(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)コーティングすべき容器の内部表面を予め加熱すること；
(ｂ)その加熱された内部表面上に含フッ素ポリマーの水性懸濁液を噴霧して該加熱された内部表面上にコーティングを形成すること；そして
(ｃ)そのコーティングを焼結すること；
からなる、薬物を貯蔵する容器の内部表面にポリマーコーティングを塗布する方法であって、
その容器は基底部および容器開口部を規定する一つもしくはそれ以上の側壁を含み、その噴霧ステップは容器基底部に垂直な軸周りに実質的に円錐形であるアキシャル噴霧パターンを生成させるように設定された一次噴霧手段によって実施される、方法。
【請求項２】
噴霧ステップが一次噴霧手段の噴霧パターンの軸に垂直であるところの構成部分を備える軸のまわりに実質的に円錐形であるところの放射状噴霧パターンを生成させるように設定された追加的な二次噴霧手段によって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(ｂ)および所望によりステップ(ｃ)を反復し、二つもしくはそれ以上のコーティングが表面上に形成されることを確実にする、請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(ａ)においてその表面を６０〜９５℃で加熱する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ(ｃ)においてそのコーティングを３２０〜４００℃で焼結する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
容器が金属キャニスターからなる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
金属がアルミニウムもしくはステンレス鋼からなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
金属がアルミニウムから成りそしてコーティングすべき表面を、酸化物コーティングが０.６〜０.９μｍの厚さを有して、表面上に形成されるように最初に陽極処理する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
単一の含フッ素ポリマーコーティングをその表面に塗布する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
容器の容積が１００ｍｌもしくはそれ以下である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
容器の容積が５〜２５ｍｌである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
容器の基底部が容器の開口部と反対に位置する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
容器がさらに容器の開口部の下に頸部部分を備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
容器の断面が実質的に円形でありそして基底部部分が１.０〜３.０ｃｍの直径を有する、請求項１２もしくは請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
容器の基底部から開口部までの長さが２.０〜７０.０ｃｍである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
操作時に、含フッ素ポリマーの噴霧を行う一次噴霧手段の出口が容器の基底部から６.０〜９.０ｃｍに位置する、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
アキシャル噴霧パターンが１０〜１８°の円錐角度を有する、請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
操作時に、含フッ素ポリマーの噴霧を行う二次噴霧手段の出口が、容器の基底部から１.０ｃｍ以上に位置する、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
操作時に、含フッ素ポリマーの噴霧を行う二次噴霧手段の出口が、容器の基底部に垂直な軸から１.０ｃｍ以下の最小距離に位置する、請求項１２〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
