(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のポリサッカロイドデキストリンを含有する水性製剤を含む治療用薬物であって、化学的な損傷に対する又は治療として若しくは治療計画の一部として投与された薬の作用に対する炎症反応の結果として形成される非術後の癒着を治療するための治療用薬物。
【請求項２】
上記水性製剤が溶液である請求項１に記載の治療用薬物。
【請求項３】
上記水性製剤がゲルである請求項１に記載の治療用薬物。
【請求項４】
デキストリンのα−１，６結合が１０％未満である請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項５】
デキストリンのα−１，６結合が５％未満である請求項４に記載の治療用薬物。
【請求項６】
デキストリンの数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜３０，０００の範囲である請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項７】
デキストリンのＭｎが３，０００〜８，０００の範囲である請求項６に記載の治療用薬物。
【請求項８】
デキストリンの重量平均分子量（Ｍｗ）が３，０００〜５０，０００の範囲である請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項９】
デキストリンのＭｗが５，０００〜５０，０００の範囲である請求項８に記載の治療用薬物。
【請求項１０】
上記デキストリンが１２を超える重合度（ＤＰ）でポリマーを１５％を超えて含有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項１１】
上記デキストリンが１２を超える重合度（ＤＰ）でポリマーを５０％を超えて含有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項１２】
上記デキストリンが非置換デキストリンである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項１３】
上記デキストリンが、負の電荷を帯びた基、硫酸基、中性基、正の電荷を帯びた基および第４級アンモニウム基からなる群から選ばれた１以上の異なる基によって置換されている請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項１４】
上記デキストリンが１サッカロイド（グルコース）単位当り少なくとも１硫酸基を含有する硫酸化デキストリンである請求項１３に記載の治療用薬物。
【請求項１５】
上記デキストリンが２．５〜１８重量％の量で存在する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項１６】
上記デキストリンが３〜５重量％の量で存在する請求項１５に記載の治療用薬物。
【請求項１７】
上記デキストリンが約４重量％の量で存在する請求項１５又は１６に記載の治療用薬物。
【請求項１８】
カルシウム結合剤を更に含有する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項１９】
上記カルシウム結合剤がＥＤＴＡ又はクエン酸ナトリウムである請求項１８に記載の治療用薬物。
【請求項２０】
適当な潤滑剤を更に含有する請求項１〜１９のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項２１】
上記潤滑剤がリン脂質である請求項２０に記載の治療用薬物。
【請求項２２】
ヒアルロン酸塩を更に含有する請求項１〜２１のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項２３】
以下の化合物、グリコサミノグリカン、抗生物質、プロスタサイクリン又はその類似体、線維素溶解剤又はその類似体、坑炎症剤又はその類似体、デキストリンサルフェート、化学療法剤、遺伝子治療剤、又は媒体及び／又はメチレンブルーの１以上から選ばれた化合物を更に含有する請求項１〜２２のいずれか一項に記載の治療用薬物。
【請求項２４】
哺乳類において化学的な損傷に対する又は治療として若しくは治療計画の一部として投与された薬の作用に対する炎症反応の結果として形成される非術後の癒着の発生を防止又は減少させるための生物学的適合性、生体吸収性、及び無毒性を有する予防キットであって、デキストリンの水性製剤を含む予防キット。
