(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティング物質と接触している親水性の薬物を含む少なくとも１つの粒子、および、ポリマーと２０℃の温度の水において０．１グラム／ｍｌよりも大きい溶解性を有するゲル化促進剤とを含むゲル形成物質、を含む錠剤であって、
前記粒子が、少なくとも１つの薬物と、薬物上およびその周りに存在する前記コーティング物質とを含んでなり、前記コーティング物質が、エチルセルロース、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリビニルアセテートおよびそれらの混合物からなる群より選択される疎水性コーティング・ポリマーを含んでなり、前記親水性の薬物が、２５℃の温度で少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有し、前記ポリマーが、平均分子量が少なくとも１×１０６ダルトン、または、２５℃の温度における１％水溶液の粘度が少なくとも１０００ｃｐｓである、少なくとも１２時間にわたる薬物の持続した放出をもたらす上記錠剤。
【請求項２】
コーティング物質が、エチルセルロースを含んでなる、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
コーティング物質が、可塑剤または安定化剤またはその両方をさらに含む、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
ポリマーがポリエチレンオキシドポリマーを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
ゲル化促進剤が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、スクロース、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、グルコース、ポリオキシエチレン−硬化ひまし油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジンおよびメグルミンからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
ゲル化促進剤がポリエチレングリコールを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
ポリマー対ゲル化促進剤の比が重量比で３：７〜７：３の間である、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤。
【請求項９】
ポリマー対ゲル化促進剤の比が重量比で４：６〜６：４の間である、請求項１〜８のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
ポリマーがポリエチレンオキシドポリマーを含み、ゲル化促進剤がポリエチレングリコールを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１２】
前記粒子における前記コーティング・ポリマーの使用量（ｗ／ｗ％）が、３０％〜８０％である、請求項１〜１１のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１３】
少なくとも１２時間にわたる薬物の持続した放出をもたらす錠剤を作製するための方法であって、
（１）コーティング物質と接触している親水性の薬物を含む少なくとも１つの粒子であって、２５℃の温度で少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する少なくとも１つの薬物と、薬物上およびその周りに存在する前記コーティング物質とを含んでなる粒子を製造すること、
（２）（ａ）前記粒子、（ｂ）平均分子量が少なくとも１×１０６ダルトン、または、２５℃の温度における１％水溶液の粘度が少なくとも１０００ｃｐｓであるポリマー、および、（ｃ）２０℃の温度の水において０．１グラム／ｍｌよりも大きい溶解性を有するゲル化促進剤、を含む配合物を混合すること、
（３）配合物を圧縮力を用いて圧縮して錠剤を製造すること、
を含み、前記コーティング物質が、エチルセルロース、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリビニルアセテートおよびそれらの混合物からなる群より選択される疎水性コーティング・ポリマーを含んでなる、上記方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの粒子は、コーティング物質を薬物に噴霧することによって製造される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
コーティング物質が可塑剤または安定化剤またはその両方をさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（２）において、ポリマーがゲル化促進剤とともに造粒される、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（２）において、ポリマーおよびゲル化促進剤が前記少なくとも１つの粒子とともに造粒される、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
錠剤が多層化される、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記粒子におけるコーティング・ポリマーの使用量（ｗ／ｗ％）が、３０％〜８０％である、請求項１３〜１８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は米国特許出願第０９／５９９，１０２号（２０００年５月１９日出願）の優先権を主張し、その教示はそれによりその全体がすべての目的のために参照により組み込まれる。
【０００２】
（発明の背景）
様々なハイドロゲル型調製物が、経口摂取された薬物の持続した放出を達成するために開発されている。例えば、特開昭６２−１２０３１５号公報には、薬物、ハイドロゲル形成性の水溶性ポリマーおよび腸溶性コーティング剤を圧縮成型することによって得られる調製物が開示される。特開昭６３−２１５６２０号公報には、薬物および水溶性ポリマーを有するコア部と、基剤として水溶性ポリマーを有する外層とを有するハイドロゲル型調製物が開示されている。特公昭４０−２０５３号公報には、薬物とエチレンオキシドの高分子量ポリマーとの混合物と、必要に応じて使用される成分としての親水性物質とを有する徐放性調製物が開示される。しかしながら、これらの調製物はすべて、投与された調製物が消化管上部（典型的には、胃および小腸）に依然として保持されているときに薬物を連続的に放出するように設計されている。これらの調製物は、水がほとんど得られない、結腸を含む消化管下部内で薬物を放出させることは意図されていなかった。
【０００３】
親水性のゲル形成調製物がさらに開発されており、その結果、経口摂取された薬物の持続した放出が、消化管下部内を含む消化系全体において、もたらされ得るようになっている。例えば、欧州特許０６６１０４５号公報には、消化管上部内に留まっている間に実質的に完全にゲル化するために、そのコア内に水を吸収するように適合された調製物が記載されている。錠剤がゲルの形態で消化系を移動して消化管下部に至るとき、調製物は膨潤して、錠剤のゲル化した外側表面が徐々に浸蝕され、薬物を放出する。このタイプの経口錠剤は、結腸を含む消化管全体で、薬物の持続した放出をもたらすことができる。
【０００４】
欧州特許０６６１０４５号公報に記載される調製物などのゲル形成調製物は多くの用途を有するが、特に、活性物質がゲル形成調製物内で不安定であるか、または望ましくない様式で放出され得るときには、それらはいくつかのタイプの活性物質に対して好適でない場合がある。したがって、活性物質の物理的または化学的な性質にかかわらず、消化管全体で活性物質を連続的に放出することができる、改善された形態の徐放性調製物が引き続き求められている。さらに、多くの状況では、活性物質を非ランダム的な様式またはパルス的な様式で患者に送達すること、あるいは活性物質を特定の解剖学的区画（例えば、結腸）に送達することが要求されることがある。例えば、容易に分解しやすい薬物または生物学的半減期が短い薬物を結腸に送達する必要がある場合には、そのような薬物を消化管上部内で放出させることはできない。したがって、活性物質の遅れた放出および／または脈動的な放出を提供することができる錠剤が求められている。本発明はこれらの要求および他の要求を満足させる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、ゲル形成物質と、錠剤からの活性物質の放出を変化させるためのコーティング物質と接触している活性物質を含む少なくとも１つの粒子とを含む錠剤およびそのような錠剤の製造方法を初めて提供する。活性物質およびコーティング物質を含むこのような粒子はまた、「活性物質含有粒子」、「コーティング（された）粒子」または「コーティング（された）ビーズ」と呼ばれる。ゲル形成物質は、活性物質含有粒子に対するマトリックス（「ゲル形成マトリックス」）を形成する。活性物質含有粒子はコーティング物質と一緒に配合され、その結果、活性物質の放出が、例えば、錠剤からの活性物質の移動および消化管内への活性物質の移動を遅らせるか、または阻害することによって変化または制御することができるようになる。このような錠剤はまた、本明細書中ではＯＣＡＳ（商標）（経口的制御吸収システム）マトリックス錠剤と呼ばれる。
【０００６】
本発明のいくつかの実施形態において、錠剤からの活性物質の放出は、１）ゲル形成マトリックス、および２）活性物質と接触しているコーティング物質、の２つのシステムを組み合わせることにより変化させ、かつ制御することができる。消化系において、ゲル形成マトリックスは、消化管上部内に留まっているときに実質的に完全にゲル化するために水を吸収し、そして一定した浸蝕を受ける消化管下部内に移動し、これにより活性物質含有粒子を錠剤から連続的に放出する。ゲル形成マトリックスのこの浸蝕により、錠剤からの活性物質含有粒子の放出を制御することができる。ゲル形成マトリックスに加えて、活性物質上およびその周りに存在するコーティング物質により、活性物質を錠剤から放出させることにおいて別のレベルでの制御がもたらされる。例えば、コーティング物質は、ゲル・マトリックスを介して、そして錠剤からの活性物質の拡散速度を変化させ、制御することができる。さらに、コーティング物質は物理的および／または化学的なバリアを活性物質に提供するので、任意のタイプの活性物質を本発明の錠剤に含ませることができる。活性物質の選択は、有利な様式で錠剤から放出される活性物質に限定されない。
【０００７】
１つの態様において、本発明は、親水性である活性物質に対して特に有用である。活性物質が水に不溶性であるか、またはあまり親水性でない場合、錠剤のゲル形成マトリックスの浸蝕が、錠剤の膨潤したゲル層を介した活性物質の拡散に先立つ。したがって、活性化物質の放出律速段階は、典型的にはゲル形成マトリックスの浸蝕である。したがって、これらの活性物質に関して、ゲル形成マトリックスは単独で、活性物質の放出に対する十分な制御をもたらすことができ、そして例えば１２時間〜２４時間にわたるこれらの活性物質の持続した放出を設計するために使用することができる。しかしながら、親水性の活性物質は、錠剤の膨潤したゲル層の浸蝕よりも早くゲル形成マトリックスから外に拡散する傾向がある。したがって、ゲル形成マトリックスを含む錠剤は、水に不溶性である活性物質またはあまり親水性でない活性物質に対しては有用であり得るが、そのゲル形成マトリックスは、親水性の活性物質には十分な徐放性をもたらし得ないと考えられる。
【０００８】
図９は、親水性の活性物質に関するこの拡散問題を例示している。下記の実施例６Ｂでさらに詳しく記載されるように、セビメリンＨＣｌ（２５℃で約７６６ｍｇ／ｍｌの高い水溶性を有する）と、ポリエチレンオキシドポリマー（ＰＥＯ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むゲル形成マトリックスとを含む錠剤が調製された。活性物質のセビメリンＨＣｌを、（さらに処理することなく）購入時のまま、ゲル形成物質と混合した。図９は、この従来的なセビメリンＨＣｌマトリックス錠剤からの薬物放出プロフィルを示している。図９に示されるように、薬物の実質的にすべてが約６時間〜８時間で錠剤から放出された。この錠剤は、例えば１２時間〜２４時間にわたる薬物の持続した放出をもたらさなかった。
【０００９】
したがって、本発明の実施形態において、セビメリンＨＣｌなどの親水性の活性物質は、錠剤からのその放出速度を制御するために物理的および／または化学的に修飾される。本発明の好ましい実施形態により、ゲル形成物質と、親水性の活性物質を含む粒子とを含む錠剤が提供される。この場合、粒子は、錠剤からの活性物質の放出を変化させるために配合されている。例えば、粒子は、コーティング物質と接触して（例えば、活性物質上またはその周りに）親水性の活性物質を含む。コーティング物質は、ゲル形成マトリックスからの親水性活性物質の拡散を遅くするか、または抑制することができる。
【００１０】
本発明の実施形態による錠剤からの親水性薬物の放出プロフィルの改善が実施例６Ｃに記載され、図１０に示される。実施例６Ｃには、ゲル・マトリックス内におけるコーティング物質と接触しているセビメリンＨＣｌを含む本発明の錠剤の実施形態の１つが記載される。図１０に示されるように、ゲル・マトリックス錠剤からのこの修飾型セビメリンＨＣｌの放出プロフィルは、図９に示される従来のマトリックス錠剤からの非修飾型セビメリンＨＣｌの放出プロフィルよりもはるかにゆっくりで、直線的である。さらに、図９および図１０を比較した場合、本発明の実施形態は、活性物質の修飾を伴わない従来のゲル・マトリックス錠剤と比較して、例えば１２時間〜２４時間までの親水性薬物の持続した放出をもたらし得ることが明かである。
【００１１】
上記の例は、親水性の活性物質に関する本発明の実施形態の使用を例示しているが、あまり親水性でない活性物質または疎水性の活性物質を含む任意の好適な活性物質も、本発明の実施形態に含めることができる。例えば、本発明の実施形態は、不安定である活性物質に対して、または水分もしくは酸化の影響を受けやすい活性物質に対して、特に有用である。一例として、活性物質が酵素である場合、酵素は、水またはゲル形成物質と長時間にわたって接触している場合にはその活性を失うことがある。物理的および／または化学的なバリア（例えば、コーティング）を活性物質上またはその周りに提供することによって、活性物質は、活性物質が錠剤から身体に放出されるまで保護される。
【００１２】
