(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
喫煙をやめる際に患者を補助するためのシステムであって、以下：
処方物を、０．５μ〜１２μの範囲の空力的サイズを有する粒子にエアロゾル化するためのデバイス；
処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填されるように設計された第１複数容器であって、ここで該容器は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、かつ、第１の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された、第１複数容器；
処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填され得る第２複数容器であって、ここで該第２複数容器中の処方物は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、かつ、該第１の空力的サイズを有する粒子よりも大きな第２の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された、第２複数容器
を備える、システム。
【請求項２】
さらに以下：
処方物をエアロゾル化するための前記デバイスに装填されるように設計された第３複数容器であって、ここで該容器は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、かつ、前記第２の空力的サイズを有する粒子よりも大きな第３の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された、第３複数容器
を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１複数容器中の処方物および前記第２複数容器中の処方物が、液体の流動可能処方物であり、ここで前記ニコチンが溶液または懸濁液における処方物中に存在する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１複数容器が、各容器毎に多孔性膜を備え、そしてさらにここで前記第２複数容器が、各容器毎に多孔性膜を備える、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１複数容器中の処方物および前記第２複数容器中の処方物が、乾燥粉末処方物である、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記第１複数容器が２つ以上のキャニスターを備え、該キャニスターは、ニコチンの形態にある処方物および低沸点噴霧剤を含み、そしてここで前記第２複数容器が２つ以上のキャニスターを備え、ここで該キャニスター中の処方物は、ニコチンおよび低沸点噴霧剤を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
処方物をエアロゾル化するための前記デバイスが、携帯型自給式デバイスである、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１複数容器の各々が多孔性膜を備え、ここで該孔は第１の平均サイズを有し、そしてここで前記第２複数容器の各々が多孔性膜を備え、ここで該孔は、該第１複数容器の膜の孔の第１の平均サイズよりも大きい第２の平均サイズを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
喫煙をやめる際に患者を補助するためのキットであって、以下：
ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアを有する第１複数容器であって、第１の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された、第１複数容器；
ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアを有する第２複数容器であって、該第１の空力的サイズよりも大きな第２の空力的サイズを有する粒子を生成するように構成された、第２複数容器
を備える、キット。
【請求項１０】
前記第１複数容器および前記第２複数容器が、液体の流動可能な形態にある、前記ニコチンおよび前記薬学的に受容可能なキャリアを保持する、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
前記第１複数容器および前記第２複数容器の各々が、乾燥粉末形態にある、前記ニコチンおよび前記薬学的に受容可能なキャリアを保持する、請求項９に記載のキット。
【請求項１２】
喫煙をやめる際に患者を補助するためのシステムであって、以下：
処方物を、０．５μ〜１２μの範囲の空力的サイズを有する粒子にエアロゾル化するためのデバイス；
処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填されるように設計された第１複数容器であって、ここで該容器は、ニコチンおよび薬学的に受容可能なキャリアから構成され、そして容器は多孔性膜を備え、該孔は第１の平均サイズを有する、第1複数容器；
処方物をエアロゾル化するための該デバイスに装填され得る第２複数容器であって、該第２複数容器の各々は多孔性膜を備え、該多孔性膜の孔は、該第1複数容器の膜の孔の該第1の平均サイズよりも大きい、第２の平均サイズを有する、第２複数容器；
を備える、システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、ニコチン療法に応答性の状態を処置するための方法に関する。より詳細には、本発明は、禁煙を行うためのニコチンの肺投与に関する。
【０００２】
（発明の背景）
タバコの喫煙に関する疾患（例えば、肺疾患、心臓疾患および癌）は、毎年、推定４００，０００人の生命を奪っている。タバコの燃焼は、喫煙者および非喫煙者に一様に有意な健康の危険を提示する毒物および発癌物質を生成する。ニコチンは、タバコの主要な成分であり、そして最も薬理学的に活性である。ニコチンは、身体的に習慣性であり、喫煙者がやめることを非常に困難にする。
【０００３】
タバコを喫煙すると、ニコチン蒸気が肺に送達され、この肺で、ニコチンが、動脈を介して迅速に吸収され、そして脳に送達される。ニコチンは、脳のニコチン性コリン作動性レセプターと相互作用し、神経伝達物質の放出を誘導し、そして血液レベルにおける迅速な上昇と関連する即時的報酬（喫煙者が経験する「快感（ｒｕｓｈ）」）を生み出す。持続的な刺激もまた生み出され、ニコチンの高い血液レベルと関連する。喫煙の複雑な行動的および社会的局面（例えば、一時しのぎの儀式（ｒｉｔｕａｌ）など）もまた習慣性である。
【０００４】
禁煙を助ける治療的アプローチは、喫煙者にタバコ以外の供給源からニコチンを提供することである。多くのニコチン置換療法がこの結果を達成するために開発されている。市販の治療法は、粘膜または皮膚を介する吸収によって、ニコチンを全身の循環に送達する。これらには、ニコチン含有チューインガム、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、経皮パッチ、カプセル、錠剤、ロゼンジ、スプレー式点鼻薬および経口吸入デバイスが挙げられる。
