(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表される１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体（但し、１，２−ビス（アジリジン−Ｎ−イル）グリオキシム及び１，２−ビス（２−メチルアジリジン−Ｎ−イル）グリオキシムは除く。）。（ここで、Ｒは二つのアジリジノキシム基に共有結合する任意の有機部分であり、該有機部分は、
単結合と、
直鎖状または分岐状で、飽和または不飽和の、炭素原子数６以下及びヘテロ原子数４以下の、アルカンまたはヘテロアルカン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカンであって、これらは、場合によっては、短鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、ニトロ−、アミノ−、モノ置換アミノ−及び／またはハロゲン−基で置換された前記アルカンまたはヘテロアルカン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカンと、
３〜６個の環形成原子及び４以下のヘテロ原子を有する複素環式化合物と、
８個以下の環形成原子を有する芳香族化合物であって、場合によっては、シアノ−、ヒドロキシ−、短鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、ニトロ−、アミノ−、モノ置換アミノ−、トリハロゲン化アルキル及び／またはハロゲン−基で置換されている芳香族化合物と、及び
３〜７個の環形成原子及び４個以下のヘテロ原子を含有するヘテロアリールと、から選択される任意の有機部分であり、
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立した水素原子または−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＮ，−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＮＨ2または−Ｃ6Ｈ5の基の中の一種、nは２である。）
【化１】
0004860865.tif 000010
【請求項２】
部分Ｒが、単結合、メチル、エタン、エテン、エチン、プロパン、イソプロパン、ブタン、イソブタン、２級ブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、アジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、モルフォリン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリダジン、ベンゾール、フロキサン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン及びそのＮ−酸化物、ジヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジンから選択されることを特徴とする請求項１に記載の１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体。
【請求項３】
Ｒ1，Ｒ2が互いに独立した水素原子または−ＣＯＮＨ2で表されることを特徴とする請求項１または２に記載の１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体。
【請求項４】
請求項１に記載の１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体が以下に列挙するものであることを特徴とする。
２，６−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（６）、１，４−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（７）、１，４−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（８）、１，３−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（９）、１，３−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（１１）、２，６−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１２）、３，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１３）、２，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１４）、２，４−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１５）、２，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）フラン（１６）、３，４−ビス−[（アジリジニル−１）−ヒドロキシイミノメチル]フロキサン（１７）、ビス−（２−メトキシカルボニルアジリジノ）グリオキシム（１８）、ビス−（２−カルバモイルアジリジノ）グリオキシム（１９）、２，２’−アジノビス（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノ）プロパン（２０）及び２，２’−アジノビス[１−（２−カルバモイルアジリジノ）−１−ヒドロキシイミノ]プロパン（２１）。
