(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンと、（２）メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる少なくとも１種類の腸溶性高分子と、（３）エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる少なくとも１種類の水不溶性高分子と、を含有してなるマトリックス型徐放性製剤。
【請求項２】
日本薬局方の溶出試験のパドル法による溶出試験において、ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率の比が、前記ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率が９０％になる溶出時間まで、溶出時間とともに低下する、請求項１に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項３】
日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率が、溶出時間１時間で６０％未満である、請求項１又は２に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項４】
日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率の比が、溶出時間３時間で０．３〜１．５である、請求項１ないし３のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項５】
日本薬局方の溶出試験のパドル法による溶出試験において、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率が、溶出時間１時間で６０％未満であり、かつ、ｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンの溶出率の比が、溶出時間３時間で０．３〜１．５である、請求項１ないし４のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項６】
乳糖、白糖、ブドウ糖、デキストリン及びプルランから選ばれる少なくとも１種類の水溶性の糖類及び／又はマンニトール、エリスリトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる少なくとも１種類の水溶性の糖アルコールをさらに含有してなる、請求項１ないし５のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項７】
前記腸溶性高分子がメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーであり、前記水不溶性高分子がエチルセルロースである、請求項１ないし６のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項８】
マトリックス型徐放性製剤中の前記腸溶性高分子の配合量が、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、５〜９０重量％である、請求項１ないし７のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項９】
マトリックス型徐放性製剤中の前記水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量が、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、２５〜９５重量％である、請求項１ないし８のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項１０】
マトリックス型徐放性製剤中の前記水溶性の糖類及び／又は水溶性の糖アルコールの配合量が、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、３〜７０重量％である、請求項６ないし９のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項１１】
マトリックス型徐放性製剤が、錠剤、顆粒剤、細粒剤又はカプセル剤である、請求項１ないし１０のうち何れか一項に記載のマトリックス型徐放性製剤。
【請求項１２】
（１）塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンと、（２）メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる少なくとも１種類の腸溶性高分子と、（３）エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる少なくとも１種類の水不溶性高分子と、を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程と、を含むマトリックス型徐放性製剤の製造方法。
【請求項１３】
圧縮成型工程前に、さらに、混合工程の混合物を造粒する工程を含む、請求項１２に記載のマトリックス型徐放性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤に関するものであり、溶出試験における、薬物の初期バースト（溶出直後の急激な薬物放出）が抑制されているだけでなく、溶出初期においてpH依存性の小さい溶出の確保が可能な製剤に関する。また、本発明は、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出試験の経時的進行に伴い、溶出初期に比較して溶出後期に経時的に低減することを特徴とするマトリックス型徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性を有する薬物の徐放性製剤は、通常の速放型製剤に比べて、薬物血中濃度を有効治療濃度以上に長時間維持することが可能である。従って、薬物を徐放化することにより薬物の投与回数を減らしても同等以上の治療効果を得ることが可能であり、投薬コンプライアンスの向上が期待される。また、薬物を徐放化することにより投与直後の急激な血中濃度の上昇を回避することも可能となるため、薬物由来の副作用及び毒性の低減等も期待されるものである。【０００３】
一般に、生理活性を有する薬物の徐放性製剤の調製方法として、(1)生理活性薬物を含有する核粒子或いは核錠剤の表面に徐放性コーティングを施すことにより放出制御を行う徐放性コーティング皮膜型と、(2)薬物と徐放性基剤が製剤中に一様に分布しているマトリックス型と、の２つに大別される。【０００４】
徐放性コーティング皮膜型製剤は、コーティング皮膜の均一性が放出挙動に影響を与えるため、コーティング条件の厳格な管理が必須であり、しばしば、コーティング時間が長くなり生産性が低くなりがちである。また、顆粒に対して徐放性コーティングを施す場合は、一般に結晶セルロースや白糖からなる核粒子上に薬物を層積した後、徐放性コーティングを実施することになる。従って、多層の徐放性コーティングを施す場合や薬物の高含量製剤を調製する場合は、製剤の大きさが大きくなりがちであり、経口服用性の低下をきたすことになる。【０００５】
一方、マトリックス型徐放性製剤は、薬物と徐放性基剤が製剤中に均一に存在する構造であり、徐放性コーティング皮膜型に比べて、厳格な生産管理を必要とせず、及び通常の速放型製剤と同様の製造操作で生産が可能である。したがって、高い生産性が期待される。また、薬物の高含量製剤を調製する場合であっても、製剤の調製が容易であり、その大きさも大型化を避けられるという利点がある。従って、マトリックス型の徐放性製剤は、高い生産性及び製剤の小型化の観点から徐放性コーティング皮膜型の製剤に比べ、有用性が高い製剤と言える。【０００６】
しかしながら、生理活性を有する薬物が塩基性薬物又はその塩である場合、水不溶性基剤を用いて一般的なマトリックス型徐放性製剤を調製した場合には、次のような問題点が発生する。【０００７】
第１の問題点は、塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤において、通常、溶出試験における塩基性薬物又はその塩の経時的な溶出率は、酸性試験液中に比べて、塩基性試験液中で顕著に低くなることである。これは、塩基性薬物又はその塩の水系溶媒に対する溶解度が、酸性領域に比べ中性・アルカリ性領域のpHで低いことに起因する。一般に、徐放性製剤は速放型錠剤より高含量の薬物を含有しているため、徐放性製剤の胃内滞留時間が延長した場合、塩基性薬物又はその塩の血中濃度の予期しない上昇とそれに伴う副作用発現のリスクが大きくなるという可能性がある。この副作用の発現リスクは、強い副作用を有する塩基性薬物又はその塩及び薬物血中濃度の安全域が狭い塩基性薬物又はその塩では特に問題となる。【０００８】
第２の問題点は、溶出試験において溶出初期と比較して溶出後期では、マトリックス型徐放性製剤からの塩基性薬物又はその塩の放出速度が低下することである。前述の第１の問題点、すなわち、胃内滞留時間延長による急激な血中濃度の上昇を回避することを目的として、酸性試験液中における当該徐放性製剤からの塩基性薬物又はその塩の溶出速度を抑制した際に、徐放性製剤の胃内排出時間が短い場合、製剤中に大半の薬物が残存したまま排泄され生物学的利用率が低下し十分な薬理効果が得られないという別の問題が発生する危険性がある。【０００９】
これは、水不溶性マトリックスは溶出試験液中で溶解しないため、薬物が溶出するために通過しなければならないマトリックス中の拡散距離が経時的に長くなる為である。このことは、溶出初期の塩基性薬物又はその塩の放出速度を抑制しすぎると、マトリックス型徐放性製剤中に大半の薬物が残存したまま体外へ排出されてしまう可能性が高まる上、マトリックス型徐放性製剤が胃から小腸に移行することにより、製剤の周囲のpHが中性又は弱アルカリ性になり薬物放出速度が低下するため、より多くの薬物が製剤内に残存したまま体外に排泄されてしまうリスクが高くなる可能性がある。このような状態は、薬物の生物学的利用率の低下及び薬理効果の不確実性をもたらすため好ましくない。【００１０】
塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤に関する先行技術としては以下のようなものが挙げられる。米国特許第4,792,452号では、塩基性薬物又はその塩及びアルギン酸又はその塩及びpH非依存性の水溶性ゲル化剤及び結合剤を含有するマトリックス製剤が開示されている。また、米国特許第4,968,508号では、セファクロルとpH5.0〜7.4で溶解するアクリル酸ポリマーと親水性ポリマーを含有するマトリックス製剤が開示されている。さらに、特開平6-199657では、日本薬局方第１液及び日本薬局方第２液に比べて、pH４．０  酢酸緩衝液中での溶解度が高い薬物のpH依存的な溶出を、水溶性高分子及び「カルボキシビニルポリマー又はメチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー」及び腸溶性基剤を含有するマトリックス錠剤を調製することにより改善できることが開示されている。くわえて、米国特許第6,287,599号では、pH依存性の溶解度を有する塩基性薬物又はその塩、pH非依存性の徐放性基剤、及び、腸溶性基剤や有機酸等のpH依存性の添加剤（pH５．５以上のpHにおいて、錠剤からの薬物の溶出速度を増加させる性質を有するもの）を含有してなるマトリックス製剤が開示されている。【００１１】
しかし、これらの従来技術は、薬物のpH非依存性溶出のみを目的としたマトリックス型徐放性製剤であり、必ずしも、前述した副作用発現のリスク（前述の第１の問題点）及び徐放化による生物学的利用率の低下のリスク（前述の第２の問題点）を排除する、もしくは抑制することまでについては十分に検討されているとは言えない。つまり、生体内の環境に応じた塩基性薬物又はその塩の溶出挙動を制御して、薬物の初期バースト（溶出直後の急激な薬物放出）が抑制されているだけでなく、溶出試験における溶出初期において、pH依存性の小さい溶出の確保が可能であり、かつ酸性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率と中性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出初期に比べ溶出後期で経時的に減少する製剤については開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
塩基性薬物の徐放性製剤に関して、生体内のpH環境を考慮し、塩基性薬物の組成物からの急激な溶出に伴う血中濃度の予期しない上昇を防止し、かつ、徐放化に伴う物学的利用率の低下のリスクが少ない製剤が切望されていた。すなわち、塩基性薬物又はその塩について、溶出試験において、薬物の初期バースト（溶出直後の急激な薬物放出）が抑制されているだけでなく、溶出初期におけるpH依存性の小さい溶出性を確保し、且つ、溶出試験の経時的に進行に伴い、溶出後期での中性試験液中における溶出速度が大きいマトリックス型徐放性製剤である。従って、酸性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率と中性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出初期に比べ溶出後期で経時的に減少するマトリックス型徐放性製剤である。特に、中性付近から弱アルカリ性のpHにおいて、pHの増大と共に溶解度が大きく低下する塩基性薬物又はその塩について、このような溶出制御を可能としたマトリックス型徐放性製剤が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明の一の態様では、（Ｉ）本発明は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６.０の中性水溶液における溶解度が、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤を提供する。この態様において、前記中性水溶液が５０ｍＭリン酸緩衝液であり、前記塩基性水溶液が５０ｍＭリン酸緩衝液であることが好ましい。【００１５】
