(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
0004939721.tif 000007
［式中、Ｘは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨ基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシもしくはフェニル基を表す］
に対応し、塩基の形態または酸との付加塩の形態にある化合物。
【請求項２】
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを、一般式(ＩＩＩ)：
【化２】
0004939721.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子またはメチルチオ基を表す］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化３】
0004939721.tif 000002
［式中、Ｘは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨ基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1Ｃ6)アルキル、(Ｃ1Ｃ6)アルコキシもしくはフェニル基を表す］
に対応する。
本発明の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。
【０００２】
本発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)：
【化４】
0004939721.tif 000003
の１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを、一般式(ＩＩＩ)：
【化５】
0004939721.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義したとおりであり、Ｗは、Ann. Chim., 1954, 44, 3に記載のように、ハロゲン原子またはメチルチオ基を表す］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０００３】
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンの製造は、J. Med. Chem., 1993, 36, 2311-2320に記載されている。
一般式(ＩＩＩ)の化合物は、市場で入手できるか、または文献に記載の方法により入手できる。
【０００４】
次の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造を説明する。元素微量分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、得られる化合物の構造を立証する。
実施例の標題の括弧の間に示されている数字は、後記の表１の第１欄のものに対応する。
化合物名において、ハイフン「 - 」は、語の一部を構成し、ダッシュ記号「 # 」は、単に行の最後において改行のために用いられている；改行がないときは省略すべきであり、通常のハイフンまたはスペースのどちらによっても置き換えるべきではない。
【０００５】
実施例１ (化合物Ｎo. １)
４-(ベンズオキサゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩 １：２
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.１２６ｇ、１ｍｍｏｌ)、２-クロロベンズオキサゾール(０.１５４ｇ、１ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.１３８ｇ、１ｍｍｏｌ)およびペンタン-１-オール(５ｍｌ)を、連続的に５０ｍｌ丸底フラスコの中へ導入し、その混合物を１５０℃で２４時間加熱する。
それをろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混液(９５/５/０.５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
０.０５４ｇの生成物を得、その生成物をイソプロピルアルコール(２０ｍｌ)に溶解し、臭化水素酸の３３％酢酸溶液を加える。得られた結晶をろ取し、０.０５７ｇの物質を得る。
融点： ３０３-３１０℃。
【０００６】
実施例２ (化合物Ｎo. ２)
４-(ベンゾチアゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩 １：２
２-クロロベンゾチアゾール(０.１７ｇ、１ｍｍｏｌ)、１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.１２６ｇ、１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.１３８ｇ、１ｍｍｏｌ)のペンタン-１-オール(５ｍｌ)中の懸濁液を、連続的に５０ｍｌ丸底フラスコの中へ導入し、その混合物を１５５℃で２４時間加熱する。
無機物質をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、エタノールおよびアンモニア水の混液(９０/１０/１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をエタノールに溶解し、臭化水素酸の３３％酢酸溶液を加え、得られた結晶(０.０６３ g)をろ取する。
融点： ２７５-２８４℃。
【０００７】
実施例３ (化合物Ｎo. ６)
４-(６-クロロ-７-ニトロベンゾチアゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン
３.１.  ２,６-ジクロロ-７-ニトロベンゾチアゾール
２,６-ジクロロベンゾチアゾール(４.７６ｇ、２３ｍｍｏｌ)の濃硫酸(１０ｍｌ)溶液を、１００ｍｌ丸底フラスコの中へ導入する。混合物を１７℃まで冷却し、硝酸(１.６２ｇ、２６ｍｍｏｌ)の硫酸(１０ｍｌ)溶液を加え、次いで温度を室温まで上げる。
