(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ペプチド・タンパク性薬物とそれらの担体としての結晶セルロース集合体とからなる粉末状経鼻投与用組成物であって、
該結晶セルロース集合体の粒子分布が、20〜60μmの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって85重量％以上であり、
該結晶セルロース集合体の嵩密度が0.18〜0.21g/cm3である、粉末状経鼻投与用組成物。
【請求項２】
結晶セルロース集合体が篩過粒径で表した場合に、
25μm未満の粒径の粒子が25重量%以下、
25〜38μmの粒径の粒子が20〜60重量%、
38〜53μmの粒径の粒子が20〜60重量%、
53μm以上の粒径の粒子が残余（総結晶セルロース集合体を100重量％にする割合）
の粒子分布を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
非ペプチド・タンパク性薬物が、治療上特に速効性が求められる薬物であり、かつ、抗生物質、抗真菌剤、サルファ剤、抗結核剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、催眠鎮痛剤、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛剤、非麻薬性鎮痛剤、鎮静剤、精神病治療剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心剤、抗不整脈・降圧剤、利尿剤、冠血管拡張剤、抗痴呆剤、脳賦活剤、脳循環改善剤、パーキンソン治療剤、高脂血症治療剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、糖尿病治療剤、止血剤、血栓予防剤、偏頭痛治療剤、鎮咳去痰剤、呼吸興奮剤、喘息治療剤、止瀉薬、非ステロイド性抗炎症剤、痛風治療剤、泌尿器疾患治療剤、性機能改善剤、子宮作用剤、ステロイド類、プロスタグランジン類、ビタミン類、ヒスタミン、薬物拮抗剤、重金属中毒治療剤、禁煙補助剤、アナフィラキシー治療剤および抗腫瘍剤から選ばれる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療上特に速効性が求められる、非ペプチド・タンパク性薬物が、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アタザナビル、ネルフェナビル、サニルブジン、エムトリシタビン、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、アマンタジン、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、リドカイン、エスタゾラム、ミダゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、リルマザホン、ゾピクロン、ブロチゾラム、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナック、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミンおよびチオ硫酸ナトリウムから選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療上特に速効性が求められる、非ペプチド・タンパク性薬物が、麻薬性鎮痛剤および制吐剤からなる群から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記非ペプチド・タンパク性薬物が、オキシコドン、フェンタニール、トロピセトロンおよびモルヒネからなる群から選ばれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
９０重量％以上が２０〜６０μｍの粒径の粒子である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記結晶セルロース集合体の嵩密度が0.21g/cm3である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、投与形態が粉末状でありかつ鼻粘膜を介することにより特徴付けられる医薬組成物に関する。より具体的には、速効性と高い吸収性を兼ね備えた、非ペプチド・タンパク性薬物のための粉末状経鼻投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の経鼻投与は古くから鼻炎治療などの局所作用発現を期待する薬物の投与経路として用いられてきたが、鼻粘膜は非常に発達した血管網を成しており薬物吸収には有利な組織学的特徴を有していること、鼻粘膜から吸収された薬物は消化管や肝臓での初回通過代謝を回避できること、自己投与が可能で痛みを伴わないこと等の理由から、最近全身作用発現を期待する薬物の経鼻投与に関する研究が数多く検討されている。
