(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ポリスチレンにエーテル結合を介して結合した、ヒドロキシポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖を含むポリマー支持体であって、前記ヒドロキシポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖は、その末端ヒドロキシ基が保護されており、かつ２ないし８個のＣ２−４アルキレンオキシ基を有する、前記ポリマー支持体。
【請求項２】
前記保護されたヒドロキシポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖中のＣ２−４アルキレンオキシ基の数が、３ないし５個である、請求項１に記載のポリマー支持体。
【請求項３】
前記保護されたヒドロキシポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖中のポリＣ２−４アルキレンオキシ基が、テトラエチレンオキシ基である、請求項１に記載のポリマー支持体。
【請求項４】
末端保護基が、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、トリ（アルキル）シリル及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される基である、請求項１に記載のポリマー支持体。
【請求項５】
架橋ポリスチレンにエーテル結合を介して結合した、ポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖を含むポリマー支持体であって、前記ポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖の末端が切断可能なリンカー、脱離基又はアミノ基と結合しており、かつ前記ポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖が２ないし８個のＣ２−４アルキレンオキシ基を有する、ポリマー支持体。
【請求項６】
前記末端が切断可能なリンカー、脱離基又はアミノ基と結合しているポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖中のＣ２−４アルキレンオキシ基の数が、３ないし５個である、請求項５に記載のポリマー支持体。
【請求項７】
前記末端が切断可能なリンカー、脱離基又はアミノ基と結合しているポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖中のポリＣ２−４アルキレンオキシ基がテトラエチレンオキシ基である、請求項５に記載のポリマー支持体。
【請求項８】
前記切断可能なリンカーが４−ヒドロキシメチルフェノキシ又は４−（４−メトキシフェニル（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ基を含む、請求項５に記載のポリマー支持体。
【請求項９】
前記切断可能なリンカーが、アミド結合を介してポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖に結合している、請求項５に記載のポリマー支持体。
【請求項１０】
前記架橋ポリスチレンが、フェニルエチレン及び４−ヒドロキシフェニルエチレン単位を含むコポリマーである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載のポリマー支持体。
【請求項１１】
以下を含むポリマー支持体の調製のための方法：
ａ）フェニルエチレン及び４−ヒドロキシフェニルエチレン単位を含む架橋ポリマーと、２ないし８個のＣ２−４アルキレンオキシ基を有する単保護ポリ（アルキレンオキシ）グリコール誘導体との間の反応、ここにおいて４−ヒドロキシフェニルエチレン単位の遊離ヒドロキシ基は脱離基に転換されており、強塩基の存在下で行われる；
ｃ）フェニルエチレン及び４−ヒドロキシフェニルエチレン単位を含む架橋ポリマーと、２ないし８個のＣ２−４アルキレンオキシ基を有する単保護ポリ（アルキレンオキシ）グリコール誘導体との間のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応として知られる条件下での反応；
ｄ）フェニルエチレンに、２ないし８個のＣ２−４アルキレンオキシ基を含むヒドロキシポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖がエーテル結合を介して結合しているモノマーの、ジビニルベンゼンまたは多官能性（メタ）アクリレート存在下での重合反応；あるいは
ｅ）フェニルエチレンに、２ないし８個のＣ２−４アルキレンオキシ基を含むヒドロキシポリＣ２−４アルキレンオキシ鎖であって遊離ヒドロキシ基が保護されている前記鎖がエーテル結合を介して結合しているモノマーの、ジビニルベンゼンまたは多官能性（メタ）アクリレート存在下での重合反応。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法によって得られるポリマー支持体。
【請求項１３】
請求項１ないし１０又は１２のいずれか１項に記載のポリマー支持体の、固相有機合成における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、固相有機合成（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＝ＳＰＯＳ）の支持体として有用なポリマーに関する。
【０００２】
一般的に球形ビーズの形態の、不溶性架橋ポリスチレン樹脂支持体は、ＳＰＯＳに使用される基質の最も重要な形の一つである。これらは、比較的安価でそして丈夫であり、広範囲の利用可能な官能基種を伴なって、多くの官能基を付加して製造することができ、そしてこれらは各種の非水酸基性溶剤に膨潤し、従って各種の試薬の使用を可能にする。これらの主な欠点は、水及びアルコールに膨潤しないこと、及び官能基が疎水性の核に極めて接近していることで、これは反応に立体障害を起こし得て、反応を遅延又は更に阻害し、そして更に遅い緩和時間のために、良好でないＮＭＲスペクトルを与えるかもしれない。