放射状噴霧パターンの軸の傾斜角度が２０〜４０°である、請求項１２〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
放射状噴霧パターンが２０〜３５°の円錐角度を有する、請求項１２〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
一次噴霧手段を使用して、容器の基底部の少なくとも一部分においてコーティングを形成しそして二次噴霧手段を使用して、容器の側壁の少なくとも一部分においてコーティングを形成する、請求項２〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
コーティングが容器の実質的に全体の内部表面上に形成される、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
表面上のポリマーコーティングの厚さが１〜１０μｍである、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
含フッ素ポリマーがパーフルオロアルコキシ(ＰＦＡ)ポリマー；テトラフルオロエチレン(ＴＦＥ)およびパーフルオロプロピルビニルエーテル(ＰＰＶＥ)のコポリマー；もしくはＴＦＥおよびパーフルオロメチルビニルエーテル(ＰＭＶＥ)のコポリマーを含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
含フッ素ポリマーが、３０〜７０重量％の含フッ素ポリマーを含む水性懸濁液の形態で供給される、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
懸濁液中の含フッ素ポリマーの平均粒子サイズが０.１μｍ〜１００μｍである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
懸濁液が非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項２６もしくは請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
懸濁液のｐＨが２〜１０である、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
含フッ素ポリマーがその懸濁液にポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を添加することにより修飾されている、請求項１〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
一次噴霧手段および／もしくは二次噴霧手段が吹きつけ器の末端にあるノズルから投射する円錐噴霧パターンを生成させるように設定された吹きつけ器を備える、請求項１〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
一次噴霧手段および／もしくは二次噴霧手段が、含フッ素ポリマーがその噴霧手段の反応性に富む内部表面との接触においてゲル化することを防止するための、内部の保護コーティングを含む、請求項１〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
保護コーティングがアクリル修飾化エポキシコーティング、医療機器用二酸化チタニウムを補充したエポキシ接着剤、パラフィンもしくは蜜ろうを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
アクリル修飾化エポキシコーティングがＩＣＩ[登録商標]包装コーティング、(Gliddenコード640-C-552)、を含む、もしくは医療機器用二酸化チタニウムを補充したエポキシ接着剤がPermabond[登録商標]4E96を含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ポリマーコーティングを容器の内部表面上に塗布するプロセス、および本発明のプロセスに従うポリマーでコーティングした容器に関する。特に、本発明は、薬物への異物混入を防止しそして薬物の容器への接着を防止するために、薬物を貯蔵するために使用するキャニスターの内部表面にポリマーコーティングを塗布するプロセスに関する。
【０００２】
（背景技術）
含フッ素ポリマーは、種々の物品の保護コーティングとして有用であると何十年間も知られている。例えば、ポリ四フッ化エチレン(ＰＴＦＥ)は、フライパンのような台所用品および鋸のような工具のための非粘着性コーティングとして、広く使用されている。ＰＴＦＥおよび類似する含フッ素ポリマーはまた、表面を防湿するための疎水性保護層としての用途が見出されている。
【０００３】
