(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004884967.tif 000007
（式中、Ｂはアルカリ金属イオンを示す）で示される塩沈殿物の製造方法であって、
式（２）
【化２】
0004884967.tif 000008
で示される化合物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへアルカリ金属水酸化物を加える、または、アルカリ金属水酸化物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへ式（２）で示される化合物を加える工程と、
得られる反応混合物に、さらに、第二の有機溶剤を加える工程と、
を含み、
前記第一の有機溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択されるいずれか１種以上であり、
前記第二の有機溶剤が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンからなる群から選択されるいずれか１種以上である、製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬または当該医薬の製造中間体として有用な２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩の沈殿物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩は、胃酸分泌抑制作用を有するので、抗潰瘍剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。また、当該塩は、種々の方法により製造することができ、特に、凍結乾燥法により製造する方法も知られている（特許文献２または３参照）。
しかしながら、凍結乾燥法は、実生産においては大掛かりな設備を必要とし、また、作業性や操作性、省エネルギー性の点で必ずしも優れているとは言えない。
【特許文献１】米国特許第５，０４５，５５２号
【特許文献２】特開平７−２７８１４１号
【特許文献３】国際公開パンフレット  ＷＯ０３／１０１４５２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そこで、本発明の課題は、抗潰瘍剤として有用な、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩の、大掛かり設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記事情に鑑み、本発明者は、精力的に研究を重ねた結果、上記課題である、上記塩の、大掛かりな設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れる製造方法を見出し、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、
[１]
式（１）【０００６】
【化１】
0004884967.tif 000002
（式中、Ｂはアルカリ金属イオンを示す）で示される塩沈殿物の製造方法であって、
式（２）【０００７】
【化２】
0004884967.tif 000003
で示される化合物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへアルカリ金属水酸化物を加える、または、アルカリ金属水酸化物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへ式（２）で示される化合物を加える工程と、
得られる反応混合物に、さらに、第二の有機溶剤を加える工程と、
を含む製造方法、つまり、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（１）の沈殿物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、医薬または医薬製造中間体である、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（１）を、大掛かりな設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れた方法で製造することができるので、有用な製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明に係る製造方法は、
式（１）【００１０】
【化１】
0004884967.tif 000004
（式中、Ｂはアルカリ金属イオンを示す）で示される塩沈殿物の製造方法であって、
式（２）【００１１】
【化２】
0004884967.tif 000005
で示される化合物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへアルカリ金属水酸化物を加える、または、アルカリ金属水酸化物を、第一の有機溶剤に溶解し、そこへ式（２）で示される前記化合物を加える工程と、
得られる反応混合物に、さらに、第二の有機溶剤を加える工程と、
を含む製造方法である。【００１２】
上記方法において、使用する第一の有機溶剤は、式（２）で示される化合物（以下、単に「化合物（２）」という）を溶解するものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類であり、特に好適には、メタノールまたはエタノールである。
上記方法において、使用する第二の有機溶剤は、式（１）で示される塩（以下、単に「化合物（１）または塩（１）」という。）を溶解しにくいものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトシキエタンのようなエーテル類であり、特に好適には、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテルまたはジイソプロピルエーテルである。
上記方法において、使用する第一の有機溶剤の液量は、通常、化合物（２）１ｇに対し、０．９ないし１．５ｍｌを使用する。
上記方法において、使用する第二の有機溶剤の液量は、通常、化合物（２）１ｇに対し、１０ないし１１０ｍｌを使用する。
上記方法において、使用するアルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等であり、好適には、水酸化ナトリウムである。
上記方法において、使用するアルカリ金属水酸化物の量は、沈殿物として得られる化合物（１）の純度が著しく低下しない限りにおいて、特に制限はないが、好ましくは、化合物（２）に対し０．９９ないし１当量である。【００１３】
上記方法において、化合物（２）を第一の有機溶剤またはアルカリ金属水酸化物が溶解した第一の有機溶剤に溶解する際の温度は、化合物（２）または塩（１）が分解しない範囲内であれば、特に制限はないが、通常、０ないし３０℃である。
上記方法において、化合物（２）の第一の有機溶剤の溶液に、アルカリ金属水酸化物を加える際の温度は、化合物（２）または塩（１）が分解しない範囲であれば、特に制限はないが、通常０ないし３０℃である。
上記方法において、化合物（２）から塩（１）への変換は、通常、瞬時に行われる。
上記方法において、第二の有機溶剤を、塩（１）の第一の有機溶剤の溶液に加える際には、第二の有機溶剤全量を一度に加えるのではなく、連続して徐々に、または、分割して、加えるのが好ましい。
上記方法において、得られる塩（１）の沈殿物とは、無晶物、結晶物またはこれらの混合物を意味する。
上記方法により、得られる塩（１）の沈殿物は、濾取し、減圧または常圧下乾燥することにより、単離することができる。単離した沈殿物は、そのまま、または適宜粉砕することにより、所望の製剤に供することができる。【００１４】
本発明に係る製造方法は、好適には、
［２］前記第一の有機溶剤が、アルコール類である、上記［１］記載の製造方法、
［３］前記第一の有機溶剤が、メタノールまたはエタノールである、上記［１］または［２］に記載の製造方法、
［４］前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムであり、Ｂがナトリウムイオンである、上記［１］ないし［３］のいずれか一に記載の製造方法、
［５］前記第二の有機溶剤が、エーテル類である、上記［１］ないし［４］のいずれか一に記載の製造方法、または、
［６］前記第二の有機溶剤が、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテルまたはジイソプロピルエーテルである、上記［１］ないし［５］のいずれか一に記載の製造方法である。【００１５】
本発明の製造方法において、出発原料として使用する化合物（２）は、前記特許文献１に記載された方法または当該方法の公知の改良方法（例えば、日本特許公開公報  特開平１１−７１３７０号、特開平２０００−１４３６５９号、国際公開パンフレット  ＷＯ０１／６８５９４号、欧州特許公開  ＥＰ１，２７０５，５５号など）により製造することができる。また、化合物（２）は、以下に示す方法により製造することができる。【００１６】
【化３】
0004884967.tif 000006
【００１７】
なお、上記式（３）で示される化合物（以下、単に「化合物（３）」という。さらに、式（４）および（５）で示される化合物についても同様に表記する。）ないし化合物（５）は、いずれも公知の化合物である。
（第１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３）に、塩素化剤を反応して、得られる反応混合物を濃縮することからなる、粗製の化合物（４）を製造する工程である。
本工程は、反応混合物を単に濃縮するだけで他の後処理を行わない点で、特許文献１に記載された方法とは異なる。
本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルのような有機酸エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトシキエタンのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、トルエン、酢酸エチル、ジメトキシエタンまたはジクロロメタンを用いる。
