(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の組成からなる経口腸管洗浄液用組成物が、用時水を入れて溶解できる袋状軟質容器に充填された経口腸管洗浄液用充填製剤であって、
ポリエチレングリコール４０００        １１８ｇ±５％
無水硫酸ナトリウム                １１．３７ｇ±１０％
塩化カリウム                        １．４８５ｇ±１０％
塩化ナトリウム                      ２．９３ｇ±１０％
炭酸水素ナトリウム                  ３．３７ｇ±１０％
当該組成物の粒度分布が、中心値１７０〜２７０μｍであって、７５μｍ未満の重量比が１５％未満であることを特徴とする経口腸管洗浄液用充填製剤。
ただし、ポリエチレングリコールを溶融した状態で電解質を混合噴霧して得られた組成物を除く。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口腸管洗浄液用組成物及び経口腸管洗浄液用充填製剤に関する。具体的には、用時溶解用の柔軟性のある容器に充填して提供され、水に対する溶解性を向上した経口腸管洗浄液用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
大腸及び直腸の検査又は手術、あるいは痔疾の手術時の前処置として全腸管洗浄法が用いられている。この全腸管洗浄法には、ポリエチレングリコール４０００を主体とした電解質を含む一定組成の洗浄液が用いられ、内服される。この洗浄液は、溶液状態で不安定な炭酸水素ナトリウムを含むため、一般に各成分を混合した粉末状組成物を使用時に水に溶解して用いることにしている。
【０００３】
この粉末状組成物は必要量ごとに一包一包毎に分包され提供され、溶解に使用する水量も定められている。この水量は一包当たり２リットル（Ｌ）程度であり、一般の医療機関や家庭などで用いることのできる適用な容器がない。そこで、適正に服用してもらうために一定水量の目印が備えられた容器が分包剤と併せて提供される。図１に当該容器の一例を示すが、この容器（ボトルタイプ）１０は、広口の開口を有する筒状のものであって、容器１０側面には一定水量（約２Ｌ）を示す目盛り(図示せず）が備えられている。洗浄液の調製は、この容器内に分包された組成物を投入し、所定量の水を加えて蓋をして十分に振り混ぜることにより行なわれていた。
【０００４】
しかし、このような容器１０では、使用直前に分包からその都度容器に移し変える必要があり、手間を要するものであった。また、上記のような容器に組成物を入れて提供することも考えられるが、容器の体積が組成物の量に比べて大きすぎ、保存中に組成物が変質して安定性が悪くなる恐れもあった。また、容器内部の空気を除去したり、不活性ガスによる置換も考えられるが採算が取れなくなってしまう。さらに、容器そのものが大きく、患者が持ち帰るのには不便であり、また、輸送コストが高くなってしまうという問題点もあった。
【０００５】
そこで、このようなボトルタイプの容器１０の代わりに、図２に示すようないわゆるパウチ型容器（スタンディングパウチタイプ）２０が用いられるようになっている。このパウチ型容器２０は、２つの側面部２１と１つの底面部２２とから構成され、底面部２２の周囲が前記側面部２１の底辺と接合されると共に２つの側面部２１の残る３つの周縁部が接合され、袋体をなしている。これらは例えばポリエチレンやポリプロピレンなどの軟質性プラスチック材料から作製されており、底面部２２はその中央線において側面部２１に挟み込まれるように２つ折り可能になっている。従って、水を入れない状態では、図２（ａ）に示す如く底面部２２が山折りにされ、ほぼ平面的なものとなり、水を入れると同図（ｂ）に示す如く底面部２２が広げられ立体的な容器形状をなすものである。また、当該パウチ型容器２０には、袋体の上端部中央部（若しくは袋体の上隅部の一方）に、小径の円筒状をした注入口２３が備えられている。
【０００６】
