(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004870304.tif 000745
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に定義される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、製剤的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、増殖性疾患の治療剤。
【請求項４】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する、癌の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種の疾患、特に、例えば、癌のような増殖性の疾患の処置に；および、増殖性の疾患の処置に使用される薬剤の製造に使用されるある種のキナゾリン誘導体に関し；新規キナゾリン化合物およびそれらの製造方法；および、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
癌（およびその他の過増殖性疾患）は、未制御な細胞増殖を特徴とする。こうした細胞増殖の正常制御の喪失は、細胞サイクルを介してその進行を制御する細胞経路に対する遺伝子損傷の結果としてしばしば生ずるようである。
【０００３】
真核生物において、細胞サイクルは、蛋白質ホスホリル化の秩序だったカスケードにより大きく制御される。このカスケードにて重要な役割を演ずる蛋白質キナーゼの幾つかの系統が現在同定されている。多くのこれらキナーゼの活性は、正常な組織と比較した時、ヒト腫瘍において高い。これは、（例えば、遺伝子増幅の結果として）蛋白質の高い発現レベルか、または、活性剤または阻害蛋白質の発現の変化のいずれかにより生じうる。
【０００４】
最初に同定され、最も広く研究されているこれら細胞サイクル調節剤は、サイクリン依存性キナーゼ（またはＣＤＫｓ）である。特定の時期における特定のＣＤＫｓの活性は、細胞サイクルを介しての開始および協調された経過にとって不可欠である。例えば、ＣＤＫ４蛋白質は、網膜芽細胞腫遺伝子生成物ｐＲｂをホスホリル化することにより、細胞サイクル（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行）への進入を制御するようである。これは、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激し、これは、ついで、Ｓ相に進入するために必要とされる遺伝子の転写を高めるように作用する。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナー蛋白質であるサイクリンＤに結合することによって刺激される。癌と細胞サイクルとの間の直接的なリンクの第１の立証の１つは、サイクリンＤ１遺伝子が増幅され、サイクリンＤ蛋白質レベルが多くのヒト腫瘍において高まり（したがって、ＣＤＫ４の活性が高まる）という観測によりなされた。（Ｓｈｅｒｒ，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６７２−１６７７；Ｐｉｎｅｓ，１９９５，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：６３−７２に概説されている。）。その他の研究（Ｌｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３（２）；２３１−２３４；Ｇｅｍｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ６８（５）：６０５−１１；Ｅｌｌｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｔｒｅｎｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６；３８８−３９２）は、ヒト腫瘍においてＣＤＫ機能の負の調節剤が下方制御または枯渇されることがしばしばあり、これらキナーゼの不適当な活性化をもたらすことを示している。
【０００５】
さらに最近では、細胞サイクルを調節するのに重要な役割を演じかつまたは腫瘍形成に重要と思われるＣＤＫ系統と構造的に別個の蛋白質キナーゼが同定されている。これらとしては、ドロソフィラ  オーロラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ａｕｒｏｒａ）およびエス．セレビシアエ  ＩｐＩＩ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ＩｐＩＩ）蛋白質の新しく同定されたヒト同族体が挙げられる。ドロソフィラ  オーロラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ａｕｒｏｒａ）およびエス．セレビシアエ  ＩｐＩＩ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ＩｐＩＩ）は、アミノ酸配列レベルで高度に相同であり、セリン／スレオニン蛋白質キナーゼをコード化する。オーロラおよびＩｐＩＩの両方とも、細胞サイクルのＧ２相から、有糸分裂、中心体機能、有糸体分裂紡錘体の形成および適当な染色体分離／分離（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ／ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を経て嬢細胞への移行を制御するのに関係することが知られている。これら遺伝子の２つのヒト同族体は、オーロラ１およびオーロラ２と称され、細胞サイクル調節蛋白質キナーゼをコード化する。これらは、Ｇ２／Ｍ境界（オーロラ２）でおよび有糸分裂それ自体（オーロラ１）において発現およびキナーゼのピークを示す。幾つかの観測結果がヒトオーロラ蛋白質、特に、癌におけるオーロラ２の関与を示唆する。オーロラ２遺伝子は、染色体２０ｑ１３（すなわち、胸部腫瘍および結腸腫瘍を含め、ヒト腫瘍においてしばしば増幅される領域）をマップする。オーロラ２は、このアンプリコン（ａｍｐｌｉｃｏｎ）の主要な標的遺伝子となりうる。なぜなら、オーロラ２  ＤＮＡが増幅され、オーロラ２  ｍＲＮＡが原発ヒト結腸直腸癌の５０％より多くにおいて過剰発現されるからである。これら腫瘍において、オーロラ２蛋白質レベルは、隣接正常組織と比較して非常に上昇するようである。また、げっ歯目線維芽細胞のヒトオーロラ２によるトランスフェクションは、形質転換をもたらし、軟寒天で生育する能力を与え、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １７（１１）：３０５２−３０６５）。その他の研究（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０（２）：１８９−９３）は、オーロラ２の人工的な過剰発現が中心体数の増加および異数性の増加をもたらすことを示している。
【０００６】
オーロラ２発現の阻害およびヒト腫瘍細胞系統のアンチセンスオリゴヌクレオチド処置による作用（ＷＯ９７／２２７０２およびＷＯ９９／３７７８）は、細胞サイクルのＧ２相における細胞サイクル阻止を生じ、これら腫瘍細胞系統において抗増殖効果を発揮する。これは、オーロラ２機能の阻害がヒト腫瘍および他の過増殖性疾患の処置に有用でありうる抗増殖効果を有するであろうことを示す。
【０００７】
種々のキナーゼの阻害に使用される多数のキナゾリン誘導体がこれまでに提案されている。例えば、ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／３３９８１およびＥＰ０８３７  ０６３には、レセプターチロシンキナーゼ阻害剤としてある種のキナゾリン化合物の使用が記載されており、これらは、増殖性疾患の処置において有用でありうる。
【０００８】
本出願人は、オーロラ２キナーゼの効果を阻害し、かくして、増殖性疾患、例えば、癌、特に、オーロラ２キナーゼが活性であることが知られている結腸直腸癌または胸部癌のような疾患の処置において使用される一連の化合物を見出した。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１２】
0004870304.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ｘは、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2、ＮＨもしくはＮＲ12[ここで、Ｒ12は、水素またはＣ1-6アルキルである。]であり；
Ｒ5は、基ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）ＯＮＲ10Ｒ11[ここで、Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル、および、所望により置換されたヘテロサイクリルから独立に選択され、Ｒ10およびＲ11は、それらが結合する窒素原子と合わさって、所望によりさらなるヘテロ原子を含有する所望により置換されたヘテロ環をさらに形成してもよい。]から選択され；
Ｒ6は、水素；所望により置換されたヒドロカルビル、または、所望により置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ7およびＲ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシメチル；ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル；Ｃ1-4アルカノイル；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；Ｃ2-5アルケニル；Ｃ2-5アルキニル；フェニル基；ベンジル基；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ヘテロ環が芳香族または非芳香族であってもよく、（環炭素原子または窒素原子を介して結合した）飽和または（環炭素原子を介して結合した）不飽和であってもよい５−６員ヘテロ環から独立に選択され、そのフェニル、ベンジルまたはヘテロ環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、および、飽和ヘテロ環基（モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される）から選択される５個以下の置換基を１つ以上の環炭素原子に有することができ、その飽和ヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキルスルファニル、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ13−[ここで、Ｒ13は、水素またはＣ1-3アルキルである。]、または、Ｒ15Ｘ1−[ここで、Ｘ1は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2−または−ＮＲ18−（ここで、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立に、水素；Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から独立に選択され；Ｒ15は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたヘテロサイクリル、または、所望により置換されたアルコキシである。〕で表される化合物；または、その塩、エステル、アミドまたはプロドラッグのオーロラ２キナーゼの阻害に使用される薬剤の製造における使用を提供する。
【００１２】
特に、このような薬剤は、増殖性疾患、例えば、癌の処置に有用であり、特に、オーロラ２が上方制御される（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ）癌、例えば、結腸癌または胸部癌の処置に有用である。
【００１３】
本明細書において、単独または接尾語として使用される時、‘アルキル’という用語は、直鎖、分岐構造を含む。特に断わらない限り、これらの基は、１０個以下、好ましくは、６個以下、さらに好ましくは、４個以下の炭素原子を含有してもよい。同様に、“アルケニル”および“アルキニル”という用語は、例えば、２〜１０個、好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する不飽和直鎖または分岐構造を称す。環状部分、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、性質が類似しているが、少なくとも３個の炭素原子を有する。“アルコキシ”のような用語は、当分野で理解されているようにアルキル基を含む。
【００１４】
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。アリール基としては、芳香族炭素環基、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。“ヘテロサイクリル”という用語は、例えば、４〜２０個、ふさわしくは、５〜８個の環原子を含有する芳香族または非芳香族環を含み、環原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄または窒素である。このような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルが挙げられる。非芳香族性ヘテロサイクル基の例としては、モルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。二環式環の場合において、これらは、芳香族および非芳香族部分を含んでもよい。
【００１５】
“ヘテロアリール”とは、芳香族性を有する上記した基を称す。“アラルキル”という用語は、アリール置換されたアルキル基、例えば、ベンジルを称す。
本明細書で使用するその他の表現としては、炭素原子と水素原子とを含む構造を称す“ヒドロカルビル”が挙げられる。この部分は、飽和であっても、不飽和であってもよい。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルあるいはこれらの組合せであってもよい。
【００１６】
このような組合せの例は、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル；または、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシで置換されたアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであるが、その他も予想される。
【００１７】
特に、ヒドロカルビル基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルが挙げられる。
【００１８】
“官能基”という用語は、反応性置換基、例えば、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、＝ＣＲ78Ｒ79、Ｃ（Ｏ）xＲ77、ＯＲ77、Ｓ（Ｏ）yＲ77、ＮＲ78Ｒ79、Ｃ（Ｏ）ＮＲ78Ｒ79、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ78Ｒ79、＝ＮＯＲ77、−ＮＲ77Ｃ（Ｏ）xＲ78、−ＮＲ77ＣＯＮＲ78Ｒ79、−Ｎ＝ＣＲ78Ｒ79、Ｓ（Ｏ）yＮＲ78Ｒ79または−ＮＲ77Ｓ（Ｏ）yＲ78〔ここで、Ｒ77、Ｒ78およびＲ79は、水素、所望により置換されたヒドロカルビル、所望により置換されたヘテロサイクリル、または、所望により置換されたアルコキシから独立に選択されるか、または、Ｒ78およびＲ79は、一緒になって、所望によりさらなるヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2を含有する所望により置換された環を形成し、ｘは、１または２の整数であり、ｙは、０または１〜３の整数である。〕を称す。
【００１９】
ヒドロカルビル、ヘテロサイクリルまたはアルコキシにふさわしい所望による置換基Ｒ77、Ｒ78およびＲ79；および、Ｒ78およびＲ79により形成される環としては、ハロ；パーハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル；メルカプト；チオアルキル；ヒドロキシ；カルボキシ；アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルコキシ；アリールオキシ（ここで、アリール基は、ハロ、ニトロまたはヒドロキシにて置換されていてもよい。）；シアノ；ニトロ、アミノ；モノ−またはジ−アルキルアミノ；オキシイミノまたはＳ（Ｏ）yＲ90（ここで、ｙは、上記定義した通りであり、Ｒ90は、ヒドロカルビル基、例えば、アルキルである。）が挙げられる。
【００２０】
特に、ヒドロカルビル、ヘテロサイクリルまたはアルコキシに対して所望される置換基Ｒ77、Ｒ78およびＲ79としては、ハロ；パーハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル；メルカプト；ヒドロキシ；アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルコキシ；アリールオキシ（ここで、アリール基は、ハロ、ニトロまたはヒドロキシにより置換されていてもよい。）；シアノ；ニトロ、アミノ；モノ−またはジ−アルキルアミノ；オキシイミノまたはＳ（Ｏ）yＲ90（ここで、ｙは、上記定義した通りであり、Ｒ90は、ヒドロカルビル基、例えば、アルキルである。）が挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）で表されるある種の化合物はキラル中心を含んでもよく、本発明は、その全てのエナンチオマー形；および、ラセミ混合物を含めその混合物の使用を含む。
【００２２】
特に、Ｒ15は、水素；または、上記定義した官能基、または、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル（そのいずれもが、上記定義した官能基で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の基で所望により置換されたアルキル基であり、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基は、また、所望により、ヒドロカルビル（例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル）で置換されていてもよい。
【００２３】
例えば、Ｒ15は、以下の２２の群：
１）  水素；または、未置換であってもよいか、または、１つ以上の官能基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル；
２）  −ＲaＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ19〔ここで、Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ20−[ここで、Ｒ20は、水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表す。]を表し、Ｒ19は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ21Ｒ22または−ＯＲ23[ここで、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、各々、水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表す。]〕；
３）  −ＲbＸ3Ｒ24〔ここで、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ25Ｃ（Ｏ）s−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−；−ＮＲ28ＳＯ2−または−ＮＲ29−[ここで、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、各々、独立に、水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表し、ｓは、１または２である。]を表し、Ｒ24は、水素；（明細書で定義した）ヒドロカルビルまたは飽和されたヘテロ環基を表し、ヒドロカルビルまたはヘテロ環基は、所望により、１つ以上の官能基により置換されていてもよく、ヘテロ環基は、さらに、ヒドロカルビル基により置換されていてもよい。〕；
４）  −ＲcＸ4Ｒc'Ｘ5Ｒ30〔ここで、Ｘ4およびＸ5は、同一または異なっていてもよく、各々、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ31Ｃ（Ｏ）s−、−Ｃ（Ｏ）xＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−[ここで、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々、独立に、水素；または、所望により官能基により置換されたアルキルを表し、ｓは、１または２である。]であり、Ｒ30は、水素；または、所望により官能基により置換されたアルキルを表す。〕；
５）  Ｒ36〔ここで、Ｒ36は、（炭素または窒素を介して結合した）Ｃ3-6シクロアルキルまたは飽和されたヘテロ環であり、そのシクロアルキルまたはヘテロ環基は、１つ以上の官能基により置換されていてもよいか、または、ヒドロカルビルまたはヘテロサイクル基により置換されていてもよく、そのヒドロカルビルまたはヘテロサイクリル基は、所望により１つ以上の官能基により置換されていてもよい。〕；
６）  −ＲdＲ36（ここで、Ｒ36は、上記定義した通りである。）；
７）  −ＲeＲ36（ここで、Ｒ36は、上記定義した通りである。）；
８）  −ＲfＲ36（ここで、Ｒ36は、上記定義した通りである。）；
９）  Ｒ37〔ここで、Ｒ37は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するピリドン基、アリール基または芳香族ヘテロ環基（炭素または窒素を介して結合した。）を表し、そのピリドン、アリールまたは芳香族ヘテロ環基は、１つ以上の官能基により置換されていてもよいか；または、所望により１つ以上の官能基またはヘテロサイクリル基により置換されたヒドロカルビル基により置換されていてもよいか；あるいは、所望により１つ以上の官能基またはヒドロカルビル基により置換されたヘテロサイクリルにより置換されていてもよい。〕；
１０）  −ＲgＲ37（ここで、Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１１）  −ＲhＲ37（ここで、Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１２）  −ＲiＲ37（ここで、Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１３）  −ＲjＸ6Ｒ37〔ここで、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ43−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ45ＳＯ2−または−ＮＲ46−[ここで、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、各々、独立に、水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１４）  −ＲkＸ7Ｒ37〔ここで、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ47Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ48−、−ＳＯ2ＮＲ49−、−ＮＲ50ＳＯ2−または−ＮＲ51−[ここで、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50およびＲ51は、各々、独立に、水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１５）  −ＲmＸ8Ｒ37〔ここで、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ52Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ53−、−ＳＯ2ＮＲ54−、−ＮＲ55ＳＯ2−または−ＮＲ56−[ここで、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55およびＲ56は、各々、独立に、水素；水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１６）  −ＲnＸ9Ｒn'Ｒ37〔ここで、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−；−ＮＲ60ＳＯ2−または−ＮＲ61−[ここで、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60およびＲ61は、各々、独立に、水素；水素；または、所望により官能基で置換されたアルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１７）  −ＲpＸ9−Ｒp'Ｒ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記定義した通りである。）；
１８）  未置換であってもよく、または、１つ以上の官能基で置換されていてもよいＣ2-5アルケニル；
１９）  未置換であってもよく、または、１つ以上の官能基で置換されていてもよいＣ2-5アルキニル；
２０）  −ＲtＸ9Ｒt'Ｒ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記定義した通りである。）；
２１）  −ＲuＸ9Ｒu'Ｒ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記定義した通りである。）；および、
２２）  −ＲvＲ62（Ｒv'）q（Ｘ9）rＲ63〔ここで、Ｘ9は、上記定義した通りであり；ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり；Ｒ62は、Ｃ1-3アルキレン基；または、２価のシクロアルキルまたはヘテロ環基から選択される環状基であり、このＣ1-3アルキレン基は１つ以上の官能基により置換されていてもよく、その環状基は１つ以上の官能基により置換されていてもよいか、所望により１つ以上の官能基またはヘテロサイクリル基により置換されたヒドロカルビル基により置換されていてもよいか、または、所望により１つ以上の官能基またはヒドロカルビル基により置換されたヘテロサイクリルにより置換されていてもよく；Ｒ63は、水素；Ｃ1-3アルキル；または、シクロアルキルまたはヘテロ環基から選択される環状基であり、このＣ1-3アルキル基は、１つ以上の官能基によって置換されていてもよく、その環状基は、１つ以上の官能基により置換されていてもよいか、所望により１つ以上の官能基またはヘテロサイクリル基によって置換されたヒドロカルビル基により置換されていてもよいか、所望により１つ以上の官能基またはヒドロカルビル基により置換されたヘテロサイクリル基に置換されていてもよい。〕
の１つから選択され；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、Ｒp1、Ｒt'、Ｒu'、ＲvおよびＲv'は、所望により１つ以上の置換基官能基により置換されたＣ1-8アルキレン基から独立に選択され；
Ｒe、Ｒh、ＲkおよびＲtは、所望により１つ以上の官能基により置換されたＣ2-8アルケニレン基から独立に選択され；
Ｒf、Ｒi、ＲmおよびＲuは、所望により１つ以上の官能基により置換されたＣ2-8アルキニレン基から独立に選択される。
【００２４】
Ｒ15についての２２の群の具体的な例は：
１）  水素あるいは、未置換であるかもしくはヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ1-5アルキル（Ｃ1-3アルキルおよびトリフルオロメチルを含む。）；
２）  −ＲaＸ2Ｃ（Ｏ）Ｒ19〔ここで、Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ20−[ここで、Ｒ20は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ19は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ21Ｒ22または−ＯＲ23[ここで、Ｒ21、Ｒ21およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表す。〕；
３）  −ＲbＸ3Ｒ24〔ここで、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ25Ｃ（Ｏ）s−、−ＮＲ25Ｃ（Ｏ）ＮＲ26−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−または−ＮＲ29−[ここで、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、または、Ｃ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、ｓは１または２である。]を表し、Ｒ24は、水素；Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される環状基；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和ヘテロ環式基を表し；そのＣ1-6アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよく、その環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アミノアルコキシおよび基−（−Ｏ−）f（Ｒb'）gＤ[ここで、ｆは、０または１であり、ｇは、０または１であり、環Ｄは、Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和または不飽和ヘテロ環基から選択される環状基であり、その環状基は、ハロおよびＣ1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基を有してもよい。]から選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
４）  −ＲcＸ4Ｒc'Ｘ5Ｒ30〔ここで、Ｘ4およびＸ5は、同一または異なっていてもよく、各々、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31Ｃ（Ｏ）s−、−Ｃ（Ｏ）xＮＲ32、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−[ここで、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表し、ｓは、１または２である。]であり；Ｒ30は、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。〕；
５）  Ｒ36〔ここで、Ｒ36は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１−２個のヘテロ原子を有する４−６員シクロアルキルまたは飽和ヘテロ環（炭素または窒素を介して結合した）であり、そのシクロアルキルまたはヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、シアノＣ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ38Ｒ39、−ＮＲ40Ｃ（Ｏ）Ｒ41[ここで、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]；および、基−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ[ここで、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和または不飽和ヘテロ環から選択される環状基であり、その環状基は、ハロおよびＣ1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基を有してもよい。]から選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
６）  −ＲdＲ36（ここで、Ｒ36は、上記定義した通りである。）；
７）  −ＲeＲ36（ここで、Ｒ36は、上記定義した通りである。）；
８）  −ＲfＲ36（ここで、Ｒ36は、上記定義した通りである。）；
９）  Ｒ37〔ここで、Ｒ37は、ピリドン基；フェニル基；または、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員芳香族ヘテロ環基であり、そのピリドン、フェニルまたは芳香族ヘテロ環基は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ1-4アルキル、シクロプロピル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ38Ｒ39、−ＮＲ40Ｃ（Ｏ）Ｒ41[ここで、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、同一または異なってもよく、各々、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]；および、基−（Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ[ここで、ｆは、０または１であり、ｇは、０または１であり、環Ｄは、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和または不飽和ヘテロ環基から選択される環状基であり、その環状基は、ハロおよびＣ1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基を有してもよい。]から選択される５個以下の置換基を有してもよい。〕；
１０）  −ＲgＲ37（ここで、Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１１）  −ＲhＲ37（ここで、Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１２）  −ＲiＲ37（ここで、Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１３）  −ＲjＸ6Ｒ37〔ここで、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ42Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ43−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ45ＳＯ2−または−ＮＲ46−（ここで、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す）を表し；Ｒ37は、上記定義した通りである。）；
１４）  −ＲkＸ7Ｒ37〔ここで、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ48−、−ＳＯ2ＮＲ49、−ＮＲ50ＳＯ2−または−ＮＲ51−[ここで、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50およびＲ51は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し；Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１５）  −ＲmＸ8Ｒ37〔ここで、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ53−、−ＳＯ2ＮＲ54−、−ＮＲ55ＳＯ2−または−ＮＲ56−[ここで、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55およびＲ56は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１６）  −ＲnＸ9Ｒn'Ｒ37〔ここで、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−または−ＮＲ61−[ここで、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60およびＲ61は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１７）  −ＲpＸ9−Ｒp'Ｒ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記定義した通りである。）；
１８）  未置換であってもよく、あるいは、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、カルボキシ（および、特に、そのアルキルエステル）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ2-5アルケニル；
１９）  未置換であってもよく、あるいは、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ2-5アルキニル；
２０）  −ＲtＸ9Ｒt'Ｒ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記定義した通りである。）；
２１）  −ＲuＸ9Ｒu'Ｒ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記定義した通りである。）；および、
２２）  −ＲvＲ62（Ｒv'）q（Ｘ9）rＲ63〔ここで、Ｘ9は、上記定義した通りであり、ｑは、０または１であり、ｒは、０または１であり、Ｒ62は、Ｃ1-3アルキレン基；または、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンから選択される環状基；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和ヘテロ環から選択される環状基であり、そのＣ1-3アルキレン基が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、その環状基が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ[ここで、ｆは、０または１であり、ｇは、０または１であり、環Ｄは、Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和または不飽和ヘテロ環基から選択される環状基であり、その環状基は、ハロ、および、Ｃ1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基を有してもよい]であり；Ｒ63は、水素；Ｃ1-3アルキル；または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和または不飽和ヘテロ環基から選択される環状基であり、そのＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、その環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ1-4シアノアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルコキシおよび基−（−Ｏ−）f（Ｃ1-4アルキル）g環Ｄ[ここで、ｆは、０または１であり、ｇは、０または１であり、環Ｄは、Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和または不飽和ヘテロ環基から選択される環状基であり、その環状基は、ハロ、および、Ｃ1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基を有してもよい。]である。〕であり；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒb'、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、Ｒp1、Ｒt'、Ｒu'、ＲvおよびＲv'は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ1-8アルキレン基から独立に選択され；
Ｒc、Ｒh、ＲkおよびＲtは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ2-8アルケニレン基から独立に選択され；
Ｒtは、さらに、結合であってもよく；
Ｒf、Ｒi、ＲmおよびＲuは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ2-5アルキニレン基から独立に選択される。
【００２５】
特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なっていてもよく、各々、水素；または、Ｃ1-3アルキルを表す。）；または、−Ｘ1Ｒ15（ここで、Ｘ1は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2−または−ＮＲ18−（ここで、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立に、水素；Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。）から独立に選択され、Ｒ15は、以下の群：
１’）  水素；または、未置換であってもよく、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＣ1-5アルキル；
２’）  Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19〔ここで、Ｘ2は、−Ｏ−；または、−ＮＲ20−[ここで、Ｒ20は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ19は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ１21Ｒ22または−ＯＲ23[ここで、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表す。〕；
３’）  Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24〔ここで、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−または−ＮＲ29−[ここで、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し；Ｒ24は、水素；Ｃ1-3アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和ヘテロ環基を表し、そのＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、その環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
４’）  Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30〔ここで、Ｘ4およびＸ5は、同一または異なってもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−[ここで、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]であり、Ｒ30は、水素またはＣ1-3アルキルを表す。〕；
５’）  Ｒ36〔ここで、Ｒ36は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合された）５−６員飽和ヘテロ環基であり、そのヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
６’）  Ｃ1-5アルキルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
７’）  Ｃ2-5アルケニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
８’）  Ｃ2-5アルキニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
９’）  Ｒ37〔ここで、Ｒ37は、ピリドン基；フェニル基；または、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員芳香族ヘテロ環基を表し、そのピリドン、フェニルまたは芳香族ヘテロ環基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ38Ｒ39および−ＮＲ40ＣＯＲ41[ここで、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から選択される５個以下の置換基を有してもよい。〕；
１０’）  Ｃ1-5アルキルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１１’）  Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１２’）  Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１３’）  Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ37〔ここで、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42ＣＯ−、−ＣＯＮＲ43−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ45ＳＯ2−または−ＮＲ46−[ここで、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１４’）  Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ37〔ここで、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47ＣＯ−、−ＣＯＮＲ48−、−ＳＯ2ＮＲ49−、−ＮＲ50ＳＯ2−または−ＮＲ51−[ここで、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50およびＲ51は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。〕；
１５’）  Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ37〔ここで、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＣＯＮＲ53−、−ＳＯ2ＮＲ54−、−ＮＲ55ＳＯ2−または−ＮＲ56−[ここで、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55およびＲ56は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１６’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37〔ここで、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57ＣＯ−、−ＣＯＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−または−ＮＲ61−[ここで、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60およびＲ61は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；および、
１７’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
の１つから選択される。
【００２６】
好ましくは、Ｒ1は、水素である。ふさわしくは、Ｒ4は、水素、または、小さな置換基、例えば、ハロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ（例として、メトキシ）である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ1およびＲ4は、両方とも水素である。
好ましい実施態様において、少なくとも１つの基Ｒ2またはＲ3、好ましくは、Ｒ3は、少なくとも３つの、好ましくは、少なくとも４つの、所望により置換された炭素原子またはヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）の鎖を含む。最も好ましくは、鎖は、溶解性を補助する極性基によって置換されている。
【００２８】
ふさわしくは、Ｒ3は、基Ｘ1Ｒ15である。
好ましくは、この場合、Ｘ1は、酸素であり、Ｒ15は、Ｘ1に直接隣接するメチレン基を含む。好ましくは、架橋アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基Ｒa、Ｒb、Ｒb'、Ｒc、Ｒc'、Ｒd、Ｒg、Ｒj、Ｒn、Ｒn'、Ｒp、Ｒt'、Ｒu'、Ｒv、Ｒv'、Ｒe、Ｒh、Ｒk、Ｒt、Ｒf、Ｒi、ＲmおよびＲuが存在する場合、少なくとも１つのこのような基は、置換基、特に、ヒドロキシ置換基を含む。
【００２９】
特に、Ｒ15は、上記式（１）、（３）、（６）、（１０）または（２２）で表される群から選択され、好ましくは、上記群（１）または（１０）から選択される。特に、基Ｒ15は、上記基（１）の群の基；特に、アルキル、例えば、メチル；または、ハロ置換されたアルキル；あるいは、上記基（１０）の群の基である。１つのふさわしい実施態様において、Ｒ2またはＲ3の少なくとも１つは、基ＯＣ1-5アルキルＲ36であり、Ｒ36は、ヘテロ環、例えば、Ｎ−結合したモルホリン環、例えば、３−モルホリノプロポキシである。
【００３０】
Ｒ3についてのその他の好ましい基は、上記式（３）で表される基、特に、Ｘ3がＮＲ29である基である。
ふさわしくは、Ｒ2は、ハロ；シアノ；ニトロ；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；−ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、または、Ｃ1-3アルキルを表す。）；または、基−Ｘ1Ｒ15から選択される。Ｒ2についての−Ｘ1Ｒ15の好ましい例は、Ｒ3に関して上記列挙した基が挙げられる。
【００３１】
Ｒ2およびＲ3についてのその他の例としては、メトキシまたは３，３，３−トリフルオロエトキシが挙げられる。
好ましくは、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、最も好ましくは、ＮＨである。
【００３２】
Ｒ6の具体的な例としては、ｈ；または、ヘテロ環基、例えば、ｎ−モルホリノが挙げられる。しかし、好ましくは、Ｒ6は、水素である。
具体的な実施態様において、Ｒ5は、基ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9またはＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ9であり、ここで、Ｒ9は、上記定義した通りである。
【００３３】
別の実施態様において、Ｒ5は、基Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）ＯＲ9、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11またはＳ（Ｏ）ＯＮＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、上記定義した通りである。
【００３４】
Ｒ9、Ｒ10またはＲ11についての具体的な例としては：
所望により１つ以上の官能基で置換されたアリール；
所望により１つ以上の官能基で置換されたＣ3-6シクロアルキル；
所望により１つ以上の官能基で置換され、アリール部分がさらに１つ以上のアルキル置換基を含んでもよいアラルキル；
所望により１つ以上の官能基、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換されたヘテロサイクリル；
所望により官能基もしくはシクロアルキルまたはヘテロサイクリル基により置換され、シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基、それら自体が、所望により１つ以上の官能基もしくはアルキル基で置換されていてもよいアルキル；
所望により官能基もしくはアリールまたはヘテロサイクリル基により置換され、アリールまたはヘテロサイクリル基が所望により１つ以上の官能基またはアルキル基で置換されていてもよいアルケニル；および、
所望により官能基もしくはアリールまたはヘテロサイクリル基により置換され、アリールまたはヘテロサイクリル基が所望により１つ以上の官能基またはアルキル基で置換されていてもよいアルキニル；
が挙げられる。
【００３５】
所望により置換されたアリール基Ｒ9、Ｒ10またはＲ11の具体的な例としては、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アセトキシ、アセタミド、ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアラルキルオキシから選択される５個以下の基で所望により置換され、置換基のアリール環がそれら自体、例えば、ハロ、ニトロまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
【００３６】
ふさわしくは、所望により置換されたＣ3-6シクロアルキル基Ｒ9、Ｒ10およびＲ11としては、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられ、そのいずれかが、所望により、例えば、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アセトキシ、アセタミド、ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アラルキル、アラルキルオキシまたはアリールで置換されていてもよく、置換基のアリール環が、それら自体、例えば、ハロ、ニトロまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよい。
【００３７】
ふさわしい所望により置換されたアラルキル基Ｒ9、Ｒ10およびＲ11としては、所望により置換されたベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルが挙げられ、そのフェニル環が、所望により、例えば、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アセトキシ、アセタミド、ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアラルキルオキシから選択される５個の基で置換されていてもよく、置換基のアリール環が、それら自体、例えば、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣ1-4アルキルで、特に、ニトロ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはカルボキシで置換されていてもよい。
【００３８】
ふさわしい所望により置換されたヘテロサイクリル基Ｒ9、Ｒ10およびＲ11としては、ピリジル、ピラジン、ピリミジニル、ピロリジノ、フリル、テトラヒドロフリル、オキサゾリル、モルホリノ、チアジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、メチレンジオキシベンジル、チオフェン、ベンゾチオフェンが挙げられ、それらの全てが、所望により、例えば、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アセトキシ、アセタミド、ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアラルキルオキシから選択される１つ以上の基で所望により置換されていてもよく、置換基のアリール環が、それら自体、例えば、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣ1-4アルコキシで、特に、Ｃ1-4アルキル、ハロまたはニトロで置換されていてもよい。
【００３９】
アルキル基Ｒ9、Ｒ10またはＲ11についてのふさわしい所望による置換基としては、アミノ；モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ；ヒドロキシ；Ｃ1-4アルコキシ；ヘテロサイクリル（例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジノ、モルホリノ、フリルまたはテトラヒドロフリル）Ｃ1-4アルコキシ；アセタミド；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；アルキルＣ1-4チオ；アロイル、例えば、ベンゾイルが挙げられ、そのアリール環は、それ自体、例えば、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）またはシクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）で置換されていてもよい。
【００４０】
アルケニルまたはアルキニル基Ｒ9、Ｒ10またはＲ11についてのふさわしい所望による置換基としては、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アセトキシ、アセタミド、ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アラルキルまたはアラルキルオキシが挙げられ、置換基のアリール環は、それら自体、例えば、ハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよい。特に、このような基は、アリール、例えば、フェニルによって置換されており、アリール環は、それ自体、例えば、ハロ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチルで置換されていてもよい。
【００４１】
ふさわしくは、Ｒ7およびＲ8は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、シアノ、トリフルオロメチルまたはフェニルから独立に選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ7およびＲ8は、水素である。
好ましくは、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、最も好ましくは、ＮＨである。
具体的な実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００４３】
【化１３】
0004870304.tif 000003
【００４４】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり；
Ｒ64は、所望により置換されたヒドロカルビルまたは所望により置換されたヘテロサイクリルである。〕
で表される化合物；または、その塩、エステル、アミドまたはプロドラッグのオーロラ２キナーゼの阻害に使用される薬剤の製造における使用を提供する。
【００４５】
特に、式（ＩＩＣ）：
【００４６】
【化１４】
0004870304.tif 000004
【００４７】
〔式中、Ｘは、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2、または、ＮＲ8[ここで、Ｒ8は、水素またはＣ1-6アルキルである。]であり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり；
Ｒ64は、所望により置換されたヒドロカルビルまたは所望により置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ7およびＲ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシメチル；ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル；Ｃ1-4アルカノイル；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；Ｃ2-5アルケニル；Ｃ2-5アルキニル；フェニル基；ベンジル基；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ヘテロ環が芳香族または非芳香族であってもよく（環炭素または窒素原子を介して結合した）飽和または（環炭素原子を介して結合した）不飽和であってもよい５−６員ヘテロ環基であり、そのフェニル、ベンジルまたはヘテロ環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、ならびに、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される飽和ヘテロ環基から選択される５個以下の置換基を１つ以上の環炭素原子に有してもよく、その飽和ヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ；シアノ；ニトロ；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；−ＮＲ13Ｒ14[ここで、Ｒ13はおよびＲ14は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ1-3アルキルを表す。]；または、−Ｘ1Ｒ15[ここで、Ｘ1は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ16、−ＮＲ17ＳＯ2−または−ＮＲ18−（ここで、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から独立に選択され；Ｒ15は、以下の群：
１’）  水素、あるいは、未置換であってもよく、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＣ1-5アルキル；
２’）  Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19〔ここで、Ｘ2は、−Ｏ−、または、−ＮＲ20−[ここで、Ｒ20は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ19は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ１21Ｒ22または−ＯＲ23[ここで、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、各々、水素；Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表す。〕；
３’）  Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24〔ここで、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−または−ＮＲ29−[ここで、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し；Ｒ24は、水素；Ｃ1-3アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和ヘテロ環基を表し、そのＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、その環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
４’）  Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30〔ここで、Ｘ4およびＸ5は、同一または異なっていてもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−[ここで、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]であり、Ｒ30は、水素またはＣ1-3アルキルを表す。〕；
５’）  Ｒ36〔ここで、Ｒ36は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員飽和ヘテロ環基であり、そのヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
６’）  Ｃ1-5アルキルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
７’）  Ｃ2-5アルケニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
８’）  Ｃ2-5アルキニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
９’）  Ｒ37〔ここで、Ｒ37は、ピリドン基；フェニル基；または、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員芳香族ヘテロ環基を表し、そのピリドン、フェニルまたは芳香族ヘテロ環基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ38Ｒ39および−ＮＲ40ＣＯＲ41[ここで、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から選択される５個以下の置換基を有してもよい。〕；
１０’）  Ｃ1-5アルキルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１１’）  Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１２’）  Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１３’）  Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ37〔ここで、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42ＣＯ−、−ＣＯＮＲ43−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ45ＳＯ2−または−ＮＲ46−[ここで、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１４’）  Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ37〔ここで、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47ＣＯ−、−ＣＯＮＲ48−、−ＳＯ2ＮＲ49−、−ＮＲ50ＳＯ2−または−ＮＲ51−[ここで、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50およびＲ51は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。〕；
１５’）  Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ37〔ここで、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＣＯＮＲ53−、−ＳＯ2ＮＲ54−、−ＮＲ55ＳＯ2−または−ＮＲ56−[ここで、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55およびＲ56は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１６’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37〔ここで、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57ＣＯ−、−ＣＯＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−または−ＮＲ61−[ここで、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60およびＲ61は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；および、
１７’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記（５’）で定義通りである。）；
の１つから選択される。〕
で表される化合物；または、その塩、エステルまたはアミドのオーロラ２キナーゼの阻害に使用される薬剤の製造における使用を提供する。
【００４８】
好ましくは、Ｚは、Ｃ（Ｏ）である。
ふさわしくは、好ましくは、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、最も好ましくは、ＮＨである。
【００４９】
基Ｒ64の具体的な例としては、Ｒ9について上記列挙した基が挙げられ、特に、所望により置換されたＣ1-6アルキル；所望により置換されたＣ2-6アルケニル；所望により置換されたフェニル、ナフチルまたはベンジル；所望により置換されたヘテロサイクリル、例えば、ピリジル、フラニルである。
【００５０】
ヒドロカルビルまたはヘテロサイクリル基Ｒ64についてふさわしい置換基としては、上記定義した官能基が挙げられる。ヘテロサイクリル基は、さらに、ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基で置換されていてもよく、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで置換されていてもよい。
