(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物によって誘発される肝毒性、筋障害又は横紋筋変性を起こすことなく個体の脂質を変質させるための一日一回経口投与用の単一投与コーティング錠剤であって、該コーティング錠剤は、約２５０ｍｇ〜約３０００ｍｇの徐放性形態のニコチン酸を含んでおり、コーティングは約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇの即時放出性形態のスタチンを含んでおり、個体によって該錠剤が摂取された後、約４〜約８時間でニコチン酸のほぼ１００％が血流中に放出され、該スタチンは、アトロバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フラバスタチン(flavastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)及びシムバスタチン(simvastatin)からなる群から選択される、上記錠剤。
【請求項２】
前記コーティング錠剤が、長円形で偏平な又は長円形で凸状の形状である、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項３】
前記コーティング錠剤が、円形で偏平な又は円形で凸状の形状である、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項４】
前記コーティング錠剤がカプセル形状である、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項５】
前記コーティング錠剤が第二のコーティングで被覆され、該第二のコーティングは腸溶コーティングである、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項６】
前記コーティング錠剤がさらに、ニコチン酸の対象での潮紅反応の誘発能力を低下させるため、潮紅抑制剤として非ステロイド系抗炎症剤を包含する、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項７】
前記非ステロイド系抗炎症剤が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、アスピリン、サリチル酸塩、イブプロフェン、フルルイブプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、ベノキサプロフェン、ケトプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、アクロフェナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、トルメクチン、ゾメピラック、メクロフェナメート、メファナム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン及びピロキシカムからなる群から選ばれる、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項８】
前記コーティング錠剤がさらに、胆汁酸金属イオン封鎖剤、Ｎ−置換エタノールアミン誘導体、アズレン誘導体、ジ置換尿素誘導体、イオネン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、ω−３−脂肪酸及びフィブル酸からなる群から選択される脂質変質剤を包含する、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項９】
前記コーティング錠剤がさらに、コレスチラミン、コレスチポール、ＤＥＡＥセファデックス、プロブコール、リポスタビル、エイザイＥ５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イシチグマスタニルホスホリルコリン、アミノシクロデキストリン、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド、ネオマイシン、第四級アミンポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートからなる群から選ばれた脂質変質剤を包含する、請求項１のコーティング錠剤。
【請求項１０】
前記コーティング錠剤がさらに、コレスチラミンを含む、請求項１に記載のコーティング錠剤。
【請求項１１】
前記コーティング錠剤がさらに、コレスチポールを含む、請求項１に記載のコーティング錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
この発明は、薬剤誘発による肝毒性、筋障害または横紋筋融解（変性）症を起こさせることなしに夜間の時間中、単一投与として１日に１回投与する場合に、患者における血清脂質水準を変化させるために有用である、延長された放出形でのニコチン酸またはニコチン酸化合物またはそれらの混合物と、即時または延長された放出形での３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリン補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素抑制因子と、を含む経口投与のための医薬組合せに一般に関する。本発明はまた、薬剤誘発による肝毒性、筋障害または横紋筋融解症を起こさせることなしに、例えば高脂質血症およびアテローム性動脈硬化症を治療するために患者の血清脂質水準を変化させるために、夜間の時間中単一投与として１日に１回、そのような医薬組合せを患者に経口的に投与する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
高脂質血症または血清脂質類の上昇は心臓血管系の病気およびアテローム性動脈硬化症の増大した罹病率を伴なっている。高脂質血症の特定の形は、例えば高コレステロール血症、家族性異βリポ蛋白血症、糖尿病性異脂質症、ネフローゼ異脂質症および家族性複合型高脂質血症を包含する。高コレステロール血症は血清低密度リポ蛋白−コレステロールおよび血清総コレステロールにおける上昇により特徴づけられる。低密度リポ蛋白（ＬＤＬ−コレステロール）は血液中のコレステロールを輸送する。III型高脂質症としてまた知られている家族性異βリポ蛋白血症は血清中ベータ−ＶＬＤＬと称される非常に低い密度のリポ蛋白−コレステロール（ＶＬＤＬ−コレステロール）粒子の蓄積により特徴づけられる。また、この症状と組み合わさって、異常なイソ形のアポリポ蛋白Ｅ２との正常なアポリポ蛋白Ｅ３の置き換えがある。糖尿病性異脂質症は、ＶＬＤＬ−コレステロールの過剰生成、異常なＶＬＤＬトリグリセリド脂肪分解、減少したＬＤＬ−コレステロール受容体活性そして時にはIII型高脂質血症のような、複合リポ蛋白異常性により特徴づけられる。ネフローゼ異脂質症は治療するのが困難でありそして多くの場合、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を包含する。家族性複合型高脂質血症は、高脂質血症の複合表現型、即ちIIａ型、IIｂ型、IV型、Ｖ型または高アポβリポ蛋白血症により特徴づけられる。
【０００３】
もし血清脂質そして特にＬＤＬコレステロールを減少させることが出来るならば、心臓血管系の病気を起こすおそれを減少させることが出来ることは周知である。もし血清脂質を低下させることが出来るならば、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延化されることが出来るかあるいはアテローム性動脈硬化症の軽減を誘発させることが出来ることがまた周知である。そのような場合において、高脂質血症または高コレステロール血症と診断された個人は心臓血管系の病気そして特に冠状動脈疾患のそれらの危険性を減少させる目的のためにアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるかまたはアテローム性動脈硬化症の軽減を誘発させるための脂質低下治療を考えるべきである。
【０００４】
高トリグリセリド血症はまた、冠状動脈疾患のような心臓血管系の病気についての独立した危険因子である。高脂質血症または高コレステロール血症を有する多くのヒトは上昇したトリグリセリド水準を有する。上昇したトリグリセリドにおける減少はコレステロールの二次低下を生じる可能性があることが知られている。これらの個人はアテローム性動脈硬化症および冠状動脈疾患のそれらの発生を減少させる目的のためにこれらの個人の上昇したトリグリセリドを減少させるために脂質低下治療をまた考えるべきである。
【０００５】
コレステロールは、ＶＬＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールおよび高い密度のリポ蛋白−コレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）のような、リポ蛋白複合体により血液中で輸送される。ＬＤＬは、血管壁の内膜細胞隙にまで、血液中においてコレステロールを運ぶ。血管壁の内膜細胞隙内のＬＤＬ−コレステロールの過酸化はアテローム性動脈硬化プラーク形成に導く。他方、ＨＤＬ−コレステロールはプラーク形成に対抗しそして心臓血管系の病気およびアテローム性動脈硬化の症状の開始を遅らせるかまたは防止すると信じられている。ＨＤＬ1−コレステロール、ＨＤＬ2−コレステロールおよびＨＤＬ3−コレステロールのような数種の下位の型のＨＤＬ−コレステロールが今までに確認された。
【０００６】
過去において、上昇したコレステロール水準を減少させるためにそしてＨＤＬ−コレステロール水準を増大させるために提案された多くの方法があった。典型的にはこれらの方法は規定食および（または）脂質変化剤または血中脂質低下薬の毎日の投与を包含する。提案された他の方法は、米国特許第４，８９５，５５８号において記載されたような、連続流動濾過システムによる、周期的プラズマ破壊に関する。高脂質血症または高コレステロール血症、あるいは心臓血管系の病気と診断された正常脂質血を治療するために幾つかのタイプの血中脂質低下薬が開発された。一般にこれらの薬剤は、（１）血清リポ蛋白質または脂質の生成を減少させることによりあるいは（２）血清またはプラズマからのそれらの除去を高めることにより働く。血清リポ蛋白質または脂質の濃度を低下させる医薬は、コレステロールの生合成経路の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制因子を包含する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の例は、メバスタチン、米国特許第３，９８３，１４０号、メビノリンとしてまた称せられるロバスタチン、米国特許第４，２３１，９３８号、プラバスタチン、米国特許第４，３４６，２２７号および同第４，４１０，６２９号、プラバスタチンのラクトン類、米国特許第４，４４８，９７９号、シンビノリン（synvinolin）としてまた称せられるベロスタチン（velostatin）、シンバスタチン、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号、リバスタチン（rivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）およびセリバスタチン（cerivastatin）を包含する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子については、米国特許第５，２１７，９９２号、同第５，１９６，４４０号、同第５，１８９，１８０号、同第５，１６６，３６４号、同第５，１５７，１３４号、同第５，１１０，９４０号、同第５，１０６，９９２号、同第５，０９９，０３５号、同第５，０８１，１３６号、同第５，０４９，６９６号、同第５，０４９，５７７号、同第５，０２５，０１７号、同第５，０１１，９４７号、同第５，０１０，１０５号、同第４，９７０，２２１号、同第４，９４０，８００号、同第４，８６６，０５８号、同第４，６８６，２３７号、同第４，６４７，５７６号、ヨーロッパ出願第０１４２１４６Ａ２および同第０２２１０２５Ａ１そしてＰＣＴ出願第ＷＯ８６／０３４８８および同ＷＯ８６／０７０５４参照。
【０００７】
血清コレステロールを低下させる他の医薬は、ニコチン酸、胆汁酸隔離剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、ＤＥＡＥセファデックス（SecholexR および PolidexideR）、プロブコールおよび米国特許第３，６７４，８３６号に開示されているような関連化合物、リポスタビル（lipostabil）（Rhone-Poulanc）、エイザイＥ５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イジチグマスタニルホスホリルコリン（isitigmastanylphosphoryl-choline（ＳＰＣ，Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリンアミド（melinamide）（住友）、Sandoz５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ロニトール（ronitol）（これはニコチン酸に対応するアルコールを有する）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、第四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４，０２７，００９号に開示されているようなイオネン類、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されているようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、種々の魚油補助食品に見い出されるオメガ−３−脂肪酸、フィブリック酸誘導体類（fibric acid derivatives）、例えば、ゲムフィブロジム、クロフィブレート、ベザフィブレート（bezabibrate）、フェノフィブレート（fenofibrate）、シプロフィブレート（ciprofibrate）およびクリノフィブレート（clinofibrate）そして米国特許第５，２００，４２４号、ヨーロッパ特許出願第００６５８３５Ａ１号、ヨーロッパ特許第１６４，６９８−Ａ、英国特許第１，５８６，１５２号および英国特許出願第２１６２−１７９−Ａを包含する。
