(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004853284.tif 000132
｛式中、
Ｘ１は硫黄原子であり、
Ｘ２は炭素原子であり、
Ｒ１はＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環若しくは非芳香環と縮合したフェニル基を示し、
Ｒ２はメチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
Ａは式
0004853284.tif 000133
又は
0004853284.tif 000134
［式中、
Ｒ３は水素原子；
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基；
炭素原子数７〜１２個のフェニルアルキル基；又は
ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数１〜６個のアル
コキシ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数１〜６個
のアルキルアミノ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、
で置換された炭素原子数７〜１２個のフェニルアルキル基を示し、
Ｒ４はフェニル基；
ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコ
キシ基、カルバモイル基及びシアノ基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；
水素原子；
炭素原子数１〜１２個のアルキル基；
炭素原子数２〜１２個のアルケニル基；
炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子数８〜１２個の
アルコキシフェニルアルコキシ基、フタルイミドイル基、トルエンスルホニルオ
キシ基、又はモルホリノ基で置換された炭素原子数１〜１２個のアルキル基；
オキソ基で置換された炭素原子数３〜９個のシクロアルキル基；
１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基：
テトラヒドロピラニル基；
４−ピペリジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基又はｔ−ブトキシカルボニル基で置換されたピ        ペリジニル基；
シクロヘキサンスピロ−２’−(１,３−ジオキソラニル)基；
ピロリジン−２−オン−５−イル基；
式  −Ｙ1−Ｚ１−ＮＲ５−Ｚ２−Ｙ２−Ｒ６
（式中、
Ｙ1及びＹ２は同一又は相異なって
単結合又は
炭素原子数１〜１２個のアルキレン基を示し、
Ｒ５は
水素原子又は
炭素原子数１〜１２個のアルキル基を示し、
Ｚ1及びＺ２は同一又は相異なって
単結合；
炭素原子数１〜７個のアルキレン基；
−ＣＯ−；
−ＣＯ２−；
−ＳＯ２−又は
−ＯＣＯ−を示し、
Ｒ６は
炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基；
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基；
炭素原子数２〜６個のアルケニル基；
炭素原子数２〜６個のアルキニル基；
アミノ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル
基及びｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれる１〜２個で置換されたアミ
ノ基；
ピペリジノ基；
ピペリジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペリジニル基；
ピロリジニル基；
ピペラジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペラジニル基；
モルホリノ基；
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；
ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原
子数１〜６個のアルコキシ基；
オキセタン−２−イル基；
テトラヒドロフラニル基；
テトラヒドロピラニル基；
水素原子；
フェニル基；
炭素原子数１〜４個のアルコキシ基で置換されたフェニル基又はＲ６は当
該式中の窒素原子と結合して環を形成する基を示す。）で示される基；
又は
式  −Ｙ３−ＣＯ−Ｒ４１
（式中、
Ｙ３は
単結合又は
炭素原子数１〜７個のアルキレン基を示し、
Ｒ４１は
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；
ピペリジノ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数５〜１０個のモルホリノア
ルキル基、炭素原子数２〜１４個のアルキルアミノアルキル基で置換され
たピペラジン−１−イル基；
又は
モルホリノ基を示す。）で示される基を示す。］
で示される基を示す。｝で表されるチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が
ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ 基、カルバモイル基及びシアノ基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；
炭素原子数２〜１２個のアルケニル基；
炭素原子数８〜１２個のアルコキシフェニルアルコキシ基、フタルイミドイル基、ト ルエンスルホニルオキシ基、又はモルホリノ基で置換された炭素原子数１〜１２個の アルキル基；
１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基；
式  −Ｙ1−Ｚ１−ＮＲ５−Ｚ２−Ｙ２−Ｒ６
（式中、
Ｙ1及びＹ２は同一又は相異なって
単結合又は
炭素原子数１〜１２個のアルキレン基を示し、
Ｒ５は
水素原子又は
炭素原子数１〜１２個のアルキル基を示し、
Ｚ1及びＺ２は同一又は相異なって
単結合；
炭素原子数１〜７個のアルキレン基；
−ＣＯ−；
−ＣＯ２−；
−ＳＯ２−又は
−ＯＣＯ−を示し、
Ｒ６は
炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基；
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基；
炭素原子数２〜６個のアルケニル基；
炭素原子数２〜６個のアルキニル基；
アミノ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル
基及びｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれる１〜２個で置換されたアミ
ノ基；
ピペリジノ基；
ピペリジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペリジニル基；
ピロリジニル基；
ピペラジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペラジニル基；
モルホリノ基；
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；
ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原
子数１〜６個のアルコキシ基；
オキセタン−２−イル基；
テトラヒドロフラニル基；
テトラヒドロピラニル基；
水素原子；
フェニル基；
炭素原子数１〜４個のアルコキシ基で置換されたフェニル基又はＲ６は当
該式中の窒素原子と結合して環を形成する基を示し、
但し、−Ｚ１−ＮＲ５−Ｚ２−Ｙ２−Ｒ６は
（ｉ）−ＮＲ５−ＣＯ２−Ｙ２−Ｒ６、
（ｉｉ）−ＯＣＯ−ＮＲ５−Ｙ２−Ｒ６、
（ｉｉｉ）−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｙ２−Ｒ６又は
（ｉｖ）−ＮＲ５−ＣＯ−Ｙ２−Ｒ６を示し、
（ｉｖ）の場合、Ｙ２は単結合であり、Ｒ６はアミノ基；炭素原子数１〜 ６個のアルキル基、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基及びｔ−ブト キシカルボニル基から選ばれる１〜２個で置換されたアミノ基；ピペリジ ノ基又はモルホリノ基である。）で示される基；
又は
式  −Ｙ３−ＣＯ−Ｒ４１
（式中、
Ｙ３は
単結合又は
炭素原子数１〜７個のアルキレン基を示し、
Ｒ４１は
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；
ピペリジノ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数５〜１０個のモルホリノア
ルキル基、炭素原子数２〜１４個のアルキルアミノアルキル基で置換され
たピペラジン−１−イル基；
又は
モルホリノ基を示す。）で示される基である
請求の範囲１に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求の範囲１又は２に記載のチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＡＬＫ５阻害剤。
【請求項４】
糸球体腎炎治療剤、糖尿病性腎症治療剤、肝線維化症治療剤、肝硬変治療剤、肺線維化症治療剤、増殖性硝子体網膜症治療剤、脱毛症治療剤又は育毛剤である請求の範囲３に記載のＡＬＫ５阻害剤。
【請求項５】
外用剤である請求の範囲３又は４に記載のＡＬＫ５阻害剤。
【請求項６】
式
0004853284.tif 000135
［式中、
Ｘ１は硫黄原子であり、
Ｘ２は炭素原子であり、
Ｒ１はＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環若しくは非芳香環と縮合したフェニル基を示し、
Ｒ２はメチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
0004853284.tif 000136
（式中、Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基を示す。］で表されるチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、TGF-βのＩ型受容体であるactivin receptor-like kinase 5（ＡＬＫ５）の阻害作用を有する化合物に関するものである。またＡＬＫ５の機能阻害物質を有効成分とする毛包細胞増殖促進剤、発毛剤及び育毛剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Transforming growth factor-β(TGF-β)は、activin, BMPなどと共にTGF-βスーパーファミリーに属する分子である。TGF-βからのシグナルを細胞内に伝達する受容体は、I型及びII型の2種類があり、共に細胞内にセリン／スレオニンカイネース領域を有する。TGF-βが受容体に結合すると、II型受容体がＩ型受容体をリン酸化し、その結果I型受容体が活性化され、Smad2/3経路又はTAB1/TAK1経路を介して核へシグナルが伝達される。【０００３】
TGF-βは極めて多様な生理作用を有することが明らかにされているが、そのひとつとして、細胞外マトリックス構成蛋白質の産生促進と分解抑制を介して、細胞外マトリックスを組織に蓄積させる作用を有することがよく知られている（非特許文献１）。このため、TGF-βの持続的な産生亢進やシグナル伝達系の活性化が、多くの線維化疾患を引き起こす原因となっている。例えば、腎臓においては、糸球体腎炎、糖尿病性腎症などの腎疾患における腎間質の線維化や糸球体硬化にTGF-βが深く関与していることが（非特許文献２、非特許文献３）、また肝臓においては、TGF-βが非実質細胞の細胞外マトリックスの産生を促し、肝線維化症、肝硬変の発症に関与することが示されている（非特許文献４）。その他にも、肺線維化症、増殖性硝子体網膜症など、多数の線維化を伴う難病の病因として、TGF-βの機能亢進による細胞外マトリックスの蓄積が挙げられる。【０００４】
ALK5の阻害剤はTGF-β/Smadシグナルを遮断することによってTGF-βによって惹起される細胞外マトリックスの蓄積を抑制することが報告されており（非特許文献５）、腎、肝、肺などの線維化に伴う様々な疾患に対する治療又は予防のための医薬品として有用であると考えられる。【０００５】
一方、TGF-βは、上皮細胞、血管内皮細胞、血球細胞、リンパ球など多くの細胞に対して、強力な増殖抑制作用を示すことが知られている（非特許文献６）。毛包においては、TGF-βの発現亢進により毛包細胞の増殖抑制／アポトーシスが誘導され、毛周期が成長期から休止期に移行することが報告されており、TGF-βが脱毛症の進展に深く関与していることが明らかにされてきた（非特許文献７）。【０００６】
しかしながら、毛包細胞の増殖抑制／アポトーシスに、TGF-β受容体からのどのシグナル伝達経路が主要に関与するかは十分に解明されておらず、ＡＬＫ５阻害剤によるTGF-β/Smadシグナルの遮断に基づく脱毛症の予防／治療効果については、未だ報告がない。【０００７】
また、TGF-βのI型受容体であるactivin receptor-like kinase 5 (ALK5) の阻害作用を有する物質としては、特許文献１〜５等に記載されているが、本発明のチアゾリルイミダゾール化合物は知られていない。【０００８】
また、本発明の化合物と類似した構造を有するイミダゾール化合物は特許文献６〜１４等により公知であるが、これらの化合物についてはactivin receptor-like kinase 5 (ALK5)の阻害作用は報告されていない。
【特許文献１】国際特許公開WO00/61576号明細書
【特許文献２】国際特許公開WO01/72737号明細書
【特許文献３】国際特許公開WO01/62756号明細書
【特許文献４】国際特許公開WO02/40468号明細書
【特許文献５】国際特許公開WO03/87304号明細書
【特許文献６】国際特許公開WO99/03837号明細書
【特許文献７】国際特許公開WO96/03387号明細書
【特許文献８】国際特許公開WO03/62215号明細書
【特許文献９】国際特許公開WO01/85723号明細書
【特許文献１０】国際特許公開WO01/44203号明細書
【特許文献１１】日本特許公開JP2001163861号明細書
【特許文献１２】日本特許公開JP07112975号明細書
【特許文献１３】米国特許US6770663
【特許文献１４】国際特許公開WO 04/005264号明細書
【非特許文献１】Massague, Annu Rev Cell Biol 6, 597-641 (1990)
【非特許文献２】Okudaら, J Clin Invest 86, 453-462 (1990)
【非特許文献３】Borderら, Nature 346, 371-374 (1990)
【非特許文献４】Barnardら, Biochim Biophys Acta 1032, 79-87 (1990)
【非特許文献５】Grygielkoら, J. Am. Soc. Nephrol 13 (Abst Iss), 5A (F-FC022), 2002
【非特許文献６】Somaら, J Invest Dermatol 111, 948-954 (1998)
【非特許文献７】Foitzikら, FASEB J 14, 752-760 (2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、TGF-βのI型受容体であるＡＬＫ５を阻害する物質の提供及び新規な作用に基づく発毛剤又は育毛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、課題を解決するために種々検討した結果、ＡＬＫ５阻害剤がTGF-βによる毛包細胞の増殖抑制を阻害することを見出し、また、ある種の新規な化合物群がＡＬＫ５を阻害すること及び該化合物群を製造するための中間体を見出し本発明を完成した。【００１１】
すなわち本発明は、下記式(Ｉ)
0004853284.tif 000002
｛式中、
Ｘ１及びＸ２は相異なって硫黄原子又は炭素原子を示し、
Ｒ１はフェニル基；
ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ
基、ヒドロキシ基、炭素原子数７〜１２個のフェニルアルコキシ基及び炭素原子数１
〜６個のアルキルアミノ基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニル基；
Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環若
しくは非芳香環と縮合したフェニル基；
ピリジル基；
キノリル基；
イソキノリル基；又は
Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環と