【０００３】
‘Ｔｅｎｔａｇｅｌ’（商標）（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧＭＢＨの商標）ポリマー支持体は、ＳＰＯＳで幅広く使用されている。これらのポリマー支持体は、ポリスチレン核と、この核に合体したポリエチレングリコール鎖（分子量約４０００）を有している。末端ヒドロキシ基は、次いで官能化されて、合成が起こることを可能にする。ポリマー支持体は、これらが親水性であり、そしてＳＰＯＳに使用される通常の溶剤（トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）と同様に、水又はアルコールのような極性溶剤に膨潤できることにおいて有用である。官能基は、架橋ポリスチレン核から充分離れており、そして従って反応は妨害されず、そして良好なＮＭＲ分析のために非常に移動性である。主な欠点は、官能基の付加が低く、そして酸に不安定なベンジルエーテル結合を保有することであり、従ってこれらが使用される反応条件の範囲が制限されることである。
【０００４】
我々は、‘Ｔｅｎｔａｇｅｌ’（商標）より高い官能基付加を有することができ、そして更にある態様では、水又はアルコールに膨潤し、そしてなお同時に緩和時間が極度に遅くなくＮＭＲの使用を可能にする、一連の新規なポリマー支持体を設計し製造した。
【０００５】
従って、本発明は、架橋ポリマーに結合したヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖を含むポリマー支持体であって、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖が２ないし８個のＣ2-4アルキレンオキシ基を含み、そして得られたポリマー支持体がポリマーのグラム当たり約０．１ないし約５ｍｅｑの遊離ヒドロキシ基を有する、ポリマー支持体を提供する。
【０００６】
本発明の支持体中のヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖は、ヒドロキシポリエチレンオキシ（ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2-8−）鎖、ヒドロキシポリプロピレンオキシ（ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ）2-8−）鎖及びヒドロキシポリブチレンオキシ（ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）Ｏ）2-8−）鎖からしばしば選択される。本発明の好ましい態様において、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖は、ヒドロキシポリエチレンオキシである。
【０００７】
ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖中のＣ2-4アルキレンオキシ基の数は、２ないし８個の範囲であることができるが、しかし好ましくは３ないし５個である。最も好ましくは、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖中にＣ2-4アルキレンオキシ基は、４個ある。
【０００８】
本発明の最も好ましい態様において、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖は、ヒドロキシテトラエチレンオキシ（ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）4−）である。
本発明の支持体中の架橋ポリマーは、例えば、ヒドロキシスチレン、ヒドロキシメチルスチレン、クロロメチルスチレン、ヒドロキシエチル（メタ）アクリラート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリラート及びＮ−メチロール（メタ）アクリルアミドから選択される、少なくとも一つのモノマーを含むモノマー混合物の重合によって得ることが可能な架橋ポリマーであってもよく；ここにおいてスチレン中のフェニル環は、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素及び臭素からしばしば選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてヒドロキシ基、特にモノマー中に存在していてもよいフェノール性ヒドロキシ基は、保護されていてもよく、そしてその後脱保護されてもよい。
【０００９】
好ましくは架橋ポリマーは、フェニルエチレン及びヒドロキシフェニルエチレン単位あるいはフェニルエチレン及びクロロメチルフェニルエチレン単位を含むコポリマー、そして更に好ましくはフェニルエチレン及び４−ヒドロキシフェニルエチレン単位あるいはフェニルエチレン及び４−クロロメチルフェニルエチレン単位を含むコポリマーである。フェニルエチレン及び４−ヒドロキシフェニルエチレン単位を含む架橋ポリマーから形成されたポリマー支持体は、酸に不安定なベンジルエーテル結合を含んでいないという付加的な利益を有する。なお更に好ましくは、架橋ポリマーは、フェニルエチレン及び４−ヒドロキシフェニルエチレン単位を含むコポリマーである。架橋ポリマーは、スチレン及び保護されていてもよいヒドロキシスチレンを含むモノマー混合物を重合し、そしてその後ヒドロキシ基が保護されている場合は脱保護することによって、又はスチレン及びクロロメチルスチレンを含むモノマー混合物を重合することによって、しばしば誘導することができる。最も好ましくは架橋ポリマーは、スチレン及び保護されていてもよい４−ヒドロキシスチレンとを架橋を生ずる条件下で重合し、そしてその後ヒドロキシ基が保護されている場合は、脱保護することによって得ることができる。