【０００８】
ナイアシンとしてまた知られているニコチン酸は高脂質血症または高コレステロール血症の治療において多年にわたって用いられて来た。この化合物は人体における総コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロールおよびＶＬＤＬ−コレステロールレムナント、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド類および“Ｌｐ（ａ）”として知られているアポリポ蛋白ａを減少させる一方で、望ましいＨＤＬ−コレステロールを増加させる、有益な効果を示すことが長い間知られていた。
【０００９】
ニコチン酸は通常、食後に、１日に３回投与された。この投与規定は、Metabolism（３４）７：第６４２頁〜第６４７頁（１９８５）の“Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects : Clues to Mechanism of Action of Niacin”において Knopp 等により論じられているとおりに血液脂質に対して非常に有益な作用を提供することが知られている。このプロフィルの主要な利点は、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド類およびＬｐ（ａ）を減少させる一方で、ＨＤＬ−コレステロール粒子を増加させるニコチン酸の能力である。そのような規定は有益な効果を生成する一方で、ニコチン酸が投与される高脂質血症患者において、皮膚潮紅、等がいぜんとして多くの場合に起る。
【００１０】
ニコチン酸療法から生ずる皮膚潮紅を避けるかまたは減少させるために、米国特許第４，９６５，２５２号において報告されたようなグァガム、米国特許第５，０２３，２４５において開示されたようなミネラル塩、米国特許第４，９１１，９１７号において報告されたような無機マグネシウム塩およびＰＣＴ出願第９６／３２９４２号において開示されたような、アスピリンのような非ステロイド系抗炎症剤のような多数の薬剤が、ニコチン酸の有効な抗高脂質血症量とともに投与するために示唆された。これらの薬剤は通常ニコチン酸分投与治療を用いて伴なう皮膚潮紅副作用を避けるかまたは減少させることが報告された。
【００１１】
即時放出ナイアシンに伴なう副作用を避けるかまたは減少させる他の方法は、延長されたまたは持続された放出配合物の使用である。延長されたまたは持続された放出配合物は、慣用または即時投与型に伴なう典型的な投与回数に比較して、投与回数における減少を可能にする、錠剤またはカプセルから活性成分をゆっくりと放出するようにデザインされる。ゆっくりとした医薬放出は医薬の血液水準を減少させそして延長させそしてしたがって慣用のまたは即時の放出ナイアシン製品に伴なう皮膚潮紅副作用を最少限にするかまたは減少させる。NicobidR カプセル（Rhone-Poulenc Rorer）、Endur-acinR（Innovite Corporation）そして２種の異なるタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび疎水性成分を含有する持続放出ナイアシン配合物を記載する米国特許第５，１２６，１４５号および同第５，２６８，１８１号に記載された配合物のような、ナイアシンの延長されたまたは持続された放出配合物が開発された。
【００１２】
多数の延長されたまたは持続された放出ナイアシン製品を用いて、高脂質血症患者における研究が行なわれた。これらの研究は、延長されたまたは持続放出製品が即時放出ナイアシンと同じ有利な脂質変化効果を有せずそして、事実即時放出製品と比較してさらに悪い副作用プロフィルを有することを示した。Metabolism，３４（７）第６４２頁〜第６４７頁（１９８５）において Knopp 等により報告されたとおりに、持続放出配合物の主な不利な点は、トリグリセリドにおけるかなり低い減少（即時放出について−３８％に対して持続された放出について−２％）そしてＨＤＬ−コレステロールにおける一層低い増加（即時放出について＋２２％に対して持続放出について＋８％）および最も有益であると当業界により知られているＨＤＬ2−コレステロールにおける一層低い増加（即時放出について＋３７％に対して持続された放出について−５％）である。
【００１３】
さらに、延長されたまたは持続されたナイアシン配合物は Henken 等（Am. J. Med., ９１：１９９１（１９９１））および Dalton 等（Am. J. Med., ９３：１０２（１９９２））により記載されたように、大きな発生率の肝毒性を起すことが知られている。また、分断グルコース代謝および尿酸水準におけるこれらの配合物の能力に関して大きな問題がある。
【００１４】
the Journal of the American Medical Association（ＪＡＭＡ）の以前の版において、ニコチン酸持続された放出形に伴なう肝毒性問題を調査検討する研究結果を提供する記事が示された。ＪＡＭＡ，２７１（９）：６７２（March ２，１９９４）における McKenney 等による“A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sunstained-vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients”。その数の中で、１８％または７８％が取り出され、その理由は肝機能テスト（複数）（ＬＦＴｓ）が潜在的な肝損傷の呈示が増加したからである。この記事の著者の結論は、ナイアシンの持続された放出形が“使用することを制限すべきである”ことであった。
【００１５】
代表的な食品および医薬投与および Am. J. Med., ９２：７７（January, １９９２）における Rader 等による表題“Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin”による記事において同様な結論に到達した。これらの研究および同様な結論が他のヘルスケア専門家により引き出された。
【００１６】
ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素抑制因子は高脂質血症を治療するために多年にわたってまた使用された。これらの化合物は、人体中の総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールを減少させそしていくらかの個人におけるＨＤＬ−コレステロール水準を上昇させる有益な効果を示すことが知られている（Grundy SM : N. Engl. J. Med. ３１９（１）：２４−３２、２５−２６および３１（July ７，１９８８））。メバロネートへのＨＭＧ−ＣｏＡの転換はコレステロールの生合成における早期の工程である。メバロネートの生成を妨げる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子がそれらの総コレステロール低下作用およびＬＤＬ−コレステロール低下作用を発揮する基礎である（Grundy SM : N. Engl. J. Med., ３１９（１）：２４−３２、２５および２６（July ７，１９８８））。
【００１７】
しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子は欠点がないわけではない。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子は、例えば Garnett WR による Am. J. Cardiol，７８（Suppl ６Ａ）：２０−２５（Sept．２６，１９９６）；The Lovastatin Pravastatin Study Group による Am. J. Cardiol，７１：８１０−８１５（April １，１９９３）；Dujovne ＣＡ等による Amer. J. Med. ９１（Suppl １Ｂ）：２５Ｓ−３０Ｓ（July ３１，１９９１）および Mantell ＧＭ等による Am. J. Cardiol，６６：１１Ｂ−１５Ｂ（Set. １８，１９９０）において報告されているように、肝毒性、筋障害および横紋筋融解症を誘発することが知られている。
【００１８】
さらに、Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）第５０版（１９９６）の第１７００頁第３欄において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子であるロバスタチンは過去に肝臓障害を有する患者においては注意して使用されなければならず、活ぱつな肝臓障害または説明されない持続する血清アミノ転移酵素の上昇を有する患者に対してはロバスタチン治療は禁止されていることを報告している。該１９９６  ＰＤＲは第１７０１頁、第１欄において、横紋筋融解症は、ロバスタチン療法単独と結びついておりそしてニコチン酸の脂質低下投与量（≧１ｇ／日）と組み合わせた場合と結びついていたことを報告しておりそしてロバスタチンと脂質低下投与量のニコチン酸との組み合わせた療法を意図する医者は潜在的利点と危険性とを注意深く比較しながら考慮すべきでありそして特に治療の初期の数か月間そしていずれかの医薬の上昇投与量滴定のすべての期間中に、筋肉痛、圧痛、または衰弱の何らかの徴候および症状について個人を注意深く監視すべきであることをさらに報告している。該１９９６  ＰＤＲはさらに、第１７０１頁第１欄において、筋障害の症例がニコチン酸の脂質低下投与量と同時にロバスタチンを摂取している患者に伴なっていたことを報告している。該１９９６  ＰＤＲはまた、（１）第２２６７頁第３欄および第２２６８頁第１欄においてフルバスタチンについて、（２）第７６７頁第１欄においてプラバスタチンについてそして第１７７７頁第２欄においてシンバスタチンについて同様な禁忌を報告している。なおさらに該ＰＤＲは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子およびこれらの薬剤［脂質低下性投与量のニコチン酸］を用いての同時療法が一般に推奨されないことを、第７６８頁第３欄において提示している。
【００１９】
該１９９６ ＰＤＲにおける提示にもかかわらず、N. Engl. J. Med, ３１９（１）：２４−３３（July ７，１９８８）において Grundy ＳＭは、単独で用いられる場合のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子（第２９頁〜第３０頁）および単独で用いられる場合のニコチン酸が上昇したコレステロールプラズマ水準を減少させるのに有効であることを報告している。Grundy は第２４頁第２欄第１０行〜第２５行において、“それらの効力の故に、胆汁酸隔離剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）およびナイアシンは恐らくは高コレステロール血症に対して第１に選択される医薬である。-----これらの医薬は高いコレステロール水準を有する多くの患者において使用するために高度に有効でありそして満足すべきであるけれども、残念ながらそれらはすべての患者によっては十分に許容されない。それ故に、それらの判明した有用性にもかかわらず、胆汁酸隔離剤およびナイアシンは理想的なコレステロール低下剤ではない。”とさらに報告している。なおさらに、Grundy は第３０頁、第１欄第１３行〜第１７行において、“１日に２回の［ＨＭＧ−ＣｏＡ］還元酵素抑制因子の投与は、同じ合計投与量で、１日１回の投与よりも幾分か一層有効である。”と報告している。Grundy はまた第２９頁第１欄第７行〜第１１行において、“ロバスタチンと、シクロスポリン、ゲムフィブロジルまたはニコチン酸との組み合わせは患者を筋障害にそして場合によっては横紋筋融解症にさえかかりやすくする可能性がある。”と報告している。なおさらに Grundy は第３０頁第１欄第５４行〜第５９行において、“ロバスタチンとナイアシンとの該組み合せは、制御された臨床試験において安全であることが示されなかった：さらに筋障害のような、薬剤間の有害な相互作用の徴候が起る可能性があった。”と報告している。しかし、Gardner ＳＦ等によるPharmacotherapy, １６（３）：４２１−４２３（１９９６）；Pasternak ＲＣ等による Ann Intern Med １２５（７）：５２９−５４０（Oct. １，１９９６）；O’ Keefe ＪＨ等による Am. J. Cardiol, ７６：４８０−４８４（Sept. １，１９９５）および Davignon Ｊ等による Am. J. Cardiol, ７３：３３９−３４５（Feb. １５，１９９４）を参照。
【００２０】
Vacek ＪＬ等による Am. J. Cardiol, ７６：１８２−１８４（July １５，１９９５）において、彼らは、第１８３頁において、“-----ニコチン酸の遅延化放出形を用いての肝毒性の危険性の知識の現在の状態の故に、この形の医薬は将来の試行および臨床上の実施において［ロバスタチンと組み合わせて］、恐らくは使用されるべきでない。”と報告している。
【００２１】
Vacek ＪＬ等による報告および該１９９６ＰＤＲと一致して、Am. J. Cardiol., ７３：２５Ｄ−２９Ｄ（May ２６，１９９４）における Jacobson ＴＡおよび Amorosa ＬＦによる記事は、第２８Ｄ頁〜第２９頁において、“肝臓酵素プロフィルにおける異常および劇症肝臓機能不全はまた、ナイアシン、特に持続放出製剤の使用に結びついていた。-----持続放出ナイアシン製剤と組み合せてのフルバスタチンの使用は、結晶質、即ち即時放出ナイアシンだけを調べた、この研究に基づいて、一般に推奨されることは出来ない。”と報告している。
