(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カラゲナンまたはペクチンである生体高分子；
ｂ）セファロスポリン系抗菌剤；および
ｃ）金属陽イオンまたは塩基性アミノ酸である陽イオン性結合剤；を含む、セファロスポリン系抗菌剤の経口輸送のための薬剤組成物。
【請求項２】
ｄ）吸収促進剤をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記セファロスポリン系抗菌剤が、セフチオフル、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフピロム、セフクリジン、セフメノキシム、セフォゾプラン、およびそれらの組合せより成る群から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記セファロスポリン系抗菌剤がセフトリアキソンであることを特徴とする請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記陽イオン性結合剤が、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、アンモニウム塩、およびそれらの組合せよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記陽イオン性結合剤がカルシウムであることを特徴とする請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記陽イオン性結合剤が亜鉛であることを特徴とする請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記カラゲナンが、０．４重量％未満のカルシウム含量を有することを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記生体高分子がカラゲナンであり、前記抗菌剤がセフトリアキソンであり、前記陽イオン性結合剤がカルシウムであり、さらに前記吸収促進剤がカプマルであることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記陽イオン性結合剤が塩基性アミノ酸であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジン、およびそれらの組合せよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記生体高分子がカラゲナンであり、前記抗菌剤がセフトリアキソンであり、さらに前記陽イオン性結合剤がアルギニンであることを特徴とする請求項１０記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記生体高分子がカラゲナンであり、前記抗菌剤がセフトリアキソンであり、さらに陽イオン性結合剤がリジンであることを特徴とする請求項１０記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記吸収促進剤が、Ｃ12−Ｃ18脂肪酸のモノグリセリド、Ｃ6−Ｃ18脂肪酸のジグリセリド、Ｃ12−Ｃ18脂肪酸のトリグリセリド、ゲルシレ、およびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１または２記載の薬剤組成物を含む腸溶性錠剤またはカプセル。
【請求項１６】
腸溶性粒子を含み、該粒子が請求項２記載の薬剤組成物を含むことを特徴とする懸濁液。
【請求項１７】
前記吸収促進剤が、脂質、ゲルシレ、カプリン酸およびカプリル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ならびにカプマルよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項１８】
動物（ヒトを除く）を治療する方法であって、請求項１記載の薬剤組成物を、必要とする動物（ヒトを除く）に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
前記薬剤組成物が吸収促進剤をさらに含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記動物に、吸収促進剤を投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
０から３重量％のカルシウム含量を有するカラゲナンを含有する溶液に、セファロスポリン系抗菌剤および陽イオン性結合剤を混合することにより調製した薬剤組成物。
【請求項２２】
前記陽イオン性結合剤が、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、アンモニウム塩、およびそれらの組合せよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記陽イオン性結合剤がカルシウムであることを特徴とする請求項２２記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記セファロスポリン系抗菌剤がセフトリアキソンであることを特徴とする請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
ａ）カラゲナンまたはペクチンである生体高分子；
ｂ）セファロスポリン系抗菌剤；および
ｃ）金属陽イオンまたは塩基性アミノ酸である陽イオン性結合剤；を含む、治療的効果量のセファロスポリン系抗菌剤を経口輸送するための薬剤組成物。
【請求項２６】
ｄ）吸収促進剤をさらに含むことを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記生体高分子がカラゲナンであることを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記カラゲナンが０から３重量％のカルシウム含量を有することを特徴とする請求項２７記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記陽イオン性結合剤が、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、アンモニウム塩、およびそれらの組合せよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記陽イオン性結合剤がカルシウムであることを特徴とする請求項２９記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジン、およびそれらの組合せよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記セファロスポリン系抗菌剤がセフトリアキソンであることを特徴とする請求項２５記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の抗菌剤を、陽イオン性結合剤および生体高分子、ならびに必要に応じて吸収促進剤と併用することによって、抗菌剤、その薬剤的に許容される塩、エステル、エーテル、または水和物の腸管吸収を改善するための組成物および方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、第三世代のセファロスポリン系抗菌剤、カルバペネム系およびリポペプチド系抗菌剤の腸管吸収を改善するための組成物および方法に関する。
【０００２】
発明の背景
胃腸管（「ＧＩ」）、特に小腸は、栄養物およびほとんどの生体活性物質の吸収の主要部位である。小腸で生じる吸収の量を提供するため、表面積は繊毛および微繊毛によって広げられている。しかしながら、生体活性化合物が腸内腔から血液に移行する前に、化合物は内腔内の物質の様々な成分による分解または不活性化に耐えなければならない。さらには、化合物は、例えば粘膜層および腸の刷子縁膜のようないくつかの吸収障壁を通過することが要求されるであろう。多くの化合物はそれら障壁を簡単に通過するが、それら障壁が重大な障害物となるような多くの栄養物および生体活性物質がある。
【０００３】
胃腸管において薬物の経口生体利用率に影響を及ぼし得る多くの要因がある。例えば、上皮の厚さ、表面積、および血流のようなＧＩ管自体の特徴、ならびに局所的な物理的および化学的環境が挙げられる。さらには、例えば水への溶解性、化学的安定性および分子量のような薬物原料自体の特徴によっても吸収は影響を受けるであろう。
【０００４】
