(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心臓に細胞を送達するためのシステムにおいて、
カテーテルから成る心臓内薬物投与用装置を備え、前記カテーテルが当該カテーテルの位置に応じて信号を発生する少なくとも１個の位置センサー、および前記細胞を送達するための薬物送達装置を有しており、さらに、
前記カテーテルを前記心臓の一室内の部位に挿入する手段と、
前記細胞を送達する前に前記心臓の生存度を検量する手段と、
前記部位に前記細胞を送達する手段と
を備え、
前記位置センサーからの信号に応じて、前記心臓の前記検量された生存度に基づき、前記薬物送達装置が前記細胞を送達するようになっており、
前記カテーテルは、前記位置センサーから得た位置情報により決定された斜角に前記位置センサーを用いて位置決めされ、前記細胞が前記部位に、前記斜角で送達され、
前記薬物送達装置が螺旋状の針を備えている、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記細胞が筋芽細胞または筋細胞である、システム。
【請求項３】
請求項１または２に記載のシステムにおいて、前記心臓の生存度を検量する手段が、前記心臓のマップを作成することにより前記生存度を検量する、システム。
【請求項４】
請求項３に記載のシステムにおいて、前記検量には、前記マップ上における前記心臓の虚血領域を特定することが含まれる、システム。
【請求項５】
請求項４に記載のシステムにおいて、前記検量には、前記虚血領域内における前記部位を決定することが含まれる、システム。
【請求項６】
請求項５に記載のシステムにおいて、前記心臓の生存度を検量する手段は、前記細胞を送達した後に前記心臓の生存度を検量することにも用いられる、システム。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記細胞が脈管形成因子を発現できる発現ベクターである、システム。
【請求項８】
請求項７に記載のシステムにおいて、前記発現ベクターが組換え分子を含む、システム。
【請求項９】
請求項７または８に記載のシステムにおいて、前記脈管形成因子が成長因子である、システム。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記細胞が別の細胞と細胞融合可能なものである、システム。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記細胞が提供者から入手したものである、システム。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記細胞が送達される前に処理されたものである、システム。
【請求項１３】
請求項１２に記載のシステムにおいて、前記細胞が免疫抑制剤により処理されたものである、システム。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載のシステムにおいて、前記処理が遺伝的に優れた細胞を生じさせるものである、システム。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記細胞が異種移植片である、システム。
【請求項１６】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記針が後退可能である、システム。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のシステムにおいて、前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る、システム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
本出願は１９９８年２月５日に出願された米国特許出願第０９／０１９，４５３号の一部継続出願に基づく優先権主張を伴うものである。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般に侵襲性の心臓治療のための方法および装置に関し、特に、心臓虚血症の最少侵襲性の治療のための方法および装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
心臓病または心不全は依然として西洋世界における死亡の主原因となっている。心臓病の最も一般的な形態の一例は、慢性の冠動脈病またはこれに続く急性の心筋梗塞のいずれかにより生じる、血液灌流の欠乏による心筋層内における虚血領域の形成である。虚血領域内の細胞は最終的に死に至る段階的かつ概ね不可逆的な退化過程を示す（M. C. FishbeinおよびM. B. McLean他の「ラットにおける実験的心筋梗塞（Experimental myocardial infarction in the rat）」（Am. J. Pathol. ９０巻、第５７頁乃至第７０頁、１９７８年）を参照されたい）。この過程は虚血領域の生存能力の相当な進行的退化として発現される。
【０００３】
冠動脈病状を治療するための現在において有効と考えられる手法は噴門上部の冠動脈樹状部における大きな局在化部分への血流の回復（血管形成）およびバイパス移植による冠動脈内における閉塞部の全体的バイパス処理を含む。
【０００４】
また、例えば、嫌気性細胞の生存能力を延長する細胞保護性の化合物の投与等の薬物投与、および心筋患部への血液供給を改善する心筋血管再生等は（一部はまだ試験中であるが）虚血症を治療するための別の治療手法である。
【０００５】
虚血組織への酸素供給量を増大するために心臓内において新しい副行血管が成長し得ることが心筋虚血症の一部の場合において観察されている。このような現象は新脈管形成として知られている。脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）等の成長因子として知られる天然物質に基づいてこのような新脈管形成を制御する機構を理解することにおける最近の進歩に伴って、心臓への外因性脈管形成成長因子の投与に基づく新しい有望な治療形態が開発されてきた。
【０００６】
このような慢性および／または急性の虚血症の軽減において見られる成長因子の有効な作用を説明するために幾つかの機構が提案されている。これらの機構には、新脈管形成、筋細胞の生存能力および障害に対する抵抗力の増大、虚血障害を受けた内皮依存の血管運動の回復、先在する副行血管の漸増が含まれる（本明細書に参考文献として含まれるJ. A. WareおよびM. Simons の「虚血性心臓病における新脈管形成（Angiogenesis in ischemic heart disease）」（Nature Medicine、 ３（２）巻）、第１５８頁乃至第１６４頁、１９９７年）を参照されたい）。
【０００７】
Harada他（「塩基性線維芽細胞成長因子は慢性虚血症の豚の心臓における心筋機能を改善する（Basic fibroblast growth factor improves myocardial function in chronically ischemic porcine hearts）」（J. Clin. Invest.、９４巻、第６２３頁乃至第６３０頁、１９９４年、本文献は本明細書に参考文献として含まれる）は段階的（人為的に誘導した）冠動脈閉塞部を有する豚への塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の外膜周囲投与により冠動脈血流の改善および梗塞領域の減少が改善され、ペーシング誘導性の血流力学的衰退が防止できることを報告している。この成長因子は、ｂＦＧＦを含有するビーズを保有する多数個のカプセルを供給してこれらを動脈に固定することにより閉塞した動脈およびその周辺の動脈の両方に管腔の外部から投与される。これらのビーズはｂＦＧＦが心筋の患部領域に効果的に吸収されて運ばれるように一定の延ばされた時間にわたって所定速度でそれらのｂＦＧＦ内容物を徐々に放出するように構成されている。
【０００８】
一方、継続的な全身的注入を含むｂＦＧＦの静脈内投与は、外膜周囲投与に比べて、主に血流により薬物が流れ出して希釈され、その維持時間が短くなる理由により、消極的な血管形成作用しか示さないことが報告されている（E. R. Edelman 他の「塩基性線維芽細胞成長因子の脈管周囲および静脈内投与：脈管および中実組織沈着（Perivascular and intravenous administration of basic fibroblast growth factor: Vascular and solid organ deposition）」（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、９０巻、第１５１３頁乃至第１５１７頁、１９９３年）およびWhalen他の「静脈投与されたｂＦＧＦの運命およびヘパリンの作用（The fate of intravenously administered bFGF and the effect of heparin）」（Growth Factors 、１巻、第１５７頁乃至第１６４頁、１９８９年）、およびE. F. Unger 他の「副行血流を改善する介入作用を評価するためのモデル：犬の左冠動脈内への薬剤の継続的な投与（A model to assess interventions to improve collateral blood flow: continuous administration of agents into the left coronary artery in dogs）」（Cardiovasc. Res.、２７巻、第７８５頁乃至第７９１頁、１９９３年）を参照されたい。なお、これらは本明細書に参考文献として含まれる）。
【０００９】
さらに最近の文献（K. Harada他の「慢性心筋虚血症における脈管内皮成長因子の投与（Vascular endothelial growth factor administration in chronic myocardial ischemia）」（Am. J. Physiol. ２７０巻 [Heart Circ. Physiol. ３９巻]、第１７９１頁乃至第１８０２頁、１９９６年）、本文献は本明細書に参考文献として含まれる） において、著者は豚における脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と同様の有効な脈管形成作用を報告している。このＶＥＧＦはアメロイド・コンストリクタ（ameroid constrictor)（すなわち、動脈の段階的閉塞部を誘発するために動脈の周辺に配置した適当な内径の外部リング）の近くに配置されて当該コンストリクタの先端側における心筋糸に直接固定されたマイクロカテーテルにより投与される。このマイクロカテーテルは胸壁の内側で心臓周囲の空腔部の外側に配置された浸透圧ポンプ（カリフォルニア州パロ・アルトのAlzaによるALZET）に接続している。
