(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔において迅速に有効成分であるニコチンまたは薬学的に許容される塩の形態のニコチンを放出すべく、水性環境において溶解し、基体として１種または２種以上の水溶性ポリマーを含むマトリックスを含み、かつ治療的な有効成分であるニコチンまたは薬学的に許容される塩の形態のニコチンを含む投薬形態であって、
マトリックスが、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含む混合物を発泡させ、固化させて形成された、ガスまたはガス混合物で充填されている空間または空洞を有する、口腔への接着性が減少した発泡体である、
前記投薬形態。
【請求項２】
シート状である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
薬学的に許容される塩の形態のニコチンが酒石酸水素ニコチンとして存在する、請求項１または２に記載の投薬形態。
【請求項４】
空間または空洞が、マトリックス中に、気泡の形態で存在していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項５】
空間または空洞が、空気で充填されていることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項６】
空間または空洞が、投薬形態の総容積の比率として、５〜９８％の総容積を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項７】
ウェハの形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項８】
マトリックスが、賦形剤または添加剤を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項９】
口腔におけるニコチンの投与のための、請求項１〜８のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項１０】
マトリックスのポリマー内容物が、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールから本質的になることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１１】
マトリックスが、さらに二酸化ケイ素を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の投与形態。
【請求項１２】
投与形態の厚さが、５０μｍ〜５ｍｍであることを特徴とする、請求項７に記載の投与形態。
【請求項１３】
投与形態の厚さが、０．５〜１ｍｍであることを特徴とする、請求項７に記載の投与形態。
【請求項１４】
賦形剤または添加剤が、界面活性剤、ガス発生物質、保湿剤または湿潤剤、並びに、泡安定化剤からなる群から選択される、請求項８に記載の投与形態。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水性環境で迅速に崩壊し、口腔または他の身体開口部または体腔における有効成分の迅速な放出を可能にし、基体として水溶性ポリマーベースのマトリックスを有する、特に経口投与形態の、好ましくはシート状の投薬形態に関する。本発明は特に、ウェハの形態の、前記のタイプの投薬形態に関する。本発明はまた、かかる投薬形態の製造方法をも含む。
【０００２】
口腔内で有効成分を放出し、それらが次に口腔粘膜を介して吸収される薬学的投薬形態、例えば口内錠または舌下錠は、多くの点で有利である。それらは、例えば嚥下に関する問題のために、他の経口薬剤形態を摂取するのが困難なある種の患者への医薬の経口投与を容易にする。口腔粘膜からの吸収は胃腸管の通過を回避するので、迅速な作用の開始および有効成分の幅広い利用が確保される。前記利点はまた、膣、直腸および鼻腔内投与形態にも当てはまる。
【０００３】
上述の特徴を有する好適な経口薬剤形態としては、舌下錠または口内錠の他に、シート状、ウェハ状投薬形態（ウェハと呼ぶ）もある。それらの厚さは薄く、迅速な崩壊または溶解が可能なので、それらは、特に口腔内における医薬および他の有効成分の迅速な放出によって特徴付けられる。かかるウェハ状薬剤形態は、通常、例えばある種のセルロース誘導体などの、フィルム形成性の水溶性ポリマーによって構成される。
【０００４】
水または唾液に接触すると、該ポリマーは溶解し、薬剤形態は崩壊し、その中に存在する有効成分を放出する。有効成分の放出の開始およびタイムコースは、薬剤形態の（ウェハの）厚さに大きく依存する。それが薄ければ、溶媒がより早く薬剤形態の内部領域に浸入できるので、水性環境では崩壊はより迅速に進行する。他方で、かかる薬剤形態（ウェハ）は、それらの意図された機能、つまり有効成分の送達を充足することができるように、ある厚さを有していなければならない。
