(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるα、α−ジフルオロアミンを、一般式（２）で表されるα、α−ジハロアミンを基質とするハロゲン−フッ素交換反応によって製造する方法であって、一般式（２）で表されるα，α−ジハロアミン中のハロゲン原子Ｘのモル数に対して、フッ化水素およびルイス塩基を、何れも９０〜１１０モル％の範囲として該交換反応に用い、反応系に導入するフッ化水素およびルイス塩基が、フッ化水素とルイス塩基との分子性化合物、またはフッ化水素とルイス塩基との分子性化合物およびルイス塩基であり、かつ該交換反応で生成するハロゲン化水素とルイス塩基との塩を系外に除去する事を特徴とするα、α−ジフルオロアミンの製造方法。
【化１】
0004941929.tif 000006
（式中、Ｒ0、Ｒ1およびＲ2は、水素原子または置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基であり、それぞれが同一でも異なっていても    良い。また、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2の二つ以上が結合して環を形成していても良い。）
【化２】
0004941929.tif 000007
（式中、Ｒ0、Ｒ1およびＲ2は、水素原子または置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基であり、それぞれが同一でも異なっていても良い。また、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2の二つ以上が結合して環を形成していても良い。Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
【請求項２】
ルイス塩基がトリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピリジン、キノリン、メラミン、γ−コリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンである請求項１に記載のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
【請求項３】
フッ化水素とルイス塩基との分子性化合物がトリエチルアミン−３ＨＦである請求項１に記載のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
【請求項４】
一般式（２）に於けるＸが、塩素原子である請求項１〜３のいずれかに記載のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
【請求項５】
一般式（１）および一般式（２）に於けるＲ0が、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−ｎ−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メチルビフェニル基、４−エチルビフェニル基、４−n−プロピルビフェニル基または４−n−ブチルビフェニル基であり、Ｒ1およびＲ2が、炭素数１６以下のアルキル基またはアリール基である請求項１〜４のいずれかに記載のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α，α−ジハロアミンを基質とするハロゲン−フッ素交換反応に於いて、特定量のフッ化水素およびルイス塩基を用いる、簡便かつ生産性に優れた工業的に実施可能なα，α−ジフルオロアミンの製造方法に関する。本発明によって製造されるα，α−ジフルオロアミンは、特に医薬用途向け化合物のフッ素導入に有用な求核的フッ素化剤等として用いられる。
【背景技術】
【０００２】
従来から、基質にフッ素原子を導入する代表的なフッ素化方法として、フッ素ガス（Ｆ2）を用いる直接的フッ素化法が知られている（例えば特許文献１参照）。また、基質が酸素、硫黄、ハロゲン等の官能基を有する場合には、フッ化水素（以下、ＨＦと略記する事がある）、四フッ化硫黄等の無機フッ素化合物や、その他のフッ素化剤、例えば、ピリジン−９ＨＦ（Ｏｌａｈ試薬）、フルオロアルキルアミン型のＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬、改良型石川試薬または三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等を用いて、該官能基をフッ素原子に置換する方法が知られている（例えば非特許文献１、３参照）。【０００３】
基質がハロゲン化物である場合は、ハロゲン−フッ素交換法が簡便なフッ素導入手段となる。該ハロゲン−フッ素交換反応には、フッ素のアルカリ金属塩類がよく使用される。  例えば、フッ化ナトリウムやフッ化カリウムは、ＨＦとは異なり、毒性や腐食の恐れが殆ど無く、取り扱いが容易な為に、特に最近は、スプレードライ法で製造したフッ化カリウム（以下、ＫＦと略記する事がある。）が、屡々用いられる（例えば非特許文献２、４参照）。
その他にも、ＨＦとピリジン若しくはトリエチルアミン等のルイス塩基との分子性化合物またはフッ化アンモニウム塩を該ハロゲン−フッ素交換反応に用いる事が出来る（例えば非特許文献３、４（１７８頁）参照）。【０００４】
前記のフッ素化方法に関し、フッ素ガス、フッ化水素、四フッ化硫黄は、毒性、腐食性や爆発等の危険が伴い、取り扱いに特殊な装置や技術を必要とする等の問題点がある。
この様な問題を避けて安全かつ簡便にフッ素を導入する為に、求核的または求電子的フッ素化剤が種々開発されている（例えば特許文献２、３、非特許文献１参照）。
特許文献３は、本発明者等が先に提案した下記の一般式（１）で表される従来の欠点を解決した、熱安定性が高く、工業的な取り扱いが容易な求核的フッ素化剤であるα，α−ジフルオロアミンに関する。【０００５】
【化１】