【００１０】
新脈管形成を刺激するための別の手法として遺伝子療法がある。SimonsおよびWareの「空腹状態の心臓用の食物（Food for starving heart）」（Nature Medicine1、２（５）巻、第５１９頁乃至第５２０頁、１９９６年、本文献は本明細書に参考文献として含まれる）は導入物質としてアデノウイルスベクターを用いる遺伝子導入送達手法により投与した場合のインビボでの心筋の新脈管形成を誘発する能力を有するさらに別の成長因子ＦＧＦ−５を報告している。同様に、J. M. Isner の「虚血組織の脈管再生のための新脈管形成（Angiogenesis for revascularization of ischaemic tissues）」（European Heart Journal、１８巻、第１頁乃至第２頁、１９９７年、本文献は本明細書に参考文献として含まれる）は遺伝子コード化脈管内皮成長因子（ｐｈＶＥＧＦ）を含む「裸のＤＮＡ（naked DNA）」の動脈内投与による重度の四肢虚血症の治療を報告している。すなわち、プラスミドＤＮＡの溶液を血管形成バルーンのヒドロゲル・コーティングに加えると、当該コーティングが遺伝子導入部位においてバルーンが膨張するまでこのＤＮＡを保持して、当該ＤＮＡが動脈壁に導入される。
【００１１】
これらの結果を合わせて考慮すると、成長因子に対応して選択される薬物送達手法は全身的（静脈内）よりも局所的送達手法にすべきであることが示されている。このような局在的送達の優先性は注入されるｂＦＧＦの半減期が短いこととその短い保持時間によると考えられる。一方、ｂＦＧＦの延長された全身的静脈内送達は治療後４週間経っても完全に消えない著しい血液学的毒性および血圧低下作用を生じることが報告されている。加えて、血流による薬物の流出に伴う希釈作用により、このような手法における薬物の必要量が許容度を超えて高くなる（本明細書に参考文献として含まれるJ. J. Lopez他の「塩基性線維芽細胞成長因子の局所的脈管周囲投与：薬物送達および毒物学的評価（Local perivascular administration of basic fibroblast growth factor: drug delivery and toxicological evaluation）」（Drug Metabolism and Disposition、２４（８）巻、第９２２頁乃至第９２４頁、１９９６年）、およびJ. J. LopezおよびM. Simonsの「心筋虚血症における局所的な脈管外からの成長因子の送達（Local extravascular growth factor delivery in myocardial ischemia）」（Drug Delivery、３巻、第１４３頁乃至第１４７頁、１９９６年）を参照されたい）。
【００１２】
一方、局所的な持続される送達は上記の不都合点の少なくとも一部分が無く、さらに効果的であることが明らかである。なお、上述のような現在において有効と考えられる技法を用いる局所的送達法における主な欠点は侵襲性が高いことである。すなわち、上記の文献に記載される方法は開胸手術を含む。従って、生理学的かつ治療的に明らかな利点があるにも関わらず、特に制御された放出投与法に基づく、心臓内薬物送達のための効果的で局所的目的の最少侵襲性の技法に適応し得る有効な技法が現在は存在しない。
【００１３】
全て本明細書に参考文献として含まれる米国特許第４，５７８，０６１号、同第４，５８８，３９５号、同第４，６６８，２２６号、同第４，８７１，３５６号、同第５，３８５，１４８号および同第５，５８８，４３２号は一般に内視鏡を伴う使用目的の患者の内部器官への流体および固体カプセルの薬物送達用のカテーテルを記載している。これらのカテーテルは一般的にその先端部に配置されて導管を介して流体または固体ディスペンサに連通している針または管を備えている。しかしながら、これらの開示されるカテーテルは治療用薬物の正確な位置制御された送達のための手段を備えていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の一部の態様における目的は心筋への薬物の心臓内投与のための正確な最少侵襲性の方法および装置を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明の一部の態様において、上記の方法および装置は制御された放出の薬物送達装置の正確な配置のために使用される。
【００１６】
なお、本特許出願の明細書および特許請求の範囲の記載内容において、用語の「制御された放出（contolled-release)」とは、ポリマーを基材とする遅速放出（slow-release）および局所的な継続的注入の全ての形態を含む、液体または溶解可能な化合物の持続された、制御された送達（delivery）の任意または全ての技法を意味する。
【００１７】
本発明の一部の態様は、脈管形成成長因子が境界生存能力を示す心臓虚血領域内に適当に投与された場合に新脈管形成を誘発および／または促進して血液灌流を増大するという上記の発見に基づいている。好ましくは、上記の成長因子は心臓組織内において既知の所定の深さに投与される。
【００１８】
従って、本発明の好ましい実施形態において、最少侵襲性の心臓内薬物送達（ＭＩ２Ｄ２）装置（すなわち心臓内薬物投与用装置）は、心臓の一室内に挿入するための先端部を有するカテーテルから成る。このカテーテルは心筋層内の１個以上の所定の場所に薬物を投与するために使用される。このカテーテルは上記１個以上の所定の場所のそれぞれの近くにカテーテルを案内して位置決めする位置センサーと、ディスペンサに連結されて所定の場所において薬物を投与するための薬物送達装置を備えている。この薬物送達装置はカテーテルの先端部またはこの近くに配置されて、薬物を心筋層内の適当な深さに注入または送達する。
【００１９】
本発明の一部の好ましい実施形態において、上記のカテーテルは薬物投与を必要とする心筋層内の部位の診断および特定用の１個以上の生理学的センサーをさらに備えている。好ましくは、これらのセンサーは成長因子を投与する必要のある虚血領域を特定するために使用される。最も好ましくは、これらの生理学的センサーを上記の位置センサーと共に使用して心臓の活性度マップを作成し、このマップに従って後に詳述するように薬物が投与される。
【００２０】
本発明の一部の好ましい実施形態において、上記カテーテルは所定量の薬物を計量して分配する薬物ディスペンサ（すなわち薬物送達装置）と、装置を制御しかつ始動するための制御回路を伴って動作する。このカテーテルにおける薬物送達装置は当該カテーテルの長さに沿って延在する内孔部または管のような適当な導管を介してディスペンサに連通しているのが好ましい。本発明の好ましい実施形態において、上記カテーテルおよびこれに付属する薬物送達装置は心筋層に成長因子を投与するために使用されるが、当該装置が別の種類の治療薬剤も正確に投与するために同様に使用できることが理解されると考える。
【００２１】
好ましくは、上記位置センサーは本明細書に参考文献として含まれるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ  ９６／０５７６８号において記載されるような磁気位置センサーにより構成されている。さらに好ましくは、上記カテーテルは、例えば、本特許出願の譲受人に譲渡されて本明細書に参考文献として含まれる米国仮特許出願第６０／０４２，８７２号において記載されるような操縦機構を備えている。あるいは、この操縦機構は全て本明細書に参考文献として含まれるＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＵＳ９５／０１１０３号または米国特許第５，４０４，２９７号、同第５，３６８，５９２号、同第５，４３１，１６８号、同第５，３８３，９２３号、同第５，３６８，５６４号、同第４，９２１，４８２号および同第５，１９５，９６８号のいずれかにおいて記載されるような当該技術分野において既知の任意の適当な種類のものであってよい。
【００２２】
上述したように、虚血領域の境界および心臓壁部内の深さに対する薬物投与部位の正確な位置は治療を有効に完了する上で重要であり、健康な組織における成長因子の過剰量の存在は当該領域に悪影響を及ぼす可能性がある。また、薬物が血液により洗い流される可能性のある、虚血領域の境界を越えた領域または心臓内壁の表面近くの領域への成長因子を投与することは治療の効果を低下させ、毒性の危険性を伴い、所望の治療効果を達成するために必要とされる薬物の量を不必要に増加する。それゆえ、薬物投与に指定された虚血領域に対してカテーテルを正確に案内して位置や方向を定めること、および、カテーテルの係合面と心臓壁部との間の適正な接触を確認することが重要である。
【００２３】
カテーテルの正確な位置および方向決めは上述した位置センサーおよび操縦機構により達成できる。さらに、本発明の一部の好ましい実施形態において、カテーテルは当該カテーテルおよび心臓壁部の間の接触を感知して確認するための１個以上の近接または接触センサーを備えている。また、これらの好ましい実施形態の一部において、カテーテルは当該カテーテルの先端部の表面上に配置された少なくとも３個の接触センサーを備えていて、カテーテルおよび心臓壁部の間の適正な接触を確認し、最終的に、注入した薬物の所望の深さへの浸透を確認することができる。
【００２４】
本発明の一部の好ましい実施形態においては、一方に適正に灌流されている領域があって他方に梗塞した不活性な領域がある、虚血状態ではあるが依然として生存能力のある心筋部分の領域を特定する生存マップに基づいてカテーテルが案内されて位置決めされる。このようなマップは、例えば、本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，５６８，８０９号またはＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１０号に記載される方法により製造することができ、当該方法においては、局所的な生存度（活性度）を示す心臓の幾何学的マップが形成される。好ましくは、このようなマップ上にカテーテルにより薬物を注入する位置の点格子により治療すべき虚血領域が標識される。好ましくは、このマップおよび格子は位置座標を伴って局所的組織生存度を示す心臓の生理学的活性度に基づいて決定される。
【００２５】