【請求項２５】
上記水性製剤が溶液又はゲルである請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
化学的な損傷に対する又は治療として若しくは治療計画の一部として投与された薬の作用に対する炎症反応の結果として形成される体腔内又は体腔に関連する非術後の癒着の発生を防止又は減少させるための薬物を製造するために、ポリサッカライドデキストリンを含有する水性製剤を該体腔内に導入することを含む請求項１に記載され、かつ任意に請求項２〜２３に記載の特徴を１以上含む治療用薬物の使用。
【請求項２７】
体腔内又は体腔に関連して形成される癒着であって、化学的な損傷に対する又は治療として若しくは治療計画の一部として投与された薬の作用に対する炎症反応の結果として形成される非術後の癒着の発生を防止又は減少させるために使用する複合的な調剤物として、ポリサッカライドデキストリンの水性製剤と、請求項１８〜２３に記載の特徴を１以上含む製造物。
【請求項２８】
化学的な損傷に対する又は治療として若しくは治療計画の一部として投与された薬の作用に対する炎症反応の結果として形成される非術後の癒着の治療用薬物を製造するためのポリサッカライドデキストリンの使用。
【請求項２９】
デキストリンと治療有効量の化学療法剤又は遺伝子治療剤とを含む、化療法剤又は遺伝子治療剤の炎症反応の結果として形成される癒着を防止する薬物。
【請求項３０】
化学療法剤又は遺伝子治療剤の炎症反応の結果として形成される癒着の治療用薬物を製造するためのポリサッカライドデキストリンと化学療法剤又は遺伝子治療剤との使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癒着、特に、腹膜腔、心膜腔、胸膜腔及び関節や腱などの滑膜腔などの漿膜腔に形成される癒着の防止に関し、この癒着は炎症反応の結果として形成される。腹膜における癒着の防止に関して以下に説明するが、本発明は、ヒト及び動物の双方における他の漿膜腔に関して適用可能であることを理解すべきである。
【０００２】
【従来の技術】
癒着は、典型的には機械的／外科的な損傷に応答して形成される。癒着は外科手術後の事象であることが多く記録されている。創傷部分の周りの体腔に生物学的適合性を有する造膜剤を導入することによって、この状態を改善することが知られている。しかし、我々は驚くべきことに、卵巣癌を患い、腹膜腔内に化学療法薬を投与されている患者にも癒着が発生することを発見した。換言すれば、この癒着は手術後の事象に応答して形成されるものではない。これらの患者において癒着が形成されるのは、腹膜腔内への投与により生じるかもしれない機械的な傷害よりも、化学療法薬自体の化学的な損傷によって引き起こされていると、我々は考察した。これらの予期しない所見は、投与された薬に対するこれら患者の炎症反応によるものであると我々は考察した。本発明は、炎症反応の結果として形成される癒着の防止に使用するための組成物を提供することを目的とする。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
炎症を起こした患者の治療は、二つの重要な目的を持っている。第１は、現在の問題である苦痛から開放することであり、第２は組織破損プロセスを減少／中止させることである。急性及び／又は慢性の炎症の従来の治療は、非ステロイド系の抗炎症薬又はグルココルチコイドを投与することである。しかし、これらの種類の医薬を投与することは、個人によっては望ましくない副作用や依存性さえも引き起こす可能性がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１の態様として、体腔内の癒着又は体腔に関連した癒着の発生を防止又は減少させる方法であって、該癒着が手術後の癒着を除く、炎症反応の結果として形成されており、該体腔内にポリサッカライドデキストリンを含有する水性の溶液若しくは懸濁液又はゲルの製剤を導入することを含む方法である。
【０００５】
ここで炎症反応という場合は、例えば、これらに限定されないが、骨盤内炎症性疾患、関節炎、慢性の炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの慢性炎症状態、及び／又は化学的な損傷の結果である組織傷害により引き起こされるようなものなどの急性炎症状態を含むことを意図している。
