(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化６】
0004922521.tif 000046
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
ａ）式IIａ：
【化７】
0004922521.tif 000047
（式中、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか、またはＲ6およびＲ7は、共にテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されている）
の化合物と、水そして必要に応じ酸の存在下、ハロゲン化剤とによって、式IIIａ：
【化８】
0004922521.tif 000048
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を形成させる反応、
ｂ）式IIIａの化合物とアジ化剤とによって、式IVａ：
【化９】
0004922521.tif 000049
の化合物を形成させる反応、
ｃ）そのあと、式IVａの化合物と式Ｒ5−ＮＨ2のアミンとによって、式Ｖａ：
【化１０】
0004922521.tif 000050
の化合物を形成させる反応、および
ｄ）式Ｉａの化合物を製造するための、式Ｖａの化合物のアジド基からアミン基を形成させる還元、そしてそのあと、必要に応じて塩形成用の酸を付加させる、式Ｉａの化合物の単離、
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであって、場合によりＮ−モノ−またはＮ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換されたものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1が１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、そしてＲ2がメトキシである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4がそれぞれイソプロピルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がメトキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がメトキシまたはエトキシであり、Ｒ3がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1が３−メトキシ−プロパ−３−イルオキシあり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3およびＲ4が１−メチルエタ−１−イルであり、そしてＲ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ3）2〕−ＣＨ2−である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式IIａ：
【化１２】
0004922521.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3およびＲ4がイソプロピルであり、そしてＲ6がメチルもしくはエチルであり、Ｒ7がメチル、エチルもしくはメトキシであるか、またはＲ6およびＲ7が、共にテトラメチレン、ペンタメチレンもしくは−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式IIIａ：
【化１４】
0004922521.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3およびＲ4がイソプロピルであり、そしてＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式VIIａ：
【化１６】
0004922521.tif 000053
（式中、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が１−メチルエチルであり、ＺがＣｌであり、そしてＲ6がメチルもしくはエチルであり、Ｒ7がメチル、エチルもしくはメトキシであるか、またはＲ6およびＲ7が、共にテトラメチレン、ペンタメチレンもしくは−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式IVａ：
【化４４】
0004922521.tif 000054
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ-置換２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド類およびそれの生理学的に受容される塩類の；特にＮ-（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル〕オクタンアミド類およびそれの生理学的に受容される塩類の、特に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル〕オクタンアミドおよびそれの生理学的に受容される塩類のの製造方法；およびその多段工程における中間体として使用される新規な中間製品類に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０６７８５０３にはδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキシアミド類が記載されているが、これはレニン阻害性を示し、そして医薬品製剤において抗高血圧剤としての使用が可能であるとしている。記述されている製造方法は、工程段階数と収率の面で不満足なものであって、工業的方法には適していない。これらの方法の不利な点はまた、ジアステレオマー類の得られる総収率が極めて低いことである。
【０００３】
驚くべきことに、これらのアルカンカルボキシアミド類は、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミド類の二重結合を、同時に５−位置でハロゲン化そして、ラクトン化に際し、４−位置でヒドロキシル化し、ハロゲンをアジドに置き換え、ラクトンをアミド化し、ついでそのアジドをアミノ基へと転換すれば、高い総収率および高い純度の両方を満足して得られること、しかも選択的に純粋なジアステレオマー類が得られることを、今や見いだした。
【０００４】
本発明の第一の対象は、式Ｉ：
【０００５】
【化１７】
0004922521.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロゲノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【０００７】
【化１８】
0004922521.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか、またはＲ6およびＲ7は、共にテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、必要に応じてＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニルもしくはベンジルで置換されている）