本工程で使用する塩素化剤としては、例えば、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、塩化チオニル等を使用することができるが、好適には、塩化チオニルのように、溶剤とともに留去することにより除去できるものがよい。
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤等により異なるが、通常、−２０ないし５０℃であり、好適には、０ないし２０℃である。
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩素化剤、反応温度等により異なるが、通常、３０分ないし６時間であり、好適には、１ないし２時間である。
反応終了後、反応混合物を、減圧または常圧下、濃縮乾固し、特に精製することなく、そのまま、第２工程に使用することができる。【００１８】
（第２工程）
本工程は、不活性溶剤中、第１工程で得られる化合物（４）に、塩基の存在下、２−ベンゾイミダゾールチオールを反応して、化合物（５）を製造する工程である。
本工程で使用する不活性溶剤には、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類を用いることができ、特に好適には、エタノールを用いる。
本工程で使用する塩基には、溶剤にある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、好適には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を用いることができ、特に好適には、水酸化ナトリウムを用いる。
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基等により異なるが、通常、−２０ないし７０℃であり、好適には、２０ないし６０℃である。
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、塩基、反応温度等により異なるが、通常、３０分ないし６時間であり、好適には、１ないし２時間である。
反応終了後、化合物（５）は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。例えば、反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで、水および水と混和しない有機溶剤（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル等）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液および水を用いて、有機層を洗浄後、濃縮することにより、化合物（５）を製造することができる。
特に、以下のような有機溶剤を用いることにより、精製度の高い化合物（５）を、結晶として製造することができる：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類（特に、ジイソプロピルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル）、
アセトニトリルのようなニトリル類（特に、アセトニトリル）、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類（特に、トルエン）、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類（特に、イソプロパノール）、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類（特に、アセトン）、
酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類（特に、酢酸エチル、炭酸ジエチル）または
これらの溶剤の少なくとも２種からなる混合溶剤。
なお、結晶化の際、使用する溶剤量は、溶剤の種類により異なるが、化合物（５）１ｇに対して、３ないし４０ｍｌである。【００１９】
（第３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５）に、酸化剤を反応して、化合物（２）を製造する工程である。
本工程で使用する不活性溶剤としては、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害しない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を用いることができ、特に好適には、ジクロロメタンを用いる。
本工程で使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムなどを使用することができるが、好適には、ｍ−クロロ過安息香酸を使用する。
化合物（５）に対し１当量の酸化剤を使用すると、化合物（２）がさらに酸化された化合物が副生するため、好適には、１当量より少ない酸化剤を使用し、特に好適には、０．３ないし０．６当量を使用する。
本工程の反応温度は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤等により異なるが、通常、−５０ないし０℃であり、好適には、−３０ないし−１０℃である。
本工程の反応時間は、使用する、溶剤、原料化合物、酸化剤、反応温度等により異なるが、通常、３０分ないし６時間であり、好適には、１ないし２時間である。
反応終了後、化合物（２）は、定法に従って、反応混合物から単離することができる。
例えば、以下の操作を順次行う：
（操作１）得られる反応混合物に塩基性水溶液（例えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液、特に、水酸化ナトリウム水溶液）を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層（ａ）を得；
（操作２）水層（ａ）に有機溶剤（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、特にジクロロメタン）を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、有機層を分離して水層（ｂ）を得；
（操作３）水層（ｂ）に緩衝水溶液（例えば、酢酸アンモニウム水溶液）および同有機溶剤を加え、ｐＨが１０．０−１０．５の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層（ａ）と水層（ｃ）を得；
（操作４）水層（ｃ）に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、分離して有機層（ｂ）を得、有機層（ａ）と合わせ、さらに水または重曹水を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、水層を除去して得られる有機層（ｃ）を濃縮する。
特に、濃縮後、以下のような有機溶剤を用いて結晶化することにより、精製度の高い化合物（２）を、結晶として製造することができる：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類（特に、ジエチルエーテル）、
アセトニトリルのようなニトリル類（特に、アセトニトリル）、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類（特に、トルエン）、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブチルアルコールのようなアルコール類（特に、イソプロパノール）、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類（特に、アセトン）、
酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような有機酸エステル類（特に、酢酸エチル）または
これらの溶剤、特に、エーテル類、ニトリル類、ケトン類または有機酸エステル類と、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類との混合溶剤（特に、アセトニトリルとジクロロメタン、アセトンとジクロロメタン、酢酸エチルとジクロロメタンまたはジエチルエーテルとジクロロメタン）。【００２０】
以下に、実施例および参考例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、これらの記載は、例示的なものであって、本発明は、如何なる場合もこれらに限定されるものではない。
下記において使用する略号の意味は、以下の通りである：
ｍｃｐｂａ：メタクロロ過安息香酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
［実施例］【００２１】
（実施例１）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．９７ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解した。その後、水酸化ナトリウム０．５５９ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を投入し、溶解を確認後、ジプロピルエーテル５００ｍｌをゆっくり加え、沈殿化することで２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩４．７７ｇ（収率９０．３％）を得た。【００２２】
（実施例２）
水酸化ナトリウム２．２５ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）にエタノール３０ｍｌ加え、溶解した。その後、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２０．０ｇ（５５．６ｍｍｏｌ）を投入し、溶解を確認後、ジイソプロピルエーテル２０００ｍｌをゆっくり加え、沈殿化することで２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩２２．８ｇ（収率１００％）を得た。【００２３】
（実施例３）
