(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
0004939720.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルあるいは(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基を表す］
に対応し、塩基または酸との付加塩の形態にある化合物。
【請求項２】
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを、一般式(ＩＩＩ)：
【化２】
0004939720.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、次いで上記の生成物を、４-メトキシフェニルチオノホスフィンサルファイド二量体(ラウウェッソン試薬)の存在下に、または代わりに、２,４-ビス(フェニルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン ２,４-ジサルファイドの存在下に環化させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)：
【化３】
0004939720.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルもしくは(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基を表す］
に相当する。
本発明の化合物は、塩基の形態でまたは酸との付加塩の形態で存在し得る。
【０００２】
本発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)：
【化４】
0004939720.tif 000003
の１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンを、一般式(ＩＩＩ)：
【化５】
0004939720.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、次いで、上記の生成物を、４-メトキシフェニルチオノホスフィンサルファイド二量体(ラウウェッソン試薬(Lawesson's reagent))の存在下に、または代わりに、２,４-ビス(フェニルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン ２,４-ジサルファイドの存在下に環化させることにより製造することができる(Synth. Commun. 1984, 827参照)。
【０００３】
１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナンの製造は、J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-2320に記載されている。
一般式(ＩＩＩ)の化合物は市場で入手できるか、または文献に記載の方法により入手できる。
【０００４】
次の実施例は、本発明による多数の化合物の製造を説明する。元素微量分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、得られる化合物の構造を立証する。
実施例の標題の括弧内に示されている数字は、後記の表１の第１欄のものに対応する。
化合物名において、ハイフン「 - 」は、語の一部を構成し、下線「 # 」は、単に改行分割を示す役割を果たす；改行を生じないときは除去すべきであり、通常のハイフンまたはスペースのどちらによっても置き換えるべきではない。
【０００５】
実施例１ (化合物１)
４-(２-フェニルチアゾール-５-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩 １：２
１.１  Ｎ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]ベンズアミド
クロロホルム(２０ml)に溶解したＮ-ベンゾイルグリシン(馬尿酸) (１.０６ｇ、５.９ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌの丸底フラスコに入れ、１,１'-カルボニルビス-１Ｈ-イミダゾール(２.９ｇ、１７.９ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を室温で１時間撹拌する。
クロロホルム(５ml)に溶解した１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.７５ｇ、５.９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２４時間撹拌する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混液(９０/１０/１)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
生成物(１.３ｇ)を油状の形態で得る。
【０００６】
１.２  ４-(２-フェニルチアゾール-５-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩 １：２
トルエン(５０ｍｌ)中に溶解したＮ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]ベンズアミド(１.３ｇ、４.５ｍｍｏｌ)を１００ｍｌ丸底フラスコに入れ、４-メトキシフェニルチオノホスフィンサルファイド二量体(ラウウェッソン試薬、１.８ｇ、４.５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１２０℃で１８時間加熱する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混液(９５/５/０.５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、臭化水素酸の３３％酢酸溶液を加える。得られた結晶(０.１４ g)をろ取する。