【０００３】
研究成果の中で興味深いものとしては、特に好ましい態様として、90重量%以上の粒子が粒子径10〜100μmの範囲にある水吸収性で水難溶性基剤と90重量%以上の粒子が粒子径50〜350μmの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性基剤との組み合わせにより、即効性と持続性を兼ね備えた経鼻投与組成物がある（特許文献１参照。）。特許文献１によれば、水吸収性で水難溶性基剤の一つである結晶セルロースに水吸収性でかつゲル形成性基剤の一つであるヒドロキシプロピルセルロースを60〜95 重量％配合することで、結晶セルロース単独基剤に比べて、持続性には変わりがないが、即効的な吸収が認められることが実施例により明らかにされている。
【０００４】
また、特に好ましい態様として、90重量%以上の粒子が粒子径10〜250μmの範囲にある水吸収性で水難溶性基剤と90重量%以上の粒子が粒子径10〜50μmの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性基剤との組み合わせにより、吸収性が改善された経鼻投与組成物が提案されており、結晶セルロース等の水吸収性で水難溶性基剤としては150μm以上の粒子を積極的に使用することが主張されている（特許文献２参照。）。特許文献２によれば、水吸収性で水難溶性基剤の一つである結晶セルロースに水吸収性でかつゲル形成性基剤の一つであるヒドロキシプロピルセルロースを5〜40重量％配合することで、結晶セルロース単独基剤に比べて、高い最高血漿中濃度が達成されることが実施例により明らかにされている。
【０００５】
さらに、本出願人が提案したものとして、本発明で使用されるものと実質的に同様のものである20〜60μmの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって85重量％以上の粒子が分布する結晶セルロース集合体を担体として用いるインスリン経鼻投与剤も公知であり、この投与剤はインスリンの吸収性を向上させることに成功している（特許文献３参照。）。
【特許文献１】特開平9-291026公報
【特許文献２】特開平10-59841公報（EP-A1-943326に相当する）
【特許文献３】ＷＯ03/004048A1（EP-A1-1413311に相当する）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上のとおり、特定の薬物について、特定の担体を使用した経鼻投与組成物が、それぞれ、ある一定目的を達成できることが知られている。しかしながら、未だ、ある一定の薬物の中には、特に全身的な作用の発現が期待される薬物であって、経鼻投与組成物とすることで、薬物の効能および利用価値を高めることのできる薬物が存在する可能性があるものと予測した。
【０００７】
本発明者らは、このような薬物として、まず、モルヒネをはじめとしたオピオイド鎮痛剤に注目した。モルヒネは、癌患者の疼痛治療の中心的な役割を担っており、持続的に疼痛を緩和させるための経口徐放性製剤など、数多くの製剤が発売されている。しかしながら、そのほとんどが基礎的または持続的な疼痛を持続的に緩和させるための製剤であり、患者を突然襲ってくる突発痛に対する注射剤以外の速効型製剤は坐薬製剤や経口溶液製剤等しか無く、自己投与が可能で簡便かつ速効性で有効な投与方法が強く望まれている。さらに、モルヒネをはじめとしたオピオイド鎮痛剤は、経口投与後に腸管粘膜上皮や肝臓における初回通過代謝の影響を顕著に受けることから、生体利用率が減少してしまうことも問題である。それに伴った経口投与量の漸増により、モルヒネの副作用である便秘、嘔気、嘔吐、口渇、食欲不振等が高頻度に出現してしまう結果、鎮痛効果と副作用発現の相反する作用に悩まされている。このような状況下、仮に、速効性で、初回通過代謝を回避でき、投与方法が簡便な経鼻投与剤が開発できれば患者のQOLを向上させる投与方法として当該技術分野の進歩に貢献できるであろう。
【０００８】
また、本発明者らは、全身的な作用の発現が期待される薬物として、トロピセトロンをはじめとした制吐剤に注目した。トロピセトロンは、癌化学療法時の副作用である嘔気や嘔吐を抑える重要な役割を担っており、経口剤が汎用されている。しかしながら、経口剤では薬効発現までに時間を要するため、患者を悩ませている嘔気や嘔吐を即座に緩和させることが困難となっている。さらに、嘔気や嘔吐の症状にある患者は、経口剤を嚥下する能力も低下しているため、自己投与が可能で、速効性で、かつ経口以外の投与方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特に速効性が達成されることを教示するものとしては、上記の特許文献１および2が存在するので、それらに記載された方法で上記のモルヒネ、トロピセトロン等の経鼻投与組成物を提供することを検討してみたが、満足できる組成物を提供することができなかった。そこで、本発明者等はさらに検討を重ねた結果、意外にも、特許文献３においてペプチド・タンパク性薬物の一つであるインスリンで高い経鼻吸収性を可能にした特定の結晶セルロースと実質的に同じ担体の使用が、非ペプチド・タンパク性薬物においては、高い吸収性のみならず、注射投与に匹敵する速効性をも兼ね備えていることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
