(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
左心室機能障害または心不全の証拠がない高リスク患者における心血管の病態の予防に対する医薬品製造におけるラミプリルまたはその生理学的に許容される塩の使用であって、前記心血管の病態が卒中、心血管死、心筋梗塞、狭心症の悪化、心停止または血管移植処置である前記使用。
【請求項２】
顕性冠状動脈性心臓病、一過性虚血性発作若しくは卒中の病歴、または末梢血管疾患の病歴が心血管リスクの原因である請求項１の使用。
【請求項３】
患者が糖尿病である請求項１または２の使用。
【請求項４】
他の抗高血圧薬、若しくはコレステロール低下薬、若しくは利尿薬またはアスピリンと組み合せたラミプリルまたはその生理学的に許容される塩が使用される請求項１から３の何れかの使用。
【請求項５】
抗高血圧薬がカルシウムチャンネル遮断薬またはベータ遮断薬である請求項４の使用。
【請求項６】
コレステロール低下薬がスタチンである請求項４の使用。
【請求項７】
スタチンがロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチンおよびフルバスタチンまたはその医薬的に許容される誘導体である請求項６の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、心血管の病態（cardiovascular events）の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体、場合によっては他の抗高血圧薬 、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せたその使用、予防を必要とする患者に、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体、場合によっては他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せたものの有効量を投与することからなる心血管の病態の予防方法、またはレニン−アンギオテンシン系阻害剤、若しくはその医薬的に許容される誘導体、並びにコレステロール低下薬を含有する組み合せ剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
レニン−アンギオテンシン系(ＲＡＳ)は、アンギオテンシン合成酵素の阻害、またはその対応受容体をその作用部位で遮断することによるものと推察できる。ＲＡＳ活性を阻害する、多くの市場化された、または審査段階にある薬剤があり、多くは二つの部類に大別される。すなわち、その承認名称の末尾が一般に「-pril」、または活性代謝産物の場合であれば「-prilat」で終わるアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびその承認名称の末尾が、一般に「-sartan」で終わるアンギオテンシン受容体の拮抗薬（より厳密に言えば、現在のところ、ＡＴ1受容体)(アンギオテンシンII拮抗薬）である。また、ＡＣＥ阻害効果またはＲＡＳ活性低下能を有すると思われる中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤として知られる薬の部類は、重要性増加の潜在性を有している可能性があり、従って、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤としても知られている。
【０００３】
ＡＣＥ阻害剤は、当分野において、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、それによりデカペプチドアンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの変換を遮断するものとして、その活性がよく知られている。ＡＣＥ阻害剤の主要な薬理的および臨床的効果は、アンギオテンシンIIの合成抑制に起因する。アンギオテンシンIIは、強力な昇圧物質であり、従って、特にその高血圧がアンギオテンシンIIに関連している動物およびヒトにおいて、その生合成の阻害により結果として血圧低下が起こり得る。ＡＣＥ阻害剤は、様々な動物モデルにおいて効果的な抗高血圧薬であり、しかもヒトの高血圧の治療に対して臨床的に有用である。
【０００４】
ＡＣＥ阻害剤は、高血圧または心不全のような心臓異常の治療にも使用される。少なくとも幾つかのACE阻害剤は、心臓異常、すなわち低左室駆出率(ＥＦ)、または心不全(ＨＦ)を患っている患者集団における疾病率および死亡率の改善（すなわち減少）を可能とすることが知られているが、心室機能障害またはＨＦ以外の高リスク患者のより大きな集団におけるそれらの役割は未知である。
【０００５】
【発明の概要】
本発明は、広く、心血管の病態の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
本発明は、更に、心筋梗塞(ＭＩ)、狭心症の悪化および心停止の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
【０００６】
その上、本発明は例えば、顕性冠状動脈性心臓疾患、一過性脳虚血発作または脳卒中の病歴、または末梢性血管疾患の病歴が原因となって心血管リスクが増加した患者において、心筋梗塞(ＭＩ)、狭心症の悪化および心停止のような心血管の病態の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
より一般的には、本発明は、左心室機能障害または心不全の徴候がない患者において、心血管の病態の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
【０００７】
本発明は更に、糖尿病患者において、心筋梗塞(ＭＩ)、脳卒中、心血管死または顕性腎症の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
本発明の別の態様は、心血管の病態、例えば脳卒中、鬱血心不全、心血管死、心筋梗塞、狭心症の悪化、心停止、または血管移植処置の予防に対する医薬品の製造において、他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンとを組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用である。
【０００８】
本発明の更なる別の態様は、糖尿病または糖尿病の合併症の予防に対する医薬品の製造において、他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンを組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用である。
本発明の更なる態様は、鬱血心不全歴のない患者において、鬱血心不全（ＣＨＦ）の予防に対する医薬品の製造における他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用である。
【０００９】
本発明の別の態様は、心血管の病態の予防におけるその使用に対して、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体および他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンを含有する組み合せ剤である。