水酸化ナトリウム１．６５ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）にエタノール２２．５ｍｌを加え、溶解した。その後、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１５．０ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）を投入し、溶解を確認後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１６０ｍｌをゆっくり加え、沈殿化することで２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩１５．９ｇ（収率１００％）を得た。【００２４】
（参考例１）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．１３ｇを得た（収率：９７．３％）。【００２５】
（参考例２）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．１４ｇを得た（収率：９７．４％）。【００２６】
（参考例３）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．２５ｇを得た（収率：９９．２％）。【００２７】
（参考例４）
２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、これに２５℃を超えないように塩化チオニル４．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で撹拌後、ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮することにより２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン６．２３ｇを得た（収率：９９．０％）。【００２８】
（参考例５−１）２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール化工程  
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン５３．２ｇ（２００ｍｍｏｌ）、変性エタノール３２０ｍｌ、２−ベンズイミダゾ−ルチオール３０．２ｇ（２０１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２６．８ｇ（６７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約２時間反応した。ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、酢酸エチル４３０ｍｌおよび水３４０ｍｌを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液１１０ｍｌ、水１１０ｍｌ×２で洗浄後、減圧濃縮し、粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６９．０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９８．７％、収率１０１％）。
粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇを酢酸エチル２５ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．８０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、率９６．０％）。【００２９】
（参考例５−２）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル３０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９０．０％）。
（参考例５−３）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをジイソプロピルエーテル２００ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．９４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９８．８％）。
（参考例５−４）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをトルエン３０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９１．２％）。
（参考例５−５）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをアセトニトリル４０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．６４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９２．８％）。
（参考例５−６）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをイソプロピルアルコール２０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９１．０％）。
（参考例５−７）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇをアセトン２０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．８０ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９６．０％）。
（参考例５−８）
参考例５−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇを炭酸ジエチル９０ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．８５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９７．０％）。【００３０】
（参考例６−１）２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール化工程
２−クロロメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン２６．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、変性エタノール１６０ｍｌ、２−ベンズイミダゾ−ルチオール１５．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１３．４ｇ（３３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で約２時間反応した。ＴＬＣにより原料の消失を確認後、減圧濃縮し、トルエン３００ｍｌおよび水１６８ｍｌを加え、撹拌静置後、水層を分離した。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ、水５０ｍｌ×２で洗浄後、減圧濃縮し、粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３４．８ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９８．７％、収率１０１％）。【００３１】
（参考例６−２）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇを酢酸エチル１２ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．９１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７．０％）。
（参考例６−３）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エーテル１２ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．７９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．２％、収率９３．０％）。
（参考例６−４）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをトルエン１５ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．８４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９４．５％）。
（参考例６−５）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをアセトニトリル２１ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．８１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率９３．５％）。
（参考例６−６）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをジイソプロピルアルコール９ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．７８ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率９２．５％）。
（参考例６−７）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇをアセトン９ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．９１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７．０％）。
（参考例６−８）