【００５１】
特に、Ｒ64についての置換基としては、ハロ；ニトロ；所望により置換されたＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシメチル；ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル；Ｃ1-4アルカノイル；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；Ｃ2-5アルケニル；Ｃ2-5アルキニル；フェニル基；ベンジル基；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−６員ヘテロ環基が挙げられ、そのヘテロ環基は、芳香族または非芳香族であってもよく、（環炭素または窒素原子を介して結合された）飽和または（環炭素原子を介して結合された）不飽和であってもよく、そのフェニル、ベンジルまたはヘテロ環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、ならびに、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される飽和ヘテロ環基から選択される５個以下の置換基を１つ以上の環炭素原子に有することができ、その飽和ヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。
【００５２】
Ｒ64についてのさらに具体的な置換基は、亜式（sub-formula)（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化１５】
0004870304.tif 000005
【００５４】
〔式中、ｑ’は、０、１、２、３または４であり；
Ｒ70は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、ヒドロキシＣ2-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ2-6アルコキシ、アミノＣ2-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ2-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノＣ2-6アルコキシまたはＣ3-7シクロアルキルであるか；または、Ｒ70は、式（ＩＶ）：
−Ｋ−Ｊ        （ＩＶ）
[式中、Ｊは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；Ｋは、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）イミノ、オキシＣ1-6アルキレン、イミノＣ1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）イミノＣ1-6アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレンである。]
で表され；Ｒ70基中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も、所望により、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）−Ｏ−、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０−２である。）、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノおよびＣ1-6アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、および、ふさわしくは、また、オキソから選択される１つ以上の基により置換されていてもよい。]か；
または、Ｒ70基中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も、式（Ｖ）：
−Ｂ1−（ＣＨ2）p−Ａ1          （Ｖ）
[式中、Ａ1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイルであり；ｐは、１−６であり；Ｂ1は、結合、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）イミノ、または、−ＮＨＣ（Ｏ）−であるが；ただし、Ｂ1が結合または−ＮＨＣ（Ｏ）−でない限り、ｐは、２である。]
で表される１つ以上の基で所望により置換されていてもよいか；
または、Ｒ70基のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も、式（ＶＡ）：
−Ｅ1−Ｄ1                        （ＶＡ）
[式中、Ｄ1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；Ｅ1は、結合、Ｃ1-6アルキレン、オキシＣ1-6アルキレン、オキシ、イミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）イミノ、イミノＣ1-6アルキレン、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−イミノＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキレン−オキシＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキレン−イミノＣ1-6アルキレン、Ｃ1-6アルキレン−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−イミノＣ1-6アルキレン、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン−の１つ以上の基で所望により置換されていてもよく；Ｒ4上の置換基におけるいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基も、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ2-6アルカノイル、アミノ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノから選択される１つ以上の基で所望により置換されていてもよく；Ｒ70基中のいずれのＣ3-7シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基で所望により置換されていてもよく；２個の炭素原子に結合したＣＨ2基または１個の炭素原子に結合したＣＨ3基を含む上記定義したＲ70基のいずれも、各前記ＣＨ2またはＣＨ3基上に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノおよびヘテロサイクリルから選択される置換基を所望により有する。]
で表される１つ以上の基で所望により置換されていてもよい。〕
で表される基である。
【００５５】
なおさらなる別の実施態様において、Ｒ70は、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル（例えば、シクロヘキセニル）；所望によりアリールにより置換されたアルケニル（例えば、スチリル）；またはシクロアルケニルによって置換されたアルキル（例えば、シクロヘキセニルエチル）であってもよい。
【００５６】
Ｒ70についてのヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、メチレジオキシフェニル、フリル、ピロリル、チオフェン、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ジオキサン、テトラヒドロフリル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラン、インドリル、インダニル、ピロリジンまたはイソオキサゾリルが挙げられる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）における基Ｒ70の具体的な例は、フェニルである。好ましくは、Ｒ70は、ハロ置換されたフェニルであり、２−クロロ−４−フルオロフェニルが特に好ましい例である。
【００５８】
この例におけるＲ70の具体的な例としては、所望により置換されたフェニル；特に、モノ−またはジ−ハロフェニル；または、所望により置換されたピリジル、例えば、ニトロピリジルが挙げられる。
【００５９】
好ましくは、ｑ’は、０である。
Ｒ64の個々の例としては、フェニル、２−フラン、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２−フルオロベンジル、シクロペンチル、１−メチルブト−３−エニル、ＣＨ2ＣＮｎ−ヘプチル、２−（メチルチオ）エチル、２−エトキシエチル、Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、５−メチル−２−ピラジン、３−フリル、３−シアノフェニル、４−アセトキシフェニル、２−ニトロ−３−メトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、３−アセトキシフェニル、４−アミノスルホニル−１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ピリジル、２−キノリニル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシフェニル、３−ニトロ−４−（メチルスルホニル）−フェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（２−ニトロフェニル）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ニトロフェニル）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（４−ニトロフェニル）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（４−クロロフェニル）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（４−フルオロフェニル）、２−インドリル、５−フルオロ−２−インドリル、３−フルオロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−（ｉｓｏ−プロピル）ベンジル、３−ニトロベンジル、２−フェノキシエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（４−クロロベンゾイル）エチル、３−クロロ−１−プロピル−３−フェノキシ−１−プロピル、３−フェニル−１−プロピル、３−ベンゾイルプロピル、デク−９−エニル、１−メチルブテ−１−エニル、（２−チオフェン）メチル、（３−チオフェン）メチル、２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル、３，５−ジフルオロベンジル、４−フェニルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、４−（ｎ−ブトキシ）ベンジル、３−メチル−１−ブチルペント−４−イニル、３−フェノキシベンジル、３−（５−ブロモ−４−メトキシ）チオフェン、３−（５−クロロ−４−メトキシ）−チオフェン、３−メトキシ−４−エトキシベンジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル３−（２−チオフェン）プロピル、ヘキシ−５−イニル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、シクロペンチルメチル、２−（シクロペンチル）エチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、３−（シクロヘキシル）プロピル、１−フェノキシエチル、（Ｅ）−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−フェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、メチル、ｎ−ヘプチル、２−フリル、３−フリル、（２−チオフェン）メチル、２−インドリル、２，４−ジフルオロフェニル、（３−ニトロ−４−（メチルスルホニル））−フェニル、ペント−４−イニル、５−メチル−２−ピラジニル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、２−テトラヒドロフリル、２−ピリジル、３−ピリジル、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（４−ニトロフェニル）、１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル、シクロブチル、２−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、シクロヘキシル、４−ニトロピロール−２−イル、３−ニトロ−４−メチルフェニル、３−ニトロ−４−フルオロフェニル、（３−チオフェン）メチル、３−クロロ−２−ベンゾチオフェン、５−クロロ−２−インドリル、（１−ピペリジン）エチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ブチ−３−イニル、３−シアノフェニル、２−（アセタミド）エチル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−チオフェン、４−メトキシフェニル、６−メチル−３−ピリジル、５−ニトロ−２−フリル、２−ニトロフェニル、（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−（３−クロロフェニル）、２−チオフェン、シクロプロピル、−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、６−クロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−２−フリル、３−ニトロ−２−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−（テトラヒドロチオフェン−１，１’−ジオキシド）メチル、２−メトキシエチル、２−（メチルチオ）フェニルが挙げられる。
【００６０】
好ましくは、Ｒ64は、フェニルまたはハロ置換されたフェニルであり、２−クロロ−４−フルオロフェニルが特に好ましい例である。
別の実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００６１】
【化１６】
0004870304.tif 000006
【００６２】
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり；
Ｙは、Ｃ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ65は、基Ｒ9、ＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。〕
で表される化合物；その塩、エステル、アミドまたはプロドラッグのオーロラ２キナーゼの阻害に使用される薬剤の製造における使用を提供する。
【００６３】
例えば、式（ＶＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＣ）：
【００６４】
【化１７】
0004870304.tif 000007
【００６５】
〔式中、Ｘ、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり；
Ｙは、Ｃ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ｒ65は、基Ｒ9、ＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、ハロ；シアノ；ニトロ；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；−ＮＲ13Ｒ14[ここで、Ｒ13およびＲ14は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ1-3アルキルを表す。]；または、−Ｘ1Ｒ15−[ここで、Ｘ1は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2−または−ＮＲ18−（ここで、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から独立に選択され；Ｒ15は、以下の群：
１’）  水素；または、未置換であってもよく、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＣ1-5アルキル；
２’）  Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19〔ここで、Ｘ2は、−Ｏ−；または、−ＮＲ20−[ここで、Ｒ20は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ19は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ１21Ｒ22または−ＯＲ23[ここで、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表す。〕；
３’）  Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24〔ここで、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−または−ＮＲ29−[ここで、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し；Ｒ24は、水素；Ｃ1-3アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和ヘテロ環基を表し、そのＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、その環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
４’）  Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30〔ここで、Ｘ4およびＸ5は、同一または異なっていてもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−[ここで、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]であり、Ｒ30は、水素またはＣ1-3アルキルを表す。〕；
５’）  Ｒ36〔ここで、Ｒ36は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合された）５−６員飽和ヘテロ環基であり、そのヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
６’）  Ｃ1-5アルキルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
７’）  Ｃ2-5アルケニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
８’）  Ｃ2-5アルキニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
９’）  Ｒ37〔ここで、Ｒ37は、ピリドン基；フェニル基；または、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員芳香族ヘテロ環基を表し、そのピリドン、フェニルまたは芳香族ヘテロ環基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ38Ｒ39および−ＮＲ40ＣＯＲ41[ここで、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から選択される５個以下の置換基を有してもよい。〕；
１０’）  Ｃ1-5アルキルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１１’）  Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１２’）  Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１３’）  Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ37〔ここで、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42ＣＯ−、−ＣＯＮＲ43−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ45ＳＯ2−または−ＮＲ46−[ここで、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１４’）  Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ37〔ここで、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47ＣＯ−、−ＣＯＮＲ48−、−ＳＯ2ＮＲ49−、−ＮＲ50ＳＯ2−または−ＮＲ51−[ここで、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50およびＲ51は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。〕；
１５’）  Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ37〔ここで、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＣＯＮＲ53−、−ＳＯ2ＮＲ54−、−ＮＲ55ＳＯ2−または−ＮＲ56−[ここで、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55およびＲ56は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１６’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37〔ここで、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57ＣＯ−、−ＣＯＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−または−ＮＲ61−[ここで、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60およびＲ61は、各々、独立に、水素；Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；および、
１７’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記（５’）で定義通りである。）；
の１つから選択される。〕
で表される化合物；その塩、エステルまたはアミドである。
【００６６】
好ましくは、Ｙは、炭素原子またはＳ（Ｏ）基であり、最も好ましくは、炭素である。
Ｒ65の例としては、Ｒ9またはＯＲ9基が挙げられ、Ｒ9は、水素；所望により置換されたＣ1-6アルキル；または、所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルである。アルキルまたはアリール基Ｒ9についてふさわしい置換基としては、上記定義した官能基が挙げられるが、特に、ニトロ；ハロ、例えば、フルオロ；または、シアノが挙げられる。
【００６７】
Ｒ65基のさらなる例としては、ＮＲ10Ｒ11が挙げられ、ここで、Ｒ10またはＲ11の少なくとも１つは、水素であり；他は、水素；所望により置換されたＣ1-6アルキル；所望により置換されたアリール；または、所望により置換されたヘテロサイクリルから選択される。Ｒ10およびＲ11についてふさわしい所望による置換基としては、上記定義した官能基が挙げられるが、特に、ニトロ；ハロ、例えば、フルオロ；もしくは、シアノ；ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル；アルコキシ、例えば、メトキシが挙げられる。アルキル基Ｒ10またはＲ11は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロ環基で置換されていてもよく、それらのいずれもが、それら自体、官能基、例えば、ハロ；または、アルキル基、例えば、メチルで置換されていてもよい。アリールおよびヘテロ環基Ｒ10およびＲ11は、アルキル基、例えば、メチルで置換されていてもよい。
【００６８】
具体的な実施態様において、基Ｙ（Ｏ）Ｒ65は、亜式（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化１８】
0004870304.tif 000008
【００７０】
〔式中、Ｒ66およびＲ67は、独立に、水素；所望により置換されたヒドロカルビル；または、所望により置換されたヘテロサイクリルから選択されるか；または、Ｒ66およびＲ67は、それらが結合される窒素原子と合わさって、所望により置換されたヘテロ環基を形成する。〕
で表される基である。
【００７１】
Ｒ66およびＲ67についての基の例としては、基−（ＣＨ2）q'−Ｒ70が挙げられ、ここで、ｑ’およびＲ70は、式（ＩＩＩ）に関して上記定義した通りである。
【００７２】
ふさわしくは、Ｒ66またはＲ67の１つは、水素；または、ヒドロキシで所望により置換されたメチル、エチルまたはプロピルであり、好ましくは、Ｒ66またはＲ67の１つは、水素である。この場合、他方は、ふさわしくは、例えば、少なくとも４個の炭素またはヘテロ原子を有するより大きな置換基であり、所望により置換されたヒドロカルビル；または、所望により置換されたヘテロサイクリルである。Ｒ66またはＲ67についての具体的な所望により置換されたヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアリールが挙げられ、そのいずれもが、所望により上記定義した官能基で置換されるか；または、アリール基の場合には、アルキル基で所望により置換され；また、アルキル基の場合は、それら自体アルキルまたは官能基で所望により置換されたアリールまたはヘテロ環基で所望により置換される。所望により置換されたアリール基Ｒ66またはＲ67の例としては、フェニルが挙げられ、Ｃ1-6アルキル基｛例えば、メチルまたはエチル（そのいずれかが所望により官能基、例えば、ヒドロキシで置換されていてもよい。）｝、または、上記定義した官能基｛例えば、フルオロ、クロロまたはブロモのようなハロ；ヒドロキシ；アルコキシ（例として、メトキシ）；トリフルオロメチル；ニトロ；シアノ；トリフルオロメトキシ；ＣＯＮＨ2；Ｃ（Ｏ）ＣＨ3；アミノ；または、ジメチルアミノ｝から選択される１つ以上の基で所望により置換される。
【００７３】
Ｒ66またはＲ67が所望により置換されたアルキル基である時、それは、ふさわしくは、１つ以上の官能基（例えば、シアノ；ヒドロキシ；アルコキシ、特に、メトキシ；ＣＯＯアルキル、例えば、ＣＯＯＣＨ3）で；または、（特に、Ｒ66またはＲ67それ自体に関して）上記した官能基で所望により置換されたアリールで；あるいは、所望により置換されたヘテロ環基（例えば、Ｎ−メチルピロール）で；所望により置換されたＣ1-6アルキル基である。
【００７４】
Ｒ66またはＲ67が所望により置換されたシクロアルキルである時、それは、ふさわしくは、官能基、例えば、ヒドロキシで、所望により置換されたシクロヘキシルである。
【００７５】
Ｒ66またはＲ67が所望により置換されたアルケニルである時、それは、ふさわしくは、プロプ−２−エニルである。
Ｒ66またはＲ67が所望により置換されたヘテロサイクリルであるか、または、Ｒ66およびＲ67が一緒になってヘテロ環基を形成する時、これは、芳香族または非芳香族であってもよく、特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリノ、ピロリジンまたはピリジンが挙げられ、そのいずれもが官能基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、または、アルキル（例えば、メチル等）（それ自体が、例えば、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）で所望により置換されていてもよい。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物のふさわしいプロドラッグは、溶解性を高め、ホスフェートおよびサルフェート、特に、ホスフェートと、そのアルキル、アリールまたはアラルキル誘導体とを含む群であり、例えば、ジベンジルホスフェートが挙げられる。プロドラッグ部分は、例えば、ヒドロキシ基の誘導体として、分子中のいずれかの適当な位置に結合されていてもよいが、特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4のうちの１つ以上に存在するのが有益であり、好ましくは、Ｒ2またはＲ3に存在するのがよい。
【００７７】
式（Ｉ）で表される化合物のふさわしい薬学的に許容可能な塩類としては、酸付加塩類、例えば、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩；および、リン酸および硫酸で形成される塩類が挙げられる。電荷の機能数およびカチオンまたはアニオンの原子価に依存し、２以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。式（Ｉ）で表される化合物が酸官能基を含む場合、塩類は、例えば、アルカリ金属塩（例として、ナトリウム）；アルカリ土類金属塩（例として、カルシウムまたはマグネシウム）；有機アミン塩（例として、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン）；または、アミノ酸（例として、リシン）のような塩基塩類であってもよい。好ましい薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００７８】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物のインビボ加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸またはアルコールを生ずる薬学的に許容可能なエステルである。
【００７９】
カルボキシについてふさわしい薬学的に許容可能なエステル類としては、Ｃ1-6エステル、例えば、メチルまたはエチルエステル；Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ1-6アルカノイルメチル、例えば、ピバロイルメチル、フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基で形成される。
【００８０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物のインビボ加水分解可能なエステルとしては、無機エステル類、例えば、ホスフェートエステル；および、α−アシルオキシアルキルエーテル類；ならびに、エステルのインビボ加水分解の結果として、分解されて、親ヒドロキシ基を生ずる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてインビボ加水分解可能なエステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステル類を生ずる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生ずる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。
【００８１】
ふさわしいアミド類は、アミドへと誘導されるカルボキシ基を有する式（Ｉ）で表される化合物から誘導され、例えば、Ｎ−Ｃ1-6アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-6アルキルアミド）、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドが挙げられる。
【００８２】
インビボで加水分解されないエステル類は、式（Ｉ）で表される化合物の製造における中間体として有用でありうる。
式（Ｉ）で表される化合物の具体的な例は、以下の表１−１６に列挙する。
【００８３】
【表１】
0004870304.tif 000009
【００８４】
【表２】
0004870304.tif 000010
【００８５】
【表３】
0004870304.tif 000011
【００８６】
【表４】
0004870304.tif 000012
【００８７】
【表５】
0004870304.tif 000013
【００８８】
【表６】
0004870304.tif 000014
【００８９】
【表７】
0004870304.tif 000015
【００９０】
【表８】
0004870304.tif 000016
【００９１】
【表９】
0004870304.tif 000017
【００９２】
【表１０】
0004870304.tif 000018
【００９３】
【表１１】
0004870304.tif 000019
【００９４】
【表１２】
0004870304.tif 000020
【００９５】
【表１３】
0004870304.tif 000021
【００９６】
【表１４】
0004870304.tif 000022
【００９７】
【表１５】
0004870304.tif 000023
【００９８】
【表１６】
0004870304.tif 000024
【００９９】
【表１７】
0004870304.tif 000025
【０１００】
【表１８】
0004870304.tif 000026
【０１０１】
【表１９】
0004870304.tif 000027
【０１０２】
【表２０】
0004870304.tif 000028
【０１０３】
【表２１】
0004870304.tif 000029
【０１０４】
【表２２】
0004870304.tif 000030
【０１０５】
【表２３】
0004870304.tif 000031
【０１０６】
【表２４】
0004870304.tif 000032
【０１０７】
【表２５】
0004870304.tif 000033
【０１０８】
【表２６】
0004870304.tif 000034
【０１０９】
【表２７】
0004870304.tif 000035
【０１１０】
【表２８】
0004870304.tif 000036
【０１１１】
【表２９】
0004870304.tif 000037
【０１１２】
【表３０】
0004870304.tif 000038
【０１１３】
【表３１】
0004870304.tif 000039
【０１１４】
上記表の全てにおいて、Ｐｈは、フェニルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルである。
式（Ｉ）で表されるある種の化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。かくして、本発明は、さらに、上記定義したような式（ＩＩ）で表される化合物；または、その塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを含むものの、ただし、
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が全て水素であり、Ｒ2およびＲ3が両方とも水素または両方ともメトキシである場合、Ｒ64は、フェニル以外であり；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が全て水素であり、Ｒ2およびＲ3がメトキシであり、ＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ64は、メチル以外であり；
（ＩＩＩ）  Ｒ1、Ｒ2+、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が全て水素であり、Ｘが酸素であり、Ｒ6が４−メチル−１−ピペラジニルであり、ＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ64は、メチル以外である；
式（ＩＩＡ）で表される化合物を提供する。
【０１１５】
このような化合物の例は、式（ＩＩＣ）：
【０１１６】
【化１９】
0004870304.tif 000040
【０１１７】
〔式中、Ｘは、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2；または、ＮＲ8[ここで、Ｒ8は、水素またはＣ1-6アルキルである。]であり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり；
Ｒ64は、所望により置換されたヒドロカルビルまたは所望により置換されたヘテロサイクリルであり；
Ｒ7およびＲ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシメチル；ジ（Ｃ1-4アルコキシ）メチル；Ｃ1-4アルカノイル；トリフルオロメチル；シアノ；アミノ；Ｃ2-5アルケニル；Ｃ2-5アルキニル；フェニル基；ベンジル基；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ環が芳香族または非芳香族であってもよく（環炭素または窒素原子を介して結合した）飽和または（環炭素原子を介して結合した）不飽和であってもよい５−６員ヘテロ環基であり、そのフェニル、ベンジルまたはヘテロ環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、ならびに、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルイミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される飽和ヘテロ環基から選択される５個以下の置換基を１つ以上の環炭素原子上に有することができ、その飽和ヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロおよびＣ1-4アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基を有してもよく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ；シアノ；ニトロ；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；−ＮＲ13Ｒ14[ここで、Ｒ13はおよびＲ14は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ1-3アルキルを表す。]；または、−Ｘ1Ｒ15[ここで、Ｘ1は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ16−、−ＳＯ2ＮＲ16−、−ＮＲ17ＳＯ2−または−ＮＲ18−（ここで、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から独立に選択され；Ｒ15は、以下の群：
１’）  水素、あるいは、未置換であってもよく、ヒドロキシ、フルオロまたはアミノから選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＣ1-5アルキル；
２’）  Ｃ1-5アルキルＸ2ＣＯＲ19〔ここで、Ｘ2は、−Ｏ−；または、−ＮＲ20−[ここで、Ｒ20は、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ19は、Ｃ1-3アルキル、−ＮＲ１21Ｒ22または−ＯＲ23[ここで、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表す。〕；
３’）  Ｃ1-5アルキルＸ3Ｒ24〔ここで、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25ＣＯ−、−ＣＯＮＲ26−、−ＳＯ2ＮＲ27−、−ＮＲ28ＳＯ2−または−ＮＲ29−[ここで、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し；Ｒ24は、水素、Ｃ1-3アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；または、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５−６員飽和ヘテロ環基を表し、そのＣ1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよく、その環状基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
４’）  Ｃ1-5アルキルＸ4Ｃ1-5アルキルＸ5Ｒ30〔ここで、Ｘ4およびＸ5は、同一または異なっていてもよく、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32−、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−[ここで、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]であり、Ｒ30は、水素またはＣ1-3アルキルを表す。〕；
５’）  Ｒ36〔ここで、Ｒ36は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員飽和ヘテロ環基であり、そのヘテロ環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルスルホニルＣ1-4アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してもよい。〕；
６’）  Ｃ1-5アルキルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
７’）  Ｃ2-5アルケニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
８’）  Ｃ2-5アルキニルＲ36（ここで、Ｒ36は、上記（５’）で定義した通りである。）；
９’）  Ｒ37〔ここで、Ｒ37は、ピリドン基；フェニル基；または、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（炭素または窒素を介して結合した）５−６員芳香族ヘテロ環基を表し、そのピリドン、フェニルまたは芳香族ヘテロ環基は、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ38Ｒ39および−ＮＲ40ＣＯＲ41[ここで、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は、同一または異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]から選択される５個以下の置換基を有してもよい。〕；
１０’）  Ｃ1-5アルキルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１１’）  Ｃ2-5アルケニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１２’）  Ｃ2-5アルキニルＲ37（ここで、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。）；
１３’）  Ｃ1-5アルキルＸ6Ｒ37〔ここで、Ｘ6は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42ＣＯ−、−ＣＯＮＲ43−、−ＳＯ2ＮＲ44−、−ＮＲ45ＳＯ2−または−ＮＲ46−[ここで、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１４’）  Ｃ2-5アルケニルＸ7Ｒ37〔ここで、Ｘ7は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47ＣＯ−、−ＣＯＮＲ48−、−ＳＯ2ＮＲ49−、−ＮＲ50ＳＯ2−または−ＮＲ51−[ここで、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50およびＲ51は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記（９’）で定義した通りである。〕；
１５’）  Ｃ2-5アルキニルＸ8Ｒ37〔ここで、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52ＣＯ−、−ＣＯＮＲ53−、−ＳＯ2ＮＲ54−、−ＮＲ55ＳＯ2−または−ＮＲ56−[ここで、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55およびＲ56は、各々、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；
１６’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ37〔ここで、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57ＣＯ−、−ＣＯＮＲ58−、−ＳＯ2ＮＲ59−、−ＮＲ60ＳＯ2−または−ＮＲ61−[ここで、Ｒ57、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ60およびＲ61は、各々、独立に、水素；Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシＣ2-3アルキルを表す。]を表し、Ｒ37は、上記定義した通りである。〕；および、
１７’）  Ｃ1-3アルキルＸ9Ｃ1-3アルキルＲ36（ここで、Ｘ9およびＲ36は、上記（５’）で定義通りである。）；
の１つから選択されるが；
ただし、
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が全て水素であり、Ｒ2およびＲ3が両方とも水素または両方ともメトキシである場合、Ｒ64は、フェニル以外であり；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が全て水素であり、Ｒ2およびＲ3がメトキシであり、ＺがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ64は、メチル以外である。〕
で表される化合物；または、その塩、エステル、アミドである。
【０１１８】
新規化合物の特に好ましい群は、式（ＩＩＢ）：
【０１１９】
【化２０】
0004870304.tif 000041
【０１２０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ64、ＺおよびＸは、請求項１５に定義した通りであり、Ｒ2'およびＲ3'は、それぞれ、基Ｒ2およびＲ3であるが、ただし、前記基の少なくとも１つ、好ましくは、Ｒ3'は、亜式Ｘ1−Ｒ15'[ここで、Ｘ1は、上記定義した通りであり、Ｒ15'は、請求項１で上記した通りの基Ｒ15であるが、ただし、それは、メチル以外である。]で表される基である。〕
で表される化合物；その塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【０１２１】
これらとしては、式（ＩＩＤ）：
【０１２２】
【化２１】
0004870304.tif 000042
【０１２３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、ＺおよびＲ64は、式（ＩＩＣ）に関して定義した通りであり、Ｒ2'およびＲ3'は、それぞれ、式（ＩＩＣ）に関して定義した通りの基Ｒ2およびＲ3であるが、ただし、前記基の少なくとも１つ、好ましくは、Ｒ3'は、亜式Ｘ1−Ｒ15'[ここで、Ｘ1は、式（ＩＩＣ）に関して定義した通りであり、Ｒ15'は、式（ＩＩＣ）に関して定義した通りの基Ｒ15であるが、ただし、それは、メチル以外である。]で表される基である。〕
で表される化合物；そのエステルまたはアミドが挙げられる。
【０１２４】
上記した好ましい記号（variables)は、可能な場合には、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）および（ＩＩＤ）にもまた適用する。
本発明のなおもう１つの実施態様は、式（ＶＩＡ）：
【０１２５】
【化２２】
0004870304.tif 000043
【０１２６】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒ65は、式（ＶＩ）に関して定義した通りであり、Ｒ68およびＲ69は、Ｒ68またはＲ69の少なくとも１つが亜式Ｘ1Ｒ15[ここで、Ｒ15は、式（Ｉ）に関して定義した通り]で表される基であるが、ただし、Ｒ68またはＲ69の前記１つがモルホリノプロポキシである時には、他方は亜式（１８）で表される基ではなく、さらに、Ｒ68またはＲ69の前記１つがメトキシエトキシである時には、他方はメトキシではないこと以外は、式（Ｉ）に関して上記定義した通りのＲ2およびＲ3に等価である。〕
で表される化合物；その塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを提供する。
【０１２７】
具体的な例は、式（ＶＩＢ）：
【０１２８】
【化２３】
0004870304.tif 000044
【０１２９】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は、化合物（ＶＩＣ）に関して定義した通りであり、Ｒ65は、化合物（ＶＩＣ）に関して定義した通りであり、Ｒ68およびＲ69は、Ｒ68またはＲ69の少なくとも１つが亜式Ｘ1Ｒ15[ここで、Ｒ15は、化合物（ＶＩＣ）に関して定義した通り]で表される基であるが、ただし、Ｒ68またはＲ69の前記１つがモルホリノプロポキシである時には、他方は請求項１８に定義した亜式（１８）で表される基でなく、さらに、Ｒ68またはＲ69の前記１つがメトキシエトキシである時には、他方はメトキシではないこと以外は、化合物（ＶＩＣ）に関するＲ2およびＲ3に等価である。〕
で表される化合物；その塩、エステル、アミドである。
【０１３０】
もう１つの実施態様において、本発明は、〔上記（ＶＩＡ）と類似の構造を有するが、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ65は、式（ＶＩ）に関して定義した通りであり、Ｒ68は、ハロ；シアノ；ニトロ；トリフルオロメチル；Ｃ1-3アルキル；−ＮＲ13Ｒ14｛ここで、Ｒ13およびＲ14は、式（Ｉ）に関して上記定義した通りである｝；または、基−Ｘ1Ｒ15｛ここで、Ｘ1およびＲ15は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒ15は、特に、亜群（１）または（１０）で表される基である｝、Ｒ69は、所望によりフッ素により置換されたＣ1-6アルコキシ、または基Ｘ12Ｒ71[ここで、Ｘ12は、上記Ｘ1について定義した群から選択され、Ｒ71は、ヘテロ環基、特に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する（窒素を介して結合した）５−６員芳香族ヘテロ環基である]であり；ただし、Ｒ68およびＲ69の少なくとも１つは、未置換のメトキシ以外である〕式（ＶＩＤ）で表される化合物を提供する。
【０１３１】
好ましくは、Ｒ68またはＲ69の少なくとも１つは、式（ＶＩＡ）に関して定義した群（１）、（３）、（６）、（１０）または（２２）から選択される。
Ｒ69の好ましい例は、３−モルホリノプロポキシである。
【０１３２】
好ましくは、少なくともＲ69は、未置換のアルコキシ以外である。
Ｒ68またはＲ69が未置換のアルコキシである場合、それは、好ましくは、メトキシである。
【０１３３】
Ｒ68およびＲ69についてのふさわしいハロ置換基は、フルオロである。
Ｒ68および／またはＲ69についてのその他の例としては、３，３，３−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１３４】
再度、上記定義した好ましい記号は、可能な場合、式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＣ）または（ＶＩＤ）に関して適用する。
好ましくは、新規化合物において、Ｘは、ＮＨである。
【０１３５】
好ましくは、また、Ｘ1は、酸素である。
式（Ｉ）で表される化合物は、当分野公知の方法または類似の方法により製造することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１３６】
【化２４】
0004870304.tif 000045
【０１３７】
〔式中、Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3'''およびＲ4'は、式（Ｉ）またはその前駆体に関して定義した基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に等価であり、Ｒ85は、脱離基である。〕
で表される化合物を、式（ＩＸ）：
【０１３８】
【化２５】
0004870304.tif 000046
【０１３９】
〔式中、Ｘ、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。〕
で表される化合物と反応させ；その後、所望されるかまたは必要とされる場合、基Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3'''またはＲ4'を、それぞれ、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4へ、または、種々のこのような基へと転化させることによって製造することができる。
【０１４０】
Ｒ85についてのふさわしい脱離基としては、ハロ、例えば、クロロ；メシレート；および、トシレートが挙げられる。反応は、ふさわしくは、有機溶剤、例えば、イソプロパノールのようなアルコール中、高温、便宜的には、溶剤の還流温度で行われる。
【０１４１】
基Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3'''またはＲ4'の、それぞれ、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4への、または、種々のこのような基への転化は、式（ＩＩＢ）で表される化合物の製造に関して特に有用であり、これらの製造例は、以降に示す。
【０１４２】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表される化合物は、いずれの公知化合物であってもよく、または、それらは、慣用的な方法により公知化合物から誘導させてもよい。
【０１４３】
本発明の新規化合物を製造するためのこのような方法の使用は、本発明のさらなる態様を形成する。かくして、本発明は、さらに、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＶＩＡ）または（ＩＶＢ）で表される化合物を製造するための方法であって、該方法が、式（ＶＩＩＩ’）：
【０１４４】
【化２６】
0004870304.tif 000047
【０１４５】
〔式中、Ｒ1'は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＶＩＡ）または（ＩＶＢ）で表される前記化合物；または、その前駆体に関して定義した式Ｒ1で表される対応基と等価であり；
Ｒ2''は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＶＩＡ）または（ＩＶＢ）で表される前記化合物；または、その前駆体に関して定義した式Ｒ2もしくはＲ2'もしくはＲ68で表される対応基と等価であり；
Ｒ3''は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＶＩＡ）または（ＩＶＢ）で表される前記化合物；または、その前駆体に関して定義した式Ｒ3もしくはＲ3'もしくはＲ69で表される対応基と等価であり；
Ｒ4'は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＶＩＡ）または（ＩＶＢ）で表される前記化合物；または、その前駆体に関して定義した式Ｒ4で表される対応基と等価であり；
Ｒ6'は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＶＩＡ）または（ＩＶＢ）のいずれか１つで表される化合物中に存在する場合、基Ｒ6であるか、存在しない場合に、水素であり；
Ｒ85は、脱離基である。〕
で表される化合物を、式（ＩＸ’）：
【０１４６】
【化２７】
0004870304.tif 000048
【０１４７】
〔式中、Ｘ、Ｒ7およびＲ8は、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の関連化合物に関して定義した通りであり；Ｒ86は、式ＮＨＲ64またはＹ（Ｏ）Ｒ65[ここで、Ｚ、Ｒ64、ＹおよびＲ65は、請求項１９〜２６のいずれか１項の前記化合物に関して定義した通りである。]で表される基である。〕
で表される化合物と反応させ；その後、所望されるかまたは必要とされる場合に、基Ｒ1'、Ｒ2''、Ｒ3''またはＲ4'を、それぞれ、基Ｒ1、Ｒ2もしくはＲ2'もしくはＲ68、Ｒ3もしくはＲ3'もしくはＲ69およびＲ4へ、または、種々のこのような基へと転化させる；各工程を含む方法を提供する。
【０１４８】
式（Ｉ）で表される化合物は、オーロラ２キナーゼの阻害剤である。その結果として、これら化合物は、これら薬剤によって媒介される疾患、特に、増殖性の疾患を処置するために使用することができる。
【０１４９】
本発明のさらなる態様に従えば、そのような処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトにて、オーロラ２キナーゼを阻害するための方法であって、前記動物に、式（Ｉ）で表される化合物；または、その薬学的に許容可能な塩、インビボで加水分解可能なエステル、アミドまたはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１５０】
式（Ｉ）で表される新規化合物は、これまで、治療にて使用が提案されていなかった。かくして、本発明のさらなる態様に従えば、治療によりヒトまたは動物体内を処置する方法にて使用される、本明細書で定義した式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＶＩＡ）で表される化合物；その薬学的に許容可能な塩、インビボで加水分解可能なエステルまたはアミドあるいはプロドラッグが提供される。特に、本化合物は、増殖性の疾患、例えば、癌、特に、オーロラ２が上方制御される場合、結腸直腸癌または胸部癌のような癌を処置する方法にて使用される。
【０１５１】
式（Ｉ）で表される化合物は、ふさわしくは、医薬組成物の形で適用される。本発明の組成物にて使用される式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、上記定義した通りである。
【０１５２】
これらのうちのいくつかは、新規であり、本発明のなおさらなる態様を形成する。かくして、本発明は、また、本明細書で定義した式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＶＩＡ）で表される化合物；その薬学的に許容可能な塩、または、インビボで加水分解可能なエステルと、薬学的に許容可能なキャリヤーとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
式（Ｉ）で表される化合物の組成物は、（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質または軟質カプセル、水性または油状懸濁液、乳化液、分散可能な粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）経口使用に適した形；（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性または油状溶液または懸濁液として）局所使用に適した形；（例えば、微細粉末または液体エアロゾルとして）吸入による投与に適した形；（例えば、微細粉末として）ガス注入による投与に適した形；または、（静脈内、皮下、筋肉内、筋肉内投与のための滅菌水性または油状溶液として、または、直腸投与のためのざ剤として）非経口投与に適した形であるのがよい。
【０１５４】
本発明の組成物は、当分野周知の慣用的な医薬賦形剤を使用する慣用的な処方により得ることができる。かくして、経口使用を意図する組成物は、１つ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤および／または保存剤を含有するのがよい。
【０１５５】
錠剤配合のためのふさわしいは薬学的に許容可能な賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例として、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）；造粒剤および崩壊剤（例として、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例として、澱粉）；滑剤（例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）；保存剤（例として、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）；および、抗酸化剤（例として、アスコルビン酸）が挙げられる。錠剤配合物は、それらの崩壊および続く活性成分の胃腸管内への吸収を改良するか、または、それらの安定性および／または外観を改善するために、未被覆であってもまたは被覆されていてもよく、いずれの場合にも、当分野周知の慣用的な被覆剤および処方を使用する。
【０１５６】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル；または、活性成分が水または油、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形で使用するのがよい。
【０１５７】
水性懸濁液は、概して、１つ以上の懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ナトリウムアルギネート；ポリビニル−ピロリドン；トラガカンスガム；および、アカシアガム）；分散剤または湿潤剤〔例えば、レシチン；あるいは、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）；または、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物；または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）；または、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物；または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）；または、エチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）と合わさった微細粉末形態の活性成分を含有する。水性懸濁液は、また、１つ以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）；着色剤；芳香剤；および／または、甘味剤（例えば、シュクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。
【０１５８】
油状の懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に懸濁させることにより配合することができる。油状の懸濁液は、また、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、例えば、上記した甘味剤および芳香剤は、美味な経口製剤を生ずるように添加することができる。これら組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【０１５９】
水の添加による水性懸濁液の製造にふさわしい分散可能な粉末および顆粒は、概して、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤とともに活性成分を含有する。ふさわしい分散剤または湿潤剤と懸濁剤とは、既に上記により例証されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤もまた存在してもよい。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、また、水中油形の乳化液の形態であってもよい。油状相は、植物油、例えば、オリーブ油またはピーナツ油；または、鉱油、例えば、液体パラフィン；あるいは、これらいずれかの混合物であってもよい。ふさわしい乳化剤は、例えば、天然産のガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカンスガム）；天然産のホスファチド（例えば、大豆、レキチン）；脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）；および、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。乳化液は、また、甘味剤、芳香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１６１】
シロップおよびはエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはシュクロースと配合させることができ、また、緩和剤、保存剤、芳香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１６２】
医薬組成物は、また、滅菌注射可能な水性または油状懸濁液の形であってもよく、これらは、１つ以上の適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を使用し、公知の処方に従い配合することもでき、これらは、上記した。滅菌注射可能な製剤は、また、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１６３】
ざ剤配合物は、常温で固体であるが、結腸温度で液体であり、したがって、結腸中で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と活性成分とを混合することによって調製することができる。適当な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６４】
局所配合物、例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油状溶液または懸濁液は、概して、当分野周知の慣用的な処方を使用し、慣用的な局所許容可能なビヒクルまたは希釈剤と活性成分とを配合することによって得ることができる。
【０１６５】
ガス注入によって投与するための組成物は、平均径、例えば、３０μまたはそれ以下の粒子を含有する微細粉末の形であってもよく、粉末それ自体は、単独；または、１つ以上の生理学的に許容可能なキャリヤー、例えば、ラクトースで希釈された活性成分を含む。ガス注入のための粉末は、この時、例えば、公知の薬剤、ナトリウムクロモグリケートのガス注入で使用されるターボ吸入デバイスに使用される、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に保持するのが便利である。
【０１６６】
吸入により投与するための組成物は、微細な固体を含有するエアロゾルまたは液体液滴として活性成分を計量分配するように配列された慣用的な加圧エアロゾルの形であってもよい。慣用的なエアロゾル噴射剤、例えば、揮発性のフッ素化された１つまたは複数の炭化水素を使用することができ、エアロゾルデバイスは、計量した量の活性成分を計量分配するように配列するのが便利である。
【０１６７】
配合についてのさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．２章を参照するのがよい。
【０１６８】
単一の剤形を製造するために１つ以上の賦形剤と合わせられる活性成分の量は、処置される宿主および投与の個々のルートに応じて、必要により変化させられるであろう。例えば、ヒトに経口投与することを意図した配合物は、概して、合計組成物の約５〜約９８重量％で変化させることのできる適当または便宜的量の賦形剤と配合される、例えば、活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを含有するであろう。単位剤形は、概して、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有するであろう。投与ルートおよび投薬処方についてのさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻の２５．３章を参照するのがよい。
【０１６９】
式（Ｉ）で表される化合物の治療または予防目的のための投薬量のサイズは、医学の周知の原則に従い、状態の性質および重度；動物または患者の年齢および性別；および、投与ルートに従い自然に変化するであろう。上記したように、式（Ｉ）で表される化合物は、単独または一部オーロラ２キナーゼの効果による病気または医学的状態を処置するのに有用である。
【０１７０】
式（Ｉ）で表される化合物を治療または予防目的に使用するには、概して、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日用量が摂取されるように投与され、必要な場合には、分割投与されるであろう。概して、非経口ルートが使用される時、より少ない投薬量が投与されるであろう。かくして、例えば、静脈内投与については、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量が、概して、使用されるであろう。同様に、吸入による投与については、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量が使用されるであろう。
