(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量１０万以上のポリエチレンオキシドを、大気圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、４５℃〜６５℃にて保持した後、引続き大気圧下かつ静置状態を維持したままで４０℃以下に冷却することを特徴とするポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーの除去方法。
【請求項２】
残留エチレンオキシドモノマー濃度を１ｐｐｍ以下にまで低減する請求項１に記載のポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーの除去方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーを除去する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来からポリエチレンオキシドは、凝集作用、分散作用、増粘作用等に優れているため、パルプ分散剤、樹脂改質剤、バインダー、凝集剤、洗剤、パーソナルケア商品、衛生材料、化粧品、医薬品および医薬部外品等の広範な用途に使用されている。近年、１０万以上の平均分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドの粒子を医薬用製剤原料として使用するケースも年々増加し、製薬メーカーにおける製剤製造時の錠剤硬度などの成形性に対する要求が高くなってきている。
一般に、通常の重合法で得られるポリエチレンオキシドの製品には、１０〜２０ｐｐｍ程度の微量のエチレンオキシドモノマーが残留している。このエチレンオキシドモノマーは催奇性や発ガン性など生体に対する毒性を有しているため、医薬品等の用途に使用する場合、ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーを除去する必要がある。【０００３】
しかしながら、前記高分子量ポリエチレンオキシド粒子中の残留エチレンオキシドモノマー濃度を痕跡程度にまで低減するにはポリエチレンオキシド分子を活発に運動させる必要があるため、一般的な抽出処理で簡便に低減することは非常に困難である。
そこで、高分子量ポリエチレンオキシド粒子中の残留エチレンオキシドモノマーを除去する方法としては、ポリエチレンオキシド粒子を攪拌下で４０〜６５℃の温度に加熱し、２００ｍｍＨｇ以下の減圧下で処理する方法が提案されている（特許文献１）。また、ポリエチレンオキシド粒子の凝集を阻止できる細かく粉砕した固体粒状材料の存在下、ポリエチレンオキシドの結晶融点近傍に加熱して残留エチレンオキシド濃度を低減する方法が提案されている（特許文献２）。
両者の方法は効率的に残留エチレンオキシド濃度を低減することは可能であるが、いずれの方法もポリエチレンオキシドの融解開始温度以上に加熱して攪拌するため、ポリエチレンオキシド粒子の比表面積が低下し、医薬用製剤などの用途に使用する場合、錠剤硬度などの成形性に関する要求性能が低下してしまう。また、特許文献２で提案されている方法では、ポリエチレンオキシドを結晶融点近傍で加熱処理するため、ポリエチレンオキシド粒子表面の一部が溶融し互いに融着することを防止する目的で、フュームドシリカやアルミナ等を添加する。しかしながら、このような添加剤を含有するポリエチレンオキシドは、純度が低下し、場合によっては使用できないケースがある。【０００４】
【特許文献１】特開平７−６２０８３号公報
【特許文献２】特開平５−１５６００１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、重量平均分子量１０万以上のポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーを簡便なプロセスで除去するための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、重量平均分子量１０万以上のポリエチレンオキシドを、大気圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、前記ポリエチレンオキシドの結晶融点以下の温度にて保持した後、大気圧下かつ静置状態で４０℃以下に冷却することによって、ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマーを除去する方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の方法によれば、重量平均分子量１０万以上のポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマー濃度を１ｐｐｍ以下にまで簡便に低減でき、従来の攪拌下での加熱時に認められていた凝集物の発生や医薬用製剤の硬度と密接な関係にあるポリエチレンオキシド粒子の比表面積の低下が少なくなるなど、ポリエチレンオキシド粒子物性の変化が抑制される。また、除去処理時には特別な凝集防止剤の添加を必要としないため不純物の混入がなく、食品、医薬品用途に最適なポリエチレンオキシドが得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、加熱処理温度と、残留エチレンオキシドモノマー濃度１ｐｐｍ以下を達成するための加熱処理日数と、達成後の残留エチレンオキシドモノマー濃度との関係を示すグラフである。
【図２】図２は、加熱処理温度と、残留エチレンオキシドモノマー濃度１ｐｐｍ以下を達成するための加熱処理日数と、達成後の比表面積との関係を示すグラフである。
