(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0005036923.tif 000018
式中、
Ａは、
【化２】
0005036923.tif 000019
（式中、アステリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１は、３−ペンチル、３−メチル−ブト−１−イル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ２は、メトキシを表し；
Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒ４は、エチル又はクロロを表す。
【請求項２】
Ｒ３基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨの立体中心がＳ−配置にある、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨの立体中心がＲ−配置にある、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａが、
【化３】
0005036923.tif 000020
（式中、アステリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ａが、
【化４】
0005036923.tif 000021
（式中、アステリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ａが、
【化５】
0005036923.tif 000022
を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１が３−ペンチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が３−メチル−ブト−１−イルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１がシクロペンチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１がシクロヘキシルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が２，３−ジヒドロキシプロポキシを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＨ３を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｒ４がエチルを表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ４がクロロを表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
エタンスルホン酸  ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
Ｎ−（２−エチル−４−（５−（２−イソペンチル−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。先行技術文献、ＷＯ２００８／０２９３７１は、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニストとして作用する化合物を開示し、そして上記の通りの免疫調節効果を示している。意外な事に、先行技術文献、ＷＯ２００８／０２９３７１の化合物と比較して、本発明の化合物は、気道組織／血管を収縮させる作用が低いことが見出された。従って、本発明の化合物は、例えば、気管支収縮のリスクが低い等、その安全性プロファイルに関し優位性を示す。
【０００７】
最も密接な先行技術類似体と考えられるＷＯ２００８／０２９３７１の実施例を図１に示す。
【０００８】
【化１】
0005036923.tif 000002
【０００９】
図１：  本発明の化合物に最も密接な類似体と考えられる、先行技術文献、ＷＯ２００８／０２９３７１の実施例の構造
表１に集められたラットの気管軟骨輪の収縮に関するデータは、先行技術文献、ＷＯ２００８／０２９３７１の化合物と比較した本発明の化合物の優位性を示す。
【００１０】
例えば、先行技術、ＷＯ２００８／０２９３７１の実施例２２２及び２２６の化合物とそれぞれ比較した場合、本発明の実施例１及び６の化合物は、気管軟骨輪を収縮させる作用が実質的に低いことが示された。さらにまた、ＷＯ２００８／０２９３７１の実施例１９６及び２０４の先行技術化合物とそれぞれ比較した場合、本発明の実施例１及び６の化合物は、気管軟骨輪を収縮させる作用が低いことが示された。これらのデータは、Ｒ１が３−ペンチルを表し、かつＲ２がメトキシを表す化合物が、ＷＯ２００８／０２９３７１の先行技術化合物、すなわち、Ｒ１がイソブチルを表し、かつＲ２がメトキシを表すか、又はＲ１がメチルを表し、かつＲ２が３−ペンチルを表す化合物と比較して、優位性を有することを示している。さらに、Ｒ１が３−メチル−ブト−１−イル（３−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｕｔ−１−ｙｌ）であり、かつＲ２がメトキシである、本発明の実施例１６の化合物は、その最も密接な類似体である、Ｒ１がイソブチルであり、かつＲ２がメトキシである、ＷＯ２００８／０２９３７１の先行技術実施例２２６と比較した場合、ラットの気管軟骨輪の収縮を顕著に減少させる。
【００１１】
本発明の化合物の予期しない優位性はまた、ＷＯ２００８／０２９３７１の先行技術実施例２２９及び２３３の化合物とそれぞれ比較した場合、発明の実施例２及び７の化合物が、気管軟骨輪の収縮を顕著に減少させることを示す観察結果からも明らかである。このことは、Ｒ１がシクロペンチルを表し、かつＲ２がメトキシを表す化合物が、ＷＯ２００８／０２９３７１の最も密接な先行技術化合物、すなわち、Ｒ１がメチルを表し、かつＲ２がシクロペンチルを表す化合物に対して優位であることを証明する。
【００１２】
また、本発明の実施例３の化合物は、ラットの気管軟骨輪を収縮させる作用が、そのＳ−エナンチオマー、すなわち、本発明の実施例２の化合物と同じように低いことが示され、このことは、この位置の配置が気管の収縮に実質的に影響を及ぼさないことを示している。さらにまた、本発明の実施例２１は、ラットの気管軟骨輪を収縮させる作用が、上記実施例２と同じように低く、実施例２は（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりに５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾールを形成する）リンカーＡによってのみ実施例２１と異なる。このことは、オキサジアゾールの性質もまた、気管の収縮に関しては重要ではないことを示している。
【００１３】
表１：５０ｍＭ  ＫＣｌにより惹起される収縮に対する％で表したラットの気管収縮。ｎ．ｄ．＝ｎｏｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ。実験の詳細及びさらなるデータに関しては実施例３３を見よ。
【００１４】
【表１】
0005036923.tif 000003
【００１５】
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
【００１６】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばＨｌａ、Ｔ．及びＭａｃｉａｇ、Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実験の部を参照されたい）。
【００１７】
ｉ）  まず最初に、本発明は、式（Ｉ）のピリジン化合物に関する：
【００１８】
【化２】
0005036923.tif 000004
【００１９】
式中、
Ａは、
【化３】
0005036923.tif 000005
【００２０】
（式中、アステリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１は、３−ペンチル、３−メチル−ブト−１−イル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒ２はメトキシを表し；
Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒ４は、エチル又はクロロを表す。
【００２１】
ｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ３基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨの立体中心が、Ｓ−配置にある、態様ｉ）に従うピリジン誘導体に関する。
【００２２】
ｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ３基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨの立体中心が、Ｒ−配置にある、態様ｉ）に従うピリジン誘導体に関する。
【００２３】
ｉｖ）  本発明の別の態様は、Ａが、
【化４】
0005036923.tif 000006
【００２４】
（式中、アステリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００２５】
ｖ）  本発明の別の態様は、Ａが、
【化５】
0005036923.tif 000007
【００２６】
（式中、アステリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００２７】
ｖｉ）  本発明の別の態様は、Ａが、
【化６】
0005036923.tif 000008
【００２８】
を表す、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００２９】
ｖｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ１が３−ペンチルを表す、態様ｉ）からｖｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３０】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ１が３−メチル−ブト−１−イルを表す、態様ｉ）からｖｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３１】
ｉｘ）  本発明の別の態様は、Ｒ１がシクロペンチルを表す、態様ｉ）からｖｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３２】
ｘ）  本発明の別の態様は、Ｒ１がシクロヘキシルを表す、態様ｉ）からｖｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３３】
ｘｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ３が２，３−ジヒドロキシプロポキシを表す、態様ｉ）からｘ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３４】
ｘｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ３が−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表す、態様ｉ）からｘ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３５】
ｘｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ３が−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨを表す、態様ｉ）からｘ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３６】
ｘｉｖ）  本発明の別の態様は、Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＨ３を表す、態様ｉ）からｘ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３７】
ｘｖ）  本発明の別の態様は、Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表す、態様ｉ）からｘ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３８】
ｘｖｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ４がエチルを表す、態様ｉ）からｘｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００３９】
ｘｖｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ４がクロロを表す、態様ｉ）からｘｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００４１】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００４４】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）に従うピリジン化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
エタンスルホン酸  ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
式（Ｉ）に従うピリジン化合物の例は、さらに下記の化合物からも選択される：
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
Ｎ−（２−エチル−４−（５−（２−イソペンチル−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンアミド。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
【００４７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
【００４９】
活性化された免疫系と関連し、かつ式（Ｉ）の化合物で予防／治療されるべきそのような疾患又は障害は、例えば、下記から成る群より選択される：移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００５３】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００５４】
また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的シークェンスに従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００５７】
５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、Ａ．Ｒ．Ｇａｎｇｌｏｆｆ、Ｊ．Ｌｉｔｖａｋ、Ｅ．Ｊ．Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｄ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ、Ｖ．Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｋ．Ｄ．Ｒｉｃｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２（２００１）、１４４１−１４４３；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．Ｉｗａｏｋａ、Ｎ．Ｉｍａｎｉｓｈｉ、Ｙ．Ｎａｇａｋｕｒａ、Ｋ．Ｍｉｙｔａ、Ｈ．Ｎａｋａｈａｒａ、Ｍ．Ｏｈｔａ、Ｔ．Ｍａｓｅ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  ４７（１９９９）、１２０−１２２；Ｒ．Ｆ．Ｐｏｕｌａｉｎ、Ａ．Ｌ．Ｔａｒｔａｒ、Ｂ．Ｐ．Ｄeｐｒｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２（２００１）、１４９５−１４９８；Ｒ．Ｍ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｆ．Ｊ．Ｓ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｄ．Ｓ．Ｍａｃｈａｄｏ、Ｒ．Ｍ．Ｓｏｕｔｏ−Ｍａｉｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２９（１９９９）、１４３７−１４５０；Ｅ．Ｏ．Ｊｏｈｎ、Ｊ．Ｍ．Ｓｈｒｅｅｖｅ、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７（１９８８）、３１００−３１０４；Ｂ．Ｋａｂｏｕｄｉｎ、Ｋ．Ｎａｖａｅｅ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ６０（２００３）、２２８７−２２９２）。
【００５８】
【化７】
0005036923.tif 000009
【００５９】
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下において、そしてＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（上記引用文献を見よ。）（文献：例えば、Ａ．Ｈａｍｚｅ、Ｊ．−Ｆ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｐ．Ｆｕｌｃｒａｎｄ、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（２００３）７３１６−７３２１；及び上記で引用した文献）。
【００６０】
【化８】
0005036923.tif 000010
【００６１】
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、そして、続く対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化により、同様の方法（文献：例えば、Ｃ．Ｔ．Ｂｒａｉｎ、Ｊ．Ｍ．Ｐａｕｌ、Ｙ．Ｌｏｏｎｇ、Ｐ．Ｊ．Ｏａｋｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４０（１９９９）  ３２７５−３２７８）で製造される。
【００６２】
【化９】
0005036923.tif 000011
【００６３】
構造３及び４の化合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、ＮＥｔ３等の塩基の存在下又は非存在下において、それぞれ構造６及び７の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、８９９−９０５、ＷＯ２００４／０３５５３８（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、ＵＳＡ））。
【００６４】
【化１０】
0005036923.tif 000012
【００６５】
構造３、５及び６の残基Ｒ３に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要かもしれない。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えばアルコールを保護するためのベンジル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタール等を含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４）。あるいは、所望の残基Ｒ３及びＲ４、特にＲ３は、構造２又は４のピリジン化合物の、構造３及び５の化合物の適切な前駆体を用いた、それぞれ構造３又は５のフェニル誘導体とのカップリングに続く後の工程で導入してもよい。
【００６６】
【化１１】
0005036923.tif 000013
【００６７】
２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。次いで、構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、ＭｅＣＮ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、ＰＰｈ３、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４又はＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、Ｍ．Ａ．Ｇａｒｃｉａ、Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ、Ｍ．Ｃａｃｈｏ、Ｆ．Ｍｏｒｅｎｏ  ｄｅ  ｌａ  Ｌｌａｖｅ、Ｍ．Ｊｕｌｉａｎ、Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｂ．Ｄｅ  Ｐａｓｃｕａｌ−Ｔｅｒｅｓａ、Ａ．Ｒａｍｏｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８（２００５）４０６８−４０７５；Ｃ．Ｔ．Ｂｒａｉｎ、Ｊ．Ｍ．Ｐａｕｌ、Ｙ．Ｌｏｏｎｇ、Ｐ．Ｊ．Ｏａｋｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４０（１９９９）３２７５−３２７８）。
【００６８】
構造２又は５の化合物を構造７又は６の化合物にそれぞれ変換する方法又はその逆を行う方法は、当業者に知られている。
【００６９】
【化１２】
0005036923.tif 000014
【００７０】