縮合したピリジル基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数１〜６個のアルカノイル基又は炭素原子数１〜５個のヒドロキシアルキル基を示し、
Ａは式
0004853284.tif 000003
又は
0004853284.tif 000004
［式中、
Ｒ３は水素原子；
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基；
炭素原子数７〜１２個のフェニルアルキル基；又は
ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数１〜６個のアル
コキシ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、炭素原子数１〜６個
のアルキルアミノ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、
で置換された炭素原子数７〜１２個のフェニルアルキル基を示し、
Ｒ４はフェニル基；
ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコ
キシ基、カルバモイル基及びシアノ基から選ばれる１〜５個で置換されたフェニ
ル基；
水素原子；
炭素原子数１〜１２個のアルキル基；
炭素原子数２〜１２個のアルケニル基；
炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子数８〜１２個のア
ルコキシフェニルアルコキシ基、フタルイミドイル基、トルエンスルホニルオキ
シ基、又はモルホリノ基で置換された炭素原子数１〜１２個のアルキル基；
１〜５個のハロゲン原子で置換された酸素原子数１〜６個のアルキル基；
オキソ基で置換された炭素原子数３〜９個のシクロアルキル基；
テトラヒドロピラニル基；
４−ピペリジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基又はｔ−ブトキシカルボニル基で置されたピペ
リジニル基；
シクロヘキサンスピロ−２’−(１,３−ジオキソラニル)基；
ピロリジン−２−オン−５−イル基；
式  −Ｙ1−Ｚ１−ＮＲ５−Ｚ２−Ｙ２−Ｒ６
（式中、
Ｙ1及びＹ２は同一又は相異なって
単結合又は
炭素原子数１〜１２個のアルキレン基を示し、
Ｒ５は
水素原子又は
炭素原子数１〜１２個のアルキル基を示し、
Ｚ1及びＺ２は同一又は相異なって
単結合；
炭素原子数１〜７個のアルキレン基；
−ＣＯ−；
−ＣＯ２−；
−ＳＯ２−又は
−ＯＣＯ−を示し、
Ｒ６は
炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基；
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基；
炭素原子数２〜６個のアルケニル基；
炭素原子数２〜６個のアルキニル基；
アミノ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル
基及びｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれる１〜２個で置換されたアミ
ノ基；
ピペリジノ基；
ピペリジニル基、
炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペリジニル基；
ピロリジニル基；
ピペラジニル基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されたピペラジニル基；
モルホリノ基；
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；
ヒドロキシ基又は炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換された炭素原
子数１〜６個のアルコキシ基；
オキセタン−２−イル基；
テトラヒドロフラニル基；
テトラヒドロピラニル基；
水素原子；
フェニル基；
炭素原子数１〜４個のアルコキシ基で置換されたフェニル基又はＲ６は当
該式中の窒素原子と結合して環を形成する基を示す。）で示される
基；又は
式  −Ｙ３−ＣＯ−Ｒ４１
（式中、
Ｙ３は
単結合又は
炭素原子数１〜７個のアルキレン基を示し、
Ｒ４１は
ヒドロキシ基；
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；
ピペリジノ基；
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数５〜１０個のモルホリノア
ルキル基、炭素原子数２〜１４個のアルキルアミノアルキル基で置換され
たピペラジン−１−イル基；
又は
モルホリノ基を示す。）で示される基を示す。］
で示される基を示す。｝で表されるチアゾール誘導体又はその医薬上許容される塩である。【００１２】
また、他の本発明は、前記チアゾリルイミダゾール誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＡＬＫ５阻害剤である。【００１３】
また、他の本発明は、TGF-β受容体のシグナル伝達に関与するＡＬＫ５の機能を阻害する物質を有効成分とする育毛剤であり、従来の育毛剤の作用機序とは異なる、全く新しい概念のものである。【００１４】
また、他の本発明は、前記式(Ｉ)においてＡに相当する部分が下記式
0004853284.tif 000005
（式中、Ｘ３は水素原子又はハロゲン原子を示す。）で示される基を示す。］で表される基である、式(Ｉ)の化合物を製造するための中間体である。【００１５】
好ましい本発明に係る化合物は、式（１）においてＲ２が水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基又は１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基である化合物であり、より好ましくは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はトリフルオロメチル基である化合物であり、更に好ましくはメチル基又はトリフルオロメチル基である化合物である。
また、Ｒ１はＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環若しくは非芳香環と縮合したフェニル基である化合物が好ましく、Ｘ１が硫黄原子であってＸ２が炭素原子である化合物が好ましい。【００１６】
本明細書において用いられる「育毛剤」という用語は、発毛誘導、毛成長促進、脱毛予防などの目的で使用される医薬品又は医薬部外品を意味しているが、この用語は最も広義に解釈する必要があり、いかなる意味においても限定的に使用してはならない。本発明の育毛剤を医薬として用いる場合、適用対象としては、例えば円形脱毛症や男性型脱毛症の改善あるいは予防などを挙げることができるが、本発明の育毛剤の適用対象はこれらに限定されることはない。【００１７】
本発明においては、ＡＬＫ５の機能を阻害する物質が、毛包細胞の機能低下の改善剤又は予防剤となることを示している。【００１８】
ＡＬＫ５の機能を阻害する物質とは、TGF-β受容体からのシグナル伝達に際して、Samd2及びSmad3がリン酸化されることを抑制する物質であり、例えば、本発明の請求項1〜6に記載されている化合物等を上げることができる。かかる作用機序により、毛髪ケラチンの産生細胞である毛包細胞に対するTGF-βの増殖抑制作用を完全に阻害することができるため、これまでの育毛剤では効果が得られなかった症状にも有効であることが予想される。【００１９】
さらに他の作用点を有する発毛剤、育毛剤との組み合わせにより相乗的な効果を期待できる。【００２０】
本発明の育毛剤は、それぞれの物質に基づき、種々の投与量及び投与形態で投与することができるが、投与を継続する必要性から、塗布、あるいは経口投与することが好ましい。投与量は、一概には数値化できないが、例えば、化合物１〜２０２、化合物２２８〜２４９においては、投与量は、０.０００１〜１０重量％、好ましくは０.００１〜５重量％、更に好ましくは０.００１〜１重量％程度を、ローション剤、軟膏剤又はゲル剤として塗布投与により、あるいは１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を、散剤、錠剤又はカプセル剤として経口投与により投与する必要があると考えられる。尚、これらの製剤化は、通常の製剤化技術を使用することができる。【００２１】
本発明の育毛剤の形態は特に限定されるものではないが、外用での使用では、ALK5阻害剤、例えば化合物１〜２０２、化合物２２８〜２４９を有効成分とする育毛剤は水溶性組成物の形態で提供されることが好ましい。このような水溶性組成物の製造には、一般的には、医薬品、医薬部外品又は化粧品の製造に用いられる各種の添加物（保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色剤等）を用いることができる。本発明の育毛剤は、例えばヘアトニック、ヘアオイル、ヘアムース、ゲルなどの調髪用組成物、シャンプー、リンスなどの洗髪用組成物、或いは軟膏などとして提供することが可能である。【００２２】
本発明の育毛剤を液剤とする場合には、ＡＬＫ５阻害剤、例えば化合物１〜２０２、化合物２２８〜２４９を精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンガー溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、エタノール、グリセリン及び慣用される界面活性剤等と適当に組み合わせた滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソーム又はエマルジョンとして調製され、頭皮用液状製剤として局所的に投与される。またその際、液状製剤を直接頭皮に塗布してもよく、スプレー等の射出ノズルを用いて塗布してもよい。【００２３】
本発明の育毛剤を半固形製剤とする場合には、ＡＬＫ５阻害剤、例えば化合物１〜２０２、化合物２２８〜２４９を脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、縣濁化剤等と混和して軟膏、クリーム等の外用として局所投与できる。【００２４】
本発明の育毛剤を固形製剤とする場合には、ＡＬＫ５阻害剤、例えば化合物１〜２０２、化合物２２８〜２４９を適当な添加剤と適宜混合して散剤、粉剤等の外用剤とするか、又は溶剤に用時溶解又は懸濁して頭皮に塗布するための固形製剤とすることができる。【００２５】
また、経口での使用では、ＡＬＫ５阻害剤、例えば化合物１〜２０２、化合物２２８〜２４９を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤など）、希釈剤、溶解補助剤などと配合して得られる医薬組成物を、通常の方法に従って製剤して得られる錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤などの形態で提供されることが望ましい。【００２６】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。【００２７】
炭素原子数１〜６個のアルキル基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状の飽和アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基などを挙げることができる。【００２８】
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキルオキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。【００２９】
炭素原子数７〜１２個のフェニルアルコキシ基とは炭素原子７〜１２個を有するフェニルアルコキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。【００３０】
炭素原子数１〜６個のアルキルアミノ基とは、炭素原子数１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のモノ又はジアルキルアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などを挙げることができる。【００３１】
Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環若しくは複素非芳香環と縮合したフェニル基とは、例えばベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ[１,３]ジオキソリル基などを挙げることができる。【００３２】
Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含む５〜７員の複素芳香環と縮合したピリジル基とは、例えばピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基などを挙げることができる。【００３３】
炭素原子数１〜６個のアルカノイル基とは、炭素原子数１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ピバロイル基などを挙げることができる。【００３４】
炭素原子数１〜５個のヒドロキシアルキル基とは、炭素原子数１〜５個を有する直鎖又は分岐鎖状のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基などが挙げられる。【００３５】
炭素原子数７〜１２個のフェニルアルキル基とは炭素原子７〜１２個を有するフェニルアルキル基を意味し、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。【００３６】
炭素原子数１〜１２個のアルキル基とは炭素原子１〜１２個を有する直鎖又は分岐鎖状の飽和のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１−エチル−プロピル基、n−ヘキシル基、n−ドデシル基などを挙げることができる。【００３７】
炭素原子数２〜１２個のアルケニル基とは炭素原子２〜１２個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブチレニル基、ヘキセニル基、ドデケニル基などが挙げられる。【００３８】
炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基とは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基を意味し、それらはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。【００３９】
炭素原子数８〜１２個のアルコキシフェニルアルコキシ基とは、アルコキシ基がベンゼン環に置換し、炭素原子の総数が８〜１２個であるフェニルアルコキシ基を意味し、４−メトキシベンジルオキシ基、４−メトキシフェネチルオキシ基などが挙げられる。【００４０】
オキソ基で置換された炭素原子数３〜９個のシクロアルキル基とは、オキソ基が炭素原子３〜９個を有するシクロアルキル基の環上で置換している基を意味し、例えば４−オキソシクロヘキシル基などを挙げることができる。【００４１】
テトラヒドロピラニル基とは、２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニル基、４−テトラヒドロピラニル基を挙げることができる。【００４２】
炭素原子数１〜１２個のアルキレン基とは炭素原子１〜１２個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ドデカメチレン基などを挙げることができる。【００４３】
炭素原子数１〜７個のアルキレン基とは炭素原子１〜７個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基などを挙げることができる。【００４４】
炭素原子数２〜６個のアルケニル基とは炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状でアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブチレニル基、ヘキセニル基、などが挙げられる。【００４５】
炭素原子数２〜６個のアルキニル基とは炭素原子２〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状でアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、などが挙げられる。【００４６】
ピペリジニル基とは、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−ピペリジニル基を挙げることができる。【００４７】
ピロリジニル基とは、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、４−ピロリジニル基を挙げることができる。【００４８】
ピペラジニル基とは、２−ピペラジニル基、３−ピペラジニル基を挙げることができる。【００４９】
