(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーを含有する液体製剤であって、さらに、パラオキシ安息香酸エステルおよびリン酸ナトリウム塩類から選択される１種以上を含有し、ｐＨ７〜９の範囲に調整されている液体製剤。
【請求項２】
パラオキシ安息香酸エステルが、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよびパラオキシ安息香酸イソブチルからなる群から選択される１種以上である請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
リン酸ナトリウム塩類が、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム一水和物からなる群から選択される１種以上である請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４】
キレート剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項５】
キレート剤が、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウムおよびエデト酸四ナトリウム四水塩からなる群から選択される１種以上である請求項４に記載の液体製剤。
【請求項６】
リン酸プレドニゾロンナトリウムの濃度が０.０１〜０.２ｗ／ｖ％の範囲である請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項７】
注腸剤である請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体製剤。
【請求項８】
リン酸プレドニゾロンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合し、さらに、パラオキシ安息香酸エステルおよびリン酸ナトリウム塩類から選択される１種以上を配合し、ｐＨ７〜９の範囲に調整することを特徴とするリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤のリン酸プレドニゾロンナトリウムの分解抑制方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、リン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤に関する。より詳細には、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび安定化剤としてカルボキシビニルポリマーを含有する、リン酸プレドニゾロンナトリウムの安定性が改善された液体製剤に関する。
背景技術
合成副腎皮質ホルモンであるプレドニゾロンは活動性潰瘍性大腸炎の治療に最も有効な薬剤として用いられ、通常は患部である下部消化管に注腸剤として局部投与される。プレドニゾロンは水に溶け難いため、プレドニゾロンをリン酸でエステル化し、得られたリン酸エステルをナトリウム塩に転換したリン酸プレドニゾロンナトリウムが用いられている。通常、これを水などに溶解・希釈して投与している。
しかしながら、リン酸プレドニゾロンナトリウムは、低濃度の水溶液ではエステルの加水分解が起こり易く、極めて不安定である。このため、使用直前に溶解する必要があり、調剤に手間がかかるという問題がある。
特開平４−２４４０１６号公報は、前記問題を解決する一つの手段として、リン酸プレドニゾロンナトリウムを含む基剤液とその希釈液を一つの容器に別々に隔離して収容し、使用時に混合する注腸製剤を開示している。しかしながら、この注腸製剤は使用時に二液を混合するために、その混合溶液の均一性において問題が生じる可能性があり、そして利便性、経済性の面から有利なものとはいえない。また、特開平４−２４４０１６号公報は、リン酸プレドニゾロンナトリウム水溶液の安定化について何ら言及していない。
このため、使用時にリン酸プレドニゾロンナトリウムを溶解または混合する必要がなく、その保存安定性が改善されたリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤の開発が求められている。
発明の開示
本発明の課題は、保存安定性に優れたリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤および当該製剤の安定化方法を提供することである。
本発明者は、リン酸プレドニゾロンナトリウムに安定化剤としてカルボキシビニルポリマー（略称：ＣＶＰ）を添加することにより、リン酸プレドニゾロンナトリウムの分解が抑制され、極めて安定な液体製剤が得られることを見出した。
従って、本発明は、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび安定化剤としてカルボキシビニルポリマーを含有する液体製剤に関する。本発明のリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤は、活動性潰瘍性大腸炎の治療に用いる場合、注腸剤として炎症部位に直接投与される。当該製剤は、カルボキシビニルポリマーの添加により粘稠性が付与されるため、注腸剤として極めて好ましいものである。
本発明において、リン酸プレドニゾロンナトリウムに対するカルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）の安定化作用は、ＣＶＰによるゲル中の網目構造にリン酸プレドニゾロンナトリウム分子が捕捉され、結果として分子運動が抑制されて分解反応が低下することが一つの理由と考えられる。