構造２の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸又はその適宜なエステル誘導体を、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド等の塩基の存在下又は非存在下、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、メタノールと反応させることにより製造してもよく、構造１０の化合物（Ｒ＝Ｈ又は好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｔｅｒｔ．−ブチル等）を与える（文献：例えば、Ｎ．Ｗｉｌｄ、Ｕ．Ｇｒｏｔｈ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００３、４４４５−４４４９）。次いで、構造１０の化合物は、適宜なアルキル又はシクロアルキルＺｎ試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下で（文献：例えば、Ｈ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ４７（１９８２）  ４１６１−４１６５）、適宜なアルキル又はシクロアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等又はそれらの組み合わせ等の溶媒中、−７８から２５℃の範囲の温度にて、Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件下で（文献：例えば、Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｍ．Ｍｅｎｄｅｚ、Ｈ．Ｋｒａｕｓｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １２４（２００２）１３８５６−１３８６３；Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．  １１４（２００２）６３２−６３５）又は適宜なアルキル、シクロアルキル又はアルケニルボロン誘導体と（文献：例えば、Ｆ．Ｋｅｒｉｎｓ、Ｄ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ６７（２００２）４９６８−４９７１）、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で（文献：例えば、Ｈ．Ｄｏｕｃｅｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００８、２０１３−２０３０）反応させてもよい。アルケニルボロン誘導体を用いてＲ１の炭素骨格を導入する場合には、所望のアルキル又はシクロアルキル基を確立するために、その後の水素添加工程が必要である。最後に、上記の工程においてピリジン−４−カルボン酸エステルを用いた場合には、塩基性又は酸性反応条件下におけるエステル加水分解により、所望の構造２の化合物が得られる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【００７２】
実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
【００７３】
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある（＊＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、下記の条件下でのＬＣを意味する：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｃ１８、１．８μＭ、４．６ｘ２０ｍｍ、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のＴＦＡを含む、流速：４．５ｍＬ／分）；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のＭｅＣＮの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ  ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のＭｅＯＨ水溶液〜１００％のＭｅＯＨ）精製される。
【００７４】
（本明細書で使用する）略語
ａｑ．              水性
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬  メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル
アンモニウムヒドロキシド
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ              カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ          Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ            １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｆｅ（ａｃａｃ）３    鉄（ＩＩＩ）  アセチルアセトン錯体
ｈ                  時間
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                高真空条件
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．            文献
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＰＬＣ            中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ          酢酸ナトリウム
ＮＥｔ３            トリエチルアミン
ＮＭＰ              １−メチル−２−ピロリドン
ｏｒｇ．            有機性
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｐｒｅｐ．          分取用
ｒｔ                室温
ｓａｔ．            飽和
Ｓ１Ｐ              スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ            第三（ｔｅｒｔ．）−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ            ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ｔｅｒｔ．          第三
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                保持時間
【００７５】
中間体の製造
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸
表題化合物及びそのエチルエステルは市販されている。
【００７６】
２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸
ａ）  ２，６−ジクロロイソニコチン酸（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）のメタノール（３Ｌ）中の溶液に、３２％  ａｑ．ＮａＯＨ（７７０ｍＬ）を添加する。攪拌混合物が温かくなり（３４℃）、次いで、７０℃に４ｈ加熱した後、ｒｔに冷却する。３２％  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び２５％  ａｑ．ＨＣｌ（７００ｍＬ）を添加することにより、混合物を中和する。混合物をｒｔにて一晩攪拌する。生成する白色の沈殿を集め、メタノールで洗浄し、そして乾燥する。ろ液を蒸発させ、そして残渣を水（２００ｍＬ）に懸濁する。得られた混合物を６０℃に加熱する。固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥する。生成物を合わせて、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（１８３ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８７．９３。
【００７７】
ｂ）  ２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（２４４ｇ、１．３０ｍｏｌ）のメタノール（２．５Ｌ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を添加する。混合物を還流下で２４ｈ攪拌した後、０℃に冷却する。固形物を集め、メタノール（２００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥し、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸  メチルエステル（１６５ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０１．８９。
【００７８】
ｃ）  アルゴン下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（３．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸  メチルエステル（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に添加する。３−ペンチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（５５０ｍＬ）を、滴下漏斗を介して添加する。添加完了後すぐに、混合物を８５℃に１８ｈ加熱した後、ｒｔに冷却する。水（５ｍＬ）を添加し、そして混合物を濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３を用いたシリカゲル（３５０ｇ）上でのろ過により精製して、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸  メチルエステル（５３ｇ）を薄黄色のオイルとして得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３−１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７９】
ｄ）  ２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸  メチルエステル（５０ｇ、０．２１１ｍｏｌ）の、エタノール（２５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び３２％  ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて１ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そして残渣を水（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相を分離し、そして水（２００ｍＬ）で１回洗浄する。ＴＢＭＥ相を廃棄する。合わせた水相を２５％  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化し、次いでＥＡ（４００＋２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮する。水（５５０ｍＬ）を残った残渣に添加する。混合物を７０℃に加熱し、ｒｔに冷却し、そして生成する沈殿を集めて乾燥し、表題化合物（４０．２ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２４．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．７３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８０】
２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−イソニコチン酸