【０１７１】
上記した処置は、単独療法として適用してもよく、本発明に従う化合物の使用および／または本発明の化合物以外に、１つ以上の他の物質および／または処置を含んでもよい。このような共同した処置は、処置する個々の成分の同時、逐次または別個の投与により達成することができる。潰瘍学の分野において、各癌患者を処置するために、種々の形の処置の組合せを使用することが通常実施される。このような共同した処置の他の構成部分は、例えば、外科、放射性療法または化学療法であってもよい。このような化学療法としては、１つ以上の以下のカテゴリーの治療剤：
（ｉ）  抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテナーゼ阻害剤；および、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性剤レセプター機能の阻害剤）；
（ｉｉ）  潰瘍学で使用される抗増殖性／抗潰瘍剤およびそれらの組合せ、例えば、白金誘導体（例えば、ｃｉｓ−プラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブサルファンおよびニトロソウレア）；抗代謝物質〔例えば、アンチフォレート（ａｎｔｉ−ｆｏｌａｔｅｓ）（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン；ラルチトレキシド；メトトレキセート、シトシンアラビノサイドおよびヒドロキシウレア〕；抗腫瘍抗生物質〔例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびマイトラマイシンのようなアントラサイクリン〕；抗有糸分裂剤〔例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；および、タキソールおよびタキソテレのようなタキソイド〕；および、トポイソメラーゼ阻害剤〔例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；アムサクリン；トポテカン；および、カンプトテシン〕；
（ｉｉｉ）  細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤〔例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン〕；抗アンドロゲン剤〔例えば、ビカルタアミド、フルタミド、ニルタミドおよびサイプロテロンアセテート〕；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）；プロゲストロゲン（例えば、メゲストロールアセテート）；（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）アロマターゼ阻害剤；および、５−レダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステライド）；
（ｉｖ）  成長因子機能の阻害剤〔例えば、このような阻害剤としては、成長因子抗体；成長因子レセプター抗体；チロシンキナーゼ阻害剤；および、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮成長因子族の阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば、血小板誘導成長因子族の阻害剤；および、例えば、肝細胞成長因子族の阻害剤が挙げられる。〕；および、
（ｖ）  血管の内皮成長因子を阻害する化合物のような抗脈管形成剤、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６；ＷＯ９７／３００３５；ＷＯ９７／３２８５６；および、ＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物；および、他の機構によって作用する化合物〔例えば、リノマイド、αｖβ３機能の阻害剤；および、アンギオスタチン）；
の１つ以上が挙げられる。
【０１７２】
このような組合せ製品には、上記した投薬範囲内での本発明の化合物とその是認される投薬範囲内でのその他の薬学的に活性な薬剤とが使用される。
さて、本発明を以下の実施例で例示するが、これら実施例は、本発明を何ら限定するものではなく、これら実施例において、当分野の化学者に公知の標準技術およびこれら実施例に記載する技術に類似した技術は、適当な場合および特に断らない限りにおいて使用することができる：
（ｉ）  蒸発は、減圧でのロータリーエバポレータにより実施され、ワークアップ処理は、残留固体、例えば、乾燥剤の濾過による除去後に実施され；
（ｉｉ）  操作は、周囲温度、典型的には、１８−２５℃の範囲内；および、特に断わらないか、または、当業者が、例えば、アルゴンのような不活性ガス雰囲気で操作しない限りは、大気中で実施され；
（ｉｉｉ）  （フラッシュ処理による）カラムクロマトグラフィーおよび中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから購入したＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  シリカ（商品９３８５）上；または、Ｍｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（商品９３０３）逆相シリカ上で行われ；結合溶離クロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから購入したＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔカートリッジ（１０ｇ，オーダーコード１２２５−６０３４）を使用して行われ；
（ｉｖ）  収率は、例示するためにのみ示し；必ずしも達成可能な最大値ではなく；
（ｖ）  式（Ｉ）で表される最終生成物の構造は、概して、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認され；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、場強度３００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光光度計；または、場強度３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光光度計を使用して、（特に断わらない限りは）ジューテリオ化したＤＭＳＯｄ6中δスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍ下流域）で測定され；ピーク多重度は、以下のように：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｄｄ，ダブルダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｑｕ，クインテット；ｍ，マルチプレット；ｂｓ，ブロードシングレットで示され；質量スペクトル（ＭＳ）は、ＶＧプラットフォーム上電子スプレーによって行われ；
（ｖｉ）  ロボット合成は、Ｚｙｍａｔｅ  ＸＰロボットを使用して行い、Ｚｙｍａｔｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｔｉｏｎを介して溶液を添加し、２５℃でＳｔｅｍ  ＲＳ５０００  Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎを介して攪拌し；
（ｖｉｉ）  ロボット合成からの反応混合物のワークアップおよび精製は、以下のようにして行われた：蒸発は、Ｓａｖａｎｔ  ＡＥＳ  ２０００を使用し、減圧で行われ；カラムクロマトグラフィーは、Ａｎａｃｈｅｍ  Ｓｙｍｐｕｒ  ＭＰＬＣを使用するか、または、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔカートリッジを使用するシリカ上Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＭＰＬＣシステムを使用して行われ；最終生成物の構造は、以下を使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＯｐｅｎＬｙｎｘシステム上ＬＣＭＳにより確認され、保持時間（ＲＴ）（分）で示す：
カラム：４．６ｍｍ×３ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ；
溶剤Ａ：水中５％メタノール＋０．１％ギ酸；
溶剤Ｂ：アセトニトリル中５％メタノール＋０．１％ギ酸；
流速：１．４ｍｌ／分；
試験時間：０〜１００％Ｂの４．５分勾配で５分間；
波長：２５４ｎｍ，バンド幅１０ｎｍ；
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ；
注入体積：０．００２ｍｌ．
（ｖｉｉ）ロボット合成により製造しなかった化合物についての分析ＬＣＭＳは、以下を使用してＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステム上で行われ、保持時間（ＲＴ）（分）で示す：
カラム：２．０ｍｍ×５ｃｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｘ  Ｍａｘ−ＲＰ８０Ａ；
溶剤Ａ：水；
溶剤Ｂ：アセトニトリル；
溶剤Ｃ：メタノール＋０．１％ギ酸；
流速：１．１ｍｌ／分；
試験時間：０−９５％Ｂからの４．５分勾配＋一定の５％溶剤Ｃで５分間；
波長：２５４ｎｍ，バンド幅１０ｎｍ；
注入体積：０．００５ｍｌ；
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ．
（ｖｉｉｉ）  分取用の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下を使用してＧｉｌｓｏｎ機器上で行われ、保持時間（ＲＴ）（分）で示す：
カラム：２１ｍｍ×１０ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ；
溶剤Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸；
溶剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸；
流速：１８ｍｌ／分；
試験時間：５−１００％Ｂから１０分勾配で１５分間；
波長：２５４ｎｍ，バンド幅１０ｎｍ；
注入体積：２．０−４．０ｍｌ．
（ｉｘ）  中間体は、概して、完全には特性決定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析により評価した。
【０１７３】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例1-表1における化合物No.1の製造
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(3.16g, 14.13ミリモル)とN-ベンゾイル 4-アミノアニリン(3.00g, 14.13ミリモル)をイソプロパノール(200ml)中に溶解して得た溶液を3時間加熱還流してから、反応混合物を周囲温度に自然冷却した。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテルで洗浄した(2×50ml)。本物質を乾燥して表記化合物(5.66g, 収率92%)を淡黄色固体として得た。
【０１７４】
【化２８】
0004870304.tif 000049
【０１７５】
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンとN-ベンゾイル 4-アミノアニリン(出発物質として使用)は下記のようにして得た。
a)  4,5-ジメトキシアントラニル酸(19.7g, 100ミリモル)とホルムアミド(10ml)との混合物を190℃で5時間加熱した。本混合物を約80℃に自然冷却し、水(50ml)を加えた。次いで、本混合物を周囲温度で3時間静置した。吸引濾過によって固体を捕集し、水で洗浄し(2×50ml)、減圧にて乾燥して6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(3.65g, 収率18%)を白色固体として得た。
【０１７６】
【化２９】
0004870304.tif 000050
【０１７７】
b)  6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-4-オン(10.0g, 48.5ミリモル)を塩化チオニル(200ml)中に溶解して得た溶液にジメチルホルムアミド(0.2ml)を滴下し、反応混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧で除去し、残留物をトルエン(2×50ml)で共沸蒸留して残りの塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン(500ml)中に溶解し、本溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×250ml)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除去して4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(10.7g, 収率98%)を白色固体として得た。
【０１７８】
【化３０】
0004870304.tif 000051
【０１７９】
c)  1,4-フェニレンジアミン(10.0g, 92.5ミリモル)とトリエチルアミン(14.2ml, 102ミリモル)をジクロロメタン(250ml)中に溶解して得た溶液に、0℃にて撹拌しながら塩化ベンゾイル(10.7ml, 92.5ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間で周囲温度に加温し、固体を濾別し、濾液に水を加え、さらなる固体の沈殿を起こさせた。吸引濾過によって固体を捕集し、減圧にて乾燥してN-ベンゾイル 4-アミノアニリン(5.55g, 収率28%)を白色固体として得た。
【０１８０】
【化３１】
0004870304.tif 000052
【０１８１】
実施例2-表1における化合物No.2の製造
4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(100mg, 0.34ミリモル)とトリエチルアミン(0.0052ml, 0.37ミリモル)をジクロロメタン中に溶解して得た溶液に、不活性雰囲気下にて周囲温度で塩化2-フロイル(44mg, 0.34ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、さらなる塩化2-フロイル(15mg, 0.11ミリモル)を加え、反応混合物をさらに30分撹拌し、揮発性物質を減圧にて除去した。シリカゲルを使用してジクロロメタン中5%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表記化合物(70mg, 収率53%)をガラス状黄色固体として得た。
【０１８２】
【化３２】
0004870304.tif 000053
【０１８３】
実施例3-表1における化合物No.3の製造
4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(50mg, 0.17ミリモル)とケイ皮酸(28mg, 0.19ミリモル)をジメチルホルムアミド(0.8ml)中に溶解して得た溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(48.5mg, 0.25ミリモル)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(3mg, 0.025ミリモル)を加え、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(10ml)中に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3ml)で処理し、固体物質を吸引濾過によって捕集した。減圧にて乾燥して表記化合物(60mg, 収率83%)を褐色固体として得た。
【０１８４】
【化３３】
0004870304.tif 000054
【０１８５】
実施例4-表1における化合物No.4の製造
実施例3の場合と類似の反応手順を使用し、但し3,4,5-トリメトキシ安息香酸(39.4mg, 0.186ミリモル)からスタートして表記化合物(69mg, 収率83%)を黄色固体として得た。
【０１８６】
【化３４】
0004870304.tif 000055
【０１８７】
実施例5-表1における化合物No.5の製造
実施例3の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,4-ジフルオロ安息香酸(59mg, 0.37ミリモル)からスタートして80℃にて反応を行って、表記化合物(70mg, 収率48%)を白色固体として得た。
【０１８８】
【化３５】
0004870304.tif 000056
【０１８９】
実施例6-表1における化合物No.6の製造
実施例3の場合と類似の反応手順を使用し、但し3,4-ジメトキシ-6-ニトロ安息香酸(84mg, 0.37ミリモル)からスタートして80℃にて反応を行って、表記化合物(57mg, 収率33%)を淡黄色固体として得た。
【０１９０】
【化３６】
0004870304.tif 000057
【０１９１】
実施例7-表1における化合物No.7の製造
2,4-ジニトロ安息香酸(71.5mg, 0.337ミリモル)をジメチルホルムアミド(1.5ml)中に混合して得た懸濁液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(192mg, 0.50ミリモル)を加えた。5分後、4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(100mg, 0.17ミリモル)を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(15ml)中に注ぎ込み、ジエチルエーテル(5ml)を加えた。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、水(10ml)とジエチルエーテル(10ml)で洗浄した。減圧にて固体を乾燥して表記化合物(57mg, 収率34%)を白色固体として得た。
【０１９２】
【化３７】
0004870304.tif 000058
【０１９３】
実施例8-表1における化合物No.8の製造
実施例7の場合と類似の反応手順を使用し、但し(2-フルオルフェニル)酢酸(57mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(116mg, 収率60%)を白色固体として得た。
【０１９４】
【化３８】
0004870304.tif 000059
【０１９５】
実施例9-表1における化合物No.9の製造
実施例7の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロペンタンカルボン酸(42mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(125mg, 収率60%)を白色固体として得た。
【０１９６】
【化３９】
0004870304.tif 000060
【０１９７】
実施例10-表1における化合物No.10の製造
実施例7の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-メチル-4-ペンテン酸(42mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(85mg, 収率47%)を白色固体として得た。
【０１９８】
【化４０】
0004870304.tif 000061
【０１９９】
実施例11-表1における化合物No.11の製造
実施例7の場合と類似の反応手順を使用し、但しシアノ酢酸(31.6mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(126mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０２００】
【化４１】
0004870304.tif 000062
【０２０１】
実施例12-表1における化合物No.12の製造
オクタン酸(53mg, 0.371ミリモル)をジメチルアセトアミド(1.0ml)中に溶解して得た溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(192mg, 0.50ミリモル)を加えた。20分後、4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(100mg, 0.17ミリモル)をジメチルアセトアミド(1.0ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10ml)中に注ぎ込んだ。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、水(10ml)とジエチルエーテル(10ml)で洗浄した。〔類似の反応手順の幾つか(実施例23〜99に記載の手順)においては、この段階で固体の沈殿は起こらず、本実施例で得られたヘキサフルオロホスフェート塩ではなく遊離塩基の沈殿を起こさせるために、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって反応混合物を中和する必要があった〕。減圧にて固体を乾燥して表記化合物(133mg, 収率69%)を白色固体として得た。
【０２０２】
【化４２】
0004870304.tif 000063
【０２０３】
実施例13-表1における化合物No.13の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(メチルチオ)プロピオン酸(45mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(151mg, 収率82%)を白色固体として得た。
【０２０４】
【化４３】
0004870304.tif 000064
【０２０５】
実施例14-表1における化合物No.14の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-エトキシプロパン酸(44mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(139mg, 収率76%)を白色固体として得た。
【０２０６】
【化４４】
0004870304.tif 000065
【０２０７】
実施例15-表1における化合物No.15の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しメタクリル酸(32mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(118mg, 収率69%)を白色固体として得た。
【０２０８】
【化４５】
0004870304.tif 000066
【０２０９】
実施例16-表1における化合物No.16の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-メチル-2-ピラジンカルボン酸(31mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(94mg, 収率83%)を白色固体として得た。
【０２１０】
【化４６】
0004870304.tif 000067
【０２１１】
実施例17-表1における化合物No.17の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フロ酸(25mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(79mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０２１２】
【化４７】
0004870304.tif 000068
【０２１３】
実施例18-表1における化合物No.18の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-シアノ安息香酸(55mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を4時間加熱して表記化合物(159mg, 収率83%)を白色固体として得た。
【０２１４】
【化４８】
0004870304.tif 000069
【０２１５】
実施例19-表1における化合物No.19の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-アセトキシ安息香酸(67mg, 0.37ミリモル)らスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(150mg, 収率70%)を白色固体として得た。
【０２１６】
【化４９】
0004870304.tif 000070
【０２１７】
実施例20-表1における化合物No.20の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(73mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(185mg, 収率89%)を白色固体として得た。
【０２１８】
【化５０】
0004870304.tif 000071
【０２１９】
実施例21-表1における化合物No.21の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-(メチルチオ)安息香酸(62mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(134mg, 収率67%)を白色固体として得た。
【０２２０】
【化５１】
0004870304.tif 000072
【０２２１】
実施例22-表1における化合物No.22の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-アセトキシ安息香酸(67mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(150mg, 収率74%)を白色固体として得た。
【０２２２】
【化５２】
0004870304.tif 000073
【０２２３】
実施例23-表1における化合物No.23の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-アミノスルホニル-1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(94mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(66mg, 収率36%)を白色固体として得た。
【０２２４】
【化５３】
0004870304.tif 000074
【０２２５】
実施例24-表1における化合物No.24の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ピコリン酸(27mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(94mg, 収率85%)を白色固体として得た。
【０２２６】
【化５４】
0004870304.tif 000075
【０２２７】
実施例25-表1における化合物No.25の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しキナルジン酸(38mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(108mg, 収率89%)を白色固体として得た。
【０２２８】
【化５５】
0004870304.tif 000076
【０２２９】
実施例26-表1における化合物No.26の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(31mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(83mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０２３０】
【化５６】
0004870304.tif 000077
【０２３１】
実施例27-表1における化合物No.27の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(69mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(140mg, 収率68%)を白色固体として得た。
【０２３２】
【化５７】
0004870304.tif 000078
【０２３３】
実施例28-表1における化合物No.28の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しニコチン酸(27mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(77mg, 収率70%)を白色固体として得た。
【０２３４】
【化５８】
0004870304.tif 000079
【０２３５】
実施例29-表1における化合物No.29の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-クロロニコチン酸(35mg, 0.22ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン(60mg, 0.20ミリモル)からスタートして表記化合物(44mg, 収率50%)を白色固体として得た。
【０２３６】
【化５９】
0004870304.tif 000080
【０２３７】
実施例30-表1における化合物No.30の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-フルオロ安息香酸(52mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を3時間加熱して表記化合物(52mg, 収率37%)を白色固体として得た。
【０２３８】
【化６０】
0004870304.tif 000081
【０２３９】
実施例31-表1における化合物No.31の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,3-ジフルオロ安息香酸(59mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(82mg, 収率56%)を白色固体として得た。
【０２４０】
【化６１】
0004870304.tif 000082
【０２４１】
実施例32-表1における化合物No.32の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,5-ジフルオロ安息香酸(59mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(75mg, 収率51%)を白色固体として得た。
【０２４２】
【化６２】
0004870304.tif 000083
【０２４３】
実施例33-表1における化合物No.33の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,3-メトキシ安息香酸(68mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(154mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０２４４】
【化６３】
0004870304.tif 000084
【０２４５】
実施例34-表1における化合物No.34の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸(73mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(42mg, 収率26%)を白色固体として得た。
【０２４６】
【化６４】
0004870304.tif 000085
【０２４７】
実施例35-表1における化合物No.35の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-クロロ-4-カルボキシ安息香酸(75mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(164mg, 収率78%)を白色固体として得た。
【０２４８】
【化６５】
0004870304.tif 000086
【０２４９】
実施例36-表1における化合物No.36の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(メチルスルホニル)-3-ニトロ安息香酸(91mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(150mg, 収率66%)を白色固体として得た。
【０２５０】
【化６６】
0004870304.tif 000087
【０２５１】
実施例37-表1における化合物No.37の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メトキシ-3-ニトロ安息香酸(73mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(160mg, 収率76%)を白色固体として得た。
【０２５２】
【化６７】
0004870304.tif 000088
【０２５３】
実施例38-表1における化合物No.38の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ニトロニコチン酸(73mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして2.5時間加熱して表記化合物(75mg, 収率79%)を白色固体として得た。
【０２５４】
【化６８】
0004870304.tif 000089
【０２５５】
実施例39-表1における化合物No.39の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-ニトロケイ皮酸(43mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(86mg, 収率91%)を白色固体として得た。
【０２５６】
【化６９】
0004870304.tif 000090
【０２５７】
実施例40-表1における化合物No.40の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ニトロケイ皮酸(43mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(66mg, 収率69%)を白色固体として得た。
【０２５８】
【化７０】
0004870304.tif 000091
【０２５９】
実施例41-表1における化合物No.41の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロケイ皮酸(40mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(55mg, 収率59%)を白色固体として得た。
【０２６０】
【化７１】
0004870304.tif 000092
【０２６１】
実施例42-表1における化合物No.42の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,3,4-トリフルオロケイ皮酸(45mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(64mg, 収率66%)を白色固体として得た。
【０２６２】
【化７２】
0004870304.tif 000093
【０２６３】
実施例43-表1における化合物No.43の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(トリフルオロメチル)-ケイ皮酸(48mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(104mg, 収率81%)を白色固体として得た。
【０２６４】
【化７３】
0004870304.tif 000094
【０２６５】
実施例44-表1における化合物No.44の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フルオロケイ皮酸(37mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(83mg, 収率70%)を白色固体として得た。
【０２６６】
【化７４】
0004870304.tif 000095
【０２６７】
実施例45-表1における化合物No.45の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しインドール-2-カルボン酸(36mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(53mg, 収率60%)を白色固体として得た。
【０２６８】
【化７５】
0004870304.tif 000096
【０２６９】
実施例46-表1における化合物No.46の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-フルオロインドール-2-カルボン酸(40mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(58mg, 収率63%)を白色固体として得た。
【０２７０】
【化７６】
0004870304.tif 000097
【０２７１】
実施例47-表1における化合物No.47の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フルオロ安息香酸(31mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(81mg, 収率71%)を白色固体として得た。
【０２７２】
【化７７】
0004870304.tif 000098
【０２７３】
実施例48-表1における化合物No.48の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3,5-ジニトロ安息香酸(47mg, 0.22ミリモル)からスタートして表記化合物(97mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０２７４】
【化７８】
0004870304.tif 000099
【０２７５】
実施例49-表1における化合物No.49の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(トリフルオロメチル)-フェニル酢酸(75.5mg, 0.37ミリモル)からスタートし、そして反応混合物を18時間加熱して表記化合物(103mg, 収率64%)を白色固体として得た。
【０２７６】
【化７９】
0004870304.tif 000100
【０２７７】
実施例50-表1における化合物No.50の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フルオロフェニル酢酸(57.0mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(141mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０２７８】
【化８０】
0004870304.tif 000101
【０２７９】
実施例51-表1における化合物No.51の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロフェニル酢酸(62.9mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(167mg, 収率84%)を白色固体として得た。
【０２８０】
【化８１】
0004870304.tif 000102
【０２８１】
実施例52-表1における化合物No.52の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メトキシフェニル酢酸(61.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(155mg, 収率78%)を白色固体として得た。
【０２８２】
【化８２】
0004870304.tif 000103
【０２８３】
実施例53-表1における化合物No.53の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-イソプロピルフェニル酢酸(65.9mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(143mg, 収率93%)を白色固体として得た。
【０２８４】
【化８３】
0004870304.tif 000104
【０２８５】
実施例54-表1における化合物No.54の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-ニトロフェニル酢酸(67.0mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(104mg, 収率67%)を白色固体として得た。
【０２８６】
【化８４】
0004870304.tif 000105
【０２８７】
実施例55-表1における化合物No.55の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フェノキシプロパン酸(61.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(103mg, 収率52%)を白色固体として得た。
【０２８８】
【化８５】
0004870304.tif 000106
【０２８９】
実施例56-表1における化合物No.56の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)プロパン酸(77.7mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(164mg, 収率77%)を白色固体として得た。
【０２９０】
【化８６】
0004870304.tif 000107
【０２９１】
実施例57-表1における化合物No.57の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(4-メトキシベンゾイル)-プロパン酸(77.0mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(61mg, 収率37%)を白色固体として得た。
【０２９２】
【化８７】
0004870304.tif 000108
【０２９３】
実施例58-表1における化合物No.58の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ酪酸(45.1mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(132mg, 収率72%)を白色固体として得た。
【０２９４】
【化８８】
0004870304.tif 000109
【０２９５】
実施例59-表1における化合物No.59の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フェノキシ酪酸(66.6mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(157mg, 収率77%)を白色固体として得た。
【０２９６】
【化８９】
0004870304.tif 000110
【０２９７】
実施例60-表1における化合物No.60の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フェニル酪酸(60.7mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(143mg, 収率72%)を白色固体として得た。
【０２９８】
【化９０】
0004870304.tif 000111
【０２９９】
実施例61-表1における化合物No.61の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ベンゾイル酪酸(71.0mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(174mg, 収率85%)を白色固体として得た。
【０３００】
【化９１】
0004870304.tif 000112
【０３０１】
実施例62-表1における化合物No.62の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し10-ウンデセン酸(68.1mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(149mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０３０２】
【化９２】
0004870304.tif 000113
【０３０３】
実施例63-表1における化合物No.63の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しトランス-2-メチル-2-ペンテン酸(42.2mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(47mg, 収率36%)を白色固体として得た。
【０３０４】
【化９３】
0004870304.tif 000114
【０３０５】
実施例64-表1における化合物No.64の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-チオフェン酢酸(52.5mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(84mg, 収率59%)を白色固体として得た。
【０３０６】
【化９４】
0004870304.tif 000115
【０３０７】
実施例65-表1における化合物No.65の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-チオフェン酢酸(52.5mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(116mg, 収率61%)を白色固体として得た。
【０３０８】
【化９５】
0004870304.tif 000116
【０３０９】
実施例66-表1における化合物No.66の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)プロパン酸(78.1mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(156mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０３１０】
【化９６】
0004870304.tif 000117
【０３１１】
実施例67-表1における化合物No.67の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3,5-ジフルオロフェニル酢酸(63.6mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(133mg, 収率66%)を白色固体として得た。
【０３１２】
【化９７】
0004870304.tif 000118
【０３１３】
実施例68-表1における化合物No.68の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ビフェニル酢酸(78.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(108mg, 収率65%)を白色固体として得た。
【０３１４】
【化９８】
0004870304.tif 000119
【０３１５】
実施例69-表1における化合物No.69の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)酢酸(66.6mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(155mg, 収率76%)を白色固体として得た。
【０３１６】
【化９９】
0004870304.tif 000120
【０３１７】
実施例70-表1における化合物No.70の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,6-ジフルオロフェニル酢酸(63.6mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(158mg, 収率79%)を白色固体として得た。
【０３１８】
【化１００】
0004870304.tif 000121
【０３１９】
実施例71-表1における化合物No.71の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(n-ブトキシ)フェニル酢酸(77.2mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(110mg, 収率67%)を白色固体として得た。
【０３２０】
【化１０１】
0004870304.tif 000122
【０３２１】
実施例72-表1における化合物No.72の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メチルペンタン酸(42.9mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(108mg, 収率60%)を白色固体として得た。
【０３２２】
【化１０２】
0004870304.tif 000123
【０３２３】
実施例73-表1における化合物No.73の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-ヘキシン酸(5-hexynoic acid)(41.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(144mg, 収率80%)を白色固体として得た。
【０３２４】
【化１０３】
0004870304.tif 000124
【０３２５】
実施例74-表1における化合物No.74の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フェノキシフェニル酢酸(84.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(121mg, 収率71%)を白色固体として得た。
【０３２６】
【化１０４】
0004870304.tif 000125
【０３２７】
実施例75-表1における化合物No.75の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ブロモ-3-メトキシチオフェン-4-カルボン酸(87.3mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(190mg, 収率86%)を白色固体として得た。
【０３２８】
【化１０５】
0004870304.tif 000126
【０３２９】
実施例76-表1における化合物No.76の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-クロロ-3-メトキシチオフェン-4-カルボン酸(71.0mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(166mg, 収率80%)を白色固体として得た。
【０３３０】
【化１０６】
0004870304.tif 000127
【０３３１】
実施例77-表1における化合物No.77の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し(4-エトキシ-3-メトキシ-フェニル)酢酸(77.7mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(54mg, 収率33%)を白色固体として得た。
【０３３２】
【化１０７】
0004870304.tif 000128
【０３３３】
実施例78-表1における化合物No.78の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ベンジルオキシフェニル酢酸(89.5mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(102mg, 収率58%)を白色固体として得た。
【０３３４】
【化１０８】
0004870304.tif 000129
【０３３５】
実施例79-表1における化合物No.79の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(2-チエニル)酪酸(62.9mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(133mg, 収率67%)を白色固体として得た。
【０３３６】
【化１０９】
0004870304.tif 000130
【０３３７】
実施例80-表1における化合物No.80の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し6-ヘプチン酸(6-heptynoic acid)からスタートして表記化合物(132mg, 収率71%)を白色固体として得た。
【０３３８】
【化１１０】
0004870304.tif 000131
【０３３９】
実施例81-表1における化合物No.81の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し1-(4-クロロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸(72.5mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(114mg, 収率71%)を白色固体として得た。
【０３４０】
【化１１１】
0004870304.tif 000132
【０３４１】
実施例82-表1における化合物No.82の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロペンチル酢酸(47.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(139mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０３４２】
【化１１２】
0004870304.tif 000133
【０３４３】
実施例83-表1における化合物No.83の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(シクロペンチル)-プロパン酸(52.5mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(137mg, 収率72%)を白色固体として得た。
【０３４４】
【化１１３】
0004870304.tif 000134
【０３４５】
実施例84-表1における化合物No.84の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロヘキサン酢酸(52.5mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(106mg, 収率56%)を白色固体として得た。
【０３４６】
【化１１４】
0004870304.tif 000135
【０３４７】
実施例85-表1における化合物No.85の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(シクロヘキシル)-プロパン酸(57.7mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(141mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０３４８】
【化１１５】
0004870304.tif 000136
【０３４９】
実施例86-表1における化合物No.86の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(シクロヘキシル)酪酸(62.9mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(146mg, 収率73%)を白色固体として得た。
【０３５０】
【化１１６】
0004870304.tif 000137
【０３５１】
実施例87-表1における化合物No.87の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-フェノキシプロパン酸(61.4mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(140mg, 収率93%)を白色固体として得た。
【０３５２】
【化１１７】
0004870304.tif 000138
【０３５３】
実施例88-表1における化合物No.88の製造
実施例12の場合と類似の反応手順を使用し、但しα-メチルケイ皮酸(59.9mg, 0.37ミリモル)からスタートして表記化合物(44mg, 収率30%)を白色固体として得た。
【０３５４】
【化１１８】
0004870304.tif 000139
【０３５５】
実施例89-表2における化合物No.89の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-ベンゾイル 2-クロロ-4-アミノアニリン(5.60g, 22.7ミリモル)と4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(5.10g, 22.7ミリモル)からスタートして表記化合物(10.53g, 収率98%)を淡黄色固体として得た。
【０３５６】
【化１１９】
0004870304.tif 000140
【０３５７】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 2-クロロ-4-アミノアニリンは以下のようにして得た。
a)  2-クロロ-4-ニトロアニリン(15.0g, 86.9ミリモル)とトリエチルアミン(13.3ml, 95.6ミリモル)と塩化ベンゾイル(11.1ml, 95.6ミリモル)の混合物を、トルエン(200ml)中不活性雰囲気下にて２時間加熱還流した。反応混合物を一晩で周囲温度に自然冷却して白色固体の沈殿を起こさせた。固体を吸引濾過によって捕集し、トルエン(3×50ml)で洗浄し、減圧にて乾燥した。粗生成物をジクロロメタン(300ml)中に溶解し、2.0N塩酸(3×100ml)、水(100ml)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×100ml)、および水(100ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去してN-ベンゾイル 2-クロロ-4-ニトロアニリン(6.83g, 収率28%)を黄色結晶質固体として得た。
【０３５８】
【化１２０】
0004870304.tif 000141
【０３５９】
b)  N-ベンゾイル 2-クロロ-4-ニトロアニリン(5.77g, 20.8ミリモル)と塩化錫(II)(23.5g, 10.4ミリモル)との混合物を、酢酸エチル(250ml)中不活性雰囲気下で2時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃アンモニア水(40ml)を加えた。反応混合物を濾過し、固体物質を酢酸エチル(3×30ml)で洗浄し、有機層を合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた固体を減圧乾燥して、N-ベンゾイル 2-クロロ-4-アミノアニリン(4.63g, 収率90%)をクリーム色の結晶質固体として得た。
【０３６０】
【化１２１】
0004870304.tif 000142
【０３６１】
実施例90-表2における化合物90の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-ベンゾイル 2-メチル-4-アミノアニリン(111mg, 0.50ミリモル)と4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(100mg, 0.45ミリモル)からスタートして表記化合物(188mg, 収率94%)を白色固体として得た。
【０３６２】
【化１２２】
0004870304.tif 000143
【０３６３】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 2-メチル-4-アミノアニリンは下記のようにして得た。
a)  2-メチル-4-ニトロアニリン(2.03g, 13.3ミリモル)とトリエチルアミン(2.00ml, 14.6ミリモル)と塩化ベンゾイル(1.70ml, 14.6ミリモル)の混合物を、トルエン(50ml)中不活性雰囲気下で2時間加熱還流した。反応混合物を一晩で周囲温度に冷却して白色固体の沈殿を起こさせた。固体を吸引濾過によって捕集し、トルエン(3×50ml)で洗浄し、ジクロロメタン(100ml)中に溶解し、そして水(3×50ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去してN-ベンゾイル 2-メチル-4-ニトロアニリン(3.06g, 収率90%)を白色固体として得た。
【０３６４】
【化１２３】
0004870304.tif 000144
【０３６５】
b)  N-ベンゾイル 2-メチル-4-ニトロアニリン(2.93g, 11.4ミリモル)と塩化錫(II)(12.9g, 57.2ミリモル)の混合物を、酢酸エチル(100ml)中不活性雰囲気下で2時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃アンモニア水(20ml)を加えた。反応混合物を濾過し、固体物質を酢酸エチル(3×30ml)で洗浄し、有機層を合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた固体を減圧乾燥して、N-ベンゾイル 2-メチル-4-アミノアニリン(1.03g, 収率40%)を白色結晶質固体として得た。
【０３６６】
【化１２４】
0004870304.tif 000145
【０３６７】
実施例91-表2における化合物91の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ベンズアミド(90.8mg, 0.40ミリモル)と4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(90mg, 0.40ミリモル)からスタートして表記化合物(145mg, 収率81%)を淡黄色固体として得た。
【０３６８】
【化１２５】
0004870304.tif 000146
【０３６９】
実施例92-表2における化合物92の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-ベンゾイル 2-メトキシ-4-アミノアニリン塩酸塩(127mg, 0.45ミリモル)と4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(102mg, 0.45ミリモル)からスタートして表記化合物(176mg, 収率84%)を淡黄色固体として得た。
【０３７０】
【化１２６】
0004870304.tif 000147
【０３７１】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 2-メトキシ-4-アミノアニリンは下記のようにして得た。
a)  2-メトキシ-4-ニトロアニリン(2.23g, 13.3ミリモル)とトリエチルアミン(2.00ml, 14.6ミリモル)と塩化ベンゾイル(1.70ml, 14.6ミリモル)の混合物を、トルエン(50ml)中不活性雰囲気下にて周囲温度で24時間撹拌した。固体を吸引濾過によって捕集し、トルエン(3×50ml)とジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、N-ベンゾイル 2-メトキシ-4-ニトロアニリン(2.79g, 77%)を白色固体として得た。
【０３７２】
【化１２７】
0004870304.tif 000148
【０３７３】
b)  N-ベンゾイル 2-メトキシ-4-ニトロアニリン(2.63g, 9.66ミリモル)と塩化錫(II)(10.9g, 48.3ミリモル)の混合物を、酢酸エチル(200ml)中不活性雰囲気下で4時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃アンモニア水(20ml)を加えた。反応混合物を濾過し、固体物質を酢酸エチル(3×30ml)で洗浄し、有機層を合わせて減圧にて溶媒を蒸発除去した。オレンジ色の固体を酢酸エチル(45ml)中に溶解し、塩化水素をジエチルエーテル(25ml)中に溶解して得た0.1N溶液を加えて、白色固体の沈殿を起こさせた。この固体をメタノール/酢酸エチルから再結晶して、N-ベンゾイル 2-メトキシ-4-アミノアニリン塩酸塩(1.06g, 収率39%)を白色結晶質固体として得た。
【０３７４】
【化１２８】
0004870304.tif 000149
【０３７５】
実施例93-表2における化合物No.93の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-ベンゾイル 2-シアノ-4-アミノアニリン(107mg, 0.45ミリモル)と4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(101mg, 0.45ミリモル)からスタートして表記化合物(21mg, 収率10%)を淡黄色固体として得た。
【０３７６】
【化１２９】
0004870304.tif 000150
【０３７７】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 2-シアノ-4-アミノアニリンは下記のようにして得た。
a)  2-シアノ-4-ニトロアニリン(5.00g, 30.6ミリモル)とトリエチルアミン(4.70ml, 33.7ミリモル)と塩化ベンゾイル(3.90ml, 33.7ミリモル)の混合物を、トルエン(50ml)中不活性雰囲気下にて3時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を吸引濾過によって捕集し、トルエン(3×50ml)で洗浄した。生成物をジクロロメタン(100ml)中に溶解し、2.0N塩酸(2×50ml)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50ml)、および水(2×50ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、N,N-ジ(ベンゾイル) 2-メチル-4-ニトロアニリン(3.90g, 収率62%)を黄色固体として得た。
【０３７８】
【化１３０】
0004870304.tif 000151
【０３７９】
b)  水(70ml)とテトラヒドロフラン(210ml)との混合物にN,N-ジ(ベンゾイル) 2-メチル-4-ニトロアニリン(4.34g, 11.7ミリモル)を溶解して得た溶液に、撹拌しながら0℃にて過酸化水素(8.60ml, 76.2ミリモル)と水酸化リチウム(0.98g, 23.4ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間で周囲温度に加温し、再び0℃に冷却してから1.5Nの硫酸ナトリウム水溶液(60ml, 90ミリモル)を加えた。減圧にてテトラヒドロフランを除去し、2.0Nの塩酸を加えることによってpH6に酸性化した。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集して、N-ベンゾイル 2-シアノ-4-ニトロアニリン(3.04g, 収率97%)を淡黄色固体として得た。
【０３８０】
【化１３１】
0004870304.tif 000152
【０３８１】
c)  N-ベンゾイル 2-シアノ-4-ニトロアニリン(3.38g, 12.6ミリモル)と塩化錫(II)(14.3g, 63.2ミリモル)との混合物を、酢酸エチル(200ml)中不活性雰囲気下で2.5時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃アンモニア水(20ml)を加え、反応混合物を濾過した。減圧にて有機層から溶媒を蒸発除去して、N-ベンゾイル 2-シアノ-4-アミノアニリン(2.64g, 収率88%)を黄色固体として得た。
【０３８２】
【化１３２】
0004870304.tif 000153
【０３８３】
実施例94-表2における化合物No.94の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-ベンゾイル 3-(トリフルオロメチル)-4-アミノアニリン(154mg, 0.55ミリモル)と4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(112mg, 0.50ミリモル)からスタートして表記化合物(157mg, 収率62%)を白色固体として得た。
【０３８４】
【化１３３】
0004870304.tif 000154
【０３８５】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 3-(トリフルオロメチル)-4-アミノアニリンは下記のようにして得た。
a)  3-(トリフルオロメチル)-4-ニトロアニリン(1.00g, 4.85ミリモル)と塩化ベンゾイル(0.62ml, 5.34ミリモル)との混合物を、ピリジン(20ml)中不活性雰囲気下で3時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(200ml)中に注ぎ込み、2.0Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって塩基性にした。油状液体が分離し、4℃で一晩放置後に結晶化した。固体を吸引濾過によって捕集し、水(3×20ml)で洗浄し、次いでジクロロメタンで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによりN-ベンゾイル 3-(トリフルオロメチル)-4-ニトロアニリン(1.01g, 収率67%)が白色固体として得られた。