【０００６】
「デキストリン」という用語は、澱粉の加水分解によって生成し、かつ主にα−１，４結合によって互いに結合されているグルコース単位からなるグルコース重合体を意味する。典型的なデキストリンは、コムギ、コメ、トウモロコシ、タピオカなどの多種の天然産物から得られる澱粉の加水分解によって生成される。α−１，４結合に加えて、ある特定のデキストリンにはα−１，６結合がある割合で存在し、その量は出発物質である澱粉に依存する。α−１，６結合の生物分解性の速度は、典型的にはα−１，４結合の速度よりも遅いので、多くの適用において、α−１，６結合の割合は１０％未満が好ましく、５％未満がより好ましい。
【０００７】
デキストリンは、通常、異なった鎖長のポリグルコースの混合物である。その結果として、一つの数値では、十分にこのような重合体の分子量を特徴付けることはできない。したがって、いくつかの平均値、最も一般的には、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）が使用される。Ｍｗは、重合体の高分子量成分の変化に感度がよく、一方、Ｍｎは、重合体の低分子量成分の変化に大きく影響を受ける。デキストリンのＭｎは１，０００〜３０，０００の範囲が好ましく、Ｍｗは理想的には３，０００〜５０，０００の範囲が好ましい。より好ましくは、Ｍｎは３，０００〜８，０００で、Ｍｗは５，０００〜５０，０００である。
【０００８】
「重合度」（ＤＰ：degree of polymerization）という用語も、重合体の混合物に関連して使用することができる。重合体の分子が１種の場合、ＤＰは重合体の単位数を意味する。異なるＤＰを有する分子の混合物の場合、重量平均ＤＰと数平均ＤＰはＭｗとＭｎに対応する。加えて、ある特定の値を超える又はある特定の値未満であるＤＰを有する重合体を一定の割合で含有する重合体混合物に言及することによって、ＤＰは重合体の特徴を示すために使用することもできる。
【０００９】
デキストリンは、１２を超える重合度のポリマーを１５％を超えて含有することが好ましく、１２を超える重合度のポリマーを５０％を越えて含有することがより好ましい。
【００１０】
本発明で用いるデキストリンは、水に可溶であるか若しくは少なくとも水中で懸濁を形成するか、又はゲル形成物である。本発明で用いるデキストリンは、非置換デキストリン（澱粉の加水分解により得られる）又は１つ又は複数の異なった基によって置換されたデキストリンの形であっても良い。置換基としては、硫酸基のような負の電荷を帯びた基、中性基、又は第４級アンモニウム基のような正の電荷を帯びた基を用いることができる。置換基が硫酸塩である場合、硫酸化ポリサッカロイドはサッカロイド（グルコース）１単位当り少なくとも１つの硫酸基を含有することが好ましい。
【００１１】
また、本発明は、ポリサッカロイドデキストリンの水性の溶液若しくは懸濁液又はゲルの製剤を含む組成物を提供するものであって、ポリサッカロイドデキストリン中のデキストリンの量は、手術後の癒着を除く、炎症反応の結果として形成される癒着の発生を防止又は減少させるのに有効な量とする。
【００１２】
さらに、本発明は、手術後の癒着を除く、炎症反応の結果として形成される癒着の発生を防止又は減少させるために組成物を使用することを提供するものであって、この組成物は、ポリサッカライドデキストリンの水性の溶液若しくは懸濁液又はゲルの製剤を含む。
【００１３】
さらにまた、本発明は、ヒト及び動物において、手術後の癒着を除く炎症反応の結果として形成される癒着の発生の防止用又は減少用のデキストリンの水性の溶液若しくは懸濁液又はゲルの製剤を含む組成物を製造するために、ポリサッカライドデキストリンを使用することを提供するものである。
【００１４】
デキストリンは、とりわけ無害で安価であり、また体腔内に流体を保持する能力を有するため、癒着防止組成物を製造するのに有用な材料である。また、デキストリンは体内で容易に新陳代謝される。
【００１５】
好ましくは、本発明の組成物は、炎症反応の前、間、又は後に、適当な体腔又は領域に適用する。
【００１６】
化学療法による化学的な損傷の結果である炎症反応の例では、本発明の組成物を、化学療法薬の投与の前に体腔に適用することができる。また、その代わりに、化学療法薬の投与と同時又は後に適用することもできる。
【００１７】
