(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質粉末または油状物の式（１）の３−セフェム誘導体を、良溶媒に溶解させ、下記記載の方法（Ａ）により結晶を得て、該結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴とする式（１）の３−セフェム誘導体結晶の製造方法、
方法（Ａ）：  非晶質粉末または油状物の式（１）の３−セフェム誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことにより、結晶状態の式（１）の３−セフェム誘導体を得る方法。
【化１】
0004953501.tif 000005
［式中、Ｒ１又はＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、基−ＯＲ５（Ｒ５は置換基を有することのある低級アルキル基、アリール基又はベンジル基を示す。）、置換基を有することのあるアミノ基、保護されたアミノ基を示す。Ｒ３は水素原子またはカルボン酸保護基をあらわし、Ｂは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、ｎは０又は１を示す。Ｒ４は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、それ自身環状構造を有していても良い第３アミノ基、基−ＯＲ５（Ｒ５は前記と同じ）、基−ＳＲ６（Ｒ６は置換基を有することのある低級アルキル基、低級アルケニル基、ベンジル基、アリール基、又は複素環式炭化水素基を示す）、基−ＯＳＯ２Ｒ７（Ｒ７はハロゲン原子或いは置換基を有することのある低級アルキル基又はアリール基を示す）。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば現在幅広く使用されている医薬品抗生物質であるセフィキシム、セフチブテン、セフジニル（最新抗生物質要覧、酒井  克治  著、８３、８５及び８６ページ）等の医薬品中間体として、又は最終品として有用な３−セフェム誘導体の、新規な結晶化方法により得られる結晶状態の３−セフェム誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より３−セフェム誘導体の晶析には、基質溶解性の高い良溶媒と基質溶解性の低い貧溶媒の組み合わせによる晶析法が一般に用いられている。
しかし、これら従来法では貧溶媒が良溶媒中に拡散する際に、晶析系内で部分的に貧溶媒濃度が高くなり、この部分で急激に析出するため、結晶核の形成が起こらずに非晶質粉末になる場合が多い。またこのため、不純物を抱き込む場合が多く、得られる３−セフェム誘導体の純度が向上しない場合が多い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
非晶質粉末は結晶粉末に比べ、濾過の際に濾布漏れや目づまり等のトラブルが起こりやすく、濾過時間が非常に長くなるとともに、洗浄不良による純度の低下という問題が生じやすい。従来法による３−セフェム誘導体の晶析法では、使用溶剤に対する基質溶解度の温度依存性が大きいため、一般に室温付近の温和な条件では濾液ロスが増加し、十分な収率が得られない。
【０００４】
さらに３−セフェム誘導体は有機溶剤と強い親和性を持つ為、有機溶剤を多量に使用する従来の晶析法では、有機溶剤の吸着量が多くなり、乾燥による残留溶媒の除去が非常に困難となる場合が多い。また、非晶質粉末の３−セフェム誘導体は、一般に熱安定性が低く、高温での乾燥が難しいため、高真空での乾燥が必要となっていた。このため、従来の晶析方法では非晶質粉末しか得られなかった３−セフェム誘導体の新規な晶析方法の開発が強く望まれていた。
【０００５】
一方、新しい結晶化技術として超臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化法も試みられており、報告されている［化学工学シンポジウムシリーズ：Ｖol.４９，Ｐ.Ｐ.２００−２０５（１９９５）、出光技報： ３５巻５号、Ｐ.Ｐ.６００−６０６（１９９２）等］。これらの報告は、本来結晶性の安定な物質における晶析技術に関するものであり、従来法では非晶質粉末しか得られていないような不安定な化合物に対する結晶化の可能性は示唆されていない。
【０００６】
本発明の課題はその安定性が非常に重要な３−セフェム誘導体の、非晶質粉末または油状物から高純度の結晶状態の３−セフェム誘導体を得る新規な結晶の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を、良溶媒及び、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素からなる貧溶媒を用いて晶析を行うことにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法に係る。
【０００８】
また本発明は３−セフェム誘導体の製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法に係る。
さらに本発明は超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、３−セフェム誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法に係る。
【０００９】
本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素が、非常に大きな浸透性と拡散性を持つと同時に、有機化合物（基質）と強いクラスター形成能を持っている点に着目した。また、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素は圧力と温度を僅かに変化させるのみで、有機化合物（基質）の溶解度を自由に制御できる特性に着目した。