テトラヒドロフラニル基とは、例えば２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基などが挙げられる。【００５０】
炭素原子数１〜４個のアルコキシ基で置換されたフェニル基とは、例えば４−メトキシフェニル基などが挙げられる。【００５１】
炭素原子数５〜１０個のモルホリノアルキル基とは、モルホリノ基が置換した炭素原子数１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばモルホリノメチル基、１−モルホリノエチル基、２−モルホリノエチル基などが挙げられる。【００５２】
炭素原子数２〜１４個のアルキルアミノアルキル基とは、炭素原子数１〜４個を有する直鎖又は分岐鎖状のモノ又はジアルキルアミノ基が炭素原子数１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基に置換していることを意味し、例えばＮ−メチルアミノメチル基、Ｎ−エチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基などを挙げることができる。
１〜５個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基とは、１〜５個のハロゲン原子が置換した炭素原子数１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。【００５３】
また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。すなわち、下記式(ａ)
0004853284.tif 000006
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物と下記式(ｂ)
0004853284.tif 000007
（式中、Ｘ１，Ｘ２及びＲ２は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を溶媒中でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒と塩基の存在下、カップリング反応を行い、下記式(ｃ)
0004853284.tif 000008
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。【００５５】
更に(ｃ)を、例えばジメチルスルホキシド中、塩化パラジウム(II)を作用させる等の方法又はアセトン−バッファー溶液中、過マンガン酸カリウムを作用させる等の方法で酸化することにより、下記式(ｄ)
0004853284.tif 000009
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。【００５６】
更に、下記式(ｅ)
Ｒ４−ＣＨＯ    (ｅ)
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物と酢酸アンモニウムとを溶媒中反応させ、下記式(ｆ)
0004853284.tif 000010
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記と同義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。【００５７】
また、本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によっても合成することができる。すなわち、下記式(ｇ)
0004853284.tif 000011
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）で表される化合物と上記式(ｄ)と酢酸アンモニウムとを溶媒中反応させ、下記式(ｆ)
0004853284.tif 000012
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記と同義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。【００５８】
また、本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によっても合成することができる。すなわち、下記式(ｃ)
0004853284.tif 000013
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で表される化合物を例えば溶媒中、硫酸水銀(II)と硫酸を作用させる等の方法で水和することにより、下記式(ｈ)又は下記式(ｉ)
0004853284.tif 000014
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で表される本発明化合物若しくは上記式(ｈ)と上記式(ｉ)の混合物を合成することができる。更に、式(ｈ)又は式(ｉ)又は式(ｈ)と式(ｉ)の混合物を、例えば塩酸水溶液中、亜硝酸ナトリウムを作用させる等の方法で下記式(ｊ)又は下記式(ｋ)
0004853284.tif 000015
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）で表される化合物若しくは上記式(ｊ)と上記式(ｋ)の混合物を得、更に下記式(ｅ)
Ｒ４−ＣＨＯ    (ｅ)
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物と酢酸アンモニウムとを溶媒中反応させた後、必要に応じて溶媒中、亜リン酸トリエチル等で還元し、下記式(ｆ)
0004853284.tif 000016
（式中、Ｘ１，Ｘ２，Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記と同義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。【００５９】
また、本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によっても合成することができる。すなわち、下記式(ｌ)
Ｒ１−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ    (ｌ)
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物を酸ハライドを経由してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと溶媒中反応させる方法又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと例えば１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤で溶媒中縮合させる方法により下記式(ｍ)
0004853284.tif 000017
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される化合物を得、下記式(ｎ)
0004853284.tif 000018
（式中、Ｒ２は前記と同義であり、Ｘ’はハロゲン原子又は水素原子を示す。）で表される化合物と溶媒中ｎ−ブチルリチウム等の塩基とを反応させ得られたアニオンを上記式(ｍ)と反応させ、下記式(ｏ)
0004853284.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり。）で表される本発明化合物を合成することができる。更に式(ｏ)を溶媒中、臭化銅(II)等によりハロゲン化することにより下記式(ｐ)
0004853284.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される本発明化合物を合成することができる。その後、式(ｐ)と下記式(ｑ)
0004853284.tif 000021
（式中、Ｒ４は前記と同義である。）で表される化合物と溶媒中反応させることにより下記式(ｒ)
0004853284.tif 000022
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記と同義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。更に式（ｒ)と下記式（ｓ)
Ｒ３−Ｘ“    （ｓ)
（式中、Ｒ３は前記と同義であり、Ｘ“はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基存在下、反応させると、下記式(ｔ)又は下記式(u)
0004853284.tif 000023
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同義である。）で表される本発明化合物若しくは上記式(ｔ)と上記式(u)の混合物を合成することができる。【００６０】
また、本発明の化合物は、上記合成法によって得た本発明の化合物のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４を相互に変換することによって合成することができる。【００６１】
上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等である。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。【００６３】
実施例１
化合物２１７の合成
0004853284.tif 000024
２−ヨード−４−メチルチアゾール(2.50g)のアセトニトリル溶液(50ml)溶液にトリエチルアミン(25ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(642mg)と５−エチニル−ベンゾ[１,３]ジオキソール(1.79g)を加え、還流条件下で4時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(2.38g)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 
2.49 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.01 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1Hz),
6.91(1H, d, J = 0.9Hz),7.01 (1H, d, J =1.6Hz), 7.13 (1H,dd, J = 8.1,1.6Hz)
融点：111.5-112.0℃【００６４】
実施例２
化合物２０３の合成
0004853284.tif 000025
化合物２１７ (1.91g)のジメチルスルホキシド(13ml)溶液に塩化パラジウム(II)(139mg)を加え、125℃で3時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、ろ過後、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物 (960mg)を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm :
2.52 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.09 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.7Hz),
7.40 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.48-7.54 (2H, m)
融点：131.5-132.5℃【００６５】
実施例３
化合物８の合成
0004853284.tif 000026
化合物２０３（893mg)と４−シアノベンズアルデヒド(510mg)の酢酸(40ml)溶液に酢酸アンモニウム(1.50g)を加え、還流条件下で４時間攪拌した。溶媒を留去後、アンモニア水で中和し、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールとクロロホルムを溶媒として再結晶して精製し、表題化合物(575mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.36 (3H, s), 6.10 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20 (1H, s),
7.55 (1H, bd, J = 7.6Hz), 7.73 (1H, bs), 7.97 (2H, d, J = 8.3Hz),
8.26 (2H, d, J = 8.3Hz), 13.05 (1H, brs)【００６６】
実施例４
化合物９の合成
0004853284.tif 000027
化合物８(575mg)のtert−ブタノール(100ml)溶液に水酸化カリウム(584mg)を加え還流条件下で一晩攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール溶媒で再結晶し、表題化合物(556mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.36 (3H, s), 6.10 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (1H, s),
7.42 (1H, brs), 7.58 (1H, bd, J = 8.1Hz), 7.75 (1H, bs), 7.94-8.08 (3H, m),
8.15 (2H, d, J = 8.2Hz), 12.87 (1H, brs)
融点：276.0-277.0℃【００６７】
実施例５
化合物２１３の合成
0004853284.tif 000028
（１）ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル酢酸（30.0g)のトルエン（200ml)溶液に塩化チオニル(39.6g)とジメチルホルムアミド１滴を加え、60℃で2.5時間攪拌し、溶媒を留去して未精製のベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアセチルクロリドを得た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.5g)のトルエン(200ml)溶液に0℃で水酸化ナトリウム(20.0g)の水(150ml)溶液を加え、さらに未精製のベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアセチルクロリドを加え3時間攪拌した。反応混合物をトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、未精製の２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド(35.4g)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
3.19 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.67 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.71-6.83 (3H, m)
（２）４−メチルチアゾール(8.0g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に2.6M／ヘキサンのｎ−ブチルリチウム溶液(34ml)を−70℃で滴下し、30分間攪拌した。さらに２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド(20.0g)テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて精製し、２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−(４−メチルチアゾール−2−イル)エタノン(19.3g)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.56 (3H, d, J = 0.9Hz), 4.34 (2H, s), 5.93 (2H, s),6.76 (1H, d,J = 7.8Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz),6.86(1H, d,J =1.6Hz),7.25 (1H, q, J = 0. 9Hz)
（３）２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−(４−メチルチアゾール−2−イル)エタノン(19.3g)の酢酸エチル(200ml)とクロロホルム(200ml)の混合溶液に臭化銅(II)(24.7g)を加え還流条件下3時間攪拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(8.96g)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.54 (3H, d, J = 0.9Hz), 5.95-5.99 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1Hz),