0004941929.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ0、Ｒ1およびＲ2は、水素原子または置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基であり、それぞれが同一でも異なっていても良い。また、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2の二つ以上が結合して環を形成していても良い。）【０００７】
一般式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミンは、例えば当該前駆体としてアミドのハロゲン化物である、下記の一般式（２）で表されるα，α−ジハロアミンを用いて公知のハロゲン−フッ素交換法を適用して製造する事が出来る（非特許文献２、４）。【０００８】
【化２】
0004941929.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ0、Ｒ1およびＲ2は、水素原子または置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基であり、それぞれが同一でも異なっていても良い。また、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2の二つ以上が結合して環を形成していても良い。Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）【００１０】
即ち、一般式（２）で表されるα，α−ジハロアミンを、ＨＦやフッ素のアルカリ金属塩類、例えば、ＮａＦやスプレードライ法で製造したＫＦ等をフッ素源に用いてハロゲン−フッ素交換反応を実施すれば、目的とするα，α−ジフルオロアミン（１）を得る事が出来る。【００１１】
従来から、ＨＦやＮａＦ、ＫＦ等のフッ素のアルカリ金属塩類を用いてフッ素交換するフッ素化合物の製造方法は広く知られている。例えば、非特許文献３等を参考に反応条件を決定する事が出来るが、反応速度が不充分で、反応完結に長時間を要する事がある。
具体的例を挙げれば、比表面積が大きく高活性なスプレードライ法で製造されたＫＦを用いてＮ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリドをアセトニトリル溶媒中、還流条件下（８２℃）に、２４時間反応を行った場合でも収率は、高々、７０％にしか過ぎない。操作時間が長いと、目的とするフルオロアミン類の生産性が低く、コスト高となるので工業的な製造プロセスとしては問題がある。
この様に、ＫＦによるハロゲン−フッ素交換反応でα，α−ジフルオロアミンを製造する場合、スプレードライ法ＫＦが比較的高価な事と相まって、長時間の反応を要する事が製造コスト増加の主要因であり、工業的な観点から一層の生産性向上と製造コストの低減が求められている。【００１２】
一方、ＨＦとルイス塩基との分子性化合物（以下、「ＨＦ−ルイス塩基」と記す事がある。）を該ハロゲン−フッ素交換反応に用いると、これら課題の幾つかを回避する事が出来る。
しかし、従来、一般式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミンの製造の際、ＨＦ−ルイス塩基を用いる事例は殆ど見られない。特に、ＨＦとトリエチルアミンのモル比が３：１からなるトリエチルアミン−３ＨＦ（腐食性が無く、ガラス容器が使用可能；以下、「Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦ」と記す事がある。）は、他のＨＦ−ルイス塩基、例えば、ピリジン−９ＨＦ（Ｏｌａｈ試薬）よりも求核性が高く、速やかに反応が完結するので該ハロゲン−フッ素交換反応に好適である事を明示した文献類は見当たらない。
より具体的に言えば、従来技術では、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリドの塩素−フッ素交換反応の際に、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦや、その他のＨＦ−ルイス塩基を用いてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンを製造する事例は見当たらない。また同様に、類似のα，α−ジフルオロアミン製造の際に、ＨＦ−ルイス塩基を用いた事例は見当たらない。【００１３】
ところが、例えば、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦを用いて、一般式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミン製造に適用すると思いの外、実施に困難が伴う。即ち、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦの様なＨＦ−ルイス塩基をハロゲン−フッ素交換反応に用いた場合には、ＨＦとルイス塩基とのモル比が必ずしも１：１ではない為、ハロゲン交換反応終了後も該ＨＦ−ルイス塩基由来のＨＦが系に残存する。この為、ＨＦと基質または生成物の窒素原子との相互作用によって分子性化合物を形成する等して生成物の分離が困難になると云う深刻な問題が生じる。また、残存ＨＦが腐食を引き起こす恐れもある他、目的生成物を取得するには新たな分離・精製工程を付加する等の煩雑さが伴う。
しかし、この様な問題点、例えば、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦを用いるα，α−ジフルオロアミンの工業的な製造に於いて遭遇する問題点並びにその解決手段について言及した特許、文献類は見当たらない。【００１４】
【特許文献１】特公昭６３−２５５７０号公報
【特許文献２】特開２０００−１４７７号公報
【特許文献３】特開２００３−６４０３４号公報
【非特許文献１】有機合成化学協会誌、３７、１９７９、ｐ．６０６
【非特許文献２】有機合成化学協会誌、４７、１９８９、ｐ．２５８
【非特許文献３】Journal of Organic Chemistry, 44, 1979, p.3872