【００２２】
それ故に、特に肝臓毒性、グルコース代謝への作用、尿酸水準、筋障害および横紋筋融解症に関して、許容出来る安全プロフィルとともに、“バランスのとれは脂質変化”、即ち総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド類およびＬｐ（ａ）における減少ならびにＨＬＤ粒子における増加を患者に提供する脂質変化性または血中脂質低下性製薬剤および前記製薬剤を送り出す方法を開発する必要性があることが科学文献から分かるだろう。
【００２３】
（発明の開示）
発明の概要：
要するに、本発明は、経口投与のための新規なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子／ニコチン酸医薬的組み合わせおよびそのような医薬的組み合わせを用いての治療方法の発見により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子治療およびニコチン酸治療の現在の状態の明らかな上記問題および欠点を緩和するかまたは克服する。
【００２４】
本発明に従えば、医薬誘導肝毒性、横紋筋融解症または筋障害を起こさせることなしに、個人における血清脂質水準を変化させるために、例えば高脂質血症を減少させそしてアテローム性動脈硬化を阻止するために、経口投与のための医薬組み合わせが提供される。一般的に云って、本発明の医薬組み合わせは、延長された放出形のニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、身体中で代謝されてニコチン酸を形成する化合物またはそれらの任意の混合物およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子を含む。本医薬組み合せは、総コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリド類水準のような血清脂質水準を変化させるかまたは減少させるためにそしてＨＤＬ−コレステロール水準を高めるかまたは上昇させるために有効である量で投与される。これは、医薬誘導肝毒性、横紋筋融解症または筋障害を起すことなしにあるいはグルコース代謝または尿酸水準に悪影響することなしに、あるいは、少なくとも、そのような治療の中断を必要とするような水準に、認識出来る数の個人にそのような副作用を起こさせることなしに達成される。
【００２５】
本発明に従えば、本医薬組合せは単一の経口投与量として１日に１回投与される。好ましくはそして典型的な日中スケジュールを有する個人のために、該単一経口投与量は、総コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリド類水準を減少させるためにあるいはＨＤＬ−コレステロール水準を増加させるために（これらのあるものは脂質成分がそのような個人において夜に主として生合成される）有効なインビボ水準で夜間に個人において達成させるために、夕食時または夕食後のような夕方の時間中または就寝時に投与される。日中スケジュールとは異なって典型的な夜間スケジュールを有する個人のために、例えば夜中働らきそして日中に寝る個人のために、彼らの日中就寝時にまたはその近くに単一投与量として本発明の医薬組合せを投与することが好ましいだろう。
【００２６】
本発明の医薬組合せが単一経口投与で１日に１回投与される場合、その単一投与はニコチン酸単独を用いて得られる以上に、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリド類の追加の減少を提供することがまた、見い出された。事実、単一経口投与として投与される場合の本発明の医薬組み合わせは、いずれかの脂質低下用医薬が等しい投与量で単一経口投与として単独で投与される場合よりも実質的に大きな程度に、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの水準を減少させることが分かった。さらに、単一経口投与として投与される場合の本発明の医薬組合せは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子が等しい投与量で単一経口投与として単独で投与される場合よりも実質的に大きな程度に、ＨＤＬ−コレステロール水準を増加させることが分かった。本発明の医薬組合せが単一投与として１日に１回投与される場合、その単一投与は、（１）分割した経口投与で投与されるニコチン酸の等しいまたは一層高い毎日の投与量およびニコチン酸の分割した投与とは別に投与されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の等しい毎日の経口投与量の組合せと少なくとも同じに有効でありそして（２）それは分割した投与療法よりも、肝毒性を起こす可能性が一層低いことがまた信じられる。
【００２７】
まったく驚くべきことに、本発明の医薬組合せは、医薬誘導肝臓損傷、横紋筋融解症または筋障害を起すことなしにあるいはグルコース代謝または尿酸水準に有害に作用することなしに、例えば高脂質血症（例えばコレステロール関連心臓血管系疾患）および複合病因のアテローム性動脈硬化症、および心臓血管系と診断されたまたはその恐れがある正常脂質状態を有効に治療するために使用されることが出来る。
【００２８】
本発明の医薬組合せは、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子、および（ｂ）延長された放出形の、ニコチン酸、それと同様にニコチン酸の誘導体、身体中でニコチン酸に代謝される化合物およびそれらの任意の組合せ、の組み合せを意図しているけれども、本発明に従う好ましい医薬組合せは、即時放出形でのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子および延長された放出形でのニコチン酸から構成される、経口投与のための医薬組合せである。好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子はアトルバスタチン（atorvastatin）、セルバスタチン（cervastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンを包含する。
【００２９】
本発明の方法を実施するにあたって、本発明の医薬組合せはヒトそしてうし、犬、ねこ、豚、馬、羊、うさぎ、ねずみ、ラット、げっ歯動物、さる、等のような他の動物種に投与されることが出来、そしてそのようなものとして、錠剤、カプセル、カプレット（caplet）、顆粒、ビーズ、等のような慣用の全身投与剤型中に導入されることが出来る。他の脂質変化剤または血中脂質低下剤ならびに皮膚潮紅を減少させるが防止することが知られている薬剤は、そのような添加剤が本発明の目的を損なわない限り、本発明の医薬組合せの有益な効果を補なう適当な管理下で、本医薬組合せに包含されるかあるいは本医薬組合せと同時に投与されることが出来る。
【００３０】
本発明はまた、患者の順応性を制限するニコチン酸誘導潮紅を減少させるかまたは排除するために、ニコチン酸治療の開始まえに、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いて患者を前処置することを意図する。予備投与スケジュールに従って用いられる場合の、アスピリンのようなＮＳＡＩＤの低い投与量を用いての前処置は、プロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2）生成を漸増的に抑えて、ニコチン酸の投与を一層許容出来るようにする。本発明に従えば、ＮＳＡＩＤを用いての患者の前処置は、ニコチン酸投与のまえの少なくとも約７日間そして好ましくは少なくとも約１４日間、１日に１〜４回、低投量の、アスピリンのようなＮＳＡＩＤを投与することを包含する。
【００３１】
投与される投与量は、年令、体重および患者の症状、ならびに投与の経路、剤型および管理および所望の結果に従って注意深く調節されるべきである。
【００３２】
したがって、経口投与のために、約２５０mg〜約３０００mg、そして好ましくは約５００mg〜約２５００mg、そして最も好ましくは約１０００mg〜約２０００mgの範囲内の量におけるような、ニコチン酸について the １９９６ Physician’s Desk Reference において示されるような、通常使用される投与量でのニコチン酸と組み合わせて、約０．０５mg〜約１６０mg、そして好ましくは約０．０５mg〜８０mgそしてさらに好ましくは約０．２mg〜約４０mgの範囲内の量におけるような、例えば the １９９６ Physician’s Desk Referenceまたはこれらの製品のための包装差込み指針に示されているような投与量でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子を使用して満足出来る結果が得られることが出来、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子およびニコチン酸は、同時にまたはほとんど同時に摂取される、同じ経口投与剤型でまたは別々の経口投与剤型で、一緒に使用される。それ故にニコチン酸は、例えば２５０mg，５００mg，７５０mg，１０００mg，１５００mg，２０００mg，２５００mgおよび３０００mgの増加していく量で毎日投与されることが出来る。かくして本発明の経口投与剤型は、例えば２５０mg，３７５mg，５００mg，７５０mgおよび１０００mgの投与量でニコチン酸を含むことが出来る。
【００３３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子についての正確な投与は選択される特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子により左右される。それ故にそして本発明に従って、経口投与剤型は、例えば１０mg，２０mg，４０mgまたは８０mgのような、約１０mg〜約８０mgまたはそれ以上の投与量でロバスタチン、アトルバスタチン（atorvastatin）、またはプラバスタチン、例えば５mg，１０mg，２０mg，４０mg、または８０mgのような、約５mg〜約８０mgまたはそれ以上の投与量でシンバスタチン、例えば２０mg，４０mgまたは８０mgのような約２０mg〜８０mgまたはそれ以上の投与量でフルバスタチン（fluvastatin）そして例えば０．０５mg，０．１mg，０．２mgおよび０．３mgのような、約０．０５mg〜約０．３mgまたはそれ以上の投与量でセリバスタチン（cerivastatin）を、所望の毎日の投与量を達成させるために、含むことが出来る。
【００３４】
かくしてそして本発明に従って、錠剤のような、経口固体投与剤型は約０．０５mg〜約４０mgそして好ましくは約０．１mg〜約２０mgの量でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子および約２５０mg〜約１０００mgそして好ましくは５００mg〜約１０００mgの量でニコチン酸を含有することが出来る。本発明に従う経口団体投与剤形の例は、例えば２５０mg／５mg，５００mg／５mg，７５０mg／５mg，２５０mg／７．５mg，５００mg／７．５mg，７５０mg／７．５mg，１０００mg／７．５mg，２５０mg／１０mg，５００mg／１０mg，７５０mg／１０mg，１０００mg／１０mg，２５０mg／２０mg，５００mg／２０mg，７５０mg／２０mg，１０００mg／２０mg，２５０mg／４５mg，５００mg／４０mg，７５０mg／４０mgおよび１０００mg／４０mgの投与量強度で、ニコチン酸／アトルバスタチン、ニコチン酸／フルバスタチン、ニコチン酸／フルバスタチン、ニコチン酸／ロバスタチン、ニコチン酸／プラバスタチンまたはニコチン酸／シンバスタチンの錠剤を包含しそして例えば２５０mg／０．０５mg，５００mg／０．０５mg，７５０mg／０．０５mg，１０００mg／０．０５mg，２５０mg／０．１mg，５００mg／０．１mg，７５０mg／０．１mg，１０００mg／０．１mg，２５０mg／０．１５mg，５００mg／０．１５mg，７５０mg／０．１５mg，１０００mg／０．１５mg，２５０mg／０．２mg，５００mg／０．２mg，７５０mg／０．２mg，１０００mg／０．２mg，２５０mg／０．３mg，５００mg／０．３mg，７５０mg／０．３mgおよび１０００mg／０．３mgの投与量強度でニコチン酸／セルバスタチンの錠剤を包含する。
【００３５】
それ故に、本発明の目的は、患者、例えば高脂質血症、アテローム性動脈硬化症および正常脂質状態における脂肪血症と診断された患者を治療するための、血清脂質を変化させるために、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子および（ｂ）持続放出形でのニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、身体により代謝されてニコチン酸を形成する化合物またはそれらの組合せを含む、経口投与のための医薬組合せを提供することである。
【００３６】
本発明の他の目的は、ニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、身体によりニコチン酸に代謝される化合物またはそれらの混合物について延長された放出特性を有しそしてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子について延長されたまたは即時放出特性を有する、経口固体医薬組合せを提供することである。
【００３７】