本発明の一部の好ましい実施形態において、生存度のマッピングが同一のカテーテルを用いる薬物投与により行われる。これらの実施形態においては、カテーテルは心筋組織の生存または非生存を決定するためのセンサーを備えている。このようなセンサーは１個以上の電気−生理学的検出装置または機械−生理学的検出装置を備えており、これらの検出装置は、上記の米国特許第５，５６８，８０９号およびＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１０号に記載されるように、それぞれ局所的な心筋の電気的または機械的な活性度を感知する。あるいは、または、さらに、上記のセンサーは光学センサーを備えており、当該光学センサーは、好ましくは、カテーテル内の適当な光源および光ファイバーによる光ガイド手段に連結されていて、当該技術分野において知られるように、生存度の指示手段としての心筋組織におけるＮＡＤＨの自己蛍光を検出する。
【００２６】
あるいは、上記の生存度マップは上述の方法の一つを用いて薬物投与の前に予め作成してＭＩ２Ｄ２装置の制御回路に供給できる。
【００２７】
本発明の一部の好ましい実施形態において、薬物送達装置は、例えば、上記の米国特許第４，５７８，０６１号、同第４，６６８，２２６号および同第５，５８８，４３２号において記載されるような好ましくは後退可能な中空の針を備えている。この針はカテーテルの心臓内への挿入および心臓からの除去時に後退しているが、カテーテルの先端部から延出して心臓の内側に薬物を送達する。好ましくは、この針は当該技術分野において既知のシリコン隔壁のような任意の適当なシール材によりシールされた開口部を通して延出して、カテーテル内への血液の逆流を防ぎながら、多数回の針の突出および後退を可能にしている。必要に応じて、例えば、上記の米国特許第４，８７１，３５６号に記載されるような弁を用いて、針自体をシールして血液成分が中に流入しないように防ぐことができる。
【００２８】
好ましくは、上記の薬物送達装置は針に連結した後退機構を備えていて、当該後退機構が薬物送達の前後においてそれぞれ針をカテーテルから突出および後退させて、多数回の突出／後退動作を可能にする。従って、この後退機構は当該技術分野において既知の制限されたストローク長を有するピストンまたは他の適当な装置により構成できる。好ましくは、センサーが上記の後退機構または針自体に連結していて、薬物投与に先立って、針がカテーテルから心臓壁部内に完全に突出した時点を感知できる。最も好ましくは、このセンサーは針がカテーテル内に完全に後退した時点も感知して、カテーテルが別の場所に安全に移動できることが確認できる。好ましくは、カテーテルが心臓壁部に適正に接触して針が所望の長さまで突出している場合を除いて、薬物投与が自動的に停止できる。あるいは、または、さらに、装置の使用者は、自動停止機能の有無によらず、針の位置を通知される。
【００２９】
さらに好ましくは、上記薬物送達装置またはディスペンサは、例えば、当該技術分野において既知の、圧力センサー、超音波トランスデューサまたは流量計のような閉塞検出装置を備えており、当該検出装置が針のあらゆる閉塞の発生または導管内の流動障害を感知する。このような閉塞検出により薬物の流動経路に沿って破裂を生じる可能性のある圧力蓄積を防ぐことができ、薬物の所望の場所への信頼性の高い投与が確実に行えるようになる。
【００３０】
一般的に、心筋層内の虚血領域は１０ｃｍ2 までの面積にわたって延在するが、局所的な成長因子の注入が及ぶ一般的な面積は僅かに数平方ミリメートルである。従って、患部領域全体に対して成長因子の投与のための単一の針を使用することは手間と時間がかかる。それゆえ、本発明の別の好ましい実施形態においては、薬物送達装置が、導管により供給される薬物送達マニホールドに接続していて集合的な突出−後退動作または独立的な突出−後退動作が可能な、互いに適当に離間する複数の針を備えている。
【００３１】
本発明の一部の好ましい実施形態においては、カテーテルによる薬物投与の制御が心臓の周期（心拍）に応じて調節される。好ましくは、薬物送達装置は心臓の周期に応じて周期的に変化する心臓壁部の厚さに応じて制御される。それゆえ、例えば、薬物が心臓拡張期の終点時において送達される場合は、心臓壁部がほぼ最小の厚さになっており、薬物が一般に心筋層内に最も深く分散される。
【００３２】
このような好ましい実施形態の一例において、カテーテルは、例えば、上記ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＵＳ９５／０１１０３号において記載されるような、心臓壁部の局所的な厚さを測定するために使用される超音波センサーをその先端部に備えている。このような厚さ測定を薬物放出の制御に使用することにより、上記のように、薬物を好ましくは２ｍｍ乃至３ｍｍの心筋層内の最適な深さに投与することができる。好ましくは、薬物投与部位における心臓壁部の厚さを心臓の周期における幾つかの時点において測定して、この厚さの測定値を用いて薬物投与の当該周期における時点を決定し、これに従って、薬物を放出するように薬物送達装置を制御する。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態を主に薬物投与について説明しているが、上記のような心臓壁部の厚さに対して薬物放出を制御する方法は別の種類の心臓療法にも適用できることが理解されると考える。例えば、この厚さによる制御法は不整脈の治療のための心臓組織の切除またはレーザー心筋脈管再生（ＬＭＲ）において有効に利用できる。例えば、ＬＭＲのための方法および装置は本明細書に参考文献として含まれるＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１１号において記載されている。経皮的心筋脈管再生（ＰＭＲ）として一般に知られるこれらの方法においては、カテーテルが心臓の中に挿入されて、レーザー・ビームがカテーテル内の導波管により伝送されて心臓の中を通して心筋層内に通路が形成される。また、心筋内外脈管再生（ＴＭＲ）として知られる別の方法においては、プローブが胸壁を通して挿入されて、心外膜および心筋層を通して心臓の一室内に進入する通路を形成するために使用される。
【００３４】
それゆえ、本発明の一部の好ましい実施形態においては、ＬＭＲに使用されるレーザーが心臓壁部の厚さに対応して制御される。好ましくは、ＬＭＲがＰＭＲ法により行われている場合に、レーザーは心臓壁部がほぼ最大の厚さになる心臓収縮期中に発射するように制御されて、レーザの通路が心臓壁部全体を貫通したり、心外膜を貫通する危険性を最小にする。一方、ＴＭＲ方を使用する場合は、レーザーが心臓拡張期中に発射されるように制御されて、最小のレーザー・エネルギーにより心臓壁部内に通路が形成できるようにする。
【００３５】
本発明の一部の好ましい実施形態において、ＬＭＲが脈管形成作用を高める成長因子の投与と共に使用される。このような実施形態においては、一体化されたカテーテルが上述した心臓内薬物送達用の構成要素と共にＬＭＲレーザー供給源およびカテーテル先端部における適当な光学装置に連結した導波管を備えている。このレーザーは心筋層内にＬＭＲ通路を形成するために作動し、その後に成長因子の投与量が当該通路の一部または全ての中に挿入される。ＬＭＲを伴う成長因子の使用は心臓の虚血領域内の新脈管形成をさらに容易にすると考えられる（例えば、上記のJ. A. WareおよびM. Simons を参照されたい）。
【００３６】
上記の好ましい実施形態において、成長因子の薬物が、例えば、上記の米国特許第４，５８８，３９５号または同第４，５７８，０６１号において記載されるような適当な固体薬物送達媒体により形成された遅速放出（slow-release）型カプセル内に収容されているのが好ましい。このカプセルはＬＭＲ通路内に挿入されるか、ＬＭＲを使用せずに心筋層内に押し込むことができる。このカプセルはその大きさが治療期間を通してほぼ一定に保たれるように構成されていて、カプセルが所定の場所に固定されてその偶発的な移動を防止することにより、当該治療期間中に適当な局所的薬物投与が確実に行えることが好ましい。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態においては、例えば、ＲＦ（高周波）または超音波放射のような別の種類の放射線による心臓組織の放射を伴って成長因子またはその他の薬物が投与される。
【００３８】
成長因子またはその他の薬物が液体の形態または液体キャリヤ内に分散した遅速放出型マイクロカプセルとして心筋層内に注入される本発明の一部の好ましい実施形態においては、薬物ディスペンサがカテーテルの基端部に連結した計量ポンプを備えている。このようなポンプは当該技術分野において既知であり、例えば、回転ピストン計量ポンプおよび往復運動ピストン計量ポンプ、蠕動ポンプまたはその他の任意の高精度で微容量液体を分配し得る容量形ポンプを含む。あるいは、このディスペンサは装置の使用者により手動で作動する医療用注射器により構成できる。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施形態、とりわけ、制御放出（controlled-release）型カプセルを採用する実施形態において、上記ディスペンサは別個のフィーダー（供給器）を備えている。好ましくは、このフィーダーはカプセル溜め、カプセルの通路を制御するための弁、チューブに沿うカプセルの通過を検出する検出器、およびカプセル溜めからチューブに沿ってカテーテルの先端部までカプセルを搬送するための制御された生理流体の供給手段により構成されている。
【００４０】
さらに、別の好ましい実施形態において、成長因子の投与が移植あるいはカテーテルまたはその一部分を一定の延長期間にわたって心筋層内に固定することにより行われる。このディスペンサは、例えば、浸透圧ポンプであって、患者の胸部内に移植されるのが好ましく、心臓内に残るカテーテルの部分に連結されて一定の延長期間にわたって治療を行う。必要に応じて、このディスペンサは患者の体外に配置されて、カテーテルの基端部が当該ディスペンサに体外で接続される。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態によれば、心臓の一室内に挿入されて心臓壁部内の一定の部位に係合するカテーテルを含む心臓内薬物投与用の装置が提供され、当該カテーテルは、心臓内におけるカテーテルの位置に応じて信号を発生する少なくとも１個の位置センサーと、上記位置センサーからの信号に応じて決定される部位に所望量の治療用薬物を投与する薬物送達装置を備えている。
【００４２】
好ましくは、上記の治療用薬物は成長因子である。この薬物は好ましくは固体カプセルを含む遅速放出型基材中に収容されているのが最も好ましい。
【００４３】
好ましい実施形態において、上記カテーテルは当該カテーテルの先端側の表面上に配置された接触センサーを備えており、当該センサーはカテーテル表面の心臓壁部に対する接触を感知する。好ましくは、この接触センサーは圧力センサーである。
【００４４】
好ましくは、上記位置センサーは外部から供給される磁場に応じて信号を発生する磁気位置センサーを含む。
【００４５】
