(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
0004939719.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ5は各々、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシもしくはフェニル基を示し、これら置換基の隣接位の２つは一緒になってメチレンジオキシ基を示すこともでき、Ｒ6は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示す］
に対応し、塩基または酸との付加塩の型での化合物。
【請求項２】
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを、一般式(ＩＩＩａ)または(ＩＩＩｂ)：
【化２】
0004939719.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5とＲ6は請求項１で定義した通り］
の化合物と反応させ、次いで得られた一般式(ＩV)：
【化３】
0004939719.tif 000010
の化合物をヒドロキシルアミンで環化させることを特徴とする請求項１で記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化４】
0004939719.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ5は各々、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシもしくはフェニル基を示し、これら置換基の隣接位の２つは一緒になって、メチレンジオキシ基を示すこともでき、Ｒ6は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基を示す］
に相当する。
この発明の化合物は、塩基、または酸との付加塩の形で存在できる。
【０００２】
この発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)：
【化５】
0004939719.tif 000003
の１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンと、一般式(ＩＩＩａ)または(ＩＩＩｂ)
【化６】
0004939719.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5とＲ6は上で定義した通り］
の化合物を反応させ、次いで得られた一般式(ＩV)：
【化７】
0004939719.tif 000005
の化合物を、ヒドロキシルアミンで環化させることにより製造することができる。
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンの製造は、J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-2320に記載されている。
【０００３】
一般式(ＩＩＩｂ)の化合物は、文献、例えばTetrahedron 1976, 32, 1779に記載の方法で合成されるか、それと類似の方法で合成されるビスメチルチオ前駆体(ＩＩＩａ)から入手し得る。
ヒドロキシルアミンでの環化工程は、Synthesis, 1989, 20に記載されている。
【０００４】
次の実施例は、この発明によるいくつかの化合物の製造を例証するものである。得られた化合物の構造は、元素微量分析とＩＲおよびＮＭＲスペクトルで確認する。
実施例の表題中(  )内に示した数字は、後記の表Ｉの第１欄のものに相当する。
【０００５】
実施例１ (化合物Ｎｏ.１)
４-(５-フェニルイソオキサゾール-３-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
１.１  １-フェニル-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
５０mlのトルエンと３０mlのＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド中の１６.５ｇ(１７２mmol)のナトリウムｔ-ブトキシド懸濁液を、２５０mlの丸底フラスコに導入する。媒体を４℃に冷却し、１０ｇ(８６mmol)のアセトフェノンと５.１ml(８６mmol)の二硫化炭素の混合物を徐々に加える。温度を室温に上昇させ、混合物を１５時間攪拌する。
混合物を再び４℃に冷却し、１０.７ml(１７２mmol)の沃化メチルを徐々に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２時間還流する。混合物を氷中に注入し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。１１.５ｇの生成物を固体の形で得る。
融点：９４〜９５℃。
【０００６】
１.２  １-フェニル-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
２０mlのエタノール中の１１ｇ(４９mmol)の１-(フェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンの溶液と、２.０６ｇ(１６mmol)の１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを、１００mlの丸底フラスコに入れ、混合物を７０℃で３時間加熱する。４℃に冷却し、生じた沈殿を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム上で、クロロホルム：メタノール：水性アンモニア９０／１０／１の混液で溶離するクロマトグラフィーで精製する。
２.３ｇの生成物を油状で得る。
【０００７】
１.３  ４-(５-フェニルイソオキサゾール-３-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
４０mlのトルエンと４０mlの酢酸中、１.３ｇ(４.３mmol)の１-フェニル-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンを１００mlの丸底フラスコに導入する。次いで、５mlの水と１０mlのエタノール中、１.２ｇ(１７.２mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と１.２ｇ(１４.６mmol)の酢酸ナトリウムの溶液を加え、混合物を２４時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を、シリカゲルカラム上で、クロロホルム：メタノール：水性アンモニア９０／１０／１の混液で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製する。
０.４５ｇの生成物を油状で得、これを１０mlのアセトンに溶解し、酢酸中の臭化水素酸の５.７Ｎ溶液の０.７mlを加える。得られる結晶を濾取し、０.５ｇの生成物を得る。
融点：２５３〜２５５℃。
【０００８】
実施例２ (化合物Ｎｏ.４)
４-[５-(３-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
２.１  １-(３-メチルフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
４０mlのトルエンと２０mlのＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド中、７.２ｇ(７４mmol)のナトリウムｔ-ブトキシドの懸濁液を２５０mlの丸底フラスコに導入する。媒体を４℃に冷却し、５ｇ(３７mmol)の３-メチルアセトフェノンと２.２ml(３７mmol)の二硫化炭素の混合物をゆっくり加える。温度を室温に上げ、反応混合物を１５時間攪拌する。