表題化合物を、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２４．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ０．９２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、１３．５２（ｓ）。
【００８１】
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸
表題化合物を、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８２】
２−シクロヘキシル−６−メトキシ−イソニコチン酸
表題化合物を、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１７−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００８３】
２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソニコチンアミジン
ａ）  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸  メチルエステル（３．１９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３（５０ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をＨＶ下で乾燥し、粗製２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチンアミド（３．３５ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２１．３８。
【００８４】
ｂ）  ピリジン（８．８６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチンアミド（３．３５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（９．５８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。分離した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチノニトリル（２．０９ｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．６１−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【００８５】
ｃ）  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチノニトリル（２．０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（２．１５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（３．０４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１８ｈ攪拌した後、ろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をＥＡ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして水（３０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液を、ＥＡ（４ｘ１００ｍＬ）とＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥し、表題化合物（２．７４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．２４；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．６１−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
【００８６】
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸  ヒドラジド
ａ）  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（２．００ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル（１．５０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（３．１９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した後、ＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で２回、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、Ｎ’−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル（２．７４ｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３６９．６９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．６２−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）。
【００８７】
ｂ）  Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を、Ｎ’−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸  ベンジルエステル（２．７４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を、１  ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて２５ｈ攪拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥し、表題化合物（１．５８ｇ）を灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．６０−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
【００８８】
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、文献的手順（Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９）  １３２６５−１３２６８）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。
【００８９】
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、市販の２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献的手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９０】
３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルから、又は市販の２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献的手順（Ｇ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ａ．Ｌａｔｒｏｆａ、Ｍ．Ｆｒａｎｃｏ、Ｃ．Ａｌｔｏｍａｒｅ、Ｅ．Ｓａｎｎａ、Ｍ．Ｕｓａｌａ、Ｇ．Ｂｉｇｇｉｏ、Ｇ．Ｌｉｓｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）１８４６−１８５４；Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８；Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、８９９−９０５）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ９．２５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【００９１】
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、文献的手順（例えば、Ｂ．Ｒｏｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献）と同様に、市販の２−クロロ−６−メチル−フェノールから製造する；３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０１．００；１Ｈ  ＮＭＲ  δ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【００９２】
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
ａ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（２．８９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（５．８１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアイスバスで冷却した後、ＤＥＡＤ（９．３６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣をヘプタン：ＥＡ、８５：１５で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル（４．４５ｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出されず；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【００９３】
ｂ）  （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル（４．４５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（４．７５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の、メタノール（３０ｍＬ）中の混合物に、ヒドロキシアミン塩酸塩（３．３７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１８ｈ攪拌した後、ろ過し、そしてろ液の溶媒を真空除去する。残渣をＥＡ中に溶解し、そして少量の水と塩水で洗浄する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（５．３８ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３０９．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