好ましくは、上記位置センサーの信号は位置および方向の座標情報を発生するために用いられて、当該情報に応じて薬物投与量が送達される。
【００４６】
好ましい実施形態において、上記カテーテルは少なくとも１個の生理学的センサーを備えており、当該センサーが上記部位における心臓の生存度(viability）を示す信号を発生する。好ましくは、この少なくとも１個の生理学的センサーは電極を含む。さらに好ましくは、上記装置は上記信号に基づいて心臓の生存度マップを作成し、これに応じて薬物を投与する。
【００４７】
さらに、別の好ましい実施形態において、上記装置は心筋組織を照射するための放射線供給源を備えており、この場合に、上記カテーテルは放射線供給源に連携する導波管を備えている。好ましくは、上記薬物送達装置は照射により組織内に形成される通路の中に薬物を投与し、固体カプセルの形態で薬物を投与するのが最も好ましい。
【００４８】
好ましくは、上記の薬物送達装置は、カテーテルから延出し心臓組織内に進入して薬物投与量を送達する中空の針を含む。
【００４９】
好ましい実施形態において、上記の針は螺旋形状を有していて、当該針の回転移動により心臓壁部内の所定部位に固定される。
【００５０】
好ましくは、上記の針は薬物投与量の送達の前後においてカテーテル内に後退する。さらに好ましくは、この針はカテーテル内の開口部を通してカテーテルから延出し、この開口部は穿刺シール材により被覆されている。好ましくは、上記薬物送達装置は針を後退する移動機構を備えており、この場合に、当該移動機構はカテーテルから針が延出する距離を制御するのが好ましく、これにより、心臓壁部内に所定の深さで薬物が投与できる。
【００５１】
好ましい実施形態において、上記の薬物投与が所定部位における心臓壁部の厚さの変化に応じて制御される。好ましくは、上記カテーテルは心臓壁部の厚さを示す信号を発生する超音波トランスデューサを備えており、薬物送達装置が心臓壁部の所定の厚さにおいて薬物を投与するように制御される。
【００５２】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、心臓内治療用の装置が提供され、当該装置は、心臓の一室内に挿入されて心臓壁部に治療用薬物を投与するためのカテーテルと、心臓壁部の厚さに応じて信号を発生するセンサーと、上記センサーから信号を受信して心臓壁部の厚さに応じて治療を制御するコントローラにより構成されている。
【００５３】
好ましくは、上記センサーは超音波トランスデューサを備えており、当該トランスデューサは上記カテーテルの先端部近傍において当該カテーテルに固定されているのが好ましい。
【００５４】
あるいは、または、さらに、上記センサーは位置センサーを備えており、当該位置センサーは上記カテーテルの先端部近傍において当該カテーテルに固定されている。
【００５５】
好ましい実施形態において、上記カテーテルは薬物送達装置を備えており、上記の治療が心臓壁部内の一定部位への治療用物質の投与を含む。
【００５６】
さらに、別の好ましい実施形態において、上記装置は放射線供給源を備えており、この場合に、上記の治療は当該供給源による心筋組織の照射を含み、上記カテーテルは放射線供給源に連携する導波管を備えている。
【００５７】
好ましくは、上記コントローラは心臓の周期の一部分において上記治療用物質が投与されるように治療を制御する。好ましくは、上記コントローラは心臓壁部の厚さが最大の時、あるいは、心臓壁部の厚さが最小の時に治療用物質を投与するように治療を制御する。
【００５８】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、心臓内薬物投与のための方法が提供され、当該方法は、カテーテルを心臓の一室内に導入する工程と、上記カテーテルの位置座標を感知する工程と、上記座標を用いて所望部位における心臓壁部に係合した状態で上記カテーテルを位置決めする工程と、上記カテーテルを用いて上記部位に治療用薬物を投与する工程により構成されている。
【００５９】
好ましくは、上記治療薬物を投与する工程は成長因子の投与を含む。好ましくは、この成長因子は線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）あるいは脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含む。好ましい実施形態において、この成長因子は成長因子をコード化する遺伝子を含む。
【００６０】
好ましくは、上記治療薬物を投与する工程は心筋層内への薬物の遅速放出調製剤の注入を含む。好ましくは、この遅速放出調製剤は液体を含む。あるいは、この遅速放出調製剤は心筋層内に挿入される薬物を収容するカプセルを含む。
【００６１】
好ましい実施形態において、上記方法は心筋層の脈管再生を生じるための、好ましくはレーザー放射線による、心臓壁部の照射処理を含む。好ましくは、上記心臓壁部の照射処理は心筋層内の通路の形成を含み、上記治療用薬物の投与は当該通路内への薬物の挿入を含む。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、上記カテーテルの位置決め工程はカテーテル上に配置された接触センサーにより発生される信号を受信することによりカテーテルと心臓壁部との間の接触を確認する処理を含む。
【００６３】
好ましくは、上記方法は心臓から生理的信号を受信する処理を含み、この場合に、上記治療用薬物の投与が当該生理的信号に応じて薬物を投与する処理を含む。好ましくは、この生理的信号は機械−生理的信号および／または電気−生理的信号を含む。
【００６４】
好ましくは、上記治療用薬物を投与する工程が上記の生理的信号により決定される組織の生存度の測定値に応じて薬物を投与する処理を含み、当該治療用薬物の投与が概ね心臓における虚血状態であるが生存能力を有する領域にのみ薬物を投与する処理により構成されているのが好ましい。さらに好ましくは、上記治療法薬物を投与する工程が組織の生存度のマップに応じて薬物を投与する処理を含む。
【００６５】
好ましくは、上記位置座標を感知する工程がカテーテルの方向の座標を感知する処理を含み、上記カテーテルを位置決めする工程が当該方向の座標に応じて心臓壁部に対して所望の方向にカテーテルを配向する処理を含む。
【００６６】
さらに好ましくは、上記カテーテルを位置決めする工程が心臓の形状マップにおける薬物投与に対応する領域を画定する点の格子に対してカテーテルを位置決めする処理を含む。
【００６７】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、心臓内治療の方法が提供され、当該方法は、心臓の壁部の厚さにおける変化を示す信号を受信する工程と、上記厚さの変化に応じて心臓壁部における一定部位に治療用薬物を投与する工程により構成されている。
【００６８】
好ましくは、上記治療薬物を投与する工程はカテーテルを心臓の中に挿入して当該カテーテルを上記一定部位の近くに運搬する処理を含む。
【００６９】
さらに好ましくは、上記治療薬物を投与する工程はカテーテルを介して伝送されるレーザー放射線により心臓壁部を照射する処理を含む。
【００７０】
あるいは、または、さらに、上記治療薬物を投与する工程はカテーテルを用いて心臓壁部内に治療薬物を導入する処理を含む。
【００７１】
好ましくは、上記信号を受信する工程はカテーテルに固定されるセンサー、最も好ましくはカテーテルに固定される位置センサーからの信号を受信する処理を含む。
【００７２】
好ましい実施形態において、上記信号を受信する工程は超音波信号を受信する処理を含む。
【００７３】
さらに、別の好ましい実施形態において、上記信号を受信する工程は電気生理的信号を受信する処理を含む。
【００７４】
好ましくは、上記治療薬物を投与する工程は上記心臓壁部の厚さの変化に応じて治療薬物を制御する処理を含む。好ましくは、この治療薬物を制御する処理は一定の心臓周期中に心臓壁部の厚さがほぼ最大になる時、あるいは、一定の心臓周期中に当該厚さがほぼ最小になる時に治療薬物を投与する処理を含む。
【００７５】
あるいは、または、さらに、上記治療薬物を制御する処理は治療薬物が心臓壁部内の所望の深さにおいて送達されるように当該治療薬物を制御する処理を含む。
【００７６】
以下の図面に基づく本発明の好ましい実施形態についての詳細な説明により、本発明をさらに完全に理解する。
【００７７】
【発明の実施の形態】
図１および図２は本発明の好ましい実施形態による最少侵襲性の心臓内薬物送達用のカテーテル２０の概略的部分断面図である。これらの図に示すように、カテーテル２０は心筋層内に薬物を注入するための中空の針２４を当該カテーテルの先端部２２の中に備えている。図１において、この針２４は第１の形態で示されていて、当該形態において、針２４はカテーテル２０の内側のシース２６の中に後退している。一方、図２において、針２４は薬物の注入のためにカテーテルの先端部２２よりも先端側に延出している。
【００７８】
好ましくは、上記の薬物は、例えば、上述のＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのような成長因子により構成されている。好ましい実施形態において、この薬物はＦＧＦ−４またはＦＧＦ−５により構成されている。さらに、別の好ましい実施形態において、この薬物はｐｈＶＥＧＦのような遺伝子療法剤により構成されている。針２４は導管４６を介してディスペンサ５４（図４）に接続しており、このディスペンサ５４は薬物を収容してこれを針を介して所定の投与量で分配する。
【００７９】
好ましくは、針２４は１ｍｍ以下程度の外径を有している。図２の延出した形態において、針２４はカテーテル２０の先端部２２の先端から２乃至３ｍｍ延出しているのが好ましい。シース２６は針２４の外径よりも僅かに幅が広く、例えば、シリコン隔壁のような適当なシール材２８によりその先端部が閉塞されている。このシール材２８はシースおよびカテーテルの中への血液の逆流を防ぐと共に、針のカテーテルに対する延出および後退の反復動作を可能にする。針２４が後退している場合は、図１に示すように、針２４はシース２６の中に完全に収容されていて、当該針と体内組織との間の接触はほとんど完全に阻止される。カテーテル２０の心臓内への挿入時および心臓からの取り外し時、およびカテーテルが後述するように心臓内の一定位置から他の位置に案内されている時は、針２４は上記の後退位置に維持される。
【００８０】
移動機構３０が薬物を投与するために図２に示す形態で針２４を先端部２２から先端側に延出させ、投与処理の間は図１に示す位置に針２４を後退させる。好ましくは、この移動機構３０は一定の適当に制限されたストローク長を有する液圧式ピストン、またはソレノイドのような電気機械的装置、または、例えば本明細書に参考文献として含まれる上記の米国特許第４，５７８，０６１号において記載されるような、当該技術分野において既知の他の任意の適当な遠隔駆動機構により構成されている。あるいは、この移動機構３０はスプリング負荷型（spring-loaded)機構により構成することができ、当該機構はその起動時に針２４を心内膜の中に駆動し、次に薬物投与後に針２４をシース２６の中に引き戻す。