【０３８６】
【化１３４】
0004870304.tif 000155
【０３８７】
b)  N-ベンゾイル 3-(トリフルオロメチル)-4-ニトロアニリン(913mg, 2.94ミリモル)をエタノール(50ml)中に溶解して得た溶液に二酸化白金(100mg, 0.44ミリモル)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、N-ベンゾイル 3-(トリフルオロメチル)-4-アミノアニリン(750mg, 収率91%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０３８８】
【化１３５】
0004870304.tif 000156
【０３８９】
実施例95-表2における化合物No.95の製造
4-クロロ-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキナゾリン(150mg, 0.50ミリモル)とN-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ベンズアミド(113mg, 0.50ミリモル)をイソプロパノール(5.0ml)中に溶解して得た溶液を、40℃で30分、次いで83℃で12時間加熱してから、反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄した。本物質を乾燥して、表記化合物(242mg, 収率92%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０３９０】
【化１３６】
0004870304.tif 000157
【０３９１】
実施例96-表2における化合物No.96の製造
実施例95の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ベンズアミド(118mg, 0.50ミリモル)からスタートして表記化合物(230mg, 収率86%)を白色固体として得た。
【０３９２】
【化１３７】
0004870304.tif 000158
【０３９３】
実施例97-表2における化合物No.97の製造
N-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ベンズアミド(113mg, 0.50ミリモル)と4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(168mg, 0.50ミリモル)をイソプロパノール(5.0ml)中に溶解して得た溶液に、1.0Nの塩酸をエーテル中に溶解して得た溶液(0.50ml, 0.50ミリモル)を加えた。反応混合物を40℃で30分、次いで83℃で12時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄した。本物質を乾燥して、表記化合物(275mg, 収率98%)を白色固体として得た。
【０３９４】
【化１３８】
0004870304.tif 000159
【０３９５】
実施例98-表2における化合物No.98の製造
実施例97の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(140mg, 0.50ミリモル)からスタートして表記化合物(289mg, 収率94%)を白色固体として得た。
【０３９６】
【化１３９】
0004870304.tif 000160
【０３９７】
実施例99-表3における化合物No.99の製造
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(224mg, 1.00ミリモル)、炭酸カリウム(152mg, 1.10ミリモル)、およびN-ベンゾイル 4-ヒドロキシアニリン(235mg, 1.10ミリモル)をジメチルホルムアミド(4ml)中に溶解して得た溶液を110℃で2時間加熱してから、反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物を水中に注ぎ込み、沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテル(10ml)と酢酸エチル(10ml)とイソヘキキサン(10ml)との混合物で洗浄した。本物質を乾燥して、表記化合物(325mg, 収率81%)をベージュ色の固体として得た。
【０３９８】
【化１４０】
0004870304.tif 000161
【０３９９】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 4-ヒドロキシアニリンは下記のようにして得た。
4-アミノフェノール(2.18g, 20.0ミリモル)とトリエチルアミン(10ml)をテトラヒドロフラン(75ml)中に溶解して得た溶液に、塩化ベンゾイル(2.30ml, 20.0ミリモル)をテトラヒドロフラン(25ml)中に溶解して得た溶液を周囲温度にて滴下し、反応混合物をさらに18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、生成した固体物質を吸引濾過によって捕集した。酢酸エチル/イソヘキサン(1:1)から再結晶し、次いで減圧にて溶媒を蒸発除去することにより、N-ベンゾイル 4-ヒドロキシアニリン(3.05g, 収率72%)を白色固体として得た。
【０４００】
【化１４１】
0004870304.tif 000162
【０４０１】
実施例100-表3における化合物No.100の製造
実施例99の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-ベンゾイル 2-クロロ-4-ヒドロキシアニリン(199mg, 0.80ミリモル)からスタートして表記化合物(172mg, 収率54%)を白色固体として得た。
【０４０２】
【化１４２】
0004870304.tif 000163
【０４０３】
出発物質として使用したN-ベンゾイル 2-クロロ-4-ヒドロキシは下記のようにして得た。
3-クロロ-4-アミノフェノール塩酸塩(1.80g, 10.0ミリモル)をテトラヒドロフラン(200ml)中に混合して得た懸濁液にトリエチルアミンを加え、塩化ベンゾイル(3.00ml, 20.0ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧にて濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物をメタノール(200ml)中に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.6N, 25ml, 15ミリモル)で処理し、本混合物を周囲温度で4時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)を加えるとオフホワイト色の固体が沈殿し、これを吸引濾過によって捕集した。減圧にて乾燥して、N-ベンゾイル 2-クロロ-4-ヒドロキシアニリン(2.08g, 収率83%)を淡紫色の固体として得た。
【０４０４】
【化１４３】
0004870304.tif 000164
【０４０５】
実施例101-表4における化合物No.101の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(3.37g, 10.0ミリモル)からスタートし、ジクロロメタン中10%メタノールで溶離するシリカゲルにでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に表記化合物(3.00g, 収率58%)を白色固体として得た。
【０４０６】
【化１４４】
0004870304.tif 000165
【０４０７】
出発物質として使用した4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンは下記のようにして得た。
a)  モルホリン(261ml, 3.00モル)と1-ブロモ-3-クロロプロパン(148ml, 1.50モル)をトルエン(900ml)中に混合して得た混合物を周囲温度にて18時間撹拌した。さらなる1-ブロモ-3-クロロプロパン(25ml, 0.25モル)を加え、反応混合物をさらに1時間撹拌し、沈殿した固体を濾別してから濾液を減圧にて濃縮した。得られた粗製油状物を蒸留して、N-(3-クロロプロピル)-モルホリン(119.3g, 収率49%)を70〜80℃/2.6mmHgで沸騰するフラクションとして得た。
【０４０８】
【化１４５】
0004870304.tif 000166
【０４０９】
b)  バニリン酸エチル(98g, 0.50モル)と粉末状炭酸カリウム(104g, 0.75モル)をジメチルホルムアミド(300ml)中に溶解して得た溶液に、80℃にてN-(3-クロロプロピル)モルホリン(90g, 0.55モル)を30分で滴下した。反応混合物を80℃で90分加熱し、周囲温度に冷却し、濾過し、そして濾液を減圧にて濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル(1000ml)中に溶解し、濾過し、水(2×200ml)とブライン(200ml)で洗浄した。減圧にて溶媒を蒸発除去して、3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)安息香酸エチル(161.5g, 収率100%)を淡黄色油状物として得た。本物質は、放置すると結晶化して淡黄色固体となった。
【０４１０】
【化１４６】
0004870304.tif 000167
【０４１１】
c)  3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)安息香酸エチル(76.5g, 0.237モル)をジクロロメタン(600ml)、酢酸(300ml)、および水(70ml)中に溶解して得た溶液を含有する二相系に、撹拌しながら5℃にて濃硫酸(110ml)と濃硝酸(19.0ml, 0.289モル)を50分で慎重に加えた。反応混合物を18時間で周囲温度に加温し、水相を分離し、40%水酸化ナトリウム水溶液(775ml)を加えることによってpH9にした。水相をジクロロメタン(3×600ml)で抽出し、減圧にて溶媒を蒸発除去することにより、3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(141.3g, 収率86%)を黄色ガム質として得た。
【０４１２】
【化１４７】
0004870304.tif 000168
【０４１３】
d)  エタノール(200ml)と酢酸エチル(2000ml)との混合物中に3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(132.2g, 359ミリモル)と炭素担持10%パラジウム(3.0g)を混合して得た懸濁液を、水素雰囲気下で18時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)-6-アミノ安息香酸エチル(122g, 収率100%)を褐色油状物として得た。
【０４１４】
【化１４８】
0004870304.tif 000169
【０４１５】
e)  3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)-6-アミノ安息香酸エチル(130g, 384ミリモル)をホルムアルデヒド(280ml)中に溶解して得た溶液を180℃で3時間加熱し、この時間中、少量(25ml)の液体が反応混合物から留去された。反応混合物を125℃に冷却し、過剰のホルムアルデヒドを減圧にて蒸発除去した。固体残留物をイソプロパノール(100ml)と共にすりつぶし、次いで減圧にて乾燥して、6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(83.0g, 収率68%)を淡褐色固体として得た。
【０４１６】
【化１４９】
0004870304.tif 000170
【０４１７】
f)  6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(83.0g, 261ミリモル)を塩化チオニル(700ml)中に溶解して得た溶液にジメチルホルムアミド(2.0ml)を滴下し、反応混合物を3.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧にて除去し、残留物を水(500ml)中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(300ml)を加えることによってpH9にした。水相をジクロロメタン(2×400ml)で抽出し、有機溶液ブライン(400ml)で洗浄し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。固体残留物を酢酸エチル(150ml)と共にすりつぶし、減圧乾燥して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(53g, 収率60%)を淡褐色固体として得た。
【０４１８】
【化１５０】
0004870304.tif 000171
【０４１９】
実施例102-表4における化合物No.102の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(8.44g, 25.0ミリモル)とN-(t-ブトキシカルボニル)-4-アミノアニリン(5.73g, 27.5ミリモル)からスタートして、表記化合物(13.79g, 収率95%)を白色固体として得た。
【０４２０】
【化１５１】
0004870304.tif 000172
【０４２１】
実施例103-表4における化合物No.103の製造
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(33mg, 0.275ミリモル)をジメチルアセトアミド(1.0ml)中に溶解して得た溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(143mg, 0.375ミリモル)を加えた。20分後、4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(102mg, 0.25ミリモル)をジメチルアセトアミド(1.0ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を50℃にて18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10ml)を加え、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによって中性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。減圧にて溶媒を除去し、固体を減圧乾燥して、表記化合物(65mg, 収率44%)を白色固体として得た。
【０４２２】
【化１５２】
0004870304.tif 000173
【０４２３】
出発物質として使用した4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンは下記のようにして製造した。
4-(4-(N-Boc-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン二塩酸塩(100mg, 0.172ミリモル)をジクロロメタン(2.0ml)中に混合して得た懸濁液にトリフルオロ酢酸(1.00ml, 13.1ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水(2.0ml)中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(4.0ml)を加えた。水相をジクロロメタン(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせてブライン(25ml)で洗浄し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。固体を減圧乾燥して、4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(53mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０４２４】
【化１５３】
0004870304.tif 000174
【０４２５】
実施例104-表4における化合物No.104の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(74mg, 0.22ミリモル)と4-アミノアセトアニリド(33mg, 0.24ミリモル)からスタートして、表記化合物(108mg, 収率97%)を白色固体として得た。
【０４２６】
【化１５４】
0004870304.tif 000175
【０４２７】
実施例105-表4における化合物No.105の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しオクタン酸(72mg, 0.50ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(151mg, 0.45ミリモル)からスタートして、表記化合物(136mg, 収率51%)を白色固体として得た。
【０４２８】
【化１５５】
0004870304.tif 000176
【０４２９】
実施例106-表4における化合物No.106の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しフラン-2-カルボン酸(56mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(146.6mg, 収率58%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４３０】
【化１５６】
0004870304.tif 000177
【０４３１】
実施例107-表4における化合物No.107の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フロ酸(56mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(135mg, 収率54%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４３２】
【化１５７】
0004870304.tif 000178
【０４３３】
実施108-表4における化合物No.108の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-チオフェン酢酸(71mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(149mg, 収率56%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４３４】
【化１５８】
0004870304.tif 000179
【０４３５】
実施例109-表4における化合物No.109の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しインドール-2-カルボン酸(80mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(170mg, 収率62%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４３６】
【化１５９】
0004870304.tif 000180
【０４３７】
実施例110-表4における化合物No.110の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,4-ジフルオロ安息香酸(79mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(140mg, 収率51%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４３８】
【化１６０】
0004870304.tif 000181
【０４３９】
実施例111-表4における化合物No.111の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メチルスルホニル-3-ニトロ安息香酸(122mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(199mg, 収率63%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４４０】
【化１６１】
0004870304.tif 000182
【０４４１】
実施例112-表4における化合物No.112の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-ヘキシン酸(56mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(146mg, 収率58%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４４２】
【化１６２】
0004870304.tif 000183
【０４４３】
実施例113-表4における化合物No.113の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(92mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(180mg, 収率62%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４４４】
【化１６３】
0004870304.tif 000184
【０４４５】
実施例114-表4における化合物No.114の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(99mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(168mg, 収率57%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４４６】
【化１６４】
0004870304.tif 000185
【０４４７】
実施例115-表4における化合物No.115の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(メチルチオ)-安息香酸(84mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(72mg, 収率26%)を白色固体として得た。
【０４４８】
【化１６５】
0004870304.tif 000186
【０４４９】
実施例116-表4における化合物No.116の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-メチルピラジン-5-カルボン酸(69mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(117mg, 収率44%)を白色固体として得た。
【０４５０】
【化１６６】
0004870304.tif 000187
【０４５１】
実施例117-表4における化合物No.117の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し6-ヘプチン酸(63mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(146mg, 収率56%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５２】
【化１６７】
0004870304.tif 000188
【０４５３】
実施例118-表4における化合物No.118の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロペンタン-カルボン酸(57mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(150mg, 収率59%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５４】
【化１６８】
0004870304.tif 000189
【０４５５】
実施例119-表4における化合物No.119の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロヘキシル酢酸(71mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(139mg, 収率52%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５６】
【化１６９】
0004870304.tif 000190
【０４５７】
実施例120-表4における化合物No.120の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メトキシ-3-ニトロ安息香酸(99mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(172mg, 収率59%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４５８】
【化１７０】
0004870304.tif 000191
【０４５９】
実施例121-表4における化合物No.121の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しテトラヒドロ 2-フロ酸(58mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(151mg, 収率60%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４６０】
【化１７１】
0004870304.tif 000192
【０４６１】
実施例122-表4における化合物No.122の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しピコリン酸(62mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(133mg, 収率52%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４６２】
【化１７２】
0004870304.tif 000193
【０４６３】
実施例123-表4における化合物No.123の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しニコチン酸(62mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(139mg, 収率54%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４６４】
【化１７３】
0004870304.tif 000194
【０４６５】
実施例124-表4における化合物No.124の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ニトロケイ皮酸(96mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(176mg, 収率60%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４６６】
【化１７４】
0004870304.tif 000195
【０４６７】
実施例125-表4における化合物No.125の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,4-ジニトロ安息香酸(106mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(181mg, 収率60%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４６８】
【化１７５】
0004870304.tif 000196
【０４６９】
実施例126-表4における化合物No.126の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-アセトキシ安息香酸(90mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(161mg, 収率56%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４７０】
【化１７６】
0004870304.tif 000197
【０４７１】
実施例127-表4における化合物No.127の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(70mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(146mg, 収率55%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０４７２】
【化１７７】
0004870304.tif 000198
【０４７３】
実施例128-表4における化合物No.128の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロブタン-カルボン酸(40mg, 0.40ミリモル)と4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン(143mg, 0.35ミリモル)からスタートして、表記化合物(12mg, 収率7%)を白色固体として得た。
【０４７４】
【化１７８】
0004870304.tif 000199
【０４７５】
実施例129-表4における化合物No.129の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-メトキシ安息香酸(61mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(134mg, 収率70%)を白色固体として得た。
【０４７６】
【化１７９】
0004870304.tif 000200
【０４７７】
実施例130-表4における化合物No.130の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-ニトロ安息香酸(67mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(153mg, 収率78%)を白色固体として得た。
【０４７８】
【化１８０】
0004870304.tif 000201
【０４７９】
実施例131-表4における化合物No.131の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ニトロ安息香酸(67mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(95mg, 収率49%)を白色固体として得た。
【０４８０】
【化１８１】
0004870304.tif 000202
【０４８１】
実施例132-表4における化合物No.132の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロヘキサン-カルボン酸(51mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(102mg, 収率56%)を白色固体として得た。
【０４８２】
【化１８２】
0004870304.tif 000203
【０４８３】
実施例133-表4における化合物No.133の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-ニトロピロール-2-カルボン酸(62mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(97mg, 収率51%)を白色固体として得た。
【０４８４】
【化１８３】
0004870304.tif 000204
【０４８５】
実施例134-表4における化合物No.134の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メチル-3-ニトロ-安息香酸(72mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(162mg, 収率81%)を白色固体として得た。
【０４８６】
【化１８４】
0004870304.tif 000205
【０４８７】
実施例135-表4における化合物No.135の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸(74mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(96mg, 収率48%)を白色固体として得た。
【０４８８】
【化１８５】
0004870304.tif 000206
【０４８９】
実施例136-表4における化合物No.136の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しチオフェン-3-酢酸(57mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(148mg, 収率79%)を白色固体として得た。
【０４９０】
【化１８６】
0004870304.tif 000207
【０４９１】
実施例137-表4における化合物No.137の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-クロロベンゾチオフェン-2-カルボン酸(85mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(189mg, 収率89%)を白色固体として得た。
【０４９２】
【化１８７】
0004870304.tif 000208
【０４９３】
実施例138-表4における化合物No.138の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-クロロインドール-2-カルボン酸(78mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(167mg, 収率81%)を白色固体として得た。
【０４９４】
【化１８８】
0004870304.tif 000209
【０４９５】
実施例139-表4における化合物No.139の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し1-ピペリジンプロパン酸(63mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(68mg, 収率35%)を白色固体として得た。
【０４９６】
【化１８９】
0004870304.tif 000210
【０４９７】
実施例140-表4における化合物No.140の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3,4-メチレンジオキシ安息香酸(66mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(119mg, 収率61%)を白色固体として得た。
【０４９８】
【化１９０】
0004870304.tif 000211
【０４９９】
実施例141-表4における化合物No.141の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-ブチン酸(39mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(119mg, 収率69%)を白色固体として得た。
【０５００】
【化１９１】
0004870304.tif 000212
【０５０１】
実施例142-表4における化合物No.142の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-シアノ安息香酸(59mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(156mg, 収率83%)を白色固体として得た。
【０５０２】
【化１９２】
0004870304.tif 000213
【０５０３】
実施例143-表4における化合物No.143の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-アセチル 3-アミノプロパン酸(52mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(55mg, 収率30%)を白色固体として得た。
【０５０４】
【化１９３】
0004870304.tif 000214
【０５０５】
実施例144-表4における化合物No.144の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(トリフルオロメチル)-安息香酸(76mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(153mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０５０６】
【化１９４】
0004870304.tif 000215
【０５０７】
実施例145-表4における化合物No.145の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-クロロ-4-フルオロ-安息香酸(70mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(98mg, 収率49%)を白色固体として得た。
【０５０８】
【化１９５】
0004870304.tif 000216
【０５０９】
実施例146-表4における化合物No.146の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(83mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(188mg, 収率89%)を白色固体として得た。
【０５１０】
【化１９６】
0004870304.tif 000217
【０５１１】
実施例147-表4における化合物No.147の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-フルオロ安息香酸(56mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(146mg, 収率78%)を白色固体として得た。
【０５１２】
【化１９７】
0004870304.tif 000218
【０５１３】
実施例148-表4における化合物No.148の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(83mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(203mg, 収率97%)を白色固体として得た。
【０５１４】
【化１９８】
0004870304.tif 000219
【０５１５】
実施例149-表4における化合物No.149の製造
実施例128の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メトキシ安息香酸(61mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(143mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０５１６】
【化１９９】
0004870304.tif 000220
【０５１７】
実施例150-表4における化合物No.150の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し6-メチルニコチン酸(55mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(104mg, 収率56%)を白色固体として得た。
【０５１８】
【化２００】
0004870304.tif 000221
【０５１９】
実施例151-表4における化合物No.151の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-ニトロ-2-フロ酸(63mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(158mg, 収率83%)を白色固体として得た。
【０５２０】
【化２０１】
0004870304.tif 000222
【０５２１】
実施例152-表4における化合物No.152の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ニトロ安息香酸(67mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(166mg, 収率85%)を白色固体として得た。
【０５２２】
【化２０２】
0004870304.tif 000223
【０５２３】
実施例153-表4における化合物No.153の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-クロロケイ皮酸(73mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(81mg, 収率41%)を白色固体として得た。
【０５２４】
【化２０３】
0004870304.tif 000224
【０５２５】
実施例154-表4における化合物No.154の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しチオフェン-2-カルボン酸(51mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(121mg, 収率66%)を白色固体として得た。
【０５２６】
【化２０４】
0004870304.tif 000225
【０５２７】
実施例155-表4における化合物No.155の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロプロパンカルボン酸(34mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(147mg, 収率88%)を白色固体として得た。
【０５２８】
【化２０５】
0004870304.tif 000226
【０５２９】
実施例156-表4における化合物No.156の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-トルイル酸(54mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(71mg, 収率39%)を白色固体として得た。
【０５３０】
【化２０６】
0004870304.tif 000227
【０５３１】
実施例157-表4における化合物No.157の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-クロロ安息香酸(63mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(134mg, 収率70%)を白色固体として得た。
【０５３２】
【化２０７】
0004870304.tif 000228
【０５３３】
実施例158-表4における化合物No.158の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-フルオロ安息香酸(56mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(138mg, 収率74%)を白色固体として得た。
【０５３４】
【化２０８】
0004870304.tif 000229
【０５３５】
実施例159-表4における化合物No.159の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,5-ジクロロ安息香酸(76mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(191mg, 収率94%)を白色固体として得た。
【０５３６】
【化２０９】
0004870304.tif 000230
【０５３７】
実施例160-表4における化合物No.160の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フルオロ安息香酸(56mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(154mg, 収率83%)を白色固体として得た。
【０５３８】
【化２１０】
0004870304.tif 000231
【０５３９】
実施例161-表4における化合物No.161の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し6-クロロニコチン酸(63mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(70mg, 収率36%)を白色固体として得た。
【０５４０】
【化２１１】
0004870304.tif 000232
【０５４１】
実施例162-表4における化合物No.162の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-ブロモ-2-フロ酸(76mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(192mg, 収率94%)を白色固体として得た。
【０５４２】
【化２１２】
0004870304.tif 000233
【０５４３】
実施例163-表4における化合物No.163の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-メチル-3-ニトロ-安息香酸(72mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(141mg, 収率71%)を白色固体として得た。
【０５４４】
【化２１３】
0004870304.tif 000234
【０５４５】
実施例164-表4における化合物No.164の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-クロロ安息香酸(63mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(46mg, 収率24%)を白色固体として得た。
【０５４６】
【化２１４】
0004870304.tif 000235
【０５４７】
実施例165-表5における化合物No.165の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(400mg, 1.37ミリモル)とN-ベンゾイル 4-アミノアニリン(290mg, 1.37ミリモル)をイソプロパノール(100ml)中に溶解してスタートして、表記化合物(553mg, 収率86%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５４８】
【化２１５】
0004870304.tif 000236
【０５４９】
出発物質として使用した4-クロロ-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリンは下記のようにして得た。
a)  バニリン酸エチル(58.9g, 300ミリモル)をジメチルホルムアミド(400ml)中に溶解して得た溶液に炭酸カリウム(62.2g, 450ミリモル)を加え、反応混合物を120℃に加熱した。メタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(63.4g, 360ミリモル)を15分で加え、反応混合物を120℃で15時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(400ml)を加え、反応混合物を濾過した。濾液から減圧にて溶媒を蒸発除去し、ジエチルエーテル(375ml)とイソヘキサン(375ml)との混合物中に残留物を溶解した。有機層を減圧にて濃縮して250mlの体積とし、結晶化した固体を吸引濾過によって捕集した。固体を減圧乾燥して、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸エチル(43.0g, 収率52%)を白色結晶質固体として得た。
【０５５０】
【化２１６】
0004870304.tif 000237
【０５５１】
b)  4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メトキシ安息香酸エチル(35.3g, 0.127モル)をジクロロメタン(340ml)、酢酸(173ml)、および水(40ml)中に溶解して得た溶液を含有する二相系に、撹拌しながら5℃にて濃硫酸(64ml)と濃硝酸(10.0ml, 0.152モル)を1時間で慎重に加えた。反応混合物を60時間で周囲温度に加温し(機械的撹拌を激しく行いながら)、水相を分離し、有機相を水(6×250ml)で洗浄した。有機相を濃縮して約200mlの体積とし、沈殿した固体を吸引濾過によって捕集した。固体を減圧乾燥して3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(21.7g, 収率52%)を黄色固体として得た。母液は、生成物(28%)と出発物質(72%)との混合物を含有しており、本混合物を後の反応において再使用した。
【０５５２】
【化２１７】
0004870304.tif 000238
【０５５３】
c)  エタノール(100ml)と酢酸エチル(750ml)との混合物中に3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(24.0g, 74.3ミリモル)と炭素担持10%パラジウム(3.0g)とを混合して得た懸濁液を、水素雰囲気下で18時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6-アミノ安息香酸エチル(2.02g, 収率93%)を淡褐色固体として得た。
【０５５４】
【化２１８】
0004870304.tif 000239
【０５５５】
d)  2-アミノ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-メトキシ安息香酸エチル(20.2g, 69.1ミリモル)とホルムアルデヒド(50ml)との混合物を175℃で6時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エタノール(150ml)を加え、そしてこの反応混合物を18時間放置した。沈殿した固体を濾過により捕集し、エタノール(2×50ml)で洗浄し、そして減圧乾燥して、6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(15.8g, 収率84%)を淡褐色結晶質固体として得た。
【０５５６】
【化２１９】
0004870304.tif 000240
【０５５７】
e)  6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(15.8g, 57.7ミリモル)を塩化チオニル(200ml)中に溶解して得た溶液にジメチルホルムアミド(0.1ml)を滴下し、反応混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧にて除去し、残留物をトルエン(2×50ml)と共沸蒸留して残りの塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン(550ml)中に溶解し、本溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×250ml)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除去して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(16.3g, 収率97%)をクリーム状固体として得た。
【０５５８】
【化２２０】
0004870304.tif 000241
【０５５９】
実施例166-表5における化合物No.166の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(91mg, 0.25ミリモル)と2-クロロ-3-ニトロ安息香酸(54mg, 0.27ミリモル)からスタートして、表記化合物(82mg, 収率60%)を黄色固体として得た。
【０５６０】
【化２２１】
0004870304.tif 000242
【０５６１】
出発物質として使用した4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリンは下記のようにして得た。
a)  4-クロロ-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(4.50g, 15.4ミリミル)とN-(t-ブトキシカルボニル)-1,4-フェニレンジアミン(3.21g, 15.4ミリモル)をイソプロパノール(150ml)中に溶解して得た溶液を3.5時間加熱還流してから、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(200ml)中に注ぎ込んだ。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、減圧乾燥して、4-(4-(N-Boc-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン二塩酸塩(7.50g, 収率76%)を淡黄色固体として得た。
【０５６２】
【化２２２】
0004870304.tif 000243
【０５６３】
b)  4-(4-(N-Boc-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(7.50g, 11.7ミリモル)をジクロロメタン(80ml)中に混合して得た懸濁液にトリフルオロ酢酸(20.0ml, 260ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で45分撹拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を水(50ml)中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、有機層を合わせてブライン(100ml)で洗浄し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。固体を減圧乾燥して、4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(5.62g, 収率100%)を黄色固体として得た。
【０５６４】
【化２２３】
0004870304.tif 000244
【０５６５】
実施例167-表5における化合物No.167の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(4-アミノアニリノ)-6-メトキシ-7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キナゾリン(163g, 0.45ミリモル)とシクロペンタンカルボン酸(57mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(56mg, 収率25%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５６６】
【化２２４】
0004870304.tif 000245
【０５６７】
実施例168-表5における化合物No.168の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロヘキシル酢酸(71mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(65mg, 収率27%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５６８】
【化２２５】
0004870304.tif 000246
【０５６９】
実施例169-表5における化合物No.169の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-メトキシ-3-ニトロ-安息香酸(99mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(65mg, 収率24%)を白色固体として得た。
【０５７０】
【化２２６】
0004870304.tif 000247
【０５７１】
実施例170-表5における化合物No.170の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しオクタン酸(72mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(104mg, 収率43%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５７２】
【化２２７】
0004870304.tif 000248
【０５７３】
実施例171-表5における化合物No.171の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しフラン-2-カルボン酸(56mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(132mg, 収率58%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５７４】
【化２２８】
0004870304.tif 000249
【０５７５】
実施例172-表5における化合物No.172の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-フロ酸(56mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(80mg, 収率35%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５７６】
【化２２９】
0004870304.tif 000250
【０５７７】
実施例173-表5における化合物No.173の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-チオフェン酢酸(71mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(64mg, 収率26%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５７８】
【化２３０】
0004870304.tif 000251
【０５７９】
実施例174-表5における化合物No.174の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しインドール-2-カルボン酸(80mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(8mg, 収率3%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８０】
【化２３１】
0004870304.tif 000252
【０５８１】
実施例175-表5における化合物No.175の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しテトラヒドロ 2-フロ酸(58mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(71mg, 収率31%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８２】
【化２３２】
0004870304.tif 000253
【０５８３】
実施例176-表5における化合物No.176の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しピコリン酸(62mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(28mg, 収率12%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８４】
【化２３３】
0004870304.tif 000254
【０５８５】
実施例177-表5における化合物No.177の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但しニコチン酸(62mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(14mg, 収率6%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８６】
【化２３４】
0004870304.tif 000255
【０５８７】
実施例178-表5における化合物No.178の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,4-ジニトロ安息香酸(106mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(17mg, 収率6%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５８８】
【化２３５】
0004870304.tif 000256
【０５８９】
実施例179-表5における化合物No.179の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2,4-ジフルオロ安息香酸(79mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(38mg, 収率15%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９０】
【化２３６】
0004870304.tif 000257
【０５９１】
実施例180-表5における化合物No.180の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し5-ヘキシン酸(56mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(39mg, 収率17%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９２】
【化２３７】
0004870304.tif 000258
【０５９３】
実施例181-表5における化合物No.181の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-スルホラニル酢酸(89mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(58mg, 収率22%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９４】
【化２３８】
0004870304.tif 000259
【０５９５】
実施例182-表5における化合物No.182の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-メトキシ-プロピオン酸(52mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(14mg, 収率6%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９６】
【化２３９】
0004870304.tif 000260
【０５９７】
実施例183-表5における化合物No.183の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸(92mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(115mg, 収率43%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０５９８】
【化２４０】
0004870304.tif 000261
【０５９９】
実施例184-表5における化合物No.184の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(99mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(42mg, 収率16%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６００】
【化２４１】
0004870304.tif 000262
【０６０１】
実施例185-表5における化合物No.185の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-(メチルチオ)安息香酸(84mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(67mg, 収率26%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６０２】
【化２４２】
0004870304.tif 000263
【０６０３】
実施例186-表5における化合物No.186の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-メチルピラゾリン-5-カルボン酸(69mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(198g, 収率82
%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６０４】
【化２４３】
0004870304.tif 000264
【０６０５】
実施例187-表5における化合物No.187の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し6-ヘプチン酸(63mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(29mg, 収率12%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６０６】
【化２４４】
0004870304.tif 000265
【０６０７】
実施例188-表5における化合物No.188の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-アセトキシ安息香酸(90mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(39mg, 収率15%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６０８】
【化２４５】
0004870304.tif 000266
【０６０９】
実施例189-表5における化合物No.189の製造
実施例103の場合と類似の反応手順を使用し、但し1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(70mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(43mg, 収率18%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６１０】
【化２４６】
0004870304.tif 000267
【０６１１】
実施例190-表6における化合物No.190の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6-アセトキシ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩(2.52g, 8.75ミリモル)からスタートして、表記化合物(4.09mg, 収率100%)を白色固体として得た。
【０６１２】
【化２４７】
0004870304.tif 000268
【０６１３】
出発化合物として使用した4-クロロ-6-アセトキシ-7-メトキシキナゾリンは下記のようにして得た。
a)  6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-4-オン(20.0g, 97ミリモル)とメチオニンラセミ体(21.7g, 146ミリモル)をメタンスルホン酸(150ml)中に混合して得た混合物を100℃で5.5時間加熱し、次いで18時間で周囲温度に冷却した。反応混合物を冷水(70ml)中に注ぎ込み、2.0Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって反応混合物のpHを6に調節し、生成した固体を吸引濾過によって捕集した。固体を減圧乾燥し、ピリジン(20ml)と無水酢酸(150ml)との混合物中に溶解した。本溶液を100℃で１時間加熱し、冷却し、冷水(1050ml)中に注ぎ込んだ。得られた固体を吸引濾過によって捕集し、減圧乾燥して、6-アセトキシ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-4-オン(13.9g, 収率57%)を淡褐色固体として得た。
【０６１４】
【化２４８】
0004870304.tif 000269
【０６１５】
b)  6-アセトキシ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(13.8g, 59.0ミリモル)を塩化チオニル(150ml)中に溶解して得た溶液にジメチルホルムアミド(0.25ml)を滴下し、反応混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧にて除去し、残留物をトルエン(2×50ml)と共に共沸蒸留して残りの塩化チオニルを除去した。減圧乾燥して、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン塩酸塩(14.7g, 収率87%)をベージュ色の固体として得た。本物質をさらに精製することなく使用した。
【０６１６】
【化２４９】
0004870304.tif 000270