6.78 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.9Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.9Hz),
7.32 (1H, q, J = 0.9Hz)【００６８】
実施例６
化合物２０の合成
0004853284.tif 000029
化合物２１３(1.83g)のアセトニトリル(20ml)溶液に１−アセチルグアニジン(1.63g)を加え、還流条件下16時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）カラムクロマトグラフィーでクロロホルムとヘキサンの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物(590mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.09 (3H, s), 2.34(3H, d,J = 0.9Hz),6.07(2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2Hz),
7.13 (1H, d, J = 0.9Hz),7.45 (1H, dd, J =8.2, 1.7Hz),7.78 (1H, d,J =1.7Hz),
11.28 (1H, bs), 11.76 (1H, bs)
融点：169.0-173.0℃【００６９】
実施例７
化合物１９の合成
0004853284.tif 000030
化合物２０(578mg)のメタノール(10ml)と水(10ml)の混合溶液に、濃硫酸(0.58ml)を加え、還流条件下3時間攪拌した。水酸化カリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性にし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、クロロホルムとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物(260mg)を得た。
1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.39 (3H, d, J = 0.9Hz), 6.00 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 0.9Hz),
6.84 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9,1.7Hz),7.19 (1H, d,J= 1.7Hz)
融点：205.5-208.0℃【００７０】
実施例８
化合物２１の合成
0004853284.tif 000031
化合物１９(70mg)のピリジン(0.7ml)溶液に、ｎ−ブチリルクロリド(36μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでクロロホルム溶媒を用いて精製し、表題化合物(84mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
0.93 (3H, t J = 7.3Hz), 1.63 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.28-2.41 (5H, m),
6.07 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.1Hz),7.12 (1H, s), 7.46 (1H,brd,J= 8.1Hz),
7.79 (1H, brs), 11.25 (1H, brs), 11.78 (1H, brs)【００７１】
実施例９
化合物１３５の合成
0004853284.tif 000032
化合物２０３(1.50g)と４−(１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル)ブチルアルデヒド(1.78g)のテトラヒドロフラン(55ml)溶液に酢酸アンモニウム(4.20g)のメタノール(55ml)溶液を加え、還流条件下2.5時間攪拌した。溶媒を留去後クロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(970mg)を得た。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
2.05-2.10 (2H, ｍ), 2.32 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.7Hz),
3.70 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.06 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2Hz),
7.07 (1H, d, J = 1.1Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.77-7.84 (5H, m),
12.19 (1H, s)【００７２】
実施例１０
化合物２９の合成
0004853284.tif 000033
化合物１３５(928mg)のエタノール(50ml)溶液にヒドラジン一水和物(984mg)を加え、還流条件下3時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(458mg)を得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ  ppm:
1.90 (2H, tt, J = 6.4, 6.4Hz), 2.43 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.84-3.01 (4H, m),
5.99 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 0.9Hz),6.84 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.26 (1H, dd J = 8.1, 1.7Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.7Hz)【００７３】
実施例１１
化合物３０の合成
0004853284.tif 000034
化合物２９(80mg)と酪酸(25mg)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(38mg)のジメチルホルムアミド(0.8ml)溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(54mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物 (18mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.96 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.69 (2H, qt, J = 7.4, 7.4Hz), 1.80-1.94 (2H, m),
2.22 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.45 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.79 (t, J = 6.2Hz),
3.40 (2H, td, J = 6.2, 5.9Hz), 5.99 (2H, s), 6.03 (1H, brs), 6.72 (1H, s),
6.87 (1H, d, J = 8.1Hz),7.39 (1H, brd, J = 8.1Hz), 7.55 (1H, brs)
融点：134.0-139.0℃【００７４】
実施例１２
化合物３１の合成
0004853284.tif 000035
ホルムアルデヒド(73mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、化合物２９(100mg)と酢酸(51μl)を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物にソジウムトリアセトキシボロヒドリド(248mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物 (74mg)を得た。
1 H NMR (200 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
1.82 (2H, tt, J = 7.7, 6.9Hz), 2.15 (6H, s), 2.28 (2H, t, J = 6.9Hz),
2.35 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.7Hz), 6.07 (2H, s),
6.99 (1H, d, J = 8.1Hz),7.09 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.46 (1H, brd，J = 8.1Hz),
7.75 (1H, brs), 12.33 (1H, brs)【００７５】
実施例１３
化合物１６７の合成
0004853284.tif 000036
化合物２０３ (1.50g)とメチル  ６−オキソヘキサノアート(1.38g)のテトラヒドロフラン(20ml)とメタノール(10ml)の混合溶液に、酢酸アンモニウム(4.20g)を加え、還流条件下で4時間攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(797mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.67-1.90 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.43 (3H, d, J = 1.1Hz),
2.81 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.69 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.69 (1H, bs),
6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.17-7.37 (2H, m)
融点：158.0-159.0℃【００７６】
実施例１４
化合物４１の合成
0004853284.tif 000037
化合物１６７ (767mg)のメタノール(25ml)溶液に、水酸化ナトリウム(227mg)水(10ml)溶液を加え還流条件下１時間攪拌した。2N塩酸水溶液で中和後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物(790mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.82 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 6.8Hz),
3.28 (2H, t, J = 7.8Hz), 6.03 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 0.9Hz),
6.89 (1H, d, J= .1Hz),7.14(1H, d, J = 1.7Hz),7.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz)【００７７】
実施例１５
化合物４２の合成
0004853284.tif 000038
化合物４１(120mg)とｎ−プロピルアミン(21mg)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2ml)溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(69mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物 (51mg)を得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.51 (2H, qt, J = 7.3, 7.3Hz), 1.69-1.91 (4H, m),
2.27 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.44 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.7Hz),
3.21 (2H, td, J = 7.3, 6.1Hz), 5.76 (1H, brs), 6.00 (2H, s),
6.71 (1H, d, J = 0.9Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.33 (1H, brd, J =8.1Hz),
7.43 (1H, brs)【００７８】
実施例１６
化合物４５の合成
0004853284.tif 000039
化合物４１(131mg)のクロロホルム(1ml)溶液に塩化チオニル(0.3ml)を加え、還流条件下2.5時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去後、28％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、表題化合物(42mg)を得た。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d6) δ ppm:
1.48-1.75 (4H, m), 2.09 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.34 (3H, d, J = 1.0Hz),
2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.07 (2H,s), 6.72 (1H,bs), 6.99(1H, d, J = 8.2Hz),
7.09 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.26 (1H, bs), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.7Hz),
7.82 (1H, d, J = 1.7Hz), 12.21 (1H, brs)【００７９】
実施例１７
化合物２１６の合成
0004853284.tif 000040
（１）６−ブロモベンゾチアゾール(53.3g)のトリエチルアミン(260ml)に、トリメチルシリルアセチレン(106ml)、ヨウ化銅(I)(0.948g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.75g)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をショートカラム（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で原点成分を除去した。ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で最結晶し、６−トリメチルシラニルエチニルベンゾチアゾール(20.0g)を無色粉末状物質（融点：104.5−105.0℃）として得た。ろ液の再結晶（n−ヘキサン−酢酸エチル）を繰り返すことで、2次晶(12.1g)、3次晶(9.68g)、4次晶(4.61ｇ)を無色粉末状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.27 (9H, s),7.60 (1H,dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.09 (1H, dd, J = 1.6, 0.6 Hz), 9.03 (1H, s)
0004853284.tif 000041
（２）６−トリメチルシラニルエチニルベンゾチアゾール(45.1g)のメタノール(600ml)溶液に、炭酸カリウム(29.7g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をろ過後、残渣をメタノール，酢酸エチルで順次洗浄した。ろ液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1）にて精製し、６−エチニルベンゾチアゾール(30.0g)を淡黄色固体状物質（融点：47.5−49.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
3.16 (1H,s),7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.04 (1H, s)