吸入によるニコチンの送達は、ニコチンの生理学的依存性に加え、タバコの喫煙の心理学的要素に取り組む利点を提供する。ニコチン吸入システムは、空気が吸入器を介して吸入される場合、蒸気（米国特許第５，１６７，２４２号；同第５，４００，８０８号；同第５，５０１，２３６号；同第４，８００，９０３号；同第４，２８４，０８９号；同第４，９１７，１２０号；同第４，７９３，３６６号を参照のこと）、エアロゾル（米国特許第５，８９４，８４１号；同第５，８３４，０１１号を参照のこと）または乾燥粉末（米国特許第５，７４６，２２７号を参照のこと）としてニコチンを放出する。液滴排出デバイス（米国特許第５，８９４，８４１号）はまた、吸入によって制御された用量のニコチンを送達することが記載されている。これらのシステムは、低用量のニコチンを口およびのどに送達し、ここで、ニコチンが粘膜を介して循環へと吸収される。いくつかの吸入療法は、タバコの外観、感触および味を真似るかまたは近づけるデバイスを特色とする。
【０００５】
現在利用可能なニコチン置換療法（例えば、経皮システムおよび口腔システム）は、低い定常状態血液レベルのニコチンを患者に提供する。正確な用量のニコチンを肺に、タバコの喫煙によって達成される血液レベルを真似るプロフィール（血液レベルにおいて最初に急上昇を提供し、続いてニコチンをゆっくり放出する）で送達する禁煙療法に対する必要性が依然として存在し、これは、使用者がニコチンを引き離し、喫煙をやめることを可能にする。
【０００６】
（発明の要旨）
喫煙をやめる際に患者を助けるためのシステムが開示される。このシステムは、エアロゾル化されたニコチンの送達のための手段から構成され、これは、患者が受容するニコチンの量を次第に減少することを可能にする。このシステムは、ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化するための手段、ならびにエアロゾル化されるニコチン処方物の量および／または患者の循環器系に実際に到達する量を減少させるための手段を含む。エアロゾル化されるかまたは有効に患者に送達されるニコチンの量は、デバイスエアロゾル化機構、処方物またはこのデバイスに装填される処方物容器にいずれかを使用して、いくつかの異なる方法で変化され得る。
【０００７】
本発明の好ましいシステムは、ニコチン処方物の容器に力を適用することおよびニコチン処方物を多孔性膜を通して移動させる（患者によって吸入されるニコチン処方物の粒子を作製することを生じる）ことによって液体処方物をエアロゾル化する。このシステムは、複数の異なる容器または異なるグループの容器を提供することによってエアロゾル化されるニコチンの量を改変し、異なる容器または異なるグループの容器は、異なる濃度のニコチンを含む。このシステムを使用する患者は、この患者が基本的に同じ量のエアロゾル化された処方物を受容するが、処方物中のニコチン濃度の減少により次第に減少する量のニコチンを受容するように、最初に高濃度を含むニコチン処方物の小包（ｐａｃｋｅｔ）を利用し得、そして次第により低濃度へと切り替わり得る。
【０００８】
上記の同じ手順はまた、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて行われ得る。乾燥粉末吸入技術を使用して、デバイスに装填される乾燥粉末ニコチン処方物の小包は、最初に比較的高濃度のニコチンを含み得る。その後、デバイスに加えられる乾燥粉末処方物中のニコチンの濃度は、次第に減少する。従って、このシステムを使用して、同じ量の乾燥粉末がエアロゾル化されるが、ニコチンの量は、デバイスに装填される乾燥粉末パッケージにおけるニコチンの濃度または単純にニコチンの合計量を減少させることによって次第に減少する。同じ手順は、従来の計量用量吸入器（ＭＤＩ）デバイスを用いて利用され得る。ＭＤＩデバイスを用いて本発明を利用することは、幾分より困難である。しかし、ＭＤＩとともに通常使用される小加圧キャニスターは、噴霧剤とともに異なる濃度のニコチンを含み得る。最高濃度のニコチンを含む第１容器を使用すること、そして次第に、加圧キャニスター中においてより低濃度のニコチンへと変化させることによって、患者に送達されるニコチンの量を減少する所望の結果が得られ得る。同じ結果は、容器のバルブ（ｖａｌｕｅ）が開いた場合に放出される処方物に量を次第に減少ことによって得られ得る。
【０００９】
乾燥粉末吸入器または多孔性膜を通して処方物を移動させることにより液体処方物をエアロゾル化するシステムを使用する場合、デバイスに変化、より詳細にはデバイスの操作を変更することによって次第にニコチンの量を減少させることが可能である。例えば、乾燥粉末吸入器は、しばしば乾燥粉末をエアロゾル化するために空気の爆発（ｂｕｒｓｔ）を利用する。空気の爆発は、全ての粉末が完全にエアロゾル化されないように、または粉末が完全に効率的な様式ではエアロゾル化されないように減少され得る。より好ましい実施形態において、液体処方物をエアロゾル化するためのシステムは、異なる量の圧力が処方物に適用され、減少した量の処方物をエアロゾル化することを可能にし、そして患者がニコチンを次第に切り離し得るように異なる時点で調節される。
【００１０】
本発明の最も好ましい実施形態は、多孔性膜を含む個々の小包内に含まれるニコチンの液体処方物をエアロゾル化するシステムの使用を含む。上で示されるように、ニコチンの量は、小包内のニコチンの量または濃度を変化させることによって変化され得る。しかし、膜の孔のサイズを変化させることによって患者の循環器系に実際に送達されるニコチンの量を減少することもまた可能である。孔サイズが好ましい範囲である場合、比較的高濃度のエアロゾル化処方物が患者の肺に到達し、肺から患者に循環器系に移動する。しかし、孔をより大きくすることによって、作製されるエアロゾル化粒子はまた、より大きくなる。より大きな粒子は、より小さな粒子ほど効率的には肺に移動しない。さらに、より大きな粒子は、患者の循環器系に容易には吸収されない領域に堆積し得る。従って、本発明の好ましい実施形態に従って、複数の異なる容器が製造される。これらの容器は、異なる量または濃度のニコチンを含む点で互いに異なる。あるいは、これらの容器は、経時にわたって幾分低い効率の様式で処方物をエアロゾル化することを可能にする、異なる多孔性膜をその容器上に有する点で互いに異なる。両方または３つすべての特徴を一緒に組み合わせることが可能である。より詳細には、（１）より低い濃度のニコチンを含むか；（２）より少量のニコチンを含むか；または（３）容器に存在する処方物をあまり効果的にエアロゾル化しないように、異なるサイズまたは量の孔を有する多孔性膜を有する容器を製造することが可能である。
【００１１】
禁煙を助けるための方法およびニコチンの投与によってニコチン療法に応答性の状態を処置するための方法が開示される。ニコチンから構成される処方物がエアロゾル化される。エアロゾルは、患者の肺に吸入される。いったん吸入されると、ニコチンの粒子は、肺組織に堆積し、そしてそこから患者の循環器系に入る。肺ヘの送達なので、患者の血清ニコチンレベルは、迅速に（使用者が喫煙している場合と同様に迅速に）所望のレベルに上昇する。本発明の方法は、タバコの喫煙と類似したニコチンの動脈濃度を作り出す。
【００１２】
引き続いて、患者のニコチン依存性が、ニコチンの用量を次第に減少することによって減少される。ニコチンの用量は、患者に送達されるエアロゾル化されたニコチン粒子のサイズの分布を次第に減少させることによって減少する。これは、患者の肺に送達されるニコチンの量を減少させ、ニコチンの吸収がより迅速でなくなり、そして血漿レベルが低くなるという結果を伴なう。