本発明のなお他の目的は、肝臓損傷、筋障害または横紋筋融解症をほとんど生じないかまたは全く生じないで、高脂質血症、あるいは心臓血管系疾患と診断されたまたはその恐れがある正常脂質状態を治療するために、上記のとおりの組成物を使用する方法を提供することである。
【００３８】
以下の本明細書から明らかになるであろう、高脂質血症の治療に関する既知の技術に優さるその利点と共に、上記目的の少なくとも１つまたはそれ以上は、以下に記載されまたは特許請求されたとおりの本発明により達成される。
【００３９】
一般に、本発明は、有効な脂質変化または抗高脂質血症量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子およびニコチン酸を使用する、経口タイプの改良された脂質変化または抗高脂質血症医薬組合せを提供し、その医薬組合せは例えば錠剤または配合物の１００重量部当り約５％重量部〜約５０％重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースをニコチン酸と調合しそしてその錠剤を錠剤または配合物の約０．０１％重量部〜約３０％重量部のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子でコーティングすることからなる。
【００４０】
本発明はまた、約０．０１％重量部〜約３０％重量部のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子、約３０％重量部〜約９０％重量部のニコチン酸および約５％重量部〜約３０％重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、経口的に投与される脂質変化用または抗高脂質血症組成物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、高脂質血症の患者における高脂質血症あるいは心臓血管系疾患と診断されたまたはその恐れのある正常な脂質状態の患者における脂肪血症を治療するような、患者における脂質水準を変化させる方法を包含する。その方法は、有効な脂質を変化させる量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子およびニコチン酸そしてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の即時または延長された放出およびニコチン酸の延長された放出を提供するための量の賦形剤を含む組成物を形成する工程を含む。その方法はまた、夜間に、高脂質血症の患者または正常な脂質の状態の患者にその組成物を経口的に投与する工程を含む。
【００４２】
本発明に従う、高脂質血症の患者の高脂質血症または正常な脂質状態の患者の脂肪血症を治療する方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子、およびニコチン酸、ニコチン酸の誘導体、身体によりニコチン酸に代謝される化合物またはそれらの混合物の、有効な脂質を変化させる量を、高脂質血症患者または正常な脂質の状態の患者に投与することからなる。その投与は、医薬的に許容出来る担体と組み合わせて、好ましくは夕方または夜に１日１回与えられて、総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールのかなりの減少を生じ、それと同様に、トリグリセリド類およびＬｐ（ａ）のかなりの減少を生じ、それとともにＨＤＬコレステロールのかなりの増加を生じる。
【００４３】
本発明の上記特徴および利点は、以下の詳細な記載および例を参照して一層良く理解されるだろう。本発明を例示する特定の方法および配合物は例示のためだけでありそして本発明の限としてみなされるべきでない。
【００４４】
詳細な記載：
本発明の一層完全な評価およびその多くの付随する利点を例示し且つ提供するために、以下の詳細な記載は新規な方法および調合薬に関して提供される。
【００４５】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子およびニコチン酸、ニコチン酸の誘導体あるいは身体がニコチン酸に代謝するニコチン酸自体以外の化合物またはそれらの混合物を使用し、かくして本明細書に記載されたと同じ効果を有する。ニコチン酸誘導体および他の化合物は特定的は以下の化合物を包含ししかしそれらに限定されない：ニコチニルアルコールタルトレート、ｄ−グルシトールヘキサニコチネート、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトール（niceritol）、ｄ，ｌ−アルファ−トコフェリルニコチネート、６−ＯＨ−ニコチン酸、ニコチナリア酸（nicotinaria acid）、ニコチンアミド、ニコチンアミド−Ｎ−オキシド、６−ＯＨ−ニコチンアミド、ＮＡＤ、Ｎ−メチル−２−ピリジン−８−カルボキシアミド、Ｎ−メチルニコチンアミド、Ｎ−リボシル−２−ピリドン−５−カルボキシド、Ｎ−メチル−４−ピリドン−５−カルボキシアミド、ブラジリアン（bradilian）、ソルビニケート（sorbinicate）、ヘキサニサイト（hexanicite）、ロニトール（ronitol）およびメチル、エチル、プロピルまたはブチルエステルのような低級アルコールエステルのような、ニコチン酸のエステル類。任意のそのような誘導体または化合物の各々は、“ニコチン酸化合物”として本明細書においてまとめてに称されるであろう。
【００４６】
特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子は以下の化合物を包含するがしかしそれらに限定されない：ロバスタチンおよび米国特許第４，２３１，９３８号において開示されているような関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第４，３４６，２２７号および同第４，４４８，９７９号に報告されているような関連化合物、メバスタチンおよび米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているような関連化合物、ベロスタチンおよびシンバスタチン、および米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号に記載されているような関連化合物、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン（rivastatin）およびフルインドスタチン（fluindostatin）（Sandoz ＸＵ−６２−３２０；フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチンが好ましい。本発明において使用されることが出来る他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子は以下の化合物を包含するがしかしそれらに限定されない：米国特許第４，６１３，６１０号に開示されているようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８号に開示されているようなメバロノラクトン誘導体のインデント類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されているような６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキルピラン−２−オンおよびその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジオン酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されているようなメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第２，５９６，３９３号に開示されているような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパンりん酸誘導体、ヨーロッパ特許出願第０２２１０２５Ａ１４に開示されているような２，３−二置換されたピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されているようなメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されているようなオクタヒドロナフタレン、ヨーロッパ特許出願第０１４２１４６Ａ２に開示されているようなロバスタチンのケト類似体、ならびに英国特許第２，２０５，８３７号、同第２，２０５，８３８号、米国特許第５，２１７，９９２号、同第５，１９６，４４０号、同第５，１８９，１８０号；同第５，１６６，３６４号、同第５，１５７，１３４号、同第５，１１０，１３４号、同第５，１１０，９４０号、同第５，１０６，９９２号、同第５，０９９，０３５号、同第５，０８１，１３６号、同第５，０４９，６９６号、同第５，０４９，５７７号、同第５，０２５，０１７号、同第５，０１１，９４７号、同第５，０１０，１０５号、同第４，９７０，２２１号、同第４，９４０，８００号、同第４，８６６，０５８号および同第４，６８６，２３７号に開示されているような他の公知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子。
【００４７】
上に記載されたように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子およびニコチン酸は、症状が血液流中のコレステロールおよびトリグリド類のような過剰の脂肪類の存在によって特徴づけられる高脂質血症の治療のために過去において使用されていた。本発明の１つの面に従えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の即時放出コーティングでコーティングされたニコチン酸の延長されたまたは持続された放出組成物が１例として造られる。“延長された放出（extended release）”または“持続された放出（sustained release）”とは、治療されるべき患者に径口的に投与された場合にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子、ニコチン酸、ニコチン酸化合物またはそれらの混合物のような活性成分が或る時間期間にわたって血液流中への吸収のために放出される組成物を意味することが理解される。例えばニコチン酸の約１５００ミリグラム（以後、“ｍｇ”と示される）の投与量において、約１００パーセントのニコチン酸が摂取後約４〜約８時間でそして好ましくは約６時間内に放出されるのが好ましい。
【００４８】
ニコチン酸は持続された放出様式で本医薬組合せから放出されるけれども、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子は摂取後に即時放出または延長された放出のために配合されることが出来る。“即時放出”とは、治療されるべき患者に経口的に投与されたとき、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子が、摂取後約３０分以内に、血液流中に吸収のために組成物から完全に放出されることを意味することが理解される。
【００４９】
本発明に従う特定の持続放出組成物は有効な脂質変化用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子でコーティングされた、有効な脂質変化用量のニコチン酸を使用する。“有効な脂質変化用量”または“有効な抗高脂質血症量”とは、治療されるべき患者に経口的に投与されたときに、患者の血液流において、以下の、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド類およびＬｐ（ａ）の１種またはそれ以上の、少なくともいくらかの低下およびＨＤＬ−コレステロールの少なくともいくらかの増加、そしてさらに特定的は、例えばＨＤＬ2−コレステロールおよび（または）ＨＤＬ3−コレステロールにおける増加を包含する、患者の生理学上に有益な効果を有する量を意味することが理解される。その有益な効果は患者の血液流においての、総コレステロール／ＨＤＬ−コレステロールの比においてそしてＬＤＬ−コレステロール／ＨＤＬ−コレステロールの比においてのいくらかの減少をまた包含する。或る個人においては、その有益な効果は、アポリポ蛋白Ｂにおける減少、アポリポ蛋白Ｅにおける減少および（または）アポリポ蛋白Ａ−Ｉにおける増加をまた包含するだろう。ニコチン酸の例示的な有効な脂質変化用量は、本明細書において以下に一層十分に記載されるように、本発明に従って投与されるニコチン酸の約２５０mg〜約３０００mgであろう。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の例示的な有効な脂質変化用量は、約０．１mg〜約８０mgであろう。これらの量は、勿論、治療されるべき患者の生理学的必要性を包含する、多くの可変因子に依存して変化するだろう。
【００５０】
好ましくは、患者に持続放出組成物が経口的に投与されたとき、膨潤剤が患者の胃腸管中で時間経過にわたって膨潤しそして時間期間経路にわたってニコチン酸および（または）ニコチン酸化合物を放出するように、ニコチン酸および（または）ニコチン酸化合物と調合される膨潤剤、即ち持続放出剤がまた、本発明に従う持続放出組成物中に含まれる。当業界に知られているように、そのような膨潤剤およびその量は、活性なニコチン酸成分の時間放出を制限するために予じめ選択されることが出来る。そのような膨潤剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびエチルセルロースのような重合体、みつろうのようなワックス類およびガムまたはゼラチンのような天然物質または上記のいずれかの混合物を包含するがしかしそれらに限定されない。膨潤剤の量はその膨潤剤の種類、患者の時間放出必要性、等に依存して変化するので、本発明の目的を達成する量の膨潤剤を使用することが好ましい。
【００５１】