このようなパウチ型容器２０を用いることにより、組成物を容器に封入した状態で提供しても、保存時には容器を折り畳んだ状態に維持できる。従って、空気による不安定さが改善され、安定性の問題を解消できる。また、洗浄液の調製にも容器に水を入れるだけでよく、分包から容器に移す手間が要らず大変便利なものである。しかも、輸送時のコスト削減にもつながり、なによりも患者が病院や薬局から持ち帰るのに非常に都合のよいものである。
【０００７】
一方、ポリエチレングリコール４０００は水に溶けやすいものの、その比容積などから実際の使用に際しては溶解しがたく、また、ポリエチレングリコール４０００と他の成分との配合量が大きく異なり、均一な混合、調整が困難である。そこで、通常の操作で容易に均一、混合、分包でき、さらに使用調製時に水に速やかに溶かすことを目的として、各成分ごとの平均粒径及び粒度分布を調整した経口腸管洗浄液用組成物が、例えば特開平１−１２５３１９号公報に開示されている。
【０００８】
上記公報に記載されたものにおいては、粒度分布として５０％以上のものを占める粒径とその平均粒径が規定されており、特にポリエチレングリコール４０００においては、２５０μｍ〜５００μｍのものが５０％以上であるものがよいとされている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記公報に開示されたように個々の粒度分布が規定されたものを用いたとしても、混合法や混合時間等によって粒度分布は変化する。特に、ポリエチレングリコールにおいては、撹拌によって細かな粒子に変化してしまうため、必ずし適切なものであるとは言えない。
【００１０】
また、図１に示したようなボトルタイプの容器１０においては激しく振り混ぜることができるので、比較的簡単に溶解させることができるが、図２に示したようなパウチ型容器２０にあっては、十分に振り混ぜることができず、同じ従来品を用いた場合には、溶解時間がかなり長くなってしまうという問題点があった。この場合、粒度を小さくすることによって溶解速度を向上させると、溶解時間が短くなるはずであるが、パウチ型容器２０においては容器２０を手で振って撹拌するため、どうしても撹拌不足を生じやすく、ポリエチレングリコールがいわゆるダマを生じ、ポリエチレングリコール４０００が浮いた状態になって十分に溶解できないことも分かった。なお、各図いずれもキャップ（蓋）については、省略して描かれている。
【００１１】
さらに、粒度を細かくすれば粉体が飛散しやすくなり、充填時のバラツキが大きくなるというのも事実である。特にこの組成物においてはポリエチレングリコール４０００の配合割合が大きく、混合物全体に与える影響も大きい。しかも、パウチ型容器２０のように小さな注入口から、混合物を入れる場合にはその滑り易さも重要な要素となり、充填作業が行ない難いという問題もあった。
【００１２】
本発明は上記従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであって、充填されたスタンディングパウチ型容器などの袋状軟質容器中で速やかに充填組成物を水に溶解させることを目的とするものである。そこで、本願発明者らは鋭意検討したところ、組成物の粒度分布において、その中心値を一定範囲内にすると共に一定の粒径未満のものを制限することによって、軟質容器中での溶解時間の短縮が図られることを見い出し、本願発明を完成するに至った。
【００１３】
本発明に係る経口腸管洗浄用充填製剤は、次の組成からなる経口腸管洗浄液用組成物が、用時水を入れて溶解できる袋状軟質容器に充填された経口腸管洗浄液用充填製剤であって、
ポリエチレングリコール４０００        １１８ｇ±５％
無水硫酸ナトリウム                １１．３７ｇ±１０％
塩化カリウム                        １．４８５ｇ±１０％
塩化ナトリウム                      ２．９３ｇ±１０％
炭酸水素ナトリウム                  ３．３７ｇ±１０％
