(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004906790.tif 000041
〔式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、それらはそれぞれ、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ニトロ基、(5)水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−６アルケニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、Ｃ２−６アルキニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、アラルキルオキシ基、ＴＢＤＭＳオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基およびＮ−Ｃ２−６アルキニルカルバモイル基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、(6)Ｃ１−６アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基および水酸基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基またはＣ２−６アルキニルオキシ基、(7)水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、ＴＢＤＭＳオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基およびＣ１−６アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基またはＣ２−６アルキニルチオ基、(8)Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−６アルケニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、Ｃ２−６アルキニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基およびＮ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルボニル基、(9)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基およびＣ２−６アルキニルカルボニル基からなる群より選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ基、(10)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、(11)Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、(12)Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、(13)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、(14)Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、(15)Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、(16)ホルミル基、(17)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置���されていてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、(18)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、(19)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、(20)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基ならびに(21)チオール基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。
ただし、下記の(1)乃至(3)の場合の化合物は除かれる。
(1)Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、
(2)Ａ１がｏ，ｐ−ジメチルフェニル基で、Ａ２がｏ−メチルフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、
(3)Ａ１がｏ−メチルフェニル基で、Ａ２がｐ−メトキシフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基またはカルバゾリル基である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよい、式
【化２】
0004906790.tif 000042
で表される基を示す、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトリル基、水酸基、アミノ基、ホルミル基およびニトロ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ａ１、Ａ２および／またはＡ３における置換基の結合部位が、それぞれトリアジノン環と直結するＡ１、Ａ２および／またはＡ３上の炭素原子のα位である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
化合物が、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ブロモフェニル）−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−４−フェニル−６−（２−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ビフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ホルミルフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−トルイル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−チオメトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−クロロピリジン−５−イル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−アミノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オンおよび２−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オンの群から選ばれるいずれか１つの化合物である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
有効成分として請求項１記載の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物および薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（以下、「ＡＭＰＡ」という。）受容体および／またはカイニン酸受容体の阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＡＭＰＡ受容体阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
カイニン酸受容体阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
パーキンソン病、てんかん、パーキンソン症候群または多発性硬化症の治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その塩・水和物、それらの製造方法およびそれらの医薬用途に関し、さらに詳しくは非ＮＭＤＡ受容体阻害剤、特にＡＭＰＡ受容体阻害剤として有用なピリダジノンおよびトリアジノン系化合物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸やアスパラギン酸は、認識、記憶、運動、呼吸、心血管の調節、感覚などの神経機能に関与する重要なアミノ酸で、興奮性神経伝達物質ともよばれる。その生理活性の発現には、特異的受容体との相互作用が重要で、一般に、イオンチャンネル型とＧ−タンパク質結合型の２つのタイプの受容体が知られている。前者はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体等に分類される。一方、興奮性神経伝達物質としてのアミノ酸は、中枢神経を異常に興奮させる等して、神経毒性を誘発することでも知られている。この毒性は、神経細胞死を伴うほど深刻で、各種神経疾患を引き起こすことが認められている。主な神経疾患としては、脳虚血、頭部外傷、脳脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ性神経障害、てんかん、低酸素状態後に観察される神経変性、精神障害、運動機能障害、痛み、痙性、食物中の毒素による神経障害、各種神経変性疾患、各種精神性疾患、慢性疼痛、偏頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害に由来する疼痛等が知られている。これらは、発症のメカニズム等未解明な点が多く、治療に有効な医薬も未だ見出されていない重篤な疾患であるが、興奮性神経伝達物質の過剰放出／蓄積、受容体発現パターンの変化等と関係が深いと考えられている。例えば、卒中（Stroke）や脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷において、脳脊髄液中や血漿中のグルタミン酸濃度が上昇しているとの報告がある（非特許文献１など）。グルタミン酸、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸等を神経細胞に過剰に作用させると神経障害が起きるとの報告もある（非特許文献２）。アルツハイマー病においては、β-アミロイドタンパク質がグルタミン酸の神経毒性を高めるとの報告や、グルタミン酸の放出を亢進させるとの報告がある（非特許文献３など）。パーキンソン病においては、Ｌ-ドーパの水酸化物がＡＭＰＡ受容体を活性化して（非特許文献４）神経毒性を高めるとの報告がある（非特許文献５、非特許文献６）。また、Ｌ-ドーパがフリーラジカルが産生を促し酸化的ストレスの上昇を招くとの報告がある（非特許文献７）。ハンチントン舞踏病においては、グルタミン酸の放出を阻害する物質が症状の改善に効果的であるとの報告がある。ＡＬＳにおいては、その病理へのグルタミン酸の関与を示す多くの報告がある。ＡＩＤＳ患者が認識神経機能欠損症にかかる場合があるが、この神経疾患においてもグルタミン酸の関与が示唆されている。例えば、ＨＩＶウィルスのエンベロープにある糖タンパク質、ｇｐ１２０は、星状膠細胞によるグルタミン酸の取込みを抑制するが（非特許文献８、非特許文献９）、グルタミン酸の放出を阻害する物質がｇｐ１２０による神経変性を抑制するとの報告がある（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。アレルギー性脳脊髄炎に関しては、同炎症が起きているマウスには、細胞外から取込んだグルタミン酸を分解する酵素が欠損しているとの報告がある（非特許文献１３）。オリーブ橋小脳変性症は、時にパーキンソン病を合併することがある疾患で、Ａ��ＰＡ受容体を構成するサブユニット GluR2 の抗体が見出されており（非特許文献１４）、オリーブ橋小脳変性症とＡＭＰＡ受容体との関連が示唆されている。てんかんに関連する報告として、ＡＭＰＡ受容体中に GluR2を構成できないマウスでは、ＡＭＰＡ受容体のＣａ２＋透過性が増大し、発作を起こして死に至り易いとの報告がある（非特許文献１５）。その他に、ＮＢＱＸ（２,３-ジヒドロキシ-６-ニトロ-７-スルファモイル-ベンゾ[f]キノキサリン、非特許文献１６）をはじめとするＡＭＰＡ受容体阻害化合物が、抗不安および抗痙攣作用を有するとの報告や（非特許文献１７、非特許文献１８）、排尿障害、薬物乱用や痛み等とＡＭＰＡ受容体／カイニン酸受容体との関連についても報告がある（非特許文献１９、非特許文献２０）。
【０００３】
前記神経疾患の治療には、興奮性神経伝達物質受容体に対し拮抗作用を示す物質が有用であると期待することができる。現在、とりわけＡＭＰＡ受容体やカイニン酸受容体をはじめとする非ＮＭＤＡ受容体に拮抗作用を有する物質の有用性が期待されている。例えば、特許文献１には、グルタミン酸とＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体との相互作用を阻害する物質が、各種脱髄性疾患（例えば脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎（ギラン-バレー症候群、等）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava-Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎（デビック病）、バロ病、ＨＩＶ性ミエロパシー、ＨＴＬＶ性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄性疾患、等；二次性脱髄性疾患としては例えばＣＮＳエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、乖離性脳血管炎、等）の治療に有用であるとの報告がある。ＡＭＰＡ受容体・カイニン酸受容体に阻害作用を有する化合物としては、例えば以下の化合物について報告がある。
（１）式
【０００４】
【化１４】
0004906790.tif 000002
で表わされる競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物。
（２）式
【０００５】
【化１５】
0004906790.tif 000003
で表わされる非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物。
（３）その他、特許文献２、特許文献３および特許文献４等において、キノキサリンジオン骨格を有する競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物に関する報告があり、また、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２等において、非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物に関する報告がある。
（３）その他、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５および特許文献１６等に、キノキサリンジオン骨格を有する競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物に関する報告がある。特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３および特許文献２４等に、非競合的ＡＭＰＡ受容体阻害化合物に関する報告がある。特許文献２５に、ＡＭＰＡ受容体応答に対する非競合的拮抗作用に基づくカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を有するピリドチアジン誘導体に関する報告がある。特許文献２６には、ＮＭＤＡ作用増強およびＡＭＰＡ阻害作用に基づく記憶増強作用を有する縮合ピリダジノン誘導体に関する報告がある。特許文献２７には、非ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有するヘテロジアジノン誘導体としての式
【０００６】
【化１６】
0004906790.tif 000004
〔式中、ＡはＯ、ＳあるいはＮＲ３（Ｒ３は水素あるいは低級アルキル基）を、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して置換されてもよい（ヘテロ）アリール基等を、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、（ヘテロ）アリール基、等を示す。〕で表される化合物の報告がある。
【０００７】
一方、ピリダジノン化合物として、例えば特許文献２８、特許文献２９および特許文献３０には、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤等としての式
【０００８】
【化１７】
0004906790.tif 000005
〔式中、ＸはＯ、Ｓ等を示す；Ｒはアリール基等を示す；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは特定の基で置換されたフェニル基等を示し、残る２つはアリール基等を示す。〕で表わされる化合物、その塩、エステルまたはプロドラッグに関する報告がある。また、特許文献３１、特許文献３２および特許文献３３には、インターロイキン１β産生抑制剤としてのピリダジノン誘導体に関する報告がある。そして、特許文献３４には、細胞接着阻害作用を有するピリダジノン誘導体に関する報告がある。さらに、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１等にも農薬用途としての除草活性や抗菌活性を有するピリダジノン誘導体に関する報告があるが、いずれにおいてもＡＭＰＡ受容体／カイニン酸受容体との関連について記載がなく、全く知られていない。トリアジノン化合物に関しては従来から農薬用途に関するいくつかの報告があるものの、ＡＭＰＡ受容体／カイニン酸受容体との関連について記載がなく全く知られていない。２，４および６位に環状置換基を有するピリダジン−３−オン誘導体および１，２，４−トリアジン−３−オン誘導体とＡＭＰＡ受容体／カイニン酸受容体との関連についても知られていない。
【０００９】
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【非特許文献１３】Hardin-Pouzet, H., Glia. 1997, 20: 79-85
【非特許文献１４】Gahring, L.C., Neurology 1997, 48: 494-500
【非特許文献１５】Brusa, R., Science 1995, 270: 1677-1680
【非特許文献１６】Sheardown et al., Science, 247, 571, 1990
【非特許文献１７】J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992
【非特許文献１８】Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60: 119-124
【非特許文献１９】J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997
【非特許文献２０】Neuroscience Letters, 268: 127-130, 1999
【特許文献１】ＷＯ００／０１３７６
【特許文献２】ＷＯ９４／２５４６９
【特許文献３】ＷＯ９６／１００２３
【特許文献４】ＵＳ５３５６９０２
【特許文献５】ＷＯ９５／０１３５７
【特許文献６】ＷＯ９７／２８１３５
【特許文献７】ＷＯ９７／２８１６３
【特許文献８】ＷＯ９７／４３２７６
【特許文献９】ＷＯ９７／３４８７８
【特許文献１０】ＷＯ９８／３８１７３
【特許文献１１】ＥＰ８０２１９５
【特許文献１２】ＤＥ１９６４３０３７
【特許文献１３】ＷＯ９４／２５４６９
【特許文献１４】ＷＯ９６／１００２３
【特許文献１５】ＷＯ９７／４９７０１
【特許文献１６】ＵＳ５３５６９０２
【特許文献１７】ＷＯ９５／０１３５７
【特許文献１８】ＷＯ９７／２８１３５
【特許文献１９】ＷＯ９７／２８１６３
【特許文献２０】ＷＯ９７／４３２７６
【特許文献２１】ＷＯ９７／３４８７８
【特許文献２２】ＷＯ９８／３８１７３
【特許文献２３】ＥＰ８０２１９５
【特許文献２４】ＤＥ１９６４３０３７
【特許文献２５】ＷＯ９７／１７９７０
【特許文献２６】ＷＯ００／２７８５１
【特許文献２７】ＷＯ００／４７５６７
【特許文献２８】ＷＯ９９／１０３３１
【特許文献２９】ＷＯ９９／１０３３２
【特許文献３０】ＷＯ００／２４７１９
【特許文献３１】ＷＯ９９／２５６９７
【特許文献３２】ＷＯ９９／４４９９５
【特許文献３３】ＷＯ００／５０４０８
【特許文献３４】ＷＯ００／０９４８８
【特許文献３５】ＷＯ９７／０７１０４
【特許文献３６】ＥＰ０８６０４３５
【特許文献３７】ＥＰ０９６３９７８
【特許文献３８】ＷＯ００／３４２４９
【特許文献３９】ＵＳ６１０７２５０
【特許文献４０】特開平５−２５１６４号公報
【特許文献４１】ＤＥ４４２３９３４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
優れたＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体阻害作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高く臨床で有効に作用する化合物の提供が切望されている。本発明の目的は、興奮性神経伝達物質の神経毒性を抑制し、且つ、医薬としても優れた神経保護作用を発揮して、各種神経疾患の治療・予防・改善剤として有用なＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体阻害化合物を探索し見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記事情に鑑み、精力的に研究を重ねた。その結果、式
【００１２】
【化１８】
0004906790.tif 000006
〔式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を、ＱはＯ、ＳまたはＮＨを、ＺはＣまたはＮを、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に単結合、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ０−２−、−ＳＯ０−２Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ２ＳＯ０−２−、−ＳＯ０−２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳ−Ｎ（Ｒ１３）−または−ＳＯ０−２−［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示すか、或いは、ＣＲ２−ＺＲ１がＣ＝Ｃで表わされる炭素炭素二重結合を形成するようにＲ１とＲ２どうし結合してもよく［ただし、ＺがＮのときＲ１は不対電子対を示す。］、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示す［ただし、(1)ＺがＮで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、(2)ＺがＮで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｏ，ｐ−ジメチルフェニル基で、Ａ２がｏ−メチルフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、または、(3)ＺがＮで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｏ−メチルフェニル基で、Ａ２がｐ−メトキシフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは水素原子でない基を示す］。ただし、上記定義において、下記(1)乃至(20)の場合の化合物は除かれる。
【００１３】
(1)部分構造ＺＲ１−ＣＲ２がＣ＝Ｃで、Ｒ３が水素原子で、Ｘ１が−ＣＨ２ＣＨ２−で、Ａ１がｐ−クロロフェニル基で、Ａ２がｐ−ブロモフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基、ｐ−トルイル基またはｐ−メトキシフェニル基である場合、
(2)部分構造ＺＲ１−ＣＲ２がＣ＝Ｃで、Ｒ３が水素原子で、Ｘ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で、Ａ２が[４−（ｍ−クロロフェニル）]ピペラジニル基で、且つ、Ａ１およびＡ３がフェニル基である場合、
(3)部分構造ＺＲ１−ＣＲ２がＣ＝Ｃで、Ｒ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、
(4)部分構造ＺＲ１−ＣＲ２がＣ＝Ｃで、Ｒ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１およびＡ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がｐ−トルイル基またはｐ−メトキシフェニル基である場合、
(5)部分構造ＺＲ１−ＣＲ２がＣ＝Ｃで、Ｒ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ２およびＡ３がフェニル基で、且つ、Ａ１がｐ−メトキシフェニル基、Ｎ−ピペラジニル基、Ｎ−ピペリジニル基またはＮ−モルフォリニル基である場合、
(6)部分構造ＺＲ１−ＣＲ２がＣ＝Ｃで、Ｒ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が２，４，６−トリメチルフェニル基で、Ａ２がフェニル基、且つ、Ａ３が３，４−ジクロロフェニル基である場合、
(7)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、且つ、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、
(8)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１およびＡ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がｐ−トルイル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヨードフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、９−アントラセニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基または４−メチル−３−ヨードフェニル基である場合、
(9)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−トルイル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基または３−メチル−４−クロロフェニル基である場合、
(10)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が２，４−ジメチルフェニル基で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基、ｐ−トルイル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基または４−メチル−３−ブロモフェニル基である場合、
(11)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が２，４，６−トリメチルフェニル基で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基または３，４−ジクロロフェニル基である場合、
(12)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が２，４，６−トリメチルフェニル基で、Ａ３が３，４−ジクロロフェニル基で、且つ、Ａ２が４−ニトロフェニル基または２，４−ジニトロフェニル基である場合、
(13)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が２，５−ジメチルフェニル基で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がｐ−ジフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基または３−メチル−４−クロロフェニル基である場合、
(14)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ２がフェニル基で、Ａ３がｐ−ブロモフェニル基で、且つ、Ａ１がｐ−トルイル基、ｐ−エチルフェニル基またはｐ−イソプロピルフェニル基である場合、
(15)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ１およびＡ３がｐ−メトキシフェニル基または３，４−ジメチルフェニル基である場合、
(16)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｐ−トルイル基で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ３がｐ−クロロフェニル基である場合、
(17)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１およびＡ３がフェニル基で、且つ、Ａ２が１−メチルピペリジン−４−イル基である場合、
(18)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１が２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン−５−イル基で、Ａ２がフェニル基で、且つ、Ａ３が３−メチル−４−クロロフェニル基である場合、
(19)ＺがＣで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１およびＡ３が２，４−ジメチルフェニル基で、且つ、Ａ２が２，４−ジニトロフェニル基である場合、