【非特許文献４】Chemistry of Organic Fluorine Compounds II, Monograph, American Chem. Soc, 1995, p.187
【発明の開示】
【００１５】
本発明の目的は、上記した背景技術の欠点を払拭し、一般式（１）で表されるα，α−ジフルオロアミンの、一般式（２）で表されるα，α−ジハロアミンを基質とするハロゲン−フッ素交換反応による製造に於いて、基質および／または生成物分子が窒素原子を有する為に未反応のＨＦまたはＨＦ−ルイス塩基等と反応する等して目的生成物が得られない或いは生成したフッ素化合物との分離が困難となる事態が避けられ、これまで長時間を要した該交換反応を速やかに完結させる事が出来、目的とするフッ素化合物を容易に分離・取得出来る、生産性の高い工業的に実施可能な製造手段を提供する事にある。
【００１６】
本発明者等は、前述の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、α，α−ジフルオロアミン製造に於いて、特定量のＨＦおよびルイス塩基を用いて反応を行なう事により、目的を達成し得る事を見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
【００１７】
即ち本発明は、以下のα，α−ジフルオロアミンの製造方法を提供するものである。
〔１〕一般式（１）で表されるα、α−ジフルオロアミンを、一般式（２）で表されるα、α−ジハロアミンを基質とするハロゲン−フッ素交換反応によって製造する方法であって、一般式（２）で表されるα、α−ジハロアミン中のハロゲン原子Ｘのモル数に対して、フッ化水素およびルイス塩基を、何れも９０〜１１０％の範囲として該交換反応に用い、かつ該交換反応で生成するハロゲン化水素とルイス塩基との塩を系外に除去する事を特徴とするα、α−ジフルオロアミンの製造方法。
【００１８】
【化３】
0004941929.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ0、Ｒ1およびＲ2は、水素原子または置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基であり、それぞれが同一でも異なっていても良い。また、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2の二つ以上が結合して環を形成していても良い。）
【００２０】
【化４】
0004941929.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ0、Ｒ1およびＲ2は、水素原子または置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基であり、それぞれが同一でも異なっていても良い。また、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2の二つ以上が結合して環を形成していても良い。Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
〔２〕反応系に導入するフッ化水素およびルイス塩基が、フッ化水素とルイス塩基との分子性化合物、またはフッ化水素とルイス塩基との分子性化合物およびルイス塩基である上記〔１〕のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
〔３〕ルイス塩基がトリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピリジン、キノリン、メラミン、γ−コリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンである上記〔１〕または〔２〕のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
〔４〕フッ化水素とルイス塩基との分子性化合物がトリエチルアミン−３ＨＦである上記〔２〕のα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
〔５〕一般式（２）に於けるＸが、塩素原子である上記〔１〕から〔４〕の何れかのα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
〔６〕一般式（１）および一般式（２）に於けるＲ0が、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−ｎ−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メチルビフェニル基、４−エチルビフェニル基、４−n−プロピルビフェニル基または４−n−ブチルビフェニル基であり、Ｒ1およびＲ2が、炭素数１６以下のアルキル基またはアリール基である上記〔１〕から〔５〕のいずれかのα，α−ジフルオロアミンの製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下に本発明を更に詳しく説明する。
本発明に於けるハロゲン−フッ素交換反応には、基質として、一般式（２）で表されるα，α−ジハロアミンを用いる。
該α，α−ジハロアミンとしては、一般式（２）に於けるＸが、塩素、臭素またはヨウ素であるものを用いる。中でも、塩素原子が反応性や取り扱いの容易さ等の点で好ましい。
また、該α，α−ジハロアミンとしては、一般式（２）に於けるＲ0が、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−ｎ−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メチルビフェニル基、４−エチルビフェニル基、４−n−プロピルビフェニル基、または４−n−ブチルビフェニル基であり、Ｒ1およびＲ2が、炭素数１６以下のアルキル基またはアリール基であるものが、好適なものとして例示する事が出来る。【００２３】