セファロスポリン系は、菌類セファロスポリウム・アクレモニウム(Cephalsporium Acremonium)から得られる、セファロスポリンＣの抗菌性誘導体群の一般名である。第一世代のセファリスポリン系およびほとんどの第二世代のセファロスポリン系は、経口投与形態で機能的であったが、例えば典型的な院内感染において認められるような多くの形態の細菌に対して効果が無かった。例えばセフチオフル(ceftiofur)、セフィキシム、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、およびセフトリアキソンのような多くの第三世代のセファロスポリン系は、その広い活性スペクトルのため、多くの第一世代および第二世代のセファロスポリン系に耐性であるいくつかに菌株に対して有効である。しかしながら、それら第三世代のセファロスポリン系は通常、経口投与では生体利用されないため、注射によって投与する必要がある。経口投与後における第三世代のセファロスポリン系の腸管における低い吸収に関するいくつかの要因がある。第１に、それら抗菌剤は通常、高度にイオン化されており、従って非常に極性で親水性である。それら特性は、そのような抗菌剤を疎水性腸粘膜に容易に浸透させない。第２に、その反応特性のせいで、それら抗菌剤は、例えば胃液および小腸液のような水性環境において通常不安定である。
【０００５】
従って、それらセファロスポリン系は、全身的細菌感染症を治療するために非経口経路以外の経路によって投与された場合には効果が少ない。所望のレベルの効果を達成するためには、１日に１回より多くそれら抗菌剤を与える必要がある場合が多い。静脈内（i.v.）または筋肉内（i.m.）注射によって処置を行う必要があることは、そのような処置はしばしば医者、看護婦、または他の訓練された技術者のサービスを必要とするため、不都合である。さらには、注射は痛いものであり、多くの患者、特に小児科の患者に、不当な肉体的および精神的ストレスを生じさせる。
【０００６】
例えばラウリル硫酸ナトリウムのようなイオン性界面活性剤、または例えばＥＤＴＡのようなキレート剤が大きな分子の腸管吸収を増強させる場合があることが分かっているが、それら物質は粘膜に有害であることも分かっている。
【０００７】
他の技術は、腸管吸収を高めることによって第三世代のセファロスポリン系を輸送するための組成物および方法を提供するいくつかの期待を示した。米国特許第4,525,339号において、Ｃ2−Ｃ12脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド（すなわち、例えばカプマル(Capmuls)）を吸収促進剤として投与することによって、β−ラクタム系抗菌剤が腸の粘膜を透過することが示されている。米国特許第5,190,748号において、Ｃ６−Ｃ１８アルコールとポリオキシエチレングリコールとのエーテルを、ポリオキシエチレングリコールＣ６−Ｃ１８グリセリドエステル、Ｃ６−Ｃ１８カルボン酸またはその塩、および２つ以上のＣ６−Ｃ１８カルボン酸のエステル、グリセロール、およびポリオキシエチレングリコールよりなる群から選択される第２成分と共に含む、２成分吸収促進システムを利用することによって、経口および直腸経路を介した抗菌剤（例えばセフトリアキソン）の吸収が増強された。さらには、米国特許第5,318,781号において、ラウレス−１２(Laureth-12)、および第２成分のカプリン酸およびカプリル酸の塩、ならびに担体を含む２成分吸収促進システムを利用することによって、経口および直腸経路を介した抗菌剤（例えばセフトリアキソン）の吸収が増強された。最適な吸収をもたらすため、それらに開示されている２成分促進システムは、カプリル／カプリン−トリグリセリドであるミグリオール−８１２(Myglyol-812)を含むであろう。米国特許第4,722,941号において、抗菌剤を含む様々な薬剤の粘膜による吸収が、脂肪酸および飽和または不飽和脂肪酸グリセリドの使用によって増強されることが報告されている。
【０００８】
抗菌剤の腸管輸送の改善に関連する他の開示は、大腸での放出を標的とした例えばｐＨ５．５以上でのみ溶解性であるポリマーと不溶性ポリマーとを結合させた経口用調製物（欧州特許第49,590号）；ならびに、適当な量の陰イオン性高分子でコーティングされた固形経口剤形（国際公開第WO83/00435号）を含む。
【０００９】
それらシステムの各々は、経口輸送後における粘膜を介する抗菌剤の輸送においてある程度効果的であるが、それらの使用の広がりを妨げる欠点を各々有する。それら組成物および／または方法のいくつかは、機能的使用が実用的となる程の十分有意な薬剤輸送をもたらさない。さらには、他の粘膜輸送の組成物および／または方法はあまりに高価なものである。第三世代のセファロスポリン系および他の抗菌剤の利点が明らかになり、それら抗菌剤を経口で投与するための組成物および方法を提供し、従って患者にとって便利でかつ費用効果のある投与経路を提供し、さらに吸収され得る抗菌剤の機能的濃度を高めることが望まれている。
【００１０】
経口抗菌剤の低い吸収は様々な理由で不利である。ＧＩ管から全身循環へ渡る薬物の量が少ないため、薬物の効果が低下または除去される。摂取された大量の薬物は最終的に結腸に入り、下痢、大腸炎、および他の胃腸障害を生じさせ得るため、安全性および耐性に問題を生じさせるであろう。結果として、高レベルの薬物が存在するせいで、結腸において「選択された」薬物耐性微生物の発生が高められるであろう。
【００１１】
本発明は、当業界で公知の方法および組成物に関連する困難性を克服する、抗菌剤の吸収を改善するための組成物および方法を提供することによって、経口的に生体利用可能な抗菌剤の必要性に対処する。
【００１２】
発明の概要
本発明は、腸粘膜を越える輸送の欠損が活性薬物原料の全身的取込みを制限するような、あるいは全身的取込みが望ましいような、多くの薬剤分類の薬物に有用な組成物および方法を開示する。そのような薬剤分類の薬物として、例えば、全ての抗菌剤（抗細菌剤を含む）が挙げられる。本発明は、活性薬物の血漿への取込みを改善することによってそれら問題を解決し、以前は経口では利用できなかった新しい分類の抗菌剤の開発を可能とし、現在経口治療の選択が存在しない同じ抗菌剤の分類内で「ステップダウン治療(stepdown therapy)」（すなわち、非経口治療を受けている患者を経口治療に移行させる）を可能とし、さらに、胃腸管における低い取込みに関連する問題のせいで乏しい安全性または耐性プロフィールを有する抗菌剤に関するまだ対処されていない医療的要求に答える。さらに、本発明は、腸管全体に亘り活性物質を保護することによって伝統的に不安定な化合物の安定性の改善をもたらし、かつ薬物動力学的および薬理学的プロフィールを高めおよび／または抗生物質後の影響(post-antibiotic effects)を改善する。
【００１３】
１つの態様において、本発明は、（ａ）好ましくは水和された場合に膨潤性(swellable)および／または粘膜接着性(mucoadhesibe)であるような、生体高分子；（ｂ）生体高分子内に混入されまたは生体高分子にイオン結合した抗菌剤；ならびに（ｃ）生体高分子および抗菌剤よりなる群から選択された少なくとも１つの成分にイオン結合した陽イオン性結合剤；を含んで成る、抗菌剤の経口輸送のための薬剤組成物を提供する。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、（ａ）好ましくは水和された場合に膨潤性および／または粘膜接着性であるような、生体高分子；（ｂ）生体高分子内に混入されまたは生体高分子にイオン結合した抗菌剤；（ｃ）生体高分子および抗菌剤よりなる群から選択された少なくとも１つの成分にイオン結合した陽イオン性結合剤；ならびにｄ）吸収促進剤；を含んで成る、抗菌剤の経口輸送のための薬剤組成物を提供する。
【００１５】
本発明のある態様において、抗菌剤は、セファロスポリン系、グリコペプチド系、ペニシリン系、モノバクタム系、グリシシクリン系(glycycyclines)、マクロライド系、オキサゾリジン系、リポペプチド系、カルバペネム系、アミノグリコシド系、抗真菌剤、β−ラクタマーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せよりなる群から選択される。
【００１６】
生体高分子は当業者に公知であり、所望の特性に応じて異なる。様々な実施形態において、本願発明において用いられる生体高分子は、カラゲナン、キシラン、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、アルギニン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、多糖類、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアセテート、リポソーム、脂肪酸複合体、シクロデキストリン、シクロアミロース、クラスレート、シクロアルキルアミロース、ポリキシロース、ゲランガム、およびポリ酢酸を含んでいて差し支えない。好ましい生体高分子は、カラゲナンおよびペクチンである。
【００１７】
