(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉａ)：
【化７６】
0004860824.tif 000081
［式中：
Ｒ1は、各々場合によりハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシによって置換
されたアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキレン鎖であり；
Ｒ8は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、場合によりカルボキシもしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたＣ1-4アルキル、または各々場合によりハロゲン、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルコキシで置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ11は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9であり；
基−ＮＹ3Ｙ4は、環状アミンを形成する］
の化合物ならびに該化合物の薬学的に受容できる塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が場合により置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ6がメチレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
基
【化７７】
0004860824.tif 000082
が環の６位に結合している、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
下記式
【化７８】
0004860824.tif 000083
［式中、Ｒ6は、メチレンである］の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療に使用するための請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物。
【請求項７】
関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節炎、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、膀胱三角炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患および転移における黒色腫細胞分裂に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換された二環式化合物、その製法、それらの化合物を含有する医薬組成物、および細胞接着の阻害によって調整することができる疾患状態の治療におけるその薬剤的使用を目的とする。
【０００２】
細胞接着は、それによって細胞が相互に連合し、特定の標的の方へ移動し、または細胞外マトリックス内に局在する過程である。細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン、ＶＣＡＭ−１およびビトロネクチン）およびそれらのインテグリン受容体［例えばα５β１(ＶＬＡ−５)、α４β１(ＶＬＡ−４)およびαＶβ３］によって媒介される。最近の研究は、これらの相互作用が多くの生理学的（例えば胚発生および創傷治癒）および病的状態（例えば腫瘍細胞浸潤および転移、炎症、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患）において重要な役割を演じることを示した。
【０００３】
種々のタンパク質がインテグリン受容体に対するリガンドとして働く。一般に、インテグリンによって認識されるタンパク質は、３つの種類：細胞外マトリックスタンパク質、血漿タンパク質および細胞表面タンパク質、の１つに入る。コラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチンのような細胞外マトリックスタンパク質は、多くのインテグリンに結合する。接着性タンパク質の多くもまた、血漿中を循環して、活性化血液細胞に結合する。インテグリンに対するリガンドである血漿中の付加的成分には、フィブリノーゲンおよび第Ｘ因子が包含される。細胞定着補体Ｃ３ｂｉおよび、Ｉｇスーパーファミリーの構成員である、Ｉｇ−様細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１、２、３）および血管細胞接着分子(ＶＣＡＭ−１)のようないくつかの膜貫通タンパク質もまた、いくつかのインテグリンに対する細胞表面リガンドとして働く。
【０００４】
インテグリンは、αおよびβと呼ばれる２つのサブユニットより成るヘテロ二量体細胞表面受容体である。少なくとも１５種の異なるα−サブユニット（α１−α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）および少なくとも７種の異なるβ(β１−β７)サブユニットがある。インテグリンファミリーは、βサブユニットを基にしたクラスに細別することができて、これらは、１以上のα−サブユニットと関連させることができる。最も広く分布したインテグリンは、また超遅延抗原(ＶＬＡ)としても公知のβ１クラスに属する。第２のクラスのインテグリンは、白血球特異性受容体であって、β２タンパク質と複合した３種のα−サブユニットのうちの１つより成る。細胞付着因子（cytoadhesins）α−IIｂβ３およびα−Ｖβ３は、第３のクラスのインテグリンを構成する。
【０００５】
本発明は、主に、リガンドＶＣＡＭ−１と、多くの造血細胞および、造血前駆体、末梢および細胞毒性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を包含する確立された細胞系統上に発現されるそのインテグリン受容体α４β１(ＶＬＡ−４)との相互作用を調整する薬剤に関する。
【０００６】
インテグリンα４β１は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の両方を媒介する。α４β１を発現している細胞は、細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ−末端細胞結合ドメイン(ＣＳ−１)に結合し、サイトカイン−誘発性内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１に結合し、そして相互に結合して同型集合を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は、ＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−４のような前炎症サイトカインによって上向き調節される。
【０００７】
α４β１に媒介される細胞接着の調節は、Ｔ−細胞増殖、Ｂ−細胞の胚中心への限局化、および活性化Ｔ−細胞および好酸球の内皮細胞への接着、を包含する多くの生理学的プロセスにおいて重要である。転移における黒色腫細胞分裂、慢性関節リューマチ、自己免疫性糖尿病、膀胱三角炎における滑膜のＴ−細胞浸潤、および、実験的自己免疫性脳脊髄炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患および多発性硬化症における血液脳関門の白血球貫通、のような種々の疾患経過におけるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用の関与に対する証拠は、炎症の種々の試験管内および生体内実験モデルにおいて、ペプチドＣＳ−１(配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌによってα４β１が結合するフィブロネクチンの可変領域)およびＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に対する特異的抗体の役割を研究することによって集積された。例えば、ラットにおける連鎖球菌細胞壁に誘発された関節炎の実験モデルにおいては、関節炎の初期でのＣＳ−１の静脈内投与は、急性および慢性の両方の炎症を抑制する（S.M. Wahl外、J. Clin. Invest. １９９４、９４、第６５５−６６２ページ)。マウスにおけるオキサザロン(oxazalone)で感作した炎症のモデル（接触過敏症反応）においては、抗−α４特異的単一クローン性抗体の静脈内投与は、導出反応を有意に阻害した（耳の膨化反応において５０−６０％の減少)(P.L. Chisholm外、J. Immunol. １９９３、２３、第６８２−６８８ページ)。羊のアレルギー性気管支収縮のモデルにおいては、静脈内にまたはエーロゾルによって与えられたＨＰ１／２、抗−α４単一クローン性抗体は、遅発性反応および気道過敏症の発生を遮断した(W.M. Abraham外、J. Clin. Invest. １９９４、９３、第７７６−７８７ページ)。
【０００８】
我々はこのたび、有用な薬剤特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４(α４β１)との相互作用を調節する能力、を有する新規な置換された二環式化合物群を発見した。
【０００９】
こうして１つの態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１３】
0004860824.tif 000002
［式中：
Ｈｅｔは、場合により１個以上のアリール基置換基によって置換されていてもよい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または完全不飽和８ないし１０員二環式環系を表し；
Ｒ1は、各々場合によりＲ3、−Ｚ2Ｒ4、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ4、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ4、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2によって置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル；または各々場合によりＲ4、−Ｚ2Ｒ4、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ4、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ4、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2によって置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し；
【００１０】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し；
Ｒ3は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ5は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ6は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ7は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ5−、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｚ3)−、−Ｚ3−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ5)−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ5−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ5−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ5−であり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ9は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、または、アリール、酸性官能基または相当する保護された誘導体、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキルであり；
【００１１】
Ｌ1は、−Ｒ6−Ｒ7−結合を表し；
Ｌ2は、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ4、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9または−ＮＹ3Ｙ4によって置換されたアルキレン鎖を表し；
Ｙは、カルボキシまたは酸の生物学的等価置換基（acid bioisostere）であり；
Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は、環状アミンを形成することができ；
Ｙ3およびＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2または１個以上の−ＣＯ2Ｒ8または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；
または基−ＮＹ3Ｙ4は、環状アミンを形成することができ；
Ｚ1は、ＮＲ5を表し；
Ｚ2は、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり；
Ｚ3は、ＯまたはＳであり；そして
ｎは、ゼロまたは整数１または２である］
の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）であるが；但し、酸素、窒素または硫黄原子がアルケニルまたはアルキニル残基の炭素炭素多重結合に直接結合している化合物を除外した式(Ｉ)の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物を目的とする。
【００１２】
本明細書においては、用語“本発明の化合物”、および同等表現は、本明細書中で前記したとおりの一般式(Ｉ)の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈が許す場合にはプロドラッグ、薬学的に受容できる塩、および溶媒和物、例えば水和物、を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されていてもいなくても、文脈が許す場合にはそれらの塩、および溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許す場合の特定の例をしばしば本文中に示すが、これらの例は、単純に具体的な説明となるものであって、文脈が許す場合のその他の例を除外しようとするものではない。
【００１３】
上で使用したとき、そして本発明の記述を通して、他に指示しないかぎり以下の用語は、下記の意味を有するものと理解されるであろう：
“患者”は、ヒトおよび他の哺乳類の両者を包含する。
“酸の生物学的等価置換基”は、カルボキシ基と広く類似した生物学的特性を生じる化学的および物理的類似性を有する基を意味する（Lipinski、Annual Reports in Medicinal Chemistry、１９８６、２１、第２８３ページ“Bioisosterism In Drug Design”；Yun、Hwahak Sekye、１９９３、３３、第５７６−５７９ページ“Application Of Bioisosterism ToNew Drug Design”；Zhao、Huaxue Tongbao、１９９５、第３４−３８ページ“Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”；Graham、Theochem、１９９５、３４３、第１０５−１０９ページ“Theoretical Studies Applied To Drug Design：ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”参照)。適当な酸の生物学的等価置換基の例としては：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたは、３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルのような複素環式フェノールがある。
【００１４】
“酸性官能基”は、その中に酸性水素を有する基を意味する。“相当する保護された誘導体”は、酸性水素原子が適当な保護基で置き換えられたものである。適当な保護基については、“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons、１９９１中のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照されたい。典型的な酸性官能基としては、カルボキシル（および酸生物同配体）、ヒドロキシ、メルカプトおよびイミダゾールがある。典型的な保護された誘導体としては、カルボキシ基のエステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエーテルおよびイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体がある。
【００１５】
“アシル”は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。
“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基（ここでアシルは、本明細書中で定義したとおりである）である。
【００１６】
“アルケニル”は、炭素−炭素二重結合を含み、鎖中に約２ないし約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２ないし約１２個の炭素原子；より好ましくは鎖中に２ないし約６個の炭素原子（例えば２ないし４個の炭素原子）；を有する。“分枝鎖”は、本明細書中でおよび本文を通じて使用するとき、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が直鎖；ここでは直線状アルケニル鎖；に結合していることを意味する。“低級アルケニル”は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖中の約２ないし約４個の炭素原子を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルがある。
【００１７】
“アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルケニル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、ここでアルケニル基は、本明細書中に記載したとおりである。典型的なアルケニレン基としては、ビニレンおよびプロピレンがある。
“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。
【００１８】
“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシ−およびエトキシカルボニルがある。
“アルキル”は、他に特定しないかぎり、場合によりアルコキシまたは１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、鎖中に約１ないし約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基は、１ないし約６個の炭素原子を有する。基または低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の一部としての“低級アルキル”は、他に特定しないかぎり、鎖中に１ないし約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルがある。
【００１９】
“アルキレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、ここでアルキル基は、本明細書中に記載したとおりである。典型的なアルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびトリメチレンがある。