上記に記載されるように、本発明のこれらの実施形態は活性物質の効力を長期間にわたって持続させることができる。有益な結果の１つは、投与回数を減らすことができるということである。例えば、個体は、薬物などの活性物質を含む錠剤を、１日に１回または１日に２回服用する必要がある。場合により、錠剤は、ヒトの消化管上部に早すぎるほどに薬物を放出し、これにより望ましくない副作用を生じさせることがある。本発明の実施形態は、ヒトの血液中における薬物の一定した濃度を提供することができる。これにより、薬物の血中濃度の急激な上昇を抑制することによって、薬物の潜在的な副作用を低下させることができる。
【００１３】
別の態様において、本発明は、プログラム可能な薬物放出プロフィルを達成することができる錠剤、およびそのような錠剤の製造方法を提供する。例えば、錠剤は、パルス放出プロフィル、遅れた開始放出プロフィルまたは任意の好適な所定の放出プロフィルを有するように設計することができる。１つの実施形態において、これは、多層錠剤を設計することによって達成される。例えば、多層錠剤の異なる層は、異なる活性物質、異なる量の活性物質および／または異なる形態の活性物質を含むことができる。別の実施形態において、多層錠剤の異なる層は、ポリマーとゲル化促進剤との異なる割合、および／または異なる種類のポリマーもしくはゲル化促進剤を含むことができる。これらの実施形態により、錠剤からの活性物質の放出のさらなる制御がもたらされる。したがって、多層錠剤は、消化管を通過しているときにゆっくり溶解するので、異なる時間で、すなわち、異なる解剖学的区画（例えば、結腸に対して小腸）において様々な量の活性物質（または異なる活性物質）を放出する。これにより、プログラム可能な活性物質の放出スキームが効果的に可能になる。例えば、（例えば、胃または小腸の上端部で吸収されるように）より多くの量の活性物質を初期に放出させ、一方で、錠剤が結腸の終端に向かって通過しているときに、活性物質の量を低下させながら徐々に放出させること（あるいはその逆）は望ましいと考えられる。あるいは、活性物質を結腸内のみで放出させることは望ましいと考えられる。別の実施形態では、１つの活性物質（または活性物質の１つの形態）が消化管上部（例えば、胃または小腸）で放出され、別の活性物質または活性物質の変化体が消化管下部（例えば、大腸または結腸）で放出される。
【００１４】
したがって、１つの態様において、本発明は、活性物質の放出を変化させるためのコーティング物質と接触している親水性の活性物質を含む少なくとも１つの粒子と、ポリマー、および約２０℃の温度の水において約０．１グラム／ｍｌよりも大きい溶解性を有するゲル化促進剤を含むゲル形成物質とを含む錠剤を提供する。
【００１５】
１つの実施形態において、粒子は、活性物質と、活性物質上またはその周りに存在するコーティング物質とを含む。
【００１６】
別の実施形態において、親水性の活性物質は、約２５℃の温度で少なくとも約３０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。
【００１７】
さらに別の実施形態において、親水性の活性物質はキヌクリジン誘導体またはアセチルコリンである。
【００１８】
さらに別の実施形態において、活性物質含有粒子は、サイズが約５０μｍ〜約５ｍｍであり、好ましくは約１００μｍ〜約３ｍｍであり、より好ましくは約３００μｍ〜約２ｍｍである。
【００１９】
さらに別の実施形態において、錠剤は複数の活性物質含有粒子を含む。この場合、ゲル形成物質は複数の粒子に対するマトリックスを形成している。
【００２０】
さらに別の実施形態において、活性物質は結晶もしくは顆粒の形態であり、かつ／または粒子は活性物質の結晶もしくは顆粒の複数を含む。
【００２１】
さらに別の実施形態において、コーティング物質は錠剤からの活性物質の放出を遅くする。
【００２２】
さらに別の実施形態において、コーティング物質は柔軟である。
【００２３】
さらに別の実施形態において、コーティング物質は、天然ポリマー、半合成ポリマーおよび合成ポリマーからなる群から選択される。これらのポリマーの例には、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート膜、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリル酸、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸／グリコール酸）、ポリジメチルシリコーン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリ（エチレン／酢酸ビニル）、ポリ（エチレン／ビニルアルコール）、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２４】
さらに別の実施形態において、コーティング物質は可塑剤または安定化剤またはその両方をさらに含む。
【００２５】
さらに別の実施形態において、ポリマーはポリエチレンオキシドポリマーを含む。
【００２６】
さらに別の実施形態において、ゲル化促進剤はポリエチレングリコールを含む。
【００２７】
さらに別の実施形態において、ポリマー対ゲル化促進剤の比は重量比で約１：９〜約９：１の間であり、好ましくは重量比で約３：７〜約７：３の間であり、より好ましくは重量比で約４：６〜約６：４の間である。
【００２８】
さらに別の実施形態において、錠剤は少なくとも約２ｋｐの硬度を有する。
【００２９】
さらに別の実施形態において、錠剤は約２ｋｐ〜約１０ｋｐの硬度を有する。
【００３０】
さらに別の実施形態において、錠剤は少なくとも約１２時間にわたる活性物質の持続した放出をもたらす。
【００３１】
さらに別の実施形態において、錠剤は非親水性の活性物質をさらに含む。
【００３２】
さらに別の実施形態において、錠剤は、異なる活性物質を有する少なくとも２つの異なるタイプの粒子を含む。
【００３３】
さらに別の実施形態において、錠剤内の粒子は、異なるコーティング物質を有する少なくとも２つの異なるタイプの粒子を含む。
【００３４】
さらに別の実施形態において、錠剤内の粒子の分布は非ランダムである。
【００３５】
さらに別の実施形態において、錠剤は多層錠剤である。
【００３６】
さらに別の実施形態において、多層錠剤の層の少なくとも２つは、異なる量の粒子または少なくとも２つの異なるタイプの活性物質を含む。
【００３７】
さらに別の実施形態において、錠剤内の粒子は錠剤のコア部に密集している。
【００３８】
さらに別の実施形態において、ポリマーはポリエチレンオキシドポリマーを含み、ゲル化促進剤はポリエチレングリコールを含む。
【００３９】
別の態様において、本発明は、修飾された錠剤を製造するための方法を提供する。この方法は、（１）（ａ）活性物質の放出を変化させるためのコーティング物質と接触している親水性の活性物質を含む少なくとも１つの粒子、（ｂ）ポリマー、および（ｃ）約２０℃の温度の水において約０．１グラム／ｍｌよりも大きい溶解性を有するゲル化促進剤、を含む配合物を混合すること、そして（２）配合物を圧縮して錠剤を製造することを含む。このような方法において、本明細書中に記載される物質はいずれも、錠剤を製造するために使用することができる。例えば、このような方法の１つの実施形態において、粒子は、活性物質および活性物質上に存在するコーティング物質を含む。別の例では、配合物を圧縮して錠剤にするときに錠剤が割れないように、コーティング物質は柔軟である。さらに別の例では、コーティング物質は疎水性である。
【００４０】
このような方法の１つの実施形態において、粒子は、コーティング物質を活性物質に噴霧することによって製造される。
【００４１】
別の実施形態において、ポリマーは、ステップ（１）においてゲル化促進剤とともに造粒される。
【００４２】
別の実施形態において、ポリマーおよびゲル化促進剤は、ステップ（１）において活性物質含有粒子とともに造粒される。
【００４３】
本発明のこれらの態様および他の態様は、本発明の下記の詳細な説明、添付された図面および付属する請求項から当業者には明らかとなろう。
【００４４】
（定義）
「徐放性錠剤」は、活性物質を、長期間にわたって、例えば、少なくとも８時間にわたって、好ましくは少なくとも約１２時間にわたって、より好ましくは少なくとも約１６時間にわたって、最も好ましくは約１８時間〜２４時間までにわたって、身体に放出することができる錠剤を示す。好ましくは、徐放性錠剤は、活性物質を錠剤から身体内に徐々に放出する。例えば、約１８時間〜２４時間にわたって活性物質を放出するように設計された徐放性錠剤は、好ましくは、実施例６Ａに記載される溶出試験法を使用して下記の溶出仕様を有する：４０％以下（例えば、重量比）の活性物質が１時間で放出され、約７０％〜８５％の活性物質が１２時間で放出され、約８０％以上の活性物質が２４時間の時点で放出されている。別の例では、（典型的には、活性物質の溶出が活性物質放出の７０％まで測定されるとき）、徐放性錠剤は、活性物質をほぼ直線的な０次の速度で放出するように設計される。
【００４５】
活性な顆粒またはペレットあるいはコーティング・ビーズまたはコーティング粒子の「サイズ」は、平均的な大きさを示し、レーザー回折サイズ測定装置分析またはＲｏ−Ｔａｐなどの機械的分粒装置のいずれかによって測定することができる。
【００４６】
別途示されない限り、下記に記載されるポリマー（例えば、ポリエチレンオキシドポリマー）またはゲル化促進剤（例えば、ポリエチレングリコール）の「分子量」の範囲は、（ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定される）重量平均分子量である。
【００４７】
用語「ｃｐｓ」または用語「センチポアズ」は粘度の単位であり、ミリパスカル秒に等しい。粘度はＢｒｏｏｌｆｉｅｌｄ粘度計または他の粘度計により測定される。例えば、Ｗａｎｇ（１９９８）、Ｃｌｉｎ．Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．１９：２５〜３１；Ｗａｎｇ（１９９４）、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２８：２５１〜６１；Ｃｏｏｋｅ（１９８８）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．４１：１２１３〜１２１６を参照のこと。
【００４８】
錠剤の「硬度」は、錠剤の物理的強度測定量である。使用前の貯蔵状態、輸送状態および取扱い状態のもとでの欠け、磨損または破壊に対する錠剤の抵抗性は、その硬度または「破砕強度」に依存する。錠剤の「破砕」強度または「引張り」強度は、半径方向の圧縮によって錠剤を破壊するために必要とされる力として定義される。そのような強度は、典型的には、多くの一般に入手可能な錠剤硬度試験装置のいずれかを使用して測定される。例えば、「Ｓｔｏｋｅｓ」型および「Ｍｏｎｓａｎｔｏ」型の硬度試験装置は、コイル・バネによって生じた力が直径に沿って錠剤に加えられるときに錠剤を破壊するために必要とされる力を測定する。「Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ」型硬度試験装置もまた、錠剤を破壊するために必要とされる、直径に沿って加えられる力を測定する。この場合、力は、アンビルに置かれた錠剤に対してプランジャーを押し付けるエアー・ポンプによって加えられる。電気的に操作される硬度試験装置、例えば、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置（これはまた「Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ」型として知られている）などを使用することができる。ＴＳ−５０Ｎ（岡田精工（株）、日本）；Ｂｉ（１９９６）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４４：２１２１〜２１２７もまた参照のこと。錠剤の硬度は、キロポンド（「ｋｐ」）の単位を含む様々な単位によって表すことができる。
【００４９】
本明細書中で使用される「ゲル化指数」または「ゲル化率」は、ゲル化した錠剤部分の割合を表す。ゲル化指数を計算する方法は、特に限定されないが、下記の計算方法を一例として挙げることができる。日本薬局方１２改正（以降、「ＪＰ」という）の崩壊試験法第２液を使用して、ゲル化試験を、ＪＰ溶出試験法第２法（パドル法）によって２５ｒｐｍのパドル速度で行うことができる。試験錠剤を所定の時間にわたって湿潤させる。その後、試験錠剤を所定の間隔で取り出して、ゲル層を除き、ゲルを形成していない部分の直径（Ｄ  ｏｂｓ）を測定することができる。このＤ  ｏｂｓ値から、ゲル指数（Ｇ）を計算することができる（下記の式を参照のこと）。
【数１】
0004853695.tif 000002
錠剤の直径を測定することの代わりとして、錠剤の体積、重量または厚さなどの他のパラメーターを測定して、ゲル化指数を計算することができる。
【００５０】
（発明の詳細な説明）
１つの態様において、本発明は、ゲル形成物質と、活性物質（例えば、コーティング物質と接触している活性物質）を含む少なくとも１つの粒子とを含む改良された錠剤を提供する。この場合、粒子は、錠剤からの活性物質の放出を変化させるために配合されている。ゲル形成物質は、改良された錠剤における活性物質含有粒子に対するマトリックス（すなわち、ゲル形成マトリックス）を形成している。いくつかの好ましい実施形態において、粒子は、活性物質と、活性物質上またはその周りに存在するコーティング物質とを含む。この場合、コーティング物質は、錠剤からの活性物質の放出を変化させる。ゲル形成マトリックスとコーティング物質を含む粒子との組合せにより、任意の所望する活性物質放出プロフィルを得ることができる。例えば、本発明の実施形態により、少なくとも８時間（好ましくは約１２時間〜２４時間まで）の錠剤からの親水性薬物の持続した放出がもたらされ得る。錠剤の最終的な使用に依存して、これらの錠剤は、典型的には、生理学的または薬理学的に受容可能な成分を含む。
【００５１】
ゲル形成物質は、（１）ポリマー、および（２）約２０℃の温度の水において約０．１グラム／ｍｌよりも大きい溶解性を有するゲル化促進剤、を含むことができる。ポリマーは水に不溶性であり、水を吸収したときに膨潤し得るマトリックス内の物質の網目構造を形成することに寄与する。ゲル化促進剤は、水を錠剤のゲル形成マトリックスのコア内に引き込み、それにより、錠剤が大腸に達する前に錠剤全体が実質的に完全にゲル化するのを可能にする親水性の基剤である。種々の形態および／またはタイプのポリマーおよびゲル化促進剤を使用して、ゲル・マトリックスのゲル化速度および／または浸蝕速度を変化させることができる。ポリマーおよびゲル化促進剤は、活性物質含有粒子の制御された放出パターンをもたらすように選択することができる。他の添加剤を、活性物質のゲル化パターンおよび／または放出パターンをさらに変化させるために配合することができる。
【００５２】