したがって、本発明によれば、非ペプチド・タンパク性薬物とそれらの担体としての結晶セルロース集合体とを含んでなる粉末状経鼻投与用組成物であって、該結晶セルロース集合体が20〜60 μmの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって85重量％以上の粒子が分布するものであることを特徴とする組成物が提供される。
換言すると、非ペプチド・タンパク性薬物とそれらの担体としての結晶セルロース集合体とを含んでなる粉末状経鼻投与用組成物であって、該結晶セルロース集合体の85重量％（総結晶セルロース集合体に対する割合）以上が、20〜60 μmの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたる粒径を有する粒子であることを特徴とする組成物が提供される。
【００１１】
また、好ましい態様の本発明としては、上記の結晶セルロース集合体が篩過粒径で表した場合に、
25μm未満の粒径の粒子が25重量%以下、
25〜38μmの粒径の粒子が20〜60重量%、
38〜53μmの粒径の粒子が20〜60重量%、
53μm以上の粒径の粒子が残余（総結晶セルロース集合体を100重量％にする割合）
の粒子分布を有するものを使用した上記の組成物が提供される。
【００１２】
本発明が提供する経鼻吸収用組成物に使用される非ペプチド・タンパク性薬物としては、限定されるものではないが、例えば、抗生物質、抗真菌剤、サルファ剤、抗結核剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、催眠鎮痛剤、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛剤、非麻薬性鎮痛剤、鎮静剤、精神病治療剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、抗リウマチ剤、強心剤、抗不整脈・降圧剤、利尿剤、冠血管拡張剤、抗痴呆剤、脳賦活剤、脳循環改善剤、パーキンソン治療剤、高脂血症治療剤、抗潰瘍剤、制吐剤、肥満治療剤、糖尿病治療剤、止血剤、血栓予防剤、偏頭痛治療剤、鎮咳去痰剤、呼吸興奮剤、喘息治療剤、止瀉薬、非ステロイド性抗炎症剤、痛風治療剤、泌尿器疾患治療剤、性機能改善剤、子宮作用剤、ステロイド類、プロスタグランジン類、ビタミン類、ヒスタミン、薬物拮抗剤、重金属中毒治療剤、禁煙補助剤、アナフィラキシー治療剤、抗腫瘍剤等から選ばれる1種以上の薬物を挙げることができる。
【００１３】
そのような非ペプチド・タンパク性薬物として具体的には、例えばペニシリン類、カルバペネム類、セフェム類、アミノグリコシド類、マクロライド類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール類などの抗生物質；アムホテリシンB、グリセオフルビン、ナイスタチン、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾールなどの抗真菌剤；サラゾスルファピリジン、スルファメトキサゾールなどのサルファ剤；イソニアジド、エタンブトール、リファンピシンなどの抗結核剤；エノキサシン、オフロキサシン、シプロフラキサシン、トスフロキサシン、ノルフロキサシンなどの抗菌剤；ビダラビン、アシクロビル、ジダノシン、ジドブジン、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビルなどの抗ウイルス剤；ブロチゾラム、トリアゾラム、ゾピクロンなどの催眠導入剤、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドンなどの抗てんかん剤；モルヒネ、フェンタニール、ペチジンなどの麻薬性鎮痛剤；ブプレノルフィン、ペンタゾシン、塩酸トラマドールなどの非麻薬性鎮痛剤；ミダゾラムなどの鎮静剤；クロルプロマジン、ハロペリドール、トリプタノール、イミプラミン、クロミプラミン、エチゾラム、オキサゾラム、ジアゼパムなどの精神病治療剤；エペリソン、チザニジン、バクロフェン、塩化スキサメトニウム、臭化パンクロニウム、ダントロレンなどの筋弛緩剤；クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、メキタジン、ジフェンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウムなどの抗アレルギー剤；オーラノフィン、ブシラミン、D-ペニシラミンなどの抗リウマチ剤；ジゴキシン、ジギトキシンなどの強心剤；アテノロール、プロプラノロール、メトプロロール、アミオダロン、キニジン、プロカインアミド、メキシレチン、ニカルジピン、エナラプリル、カプトプリル、プラゾシン、ヒドララジン、レセルピン、クロニジンなどの抗不整脈・降圧剤；ヒドロクロロチアジド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、マンニトール、アセタゾラミド、フロセミドなどの利尿剤；ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、ジピリダモールなどの冠血管拡張剤；塩酸ドネペジル、ガランタミン、メマンチンなどの抗痴呆剤；シチコリン、チアプリドなどの脳賦活剤；ATP、イソソルビド、ニセルゴリンなどの脳循環改善剤；トリヘキシフェニジル、ピペリデン、レボドパ、ドパミン、アマンタジンなどのパーキンソン治療剤；クロフィブラート、プラバスタチンなどの高脂血症治療剤；シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ピレンゼピン、アルジオキサ、ソファルコン、テプレノンなどの抗潰瘍剤；グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミドなどの制吐剤；マジンドールなどの肥満治療剤；塩酸ピオグリダゾン、ボグリボース、グリクラジド、アカルボース、シグリタゾン、ソルビニール、グリメピリド、エパルレスタット、ガングリオシド、塩酸ミダグリゾール、ポナルレスタットなどの糖尿病治療剤；カルバゾクロム、トラネキサム酸などの止血剤；へパリン、低分子ヘパリン、ワルファリン、シロスタゾール、チクロピジン、イコサペント酸エチル、ベラプロストなどの血栓予防剤；エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタンなどの偏頭痛治療剤；コデイン、チペピジン、デキストロメトルファン、アセチルシステイン、カルボシステイン、ブロムヘキシンなどの鎮咳去痰剤；ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソンなどの呼吸興奮剤；サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、トラニラスト、ベクロメタゾンなどの喘息治療剤；ロペラミドなどの止瀉薬；メフェナム酸、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナックなどの非ステロイド性抗炎症剤；アロプリノール、コルヒチン、ベンズブロマロンなどの痛風治療剤；エストラムスチン、クロルマジノン、フラボキサート、オキシブチニンなどの泌尿器疾患治療剤；シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネなどの性機能改善剤；イソクスプリン、ジノプロスト、リトドリン、エストリオール、エコナゾールなどの子宮作用剤；デキサメタゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、テストステロン、エストラジオール、クロルマジノンなどのステロイド類；アルプロスタジル、リマプロスト、ジノプロストなどのプロスタグランジン類；レチノール、チアミン、リボフラビン、ピリドキサール、コバラミン、パントテン酸などのビタミン類；プラリドキシムヨウ化メチル、プロタミン、ロイコボリンなどの薬物拮抗剤；ジメルカプロール、チオ硫酸ナトリウムなどの重金属中毒治療剤；ニコチンなどの禁煙補助剤；エピネフィリンなどのアナフィラキシー治療剤；シクロフォスファミド、ダカルバジン、シタラビン、テガフール、５−FU、メトトレキサート、メルカプトプリン、エピルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン、およびエトポシドなどの抗腫瘍剤等を挙げることができる。
【００１４】
また、治療上、特に速効性が求められる非ペプチド・タンパク性薬物としては、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アタザナビル、ネルフェナビル、サニルブジン、エムトリシタビン、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、アマンタジン、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、リドカイン、エスタゾラム、ミダゾラム、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、リルマザホン、ゾピクロン、ブロチゾラム、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナック、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミンおよびチオ硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００１５】
