(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶に塩酸を作用させることにより生成された４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩または当該塩酸塩の水和物を単離精製し、
得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩または当該塩酸塩の水和物の単離精製品をアルカリで中和する、精製された４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【請求項２】
生成された４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩または当該塩酸塩の水和物をアルコール及び酢酸エチルで再結晶し、
得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩または当該塩酸塩の水和物の単離精製品をアルカリ金属水酸化物を用いて中和し、得られた結晶をアルコール又は含水アルコールにより再結晶する請求項１に記載の精製された４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は選択的なムスカリン受容体拮抗作用薬である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド（以下「化合物（１）」と略す）の新規な製造中間体及びその中間体を用いた化合物（１）の製造方法に関するものである。
【背景技術】  化合物（１）
0004953822.tif 000002
は抗コリン作用、とりわけ選択的で強力なムスカリン受容体拮抗作用を有するイミダゾール誘導体であり、過敏性腸症候群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２の実施例１１の化合物）。又、化合物（１）の製造方法についても具体的に開示（特許文献２及び３、非特許文献１）されている。しかしながら、これらに開示された方法では、精製の際にＨＰ−２０等の合成吸着剤を用いなければならず、その操作性、精製効率等について工業的なスケールアップを図る上では問題があり、さらに改善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。
【特許文献１】ＷＯ９５１５９５１パンフレット
【特許文献２】特開平７−２１５９４３号
【特許文献３】特開２００３−２０１２８１号
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７（６），１１５１−１１６１（１９９９）
【発明の開示】
医薬品として高品質の化合物（１）を工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う製造工程の操作性や精製効率の改善、或いは合成吸着剤の原薬への混入可能性と言った課題を解決する必要がある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、製造中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸又はリン酸等の塩又はそれらの塩の水和物を単離精製し、次いで中和することにより化合物（１）が簡便な操作で、精製効率良く製造できることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、
１）  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩またはその塩の水和物、
２）  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩またはリン酸塩あるいはそれら酸性塩の水和物、
３）  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造中間体であることを特徴とする上記２）に記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物、
４）  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの精製品を製造するための製造中間体であって、かつ単離精製が容易であることを特徴とする上記２）に記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物、
５）  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶に無機酸または有機酸を作用させ酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物を単離精製する上記２）に記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物の単離精製品を製造する方法、
６）  上記５）に記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物の単離精製品をアルカリで中和することにより精製された４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造する方法、
７）  上記５）において単離した４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物をアルコール及び酢酸エチルで再結晶後、アルカリ金属水酸化物を用いて中和し、得られた結晶をアルコール又は含水アルコールにより再結晶する４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの精製品を製造する方法、
８）  簡単な再結晶のみで収率よく高品質な４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを提供できる上記２）又は３）に記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物、に関するものである。
発明によれば、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩とは、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はリン酸等との無機酸付加塩、あるいはマレイン酸、フマール酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸又はベンゼンスルホン酸等との有機酸付加塩を意味する。中でも、塩酸塩あるいはリン酸塩が好ましい。
本発明は特許文献３に従い、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を得、これをメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコールに溶解し、当モルの塩酸又はリン酸等の酸を加え、次いで酢酸エチル等の有機溶媒を加えるか、もしくは等モルの塩酸又はリン酸等の酸、アルコール、酢酸エチルの混液を用いて結晶化することにより４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸又はリン酸塩等の酸性塩又はそれらの水和物として単離し、次いでアルカリ金属水酸化物を用いて中和した後、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコールもしくはこれらの含水アルコールから再結晶することにより、簡便な操作で精製効良く、かつ高純度の化合物（１）が得られることを見出し、工業的スケールの製造方法を完成したものである（スキーム）。
