(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005041646.tif 000003
[式中、
Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むハロゲン化アルキル基または-(ＣＨ2)n-ＯＲ9基であり、ここで、ｎは１〜６の整数(１および６を含む)であり、Ｒ9は水素または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は、互いに独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、
Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基または１〜６個の炭素原子を含むフッ素化アルコキシ基である]
で示される２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールを式(II)で示される化合物に酸化するための方法であって、該酸化を、過炭酸ナトリウムおよびモリブデン塩からなる触媒を添加することにより行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
モリブデン塩がモリブデン酸アンモニウムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
モリブデン塩の比率がチオエーテルに対して０.３〜７重量％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
モリブデン塩の比率がチオエーテルに対して０.５〜５重量％であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
過炭酸ナトリウムのチオエーテルに対するモル比が０.５〜１.４であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
過炭酸ナトリウムのチオエーテルに対するモル比が０.６〜１.２であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応温度が−１０〜２５℃であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応温度が−５〜２０℃であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が低分子量のアルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
低分子量のアルコールがメタノールであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ランソプラゾールの製造方法であって、合成の最後の段階を、請求項１〜１０のいずれかに従う、式(Ｉ)で示される２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールの酸化によって行うことを特徴とする方法。
【請求項１２】
２-[[[３-メチル-４-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジニル]メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾールのチオエーテル基のスルホキシド基への酸化を、溶媒としてのメタノール中、過炭酸ナトリウムを最初のチオエーテルに対して０.６〜１.２のモル比で用い、触媒としてのモリブデン酸アンモニウムをチオエーテルに対して０.５〜５重量％の範囲内の比率で用い、−５〜２０℃の反応温度で行うことを特徴とする、請求項１１に記載のランソプラゾールの製造方法。
【請求項１３】
オメプラゾールの製造方法であって、合成の最後の段階を、請求項１〜１０のいずれかに従う、式(Ｉ)で示される２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールの酸化によって行うことを特徴とする方法。
【請求項１４】
２-[[(３,５-ジメチル-４-メトキシ-２-ピリジニル)メチル]チオ]-５-メトキシ-１Ｈ-ベンズイミダゾールのチオエーテル基のスルホキシド基への酸化を、溶媒としてのメタノール中、過炭酸ナトリウムを最初のチオエーテルに対して０.６〜１.２のモル比で用い、触媒としてのモリブデン酸アンモニウムをチオエーテルに対して０.５〜５重量％の範囲内の比率で用い、−５〜２０℃の反応温度で行うことを特徴とする、請求項１３に記載のオメプラゾールの製造方法。
【請求項１５】
ラベプラゾールの製造方法であって、合成の最後の段階を、請求項１〜１０のいずれかに従う、式(Ｉ)で示される２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールの酸化によって行うことを特徴とする方法。
【請求項１６】
２-[[[３-メチル-４-(３-メトキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾールのチオエーテル基のスルホキシド基への酸化を、溶媒としてのメタノール中、過炭酸ナトリウムを最初のチオエーテルに対して０.６〜１.２のモル比で用い、触媒としてのモリブデン酸アンモニウムをチオエーテルに対して０.５〜５重量％の範囲内の比率で用い、−５〜２０℃の反応温度で行うことを特徴とする、請求項１５に記載のラベプラゾールの製造方法。
【請求項１７】
パントプラゾールの製造方法であって、合成の最後の段階を、請求項１〜１０のいずれかに従う、式(Ｉ)で示される２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールの酸化によって行うことを特徴とする方法。
【請求項１８】
５-ジフルオロメトキシ-２-[[(３,４-ジメトキシ-２-ピリジニル)メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾールのチオエーテル基のスルホキシド基への酸化を、溶媒としてのメタノール中、過炭酸ナトリウムを最初のチオエーテルに対して０.６〜１.２のモル比で用い、触媒としてのモリブデン酸アンモニウムをチオエーテルに対して０.５〜５重量％の範囲内の比率で用い、−５〜２０℃の反応温度で行うことを特徴とする、請求項１７に記載のパントプラゾールの製造方法。