追加の実施形態において本発明は、例えば、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、および塩基性アミノ酸を含む、正に荷電した金属イオンまたは陽イオン性分子のような、陽イオン性結合剤を含む。好ましい実施形態において、陽イオン性結合剤はカルシウムまたは亜鉛である。好ましいアミノ酸として、アルギニン、リジン、ヒスチジン、およびそれらの組合せよりなる群から選択される塩基性アミノ酸が挙げられる。好ましい第四級アンモニウム塩は、ベンズアルコニウム誘導体、セチルピリジニウム誘導体、ドデシル−トリメチルアンモニウム塩誘導体、テトラデシル−トリメチルアンモニウム塩誘導体、およびセチル−トリメチルアンモニウム誘導体より成る群から選択される。上記のものの任意の組合せを用いても差し支えない。
【００１８】
他の実施形態において、本発明は、例えば脂質、ゲルシレ(gelucire)、カプリン酸／カプリル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、例えばCAPMUL MCM90（飽和Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドとモノグリセリドとの混合物；ABITEC, Corp.）またはCAPMUL 8210（MCMに類似するが、約７０％のモノグリセリドを含む）のようなカプマル(Capmuls)、固形グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドを含む脂肪酸、Tween 80（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩、およびそれらの組合せ、ならびに、当業者に公知の任意の他の界面活性剤等の、ある形態の親油性吸収促進剤のような吸収促進剤を含んでいて差し支えない。カプマルおよびゲルシレが好ましい。
【００１９】
他の実施形態において、抗菌剤は、セフチオフル、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフピロム、セフクリジン、セフメノキシム、セフォゾプラン、およびそれらの組合せより成る群から選択されるセファロスポリン系である。
【００２０】
ある好ましい実施形態において、抗菌剤は、ダプトマイシンのようなリポペプチド系である。さらには、米国特許出願第09/738,742号、第09/737,908号、および第09/739,535号（参照によってその全体がこの中に組み込まれる）に記載のようなリポペプチドアナログであることが好ましい。他の好ましい抗菌剤はβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
【００２１】
他の実施形態において、抗菌剤は、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ポリミキシン−Ｂ、ステレプトマイシン、カナマイシン、およびそれらの組合せより成る群から選択されるアミノグリコシド系である。
【００２２】
さらに他の実施形態において、抗菌剤は、バンコマイシン、ダルババンシン、オリタバンシン、およびそれらの組合せよりなる群から選択されるグリコペプチド系、あるいはメロペネム、イミペネム、MK0826、R-115,685、J-114,870、およびCP5068よりなる群から選択されるカルバペネム系である。
【００２３】
抗菌剤がモノバクタム系である実施形態では、抗菌剤はアズトレオナムまたはカルモナムである。
【００２４】
他の実施形態において、抗菌剤は、ピペラシリンまたはアモキシシリンのようなペニシリン系、あるいは、バンコマイシンまたはダプトマイシンのようなグリコペプチド系である。さらに他の実施形態において、好ましいセファロスポリン系はセフトリアキソンである。
【００２５】
さらに他の実施形態において、抗菌剤は、例えば、アムホテリシンＢ、エキノカンジン系、およびカンシダ系よりなる群から選択される抗真菌剤である。
【００２６】
様々な実施形態において、陽イオン性結合剤は生体高分子にイオン結合して陽イオン性結合剤−生体高分子複合体を形成し、その陽イオン性結合剤−生体高分子複合体内に抗菌剤が混入される。他の実施形態において、陽イオン性結合剤は抗菌剤にイオン結合して陽イオン性結合剤−抗菌剤複合体を形成し、その陽イオン性結合剤−抗菌剤複合体が生体高分子内に混入される。さらに、ある場合には、陽イオン性結合剤は抗菌剤と複合体を形成し、さらに陽イオン性結合剤が生体高分子にイオン結合して、抗菌剤−陽イオン性結合剤−生体高分子架橋を形成する。好ましい実施形態において、本発明の薬剤組成物は、カラゲナン、セフトリアキソン、およびアルギニンを含む。
【００２７】
他の実施形態において、本願発明は、生体高分子、生体高分子内に混入されまたは生体高分子にイオン結合した抗菌剤、および生体高分子または抗菌剤内に混入されまたはそれらにイオン結合した陽イオン性結合剤を含む薬剤組成物の輸送のための経口製剤を包含する。経口製剤は、錠剤、カプセル、液体、懸濁液等であって差し支えなく、好ましくは、腸溶性のカプセル、錠剤、または粒子である。
【００２８】
発明の詳細な説明
この中で用いられている以下の用語は、指定された意味を有する：
本明細書および添付請求項中で用いられている単数形は、その内容が明らかにそうでないことを指示する場合を除いて、複数を含む。
【００２９】
「吸収促進剤」は、そのような促進剤がない場合の吸収と比較して、粘膜を介する抗菌剤の吸収を高めるのに有効である任意の物質を意味する。
【００３０】
「生体適合性」は、処置される動物に対して毒性ではない任意の物質を意味する。
【００３１】
「生体高分子」は、生体適合性の高分子を意味し、天然に生じたものであっても、または合成されたものであっても差し支えない。例として、カラゲナン、キシラン、キチン、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、多糖類、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアセテート、ポリ酢酸、リポソーム、ゲランガム、脂肪酸複合体、シクロデキストリン、シクロアミロース、クラスレート、シクロアルキルアミロース、ポリキシロースが挙げられる。
【００３２】
この中で用いられている「カプマル(Capmul)」は、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、あるいはそれらグリセリドの混合物を意味する。
【００３３】
「低吸収性抗菌剤」は、主に抗菌剤の相対的に高い親水性および／またはイオン化特性のせいで、経口または他の非腸管外投与形態において、低い生体利用率を示す任意の抗菌剤を意味する。抗菌剤は、正に荷電していても、負に荷電していても、両性イオン性であっても、または両親媒性であっても差し支えない。
【００３４】
「経口吸収」は、本発明の組成物が被験者に輸送され、活性物質が血中に吸収されるような態様を記載するのに用いられる。主に、組成物は経口投与され、その組成物の抗菌剤は胃腸管（好ましくは腸における）の粘膜を越える。しかしながら、本発明の組成物を胃腸管の粘膜と接触させる他の方法を用いても差し支えない。
【００３５】
「金属イオン」または「金属陽イオン」は、本発明と共に用いるのに機能的である任意の正に荷電した金属イオンを意味する。本質的に、金属イオンは、本発明に基づく抗菌剤および／または生体高分子に結合する。金属陽イオンは、抗菌剤と複合体形成し、キレート化し、またはイオン結合する。限定はされないが、例示的金属陽イオンとして、カルシウム、カリウム、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、ナトリウム、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
「陽イオン性分子」は、抗菌剤および／または生体高分子にイオン結合する働きをする１つ以上の正に荷電した部分を有する任意の分子を意味する。負に荷電した部分も存在していて差し支えないが、それは必要ではない。例示的陽イオン性分子として、陽イオン性高分子、塩基性アミノ酸、第四級アンモニウム塩、アンモニウム塩、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３７】
「陽イオン性結合剤」は、金属陽イオンおよび陽イオン性分子の両方を含むことが意図されている。
【００３８】
「膨潤性(Swellable)」は、本発明の生体高分子および／または組成物が、例えば水和された場合に、膨張または拡張する能力を有することを意味する。
【００３９】
「粘膜接着性(mucoadhesive)」は、特に水和された場合に、粘膜に接着できる任意の生体高分子を意味する。
【００４０】
この中で用いられている「ＯＣＴＸ」は、セフトリアキソン、生体高分子、および陽イオン性結合剤を含む複合体を称する。
【００４１】