“アルキレンジオキシ”は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（ここでアルキレンは、上で定義したとおりである）を意味する。典型的なアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシがある。
【００２０】
“アルキルスルフィニル”は、アルキル−ＳＯ−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルスルホニル”は、アルキル−ＳＯ2−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２１】
“アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオがある。
【００２２】
“アルキニル”は、炭素−炭素三重結合を含み、鎖中に約２ないし約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２ないし約１２個の炭素原子；より好ましくは鎖中に２ないし約６個の炭素原子（例えば２ないし４個の炭素原子）；を有する。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、およびｎ−ペンチニルがある。
【００２３】
“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキニル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、ここでアルキニル基は、本明細書中に記載したとおりである。典型的なアルキニレン基としては、エチニレンおよびプロピニレンがある。
“アロイル”は、アリール−ＣＯ−基（ここでアリール基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアロイル基としては、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルがある。
【００２４】
“アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基（ここでアロイルは、先に定義したとおりである）である。
基または基の一部としての“アリール”は：（ｉ）場合により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルのような約６ないし約１４個の炭素原子の単環式または多環式芳香族炭素環部分；または（ii）場合により置換されていてもよい、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環のような部分的に飽和された多環式芳香族炭素環部分（ここではアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が縮合して、環構造を形成している）；を示す。アリール基は、同一であるかまたは異なっていることができる１個以上のアリール基置換基で置換されていることができ、ここで“アリール基置換基”としては、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ−［ここでＺは、Ｏ、ＮＲ5またはＳ(Ｏ)nである］、アルキルＣ（＝Ｏ）−Ｙ1Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−または、場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＹ1Ｙ2Ｎ−で置換されていてもよいアルキルがある。Ｒ1が場合により置換されていてもよいアリール基であるとき、これは、特に場合により置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２５】
“アリールアルケニル”は、アリール−アルケニル−基（ここでアリールおよびアルケニルは、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアリールアルケニルは、低級アルケニル部分を含む。典型的なアリールアルケニル基としては、スチリルおよびフェニルアリルがある。
“アリールアルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。
【００２６】
“アリールアルキルオキシ”は、アリールアルキル−Ｏ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシ基としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシがある。
“アリールアルキルオキシカルボニル”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
“アリールアルキルチオ”は、アリールアルキル−Ｓ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキルチオ基は、ベンジルチオである。
【００２７】
“アリールアルキニル”は、アリール−アルキニル−基（ここでアリールおよびアルキニル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキニル基としては、フェニルエチニルおよび３−フェニルブト−２−イニルがある。
“アリールジイル”は、場合により置換されていてもよい、アリール基から誘導される二価基を意味する。典型的なアリールジイル基としては、場合により置換されていてもよいフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンがある。適当な置換基には、１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”、特にハロゲン、メチルまたはメトキシがある。
【００２８】
“アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールオキシ基としては、場合により置換されていてもよいフェノキシおよびナフトキシがある。
“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。
【００２９】
“アリールスルフィニル”は、アリール−ＳＯ−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
“アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ2−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
“アリールスルホニルカルバモイル”は、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
【００３０】
“アリールチオ”は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオおよびナフチルチオがある。
“環状アミン”は、環炭素原子のうちの１つが窒素によって置き換えられている３ないし８員単環式シクロアルキル環系を意味し、この環系は、（ｉ）場合によりアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはその５−、６−または７−員環状アセタール誘導体）またはＲ9から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；（ii）またＯ、Ｓ、ＳＯ2、またはＮＹ5（ここでＹ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ10、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ10または−ＳＯ2Ｒ10であり、そしてＲ10は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである）から選択されるさらに別のヘテロ原子をも含むことができ；そして（iii）付加的なアリール（例えばフェニル）、ヘテロアリール（たとえばピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環に縮合して、二環式または三環式環系を形成していることができる。典型的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピリンドリン、テトラヒドロキノリニルなどの基がある。
【００３１】
“シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、約３ないし約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがある。
“シクロアルケニルアルキル”は、シクロアルケニル−アルキル−基（ここでシクロアルケニルおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なシクロアルケニルアルキル基としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルまたはシクロヘプテニルメチルがある。
【００３２】
“シクロアルキル”は、場合によりオキソによって置換されていてもよい、約３ないし約１０個の炭素原子の飽和単環式または二環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのようなＣ3-8シクロアルキル環がある。
“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル−アルキル−基（ここでシクロアルキルおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的な単環式シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルがある。
“シクロアルキレン”は、シクロアルキル基から誘導される二価基を意味する。
【００３３】
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいのは、フルオロまたはクロロである。
“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−(Ｃ＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的な基としては、ピリジルカルボニルがある。
“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここでヘテロアロイル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。
【００３４】
基または基の一部としての“ヘテロアリール”は：（ｉ）場合により置換されていてもよい、１以上の環構成員が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄、である約５ないし約１０の環構成員の芳香族単環式または多環式有機部分（このような基の例としては、場合により１個以上の上で定義したとおりのアリール基置換基によって置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基がある）；（ii）場合により置換されていてもよい、ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が縮合して環構造を形成している部分的に飽和された多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例としては、ピリンダニル基がある）；を示す。場合による置換基としては、１個以上の、上で定義したとおりの“アリール基置換基”がある。
【００３５】
“ヘテロアリールアルケニル”は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルケニル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルケニル基は、低級アルケニル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルケニル基としては、ピリジルエテニルおよびピリジルアリルがある。
“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリールアルキル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、Ｃ1-4アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルがある。
【００３６】
“ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（ここでヘテロアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、場合により置換されていてもよいピリジルメトキシがある。
“ヘテロアリールアルキニル”は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキニル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なヘテロアリールアルキニル基としては、ピリジルエチニルおよび３−ピリジルブト−２−イニルがある。
【００３７】
“ヘテロアリールジイル”は、ヘテロアリール基から誘導される二価基を意味する。
“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここでヘテロアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、場合により置換されていてもよいピリジルオキシがある。
“ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
【００３８】
“複素環”は、場合により置換されていてもよい、１以上の環構成員が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄、である５または６の環構成員の飽和、部分飽和または完全不飽和単環式有機部分を示す。典型的な５または６員複素環としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基がある。場合による置換基としては、１個以上の、上で定義したとおりの“アリール基置換基”がある。
【００３９】
“ヘテロシクロアルキル”は：（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＹ5から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして場合によりオキソによって置換されていてもよい約３ないし７の環構成員のシクロアルキル基；（ii）各々場合により１個以上の“アリール基置換基”によって置換されていてもよいアリール（またはヘテロアリール環）およびヘテロシクロアルキル基が縮合して環構造を形成している部分飽和多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例としては、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニル基がある）；を意味する。
【００４０】
“ヘテロシクロアルキルアルキル”は、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基（ここでヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。
“ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基から誘導される二価基を意味する。
【００４１】
“プロドラッグ”は、代謝によって（例えば加水分解によって）生体内で、そのＮ−オキシドを包含する式(Ｉ)の化合物に変換することができる化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物のエステルは、生体内での加水分解によって親分子に変換することができる。別法として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、生体内での加水分解によって親分子に変換することができる。
【００４２】
ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適当なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、蓚酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキニン酸エステルである。
カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の適当なエステルは、例えば、F.J. Leinweber、Drug Metab. Res.、１９８７、１８、第３７９ページによって記載されたものである。
【００４３】
ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)の化合物の特に有用な種類のエステルは、Bundgaard外、J. Med. Chem.、１９８９、３２、第２５０３−２５０７ページによって記載されたものから選択される酸部分から形成されることができて、これには、置換された（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、２個のアルキル基が結合されていることができ、そして／または酸素原子によるかまたは場合により置換されていてもよい窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子、によって中断されていることができるジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、さらに特定すれば（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、が包含される。
【００４４】
本発明の化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価置換基を含む場合には、塩基付加塩を形成させることができて、これは、単純に使用のためにより好都合な形であり；そして事実、この塩形の使用は、本質的に遊離酸形の使用に等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好ましくは、遊離酸と合わせたとき薬学的に受容できる塩、すなわち、そのカチオンがその塩の医薬用量で患者にとって無毒である塩、を生成し、その結果その遊離塩基に固有の有益な阻害効果がそのカチオンに起因する副作用によって損なわれない塩基が包含される。本発明の範囲内の、アルカリおよびアルカリ土類金属塩から誘導されるものを包含する薬学的に受容できる塩には、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど、から誘導されるものが包含される。
【００４５】
本発明の化合物のうちのいくつかは、塩基性であり、このような化合物は、遊離塩基の形で、またはその薬学的に受容できる酸付加塩の形で有用である。
酸付加塩は、使用のためにより便利な形態であり；そして事実、この塩形の使用は、本質的に遊離塩基形の使用に等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸としては、好ましくは、遊離塩基と合わせたとき、薬学的に受容できる塩、すなわちそのアニオンがその塩の医薬用量において患者にとって無毒である塩、を生成し、その結果、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに起因する副作用によって損なわれない塩が包含される。上記の塩基性化合物の薬学的に受容できる塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩は、例えば塩が精製、および同定の目的のためにのみ形成されるときまたはそれがイオン交換法により薬学的に受容できる塩を製造する際の中間体として使用されるときのように、たとえその特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ望まれるとしても、遊離塩基形源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に受容できる塩には、鉱酸および有機酸から誘導される塩が包含され、そしてハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩が包含される。
