(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｒ1          （Ｉ）
の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、
Ｒ1は、シアノ、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-12アルキルオキシもしくはアリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であるＲ8をもつ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8；Ｃ7-12アルキルカルボニル；Ｒ9およびＲ10が各々独立してＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか、またはＲ9およびＲ10が一緒になって、式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成しているＲ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルであり、
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−は、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの対応する中間体の共有結合型であり、この場合、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの該中間体は、式
【化１】
0004969010.tif 000036
のピリミジン、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−１）；
の二価の基を表し、
ｎは、０，１，２，３，４もしくは５であり；
各Ｒ2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6によって置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6もしくは式
【化２】
0004969010.tif 000037
［式中、各Ａ1は、独立してＮ，ＣＨもしくはＣＲ6であり；そしてＡ2は、ＮＨ，Ｏ，ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
Ｌは、−Ｘ−Ｒ3であって；ここでＸがＮＲ7、ＯもしくはＳであり、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、ハロおよびシアノから各々独立して選ばれる置換基１，２もしくは３個により置換されているフェニルであり；
Ｑは、水素もしくは−ＮＲ4Ｒ5を表し；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-12アルキルチオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選ばれる、ここで、前記Ｃ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ12、アリールおよびＨｅｔから各々独立して選ばれる置換基１もしくは２個により、場合によっては、そして各々個々に置換されていてもよく；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドもしくはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルカンジイルを形成してもよく；
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ7は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；
ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシにより置換されているＣ1-6アルキル；
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であり；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか；または
Ｒ9およびＲ10は一緒になって、Ｏ，ＮＲ13，ＣＨ2もしくは直接結合であるＺとともに式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｚ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成し；
Ｒ12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｙは、ハロゲンを表し；
Ｐは１もしくは２であり；
アリール1はフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；
アリールはフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；、
Ｈｅｔ1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の芳香族複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれ；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはＣ1-4アルキルにより置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の芳香族複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換されていてもよく；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒドロキシにより置換されていてもよい；但し
アセトニトリル，［［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］−；
アセトニトリル、［［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］−，１塩酸塩；
１，２−エタンジアミン，Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル；
１，２−エタンジアミン，Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
は含まれないという条件が必要である、化合物。
【請求項２】
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−部分が、式（Ａ’1）（Ａ’2）Ｎ−Ｈの対応する中間体の共有結合型である請求項１において請求される化合物であって、該化合物は、式（Ａ’1）（Ａ’2）Ｎ−Ｈの該対応する中間体が、式
【化３】
0004969010.tif 000038
のピリミジン、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型である式（Ａ’1）（Ａ’2）Ｎ−Ｒ1（Ｉ’）によって表され、式中、
−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−１）；
の二価の基を表し、
ｑは、０，１，２であるか；または可能であればｑは、３もしくは４であり；
Ｒ2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルもしくはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルによって置換されているＣ1-6アルキル、シアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、またはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒ2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6によって置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
【化４】
0004969010.tif 000039
［式中、各Ａ1は、独立してＮ，ＣＨもしくはＣＲ6であり；そしてＡ2は、ＮＨ，Ｏ，ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
ｐは１もしくは２であり；
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；そして
Ｌ，ＹおよびＱは、式（ＩＩ）の中間体について請求項１において定義されたとおりである、化合物。
【請求項３】
Ｌが、Ｒ3が２，４，６−三置換フェニルである−Ｘ−Ｒ3である、請求項１および２のいずれかにおいて請求される化合物。
【請求項４】
Ｒ2が４−シアノであり、そしてｎが１である、請求項１において請求される化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）の中間体が、
Ｒ１５３６８４４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１５６２０４４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１５７７５３４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１５９０２５４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１５９７２９４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１６４８０９４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１６５３３５４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
Ｒ１４７６８１４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；および
Ｒ１５２９２９４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型である、
請求項１〜４のいずれかにおいて請求される化合物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれかにおいて請求される化合物。
【請求項７】
式
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｒ1          （Ｉ）
の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型の、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症の予防または治療用薬物の製造のための使用であって、式中、
Ｒ1は、シアノ、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-12アルキルオキシもしくはアリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であるＲ8をもつ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8；Ｃ7-12アルキルカルボニル；Ｒ9およびＲ10が各々独立してＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか、またはＲ9およびＲ10が一緒になって、式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成しているＲ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルであり、
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−は、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの対応する中間体の共有結合型であり、この場合、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの該中間体は、式
【化５】
0004969010.tif 000040