融点： ２７５-２７７℃。
【０００７】
実施例２ (化合物５)
４-[２-(２-メチルフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩 １：２
２.１  Ｎ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-２-メチルベンズアミド
ジオキサン(２０ｍｌ)に溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(０.４７ｇ、２.２８ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌ丸底フラスコに室温で入れる。次いで、Ｎ-(ｏ-トルイル)グリシン(０.４ｇ、２.０７ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。
【０００８】
ジオキサン(５ｍｌ)に溶解した１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.２６ｇ、２.０７ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１時間撹拌する。
水(５０ｍｌ)を加え、生じた析出物をろ去し、水相をクロロホルムで抽出する。有機相を０.１Ｎ塩酸で抽出し、水相を水酸化ナトリウムの濃水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性にし、クロロホルムで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
０.４１ｇの生成物を固形で得る。
融点： １７７℃。
【０００９】
２.２  ４-[２-(２-メチルフェニル)チアゾール-５-イル)-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン臭化水素酸塩 １：２
キシレン(２０ｍｌ)に懸濁したＮ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-２-メチルベンズアミド(０.４１ｇ、１.３６ｍｍｏｌ)を５０ｍｌ丸底フラスコに入れ、２,４-ビス(フェニルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン ２,４-ジサルファイド(０.６１１ｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２０時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混液(９５/５/０.５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
得られた生成物をエタノールに溶解し、臭化水素酸の３３％酢酸溶液を加え、得られた結晶をイソプロピルアルコールから再結晶する。
０.１６８ｇの生成物を固形で得る。
融点： ２７６-２７９℃。
【００１０】
実施例３ (化合物７)
４-[２-(３-メトキシフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン シュウ酸塩 １：１
３.１  Ｎ-(３-メトキシベンゾイル)グリシン
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)に溶解したグリシン(１.５ｇ、２０ｍｍｏｌ)を５０ｍｌ丸底フラスコに入れ、媒体を５０℃に加熱し、３-メトキシベンゾイルクロライド(３.１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。室温に冷却し、２０時間撹拌を維持する。
反応媒体を４℃に冷却し、濃塩酸(２ｍｌ)をゆっくり加える。得られた析出物をろ取し、トルエンから再結晶する。
２.７７ｇの結晶を得る。
融点： １２４℃。
【００１１】
３.２  Ｎ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-３-メトキシベンズアミド
ジオキサン(２０ｍｌ)に溶解したＮ-(３-メトキシベンゾイル)グリシン(０.４２ｇ、２ｍｍｏｌ)を５０ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.４５ｇ、２.２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.２５ｇ、２ｍｍｏｌ)を加え、混合物をさらに２時間撹拌する。
水(２０ｍｌ)を加え、生じた析出物をろ去し、ろ液をクロロホルムで抽出する。有機相を０.１Ｎ塩酸で抽出し、水性抽出相を、水酸化ナトリウムの濃水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性にし、クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
０.４３ｇの生成物を非晶質固体の形態で得る。
【００１２】
３.３  ４-[２-(３-メトキシフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン シュウ酸塩 １：１
キシレン(１５ｍｌ)に懸濁したＮ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-３-メトキシベンズアミド(０.４２ｇ、１.３２ｍｍｏｌ)を２５ｍｌ丸底フラスコに入れ、２,４-ビス(フェニルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン ２,４-ジサルファイド(０.５９ｇ、１.４５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２０時間還流する。
０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水相をクロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混液(９０/１０)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をアセトンに溶解し、シュウ酸のアセトン溶液を加え、得られた結晶(０.１６６g)をろ取する。