それ自体で活性化合物として有用であると同様に、本発明の化合物の塩は、例えば当業者には周知の技術による塩と親化合物、副生物および／または出発物質との間の溶解性の差異の利用により、化合物の精製の目的のために有用である。
【００４６】
上記の式(Ｉ)に関連して、下記のものが特定で好ましい基である：
Ｒ1は、特に、場合により置換されていてもよいアリール、殊に場合により置換されていてもよいフェニル、を表すことができる。
Ｒ1はまた、特に、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表すこともできる。
Ｒ1はまた、特に、アリールアルキル（例えばベンジルおよびフェネチル）を表すこともできる。
Ｒ1はまた、特に、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）を表すこともできる。
Ｚ1は、特に、ＮＨを表すことができる。
【００４７】
Ｈｅｔは、特に、
【化１４】
0004860824.tif 000003
［ここで、環
【化１５】
0004860824.tif 000004
は、５または６員複素環であり、そして環
【化１６】
0004860824.tif 000005
は、５または６員複素環またはベンゼン環であり、各々の環は、場合により１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよく、そして２つの環は、炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって結合している］を表すことができる。
【００４８】
環
【化１７】
0004860824.tif 000006
は、特に、場合により１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよい５員完全不飽和複素環、を表すことができる。
【００４９】
環
【化１８】
0004860824.tif 000007
は、特に、場合により１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよいベンゼン環を表すことができる。
【００５０】
【化１９】
0004860824.tif 000008
は、特に、９員二環系［ここで環
【化２０】
0004860824.tif 000009
および
【化２１】
0004860824.tif 000010
は、すぐ上で定義したとおりであり、そして２つの環は、炭素原子結合によって結合している］を表すことができる。
【００５１】
【化２２】
0004860824.tif 000011
は、好ましくは場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリルまたは、より好ましくは場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。
【００５２】
環
【化２３】
0004860824.tif 000012
および
【化２４】
0004860824.tif 000013
の各々であるが、特に環
【化２５】
0004860824.tif 000014
は、１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていることができる［特定のアリール基置換基の例としては、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルがある］。
【００５３】
Ｌ1は、特に、−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、直鎖または分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状Ｃ1-4アルキレン鎖、を表し、そしてＲ7は、−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ5−、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ5−、特にＲ5が水素または低級アルキル（例えばメチル）である場合、を表す］を表すことができる。
【００５４】
Ｒ2は、特に、水素を表すことができる。
Ｒ2はまた、特に、低級アルキル（例えばメチル）を表すこともできる。
Ｒ2はまた、特に、低級アルコキシ（例えばメトキシ）を表すこともできる。
【００５５】
Ｌ2は、特に、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9または−ＮＹ3Ｙ4によって置換された、直鎖または分枝鎖状Ｃ1-4アルキレン鎖、特にエチレン、を表すことができる。Ｌ2は、好ましくは基
【化２６】
0004860824.tif 000015
特に
【化２７】
0004860824.tif 000016
［ここでＲ11は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9または−ＮＹ3Ｙ4である］である。
Ｙは、特に、カルボキシを表すことができる。
本発明が、本明細書中で言及する特定で好ましい基のすべての適当な組み合わせをカバーすることは、理解されるべきである。
【００５６】
本発明の特定の化合物群は、式(Ｉａ)：
【化２８】
0004860824.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｌ2、ＹおよびＺ1は、前記請求項のいずれか１項で定義したとおりであり、Ｒ12は、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ−、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ1Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−または場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＹ1Ｙ2Ｎ−で置換されていてもよいアルキルであり、そしてＸは、Ｏである］
の化合物およびそのプロドラッグおよび式(Ｉａ)の化合物およびそのプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００５７】
Ｒ1が場合により置換されていてもよいアリール、特に場合により置換されていてもよいフェニル、を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。好ましい場合による置換基としては、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロ）およびＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）がある。Ｒ1は、特にオルト−トリルを表す。
【００５８】
Ｚ1がＮＨを表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。
Ｒ12が水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシを表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。
Ｒ6が直鎖または分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状Ｃ1-4アルキレン鎖、さらに特定的にはメチレン、を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。
Ｒ5が水素を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。
Ｒ2が水素を表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。
【００５９】
Ｌ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9または−ＮＹ3Ｙ4によって置換された、直鎖Ｃ1-4アルキレン鎖、特にエチレン、を表す式(Ｉａ)の化合物もまた好ましい。Ｌ2が
【化２９】
0004860824.tif 000018
結合、特に
【化３０】
0004860824.tif 000019
［ここでＲ11は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9または−ＮＹ3Ｙ4である］である式(Ｉａ)の化合物が特に好ましい。
Ｙがカルボキシを表す式(Ｉａ)の化合物が好ましい。
【００６０】
基
【化３１】
0004860824.tif 000020
は、好ましくは、環の６位に結合していることができる。
【００６１】
好ましい本発明の化合物群は：−、Ｒ1が場合により置換されていてもよいフェニル（特にオルト−トリル）であり；Ｚ1がＮＨであり；ＸがＯであり；Ｒ6が直鎖Ｃ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ2およびＲ5およびＲ12が各々水素であり；Ｌ2が
【化３２】
0004860824.tif 000021
結合、特に
【化３３】
0004860824.tif 000022
［ここでＲ11は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9または−ＮＹ3Ｙ4である］であり；Ｙがカルボキシであり；そして基
【化３４】
0004860824.tif 000023
が環の６位に結合している式(Ｉａ)の化合物および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６２】
特定の本発明の化合物は、表１に示したフラグメント（Ａ１ないしＡ３２）のうちの１つのアシル炭素原子（Ｃ＊）を表２に示したフラグメント（Ｂ１またはＢ２）のうちの１つの窒素原子（Ｎ＊）に結合させること、および表２に示したフラグメント（Ｂ１またはＢ２）のうちの１つ中のフェニル環の炭素原子（Ｃ＊）を表３に描いた酸性フラグメント（Ｃ１ないしＣ３０）のうちの１つの炭素原子（Ｃ＊）に結合させること、によって形成される化合物から選択される。
【００６３】
【表１】
0004860824.tif 000024
【００６４】
【表２】
0004860824.tif 000025
【００６５】
【表３】
0004860824.tif 000026
【００６６】
【表４】
0004860824.tif 000027
【００６７】
【表５】
0004860824.tif 000028
【００６８】
【表６】
0004860824.tif 000029
【００６９】
特に好ましいフラグメント「Ａ」、「Ｂ」および「Ｃ」の例を以下に具体的に示す:
【００７０】
【表７】
0004860824.tif 000030
【００７１】
【表８】
0004860824.tif 000031
【００７２】
【表９】
0004860824.tif 000032
【００７３】
【表１０】
0004860824.tif 000033
【００７４】
【表１１】
0004860824.tif 000034
【００７５】
【表１２】
0004860824.tif 000035
【００７６】
【表１３】
0004860824.tif 000036
【００７７】
【表１４】
0004860824.tif 000037
【００７８】
【表１５】
0004860824.tif 000038
【００７９】
【表１６】
0004860824.tif 000039
および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）。
【００８０】
こうして例えば、上記リストにおいてＡ１−Ｂ１−Ｃ２として表示された化合物は、グループ表１中のＡ１および表２中のＢ１および表３中のＣ２の組み合わせの生成物、すなわち
【化３５】
0004860824.tif 000040
である。
【００８１】
好ましい本発明の化合物は：
(Ｒ)３−（ベンゾイル−アミノ）−３−（４−｛［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
(Ｒ)３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［２−（２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
および相当するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびそのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に受容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００８２】
本発明の化合物は、有用な薬理学的活性を示し、従って医薬組成物中に組み入れられ、そして特定の医学的障害に罹患している患者の治療に使用される。本発明はこの結果、さらに別の態様に従えば、治療に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【００８３】
本発明の範囲内の化合物は、文献に記載された試験および本明細書中に後で記載する試験管内および生体内手順に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を遮断し、これらの試験結果は、ヒトおよびその他の哺乳類における薬理学的活性と相関すると考えられる。こうしてさらに別の態様において、本発明は、α４β１に媒介される細胞接着の阻害剤の投与によって改善することができる状態に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療の際に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば、関節炎、慢性関節リウマチおよび、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎のようなその他の関節炎状態を包含する関節炎症、の治療において有用である。さらに、本化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、膀胱三角炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患および転移における黒色腫細胞分裂の治療において有用である。
【００８４】
本発明の治療法の特定の態様は、喘息の治療である。
本発明の治療法のもう１つの特定の態様は、関節炎症の治療である。
本発明の治療法のもう１つの特定の態様は、炎症性腸疾患の治療である。
【００８５】
本発明のさらに別の特徴に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用の阻害剤の投与によって改善することができる状態、例えば本明細書中で前記したとおりの状態、に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトまたは動物患者の治療法が提供され、この治療法は、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物の上記患者への投与より成る。“効量”は、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を阻害し、その結果所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を説明することを意味する。
本明細書中での治療への言及は、確立された状態の治療と同様に予防的治療を包含すると理解されるべきである。
【００８６】
本発明はまた、薬学的に受容できるキャリヤーまたは賦形剤と連合した少なくとも１種の本発明の化合物より成る医薬組成物をもその範囲内に包含する。
本発明の化合物は、いずれかの適当な手段によって投与することができる。実際には本発明の化合物は、一般に、非経口的に、局所的に、直腸内に、経口的にまたは、特に経口経路による、吸入によって、投与することができる。
【００８７】
本発明に従う組成物は、１種以上の薬学的に受容できるアジュバントまたは賦形剤を使用して、常法に従って製造することができる。アジュバントは、なかんずく、希釈剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒より成る。本組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤または懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形で提供することができて、薬学的に受容できる製剤を得るために甘味料、フレーバー、着色剤、または安定剤より成る群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含量は、一般に、活性化合物の溶解性および化学的特性、特定の投与様式および製薬実務において観察されるべき条項に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤およびデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような崩解剤ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤を、錠剤を製造するために使用することができる。カプセル剤を製造するためには、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用するときは、それらは、乳化剤または懸濁を促進する薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物類のような希釈剤もまた使用することができる。
【００８８】
非経口投与用には、植物油、例えばごま油、落花生油またはオリーブ油、または、水およびプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチルのような注射できる有機エステル、中の本発明に従う生成物のエマルジョン、懸濁液または溶液、ならびに本薬学的に受容できる塩の無菌水溶液を使用する。本発明に従う生成物の塩の溶液は、特に、筋肉内または皮下注射による投与のために有用である。また純粋な蒸留水中の塩の溶液より成る水溶液は、そのｐＨを適当に調整すること、それらを思慮分別をもって緩衝化させそして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムを用いて等張にすること、およびそれらを加熱、照射または精密濾過によって滅菌することを条件として、静脈内投与用に使用することができる。
【００８９】
局所投与用には、本発明の化合物を含有するゲル（水またはアルコールを基剤とする）、クリームまたは軟膏を使用することができる。本発明の化合物はまた、経皮バリヤーを通した化合物の制御放出を許すであろうパッチで適用するためのゲルまたはマトリックス基剤中に加えることもできる。
吸入による投与用には、本発明の化合物を、吸入器または懸濁液または溶液エーロゾル剤で使用するための適当なキャリヤー中に溶解させるかまたは懸濁させることができるか、または乾燥粉末吸入器中で使用するための適当な固体キャリヤー上に吸収させるかまたは吸着させることができる。
【００９０】
直腸内投与用の固体組成物としては、公知方法に従って製剤化され、少なくとも１種の本発明の化合物を含有している坐剤がある。
本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは、変動することができて、それが、適当な用量が得られるであろう比率を構成するであろうことが必要である。明らかに、いくつかの単位投与形をほぼ同時に投与することができる。使用する用量は、医師によって決定されるであろうが、それは、所望の治療効果、投与の経路および治療の期間、およびその患者の状態に依存する。成人においては、用量は、一般に、吸入によって１日当たり約０.００１ないし約５０、好ましくは約０.００１ないし約５、mg／kg体重、経口投与によって１日当たり約０.０１ないし約１００、好ましくは０.１ないし７０、特に０.５ないし１０、mg／kg体重、そして静脈内投与によって１日当たり約０.００１ないし約１０、好ましくは約０.０１ないし１、mg／kg体重、である。各々の特定の場合に、用量は、年令、体重、一般的な健康状態およびその薬剤生成物の有効性に影響を与えることができるその他の特徴のような、治療される患者に特有の因子に従って決定されるであろう。
【００９１】