本発明の更なる別の態様は、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体およびコレステロール低下薬を含有する組み合せ剤である。
【００１０】
本発明の更なる態様は、予防を必要とする患者、および特に、心血管リスクが増加した患者に、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することからなる心血管の病態、例えば心筋梗塞、狭心症の悪化および心停止の予防方法である。
本発明の他の態様は、糖尿病患者において、前記患者にレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することからなる心筋梗塞、脳卒中、心血管死または顕性腎症の予防方法である。
【００１１】
本発明の更なる態様は、予防を必要とする患者に他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンの有効量と組み合せてレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することからなる心血管の病態、例えば脳卒中、鬱血心不全、心血管死、心筋梗塞、狭心症の悪化、心停止、若しくは血管移植処置、または糖尿病若しくは糖尿病の合併症の予防方法である（組み合せ治療）。
【００１２】
本発明の更なる別の態様は、鬱血心不全歴のない患者において、前記患者に他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンの有効量と組み合せてレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することからなる鬱血心不全の予防方法である（組み合せ治療）。
【００１３】
【発明の詳述】
驚くべきことに、左心室機能障害または心不全の徴候のないリスクの高い患者の大集団において、ＲＡＳ系の阻害剤の使用により、脳卒中、鬱血心不全、心血管死、心筋梗塞、狭心症の悪化、心停止のような心血管の病態、または冠状動脈バイパス移植外科手術（ＣＡＢＧ）、ＰＴＣＡ、末梢血管形成外科手術、切断術、頸動脈内膜切除術のような血管移植処置、および糖尿病のような代謝疾患、または顕性腎症、腎臓透析、若しくはレーザー治療のような糖尿病の合併症または新たな微小蛋白尿症の予防が可能であることが判明した。
【００１４】
その上、非常に驚くべきことには、他の有効な治療に加え、例えば抗高血圧薬（ＲＡＳ系の阻害剤以外）、利尿薬、コレステロール低下薬、またはアスピリンと一緒に用いることで、リスクの高い患者の非常に広範囲において、前記心血管の病態の予防が同様に、観察される。
従って本発明は、前記予防を必要とする患者に、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を、場合によっては他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せて投与することからなる心血管の病態を予防するための新規な方法について記載するものである。
【００１５】
リスクの高い患者とは、例えば、顕性冠状動脈性心臓疾患、一過性脳虚血発作または脳卒中歴、または末梢性血管疾患歴が原因となって心血管の病態を起こす危険性のある患者である。リスクの高い患者の別の群には、糖尿病を患っている患者が含まれる。
ここで使用される語句「糖尿病」には、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＭＭ）としても知られているＩ型糖尿病、およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＭＭ）としても知られているII型糖尿病の両方が含まれる。
【００１６】
ここで使用される語句「糖尿病の合併症」には、レーザー治療または透析の必要性がある顕性腎症が含まれる。
ここで使用される語句「レニン−アンギオテンシン系阻害剤（ＲＡＳ）、またはその医薬的に許容される誘導体」には、単独で、または投与時に脈管構造上でアンギオテンシンIIの合成を低下させるか、受容体にてその効果を遮断することにより、アンギオテンシンIIの負の効果を遮断するような、どのような化合物も含まれる。
【００１７】
ＲＡＳ阻害剤には、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、およびレニン阻害剤、並びに前駆薬剤および代謝産物を含め、その医薬的に許容される誘導体が含まれる。
「アンギオテンシン変換酵素阻害剤」（「ＡＣＥ阻害剤」）なる語句は、アンギオテンシンの生理学的に不活性なデカペプチド型（「アンギオテンシンＩ」）の、アンギオテンシン血管収縮性オクタペプチド型（「アンギオテンシンII」）への急激な酵素変換を部分的にまたは完全に遮断する能力を有する一薬剤若しくは一化合物、または二以上の薬剤若しくは化合物の組み合せを包含することが意図されている。「ＡＣＥ阻害剤」なる語句は、同様にして、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有する、所謂、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（選択的または二重動作的中性エンドペプチダーゼ阻害剤とも呼ばれる）を包含する。
【００１８】
ここで、使用に最適なＡＣＥ阻害剤の例は、例えば以下の化合物である：AB-103、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリラートBRL-36378、BW-A575C、CGS-13928C、CL242817、CV-5975、Equaten、EU-4865、EU-4867、EU-5476、foroxymithine、FPL66564、FR-900456、Hoe-065、I5B2、インドラプリル、ケトメチルウレア、KRI-1177、KRI-1230、L681176、リベンザプリル(libenzapril)、MCD、MDL-27088、MDL-27467A、モベルチプリル(moveltipril)、MS-41、ニコチアナミン、ペントプリル(pentopril)、フェナセイン(phenacein)、ピボプリル(pivopril)、レンチアプリル(rentiapril)、RG-5975、RG-6134、RG-6207、RGH0399、ROO-911、RS-10085-197、RS-2039、RS5139、RS86127、RU-44403、S-8308、SA-291、スピラプリラート(spiraprilat)、SQ26900、SQ-28084、SQ-28370、SQ-28940、SQ-31440、Synecor、ウチバプリル(utibapril)、WF-10129、Wy-44221、Wy-44655、Y-23785、Yissum、P-0154、ザビシプリル(zabicipril)、Asahi Brewery AB-47、アラトリプリル(alatriopril)、BMS 182657、Asahi Chemical C-111、Asahi Chemical C-112、Dainippon DU-1777、mixanpril、Prentyl、ゾフェノプリラート(zofenoprilat)、１（−（Ｉ−カルボキシ−６（４−ピペリジニル）ヘキシル）アミノ）−１−オキソプロピルオクタヒドロ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸、Bioproject BP1. 137、Chiesi CHF 1514、Fisons FPL-66564、イドラプリル(idrapril)、ペリンドプリラートおよびServier S-5590、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット（fosinoprilat）、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート(ramiprilat)、酢酸サララシン(saralasin acetate)、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラート、セラナプリル（ceranapril）、モエキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリル。