本発明の液体製剤において、主剤であるリン酸プレドニゾロンナトリウムの濃度は、通常は０．００１〜１．０ｗ／ｖ％の範囲であり、好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％の範囲である。リン酸プレドニゾロンナトリウムの溶解または希釈に使用される溶媒としては、滅菌精製水および生理食塩水が挙げられるが、好ましくは注射用蒸留水である。
本発明の液体製剤中のＣＶＰの添加量は、通常は製剤の全量に対して０．００１〜５．０ｗ／ｖ％の範囲であり、好ましくは０．０１〜１．０ｗ／ｖ％である。
本発明において、ＣＶＰに加えて防腐剤、ｐＨ調整剤、リン酸ナトリウム塩類およびキレート剤等の添加剤をリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤に添加することにより、リン酸プレドニゾロンナトリウムの安定性をさらに改善することができる。故に、本発明は、さらに防腐剤、ｐＨ調整剤、リン酸ナトリウム塩類およびキレート剤からなる群から選択される１種以上を含有するリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤に関する。
本発明において使用しうる防腐剤の例には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよびパラオキシ安息香酸イソブチルなどのパラオキシ安息香酸エステルが包含されるが、好ましくはパラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸ブチルである。パラオキシ安息香酸エステル類の添加量は、該液体製剤に対して０．０００１〜１．０ｗ／ｖ％の範囲であり、好ましくは０．０００５〜０．１ｗ／ｖ％である。
安定化剤としてＣＶＰを使用する場合、液体製剤のｐＨをｐＨ調整剤により調整する必要がある。この場合、リン酸プレドニゾロンナトリウム溶液をｐＨ６〜１０の範囲、好ましくはｐＨ７〜９に調整する。ｐＨ調整剤の例には、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が包含される。
また、本発明の液体製剤に添加しうるリン酸ナトリウム塩類等には、例えばリン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物等が包含されるが、好ましくはリン酸水素ナトリウムである。リン酸ナトリウム塩類の添加量は該液体製剤に対して、０．０１〜１．０ｗ／ｖ％の範囲である。
使用しうるキレート剤の例には、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム四水塩が包含されるが、好ましくはエデト酸ナトリウムである。キレート剤の添加量は該液体製剤に対して０，０００１〜１．０ｗ／ｖ％である。
リン酸プレドニゾロンナトリウム液体製剤において、ＣＶＰと前記添加剤の１種以上を組み合わせることにより、広範な温度範囲において液体製剤中のリン酸プレドニゾロンナトリウムの安定性をより改善することができる。
本発明のリン酸プレドニゾロンナトリウム液体製剤を注腸剤として使用する場合、通常使用されている容器、例えばプラスチック容器またはガラス容器に充填することができる。プラスチック容器の素材として、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ＡＢＳ樹脂、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリプロピレン等があるが、好ましくはポリエチレンである。
発明を実施するための最良の形態
次に、本発明を下記の実施例により具体的に説明するが、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１
リン酸プレドニゾロンナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）（カーボポール（Ｒ），ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）を滅菌精製水にそれぞれ最終濃度０．０２ｗ／ｖ％、０．０２５ｗ／ｖ％になるように溶解して、次いで中和してｐＨ７〜８に調整し、リン酸プレドニゾロンナトリウム含有液剤を調製した。対照としては、リン酸プレドニゾロンナトリウムを薬液濃度が約０．０２ｗ／ｖ％になるように滅菌精製水で希釈したものを用いた。得られた液剤を２５℃、４０℃、６０℃の温度にて、１ヶ月または３ヶ月保存した。保存後、リン酸プレドニゾロンナトリウムを高速液体クロマトグラフ法により測定し、調製直後のリン酸プレドニゾロンナトリウム量を１００％として残存率を算出した。得られた結果を下記の表１に示す。
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表１に示した結果から、安定化剤としてＣＶＰを添加することにより、リン酸プレドニゾロンナトリウムの分解が抑制されることがわかる。
実施例２
リン酸プレドニゾロンナトリウム、ＣＶＰを滅菌精製水にそれぞれ最終濃度０．０３３ｗ／ｖ％、０．０３３ｗ／ｖ％になるように添加し、水酸化ナトリウムを添加してｐＨ８に調整した。得られた溶液を基本処方とした。これにリン酸水素ナトリウムまたはエデト酸ナトリウムを添加し、この液を１０ｍＬのポリエチレン製容器（Ｎｕｎｃ  ミニソープＴＭチューブ）に充填した。得られた液剤を２５℃、４０℃の温度にて、１ヶ月または６ヶ月保存した。保存後、実施例１と同様に容器中のリン酸プレドニゾロンナトリウム残存率（％）を高速液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表２に示す。