混合物を再び４℃に冷却し、４.６ml(７４mmol)の沃化メチルを徐々に加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２時間還流する。混合物を氷中に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。８.９ｇの生成物を固体で得る。
融点：８１〜８２℃。
【０００９】
２.２  １-(３-メチルフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
１００mlのクロロホルム中、８.６ｇ(３６mmol)の１-(３-メチルフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンの溶液を２５０mlの丸底フラスコに導入する。混合物を４℃に冷却し、８.９ｇ(３６mmol)の３-クロロ過安息香酸を少しずつ加え、混合物を室温で１５時間攪拌する。
溶媒を減圧除去し、残渣を、シリカゲルカラム上で、シクロヘキサンと酢酸エチルの７０／３０〜８０／２０混液で溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。
３.８ｇの生成物を固体の形で得る。
融点：１２６〜１２７℃。
【００１０】
２.３  １-(３-メチルフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
５０mlのエタノール中２.１ｇ(８.２５mmol)の１-(３-メチルフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンと、０.３５ｇ(２.８mmol)の１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを１００mlの丸底フラスコに導入し、混合物を７０℃で１.５時間加熱した後、４℃に冷却する。
生成した沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上で、クロロホルム：メタノール：水性アンモニア９０／１０／１混液で溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。
０.７７ｇの生成物を油状で得る。
【００１１】
２.４  ４-[５-(３-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
１５mlのトルエンと１５mlの酢酸中の０.５４ｇ(１.７mmol)の１-(３-メチルフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンを１００mlの丸底フラスコに導入する。次に、５mlの水と１０mlのエタノール中、０.４７ｇ(６.８mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩と０.５６ｇ(６.８mmol)の酢酸ナトリウムの溶液を加え、混合物を２時間還流する。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲルカラム上で、クロロホルム：メタノール：水性アンモニア９０／１０／１混液で溶離を行うクロマトグラフィーで精製する。
０.３ｇの生成物を油状で得、これを５mlのアセトンに溶解し、酢酸中、臭化水素酸の５.７Ｎ溶液の０.３７mlを加える。得られる結晶を濾取し、０.３５ｇの生成物を得る。
融点：２３８〜２４１℃。
【００１２】
実施例３ (化合物Ｎｏ.３)
４-[５-(３-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
３.１  １-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.１に記載の方法により、３-トリフルオロメチルアセトフェノンから得られる。
融点：８８〜８９℃。
【００１３】
３.２  １-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.２に記載の方法により、１-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：１２４〜１２５℃。
【００１４】
３.３  １-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.３に記載の方法により、１-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
この化合物は、油状で得られる。
【００１５】
３.４  ４-[５-(３-トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
この化合物は、工程２.４に記載の方法により、１-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３-(1、４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：２３３〜２３４℃。
【００１６】
実施例４ (化合物Ｎｏ.５)
４-[５-(３-メトキシフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：１
４.１  １-(３-メトキシフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.１に記載の方法により、３-メトキシアセトフェノンから得られる。
融点５９〜６０℃。
【００１７】
４.２  １-(３-メトキシフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.２に記載の方法により、１-(３-メトキシフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：１１９〜１２１℃。
【００１８】
４.３  １-(３-メトキシフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.３に記載の方法により、１-(３-メトキシフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。生成物は油状で得られる。
【００１９】
４.４  ４-[５-(３-メトキシフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：１
この化合物は、工程２.４に記載の方法により、１-(３-メトキシフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：２４０〜２４２℃。
【００２０】
実施例５ (化合物Ｎｏ.６)
４-[５-(２-ブロモフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン
５.１  １-(２-ブロモフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.１に記載の方法により、２-ブロモアセトフェノンから得られる。融点：１３５〜１３６℃。
【００２１】
５.２  １-(２-ブロモフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.２に記載の方法により、１-(２-ブロモフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
生成物は無晶質固体の形で得られる。
【００２２】