（II）本発明は、日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率の比が、前記pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が９０％になる溶出時間まで、溶出時間にとともに低下する、前記（I）に記載のマトリックス型徐放性製剤である。【００１６】
（III）本発明の好ましい態様は、日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が、溶出時間１時間で６０%未満である、前記（I）または（II）に記載のマトリックス型徐放性製剤である。より好ましくは、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が、溶出時間１時間で５０%未満であり、最も好ましくは４０%未満である。【００１７】
（IV）本発明のより好ましい態様は、日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率の比が、溶出時間３時間で０．３〜１．５である、前記（I）〜前記（III）に記載のマトリックス型徐放性製剤である。より好ましくは、その溶出率の比が０．３〜１．４であり、さらに好ましくは０．３〜１．３、最も好ましくは０．３〜１．２である。【００１８】
（V）本発明のさらに好ましい態様は、日本薬局方の溶出試験のパドル法による溶出試験において、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が、溶出時間１時間で６０%未満であり、かつ、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率の比が、溶出時間３時間で０．３〜１．５である、前記（I）〜前記（IV）に記載のマトリックス型徐放性製剤である。さらに好ましくは、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が、溶出時間１時間で５０%未満であり、かつその溶出率の比が０．３〜１．４であり、最も好ましくは、０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が、４０%未満であり、かつその溶出率の比が０．３〜１．２である。【００１９】
また、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してもよい。例えば、本発明は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子、及び（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤である。【００２０】
本発明のより好ましい態様は、（１）前記塩基性薬物又はその塩のpH６．８の中性水溶液における溶解度が、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の２倍以上であり、かつ、pH６．０の中性水溶液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤である。あるいは、さらに、（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してなる、マトリックス型徐放性製剤である。特に好ましい態様では、（１）pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度がpH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であり、かつ、pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤である。あるいは、さらに、（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してなる、マトリックス型徐放性製剤である。【００２１】
また、本発明の特に好ましい態様は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤である。あるいは、さらに、（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してなる、マトリックス型徐放性製剤である。【００２２】
さらに、本発明の特に好ましい態様は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下であり、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であり、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤である。あるいは、さらに、（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してなる、マトリックス型徐放性製剤である。【００２３】
さらに、本発明の特に好ましい態様は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下であり、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であり、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子を含有してなる、前記塩基性薬物又はその塩のマトリックス型徐放性製剤である。あるいは、さらに、（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有してなるマトリックス型徐放性製剤である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によると、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の中性水溶液における溶解度が、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤において、その溶出初期における塩基性薬物又はその塩の溶出のpH依存性を小さくし、且つ、酸性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率と中性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出試験の進行に伴い、経時的に低減する（溶出試験の溶出初期に比べ溶出後期で減少する）マトリックス型徐放性製剤が調製可能である。これらの溶出挙動は、薬物の徐放化に伴う溶出初期での副作用の発現のリスクを減少させ、さらに、生物学的利用率の低下のリスクを抑えることができる。また、本願発明に係る組成物は、ヒトにおける大腸移行時間の上限値と推定される８時間以内に、中性試験液中において９０％以上の薬物放出をすることもできるため、徐放化による生物学的利用率の低下のリスクが少なく、非常に有用性が高い製剤であると考えられる。その効果例を以下に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。【００２６】
本発明に係る塩基性薬物又はその塩は、特に限定されるものではなく、例えば、本発明に係る塩基性薬物の塩は、有機酸塩、無機酸塩の何れの形で使用してもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明に係る塩基性薬物又はその塩として、例えば、塩酸ドネペジル、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミン酒石酸塩、塩酸メマンチン、タクリン等の抗痴呆薬、塩酸フルラゼパム、アルプラゾラム、クエン酸タンドスピロン、塩酸リルマザホン等の抗不安薬、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、シメチジン、塩酸イソチペンジル等の抗ヒスタミン剤、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、硝酸イソソルビド、ニコランジル等の循環器用剤、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルパジピン、塩酸アテノロール等の高血圧用剤、塩酸ペロスピロン等の精神安定剤、レボフロキサシン等の抗菌剤、セファレキシン、塩酸セフカペンピボキシル、アンピシリン等の抗生物質、その他、スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、メトリニダゾール、インダパミド、ジアゼパム、塩酸パパベリン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸チクロピジン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸セチリジン等の薬物、エリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシン、ミデカマイシン、キタサマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ロサラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｙｃｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン等のマクロライド類が挙げられる。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤において、これらの塩基性薬物又はその塩は、単独でも、２種類以上を配合して使用してもよい。【００２７】
これら塩基性薬物又はその塩の中で、好ましくは、抗痴呆薬であり、さらに好ましくは、塩酸ドネペジル及び／または塩酸メマンチンである。本発明のマトリックス徐放性製剤においては、薬物の安全域が狭いという特徴、或いは、最高血中薬物濃度に依存して副作用を発現する塩基性薬物又はその塩にも適している。また、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤において、抗痴呆薬は、特に限定されるものではないが、放出制御の観点からは、酸性水溶液に比べてアルカリ性水溶液における溶解度が小さく、水溶液のpHに対する溶解度が中性付近で変化する塩基性薬物又はその塩において有効である。例えば、pKaが７．０〜１２であり、好ましくは７．５〜１１、更に好ましくは８．０〜１０．５であり、最も好ましくは８．５〜１０．５の塩基性薬物又はその塩である。例えば、塩酸ドネペジルはpKa=８．９０、塩酸メマンチンはpKa＝１０．２７の塩基性薬物である。【００２８】
本発明に係る塩基性薬物又はその塩は、その酸性水溶液、中性水溶液または塩基性水溶液に対する溶解性は、特に限定されないが、酸性水溶液及び中性水溶液における溶解度が、塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物である。ここで、これらの水溶液の調製のために、リン酸緩衝液（例えば、５０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液と塩酸により調製される緩衝液）、G.L.Millerの緩衝液、Atkins-Pantinの緩衝液またはGoodの緩衝液等の緩衝液、０．１Ｎ塩酸水溶液、０．１mol／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液等を用いることができる。なお、ここでの溶解度は、水溶液の液温が２５℃のときの値を示す。
ここで、酸性水溶液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を緩衝液等で溶解したときに酸性を示す水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を示す。同様に、中性(塩基性)水溶液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を緩衝液等で溶解したときに中性(塩基性)を示す水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を示す。
例示すれば、本発明に係る塩基性薬物又はその塩はpH３.０の酸性水溶液における溶解度及びpH６.０の中性水溶液における溶解度が、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩である。ここで、pH３.０の酸性水溶液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を緩衝液等で溶解したときにpH３．０を示す酸性水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を意味する。pH６．０の中性水溶液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を緩衝液等で溶解したときにpH６．０を示す水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を意味する。同様に、pH８．０の塩基性水溶液の溶解度とは、塩基性薬物を緩衝液等で溶解したときにpH８．０を示す水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を意味する。【００２９】