【００１０】
すなわち、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いると、その大きな浸透性及び拡散性により、基質を溶解した良溶媒中にすばやく均質に浸透拡散すると同時に３−セフェム誘導体とクラスターを形成して３−セフェム誘導体同志の分子間距離が接近し、結晶格子が形成し易くなると考えた。
そこで、本発明者らは、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒とする３−セフェム誘導体の貧溶媒晶析法を、種々の良溶剤、温度、圧力等の組み合わせのもとに検討した結果、非晶質粉末又は油状物の３−セフェム誘導体から、高純度、高収率で結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることに成功した。
【００１１】
ここで得られた結晶は、非常に高純度で安定性の高いものであった。さらには３−セフェム誘導体の良溶媒溶液のかわりに、反応液を用いることも可能で、直接結晶状態の目的３−セフェム誘導体を高純度で得ることができる。また、常圧ではガス状である二酸化炭素を貧溶媒として用いているため、得られた結晶は常圧に戻すのみで残留溶剤をほとんど含まない乾燥結晶が容易に得られる。
このように、超臨界状態もしくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる全く新しい晶析法を開発することにより高純度、高安定な結晶を残留溶媒を含まない形で容易に単離精製する事が可能となり、本発明の完成に至った。
【００１２】
尚、通常は３−セフェム誘導体単独の結晶が得られるが、３−セフェム誘導体及び良溶媒の組合せによっては包接化合物を形成する場合があり、本発明ではこれらの場合をも包含する。具体的には例えば３−セフェム誘導体として７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル、良溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の組合せを使用した場合、両者による包接化合物が生成する。包接化合物とは２種の分子が適当な条件で組み合わさって結晶ができるとき、一方の分子がトンネル形、層状または網状構造等をつくり、その隙間に他の分子が入り込んだ構造の化合物のことである。
【００１３】
さらに本発明は非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を、良溶媒中に溶解させ、請求項１記載の方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法に係る。
【００１４】
即ち例えば上記請求項１記載の方法により、一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の３−セフェム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて容易に非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体から３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。このような簡単な方法により高純度の３−セフェム誘導体結晶が得られるのは本発明により初めて達成されたものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明において３−セフェム誘導体としては例えば式（１）の３−セフェム誘導体を例示できる。
【００１６】
【化１】
0004953501.tif 000002
【００１７】
［式中、Ｒ１又はＲ２は同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、基−ＯＲ５（Ｒ５は置換基を有することのある低級アルキル基、アリール基又はベンジル基を示す。）、置換基を有することのあるアミノ基、保護されたアミノ基を示す。Ｒ３は水素原子またはカルボン酸保護基をあらわし、Ｂは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、ｎは０又は１を示す。Ｒ４は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、それ自身環状構造を有していても良い第３アミノ基、基−ＯＲ５（Ｒ５は前記と同じ）、基−ＳＲ６（Ｒ６は置換基を有することのある低級アルキル基、低級アルケニル基、ベンジル基、アリール基、又は複素環式炭化水素基を示す）、基−ＯＳＯ２Ｒ７（Ｒ７はハロゲン原子或いは置換基を有することのある低級アルキル基又はアリール基を示す）。
【００１８】
本発明では非晶質粉末又は油状物の３−セフェム誘導体に良溶媒を加えて溶液としたのち、あるいはその製造工程における反応液に、超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることができる。
また本発明では超臨界状態あるいは亜臨界状態の二酸化炭素に、３−セフェム誘導体の製造工程における反応液を加圧下に導入することにより、結晶状態の３−セフェム誘導体を得ることができる。
【００１９】