さらに、非ペプチド・タンパク性薬物としては、現在、経口剤や点鼻剤などの非注射投与経路で使用されている薬物のうち、満足しうる吸収性や速効性を十分に達成できていないものを挙げることができる。
【００１６】
本発明にいう「結晶セルロース集合体」とは、一般的に、繊維性植物からパルプとして得られるα‐セルロースを酸で部分的に解重合し、水に不溶性の部分を精製したものを挙げることができる。レーヨン繊維等から得られる結晶セルロース集合体をも本目的に沿う限り使用できる。より具体的には、例えば、特公昭39-12469号、特公昭56-38128号、特公昭61-21201号および特公平5-38732号公報に記載されているようなアビセル（商標）（Avicel（商標））類およびそれらの改変体から、必要であれば高速回転衝撃粉砕機もしくは気流式粉砕機でサイズを低下し、そして/または嵩密度を高めるとともに微粉砕し、次いで所望のサイズを持つ粒子の集合体に分級または篩分けして得られる結晶セルロース集合体を本発明で使用できる。
【００１７】
かような結晶セルロース集合体は、通常上記のように解重合でもたらされるものであるが、それらの平均重合度は本発明の目的に沿うものである限り、限定されるものではない。しかし、本発明では、一般的に15〜400、好ましくは80〜350、より好ましくは100〜300の平均重合度の結晶セルロースから選ぶことができる。また、結晶セルロース集合体は、限定されるものではないが、嵩密度が0.13〜0.65 g/cm3のものを使用できるが、好ましくは0.18〜0.35 g/cm3のものを使用できる。なお、かような嵩密度は、Scott Volumeterを用いて測定した場合の値である。
【００１８】
本発明で使用できる結晶セルロース集合体に要求される重要なファクターは、集合体を構成する結晶セルロース粒子のサイズ及び分布様式にある。これらを篩過粒径範囲で表すと、20〜60μmの範囲内の一部または全域にわたって85重量%（総結晶セルロース集合体に対する割合）以上の粒子が存在していることが必要である。
このように本発明で用いる結晶セルロース集合体は、特定の篩過粒径範囲を有しており、本発明の粉末状経鼻投与用組成物では、非ペプチド・タンパク性薬物において、高い吸収性と優れた速効性を発揮できる。
【００１９】
なお、本明細書において、以後粒径を表すときは、特記しない限り、「篩過粒径」を意味する。
【００２０】
このような集合体は、非ペプチド・タンパク性薬物と組み合わせて使用できる。「一部または全域にわたって」とは、例えば、粒度分布に準じて、10〜100μmの一部、例えば20〜60μmの粒径の範囲にわたって90重量％以上の粒子が分布しているか、あるいは10〜100μmの全域にわたって90重量％以上の粒子が分布している状態を示すことを意図している。本発明に従えば、上記粒径の範囲は、20〜60μm全域にわたるか、またその一部領域にわたるものが好ましい。
【００２１】
このような結晶セルロース集合体の具体的なものとしては、米国エフエムシー社または旭化成から商品名アビセル（商標）PH-105やPH-F20の下で入手できる結晶セルロースをそのまま、あるいは分級して得ることのできるものを挙げることができる。かような粒径の範囲にある結晶セルロース集合体は、上述の特開平10‐59841号（またはEP-A-943326）に記載の組成物が、好ましい様態として、水吸収性でかつゲル形成性の基剤と併用されるものの、粒径が10〜250μmにわたる結晶セルロースの使用が、また、例えば、低分子薬物の実施例では、粒径を100〜250μmあるいは50〜350μmとした結晶セルロースの使用が記載されていることからすると、上述の粒径の範囲内にある結晶セルロース集合体を単独で使用する本発明に従う組成物は、極めて独有のものであると言える。
【００２２】
このような作用、効果を奏さしめるのに使用できる、より具体的な結晶セルロース集合体の特に好ましいものとしては、限定されるものではないが、
25μm未満の粒径の粒子が25重量%以下、
25〜38μmの粒径の粒子が20〜60重量%、
38〜53μmの粒径の粒子が20〜60重量%、
53μm以上の粒径の粒子が残余（総結晶セルロース集合体を100重量％にする割合）
となるような粒子分度を有するものを挙げることができる。
このような篩過粒径範囲であると、本発明の粉末状経鼻投与用組成物では、非ペプチド・タンパク性薬物において、より高い吸収性と優れた速効性を発揮できる。
【００２３】