該α，α−ジハロアミンは、対応する構造のアミド類、即ち、一般式（２）に於けるＸが酸素原子で置換された構造のアミドから誘導する事が出来る。またイミド類、ウレア類等のアミド類縁化合物からも誘導可能である。具体例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを、ホスゲン、塩化オキサリル等を用いてアミド基のカルボニル部位を塩素化して得られるＮ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジクロロベンジルアミンを挙げる事が出来る。【００２４】
該アミド類としては、具体的には、ホルミルピペリジン、ホルミルピペラジン、ホルミルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジペンチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チオオキサアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジクロロアセトアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフェノキシアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルブチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシメチル）ドデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−(１−ナフチルオキシ)プロパンアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド、１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルデカリルアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフェノキシアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソ酪酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソ酪酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル吉草酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル-o-トリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル-p-トリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２，４−ジメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２，５−ジメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２，６−ジメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（３，４−ジメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（３，５−ジメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２，４，５−トリメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２，４，６−トリメチル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル桂皮酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル-フラン−３−カルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２−メトキシ）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル-p-クロロベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル-p-ブロモベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル-p-フルオロベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメシチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルナフチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルビフェニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアンスリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキシアミド、ベンゾイルピペリジン、ベンゾイルモルホリン、ジメチルウレア、ジエチルウレア、ジフェニルウレア、ジ（メチルフェニル）ウレア、ジ（エチルフェニル）ウレア、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１−メチルピペリジン−２−オン、１，３−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン等を挙げる事が出来る。【００２５】