【請求項５】
下記一般式ＩＩで示されるハロゲン化合物と下記一般式ＩＩＩで示されるアジリジン誘導体とを反応させることを特徴とする請求項１に記載の１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体の製造方法。
ここで、一般式ＩＩにおけるＲ及びnは請求項１で為された定義と同じであり、一般式ＩＩＩにおけるＲ1及びＲ2は請求項１で為された定義と同じである。
【化２】
0004860865.tif 000011
【化３】
0004860865.tif 000012
【請求項６】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項７】
腫瘍または癌発症の治療のための医薬品の製造原料としての、請求項１に記載の１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬品に関する。
【０００２】
従来下記式１で示されるビスアジリジンオキシムのみが公知である。
「Ａndrianov，Ｖ．Ｇ．，Ｅremeev，Ａ．Ｖ．，Ｚh．Ｏrg．Ｋhim．（１９９１），２７，１１２〜１６；Ｅremeev，Ａ．Ｖ．，Ｐiskunova，Ｉ．Ｐ．，Ａndrianov，Ｖ．Ｇ．，Ｌiepins，Ｅ．，Ｋhim，Ｇeterotsikl．Ｓoedin（１９８２），（４）４８８〜９４；Ｍusluoglu，Ｅ．，Ａhsen，Ｖ．，Ｊ．Ｃhem．Ｒesearch（Ｓ）（１９９９），１４２〜１４３]。
この化合物１，１’−[１，２−ビス−（ヒドロキシイミノ）−１，２−エタンジイル]ビス−アジリジンの生理学的性質またはこれを医薬品に使用することについてはこれまで全く知られていなかった。
【０００３】
【化４】
0004860865.tif 000002
【０００４】
更に、ドイツ公開公報第２１３２５９８号等々には、除草剤として使用されるモノアジリジンオキシムについて記載されている。ＷＯ９７／１６４３９には同様に、アジリジンオキシムについての記載があり、これが病気の治療に使用され、化合物がシャペローン機能を有していることが記載されている。しかし、ビス−、トリス−、テトラ−アジリジンについての記載は全くない。
【０００５】
本発明の課題は、一般式Ｉに示される、新規な１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体及び自由に使用できるその製造方法である。更なる課題は一般式Ｉに示される化合物を含有する自由に使用できる医薬品である。
【０００６】
【化５】
0004860865.tif 000003
【０００７】
一般式Ｉにおいて、Ｒは任意の有機部分であり、二つのアジリジノキシム基と共有結合している。Ｒ1，Ｒ2は互いに独立した水素原子または−ＣＨ3，−Ｃ2Ｈ5、−ＣＮ，−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＯＮＨ2または−Ｃ6Ｈ5の基の中の一種であり、nは２以下の数である。
【０００８】
Ｒは、好ましくは、単結合、直鎖状または分岐状で、飽和または不飽和の、炭素原子数６以下、ヘテロ原子数４以下の、アルカンまたはヘテロアルカン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカンであって、これらは、場合によっては、短鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、ニトロ−、アミノ−、モノ置換アミノ−及び／またはハロゲン−基で置換された前記アルカンまたはヘテロアルカン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルカン、３〜６の環形成原子及び４以下のヘテロ原子を含む複素環式化合物、８個以下の環形成原子を有する芳香族化合物であって、場合によっては、シアノ−、ヒドロキシ−、短鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−、ニトロ−、アミノ−、モノ置換アミノ−、トリハロゲン化アルキル及び／またはハロゲン−基で置換されている芳香族化合物、及び３〜７個の環形成原子及び４個以下のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、から選択される有機部分である。
【０００９】