(20)ＺがＮで、Ｘ１が−ＮＨＣＯ−で、Ｒ２およびＲ３が水素原子で、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と略称することがある。）もしくはその塩またはそれらの水和物の合成に初めて成功し、該化合物・その塩・水和物を製造するための優れた方法を見出すとともに、更に予想外にも、前記化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの水和物が優れたＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体拮抗作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、（１）前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２）前記（１）においてＡ１、Ａ２および／またはＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基または５乃至１４員非芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（３）前記（１）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（４）前記（１）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（５）前記（１）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよい式
【００１５】
【化１９】
0004906790.tif 000007
で表わされる基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（６）前記（１）においてＸ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立に(1)単結合、(2)下記置換基群ａより選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基もしくはＣ２−６アルキニレン基、(3)−ＮＨ−、(4)−Ｏ−、(5)−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ−、(6)−ＣＯＮ（Ｒ５）−、(7)−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−、(8)−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、(9)−ＣＨ２ＣＯ−、(10)−ＣＯＣＨ２−、(11)−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ０−２−、(12)−ＳＯ０−２Ｎ（Ｒ９）−、(13)−ＣＨ２ＳＯ０−２−、(14)−ＳＯ０−２ＣＨ２−、(15)−ＣＨ２Ｏ−、(16)−ＯＣＨ２−、(17)−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１１）−、(18)−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳ−Ｎ（Ｒ１３）−または(19)−ＳＯ０−２−［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ前記（１）記載の定義と同意義を示す。］で、Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、下記置換基群ｂから選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物（置換基群ａとは水酸基、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群を示す。置換基群ｂとは(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ニトロ基、(5)水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−６アルケニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、Ｃ２−６アルキニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、アラルキルオキシ基、ＴＢＤＭＳオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基およびＮ−Ｃ１−６アルキニルカルバモイル基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、(6)Ｃ１−６アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基および水酸基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基またはＣ２−６アルキニルオキシ基、(7)水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、ＴＢＤＭＳオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基およびＣ１−６アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基またはＣ２−６アルキニルチオ基、(8)Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−６アルケニルアミノ基、ジ（Ｃ��−６アルケニル）アミノ基、Ｃ２−６アルキニルアミノ基、ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基およびＮ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基からなる群より選ばれる基で置換されたカルボニル基、(9)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基およびＣ２−６アルキニルカルボニル基からなる群より選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ基、(10)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、(11)Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、(12)Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、(13)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、(14)Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、(15)Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、(16)ホルミル基、(17)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、(18)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、(19)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、(20)水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基およびアラルキル基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、および、(21)チオール基からなる群を示す。）、（７）前記（１）においてＡ１、Ａ２および／またはＡ３の置換基がそれぞれ独立に水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基またはニトロ基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（８）前記（１）においてＱがＯである化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（９）前記（１）においてＸ１、Ｘ２およびＸ３がそれぞれ独立に単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１０）前記（１）においてＸ１、Ｘ２およびＸ３が単結合である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１１）前記（１）においてＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１２）前記（１）においてＲ１、Ｒ２および／またはＲ３が水素原子である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１３）前記（１）においてＲ１とＲ２の結合により部分構造ＺＲ１−ＣＲ２が式Ｃ＝Ｃで表される炭素炭素二重結合を形成してい��化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１４）前記（１）においてＡ１、Ａ２および／またはＡ３の置換基の結合位置が、それぞれ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３と結合するＡ１、Ａ２および／またはＡ３上の炭素原子のα位である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１５）前記（１）において式
【００１６】
【化２０】
0004906790.tif 000008
〔式中、Ａ１ａ、Ａ２ａおよびＡ３ａはそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ前記（１）記載の定義と同意義を、部分構造
【００１７】
【化２１】
0004906790.tif 000009
は単結合または二重結合を示す。ただし、前記定義において、下記(1)と(2)の場合の化合物は除かれる。
(1)部分構造
【００１８】
【化２２】
0004906790.tif 000010
が炭素炭素二重結合で、且つ、下記(1a)乃至(1f)の場合：
(1a)Ｘ１が−ＣＨ２ＣＨ２−で、Ａ１ａがｐ−クロロフェニル基で、Ａ２ａがｐ−ブロモフェニル基で、Ａ３ａがフェニル基、ｐ−トルイル基またはｐ−メトキシフェニル基である場合、
(1b)Ｘ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で、Ａ２ａが[４−（ｍ−クロロフェニル）]ピペラジニル基で、Ａ１ａおよびＡ３ａがフェニル基である場合、
(1c)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１ａ、Ａ２ａおよびＡ３ａがフェニル基である場合、
(1d)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１ａおよびＡ２ａがフェニル基で、且つ、Ａ３ａがｐ−トルイル基もしくはｐ−メトキシフェニル基である場合、
(1e)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ２ａおよびＡ３ａがフェニル基で、且つ、Ａ１ａがｐ−メトキシフェニル基、Ｎ−ピペラジニル基、Ｎ−ピペリジニル基もしくはＮ−モルフォリニル基である場合、
(1f)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１ａが２，４，６−トリメチルフェニル基で、Ａ２ａがフェニル基で、且つ、Ａ３ａが３，４−ジクロロフェニル基である場合、
(2)部分構造
【００１９】
【化２３】
0004906790.tif 000011
が単結合で、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、且つ、下記(2a)乃至(2m)の場合：
(2a)Ａ１ａ、Ａ２ａおよびＡ３ａがフェニル基である場合、
(2b)Ａ１ａおよびＡ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがｐ−トルイル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ヨードフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、９−アントラセニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基もしくは４−メチル−３−ヨードフェニル基である場合、
(2c)Ａ１ａが３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基で、Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−トルイル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基もしくは３−メチル−４−クロロフェニル基である場合、
(2d)Ａ１ａが２，４−ジメチルフェニル基で、Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがフェニル基、ｐ−トルイル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基もしくは４−メチル−３−ブロモフェニル基である場合、
(2e)Ａ１ａが２，４，６−トリメチルフェニル基で、Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがフェニル基もしくは３，４−ジクロロフェニル基である場合、
(2f)Ａ１ａが２，４，６−トリメチルフェニル基で、Ａ３ａが３，４−ジクロロフェニル基で、Ａ２ａが４−ニトロフェニル基もしくは２，４−ジニトロフェニル基である場合、
(2g)Ａ１ａが２，５−ジメチルフェニル基で、Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがｐ−ジフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基もしくは３−メチル−４−クロロフェニル基である場合、
(2h)Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがｐ−ブロモフェニル基で、Ａ１ａがｐ−トルイル基、ｐ−エチルフェニル基もしくはｐ−イソプロピルフェニル基である場合、
(2i)Ａ２ａがフェニル基で、Ａ１ａおよびＡ３ａがそれぞれ独立にｐ−メトキシフェニル基もしくは３，４−ジメチルフェニル基である場合、
(2j)Ａ１ａがｐ−トルイル基で、Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａがｐ−クロロフェニル基である場合、
(2k)Ａ１ａおよびＡ３ａがフェニル基で、Ａ２ａが１−メチルピペリジン−４−イル基である場合、
(2l)Ａ１ａが２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン−５−イル基で、Ａ２ａがフェニル基で、Ａ３ａが３−メチル−４−クロロフェニル基である場合、
(2m)Ａ１ａおよびＡ３ａが２，４−ジメチルフェニル基で、Ａ２ａが２，４−ジニトロフェニル基である場合。〕
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１６）前記（１５）においてＡ１ａ、Ａ２ａおよびＡ３ａがそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１７）前記（１５）においてＸ１、Ｘ２およびＸ３が単結合である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１８）前記（１）において式
【００２０】
【化２４】
0004906790.tif 000012
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３および部分構造
【００２１】
【化２５】
0004906790.tif 000013
はそれぞれ前記定義と同意義を示す。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（１９）前記（１）において式
【００２２】
【化２６】
0004906790.tif 000014
〔式中、Ａ１、Ａ３および部分構造
【００２３】
【化２７】
0004906790.tif 000015
はそれぞれ前記定義に同意義を、環Ａ２ｂはそれぞれ更に置換されていてもよいＣ６−８芳香族炭化水素環または５乃至８員芳香族複素環を、Ｒ１５は水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはトリフルオロメチル基を示す。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２０）前記（１９）においてＡ１、環Ａ２ｂおよびＡ３がそれぞれ独立に、それぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２１）前記（１）において式
【００２４】
【化２８】
0004906790.tif 000016
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ前記定義と同意義を示す。ただし、下記の(1)乃至(4)の場合の化合物は除かれる。
【００２５】
(1)Ｘ１が−ＮＨＣＯ−で、Ｘ２およびＸ３が単結合で、且つ、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、
(2)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、且つ、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、
(3)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｏ，ｐ−ジメチルフェニル基で、Ａ２がｏ−メチルフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、
(4)Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｏ−メチルフェニル基で、Ａ２がｐ−メトキシフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２２）前記（１）において式
【００２６】
【化２９】
0004906790.tif 000017
〔式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ前記（１）記載の定義と同意義を示す。ただし、下記の(1)乃至(3)の場合の化合物は除かれる。
【００２７】
(1)Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、
(2)Ａ１がｏ，ｐ−ジメチルフェニル基で、Ａ２がｏ−メチルフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、
(3)Ａ１がｏ−メチルフェニル基で、Ａ２がｐ−メトキシフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合。〕
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２３）前記（２２）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２４）前記（２２）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルフォリニル基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２５）前記（２２）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよい式
【００２８】
【化３０】
0004906790.tif 000018
で表される基を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２６）前記（２２）においてＡ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、ホルミル基およびニトロ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２７）前記（２２）においてＡ１、Ａ２および／またはＡ３における置換基の結合部位が、それぞれトリアジノン環と直結するＡ１、Ａ２および／またはＡ３上の炭素原子のα位である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、（２８）前記（１）において化合物が、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−２−（２−トルイル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２，６−ジフェニル−４−（ａ−ヒドロキシ−２−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４，６−ジフェニル−２−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ブロモフェニル）−２���フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−フェニル−２−（２−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ピコリルオキシフェニル）］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ブロモフェニル）−２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−フェニル−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−クロロフェニル）−４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−トルイル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（４−ビフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ナフチル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−６−（２−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（チオフェン−３−イル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−メチル−２，４，６−トリフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ピリジン  １−オキシド）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピラジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−メチル−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２���フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ブロモフェニル）−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−４−フェニル−���−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ビフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ホルミルフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−トルイル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−チオメトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−クロロピリジン−５−イル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−アミノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、および、２−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オンから選ばれるいずれか１つである化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（２９）前記（１）記載の式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分として含有してなる医薬組成物、（３０）α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（以下、「ＡＭＰＡ」という。）受容体および／またはカイニン酸受容体の阻害剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３１）ＡＭＰＡ受容体阻害剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３２）カイニン酸受容体阻害剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３３）急性神経変性疾患の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３４）脳血管障害急性期、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害または低血糖による神経障害の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３５）慢性神経変性疾患の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３６）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症または脊髄小脳変性症の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３７）てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害または食中毒の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３８）感染性脳脊髄炎、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆または神経症状の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（３９）感染性脳脊髄炎がＨＩＶ性脳脊髄炎である前記（３８）記載の医薬組成物、（４０）脱髄性疾患の治療剤または予防剤である前記（２９）記載の医薬組成物、（４１）脱髄性疾患が脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava-Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、ＨＩＶ性ミエロパシー、ＨＴＬＶ性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症または二次性脱髄性疾患である前記（４０）記載の医薬組成物、（４２）二次性脱髄性疾患がＣＮＳエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシスまたは乖離性脳血管炎である前記（４１）記載の医薬組成物、等に関する。
【００２９】
本発明にかかる化合物は、その薬理学上許容できる塩又はそれらの薬理学上許容できる水和物であってもよい。
【００３０】
本発明にかかる医薬組成物は、薬理学上許容できる担体を含むことが出来る。
【００３１】
本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、ＡＭＰＡ受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患を治療または予防する方法を提供する。
【００３２】
本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、ＡＭＰＡ受容体またはカイニン酸受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤の製造のために用いる用途を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００３４】
本願明細書における「急性神経変性疾患」としては、例えば脳血管障害急性期（例えばくも膜下出血、脳梗塞、等）、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素による神経障害、低血糖による神経障害、等があげられ、「慢性神経変性疾患」としては、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、等があげられ、「感染性脳脊髄炎」としては、例えばＨＩＶ性脳脊髄炎があげられ、「脱髄性疾患」としては、例えば脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava-Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、ＨＩＶ性ミエロパシー、ＨＴＬＶ性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄性疾患、等があげられ、前記「二次性脱髄性疾患」としては、例えばＣＮＳエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、乖離性脳血管炎、等があげられる。