本明細書において示される各基は、具体的には以下に示す通りである。尚、特にことわらない限り、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、低級アルキレン基は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルキレン基であり、低級アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等の炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状のアルケニル基であり、低級アルケニレン基は、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基等の炭素数２〜４の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味する。又、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等を意味し、複素環式炭化水素基としては、例えばチエニル基、フリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基等の１〜４個のヘテロ原子を含む４〜６員環状物及びその塩を有する基を意味する。
【００２０】
Ｒ１及びＲ２で示される、置換基を有することのあるアミノ基としては、アミノ基の他に、低級アルキル基、基−ＣＯ−ＣＨ（Ｘ）Ｙ、又は基−ＣＯ−Ｃ（＝Ｑ−Ｚ）Ｙが置換したアミノ基を挙げることができる。
ここで、Ｘは水素原子、アミノ基、基−ＣＯＡ（Ａは置換基を有することのある複素環式炭化水素基である。）で置換されたアミノ基を表す。Ｙは、シクロヘキサジエニル基、置換基を有することのあるフェニル基、又は置換基を有することのある複素環式炭化水素基を挙げることができる。Ｚは低級アルキル基、水酸基、基−ＯＲ５を挙げることができる。Ｑはメチリジン基又は窒素原子を表す。
【００２１】
Ｒ５〜Ｒ７における低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基等を例示できる。Ｒ６における複素環式炭化水素基の置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基等を例示できる。
【００２２】
Ｒ１で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ.Ｇreene 著、１９８１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等アミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等イミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００２３】
さらに式（２）で示される基も例示できる。
【００２４】
【化２】
0004953501.tif 000003
【００２５】
（ここでＲｉおよびＲｊは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、アリール基、又は複素環式炭化水素基を示し、或いはＲｉとＲｊはそれらがお互いに結合していてもよい環状基をあらわす。）
【００２６】
Ｒ３で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。
Ｒ４で示されるそれ自身環状構造を有していても良い第３アミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピロジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基等を例示できる。
【００２７】
本発明で使用される良溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルキルアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のジアルキルスルホキシドを挙げることができる。ここで良溶媒とは本発明の３−セフェム誘導体を溶解する溶媒を意味する。これらの有機溶媒は１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒は、式（１）の化合物１ｋｇ当たり、通常０.１Ｌ〜２００Ｌ程度、好ましくは１〜１００Ｌ程度使用される。
【００２８】
また、これらの有機溶媒は必要に応じて水を含んでいても良い。含んでいても良い水の割合は、使用する有機溶媒に対し０.１〜２０容量％、好ましくは０.５〜１０容量％使用するのが良い。
【００２９】
二酸化炭素の臨界点は温度３１℃、圧力７.３ＭＰａであり、これを超える温度と圧力をもつ二酸化炭素を超臨界二酸化炭素という。臨界点に僅かに達しない温度（２０〜３０℃付近）、圧力（６〜７.２ＭＰａ付近）を持つ二酸化炭素を亜臨界二酸化炭素という。
本発明で使用される超臨界または亜臨界状態の二酸化炭素の圧力としては、通常３〜４０ＭＰａ程度、望ましくは６〜３０ＭＰａ程度がよい。晶析を行う温度としては、圧力とのかねあいもあるが、通常５℃〜７０℃程度、好ましくは２０℃〜５０℃程度がよい。
【００３０】
超臨界または亜臨界二酸化炭素と有機溶剤の割合（Ｖ／Ｖ）は、使用する有機溶剤、基質、二酸化炭素の晶析時の温度、圧力によっても異なるが、通常１０：９０〜９９：１程度、望ましくは３０：７０〜９０：１０程度がよい。
ここで使用される超臨界または亜臨界二酸化炭素は、圧力を下げることにより容易に回収することが可能であるため、晶析、濾過、洗浄において回収された二酸化炭素を、再度超臨界または亜臨界状態にした回収二酸化炭素を使用することも可能である。
【００３１】