【００１３】
以下の工程を包含する処置方法が開示される：
（ａ）ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化する工程であって、肺胞管に入るに十分に小さいエアロゾル化粒子を作り出す、工程；
（ｂ）患者に、（ａ）のエアロゾル化粒子を吸入させる工程であって、それによってニコチンを空気／血液拡散膜において患者の血液に進入させる、工程；
（ｃ）（ａ）および（ｂ）を複数回繰り返す工程；
（ｄ）ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化する工程であって、肺胞管に入るには大き過ぎるが、肺および二次細気管支に入るには十分小さいエアロゾル化粒子を作り出す、工程；
（ｅ）この患者に、（ｄ）のエアロゾル化粒子を肺および二次細気管支へと吸入させる工程；ならびに
（ｆ）（ｄ）および（ｅ）を複数回繰り返す工程。
【００１４】
この方法は、好ましくはさらに以下の工程を包含する：
（ｇ）ニコチンから構成される処方物をエアロゾル化する工程であって、肺および二次細気管支に入るには大き過ぎるが、小さな気管支に入るには十分小さいエアロゾル化粒子を作り出す、工程；
（ｈ）この患者に、（ｇ）のエアロゾル化粒子を小さな気管支へと吸入させる工程；ならびに
（ｉ）（ｇ）および（ｈ）を複数回繰り返す工程。
【００１５】
本発明の１つの局面は、ニコチンまたはニコチン代用物がエアロゾル化され、肺を含む気道の領域に吸入され、そしてタバコの喫煙を真似るのに十分なレベルで患者の循環器系に提供される処置方法である。
【００１６】
本発明の利点は、ニコチンレベルが投与時にほとんどすぐに上昇することである。
【００１７】
本発明の別の利点は、患者が喫煙によって得られるニコチンの即時的効果から次第に引き離され得、そして粒子サイズを増加させることおよび用量サイズまたは濃度を減少させることのそれぞれによってニコチンの必要性から次第に引き離され得る。
【００１８】
本発明の特徴は、約０．５〜８ミクロン（μ）の直径を有するニコチンのエアロゾル化粒子が作製され、そして肺に深く吸入され、それによって投与の速度および効率を向上させることである。
【００１９】
本発明の１つの目的は、ニコチン療法に応答性の状態を処置する手段として、および特に禁煙療法のために、吸入によりニコチンを送達することの有用性を記載することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、禁煙を希望する喫煙者を処置する手段として、吸入したニコチンのエアロゾル化粒子の分布を変化させることの有用性を記載する。
【００２１】
本発明の別の目的は、肺送達のために適切なニコチンおよびその誘導体を液体処方物（これは、懸濁液を含む）を記載することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、肺を介して送達されるニコチンが、どのように血漿レベルを迅速に増大させ得るかを記載することである。
【００２３】
本発明の１つの局面は、最初に、即時型ニコチンに対する常習癖を喫煙患者に断ち切らせるために、エアロゾル化ニコチンのますます大きな粒子を経時的に患者に投与することにより、その後、ニコチンに対する常習癖を患者に完全に断ち切らせるためにニコチンの量を減少させ、それによって患者が禁煙することを可能にする方法である。
【００２４】
本発明の特色は、患者の肺の異なる領域に送達するために設計された種々のサイズのニコチン粒子を形成することを可能にすることである。
【００２５】
本発明の利点は、（１）喫煙した場合に得られる即時型ニコチン送達の必要性、および（２）ニコチンの必要性を患者に全く断ち切らせることである。
【００２６】
本発明のこれらおよび他の局面、目的、利点、および特色は、この開示を読めば当業者に明らかになる。
【００２７】
（好適な実施形態の詳細な説明）
本発明のデバイス、処方物および方法論を記載する前に、本発明は、記載された特定のデバイス、構成要素、処方物および方法論に限定されず、それ自体が当然変化し得ることが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的にすぎず、そして本発明の範囲（添付の特許請求の範囲によってのみ限定される）を限定することと意図しないこともまた理解されるべきである。
【００２８】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上で明らかにそうではないと示されなければ、複数の対象を含む。従って、例えば、「（１つの）処方物」に対する言及は、（複数の）異なる処方物の混合物を含み、そして「処置方法」に対する言及は、当業者に公知の等価な工程および方法に対する言及を含む、などである。
【００２９】
他に規定されなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用され得るが、ここで好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物は、この参考文献が関連して引用された特定の情報を記載および開示するために本明細書中に参考として援用される。
【００３０】
（定義）
用語「ニコチン」は、化学名Ｓ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジンを有する、ニコチンとして公知の天然に存在するアルカロイドを意味することが意図される。これは、天然物から単離され、そして精製され得るか、または任意の様式で合成的に生成され得る。この用語はまた、薬理学的に受容可能なアニオンを含む一般に存在する塩（例えば、塩酸塩、シュウ酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩（ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンホレートおよびパモエートの塩を含む）を含むことが意図される。ニコチンは、１６２．２３の分子量を有する無色から淡黄色の、強アルカリ性の油状、揮発性、吸湿性の液体であり、以下の式を有する：
【００３１】
【化１】
0004999245.tif 000002
ニコチンの構造およびイオン化。ニコチンは、タバコの煙中に約１０％の粒状の重量で存在する。銘柄の差異は、この割合を変化させる。ニコチンは、生理学的ｐＨ値以下でモノプロトン化される。二プロトン化されたイオンは、胃において見出されるｐＨで存在する。代謝は、主に酸化に起因する。コチニンは、主要な代謝産物である；しかし、少なくとも４つの主なニコチンの代謝物が存在し、そして全てが本明細書中でこの用語を使用することにより含まれる。
【００３２】
