(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005019389.tif 000024
で示される化合物（I−a）のベンジルアルコール和物結晶。
【請求項２】
ベンジルアルコールの含量が、化合物（I-a）に対して１〜１０モル当量である、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度２θ＝７.６、１７.７、１８.５、１９.５、１９.９、２１.３、２３.８（単位：度）に存在する、請求項１または２記載の結晶。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式：
【化２】
0005019389.tif 000025
で示される化合物（II）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【請求項５】
式：
【化３】
0005019389.tif 000026
で示される化合物（I−a）、その溶媒和物またはそれらの結晶を、Pd触媒およびN−エチルアニリン存在下で脱保護することを特徴とする、式：
【化４】
0005019389.tif 000027
で示される化合物（II）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
【請求項６】
Pd触媒の使用量が、化合物（I−ａ）に対して０．０１モル当量以下である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
Pd触媒の使用量が、化合物（I−ａ）に対して０．００５モル当量以下である、請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム誘導体の製法およびその中間体結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲の抗菌スペクトルを有するピロリジルチオカルバペネム誘導体（化合物（II））は、有用な抗生物質として知られている（参照：特許文献１）。本発明の化合物（I）はその合成中間体である。
【化１】
0005019389.tif 000002
（式中、Ｒ１はカルボキシ保護基：Ｒ２はアミノ保護基）
化合物（I）の製法例として、特許文献１（実施例１３、工程３）に以下の方法が記載されているが、２位側鎖を導入する縮合反応時に使用している塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである（収率７１％）。
【化２】
0005019389.tif 000003
また特許文献２（参考例１）にも以下に示す同様の反応が記載されているが、縮合反応時に使用している塩基は同じくジイソプロピルエチルアミンである（収率５４％）。
【化３】
0005019389.tif 000004
さらに２位に別構造のピロリジニルチオ基を有するカルバペネム誘導体の合成法が公知であるが、２位の縮合反応時の塩基としてはやはりジイソプロピルエチルアミンが使用されている（参照：特許文献３，実施例１、７等）
このようにカルバペネムの２位縮合反応時の塩基としては、一般的にはジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンが使用されている。これは、一般に３級アミンが強塩基性であり、またＮ原子上に水素がないので副反応が起こりにくいと考えられているためと推測される。
また、上記化合物（I−ａ）の結晶化に関しては、種々のアルコール和物結晶（実施例：２―プロパノール、２−ペンタノール、１−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、１−プロパノール）が公知である（参照：特許文献２）。
また化合物（I−ａ）の合成中間体である上記化合物（IV−ａ）は、特許文献１に記載されているが（参照：製造例８）、その結晶は単離されていない。
さらに化合物（I−ａ）の脱保護法としては、Sn試薬（参照：特許文献１）やメルドラム酸（参照：特許文献２）が使用されていたが、環境への負荷や試薬自体の安定性の面で工業的実施には好ましくなかった。一方、その他のカルバペネム誘導体の脱保護試薬として、アミンとPd触媒の組合せが公知である（参照：特許文献４）。特許文献４中、アミンは低級アルケニル基に対する受容体として使用されているが、好ましいアミンとしては、アニリン、N−メチルアニリン等の芳香族アミン類が例示されている。
【特許文献１】特開平０５−２９４９７０号公報
【特許文献２】WO２００４／７２０７３号公報
【特許文献３】特開平０２−１５０８０号公報
【特許文献４】特開昭６４−７９１８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
カルバペネム誘導体の中間体である化合物（I）のさらに好ましい工業的製法の開発が要望されている。また化合物（I）のさらに好ましい結晶の開発が要望されている。さらに化合物（I）の工業的に好ましい脱保護法、および化合物（I）の中間体である化合物（IV−ａ）等の結晶の開発が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、カルバペネムの２位縮合反応時に特定の塩基、好ましくは２級アミンを使用すれば反応収率が向上し、反応時間が短縮されて、化合物（I）を効率よく製造できることを見出した。また化合物（I）をベンジルアルコール等から結晶化すれば、中間体として取り扱いに優れた結晶が得られることも見出した。さらに化合物（I）をＰｄ触媒および特定のアミン存在下で脱保護する方法、および化合物（IV−ａ）等の結晶を見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：