0004853284.tif 000042
（３）６−エチニルベンゾチアゾール(29.5g)、２−ヨード−４−メチルチアゾール(45.9g)のアセトニトリル溶液(600ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(280ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.8g)を加えた。窒素雰囲気下、5時間還流加熱を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1）にて精製し、表題化合物(41.2g）を淡黄色粉末状物質（融点：116.0−117.0℃）として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.51 (3H, d, J = 0.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 0.9 Hz),
7.71 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.07 (1H, s)【００８０】
実施例１８
化合物２０４の合成
0004853284.tif 000043
化合物２１６(40.0g)のアセトン(3.0l)−バッファー*(1.8l)の混合溶液に、過マンガン酸カリウム(49.3g)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(20.7g)をゆっくりと加えた後、10％硫酸(210ml)を滴下した。氷冷下、30分間撹拌後、上澄み液をクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1）にて精製し、表題化合物 (30.1g)を淡黄色粉末状物質（融点：134.5−135.5℃）として得た。
バッファー*：炭酸水素ナトリウム(6.8g)と無水硫酸マグネシウム(68.0g)を水(3.0l)に溶解させたもの。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.51 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 0.8 Hz),
8.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.64 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 9.23 (1H, s)【００８１】
実施例１９
化合物１６の合成
0004853284.tif 000044
化合物２０４(200mg)と４−シアノベンズアルデヒド(109mg)の酢酸(8.0ml)溶液に、酢酸アンモニウム(321mg)を加え、還流条件下で2時間、室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え、28％アンモニア水で中和した。クロロホルムで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで洗浄後、結晶をろ取し、表題化合物(138mg)を無色粉末状物質（融点：295.0−295.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H, s), 7.24 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10- 8.37 (4H, m),
8.86 (1H, brs), 9.48 (1H, s), 13.33 (1H, brs) 【００８２】
実施例２０
化合物５０の合成
0004853284.tif 000045
化合物１６(130mg)、炭酸カリウム(148mg)のジメチルスルホキシド(5.2ml)の懸濁液に、過酸化水素水(1.56ml)を加え、100℃で1時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10）にて精製し、再結晶（クロロホルム−メタノール−n−ヘキサン）後、表題化合物 (75.4mg)を淡黄色粉末状物質（融点：＞300℃）として得た。  1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H,s),7.22 (1H, s),7.44 (1H, brs), 8.00-8.20 (7H, m), 8.87 (1H, brs),
9.47 (1H, s), 13.15 (1H, brs)【００８３】
実施例２１
化合物７１の合成
0004853284.tif 000046
（１）メチル tert-ブトキシカルボニルアミノアセテート(2.00g)のトルエン(40ml)に、−70℃で 1.02M／トルエン溶液の水素化ジイソブチルアルミニウム(27ml）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。−70℃で、反応液にメタノール(10ml)を加え、クエンチ後、室温まで放置した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60：40→30：70）にて精製し、tert-ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(895mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.46 (9H, s), 4.05-4.11 (2H, m), 5.18 (1H, s), 9.66 (1H, s)
0004853284.tif 000047
（２）化合物２０４(300mg)とtert-ブチル (2−オキソエチル)カルバメート(294mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、酢酸アンモニウム(811ｍg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40：60→20：80）にて精製し、表題化合物(291mg)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.49 (9H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz),
5.29 (1H, brs), 6.76 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, brs), 9.04 (1H, s)【００８４】
実施例２２
化合物７０の合成
0004853284.tif 000048
化合物７１(100mg)のクロロホルム(10ml)溶液に、4N塩酸／ジオキサン(1.0ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を再結晶（メタノール−ジエチルエーテル）し、表題化合物(80mg)を薄茶色粉末状物質（融点：229.0-233.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.37 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.16-4.25 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz),
8.08 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.60 (3H, br),
8.90 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.47 (1H, s)【００８５】
実施例２３
化合物７２の合成
0004853284.tif 000049
化合物２０４(2.00g)と(１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル)アセトアルデヒド(2.00g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に、酢酸アンモニウム(5.40g)のメタノール(50ml)溶液を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝40：60→20：80）、（クロロホルム：メタノール＝95：5）、次いで（クロロホルム：酢酸エチル＝35：65）精製を3回行うことで、表題化合物(1.90g)を淡黄色粉末状物質（融点：250.5−255.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 5.08 (2H, s), 6.74 (1H, brs), 7.71-7.94 (6H, m),
8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.03 (1H, s)【００８６】
実施例２４
化合物１０５の合成
0004853284.tif 000050
（１）化合物７２(1.88g)のエタノール(45ml)懸濁液に、ヒドラジン１水和物(2.12g)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液にメタノール及びクロロホルムを加え、析出物を完全に溶解させた。これにNH型シリカゲルを加えた後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：5）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝90：10→クロロホルム：メタノール：アンモニア＝100：10：1）にて精製し、化合物７０のフリー体 (761mg)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.44 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.12 (2H, s), 6.73 (1H, br),
7.87 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz),
8.47 (1H, br), 9.03 (1H, s)
0004853284.tif 000051
（２）化合物７０のフリー体(600mg)、トリエチルアミン(370mg)のクロロホルム(15.0ml)溶液に、氷冷下、ブチリルクロリド(0.21ml)を滴下した。氷冷下、30分間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝90：10）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(441mg)を黄色粉末状物質（融点：190.0−191.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 7.5 Hz),
2.34 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 0.9 Hz),
8.08 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, t, J = 5.1 Hz),
8.85 (1H, s), 9.43 (1H, s), 12.72 (1H, s)【００８７】
実施例２５
化合物８８の合成
0004853284.tif 000052
水素化ナトリウム(13mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0ml)の懸濁液に、氷冷下、化合物７２ (100mg)を加え、10分間攪拌した。これに氷冷下、ヨウ化メチル(0.14ml)を滴下し、氷冷下、1.5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）にて表題化合物(35mg)を無色粉末状物質（融点：257.0−259.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.28 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.65 (3H, s), 5.06 (2H, s),
6.60 (1H, d, J = 0.9 Hz),7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.72-7.93 (4H, m),
8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.09 (1H, s)
ろ液を濃縮し、下記式で示される2−［4−ベンゾチアゾール−6−イル−1−メチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イルメチル］イソインドール−1，3−ジオン(15mg)を無色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.54 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.87 (3H, s), 5.05 (2H, s),
6.95(1H, d, J = 0.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.72-7.93 (4H, m),
7.96 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz),
8.93 (1H, s)
0004853284.tif 000053
【００８８】
実施例２６
化合物８９の合成
0004853284.tif 000054
化合物８８ (328mg)のメタノール(5.0ml)懸濁液に、ヒドラジン１水和物(290mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝90：10→クロロホルム：メタノール：アンモニア＝100：10：1）にて精製し、表題化合物(166mg)を無色粉末状物質（融点：183.0−184.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.36 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.52 (3H, s), 4.06 (2H, s),
6.61 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz),
8.10 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 0.5 Hz),
9.10 (1H, s)【００８９】
実施例２７
化合物９０の合成
0004853284.tif 000055
化合物８９(159mg)、トリエチルアミン(101mg)のクロロホルム(5.0ml)溶液に、氷冷下、ブチリルクロリド(0.06ml)を滴下した。氷冷下、1時間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9：1）、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物 (137mg)を無色粉末状物質（融点：212.5−213.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.63 (2H, m), 2.09-2.18 (5H, m),
3.47 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 0.9 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz),
8.34 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 8.46 (1H, brt, J = 5.6 Hz), 9.49 (1H, s)【００９０】
実施例２８
化合物９５の合成
0004853284.tif 000056
（１）２−(メチルアミノ)エタノール(3.0g)、トリエチルアミン(11.0ml)のクロロホルム(30ml)溶液に、氷冷下、ブチリルクロリド(4.6ml)を滴下した。氷冷下、20分間撹拌後、反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：3→1：4、次いでクロロホルム：メタノール＝9：1）にて精製し、Ｎ−(ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルブチルアミド(2.8g)を淡黄色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm:
0.91-1.02 (3H, m), 1.58-1.77 (2H, m), 2.26-2.46 (2H, m),
2.96 and 3.07 (3H, 2s), 3.47 and 3.56 (2H, 2t, J = 5.7 Hz),
3.78 (2H, t, J = 5.1 Hz)
0004853284.tif 000057