より最近では、テフロン[登録商標](ＰＴＦＥ)およびパーフルオロエチレンプロピレンは、肺用の薬物の貯蔵および投与における使用を意図したアルミニウムキャニスターの内部表面をコーティングするために用いられている(ＥＰ  ０  ６４２  ９９２を参照)。Khaladar, Mat. Performance 1994, Vol. 33 part 2, 35-9は内張りとして使用するためのフッ素ポリマーコーティングを開示しており、一方では国際特許出願ＷＯ  ９６／３２１５０は、薬物の貯蔵および投与において内張りとして使用するためのフッ素ポリマーコーティングを開示している。上のコーティングは、薬物への、例えばアルミニウムの混入を防止しつつ、代わりの高圧ガスシステムの使用を可能にすることを意図している。
【０００４】
ＥＰ  ０  ６４２  ９９２に記載のプロセスおよび生成物においては、コーティングを塗布するために用いるプロセスを改良して、コーティングの粗面度を低減させる必要がいまだにある。ＷＯ  ９６／３２１５０に開示されているようなフッ素ポリマーと接着剤との好ましいポリマーブレンドは、水系よりむしろ溶媒基盤の系である。したがって、コーティングプロセスで使用され、容器の内容物に混入し得る抽出可能な有機化合物(溶媒のような)の量を低減させることがまた望ましい。可燃性である有機溶媒を使用することは、コーティングで用いる装置が防炎性であることを必要とする更なる欠点を有する。また、これらのコーティングはポリマーへの接着剤の添加を必要とし、さもないとコーティングは表面に十分接着しない。そのような接着剤は、塗布するには高価でかつ時間が掛かるであろうし、そしてまた薬剤異物混入の原因になり得る。
【０００５】
したがって、従来の技術に関連するこれらの課題を解決することが本発明の目的である。医薬品貯蔵タンクの内部表面を含フッ素ポリマーでコーティングするための改良プロセスを提供すること、すなわち接着剤もしくはプライマーを何も必要としない改善された保護的性質を有し、そして最小限の抽出性有機化合物を含むところの、より目が細かくて、より平滑でかつ傷の少ないコーティングを提供することもまた本発明の目的である。水性ポリマー懸濁液を用いて容器をコーティングするプロセスを提供すること、および有機溶媒を用いることなく水性の懸濁液から良好なコーティングを生成することに付随する困難を克服することもまた本発明の目的である。
【０００６】
(発明の要約)
したがって、本発明は、
(ａ)コーティングすべき容器の内部表面を加熱すること；
(ｂ)表面上に含フッ素ポリマーの水性懸濁液を噴霧して、表面上にコーティングを形成すること；そして
(ｃ)そのコーティングを焼結すること；
からなるポリマーコーティングを容器の内部表面に塗布する方法であって、
その容器は基底部および容器開口部を規定する一つもしくはそれ以上の側壁を含みそして薬物を貯蔵するために好適である、ならびにその噴霧ステップは容器基底部に垂直な軸周りに実質的に円錐形であるアキシャル噴霧パターンを生成させるように設定された一次噴霧手段によって実施される、方法を提供する。
【０００７】
かくして、本発明においては、ポリマー物質が選択され、そしてコーティング添加物の薬剤製剤中への長期的抽出を避ける様式で加工されている。内張りは、光学的に透明で、無色で、微小割れがなくそして化学的に安定である。コーティングは、商業的様式で製作された金属性キャニスター上に塗布し得る。優れたコーティングは、容器の特別な表面処理により、ポリマーの量および配布を含めた、ポリマーコーティングの特異的塗布により、ポリマーの特異的修飾により、ならびに塗布装置および試験プロトコルの特異的修飾によって実現され；それらのすべてが本発明の主題である。
【０００８】
(発明の詳細な説明)
本発明を、例示の目的でのみ、付随の図を参照にして、より詳細にこれから説明するが、そこでは：
図１は、それらの好ましい形状および寸法を含めて、本発明で用いる好ましい容器を示し；
図２は、本発明の方法で用いるアキシャル噴霧パターンを示し、αは噴霧パターンの円錐角度であり、そしてｄ１は噴霧手段の末端から容器の基底部までの距離であり；
図３は、本発明の方法で用いる放射状噴霧パターンを示し、αは噴霧パターンの円錐角度であり、ｂは放射状噴霧パターンの軸の傾斜角度であり、そしてｄ２は噴霧手段の端末から容器の基底部への距離であり；ならびに
図４は、本発明で使用し得る噴霧吹きつけ器を示す。
【０００９】
さて、本発明のプロセスをより詳細に説明する。ポリマーコーティングは、調節可能な加圧式、空気駆動噴霧吹きつけ器を使用して好ましくは塗布される。
【００１０】