有機部分Ｒの特に好ましいものは、下記から選択される。即ち、単結合、メチル、エタン、エテン、エチン、プロパン、イソプロパン、ブタン、イソブタン、２級ブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、アジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、ベンゾチアゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ベンツオキサゾール、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、モルフォリン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリダジン、ベンゾール、フロキサン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン及びそのＮ−酸化物、ジヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジンから選択される。この場合、ヘテロ原子はその都度環内の任意の位置を占めることが明らかである。
【００１０】
更に、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2は互いに独立し、水素原子または−ＣＯＮＨ2である。
【００１１】
特に好ましくは、請求項１に記載の１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体は以下に列挙するものである。
２，６−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（６）、１，４−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（７）、１，４−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（８）、
１，３−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（９）、
１，３，５−トリス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（１０）、
１，３−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（１１）、
２，６−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１２）、
３，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１３）、
２，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１４）、
２，４−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１５）、
２，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）フラン（１６）、
３，４−ビス−[（アジリジニル−１）−ヒドロキシイミノメチル]フロキサン（１７）、
ビス−（２−メトキシカルボニルアジリジノ）グリオキシム（１８）、
ビス−（２−カルバモイルアジリジノ）グリオキシム（１９）、
２，２’−アジノビス（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノ）プロパン（２０）
及び２，２’−アジノビス[１−（２−カルバモイルアジリジノ）−１−ヒドロキシイミノ]プロパン（２１）。
【００１２】
更に本発明の対象は、それ自体公知の方法において、下記一般式ＩＩで示されるハロゲン化合物と下記一般式ＩＩＩで示されるアジリジン誘導体とを反応させることによる、本発明の１−アジリジノ−ヒドロキシイミノメチル−誘導体の製造方法である。ここで、一般式ＩＩにおけるＲ及びnは請求項１で為された定義と同じであり、一般式ＩＩＩにおけるＲ1及びＲ2は請求項１で為された定義と同じである。
【００１３】
【化６】
0004860865.tif 000004
【００１４】
【化７】
0004860865.tif 000005
【００１５】
本発明の一般式Ｉで示される化合物はそれ自体は公知の、下記の反応式１により製造される。そのために、一般式ＩＶで示されるニトリルがヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、一般構造式ＶＩで示されるカルボキシアミドキシムに変化する。塩酸存在下のジアゾ化により、構造式ＩＩの塩化オキシムが得られる。塩化オキシムは続いて一般式ＩＩＩで示されるアジリジンと反応して一般式Ｉで示される本発明の化合物に変化させることができる。一方、反応式１に示されているように、合成はカルボン酸Ｖから、文献に記載された標準的方法で行うことができる。実験の方法は、実施例に示されるようにＩＶ→ＶＩ→ＩＩ→Ｉの順で行われる。
【００１６】
【化８】
反応式１
0004860865.tif 000006
【００１７】
更に本発明の対象は、一般式Ｉで示される化合物を含有することを特徴とする医薬品である。
【００１８】
本発明の対象は医薬品である。その人体への投与の経路は経口、直腸から、皮下、静脈または筋肉内などであり、通常、賦形剤、希釈剤などに、一般式Ｉで示される化合物を有効成分として含有させた製剤として使用する。