（２）Ｎ−(ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−ブチルアミド(600mg)のジクロロメタン(6.0ml)溶液にDess−Martin試薬(1.9g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去し、精製は行わず粗結晶のＮ−メチル−N−(2−オキソエチル)ブチルアミドを得た。Ｎ−メチル−N−(2−オキソエチル)ブチルアミド、化合物２０４(301mg)のテトラヒドロフラン(15ml)懸濁液に、酢酸アンモニウム(820mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝35：65→クロロホルム：メタノール＝95：5）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(233mg)を淡黄色粉末状物質（融点：175.0-175.5℃）として得た。
1 H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.87-0.98 (3H, m), 1.48-1.67 (2H, m), 2.26-2.44 (5H, m),
2.90 and 3.07 (3H, 2s), 4.63 (2H, s), 7.15 (1H, m), 8.03-8.19 (2H, m),
8.84 (1H, m), 9.44 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.67 and 12.84 (1H, 2br)【００９１】
実施例２９
化合物９６の合成
0004853284.tif 000058
（１）メチル (２−オキソピロリジン−1−イル)アセテート(1.01g)のトルエン(10ml)溶液に、−78℃で1.02M／トルエン溶液の水素化ジイソブチルアルミニウム(16ml)を滴下し、そのまま1時間攪拌した。−78℃で、反応液にメタノールを加え、クエンチ後、1N塩酸水溶液を加え、攪拌しながら室温まで放置した。反応液をセライトろ過し、ろ液をドライアップした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：5→90：10）にて精製し、２−オキソピロリジン−１−イル−アセトアルデヒド(120mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.04-2.20 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.47 (2H, t, J = 8.2 Hz),
4.17 (2H, s), 9.61 (1H, s)
0004853284.tif 000059
（２）２−オキソピロリジン−１−イル−アセトアルデヒド(120mg)、化合物２０４(230mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶溶に、酢酸アンモニウム(640mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝90：10）にて精製後、再結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(161mg)を無色粉末状物質（融点：209.5−210.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.90-2.05 (2H, m), 2.25-2.33(2H, m),2.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz),
4.50 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.08 (1H, brs),
8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.81 (1H, brs), 9.43 (1H, s), 12.82 (1H, br)【００９２】
実施例３０
化合物１９７の合成
0004853284.tif 000060
（１）水素化ナトリウム(181mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)の懸濁液に、氷冷下、オキサゾリジン−２−オン(331mg)を加え、20分間攪拌した。これに氷冷下、２−ブロモエトキシメチルベンゼン(1.11g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：3）にて精製し、３−(２−ベンジルオキシエチル)オキサゾリジン−２−オン(281mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
3.46-3.52 (2H, m), 3.63-3.72 (4H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 4.53 (2H, s),
7.27-7.40 (5H, m)
0004853284.tif 000061
（２）３−(２−ベンジルオキシエチル)オキサゾリジン−２−オン(278mg)のメタノール(10ml)に、20％ パラジウムヒドロキシド(138mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝90：10）にて精製し、３−(２−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−２−オン(144mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.29 (1H, br), 3.39-3.47 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.78-3.89 (2H, m),
4.30-4.43 (2H, m)
0004853284.tif 000062
（３）３−(２−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−２−オン(144mg)のジクロロメタン(5.0ml)溶液に、Dess−Martin試薬(516mg)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、精製は行わず粗結晶の(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)アセトアルデヒドを得た。(２−オキソオキサゾリジン−３−イル)アセトアルデヒド、化合物２０４(286mg)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、酢酸アンモニウム(771mg)のメタノール(5.0ml)溶液を加え、室温で2週間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝95：5）にて精製後、再結晶（メタノール−酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(149mg)を無色粉末状物質（融点：232.0-233.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 4.49 (2H, s),
7.16 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.08 (1H, br), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.83 (1H, br), 9.44 (1H, s), 12.93 (1H, br)【００９３】
実施例３１
化合物１３８の合成
0004853284.tif 000063
エチル グリオキシレート(45％水溶液，2.36g)、化合物２０４(2.0g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、酢酸アンモニウム(5.35g)のメタノール(40ml)溶液を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：5→3：7→1：9）、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(1.01g)を無色粉末状物質（融点：238.5−239.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 6.8 Hz),
7.24 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.74 (1H, s), 9.48 (1H, s), 14.02 (1H, s)【００９４】
実施例３２
化合物８２の合成
0004853284.tif 000064
水素化リチウムアルミニウム(134mg)のテトラヒドロフラン(30ml)の懸濁液に、−40℃で、化合物１３８(700mg)を加え、0℃になるまで攪拌し、さらに0℃で30分間攪拌した。反応液に2N塩酸水溶液を加え、5分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1→10：1）にて精製後、再結晶（クロロホルム−メタノール−ヘキサン）し、表題化合物(309mg)を淡橙色粉末状物質（融点：222.0-223.0℃）を得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.34 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.53 (2H, s), 5.50 (1H, brs),
7.15 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.05-8.18 (2H, m), 8.87 (1H, brs), 9.43 (1H, s),
12.80 (1H, br)【００９５】
実施例３３
化合物１９８の合成
0004853284.tif 000065
化合物８２(239mg)、塩化銅(I)(7mg)、ピリジン(1.0ml)のトルエン(2.0ml)懸濁液に、エチルイソシアネート(57mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(151mg)を無色粉末状物質（融点：144.0−145.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.99-3.12 (2H, m), 5.04 (2H, s),
7.18 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.34 (1H, brt, J = 5.7 Hz), 8.03-8.20 (2H, m),
8.90 (1H, brs), 9.45 (1H, s), 13.06 (1H, brs)【００９６】
実施例３４
化合物８１の合成
0004853284.tif 000066
（１）５−プロピルジヒドロフラン−２−オン(1.50g)のトルエン(30ml)溶液に、窒素雰囲気下、−70℃で1.02M／トルエン溶液の水素化ジイソブチルアルミニウム(23.4ml)を50分間かけて滴下し、そのまま−70℃で1時間攪拌した。−70℃で、反応液にメタノール(3.0ml)を加え、クエンチ後、室温まで放置した。10％クエン酸水溶液を加え、5分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→80：20）にて精製し、５−プロピルテトラヒドロフラン−2−オ−ル(440mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.9-0.98 (3H, m), 1.29-2.21 (7H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 3.94-4.26 (1H, m),
5.41-5.60 (1H, m)
0004853284.tif 000067
（２）化合物２０４(741mg)、５−プロピルテトラヒドロフラン−２−オ−ル(435mg)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に、酢酸アンモニウム(1.98g)のメタノール(18ml)溶液を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝40：1）にて精製した。これをメタノールに溶解させ、4N塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去後、再結晶（メタノール−酢酸エチル）し、表題化合物 (165mg)を無色粉末状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.82-0.96 (3H, m), 1.25-1.49 (4H, m), 1.70-2.09 (2H, m), 2.33-2.48 (3H, m),
2.90-3.29 (2H, m), 3.51 (1H, m), 7.37 (1H, s),
7.84 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.58 (1H, s)【００９７】
実施例３５
化合物２０１の合成
0004853284.tif 000068
化合物８１のフリー体(342mg)のジクロロメタン(7.0ml)に、Dess−Martin試薬(400mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→3：7→1：9）にて精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、表題化合物(225mg)を無色粉末状物質（融点：145.0-146.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 2.44 (3H, d, J = 0.9 Hz),
2.44-2.50 (2H, m), 2.95-3.11 (4 H, m), 6.72 (1H, d, J = 0.9 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz),
8.48 (1H, br), 9.03 (1H, s)【００９８】
実施例３６
化合物７３の合成
0004853284.tif 000069
（１）２−ブチルアミノエタノール(3.00g)のクロロホルム(30ml)溶液に、室温でジ−tert−ブチルジカ−ボネ−ト(5.87g)を滴下し、室温で15分間攪拌した。溶媒を留去し、tert−ブチル ブチル−(２−ヒドロキシエチル)カルバメート(6.10g)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.56 (13H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.38 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69-3.80 (2H, m)
0004853284.tif 000070
（２）tert−ブチル ブチル−(２−ヒドロキシエチル)カルバメート(1.00g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、室温でDess−Martin試薬(2.15g)を加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→75：25）にて精製し、tert−ブチル ブチル−(２−オキソエチル)カルバメート(755mg)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.55 (13H, m), 3.19-3.36 (2H, m),
3.82 (1H, s), 3.92 (1H, s), 9.58 (1H, s)
0004853284.tif 000071
（３）化合物２０４ (750mg)、tert −ブチル ブチル−(2−オキソエチル)カルバメート(728mg)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、酢酸アンモニウム(2.00g)のメタノール(20ml)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→50：50）にて精製し表題化合物(862mg)を無色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.59 (13H, m), 2.34 (3H, s), 3.29 (2H, brs),
4.46 (2H, brs), 7.14 (1H, s), 8.02-8.18 (2H, m), 8.86 (1H, brs),
9.43 (1H, s), 12.73 (1H, brs)【００９９】
実施例３７
化合物７４の合成
0004853284.tif 000072