【図３】図３は、加熱処理温度と、残留エチレンオキシドモノマー濃度１ｐｐｍ以下を達成するための加熱処理日数と、達成後の錠剤硬度との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明においては、まず重量平均分子量１０万以上のポリエチレンオキシドを、大気圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、特定の温度に保持する。ポリエチレンオキシドを前記の状態に保持する方法としては、特に限定されないが、例えば、ファイバードラムのような容器に充填されたポリエチレンオキシドを温度調節可能な保温庫等で静置する方法、乾燥機などの加熱可能なジャケット付の設備で静置する方法等が挙げられる。
特に、後者の場合、好ましくは４５〜６５℃、より好ましくは５０〜６０℃に加温した窒素などのガスを流入することや、ポリエチレンオキシドの貧溶媒であるｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等を用いてスラリー状にして熱伝導速度を向上させることによって、所定温度への到達時間を短縮し、残留エチレンオキシドモノマーの除去を促進することもできる。【００１０】
残留エチレンオキシドモノマー濃度の除去は、大気圧下かつ静置状態で行われるのが好ましい。
減圧状態で実施する場合、減圧のための特別の装置が必要となり経済的でないため、本発明において、残留エチレンオキシドモノマーの除去は大気圧下で行う。
一般に、ポリエチレンオキシドは、約６５℃に結晶融点（軟化及び粘着点）を有する結晶性材料であるため、結晶融点近傍では分子運動が活発となり、軟化し粘着性を帯びてくる。その状態で攪拌等の剪断を加えると、粒子表面の平滑化、粒子間の凝集等が起こり、比表面積が低下する。また、分子量分布が存在するため、上記結晶融点よりも低い４５℃程度の温度で溶融する低分子量体が含まれることから、結晶融点に達しない４５℃程度の低温であっても、攪拌等の操作において、ポリエチレンオキシド粒子間の粘着が発生し、良好な粉末での回収が難しくなるばかりか処理後のポリエチレンオキシドの物性、特に錠剤成形性に密接に関係する比表面積が低下し、錠剤硬度が低下してしまう。したがって、本発明において、残留エチレンオキシドモノマーの除去は静置状態で行う。【００１１】
ポリエチレンオキシドを静置状態で保持する際の温度に関しては、ポリエチレンオキシド粒子を良好な状態で回収する観点から４５℃〜６５℃が好ましい。さらに好ましくは、５０〜６０℃である。６５℃を超える温度で保持した場合は、攪拌等の操作をしなくても融着が発生し、良好な状態のポリエチレンオキシド粒子を回収することができない。一方、４５℃未満では、残留エチレンオキシドモノマーを除去するのに非常に長い時間を要し経済的ではない。
残留エチレンオキシドモノマーを除去するための保持時間は、処理温度ならびに残留エチレンオキシドモノマーの初期濃度および目的とする最終濃度により異なる。例えば、ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマー濃度を１０ｐｐｍから１ｐｐｍ以下にまで低減させる場合、３５℃では約１２０日間必要であるが、６５℃ではわずかに２日間で達成可能である。【００１２】
本発明は、上記のように重量平均分子量１０万以上のポリエチレンオキシドを、大気圧下かつ静置状態で、凝集防止剤の非存在下、好ましくは４５℃〜６５℃に保持して残留エチレンオキシドモノマー濃度を好ましくは１ｐｐｍ以下にまで低減した後、引続き前記条件を維持したままで特定温度以下に冷却することを特徴とする。
高分子材料であるポリエチレンオキシドには分子量分布が存在するため、重量平均分子量１０万以上の高分子量ポリエチレンオキシドにも、その結晶融点よりも低い４５℃程度の温度でも溶融する低分子量体が含まれることが予想される。このような低分子量のポリエチレンオキシドの存在により、結晶融点以下の低温であっても攪拌等の操作において、粒子間の粘着が発生するものと予測される。したがって、ポリエチレンオキシドの比表面積を低下させないためには、残留エチレンオキシド除去工程が終了した後にポリエチレンオキシドを静置状態で４０℃以下、好ましくは２０〜３５℃に冷却することが重要である。
冷却の方法は、特に限定されず、保温庫の温度を所定の温度に変更するなどの方法が挙げられる。また、冷却時間、冷却速度などについても特に限定されない。
【実施例】
【００１３】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。【００１４】
測定方法
実施例および比較例で得られたポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマー濃度、錠剤硬度、比表面積は以下のようにして求めた。
（１）ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドモノマー濃度
ポリエチレンオキシド試料２ｇを５０ｍＬ容のバイアル瓶に入れて密閉し、７０℃で１２０分間加温保持して、ポリエチレンオキシド中の残留エチレンオキシドを気化させ、ヘッドスペースガスの一部を取り出してガスクロマトグラフィーにより得られたエチレンオキシドのピーク面積を測定する。これとは別に、エチレンオキシド含有量が既知の標準試料を用い、同様にピーク面積を測定して検量線を作成する。検量線からポリエチレンオキシド試料中のエチレンオキシド含有量を算出し、ポリエチレンオキシド試料中の残留エチレンオキシドモノマー濃度に変換する。
なお、残留エチレンオキシドモノマー濃度の許容範囲を１ｐｐｍ以下とする。
（２）錠剤硬度