本発明に従う化合物は、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくらかの患者は、比較的高いかまたは比較的低い用量に迅速に反応することができ、はるかに弱い維持用量が適切であることがわかるであろう。その他の患者については、各特定患者の生理学的要求に従って、１日に１ないし４回の投与という率で長期治療をおこなうことが必要であるかもしれない。一般に、本活性生成物は、１日に１ないし４回経口投与されるであろう。もちろん、いくらかの患者にとっては、１日に１または２回までの投与を処方することが必要であろう。
【００９２】
本発明の化合物は、公知方法（これは、以前に使用されたかまたは文献に記載された方法を意味する）、例えばComprehensive Orgnic Transformations、VCH publishers、１９８９中にR.C. Larockによって記載された方法、の適用または適応によって製造することができる。
【００９３】
本明細書中で後に記載する反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基、を、これらが最終生成物において望まれる場合には反応中のそれらの望ましくない参与を避けるために保護することが必要であろう。通常の保護基を標準法に従って使用することができる。例えば“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons、１９９１中のT.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsを参照されたい。
【００９４】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式(Ｉ)のエステルの加水分解によって製造することができる。この加水分解は、好都合には、約周囲温度から約還流温度までの温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物の存在においてアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、のような塩基を使用するアルカリ性加水分解によって実施することができる。エステルの加水分解はまた、約５０℃から約８０℃までの温度でジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用して、水性／不活性有機溶媒混合物の存在において塩酸のような無機酸を使用する酸加水分解によって実施することもできる。
【００９５】
もう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、tert−ブチルである）である式(Ｉ)のtert−ブチルエステルのtert−ブチル基を、標準的な反応条件、例えば温度約室温でのトリフルオロ酢酸との反応、を使用して酸触媒によって除去することによって製造することができる。
【００９６】
もう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、ベンジルである）である式(Ｉ)の化合物の水素化によって製造することができる。この反応は、ギ酸アンモニウムおよび適当な金属触媒、例えば、炭素のような不活性キャリヤー上に担持させたパラジウム、の存在において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、温度約還流温度で、実施することができる。この反応は別法として、適当な金属触媒、例えば、場合により炭素のような不活性キャリヤー上に担持させていてもよい白金またはパラジウム、の存在において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で実施することができる。
【００９７】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合（ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ5−である）であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、式(II)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ1          (II)
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ1は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と式(III)：
【化３６】
0004860824.tif 000041
（式中、Ｒ5、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）のアミンとの反応によって製造することができる。Ｘ1がヒドロキシ基であるとき、この反応は、標準的なペプチドカップリング手順、例えば室温でテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中でのヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在におけるカップリング、を使用して実施することができる。Ｘ1がハロゲン原子であるとき、アシル化反応は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、温度約室温で、ピリジンのような塩基の助けをかりて実施することができる。
【００９８】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｏ)−（ここでＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、酸または酸ハロゲン化物をアミンとカップリングさせるための本明細書中に前に記載した手順を使用して、式(IV)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−ＮＨＲ5          (IV)
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(Ｖ)：
【化３７】
0004860824.tif 000042
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ2は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００９９】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合（ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｏ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、好ましくは乾燥エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、中で、好ましくは室温またはその付近で、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンの存在において、式(VI)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−ＯＨ          (VI)
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(VII)：
【化３８】
0004860824.tif 000043
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3は、Ｏである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１００】
別法として、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合（ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｏ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、標準的なアルキル化条件を使用して、式(VII)(式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3は、Ｏである）の化合物を式(VIII)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−Ｘ3          (VIII)
（式中、Ｒ2、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ3は、ハロゲン、好ましくはブロモ、原子である）の適当な臭化アルキルでアルキル化することによって製造することができる。このアルキル化は、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、約０℃から約１００℃までの温度で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、のような塩基の存在において実施することができる。
【０１０１】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合（ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｓ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(VII)(式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3は、Ｓである）の化合物をアルキル化することによって製造することができる。
【０１０２】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＮＲ5−（ここでＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(III)（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物をアルキル化することによって製造することができる。
【０１０３】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、アルキレンであり、そしてＲ7は、−Ｃ(＝Ｏ)−である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、R.D. Rieke外、Synth. Commun.、１９９５、２３、第３９２３−３９３０ページによって記載された方法論の適用または適応によって、式(II)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｘ1は、クロロであり、そしてＲ6は、アルキレンである）の酸塩化物を式(IX)：
【化３９】
0004860824.tif 000044
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１０４】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＮＲ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−（ここでＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、式(IV)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(Ｘ)：
【化４０】
0004860824.tif 000045
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）のイソシアネートと反応させることによって製造することができる。この反応は、好ましくは、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で、温度約室温で、第三アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。
【０１０５】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ5−（ここでＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(III)(式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(XI)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ        (XI)
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１０６】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＳＯ2−ＮＲ5−（ここでＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、式(XII)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−ＳＯ2Ｃｌ        (XII)
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(III)(式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）のアミンと反応させることによって製造することができる。この反応は、好ましくは、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で温度約室温で、第三アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。
【０１０７】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＮＲ5−ＳＯ2−（ここでＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(IV)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ5およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(XIII)：
【化４１】
0004860824.tif 000046
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）の塩化スルホニルと反応させることによって製造することができる。
【０１０８】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、式(VI)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(Ｖ)(式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ2は、塩素原子である）の化合物を用いてＯ−アシル化することによって製造することができる。この反応は、標準的なＯ−アシル化条件、例えば約０℃から約室温までの温度でのトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在における反応、を使用して実施することができる。
【０１０９】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(VII)(式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3は、Ｏである）の化合物を式(II)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ1は、塩素原子である）の化合物を用いてＯ−アシル化することによって製造することができる。
【０１１０】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、式(VI)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(Ｘ)(式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）のイソシアネートと反応させることによって製造することができる。この反応は、好ましくは、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で、温度約室温で、第三アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。
【０１１１】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ13基（ここでＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(XI)(式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＬ1は、本明細書中で前に定義したとおりである）のイソシアネートを式(VII)(式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3は、Ｏである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１１２】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合［ここでＲ7は、直接結合であり、そしてＲ6は、直鎖または分枝鎖状Ｃ2-6アルキレン鎖（ここで炭素−炭素二重結合は、−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ13基を含むフェニル環に直接結合している）である］である式(Ｉ)のエステルは、標準的なウィッティヒ［またはホーナー（Horner）−ワズワース（Wadsworth）−エモンス（Emmons)］カップリング手順（例えばTetrahedron Organic Chemistry Series第１１巻、Organic Synthesis Based On Name Reactions and Unnamed reactions、編者、J.E. BalwinおよびP.D. Magnus、第１８１および４２１ページに記載された手順）を用いて、式(XIV)：
【化４２】
0004860824.tif 000047
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式(XV)：−
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ6−Ｘ5          (XV)
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ6は、直鎖または分枝鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖であり、そしてＸ5は、＝ＰＰｈ３+Ｂｒ-（または−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＥｔ)2)である］の適当なホスホラン（またはホスホン酸エステル）と反応させることによって製造することができる。
【０１１３】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が−ＮＹ3Ｙ4（ここでＹ3およびＹ4の一方は、水素であり、そして他方は、アルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2または１個以上の−ＣＯ2Ｒ8または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルである）によって置換されたアルキレン結合である式(Ｉ)のエステルは、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在において、式(Ｉ)（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2は、−ＮＨ2によって置換されたアルキレン結合である）のエステルを式(XVI)：
Ｒ14−ＣＨＯ                  (XVI)
（ここでＲ14は、水素またはアルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2、または１個以上の−ＣＯ2Ｒ8または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルである）のアルデヒドと反応させることによって製造することができる。この反応は、好都合には、メタノール中で、場合により酢酸ナトリウムおよび４Å分子篩の存在において、温度約室温で実施することができる。