【００３５】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる化合物（Ｉ）が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
【００３６】
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好適な原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００３７】
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、好適な基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００３８】
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を示し、好適な基として例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等があげられる。
【００３９】
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等があげられる。
【００４０】
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、好適な基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
【００４１】
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数２乃至６のアルケニルオキシ基を示し、好適な基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，６−ヘキサンジエニルオキシ基、等があげられる。
【００４２】
本願明細書において用いる「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、３乃至８個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。また、「Ｃ３−８シクロアルカン」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」に対応する環構造を意味し、好適な例も前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」の例に対応する。
【００４３】
本願明細書において用いる「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、３乃至８個の炭素原子で構成されたＣ３−８シクロアルケニル基を示し、好適な基としてはシクロプロペン−１−イル、シクロプロペン−３−イル、シクロブテン−１−イル、シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロペンテン−４−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−２−イル、１，３−シクロペンタジエン−５−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘキセン−４−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−２−イル、１，３−シクロヘキサジエン−５−イル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、シクロヘプテン−１−イル、シクロヘプテン−３−イル、シクロヘプテン−４−イル、シクロヘプテン−５−イル、１，３−シクロヘプテン−２−イル、１，３−シクロヘプテン−１−イル、１，３−シクロヘプタジエン−５−イル、１，３−シクロヘプタジエン−６−イル、１，４−シクロヘプタジエン−３−イル、１，４−シクロヘプタジエン−２−イル、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル、１，４−シクロヘプタジエン−６−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−３−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−２−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−７−イル、シクロオクテン−１−イル、シクロオクテン−３−イル、シクロオクテン−４−イル、シクロオクテン−５−イル、１，３−シクロオクタジエン−２−イル、１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−５−イル、１，３−シクロオクタジエン−６−イル、１，４−シクロオクタジエン−３−イル、１，４−シクロオクタジエン−２−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−６−イル、１，４−シクロオクタジエン−７−イル、１，５−シクロオクタジエン−３−イル、１，５−シクロオクタジエン−２−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−３−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−２−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−７−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−２−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−５−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−６−イル基、等があげられる。「Ｃ３−８シクロアルケン」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルケニル基」に対応する環構造を意味し、好適な例も前記「Ｃ３−８シクロアルケニル基」の例に対応する。
【００４４】
本願明細書において用いる「５乃至１４員非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、ニ環式または三環式の５乃至１４員非芳香族複素環式基をいう。当該基における好適な例をあげると、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基）も含まれる。
【００４５】
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」および「アリール基」とは、６乃至１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、単環式基、ならびに、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。当該基における好適な例をあげると、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられる。また、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」とは、前記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」に対応する環構造を意味し、好適な例も前記「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」の例に対応する。
【００４６】
本願明細書における「５乃至１４員芳香族複素環式基」および「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、ニ環式または三環式の５乃至１４員芳香族複素環式基をいう。当該基における好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等；含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基、等；含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等；２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられる。また、「５乃至１４員芳香族複素環」とは、前記「５乃至１４員芳香族複素環式基」に対応する環構造を意味し、好適な例も前記「５乃至１４員芳香族複素環式基」の例に対応する。
【００４７】
本願明細書における「Ｃ５−８炭化水素環」とは、Ｃ５−８シクロアルカン、Ｃ５−８シクロアルケンおよびＣ６−８芳香族炭化水素環から選ばれる環を意味する。好適な環は特に限定されず、前記定義において掲げたＣ５−８シクロアルカン、Ｃ５−８シクロアルケンおよびＣ６−８芳香族炭化水素環の好適例のとおりである。
【００４８】
本願明細書における「５乃至８員複素環」とは、それぞれ５乃至８員の非芳香族複素環および芳香族複素環から選ばれる環を意味し、好適な環は特に限定されず、前記定義において掲げたそれぞれ５乃至８員の非芳香族複素環および芳香族複素環の好適例のとおりである。
【００４９】
本願明細書中、化合物（Ｉ）においてＡ１、Ａ２およびＡ３で示される基は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、各基はそれぞれ前記定義と同意義を有す。Ａ、Ａ１、Ａ２およびＡ３における好適な基は特に限定されないが、より好適な基をあげると、それぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ジオキシニル基、アダマンチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルフォリニル基、等があげられ、更に好適な基としては、それぞれ置換基を有していてもよい式
【００５０】
【化３１】
0004906790.tif 000019
で表わされる基、等であり、最も好適な基としては、それぞれ置換基を有していてもよい式
【００５１】
【化３２】
0004906790.tif 000020
で表わされる基、等である。
【００５２】
化合物（Ｉ）中、Ａ１、Ａ２およびＡ３で示される基における「置換基」における好適な基としては、例えば水酸基、チオール基、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、等の基や、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、Ｃ２−６アルキニルチオ基、アミノ基、置換されたカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、５乃至１４員非芳香族複素環基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基、５乃至１４員芳香族複素環基、等があげられる。
【００５３】
前記Ａ１、Ａ２およびＡ３の「置換基」において、「ハロゲン原子」における好適な例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等があげられ、より好適な例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子があげれらる。「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」における好適な基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等があげられ、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基」における好適な基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、  １−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、等があげられ、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基」における好適な基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、等があげられる。また、「置換基を有していてもよい」における当該「置換基」の好適な例としては、水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ２−６アルキニルアミノ基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基（例えば、フェニル基、等）、５乃至１４員芳香族複素環式基（例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、等）、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ＴＢＤＭＳオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−６アルケニルスルホニルアミノ基、Ｃ２−６アルキニルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基、Ｃ２−６アルキニルカルバモイル基、等から選ばれる１個以上の基があげられる。
【００５４】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」における好適な例としては、それぞれ置換基を有していてもよいメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉｓｏ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられ、前記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基」における好適な例としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基、等があげられ、前記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基」における好適な例としては、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、等があげられる。また、「置換基を有していてもよい」における当該「置換基」の好適な例としては、Ｃ１−６アルキルアミノ基、アラルキルオキシ基、水酸基、等から選ばれる１個以上の基があげられる。
【００５５】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基」におけるそれぞれの好適な例をあげると、水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基およびニトロ基からなる群より選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、等）、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例えば、ビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、１−ブテン−１−イルチオ基、１−ブテン−２−イルチオ基、１−ブテン−３−イルチオ基、２−ブテン−１−イルチオ基、２−ブテン−２−イルチオ基、等）、及び、Ｃ２−６アルキニルチオ基（例えば、エチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基、等）があげられる。
【００５６】
「置換されたカルボニル基」における好適な例をあげると、式−ＣＯ−Ｗ〔式中のＷの例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、等があげられる。〕で表わされる基があげられる。
【００５７】
「置換基を有していてもよいアミノ基」における当該「置換基」の例としては、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ２−６アルキニルカルボニル基、等から選ばれる１または２個の基があげられ、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基およびＣ２−６アルキニルカルボニル基の「置換基」における好適な例としては、水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、等があげられる。前記「置換基を有していてもよいアミノ基」における特に好適な例を具体的にあげると、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉｓｏ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｉｓｏ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、２−エチルプロピルアミノ基、１−メチル−２−エチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉ−ペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ネオペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジメチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｉ−プロピル）アミノ基、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、（１−プロペニル）アミノ基、イソプロペニルアミノ基、（１−ブテン−１−イル）アミノ基、（１−ブテン−２−イル）アミノ基、（１−ブテン−３−イル）アミノ基、（２−ブテン−１−イル）アミノ基、（２−ブテン−２−イル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジビニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロペニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−イソプロペニルアミノ基、Ｎ−ビニル−Ｎ−アリルアミノ基、エチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、ブチニルアミノ基、ペンチニルアミノ基、ヘキシニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−（１−プロピニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（２−プロピニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシニルアミノ基、ヒドロキシメチルアミノ基、１−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ビニルスルホニルアミノ基、アリルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニルアミノ基、エチニルスルホニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ビニルカルボニルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロペニルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−ペンテニルカルボニルアミノ基、エチニルカルボニルアミノ基、等があげられる。
【００５８】
「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基」におけるそれぞれの好適な例をあげると、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニル基、エチニルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ビニルスルフィニル基、アリルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルフィニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルフィニル基、エチニルスルフィニル基、等があげられる。
【００５９】
「アラルキル基」および「ヘテロアリールアルキル基」における好適な例をあげると、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基、等が、前記「アラルキルオキシ基」における好適な例としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基、ナフチルプロピルオキシ基、等が、前記「ヘテロアリールアルキルオキシ基」における好適な例としては、ピリジルメチルオキシ基、ピラジニルメチルオキシ基、ピリミジニルメチルオキシ基、ピロリルメチルオキシ基、イミダゾリルメチルオキシ基、ピラゾリルメチルオキシ基、キノリルメチルオキシ基、イソキノリルメチルオキシ基、フルフリルオキシ基、チエニルメチルオキシ基、チアゾリルメチルオキシ基、等がそれぞれあげられる。
【００６０】
「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基」におけるそれぞれの好適な例をあげると、水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉｓｏ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、等）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アラルキル基（例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、等）、等から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプタニル基、等）およびＣ３−８シクロアルケニル基（例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、等）があげられる。
【００６１】
「置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基」および「置換基を有してもよい５乃至１４員芳香族複素環式基」における「５乃至１４員非芳香族複素環式基」、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」および「５乃至１４員芳香族複素環式基」の好適な例は特に限定されないが、より好適な「５乃至１４員非芳香族複素環式基」としてはピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、モルフォリニル基、、フタルイミドイル基、スクシンイミドイル基、等が、より好適な「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」としてはフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、等が、より好適な「５乃至１４員芳香族複素環式基」としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾピリジル基、カルバゾリル基、ジオキシニル基、等が、それぞれあげられる。また「置換基を有していてもよい」における当該「置換基」の好適な例としては水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、ニトリル基、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、等）、Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、等）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等）、アラルキル基（例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、等）等から選ばれる１個以上の基があげられる。また、置換基を有していてもよいアミノ基、環状アミノ基、アルコキシアミノ基も前記置換基として好適である。
【００６２】
化合物（Ｉ）において、ＱはＯ（酸素原子）、Ｓ（硫黄原子）またはＮＨを示す。最も好適なのはＯである。
【００６３】
化合物（Ｉ）において、ＺはＣ（炭素原子）またはＮ（窒素原子）を示す。
【００６４】
なお、化合物（Ｉ）においてＺがＮのとき、置換基としてのＲ１は存在しない。この場合のＲ１はＮの不対電子対（lone pair）を示す。
【００６５】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に単結合、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ０−２−、−ＳＯ０−２Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ２ＳＯ０−２−、−ＳＯ０−２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳ−Ｎ（Ｒ１３）−または−ＳＯ０−２−を示す。前記式中のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、好適な「Ｃ１−６アルキル基」としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が、「Ｃ１−６アルコキシ基」としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等があげられる。
【００６６】
なお、式中の−ＳＯ０−２−とは、結合鎖としてのＳが０、１または２個のＯを有することを意味し、具体的に表記すると、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。
【００６７】
前記「Ｃ１−６アルキレン基」、「Ｃ２−６アルケニレン基」および「Ｃ２−６アルキニレン基」とは、それぞれ前記「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」および「Ｃ２−６アルキニル基」に対応する結合鎖を示し、好適な例としては−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、等があげられ、より好適な例としては−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、等である。「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」、「置換されていてもよいＣ２−３アルケニレン基」および「置換されていてもよいＣ２−３アルキニレン基」における当該「置換基」の好適な例としては、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、水酸基、ニトリル基、ニトロ基等があげられる。「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」、「置換されていてもよいＣ２−３アルケニレン基」および「置換されていてもよいＣ２−３アルキニレン基」における好適な基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、等があげられる。
【００６８】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３における好適な基としては、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯＮＨ−があげられる。より好適な基は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−で、更に好適な基としては単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−で、もっとも好適な基は単結合である。
【００６９】
化合物（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、(1)ＺがＣのとき、それぞれ独立に水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示すか、或いは、部分構造ＣＲ１−ＣＲ２が炭素炭素二重結合、つまりＣ＝Ｃで表される構造を形成するようにＲ１とＲ２どうし結合してもよい。また、(2)ＺがＮのとき、Ｒ１は不対電子対（lone pair）を、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。
【００７０】
前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」における「置換されていてもよい」とは、例えば水酸基、チオール基、ニトリル基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキル-アミノ基、Ｃ２−６アルケニルアミノ基、ジＣ２−６アルケニル-アミノ基、Ｃ２−６アルキニルアミノ基、ジＣ２−６アルキニル-アミノ基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基（例えばフェニル基等）、５ないし１４員芳香族複素環基（例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ＴＢＤＭＳオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−６アルケニルスルホニルアミノ基、Ｃ２−６アルキニルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基、Ｃ２−６アルキニルカルバモイル基等から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいことを意味し、より好適には水酸基、ニトリル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基等の置換基である。「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」および「Ｃ２−６アルキニル基」とは、それぞれ前記定義と同意義を示す。