用語「ニコチン」はさらに、ニコチンの任意の薬理学的に受容可能な誘導体、代謝産物またはアナログを含み、これらは、ニコチンと同様な薬物療法学的な特性を示す。このような誘導体および代謝産物は、当該分野で公知であり、そしてこれらとしては、以下が挙げられる：コチニン、ノルコチニン、ノルニコチン、ニコチンＮ−酸化物、コチニンＮ−酸化物、３−ヒドロキシコチニンおよび５−ヒドロキシコチニンまたは薬学的に受容可能なこれらの塩。ニコチンの有用な誘導体の多くは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（最新版）ならびにＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに開示されている。さらに、出願人は、米国特許第５，７７６，９５７号；同第４，９６５，０７４号；同第５，２７８，１７６号；同第５，２７６，０４３号；同第５，２２７，３９１号；同第５，２４１，０６０号；同第５，２４２，９３４号；同第５，２２３，４９７号；同第５，２７８，０４５号；同第５，２３２，９３３号；同第５，１３８，０６２号；同第４，９６６，９１６号；同第４，４４２，２９２号；同第４，３２１，３８７号；同第５，０６９，０９４号；同第５，７２１，２５７号（これら全ては、ニコチン誘導体および処方物を開示および記載するために、本明細書中に参考として援用される）に言及する。
【００３３】
生理学的に活性な形態のニコチンは、Ｓ−（−）−アイソマーである。本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｏｒｍ）または立体異性体で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に入る全てのこのような化合物（これらの化合物としては、シス異性体およびトランス異性体、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、これらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が挙げられる）を意図する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。全てのこのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００３４】
用語「上部気道」などは、口腔咽頭領域および気管を含む呼吸系の領域を規定するために、本明細書中で交換可能に使用される。この領域は、吸入の際に空気が入る最初の領域である（図１を参照のこと）。
【００３５】
用語「中央部気道」、「気管支気道」などは、直径３μｍより大きな粒子を除去する気道の世代（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）１から１６（図１を参照のこと）を含む呼吸系の領域をいうために、本明細書中で交換可能に使用される。それらは、粘膜クリアランス機構により肺から粒子もまた除去する伝導気道である。吸入の際に、空気は、上部気道から中央部気道へと通過する。
【００３６】
用語「肺領域」、「末梢領域」などは、肺と循環器系（すなわち、酸素が血液に入り、そして二酸化炭素が血液から放出される場所）との間で、ガス交換を生じる呼吸系の領域を規定するために、本明細書中で交換可能に使用される。末梢領域は、気道の世代１７から２３を含む（図１を参照のこと）。この領域に送達された薬物は、一般に、全身的な効果を有する。
【００３７】
用語「肺胞管」、「肺胞」などは、肺中の空気と呼吸系との間でガス交換が生じる、直径約３μの肺の構成要素をいう。
【００３８】
用語「直径」は、粒子の「空力的」サイズにおいて与えられるような粒子サイズをいうために、本明細書中で用いられる。空力直径は、問題の粒子と同じ、通常の大気条件下で空気中での最終沈澱速度を有する単位密度の粒子の尺度である。このことにより、現在の技術を用いて小さな粒子の直径を正確に測定することが困難であり、そしてこのような小さな粒子の形状は、連続的に変化した状態であり得ることが指摘される。従って、所定の密度の材料の１粒子の直径は、２つの粒子が同じ条件下で空気中で同じ終端沈澱速度を有する場合、同じ材料の別の粒子と同じ直径を有するといわれる。本発明と関連して、概して、粒子が所望の直径を有し、その結果この粒子が吸入され得、そして肺の特定の領域に標的化され得ることは重要である。このような粒子が肺へと吸入され、次いで、このような粒子は、煙の粒子が肺組織に沈着しているごく少量の粒子ともに呼吸され得ることと同じ様式で肺組織に沈着することなく呼気されるという点で、小さすぎる粒子を有さないこともまた重要である。粒子直径の受容可能な範囲は、標的化される呼吸気道の領域に依存して変化する。肺胞管および肺胞を標的化するために、粒子は、約０．５μ〜約２μの範囲の直径を有するべきである。肺胞管より上かつ細い気管支より下の領域を標的化するためには、直径は、約２μ〜約４μの範囲にあるべきであり、そして細い気管支以上の領域を標的化するためには、粒子は、約４μ〜約８μの直径を有するべきである。
【００３９】
用語「多孔性膜」は、任意の所定の外周形状を有するシートの形状の物質の膜を意味することが意図されるが、好ましくは、細長矩形の形態であるパッケージ開口部を覆っている。ここで、このシートは、そこに複数の開口部を有し、この開口部は、規則正しいまたは不規則なパターンで配置され得、そしてこの開口部は、０．２５μ〜４μの範囲の直径および１×１０4〜約１×１０8孔／ｃｍ2の範囲の孔密度で配置され得る。あるいは、この多孔性膜は、そこに孔を有するパッケージの領域に存在するのみであり得、ここで、この孔は、上記のサイズおよび密度を有する。孔密度の構成および配置は、所望の量のエアロゾルを作製し得る孔を提供するように変更され得る。例えば、容器の多孔性膜または領域は、そこに数１０〜１０，０００の孔を有し得、この孔は、約１ｍｍ2〜約１ｃｍ2の面積に配置されている。この膜は、好ましくは、０．２５〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは１．７ｍｇ／ｃｍ2の範囲の密度、および約２μ〜２０μ、より好ましくは約８μ〜１２μの厚さを有する材料を含む。膜の材料は、好ましくは疎水性であり、そしてポリカーボネートおよびポリエステルのような材料が挙げられ、これらの材料は、異方性エッチングを含む任意の適切な方法によって、または金属もしくは他の適切な材料の薄膜を介するエッチングによってそこに形成された孔を有し得る。孔は、エッチング、メッキまたはレーザー穿孔のような技術を使用することによって容器の領域であり得る膜に作製され得る。膜の材料は、円錐形の構成を有する孔を有し得、かつ十分な構造的完全性を有し得る。その結果、この膜は、処方物が孔を通して力を加えられる間に約２０〜２００ｐｓｉの力が加えられたときに無傷に維持される（破壊されない）。この膜は、処方物が膜を通して力が加えられた場合にエアロゾル化した霧を形成するように機能する。当業者は、この機能を達成する他の材料を企図し得、その材料自体は、本発明に含まれ得ることが意図される。
【００４０】
用語「処置」、「処置する」などは、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得る手段を意味するために本明細書中で交換可能に用いられる。この用語は、本発明の処置方法によって意味されることが、患者がニコチンに対する常習癖を克服することを可能にし、それによって患者に禁煙させることであるという点において、代表的に使用される用語とは若干異なる様式で用いられる。本発明の処置効果は、本来、本発明がタバコから得られるニコチン送達を模倣する様式で高用量のニコチンを送達するという点で、心理的効果を提供する。次いで、患者は、本発明の方法論に頼ることに慣れて、ニコチンの即時型「快感」（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  “ｒｕｓｈ”）が提供される。その後、エアロゾルの粒子をより大きくする。これは、粒子が肺に深く入り込むことを防止し、従って、ある程度まで、ニコチンの「快感」を減少させる。しかし、同量のニコチンが、全般的にニコチン欲求を満足させるために、まだ患者に与えられている。最終的には、本発明の処置は、患者が完全にニコチンを「断ち」切り、そして禁煙することを可能にするために、ニコチンの量を減少させる。
