(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、及びその医薬上許される塩。
【化１】
0005036112.tif 000066
〔式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはNR15、Ｓ又はＯであり、
RaはＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々は分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaはアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaは独立に必要により一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaは４位又は５位に結合され、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、CONR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（OHで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ（ハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオであり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【化２】
0005036112.tif 000067
の縮合環系を完成し、
R6はC1-3アルキル又はＨであり、
R7は分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8はＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8は(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8はフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9はＨ、CN又はCONR10R11であり、又はR9は分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、ハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=NR10)NR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11、C(R10)=NNR10CONR10R11、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9はアリール、ヘテロアリール、又は複素環であり、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニル又はNR10C(=NR10)NR10R11で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のC1-3アルキル、OH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよく、又は必要により1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基にスピロ縮合されていてもよく、夫々の1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基が必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、CN、NO2、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよく、
R12はＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12はフェニル又は複素環（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14は夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R15はＨ又はC1-3アルキルであり、
ｍは1-4であり、ｎは0-3であり、かつｐは0-2である〕
【請求項２】
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、
d)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環であり、
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
RaがＨ、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル又はヘテロアリール（ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる）であり、夫々のRaが必要により一つ以上のフェニル、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、オキソ、又はNR10R11で置換されていてもよく、またRaが４位にあり、
R1及びR2が先に定義されたとおりであり、
R3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11、(CH2)nCO2R12又は(CH2)nCONR10R11であり、
R9がCN又はCONR10R11であり、又はR9が分岐又は非分岐C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（夫々が必要により一つ以上のC5-7シクロアルキル、C5-7シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、OH、CN、C1-3アシルオキシ、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=NR10)NR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11、C(R10)=NNR10CONR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニル又はNR10C(=NR10)NR10R11で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要によりC1-3アルキル又はOHにより置換されていてもよく、又は必要により1,3ジオキソラン基もしくは1,3ジチオラン基にスピロ縮合されていてもよく、夫々の1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CN、NO2、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ、C1-6アルキル又はC5-7シクロアルキルであり、夫々が必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニル又は複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
R15がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ar1がフェニル、又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3（以下に定義されるとりである）により置換されていてもよく、
ＸがNH又はN-CH3であり、
ＹがNHであり、かつ
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がCNであり、又はR9がメチル、C2-3アルケニル又はC2-3アルキニル（夫々が必要により一つ以上のC5-7シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、OH、CN、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、又は
R9がアリール又はヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はCONH2から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R8及びR9が一緒になって1,3ジオキソラン基にスピロ縮合されたシクロペンテン環（前記1,3ジオキソラン基が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル又はフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NO2、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ、C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルであり、夫々が必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニルであり、又は飽和４〜６員窒素含有複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
Ar1がフェニルであり、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルが必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は  R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-2アルキル、NR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、又はR12がフェニルであり、又はアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）である請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
Ar1が芳香族又は非芳香族の炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸがNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹがNR15、Ｓ又はＯであり、
RaがＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々が分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaがアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaが独立に必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaが４位又は５位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3がＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（OHで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ（ハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオであり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【化３】
0005036112.tif 000068
の縮合環系を完成し、
R6がC1-3アルキル又はＨであり、
R7が分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8がフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9がＨであり、又はR9が分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、NR10R11、NR10COR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール又はヘテロアリールであり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のOH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよく、
R12がＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニル（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R15がＨ又はC1-3アルキルであり、
ｍが1-4であり、ｎが0-3であり、かつｐが0-2である請求の範囲第１項記載の化合物及びその医薬上許される塩。
【請求項６】
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、
d)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環であり、
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上の先に定義されたとおりのR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
RaがＨ、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル又はヘテロアリール（ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる）であり、夫々のRaが必要により一つ以上のフェニル、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、オキソ、又はNR10R11で置換されていてもよく、またRaが４位にあり、
R3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11、(CH2)nCO2R12又は(CH2)nCONR10R11であり、
R9が分岐又は非分岐C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR10R11、CONR10R11、CO2R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール又はヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要によりOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-6アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
R15がＨである請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項７】
Ar1がフェニル、又はピリジルであり、
ＸがNH又はN-CH3であり、
ＹがNHであり、かつ
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がメチル又はC2-3アルケニル（夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR10R11、CONR10R11又はCO2R12で置換されていてもよい）であり、又は
R9がヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン又はアミノから選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-3アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である請求の範囲第６項記載の化合物。
【請求項８】
Ar1がフェニルであり、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルである請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
式(Ia)の化合物、及びその医薬上許される塩。
【化４】
0005036112.tif 000069
〔式中、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
RaはＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々は分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaはアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaは独立に必要により一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaは４位又は５位に結合され、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、CONR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（OHで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ（ハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオであり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【化５】
0005036112.tif 000070
の縮合環系を完成し、
R6はC1-3アルキル又はＨであり、
R7は分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8はＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8は(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8はフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9はＨ、CN又はCONR10R11であり、又はR9は分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、ハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=NR10)NR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11、C(R10)=NNR10CONR10R11、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9はアリール、ヘテロアリール、又は複素環であり、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニル又はNR10C(=NR10)NR10R11で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9は一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のC1-3アルキル、OH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよく、又は必要により1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基にスピロ縮合されていてもよく、夫々の1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基が必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、CN、NO2、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよく、
R12はＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12はフェニル又は複素環（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14は夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍは1-4であり、ｎは0-3であり、かつｐは0-2である〕
【請求項１０】
ＸがNH又はN-CH3であり、
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、またRaが４位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がCNであり、又はR9がメチル、C2-3アルケニル又はC2-3アルキニル（夫々が必要により一つ以上のC5-7シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、OH、CN、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、又は
R9がアリール又はヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はCONH2から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R8及びR9が一緒になって1,3ジオキソラン基にスピロ縮合されたシクロペンテン環（前記1,3ジオキソラン基が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル又はフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NO2、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ、C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルであり、夫々が必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニルであり、又は飽和４〜６員窒素含有複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１１】
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルが必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は  R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-2アルキル、NR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、又はR12がフェニルであり、又はアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）である請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
RaがＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々が分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaがアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaが独立に必要により一つ以上のC1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaが４位又は５位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3がＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（OHで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ（ハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオであり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【化６】