【０６１７】
実施例191-表6における化合物No.191の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6,7-ジ(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(200mg, 0.64ミリモル)からスタートして、表記化合物(285mg, 収率91%)を淡黄色固体として得た。
【０６１８】
【化２５０】
0004870304.tif 000271
【０６１９】
出発物質として使用した4-クロロ-6,7-ジ(2-メトキシエトキシ)キナゾリンは、実施例1b)の場合と類似の反応手順にて、6,7-ジ(2-メトキシエトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(米国特許第5,747,498号に従って製造)からスタートして得た。
【０６２０】
【化２５１】
0004870304.tif 000272
【０６２１】
実施例192-表6における化合物No.192の製造
4-クロロ-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキナゾリン(2.40g, 8.00ミリモル)とN-ベンゾイル 4-アミノアニリン(1.70g, 8.00ミリモル)をイソプロパノール(100ml)中に溶解して得た溶液を3時間加熱還流してから、反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテル(2×50ml)で洗浄した。本物質を乾燥して、表記化合物(3.81g, 収率100%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２２】
【化２５２】
0004870304.tif 000273
【０６２３】
出発物質として使用した4-クロロ-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキナゾリンは下記のようにして得た。
a)  2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(10g, 0.04モル; "J. Mrd. Chem. 1977, 20, 146-149"に従って製造)とゴールド試薬(7.4g, 0.05モル)をジオキサン(100ml)中に混合して得た混合物を撹拌し、24時間加熱還流した。本反応混合物に酢酸ナトリウム(3.02g, 0.037モル)と酢酸(1.65ml, 0.029モル)を加え、さらに3時間加熱した。揮発性物質を除発除去し、残留物に水を加え、固体を吸引濾過によって捕集し、水で洗浄し、そして乾燥した。酢酸から再結晶して、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7g, 収率84%)を白色固体として得た。
【０６２４】
b)  6-メトキシ-7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5.00g, 17.9ミリモル)を塩化チオニル(100ml)中に溶解して得た溶液にジメチルホルムアミド(0.2ml)を滴下し、反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧にて除去し、残留物をトルエン(3×50ml)と共に共沸蒸留して残りの塩化チオニルを除去した。残留物をジクロロメタン(550ml)中に溶解し、本溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)と水(100ml)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除去して、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(4.80g, 収率90%)を淡褐色固体として得た。
【０６２５】
【化２５３】
0004870304.tif 000274
【０６２６】
実施例193-表6における化合物No.193の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチル-4-ピペラジニル)メトキシ)キナゾリン(100mg, 0.31ミリモル)からスタートして、表記化合物(21mg, 収率14%)を白色固体として得た。メタノール性ジクロロメタン(5:95)中に2.0Nアンモニアを2〜6%溶解させて得られる溶離液で溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０６２７】
【化２５４】
0004870304.tif 000275
【０６２８】
出発物質として使用した4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチル-4-ピペラジニル)メトキシ)キナゾリンは下記のようにして得た。
a)  4-ピペリジンカルボン酸エチル(30g, 0.19モル)を酢酸エチル(150ml)中に溶解して得た溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(41.7g, 0.19モル)を酢酸エチル(75ml)中に溶解して得た溶液を、温度を0〜5℃の範囲に保持しながら滴下した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、水(300ml)中に注ぎ込み、有機層を分離し、i)水(200ml)、ii)0.1N塩酸(200ml)、iii)炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200ml)、およびiv)ブライン(200ml)で洗浄した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、減圧乾燥して、4-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン)カルボン酸エチル(48g, 収率98%)を白色固体として得た。
【０６２９】
【化２５５】
0004870304.tif 000276
【０６３０】
b)  4-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン)カルボン酸エチル(48g, 0.19モル)をテトラヒドロフラン(180ml)中に溶解して得た溶液に、1.0Nのテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム(133ml, 0.133モル)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水(30ml)と2.0N水酸化ナトリウム(10ml)を加え、沈殿物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄してから、溶媒を蒸発除去して、4-ヒドロキシメチル-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン(36.3g, 89%)を白色固体として得た。
【０６３１】
【化２５６】
0004870304.tif 000277
【０６３２】
c)  4-ヒドロキシメチル-1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン(52.5g, 0.244モル)をtert-ブチルメチルエーテル(525ml)中に溶解して得た溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g, 0.378モル)を加え、反応混合物を周囲温度で15分撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、塩化4-トルエンスルホニル(62.8g, 0.33ミリモル)をtert-ブチルメチルエーテル(525ml)中に溶解して得た溶液を、温度を0℃に保持しながら2時間で滴下した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、イソヘキサンを加え、生成した沈殿物を吸引濾過によって捕集した。減圧にて溶媒を蒸発除去して得た固体をジエチルエーテル(250ml)中に溶解し、引き続き0.5N塩酸(2×500ml)、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発除去し、減圧乾燥して、4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ-メチル)-1-tert-ブチルオキシ-カルボニルピペリジン(76.7g, 収率85%)を白色固体として得た。
【０６３３】
【化２５７】
0004870304.tif 000278
【０６３４】
d)  3-メトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸エチル(19.6g, 0.1モル)と炭酸カリウム(28g, 0.2モル)を乾燥ジメチルホルムアミド(200ml)中に混合して得た懸濁液に、4-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ-メチル)-1-tert-ブチルオキシ-カルボニルピペリジン(40g, 0.11モル)を加え、反応混合物を95℃で2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水と酢酸エチル/ジエチルエーテルとに分配してから、有機層を水とブラインで洗浄した。減圧にて溶媒を蒸発除去して透明油状物を得た。本物質は放置後に結晶化した。固体を吸引濾過によって捕集し、イソヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、3-メトキシ-4-(1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(35g, 89%)を白色固体として得た。
【０６３５】
【化２５８】
0004870304.tif 000279
【０６３６】
e)  3-メトキシ-4-(1-tert-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(35g, 89ミリモル)をギ酸(35ml)中に溶解して得た溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液35ml, 420ミリモル)を加え、反応混合物を95℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧にて揮発性物質を除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。ジエチルエーテル中3.0N塩化水素(40ml, 120ミリモル)を少量のジエチルエーテルと共に加えたところ、固体が沈殿した。固体を吸引濾過によって捕集し、減圧乾燥して、3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(30.6g, 収率100%)を白色固体として得た。
【０６３７】
【化２５９】
0004870304.tif 000280
【０６３８】
f)  3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(30.6g, 89ミリモル)をジクロロメタン(75ml)中に溶解して得た溶液に、0〜5℃にてトリフルオロ酢酸(37.5ml)を加えてから、発煙硝酸(7.42ml, 178ミリモル)をジクロロメタン(15ml)中に溶解して得た溶液を15分で滴下した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、減圧にて揮発性物質を除去し、残留物をジクロロメタン(50ml)中に溶解した。本溶液を0〜5℃に冷却し、ジエチルエーテルを加え(50ml)、生成した沈殿物を吸引濾過によって捕集して、減圧乾燥した。固体をジクロロメタン(500ml)中に溶解し、ジエチルエーテル中3.0N塩化水素(30ml)を加え、次いでジエチルエーテル(500ml)を加えて固体の沈殿を起こさせた。固体を吸引濾過によって捕集し、減圧乾燥して、3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(28.4g, 収率82%)を白色固体として得た。
【０６３９】
【化２６０】
0004870304.tif 000281
【０６４０】
g)  3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)-6-ニトロ安息香酸エチル(3.89g, 10ミリモル)をメタノール(80ml)中に混合して得た、活性炭担持10%パラジウム(50%湿潤)(389mg)を含有する懸濁液を、1.8気圧にて、水素の取り込みがなくなるまで水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物を水(30ml)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液によりpH10に調節した。本混合物を酢酸エチル/ジエチルエーテル(1:1)で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル/エーテルでさらに抽出し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、ジエチルエーテル/イソヘキサンの混合物と共にすりつぶし、減圧乾燥して、6-アミノ-3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(2.58g, 収率80%)を白色固体として得た。
【０６４１】
【化２６１】
0004870304.tif 000282
【０６４２】
h)  6-アミノ-3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)安息香酸エチル(16.1g, 50ミリモル)を、酢酸ホルムアミジン(5.2g, 50ミリモル)を含有する2-メトキシエタノール(160ml)中に溶解して得た溶液を115℃で2時間加熱した。酢酸ホルムアミジン(10.4g, 100ミリモル)を30分ごとに4時間で少量ずつ加え、反応混合物を最後の添加から30分加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧にて除去し、残留物をエタノール(100ml)とジクロロメタン(50ml)中に溶解した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して最終体積を100mlとした。沈殿した固体を吸引濾過(5℃にて)によって捕集し、減圧乾燥して、6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(12.7g, 収率70%)を白色固体として得た。
【０６４３】
【化２６２】
0004870304.tif 000283
【０６４４】
i)  6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.8g, 9.24ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(0.28ml)を含有する塩化チオニル(28ml)中に溶解して得た溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧にて除去し、生成した固体をジエチルエーテルと共にすりつぶし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。固体をジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発除去し、減圧乾燥して、4-クロロ-6-メトキシ-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)キナゾリン(2.9g, 収率98%)を得た。
【０６４５】
【化２６３】
0004870304.tif 000284
【０６４６】
実施例194-表6における化合物No.194の製造
実施例1の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-(1-モルホリノ)-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(90mg, 0.29ミリモル)からスタートして、表記化合物(123mg, 収率81%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０６４７】
【化２６４】
0004870304.tif 000285
【０６４８】
出発物質として使用した2-(1-モルホリノ)-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンは下記のようにして得た。
2,4-ジクロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(1.55g, 6.00ミリモル)とN-メチルモルホリン(1.32ml, 12.0ミリモル)をジオキサン(30ml)中に溶解して得た溶液を、不活性雰囲気下で24時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40ml)と共に15分撹拌してから、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(50ml)で洗浄し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、2-(1-モルホリノ)-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(1.67g, 収率90%)を白色固体として得た。
【０６４９】
【化２６５】
0004870304.tif 000286
【０６５０】
実施例195-表6における化合物No.195の製造
メタノール(100ml)と濃アンモニア水(50ml)との混合物中に4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-アセトキシ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩(4.40g, 9.48ミリモル)を溶解し、本溶液を50℃で2時間加熱した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、生成した白色ペーストを濾別し、メタノール(75ml)と共にすりつぶした。固体を5.0Nの塩酸(150ml)と共に撹拌し、固体塩酸塩を吸引濾過によって捕集した。減圧乾燥して、表記化合物(3.74g, 収率93%)を淡黄色固体として得た。
【０６５１】
【化２６６】
0004870304.tif 000287
【０６５２】
実施例196-表6における化合物No.196の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキナゾリン(3.70g, 7.20ミリモル)をトリフルオロ酢酸(50ml)中に溶解して得た溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物をジエチルエーテル(3×25ml)と共にすりつぶした。本物質を乾燥して、表記化合物(3.84g, 収率100%)を淡黄色固体として得た。
【０６５３】
【化２６７】
0004870304.tif 000288
【０６５４】
実施例197-表7における化合物No.197の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(106mg, 0.25ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml, 0.27ミリモル)、N-(3-ヒドロキシエチル)モルホリン(65mg, 0.50ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(65mg, 0.33ミリモル)をジクロロタン(10ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌しながらアゾジカルボン酸ジエチル(0.06ml, 0.33ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で15分撹拌し、追加のトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを加え(上記の量)、さらに2時間撹拌した後、さらなるトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを加えた(上記の量)。反応混合物をSCXカラム上に注ぎ、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで洗浄してから、20%メタノール性ジクロロメタン中3%アンモニアで生成物を溶離した。ジクロロメタン中0〜20%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表記化合物(32mg, 収率26%)を白色固体として得た。
【０６５５】
【化２６８】
0004870304.tif 000289
【０６５６】
実施例198-表7における化合物No.198の製造
実施例197の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(164mg, 0.389ミリモル)とN-(3-ヒドロキシプロピル)-モルホリン(113mg, 0.78ミリモル)からスタートして、表記化合物(43mg, 収率21%)を白色固体として得た。
【０６５７】
【化２６９】
0004870304.tif 000290
【０６５８】
実施例199-表7における化合物No.199の製造
実施例197の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(164mg, 0.389ミリモル)と4-(3-ヒドロキシプロピル)-チオモルホリン-1,1-ジオキシド(96mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(30mg, 収率14%)を白色固体として得た。
【０６５９】
【化２７０】
0004870304.tif 000291
【０６６０】
実施例200-表7における化合物No.200の製造
実施例197の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩(100mg, 0.236ミリモル)と3-ヒドロキシプロピルメチルスルホン(55mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(41mg, 収率41%)を淡黄色固体として得た。
【０６６１】
【化２７１】
0004870304.tif 000292
【０６６２】
実施例201-表7における化合物No.201の製造
実施例197の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩(165mg, 0.39ミリモル)と1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-トリアゾール(88mg, 0.78ミリモル)からスタートして、表記化合物(30mg, 収率16%)を淡黄色固体として得た。
【０６６３】
【化２７２】
0004870304.tif 000293
【０６６４】
実施例202-表7における化合物No.202の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(100mg, 0.26ミリモル)をテトラヒドロフラン中に溶解して得た溶液に、不活性雰囲気下にて周囲温度でトリブチルホスフィン(0.193ml, 0.78ミリモル)とN,N-ジメチルエタノールアミン(0.052ml, 0.52ミリモル)を加えた。5分後、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(196mg, 0.78ミリモル)を10分で徐々に加え、反応混合物をさらに2時間撹拌した。追加のトリブチルホスフィンと1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(上記の量)を加え、反応混合物を40分撹拌した。反応混合物をSCXカラム上に注ぎ、ジクロロメタン中0〜10%メタノールで洗浄してから、20%メタノール性ジクロロメタン中3%アンモニアの混合物で生成物を溶離した。ジクロロメタン中5〜10%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表記化合物(42mg, 収率36%)を白色固体として得た。
【０６６５】
【化２７３】
0004870304.tif 000294
【０６６６】
実施例203-表7における化合物No.203の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(164mg, 0.389ミリモル)の懸濁液に、周囲温度にて水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液; 26mg, 0.65ミリモル)と臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(104mg, 0.45ミリモル)を加えた。塩化3-ピコリル塩酸塩(85mg, 0.52ミリモル)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。水素化ナトリウム(10.0mg, 0.25ミリモル)とジメチルホルムアミド(3.0ml)を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル(10ml)を加え、沈殿した固体を吸引濾過によって捕集した。水中5〜95%アセトニトリルで溶離する逆相分取高速液体クロマトグラフィー(hplc)により精製して、表記化合物(25mg, 収率20%)を黄褐色固体として得た。
【０６６７】
【化２７４】
0004870304.tif 000295
【０６６８】
実施例204-表7における化合物No.204の製造
実施例203の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(100mg, 0.25ミリモル)とメチル2-クロロエチルエーテル(0.024ml, 0.26ミリモル)からスタートし、反応混合物を80℃で18時間加熱して、表記化合物(32mg, 収率28%)を白色固体として得た。
【０６６９】
【化２７５】
0004870304.tif 000296
【０６７０】
実施例205-表7における化合物No.205の製造
実施例203の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(100mg, 0.25ミリモル)と3-(ジメチルアミノ)-1-クロロプロパン塩酸塩(41mg, 0.26ミリモル)からスタートし、反応混合物を150℃で2.5時間加熱して、表記化合物(53mg, 収率43%)を淡褐色固体として得た。
【０６７１】
【化２７６】
0004870304.tif 000297
【０６７２】
実施例206-表5における化合物No.206の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(50mg, 0.13ミリモル)をジメチルホルムアミド(5ml)中に混合して得た懸濁液に、周囲温度にて炭酸カリウム(178mg, 1.29ミリモル)と臭化ベンジルトリブチルアンモニウム(46mg, 0.13ミリモル)を加えた。臭化ベンジル(22mg, 0.13ミリモル)を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10ml)中に注ぎ込み、沈殿した固体を吸引濾過によって捕集した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(8mg, 収率13%)を黄色固体として得た。
【０６７３】
【化２７７】
0004870304.tif 000298
【０６７４】
実施例207-表5における化合物No.207の製造
実施例206の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン(154mg, 0.40ミリモル)と2-ブロモエタノール(0.031ml, 0.44ミリモル)からスタートし、反応混合物を80℃で4.5時間加熱して、表記化合物(73mg, 収率42%)を白色固体として得た。
【０６７５】
【化２７８】
0004870304.tif 000299
【０６７６】
実施例208-表8における化合物No.208の製造
実施例197の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(3-ヒドロキシプロピル)チオモルホリン-1,1-ジオキシド(96mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(106mg, 収率76%)を白色固体として得た。
【０６７７】
【化２７９】
0004870304.tif 000300
【０６７８】
実施例209-表8における化合物No.209の製造
実施例197の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-(ジメチルアミノ)-プロパノール(47mg, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(39mg, 収率41%)を淡黄色固体として得た。
【０６７９】
【化２８０】
0004870304.tif 000301
【０６８０】
実施例210-表8における化合物No.210の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩(125mg, 0.25ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml, 0.275ミリモル)、トリフェニルホスフィン(196mg, 0.75ミリモル)、およびN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.061ml, 0.50ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に混合して得た懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(0.118ml, 0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、さらなる量のアゾジカルボン酸ジエチル(0.118ml, 0.75ミリモル)、トリフェニルホスフィン(196mg, 0.75ミリモル)、およびN-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.061ml, 0.50ミリモル)を加え、反応混合物を30分撹拌した。反応混合物をSCXカラムに移し、i)ジクロロメタン、ii)ジクロロメタン中10%メタノール、およびiii)ジクロロメタン中2%アンモニア/10%メタノールで溶離するクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションから減圧にて溶媒を蒸発除去して、表記化合物(75mg, 収率60%)を白色固体として得た。
【０６８１】
【化２８１】
0004870304.tif 000302
【０６８２】
実施例211-表8における化合物No.211の製造
実施例210の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-(ジメチルアミノ)-エタノール(0.40ml, 0.40ミリモル)からスタートして、表記化合物(17mg, 収率19%)を淡黄色固体として得た。
【０６８３】
【化２８２】
0004870304.tif 000303
【０６８４】
実施例212-表8における化合物No.212の製造
実施例210の場合と類似の反応手順を使用し、但し1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,4-トリアゾール(57mg, 0.50ミリモル)からスタートして、表記化合物(21mg, 収率18%)を白色固体として得た。
【０６８５】
【化２８３】
0004870304.tif 000304
【０６８６】
実施例213-表8における化合物No.213の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩(100mg, 0.200ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に混合して得た懸濁液に、周囲温度にてトリエチルアミン(0.031ml, 0.22ミリモル)、トリブチルホスフィン(0.149ml, 0.60ミリモル)、および3-ヒドロキシプロピルメチルスルホン(55mg, 0.40ミリモル)を加えた。反応混合物を5分撹拌してから、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(151mg, 0.60ミリモル)を加え、反応混合物をさらに15分撹拌した。トリブチルホスフィン(0.149ml, 0.60ミリモル)と1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(151mg, 0.60ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をSCXカラムに移し、ジクロロメタン中0〜5%メタノールで溶離してから、ジクロロメタン中3%水酸化アンモニウム/20%メタノールで生成物を溶離した。所望のフラクションから減圧にて溶媒を蒸発除去し、固体生成物を酢酸エチルと共にすりつぶし、減圧乾燥して、表記化合物(45mg, 収率44%)を白色固体として得た。
【０６８７】
【化２８４】
0004870304.tif 000305
【０６８８】
実施例214-表8における化合物No.214の製造
実施例213の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(100mg, 0.26ミリモル)とN-(tert-ブシキシカルボニル)-エタノールアミン(0.08ml, 0.78ミリモル)からスタートし、ジクロロメタン中2〜3.5%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(130mg, 収率54%)を白色固体として得た。
【０６８９】
【化２８５】
0004870304.tif 000306
【０６９０】
実施例215-表8における化合物No.215の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ベンジルオキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩(250mg, 0.50ミリモル)、塩化3-ピコリル塩酸塩(90mg, 0.55ミリモル)、および炭酸カリウム(230mg, 1.65ミリモル)をジメチルアセトアミド(2.0ml)中に溶解して得た溶液を、不活性雰囲気下にて100℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(7.0ml)で希釈し、沈殿した固体を吸引濾過によって捕集した。固体を少量のジメチルアセトアミド中に溶解し、i)ジクロロメタン、ii)ジクロロメタン中10%メタノール、およびiii)ジクロロメタン中2%アンモニア/10%メタノールで溶離するSCXカラムによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物フラクションから減圧にて溶媒を蒸発除去して、表記化合物(130mg, 収率54%)を白色固体として得た。
【０６９１】
【化２８６】
0004870304.tif 000307
【０６９２】
実施例216-表8における化合物No.216の製造
実施例215の場合と類似の反応手順を使用し、但し(2-クロロエチル)メチルエーテル(0.050ml, 0.55ミリモル)からスタートして、表記化合物(156mg, 収率70%)を白色固体として得た。
【０６９３】
【化２８７】
0004870304.tif 000308
【０６９４】
実施例217-表8における化合物No.217の製造
実施例215の場合と類似の反応手順を使用し、但し無水酢酸(0.10ml, 1.06ミリモル)からスタートして、表記化合物(65mg, 収率49%)を白色固体として得た。
【０６９５】
【化２８８】
0004870304.tif 000309
【０６９６】
実施例218-表8における化合物No.218の製造
実施例215の場合と類似の反応手順を使用し、但し臭化3,4,5-トリフルオロベンジル(27mg, 0.12ミリモル)からスタートし、反応混合物をジメチルホルムアミド中にて周囲温度で2.5時間加熱して、表記化合物(25mg, 収率39%)を白色固体として得た。
【０６９７】
【化２８９】
0004870304.tif 000310
【０６９８】
実施例219-表8における化合物No.219の製造
実施例215の場合と類似の反応手順を使用し、但し1-(3-ブロモプロピル)-4,5-ジヒドロイミダゾール(327mg, 0.97ミリモル)からスタートし、反応混合物を60℃で24時間加熱し、ジクロロメタン中5〜15%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(84mg, 収率26%)を白色固体として得た。
【０６９９】
【化２９０】
0004870304.tif 000311
【０７００】
出発物質として使用した1-(3-ブロモプロピル)-4,5-ジヒドロイミダゾールは下記のようにして得た。
1-(3-ヒドロキシプロピル)-4,5-ジヒドロイミダゾール(1.0g, 3.65ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)中に溶解して得た溶液と、四臭化炭素(1.43g, 5.47ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.43g, 5.47ミリモル)とを、周囲温度で18時間反応させた。減圧にて溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン中10%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1-(3-ブロモプロピル)-4,5-ジヒドロイミダゾール(429mg, 収率35%)を白色固体として得た。
【０７０１】
【化２９１】
0004870304.tif 000312
【０７０２】
実施例220-表8における化合物No.220の製造
炭酸カリウム(178mg, 1.29ミリモル)と4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(100mg, 0.26ミリモル)をジメチルアセトアミド(5ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌しながらシス-1,4-ジクロロ-2-ブテン(0.138ml, 1.29ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で8時間撹拌した。ピロリジン(0.42ml, 5.05ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、水中に注ぎ込み、生成した黄色固体を吸引濾過によって捕集した。ジクロロメタン中5%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(18mg, 収率17%)を淡黄色固体として得た。
【０７０３】
【化２９２】
0004870304.tif 000313
【０７０４】
実施例221-表8における化合物No.221の製造
炭酸カリウム(178mg, 1.29ミリモル)と4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(125mg, 0.32ミリモル)をジメチルアセトアミド(6ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌しながらトランス-1,4-ジクロロ-2-ブテン(0.138ml, 1.29ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。追加の炭酸カリウム(134mg, 0.97ミリモル)とトランス-1,4-ジクロロ-2-ブテン(0.102ml, 0.97ミリモル)を加え、反応混合物をさらに5時間撹拌し、ピロリジン(0.673ml, 8.10ミリモル)を加えた。周囲温度で16時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ込み、水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除去して、表記化合物(46mg, 収率28%)を白色固体として得た。
【０７０５】
【化２９３】
0004870304.tif 000314
【０７０６】
実施例222-表8における化合物No.222の製造
実施例221の場合と類似の反応手順を使用し、但しピペリジン(0.80ml, 8.10ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(45mg, 収率27%)を白色固体として得た。
【０７０７】
【化２９４】
0004870304.tif 000315
【０７０８】
実施例223-表8における化合物No.223の製造
実施例221の場合と類似の反応手順を使用し、但しモルホリン(0.70ml, 8.10ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(39mg, 収率23%)を白色固体として得た。
【０７０９】
【化２９５】
0004870304.tif 000316
【０７１０】
実施例224-表8における化合物No.224の製造
実施例221の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-メチルピペリジン(0.844ml, 8.10ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(23mg, 収率13%)を白色固体として得た。
【０７１１】
【化２９６】
0004870304.tif 000317
【０７１２】
実施例225-表8における化合物No.225の製造
炭酸カリウム(276mg, 2.00ミリモル)と4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-キナゾリントリフルオロ酢酸塩(200mg, 0.40ミリモル)をジメチルホルムアミド(1ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌しながら2-ブロモエタノール(0.031ml, 0.44ミリモル)を加え、反応混合物を85℃で3.5時間撹拌した。2-ブロモエタノール(0.031ml, 0.44ミリモル)を加え、反応混合物をさらに1時間撹拌し、水(10ml)中に注ぎ込み、固体生成物を吸引濾過によって捕集した。ジクロロメタン中4〜6%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(37mg, 収率21%)を白色固体として得た。
【０７１３】
【化２９７】
0004870304.tif 000318
【０７１４】
実施例226-表8における化合物No.226の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し3-クロロ-1-ブロモ-プロパン(0.256ml, 2.59ミリモル)からスタートして、表記化合物(897mg, 収率75%)を白色固体として得た。
【０７１５】
【化２９８】
0004870304.tif 000319
【０７１６】
実施例227-表8における化合物No.227の製造
炭酸カリウム(7.26g, 21.9ミリモル)と4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシ-キナゾリン(6.77g, 17.5ミリモル)をジメチルホルムアミド(350ml)中に混合して得た懸濁液に、撹拌しながら(2S)-(+)-グリシジルトシラート(5.00g, 21.9ミリモル)を加え、反応混合物を60℃で3.5時間撹拌した。追加の(2S)-(+)-グリシジルトシラート(0.30g, 1.1ミリモル)を加え、反応混合物を60℃でさらに3時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧にて蒸発除去し、残留物をメタノールと共に、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と共にすりつぶした。
ジクロロメタンと共にすりつぶすことにより残留物を固化させ、固体を吸引濾過によって捕集した。減圧乾燥により表記化合物(4.87g, 収率63%)を淡黄色固体として得た。
【０７１７】
【化２９９】
0004870304.tif 000320
【０７１８】
実施例228-表8における化合物No.228の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジンメタンスルホネート(21mg, 0.079ミリモル)からスタートし、炭酸カリウムよりむしろ炭酸セシウム(108mg, 0.33ミリモル)を使用して、表記化合物(30mg, 収率82%)を白色固体として得た。
【０７１９】
【化３００】
0004870304.tif 000321
【０７２０】
出発化合物として使用したN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジンメタンスルホネートは下記のようにして得た。
N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン(2.00g, 10.7ミリモル)をジエチルエーテル(100ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン(4.5ml, 32.0ミリモル)を加え、反応混合物を0℃に冷却してから塩化メタンスルホニル(1.65ml, 21.4ミリモル)を加えて2時間撹拌し、0℃から周囲温度に加温した。反応混合物を濾過し、濾液を1.0Nの塩酸(100ml)とブライン(100ml)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除去して、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジンメタンスルホネート(2.9g, 収率100%)を無色油状物として得た。
【０７２１】
【化３０１】
0004870304.tif 000322
【０７２２】
実施例229-表8における化合物No.229の製造
実施例210の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-イソプロピル-3-ヒドロキシアゼチジン(100mg, 0.87ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(21mg, 収率10%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７２３】
【化３０２】
0004870304.tif 000323
【０７２４】
実施例230-表8における化合物No.230の製造
実施例227の場合と類似の反応手順を使用し、但し(2R)-(-)-グリシジルトシラート(4.87g, 21.3ミリモル)からスタートして、表記化合物(5.15g, 収率60%)を白色固体として得た。
【０７２５】
【化３０３】
0004870304.tif 000324
【０７２６】
実施例231-表9における化合物No.231の製造
実施例210の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)キナゾリン(60mg, 0.14ミリモル)と2,2,2-トリフルオロエタノール(0.104ml, 0.417ミリモル)からスタートし、
ジクロロメタン中0〜20%メタノールで溶離するSCXカラムによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(14mg, 収率20%)を白色固体として得た。
【０７２７】
【化３０４】
0004870304.tif 000325
【０７２８】
実施例232-表9における化合物No.232の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-((N-tert-ブトキシカルボニル)-2-アミノエトキシ)キナゾリン(35mg, 0.066ミリモル)の溶液に、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。減圧にて揮発性物質を除去し、水(1ml)を加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えることによって反応混合物を中性にした。沈殿した固体を吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテルと水で洗浄した。減圧乾燥して、表記化合物(25mg, 収率88%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７２９】
【化３０５】
0004870304.tif 000326
【０７３０】
実施例233-表9における化合物No.233の製造
実施例232の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-((N-tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジンオキシ)キナゾリン(20mg, 0.036ミリモル)からスタートして、表記化合物(20mg, 収率98%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７３１】
【化３０６】
0004870304.tif 000327
【０７３２】
実施例234-表9における化合物No.234の製造
実施例232の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-((N-tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジン)メトキシ)キナゾリン(453mg, 0.79ミリモル)からスタートして、表記化合物(515mg, 収率93%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７３３】
【化３０７】
0004870304.tif 000328
【０７３４】
実施例235-表9における化合物No.235の製造
実施例232の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(((N-tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジン)メトキシ)キナゾリン(1.53g, 3.19ミリモル)からスタートして、表記化合物(1.00g, 収率54%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７３５】
【化３０８】
0004870304.tif 000329
【０７３６】
実施例236-表9における化合物No.236の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(4-ピペリジンオキシ)キナゾリン(100mg, 0.143ミリモル)をギ酸(2ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながらパラホルムアルデヒドの水溶液(40%w/w溶液1ml)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を95℃で45分加熱し、次いで冷却し、シリカゲルに吸収させた。ジクロロメタン中0〜6%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(32mg, 収率48%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７３７】
【化３０９】
0004870304.tif 000330
【０７３８】
実施例237-表9における化合物No.237の製造
実施例236の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピロリジノメトキシ)キナゾリン(310mg, 0.54ミリモル)からスタートして、表記化合物(47mg, 収率18%)を黄色固体として得た。
【０７３９】
【化３１０】
0004870304.tif 000331
【０７４０】
実施例238-表9における化合物No.238の製造
実施例236の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジノメオキシ)キナゾリン(100mg, 0.146ミリモル)からスタートして、表記化合物(32mg, 収率48%)を黄色固体として得た。
【０７４１】
【化３１１】
0004870304.tif 000332
【０７４２】
実施例239-表9における化合物No.239の製造
2-メトキシエタノール(18mg, 0.24ミリモル)とトリエチルアミン(33mg, 0.33ミリモル)をテトラヒドロフラン(1ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら塩化メタンスルホニル(27mg, 0.24ミリモル)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(N-メチル-3-アミノプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.22ミリモル)をジメチルアセトアミド(1ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5ml)を加え、有機相を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。減圧にて溶媒を蒸発除去した後、ジクロロメタン中5〜10%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(26mg, 収率23%)を淡黄色固体として得た。
【０７４３】
【化３１２】
0004870304.tif 000333
【０７４４】
実施例240-表9における化合物No.240の製造
4-((4-(N-ベンゾイル)アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(N-メチル-3-アミノプロポキシ)キナゾリン(100mg, 0.22ミリモル)とトリエチルアミン(49mg, 0.48ミリモル)をジメチルアセトアミド(1ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら塩化アセチル(38mg, 0.48ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。ブライン(10ml)を加え、生成した沈殿物を吸引濾過によって捕集し、メタノール(0.5ml)中に溶解した。ジエチルエーテル(5ml)を加えることによって固体を沈殿させ、固体を減圧乾燥して、表記化合物(80mg, 収率73%)を淡黄色固体として得た。
【０７４５】
【化３１３】
0004870304.tif 000334
【０７４６】
実施例241-表9における化合物No.241の製造
実施例240の場合と類似の反応手順を使用し、但し塩化N,N-ジメチル-カルバモイル(0.044ml, 0.048ミリモル)からスタートし、ジクロロメタン中5〜10%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(55mg, 収率48%)を白色固体として得た。
【０７４７】
【化３１４】
0004870304.tif 000335
【０７４８】
実施例242-表9における化合物No.242の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ブロモエタノール(0.031ml, 0.44ミリモル)からスタートし、ヨウ化ナトリウム(66mg, 0.44ミリモル)を触媒として使用して、表記化合物(17mg, 収率23%)を淡黄色固体として得た。
【０７４９】
【化３１５】
0004870304.tif 000336
【０７５０】
実施例243-表9における化合物No.243の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ブロモエチルエチルエーテル(0.012ml, 0.13ミリモル)からスタートし、ジクロロメタン中5%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(23mg, 収率13%)を白色固体として得た。
【０７５１】
【化３１６】
0004870304.tif 000337
【０７５２】
実施例244-表9における化合物No.244の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但しブロモアセトニトリル(0.024ml, 0.35ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(9mg, 収率16%)を白色固体として得た。
【０７５３】
【化３１７】
0004870304.tif 000338
【０７５４】
実施例245-表9における化合物No.245の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ブロモエチルメチルエーテル(0.009ml, 0.09ミリモル)からスタートして、表記化合物(10mg, 収率22%)を白色固体として得た。
【０７５５】
【化３１８】
0004870304.tif 000339
【０７５６】
実施例246-表9における化合物No.246の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但しブロモアセトニトリル(0.009ml, 0.09ミリモル)からスタートして、表記化合物(25mg, 収率55%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７５７】
【化３１９】
0004870304.tif 000340
【０７５８】
実施例247-表9における化合物No.247の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し臭化シクロプロピルメチル(0.042ml, 0.43ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(25mg, 収率33%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７５９】
【化３２０】
0004870304.tif 000341
【０７６０】
実施例248-表9における化合物No.248の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し臭化シクロブチルメチル(0.048ml, 0.43ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(39mg, 収率51%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７６１】
【化３２１】
0004870304.tif 000342
【０７６２】
実施例249-表9における化合物No.249の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但しブロモエタノール(0.030ml, 0.43ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(16mg, 収率22%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７６３】
【化３２２】
0004870304.tif 000343
【０７６４】
実施例250-表9における化合物No.250の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し(2-クロロエチル)エチルスルフィド(0.050ml, 0.43ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(32mg, 収率40%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７６５】
【化３２３】
0004870304.tif 000344
【０７６６】
実施例251-表9における化合物No.251の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し臭化シクロプロピルメチル(0.063ml, 0.64ミリモル)からスタートし、逆相hplcによって精製して、表記化合物(6mg, 収率6%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７６７】
【化３２４】
0004870304.tif 000345
【０７６８】
実施例252-表9における化合物No.252の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-ブロモエタノール(0.046ml, 0.64ミリモル)からスタートして、表記化合物(38mg, 収率33%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７６９】
【化３２５】
0004870304.tif 000346
【０７７０】
実施例253-表9における化合物No.253の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但し(2-ブロモエチル)-エチルエーテル(0.061ml, 0.64ミリモル)からスタートして、表記化合物(73mg, 収率62%)を白色固体として得た。
【０７７１】
【化３２６】
0004870304.tif 000347
【０７７２】
実施例254-表9における化合物No.254の製造
実施例225の場合と類似の反応手順を使用し、但しブロモアセトニトリル(0.045ml, 0.64ミリモル)からスタートして、表記化合物(38mg, 収率35%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７７３】
【化３２７】
0004870304.tif 000348
【０７７４】
実施例255-表9における化合物No.255の製造
p-スルエンスルホン酸(192mg, 0.905ミリモル)の存在下にて、4-(メチルチオ)-6-メトキシ-7-((4,5-ジヒドロ-2-イミダゾリル)メトキシ)キナゾリン(56mg, 0.181ミリモル)と4-アミノベンズアニリド(192mg, 0.905ミリモル)とを140℃で2時間加熱してから、減圧にて溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン中10%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(12mg, 収率14%)を白色固体として得た。
【０７７５】
【化３２８】
0004870304.tif 000349
【０７７６】
出発物質として使用した4-(メチルチオ)-6-メトキシ-7-((4,5-ジヒドロ-2-イミダゾリル)メトキシ)キナゾリンは下記のようにして得た。
a)  4-(メチルチオ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(250mg, 1.126ミリモル)をアセトン(5ml)中に溶解して得た溶液を、炭酸カリウム(233mg, 1.69ミリモル)の存在下にてブロモアセトニトリル(0.12ml, 1.69ミリモル)と共に16時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。ジクロロメタン中5%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-(メチルチオ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(261mg, 89%)を白色固体として得た。
【０７７７】
【化３２９】
0004870304.tif 000350
【０７７８】
b)  4-(メチルチオ)-6-メトキシ-7-(シアノメトキシ)キナゾリン(300mg, 1.15ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液に過剰のエタノール中無水塩酸(1ml)を加え、反応混合物を4℃で20時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物にエタノール(10ml)中エチレンジアミン(280mg, 8.15ミリモル)を加え、本混合物を2時間還流した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、ジクロロメタン中5%メタノールで溶離するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-(メチルチオ)-6-メトキシ-7-((4,5-ジヒドロ-2-イミダゾリル)メトキシ)キナゾリン(56mg, 収率22%)を白色固体として得た。
【０７７９】
【化３３０】
0004870304.tif 000351
【０７８０】
実施例256-表10における化合物No.256の製造
チオフェン-2-メチルアミン(113mg, 1.00ミリモル)をジメチルアセトアミド(5ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリン(99mg, 0.2ミリモル)を加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗製反応混合物をシリカゲル上に吸収させた。ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物(45.2mg, 収率37%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７８１】
【化３３１】
0004870304.tif 000352
【０７８２】
出発物質として使用した4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリンは下記のようにして得た。
炭酸カリウム(1.67g, 12.1ミリモル)、1,2-ジブロモエタン(2.33ml, 25.9ミリモル)、および4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキナゾリン(1.0g, 2.59ミリモル)をジメチルホルムアミド(85ml)中に混合して得た混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をメタノール/ジエチルエーテルと共にすりつぶして、4-((4-(N-ベンゾイル)-アミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ブロモエトキシ)キナゾリン(1.15g, 収率91%)を白色固体として得た。
【０７８３】
【化３３２】
0004870304.tif 000353
【０７８４】
実施例257-表10における化合物No.257の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しN-アセチルエチレン-ジアミン(102mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(69.4mg, 収率58%)を白色固体として得た。
【０７８５】
【化３３３】
0004870304.tif 000354
【０７８６】
実施例258-表10における化合物No.258の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しN,N-ジイソプロピル-エチレンジアミン(144mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(124.3mg, 収率97%)を白色固体として得た。
【０７８７】
【化３３４】
0004870304.tif 000355
【０７８８】
実施例259-表10における化合物No.259の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-(メチルチオ)-エチルアミン(91mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(81mg, 収率69%)を白色固体として得た。
【０７８９】
【化３３５】
0004870304.tif 000356
【０７９０】
実施例260-表10における化合物No.260の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しL-アラニンアミド塩酸塩(88mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(15.9mg, 収率14%)を白色固体として得た。
【０７９１】
【化３３６】
0004870304.tif 000357
【０７９２】
実施例261-表10における化合物No.261の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロプロピルアミン(57mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(32.3mg, 収率29%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９３】
【化３３７】
0004870304.tif 000358
【０７９４】
実施例262-表10における化合物No.262の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロプロパン-メチルアミン(71mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(71.4mg, 収率63%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９５】
【化３３８】
0004870304.tif 000359
【０７９６】