【００１９】
大いに関心のあるＡＣＥ阻害剤の群は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット（fosinoprilat）、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート(ramiprilat)、酢酸サララシン(saralasin acetate)、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラート、セラナプリル（ceranapril）、モエキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリルである。
【００２０】
これらのＡＣＥ阻害剤の多く、とりわけ上記群に記載されたものは商業的に入手可能である。例えば、より好ましいＡＣＥ阻害剤ラミプリル（ＥＰ ７９０２２より周知）は、例を挙げると、登録商標Delix(R)またはAltace(R)としてAventisから販売されている。エナラプリルまたはマレイン酸エナラプリル、およびリシノプリルは、Merck & Co.から販売されている、さらにより好ましい２つのＡＣＥ阻害剤である。エナラプリルは登録商標Vasotec(R)として販売されている。リシノプリルは、登録商標Prinivil(R)として販売されている。
【００２１】
ここで、使用に最適なＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の具体例には、米国特許番号5,508,272、5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、5,552,397、4,749,688、5,504,080、5,612,359、5,525,723、5,430,145、および5,679,671、並びに欧州特許出願 0481522、0534263、0534396、0534492および0671172に開示されたものが含まれる。
【００２２】
より好ましくは、上記米国特許および欧州特許出願にてより好ましいとされたＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤であり、ここで参照により援用されるものである。とくに好ましくは、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤オマパトリラート（米国特許番号5,508,272に開示）、またはＭＤＬ１００２４０（米国特許番号5,430,145に開示）である。
【００２３】
用語「アンギオテンシンII拮抗薬」は、アンギオテンシン受容体、とりわけＡＴ1受容体でアンギオテンシンIIの結合を部分的に、または完全に遮断する能力を有する１つの薬剤、若しくは化合物、または２以上の薬剤、若しくは化合物の組み合せを包含することを意図する。
ここで、使用に最適なアンギオテンシンII拮抗薬の例は、例えば以下の化合物である：
【００２４】
酢酸サララシン(Saralasin acetate)、カンデサルタン キレセチル、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ−６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、ロサルタンカリウム、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−７３４９５、エプロサルタン、ＨＮ−６５０２１、イルベサルタン、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９１．０１０２、タソサルタン、テルミサルタン、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ−８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、イソテオリン(isoteoline)、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン(saprisartan)、サララシン、サルメシン(Sarmesin)、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９２９、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ゾラサルタンおよびＰＤ−１２３３１９。
【００２５】
大いに関心のあるアンギオテンシンII拮抗薬群は、酢酸サララシン(Saralasin acetate)、カンデサルタン キレセチル、バルサルタン，カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタンまたはテルミサルタンである。
【００２６】
ここで、使用に最適なレニン阻害剤の例は、例えば以下の化合物である：エナルクレイン（enalkrein）；ＲＯ４２−５８９２；Ａ ６５３１７；ＣＰ ８０７９４；ＥＳ １００５；ＥＳ ８８９１；ＳＱ ３４０１７；ＣＧＰ ２９２８７；ＣＧＰ ３８５６０；ＳＲ ４３８４５；Ｕ−７１０３８；Ａ ６２１９８；Ａ ６４６６２，Ａ−６９７２９，ＦＫ ９０６およびＦＫ ７４４である。
【００２７】
医薬的に許容されるＲＡＳ阻害剤の誘導体は、ＲＡＳ阻害剤の生理学的に許容される塩を含むものと理解され、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１７版、１４１８頁(１９８５)）に記載されているように、そのような生理学的に許容される塩は、それらの有機および無機塩の両方を意味するものと理解される。物理的および化学的安定性、並びに溶解性のため、酸性基としては特に、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましい；塩基性基としては特に、塩酸、硫酸、リン酸、若しくはカルボン酸の塩、またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【００２８】
ここで、使用に最適なＲＡＳ阻害剤またはそれらの医薬的に許容される誘導体は、動物、好ましくは哺乳動物、およびとりわけヒトにおいて、その医薬品自体で、それらの混合物で、または医薬製剤の形態で、使用され得る。
また、本発明は、慣習上、医薬的に無害な賦形剤および助剤に加えて活性成分として少なくとも１つのＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体を包含する医薬製剤化、並びに心臓病の病態の予防およびそのための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。医薬製剤は通常、ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体を０.１〜９９重量％、好ましくは、０.５〜９５重量％含有する。医薬製剤は、それ自体が周知の方法で調合することが可能である。このため、ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体は、１以上の固体または液体の医薬賦形剤および／または助剤と共に、所望により、他の医薬的に活性な化合物と組み合せて、適当な投与形態または投薬形態として導入され、ヒト医学または獣医学における医薬品として使用することが可能である。
【００２９】
ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体を含有する医薬品は、経口的に、非経口的に、静脈内に、経腸的にまたは吸入により投与することが可能であり、好ましい投与は疾患に特有の症状次第である。ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体は、それ自体で、または医薬助剤と組み合せて、すなわち獣医学およびヒト医学の両方において使用可能である。
当業者は、その専門知識を基にして、望まれる医薬製剤に最適な助剤を熟知している。溶剤、ゲル形成物質、座薬ベース、錠剤の助剤、および他の活性化合物の賦形剤に加え、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、溶解剤または着色料を使用することが可能である。
【００３０】
経口投与の方法として、活性化合物はそれに最適な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合され、および慣用方法により、最適な投与形態、例えば錠剤、上塗りを施した錠剤、硬カプセル剤、水溶性、アルコール性または油性溶液へ導入される。使用可能な不活性賦形剤は、例えば、アラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖または澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。製剤化は、ここでは乾燥した顆粒としても湿った顆粒としても行うことが可能である。可能な油性賦形剤または溶剤は、例えば、ひまわり油、またはタラ肝油のような植物油または動物油である。
【００３１】
皮下または静脈内投与に対しては、活性化合物は溶液、懸濁液または乳濁液中に、所望により、溶解剤、乳化剤またはその他の助剤のような、慣習上の物質と共に導入される。最適な溶媒は、例えば：水、生理食塩水またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、およびさらにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、または別の方法としては上記、種々の溶液の混合溶液である。
【００３２】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与に最適な医薬製剤は、例えば、特に、エタノールまたは水のような医薬的に許容される溶剤、またはそのような溶剤の混合液中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要であれば、該製剤は、界面活性剤、乳化剤および安定剤、およびまたは推進薬のような他の医薬的な助剤も含有させることが可能である。このような製剤は通例、活性化合物を約０.１〜１０、特に、約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００３３】
投与すべき活性化合物の量および投与回数は、使用する化合物の作用の有効性および持続時間；さらにまた適応の種類、並びに性別、年齢、体重および治療する哺乳動物個々の応答性に依存すると思われる。
平均して、体重が約７５kgの患者における一日の投与量は、体重の少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kgから約２０mg／kg、好ましくは１mg／kgまでである。
【００３４】
ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体は、前記症候群の予防のため、他の薬理活性化合物と組み合せて有効な治療作用を達成するために使用することも可能である。
本発明はさらに、心血管の病態の予防におけるその使用に対して、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体および他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンを含有する組み合せ剤に関する。
【００３５】
本発明はさらに、極めて一般的にはＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下薬との組み合せに関する。
固定的な組み合せの投与に加え、本発明はまた、他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと共に、ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体の、同時の、別々の、または連続的な投与に関する。
【００３６】
本発明はさらに、ＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体およびコレステロール低下薬を含有する医薬製剤に関する（組み合せ剤）。
本発明による組み合せ剤の医薬製剤化は、例えば、粉末として個々の成分を激しく混合することにより、または個々の成分を例えば、低級アルコールのような適当な溶剤に溶解させ、次いで溶剤を除去することにより調製することが可能である。
【００３７】
新規の組み合せ製剤中のＲＡＳ阻害剤および／またはその医薬的に許容される誘導体とコレステロール低下薬の重量比率は、１：０.０１〜１：１００、好ましくは１：０.１〜１：１０の範囲である。
新規の組み合せ製剤は全体で、これらの活性化合物の、０.５〜９９.５重量％、特に４〜９９重量％を含有することが可能である。
【００３８】
本発明に基づいて、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて使用する時、種々の活性化合物の成分の投与量は、例えば、０.００１〜１００mg／kg／日の範囲で変化する。
典型的には、これらの組み合せに対する個々の１日の投与量は、単独で与えられる場合に推奨される最小限の臨床的投与量の約５分の１から、個々に対して推奨される最大限の水準まで変動し得る。
【００３９】
組み合せ投与により、ある組み合せ成分の効果は、その他の各成分により増強される、すなわち、新規な組み合せまたは製剤の作用および／またはその持続時間は、それぞれ個々の成分の作用および／またはその持続時間よりも強くまたは長く継続する（相乗効果）。個々に投与した場合と比較して、組み合せ投与によれば、各組み合せ成分の投与量の減少に繋がる。従って、新規な組み合せおよび製剤は、投与すべき活性化合物の量が有意に減少し、しかも望まれざる副作用が除去されるか、または大いに減少するという利点を有する。
【００４０】