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表２の結果から、さらにリン酸水素ナトリウムまたはエデト酸ナトリウムを添加することにより、リン酸プレドニゾロンナトリウムの分解がより抑制されることがわかる。
実施例３
リン酸プレドニゾロンナトリウム、ＣＶＰを滅菌精製水にそれぞれ最終濃度０．０３３ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％になるように添加し、水酸化ナトリウムによりｐＨ８に調整した。得られた溶液を基本処方とした。これにパラオキシ安息香酸エチルとパラオキシ安息香酸ブチルの混合物を添加し、この液を１０ｍＬのポリエチレン製容器（Ｎｕｎｃ  ミニソープＴＭチューブ）に充填した。得られた液剤を２５℃、４０℃の温度にて保存し、実施例１と同様に容器中のリン酸プレドニゾロンナトリウム残存率（％）を高速液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表３に示す。
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表３の結果から、パラオキシ安息香酸エチルとパラオキシ安息香酸ブチルの混合物を添加することにより、基本処方に比較して更にリン酸プレドニゾロンナトリウムの分解が抑制されることがわかる。
実施例４
滅菌精製水中においてリン酸プレドニゾロンナトリウム（０．０３７ｗ／ｖ％）、ＣＶＰ（０．０８ｗ／ｖ％）、リン酸水素ナトリウム（０．０５ｗ／ｖ％）、パラオキシ安息香酸エチル（０．００６ｗ／ｖ％）およびパラオキシ安息香酸ブチル（０．０００６７ｗ／ｖ％）を含有する溶液に水酸化ナトリウムを添加してｐＨ８に調整した。この溶液をポリエチレン製容器に充填した。得られた液剤を２５℃、４０℃の温度にて保存し、実施例１と同様に容器中のリン酸プレドニゾロンナトリウム残存率（％）を高速液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表４に示す。
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表４の結果から、添加したＣＶＰ、水酸化ナトリウム（適量）、リン酸水素ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸ブチルにより更にリン酸プレドニゾロンナトリウムの分解を抑制できることがわかる。
比較例
リン酸プレドニゾロンナトリウムの市販注射液を用い、薬液濃度が０．０３７ｗ／ｖ％になるように、生理食塩水及び蒸留水で希釈した。これらの市販注射剤の希釈液をポリエチレン製容器に充填した。当該容器を、２５℃、４０℃の条件下、一定期間保存した。容器中のリン酸プレドニゾロンナトリウム残存率を高速液体クロマトグラフ法により測定し、調製直後の主薬含量を１００％として各条件で保存した実験結果を表５に示す。
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表５の結果から、リン酸プレドニゾロンナトリウムを生理食塩水または蒸留水で希釈した場合、常温で長期間の保存に耐えられないことがわかる。
薬理試験
本発明のリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液剤の薬理効果を試験した。
（１）試験試料
・実施例４の薬剤
・ネガティブコントロールの液剤（リン酸プレドニゾロンナトリウムを添加しないことを除いて、実施例４と同様に調製した液剤）
・ポジティブコントロールの液剤（生理食塩水中においてリン酸プレドニゾロンナトリウム０．０３７ｗ／ｖ％を含有する液剤）
・生理食塩水
なお、本試験において、各液剤は使用直前に調製した。
（２）試験方法
８週齢のラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄性、各群５例）をエーテル麻酔下に開腹し、盲腸から下方約５ｃｍの粘膜下に２０％酢酸２０μＬを注入し、酢酸誘発潰瘍性大腸炎モデルを作製した。モデル作製日より５日間、１日２回、試験試料をモデルの体重１ｋｇあたり２ｍＬの投与量にて大腸内投与した。投与期間終了の翌日、潰瘍を含む大腸を摘出し、潰瘍患部の面積（ｍｍ２）を測定した。各群について得られた結果を表６に示す。
（３）結果
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表６から、実施例４の液剤はポジティブコントロールと同等の薬効を示した。この結果から、ＣＶＰ、リン酸ナトリウム塩類およびパラオキシ安息香酸エステルの添加が、リン酸プレドニゾロンナトリウムの薬効に影響を与えないことが確認された。
産業上の利用可能性
本発明によれば、保存安定性に優れたリン酸プレドニゾロンナトリウム含有液体製剤が提供される。本発明の液体製剤は、特に臨床において使用される低濃度におけるリン酸プレドニゾロンナトリウムの保存安定性が顕著に改善されているため非常に有用である。また、本発明の液体製剤は、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）の添加により液体製剤に粘稠性が付与されるため、活動性潰瘍性大腸炎治療のための注腸剤として極めて好ましいものである。