【化４】
0005019389.tif 000005
（式中、Ｒは水素またはヒドロキシ保護基；R1はカルボキシ保護基；Phはフェニル）
で示される化合物（III）と式：
【化５】
0005019389.tif 000006
（式中、R２はアミノ保護基）
で示される化合物（IV）またはその製薬上許容される塩とを２級アミン存在下で反応させた後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することを特徴とする、式：
【化６】
0005019389.tif 000007
（式中、R1およびR2は前記と同意義）
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶の製造方法。
（２）２級アミンがジイソプロピルアミンである、上記１記載の製造方法。
（３）R1がCH2CH=CH2；R2がCOOCH2CH=CH2である、上記１または２記載の製造方法。
（４）上記１〜３のいずれかに記載の方法により化合物（I）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を得た後、脱保護反応に付すことを特徴とする、式：
【化７】
0005019389.tif 000008
で示される化合物（II）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（５）式：
【化８】
0005019389.tif 000009
で示される化合物（I−a）の溶媒和物結晶（但し、該溶媒は、置換されていてもよいベンジルアルコールである）。
（６）ベンジルアルコール和物結晶である、上記５記載の結晶。
（７）ベンジルアルコールの含量が、化合物（I）に対して１〜１０モル当量である、上記３記載の結晶。
（８）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度２θ＝７.６、１７.７、１８.５、１９.５、１９.９、２１.３、２３.８（単位：度）付近に存在する、上記６または７記載の結晶。
（９）上記５〜８のいずれかに記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式：
【化９】
0005019389.tif 000010
で示される化合物（II）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１０）上記１〜３のいずれかに記載の方法により化合物（I）、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を得た後、これを置換されていてもよいベンジルアルコール中で結晶化させて化合物（I）の置換されていてもよいベンジルアルコール和物結晶を得、これを脱保護することを特徴とする、上記９記載の化合物（II）、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
（１１）式：
【化１５】
0005019389.tif 000011
（式中、R1はカルボキシ保護基；R２はアミノ保護基）
で示される化合物、その溶媒和物またはそれらの結晶を、Pd触媒およびN−エチルアニリン存在下で脱保護することを特徴とする、式：
【化１６】
0005019389.tif 000012
で示される化合物（II）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１２）R1がCH2CH=CH2；R2がCOOCH2CH=CH2である、上記（１１）記載の製造方法。
（１３）Pd触媒の使用量が、化合物（I）に対して０．０１モル当量以下である、上記（１１）記載の製造方法。
（１４）Pd触媒の使用量が、化合物（I）に対して０．００５モル当量以下である、上記（１１）記載の製造方法。
（１５）式：
【化１７】
0005019389.tif 000013
で示される化合物の結晶。
（１６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度２θ＝６．２６、１２．５０、１８．２４、１８．８０、２３．９０、および２６．８６（単位：度）付近に存在する、上記（１５）記載の結晶。
（１７）式：
【化１８】
0005019389.tif 000014
（式中、Ａｃはアセチル；Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル）
で示される化合物の結晶。
（１８）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、主なピークが回折角度２θ＝１０．２４、１２．２６、１３．３４、１７．３２、２０．８４、２１．２２、２１．７２、および２２．２８（単位：度）付近に存在する、上記（１７）記載の結晶。
【発明の効果】
【０００５】
本製法によって化合物（I）を収率よく、短時間で製造できる。また取り扱いに優れた化合物（I）の溶媒和物結晶が得られる。また化合物（I）のＰｄ触媒存在下での脱保護法および中間体の結晶を提供する。これらの製法、結晶を利用することにより、カルバペネム系抗菌剤である化合物（II）、その溶媒和物またはそれらの結晶が効率よく製造できる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】実施例１で得られた化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶の粉末X線回折パターンのチャートである。