好ましい組み合せ剤は、ＲＡＳ阻害剤として、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット（fosinoprilat）、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート(ramiprilat)、酢酸サララシン(saralasin acetate)、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラート、セラナプリル（ceranapril）、モエキシプリル、キナプリラットまたはスピラプリルを含有し、最も好ましくはラミプリルを、およびコレステロール低下薬として、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチンまたはフルバスタチンを含有するものである。
【００４１】
他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せたＲＡＳ系阻害剤の使用の定義において、用語「組み合せ治療」は、薬剤混合の有益な効果を提供する投薬計画において、連続的な方法での各薬剤投与を包含することを意図し、および同様に、実質的には同時的な方法、例えば、これらの活性薬剤の固定比率を有する単独カプセルの経口摂取による、または各薬剤に対する複数で、個別のカプセルの摂取による、これらの薬剤の混合投与を包含することを意図する。
【００４２】
また、「組み合せ治療」は、副鼻腔路で見つけられるような、粘膜組織を介した直接的な吸収を含め、静脈、筋肉、または他の非経口経路による体内への同時のまたは連続的な投与を含むことを意図する。連続投与は、個々の成分の投与が異なる時間で、および／または異なる経路により可能であるが、有益な効果を与えるのに共同して作用する薬剤の組み合せも含む。
【００４３】
用語「有効量」は、主として各薬剤に関連した不利益な副作用を避けるとともに心臓の病態を予防する目的を達成する組み合せ治療における使用に対して、各薬剤量を緩和することを意図する。
組み合せ剤における使用に対して、または組み合せ治療において有用な、他の抗高血圧剤の分類例は、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（またはカルシウム拮抗薬）およびベータ遮断薬である。
【００４４】
有用なベータ遮断薬には、チモロール、アテノロール、メトプロロール、プロパノロール、ナドロールおよびピンドロルプロパノールが含まれる。
有用なカルシウムチャンネル遮断薬には、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、アムロジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピンおよびベラパミルが含まれる。
【００４５】
有用な利尿薬には、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびエタクリン酸が含まれる。
有用なコレステロール低下薬は例えば、スタチンである。
【００４６】
３−ヒドロキシ−Ｏ−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧＣｏＡ）のメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路において初期および律速段階である。このステップは、酵素ＨＭＯＣｏＡレダクターゼが触媒する。スタチンは、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。従って、スタチンは、総体的には有力なコレステロール低下薬である。
【００４７】
スタチンには、U.S. 4,444,784に開示されたシムバスタチン、U.S. 4,346,227に開示されたプラバスタチン、U.S. 5,502,199に開示されたセリバスタチン、U.S. 3,983,140に開示されたメバスタチン、U.S. 4,448,784およびU.S. 4,450,171に開示されたベロスタチン(velostatin)；U.S. 4,739,073に開示されたフルバスタチン、U.S. 4,804,770に開示されたコンパクチン；U.S. 4,231,938に開示されたロバスタチン；EP-A 738510に開示されたダルバスタチン(dalvastatin)、EP-A 363934に開示されたフルインドスタチン(fluindostatin)；U.S. 4,681,893に開示されたアトルバスタチン、U.S. 5,273,995に開示されたアトルバスタチンカルシウム；およびU.S. 4,450,171に開示されたジヒドロコンパクチンのような化合物が含まれ、前記文献は全て、ここで参照により援用されるものである。
【００４８】
好ましいスタチンには、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチンおよびフルバスタチンが含まれる。
アスピリンは、血小板シクロオキシゲナーゼの活性部位をアセチル化することにより、この酵素を不可逆的に不活性化する。死亡率の減少に加えて、アスピリンはまた、脳卒中または心筋梗塞を減少させる。アスピリンの有益性の正確な機構は判明していない。
【００４９】
【実施例】
ここに詳述する実施例は、本発明を実施するための様々な態様の具体例を示すことを意図するものであり、決して本発明を限定することを意図するものではない。
大規模臨床試験（ＨＯＰＥ（心臓疾患予防評価）試験）は、心血管の病態の減少に関する、ＡＣＥ阻害剤ラミプリル対偽薬の効果を調査するために計画された。低ＥＦ（低左室駆出率）またはＨＦの既往歴のない９,２９７人の危険率の高い患者（一つの付加的な危険因子に加え血管疾患または糖尿病の徴候を有する５５歳以上の患者）に、平均５年間の期間、ラミプリル（２.５mg／日〜１０mg／日）または対照となる偽薬を無作為に分け与えた。第一次結果（primary outcome）には、心血管死（ＣＶ）、心筋梗塞または脳卒中の複合的な最初の発症とした。該試験は有益性を説得力のある証拠とするため、独立したデータ並びに安全監視委員会により４.５年で中止された。
【００５０】
ラミプリルに割り当てられた患者６４６人（１３.９％）および偽薬に割り当てられた患者８１６人（１７.５％）が第一次結果（primary outcome）を受けた（相対危険度、ＲＲ ０.７８、９５％信頼区間 ０.７０〜０.８６；Portable＝０.０００００２）。心血管死（６.０％対８.０％、ＲＲ ０.７５、Portable＝０.０００２）、心筋梗塞（９.８％対１２.０％、ＲＲ ０.６８、Portable＝０.０００２）において、それぞれで明確かつ有意な減少があった。総死亡率（１０.３％対１２.２％、ＲＲ ０.０００３５）、血管移植処置（１６.０％対１８.４％、ＲＲ ０.８５、Portable＝０.００１３）、心停止（０.８％対１.２％、ＲＲ ０.６３；Portable＝０.０３）、心不全（７.４％対９.４％、ＲＲ ０.７８；Portable＝０.０００５）、および糖尿病の合併症（６.４％対７.７％、ＲＲ ０.８５；Portable＝０.０１７）のような第二次結果（Secondary outcomes）には、同様に有意な減少が認められた。その他の結果は、悪化した若しくは新たな狭心症、または新たな心不全（入院に関係なく）を含むものであった。
【００５１】
ラミプリルは有意に、死亡率、心筋梗塞、脳卒中、血管移植処置、および心不全を減少させ、低ＥＦまたは心不全の既往歴のない危険率の高い患者の広範囲において糖尿病の合併症を予防する。