【００７１】
化合物（Ｉ）において、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示すか、或いは、Ａ１上またはＡ３上のいずれかの原子と結合して当該原子とともにそれぞれ置換されていてもよいＣ５−８炭化水素環または置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成してもよい。ただし、ＺがＮで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１、Ａ２およびＡ３がフェニル基である場合、ＺがＮで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｏ，ｐ−ジメチルフェニル基で、Ａ２がｏ−メチルフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、または、ＺがＮで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合で、Ａ１がｏ−メチルフェニル基で、Ａ２がｐ−メトキシフェニル基で、且つ、Ａ３がフェニル基である場合、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つは水素原子でない基を示す。
【００７２】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」および「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」の意義は、Ｒ１およびＲ２における同用語に関する意義にそれぞれ同じである。また、「置換されていてもよいＣ５−８炭化水素環」および「置換されていてもよい５乃至８員複素環」における「Ｃ５−８炭化水素環」および「５乃至８員複素環」の意義は、前記定義のとおりで、「Ｃ５−８炭化水素環」および「５乃至８員複素環」の置換基の意義は、Ａ１、Ａ２およびＡ３の置換基の意義に同じである。
【００７３】
本発明にかかる化合物（Ｉ）の態様は特に限定されず、当業者であれば容易に式中の各基を任意に組み合わせることができるが、好適な態様をあげると、Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である化合物であり、より好適な態様は、更にＱがＯである化合物、即ち、式
【００７４】
【化３３】
0004906790.tif 000021
〔式中、Ａ１ａ、Ａ２ａおよびＡ３ａはそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記定義と同意義を示す。〕で表わされる化合物である。更に好適な態様は、Ａ１ａ、Ａ２ａおよびＡ３ａがそれぞれ独立にそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基で、ＱがＯで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が単結合である式
【００７５】
【化３４】
0004906790.tif 000022
で表わされる化合物である。
【００７６】
本願明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられ、当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、等である。
【００７７】
本発明にかかる化合物（Ｉ）は公知の方法やそれに準じた方法に従って製造可能である。代表的な製造法について以下に示す。なお、以下の代表的製造法、参考例および実施例において記載する「室温」とは、０乃至４０℃付近をいう。
【００７８】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚが炭素原子である下記式（I-1）で表わされる化合物は、式
【００７９】
【化３５】
0004906790.tif 000023
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同意義を示し、Ｙはカルボン酸またはエステル基を示す。〕で示すように、ケトカルボン酸誘導体またはケトカルボン酸エステル誘導体である(i)と置換ヒドラジン誘導体(ii)の縮合反応により製造することができる。本反応は、操作性・撹拌性の観点から溶媒存在下で行うことが好ましく、かかる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、トルエン、キシレン、酢酸等である。使用する置換ヒドラジン誘導体は、出発原料、使用する溶媒、反応温度等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には安定性・入手性の観点から塩酸塩が好ましい。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、通常、室温ないし加熱還流下であり、好ましくは５０ないし１２０℃である。また、本反応では、添加物としてパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触媒を加えると、反応時間短縮、収率向上等、良好な結果を得ることができる。
【００８０】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、ＺがＣで、Ｘ２が単結合で、且つ、Ａ２が置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい複素環である化合物（下記式（Ｉ−２））は、式
【００８１】
【化３６】
0004906790.tif 000024
〔式中、Ｘ１、Ｘ３、Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同意義を示し、Ｙはカルボン酸またはエステル基を示し、Ａｒはそれぞれ置換されてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を示し、Ｌは臭素原子またはヨウ素原子を示す。〕で示すように、ケトカルボン酸誘導体またはケトカルボン酸エステル誘導体である(i)とヒドラジンの縮合反応から合成されるピリダジノン類縁体(iv)の２位に置換基を導入することにより製造することもできる。本反応において行う縮合反応は、操作性・撹拌性の観点から溶媒存在下で行うことが好ましく、当該溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、トルエン、キシレン等である。使用するヒドラジンにおける好ましい例としては、無水ヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩等があげられるが、使用溶媒等により異なり特に限定されない。また、反応温度は、出発原料、使用溶媒等により異なり特に限定されないが、通常、室温ないし加熱還流下であり、好ましくは４０ないし１２０℃である。
【００８２】
ピリダジノン類縁体(iv)の２位置換基を導入する方法として、まずは、アリール基を導入する方法の一つとしてハロゲンアリール誘導体（前記式中の式  Ａｒ−Ｌ）とのウルマン反応があげられる。反応条件は特に限定されないが、代表的な条件として、銅、臭化銅、ヨウ化銅等の存在下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基を加え、溶媒中で撹拌する条件が好ましい。前記ウルマン反応において使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、アミルアルコール等である。反応温度は、使用する出発原料、使用溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは加熱還流下である。かかる温度下において、反応は短時間で終了し、より良好な結果が得られる。
【００８３】
ピリダジノン類縁体(iv)の２位置換基を導入するための別法の一つとして、ピリダジノン類縁体(iv)とアリールボロン酸誘導体（前記式中の式  Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２）を塩基の存在下銅化合物を用いてカップリングさせる方法があげられる。使用するアリールボロン酸誘導体としては、例えば置換されていてもよいフェニルボロン酸誘導体や置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体が好ましい。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等である。また、利用する銅化合物としては、例えば酢酸銅、ジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（II）］クロライド等が好ましい。本カップリング反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、当該溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等である。さらに、本反応は酸素雰囲気下または空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等より良好な結果が得られる。
【００８４】
【化３７】
0004906790.tif 000025
式中、Ｘ２、Ｘ３、Ａ２、Ａ３、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同意義を示し、Ａｒ’は置換されてもよい芳香環または置換されてもよい複素環を示す。本発明にかかる前記式（Ｉ−３）で表わされる化合物は、式(vi)の如きピリダジノン類縁体のピリダジノン環４位に置換基を導入することにより製造することができる。かかる置換基導入の方法としては、例えば、(vi)に強塩基を作用させて４位にアニオンを発生させ、アリールアルデヒドと反応させる方法が好ましい方法の一つにあげられる。使用する強塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等である。本反応は、操作性・撹拌性・温度コントロールの観点から溶媒存在下で行うことが好ましく、かかる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等である。反応温度は、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されないが、通常は０℃以下で、好ましくは−７８℃以下であり、かかる温度条件下において著しい収率向上がみられる。
【００８５】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表される化合物において、ＺがＮである下記式（I-４）で表わされる化合物は、式
【００８６】
【化３８】
0004906790.tif 000026
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ２およびＲ３は前記定義に同意義を示し、Ｌ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示し、Ａｒは置換されてもよい芳香環または置換されてもよい複素環を示す。本発明にかかる前記式（Ｉ−４）で表される化合物は、α-ハロケトン誘導体(vii)をα-アジ化ケトン誘導体(viii)に変換後、(viii)とヒドラジン誘導体(ii)との縮合反応により合成されるα-アジ化ヒドラジド誘導体(ix)をさらに還元して、α-アミノヒドラジド誘導体(x)へと導き、トリアジノン環を構築した後(xi)、５位置換基を導入することにより製造することができる。
【００８７】
(viii)の製造におけるアジ化反応はで使用するアジ化反応剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはアジ化ナトリウム、アジ化リチウム等である。アジ化反応は操作性・撹拌性・安全性の観点から溶媒存在下で行うことが好ましく、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン等である。反応温度は、使用する試薬、溶媒等により異なるが、安全性の観点から通常室温以下であり、好適には氷冷条件下である。
【００８８】
(ix)の製造において使用するヒドラジン誘導体(ii)は塩であっても良く、反応を阻害しない限り特に限定されないが、安定性・入手性の観点からは例えば塩酸塩が好ましい。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、トルエン、クロロホルム等である。反応温度は使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常は室温ないし加熱還流下で行う。また、本反応には、添加物としてパラ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触媒を加えると、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果を得ることができる。
【００８９】
(x)を製造するためのアジド基の還元条件は、緩和な条件であれば特に限定されないが、好適にはトリフェニルホスフィンを使用する還元法である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン等である。反応温度は使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、室温ないし加熱還流であり、好ましくは６０℃から１２０℃である。
【００９０】
(xi)の製造におけるトリアジノンリング環化の好適な反応条件としては、(x)をトリホスゲンの如きカルボニル化試薬や１，１’−カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル等のカルボニル化試薬とトリエチアミンの如き塩基の存在下にて反応させる方法があげられ、より好ましくはトリホスゲンを用いる反応である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル等である。反応温度は、使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、氷冷ないし加熱還流にて行う。
【００９１】
本発明にかかる化合物（Ｉ-4）を製造するための最終工程である「トリアジノン誘導体(xi)への５位置換基導入工程」において、アリール基を導入する代表的方法をあげると、例えば、ハロゲンアリール誘導体とのウルマン反応があげられる。反応条件は特に限定されないが、例えば、銅、臭化銅、ヨウ化銅等の存在下にて、系中に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基を加え、溶媒の存在下で撹拌する方法があげられる。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、アミルアルコール等である。反応温度は使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、加熱還流下に行うことにより、短時間で反応が終了する。また、トリアジノン誘導体(xi)への５位置換基導入法の別法として、(xi)とアリールボロン酸誘導体（前記式中の式  Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２）を、塩基の存在下、銅化合物を用いたカップリング反応に供する方法も可能である。使用するアリールボロン酸誘導体の好適な例としては、置換されていてもよいフェニルボロン酸誘導体、置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体があげられる。使用する塩基は、用いる他の試薬、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等である。使用する銅化合物の好ましい例としては、酢酸銅、ジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（II）］クロライド等があげられる。本反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基を添加すると、更に収率を向上させることもできる。
【００９２】
【化３９】
0004906790.tif 000027
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ２、Ｒ３およびＬ’は前記定義に同意義を示す。本発明にかかる前記式（Ｉ−４）で表される化合物は、前記式で示される製造法５によっても製造することができる。
【００９３】
即ち、まず、中間体であるα-アミノケトン誘導体(xiii)は、α-ハロケトン誘導体(vii)とアミン誘導体(xii)の縮合反応により製造する。本工程は、トリエチルアミンの如き有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基または過剰量のアミン誘導体(xii)存在下にて、操作性・撹拌性の観点から溶媒中で行うことが好ましい。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等である。さらに、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等の添加により、反応時間の短縮および収率の向上等、良好な結果を得ることができる。
【００９４】
α-アミノヒドラジド誘導体(xiv)は、前記α-アミノケトン誘導体(xiii)とヒドラジン誘導体(ii)との縮合反応により製造する。使用する置換ヒドラジン誘導体は塩であっても良く、反応を阻害しない限り特に限定されないが、安定性・入手性の観点から選べば塩酸塩が好ましい。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、トルエン、クロロホルム等である。反応温度は、使用する試薬、溶媒、触媒等の種類によって異なるが、通常、室温ないし加熱還流下で行う。また、添加物としてパラ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触媒を加えると、反応時間の短縮や収率の向上等、良好な結果が得られる。
【００９５】
本発明化合物（Ｉ-4）を製造するための最終工程〔中間体(xiv)から（Ｉ-4）への工程〕である「トリアジノンリング環化」において、好適な反応条件は、(xiv)を、トリホスゲンの如きカルボニル化試薬や１，１’−カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル等のカルボニル化試薬とトリエチアミンの如き塩基の存在下にて反応させる条件があげられる。より好ましくはトリホスゲンを用いる反応である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル等である。反応温度は、使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、氷冷ないし加熱還流にて行う。
【００９６】
【化４０】
0004906790.tif 000028
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ’およびＡｒは前記定義に同意義を示し、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはベンジル基を示す。
【００９７】
本発明にかかる前記式（Ｉ−４）で表される化合物は、前記製造法５で製造されたアミノケトン誘導体(xiii)とヒドラジノカルボン酸エステル類（式中の式  ＮＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ’）の縮合反応により合成されるトリアジノン誘導体(xv)に、２位置換基を導入し製造することもできる。
【００９８】
(xiii)とヒドラジノカルボン酸エステル類（式中の式  ＮＨ２ＮＨＣＯ２Ｒ’）の縮合反応は、操作性・撹拌性の観点から溶媒存在下で行うことが好ましい。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、トルエン、キシレン等である。反応温度は、使用する試薬、溶媒、触媒等により異なり特に限定されないが、通常、室温ないし加熱還流下で、好ましくは４０ないし１２０℃である。
【００９９】
本発明にかかる化合物（Ｉ-4）を製造するための最終工程である「トリアジノン誘導体(xv)への２位置換基導入工程」において、アリール基を導入する代表的方法をあげると、例えば、ハロゲンアリール誘導体とのウルマン反応があげられる。反応条件は特に限定されないが、例えば、銅、臭化銅、ヨウ化銅等の存在下にて、原料に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基を加え、溶媒中で撹拌する方法があげられる。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、アミルアルコール等である。反応温度は使用する試薬、溶媒等により異なるが、通常、加熱還流下に行うことにより、短時間で反応が終了する。また、トリアジノン誘導体(xv)への２位置換基導入法の別法として、(xv)とアリールボロン酸誘導体（前記式中の式  Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２）を、塩基の存在下、銅化合物を用いたカップリング反応に供する方法も可能である。使用するアリールボロン酸誘導体の好適な例としては、置換されていてもよいフェニルボロン酸誘導体、置換されていてもよい複素環ボロン酸誘導体があげられる。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等である。使用する銅化合物の好ましい例としては、酢酸銅、ジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（II）］クロライド等があげられる。本反応は溶媒存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。
【０１００】
本発明にかかる化合物（Ｉ）におけるＡ１、Ａ２および／またはＡ３が置換基を有する場合、当該置換基は公知の方法またはそれに準じた方法によって容易に変換することができる。例えば、(1)置換基がニトロ基の場合、ニトロ基からの官能基変換としては種々の反応が知られており、その方法および変換による結果物は特に限定されないが、例えば還元反応によりアミン誘導体に変換する方法があげられる。還元条件は、通常特に限定されないが、好ましい条件としては鉄、亜鉛またはすずを酸性条件にて作用させる方法、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、プラチナあるいはそれらの錯体を触媒とする水素添加法等があげられる。本還元反応により生じたアミン誘導体を用いれば、さらにアミド化合物、カルバメート化合物、スルホンアミド化合物、ハロゲン化合物、置換アミン化合物等に容易に変換することができる。(2)置換基がアルコキシ基の場合、アルコキシ基からの官能基変換としては、例えば脱保護によりアルコール誘導体に変換方法があげられる。本法により生じたアルコール誘導体は、さらにカルボン誘導体との脱水縮合や酸クロライドとの反応によりエステル化合物に変換することができるし、光延反応やハロゲン化合物との縮合反応によりエーテル化合物等に容易に変換することができる。(3)置換基がアルデヒド基の場合、アルデヒド基からの官能基変換としては種々の反応が知られており、その方法および変換による結果物は特に限定されないが、例えば酸化反応によりカルボン酸誘導体に変換する方法があげられる。本法により生じたカルボン酸誘導体は、さらに、公知の方法等によって容易にエステル化合物、ケトン化合物等に変換することができる。また、当該カルボン酸誘導体からは、還元反応によりアルコール誘導体を、還元的アミノ化反応によりアミン誘導体を、そして有機金属試薬の付加反応により２級アルコール化合物を、さらには Wittig反応により多様なアルキル誘導体等を容易に製造することができる。(4)置換基がハロゲン原子の場合、置換基としてのハロゲン原子の官能基変換法としては、例えば置換反応によりニトリル誘導体に変換する方法があげられる。その他、例えば有機リチウム、有機マグネシウム、有機すず、有機亜鉛、有機ボロン酸誘導体等を経由して容易に多種多様な化合物に変換することができる。
【０１０１】
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【０１０２】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、そのまま用いるか、または自体公知の薬学的に許容できる担体等と混合し、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
【０１０３】
これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
【０１０４】
経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【０１０５】
錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【０１０６】
シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。
【０１０７】
外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
【０１０８】
本発明にかかる化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含んでなる医薬製剤は、哺乳類（例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ウマ、サル、等）における治療・予防、特に、ヒトにおける治療・予防に有用である。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、ヒトにおける場合、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし１０ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし５ｇを、注射投与で約３０μｇないし１０ｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【０１０９】
本発明により、優れたＡＭＰＡ受容体および／またはカイニン酸受容体阻害作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高い新規な化合物（Ｉ）を提供することができた。また、当該化合物またはその塩を製造するための有用な製造法および製造中間体を提供することができた。かかる製造法によれば、本発明にかかる化合物を高収率で得ることができ、また、安全性の高い化合物を得ることが可能である。本発明にかかる化合物（Ｉ）は、興奮性神経伝達物質の神経毒性を抑制し、医薬として優れた神経保護作用を発揮することができる。従って、本発明にかかる化合物は、各種神経疾患の治療・予防・改善剤として有用であり、例えば急性神経変性疾患（例えば脳血管障害急性期、くも膜下出血、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素もしくは低血糖による神経障害等）、慢性神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症等）、てんかん、肝性脳症、末梢神経障害、パーキンソン症候群、痙性麻痺、痛み、神経痛、精神分裂病、不安、薬物依存症、嘔気、嘔吐、排尿障害、緑内障による視力障害、抗生物質による聴覚障害、食中毒、感染性脳脊髄炎（例えばＨＩＶ性脳脊髄炎）、脳血管性痴呆、髄膜炎による痴呆や神経症状の治療・予防剤として有用である。また、本発明にかかる化合物は、脱髄性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、特に例えば脳炎、急性散在性脳脊髄炎、多発性硬化症、急性多発性根神経炎、ギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、Marchifava-Bignami病、中心性橋延髄崩壊症、視神経脊髄炎、デビック病、バロ病、ＨＩＶ性ミエロパシー、ＨＴＬＶ性ミエロパシー、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄性疾患（ＣＮＳエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、乖離性脳血管炎、等）、等の治療剤または予防剤として有用である。
【実施例】
【０１１０】
以下に示す参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含んでなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更も本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれる。
【０１１１】
参考例１
１−（２−ピリジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン
２−アセチルピリジン（２５ｇ）と３−メトキシベンズアルデヒド（２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（２.４ｇ）を加え５時間撹拌した。反応混合物は、酢酸エチルと水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、黄色固体の標題化合物（１７.２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87(s, 3H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.50(ddd, 1H), 7.88(dt, 1H), 7.91(d, 1H), 8.19(td, 1H), 8.28(d, 1H), 8.75(ddd, 1H).