の化合物と、水そして必要に応じ酸の存在下、ハロゲン化剤とによって、式III：
【０００９】
【化１９】
0004922521.tif 000004
【００１０】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物を形成させる反応、
ｂ）式IIIの化合物とアジ化剤とによって、式IV：
【００１１】
【化２０】
0004922521.tif 000005
【００１２】
の化合物を形成させる反応、
ｃ）そのあと、式IVの化合物と式Ｒ5−ＮＨ2のアミンとによって、式Ｖ：
【００１３】
【化２１】
0004922521.tif 000006
【００１４】
の化合物を形成させる反応、および
ｄ）式Ｉの化合物を製造するための、式Ｖの化合物のアジド基からアミン基を形成させる還元、そしてそのあと、必要に応じて塩形成用の酸を付加させる、式Ｉの化合物の単離、
を含む方法。
【００１５】
Ｒ1およびＲ2は、アルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子１〜４個を含む。例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
【００１６】
Ｒ1およびＲ2は、ハロゲノアルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子１〜４個を、特にＣ原子１〜２個を含んでいる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００１７】
Ｒ1およびＲ2は、アルコキシ形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子１〜４個を含んでいる。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびイソ−プロピルオキシ、ｎ−、イソ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【００１８】
Ｒ1およびＲ2は、アルコキシアルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよい。このアルコキシ基は、好ましくはＣ原子１〜４個を、そして特にＣ原子１〜２個を含み、アルキル基は好ましくはＣ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロパ−３−イル、１−メトキシブタ−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロパ−３−イル、１−エトキシブタ−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、１−プロピルオキシエタ−２−イルおよび１−ブチルオキシエタ−２−イルである。
【００１９】
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシの形態の、直鎖状または分枝状のものであってよい。このアルコキシ基は、好ましくはＣ原子１〜４個を、そして特にＣ原子１〜２個を含み、そしてこのアルキルオキシ基は、好ましくはＣ原子１〜４個を含む。例は、メトキシメチルオキシ、１−メトキシエタ−２−イルオキシ、１−メトキシプロパ−３−イルオキシ、１−メトキシブタ−４−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエタ−２−イルオキシ、１−エトキシプロパ−３−イルオキシ、１−エトキシブタ−４−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、１−プロピルオキシエタ−２−イルオキシおよび１−ブチルオキシエタ−２−イルオキシである。
【００２０】
好ましい一実施態様においては、Ｒ1はメトキシ−またはエトキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、そしてＲ2は好ましくはメトキシまたはエトキシである。特に好ましいのは、式Ｉ（ここで、Ｒ1は１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2はメトキシである）の化合物である。
【００２１】
Ｒ3およびＲ4は、アルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子１〜４個を含む。例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。好ましい一実施態様においては、式Ｉの化合物中のＲ3およびＲ4は、どちらもイソプロピルである。
【００２２】
Ｒ5はアルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子１〜４個を含む。アルキルの例は上述してある。メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−およびｔ−ブチルが好ましい。
【００２３】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子２〜６個を含む。いくつかの例は、２−ヒドロキシエタ−１−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−、３−または４−ヒドロキシブタ−１−イル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。
【００２４】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよい。そのアルコキシ基は、好ましくはＣ原子１〜４個を、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メトキシエタ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イル、２−、３−または４−メトキシブタ−１−イル、２−エトキシエタ−１−イル、２−エトキシプロパ−１−イル、３−エトキシプロパ−１−イル、および２−、３−または４−エトキシブタ−１−イルである。
【００２５】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよい。そのアルカノイルオキシ基は、好ましくはＣ原子１〜４個を、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチロイルオキシエチルである。
【００２６】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そして好ましくはＣ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−アミノエチル、２−または３−アミノプロパ−１−イルおよび２−、３−または４−アミノブタ−１−イルである。