【００１９】
好適な調剤形態及びその製法は、それ自体公知で、例えば、「Ｈagerのハンドブック，製薬実務」,Springer Verlag−Berlin−Heidelberg,１９９１,第２巻，６２２頁のff項を参照されたい。
【００２０】
本発明の医薬品は、通常の固体または液体の、担体または希釈剤及び通常使用される製薬助剤を用いて、好適な処方量及び望ましい投与法に対応して、公知の方法で製造される。好ましい調剤形態は経口投与に適している処方形態である。それは例えば、錠剤、薄膜錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、散薬、液剤、懸濁液剤またはデポート製剤である。
【００２１】
勿論、注射用液剤のような非経口調剤についても考慮される。更に、調剤として例えば、坐薬なども挙げられる。
【００２２】
好ましい錠剤は、例えば、有効成分と公知の助剤との混合によって得られる。助剤は例えば、デキストロース、砂糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドンのような不活性な希釈剤；玉蜀黍澱粉またはアルギニン酸のような砕解剤；澱粉またはゼラチンのような結合剤；ステアリン酸または滑石のような滑剤及び／またはカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートのようなデポート効果を与える剤である。錠剤はまた多層構造からなり得る。
【００２３】
糖衣錠は錠剤に類似させて製造された核を糖衣用に使用される公知の剤、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、滑石、二酸化チタンまたは砂糖などによって被覆することによって製造される。この被覆層は多層からなり、上記錠剤の説明の項で述べられた助剤を使用することができる。
【００２４】
本発明の有効成分の溶液または懸濁液は、更に、サッカリン、シクラメート、または砂糖のような味覚改善剤並びにヴァニリンまたはオレンジ抽出物などの香料を追加して得られる。この溶液または懸濁液は、更に、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような懸濁助剤またはp−ヒドロキシ安息香酸のような保存剤を含有する。有効成分を含有するカプセルは例えば、有効成分を乳糖またはソルビットのような不活性担体と混合しゼラチンでカプセル化する。
【００２５】
好適な座薬は、例えば、中性油脂またはポリエチレングリコールまたはその誘導体のような、そのために用意された担体と混合して製造される。
【００２６】
勿論、経皮治療システム（ＴＴＳ）もまた考慮される。
【００２７】
本発明の一般式Ｉで示される化合物は抗腫瘍性を示す。表１において、数種類の本発明の化合物の抗腫瘍活性を、選択された細胞に対するＭonolayer−細胞毒試験の結果で示した。驚くべきことに、本発明の化合物を使用した際の、繊維芽細胞及び内皮細胞の化合物に対する感受性は僅かであった。
【００２８】
本発明の更なる対象は、一般式Ｉに相当する、１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体を、腫瘍または癌発症の治療薬の製造原料に使用することである。
【００２９】
本発明の更なる対象は、一般式Ｉに相当する、１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体を、腫瘍または癌発症の治療に使用することである。
【００３０】
本発明の更なる対象は、１，１’−[１，２−ビス−（ヒドロキシイミノ）−１，２−エタンジイル]ビス−アジリジン（１）を腫瘍または癌発症の治療薬の製造原料に使用することであり、且つ、１，１’−[１，２−ビス−（ヒドロキシイミノ）−１，２−エタンジイル]ビス−アジリジン（１）を腫瘍または癌発症の治療に使用することである。
【００３１】
表１に、選ばれた本発明の化合物の抗腫瘍性効果を示す。
本発明の化合物６の１２種類の細胞の全てについて（表３参照）のＩＣ50の平均値を、５−Ｆluor−Ｕracil（５ＦＵ）の治療標準に比較した（表２参照）。この値から、本発明の化合物が治療標準より明らかに優れているとの結果がでた。
【００３２】
【表１】
0004860865.tif 000007
【００３３】
表２は化合物６の抗腫瘍性効果と治療標準の５−Ｆluor−Ｕracil（５ＦＵ）のそれとの比較を示す。
【００３４】
【表２】
0004860865.tif 000008
【００３５】
表３は試験に使用された腫瘍細胞を示す。
【００３６】
【表３】
0004860865.tif 000009
【００３７】
【実施例】
以下に本発明を説明する実施例を示す。
【００３８】
（実施例１）
２，６−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（６）の調製。