実施例263-表10における化合物No.263の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロブチルアミン(71mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(59.1mg, 収率52%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９７】
【化３３９】
0004870304.tif 000360
【０７９８】
実施例264-表10における化合物No.264の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロペンチルアミン(85mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(48.4mg, 収率42%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０７９９】
【化３４０】
0004870304.tif 000361
【０８００】
実施例265-表10における化合物No.265の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し1-(3-アミノプロピル)-イミダゾール(125mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(96.4mg, 収率78%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０１】
【化３４１】
0004870304.tif 000362
【０８０２】
実施例266-表10における化合物No.266の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロヘキシルアミン(99mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(78.9mg, 収率67%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０３】
【化３４２】
0004870304.tif 000363
【０８０４】
実施例267-表10における化合物No.267の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-アミノシクロ-ヘキサノール(115mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(67.5mg, 収率55%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０５】
【化３４３】
0004870304.tif 000364
【０８０６】
実施例268-表1における化合物No.268の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しシクロヘキサン-メチルアミン(113mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(80.4mg, 収率66%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０７】
【化３４４】
0004870304.tif 000365
【０８０８】
実施例269-表1における化合物No.269の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(105mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(54.9mg, 収率46%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８０９】
【化３４５】
0004870304.tif 000366
【０８１０】
実施例270-表1における化合物No.270の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しトリス-(ヒドロキシ-メチル)メチルアミン(121mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(15.1mg, 収率12%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１１】
【化３４６】
0004870304.tif 000367
【０８１２】
実施例271-表10おける化合物No.271の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオール(119mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(59.1mg, 収率48%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１３】
【化３４７】
0004870304.tif 000368
【０８１４】
実施例272-表10における化合物No.272の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し(S)-ロイシノール(117mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(109.9mg, 収率90%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１５】
【化３４８】
0004870304.tif 000369
【０８１６】
実施例273-表10における化合物No.273の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し2-(アミノメチル)-1-エチルピロリジン(128mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(113.1mg, 収率91%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１７】
【化３４９】
0004870304.tif 000370
【０８１８】
実施例274-表1における化合物No.274の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(142mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(127.2mg, 収率100%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８１９】
【化３５０】
0004870304.tif 000371
【０８２０】
実施例275-表1における化合物No.275の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しテトラヒドロフルフリル-アミン(101mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(87.4mg, 収率74%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２１】
【化３５１】
0004870304.tif 000372
【０８２２】
実施例276-表10における化合物No.276の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但しイソニペコチン酸アミド(128mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(76.4mg, 収率61%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２３】
【化３５２】
0004870304.tif 000373
【０８２４】
実施例277-表10における化合物No.277の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(2-アミノエチル)-モルホリン(130mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(120.7mg, 収率97%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２５】
【化３５３】
0004870304.tif 000374
【０８２６】
実施例278-表10における化合物No.278の製造
実施例256の場合と類似の反応手順を使用し、但し4-(3-アミノプロピル)-モルホリン(144mg, 1.00ミリモル)からスタートして、表記化合物(88.6mg, 収率70%)をオフホワイト色の固体として得た。
【０８２７】
【化３５４】
0004870304.tif 000375
【０８２８】
実施例２７９−表１０の化合物番号２７９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−ピペリジノ−エチルアミン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１２．４ｍｇ、収率９０％）：
【０８２９】
【化３５５】
0004870304.tif 000376
【０８３０】
実施例２８０−表１０の化合物番号２８０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５６．６ｍｇ、収率４７％）：
【０８３１】
【化３５６】
0004870304.tif 000377
【０８３２】
実施例２８１−表１０の化合物番号２８１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−３−ヘキサノール（１３１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１２３．８ｍｇ、収率９９％）：
【０８３３】
【化３５７】
0004870304.tif 000378
【０８３４】
実施例２８２−表１０の化合物番号２８２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６２．６ｍｇ、収率５４％）：
【０８３５】
【化３５８】
0004870304.tif 000379
【０８３６】
実施例２８３−表１０の化合物番号２８３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５１．８ｍｇ、収率４３％）：
【０８３７】
【化３５９】
0004870304.tif 000380
【０８３８】
実施例２８４−表１０の化合物番号２８４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしイソプロピルアミン（５９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５４．８ｍｇ、収率５０％）：
【０８３９】
【化３６０】
0004870304.tif 000381
【０８４０】
実施例２８５−表１０の化合物番号２８５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４３．９ｍｇ、収率３９％）：
【０８４１】
【化３６１】
0004870304.tif 000382
【０８４２】
実施例２８６−表１０の化合物番号２８６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＤ−２−アミノ−１−ブタノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７７．２ｍｇ、収率６６％）：
【０８４３】
【化３６２】
0004870304.tif 000383
【０８４４】
実施例２８７−表１０の化合物番号２８７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１，２−プロパンジオール（９１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４８．３ｍｇ、収率４１％）：
【０８４５】
【化３６３】
0004870304.tif 000384
【０８４６】
実施例２８８−表１０の化合物番号２８８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（８８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５５．８ｍｇ、収率４８％）：
【０８４７】
【化３６４】
0004870304.tif 000385
【０８４８】
実施例２８９−表１０の化合物番号２８９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ，Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン（１１６ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８６．５ｍｇ、収率７１％）：
【０８４９】
【化３６５】
0004870304.tif 000386
【０８５０】
実施例２９０−表１０の化合物番号２９０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メトキシエチル−アミン（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７０．７ｍｇ、収率６２％）：
【０８５１】
【化３６６】
0004870304.tif 000387
【０８５２】
実施例２９１−表１０の化合物番号２９１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノ−エトキシ）エタノール（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７０．３ｍｇ、収率５９％）：
【０８５３】
【化３６７】
0004870304.tif 000388
【０８５４】
実施例２９２−表１０の化合物番号２９２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしエタノールアミン（６１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５１．３ｍｇ、収率４６％）：
【０８５５】
【化３６８】
0004870304.tif 000389
【０８５６】
実施例２９３−表１０の化合物番号２９３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メルカプト−エチルアミン塩酸塩（７７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７２．７ｍｇ、収率６４％）：
【０８５７】
【化３６９】
0004870304.tif 000390
【０８５８】
実施例２９４−表１０の化合物番号２９４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（エチルチオ）エチル−アミン（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８５．９ｍｇ、収率７２％）：
【０８５９】
【化３７０】
0004870304.tif 000391
【０８６０】
実施例２９５−表１０の化合物番号２９５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピル−アミン（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６７．１ｍｇ、収率５６％）：
【０８６１】
【化３７１】
0004870304.tif 000392
【０８６２】
実施例２９６−表１０の化合物番号２９６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ブトキシプロピル−アミン（１３１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５１．９ｍｇ、収率４２％）：
【０８６３】
【化３７２】
0004870304.tif 000393
【０８６４】
実施例２９７−表１０の化合物番号２９７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５８．１ｍｇ、収率５１％）：
【０８６５】
【化３７３】
0004870304.tif 000394
【０８６６】
実施例２９８−表１０の化合物番号２９８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−１−ペンタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６６ｍｇ、収率５５％）：
【０８６７】
【化３７４】
0004870304.tif 000395
【０８６８】
実施例２９９−表１０の化合物番号２９９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−メトキシプロパン（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３０．８ｍｇ、収率２６％）：
【０８６９】
【化３７５】
0004870304.tif 000396
【０８７０】
実施例３００−表１０の化合物番号３００の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−１−ブタノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５８．４ｍｇ、収率５０％）：
【０８７１】
【化３７６】
0004870304.tif 000397
【０８７２】
実施例３０１−表１０の化合物番号３０１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−５−メチル−ピラゾール（９７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４０．６ｍｇ、収率３４％）：
【０８７３】
【化３７７】
0004870304.tif 000398
【０８７４】
実施例３０２−表１０の化合物番号３０２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（１５７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５８．６ｍｇ、収率４５％）：
【０８７５】
【化３７８】
0004870304.tif 000399
【０８７６】
実施例３０３−表１０の化合物番号３０３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１７２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１９１．８ｍｇ、収率１４４％）：
【０８７７】
【化３７９】
0004870304.tif 000400
【０８７８】
実施例３０４−表１０の化合物番号３０４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−ジブチルアミノ−エチルアミン（１７２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１２３．６ｍｇ、収率９３％）：
【０８７９】
【化３８０】
0004870304.tif 000401
【０８８０】
実施例３０５−表１０の化合物番号３０５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチルアミン（１４４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１２３．４ｍｇ、収率９７％）：
【０８８１】
【化３８１】
0004870304.tif 000402
【０８８２】
実施例３０６−表１０の化合物番号３０６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（１２９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８０ｍｇ、収率６４％）：
【０８８３】
【化３８２】
0004870304.tif 000403
【０８８４】
実施例３０７−表１０の化合物番号３０７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−チオフェン  エチルアミン（１２７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０７．９ｍｇ、収率８７％）：
【０８８５】
【化３８３】
0004870304.tif 000404
【０８８６】
実施例３０８−表１０の化合物番号３０８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−ヘキサノール（１１７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１５．２ｍｇ、収率９４％）：
【０８８７】
【化３８４】
0004870304.tif 000405
【０８８８】
実施例３０９−表１０の化合物番号３０９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１−メチオニノール（１３５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１１．７ｍｇ、収率８９％）：
【０８８９】
【化３８５】
0004870304.tif 000406
【０８９０】
実施例３１０−表１０の化合物番号３１０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６５．２ｍｇ、収率５２％）：
【０８９１】
【化３８６】
0004870304.tif 000407
【０８９２】
実施例３１１−表１０の化合物番号３１１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし５−メチル−２−フランメタンアミン（１１１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６１．１ｍｇ、収率５１％）：
【０８９３】
【化３８７】
0004870304.tif 000408
【０８９４】
実施例３１２−表１０の化合物番号３１２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしテトラヒドロ−３−チオフェンアミン  １，１−ジオキシド（１３５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５３．７ｍｇ、収率４３％）：
【０８９５】
【化３８８】
0004870304.tif 000409
【０８９６】
実施例３１３−表１０の化合物番号３１３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６９．２ｍｇ、収率５８％）：
【０８９７】
【化３８９】
0004870304.tif 000410
【０８９８】
実施例３１４−表１０の化合物番号３１４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−（アミノメチル）−チオフェン二塩酸塩（１１３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１２２．５ｍｇ、収率１００％）：
【０８９９】
【化３９０】
0004870304.tif 000411
【０９００】
実施例３１５−表１０の化合物番号３１５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしチオモルホリン（０．１０ｍｌ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２１ｍｇ、収率２０％）：
【０９０１】
【化３９１】
0004870304.tif 000412
【０９０２】
実施例３１６−表１０の化合物番号３１６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−アミノエチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５９ｍｇ、収率４９％）：
【０９０３】
【化３９２】
0004870304.tif 000413
【０９０４】
実施例３１７−表１０の化合物番号３１７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしジエタノールアミン（０．０９７ｍｌ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４９ｍｇ、収率４７％）：
【０９０５】
【化３９３】
0004870304.tif 000414
【０９０６】
実施例３１８−表１０の化合物番号３１８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしピペリジン（０．１０ｍｌ、１．００ミリモル）から出発すると、０−５％メタノールを含んだ２％アンモニア含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物が白色固形物として得られた（３４ｍｇ、収率６８％）：
【０９０７】
【化３９４】
0004870304.tif 000415
【０９０８】
実施例３１９−表１０の化合物番号３１９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（アミノメチル）−ピリジン（１０８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６２．５ｍｇ、収率６０％）：
【０９０９】
【化３９５】
0004870304.tif 000416
【０９１０】
実施例３２０−表１０の化合物番号３２０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１，３−プロパンジオール（９１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４５ｍｇ、収率４５％）：
【０９１１】
【化３９６】
0004870304.tif 000417
【０９１２】
実施例３２１−表１０の化合物番号３２１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｎ溶液を４０．５ｍｌ、８１ミリモル）から出発すると、１−５％メタノールを含んだジクロロメタンで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物が白色固形物として得られた（２．２０ｇ、収率６１％）：
【０９１３】
【化３９７】
0004870304.tif 000418
【０９１４】
実施例３２２−表１０の化合物番号３２２の製造
４−（（４−Ｎ−ベンゾイル）−アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチル−３−アミノエトキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）およびトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ミリモル）のジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）撹拌溶液へメタンスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．５１ミリモル）を加え、反応液は室温で３時間撹拌した。２．０Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、生じた沈殿は吸引濾過により集め、シリカゲル上へ吸着させる前にｉ）水（１０ｍｌ）、ｉｉ）飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびｉｉｉ）食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。５−１０％メタノールを含んだジクロロメタンで溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物が淡黄色固形物として得られた（７６ｍｇ、収率４３％）：
【０９１５】
【化３９８】
0004870304.tif 000419
【０９１６】
実施例３２３−表１０の化合物番号３２３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしジエチルアミン（７３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２８ｍｇ、収率２９％）：
【０９１７】
【化３９９】
0004870304.tif 000420
【０９１８】
実施例３２４−表１０の化合物番号３２４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしヘキサメチレン−イミン（９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５０ｍｇ、収率４９％）：
【０９１９】
【化４００】
0004870304.tif 000421
【０９２０】
実施例３２５−表１０の化合物番号３２５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  エタノールアミン（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４５ｍｇ、収率４６％）：
【０９２１】
【化４０１】
0004870304.tif 000422
【０９２２】
実施例３２６−表１０の化合物番号３２６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ピロリン（６９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１６ｍｇ、収率１６％）：
【０９２３】
【化４０２】
0004870304.tif 000423
【０９２４】
実施例３２７−表１０の化合物番号３２７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル  エチレンジアミン（１０２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４１ｍｇ、収率４０％）：
【０９２５】
【化４０３】
0004870304.tif 000424
【０９２６】
実施例３２８−表１０の化合物番号３２８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ピペラジン（１００ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４３ｍｇ、収率４２％）：
【０９２７】
【化４０４】
0004870304.tif 000425
【０９２８】
実施例３２９−表１０の化合物番号３２９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−シクロヘキシルピペラジン（１２６ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１６ｍｇ、収率１４％）：
【０９２９】
【化４０５】
0004870304.tif 000426
【０９３０】
実施例３３０−表１０の化合物番号３３０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＳ−プロリノール（１０１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５６ｍｇ、収率５５％）：
【０９３１】
【化４０６】
0004870304.tif 000427
【０９３２】
実施例３３１−表１０の化合物番号３３１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−ヒドロキシ  ピペリジン（１０１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６１ｍｇ、収率５９％）：
【０９３３】
【化４０７】
0004870304.tif 000428
【０９３４】
実施例３３２−表１０の化合物番号３３２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（２−（１−モルホリノ）エチル）ピペラジン（１９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１９ｍｇ、収率１６％）：
【０９３５】
【化４０８】
0004870304.tif 000429
【０９３６】
実施例３３３−表１０の化合物番号３３３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（３−ヒドロキシ−プロピル）ピペラジン（１４４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５３ｍｇ、収率４８％）：
【０９３７】
【化４０９】
0004870304.tif 000430
【０９３８】
実施例３３４−表１０の化合物番号３３４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−エチル  エタノールアミン（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３６ｍｇ、収率３６％）：
【０９３９】
【化４１０】
0004870304.tif 000431
【０９４０】
実施例３３５−表１０の化合物番号３３５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ヒドロキシ  ピロリジン（８７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３５ｍｇ、収率３５％）：
【０９４１】
【化４１１】
0004870304.tif 000432
【０９４２】
実施例３３６−表１０の化合物番号３３６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ２−シアノ−エチルアミン（８４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７５ｍｇ、収率７５％）：
【０９４３】
【化４１２】
0004870304.tif 000433
【０９４４】
実施例３３７−表１０の化合物番号３３７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−ピペリジノ−ピペリジン（１６８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５７ｍｇ、収率４９％）：
【０９４５】
【化４１３】
0004870304.tif 000434
【０９４６】
実施例３３８−表１０の化合物番号３３８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２，６−ジメチル  モルホリン（１１５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３７ｍｇ、収率３５％）：
【０９４７】
【化４１４】
0004870304.tif 000435
【０９４８】
実施例３３９−表１０の化合物番号３３９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−アセチル  ピペラジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６０ｍｇ、収率５５％）：
【０９４９】
【化４１５】
0004870304.tif 000436
【０９５０】
実施例３４０−表１０の化合物番号３４０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  アリルアミン（７１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３８ｍｇ、収率３９％）：
【０９５１】
【化４１６】
0004870304.tif 000437
【０９５２】
実施例３４１−表１０の化合物番号３４１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メチル−ピロリジン（８５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８０ｍｇ、収率８０％）：
【０９５３】
【化４１７】
0004870304.tif 000438
【０９５４】
実施例３４２−表１０の化合物番号３４２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−エチル  イソプロピルアミン（８７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２９ｍｇ、収率２９％）：
【０９５５】
【化４１８】
0004870304.tif 000439
【０９５６】
実施例３４３−表１０の化合物番号３４３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−エチル  ２−シアノ−エチルアミン（９８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５１ｍｇ、収率５０％）：
【０９５７】
【化４１９】
0004870304.tif 000440
【０９５８】
実施例３４４−表１０の化合物番号３４４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ２−メチル−プロピルアミン（８７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２５ｍｇ、収率２５％）：
【０９５９】
【化４２０】
0004870304.tif 000441
【０９６０】
実施例３４５−表１０の化合物番号３４５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−エチルピペラジン（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９１ｍｇ、収率８６％）：
【０９６１】
【化４２１】
0004870304.tif 000442
【０９６２】
実施例３４６−表１０の化合物番号３４６の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１８０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８７ｍｇ、収率７２％）：
【０９６３】
【化４２２】
0004870304.tif 000443
【０９６４】
実施例３４７−表１０の化合物番号３４７の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしチアゾリン−２−カルボン酸（１３３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４８ｍｇ、収率４４％）：
【０９６５】
【化４２３】
0004870304.tif 000444
【０９６６】
実施例３４８−表１０の化合物番号３４８の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（１２９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７５ｍｇ、収率６９％）：
【０９６７】
【化４２４】
0004870304.tif 000445
【０９６８】
実施例３４９−表１０の化合物番号３４９の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ３−（アミノメチル）ピリジン（１２２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２１ｍｇ、収率２０％）：
【０９６９】
【化４２５】
0004870304.tif 000446
【０９７０】
実施例３５０−表１０の化合物番号３５０の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ２−（アミノメチル）ピリジン（１２２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６２ｍｇ、収率５８％）：
【０９７１】
【化４２６】
0004870304.tif 000447
【０９７２】
実施例３５１−表１０の化合物番号３５１の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２，５−ジメチル−ピロリジン（９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３６ｍｇ、収率３５％）：
【０９７３】
【化４２７】
0004870304.tif 000448
【０９７４】
実施例３５２−表１０の化合物番号３５２の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１，２，３，６−テトラヒドロ−ピペリジン（１８３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２９ｍｇ、収率２９％）：
【０９７５】
【化４２８】
0004870304.tif 000449
【０９７６】
実施例３５３−表１０の化合物番号３５３の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−メチルピペリジン（９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１５ｍｇ、収率１４％）：
【０９７７】
【化４２９】
0004870304.tif 000450
【０９７８】
実施例３５４−表１０の化合物番号３５４の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７５ｍｇ、収率７０％）：
【０９７９】
【化４３０】
0004870304.tif 000451
【０９８０】
実施例３５５−表１０の化合物番号３５５の製造
実施例２５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（１２９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４８ｍｇ、収率４４％）：
【０９８１】
【化４３１】
0004870304.tif 000452
【０９８２】
実施例３５６−表１０の化合物番号３５６の製造
４−（（４−Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２０２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０５ミリモル）存在下、過剰の２−エチルイミダゾリンと１００℃で２時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させ、反応混合物に水を加え、塩酸（２．０Ｎ）でｐＨを４に調整し、固形物を吸引濾過して集めた。５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物が白色固形物として得られた（４８ｍｇ、収率４６％）：
【０９８３】
【化４３２】
0004870304.tif 000453
【０９８４】
実施例３５７−表１０の化合物番号３５７の製造
化合物３５６の合成で説明した反応と類似の反応により、しかしイミダゾリン（４６０ｍｇ、２．１３ミリモル）から出発し、８０℃で２時間加熱すると表題化合物が白色固形物として得られた（１５０ｍｇ、収率４４％）：
【０９８５】
【化４３３】
0004870304.tif 000454
【０９８６】
実施例３５８−表１１の化合物番号３５８の製造
４−（（４−Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（９２．５ｍｇ、０．２０ミリモル）のジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＮ−アセチルエチレンジアミン（１０２ｍｇ、１．００ミリモル）を加え反応液を１００℃に２４時間加熱した。反応液を放置して冷却し、メタノール（０．５０ｍｌ）を加えて反応混合物を順相シリカゲルに吸着させた。０−２０％メタノールを含むジクロロメタン（１％アンモニア水溶液を含んでいる）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物が白色固形物として得られた（４５．６ｍｇ、収率４３％）：
【０９８７】
【化４３４】
0004870304.tif 000455
【０９８８】
実施例３５９−表１１の化合物番号３５９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＬ−アラニンアミド塩酸塩（８８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１８．７ｍｇ、収率１８％）：
【０９８９】
【化４３５】
0004870304.tif 000456
【０９９０】
実施例３６０−表１１の化合物番号３６０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロプロピルアミン（５７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５．５ｍｇ、収率１６％）：
【０９９１】
【化４３６】
0004870304.tif 000457
【０９９２】
実施例３６１−表１１の化合物番号３６１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロプロパン−メチルアミン（７１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６４．３ｍｇ、収率６５％）：
【０９９３】
【化４３７】
0004870304.tif 000458
【０９９４】
実施例３６２−表１１の化合物番号３６２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロブチルアミン（７１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１７．５ｍｇ、収率１８％）：
【０９９５】
【化４３８】
0004870304.tif 000459
【０９９６】
実施例３６３−表１１の化合物番号３６３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロペンチルアミン（８５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５．７ｍｇ、収率１５％）：
【０９９７】
【化４３９】
0004870304.tif 000460
【０９９８】
実施例３６４−表１１の化合物番号３６４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（１２５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１１３．８ｍｇ、収率１０３％）：
【０９９９】
【化４４０】
0004870304.tif 000461
【１０００】
実施例３６５−表１１の化合物番号３６５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルアミン（９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５８．２ｍｇ、収率１５０％）：
【１００１】
【化４４１】
0004870304.tif 000462
【１００２】
実施例３６６−表１１の化合物番号３６６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノシクロ−ヘキサノール（１１５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５２．６ｍｇ、収率４９％）：
【１００３】
【化４４２】
0004870304.tif 000463
【１００４】
実施例３６７−表１１の化合物番号３６７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキサン−メチルアミン（１１３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１２６．５ｍｇ、収率１１７％）：
【１００５】
【化４４３】
0004870304.tif 000464
【１００６】
実施例３６８−表１１の化合物番号３６８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５２ｍｇ、収率４９％）：
【１００７】
【化４４４】
0004870304.tif 000465
【１００８】
実施例３６９−表１１の化合物番号３６９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（１２１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２７ｍｇ、収率２５％）：
【１００９】
【化４４５】
0004870304.tif 000466
【１０１０】
実施例３７０−表１１の化合物番号３７０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（１１９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５５．５ｍｇ、収率５１％）：
【１０１１】
【化４４６】
0004870304.tif 000467
【１０１２】
実施例３７１−表１１の化合物番号３７１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし（Ｓ）−ロイシノール（１１７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７５ｍｇ、収率６９％）：
【１０１３】
【化４４７】
0004870304.tif 000468
【１０１４】
実施例３７２−表１１の化合物番号３７２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしテトラヒドロフルフリール−アミン（１０１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７３．８ｍｇ、収率７０％）：
【１０１５】
【化４４８】
0004870304.tif 000469
【１０１６】
実施例３７３−表１１の化合物番号３７３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしイソニペコタミド（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１０９．８ｍｇ、収率９９％）：
【１０１７】
【化４４９】
0004870304.tif 000470
【１０１８】
実施例３７４−表１１の化合物番号３７４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（２−アミノエチル）−モルホリン（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７９．４ｍｇ、収率７１％）：
【１０１９】
【化４５０】
0004870304.tif 000471
【１０２０】
実施例３７５−表１１の化合物番号３７５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５９．２ｍｇ、収率５７％）：
【１０２１】
【化４５１】
0004870304.tif 000472
【１０２２】
実施例３７６−表１１の化合物番号３７６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４７．７ｍｇ、収率４５％）：
【１０２３】
【化４５２】
0004870304.tif 000473
【１０２４】
実施例３７７−表１１の化合物番号３７７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしイソプロピルアミン（５９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６５．４ｍｇ、収率６７％）：
【１０２５】
【化４５３】
0004870304.tif 000474
【１０２６】
実施例３７８−表１１の化合物番号３７８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６３．８ｍｇ、収率６４％）：
【１０２７】
【化４５４】
0004870304.tif 000475
【１０２８】
実施例３７９−表１１の化合物番号３７９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＤ−２−アミノ−１−ブタノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７０．７ｍｇ、収率６９％）：
【１０２９】
【化４５５】
0004870304.tif 000476
【１０３０】
実施例３８０−表１１の化合物番号３８０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１，２−プロパンジオール（９１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２２．１ｍｇ、収率２１％）：
【１０３１】
【化４５６】
0004870304.tif 000477
【１０３２】
実施例３８１−表１１の化合物番号３８１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メトキシエチル−アミン（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６７．１ｍｇ、収率６７％）：
【１０３３】
【化４５７】
0004870304.tif 000478
【１０３４】
実施例３８２−表１１の化合物番号３８２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７５．８ｍｇ、収率７１％）：
【１０３５】
【化４５８】
0004870304.tif 000479
【１０３６】
実施例３８３−表１１の化合物番号３８３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メルカプトエチル−アミン塩酸塩（７７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３１．８ｍｇ、収率３３％）：
【１０３７】
【化４５９】
0004870304.tif 000480
【１０３８】
実施例３８４−表１１の化合物番号３８４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（エチルチオ）エチル−アミン（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１９４．４ｍｇ、収率１９３％）：
【１０３９】
【化４６０】
0004870304.tif 000481
【１０４０】
実施例３８５−表１１の化合物番号３８５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ジエチルアミノ−プロピルアミン（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２５．３ｍｇ、収率２４％）：
【１０４１】
【化４６１】
0004870304.tif 000482
【１０４２】
実施例３８６−表１１の化合物番号３８６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピルアミン（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５．９ｍｇ、収率１４％）：
【１０４３】
【化４６２】
0004870304.tif 000483
【１０４４】
実施例３８７−表１１の化合物番号３８７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１１２．７ｍｇ、収率１０６％）：
【１０４５】
【化４６３】
0004870304.tif 000484
【１０４６】
実施例３８８−表１１の化合物番号３８８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−１−ペンタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１１．９ｍｇ、収率１２％）：
【１０４７】
【化４６４】
0004870304.tif 000485
【１０４８】
実施例３８９−表１１の化合物番号３８９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＤ−プロリンアミド（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５．４ｍｇ、収率１５％）：
【１０４９】
【化４６５】
0004870304.tif 000486
【１０５０】
実施例３９０−表１１の化合物番号３９０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−５−メチルピラゾール（９７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５０．６ｍｇ、収率１３９％）：
【１０５１】
【化４６６】
0004870304.tif 000487
【１０５２】
実施例３９１−表１１の化合物番号３９１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（１２９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５３．９ｍｇ、収率１４７％）：
【１０５３】
【化４６７】
0004870304.tif 000488
【１０５４】
実施例３９２−表１１の化合物番号３９２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−ヘキサノール（１１７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５２．６ｍｇ、収率４７％）：
【１０５５】
【化４６８】
0004870304.tif 000489
【１０５６】
実施例３９３−表１１の化合物番号３９３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし５−メチル−２−フランメタンアミン（１１１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６３．１ｍｇ、収率５８％）：
【１０５７】
【化４６９】
0004870304.tif 000490
【１０５８】
実施例３９４−表１１の化合物番号３９４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１５１ｍｇ、収率１４０％）：
【１０５９】
【化４７０】
0004870304.tif 000491
【１０６０】
実施例３９５−表１１の化合物番号３９５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノメチル−チオフェン二塩酸塩（１１３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１１３．４ｍｇ、収率１０７％）：
【１０６１】
【化４７１】
0004870304.tif 000492
【１０６２】
実施例３９６−表１１の化合物番号３９６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしエタノールアミン（６１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４６．１ｍｇ、収率４３％）：
【１０６３】
【化４７２】
0004870304.tif 000493
【１０６４】
実施例３９７−表１１の化合物番号３９７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしチオフェン−２−メチルアミン（１１３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１０．８ｍｇ、収率１０％）：
【１０６５】
【化４７３】
0004870304.tif 000494
【１０６６】
実施例３９８−表１１の化合物番号３９８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしピペリジン（０．１１ｍｌ、１．１ミリモル）から出発し、およびヨウ化ナトリウム触媒を省くと、表題化合物が白色固形物として得られた（１８．７ｍｇ、収率１８％）：
【１０６７】
【化４７４】
0004870304.tif 000495
【１０６８】
実施例３９９−表１１の化合物番号３９９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしピロリジン（０．０９ｍｌ、１．１ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３８ｍｇ、収率３６％）：
【１０６９】
【化４７５】
0004870304.tif 000496
【１０７０】
実施例４００−表１１の化合物番号４００の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチルピペラジン（０．１２ｍｌ、１．１ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４７ｍｇ、収率４１％）：
【１０７１】
【化４７６】
0004870304.tif 000497
【１０７２】
実施例４０１−表１１の化合物番号４０１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしジエチルアミン（０．１１ｍｌ、１．１ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４９ｍｇ、収率４３％）：
【１０７３】
【化４７７】
0004870304.tif 000498
【１０７４】
実施例４０２−表１１の化合物番号４０２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしジエタノールアミン（０．１０ｍｌ、１．１ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２４ｍｇ、収率２７％）：
【１０７５】
【化４７８】
0004870304.tif 000499
【１０７６】
実施例４０３−表１１の化合物番号４０３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ，Ｎ‘−ジメチル−３−アミノピロリジン（１１４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８５ｍｇ、収率７８％）：
【１０７７】
【化４７９】
0004870304.tif 000500
【１０７８】
実施例４０４−表１１の化合物番号４０４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（Ｎ−メチルアミノ）  Ｎ−メチルアセトアミド（１０２ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３０ｍｇ、収率２８％）：
【１０７９】
【化４８０】
0004870304.tif 000501
【１０８０】
実施例４０５−表１１の化合物番号４０５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−オキソピペラジン（１００ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８０ｍｇ、収率７６％）：
【１０８１】
【化４８１】
0004870304.tif 000502
【１０８２】
実施例４０６−表１１の化合物番号４０６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１０３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１８ｍｇ、収率１７％）：
【１０８３】
【化４８２】
0004870304.tif 000503
【１０８４】
実施例４０７−表１１の化合物番号４０７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−メチルピペリジン（９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（９６ｍｇ、収率９１％）：
【１０８５】
【化４８３】
0004870304.tif 000504
【１０８６】
実施例４０８−表１１の化合物番号４０８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３，５−ジメチル−ピペリジン（１１３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８５ｍｇ、収率７９％）：
【１０８７】
【化４８４】
0004870304.tif 000505
【１０８８】
実施例４０９−表１１の化合物番号４０９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ３−アミノ−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロピラン（１４５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１１ｍｇ、収率１０％）：
【１０８９】
【化４８５】
0004870304.tif 000506
【１０９０】
実施例４１０−表１１の化合物番号４１０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノシクロペンタ−１−エン（８３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７６ｍｇ、収率７５％）：
【１０９１】
【化４８６】
0004870304.tif 000507
【１０９２】
実施例４１１−表１１の化合物番号４１１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン（１１７ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８０ｍｇ、収率７４％）：
【１０９３】
【化４８７】
0004870304.tif 000508
【１０９４】
実施例４１２−表１１の化合物番号４１２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしトランス−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−テトラヒドロピラン（１３１ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５８ｍｇ、収率５２％）：
【１０９５】
【化４８８】
0004870304.tif 000509
【１０９６】
実施例４１３−表１１の化合物番号４１３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  シクロブチルメチルアミン（９９ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８３ｍｇ、収率７９％）：
【１０９７】
【化４８９】
0004870304.tif 000510
【１０９８】
実施例４１４−表１１の化合物番号４１４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ヒドロキシ  アゼチジン（７３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１９ｍｇ、収率１９％）：
【１０９９】
【化４９０】
0004870304.tif 000511
【１１００】
実施例４１５−表１１の化合物番号４１５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  ３−シアノ−メチルアミン（８４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６３ｍｇ、収率６２％）：
【１１０１】
【化４９１】
0004870304.tif 000512
【１１０２】
実施例４１６−表１１の化合物番号４１６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  １−（２−アミノエチル）モルホリン（１４４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（９１ｍｇ、収率８０％）：
【１１０３】
【化４９２】
0004870304.tif 000513
【１１０４】
実施例４１７−表１１の化合物番号４１７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン（１４４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５２ｍｇ、収率４６％）：
【１１０５】
【化４９３】
0004870304.tif 000514
【１１０６】
実施例４１８−表１１の化合物番号４１８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２，６−ジメチル−モルホリン（１１５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３８ｍｇ、収率３５％）：
【１１０７】
【化４９４】
0004870304.tif 000515
【１１０８】
実施例４１９−表１１の化合物番号４１９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしチオモルホリン（１０３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６９ｍｇ、収率６５％）：
【１１０９】
【化４９５】
0004870304.tif 000516
【１１１０】
実施例４２０−表１１の化合物番号４２０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メチルピペリジン（９９ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１０３ｍｇ、収率９８％）：
【１１１１】
【化４９６】
0004870304.tif 000517
【１１１２】