化合物７３(875mg)の10％塩酸／メタノール(10ml)溶液を、室温で4時間攪拌した。反応液に４N塩酸／ジオキサン(1.0ml)溶液を加え、室温でさらに30分間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を再結晶（メタノール−ジエチルエーテル）し、表題化合物(730mg)を無色粉末状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.45 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m),
2.38 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.32-4.41 (2H, m),
7.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz),
8.19 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.49 (1H, s),
9.69 (2H, brs)【０１００】
実施例３８
化合物７８の合成
0004853284.tif 000073
（１）ピペリジン−４−イルメタノール(2.00g)の酢酸エチル(20ml)−テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.17g)を加え、室温で２２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、tert−ブチル ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート(4.06g)を薄桃色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.02-1.82 (5H, m), 1.46 (9H, s),
2.59-2.81 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 4.02-4.23 (2H, m)
0004853284.tif 000074
（２）tert−ブチル ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシレート(4.00g)のジクロロメタン(40ml)溶液に、Dess−Martin試薬(7.89g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、１％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1）にて精製し、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(2.43g)を無色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.46 (9H, s), 1.38-1.99 (4H, m), 2.41 (1H, m), 2.83-3.03 (2H, m),
3.87-4.08 (2H, m), 9.66 (1H, s)
0004853284.tif 000075
（３）化合物２０４(2.00g)、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(2.22g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に、酢酸アンモニウム(5.35g)のメタノール(35ml)溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1→20：1）にて精製し、表題化合物(3.27g)を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 1.67-2.17 (4H, m), 2.43 (3H, d, J = 0.9 Hz),
2.76-3.09 (3H, m), 4.13-4.33 (2H, m), 6.68 (1H, s),
7.85 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s),
9.02 (1H, s)【０１０１】
実施例３９
化合物７７の合成
0004853284.tif 000076
化合物７８(2.00g)のメタノール(20ml)溶液に、4N塩酸／酢酸エチル(10.4ml)を加え、室温で1時間、50℃で1.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層に食塩を入れて飽和にし、クロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1→20：1）にて精製後、再結晶（酢酸エチル）し、表題化合物(793mg)を無色粉末状物質（融点：199.5−200.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.76-2.17 (4H, m), 2.45 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.72-2.85 (2H, m),
3.02 (1H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 6.68 (1H, brs),
7.85 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 0.3 Hz),
8.32 (1H, br), 9.03 (1H, s)【０１０２】
実施例４０
化合物２２６の合成
0004853284.tif 000077
（１）２−アミノ−５−メチルチアゾール(2.00g)のアセトニトリル(20ml)の懸濁液に、氷冷下、亜硝酸t−ブチル(1.99g)を滴下後、臭化銅(ＩＩ)(4.30g)を徐々に加えた.0℃で3時間撹拌後、反応液に1N塩酸(100ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で2回抽出した.有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(中性；ヘキサン：酢酸エチル＝80：20)にて精製し、２−ブロモ−５−メチルチアゾール(1.31g)を黄色油状として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.44 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.1 Hz)
0004853284.tif 000078
（２）２−ブロモ−５−メチルチアゾール(1.00g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、-78℃で2.59M／ヘキサン溶液のｎ−ブチルリチウム(2.40ml)を滴下し、同温度で40分間撹拌した。ヨウ素(1.55g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を-78℃で滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加え,反応をクエンチ後、室温まで放置した。水(20ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）にて精製し、２−ヨード−５−メチルチアゾール(764mg)を茶色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
(300 MHz, CDCl3) δppm: 2.47 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.2 Hz) 
0004853284.tif 000079
（３）実施例１７−（２）で合成した６−エチニルベンゾチアゾール(483mg)、２−ヨード−５−メチルチアゾール(740mg)のアセトニトリル溶液(10ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(15ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(179mg)を加えた。窒素雰囲気下、6時間還流加熱を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15→50：50）にて精製し、表題化合物 (601mg)を黄色粉末状物質（融点：137.0-140.0℃）として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.53 (3H, d, J = 1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 
7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 
8.20 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz), 9.07 (1H, s)【０１０３】
実施例４１
化合物２２７の合成
0004853284.tif 000080
化合物２２６ (593mg)のアセトン(45.7ｍl)−バッファー*(25.5ｍl)の混合溶液に、過マンガン酸カリウム(733ｍg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(297ｍg)をゆっくりと加えた後、10％硫酸(3.0ml)を滴下した。氷冷下、15分間撹拌後、反応液にクロロホルム(100ml)と水(30ml)を加え、セライトろ過した。ろ液を抽出分離後、水層をクロロホルム(100ml)で再度抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性；ヘキサン：酢酸エチル＝65：35→45：55），（中性；ヘキサン：酢酸エチル＝5：95）で2回精製し、表題化合物(424mg)を黄色粉末状物質（融点：154.0-155.0℃）として得た。
バッファー＊：炭酸水素ナトリウム(6.8g)と無水硫酸マグネシウム(68.0g)を水(3.0l)に溶解させたもの。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
2.65 (3H, d, J = 1.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.1 Hz), 
8.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 
8.63 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 9.22 (1H, s)【０１０４】
実施例４２
化合物２２８の合成
0004853284.tif 000081
化合物２２７(414mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、アセトアルデヒド(0.15ml)、酢酸アンモニウム(900ｍg)のメタノール(10ml)溶液を加え、室温で13時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70ml)を加え、中和後、酢酸エチル(150ml)で2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝90：10）後、再結晶(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル)し、表題化合物(230mg)を無色粉末状物質（融点：210.0−211.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 7.44 (1H, brs), 8.09-8.15 (2H, m), 
8.78 (1H, br), 9.42 (1H, s), 12.53 (1H, br) 【０１０５】
実施例４３
化合物２３９の合成
0004853284.tif 000082
（１）１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン(7.67g)のN,N−ジメチルホルムアミド(75ml)溶液に、イミダゾール(9.63 g)、クロロ−tert−ブチルジメチルシラン(9.77g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝35：65→0：100)にて精製し、１−[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾリジン−２−オン(8.73g)を無色固体物質(融点：53.5−57.0℃)として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 
0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.30 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.34-3.46 (2H, m),
3.54-3.65 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.3Hz)
0004853284.tif 000083
（２）水素化ナトリウム（393mg）をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン（10ml）を加えた。容器を氷水浴で冷却し、１−[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]イミダゾリジン−２−オン（2.00ｇ）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を内温を10℃以下に保ちながら滴下した。15分間攪拌した後、ヨードメタン（766μl）を同じ温度で滴下し、室温で20分間攪拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。混合液を2Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝35：65→0：100、クロロホルム：メタノール＝4：1）にて精製し、油状物質の混合物（※）を得た。全ての水層を一緒にして濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール混合液に懸濁し、ろ過した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣と先に得られた油状物質の混合物（※）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9：1）にて精製し、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（907mg）を淡黄色油状物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 
2.80 (3H, s), 3.29-3.45 (6H, m), 3.74-3.79 (2H, m) 
0004853284.tif 000084
（３）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（372mg）のクロロホルム（10ml）溶液にDess−Martin試薬（1.094g）を加え、室温で1.5時間攪拌した。この反応液にメタノール（10ml）、化合物２０４（400mg）、酢酸アンモニウム（856mg）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1→15：1）、（クロロホルム：アセトン＝2：1→1：1）、次いでNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）精製を3回行った後、再結晶（酢酸エチル−ジエチルエーテル）にて表題化合物（27mg）を無色粉末状物質（融点：232.0−233.5℃）として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 
2.45 (3H, d, J = 0.9Hz), 2.83 (3H, s), 3.30-3.54 (4H, m), 4.47 (2H, s), 
6.75 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 8.12-8.21 (1H, m), 
9.03 (1H, s)【０１０６】
実施例４４
化合物２４０の合成
0004853284.tif 000085