融点： １９２-１９３℃。
【００１３】
実施例４ (化合物６)
４-[２-(４-メトキシフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン シュウ酸塩 １：１
４.１  Ｎ-(４-メトキシベンゾイル)グリシン
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４１ｍｌ)に溶解したグリシン(２.９３ｇ、３９ｍｍｏｌ)を２５０ｍｌ丸底フラスコの中へ導入し、混合物を４℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４１ｍｌ)および４メトキシベンゾイルクロライド(７ｇ、０.０４１ｍｏｌ)のジオキサン(１０ｍｌ)溶液を、４５分間にわたり同時に滴下し、混合物を２０時間撹拌する。
濃塩酸をｐＨ１になるまで加え、生じた析出物をろ取し、イソプロピルアルコールから再結晶する。
３.７４ｇの生成物を得る。
融点： １７３℃。
【００１４】
４.２  Ｎ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-４-メトキシベンズアミド
ジオキサン(２０ｍｌ)に溶解したＮ-(４-メトキシベンゾイル)グリシン(０.４２ｇ、２ｍｍｏｌ)を５０ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.４５ｇ、２.２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.２５ｇ、２ｍｍｏｌ)を加え、混合物をさらに１時間撹拌する。水(２０ｍｌ)を加え、生じた析出物をろ去し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機相を０.１Ｎ塩酸で抽出し、水性抽出相を、水酸化ナトリウムの濃水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性にし、クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
０.４９ｇの生成物を非晶質固体の形態で得る。
【００１５】
４.３  ４-[２-(４-メトキシフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン シュウ酸塩 １：１
キシレン(１５ｍｌ)に溶解したＮ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-４-メトキシベンズアミド(０.４７ｇ、１.４８ｍｍｏｌ)を２５ｍｌ丸底フラスコに入れ、２,４-ビス(フェニルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン ２,４-ジサルファイド(０.６６ｇ、１.６３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル、メタノールおよびジエチルアミンの混液(９５/５/０.５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をエタノールに溶解し、シュウ酸のエタノール溶液を加える。得られた結晶(０.１７６ g)をろ取する。
融点： ２１９-２２２℃。
【００１６】
実施例５ (化合物８)
４-[２-(３-ブロモフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン シュウ酸塩 １：１
５.１  Ｎ-(３-ブロモベンゾイル)グリシン
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)に溶解したグリシン(１.５ｇ、２０ｍｍｏｌ)を５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。媒体を５０℃に加熱し、３-ブロモベンゾイルクロライド(２.６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温に冷却し、２０時間撹拌する。
反応媒体を４℃に冷却し、濃塩酸(２ｍｌ)をゆっくり加え、得られた析出物をろ取し、トルエンから再結晶する。
３.２１ｇの結晶を得る。
【００１７】
５.２  Ｎ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル]-３-ブロモベンズアミド
ジオキサン(３０ｍｌ)に溶解したＮ-(３-ブロモベンゾイル)グリシン(０.７７ｇ、３ｍｍｏｌ)を１００ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.６８ｇ、３.３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン(０.３８ｇ、３ｍｍｏｌ)を加え、混合物をさらに２時間撹拌する。
水(３０ｍｌ)を加え、生じた析出物をろ去し、ろ液をクロロホルムで抽出し、次いで有機相を０.１Ｎ塩酸で抽出する。水性抽出相を、水酸化ナトリウムの濃水溶液の添加によりｐＨ１０まで塩基性にし、クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
０.９５ｇの生成物を油状の形態で得る。
【００１８】
５.３  ４-[２-(３-ブロモフェニル)チアゾール-５-イル]-１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン シュウ酸塩 １：１
キシレン(２５ｍｌ)に溶解したＮ-[２-(１,４-ジアザビシクロ[３.２.２]ノン-４-イル)-２-オキソエチル)-３-ブロモベンズアミド(０.９３ｇ、２.５４ｍｍｏｌ)を２５ｍｌ丸底フラスコに入れ、２,４-ビス(フェニルチオ)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン ２,４-ジサルファイド(１.１４ｇ、２.７９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル、メタノールおよびアンモニア水の混液(９５/５/０.５)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物をエタノールに溶解し、シュウ酸のエタノール溶液を加える。得られた結晶(０.０５５ g)をろ取する。