【図２】実施例１で得られた化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶の粉末X線回折パターンのピーク値を示す。
【図３】実施例７で得られた化合物（IV−ａ）の結晶の粉末X線回折パターンのチャートである。
【図４】実施例７で得られた化合物（V−ａ）の結晶の粉末X線回折パターンのチャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（１）化合物（Ｉ）の製法
【化１０】
0005019389.tif 000015
（式中、Ｒは水素またはヒドロキシ保護基；Ｒ１はカルボキシ保護基；Ｒ２はアミノ保護基、Ｐｈはフェニル）  
化合物（III）と化合物（IV）またはその製薬上許容される塩を塩基存在下に反応させた後、所望によりヒドロキシ保護基を脱保護することにより、化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶が得られる。
塩基としては、２級アミンが使用され、より好ましくは比較的立体障害の大きな２級アミンである。具体的には、ＮＨＲａＲｂで示され、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してアルキルまたはフェニル等であり、好ましくはＲａおよびＲｂは同一である。アルキルは直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ３〜Ｃ７アルキルであり、より好ましくは分枝状である。ＲａおよびＲｂとしてさらに好ましくは、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、アミル、およびフェニルが例示される。２級アミンとしてより好ましくは、ジイソプロピルアミン、ジt-ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジアミルアミン、およびジフェニルアミンであり、特に好ましくはジアルキルアミン（例：ジイソプロピルアミン）である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−ジメチルアセトアミド等が例示されるが、好ましくはＮ−ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、通常−４０℃〜室温、好ましくは  約−２０〜０℃である。
反応時間は、通常、数十分〜数十時間、好ましくは１〜５時間である。
化合物（III）と化合物（IV）の使用量は、１０：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：５である。
製薬上許容される塩としては、無機塩基塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩）；有機塩基塩（例：トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩）；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。【０００８】
Ｒで示されるヒドロキシ保護基としては、β−ラクタム系抗菌剤の分野で一般に使用され得る種々のヒドロキシ保護基が使用できる。その具体例としては、トリアルキルシリル（該アルキルは好ましくはＣ１〜Ｃ６、例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、置換されていてもよいベンジル（置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ）、低級アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル（置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ）、アシル（例：アセチル、ベンゾイル）、アラルキル（例：トリフェニルメチル）、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。好ましくは、トリアルキルシリル、特にトリメチルシリルやｔ−ブチルジメチルシリルである。
これらのヒドロキシ保護基は、反応後、所望により、当業者に周知の方法により脱保護し得る。またカップリング反応中や後処理（例：抽出、洗浄）段階で自動的にはずれる保護基であってもよい。例えば、トリメチルシリル等は、反応後の抽出操作において酸によって脱離する。