【請求項１９】
２-[[[３-メチル-４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾールの製造方法であって、合成の最後の段階を、請求項１〜１０のいずれかに従う、式(Ｉ)で示される２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールの酸化によって行うことを特徴とする方法。
【請求項２０】
２-[[[３-メチル-４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾールのチオエーテル基のスルホキシド基への酸化を、溶媒としてのメタノール中、過炭酸ナトリウムを最初のチオエーテルに対して０.６〜１.２のモル比で用い、触媒としてのモリブデン酸アンモニウムをチオエーテルに対して０.５〜５重量％の範囲内の比率で用い、−５〜２０℃の反応温度で行うことを特徴とする、請求項１９に記載の２-[[[３-メチル-４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、チオエーテル基をスルホキシド基に酸化するための方法に関する。より具体的には、本発明は、以下の式(Ｉ)で示される化合物中のチオエーテル基をスルホキシド基に酸化して、以下の式(II)で示されるスルフィニル誘導体を得るための方法に関する。以下の式(Ｉ)および(II)において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は、互いに独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基または１〜６個の炭素原子を含むフッ素化アルコキシ基であり、Ｒ1は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むハロゲン化アルキル基または-(ＣＨ2)n-ＯＲ9のような基であり、ｎは１〜６の整数(１と６を含む)であり、Ｒ9は水素または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。
【化２】
0005041646.tif 000002
【０００２】
(背景技術)
式(II)で示される化合物を合成するための方法の開発、特に、重要な治療活性を有する化合物、例えば、ランソプラゾール(lansoprazol)、２-[[[３-メチル-４-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール、オメプラゾール(omeprazol)、２-[[(３,５-ジメチル-４-メトキシ-２-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-５-メトキシ-１Ｈ-ベンズイミダゾール、ラベプラゾール(rabeprazol)、２-[[[３-メチル-４-(３-メトキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール、ならびに、パントプラゾール(pantoprazol)、５-ジフルオロメトキシ-２-[[(３,４-ジメトキシ-２-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール(これらは、胃分泌を抑制する薬物として知られ、胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍などの胃腸疾患を治療するために哺乳動物に投与されている)を得ることを意図する方法の開発は、多くの特許の対象となっているが、これらは、これらの方法に関連するある種の重大な欠点を解決していない。
【０００３】
この意味で当分野においては、式(II)で示される２-(２-ピリジニルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾールのいくつかの合成方法が知られている。これらの方法は、基本的には前駆体チオエーテルの合成およびその後のスルフィニル基への酸化を含んでなる。ランソプラゾールおよび関連の生成物を合成するためのいくつかの方法が、例えば、欧州特許ＥＰ-１７４７２６に記載されている。この特許は、ｍ-クロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸もしくは過リンゴ酸、亜臭素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸ナトリウム、または過酸化水素のいずれかを用いてイオウを酸化するための方法を記載している。
【０００４】
国際特許出願公開ＷＯ９８／０９９６２は、オメプラゾールの製造方法であって、そのチオエーテル前駆体を、水および塩素化有機溶媒からなる２相媒体中でペルオキシ酢酸を用いて酸化することによる方法を記載している。同様に、国際特許出願公開ＷＯ９９／２５７１１は、オメプラゾールの分離方法であって、チオエーテル前駆体の酸化を、チタン錯体の存在下にクメナム(cumenum)ヒドロペルオキシドまたはｔ-ブチルヒドロペルオキシドを用いて行う方法を記載している。
【０００５】
欧州特許ＥＰ-３０２７２０は、２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールのような化合物のチオエーテル基の酸化を、過酸化水素を用い、触媒として五酸化バナジウム、メタバナジン酸ナトリウム、メタバナジン酸アンモニウムまたはバナジウム(IV)アセチルアセトネートを用いて行う方法を記載している。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ９８／４０３７８は、２-(２-ピリジニルメチルチオ)ベンズイミダゾールのような化合物のチオエーテル基の酸化を、ペルオキシ型の化合物、例えば、過酸、アルキルヒドロペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、過酸化水素、メタ過ヨウ素酸塩およびテトラアルキルアンモニウム過ホウ酸塩などによって行い、触媒としてバナジウム化合物を使用する方法を記載している。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ９９／０２５２１は、無水酸または金属触媒の存在下にペルオキソホウ酸塩を使用するか、あるいは、塩基の存在下にＮ-ハロスクシンイミド、１,３-ジハロ-５,５-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩を使用することに基づく、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための方法を記載している。
