(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構成アシル基中に炭素数１６〜１８のω３系不飽和アシル基を有し、当該ω３系不飽和アシル基含量が１５重量％以上であるジグリセリド及び／又はモノグリセリドを５重量％以上含有する油脂からなるインスリン抵抗性改善剤。
【請求項２】
構成アシル基中に炭素数１６〜１８のω３系不飽和アシル基を有し、当該ω３系不飽和アシル基含量が１５重量％以上であるジグリセリド及び／又はモノグリセリドを５重量％以上含有する油脂からなる血中インスリン濃度低下剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のジグリセリド及び／又はモノグリセリドを含有する油脂からなるインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本人の糖尿病患者は近年増加の一途をたどっており、大きな社会問題となってきている。糖尿病の９０％以上を占める２型糖尿病は、膵β細胞からのインスリンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）が様々な程度合わさってインスリン作用の低下が起こり、高血糖をきたした状態と言える。インスリン分泌低下は主に遺伝的に規定されている可能性が高く、インスリン抵抗性には遺伝素因と共に過食、高脂肪食、運動不足などの環境因子に起因する肥満が大きく関与すると考えられている。肥満に伴うインスリン抵抗性の存在は、その代償として高インスリン血症を招くことにある。生体は肥満によって生じるインスリン抵抗性に対してインスリンを過剰分泌することにより対応するが、インスリン抵抗性が持続すると膵β細胞が疲弊し、インスリン分泌能が徐々に低下し、糖尿病状態に進行する。高血糖状態が持続すると、ブドウ糖自身が膵β細胞のインスリン分泌、末梢でのインスリン抵抗性を増大させ、ブドウ糖毒性が発揮される。ここに悪循環が形成され、障害の程度が更に悪化する。従って、インスリン抵抗性を改善する薬剤は糖尿病の治療薬として極めて有用であると考えられる（非特許文献１〜４）。
【０００３】
インスリン抵抗性の判定にはＳＳＰＧ（steady-state plasma glucose）法といい、ソマトスタチンで内因性のインスリン分泌を抑制し、一定のインスリンとグルコースを経静脈的に持続注入して、血糖値が上昇した後にほぼ平衡状態（steady-state plasma glucose）になった頃の血糖値をインスリン感受性の指標とする方法が最も科学的な方法と考えられている。しかしこの方法は非常に時間がかかるうえ、機器も必要で、更に患者も苦痛を伴うことから、通常は血中インスリンレベルが、最も簡便で一般的な指標として用いられている。
【非特許文献１】生化学：７１巻１１号，pp1281-1298, 1999
【非特許文献２】化学と生物：３７巻２号，pp120-125
【非特許文献３】臨床検査：４２巻４号，pp395-403, 1998
【非特許文献４】Mebio別冊：Multiple risk factor syndrome 2, 1999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のような状況に鑑み、インスリン抵抗性改善剤の探索が進められ、これまでにトログリタゾンやピオグリタゾンなどのいわゆるチアゾリジン系薬剤が開発され、その有効性が確認されている。その一方で、死亡例を伴う重篤な肝障害も報告されており、安全性に優れたインスリン抵抗性改善剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、モノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基の種類及びその含量とモノグリセリド及びジグリセリドの血中インスリン濃度に及ぼす影響との関係について検討した結果、ω３系不飽和脂肪酸を１５重量％以上含有するジグリセリド及び／又はモノグリセリドが、血中のインスリン濃度を有効に低下させることができ、インスリン抵抗性改善剤として有用であることを見出した。
【０００６】
本発明は、構成アシル基中のω３系不飽和アシル基含量が１５重量％以上であるジグリセリド及び／又はモノグリセリドを５重量％以上含有する油脂からなるインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤を用いることにより、血中のインスリン濃度を有効に低下させることができる。また、該インスリン抵抗性改善剤は特定のジグリセリド及び／又はモノグリセリドを含む油脂を含むものであり、安全性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤に用いられるモノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基中のω３系不飽和アシル基含量は、血中インスリン濃度低下効果の点から１５重量％（以下、単に「％」で示す）以上が必要であり、好ましくは２０％以上、特に好ましくは２５％以上である。