例示的な且つ好ましい膨潤剤は、錠剤または配合物の１００重量部当り約５〜約５０％重量部の範囲の量で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい例は約４〜８時間の期間にわたっての持続された時間放出を確実にするであろう。
【００５２】
結合剤がまた、本組成物において使用されることが出来る。任意の既知の結合用材料が本発明において有用であるけれども、１−エテニル−２−ピロリドンの繰り返し単位を有する重合体のグループの１種またはそれ以上のような物質を使用することが好ましい。これらのポリビニルピロリドン重合体は一般に約１０，０００〜７００，０００の分子量を有しそしてまた“ポビドン（povidone）またはＰＶＰ”として知られている。
【００５３】
結合剤材料の量は勿論、結合剤の種類および組成物の他の成分の量に依存して変化するだろう。本組成物中のポビドンの例示的な量は合計の配合物の１００重量部当たり約１〜約５重量％のポビドンである。
【００５４】
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルクおよびコロイド状二酸化珪素を包含する、膨潤剤のような処理助剤は当業界において知られているように、また使用されることが出来る。本組成物中の、ステアリン酸のような、膨潤剤の例示的な量は錠剤または配合物の１００重量部当たり約０．５〜約２．０重量％であろう。
【００５５】
また、本発明に従えば、ニコチン酸および（または）ニコチン酸化合物を含有する持続放出組成物は、経口投与後の即時放出のためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子でコーティングされるのが好ましい。本発明に従う例示的なコーティングは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子、可塑剤、フィルム形成用および（または）コーティング剤および着色剤からなる。可塑剤の特定な例は、安息香酸ベンジル、クロロブタノール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ミネラルオイルとラノリンアルコール、ペトロラタムとラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチンおよびくえん酸トリエチルを包含するがしかしそれらに限定されない。本発明のコーティングに使用される可塑剤の例示的な量は錠剤の約０．０１〜約５重量％である。
【００５６】
フィルム形成用および（または）コーティング剤の特定の例はカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバろう、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、菓子用砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶ワックス、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、セラック、スクロース、タルク、二酸化チタンおよびゼインを包含するがしかしそれらに限定されない。本コーティング中のフィルム形成用／コーティング剤の例示的な量は錠剤の約０．０１〜約５重量％である。本発明に従うコーティングを造るために一般的に云えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子は、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液に懸濁されるかまたは溶解されそして次に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の有効な抗高脂質血症の量を含有する厚さにまで、フィルム−コーティング処理により、持続放出錠剤上に噴霧される。本発明に従う適当なコーティングの厚さの例は約０．１mm〜約２．０mmまたはそれ以上である。
【００５７】
上に記載された範囲で両方の活性物質を含有し、残りが許容された医薬慣習に従う他の物質の生理学的に許容出来る担体である、例えば合計重量で約２６５mg〜１６５０mgの種々の大きさのコーティングされた持続放出錠剤が造られることが出来る。これらのコーティングされた錠剤は、勿論、分割された投与を与えるために刻み目がつけられことが出来る。ゼラチンカプセルが同様に配合されることが出来る。
【００５８】
本発明と一致させて、そのような投与剤型は、好ましくは夕方中に、１日に１回投与の管理下で個人に投与されるべきである。
【００５９】
投与量計画をさらに微細に規制するために、同じ時間でまたは注意深く調整された時間で各投与量単位で別々に投与されることが出来る。投与の規制された計画により血液水準が確立され且つ維持されるので、２種の物質の同時の存在により同じ結果が達成される。各々の物質は上に記載された方法に類似の方法で別々の単位投与量形に個別的に配合されることが出来る。
【００６０】
同じ調合薬中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子とニコチン酸および（または）ニコチン酸化合物との組合せは一層都合よくそしてそれ故に、特に経口投与のためのコーティングされた錠剤またはカプレット（caplet）形において好ましい。しかしながら、別法として、本発明の医薬組合せは、一方の経口投与剤型がニコチン酸またはニコチン酸化合物またはそれらの混合物の延長されたまたは持続された放出のために配合されそして他方の経口投与剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子の延長されたまたは即時の放出のための配合される、同時的に投与されることが出来る、２つの異なる経口投与剤からなってよい。
【００６１】
場合により、本発明の経口医薬組合せは他の活性成分を含んでよい。また、本発明は、他の活性成分が本発明の医薬組合せと同時に投与されることが出来ることを意図する。他の活性成分の例は抗脂肪血症剤および潮紅抑制剤である。抗脂肪血症剤の特定の例は以下の薬剤を包含するがしかしそれらに限定されない：胆汁酸隔離剤（bile acid sequestrant）、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、ＤＥＡＥセファデックス（SecholexR および PolidexideR）、米国特許第３，６７４，８３６号に開示されたようなプロブコールおよび関連化合物、リポスタビル（lipostabil）（Rhone‐Poulenc）、エイザイＥ５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イジチグマスタニルホスホリルコリン（isitigmastanyl-phosphorylcholine（ＳＰＣ，Roche）、アシノシクロデキストリン（田辺製薬）、アジノモトＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（melinamide）（住友）、Sandoz５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３５４６（置換尿素誘導体）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル、アスピリン、第四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第４，０２７，００９号に開示されたようなイオネン類、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されたようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、種々の魚油補助食品に見い出されるオメガ−３−脂肪酸類、フィブリック酸誘導体（fibric acid derivative）、例えばゲムフィブロジル、クロフィブレート（clofibrate）、ベザフィブレート（bezafibrate）、フェノフィブレート（fenofibrate）、シプロフィブレート（ciprofibrate）、およびクリノフィブレート（clinofibrate）そして米国特許第５，２００，４２４号、ヨーロッパ特許出願第００６５８３４Ａ１、ヨーロッパ特許第１６４−６９８−Ａ号、英国特許第１，５８６，１５２号および英国特許出願第２１６２−１７９−Ａに開示されている薬剤のような他の公知の血清コレステロール低下剤。
【００６２】
フラッシュ阻害物質（潮紅抑制剤）の具体例には、特に限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリンやサリチル酸塩；プロピオン酸、例えばイブプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、カルプロフェン、およびスプロフェン；インドール酢酸誘導体、例えばインドメタシン、エトドラク、およびスリンダック；ベンゼン酢酸、例えばアクロフェナック、ジクロフェナックおよびフェンクロフェナック；ピロール酢酸、例えばゾメピラックおよびトルメクチン；ピラゾール、例えばフェニルブタゾンおよびオキシフェンブタゾン；オキシカム、例えばピロキシカム；およびアントラニル酸、例えばメクロフェナメートおよびメフェナム酸がある。
【００６３】
組成物の調製において、活性物質は前記の量で、許容されている薬剤学的慣習に従って、薬剤学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味などと、特定のタイプの単位投与型で混合される。
【００６４】
錠剤中に取り込まれる補助剤のさらなる例には以下がある：結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ポテトデンプン、アルギン酸など；甘味剤、ショ糖、アスパルターゼ、乳糖、またはサッカリン；香味剤、例えばオレンジ、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ油。投与単位型がカプセルである時、これは上記タイプの物質以外に、脂肪油などの液性担体を含有してもよい。コーティングとしてまたは投与単位の物理的剤型を修飾するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤を、セラック、糖またはこの両方でコーティングしてもよい。
【００６５】
前記活性物質の一部は、公知の薬剤学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩、ならびに他の塩基塩や酸付加塩など）を形成する。従って基剤への言及は、親化合物と実質的に同等であることが知られている一般的な塩を含有することを企図する。
【００６６】
本発明の目的の実施において、ニコチン酸、ニコチン酸化合物および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（抑制因子、阻害剤）は、錠剤（例えば、急速崩壊錠剤、圧縮被覆錠剤、腸溶性錠剤）、カプセル剤、キャプレッツ、スプリンクル投与ためのサッシェ剤などの、経口での使用に適した種々の経口投与剤型に取り込むための医薬組成物製造の分野で公知の任意の方法に従って、持続放出顆粒、持続放出粒子、持続放出被覆粒子、または持続放出ビーズもしくはペレットに製剤化してもよい。さらにＨＭＧ−ＣｏＡインヒビターは、本発明の経口投与剤型中に取り込むために、即時放出顆粒または即時放出被覆原料に製剤化してもよい。
【００６７】
好適なニコチン酸持続放出投与剤型は、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤である。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤は、ニコチン酸とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが持続放出型であるニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤に圧縮して本発明の医薬組合せを調製する前に、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）顆粒の形成中またはニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤調合物の製造中に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含有するように、本発明に従って修飾することができる。あるいはニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤は、即時放出型でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含有するコーティングで被覆して、ニコチン酸が延長放出型であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが即時放出型である、本発明の医薬組合せを調剤してもよい。
【００６８】
本発明はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターとニコチン酸、ニコチン酸化合物またはこれらの混合物を含有する他の組合せ投与剤型を企図する。例えばそのような組合せ投与剤型には、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの即時放出または持続放出顆粒、およびニコチン酸、ニコチン酸化合物またはこれらの混合物の持続放出顆粒を含有する、二層または多層錠剤、カプセル剤またはサッシェ剤がある。二層または多層錠剤は、当該分野で公知の方法（例えば、持続放出ニコチン酸顆粒を含有するニコチン酸層を軽く型押しし、持続放出物質または膨潤物質が欠失しているかまたはこれを含有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含有する層を加え、組合せ粉末を圧縮して二層錠剤を作成することにより製造してもよい。場合により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素層は、フラッシュ阻害物質（例えば、アスピリン）のような他の物質をさらに含有してもよい。