別の例示では、本発明に係る塩基性薬物又はその塩は、０．１Ｎ塩酸水溶液における溶解度及びpH 6.0の中性水溶液における溶解度が、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩である。ここで、０．１Ｎ塩酸水溶液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を０．１Ｎ塩酸水溶液で溶解したときの塩基性薬物の溶解度を意味する。この場合、例えば、０．１Ｎ塩酸水溶液に溶解させた塩酸ドネペジルおよび塩酸メマンチンのpHは、約１〜２の範囲である。
好ましくは、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６.０の中性水溶液における溶解度が、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度よりも高く、並びにpH６．８の中性水溶液における溶解度が前記pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の２倍以上であって、かつ、前記pH６.０の中性水溶液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩である。ここで、ｐＨ６.８の中性水溶液における溶解度とは、塩基性薬物を緩衝液等で溶解したときにｐＨ６．８を示す水溶液における塩基性薬物の溶解度を意味する。【００３０】
より具体的に例示すれば、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６.０の中性水溶液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下、及びpH６．８の中性水溶液における溶解度が前記pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の２倍以上であって、且つ前記pH６.０の中性水溶液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩であれば、特に限定されない。即ち、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６.０の中性水溶液における溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ以上であれば特に限定されないが、通常１〜１０００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは５〜１００ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは１０〜８０ｍｇ／ｍＬである。また、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度は、０．２ｍｇ／ｍＬ以下であれば特に限定されないが、通常０．０００１〜０．２ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは０．０００５〜０．１ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは０．００１〜０．０５ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは０．００２〜０．０３ｍｇ／ｍＬである。更に、pH６．８の中性水溶液における溶解度は、前記pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の２倍以上であって、且つ前記pH６.０の中性水溶液における溶解度の１／２以下であれば特に限定されないが、好ましくは、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の３倍以上であって、かつ、pH６.０の中性水溶液における溶解度の１／３以下であり、より好ましくは、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の５倍以上であって、かつ、pH６.０の中性水溶液における溶解度の１／５以下であり、特に好ましくは、pH８.０の塩基性水溶液における溶解度の１０倍以上であって且つpH６.０の中性水溶液における溶解度の１／１０以下である。【００３１】
さらに、別の例示では、本発明に係る塩基性薬物又はその塩は、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩である。ここで、ｐＨ６.０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を５０ｍＭリン酸緩衝液で溶解したときにpH 6.0を示す５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を意味する。同様に、pH８.０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度とは、塩基性薬物又はその塩を５０ｍＭリン酸緩衝液で溶解したときにpH８.０を示す５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶解度を意味する。【００３２】
好ましくは、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が、前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度よりも高く、並びにpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であって、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩である。より具体的に例示すれば、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下、及びpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であって、且つ前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩であれば、特に限定されない。即ち、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ以上であれば特に限定されないが、通常１〜１０００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは５〜１００ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは１０〜８０ｍｇ／ｍＬである。また、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度は、０．２ｍｇ／ｍＬ以下であれば特に限定されないが、通常０．０００１〜０．２ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは０．０００５〜０．１ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは０．００１〜０．０５ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは０．００２〜０．０３ｍｇ／ｍＬである。更に、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度は、前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であって、且つ前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下であれば特に限定されないが、好ましくは、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の３倍以上であって、かつ、pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／３以下であり、より好ましくは、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の５倍以上であって、かつ、pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／５以下であり、特に好ましくは、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１０倍以上であって且つpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／１０以下である。【００３３】
例えば、塩酸ドネペジルは、pH３．０の酸性水溶液における溶解度及びpH６．０の中性水溶液における溶解度が１１ｍｇ〜１６ｍｇ／ｍＬ、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。また、塩酸ドネペジルは、pH６．８の中性水溶液における溶解度がpH８．０の塩基性水溶液における溶解度の２倍以上であって、かつ、前記pH６．０の中性水溶液における溶解度の１／２以下であるという特性を持つ、３級アミノ基１個を有する弱塩基性薬物又はその塩であり、アルツハイマー型痴呆薬として汎用されている薬物である。【００３４】
あるいは、塩酸ドネペジルは、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１１ｍｇ〜１６ｍｇ／ｍＬ、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下であり、かつ、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であって、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下であるという特性を持つ、３級アミノ基１個を有する弱塩基性薬物又はその塩であり、アルツハイマー型痴呆薬として汎用されている薬物である。【００３５】
本発明に係る塩基性薬物又はその塩の用量は、それらの薬物の種類や各疾患の患者の様態によるため、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー型痴呆薬としてのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であれば、０．０１〜５０mg／dayである。具体的な例としては、ドネペジル又はその薬理学的に許容される塩は、０．０１〜５０mg／dayであり、好ましくは、０．１〜４０mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜３０mg／dayであり、特に好ましくは、５〜２５mg／dayである。リバスチグミン又はその薬理学的に許容される塩は、０．０１〜５０mg／dayであり、好ましくは、０．１〜３０mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜２０mg／dayであり、特に好ましくは、１〜１５ｍｇ／dayである。ガランタミン又はその薬理学的に許容される塩は、０．０１〜５０mg／dayであり、好ましくは、０．１〜４０mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜３０mg／dayであり、特に好ましくは、２〜２５ｍｇ／dayである。【００３６】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤としてのメマンチン又はその薬理学的に許容される塩は、０．５〜１００mg／dayであり、好ましくは、１〜１００mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜４０ｍｇ／dayである。特に好ましくは、５〜２５ｍｇ／dayである。【００３７】
本発明に係る腸溶性高分子は、特に限定されないが、０．１Ｎ  塩酸水溶液には溶解しないが、pH５．０〜８．０の範囲のいずれかの緩衝水溶液に溶解する性質を持つことが望ましい。腸溶性高分子として少なくとも１種類を使用するものであり、２種類以上の腸溶性高分子を配合して使用してもよい。腸溶性高分子は、例えば、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットL100、オイドラギットS100等：Rohm  GmbH  &  Co.KG,  Darmstadt,  Germany）、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットL100-55、オイドラギットL30D-55等：Rohm  GmbH  &  Co.KG,  Darmstadt,  Germany）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55、HP-50等：信越化学工業株式会社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（AQOAT等：信越化学工業株式会社）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC：フロイント産業社製）、酢酸フタル酸セルロース等であり、好ましくはメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、特に好ましくは、pH  が５．０以上６．８未満の緩衝水溶液で溶解することができる腸溶性高分子であり、例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。とりわけ、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーは、pH  ５．５以上の緩衝水溶液で溶解することが可能な粉末であるオイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.KG,  Darmstadt,  Germany）が好ましく、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、平均粒子径が約５μｍの微粉タイプのAQOAT  LF（pH  ５．５以上で溶解可能、信越化学工業株式会社）、AQOAT  MF(pH  ６．０以上で溶解可能、信越化学工業株式会社)が好ましい。なお、本発明で使用する腸溶性高分子の平均粒子径は、特に限定されないが、通常、小さいものほど好適であり、好ましくは０．０５〜１００μmであり、より好ましくは０．０５〜７０μm、特に好ましくは０．０５〜５０μmである。【００３８】