参考例６−１で得られた粗２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇを炭酸ジエチル４５ｍｌで結晶化後、濾過することにより２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２．９３ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率９７．５％）。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
移動相：アセトニトリル：水：酢酸アンモニウム＝５００：５００：１
流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出器：２５８ｎｍ【００３２】
（参考例７）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）５．３７ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１４ｍｌおよびアセトニトリル９２ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．２６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率２３．９％）。【００３３】
（参考例８）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）５．３７ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、酢酸エチル６６ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール６．１５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．８％、収率２３．５％）。【００３４】
（参考例９）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）７．１６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後、ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、ジクロロメタン１８ｍｌおよびアセトン１２０ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．５６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率３２．７％）。【００３５】
（参考例１０）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）７．１６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し、水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、イソプロピルアルコール８８ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．２９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率３１．７％）。【００３６】
（参考例１１）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）７．１６ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、アセトニトリル１３２ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール８．２５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率３１．５％）。【００３７】
（参考例１２）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）８．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層をジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しアセトン１６５ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．８ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．６％、収率４１．４％）。【００３８】
（参考例１３）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）８．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しトルエン１１０ｍｌで結晶化、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．６％、収率４０．４％）。【００３９】
（参考例１４）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）８．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン２８ｍｌおよび酢酸エチル１８４ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．９ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．７％、収率４１．７％）。【００４０】
（参考例１５）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮し、アセトン１９８ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１２．６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．３％、収率４８．３％）。【００４１】
（参考例１６）
２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解後冷却して、ｍｃｐｂａ（７０．２％純度）１０．７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を内温が−１５℃を超えないように少しずつ加えた。投入後１０％水酸化ナトリウム水溶液７０．８ｍｌを加え、撹拌静置し水層を分離した。分離した水層はジクロロメタン４８ｍｌで２回洗浄した。そこへ２Ｎ−酢酸アンモニウム水溶液を投入後ジクロロメタン４８ｍｌで２回抽出した。ジクロロメタン層を水４８ｍｌで２回洗浄後、減圧濃縮しジクロロメタン２７ｍｌおよびエーテル２２０ｍｌで結晶化し、濾過し２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１４．５ｇを得た（ＨＰＬＣ純度９９．１％、収率５５．４％）。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５ｃ１８（ケムコ社製）
移動相：メタノール：リン酸緩衝液（ｐＨ７）＝３：２
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：２９０ｎｍ【００４２】
（参考例１７）
水酸化ナトリウム０．５５７ｇを５ｍｌのイオン交換水に溶解した。その後２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．９６ｇを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で２２時間凍結乾燥を行ない、定量的に２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。【００４３】
（参考例１８）
水酸化ナトリウム０．５６０ｇを１０ｍｌのイオン交換水に溶解した。その後２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．９８ｇを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で２２時間凍結乾燥を行ない、定量的に２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。【００４４】
（参考例１９）
水酸化ナトリウム０．５０７ｇを１５ｍｌのイオン交換水に溶解した。その後２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５０ｇを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で２２時間凍結乾燥を行ない、定量的に２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。【００４５】
（参考例２０）
水酸化ナトリウム０．５０６ｇを２５ｍｌのイオン交換水に溶解した。その後２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４．５０ｇを投入し、溶解を確認後、ボトル式の凍結乾燥機で２２時間凍結乾燥を行ない、定量的に２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。【００４６】
（参考例２１）
水酸化ナトリウム０．５５６ｇを１０ｍｌのイオン交換水に溶解した。その後２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール５．００ｇを投入し、溶解を確認後、棚式の凍結乾燥機に入れ凍結乾燥を行ない、定量的に２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を得た。尚、この時の棚温は２５℃まで昇温させた。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は、医薬または医薬製造中間体である、２−［｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・アルカリ金属塩（１）を、大掛かりな設備も不要で、作業性や操作性、省エネルギー性の点でも優れる方法で製造することができるので、産業上の利用可能性がある。