手順および結果を、下記の実施例中にて示す。
【００５２】
実施例１
試験計画
二重盲式、２×２階乗（factorial）、ランダム化試験で、ＨＯＰＥは、９,５４１人の患者においてラミプリルまたはビタミンＥを評価した。患者２４４人のサブ試験により、ランプリルの低用量（２.５mg／日）対総量（１０mg／日）について評価した。これらの患者２４４人における第一次結果（primary outcome）は、脚注として表３に報告されている。従って、主要な結果報告は、ランプリル１０mgまたは同量の偽薬を受けることを無作為化された９,２９７人に関するものである。ビタミンＥの効果は別に報告されている。
ＨＯＰＥ計画については、公表されており（Can J Cardiology 1996; 12(2); 127-137）、簡潔な要約は以下の通りである：
【００５３】
試験対象患者／除外患者
年齢５５歳以上であり、最低１つの他の危険因子（現在若しくは過去の高血圧症、総コレステロール上昇、低ＨＤＬコレステロール、現喫煙、周知の微量蛋白尿症または血管疾患既往歴）に加えて冠動脈疾患既往歴、脳卒中、末梢血管疾患または糖尿病を患っていれば、男性も女性も適正とした。低ＥＦを患っていることが周知であるＨＦ患者、ＡＣＥ−ＩまたはビタミンＥの服用患者、未管理の高血圧症若しくは顕性腎症患者、または最近の（＜４週）ＭＩ患者は除外した。この大規模かつ単純な試験で、全患者（誰一人として心不全を患っておらず、またはＡＣＥ−Ｉを必要とするとは考えられなかった）について左心室機能を測定することは非現実的であった。その代わりに、音響心電図は、サブ試験に参加した３つのセンターの全患者（ｎ＝４９６）において実施された。２.６％は、ＥＦが０.４０未満（ＥＦ＜ ０.４０）であることが判明した。さらに、病歴の調査により、患者５,２８５人において、心室機能の前無作為化および評価が実施されていたことが確認された。４０９（７.７％）人のみが低ＥＦであることが立証され、無作為化より前に心不全を患う者はいなかった。ＥＦである（ｎ＝４８７６）ことが立証された患者には別分析が提供される。書面による説明を十分に受けた上で、全適正患者は、７〜１０日間、ラミプリルＯＤを２.５mgを受け、その後に１０〜１４日間、対応偽薬を受ける試験の開始段階に入った。非準拠者（薬剤の内服が８０％未満（＜８０％））、副作用のあった患者、クレアチニン若しくはカルシウムレベルが異常となった患者、または同意を撤回した患者は除外した。９,５４１人が適合した；９,２９７人は１０mg／日でラミプリルまたは対応偽薬を服用するように無作為化され、加えて２４４人はラミプリルの低投与（２.５mg／日）のために無作為化された。
【００５４】
無作為化において、患者はラミプリルを２.５mg量で１週間、それから５mg量で３週間、その後は毎日１回、１０mgを受けるように、またはそれに適合させた偽薬を受けるように割り当てられた。さらに、全患者をビタミンＥ ４００ＩＵ／日またはそれに適合させた偽薬に対して無作為化させた。進度管理の巡回は１ヶ月、６ヶ月、その後は６ヶ月間隔とした。各巡回において、薬物試験の変更修正に繋がるようなの病態、コンプライアンス（遵守）および副作用に関するデータを回収した。全ての第一および第二の病態は、補足フォームとして記録され、主に規格化された定義を用いて判定した。
【００５５】
試験組織：患者は、カナダ（129）、米国（27）、西ヨーロッパ１４カ国（76）、アルゼンチン並びにブラジル（30）、およびメキシコ（５）のセンターから、１８カ月間の期間（１９９３年１２月から１９９５年６月まで）に渡って集めた。各公共機関の検閲局は、該プロトコルを承認した。該試験は、カナダ、ハミルトンにあるマクマスター大学のハミルトン保健科学コーポレーション研究センター、予防心臓学と治療学研究プログラムに設置されたカナダ心血管協力プロジェクトオフィスにより組織され、調整された。付属するプロジェクトオフィスは、イギリスのロンドン；ブラジルのサンパウロおよびアルゼンチンのロサリオに設置した。全試験に対する責任は運営委員会が請け負った。
【００５６】
統計分析：該試験は当初、平均３.５年間、参加者を追跡するように計画されていた。しかし、該期間終了前、運営委員会（何れの結果に対してもブラインドとされた）は治療による完全な効果が出る前の遅延の可能性を前提とし、５年間まで追跡を拡張するように推奨した。５年間、１年毎に４％の病態率を想定した場合、９０００人の患者について、ＩＴＴ方法（治療の意図）に基いて解析された０.０５の２ sided alphaを利用により、１３.５％の相対危険度減少を検出するためのパワー（検出力）は９０％である。生存率曲線は、単変量解析を利用するカプランメイヤー法および比較処理を用いて評価した。実施計画（the factorial design）のために、分析は全てビタミンＥまたは対照への無作為化のために階層化された。サブグラウンド解析は、多変量解析で相互検定を利用して実施した。このモデルも同様に、重要な予後要因における任意の不均衡を調整した治療効果の評価として使用した。調整および未調整の分析は、事実上同一の結果であったため、未調整の評価のみを示す。
【００５７】
中間分析、データ監視および早期終結：独立したデータおよび安全監視委員会（ＤＳＭＢ）が試験の全状況の進行について監視した。４形式の中間分析が計画された。有益性のための統計上の監視境界（monitoring boundary）は、試験前半の４つの標準偏差および後半の３つの標準偏差を交差する（crossing）ことを必要とした。悪影響を与えるため各境界は、それぞれ３つおよび２つの標準偏差であった。試験を終結するか、または継続するかという決定は、重要なサブグループに対する結果の整合性を含む多数の追加要因に依存するであろう。ラミプリルの有益性の明確および不変の証拠が、２つの連続調査に関し、一貫して、かつ明確に監視境界（monitoring boundary）を越境したため、１９９９年３月２２日に、独立したＤＳＭＢが試験の終結を推奨した（一次結果（primary outcome）において２０％相対危険度削減、９５％ＣＩ １２％〜２８％、Ｚ−４.５；ｐ＝０.００００１）。試験結果は、４月１７日および４月２４日に開催された２つの会議で調査員達に開示された。主要な分析に対する全病態の終結は、１９９９年４月１５日に設定された。４月１９日に開始された我々の訪問を終え、１９９９年６月３０日までに完了すると予定された。
【００５８】
実施例２
患者特性：
表１は試験に参加する患者のベースラインとなる特性を示したものである。注目すべきは、女性２,４８０人（２６.７％）、６５歳以上が５,１２８人（５５.２％）、血管疾患患者８,１６０人（８７.８％）、高血圧の病歴のある者４,３５５人（４６.８％）および糖尿病患者３,５７８人（３８.５％）であった。これは、女性、高齢者および糖尿病者間並びにリスクの高い高血圧患者の相当数において、ＨＯＰＥをＡＣＥ−Ｉの最大試験とするものである。
【００５９】
【表１】
0004870888.tif 000002
ＣＡＢＧ＝冠状動脈バイパス移植手術、ＰＴＣＡ＝経皮経管冠動脈形成拡張術、No.＝数、ＬＤＬ＝低密度リポ蛋白質。末梢血管疾患は、間欠性跛行、末梢動脈疾患の病歴または足関節−腕血圧(ＢＰ)率が０.９０未満（＜０.９０）を含むものとする。
【００６０】
実施例３
コンプライアンス