【０００８】
スペイン特許ＥＳ-２１０５９５３は、ホスホタングステン酸Ｈ3(Ｐ(Ｗ3Ｏ10)4)ｘＨ2Ｏによって触媒させ、炭酸水素ナトリウム媒体中で過酸化水素を使用することに基づく、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための条件を記載している。
【０００９】
スペイン特許ＥＳ-２０６０５４１は、触媒としてＭoおよびＶアセチルアセトネートの存在下に、過酸化水素を用いて、またはケトンの存在下または非存在下に、ペルオキシモノ硫酸カリウムを用いてイオウをスルホキシドに酸化するための方法を記載している。
【００１０】
バナジウムによって触媒されるｔ-ブチルヒドロペルオキシドを用いるイオウからスルホキシドへの酸化を記載する別の特許は、スペイン特許ＥＳ-２０６３７０５であり、これはランソプラゾールを合成するためのものである。
【００１１】
米国特許ＵＳ-５３７４７３０は、バナジウムアセチルアセトネートによって触媒される過酸化水素を用いる、イオウからスルホキシドへの酸化段階を記載している。
【００１２】
スペイン特許ＥＳ-２０３６９４８は、ランソプラゾールを合成するための方法であって、最後の段階が、Ｗまたはモリブデン触媒を用い、過酸化水素または第四アンモニウム塩の存在下にｍ-クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを用いて、ランソプラゾールのチオエーテル前駆体をスルホキシドに酸化することからなる方法を記載している。
【００１３】
当分野での状況から、酸化のために最先端で開発され、より広く使用されている方法は、バナジウム触媒を使用する方法であると考えられる。これらの基本的な方法の中で、最も効率的な方法は、過酸化水素およびバナジウム触媒を使用する方法、ならびに、モノペルオキシフタル酸マグネシウム(ＭＭＰＰ)を使用する方法である(欧州特許ＥＰ-５３３２６４に記載)。これにもかかわらず、これらの方法には未解決の欠点が存在している。これらは、例えば、バナジウム化合物の毒性が比較的高いこと、ＭＭＰＰが工業的に使用するのに高いこと、ならびに、反応副生成物としてフタル酸を生成することである。最後に、両方の場合において、過剰酸化のために不純物としてスルホンおよびＮ-オキシドが生成することである。これら不純物の生成は、明らかに、上記生成物のいずれかを得るための方法のコスト増につながる。
【００１４】
また、過酸化水素およびモリブデン触媒の使用を含んでなる、ランソプラゾールのチオエーテル前駆体を酸化するために記載されている方法も、その方法が望ましくない副生成物として大量のスルホンおよびいくらかのＮ-オキシドを生成するという欠点を有しているので、良好な結果を与えない。
【００１５】
従って、これらのチオエーテルをスルホキシドに酸化するための改良法、特に、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールまたはこれらの前駆体の合成に適用できる改良法を開発する必要性が存在している。
【００１６】
(発明の開示)
本発明は、チオエーテル基をスルホキシド基に酸化するための方法、特に、上で規定した式(Ｉ)で示される化合物のチオエーテル基を、式(II)で示されるスルフィニル誘導体に酸化するための方法に関する。
【００１７】
本明細書において使用する「１〜６個の炭素原子を含むハロゲン化アルキル基」なる用語は、１またはそれ以上の水素原子の代りに１またはそれ以上のハロゲン原子(好ましくは、フッ素または塩素)を含有する、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。同様に、「１〜６個の炭素原子を含むフッ素化アルコキシ基」なる用語は、１またはそれ以上の水素原子の代りに１またはそれ以上のフッ素原子を含有する、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、例えば、２,２,２-トリフルオロエトキシまたはジフルオロメトキシを意味する。
【００１８】
本方法は、触媒としてモリブデン塩(好ましくは、モリブデン酸アンモニウム)の存在下に過炭酸ナトリウムを用いるチオエーテルの酸化を含んでなる。この新規な方法は、当分野の状況の説明において記載した種々の方法よりも効率が高いことがわかった。さらに、過炭酸ナトリウムは、取扱いが容易であり、比較的安定であり、貯蔵が簡単である酸化剤として抜きん出ている。
【００１９】
本発明の方法は、従来の方法に対して多くの改善を示す。これらは、例えば、以下のようなものである：
・使用する試薬が市販品から得られる；
・モリブデン触媒が、バナジウム触媒よりも毒性が低い；
・反応混合物のｐＨがわずかに塩基性であり、従って、溶液中でのランソプラゾールなどの化合物の安定性に適している；
・不純物としてのＮ-オキシドの生成が認められないか、または無視しうる量で認められる；
・生成するスルホンの割合(％)が低い；
・酸化された生成物を、反応媒体中での沈殿によって単離することができる；
・試料の最初の精製を、制御したｐＨでの分画沈殿によって行うことができる。
【００２０】
さらに、酸化をバナジウム触媒を用いて試みたが、得られた結果は満足しうるものではなかった。
【００２１】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明の方法の好ましい実施においては、過炭酸ナトリウムの式(Ｉ)のチオエーテルに対するモル比が０.５〜１.４、好ましくは０.６〜１.２の範囲内であるモル比を用いて酸化を行う。
【００２２】
使用する触媒(モリブデン塩)の量は、式(Ｉ)のチオエーテルに対して、０.３〜７重量％、好ましくは０.５〜５重量％である。