ここで上記ω３系不飽和アシル基とは炭素−炭素不飽和結合の位置をω位から特定し、ω位から３番目の炭素原子に最初の不飽和結合が位置するアシル基であって、かつ炭素−炭素不飽和結合を２以上有するものをいう。このうち、炭素−炭素不飽和結合を３〜６有するものが好ましい。ω３系不飽和アシル基の炭素数に特に制限はないが、８〜２４が好ましく、１６〜２２がより好ましい。このうち、炭素数２０以上のω３系不飽和アシル基としては、エイコサペンタエノイル基、ドコサペンタエノイル基、ドコサヘキサエノイル基が特に好ましい。また、炭素数２０未満のω３系不飽和アシル基としては、α−リノレイル基（all cis-９，１２，１５−オクタデカトリエノイル基）が特に好ましい。炭素数２０以上のω３系不飽和アシル基を有するジグリセリド及び／又はモノグリセリドは、血中インスリン濃度低下効果以外に、体脂肪低下効果、特に肝臓脂肪低下、肝機能改善効果に優れている。またω３系脂肪酸に基づく抗腫瘍、抗アレルギー効果等が期待できる。炭素数２０未満のω３系不飽和アシル基を有するジグリセリド及び／又はモノグリセリドは、血中インスリン濃度低下効果以外に、体脂肪低下効果を有するが、特に酸化安定性がよく、風味も良好なので、これらが求められる用途に適している。
【０００９】
以下、モノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基の好ましい組成を示す。
モノグリセリド及びジグリセリドは、血中インスリン濃度低下効果の観点から、ω３系不飽和アシル基含量が１５％以上、更に２０〜７０％、特に２５〜６５％であるのが好ましく、またモノエンアシル基含量が１０〜８４．５％、更に１２〜４５％、特に１４〜３５％であるのが好ましい。ここでモノエンアシル基とは、炭素−炭素二重結合を１個有するアシル基であり、ヘキサデカモノエノイル基、オクタデカモノエノイル基、エイコサデカモノエノイル基、ドコサデカモノエノイル基が好ましい。
【００１０】
モノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基は、更にω６系不飽和アシル基を含有するものであることが好ましい。ここでω６系不飽和アシル基とは、炭素−炭素不飽和結合の位置をω位から特定し、ω位から６番目の炭素原子に最初の不飽和結合が位置するアシル基であって、かつ炭素−炭素不飽和結合を２以上有するものをいう。炭素−炭素不飽和結合数は３〜６が好ましい。ω６系不飽和アシル基を含有すれば、その拮抗作用により、ω３系不飽和アシル基を過剰に摂取した際に生じる溶血、出血等の副作用の発現を抑制し、ω３系不飽和アシル基が有する生理活性の発現を容易にすることができる。ω６系不飽和アシル基としては、リノレイル基（cis，cis-９，１２−オクタデカジエノイル基）、γ−リノレノイル基（all cis-６，９，１２−オクタデカトリエノイル基、アラキドイル基（all cis-５，８，１１，１４−エイコサテトラエノイル基）等が挙げられるがリノレイル基が好ましい。ω６系不飽和アシル基の、モノグリセリド及びジグリセリド構成アシル基中の含有量は、上記効果をより顕著とする点から、０．５〜７５％が好ましく、０．５〜５０％がより好ましく、１〜２５％が特に好ましい。不飽和アシル基の量は、全アシル基の５５％以上が好ましく、７０％以上がより好ましく、９０％以上が特に好ましい。
【００１１】
本発明の油脂には、上記モノグリセリド及びジグリセリド以外に、トリグリセリドが好ましくは０．１〜９５％、より好ましくは０．１〜８５％、更に好ましくは０．１〜６０％、特に好ましくは０．１〜５０％含まれる。トリグリセリドを構成するアシル基の組成も上記ジグリセリド及びモノグリセリドのアシル基組成と同様であることが好ましい。
【００１２】
かかる油脂には、酸化安定性を向上させるために、グリセリド重合物を含有していてもよい。グリセリド重合物は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドといったグリセリドが、分子間で重合したもので（例えば、化学と生物２１巻１７９頁１９８３年）、グリセリドの重合度、脂肪酸エステルの位置等に特に制限はない。グリセリド重合物の油脂中の含有量は、油脂組成物の酸化安定性の向上及び風味の観点から、０．１〜１０％が好ましく、０．２〜５％がより好ましく、０．３〜４％が特に好ましい。かかるグリセリド重合物は、グリセリド合成時、反応温度条件等を適宜調整することにより、その量を調整できる。グリセリド重合物はゲル濾過クロマトグラフィーカラムを接続したＨＰＬＣ法により定量できる。また、油脂中の遊離脂肪酸含有量は５％以下が好ましい。
【００１３】
かかる油脂は、例えば魚油、シソ油、亜麻仁油、ナタネ油等のω３系不飽和アシル基等を構成アシル基として含有する油脂とグリセリンとのエステル交換反応等により得られたトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド等を分画し、次いでこれらを適宜混合することによって製造することができる。
【００１４】