【００２７】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよい。そのアルキルアミノ基は、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基を、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、２−メチルアミノエタ−１−イル、２−ジメチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、２−エチルアミノエタ−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イル、３−ジメチルアミノプロパ−１−イル、４−メチルアミノブタ−１−イルおよび４−ジメチルアミノブタ−１−イルである。
【００２８】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミド−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよい。そのアルカノイルオキシ基は、好ましくはＣ原子１〜４個を、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、２−ホルムアミドエタ−１−イル、２−アセトアミドエタ−１−イル、３−プロピオニルアミドエタ−１−イルおよび４−ブチロイルアミド−１−イルである。
【００２９】
Ｒ5は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子２〜４個を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。
【００３０】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そしてそのアルキル基は、好ましくは、互いに独立にＣ原子１〜４個を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエタ−１−イル、３−メトキシカルボニルプロパ−１−イル、４−メトキシカルボニルブタ−１−イル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエタ−１−イル、３−エトキシカルボニルプロパ−１−イル、および４−エトキシカルボニルブタ−１−イルである。
【００３１】
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子２〜６個を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、２−カルバミドエタ−１−イル、２−カルバミド−２，２−ジメチルエタ−１−イル、２−または３−カルバミドプロパ−１−イル、２−、３−または４−カルバミドブタ−１−イル、３−カルバミド−２−メチルプロパ−１−イル、３−カルバミド−１，２−ジメチルプロパ−１−イル、３−カルバミド−３−メチルプロパ−１−イル、３−カルバミド−２，２−ジメチルプロパ−１−イル、２−、３−、４−または５−カルバミドペンタ−１−イル、４−カルバミド−３，３−または−２，２−ジメチルブタ−１−イルである。
【００３２】
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルの形態の直鎖状または分枝状のものであってよく、そしてそのＮＨ−アルキル基は、好ましくはＣ原子１〜４個を、そしてそのアルキル基は、好ましくはＣ原子２〜６個を含む。例は、前記定義のカルバミドアルキル基であって、そのＮ原子がメチル、エチル、プロピルまたはブチルの１個または２個で置換されているものである。
【００３３】
式Ｉの化合物の好ましい部分群は、その式中のＲ1がＣ1〜Ｃ4アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6であって、必要に応じ、Ｎ−モノ置換か、またはＮ−ジＣ1〜Ｃ4アルキル置換されているものである。
【００３４】
式Ｉの化合物のより好ましい部分群は、その式中のＲ1がメトキシ−Ｃ2〜Ｃ4アルキルオキシであり、Ｒ2がメトキシまたはエトキシであり、Ｒ3がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6であるものである。
【００３５】
式Ｉの特に好ましい化合物は、その式中のＲ1が３−メトキシ−プロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ3およびＲ4が１−メチルエタ−１−イルであり、そしてＲ5がＨ2ＮＣ（Ｏ）−〔Ｃ（ＣＨ3）2〕−ＣＨ2−であるものである。
【００３６】
式Ｉの化合物は、不斉Ｃ原子４個を有する。本発明によると、すべての可能なジアステレオマー類およびいずれの混合物も包含される。好ましいのは、式Ｉａ：
【００３７】
【化２２】
0004922521.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、その好ましい範囲も含めて、前記で定義したとおりである）
の２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−ジアステレオマー類である。
【００３９】
特に好ましいのは、式Ｉｂ：
【００４０】
【化２３】
0004922521.tif 000008
【００４１】
の化合物である。
【００４２】
所望のジアステレオマーは、クロマトグラフ方法もしくは分別結晶法を用いて混合物から単離するか、または不斉合成法により得ることができる。
【００４３】
式II中のＲ6およびＲ7は、アルキル形態の、分枝状、そして好ましくは直鎖状のものであってよく、そして好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、たとえばメチルまたはエチルである。アルコキシとしてのＲ7は、好ましくは直鎖状であってよく、そして好ましくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ、たとえばメトキシまたはエトキシである。Ｒ6およびＲ7は共に、好ましくはテトラメチレン、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であってよい。
【００４４】
個々の工程段階は、溶媒の存在下で実施してよい。適した溶媒は、水および有機溶媒、特に極性有機溶媒であり、これらはまた少なくとも２種類の溶媒の混合物として用いることもできる。溶媒の例は、炭化水素類（石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル）、カルボン酸エステルおよびラクトン（酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ，Ｎ−置換カルボキシアミド類およびラクタム類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）、スルホキシド類およびスルホン類（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）、アルコール類（メタノール、エタノール、ｎ−またはイソプロパノール、ｎ−、イソ−またはｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルまたはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル）、第三アミン類（トリメチル−、トリエチル−、トリプロピル−、およびトリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン）および有機酸類（酢酸、ギ酸）である。