（ピリジン−２，６−ジカルボキシアミドキシムの調製）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．０７g；２６mol）及び苛性ソーダ（１０．４０g；２６mol）を水（９０ml）に溶かした溶液に、ピリジン−２，６−ジカルボニトリル（１２．９g；１０mmol）のエタノール６０ml溶液を、強く攪拌しながら滴下する。発熱反応が開始され、引続き１．５時間，４０〜５０℃で攪拌する。冷却後、沈殿物を濾別し、水洗する。これを乾燥後、１６．５g（８５％d.Ｔr.）の物質を得る。この物質は融点２３７〜２３９℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：δ６．２０（４Ｈ、s、ＮＨ2）；７．７６（３Ｈ、s、Ｃ5Ｈ3Ｎ）;９．７６（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４３．６；Ｈ４．５；Ｎ３５．９−ber．：Ｃ４３．１；Ｈ４．６；Ｎ３５．９である。
【００３９】
（ピリジン−２，６−ジヒドロキサミック−ジクロライド）
ピリジン−２，６−ジカルボキシアミドキシム（１．９５g；１０mmol）の希塩酸（２０ml濃塩酸プラス８ml水）溶液（冷却された）へ攪拌しながら、ゆっくりと、亜硝酸ソーダ（１．７８g；２５mol）の水（５ml）溶液を滴下する。溶液を１．５時間、０〜１０℃に放置後、室温で１２時間攪拌する。続いて、沈殿物を濾別し水洗する。これを乾燥後、２．０g（７９％d.Ｔr.）の物質を得る。この物質は融点１６８〜１７０℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：δ８．００（３Ｈ、s、Ｃ5Ｈ3Ｎ）；１２．７（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ３３．７；Ｈ２．２；Ｎ１６．６−ber．：Ｃ３３．３；Ｈ２．２；Ｎ１６．７である。
【００４０】
２，６−ビス−（1−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（６）の調製。
アジリジン（０．６５g；１５nmol）及びトリエチルアミン（２．０g；２０mmol）の０℃に冷却した２０mlアセトニトリル溶液に、攪拌下、ピリジン−２，６−ジヒドロキサミック−ジクロライド（１．２６g；５mmol）のシアン化メタン（ＣＨ3ＣＮ）２０ml懸濁液を滴下する。９０分間攪拌後、トリエチルアミン
塩酸塩から濾別する。濾別物は真空に引いて濃縮し、酢酸エステルで処理する。再び、濾過し、生成物をクロロフォルムで洗浄する。０．７６g（６０％d.Ｔr.）の物質を得る。この物質は融点１９４〜１９６℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．３１（８Ｈ、s、ＣＨ2）；７．７３（３Ｈ、s、Ｃ5Ｈ3Ｎ）；１０．６４（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５２．４；Ｈ５．３；Ｎ２７．５（Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏ2×０．２５Ｈ2Ｏ）−ber．：Ｃ５２．５；Ｈ５．４；Ｎ２７．８である。
【００４１】
類似の方法で以下の化合物を得る。
（実施例２）
１，４−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（７）の調製
この物質は融点２２０〜２２２℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２０（８Ｈ、s、ＣＨ2）；７．００（４Ｈ、s、Ｃ6Ｈ4）；１２．６（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５８．３；Ｈ５．９；Ｎ２２．４（Ｃ12Ｈ14Ｎ4Ｏ2）−ber．：Ｃ５８．５；Ｈ５．７；Ｎ２２．７である。
【００４２】
（実施例３）
１，４−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（８）の調製
この物質は融点２４８〜２５０℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．３６（４Ｈ、s、ＣＨ2）；２．８２（２Ｈ、m、ＣＨ）；７．１６及び７．４７（それぞれ、２Ｈ、s、s、ＮＨ2）、７．６４（４Ｈ、s、Ｃ6Ｈ4）；１０．６（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５０．３；Ｈ４．９；Ｎ２４．９（Ｃ14Ｈ16Ｎ6Ｏ4）−ber．：Ｃ５０．６；Ｈ４．８；Ｎ２５．３である。
【００４３】
（実施例４）
１，３−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（９）の調製
この物質は融点１７９〜１８１℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．１７（８Ｈ、s、ＣＨ2）；７．３１（１Ｈ、t、Ｃ6Ｈ）；７．６２（２Ｈ、d、Ｃ6Ｈ2）；８．１１（１Ｈ、s、Ｃ6Ｈ）；１１．３（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５８．７；Ｈ５．８；Ｎ２２．３（Ｃ12Ｈ14Ｎ4Ｏ2）−ber．：Ｃ５８．５；Ｈ５．７；Ｎ２２．７である。