本発明においては非晶質粉末あるいは油状物の原料から、高純度で高安定性の結晶を残留溶媒を含まない形で容易に単離精製する事が可能である。また、二酸化炭素は、無公害、不燃性であり圧力、温度を調整するのみで容易に回収再使用が可能である。
【００３２】
本発明の超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる結晶化方法によって得られた結晶を種晶として用いて晶析させることを特徴とする３−セフェム誘導体結晶の製造方法において、非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を溶解する溶剤としては、上記３−セフェム誘導体結晶を得るときに非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体を溶解させる良溶媒と同じ有機溶媒を用いることができる。これらの有機溶媒は１種単独で又は２種以上混合して使用される。これら有機溶媒の使用量としては、３−セフェム誘導体の溶解量が過飽和或いは過飽和に近い状態になるように用いるのがよい。
【００３３】
また上記の良溶媒である有機溶媒に比較すれば３−セフェム誘導体の溶解性に劣る溶媒（比較貧溶媒）を必要に応じて併用できる。かかる比較貧溶媒としては例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等を例示できる。貧溶媒の使用量は有機溶媒に対して０.１〜２０容量％、好ましくは０.５〜１０容量％とするのが良い。種晶の使用量は、使用する非晶質粉末もしくは油状物に対して０.１〜１０重量％程度とするのが好ましい。本発明の種晶を使用する結晶化方法は−１０〜３０℃の範囲内で行うのが好ましい。本発明の種晶を使用する結晶化方法においても、適用する３−セフェム誘導体と使用する溶媒との組み合わせによって、包接化合物結晶となる場合がある。
【００３４】
【実施例】
次に参考例および実施例をあげて、本発明の新規な結晶化方法について、より具体的に説明するが、本発明はそれらの参考例や実施例のみに限定されるものではない。
【００３５】
参考例１
３Ｌのナス型フラスコにイソプロピルアルコール２０００ｍｌを入れ、予め３ｏＣに冷却する。これとは別に、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル非晶質粉末１２０ｇ（純度８８％）のジメチルホルムアミド１２０ｍｌの溶液を調製する。
十分に冷却したイソプロピルアルコール中に上記ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、内温を５ｏＣ〜１０ｏＣに保ちながら１時間撹拌すると、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの粉末が析出する。熟成終了後、析出したものを濾過する。濾過後、５ｏＣのイソプロピルアルコール３００ｍｌで洗浄する。
１０ｔｏｒｒ，４５℃で１２時間乾燥すると７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１０５.６ｇが得られた。
このものの融点を測定した結果、明確な融点を持たず、１５６℃付近より分解灰化を起こしたため、非晶質粉末であると判明した。（純度８９.０％、収率８９.０％）
【００３６】
実施例１
容量５００ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル非晶質粉末１２０ｇ（純度８８％）の２％含水ジメチルホルムアミド１２０ｍｌの溶液を仕込む。次に内温を３５℃に保ちながら、二酸化炭素を１５ＭＰａまで撹拌しながら圧入する。
さらに、内温を４５℃に昇温して３０分間撹拌熟成すると、結晶体が析出する。熟成終了後、析出した結晶をこの温度で濾過し３５℃の超臨界二酸化炭素１００ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した結晶１２０.８ｇが得られた。＜ｍ.ｐ．１５９.１℃＞
【００３７】
得られた結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ］を図１に示す。図１から明らかな様に、該結晶の主要ピークは、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのそれと一致した。また、該ＮＭＲスペクトルにはジメチルホルムアミド由来の２.８８０（ｓ，３Ｈ）、２.９５４（ｓ，３Ｈ）、８.０１０（ｓ，１Ｈ）の３つのピークを有していた。また、ＮＭＲスペクトルの積分比から、該結晶が、７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルとジメチルホルムアミドとを５０モル％ずつ含む包接結晶体（純度９５％、収率９４.０％）であることが確認された。
【００３８】
実施例２
容量５００ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２０ｇ（純度８７％）の塩化メチレン１２０ｍｌの溶液を仕込む。次に内温を２０℃に保ちながら、二酸化炭素を１５ＭＰａまで撹拌しながら圧入する。この、温度・圧力を保ったまま３０分間撹拌熟成すると、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルが結晶体として析出する。熟成終了後、析出した結晶をこの温度で濾過し３５℃の超臨界二酸化炭素１００ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０９.９ｇ（純度９５％、収率１００％）が明確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ.１７６.５℃＞
【００３９】
実施例３