のピリミジン、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−１）；
の二価の基を表し、
ｎは、０，１，２，３，４もしくは５であり；
各Ｒ2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6によって置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6もしくは式
【化６】
0004969010.tif 000041
［式中、各Ａ1は、独立してＮ，ＣＨもしくはＣＲ6であり；そしてＡ2は、ＮＨ，Ｏ，ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
Ｌは、−Ｘ−Ｒ3であって；ここでＸがＮＲ7、ＯもしくはＳであり、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、ハロおよびシアノから各々独立して選ばれる置換基１，２もしくは３個により置換されているフェニルであり；
Ｑは、水素もしくは−ＮＲ4Ｒ5を表し；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-12アルキルチオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選ばれるが、前記Ｃ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ12、アリールおよびＨｅｔから各々独立して選ばれる置換基１もしくは２個により、場合によっては、そして各々個々に置換されていてもよく；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドもしくはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルカンジイルを形成してもよく；
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ7は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；
ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシにより置換されているＣ1-6アルキル；
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているＣ1-6アルキルオキシＣ-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であり；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか；または
Ｒ9およびＲ10は一緒になって、Ｏ，ＮＲ13，ＣＨ2もしくは直接結合であるＺとともに式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｚ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成し；
Ｒ12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｙは、ハロゲンを表し；
Ｐは１もしくは２であり；
アリール1はフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；
アリールはフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；、
Ｈｅｔ1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の芳香族複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれ；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはＣ1-4アルキルにより置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の芳香族複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換されていてもよく；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒドロキシにより置換されていてもよい、使用。
【請求項８】
製薬学的に許容しうるキャリヤーおよび有効成分として治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか１項において請求される化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか１項において請求される化合物が、製薬学的に許容しうるキャリヤーと直接混合されることを特徴とする、請求項８において請求される製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１０】
ａ）式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、適当な塩基および適当な反応−不活性な溶媒の存在下で反応させ
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈ  ＋  Ｒ1−Ｗ1  −−→  （Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｒ1
（ＩＩＩ）                  （Ｉ）
［式中、Ｗ1は適当な脱離基であり、そしてＲ1および（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−は請求項１において定義されたとおりである］；
ｂ）式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの中間体を式（ＩＶ）の中間体および式（Ｖ）の中間体と、適当な塩基および適当な反応−不活性な溶媒の存在下で反応させ
【化７】
0004969010.tif 000042
［式中、Ｗ2は適当な脱離基であり、（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−は請求項１において定義されたとおりであり、そしてＲ1aは、Ｃ1-6アルキル、アリール1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキルもしくはＲ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルである］；
そして、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を技術上既知の変換反応にしたがって各々他の化合物に転化し；そしてさらに、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を、酸との処理によって治療的に活性な無毒の酸付加塩に転化するか、または反対に、酸付加塩型をアルカリとの処理によって遊離塩基に転化し；そして所望であれば、その立体化学的異性型もしくはＮ−オキシド型を生成することを特徴とする、
請求項１において請求される化合物の製造方法。
【請求項１１】
ＨＩＶ感染症の治療において同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わせ調製物としての、（ａ）請求項１〜５のいずれか１項において請求される化合物および（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物を含んでなる生産物。
【請求項１２】
製薬学的に許容しうるキャリヤー、および有効成分として（ａ）請求項１〜５のいずれか１項において請求される化合物および（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性ピリミジンのプロドラッグに関する。またそれは、医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）としてのそれらの使用、特に、ウイルス感染症の治療用薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造のためのそれらの使用、それらの製造およびそれらを含んでなる組成物に関する。
【０００２】
ＷＯ９９／５０２５０（ＪＡＢ１３６５）およびＷＯ００／２７８２５（ＪＡＢ１４２５）は、ＨＩＶ阻害性を有する置換アミノピリミジン誘導体を開示している。
欧州特許出願公開第０，２７０，１１１号は、殺菌・殺カビ活性を有するピリミジン誘導体を記述している。
ＷＯ９５／１０５０６は、アセトニトリル，［［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］−；アセトニトリル、［［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］−，１塩酸塩；１，２−エタンジアミン，Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル；および１，２−エタンジアミン，Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルを含むＮ−アルキル−Ｎ−アリール−ピリミジンアミンに関する。該化合物は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）受容体におけるアンタゴニストとして開示されており、そして精神障害および神経疾患に対して治療効果を有することが請求されている。
【０００３】
本発明は、先行技術化合物とは構造および薬理学的プロフィルにおいて異なる置換アミノピリミジン誘導体に関する。本化合物はＨＩＶ複製阻害性化合物のプロドラッグである。このことは、それらがそれを必要とする被験者に投与された後に対応するピリミジン型ＨＩＶ複製インヒビター自体に転化されることを意味する。
【０００４】
本発明は、式
0004969010.tif 000002
の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型に関していて、式中、
Ｒ1は、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシ、アリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシもしくはＨｅｔ1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されたＣ1-6アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8；−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8；Ｃ7-12アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；アリール1Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；Ｒ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルであり、
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−は、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの対応する中間体の共有結合型であり、この場合、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの該中間体は、式
【０００５】
【化８】
0004969010.tif 000003
【０００６】
のピリミジン、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−              （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−              （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−５）；
の二価の基を表し、
ｎは、０，１，２，３もしくは４であり；そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合は、またｎは５であってもよく；