本発明に従う組成物は、粉末状の薬物と固体担体を均質に混合するのに常用されている手段（例えば、自動乳鉢、混合機、ミキサー）を用いて調製することができる。必要があれば、その後に、10μm未満の粒子を除去する段階を加えても良いが、本発明者らの経験によれば、そのような除去作業は殆ど必要としなかった。
【００２４】
また別法もしくは別の態様として、本発明に従う組成物は、上記成分に加えて、本発明の目的上悪影響を及ぼさない限り、他の担体または基剤、pH調整剤、賦形剤、保存剤、安定化剤、滑沢剤、吸収促進剤等を含めることができる。例えば、他の担体または基剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、キトサン、ガンマ-ポリグルタミン酸、アラビアゴム等を、保存剤としては塩化ベンザルコニウム等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム等を挙げることができる。また、吸収促進剤としては、米国特許第5,731,303に記載されているように、精油のアンジェリカ（主成分シクロペンタデカノリド）のようなものであることもできる。
【００２５】
また、本発明の粉末状経鼻投与用組成物は、治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患の患者に経鼻投与することにより、その疾患の治療を有効に行うことを可能とする。
経鼻投与は、本発明に係る粉末状経鼻投与用組成物を経鼻投与し、鼻腔粘膜状に該組成物を効率よく送達できるデバイスであれば、如何なるデバイスを用いても実施することができる。たとえば、ジェットライザー、株式会社ユニシアジェックスを用いることができる。
【００２６】
疾患の治療に必要または最適な投与量は、疾患の種類、患者の状態、疾患の重篤度、投与スケジュール等により変動し限定できないが、専門医であれば、必要に応じ、通常の皮下注射を行った後の薬物の血漿中濃度と効能等を考慮した上で、実施例の結果も参照して容易に決定できる。
治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患としては、前記非ペプチド・タンパク性薬物を適用する疾患であればよく、疾患の種類は特に限定されず、治療上特に速効性と高い吸収性を求められる状態にある患者の全ての疾患を含む。
したがって、本発明は、前記粉末状経鼻投与用組成物の有効量を患者の鼻腔内へ噴霧する、治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患の治療方法にも関する。さらに、本発明は、治療上特に速効性と高い吸収性を求められる疾患の治療薬の製造のための、前記粉末状経鼻投与用組成物の使用に関する。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、投与直後から急激に血漿中薬物濃度を上昇させることに基づいた速効性と高い吸収性とを同時に可能にする粉末状経鼻投与用組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】カニクイザルにおける血漿中モルヒネ濃度推移を示すグラフ。図中、-○-は実施例1の、黒三角は対照例1の結果（平均値）に相当する。
【図２】カニクイザルにおける血漿中トロピセトロン濃度推移を示すグラフ。図中、-○-は実施例2の、黒三角は対照例2の結果（平均値）に相当する。
【図３】カニクイザルにおける血漿中オキシコドン濃度推移を示すグラフ。図中、-○-は実施例3の、黒三角は対照例3の結果（平均値）に相当する。
【図４】カニクイザルにおける血漿中フェンタニール濃度推移を示すグラフ。図中、-○-は実施例4の、黒三角は対照例4の結果（平均値）に相当する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明に従う各種薬物の経鼻吸収用組成物の具体的な試験例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらに本発明を限定することを意図するものではない。なお、経鼻吸収用組成物はカニクイザル（体重4.3〜7.2ｋｇ）に単回経鼻投与した。投与方法は、各組成物をカプセルに充填し、鼻腔内投与デバイス（株式会社バイオアクティス）を用いて、鼻腔内に投与する方法によった。
【００３０】
(1）カニクイザルにおけるモルヒネの経鼻投与試験
〔実施例1〕  
麻薬性鎮痛剤の１種である塩酸モルヒネ（武田薬品工業）65 mg（モルヒネ脱塩体として50 mgに相当）と結晶セルロース（旭化成社製：Avicel（商標）PH-F20）135 mgとを乳鉢内でよく混合することによって得られたモルヒネ組成物を調製し、一匹あたり5.2 mgの塩酸モルヒネ（モルヒネ脱塩体として4.0 mgに相当）を体重5.5〜6.2 kgの雄性カニクイザル（n=3）に経鼻投与した。
【００３１】