【００８１】
好ましくは、針センサー４０は機構３０および／または針２４または導管４６に連結している。センサー４０は圧力トランスデューサまたは当該技術分野において既知の他の流量計量装置により構成されているのが好ましく、針のあらゆる閉塞または導管内の流れの障害を感知して針の中の適正な薬物送達を確認する。あるいは、または、さらに、センサー４０は、薬物の注入前に針２４が完全に延出していること、および／または、カテーテルを移動する前に針２４が完全に後退していることを確認するためのマイクロスイッチまたはその他の機械的センサーにより構成されている。
【００８２】
好ましくは、カテーテル２０は先端部２２を操縦して案内するための先端部偏向機構４４を備えている。好ましくは、この機構４４は上記の米国仮特許出願第６０／０４２，８７２号に記載されるような１本以上の引張りワイヤ（図示せず）により作動する。あるいは、この機構４４は上記のＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＵＳ９５／０１１０３号または米国特許第５，４０４，２９７号、同第５，３６８，５９２号、同第５，４３１，１６８号、同第５，３８３，９２３号、同第５，３６８，５６４号、同第４，９２１，４８２号および同第５，１９５，９６８号に記載されるような当該技術分野において既知の任意の適当な種類のものとすることができる。
【００８３】
カテーテル２０はさらにカテーテル先端部２２の位置および方向の座標を決定するための位置センサー３２を備えている。好ましくは、センサー３２は上記のＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ９６／０５７６８号に記載されるような外部から加えられる磁場に応じて信号を発生するコイル３４を備えている磁気位置センサーにより構成されている。このカテーテル２０は上記のような位置センサーにより案内および位置決めされて、薬物、好ましくは上記の選択された成長因子を心臓内において指定されて正確に選択された部位に送達する。従って、カテーテル２０は当該技術分野において既知の装置および方法により実現し得なかった最少侵襲性の様式での成長因子の効果的な投与に必要とされる薬物の高精度な局所的送達を可能にする。
【００８４】
好ましくは、カテーテル２０はさらに、例えば、圧力センサーのような１個以上の接触センサー３６を備えており、これらのセンサー３６はカテーテル先端部２２と心臓壁部との間の接触に応じて信号を発生して、針２４が延出する前にカテーテルと心臓壁部との間の適正な接触を確認する。加えて、このカテーテル２０は心臓組織の局所的生存度を検量してマッピングするために心臓壁部内の電気的活性度を測定するために使用される１個以上の電極３８を備えることができる。この生存度のマッピングについては、例えば、上記のＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１０号および米国特許第５，５６８，８０９号に詳細に記載されている。なお、生存度マップは後述するように薬物投与の前またはこれと同時に作成できる。
【００８５】
図３は本発明の別の好ましい実施形態による心臓内薬物送達用のカテーテル４５の概略的部分断面図である。このカテーテル４５は螺旋状の針４７を有していることを除いて上記のカテーテル２０とほぼ同一である。このカテーテルが薬物を送達すべき心臓壁部内の部位に係合された後に、針４７がコルクネジ上の回転移動により壁部の中にねじ込まれる。この回転移動はカテーテル内の針の回転またはカテーテル全体の回転のいずれかにより行うことができる。この針の心臓壁部内へのねじ込みにより、薬物投与中にカテーテル４５を確実に所定部位に固定保持できる。
【００８６】
図示しない別の好ましい実施形態において、カテーテル４５はその先端部２２内に螺旋状または円筒形の空孔部を有していて、この空孔部により、カテーテルの心臓内への挿入時における、好ましくは、カテーテルの心臓内における１個の投薬部位から他の投薬部位への移動中における針４７のカテーテル内への後退が可能になる。
【００８７】
図４は本発明の好ましい実施形態による心臓内薬物送達システム４８を示す概略的な斜視図である。このシステム４８はカテーテル２０の基端部が接続されるコンソール５０を備えている。このコンソール５０は制御回路５２を備えており、好ましくは、当該制御回路５２はコンピュータにより構成されている。さらに、このコンピュータにはユーザー入力装置５６およびディスプレイ５８が連結されていて、一般に医者である使用者により当該システムを操作および作動することが可能になっている。上記の回路５２はセンサー３２，３６，３８および４０並びに図１および図２に示すような機構３０および４０を含むカテーテル２０にワイヤ４２を介して連結している。
【００８８】
さらに、コンソール５０は導管４６を介して連結して針２４により所定投与量で薬物を分配するためのディスペンサ５４を備えている。好ましくは、ディスペンサ５４は薬物を液体の形態で充填する液溜めと、当該液溜めに連通する流体計量ポンプを備えている。このポンプは回転または往復動ピストン式計量ポンプ、蠕動ポンプまたは、例えば、ニューヨーク州オイスター・ベイのFluid Metering社により製造されるＰｉＰバルブレス・ピストン・ポンプのような、当該技術分野において既知の他の任意の容量形ポンプにより構成されている。あるいは、ディスペンサ５４は当該技術分野において同様に既知の上記液溜めからカテーテルを通るマイクロカプセルの通過を制御するための別個のフィーダーにより構成することができる。なお、マイクロカプセルは、例えば、以下の図８に示しかつこれに基づいて説明するように心筋層内に移植される。
【００８９】
好ましくは、回路５２は心臓のマップ、好ましくは生存度マップを作成し、このマップはディスプレイ５８上に表示される。この生存度マップは薬物投与の適当な候補領域、すなわち、心臓組織における虚血領域ではあるがまだ生存可能な領域を特定するのに有用であり、このような候補領域は、成長因子療法が無効であるか毒性を及ぼす梗塞状態および生存不能な領域または良好に灌流される健康な領域に対して、成長因子療法が最も有効に適用できる。さらに、回路５２は薬物を投与する必要のある候補領域を所望の密度（各点の間隔）で覆いながらマップ上に点格子を決定して標識する。この生存度マップは薬物投与のためにカテーテル２０を挿入する前に別に作成することができるが、位置センサー３２および電極３８を用いて心臓の電気的活性をマッピングすることにより、当該薬物投与と同時かその直前に作成するのが好ましい。
【００９０】
図５は本発明の好ましい実施形態による心臓内薬物送達システム４８およびカテーテル２０を用いる生存度マッピングと薬物投与を同時に行うための方法を示すフローチャートである。すなわち、カテーテルがまず心臓内に、好ましくは経皮的に挿入された後に、自動または使用者の制御により薬物投与の候補領域に案内される。次に、この薬物投与の候補場所において、位置センサー３２を用いてカテーテル先端部２２を心内膜に対して当該膜の表面に対してほぼ垂直の方向で位置決めする。好ましくは、回路５２は接触センサー３６からの信号を受け取って分析することによりカテーテル先端部と心内膜との間の適正な接触を確認する。あるいは、または、さらに、回路５２は数回の心臓周期にわたって、（当該心臓周期における任意の段階において）位置座標がほぼ一定に保たれていることが決定できる程度まで、位置センサーから読取値を受け取ってからカテーテル先端部２２が心内膜に対して適正に接触していることを推定できる。
【００９１】
カテーテル先端部２２の位置決めが確定した後に、回路５２は、好ましくは電極３８により受信されたエレクトログラム（電位図）信号の波形および振幅に基づいて、当該先端部の位置における心臓組織の生存度を検量する。また、心臓周期の多数の段階におけるセンサー３２からの位置読取値を用いて上記の位置における心臓壁部の移動プロファイルを作成して生存度検量に使用することも可能である。この方法において、回路５２はカテーテル先端部２２の位置の近傍における心臓組織が虚血状態ではあるがまだ生存可能であることを当該位置における薬物投与の前に確認することが好ましい。すなわち、既に説明したように、心臓の非虚血領域への成長因子のような薬物の投与は逆効果を生じるおそれがあり、一般的に、必要以下に抑えた正確な投与量を適用して全身系の毒性が発生するおそれを回避することが望ましい。このような理由から、上記の生存度における条件に合致しない場所における薬物の投与を回路５２が防止するか、少なくとも当該場所の生存度状態を使用者に通知することが好ましい。
【００９２】
カテーテル２０の先端部２２が虚血部位に確実に位置決めされたことが確認されると、針２４が図２に示すようにシース２６から延出して一定量の薬物が投与される。次に、回路５２はこの場所、生存度状態および投薬情報を心臓のマップ上に標識し、カテーテルが格子上の次の点に移動する。好ましくは、この方法は候補領域全体が標識で覆われるまで継続され、この時点で、カテーテルは心臓から取り出される。この生存度マッピング処理は後日に繰り返されて薬物治療の効果が評価され、必要であれば、付加的な投薬が行われる。
【００９３】
あるいは、または、さらに、カテーテル２０は薬物投与の制御および／またはモニターおよび心臓の生存度マッピングにおいて使用するための別の種類のセンサーを備えることができる。このような種々のセンサーを有するマッピング・カテーテルは、例えば、上記のＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１０号および米国特許第５，５６８，８０９号に記載されている。さらに、例えば、局所的な微小循環血流速度を測定する灌流検出器、または局所的な血液灌流に関連する蛍光発光を感知する光検出器のような別の生理学的検出装置も使用できる。
【００９４】
図６は本発明の好ましい実施形態による心臓内薬物注入用の別のカテーテル６４の概略的部分断面図である。カテーテル６４は上記のカテーテル２０とほぼ同一であるが、超音波放射線６２のビームを発生して心臓壁部により反射した超音波を受け取る超音波トランスデューサ６０をさらに備えている。このトランスデューサ６２は上記のＰＣＴ特許出願のＰＣＴ／ＵＳ９５／０１１０３号に記載されるように心臓壁部の厚さを測定してマッピングするために使用されるのが好ましい。あるいは、または、さらに、このトランスデューサは心臓内部および／または心臓内部の表面の超音波画像を作成するために使用できる。この場合に、トランスデューサ６０はトランスデューサ素子のアレイにより構成されていて、詳細な画像が高解像度で作成できるのが好ましい。