【００４５】
工程段階ａ）
適した塩素化、臭素化およびヨウ素化剤は、元素状臭素およびヨウ素、特にＮ−クロロ、Ｎ−ブロモおよびＮ−ヨードカルボキシアミド類およびジカルボキシアミド類である。好ましいのは、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモおよびＮ−ヨードフタルイミド、そして特にクロロ、Ｎ−ブロモおよびＮ−ヨードスクシンイミド、およびまた次亜塩素酸ｔ−ブチルおよびＮ−ハロゲン化スルホンアミド類およびイミド類、たとえばクロラミンＴである。この反応は有機溶媒中で実施するのが有利である。反応温度は、たとえば約−７０℃〜室温、そして好ましくは−３０〜１０℃の範囲でよい。カルボキシアミド類は、有利には無機または有機酸、そして少なくとも等モル量の水の存在下でラクトン化し、そして水混合性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサンの存在下で反応させる。適した酸は、たとえばギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ハロゲン化水素類、酸性イオン交換樹脂類、および固体担体上に固定化された酸類である。一般には水を等モル量使用する。
【００４６】
この工程段階においては、式IIａ：
【００４７】
【化２４】
0004922521.tif 000009
【００４８】
の化合物を用いると、式IIIａ：
【００４９】
【化２５】
0004922521.tif 000010
【００５０】
の化合物が得られる。
【００５１】
工程段階ｂ）
適したアジ化剤は、たとえば金属アジド類、特にアルカリ土類金属アジド類およびアルカリ金属アジド類、そしてまたシリルアジド類である。特に好ましいアジ化剤は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウムおよびアジ化カリウムである。この反応は、有機溶媒中、有利には水を混ぜた水混合性溶媒、典型的にはたとえばアルコール類またはエーテル類（メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）の中で実施してよい。反応温度は、たとえば約２０〜１５０℃、そして好ましくは５０〜１２０℃の範囲であってよい。相間移動触媒の使用を含めるのが好都合であろう。アジド類の製造および合成反応への応用は、たとえばE. F. V. Scrivenによって、
Chemical Reviews, Vol. 88(1988)p298〜317に記述されている。
【００５２】
式IIIａの化合物を用いると、式IVａ：
【００５３】
【化２６】
0004922521.tif 000011
【００５４】
の化合物が得られる。
【００５５】
工程段階ｃ）
式IVまたはIVａの化合物と、化合物Ｒ5ＮＨ2との、ラクトン環の開環による反応は、活性化カルボン酸エステルまたはカルボキシアミドを形成できるアルコール類またはアミン類の存在下で実施するのが好都合である。この種の化合物は周知である。これは、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシカルボアミド類およびイミド類、およびカルボキシイミド（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）であってよい。有機溶媒は溶媒として使用し、第三アミン類は、たとえばトリメチルまたはトリエチルアミンが有利である。反応温度は、たとえば約４０〜１５０℃、そして好ましくは５０〜１２０℃の範囲であってよい。
【００５６】
式IVａの化合物を用いると、この反応で式Ｖａ：
【００５７】
【化２７】
0004922521.tif 000012
【００５８】
の化合物が得られる。
【００５９】
工程段階ｄ）
式ＶまたはＶａの化合物中のアジド基のアミン基への還元は、それ自体既知の方法（Chemical Reviews, Vol. 88(1988), p298〜317参照）で実施されるが、たとえば金属水素化物を使用するか、あるいはより好都合には、均一系触媒（ウィルキンソン触媒）、または不均一系触媒たとえばラネーニッケルまたは白金もしくはパラジウムのような貴金属触媒で、必要に応じ基材たとえば炭素上に担持させたものの存在下において水素を用いる触媒法の使用である。この水素化反応は、たとえば水素供与体としてのギ酸アンモニウムを用い、必要に応じ相間移動条件下で触媒により実施することもできる。有機溶媒を使用するのが有利である。反応温度は、たとえば約０〜２００℃、そして好ましくは１０〜１００℃の範囲であってよい。水素化反応は、常圧か、またはたとえば１００barまでの、好ましくは５０barまでの昇圧下で実施してよい。
【００６０】
式Ｖａの化合物を用いると、式Ｉａの化合物が得られる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で、モノ塩基性またはポリ塩基性の無機または有機酸類で処理することによって、付加塩に変換してよい。ヘミフマラート類が好ましい。
【００６２】
工程段階ａ）のハロラクトン化、工程段階ｂ）のアジ化、および工程段階ｄ）のアジドの還元は、P. HeroldによってJournal of Organic Chemistry, Vol.54(1989), p1178〜1185に記述されている。
【００６３】
式II、IIａ、IIIおよびIIIａの中間製品は新規であり、そして本発明のさらなる対象を意味する。
【００６４】
本発明のさらなる対象は、したがって式II：
【００６５】
【化２８】
0004922521.tif 000013
【００６６】
そして特に式IIａ：
【００６７】
【化２９】
0004922521.tif 000014
【００６８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、その好ましい範囲も含めて、前記で定義したとおりである）
の化合物によって表される。特に好ましい一実施態様においては、Ｒ1は１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2はメトキシであり、Ｒ3およびＲ4はイソプロピルであり、Ｒ6はメチルもしくはエチルであり、Ｒ7はメチル、エチルもしくはメトキシであるか、またはＲ6およびＲ7は共に、テトラメチレン、ペンタメチレンもしくは−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６９】
本発明のさらなる対象は、したがって式III：
【００７０】
【化３０】
0004922521.tif 000015