0005036112.tif 000071
の縮合環系を完成し、
R6がC1-3アルキル又はＨであり、
R7が分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8がフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9がＨであり、又はR9が分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、NR10R11、NR10COR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール又はヘテロアリールであり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のOH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよく、
R12がＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニル（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍが1-4であり、ｎが0-3であり、かつｐが0-2である請求の範囲第９項記載の化合物及びその医薬上許される塩。
【請求項１３】
ＸがNH又はN-CH3であり、
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、またRaが４位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がメチル又はC2-3アルケニル（夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR10R11、CONR10R11又はCO2R12で置換されていてもよい）であり、又は
R9がヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン又は(CH2)nNR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-3アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である請求の範囲第１２項記載の化合物。
【請求項１４】
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルである請求の範囲第１３項記載の化合物。
【請求項１５】
式(III)の中間体化合物。
【化７】
0005036112.tif 000072
〔式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはNR15、Ｓ又はＯであり、
RaはＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々は分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaはアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaは独立に必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaは４位又は５位に結合され、
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（OHで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ（ハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオであり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ｃ
【化８】
0005036112.tif 000073
の縮合環系を完成し、
R6はC1-3アルキル又はＨであり、
R7は分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R10及びR11は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよく、
R12はＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12はフェニル（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14は夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりアルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
ｍは1-4であり、ｎは0-3であり、かつｐは0-2である〕
【請求項１６】
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、
d)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環であり、
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3（先に定義されたとおりである）により置換されていてもよく、
RaがＨ、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル又はヘテロアリール（ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる）であり、夫々のRaが必要により一つ以上のフェニル、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、オキソ、又はNR10R11で置換されていてもよく、またRaが４位にあり、
R3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R6がC1-3アルキル又はＨであり、
R7が分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-6アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である請求の範囲第１５項記載の化合物。
【請求項１７】
Ar1がフェニル、又はピリジルであり、
ＸがNH又はN-CH3であり、
ＹがNHであり、かつ
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-3アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である請求の範囲第１６項記載の化合物。
【請求項１８】
Ar1がフェニルであり、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルである請求の範囲第１７項記載の化合物。
【請求項１９】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-i]フェナントリジン-4-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸メチルエステル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-N-メトキシ-N-メチルアクリルアミド;
2-(2-クロロ-6-ニトロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
N-ベンジル-3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリルアミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸 4-モルホリンアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-ヒドロキシメチル-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸 2-(4-モルホリノ)エチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-モルホリン-4-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリロニトリル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピロリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル-プロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-{3-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロペン-1-イル}-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-{3-[(2-ジエチルアミノエチル)メチルアミノ]-プロペン-1-イル}-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-[3-(2S-アミノメチルピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-L-プロリンカルボキサミド;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(メチルヒドラゾノメチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-[3-(3-アミノピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-2-カルボキサミド;
7-[3-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-エチニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-3-メチル尿素;
シクロヘキサンカルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フェニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル} メタンスルホンアミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル尿素;
1-シクロヘキシル-3-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-尿素;
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル} ベンゼンスルホンアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-エチルアミノプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-グアニジン;
ピペリジン-3-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド;
L-プロリン {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド;
D-プロリン {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-ベンゾアミド;
L-アゼチジン-2-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド;
ピペリジン-2-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド; 及び
これらの医薬上許される塩からなる群から選ばれた化合物。
【請求項２０】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-i]フェナントリジン-4-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸メチルエステル;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸メチルエステル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-N-メトキシ-N-メチルアクリルアミド;
2-(2-クロロ-6-ニトロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
N-ベンジル-3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリルアミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸 4-モルホリンアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-ヒドロキシメチル-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸 2-(4-モルホリノ)エチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-モルホリン-4-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリロニトリル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピロリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル-プロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-{3-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロペン-1-イル}-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-{3-[(2-ジエチルアミノエチル)メチルアミノ]-プロペン-1-イル}-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン; 及びその医薬上許される塩からなる群から選ばれた請求の範囲第１９項記載の化合物。
【請求項２１】
式(I)
【化９】
0005036112.tif 000074
（式中、ＸはN-R15であり、YはNHであり、かつAr1、R4、R5、R15及びRaは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物の製造方法であって、前記方法が
a)式(II)の化合物を好適な溶媒中でほぼ周囲温度〜還流温度で約３〜24時間にわたってAr1NCSと反応させて式(III)の化合物を得、
【化１０】
0005036112.tif 000075
b)工程a)の生成物(II)を好適な溶媒中でほぼ周囲温度〜還流温度で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及び酸化水銀(II)から選ばれた好適な活性化剤と反応させて先に示された式(I)の化合物又はその前駆体を生成することを特徴とする前記化合物の製造方法。
【請求項２２】
式(I)
【化１１】
0005036112.tif 000076
（式中、ＸはＳであり、ＹはNHであり、かつAr1、R4、R5及びRaは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物の製造方法であって、前記方法が
a)式(IV)の化合物を好適な溶媒中でほぼ周囲温度〜還流温度で約３〜24時間にわたってAr1NCSと反応させて式(V)の化合物を生成し、
【化１２】
0005036112.tif 000077
b)工程a)の生成物(V)を環化条件下で好適な溶媒中でほぼ還流温度で反応させて式(I)の化合物又はその前駆体を生成することを特徴とする前記化合物の製造方法。
【請求項２３】
式(XI)
【化１３】
0005036112.tif 000078
（式中、R15、R8及びR9は請求の範囲第１項に記載されたとおりである）の化合物の製造方法であって、前記方法が
a)式(VI)の化合物を好適な溶媒中で必要により加圧フラスコ中で約０〜80℃でNH2R15と反応させてVIIを得、続いて化合物VIIを好適な塩基の存在下で好適な溶媒中でほぼ周囲温度でケト-エステルVIIIと反応させて式(IX)の化合物を生成し、
【化１４】
0005036112.tif 000079
b)工程a)の生成物を水性酸と反応させることにより加水分解し、ほぼ還流温度で環化させ、続いて環化生成物を好適な溶媒中で還元して式(XI)の化合物を生成することを特徴とする前記化合物の製造方法。
【請求項２４】
式
【化１５】
0005036112.tif 000080
（式中、Ra、R8、R9及びAr1は請求の範囲第１項に記載されたとおりである）の化合物の製造方法であって、前記方法が
a)式(XII)の化合物を好適な溶媒中で周囲温度で臭素と反応させてXIIIを得、
【化１６】
0005036112.tif 000081
b)式(XIII)の化合物を好適な溶媒中でほぼ周囲温度〜還流温度で約３〜24時間にわたってAr1NCSと反応させ、続いてその生成物を好適な溶媒中でほぼ周囲温度〜還流温度で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)及び酸化水銀(II)から選ばれた好適な活性化剤と反応させて式(XIV)の化合物を生成し、
c)好適な触媒の存在下で好適な溶媒中で約100℃で交差カップリングして臭素に代えてRaを導入して、下に示される生成化合物
【化１７】
0005036112.tif 000082
を生成することを特徴とする前記化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
1999年10月６日に出願された米国仮特許出願第60/157,922号（本明細書に参考としてそのまま含まれる）からの利益がここに主張される。
本発明は式(I)：
【０００２】
【化１８】
0005036112.tif 000002
【０００３】
（式中、Ar1、Ra、R4、R5、Ｘ及びＹは以下に定義される）の置換化合物に関するものであり、これらは或る種のタンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして有益であり、こうして不適当な細胞増殖から生じる疾患（これらは自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶及び癌を含む）を治療するのに有益である。また、本発明はこれらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００４】
（背景技術）
チロシンキナーゼはペプチド及びタンパク質のチロシン残基をリン酸化することにより細胞シグナリング及び細胞増殖の調節に必須の役割を果たす。チロシンキナーゼの不適当な活性化は免疫障害及び腫瘍学的障害を含む、種々の症状に関係することが知られている。
Ｔ細胞は免疫応答を調節するのに重要な役割を果たすことが良く実証されていた（F. Powrie及びR.L. Coffman, Immunol. Today, 1993, 14, 270）。Ｔ細胞の活性化はしばしば多くの炎症性疾患及び自己免疫疾患の開始イベントである。免疫監視におけるそれらの役割に加えて、Ｔ細胞は自己抗原を認識することにより自己反応性になることができ、それにより慢性関節リウマチ及び炎症性膀胱疾患の如き自己免疫疾患を生じる。
【０００５】
Ｔ細胞受容体(TCR)はＴ細胞の抗原特異性成分であり、受容体が外来ペプチド又は自己抗原性ペプチドとかみ合わされる場合に活性化される。TCRが活性化される場合、一連の酵素媒介シグナル伝達カスケードが開始され、これがインターロイキン-2(IL-2)の如き前炎症性サイトカインの生成をもたらす。
IL-2の放出は臨床上重要である。何とならば、このリンホカインはＴリンパ球増殖、分化、及びエフェクター機能に必要とされるからである。臨床研究はIL-2活性との干渉がin vivoの免疫応答を有効に抑制することを示していた（T.A. Waldmann, Immunol. Today, 1993, 14, 270）。それ故、Ｔリンパ球活性化及びその後のIL-2生成を抑制し、又はIL-2の活性をブロックする薬剤がこのような免疫抑制を要する患者の免疫応答を選択的に抑制するのに治療上有益である。
【０００６】
チロシンキナーゼのsrcファミリーの８種の員はsrc、lck、fyn、lyn、hck、fgr、blk及びyesである（J.B. Bolen, J.S. Brugge, Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371）。これらは組織発現のそれらのパターンに基づいて２グループに分けられる。src、fyn及びyesは広い分布を有し、一方、lck、lyn、hck、fgr、及びblkの発現は造血細胞に殆ど制限される。srcファミリーのキナーゼを抑制する治療効果はマウスにおける遺伝子分断研究に見られる機能欠陥をリンクすることにより確かめられる。src(-/-)マウスは改骨成にひどい異常を有していた。それ故、srcの抑制は骨多孔症を治療するのに有益であるかもしれない。lck(-/-)マウスはCD4+細胞の完全な欠如を示し、抗原依存性免疫応答をとることができない。
特別重要なキナーゼはp56lckであり、これはＴ細胞中でのみ発現される。TCRシグナル伝達カスケード内で、チロシンキナーゼp56lckはTCR細胞内ドメインからその他のシグナリングタンパク質への活性化応答を開始するのに必要とされる要素である。例えば、p56lckタンパク質を欠いているＴ細胞はＴ細胞受容体中をシグナル伝達することができない（D.B. Straus及びA. Weiss, Cell, 1992, 70, 585）。これらの細胞系への逆のp56lckのトランスフェクションがTCR応答性を回復する。また、p56lck遺伝子の不活化は適当な胸腺細胞発達の欠如をもたらすことがマウスで示されていた（T.J. Molinaら, Nature, 1992, 357, 161）。
【０００７】
これらの研究から導かれる結論はp56lckがＴ細胞成熟及び抗原誘発Ｔ細胞活性化に重要な役割を果たすことである。それ故、p56lckをブロックする薬剤はＴ細胞機能を有効にブロックし、免疫抑制剤として作用し、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、移植片拒絶及びアレルギー性疾患に潜在的な実用性を有するであろう（J.H. Hankeら, Inflamm. Res., 1995, 44, 357）。
非受容体チロシンキナーゼのsrcファミリーのその他の員のインヒビターはまた種々の症状を治療するのに有益である。srcは破骨細胞中に存在し、改骨成に重要である。例えば、p60srcの不活化は破骨細胞による骨吸収を減少し（P. Sorianoら, Cell 1991, 64, 693, B.F. Boyceら, J. Clin. Invest 1992, 90, 1622）、それ故、p60srcのキナーゼ活性のインヒビターは骨多孔症、パジェット病並びに骨及び関節の炎症の治療に有益であることが可能である。
【０００８】
srcキナーゼは乳癌及び結腸癌、メラノーマ及び肉腫を含む、腫瘍中で活性化されることが知られていた。例えば、乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫の患者からの幾つかの原発性腫瘍及び腫瘍細胞系は上昇したsrcキナーゼ活性を有することが示されており、活性src突然変異が幾つかの進行結腸癌で見られる。srcキナーゼのインヒビターは癌細胞系に対する有意な抗増殖活性を有し（M.M. Moasserら, Cancer Res., 1999, 59, 6145）、発癌表現型への細胞の形質転換を抑制し（R. Karniら, Oncogene, 1999, 18, 4654）、srcキナーゼインヒビターが有益な抗癌剤であり得ることを示唆した。