【００９５】
図７は心臓７０の概略的断面図であり、当該心臓の中にカテーテル６４が薬物を投与するために挿入されている。既に説明したように、カテーテル６４の先端部２２は心内膜７２に係合されている。トランスデューサ６０により受け取られた超音波信号は心内膜から心外膜７４の外表面までの距離を測定するために用いられて、心臓壁部の厚さＷが決定される。カテーテル先端部２２が薬物投与に適する生存能力を有する場所に適正に位置決めされると、針２４がカテーテルから心筋層７６の中に延出する。
【００９６】
好ましくは、針２４による薬物の分配は心臓壁部の厚さにおける変化に応じて制御される。心筋層７６内における最適な分散および薬物の維持は針が薬物を心筋層のほぼ中央に分配することにより概ね達成できると考えられる。しかしながら、心臓の収縮および拡張により心臓の壁部の厚さが変化するために、この厚さをトランスデューサ６０により測定する。針の長さは既知であるので、図７に示すように、心臓壁部の厚さＷがカテーテルから延出する針の長さの少なくとも２倍にほぼ等しい時に薬物を分配するのが好ましい。あるいは、薬物の分散を任意の所望の心臓壁部の厚さの時に行って、当該薬物を心臓壁部内の概ね任意の所望の深さにおいて分配できる。あるいは、または、さらに、針２４の挿入の深さを上記の厚さＷに応じて調節して、厚さが増すと針を深く挿入するようにできる。
【００９７】
図８は本発明の別の好ましい実施形態によるレーザー心筋脈管再生（ＬＭＲ）および心臓内薬物投与を組み合わせて行うためのカテーテル７８の先端部２２を概略的に示している図である。また、図９はカテーテル７８を使用する組合せ型ＬＭＲおよび薬物療法のためのシステム９６の概略的な斜視図である。このシステム９６は制御コンソール５０を備えており、当該コンソール５０は図４に基づいて既に説明したものとほぼ同一であるが、システム９６におけるものはＬＭＲ処理に使用するためのレーザー供給源９４をさらに備えている。
【００９８】
図８および図９の実施形態において、投与される薬物は、好ましくは成長因子により構成されていて、固体ポリマー基材カプセル８８の中に収容されている。このカプセルはディスペンサ５４からカテーテルに沿って延在する通路９２の中に適当に加圧されたキャリヤ流体と共に供給されて、当該カテーテルから心臓壁部の中に挿入される。好ましくは、一方向弁９０が通路９２の先端部を閉じていて、カプセル８８の排出を可能にするが、通路内への血液や破片の侵入および凝結等を防ぐ。
【００９９】
さらに、カテーテル７８はレーザー供給源９４よりも先端側で光学装置８２よりも基端側に接続される導波管８０を備えており、光学装置８２はレーザー供給源からの放射線を集光して心臓壁部に供給する。好ましくは、カテーテル７８はさらに位置センサー３２および１個以上の接触センサー３６および／または電極３８、並びに、既に説明したような操縦機構（図８に示さない）を備えている。さらに、カテーテル７８は大動脈のような血管を介して心臓の一室内に経皮的に供給されて上記の操縦機構および位置センサーにより心臓の虚血領域に案内されるのが好ましい。
【０１００】
上記の制御回路５２により心臓のマップ上に決定および指定された虚血領域における格子の各点において、例えば、上記ＰＣＴ／ＩＬ９７／０００１１号において記載されるように、レーザー供給源９４が作動して心筋層内に脈管再生用の通路が形成される。通路が形成されると、当該ＬＭＲ通路内に適合するように構成された遅速放出型カプセル８８が適当に湾曲した先端部分を有する導管９２から弁９０を介して排出される。あるいは、この薬物は、例えば、上記の米国特許第４，５８８，３９５号および同第４，５７８，０６１号に記載されるような、当該技術分野において既知の任意の他の適当な種類の固体カプセル送達システムにより分配できる。
【０１０１】
好ましくは、カプセル８８は治療期間中にその寸法がほぼ一定に保たれるように構成されていて、カプセルが指定された場所に固定されて移動しないようになっており、これにより、治療継続期間中の適当な局所的薬物投与が確実に行える。さらに好ましくは、上記の成長因子が埋め込まれる媒体は、例えば、上記のHarada他およびIsner の各文献に記載されるような、ヘパリン等の生体許容性のポリマー基材やその他の補助剤により構成されている。この成長因子はカプセルと周囲の組織との間の浸透圧の勾配により心筋の血液循環に伴ってカプセルから溶出して組織内に分散する。好ましくは、このカプセルは適当な機構により治療完了時に崩壊するように構成されている。例えば、基材の溶解度を薬物の拡散速度に対応させたり、高速の基材溶解を所定成分の一定濃度値に応じて開始させることができる。この結果、治療終了点の到達時において、カプセルを迅速に溶解させてその成分を洗い流すことができる。
【０１０２】
カテーテル７８はＬＭＲ放射と共に固体薬物カプセルの送達を行うものとして説明したが、薬物投与プロトコルに従ってこれらの処理要素を独立して使用できることが理解されると考える。例えば、カプセル８８を針（適当に構成された針２４のようなもの）または他の微小外科手術装置、あるいは導管９２を介する圧力による噴出手段等を用いて心臓壁部内に移植できる。
【０１０３】
あるいは、上記のＬＭＲ療法を液体基材内における成長因子のような薬物の投与により行うことができる。この場合に、針２４のような針が心臓壁部に穴をあけて、このＬＭＲ通路の近くの部位に薬物を投与することにより、当該薬物の治療有効時間の少なくとも大部分において、通路の境界領域が成長因子の作用の及ぶ一定範囲内に入るようにする。なお、このような成長因子およびＬＭＲの同時使用は既に説明したように脈管形成をさらに容易にすると考えられる。
【０１０４】
図１０は本発明の好ましい実施形態によるレーザー供給源９４を制御する場合に使用する各信号を概略的に示すタイミング図である。このレーザー供給源は治療を受けている患者の皮膚上の身体表面電極またはカテーテル７８における電極３８のいずれかから受信したＥＣＧ信号に応じて始動する。この方法におけるレーザー始動により、心臓壁部がその収縮期中に一定の所望の厚さ、好ましくはその最大の厚さである時にレーザーパルスを心筋層内に確実に照射することができる。
【０１０５】
図１０に示すように、カテーテル７８が心内膜に対して適当に位置決めされた後に、ＥＣＧのＲ−波のピークが検出され、その後、好ましくは２０ミリ秒程度乃至５０ミリ秒程度の短時間の内に位置センサー３２から位置読取値が得られる。このＲ−波の検出および位置読取値の採取は数回の心臓周期にわたって連続的に行われる。さらに、回路５２が連続周期におけるＲ−Ｒ間の間隔を調べて、連続的した位置読取値を比較する。この比較はレーザーを照射する前に患者の心臓の周期的変動およびカテーテル先端部２２の位置の両方が安定していることを確認するために行われる。それゆえ、回路５２は、上記のＲ−Ｒ間隔が２個以上の先行する周期の間隔における所定制限範囲以内、好ましくは±１２％または１２０ミリ秒以内であり、センサー３２からの位置読取値が所定の距離、好ましくは０ｍｍ乃至１２ｍｍの範囲、最も好ましくは３ｍｍ乃至６ｍｍの範囲以内よりも大きくずれない場合にのみ、レーザー供給源９４を使用可能にする。
【０１０６】
回路５２が心臓の周期的変動およびカテーテル位置が安定していることを確認すると、各周期におけるＲ−波の検出時点後の所定の遅延時間において、各心臓周期毎に１回レーザー・イネーブル・パルスを供給する。この遅延時間は回路５２により自動的に調節されるか、あるいは、システム９６の使用者により調節されて、心臓壁部が所望の厚さになる心臓周期における時点においてのみレーザーが照射するようになる。この結果、使用者がコンソール５０上のレーザー・スイッチを作動すると、回路５２により供給される各レーザー・イネーブル・パルスに応じて１個以上の放射パルスを一列に照射する。レーザー供給源９４を駆動するために使用される高電圧電子機器における固有の遅延により、このレーザー・パルス列は一般に約５ミリ秒乃至２５ミリ秒の微小で不規則な遅延時間だけレーザー・イネーブル・パルスの立ち上がり端部に対して一般に遅延する。
【０１０７】
必要に応じて、図６に示すトランスデューサ６０のような超音波トランスデューサを用いて心臓壁部の厚さを測定し、この測定値に従ってレーザー供給源９４を始動できる。あるいは、または、さらに、心臓周期の過程においてセンサー３２から受信した位置読取値における変化を用いて心臓壁部の厚さを推定してレーザーを始動できる。いずれの場合においても、レーザーは心臓壁部の厚さが最大の時に照射するように制御されて、心筋層に比較的幅の広い通路を形成すると共に通路が心外膜を貫通するおそれを減少することが好ましい。
【０１０８】
細胞送達による新脈管形成
本発明の目的において、用語の「治療用薬物（therapeutic drug）」は新脈管形成に利用される細胞を含む。当該技術分野において既に確立されているように、筋芽細胞または筋細胞のような細胞、特に心筋細胞が種々の形態の病気を治療するために遺伝子またはそのプロモータのような組換え分子を伝達するために利用される。治療用物質を送達するための発現ベクターのような送達ビヒクルとしての細胞の使用が本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，６０２，３０１号（Field, Loren）およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ９６／１８３０３号（Law, Peter）に記載されている。すなわち、上記の点について、筋芽細胞または筋細胞は全般的な遺伝子導入ビヒクルとして利用されて、心臓組織のような組織に直接送達される。従って、筋芽細胞または筋細胞は組織に治療作用を与える組換え蛋白およびその他の分子のような治療用物質を最終的に発現するための発現ベクターとして使用される。例えば、このような治療作用の一例は成長因子またはその他の蛋白のような脈管形成因子を発現する要因となる送達ビヒクルとして筋芽細胞または筋細胞を利用することである。これらの成長因子はさらに副行血管を形成して組織における新脈管形成を生じる要因となる。さらに、これらの副行血管は塩基性および酸性の線維芽成長因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）等のような脈管形成因子により形成される。この種の治療手法は改善された血流を必要とする組織または器官に対して明らかに有利である。例えば、この手法の応用は心臓組織における脈管再生において特に有用である。
【０１０９】
細胞送達手法を利用する利点の一つはウイルス・ベクターの使用が省けることであり、この理由は、送達ビヒクルとしてウイルスを使用することに対して偏りが生じることが時々あるためである。そこで、本発明は送達ビヒクルとしてウイルスを使用する代わりに上述のような所望の成長因子またはその他の因子または蛋白を発現するように特異的に遺伝子操作した細胞を利用する。