当該組成物の粒度分布が、中心値１７０〜２７０μｍであって、７５μｍ未満の重量比が１５％未満であることを特徴としている。ここにおいて、さらに２５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が全重量の４５％以上であり、７５μｍ未満の粒子が１０％未満であるのがより好ましい。ただし、ポリエチレングリコールを溶融した状態で電解質を混合噴霧して得られた組成物を除く。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に係る経口腸管洗浄液用組成物は、ポリエチレングリコール４０００を１１８ｇ、無水硫酸ナトリウムを１１．３７ｇ、塩化カリウムを１．４８５ｇ、塩化ナトリウムを２．９３ｇ、炭酸水素ナトリウムを３．３７ｇとする処方からなる。これらの各成分量は、処方の中心値であって、実際にはそれぞれの処方量に対して一定量の許容幅を有するものであり、通常、ポリエチレングリコールは前記重量に対して±５％、その他の成分については前記重量に対して±１０％の許容幅で調製される。
【００１７】
本発明においては、当該組成物の粒度分布が、中心値１７０〜２７０μｍより好ましくはその中心値が２００〜２５０μｍであって、７５μｍ未満の重量比が１５％未満となるように調製され、さらに望ましくは、２５０μｍ以上５００μｍ未満の重量比が４５％以上、７５μｍ未満の重量比が１０％未満となるように調整される。本発明において、粒度分布は、１８号（ふるい目８５０μｍ）、３０号（同５００μｍ）、４２号（同３５５μｍ）、６０号（同２５０μｍ）、１００号（同１５０μｍ）、２００号（同７５μｍ）の各ふるい（いずれもふるい番号の呼び寸法）を用いて各ふるい上に残った重量（重量％）を測定して求められるものであって、中心値とは、横軸に粒径（ふるい目、μｍ）、縦軸に全体量を１００とした重量比（％）をとり、これらの測定値を通過する平滑な曲線を描いた場合に、そのピークが存在する粒径を意味するものである。なお、この場合、７５μｍ未満の重量は５０μｍ（ふるい目）のふるい上に残ったものとして取り扱うこととする。
【００１８】
このとき、中心値が２７０μｍより大きくなり、粒度分布が全体として粒径が大きくなる方に偏る場合には溶解時間を要するようになり、また、７５μｍよりも小さい粒子、つまり２００号ふるいを通過する粒子が多くなるようになれば、このような細かな粒子、特にポリエチレングリコール４０００がいわゆるダマを作りやすく、パウチ型容器２０に入れた場合に十分に溶かし切れなくなる。また、容器に充填する際に飛散量が多くなってしまい、均一な充填が行えない。一方、中心値が１７０μｍよりも小さくなれば、７５μｍ未満の粒子が多くなり、全体量の１５％未満となるように調製するのが困難になる。
【００１９】
さらに、本発明においては、２５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子（４２号ふるいを通過し、６０号ふるい上に残る粒子）が全重量の４５％以上を占め、７５μｍ未満の粒子が１０％未満になるようにするのがより好ましい。すなわち、小さい粒子や大きな粒子はいずれにしても解けにくく、この範囲における粒径のものが多くある方が解けやすいということになる。但し、この範囲にある粒子の重量が４５％以上であっても前記したように中心値が２７０μｍよりも大きくなれば、全体としては解けにくくなるので注意を要する。
【００２０】
当該組成物は、常法によって粒度分布が上記の規定範囲内に納まるように混合撹拌され、所定量ごとに図２に示すようなスタンディングパウチタイプの容器２０に充填される。具体的には、一般に入手されるグレードのポリエチレングリコール４０００、無水硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムをそれぞれ所定量量り採り、例えばボーレコンテナミキサーを用いて、４〜８ｒｐｍのゆっくりした回転速度で約１０〜６０分、好ましくは２０〜３０分間混合する。この後、得られた混合物を容器１袋当たり１３７．１５５ｇとなるように充填する。この場合、長い時間混合すれば、ポリエチレングリコールの粒度を始めとしてその他の電解質も小さな粒子に分解される恐れがあり、細かな粒子が生成されないように撹拌条件には注意する必要がある。