本発明に係る水不溶性高分子は、pH１．０〜pH８．０の何れの緩衝水溶液にも溶解しない徐放性基剤を意味するものであり、特に限定されない。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤において、少なくとも１種類の水不溶性高分子を含有することが望ましく、２種類以上の水不溶性高分子を配合して使用してもよい。【００３９】
水不溶性高分子は、例えば、セルロースエーテル類（エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースアルキルエーテル類、ベンジルセルロースなどのセルロースアラルキルエーテル類、シアノエチルセルロースなどのセルロースシアノアルキルエーテル類等）、セルロースエステル類（セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートプロピオネート等のセルロース有機酸エステル類）、メタクリル酸・アクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットRS、オイドラギットRL、オイドラギットNE、Rohm  GmbH  &  Co.KG,  Darmstadt,  Germany）等であり、好ましくは、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットRL、オイドラギットRS）及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットNE）であり、より好ましくは、エチルセルロース（ETHOCEL,  The  Dow  Chemical  Company,  U.S.など）である。本発明で使用する水不溶性高分子の平均粒子径は、特に限定されないが、通常、小さいものほど好適であり、好ましくは０．１〜１００μmであり、より好ましくは１〜５０μmであり、特に好ましくは３〜１５μmであり、特に好ましくは５〜１５μmである。【００４０】
マトリックス型徐放性製剤中の腸溶性高分子の配合量は、特に限定されないが、通常、マトリックス型徐放性製剤の１００重量％に対して、５〜９０重量％であり、好ましくは８〜７０重量％であり、より好ましくは１０〜６０重量％であり、特に好ましくは１５〜５０重量％である。また、マトリックス型徐放性製剤中の水不溶性高分子と腸溶性高分子の合計配合量は、特に限定されないが、通常、マトリックス型徐放性製剤の１００重量％に対して、２５〜９５重量％であり、好ましくは３５〜９５重量％であり、より好ましくは３５〜９０重量％であり、特に好ましくは３５〜７５重量％である。【００４１】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、好ましくは、水不溶性高分子がエチルセルロースであり、かつ腸溶性高分子がメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選ばれる少なくとも１種類であり、最も好ましく、水不溶性高分子がエチルセルロースであり、かつ腸溶性高分子がメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。【００４２】
マトリックス型徐放性製剤中の水不溶性高分子の配合量は、特に限定されないが、通常、マトリックス型徐放性製剤の１００重量％に対して、１〜９０重量％であり、好ましくは３〜７０重量％であり、より好ましくは５〜５０重量％であり、特に好ましくは５〜３５重量％である。【００４３】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、溶出試験において、溶出初期における上記の塩基性薬物又はその塩のpH依存性の小さい溶出の確保をすることができると共に、酸性の溶出試験液（以下、「酸性試験液」という。）中での上記塩基性薬物又はその塩の溶出率と中性の溶出試験液（以下、「中性試験液」という。）中での上記塩基性薬物又はその塩の溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出初期に比較して溶出後期に経時的に低減する極めて優れた特性を有するものである。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤においては、上述の酸性水溶液及び中性水溶液における溶解度が、塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩に、腸溶性高分子を配合することにより、酸性pH及び中性pHを示す溶出試験液における当該塩基性薬物又はその塩の溶出を抑制する。また、水不溶性高分子と腸溶性高分子を配合した場合には、水不溶性高分子に配合する腸溶性高分子の配合量が多くなるほど、酸性及び中性pHを示す溶出試験液における当該塩基性薬物又はその塩の溶出速度の低下を起こさせることにより、溶出初期におけるpH依存性の小さい溶出の確保をすることができると共に、酸性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率と中性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出試験の進行に伴い、経時的に低減する（溶出試験の溶出初期に比べ溶出後期で減少する）マトリックス型徐放性製剤を容易に調製することができるという極めて優れた特性を有する。【００４４】
ここで、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の特性は、溶出試験において中性の溶出試験液としてpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液を、酸性の溶出試験液として０．１Ｎ  塩酸水溶液を用いることにより、具体的に示すことができる。すなわち、具体的に示せば、本発明のマトリックス型徐放性製剤からの塩基性薬物又はその塩の溶出は、日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率の比が、前記pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率が９０％になる溶出時間まで、溶出時間とともに低下するものである。さらに、日本薬局方の溶出試験法のパドル法による溶出試験において、０．１Ｎ  塩酸水溶液における１時間での塩基性薬物又はその塩の溶出率が、６０％未満であり、好ましくは５０％未満であり、最も好ましくは４０％未満であることを特徴とする前項記載のマトリックス型徐放性製剤である。さらに、溶出初期においては、日本薬局方溶出試験のパドル法による溶出試験において、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩基性薬物又はその塩の溶出率に対する０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩基性薬物又はその塩の溶出率の比が、溶出時間３時間で０．３〜１．５であり、好ましくは、その溶出率の比が０．３〜１．４、更に好ましくは０．３〜１．３、最も好ましくは０．３〜１．２である。なお、日本薬局方の溶出試験法のパドル法は、日本薬局方１４局に記載された方法により実施することができ、例えば、パドル回転数50rpmで試験できる。【００４５】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、さらに水溶性の糖類及び／又は水溶性の糖アルコールを含有することが好ましい。水溶性の糖類及び／又は水溶性の糖アルコールは、特に限定されない。水溶性の糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、デキストリン、プルラン等が挙げられ、水溶性の糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等が挙げられるが、好ましくは、乳糖、マンニトールである。マトリックス型徐放性製剤中の水溶性の糖類又は水溶性の糖アルコールの配合量は、特に限定されないが、通常、マトリックス型徐放性製剤の１００重量％に対して、３〜７０重量％であり、好ましくは５〜６０重量％であり、より好ましくは１０〜６０重量％であり、特に好ましくは１２〜６０重量％である。【００４６】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、さらに薬理学的に許容される種々の担体、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等や、また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、可塑剤などの製剤添加物を配合してもよい。必要に応じて、調製したマトリックス型徐放性製剤に対し、フィルムコーティング等を施してもよい。賦形剤としては、例えば、デンプン、α化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.  USA）、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。着色剤の好適な例としては、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、βーカロチン、クロロフィル、ベンガラ）、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。可塑剤としては、グリセリン脂肪酸エステル（商品名：マイバセット）、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００４７】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤における担体の量は、特に限定されるものではないが、例えば、滑沢剤は、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、０重量％〜５重量％であり、好ましくは０．０１重量％〜４重量％であり、より好ましくは０．１重量％〜３重量％であり、さらに好ましくは０．３重量％〜１重量％である。また、結合剤は、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、０重量％〜１０重量％であり、好ましくは０．１重量％〜８重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜６重量％であり、さらに好ましくは１重量％〜３重量％である。【００４８】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、例えば、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子５〜９０重量％及び(c)水溶性の糖アルコールを３〜７０重量％を含有するマトリックス型製剤である。好ましくは、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子８〜７０重量％及び(c)水溶性の糖アルコールを５〜６０重量％を含有するマトリックス型製剤であり、さらに、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子１０〜６０重量％、及び(c)水溶性の糖アルコールを１０〜６０重量％を含有するマトリックス型製剤である。特に好ましくは、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子１５〜５０重量％及び(c)水溶性の糖アルコールを１２〜６０重量％を含有するマトリックス型製剤である。【００４９】
あるいは、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、例えば、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子５〜９０重量％、(c)水溶性の糖アルコールを３〜７０重量％及び(d)水不溶性高分子を１〜９０重量％を含有するマトリックス型製剤である。好ましくは、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子８〜７０重量％、(c)水溶性の糖アルコールを５〜６０重量％及び(d)水不溶性高分子を３〜７０重量％を含有するマトリックス型製剤である。さらに好ましくは、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子１０〜６０重量％、(c)水溶性の糖アルコールを１０〜６０重量％及び(d)水不溶性高分子を５〜５０重量％を含有するマトリックス型製剤である。特に好ましくは、(a)塩基性薬物又はその塩、マトリックス型徐放性製剤１００重量％に対して、(b)腸溶性高分子１５〜５０重量％、(c)水溶性の糖アルコールを１２〜６０重量％及び(d)水不溶性高分子を５〜３５重量％を含有するマトリックス型製剤である。【００５０】