【００６９】
さらなる実施態様において、本発明の医薬組合せは、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせるために腸溶コーティングされてもよい。例えば、（１）持続放出ニコチン酸顆粒または即時放出もしくは持続放出ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター顆粒は、個々に腸溶コーティングされ、圧縮されて錠剤または二層錠剤の層を形成するか、または（２）錠剤自身またはその層は腸溶コーティングにより被覆される。
【００７０】
腸溶コーティングされた投与剤型は、胃の低ｐＨ環境を通過し小腸の比較的高いｐＨを通過するまでは、必ずしも溶解しないかまたはヒトにより吸収されない。腸溶コーティングとして従来から使用される典型的な物質には、特に限定されないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体がある。このような物質は、個々にまたは組合せて使用することができる。物理的強度と加工性（例えば、ストレス、低湿度または他の要因によるひび割れを防ぐため）を確保するために、さらなる配合物質、例えば可塑剤（例えば、１つまたはそれ以上のポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール）を添加してもよい。
【００７１】
腸溶コーティングしたニコチン酸の微小球または小粒子が形成されるように、腸溶コーティングしたニコチン酸またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター顆粒は、流動床造粒機で、ナイアシン粉末を１つまたはそれ以上の腸溶コーティング物質で凝集させて調製することができる。あるいはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターおよび／またはニコチン酸を含む全錠剤またはカプセル剤を、腸溶コーティング物質により被覆することができる。
【００７２】
典型的には、腸溶コーティング工程は、投与剤型を複数の層、例えば腸溶コーティング物質（例えば、ローム（Rohm）から入手できるユードラギット（EUDRAGIT）Ｓ−１００のようなメタクリレートポリマー）の１つまたは２つの層またはそれ以上の層で被覆し、好ましくは重量錠剤またはカプセル剤を５秒間、その物質の新たに調製した溶液中に浸して被覆することを含んでなる。腸溶コーティング物質の溶液は、その物質の適当な量を、例えばアセトンとイソプロピルアルコールの４：６混合物１００mlに溶解して調製する。各浸漬後、コーティングを空気乾燥（例えば３０分）し、次に５秒間浸漬する。カプセル剤または錠剤が胃内で溶解するのを防ぐのに、通常１回のコーティングで充分である。あるいは、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤は、標準的なコーティング装置（例えば、医薬品工業で典型的に使用されるもの）中でコーティングまたは噴霧乾燥される。
【００７３】
本発明はまた、ニコチン酸またはニコチン酸組合せ治療法の開始前に、ニコチン酸治療法により誘導されるフラッシュ反応を低減または防止するように、プロスタグランジンＰＧＤ2合成を阻害または低下させるのに有用な量で非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で被験体を前治療する方法を企図する。本発明のこの面の実施において、前治療は、ニコチン酸の投与の少なくとも７日前、および好ましくは少なくとも約１４日前に開始すべきである。より短期の前治療では、フラッシュに対する充分な防御を被験体に提供しないが、ある程度の防御作用が観察され、すなわち、本発明の範囲内でこのような短期の前治療期間も実施される。
【００７４】
ＮＳＡＩＤで被験体を前治療の間、選択されたＮＳＡＩＤは、少なくとも１日１〜４回またはそれ以上経口投与される。しかし被験体の便利さとコンプライアンスの点からは、１日に３回またはそれ以下の投与が好ましく、１日１回または２回の投与がより好ましい。ＮＳＡＩＤは、即時放出投与剤型または延長放出投与剤型として経口投与してもよい。もちろん、延長放出投与剤型が選択される場合は、ＮＳＡＩＤは、匹敵する即時放出投与剤型より１日の投与回数が少なく、ニコチン酸誘導フラッシュに対して同様の防御を提供する。
【００７５】
前治療中にＮＳＡＩＤを投与することが好ましいが、本発明はまた、ニコチン酸またはニコチン酸化合物治療中にＮＳＡＩＤを継続して投与することも企図する。これは、ＮＳＡＩＤを毎日別の投与剤型として投与するか、またはＮＳＡＩＤを含む本発明の医薬成分を投与することにより行われる。
特に好適なＮＳＡＩＤは、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェニルブタゾン、およびピロキシカムを含む。これらのＮＳＡＩＤは、炎症の治療のための通常の用量で投与される。アスピリンが特に好ましい。アスピリンは、少なくとも１日約６０mg〜約１０００mg、より好ましくは少なくとも約８０mg〜６５０mg、および最も好ましくは約８０mg〜３２５mgの用量で投与される。本発明においてはフラッシュを抑制するためにより多量の１日用量のアスピリンを消費してもよいが、高用量ならびに好適な用量の多い方では、胃腸管の不調や潰瘍が誘発されるリスクがある。
【００７６】
延長放出型は一部のＮＳＡＩＤについては市販されているが、他の延長放出型製剤は、当業者が従来法により調製できるか、または本明細書に記載の方法に従って顆粒または粉末混合段階にＮＳＡＩＤをニコチン酸と調合し、ニコチン酸とＮＳＡＩＤからなる延長放出型の医薬組合せが作成される。あるいはＮＳＡＩＤを、ＮＳＡＩＤの即時放出のためのコーティング中でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターと調合することができる。本発明が企図するさらなる別の例として、延長放出ニコチン酸錠剤（例えば、ニアスパン（Niaspan）（登録商標））を、遅延放出のために腸溶コーティングし、次にこれを即時放出のためにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素とＮＳＡＩＤからなるコーティングで被覆してもよい。
【００７７】
本発明のさらなる面において、経口投与用の固体医薬組合せを種々の形に調製してもよい。例えば錠剤は、球形／平形、球形／凸型、楕円／平形、楕円／凸型またはカプセル（キャプレット）の形でもよく、カプセル剤は、球形または楕円形でもよい。本発明に従って錠剤が被覆される時、錠剤が楕円形／凸型なら、コーティングが改良されると考えられる。例えば、持続放出ニコチン酸錠剤（例えば、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤）を楕円形／凸型に製剤化することにより、例えばカプセル（キャプレット）型を有する錠剤上の同様のコーティングに比べて、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含有するコーティングが改良されると考えられる。
【００７８】
前記製剤は、長期間、すなわち血清コレステロールの上昇と動脈硬化の可能性が続くかまたは症状が続く限り、投与される。所望の治療効果を達成するには、少なくとも４週間の投与期間が必要である。
【００７９】
本明細書に記載し引用した米国特許および特許出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
本発明の種々の実施態様の例を、以下の例を参照してさらに詳述する。
【００８１】
例Ｉ
既知の抗高脂血症組成物および当該分野で公知の方法に対する本発明の組成物と方法の有効性を証明するために、上記開示に従って多くの実質的に同じ組成物を調製した。組成物の成分と量を、以下の表ＩＢに示す。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
成分を混合して錠剤を調製した。より詳しくは、本発明の１日１回のニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤は、親水性マトリックス制御ドラッグデリバリーシステムを利用する。これは、ポリマー湿潤化、ポリマー水和、およびポリマー崩壊／溶解からなるダイナミックなシステムである。薬剤放出が制御される機構は、例えば初期のポリマー湿潤化、ゲル層の拡張、錠剤浸食、およびナイアシン安定性に依存する。初期の湿潤化後、親水性ポリマーは部分的に水和し始め、ゲル層を形成する。水が錠剤に浸透してゲル層の厚さが増加し、薬剤はゲル層から拡散放出される。錠剤の外層が充分水和されると、侵食される。侵食により追加の薬剤が放出されると考えられる。このマトリックスデリバリーシステムからの制御放出は、使用される親水性ポリマーのタイプと分子量に依存して修飾することができる。
【００８４】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤は、ナイアシン、メトセル（Methocel）（登録商標）Ｅ１０Ｍプレミウム、ポビドンＫ９０およびヒストレン（Histrene）５０１６（ステアリン酸）からなる。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤の制御放出物質として、メトセル（Methocel）（登録商標）Ｅ１０Ｍプレミウムが使用される。メトセル（Methocel）は部分的にＯ−メチル化されており、Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル化）セルロースであり、粘度と置換の程度が異なるいくつかのグレードで入手できる。メトセル（Methocel）は、ダウケミカル（Dow Chemical）が製造している。
【００８５】
ポビドンＫ９０は、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤中の造粒剤／結合材として使用される。ポビドンは、線状１−ビニル−２−ピロリドン基からなる合成ポリマーであり、重合の程度により種々の分子量のポリマー、また上記したものが得られる。これは水と比較して水溶液中の粘性が特徴であり、Ｋ−値として表すと１０〜１２０の範囲である。ポビドンＫ９０のおよその分子量は１，０００，０００である。ポビドンは、吸湿性の水溶性物質である。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤中のポビドンＫ９０は、ＩＳＰ（インターナショナルスペシャルティプロダクツ（International Speciality Products））により製造される。ヒステン（Hystene）５０１６は、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤中の外部滑沢剤として利用される。ヒストレン５０１６は、ステアリン酸とパルミチン酸の混合物である。ステアリン酸の含量は、約４０．０％以上であり、２つの酸の合計は、約９０．０％以上である。ヒストレン５０１６は、ウィツコ（Witco）が製造している。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤の詳細については、表ＩＢを参照されたい。
【００８６】
定性的には、４つの錠剤濃度製剤は同一である。各製剤の主要成分は、ナイアシン、メトセル（Methocel）（登録商標）Ｅ１０ＭおよびポビドンＫ９０の顆粒混合物である。造粒工程は、圧縮性を改良する。
【００８７】
【表２】
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【００８８】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）製剤は、白色キャプレット型の錠剤で提供される。キャプレットの大きさは、製品の濃度により異なる。３７５mgと５００mgのニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤は、長さ約０．６８７”×幅０．２８１”の型押しで圧縮される。７５０mgと１０００mgの長さと幅は、約０．７５０”×幅０．３２０”である。標的錠剤の重さと硬さが、４つのニアスパン（Niaspan）（登録商標）製品の厚さを規定する。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤の生産を以下に一般的に説明する。
【００８９】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）造粒工程フローチャート
0004870869.tif 000004
【００９０】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）造粒工程の説明
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）造粒原料は、高剪断造粒機中に入れられ造粒される。湿った顆粒をふるいにかけて流動床ドライヤーに入れ乾燥させる。乾燥工程が完了後、顆粒を粉砕する。粉砕により、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）造粒中の均一な粒子サイズが確保される。
【００９１】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤工程フローチャート
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【００９２】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）工程の説明