【０１１２】
参考例２
２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４−オキソブタンニトリル
J. Chem. Soc., (1958) 4193  に従い、１−（２−ピリジル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（１７．２ｇ）から、褐色油状の標題化合物（１６.７ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.80(dd, 1H), 3.82(s, 3H), 4.00(dd, 1H), 4.50(dd, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.97(t, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.50(ddd, 1H), 7.86(td, 1H), 8.07(td, 1H), 8.65(ddd, 1H).
【０１１３】
参考例３
２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４−オキソ酪酸
J. Heterocyclic. Chem., 25, 799, (1988) に従い、２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４−オキソブタンニトリル（１６.７ｇ）から、褐色固体の標題化合物（１２.３ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.52-3.58(m, 1H), 3.77(dd, 1H), 3.79(s, 1H), 8.55(dd, 1H), 6.82(ddd, 1H), 6.85-6.89(m, 1H), 6.94(t, 1H), 6.98(d, 1H), 7.47(ddd, 1H), 7.83(dt, 1H), 8.02(d, 1H), 8.67(ddd, 1H).
【０１１４】
参考例４
４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
２−ピリジル酢酸エチルエステル（５.５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（１.５ｇ）を加え撹拌した。１時間後、２−メトキシフェナシルブロマイド（７.７ｇ）を加え、氷冷下で１時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル−水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、赤茶色固体の標題化合物（６.６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 1.20(t, 3H), 3.59(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.11-4.20(m, 2H), 4.51(dd, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.36(dt, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.65(td, 1H), 7.73(dd, 1H), 8.54-8.56(m, 1H).
【０１１５】
参考例５
４−フェニル−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
実施例１に記載の方法に準じて合成した４−オキソ−４Ｈ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−３−酢酸（４.００ｇ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０.６８ｇ）を加え３時間加熱還流した。室温に放冷後生じた結晶を濾別し、標題化合物（１.９５ｇ、４９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 3.65-3.84(m, 3H), 4.00(dd, 1H), 6.91(dd, 1H), 7.04(ddd, 1H), 7.27-7.41(m, 6H), 7.90(dd, 1H), 11.18(s, 1H).
【０１１６】
参考例６
３−クロロ−６−メトキシ−５−トリブチルチンピリダジン
ジイソプロピルアミン（６．７ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下、−４０℃で２．５Ｍブチルリチウム（１９．４ｍｌ）を加え、氷冷下２０分間撹拌後、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（５．７６ｇ）及び塩化トリブチルすず（１５．５６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を−７２℃で滴下し、１時間撹拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル/ヘキサン系）で精製し、薄黄色油状物の標題化合物（１２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 0.89(t, 9H), 1.10-1.15(m, 6H), 1.27-1.36(m, 6H), 1.48-1.53(m, 6H), 4.06(s, 3H), 7.38(s, 1H).
【０１１７】
参考例７
３−クロロ−６−メトキシ−５−フェニルピリダジン
３−クロロ−６−メトキシ−５−トリブチルチンピリダジン（３．２０ｇ）,ブロモベンゼン（１１．５７ｇ）,テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２８ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（７０ｍｇ）をキシレン（１３０ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物はシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル/ヘキサン系）で精製し、無色油状物の標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.16(s, 3H), 7.40(s, 1H), 7.47-7.50(m, 3H), 7.60-7.63(m, 2H).
【０１１８】
参考例８
６−クロロ−４−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３−クロロ−６−メトキシ−５−フェニルピリダジン（２６７ｍｇ）と濃塩酸（２ｍｌ）の反応混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル）で精製し、無色固体の標題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.38(s, 1H), 7.47-7.49(m, 3H), 7.81-7.84(m, 2H), 11.34(brs, 1H).
【０１１９】
参考例９
６−クロロ−２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６−クロロ−４−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８０ｍｇ）、２−（２−シアノフェニル）−１，３，２−ジオキサボリネート（１４４ｍｇ）、酢酸銅（II）（３５ｍｇ）、トリエチルアミン（107μl）、ピリジン（62μl）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液を、酸素雰囲気下、４日間撹拌した。反応混合物はアンモニア水―酢酸エチルに分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル/ヘキサン系）で精製し、無色固体の標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.43(s, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.56(dt, 1H), 7.68(ddd, 1H), 7.76(ddd, 1H), 7.81-7.84(m, 3H).
【０１２０】
参考例１０
３−メトキシ−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）ピリダジン
Tetrahedron 50, 275-284, （1994）に従って調製した２−トリブチルスタニルピリミジン（２．１０ｇ）、３−クロロ−６−メトキシ−５−フェニルピリダジン（８００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０８ｍｇ）をキシレン（１０ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物はＮＨ-シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル/ヘキサン系）で精製し、薄褐色固体の標題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 4.28(s, 3H), 7.37(t, 1H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.73-7.76(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.94(d, 2H).
【０１２１】
参考例１１
４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３−メトキシ−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）ピリダジン（１．０７ｇ）の５Ｎ塩酸溶液（１５ｍｌ）を２時間加熱還流した。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和後、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、無色固体の標題化合物（６０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.38(t, 1H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.95-7.98(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.95(d, 2H).
【０１２２】
参考例１２
２−（アジドアセチル）ピリジン
アセチルピリジン（２.４６ｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、７０℃に加熱しながら、臭素（１.１ｍｌ）を徐々に滴下した。反応液を室温まで放冷後、析出した結晶を濾取した。粗結晶（４.８ｇ）に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣を（４.０６ｇ）ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１.５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮し、褐色油状の標題化合物を得た。（２.７４ｇ、８３％）
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  4.87 (s, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.66 (dt, J=4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
【０１２３】
参考例１３
２−ピリジル−アミノメチル−２’−ブロモフェニルヒドラゾン
２−（アジドアセチル）ピリジン（２.７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２−ブロモフェニルヒドラジン（３.４ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（４.９４ｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え１時間撹拌した後、一晩８０℃で加熱した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、褐色油状の標題化合物（２.６９ｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  1.84 (brs, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.74 (td, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.50-8.51 (m, 1H), 11.39 (brs, 1H). 
【０１２４】
参考例１４
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（１Ｈ）−オン
２−ピリジル−アミノメチル−２’−ブロモフェニルヒドラゾン（２.６９ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。氷冷下、トリホスゲン（１.３１ｇ）とトリエチルアミン（２.７ｍｌ）を加え、０℃から徐々に室温まで昇温しながら一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、褐色粉末の標題化合物（１.００ｇ、３１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  4.79 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 1.0 Hz, 1H).
ESI-Mass; 331 [M++H]
【０１２５】
実施例１
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
Indian J. Chem., Sect. B30 (1991) 6, 589に従い、２−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４−オキソ酪酸（３ｇ）と２−ブロモフェニルヒドラジン（２ｇ）から、褐色固体の標題化合物（１.１ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.44-3.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.94-4.15(m, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.21-7.29(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.65-7.69(m, 2H), 8.05(d, 1H), 8.61-8.63(m, 1H).
【０１２６】
実施例２
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１.１ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下、１Ｍボロントリブロマイド塩化メチレン溶液（７ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。氷を加え、アンモニア水−酢酸エチルに分配し、有機層は乾燥、濃縮後、エーテルに懸濁するものを濾取して、薄褐色固体の標題化合物（０.８ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ; δ(ppm)  4.00(brs, 2H), 4.12(brs, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.13(t, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.65-7.71(m, 2H), 8.04(d, 1H), 8.60-8.62(m, 1H).
【０１２７】
実施例３
２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１７３ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、３０分撹拌後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３００ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製した。得られた褐色油状物はテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え１０分間撹拌後、５Ｎ水酸化ナトリムで中和して酢酸エチルで抽出、有機層は水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、薄赤色アモルファスの標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.94-3.99(m, 2H), 4.16(t, 2H), 7.02(dd, 1H), 7.32-7.41(m, 3H), 7.49-7.58(m, 3H), 7.68-7.79(m, 3H), 8.14(dt, 1H), 8.67-8.68(m, 2H).
【０１２８】
実施例４
２−（２−シアノフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に、シアン化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル−アンモニア水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、無色固体の標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.96-4.00(m, 2H), 4.16(t, 2H), 7.04(ddd, 1H), 7.35(ddd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.52-7.61(m, 3H), 7.74-7.89(m, 4H), 8.22(dt, 1H), 8.64(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
【０１２９】
実施例５
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−（２−メトキシフェニル）−２−（２ピリジル）−４−オキソ酪酸エチルエステル（１．１４ｇ）のエタノール溶液（１６ｍｌ）に、２−ブロモフェニルヒドラジン（６８１ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ニトロベンゼン（２０ｍｌ）を加え、１８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、褐色固体の標題化合物（２９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.91(s, 3H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.70-8.72(m, 1H), 8.74(dt, 1H), 8.78(s, 1H).
【０１３０】
実施例６
４−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−２−（２−トルイル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３−ベンゾイルプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ.２０５１−９５−８）と２−トルイルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ.６３５−２６−７）から合成される６−フェニル−２−（２−トルイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０.５４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却後、１.５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１.２ｍｌ）を徐々に加えた後、４−アニスアルデヒド（０.２７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を徐々に加え、一夜撹拌して室温まで昇温した。反応液に酢酸エチルを加え、食塩水、水で洗浄後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、標題化合物０.１０ｇを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.19(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.88-6.94(m, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.82-7.85(m, 1H).
【０１３１】
実施例７
２，６−ジフェニル−４−（ａ−ヒドロキシ−２−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３−ベンゾイルプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ.２０５１−９５−８）とフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ.１００−６３−０）から合成される２，６−ジフェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０.１０ｇ）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.０５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却後、１.５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０.２ｍｌ）を徐々に加えた。１時間反応を行い、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.０５ｇ）と１.５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（０.２ｍｌ）をさらに加え、２時間撹拌後徐々に室温まで昇温させた。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水、水で洗浄後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、標題化合物２３ｍｇを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.75(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 3.23(ddd, 1H), 4.25(brs, 1H), 5.68(brs, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.33-7.39(m, 3H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.66-7.71(m, 2H), 7.76(dt, 1H), 8.55-8.58(m, 1H).
【０１３２】
実施例８
２−（２−シアノフェニル）−４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−ブロモアセトフェノンとマロン酸ジエチルから２−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−オキソ−酪酸エチルエステルを調製し、ヒドラジン一水和物と反応させて６−フェニル−４−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを合成した後、酢酸中臭素を作用させて６−フェニル−４−エトキシカルボニル−３（２Ｈ）−ピリダジノンとした。６−フェニル−４−エトキシカルボニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２.００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、４−（２−アミノエチル）モルホリン（１.６０ｇ）を加え、２昼夜加熱還流した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン−メタノール系）で精製し、メタノール塩酸で定法に従い塩酸塩として４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１.８３ｇ）を得た。４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（０.３６ｇ）と２−ブロモベンゾニトリル（０.５０ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（１５ｍｌ）に溶解させ、銅（０.２ｇ）と酢酸カリウム（１.０ｇ）を加え、１９０℃にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、標題化合物１３ｍｇを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.48-2.66(m, 6H), 3.58-3.76(m, 6H), 7.45-7.51(m, 3H), 7.62(dt, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.80(dt, 1H), 7.86-7.94(m, 3H), 8.84(s, 1H), 9.58(brs, 1H).
【０１３３】
前記実施例１記載の方法に準じて実施例９乃至２３の標題化合物を合成した。
【０１３４】
実施例９
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.47(brs, 1H), 3.80(brs, 1H), 3.84(s, 3H), 4.29(brs, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.96-7.29(m, 3H), 7.43(td, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.65-7.71(m, 2H), 8.07(dt, 1H), 8.58(d, 1H).