【００７１】
の化合物、そして好ましくは式IIIａ：
【００７２】
【化３１】
0004922521.tif 000016
【００７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＸは、その好ましい範囲も含めて、前記で定義したとおりである）
の化合物によって表される。特に好ましい一実施態様においては、Ｒ1は１−メトキシプロパ−３−イルオキシであり、Ｒ2はメトキシであり、Ｒ3およびＲ4はイソプロピルであり、そしてＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【００７４】
式IIの化合物は、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式VI：
【００７５】
【化３２】
0004922521.tif 000017
【００７６】
の化合物を、ラセミ化合物またはエナンチオマーとしての式VII：
【００７７】
【化３３】
0004922521.tif 000018
【００７８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、およびＲ7は、その好ましい範囲も含めて、前記で定義したとおりであり、ＹはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）
の化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で反応させることによって得られる。ＹおよびＺは、好ましくはＢｒそして特にＣｌである。
【００７９】
グリニャール試薬の、溶媒としてのエーテルたとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中のおける、触媒量の可溶性金属錯体たとえば鉄アセトニルアセタートのような鉄錯体の存在下、そして金属錯体を安定化する溶媒たとえばｎ−メチルピロリドンの等モルを超える量の存在下での、ハロゲン化アルケニル類とのカップリングは、G. CahiezなどによってSynthesis(1998), p1199〜1200に記載されている。反応温度は、たとえば−５０〜８０℃、好ましくは−２０〜５０℃であってよい。触媒量とは、式VIIの化合物に対して、たとえば０．１〜２０重量％であってよい。この反応は、まず式VIの化合物を（たとえばマグネシウムを用いて）グリニャール化合物に変換し、そのあと式VIIの化合物、金属錯体およびＮ−メチルピロリドンの溶液を加えていくか、またはその順序を逆にして反応を行わせるのが好都合である。
【００８０】
驚いたことに、金属錯体を安定化させる溶媒、たとえばＮ−メチルピロリドンのわずか触媒的な量のみを使用すると有利であることが見いだされた。触媒的な量とは、式VIまたはVIIの化合物に対して、たとえば１〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％であってよい。
【００８１】
ラセミ化合物またはエナンチオマー形態にある式VIの化合物は既知であるか、または類似の方法に従って製造することができる。たとえば、Ｒ1Ｒ2フェニルアルデヒドを、Ｒ3ジエトキシホスホリル酢酸エステルと反応させて２−Ｒ3−３−（Ｒ1Ｒ2フェニル）アクリル酸エステルを形成させ、ついでこれを水素化して相当するプロピオン酸エステルを形成させ、このエステル基をけん化、そして
そのカルボン酸をアルコールへと還元し、そして最後にその水酸基をハロゲンで置換すればよい。エナンチオマーは、そのカルボン酸のラセミ化合物をたとえばキニンを用いて分離するか、または相当するカルボン酸エステルのラセミ化合物を酵素分割することによって得ることができる。詳細は実施例中に記述してある。式VIの化合物の可能な不斉合成については、ＥＰ−Ａ−０６７８５０３に記述されている。
【００８２】
ラセミ化合物またはエナンチオマー形態にある式VIIの化合物は新規なものであり、そして本発明のさらなる対象である。それらは、金属化したイソ吉草酸エステル類（たとえばリチウムイソ吉草酸エステル類）を、１，３−trans-ハロゲノプロペンと反応させ、そのあと生成カルボン酸のハロゲン化によって酸ハロゲン化物を形成させ、そして第二アミンと反応させることにより製造することができる。イソ吉草酸と１，３−trans−ハロゲノプロペンとのカップリングは、D. A. EvansによってAsymmetric Synthesis, Vol.3, 1984(Academic Press Inc.), p2〜110に従って、不斉的に実施することができる。詳細は実施例中に記述してある。エナンチオマーは、そのカルボン酸のラセミ化合物をたとえばシンコニジンを用いて分離するか、または相当するカルボン酸エステルのラセミ化合物を酵素分割することによって得ることができる。詳細は実施例中に記述してある。
【００８３】
本発明のさらなる対象は、ラセミ化合物またはエナンチオマーの形態にある式VII：
【００８４】
【化３４】
0004922521.tif 000019
【００８５】
の化合物、そして好ましくは式VIIａ：
【００８６】
【化３５】
0004922521.tif 000020
【００８７】
（式中、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、好ましい範囲も含めて前記で定義したとおりであり、そしてＺはＣｌ、ＢｒまたはＩ、そして好ましくはＣｌである）
の化合物によって表される。
【００８８】
式IIの中間製品の選択により、それ自体錯化合物である式Ｉの化合物は、収束的かつ単純な方法で製造することができるが、このことはエナンチオ選択的、またはジアステレオ選択的合成にも特に当てはまる。工程段階ａ）〜ｄ）の総収率は、２５％まで、そしてさらに３０％以上にも達することも可能であり、
このことが工業的応用を実行可能にしている。
【００８９】
【実施例】
以下の例は、本発明をより詳細に説明している。
【００９０】
Ａ）式VIの化合物の製造
【００９１】
【化３６】
0004922521.tif 000021
【００９２】
例Ａ１
２−（ジエトキシホスホリル）−３−メチル酪酸エチルエステル４４．５gの溶液（テトラヒドロフラン６０mL中）を、室温で２０分間かけて、ｔ−ブチルカリウム１８．８gおよびテトラヒドロフラン３６０mLの混合物に滴下添加した。さらに３０分経過したあと、４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（ＥＰ０６７８５０３）２５．０gの溶液（テトラヒドロフラン１００mL中）を滴下して加えた。１４時間後、反応混合物をロータリーエバポレーター（Rotavapor）上で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（３×）、水（１×）および飽和塩化ナトリウム水溶液の間で抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン２：３）を用いて残留物から表題化合物Ａ１を、微黄色の油状物として得た（２８．４g、７５％）。
【００９３】
【表１】
0004922521.tif 000022
【００９４】
例Ａ２