別個の空気および流体の圧力気流を、それぞれの気流を別個に制御して、これらの吹きつけ器の送出末端で合体させるが、しかし相乗様式で合体させて、制御された流体噴霧パターン、送出角度、および送出速度を得る。吹きつけ器は、噴霧の開始および持続時間に関して制御された様式でオンとオフの切り替えを可能にする空気圧駆動ピストンを備えている。吹きつけ器内での水性ポリマー懸濁液(ＰＦＡ懸濁液のような)のゲル化を防止し、そして高度に制御されて安定な、さもなくば可能でない、様式でその塗布を可能にするためには、市販装置に相当の修飾が必要とされる。そのような修飾としては、すべての非ステンレス鋼構成部分をステンレス鋼(３１６タイプが好ましい)で置換することが挙げられる。ポリマー流体の流量制御経路における針およびセットの角度を、制御された熱処理をもって、好ましくは高度に精密化して、磨耗を防止しそして低粘性ポリマーに対する長期的に安定な流量制御を提供する。好ましくは、仕切られたＰＴＦＥガイドブッシュを加えて、針をその台座中に同軸着座させる。針のアキシャル駆動機構は、典型的には非常に微細なねじ山ピッチおよびすべりクラッチ機構を含み、過剰な挿入力による針および／もしくは台座の損傷を防止しつつ、微細な流体制御を提供する。台座は、点検および交換を容易にするため一般的には取り外し可能である。
【００１１】
ポリマー懸濁液を、単一吹きつけ器へ供給するときには８６.２×１０３〜８９.７×１０３Ｐａ(１２.５〜１３.０ｐｓｉ)の、そして同時に噴霧する六個の吹きつけ器へ供給するときには８６.２×１０３〜８９.７×１０３Ｐａ(１２.５〜１３.０ｐｓｉ)の圧力に保たれた、ステンレス鋼の加圧貯蔵タンク中に好ましくは最初に導入する。より均一なコーティングを保持するためには、圧力を±０.６９×１０３〜１.３８×１０３Ｐａ(±０.１〜０.２ｐｓｉ)以内で制御することが好ましい。貯蔵タンクは懸濁液と何らかの接触を持つであろういかなるアルミニウムの構成部分を含むべきではない。貯蔵タンクは、プロセスを通しておよび噴霧を実施していない時間の間に均一な懸濁を保持するために用いられる電気駆動のポリマーパドルを備えていることが好ましい。パドルの回転速度は好ましくは、２０〜５０ｒｐｍの範囲であって、好ましい範囲は２０〜２２ｒｐｍである。タンクにおける圧力制御はプロセス制御にとって重要であり、これは好ましくは、±０.６９ｘ１０３Ｐａ(±０.１ｐｓｉ)の分解能を有する二段階の、連続的な抽気空気圧力調節システムを使用することによって達成される。デジタルひずみゲージに基づく圧力ゲージシステムをプロセスコントローラーに連係させて、圧力安定性を連続的に検証し得る。圧力調節計は好ましくは、周囲加熱の間の空気膨張に起因する内部圧の放出を可能にする連続的な下流抽気デザインを有する。
【００１２】
ポリマー懸濁液を好ましくは、典型的にはフッ素化エチレンプロピレン(ＦＥＰ)からなり、内径３ｍｍ以上を有するフルオロポリマー管を通じて噴霧吹きつけ器に転送する。好ましくはステンレス鋼もしくはポリマーの継ぎ手を全般に使用して、懸濁液のゲル化を防止する。インライン閉鎖弁を取り付けてポリマー供給管から空気の追い出しを助長してもよい。空気の取込みはポリマー懸濁液のゲル化を促進し、吹きつけ器全体に不安定な流体の流れを惹起する。ステンレス鋼フィルターをインラインで用いて、キャニスターおよび噴霧吹きつけ器の先端を混入物から保護してもよい。
【００１３】
水性ポリマーコーティングは噴霧塗布において急速に乾燥し、乾燥した粉末形状をとる塗布フィルムを生じる。未処理の金属キャニスター表面への接着は、もしキャニスターの前加熱なしでコーティングするならば、非常に貧弱である。陽極処理したアルミニウムのような修飾された表面の使用は、この乾燥フィルムの表面接着を改良するが、しかしまだそれは非常に脆弱であって、通常の取り扱いや市販装置への輸送の間に衝撃が与えられるときに剥離を受けやすい。さらに、空気圧は先に塗布されたコーティングを剥離しがちであるので、コーティングは二次層の塗布には非常に敏感である。非焼結ポリマーの物理的安定性の改良は、ここで述べるように、処方追加により達成され得る。
【００１４】
かくして、このプロセスの本質的構成要素は、容器の前加熱を含む。加熱した表面への噴霧塗布は、フィルムの厚さの改良および触感制御に加えて有意に改良された接着を提供する。好ましい温度範囲は６０〜９５℃であり、より好ましい範囲は７０〜８５℃である。
【００１５】