Ｒ１で示されるカルボキシ保護基としては、低級アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル（例：アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル）、低級アルカンスルホニルオキシ（低級）アルキル（例：２−メシルエチル）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（例：２−ヨードエチル、2,2,2−トリクロロエチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル（例：メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル）、低級アルケニル（例：ビニル、アリル）、低級アルキニル（例：エチニル、プロピニル）、（置換）アリール（低級）アルキル（例：ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ベンズヒドリル、ビス（メトキシフェニル）メチル、3,4−ジメトキシベンジル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジル）、（置換）アリール（例：フェニル、４−クロロフェニル、トリル、第三級ブチルフェニル、キシリル）などが例示される。この内、Ｒ１としては、比較的に電子供与性型の保護基の場合に本製法を利用する利点が大きく、好ましくは、低級アルキル、低級アルケニル（例：ビニル、アリル）、低級アルキニル、（置換）アリール（低級）アルキル、または（置換）アリールである。さらに好ましくは、カップリング反応中に脱離しにくい保護基であり、特に好ましくはアリル（−CH2CH=CH2）である。
Ｒ２で示されるアミノ保護基としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導された脂肪族アシル基や、芳香族基で置換された脂肪族アシル基等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては飽和または不飽和の非環式または環式アシル基、その例として、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基のようなアルケニルオキシカルボニル基、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボニル基のようなシクロアルカンカルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニル基が挙げられる。
これらのアシル基はさらにニトロ基のような適当な置換基１個以上で置換されていてもよく、そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、例えばニトロベンジルオキシカルボニル等のニトロアラルコキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノ保護基として好ましくは、カップリング反応中に脱離しにくい保護基であり、特に好ましくはアルケニルオキシカルボニル基（例：−COOCH2CH=CH2）である。【０００９】
（２）化合物（Ｉ−ａ）の結晶
化合物（I−ａ）はアルコール溶媒中から結晶化され得る。該アルコールは、好ましくは置換されていてもよいベンジルアルコールであり、該アルコール和物結晶が得られる。置換されていてもよいベンジルアルコールの置換基としては、低級アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例：メチル、エチル、プロピル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル）、ニトロ、シアノ、OH等が例示され、置換位置はオルト、メタ、パラのいずれでもよい。
置換されていてもよいベンジルアルコール和物結晶としては、好ましくは、ベンジルアルコール和物結晶が得られる。ベンジルアルコール和物結晶中のベンジルアルコールの含量は、化合物（I−ａ）に対して０．１〜５モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量、より好ましくは１モル当量である。ベンジルアルコール和物結晶は好ましくは、粉末Ｘ線回折において、図１のパターンを示す。
ベンジルアルコール和物結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて好ましくは、少なくとも以下に示す付近に主ピークを有する。
２θ＝７.６、１７.７、１８.５、１９.５、１９.９、２１.３、２３.８（単位：度）
（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧３０Ｋｖ、管電流１５ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、θは回折角））
上記面間隔ｄ値は、Ｘ線ピークのうち、相対強度の強い主なピークを選択したものであり、結晶構造は必ずしもこれらの値だけによって限定されるものではない。即ち、これら以外のピークが含まれていてもよい。また一般に結晶をＸ線解析により測定した場合、そのピークは、測定機器、測定条件、付着溶媒の存在等により、多少の測定誤差を生じることもある。例えば、面間隔 ｄの値として±０.２程度の測定誤差が生じる場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、±０.０１〜±０.１程度の測定誤差が生じる場合がある。よって、結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のＸ線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。  
上記ベンジルアルコール和物結晶を化合物（I−ａ）から調製する場合は、好ましくは、化合物（I−ａ）またはその溶媒和物を可溶性溶媒に溶解させた後、ベンジルアルコールを加えて、室温で数時間攪拌し、所望により０℃〜室温で数時間〜数日、静置させた後、常法により濾取、乾燥することにより得られる。また。化合物（I−ａ）またはその溶媒和物を大量の溶媒に溶解させた後、一旦、溶媒を留去して濃縮液を得、これに、ベンジルアルコールおよび所望によりその他の有機溶媒を加え、前記同様、攪拌、濾取、乾燥等を行ってもよい。【００１０】