ラミプリル群に割り当てられた人の中で、試験またはＡＣＥ−Ｉのオープンラベル試験を受けている割合は、１年で８７.４％、２年で８５.２％、３年で８２.２％、４年で７５.５％および最終巡回で７８.３％であった。ラミプリル１０mgを受けていたのは、１年で８２.９％、２年で７４.８％、３年で７１.０％、４年で６２.８％および最終巡回で６４.６％であった。
【００６１】
偽薬を割り当てられた人の中で、ＡＣＥ−Ｉのオープンラベル試験に関する割合はそれぞれ、３.４％、６.０％、８.１％、１０.７％および１２.７％であった。試験の終わりに、ラミプリル患者１.６％および偽薬患者１.９％は、アンギオテンシン−２受容体の拮抗薬を受けていた。盲検薬物試験を中止する最も一般的な理由を、表２に概説する。ラミプリル群で、より多数の患者が咳（７.２％対１.７％）または高血圧（１.８％対１.４％）のため薬物試験を中止した。対照的に、より多数の偽薬患者が未管理の高血圧（０.３％対０.６％）のため、または臨床の病態（１.９％対２.４％）のため盲検薬物試験を中止した。心不全のため非試験用ＡＣＥ−Ｉを服用している患者の割合は、使用群では３.３％であり、偽薬群で４.５％、蛋白尿に対しては、１.４％対１.６％、および高血圧管理に対しては、４.４％対６.２％であった。両群におけるオープンラベルのＡ−２受容体拮抗薬の使用は、低かった（１.６％対１.９％）、しかしＡＣＥ阻害剤の使用（心不全０.６％対０.８％、高血圧１.１％対１.３％）に類似したパターンを反映するものである。
【００６２】
【表２】
0004870888.tif 000003
【００６３】
実施例４
血圧
開始時の血圧は両群で１３９／７９であった。これが一ヶ月で使用群では１３３／７６に、対照群で１３７／７８に、２年で１３５／７６および１３８／７８に、並びに試験の終了時で１３６／７６および１３９／７７に減少した。
【００６４】
実施例５
一次結果（Primary Outcomes）および総死亡率（表３）
ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中を患う者は、偽薬群の８１６（１７.５％）人と比較して、ラミプリル群（１３.９％）では６４６患者であった（ＲＲ ０.７８，９５％Ｃｌ ０.７０−０.８６；ｐ＝０.０００００２）。さらに、ＣＶ死（２７８対３７１，ＲＲ ０.７５，９５％Ｃｌ ０.６４−０.８７；ｐ＝０.０００２）、ＭＩ（４５３対５５９，ＲＲ ０.８０，９５％Ｃｌ ０.７１−０.９１；ｐ＝０.０００５）および脳卒中（１５５対２２５，ＲＲ ０.６８，９５％Ｃｌ ０.５６−０.８４；ｐ＝０.０００１）と、それぞれ非常に有意な減少があった。全ての死の原因となるものが同様に有意に減少していた（４７６対５６７，ＲＲ ０.８３ ，９５％Ｃｌ ０.７４−０.９４；ｐ＝０.００３５）。
【００６５】
【表３】
0004870888.tif 000004
【００６６】
実施例６
二次およびその他の結果（other outcomes）(表４)
血管移植処置を受けている患者数において有意な減少があった（７４２対８５４，ＲＲ ０.８５，９５％Ｃｌ ０.７７−０.９４；ｐ＝０.００１３）、およびＨＦ入院がより少なくなる傾向にあった（１５０対１７６，ＲＲ ０.８４，９５％Ｃｌ ０.６８−１.０５；ｐ＝０.１３）。しかし、不安定狭心症に対する入院に関しては効果がなかった。心停止（３７対５８，ＲＲ＝０.６３，ｐ=０.０３）、狭心症の悪化（１１０４対１２２０，ＲＲ＝０.８８，ｐ＝０.００３）、新たな心不全（３４３対４３５，ＲＲ＝０.７８，Ｐ＝０.０００５）、糖尿病の新規診断（１０８対１５７，ＲＲ＝０.６９，ｐ＝０.００３）、または糖尿病の合併症の経歴がある人（３１９対３７８，ＲＲ＝０.８５，Ｐ＝０.０１８）に関しても同様に、患者数に有意な減少があった。
【００６７】
【表４】
0004870888.tif 000005
【００６８】
実施例７
サブグループ解析（表５）
糖尿病患者および非糖尿病患者；女性および男性、血管疾患の徴候の有る者および無い者、６５歳未満の者および６５歳を越える者、ベースラインでの高血圧の有る者および無い者、ベースラインでの微量蛋白尿の有る者および無い者の間で一貫して、一次結果に関する有益な効果が観察された。さらに、冠状動脈疾患の徴候の有るまたは無い、ＭＩの有るまたは無い、およびＥＦ≧０.４０を立証された者（ｎ＝４６７６）（３１７／２３３９対４２７／２３３７，ＲＲ ０.７３，９５％Ｃｌ ０.６３−０.８４，ｐ＝０.００００２）で試験に入る患者の両群間で明瞭な有益性があった。
【００６９】
【表５】
0004870888.tif 000006
【００７０】
実施例８
有益性の時間経過
一次結果における減少は、無作為化後１年以内（１６７対１９７，ＲＲ ０.８５；９５％Ｃｌ ０.６９−１.０４）は明らかであり、２年（３２３対３９６；ＲＲ ０.８１；９５％Ｃｌ ０.７０−０.９４）で統計的に有意となった。前年までの生存者という条件で、2年目の相対危険度は０.７８、３年目で０.７４、および４年目で０.７３であった。
【００７１】
議論
ＨＯＰＥ試験は、ＡＣＥ−Ｉの１つであるラミプリルが、ＬＶ心臓収縮機能障害またはＨＦの証拠が有り、将来的に心血管の病態の危険性が高い者を除いて広範な患者において有益であることを最終的に示している。死亡率、ＭＩおよび脳卒中のそれぞれが明確に減少している。冠動脈血管移植、心停止および心不全の進行も同様、明確に減少した。ラミプリルは同様に、糖尿病の合併症の危険性；および非糖尿病患者の糖尿病への進行も減少させる。
【００７２】
ＡＣＥ−Ｉの有益性のより広い拡張性
これらのデータは、実質的にＡＣＥ−Ｉから恩恵を受ける人の割合を拡げるものであり、低ＥＦまたはＨＦおよび急性ＭＩ罹患患者における過去の試験を補足するものである。ＨＯＰＥ試験に対する内在的な理論根拠は、ＡＣＥ阻害が心不全および左心室機能障害に加え、虚血、アテローム性動脈硬化に関連する病態を防ぐ可能性があることであった。該試験の結果解釈における混同の可能性を回避するため、我々は意図的に、試験はＨＦを罹患していない者および周知の低ＥＦの罹患除外者に限定した。しかし、試験にはアテローム性動脈硬化および血栓性血管閉塞の進行に関連した結果の危険性のある多数の者が含まれた。すなわち、冠状動脈疾患（例えば、不安定狭心症、安定狭心症または血管移植歴）の徴候、脳血管疾患歴または末梢動脈疾患歴のある広範囲の患者が含まれた。結果として、我々は、ＣＶ死、ＭＩまたは脳卒中の危険性を増加させるアテローム性動脈硬化の臨床的徴候の範囲にある広範囲の患者において、ＡＣＥ−Ｉの有用性を証明することができた。このアプローチは、一次または二次予防ではなく、むしろ高い危険性の予防戦略であって、特定の心血管の病態の具体的危険因子または発症の存在だけで患者として含むというよりむしろ、将来的な病態の高い可能性を有する者を含むものである。本結果は、危険性の高い母集団を、アテローム性動脈硬化またはその合併症の進展を防ぐ治療から恩恵を受ける可能性の高いＣＶエンドポイントの有意率と同一視することにおいて、このアプローチの成功を立証するものです。過去の試験から得られたものに加えたこれらの発見は、臨床的な重要性が大きく、その他の臨床基準により、ＨＦに関する低ＥＦの証明が、ＣＶの病態の危険性が高い患者において、ＡＣＥ−Ｉを長期使用することの基準となるべきではないことを示すものである。
【００７３】
我々の試験に参加した糖尿病患者は３,５７８人であった、このうちの１,１００人はＣＶＤの臨床的徴候が無く、およびＣＶの危険性の結果は約半分にまで低下していた。これにもかかわらず、我々が観察したＲＲＲは試験において全体的利益性と一致し、そのような糖尿病患者の間では、ＣＶ死、ＭＩ、脳卒中、心不全、血管移植、および糖尿病の合併症の複合結果は有意に減少していた。