好ましくは、本発明の組成物は、化学療法薬、遺伝子治療薬、抗生物質薬若しくは抗ウイルス薬、又は炎症反応を引き起こす他の薬からなる群から選択される１又は２以上の薬とともに、上記の様式で、一緒に投与する。
【００１８】
ここで遺伝子治療薬という場合は、アデノウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、プラスミド、ファージ、ファージミド、若しくはリポソーム、又は遺伝子治療生成物がその内部に入る他の伝達媒体であるウイルスベクターを含むことを意味する。
【００１９】
好ましくは、本発明の組成物は、最低２〜３日間にわたり、特に、炎症反応が最大となるまでの期間にわたり、体腔内に留まることができる。より好ましくは、組成物は、最大７〜８日の期間にわたり体腔内に留まるべきである。
【００２０】
好ましくは、本発明の組成物は、各表面を離れた状態にしておくために十分な容量で、及び／又は炎症反応に関与する走化性の信号／細胞を希釈するために十分な容量で、体腔に適用されるべきである。腹膜に対しては、容量は好ましくは５００〜２０００ｍｌ、より好ましくは約１０００〜１５００ｍｌの範囲であるべきである。
【００２１】
好ましくは、組成物は、異なる濃度で、理想的には、２．５〜２０重量％の濃度範囲にわたり、より理想的には３〜５重量％の濃度範囲にわたり、最も理想的には約４重量％で、適当な体腔又は領域に適用されるべきである。この濃度範囲は、ある特定の時間間隔で選択され、さらにより理想的には、濃度範囲は期間にわたり選択的に変化する。
【００２２】
好ましくは、組成物は、流体の大部分が体腔内に残留する期間にわたりその場所に留まる程度のデキストリンの濃度を含むべきである。組成物が４重量％のデキストリンを含む場合、１回の注入に対する好ましい滞留時間は、２〜３日程度であればよい。高濃度では流体の浸入を引き起こす傾向がある。３日目での２回目の注入により、滞留時間の合計を６〜７日まで延長することができる。
【００２３】
また、１２〜１５重量％のデキストリン濃度を有する組成物は、より小さい容量（おそらくは約７５０ｍｌ）で使用することができ、また、流体の浸入を受けるであろう。しかし、１回の注入で６〜７日間一杯を満足させることができる。
【００２４】
当然のことながら、本発明の組成物の濃度、投与のタイミング及び滞留時間は、変化させることができ、使用者の要望に応じて選択することができる。例えば、化学療法薬が数週間の期間にわたって投与されるべきである場合、本発明の組成物は、それと同じか又は延長された治療期間にわたり、かつ少なくとも炎症反応が和らぐ／治まるまで、投与することができる。投与計画のバリエーションは、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
デキストリンをデキストランと比較すると、後者は生物学的適合性が比較的に劣っている。後者は、そのリンパ節における濃度とその新陳代謝機能の欠如によって、免疫学的な過敏症を受ける。デキストラン溶液又は懸濁液は、表面を分離して癒着を防止するような作用をせず、よくても単なる潤滑材としてしか作用しない。デキストリンは、腹膜腔での溶液の容量を維持することができる浸透圧物質として有利に働く。腹膜腔内にデキストリン溶液が引き続き存在することで、炎症反応の希釈に加え、別途互いに癒着するかもしれない組織を分離することができる。
【００２６】
本発明の組成物は、リン脂質などの適当な潤滑材、ＥＤＴＡやクエン酸ナトリウムなどのカルシウム結合剤、ヒアルロン酸塩、プロスタサイクリン若しくはその類似体、グリコサミノグリカン、抗生物質、又は細菌や異物などの感染若しくは増殖を防止することに関する材料／物質を１以上含有することができる。
【００２７】
また、本発明の組成物は、線維素溶解剤若しくはその類似体、抗炎症剤若しくはその類似体、デキストリンサルフェート及び／又はメチレンブルーを含有することもできる。
【００２８】
本発明によれば、デキストリンの水性の溶液若しくは懸濁液又はゲルの製剤と、１以上のリン脂質と、ヒアルロン酸塩とを含む好適な組成物を提供する。このような組成物は、手術後を除く炎症反応の結果として形成される癒着を防止するのに高い効果があるだけでなく、長い有効寿命も有している。
【００２９】
本発明の更なる態様によれば、ヒト又は動物に使用することができ、生物学的適合性を有し、生体吸収され、無毒性であって、手術後の癒着を除く炎症反応の結果として形成される癒着を防止するキットを提供することができる。このキットは、前記したように、デキストリンの水性の溶液若しくは懸濁液又はゲルの製剤を含み、また任意に、炎症反応を引き起こすことによって癒着の原因となる物質と同時に投与するため、前記したような好適な成分を１以上含む。