上記溶媒としては、以下の可溶性溶媒、不溶性溶媒およびその混合液が例示される。
可溶性溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、メチルフォルメート、エチルフォルメート、プロピルフォルメート、メチルアセテート、酢酸エチル、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、エチルプロピオネートなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの有機ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、キノリン、ピリジン類、トリエチルアミンなどを用いることができる。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。また水を混合しても使用できる。好ましくは、酢酸エチルである。
不溶性溶媒としては、２−プロパノール、２−ペンタノール、１−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、１−プロパノール、ｎ―プロパノール、ｔ―ブタノール、イソブタノール、ｎ―ブタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチルイソアミルエーテル、エチルフェニルエーテルなどのエーテル類、ｎ―ペンタン、ｎ―ヘキサン、ｎ―ヘプタン、ｎ―オクタン、ｎ―デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、エチルベンゼン、クメン、シメン、キシレンなどの炭化水素類などを用いることができる。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
可溶性溶媒と不溶性溶媒との使用割合は、重量比で通常１：０〜１：１０００、好ましくは１：０．１〜１：１００、特に好ましくは１：１〜１：５０であるかまたは、通常０：１〜１０００：１、好ましくは０．１：１〜１００：１、特に好ましくは１：１〜５０：１である。好ましくは、酢酸エチルとベンジルアルコールを１：１〜５の比率で用いる。 
化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶は、そのX線ピークの明瞭さからも明らかなように、非常に結晶性がよい。よって２位縮合反応によって化合物（I−ａ）を合成し、ベンジルアルコール和物結晶として単離した場合に、収率が良く、高純度で目的物が得られる。また取り扱い性が良好であり、保存安定性も高い。よってカルバペネム系抗菌剤である化合物（ＩＩ）の合成中間体として非常に有用である。また２位縮合反応後の反応溶液から化合物（I−ａ）をベンジルアルコール和物結晶として単離する場合、好ましくは、反応抽出液を洗浄、溶媒留去、および乾燥後、前記のように可溶性溶媒に溶解させ、ベンジルアルコールおよび所望によりその他の不溶性溶媒を加えることにより、晶析させればよい。またベンジルアルコールを加える際に、所望により別途調製した化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶を種晶として添加してもよい。【００１１】
（３）化合物（Ｉ）、その溶媒和物またはそれらの結晶を脱保護する工程
化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶、好ましくは化合物（Ｉ−ａ）のベンジルアルコール和物結晶を脱保護反応に付すことによって、特開平０５―２９４９７０号公報に開示された抗菌剤である化合物（ＩＩ）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物、またはそれらの結晶が得られる。
脱保護反応は、当事者に周知の方法に従って行われる。本反応は、ニッケル触媒、コバルト触媒、鉄触媒、銅触媒、白金触媒およびパラジウム触媒等の貴金属系触媒等が用いられる。好ましくは、パラジウム触媒およびニッケル触媒等が用いられ、より好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび酢酸（トリエチルホスファイト）パラジウム等である。パラジウムを加えた混合溶液に添加物（好ましくはトリフェニルホスフィン等）を加えても良い。さらに好ましくは、パラジウム触媒に保護基を還元除去する還元剤や求核試薬（アリル基のトラップ剤）が添加される。還元剤として、水素、金属水素化物等であり、好ましくは水素化トリ−ｎ−ブチルスズ等である。求核試薬として、カルボキシレート（例えば、ナトリウム２―エチルヘキサノエート等）、１，３―ジカルボニル化合物（例えば、メルドラム酸、ジメドンおよびマロン酸エステル等）、２級アミン（例えば、ジエチルアミン等）、および芳香族アミン等が例示される。
環境面や反応収率等を考慮した場合、脱保護試薬としてより好ましくは、パラジウム触媒（例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および芳香族アミン（例：アニリン誘導体）の組合せである。アニリン誘導体としては、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、０−、ｍ−またはｐ−トルイジン、０−、ｍ−またはｐ−アニシジン等の電子供与性基置換アニリン類が例示されるが、特に好ましくは、Ｎ−エチルアニリンである。Ｎ−エチルアニリンを使用することにより、Ｐｄ試薬の使用量をかなり削減した場合（例：化合物（Ｉ）に対して、０．０１モル当量以下、好ましくは０．００５モル当量以下、より好ましくは０．００３〜０．００１モル当量）でも、高収率で脱保護反応が進行する。また保護基やアニリン試薬由来の副生成物の発生率が低く、さらに脱保護後に析出する化合物（II）のハンドリング操作も良好であり、大量生産法として好適である。