本願発明は、経口抗菌剤の吸収の増強をもたらすことによって、ヒトおよび他の動物（この中で総称して「動物」と称する）における感染症を治療する方法および組成物を提供する。概して、本発明の組成物は、抗菌剤、生体高分子、およびそれら生体高分子または抗菌剤の１つの成分にイオン結合する陽イオン性結合剤を含む、ヒトまたは他の動物に経口投与するための薬剤組成物を含む。抗菌剤の吸収は、本発明の組成物および方法によって顕著に増強される。何れの特定の作用機序にも限定されないが、本願発明は、抗菌剤の安定性を高め、特に、イオン電荷を中和し（特に容易にイオン化される第三世代のセファロスポリン系に関連する）、それによって腸壁を介した粘膜吸収を促進させる。例えば固体、液体、エマルジョン、および懸濁液の剤形を含む、任意の経口製剤に関して、それら抗菌剤の腸管吸収を増強させることができる。
【００４２】
ある実施形態において、本願発明は、（ａ）生体高分子；（ｂ）生体高分子内に混入されまたは生体高分子にイオン結合した抗菌剤；および（ｃ）生体高分子または抗菌剤の少なくとも１つにイオン結合した陽イオン性結合剤；を含んで成る、抗菌剤の経口輸送のための薬剤組成物を提供する。そのような組成物は、例えば固体、液体、エマルジョン、または懸濁液の形状の経口剤形に調製することができる。さらには、本発明は、（ａ）生体高分子、生体高分子内に混入されまたは生体高分子にイオン結合した効果量の抗菌剤、生体高分子または抗菌剤の少なくとも１つにイオン結合した陽イオン性結合剤を含む薬剤組成物を動物に経口投与し；（ｂ）組成物中の抗菌剤、およびある実施例では陽イオン性結合剤が、粘膜内層に輸送され、腸壁を越え、さらに血流に入るように、生体高分子を膨潤させ、さらに動物の腸壁の粘膜の内層に接着させる；各工程を含んで成る、動物の血流への治療的または予防的抗菌剤の輸送の方法を提供する。投与される薬剤組成物を輸送する好ましい方法は、吸収促進剤をさらに含む。
【００４３】
さらに他の実施形態において、本願発明は、必要とする動物に、（１）抗菌剤、陽イオン性結合剤、および生体高分子を含む薬剤組成物、ならびに（２）吸収促進剤を投与することによって、動物を治療する方法を含む。
【００４４】
抗菌剤：
当業者は、本願発明の組成物および方法において用いられる所望の抗菌剤、ならびに投与すべき用量を容易に特定できる。限定はされないが、治療されるべき感染症、抗菌剤の薬物動力学的および薬理学的特性、感染微生物の個性および感受性、感染症の重篤性、ならびに治療される動物の年齢および病歴等の多数の要因に基づいてそれらの特定を行うことができる。
【００４５】
好ましい実施形態において、本発明の抗菌剤は、セファロスポリン系、アミノグリコシド系、カルバペネム系、β−ラクタマーゼ阻害剤、抗真菌剤、ペニシリン系、リポペプチド系、グリコペプチド系、モノバクタム系、およびオキサゾリジン系よりなる群から選択される。
【００４６】
本発明の好ましい抗菌剤として、限定はされないが、例えばセフチオフル、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォドキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフメノキシム、セフォゾプラン、セフピロム、およびセフクリジンのようなセファロスポリン系が挙げられる。さらに、RO 65-5788（米国特許第6,232,306号；参照によってその全体が組み込まれている）、RWJ-54428（米国特許第6,025,352号；参照によってその全体が組み込まれている）、RWJ-333441(Curr. Opin. Invest. Drugs (2001); 2(2) 209-211；参照によってその全体が組み込まれている)のような、開発段階のＭＲＳＡ−活性セファロスポリン系も本発明における使用に適している。さらには、米国特許第6,093,813号（参照によってその全体が組み込まれている）に記載されているようなセファロスポリン系も有用である。最も好ましいセファロスポリン系は、米国特許出願第09/598,089号（米国特許第6,248,360号として発行されている）、および米国特許出願第09/829,405号に記載されているようなセフトリアキソンである。
【００４７】
他の実施形態において、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ポリミキシン−Ｂ、ステレプトマイシン、およびカナマイシンのような、アミノグリコシド系から本発明の抗菌剤を選択して差し支えない。
【００４８】
他の好ましい実施形態において、本願発明において用いられる抗菌剤は、メロペネム、イミペネム、MK0826(Invanz, 国際公開第WO 01/45010号；参照によって組み込まれている)、R-115,685(Sankyo, 国際公開第WO 01/02401号；参照によって組み込まれている)、J-114,870(Banyu, 国際公開第WO 99/31106号；参照によって組み込まれている)、およびCP5068(Meiji, R&D Focus, Feb. 10, 2001; IMS World Publications)よりなる群から選択される１つ以上のような、カルバペネム系である。
【００４９】
さらには、本発明の化合物は、タゾバクタム、オキサペネム、クラブラン酸、またはWyeth-Ayerstによって販売されている、タゾバクタムとピペリシリンの組合せであるZosyn（登録商標）のような、β−ラクタマーゼ阻害剤であっても差し支えない。
【００５０】
ダプトマイシン、ならびに米国特許出願第09/738,742号、第09/737,908号、および09/739,535号（参照によってそれら全体が組み込まれている）に開示されているアナログのようなリポペプチドであっても差し支えない。
【００５１】
好ましいさらなる抗菌剤として、バンコマイシン、ダルババンシン、およびオリタバンシンのようなグリコペプチド系、アズトレアナムまたはカルモナムのようなモノバクタム系が挙げられる。
【００５２】
ある実施形態では、本発明の抗菌剤は、例えば、アムホテリシンＢ、エキノカンジン系、およびカンシダ系のような抗真菌剤を含む。
【００５３】
他の実施形態において、例えばピペラシリンまたはアモキシシリンのようなペニシリン系が好ましい。
【００５４】
最も好ましい抗菌剤は、セフトリアキソン（化学式１）およびダプトマイシン（化学式２）である。セフトリアキソンは低吸収性抗菌剤であり、従って、本願発明前には経口投与されなかった。セフトリアキソン分子は、例えばその極性および疎水性、ならびにペプチド結合が存在するせいで酸およびペプチダーゼの存在下で不安定であるという事実等、低い経口生体利用率に寄与すると思われるいくつかの固有の特徴を有する。化学式１のセフトリアキソン塩が最も好ましい：
【化１】
0004969013.tif 000002
【００５５】
ダプトマイシン（化学式２に示す）は、米国特許第5,912,226号（その中でLY 146032と称されている）（参照によってその全体がこの中に組み込まれる）に詳細に記載されているリポペプチドである。さらに好ましいのは、米国特許出願第09/738,742号、第09/737,908号、及び第09/739,535号（参照によってそれら全体がこの中に組み込まれている）に記載されているようなリポペプチドアナログである。
【化２】
0004969013.tif 000003
【００５６】
生体高分子
本願発明は、処置される動物に対して毒性ではなく、さらに薬剤組成物に所望の特性をもたらす任意の生体高分子を含んでいて差し支えない。しかしながら、粘膜接着性および／または膨潤性生体高分子が最も好ましい。例示的生体高分子として、限定はされないが、カラゲナン、ペクチン、コンドロイチン硫酸、アルギニン酸ナトリウムおよび／またはポリメタクリル酸、キシラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルセルロース、多糖類、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアセテート、リポソーム、脂肪酸複合体、シクロデキストリン、シクロアミロース、クラスレート、シクロアルキルアミロース、ポリキシロース、およびポリ酢酸が挙げられる。カラゲナンおよびペクチンが最も好ましい。
【００５７】
カラゲナンは、ガラクトース骨格を有する高度に硫酸化された線状分子である、多くの近縁の種の紅藻から抽出された親水性多糖類を称するのに用いられる一般用語である。３,６−アンヒドロガラクトース残基の量および硫酸基の数および位置によって区別される３つの異なる型のカラゲナン、κ、λ、ιがある。例えば、FMC Biopolymerから以下のカラゲナンを購入できる：ゲルカリン（Gelcarin（登録商標））GP 379（ι）およびゲルカリン(Gelcarin（登録商標）)GP 911（κ）。カラゲナンは、約３．６重量％のカルシウム含量を有していて差し支えない。
【００５８】
