(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）イソプロピルウノプロストン、および（b）ラタノプロストを含有してなる高眼圧症あるいは緑内障の処置用組成物。
【請求項２】
（a）イソプロピルウノプロストン、および（b）ラタノプロストを単一製剤として含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（a）イソプロピルウノプロストン、および（b）ラタノプロストを別個の製剤として含む、高眼圧症あるいは緑内障の処置用キット。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、高眼圧症あるいは緑内障の処置用医薬組成物、さらに詳しくは、効果が相乗的に向上し副作用の低下を可能とする上記組成物に関する。
背景技術
従来、基本骨格の炭素原子数が２０の、いわゆるエイコサノイドであるプロスタグランジン（以下、単にＰＧとも称する）のうち、ＰＧＦ２αやＰＧＦ２αイソプロピルエステルが眼圧下降作用を有することは知られており（Ｂａｈｒａｍ  Ｒｅｓｕｌ  ａｎｄ  Ｊｏｈａｎ  Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ″Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ″Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ＆  Ｒｅｎａｌ−Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，７８１−７９５  １９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ  Ｌｔｄ；  Ｃａｒｌ  Ｂ．Ｃａｍｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．４１［Ｓｕｐｐｌ  ２］，Ｓ６１−Ｓ６８，１９９７，これらの文献は本明細書の一部を成す）、緑内障及び高眼圧症の治療薬としての適応が試みられてきた。しかし、眼圧下降に先立つ一過性の眼圧上昇や、強度の結膜充血、眼刺激症状等の副作用のため実用には耐えなかった。一般的にＰＧが示す生理・薬理作用は、そのＰＧに特異的なレセプターを介して発現されると考えられており、ＰＧＦ２αやＰＧＦ２αイソプロピルエステルはＦＰレセプターとの親和性、即ちＦＰレセプターアゴニストとして作用しているといわれている（Ｂａｈｒａｍ  Ｒｅｓｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．４１［Ｓｕｐｐｌ  ２］，Ｓ４７−Ｓ５２，１９９７、この文献は、本明細書の一部を成す）。また、新規プロスタグランジン化合物であって、ＦＰレセプターアゴニストとして作用するものも報告されている（Ｍ．Ｈｅｌｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．ＩＯＶＳ  ｖｏｌ．３９  Ｎｏ．４，１９６１  Ｍａｒｃｈ  １５，１９９８、この文献は本明細書の一部を成す）。
近年、ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの眼圧下降作用を追及した研究から、ＦＰレセプターに高い親和性をもち、ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物である、エイコサノイドとは基本骨格炭素数が異なる構造を有するラタノプロスト（一般名）が開発された。ラタノプロストは、（＋）−イソプロピルＺ−７−｛（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル｝−５−ヘプテノエートであり、この化合物が眼圧下降作用を有することは、Ｊｏｈａｎ  Ｓｔｊｅｒｓｃｈａｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．８，６９１−７０４，１９９２；  Ｊｏｈａｎ  Ｓｔｊｅｒｓｃｈａｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ，ａｎｄ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．２３  ５１３−５１８，１９９５；ヨーロッパ特許出願公開第０３６４４１７（ＵＳＰ  ５，２９６，５０４、特表平０３−５０１０２５号に対応）、これらの文献は、本明細書の一部を成す）により公知である。しかしながら、ラタノプロストは、副作用としての結膜充血が充分に分離されておらず、虹彩色素沈着、ぶどう膜炎、黄斑浮腫といった副作用も報告されている（Ｇｏｒａｎ  Ｓｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．４１，［Ｓｕｐｐｌ  ２］，Ｓ１２５−Ｓ１２８，１９９７；  Ｐｅｒｊ  Ｗｉｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．４１，［Ｓｕｐｐｌ  ２］，Ｓ１２９−Ｓ１３８，１９９７；  Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ａ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１２４，Ｎｏ．５  ６８３−６８５，１９９７；  Ｒｏｎａｌｄ  Ｅ．Ｗａｒｗａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１０５，Ｎｏ．２，２６３−２６８，１９９８これらの文献は、本明細書の一部を成す）。また、近年、虹彩色素沈着にはＦＰレセプターが関与するという報告もなされている（中島正ら、第６回日本緑内障学会抄録集第１３６頁、本文献は本明細書の一部を成す）。