５.３  １-(２-ブロモフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.３に記載の方法により、１-(２-ブロモフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。生成物は油状で得られる。
【００２３】
５.４  ４-[５-(２-ブロモフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン
この化合物は、工程２.４に記載の方法により、１-(２-ブロモフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。しかし、生成物は遊離塩基の形で単離される。
融点：１０７〜１０８℃。
【００２４】
実施例６ (化合物Ｎｏ.７)
４-[５-(４-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
６.１  １-(４-フルオロフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.１に記載の方法により、４-フルオロアセトフェノンから得られる。
融点：８７〜８９℃。
【００２５】
６.２  １-(４-フルオロフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.２に記載の方法により、１-(４-フルオロフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：１４５〜１４６℃
【００２６】
６.３  １-(４-フルオロフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.３に記載の方法により、１-(４-フルオロフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。生成物は油状で得られる。
【００２７】
６.４  ４-[５-(４-フルオロフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
この化合物は、工程２.４に記載の方法により、１-(４-フルオロフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：２３６〜２３８℃。
【００２８】
実施例７ (化合物Ｎｏ.１０)
４-[５-(４-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
７.１  [１-(４-メチルフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.１に記載の方法により、４-メチルアセトフェノンから得られる。
融点：１０３〜１０４℃。
【００２９】
７.２  １-(４-メチルフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.２に記載の方法により、１-(４-メチルフェニル)-３,３-ビス(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点：１７０〜１７２℃。
【００３０】
７.３  １-(４-メチルフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オン
この化合物は、工程２.３に記載の方法により、１-(４-メチルフェニル)-３-(メチルスルフィニル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
生成物は油状で得られる。
【００３１】
７.４  ４-[５-(４-メチルフェニル)イソオキサゾール-３-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩１：２
この化合物は、工程２.４に記載の方法により、１-(４-メチルフェニル)-３-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-３-(メチルチオ)プロプ-２-エン-１-オンから得られる。
融点２８３〜２８９℃。
【００３２】
この発明によるいくつかの化合物についての化学構造と物理的性質を以下の表に示す。
【化８】
0004939719.tif 000006
【００３３】
【表１】
0004939719.tif 000007
【００３４】
記号
“塩”の欄で、“-”は塩基の形での化合物を示し、“ＨＢｒ”は臭化水素酸塩を示し、酸：塩基のモル比を横に示す。
この発明の化合物は、テストの対象にされ、それにより治療物質としての利点を例証した。
従って、その化合物について、Marks ＆ Collins, Mol. Pharmacol. 1982, 22, 554とMarksら, Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427に記載の方法に従って、α7サブユニットからなるニコチン性レセプターに対する親和性に関して確認した。
【００３５】
体重１５０〜２００ｇのオスＯＦＡラットを断頭し、全脳を速やかに除去し、０.３２Ｍシュクロース溶液の１５容量中、４℃でポリトロン(商標)ミルを用いて均質化し、次いで１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを除去し、４℃で上澄み液を８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃の再蒸留水の１５容量中、ポリトロン(商標)を用いて均質化し、次いで、８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液とスキン層(“バフィーコート”)を４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃の再蒸留水の１５容量に再懸濁し、再び４００００ｇで２０分間遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００３６】
実験の日に、組織を徐々に解凍し、５容量の緩衝液に懸濁する。この膜懸濁液の１５０μｌを、テストすべき化合物の存在下または非存在下、暗所で、３０分間３７℃で前培養する。次いで、膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の２５０μｌの最終容量で１ｎＭ [3Ｈ]α-バンガロトキシンの５０μｌの存在下、暗所で３７℃で６０分間培養する。反応は、０.０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／Ｃ(商標)フィルターでの濾過により停止する。フィルターを４℃の緩衝液５ｍｌで２回洗浄し、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。１μＭ α-バンガロトキシン存在下での非特異的結合を測定する；非特異的結合は、フィルターで回収される全結合の約６０％を示す。検討した化合物の各濃度で、[3Ｈ]α-バンガロトキシンの特異的結合の阻害％が測定され、かつＩＣ50、すなわち特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度が算出される。
この発明のアキュテスト(acutest)化合物のＩＣ50値は０.０２〜０.５μＭの間にある。
【００３７】
この発明の化合物は、Anderson ＆ Arneric, Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261とHallら, Brain Res. 1993, 600, 127に記載の方法により、α4β2サブユニットからなるニコチン性レセプターへの親和性に関して検討した。
【００３８】