粒子は、錠剤からの活性物質（特に親水性の活性物質）の放出をさらに変化させるために配合される。典型的には、粒子は、活性物質と、活性物質上および好ましくはその周りに存在するコーティング物質とを含む。活性物質は任意の好適な形態であり得る。いくつかの実施形態において、活性物質は、結晶、顆粒、またはペレットの形態であり得る。活性物質のこれらの形態は、活性物質のいくつかのコーティング・プロセスを容易にし得る。さらに、粒子は、単一の活性物質の結晶（または顆粒またはペレット）を含むことができ、あるいは活性物質の結晶（または顆粒またはペレット）の複数を含むことができる。
【００５３】
別の態様において、錠剤は、パルス放出パターンまたは遅れた開始放出パターンを有するように設計される。これは、例えば、多層錠剤を設計することによって達成することができる。多層錠剤の異なる層は、異なる活性物質、異なる量の活性物質、異なる形態の活性物質、異なる量または種類のコーティング物質、異なる量または種類のゲル形成物質、その他を有することができる。
【００５４】
本発明の様々な実施形態が、図を参照することにより例示される。図に示されるように、活性物質含有粒子はランダム状に分布させることができ（例えば、図１Ａを参照のこと）、または非ランダム状に分布させることができる（例えば、図２Ａ〜図２Ｃを参照のこと）。
【００５５】
図１Ａには、本発明の実施形態による修飾型錠剤の多くの例うちの１つが例示されている。錠剤１０１は、複数の活性物質含有粒子１１と、粒子を取り囲むゲル形成物質１０とを含む。これらの活性物質およびゲル形成物質に関するさらなる詳細は、下記に記載される。
【００５６】
図１Ｂには、活性物質含有粒子１１（ａ）の拡大図が例示される。粒子１１（ａ）は、コア要素としての活性物質１２（ａ）と、活性物質１２（ａ）上およびその周りに存在するコーティング物質１３（ａ）とを含む。
【００５７】
図１Ｃには、別の活性物質含有粒子１１（ｂ）の、別の例の拡大図が例示されている。粒子１１（ｂ）は、複数の活性物質１２（ｂ）と、複数の活性物質１２（ｂ）上およびその周りに存在するコーティング物質１３（ｂ）とを含む。粒子１１（ｂ）はまた、複数の活性物質１２（ｃ）と、すべての活性物質１２（ｃ）上に存在するが、必ずしもその周りに存在する必要はないコーティング物質１３（ｂ）とを含む。図１Ｃに示されるように、複数の活性物質１２（ｂ）および１２（ｃ）をコーティング物質１３（ｃ）の全体に分散させることができる。
【００５８】
図２Ａには、本発明の実施形態による錠剤の、別の例が例示されている。錠剤１０２は、ゲル形成マトリックス１０内に、複数の異なるタイプの粒子１１、１６および１７を含む。各粒子は同じ形態または異なる形態を有することができる。例えば、粒子１１、１６および１７は、前に記載された粒子１１（ａ）または１１（ｂ）のいずれかの形態を有することができる。粒子１１、１６および１７は同じ活性物質を含むことができるが、異なる放出特性（例えば、異なる量または異なるタイプのコーティング物質）を有するように異なるように配合することもできる。あるいは、粒子１１、１６および１７は異なるタイプの活性物質を含むこともできる。例えば、錠剤１０２の外側表面に近い粒子１１は、消化管上部内への放出に好適であり得るが、錠剤１０２の内部領域における粒子１６および１７は、消化管下部内への放出に好適であり得る。さらにあるいは、粒子１１、１６および１７は、異なる量もしくはタイプの活性物質、または異なる量もしくはタイプのそれに対するコーティング物質を含むことができる。これらの粒子１１、１６および１７は錠剤内にランダム状に分布させることができ、または錠剤内に非ランダム状に分布させることができる。
【００５９】
図２Ｂには、本発明の実施形態による錠剤の、別の例が例示されている。錠剤１０３は、コア部分１０に粒子１１が含まれ、外側部分１５には粒子が含まれない多層錠剤である。それぞれの部分は、活性物質を含む粒子の放出をさらに制御するために、異なるタイプのゲル形成物質を含むことができる。このタイプの錠剤は、錠剤１０３からの活性物質の放出開始を遅らせるために特に有用である。例えば、薬物を結腸内でのみ放出させることは望ましいと考えられる。この例では、錠剤が消化管上部を通過するときに、外側部分１５が浸蝕され得る。錠剤が結腸に達したときには、外側部分は浸蝕されてなくなっており、コア部分のゲル形成物質の浸蝕が開始され、これにより結腸内への活性物質含有粒子の放出を生じさせることができる。
【００６０】
図２Ｃには、本発明の実施形態による錠剤の、さらに別の例が例示されている。錠剤１０４は３つの層を含む。コア部分１０が活性物質含有粒子１１を含み、中間部分１４が活性物質含有粒子１６を含み、外側部分１８は粒子を含まない。粒子１１および１６は、異なる放出特性を有するように変化させることができる。例えば、粒子１１および１６は、異なる量または異なるタイプのコーティング物質を有することができる。粒子１１および１６はまた、異なるタイプの活性物質を含むことができる。錠剤の部分１１、１４および１８はそれぞれ、錠剤からの粒子の放出をさらに制御するために、異なる量またはタイプのゲル形成物質を含むことができる。
【００６１】
図１および図２に示される本発明の実施形態は単なる例示であり、他の変化形態が当業者によって容易に明らかにされ得る。例えば、錠剤の実施形態には、活性物質含有粒子に加えて、未処理の活性物質（例えば、コーティング物質を有しない活性物質または粉末状態の活性物質）をさらに含むことができる。
【００６２】
Ｉ．活性物質およびペレット化／造粒化開発
任意の好適な活性物質を、本発明の実施形態に含めることができる。好ましくは、活性物質は薬物である。しかしながら、活性物質は、必ずしも薬物に限定されず、栄養学的添加物（例えば、ビタミン）、プラセボ、または試薬（例えば、診断試薬、放射線造影試薬、または磁気造影試薬）であり得る。
【００６３】
１つの実施形態において、活性物質は親水性であり、約２５℃の温度において少なくとも約３０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。任意選択で、親水性の活性物質は、約２５℃の温度において、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約３００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約４００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約５００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約６００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約７００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約８００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約９００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約１，０００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約１，２００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約１，５００ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。親水性活性物質の例には、セビメリンＨＣｌ、プソイドエフェドリンＨＣｌ、マレイン酸ピリラミン、フェンメトラジンＨＣｌ、硫酸ヒオスチアミン、エドホニウムＨＣｌ、コハク酸ドキシラミン、ヒドロキシジンＨＣｌ、フルフェナズンＨＣｌ、ナイアシンアミドなどが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、錠剤の有効成分は、（＋／−）−ｃｉｓ−２−メチルスピロ［１，３−オキサチオラン−５，３’−キヌクリジン］塩酸塩半水塩であり、これはまた、ＳＮＩ−２０１１、セビメリン塩酸塩、ＡＦ１０２Ｂ、ＳＮＤ−５００８、およびＦＫＳ−５０８として知られている。ＳＮＩ−２０１１はアセチルコリンの厳密なアナログである。例えば、Ｉｇａ（１９９８）、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８：３７３〜３８０；Ｉｗａｂｕｃｈｉ（１９９４）、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．３２８（３）：３１５〜２５を参照のこと。これは、例えば、雪印乳業（株）（日本、東京都新宿区）によって販売されている。ＳＮＩ−２０１１のキヌクリジン塩誘導体アナログもまた使用することができる。ＳＮＩ−２０１１およびアナログは非常に水溶性の薬物であり、２５℃で約１，４００ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。セビメリン塩酸塩は２５℃で７６６ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。それらは、様々な外分泌腺における特定のムスカリン様受容体に特異的に結合する。それらは、シェーグレン症候群患者における、口腔乾燥症および乾燥角結膜炎に対して有益な効果を示している。例えば、Ｉｗａｂｕｃｈｉ（１９９４）、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５：１２３〜１２９を参照のこと。
【００６５】
好ましくは、１８時間〜２４時間の長期間の放出を達成し得る、これらの薬物および他の薬物の日用量が錠剤に配合される。典型的には、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または任意選択で約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または任意選択で約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または任意選択で約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの活性物質（例えば、セビメリン塩酸塩）が錠剤に配合される。この投薬量は、活性物質の１日に１回の服用に合わせることができる。典型的には、活性物質そのものの重量パーセントは、錠剤総重量の約０．５％〜約５０％であり得る。
【００６６】
別の実施形態において、活性物質は非親水性（例えば、疎水性）であり得るか、または約２５℃の温度で、例えば、３０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌよりも少ない水溶性を有し得る。
【００６７】
さらに別に実施形態において、活性物質は、長期間にわたって水またはゲル形成マトリックスと接触している場合に不安定である（例えば、水分または酸化の影響を受けやすい）薬物である。このような活性物質は、物理的および／または化学的なバリア（例えば、コーティング物質）を活性物質上またはその周りに有することによって有益にすることができる。不安定な薬物の例には、エフロトマイシン、ミルベマイシン類、チロシン誘導体、アベルメクチン類、イベルメクチン、モチマイシン、ゴルジノマイシン、およびその他などの抗生物質薬物が挙げられる。
【００６８】
任意の他の好適な活性物質を、本発明の実施形態に含めることができる。例えば、そのような活性物質には、例えば、インドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックＮａ、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウムなどの消炎剤、解熱剤、抗痙攣剤および／または鎮痛剤；イソニアジド、塩酸エタンブトールなどの抗結核薬；硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、塩酸アミトリプチリン、ネオマプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、ジルチアゼム（商標）などの心臓循環系薬物；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミドなどのビタミン類；アロプリノール、コルヒチン、プロベネシドなどの抗痛風剤；アモバルビタール、ブロモワレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラールなどの催眠鎮静薬；フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、チオテパなどの抗悪性腫瘍剤；フェニルプロパノールアミン、エフェドリンなどの抗うつ薬；アセトヘキサミド、インスリン、トルブタミドなどの糖尿病薬；ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレンなどの利尿薬；アミノフィリン、フマル酸フォルモテロール、テオフィリンなどの気管支拡張薬；リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；硝酸キニジン、ジギトキシン、塩酸プロパフェノン、プロカインアミドなどの抗不整脈薬；アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸ジブカインなどの表面麻酔薬；フェニトイン、エトスクシミド、プリミドンなどの抗てんかん薬；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンなどの合成副腎皮質ステロイド類；ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトールなどの消化器官用薬物；インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、ホパンテン酸カルシウムなどの中枢神経系用薬物；プラバスタチンナトリウムなどの高脂血症治療剤；塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、ジョサマイシンなどの抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。上記薬物の中で代表的な薬物として、塩酸ニカルジピン、ＳＮＩ−２０１１、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸フェニルプロパノールアミン、インドメタシン、塩酸カリウム、ジアゼパムテオフィリン、ベラパミル、モルヒネなどが挙げられる。
【００６９】