本発明の実施例で用いた前記結晶セルロースは、その篩過粒径が20〜60μｍのものが90重量％以上が分布する結晶セルロース集合体で、より詳細には、
25μm未満の粒径の粒子が6.8重量%、
25〜38μmの粒径の粒子が49.7重量%、
38〜53μmの粒径の粒子が36.9重量%、
53μm以上の粒径の粒子が6.6重量%の粒子分布を有する。
また、該結晶セルロース集合体は、嵩密度が0.21g/cm3、平均重合度が100〜300である。以下、実施例で用いた結晶セルロールについて同様である。
【００３２】
〔対照例1〕  
塩酸モルヒネ（武田薬品工業）を精製水で溶解したモルヒネ注射液（モルヒネ濃度として4 mg/mL）を調製し、体重1kgあたり0.52 mgの塩酸モルヒネ（モルヒネ脱塩体として0.4 mgに相当）を体重5.4と6.1 kgの雄性カニクイザル（n=2）に皮下投与した。
【００３３】
投与後の血漿中モルヒネ脱塩体濃度は、HPLC法により測定した。
【００３４】
上記組成物の血漿中モルヒネ濃度推移を図1に、対応する生データをそれぞれ表1および2に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表3に示した。
【００３５】
【表１】
0004922762.tif 000002
【００３６】
【表２】
0004922762.tif 000003
【００３７】
【表３】
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【００３８】
表1〜3及び図1の結果から明らかなように、経鼻投与後の血漿中モルヒネ濃度は、平均した血漿中濃度推移で投与後5分において既に最高血漿中濃度の76 %濃度にも達し、さらに投与後10分には最高血漿中濃度に達することが確認された。この経鼻投与後血漿中濃度パターンは、皮下投与後のそれと酷似しており、モルヒネの経鼻投与が癌患者の突発性疼痛に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、皮下投与と比較したときの経鼻投与用組成物の生物学的利用率は63.6 %にも達し、速効性に加えて高い吸収性を示すことが確認された。
【００３９】
（2）カニクイザルにおけるトロピセトロンの経鼻投与試験
〔実施例2〕  
制吐剤の１種である塩酸トロピセトロン（シグマ社）27.5  mg（トロピセトロン脱塩体として25 mgに相当）と結晶セルロース（旭化成社製：Avicel（商標）PH-F20）72.5 mgとを乳鉢内でよく混合することによって得られたトロピセトロン組成物を調製し、一匹あたり4.4 mgの塩酸トロピセトロン（トロピセトロン脱塩体として4.0 mgに相当）を体重6.3〜7.2 kgの雄性カニクイザル（n=3）に経鼻投与した。
【００４０】
〔対照例2〕  
実施例２と同様の塩酸トロピセトロンを精製水で溶解したトロピセトロン注射液（トロピセトロン濃度として2 mg/mL）を調製し、体重1 kgあたり0.22 mgの塩酸トロピセトロン（トロピセトロン脱塩体として0.20 mgに相当）を体重6.9と7.2 kgの雄性カニクイザル（n=2）に静脈内投与した。
【００４１】
投与後の血漿中トロピセトロン脱塩体濃度は、HPLC法により測定した。
【００４２】
上記組成物の血漿中トロピセトロン濃度推移を図2に、対応する生データをそれぞれ表4および5に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表6に示す。なお、静脈内投与後の血漿中トロピセトロン濃度推移は、線形最小二乗法による2‐コンパートメントモデル解析を実施し、算出された理論血漿中トロピセトロン濃度を基に、理論的血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）を算出した。
【００４３】
【表４】
0004922762.tif 000005
【００４４】
【表５】
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【００４５】
【表６】
0004922762.tif 000007
【００４６】
表4〜6及び図2の結果から明らかなように、経鼻投与後の血漿中トロピセトロン濃度は、平均した血漿中濃度推移で投与後5分において既に最高血漿中濃度に達することが確認された。この即吸収型の経鼻投与後血漿中濃度パターンは、癌患者の化学療法時に誘発される嘔気や嘔吐に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、静脈内投与と比較したときの経鼻投与用組成物の生物学的利用率は73.4 %にも達し、速効性に加えて高い吸収性が確認された。
【００４７】
(3）カニクイザルにおけるオキシコドンの経鼻投与試験
〔実施例３〕