各Ｒ2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6によって置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6もしくは式
【０００７】
【化９】
0004969010.tif 000004
【０００８】
［式中、各Ａ1は、独立してＮ，ＣＨもしくはＣＲ6であり；そしてＡ2は、ＮＨ，Ｏ，ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであって、該基の各々は、
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基１，２，３もしくは４個により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル、
＊芳香環の各々がＲ2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により場合によっては置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、
から独立して選ばれる置換基１もしくは２個により置換されていて；
または
Ｌは、−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ11
［式中、ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり；
Ｒ3およびＲ11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はＲ2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により場合によっては置換されていてもよく；そして
Ｘ1およびＸ2は各々独立して、−ＮＲ7−，−ＮＨ−ＮＨ−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−ＣＨＯＨ−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−である］
であり；
Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルもしくは−ＮＲ4Ｒ5を表し；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-12アルキルチオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選ばれるが、前記Ｃ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ12、アリールおよびＨｅｔから各々独立して選ばれる置換基１もしくは２個により、場合によっては、そして各々個々に置換されていてもよく；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドもしくはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルカンジイルを形成してもよく；
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ7は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；
ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシにより置換されているＣ1-6アルキル；
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であり；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか；または
Ｒ9およびＲ10は一緒になって、Ｏ，ＮＲ13，ＣＨ2もしくは直接結合であるＺとともに式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｚ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成し；
Ｒ12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン原子１個以上により場合によっては置換されているＣ2-6アルケニル、ハロゲン原子１個以上により場合によっては置換されているＣ2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14により置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ14、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ14もしくはアリールを表し；
ｐは１もしくは２であり；
アリール1はフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；
アリールはフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；、
Ｈｅｔ1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の（芳香族）複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれ；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはＣ1-4アルキルにより置換されていてもよく；Ｈｅｔは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の（芳香族）複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換されていてもよく；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒドロキシにより置換されていてもよい；但し
アセトニトリル，［［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］−；
アセトニトリル、［［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］−，１塩酸塩；
１，２−エタンジアミン，Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル；１，２−エタンジアミン，Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル
は含まれないという条件が必要である。
【０００９】
また、本発明は、化合物が式
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｒ1          （Ｉ）
の化合物、そのＮ−オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型である、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症の予防または治療用薬物の製造のための化合物の使用に関していて、式中、
Ｒ1は、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシ、アリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシもしくはＨｅｔ1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されたＣ1-6アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8；−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8；Ｃ7-12アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；アリール1Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル；Ｒ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルであり、
（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−は、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの対応する中間体の共有結合型であり、この場合、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−Ｈの該中間体は、式
【００１０】
【化１０】
0004969010.tif 000005
【００１１】
のピリミジン、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型であって、式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−              （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−              （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−５）；
の二価の基を表し、
ｎは、０，１，２，３もしくは４であり；そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合は、またｎは５であってもよく；
各Ｒ2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6によって置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6もしくは式
【００１２】
【化１１】
0004969010.tif 000006
【００１３】
［式中、各Ａ1は、独立してＮ，ＣＨもしくはＣＲ6であり；そしてＡ2は、ＮＨ，Ｏ，ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであって、該基の各々は、
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基１，２，３もしくは４個により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル、
＊芳香環の各々がＲ2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により場合によっては置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、
から独立して選ばれる置換基１もしくは２個により置換されていてもよく；
または
Ｌは、−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ11
［式中、ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり；
Ｒ3およびＲ11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はＲ2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により場合によっては置換されていてもよく；そして
Ｘ1およびＸ2は各々独立して、−ＮＲ7−，−ＮＨ−ＮＨ−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｏ−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−ＣＨＯＨ−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−である］
であり；
Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキルもしくは−ＮＲ4Ｒ5を表し；そして
Ｒ4およびＲ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-12アルキルチオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選ばれるが、前記Ｃ1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ12、アリールおよびＨｅｔから各々独立して選ばれる置換基１もしくは２個により、場合によっては、そして各々個々に置換されていてもよく；または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドもしくはモノ−もしくはジ（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルカンジイルを形成してもよく；