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤調合物は、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）顆粒、顆粒外メトセル（Methocel）Ｅ１０Ｍ、およびヒストレン（Histrene）５０１６を調合して製造する。各ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤調合物成分の量は、製造される特定のニアスパン（Niaspan）（登録商標）剤型に依存する（表ＩＢを参照）。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤調合物を圧縮して、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤を形成する。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤の物性は、製造される特定のニアスパン（Niaspan）（登録商標）剤型に依存する。
【００９３】
ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤の製造を、以下に詳述する。製造の初期段階は、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）のすべての４つの錠剤濃度（３７５、５００、７５０、および１００mg）について同じである。ニアスパン（Niaspan）（登録商標）顆粒の１つのバッチは、別々にしかし同様の条件で処理される４つの各４０．０kg単位の顆粒からなる。４つの個々の顆粒をサンプリングし、個々に試験し、次に調合のために放出される。基剤顆粒は濃度特異的ではなく、ニアスパン（Niaspan）（登録商標）の錠剤濃度を製造するために使用してもよい。
【００９４】
基剤顆粒中の成分を以下の表ＩＣに示す：
【００９５】
【表３】
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【００９６】
原料を定量的に、適切に印を付けた２重のポリエチレンで裏貼りした容器中にスケールを使用して入れる。精製水（ＵＳＰ）を適当な容器に入れ、ここから後にウェットマシング（wet-massing）操作中にポンプで出される。
【００９７】
リトルフォード（Littleford）ＦＭ１３０造粒機に、工程単位（〜１７．４kg）に必要なほぼ半分のナイアシン（Niacin）（ＵＳＰ）、次に約４．００kgのメトセル（Methocel）（登録商標）、ＵＳＰＥ１０ＭプレミアムＣＲグレードを充填し：約１．２０kgのポビドン、ＵＳＰ；残りのナイアシン（Niacin）ＳＰ（〜１７．４０kg）を入れる。粉末ベッドをチョッパーを取り付けたリトルフォードＦＭ１３０造粒機中で約１分乾燥混合する。１分のプレミックスサイクルの完了後、約１２．０±０．０５kgの精製水（ＵＳＰ）を約２．４０±０．２４kg／分の速度で粉末ベッドに噴霧する。精製水（ＵＳＰ）の添加直後に、単位を約５分間造粒する。
【００９８】
造粒単位を、２重のポリエチレン裏貼りした容器に入れ、次に＃４メッシュスクリーンを通しながら用手的にグラット（Glatt）ボウルに入れる。グラット（Glatt）ボウルに、グラット（Glatt）ＴＦＯ−６０流動床ドライヤーに、流入空気温度を約７０℃±５℃に維持して入れる。コンプトラック（Computrac）（登録商標）湿度アナラーザーモデルＭＡ５Ａを使用して、湿度レベル≦１．０％が得られるまで、単位を乾燥する。乾燥顆粒を、適切に印を付けた２重のポリエチレンで裏貼りしたドラムに入れ、混合する。
【００９９】
乾燥し混合した顆粒を、約１５００RPMで運転している１．５mmのふるいを取り付けたケムテックベータグランドミル（Kemutec BetaGrind mill）に通過させる。粉砕した顆粒を、適切に印を付けた２重のポリエチレンで裏貼りしたドラムに入れ、混合する。粉砕した顆粒をサンプリングし、品質管理により試験し、放出してからさらに処理する。
【０１００】
放出した顆粒単位を、パッターソン−ケリイ（Patterson-Kelly）の２０ft3Ｖ−ブレンダーに添加し、次にこれを約１０±１分調合し、次に適切に印を付けた２重のポリエチレンで裏貼りした容器中に入れる。
【０１０１】
前記したようにニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤を通常の顆粒から製剤化し、これを適当な量のメトセル（Methocel）（ＵＳＰ）Ｅ１０ＭプレミアムＣＲグレードとステアリン酸（ＮＦ）で調合して最終投与製剤を達成する。表ＩＡとＩＢは、各ニアスパン（Niaspan）（登録商標）錠剤濃度、３７５mg、５００mg、７５０mgおよび１０００mgの製剤を説明する。
【０１０２】
各１１人と１４人からなる２つの試験群を作成した。血液試料を患者から採取し、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、およびＨＤＬコレステロールについて試験して、ベースラインレベルを確立し、ここからこれらの脂質の変動を比較する。次に患者を上記表の処方で処理し、就寝前に約１５００mgのニコチン酸を１日１回投与する。この処方で８週間後、患者を再度脂質プロフィールについて試験する。ベースラインからのパーセント変化として脂質プロフィールの変化を示す８週間目に行なった試験の結果を、以下の表に報告する。この表で、正の数字は、増加パーセントを反映し、負の数字は低下パーセントを反映する。
【０１０３】
【表４】
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【０１０４】
表IIに報告したデータは、Ａ群患者のＬＤＬレベルは、平均低下が−１３．９％であり、トリグリセリドの低下は−１８．９％、有効なコレステロールであるＨＤＬコレステロールレベルはこの群では２３．０％上昇したことを示す。同様の結果がＢ群の患者で得た。これらの試験は、夕方または夜間に除放性製剤を投与することは、mg／mgベースで即時放出ナイアシンに等しいＬＤＬコレステロールレベルを低下させるが、昼間に投与した除放性製剤でmg／mgベースで比較するとトリグリセリドの優れた低下を示すことを示す。さらに夕方または夜間の除放性製剤の投与から得られたＨＤＬコレステロールの増加は、１つの群では＋２３．０％であり、もう１つの群では＋２５．３％であった。従って夕方の投与は、１日１回の投与でＬＤＬコレステロールの低下とトリグリセリドの大きな低下を提供し、ＨＤＬコレステロールの増加が得られる。
【０１０５】
Ａ群とＢ群はまた、肝酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴおよびアルカリ性ホスファターゼ）、尿酸およびおよび絶食グルコースレベルについて、前記試験の開始時（ベースラインを作成するために）および２、４、および８週間隔で試験した。これらの試験の結果を以下の表III〜VIIに示す。
【０１０６】
【表５】
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【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
【表７】
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【０１０９】
【表８】
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【０１１０】
【表９】
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【０１１１】
【表１０】
0004870869.tif 000013
【０１１２】
【表１１】
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【０１１３】
【表１２】
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【０１１４】
【表１３】
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【０１１５】
【表１４】
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【０１１６】
現状の技術と本発明を比較するために、および先行技術に対して本発明が有する改良の程度を定量するために、別の試験を行なった。この試験は、前記の本発明に従って投与した２４０人の患者を含んだ。この群を、前記で報告されたマケネイ（McKenney）らの試験した患者群と比較した。この試験の結果を、以下の表VIIIと比較する。
【０１１７】
【表１５】
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【０１１８】
【表１６】
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「高コレステロール血症患者の除放性対即時放出性ナイアシンの有効性と毒性の比較」、マケネイ（McKenney）ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４年３月２日；第２７１巻、９号、６７２〜６７７頁に記載のように、１日２回の投与。
b ＳＲは「除放性」
c １日１回夜間に投与
【０１１９】
表VIIIに報告した試験の比較の結果は、対照群（マケネイ（McKenney）群）では、それぞれの肝機能試験値が上昇したため、１８、２３、または７８パーセントの患者が試験から脱落したことを示す。患者は研究者の指示に従って離脱した。これに比較して、本発明に従って試験した２４０人の患者の群は、同じ離脱基準に基づくと脱落が０であった。上記で報告されたこの試験結果は、この除放性投与剤型が肝機能試験値の増加を引き起こさず（すなわち、肝臓の障害は無し）、尿酸は増加せず、絶食グルコースレベルはわずかに７．５％の増加であり、これは治療の継続により実際低下したことを示す。
【０１２０】
すなわち本発明の組成物と方法は、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）のレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させることにより、高脂質血症患者の高脂質血症を抑制するのに非常に有効であることは明らかである。本発明はまた、高脂質血症患者の肝機能試験値、尿酸またはグルコースレベルを上昇させないことも証明される。
【０１２１】
実施例II
高脂血症を抑える化合物及び方法に対する本発明の配合薬及び治療方法の有効性を実証するために、様々なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をコーティングされたニコチン酸徐放性組成物を上記及び下記の開示に従って製造した。組成物の成分及び量は表ＩＸＡ及びＩＸＢに列挙されており、そして検査結果は後記の表Ｘ及びＸＩに列挙されている。
【０１２２】
【表１７】
0004870869.tif 000020
【０１２３】
【表１８】
0004870869.tif 000021
【０１２４】
コア錠剤の成分を実施例Ｉに記載のように配合して徐放性錠剤を形成する。次いで、この徐放性錠剤にコーティングを下記の通り施す。ロバスタチン、メトセル(Methocel)Ｅ５及びプルラコール(Pluracol)Ｅ１４５０をポリエチレンの袋の中で約２〜３分間予めブレンドする。次いで、この混合物を７１０mmの篩に通す。精製水、ＵＳＰ、を含有するステンレス鋼ビーカーの中に低剪断プロペラ羽根ミキサーを配置する。ミキサー速度は渦が形成されるまで調節する。ポリエチレンの袋の中のブレンド混合物を精製水の中にゆっくり加える。必要ならば、ミキサー速度は乾燥混合物の添加中に渦状態を維持するように調節すべきである。ブレンド混合物が完全に分散されるまでミキシングを継続する。
【０１２５】
このステンレス鋼ビーカーを天秤に載せ、そして風袋込みの重量を記録する。コーティング用懸濁液の正味重量を次のように算出する:
コーティング用懸濁液の正味重量
＝  風袋込みのコーティング用懸濁液  −  ビーカー風袋重量
【０１２６】
このコーティング用懸濁液の製造に続いて、上記の徐放性錠剤に次のようにコーティングを施す。ハイコーター(Hicoater)ＨＣＴ４８／６０錠剤コーティングマシンをまず、ハイコーターＨＣＴ４８／６０錠剤コーティングマシンの清浄化用ＳＯＰ  ＦＭ７００手順にほぼ従って清浄にする。ハイコーターＨＣＴ４８／６０錠剤コーティングマシンは、９リットルのパン、０．６ccのギアプロップ(gear prop) 、単一のガンスプレーバー(gun spray bar) 、２．５mmのキャップ、及び１．５mmのノズル口を装備しているはずである。
【０１２７】
ハイコーターＨＣＴ４８／６０錠剤コーティングマシンの手動モードの操作用ＳＯＰ  ＦＭ５００手順に従って、噴霧空気圧は１５０リットル／分に設定すべきであり、そしてパターン空気圧は１００リットル／分に設定すべきである。噴霧空気圧及びパターン空気圧が設定されたら、コーティング用懸濁液を天秤に載せ、そして懸濁液供給ラインをコーティング用懸濁液の中に配置する。次いで、懸濁液回帰ラインをもう一つの容器内に配置する。次いで、低剪断ミキサーをコーティング用懸濁液の中に配置し、そしてミキシングを開始する。次の工程に進む前に、約６０分間を割り当てるべきである。
【０１２８】
約６０分後に、懸濁液ポンプラインとパージラインのスイッチを入れる。これらラインが懸濁液で満たされたときに、懸濁液回帰ラインをコーティング用懸濁液の容器に移す。ガンの中を通る溶液はＳＯＰ  ＦＭ５００に従って約４０ｇ／分に設定すべきである。
【０１２９】