【０１１０】
さらに、細胞送達手法の別の利点はウイルス・ベクターを利用した場合の生体内（イン−ビボ）で到達するトランスフェクションの速度がかなり遅いのに比べて、トランスフェクションの速度を生体外（エクス−ビボ）で大幅に速くできることである。従って、この細胞送達手法は治療効果を顕著に高めることができ、ウイルス・ベクター手法よりもはるかに改善されている。
【０１１１】
さらに、送達ビヒクルとして移植細胞を利用する別の利点はこれらの細胞がウイルス・ベクターまたは成長因子の場合に時々見られるような注入部位からの導入の傾向が比較的少ないことである。それゆえ、この細胞送達療法は実際に局所的手法であり、心臓組織に対して集中した治療を行うことができる。
【０１１２】
細胞送達手法のさらに別の利点は、送達した細胞による成長因子の発現が、例えば細胞が生存する期間のような細胞寿命期間にわたって、あるいは、例えば発現が活性化または不活性化されるように細胞が巧妙にプログラムされる期間のような遺伝子操作細胞のプログラム期間にわたって、継続可能であることである。この後者の手法は送達された細胞の発現された成長因子に対応する実際に「制御された放出（controlled release）」処理である。従って、この手法は、ベクターまたは成長因子送達手法が本質的に時間に制限されるために、これらの手法よりも優れた特別な利点を提供する。
【０１１３】
細胞移植による筋発生
本発明の目的において、用語の「治療用薬物」は筋発生のために移植できる任意の種類の細胞も含む。筋芽細胞または筋細胞のような細胞が細胞の移植により筋発生を促進するために使用できることが知られている。このような特別の技法が本明細書に参考文献として含まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ９６／１８３０３号（Law, Peter）および米国特許第５，６０２，３０１号（Field, Loren）において記載されている。細胞移植による筋発生を有効にするために、別の細胞と融合できる細胞を特定して利用することが重要である。
【０１１４】
このような技法の一例として公的供託機関から入手できる提供者の筋芽細胞の利用がある。一般に、筋芽細胞は互いに融合して遺伝的に正常な筋線維の形成を可能にする特性を有している。この方法は退化した筋線維の補充を可能にして、これらの筋芽細胞の正常な遺伝子の完全な補体をこの種の療法において標的とされる器官における異常な細胞内に統合することができる。さらに、心臓のような器官または筋肉内に移植するのに適する所望の細胞を得るために幹細胞のような細胞が培養および処理可能であることも考えられる。
【０１１５】
提供者の筋芽細胞を利用する場合は、これら細胞が処理されている場合がある。このような処理の一例が免疫抑制剤の使用である。また、このような筋芽細胞の別の処理は遺伝的に優れた細胞系統の作成を目的としている。
【０１１６】
筋発生に利用できる筋芽細胞のような細胞の別の供給源は患者から由来する筋芽細胞の供給源である。この方法はＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ９６／１８３０３号（Law, Peter）の第９頁に記載されているような生検および接種技法である。この技法の最初の工程は注入処理の前に採取した細胞または注入処理に伴って即時に、例えば、注入処理と共に採取した細胞のいずれかにより患者から筋肉生検材料を得ることである。次の工程は正常な遺伝子により「接種」量の衛星細胞をトランスフェクションすることである。その後、このトランスフェクション処理された細胞の筋原性を確認する。次に、トランスフェクション処理した筋芽細胞を移植時に有効に作用する程度に十分に増殖する。さらに、最後の工程はこの筋芽細胞を送達システムにより患者の体内の目的の部位に投与することである。
【０１１７】
別の生検技法は患者から直接に心筋細胞を採取して、正常な細胞を必要とする患者の体内部位に投与して戻すために十分な数の心筋細胞を増殖することを可能にする方法で処理することである。この目的は生存可能な心臓組織内の正常な細胞を必要とする領域を標的にして当該部位のみにおける生検を行って、採取した心筋細胞が、処理の後に、心筋梗塞領域、瘢痕組織領域、虚血領域または適当な移植治療を必要とする心臓における他の任意の領域のような治療を必要とする領域において移植できるようにすることである。
【０１１８】
細胞を移植するための別の技法は、例えば、哺乳類動物モデルのような人間以外の供給源から得られる細胞等の、異種移植片を利用することである。このような細胞または異種移植片は、例えば、免疫抑制剤の使用により上記のような方法で処理して異常な細胞が同時に存在している特に心臓のような器官の領域に移植できる。
【０１１９】
送達システムおよび方法
上記の細胞治療技法を有効に配備するために、薬物送達システム４８（図４）、およびＬＭＲおよび送達システム９６（図９）が特にこの目的に対して有用である。例えば、細胞はカテーテル２０（図１および図２）、カテーテル４５（図３）、およびカテーテル６４（図６）により送達される。既に説明したように、生存度マップはそれぞれ当該生存度マップを作成するためのシステム４８またはシステム９６を用いて作成される。さらに、心臓の生存度マップは制御回路５２により作成されてディスプレイ５８上に表示される。表示された生存度マップの有用な目的の一つは、例えば、まだ生存可能であって治療を必要としている心臓組織の領域のような心臓組織における虚血領域を特定することである。加えて、生存度マップは心筋梗塞に罹った領域および瘢痕領域並びに心臓内における解剖構造学的な目標を特定するためにも有用である。システム４８および９６は目標の治療計画の一部分として生存度マップ上に点の格子を決定して標識するための回路５２を用いることにより当該目標の治療計画の効果的な組み立てを着実に可能にする。従って、医者は点から点の間隔の間に所望密度の細胞送達を計画することができる。
【０１２０】
医者が上記のシステム４８またはシステム９６により作成される生存度マップを利用することに制限されないことが重要である。むしろ、医者は細胞治療処理の前に別のマッピング技法により作成した別の種類の生存度マップを利用できる。
【０１２１】
さらに、システム４８またはシステム９６を利用することにより、医者は治療薬物送達計画を所望に展開できる。この治療薬物送達計画は心筋梗塞または瘢痕の影響を受ける心臓の領域のみを目標とするように構成でき、さらに、この計画は虚血領域のような心臓の別の領域を目標にすることができる。梗塞領域を目標にする場合は、医者は生存度マップ上の梗塞領域を標識して正常な組織に対する梗塞の割合を決定する。細胞送達計画の一部として、梗塞領域内または当該領域における好ましい注入部位が生存度マップ上に特定および標識される。この結果、好ましい注入部位が梗塞領域の瘢痕の境界領域上に実際に存在するようにできる。
【０１２２】
注入部位が特定されると、カテーテル２０，２２または４５が各目標部位に配置されて、治療用細胞が治療薬物送達計画に従って各部位に送達される。送達した細胞の最大の効果および効率を得るための技法の一つは目標部位に一定の斜角で細胞を送達または注入することである。この場合に、カテーテルは当該カテーテルの先端部に配置した位置センサー３２から得た位置情報により適当な斜角に位置決めできる。
【０１２３】
既に説明したように、各部位に送達した細胞は心筋細胞のような筋芽細胞または筋細胞のいずれかとすることができる。これら両方の細胞送達手法が本発明の場合に使用可能である。従って、細胞は脈管形成因子が発現できる発現ベクターまたは筋発生を生じ得る細胞融合機構のいずれかとして送達できる。
【０１２４】
これらの細胞は特定の例である中空の針２４または螺旋状の針４７のような送達装置を通して注入できる。さらに、本発明に適する別の送達技法により細胞送達に先立って通路を形成できる。さらに、これらの通路は目標部位において一定の斜角で形成され、適当な通路形成技法により作成できる。このような通路を形成するための好ましい実施形態の一例はＬＭＲおよび薬物送達カテーテル７８（図８）を用いてまず光学装置８２によりレーザー通路を形成し、次に当該形成した通路内に直接に細胞を送達する方法である。
【０１２５】
上記の特定の送達装置は本発明により考えられる送達機構の一部に過ぎないと考えることが重要である。すなわち、圧力噴出手段のような別の送達装置もまた本発明により考えられる。さらに、既に説明したように、針２４および針４７がカテーテル２０およびカテーテル４５の先端部２２の外部からそれぞれ後退可能である。この後退手段は手動制御か、細胞送達後に針２４を自動的に後退させるスプリング負荷機構のような移動機構３０（図１および図２）の使用による自動後退手段のいずれかでもよい。
【０１２６】
目的の送達計画が実行されると、心臓組織の経時的な生存度マップを評価して心臓組織の特性変化を追跡すると共に治療後の組織の生存度を確認することができる。
【０１２７】
本発明による別の方法は心筋層の生検材料から心筋細胞を採取することである。この処理は心臓の室内に生検カテーテルを挿入して通常は中隔壁部から生検材料を採取することにより行われる。この心筋層生検において最も共通に複雑な処理は心臓壁部の穴あけである。提案される治療の候補である心臓病を有する患者においては、１個以上の梗塞状態または虚血状態の領域が中隔壁部内に存在している可能性がある。それゆえ、心筋層の最も健康な部分により生検を行うことが有利である。このことは、虚血領域および健康組織領域の特定を経て生検に最適な部位を決定するための生存度マップを用いた後に、当該部位に案内して可能な限り安全な方法で健康な組織領域における生検を行うための位置センサーを有する生検カテーテルを用いることにより行うことができる。その後、これらの生検材料または収穫された細胞は上記の技法に従って処理および移植される。
【０１２８】
上記の好ましい実施形態は例示的な目的で記載したものであり、本発明の完全な範囲は特許請求の範囲およびその実施態様によってのみ制限される。
【０１２９】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（Ａ）患者の心臓に細胞を送達するための方法において、
カテーテルから成る心臓内薬物投与用装置を備える工程から成り、前記カテーテルが当該カテーテルの位置に応じて信号を発生する少なくとも１個の位置センサー、および細胞を送達するための薬物送達装置を有しており、さらに、
前記カテーテルを心臓の一室内の一定部位に挿入する工程と、
前記位置センサーからの信号に応じて前記薬物送達装置により前記部位に細胞を送達する工程とから成る方法。
（１）前記細胞が筋芽細胞または筋細胞である実施態様（Ａ）に記載の方法。
（２）前記細胞を送達する前に心臓の生存度を検量する処理を含む実施態様（１）に記載の方法。
（３）前記検量された心臓の生存度に基づいて前記細胞を送達する処理を含む実施態様（２）に記載の方法。