【００４４】
（実施例５）
１，３，５−トリス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（１０）の調製
この物質は融点３００℃以上（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．１６（１２Ｈ、s、ＣＨ2）；８．００（３Ｈ、s、Ｃ6Ｈ3）；１１．４（３Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５４．１；Ｈ５．４；Ｎ２５．０（Ｃ15Ｈ18Ｎ6Ｏ3）−ber．：Ｃ５４．５；Ｈ５．５；Ｎ２５．４である。
【００４５】
（実施例６）
１，３−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ベンゾール（１１）の調製
この物質は融点２０９〜２１１℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．３８（４Ｈ、m、ＣＨ2）；３．０２（２Ｈ、m、ＣＨ）；７．１６及び７．４２（各々、２Ｈ、s、s、ＮＨ2）；７．４２（１Ｈ、t、Ｃ6Ｈ）；７．９１（１Ｈ、t、Ｃ6Ｈ、）；１０．６（２Ｈ、m、ＯＨ、）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４５．９；Ｈ５．３；Ｎ２２．８（Ｃ14Ｈ16Ｎ6Ｏ4×２Ｈ2Ｏ）−ber．：Ｃ４５．６；Ｈ５．５；Ｎ２２．８である。
【００４６】
（実施例７）
２，６−ジ−（α−２−カルバモイルアジリジノ−α−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１２）の調製
この物質は融点２０６〜２０８℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．３８（４Ｈ、m、ＣＨ2）；２．９６（２Ｈ、m、ＣＨ）；７．１１及び７．４０（各々、２Ｈ、s、s、ＮＨ2）；７．７６（３Ｈ、s、Ｃ5Ｈ3Ｎ）；１０．７８（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４６．６；Ｈ４．６；Ｎ２９．０（Ｃ13Ｈ15Ｎ7Ｏ4）−ber．：Ｃ４６．８；Ｈ４．５；Ｎ２９．４である。
【００４７】
（実施例８）
３，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１３）の調製
この物質は融点３００℃以上（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２７（８Ｈ、s、ＣＨ2）；８．２９（１Ｈ、t、４−Ｃ5ＨＮ）；８．７８（２Ｈ、d、２，６−Ｃ5Ｈ2Ｎ）；１１．７（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５３．７；Ｈ５．１；Ｎ２８．２（Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏ2）−ber．：Ｃ５３．４；Ｈ５．３；Ｎ２８．３である。
【００４８】
（実施例９）
２，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１４）の調製
この物質は融点１９０〜１９２℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２２（４Ｈ、s、ＣＨ2）；２．２６（４Ｈ、s、ＣＨ2）；７．７６（１Ｈ、d、Ｃ5ＨＮ）；７．９６（１Ｈ、d、Ｃ5ＨＮ）；８．７８（１Ｈ、s、Ｃ5ＨＮ）；１１．７（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５３．８；Ｈ５．２；Ｎ２８．０（Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏ2）−ber．：Ｃ５３．４；Ｈ５．３；Ｎ２８．３である。
【００４９】
（実施例１０）
２，４−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）ピリジン（１５）の調製
この物質は融点３００℃以上（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２０（８Ｈ、s、ＣＨ2）；７．５３（１Ｈ、dd、Ｃ5ＨＮ）；８．１６（１Ｈ、d、Ｃ5ＨＮ）；８．５１（１Ｈ、d、Ｃ5ＨＮ）；１１．６（１Ｈ、s、ＯＨ）；１１．８（１Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ５３．４；Ｈ５．５；Ｎ２８．０（Ｃ11Ｈ13Ｎ5Ｏ2）−ber．：Ｃ５３．４；Ｈ５．３；Ｎ２８．３である。
【００５０】
（実施例１１）
２，５−ビス−（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル）フラン（１６）の調製