本発明の組成物のための好ましいカラゲナンは、低いカルシウム含量、すなわち、約０−約３重量％、より好ましくは約０−２重量％、さらに最も好ましくは約０．１−１重量％のカルシウム含量を有するカラゲナンである。最も好ましいカラゲナンは、例えばビスカリン(Viscarin（登録商標）)XP（FMC Biopolymer）のような、約０．４重量％未満のナトリウム含量を有する。ある組成物において、他のカラゲナンを用いた処理は、活性抗菌剤の望ましくない沈降をもたらした。最も好ましい組成物は、抗菌剤としてセフトリアキソン、低カルシウムカラゲナン、カルシウム、およびカプマルを含む。
【００５９】
陽イオン性結合剤
本願発明において、任意の陽イオン性結合剤を用いることができ、好ましい陽イオン性結合剤として、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、リチウム、鉄、銅、亜鉛、ナトリウム、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩（例えばベンズアルコニウム誘導体、セチルピリジニウム誘導体、ドデシル−トリメチルアンモニウム塩誘導体、テトラデシル−トリメチルアンモニウム塩誘導体、およびセチル−トリメチルアンモニウム塩誘導体）が挙げられる。さらには、アルギニン、リジン、およびヒスチジンのような塩基性アミノ酸も好ましい陽イオン性結合剤である。
【００６０】
好ましい金属陽イオンとして、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、および／またはナトリウムが挙げられる。それら金属陽イオンの各々は生体適合性であるため、それら金属陽イオンが好ましい。しかしながら、亜鉛、および特にカルシウムのような陽イオンが最も好ましい。
【００６１】
３つの好ましい態様の１つにおいて、生体高分子および低吸収性抗菌剤に関連して、金属陽イオンを選択することができる。第１に、抗菌剤が陽イオン−生体高分子複合体内に混入されるように、金属陽イオンが生体高分子と結合して陽イオン−生体高分子複合体を形成することができる。第２に、金属陽イオンは抗菌剤と複合体を形成でき、さらに陽イオン−抗菌剤複合体は生体高分子内に混入され得る。第３に、金属陽イオンは抗菌剤と複合体形成でき、さらに生体高分子に結合して、抗菌剤−陽イオン−生体高分子架橋を形成する。金属陽イオンを結合剤として用いる場合、本発明の組成物は、固体（例えば錠剤、カプセル剤等）、液体、エマルジョン、および懸濁液の形状の何れの形状に調製されても差し支えない。他の実施形態における製剤は、錠剤に成形されまたはカプセル中に入れられる顆粒を含んでいて差し支えない。
【００６２】
（金属イオンではなく）陽イオン性分子が結合剤として用いられる場合、用いられ得る３つの好ましい分子型がある。第１に、限定はされないが、ポリ(アリルアミン)、ポリ−(１−リジン)、ポリ(アルギニン)、およびドデシルトリメチルアンモニウムブロミド等の陽イオン性高分子である。ポリエチルエニミン（第一、第二、および第三）も用いることができる。さらに、陽イオン性分子は、限定されないが、ベンズアルコニウム誘導体、セチルピリジニウム誘導体（例えば塩化物または臭化物）、ドデシル−トリメチルアンモニウム塩誘導体、テトラデシル−トリメチルアンモニウム塩誘導体、および／またはセチル−トリメチルアンモニウム塩誘導体のような、第四級アンモニウム塩であって差し支えない。
【００６３】
脂質
好ましい組成物は、脂質のような吸収促進剤を含んでおり、あるいは、脂質様特性を有する高分子または抗菌剤を含む。例えば、実施例７に記載の組成物は、正の電荷をもたらすことに加えて組成物に脂質様特性をもたらし得るセチルピリジニウムを含有し、従って、組成物に脂質を加えることなく所望の効果が認められる。
【００６４】
よく用いられる吸収促進剤として、例えば、脂質、ゲルシレ(gelucire)、カプリン酸／カプリル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、例えばCAPMUL MCM90（飽和Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドとモノグリセリドとの混合物；Abitec, Corp.）またはCAPMUL 8210（MCMに類似するが、約７０％のモノグリセリドを含む）のようなカプマル(Capmuls)が挙げられる。カプマルが好ましく、任意の所望の割合（好ましくは１２：１から１：１までのカプマル：ＯＣＴＸ重量比）で組成物中に存在していて差し支えない。あるいは、上記のものの任意の混合物を含む、任意の公知の吸収促進剤を用いて差し支えない。カプマルおよびゲルシレが好ましい。
【００６５】
それら組成物および方法の各々において、抗菌剤および結合剤が特定の好ましいモル比内で存在していて差し支えないが、それらモル比は全ての有効な組成物を対象とすることを意図していない。例えば、結合剤として金属陽イオンが用いられる場合、金属陽イオンに対する抗菌剤のモル比は、約３０：１から１：５まで、好ましくは約２０：１から５：１まで、さらに最も好ましくは２０：１であって差し支えない。さらには、生体高分子に対する抗菌剤のモル比は、約５：１から１：５まで、好ましくは約２：１であって差し支えない。あるいは、陽イオン性分子が結合剤として用いられる場合、陽イオン性分子に対する抗菌剤のモル比は、約１：４から１：１まで、好ましくは約１：２から１：１まで（例えば、抗菌剤：アミノ酸実施形態において１：２、および抗菌剤：セチルピリジニウム実施形態において１：１）であって差し支えない。さらには、本実施形態において、生体高分子に対する抗菌剤のモル比は、約５：１から１：５、好ましくは約２：１であって差し支えない。
【００６６】
製剤
本発明の組成物は、動物に経口投与するために製剤化され、好ましくは、例えば錠剤およびカプセル剤のような固形製剤であって差し支えない。徐放性または腸溶性調製物も考案された。小児または老人への適用のため、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびチュアブル錠が特に適している。経口投与のため、本願薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、または液体である。組成物は、好ましくは、治療的効果量の抗菌剤を含有する投薬単位の形態である。本発明の錠剤およびカプセル剤は、活性物質に加えて、例えばアカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはトラガカント等の結合剤；例えばリン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトール、またはスクロース等の充填剤；ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク等の潤滑剤；例えばジャガイモデンプンのような崩壊剤；香料添加剤または着色剤；あるいは許容される湿潤剤；のような従来の担体を含んでいて差し支えない。経口液体調製物は、通常、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルであり、懸濁剤、乳化剤、非水物質、防腐剤、着色剤、および香料添加剤のような従来の添加剤を含んでいて差し支えない。いずれにしても、組成物は、抗菌剤が粘膜を越えて血流中に（好ましくは小腸の壁を介して）輸送されるように設計される。
【００６７】
ある実施形態において、本願組成物は、１つ以上の抗菌剤を含んでいて差し支えない。それは、特に、１つ以上の感染微生物によって生じた感染症を治療する際に有用である。
【００６８】
本発明において用いられる適当な抗菌剤を選択する際に考慮されるべき因子として、例えば、感染微生物の個性、感染微生物の抗菌剤感受性（または潜在的感受性）、ならびに例えば患者の病歴、年齢、感染症の部位および重篤性等の治療される動物に関連する様々な因子が挙げられる。さらに考慮すべきこととして、抗菌剤の薬物動力学的および薬理学的特性が挙げられる。経口組成物は、錠剤、カプセル剤、経口懸濁液、および経口溶液のような形態であって差し支えない。経口組成物は、従来の形成剤(formulating agents)のような担体を利用して差し支えなく、さらに、徐放性ならびに迅速な輸送をもたらす形態を含んでいて差し支えない。
【００６９】
カプセルが好ましい。薬剤組成物の所望の溶解特性に応じて、当業界で公知の任意のカプセル材料を用いることができる。例えば、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、ゼラチン、または寒天を含んでいて差し支えない。
【００７０】