【００９４】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−α，β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンと同様に、無色のオイル（１．３９ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．９６。
【００９５】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを添加する。ｒｔに温めながら、混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。
【００９６】
ｂ）  上記のエポキシドを、メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１。
【００９７】
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ）  （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いたＣＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【００９８】
ｂ）  上記のニトリルを、文献的手順（例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３、８９９−９０５）に従って、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに返還する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１７（ｔ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【００９９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．９４。
【０１００】
３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン
ａ）  ４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾニトリル（１５５ｍｇ、９３０μｍｏｌ）とメタンスルフォニルクロリド（２．１３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下で、１５０℃に７ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：１を用いた分取用ＴＬＣ上で精製し、Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１０５ｍｇ）をオレンジ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０１】
ｂ）  ヒドロキシアミン塩酸塩（６０ｍｇ、８５８μｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（７２ｍｇ、８５８μｍｏｌ）を、Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１０５ｍｇ、４２９μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣を少量の水（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（１１８ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２７７．９４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１０２】
３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン
ａ）  ２．５Ｌ三首丸底フラスコ内で、２−エチル−６−メチルアニリン（２５０ｇ、１．８５ｍｏｌ）をＤＣＭ（９００ｍＬ）中に溶解し、そして５〜１０℃に冷却する。温度を５−１５℃に維持するように、臭素（３１０．３ｇ、１．９４ｍｏｌ）を１０５ｍｉｎの間に渡って添加する。反応混合物の温度を２５℃未満に維持しながら、３２％  ＮａＯＨ水溶液（２７５ｍＬ）を１０ｍｉｎの間に渡って添加し、緑がかった灰色の懸濁液とする。ＤＣＭ（７０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加し、そして相を分離する。水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃にて濃縮して、４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリン（３８９ｇ）を茶色のオイルとして得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０１０３】
ｂ）  二重ジャケット式４Ｌ−フラスコを、４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリン（３２４ｇ、１．５１ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１００．３ｇ、１．９７ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５０．２ｇ、０．３０２ｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２８．７ｇ、０．１５１ｍｏｌ）で充填する。フラスコを３回脱気し、そして窒素を再充填する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１９１．５ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物を１１８℃に加熱し、そしてこの温度で２１ｈ攪拌する。混合物を９３℃に冷却し、そして水（１２５０ｍＬ）を添加して溶液を得る。酢酸エチル（１２５０ｍＬ）を２２−４５℃にて添加して、そして相を分離する。有機相を１０％  ａｑ．クエン酸（２ｘ５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で洗浄する。分離した有機相を蒸発乾固して、４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル（２４０ｇ）を、金属的な光沢を有する黒色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）。
【０１０４】
ｃ）  次いで、表題化合物を、上記の４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリルから、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２７２．３２。
【０１０５】
３−クロロ−４−エタンスルフォニルアミノ  Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、エタンスルフォニルクロリドを用いて、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９２．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１０６】
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸
ａ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献に従って、２−エチル−６−メチル−フェノールから製造）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（４５ｇ）をオレンジ色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０１０７】
ｂ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ．−ブタノール（１５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）中の溶液を添加する。この混合物にＮａＣｌＯ２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に維持し、そしてガスの発生を観察する。添加完了後すぐに、オレンジ色の二相混合物を３ｈよく攪拌した後、ＴＢＭＥ（１５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、そして２０％ＮａＨＳ水溶液（１５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍＬ）で３回抽出し、水相を２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍＬ）で酸性化し、そしてＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、そして蒸発乾固し、表題化合物を得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０１０８】
実施例１
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  ２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸（１９０ｍｇ、７３２μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（２３５ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（２２６ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機相を分離し、そして濃縮する。残った残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１０５℃に１８ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、そして粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、４−｛３−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン（２５６ｍｇ）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２３。
【０１０９】
ｂ）  ４−｛３−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン（２５０ｍｇ、５０４μｍｏｌ）の、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて９０ｍｉｎ攪拌した後、濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（７６ｍｇ）を薄く茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０１１０】
実施例２
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１１１】
実施例３