【０００５】
従って、かかる投薬形態の厚さは、それらが含有し、放出しようとする有効成分の性質および量により実質的に決定される。厚さが増加すると、ウェハの崩壊または溶解は、それに対応して遅くなる。厚いウェハは特に、そのシート状の平滑な形態および遅延された崩壊のため、口蓋または口腔粘膜の他の面に貼り付き、強固に接着性となる傾向があるが、比較的薄い厚さのものもそうである。これは、ポリマー層の表面が溶解し、粘着性で粘性のフィルムを形成することが原因である。
【０００６】
これらの薬剤形態が口蓋および口腔粘膜の他の表面に強固に接着するようになるという特性は、関係する者または患者に不快な感覚を生じさせ得る。つまり、これらのウェハにより生じる口の感触は不快であり、または違和感があり、従って、改善を要する。
【０００７】
EP 0 450 141 B2には、経口摂取後に唾液との接触により迅速に溶解する薬剤の投与のための担持材料が開示されている。この担持材料は、多孔性の脱水した骨格構造（porous dehydrated skeletal structure）を有し、特にタンパク質および多糖類をベースにしている。脱水により生成された空洞は、液体有効物質の取り込みに用いられる。記載されたゼラチン／多糖類担持体もまた、ウェハの形態で用いることができる。貼り付く傾向を軽減するための方策は提供されていないが、このリスクは存在する。なぜなら、脱水担持材料は、最終的には唾液との接触により再水和され、従って粘着性の表面を獲得するからである。
【０００８】
本発明の目的は、従って、投薬形態、特に上述のタイプの経口投薬形態であって、シート状の迅速崩壊性投薬形態の既知の利点を示し、さらに、口腔粘膜に貼り付く傾向または接着する傾向が軽減され、従って、改善された口の感触によって特徴づけられる投薬形態を提供することにある。
【０００９】
この目的は、本発明に従って、投薬形態のポリマーマトリックス中に空間または空洞を有し、その内容物が集合状態（state of aggregation）に関してマトリックスとは異なっている、請求項１の前提部分に特定された特徴を有する投薬形態を提供することにより達成される。これは、特に、空間または空洞がガス状または液状の内容物を有するが、ポリマーマトリックス自体は、固形または半固形の集合状態を有することを意味する。本発明の投薬形態は、従って、異なる相の空間的領域を有しており、該空間または空洞は、ポリマーマトリックス（第１相）の内部に存在してもよいが、その外縁まで広がっていてもよい第２相を表す。
【００１０】
一方で、本発明の空間または空洞は、水または唾液または他の体液の、投薬形態（例えばウェハ）内部へのアクセスを容易にし、従って、投薬形態の溶解および有効成分の放出を早める。これは、特に厚い投薬形態（ウェハ）において有利な点である。他方で、該空間または空洞の壁の厚さは、それらが例えば固化した気泡であるために薄く、そのため、これらの空洞の迅速な溶解または崩壊が生じる。
【００１１】
これは、内部の構造を変化させ、その結果として、投薬形態の表面をも変化させ、表面が不規則になる。例えば、表面は、その結果、波形の構造または不規則性を獲得する。このことと製品の剛性とが、ウェハが口腔粘膜に貼り付くことを防ぐ。貼り付く傾向が軽減するので、本発明の投薬形態は、改善された口の感触により特徴づけられ、これは、使用者または患者による許容性の改善をもたらし得る。
【００１２】
本発明の投薬形態の投与部位（例えば口腔）での滞留時間または崩壊時間は、好ましくは1秒〜5分の範囲、より好ましくは5秒〜1分の範囲、そして最も好ましくは10秒〜30秒の範囲である。
【００１３】
しかしながら、本発明は、口腔領域で有効成分を放出する経口投薬形態に限られない。逆に、それはまた、他の体腔または身体開口部に導入され、そこでその有効成分を放出する投薬形態、例えば、直腸、膣または鼻腔内投薬形態にも及ぶ。放出された有効成分は、投与部位で、例えば口腔粘膜を介して吸収されるか、または、さらに移送され、他の部位で（例えば、口腔内で放出された有効成分が嚥下された後、胃腸管で）吸収される。
【００１４】
本投薬形態の前記空間または空洞は、それぞれポリマーマトリックス中に互いに孤立して存在していてもよく、または、好ましくは、固化した気泡の形態で存在してもよい。他の態様では、該空間または空洞は互いにつながっており、好ましくは、マトリックス中に入り込むつながったチャンネルシステム（connected channel system）を形成する。
本発明の空間または空洞を有する好適な投薬形態は、特に固化した泡であるポリマー材料である。
【００１５】