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下に、添付の図面及び表を参照して、本発明に係る実施の形態について説明する。
【００３１】
腹膜内へのアドリアマイシンの投与に応答して癒着を形成したラットに関して、３種類の濃度（４％、１５％又は２０％）のアイコデキストリン（icodextrin）を投与した効果を評価するため、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を投与した対照グループと比較して、実験を行った。加えて、乳酸加リンゲル液（ＲＬＳ）又は４％のアイコデキストリンとともにブレオマイシンをポンプで持続的に投与するか、又は１回のボーラスで投与するかによって、その結果、ラットに形成された癒着の効果に関するデータを提供する。
【００３２】
［処方］
動物：メスのスプレーグドーリー（Sprague Dawley）ラット（１７０〜２００グラム）は購入した後、使用する前に少なくとも２日間にわたりＵＳＣ Ｖｉｖａｒｉａで検疫を受けた。この動物は、１２時間の明期と１２時間の暗期のサイクルで、自由に餌と水が得られるように飼育された。３０匹の動物がアドリアマイシン試験に、４０匹がブレオマイシン試験に使用された。
【００３３】
材料：４％（ｗｔ／ｖｏｌ）、１５％又は２０％のアイコデキストリンがＭＬ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＰＬＣから提供された。筋肉と皮膚を閉じるために、４−０Ｅｔｈｉｌｏｎ（Ｅｔｈｉｌｏｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）の縫合糸が使用された。Ａｌｚｅｔ小型浸透圧ポンプ（１０μｌ／時、２ｍｌ、Ｍｏｄｅｌ ２Ｍ１）をＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（サンフランシスコ、ＣＡ）から購入した。ポリエチレンチューブはＣｌａｙ Ａｄａｍｓ（ＶＷＲ、Ｉｒｖｉｎｅ ＣＡ）から購入した。
【００３４】
外科手術：動物には、８５ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミンと５ｍｇ／ｋｇのロンパム（Rompum）の混合物を筋肉注射して麻酔をかけた。無菌の外科手術のための準備として、正中線で小切開を行った。ポンプが埋め込まれた動物に、ポリエチレンカテーテル（Ｃｌａｙ ＡｄａｍｓポリエチレンチューブＰＥ−６０ ＩＤ０．７６ｍｍ（０．０３０インチ）ＯＤ１．２２ｍｍ（０．０４８インチ））を腹膜腔に導入し、側壁を５−０Ｅｔｈｉｌｏｎで縫合した。ポンプは、２３．２μｇ／ｍｌのアドリアマイシン（生活相において１０μｌ／時以上）で、又は０．７７Ｕ／ｍｌブレオマイシン（０．００７７Ｕ／時）で満たされており、皮下部に埋め込まれた。カテーテルはポンプに取り付けられており、正中線での筋肉切開はカテーテルの周りで閉じられた。閉鎖する最後の一針の前に、２１ゲージのカテーテルを腹膜腔の中に導入して、このカテーテルの周りで筋肉を介して巾着縫い（purse string suture）を行った。アドリアマイシン試験では、２０ｍｌの溶液（４％、１５％又は２０％のアイコデキストリン又はＰＢＳ）が投与された。ブレオマイシン試験では、後述する治療グループに対して、１５ｍｌのＲＬＳ又は４％のアイコデキストリンが投与された。引き続いて、皮膚切開は４−０Ｅｔｈｉｌｏｎ縫合糸で閉じられた。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
アドリアマイシン治療の開始日から７日後及びブレオマイシン治療から９日後に、ラットをＣＯ2によって安楽死させて、癒着形成の範囲を評価した。癒着は、カテーテルの周り、カテーテルと腸若しくは肝臓の間、及び肝葉同士の間の範囲で予想された。総合スコアは、癒着形成の範囲と、癒着形成に関する部位の数とに基づいた。これは腹部の外観に基づいた定性的なアセスメントであった。これらの研究で癒着を報告するために使用されたスコアリングシステムを以下に示す。
【００３７】
０：腹膜腔における癒着は見つからない。