また、本発明の別の態様では、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の中性水溶液における溶解度が、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、及び少なくとも１種類の腸溶性高分子を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程と、を含むマトリックス型徐放性製剤の製造方法を提供する。また、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の中性水溶液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下であり、pH６．８の中性水溶液における溶解度が前記pH８．０の塩基性水溶液における溶解度の２倍以上であり、かつ、前記pH６．０の中性水溶液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性基剤を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程と、を含む。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の上記製造方法の好ましい態様として、前記混合工程において、水不溶性高分子を混合する。【００５１】
また、本発明の別の態様では、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度がよりも高い塩基性薬物又はその塩、及び少なくとも１種類の腸溶性高分子を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程と、を含むマトリックス型徐放性製剤の製造方法を提供する。また、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下であり、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であり、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、及び（２）少なくとも１種類の腸溶性基剤を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程と、を含む。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の上記製造方法の好ましい態様として、前記混合工程において、水不溶性高分子を混合する。【００５２】
さらに、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法は、（Ａ）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度よりも高く、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であり、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、（Ｂ）少なくとも１種類の腸溶性高分子、及び（Ｃ）少なくとも１種類の水不溶性高分子を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程と、を含む。さらにまた、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下であり、pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であり、かつ、前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子、及び（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物を圧縮成型する工程とを含む。【００５３】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法の好ましい態様として、圧縮成型工程前に、さらに、混合工程の混合物を造粒する工程を含むことができ、あるいは、混合工程において、塩基性薬物又はその塩、腸溶性高分子及び水不溶性高分子を混合することができる。もちろん、その他の薬理学的に許容される添加物をそれらとともに混合することができる。本発明のさらに好ましい態様として、造粒工程は湿式造粒法であり、より好ましくは水溶性結合剤を用いた湿式造粒法である。【００５４】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法では、必要に応じて、水溶性の糖類及び／又は水溶性の糖アルコールを共に混合し、さらに必要に応じて、その他の薬理学的に許容される添加物を配合してもよい。混合および圧縮成型は、製剤技術分野における通常の慣用方法にしたがって行われるものであり、特に限定されない。マトリックス型徐放性製剤は、上述の混合後に、打錠機を用いて直打法で圧縮成型しても製造可能であるが、混合後であって圧縮成型前に、さらに混合物を造粒する工程を含む製造方法とすることもでき、例えば、湿式造粒法、乾式造粒法、流動層造粒、押し出し造粒、噴霧乾燥造粒等の造粒工程を任意に選択できる。【００５５】
マトリックス型徐放性製剤は、経口製剤であれば特に限定されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤又はカプセル剤等を製造することができる。カプセル内には、錠剤、顆粒剤、細粒剤であるマトリックス型徐放性製剤の１個又は複数個を充填してもよい。例えば、硬カプセルに複数個の径を小さくしたマトリックス型徐放性製剤のミニ錠剤を充填してもよく、あるいは、前記顆粒剤又は細粒剤であるマトリックス型徐放性製剤を充填してもよく、あるいは、錠剤のマトリックス型徐放性製剤と顆粒剤又は細粒剤のマトリックス型徐放性製剤をカプセル内に充填してもよい。必要に応じマトリックス型徐放性製剤に対し、フィルムコーティング等を施してもよい。尚、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤に対する本水溶性フィルムコーティング有無は、マトリックス型徐放性製剤からの当該塩基性薬物又はその塩の溶出プロファイルに殆ど影響を及ぼさない。【００５６】
また、本発明は、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の中性水溶液における溶解度がpH８．０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、及び少なくとも１種類の腸溶性高分子を混合し、圧縮成型することにより、溶出試験の初期において、胃からの排出時間に相当する溶出時間２〜３時間での前記塩基性薬物又はその塩の溶出のpH依存性を小さくする方法を提供する。さらに、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法は、少なくとも１種類の水不溶性高分子を添加する工程を含んでもよい。即ち、本発明は０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の中性水溶液における溶解度が、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、少なくとも１種類の腸溶性高分子、及び少なくとも１種類の水不溶性高分子を混合し、圧縮成型することにより、溶出試験の初期において、胃からの排出時間に相当する溶出時間２〜３時間での前記塩基性薬物又はその塩のpH依存性の小さくする方法である。【００５７】
あるいは、本発明は、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度がpH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、及び少なくとも１種類の腸溶性高分子を混合し、圧縮成型することにより、溶出試験の初期において、胃からの排出時間に相当する溶出時間２〜３時間での前記塩基性薬物又はその塩の溶出のpH依存性を小さくする方法を提供する。さらに、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤の製造方法は、少なくとも１種類の水不溶性高分子を添加する工程を含んでもよい。即ち、本発明は、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩、少なくとも１種類の腸溶性高分子、及び少なくとも１種類の水不溶性高分子を混合し、圧縮成型することにより、溶出試験の初期において、胃からの排出時間に相当する溶出時間２〜３時間での前記塩基性薬物又はその塩のpH依存性の小さくする方法である。【００５８】
本発明において、前記塩基性薬物又はその塩の溶出のpH依存性を小さくする方法は、（１）０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上、pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が０．２ｍｇ／ｍＬ以下、及びpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度が前記pH８．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の２倍以上であって、且つ前記pH６．０の５０ｍＭリン酸緩衝液における溶解度の１／２以下である塩基性薬物又はその塩、（２）少なくとも１種類の腸溶性高分子、及び（３）少なくとも１種類の水不溶性高分子を混合し、圧縮成型することを含む。【００５９】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、例えば、以下の方法により、製造することができる。塩酸ドネペジル（エーザイ（株）製）130g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）624g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）780g及び乳糖988gを攪拌造粒機中で混合する。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース52gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒する。整粒後、顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル10mgを含有する直径8mmの錠剤を得ることが可能である。また、コーティング装置を用いて、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース等を主成分とする水溶性フィルムを被覆してもよい。【００６０】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤は、例えば、以下の方法により、製造することもできる。塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.   Czech  Republic）20g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）48g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）60g及び乳糖66gを攪拌造粒機中で混合する。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース4gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒する。整粒後、顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの錠剤を得ることが可能である。また、コーティング装置を用いて、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース等を主成分とする水溶性フィルムを被覆してもよい。【００６１】
（実験例１）
マトリックス型徐放性製剤において、溶出挙動に対する水不溶性高分子の存在下における腸溶性高分子の効果についての評価を以下に示す。
塩酸ドネペジルを用い、下記に示す比較例１、実施例２及び実施例４に従い、マトリックス型徐放性製剤を調製し、その溶出試験を行った。尚、水不溶性高分子として、エチルセルロースを、腸溶性高分子としてオイドラギットL100-55を用いてマトリックス型徐放性製剤を調製した。比較例１、実施例２、実施例４におけるエチルセルロース：オイドラギットL100-55の配合比率は、各々、２５重量％：０重量％、２５重量％：２５重量％、２５重量％：５０重量％とした。また、溶出試験は、第１４局  日本薬局方の溶出試験法に従い、パドル回転数50rpmにて、以下に示す酸性試験液として試験液Ａ、中性試験液として試験液Ｂを用いて実施した。
試験液Ａ：０．１Ｎ  塩酸水溶液
試験液Ｂ：pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液を塩酸でpH6.75〜pH6.84に調整した緩衝液）
尚、溶出率は経時的に採取したサンプル液中の塩酸ドネペジルの濃度を吸光光度法又はHPLC分析法により算出した。吸光光度法は、測定波長315nm、参照波長650nmの測定条件で行った。一方、HPLC分析は、測定カラム：Inertsil  ODS-2(GLサイエンス社製)、移動相：水/アセトニトリル/70%過塩素酸水溶液=650/350/1混液、検出波長：271nmの測定条件で行った。溶出試験の比較結果を図１及び図２に、また、比較例１、実施例２、実施例４の各々の結果を表１、表２に示した。【００６２】