反応混合物を氷に注ぎ、水酸化ナトリウムの濃水溶液をｐＨ１０になるまで水相に加えて、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶する。ろ過して、３.３５ｇの化合物を単離する。
【０００８】
３.２.  ４-(６-クロロ-７-ニトロベンゾチアゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン
２,６-ジクロロ-７-ニトロベンゾチアゾール(１.２９ｇ、５.１５ｍｍｏｌ)、１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.６５ｇ、５.１５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.７１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ)およびペンタン-１-オール(６０ｍｌ)を、連続的に２５０ｍｌ丸底フラスコの中へ導入する。混合物を１５０℃で１４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、エタノールおよびアンモニア水の混液(９８/２/０.２)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。イソプロピルアルコールから再結晶して、０.５４ｇの結晶をろ取する。
Ｍ.ｐ.： １５７-１６０℃。
【０００９】
実施例４ (化合物Ｎo. ９)
４-(６-クロロ-７-アミノベンゾチアゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン
４-(６-クロロ-７-ニトロベンゾチアゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.３ｇ、０.８８ｍｍｏｌ)の水(２.８ｍｌ)および酢酸(１.４ｍｌ)溶液を、２５ｍｌ丸底フラスコの中へ導入する。鉄粉(２.９ｇ、２.５７ｍｍｏｌ)を続いて加え、その混合物を４５〜５０℃で１.５時間加熱する。
４℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの濃水溶液(３.６ｍｌ)を加える。
反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、エタノールおよびアンモニア水の混液(９７/３/０.３)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。エチルエーテルから再結晶して、０.１４ｇの結晶をろ取する。
融点： １８９-１９４℃。
【００１０】
実施例５ (化合物Ｎo. １０)
４-(４-メチルベンズオキサゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン塩酸塩 １：２
５.１.  ２-メルカプト-４-メチルベンズオキサゾール
２-アミノ-３-メチルフェノール(５ｇ、４１ｍｍｏｌ)およびカリウム Ｏ-エチルジチオカルボネート(６.５１ｇ、４１ｍｍｏｌ)のエタノール(７０ｍｌ)懸濁液を連続的に５００ｍｌ丸底フラスコの中へ導入し、その混合物を還流点で２４時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、残渣を水(５０ｍｌ)中に採取し、酢酸(４ｍｌ)を加える。得られた沈殿物をろ取し、水洗し、真空下に乾燥する。
３.９７ｇの物質を固体の形態で得る。
Ｍ.ｐ.： １９１-１９５℃。
【００１１】
５.２.  ２-メチルチオ-４-メチルベンズオキサゾール
２-メルカプト-４-メチルベンズオキサゾール(３.９７ｇ、２４ｍｍｏｌ)の水(４０ｍｌ)溶液および水酸化ナトリウムの３０％水溶液(３.２ｍｌ)を２５０ｍｌ丸底フラスコの中へ導入し、混合物を還流点で２時間加熱する。
室温まで冷却し、ジメチル硫酸(２.２７ｍｌ、２４ｍｏｌ)を加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。
水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
３.６１ｇの物質を油状の形態で得る。
【００１２】
５.３.  ４-(４-メチルベンズオキサゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン塩酸塩 １：２
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.７ｇ、５.５５ｍｍｏｌ)および２-メチルチオ-４-メチルベンズオキサゾール(０.９ｇ、５ｍｍｏｌ)を１００ｍｌ丸底フラスコの中へ導入し、混合物を１３０℃で８時間加熱する。
残渣をクロロホルム、エタノールおよびアンモニア水の混液(９７/３/０.３)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
０.４６ｇの油状物を得、エタノール(１５ｍｌ)に溶解し、塩酸の５Ｎ イソプロピルアルコール溶液(０.７ｍｌ)を加える。次いで、生じた結晶をろ取し、真空下に乾燥する。０.２５ｇの塩酸塩を得る。
融点： ２９４-３０３℃。
【００１３】
実施例６ (化合物Ｎo. ７)
４-(５-アミノベンズオキサゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン
上記の実施例に記載の方法で得られた４-(５-ニトロベンズオキサゾール-２-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.４０３ｇ、１.４ｍｍｏｌ)の水(４.５ｍｌ)および酢酸(２.２ｍｌ)溶液を２５ｍｌ丸底フラスコの中へ導入する。引き続き、鉄粉(０.２２６ｇ、４.０５ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を４５〜５０℃で１時間加熱する。
室温まで冷却した後に、水酸化ナトリウムの濃水溶液(５ｍｌ)を加え、混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム、エタノールおよびアンモニア水の混液(９７/３/０.３)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