Ａ１の２６gを、エタノール５００mL中でＲａＮｉ１３gの存在下、室温常圧で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーター上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：１）を用いて残留物から表題化合物Ａ２を、無色の油状物として得た（２４．７g、９４％）。
【００９５】
【表２】
0004922521.tif 000023
【００９６】
例Ａ３
Ａ２の２７g、エタノール６０mLおよび２N水酸化ナトリウム溶液６０mLの混合物を、還流下で２４時間攪拌した。反応混合物を水１００mL中にとり、そしてジエチルエーテルで洗浄した（２００mLずつで２回）。水相を２N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（４回）。合体した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノール２０：１）を用いて残留物から表題化合物Ａ３を、微黄色の油状物として得た（２３．１g、９３％）。
【００９７】
【表３】
0004922521.tif 000024
【００９８】
例Ａ４：化合物Ａ３のラセミ化合物分割
Ａ３の５．０gを、イソプロパノール１５mLおよびジイソプロピルエーテル２１０mL中に溶解した。キニン２．６１gおよびトリエチルアミン１．２３５mLを加えたあと、その混合物を油浴中で、攪拌しながら５０℃に加熱した。そのあと油浴を取り去り、Ａ４の微粉塩２２０mgを含むその清澄溶液にキニンを種結晶として加えた。室温で２時間、そのあとさらに氷冷下で２時間攪拌を続けた。沈殿物を濾別し、氷冷したジイソプロピルエーテル５０mLで２回洗浄し、ついで減圧下５０℃で一定重量になるまで乾燥した。キニンを含む濃縮Ａ４の塩４．２２gを得た：融点１２３℃。このようにして得た塩を、ジエチルエーテル２５０mLと１N塩酸５０mLの間で分配させた。水相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発により濃縮した。濃縮Ａ４化合物２．２２g（４４．８％）を得た。
【００９９】
【化３７】
0004922521.tif 000025
【０１００】
例５
２Ｒ−〔４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル〕−３−メチルブタン−１−オール〔ＥＰ０６７８５０３〕１７４gおよび四塩化炭素１．３Lの攪拌溶液を１０℃に冷却した。トリオクチルホスフィン３９３mLを滴下して加え、ついで反応溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物を蒸発により完全に濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（３×）および水（１×）の間で抽出した。合体した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：９）を用いて精製し、結晶化後（ヘキサン中−５０℃で）、表題化合物Ａ５を白色固体として得た（１５２．３g、８２％）：融点５１〜５２℃。
【０１０１】
【表４】
0004922521.tif 000026
【０１０２】
Ｂ）式VIIの化合物の製造
【０１０３】
【化３８】
0004922521.tif 000027
【０１０４】
例Ｂ１
ジイソプロピルアミン２４．９mLおよびテトラヒドロフラン２４０mLの攪拌溶液を−１５℃に冷却し、そして１．６M濃度のｎ−ブチルリチウム溶液１００ml（ヘキサン中）を１０分間かけて添加した。この溶液を−１５℃で３０分間攪拌し、ついで３０分間かけて、イソ吉草酸エチル２４．１mLの溶液（テトラヒドロフラン８０mL中）を滴下添加した。この混合物を−１５℃でさらに５分間攪拌し、そのあとtrans−１，３−ジクロロプロペン１９．５gおよびヨウ化ナトリウム２．４gを引き続いて添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間攪拌し、ついで１０％塩化アンモニウム水溶液５００mLを加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×）、そして有機相を水（１×）、０．１Mチオ硫酸ナトリウム溶液（１×）および塩水（１×）で順次洗浄した。合体した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮した。蒸留によって、表題化合物Ｂ１を無色の油状物として得た（２４．８g、７６％）。
【０１０５】
【表５】
0004922521.tif 000028
【０１０６】
例Ｂ２
Ｂ１の１５０．２g、エタノール５００mLおよび２N水酸化ナトリウム溶液５００mLの溶液を、還流しながら１８時間攪拌した。その反応混合物からエタノールを蒸発除去して水性溶液を１N塩酸で酸性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／ジクロロメタン／メタノール２０：１）を用いて残留物から表題化合物Ｂ２を微橙色の油状物として得た（８３．７g、６５％）。
【０１０７】
【表６】
0004922521.tif 000029
【０１０８】
例３ａ：化合物Ｂ２のラセミ化合物分割
Ｂ２の５．０g、シンコニジン５．０gおよびトリエチルアミン１．９８mLを、テトラヒドロフラン１５０mLに移し、還流しながら１５分間攪拌した。油浴を取り去り、そしてＢ３塩を含む清澄溶液にシンコニジンを種結晶として加えた。室温で１時間、そのあと氷冷下でさらに１時間攪拌を続けた。沈殿物を濾別し、氷冷アセトン２５mLで２回洗浄し、ついで減圧下５０℃で一定重量になるまで乾燥した。シンコニジンを含む濃縮Ｂ３の塩６．１６g（４６．３％）を得た：融点１４９℃。アセトンから２回再結晶を実施して、シンコニジンを含む濃縮Ｂ３の塩４．２０g（３１．６％）を得た：融点１５５℃。このようにして得た塩を、ジエチルエーテル２５０mLと１N塩酸５０mLの間で分配させた。水相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発により濃縮した。濃縮Ｂ３化合物１．５８g（３１．６％）を無色油状物として得た。
【０１０９】
例Ｂ３ｂ：Ｂ３の不斉合成
Ｂ４の１５５g、テトラヒドロフラン１．３Lおよび水０．４４Lの溶液に、０℃で攪拌しながら３０％過酸化水素溶液３１５mLを１５分間かけて滴下添加した。この反応混合物に水酸化リチウム２２．１gを加え、そのあと冷却浴を取り去り、０〜２０℃で５時間攪拌を続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、そして亜硫酸ナトリウム３５０gの溶液（水１．４L中）を３０分間かけて滴下添加した。炭酸水素ナトリウムの添加によりpHを９．８に調節した。反応混合物を清澄になるまで濾過し、その濾液からテトラヒドロフランを蒸発除去した。得られた水性溶液をジクロロメタンで洗浄した（３Lずつで３回）。水相のpHを塩酸水で３．０に調節し、そのあとジクロロエタンで抽出した（２Lずつで３回）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。蒸留によって残留物から化合物Ｂ３を無色の油状物として得た（１４２g、８７％）。