コーティングを好ましくは、おのおのが特異的な配置を有する二個の吹きつけ器を通じて塗布する。これらの吹きつけ器の一つは、キャニスターの底辺内部表面の被覆を可能にするように吹きつけ器の末端からアキシャルに投射する円錐形の噴霧パターンを生成させるために設計されそして調節されている。このアキシャル吹きつけ器は好ましくは、直径０.３〜１.０ｍｍ、より好ましくは０.５〜０.７ｍｍの塗装管および７〜１０ｍｍの好ましい直径を持つ空気管を備えている。好ましい実施態様においては、その管の末端が好ましくはキャニスター基底部の上方１５ｍｍ程度にあるように、吹きつけ器をそのブラケット上に載せる。好ましい範囲は１０〜３０ｍｍ、より好ましい範囲は１０〜２０ｍｍ、そして最も好ましい範囲は１２〜１５ｍｍである(図２における寸法ｄ１)。噴霧のパターンは好ましくは、円錐角度(図２における寸法α)が１０と１８°の間、好ましい範囲は１４〜１６°であるように調節させて、パターンがその缶の基底部の内部を丁度被覆することを可能にする。吹きつけ器は、缶開口部末端の上方に±０.５ｍｍの好ましい許容値で中心を合わしてもよい。噴霧(分散)空気圧を好ましくは、０.２８×１０６〜０.５５×１０６Ｐａ(４０〜８０ｐｓｉ)、より好ましくは０.４１×１０６〜１.０４×１０６Ｐａ(６０〜７５ｐｓｉ)に保持する。最も好ましい範囲は０.４５×１０６〜０.４８×１０６Ｐａ(６５〜７０ｐｓｉ)である。ポリマー流体の流速を、噴霧空気流を閉鎖する一方で、制御弁を有する容積測定容器を連続的な流体の流れにするまで満たすことに基づいて、速度が好ましくは１０〜２０ｍｌ／分、より好ましくは１５〜２０ｍｌ／分であるように、吹きつけ器の流体制御ニードル弁を調節することによって確立する。好ましい流体の流量範囲は約１５〜１８ｍｌ／分である。均一な、無段差の噴霧パターンを得るためには、吹きつけ器の噴霧タイミングを好ましくは、吹きつけ器がその最も近接する往復運動位置から後退するにつれて噴霧を開始するように設定する。噴霧周期の終点を好ましくは、キャニスターの内部側壁にそって約１０ｍｍ上方に投射する噴霧に対応するように設定する。
【００１６】
第二の吹きつけ器を使用し、設計しそして調節して、図３に示すようにキャニスターの内側の表面および頸部領域を被覆するために用いるところの放射状噴霧パターンを生成してもよい。放射状吹きつけ器は好ましくは、直径０.３〜１.０ｍｍ、より好ましくは０.５〜０.７ｍｍの塗装管および好ましい直径７〜１０ｍｍを持つ空気管を備えている。吹きつけ器は、缶開口部末端の上方に±０.５ｍｍの好ましい許容値で中心を合わしてもよい。吹きつけ器を好ましくは、往復運動の底部が容器の基底部から１０〜３０ｍｍ、より好ましくは容器の基底部から１２〜１６ｍｍ(図３の寸法ｄ２)であるように、取り付け台内でアキシャルに位置づける。吹きつけ器を調節して、特異的な噴霧パターンおよびこの噴霧パターンの空気管に関する角度偏向を与えてもよい。
【００１７】
これらの配列を図３に示す。噴霧空気圧を好ましくは、０.１４×１０６〜０.４１×１０６Ｐａ(２０〜６０ｐｓｉ)の範囲に、０.１４×１０６〜０.２１×１０６Ｐａ(２０〜３０ｐｓｉ)のより好ましい範囲に設定する。ポリマー流体の流速を、４.０〜２０.０ｍｌ／分の好ましい範囲に、より好ましくは５.０〜１５.０ｍｌ／分、そして最も好ましくは６.０〜１４.０ｍｌ／分に設定する。塗装管に対する空気管のアキシャル位置の手動調節が、傾斜角度(図３におけるｂ)を２０〜４０°の好ましい範囲で、より好ましくは２５〜３０°で得るために必要となるであろう。噴霧円錐の角度(図３におけるａ)を、噴霧空気圧力における微小変更によって２０〜３５°の好ましい角度に、より好ましくは２５〜３０°に調節する。
【００１８】
この噴霧プロセスの変法は、アキシャル噴霧送出用に設定した吹きつけ器を用いる単一コーティング塗布を使用する。図２に示した配置が好ましく、そして角度条件、噴霧空気圧、およびポリマー流体流速条件は上記の通りである。往復運動のタイミングを延長して、頸部の外部表面に達する過噴霧なしで、キャニスター頸部の切断端の上部表面までおよびそこを越えて内部表面の全被覆を与える。
【００１９】
吹きつけ器を好ましくは連結式台車に載せて、前者を容器に関して内側と外側に往復運動することを可能にするが、後者はその開口端で吹きつけ器と対面する。吹きつけ器は装置に関して固定した角度関係を有してもよく、もしくは前者の動的な往復運動が容器と、それらがカルーセルの中で連続的に動くにつれて、同じ歩調を保つように限定された角度置換によって連結されてもよい。それぞれの容器をその外部表面でコレットの使用によって支持してもよい。容器を好ましくは、噴霧塗布の間それらの主軸上で６００〜９００ｒｐｍにて連続的に回転させる。
【００２０】