これらのアミド類は、対応する構造のカルボン酸、例えば、安息香酸、メチル安息香酸の位置異性体、４−エチル安息香酸、４−ｎ−プロピル安息香酸、４−イソプロピル安息香酸、４−ｎ−ブチル安息香酸、４−ｔ−ブチル安息香酸、４−イソブチル安息香酸、メトキシ安息香酸の位置異性体、２，４−ジメチル安息香酸、２，５−ジメチル安息香酸、３，４−ジメチル安息香酸、３，５−ジメチル安息香酸、２，４，５−トリメチル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、４−メチルビフェニルカルボン酸、４−エチルビフェニルカルボン酸、４−n−プロピルビフェニルカルボン酸または４−n−ブチルビフェニルカルボン酸等に各種のアミン類を反応させれば、容易に誘導する事が出来るので、工業的に入手可能なカルボン酸を出発原料として選択する事が実用的な観点から好ましい。
具体的には、３−メチル安息香酸とジエチルアミンからＮ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドへの変換事例を挙げる事が出来る。【００２６】
一般式（２）で表されるα，α−ジハロアミンは、前述のアミド類にハロゲンを導入して得る事が出来る。ハロゲン導入には、ハロゲン化剤を用いる事が出来る。例えば、塩素の導入には、良く知られている様に、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等の塩素化剤を用いる事により、アミド結合の酸素原子が塩素原子によって置換される。通常、カルボン酸アミドのハロゲン化は容易に進行する。イソ酪酸アミドの場合、ジクロルメタン中、２０℃でホスゲンを流して塩素化を行う事で反応は短時間で完結する（Organic Syn-thesis, CV 6, 282参照）。
塩素の反応性が低い場合は、臭素やヨウ素を含む同様のハロゲン化剤の中から反応性の高いものを選択して用いる事が出来る。その他アミド類も同様な条件に従って、ハロゲン導入を行う事が出来る。【００２７】
本発明に於いて使用するルイス塩基としては、特に制約はないが、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ピリジン、キノリン、メラミン、γ−コリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホルホリン等を好適なものとして例示する事が出来る。これらの中では、トリエチルアミンが反応性や取り扱いの容易さの点で、特に好ましい。【００２８】
本発明では、一般式（２）で示されるα，α−ジハロアミンを基質とするハロゲン−フッ素交換反応に於ける、一般式（２）中のハロゲン原子Ｘのモル数に対して、反応剤であるＨＦおよびルイス塩基のモル数を、何れも９０〜１１０モル％の範囲として該反応を行なう。【００２９】
この反応系に於けるＨＦが化学量論的に過剰である場合、反応終了後、ＨＦが残存するが、この残存ＨＦが障害となって、該ハロゲン−フッ素交換反応の阻害やＨＦと窒素原子間の強固な相互作用等によって生成物の分離が出来ない事態が生じる恐れがあるが、ＨＦおよびルイス塩基のモル数が上記の範囲であれば、フッ素は実質的に全て消費されて目的生成物となる。また、目的物であるα，α−ジフルオロアミンと共に生成するハロゲン化水素は、系外への除去が容易なルイス塩基との塩に変換される。
基質中のハロゲン原子Ｘに対する系内のＨＦとルイス塩基の割合は、何れも、等モルにする事が理想的であるが、実際には９０から１１０モル％の範囲であれば支障は無い。【００３０】
ＨＦおよびルイス塩基は、個別に所定量を反応系に導入しても良いが、腐食性が激しく取り扱いの難しいＨＦの替わりに、ＨＦとルイス塩基との分子性化合物（ＨＦ−ルイス塩基）を用いる事が特に好ましい。【００３１】
ＨＦとルイス塩基からなる分子性化合物、即ち、ＨＦ−ルイス塩基に於ける、ＨＦとルイス塩基のモル数は必ずしも１対１ではない。例えば、トリエチルアミンとＨＦとのモル比が１：ｎである分子性化合物をＥｔ3Ｎ−ｎＨＦと表すと（ｎは１以上の整数）、具体的な化合物として、Ｅｔ3Ｎ−１ＨＦ、Ｅｔ3Ｎ−２ＨＦ、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦ、Ｅｔ3Ｎ−４ＨＦ、Ｅｔ3Ｎ−５ＨＦ、Ｅｔ3Ｎ−６ＨＦが挙げられる。これらの中で、腐食の恐れが低く、蒸留可能で安全に取り扱う事の出来るＥｔ3Ｎ−３ＨＦが、特に好ましい。【００３２】
ＨＦ−ルイス塩基として、ルイス酸とＨＦのモル比が１：１である分子性化合物を使用する場合は、基質中のハロゲン原子Ｘのモル数に対し９０〜１１０％となる量のＥｔ3Ｎ−１ＨＦを反応系に導入すれば、基質中のハロゲン原子Ｘのモル数に対するＨＦおよびルイス塩基のモル数は、いずれも９０〜１１０％となる。【００３３】
一方、ＨＦがルイス塩基に対して２モル以上含まれる分子性化合物、例えば、Ｅｔ3Ｎ−２ＨＦやＥｔ3Ｎ−３ＨＦ等を使用する場合は、基質中のハロゲン原子Ｘのモル数に対するＨＦのモル数が９０〜１１０％となる量のＨＦを有するＥｔ3Ｎ−３ＨＦを反応系に導入しても、基質中のハロゲン原子Ｘのモル数に対するルイス塩基（トリエチルアミン）のモル数は、９０〜１１０％とはならないので、不足する分のルイス塩基（トリエチルアミン）を反応系に導入して、前述の条件を満たす様にする。【００３４】
より具体的な説明の為に、基質として交換する塩素原子２モルを持つＮ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリド、ＨＦ−ルイス塩基としてＥｔ3Ｎ−３ＨＦを用いた場合について述べる。該基質１モル（塩素原子２モル）に対して、２／３モルのＥｔ3Ｎ−３ＨＦを加えた後、直ちに、または次にトリエチルアミンを４／３モル添加すると、系内のＨＦおよびトリエチルアミンの割合は、交換すべき塩素原子に対して何れも当モルとなる。【００３５】
本発明に於けるハロゲン−フッ素交換反応は、無溶媒で行う事も出来るが、基質、ＨＦおよびルイス塩基等を、溶媒に溶解若しくは分散させて行う事が好ましい。
反応溶媒として好ましいのは、基質、ＨＦおよびルイス塩基や生成物に対して不活性な脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル類および基質であるα、α−ジハロアミンの製造原料となる対応構造のカルボン酸アミド等であり、中でも、塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素やアセトニトリル等の脂肪族ニトリル類が好ましく、特に好ましいのはジクロロメタンである。これらの反応溶媒は、単独または２種以上を適宜組み合わせて使用する事が出来る。反応溶媒は、基質に対する質量比で、通常は１〜３０倍を用いるが、特に２から１０倍を用いる事が好ましい。【００３６】