【０１１０】
【表７】
0004922521.tif 000030
【０１１１】
例Ｂ４
４Ｓ−ベンジル−３−（３−メチルブチリル）オキサゾリジン−２−オン２９０gの溶液（テトラヒドロフラン０．５８L中）を、−７８℃に冷却し、そして１M濃度のリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中）１．１４Lを、６５分間かけて滴下添加した。この混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、このあとあらかじめ用意してあったtrans−１−クロロ−３−ヨードプロペンのテトラヒドロフラン溶液を加えた。温度を０℃に上げ、攪拌をさらに２０時間継続した。１０％塩化アンモニウム溶液５００mLをこの反応混合物に加え、そのあとジエチルエーテルで抽出した（１Lずつで２回）。有機相を水で洗浄（１Lで１回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン５：１）を用いて残留物から表題化合物Ｂ４を、微橙色の油状物として得た（５８２g、７８％）。
【０１１２】
【表８】
0004922521.tif 000031
【０１１３】
trans-１−クロロ−３−ヨードプロペンの製造：ヨウ化ナトリウム２６６．１gを、trans−１，３−ジクロロプロペン１８４．７gの溶液（テトラヒドロフラン０．５８L中）に加え、そしてこの混合物を遮光下、室温で３０分間攪拌した。混合物が清澄になるまで濾過し、濾液を粗状態のまま使用した。
【０１１４】
例Ｂ５
塩化オキサリル４．４２mLを、Ｂ３の４．５４gの溶液（トルエン２５mL中）に室温で加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５２mLを１分間かけて加えた。この反応混合物を加熱して還流させ、１時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、残留物を蒸留した。表題化合物Ｂ５を無色油状物として得た（４．４３g、８８％）。
【０１１５】
【表９】
0004922521.tif 000032
【０１１６】
例Ｂ６
ジメチルアミン１．５３g、ピリジン３．６６mLおよびジクロロメタン２５mLの溶液を０℃に冷却し、ついでＢ５の４．４２gの溶液（ジクロロメタン２５mL中）を０〜−１０℃で滴下添加した。この反応混合物を０℃でさらに２時間攪拌し、そのあとロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２×）および２N塩酸（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×）および飽和食塩水の間で分配させた。有機相を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を蒸留し、表題化合物Ｂ６を無色油状物として得た（４．１３g、８９％）。〔α〕25D−７．３（ｃ１、クロロホルム）。
【０１１７】
【表１０】
0004922521.tif 000033
【０１１８】
誘導体Ｂ７、Ｂ８およびＢ９は、例Ｂ６に記述した方法で、酸塩化物Ｂ５および対応するアミン類から製造した。
【０１１９】
Ｃ）式IIの化合物の製造
【０１２０】
【化３９】
0004922521.tif 000034
【０１２１】
マグネシウム粉４．２８gおよびテトラヒドロフラン５０mLの混合物を６０℃に加熱し、ついで１，２−ジブロモエタン０．３０mLを２分間かけて加えた（目に見える発熱反応）。Ａ５の１３．８５g、１，２−ジブロモエタン１．６mLおよびテトラヒドロフラン１３０mLの溶液を、６０〜６４℃で１５分間かけて滴下添加した。この混合物を還流しながらさらに３０分間攪拌し、そのあと室温に冷却した。反応混合物をアルゴン下で清澄になるまで濾過し、そして濾液を第二の反応容器中で−２℃に冷却した。Ｂ４の１３．４３g、鉄（III）アセチルアセトナート０．７１g、Ｎ−メチルピロリドン０．１９２mLおよびテトラヒドロフラン８０mLの溶液を、−２〜５℃で２分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃でさらに１０分間攪拌し、そのあと２N塩酸１４０mLを加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×）、そして有機相を水（１×）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で順次洗浄した。合体した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）を用いて残留物から表題化合物Ｃ１を無色油状物として得た（１３．７g、５９％）：ＴＬＣ  Ｒt＝０．１１（ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）。
【０１２２】
【表１１】
0004922521.tif 000035
【０１２３】
例Ｃ２
マグネシウム粉１０．７gおよびテトラヒドロフラン１２０mLの混合物を６０℃に加熱し、ついで１，２−ジブロモエタン０．７４mLを２分間かけて加えた（目に見える発熱反応）。Ａ５の３４．６g、１，２−ジブロモエタン４．０mLおよびテトラヒドロフラン３２０mLの溶液を、６２〜６４℃で１５分間かけて滴下して加えた。この混合物を還流しながらさらに３０分間攪拌し、そのあと室温に冷却した。反応混合物をアルゴン下で清澄になるまで濾過し、そして生成したグリニャール溶液を、Ｂ４の２０．４g、Ｎ−メチルピロリドン０．２４０mL、鉄（III）アセチルアセトナート０．８８gの溶液（テトラヒドロフラン２００mL中）に−５〜０℃で１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を０〜１０℃でさらに１５分間攪拌し、そのあと２N塩酸３２０mLを加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（５００mLずつで３回）、そして有機相を水（４００mLで１回）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４００mLで１回）で順次洗浄した。合体した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン２：１）を用いて残留物から表題化合物Ｃ２を微黄色油状物として得た（３６．２g、８１％）：ＴＬＣ  Ｒt＝０．０９（ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）。
【０１２４】
【表１２】
0004922521.tif 000036
【０１２５】
例Ｃ２と同様にして、化合物Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、化合物Ａ５を化合物Ｂ７，Ｂ８およびＢ９と反応させることによって製造した。
【０１２６】
Ｄ）ハロラクトン化
【０１２７】
【化４０】