ポリマーコーティングの噴霧塗布は、吹きつけ器の回転しているキャニスターの内側と外側への共同した連結ならびに噴霧作動およびポリマー流速と噴霧送出の持続時間との間の協調のタイミングを注意深く制御することによって達成され得る。コーティングはアキシャル吹きつけ器で開始してもよい。底部内部表面を噴霧しそしてこの吹きつけ器によるコーティングは基底部から上方に投射し、内部側壁にそって上方に拡大する。それからこの吹きつけ器を停止して引き出し、キャニスターを放射式吹きつけ器の方へ移送することを可能にする。これを上述のようにキャニスターの中へ入れて降ろし、そしてコーティングを部分的に乾燥した以前の層の上に開始する。それぞれの吹きつけ器で塗布したコーティング間にはある程度の意図的な重複があってもよい。吹きつけ器を引き出すにつれて放射状噴霧作動を開始し、そして吹きつけ器が丁度キャニスターから出るまで続ける。
【００２１】
塗布したコーティングは焼結前では非常に脆弱である。好ましくは特別の予防措置をとって、いずれかの表面からのコーティング脱落に導くかもしれない、容器に対する衝撃損傷を避ける。コーティングした容器および金属表面の間で何らかの衝撃が起こる場合には、低弾性で熱安定性の衝撃吸収クッションをライン内のそれぞれの点に取り付けてもよい。フッ素ポリマーエラストマーであるViton[登録商標]を、ポリウレタン、エチレン−プロピレンおよび入手可能な他のもののような他のエラストマーとともに好ましいオプションとして使用する。
【００２２】
コーティングを、熱的焼結処理によって永続的にする。容器を好ましくは対流式オーブン中で、３２０〜４００℃、好ましくは３５０〜３９０℃、そして最も好ましくは３７０〜３８０℃で約１０.０±０.５分間、それらの外部表面上で支える。この熱露出がポリマー粒子を溶融および融合させて、非常に高品質かつ滑らかな連続的表面コーティングを形成させる。
【００２３】
コーティングの完全性の検査は、統計的な基礎に立った液浸検査法によって測定し得る。この操作に対しては、酸性化硫酸銅溶液を用いる。これは、硫酸銅を蒸留水中に溶解して１５重量％の濃度にし、次いで塩酸(３８重量％)で酸性にして２重量％の濃度にして調製する。検査するキャニスターの内部を室温でこの溶液で満たす。これを６０±５秒間放置してから溶液を除去する。内部表面の目視検査を実施すると、コーティングの完全性が侵害されている領域がアルミニウムと酸性銅との化学反応によって赤黒色で現れるであろう。
【００２４】
陽極処理したアルミニウムキャニスター表面の検査には、このプロセスの特別な修飾を使用し得る。蒸留水中で水酸化ナトリウムの２重量％溶液を調製する。キャニスターの内部を頸部の真下のレベルまで最初にこの溶液で満たす。この溶液を６０±５秒間そこで放置し、次いで除去しそして蒸留水ですすぎ洗う。この処理は、さもなくば標準の酸性化硫酸銅溶液によっては攻撃されないであろう、酸化アルミニウムの露出領域を分解する。すすぎ洗いの後、上記のように酸性化硫酸銅溶液を６０±５秒間キャニスターに導入し、次いで化学的攻撃の証拠(赤黒色反応生成物の存在)を求めて内部の目視検査を行う。
【００２５】
ここに記載のプロセスを用いると、前述の化学的検査法のどちらによっても無攻撃を示すコーティングを得ることが可能である。
【００２６】
コーティングの完全性および品質を、Wilkens Anderson Company (WACO) Enamel Rater II電気分解検査法を使用してさらに評価することができる。このシステムは、電解質(蒸留水中に１.０重量％塩化ナトリウム)で満たしたキャニスターに、ステンレス鋼電極を通して６.３Ｖの直流を通電する。キャニスターの外部表面を、この電極および検査試料とともに測定ブリッジに直列に接続する。６.３Ｖの印加電圧と４秒の安定時間をもって、表面非処理のポリマーコーティングされたキャニスターを通る電流は、前述の物質およびプロセスでコーティングされたときには、５〜１００ｍＡ、好ましくは１０〜８０ｍＡの範囲にあるであろう。陽極処理されたキャニスター表面上に通電するときには、ＷＡＣＯ検査電流は５.０ｍＡ(０〜５.０ｍＡ)以下、好ましくは１.０ｍＡ(０〜１.０ｍＡ)以下の範囲にあるであろう。
【００２７】
容器は深絞り成形作業を用いて製作された金属性キャニスターであってもよい。好ましくはアルミニウム合金５０５２を用いて、次の陽極処理を容易にする。またステンレス鋼キャニスターも利用可能であり、ここで述べたポリマーでコーティングし得る。深絞り成形の後に、キャニスターを脂肪族炭化水素系脱脂剤および界面活性剤でもって、次いで脱イオン化水を用いる一連のすすぎ洗いでもって洗浄する。好ましいプロセスでは、キャニスターをそれから軽く陽極処理して、抽出可能な有機化合物が少しも無い、特異的な表面状態および高度の清浄性を生じさせる。
【００２８】