加えて、srcファミリーキナーゼは幾つかの細胞型におけるシグナル伝達に関与する。例えば、fynは、lckのように、Ｔ細胞活性化に関係する。hck及びfgrは好中球のFcガンマ受容体媒介酸化バーストに関係する。src及びlynはマスト細胞のFcエプシロン誘発脱顆粒に重要であると考えられ、こうして喘息及びその他のアレルギー性疾患に役割を果たし得る。キナーゼlynは紫外線（T. Hiwasa, FEBS Lett. 1999, 444, 173）又はイオン化放射線（S. Kumar, J. Biol Chem, 1998, 273, 25654）により誘発されるDNA損傷に対する細胞の応答に関係することが知られている。lynキナーゼのインヒビターはこうして放射線療法における強化剤として有益であり得る。
【０００９】
血小板由来成長因子は平滑筋細胞に強力なマイトジェンである。その受容体(PDGFR)は受容体チロシンキナーゼファミリーの一員である（L. Claesson-Welsh, J. Biol Chem, 1994, 269, 32023）。PDGFはアテローム硬化症及び再狭窄に関係している（K.E. Bornfeld, Trends Cardiovasc. Med., 1996, 6, 143）。加えて、PDGFRキナーゼを含む受容体チロシンキナーゼは卵巣癌（M.B. Dabrowら, Gynecologic Oncology, 1998, 71, 29）及び前立腺癌（S.M. Sintichら, Endocrinology, 1999, 140, 3411）並びにグリア芽細胞腫（B.J. Silver, BioFactors, 1992, 3, 217）を含む癌の寄与因子として示されていた（A. Levitzki及びA. Gazit, Science, 1995, 267, 1782）。PDGFRキナーゼのインヒビターはこうして線維症、再狭窄及びPDGF依存性腫瘍の治療に有益である。
【００１０】
論文がp56lckキナーゼのキナーゼ活性を抑制し、こうしてＴ細胞活性化を抑制する薬剤の文献に現れた。これらは天然産物ラベンダスチンＡ、及び類似体（M.S. Smyth, J. Med. Chem., 1993, 36, 3010）、天然産物ダムナカンタール（C.R. Faltynekら, Biochemistry, 1995, 34, 12404）、及び菌類エキスから単離された1-メトキシアグロクラビン（R. Padmanabhaら, Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 569）を含む。報告されたその他のインヒビターはWIN 61651（J. Enzyme Inhibition, 1995, 9, 111）、ピラゾロピリミジンPP1及びPP2（Hankeら, J. Biol Chem, 1996, 271, 695）並びにインダノン誘導体及びインダンジオン誘導体（J.L. Bullingtonら, Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 2489）を含む。
A.P. Spaderら（WO 98/54157, 1998）はp56lck及びPDGFRキナーゼを抑制するキノリン化合物及びキノキサリン化合物を記載している。p56lckを抑制する縮合多環式2-アミノピリミジン誘導体がJ.M. Davisら（WO 98/28281, 1998）により報告されている。J. Dasらはlck及びその他のsrcファミリーキナーゼのインヒビターとして一連のベンゾチアゾールアミドを特許請求している（WO 99/24035, 1999）。PDGFRキナーゼ及びsrcファミリーキナーゼのインヒビターがH.D.H. Showalter, A.J. Kraker, Pharmacol. Ther., 1997, 76, 55により概説されていた。lckのインヒビターに関する幾つかの特許がP.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 7, 571、及びP.M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 1599に概説されている。
【００１１】
米国特許第4,176,184号明細書はイミダゾイソキノリン-ジオンを開示しており、これらは強心剤、降圧薬、抗血栓薬及び抗不整脈薬として有益であると記載されている。ドイツ特許第3410168A1号明細書はイミダゾイソキノリン-ジオン誘導体を開示しており、これらの化合物は強心剤として有益であると記載されており、その縮合イミダゾール環の置換基はC1-C4アルキル基、ビニル基又は化学結合によりイミダゾール炭素にブリッジされたピリジン環である。EP322746A1は強心剤、抗高血圧薬及び血管拡張薬として有益であると記載された複素環ラクタム誘導体を開示している。
本発明の化合物は新規な構造のクラスに相当し、これは従来報告されたチロシンキナーゼインヒビターとは異なる。
【００１２】
（発明の開示）
上記研究は上記キナーゼの抑制が種々の症状の治療に有益であることを支持する。
それ故、本発明の目的はPDGFRキナーゼ並びにlck、src、fyn、lyn、hck、fgr、blk及びyesを含むsrcファミリーキナーゼを抑制する新規化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の新規化合物を使用して、srcファミリーチロシンキナーゼ及びPDGFRキナーゼにより媒介される疾患及び症状、例えば、自己免疫疾患、移植片拒絶、乾癬、骨多孔症、パジェット病、癌（src依存性腫瘍及びPDGF依存性腫瘍を含む）、アテローム硬化症、再狭窄及びアレルギー性疾患を治療する方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は上記新規化合物の調製方法及びこれらを含む医薬組成物を提供することである。
【００１３】
（発明を実施するための最良の形態）
先に説明したsrcファミリーチロシンキナーゼ及びPDGFRキナーゼはそれらのアミノ酸構造において或る種の相同性を示す。個々のsrcファミリーキナーゼとPDGFRキナーゼの間の構造上の相違のために、本発明の異なる化合物は個々のチロシンキナーゼに対し異なる抑制効力を有し得るものと考えられる。こうして、本発明の化合物の幾つかはまたそれらが最も強力に抑制するチロシンキナーゼにより媒介される疾患を治療するのに最も有効であると予想し得る。本明細書に開示された特別な化合物はp56lckキナーゼ、p60srcキナーゼ及びPDGFRキナーゼの活性インヒビターであることが示された。本明細書に開示された“生物学的性質の評価”と題する節を参照のこと。
その最も広い概念の局面において、本発明は式Ｉ：
【００１４】
【化１９】
0005036112.tif 000003
【００１５】
の新規化合物、及びその医薬上許される酸誘導体又は塩誘導体を提供する。
式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはNR15、Ｓ又はＯであり、
RaはＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々は分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaはアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaは独立に必要により一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaは４位又は５位に結合され、
【００１６】
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、CONR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ（必要によりハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオで置換されていてもよい）であり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【００１７】
【化２０】
0005036112.tif 000004
【００１８】
の縮合環系を完成し、
R6はC1-3アルキル又はＨであり、
R7は分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8は(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8はフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9はＨ、CN又はCONR10R11であり、又はR9は分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、ハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=NR10)NR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11、C(R10)=NNR10CONR10R11、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9はアリール、ヘテロアリール、又は複素環であり、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニル又はNR10C(=NR10)NR10R11で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
【００１９】
R8及びR9は一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のC1-3アルキル、OH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよく、又は必要により1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基にスピロ縮合されていてもよく、夫々の1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基が必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、CN、NO2、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
【００２０】
R10及びR11は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよく、
R12はＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12はフェニル又は複素環（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14は夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R15はＨ又はC1-3アルキルであり、
ｍは1-4であり、ｎは0-3であり、かつｐは0-2である。
【００２１】
本発明の一実施態様において、
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、
d)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環であり、
【００２２】
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
RaがＨ、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル又はヘテロアリール（ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる）であり、夫々のRaが必要により一つ以上のフェニル、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、オキソ、又はNR10R11で置換されていてもよく、またRaが４位にあり、
R1及びR2が先に定義されたとおりであり、
R3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11、(CH2)nCO2R12又は(CH2)nCONR10R11であり、
R9がCN又はCONR10R11であり、又はR9が分岐又は非分岐C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（夫々が必要により一つ以上のC5-7シクロアルキル、C5-7シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、OH、CN、C1-3アシルオキシ、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=NR10)NR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11、C(R10)=NNR10CONR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニル又はNR10C(=NR10)NR10R11で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
【００２３】
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要によりC1-3アルキル又はOHにより置換されていてもよく、又は必要により1,3ジオキソラン基もしくは1,3ジチオラン基にスピロ縮合されていてもよく、夫々の1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CN、NO2、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ、C1-6アルキル又はC5-7シクロアルキルであり、夫々が必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニル又は複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
R15がＨである上記式(I)の化合物が提供される。
【００２４】
別の実施態様において、
Ar1がフェニル、又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3（以下に定義されるとおりである）により置換されていてもよく、
ＸがNH又はN-CH3であり、
ＹがNHであり、かつ
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がCNであり、又はR9がメチル、C2-3アルケニル又はC2-3アルキニル（夫々が必要により一つ以上のC5-7シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、OH、CN、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、又は
R9がアリール又はヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はCONH2から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、又は
【００２５】
R8及びR9が一緒になって1,3ジオキソラン基にスピロ縮合されたシクロペンテン環（前記1,3ジオキソラン基が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル又はフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NO2、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ、C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルであり、夫々が必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニルであり、又は飽和４〜６員窒素含有複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００２６】
更に別の実施態様において、
Ar1がフェニルであり、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルが必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-2アルキル、NR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、又はR12がフェニルであり、又はアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）である直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
別の下位概念の局面において、本発明は式Ｉ：
【００２７】
【化２１】
0005036112.tif 000005
【００２８】
の新規化合物、及びその医薬上許される酸誘導体又は塩誘導体を提供する。
式中、
Ar1が芳香族又は非芳香族の炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸがNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹがNR15、Ｓ又はＯであり、
RaがＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々が分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaがアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaが独立に必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaが４位又は５位に結合され、
【００２９】
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3がＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ（必要によりハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオで置換されていてもよい）であり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【００３０】
【化２２】
0005036112.tif 000006
【００３１】
の縮合環系を完成し、
R6がC1-3アルキル又はＨであり、
R7が分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8がフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9がＨであり、又はR9が分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、NR10R11、NR10COR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール又はヘテロアリールであり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のOH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
【００３２】
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよく、
R12がＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニル（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
R15がＨ又はC1-3アルキルであり、
ｍが1-4であり、ｎが0-3であり、かつｐが0-2である。
【００３３】
本発明の一実施態様において、
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、
d)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環であり、
【００３４】
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上の先に定義されたとおりのR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
RaがＨ、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル又はヘテロアリール（ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる）であり、夫々のRaが必要により一つ以上のフェニル、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、オキソ、又はNR10R11で置換されていてもよく、またRaが４位にあり、
R3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11、(CH2)nCO2R12又は(CH2)nCONR10R11であり、
R9が分岐又は非分岐C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル（夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR10R11、CONR10R11、CO2R12、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール又はヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要によりOHにより置換されていてもよい）を形成し、
【００３５】
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、ベンジル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-6アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
R15がＨである直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、
Ar1がフェニル、又はピリジルであり、
ＸがNH又はN-CH3であり、
ＹがNHであり、かつ
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がメチル又はC2-3アルケニル（夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR10R11、CONR10R11又はCO2R12で置換されていてもよい）であり、又は
R9がヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン又はアミノから選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
【００３７】
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-3アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の更に別の実施態様において、
Ar1がフェニルであり、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルである直前に記載された式(I)の化合物が提供される。
本発明の更に別の実施態様において、式(Ia)：
【００３９】
【化２３】