【表１】
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【００６３】
【表２】
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【００６４】
比較例１、実施例２及び実施例４は、処方中のエチルセルロース量を一定にして、オイドラギットL100-55の量を変化させたものである（エチルセルロース：オイドラギットL100-55の配合比率は、各々、２５重量％：０重量％、２５重量％：２５重量％、２５重量％：５０重量％）。図１及び図２に示すように、同一条件下での同一試験液を用いた溶出試験において、腸溶性高分子（オイドラギットL100-55）の含有量（含有比率）を大きくするほど、本発明に係るマトリックス型徐放性製剤からの塩酸ドネペジルの溶出は遅くなる現象が認められた。【００６５】
本発明に係るマトリックス型徐放性製剤において、腸溶性高分子と水不溶性高分子の配合処方においては、水不溶性高分子に配合する腸溶性高分子の配合量を増加させるほど、溶出速度を遅くさせることができ、長時間型の徐放性製剤を調製することが可能である。【００６６】
（実験例２）
マトリックス型徐放性製剤における、溶出初期のpH依存性の小さい溶出の確保を可能とし、同時に、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中での溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）を溶出試験の経時的進行に伴い低減させる効果について以下に示す。【００６７】
まず、腸溶性高分子としてオイドラギットL100-55を、水不溶性高分子として、エチルセルロースを用いたマトリックス型徐放性製剤における実験例を示す。
塩酸ドネペジルを用い、下記に示す比較例１、実施例１〜１１、１４〜１７に従い、マトリックス型徐放性製剤を調製し、その溶出試験を行った。塩酸ドネペジル、腸溶性高分子及び水不溶性高分子の量を変化させた製剤（実施例１〜６）、賦形剤の種類を変化させた製剤（実施例５、７）、結合剤を用いて湿式造粒した製剤（実施例８、１１、１４〜１７、２０）、エチルセルロースの種類を変化させた製剤（実施例５、９、１０）、スケールアップして調製した製剤（実施例１１、１４〜１７）であり、前述した溶出試験法に従い、評価を行った。尚、比較例１として、腸溶性高分子を含有せず、塩酸ドネペジル及び水不溶性高分子を主成分とする製剤を用いた。比較例１及び実施例１、実施例２〜６、実施例７〜１１、実施例１４〜１７及び２０の各々の結果を表１、表２、表３、及び表４に示した。また、実施例１４〜１７の溶出試験の比較結果を図３及び図４に示した。【００６８】
【表３】
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【００６９】
【表４】
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【００７０】
腸溶性高分子を含有しない比較例１のマトリックス型徐放性製剤においては、酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）は、溶出時間１時間から溶出初期２〜３時間では、若干増加し、それ以後、溶出後期まで、１．５付近でほとんど経時変化を示さなかった。一方、腸溶性高分子としてオイドラギットL100-55を配合した全ての実施例の製剤（実施例１〜１１、実施例１４〜１７）においては、溶出時間1時間から溶出時間２〜３時間で、その溶出率の比は低下し、さらに、溶出試験の進行とともに、溶出試験終了まで、もしくは中性試験液での溶出率が９０％以上を示す溶出時間まで漸次低下した。このとき、溶出時間３時間で、その溶出率の比は、０．６〜１．３であった。即ち、本発明の製剤は、腸溶性高分子を配合することにより胃内滞留時期に相当する溶出初期においては、酸性試験液中での溶出率を抑制させながら溶出のpH依存性を小さくし、かつ、小腸滞留時期と想定される溶出後期では、酸性試験液での溶出率に対する中性試験液での溶出率を高めること実現できる製剤であることが確認された。この溶出初期と溶出後期での両者の効果は、塩酸ドネペジル、腸溶性高分子及び水不溶性高分子の量を変化させた製剤（実施例１〜６）、賦形剤の種類を変化させた製剤（実施例５，７）、結合剤を用いて湿式造粒した製剤（実施例８、１１、１４〜１７、２０）、エチルセルロースの種類を変化させた製剤（実施例５，９，１０）、製造スケールを変化させて調製した製剤（実施例１１、１４〜１７、２０）のいずれにおいても認められた。特に、実施例１１、１４〜１６においてはヒトにおける大腸移行時間の上限値と推定される８時間以内（Int.  J.  Pharm.,  Vol.53,  1989,  107-117）にpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液中において９０％以上の薬物放出をしているため、これらは徐放化による生物学的利用率の低下のリスクが少なく、非常に有用性が高い製剤であると考えられる。【００７１】
（実験例３）
腸溶性高分子と水不溶性高分子の種類について検討を行った。まず最初に、腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを、水不溶性高分子として、エチルセルロースを用いたマトリックス型徐放性製剤の実験例について以下に示す。塩酸ドネペジルを用い、下記に示す比較例２、実施例１２、１３に従い、マトリックス型徐放性製剤を調製し、その溶出試験を行った。腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（AQOAT  LF又はAQOAT  MF  信越化学工業株式会社）を、水不溶性高分子として、エチルセルロースを用いたマトリックス型徐放性製剤である。尚、腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、マトリックス型徐放性製剤の全重量中、５０％含有する製剤である。【００７２】
比較例２として、腸溶性高分子を含有せず、且つ、実施例１２、１３と同量の塩酸ドネペジル及び水不溶性高分子を含有する製剤を用いた。溶出試験の比較結果を図５及び図６に、また、比較例２、実施例１２、１３の各々の結果を表５に示した。【００７３】
【表５】
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【００７４】
図５及び図６に示すように、腸溶性高分子（AQOAT  LF又はAQOAT  MF  信越化学工業株式会社）をマトリックス型徐放性製剤処方中に５０％添加することにより、酸性溶液での塩酸ドネペジルの溶出は著しく遅くなる現象が認められた。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤において、腸溶性高分子と水不溶性高分子の配合処方においては、水不溶性高分子に配合する腸溶性高分子の配合量を増加させるほど、溶出速度を遅くさせることができ、長時間型の徐放性製剤を調製することが可能である。【００７５】
また、腸溶性高分子を含有しない比較例２のマトリックス型徐放性製剤においては、酸性試験液中では、溶出時間２時間ですでに溶出率９０％に達し、また酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）は、溶出初期（１〜３時間）において１．３とほぼ一定の値を示したのに対し、腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（AQOAT  LF又はAQOAT  MF  信越化学工業株式会社）を製剤中に５０．０％配合した実施例製剤（実施例１２、１３）においては、比較例２と比較してより小さい値（０．３８〜０．５５）を示した。つまり、これらの腸溶性高分子の配合は、溶出初期においては、酸性試験液及び中性試験液での薬物の溶出率を抑制し、特に酸性試験液での薬物の溶出率を著しく抑制することにより、両溶液での溶出率を近づけてpH依存性を小さくさせる効果を示した。さらに、溶出後期では酸性試験液での溶出を抑制しながら中性試験液での溶出を高める効果を示した。これらの挙動は、薬物の徐放化に伴う溶出初期での副作用の発現のリスクを減少させ、さらに、生物学的利用率の低下のリスクを抑えることができる製剤となることを示唆している。従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（AQOAT  LF又はAQOAT  MF  信越化学工業株式会社）の添加量を０〜５０％の間の適切な値に設定することによって、例えば、一例をあげれば、溶出初期では酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が１に近い溶出挙動を確保し、かつ、溶出後期では、中性試験液での溶出率が９０％以上になるまで、この溶出率の比を経時的に低下させることができる製剤を設計できることが確認された。【００７６】
次に、製剤の溶出挙動に対するエチルセルロースとオイドラギットL100の組み合わせた効果についての検討結果を表６に示す。エチルセルロースを25％、オイドラギットL100は50％を配合する実施例２１は、エチルセルロースを25％配合する比較例１と異なり、溶出時間とともに、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、経時的に低下させることが確認された。【００７７】
【表６】
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【００７８】
さらに、水不溶性高分子としてオイドラギットRSPOを用いた場合についても検討を行った。表７に結果を示す。腸溶性高分子を含まず、オイドラギットRSPOを含む比較例３では、いわゆるバースト状態となり、薬物が徐放化される効果は見られなかった。しかしながら、オイドラギットL100-55(実施例２２)及びAQOAT  LF（実施例２３）を配合することにより、試験液Ａ及び試験液Ｂの両者において溶出時間は長くなり、徐放効果を有することが確認できた。また、どちらの実施例においても、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）は、溶出時間３時間で、０．３４及び０．７であり、さらに3時間以降も経時的に低下することが確認された。特に、実施例２３は、ヒトにおける大腸移行時間の上限値と推定される８時間以内に、pH６．８の５０mＭリン酸緩衝液中において９０％以上の薬物放出をしており、非常に有用性が高い製剤であると考えられる。【００７９】
【表７】
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【００８０】
（実験例４）
実施例２７〜実施例３１で得られた錠剤を用いて、溶出試験を行った。結果を表８及び図７〜図９に示す。本発明に係るマトリックス型徐放性製剤において、溶出初期のpH依存性の小さい溶出の確保を可能とし、同時に、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）を溶出試験の経時的進行に伴い低減させる特性を有することは明らかである。これらの錠剤は、ヒトにおける大腸移行時間の上限値と推定される８時間以内に、pH６．８の５０mＭリン酸緩衝液中において９０％以上の薬物放出をしており、非常に有用性が高い製剤であると考えられる。【００８１】
【表８】
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【００８２】
（実験例５）
塩酸メマンチンを含有する医薬組成物の溶出挙動を評価するために、後述する実施例または比較例で得られた製剤を用いて、その溶出試験を行った。溶出試験は、第１４局  日本薬局方の溶出試験法に従い、パドル回転数50rpmにて、以下に示す酸性試験液として試験液Ａ、中性試験液として試験液Ｂを用いて実施した。
試験液Ａ：０．１Ｎ  塩酸水溶液
試験液Ｂ：pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液を塩酸でpH6.75〜pH6.84に調整した緩衝液）
尚、溶出率は、経時的に採取したサンプル液中の塩酸メマンチンの濃度を、塩酸メマンチンをFluorescamineで蛍光ラベル化した後、HPLC分析法により算出して求めた。ラベル化条件及びHPLC条件の概略は以下の通りである。経時的に採取したサンプル液体1mLとpH9.0  ホウ酸緩衝液(USP)9 mLを混合した後、Fluorescamine  1.2mg/mLアセトン溶液  5mLを加え十分攪拌する。上記溶液に更に水10mL加え混合した検体をHPLCにて分析する。HPLC分析は、測定カラム：CAPCELL  PAK  UG120  C18(資生堂)又は同等品、カラム温度：40℃、移動相：pH9.0  ホウ酸緩衝液(USP)/アセトニトリル=60/40混液、検出条件：蛍光検出器（励起波長/検出波長＝391nm/474nm）を用いて実施した。【００８３】
水不溶性高分子であるエチルセルロースを配合した塩酸メマンチンを含む製剤に関して、腸溶性高分子の効果について検討するために、実施例４０〜実施例４２及び比較例４で得られた錠剤について、溶出試験を行った。【００８４】
その結果、比較例４（腸溶性高分子を含有せずに、エチルセルロースを含む系）では、溶出時間１時間で塩酸メマンチンの溶出率が３０％〜４０％前後に抑えられたが、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）は、溶出時間による変化を示さず一定であった。一方、腸溶性高分子を配合した実施例４０〜４２は、初期の溶出時間における塩酸メマンチンの溶出率を比較例４の溶出率よりもさらに低く、抑制できることが確認された。また、溶出時間とともに、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、経時的に低下させることが確認された。【００８５】