容量５００ｍｌの焼結フィルター付き耐圧容器に二酸化炭素を１５ＭＰａまで圧入する。
次に内温を２５℃に保ちながら、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２０ｇ（純度８７％）のジメチルホルムアミド１２０ｍｌの溶液を高圧ポンプにて耐圧容器に圧入していく。すると直ちに、７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルが結晶体として析出する。析出した結晶をこの温度で濾過し、２５℃の亜臨界二酸化炭素１００ｇで洗浄、脱圧を行うと乾燥した７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１０９.９ｇ（純度９５％、収率１００％）が明確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ.１７６.５℃＞
【００４０】
実施例４〜８
表１に示す３−セフェム誘導体の非晶質粉末または油状の化合物、さらにはこれら化合物の合成反応終了後の反応液を用いて、二酸化炭素を貧溶剤として晶析を行い、目的の結晶性粉末を得た。これらの反応結果のまとめを表１に示す。
【００４１】
【表１】
0004953501.tif 000004
【００４２】
基質
＊Ａ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル油状物２０ｇ（純度６８％）
＊Ｂ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２０ｇ（純度８０％）
＊Ｃ：７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２０ｇ（純度８７％）
＊Ｄ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル油状物１２０ｇ（純度８０％）
＊Ｅ：７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを１８.６ｇ、不純物として無機化合物を１２.６ｇ、有機化合物を４.９ｇ含有する合成反応後の反応液１２０ｍｌ
【００４３】
溶剤
ＤＸ：１,４−ジオキサン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭＤＣ：ジクロロメタン
ＤＥＦ：Ｎ,Ｎ−ジエチルホルムアミド
【００４４】
実施例９
７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの非晶質粉末１.２ｇ（純度８０％）を室温下に４ｍｌのＤＭＦに溶解後、撹拌しながら水０.４ｍｌを滴下した。氷冷下で２０分間撹拌した後、実施例１で得られた包接化合物結晶を種晶として２〜３ｍｇ加えて撹拌を続けたところ、１０分程度で結晶が析出し始めた。
さらに、氷冷下で１時間程度撹拌した後、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥して７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのジメチルホルムアミド包接化合物０.９９ｇ（純度９５％、収率８４.５％）が、明確な融点を持つ結晶性粉末として得られた。＜ｍ.ｐ．１５９.１℃＞
【００４５】
参考例２
本発明により得られた結晶性７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルは、セフィキシム等の重要な合成中間体となる。
実施例１により得られた結晶性７−フェニルアセトアミド−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルのジメチルホルムアミド包接化合物をメチルトリフェニルホスホニウムアイオダイド及び炭酸ナトリウムと反応させ、７−フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルとし、五塩化燐/ピリジンで処理した後、イソブタノールを加えて、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩とする。フェノールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る。この化合物を特開昭６３−２０４３５号公報記載の方法によりセフィキシムへと導くことができる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明は従来技術に比較して、以下に示すような長所を有している。
１）非晶質粉末あるいは油状物の原料から、結晶性の目的物を得ることができる。
２）１回の晶析操作でより高純度の物質を得ることができる。
３）二酸化炭素を除去するだけで目的物が得られ、乾燥のための熱エネルギーコストが低い。
４）超臨界流体の大きな拡散能により、タール状の粘調な原料反応液からも速やかに目的成分を結晶化できる。
５）二酸化炭素は、無公害、不燃性、安価でリサイクルが容易である。
６）一旦超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を貧溶媒として用いる晶析方法により結晶状態の３−セフェム誘導体を得ておけば、その後は超臨界状態若しくは亜臨界状態の二酸化炭素を何ら用いること無く、極めて容易に非晶質粉末または油状物の３−セフェム誘導体から３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた本発明の３−セフェム誘導体結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
0004953501.tif 000006