0005036112.tif 000007
【００４０】
の化合物、及びこれらの医薬上許される酸誘導体又は塩誘導体が提供される。
式中、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
RaはＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々は分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaはアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaは独立に必要により一つ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaは４位又は５位に結合され、
【００４１】
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、CONR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ（必要によりハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオで置換されていてもよい）であり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【００４２】
【化２４】
0005036112.tif 000008
【００４３】
の縮合環系を完成し、
R6はC1-3アルキル又はＨであり、
R7は分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8は(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8はフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9はＨ、CN又はCONR10R11であり、又はR9は分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のC3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、ハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=NR10)NR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11、C(R10)=NNR10CONR10R11、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9はアリール、ヘテロアリール、又は複素環であり、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニル又はNR10C(=NR10)NR10R11で置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
【００４４】
R8及びR9は一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のC1-3アルキル、OH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよく、又は必要により1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基にスピロ縮合されていてもよく、夫々の1,3ジオキソラン基又は1,3ジチオラン基が必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
R10及びR11は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、CN、NO2、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
【００４５】
R10及びR11は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよく、
R12はＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12はフェニル又は複素環（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14は夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍは1-4であり、ｎは0-3であり、かつｐは0-2である。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、
ＸがNH又はN-CH3であり、
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、またRaが４位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がCNであり、又はR9がメチル、C2-3アルケニル又はC2-3アルキニル（夫々が必要により一つ以上のC5-7シクロアルキリデン、C5-7シクロアルケニル、OH、CN、NR10R11、NR10CONR10R11、NR10COR12、NR10S(O)pR12、CONR10R11、CO2R12、C(R10)=NNR10R11又はヘテロアリールで置換されていてもよい）であり、又は
R9がアリール又はヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はCONH2から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、又は
R8及びR9が一緒になって1,3ジオキソラン基にスピロ縮合されたシクロペンテン環（前記1,3ジオキソラン基が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
【００４７】
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル又はフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、NO2、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、(CH2)nNR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ、C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルであり、夫々が必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニルであり、又は飽和４〜６員窒素含有複素環であり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である上記式(Ia)の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の更に別の実施態様において、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル又はC5-7シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルが必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-2アルキル、NR13R14、CONR13R14又はNR13COR14により置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、又はR12がフェニルであり、又はアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）である直前に記載された式(Ia)の化合物が提供される。
本発明の更に別の下位概念の実施態様において、式(Ia)：
【００４９】
【化２５】
0005036112.tif 000009
【００５０】
の化合物、及びこれらの医薬上許される酸誘導体又は塩誘導体が提供される。
式中、
ＸがNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
RaがＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々が分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaがアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaが独立に必要により一つ以上のC1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaが４位又は５位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3がＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ（必要によりハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオで置換されていてもよい）であり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ａ又はＢ
【００５１】
【化２６】
0005036112.tif 000010
【００５２】
の縮合環系を完成し、
R6がC1-3アルキル又はＨであり、
R7が分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R8がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-6アルキル（必要によりフェニル、OH又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)mNR10R11、(CH2)mNR10COR12、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11であり、又はR8がフェニル又はヘテロアリールであり、夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、-SO3H又はハロゲンで置換されていてもよく、
R9がＨであり、又はR9が分岐又は非分岐C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-3アルコキシ、NR10R11、NR10COR12、SR12、CONR10R11、CO2R12、アリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリールオキシ、アリールチオ、アリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11又はO(CH2)2-4NR10R11で置換されていてもよく、又は
R9がアリール又はヘテロアリールであり、夫々のアリール又はヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R8及びR9が一緒になって飽和又は不飽和６員芳香族又は非芳香族炭素環式環（必要により１個又は２個のOH、オキソ又は(CH2)nNR10R11により置換されていてもよい）を形成し、
【００５３】
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよく、
R12がＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12がフェニル（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、
ｍが1-4であり、ｎが0-3であり、かつｐが0-2である。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、
ＸがNH又はN-CH3であり、
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、またRaが４位に結合され、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R4及びR5が一緒になって式Ｂの縮合環を完成し、
R8がＨ、C1-3アルキル（必要によりOHで置換されていてもよい）であり、又はR8が(CH2)2-3NR10R11又はCO2R12であり、
R9がメチル又はC2-4アルケニル（夫々が必要により一つ以上のOH、CN、NR10R11、CONR10R11又はCO2R12で置換されていてもよい）であり、又は
R9がヘテロアリール（必要によりC1-3アルキル（必要によりフェニルで置換されていてもよい）、C1-3アルコキシ、ハロゲン又は(CH2)nNR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
【００５５】
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-3アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された式(Ia)の化合物が提供される。
【００５６】
本発明の更に別の実施態様において、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルである直前に記載された式(Ia)の化合物が提供される。
本発明の別の局面において、以下に示される合成スキーム及び実施例に有益な式(III)の中間体化合物が提供される。本発明の更に別の局面において、生理学的活性を有する式(III)の特別な中間体化合物（以下の表１に示される代表的な実施例）が提供される。
それらの最も広い概念の局面において、上記中間体化合物が式(III) により表される。
【００５７】
【化２７】
0005036112.tif 000011
【００５８】
式中、
Ar1は芳香族又は非芳香族の炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環式環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のR1、R2及びR3により置換されていてもよく、
ＸはNH、N-C1-3アルキル、N-シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはNR15、Ｓ又はＯであり、
RaはＨ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル又はC2-10アルキニルであり、これらの夫々は分岐していてもよく、又は環状であってもよく、又はRaはアリール又はヘテロアリールであり、夫々のRaは独立に必要により一つ以上のC1-3アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、OH、オキソ、NR10R11、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、夫々のアリール又はヘテロアリールは必要によりハロゲン、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル及び(CH2)mNR10R11から選ばれた一つ以上の基で置換されていてもよく、またRaは４位又は５位に結合され、
【００５９】
R1及びR2は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、CN、NO2、C1-10分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、C1-10分岐又は非分岐アルコキシ、C1-10分岐又は非分岐アシル、C1-10分岐又は非分岐アシルオキシ、C1-10分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニル、NR10R11、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記R1及びR2は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、OH、NR10R11、C1-6分岐又は非分岐アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
R3はＨ、ハロゲン、OH、(CH2)nNR10R11、(CH2)nCO2R12、C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ（必要によりハロゲン化されていてもよい）又はC1-3アルキルチオで置換されていてもよい）であり、
R4及びR5はそれらが結合されている原子と一緒になって式Ｃ
【００６０】
【化２８】
0005036112.tif 000012
【００６１】
の縮合環系を完成し、
R6はC1-3アルキル又はＨであり、
R7は分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R10及びR11は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル及びヘテロアリールから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1-3アルキル又はヘテロアリールは必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
R10及びR11は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する3-7員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、S(O)p及びNR13により中断されていてもよく、また前記環は必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよく、
R12はＨ、C1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよく、又はR12はフェニル（必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、(CH2)mNR10R11、(CH2)nCONR10R11及びO(CH2)2-4NR10R11から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14は夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりアルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2であり、かつ
ｍは1-4であり、ｎは0-3であり、かつｐは0-2である。
【００６２】
式(III)の化合物の一実施態様は
Ar1が
a)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
c)フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、
d)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
e)ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環であり、
【００６３】
上記Ar1の夫々が必要により一つ以上のR1、R2及びR3（先に定義されたとおりである）により置換されていてもよく、
RaがＨ、C1-6アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル又はヘテロアリール（ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルから選ばれる）であり、夫々のRaが必要により一つ以上のフェニル、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH、オキソ、又はNR10R11で置換されていてもよく、またRaが４位にあり、
R3がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はOHであり、
R6がC1-3アルキル又はＨであり、
R7が分岐又は非分岐C1-6アルキル又はＨであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルが必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよく、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、OH又は-(CH2)nNR13R14により置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-6アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-6アルキル（必要によりC1-3アルコキシ、OH又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である化合物である。
【００６４】
式(III)の化合物の別の実施態様は
Ar1がフェニル、又はピリジルであり、
ＸがNH又はN-CH3であり、
ＹがNHであり、かつ
RaがＨ、ヒドロキシC1-2アルキル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、メトキシベンジルアミノメチル、ピリジル（必要によりハロゲン化されていてもよい）、フェニル、3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ビニル又はC3-5アルキニル（C1-3アルコキシ又はフェニルにより置換されている）であり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、C1-3アルキル（そのC1-3アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2、NR13R14から選ばれ、
R3がＨ、ハロゲン、メトキシ又はメチルであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、C1-3アルコキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、C1-3アルコキシ、C1-3アシルオキシ、CO2R12、NR13R14、O(CH2)2-4NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はOHにより置換されていてもよい）を形成し、
R12がＨ又はC1-3アルキル（必要によりフェニル、OH、C1-3アルコキシ又はNR13R14で置換されていてもよい）であり、
R13及びR14が夫々独立にＨ及びC1-3アルキル（必要によりC1-3アルコキシ又はOHで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R13及びR14が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が(CH2)4-5又は(CH2)2O(CH2)2である直前に記載された化合物である。
【００６５】
式(III)の化合物の更に別の実施態様は
Ar1がフェニルであり、
RaがＨ又はヒドロキシメチルであり、
R1及びR2が同じであり、又は異なり、ハロゲン、メチル（必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NO2及びNH2から選ばれ、
R3がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
R10及びR11が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、夫々独立にＨ、OH、メトキシ、分岐又は非分岐C1-3アルキル（必要によりOH、NR13R14又はフェニルで置換されていてもよい）から選ばれ、又は
R10及びR11が一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル（夫々が必要によりC1-2アルキルにより置換されていてもよい）を形成し、かつ