陽極処理は好ましくは、炭素電極とともに電気化学的硫酸Forest Products Laboratory(ＦＰＬ)プロセスを用いて実施する。一般的には、表面洗浄のために容器を混酸浴(例えば、硫酸、硝酸およびクロム酸)に最初に曝す。それからキャニスターを、頸部の外部表面にしっかりと固定されたチタニウムばねクランプをとおして交流源に接続する。１０Ｖ交流の通電電流でもって、陽極処理を硫酸中に浸漬後に５分間行って、厚さ約０.８μｍの特異的な微小構造を有する酸化物層を生成させる。好ましい範囲は０.６〜０.９μｍである。次にキャニスターを９０℃で水浴中に浸漬させることによりヒートシールし、それから管理された精製水で数段階にわたるすすぎ洗いに続いて純水による最終的すすぎ洗いをし、それから強制加熱した空気対流によって乾燥する。乾燥度は、示差熱プローブおよびオーブンの排気空気流の露点を測定する関連ソフトウェアーによって確認されそして制御され得る。陽極処理層の厚さは、陽極処理した代表的なキャニスターの横断面の金属組織学的試験に対して検量化された、紫外／可視光線分光吸収によって測定し得る。
【００２９】
もし陽極処理層が厚すぎるならば、その後のひび割れがポリマーの焼結プロセスの間で起こり得る。もし薄すぎるならば、そのプロセスを望みどおりに良く制御できず、そして接着性および表面の清浄性という利点が犠牲になるであろう。
【００３０】
ポリマーコーティングのための焼結プロセスが５０５２アルミニウム合金のアニーリング範囲の温度を必要とするので、キャニスターのデザインは標準的な条件を超えてより厚い壁を含むように修飾されている。
【００３１】
内張りは、微細に分割されたＰＦＡポリマーの水性懸濁液として調製された、独自のパーフルオロアルコキシ(ＰＦＡ)ポリマーから成り得る。ＰＦＡポリマーは水性重合プロセスによって調製され得る。この懸濁液におけるＰＦＡ粒子サイズは好ましくは、０.１〜１００μｍの範囲である。水層はオクチルフェノキシポリエトキシエタノールのような非イオン性界面活性剤を含んでもよい。懸濁液は好ましくは、重合プロセスから存在し残存する酸性化合物から生じる、２〜１０、好ましくは２〜５(非緩衝化)のｐＨ範囲を有する。ポリマーは塗布相乗剤としてのポリエチレングリコール(ＰＥＧ)の添加によって修飾されてもよい。ポリマーを単一もしくは二重経路噴霧−養生サイクルを用いてキャニスターの内部表面上に噴霧し、ここで述べたように、乾燥および焼結プロセスに続けてもよい。焼結前には表面コーティングは乾燥粉末の形状を有し、キャニスターの表面に脆弱に接着している。最終生成物は１〜１０μｍの厚さを持ち、均一に滑らかで、無色、透明なＰＦＡフィルムを特徴とし、好ましくは全体の内部表面領域ならびにキャニスターの頸部の内側面ならびに上端を被覆している。
【００３２】
ポリマーは、固体物質の正味の濃度が約６５重量％以上に増加するときには、沈降してゼラチン状態を形成する傾向を有するので、取扱いには何らかの予防措置が必要となるであろう。ポリマーは、アルミニウムおよびアルミニウム合金ならびにより低い程度に亜鉛を含む金属合金と非常に有害に反応する。これは真鍮および亜鉛メッキ鋼を含む。そのような場合には、反応生成物は再懸濁できない難処理性の固体である。この反応の結果として、すべての貯蔵および輸送装置は、噴霧装置を含めて、ステンレス鋼のような非反応性金属および浸出性添加物の無いポリマーで製造されるべきである。許容されるポリマー物質としては、フッ素化エチレンプロピレン(ＦＥＰ)およびポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)が挙げられる。
【００３３】
ＰＦＡ懸濁液の安定化は、ｐＨを中性条件に増加させることによって達成し得る。これは水酸化アンモニウムを非限定的に含む多数の緩衝剤の添加によって達成し得る。
【００３４】
焼結前のＰＦＡ懸濁液の更なる安定化および改善された接着性は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)の添加によって達成され得る。そのような添加は、最初に蒸留水にそれからＰＦＡ懸濁液に添加された、ＵＳＰ級物質の使用による。ＰＥＧの分子量の範囲は４００から２０,０００まで、好ましい範囲は５,０００から７,０００までである。ＰＥＧの濃度は０.２〜１.５重量％の範囲、好ましくは０.５〜１.０重量％の範囲を持つ。ＰＥＧは焼結操作の間に最終コーティングから蒸発する。
【００３５】
特別な定量噴霧式吸入器(ＭＤＩ)が、肺用もしくは鼻腔用の薬物の制御送達のために本発明で開発されている。その容器は、上記の本発明のプロセスを用いて得られる内張りされた容器からなる。吸入器はしたがって好ましくは、薬物接着、凝集、アルミニウムキャニスターとの潜在的に有害な相互作用および製作に用いた残存物質を制限するために加えた特別に加工したパーフルオロアルコキシ(ＰＦＡ)ポリマーで内張りされた、深絞り成形のアルミニウム合金円筒を備えている。