直径１０．７ｍｍφの円筒状臼にポリエチレンオキシド粉末０．５ｇを充填し、島津製オートグラフAGS-Jを使用して打錠圧８ｋＮにて円形錠剤を成形後、ERWEKA社製錠剤硬度計TBH200を用いて、得られた錠剤の硬度を測定する。
なお、錠剤硬度の許容範囲を４５ｋｐ以上とする。
（３）比表面積
比表面積は、比表面積細孔分布測定装置（ベックマン・コールター株式会社製、ＳＡ３１００）を使用し、ＢＥＴ多点法により測定する。
なお、比表面積の許容範囲を１．６ｍ２／ｇ以上とする。【００１５】
実施例１
ポリエチレンオキシド粉末（住友精化株式会社製PEO-18Z、平均分子量約５００万、エチレンオキシドモノマー含量１０ｐｐｍ）２００ｇを１Ｌ容の攪拌装置付ステンレス製フラスコに充填し、３５℃の恒温室で１２０日間静置保存した後、引続き静置状態で温度を３０℃まで冷却した。
得られたポリエチレンオキシド粉末について、前記に示す方法により残留エチレンオキシドモノマー濃度、錠剤硬度および比表面積を測定した。また、併せて取得時の粉末形状を確認し、表１に示した。【００１６】
実施例２
静置保存温度を４５℃、保存期間を３０日間に変更した以外は実施例１と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００１７】
実施例３
静置保存温度を５５℃、保存期間を１０日間に変更した以外は実施例１と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００１８】
実施例４
静置保存温度を５５℃、保存期間を７日間に変更し、保存中に５５℃に加温した窒素（Ｎ２）ガスを恒温室に導入した以外は実施例１と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００１９】
実施例５
静置保存温度を６５℃、保存期間を２日間に変更した以外は実施例１と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００２０】
比較例１
ポリエチレンオキシド粉末（住友精化株式会社製PEO-18Z、平均分子量約５００万、エチレンオキシドモノマー含量１０ｐｐｍ）２００ｇを１Ｌ容の攪拌装置付ステンレス製フラスコに充填し、５５℃の恒温室で１０日間攪拌した後、引続き攪拌を継続しながら温度を３０℃まで冷却した。
得られたポリエチレンオキシド粉末について、前記に示す方法により残留エチレンオキシドモノマー含量、錠剤硬度、比表面積を測定した。また、併せて取得時の粉末形状を確認し、表１に示した。【００２１】
比較例２
保存温度を６５℃、攪拌時間を２日間に変更した以外は比較例１と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００２２】
比較例３
静置保存温度を６７℃、保存期間を１日間に変更した以外は実施例１と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００２３】
比較例４
５５℃静置保存後の冷却時に撹拌を実施したこと以外は実施例３と同様に操作し、得られたポリエチレンオキシド粉末について、評価結果を表１に示した。【００２４】
【表１】
0005036537.tif 000002
【００２５】
実験結果
（１）加熱処理温度
実施例１から５の結果から、加熱処理温度が６５℃以下であれば、加熱時および冷却時のいずれにおいても静置状態で、残留エチレンオキシドモノマー濃度を１ｐｐｍ以下にまで低減することができ、さらに、取得粉末の形状も良好であり、比表面積および錠剤硬度にも悪影響を与えることがないことが分かった。特に、実施例２の結果から、加熱処理温度が４５℃以上であれば、処理時間も３０日以内であり実用的な範囲にあることが分かった（図１〜３を参照）。
また、比較例３の結果から、加熱処理温度が６５℃を超えると、静置状態で除去処理を行っても、溶融により粉末は凝集し、比表面積および錠剤硬度も低下してしまうことが明らかとなった。【００２６】
したがって、ポリエチレンオキシド粒子から残留エチレンオキシドモノマーを除去するとき、４５℃以上６５℃以下で加熱処理を行えば実用的な処理時間で、ポリエチレンオキシド粒子の物性を損なうことなく、残留エチレンオキシドモノマー濃度を１ｐｐｍ以下にまで低減することができる。５０℃以上６０℃以下で加熱処理を行えば、さらに短時間でポリエチレンオキシド粒子の物性を全く損なうことなく、残留エチレンオキシドモノマー濃度を１ｐｐｍ以下にまで低減することができる。【００２７】
（２）ポリエチレンオキシド粉末に与える攪拌の影響
比較例１および２では、加熱処理および冷却工程において、粉末を攪拌した。実施例３および５の結果と比較すると、攪拌しても、残留エチレンオキシドモノマー濃度をさらに低減することができないにもかかわらず、粉末形状、比表面積および錠剤硬度に悪影響を及ぼすことが明らかとなった。
さらに、比較例４の結果から、加熱処理において攪拌しなくても、冷却工程で攪拌するだけでも、粉末形状、比表面積および錠剤硬度に悪影響を及ぼすことが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
かくして、本発明の方法を使用すれば、特別な凝集防止剤を添加せずに、良好な粒子形状を維持したまま、高分子量ポリエチレンオキシド粒子から、残留エチレンオキシド濃度を１ｐｐｍ以下にまで低減でき、また、製剤成形性に大きな影響を与える比表面積、錠剤硬度についても処理前に比べ変化の少ないポリエチレンオキシドを得ることができる。
【図１】
0005036537.tif 000003
【図２】
0005036537.tif 000004
【図３】
0005036537.tif 000005