芳香族アミン（例：アニリン誘導体）の使用量は、化合物（Ｉ）に対して１〜２０モル当量、好ましくは５〜１５当量である。
脱保護反応に用いられる溶媒は、通常の反応に使用される溶媒なら何でも良い。好ましくは、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及び水等である。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。特に好ましくはテトラヒドロフランと水の組合せであり、好ましくはテトラヒドロフラン：水＝１：１〜１０：１の割合で使用される。
化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶および求核試薬を溶媒に加え、反応系（例えば、反応混液および容器）を好ましくは窒素で満たす。
反応温度は約―２０〜５０℃であり、好ましくは０〜３０℃の範囲である。
反応時間は通常数分から数十時間であり、好ましくは１〜３時間の範囲である。【００１２】
本発明はさらに化合物（Ｉ−ａ）の合成中間体である化合物（IV−ａ）、（V−ａ）の各結晶を提供する。
【化１９】
0005019389.tif 000016
（Ａｃ＝アセチル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル）
（１）化合物（IV−ａ）の結晶
本結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、主なピークが少なくとも回折角度２θ＝６．２６、１２．５０、１８．２４、１８．８０、２３．９０、および２６．８６（単位：度）付近に存在する。より詳細には、図３に示すパターンを示す。化合物（IV−ａ）の結晶は、溶媒和物（例：水和物、アルコール和物）であっても良い。
（２）化合物（V−ａ）の結晶
本結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、主なピークが少なくとも２θ＝１０．２４、１２．２６、１３．３４、１７．３２、２０．８４、２１．２２、２１．７２、および２２．２８（単位：度）付近に存在する。より詳細には、図４に示すパターンを示す。化合物（V−ａ）の結晶は、溶媒和物（例：水和物、アルコール和物）であっても良い。
化合物（IV−ａ）の結晶は、後記実施例に示す通り、化合物（V−ａ）の結晶を好ましくは酸、より好ましくは無機酸（例：塩酸）で脱保護した後、反応液をアルカリでｐＨ調整（好ましくは２〜３）し析出させた後、常法により乾燥、濃縮し、有機溶媒（好ましくは酢酸エチル−トルエン系）より結晶化できる。また化合物（VI−ａ）にH2NSO2NHBocを反応させて化合物（V−ａ）を生成させた後、これを単離せずに引き続き上記同様に脱保護反応に付してもよい。なお、脱保護反応時にアミノ保護基由来の副生物が発生する恐れがある場合には、好ましくはラジカルトラップ剤を併用してもよい。該ラジカルトラップ剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンが例示される。
本製法においては、上記で得られる高純度の化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を用いることにより、脱保護反応後の水と有機溶媒、好ましくはジクロロメタンを用いた不純物抽出操作において、目的化合物（ＩＩ）を高濃度に溶解させた水溶液の調製が可能となった。その結果、従来、後処理工程において不可欠であった濃縮やカラムクロマトグラフィー処理等が必須操作でなくなり、目的のピロリジルチオカルバペネム誘導体（ＩＩ）、その製薬上許容される塩、その溶媒和物またはそれらの結晶を容易に単離することが可能となった。よって工業的製法としても有用である。 
以下に実施例を示す。【００１３】
実施例１
【化１１】
0005019389.tif 000017
WO２００４／７２０７３号に記載の化合物（I−ａ）の２−プロパノール和物結晶（3.340g、無溶媒換算3.137g相当）を酢酸エチル（６７ml）にて溶解させた後、酢酸エチルおよびイソプロパノールを留去して酢酸エチル濃縮液（4.551g）を得た。これに酢酸エチル(3.14ml)、ベンジルアルコール（3.14ml）、トルエン（12.55ml）を加え、室温にて２時間攪拌後、5℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾別しトルエン（6.26ml）で洗浄、風乾して化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶（3.668 g,無溶媒換算3.037g相当, ベンジルアルコール(1.0mol)を含有）を得た。収率：96.8%
Mp. 74.9℃
元素分析for C22H31N4O8S2・1.0C７H８O・0.2 H2O
Calcd： C:53.15, H:6.06, N:8.55, S:9.79
Found：C: 53.19, H: 6.12, N: 8.65, S: 9.85