（１）水素化ナトリウム（393mg）をヘキサンで2回洗浄し、テトラヒドロフラン（10ml）を加えた。容器を氷水浴で冷却し、実施例４３−（１）で合成した化合物（2.00g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を、内温を10℃以下に保ちながら滴下した。5分間攪拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.31g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を同じ温度で滴下し、室温で2時間、さらに50℃で18時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを順次加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精製し、tert-ブチル ３−[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（1.54g）を無色粉末状物質（融点：35.5−45.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 
0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.53 (9H, s), 3.35 (2H, t, J = 5.2Hz),
3.48-3.55 (2H, m), 3.71-3.79 (4H, m)
0004853284.tif 000086
（２）tert-ブチル ３−[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（1.50g）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液に、1.0M／テトラヒドロフラン溶液のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド（4.35ml）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール（1ml）を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1→10：1）にて精製し、tert−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート(940mg）を無色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 
1.39-1.58 (9H, m), 3.27-3.86 (8H, m)
0004853284.tif 000087
（３）tert−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（800mg）のクロロホルム（8ml）溶液に、Dess−Martin試薬（1.47g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈してセライトろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（30ml）、メタノール（15ml）、化合物２０４（1.00g）、酢酸アンモニウム（2.14g）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝40：1→20：1）にて精製し、tert−ブチル ３−[５−ベンゾチアゾール−６−イル−４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル]−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（983mg）を淡黄色無形物質として得た。
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
1.49 (9H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.9Hz), 3.50-3.58 (2H, m), 
3.76-3.84 (2H, m), 4.58 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.88-7.96 (1H, m), 
8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.03 (1H, s)
0004853284.tif 000088
（４）tert−ブチル ３−[５−ベンゾチアゾール−６−イル−４−(４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル]−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（800mg）のメタノール（8ml）溶液に、4N塩酸／酢酸エチル（4.03ml）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1→10：1）にて精製後、再結晶（クロロホルム−酢酸エチル）し、表題化合物（392mg）を無色粉末状物質（融点：236.0-237.0℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 
2.34 (3H, s), 3.23-3.32 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 4.35 (2H, s), 
6.53 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.10-8.17 (2H, m), 8.86 (1H, brs),
9.44 (1H, s), 12.83 (1H, brs)【０１０７】
実施例４５
化合物２４２の合成
0004853284.tif 000089
（１）酸化クロム（ＶＩ）の水（3ml）溶液に氷冷下、硫酸（2.86ml）、水（6ml）を順次加えた。この溶液を2-ヒドロキシメチルオキセタン（1.00g）のアセトン（22ml）溶液に、氷冷下、内温を20℃以下に保ちながら滴下し、室温で2時間攪拌した。2-プロパノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈してセライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性、クロロホルム：メタノール＝9：1→4：1）にて精製し、オキセタン−２−カルボン酸（83mg）を淡黄色油状物質として得た。
1 H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 
2.70-2.90 (1H, m), 3.01-3.21 (1H, m), 4.68-4.87 (2H, m), 
5.19 (1H, dd, J = 9.2, 6.6Hz)
0004853284.tif 000090
（２）  化合物７０（301mg）とオキセタン−２−カルボン酸（74mg）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（118mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5ml）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（167mg）を加え室温で3時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1→15：1）にて精製後、再結晶（クロロホルム−酢酸エチル）し、表題化合物（265mg）を無色粉末状物質（融点：224.5−226.5℃）として得た。
1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 
2.34 (3H, s), 2.52-2.63 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 4.38-4.67 (4H, m), 
4.99 (1H, dd, J = 9.0, 6.5Hz), 7.15 (1H, d, J = 0.9Hz), 8.03-8.17 (2H, m),
8.52 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.87 (1H, s), 9.44 (1H, s), 12.72 (1H, s)
実施例４６
化合物２５０の合成
0004853284.tif 000091
（１）２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール(1.00g)のアセトニトリル(10ml)
の溶液に、氷冷下、亜硝酸t−ブチル(679mg)を滴下後、ヨウ化銅(Ｉ)(1.25g)を徐々に加えた。0℃で2時間撹拌後、反応液に1N塩酸(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80：20)にて精製し、２−ヨード−４−トリフルオロメチルチアゾール(747mg)を茶色固体状物質（融点：35.5-36.0℃）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.75 (1H, q, J = 0.9 Hz)
0004853284.tif 000092
（２）実施例１７−（２）で合成した６−エチニルベンゾチアゾール(402mg)、２−ヨード−４−トリフルオロメチルチアゾール(708mg)のアセトニトリル溶液(8ml)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(12.5ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(151mg)を加えた。窒素雰囲気下、3時間還流加熱を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15→70：30）にて精製し、表題化合物 (573mg)を黄色粉末状物質（融点：153.0-154.0℃）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.81 (1H, q, J = 0.9 Hz), 
8.16 (1H, dd, J = 8.5, 0.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 
9.11 (1H, s)
実施例４７
化合物２５１の合成
0004853284.tif 000093
化合物２５０ (562mg)のアセトン(35.9ｍl)−バッファー*(20.0ｍl)の混合溶液に、過マンガン酸カリウム(572ｍg)を加え、室温で30分間した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム(234ｍg)をゆっくりと加えた後、10％硫酸(2.4ml)を滴下した。氷冷下、15分間撹拌後、反応液にクロロホルム(100ml)と水(30ml)を加え、セライトろ過した。ろ液を抽出分離後、水層をクロロホルム(100ml)で再度抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性；ヘキサン：酢酸エチル＝50：50）にて精製し、表題化合物(113mg)を黄色粉末状物質（融点：163.5-164.5℃）として得た。
バッファー*：炭酸水素ナトリウム(6.8g)と無水硫酸マグネシウム(68.0g)を水(3.0l)に溶解させたもの。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14-8.32 (3H, m), 8.69 (1H, m), 9.27 (1H, s)
実施例４８
化合物２４４の合成
0004853284.tif 000094
化合物２５１(107mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、アセトアルデヒド(0.15ml)と酢酸アンモニウム(194ｍg)のメタノール(3ml)溶液を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、中和後、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30：70→1：99）後、再結晶(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル)し、表題化合物(25mg)を無色粉末状物質（融点：190.5−192.0℃）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
2.40 (3H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 
8.34 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 9.45 (1H, s), 12.78 (1H, br)
対応する原料を用いて実施例１〜４８と同様の操作を行い、表１に示した化合物を得た。【０１０８】
【表１】
0004853284.tif 000095
0004853284.tif 000096
0004853284.tif 000097
0004853284.tif 000098
0004853284.tif 000099
0004853284.tif 000100
0004853284.tif 000101
0004853284.tif 000102
0004853284.tif 000103
0004853284.tif 000104
0004853284.tif 000105
0004853284.tif 000106
0004853284.tif 000107
0004853284.tif 000108
0004853284.tif 000109
0004853284.tif 000110
0004853284.tif 000111
0004853284.tif 000112
0004853284.tif 000113
0004853284.tif 000114
0004853284.tif 000115
0004853284.tif 000116
0004853284.tif 000117
0004853284.tif 000118
0004853284.tif 000119
0004853284.tif 000120
0004853284.tif 000121
0004853284.tif 000122
0004853284.tif 000123
0004853284.tif 000124
0004853284.tif 000125
0004853284.tif 000126
0004853284.tif 000127
0004853284.tif 000128
0004853284.tif 000129
0004853284.tif 000130
【０１０９】
試験例１  ［Smad2/3リン酸化阻害活性試験］
A549細胞を、プレートに播種し、10%FBSを添加したHam's F-12培地中で、一晩培養した。化合物添加又は無添加の同培地と培地交換し、2時間培養を行った後、TGF-β1を終濃度1 ng/mLとなるように添加し、さらに1時間培養を行った。培養終了時、培地を除去し、PBSで細胞を洗浄後、RIPA溶液を用いて細胞を溶解した。細胞溶解液を、抗Smad2/3抗体を用いて免疫沈降した後、ウエスタンブロット解析を行った。一次抗体としてラビット抗リン酸化セリン抗体を、二次抗体としてHRP標識した抗ラビットIgG抗体を、また検出用試薬としてECL Western blotting detection reagentsを用い、Limi-Imager F1（Roche Diagnostics）等を用いて発光量を測定した。
上記方法によってTGF-β1刺激によるSmad2/3リン酸化に対する化合物の阻害活性を測定し、IC50値を算出した。
その結果を表２に示した。【０１１０】
【表２】
0004853284.tif 000131
【０１１１】
試験例２  ［毛包細胞増殖試験］
毛包細胞は、荒瀬らの方法（Araseら, J Dermatol sci 2, 66-70 (1991)）に従い、ヒト抜毛髪から分離し、KGM-2（Clonetics）を用いて培養した。
毛包細胞を24穴プレートに播種して一晩培養後、化合物添加又は無添加の培地と交換し、2時間培養後TGF-β1を終濃度0.1 ng/mLとなるように培地に添加し、さらに72時間培養を行った。培養終了2時間前に培地の1/10量のAlamar blue試薬を培地に添加し、培地の蛍光強度（Ex: 544 nm, Em: 590 nm）を測定して生細胞数の測定を行った。TGF-βを添加せずに72時間培養を行った際の生細胞数を100％とし、TGF-β単独投与時およびTGF-βと化合物を同時に添加した際の生細胞数を図１に示した。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明の化合物はTGF-βのＩ型受容体であるＡＬＫ５の阻害作用を有し、ヒト及び動物におけるTGF-βのＩ型受容体であるＡＬＫ５が関わる疾患、例えば抗脱毛症薬及び糖尿病性腎症治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】ＴＧＦ−βを添加せずに７２時間培養を行った際の生細胞数を１００％とし、ＴＧＦ−β単独投与時およびＴＧＦ−βと化合物を同時に添加した際の生細胞数を示す図である。
【図１】
0004853284.tif 000137