この物質は融点１８２〜１８４℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２２（８Ｈ、s、ＣＨ2）；６．７８（２Ｈ、s、Ｃ4Ｈ2Ｏ）；１０．５（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４７．３；Ｈ５．６；Ｎ２２．１（Ｃ10Ｈ12Ｎ4Ｏ4）−ber．：Ｃ４７．２；Ｈ５．６；Ｎ２２．０である。
【００５１】
（実施例１２）
３，４−ビス−[（アジリジニル−１）−ヒドロキシイミノメチル]フロキサン（１７）の調製
この物質は融点３００℃以上（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．１８（４Ｈ、s、ＣＨ2）；２．４３（４Ｈ、s、ＣＨ2）；１１．１（１Ｈ、s、ＯＨ）；１１．４（１Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ３８．２；Ｈ４．２；Ｎ３２．９（Ｃ8Ｈ10Ｎ6Ｏ4）−ber．：Ｃ３７．８；Ｈ４．０；Ｎ３３．１である。
【００５２】
（実施例１３）
ビス−（２−メトキシカルボニルアジリジノ）グリオキシム（１８）の調製
この物質は融点２１２〜２１４℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．３６（４Ｈ、m、ＣＨ2）；２．９６（２Ｈ、m、ＣＨ）；３．６２（６Ｈ、s、ＣＨ3）；１０．７１（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４２．３；Ｈ５．０；Ｎ１９．３（Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ6）−ber．：Ｃ４２．０；Ｈ４．９；Ｎ１９．６である。
【００５３】
（実施例１４）
ビス−（２−カルバモイルアジリジノ）グリオキシム（１９）の調製
この物質は融点３００℃以上（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２８（１Ｈ、m、ＣＨ）；２．４０（１Ｈ、m、ＣＨ）；２．８３（１Ｈ、m、ＣＨ）；７．０９及び７．２４（各々１Ｈ、s、s、ＮＨ2）；１０．６５（１Ｈ、s、ＯＨ）、 −ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ３７．１；Ｈ４．８；Ｎ３２．１（Ｃ8Ｈ12Ｎ6Ｏ4）−ber．：Ｃ３７．５；Ｈ４．７；Ｎ３２．８である。
【００５４】
（実施例１５）
２，２’−アジノビス（１−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノ）プロパン（２０）
の調製
この物質は融点１７２〜１７４℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ１．９１（６Ｈ、s、ＣＨ3）；２．２０（８Ｈ、s、ＣＨ2）；１０．９（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４６．４；Ｈ４．５；Ｎ３２．２（Ｃ10Ｈ16Ｎ6Ｏ2×０．５Ｈ2Ｏ）−ber．：Ｃ４６．０；Ｈ６．６；Ｎ３２．２である。
【００５５】
（実施例１６）
２，２’−アジノビス[１−（２−カルバモイルアジリジノ）−１−ヒドロキシイミノ]プロパン（２１）の調製
この物質は融点２４２〜２４４℃（Ｚers．）、1Ｈ−ＮＭＲ：δ１．９８（６Ｈ、s、ＣＨ3）；２．５３（２Ｈ、s、ＣＨ2）；２．５３（２Ｈ、m、ＣＨ2）；２．８９（２Ｈ、m、ＣＨ）;７．０４及び７．２２（各々２Ｈ、s、s、ＮＨ2）；１１．０２（２Ｈ、s、ＯＨ）、−ＣＨＮ（％）gef．：Ｃ４１．６；Ｈ５．４；Ｎ３２．１（Ｃ12Ｈ18Ｎ8Ｏ4×０．５Ｈ2Ｏ）−ber．：Ｃ４１．５；Ｈ５．５；Ｎ３２．３である。
【００５６】
（実施例１９）
本発明の化合物の抗増殖性（増殖抑制性）の試験にはプロピジウム−ヨード−検定法の変法「Ｄengler，Ｗ．Ａ．，Ｓchulte，Ｊ．，Ｂerger，Ｐ．Ｂ．，Ｍertelsmann，Ｒ．，Ｆiebig，Ｈ．Ｈ.：Ａnti−Ｃancer Ｄrugs ６，５２２〜５３２，（１９９５）]が以下に述べるように使用された。
【００５７】
指数関数的な増殖段階にある細胞媒体（ＲＰＭＩ媒体、１０％ＦＣＳ）から腫瘍細胞が取り出され、計数され、９６マイクロ波滴下板「１４０μＬ細胞懸濁液、１×１０５または５×１０４（細胞／mＬ）] に移される。２４時間放置後、その間に細胞は再び指数関数的増殖を再開するが、それぞれ、試験物質が溶けている媒体１０μＬずつを添加する（各試験濃度は３倍とする）。３〜６日の培養後（この期間は細胞の２倍増殖期によって異なる）、細胞培養媒体をプロピジウム−ヨード（２５μg／mＬ）を含有する新しい媒体の２００μＬと交換する。次いで、マイクロ滴下板は、細胞を完全に殺すために、２４時間、−１８℃に放置される。板から溶かし出した後、蛍光をミリポアＣytoflour ２３５０（励起５３０nm、放出６２０nm）により測定する。試験化合物のＩＣ50値は公式によって計算する。ＩＣ50値を服用単位以内に決めることができない場合は、それぞれ、試験濃度の最低値または最高値が計算に使用される。