0004953822.tif 000003
本発明の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩又はリン酸塩等の酸性塩又はそれらの塩の水和物は具体的開示の無い新規化合物であり、かつその有用性についても知られていなかった。これらの新規な塩又はその塩の水和物を用いることにより、精製効率が向上し、精製操作も簡便になることを見出し、工業的方法として本発明を完成したものである。
本発明の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの塩酸塩もしくはリン酸塩等の酸性塩又はそれらの塩の水和物を用いれば、粗生成物を合成吸着剤を用いることなく簡便な再結晶のみで、収率よく、高品質な化合物（１）の原薬を得ることができる。本発明により化合物（１）の優れた工業的生産方法が提供されたものである。
【実施例】  次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
参考例１
４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル５００ｇ（１．６７ｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール６８５ｇ（８．３４ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５０ｍＬの混合物を９５〜１０５℃で５時間撹拌後、氷水冷却した。内温３９℃で酢酸エチル２Ｌ及び水２Ｌを加えて５分間撹拌後、有機層を分取した。有機層を水２Ｌ、次いで２．５％酢酸２Ｌで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残油をエタノール２Ｌに溶かし、撹拌下内温３１℃で８５％リン酸１９２ｇ（１．６７ｍｏｌ）／エタノール１Ｌ溶液を滴下し、白濁した時に滴下を中断した（約５００ｍＬ滴下）。３０分間撹拌して結晶の析出を確認後、残りのリン酸溶液を滴下し、引き続き内温３０℃で１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール１Ｌで洗浄後、６０℃で５時間減圧乾燥（真空ポンプ）して４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル、リン酸塩を４９６ｇ（７４．５％）得た。この内１００ｇを精製水１００ｍＬ／２−プロパノール４００ｍＬ混液に加熱完溶し、撹拌下２−プロパノール５００ｍＬを加えて氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、２−プロパノール１００ｍＬ、次いで酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。６０℃で１７時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、吸湿性を有する白色の結晶性粉末の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル  リン酸塩精製品を９１．３ｇ（通算収率：６８％）得た。得られた精製品８０．０ｇ（２００ｍｍｏｌ）、８６％水酸化カリウム１３２ｇ（２．０２ｍｏｌ）及び２−プロパノール４００ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下５時間加熱還流後、氷水冷却した。撹拌下、内温３０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸８００ｍＬを加えて（５０℃に昇温）晶析させ、内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取した。２−プロパノール３０ｍＬ／精製水６０ｍＬ混液、次いで精製水２５０ｍＬ×５回（５回目洗液：ｐＨ８．８０）で洗浄した。４０℃で１６時間送風乾燥し、粗結晶を５５．２ｇ（８６．４％）得た。この内２７．６ｇを９５％２−プロパノール２００ｍＬ混液に加熱完溶し、室温で１時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、２−プロパノール１０ｍＬで洗浄した。６０℃で３時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、白色の結晶性粉末の４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２，２−ジフェニルブタンアミド粗結晶を２５．７ｇ（通算収率：８０％）得た。
実施例１
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  塩酸塩
参考例１で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド粗結晶１９．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を濃塩酸５ｍＬ／２−プロパノール９５ｍＬ混液に加熱完溶後、酢酸エチル１００ｍＬを加えて室温で１時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した。湿潤晶を９５％２−プロパノール１００ｍＬに加熱完溶後、酢酸エチル１００ｍＬを加えて室温で１時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した。６０℃で３時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  塩酸塩を１６．９ｇ（７９．３％）得た。この塩酸塩を９０％２−プロパノール８０ｍＬに加熱完溶後、酢酸エチル１６０ｍＬを加えて室温で１時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した。６０℃で３時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、白色の結晶性粉末の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  塩酸塩を１４．５ｇ（通算収率：６８％）得た。
ｍｐ２０５〜２０８℃（熱板法）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．８１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．２５；Ｈ，６．２６；Ｎ，１１．８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ：  ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１４．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例２
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド
実施例１で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  塩酸塩７．１２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を精製水７１ｍＬに溶かし、活性炭０．７１ｇを加えて１時間撹拌後、セルロースパウダー１．００ｇを敷いた２．１ｃｍ桐山ロートでろ過し、精製水３ｍＬで洗浄した。ろ液及び洗液にエタノール５６ｍＬを加え、撹拌下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて中和晶析した。室温で１時間撹拌後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、４０％エタノール１０ｍＬ次いで精製水１００ｍＬ×５回（５回目洗液：ｐＨ８．５７）で洗浄した。６０℃で５時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、５．８８ｇ（９２．０％）の結晶を得た。この内５．７８ｇを９０％エタノール３０ｍＬに加熱完溶し、室温で１時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、エタノール５ｍＬで洗浄した。６０℃で３時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、白色の結晶性粉末の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを５．２２ｇ（通算収率：８３％）得た。
ｍｐ  １９１〜１９３℃（熱板法）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３３３，３０４７，１６７３，１４９９．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ：Ｃ，７５．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ，１３．１６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．３４；Ｈ，６．６６；Ｎ，１３．３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ：  ２．０１（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２５−７．３７（１１Ｈ，ｍ）．
［ＨＰＬＣ測定条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２７ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ）。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、１０００ｍＬとした液を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、メタノールを移動相Ｃとする。試料注入後４０分間は、移動相Ａ／移動相Ｂ／移動相Ｃ混液（１２：５：３）から移動相Ｂ／移動相Ａ／移動相Ｃ混液（１２：５：３）へ直線濃度勾配制御により送液し、次の１０分間は、移動相Ｂ／移動相Ａ／移動相Ｃ混液（１２：５：３）を送液する。
流量：ＫＲＰ−１９７の保持時間が９〜１０分になるように調整する（約１ｍＬ／ｍｉｎ）。
面積測定範囲：ＫＲＰ−１９７の保持時間の約５倍の範囲（約４５分）
ＨＰＬＣ純度：１００％
実施例３
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  リン酸塩
参考例１と同様にして得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド粗結晶を１１倍量の９０％２−プロパノールに加熱溶解し、等モルの８５％リン酸を加えた後、析出した不溶物を加熱溶解し、室温で１時間、次いで氷水冷却下１時間撹拌してリン塩結晶とした後、ろ過した。これを乾燥後、１０倍量の７０％２−プロパノールで再結晶した。６０℃で３時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、白色の結晶性粉末の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  リン酸塩を３７．３ｇ（通算収率：８９％）得た。
ｍｐ  ２１９〜２２０℃（熱板法）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ・Ｈ３ＰＯ４・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．６３；Ｈ，５．９８；Ｎ，９．７３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．６９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ：  ２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６２（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６−７．４３（１１Ｈ，ｍ），８．４１（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例４
４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド
実施例３で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミド  リン酸塩１３．３ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３２ｍＬと精製水１０１ｍＬの混液に溶かし、活性炭１．３３ｇを加えて１時間撹拌後、セルロースパウダー２．６６ｇを敷いた４ｃｍ桐山ロートでろ過し、精製水１３ｍＬで洗浄した。ろ液及び洗液にエタノール１３０ｍＬを加え、撹拌下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４８ｍＬを加えて中和晶析した。氷水冷却下、内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、４０％エタノール５０ｍＬ次いで精製水２００ｍＬ×５回（５回目洗液：ｐＨ８．８０）で洗浄した。湿潤晶１０．６ｇをエタノール５３ｍＬに加熱完溶し、室温で１時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温１５℃以下で１時間撹拌後、結晶をろ取し、エタノール５ｍＬで洗浄した。６０℃で３時間減圧乾燥（真空ポンプ）し、白色の結晶性粉末の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを７．８０ｇ（収率：７６．３％）得た。
ＨＰＬＣ純度：１００％
【産業上の利用可能性】  ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを製造するにあたり、中間体として４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを塩酸塩、リン酸塩等の酸性塩又はその水和物として単離し、精製した後、次いでアルカリ金属水酸化物で中相、アルコールを用いて再結晶することにより高品質な４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを収率良く提供できることが明らかとなった。
本発明により、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となった。