該空間または空洞は、好ましくは１種類のガスまたはガス混合物、特に空気で充填されている。しかしながら、それらにとって、他のガスまたはガス混合物を含有することは有利であり得る。さらなる態様では、空間または空洞は液体または液体混合物（例えば油）で充填されており、これらの液体はマトリックス材料と混和せず、ポリマー骨格（polymeric framework）を溶解しないものである。該液体または液体混合物は、さらに１種または２種以上の薬理学的な有効成分を含んでもよい。
【００１６】
該空間または空洞の総容積は、投薬形態の総容積の比率として、好ましくは5〜98％であり、50〜80％が好ましい。この方法により、意図した接着性減少効果は、投薬形態の有効成分を受け入れる能力をあまり大きく損なうことなく達成される。本発明の投薬形態の特性に影響を与える他の重要なパラメータは、空洞または気泡の直径である。気泡または空洞は好ましくは、発泡機（foam-beating machine）を用いて形成される。その結果、気泡の直径をほぼ所望通りに広い範囲で調節できる。こうして、気泡または空洞の直径は0.01〜50μｍの範囲にすることができる。0.1〜10μｍの直径が特に好ましい。
【００１７】
本発明の投薬形態の空洞は、好ましくは有効成分を含まない。しかしながら、これらの空洞が、賦形剤または添加剤、好ましくは界面活性剤またはガス発生物質を含有していると有利であり得る。
【００１８】
投薬形態の貼り付く傾向をさらに軽減するために、該投薬形態の表面を平坦でない形状または不規則な形状、好ましくは波形形状、または浮き彫り状の形状または構造化された表面を有する形状にする方策をさらに用いることが可能である。かかる不規則な表面構造は、例えば、ポリマーマトリックス内に導入された気泡状の空洞により、および／または、その後の特殊な乾燥処置によって生じさせることができる。
【００１９】
本発明の投薬形態のマトリックスは、基体として、水溶性ポリマーまたはかかるポリマーの混合物を含む。この目的で好ましく用いられるものは、合成または部分合成ポリマーまたは天然由来のバイオポリマーであって、フィルム形成性および水溶性であり、および／または、泡の形成に好適なものである。特に好適なポリマーは、好ましくは、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリレートおよびポリビニルピロリドンを含む群から選択されたものである。特に好ましいセルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、および他の置換されたセルロース誘導体である。
【００２０】
同様に、好ましいのは、植物、微生物または合成由来の水溶性多糖類、特にセルロース誘導体ではないこれらの多糖類、例えば、プルラン、キサンタン、アルギネート、デキストラン、寒天、ペクチンおよびカラギーナンなどであり、特に最後に記載したものが好ましい。さらにまた好適なのは、タンパク質、好ましくはゼラチンまたは他のゲル形成タンパク質、およびタンパク質加水分解物である。好適なタンパク質加水分解物は、とりわけ、カゼイン塩、ホエーおよび植物性タンパク質、セラチンおよび（卵）アルブミン、およびこれらの混合物を含む。
【００２１】
好ましいタンパク質は、噴霧乾燥された乳製品由来のカゼイン塩である。
本発明の投薬形態は、好ましくは薄く、例えばウェハの形態である。投薬形態の厚さは、好ましくは0.1〜5ｍｍ、特に好ましくは0.5〜1ｍｍである。投薬形態の厚さの下限は約50μｍである。
【００２２】
好適な有効成分は治療的な活性化合物であり、限定はない。これらは、次の群から由来してもよい：感染を治療する剤、静ウイルス剤（virostatics）、フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンなどの鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、テルブタリンなどの関節炎および喘息を治療するための有効成分、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン剤、止痢薬、偏頭痛、掻痒、悪心および吐気のための剤、スコポラミンおよびオンダンセトロンなどの乗り物酔いおよび船酔いのための剤、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙剤、抗コリン作用薬、ラニチジンなどの抗潰瘍剤、交感神経様作用薬、ニフェジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー、ベータブロッカー、ドブタミンなどのベータアゴニスト、抗不整脈薬、アテノロールなどの抗高血圧薬、エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、フルマゼニルなどのベンゾジアゼピンアゴニスト、心血管、末梢血管および脳血管拡張剤、中枢神経系のための刺激剤、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋弛緩剤、副交感神経遮断薬、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、精神刺激薬、鎮静剤、トランキライザー。