好ましくは、本発明の組成物は、胃液の酸性による抗菌剤の変性を防止し、さらに腸の所望の場所への活性物質の輸送を最適化するため、腸溶性製剤に製剤化される。所望のカプセル特性に基づいて、特定の物質でカプセルをコーティングして差し支えなく、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、セラック、メタクリル酸およびそれらのエステル、ゼイン、または当業界で公知の他の物質が挙げられる。アセチル化グリセリド、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、またはジエチルフタレートのような可塑剤と共に、またはそれら可塑剤無しに、徐放性物質を適用して差し支えない。好ましいコーティング剤は、ｐＨ５以上で溶解するものである。従って、コーティング剤は、それらが胃を出て小腸に入った時のみに溶解し始める。約１５分間の間に溶解し、従って下部のカプセルが十二指腸に到達した時のみにそれを崩壊させるような、厚い層のコーティング剤が提供される。酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびHealy, “Enteric Coatings and Delayed Release” Chapter 7 in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, editors Hardy et al., Ellis Horwood, Chichester, 1989に記載されているセラックのような様々な高分子から、そのようなコーティング剤が形成される。セルロースエステルのコーティング剤に関して、２００−２５０μｍの厚さが適切であろう。
【００７１】
特に好ましい物質は、メチルメタクリレートまたはメタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体である。そのような物質は、オイドラギット(EUDRAGIT（登録商標）)ポリマー(Rohhm Pharma, Darmstadt, Germany)として利用できる。オイドラギットは、メチルアクリル酸とメチルメタクリレートとの共重合体である。好ましい組成物は、EUDRAGIT（登録商標） L 30- D55、EUDRAGIT（登録商標） L1W-55、EUDRAGIT（登録商標）L100、およびEUDRAGIT（登録商標）S100に基づく。EUDRAGIT（登録商標）L30 -D55およびL1W-55は、５．５以上のｐＨで溶解する。EUDRAGIT（登録商標）L100は、ｐＨ６以上で溶解し、乾燥物質１ｇ当り４８．３％のメタクリル酸単位を含み；EUDRAGIT（登録商標）S100はｐＨ７以上で溶解し、乾燥物質１ｇ当り２９．２％のメタクリル酸単位を含む。好ましいコーティング組成物は、１００部のL100：０部のS100から、２０部のL100：８０部のS100までの範囲の、EUDRAGIT（登録商標）L100およびEUDRAGIT（登録商標）S100に基づく。最も好ましい範囲は、７０部のL100：３０部のS100から、８０部のL100：２０部のS100である。コーティング剤が溶解し始めるｐＨが高くなるにつれ、結腸特異的輸送を達成するのに必要な厚さは薄くなる。EUDRAGIT（登録商標）L100：S100の比が大きい製剤に関して、１５０−２００μｍ程度のコーティングの厚さが好ましい。それは、サイズ０のカプセルに関して、７０−１１０ｍｇのコーティング剤に相当する。EUDRAGIT（登録商標）L100：S100の比が小さい製剤に関して、８０−１２０μｍ程度のコーティングの厚さが好ましく、それは、サイズ０のカプセルに関して、３０−６０ｍｇのコーティング剤に相当する。
【００７２】
十二指腸（すなわち、ｐＨが５．５以上６．８未満）での輸送に最も好ましいのは、EUDRAGIT（登録商標）L30-D55である。
【００７３】
投与すべき用量は、治療される被験者の症状および大きさ、投与の経路および頻度、選択された特定化合物に対する病原菌の感受性、感染症の伝染性、および他の因子にかなり依存する。しかしながら、そのようなことは、抗菌剤の分野において周知である治療の理論に基づいて、臨床医の裁量にゆだねられる。正確な投薬計画に影響を及ぼす別の因子は、感染症の特徴および治療される個体の特有の個性以外に、化合物の分子量が挙げられる。例えばセフトリアキソン組成物の投与に関して、好ましい用量は、約０．２５から約８ｇ／日まで、より好ましくは、約２から約４ｇ／日までの量である。当業者は投薬間隔を特定することができ、例えば、６時間間隔から２４時間間隔であろう。本発明に基づくダプトマイシン組成物の投与に関して、好ましい用量は、例えば、約２から約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約８−１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７４】
本発明の組成物は、感染症を有する被験者を治療する方法において有用である。「治療する」の用語は、感染症の予防および一度宿主が感染したことがある既存の感染症の制御の両方を表すのに用いられる。本発明の方法は、ヒトまたは他の動物に、治療的または予防的効果量の抗菌剤を投与することを含む。「治療的効果量」は、発症を防止し、症状を軽減し、または微生物感染の進行を止めるのに十分な抗菌剤の量を意味する。本発明の組成物を１日当り単回投与または複数回投与して差し支えない。治療計画は、例えば数日間または数週間といった、長期間に亘る投与を必要とするであろう。投薬当りの量または投薬される全体量は、感染症の性質および重篤性、患者の年齢および健康状態、患者の抗菌剤に対する耐性、および感染症に関連する微生物等に依存するであろう。例えば、ある実施形態において、呼吸器感染症、皮膚および軟組織感染症、尿路感染症、副鼻腔炎、性感染症、心内膜炎、菌血症、髄膜炎、敗血症、およびライム病を治療するために本発明の組成物を用いることができる。
【００７５】
ある実施形態において、本願発明は、動物に、（１）生体高分子、抗菌剤、および陽イオン性結合剤を含む薬剤組成物、ならびに（２）吸収促進剤を投与する工程を含んで成る、動物を治療する方法を含む。他の実施形態において、本願発明は、動物に、生体高分子、抗菌剤、陽イオン性結合剤、および吸収促進剤を含む薬剤組成物を投与する工程を含んで成る、動物を治療する方法を含む。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を限定することを意図しておらず、本願発明の様々な実施形態を実証する。
【００７７】
実施例：
１．ＯＣＴＸ１の調製
約５５℃で約４００ｍｇのカラゲナンを８０ｍｌの水溶液に添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合した。次に、１０ｍｌの水に４４．５ｍｇ（０．３３モル）の塩化カルシウムを溶解させることによって、Ｃａ2+イオンを含有する水溶液を調製した。１０ｍｌの水に１．０ｇのセフトリアキソンナトリウムを溶解させてＣＴＸの溶液を調製した。全容量のＣＴＸおよびＣａＣｌ２溶液を同時にＣＧ溶液に滴下して加えた。分散液を遠心し、続く凍結乾燥のために上清を除去した。得られた組成物は、カラゲナン０．４ｇ（２７．７％）、セフトリアキソン１ｇ（６９．２％）、塩化カルシウム0.0445ｇ（３．１％）を含み、挽いて微粉末を得ることができる。
【００７８】
２．ＯＣＴＸ２の調製
８０ｍｌの水溶液中に約0.0114ｇのＣａＣｌ２を溶解させることによって、塩化カルシウムの水溶液を調製した。約４００ｍｇの低カルシウムカラゲナン（＜０．４％Ｃａ2+）をＣａＣｌ２溶液中において水和させた。次に、２０ｍｌの水に１．０ｇのセフトリアキソンを溶解させ、室温で溶液に添加した。得られた組成物は、６９．２％セフトリアキソン、２８．４％低カルシウムカラゲナン、および０．７％ＣａＣｌ２を含む。
【００７９】
３．ＣＴＸ−ＺＮ−ＣＧ複合体の調製
１．０ｇ（１．６７モル）のセフトリアキソンを含有する水溶液８０ｍｌに、約４００ｍｇのカラゲナンを添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合して、セフトリアキソン−カラゲナンヒドロゲルを形成する。次に、２０ｍｌの水に４５ｍｇ（０．３３モル）の塩化亜鉛を溶解させることによって、亜鉛イオンを含有する水溶液を調製した。その水溶液全てをセフトリアキソン−カラゲナンヒドロゲルまたは懸濁中に滴下した。次に、その複合体を室温で２時間、マグネットスターラーで撹拌した。その結果、セフトリアキソン−亜鉛−カラゲナンゲル複合体が形成された。さらに、セフトリアキソン−亜鉛−カラゲナンゲルを、膨潤状態の間に、凍結乾燥した。約１．４ｇのセフトリアキソン−亜鉛−カラゲナン複合体が得られた。
【００８０】
約４０ｍｇ ＣＴＸ当量／ｋｇのセフトリアキソン−亜鉛−カラゲナン複合体を水中に懸濁させ、ラット（体重約３００ｇ）当り０．２ｍｌのカプマルと共に、４匹のラットにｉ．ｄ．投与した。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表１に示す：