R12が必要によりモルホリノで置換されていてもよいC1-3アルキルである直前に記載された化合物である。
【００６６】
本発明の更なる実施態様において、下記の式(I)及び(Ia)の化合物が提供される。
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-i]フェナントリジン-4-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ) -1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6-酢酸エチルエステル;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸メチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸メチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸メチルエステル;
【００６７】
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ) -1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6-イル]プロピオン酸エチルエステル
N-ベンジル-N-メチル-2-[(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6-イル] アセトアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(4-ブロモ-2-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-N-メトキシ-N-メチルアクリルアミド;
2-(2-クロロ-6-ニトロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
N-ベンジル-3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリルアミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸4-モルホリンアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル -6-[3-(4-モルホリノ)プロピル]-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-ヒドロキシメチル-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2-エチル-6-メチルフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(3-フェニルアミノプロピル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
【００６８】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ6-{3-[4-(2-ジエチルアミノエトキシ)-フェニルアミノ]プロピル}-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2-ブロモ-6-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(4-メトキシベンジルアミノメチル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(2,6-ジフルオロピリジン-3イル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(3-メチルフェニル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸 2-(4-モルホリノ)エチルエステル;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(3-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
N-4-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル-3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリルアミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-N-メチルアクリルアミド;
9- ヒドロキシ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-イミダゾ[4,5-i]フェナントリジン-4-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
【００６９】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(2-フェニルエテニル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2-アミノ-6-クロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-4-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(3-メトキシプロピン-1-イル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-4-(5-フェニルペント-1-インイル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-モルホリン-4-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-[2-(2-ヒドロキシエチル)アミノエチル]-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリロニトリル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(3-ヒドロキシプロピル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
【００７０】
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-アミノプロペン-1-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピロリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ベンジルメチルアミノプロペン-1-イル)2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル-プロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-{3-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロペン-1-イル}-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジブチルアミノプロペン-1-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
【００７１】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-{3-[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]プロペン-1-イル}-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-{3-[(2-ジエチルアミノエチル)メチルアミノ]-プロペン-1-イル}-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
7-[3-(2S-アミノメチルピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-L-プロリンカルボキサミド
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(メチルヒドラゾノメチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
7-[3-(3-アミノピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
【００７２】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-2-カルボキサミド
7-[3-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-エチニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-3-メチル尿素
シクロヘキサンカルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フェニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル} メタンスルホンアミド
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル尿素
1-シクロヘキシル-3-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-尿素
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル} ベンゼンスルホンアミド
【００７３】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-エチルアミノプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-グアニジン
ピペリジン-3-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
L-プロリン {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
D-プロリン {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-ベンゾアミド
L-アゼチジン-2-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
ピペリジン-2-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド; 及び
これらの医薬上許される誘導体。
【００７４】
本発明の更に別の実施態様において、下記の式(I)及び(Ia)の化合物が提供される。
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-i]フェナントリジン-4-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸メチルエステル;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸メチルエステル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-N-メトキシ-N-メチルアクリルアミド;
2-(2-クロロ-6-ニトロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
N-ベンジル-3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリルアミド;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリル酸4-モルホリンアミド;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-ヒドロキシメチル-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-6- カルボン酸 2-(4-モルホリノ)エチルエステル;
【００７５】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-モルホリン-4-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-アクリロニトリル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-7-(3-ヒドロキシプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピロリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1-メチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル-プロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ピペリジン-1-イル-プロペン-1-イル)- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
【００７６】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-{3-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロペン-1-イル}-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-{3-[(2-ジエチルアミノエチル)メチルアミノ]-プロペン-1-イル}-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン;
7-(3-ジエチルアミノプロペン-1-イル)-1,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6-メチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
7-[3-(2S-フェニルメチルピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-L-プロリンカルボキサミド
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-3-カルボキサミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(メチルヒドラゾノメチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
7-[3-(3-アミノピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-アセトアミドピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
【００７７】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-[3-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]- 1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-2-カルボキサミド
7-[3-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-プロペン-1-イル]-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-ピペリジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-エチニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
1-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-3-メチル尿素
シクロヘキサンカルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1-メチル-7-フェニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-9-オン
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル} メタンスルホンアミド
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル尿素
1-シクロヘキシル-3-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-尿素
【００７８】
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル} ベンゼンスルホンアミド
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-エチルアミノプロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-h]-イソキノリン-9-オン
N-{3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}-グアニジン
ピペリジン-3-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
L-プロリン {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
D-プロリン {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-ベンゾアミド
L-アゼチジン-2-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド
ピペリジン-2-カルボン酸 {3-[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-h]イソキノリン-7-イル]-プロペニル}アミド; 及び
これらの医薬上許される誘導体。
【００７９】
一つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を含む。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であることが意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本発明により意図される化合物ではない。
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-6アルコキシ”は末端酸素を有するC1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。全てのアルキル基、アルキレン基又はアルキニル基は特にことわらない限り分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
【００８０】
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。
“ヘテロアリール”という用語は安定な5-8員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は8-11員二環式の芳香族複素環基を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。“ヘテロアリール”基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、2,4-ジオキソ-キナゾリニル、イミダゾ〔4,5-c〕ピリジニル及びインダゾリル、又は縮合ヘテロアリール、例えば、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンが挙げられる。
【００８１】
“複素環”という用語は安定な4-8員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は8-11員二環式の複素環基（これは飽和又は不飽和であってもよく、また非芳香族である）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。“複素環”基の例として、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル及び2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルが挙げられる。ここに使用され、また本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”という用語並びにそれらの夫々の元素記号は窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。
“アリール”という用語は6-10員芳香族炭素環式環を意味すると理解されるべきであり、“アリール”は、例えば、フェニル及びナフチルを含み、“アリール”を含むその他の用語はアリール成分について同じ定義を有し、これらの部分の例はアリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオを含む。
【００８２】
“炭素環式環”という用語は3-10員芳香族又は非芳香族環状炭素鎖を意味すると理解されるべきである。非芳香族炭素環式環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。芳香族炭素環式環の例として、上記“アリール”化合物が挙げられる。
“アシル”という用語はR-(C=O)-部分（式中、Ｒはアルキルである）を意味すると理解されるべきである。Ｒの例は飽和又は不飽和、分岐又は非分岐C1-10アルキルであってもよく、又はＲは先に定義された“アリール”であってもよい。“アシルオキシ”はR-CO2-基（式中、Ｒはこの節で定義されたとおりである）を意味すると理解されるべきである。
本発明は本発明の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩又はエステル、或いは患者への投与後に、本発明の化合物、その薬理学上活性な代謝産物又は薬理学上活性な残基を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。
【００８３】
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体で医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の化合物として、本発明の化合物のプロドラッグが挙げられる。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、本発明の化合物を生成するように修飾される化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元（酵素的、代謝的又はその他）が挙げられる。
詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは本発明の化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
【００８４】
一般的合成方法
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特にことわらない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行が所望により薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視し得る。所望により、中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製し得る。出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。