【００２３】
口内または口腔粘膜上への投与のための好適な有効成分は、原則として、口内および/または胃腸での吸収が可能な全てのものである。これらの中で、ニコチンが特に好ましい。
１用量単位あたりの有効成分含量は、50ｍｇまで、好ましくは30ｍｇまで、特に好ましくは20ｍｇまでである。
【００２４】
さらに好適な有効成分は、ポリッシャー（polisher）、二酸化チタン、二酸化ケイ素などの研磨剤、フッ化ナトリウム、リン酸二カルシウム、アニス油、ウイキョウ油、ユーカリ油、ハッカ油、スペアミント油、オレンジ油、セージ油、タイム油、レモン油などの精油、樟脳、シネオール、ユーカリプトール、メントール、ピネン、桂皮アルデヒド、桂皮酸などの芳香剤（aromatizers）、蜂蜜、クエン酸、ビタミン、抗酸化剤、ソルビトールである。
本発明の投薬形態は、従ってまた、美容用途およびデンタルケア、歯面清掃、口内衛生または歯科衛生の領域での使用に好適である。
【００２５】
添加することができるさらなる芳香剤は、バニラフレーバー、オレンジフレーバー、オレンジ皮（orange zest）フレーバー、いちごフレーバー、ラズベリーフレーバーまたはチョコレートフレーバーであり、それぞれ単独または組合せである。さらに、スクラロース、アスパルテーム、シクラメート、サッカリンおよびアセスルファムならびにそれらの塩などの１種または２種以上の甘味料を添加することが可能である。
【００２６】
好適な賦形剤は、とりわけ、以下の群からの物質である：カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、メチルセルロース、ペクチン、修飾および非修飾スターチ、ゼラチン、動物性および／または植物性タンパク質、卵アルブミン、アルギネート、ブリジ（Brij）（乳化剤）、イソプロパノール、ベンジルアルコール、酢酸エチル、クエン酸エチル、没食子酸オクチル、１，２−プロピレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、微結晶セルロース、アエロジル（Aerosil）、レシチン、トゥイーン（Tween）、没食子酸プロピル、アミロガム（amylogam）。
【００２７】
さらに、糖（または糖の混合物）または他の炭水化物材料を泡に溶解することも可能である。糖または炭水化物は、乾燥後の泡の質量を増加させる。さらに、糖または他の炭水化物の乾燥および結晶化は、乾燥した泡にさらなる強度および安定性を与える。
【００２８】
糖または他の炭水化物は、甘味を有する乾燥した泡を生じることができ、または他の方法で泡の官能特性を改善し得る。この目的に用いることができる糖の例は、とりわけ、麦芽糖、乳糖、ショ糖、デキストロース（ブドウ糖）およびトレハロース、および、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどの糖アルコールなどである。他の好適な炭水化物の例は、マルトデキストリン、（トウモロコシからの）デンプン糖シロップ、可溶性デンプンなどである。
【００２９】
本発明の投薬形態の製造中に、泡に快い酸味を与えるために１種または２種以上の酸を混ぜることがさらに可能である。かかる酸の例は、とりわけ、クエン酸、乳酸、酢酸、安息香酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸を含む。１種または２種以上の酸の添加は、泡のｐＨを低減させるためにさらに必要であるかまたは望ましい。これは、特に、投薬形態中に存在する有効成分が塩基性条件下では比較的不溶性である場合、例えば、イブプロフェンなどの場合、または、有効成分が塩基性条件下では不安定である場合に望ましい。
【００３０】
乾燥した泡の美的特性を改善するため、および、乾燥した泡の脆弱性または脆さを軽減するために、本発明の投薬形態、特に泡に保湿剤または湿潤剤をさらに添加することが可能である。かかる剤の例は、とりわけ、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリグリセロールエステルである。乾燥前後の泡の安定性を改善するために、乾燥の前後に界面活性物質を添加することもまた可能である。好適な界面活性物質の例は、とりわけ、置換されたソルビタン誘導体、特にトゥイーンシリーズ（ICI）のものである。
【００３１】
口の感触が改善され、貼り付く傾向が軽減された本発明の投薬形態の製造のために、次の方法を提案する。