【表１】
0004969013.tif 000004
【００８１】
４．ＣＴＸ−ＡＲＧ−ＣＧ複合体の調製
５０ｍｌの蒸留水に約５８２ｍｇ（３．３４モル）のアルギニンを溶解させた。さらに、５０ｍｌの別の容器の蒸留水に約１．０ｇ（１．６７モル）のセフトリアキソンを溶解させた。１Ｎ−ＨＣｌで溶液のｐＨが６．０になるまでアルギニン含有溶液を調整した。次に、セフトリアキソン溶液をアルギニン溶液に添加し、室温で１時間、マグネットスターラーで混合して、セフトリアキソン−アルギニン溶液を形成した。セフトリアキソン−アルギニン溶液に、約４００ｍｇのカラゲナンを添加し、室温で２時間、マグネットスターラーでその溶液を混合した。セフトリアキソン−アルギニン−カラゲナン複合体が形成され、膨潤状態の間に凍結乾燥して、約１．８４ｇの凍結乾燥複合体が得られた。
【００８２】
約４０ｍｇ ＣＴＸ当量／ｋｇの上記のセフトリアキソン−アルギニン−カラゲナン複合体を水に懸濁させ、４匹のラットに０．２ｍｌのカプマルと共にｉ．ｄ．投与した。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表２に示す：
【表２】
0004969013.tif 000005
【００８３】
５．ＣＴＸ−ＬＹＳ−ＣＧ複合体の調製
５０ｍｌの蒸留水に約６１０ｍｇ（３．３４モル）のリジンを溶解させた。さらに、５０ｍｌの別の容器の蒸留水に１．０ｇ（１．６７モル）のセフトリアキソンを溶解させた。１Ｎ−ＨＣｌで溶液のｐＨが６．０になるまでリジン含有溶液を調整した。次に、セフトリアキソン溶液をリジン溶液に添加し、室温で１時間、マグネットスターラーで混合して、セフトリアキソン−リジン溶液を形成した。セフトリアキソン−リジン溶液に、約４００ｍｇのカラゲナンを添加し、室温で２時間、マグネットスターラーでその溶液を混合した。セフトリアキソン−リジン−カラゲナンヒドロゲルが形成された。次に、膨潤状態の間にそのヒドロゲルを凍結乾燥し、約１．９２ｇの凍結乾燥複合体が得られた。
【００８４】
約４０ｍｇ ＣＴＸ当量／ｋｇの上記のセフトリアキソン−リジン−カラゲナン複合体を水に懸濁させ、４匹のラットに０．２ｍｌのカプマルと共にｉ．ｄ．投与した。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表３に示す：
【表３】
0004969013.tif 000006
【００８５】
６．ＣＴＸ−ＨＩＳ−ＣＧ複合体の調製
５０ｍｌの蒸留水に約５１８．４ｍｇ（３．３４モル）のヒスチジンを溶解させた。さらに、５０ｍｌの別の容器の蒸留水に約１．０ｇ（１．６７モル）のセフトリアキソンを溶解させた。１Ｎ−ＨＣｌで溶液のｐＨが５．５になるまでヒスチジン含有溶液を調整した。次に、セフトリアキソン溶液をヒスチジン溶液に添加し、室温で１時間、マグネットスターラーで混合して、セフトリアキソン−ヒスチジン複合体溶液を形成した。セフトリアキソン−ヒスチジン溶液に、約４００ｍｇのカラゲナンを添加し、室温で２時間、マグネットスターラーでその溶液を撹拌した。撹拌を完了後、ヒドロゲル中に白い懸濁液が形成された。ドライアイス−アセトン混合物を用いて、膨潤状態のセフトリアキソン−ヒスチジン−カラゲナンヒドロゲルを急速に凍結乾燥させた。約１．７５ｇの生成物が得られた。
【００８６】
７．ＣＴＸ−ＣＰ−ＣＧ複合体の調製
５０ｍｌの蒸留水に約２１０ｍｇ（０．６２モル）の特定の塩化セチルピリジニウムを溶解させた。さらに、５０ｍｌの別の容器の蒸留水に３７８ｍｇ（０．６２モル）のセフトリアキソンを溶解させた。次に、セフトリアキソン溶液を塩化セチルピリジニウム溶液に添加し、室温で１時間、マグネットスターラーで混合して、セフトリアキソン−塩化セチルピリジニウム溶液を形成した。セフトリアキソン−塩化セチルピリジニウム溶液に、約４００ｍｇのカラゲナンを添加し、室温で２時間、マグネットスターラーでその溶液を撹拌した。セフトリアキソン−塩化セチルピリジニウム−カラゲナンヒドロゲル複合体が形成された。次に、その複合体を凍結乾燥し、約０．８６ｇの凍結乾燥複合体が得られた。
【００８７】
約４０ｍｇ ＣＴＸ当量／ｋｇの上記のセフトリアキソン−塩化セチルピリジニウム−カラゲナン複合体を水に懸濁させ、カプマル無しで４匹のラットにｉ．ｄ．投与した。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表４に示す：
【表４】
0004969013.tif 000007
【００８８】
８．ＣＴＸ−Ｃａ−ＣＧの調製
約４００ｍｇのカラゲナン（ＣＧ）を８０ｍｌの蒸留水に５０℃で添加し、完全に水和するまで撹拌した。１０ｍｌのセフトリアキソン溶液および１０ｍｌの様々な濃度のＣａＣｌ２溶液を同時にＣＧ溶液に滴下して加え、５０℃でさらに３０分間撹拌した。形成されたＣＴＸ−Ｃａ−ＣＧを５，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を凍結乾燥した。製剤中のＣＴＸの量をＵＶ−ＶＩＳ分光計（λmax−２７２ｎｍ）で分析した。
【００８９】
９．ＣＴＸ−Ｃａ−ＰＴの調製
約４００ｍｇのペクチン（ＰＴ）を８０ｍｌの蒸留水に約５０℃で添加し、完全に膨潤するまで撹拌した。１０ｍｌのセフトリアキソン溶液および１０ｍｌの様々な濃度のＣａＣｌ２溶液を同時にＰＴ溶液に滴下して加え、５０℃でさらに３０分間撹拌した。形成されたＣＴＸ−Ｃａ−ＰＴを凍結乾燥した。製剤中のＣＴＸの量をＵＶ−ＶＩＳ分光計（λmax−２７２ｎｍ）で分析した。
【００９０】
ラットへの静脈内投与
水を自由に摂取できるようにした体重２５０−３００ｇの雄のSprague Dawleyラットを実験前約１８時間絶食させた。それらラットに５．０ｍｇ／１００ｇのペントバルビタールを腹腔内投与して麻酔した。最終濃度２０ｍｇ／ｋｇになるようにセフトリアキソンを蒸留水に溶解させ、頸静脈に注射した。予め定めた時間間隔で、頸静脈カテーテルを介して血液サンプルを採取した。
【００９１】
ラットへの十二指腸内投与
水を自由に摂取できるようにした体重２５０−３００ｇの雄のSprague Dawleyラットを実験前約１８時間絶食させた。それらラットに、ケタミン／キシラジン（(60mg/kg)/(80mg/kg)）を腹腔内投与して麻酔した。正中腹部切開によって小腸を露出させた。ポリエチレンチューブ(i.d. 0.76mm. o.d.1.22mm, Clay Adams)を十二指腸に向けて挿入するために胃に小さな切込みを加え、十二指腸からの薬物溶液の排出を防ぐため栓で露出端部でチューブを閉じた。最終濃度４０ｍｇ ＣＴＸ当量／ｋｇになるようにセフトリアキソンおよびＣＴＸの経口製剤を蒸留水に溶解させ、チューブを使って十二指腸に注射した。次に、０．２ｍｌのモノ−およびジ−グリセリド混合物（カプマル）を十二指腸内チューブを用いて十二指腸に共投与した。予め定めた時間間隔で、頸静脈カテーテルを介して、ヘパリン処理シリンジを用いて血液サンプルを採取した。
【００９２】
セフトリアキソンの分析
血漿中のセフトリアキソンの濃度をＨＰＬＣによって特定した。血液サンプルを５，０００ｒｐｍで５分間遠心し、０．２ｍｌの血漿をマイクロチューブ中に取り入れた。０．２ｍｌの血漿を０．２ｍｌの蒸留水で希釈し、次に、タンパク質除去のために０．８ｍｌのアセトニトリルを添加した。得られた懸濁液を１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、５０μｌの透明な上清をＨＰＬＣ分析に用いた。Pharsight Winnonlin ver 3.0によってi.v.およびi.d.データを分析し、血漿濃度−時間曲線からＣmax、Ｔmax、ＡＵＣ0-4時間、およびＡＵＣinfを得た。以下のように生体利用率（％）を計算した：％ＢＡ＝（ＡＵＣ i.d.／ＡＵＣ i.v.）ｘ（用量i.v.／用量i.d.）ｘ１００。
【００９３】
【表５】
0004969013.tif 000008
【表６】
0004969013.tif 000009
【００９４】
実施例１０：ラットにおける、セフトリアキソン−カルシウム−カラゲナン複合体の十二指腸内(i.d.)投与後の時間経過に伴うセフトリアキソンの血漿濃度
約４０ｍｇ ＣＴＸ当量／ｋｇの実施例１に記載の複合体を水中に懸濁させ、０．２ｍｌのカプマル（吸収促進剤）と共に、４匹のラットにｉ．ｄ．投与した。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表７に示す：
【表７】
0004969013.tif 000010
【００９５】
実施例１１：ラットにおける、対照としてのＣＴＸとカプマルとの十二指腸内(i.d.)投与後の時間経過に伴うセフトリアキソンの血漿濃度
約４０ｍｇ／ｋｇの ＣＴＸを、０．２ｍｌのカプマルと共に、４匹のラットにｉ．ｄ．投与した（Chemotherapy 34: 77-84(1988)を参照。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表８に示す：