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（２１．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、５℃に冷却した後、ＤＣＣ（２０．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下する。添加完了後すぐに、混合物を、ｒｔにて１８ｈ、次いで７５℃にて４８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣をＴＢＭＥ（２００ｍＬ）中に溶解する。生成する沈殿を除き、ろ過し、そして追加のＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄する。ろ液を、約４％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮する。粗生成物を、熱アセトニトリル（２００ｍＬ）から再結晶化し、４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（２８．６ｇ）を白色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｓ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０１１２】
ｂ）  ４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（２５０ｍｇ、６５９μｍｏｌ）、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（６０９ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（８ｍＬ）と３Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）中で、６０℃にて１５ｈ攪拌する。混合物をＥＡで希釈し、そして塩水、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ、そして再び塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（２９７ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２６。
【０１１３】
実施例４
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物を、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−イソニコチン酸、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン及び（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを出発物質として、実施例３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、３Ｈ）、３．８３−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０１１４】
実施例５
エタンスルホン酸  ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド
表題化合物（６５ｍｇ）を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（５５ｍｇ、２４９μｍｏｌ）と３−クロロ−４−エタンスルフォニルアミノ  Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（７３ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１１と同様に、灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０１１５】
実施例６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸（２００ｍｇ、７７０μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（２７２ｍｇ、８４７μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（２５１ｍｇ、７７０μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩水で洗浄する。有機抽出物を濃縮し、そして残渣をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解する。混合物を１００℃にて２ｈ攪拌した後、濃縮する。粗生成物を１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）を樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１７−４．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１１６】
実施例７
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を出発物質として、実施例６と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１８−４．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０１１７】
実施例８
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−イソニコチン酸を出発物質として、実施例６と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２６−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０１１８】
実施例９
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド
ａ）  ２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸（４３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７５９ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（６２７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した後、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（３７９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌をｒｔにて２ｈ続ける。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を１００℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール（３５５ｍｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．００（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０１１９】
ｂ）  ２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール（３５５ｍｇ、９３１μｍｏｌ）と（Ｒ）−エピクロロヒドリン（８６１ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の、３Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）とイソプロパノール（１５ｍＬ）中の混合物を、ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、２回目の（Ｒ）−エピクロロヒドリン（４３０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌をｒｔにて８ｈ続ける。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で２回、次いで塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、４−［（２Ｓ）−３−（３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン（２７２ｍｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．０９。
【０１２０】
ｃ）  上記のエポキシド（２６７ｍｇ、６１０μｍｏｌ）の、メタノール中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）中の溶液を、封止したバイアル中で、６０℃にて３ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そして粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、（２Ｓ）−１−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール（２９９ｍｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２１】
ｄ）  ＥＤＣ塩酸塩（１４４ｍｇ、７５３μｍｏｌ）を、（２Ｓ）−１−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール（２９４ｍｇ、６２７μｍｏｌ）、グリコール酸（５７ｍｇ、７５３μｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、７５３μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に添加する。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した後、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ、次いで１０％のメタノール中７Ｎ  ＮＨ３を含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（１４９ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．２８−４．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２２】
実施例１０
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド
表題化合物を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を出発物質として、実施例９と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１２３】
実施例１１