【００３２】
最初に、少なくとも１種の水溶性のフィルム形成性ポリマー、および少なくとも１種の有効成分を含む溶液または分散物を調製する。これらの溶液または分散物は、濃縮溶液または粘性組成物であってもよく、次にガスまたはガス混合物（例えば空気）を導入することにより発泡される。これは、分散機（disperser）を用いて、または発泡機を用いて行うことができるが、また、他の方法により、例えば超音波を用いて行うことができる。好適なガスは、特にまた、窒素、二酸化炭素またはヘリウムなどの不活性ガス、またはそれらの混合物である。
【００３３】
この方法で生成された泡または空気の気泡を含有する（またはガスの気泡を含有する）組成物を安定化するために、泡の生成の前または最中に泡安定化剤が添加される。この目的に好適な剤、例えば界面活性剤は、当業者に知られている。最後に、空気の気泡を含む組成物または泡は、フィルムまたは層として好適な基材上に広げられ、その後乾燥される。乾燥中に溶媒が除去されることにより、泡がエーロゲルへと固化し、この間に形成された空洞は、永続的な構造を獲得する。
【００３４】
所望の表面サイズまたは幾何学的形状のウェハは、発泡した被覆組成物を適切な鋳型に注入することにより、または、より広い面積の部分から、個々のウェハを打ち抜くことにより得る。この方法により得られた有効成分含有薬剤形態は、本発明の特性および利点を有する。生成される空間または空洞の形状、数およびサイズは、方法の種々のパラメータ、例えば、ポリマーの性質および濃度、ポリマー組成物の粘度、発泡過程の制御、泡安定化剤の選択などにより影響を受け得る。
【００３５】
前記投薬形態を製造するための、上記の方法の変法としての本発明の他の方法では、ポリマーマトリックス内部の空間または空洞の形成は、前記溶液または分散体の調製に用いる溶媒に混和しない疎水性溶媒を導入することにより行なわれる。この場合、細かく分配された小滴の形態の疎水性溶媒を含有するエマルジョンが生成される。その後の乾燥中に溶媒が除去されることにより、ポリマーマトリックス中に小滴状または気泡状の空洞が残される。２相システムの場合、内部相の溶媒を最初に除去する必要がある。
【００３６】
上述の方法の変法のさらなる可能性としては、１種または２種以上のガスを生成する賦形剤がポリマーおよび有効成分を含有する溶液または分散体に添加され、それにより組成物が発泡される方法によって、空洞を形成するものがある。ガスの放出を介したこの発泡は、ポリマー組成物の製造の最中またはこの組成物の基材上への被覆の最中、あるいはその後の乾燥過程の直前に行なわれ得る。ガス生成に好適な物質または物質の混合物は、当業者に知られている。発泡はまた、事前に溶解したガスの減圧によっても達成され得る。ガスとしては、特に、窒素、二酸化炭素またはヘリウムなどの不活性ガス、またはそれらの混合物を用いることができる。
【００３７】
あるいは、本発明の投薬形態の製造はまた、マトリックスポリマーまたはポリマー混合物の溶解物（melt）から開始してもよい。加工は、原則として、当該分野で知られている熱溶解被覆組成物の場合と同様である。
【００３８】
ガスまたはガス混合物は、上述の方法の１つにより、該ポリマー溶解物に、該溶解物の発泡を起こすために導入される。溶解物は、次に好適な基材上に広げられまたは押し出され、あるいは鋳型に注入され、次に放冷固化される。意図した有効成分がポリマー溶解物の融点で不安定または揮発性である場合は、溶解物からの加工は不適である。ポリマー溶解物の融点を低下させるために、必要に応じて賦形剤を添加することができる。請求項１に記載の条件に合致する限り、従来の技術から知られている熱溶解被覆組成物を用いることもまた原則として可能である。
【００３９】
上記の製造方法のさらなる変法では、ポリマーマトリックスは最初ブロックの形態で製造される。求められるシート状投薬形態は、次に、後者からカッティングにより分離される。
本発明の投薬形態は、口腔内への医薬の投与または直腸、膣または鼻腔内投与に有利に好適である。それらは、ヒト医学または獣医学において用いることができる。
【００４０】
製造例
111.43ｇの蒸留水を導入し、22.38ｇのMowiol 8-88（低粘度の部分的に加水分解されたポリビニルアルコール（Clariant社製））を攪拌しながら添加し、混合物を80℃に加熱し、攪拌し（30分）、40℃に冷却し、1.8ｇのＰＥＧ400を添加し、1.8ｇのＰＥＧ4000を添加し、ホモゲナイズし、アスパルテーム（0.18ｇ）およびフレーバー（5.58ｇ）を添加し、攪拌し、26.46ｇの酒石酸水素ニコチン（nicotine hydrogen tartrate）を添加し、1.8ｇの二酸化ケイ素を添加し、攪拌し（2時間）、50℃より低い温度で発泡させ、広げ、60℃で乾燥した（15分）。