本発明の実施形態において、活性物質は任意の好適な形態であり得る。例えば、活性物質は、粒子、粉末、結晶、顆粒（すなわち、活性物質のより小さい単位の集合体、これはまたペレットと呼ばれる）の形態であり得る。活性物質をコーティングして粒子を製造するために使用される方法に依存して、活性物質は購入時のまま（粉末または結晶の形態で）使用することができ、あるいは活性物質の顆粒またはペレットを得るために加工することができる。例えば、コーティングされた活性物質含有粒子を形成させるために、活性物質の顆粒またはペレットがコーティング物質で噴霧コーティングされる場合、活性物質は、好ましくは、コーティング・プロセスに対する活性物質の化学的または物理的な特性を改善するために、造粒またはペレット化される。いくつかのコーティング・プロセスについては、活性物質が、比較的大きい密度または硬度、そして比較的低い脆さおよび表面積を有する顆粒またはペレットの形態であることが好ましい場合がある。
【００７０】
活性物質は、この分野で知られている任意の好適な方法を使用してペレット化または造粒することができる。ペレット化または造粒は、小さい粒子を集めて、元の粒子が依然として確認され得るより大きい永続的な集合体にするサイズ拡大プロセスとして、一般には定義される。図３には、活性物質の１つの実施形態（例えば、セビメリンＨＣｌ）を用いてペレット化または造粒化を開発する概略の、多くの例のうち１つが例示される。造粒の前に、結合剤を、造粒プロセスを改善するために活性物質に添加することができる。好適な結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシドとポリエチレングリコールとの混合物、アラビアゴム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、予備ゼラチン化デンプン、ゼイン、デンプンなどが挙げられる。他の添加剤を造粒時に添加することができる。これらには、例えば、甘味剤、芳香剤、着色剤、抗酸化剤などが挙げられる。
【００７１】
任意選択で、水または他の溶媒を、造粒プロセスを助けるために添加することができる。水または溶媒の添加量は、例えば、造粒プロセスの選択に依存するが、当業者によって容易に決定することができる。水または他の溶媒は、造粒プロセス時の任意の好適な時点で添加することができる。例えば、結合剤を溶媒（例えば、水）と混合して、結合剤の溶液を作製することができ、その後、この結合剤溶液を活性物質に噴霧することができる。あるいは、結合剤溶液の粘度が大きすぎて、活性物質に均一に噴霧することができない場合、活性物質の顆粒またはペレットの均一なパターンを製造するために、最初に結合剤を活性物質と混合し、次いで水または他の溶媒を噴霧することが望ましい場合がある。
【００７２】
任意の好適な造粒方法を、活性物質を含む粒子を製造するために使用することができる。定義により、造粒は、小さい粒子を集めて、より大きい永続的な集合体にし、それらを自由に流れる状態にするサイズ拡大の任意のプロセスである。例えば、湿式造粒法または乾式造粒法のいずれかを使用することができる。
【００７３】
乾式造粒は、熱および溶媒を使用することなく配合物を造粒することをいう。乾式造粒技術は、一般にはスラッギングまたはロール圧密化を含む。スラッギングは、配合物を乾式混合すること、および圧縮成形機で配合物を大きい錠剤またはスラグに圧縮することからなる。得られた錠剤またはスラグは、顆粒にするために粉砕される。ローラー圧密化はスラッギングと類似しているが、ローラー圧密化では、ローラー圧密機が打錠機の代わりに使用される。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄ．Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ編、Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１０２頁〜１０３頁（１９９７）を参照のこと。乾式造粒は、いくつかの場合において、例えば、活性物質が熱または溶媒の影響を受けやすいときには、有用である。
【００７４】
あるいは、湿式造粒を使用することができる。湿式造粒では、溶媒および結合剤が、典型的には、配合物に添加され、顆粒のより大きい集合体が得られる。造粒時の温度は、任意の好適な点に設定することができるが、一般には、配合物のいずれの成分の融点も超えない。典型的には、混合物は約３５℃〜約６５℃の温度で、約２０分間〜約９０分間にわたって、造粒される。その後、顆粒は、典型的には、好適な期間（例えば、１時間またはそれ以上の時間）にわたって空気乾燥される。
【００７５】
好ましくは、活性物質は高剪断混合機造粒（「ＨＳＧ」）または流動床造粒（「ＦＢＧ」）を用いて造粒される。これらの造粒プロセスはともに、大きくなった顆粒またはペレットをもたらすが、使用される装置およびプロセス操作機構が異なる。ＨＳＧでは、混合および湿式塊状化が、インペラーおよびチョッパーによる大きな機械的攪拌によって行われる。湿らされた物質の混合、高密度化、および凝集が、インペラーにより発揮される剪断力および圧密化力によって達成される。チョッパーの主な作用は塊をより小さい断片に切断して、液体結合剤の分布を助けることである。液体結合剤は、より均一な液体分布を達成するために、ボウルに注入されるか、または粉末に噴霧されるかのいずれかである。
【００７６】
一方、流動化は、細かい固体が、ガスとの接触により、流体様の状態に移行させられる操作である。一定のガス速度において、流体は粒子を支え、これにより巻き込みを伴うことなく運動の自由度を粒子に与える。そのような流動床は、激しく沸騰している流体に類似しており、固体粒子は、ガス速度を増大させる極めて著しい乱流運動を受けている。したがって、流動床造粒は、結合剤溶液を粉末の流動床に噴霧して、より大きい顆粒を形成させることによって、顆粒が流動床において製造されるプロセスである。結合剤溶液は、例えば、任意の好適な様式（例えば、上部または底部）に配置された吹付け器から噴霧することができる。噴霧位置および噴霧速度は、使用される活性物質および結合剤の性質に依存するが、当業者によって容易に決定することができる。
【００７７】
これらの造粒技術は、市販の装置を使用して行うことができる。例えば、ＨＳＧは、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄ  ＧＰ１／ＳＰジェネラル・プロセッサーを使用して行うことができる。活性物質の性質に依存して、ＨＳＧプロセスが好ましい。例えば、セビメリンＨＣｌが、ＨＳＧプロセスまたはＦＢＧプロセスのいずれかを使用して造粒された場合、ＨＳＧプロセスは、ＦＢＧプロセスよりも高密度のセビメリンＨＣｌの顆粒または粒子をもたらすことが見出された。
【００７８】
任意選択で、造粒された活性物質は粉砕することができる。粉砕は、任意の市販の装置（例えば、０．０３９インチのふるいを備えたＣｏｍｉｌ）を使用して行うことができる。ふるいの網目サイズは、所望する活性物質の顆粒または粒子のサイズに依存して選択することができる。典型的には、網目サイズは、０．３３１インチのふるい（２０メッシュ）〜０．００６インチのふるい（１００メッシュ）の範囲にすることができる。粉砕プロセスは、比較的均一な活性物質の顆粒をもたらすことを助ける。造粒された活性物質が粉砕された後、所望する場合には、活性物質は（例えば、空気中で）さらに乾燥させることができる。
【００７９】
典型的には、活性物質の顆粒またはペレットの平均サイズは、約５０μｍ〜約３ｍｍの範囲に、または任意選択で約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲に、または任意選択で約３００μｍ〜約１ｍｍの範囲にすることができる。典型的には、活性物質の顆粒または粒子の嵩密度またはタップ密度は約０．１ｇ／ｍｌ〜約１．５ｇ／ｍｌの範囲であり、任意選択で約０．３ｇ／ｍｌ〜約０．８ｇ／ｍｌの範囲であり、任意選択で約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌの範囲である。嵩密度は、米国薬局方の方法に基づいて測定される（米国薬局方、第ＸＸＩＶ版、１９１３頁〜１９１４頁、試験方法＜６１６＞を参照のこと。これは参照により本明細書中に組み込まれる）。
【００８０】
ＩＩ．活性物質およびコーティング物質を含む粒子の調製
活性物質（購入時のまま、またはペレット化されたもの）は、コーティング物質を有する粒子を得るために加工される。この場合、コーティング物質は、活性物質の放出を変化させるために活性物質と接触している。例えば、粒子は、図１Ｂまたは図１Ｃに示されるように、活性物質と、活性物質上またはその周りに存在するコーティング物質とを含む。有利なことに、活性物質のこの物理的／化学的な修飾により、錠剤からの活性物質の改善された持続的放出または制御的放出がもたらされる。活性物質の放出パターンを制御することに加えて、カプセル化、造粒、および／またはポリマー・コーティングの技術を使用する活性物質の物理的修飾は、胃の抵抗性および味覚の遮蔽だけでなく、個体間、個体内変動が小さくなる、胃が空であることおよび腸通過時間の影響が非常に低下する、ｐＨ、粘度ならびにその結果としての食物および身体位置の影響が低下するなどの多くの利点を有する。
【００８１】
任意の好適なコーティング物質を本発明の実施形態とともに使用することができる。例えば、コーティング物質は、天然ポリマー、半合成ポリマーまたは合成ポリマーであり得る。これらには、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート膜、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリル酸、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸／グリコール酸）、ポリジメチルシリコーン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリ（エチレン／酢酸ビニル）、ポリ（エチレン／ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリウレア、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
１つの実施形態において、コーティング物質は親水性が活性物質よりも小さく、その結果、コーティング物質により、錠剤を介する親水性の活性物質の拡散が阻害される。典型的には、水に不溶性であるコーティング物質または疎水性のコーティング物質を使用することができる。疎水性のコーティング物質の例として、エチルセルロース、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリビニルアセテート、酢酸セルロースポリマーなどが挙げられる。別の実施形態において、コーティング物質は、圧縮された錠剤が製造されるときの圧縮圧に耐えるために柔軟であるように柔軟である。錠剤は、一般には、少なくとも約２ｋｐの硬度に、典型的には約２ｋｐ〜約１０ｋｐの硬度に圧縮される。したがって、コーティング物質は、好ましくは、少なくとも約２ｋｐの錠剤圧縮のときに錠剤の変形（例えば、ひび割れまたは破壊）を生じないように、十分な柔軟性、可塑性または弾性を含む。可塑剤を、コーティング物質の柔軟性を増大させるためにコーティング物質に含ませることができる。可塑剤の例として、安息香酸ベンジル、クロロブタノール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クリセリン、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。任意選択で、アラビアゴム、ベントナイト、シクロデキストリン、グリセリンモノステアラート、プロピレングリコール、白ロウまたは黄ロウ、キサンタンガムなどの安定化剤をコーティング物質に加えることができる。
【００８３】
これらのコーティング物質のいくつかは水性のポリマー分散物の形態であり、市販されている。例えば、これらには、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）（エチルセルロース）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ／ＮＥ（ポリアクリル酸ポリマー）およびコリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）（登録商標）ＳＲ（ポリビニルアセテート）などが含まれる。典型的には、これらの市販のコーティング物質は可塑剤および／または安定化剤を含む。
【００８４】
コーティング方法の選択に依存して、単一の活性物質の結晶または顆粒あるいは複数の活性物質の結晶または顆粒を、単一の粒子を得るためにコーティングすることができる。例えば、図１Ｂに関して、粒子１１（ａ）は、単一の活性物質の結晶または顆粒１２（ａ）と、活性物質上およびその周りに存在するコーティング物質１３（ａ）とを含むことができる。このような粒子は、例えば、コーティング物質を活性物質の個々の結晶または顆粒に噴霧することによって製造することができる。図１Ｃに関する別の例では、粒子１１（ｂ）は、複数の活性物質（粉末、結晶、または顆粒）１２（ｂ）および１２（ｃ）と、活性物質上またはその周りに存在するコーティング物質１３（ｂ）とを含むことができる。図１Ｃに示されるような粒子は、例えば、コーティング物質を活性物質の粉末または結晶またはペレットに塗布し、次いでコーティングされた混合物を切断（および任意選択で粉砕）して粒子にすることによって製造することができる。活性物質およびコーティング物質を含む粒子はまた、本明細書中では、ビーズまたはコーティング（された）ビーズまたはコーティング（された）粒子と呼ばれる。
【００８５】
任意の好適なコーティング方法を、活性物質と、活性物質上またはその周りに存在するコーティング物質とを含む粒子を製造するために使用することができる。例えば、Ａ型またはＢ型のいずれかのコーティングまたはカプセル化のプロセスを使用することができる。
【００８６】
Ａ型のプロセスは、単純もしくは複雑なコアセルベーション、液体媒体中での界面重合、液体中での乾燥、液体媒体中での熱およびイオンによるゲル化、または液体媒体中での脱溶媒和の技術を含む。Ａ型プロセスの１つの実施形態において、コアセルベーション法を使用することができる。単純なコアセルベーション法および複雑なコアセルベーション法ではともに、水相が連続相として利用される（例えば、Ｅｒｔａｎ（１９９７）、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１４：３７９〜３８８；Ｔｕｎｃｅｌ（１９９６）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５１：１６８〜１７１を参照のこと）。さらに、水溶性ポリマーをコアセルベーション法において使用することができる。典型的なコーティング・ポリマーまたはマイクロカプセル化ポリマーには、例えば、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、およびポリウレアなどが挙げられる。