融点： １６１-１６３℃。
【００１９】
以下の表１は、本発明の多数の化合物の化学構造と物理的性質を示す。
【化６】
0004939720.tif 000005
【００２０】
【表１】
0004939720.tif 000006
凡例
「塩」の欄において、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を示し、「ｏｘ.」はシュウ酸塩を示す。酸：塩基モル比を横に示す。
【００２１】
本発明の化合物を、治療上の物質としてのそれらの価値を実証する試験にかけた。
このようにして、MarksおよびCollinsによるMol. Pharmacol. 1982、22、554、ならびにMarksらによるMol. Pharmacol. 1986、30、427に記載されている方法に従って、α7サブユニットを含むニコチン様レセプターに関するそれらの親和性について検討した。
【００２２】
１５０〜２００ｇの体重の雄のＯＦＡラットを断頭し、脳全体を素早く除去し、ショ糖の０.３２Ｍ溶液(１５容量)中、４℃で、ポリトロン(Polytron、商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで、１０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上澄み液を４℃、８０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で、再蒸留水(１５容量)中、ポリトロン(商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで、８０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上澄み液およびバフィーコート(buffy coat)を４００００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で再蒸留水(１５容量)に再懸濁し、再び４００００×ｇで２０分間遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００２３】
実験の日に、組織を徐々に解凍し、緩衝液(５容量)に懸濁する。この膜懸濁液(１５０μｌ)を、試験化合物の存在下または非存在下に、暗所で、３７℃で３０分間、前培養する。次いで、膜を２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液の最終容量(２５０μｌ)中、１ｎＭ [3Ｈ]α-ブンガロトキシン(５０μｌ)の存在下に、暗所で、３７℃で６０分間培養する。０.０５％ ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ/Ｃ(商標)フィルターでろ過して反応を停止する。フィルターを４℃で、５ｍｌの緩衝液で２回洗浄し、各フィルター上に保持された放射活性を液体シンチグラフィーィーにより測定する。１μＭのα-ブンガロトキシンの存在下における非特異的結合を測定する；非特異的結合はフィルター上に回収された全結合の約６０％に相当する。試験化合物の各濃度について[3Ｈ] α-ブンガロトキシンの特異的結合の阻害パーセントを測定し、次いで、特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算する。
本発明の最も純粋な化合物のＩＣ50値は０.０２０〜０.５００μＭの間である。
【００２４】
本発明の化合物は、また、AndersonおよびArnericによるEur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261ならびにHallらによるBrain Res. 1993, 600, 127に記載の方法に従って、α4β2サブユニットを含むニコチン様レセプターに関するそれらの親和性についても検討された。
【００２５】
１５０〜２００ｇの体重の雄のスプラーグ-ダウレイ(Sprague-Dawley)ラットを断頭し、脳全体を素早く除去し、ショ糖の０.３２Ｍ溶液(１５容量)中、４℃でホモジナイズし、次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上澄み液を４℃、２００００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、４℃で、再蒸留水(１５容量)中、ポリトロン(商標)ミルを用いてホモジナイズし、次いで８０００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、上澄み液およびバフィーコートを４００００×ｇで２０分間遠心分離する。ペレットを回収し、再蒸留水(１５ｍｌ)に再懸濁し、再び４００００×ｇで遠心分離し、−８０℃で貯蔵する。
【００２６】
実験の日に、組織を徐々に解凍し、緩衝液(３容量)に懸濁する。この膜懸濁液(１５０μｌ)を、試験化合物の存在下または非存在下、緩衝液の最終容量(５００μｌ)中、１ｎＭ [3Ｈ]-シチジン(１００μｌ)の存在下に、４℃で１２０分間培養する。ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ/Ｂ(商標)フィルターでろ過して反応を停止する。フィルターを４℃で５ｍｌの緩衝液で２回洗浄し、フィルター上に保持された放射活性を液体シンチグラフィーにより測定する。１０μＭの(−)-ニコチンの存在下での非特異的結合を測定する；非特異的結合はフィルター上に回収された全結合の７５％〜８５％に相当する。試験化合物の各濃度について、[3Ｈ]-シチジンの特異的結合の阻害パーセントを測定し、次いで特異的結合の５０％を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算する。
【００２７】