【０１１４】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9基を含む式(Ｉ)のエステルは、式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2は、−ＮＨ(Ｒ8)基を含む］のアミンを式(XVII)：
Ｒ9−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ5                  (XVII)
（ここでＲ9は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ5は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させることによって製造することができる。Ｘ5がヒドロキシ基であるとき、この反応は、本明細書中で前に記載したとおりの標準的なペプチドカップリング手順を用いて実施することができる。Ｘ5がハロゲン原子であるとき、この反応は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で温度約室温で、ピリジンのような塩基の助けをかりて実施することができる。
【０１１５】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9基を含む式(Ｉ)のエステルは、標準的な反応条件に従って式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2は、−ＮＨ(Ｒ8)基を含む］のアミンを適当なクロロホルメート、例えばクロロギ酸エチル（またはベンジル）化合物、と反応させることによって製造することができる。
【０１１６】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9基を含む式(Ｉ)のエステルは、標準的な反応条件に従って式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2は、−ＮＨ(Ｒ8)基を含む］のアミンを適当な塩化スルホニル、例えば塩化フェニル（またはピリジル）スルホニルのような塩化アリール（ヘテロアリール）スルホニル、と反応させることによって製造することができる。
【０１１７】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13（ここでＲ13は、アルキルである）であり、そしてＬ2が
【化４３】
0004860824.tif 000048
結合である式(Ｉ)のエステルは、式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13（ここでＲ13は、アルキルである）であり、そしてＬ2は、
【化４４】
0004860824.tif 000049
結合である］のエステルの加水分解によって製造することができる。この反応は、ギ酸および適当な金属触媒、例えば炭素のような不活性キャリヤー上に担持されたパラジウム、の存在において温度約６０℃で実施することができる。この反応は好都合には、適当な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性キャリヤー上に担持されていてもよい白金またはパラジウム、の存在において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で実施することができる。
【０１１８】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13（式中、Ｒ13は、アルキルである）であり、そしてＬ2が
【化４５】
0004860824.tif 000050
結合である式(Ｉ)のエステルは、同様に、式(Ｉ)［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13（ここでＲ13は、アルキルである）であり、そしてＬ2は、
【化４６】
0004860824.tif 000051
結合である］のエステルの水素化によって製造することができる。
【０１１９】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が
【化４７】
0004860824.tif 000052
または
【化４８】
0004860824.tif 000053
結合である式(Ｉ)のエステルはまた、標準的なラセミ混合物の塩の再結晶、例えば酒石酸塩の再結晶、に従って得ることもできる。
【０１２０】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が
【化４９】
0004860824.tif 000054
または
【化５０】
0004860824.tif 000055
結合である式(Ｉ)のエステルはまた、標準的な酵素による分割手順、例えばSoloshonok、V.A. 外、Tetrahedron：Asymmetry6 (1995) 7、1601-1610によって記載された手順、の適用によって得ることもできる。
【０１２１】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ13であり、そしてＬ2が
【化５１】
0004860824.tif 000056
または
【化５２】
0004860824.tif 000057
結合である式(Ｉ)のエステルは、式(XVIII)：
【化５３】
0004860824.tif 000058
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｙは、−ＣＯ2Ｒ13である）の化合物を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で温度約室温で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させ、その後、ジベンジルアミン、または(Ｓ)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理することから誘導されるアニオンと、温度約−７８℃で反応させることによって製造することができる。
【０１２２】
方法Ａにおいては、アミド結合を含む式(Ｉ)の化合物は、本明細書中で後で記載するとおりの標準的なペプチドカップリング手順を用いて、酸（または酸ハロゲン化物）をアミンとカップリングさせてアミド結合を得ることによって製造することができる。
【０１２３】
方法Ａの例として、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1およびＨｅｔが、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−［ここでＲ6は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ7は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−である］を表し、Ｌ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9基（ここでＲ8およびＲ9は、本明細書中で前に定義したとおりである）を含み、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物は：
（ｉ）ブロモ−ウォン（Wang）樹脂（４−ブロモメチルフェノキシル化スチレン／ジビニルベンゼン共重合体）を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、温度約室温でジイソプロピルエチルアミンのような第三アミンおよびヨウ化セシウムの存在において式(XXI)［式中、Ｒ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ2は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｒ15基（ここでＲ15は、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシルカルボニルのような適当なイミノ−保護基である）を含む］の酸で処理して、樹脂１［式中、Ｒ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ2は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｒ15基（ここでＲ15は、まさに定義したとおりである）を含み、そして
【０１２４】
【化５４】
0004860824.tif 000059
は、１％ないし２％のジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンより成る重合体コアを表す］を得ること；
【化５５】
0004860824.tif 000060
【０１２５】
（ii）Ｌ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｒ15基を含む樹脂１を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、温度約室温でピペリジンで処理して、Ｌ2が−Ｎ(Ｒ8)Ｈ基を含む樹脂６を得ること；
（iii）Ｌ2が−Ｎ(Ｒ8)Ｈ基を含む樹脂１を式(XVII)(ここでＲ9は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ5はヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させて、Ｌ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9基を含む樹脂１を得ること［Ｘ5がヒドロキシ基であるとき、この反応は、標準的なペプチドカップリング手順、例えばテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中、室温でのヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在におけるカップリング、を用いて実施することができる。Ｘ5がハロゲン原子であるとき、このアシル化反応は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で温度約室温で、ピリジンのような塩基の助けをかりて実施することができる］；
【０１２６】
（iv）Ｌ2が−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基を含む樹脂１をジメチルホルムアミド）中の塩化スズ(II)の溶液で処理して、樹脂２［式中、Ｒ2および
【化５６】
0004860824.tif 000061
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ2は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9基（ここでＲ8およびＲ9は、本明細書中で前に定義したとおりである）を含む］を得ること；
【化５７】
0004860824.tif 000062
【０１２７】
（ｖ）ペプチドカップリング条件、例えば本明細書中で前に記載したもの、を使用して樹脂２を式(II)(式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｚ1およびＨｅｔは、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｘ1は、ヒドロキシである）の酸と反応させて、樹脂３［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｚ1、Ｈｅｔおよび
【化５８】
0004860824.tif 000063
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ2は、−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9基（ここでＲ8およびＲ9は、本明細書中で前に定義したとおりである）を含む］を得ること；
【化５９】
0004860824.tif 000064
（vi）樹脂３をジクロロメタンのような不活性溶媒中、温度約室温でトリフルオロ酢酸で処理すること；
によって製造することができる。
【０１２８】
本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の相互変換によって製造することができる。
例えば、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2およびＺ1が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式(Ｉ)の化合物を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で温度約室温でトリエチルアミンの存在においてカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドで処理するような標準的なペプチドカップリング手順を使用して、ヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。このカップリングはまた、ジクロロメタン中、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用して実施することもできる。この製法はまた、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン、またはＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンのようなＯ−保護されたヒドロキシルアミンを使用し、続いて酸で処理して実施することによって実施することもできる。
【０１２９】
相互変換法のもう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｚ1およびＹが本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＬ2が場合により置換されていてもよいアルキレン結合である式(Ｉ)の化合物は、Ｌ2が相当する場合により置換されていてもよいアルケニレン結合である相当する式(Ｉ)の化合物の水素化によって製造することができる。水素化は、適当な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性キャリヤー上に担持されていてもよい白金またはパラジウム、の存在において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で温度約室温で水素（場合により加圧してもよい）を使用して実施することができる。
【０１３０】
相互変換法のもう１つの例として、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2、Ｚ1およびＹが本明細書中で前に記載したとおりであり、そしてＬ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合（ここでＲ6は、直鎖または分枝鎖状Ｃ2-6アルキレン鎖であり、そしてＲ7は、直接結合である）である式(Ｉ)の化合物は、同様に、Ｌ1が−Ｒ6−Ｒ7−結合（ここでＲ6は、直鎖または分枝鎖状Ｃ2-6アルケニレン鎖であり、そしてＲ7は、直接結合である）である相当する式(Ｉ)の化合物の水素化によって製造することができる。
【０１３１】
相互変換法のもう１つの例として、ヘテロ原子が窒素である複素環基を含んでいる本発明の化合物は、酸化してその相当するＮ−オキシドにすることができる。この酸化は、好都合には、好ましくは室温以上、例えば温度約６０−９０℃、で過酸化水素と有機酸、例えば酢酸、との混合物と反応させることによって実施することができる。別法として、この酸化は、クロロホルムまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で約室温から還流温度までの温度、好ましくは高温、で過酸、例えば過酢酸またはｐ−クロロ過安息香酸、と反応させることによって実施することができる。この酸化は、別法として、温度室温ないし約６０℃でタングステン酸ナトリウムの存在において過酸化水素と反応させることによって実施することができる。
【０１３２】
本発明の化合物が不斉中心を含むことができることは、認められるであろう。これらの不斉中心は、独立してＲまたはＳ配置のいずれかであることができる。本発明の特定の化合物がまた幾何異性を示すこともできることは、当業者には明らかであろう。本発明が、本明細書中で上記した式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物を包含することは、理解されるべきである。このような異性体は、公知方法、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術、の適用または適応によってそれらの混合物から分離することができるか、またはそれらは、それらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。
【０１３３】
本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物の酸付加塩は、公知方法の適用または適応による遊離塩基と適当な酸との反応によって製造することができる。例えば本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含有する水またはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発させることによって塩を単離することによるか、または遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させる（この場合には、塩は、直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）ことによるかのいずれかで製造することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、公知方法の適用または適応によってその塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水で処理することによってその酸付加塩から再生させることができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、公知方法の適用または適応によってその塩基付加塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸、で処理することによってその酸付加塩から再生させることができる。
本発明の化合物は、好都合には、本発明の工程中に、溶媒和物（例えば水和物）として製造し、または形成させることができる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって製造することができる。
【０１３６】
本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知方法の適用または適応による遊離酸と適当な塩基との反応によって製造することができる。例えば本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を、適当な塩基を含有する水またはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発させることによって塩を単離することによるか、または遊離酸と塩基とを有機溶媒中で反応させる（この場合には、塩は、直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）ことによるかのいずれかで製造することができる。
出発物質および中間体は、公知方法の適用または適応、例えば参考例に記載するとおりの方法またはそれらの明白な化学的同等法、によって製造することができる。
【０１３７】
Ｈｅｔが
【化６０】
0004860824.tif 000065
であり、Ｒ1およびＲ6が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｚ1がＮＨであり、そしてＸ1がヒドロキシである式(II)の酸は、式(XIX)：
【化６１】
0004860824.tif 000066