Ｎ−（２−クロロ−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）とＥＤＣ  ＨＣｌ（２８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸（３０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン（３８ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。得られたオレンジ色のオイル（６５ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、そして８０℃に３ｈ加熱する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：２を用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２４】
実施例１２
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を出発物質として、実施例１１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２５】
実施例１３
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸と（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ  ｂｒ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２６】
実施例１４
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物（１３５ｍｇ）を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（１００ｍｇ、４５２μｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（１５０ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を出発物質として、実施例６と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．６９−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．２１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２７】
実施例１５
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物を、２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−イソニコチン酸と（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
実施例１６
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物（１２ｍｇ）を、２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−イソニコチン酸（６０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（８７ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を出発物質として、実施例６と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１９−４．２５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２９】
実施例１７
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物を、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−イソニコチン酸を出発物質として、実施例１１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．２７−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔｔ、Ｊ＝１１．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１８
Ｎ−（２−エチル−４−｛５−［２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題化合物（２４ｍｇ）を、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸（３２ｍｇ、１４３μｍｏｌ）と３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン（４０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９−１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３１】
実施例１９
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物（４８ｍｇ）を、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（４８ｍｇ、２１７μｍｏｌ）と３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン（６２ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３２】
実施例２０
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
表題化合物（７ｍｇ）を、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−イソニコチン酸（４０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）と３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン（４２ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３３】
実施例２１
（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  ２−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メトキシ−イソニコチンアミジン（８７０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１．４３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＥＡ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残った薄茶色のオイルをジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで１１５℃にて４８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：９で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン（１０４０ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２６。
【０１３４】
ｂ）  Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を、４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン（１０４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を、１  ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（６７２ｍｇ）を灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２７。
【０１３５】
ｃ）  ４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１５０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）と（Ｓ）−３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（３６６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（４ｍＬ）と３Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、７０℃にて４８ｈ攪拌する。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を薄茶色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】
実施例２２
（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物（６６ｍｇ）を、４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）と（Ｒ）−３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（２４４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２１と同様に、ほとんど無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２１。
【０１３７】
実施例２３
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ）  ４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１５０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）と（Ｒ）−エピクロロヒドリン（３６６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（４ｍＬ）と３Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、ｒｔにて７２ｈ攪拌する。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：１を用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、２−シクロペンチル−４−［５−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−ピリジン（９６ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１８。
【０１３８】
ｂ）  ２−シクロペンチル−４−［５−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−ピリジン（９６ｍｇ、２２０μｍｏｌ）の、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３（５ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ攪拌する。混合物を蒸発させ、そして乾燥して、粗製（２Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（１０１ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２７。