【０１３５】
実施例１０
２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.78(s, 3H), 3.79(brs, 2H), 4.04(brs, 1H), 6.86(d, 2H), 7.24-7.34(m, 4H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.67-7.71(m, 2H), 8.04-8.08(m, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
【０１３６】
実施例１１
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.36-3.46(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.82-3.90(m, 1H), 4.14-4.26(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.35-7.72(m, 4H), 7.66-7.71(m, 2H), 8.07(d, 2H), 8.58(d, 1H).
【０１３７】
実施例１２
２−（２−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.85(s, 3H), 3.86(brs, 1H), 4.30(brs, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.24-7.79(m, 3H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 8.56-8.59(m, 1H).
【０１３８】
実施例１３
４−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.47(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 4.28(dd, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.21(dd, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.65-7.73(m, 3H), 8.15(dt, 1H), 8.56-8.58(m, 1H).
【０１３９】
実施例１４
２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.50-3.70(m, 1H), 4.00-4.20(m, 2H), 7.24-7.35(m, 5H), 7.39-7.44(m, 4H), 7.66-7.72(m, 2H), 8.06(d, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
【０１４０】
実施例１５
２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.40-3.49(m, 2H), 4.01-4.14(m, 1H), 7.23-7.47(m, 9H), 7.67(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.62(dd, 1H), 8.95(s, 1H).
【０１４１】
実施例１６
４，６−ジフェニル−２−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.42(dd, 2H), 4.05(dd, 1H), 7.22-7.40(m, 9H), 7.56(dt, 1H), 7.76-7.80(m, 1H), 8.59-8.61(m, 1H).
【０１４２】
実施例１７
４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.51(dd, 1H), 3.79(dd, 1H), 3.81(s, 3H), 4.32(dd, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.60-7.69(m, 2H), 7.75-7.79(m, 1H), 8.15(dt, 1H), 8.54-8.55(m, 1H), 8.61-8.62(m, 1H).
【０１４３】
実施例１８
４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.70(td, 1H), 7.75-7.83(m, 5H), 8.21(dt, 1H), 8.65(s, 1H), 8.65-8.67(m, 1H).
【０１４４】
実施例１９
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.35(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 4.33(brs, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.44(td, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.05-8.10(m, 1H), 8.60(dd, 1H), 8.89-8.93(m, 1H).
【０１４５】
実施例２０
４−（２−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.41(dd, 1H), 3.87(dd, 1H), 4.49(dd, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.60-7.74(m, 4H), 8.15(dt, 1H), 8.57-8.59(m, 1H).
【０１４６】
実施例２１
２−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.58(dd, 1H), 3.77(s, 3H), 3.78-3.87(m, 1H), 4.08(t, 1H), 7.00(d, 1H), 7.03(td, 1H), 7.23-7.43(m, 8H), 7.64(ddd, 1H), 8.03(dt, 1H), 8.58-8.60(m, 1H).
【０１４７】
実施例２２
４−フェニル−２−（２−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.70(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 7.26-7.39(m, 6H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.67-7.74(m, 3H), 7.97-8.02(m, 2H), 8.61-8.64(m, 1H).
【０１４８】
実施例２３
２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.64(dd, 1H), 3.83(dd, 1H), 4.10(dd, 1H), 7.15-7.40(m, 9H), 7.46(dd, 1H), 7.70(ddd, 1H), 8.07(dt, 1H), 8.61-8.63(m, 1H).
【０１４９】
前記実施例２記載の方法に準じて実施例２４乃至２９の標題化合物を合成した。
【０１５０】
実施例２４
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.47(brs, 1H), 4.25(brs, 1H), 4.43(brs, 1H), 6.81(td, 1H), 6.97(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.18(td, 1H), 7.25-7.44(m, 4H), 7.68(brs, 1H), 7.74(td, 1H), 8.10(dt, 1H), 8.72(d, 1H).
【０１５１】
実施例２５
２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.60(brs, 2H), 4.02(brs, 1H), 5.20(s, 1H), 6.74(d, 2H), 7.23-7.32(m, 4H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.67-7.72(m, 2H), 8.06(d, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
【０１５２】
実施例２６
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.01-7.05(m, 2H), 7.34-7.43(m, 3H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.89(d, 1H), 8.76-8.79(m, 2H), 9.08(s, 1H), 10.50(s, 1H).
【０１５３】
実施例２７
４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.05-7.10(m, 2H), 7.36-7.45(m, 2H), 7.56(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 7.77-7.84(m, 3H), 7.90(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.88-8.92(m, 1H), 8.78(s, 1H), 9.05(brs, 1H).
【０１５４】
実施例２８
４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.43(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 6.84(td, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.41-7.48(m, 3H), 7.55-7.58(m, 2H), 7.82(td, 1H), 8.20-8.22(m, 1H), 8.58(s, 1H), 8.76-8.77(m, 1H).
【０１５５】
実施例２９
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.43(dd, 1H), 3.54-3.63(m, 1H), 4.35-4.44(m, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.05(brs, 1H), 7.14(td, 1H), 7.26(td, 1H), 7.36-7.45(m, 3H), 7.66(d, 1H), 8.18(dt, 1H), 8.66(dd, 1H), 9.00(s, 1H).
【０１５６】
前記実施例３記載の方法に準じて実施例３０乃至３３の標題化合物を合成した。
【０１５７】
実施例３０
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.25(s, 6H), 2.72(t, 2H), 4.10-4.16(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.03(td, 1H), 7.29-7.39(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.72-7.77(m, 2H), 8.13(dt, 1H), 8.62(s, 1H), 8.63-8.65(m, 1H).
【０１５８】
実施例３１
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.24(s, 6H), 2.77-2.83(m, 2H), 4.20(t, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.30-7.41(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.69-8.71(m, 1H), 8.74-8.77(m, 1H), 8.95(s, 1H).
【０１５９】
実施例３２
２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ピコリルオキシフェニル）］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.2(s, 2H), 7.07(dd, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.49-7.63(m, 4H), 7.70-7.79(m, 4H), 8.14(d, 1H), 8.59-8.61(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
【０１６０】
実施例３３
２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.34(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 4.31(dd, 1H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.36-7.48(m, 6H), 7.63(dd, 2H), 7.74(dt, 1H), 8.17(td, 1H), 8.60(ddd, 1H).
【０１６１】
前記実施例４記載の方法に準じて実施例３４乃至４２の標題化合物を合成した。
【０１６２】
実施例３４
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.50(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.43(ddd, 1H), 7.65-7.78(m, 4H), 8.17(dt, 1H), 8.57-8.59(m, 1H).
【０１６３】
実施例３５
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.87(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.04(td, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.41(ddd, 1H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.73(td, 1H), 7.76-7.81(m, 2H), 7.85(dd, 1H), 8.23(td, 1H), 8.54(s, 1H), 8.62-8.66(m, 1H).
【０１６４】
実施例３６
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.56(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.42(dd, 1H), 6.85(td, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.14(dd, 1H),  7.20(td, 1H), 7.38(ddd, 1H), 7.46(td, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.70(td, 1H), 7.74-7.78(m, 2H), 8.17(dt, 1H), 8.70(dt, 1H).
【０１６５】
実施例３７
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.05-7.11(m, 2H), 7.38(ddd, 1H), 7.43(ddd, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 7.78-7.84(m, 3H), 7.89-7.92(m, 1H), 8.23(td, 1H), 8.24-8.71(m, 1H), 8.78(s, 1H), 9.04(s, 1H).
【０１６６】
実施例３８
２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.57(ddd, 1H), 7.74-7.82(m, 3H), 7.88(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.23(td, 1H), 8.63(s, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
【０１６７】
実施例３９
２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1HNMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.85(s, 3H), 6.88(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.55(td, 1H), 7.63(d, 1H), 7.72-7.81(m, 3H), 7.86(dd, 1H), 8.22(dt, 1H), 8.53(s, 1H), 8.64-8.66(m, 1H).
【０１６８】
実施例４０
２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.37(ddd, 1H), 7.42(ddd, 1H), 7.44-7.62(m, 1H), 7.78-7.83(m, 3H), 7.88(dt, 1H), 8.22(dt, 1H), 8.35(ddd, 1H), 8.67-8.71(m, 3H), 9.12(dd, 1H).
【０１６９】
実施例４１
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.70-7.89(m, 7H), 8.24(d, 1H), 8.65-8.67(m, 1H), 8.71(s, 1H).
【０１７０】
実施例４２
４−（２−ブロモフェニル）−２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.32-7.39(m, 2H), 7.49-7.59(m, 3H), 7.68(td, 1H), 7.74-7.82(m, 4H), 8.14(dt, 1H), 8.65-8.67(m, 1H), 8.71(s, 1H).
【０１７１】
前記実施例５記載の方法に準じて実施例４３乃至４９の標題化合物を合成した。
【０１７２】
実施例４３
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.04-7.09(m, 2H), 7.35-7.45(m, 3H), 7.54-7.59(m, 3H), 7.76-7.81(m, 2H), 8.17(dt, 1H), 8.67-8.71(m, 1H), 8.79(s, 1H), 9.36(s, 1H).
【０１７３】
実施例４４
２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 3.86(s, 3H), 6.98(d, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.48-7.56(m, 2H), 7.73-7.78(m, 2H), 8.04(d, 2H), 8.14(dt, 1H), 8.60(s, 1H), 8.67-8.68(m, 1H).
【０１７４】
実施例４５
２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.33(ddd, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.49-7.55(m, 4H), 7.65(dd, 1H), 7.73-7.55(m, 1H), 7.79(dt, 1H), 8.21(td, 1H), 8.57(s, 1H), 8.65(ddd, 1H).
【０１７５】
実施例４６
２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.32(ddd, 1H), 7.36(ddd, 1H), 7.44-7.50(m, 4H), 7.54(td, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.99-8.01(m, 2H), 8.14(dt, 1H), 8.65(s, 1H), 8.66-8.68(m, 1H).
【０１７６】
実施例４７
２−フェニル−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.35(ddd, 1H), 7.40-7.48(m, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.80(td, 1H), 8.20(dt, 1H), 8.37(dt, 1H), 8.67-8.69(m, 3H), 9.12(d, 1H).
【０１７７】
実施例４８
４−（２−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.27-7.53(m, 7H), 7.69(dd, 1H), 7.77-7.81(m, 3H), 8.22(dt, 1H), 8.47(s, 1H), 8.63-8.65(m, 1H).
【０１７８】
実施例４９
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 7.33-7.42(m, 3H), 7.52(td, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.77(td, 2H), 8.15(dt, 1H), 8.18(dt, 1H), 8.67-8.69(m, 2H), 8.72(s, 1H), 9.15(dd, 1H).
【０１７９】
実施例５０
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
前記実施例８に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.45-2.64(m, 6H), 3.58-3.76(m, 6H), 7.46-7.53(m, 6H), 7.59-7.63(m, 1H), 7.86-7.91(m, 2H), 8.84(s, 1H), 9.64(brs, 1H).
【０１８０】
実施例５１
２−（２−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（３−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４−オキソ酪酸（１００ｍｇ）を１−ブタノール（５ｍｌ）に溶解し、２−ニトロフェニルヒドラジン（６０ｍｇ）を加え３時間加熱還流した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸（５ｍｌ）に溶解し一晩加熱還流した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ；δ (ppm) 7.34-7.42 (m, 2H), 7.66 (ddd, 1H), 7.74-7.85 (m, 3H), 8.10 (ddd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H).
【０１８１】
実施例５２
２−（３−トルイル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
５２−１）４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（３−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４−オキソ酪酸（１．８８ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．３７ｇ）を加え一晩加熱還流した。室温に放冷後減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール-クロロホルム)で精製し、標題化合物（１．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.45 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.66 (ddd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.05 (ddd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.57-8.62 (m, 2H), 8.78 (br s, 1H). 
５２−２）２−（３−トルイル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、ｍ−トルイルボロン酸（５４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ）および酢酸銅（７ｍｇ）を加え、室温にて一昼夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2.46 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.80 (ddd, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 8.36 (ddd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 2H), 9.10-9.12 (m, 1H).
【０１８２】
前記実施例５２記載の方法に準じて実施例５３乃至５７の標題化合物を合成した。
【０１８３】
実施例５３
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.12 (s, 3H), 7.40 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.69-8.73 (m, 3H), 9.11 (d, 1H).
【０１８４】
実施例５４
２−（４−ビフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.34-7.44 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 3H), 8.24 (dd, 1H), 8.37 (ddd, 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 9.13 (d, 1H).
【０１８５】
実施例５５
２−（２−ナフチル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.36 (ddd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.22-8.27 (m, 2H), 8.38 (ddd, 1H), 8.68-8.73 (m, 3H), 9.14 (d, 1H).
【０１８６】
実施例５６
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 6.07 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 9.11 (d, 1H).
【０１８７】
実施例５７
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38 (ddd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.19 (ddd, 1H), 8.32 (ddd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.68-8.72 (m, 2H), 9.08 (d, 1H).
【０１８８】
実施例５８
２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、２−（２−シアノフェニル）−１，３，２−ジオキサボリネート（０．２２ｇ）、ピリジン（０．１０ｇ）および酢酸銅（０．１５ｇ）を加え、室温にて一昼夜撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、アンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.37(dd, 1H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.57(ddd, 1H), 7.72-7.80(m, 2H), 7.84(dd, 1H), 7.95-8.00(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.92(d, 2H).
【０１８９】
実施例５９
２−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−６−（２−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
前記実施例５に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.89(s, 3H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.31-7.42(m, 4H), 7.62(dd, 1H), 7.68(dt, 1H), 7.78(ddd, 1H), 7.91(ddd, 1H), 8.70-8.73(m, 3H).
【０１９０】
前記実施例５記載の方法に準じて実施例６０乃至６３の標題化合物を合成した。
【０１９１】
実施例６０
２−（３−ホルミルフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.37-7.44(m, 2H), 7.72(t, 1H), 7.83(dt, 1H), 7.98(td, 1H), 8.08(ddd, 1H), 8.21(td, 1H), 8.30-8.36(m, 2H), 8.69-8.72(m, 3H), 9.10-9.12(m, 1H), 10.11(s, 1H).
【０１９２】
実施例６１
２−（チオフェン−３−イル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.36-7.44(m, 3H), 7.77(dd, 1H), 7.82(ddd, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.26(td, 1H), 8.32(ddd, 1H), 8.61(s, 1H), 8.68-8.71(m, 2H), 9.08(dd, 1H).
【０１９３】
実施例６２
２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.36(ddd, 1H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.82(dt, 1H), 7.92-7.95(m, 2H), 8.18-8.22(m, 2H), 8.63(s, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.69(ddd, 1H), 9.06(d,1H).