【００１０】
ヒドロキシ基の保護基は、一般的に当該ヒドロキシ基の保護に適当であるとして文献に記載されている、又は当業者に知られているいかなる基から選択されてもよく、そして慣用的な方法で誘導されてもよい。重合の工程中に保護基が存在する場合、保護基は重合条件でも残存するように選択される。
【００１１】
保護基は、分子中の他の基へ与える障害が最小であり保護基の除去に適当であるとして文献に記載されている、又は当業者に知られているいかなる慣用的な方法で除去してもよい。
【００１２】
保護基の特定の例は、便宜上以下に示すが、ここにおいて“低級”は、これが適用された基が好ましくは１−４個の炭素原子を有することを指す。これらの例が網羅したものではないことは了解されるであろう。保護基の除去方法の特定の例が以下に与えられる場合、これらも同様に網羅したものではない。特定的に記載されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん、本発明の範囲である。
【００１３】
ヒドロキシ保護基の例は、テトラヒドロピラニル、低級アルキル基（例えばｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）、低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；フェニル低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）及びフェニル低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【００１４】
ヒドロキシ保護基は、遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマーを得るために、その後除去されてもよい。
ヒドロキシ保護基の除去のために適した方法は、例えば酸−、塩基−、金属−又は酵素−触媒を使用した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する水素化、及びｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解を含む。反応条件及び試薬についての一般的な指標は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓにより１９９２年に刊行されたＪｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版を参照されたい。保護基についての一般的な指標は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓにより刊行されたＧｒｅｅｎ等によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版を参照されたい。
【００１５】
アセチルは、保護されたヒドロキシスチレン中のヒドロキシ基のための好ましい保護基である。
架橋ポリマーが、スチレン及び保護されていてもよいヒドロキシスチレン又はクロロメチルスチレンを含むモノマーの混合物の重合反応によって製造される場合には、保護されていてもよいヒドロキシスチレン又はクロロメチルスチレンの、保護されていてもよいヒドロキシスチレン又はクロロメチルスチレン及びスチレンの全重量に対する重量パーセントは、好ましくは１−９９％の範囲であり、更に好ましくは５−８０％、そして最も好ましくは１５％ないし７０％の範囲である。
【００１６】
ポリマー中の架橋の程度は、重合反応物中の架橋モノマーの濃度によって決定される。一般的に架橋モノマーの重量％は、０．１ないし７０％、通常０．５ないし２０％、例えば１ないし１０％、そして最も好ましくは５重量％以下の範囲である。２０重量％以下の架橋モノマーを含むポリマーは、一般的に膨潤性であり、一方２０％より多い架橋モノマーを含むポリマーは、一般的に非膨潤性である。
【００１７】
適当な架橋モノマーは、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）或いはエチレングリコールジアクリラート、エチレングリコールジメタクリラート、トリメチルプロパントリメタクリラート、トリビニルベンゼン若しくはＮ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンのようなジ／トリアクリレート又はジ／トリメタクリルレートのような多官能基（メタ）アクリルレートを含む。好ましくは架橋モノマーはＤＶＢである。
【００１８】
好ましくは０．５ないし５重量％のＤＶＢが使用される。もっとも好ましくは１ないし３重量％のＤＶＢが使用される。
本発明のポリマー支持体は、適当に官能化された架橋ポリマーを、ポリ（Ｃ2-4アルキレンオキシ）グリコール又はその誘導体と反応させることによって調製することができる。通常、適当に官能化された架橋ポリマーは、遊離ヒドロキシ基を含み、これが、鎖の一方の末端のヒドロキシ基がヒドロキシ保護基で保護されている、ポリ（アルキレンオキシ）鎖の他方の末端に結合した脱離基を含むポリ（Ｃ2-4アルキレンオキシ）グリコール誘導体と反応する。別の方法として、遊離ヒドロキシ基を含む架橋コポリマーを、単保護（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ポリ（アルキレンオキシ）グリコールと反応させることができる。
【００１９】
遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマーは、通常は１０μｍないし２０００μｍの大きさの範囲のビーズとして製造される。好ましくはビーズの大きさは５０μｍないし１０００μｍ、そして最も好ましくは７５μｍないし５００μｍである。架橋ポリマービーズは、一般的に水性懸濁重合法によって製造され、例えば本明細書中に参考文献として援用される、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８２，２７，１３３−１３８を参照されたい。