ハロゲン−フッ素交換反応は、回分式、半回分式、或いは連続方式での実施が可能であり、通常の熱反応の他にも、マイクロ波の照射下に反応を行う事が出来る。反応温度は、１００℃以下で実施する事が好ましく、特に０℃から６０℃の温度範囲が好ましい。通常は、室温付近で反応を行うが０℃以下で反応を実施しても良い。
該交換反応の時間は１０時間以下とするのが好ましく、特に１０分から４時間が好ましい。【００３７】
ハロゲン−フッ素交換反応が完結すると、基質と当モルのハロゲン化水素とルイス塩基との塩が生成するので、自然に析出した塩または溶媒を留去して析出した塩を濾別する。この際、溶媒は、必ずしも完全に留去する必要は無く、ある程度濃縮したら、ヘキサン、ヘプタン等のハロゲン化水素−ルイス塩基塩に対する貧溶媒を加えて析出させた後に濾別しても良い。濾別後の粗生成物を、蒸留若しくは抽剤を用いて精製すれば、目的とする高純度のα，α−ジフルオロアミンを得る事が出来る。【００３８】
系に水が存在する場合、粗生成物は加水分解されたアミドを含むスラリーとなる事が多い。その場合には、生成物に対して不活性な脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル類等を用いて抽出する事が好ましい。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジエチル−（３−メチル）ベンズアミドを塩素化し、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦを用いて塩素−フッ素交換反応を実施してＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンを製造する場合では、抽出溶剤として、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素を用いる事が好ましい。抽出溶剤を留去すれば、目的のα，α−ジフルオロアミンを得る事が出来る。さらに高純度の製品を得る為に、蒸留等の精製を行っても良い。【００３９】
本発明の工業的イメージを例示すれば、出発原料であるカルボン酸アミドのハロゲン化、引き続き、ハロゲン化物を一旦単離若しくは単離する事無く、ハロゲン−フッ素交換反応を行い、該反応終了後、濾別して目的生成物を分離・精製する工程からなるプロセスが挙げられる。【００４０】
以下、実施例および比較例によって本発明の方法をさらに詳しく説明する。猶、本発明をこれらの例だけに限定するものではない。【００４１】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
反応容器として三ツ口フラスコ（２００ｍＬ）用いて、窒素雰囲気、室温に保った。ジクロロメタン５０ｍｌを注ぎ入れた後、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド９．５６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）と塩化オキサリル６．８ｇ（０．０５３６ｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。３０分後、還流温度（４７℃）下に、９０分保持してＮ，Ｎ−ジエチルメタトルアミドを塩素化して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジクロロ−（３−メチル）ベンジルアミンとした。ガスの発生が終了した所で、反応容器を氷冷しながら、トリエチルアミン−３ＨＦを、５．７ｇ（０．０３５４ｍｏｌ）滴下した。次に、トリエチルアミン７．３ｇ（０．０７２１ｍｏｌ）を、同様に滴下した。滴下終了後、反応容器を２０℃の水浴中に浸漬して、さらに塩素−フッ素交換反応を３０分間行った。その際、ガスの発生と共に、白色固体が析出する様子が観察された。【００４２】
塩素−フッ素交換反応終了後、析出物を濾別し、溶媒のジクロロメタンを留去した。溶媒留去後の残渣に、ｎ−ヘキサン２０ｍｌを３回加えて生成物を抽出した。抽出液を濾過して不溶物と分別した後、ｎ−ヘキサンを留去した。さらに減圧下（４ｍｍＨｇ）に、５５℃〜５７℃の無色留分としてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン８．５４ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド基準の収率は８０％であった。【００４３】
比較例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリドの製造
窒素雰囲気下、三ツ口フラスコ（５００ｍＬ）に、塩化オキサリル２５ｇ（０．１９７ｍｏｌ）を含む四塩化炭素溶液１２５ｇを入れた。氷冷しながら、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド４５ｇ（０．２３６ｍｏｌ）を、撹拌しながら２０分かけて滴下した。滴下終了後、１０分保持した。次いで、温度５０℃で１時間保持してＮ，Ｎ−ジエチルメタトルアミドを塩素化した。その際、ガスの発生と共に白色固体が析出した。析出物を濾別し、四塩化炭素とｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリド４７．５ｇを得た（収率９８％）。【００４４】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