０．５＋：側壁とカテーテルの間で非常に薄い癒着が僅かにある。カテーテルを覆う線維素様の物質が、基本的にない又は非常に少ない。
１．０＋：側壁とカテーテルの間で癒着があり、腸又は肝臓に軽い癒着（カテーテルに対してではなく、それ自身に）がある。カテーテルの周りを線維素様が穏やかに覆う。
１．５＋：肝臓及び／又は腸とカテーテルとが癒着している。カテーテルを覆うものは１．０＋よりも広い範囲である。
２．０＋：１．５＋と同様な癒着であるが、カテーテルを覆う線維素が多く、またカテーテルに対する肝臓及び／又は腸の癒着の密度が高い。
２．５＋：２．０＋に記載したような癒着であるが、より密度が高い。
３．０＋：２．５＋のスコアの動物よりも癒着に関与する部位が多い。
４．０＋：３．０＋のような部位（カテーテルと側壁、肝臓、腸、及び臓器と臓器）の１以上で、解剖不能な密度の高い癒着がある。
【００３８】
動物は、２人の独立の盲検化された観察者によって評価された。もし、スコアに関して相違があれば、高い方のスコアを採用した。総合癒着スコアは、上に列記した癒着と線維素のスコアの全てを考慮して決められた。
【００３９】
［統計的方法］
アドリアマイシンデータを解析するために、ノンパラメトリック統計を使用した。１治療グループは１０匹のラットであり、結果はスコアリングシステムからの順位データである。
【００４０】
クラスカル−ワリス検定を使用して、総合的な治療効果を試験した。治療効果があった上での更なる検討のために、ウイルコクソン順位和統計を用いて、対照グループと比較したアイコデキストリンの各濃度を検討しなければならなかった。
【００４１】
［アドリアマイシンの結果］
１治療グループ当り１０匹の動物で研究を行った。対照グループ及び４％のアイコデキストリングループにおいて、全ての動物の癒着形成について検証した。１５％のアイコデキストリングループでは、１匹のラットを検証しなかった。２０％のアイコデキストリングループにおける５匹（５０％）のラットは、腹部膨張により早期に安楽死させたので、スコアをつけなかった。各スコアでの動物の数（％）を表２に示す。
【００４２】
クラスカル−ワリス検定を用いると、総合的な治療効果（ｐ＜０．００１）があった。ウイルコクソン順位和統計を用いて、各アイコデキストリングループと対照グループとの間の相違について検討した。４％のアイコデキストリングループ（ｐ＜０．０１）、１５％のアイコデキストリングループ（ｐ＜０．０１）、２０％のアイコデキストリングループ（ｐ＜０．０５）及び対照グループの間には、顕著な相違があった。癒着スコアは全てのアイコデキストリングループにおいて対照グループより低かった（図１）。アイコデキストリングループの全ての癒着スコアは、１．５以下であった（表２）。
【００４３】
我々の研究では、３つの全てのアイコデキストリングループが晶質液よりも著しく低い癒着スコアを有していたこと、また、手順の最後におけるアイコデキストリンの投与によって、化学療法の結果として形成された癒着の形成が減少したことを示した。アイコデキストリンの百分率を増加させると、癒着形成を減少させる効能は増加した。しかし、２０％のアイコデキストリンが投与された動物のグループにおいては、動物の半分を腹部膨張によって早期に安楽死させ、スコアはつけなかった。
【００４４】
［ブレオマイシンの結果］
ブレオマイシンの持続的な投与によって、乳酸加リンゲル液（ＲＬＳ）の存在下で実質的な癒着が発生した（表３グループ１、ランク７．８±０．９）。アイコデキストリンの存在下では、癒着は顕著に減少した（表４、ランク３．２±１．０、ｐ＝０．０２）。１回のボーラスによるブレオマイシンの投与によって、線維素が減少した（表５、ランク８．０±０．０及び表７、ランク６．５±１．４）。しかし、ブレオマイシンのより高い濃度において、アイコデキストリンの存在下での化学療法薬の投与が癒着形成を著しく減少させた（表６、ランク３．０±０．０、ｐ＝０．００４及び表８、ランク４．５±０．０、ｐ＝０．１８）。得られたｐ値は、ウイルコクソン符号付き順位検定を用いて、最も比較可能であるＲＬＳ及びアイコデキストリン試験グループのランクの比較のためである。その結果を以下の表に示す。
【００４５】
【表２】
0004999247.tif 000003
【００４６】