【００４１】
本明細書中で言及される全ての刊行物は、この参考文献が関連して引用された特定の情報を記載および開示するために、本明細書中に参考として援用される。本明細書中で議論される刊行物は、本出願の出願日前に、それらの述べられた開示が単独で提供されている。本明細書中には、本発明が、先願によってこのような刊行物に先立つ権利を与えられないという承認として解釈されるものはない。さらに、実際の刊行日は、刊行物に示された刊行日とは異なり得、そして実際の刊行日は、実際の刊行日の独立した実証を必要とし得る。
【００４２】
（一般的方法）
禁煙を望む喫煙者のための治療としてのニコチンの安定状態送達は、ニコチンの緩徐な吸収およびニコチンの低血液レベルによって特徴付けられ、これはその有用性を制限する。本発明は、要求に応じて喫煙者に速脈の生物学的に利用可能なニコチンを提供することによって、喫煙者が治療的に有効な様式でタバコを喫煙することから受け取るニコチンを置きかえる。
【００４３】
真の拍動性かつ迅速な発症置換療法（ｏｎｓｅｔ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ）に現在有効な１つの手段は、静脈内投与である。静脈内投与の適切なニコチンの調製はときどき有効であったが、要求に応じてニコチンの投与のための循環器系へのアクセスを得るための手段としての静脈内カニューレ挿入は、タバコ喫煙に対して社会的に受容可能な代替ではない。
【００４４】
本発明の処置方法は、ニコチン粒子のエアロゾルを生成する。ニコチン粒子は、ニコチンの溶液または懸濁液を含む、ニコチンを含有する任意の液体から形成され得、そして（１）多孔性膜を通して処方物を移動して、粉末の粒子が所望の直径を有するように設計されている粒子または（２）乾燥粉末を生成する工程を包含する、任意の公知の様式でエアロゾル化され得る。粒子吸収の速度は、粒子が沈着する組織の表面積に対して正比例する。従って、ニコチンは、より大きな表面積を有する下気道内の気道を通るのに比べ、より小さな表面積を有する上部気道の粘膜を通ってより緩徐に吸収される。従って、ニコチン粒子のサイズの増加の総合的な効果は、ニコチンが循環器系に吸収される速度を低減し、それによって、喫煙する際に経験するニコチンの急速な快感（ｒｕｓｈ）に対する喫煙者の生理学的依存性を低減することである。
【００４５】
（処置方法）
気道へのエアロゾル化されたニコチン粒子の貫入は、形成された粒子のサイズ分布によって大部分決定される。より大きな粒子（すなわち、５μ以上の直径を有する粒子）が、肺の上部気道に沈着する（図１を参照のこと）。約２μより大きく約５μより小さい範囲の直径を有する粒子は、中央気道を貫入する。２μ以下の直径を有するより小さな粒子は、肺の末梢領域に貫入する。
【００４６】
本発明の重要な特徴は、処置方法が所与のサイズの粒子で開始し、粒子のサイズが増加した後の所与の時間にわたり処置を実施することである。始めに患者に投与された粒子は、肺に深く貫入する（すなわち、最小の粒子（例えば、０．５〜５μ）は、肺胞管および肺胞を標的にする）。肺の最深部が最小の粒子で標的化される場合、患者は、タバコを喫煙する際に受容される、近く一致した送達されるニコチンからの即時型「快感」を受容する。これらの小さな粒子は、所望のサイズに粉末を粉砕し、その粉末を吸入することによって、あるいは、溶液または懸濁液を生成し、膜の孔を通して溶液または懸濁液を移動させることによって得られ得る。いずれの場合でも、所望の結果は、０．５μ〜約２μの範囲内の直径を有する粒子を得ることである。当業者は、これらの粒子の幾らかが、所望の範囲より上および下に入ることを理解する。しかし、大部分の粒子（５０％以上）が所望の範囲内に入る場合、肺の所望の領域は、正確に標的化される。
【００４７】
患者は、時々、連続的に、肺の最外領域を最小粒子で標的化され得る。例えば、患者が通常タバコを喫煙する際、患者は最小サイズ粒子を繰り返し投与するよう指示され得る。この様式で、患者は、タバコが投与するのと同じ様式でデバイスがニコチンを患者に投与する結果に順応される。本発明の１実施形態において、液体処方物中のニコチン濃度は、時間と共に徐々に低下され得る。これは、患者がニコチンを「断つ」ことが可能となるのに十分長い時間にわたって実施され得る。しかし、本発明のより好ましい実施形態において、ニコチンの量は、実質的に一定に維持されるが、生成したエアロゾル化粒子のサイズが増加される。
【００４８】
処置方法の第二段階は、肺胞管の上で小気管支の下にある気道を標的化するために粒子のサイズを増加させることである。これは、一般的に、約２μ〜約４μのサイズおよび範囲を有するニコチンのエアロゾル化粒子を生成することによって達成され得る。投与は、上記と同じ様式で実施される。具体的には、患者がタバコを喫煙するのと同時にエアロゾル化したニコチンを投与する。患者がより小さな寸法の粒子からニコチン「快感」を受容するように調製されるため、患者は、僅かにより大きな粒子を投与する際に同じ「快感」を経験することが予想され、おそらく経験すると考えられる。しかし、この効果は、あまり速効性ではない。この手順は、例えば、数日間または数週間の期間にわたって実施される。本発明の１実施形態において、この第二段階の間に患者に送達されるエアロゾル化されたニコチンの用量を低減することが可能である。しかし、この用量は一定を維持し得る。
【００４９】
この処置は、任意の段階後（例えば、第二段階後）に完了され得る。しかし、本発明のより好ましい実施形態に従って、処置の第三段階が実施される。第三段階において、エアロゾル化されたニコチンの粒子サイズが再び増加される。これらの粒子は、約４μ〜約８μの範囲のサイズ、あるいはおそらく１２μ程度の大きさのサイズに増加される。これらのより大きな粒子は、上部気道を標的化する。より大きな粒子は、非常に小さな即時型「快感」を与えるが、患者の気道の粘膜を通して吸収される。従って、患者は、処置の始めに投与されたニコチン用量と同じであり得るニコチン用量を投与される。この点で、この処置は多くの異なる方向をとり得る。患者は、ニコチン送達の即時かつ完全な中止によって投与を停止することを試み得る。あるいは、患者は、所与の時間の間、より少ない用量を送達することによってニコチンを引き離そうと試し得る。別の代替において、同じサイズの用量（エアロゾル処方物の容量）が投与されそして送達され、同じ量のエアロゾルを生成するが、ここでエアロゾル化粒子は、漸次的に少ないニコチン（すなわち、より薄い濃度）を含む。ニコチンの量は、患者がニコチンをほとんどまたは全く受容しなくなるまで減少され得る。本開示を読んだ当業者は、処置を停止するための総括的方法についての変更を理解する。
【００５０】
喫煙者が本発明を使用し、そして最終的に喫煙をやめる能力を生じる本発明の多くの局面が存在する。第１に、本発明は、喫煙者がニコチンのそれらの供給源を吸入することに慣れるという点で喫煙者に特に適切である。ニコチン「パッチ」を介するニコチンの経皮送達またはニコチン「ガム」を介するバックル送達を包含する処置のような他の処置は、喫煙者が通常ニコチンを得る手段に一致しない。