実施例４２１−表１１の化合物番号４２１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２，６−ジメチル−ピペリジン（１１３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６９ｍｇ、収率６４％）：
【１１１３】
【化４９７】
0004870304.tif 000518
【１１１４】
実施例４２２−表１１の化合物番号４２２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−ピペリジン−メタノール（１１５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６６ｍｇ、収率６１％）：
【１１１５】
【化４９８】
0004870304.tif 000519
【１１１６】
実施例４２３−表１１の化合物番号４２３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ヒドロキシ−ピペリジン（１０１ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８９ｍｇ、収率８４％）：
【１１１７】
【化４９９】
0004870304.tif 000520
【１１１８】
実施例４２４−表１１の化合物番号４２４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ピロリン（６９ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（３３ｍｇ、収率３３％）：
【１１１９】
【化５００】
0004870304.tif 000521
【１１２０】
実施例４２５−表１１の化合物番号４２５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしビス−（２−メトキシ−エチル）アミン（１３３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４３ｍｇ、収率３８％）：
【１１２１】
【化５０１】
0004870304.tif 000522
【１１２２】
実施例４２６−表１１の化合物番号４２６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−ヒドロキシ−ピペリジン（１０１ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（９０ｍｇ、収率８５％）：
【１１２３】
【化５０２】
0004870304.tif 000523
【１１２４】
実施例４２７−表１１の化合物番号４２７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＬ−プロリンアミド（１１４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８７ｍｇ、収率８１％）：
【１１２５】
【化５０３】
0004870304.tif 000524
【１１２６】
実施例４２８−表１１の化合物番号４２８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし１−イソプロピル−ピペラジン（１２８ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（２２ｍｇ、収率２０％）：
【１１２７】
【化５０４】
0004870304.tif 000525
【１１２８】
実施例４２９−表１１の化合物番号４２９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−メチル  テトラヒドロフルフリールアミン（１１５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１０６ｍｇ、収率９８％）：
【１１２９】
【化５０５】
0004870304.tif 000526
【１１３０】
実施例４３０−表１１の化合物番号４３０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アセチル  ピペリジン塩酸塩（１６３ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（５５ｍｇ、収率５０％）：
【１１３１】
【化５０６】
0004870304.tif 000527
【１１３２】
実施例４３１−表１１の化合物番号４３１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし（Ｒ）−３−ピリジノール（８７ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１００ｍｇ、収率９７％）：
【１１３３】
【化５０７】
0004870304.tif 000528
【１１３４】
実施例４３２−表１１の化合物番号４３２の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（１２８ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８３ｍｇ、収率７５％）：
【１１３５】
【化５０８】
0004870304.tif 000529
【１１３６】
実施例４３３−表１１の化合物番号４３３の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン（１５４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１０３ｍｇ、収率８９％）：
【１１３７】
【化５０９】
0004870304.tif 000530
【１１３８】
実施例４３４−表１１の化合物番号４３４の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし１−メチル  ホモ−ピペラジン（１１４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６３ｍｇ、収率５８％）：
【１１３９】
【化５１０】
0004870304.tif 000531
【１１４０】
実施例４３５−表１１の化合物番号４３５の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロピラン（１２６ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（６３ｍｇ、収率５７％）：
【１１４１】
【化５１１】
0004870304.tif 000532
【１１４２】
実施例４３６−表１１の化合物番号４３６の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１２８ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（９１ｍｇ、収率８２％）：
【１１４３】
【化５１２】
0004870304.tif 000533
【１１４４】
実施例４３７−表１１の化合物番号４３７の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（メチルアミノ）−エタノール（７５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８１ｍｇ、収率８１％）：
【１１４５】
【化５１３】
0004870304.tif 000534
【１１４６】
実施例４３８−表１１の化合物番号４３８の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし（Ｓ）−ピロリジン−メタノール（１０１ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（８７ｍｇ、収率８３％）：
【１１４７】
【化５１４】
0004870304.tif 000535
【１１４８】
実施例４３９−表１１の化合物番号４３９の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ピペリジン−メタノール（１１５ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１０５ｍｇ、収率９７％）：
【１１４９】
【化５１５】
0004870304.tif 000536
【１１５０】
実施例４４０−表１１の化合物番号４４０の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしシス−２，５−ジメチル−ピペラジン（１１４ｍｇ、１．０ミリモル）から出発すると、表題化合物が白色固形物として得られた（９１ｍｇ、収率８４％）：
【１１５１】
【化５１６】
0004870304.tif 000537
【１１５２】
実施例４４１−表１１の化合物番号４４１の製造
実施例３５８に説明した反応と類似の反応により、しかしメチルアミンのテトラヒドロフランの溶液（２．０Ｎ溶液を６０ｍｌ、１２０ミリモル）から出発すると、５−２１％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物が白色固形物として得られた（２．６ｇ、収率３８％）：
【１１５３】
【化５１７】
0004870304.tif 000538
【１１５４】
実施例４４２−表１２の化合物番号４４２の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（８８ｍｇ、１．００ミリモル）のジメチルアセトアミド（２ｍｌ）撹拌溶液へ（Ｒ）−４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（グリシジル）キナゾリン（８８ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、反応液を５０℃に２４時間加熱した。反応液を放置して冷却し、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、クロマトグラフィーのためにシリカゲルに吸着させた。０−１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３６ｍｇ、収率３４％）：
【１１５５】
【化５１８】
0004870304.tif 000539
【１１５６】
実施例４４３−表１２の化合物番号４４３の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ，Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン（１１６ｍｇ、１．００ミリモル）および出発エポキシドのＳ鏡像異性体から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０２ｍｇ、収率９１％）：
【１１５７】
【化５１９】
0004870304.tif 000540
【１１５８】
実施例４４４−表１２の化合物番号４４４の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７１ｍｇ、収率６７％）：
【１１５９】
【化５２０】
0004870304.tif 000541
【１１６０】
実施例４４５−表１２の化合物番号４４５の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしエタノールアミン（６２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３３ｍｇ、収率３３％）：
【１１６１】
【化５２１】
0004870304.tif 000542
【１１６２】
実施例４４６−表１２の化合物番号４４６の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（エチルチオ）エチルアミン（１０６ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２８ｍｇ、収率２６％）：
【１１６３】
【化５２２】
0004870304.tif 000543
【１１６４】
実施例４４７−表１２の化合物番号４４７の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−（ジエチルアミノ）−プロピルアミン（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２９ｍｇ、収率２６％）：
【１１６５】
【化５２３】
0004870304.tif 000544
【１１６６】
実施例４４８−表１２の化合物番号４４８の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピル−アミン（１０４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６８ｍｇ、収率６２％）：
【１１６７】
【化５２４】
0004870304.tif 000545
【１１６８】
実施例４４９−表１２の化合物番号４４９の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１−プロピル−アミン（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３５ｍｇ、収率３４％）：
【１１６９】
【化５２５】
0004870304.tif 000546
【１１７０】
実施例４５０−表１２の化合物番号４５０の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−１−ペンチル−アミン（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６７ｍｇ、収率６２％）：
【１１７１】
【化５２６】
0004870304.tif 000547
【１１７２】
実施例４５１−表１２の化合物番号４５１の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−１−ブタノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４７ｍｇ、収率４４％）：
【１１７３】
【化５２７】
0004870304.tif 000548
【１１７４】
実施例４５２−表１２の化合物番号４５２の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−５−メチル−ピラゾール（９８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３５ｍｇ、収率３２％）：
【１１７５】
【化５２８】
0004870304.tif 000549
【１１７６】
実施例４５３−表１２の化合物番号４５３の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（アミノメチル）−１−シクロヘキサノール塩酸塩（１６７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３６ｍｇ、収率３２％）：
【１１７７】
【化５２９】
0004870304.tif 000550
【１１７８】
実施例４５４−表１２の化合物番号４５４の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしチオフェン−２−エチル−アミン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２４ｍｇ、収率２１％）：
【１１７９】
【化５３０】
0004870304.tif 000551
【１１８０】
実施例４５５−表１２の化合物番号４５５の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−ヘキサノール（１１８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６６ｍｇ、収率５９％）：
【１１８１】
【化５３１】
0004870304.tif 000552
【１１８２】
実施例４５６−表１２の化合物番号４５６の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４６ｍｇ、収率４１％）：
【１１８３】
【化５３２】
0004870304.tif 000553
【１１８４】
実施例４５７−表１２の化合物番号４５７の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし５−メチル−２−フラン−メチルアミン（１１２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２７ｍｇ、収率２４％）：
【１１８５】
【化５３３】
0004870304.tif 000554
【１１８６】
実施例４５８−表１２の化合物番号４５８の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１０４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０６ｍｇ、収率９５％）：
【１１８７】
【化５３４】
0004870304.tif 000555
【１１８８】
実施例４５９−表１２の化合物番号４５９の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノメチル−チオフェン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５５ｍｇ、収率５０％）：
【１１８９】
【化５３５】
0004870304.tif 000556
【１１９０】
実施例４６０−表１２の化合物番号４６０の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノプロパン−１，２−ジオール（９１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１ｍｇ、収率１０％）：
【１１９１】
【化５３６】
0004870304.tif 000557
【１１９２】
実施例４６１−表１２の化合物番号４６１の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロブチルアミン（７２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５８ｍｇ、収率５６％）：
【１１９３】
【化５３７】
0004870304.tif 000558
【１１９４】
実施例４６２−表１２の化合物番号４６２の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロペンチルアミン（８６ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７４ｍｇ、収率７１％）：
【１１９５】
【化５３８】
0004870304.tif 000559
【１１９６】
実施例４６３−表１２の化合物番号４６３の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（１２５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９２ｍｇ、収率８１％）：
【１１９７】
【化５３９】
0004870304.tif 000560
【１１９８】
実施例４６４−表１２の化合物番号４６４の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルアミン（１００ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５８ｍｇ、収率５３％）：
【１１９９】
【化５４０】
0004870304.tif 000561
【１２００】
実施例４６５−表１２の化合物番号４６５の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノシクロ−ヘキサノール（１１６ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５６ｍｇ、収率５１％）：
【１２０１】
【化５４１】
0004870304.tif 000562
【１２０２】
実施例４６６−表１２の化合物番号４６６の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキサンメチル−アミン（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６８ｍｇ、収率６２％）：
【１２０３】
【化５４２】
0004870304.tif 000563
【１２０４】
実施例４６７−表１２の化合物番号４６７の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（１０６ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６６ｍｇ、収率６０％）：
【１２０５】
【化５４３】
0004870304.tif 000564
【１２０６】
実施例４６８−表１２の化合物番号４６８の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１２２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１８ｍｇ、収率１６％）：
【１２０７】
【化５４４】
0004870304.tif 000565
【１２０８】
実施例４６９−表１２の化合物番号４６９の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（１２０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５６ｍｇ、収率４９％）：
【１２０９】
【化５４５】
0004870304.tif 000566
【１２１０】
実施例４７０−表１２の化合物番号４７０の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（アミノエチル）−１−エチルピロリジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７４ｍｇ、収率６５％）：
【１２１１】
【化５４６】
0004870304.tif 000567
【１２１２】
実施例４７１−表１２の化合物番号４７１の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしテトラヒドロフルフリール−アミン（１０２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７３ｍｇ、収率６７％）：
【１２１３】
【化５４７】
0004870304.tif 000568
【１２１４】
実施例４７２−表１２の化合物番号４７２の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしイソニペコタミド（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８６ｍｇ、収率７５％）：
【１２１５】
【化５４８】
0004870304.tif 000569
【１２１６】
実施例４７３−表１２の化合物番号４７３の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（２−アミノエチル）−モルホリン（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１２ｍｇ、収率９８％）：
【１２１７】
【化５４９】
0004870304.tif 000570
【１２１８】
実施例４７４−表１２の化合物番号４７４の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７５ｍｇ、収率７１％）：
【１２１９】
【化５５０】
0004870304.tif 000571
【１２２０】
実施例４７５−表１２の化合物番号４７５の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４８ｍｇ、収率４４％）：
【１２２１】
【化５５１】
0004870304.tif 000572
【１２２２】
実施例４７６−表１２の化合物番号４７６の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしイソプロピルアミン（５９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７３ｍｇ、収率７３％）：
【１２２３】
【化５５２】
0004870304.tif 000573
【１２２４】
実施例４７７−表１２の化合物番号４７７の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５９ｍｇ、収率５７％）：
【１２２５】
【化５５３】
0004870304.tif 000574
【１２２６】
実施例４７８−表１２の化合物番号４７８の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロプロピルアミン（５７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５９ｍｇ、収率５９％）：
【１２２７】
【化５５４】
0004870304.tif 000575
【１２２８】
実施例４７９−表１２の化合物番号４７９の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしチオフェン−２−メチルアミン（１１３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１４ｍｇ、収率１３％）：
【１２２９】
【化５５５】
0004870304.tif 000576
【１２３０】
実施例４８０−表１２の化合物番号４８０の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−アセチルエチレン−ジアミン（１０２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７３ｍｇ、収率６７％）：
【１２３１】
【化５５６】
0004870304.tif 000577
【１２３２】
実施例４８１−表１２の化合物番号４８１の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（メチルチオ）エチルアミン（９２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５１ｍｇ、収率４８％）：
【１２３３】
【化５５７】
0004870304.tif 000578
【１２３４】
実施例４８２−表１２の化合物番号４８２の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（２−アミノエチル）−ピペリジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９９ｍｇ、収率８７％）：
【１２３５】
【化５５８】
0004870304.tif 000579
【１２３６】
実施例４８３−表１２の化合物番号４８３の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＬ−プロリンアミド（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１２ｍｇ、収率９９％）：
【１２３７】
【化５５９】
0004870304.tif 000580
【１２３８】
実施例４８４−表１２の化合物番号４８４の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＳ−ロイシノール（１１７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７６ｍｇ、収率６８％）：
【１２３９】
【化５６０】
0004870304.tif 000581
【１２４０】
実施例４８５−表１２の化合物番号４８５の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＤ−２−アミノ−１−ブタノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７８ｍｇ、収率７３％）：
【１２４１】
【化５６１】
0004870304.tif 000582
【１２４２】
実施例４８６−表１２の化合物番号４８６の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしＬ−プロリンアミド（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０９ｍｇ、収率９６％）：
【１２４３】
【化５６２】
0004870304.tif 000583
【１２４４】
実施例４８７−表１２の化合物番号４８７の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしＳ−ロイシノール（１１７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７１ｍｇ、収率６４％）：
【１２４５】
【化５６３】
0004870304.tif 000584
【１２４６】
実施例４８８−表１２の化合物番号４８８の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしＤ−２−アミノ−１−ブタノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５９ｍｇ、収率５７％）：
【１２４７】
【化５６４】
0004870304.tif 000585
【１２４８】
実施例４８９−表１２の化合物番号４８９の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（８８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３８ｍｇ、収率３６％）：
【１２４９】
【化５６５】
0004870304.tif 000586
【１２５０】
実施例４９０−表１２の化合物番号４９０の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７３ｍｇ、収率６７％）：
【１２５１】
【化５６６】
0004870304.tif 000587
【１２５２】
実施例４９１−表１２の化合物番号４９１の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしエタノールアミン（６１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６３ｍｇ、収率６３％）：
【１２５３】
【化５６７】
0004870304.tif 000588
【１２５４】
実施例４９２−表１２の化合物番号４９２の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（エチルチオ）エチル−アミン（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２８ｍｇ、収率２５％）：
【１２５５】
【化５６８】
0004870304.tif 000589
【１２５６】
実施例４９３−表１２の化合物番号４９３の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−（ジエチルアミノ）−プロピルアミン（１３０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４０ｍｇ、収率３５％）：
【１２５７】
【化５６９】
0004870304.tif 000590
【１２５８】
実施例４９４−表１２の化合物番号４９４の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピル−アミン（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８４ｍｇ、収率７７％）：
【１２５９】
【化５７０】
0004870304.tif 000591
【１２６０】
実施例４９５−表１２の化合物番号４９５の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６１ｍｇ、収率５９％）：
【１２６１】
【化５７１】
0004870304.tif 000592
【１２６２】
実施例４９６−表１２の化合物番号４９６の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−１−ペンタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６５ｍｇ、収率６０％）：
【１２６３】
【化５７２】
0004870304.tif 000593
【１２６４】
実施例４９７−表１２の化合物番号４９７の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−１−ブタノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（４５ｍｇ、収率４２％）：
【１２６５】
【化５７３】
0004870304.tif 000594
【１２６６】
実施例４９８−表１２の化合物番号４９８の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−５−メチル−ピラゾール（９８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３８ｍｇ、収率３５％）：
【１２６７】
【化５７４】
0004870304.tif 000595
【１２６８】
実施例４９９−表１２の化合物番号４９９の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（アミノメチル）−１−シクロヘキサノール（１２９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０８ｍｇ、収率９５％）：
【１２６９】
【化５７５】
0004870304.tif 000596
【１２７０】
実施例５００−表１２の化合物番号５００の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしチオフェン−２−エチル−アミン（１２７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６２ｍｇ、収率５４％）：
【１２７１】
【化５７６】
0004870304.tif 000597
【１２７２】
実施例５０１−表１２の化合物番号５０１の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−ヘキサノール（１１７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８８ｍｇ、収率７９％）：
【１２７３】
【化５７７】
0004870304.tif 000598
【１２７４】
実施例５０２−表１２の化合物番号５０２の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０８ｍｇ、収率９５％）：
【１２７５】
【化５７８】
0004870304.tif 000599
【１２７６】
実施例５０３−表１２の化合物番号５０３の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし５−メチル−２−フランメチルアミン（１１１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５５ｍｇ、収率５０％）：
【１２７７】
【化５７９】
0004870304.tif 000600
【１２７８】
実施例５０４−表１２の化合物番号５０４の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５６ｍｇ、収率５０％）：
【１２７９】
【化５８０】
0004870304.tif 000601
【１２８０】
実施例５０５−表１２の化合物番号５０５の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノメチルチオフェン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０５ｍｇ、収率９７％）：
【１２８１】
【化５８１】
0004870304.tif 000602
【１２８２】
実施例５０６−表１２の化合物番号５０６の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロブチルアミン（７１ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８０ｍｇ、収率７８％）：
【１２８３】
【化５８２】
0004870304.tif 000603
【１２８４】
実施例５０７−表１２の化合物番号５０７の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロペンチルアミン（８５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（８３ｍｇ、収率７８％）：
【１２８５】
【化５８３】
0004870304.tif 000604
【１２８６】
実施例５０８−表１２の化合物番号５０８の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルアミン（９９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７７ｍｇ、収率７１％）：
【１２８７】
【化５８４】
0004870304.tif 000605
【１２８８】
実施例５０９−表１２の化合物番号５０９の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノシクロ−ヘキサノール（１１５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（３５ｍｇ、収率３１％）：
【１２８９】
【化５８５】
0004870304.tif 000606
【１２９０】
実施例５１０−表１２の化合物番号５１０の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキサンメチル−アミン（１１３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９７ｍｇ、収率８７％）：
【１２９１】
【化５８６】
0004870304.tif 000607
【１２９２】
実施例５１１−表１２の化合物番号５１１の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（１０５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０５ｍｇ、収率９６％）：
【１２９３】
【化５８７】
0004870304.tif 000608
【１２９４】
実施例５１２−表１２の化合物番号５１２の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（１１９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１１２ｍｇ、収率９９％）：
【１２９５】
【化５８８】
0004870304.tif 000609
【１２９６】
実施例５１３−表１２の化合物番号５１３の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノメチル）−１−エチルピロリジン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１０８ｍｇ、収率９５％）：
【１２９７】
【化５８９】
0004870304.tif 000610
【１２９８】
実施例５１４−表１２の化合物番号５１４の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしテトラヒドロフルフリール−アミン（１０２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９２ｍｇ、収率８４％）：
【１２９９】
【化５９０】
0004870304.tif 000611
【１３００】
実施例５１５−表１２の化合物番号５１５の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしイソニペコタミド（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９４ｍｇ、収率８２％）：
【１３０１】
【化５９１】
0004870304.tif 000612
【１３０２】
実施例５１６−表１２の化合物番号５１６の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（２−アミノエチル）モルホリン（１２８ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７７ｍｇ、収率６７％）：
【１３０３】
【化５９２】
0004870304.tif 000613
【１３０４】
実施例５１７−表１２の化合物番号５１７の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７１ｍｇ、収率６７％）：
【１３０５】
【化５９３】
0004870304.tif 000614
【１３０６】
実施例５１８−表１２の化合物番号５１８の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０３ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（６８ｍｇ、収率６２％）：
【１３０７】
【化５９４】
0004870304.tif 000615
【１３０８】
実施例５１９−表１２の化合物番号５１９の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしイソプロピルアミン（５９ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７６ｍｇ、収率７６％）：
【１３０９】
【化５９５】
0004870304.tif 000616
【１３１０】
実施例５２０−表１２の化合物番号５２０の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５６ｍｇ、収率５４％）：
【１３１１】
【化５９６】
0004870304.tif 000617
【１３１２】
実施例５２１−表１２の化合物番号５２１の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロプロピルアミン（５７ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５８ｍｇ、収率５８％）：
【１３１３】
【化５９７】
0004870304.tif 000618
【１３１４】
実施例５２２−表１２の化合物番号５２２の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしチオフェン−２−メチルアミン（１１４ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５５ｍｇ、収率５０％）：
【１３１５】
【化５９８】
0004870304.tif 000619
【１３１６】
実施例５２３−表１２の化合物番号５２３の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−アセチルエチレン−ジアミン（１０２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（９８ｍｇ、収率９０％）：
【１３１７】
【化５９９】
0004870304.tif 000620
【１３１８】
実施例５２４−表１２の化合物番号５２４の製造
実施例４４３に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（メチルチオ）−エチルアミン（９２ｍｇ、１．００ミリモル）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（７６ｍｇ、収率７１％）：
【１３１９】
【化６００】
0004870304.tif 000621
【１３２０】
実施例５２５−表１２の化合物番号５２５の製造
実施例４４２に説明した反応と類似の反応により、しかしジエタノールアミン（０．５ｍｌ）から出発すると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１６ｍｇ、収率１６％）：
【１３２１】
【化６０１】
0004870304.tif 000622
【１３２２】
実施例５２６−表１３の化合物番号５２６の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン（５００ｍｇ、１．１６ミリモル）およびテトラゾール（２４４ｍｇ、０．３４８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミド（０．４２ｍｌ、１．５１ミリモル）を室温で２分以上かけて滴加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミド（０．４２ｍｌ、１．５１ミリモル）を加え、さらに５時間撹拌した。メタ−クロロ安息香酸（７０％の活性のものを０．５７２ｇ、２．３２ミリモル）を加え、反応液を室温で３０分撹拌した後に水に注いだ。ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）による水相の抽出、続いての真空下での溶媒蒸発、得られた黄色固形物のジエチルエーテルでの摩砕により、表題化合物が淡黄色固形物として得られた（１６３ｍｇ、収率２３％）：
【１３２３】
【化６０２】
0004870304.tif 000623
【１３２４】
実施例５２７−表１３の化合物番号５２７の製造
実施例５２６に説明した反応と類似の反応により、しかしジ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミド（０．２７ｍｌ、０．９１ミリモル）から出発すると表題化合物が淡黄色固形物として得られた（６９ｍｇ、収率１４％）：
【１３２５】
【化６０３】
0004870304.tif 000624
【１３２６】
実施例５２８−表１３の化合物番号５２８の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（（ジベンゾイル）ホスホノ）エトキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．２４６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液へトリメチルシリルブロミド（０．３２５ｍｌ、２．４６ミリモル）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、メタノール（１０ｍｌ）を加え、これを真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕すると、真空下で長時間乾燥後、表題化合物が淡黄色固形物として得られた（１２５ｍｇ、収率１００％）。
【１３２７】
【化６０４】
0004870304.tif 000625
【１３２８】
実施例５２９−表１４の化合物番号５２９の製造
４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−カルボメトキシプロパ−１−エニル）キナゾリン（１ｇ、３．４５ミリモル）と４−アミノベンズアニリド（３．６６ｇ、１７．２ミリモル）を溶媒なしで１４０℃で２時間加熱した。５−１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により表題化合物が白色固形物として得られた（８５０ｍｇ、収率５４％）。
【１３２９】
【化６０５】
0004870304.tif 000626
【１３３０】
出発物質として使用した４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−カルボキシプロパ−１−エニル））キナゾリンは以下のように得られた：
ａ）  ４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）キナゾリン（３．０４ｇ、８．２１ミリモル）、アクリル酸メチル（１．４８ｍｌ、１６．４ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（９５ｍｇ、０．２３ミリモル）、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ、９．０３ミリモル）および酢酸パラジウム（４６ｍｇ、０．２ミリモル）をジメチルホルムアミド（３６ｍｌ）中、アルゴン下、１００℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去して塩酸（２．０Ｎ）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下で溶媒を蒸発させた。４％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−カルボメトキシプロパ−１−エニル）キナゾリンが白色固形物として得られた（１．８２ｇ、収率７６％）。
【１３３１】
【化６０６】
0004870304.tif 000627
【１３３２】
実施例５３０−表１４の化合物番号５３０の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−カルボキシプロパ−１−エニル））キナゾリン（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）のエタノール溶液へ水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６６ミリモル）の水（０．５ｍｌ）溶液を、８０℃で４５分以上かけて加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、水を加え、混合物は塩酸（２．０Ｎ）でｐＨ２の酸性とした。吸引濾過により固形物を集めると、表題化合物が白色固形物として得られた（１３５ｍｇ、収率９３％）。
【１３３３】
【化６０７】
0004870304.tif 000628
【１３３４】
実施例５３１−表１４の化合物番号５３１の製造
４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）と４−アミノベンズアニリド（４０５ｍｇ、１．９１ミリモル）を溶媒なしで１４０℃にて１．５時間加熱した。５−１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により表題化合物が白色固形物として得られた（６６ｍｇ、収率４０％）。
【１３３５】
【化６０８】
0004870304.tif 000629
【１３３６】
出発物質として使用した４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）キナゾリンは以下のように得られた：
ａ）  ピリジン（２ｌ）中の６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５０ｇ、０．１７７モル）と五硫化リン（９５ｇ、０．２１３モル）を８時間還流さして反応させた。混合物を冷却し、水（６０００ｍｌ）に注ぎ、固形物を濾過し水で洗浄した。この固形物を水酸化ナトリウム（６Ｎ）の水溶液に溶解し、不溶解物質を濾過除去し、溶液を塩酸（６Ｎ）でｐＨ２の酸性とした。沈殿物を濾過し、水とメタノールで洗浄し、真空下にて五酸化リンで乾燥すると、６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオンが得られた（４２．８ｇ、収率８２％）。
【１３３７】
【化６０９】
0004870304.tif 000630
【１３３８】
ｂ）  ６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（３０ｇ、０．１モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｎ，２００ｍｌ）を加え、ヨウ化メチル（７．５ｍｌ、０．１２モル）を室温で３０分以上かけてゆっくりと加えた。塩酸（２．０Ｎ）により溶液のｐＨを７へ調整し、反応液を水で希釈し、固形物を吸引濾過により回収した。真空下で乾燥すると、４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリンが得られた（２９．５ｇ、収率９４％）。
【１３３９】
【化６１０】
0004870304.tif 000631
【１３４０】
ｃ）  ４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（２９．５ｇ、０．０９５モル）のトリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。混合物を冷却し、水を加え、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ）によりｐＨ５に調整した。固形物を濾過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物をメタノール（２０００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）に再溶解させ、ｐＨを水酸化ナトリウム（２．０Ｎ）により７に調整し、沈殿した固形物を吸引濾過により回収した。真空下で乾燥すると４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリンが得られた（１９．１８ｇ、収率９１％）。
【１３４１】
【化６１１】
0004870304.tif 000632
【１３４２】
ｄ）  ４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン（２．２８ｇ、１０．３ミリモル）およびピリジン（０．９１ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液をトリフリック  アンヒドリド（１．９ｍｌ、１１．３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に０℃で徐々に加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌し、塩酸（０．５Ｎ，５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。１：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−キナゾリンが得られた（３．０４ｇ、収率８０％）。
【１３４３】
【化６１２】
0004870304.tif 000633
【１３４４】
ｅ）  ４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−キナゾリン（１．１ｇ、３．１ミリモル）、Ｅ−３−（トリブチルスズ）−２−プロペン−１−オール（１．１２ｇ、３．２３ミリモル）、ビスジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０６ミリモル）および塩化リチウム（３９５ｍｇ、９．３２ミリモル）のジメチルホルムアミド懸濁液（１４ｍｌ）を６５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固形物を吸引濾過により回収し、エーテルで洗浄した。真空下で乾燥させると４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）キナゾリンが得られた（３５５ｍｇ、収率４４％）。
【１３４５】
【化６１３】
0004870304.tif 000634
【１３４６】
実施例５３２−表１４の化合物番号５３２の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−カルボキシプロパ−１−エニル））キナゾリン（１２０ｍｇ、０．２７ミリモル）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．０３９ｍｌ、０．２７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３ｍｇ、０．３８ミリモル）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．３８ミリモル）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。逆相ｈｐｌｃで精製後、溶媒を真空下で蒸発させると表題化合物が得られた（６０ｍｇ、収率４０％）。
【１３４７】
【化６１４】
0004870304.tif 000635
【１３４８】
実施例５３３−表１４の化合物番号５３３の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル））キナゾリン（１２０ｍｇ、０．２８ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）２０時間撹拌後、触媒を濾過除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。１５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物が白色固形物として得られた（９０ｍｇ、収率７５％）。
【１３４９】
【化６１５】
0004870304.tif 000636
【１３５０】
実施例５３４−表１４の化合物番号５３４の製造
実施例５３２に説明した反応と類似の反応により、しかし１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン（７６ｍｇ、０．２８ミリモル）から出発すると、逆相分取ｈｐｌｃによる精製後、表題化合物が白色固形物として得られた（４１ｍｇ、収率２５％）。
【１３５１】
【化６１６】
0004870304.tif 000637
【１３５２】
実施例５３５−表１４の化合物番号５３５の製造
４−（メチルチオ）−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）キナゾリン（２４０ｍｇ、０．９３ミリモル）と４−アミノベンズアニリド（１．３８ｇ、６．５１ミリモル）を溶媒なしで１４０℃で１．５時間加熱した。５−１５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物が白色固形物として得られた（３４４ｍｇ、収率８８％）。
【１３５３】
【化６１７】
0004870304.tif 000638
【１３５４】
出発物質として使用した４−（メチルチオ）−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）キナゾリンは以下のようにして得られた：
ａ）  ７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（１．０ｇ、５．２１ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９６ｍｌ、５．７３ミリモル）およびピリジン（０．４６ｍｌ、５．７３ミリモル）を０℃で１．５時間かけて加えた。混合物に塩酸（０．５Ｎ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。イソヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４−（メチルチオ）−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−キナゾリンが得られた（８００ｍｇ、収率５０％）。
【１３５５】
【化６１８】
0004870304.tif 000639
【１３５６】
ｂ）  ４−（メチルチオ）−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−キナゾリン（５９２ｍｇ、１．８２ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液をビスジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４ｍｇ、０．０９１ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、０．８ミリモル）の存在下で２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．５３ｍｌ、０．５４ミリモル）と、９０℃で２．５時間反応させた。溶媒を真空下で除去し、塩酸水（２Ｎ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。イソヘキサン／酢酸エチル（５５：４５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４−（メチルチオ）−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）キナゾリンが得られた（２４３ｍｇ、収率５１％）。
【１３５７】
【化６１９】
0004870304.tif 000640
【１３５８】
実施例５３６−表１４の化合物番号５３６の製造
４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．４６１ミリモル）を４−アミノベンズアニリド（４９０ｍｇ、２．３１ミリモル）と、溶媒なしで１４０℃に１．５時間加熱した。７．５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により表題化合物が白色固形物として得られた（４２ｍｇ、収率２１％）。
【１３５９】
【化６２０】
0004870304.tif 000641
【１３６０】
出発物質として使用した４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）キナゾリンは以下のように得られた：
４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）キナゾリン（１．０ｇ、２．８２ミリモル）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液をビスジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ、０．０１２４ミリモル）の存在下、プロパルギルアルコール（０．５１ｍｌ、８．７５ミリモル）と、９０℃で２．５時間アルゴン下で反応させた。溶媒を真空下で蒸発させ、水および塩酸（２．０Ｎ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。７．５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４−（メチルチオ）−６−メトキシ−７−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）キナゾリンが得られた（１２２ｍｇ、収率１７％）。
【１３６１】
【化６２１】
0004870304.tif 000642
【１３６２】
実施例５３７−表１４の化合物番号５３７の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−７−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、１．３ミリモル）のエタノール（６６ｍｌ）、水（３３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）懸濁溶液を還流し、鉄粉（３２５メッシュ、７３０ｍｇ、１３ミリモル）を一時間以上かけて少しずつ加えた。混合物を５０℃に冷却し、アンモニア溶液（２８％、５ｍｌ）を加えた。吸引濾過により沈殿物を集め、温エタノールで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−７−アミノキナゾリンキナゾリンが得られた（４６１ｍｇ、収率１００％）。
【１３６３】
【化６２２】
0004870304.tif 000643
【１３６４】
出発物質として使用された４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−７−ニトロキナゾリンは以下のようにして得られた：
４−クロロ−７−ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、２．３８ミリモル）のイソプロパノール（１５ｍｌ）溶液と４−アミノベンズアニリド（６０７ｍｇ、２．８６ミリモル）を還流下、２時間反応させた。冷却により沈殿した固形物を集めると、４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−７−ニトロキナゾリンが得られた（９２０ｍｇ、収率１００％）。
【１３６５】
【化６２３】
0004870304.tif 000644
【１３６６】
実施例５３８−表１４の化合物番号５３８の製造
４−（（４−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ）アニリノ）−７−アミノキナゾリン（１５０ｍｇ、０．４２２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液へイソニコチノイル  クロリド塩酸塩（９５ｍｇ、０．５０７ミリモル）を加え、反応液は室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水を加えおよび沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させた。生じた固形物をメタノールと摩砕すると、表題化合物が淡黄色固形物として得られた（６６ｍｇ、収率３３％）：
【１３６７】
【化６２４】
0004870304.tif 000645
【１３６８】
実施例５３９−表１４の化合物番号５３９の製造
実施例５３８に説明した反応と類似の反応により、しかし３−（１−ピペリジン）プロピオニル  クロリド（０．８４ｍｌ）から出発すると、逆相分取用ｈｐｌｃによる精製後、表題化合物が得られた（１８ｍｇ、収率９％）：
【１３６９】
【化６２５】
0004870304.tif 000646
【１３７０】
実施例５４０−表１４の化合物番号５４０の製造
４−（メチルチオ）−７−（Ｎ−２−アセトキシアセチル）キナゾリン（７８ｍｇ、０．２６８ミリモル）を４−アミノベンズアニリドと１５０℃に１．５時間加熱した（追加の溶媒なしで）。５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として表題化合物が得られた（４０ｍｇ、収率３２％）：
【１３７１】
【化６２６】
0004870304.tif 000647
【１３７２】
出発物質として使用された４−（メチルチオ）−７−（Ｎ−２−アセトキシアセチル）キナゾリンは以下のように得られた：
ａ）  ４−（メチルチオ）−７−ニトロキナゾリン（１．４４ｇ、６．５２ミリモル）のエタノール（１３０ｍｌ）、水（６５ｍｌ）および酢酸（１．１５ｍｌ）撹拌溶液を還流し、鉄粉（３２５メッシュ、１．３５ｇ、５２ミリモル）を１．５時間以上かけて少しずつ加えた。混合物は５０℃に冷却し、アンモニア溶液（２８％、５ｍｌ）を加えた。沈殿を吸引濾過して集め、温エタノールで洗浄し、溶媒は真空下で蒸発させた。５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４−（メチルチオ）−７−アミノキナゾリンが得られた（１．１７ｇ、収率９４％）：
【１３７３】
【化６２７】
0004870304.tif 000648
【１３７４】
ｂ）  ４−（メチルチオ）−７−アミノキナゾリン（１５０ｍｇ、０．８６４ミリモル）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４９ミリモル）のピリジン（４ｍｌ）溶液にアセトキシアセチルクロリド（０．０９３ｍｌ、０．８６４ミリモル）を０℃で加え、反応液を１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣に水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、真空下で蒸発させた。５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４−（メチルチオ）−７−（Ｎ−２アセトキシアセチル）キナゾリンが白色固形物として得られた（７８ｍｇ、収率３４％）：
【１３７５】
【化６２８】
0004870304.tif 000649
【１３７６】
実施例５４１−表１５の化合物番号５４１の製造
実施例９９に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２９９ｍｇ、１．２０ミリモル）から出発すると表題化合物がベージュ色の固形物として得られた（１９８ｍｇ、収率４５％）：
【１３７７】
【化６２９】
0004870304.tif 000650
【１３７８】
出発物質として使用されたＮ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドは以下のように得られた：
４−アミノフェノール（１．０９ｇ、１０．０ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２．５４ｍｌ、２０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を室温で滴加し、反応液はさらに１８時間撹拌した。反応液を２．０Ｎ塩酸（１２５ｍｌ）に注ぎ、水相をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合併した有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。真空下で乾燥すると、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドがベージュ色の固形物として得られた（６９４ｍｇ、収率２８％）：
【１３７９】
【化６３０】
0004870304.tif 000651
【１３８０】
実施例５４２−表１５の化合物番号５４２の製造
実施例１に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（１２８ｍｇ、０．５９ミリモル）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１５４ｍｇ、０．５９ミリモル）から出発すると表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１２２ｍｇ、収率５１％）：
【１３８１】
【化６３１】
0004870304.tif 000652
【１３８２】
実施例５４３−表１６の化合物番号５４３の製造