（４）心臓のマップを作成することにより前記心臓の生存度を検量する処理を含む実施態様（３）に記載の方法。
（５）前記マップ上における心臓の虚血領域を特定する処理を含む実施態様（４）に記載の方法。
【０１３０】
（６）前記虚血領域内における前記部位を決定する処理を含む実施態様（５）に記載の方法。
（７）前記細胞を送達した後に前記心臓の生存度を検量する処理を含む実施態様（６）に記載の方法。
（８）前記マップ上における心臓の梗塞領域を特定する処理を含む実施態様（４）に記載の方法。
（９）前記梗塞領域における前記部位を決定する処理を含む実施態様（８）に記載の方法。
（１０）前記細胞を送達した後に前記心臓の生存度を検量する処理を含む実施態様（９）に記載の方法。
【０１３１】
（１１）前記細胞が脈管形成因子を発現できる発現ベクターである実施態様（１）に記載の方法。
（１２）前記発現ベクターが組換え分子を含む実施態様（１１）に記載の方法。
（１３）前記組換え分子が遺伝子である実施態様（１２）に記載の方法。
（１４）前記脈管形成因子が成長因子である実施態様（１１）に記載の方法。
（１５）前記細胞が別の細胞と細胞融合可能である実施態様（１）に記載の方法。
【０１３２】
（１６）前記細胞融合が筋発生を生じる実施態様（１５）に記載の方法。
（１７）前記細胞が提供者から入手したものである実施態様（１６）に記載の方法。
（１８）前記細胞が送達される前に処理される実施態様（１７）に記載の方法。
（１９）前記細胞が免疫抑制剤により処理される実施態様（１８）に記載の方法。
（２０）前記細胞が患者から採取される実施態様（１６）に記載の方法。
【０１３３】
（２１）前記細胞が送達される前に処理される実施態様（２０）に記載の方法。
（２２）前記処理が遺伝的に優れた細胞を生じさせる実施態様（２１）に記載の方法。
（２３）前記細胞が異種移植片である実施態様（２１）に記載の方法。
（２４）前記細胞を送達する前に前記部位に通路を形成する処理を含む実施態様（Ａ）に記載の方法。
（２５）前記通路をレーザーにより形成する処理を含む実施態様（２４）に記載の方法。
【０１３４】
（２６）前記細胞を送達する前に前記部位に通路を形成する処理を含む実施態様（１１）に記載の方法。
（２７）前記通路をレーザーにより形成する処理を含む実施態様（２６）に記載の方法。
（２８）前記細胞を送達する前に前記部位に通路を形成する処理を含む実施態様（１５）に記載の方法。
（２９）前記通路をレーザーにより形成する処理を含む実施態様（２８）に記載の方法。
（３０）前記細胞を前記部位に一定斜角で送達する実施態様（Ａ）に記載の方法。
【０１３５】
（３１）前記薬物送達装置が針を備えている実施態様（３０）に記載の方法。
（３２）前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る実施態様（３０）に記載の方法。
（３３）前記針が後退可能である実施態様（３１）に記載の方法。
（３４）前記薬物送達装置が針を備えている実施態様（２４）に記載の方法。
（３５）前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る実施態様（２４）に記載の方法。
【０１３６】
（３６）前記針が後退可能である実施態様（３４）に記載の方法。
（３７）前記薬物送達装置が針を備えている実施態様（２６）に記載の方法。
（３８）前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る実施態様（２６）に記載の方法。
（３９）前記針が後退可能である実施態様（３７）に記載の方法。
（Ｂ）患者の心臓に細胞を送達するためのシステムにおいて、
カテーテルから成る心臓内薬物投与用装置を備え、前記カテーテルが当該カテーテルの位置に応じて信号を発生する少なくとも１個の位置センサー、および細胞を送達するための薬物送達装置を有しており、さらに、
前記カテーテルを心臓の一室内の一定部位に挿入する手段と、
前記位置センサーからの信号に応じて前記薬物送達装置により前記部位に細胞を送達する手段とを備えたシステム。
（４０）前記細胞が筋芽細胞または筋細胞である実施態様（Ｂ）に記載のシステム。
【０１３７】
（４１）前記細胞を送達する前に心臓の生存度をする手段を含む実施態様（４０）に記載のシステム。
（４２）前記検量された心臓の生存度に基づいて前記細胞を送達する手段を含む実施態様（４１）に記載のシステム。
（４３）心臓のマップを作成することにより前記心臓の生存度を検量する手段を含む実施態様（４２）に記載のシステム。
（４４）前記マップ上における心臓の虚血領域を特定する手段を含む実施態様（４３）に記載のシステム。
（４５）前記虚血領域内における前記部位を決定する手段を含む実施態様（４４）に記載のシステム。
【０１３８】
（４６）前記細胞を送達した後に前記心臓の生存度を検量する手段を含む実施態様（４５）に記載のシステム。
（４７）前記マップ上における心臓の梗塞領域を特定する手段を含む実施態様（４３）に記載のシステム。
（４８）前記梗塞領域における前記部位を決定する手段を含む実施態様（４７）に記載のシステム。
（４９）前記細胞を送達した後に前記心臓の生存度を検量する手段を含む実施態様（４８）に記載のシステム。
（５０）前記細胞が脈管形成因子を発現できる発現ベクターである実施態様（４０）に記載のシステム。
【０１３９】
（５１）前記発現ベクターが組換え分子を含む実施態様（５０）に記載のシステム。
（５２）前記組換え分子が遺伝子である実施態様（５１）に記載のシステム。
（５３）前記脈管形成因子が成長因子である実施態様（５０）に記載のシステム。
（５４）前記細胞が別の細胞と細胞融合可能なものである実施態様（４０）に記載のシステム。
（５５）前記細胞融合が筋発生を生じるものである実施態様（５４）に記載のシステム。
【０１４０】
（５６）前記細胞が提供者から入手したものである実施態様（５５）に記載のシステム。
（５７）前記細胞が送達される前に処理されたものである実施態様（５６）に記載のシステム。
（５８）前記細胞が免疫抑制剤により処理されたものである実施態様（５７）に記載のシステム。
（５９）前記細胞が患者から採取されたものである実施態様（５５）に記載のシステム。
（６０）前記細胞が送達される前に処理されたものである実施態様（５９）に記載のシステム。
【０１４１】
（６１）前記処理が遺伝的に優れた細胞を生じさせるものである実施態様（６０）に記載のシステム。
（６２）前記細胞が異種移植片である実施態様（６０）に記載のシステム。
（６３）前記細胞を送達する前に前記部位に通路を形成する手段を含む実施態様（Ｂ）に記載のシステム。
（６４）前記通路をレーザーにより形成する手段を含む実施態様（６３）に記載のシステム。
（６５）前記細胞を送達する前に前記部位に通路を形成する手段を含む実施態様（５０）に記載のシステム。
【０１４２】
（６６）前記通路をレーザーにより形成する手段を含む実施態様（６５）に記載のシステム。
（６７）前記細胞を送達する前に前記部位に通路を形成する手段を含む実施態様（５４）に記載のシステム。
（６８）前記通路をレーザーにより形成する手段を含む実施態様（６７）に記載のシステム。
（６９）前記細胞が前記部位に一定斜角で送達される実施態様（Ｂ）に記載のシステム。
（７０）前記薬物送達装置が針を備えている実施態様（６９）に記載のシステム。
【０１４３】
（７１）前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る実施態様（６９）に記載のシステム。
（７２）前記針が後退可能である実施態様（７０）に記載のシステム。
（７３）前記薬物送達装置が針を備えている実施態様（６３）に記載のシステム。
（７４）前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る実施態様（６３）に記載のシステム。
（７５）前記針が後退可能である実施態様（７３）に記載のシステム。
【０１４４】
（７６）前記薬物送達装置が針を備えている実施態様（６５）に記載のシステム。
（７７）前記薬物送達装置が圧力噴出を行い得る実施態様（６５）に記載のシステム。
（７８）前記針が後退可能である実施態様（７６）に記載のシステム。
【０１４５】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、心筋への薬物の心臓内投与のための正確な最少侵襲性の方法およびシステムが提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の好ましい実施形態による第１の後退した形態における心臓内薬物送達用の針を備えているカテーテルの概略的部分断面図である。
【図２】針が第２の延伸した形態である図１のカテーテルを示す概略的部分断面図である。
【図３】本発明の別の好ましい実施形態による心臓内薬物送達用の針を備えているカテーテルの概略的部分断面図である。
【図４】本発明の好ましい実施形態による図１および図２のカテーテルを備えている心臓内薬物送達用のシステムを示す概略的斜視図である。
【図５】本発明の好ましい実施形態による図４のシステムの動作方法を示すフローチャートである。
【図６】本発明の別の好ましい実施形態による心臓内薬物送達において使用するためのカテーテルの概略的部分断面図である。
【図７】本発明の好ましい実施形態による心臓に薬物を送達するために図６のカテーテルを挿入した人間の心臓を示す概略的断面図である。
【図８】本発明の好ましい実施形態によるレーザー心筋脈管再生（ＬＭＲ）および心臓内薬物送達を同時に行うのに使用するためのカテーテルの概略的部分断面図である。
【図９】本発明の好ましい実施形態による図８のカテーテルを備えているＬＭＲおよび心臓内薬物送達用のシステムを示す概略的斜視図である。
【図１０】本発明の好ましい実施形態による図９のシステムを用いるＬＭＲ治療に伴う信号を示すタイミング図である。
【符号の説明】
２０  カテーテル
２４  針
３０  移動機構
３２  位置センサー
３６  接触センサー
３８  電極
４０  針センサー
４５  カテーテル
４７  螺旋状の針
４８  送達システム
５０  制御コンソール
５２  制御回路
５４  ディスペンサ
５８  ディスプレイ
６０  トランスデューサ
６４  カテーテル
７８  カテーテル
８０  導波管
８２  光学装置
８８  カプセル
９４  レーザー供給源
９６  ＬＭＲおよび送達システム
【図１】
0004860031.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0004860031.tif 000008
【図８】
0004860031.tif 000009
【図９】
0004860031.tif 000010
【図１０】
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