【００５１】
さらに、本発明は、患者がニコチンが喫煙の際に循環器系に入る速度に実質的に一致する速度で循環器系へのニコチンの流入を得る方法を提供する。これは、少なくとも第１に、本発明が、粒子が肺内に深く吸入されるように十分小さな粒子を提供（すなわち、粒子の５０％以上が肺内に深く吸入され、それによって患者の循環器系に急速に入る）するために、得られる。
【００５２】
第三に、本発明は、送達されるニコチンが循環器系に入る速度が、患者に送達されるエアロゾル化粒子のサイズを徐々に増加することによって徐々に低減され得るという点で有利である。これは、任意の所望の時間にわたって、そして任意の所望の数の段階において、実施され得る。
【００５３】
最後に、本発明は、患者に送達されるニコチンの量が、多くの異なる様式で徐々に低減され得る手段を提供する。第１に、患者に送達されるニコチンの量は、エアロゾル化された処方物におけるニコチンの濃度を減少させることによって低減され得る。第２に、患者に送達されるニコチンの量は、単に、エアロゾル化された用量の投与の数を減少させることによって低減され得る。第３に、患者に送達されるニコチンの量は、エアロゾル化され、そして患者に吸入される用量のサイズを減少させることによって低減され得る。
【００５４】
本発明の１局面は、以下を包含する処置方法である：
（ａ）肺胞のような気道の特定の下部領域を標的化するのに十分に小さいエアロゾル化粒子を生成する、ニコチンを含む処方物をエアロゾル化する工程（この領域を標的化する粒子は、比較的小さなサイズ（例えば、直径０．５ミクロン〜約２ミクロン）を有する）；
（ｂ）患者が気道内に（ａ）のエアロゾル化粒子を吸入し、好ましくは、沈着された粒子が患者の循環器系内を通過する下気道の特定の領域に標的化される、次の工程。
【００５５】
工程（ｃ）において、工程（ａ）および（ｂ）は、複数回繰り返される。具体的には、患者が通常タバコを喫煙する各回数のように任意の数の回数でこれらの工程を繰り返し得る。この点で、患者は、この様式で処置プロトコールを継続し得、患者がもはやニコチンを常用（ａｄｄｉｃｔ）しなくなるまで、患者がエアロゾル化されたニコチンを投与する回数の数を徐々に減少する。エアロゾル化されたニコチンの量を減少させることはまた、エアロゾル化粒子内のニコチン濃度を減少する工程、処方物中のニコチン濃度を減少する工程および／またはエアロゾル化された用量のサイズを減少する工程によって行なわれ得る。
【００５６】
好ましくは、本発明の方法は、工程（ａ）で生成されたエアロゾル化粒子よりサイズの大きいエアロゾル化粒子を生成するために、ニコチンを含む処方物をエアロゾル化する工程を包含する工程（ｄ）で継続される。これらのより大きな粒子は、患者の気道の特定の領域（例えば、患者の気道の中央領域）に方向付けされる（図１および図２を参照のこと）。これらの粒子は、約２ミクロン〜約４ミクロンの範囲のサイズを有し得る。
【００５７】
次の工程（ｄ）において、患者は、（ｄ）のエアロゾル化粒子を吸入し、それによって、中央領域のような患者の気道の特定の所望の領域を標的化する。その後に、工程（ｄ）および（ｅ）が複数回繰り返される。この時点で、患者は、上記の工程（ｃ）に示されるのと同じ様式で示されるように、送達されるニコチンの量を減少し得る。あるいは、本発明の方法は、上記の２つの段階と同様の処置の第三段階が実施され得るように継続され得る。上記の発明によれば、任意の数の段階において、処置を実施することが可能である。例えば、処置は、２４の段階の各々において連続的により大きい粒子を使用して、患者の気道の規定された特定の領域を標的化する２４もの段階を包含し得る（図１および以下の表１を参照のこと）。粒子が全て段階の各々においてより大きいように、粒子を具体的に設計することは実践的であり得ないため、処方物は、送達の各段階における粒子の所定の割合が、先行する段階の粒子より大きいように設計され得る。
【００５８】
本発明の方法は、各段階がより高いレベルの気道を標的化する、１〜２４の異なる段階を使用して実施され得る（表１を参照のこと）。より高いレベルの気道は、さらに大きな粒子を使用して標的化され得る。
【００５９】
【表１】
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（ニコチン送達デバイス）
全身的効果のための、肺を介する低分子薬物の正確な送達は、可能である。単位用量パッケージ中に保存される液体処方薬物を送達し得る電気的吸入器が、「Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」と題された米国特許第５，７１８，２２２号に記載および開示され、そしてこれは本明細書中に参考として援用される。ニコチンの処方物は、このシステムで送達するために調製され得る。要求に応じるニコチンの定量的送達は、ニコチン置換療法のための機構を提供し、これは、肉体的退薬の症状によって誘起される常習性とは関連しそうにない。
【００６０】
本発明において、ニコチン処方物は、多孔性膜の開口部または孔を強制的に通過されて、エアロゾルを生成する。好ましい実施形態において、この開口部は、サイズにおいて全て均一であり、そして互いから均一な距離で位置される。しかし、この開口部は、サイズが変化され得、そして膜上にランダムに配置され得る。この開口部のサイズが変化される場合、形成される粒子のサイズもまた変化する。一般に、均一な粒子サイズを生成するために、均一な開口部サイズを維持することが好ましく、そして吸入適用について好ましい約０．５μ〜１２μの粒子サイズを生成する約０．２５μ〜約６μの範囲内の開口部サイズを有することが特に好ましい。この開口部が０．２５μ〜１μの範囲の孔サイズを有する場合、これらは、０．５μ〜２μの範囲の粒子サイズを有するエアロゾルを作製し、これは肺胞管および肺胞にニコチンを送達するために特に有用である。約１μ〜２μの直径を有する孔サイズは、約２μ〜４μの直径を有する粒子を作製し、これは肺胞管の上の領域および小さな気管支の下の領域にニコチンを送達するために特に有用である。２μ〜４μの孔サイズは、４μ〜８μの直径を有する粒子を生成し、これは小さな気管支から上方へ気道の領域を標的化する。
【００６１】
多孔性膜の開口部のサイズの増加は、増加したサイズのニコチン粒子を作製する。ニコチンの血液レベルが徐々に減少するストラテジーは、退薬の症状の処置において最も効率的であり、そしてこれによって首尾よい喫煙の停止の機会が増える。本発明の１つの実施形態において、エアロゾル化されたニコチン粒子のサイズは、「単分散（ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）」エアロゾルを生成する多孔性膜の使用によって段階的様式で増加し、ここで、生成されたエアロゾル内の全ての粒子は、基本的に同じ粒子サイズを有する。増加したサイズのニコチン粒子は、増加した孔サイズの膜を使用することによって作製される。
【００６２】
別の実施形態において、エアロゾル化されたニコチン粒子のサイズは、「多分散（ｍｕｌｔｉ−ｄｉｓｐｅｒｓｅ）」エアロゾルを生成する多孔性膜を使用することによって、勾配的様式で増加し、ここで、生成されたエアロゾル内の粒子は、異なる粒子サイズを有する。増加した範囲の孔サイズを有する膜が、増加したサイズのニコチン粒子を作製するために使用される。
【００６３】