４−アミノ安息香酸ｎ−ブチルエステル（１０３ｍｇ、０．５３５ミリモル）のイソプロパノール（７ｍｌ）溶液を４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．５３５ミリモル）に加え、反応液を７３℃に加熱した後、５℃まで冷却した。沈殿した固形物を吸引濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５ｍｌ）。この物質を乾燥させると、表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１４９ｍｇ、収率７３％）：
【１３８３】
【化６３２】
0004870304.tif 000653
【１３８４】
実施例５４４−表１６の化合物番号５４４の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノベンゾフェノン（９０ｍｇ、０．４６ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１６ｍｇ、収率６６％）：
【１３８５】
【化６３３】
0004870304.tif 000654
【１３８６】
実施例５４５−表１６の化合物番号５４５の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかしスルファニルアミド（１０４ｍｇ、０．６０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１２２ｍｇ、収率５６％）：
【１３８７】
【化６３４】
0004870304.tif 000655
【１３８８】
実施例５４６−表１６の化合物番号５４６の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−ニトロフェニル−スルホニル  アニリン（１６４ｍｇ、０．５９ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４６ｍｇ、収率５３％）：
【１３８９】
【化６３５】
0004870304.tif 000656
【１３９０】
実施例５４７−表１６の化合物番号５４７の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（２−シアノフェニル）−４−アミノ−２−クロロベンズアミド（１４３ｍｇ、０．５２ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１６８ｍｇ、収率７０％）：
【１３９１】
【化６３６】
0004870304.tif 000657
【１３９２】
出発物質として使用されたＮ−（２−シアノフェニル）−４−アミノ−２−クロロベンズアミドは以下のように得られた：
ａ）  ２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（６．００ｇ、２９．８ミリモル）の塩化チオニル（２０ｍｌ）溶液を２．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下で蒸発させ、残渣はトルエンと共沸させた（２ｘ２５ｍｌ）。残渣をトルエン（３５ｍｌ）に溶解し、２−アミノベンゾニトリル（１．７５ｇ、１４．８ミリモル）を加え、反応液は２時間加熱還流した。反応液を冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルに吸着させた。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−クロロ−４−ニトロベンズアミドが淡黄色固形物として得られた（１．３０ｇ、収率２７％）：
【１３９３】
【化６３７】
0004870304.tif 000658
【１３９４】
ｂ）  塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．４２ｇ、２３ミリモル）の塩酸（５２ｍｌ）撹拌懸濁液にＮ−（２−シアノフェニル）−２−クロロ−４−ニトロベンズアミド（１．３０ｇ、４．０４ミリモル）を０℃で加えた。反応液は２時間以上かけて室温まで温め、水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をｐＨ１０に調整した。水層をジクロロメタンで抽出し（３ｘ５０ｍｌ）、続いて真空下で溶媒を蒸発させるとＮ−（２−シアノフェニル）−４−アミノ−２−クロロベンズアミドが白色固形物として得られた（０．１９ｇ、収率１６％）：
【１３９５】
【化６３８】
0004870304.tif 000659
【１３９６】
実施例５４８−表１６の化合物番号５４８の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−２，４’−ジフルオロベンゾフェノン（４３８ｍｇ、２．００ミリモル）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（４５８ｍｇ、２．００ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（３８９ｍｇ、収率４６％）：
【１３９７】
【化６３９】
0004870304.tif 000660
【１３９８】
実施例５４９−表１６の化合物番号５４９の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−Ｎ−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５６ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（９０ｍｇ、収率３８％）：
【１３９９】
【化６４０】
0004870304.tif 000661
【１４００】
実施例５５０−表１６の化合物番号５５０の製造
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（２２４ｍｇ、１．００ミリモル）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ミリモル）および４−ヒドロキシベンゼン−スルホンアミド（８７ｍｇ、０．５０ミリモル）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を１１０℃で２時間加熱した後、反応液を室温まで冷却した。反応液を水中に注ぎ、沈殿した固形物は吸引濾過して集め、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）およびイソヘキサン（１０ｍｌ）の混合物で洗浄した。この物質を乾燥させると、表題化合物が白色固形物として得られた（４８ｍｇ、収率２６％）：
【１４０１】
【化６４１】
0004870304.tif 000662
【１４０２】
実施例５５１−表１６の化合物番号５５１の製造
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（７６ｍｇ、０．５０ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）懸濁液を撹拌し、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．５０ミリモル）および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ミリモル）を連続的に加えた。反応液は１００℃に４時間加熱し、さらに室温で３６時間撹拌した。食塩水（１０ｍｌ）を加え、反応液を１６時間放置した後、固形物を吸引濾過により集めた（固形物が沈殿しない類似の反応ではジクロロメタンで抽出し（２ｘ５ｍｌ）、ジクロロメタン層を真空下で蒸発させると固形生成物が得られた）。真空下で乾燥すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４０ｍｇ、収率８６％）：
【１４０３】
【化６４２】
0004870304.tif 000663
【１４０４】
実施例５５２−表１６の化合物番号５５２の製造
実施例５５１に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（メタンスルホニル）−フェノール（８６ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４３ｍｇ、収率８２％）：
【１４０５】
【化６４３】
0004870304.tif 000664
【１４０６】
実施例５５３−表１６の化合物番号５５３の製造
実施例５５１に説明した反応と類似の反応により、しかし４−ヒドロキシベンゾフェノン（９９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１５６ｍｇ、収率８１％）：
【１４０７】
【化６４４】
0004870304.tif 000665
【１４０８】
実施例５５４−表１６の化合物番号５５４の製造
実施例５５１に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８３ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１５９ｍｇ、収率９０％）：
【１４０９】
【化６４５】
0004870304.tif 000666
【１４１０】
実施例５５５−表１６の化合物番号５５５の製造
４−（（４−カルボキシ）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（６７ｍｇ、０．５５ミリモル）、ｎ−ヘプチルアミン（０．０４５ｍｌ、０．０３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（５８ｍｇ、０．３１ミリモル）をジメチルアセトアミド（３．０ｍｌ）に加えた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液は２．０Ｎ塩酸（７．０ｍｌ、１４．０ミリモル）の添加により酸性化し、沈殿した固形物は吸引濾過により集めた。真空下乾燥すると、表題化合物が白色固形物として得られた（１１４ｍｇ、収率９０％）：
【１４１１】
【化６４６】
0004870304.tif 000667
【１４１２】
出発物質として使用された４−（（４−カルボキシ）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンは以下のように得られた：
ａ）  ４−アミノ安息香酸メチル（１５１ｍｇ、１．００ミリモル）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２４ｍｇ、１．００ミリモル）のイソプロパノール（２００ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した後、反応液は室温まで冷却させた。沈殿した固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。この物質を乾燥させると、４−（（４−カルボキシメトキシ）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンが白色固形物として得られた（３６３ｍｇ、収率９７％）：
【１４１３】
【化６４７】
0004870304.tif 000668
【１４１４】
ｂ）  ４−（（４−カルボキシメトキシ）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（３２５ｍｇ、０．８７ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、２．０ｍｌ、４．０ミリモル）を加え、反応液は４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、２．０Ｎの塩酸で酸性化して固形物を吸引濾過により集めた。固形物はアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えることにより沈殿させ、固形物は吸引濾過により集めた。真空下で乾燥すると４−（４−（２−カルボキシ）エテニル）アニリノ−６，７−ジメトキシキナゾリンが白色固形物として得られた（２９６ｍｇ、収率９４％）：
【１４１５】
【化６４８】
0004870304.tif 000669
【１４１６】
実施例５５６−表１６の化合物番号５５６の製造
３−メトキシプロピルアミン（２９ｍｇ、０．３３ミリモル）および４−（（４−カルボキシ）アニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１０８ｍｇ、０．３０ミリモル）へ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６３ｍｇ、０．３３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（７３ｍｇ、０．６０ミリモル）のジメチルアセトアミド（３．０ｍｌ）溶液を加えた。反応液は室温で４８時間撹拌し、続いて１００℃に４時間加熱した後、室温まで冷却した。食塩水（１０ｍｌ）を加え、１６時間反応液を放置した後、固形物を吸引濾過により集めた（固形物が沈殿しない類似の反応ではジクロロメタンで抽出し（２ｘ５ｍｌ）、ジクロロメタン層を真空下で蒸発させると固形生成物が得られた）。真空下で乾燥すると表題化合物が白色固形物として得られた（６６．３ｍｇ、収率５６％）：
【１４１７】
【化６４９】
0004870304.tif 000670
【１４１８】
実施例５５７−表１６の化合物番号５５７の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−フルオロベンジルアミン（４１ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１７．６ｍｇ、収率９１％）：
【１４１９】
【化６５０】
0004870304.tif 000671
【１４２０】
実施例５５８−表１６の化合物番号５５８の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキセニル−エチルアミン（４１ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１２７．７ｍｇ、収率９８％）：
【１４２１】
【化６５１】
0004870304.tif 000672
【１４２２】
実施例５５９−表１６の化合物番号５５９の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（アミノエチル）−チオフェン（４２ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１４．２ｍｇ、収率８８％）：
【１４２３】
【化６５２】
0004870304.tif 000673
【１４２４】
実施例５６０−表１６の化合物番号５６０の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２，２，２−トリフルオロエチル−アミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１５．７ｍｇ、収率９５％）：
【１４２５】
【化６５３】
0004870304.tif 000674
【１４２６】
実施例５６１−表１６の化合物番号５６１の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（メチルチオ）−エチルアミン（３０ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１０１．２ｍｇ、収率８５％）：
【１４２７】
【化６５４】
0004870304.tif 000675
【１４２８】
実施例５６２−表１６の化合物番号５６２の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１−アミノインダン（４４ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１０７ｍｇ、収率８１％）：
【１４２９】
【化６５５】
0004870304.tif 000676
【１４３０】
実施例５６３−表１６の化合物番号５６３の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（８１．８ｍｇ、収率６７％）：
【１４３１】
【化６５６】
0004870304.tif 000677
【１４３２】
実施例５６４−表１６の化合物番号５６４の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし（アミノメチル）シクロヘキサン（３７ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（９６．７ｍｇ、収率７７％）：
【１４３３】
【化６５７】
0004870304.tif 000678
【１４３４】
実施例５６５−表１６の化合物番号５６５の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−２−クロロピリジン（４２ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１２０．８ｍｇ、収率９２％）：
【１４３５】
【化６５８】
0004870304.tif 000679
【１４３６】
実施例５６６−表１６の化合物番号５６６の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１３４．４ｍｇ、収率９８％）：
【１４３７】
【化６５９】
0004870304.tif 000680
【１４３８】
実施例５６７−表１６の化合物番号５６７の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１２．９ｍｇ、収率９２％）：
【１４３９】
【化６６０】
0004870304.tif 000681
【１４４０】
実施例５６８−表１６の化合物番号５６８の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノピリジン（３１ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（７３．８ｍｇ、収率６１％）：
【１４４１】
【化６６１】
0004870304.tif 000682
【１４４２】
実施例５６９−表１６の化合物番号５６９の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１−アミノイソキノリン（４８ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（８４．１ｍｇ、収率６２％）：
【１４４３】
【化６６２】
0004870304.tif 000683
【１４４４】
実施例５７０−表１６の化合物番号５７０の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（６８ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１９．９ｍｇ、収率１３％）：
【１４４５】
【化６６３】
0004870304.tif 000684
【１４４６】
実施例５７１−表１６の化合物番号５７１の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし１，３−ジメチルブチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（６６．９ｍｇ、収率５５％）：
【１４４７】
【化６６４】
0004870304.tif 000685
【１４４８】
実施例５７２−表１６の化合物番号５７２の製造
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６．９０ｇ、２０．０ミリモル）および４−アミノ安息香酸（２．９０ｇ、２１．２ミリモル）のイソプロパノール（１００ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却した。沈殿した固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。この物質を乾燥すると表題化合物が白色固形物として得られた（９．０８ｇ、収率８９％）：
【１４４９】
【化６６５】
0004870304.tif 000686
【１４５０】
実施例５７３−表１６の化合物番号５７３の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかしスルファニルアミド（８６ｍｇ、０．５０ミリモル）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２３１ｍｇ、収率９８％）：
【１４５１】
【化６６６】
0004870304.tif 000687
【１４５２】
実施例５７４−表１６の化合物番号５７４の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１２３ｍｇ、収率８５％）：
【１４５３】
【化６６７】
0004870304.tif 000688
【１４５４】
実施例５７５−表１６の化合物番号５７５の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（４，５−ジメチルオキサジン−２−イル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．２４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１３８ｍｇ、収率９９％）：
【１４５５】
【化６６８】
0004870304.tif 000689
【１４５６】
実施例５７６−表１６の化合物番号５７６の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（３，４−ジメチルイソオキサジン−５−イル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．２４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（４５ｍｇ、収率３６％）：
【１４５７】
【化６６９】
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【１４５８】
実施例５７７−表１６の化合物番号５７７の製造
４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）および４−アミノベンズアミド（６８ｍｇ、０．５０ミリモル）のイソプロパノール（２００ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却した。沈殿した固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。この物質を乾燥すると表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（１９６ｍｇ、収率９０％）：
【１４５９】
【化６７０】
0004870304.tif 000691
【１４６０】
実施例５７８−表１６の化合物番号５７８の製造
４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（実施例５７７参照）（１５０ｍｇ、０．５０ミリモル）および４−アミノベンゾフェノン（９９ｍｇ、０．５０ミリモル）のイソプロパノール（２００ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却した。沈殿した固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。この物質を乾燥すると表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（２３３ｍｇ、収率９４％）：
【１４６１】
【化６７１】
0004870304.tif 000692
【１４６２】
実施例５７９−表１６の化合物番号５７９の製造
実施例５４３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−２−クロロ−４’−フルオロベンゾフェノン（７７７ｍｇ、３．１１ミリモル）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン（９３２ｍｇ、２．８３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１．１０ｇ、収率７７％）：
【１４６３】
【化６７２】
0004870304.tif 000693
【１４６４】
実施例５８０−表１６の化合物番号５８０の製造
４−（４−カルボキシフェニル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３２ｍｇ、０．５０ミリモル）のジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）懸濁液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９２ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた。５分後、シクロペンチルアミン（４２．８ｍｇ、０．５０ミリモル）を加え、反応液を５０℃に１６時間加熱した。反応液を冷却し、水（１０ｍｌ）中に注ぎおよびジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。沈殿した固形物を吸引濾過により集め、水（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。この固形物を真空下で乾燥すると表題化合物が白色固形物として得られた（６３．４ｍｇ、収率２８％）：
【１４６５】
【化６７３】
0004870304.tif 000694
【１４６６】
実施例５８１−表１６の化合物番号５８１の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルアミン（４９．８ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（６５．８ｍｇ、収率２８％）：
【１４６７】
【化６７４】
0004870304.tif 000695
【１４６８】
実施例５８２−表１６の化合物番号５８２の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルメチル−アミン（５６．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１５８．８ｍｇ、収率６６％）：
【１４６９】
【化６７５】
0004870304.tif 000696
【１４７０】
実施例５８３−表１６の化合物番号５８３の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−２−クロロピリジン（６４．６ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２１５ｍｇ、収率８６％）：
【１４７１】
【化６７６】
0004870304.tif 000697
【１４７２】
実施例５８４−表１６の化合物番号５８４の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかしフルフリールアミン（４８．８ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４７ｍｇ、収率６３％）：
【１４７３】
【化６７７】
0004870304.tif 000698
【１４７４】
実施例５８５−表１６の化合物番号５８５の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかしテトラヒドロフルフリールアミン（５０．８ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（４５．９ｍｇ、収率１９％）：
【１４７５】
【化６７８】
0004870304.tif 000699
【１４７６】
実施例５８６−表１６の化合物番号５８６の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（７２．５ｍｇ、収率３１％）：
【１４７７】
【化６７９】
0004870304.tif 000700
【１４７８】
実施例５８７−表１６の化合物番号５８７の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２０４ｍｇ、収率８８％）：
【１４７９】
【化６８０】
0004870304.tif 000701
【１４８０】
実施例５８８−表１６の化合物番号５８８の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし１，３−ジメチルブチルアミン（５０．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（３２．２ｍｇ、収率１４％）：
【１４８１】
【化６８１】
0004870304.tif 000702
【１４８２】
実施例５８９−表１６の化合物番号５８９の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（６７．８ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１７３．６ｍｇ、収率７４％）：
【１４８３】
【化６８２】
0004870304.tif 000703
【１４８４】
実施例５９０−表１６の化合物番号５９０の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピルアミン（５１．８ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（３１．８ｍｇ、収率１３％）：
【１４８５】
【化６８３】
0004870304.tif 000704
【１４８６】
実施例５９１−表１６の化合物番号５９１の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−（メチルチオ）プロピルアミン（５２．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４３ｍｇ、収率６０％）：
【１４８７】
【化６８４】
0004870304.tif 000705
【１４８８】
実施例５９２−表１６の化合物番号５９２の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノ−１−メトキシプロパン（４４．８ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１．８ｍｇ、収率５％）：
【１４８９】
【化６８５】
0004870304.tif 000706
【１４９０】
実施例５９３−表１６の化合物番号５９３の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−メチルシクロヘキシルアミン（５６．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１６０ｍｇ、収率６６％）：
【１４９１】
【化６８６】
0004870304.tif 000707
【１４９２】
実施例５９４−表１６の化合物番号５９４の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノインダン（６６．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２２２ｍｇ、収率８８％）：
【１４９３】
【化６８７】
0004870304.tif 000708
【１４９４】
実施例５９５−表１６の化合物番号５９５の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキセニル−エチルアミン（６２．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１２０ｍｇ、収率４８％）：
【１４９５】
【化６８８】
0004870304.tif 000709
【１４９６】
実施例５９６−表１６の化合物番号５９６の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−チオフェン  エチルアミン（６３．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２０７ｍｇ、収率８３％）：
【１４９７】
【化６８９】
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【１４９８】
実施例５９７−表１６の化合物番号５９７の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし５−メチル−２−（アミノメチル）フラン（５５．９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２０３ｍｇ、収率８４％）：
【１４９９】
【化６９０】
0004870304.tif 000711
【１５００】
実施例５９８−表１６の化合物番号５９８の製造
実施例５８０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノテトラヒドロチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド二塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２１７ｍｇ、収率８６％）：
【１５０１】
【化６９１】
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【１５０２】
実施例５９９−表１６の化合物番号５９９の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メチル−ペンチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（５９ｍｇ、収率４３％）：
【１５０３】
【化６９２】
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【１５０４】
実施例６００−表１６の化合物番号６００の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピル−アミン（３４ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（９５ｍｇ、収率７０％）：
【１５０５】
【化６９３】
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【１５０６】
実施例６０１−表１６の化合物番号６０１の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかし３−（メチルチオ）プロピルアミン（３５ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（８３ｍｇ、収率６１％）：
【１５０７】
【化６９４】
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【１５０８】
実施例６０２−表１６の化合物番号６０２の製造
実施例５５６に説明した反応と類似の反応により、しかしヘキシルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（７４ｍｇ、収率５４％）：
【１５０９】
【化６９５】
0004870304.tif 000716
【１５１０】
実施例６０３−表１６の化合物番号６０３の製造
４−アミノベンズアミド（７８ｍｇ、０．５０ミリモル）および４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン（１６８ｍｇ、０．５０ミリモル）のイソプロパノール（５．０ｍｌ）溶液へ、１．０Ｎ塩酸のエーテル溶液（０．５０ｍｌ、０．５０ミリモル）を加えた。反応液は４０℃で３０分、続いて８３℃で１２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿した固形物を吸引濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ１０ｍｌ）。この物質を乾燥すると表題化合物が白色固形物として得られた（２２２ｍｇ、収率９４％）：
【１５１１】
【化６９６】
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【１５１２】
実施例６０４−表１６の化合物番号６０４の製造
実施例６０３に説明した反応と類似の反応により、しかしＮ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファニルアミド（１３５ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２７９ｍｇ、収率９２％）：
【１５１３】
【化６９７】
0004870304.tif 000718
【１５１４】
実施例６０５−表１６の化合物番号６０５の製造
実施例６０３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノ−２，４’−ジクロロベンゾフェノン（１３３ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２９６ｍｇ、収率９８％）：
【１５１５】
【化６９８】
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【１５１６】
実施例６０６−表１６の化合物番号６０６の製造
実施例６０３に説明した反応と類似の反応により、しかしスルファニルアニリド（１２９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２８３ｍｇ、収率９７％）：
【１５１７】
【化６９９】
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【１５１８】
実施例６０７−表１６の化合物番号６０７の製造
実施例６０３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−アミノベンゾフェノン（９９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２４４ｍｇ、収率９１％）：
【１５１９】
【化７００】
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【１５２０】
実施例６０８−表１６の化合物番号６０８の製造
実施例６０３に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリン（１３９ｍｇ、０．５０ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（２８９ｍｇ、収率９４％）：
【１５２１】
【化７０１】
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【１５２２】
実施例６０９−表１６の化合物番号６０９の製造
４−（４−カルボキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン二塩酸塩（実施例２９参照）（２５６ｍｇ、０．１７ミリモル）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０６３ｍｌ、０．５０ミリモル）の混合物へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０６ｍｇ、０．５５ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９０ｍｇ、１．５５ミリモル）のジメチルアセトアミド（５ｍｌ）溶液を加え、反応液は室温で１８時間撹拌した。反応液を水（１５ｍｌ）中に注ぎ、沈殿した物質は吸引濾過により集めた。真空下で乾燥すると、表題化合物が褐色固形物として得られた（２４７ｍｇ、収率８５％）：
【１５２３】
【化７０２】
0004870304.tif 000723
【１５２４】
実施例６１０−表１６の化合物番号６１０の製造
実施例５８１に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（メチルチオ）−エチルアミン（４０ｍｇ、０．４４ミリモル）および４−（（４−カルボキシ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン（１５７ｍｇ、０．４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４７ｍｇ、収率７９％）：
【１５２５】
【化７０３】
0004870304.tif 000724
【１５２６】
出発物質として使用された４−（（４−カルボキシ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリンは以下のように得られた：
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン（３．８ｇ、１３ミリモル）および４−アミノ安息香酸（１．７８ｇ、１３ミリモル）の混合物を、エチレングリコール  ジメチルエーテル（ＤＭＥ）（７５ｍｌ）中、６０℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、沈殿した淡黄色固形物を吸引濾過により集めた。真空下で乾燥すると４−（（４−カルボキシ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリンが淡黄色固形物として得られた（５．３７ｇ、収率９６％）：
【１５２７】
【化７０４】
0004870304.tif 000725
【１５２８】
実施例６１１−表１６の化合物番号６１１の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロペンチルアミン（３７ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（４５ｍｇ、収率２５％）：
【１５２９】
【化７０５】
0004870304.tif 000726
【１５３０】
実施例６１２−表１６の化合物番号６１２の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキシルアミン（４４ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（７８ｍｇ、収率４１％）：
【１５３１】
【化７０６】
0004870304.tif 000727
【１５３２】
実施例６１３−表１６の化合物番号６１３の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし５−アミノ−２−クロロピリジン（５６ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１８８ｍｇ、収率９４％）：
【１５３３】
【化７０７】
0004870304.tif 000728
【１５３４】
実施例６１４−表１６の化合物番号６１４の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかしテトラヒドロ−フルフリールアミン（４４ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４０ｍｇ、収率７４％）：
【１５３５】
【化７０８】
0004870304.tif 000729
【１５３６】
実施例６１５−表１６の化合物番号６１５の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし４−（２−アミノエチル）−モルホリン（５７ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１６９ｍｇ、収率８４％）：
【１５３７】
【化７０９】
0004870304.tif 000730
【１５３８】
実施例６１６−表１６の化合物番号６１６の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノピリジン（４１ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（８０ｍｇ、収率４３％）：
【１５３９】
【化７１０】
0004870304.tif 000731
【１５４０】
実施例６１７−表１６の化合物番号６１７の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノピリジン（４１ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１７３ｍｇ、収率９２％）：
【１５４１】
【化７１１】
0004870304.tif 000732
【１５４２】
実施例６１８−表１６の化合物番号６１８の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし１，３−ジメチル−ブチルアミン（４４ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（４７ｍｇ、収率２５％）：
【１５４３】
【化７１２】
0004870304.tif 000733
【１５４４】
実施例６１９−表１６の化合物番号６１９の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１１ｍｇ、収率５９％）：
【１５４５】
【化７１３】
0004870304.tif 000734
【１５４６】
実施例６２０−表１６の化合物番号６２０の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−アミノ−１，２−プロパンジオール（４０ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１６ｍｇ、収率９％）：
【１５４７】
【化７１４】
0004870304.tif 000735
【１５４８】
実施例６２１−表１６の化合物番号６２１の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−メチル−１−アミルアミン（４０ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（７８ｍｇ、収率４１％）：
【１５４９】
【化７１５】
0004870304.tif 000736
【１５５０】
実施例６２２−表１６の化合物番号６２２の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−ジメチルアミノ−プロピルアミン（４５ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１４ｍｇ、収率８％）：
【１５５１】
【化７１６】
0004870304.tif 000737
【１５５２】
実施例６２３−表１６の化合物番号６２３の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−エトキシプロピル−アミン（４５ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１１６ｍｇ、収率６１％）：
【１５５３】
【化７１７】
0004870304.tif 000738
【１５５４】
実施例６２４−表１６の化合物番号６２４の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし３−メチルシクロ−ヘキシルアミン（５０ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１３２ｍｇ、収率６８％）：
【１５５５】
【化７１８】
0004870304.tif 000739
【１５５６】
実施例６２５−表１６の化合物番号６２５の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−アミノインダン（５９ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１９３ｍｇ、収率９５％）：
【１５５７】
【化７１９】
0004870304.tif 000740
【１５５８】
実施例６２６−表１６の化合物番号６２６の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかしシクロヘキセニルエチル−アミン（５５ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１８０ｍｇ、収率９０％）：
【１５５９】
【化７２０】
0004870304.tif 000741
【１５６０】
実施例６２７−表１６の化合物番号６２７の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−チオフェン  エチルアミン（５６ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物が白色固形物として得られた（１３１ｍｇ、収率６５％）：
【１５６１】
【化７２１】
0004870304.tif 000742
【１５６２】
実施例６２８−表１６の化合物番号６２８の製造
実施例６１０に説明した反応と類似の反応により、しかし２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（５６ｍｇ、０．４４ミリモル）から出発すると表題化合物がわずかに灰色がかった白色固形物として得られた（５０ｍｇ、収率２５％）：
【１５６３】
【化７２２】
0004870304.tif 000743
【１５６４】
生物学的データ
本発明の化合物はオーロラ２キナーゼのセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害し、従って細胞周期および細胞増殖を阻害する。これらの特性が、例えば、以下に示すような一つ以上の方法を用いて評価される：
（ａ）インビトロでのオーロラ２キナーゼ阻害試験
このアッセイはセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。オーロラ２をコード化しているＤＮＡは全遺伝子合成またはクローニングにより得ることができる。次にこのＤＮＡは適した発現系で発現させることができ、セリン／スレオニンキナーゼ活性を持つペプチドが得られる。オーロラ２の場合、コード配列はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離され、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ／Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨ１およびＮｏｔ１制限エンドヌクレアーゼ部位内へクローン化された。５’ＰＣＲプライマーはオーロラ２コード配列の５’側に制限エンドヌクレアーゼＢａｍＨ１のための認識配列を含んでいた。このことは６つのヒスチジン残基、スペーサー領域およびｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃベクターによりコード化されているｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位を伴ったオーロラ２遺伝子の読み枠への挿入を可能にする。３’ＰＣＲプライマーはオーロラ２停止コドンを追加のコード配列で置き換え、停止コドンおよび制限エンドヌクレアーゼＮｏｔ１のための認識部位が続いている。この追加のコード配列（５’  ＴＡＣ  ＣＣＡ  ＴＡＣ  ＧＡＴ  ＧＴＴ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＡＣ  ＧＣＴ  ＴＣＴ  ＴＡＡ  ３’）はポリペプチド配列ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコード化していた。インフルエンザ  ヘマグルチン蛋白質から誘導されたこの配列はしばしばタグエピトープ配列として使用され、特異的モノクローナル抗体を使用して同定できる。組換えｐＦａｓｔＢａｃベクターは従って、Ｎ−末端６ｈｉｓタグ化、Ｃ末端インフルエンザ  ヘマグルチンタグ化オーロラ２蛋白質をコード化している。組換えＤＮＡ分子組み立てのための方法の詳細は、標準テキスト、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐｒｅｓｓおよびＡｕｓｕｂｅ１  ｅｔ  ａｌ．１９９９，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、に見ることができる。
【１５６５】
組換えウイルスの産生はＧｉｂｃｏＢＲＬからの使用プロトコールに従って実施できる。簡単には、オーロラ２遺伝子を運んでいるｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターは、バキュロウイルスゲノム（バクミド（ｂａｃｍｉｄ）ＤＮＡ）を含んでいる大腸菌ＤＨ１０Ｂａｃ細胞内へ形質転換され、細胞中の転座により、ゲンタマイシン耐性遺伝子およびバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含んでいるオーロラ２遺伝子を含むｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域はバクミドＤＮＡ内へ直接的に転座される。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリンおよびＸ−ｇａｌでの選択により、得られた白色コロニーはオーロラ２をコード化している組換えバクミドＤＮＡを含んでいるはずである。バクミドＤＮＡをいくつかのＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小規模培養から抽出し、使用説明書に従ってＣｅｌＩＦＥＣＴＩＮ試薬（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を使用し、１０％血清含有ＴＣ１００培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で増殖させたスポドプテラ  フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）Ｓｆ２１細胞内へトランスフェクトした。トランスフェクション７２時間後、細胞培養培地を集めることによりウイルス粒子を採取した。１ｘ１０7細胞／ｍｌを含んでいるＳｆ１２ｓの懸濁培養液１００ｍｌを感染させるために０．５ｍｌの培地が使用された。細胞培養培地は感染４８時間後に採取し、ウイルス力価を標準プラークアッセイ法を使用して決定した。組換えオーロラ２蛋白質の発現を確実にするため、ウイルス保存液はＳｆ９および“Ｈｉｇｈ５”細胞を感染させるのに３の感染多重度（ＭＯＩ）で使用した。
【１５６６】
オーロラ２キナーゼ活性の大規模発現のため、Ｓｆ２１昆虫細胞は１０％ウシ胎児血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）および０．２％Ｆ６８  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｓｉｇｍａ）を補給したＴＣ１００培地中、Ｗｈｅａｔｏｎローラー装置を用い、３ｒ．ｐ．ｍ．にて２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０6細胞ｍｌ-1に達した時、それらは純粋なプラークのオーロラ２組換えウイルスを用いて１の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。すべての続いての精製工程は４℃で実施した。２．０ｘ１０8細胞を含んでいる凍結昆虫細胞ペレットを融解し、２ｘ１０7細胞当たり１ｍｌの溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）４℃でｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニル  フルオリド）、２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭイミダゾール、１μｇ／ｍｌアプロチニン、１μｇ／ｍｌペプスタチン、１μｇ／ｍｌロイペプチン）で希釈した。溶解はダンス型ホモジェナイザーを使用して達成され、それに続いて溶解物は４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引された上清液は溶解緩衝液で平衡化された、５００μｌのＮｉＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）アガロース（Ｑｉａｇｅｎ、製品番号３０２５０）を含んでいる５ｍｍ直径のクロマトグラフィーカラム上へポンプで送り込んだ。溶出液のＵＶ吸収は、１２ｍｌの溶解緩衝液続いて７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）でカラムを洗浄した後にベースラインレベルへ達した。結合オーロラ２蛋白質は、溶出緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、４００ｍＭイミダゾール、２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）を使用してカラムから溶出させた。ＵＶ吸収でのピークに対応する溶出分画（２．５ｍｌ）を集めた。活性オーロラ２キナーゼを含んでいる溶出分画は透析緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４、４５％グリセロール（ｖ／ｖ）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２５％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０（ｖ／ｖ）、１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。
【１５６７】
オーロラ２の各々の新規バッチは酵素希釈液（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１２．５ｍＭ  ＫＣｌ、０．６ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈し、アッセイで滴定した。典型的なバッチに対して、１の保存酵素が６６６の酵素希釈液で希釈され、および２０μｌの希釈酵素が各々のアッセイウェルで使用される。試験化合物（１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液）は水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。“全”および“ブランク”対照ウェルは化合物の代わりに２．５％ＤＭＳＯを含んでいた。新しく希釈した酵素の２０マイクロリットルを“ブランク”ウェルを除いたすべてのウェルに加えた。２０マイクロリットルの酵素希釈液を“ブランク”ウェルに加えた。反応を開始させるため、０．２μＣｉ〔γ33Ｐ〕ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含んでいる２０マイクロリットルの反応混合物（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、７８．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＮａＦ、０．６ｍＭジチオスレイトール、６．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ2、６．２５ｍＭ  ＡＴＰ、７．５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）をすべての試験ウェルに加えた。プレートは室温で６０分間インキュベートした。反応を停止させるため、すべてのウェルに１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸を加えた。ペプチド基質は９６−ウェルプレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して、陽性に荷電したニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上に捕捉し、Ｂｅｔａプレートカウンターで33Ｐの取り込みをアッセイした。“ブランク”（酵素なし）および“全”（化合物なし）対照値は、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用された。
【１５６８】
この試験において、表１の化合物１は０．３７４μＭの濃度で酵素活性の５０％阻害を与え、表４の化合物１０１は０．０１９３μＭの濃度で酵素活性の５０％阻害を与えた。この試験において、表１６の化合物５５７は０．５１９μＭの濃度で酵素活性の５０％阻害を与えた。
【１５６９】
（ｂ）インビトロでの細胞増殖アッセイ
これらおよび他のアッセイは、例えば、ヒト腫瘍細胞株ＭＣＦ７のような付着哺乳類細胞株の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定するために使用できる。
【１５７０】
アッセイ１：ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２２）または他の付着細胞は、典型的には、ウェル当たり１ｘ１０3細胞で（辺縁のウェルを除いて）、１０％ウシ胎児血清、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを加え、フェノールレッドを除いたＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中、９６ウェル組織培養処理透明プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種した。次の日（日１）、未処理対照プレートから培地を除き、プレートは−８０℃で保存した。残りのプレートは試験化合物（ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）を使用して１０ｍＭのＤＭＳＯ保存液を希釈して）を投与した。未処理対照ウェルは各々のプレートに含まれていた。化合物存在／不在下で３日後（日４）、培地を除去し、プレートは−８０℃で保存した。２４時間後、プレートを室温で融解し、ＣｙＱＵＡＮＴ細胞増殖アッセイキット（ｃ−７０２６／ｃ−７０２７  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｉｎｃ．）を使用し、使用説明書に従って細胞密度を決定した。簡単に記すと、２００μｌの細胞溶解／色素混合物（１０μｌの２０Ｘ細胞溶解緩衝液Ｂ、１９０μｌの滅菌水、０．２５μｌのＣＹＱＵＡＮＴ  ＧＲ色素）を各々のウェルに加え、プレートは暗所にて５分間室温でインキュベートした。次にウェルの蛍光を蛍光マイクロプレートリーダー（ＣｙｔｏＦｌｕｏｒプレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を使用、ゲイン７０、ウェル当たり２回読み取り、１サイクル、励起４８５ｎｍおよび発光５３０ｎｍ）を用いて測定した。日１および日４（化合物処理）からの値ならびに未処理細胞からの値が細胞増殖の５０％阻害を与える希釈範囲を決定するために使用された。表１の化合物番号１はこの試験において８．０３μＭで有効であり、表４の化合物番号１０１はこの試験において１．０６μＭで有効であった。表１６の化合物５５７はこの試験において１．５７μＭで有効であった。これらの値はまた、細胞密度が日１対照値以下に落ちる試験化合物の希釈範囲を計算するために使用することもできた。このことは化合物の細胞毒性を示している。
【１５７１】
アッセイ２：このアッセイは細胞内ＤＮＡへのチミジン類似体、５’−ブロモ−２’−デオキシ−ウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みを阻害する化合物の能力を決定する。ＭＣＦ−７または他の付着細胞は、典型的には、ウェル当たり０．８ｘ１０4細胞で、１０％ウシ胎児血清、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン（５０μｌ／ウェル）を加え、フェノールレッドを除いたＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中、９６ウェル組織培養処理９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し、一夜付着させた。次の日、細胞に試験化合物（ＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）を使用して１０ｍＭのＤＭＳＯ保存液を希釈して）を投与した。未処理対照ウェルおよびＢｒｄＵ取り込みの１００％阻害を与えることが知られている化合物を含んでいるウェルが各々のプレートに含まれていた。化合物存在／不在下で４８時間後、２時間の標識時間でＢｒｄＵを取り込む細胞の能力が、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ（Ｒｏｃｈｅ）Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１  ６４７  ２２９）を用い、使用説明書に従って決定された。簡単に記すと、１５μｌのＢｒｄＵ標識試薬（培地に１：１００で希釈−ＤＭＥＭ、フェノールレッドなし、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）を各々のウェルに加え、プレートを加湿された（＋５％ＣＯ2）３７℃インキュベーターに２時間戻した。２時間後、プレートをデカントし、ペーパータオルに軽くたたきつけることにより標識試薬を除去した。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液（ウェル当たり５０μｌ）を加え、プレートを振盪しながら室温で４５分間インキュベートした。デカントし、逆にしたプレートをペーパータオルに軽くたたきつけることによりＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去した。プレートは次にリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回洗浄し、１００μｌ／ウェルの抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体溶液（抗体希釈緩衝液で１：１００に希釈）を加えた。プレートは続いて振盪しながら室温で９０分間インキュベートした。未結合抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体はデカントし、およびＰＢＳで５回プレートを洗浄して除去した後に吸い取って乾燥した。ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウェル）、色変化が明白になるまで振盪しながら室温で約１０分間インキュベートした。次にウェルの光学密度をＴｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎプレートリーダーを用い、６９０ｎｍの波長で決定した。化合物処理、未処理および１００％阻害対照からの値がＢｒｃＵ取り込みの５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用された。表１の化合物１はこの試験において１．２４５μＭで有効であり、表４の化合物番号１０１は０．１５９−０．２０９μＭで有効であった。
【１５７２】
（ｃ）インビトロでの細胞周期分析アッセイ
このアッセイは細胞周期の特定の期に細胞を停止させる試験化合物の能力を決定する。多くの異なった哺乳類細胞株がこのアッセイで使用でき、例としてここではＭＣＦ７細胞が含まれている。ＭＤＦ−７細胞は、Ｔ２５フラスコ（Ｃｏｓｔａｒ）当たり３ｘ１０5細胞で、５ｍｌのＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に播種された。フラスコは続いて一夜、５％ＣＯ2雰囲気下、加湿された３７℃インキュベーター中でインキュベートした。次の日、ＤＭＳＯで可溶化し、適当な濃度の試験化合物を含んでいる１ｍｌのＤＭＥＭ（フェノールレッドなし、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）をフラスコに加えた。化合物を含まない対照処理もまた行われた（０．５％ＤＭＳＯ）。細胞は次に決められた時間（通常２４時間）化合物とインキュベートした。この時間後、培地を細胞から吸引し、５ｍｌの前もって温めた（３７℃）滅菌ＰＢＳＡで洗浄し、トリプシンと短くインキュベーションすることにより細胞を剥離させ、続いて、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を含む１０ｍｌの滅菌ＰＢＳＡに再懸濁した。試料は次に２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットは２００μｌの０．１％（ｗ／ｖ）トリスクエン酸ナトリウム、０．０５６４％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、０．０３％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ  ＮＰ４０、［ｐＨ  ７．６］、に再懸濁した。ヨウ化プロプリジウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を４０μｇ／ｍｌおよびＲＮＡａｓｅＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を１００μｇ／ｍｌまで加えた。細胞は次に３７℃で３０分間インキュベートした。試料は次に２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を除き、残ったペレット（核）は２００μｌの滅菌ＰＢＳＡに再懸濁した。各々の試料は次に２１ゲージ針を使用して１０回吸入した。試料をＬＰＳチューブに移し、細胞当たりのＤＮＡ含量を、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により分析した。典型的には、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  ｖ１．１ソフトウェアー（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して２５０００の事象が計数され、記録された。集団の細胞周期分布は、細胞周期のＧ０／Ｇ１、ＳおよびＧ２／Ｍ期にある細胞のパーセントとして表現されている。２５μＭの表１の化合物１または２．１２μＭの表４の化合物１０１で２４時間ＭＣＦ７細胞を処理すると、細胞周期分布の次のような変化を生み出した。
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【表３２】
0004870304.tif 000744