（式中、Ｒ6およびＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸは、Ｏである）の化合物をエタノール中、室温で式Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートと反応させ、続いてエタノール中、約室温から約還流温度までの温度でジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミドと反応させ、そしてその後エステル基を酸基に変換する（例えばＲ13がアルキルであるときは、本明細書中で前に記載したとおりの標準条件を用いる加水分解による）ことによって製造することができる。
【０１３８】
Ｈｅｔが
【化６２】
0004860824.tif 000067
であり、Ｒ1およびＲ6が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｚ1がＮＨであり、そしてＸ1がヒドロキシである式(II)の酸は、同様に、式(XIX)(式中、Ｒ6およびＲ13は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸは、ＮＨである）の化合物から製造することができる。
【０１３９】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ1が塩素原子である式(II)の酸塩化物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ1がヒドロキシである相当する式(II)の酸から、酸の酸塩化物への変換のための標準的な手順の適用によって、例えば塩化オキサリルとの反応によって、製造することができる。
【０１４０】
Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ2が塩素原子である式(Ｖ)の酸塩化物は、同様に、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ2がヒドロキシである相当する式(Ｖ)の酸から製造することができる。
【０１４１】
Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5がメチルである式(III)の化合物は、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である相当する式(III)の化合物をギ酸酢酸混成酸無水物（formic acetic anhydride）処理し、続いてL.G. Humber L G外、J Med Chem、１９７１、１４、第９８２ページによって記載された手順に従って水素化アルミニウムリチウムで還元することによって製造することができる。
【０１４２】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5がメチルである式(IV)の化合物は、同様に、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である式(IV)の化合物を反応させることによって製造することができる。
【０１４３】
Ｒ2、Ｒ13、Ｌ2およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりである式(III)の化合物は、式(XX)：
【化６３】
0004860824.tif 000068
（式中、Ｒ2、Ｒ13、Ｌ2およびＲ5は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ15は、第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基である）の化合物をジクロロメタンのような不活性溶媒中、温度約室温でトリフルオロ酢酸と反応させることによって製造することができる。この方法は、特に、Ｒ5がメチルである式(III)の化合物の製造のために適している。
【０１４４】
Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である式(III)の化合物は、式(XXI)：
【化６４】
0004860824.tif 000069
（式中、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりである）の相当するニトロ化合物の還元によって製造することができる。この還元は、エタノール水溶液中、温度約還流温度で鉄粉末および塩化アンモニウムを使用して実施することができる。
【０１４５】
Ｒ6およびＲ13が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸがＮＨである式(XIX)の化合物は、同様に、相当するニトロ−アミノ化合物またはジニトロ化合物の還元によって製造することができる。
【０１４６】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である式(IV)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ3がブロモである式(VIII)の化合物をジメチルホルムアミド中でフタルイミドカリウム塩と反応させ、続いてエタノール中でヒドラジン水和物と反応させる（例えばO. Diouf外、Heterocycles、１９９５、４１、第１２１９−１２３３ページによって記載された条件を用いる）ことによって製造することができる。
【０１４７】
Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ6がメチレン（またはＣ2-6直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖）である式(VI)の化合物は、式(XXII)：
Ｒ1Ｚ1−Ｈｅｔ−Ｒ16−ＣＯ2Ｒ13          (XXII)
［式中、Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ13は、アルキルであり、そしてＲ16は、直接結合（または1-5直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖）である］のエステルの還元によって製造することができる。この還元は、好都合には、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で温度約−７８℃ないし約室温で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて実施することができる。この還元はまた、エーテル、例えばジエチルエーテル、のような不活性溶媒中で温度約室温から約還流温度までで水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することもできる。
【０１４８】
Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3がＯである式(VII)の化合物は、式(XXIII)：
【化６５】
0004860824.tif 000070
（式中、Ｒ2およびＬ2は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＺ3は、Ｏである）の相当する酸から、標準的なエステル化手順、例えば塩化水素または硫酸のような酸触媒の存在における低級アルキルアルコール（例えばメタノール）との反応、によって製造することができる。
【０１４９】
Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ6がアルキレン鎖であり、そしてＸ3がブロモである式(VIII)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ6がアルキレン鎖である式(VI)の化合物を、四塩化炭素のような不活性溶媒中で温度約室温で三臭化リンと反応させることによって製造することができる。
【０１５０】
Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりである式(Ｘ)の化合物は、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である式(III)の化合物から、アミンのイソシアネートへの変換のための標準的な反応条件に従ってホスゲンを用いて製造することができる。
【０１５１】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりである式(XI)の化合物は、同様に、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である式(IV)の化合物から製造することができる。
【０１５２】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりである式(XII)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ6およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ3がブロモである式(VIII)の化合物から、P.N. CulshawおよびJ.C. Walton, J. Chem Soc, Perkin Trans II、１９９１、８、第１２０１−１２０８ページによって記載されたものに従って、亜硫酸ナトリウム、続いて三塩化リンと反応させることによって製造することができる。
【０１５３】
Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりである式(XIII)の化合物は、Ｒ2、Ｒ13およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5が水素である式(III)の化合物から、アニリンの相当する塩化フェニルスルホニルへの変換のための標準的な手順によって製造することができる。
【０１５４】
Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ6が直鎖または分枝鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖であり、そしてＸ5が＝ＰＰｈ３+Ｂｒ-である式(XV)の化合物は、Ｈｅｔ、Ｒ1およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ6が直鎖または分枝鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖であり、そしてＸ3が臭素原子である式(VIII)の化合物を、不活性溶媒中で約室温から約溶媒の還流温度までの温度でトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造することができる。
【０１５５】
Ｈｅｔ、Ｒ1、Ｒ1１およびＺ1が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ9がアルキルである式(XX)の化合物は、同様に、相当する酸から製造することができる。
Ｒ2、Ｒ9およびＬ2が本明細書中で前に定義したとおりである式(Ｘ)の化合物は、ブロモ−ヨードベンゼンから、Y. Tamaru外、Tetrahedron Letters、１９８５、２６、第５５５９ページおよび１９８６、２７、第９５５ページによって記載された手順の適応によって製造することができる。
【０１５６】
Ｒ2、Ｒ13が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ5がメチルであり、Ｒ15が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が−ＮＹ3Ｙ4（ここでＹ3およびＹ4の一方は、水素であり、そして他方は、アルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2、または１個以上の−ＣＯ2Ｒ8または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルである）によって置換されたアルキレン結合である式(XX)の化合物は、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ2が−ＮＨ2によって置換されたアルキレン結合である式(XX)の化合物を、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在において、式(XVI)(式中、Ｒ14は、本明細書中で前に定義したとおりである）のアルデヒドと反応させることによって製造することができる。
【０１５７】
Ｒ2、Ｒ13およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ14が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ9基を含む式(XX)の化合物は、本明細書中で前に記載した標準的なカップリング手順を使用して、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ2が−ＮＨ(Ｒ8)基を含む式(XX)の化合物を、式(XVII)(式中、Ｒ9は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ5は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１５８】
Ｒ2、Ｒ13およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ15が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が−Ｎ(Ｒ8)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ9基を含む式(XX)の化合物は、標準的な反応条件に従って、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ2が−ＮＨ(Ｒ8)基を含む式(XX)の化合物をＢｏｃ無水物（Boc-anhydride）と反応させることによって製造することができる。
【０１５９】
Ｒ2、Ｒ13およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ15が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が−Ｎ(Ｒ8)−ＳＯ2−Ｒ9基を含む式(XX)の化合物は、標準的な反応条件に従って、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ2が−ＮＨ(Ｒ8)基を含む式(XX)の化合物を適当な塩化スルホニル、例えば塩化フェニル（またはピリジル）スルホニルのような塩化アリール（またはヘテロアリール）スルホニル、と反応させることによって製造することができる。
【０１６０】
Ｒ2、Ｒ13およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ15が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が
【化６６】
0004860824.tif 000071
または
【化６７】
0004860824.tif 000072
結合である式(XX)の化合物は、本明細書中で前に記載した手順を使用して、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15がすぐ上で定義したとおりであり、そしてＬ2が
【化６８】
0004860824.tif 000073
または
【化６９】
0004860824.tif 000074
結合（ここでＲ17は、Ｒ8またはベンジルである）である式(XX)の化合物を水素化することによって製造することができる。
【０１６１】
Ｒ2、Ｒ13およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ15が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が
【化７０】
0004860824.tif 000075
または
【化７１】
0004860824.tif 000076
結合である式(XX)の化合物はまた、標準的なラセミ混合物の塩の再結晶または酵素による分割手順、例えば本明細書中で前に記載したもの、に従って得ることもできる。
【０１６２】
Ｒ2、Ｒ13およびＲ5が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ15が第三ブチルオキシカルボニルのような酸−不安定保護基であり、そしてＬ2が
【化７２】
0004860824.tif 000077
または
【化７３】
0004860824.tif 000078
結合（ここでＲ17は、本明細書中で前に定義したとおりである）である式(XX)の化合物は、式(XXIV)：
【化７４】
0004860824.tif 000079
（式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で温度約室温で水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させ、その後、本明細書中で前に記載した手順を使用して、ジベンジルアミン、(Ｓ)−Ｎ−メチル−α−メチルベンジルアミンまたは(Ｓ)−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンのような適当なアミンで処理することから誘導されるアニオンと反応させることによって製造することができる。
【０１６３】
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ13およびＲ15が本明細書中で前に定義したとおりである式(XXIV)の化合物は、式(XXV)：
【化７５】
0004860824.tif 000080
（式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ15は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で約１００℃までの温度で酢酸パラジウム、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィンのようなトリアリールホスフィン、およびトリブチルアミンのような第三アミンの存在においてアクリル酸tert−ブチルのようなアクリル酸エステルと反応させることによって製造することができる。
【０１６４】
Ｒ2、Ｒ5およびＲ15が本明細書中で前に定義したとおりである式(XXV)の化合物は、Ciattini外、Tetrahedron Letters、１９９５、３６、第４１３３−４１３６ページによって記載された手順の適用または適応によって製造することができる。
【０１６５】
式（樹脂１）、（樹脂２）および（樹脂３）の中間体は、新規化合物であって、それ自体として、それらおよび本明細書中に記載したそれらの製造方法は、さらに別の本発明の特徴を構成する。
本発明をさらに例示するが、本発明は、以下の具体的な実施例および参考例によって限定されない。
【０１６６】
保持時間（ＲＴ）の決定のための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件は：１５cmハイパーシル・エリート（Hypersil Elite) Ｃ−１８カラム、ＥＬＳ検出器；溶媒 アセトニトリル／水勾配（ともに０.５％トリフルオロ酢酸で緩衝化した）：２０％アセトニトリル３分間；次の１２分をかけて勾配をつけて８０％まで上げる；８０％アセトニトリルで３分間保持する；その後０.５分かけて勾配をつけて２０％アセトニトリルまで戻す（全操作時間２０分）。
【０１６７】
【実施例】
実施例１
［Ｒ］３−（アセチル−メチル−アミノ）−３−（４−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチル−］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸
ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル酢酸（２００mg、参考例１）およびジイソプロピルエチルアミン（２６０mg）の溶液を、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（３００mg）、そしてその後［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−メチルアミノ）フェニル］プロピオン酸tert−ブチル（２５０mg、参考例４）で連続して処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（１００mL）と塩酸（１００mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、無色ガム状物（２４０mg）を得て、これをトリフルオロ酢酸に溶解させた。室温で２時間放置した後、混合物を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物（１００mg）を無色泡沫として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.４５分（９２％）。ＭＳ（ＥＳ負）：５１３Ｍ-。