粉末Ｘ線回折：チャートを図１、ピーク値を図２に示す。
なお化合物（I−ａ）の他のアルコール溶媒和物結晶（溶媒例：２―プロパノール、２−ペンタノール、１−ペンタノール、ｔ−アミルアルコール、１−プロパノール）に関しては、25℃、1気圧の一般環境下で保管した場合、経時に伴ない風解し、含有溶媒量が減少する現象が認められた。しかし、ベンジルアルコール和物結晶については数日間の取扱いにおいてもそのような現象は認められず、安定性が高いことが分かった。【００１４】
実施例２
非晶質で粉末状の化合物（I−ａ）（100 mg）を酢酸エチル（0.1 ml）に溶解さし、ベンジルアルコール (0.3 ml)を加え、室温にて1時間攪拌後、5℃で2日間放置した。析出した結晶を濾別し、風乾して、実施例１の場合と実質的に同一の粉末Ｘ線パターンを示す化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶（79mg）を得た。
実施例３
【化１２】
0005019389.tif 000018
（式中、Me＝メチル; Ph＝フェニル）
６位側鎖上のヒドロキシを保護したエノールフォスフェ-ト（III−a）595 mg (1 mmol)とチオール体（IV−a）345 mg (1.1 mmol)のN-ジメチルアセトアミド2 ml 溶液に、ジイソプロピルアミン0.168 ml (1.2 mmol)を−12から−8℃にて滴下した後、同温度にて1時間30分攪拌した。この時点で縮合反応が92％進行したことをHPLCで確認。反応溶液を希塩酸中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、5％重そう水、水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル2 mlに溶解させ、ベンジルアルコール0.5 mlと実施例２で得られた結晶を種晶として加え、室温下2時間攪拌した。トルエン5 mlをゆっくり加え、更に室温下2時間攪拌した後、5℃に冷却した。濾過、乾燥後、実施例１の場合と実質的に同一の粉末Ｘ線パターンを示す化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶  554 mg (85%)を得た。【００１５】
実施例４
【化１３】
0005019389.tif 000019
エノールフォスフェ-ト（III−ｂ）500 mg (1 mmol)とチオール体（IV−ａ）345 mg(1.1 mmol)のN-ジメチルアセトアミド2 ml 溶液にジイソプロピルアミン0.168 ml (1.2 mmol)を−15℃にて滴下し、同温度にて3時間攪拌した。この時点で化合物（I−ａ）の生成を確認（HP LC定量：92%）。反応溶液を希塩酸中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、５％重そう水、水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル2 mlに溶解させ、ベンジルアルコール0.5 mlと実施例２で得られた結晶を種晶として加え、室温下2時間攪拌した。トルエン5 mlをゆっくり加え、更に室温下2時間攪拌した後、5℃に冷却した。濾過、乾燥後、実施例１の場合と実質的に同一の粉末Ｘ線パターンを示す化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶548 mg (84%)を得た。
実施例５
【化１４】
0005019389.tif 000020
化合物（I−ａ）のベンジルアルコール和物結晶2.0 g (3.06 mmol) をテトラヒドロフラン12 ml に溶解させ、イソプロパノール 1 ml, N−エチルアニリン 3.71 ml (30.62 mmol), 水 4 ml, Pd(PPh3) 4 （Ph＝フェニル）7.1 mg (0.2 eq) を順次加え、窒素気流下25℃にて3時間攪拌した。次いで同温度にて1.5時間、5℃にて16時間静置後、析出物を濾過、乾燥して目的物(11)を1.26 g (94%) 得た。【００１６】
実施例６
【化２０】
0005019389.tif 000021
実施例５と同様の反応をＰｄ触媒の使用量を削減して行った。
化合物（I−ａ）（但し、イソプロピルアルコール和物結晶を使用）500mgをテトラヒドロフラン（THF）2 ml に溶解させ、N-エチルアニリン10当量、THF 2ml、H2O 1mlを順に加え、仕込液の減圧脱気と窒素置換を3回繰返した。さらにPd(PPh3) 4 0.002当量、THF 2mlを順に加え、仕込液の減圧脱気と窒素置換を更に3回繰返した。室温、窒素雰囲気、回転子攪拌条件下にて約1.5時間、反応させたところ、化合物（II）が晶析し始めた。HPLCにて原料、反応中間体の消失を確認し、その上で反応開始から3時間後にジメチルホルムアミド（DMF）を加えて反応液を均一化した。この反応液から算出した化合物（II）の生成率は、９２%であった。
比較例１
実施例６の反応を、N-エチルアニリンの代わりにN-メチルアニリンを使用して行ったところ、化合物（II）の生成率は８９%であった。また析出した化合物（II）の性状は、N-エチルアニリンを使用した場合に比べて粘ちょう質で、部分的には塊状となり、その一部は反応容器壁にも付着した。
さらに、N-エチルアニリンの代わりに、他の電子供与性基置換アニリン類（例：N,N−ジメチルアニリン、トルイジン、アニシジン）を使用して同様の反応を行ったが、いずれの場合もN-エチルアニリンを使用した場合に比べて化合物（II）の生成率は低かった（収率０〜８６％）。