得られた物質(０.１７ g)をエチルエーテルから再結晶し、その結晶をろ取する。
融点： １６１-１６４℃。
【００１４】
本発明のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を次の表中に示す。
【化６】
0004939721.tif 000005
【００１５】
【表１】
0004939721.tif 000006
凡例
「塩」の欄で、「−」は塩基の形態にある化合物を示し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示す。酸：塩基のモル比を横に示す。
【００１６】
本発明の化合物は、試験の主題を構成し、治療物質としてのそれらの優位性を実証した。
したがって、MarksおよびCollinsによるMol. Pharmacol. 1982、22、554ならびにMarksらによるMol. Pharmacol. 1986、30、427に記載されている方法に従って、α7サブユニットを含むニコチン様レセプターに関するそれらの親和性について検討した。
【００１７】
１５０〜２００ｇの体重の雄のＯＦＡラットを断頭し、脳全体を素早く除去し、ショ糖の０.３２Ｍ溶液(１５容量)中、４℃で、ポリトロン(Polytron、商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液を４℃、８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で、再蒸留水(１５容量)中、ポリトロン(商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液およびスキン層(バフィーコート、buffy coat)を４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で再蒸留水(１５容量)に再懸濁し、４００００ｇでさらに２０分間遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００１８】
実験の日に、組織を徐々に解凍し、緩衝液(５容量)に懸濁する。この膜懸濁液(１５０μｌ)を、試験化合物の存在下または非存在下に、暗所で、３７℃で３０分間前培養する。次いで、膜を２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の最終容量(２５０μｌ)中、１ｎＭ [3Ｈ]α-ブンガロトキシン(５０μｌ)の存在下に、暗所で、３７℃で６０分間培養する。０.０５％ ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ/Ｃ(商標)フィルターでろ過して反応を停止する。フィルターを４℃で、５ｍｌの緩衝液で２回洗浄し、各フィルター上に保持された放射活性を液体シンチグラフィーにより測定する。１μＭのα-ブンガロトキシンの存在下における非特異的結合を測定する；非特異的結合はフィルター上に回収された全結合の約６０％に相当する。検討した化合物の各濃度について、[3Ｈ] α-ブンガロトキシンの特異的結合の阻害パーセントを測定し、次いでＩＣ50値すなわち、特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度を計算する。
最大親和性を有する本発明の化合物のＩＣ50値は、０.０２１〜０.１２５μＭの間にある。
【００１９】
本発明の化合物は、AndersonおよびArnericによるEur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261ならびにHallらによるBrain Res. 1993, 600, 127に記載の方法に従って、α4β2サブユニットを含むニコチン様レセプターに関するそれらの親和性についても検討された。
【００２０】
１５０〜２００ｇの体重の雄のスプラーグ-ダウレイ(Sprague-Dawley)ラットを断頭し、脳全体を素早く除去し、ショ糖の０.３２Ｍ溶液(１５容量)中、４℃でホモジナイズし、次いで、１０００ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液を４℃、２００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で、再蒸留水(１５容量)中、ポリトロン(商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで８０００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを除去し、上澄み液およびスキン層(バフィーコート)を４００００ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、再蒸留水(１５ｍｌ)に再懸濁し、４００００ｇでさらに遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００２１】
実験の日に、組織を徐々に解凍し、緩衝液(３容量)に懸濁する。この膜懸濁液(１５０μｌ)を、試験化合物の存在下または非存在下、緩衝液の最終容量(５００μｌ)中、１ｎＭ [3Ｈ]-シチジン(１００μｌ)の存在下に、４℃で１２０分間培養する。ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ/Ｂ(商標)フィルターでろ過して反応を停止する。フィルターを４℃で、５ｍｌの緩衝液で２回洗浄し、フィルター上に保持された放射活性を液体シンチグラフィーにより測定する。１０μＭの(−)-ニコチンの存在下での非特異的結合を測定する；非特異的結合はフィルター上に回収された全結合の７５％〜８５％に相当する。検討した化合物の各濃度について、[3Ｈ]-シチジンの特異的結合の阻害パーセントを測定し、次いでＩＣ50値すなわち、特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度を計算する。
【００２２】