【表９】
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【００８６】
次に、水不溶性高分子としてオイドラギッドRSPOを配合した塩酸メマンチンを含む製剤に関して、腸溶性高分子について検討するために、実施例４３及び比較例５で得られた錠剤について、溶出試験を行った。【００８７】
その結果、比較例５（腸溶性高分子物質を含有せずに、オイドラギッドRSPOを含む）では、溶出時間２時間で塩酸メマンチンの溶出率は酸性試験液中及び中性試験液中で９０％以上を示し、また、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）は、溶出時間による変化を示さず一定であった。一方、腸溶性高分子を配合した実施例４３は、初期の溶出時間における塩酸メマンチンの溶出率を比較例５の溶出率よりも十分に低く、抑制することが確認された。また、溶出時間とともに、塩基性薬物又はその塩の酸性試験液中での溶出率と中性試験液中で溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、経時的に低下させることが確認された。【００８８】
【表１０】
0004999466.tif 000011
【００８９】
実施例１
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖1170mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表１に示した。【００９０】
実施例２
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）750mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）750mg、乳糖1170mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表２に示した。【００９１】
実施例３
塩酸ドネペジル（エーザイ）75mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）750mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）750mg、乳糖1395mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル5mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表２に示した。【００９２】
実施例４
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）750mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖420mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表２に示した。【００９３】
実施例５
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖795mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表２に示した。【００９４】
実施例６
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）183mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖987mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表２に示した。【００９５】
実施例７
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、D-マンニトール795mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル  20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表３に示した。【００９６】
実施例８
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖705mg、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）90mgに適量の精製水を加えた後混合後、恒温槽を用いて加熱乾燥した。乾燥後の顆粒に対し、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを加え混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表３に示した。【００９７】
実施例９
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10STD（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖795mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表３に示した。【００９８】
実施例１０
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル100FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1500mg、乳糖795mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表３に示した。【００９９】
実施例１１
塩酸ドネペジル（エーザイ）70g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）336g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）364g、乳糖588gを混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）28gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒を実施した。上記造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加熱乾燥後、整粒操作を実施した。整粒後顆粒99g当り、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合した。上記滑沢後顆粒を、ロータリー式打錠機を用いて製錠し、200mg中に塩酸ドネペジル 10mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表３に示した。【０１００】
実施例１２
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、AQOAT  LF（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、信越化学工業株式会社）1500mg、乳糖795mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表５に示した。【０１０１】
実施例１３
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、AQOAT  MF（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、信越化学工業株式会社）1500mg、乳糖795mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表５に示した。【０１０２】
実施例１４
塩酸ドネペジル（エーザイ）130g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）312g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）624g及び乳糖1456gを攪拌造粒機中で混合した。この混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）52gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99gに対してステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加して混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル10mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表４に示した。【０１０３】
実施例１５
塩酸ドネペジル（エーザイ（株））130g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）624g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）780g及び乳糖988gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）52gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99gに対してステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル10mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表４に示した。【０１０４】
実施例１６
塩酸ドネペジル（エーザイ）130g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）780g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）858g及び乳糖754gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）52gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル10mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表４に示した。【０１０５】
実施例１７
塩酸ドネペジル（エーザイ）130g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）832g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）962g及び乳糖598gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）52gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、上記造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル10mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表４に示した。【０１０６】
実施例１８
塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.  Czech  Republic）12g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）28．8g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）36g及び乳糖39．6gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）2.4gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。【０１０７】
実施例１９
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）6g、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）12g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）28．8g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）36g及び乳糖45．6gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）2.4gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、造粒物109g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、220mg中に、塩酸ドネペジル10ｍｇ及び塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの圧縮成型物を得た。この得られた圧縮成型物に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。【０１０８】
上記実施例に係るマトリックス型徐放性製剤の顕著な優れた効果を示す為に、以下に比較例１および２を挙げる。【０１０９】
比較例１
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）750mg、乳糖1920mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表１に示した。【０１１０】