【００８７】
別の実施形態において、界面重合法を使用することができる。このプロセスでは、カプセル化される活性物質を含む粒子を含む不連続相と、コーティングフィルム用の連続相との、２つのポリマーモノマー懸濁物が使用される。この２つのモノマーはコア部と連続相との界面で反応し、制御されたプロセス条件のもとで重合を生じさせる。
【００８８】
さらに別の実施形態において、相分離技術を使用することができる（例えば、Ｍａｎｄａｌ（１９９８）、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２４：６２３〜６２９を参照のこと）。この技術では、不連続相のポリマーが、一般に、溶媒の連続相から相分離するか、または脱溶媒和される。不連続相のこのポリマーは、ポリマー壁としての液滴または固体粒子などのリザーバーの周りに析出する。このポリマーは、温度差によって、または第２のポリマーを導入することによって、または溶媒を蒸発させることによって、そのいずれかで析出させることができる。
【００８９】
Ｂ型のプロセスでは、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床コーティング、噴霧乾燥、パン・コーティング、および噴霧コーティング、静電的堆積、遠心押出し、スピニング・ディスクまたは回転懸濁分離、液気界面または固気界面での重合、溶媒抽出浴内への加圧押出しまたは噴霧の技術が利用される。パン・コーティングは、錠剤の多層コーティングのために利用することができる（例えば、Ｈｅｉｎａｍａｋｉ（１９９７）、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２：３５７〜３６４を参照のこと）。流動床コーティング（これはＷｕｒｓｔｅｒコーティングと呼ばれる）および噴霧乾燥の技術もまた、活性物質をコーティングするために利用することができる（例えば、Ｊｏｎｏ（１９９９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）、４７：５４〜６３；Ｍｉｙａｍｏｔｏ（１９９７）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）、４５：２０４３〜２０５０を参照のこと）。
【００９０】
好適なコーティング・プロセスの選択は、活性物質、コーティング物質などの物理的および化学的な特性に依存するが、当業者によって決定することができる。例えば、噴霧システムが、活性物質をコーティングするために使用される場合、噴霧システムのノズルの閉塞を生じさせ得る大きいタック（ｔａｃｋ）をその処方に有しないコーティング物質を使用することが望ましいと考えられる。
【００９１】
コーティング物質により、十分な拡散または保護バリアが活性物質にもたらされる限り、任意の好適な量のコーティング物質を活性物質に塗布することができる。典型的には、約２０％〜約１５０％のコーティング物質が活性物質の顆粒に塗布される。この場合、％コーティングは、活性物質顆粒（ならびに顆粒中の結合剤および他の物質）の量に対するコーティング・ポリマーの使用量の％比（ｗ／ｗ）を意味する。好ましくは、約３０％〜約８０％のコーティングが施される。より好ましくは、約４０％〜約６０％のコーティングが施される。
【００９２】
コーティング物質の塗布量に依存して、粒子の平均サイズは、例えば、約５０μｍ〜約５ｍｍの範囲に、または任意選択で約１００μｍ〜約３ｍｍの範囲に、または任意選択で約３００μｍ〜約２ｍｍの範囲にすることができる。典型的には、これらの粒子の嵩密度またはタップ密度は、コーティングされていない活性物質の顆粒またはペレットよりもわずかに大きい。例えば、粒子の嵩密度またはタップ密度は、約０．１ｇ／ｍｌ〜約５ｇ／ｍｌの範囲で、任意選択で約０．３ｇ／ｍｌ〜約３ｇ／ｍｌの範囲で、任意選択で約０．５ｇ／ｍｌ〜約１．０ｇ／ｍｌの範囲であり得る。好ましくは、粒子は丸く、一様で、かつ滑らかである。また好ましくは、粒子は比較的強いが、それでも柔軟である。
【００９３】
任意の好適な量の活性物質含有粒子を、最終的な配合物に含ませることができる。典型的には、錠剤の総重量に対する重量比で、約５％〜約６０％の活性物質含有粒子が含まれる。活性物質含有粒子の好適な量の選択は、所望する投薬量に依存するが、当業者によって容易に決定することができる。
【００９４】
ＩＩＩ．ゲル形成物質、および錠剤を製造するための、ゲル形成物質と活性物質含有粒子との混合
その後、活性物質含有粒子はゲル形成物質と混合され、そして粒子を傷つけることなく圧縮され、この最終混合物は錠剤になる。ゲル形成物質は、粒子に対するマトリックスを形成し、ポリマーおよびゲル化促進剤を含む。ポリマーは、水を吸収したときに錠剤のマトリックスが膨潤するための、構造的基礎をもたらす。ゲル化促進剤は、ゲル形成マトリックスのコア内に水を引き込み、それにより錠剤全体の実質的なゲル化を可能にする親水性の基剤である。ゲル化促進剤を含むことにより、ゲル形成マトリックスは、消化管上部内に留まっているときに実質的に完全なゲル化を受けるために水を吸収し、そして一定した浸蝕を受ける消化管下部内に移動し、これにより活性物質含有粒子を連続的に放出する。
【００９５】
ゲル形成マトリックス内のポリマーは、結腸を含む消化管下部に向かって移動しているときに錠剤がその形状を多少なりとも保持し、これにより、食物の消化に伴う消化管の収縮力に耐えることができる、ゲル化状態での粘度を含む、物理的特性を有する。ポリマーの性質は、その分子量、粘度などに依存する。本発明において使用されるポリマーは、典型的には、平均分子量が約０．５×１０6ダルトン〜１０×１０6ダルトンの範囲にあり、より典型的には約１×１０6ダルトン〜８×１０6ダルトンの範囲にある。好ましくは、ゲル形成物質におけるポリマー成分は平均分子量が少なくとも約１×１０6ダルトンであり、粘度が約２５℃の温度で１％水溶液において少なくとも約１，０００ｃｐｓである（すなわち、１重量％のＰＥＯが水に添加された場合、ＰＥＯを含有する水溶液は少なくとも約１，０００ｃｐｓの粘度を有する）。より好ましくは、ポリマーは平均分子量が少なくとも約２×１０6ダルトンであり、さらにより好ましくは約５×１０6ダルトン〜約１０×１０6ダルトンである。所望する場合には、２つ以上のポリマーの任意の混合物を、ゲル形成物質に含ませて使用することができる。
【００９６】
そのようなポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）［例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＲＳ−３０３（平均分子量：７×１０6；粘度：７５００〜１００００ｃｐｓ、Ｈ2Ｏにおいて１％、２５℃）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（平均分子量：５×１０6；粘度：５５００〜７５００ｃｐｓ、上記と同じ条件下）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１（平均分子量：４×１０6；粘度：１６５０〜５５００ｃｐｓ、上記と同じ条件下）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ（平均分子量：２×１０6；粘度：２０００〜４０００ｃｐｓ、Ｈ2Ｏにおいて２％、２５℃）、これらはすべてＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社の商品名である］；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）［例えば、メトローズ９０ＳＨ１００００（粘度：４１００〜５６００ｃｐｓ、Ｈ2Ｏにおいて１％、２０℃）、メトローズ９０ＳＨ５００００（粘度：２９００〜３９００ｃｐｓ、上記と同じ条件下）、メトローズ９０ＳＨ３００００（粘度：２５０００〜３５０００ｃｐｓ、Ｈ2Ｏにおいて２％、２０℃）、これらはすべて信越化学工業（株）社の商品名である］；ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）［例えば、サンローズ  Ｆ−１５０ＭＣ（平均分子量：２×１０5；粘度：１２００〜１８００ｃｐｓ、Ｈ2Ｏにおいて１％、２５℃）、サンローズ  Ｆ−１０００ＭＣ（平均分子量：４２×１０4；粘度：８０００〜１２０００ｃｐｓ、上記と同じ条件下）、サンローズ  Ｆ−３００ＭＣ（平均分子量：３×１０5；粘度：２５００〜３０００ｃｐｓ、上記と同じ条件下）、これらはすべて日本製紙（株）社の商品名である］；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）［例えば、ＨＥＣダイセルＳＥ８５０（平均分子量：１４８×１０4；粘度：２４００〜３０００ｃｐｓ、Ｈ2Ｏにおいて１％、２５℃）、ＨＥＣダイセルＳＥ９００（平均分子量：１５６×１０4；粘度：４０００〜５０００ｃｐｓ、上記と同じ条件下）、これらはすべてダイセル化学工業（株）社の商品名である］；カルボキシビニルポリマー［例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９４０（平均分子量：約２５×１０5；Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．社の商品名である］などが挙げられる。
【００９７】
好ましい実施形態において、ＰＥＯがゲル形成物質の一部として使用される。薬物の長時間（例えば、１２時間以上）にわたる連続した放出が所望される場合には、高分子量（好ましくは、４×１０6ダルトンを超える平均分子量）を有するか、または高粘度（好ましくは、２５℃の水において１％の濃度で３０００ｃｐｓを超える粘度）を有するポリマーが好ましい。
【００９８】
ゲル形成物質の別の成分はゲル化促進剤である。ゲル化促進剤は、室温（約２０℃）で水において０．１ｇ／ｍｌよりも大きい溶解性を有する、少なくとも１つの賦形剤であり得る。ゲル化促進剤は、水を錠剤のコア内に浸透させることができる。ゲル化促進剤の水における溶解性が大きいほど、ゲル化促進剤は、錠剤のコア内への浸透を可能にすることにおいて効果的である。好ましくは、ゲル化促進剤は、室温（約２０℃）の水において、少なくとも約０．２ｇ／ｍｌの水溶性を有し、より好ましくは約０．２５ｇ／ｍｌの水溶性を有し、最も好ましくは少なくとも約０．３ｇ／ｍｌの水溶性を有する。
【００９９】
そのようなゲル化促進剤の例には、種々の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非常に親水性のポリマーが挙げられ、例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００およびＰＥＧ２００００およびその他（これらは、例えば、日本油脂（株）社によって製造される）またはそれらの混合物が含まれる。ゲル化促進剤として使用され得る他の非常に親水性のポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０（商標）、ＰＶＰ  Ｋ９０（商標）、これらはＢＡＳＦ社から得られる）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど；Ｄ−ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；スクロース、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えば、デキストラン４０）、グルコースなどの糖；ポリオキシエチレン−硬化ひまし油（ＨＣＯ；例えば、ＢＡＳＦ社によって製造されるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（商標）、日光ケミカルズ（株）社によって製造されるＨＣＯ−４０（商標）およびＨＣＯ−６０（商標））、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（例えば、旭電化工業（株）社によって製造されるＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（商標））、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ；例えば、関東化学（株）社によって製造されるＴｗｅｅｎ８０）などの界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなどの塩類；クエン酸、酒石酸などの有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジンなどのアミノ酸；メグルミンなどのアミノ糖が挙げられる。
【０１００】
好ましい実施形態において、ＰＥＧがゲル化促進剤として使用される。典型的には、本発明の実施形態において使用されるＰＥＧは約４×１０2ダルトン〜約２×１０4ダルトンの平均分子量を有する。好ましくは、約４００ダルトン〜約１５００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧが使用される。
【０１０１】
薬物がヒト結腸内に確実に放出されるためには、ゲル化した調製物の一部分が、投与後の少なくとも６時間〜８時間の遅くまでも、好ましくは投与後の少なくとも１２時間の遅くまでも結腸内に引き続き留まっていることが望まれる。そのような性質を有する錠剤を提供するためには、調製物の体積、ポリマーの種類、ならびに活性物質の性質および量、ならびに（調製物のコア内への水の浸透を確実にするための）ゲル化促進剤の性質および量に依存するが、配合物が調製物の総重量の約５重量％〜約８５重量％（好ましくは約２０重量％〜約７０重量％、より好ましくは約４０重量％〜約６０重量％）のゲル形成物質（例えば、一緒にされたポリマーおよびゲル化促進剤）を含有することが一般には好ましい。このポリマーの量が上記レベルよりも少ない場合、調製物は消化管内における浸蝕に耐えられないと考えられ、したがって活性物質の持続した放出を達成することができない。
【０１０２】
ポリマーに対するゲル化促進剤の割合は、活性物質の特性（溶解性、治療効力など）および活性物質の含有量、ゲル化促進剤自体の溶解性、使用されるポリマーの特性、投与時における患者の状態、ならびに他の要因に依存する。しかしながら、ヒト患者に投与する場合、ポリマー対ゲル化促進剤の割合は、錠剤が投与後の約４時間〜５時間で実質的に完全なゲル化を達成することができるようにされる。好ましくは、錠剤中のゲル化促進剤の量は、錠剤が、上記の定義の節で示されるゲル化試験に従って２時間後に少なくとも約７０％（好ましくは少なくとも約８０％）のゲル化またはゲル化指数を達成することができようにされる（欧州特許公開ＥＰ０６６１０４５Ａ１もまた参照のこと、これは参照により本明細書中に組み込まれる）。ゲル化促進剤の含有量が少なすぎる場合、調製物のコア内への必要なゲル化が進行せず、その結果、結腸における活性物質の放出が不十分になる。一方、ゲル化促進剤の含有量が多すぎる場合、ゲル化がより短い時間で進行するが、得られるゲルは非常に壊れやすくなるので、活性物質の放出が早くなりすぎ、したがって、十分な徐放性を保証することができない。