最大親和性を有する本発明の化合物のＩＣ50値は、２〜１０μＭの間にある。  上記の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのα4β2サブユニットに関連するα7サブユニットに対して選択的なリガンドであることを示す。
種々の試験の結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能障害に関連した障害の治療または予防における本化合物の用途を示唆している。
【００２３】
これらの障害は、アルツハイマー病、病的老化(年齢関連記憶障害、ＡＡＭＩ)、パーキンソン症候群、染色体２１(ダウン症候群)、コルサコフ アルコール症候群または血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ＭＩＤ)に関連した、好ましくない認識障害、より具体的には好ましくない記憶障害だけでなく、好ましくない注意障害をも含む。
【００２４】
本発明の化合物はまた、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、ツレット症候群、遅発性ジスキネジーおよび運動過剰症のようなその他の神経学的疾患に見られる運動不全の治療における用途でもあり得る。
本発明の化合物はまた、発作および脳低酸素エピソード(cerebral hypoxic episodes)の治療的処置または対症療法を構成することもできる。それらは、精神病理学：精神分裂症、うつ病、不安、恐怖発作、強迫的-強制的行動の場合に使用することができる。
【００２５】
それらは、タバコ、アルコールおよびコカイン、ＬＳＤ、カンナビスまたはベンゾジアゼピンのような物質を含む種々の依存から引き離すことによる症状を防止することができる。
この理由で本発明のもう一つの主題は、本発明による少なくとも一つの化合物の有効投与量を、塩基の形態で、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態で、適当な場合には、好適な賦形剤との混合物として含む医薬組成物である。
上記の賦形剤は、医薬形態と所望の投与法に従って選択される。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、このように経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸内または眼内投与を意図することができる。
単位投与形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、経口または注射用溶液もしくは懸濁液、経皮パッチまたは坐剤であり得る。軟膏剤、外用水剤および洗眼剤が局所投与用に考えられ得る。
上記の単位形態は、医薬剤型により、体重Ｋｇ当たり有効成分の０.０１〜２０ｍｇを１日投与できるように投与される。
【００２７】
錠剤を製造するためには、例えば、乳糖、微結晶性セルロースもしくは澱粉のような希釈剤、および結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、シリカのような流動化剤、またはマグネシウムステアレート、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートもしくはナトリウムステアリルフマレートのような滑沢剤のような処方補助薬から構成され得る医薬賦形剤を、微細化または非微細化された有効成分に加える。また、ナトリウムラウリルサルフェートのような湿潤剤または界面活性剤を加えることもできる。
【００２８】
製造技術は、直接打錠法、乾式造粒法、湿式造粒法またはホットメルト法であってもよい。
錠剤は、素錠であってもよく、砂糖、例えばショ糖で被覆されているか、または種々のポリマーもしくはその他の好適な物質で被覆されていてもよい。錠剤はポリマーマトリックスまたは被覆に使用される特別のポリマーの特長により、有効成分の急速、遅延あるいは持続放出を可能にするためにデザインすることができる。
ゼラチンカプセルを製造するためには、有効成分を乾燥医薬賦形剤(単純混合法、乾式もしくは湿式造粒法、またはホットメルト法)または液体もしくは半固体医薬賦形剤と混合する。
【００２９】
ゲルカプセルは、硬質または軟質であってよく、速効性、持効性または遅効性活性(例えば腸溶性形態用)を有するために薄いフィルムで被覆または非被覆され得る。
【００３０】
シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態にある、または点滴剤の形態での投与用の組成物は、有効成分を甘味剤、好ましくはカロリーフリー甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色剤との配合中に含むことができる。
水分散性散剤と顆粒は、有効成分を分散剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および香味修正剤との混合物として含むことができる。
【００３１】
直腸投与用には、手段として、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐剤が用いられる。
非経口投与用には、薬理学的に適合する分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張食塩溶液または滅菌注射液が挙げられる。
有効成分は、任意に一以上の賦形剤もしくは添加剤、またはそれ以外にポリマーマトリックスもしくはシクロデキストリン(経皮パッチまたは持続放出形態)と共に、マイクロカプセルの形態に製剤化することもできる。
【００３２】
本発明による局所用組成物は、皮膚と相容性の媒体を含む。それらは、特に水性、アルコール性もしくは水性アルコール溶液、ゲル、クリームまたはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾールの形態で、あるいはイオン性および/または非イオン性の脂質を含む小胞分散液の形態で提供され得る。これら医薬剤型は、当該分野の通常の方法に従って製造される。
【００３３】
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物に加え、上記の障害と疾患の治療において用いられ得るその他の有効成分を含むことができる。