0004922521.tif 000037
【０１２８】
例Ｄ１
水３．８５mLを、Ｃ２の３４．２gおよびテトラヒドロフラン３８５mLの溶液に加え、そして混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。そのあと、４２．５％オルトリン酸１．０３mLを１０回、そしてＮ−ブロモスクシンイミド１．５gを１０回、３分ごとに交互に加えた。反応混合物を０℃でさらに９０分間攪拌し、ついで、１０分間かけ、０℃に冷却してある亜硫酸水素ナトリウム６００mLに注入した。この混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、そのあとジエチルエーテルで抽出した（１Lで１回、そして０．５Lで２回）。有機相を１N塩酸（０．６Lで１回）、水（０．６Lで１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６Lで１回）および塩水（０．６Lで１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。結晶化（ジイソプロピルエーテル−ヘキサン１：２中、−２５℃で）により、表題化合物Ｄ１を白色結晶物として得た（２７．５g、７２％）：融点４８〜４９℃；ＴＬＣ  Ｒt＝０．０９（ジエチルエーテル／ヘキサン  ２：１）；〔α〕25D＝４４．２（ｃ１、クロロホルム）。
【０１２９】
【表１３】
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【０１３０】
Ｄ１はまた、同様にしてＣ３、Ｃ４およびＣ５から製造することができた。
【０１３１】
例Ｄ２
Ｎ−ブロモスクシンイミド０．５６gを、Ｃ１の１．７２g、ジクロロメタン３６mLおよび水１２mLの混合物に加え、その混合物を３５℃で２４時間攪拌した。有機相を分離し、０．１Nチオ硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）処理および結晶化（ジイソプロピルエーテル／ヘキサン１：２中、−２５℃で）により、残留物から表題化合物Ｄ１を白色結晶物として得た（０．６１g、４１％）。
【０１３２】
Ｃ２から同様な方法で、誘導体Ｄ２およびＤ３を得た。
【０１３３】
【表１４】
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【０１３４】
Ｅ）アジ化
【０１３５】
【化４１】
0004922521.tif 000040
【０１３６】
例Ｅ１
Ｄ１の６３．１g、アジ化ナトリウム３９．０gおよびトリプロピレングリコール４５０mLおよび水１５０mLの混合物を、８０℃で４１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてジメチルアミノ−１−プロピルアミン３０mLを加え、ついでこの混合物を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を水７５０mLに注ぎ入れ、そしてｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（７５０mLずつで３回）。有機相を、０．５N塩酸７５０mL、ＮａＨＣＯ3（水中５％）７５０mL、水（７５０mLずつで３回）および塩水７５０mLで順次洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム１５０gで乾燥、濾過し、そしてロータリーエバポレーター上で蒸発させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2  ６０Ｆ／酢酸エチル／ヘキサン１：３）を用いて、残留物から表題化合物Ａ１をほとんど無色の油状物として得た（３２．１g、５８％）。
【０１３７】
【表１５】
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【０１３８】
Ｆ）ラクトンのアミド化
【０１３９】
【化４２】
0004922521.tif 000042
【０１４０】
例Ｆ１
Ｅ１（ＨＰＬＣ検定：９３．８％）５９．１g、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオンアミド４１．８２g、２−ヒドロキシピリジン２．２８gの混合物を、トリエチルアミン５９．１mL中、９０℃で１６時間放置した。ついでトリエチルアミン３３mLを０．５時間かけて蒸留除去し、そして残留物を９０℃でさらに８．５時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５００mLずつで３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００mLで１回）、および飽和塩化ナトリウム溶液（５００mLで１回）の間で抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥、濾過し、そしてロータリーエバポレーター上で濃縮した。残留物を乾燥して表題の粗化合物Ｆ１を油状物として得た（７８．４g、定量的）（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）：ＴＬＣ  Ｒt＝０．１３（酢酸エチル／ヘキサン４：１）；クロマトグラフ処理試料：ＴＬＣ  Ｒt＝０．１３（酢酸エチル／ヘキサン４：１）。
【０１４１】
【表１６】
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【０１４２】
Ｇ）アジド基の水素化
例Ｇ１
【０１４３】
【化４３】
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【０１４４】
Ｆ１（粗）（ＨＰＬＣ検定：８８．５％）７８．４gを、ｔ−ブチルメチルエーテル７００mL中、５％Ｐｄ／Ｃ３．９２gおよびエタノールアミン７．２mLの存在下、室温、３．０barにおいて３時間水素化した。反応混合物を濾過し、そして触媒をｔ−ブチルメチルエーテル３００mLで洗浄した。濾液を２N水酸化ナトリウム４００mLおよび塩水４００mLで順次洗浄した。そのあと水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（４００mLずつで２回）。合体した有機相を硫酸ナトリウム１００gで乾燥し、蒸発させて濃縮した。残留物をフマル酸７．３１gと混合し、そしてエタノール２００mLに溶解、清澄になるまで濾過した。濾液を蒸発により全重量が１０４gになるまで濃縮し、そして３５℃でアセトニトリル１．７Lに溶解した。生成した溶液に表題化合物（ヘミフマラート）１０mgを種結晶として加え、そして室温で１７時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間後に吸引濾過した。残留物をアセトニトリルで洗浄し（２００mLずつで３回）、ついで３５℃で減圧乾燥した。表題化合物（ヘミフマラート）を白色結晶として得た（５９．５g、Ｅ１に対して８１％）。
【０１４５】
【表１７】
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