【０１３９】
ｃ）  （２Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、グリコール酸（２２ｍｇ、２８９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、６６６μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（９３ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６５ｍｇ）をほとんど無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：  δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。
【０１４０】
実施例２４
Ｎ−（（２Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、（Ｓ）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例２３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２７。
【０１４１】
実施例２５
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸ヒドラジド（８７０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１．４３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＥＡ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残った薄黄色のオイルをＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．２３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波照射下にて、混合物を１１０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：９で溶出するシリカゲル上のＣＣ上により精製して、４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン（７５０ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２１。
【０１４２】
ｂ）  Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を、４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン（７５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を、１  ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（４９５ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２５；  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４３】
ｃ）  ４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）と（Ｓ）−３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（２４４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（４ｍＬ）と３Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、７０℃にて４８ｈ攪拌する。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８６ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１４４】
実施例２６
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物（４０ｍｇ）を、４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）と（Ｒ）−３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（１２２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２５と同様に白色の固体として得る。；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２１。
【０１４５】
実施例２７
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノールと（Ｒ）−エピクロロヒドリンを出発物質として、実施例２３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０１４６】
実施例２８
Ｎ−（（２Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノールと（Ｓ）−エピクロロヒドリンを出発物質として、実施例２３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２４。
【０１４７】
実施例２９
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物を、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−イソニコチン酸、３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンと（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを出発物質として、実施例３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．９５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．６８（ｍ、６Ｈ）。
【０１４８】
実施例３０
Ｎ−（２−エチル−４−（５−（２−イソペンチル−６−メトキシピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
表題化合物を、２−メトキシ−６−（３−メチル−ブチル）−イソニコチン酸（１３１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）と３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルフォニルアミノ−５−メチル−ベンズアミジン（１８６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１１と同様に、白色の固体（８５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１４９】
実施例３１：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ  ｎｏ．  ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０１５０】
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【０１５１】
すべての例示化合物のアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を測定した。これらの化合物のＥＣ５０値を表２に示す。
【０１５２】
【表２】
0005036923.tif 000015
【０１５３】
実施例３２：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
【０１５４】
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
【０１５５】
一例として、表３には、本発明の化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。３０種の例示化合物のうち２３種について、経口投与６ｈ後のリンパ球カウントを測定し、その値は−４２％から−８０％の範囲内であり、平均は−６３％である。
【０１５６】
【表３】
0005036923.tif 000016
【０１５７】
実施例３３
等尺力の進展（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｏｒｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）の測定
動物をＲＣＣ  Ｌｔｄ（Ｆｕｅｌｌｉｎｓｄｏｒｆ、スイス）から入手した。雌性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを、ＣＯ２への暴露により安楽死させた。気管を切除し、そしてより下方の部分からのリングを準備した。気管のリングを、下記の組成（ｍＭ）のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液を含む組織浴（ｔｉｓｓｕｅ  ｂａｔｈｓ）（１０ｍＬ）に懸濁した：ＮａＣｌ、１１５；ＫＣｌ、４．７；ＭｇＳＯ４、１．２；ＫＨ２ＰＯ４、１．５；ＣａＣｌ２、２．５；ＮａＨＣＯ３、２５；グルコース、１０。Ｂａｔｈｉｎｇ溶液は３７℃に維持し、そして９５％Ｏ２／５％ＣＯ２（ｐＨ７．４）で通気した。２ｇの静止力（Ａ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）（２０ｍＮ）をリングの準備に適用し、そして力の発生の変化を等尺力記録計（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｏｒｃｅ  ｒｅｃｏｒｄｅｒ）（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）を用いて測定した。リングのＶｉａｂｉｌｉｔｙは、脱分極濃度（ａ  ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）のＫＣｌ（５０ｍＭ）への暴露によって評価した。気管の収縮は、ＫＣｌに対する反応の百分率で表した。
【０１５８】
すべての化合物は、純粋ＤＭＳＯ中の０．３ｍＭストック溶液として調製した。３３μＬの化合物をバス（１０ｍＬ）に添加して、バス中の最終的なＤＭＳＯの濃度を０．３３％とした。
【０１５９】
３０種の例示化合物中１５種で気管の収縮が測定された。結果を表４にまとめた。
【０１６０】
【表４】
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【要約】      本発明は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書中に記載した通りである式（Ｉ）のピリジン誘導体、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。当該化合物は、特に免疫調節薬として作用する。
【化１】
0005036923.tif 000023
【代表図】なし