【００２０】
水性懸濁重合において、モノマーは液滴（１−１０００μｍ）として水中に懸濁される。安定剤、例えばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、酸化ポリアルキレン、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムが通常は加えられて、液滴の凝集を防ぐ。更に懸濁を維持するために、懸濁物は一般的に撹拌される。
【００２１】
重合を開始するために、遊離基の開始剤が好ましくは使用される。開始剤の種類は、一般的に使用されるモノマーに基づいて選択されるであろう。好ましい遊離基の開始剤の例は、過酸化ベンゾイル、過酸化ジオクタノイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル及び２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を含む。
【００２２】
重合反応は、典型的には、混合物を、１５℃ないし１６０℃、好ましくは５０℃ないし９０℃の範囲に加熱することによって補助される。混合物を加熱できる温度は、使用されるモノマー及び開始剤の種類によることは認識されるであろう。
【００２３】
得られたポリマーは、次いでテトラヒドロフラン、メタノール及び水のような適当な溶剤で洗浄し、乾燥し、そしてビーズの大きさを、例えば篩によって分級してもよい。
【００２４】
ヒドロキシの適当な保護基は先に記載されている。ポリ（アルキレンオキシ）鎖の一端に結合している脱離基を含む、単保護ポリ（アルキレンオキシ）グリコールおよびポリ（Ｃ2-4アルキレンオキシ）グリコール誘導体のための好ましい保護基は、テトラヒドロピラニルである。
【００２５】
本発明のポリマー支持体は、遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマーと単保護ポリ（アルキレンオキシ）グリコール誘導体との間の反応によって調製することができ、ここにおいて、遊離ヒドロキシ基は、ナトリウムメトキシド若しくはエトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成として知られる条件を使用して、トシラート、メシラート又は塩素若しくは臭素のようなハロ基のような脱離基に転換されている。
【００２６】
遊離ヒドロキシ基を含んでいないが、しかしヒドロキシ基に転換することができる基を含んでいる架橋ポリマーは、遊離ヒドロキシ基を持つ架橋コポリマーに転換して、その後一箇所で置換されたポリ（アルキレンオキシ）グリコールと反応させることができる。ある場合には、これはｉｎ  ｓｉｔｕで行ってもよい。
【００２７】
スチレン及びクロロメチルスチレンから形成された架橋コポリマーを、一箇所で保護されたポリ（アルキレンオキシ）グリコールと、ナトリウムメトキシド若しくはエトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成として知られる条件を使用して、反応させてもよい。
【００２８】
本発明のポリマー支持体は、更に遊離ヒドロキシ基を含む架橋ポリマー及び単保護ポリ（アルキレンオキシ）グリコール間の、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応として知られる条件下の反応によって、都合よく調製することができる。これは典型的には、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテルのような不活性溶剤中の、ジ（Ｃ1-4アルキル）アゾ−カルボン酸塩又は１’，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなリン試薬の存在下で、−２０℃ないし周囲温度の範囲のような極端ではない温度で、試薬をいっしょに反応させることを含む。（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｄａｖｉｄ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．，２８（２），１２７−１６４（１９９６）を参照されたい）。
【００２９】
別の方法として、本発明のポリマー支持体は、ヒドロキシ（ポリＣ2-4アルキレンオキシ）部分を含み、好ましくはヒドロキシ（ポリＣ2-4アルキレンオキシ）部分の遊離ヒドロキシが適当なヒドロキシ保護基で保護されているモノマーの、架橋を生ずる条件下の重合反応によって調製することができる。多くのそのような態様において、フェニル部分（好ましくは４位）において、保護されていてもよいヒドロキシ（ポリＣ2-4アルキレンオキシ）分子により置換されたスチレンモノマーは、架橋モノマーの存在下で重合される。例えば、ポリマー支持体は、スチレン、保護されていてもよい４−ヒドロキシスチレン及び適当な架橋モノマーを最初に重合し、そして次いで架橋コポリマーを、ポリ（アルキレンオキシ）グリコールと反応させることにより誘導されるコポリマーを製造することによって調製することができるが、スチレン及び４−（保護されていてもよい）−ヒドロキシ（ポリアルキレンオキシ）スチレンを、適当な架橋モノマーといっしょに重合することによって、別の方法で調製することができる。架橋モノマー及び使用する比率は、架橋ポリマーの調製に対して先に記載した通りであることができる。
【００３０】
本発明は、その最も幅広い側面において、いかなる方法で調製された特定のポリマー支持体にも関する。
本発明のポリマー支持体は、０．１ないし約５のヒドロキシ官能性、例えばポリマーのグラム当たり４．８ｍｅｑ（ミリ当量）まで、そしてしばしば０．５ないし３．５、通常グラム当たり１．０ないし３．３ｍｅｑ、例えばポリマーのグラム当たり１．５ないし３ｍｅｑのヒドロキシを有する。多くの態様において、ポリマーのグラム当たり０．５ないし２ｍｅｑのヒドロキシを有するポリマー支持体を、有利に使用することができる。