【００２１】
また、本発明が適用される経口腸管洗浄液用組成物においては、上記した如くポリエチレングリコール４０００の配合比が多いため（およそ８６％を占める）、好ましくは最終製品の粒度分布に近いポリエチレングリコール４０００（原料）を用いるのがよいが、その中心値が２００μｍ以上であり、２５０μｍ以上３５５μｍ未満の重量比が４５％以上、７５μｍ未満が１０％未満のものを用いるのが望ましい。このような粒度分布を有するポリエチレングリコール４０００を用いることによって、撹拌条件を細かく設定することなく、最終製品としての粒度を上記範囲内に調整することが容易に行える。
【００２２】
用いられるスタンディングパウチタイプの容器２０は、約１．９Ｌの水を注入でき、その後十分に撹拌できる程度の大きさ、具体的には２.０〜２．５Ｌ程度の大きさのものが選定される。もちろん、これよりも小さくても大きくても差し支えないが、余りに小さい場合や余りにも大きすぎる場合、いずれにしても十分に撹拌することができない。また、服用容量は１Ｌの場合、３Ｌの場合、４Ｌの場合もあり、これらの場合には服用容量に応じた適当な大きさのものが選択され、充填量も服用容量に比例して変更されうるものである。
【００２３】
材質については、耐水性であり柔軟性のある素材であれば特に限定されるものではなく、例えばポリエチレンやポリプロピレンからなる単層状シートやポリエチレン、ナイロン、ＰＥＴの３層構造からなる複合素材、ポリエチレンやナイロンにアルミニウムをラミネートした複合素材などが用いられるが、溶解性を確認しうるためには、前二者のような透明な単層素材、複合素材が好ましく用いられる。
【００２４】
また、本発明において用いられる容器は袋状軟質容器であればよく、図２に示すようなスタンディングパウチタイプの容器２０のみならず、図３に示すようないわゆる輸液バッグタイプの容器３０も用いることができる。この輸液バックタイプの容器３０は、２つの側面部３１から構成され、側面部３１の周囲が接合されて袋状に作製されたものである。この材質としても、スタンディングパウチ容器２０と同様に、耐水性であり柔軟性のある素材であれば特に限定されるものではなく、例えばポリエチレンやポリプロピレンからなる単層状シートやポリエチレン、ナイロン、ＰＥＴの３層構造からなる複合素材、ポリエチレンやナイロンにアルミニウムをラミネートした複合素材などが用いられる。また、袋体の上隅部の一方（若しくは袋体の上端部中央部）に、小径の円筒状をした注入口３２が備えられている。このような容器３０も、水が充填されていない場合にはほぼ平らな状態であり自由に丸めたり折り畳んだりできるものである。このように本発明における袋状軟質容器とは、スタンディングパウチタイプの容器２０や輸液バッグタイプの容器３０などのように、耐水性及び柔軟性を有する素材から袋状に作製され、比較的容易に丸めたり折り畳みできる容器を意味する。
【００２５】
こうしてスタンディングパウチ型容器２０等の袋状軟質容器に上記粒度分布を有する組成物が充填され、経口腸管洗浄液用充填製剤として供給される。従って、調製時には、組成物を容器に移し変えることなく注入口から水を入れ、手で振り混ぜることにより速やかに充填組成物を溶解し、直ちに服用することができる。また、袋状軟質容器に充填されているため、必要に応じて折り畳んだり丸めて持ち運びでき、患者の携帯においても非常に好都合である。なお、本発明に係る経口腸管洗浄用組成物は、上記の如く袋状軟質容器に充填されて供給されることを目的としているが、もちろん、分包剤としてボトルタイプの容器１０などと別にして提供しても差し支えない。
【００２６】
【実施例】
次に、本発明の実施例に基づきさらに詳細に説明する。また、本発明の効果を確認すべく、比較例との比較試験を行った。
【００２７】