【表８】
0004969013.tif 000011
【００９６】
実施例１２：ラットにおける、i.v.投与後の時間経過に伴うセフトリアキソンの血漿濃度
約２０ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを４匹のラットにi.v.投与した。特定の時間間隔で、０．６ｍｌの血液を各ラットから採取し、遠心した。さらに、ＣＴＸに関してＨＰＬＣによって約０．２ｍｌの血漿を分析した。結果を以下の表９に示す：
【表９】
0004969013.tif 000012
【００９７】
実施例１３：メロペネム−カルシウム−カラゲナン複合体の調製
５０℃以上の温度で、水中においてカラゲナンを水和させた。次に、塩化カルシウムを水に溶解させることによってＣａ2+イオンを含有する水溶液を調製した。同様に、水にメロペネムを添加することによってメロペネム溶液を調製した。次に、メロペネム溶液およびカルシウム溶液を同時にカラゲナン溶液に加えた。メロペネム−カルシウム−カラゲナン溶液を凍結乾燥した。
【００９８】
ラットにおける、メロペネム−カルシウム−カラゲナン複合体の十二指腸内投与後の時間経過に伴うメロペネムの血漿濃度
十二指腸カテーテルを介してメロペネムを溶液として注入し、続いて０．２ｍｌカプマルを追って投与し、さらに生理食塩水を流した。担体製剤は、最終濃度約５５重量％メロペネムまでの、カルシウム−カラゲナン中のメロペネムであった。十二指腸カテーテルを介して２匹のラットに投薬し、投薬後４時間に亘り血液サンプルを採取した。比較のため、対照群は、取扱説明書に基づいて再構成させたメロペネムを受けとり、ＩＤカテーテルを介して溶液として注入され、その後生理食塩水が流された。
【００９９】
２匹の絶食させたラットに十二指腸カテーテルを介して投薬し、投薬後４時間に亘り血漿サンプルを採取した。それらの結果は、従来技術に基づいて調製された場合メロペネムは吸収されず、血液濃度が検出不可能のままであることを示した。３番目のラットは、おそらく外科手術に必要な麻酔のせいで、投薬前に死亡した。ラット＃１は、おそらく長期間の麻酔および採血のせいで、４時間後に死亡した。
【０１００】
【表１０】
0004969013.tif 000013
【０１０１】
メロペネムは迅速に吸収され、第１時点（１５分）のサンプルでピーク濃度に達する。ＩＶ投薬（実行中）は、吸収された画分の計算を可能にするであろう（Ｆ％）。１０mg/kgのＩＶ投薬量が３０@gxhr/mlを越えるＡＵＣをもたらすと仮定して、１．４および５．４@gxhr/mlのＡＵＣ値は５％未満の経口Ｆ％を示唆するであろう。
【０１０２】
データは、メロペネムが迅速に吸収され、第１時点（１５分）のサンプルでピーク濃度に達したことを示す。ＩＶ投薬は、吸収された画分の計算を可能にするであろう（Ｆ％）。１０mg/kgのＩＶ投薬量が３０@gxhr/mlを越えるＡＵＣをもたらすと仮定して、１．４および５．４@gxhr/mlのＡＵＣ値は５％未満の経口Ｆ％を示唆するであろう。今後の試みは、裸のメロペネムおよび追加の製剤の吸収を検討するであろう。
【０１０３】
実施例１４：ダプトマイシン
１．０ｇ（０．６２ミリモル）のダプトマイシンを含有する水溶液８０ｍｌに、約４００ｍｇのカラゲナンを添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合して、ダプトマイシン−カラゲナンヒドロゲルを形成する。次に、２０ｍｌの水に１８．２３ｍｇ（０．１２５ミリモル）の塩化カルシウムを溶解させることによって、カルシウムイオンを含有する水溶液を調製した。その水溶液全てをダプトマイシン−カラゲナンヒドロゲルまたは懸濁中に滴下した。次に、その複合体を室温で２時間、マグネットスターラーで撹拌した。その結果、ダプトマイシン−Ｃａ−カラゲナンゲル複合体が形成された。さらに、ダプトマイシン−Ｃａ−カラゲナンゲルを、膨潤状態の間に、凍結乾燥した。図２を参照。結果を以下の表に示す：
【表１１】
0004969013.tif 000014
【０１０４】
実施例１５：アズトレオナム−Ａｒｇ−ＣＧの調製
水溶液８０ｍｌに約４００ｍｇのカラゲナンを約５０℃で添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合した。次に、１０ｍｌの水に２４０ｍｇ（０．３３モル）のアルギニンを溶解させることによって、アルギニンを含有する水溶液を調製した。１０ｍｌの水に１２０ｍｇのアズトオレナムを溶解させることによって、アズトレオナム水溶液を調製した。全容量のアズトレオナムおよびＣａＣｌ２溶液を同時にヒドロゲルＣＧ溶液に滴下して加えた。次に、その分散液を遠心し、続く凍結乾燥のために上清を取り除いた。得られた組成物は、７．５７ｍｇアズトレオナム／１０ｍｇ組成物を含み、挽いて微粉末を得ることができる。
【０１０５】
実施例１６：ピペリシリン−ＣＧ−ＣＡの調製
水溶液８０ｍｌに約４００ｍｇのカラゲナンを約５０℃で添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合した。次に、１０ｍｌの水に５４．５ｍｇ（０．３７ミリモル）の塩化カルシウムを溶解させることによって、Ｃａ2+イオンを含有する水溶液を調製した。１０ｍｌの水に１ｍｇ（１．８５ミリモル）のピペリシリンを溶解させることによって、ピペリシリン水溶液を調製した。全容量のピペリシリンおよびＣａＣｌ２溶液を同時にヒドロゲルＣＧ溶液に滴下して加えた。次に、その分散液を遠心し、続く凍結乾燥のために上清を取り除いた。１０ｍｇの最終組成物は、６．８８ｍｇのピペリシリンを含有していた。
【０１０６】
実施例１７：バンコマイシン−ＣＧ−ＣＡ複合体の調製
水溶液８０ｍｌに約４００ｍｇのカラゲナンを約５０℃で添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合した。次に、１０ｍｌの水に２０ｍｇ（０．０１４ミリモル）の塩化カルシウムを溶解させることによって、Ｃａ2+イオンを含有する水溶液を調製した。１０ｍｌの水に１ｇ（０．６７ミリモル）のバンコマイシンを溶解させることによって、バンコマイシン水溶液を調製した。全容量のバンコマイシンおよびＣａＣｌ２溶液を同時にヒドロゲルＣＧ溶液に滴下して加えた。次に、その分散液を遠心し、続く凍結乾燥のために上清を取り除いた。１０ｍｇの得られた組成物は、３．６２ｍｇのバンコマイシンを含有していた。
【０１０７】
実施例１８：アミカシン−ＣＧ−ＣＡ複合体の調製
水溶液８０ｍｌに約４００ｍｇのカラゲナンを約５０℃で添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合した。次に、１０ｍｌの水に５０ｍｇの塩化カルシウムを溶解させることによって、Ｃａ2+イオンを含有する水溶液を調製した。１０ｍｌの水に１ｇのアミカシンを溶解させることによって、アミカシン水溶液を調製した。全容量のアミカシンおよびＣａＣｌ２溶液を同時にヒドロゲルＣＧ溶液に滴下して加えた。次に、その分散液を遠心し、続く凍結乾燥のために上清を取り除いた。得られた組成物は、６．９ｍｇアミカシン／１０ｍｇ製剤を含有していた。
【０１０８】
実施例１９：アモキサシリン−ＣＧ−ＣＡ
水溶液８０ｍｌに約４００ｍｇのカラゲナンを約５０℃で添加した。次に、カラゲナンが実質的に完全に膨潤するまで、室温で、その溶液をマグネットスターラーで混合した。次に、１０ｍｌの水に６９．９８ｍｇ（０．４８ミリモル）の塩化カルシウムを溶解させることによって、Ｃａ2+イオンを含有する水溶液を調製した。１０ｍｌの水に０．２５ｍｇ（０．６ミリモル）のアモキサシリンを溶解させることによって、アモキサシリン水溶液を調製した。全容量のアモキサシリンおよびＣａＣｌ２溶液を同時にヒドロゲルＣＧ溶液に滴下して加えた。次に、その分散液を遠心し、続く凍結乾燥のために上清を取り除いた。１０ｍｇの最終組成物は、３．４７ｍｇのアモキサシリンを含有していた。
【０１０９】
いくつかの好ましい実施形態を参照して本発明を詳細に示しかつ説明したが、当業者が、添付請求項に記載の発明の精神および範囲を逸脱することなく、形式および内容に様々な変更を加え得ることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、ＯＣＴＸ１およびカプマルをサルに投与した結果を示すグラフ
【図２】  図２は、本発明に基づいてダプトマイシン複合体を投与した結果を示すグラフ
【図３】  図３は、セフトリアキソン＋カプマル、ＯＣＴＸ２＋吸収促進剤、およびカプマル無しでＯＣＴＸ２を有する製剤の比較のグラフ
【図４】  図４は、ＯＣＴＸ１およびカプマルをラットに投与した結果を示すグラフ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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