ニコチンは、経口的に投与され得る。しかし、経口投与の後に、ニコチンは腸から門脈血に吸収され、そして肝臓によって迅速に分解される。従って、些細な量しか、患者の全身的循環に到達しない。ニコチンはまた、非経口的に投与され得る。しかし、そのように投与された場合、ニコチンは急速に吸収および代謝され、長時間血漿中で治療レベルを維持することが困難となる。このような観点において、効率的な治療は、他の送達手段（例えば、経皮パッチ、ガム）を使用して行われてきた。本発明は、初回通過（ｆｉｒｓｔ  ｐａｓｓ）肝臓代謝を避けるため、そして患者の全身性循環器系への急速な注入を得るために、肺内送達を使用する。本発明は、患者の血液レベルにおける急速な増加を一時的に生じるために、吸入によって十分なニコチンを投与し、そしてその後、患者のニコチンレベルが治療有効レベルに戻ることを可能にする。
【００６４】
肺内投与が１００％効率的ではないために、エアロゾル化された薬物の量は、実際に患者の循環に到達する量よりも多い。例えば、使用される吸入システムがわずか５０％の効率である場合、患者は、患者のニコチンレベルを、所望の結果を得るために必要な程度に上昇するために必要な量の２倍の用量をエアロゾル化する。より詳細には、５０％の効率であることが既知の送達システムを用いて、１ｍｇのニコチンを送達するよう試みる場合、患者は、約２ｍｇのニコチンを含む処方物の量をエアロゾル化する。
【００６５】
米国特許第５，９０６，２０２号に開示されるデバイスのような、多孔性膜によって覆われた開口部を備える容器から構成されるデバイスは、ニコチンを送達するために使用され得る。このデバイスは、タバコの形状を有し、そして／またはタバコのパックのマークを有するように設計され得、そしてタバコの香りを含み得る。これらの特徴およびタバコの喫煙行動の構成要素に的を絞った他の特徴は、本明細書中に記載の方法の有効性を増大し得る。
【００６６】
（投薬）
タバコは、６〜１１ｍｇのニコチンを含む（このうち、喫煙者は代表的に１〜３ｍｇを吸収する）；Ｈｅｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３３：１１９６−１２０３（１９９５）を参照のこと。ニコチンの吸収に影響する因子としては、被験体依存性因子（例えば、喫煙行動、肺のクリアランス速度など）、形態学的因子、および生理学的因子（例えば、１回の呼吸量、吸息および呼息の流速、粒子サイズおよび密度）が挙げられる。Ｄａｒｂｙら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ９：４３５−４３９（１９８４）を参照のこと。一服当たりのニコチンの全身性用量は、極度に変化し得るが、タバコの喫煙によって５〜７分以内に達するニコチンの２５〜４０ｎｇ／ｍＬのピーク血漿濃度が、一般的であると考えられる。本発明に従って、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１〜３ｍｇ、およびより好ましくは約２ｍｇのニコチンが、１５〜４０ｎｇ／ｍＬのピーク血液血漿濃度に達するための単一用量で、患者の肺に送達される。
【００６７】
投与されるニコチンの量は、年齢、体重および喫煙の頻度、または喫煙者のニコチン許容度のような因子に基づいて変化する。他の因子（例えば、毎日のストレスパターン）、人口統計学的因子もまた、ニコチンに対する喫煙者の欲求を満足させるために十分なニコチンの量を、部分的に決定し得る。本発明の方法を使用するニコチンの投与は、５ｍｇ〜２００ｍｇのどこかのニコチンの、毎日の投与を含み得るが、より好ましくは１日当たり約１０〜１００ｍｇの投与を含む。
【００６８】
ニコチンが、毒性な量で投与され得ることに注意すべきである。処置は、患者に過量でとられるべきではない。個体が寛容し得るニコチンの量は、大きさ、性別、体重および患者が習慣とするタバコの喫煙量を含む多数の因子に対して変化する。過量を回避するために、ロックアウト（ｌｏｃｋ−ｏｕｔ）システムを送達デバイスにプログラムすることが可能であり、このシステムにより所定の点を超えたエアロゾル化用量の投与を回避する。このようなシステムは、米国特許第５，７３５，２６３号（１９９８年４月７日発行）に記載され、そしてこれは、開示の薬物送達デバイスおよびそれと関連して使用されるロックアウトシステム（ｌｏｃｋ−ｏｕｔ  ｓｙｓｔｅｍ）に対してその全体が参考として本明細書中に援用される。
【００６９】
ニコチンは、液体の形態であるか、または薬学的に受容可能な液体の賦形剤材料内に溶解されるかもしくは分散されて、容易にエアロゾル化され得る液体の流動可能な処方物を提供する。容器は、約１０ｍＬ〜３００ｍＬ、より好ましくは約２００ｍＬの量でニコチンをその中に有する処方物を含む。送達され得る量における大きな変化は、異なるデバイスの異なる送達効率に起因する。投与は、患者による数回の吸入を含み得、各吸入は、デバイスからニコチンを提供する。例えば、このデバイスは、単一の容器の内容物を放出するようにか、または１つ目の容器から次へ相互接続された容器のパッケージへ進めるようにプログラムされ得る。より少量を数個の容器から送達することは、利点を有し得る。少量のみが各容器から送達され、そして各吸入で送達されるので、所定の吸入でのニコチンの送達の完全な失敗でさえ、非常に重要ではなく、投薬事象の再現性をひどく妨害しない。さらに、相対的に少ない量が各吸入で送達されるので、患者は、過量を恐れずに、さらに数マイクログラム（またはミリグラム）のニコチンを安全に投与し得る。
【００７０】
本発明の１つの実施形態において、患者は、３つ異なるフェーズで処置される。第１のフェーズにおいて、エアロゾル化の液体粒子または乾燥粉末粒子は、あるサイズを有し、０．５μ〜約２μの範囲である。このサイズを有するニコチン粒子は、患者が１本のタバコから受ける用量または量と実質的に等しい投薬量か、あるいは、患者が１本のタバコのひと吹きから受ける投薬量で投与される。この患者が１本のタバコの投薬量を受けると仮定すると、この患者は、処方物がエアロゾル化される各回に約１〜３ｍｇのニコチンを投与され得る。０．５μ〜約２μのサイズを有する粒子は、複数日（例えば、２〜７日）または複数週（例えば、２〜４週）にわたって患者に投与される。デバイスおよび／または投薬容器が１本のタバコを一服するに等しい投薬量を送達するように設計されれば、実質的により少ない用量が送達される。各用量が１本のタバコの一服に対応するならば、患者は、１〜１０分間にわたってか、またはその患者が通常１本のタバコの喫煙するに等しい任意の期間でのタバコの一服に等しいエアロゾル化用量を、連続してとるように指示され得る。これを、処置の第１フェーズに続ける。
【００７１】
第１フェーズの処置が完了した後、本発明の方法は、完了され得る。しかし、上記のように、本方法は、連続的により大きな粒子を使用するかならびに／またはより希釈されたニコチン溶液および／もしくはより小さい用量のニコチンを続ける第１フェーズのようなフェーズを反復することによって継続され得る。
【００７２】
第２フェーズの処置において、患者は、好ましくは、各吸入で同じ投薬量のニコチンを投与される。例えば、患者は、処方物がエアロゾル化される各回に、１〜３ｍｇのニコチンを投与される。しかし、第２フェーズの間に、粒子サイズは、あるサイズに拡大され、そして２μ〜４μの範囲にわたる。粒子サイズは、肺のある領域（ここでニコチンは、循環器系へよりゆっくりと吸収される）を標的化するために拡大される。詳細には、このより大きい粒子は、肺胞管より上でありかつ小気管支より下である肺の領域を標的化する。投与は、上記と同じ様式で、複数日または複数週にわたって実施される。全てのフェーズにおいて、患者は、この患者が通常タバコを喫煙する場合、好ましくは本発明のデバイスからニコチンを投与する。この処置は、この第２フェーズのみを用いることによって本発明に従って完了され得る。しかし、３以上のフェーズを含むことが好ましい。