【０１６８】
実施例２
（Ｒ,Ｓ）３−ベンゾイルアミノ−３−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸
工程１：最小体積のジメチルホルムアミド（約２５mL）中のブロモーウォン（Bromo-Wang）樹脂［６.９ｇ、ノババイオケム（Novabiochem)、１ミリモル／ｇ］の懸濁液を、（ＲＳ）３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（３.７１ｇ）で処理した後、ヨウ化セシウム（１.７８ｇ）で処理し、その後ジイソプロピルエチルアミン（１.５mL）で処理した。この混合物を一晩室温で静かに振盪させた。樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで２回、（iii）テトラヒドロフランで３回、（iv）メタノールで１回、そして（ｖ）ジクロロメタンで１回、洗浄した。
【０１６９】
工程２：工程１からの樹脂を室温で２時間、ピペリジンとジメチルホルムアミドとの混合物（３０mL、１：４、ｖ／ｖ）で処理した。樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで１回、（iii）テトラヒドロフランで１回、（iv）メタノールで１回、そして（ｖ）ジクロロメタンで１回、洗浄し、その後室温で真空下で乾燥させた。
【０１７０】
工程３：ジメチルホルムアミド（２mL）中の工程２からの樹脂（６１５mg）の懸濁液を、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（６３０mg）、ジメチルホルムアミド（１mL）中の安息香酸（２００mg）の溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０.５８mL）で連続して処理した。時々かき混ぜながら室温で４時間放置した後、樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで４回、（ii）メタノールで１回、（iii）テトラヒドロフランで１回、（iv）メタノールで１回、（ｖ）ジクロロメタンで１回、そして（vi）エーテルで１回、洗浄し、その後室温で真空下で乾燥させた。この樹脂の少量（２０mg）を、室温で約４５分間トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で処理し、続いて濾過し、そして濾液を蒸発させて、（Ｒ,Ｓ）３−ベンゾイルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸を得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.３分（２００nMでのＵＶにより９７％）。ＭＳ：３１５（ＭＨ+）。
【０１７１】
工程４：工程３からの樹脂（３２５mg）を、ジメチルホルムアミド中の塩化スズ（II）の溶液（３mL、２Ｍ）で処理した。時々かき混ぜながら室温で７時間放置した後、樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで２回、そして（iii）ジメチルホルムアミドで３回、洗浄した。この樹脂をジメチルホルムアミド（５mL）中に再懸濁させてから、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（３５０mg）、（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸（２５０mg）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.３２mL）で連続して処理した。この混合物を室温で一晩放置した。樹脂を排水してから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで２回、そして（iii）テトラヒドロフランで３回、（iv）メタノールで１回、そしてジクロロメタンで１回、洗浄した。
【０１７２】
工程５：工程４からの樹脂を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物（５mL、１：１、ｖ／ｖ）で処理して、混合物を時々かき混ぜながら室温で１時間放置した。その後、樹脂を排水し、濾液を蒸発させた。残留物を水で摩砕して黄色固体を得た。これをエタノール水溶液から再結晶させて、標題化合物（５０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１４.０分（２２０nMでのＵＶにより８０％）。ＭＳ：５４９（ＭＨ+）。
【０１７３】
実施例３
（Ｒ）３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−プロピオン酸
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸（２４５mg、参考例１）、（Ｒ）３−（４−アミノ−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（３００mg、参考例１０）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（３６０mg）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２６０mg）で処理した。室温で３時間放置した後、混合物を酢酸エチル（１００mL）と酢酸（１００mL、２Ｍ）との間に分配させた。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL、５％ ｗ／ｖ）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけた。得られた物質をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物（１０mL、１：１、ｖ／ｖ）で処理した。混合物を室温に２時間保った後、蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物（２３０mg）を白色無定形粉末として得た。
【０１７４】
実施例４
４−（２−カルボキシ−１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルカルバモイル）−酪酸
４−（２−メトキシカルボニル−１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルカルバモイル）−酪酸（０.３１ｇ、参考例１２）、水酸化ナトリウム水溶液（２.６４mL、１Ｍ）およびテトラヒドロフランの混合物を３時間還流温度に加熱した。その後混合物を、水酸化ナトリウム水溶液のさらに別のアリコート（２.６４mL、１Ｍ）で処理して、還流温度での加熱をさらに３時間続けた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。この溶液のpHを、濃塩酸の添加によって１−２に調整した。得られた固体を濾過した後、水で十分に洗浄してから、乾燥させ、その後イソブタノール水溶液から再結晶させた。結晶性固体をペンタンで洗浄し、その後真空下、１００℃で乾燥させて、標題化合物（０.１３ｇ）を無色結晶として得た、融点２５５.６−２５７.１℃。［元素分析：実測値：Ｃ，６４.５１；Ｈ，５.４１；Ｎ，１０.０３；Ｈ2Ｏ，１.５８％。Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ7・０.５ Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６３.４３；Ｈ，５.５１；Ｎ，９.８７；Ｈ2Ｏ，１.５９％］。
【０１７５】
実施例５
（ａ）（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル｝−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
工程１：４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン（１０ｇ、１.０ミリモル／ｇ）をジメチルホルムアミド中で３０分間膨張させた後、排水した。（４０ml）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.５ml）、ヨウ化セシウム（２.８５ｇ）およびＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（５.９４ｇ）とともに加えた。混合物を一晩かきまぜ、排水し、そして樹脂を過剰のジメチルホルムアミドで、次にジクロロメタンで、次にジエチルエーテルで、洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
【０１７６】
工程２：工程１からの樹脂（２ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分間膨張させた後、排水した。次にジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液（２０％ｖ／ｖ；２０ml）を加えて、樹脂を２分間かきまぜた後、排水した。次に第２部分のジメチルホルムアミド中のピペリジン（２０％ｖ／ｖ；２０ml）を加えて、樹脂を２分間かきまぜ、排水し、そして樹脂を過剰のジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０１７７】
工程３：ジメチルホルムアミド（１５ml）を工程２からの樹脂に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２９ｇ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０.５７ｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム（１.７１ｇ）とともに加えた。混合物を一晩かきまぜた後、樹脂を排水してから（ｉ）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエーテル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
工程４：工程３からの樹脂（１.５ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分間膨張させた後、排水し、次にジメチルホルムアミド中の無水塩化スズ（ii）の溶液（２Ｍ、１５ml）で処理した。混合物を７時間かきまぜた後、排水した。この樹脂を（ｉ）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエーテル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
【０１７８】
工程５：工程４からの樹脂（１.０ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分間膨張させた後、排水した。ジメチルホルムアミド（１０ml）をこの樹脂に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３２２ｇ）、４−ニトロ−（３−アセチルオキシ）フェニル酢酸（０.２３３ｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム（０.３８ｇ）とともに加えた。混合物を６時間かきまぜた。樹脂を排水してから過剰のジメチルホルムアミドで洗浄した。
工程６：工程５からの樹脂を、ジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液（２０％ｖ／ｖ；１０ml）で処理した。一晩かきまぜた後、樹脂を排水し、その後過剰のジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０１７９】
工程７：工程６からの樹脂（１.０ｇ）を次にジメチルホルムアミド中で３０分間膨張させた後、排水し、その後ジメチルホルムアミド中の無水塩化スズ（ii）の溶液（２Ｍ、１５ml）で処理した。７時間かきまぜた後、排水してから、（ｉ）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエーテル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
工程８：工程７からの樹脂（１００mg）をｏ−トリルイソチオシアネート（０.１２ｇ）およびジメチルホルムアミド（２ml）で処理した。７０℃で一晩かきまぜた後、樹脂を排水してから過剰のジメチルホルムアミドで洗浄して、その後ジメチルホルムアミド（２ml）およびＮ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（０.１２６ｇ）で処理した。７０℃で一晩かきまぜた後、樹脂を排水してから（ｉ）過剰のジメチルホルムアミド、（ii）ジクロロメタン、（iii）ジエチルエーテル、で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。
工程９：工程８からの樹脂を次にトリフルオロ酢酸および水（９：１）中に４５分間浸漬した。樹脂を溶液から濾過して、濾液を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（勾配：２０分かけて２０−８０％［水性のアセトニトリル＋１％トリフルオロ酢酸］）。ＬＣＭＳ：ＲT＝４.４０分；ＭＳ：５５５(Ｍ)+、５５３(Ｍ)-。
【０１８０】
（ｂ）工程８において２−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.４５分；ＭＳ：５７１(Ｍ)+、５６９(Ｍ)-。
【０１８１】
（ｃ）工程８において２−クロロフェニルイソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.５５分；ＭＳ：５７５(Ｍ)+、５７３(Ｍ)-。
【０１８２】
（ｄ）工程８においてフェニルイソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.４３分；ＭＳ：５４１(Ｍ)+、５３９(Ｍ)-。
【０１８３】
（ｅ）工程８において２−ピリジルイソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−ピリジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝３.８３分；ＭＳ：５４２(Ｍ)+、５４０(Ｍ)-。
【０１８４】
（ｆ）工程３においてモルホリノ酢酸を使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（モルホリノアセチル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝３.５７分；ＭＳ：５７２(Ｍ)+、５７０(Ｍ)-。
（ｇ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において２−メトキシフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.２３分；ＭＳ：５６６(Ｍ)+、５６４(Ｍ)-。
【０１８５】
（ｈ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において２−クロロフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.３２分；ＭＳ：５７０(Ｍ)+、５６８(Ｍ)-。
（ｉ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において３−メトキシフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.２３分；ＭＳ：５６６(Ｍ)+、５６４(Ｍ)-。
【０１８６】
（ｊ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８においてフェニル−イソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.１８分；ＭＳ：５３６(Ｍ)+、５３４(Ｍ)-。
（ｋ）工程３においてイソニコチン酸を使用し、そして工程８において２−ピリジルイソチオシアネートを使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−ピリジルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝３.４２分；ＭＳ：５３７(Ｍ)+、５３５(Ｍ)-。
【０１８７】
（ｌ）工程３においてチオフェン−２−カルボン酸を使用することを除き、実施例５(ａ)と同様に進行することによって、（Ｒ,Ｓ）３−（４−｛２−［２−（２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を製造した。ＬＣＭＳ ＲT＝４.３８分；ＭＳ：５５５(Ｍ)+、５５４(Ｍ)-。
【０１８８】
参考例１
２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−酢酸
エタノール（１５０mL）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチル（３.３ｇ、参考例２）およびｏ−トリルイソチオシアネート（２.５mL）の混合物を室温で約２時間攪拌した。室温で一晩放置した後、混合物を蒸発させ、残留物を、ペンタンと酢酸エチルとの混合物（７：３、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、黄色泡沫を得た。エタノール（１５０mL）中のこの物質の溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（３.０ｇ）で処理して、混合物を２時間還流温度に加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン中の５−１０％ tert−ブチルメチルエーテルの混合物で溶離するシリカ上の短カラムクロマトグラフにかけて、ジシクロヘキシル尿素を除去した。残留した淡黄色油状物をエタノール（１００mL）に溶解させ、この溶液を水酸化ナトリウム溶液（１５mL、１Ｍ）で処理した後、２時間還流温度に加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を濃塩酸の添加によってpH １まで酸性化した。残留した白色沈殿を濾過によって集めた後、水で完全に洗浄し、その後乾燥させて、標題化合物（１.８ｇ）を白色固体として得た。
【０１８９】
参考例２
４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチル
エタノール（ほぼ２００mL）に溶解させた３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（５.０ｇ、参考例３）の溶液をギ酸アンモニウム（ほぼ２０ｇ）で処理した。混合物を５０℃まで温めた後、木炭上のパラジウム（ほぼ１ｇ、５％）で注意深く処理した−泡立ちが観察された。３０分後にこの混合物を熱いままセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（３.３ｇ）を黒色固体として得た。
【０１９０】
参考例３
３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸エチル
エタノール（ほぼ１００mL）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（４.０ｇ、Meyer外、J. Med. Chem., １９９７、４０、第１０４９−１０６２ページによって記載された手順に従って製造した）の溶液を濃塩酸（５−８滴）で処理し、３時間還流温度に加熱した後、蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテルに溶解させて、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（５.０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１９１】
参考例４