【０１９４】
実施例６３
２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38(t, 1H), 7.44-7.52(m, 4H), 7.94-7.96(m, 2H), 8.11(ddd, 1H), 8.64(s,1H), 8.67(dd, 1H), 8.93(d, 2H), 9.02(dd, 1H).
【０１９５】
前記実施例１記載の方法に準じて実施例６４乃至６６化合物を合成した。
【０１９６】
実施例６４
２−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.56-3.88(m, 5H), 4.10(t, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.67(dt, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.05(td, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.60(ddd, 1H), 8.65-8.69(m, 1H).
【０１９７】
実施例６５
４−メチル−２，４，６−トリフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 1.70(s, 3H), 3.11(d, 1H), 3.72(d, 1H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.38-7.42(m, 5H), 7.53-7.57(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H).
【０１９８】
実施例６６
２−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 1.73(s, 3H), 3.17(d, 1H), 3.75(d, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.36-7.42(m, 7H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.72-7.78(m, 2H).
【０１９９】
実施例６７
２−（３−ピリジン−１−オキシド）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、７０％メタークロロ過安息香酸（１．２７ｇ）を徐々に加え、１時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液-酢酸エチルに分配し、有機層は水洗、乾燥、濃縮し、残渣をＮＨ-シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル）で精製し、薄黄色固体の標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.38-7.42(m, 2H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.84(dt, 1H), 7.89-7.91(m, 2H), 7.99(ddd, 1H), 8.21(td, 1H), 8.25(ddd, 1H), 8.62(s, 1H), 8.69(ddd, 1H), 8.84(t, 1H).
【０２００】
実施例６８
６８Ａ）２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６８Ｂ）２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
２−（３−ピリジン−１−オキシド）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５２ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）、クロロホルム（２ｍｌ）混合溶液に、シアノトリメチルシラン（０．１２ｍｌ）及びトリエチルアミン（８４μｌ）加え、一晩加熱還流した。
反応混合物は濃縮後、ＮＨ-シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム/ヘキサン系）で精製し、無色固体の２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２４ｍｇ）と黄色固体の２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１２ｍｇ）を得た。
【０２０１】
６８Ａ;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm)  7.40(ddd, 1H), 7.49-7.52(m, 3H), 7.83-7.92(m, 4H), 8.19(td, 1H), 8.64(s, 1H), 8.70(ddd, 1H), 9.27(dd, 1H).
６８Ｂ;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm)  7.38(ddd, 1H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.70(dd, 1H), 7.82(dt, 1H), 7.93-7.95(m, 2H), 8.22(dd, 1H), 8.26(td, 1H), 8.66(s, 1H), 8.69(ddd, 1H), 8.79(dd, 1H).
【０２０２】
実施例６９
６９Ａ）２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６９Ｂ）２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
前記実施例６８と同様にして２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得た。
【０２０３】
６９Ａ；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.42(t, 1H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.85(dd, 1H), 7.91-7.93(m, 2H), 8.37(dd, 1H), 8.63(s, 1H), 8.94(d, 2H), 9.23(dd, 1H).
６９Ｂ；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.40(t, 1H), 7.49-7.52(m, 3H), 7.71(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.12(dd, 1H), 8.71(s, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.93(d, 2H).
【０２０４】
実施例７０
２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピラジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
６−クロロ−２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１６ｍｇ）、２−トリブチルスタニルピラジン（２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３ｍｇ）をキシレン（１ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物はＮＨ-シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル/ヘキサン系）で精製し、薄黄色固体の標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.45-7.62(m, 4H), 7.78-7.80(m, 2H), 7.88-7.96(m, 3H), 8.54(s, 1H), 8.62-8.64(m, 2H), 9.45(d,2H).
【０２０５】
実施例７１
２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
前記実施例７０に準じて標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 7.47-7.50(m, 4H), 7.59(ddd, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.87(ddd, 1H), 7.92-7.95(m, 3H), 8.40(s, 1H).
【０２０６】
実施例７２
２−（２−シアノフェニル）−４−メチル−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
前記実施例４と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 1.75(s, 3H), 3.21(d, 1H), 3.74(d, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.37-7.45(m, 6H), 7.57(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.73(ddd, 1H), 7.75-7.78(m, 2H).
【０２０７】
実施例７３
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸銅（７７ｍｇ）、水素化ナトリウム（２５ｍｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸（７７ｍｇ）を加え室温にて１時間撹拌した。水素化ナトリウム（２５ｍｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸  ５０ｍｇ）をさらに加え室温にて６時間撹拌した後、酢酸エチル、アンモニア水を加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色粉末の標題化合物（５５ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.85 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.62 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.54 (ddd. J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 1.6 Hz, 1H).
【０２０８】
実施例７４
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（４８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下、１Ｍボロントリブロマイド塩化メチレン溶液（０.３ｍｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色アモルファスの標題化合物（３６ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.23 (brs, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 4H), 7.46 (td, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-Mass; 423 [M++H]
【０２０９】
実施例７５
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（９９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、シアン化銅（５１ｍｇ）を加え、１５０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、アンモニア水（２０ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色アモルファスの標題化合物（７２ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.54 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1.2 Hz, 1H).
ESI-Mass; 384 [M++H]
【０２１０】
実施例７６
２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（１２ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.１ｍｌ）、酢酸銅（１３.２ｍｇ）、フェニルボロン酸（１３.３ｍｇ）を加え室温にて４８時間撹拌した。水素化ナトリウム（３ｍｇ）とフェニルボロン酸（１０ｍｇ）をさらに加え、室温にて５時間撹拌した後、アンモニア水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色粉末の標題化合物（１１ｍｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.15 (brs, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.10 (dt, J=8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 407[M++H]
【０２１１】
実施例７７
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
Horst Gnichtel, Widah I. Salem und Lothar Waretschek; Liebigs Ann. Chem. (1978) 2033-2043  の方法に従い以下のように行った。２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１.３３ｇ）とアニリン（１.０６ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて７２時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル系）で精製した。得られた無色油状のアセトフェノン誘導体（１.１２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２−ブロモフェニルヒドラジン（９３０ｍｇ）を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣（１.８４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、トリホスゲン（４５９ｍｇ）とトリエチルアミン（１.４ｍｌ）を加え、徐々に室温に昇温しながら３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル）で精製し、無色アモルファスの標題化合物（４３８ｍｇ、１７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.87 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.71 (dt, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 436 [M++H]
【０２１２】
実施例７８
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７４に記載の方法に準じて２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（１４７ｍｇ）から標題化合物（１３５ｍｇ、９５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  4.98 (s, 2H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.58 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
ESI-Mass; 424 [M++H]
【０２１３】
実施例７９
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（１００  ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６６ｍｇ）を加え、過剰量のジメチルアミノエチルクロリドを滴下して、１２０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水、酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色結晶の標題化合物（６５ｍｇ、５５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  2.26 (s, 6H), 2.65 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.66 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 495 [M++H]
【０２１４】
実施例８０
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
実施例７３乃至７５に記載の方法に準じて合成される２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（１９３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、２−ブロモピリジン（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（１８５ｍｇ）、ヨウ化銅  ２０.４ｍｇ）を加え、１３０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、アンモニア水（２０ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色粉末の標題化合物（１２６ｍｇ、５４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.84 (s, 3H), 5.10 (brs, 2H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H).
ESI-Mass; 437 [M++H]
【０２１５】
前記実施例７４記載の方法に準じて実施例８１乃至８４の標題化合物を合成した。
【０２１６】
実施例８１
２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.00 (s, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.27-7.49 (m, 8H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 10.83 (s, 1H).
ESI-Mass; 369 [M++H]
【０２１７】
実施例８２
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ(ppm)  4.79 (s, 2H), 6.59 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 13.2 Hz, 0.8 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.09 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H).
ESI-Mass; 454 [M++H]
【０２１８】
実施例８３
４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ(ppm)  4.78 (s, 2H), 6.60 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.8 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
【０２１９】
実施例８４
２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.87 (s, 2H), 6.69-6.82 (m, 1H), 6.94-7.10 (m, 2H), 7.22-7.52 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.54-8.67 (m, 1H).
ESI-Mass; 370 [M++H]
【０２２０】
前記実施例７５記載の方法に準じて実施例８５乃至９１の標題化合物を合成した。
【０２２１】
実施例８５
２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.87 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.65 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H).
ESI-Mass;  383 [M++H]
【０２２２】
実施例８６
４−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.85 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 5H).
ESI-Mass; 383 [M++H]
【０２２３】
実施例８７
２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.91 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.64-7.80 (m, 5H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.39 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H)
ESI-Mass; 384 [M++H]
【０２２４】
実施例８８
２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.17 (s, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.57 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6Hz, 0.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 354 [M++H]
【０２２５】
実施例８９
２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.19 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.43 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 4H), 8.19 (dt, J=8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
【０２２６】
実施例９０
２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.47 (s, 2H), 7.10 (ddd, J=7.0 Hz, 4.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.64-7.79 (m, 4H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.18 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H).
ESI-Mass; 355 [M++H]
【０２２７】
実施例９１
２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.22 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.44 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J=7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.88 (ddd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.59 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.78-8.82(m, 1H).
ESI-Mass; 355 [M++H]
【０２２８】
前記実施例７６記載の方法に準じて実施例９２乃至９９の標題化合物を合成した。
【０２２９】
実施例９２
４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.15 (s, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.65-7.79 (m, 5H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H).
ESI-Mass; 354 [M++H]
【０２３０】
実施例９３
２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.14 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.50 (dd, J=5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.76 (td, J=7.8 H,z 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
ESI-Mass; 335[M++H]
【０２３１】
実施例９４
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.18 (brs, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.08 (dd, J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
ESI-Mass; 415 [M++H]
【０２３２】
実施例９５
４−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.49 (dd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.66-7.67 (m, 2H), 7.75 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.8 Hz, 1H).
ESI-Mass; 389 [M++H]
【０２３３】
実施例９６
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.92 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.38-7.62 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H).
【０２３４】
実施例９７
２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.16 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.77 (td, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=8.2 Hz, 2.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-Mass; 330 [M++H]
【０２３５】
実施例９８
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.20 (brs, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 3H), 7.89 (ddd, J=7.8 Hz, 2.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ESI-Mass; 410 [M++H]
【０２３６】
実施例９９
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.19 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 5H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
【０２３７】
前記実施例７７記載の方法に準じて実施例１００乃至１０５の標題化合物を合成した。
【０２３８】
実施例１００
２−（２−ブロモフェニル）−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  4.92 (s, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 8H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H).
【０２３９】
実施例１０１
４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  4.67 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.49 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 -7.71 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H).
ESI-Mass; 406 [M++H]
【０２４０】
実施例１０２
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ブロモフェニル）−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  4.74(d, J=15.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.12-7.30 (m, 3H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.54-8.58 (m, 1H).
ESI-Mass; 486[M++H]
【０２４１】
実施例１０３
４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.82 (s, 3H), 4.55-4.82 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.45 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.76 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 436[M++H]
【０２４２】
実施例１０４
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (dd, J=9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.00 (td, J=7.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.64 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
【０２４３】
実施例１０５
４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.83 (dd, J= 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.75 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
ESI-Mass; 418 [M++H]
【０２４４】
実施例１０６
２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
前記実施例８０に記載の方法に準じて標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  5.16 (m, 1H), 5.25-5.51 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 2H), 7.59-7.74 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H).
ESI-Mass; 408[M++H]
【０２４５】
実施例１０７
２−フェニル−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
【０２４６】
１０７−１）Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニルグリシン
Ｎ−フェニルグリシン（７．２ｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０５ml）を加えた。０℃に冷却し、激しく撹拌しながらクロロ炭酸メチル（６ｍｌ）を滴下した後、室温にて一晩撹拌した。有機層を除き、水層に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色結晶の標題化合物（９．１ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.27 (brs, 3H), 4.39 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H).
【０２４７】
１０７−２）Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ−２−エタノール
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニルグリシン（３９５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．０Ｍボラン-テトラヒドロフラン複合体テトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）を滴下した。０℃にて２時間撹拌した後に、１．０Ｍボラン-テトラヒドロフラン複合体テトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）をさらに滴下した。この操作２回繰り返し、０℃にて４時間撹拌したのち、メタノール（４０ｍｌ）を滴下して、同温にて２分間撹拌した後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、無色油状の標題化合物（４２０ｍｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.68 (brs, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (dt, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H).
【０２４８】
１０７−３）Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル-アミノアセトアルデヒド
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ−２−エタノール（４２０mｇ）をジメチルスルホキシド（１３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。同温にて激しく撹拌しながら、サルファートリオキサイド（５００ｍｇ）を少しづつ加え、室温にて一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、褐色油状の標題化合物（１９１mｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ(ppm)  3.72 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H), 9.70 (s, 1H).
【０２４９】
１０７−４）Ｎ−フェニル−２−（Ｎ”−フェニル−Ｎ”−メトキシカルボニルアミノ）エタンヒドラゾノイルブロミド
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノアセトアルデヒド（５００mｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、フェニルヒドラジン（２８０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣として得られた  Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノアセトアルデヒドフェニルヒドラゾンからTetrahedron Vol. 52, p661-668, 1996の方法に従い、赤褐色油状の標題化合物（１５８mｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.75 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 7.68 (s, 1H).
【０２５０】
１０７−５）（Ｚ）−２’−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−２−アセチルピリミジンフェニルヒドラゾン
Ｎ−フェニル−２−（Ｎ”−フェニル−Ｎ”−メトキシカルボニルアミノ）エタンヒドラゾノイルブロミド（１５８mｇ）をキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、２-トリノルマルブチルスタンニルピリミジン（２４１ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５ｍｇ）とヨウ化銅（５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、褐色結晶の標題化合物（３７ｍｇ、２３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 3.73 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 4H), 8.81 (d, 2H), 13.30 (s, 1H).
【０２５１】
１０７−６）（Ｅ）−２’−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−２−アセチルピリミジンフェニルヒドラゾン
（Ｚ）−２’−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−２−アセチルピリミジンフェニルヒドラゾン (５ｍｇ)を０℃にて４Ｎ塩酸-酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解し、室温にて２分間撹拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液を中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し褐色結晶の標題化合物（５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm)  3.74 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 8.49 (d, 2H), 10.45 (s, 1H).
【０２５２】
１０７−７）２−フェニル−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｅ）−２’−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−２−アセチルピリミジンフェニルヒドラゾン (５ｍｇ)をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、０℃にてナトリウムエチラート（１．１ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。１１０℃で１分間加熱した後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色結晶の標題化合物（２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.12 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.51-7.57 (m, 4H), 8.85 (d, 2H).