式(I)の化合物を合成するのに使用し得る一般操作（方法Ａ）がスキームＩに示される。
スキームＩ（方法Ａ）
【００８５】
【化２９】
0005036112.tif 000013
【００８６】
必要により置換されていてもよいジアミンIIを好適な溶媒、例えば、EtOAc、DMF又はTHF中でほぼ周囲温度〜還流温度で約３〜24時間にわたってアリールイソチオシアネートと反応させてチオ尿素IIIを得る。また、IIの塩を用いて開始し、ピリジン又は中性溶媒、例えば、THF中でトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下でアリールイソチオシアネートと反応させることができる。チオ尿素を好適な溶媒、例えば、THF又はDMF中でほぼ周囲温度〜還流温度で好適な活性化剤、例えば、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又は酸化水銀(II)と反応させてＩ又はＩの前駆体を得、これは更なる化学変換を受けて所望の化合物を得てもよい。所望により、チオ尿素を単離しないで、DCC又は酸化水銀(II)をIIとアリールイソチオシアネートの反応に加えることにより２工程を行なってもよい。
また、同様のアミノチオフェノールで開始して、方法Ａによりベンゾチアゾール（式Ｉ、X=S）を調製してもよい。また、スキームIIに示され、以下に記載される方法Ｂを使用することが好ましい。
スキームII（方法Ｂ）
【００８７】
【化３０】
0005036112.tif 000014
【００８８】
この方法において、適当に置換されたアニリンを方法Ａのようにアリールイソチオシアネートと反応させてチオ尿素Ｖを得る。Ｖを環化条件、例えば、臭素の存在下でクロロホルムの如き好適な溶媒中でほぼ還流温度で反応させてＩ（X=S）又はＩの前駆体を得る。
方法Ａにおける出発ジアミン(II)は、例えば、水素雰囲気下でパラジウム／カーボンの如き好適な触媒の存在下でEtOAc又はHOAcの如き好適な溶媒中のニトロアニリンの還元により調製し得る。
出発ニトロアニリンを調製するための一つの操作（方法Ｃ）がスキームIIIに示され、以下に記載される。
スキームIII（方法Ｃ）
【００８９】
【化３１】
0005036112.tif 000015
【００９０】
方法Ｃにおいて、2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル(VI)を好適な溶媒、例えば、EtOH、THF又はEtOAc中で、必要により加圧フラスコ中で約０〜80℃でアミンと反応させてVIIを得る。VIIを好適な塩基、例えば、K2CO3、カリウムt-ブトキシド又は1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン(DBU)の存在下で好適な溶媒、例えば、DMF又はDMSO中でほぼ周囲温度でケト-エステルVIIIと反応させてIXを得る。IXを加水分解し、環化してＸを得ることはほぼ還流温度における水性酸、例えば、酢酸、硫酸及び水の混合物との反応により行なわれる。ニトロアニリンＸを上記のように好適な溶媒、好ましくは酢酸及び／又はトリフルオロ酢酸中で還元してXIを得る。
方法Ｃの変化において、上記の中間体IXを相当するジアミンに還元し、イソキノリノンの生成の前に方法Ａによりベンゾイミダゾールを生成してもよい。
RAを式(I)の化合物に導入するための操作がスキームIVに示される。
スキームIV
【００９１】
【化３２】
0005036112.tif 000016
【００９２】
中間体XII（IXの調製についてスキームIIIに記載されたように、続いて還元により調製される）をクロロホルムの如き好適な溶媒中で周囲温度で臭素と反応させてXIIIを得る。中間体XIIIを方法Ａに従ってXIVに変換する。クロスカップリング化学を使用して臭素に代えて炭素を導入することができる。例えば、(PPh3)2PdCl2の如き好適な触媒の存在下で1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)の如き好適な溶媒中で約100℃でビニルトリブチルスズと反応させてXVを得る。また、(PPh3)2PdCl2、及びCuIの如き好適な触媒、及びトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下でTHFの如き溶媒中でほぼ周囲温度で末端アルキンと反応させてRaとしてアルキンを得る。その他のRaは当業者に知られている方法によるこれらのRaの変換により得られる。これらの変換の幾つかが以下に例示される。
R4及びR5が環Ｂを表す本発明の化合物の調製方法（これはJ. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 615に記載された操作に基づいている）がスキームＶに示される。
スキームＶ
【００９３】
【化３３】
0005036112.tif 000017
【００９４】
中間体XVI（方法Ａ又は方法Ｂに従って調製される）をTHF又はジオキサンの如き好適な溶媒中で約０℃〜周囲温度でホウ水素化ナトリウムの如き還元剤と反応させて中間体XVII（そのイミドの一つのカルボニルが選択的に還元された）を得る。XVIIを周囲温度で硫酸の如き強酸で処理してイソキノロンXVIIIへの転位を生じる。この方法はR6、R7、R8及びR9が全て同じ基、好ましくはメチルである化合物に最適であることが認められるであろう。この方法の変化において、イミドの還元及びイソキノロンへの転位はベンゾイミダゾール環を形成する前に行ない得る。
上記スキームに示されたようにして調製された式(I)の化合物又は中間体のR8又はR9にある官能基はまた本発明の付加的な化合物を調製するために当業者に知られている方法により変換されてもよい。これらの変換の幾つかがまた以下に例示される。
【００９５】
治療上の使用方法
本発明の化合物はsrcファミリーキナーゼ及びPDGFRキナーゼの活性を抑制するのに有益である。そうする際に、これらの化合物はこれらのキナーゼにより媒介される疾患プロセスをブロックするのに有効である。例えば、p56lckを抑制することにより、これらの化合物は抗原によるＴ細胞活性化後の下流のシグナリングイベントをブロックする。抗原特異性Ｔ細胞の活性化は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び移植片拒絶を含む、疾患の誘発及び進行に必要である（J.H. Hankeら, Inflamm. Res., 1995, 44, 357）。それ故、本発明の化合物はこのような疾患を治療するのに有益である。これらとして、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病及び喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
srcファミリーキナーゼ及びPDGFRキナーゼに対するそれらの抑制効果に鑑みて、本発明の化合物は癌を治療するのに有益である。例えば、本発明の化合物はsrc依存性腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫を治療するのに有益であり、またPDGF依存性腫瘍、例えば、卵巣癌、前立腺癌及びグリア芽細胞腫を治療するのに有益である。
p60srcを抑制することにより、本発明の化合物はまた骨多孔症、パジェット病、骨炎症及び関節炎症を治療するのに有益であり得る。PDGFRキナーゼを抑制することにより、本発明の化合物はまた腺維症、再狭窄及びアテローム硬化症を治療するのに有益であり得る。lynキナーゼを抑制することにより、本発明の化合物はまた放射線療法の有効性を増進又は強化するのに有益であり得る。
治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の投薬形態であらゆる通常の様式で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、直腸、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい経路は経口及び静脈内である。投与の上記経路の夫々のための本発明の化合物を含む組成物は当業者に明らかであろう。例えば、本発明の一実施態様は医薬有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は更に以下に記載されるような医薬上許される担体及びアジュバントを含むであろう。
【００９７】
本発明の化合物は単独で、又はインヒビターの安定性を増進し、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与し得る。有利には、このような組み合わせ療法は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に生じられる可能な毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物に通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、このような化合物の組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、更に好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物(w/w)又はこれらの組み合わせを含む。式(I)の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投与は投薬レジメに大きな融通性を可能にする。
【００９８】
上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生粉末、グラニュール、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea及びFebiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者により選択し得る。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投薬が充分であり得るが、毎日５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬について、200mg/日までが必要とされ得る。当業者が認めるように、それより低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされ得る。例えば、特別な用量及び治療レジメは患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【００９９】
（実施例）
合成実施例
実施例１：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,6-ジメチル-1H,6H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9-ジオンの合成
【０１００】
【化３４】
0005036112.tif 000018
【０１０１】
メタノール(50ml)中の4,4-ジメチル-7-ニトロ-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（米国特許第4666923号(1987)に記載されたようにして調製した）(1.0g、4.5ミリモル)を3.5kg/cm2（50psi）で1.5時間にわたって10％のPd/C（30mg）で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を除去して8-アミノ-4,4-ジメチル-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（0.90g、98％）を得た。
上記アミン（1.5g、7.35ミリモル）を無水酢酸(9ml)中で室温で３時間撹拌し、次いで氷に注いだ。沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させて7-アセトアミド-4,4-ジメチル-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（1.55g、86％）を得た。
上記アミドを米国特許第4176184号(1979)に記載されたようにして7-アセトアミド-4,4-ジメチル-8-ニトロ-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオンに変換した。
7-アセトアミド-4,4-ジメチル-8-ニトロ-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（4.0g、13.7ミリモル）を90％のH2SO4に添加し、70℃で８時間加熱した。冷却した混合物を氷に注いだ。沈殿を回収し、酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥させ、蒸発させて7-アミノ-4,4-ジメチル-8-ニトロ-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（3.38g、99％）を得た。融点259-263℃；MS (CI) 250 (MH+)。
【０１０２】
メタノール（50ml）中の上記アミン（1.5g、6.0ミリモル）の溶液を3.5kg/cm2（50psi）で1.25時間にわたって酸化白金（30mg）で水素化した。混合物をケイソウ土で濾過し、蒸発させて7,8-ジアミノ-4,4-ジメチル-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（1.31g、100％）を得た。MS (CI) 220 (MH+)。
方法Ａに記載したように、2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（1.16g、5.7ミリモル）を酢酸エチル（40ml）中の7,8-ジアミノ-4,4-ジメチル-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（1.31g、6.0ミリモル）の懸濁液に添加し、その混合物を一夜撹拌した。固体を濾過し、乾燥させてチオ尿素（1.55g、61％）を得た。融点>300℃；MS (CI) 423, 425 (MH+)。THF（50ml）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（1.11g、5.4ミリモル）中のチオ尿素（2.23g、5.28ミリモル）の溶液を還流下で撹拌しながら４時間にわたって加熱した。冷却した溶液を一夜撹拌し、濾過し、結晶をCH2Cl2で洗浄して標題化合物（1.20g）を得た。濾液を蒸発させ、CH2Cl2ですり砕いて更に生成物（0.7g、合計収率93％）を得た。融点290-292℃；MS (EI) 388, 390 (M+)。
実施例２：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,6-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1H,6H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１０３】
【化３５】
0005036112.tif 000019
【０１０４】
THF（5ml）中の実施例１の生成物（90mg、0.23ミリモル）の溶液に、NaBH4（90mg、2.3ミリモル）、続いて水（４滴）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。続いて、1NのHCl（5ml）を滴下して添加し、その反応混合物を更に15分間撹拌し、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてアルコール2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,6-ジメチル-7-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1H,6H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オン（90mg、99％）を得た。この中間体をその不安定性のために直ちに使用した。それをメチルエーテルとして特性決定し、その生成物をMeOH/HClに溶解し、数時間撹拌することによりこれを調製した。蒸発後に、残渣をEtOAc/NaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてメチルエーテル誘導体を得た。融点278-280℃（分解）；MS (ES) 405 (MH+)。
先からのアルコール（100mg、0.26ミリモル）をTFA（2ml）に溶解し、続いてこの溶液を０℃でナトリウムトリストリフルオロアセトキシホウ水素化物（ホウ水素化ナトリウム160mg、4.2ミリモル及びTFA3mlからin-situで生成した）の溶液に添加した。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を水ですり砕き、得られる混合物をNaHCO3で中和し、濾過して標題化合物（85mg、92％）を得た。溶離剤として４％のMeOH/CH2Cl2を使用して、この生成物をSiO2によるフラッシュクロマトグラフィー及びEtOAcからの再結晶により精製した。融点287-290℃；MS (CI) 375 (MH+)。
実施例3a：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１０５】
【化３６】
0005036112.tif 000020
【０１０６】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,6-ジメチル-7-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1H,6H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オン（実施例２から）（45mg、0.11ミリモル）を濃硫酸（1ml）中で懸濁させ、得られる混合物を周囲温度で15分間撹拌した。その溶液を氷に注ぎ、NaHCO3で中和し、濾過した。濾液を水（10ml）ですり砕き、遠心分離した。その液体をデカントし、残留固体をメタノールですり砕き、遠心分離した。上澄みをデカントし、残渣を乾燥させて標題化合物（35mg、84％）を得た。融点>300℃；MS (ES) 373 (MH+)。
実施例3b：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,7-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成（方法Ｃ）
【０１０７】
【化３７】
0005036112.tif 000021
【０１０８】
500mlの加圧フラスコに、2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル（30.0g、138ミリモル）及びEtOH（170ml）中のアンモニアの5.1Mの溶液を仕込んだ。フラスコをシールし、油浴中で1.5時間にわたって撹拌しながら80℃で加熱した。冷却した溶液を濾過し、結晶を水洗し、乾燥させて2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（18.4g、68％）を得た。融点181-184℃；MS (ES-) 196, 198 (M-H-)。
DMF（10ml）中の2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（1.97g、10ミリモル）及びエチル2-メチルアセトアセテート（3.6g、25ミリモル）の溶液に、微粉末K2CO3を添加し、その混合物を24時間にわたって激しく撹拌した。深赤色の混合物をEtOAcで希釈し、2MのHCl、水及び食塩水で順に洗浄した。蒸発後の残渣をヘキサン/EtOAc3:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-(3-アミノ-2-シアノ-4-ニトロフェニル)-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルを油（1.39g、46％）として得た。MS (NH3 CI) 323 (M+NH4+), 293 (M+NH4-NO+)。
先からのエステル（1.39g、4.56ミリモル）を酢酸（20ml）、H2SO4（3ml）及び水（2ml）の混合物に添加し、その溶液を100℃で３時間加熱した。冷却した溶液を水（30ml）で希釈し、沈殿を回収し、水及びMeOHで洗浄し、乾燥させて8-アミノ-3,4-ジメチル-7-ニトロ-2H-イソキノリン-1-オン（0.76g、72％）を得た。融点>300℃。
【０１０９】
トリフルオロ酢酸（11ml）及び酢酸（7ml）中の先からのアミノイソキノリン-1-オン（0.20g、0.86ミリモル）の溶液を10％のパラジウム／カーボン（21mg）で3.5kg/cm2（50psi）で２時間にわたって水素化した。その溶液をケイソウ土で濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を蒸発させて7,8-ジアミノ-3,4-ジメチル-2H-イソキノリン-1-オンジトリフルオロ酢酸塩（310mg、83％）を得た。
ピリジン（16ml）中の先からのジアミノイソキノリン-1-オンジトリフルオロ酢酸塩（1.15g、2.67ミリモル）及び2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（0.60g、2.93ミリモル）の懸濁液を室温で18時間撹拌した（方法Ａ）。その溶液をトルエンで希釈し、蒸発させ、残存ピリジンをトルエン共沸で除去した。残渣をEtOAcですり砕いてチオ尿素（1.17g）を得た。この物質の一部（0.50g、1.23ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（0.375g、1.84ミリモル）をDMF中でアルゴン雰囲気下で80℃で４時間にわたって一緒に加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、最初に冷MeOH、次いで沸騰MeOHですり砕いて、標題化合物を淡褐色の固体（0.309g、73％）として得、実施例3aで得られたサンプルと同じであった。
実施例４：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１１０】
【化３８】
0005036112.tif 000022
【０１１１】
EtOAc（910ml）中の2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル（98.7g、0.455モル）の溶液を５℃に冷却した。40％のメチルアミン水溶液（79.5ml、1.14モル）を激しく機械撹拌しながら添加し、温度を10-15℃に保った。添加が完結した後、撹拌を同温度で３時間続けた。メチルアミン（16ml、0.23モル）を更に添加し、その混合物を室温で更に1.5時間撹拌した。水（300ml）を添加し、続いてヘキサン（450ml）を添加した。その混合物を15分間撹拌し、濾過し、固体を水及びMeOHで洗浄して6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロベンゾニトリル（80.3g、83％）を得た。融点167-170℃。
【０１１２】
DMSO（500ml）中のカリウムt-ブトキシド（24.3g、206ミリモル）の撹拌溶液に、エチル2-メチルアセトアセテート（34.3g、233ミリモル）を５分間にわたって滴下して添加した。温度が30℃に上昇した。6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロベンゾニトリル（43.6g、190ミリモル）を15分間にわたって少しづつ添加した。温度が40℃に上昇した。その溶液を外部加熱又は冷却しないで１時間撹拌した。その混合物を10％のNH4Cl（500ml）に注ぎ、EtOAc（2x500ml）で抽出した。合わせた抽出液を水（2x250ml）及び食塩水で洗浄し、蒸発させた。MeOH（200ml）を残渣に添加し、1.5時間撹拌した。黄色の固体を濾過し、冷MeOH（25ml）で洗浄し、乾燥させて2-(2-シアノ-3-メチルアミノ-4-ニトロフェニル)-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステル（36.2g、60％）を得た。融点87-91℃。