［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−メチルアミノ）フェニル］プロピオン酸tert−ブチル
［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル（４.３ｇ、参考例５）を室温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の５％溶液（２００mL）に溶解させ、反応をＴＬＣ分析によって追跡した。ＴＬＣによって反応が完了したとき（約１.５時間）、混合物をジクロロメタン（１００mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）との混合物上に注意深く注いだ。有機層を乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（３.９ｇ）を黄色油状物として得た。このものは、放置するとゆっくり結晶化した。
【０１９２】
参考例５
［Ｒ］−３−（アセチルメチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル
攪拌したテトラヒドロフラン（１００mL）中の［Ｒ］−３−（メチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル（６.０ｇ、参考例６）の溶液をトリエチルアミン（５.４ｇ）で処理し、その後塩化アセチル（２.１２ｇ）を滴加して処理した（直ちに沈殿が形成された）。この混合物をさらに３０分間攪拌した後、酢酸エチル（２００mL）と塩酸（１００mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（４.３ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１９３】
参考例６
［Ｒ］−３−（メチルアミノ）−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル
６０℃に温めたエタノール（５０mL）中の３(Ｒ)−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）１−フェニルエチル）アミノ］−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル（６.５ｇ、参考例７）の溶液をギ酸（４mL）で処理した後、１０％木炭上のパラジウム（２ｇ）で処理した。６０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、濾過助剤を通して濾過して、使用ずみ触媒を除去した。濾液を蒸発させて嵩を低くして、残留物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL、５％）の間で分配させた。有機層を乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（６.０ｇ）を無色油状物として得た。
【０１９４】
参考例７
３(Ｒ)−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）１−フェニルエチル）アミノ］−３−［（４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロピオン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下で−７０℃より低い温度まで冷却し、攪拌した、テトラヒドロフラン（６０mL）に溶解させた（Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン（９.８ｇ）の溶液を、ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（１１.３mL、２.５Ｍ）の滴加によって処理した。約１０分後に、この混合物を、テトラヒドロフラン（４０mL）中の４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）桂皮酸tert−ブチル（４.７ｇ、参考例８）の溶液を２０分かけて滴加することによって処理した。反応混合物をさらに２０分間攪拌した後、酢酸エチル（５００mL）とブライン（５００mL）との混合物上に注いだ。有機層を乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（７：３、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（６.５ｇ）を無色油状物として得た。
【０１９５】
参考例８
４−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）桂皮酸tert−ブチル
ＤＭＦ（２０mL）中のＮ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヨードアニリン（１１ｇ、参考例９）、アクリル酸tert−ブチル（８.４ｇ）、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィン（５００mg）、酢酸パラジウム(II)(1５０mg）、およびトリエチルアミン（７ｇ）の混合物を窒素下、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５００mL）と塩酸溶液（５００mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機相を乾燥させ、その後蒸発させた。残留物をシクロヘキサンから結晶化させて、標題化合物（７.４ｇ）を白色固体として得た。
【０１９６】
参考例９
Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヨードアニリン
ジメチルホルムアミド（７０mL）中のＮ−第三ブチルオキシカルボニル−４−ヨードアニリン（１１.５ｇ、製法についてはPG Ciattini外、Tet. Lett、１９９５、３６、４１３３−４１３６参照）の溶液を窒素下で、水素化ナトリウム（１.６ｇ、６０％鉱油中の分散物）を数部に分けて加えて処理した。泡立ちが止んだとき（約５分後）、混合物をヨウ化メチルで処理して、攪拌を室温で２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５００mL）と水（５００mL）との間に分配させた。有機相を乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（１１.５ｇ）をピンクの油状物として得た。
【０１９７】
参考例１０
（ａ）(Ｒ)３−（４−アミノ−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（５０mL）中の（Ｒ）３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、参考例１１）の溶液をトリフルオロ酢酸（５mL）で処理した。室温で４時間後に［反応をＴＬＣによって監視した：約４時間後には、もはや出発物質は見えなかった］、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL、５％ｗ／ｖ）とジクロロメタン（５０mL）との混合物上に注意深く注いだ。有機層を分離した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（１.０ｇ）を黄色油状物として得た。このものは、放置するとゆっくり結晶化した。
【０１９８】
（ｂ）(Ｒ)３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［４−メトキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチル（参考例１３）を使用することを除き、参考例１０(ａ)に記載したものと同様に進行することによって、（Ｒ）３−（４−アミノ−フェニル）−３−［４−メトキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチルを琥珀色油状物として製造した。
【０１９９】
参考例１１
（Ｒ）３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（Ｒ）３−アミノ−３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２.０ｇ）、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（８９０mg）、およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（２.６６ｇ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（１.８ｇ）で処理した。室温で１時間放置した後、混合物を酢酸エチル（１００mL）と塩酸（１００mL、１Ｍ）との間に分配させた。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００mL、５％ｗ／ｖ）で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を最小体積のエーテルで摩砕して、標題化合物（２.０ｇ）を白色固体として得た。
【０２００】
参考例１２
４−（２−メトキシカルボニル−１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルカルバモイル）−酪酸メチル
２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−酢酸（０.５ｇ、参考例１１）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（１ｇ）、ジメチルホルムアミド（４０mL）、ジイソプロピルエチルアミン（１.５mL）および（Ｒ）３−（４−アミノ−フェニル）−３−［４−メトキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチル［０.５７ｇ、参考例１０(ａ)］の混合物を室温で２.５時間攪拌した後、４日間放置してから、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させて、溶液を水で十分に洗浄した後、蒸発させた。残留した黄色泡沫をジクロロメタンとメタノールとの混合物（１９：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上の短カラムクロマトグラフにかけ、続いてエタノールで摩砕して、標題化合物（０.３１ｇ）を無色固体として得た。
【０２０１】
参考例１３
（Ｒ）３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−［４−メトキシカルボニルブタノイル−アミノ］−プロピオン酸メチル
ジクロロメタン（３５mL）中の（Ｒ）３−アミノ−３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４.５ｇ）およびトリエチルアミン（２.６５mL）の溶液を、４−（クロロホルミル）酪酸メチル（２.２１mL）を滴加して処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水で処理し、その後酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物を油状物として得た。このものをそれ以上精製することなく使用した。
【０２０２】
試験管内および生体内試験手順
１．フィブロネクチンおよびＶＣＡＭへのＶＬＡ４依存細胞接着に関する化合物の阻害効果
１.１  ＲＡＭＯＳ細胞の代謝性標識付け
ＲＡＭＯＳ細胞［ＥＣＡＣＣ、ポートン・ダウン（Porton Down）、英国からのプレ−Ｂ細胞系］を、５％ウシ胎仔血清［ＦＣＳ、ギブコ（Gibco）、英国］で補足したＲＰＭＩ培地［ギブコ（Gibco）、英国］中で培養した。検定の前に、細胞を０.５×１０6細胞／ml ＲＰＭＩの濃度で懸濁させ、３７℃で１８時間４００μCi／１００mlsの［3Ｈ］−メチオニン［アメルシャム（Amersham）、英国］で標識付けした。
【０２０３】
１.２  接着検定のための９６ウェル平板調製
サイトスター（Cytostar）平板［アメルシャム（Amersham）、英国］を５０μl／ウェルの３μg／ml ヒト可溶性ＶＣＡＭ−１［アール・アンド・ディー・システムズ（R&D Systems）Ltd、英国］または２８.８μg／ml ヒト組織フィブロネクチン［シグマ（Sigma）、英国］で被覆した。対照の非特異結合ウェル中には、５０μlのリン酸塩緩衝化食塩水を加えた。その後これらの平板を、一晩２５℃のインキュベーター中に放置して乾燥させた。翌日平板を、１％ＢＳＡ［シグマ（Sigma）、英国］で補足したパックス（Pucks）緩衝剤［ギブコ（Gibco）、英国］２００μl／ウェルで遮断した。平板を室温で暗所に２時間放置した。次に遮断緩衝剤を捨てて、そして平板を逆にして、薄葉紙上でそれを静かに軽くたたくことによって平板を乾燥させた。５mM塩化マンガン［インテグリン受容体を活性化するため、シグマ（Sigma）、英国］および０.２％ＢＳＡ［シグマ（Sigma）、英国］で補足したパックス（Pucks）緩衝剤中の３.６％ジメチルスルホキシド５０μl／ウェルを、平板中の適当な対照試験結合および非特異結合検定ウェルに加えた。５mM塩化マンガンおよび０.２％ＢＳＡで補足したパックス（Pucks）緩衝剤中の３.６％ジメチルスルホキシド中で希釈した適当な濃度の試験化合物５０μl／ウェルを、試験ウェルに加えた。
【０２０４】
代謝的に標識付けした細胞を、上記のように塩化マンガンおよびＢＳＡで補足したパックス（Pucks）緩衝剤中に４×１０6細胞／mlで懸濁させた。パックス（Pucks）緩衝剤および補足物中の３.６％ジメチルスルホキシド中の細胞５０μl／ウェルを、すべての平板ウェルに加えた。
【０２０５】
同一手順が、ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンのいずれかで被覆した平板について存在し、データは、両方の基質への細胞結合の化合物阻害に対して決定された。
【０２０６】
１.３  検定およびデータ分析の実施
対照または化合物試験ウェル中に細胞を含有する平板を、暗所で室温で１時間インキュベートした。次にこの平板をワラック・ミクロベータ（Wallac Microbeta）シンチレーション計数器［ワラック（Wallac）、英国］で数え、得られたデータをマイクロソフト・エクセル（Microsoft Excel)［マイクロソフト（Microsoft）、米国］で処理した。データは、ＩＣ５０、すなわち５０％の対照結合が起こる阻害剤の濃度として表した。パーセンテージ結合を式：
｛[(ＣTB−ＣNS)−(ＣI−ＣNS)］／(ＣTB−ＣNS)｝×１００＝％結合
（ここでＣTBは、存在する阻害剤なしのフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１）で被覆したウェルに結合した総数であり、ＣNSは、基質なしのウェル中に存在する総数であり、そしてＣIは、細胞接着阻害剤を含有するウェル中に存在する総数である）から決定した。
【０２０７】
本発明の化合物データは、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の両者への細胞接着の阻害に対するＩＣ50について表現される。特定の本発明の化合物は、１００マイクロモルないし１ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。好ましい本発明の化合物は、１０ナノモルないし１ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。
【０２０８】
２．マウスおよびラットにおける抗原に誘発される気道炎症の阻害
２.１  動物の感作
ラット［ブラウン・ノーウェイ（Brown Norway）、ハーランド・オラック（Harland Olac)、英国］を、０、１２および２１日目にオボアルブミン［１００μg、腹腔内［i.p.］、シグマ（Sigma）、英国］を食塩水（１ml、腹腔内）中の水酸化アルミニウムアジュバント［１００mg、腹腔内、シグマ（Sigma）、英国］とともに投与して感作した。さらにマウス（Ｃ５７）を、０、および１２日目にオボアルブミン（１０μg、腹腔内）を食塩水（０.２ml、腹腔内）中の水酸化アルミニウムアジュバント（２０mg、腹腔内）とともに投与して感作した。
【０２０９】
２.２  抗原攻撃
ラットは、２８−３８日目の間のいずれかの１日に攻撃し、一方マウスは、２０−３０日目の間のいずれかの１日に攻撃した。動物は、３０分間（ラット）または１時間（マウス）、超音波噴霧器［デ・ビルビス・ウルトラネブ（de Vilbiss Ultraneb)、米国］によって発生させ、暴露室内に通したオボアルブミン（１０ｇ／ｌ）のエーロゾルに暴露することによって攻撃された。
【０２１０】
２.３  処置プロトコル
動物を、必要に応じて抗原攻撃の前または後に処置した。水溶性の本発明の化合物は、水（経口、p.o.投与用）または食塩水（気管内、i.t.投与用）中で製剤化することができる。不溶性化合物は、粉砕し、そして固体を水中の０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルベート８０［経口投与用、ともにメルク（Merck) UK Ltd., 英国］または食塩水中の０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルベート８０（気管内投与用）中で音波処理することによって懸濁液として製剤化した。投与体積は：ラットについては１ml／kg、経口または０.５mg／kg、気管内；マウスについては１０ml／kg、経口または１mg／kg、気管内；であった。
【０２１１】
２.４  気道炎症の評価
肺における細胞集積を、攻撃の２４時間後（ラット）または攻撃の４８−７２時間後（マウス）に評価した。動物をナトリウムペントバルビトン（２００mg／kg、腹腔内、Pasteur Merieux、フランス）で安楽死させ、気管に直ちにカニューレ挿入した。細胞を、下記のように、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって気道内腔から、そして酵素的［コラゲナーゼ、シグマ（Sigma）、英国］分離によって肺組織から、回収した。ＢＡＬは、気道を１０％ウシ胎仔血清［ＦＣＳ、セロテック（Serotec）Ltd., 英国］を含有するＲＰＭＩ １６４０培地［ギブコ（Gibco)、英国］の２アリコート（各々１０mg／kg）でフラッシすることによって実施した。回収したＢＡＬアリコートをプールして、細胞計数を下記のとおりに行った。
【０２１２】
ＢＡＬの直後に、肺血管系をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳでフラッシして細胞の血液プールを除去した。肺葉を取り出して、０.５mm片に切断した。均一な肺組織の試料（ラット：４００mg；マウス：１５０mg）を、コラゲナーゼ（２０Ｕ／mlで２時間、その後６０Ｕ／mlで１時間、３７℃）を含むＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中でインキュベートして、細胞を組織から分離した。回収した細胞をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中で洗浄した。気道内腔および肺組織から回収した全白血球の計数を、自動細胞計数器［コバス・アーゴス（Cobas Argos）、米国］で行った。好酸球、好中球および単核細胞の微分計数を、ライト−ギムザ染色［シグマ（Sigma）、英国］で染色した細胞遠心分離（cytocentrifuge）調製物の光学顕微鏡検査によって行った。Ｔ細胞は、ＣＤ２（全Ｔ細胞を定量するために使用される汎−Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対する発光体−標識抗体を使用するフローサイトメトリー［ＥＰＩＣＳ ＸＬ、クルター・エレクトロニクス（Coulter Electronics)、米国］によって計数した。すべての抗体は、セロテック（Serotec) Ltd., 英国によって供給された。
【０２１３】
２.５  データ分析
細胞データは、攻撃されない群、攻撃されて賦形剤処置された群、および攻撃されて化合物処置された群、における平均細胞数であって、その平均の標準誤差を包含する平均細胞数として表した。処置群間の差異の統計的分析は、マン−ホイットニー検定法による分散の１元分析を用いて評価した。ｐ＜０.０５であるとき、統計的意義は存在しない。