【０１０３】
したがって、ポリマー対ゲル化促進剤の比率は、一般には約０．１：９９．９〜約９９．９：０．１の間であり、または重量比で約１：９９〜約９９：１の間であり、または重量比で約１：９〜約９：１の間であり、または重量比で約３：７〜約７：３の間であり、または重量比で約４：６〜約６：４の間であり、または重量比で約３：４〜約４：３の間である。典型的には、ポリマーの割合が配合物中で増大すると、活性物質の放出速度が遅くなることが認められ得る。しかしながら、ポリマー（すなわち、ＰＥＯ）およびゲル化促進剤（すなわち、ＰＥＧ）の特定の組合せにより、ＰＥＯ含有量を約３：４〜約４：３のＰＥＧ：ＰＯＥ比よりも増大させたときには、活性物質の放出がさらには遅れないことが認められた。活性物質含有粒子の放出特性は、錠剤の配合物におけるポリマー対ゲル化促進剤の比率を調節することによって操作することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマーなどのポリマーを錠剤配合物に添加して、活性物質の放出パターンを調節し、したがってプログラムすることができる。
【０１０５】
所望する場合には、本発明の調製物は、適量の他の薬学的に受容可能な添加剤を含むことができ、例えば、ビヒクル（例えば、ラクトース、マンニトール、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプンおよび結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびアラビアゴム）、膨潤化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、および無水リン酸水素カルシウム）、流動化剤（例えば、水和シリカ、軽質無水ケイ酸、および乾燥した水酸化アルミニウム・ゲル）、着色剤（例えば、黄色酸化第二鉄および酸化第二鉄）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スクロース脂肪酸エステル）、コーティング剤（例えば、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース）、芳香剤（例えば、ｌ−メントール、ハッカ油、およびウイキョウ油）、および保存剤（例えば、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ｐ−安息香酸メチル、およびｐ−安息香酸エチル）などを含むことができる。
【０１０６】
任意の好適な方法を、活性物質含有粒子およびゲル形成物質（例えば、ポリマーおよびゲル化促進剤）を含む配合物を混合するために使用することができる。例えば、直接的な圧縮成形法または造粒法（湿式または乾式）を使用することができる。
【０１０７】
１つの実施形態において、活性物質含有粒子およびゲル形成物質は一緒にされ、そして混合物を直接圧縮して錠剤にすることができる。典型的には、１つ以上のビヒクルまたは添加剤を混合物に添加して、流動特性および圧縮成形特性を改善することができる。このような添加剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤、芳香剤、または甘味剤が挙げられる。直接的な圧縮は、コスト、時間、運転速度および装置類の縮小化；活性物質−賦形剤の相互作用の防止、および活性物質の不安定性の低下などの利点を有する。直接的な混合またはスラッギングによってもまた、有機溶媒による考えられる汚染を除くことができる。
【０１０８】
別の実施形態においては、湿式造粒プロセスを、配合物の１つ以上の成分を混合するために使用することができる。例えば、高剪断造粒プロセスまたは流動床造粒プロセスを使用することができる。任意の好適な市販の造粒装置をこれらのプロセスにおいて使用することができる。
【０１０９】
さらに別の実施形態においては、乾式造粒プロセスを、配合物の１つ以上の成分を混合するために使用することができる。例えば、スラッギングまたはローラー圧密化を使用することができる。湿式および乾式の両方の造粒プロセスおよび造粒装置は上記に詳しく記載されている。
【０１１０】
造粒法が使用される場合、配合成分のいくつかを、圧縮の前に部分的に造粒することができ、または配合成分のすべてを圧縮の前に造粒することができる。例えば、ゲル形成物質の成分の一部またはすべてを、活性物質含有粒子を混合する前に造粒することができる。別の実施形態では、ゲル形成物質のポリマー成分（例えば、ＰＥＯ）を、ゲル化促進剤および／または粒子との混合の前に造粒することができる。さらに別の実施形態では、ゲル形成物質のゲル化促進剤を、ポリマーおよび／または粒子との混合の前に造粒することができる。さらに別の実施形態では、活性物質を含む粒子を、ゲル形成物質（例えば、ポリマーまたはゲル化促進剤またはその両方）とともに造粒することができる。ゲル形成物質のいずれかが最初に造粒される場合、好ましくは、ゲル形成物質の顆粒は、圧縮しているときに活性物質含有粒子を傷つけないために十分に柔らかいか、または柔軟である。
【０１１１】
配合物の１つ以上の成分を造粒した後、任意選択で、造粒された配合物を粉砕することができる。粉砕は、任意の好適な市販の装置（例えば、０．０３９インチのふるいを備えたＣｏｍｉｌ）を使用して行うことができる。ふるいの網目サイズは、所望する顆粒のサイズに依存して選択することができる。造粒された活性物質が粉砕された後、所望する場合には、活性物質は（例えば、空気中で）さらに乾燥させることができる。
【０１１２】
上記のように配合物を調製した後、配合物は圧縮され錠剤形態になる。この錠剤成形は、圧縮力を用いて、または圧縮力を用いることなく、任意の好適な手段によって行うことができる。例えば、造粒ステップ後の配合物の圧縮は、錠剤組成物が十分に潤滑されているならば、任意の打錠機を使用して行うことができる。配合物における滑沢剤のレベルは、滑沢剤として最も一般的に使用されているステアリン酸マグネシウムについては、典型的には０．５％〜２．０％の範囲である。ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルクなどの他の滑沢剤もまた使用することができる。このステップを行うための多くの代替的な手段を利用することができ、したがって、本発明は、いかなる特定の装置を使用することによっても限定されない。圧縮ステップは、回転型打錠機を使用して行うことができる。回転型打錠機は、錠剤を形成させるために、多数の貫通穴または金型を有する回転盤を有する。配合物は金型内に挿入され、続いて圧縮成形される。
【０１１３】
錠剤の直径および形状は、造粒組成物の成形または圧縮のために選択された鋳型、金型、およびパンチに依存する。錠剤は、円盤状、楕円状、長円形、丸形、円筒状、および三角形などであり得る。錠剤は、割れを容易にするために刻み目を入れることができる。上面または下面は、記号または文字を型押しまたは陰刻することができる。
【０１１４】
圧縮力は、プレス機のタイプ／型式、どのような物理的性質が錠剤製造物について望まれているか（例えば、所望する硬度、砕けやすさなど）、所望する錠剤の外観およびサイズなどに基づいて選択することができる。典型的には、加えられる圧縮力は、圧縮後の錠剤が少なくとも約２ｋｐの硬度を有するようにされる。このような錠剤は、一般に、使用者による包装、輸送または取扱いに対して十分な硬度および強度をもたらす。所望する場合には、より大きい圧縮力を錠剤に加えて、錠剤の硬度を増大させることができる。しかしながら、圧縮力は、好ましくは、その力により錠剤内の活性物質含有粒子が変形（例えば、ひび割れまたは破壊）を生じないように選択される。好ましくは、加えられる圧縮力は、圧縮後の錠剤が約１０ｋｐ未満の硬度を有するようにされる。いくつかの実施形態においては、約３ｋｐ〜約７ｋｐの硬度に、または任意選択で約３ｋｐ〜約５ｋｐの硬度に、または約３ｋｐの硬度に錠剤を圧縮することが好ましい場合がある。
【０１１５】
典型的には、最終的な錠剤は重量が約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇであり、より典型的には約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、または約４００ｍｇ〜約７００ｍｇである。
【０１１６】
所望する場合には、他の修飾を錠剤の実施形態に取り込むことができる。例えば、本発明の錠剤マトリックスによる活性物質放出の改変もまた、任意の知られている技術によって、例えば、様々なコーティング剤（例えば、アンバーライトＩＲＰ−６９とのイオン交換複合体など）の適用などによって達成することができる。本発明の錠剤はまた、ＧＩ運動性を低下させる薬物を含ませることができ、またはＧＩ運動性を低下させる薬物と同時に投与することができる。活性物質はまた、酵素または加水分解による切断などによって、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性な化合物を遊離するプロドラッグを、生物学的に活性な化合物の化学的修飾によって作製するために修飾することができる。さらなる層またはコーティングは、薬物放出の速度および時期を制御するためのさらなる手段をもたらす拡散バリアとして作用し得る。
【０１１７】
ＩＶ．非ランダム状に分布する活性物質を含む錠剤の製造
別の態様において、本発明の実施形態は、非ランダム状（例えば、不均一）に分布する活性物質含有粒子を含む錠剤を提供する。有効成分（または他の配合代用物）を錠剤の本体に非ランダム状に分布させることによって、一定ではないが、制御されたレベルの活性物質の送達を達成することができる。これにより、例えば、パルス放出プロフィルまたは遅れた開始放出プロフィルなどの「プログラム可能な放出プロフィル」が達成される。錠剤はまた、放出の「時間差」がこのスキームに組み込まれるように設計し、製造することができる。例えば、錠剤は、投与後、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間または約７時間の遅れた開始放出を有するように設計することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、非ランダム状の活性物質含有分布は、多層錠剤の配合設計および製造プロセスによって制御される。活性物質の非ランダム状分布は、例えば、錠剤の内側の層と比較して、より多くのコーティング物質が外側の層内の粒子に存在するか、またはその逆であるように、層毎に異なる量によって量的に、または層毎に異なる形態の活性物質が存在することによって質的に表すことができる。例えば、代わりの層は、様々な量の活性物質に加えて、異なる量のコーティング物質もしくは異なる組成のコーティング物質などによって、またはこれらの代わりの層の任意の組合せの量を変化させることによって、同じ活性物質を含む粒子を有することができる。
【０１１９】
代わりの実施形態において、錠剤における活性物質の非ランダム状分布は錠剤のコア部に集中させられるか、または錠剤の周辺部に集中させられる。別の実施形態において、錠剤は、様々な量の活性物質または他の配合成分を含む多数の層を有する。様々な量の活性物質を多層錠剤の異なる層に存在させることができ、これにより、例えば、活性物質の量を、内側の層と比較して外側の層で増大させることができ、またはその逆にすることができる。あるいは、異なる形態の活性物質（例えば、カプセル化体、造粒化体、コンジュゲート化体）を異なる層に存在させることができる。完全に異なるタイプの活性物質（例えば、薬物）またはその組合せを異なる層に配置することができる。これらの層は異なる厚さを有し得る。さらに、錠剤は、１層、２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層、１０層または任意の数の層を有し得るが、これは、仕上がった錠剤製造物の所望するサイズ、各層の厚さ、各層の配合組成、製造プロセスなどによってのみ制限される。
【０１２０】
様々な「パルス放出」プロフィルを、錠剤が消化管を通過するときに錠剤が溶解する速度を変化させることによって設計することができる。これは、異なる種類または量のポリマー、例えば、ポリマー分子量、異なるポリマー対ゲル化促進剤比、異なる製造圧縮力などを用いて多層錠剤の異なる層を製造することによって達成され得る。したがって、それぞれの層における活性物質の異なる量または異なる修飾を有することに加えて、層自体を、錠剤が消化管を通過するときに異なる速度で溶出するように（したがって、異なる解剖学的区画において活性物質を放出するように）前もってプログラム化することができる。
【０１２１】
多層型の脈動的放出錠剤の様々な層の製造は、圧縮コーティング・プロセスによって制御され得る。錠剤において設計される層の数に数が等しい一連の供給デバイスが回転盤の近くに分布する（このスキームは直接的な圧縮プロセスおよび造粒プロセスの両方について当てはまる）。操作の際、それぞれの供給デバイスは、金型が供給デバイスのアウトプット・バルブにより移動するときに、規定量の物質を雌型に入れる。それぞれの供給デバイスは、雌型の運動方向において認められるように、圧縮デバイスをすぐ下流に有する。圧縮デバイスは、それぞれの供給デバイスによって雌型内に入れられた物質を圧縮する。圧縮により、物質の様々な層が互いに接着させられる。異なる量の圧縮力を、それぞれの層に対して使用することができる。
【０１２２】
所望する数の層が形成されると、得られた多層の圧縮成形錠剤が雌型から排出される。多層錠剤を形成させるための任意の適切な装置を使用して、本発明の脈動的放出錠剤を製造することができる。錠剤は、任意の好適な様式で、例えば、コーティング・パンまたは回転式コーターにおける粉末層の形成；二重圧縮技術による乾式コーティング；薄膜コーティング技術による錠剤コーティングなどでさらに加工することができる。例えば、米国特許第５，３２２，６５５号；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：第９０章「薬学的投薬形態物のコーティング」（１９９０）を参照のこと。
【０１２３】
下記の実施例は、限定としてではなく、例示として示される。
【０１２４】
（実施例）
実施例１：活性物質のペレット化または造粒
購入時のセビメリンＨＣｌ結晶（石原産業（株）、日本）は下記の物理的特性を有する。
【表１】
0004853695.tif 000003
【０１２５】
受領時のセビメリンＨＣｌ結晶は小さく、脆く、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング・プロセスを使用して均一にコーティングされる最適な状態ではなかった。
【０１２６】