麻薬性鎮痛剤の１種である塩酸オキシコドン（Mallinckrodt Inc.）100 mg（オキシコドン脱塩体として90 mgに相当）と結晶セルロース（旭化成社製：Avicel（商標）PH-F20）200 mgとを乳鉢内でよく混合することによって得られたオキシコドン組成物を調製し、一匹あたり16.7 mgの塩酸オキシコドン（オキシコドン脱塩体として15.0 mgに相当）を体重4.9〜5.2 kgの雄性カニクイザル（n=3）に経鼻投与した。
【００４８】
〔対照例３〕
塩酸オキシコドン（Mallinckrodt Inc.）を精製水で溶解したオキシコドン注射液（オキシコドン濃度として25.0 mg/mL）を調製し、体重1kgあたり2.8 mgの塩酸オキシコドン（オキシコドン脱塩体として2.5 mgに相当）を体重4.8と4.9 kgの雄性カニクイザル（n=2）に皮下投与した。
【００４９】
投与後の血漿中オキシコドン脱塩体濃度は、HPLC法により測定した。
【００５０】
上記組成物の血漿中オキシコドン濃度推移を図3に、対応する生データをそれぞれ表7および8に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表9に示した。
【００５１】
【表７】
0004922762.tif 000008
【００５２】
【表８】
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【００５３】
【表９】
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【００５４】
表7〜9及び図3の結果から明らかなように、経鼻投与後の血漿中オキシコドン濃度は、投与直後から上昇し、平均血漿中濃度推移で投与後20分には最高血漿中濃度に達することが確認された。この経鼻投与後血漿中濃度パターンは、皮下投与後と同様の最高血漿中濃度到達時間を達成しており、オキシコドンの経鼻投与が癌患者の突発性疼痛に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、皮下投与と比較したときの経鼻投与用組成物の生物学的利用率は71.7 %にも達し、速効性に加えて高い吸収性を示すことが確認された。
【００５５】
（4）カニクイザルにおけるフェンタニールの経鼻投与試験
〔実施例４〕
麻薬性鎮痛剤の１種であるクエン酸フェンタニール（Fine Chemical Corp.）2.8 mg（フェンタニール脱塩体として1.8 mgに相当）と結晶セルロース（旭化成社製：Avicel（商標）PH-F20）297.2 mgとを乳鉢内でよく混合することによって得られたフェンタニール組成物を調製し、一匹あたり0.47 mgのクエン酸フェンタニール（フェンタニール脱塩体として0.30 mgに相当）を体重4.3〜6.1 kgの雄性カニクイザル（n=3）に経鼻投与した。
【００５６】
〔対照例４〕
実施例４と同様のクエン酸フェンタニールを精製水で溶解したフェンタニール注射液（フェンタニール濃度として0.5 mg/mL）を調製し、体重1 kgあたり0.079 mgのクエン酸フェンタニール（フェンタニール脱塩体として0.05 mgに相当）を体重4.7kgと5.4 kgの雄性カニクイザル（n=2）に皮下投与した。
【００５７】
投与後の血漿中フェンタニール脱塩体濃度は、HPLC法により測定した。
【００５８】
上記組成物の血漿中フェンタニール濃度推移を図４に、対応する生データをそれぞれ表10および11に、それを基に算出された薬物動態学的パラメータを表12に示した。
【００５９】
【表１０】
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【００６０】
【表１１】
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【００６１】
【表１２】
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【００６２】
表10〜12及び図4の結果から明らかなように、経鼻投与後の血漿中フェンタニール濃度は、平均した血漿中濃度推移で投与後10分において既に最高血漿中濃度に達することが確認された。この経鼻投与後血漿中濃度パターンは、皮下投与時の最高血漿中濃度到達時間よりも早く、フェンタニールの経鼻投与が癌患者の突発性疼痛に対して投与即座に有効であることが確認された。さらに、皮下投与と比較したときの経鼻投与用組成物の生物学的利用率は98.9 %にも達し、速効性に加えて高い吸収性を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
上述したように本発明の経鼻投与組成物は、薬物の速効性に加えて高い吸収性を示すので、一定の薬物の新たな投与様式を持つ製剤を提供できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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