一方、レセプターレベルでの親和性が異なる非ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物（例えばＤＰレセプターに高い親和性を有する化合物、従来のＰＧレセプターには実質的に親和性を有さない化合物等）でも、眼圧下降作用を有する化合物が知られている（Ｃａｒｌ  Ｂ．Ｃａｍｒａｓら、既出）。従来のＰＧレセプターには実質的に親和性を有さない化合物としては、例えば、イソプロピルウノプロストン（一般名）が知られている（Ｙａｓｕｍａｓａ  Ｇｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．３８，２３６−２４５，１９９４、この文献は、本明細書の一部を成す）。イソプロピルウノプロストンは、（＋）−イソプロピルＺ−７−［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ペプト−５−エノエートであり、基本骨格の炭素原子数が２２の、いわゆるドコサノイドに分類される。さらにこの化合物は、１５位の水酸基の代わりにオキソ基（いわゆる１５−ケトタイプ）を有し、１３−１４位の炭素結合が単結合（いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプ）を有することから、いわゆる代謝型ＰＧ化合物の関連物質として知られている。この化合物が眼圧下降作用を有することは、ヨーロッパ特許出願公開第０３０８１３５（ＵＳＰ  ５，００１，１５３、特開平０２−１０８号に対応、本文献は本明細書の一部を成す）により公知である。
しかしながら、ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物と非ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物との併用を示す事例はなく、ましてやその併用により効果の相乗的な向上、さらにはこれにより副作用の低下が可能になることを教える事例もない。
発明の開示
この発明は、高眼圧症あるいは緑内障の処置方法、さらに詳しくは、効果が相乗的に向上し副作用の低下を可能とした処置方法を提供することを目的とする。この発明は、さらに該処置方法へ使用するのに適した高眼圧症あるいは緑内障の処置のための組成物、および該組成物の製造のための、特定の化合物の使用に関する。
この発明者は、非ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物と種々の化合物との併用によって効果が改善される可能性について鋭意研究の結果、驚くべきことに非ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物とＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物とを併用することによって効果が相乗的に向上し副作用の低下が可能となることを見出し、この発明を完成させたものである。
すなわち、この発明は、（ａ）非ＦＰレセプターアゴニストタイププロスタグランジン化合物、および（ｂ）ＦＰレセプターアゴニストタイププロスタグランジン化合物を併用投与することを含む、高眼圧症あるいは緑内障の処置方法を提供するものである。
別の観点からは、本発明は、（ａ）非ＦＰレセプターアゴニストタイププロスタグランジン化合物、および（ｂ）ＦＰレセプターアゴニストタイププロスタグランジン化合物を含有してなる、高眼圧症あるいは緑内障の処置用組成物を提供する。
さらに別の観点からは、本発明は高眼圧症あるいは緑内障の処置のための医薬組成物の製造のための、（ａ）非ＦＰレセプターアゴニストタイププロスタグランジン化合物、および（ｂ）ＦＰレセプターアゴニストタイププロスタグランジン化合物の使用を提供する。
本発明で成分（ａ）として用いる化合物は、非ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物であり、ＦＰレセプターに実質的な親和性を有さず、ＦＰレセプターアゴニストとしては作用しないＰＧ関連化合物である限り特に限定されない。このような化合物としては、例えばＤＰレセプターに高い親和性を有する化合物あるいは従来のＰＧレセプターには実質的に親和性を有さない化合物等が例示され、特に従来のＰＧレセプターには実質的に親和性を有さない化合物が好ましい。ＤＰレセプターに高い親和性を有する化合物の例としては、例えばＰＧＤ２，ＢＷ２４５Ｃが例示される。従来のＰＧレセプターには実質的に親和性を有さない化合物の例としては、いわゆる代謝型ＰＧ化合物である１５−ケト−ＰＧ化合物、好ましくは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物があげられ、具体的にはイソプロピルウノプロストンが例示される。
一方、本発明で成分（ｂ）として用いる化合物は、ＦＰレセプターアゴニストタイプＰＧ化合物であり、ＦＰレセプターに高い親和性を持ち、ＦＰレセプターアゴニストとして作用するＰＧ関連化合物である限り特に限定されず、上述の先行技術に開示されているＦＰレセプターに親和性を有するＰＧ関連化合物がいずれも好適に用いられ、特にＰＧＦ２α、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、ラタノプロスト、ＡＬ６２２１、ＡＬ５８４８、ＡＧＮ−１９１１２９およびＡＧＮ−１９１９１０が例示される。
本発明は、眼圧の低下が望まれる種々の疾患および症状、例えば緑内障、高眼圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に適用される。ここにいう処置には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
本発明において「必要な患者」とは、眼圧の低下が望まれる種々の疾患、例えば緑内障および高眼圧症にすでに罹患している患者、かかる疾患に罹患する蓋然性の高い患者が含まれる。
本発明は、成分（ａ）および（ｂ）を併用することにより相乗効果が現れ、成分（ａ）および（ｂ）の目的とする効果が向上し、したがって各成分の用量を減少させることができ、これにより副作用を低下させることを可能にするという利点を有する。