セビメリンＨＣｌ結晶の物理的特性をワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング・プロセスのために最適化するために、セビメリンＨＣｌ結晶を図３に示されるようにペレット化または造粒した。高剪断混合機造粒（ＨＳＧ）および流動床造粒（ＦＢＧ）によるペレット化を別々に調べた。用いられた高剪断造粒機はエアロマチック−フィールド（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄ）  ＧＰ１／ＳＰジェネラル・プロセッサーであった。高剪断造粒による製造物をトレーにおいて空気中で１．５時間乾燥し、その後、０．０３９インチのふるいを備えたＣｏｍｉｌを使用して粉砕した。粉砕後、粉砕されたペレット／顆粒を空気中で一晩さらに乾燥させた。流動床造粒が使用された場合、用いられた造粒機は、Ｖｅｒｓａｇｌａｔｔから得られる１０−ＧＰＣＧ−１であった。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびＰＥＯ／ＰＥＧの２つの異なる種類の結合剤もまた試験した。結合剤の選択は、活性物質との適合性に基づいた。本実施例では、活性物質は、１０重量％の結合剤（例えば、ＨＰＣ）を使用してペレット化された。ペレット化のために他の成分は添加されなかった。
【０１２７】
多くの処方パラメーターおよびプロセス・パラメーターを、ペレット化された製造物の物理的特性（例えば、密度／流動性／サイズ／強度）に対するその影響に関して調べた。一般には、セビメリンＨＣｌの結晶または粉末が、図３に示されるプロセス・スキームを使用してペレット化または造粒されたとき、下記の観測結果が得られた。最初に、ＨＳＧプロセスは、ＦＢＧプロセスよりも高密度のセビメリンＨＣｌのペレット／顆粒をもたらした。セビメリンＨＣｌのペレットまたは顆粒の物理的性質は、ＨＰＣが結合剤として使用されたときには、ＰＥＯ／ＰＥＧ混合物が結合剤として使用された場合と比較して良好であった。ＰＥＯ／ＰＥＧ混合物が使用された場合、均一なサイズを有するペレットは作製されなかったが、大きいサイズの塊が部分的に形成された。この結果は、ＰＥＯおよびＰＥＧの湿潤挙動が異なるためであると考えられる。さらに、結合剤の水溶液が非常に粘性である場合、均一な噴霧パターンを達成することは困難であり得ることが認められた。例えば、ＨＰＣが結合剤として使用されたときには、均一なパターンを達成するために、ＨＰＣ粉末および活性物質が最初に混合され、次いで水が噴霧されたときに、均一に分布する活性物質の顆粒を得ることはより容易であることが見出された。
【０１２８】
ＨＰＣを結合剤として使用するＨＳＧプロセスによって製造された活性なペレット／顆粒の物理的特性は、下記の特徴を有することが見出された：
表２．ＨＳＧによって調製された活性なペレットの物理的特性（ｎ＝４）
【表２】
0004853695.tif 000004
【０１２９】
上記の表に示されるように、ＨＳＧにより、流動性および物理的強度が大きく改善され、平均粒子サイズが大きく増大している。活性なペレットの粒子形状は、光学顕微鏡を使用して丸形であることが認められた。実験的なコーティング試験から、活性物質のペレットは、ワースターコーティング・プロセスについて、活性な結晶（購入時）よりもはるかに良好であると結論された。
【０１３０】
ＨＳＧプロセスの収率は９０％を超えていた。それぞれのペレット化製造物を、活性含有量を計算するためにＨＰＬＣ法を使用して分析した。ＨＰＬＣアッセイにより、活性含有量の範囲が８９．５％〜９０．３％であることが示された。これは、配合された含有量と実際的には同一である。この結果は、高剪断ペレット化が、設計通りに十分に行われたことを示している。
【０１３１】
実施例２：コーティング物質を用いた活性物質のペレットまたは顆粒のコーティング
ＨＳＧプロセスによって調製された活性なセビメリン・ペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒカラム（直径：７１ｍｍ、仕切り：１．７５インチ）を備えたＧＰＣＧ−１（２３０−ＶＧ  Ｖｅｒｓａ  Ｇｌａｔｔ、ふるいサイズ：１００μ）を使用してコーティング剤でコーティングした。活性なペレットのコーティング・プロセス開発の概略が、図４に表される。シュアリース（登録商標）（エチルセルロース）、オイドラギット（商標）ＲＳ／ＮＥ（ポリアルクリル酸ポリマー）およびコリコート（登録商標）ＳＲ（ポリビニルアセテート）の３つの異なる水性ポリマー分散物を、疎水性の柔軟なコーティング膜を形成させるそれぞれのポリマーの能力に関して調べた。それらの配合物もまた、効果的なコーティング・プロセスに適するように開発された。
【０１３２】
一般に、下記の観測結果が、セビメリン・ペレットに対するこれらの３つのコーティング物について得られた。シュアリース（登録商標）またはコリコート（登録商標）を使用するセビメリン・ペレットに対するＷｕｒｓｔｅｒコーティング・プロセスは、コーティング物質としてオイドラギット（商標）ＮＥまたはＲＳを使用する場合よりも、効果的なプロセスおよびより均一なコーティングをもたらした。オイドラギット（商標）ＮＥまたはＲＳは、活性物質のペレットを付着させ、かつ凝集させる傾向を有した。その処方の比較的高い付着はまた、噴霧システムのノズルを比較的頻繁に閉塞させた。
【０１３３】
下記の表には、活性物質のペレットをシュアリース（登録商標）およびコリコート（登録商標）でコーティングするために開発された配合物が例示される。配合は、５０％のコーティングを使用することに基づいている。この％コーティングは、活性物質（ＨＰＣを含む）の所与量に対して、重量比で使用されたコーティング・ポリマーの量の％比率を意味する。例えば、表３では、５００グラムの活性なペレットが１００８．１グラムのシュアリース（登録商標）Ｅ−７−１９０１０の２４．８％分散物でコーティングされた。したがって、この例では、活性なペレットに対する５０％コーティングが、１００８．１グラムに２４．８％（コーティング・ポリマーの重量）を乗し、次いで５００グラム（活性なペレットの重量）で除することによって計算される。
【表３】
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【表４】
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【０１３４】
プロセスパラメーターを、両方のコーティングについて最適化した。シュアリース（登録商標）およびコリコート（登録商標）の両方のコーティング処方の２０％（ｗ／ｗ）の固体濃度（錠剤調製物の総重量に基づく）は、プロセスに対して最も効果的であることが見出された。両方のコーティングが１００％のコーティングまで試みられたとき、著しい困難さは認められなかった。
【０１３５】
表５には、コーティングを伴わない活性物質ペレットの物理的性質（表２に示される）と比較した、シュアリース（登録商標）またはコリコート（登録商標）でコーティングされた、活性物質含有粒子の物理的性質の変化が例示されている。
【表５】
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【０１３６】
図６はまた、％コーティングが増大するにつれて、コーティングされた粒子の平均粒子サイズが実質的に増大したことを示している。これらの結果は、物理的特性の観点から、粒子コーティング物が十分に加工されたことを示している。ワースタープロセスの収率は、常に９０％を超えていた。
【０１３７】
実施例３：コーティングされた活性物質含有粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出研究  活性物質含有粒子（これはまた「コーティング（された）ビーズ」または「コーティング（された）粒子」と呼ばれる）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物溶出研究を、米国薬局方ＩＩ溶出装置（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ自動サンプリング・システム）を使用して、７５ｒｐｍのパドル速度で行った。コーティング粒子のサンプルを、３７℃の脱ガスしたＤＩ水の９００ｍｌを含有する溶出糟に入れた。溶出培体の置換は、それぞれのサンプリングのときには行わなかったが、薬物含有量を計算する際には体積補正を行った。ビーズから放出された薬物の量を、ＵＶ可視分光光度計（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して２４３ｎｍで測定した。
【０１３８】
シュアリース（登録商標）でコーティングされた粒子（上記に記載されるようにして調製されたもの）の溶出プロフィルが、図７に表される。著しい変動は、コーティングバッチに由来するビーズ・サンプルには見出されなかった。これらの結果は、活性物質のペレットが均一的かつ効果的にコーティングされたことを示している。図７に示されるように、薬物の放出は、コーティング量（％コーティング）が増大するに従って、徐々に長くなった。このことは、％コーティングの増大が疎水性ポリマーフィルムの厚さを増大させていることを示している。したがって、薬物放出速度は、拡散膜が厚くなるに従って、低下した。類似する結果が、コリコート（登録商標）でコーティングされた粒子についても、認められた。
【０１３９】
しかしながら、図８に示されるように、コリコート（登録商標）でコーティングされたビーズを含有する３つの無作為に選択されたＰＥＯ／ＰＥＧマトリックス錠剤は、含有量が著しく不均一であることを示した。これらの錠剤はそれぞれが６０６ｍｇの重量であり、１１．１ｍｍの丸形／曲面の形状である。それらの薬物放出プロフィルは２４時間までに１００％に達しなかった。しかしながら、薬物の放出割合における４３．５％の偏差が、無作為にサンプリングされた３つの錠剤間には存在した。したがって、コリコート（登録商標）によるコーティングは、ワースターコーティング・プロセスを使用してセビメリンＨＣｌをコーティングするための最適な配合物であるとは考えられない。
【０１４０】
実施例４：ゲル形成マトリックスの設計、ならびにＰＥＯ／ＰＥＧ／コーティング粒子の造粒および圧縮成形
ゲル形成マトリックスの設計には、いくつかの検討が必要である。これらには、例えば、ゲル形成物質またはゲル形成マトリックスの形成体（例えば、ポリマーおよびゲル化促進剤）をいかにして効果的に調製し得るか、マトリックス形成体をコーティング・ビーズといかにして均一に混合し得るか、次いでコーティング・ビーズの損傷を伴うことなく、最終的な混合物をマトリックス錠剤にいかにして圧縮し得るかが含まれる。
【０１４１】
本実施例では、ポリエチレンオキシドポリマー（すなわち、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社（Ｄａｎｂｕｒｙ、ＣＴ、米国）から得られるＰＥＯ  ＷＳＲ３０３、ＭＷ＝７，０００，０００ダルトン）およびポリエチレングリコール（すなわち、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社（Ｄａｎｂｕｒｙ、ＣＴ、米国）から得られるＰＥＧ、ＭＷ＝８，０００ダルトン）をゲル形成物質の成分として使用した。錠剤あたり、２２９．０ｍｇのＰＥＯおよび１７２．０ｍｇのＰＥＧを使用した（４：３（ｗ／ｗ）のＰＥＯ／ＰＥＧ比）。ＰＥＯ／ＰＥＧ粉末混合物の物理的性質を下記の表に示す（ｎ＝２）：
【表６】
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【０１４２】
ＰＥＯ／ＰＥＧ粉末混合物の嵩密度および粒子サイズは、コーティング粒子の嵩密度および粒子サイズとは全く異なっている（表２および表５を参照のこと）。均一性を達成するために、ＰＥＯ／ＰＥＧ粉末混合物を、シュアリース（登録商標）またはコリコート（登録商標）でコーティングされた粒子の物理的特性と類似する物理的特性を有するように、物理的に改変した。すなわち、ＰＥＯ／ＰＥＧ粉末混合物の嵩密度および粒子サイズを、セビメリンを含むコーティング粒子との均一な混合を達成するために増大させた。
【０１４３】
この物理的改変は、コーティング粒子の存在下または非存在下のいずれかで、ＰＥＯ／ＰＥＧを乾式または湿式で造粒することによって行うことができる。コーティング粒子とともにＰＥＯ／ＰＥＧを造粒する場合、造粒には、混合手順が含まれる。ＰＥＯ／ＰＥＧの顆粒は、コーティング粒子を圧縮時に傷つけないために十分に柔らかく（または柔軟に）する必要がある。顆粒はまた、マトリックスの充填剤として役立たなければならない。
【０１４４】
図５には、ＰＥＯ／ＰＥＧ造粒のプロセス開発およびコーティングされた薬物との最終混合物の圧縮成形の両方に対する概略が示される。コーティング・ビーズおよびＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒の両方に対する物理的特性を、混合均一性、圧縮成形性、および最終的な錠剤の含有量均一性に関して評価した。
【０１４５】
最初の研究において、下記の観測結果が得られた。ＨＳＧにより作製された顆粒は、良好な形状（丸形）およびまずまずの密度を示したが、硬すぎて、圧縮成形性が低かった。したがって、ＨＳＧにより作製されたＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒は、セビメリンを含むコーティング粒子と混合するためには最適ではなかった。ＰＥＯ／ＰＥＧ粉末のローラー圧密化による乾式造粒は、セビメリンを含むコーティング粒子と十分に混合したＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒をもたらした。さらに、コーティング粒子を伴わない流動床造粒は、比較的柔らかくて柔軟なＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒をもたらした。しかしながら、この顆粒は軽すぎた（コーティング粒子の嵩密度の約半分）。コーティング粒子を用いたＰＥＯ／ＰＥＧの流動床造粒は、混合均一性および圧縮成形性に関して比較的望ましいことが見出された。
【０１４６】
Ａ．ローラー圧密化による乾式造粒（ＲＣＤＧ）
ＰＥＯ／ＰＥＧ粉末混合物のローラー圧密化プロセスを最適化した。使用されたローラー圧密化装置はＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＩＲ２００チルソネーターである。ローラー圧密化の直後に、粉砕が続いた。圧密化されたリボン状物を、従来型のブレード・ローターおよび０．０６５インチのふるいを備えたＭ５Ａ  Ｆｉｔｚミルを使用して粉砕した。ＲＣＤＧ製造物の特徴付けられた性質が、表７に示される。この顆粒とシュアリース（登録商標）コーティング粒子との混合は、比較的均一であることが認められた。使用されたＶ型混合機は、Ｐ−Ｋブレンド・マスターである。配合が表８に表される。
【表７】