窒素雰囲気に保ったグローブボックス中、三ツ口フラスコ（５００ｍＬ）に、アセトニトリル２５０ｇ、前記ａ）に記載のＮ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリド２５ｇ（０．１ｍｏｌ）およびＫＦ２３．５ｇ（０．４ｍｏｌ；森田化学製、スプレードライ法）を入れ、アセトニトリル還流温度（７４℃）に於いて、１８時間塩素−フッ素交換反応を行った。その後、室温まで冷却して反応溶液を濾過した。エバポレーターを用いて、濾液を減圧下に濃縮した後、実施例１と同様に蒸留して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−３−メチルベンジルアミン１３ｇを得た（収率６０％）。【００４５】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの製造
三ツ口フラスコ（５００ｍＬ）にジクロロメタン１００ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルメタトルアミド１９．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）を入れて窒素雰囲気下に保った。次に、室温でホスゲン１０．４ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を３０分かけて反応容器に導入した。さらに、ジクロロメタンの還流温度（４７℃）に於いて９０分間塩素化反応を行ない、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジクロロ−（３−メチル）ベンジルアミンとした。ガスの発生が終了した後に、氷冷しながら、Ｅｔ3Ｎ−３ＨＦ １１．４ｇ（０．０７２ｍｏｌ）を滴下した。同様に、トリエチルアミン１４．６ｇ（０．１４５ｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応容器を２０℃の水浴中に浸漬して３０分間保持した。その後、析出物を濾別して、溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去した。溶媒留去後の残渣に、ｎ−ヘキサン２０ｍｌを３回加えて、生成物を抽出した。抽出液を濾過して不溶物と分別した後、ｎ−ヘキサンを留去した。さらに減圧下（４ｍｍＨｇ）、５５℃〜５７℃の無色留分としてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン１７．１ｇ（収率８１％）を得た。【００４６】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの製造
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−（２−メトキシ）フェニルアミジウムクロリドの製造
窒素雰囲気下、四ツ口フラスコ（２００ｍＬ）中に塩化オキサリルの４５％四塩化炭素溶液（塩化オキサリル：２４．５ｇ，０．１９３ｍｏｌ）を入れた。微加圧の窒素雰囲気に保って、室温下、ｏ−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド２０．０５ｇ（０．０９６５ｍｏｌ）を滴下した（内温は５℃上昇）。滴下終了後、５３℃で５時間保持したところ、反応液は２層に分離した。室温まで温度を下げて反応を停止し、溶媒を留去して粘稠な液体を得た。グローブボックス中に放置すると、粘稠な液体から茶色の固体が析出した（収量２６．６ｇ）。この析出物をｎ−ヘキサンおよび四塩化炭素で洗浄し、乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−（２−メトキシ）フェニルアミジウムクロリド２１．４ｇを得た（収率８０％）。【００４７】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの製造
窒素雰囲気に保ったグローブボックス中、三ツ口フラスコ（２００ｍｌ）に、前記ａ）のＮ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−（２メトキシ）フェニルアミジウムクロリド１３．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ−３ＨＦ ５．７ｇ（０．０３５９ｍｏｌ）を滴下した。次いで、トリエチルアミン７．３ｇ（０．０７２３ｍｏｌ）を、同様にして滴下した。滴下終了後、容器を２０℃の水浴中に浸漬して、３０分間保持した。反応終了後、析出した固体を濾別して溶媒のジクロロメタンを留去した。溶媒留去後の残渣に、ｎ−ヘキサン２０ｍｌを３回加えて、生成物を抽出した。抽出液を濾過して不溶物と分別後、ｎ−ヘキサンを留去し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミン８．４ｇを得た（収率７６％）。【００４８】
比較例２
実施例２に準じて操作を行った。反応容器として、四つ口フラスコに電磁撹拌機と還流冷却器を取り付けた装置を用いた。アセトニトリル５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−（２−メトキシ）フェニルアミジウムクロリド５．０ｇ（０．０１８１ｍｏｌ）およびスプレードライ法で製造したＫＦ４．４３ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を入れて、窒素微加圧下に、６００ｒｐｍ、８０℃で２０時間、塩素−フッ素交換反応を行った。室温に戻して反応を停止した後、反応溶液を濾過、洗浄した。次いで溶媒アセトニトリルを留去して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミン３．５１ｇを得た（収率６７％）。【００４９】
実施例４
２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンの製造
実施例３記載のｂ）に於いて、基質として２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド８．４５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を用いた以外は、同様にして行った結果、目的とする２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン６．２ｇ（単離収率９１％）が得られた。【００５０】