表１及び図４に示すような粒度分布を持つポリエチレングリコール４０００を用いて、上記処方に従って組成物を調製し、ボーレコンテナーミキサー（コトブキ技研工業社製）を用いて、６ｒｐｍで２０分間混合した。このものを、１８号、３０号、４２号、６０号、１００号、２００号ふるいを用いて各ふるい上に残った重量を測定し、表計算ソフトを用いて粒度分布を求めた。その結果を表２及び図５に示す。次いで、混合物をポリエチレン、ナイロン、ＰＥＴの３層構造からなるスタンディングパウチ型容器（２Ｌ用）に、一容器当たり１３７．１５５ｇずつ充填し、実施例１，２，３並びに比較例１，２の経口腸管洗浄液用充填製剤を作製した。
【００２８】
【表１】
0005041642.tif 000002
【００２９】
【表２】
0005041642.tif 000003
【００３０】
（溶解試験）
得られた充填製剤について、各容器に水（２０℃）を約１．９Ｌ（容器の目盛りまで）加え、手で同じような強さで振り混ぜ、粉末が全て溶解するまでの時間（秒）を測定した。その結果を表３に示す。また、実施例１及び比較例１については、図１に示すようなボトル型容器を用いて同様な溶解試験を行ない、併せてその結果を表３に示した。
【００３１】
【表３】
0005041642.tif 000004
【００３２】
表３から分かるように、粒度分布が中心値１７０〜２７０μｍであって、７５μｍ未満の重量比が１０％未満となるように調製した場合（実施例１）においては、同じボトル型容器を用いた場合でも、溶解に要する時間が２分半ほどかかっていたものが４０秒で溶解され、その所要時間が約１／３にまで短縮できた。特に、スタンディングパウチ型容器を用いた場合、比較例として３分〜４分近くかかっていたものが１／２以下の８０秒程度で溶解でき、従来のボトル型容器よりも短い時間で溶解できることが確認された。また、充填時においても粉体の飛散が少なく、充填作業が適切に行なえるようになった。その一方、７５μｍ未満の重量が全体の１５％を越えたものにおいては、飛散量が多く充填作業がうまく行えず、均一性のある製剤を得ることができなかった。また、表には示さないが溶解時にダマを生じてその全てを溶解させることができなかった。一方、表３から分かるように粒度分布の中心値が大きくなれば、徐々に所要時間を要するようになり、特に比較例に示すように３００μｍを越えると極端に所要時間が長くなる傾向になる。なお、中心値を１７０μｍ未満にしようとすれば、７５μｍ未満の重量が増加して全体の１５％未満になるように調製するのが困難であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の経口腸管洗浄液用組成物によれば、組成物全体の粒度分布が中心値１７０〜２７０μｍであって、７５μｍ未満の重量比が全体の１５％未満としていることより、スタンディングパウチ型容器などの袋状軟質容器に充填した場合でも、より速やかに、またいわゆるダマを生じることなく溶解される。これにより、従来のボトル型容器よりもむしろ早い溶解スピードで溶かすことができ、しかも携帯に便利な充填製剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】従来例として用いられるボトルタイプの容器を示す概略斜視図である。
【図２】本発明に用いられる袋状軟質容器の一つであるスタンディングパウチタイプの容器を示す概略斜視図であって、同図（ａ）は水が入っていない場合を、同図（ｂ）は水が入っている場合を示す図である。
【図３】本発明に用いられる袋状軟質容器の一つである輸液バッグタイプの容器を示す概略平面図である。
【図４】本発明の実施例及び比較例である経口腸管洗浄液用組成物に用いたポリエチレングリコールの粒度分布を示すグラフである。
【図５】本発明の実施例及び比較例である経口腸管洗浄液用組成物の粒度分布を示すグラフである。
【符号の説明】
１０  ボトルタイプの容器
２０  パウチタイプの容器
２２  底面部
２３  注入口
３０  輸液バッグタイプの容器
【図１】
0005041642.tif 000005
【図２】
0005041642.tif 000006
【図３】
0005041642.tif 000007
【図４】
0005041642.tif 000008
【図５】
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