EtOAc（130ml）中の上記エステル（10.5g、32.5ミリモル）の溶液を10％のパラジウム／カーボン（0.5g）で3.5kg/cm2（50psi）で24時間にわたって水素化した。触媒をケイソウ土による濾過により除去し、濾液を蒸発させた。EtOAc/ヘキサン（1:1、10ml）の混合物を残渣に添加し、得られる混合物を0.5時間撹拌した。結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄して2-(4-アミノ-2-シアノ-3-メチルアミノフェニル)-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステル（7.74g、81％）を得た。融点118-123℃。
【０１１３】
THF（150ml）中の先からのアミノエステル（7.7g、26.6ミリモル）及び2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（5.43g、26.6ミリモル）の溶液を室温で５時間撹拌した。次いで酸化水銀(II)（6.34g、29.3ミリモル）を一度に添加し、撹拌を一夜続けた。その混合物をケイソウ土で濾過し、THFで良く洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルですり砕いて2-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルをオフホワイトの固体（7.7g、63％）として得た。
60℃の濃硫酸（40ml）、HOAc（40ml）及び水（40ml）の撹拌混合物に、2-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステル（7.7g、16ミリモル）を一度に添加した。その溶液を100℃で2.5時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。その反応混合物を氷に注ぎ、氷で冷却しながら濃NH4OHで中和した。沈殿を濾過し、良く水洗した。固体をMeOH中でスラリーにし、良く撹拌し、濾過し、洗浄液が無色になるまでMeOHで洗浄し、乾燥させた。標題化合物を灰色の固体（5.48g、88％）として得た。融点>300℃；MS (NH3 CI) 387, 389 (MH+)。
実施例５：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,6-ジメチル-6H-チアゾロ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9-ジオンの合成（方法Ｂ）
【０１１４】
【化３９】
0005036112.tif 000023
【０１１５】
EtOAc（25ml）中の7-アミノ-4,4-ジメチル-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（204mg、１ミリモル）の懸濁液に、2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（223mg、1.1ミリモル）を３回に分けて添加し、その混合物を一夜撹拌した。固体を濾過し、乾燥させてチオ尿素（380mg、93％）を得た。融点142-144℃；MS (CI) 408(MH+)。CHCl3（20ml）中のチオ尿素（140mg、0.34ミリモル）の懸濁液に、CHCl3（2ml）中のBr2（60mg、0.37ミリモル）を滴下して添加した。その溶液を１時間にわたって加熱、還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3（50ml）ですり砕いた。固体を濾過し、水洗し、乾燥させて標題化合物（114mg、82％）を得た。融点>300℃；MS (CI) 406(MH+)。
実施例６：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-6,7-ジメチル-8H-チアゾロ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成（方法Ｂ）
【０１１６】
【化４０】
0005036112.tif 000024
【０１１７】
THF（50ml）中の実施例１からの7-ニトロ-4,4-ジメチル-2H,4H-イソキノリン-1,3-ジオン（1.0g、4.3ミリモル）の溶液に、NaBH4（330mg、8.7ミリモル）、続いて水（10滴）を添加した。その反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、氷浴中で冷却し、淡黄色が維持されるまで1NのHClで処理した。10分後、その反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させてそのアルコールを得、これを直ちに濃硫酸（8ml）に吸収させた。この混合物を完全に溶解するまで撹拌し（10分間）、氷に注ぎ、10％のNH4OHで中和し、数時間放置し、濾過し、乾燥させて3,4-ジメチル-7-ニトロ-イソキノリン-1-オン（780mg、83％）を得た。MS (CI) 219(MH+)。
MeOH（250ml）中の3,4-ジメチル-7-ニトロ-イソキノリン-1-オン（750mg、3.4ミリモル）の溶液をPd/C（25mg）で4.2kg/cm2（60psi）で24時間にわたって水素化した。その反応混合物をケイソウ土で濾過し、MeOHで良く洗浄した。濾液を蒸発させてアミン（554mg、85％）を得、これを直ちにEtOAc（60ml）に溶解し、2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（663mg、3.3ミリモル）で処理した。その混合物を周囲温度で48時間撹拌し、４時間還流させ、周囲温度で更に72時間撹拌した。チオ尿素を濾過し、EtOAcで洗浄した（850mg、74％）。融点220℃（分解）。チオ尿素の一部（490mg、1.25ミリモル）をCHCl3（50ml）中で懸濁させ、CHCl3（5ml）中のBr2（200mg、1.25ミリモル）の溶液で処理し、得られる混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をNaHSO3の飽和溶液中で懸濁させ、濾過し、次いでNaHCO3の飽和溶液で同様に処理した。シリカカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2溶離剤中０〜５％のMeOH）により精製して標題化合物（281mg、58％）を得た。融点>300℃、MS (CI) 390 (MH+)。
実施例７：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１１８】
【化４１】
0005036112.tif 000025
【０１１９】
DMF（7ml）中の2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-6-イル酢酸（方法Ｃ及びＡを使用して調製した）（1.0g、2.3ミリモル）の溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)（0.82g、2.6ミリモル）及びモルホリン（0.24ml、2.8ミリモル）を添加し、その混合物を室温で18時間撹拌した。氷水を添加し、沈殿を回収し、水洗し、乾燥させて標題化合物（0.97g、84％）を得た。融点>300℃；MS (ES) 500, 502 (MH+)。
実施例８：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１２０】
【化４２】
0005036112.tif 000026
【０１２１】
THF（9ml）中の実施例７の生成物（85mg、0.17ミリモル）の撹拌懸濁液を加熱、還流させ、ボラン-メチルスルフィド（0.09ml、0.9ミリモル）を添加した。撹拌を還流時に3.5時間、室温で一夜続けた。6MのHClを添加し、その溶液を２時間撹拌した。その溶液をバリアンSCXカラムに適用し、MeOH/CH2Cl2 50:50で洗浄し、次いで生成物をMeOH/CH2Cl2/NH4OH 50:50:1で溶離した。生成物をシリカカラムで更に精製し、CH2Cl2/MeOH 98:2で溶離して標題化合物（32mg、39％）を得た。融点285-290℃；MS (ES) 486, 488 (MH+)。
実施例９：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-6-イル酢酸エチルエステルの合成
【０１２２】
【化４３】
0005036112.tif 000027
【０１２３】
2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-6-イル酢酸からエタノール及びH2SO4中で還流させることにより調製した。融点280-285℃（分解）；MS(CI) 459, 461 (MH+)。
実施例10：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,7-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエチル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１２４】
【化４４】
0005036112.tif 000028
【０１２５】
窒素雰囲気下の、THF（2ml）中の実施例９の生成物（25mg、0.05ミリモル）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液（THF中1M、0.25ml、0.25ミリモル）を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチル、続いて水を添加し、次いで1NのHClで酸性にした。全混合物をバリアンSCXカートリッジに適用し、1NのHCl、水、アセトン、MeOH、及びMeOH/CH2Cl2（1:1）で順に洗浄した。次いで生成物をMeOH/CH2Cl2/NH4OH（49:49:2）で溶離した。溶離剤を蒸発させて標題化合物（15mg、72％）を得た。融点>300℃；MS(ES) 417, 419 (MH+)。
実施例11：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7-カルボアルデヒドの合成
以下に記載される方法は７位にアルデヒド部分を有する11の如き中間体化合物を調製するのに有益である。
【０１２６】
【化４５】
0005036112.tif 000029
【０１２７】
ジオキサン（30ml）中の実施例４からの生成物（521mg、1.3ミリモル）の懸濁液に、二酸化セレン（430mg、3.9ミリモル）を添加し、その混合物を100℃で５時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却し、10％のMeOH-CH2Cl2を用いてケイソウ土で濾過し、次いで真空で濃縮した。粗物質をCH2Cl2ですり砕いて標題化合物（476mg、92％）を得た。融点>300℃；MS (CI) 401, 403 (MH+)。
実施例12：3-〔2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7-イル〕-アクリル酸メチルエステルの合成
【０１２８】
【化４６】
0005036112.tif 000030
【０１２９】
THF（5ml）中の実施例11の生成物（329mg、0.82ミリモル）の懸濁液に、トリメチルホスホノアセテート（164mg、0.90ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（76mg、1.8ミリモル）及び水（0.9ml）を連続して添加した。その暗赤色の溶液を２時間撹拌し、水で反応停止し、得られる固体を回収し、真空で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（５％のMeOH-CH2Cl2）にかけて標題化合物（300mg、80％）を得た。融点>300℃；MS (ES) 457, 459 (MH+)。
実施例13：3-〔2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7-イル〕-プロピオン酸メチルエステルの合成
【０１３０】
【化４７】
0005036112.tif 000031
【０１３１】
パール反応器中のEtOH（3ml）及びAcOH（4ml）中の実施例12の生成物（30mg、0.06ミリモル）の溶液に、PtO2（2mg、0.007ミリモル）を添加した。そのパール反応器に3.5kg/cm2（50psi）のH2を仕込み、12時間にわたって振とうした。粗反応液をEtOHを用いてケイソウ土で濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％のMeOH-CH2Cl2）にかけて標題化合物（9mg、30％）を得た。融点268℃（分解）；MS(ES) 459, 461 (MH+)。
実施例14：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-ヒドロキシ-プロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１３２】
【化４８】
0005036112.tif 000032
【０１３３】
THF（7ml）中の実施例12の生成物（100mg、0.22ミリモル）の懸濁液を-78℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1M、0.44ミリモル）を滴下して添加した。その明赤色の溶液を15分間にわたって０℃に温め、次いで水素化リチウムアルミニウム（THF中1M、2.6ミリモル）を添加し、そのオレンジ色の溶液を0.5時間にわたって室温に温めた。その混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー（3-6％のMeOH-CH2Cl2）にかけて標題化合物（32mg、34％）を得た。融点298-300℃；MS(ES) 429, 431 (MH+)。
実施例15：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１３４】
【化４９】
0005036112.tif 000033
【０１３５】
THF（5ml）中の実施例11の生成物（100mg、0.25ミリモル）の懸濁液に、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド（2ml、２ミリモル）を-78℃で添加した。その反応液を１時間にわたって室温に温め、次いで０℃に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出してシリルアルコール（85mg、70％）を得た。粗シリルアルコールをCH2Cl2中で懸濁させ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（42μl、0.32ミリモル）を添加し、そのスラリーを１時間にわたって室温に温めた。反応を水で停止し、CH2Cl2を真空で除去した。得られる固体を回収し、続いてCH2Cl2ですり砕いて標題化合物（17mg、61％）を得た。融点>300℃；MS(Es) 399, 401 (MH+)。
実施例16：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(1-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１３６】
【化５０】
0005036112.tif 000034
【０１３７】
THF（3ml）中の2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7-カルボアルデヒド(2)（100mg、0.25ミリモル）の懸濁液を-78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（THF中1M、2.0ミリモル）を滴下して添加し、褐色の懸濁液を２時間にわたって-10℃に徐々に温めた。その溶液を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮して標題化合物を得、これを精製しないで次の工程に使用した。融点235-236℃、MS (ES) 429 (MH+)。
実施例17：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-7-(1-アセトキシプロプ-3-エン-1-イル)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１３８】
【化５１】
0005036112.tif 000035
【０１３９】
THF（1ml）中の実施例16の生成物（106mg、0.25ミリモル）の溶液に、無水酢酸（1ml）を添加した。トリエチルアミン（35μl、0.25ミリモル）を添加し、反応液を14時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％のMeOH-CH2Cl2）にかけて標題化合物（85mg、79％）を得た。融点169-171℃；MS (ES) 471 (MH+)。
実施例18：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-モルホリン-4-イル-プロペン-1-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕-イソキノリン-9-オンの合成
【０１４０】
【化５２】
0005036112.tif 000036
【０１４１】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（1.8mg、0.002ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（1.6mg、0.006ミリモル）を、赤色溶液が黄色になるまでTHF（0.5ml）中で20分間にわたって不活性雰囲気下で撹拌した。この溶液に、THF（0.5ml）中の実施例17の生成物（20mg、0.04ミリモル）、トリエチルアミン（17μl、0.12ミリモル）及びモルホリン（11μl、0.12ミリモル）を連続して添加した。その溶液を14時間撹拌し、次いで濃縮して油を得た。カラムクロマトグラフィー（10％のMeOH-CH2Cl2）にかけて標題化合物（10mg、50％）を得た。融点175-177℃；MS (ES) 498 (MH+)。
実施例19：7-ベンジルアミノメチル-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕-イソキノリン-9-オンの合成
【０１４２】
【化５３】
0005036112.tif 000037
【０１４３】
THF（4ml）中の実施例11の生成物（50mg、0.12ミリモル）の懸濁液に、ベンジルアミン（54mg、0.50ミリモル）を添加した。その反応液を12時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗イミンをMeOH（2ml）中で懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム（21mg、0.55ミリモル）を添加し、反応液を３時間撹拌した。反応を水で停止し、得られる固体を回収し、乾燥させて標題化合物（11mg、39％）を得た。融点231-234℃；MS (ES) 492(MH+)。
実施例20：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-オキサゾール-5-イル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１４４】
【化５４】
0005036112.tif 000038
【０１４５】
メタノール（2ml）中の実施例11の生成物（40mg、0.10ミリモル）、トシルメチルイソシアニド（21mg、0.11ミリモル）及びK2CO3の懸濁液を90分間にわたって40℃に加熱した。その混合物を水（3ml）で希釈し、固体を濾過により回収して標題化合物（26mg、60％）を得た。融点>300℃；MS (ES) 440, 442(MH+)。
実施例21：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-7-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１４６】
【化５５】
0005036112.tif 000039
【０１４７】
乾燥THF（2ml）中の実施例11の生成物（50mg、0.13ミリモル）及びメチルアミン（THF中2M、2ml、４ミリモル）の懸濁液を室温で12時間撹拌した。THFを蒸発させ、得られるイミンをトシルメチルイシシアニド（27mg、0.14ミリモル）、K2CO3（31mg、0.23ミリモル）及び乾燥DMSO（2ml）と混合した。この懸濁液を室温で５日間撹拌した。水（5ml）を添加し、沈殿を濾過により回収した。CH2Cl2/MeOH（98:2）中でフラッシュクロマトグラフィーにかけて標題化合物（8mg、14％）を得た。融点>300℃；MS(ES) 453, 455 (MH+)。
実施例22：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-4-ビニル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１４８】
【化５６】
0005036112.tif 000040
【０１４９】
CHCl3（90ml）中の実施例４からの2-(4-アミノ-2-シアノ-3-メチルアミノフェニル)-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステル（9.02g、31.2ミリモル）の溶液に、臭素（4.98g、31.2ミリモル）を周囲温度で滴下して添加した。臭素の添加後に、反応混合物を酢酸エチル（800ml）で希釈した。この溶液を飽和NaHCO3溶液及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させた。蒸発後の残渣をヘキサン/EtOAc2:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-(4-アミノ-5-ブロモ-2-シアノ-3-メチルアミノフェニル)-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルを油（6.06g、53％）として得た。
1,4-ジオキサン（45ml）中の上記エステル（3.32g、9.02ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（2.02g、9.92ミリモル）及び酸化水銀(II)（2.54g、11.7ミリモル）を添加した。得られる混合物を撹拌し、一夜にわたって95℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ケイソウ土及びSiO2の短いパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAc2:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-〔8-ブロモ-4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルを褐色の固体（3.44g、71％）として得た。
【０１５０】