本発明のインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤に用いられる油脂は、ジグリセリド及び／又はモノグリセリドを５％以上含むものであり、好ましくは１５％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上含むものである。油脂中のジグリセリド及び／又はモノグリセリド含量が５％未満では充分な効果が得られない。
【００１５】
本発明のインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤は、油脂、又は乳化型もしくは懸濁型の液状物、流動物、半流動物、固形物、顆粒、粉末等の形態で医薬又は食品等として用いることができる。
【００１６】
医薬として用いる場合、投与形態としては経口、経腸及び静脈内投与等が挙げられるが、経口投与用医薬が好ましい。具体的には散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等が挙げられる。これらの経口投与剤は、上記油脂の他、経口投与剤の形態に応じて一般に用いられる、他の油脂成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール類、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料等を添加し、常法に従って製造することができる。上記油脂の経口投与用医薬製剤への配合量は、一般に０．１〜１００％、特に１〜８０％が好ましい。また、投与量は、上記ジグリセリド及び／又はモノグリセリドとして、１日当たり０．１〜５０ｇを、１〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００１７】
食品としては、健康食品、機能性食品、特定保健用食品等が挙げられる。かかる食品は、上記油脂の他に、食品の種類に応じて一般に用いられる食品原料を添加し、常法にしたがって製造することができる。上記油脂の食品への配合量は、食品の種類によっても異なるが、一般に０．１〜１００％、特に１〜８０％が好ましい。
【実施例】
【００１８】
製造例１
魚油（花王（株）製）２００重量部とグリセリン（和光純薬工業（株）製）８重量部とを混合し、アルカリ触媒（ナトリウムメトキサイドＣＨ3ＯＮａ）０．６重量部を混合し、減圧下（０．１３３kPa）１００℃で４時間エステル交換反応を行う。得られた反応生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画し、次いでトリグリセリド５６．１重量部、ジグリセリド４２．９重量部、モノグリセリド１．０重量部を混合して油脂１を製造する。
【００１９】
製造例２
ＤＨＡ高含有油（マルハ（株）製「ＤＨＡ−４５」）２００重量部とグリセリン１０重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分の分画を行う。次いでトリグリセリド１０．３重量部、ジグリセリド８７．４重量部、モノグリセリド１．９重量部及びグリセリド重合物０．４重量部を混合して油脂２を製造する。
【００２０】
製造例３
亜麻仁油（「スキャンオイル」、輸入元：日本商事（株））１８０重量部とグリセリン１２重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分分画を行う。次いで、トリグリセリド３６．８重量部、ジグリセリド６１．３重量部、モノグリセリド０．５重量部、遊離脂肪酸０．８重量部、グリセリド重合物０．６重量部を混合して油脂３を製造する。
【００２１】
製造例４
エゴマ油（太田油脂（株）製）１８０重量部とグリセリン１５重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分の分画を行う。次いでトリグリセリド１３．３重量部、ジグリセリド２４．１重量部、モノグリセリド５８．３重量部、遊離脂肪酸３．１重量部及びグリセリド重合物１．２重量部を混合して油脂４を製造する。
【００２２】
製造例１〜４で得られた各油脂由来のモノグリセリド及びジグリセリド画分の主要脂肪酸組成を表１に示す。
【００２３】
【表１】
0004862022.tif 000002
【００２４】
試験例１
ＢＭＩ２４以上（又は体脂肪率２３％以上：軽度肥満）の健常男性１０名に、カプセル型に成型した油脂２を、１日２ｇずつ経口摂取してもらい、摂取開始前及び摂取終了後の血中インスリン濃度を測定した。その結果、血中インスリン濃度の平均値は、摂取開始前（初期値）が１６．３μＵ／ｍＬであったのに対し、摂取終了後（１カ月）は１２．９μＵ／ｍＬと顕著に低下した（ｐ＜０．０５）。この結果から、本発明のインスリン抵抗性改善剤及び血中インスリン濃度低下剤は、血中インスリン濃度を有意に低下させることができることが確認された。
【００２５】
実施例１
表２に示す配合で常法に従い、１錠２００mgの錠剤を製造する。この錠剤は、優れた血中インスリン濃度低下効果を示す。
【００２６】
【表２】
0004862022.tif 000003