比較例３
窒素雰囲気に保ったグローブボックス中、三ツ口フラスコ（２００ｍＬ）に、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１５ｇ（０．１３ｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド８．４５ｇ（０．０５ｍｏｌ）およびスプレードライ法で製造したＫＦ１１．６２ｇ（０．２ｍｏｌ）を入れた。次いで、８５℃で２４時間保持して、塩素−フッ素交換反応を行った。反応液をＨＰＬＣ（High Performance Liquid Chromatography：高速液体クロマトグラフ）で分析した結果、収率は９６％に止まり、長時間を要したにも関わらず反応は完結していない事が判明した。反応液から無機塩を濾別し、得られた無機塩を１０ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンで２回洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせて減圧蒸留する事により、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン６．８５ｇ（単離収率８１％）が得られた。【００５１】
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミドに替えて、ピペリジン−１−カルバルデヒド（ホルミルピペリジン）５．６６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様にして実施し、１−（ジフルオロメチル）ピペリジン５．５８ｇ（単離収率８２％）を得た。【００５２】
次いで、当該生成物について、ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance：核磁気共鳴）測定を行った。1Ｈ−ＮＭＲは、日本電子製ＪＭＮ−ＥＸ２７０（２７０ＭＮｚ）を用いて重クロロホルム溶媒で測定した。また、13Ｃ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲとは、日本電子製ＮＭＲ−ＬＡ５００ＳＳ（５００ＭＨｚ）を用いて重クロロホルム溶媒中で測定した。これらのＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、ＣＤＣｌ3中で測定
２．８１（m, 4H, -CH2-N-×2）
１．５５（m, 6H, -CH2-CH2-CH2-N-, -CH2-CH2-CH2-N-×2）
５．９０（s, 1H, -CF2-H）
13Ｃ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、−５０℃、ＣＤＣ１3中で測定
２４．１２（s, -CH2-CH2-N-×2）
２４．７６（s, -CH2-CH2-CH2-N-）
４４．３８（s, -CH2-N-×2）
１１７．６６（t, 246Hz, -CF2）
19Ｆ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＣＦ3ＣＯＯＨ基準、−５０℃、ＣＤＣｌ3中で測定
−１０１．１０（d, 2F, J=69.13）【００５３】
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジエチルメタトルアミドに替えて、モルホリン−４−カルバルデヒド（ホルミルモルホリン）５．７６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様にして実施し、４−（ジフルオロメチル）モルホリン５．４９ｇ（単離収率８０％）を得た。【００５４】
次いで、実施例５と同一の条件で生成物のＮＭＲ測定を行った。ＮＭＲ測定結果を、以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、ＣＤＣｌ3中で測定
２．８５（t, 4H, J=4.86, -CH2-N-×2）
３．７１（t, 4H, J=4.86, -O-CH2-×2）
５．９３（s, 1H, -CF2-H）
13Ｃ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＴＭＳ基準、−５０℃、ＣＤＣｌ3中で測定
４３．４６（s, -CH2-N-×2）
６６．００（s, -O-CH2-×2）
１１６．７８（t, 244Hz, -CF2）
19Ｆ−ＮＭＲ：δ値（ｐｐｍ）、ＣＦ3ＣＯＯＨ基準、−５０℃、ＣＤＣｌ3中で測定
−１０２．９５（d, 2F, J=57.56, =CF2）【００５５】
以上の詳細な説明および実施例から分かる様に、ＫＦ等の無機塩を用いる従来のハロゲン−フッ素交換法では、反応完結に長時間を要する事態が屡々起こるが、本発明によれば、短時間で速やかに反応を完結させる事が出来る。また、反応系に於ける基質ハロゲン原子に対するＨＦおよびルイス塩基のモル数を何れも前述の特定範囲にすれば、ＨＦは殆ど完全に、α、α−ジフルオロアミン並びにルイス塩基とハロゲン化水素との塩に変換される。従って、当該塩を濾別等によって除けば、目的性成物であるα、α−ジフルオロアミンを容易に分離出来るので、簡便かつ生産性の高い製造プロセスが構築出来る。特に、ＨＦ−ルイス塩基を用いて反応を行う場合は、ＨＦとは異なり、腐蝕性が無い為、取り扱いが容易であり特殊な設備や技術を必要としない等の点で有利となる。
【産業上の利用の可能性】
【００５６】
本発明は、求核フッ素化剤等として有用なα，α−ジフルオロアミノ化合物類を短時間かつ高収率で製造出来る、経済的で工業的に実施可能な優れた方法である。
特に、本発明に於いて、ＨＦをルイス塩基との分子性化合物の形で反応系に導入する場合は、腐蝕性が無い為、取り扱いが容易であり特殊な設備や技術を必要としないので、工業的に有利である。