【００７４】
その他の予防戦略に類似したＡＣＥ−Ｉの利益
ＡＣＥ−Ｉの利益性の重要は、少なくとも４年間の治療期間に渡り、ベータ遮断薬（Yusuf S et al., Prog Cardiovasc Dis 1985; 27(5): 335-371）、アスピリン（BMJ 1994; 308(6921): 81-106）および脂質低下薬（Law M. Lipids and cardiovascular disease. Chpt 13 In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (Eds), Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998. Pg. 191-205）のような他の実証された第２の予防手段で観察されたものと同じぐらい大きい。ＨＯＰＥおよびＡＣＥ−Ｉの過去の試験における広範な母集団で、他の効果的な治療および許容性の高さに加え、利益の非常に明確な証拠が得られたことから、ＡＣＥ−ＩはＣＶの予防および治療において主要な役割を有するものである。試験の初年度における相対危険度の減少は、約１１％であり、第２年目で２２％（条件付きＲＲＲ）、第３年目で２６％および第４年目で２７％に増大した。これらのデータは、第２年目における増加分岐（将来の年において少なくとも維持され、恐らく増大する）を伴う利益の非常に急速な出現を示している。これは、ＡＣＥ−Ｉの利益がより長期間の治療で維持され、恐らく増強される可能性のあることを示唆している。
【００７５】
利益は付随の実証薬物治療に付加的である
ラミプリルの利益は、アスピリン、ベータ遮断薬および脂質低下薬のような多数の効果的な治療を受けている患者間において、ＡＣＥ阻害がアテローム性血栓合併症を予防するためのさらなるアプローチを提供することを示唆するものとして観察された。試験に参加した患者の大部分は高血圧ではなく（従来の定義により）、ＢＰ低下の相違は極めて小幅（−３心臓収縮／−２mmHg心臓拡張）であったので、ＣＶ死、ＭＩおよび心不全における減少のごく僅かな部分のみ、ＢＰ低下の結果であると考えられた。最少血圧低下における２mmの低下により、せいぜい心不全における低下の約半分および心筋梗塞における低下の約４分の１が説明される（Collins R. et al., Lancet 1990; 335(8693): 827-838)。しかし、高血圧症最適治療（Hansson L. et al., Lancet 1998; 351(9118): 1755-1762）のような最近の試験は、危険度の高い患者、例えば糖尿病患者にとって、「正常」領域以内であってもＢＰを低下させることは有益であるかもしれないことを示唆した。さらに、２０年間のＢＰデータ（Clarke R. et al., Am J Epidemiology 1999; 150(4):（印刷中）に基づいたフレーミングハム心臓試験（the Framingham Heart Study）の最近の再分析により、ＢＰ低下から予想される利益の程度が過小評価されてきたかもしれないことを示唆するものである。これらの考察にもかかわらず、心臓または脈管構造に関するＡＣＥ−Ｉのさらなる直接的な機構は重要である可能性がある。これは、脈管狭搾、血管平滑筋増殖（Lonn EM et al. Circulation 1994; 90(4): 2056-2069)、プラーク破裂（Schieffer B. et al., Circulation (印刷中))；血管内皮機能の改善、ＬＶ肥大の減少および増強性の繊維素溶解（Lonn EM et al. Circulation 1994; 90(4): 2056-2069)に関してアンギオテンシン−IIの直接的な効果に対する拮抗を含む。心不全に対して進展または入院している患者数の減少は、ＬＶ心臓収縮機能の悪化の証拠がない患者においても同様に観察された。これらのデータは、低ＥＦを認める患者におけるＳＯＬＶＤ予防試験、およびＡＣＥ−Ｉが心不全の進展を予防するのを証明したＳＡＶＥ試験（低ＥＦ早期ポストＭＩ）；並びに低ＥＦおよびＨＦの証拠のある患者で、心不全による入院の減少を示した試験を補足するものである。ＨＯＰＥおよびこれらの試験研究は、ＡＣＥ−Ｉが、左心室心臓収縮機能障害の程度とは無関係に、心不全の進展の危険性が高い患者において有用である可能性を示唆する。考慮されるべき１つの問題は、結果が診断未確定の低ＥＦ者の包含により影響を受けた可能性の程度である。ａ）４６８人の継続患者を含む３つのセンターにおける大規模なサブ研究により、ＥＦが０.４０未満なのは僅か２.６％であったことが示された、ｂ）広範なチャート調査により、５％未満の患者のみが、無作為化前に低ＥＦであると同定された；およびｃ）心室機能の維持されていることの証拠があり、かつ同様にＭＩ歴のない患者のサブグループ（ｎ＝４６７６）で明確な有益性（ＲＲ ０.７３，９５％Ｃｌ ０.６３−０.８４；ｐ＝０.００００２）が、認められたので（ＲＲ ０.７９，９５％Ｃｌ ０.６９−０.９０；ｐ＝０.０００４）、この可能性は非常に低い。
【００７６】
糖尿病における有効手段としての可能性
糖尿病の合併症が進展中の患者数および新たに糖尿病であると診断された患者数の著しい減少が、観察された。これらの効果は、インシュリン感度の改善またはインシュリンの肝クリアランスの減少により調節される可能性がある。また、該結果は、利尿薬またはベータ遮断薬、および他の試験と比較して、カプトプリルに無作為化された患者において新たに糖尿病と診断されることの減少を示した最近のカプトプリル予防計画試験（Hansson L. et al., Lancet 1999;353(9153):611-616)、およびＡＣＥ阻害剤で治療したII型糖尿病患者間で糖尿病腎症の進行が減少した（Ruggenenti P. et al. Lancet 1999;354(9176): 359-364）ことを示した他の試験の結果と一致する。
【００７７】
安全性および許容能
ＡＣＥ阻害剤ラミプリルは、試験において一般的にかなり許容された。咳のため（５％超過）ラミプリルの服用を中止した患者数の増加は別として、有意に頻度の高いその他の副作用はなかった。眩暈／低血圧のため薬物治療を中止する患者数において小規模な有意性のない増加があった（０.３％）。患者の大多数（約８０％）は、４.２年の試験期間に渡ってＡＣＥ-Ｉの服用を継続した。
【００７８】
結論
ＨＯＰＥ試験は、長期間効果のあるＡＣＥ阻害剤であるラミプリルが、危険性の高い患者の広範囲において死亡率、ＭＩ、脳卒中、血管移植率、心停止、新たな心不全および糖尿病の合併症を減少させることを明確に実証している。４年間、患者１,０００人をＡＣＥ阻害剤で治療することにより、患者１６０人が前記の病態のうちの何れか一つに罹ることを予防する。
【００７９】
ここに引用された全ての特許、特許出願、刊行物、本、参照のための取扱説明書および要約の内容は、ここで、本発明の属する分野の状況を十分に説明するため、その全体において、参照により援用される。
発明の範囲および精神から逸脱することなく、前記主題において種々の変更が可能であり、または請求項で限定される前記に含まれる全主題は、記述的かつ説明的なものであり、限定を意味するのもではないと解釈されることを意図するものである。本発明の多くの修正および変更が前記の教示に照らして可能である。従って、請求項の範囲内で、本発明は、特に記述されたもの以外の別の方法で実践される可能性があると理解されるものである。