次に、上記バッチのニコチン酸徐放性錠剤をコーティングマシンに装填する。マシンのガラス扉を閉じる。流入及び排出エアブロアーをスタートさせる。流入および排出エアブロアーを、流れが１７０（±２０）ｃｆｍになり、パン負圧が−１／２インチ〜１インチになるまで調節する。
【０１３０】
錠剤を下記のように被覆する。パンを３．５ｒｐｍのＪＯＧにセットし、５秒間オンし、そして３０秒間オフする。流入空気加熱器にスイッチを入れ、それを６０℃に調節する。排出空気温度が４０℃に達したところでフィルムコーティング相に進む。更に被覆するためにパンを運転に設定する。パン速度を１５ｒｐｍに上げ、そしてスプレーを開始する。コーティング終了点又は目標コーティング錠重量を次のように算出する:
【０１３１】
コーティング終了点  ＝  出発錠剤重量（ｍｇ）×１．０４１３
（７５０ｍｇ）          （７５０ｍｇ錠剤用）
コーティング終了点  ＝  出発錠剤重量（ｍｇ）×１．０２４９
（１０００ｍｇ）        （１０００ｍｇ錠剤用）
コーティング終了点  ＝  出発錠剤重量（ｍｇ）×１．０６４３
（５００ｍｇ）          （５００ｍｇ錠剤用）
コーティング終了点は目標コーティング錠の重量範囲のほぼ±１０％にあるべきである。
【０１３２】
コーティング用懸濁液の適用は終点が達成されるまで継続する。終点に達したら、次の工程すなわち冷却に進む。
冷却するためにスプレーを止める。パンを３．３ｒｐｍのＪＯＧに設定する。流入空気熱のスイッチを切り、そしてコーティング錠を約３５℃まで放冷する。パンを止め、そして流入及び排出ブロアーのスイッチを切る。
【０１３３】
吐き出させるために、マシン前部のＪＯＧ締め具を使用してパンをターンさせて製品台の表面上にトラップドア(trap door) がくるようにする。放出シュートの下に、外袋の中に乾燥剤を存在させた風袋計量済みの二重ポリエチレン内張り容器を置く。トラップドアを開ける。コーティング錠が排出し始めるまでＪＯＧ締め具をまわす。パンをまわし続けてパンから製品を全部吐き出させる。パンを止め、そして容器を取り出す。次いで、これらコーティングされた徐放性錠剤を秤量する。
【０１３４】
実施例III
患者数３８２人からなる検査群を形成した。患者から血液サンプルを採取し、そして全コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びＨＤＬ−コレステロールについて検査して、これら脂質における変化の基準となり得る基線量を確立した。次いで、患者を次のように生活規制した: 表Ｘに報告されている通り、３８２人の患者のうちの２５８人は１日１回就寝前に約２０００mgのナイアスパン(Niaspan)(登録商標) を服用し、そして１２４人のうちの１２２人の患者は１日１回就寝前の夜間に約２０００mgのナイアスパン（登録商標)（ナイアスパン（登録商標）１０００mg錠剤を２個）と１個のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤錠剤を服用した。より詳しくは、４人の患者はナイアスパン（登録商標）１０００mg錠剤２個とフルバスタチン(fluvastatin) ２０mg錠剤１個を１日１回就寝時に同時に服用し; １２人の患者はナイアスパン（登録商標）１０００mg錠剤２個とロバスタチン２０mg錠剤１個を１日１回就寝前の夜間に同時に服用し; ６９人の患者はナイアスパン（登録商標）１０００mg錠剤２個とプラバスタチン(pravastatin) ２０mg錠剤１個を１日１回就寝前の夜間に同時に服用し; ２７人の患者はナイアスパン（登録商標）１０００mg錠剤２個とシムバスタチン１０mg錠剤１個を１日１回就寝前の夜間に同時に服用し; そして１０人の患者はナイアスパン（登録商標）１０００mg錠剤２個とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤錠剤１個を１日１回就寝前の夜間に同時に服用した。しかしながら、これら１０人の患者は検査中ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を様々に取り替えた。それでも、これら１０人の患者によって服用された特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は表Ｘに列挙されたものであった。
【０１３５】
約４３週間の平均治療期間による治療の後に、患者達の脂質プロフィールを再び検査した。脂質プロフィールの変化を基線量からの変化％として示す試験結果は下記の表Ｘ及びＸＩに報告されている。臨床化学プロフィールの変化を基線量からの変化％として示す試験結果は下記の表ＸIIに報告されており、そして選ばれた臨床化学パラメーターについて正規上限(upper limit of normal)(ＵＬＮ）より高い値を記録した、被検患者全体の中の患者数とその割合％を示す結果は下記の表ＸIII 及びＸIVに報告されている。
【０１３６】
筋障害(myopathy)又は横紋筋変性(rhabdomyolysis)の発生又は徴候はこの実施例III による組合せ治療を受けている個体数１２２においては印されなかった又は観察されなかった。
【０１３７】
【表１９】
0004870869.tif 000022
【０１３８】
表ＸＩもまた、実施された試験の結果を報告している。より詳しくは、表ＸＩは、この実施例III において上記に指摘した通り１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した、患者数１２４人の中の５３人についての完全な効能データを報告している。表ＸＩはさらに、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）と胆汁酸金属イオン封鎖剤(bile acid sequestrant)(即ち、コレスチラミン又はコレスチポール）を一緒に服用した１６人についての完全な効能データ（脂質結果）を報告している。表ＸＩはまた、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＢＡＳ（胆汁酸金属イオン封鎖剤、即ち、コレスチラミン又はコレスチポール）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した１５人についての完全な効能データ（脂質結果）も報告している。
【０１３９】
【表２０】
0004870869.tif 000023
【０１４０】
【表２１】
0004870869.tif 000024
【０１４１】
【表２２】
0004870869.tif 000025
【０１４２】
【表２３】
0004870869.tif 000026
【０１４３】
表ＸIIは１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した患者数１２４人全部についての臨床化学パラメーター（肝機能）を報告している。表ＸIIはさらに、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＢＡＳ（胆汁酸金属イオン封鎖剤、即ち、コレスチラミン又はコレスチポール）を一緒に服用した患者２２人についての臨床化学パラメーター（肝機能）を報告している。表ＸIIはまた、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＢＡＳ（胆汁酸金属イオン封鎖剤、即ち、コレスチラミン又はコレスチポール）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した患者１７人についての臨床化学パラメーター（肝機能）も報告している。
【０１４４】
【表２４】
0004870869.tif 000027
【０１４５】
【表２５】
0004870869.tif 000028
【０１４６】
表Ｘ〜ＸIIにおいて、正の数字は増加パーセントを表し、そして負の数字は減少パーセントを表す。
【０１４７】
表ＸIII は、選ばれた臨床化学パラメーターについて正規上限（ＵＬＮ）より高い値を記録した、被検患者全体の中の患者数とその割合％を報告している。より詳しくは、表ＸIII は、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した患者１２４人の中の、選ばれた臨床化学パラメーターについてＵＬＮより高い値を記録した患者数とその割合％を報告している。表ＸIII は更に、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＢＡＳ（胆汁酸金属イオン封鎖剤、すなわち、コレスチラミン又はコレスチポール）を一緒に服用した患者２２人の中の、選ばれた臨床化学パラメーターについてＵＬＮより高い値を記録した患者数とその割合％を報告している。表ＸIII はまた、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＢＡＳ（胆汁酸金属イオン封鎖剤、即ち、コレスチラミン又はコレスチポール）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した患者１７人の中の、選ばれた臨床化学パラメーターについてＵＬＮより高い値を記録した患者数とその割合％を報告している。
【０１４８】
【表２６】
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【０１４９】
表ＸＩＶは臨床化学パラメーターＡＳＴとＡＬＴについて正規上限（ＵＬＮ）より２倍又は３倍上の値を記録した被検患者全体の中の患者数とその割合％を報告している。より詳しくは、表ＸＩＶは、１日１回就寝前の夜間にナイアスパン（登録商標）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に服用した患者１２４人の中の、臨床化学パラメーターＡＳＴ及びＡＬＴについてＵＬＮより２倍又は３倍上の高さを記録した患者数とその割合％を報告している。表ＸＩＶは表ＸIII に報告されたものと一致している。
【０１５０】
【表２７】
0004870869.tif 000030
【０１５１】
表ＸＩ〜表ＸＩＶに報告されたデータは次のことを証明している: １日１回就寝前の夜間に一緒に服用された本発明の薬剤組合せ、たとえば、徐放性ニコチン酸と即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組合せは、血清脂質レベル、特に、全コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、アポリポプロテインＢおよびＬｐ（ａ）のレベルを低下させるのに有効であり、そして全コレステロール‐対‐ＨＤＬ−コレステロール比およびＬＤＬ−コレステロール‐対‐ＨＤＬ−コレステロール比を低下させるのに有効である。表ＸＩ〜ＸＩＶは次のことも証明している: １日１回就寝前の夜間に一緒に服用された本発明の薬剤組合せ、たとえば、徐放性ニコチン酸と即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組合せは、ＨＤＬ−コレステロールのレベルを増強又は増加させるのに有効である。また、表ＸＩ〜ＸＩＶに報告されたデータが次のことを証明していると信じられる: １日１回就寝前の夜間に一緒に服用された本発明の薬剤組合せ、たとえば、徐放性ニコチン酸と即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組合せは、徐放性ニコチン酸または即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のどちらかが同様の量でしかし単独で１日１回就寝前の夜間に与えられたときよりもＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させるのにより有効である。更になお、表ＸＩ〜ＸＩＶに報告されたデータが次のことを証明していると信じられる: １日１回就寝時前の夜間に一緒に服用された本発明の薬剤組合せ、たとえば、徐放性ニコチン酸と即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組合せは、即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が単独で同様の投与量で１日１回就寝前の夜間に与えられたときよりもＨＤＬ−コレステロールのレベルを増加させるのにより有効である。
【０１５２】
表ＸＩ〜ＸＩＶに報告されたデータは次のことも証明している: かかる同時治療法、たとえば、１日１回就寝時前の夜間に与えられる徐放性ニコチン酸と即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肝毒性(hepatotoxicity)、筋障害又は横紋筋変性を誘発することなく、又は少なくとも、かなりの個体数においてかかる治療の中断を要求するようなレベルに肝毒性、筋障害又は横紋筋変性を誘発することなく、投与することができ、そして利益が達成される。さらに、表ＸＩ〜ＸＩＶに報告されたデータは次のことを証明している: かかる同時治療法、例えば、１日１回就寝時前の夜間に与えられた徐放性ニコチン酸と即時放出性ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、グルコース代謝又は尿酸レベルに悪影響を与えることなく、又は少なくともかなりの個体数においてかかる治療の中断を必要とする程にはグルコース代謝又は尿酸レベルに悪影響を与えることなく、投与することができ、そして利益が達成される。
【０１５３】
上記開示に基づいて、今や、ここに記載された薬剤組合せ、処方、組成物及び方法及びその使用は上記目的を遂行するであろうことが明らかなはずである。従って、薬剤組合せ、処方、組成物及び方法における明らかな変形は本発明の範囲に包含され、従って、特定成分要素の選択はここに開示され記載された本発明の範囲から逸脱することなく決定することができる。本発明によれば、例えば、徐放性の添加剤、結合剤及び加工助剤は上記に例証されたものに必ずしも限定されない。従って、本発明は特許請求の範囲に含まれる全ての変更及び変形に及ぶ。