要約すると、ブレオマイシンを、ＲＬＳ若しくは４％のアイコデキストリンでポンプによって持続的に投与するか（グループ１及び２）、又は１回のボーラスとして投与するか（グループ３及び４）によって、ブレオマイシンの高い投薬量での癒着形成効果を比較した。加えて、１回のボーラス投与として、高い投薬量（グループ３及び４）とブレオマイシンを１０分の１に低くした量（０．０７７Ｕ／ｍｌ、グループ５及び６）との間の比較を行った。我々の結果では、投薬の方法が持続的か１回のボーラスかに関わらず、４％のアイコデキストリンが、０．７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンを投与した結果として形成される癒着を防止する点で、ＲＬＳより著しく効果的であったことが示された。低濃度のブレオマイシン（０．０７７Ｕ／ｍｌ）では事実上癒着は形成されなかったので、ブレオマイシンを低濃度で投与した場合は、４％のアイコデキストリンとＲＬＳとの間の相違は無かった。
【００４７】
したがって、本発明に係るデキストリン組成物は、化学療法による傷害及び炎症反応に起因する癒着を防止するのに有効である。
【００４８】
表１に、異なる濃度のアイコデキストリンを投与したアドリアマイシン治療グループの癒着スコアを、対照と比較して示す。
表２に、異なる濃度のアイコデキストリンを投与したアドリアマイシン治療グループの各スコアにおける数（％）を、対照と比較して示す。
表３に、乳酸加リンゲル液（ＲＬＳ）の存在下で０．７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンをポンプで持続的に投与した治療グループの総合癒着スコアを示す。
表４に、４％のアイコデキストリンの存在下で０．７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンをポンプで持続的に投与した治療グループの総合癒着スコアを示す。
表５に、１５ｍｌの乳酸加リンゲル液（ＲＬＳ）で０．７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンを１回ボーラス投与した治療グループの総合癒着スコアを示す。
表６に、１５ｍｌの４％のアイコデキストリンで０．７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンを１回ボーラス投与した治療グループの総合癒着スコアを示す。
表７に、１５ｍｌの乳酸加リンゲル液（ＲＬＳ）で０．０７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンを１回ボーラス投与した治療グループの総合癒着スコアを示す。
表８に、１５ｍｌの４％のアイコデキストリンで０．０７７Ｕ／ｍｌのブレオマイシンを１回ボーラス投与した治療グループの総合癒着スコアを示す。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
【表４】
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【００５１】
【表５】
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【００５２】
【表６】
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【００５３】
【表７】
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【００５４】
【表８】
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【００５５】
【表９】
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【００５６】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  異なる濃度のアイコデキストリンが投与されたアドリアマイシン治療グループにおいて所定の癒着スコアの動物数を、対照と比較して示す棒グラフである。
【図２】  ブレオマイシンが投与された６つの異なる治療プロトコルグループにおいて１動物当りの総合癒着スコアを示す棒グラフである。
【図３】  ブレオマイシンが投与された６つの異なる治療プロトコルグループそれぞれにおいて各動物の癒着スコアを示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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