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【表８】
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【０１４７】
ＲＣＤＧによって調製されたゲル形成マトリックスにおけるシュアリース（登録商標）コーティング粒子の溶出プロフィルは、薬物放出の１８時間〜２４時間の延長を達成していないことが認められた。理論によりとらわれることは望まないが、これは、コーティング・ビーズが、ＲＣＤＧによって製造された比較的硬い顆粒により、部分的に損傷をうけた可能性があるためであると考えられる。
【０１４８】
Ｂ．トップ・スプレー技術による流動床湿式造粒（ＦＢＧ）
トップ・スプレー・セットを有するＧＰＣＧ−１  Ｖｅｒｓａ  Ｇｌａｔｔを、コーティングされた薬物の存在下でＰＥＯ／ＰＥＧを流動床造粒するために使用した。所与の錠剤サイズ（１％のステアリン酸マグネシウムを含む６０６ｍｇ）に対する配合が、表９に一例として表される。表１０には、ＦＢＧプロセスの後における物理的特性の変化が記される。圧縮する前に、ＦＢＧ製造物を、Ｐ−Ｋ  Ｖ型混合機を用いて再び５分間混合して、混合均一性を増大させ、そしてステアリン酸マグネシウムとさらに２分間混合した。
【表９】
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【表１０】
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【０１４９】
下記の観測結果が得られた。コーティング粒子よりも小さい比較的ふわふわした弾力性のＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒が、コーティング粒子とは別に得られた。ＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒の一部はコーティング粒子に接着して、凝集体を形成した。これは、ＰＥＯ／ＰＥＧとコーティング粒子との最も均一的な混合をもたらした。混合は、流動床造粒（トップ・スプレー技術を伴う）がコーティング粒子の存在下でＰＥＯ／ＰＥＧのために使用されたときに最も効果的で均一であった。
【０１５０】
粒子サイズ分布に対する変化は、上記の観測結果を支持するには十分な証拠となっている。表１０に示されるように、造粒製造物の粒子サイズ分布は広く、より大きいサイズ分布およびより小さいサイズ分布は、それぞれ、ＰＥＯ／ＰＥＧとコーティング薬物との凝集体およびＰＥＯ／ＰＥＧ顆粒またはコーティング粒子のみを表していると考えられる。
【０１５１】
実施例５：最終混合物の圧縮成形
最終混合物（ＰＥＯ／ＰＥＧをコーティング粒子の存在下で混合することによる流動床造粒によって製造される混合物）を、ＰＨ−１０６−ＤＭＳ  Ｋｏｒｓｃｈ回転式打錠機を使用して圧縮して錠剤にした。３つの異なる打錠用具を、設計された錠剤のサイズおよび形状に依存してプレス機に個々に取り付けた：４０４ｍｇ錠剤については９．５ｍｍの丸形／曲面用具、６０６ｍｇ錠剤については１１．１ｍｍの丸形／曲面用具および８．７×１８．９ｍｍのだ円形用具。種々の硬度をもたらす異なる圧縮力を、錠剤の物理的安定性と、圧縮力によるコーティング粒子に対する最小限の損傷という２つの条件を釣り合わせるために、試験した。
【０１５２】
最初の研究から得られた結果は、次の通りであった。
【０１５３】
第１に、圧縮力は、マトリックス投薬形態物におけるコーティング・ビーズの薬物放出に影響を及ぼすようである。シュアリース（登録商標）でコーティングされた粒子を含有する、３ｋｐで圧縮されたマトリックス錠剤は、薬物放出が、５ｋｐまたは７ｋｐで圧縮されたマトリックス錠剤よりも効果的であった。これらの結果は、加えられた圧縮力に対するコーティング膜の安全性と、加えられた圧縮力によるマトリックスの圧縮性とに関連し得る。
【０１５４】
第２に、錠剤の形状は、薬物放出に著しく影響しないようである。
【０１５５】
第３に、錠剤の総重量は、薬物放出プロフィルに影響を及ぼすようである。様々な総錠剤重量の錠剤を製造する際、コーティング粒子の量を固定し、ゲル形成物質の量（マトリックス形成体の％含有量）を変化させた。ＰＥＯ：ＰＥＧの比率は、すべての錠剤について４：３で維持された。例えば、重量が４０４ｍｇである錠剤は、１９９ｍｇの活性物質含有粒子、１１５ｍｇのＰＥＯ、８６ｍｇのＰＥＧ、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有し、重量が６０６ｍｇである錠剤は、１９９ｍｇの活性物質含有粒子、２２９ｍｇのＰＥＯ、１７２ｍｇのＰＥＧ、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有した。錠剤重量が４０４ｍｇから６０６ｍｇに変化したとき、薬物放出速度は、マトリックス錠剤におけるシュアリース（登録商標）コーティング粒子については時間とともに低下することが見出された。例えば、重量が４０４ｍｇである錠剤は、シュアリース（登録商標）コーティング粒子の場合には１２時間について９６％の薬物放出を示したが、重量が６０６ｍｇである錠剤は８３％の放出を示しただけであった。
【０１５６】
実施例６：ゲル形成マトリックス錠剤からの薬物放出：処理されていない親水性薬剤と処理された親水性薬剤との比較
Ａ．溶出試験方法
これらのマトリックス錠剤に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出研究を、米国薬局方ＩＩ溶出装置（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＳＫ８  ＰＬＵＳ  オート・プラス・マキシマイザーおよび自動充填装置）を使用して、７５ｒｐｍのパドル速度で行った。それぞれの錠剤サンプルをシンカーに入れ、次いでシンカーを、３７℃の脱ガスしたＤＩ水の９００ｍｌを含有する溶出糟に入れた。溶出培体の置換は、それぞれのサンプリングのときには行わなかったが、薬物含有量を計算する際には体積補正を行った。マトリックス錠剤から放出された薬物の量を、ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００）を使用して測定した。
【０１５７】
Ｂ．処理されていない活性物質を含む錠剤の溶出性能
セビメリンＨＣｌ（石原産業（株）、日本）を活性物質として含み、コーティングを何ら伴わない錠剤（「従来型」のセビメリン錠剤）を、下記の成分を直接混合し、次いで、Ｋｏｒｓｃｈプレス機を使用して、最終混合物を圧縮して重量が４０４ｍｇの錠剤とすることによって製造した：９０ｍｇの活性物質；ＰＥＯ  ＷＳＲ３０３（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ、Ｄｕｎｂｕｒｙ、ＣＴ、米国）；ＰＥＧ８０００（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ、Ｄｕｎｂｕｒｙ、ＣＴ、米国）（ＰＥＯ／ＰＥＧ比＝４：３）、および１％のステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）。それぞれの錠剤は、９０ｍｇの純粋な未処理の活性物質、１７７ｍｇのＰＥＯおよび１３３ｍｇのＰＥＧ、ならびに４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有した。
【０１５８】
図９には、従来型のセビメリンＨＣｌマトリックス錠剤からの薬物放出プロフィルが例示される。図９に示されるように、セビメリンは約６時間で放出され、１２時間〜２４時間の持続した放出を達成することができなかった。この結果は、ゲル・マトリックス・システムは、単独で１２時間〜２４時間までにわたる親水性活性物質の持続した放出をもたらすには、十分でないことを例示している。
【０１５９】
Ｃ．コーティング粒子を含む錠剤の溶出性能
図１０には、流動床造粒によって調製されたＰＥＯ／ＰＥＧゲル形成マトリックスにおける１００％シュアリース（登録商標）コーティング粒子を含む、２つの異なる形状の６０６ｍｇ錠剤からの薬物放出プロフィルが例示される（ＨＰＬＣ法）。１組の錠剤は丸形／曲面型であり、直径が１１．１ｍｍであった。２つの異なる形状の錠剤を、１００％のシュアリース（登録商標）コーティングの同じ回分処理物を使用して作製した。もう１組の錠剤はだ円形で、大きさが８．７×１８．９ｍｍであった。図１０に示されるように、丸形形状およびだ円形形状の両方の錠剤は、３７℃の水において２４時間の持続した薬物放出を有した。薬物放出プロフィルの有意な差は、丸形錠剤とだ円形錠剤との間には、見出されなかった。
【０１６０】
両方の種類の錠剤に対する薬物放出プロフィルの偏差は、非常に小さいことが認められた。最大の標準偏差は、％薬物放出において５．１％であった。この結果は、含有量均一性が受け入れられるほどであることを示している。このことは、肉眼観察によって確認された混合均一性と一致している。
【０１６１】
したがって、ゲル形成マトリックス投薬形態物における１００％シュアリース（登録商標）コーティング粒子は、セビメリンＨＣｌの１８時間〜２４時間にわたる長時間の放出をもたらす。さらに、これらの結果は、４０％以下が１時間において放出され、７５±１５％が１２時間において放出され、８０％以上が２４時間において放出される、望ましい溶出仕様を満たしている。
【０１６２】
実施例７：カルジアゼムをコア部に含有する錠剤の製造および試験
本実施例は、カルジゼムＳＲペレット（ジルチアゼム塩酸塩；Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｍａｒｉｏｎ  Ｒｏｕｓｓｅｌ）を錠剤のコア部に含む本発明の錠剤が、ｉｎ  ｖｉｖｏで遅れた放出（遅延溶出）プロフィルをもたらすことを明らかにする。
【０１６３】
錠剤を、３／８インチの凹型パンチおよび金型を有するＣａｒｖｅｒプレス機を使用して、直接的な圧縮によって圧縮成形した。最初に、ＰＥＯ／ＰＥＧ混合物（ＰＥＯ／ＰＥＧ比＝４：３）の層を金型に置いた。次いで、カルジゼムＳＲペレットを、混合物のコア領域において第１層の上部に手で置いた。次に、ＰＥＯ／ＰＥＧ混合物の別の層を、活性物質含有ペレットをコア領域内に維持するためにペレットの上部に置いた。最後に、錠剤をコア内のペレットとともに圧縮した。
【０１６４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出研究を、上記に記載されるように米国薬局方装置ＩＩを使用して、そして３７℃の５００ｍｌの溶出媒体において１００ｒｐｍのパドル速度で米国薬局方装置ＩＩを使用して行った。サンプルを、ＵＶ可視分光光度計を使用して、２１０ｎｍの波長でアッセイした。
【０１６５】
図１１に示されるように、薬物溶出開始の約５時間の遅れが、この錠剤のコア部に存在するカルジゼムＳＲペレットで認められた。
【０１６６】
本発明は、新規な物質、および錠剤を製造するための新規な方法を提供する。具体的な様々な例が示されているが、上記の記載は例示であり、限定ではない。前記に記載された実施形態の特徴のいずれか１つまたは複数を、本発明における任意の他の実施形態の１つまたは複数と任意の様式で組み合わせることができる。さらに、本発明の多くの変形が、本明細書を検討したときに当業者には明らかとなろう。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、均等物のその完全な範囲とともに、添付された特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０１６７】
本明細書中に引用されているすべての刊行物および特許文書は、個々の刊行物または特許文書のそれぞれが個々にそのように示されているかのようにそれと同じ程度ですべての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。本明細書における様々な参考文献のそれらの引用により、出願人は、いずれかの特定の参考文献が本発明に対する「先行技術」であることを認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１Ａは、ゲル形成マトリックス１０および粒子１１を含む錠剤１０１の実施形態の１つを示す図である。この場合、粒子は、活性物質および活性物質と接触しているコーティング物質を含む。
図１Ｂは、粒子１１（ａ）の１つの実施形態の拡大図である。粒子１１（ａ）は、活性物質１２（ａ）と、活性物質上およびその周りに存在するコーティング物質１３（ａ）とを含む。
図１Ｃは、粒子１１（ｂ）の別の実施形態の拡大図である。粒子１１（ｂ）は、複数の活性物質１２（ｂ）と、活性物質上およびその周りに存在するコーティング物質１３（ｂ）とを含む。粒子１１（ｂ）はまた複数の活性物質１２（ｃ）を含む。この場合、コーティング物質１３（ｂ）は、活性物質上に存在するが、必ずしもその周りに存在する必要はない。
【図２】  図２Ａは、ゲル形成マトリックス１０と、複数の異なるタイプの粒子１１、１６および１７とを含む錠剤１０２の別の実施形態を示す図である。
図２Ｂは、２つの層を含む多層錠剤１０３の実施形態を示す図である。コア領域１０に粒子１１が含まれ、外側領域１５は粒子を含まない。
図２Ｃは、３つの層を含む多層錠剤１０４の別の実施形態の１つを示す図である。コア領域１０に１つのタイプの粒子１１が含まれ、中間領域１４に別のタイプの粒子１６が含まれ、外側領域１８は粒子を含まない。
【図３】  活性物質のペレット化／造粒開発スキームの１つの実施形態の概略を示す図である。
【図４】  活性物質のペレットまたは顆粒を含むコーティングされた粒子またはビーズを作製するためのコーティング・プロセス・スキームの実施形態の１つを示す図である。
【図５】  造粒および錠剤化のプロセスの１つの実施形態の概略を示す図である。
【図６】  本発明の１つの実施形態について粒子におけるコーティング量と平均粒子サイズとの関係を示す図である。
【図７】  コーティングされた粒子からの薬物放出に対するコーティング塗布量の影響を示す図である。
【図８】  流動床造粒によって調製されたＰＥＯ／ＰＥＧマトリックスにおける１００％コリコート（登録商標）コーティング粒子を含む６０６ｍｇ錠剤からの薬物放出プロフィルを示す図である（ＨＰＬＣ法、ｎ＝３）。
【図９】  従来のセビメリンＨＣｌ−ＰＥＯ／ＰＥＧマトリックス錠剤からの薬物放出プロフィルを示す図である（ＨＰＬＣ法、ｎ＝６）。
【図１０】  流動床造粒によって調製されたＰＥＯ／ＰＥＧマトリックスにおける１００％シュアリース（登録商標）コーティング粒子から構成される２つの異なる形状の６０６ｍｇ錠剤からの放出プロフィルを示す図である（ＨＰＬＣ法）。
【図１１】  錠剤のコア部にＳＲペレットを含む錠剤の溶出プロフィルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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