比較例２
実施例６の反応を、N-エチルアニリンの代わりにアニリンを使用して同様に行った（但し、溶媒は、THF（12V）−水（２V）を使用）。以下に示す通り、Ｐｄ触媒の使用量を削減すると、副生成物が多量に発生し化合物（II）の生成率が著しく低下した。
【表１】
0005019389.tif 000022
実施例７
【化２１】
0005019389.tif 000023
（１）７の合成（化合物（Ｖ−ａ）の結晶）
特開平５−２９４９７０号に記載の方法または上記ルートで合成した化合物６  26.7 g (0.1 mol, 97.1% 純度)、H2NSO2NHBoc （Boc= t−ブトキシカルボニル）26.49 g (1.35 eq)、およびPPh3（トリフェニルホスフィン）32 g (1.22 eq)を含有する酢酸エチル 400 ml 溶液に、DIAD （ジエチルアゾジカルボキシレート）23.63 g (1.2 eq)を室温下、30分間で滴下した。同温度にて16時間攪拌後、酢酸エチルを減圧下留去し、トルエン 100 mlに置換する。析出したDIADの還元体を濾別して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、ｎ−ヘキサン − 酢酸エチル2:1の溶出部を濃縮して目的物７ 48..5 g を得た。エチルエーテルより結晶化して、27.12 g (62%)の結晶を得た。
Mp. 115°
Anal for C16H27N3O7S2 (FW 437.53), Calcd. ; C, 43.92, H, 6.22, N, 9.60, S, 14.66
Found ; C, 43.87, H, 6.20, N, 9.67, S, 14.37
1H NMR(CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 2H), 4.20-4.27 (m,3H), 4.52-4.54 (m, 3H), 5.21-5.32 (m, 3H), 5.82-5.96 (m, 4H)
λmax MeOH ε(nm); 4,310 (231)
νmax Nujol  3374, 3195, 1721, 1678 cm-1
[α]365  22°+4.6 +_ 0.5 °,  [α]436  22°+1.2 +_ 0.4 °(MeOH, C = 1.001%)
粉末Ｘ線回折データを図４に示す。ピーク番号２３のピークは測定時に使用したアルミ由来のピークである。
（２）6から8の合成（化合物（ＶI−ａ）の結晶）
化合物６  26.48 g (0.1 mol, 94% 純度), H2NSO2NHBoc 24.89 g (1.35 eq), PPh3 29.57g (1.2 eq)との酢酸エチル 244 ml 溶液に、DIAD 22.80 g (1.2 eq)を室温下、30分間で滴下した。同温度にて16時間攪拌後、酢酸エチルを減圧下留去し、メタノール 260 mlに溶解した。メタンスルホン酸 3.8 ml (1.0 eq)を加え、65-70℃で4時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去して0.5N NaOH溶液 260 ml (2.2 eq)に加え、酢酸エチル 260 ml にて2回洗浄する。各々の酢酸エチル層より0.5N NaOH溶液 234 ml (2 eq)にて逆抽出した。水層を合併、塩酸で酸性として、酢酸エチル260 ml で2回抽出した。水 130 mlで洗浄後、合併、Na2SO4で乾燥後減圧下溶媒を濃縮し8の結晶6.61 g (66.1%)を得た。
なおメタンスルホン酸の代わりに塩酸水、塩酸/メタノール溶液を用いても同様の結果が得られた。
Mp. 107-109℃
Anal for C9H17N3O4S2 (FW 295.38), Calcd. ; C, 36.60, H, 5.80, N, 14.23, S, 21.71
Found ; C, 36.58, H, 5.75, N, 14.14, S, 21.82
1H NMR(CDCl3): δ 1.72-1.74 (m, 2H), 2.55 - 2.64 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.02-4.09 (m,2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 4.71 (3, 2H), 5.24-5.35 (m, 2H), 5.87-6.00 (m, 2H)
[α]D  23°-49.7 +_ 0.9 °(MeOH, C = 1.004%)
粉末Ｘ線回折データを図３に示す。ピーク番号２０のピークは測定時に使用したアルミ由来のピークである。
（３）7から8の合成
結晶体７  7.5 g (17.14 mol)のメタノール15 ml 溶液に室温下、2.26 N HCl / メタノール溶液 30.34 ml (4 eq)を加え、40℃にて4.5時間攪拌した。冷却後、10% NaOH水溶液でｐH 2.5として塩析し、酢酸エチル50 mlで3回抽出した。各酢酸エチル層は、6%食塩水38 mlで3回洗浄した。酢酸エチル層を合併し、NaSO4乾燥後、溶媒を濃縮、酢酸エチル-トルエン系より結晶化し、8 4.77 g (94.2%) を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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