【００３６】
本発明はまた、本発明のプロセスによって製作され得るところの薬物貯蔵用の容器を提供する。容器は、少なくとも内側の側壁もしくは基底部の表面上に含フッ素ポリマーから形成される内張りを含む。内張りは側壁上で０.７５以下の粗面度値、Ｒａ、を有することが好ましい。容器が陽極処理された内部表面を有するアルミニウム容器であるときには、含フッ素ポリマー内張りは側壁上で０.７５以下の粗面度値、Ｒａ、を有することが好ましい。基底部での内張りの粗面度値は、標準的なキャニスターの場合には好ましくは１.４０そしてまた陽極処理されたキャニスターの場合にも１.４０である。
【００３７】
粗面度値Ｒａは、Microfocus Compact[登録商標]測定システムを用いて測定できる。これは非接触測定および表面分析のための光電子三次元(３Ｄ)測定システムである。低強度レーザー光線が表面を走査し、ピークとトラフを定量化し(例えばμｍで)そして数値を平均化してＲａ値を得る。
【００３８】
本発明を、例示のみの目的で、以下の特異的な実施態様を参照にして、より詳細にこれから説明する。
【００３９】
（実施例）
８個の標準的な陽極処理していないアルミニウムキャニスターおよび１０個の陽極処理したアルミニウムキャニスターを取り、そしてこのキャニスターの実質的に全体の内部表面をコーティングした。標準的なキャニスターには、それぞれの回ともアキシャル吹きつけ器噴霧パターンを用いて、ポリマーの２重コーティングを行った。陽極処理した缶には、アキシャル吹きつけ器噴霧パターンを用いてポリマーの単一コーティングを行った。
【００４０】
Microfocus Compact[登録商標]測定システムを用いて表面のトポグラフィーを測定した。測定はキャニスターの側壁で実施した。コーティングを、測定実施の前に金でスパッタコーティングして(VG Microtech Model SC7640スパッタコーティング機)、表面反射率を改善した。測定した領域は、ミリメートル当たり１００ポイントのポイント密度でもって、幅０.５ミリメートル、長さ０.５ミリメートルであった。陽極処理したキャニスターおよび標準のキャニスターに対する個々のキャニスターの粗面度値、ならびに平均、最大および最小粗面度値を、下で表１に示す。
【表１】
0005016765.tif 000002
【００４１】
上の操作で形成して、選らばれた缶を検査し(上述したMicrofocus Compact[登録商標]システムを用いて)、ポリマー内張りの基底部における粗面度を測定した。得られた値を下で表２に示す。
【表２】
0005016765.tif 000003
【００４２】
本方法によって塗布したコーティングの厚さを調べるために、コーティングの厚さを上記のようにコーティングした２ロットの標準缶および１ロットの陽極処理した缶の基底部領域および壁領域で測定した。おのおのの領域に対して、平均、最小および最大値を下で表３に示す。
【表３】
0005016765.tif 000004
【００４３】
上の結果は、本発明のプロセスが優れた(より少ない粗さの)内張りを有する容器を製作することを証明している。このことは、薬物のような容器の内容物が本内張りに接着しないという利点につながる。この検査はまた、比較的薄いポリマーコーティングを塗布して、この効果を達成できることを示している。
【００４４】
上の検査に加えて、コーティングの完全性を上記の液浸検査法に従って検査した。缶の内部の目視検査は、どの缶も化学的攻撃のいかなる徴候も示さないことを明らかにした。このことは、この缶が薬物を貯蔵するために好適であることを証明している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  それらの好ましい形状および寸法を含めて、本発明で用いる好ましい容器を示す。
【図２】  本発明の方法で用いるアキシャル噴霧パターンを示し、αは噴霧パターンの円錐角度であり、そしてｄ１は噴霧手段の末端から容器の基底部までの距離である。
【図３】  本発明の方法で用いる放射状噴霧パターンを示し、αは噴霧パターンの円錐角度であり、ｂは放射状噴霧パターンの軸の傾斜角度であり、そしてｄ２は噴霧手段の端末から容器の基底部への距離である。
【図４】  本発明で使用し得る噴霧吹きつけ器を示す。
【図１】
0005016765.tif 000005
【図２】
0005016765.tif 000006
【図３】
0005016765.tif 000007
【図４】
0005016765.tif 000008