本発明の最も純粋な化合物のＩＣ50値は、１.４〜４μＭの間である。
上記の結果は、本発明の化合物がニコチン様レセプターのα4β2サブユニットに関するα7サブユニットに対して選択的なリガンドであることを示す。
種々の試験結果は、特に中枢神経系におけるニコチン様レセプターの機能障害に関連した障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
【００２８】
これらの障害は、アルツハイマー病、病的老化(年齢関連記憶障害、ＡＡＭＩ)、パーキンソン症候群、染色体２１(ダウン症候群)、コルサコフ アルコール症候群および血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ＭＩＤ)に関連した認識障害、より具体的には記憶障害だけでなく注意障害をも含む。
本発明の化合物はまた、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、ツレット症候群、遅発性ディスキネジーおよび運動過剰症のようなその他の神経学的疾患に見られる運動不全の治療にも有益であり得る。
【００２９】
本発明の化合物は、脳血管障害および脳低酸素エピソード(cerebral hypoxic episodes)に対する治療的処置または対症療法をも構成し得る。それらは、精神病理学：精神分裂症、うつ病、不安、恐怖発作、強制的および強迫行動に用いることができる。
それらは、タバコ、アルコールならびにコカイン、ＬＳＤ、カンナビスおよびベンゾジアゼピンのような依存性を誘発する種々の物質の中断による症状を防止することができる。
【００３０】
したがって、本発明の主題はまた、本発明による少なくとも一つの化合物の有効投与量を、塩基または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の形態で、適当な場合には、好適な賦形剤との混合物として含む医薬組成物でもある。
上記の賦形剤は、医薬形態と所望の投与法に従って選択される。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、このように経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸内または眼内投与を意図することができる。
単位投与形態は、例えば、錠剤、ゲルカプセル、顆粒、散剤、経口または注射用溶液もしくは懸濁液、経皮パッチあるいは坐剤であり得る。軟膏剤、外用水剤、および洗眼液が局所投与用に考えられ得る。
上記の単位形態は、投与形態により、体重Ｋｇ当たり有効成分の０.０１〜２０ｍｇを１日投与できるように投与される。
【００３２】
錠剤を製造するためには、例えば、乳糖、微結晶性セルロースもしくは澱粉のような希釈剤、および処方補助薬、例えば結合剤(ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、グリダント(glidants)、例えばシリカ、滑沢剤、例えばマグネシウムステアレート、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートもしくはナトリウムステアリルフマレートから構成され得る医薬賦形剤を、微細化または非微細化した有効成分に加える。また、ナトリウムラウリルサルフェートのような湿潤剤または界面活性剤を加えることもできる。
【００３３】
製造技術は、直接打錠法、乾式造粒法、湿式造粒法またはホットメルト法であってもよい。
錠剤は、素錠であってもよく、被覆、例えばショ糖で、または種々のポリマーもしくはその他の好適な物質でコーティングされていてもよい。錠剤はポリマーマトリックスまたは被覆に使用される特別のポリマーを用いることにより、活性成分を急速、遅延あるいは持続放出できるようにデザインすることができる。
【００３４】
ゲルカプセルを製造するためには、有効成分を乾燥医薬賦形剤(単純混合法、乾式もしくは湿式造粒法またはホットメルト法)、または液体もしくは半固体医薬賦形剤と混合する。
ゲルカプセルは、硬質または軟質で、非被覆、あるいは速効性、持効性または遅効性活性(例えば腸溶性形態用)を有するようにフィルムで被覆することができる。
シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、または点滴剤の形態での投与用の組成物は、有効成分を甘味剤、好ましくはカロリーフリー甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色剤と一緒に含むことができる。
【００３５】
水分散性散剤と顆粒は、有効成分を分散剤または湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンのような分散剤、ならびに甘味剤および香味増強剤とも混合して含むことができる。
直腸投与用には、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐剤の使用が挙げられる。
非経口投与用には、薬理学的に適合する分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張食塩溶液または滅菌注射液が用いられる。
【００３６】
有効成分は、また、任意に一以上の担体もしくは添加剤、またはポリマーマトリックスと、あるいはシクロデキストリン(経皮パッチ、持続放出形態)と共に、マイクロカプセルの形態に製剤化することもできる。
本発明による局所用組成物は、皮膚と相容性の媒体を含む。この組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水性アルコール溶液、ゲル、クリームまたはゲルの外観を有する油中水型または水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンまたはエアゾール、あるいは代わりにイオン性および/または非イオン性の脂質を含む小胞分散液の形態であり得る。これらの投与形態は、当該分野の通常の方法に従って製造される。
【００３７】
最後に、本発明による医薬組成物は、一般式(Ｉ)の化合物と共に、前記の障害や疾患の治療に有効なその他の有効成分を含むことができる。