【００３１】
本発明の好ましい側面において、ポリマー支持体は架橋コポリマーにエーテル結合を介して結合するヒドロキシポリエチレンオキシ鎖を含み、ここで架橋ポリマーはスチレンと保護されていてもよい４−ヒドロキシスチレンとを重合することによって形成でき、ヒドロキシポリエチレンオキシ鎖は２ないし８個のエチレンオキシ基を含み、そして得られたポリマー支持体はポリマーのグラム当たり約０．１ないし約５ｍｅｑの遊離ヒドロキシ基を有する。
【００３２】
本発明の最も好ましい側面において、ポリマー支持体は架橋コポリマーにエーテル結合を介して結合するヒドロキシテトラエチレンオキシ鎖を含み、ここにおいて、架橋ポリマーはスチレンと４−アセトキシスチレンとを重合しそしてその後アセチル基を除去することによって形成することができ、そして得られたポリマー支持体はポリマーのグラム当たり約０．１ないし約５ｍｅｑの遊離ヒドロキシ基を有する。
【００３３】
本発明のもう一つの側面は、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖を含み、架橋ポリマーに結合するポリマー支持体に関し、ここで、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖の末端ヒドロキシ基は保護され、ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖が２ないし８個のＣ2-4アルキレンオキシ基を含む。
【００３４】
ヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖中の末端ヒドロキシ基に対する好ましい置換基は、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、トリ（アルキル）シリル及びテトラヒドロピラニル基である。
【００３５】
ヒドロキシ保護基は、当技術で既知の標準的な技術を使用して除去することができる。例えばテトラヒドロピラニル基は、ｐ−トルエンスルホン酸で除去してもよい。
【００３６】
ヒドロキシ保護基の除去により、架橋結合ポリマー上にヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖を含む非保護の本発明のポリマー支持体が得られ、ここでポリヒドロキシポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖は２ないし８個のオキシＣ2-4アルキレン基を含む。
【００３７】
本発明によるポリマー支持体は、ＳＰＯＳに使用され、そして固相有機合成の過程が本発明による支持体上で起こるこのような使用は、本発明のもう一つの側面を形成する。これらは好ましくはクロロホルム中で少なくとも膨潤比４を有する。これらは好ましくは球状のビーズの形で使用される。
【００３８】
伝統的な有機化学は、通常溶液中で行われてきた。固相（典型的にはビーズ）上でのペプチド及びヌクレオチドのようなオリゴマーの合成のための方法（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ：Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，３２，２２１（１９６９））が開発され、そして従ってこれは自動化に非常に向いていた。リガンドが、切断可能な（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）リンカーによって固相に結合され、オリゴマーの合成が行われ、そして次いで産物は固相から溶液中に切断された。この方法は、反応を大過剰の試薬の使用によって強制的に完結してもよく、次いで試薬を洗浄によって簡単に除去してもよいという利益を有する。同時にいかなる可溶性副産物もまた除去される。多くの固相が使用されてきたが、しかし最も重要なものはポリアクリル酸又はポリスチレンの誘導体である。これらのポリマーは、必要な機械的強度及び溶媒親和性を与えるために必要な程度に、二価のモノマーを含むことによって架橋結合している。
【００３９】
コンビナトリアルケミストリー技術（Ｇａｌｌｕｐ等：Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３７，１２３３−１２５１（１９９４））の開発により、それぞれのビーズに一つの（異なった）純粋な化合物を与える樹脂混合及び分割技術（Ｆｕｒｋａ等：Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔ  Ｒｅｓ，３７，４８７−４９３（１９９１））によって、幾千もの化合物が単一の反応で合成され、固相化学をペプチド及びヌクレオチドから全ての種類の有機化学に拡大し、そしてこれは異なった化学現象に更に適した特性を持つ新しいポリマー支持体の開発を要求している（Ｔｅｒｒｅｔｔ等：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５１，８１３５−８１７３（１９９５）、Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｌ等：Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ，３５，２２８８−２３３７（１９９６）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅｌｌｍａｎ：Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ，９６，５５５−６００（１９９６））。
【００４０】