本発明の方法において、投与は成分（ａ）および（ｂ）を含有する眼科用組成物により行えば良い。
本発明の組成物における成分（ａ）：（ｂ）の割合は、特に限定されないが、通常１：０．００５〜１：２程度、好ましくは１：０．０１〜１程度である。
本発明における各成分の用量は、患者の状態、病気の重さ、処置の目的、および組成物の投与総量により、医師により判断されるべきであるが、典型的には投与に使用する組成物への成分（ａ）の配合量は、通常０．００５〜２重量％程度、好ましくは０．０１〜１重量％程度である。成分（ｂ）の配合量は、通常０．０００１〜２重量％程度、好ましくは０．０００５〜１重量％程度である。投与方法は（ａ）および（ｂ）の同時投与でもよく個別投与でもよい。
この発明の組成物は、両成分を単一製剤に含んでいてもよく、個別投与のために別々に製剤化してパッケージ化したものであってもよい。本発明組成物は成分（ａ）および（ｂ）以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば担体および補助剤を含むことができる。
この発明の組成物は、溶液、乳液または懸濁液のような液体、またはゲル、眼軟膏のような半固体の形をとることができる。
水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカノール等がある。また涙液と等張にすることを目的として塩化ナトリウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、ｐＨを例えば５．０〜８．０程度に一定に保持することを目的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパラベン、ピロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよい。これらは例えば細菌保留フィルターを濾過、加熱滅菌等によって無菌化される。
眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高めることを目的として界面活性剤を加えることができる。また、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでいてもよい。
さらに、この発明の組成物は、クロラムフェニコール、ペニシリン等の抗生物質を含むことができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により、この発明をより具体的に説明する。
実施例
試験例
１．  被験物質
イソプロピルウノプロストン点眼液とラタノプロスト点眼液との併用投与による眼圧下降効果を検討することを目的とするため、それぞれ臨床使用濃度の約１／２の濃度であるイソプロピルウノプロストン０．０６％点眼液およびラタノプロスト０．００３％点眼液を調製した。
２．  使用動物
雄性カニクイザル（体重４．５〜６．５ｋｇ）を用い、健康状態、前眼部に異常を認めなかった動物を試験に供した。
３．  投与方法
イソプロピルウノプロストン点眼液あるいはラタノプロスト点眼液を、マイクロピペット（ギルソン製）を用い，サルに１眼あたり３０μＬを１０：００に単剤点眼した。ラタノプロスト点眼液は臨床において夜に１日１回点眼することとされており、その眼圧下降作用は、健常人において点眼１２時間後に最大に達すると報告されているため、ラタノプロスト点眼液を２２：００に単剤点眼した場合の眼圧に及ぼす影響についても検討した。イソプロピルウノプロストン点眼液とラタノプロスト点眼液との併用点眼の場合は、ラタノプロスト点眼液を２２：００に投与し、その１２時間後の翌日１０：００にイソプロピルウノプロストン点眼液を投与した。
４．  眼圧測定
サルにケタミン（三共製）５．０〜７．５ｍｇ／ｋｇ筋肉内注射により麻酔し、０．４％塩酸オキシブプロカイン（参天製薬製）による点眼麻酔下で、空圧圧平式眼圧計（日本アルコン製）を用い眼圧を経時的に測定した。
５．  試験結果
各投与群の点眼前眼圧からの眼圧変化値（△ＩＯＰ）を図１（Ａ）〜（Ｄ）に示す。
イソプロピルウノプロストン０．０６％点眼液の単剤投与により、無処置対照群の眼圧と比べ、有意な眼圧の変化は認められなかった（図１（Ａ））。
ラタノプロスト０．００３％点眼液の１０：００の単剤投与（図１（Ｂ））および２２：００の単剤投与（図１（Ｃ））のいずれによっても、無処置対照群の眼圧と比べ、有意な眼圧の変化は認められなかった。
しかし、ラタノプロスト０．００３％点眼液を２２：００に点眼し、ラタノプロスト点眼１２時間後の翌日１０：００にイソプロピルウノプロストン０．０６％点眼液を点眼すると（併用投与）、併用投与群では、無処置投与群、イソプロピルウノプロストン単剤投与群およびラタノプロスト単剤投与群のいずれの眼圧と比較しても有意な眼圧下降作用が認められた（図１（Ｄ））。
これらの結果により、イソプロピルウノプロストン点眼液とラタノプロスト点眼液とを併用投与することにより、眼圧下降作用の相乗効果が得られることが明らかとなった。
上記結果から、本発明の成分（ａ）と（ｂ）の併用により相乗効果が得られることがわかった。
産業上の利用の可能性
本発明組成物は高眼圧症あるいは緑内障の処置用医薬組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１（Ａ）はイソプロピルウノプロストン０．０６％点眼液の単剤投与したときの眼圧の経時変化を示す。
図１（Ｂ）はラタノプロスト０．００３％点眼液を１０時に単剤投与したときの眼圧の経時変化を示す。
図１（Ｃ）はラタノプロスト０．００３％点眼液を２２時に単剤投与したときの眼圧の経時変化を示す。
図１（Ｄ）はラタノプロスト０．００３％点眼液を２２時に点眼し、１２時間後にイソプロピルウノプロストン０．０６％点眼液を点眼したときの眼圧の経時変化を示す。
【図１】
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