体重１５０〜２００ｇのオスのスプラーグ−ダウレイ(ＳＤ)-ラットを断頭し、全脳を速やかに除去し、４℃で、０.３２Ｍシュクロース溶液の１５容量中で均質化し、次いで１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液を４℃で２０分間２００００ｇで遠心分離する。ペレットを回収し、ポリトロン(商標)ミルと４℃での１５容量の再蒸留水を用いて均質化し、次いで８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液とスキン層(“バッフィーコート”)を４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、１５ｍｌの再蒸留水に懸濁し、再び４００００ｇで遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００３９】
実験の日に、組織を徐々に解凍し、３容量の緩衝液に懸濁する。この膜懸濁液の１５０μｌをテスト化合物の存在下または非存在下、５００μｌの緩衝液の最終容量中、１００μｌの１ｎＭ [3Ｈ]-シチジンの存在下で４℃で１２０分間培養する。反応を、ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ／Ｂ(商標)フィルターで濾過して停止し、フィルターを４℃で５ｍｌの緩衝液で２回洗浄し、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。１０μＭ (-)-ニコチンの存在下の非特異的結合を測定する；非特異的結合は、フィルターから回収された全結合の７５〜８５％を示す。検討した化合物の各濃度で、[3Ｈ]-シチジンの特異的結合の阻害％が決定される。次いでＩＣ50、特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度が算出される。
【００４０】
この発明の化合物のＩＣ50値は、１０μＭのオーダである。
上の結果は、この発明の化合物は、ニコチン性レセプターのα4β2に関連して、α7サブユニットに対して選択的であるリガンドであることを示す。
【００４１】
各種のテストの結果、本化合物の、特に中枢神経系でのニコチン性レセプターの機能不全に関連した異常の治療または予防への使用を示唆している。
これらの異常は、アルツハイマー疾患に、病理学的老化(年齢関連記憶障害、ＡＡＭＩ)に、パーキンソン症候群に、トリソミー２１(ダウン症候群)、コルサコフ  アルコール症候群に、血管性痴呆(多発性脳梗塞性痴呆、ＭＤＩ)に関連した、認識障害、より詳しくは記憶障害、かつまた注意障害を含む。
この発明の化合物は、またパーキンソン疾患や、ハンティングトン舞踏病、トッレット症候群、遅発性ディスキネジー、運動過剰症のような他の神経学的疾患にみられる運動異常の治療への使用もありうる。
【００４２】
この発明の化合物はまた、発作や大脳低酸素エピソード(cerebral hypoxyic episodes)の治療的または症状処置を構成できる。これら化合物は、精神的症状：精神分裂症、抑うつ、苦悶、恐慌発作、衝動的強迫挙動の場合に使用できる。
これらの化合物は、タバコ服用中止、アルコール飲用中止、コカイン、ＬＳＤ、カンナビスまたはベンゾジアゼピンのような依存症誘因物質の使用中止による症状を防止できる。
【００４３】
この理由から、この発明の対象は、この発明による少なくとも１つの化合物について、塩基または医薬的に受容な塩もしくは溶媒和物との形態での有効量を、かつ適当な際には適切な賦形剤との混合物として含有する医薬組成物でもある。
賦形剤は、医薬形態と所望の投与法に従って選択される。
この発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、直腸または眼内投与を意図できる。
【００４４】
単位投与型として、たとえば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、粉末剤、経口的に服用か注射での溶液または懸濁液、経皮パッチまたは坐剤がありうる。軟膏剤、ローション剤と点眼用ローション剤が局所投与用に考えられる。
これら単位形態は、医薬剤型により、体重Ｋｇ当たり活性成分の０.０１〜２０ｍｇの１日投与量を与える用量を含有する。
【００４５】
錠剤を調製するのに、たとえば乳糖、微細結晶セルロース、澱粉のような希釈剤、結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、シリカのような流動化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリントリベヘネート、ナトリウムステアリルフマレートのような滑沢剤のような製剤化助剤から構成される医薬賦形剤が、微細化または非微細化活性成分に添加される。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤または界面活性剤も添加できる。
製剤化法は、直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホットメルトがある。
【００４６】
錠剤は、素錠であってもよく、砂糖、例えば蔗糖で被覆されていてもよく、各種のポリマーまたは他の適切な材料で被覆されていてもよい。錠剤はポリマーマトリックスまたは被覆に使用される特別のポリマーにより、活性成分の急速、遅延あるいは持続放出をさせるようにデザインできる。
【００４７】
ゼラチンカプセル剤を調製するのに、活性成分を乾燥医薬賦形剤(単純な場合、湿式または乾式顆粒化またはホットメルト)と、または液体あるいは半固形医薬賦形剤と混合する。
ゼラチンカプセル剤は、硬質あるいは軟質で、非被覆、または急速、持続あるいは遅延放出(例えば、腸溶型)を有するように薄いフィルムで被覆できる。
【００４８】
シロップ剤またはエリキシル剤の形でまたは点滴剤の形での投与用の組成物は、活性成分を、甘味剤もしくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味剤と、色素と一緒に含むことができる。
水分散性の粉末剤と顆粒剤は、分散剤または湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンのような分散剤ならびに甘味剤と矯味増強剤との混合物として活性成分を含むことができる。
【００４９】
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで作られた坐剤で使用される。
非経口投与用には、薬理学的に相容な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張食塩溶液または滅菌注射液と使用される。
【００５０】
活性成分は、また、任意に１以上の担体または添加剤、またはそれ以外にポリマーマトリックスあるいはシクロデキストリン(経皮パッチ、持続放出型)と、マイクロカプセル剤の型に製剤化できる。
この発明による局所用組成物は、皮膚と相容性の媒体を含む。この組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水／アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する水／油もしくは油／水エマルジョン、マイクロエマルジョン、エアゾールの型で、またはそれ以外に、イオンおよび／または非イオン脂質を含有する小胞分散液の型で提供できる。これら医薬剤型は、当該分野の通常の方法で製造される。
【００５１】
最後に、この発明の医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物に加えて、上記した異常と疾患の治療に使用できる他の活性成分を含むことができる。