クロロメチル又はアミノメチルポリスチレンのような樹脂は、ＳＰＯＳに適したようにする、非常に特殊な特性を持つ結合基を与えるように改変されてきた。例えば（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルポリスチレン（いわゆる‘Ｗａｎｇ’樹脂−Ｗａｎｇ：Ｊ  Ａｍｅｒ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，９５，１３２８−１３３３）は、多くの化学的転換に安定であるが、しかし遊離の酸を遊離するために例えばトリフルオロ酢酸で処理してもよいエステルを得るために、エステル化されてもよい。
【００４１】
本発明のポリマー支持体は、末端ヒドロキシ基を切断可能なリンカーに転換することによって同様に官能化することができる。ヒドロキシ基が転換されてもよい切断可能なリンカーは、ＳＰＯＳに使用するために当技術で既知のもの、特に多くの化学的転換に安定であるが、しかしリンカーにもよるが、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩基のいずれか或いは他の求核分子で処理して、遊離の酸又はその誘導体を遊離してもよいエステルを得るために、エステル化することができるものである。例えば、ヒドロキシ基は、通常は塩素、メシラート又はトシラートのようなよりよい脱離基を経由して、４−ヒドロキシメチルフェノキシ又は４−（４−メトキシフェニル（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ基に転換することができる。ポリマー支持体は更に、通常は塩素、メシラート又はトシラートのような中間の脱離基を経由して、ヒドロキシ基をアミノ基に転換することによって官能基化することもできる。次いでアミノ基は、例えばアミド部分の形成を介して切断可能なリンカーを結合し、それによって切断可能なリンカーをポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖に結合するために使用することができる。アミノ基に結合することができる切断可能なリンカーは、当技術で公知である。通常、このようなリンカーは、アミノ基と反応して、アミドを形成する遊離のカルボン酸部分を含む化合物から誘導される。アミノ基に結合することができる切断可能なリンカーは、４−ヒドロキシメチル安息香酸及び４−ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸から誘導されるものを含む。末端ヒドロキシ基の官能基化に使用することができるリンカー剤の他の例については、ＳＰＯＣに対する樹脂（Ｒｅｓｉｎｓ  ｆｏｒ  ＳＰＯＣ）、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｍｂｉｎａｒｏｒｉａｌ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、１９９７年２月、１−２９頁を参照されたい。
【００４２】
従って、本発明のもう一つの側面は、２ないし８個のＣ2-4アルキレンオキシ基を含むポリＣ2-4アルキレンオキシ鎖を介して架橋ポリマーに結合した切断可能なリンカー又はアミノ基を含む、ポリマー支持体に関する。
【００４３】
従って、本発明によるポリマー支持体は、以下の一般化学式：
［ポリマー］−（ＯＣ2-4アルキレン）2-8−Ｘ
［式中：
［ポリマー］は、架橋ポリマーを指し；そして
Ｘは、ＯＨ；Ｐが保護基を示すＯＰ；切断可能なリンカー；脱離基；ＮＨ2；又はＹが切断可能なリンカーを示すＮＨＹを示す］
によって示すことができることは認識されるであろう。
【００４４】
先に記載したように、本発明の多くのポリマー支持体、特により低い程度に架橋されたポリマーから誘導されたものは、水又はアルコールに膨潤し、そして同時に不都合に遅い緩和時間を持たず、ＮＭＲの使用を可能にする。更に、多くのポリマー支持体は、ポリスチレン支持体とは異なりメタノール及びエーテルに膨潤する。
【００４５】
本発明は、これから以下の実施例により、制約されるものではなく、記載されるであろうが、これらにおいて、他に明記されない限り：
ａ）ＦＴ−ＩＲスペクトルは、塩化ナトリウム板間に保持されたジクロロメタン中の膨潤したゲル、そしてＡＴＩ  Ｇｅｎｅｓｉｓ（Ｍａｔｔｅｓｏｎ）分光計を使用して得た。
ｂ）13Ｃマジックアングル（ＭＡＳ）スペクトルは、４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計のＢｒｕｋｅｒ  ＭＡＳ  プローブのローター中の溶媒に膨潤したゲルを使用して得た。
ｃ）収率は例示のために示され、そして必ずしも得られる最高のものではない。ｄ）次の略語を使用している：ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル、ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール及びＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル。
【００４６】
実施例
反応スキーム
本発明による保護されたポリマー支持体、非保護の支持体（“ＰＳＴＥＧ”）及び誘導された支持体は、以下の反応スキーム：
【００４７】
【化１】
0004860815.tif 000002
【００４８】
によって調製され、ここにおいて、点線の結合は、ＰＳＴＥＧの末端ヒドロキシから誘導されたエーテル結合を介した、ＰＳＴＥＧへの結合を示す。
合成方法
４−アセトキシスチレン／スチレン／ジビニルベンゼン樹脂ビーズ
蒸留水（５．５リットル）、硫酸ナトリウム（５．３５ｇ）及び２．５％Ａｉｒｖｏｌ（商標）５４０（ポリビニルアルコール、Ａｉｒｖｏｌ（商標）は、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄに属する商標である）（２００ｇ）を、円筒形の１０リットルのガラス製反応器で８０℃で加熱し、そしてステンレス鋼製のパドル型撹拌羽根で、１６０ｒｐｍで撹拌した。４−アセトキシスチレン（９３４．２ｇ）をスチレン（４８７．２ｇ）、工業級ジビニルベンゼン（２３．１ｇ）、及び過酸化ベンゾイル（４０．３ｇ）の混合物に加えた。このモノマー混合物を、反応容器に注ぎ、そして全混合物を１６０ｒｐｍで、８０℃で６時間撹拌した。次いで混合物を５０μｍメッシュの‘シルクハット’型濾過器に注ぎ、そして水道水で３０分間洗浄した。濡れたビーズをビーカーに移し、そしてＴＨＦ及び蒸留水の１：１の混合物（１０リットル）中で１６時間静置してから、焼結濾過器（多孔率２）を通して濾過した。ビーズを、ＴＨＦ（６リットル）で３回、ＴＨＦ／メタノール（２：１、２．５リットル）で１回、ＴＨＦ／メタノール（１：２、２．５リットル）で１回、そしてメタノール（１．５リットル）で３回洗浄してから、真空オーブンで一定重量になるまで乾燥した。