【００７３】
第３フェーズに従って、同じ用量が、ニコチン処方物がエアロゾル化される毎に投与される。従って、１〜３ｍｇのニコチンが、各用量で患者に送達される。しかし、この用量は、４μ以上（例えば、４μ〜約８μの範囲）の直径を有するエアロゾル化粒子を用いることによって送達される。これらのより大きい粒子は、小気管支における気道またはより上部の領域を標的化するように設計される。このニコチンが、上部気道を標的化する場合、ニコチンは、患者の循環器系にすぐには侵入しない。しかし、このニコチンは、最終的に、上部気道の粘膜をわたって、循環器系に侵入する。従って、患者は、ニコチンを投与されるが、喫煙から得られるすぐの「快感（ｒｕｓｈ）」を有することを習慣とするようにはほとんどならない。従って、第３フェーズにおいて、患者は、ニコチンの「快感」への要求から離されている。次いで、第３フェーズを使用して、必要とされる投与数を連続的に減少し、それによって投与されるニコチンの量を減少させる。このプロセスによって、ニコチンに対する患者の依存度は、ゆっくりと減少して次いで排除され、これによって患者が喫煙を止めることが可能になる。
【００７４】
ニコチンがヒト患者の循環器系に侵入した場合、ニコチンは４〜６時間内にコチニンに酸化される。本発明は、コチニンおよび他のニコチン誘導体の投与を含み、ただし、このような誘導体は、容認できない有害反応をもたらさない。
【００７５】
（適用）
本発明の方法は、禁煙に付随するニコチン禁断症状（例えば、ニコチンの切望、被刺激性、気分能力（ｍｏｏｄ  ａｂｉｌｉｔｙ）、欲求不満または怒り、心配（ａｎｘｉｅｔｙ）、嗜眠状態、睡眠障害、集中力の低下（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、神経質、不安（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）、心拍数減少、食欲増加、および体重増加）のすべてまたはいずれかを経験したことがある喫煙者であって、断つことを所望するか、または断つことを試みる喫煙者への適用性を有する。
【００７６】
特に禁煙に対して適用可能であるが、ニコチンの肺投与は、他の疾患の（例えば、神経変性疾患、精神医学障害およびニコチン性レセプターの調節に対して応答性の他の中枢神経系障害を患う患者に対する）処置に対して価値があり得る（米国特許第５，１８７，１６９号；同第５，２２７，３９１号；同第５，２７２，１５５号；同第５，２７６，０４３号；同第５，２７８，１７６号；同第５，６９１，３６５号；同第５，８８５，９９８号；同第５，８８９，０２９号；同第５，９１４，３２８号を参照のこと）。このような疾患としては、アルツハイマー型の老年痴呆、パーキンソン病、精神分裂病、強迫性挙動、ツレット症候群、うつ病、注意欠陥障害、重症筋無力症および薬物嗜癖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
（処方）
製薬等級のニコチンは、無色〜淡黄色の液体として生成され得る。この純粋な液体は、エアロゾル化され得、そして単独で吸入され得る。あるいは、処方物は、吸収を増強するために緩衝液を含み得る。任意の吸収増強剤（アンモニアを含む）が、処方物で使用され得る。しかし、代表的な処方物は、水中に溶解されたニコチンのみか、または乾燥粉末ニコチンである。液体および液体吸入物（ｉｎｈａｌｅｒ）を処方する方法は、米国特許第５，３６４，８３８号；同第５，７０９，２０２号；同第５，４９７，７６３号；同第５，５４４，６４６号；同第５，７１８，２２２号；同第５，６６０，１６６号；同第５，８２３，１７８号；および同第５，９１０，３０１号（このすべてが、そのように記載および開示するために、参考として援用される）に開示される。ニコチンの処方物としては、水性処方物、生理食塩水溶液処方物、およびエタノール処方物が挙げられる。これらの処方物のすべてが、さらなる成分（例えば、透過増強剤、緩衝液、防腐薬、および賦形剤）ならびにエアロゾル化薬物送達のための処方物に通常含まれるキャリア成分および添加物と共に含まれ得る。
【００７８】
ニコチンは、水中で遊離の可溶性である。ニコチン水溶液は、容易にエアロゾル化および吸入され得る。ニコチン溶液は、加圧キャニスター（ｃａｎｉｓｔｅｒ）中において低沸点噴霧剤中に配置され得、そして従来の計量用量吸入器（ＭＤＩ）デバイスを使用して放出され得る。好ましくは、ＭＤＩデバイスは、エアロゾル化された用量が、同じ吸入流速および吸入容量で各時点に放出されるように改変される。これが実施される場合に、患者は、各時点で同一用量を受容する可能性がより高い。ＭＤＩキャニスターを用いて反復投薬を得るためのデバイスは、米国特許第５，４０４，８７１号に教示される。
【００７９】
本発明に従って、多孔性膜へと開かれた容器中にニコチン溶液を装填することが好ましい。処方物がこの膜を通して押し出された場合に、処方物はエアロゾル化される。このような容器は、米国特許第５，４９７，７６３号に教示され、そして米国特許第５，８２３，１７８号に教示されるような方法を通して、デバイス中に装填され、そして送達される。両方の特許が、容器、デバイス、および吸入による薬物送達方法を記載および開示するために、本明細書中で参考として援用される。
【００８０】
ニコチン単独の薬学的に受容可能な塩を含む乾燥粉末処方物、または粒子が共にくっつくことを回避するための成分のような添加物と共に、ニコチンの薬学的に受容可能な塩を含む乾燥粉末処方物が使用され得る。
【００８１】
（補充的処置方法論）
断つことを所望する喫煙者は単に、上記に示されたような呼吸性ニコチンで（すなわち、肺内送達によって）処置され得る。しかし、このような患者を、肺投与および他の投与手段（例えば、経皮投与）の組合せで処置することが可能である。経皮ニコチンは、好ましくは、循環器系内のニコチンの定常状態レベルを維持するために投与される。経鼻または口腔処方物が、エアロゾル化送達を補充し得る経鼻または口腔送達のために使用され得る。
【００８２】
上記に基づき、複数の異なる処置および投与手段が、単独の患者を処置するために使用され得ることが、当業者によって理解される。例えば、患者は、経皮投与によるニコチン、本発明に従う肺投与を介するニコチン、および粘膜に投与されるニコチンで同時に処置され得る。
【００８３】
本発明は、最も実践的かつ好ましい実施形態であると考えられる様式で、本明細書中に示され、そして記載される。しかし、逸脱物がそこからなされ得、その逸脱物が本発明の範囲内にあること、そして自明な改変が、本開示を読んで当業者に思い浮かぶことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、ヒトの肺分枝パターンの模式図である。
【図２】  図２は、ヒト気道の模式図である。
【図１】
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【図２】
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