NMP（4ml）中の上記ブロモエステル（600mg、1.11ミリモル）、(PPh3)2PdCl2（78mg、0.11ミリモル）及びトリブチル（ビニル）スズ（0.49ml、1.67ミリモル）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で３日間にわたって100℃で加熱した。その混合物を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAc3:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-8-ビニル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルを油（530mg、98％）として得た。
H2SO4（0.6ml）、酢酸（0.6ml）及び水（0.6ml）の混合物中の上記ケトエステル（66mg、0.14ミリモル）の溶液を２時間にわたって100℃で加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、水（10ml）で希釈した。その溶液を10％のNaOH溶液でpH 8に調節した。沈殿した褐色の固体を濾過し、CH2Cl2/MeOH30:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（15mg、27％）を得た。融点250℃より上（分解）；MS (CI) 413(MH+)。
実施例23：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6,7-トリメチル-9-オキソ-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-4-カルボアルデヒドの合成
【０１５１】
【化５７】
0005036112.tif 000041
【０１５２】
THF（30ml）中の2-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-8-ビニル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステル（実施例22を参照のこと）（538mg、1.11ミリモル）の溶液をtBuOH（3.0ml）中の2.5％のOsO4溶液、NaIO4（712mg、3.33ミリモル）及び水（3ml）で処理した。室温で1.5時間撹拌した後、その混合物をEtOAcで希釈した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAc4:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-8-ホルミル-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルを油（345mg、64％）として得た。
H2SO4（0.6ml）、酢酸（0.6ml）及び水（0.6ml）の混合物中の上記アルデヒド（35mg、0.07ミリモル）の溶液を1.5時間にわたって100℃で加熱し、室温に冷却した。得られる混合物を水（10ml）で希釈し、pHを水酸化アンモニウム溶液で７に調節した。沈殿したオレンジ色の粉末を濾過して標題化合物をオレンジ色の固体（18mg、60％）として得た。
実施例24：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１５３】
【化５８】
0005036112.tif 000042
【０１５４】
MeOH（5ml）中の実施例23の生成物（30mg、0.07ミリモル）の懸濁液をエタノールアミン（44μl、0.72ミリモル）及びNaBH3CN（14mg、0.22ミリモル）で処理し、室温で16時間撹拌した。得られる混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。沈殿した固体を濾過して標題化合物（12mg、36％）を得た。融点250℃より上（分解）；MS (CI) 460 (MH+)。
実施例25：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-4-(3-メトキシプロピン-1-イル)-1,6,7-トリメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-9-オンの合成
【０１５５】
【化５９】
0005036112.tif 000043
【０１５６】
Et3N（1ml）及びTHF（1ml）中の2-〔8-ブロモ-4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステル（実施例22を参照のこと）（50mg、0.09ミリモル）、メチルプロパルギルエーテル（16μl、0.19ミリモル）、(PPh3)2PdCl2（6.5mg、0.009ミリモル）及びCuI（3.5mg、0.02ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下で５日間にわたって室温で撹拌した。得られる混合物を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAc3:1中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-8-(4-メトキシプロピン-1-イル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-メチル-3-オキソ酪酸エチルエステルを油（30mg、61％）として得た。
H2SO4（0.4ml）、酢酸（0.4ml）及び水（0.4ml）の混合物中の上記ケトエステル（29mg、0.006ミリモル）の溶液を２時間にわたって100℃で加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、水（10ml）で希釈した。この溶液のpHを10％のNaOH溶液で８に調節した。沈殿した固体を濾過して標題化合物（17mg、68％）を得た。融点250℃より上（分解）；MS(CI) 455 (MH+)。
実施例26：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-i〕フェナントリジン-4-オンの合成
【０１５７】
【化６０】
0005036112.tif 000044
【０１５８】
-78℃の乾燥THF（50ml）中のN-(t-ブトキシカルボニル)アニリン（2.0g、10.35ミリモル）の溶液に、t-BuLi（ペンタン中2.7M、26ml、25.88ミリモル）の溶液を30分間にわたって滴下して添加した。得られる黄色の溶液を-20℃に温め、この温度で2.5時間撹拌した。乾燥THF（10ml）中のn-Bu3SnCl（4.2ml、15.52ミリモル）を20分間にわたって添加し、その溶液を-20℃で２時間、次いで室温で12時間撹拌した。その反応混合物をNaHCO3溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られる油をヘキサン／エーテル(20:1)中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-トリブチルスタニルフェニルカルバミン酸t-ブチルエステル（2.42g、54％）を得た。
塩化スズ(II)（46.67g、206.84ミリモル）を乾燥エタノール（200ml）中の2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸（12.71g、49.9ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を70℃で45分間加熱し、次いでエタノールを蒸発させた。残渣を０℃に冷却し、無水酢酸（43ml）及びピリジン（26ml）を添加した。その溶液を室温で14時間撹拌し、蒸発させた。残渣を2MのHCl水溶液と酢酸エチル（400ml）の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発からの残渣を水で結晶化して5-アセチルアミノ-2-ブロモ安息香酸（12.4g、96％）を得た。
【０１５９】
5-アセチルアミノ-2-ブロモ安息香酸（6.81g、26.39ミリモル）を０℃の発煙硝酸（90％、11ml）に滴下して添加した（H. Goldstin, G. Preitner. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 888により記載されたようにして）。氷浴を除去し、その溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。3-アセチルアミノ-6-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸を濾過により回収した（5.07g、63％）。
乾燥THF（42ml）及び乾燥メタノール（18ml）中の3-アセチルアミノ-6-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸（3.86g、14.96ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（2M、24ml、48ミリモル）を添加した。その溶液を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル(6:1)中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3-アセチルアミノ-6-ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチルエステル（2.45g、52％）を得た。
乾燥トルエン（15ml）中の3-アセチルアミノ-6-ブロモ-2-ニトロ安息香酸メチルエステル（1.3g、11ミリモル）及びPd(PPh3)4（0.31g、0.27ミリモル）の溶液を室温で10分間撹拌した。このオレンジ色の溶液に、乾燥トルエン（10ml）中の2-トリブチルスタニルフェニルカルバミン酸t-ブチルエステル（2.10g、4.94ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を14時間にわたって加熱、還流させ、その時間中に沈殿が生成した。8-アセトアミド-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-フェナントリジン-6-オンを濾過によりオフホワイトの固体（1.07g、88％）として回収した。
【０１６０】
乾燥メタノール（15ml）中の8-アセトアミド-7-ニトロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-フェナントリジン-6-オン（770mg、2.66ミリモル）及びNaOMe（MeOH中25％w/wの溶液、3.5ml、6.64ミリモル）の懸濁液を３時間にわたって加熱、還流させた。メタノールを蒸発させ、残渣を水ですり砕き、濾過して8-アミノ-7-ニトロ-5H-フェナントリジン-6-オン（500mg、74％）を得た。
TFA中の8-アミノ-7-ニトロ-5H-フェナントリジン-6-オン（412mg、1.62ミリモル）、Pd/C（10重量％、234mg）の混合物を3.5kg/cm2（50psi）で50分間にわたって水素化した。触媒をケイソウ土の栓により濾過し、エタノールですすいだ。溶媒を蒸発させて7,8-ジアミノ-5H-フェナントリジン-6-オントリフルオロ酢酸塩（520mg、71％）を得た。
ピリジン（3ml）中の7,8-ジアミノ-5H-フェナントリジン-6-オントリフルオロ酢酸塩（200mg、0.44ミリモル）の溶液に、2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（93mg、0.46ミリモル）を添加した。その懸濁液を室温で14時間撹拌した。トルエン共沸を使用して、ピリジンを蒸発させた。残渣をエタノールですり砕いてチオ尿素（150mg、79％）を得た。乾燥THF（2ml）及び乾燥DMF（0.9ml）中のチオ尿素（146mg、0.34ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（83mg、40.80ミリモル）の混合物を８時間にわたって80℃に加熱した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を熱エタノールですり砕いて標題化合物（82mg、61％）を得た。融点>300℃；MS(CI) 395, 397(MH+)。
実施例27：2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-1,3,5-トリアザ-ジシクロペンタ〔a,f〕ナフタレン-4-オンの合成
【０１６１】
【化６１】
0005036112.tif 000045
【０１６２】
DMF（5ml）中の6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロベンゾニトリル（200mg、0.95ミリモル）（実施例４）、エチル2-オキソシクロペンタンカルボキシレート（177mg、1.13ミリモル）及びK2CO3（287mg、2.07ミリモル）の混合物を室温で60時間撹拌した。その混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカによるクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc=3:1）により精製してエチル1-(2-シアノ-3-メチルアミノ-4-ニトロフェニル)-2-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート（127mg、40％）を黄色の固体として得た。
【０１６３】
酢酸（1ml）中の上記化合物（100mg、0.30ミリモル）の溶液に、室温の濃塩酸（0.5ml）中の塩化スズ(II)二水和物（681mg、3.0ミリモル）の溶液を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止した。混合物のpHをNaHCO3で８に調節した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮してエチル1-(4-アミノ-2-シアノ-3-メチルアミノフェニル)-2-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート（76mg、84％）を黄色の油として得た。
THF（5ml）中の上記ジアミン（140mg、0.46ミリモル）、2,6-ジクロロフェニルイソチオシアネート（104mg、0.51ミリモル）及びHgO（110mg、0.51ミリモル）の混合物を８時間還流させた。冷却した混合物をケイソウ土により濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサン/EtOAc（1:1）中でシリカによるクロマトグラフィーにより精製してエチル1-〔4-シアノ-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル〕-2-オキソ-シクロペンタンカルボキシレート（200mg、92％）を明黄色の固体として得た。
水、酢酸及びH2SO4の1:1:1混合物（1.5ml）中の上記ベンゾイミダゾール（195mg、0.41ミリモル）の溶液を３時間にわたって100℃で加熱した。その反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿を回収し、水洗した。回収した黄色の固体をCH2Cl2/MeOH（20:1）中でSiO2によるクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（70mg、43％）を明黄色の固体として得た。融点>300℃（分解）、MS(CI) m/z 399 (M++H)。
実施例28：7-(3-アミノプロペン-1-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-1,8-ジヒドロ-イミダゾ〔4,5-h〕-イソキノリン-9-オンの合成
【０１６４】
【化６２】
0005036112.tif 000046
【０１６５】
THF（40ml）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（185mg、0.25ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（320mg、1.2ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で20分間撹拌した。THF（5ml）中の実施例17からの生成物（1.88g、4.0ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を20分間撹拌した。アジ化ナトリウム（280mg、4.4ミリモル）及び水（4.0ml）を添加し、その反応溶液を３時間にわたって60℃で加熱した。その溶液を室温に冷却し、トリフェニルホスフィン（1.0g、3.8ミリモル）を添加した。45分間撹拌した後、水酸化アンモニウム（4ml）を添加し、撹拌を一夜続けた。得られる溶液をMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮して油を得た。シリカによるカラムクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2/MeOH（90:10から50:50に増加する）で溶離して標題化合物（1.2g、70％）を得た。融点>300℃；MS (ES) 428 (MH+)。
実施例29：1-{3-〔2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-1,6-ジメチル-9-オキソ-8,9-ジヒドロ-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7-イル〕-プロペニル}-3-フェニル尿素の合成
【０１６６】
【化６３】
0005036112.tif 000047
【０１６７】
DMF（2ml）中の実施例28の生成物（50mg、0.12ミリモル）及びフェニルイソシアネート（17mg、0.13ミリモル）の溶液を10時間にわたって60℃で加熱した。得られる沈殿を濾過し、MeOH/CH2Cl2（90:10）ですり砕き、乾燥させて標題化合物（57mg、89％）を得た。融点>290℃；MS (ES) 547 (MH+)。
その他の実施例
上記方法と同様の方法を使用して、下記の本発明の化合物（表1-3）を調製した。
【０１６８】
【表１】
0005036112.tif 000048
【０１６９】
【表２】
0005036112.tif 000049
【０１７０】
【表３】
0005036112.tif 000050
【０１７１】
【表４】
0005036112.tif 000051
【０１７２】
【表５】
0005036112.tif 000052
【０１７３】
【表６】
0005036112.tif 000053
【０１７４】
【表７】
0005036112.tif 000054
【０１７５】
【表８】
0005036112.tif 000055
【０１７６】
【表９】
0005036112.tif 000056
【０１７７】
【表１０】
0005036112.tif 000057
【０１７８】
【表１１】
0005036112.tif 000058
【０１７９】
【表１２】
0005036112.tif 000059
【０１８０】
【表１３】
0005036112.tif 000060
【０１８１】
【表１４】
0005036112.tif 000061
【０１８２】
【表１５】
0005036112.tif 000062
【０１８３】
【表１６】
0005036112.tif 000063
【０１８４】
【表１７】
0005036112.tif 000064
【０１８５】
【表１８】
0005036112.tif 000065
【０１８６】
生物学的性質の評価
チロシンキナーゼ抑制アッセイ
本発明の化合物によるチロシンキナーゼの抑制を下記のアッセイで測定した。
キナーゼ反応緩衝液50mMヘペス、pH 7.5、50mM KCl、25mM MgCl2、5mM MnCl2、100μMのNa3VO4、0.01％のCHAPS、1mM DTT、及び50mg/ml BSA、アデノシン5'-トリホスフェート(ATP)溶液100mMで、pH 7.5 γ33P-ATP、10μCi/μlで2000Ci/ミリモル、-ポリ(L-グルタミン酸-L-チロシン、4:1)又は水中10mg/mlで(E4Y)n。アッセイ：100％のDMSO中5mg/mlでルーチンで得た試験化合物を10％のDMSOを含む完全キナーゼアッセイ緩衝液中で適当に希釈し、6X化合物溶液10μlを夫々のアッセイウェルに分配し、IC50測定用の最終化合物濃度は200〜１μg/mlの範囲であった。〔γ33P〕-ATP標識を完全キナーゼアッセイ緩衝液中の10Ci/ミリモルの作用液として調製した。希釈した酵素原液10〜50ngを添加することによりタンパク質キナーゼを開始した。
プレートを30℃で30分間インキュベートした。インキュベーション期間中に、マルチスクリーン回収プレートを10％TCA/５％Ppiで前もって湿潤した。150μlのTCA/PPiを予備湿潤後に全てのマルチスクリーンプレートウェルに添加した。キナーゼ反応をマルチスクリーンプレートへのポリプロピレン反応ウェルのレプリカ転移により停止した。プレートを室温で５分間インキュベートし、次いで真空回収し、ウェル当り200μlのTCA/PPiで3-4回洗浄し、次いでウェル当り100μlのカクテルを添加した。
【０１８７】
実験データは10の酵素対照反応ウェル（所謂合計）及び６のバックグラウンドウェルを用いて二重反復で８の化合物投与量からなった。結果を全化合物投与量範囲にわたって抑制％（S.D.と一緒の平均）として得た。フローティング抑制最大(Imax)を使用して、IC50効力推定値を測定した。
p56lckの如きキナーゼを使用して、上記の合成実施例及び表中の全ての化合物を上記のチロシンキナーゼアッセイで評価し、10μM未満のIC50を有することがわかった。
p60srcを使用して、先の実施例からの代表的な化合物を上記のチロシンキナーゼアッセイで評価し、10μM未満のIC50を有することがわかった。
PDGFRキナーゼを使用して、先の実施例からの代表的な化合物を上記のチロシンキナーゼアッセイで評価し、10μM未満のIC50を有することがわかった。
【０１８８】
IL-2生成の抑制
チロシンキナーゼp56lckの抑制から生じるＴ細胞の不活化をジャーカット細胞中のIL-2生成の抑制により測定することができる。96ウェル平底プレートを100μl/ウェルの食塩加リン酸緩衝液(PBS)中４μg/mlの抗CD3、クローンUCHT1（イムノテクカタログ#1304）で被覆した。200μlの200μg/mlの抗CD3原液/10mlのPBSを採取することにより溶液を調製した。次いでプレートを37℃で２時間インキュベートした。ジャーカット細胞をペレットにし、カウントした。細胞をRPMI、10％FBS（完全培地）中で2.5x106細胞/mlで再懸濁させた。試験化合物を5mg/mlのDMSO原液から完全培地中に直接希釈した。
【０１８９】
10μlの20X化合物／ウェルを別々のプレートに添加し、続いて100μlの細胞懸濁液を３回反復で添加し、このプレートを37℃で30分間プレインキュベートした。抗CD3を含む96ウェルプレートを吸引し、細胞及び化合物をこのプレートに移した。20ng/mlのPMA（フォルボール12-ミリステート13-アセテート、シグマカタログ#P-8139）100μlを添加し、プレートを37℃で一夜インキュベートした（エタノール中1mg/mlのPMA原液、完全培地中で10μl/mlに希釈し、次いで完全培地中で20μl/10mlに希釈する。100μl/ウェル＝10ng/mlの最終濃度）。翌日、プレートを1500rpmで室温で５分間遠心分離し、上澄みを除去した。Ｒ＆Ｄシステムズ・クアンチキン・ヒトIL-2キット（カタログ#2050）を使用して、上澄みを試験した。サンプルをRPMI1640中で1:5に希釈し、100μl/ウェルをELISAで使用した。450nmにセットしたミクロプレートリーダーを使用して、夫々のウェルの光学密度を測定した。オリジン（非線形回帰）又はSASを使用して吸光度vs化合物の濃度をプロットすることによりEC50値を測定した。
上記の合成実施例及び表からの代表的な化合物をこのアッセイでスクリーニングし、10μMより下のIC50を有していた。