【００４９】
ビーズを、篩で、以下に示すように分級した：
0004860815.tif 000003
【００５０】
１５０−３００μｍの範囲の画分をその後使用した。これはＴＨＦ中で８．５ｍｌ／ｇの膨潤比を有した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、１７４６ｃｍ-1にカルボニル基の強いバンドを示し、そしてＭＡＳ−ＮＭＲ13Ｃスペクトル（ＣＤＣｌ3）は、２１．２ｐｐｍ（ＣＨ3ＣＯ）、１６９．３ｐｐｍ（ＣＯ）、１２１．０、１２８．１、１４５．０、１４８．６ｐｐｍ（芳香族）でピークを示した。
【００５１】
ヒドロキシポリスチレン樹脂ビーズ
上記のアセトキシスチレンビーズ（１００．１ｇ）を、３００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を含むＴＨＦ／メタノール（１：１、１０００ｍｌ）中に懸濁し、そして混合物を４８時間アルゴン雰囲気下の５０℃で撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、そして産物を、５００ｍｌのＴＨＦで５回、そして次いで５００ｍｌのメタノールで３回完全に洗浄してから、真空デシケーターで乾燥した。収量は、８１．９ｇであった。
【００５２】
ＦＴ−ＩＲによる分析は、１７４６ｃｍ-1でカルボニルピークの喪失を示し、そして３３０６ｃｍ-1でヒドロキシルのブロードなピークの出現を示した。ＮＭＲ分析は、アセチル基（２１．２及び１２１．０ｐｐｍ）の喪失を示した。
【００５３】
テトラエチレングリコールモノテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル
テトラエチレングリコール（１９４ｇ）及び２，３−ジヒドロピラン（８４ｇ）を混合し、そして濃塩酸（０．２５ｍｌ）で非常にゆっくりと注意深く、−発熱反応−の温度を５０℃より低く保ちながら処理した。混合物を一晩静置し、そして次いで１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）で中和した。次いでこれを減圧下で蒸留し、そして１４８ないし１５１℃（０．５ｍｍＨｇ）間で沸騰する留分を再蒸留して、９８．６％のモノＴＨＰエーテル（ｇｌｃによる）を含む５４．３ｇの産物、沸点１６０℃（０．４ｍｍＨｇ）を得た。この産物は、Ａｕｇｕｓｔａ等、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５３，１１４９−６３（１９９４）に記載されているものに対応した。
【００５４】
４−ヒドロキシポリスチレン−テトラヒドロピラニルオキシエトキシエトキシエトキシエチルエーテル
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中に懸濁された、４−ヒドロキシポリスチレン（５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１５０．８ｇ）、及びテトラエチレングリコールモノＴＨＰエーテル（１２０ｇ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、そしてＴＨＦ（３５０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３５ｍｌ）を、６時間にわたって２５℃より低い温度（水冷却）で加えた。次いで混合物を４０時間撹拌し、そして樹脂を濾過し、そしてＴＨＦ（５００ｍｌ）で２回、ＴＨＦ水溶液（１：１、５００ｍｌ）で５回、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で５回、そしてメタノール（５００ｍｌ）で５回完全に洗浄してから、真空下で乾燥した。
【００５５】
次いで産物をＴＨＦ（１０００ｍｌ）中に再度懸濁し、そして反応を上記の通りに正確に繰り返した。
次いで残存するヒドロキシ基をキャップするために、次いで樹脂を、ＤＭＦ（１２００ｍｌ）及びナトリウムメトキシド（８．１ｇ）中に懸濁し、そしてインドメタン（２８．０ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、そして次いで産物を濾過して取り出し、そしてＤＭＦ（５００ｍｌ）で４回、ＴＨＦ水溶液（１：１、５００ｍｌ）で４回、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で４回、そして次いでメタノール（５００ｍｌ）で４回洗浄してから、真空下で乾燥して、８８．８２ｇの表題化合物を得た。
【００５６】
産物をＦＴ−ＩＲ（ＯＨによる吸収は残っていなかった）及びＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）により分析し、１９．９、２５．２、３１．０、６２．４、及び９９．２ｐｐｍ（ＴＨＰエーテル）、６７．５−７０．３ｐｐｍ（ＰＥＧ鎖）、並びに１１４．５、１１５．３、１２６．０、１２８．４、１３３．２、１３７．９、１４５．９、１５５．３、及び１５７．２ｐｐｍ（芳香族）の特性ピークを示した。キャッピングからのメチルエーテルは、５５．４ｐｐｍで見られた。
【００５７】
テトラエチレングリコールとの４−ヒドロキシポリスチレン−モノエーテル（ＰＳＴＥＧ）