比較例２
塩酸ドネペジル（エーザイ）300mg、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）375mg、乳糖2295mg、ステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）30mgを乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表５に示した。【０１１１】
実施例２０
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）7g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）37．8g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）22．4g及び乳糖68．18gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）4．2gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、造粒物99．7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0．3gを添加し混合し、単発打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に、塩酸ドネペジル10ｍｇを含有する直径8mmの錠剤を得た。溶出試験の結果を表４に示した。【０１１２】
実施例２１−２３及び比較例３
表１１の配合量に従って、各成分を乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤（錠剤重量200mg）を得た。また、溶出試験の結果を表６及び表７に示した。【０１１３】
【表１１】
0004999466.tif 000012
【０１１４】
実施例２４
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）3.5g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）37.8g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）22.4g及び乳糖（Pharmatose200M、DMV社）73.5gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達）2.8gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、パワーミルを用いて整粒した。整粒後、造粒物5000mg当りステアリン酸カルシウム（Merck  KGaA,  Darmstadt,  Germany）50mgを添加し混合し、オートグラフ5000A（島津製作所）を用いて、打錠圧1200kgfで製錠することにより、202mg中に、塩酸ドネペジル5ｍｇを含有する直径8mmの圧縮成型物を得た。【０１１５】
実施例２５
塩酸ドネペジル（エーザイ）700ｇ、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）2700g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）2100g及び乳糖4250gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)220gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル14mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライパープル（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。【０１１６】
実施例２６
塩酸ドネペジル（エーザイ）700ｇ、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）2700g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1900g及び乳糖4450gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)220gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル14mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライパープル（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。【０１１７】
実施例２７
塩酸ドネペジル（エーザイ）700ｇ、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）2700g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1900g及び乳糖4420gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)250gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル14mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライパープル（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表８及び図７に示した。【０１１８】
実施例２８
塩酸ドネペジル（エーザイ）1050g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）3780g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）2240g及び乳糖6538gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)350gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル15mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライパープル（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表８及び図８に示した。【０１１９】
実施例２９
塩酸ドネペジル（エーザイ）1400g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）3500g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）2520g及び乳糖6118gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)420gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル20mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライレッド（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表８及び図８に示した。【０１２０】
実施例３０
塩酸ドネペジル（エーザイ）1150g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）2500g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）1800g及び乳糖4220gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)300gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル23mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライレッド（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表８及び図９に示した。【０１２１】
実施例３１
塩酸ドネペジル（エーザイ）1150g、エトセル10FP（エチルセルロース、Dow  Chemical  Company）2200g、オイドラギットL100-55（Rohm  GmbH  &  Co.  KG）2100g及び乳糖4220gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)300gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、流動層乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、顆粒99.7g当りステアリン酸マグネシウム（Mallinckrodt  Baker,  Inc.）0.3gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に塩酸ドネペジル23mgを含有する直径8mmの錠剤を得た。得られた錠剤に対し、オパドライレッド（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。溶出試験の結果を表８及び図９に示した。【０１２２】
実施例３２−３８
上記に記載した製造方法に従って、表１２に示したフィルム錠を得ることもできる。表１２は、フィルム錠1錠あたりの配合量（mg）を示している。【０１２３】
【表１２】
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【０１２４】
実施例３９−４４及び比較例４−５
表１３の配合量に従って、各成分を乳鉢中で混合した。上記混合物を200mg採取し、オートグラフAG5000A（島津製作所）を用いて製錠し、それぞれ塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの錠剤（錠剤重量200mg）を得た。【０１２５】
【表１３】
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【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明によると、０．１Ｎ  塩酸水溶液及びpH６．０の中性水溶液における溶解度が、pH８．０の塩基性水溶液における溶解度よりも高い塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤において、その溶出初期における塩基性薬物又はその塩の溶出のpH依存性を小さくし、且つ、酸性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率と中性試験液中での塩基性薬物又はその塩の溶出率の比（酸性試験液中での溶出率／中性試験液中での溶出率）が、溶出試験の進行に伴い、経時的に低減する（溶出試験の溶出初期に比べ溶出後期で減少する）マトリックス型徐放性製剤が調製可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】本発明による実施例２及び実施例４のマトリックス型徐放性製剤の０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である（対照実験：比較例１）。
【図２】本発明による実施例２及び実施例４のマトリックス型徐放性製剤のpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である（対照実験：比較例１）。
【図３】本発明による実施例１４〜１７のマトリックス型徐放性製剤の０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である。
【図４】本発明による実施例１４〜１７のマトリックス型徐放性製剤のpH６．８の5５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である。
【図５】本発明による実施例１２及び実施例１３のマトリックス型徐放性製剤の０．１Ｎ  塩酸水溶液における塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である（対照実験：比較例２）。
【図６】本発明による実施例１２及び実施例１３のマトリックス型徐放性製剤のpH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液における塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である（対照実験：比較例２）。
【図７】本発明による実施例２７のマトリックス型徐放性製剤の試験液Ａ及び試験液Ｂにおける塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である。
【図８】本発明による実施例２８及び実施例２９のマトリックス型徐放性製剤の試験液Ａ及び試験液Ｂにおける塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である。
【図９】本発明による実施例３０及び実施例３１のマトリックス型徐放性製剤の試験液Ａ及び試験液Ｂにおける塩酸ドネペジルの溶出試験の結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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