【０２５３】
前記実施例７３に準じて実施例１０８乃至１１４の標題化合物を合成した。
【０２５４】
実施例１０８
２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ビフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ(ppm) 5.20 (brs, 2H), 7.19-7.75 (m, 15H), 8.11 (d, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H).
【０２５５】
実施例１０９
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.23(brs, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.38 (t, 1H), 8.60 (m, 1H).
ESI-Mass; 452[M++H]
【０２５６】
実施例１１０
２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.12 (brs, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.30 (ddd, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
【０２５７】
実施例１１１
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ホルミルフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.20 (brs, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.46 (td, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.83 (ddd, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.11 (dt, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 10.03 (s, 1H).
【０２５８】
実施例１１２
２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−トルイル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2.37 (s, 3H), 5.13 (brs, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.44 (td, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H).
【０２５９】
実施例１１３
２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−チオメトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 2.50 (s, 3H), 5.13 (brs, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H).
【０２６０】
実施例１１４
２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−クロロピリジン−５−イル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.18 (brs, 2H), 6.99-8.11 (m, 10H), 8.56-8.60 (m, 1H).
【０２６１】
実施例１１５
２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
前記実施例７５に準じ、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オンから標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm) 5.2４(brs, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.69-7.81 (m, 4H), 7.90 (ddd, 1H), 8.12 (ddd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.60 (ddd, 1H).
ESI-Mass; 399[M++H]
【０２６２】
実施例１１６
２−（２−シアノフェニル）−４−（３−アミノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン（１５ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム-カーボン粉末（含水品）（２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４時間室温にて撹拌した。パラジウム-カーボン粉末を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、無色結晶の標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ (ppm) 3.72 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.67 (td, 1H), 7.73-7.78 (m, 3H), 8.20 (dt, 1H), 8.58 (ddd, 1H).
ESI-Mass   369 [M++H]
【０２６３】
実施例１１７
２−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン
前記実施例１０７に準じ、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ; δ (ppm)  5.18(brs, 2H), 7.25(tt, 1H), 7.28-7.44(m, 5H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.65(dd, 1H), 8.84(d, 2H).
ESI-Mass; 364 [M++H]
【０２６４】
前記実施例化合物の化学構造式を以下に示す。表中の各記号は、表の標題に掲げられた一般構造式中の置換基の記号と対応する。各置換基は、表中の構造式に見られる置換基を有しない末端を有する単結合を介して、直接結合する。なお、表中で用いられる「Ｍｅ」とはメチル基を示す。
【０２６５】
【表１】
0004906790.tif 000029
【０２６６】
【表２】
0004906790.tif 000030
【０２６７】
【表３】
0004906790.tif 000031
【０２６８】
【表４】
0004906790.tif 000032
【０２６９】
【表５】
0004906790.tif 000033
【０２７０】
【表６】
0004906790.tif 000034
【０２７１】
【表７】
0004906790.tif 000035
【０２７２】
【表８】
0004906790.tif 000036
【０２７３】
【表９】
0004906790.tif 000037
【０２７４】
【表１０】
0004906790.tif 000038
【０２７５】
【表１１】
0004906790.tif 000039
【０２７６】
上記実施例の中でも特に好ましい化合物をあげると、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−２−（２−トルイル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２，６−ジフェニル−４−（ａ−ヒドロキシ−２−ピコリル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４，６−ジフェニル−２−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−フェニル−２−（２−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−［３−（２−ピコリルオキシフェニル）］−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ブロモ−６−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ブロモフェニル）−２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−フェニル−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−（２−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−クロロフェニル）−４−（４−モルホリノエチルアミノカルボニル）−６−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−トルイル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（４−ビフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ナフチル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−６−（２−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ホルミルフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（チオフェン−３−イル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
２−（３−ピリジル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−メチル−２，４，６−トリフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（３−ピリジン−１−オキシド）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−５−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノピリジン−３−イル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピラジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（チアゾール−２−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−シアノフェニル）−４−メチル−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ジメチルアミノエトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−シアノフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（３−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−シアノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−ブロモフェニル）−２，６−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−ブロモフェニル）−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、４−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−６−（２−ピリジル）−４−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−フェニル−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ビフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−ホルミルフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（３−トルイル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−チオメトキシフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−ブロモフェニル）−４−（２−クロロピリジン−５−イル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−シアノフェニル）−４−（３−アミノフェニル）−６−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オン、２−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−６−（２−ピリミジル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３（２Ｈ）−オンである。
【０２７７】
試験例１
ＡＭＰＡ誘発神経細胞内カルシウム流入抑制作用
本発明にかかる化合物について、ＡＭＰＡ誘発による神経細胞へのカルシウム流入抑制作用をラット胎児大脳皮質神経細胞初代培養系を用いて検討した。
【０２７８】
＜培養条件＞
胎生１８日のラット脳より大脳皮質を切り出し、トリプシン、ＤＮａｓｅで処理し、細胞を分散した。１０％の血清を含むＭＥＭにて細胞を浮遊し、培養ボトルに播種しアストロサイトを増殖させた。そのアストロサイトをさらにトリプシンで再分散し９６穴のプレート上に播種した。１週間の培養後にアストロサイトが底面を覆い尽くしたのを確認し、その上に、前述の方法で分散した大脳皮質神経細胞を播種した。２４時間後培地交換後、さらに１週間培養した後、１マイクロモラーのＭＫ−８０１を含む培地に変更した。８日ないし１０日以上培養した神経細胞を使用した。
【０２７９】
＜試験方法＞
細胞内へのカルシウム流入をカルシウム感受性の蛍光色素であるＦｕｒａ２−ＡＭを使用して測定した。Ｆｕｒａ２−ＡＭを含む培地で１時間時間処理し、細胞内に取り込ませた後に、１μＭのＭＫ−８０１を含むＴｙｒｏｄｅ溶液に交換し、２μＭのＡＭＰＡで刺激を行った。細胞に流入したカルシウム量の変化は励起波長３４０／３８０ｎｍにおける蛍光強度変化として測定した。被験化合物の効果は化合物を含まないＴｙｒｏｄｅ溶液に添加したＡＭＰＡで生じる反応を対照として評価した。対照化合物として、ＧＹＫＩ５２４６６（Le Peillet, et al.,Brain Res.,571, 115, 1992）を使用した。
【０２８０】
＜結果＞
本発明にかかる化合物（Ｉ）は、ＡＭＰＡ誘発神経細胞内カルシウム流入を有意に抑制した（表１２）。なお、ＧＹＫＩ５２４６６のＩＣ５０は９.０２μＭであった。
【０２８１】
【表１２】
0004906790.tif 000040
【０２８２】
試験例２
抗ＡＭＰＡ誘発痙攣作用
被験化合物を０．５％のメチルセルロース溶液あるいはセサミオイルに懸濁し、雄性ｄｄｙ系統マウスに経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ）により処置した。経口投与３０分または１時間後にＡＭＰＡを側脳室内に持続的に注入（２ｎｍｏｌ／μｌ／ｍｉｎ／ｍｏｕｓｅ）して痙攣を惹起した。効果はＡＭＰＡ持続注入により痙攣が起きるまでの時間延長作用により判定した。
【０２８３】
＜結果＞
本発明にかかる化合物（Ｉ）は、優れた抗ＡＭＰＡ誘発痙攣作用を示した。例えば、実施例２４，４０，４７，７６，８５，８８，９０および９１の標題化合物はＡＭＰＡ誘発痙攣を有意に抑制した。
【０２８４】
試験例３
中大脳動脈閉塞モデル
本発明にかかる化合物について、脳血管障害急性期治療における有用性は以下の試験で確認した。即ち、雄性Sprague Dawleyラットの外頸動脈より内頸動脈を経て、先端を炎にてつぶした４−０規格のナイロン縫合糸を内頸動脈分岐より１７ｍｍ挿入する事により、中大脳動脈領域の脳血流を遮断し、脳梗塞を作成した（Zea Longa et al., Stroke 20:84-91, 1989）。脳梗塞の大きさは脳の２ｍｍ厚の横断切片を作成し、ＴＴＣ染色により染色されない部分の面積を測定する事により評価した。被験物質の効果は、このモデルにおいて、溶媒処置群と被験物質処置群間の梗塞巣サイズを比較する事によって行った。
【０２８５】
その結果、本発明にかかる化合物（Ｉ）は、脳血管障害急性期の治療剤として優れた作用を示した。
【０２８６】
試験例４
抗メタンフェタミン作用
被験化合物を投与したラット又はマウスに（Ｓ）−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（以下、「メタンフェタミン」という。）を腹腔内投与し、自発運動測定装置（東洋産業（株）SCANET SV-10）を用いて、自発運動量を測定した。メタンフェタミンによる自発運動の亢進作用抑制を指標として、精神分裂病治療薬としての活性を評価した（K. E. Vanover, Psychopharmacology 136:123-131, 1998）。被験物質の作用は溶媒投与群と比較して自発運動量亢進の抑制作用により確認した。
【０２８７】
その結果、本発明にかかる化合物（Ｉ）は、優れた抗メタンフェタミン作用を示した。
【０２８８】
試験例５
丘間切断誘発筋固縮モデル
ラットの上丘と下丘の間を電気凝固する事により、前後肢の筋緊張の亢進した動物モデルを作成した。このモデルにおける後肢を前後に動かした際に生じる筋放電の増強を抑制する作用を基に筋弛緩作用を評価した。被験物質の効果は被験物質投与前の筋放電量と投与後の筋放電量の変化によって確認した。
【０２８９】
本発明にかかる化合物（Ｉ）は、優れた筋弛緩作用を示した。
【０２９０】
試験例６
Light dark試験
トンネルで繋がった明暗の二つの箱からなる暗箱にマウスを入れ、その後５分間のマウスの行動に関し、以下の項目を記録した。
１．明箱内に滞留した時間
２．明箱、暗箱間を行き来した回数
３．明箱入り口まできた回数
被験化合物の抗不安作用は、溶媒投与群に対して、明箱内に滞留した時間の延長、明暗間を行き来した回数の増加、明箱入り口まできた回数の増加として検出した（Hascoeδ, Bourin M, Pharm. Biochem. Behav. 60:645-653, 1998）。
【０２９１】
本発明にかかる化合物（Ｉ）は、優れた抗不安作用を示した。
【０２９２】
試験例７
６−ヒドロキシドパミン誘発黒質線条体破壊モデル
6-Hydroxydopamine（６−ＯＨＤＡ）を脳室内に注入することにより片側黒質神経細胞を破壊したラットに、L-dihydroxyphenylalanine（Ｌ−ＤＯＰＡ）１０ｍｇ／ｋｇ（一日二回）を連日腹腔内投与する事により、被脳障害反対側への回転運動の増強を引き起こした（C.Marin et al., Synapse 36(4):267-274, 2000）。このラットに溶媒、あるいは被験化合物を投与したのちにＬ−ＤＯＰＡを投与し、惹起される回転運動に対する影響を調べた。
【０２９３】
被験物質である本発明化合物（Ｉ）は、Ｌ−ＤＯＰＡの投与後初期の回転運動最大値を示すまでの時間を遅延させ、最大回転数の半分以上の回転を示している時間を増加させた。
【０２９４】
試験例８
酢酸ライシング法
マウス腹腔内に、０．６％酢酸生理食塩液を注射する事により、下半身のよじり運動や腹部をへこませて後肢を伸展させる苦悶症状を惹起させた。被験化合物および溶媒を投与した後に、酢酸生理食塩液を腹腔内注射して、その後に生じるこれらの異常な行動の観察時間内（酢酸投与後５−１５分間）での回数を比較する事により化合物の鎮痛効果を評価した（久保田和彦編  基礎薬理学実験  南江堂  ４５−４７）。
【０２９５】
その結果、本発明にかかる化合物（Ｉ）は、異常行動の回数を有意に抑制し、優れた鎮痛作用を有することを確認することができた。
【０２９６】
試験例９
シスプラチン誘発嘔吐モデル
フェレットに静脈注射用のカテーテルを埋込み、術後回復させた。その後、cis-diamminedichloroplatinum（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）１０ｍｇ／ｋｇを静注する事により嘔吐反応を引き起こした（A.Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992）。あらかじめ被験化合物あるいは溶媒を処置したフェレットにｃｉｓｐｌａｔｉｎ（１０ｍｇ／ｋｇ）を静注し、その後観察ケージにフェレットを入れ、２４０分間の観察期間に律動的な腹部の収縮（嘔吐と定義）が起きる間での時間（潜時）と、回数について測定した。
【０２９７】
その結果、本発明にかかる化合物（Ｉ）は潜時と嘔吐回数を有意に減少させた。
【０２９８】
試験例１０
実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル
チャールス・リバー社から入手した雌性Ｌｅｗｉｓラット（２０５±１０ｇ）を環境制御条件（明暗サイクル  午前６時−午後６時；２２−２４℃；湿度４５−５５％）および自由摂食・飲水下、１ケージ当たり２匹ずつ飼育した。被験動物群は、９乃至１２匹の動物により構成された。ラットは、５０μｇのモルモット  ミエリン塩基性タンパク質（最終濃度２ｍｇ/ｍｌ）および結核菌Ｈ３７Ｒａ（最終濃度５．５ｍｇ/ｍｌ；Difco Laboratories社）を含有する完全フロイントアジュバント（シグマ-アルドリッチ社）からなる接種液２０乃至５０μｌを後肢に免疫した。被験動物については、毎日体重測定と観察を行い、症状は（０）＝症状なし；（１）＝尾の弛緩と体重減少；（２）＝さらなる体重減少を伴う後肢筋緊張低下；（３）＝後肢の完全麻痺；（４）＝前肢、後肢の対麻痺；（５）＝死亡としてスコア化された。付け加えて、尾の末梢側半分の弛緩を示した動物は（０．５）；後肢片側の麻痺は（２．５）；前肢脱力を伴う後肢の完全麻痺は（３．５）、として計数化された。薬物投与の期間中（免疫後１０ないし１６日）、被験動物は症状スコアに対するいかなる急性効果を排除するため、媒体あるいは化合物を投与してから１５時間後にスコア化した。被験化合物は、簡易型ホモジェナイザー（２分間）を用いて０．５％のメチルセルロースに溶解あるいは懸濁させた。メチルセルロース媒体（２．５ｍｌ/ｋｇ）又は５、１０、２０ｍｇ/ｋｇの化合物を経口投与にてラットに与えた。
【０２９９】
＜結果＞
実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、本発明にかかる化合物（Ｉ）は、媒体投与群と比較し優れた効果を示した。