上記のＴＨＰエーテル（８７．２ｇ）を、ＴＨＦ／メタノール（３：１、１０００ｍｌ）中に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。産物を収集し、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で１回、ＴＨＦ水溶液（１：１、５００ｍｌ）で４回、ＴＨＦ（５００ｍｌ）で４回、そしてメタノール（５００ｍｌ）で４回洗浄してから、真空下で乾燥して、７３．４ｇの産物を得た。ＦＴ−ＩＲは、今度は３４６８ｃｍ-1で強いＯＨの吸収を示し、そしてＮＭＲ（Ｄ8−ＴＨＦ）は、ＴＨＰエーテルの完全な喪失、及び６２．２ｐｐｍでＣＨ2ＯＨの存在を示した。
【００５８】
以下の膨潤比は、以下の溶媒中のテトラエチレングリコールとの４−ヒドロキシポリスチレン−モノエーテル樹脂（ＰＳＴＥＧ）について測定された。
溶媒        ＰＳＴＥＧの膨潤比（ｍｌ／ｇ）
ＴＨＦ            ８．４
トルエン          ４．０
メタノール        ５．６
水                ４．０
ジクロロメタン  １０．０（浮揚）
ＤＭＦ          １０．４。
【００５９】
ＰＳＴＥＧ−メタンスルホン酸塩
ＰＳＴＥＧ（８４０ｍｇ）を、水分を含まないピリジン（１５ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下で懸濁し、そして塩化メタンスルホニル（０．５８ｍｌ）０℃で震盪しながら５分間にわたって滴下により加えた。次いで混合物を室温で７時間震盪し、濾過し、そして産物をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ水溶液（１：１、２０ｍｌ）で３回、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で３回、そしてエーテルで３回洗浄してから、乾燥して、９６４ｍｇの表題化合物を得た。
【００６０】
ＦＴ−ＩＲは、３４６８ｃｍ-1でヒドロキシの吸収の喪失を示し、そして13Ｃ  ＮＭＲは、３７．５ｐｐｍでメタンスルホニルのメチル炭素の信号を示した。元素分析は、５．９％の硫黄を示し、樹脂の１．８４ｍｍｏｌ／ｇに対応し、そして従ってＰＳＴＥＧに対して２．１５ｍｍｏｌ／ｇの付加を示した。
【００６１】
ＰＳＴＥＧ−ｐ−ホルミルフェニルエーテル
ＰＳＴＥＧメタンスルホン酸塩樹脂（８５７ｍｇ）、ヨウ化カリウム（８３０ｍｇ）、及び炭酸カリウム（２．０７ｇ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中でアルゴン雰囲気下で撹拌し、そして４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８３ｇ）を加え、そして混合物を６０℃で２４時間撹拌した。冷却後、産物を濾過して取り出し、そして水（２０ｍｌ）で２回、ＤＭＦ水溶液（１：１、２０ｍｌ）で２回、ＴＨＦ水溶液（２０ｍｌ）で２回、ＤＭＦ（２０ｍｌ）で２回、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で３回、そしてメタノールで３回洗浄してから、真空で乾燥して、８６６ｍｇの表題化合物を得た。
【００６２】
ＦＴ−ＩＲは、１６９４ｃｍ-1でカルボニルピークを示し、そして13Ｃ  ＮＭＲは、１９０．６ｐｐｍでピークを示した。
ＰＳＴＥＧ−ｐ−（ヒドロキシメチル）フェニルエーテル（ＰＳＴＥＧ−Ｗａｎｇ樹脂）
ＰＳＴＥＧ−ｐ−ホルミルフェニルエーテル（５７０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、及び水素化ホウ素リチウム（８８ｍｇ）中で震盪した。混合物を６０℃で２２時間震盪し、冷却し、そして濾過した。産物をＴＨＦ（２０ｍｌ）で１回、メタノール（２０ｍｌ）で１回、ＴＨＦ水溶液（１：１）で３回、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で３回、そしてメタノール（２０ｍｌ）で３回洗浄してから乾燥して、５７５ｍｇの表題樹脂を得た。
【００６３】
ＦＴ−ＩＲは、カルボニル基の喪失、及び３４５９及び３５９７ｃｍ-1でヒドロキシル基のピークの存在を示した。13Ｃ  ＮＭＲは、６４．５ｐｐｍでベンジルアルコールの炭素、６８．３ｐｐｍでポリエーテル鎖の末端の炭素、そして１３５．７及び１５９．０ｐｐｍでオキシベンジルアルコール環のイプソ炭素のピークを示した。
【００６４】
ＦＭＯＣイソロイシンにカプリングしたＰＳＴＥＧ−Ｗａｎｇ樹脂
ＰＳＴＥＧ−Ｗａｎｇ樹脂（３６８ｍｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で震盪し、そしてＦＭＯＣイソロイシン（１．４１２ｇ）加えた。１０分後、ピリジン（０．３３ｍｌ）及び塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．５７ｍｌ）を加え、そして混合物を２４時間震盪した。混合物を濾過し、そして産物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で１回、ＴＨＦ水溶液（１：１、２０ｍｌ）で３回、ＴＨＦ（２０ｍｌ）で３回、そしてメタノール（２０ｍｌ）で３回洗浄してから乾燥して、４８２ｍｇの表題樹脂を得た。
【００６５】
ＦＴ−ＩＲは、１７２２ｃｍ-1でカルボニル基の出現を示した。
ＦＭＯＣイソロイシンにカップリングしたＰＳＴＥＧ−Ｗａｎｇ樹脂及び商業的な（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ）ＦＭＯＣイソロイシンＷａｎｇ樹脂の13Ｃ  ＮＭＲ及び1Ｈ  ＮＭＲを比較した。ＦＭＯＣイソロイシンにカップリングしたＰＳＴＥＧ−Ｗａｎｇ樹脂から得られたスペクトルは、商業的な（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ）ＦＭＯＣイソロイシンＷａｎｇ樹脂から得られたものよりスペクトルの鮮明度、特に微細な詳細の分離能において優れていた。