【００２３】
酸化反応のために使用する溶媒は、低分子量のアルコール、好ましくはメタノールである。
【００２４】
反応温度は、−１０〜２５℃、好ましくは−５〜２０℃である。
【００２５】
式(II)の化合物の中には、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよび２-[[[４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾールが含まれ、これらは、本発明によって提供される方法に従い、チオエーテル基をスルホキシド基に酸化することによって対応するチオエーテル前駆体から得ることができる。特定の実施においては、式(II)の化合物は、対応する式(Ｉ)のチオエーテル前駆体中に存在するチオエーテル基を、メタノール(溶媒)中、最初のチオエーテルに対して０.６〜１.２の範囲内のモル比で過炭酸ナトリウムを用いて、最初のチオエーテルに対して０.５〜５重量％のモリブデン酸アンモニウムの比にあるモリブデン酸アンモニウム(触媒)の存在下、−５〜２０℃の温度でスルホキシドに酸化することによって得られる。
【００２６】
２-[[[４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾールは、ヒドロキシ基からメトキシ基への変換によってラベプラゾールを合成するための原料として使用することができる。
【００２７】
(実施例)
以下の実施例は、説明の目的にのみ挙げたものであって、本発明の範囲を規定するものと理解すべきではない。
実施例１：ランソプラゾールの製造
２-[[[３-メチル-４-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジニル]メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾール(１０ｇ)をメタノール(５０ｍｌ)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(０.３ｇ)を加えた。この溶液を１０℃まで冷却し、過炭酸ナトリウム(３.３５ｇ)を徐々に加え、同温度で１５時間撹拌を続けた。反応終了後、水(２５０ｍｌ)を加え、得られた混合物のｐＨを、１０％酢酸を用いて１０に調節した。この混合物の撹拌を１時間続け、得られた固体を濾過し、次いで水で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。これにより、９.４ｇ(収率９０％)のランソプラゾールが得られた。
【００２８】
実施例２：オメプラゾールの製造
２-[[(３,５-ジメチル-４-メトキシ-２-ピリジニル)メチル]チオ]-５-メトキシ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(３０ｇ)をメタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(０.９ｇ)を加えた。この溶液を１０℃まで冷却し、過炭酸ナトリウム(１１.７ｇ)を徐々に加え、この温度で１５時間維持し、次いで、水(４５０ｍｌ)を徐々に加え、そのｐＨを１０％酢酸を用いて８.６に調節した。得られた固体を濾過し、次いで水およびアセトンで洗浄した。真空オーブンにおいて３０／３５℃で乾燥した後、２５.４ｇ(収率８１％)のオメプラゾールが得られた。
【００２９】
実施例３：ラベプラゾールの製造
２-[[[３-メチル-４-(３-メトキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾール(２.３ｇ)をメタノール(１１.５ｍｌ)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(９０ｍｇ)を加えた。この溶液を５℃まで冷却し、過炭酸ナトリウム(０.８７ｇ)を加え、次いでこの温度で６時間撹拌を続けた。反応終了後、水(２２ｍｌ)を加え、次いで２０℃に加熱し、混合物のｐＨを酢酸を用いて７.５に調節した。この混合物をジクロロメタン(５０ｍｌ)で抽出し、有機相を分離し、次いで、この有機相を水(１００ｍｌ)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。２.０ｇ(収率８１％)のラベプラゾールが得られた。
【００３０】
実施例４：パントプラゾールの製造
５-ジフルオロメトキシ-２-[[(３,４-ジメトキシ-２-ピリジニル)メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾール(３１０ｍｇ)をメタノール(１.５ｍｌ)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(１２ｍｇ)を加えた。この溶液を５℃まで冷却し、過炭酸ナトリウム(０.１１ｇ)を加え、次いで同温度で４時間撹拌を続けた。反応終了後、水(３ｍｌ)を加え、次いで２０℃に加熱し、混合物のｐＨを酢酸を用いて７.５に調節した。この混合物をジクロロメタン(５ｍｌ)で抽出し、有機相を分離し、次いで、水(１０ｍｌ)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。２７４ｍｇ(収率８８％)のパントプラゾールが得られた。
【００３１】
実施例５：２-[[[３-メチル-４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾールの製造
２-[[[４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル]メチル]チオ]-１Ｈ-ベンズイミダゾール(２.２ｇ)をメタノール(１１.５ｍｌ)に溶解し、モリブデン酸アンモニウム(９０ｍｇ)を加えた。この溶液を５℃まで冷却し、過炭酸ナトリウム(０.８７ｇ)を加え、次いで同温度で６時間撹拌した。反応終了後、水(２２ｍｌ)を加え、次いで２０℃に加熱し、混合物のｐＨを酢酸を用いて７.５に調節した。この混合物をジクロロメタン(１５０ｍｌ)で抽出し、有機相を分離した。溶媒を減圧下で蒸発させて、２.０ｇ(収率８６％)の２-[[[４-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾールを得た。