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ7は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；
ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシにより置換されているＣ1-6アルキル；
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；
Ｒ8はＣ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であり；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか；または
Ｒ9およびＲ10は一緒になって、Ｏ，ＮＲ13，ＣＨ2もしくは直接結合であるＺとともに式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｚ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成し；
Ｒ12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ハロゲン原子１個以上により場合によっては置換されているＣ2-6アルケニル、ハロゲン原子１個以上により場合によっては置換されているＣ2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14により置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ14、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ14もしくはアリールを表し；
ｐは１もしくは２であり；
アリール1はフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；
アリールはフェニルか、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびポリハロＣ1-6アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基１，２，３，４もしくは５個により置換されているフェニルであり；、
Ｈｅｔ1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の（芳香族）複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれ；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはＣ1-4アルキルにより置換されていてもよく；Ｈｅｔは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の（芳香族）複素環式基であって、該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換されていてもよく；該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ；そして該芳香族複素環式基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒドロキシにより置換されていてもよい。
【００１４】
前述の定義およびこれ以降において使用されるように、基もしくは基の一部としてのＣ1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれに類するもののような炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し；基もしくは基の一部としてのＣ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルについて定義された基ならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルおよびそれに類するもののような炭素原子１〜６個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ1-10アルキルは、Ｃ1-6アルキルについて定義された基ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびそれに類するもののような炭素原子１〜１０個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ1-12アルキルは、Ｃ1-10アルキルについて定義された基ならびにウンデシル、ドデシルおよびそれに類するもののような炭素原子１〜１２個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ7-12アルキルは、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチル−ヘプチル、４−エチル−ノニルおよびそれに類するもののような炭素原子７〜１２個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し；Ｃ1-4アルカンジイルは、メチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンおよびそれに類するもののような炭素原子１〜４個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素基を定義し；Ｃ3-7シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり；Ｃ2-6アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびそれに類するもののような二重結合を含有する炭素原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義し；Ｃ2-10アルケニルは、Ｃ2-6アルケニルについて定義された基ならびにヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルおよびそれに類するもののような二重結合を含有する炭素原子２〜１０個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義し；Ｃ2-6アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびそれに類するもののような三重結合を含有する炭素原子２〜６個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義し；Ｃ2-10アルキニルは、Ｃ2-6アルキニルについて定義された基ならびにヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルおよびそれに類するもののような三重結合を含有する炭素原子２〜１０個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義する。
【００１５】
本明細書で先に使用されたように、用語（＝Ｏ）は、炭素原子に結合された場合はカルボニル部分、硫黄原子に結合された場合はスルホキシド部分、そして２つの該用語が硫黄原子に結合された場合はスルホニル部分を形成する。
【００１６】
用語ハロは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。前記およびこれ以降において使用されるように、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に、１個以上のフッ素原子をもつメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義される；基もしくは基の一部としてのポリハロＣ1-6アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ1-6アルキル、例えば、ハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルおよびそれに類するものにおいて定義される基と定義される。１個以上のハロゲン原子がポリハロメチルもしくはポリハロＣ1-6アルキルの定義内のアルキル基に結合されている場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００１７】
ＨｅｔもしくはＨｅｔ1は、ＨｅｔもしくはＨｅｔ1の定義において述べられる複素環のすべて可能な異性型を含むことを意味し、例えば、またピロリルは２Ｈ−ピロリルを含む。
【００１８】
ＨｅｔもしくはＨｅｔ1基は、適当であるいずれか環の炭素もしくはヘテロ原子をとおして式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合されてもよい。かくして、例えば、複素環がピリジルである場合には、それは２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであってもよい。
【００１９】
いずれかの改変（例えばアリール、Ｒ2など）が、いずれかの成分において１回以上生じる場合には、各定義は独立している。
【００２０】
置換基から環系に引かれた線は、結合が適当な環原子のいずれに結合されてもよいことを示している。
【００２１】
治療用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうる場合の塩である。しかしながら、製薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造または精製における用途を見いだし得る。すべての塩は、製薬学的に許容できても、できなくても、本発明の範囲内に含まれる。
【００２２】
上記のような製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療学的に活性な無毒の酸付加塩型を意味する。後者は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸およびそれに類する酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類するもの；または、有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸およびそれに類する酸のような適当な酸により塩基型を処理することによって都合よく得ることができる。反対に、その塩型は、アルカリで処理することによって遊離塩基型に変換することもできる。
【００２３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基により処理することによって、それらの治療学的に活性な無毒の金属もしくはアミン付加塩型に変換することもできる。適当な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩およびそれに類するもの、有機塩基、例えば第１級、第２級および第３級の脂肪族および芳香族アミンとの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびに、例えばアルギニン、リジンおよびそれに類するもののようなアミノ酸との塩を包む。反対に、その塩型は、酸で処理することによって遊離酸型に変換することができる。
【００２４】
また、用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加型をも包む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類するものである。
【００２５】
先に使用されたような用語「第４級アミン」は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、適当な４級化剤（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、場合によっては置換されるアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物もしくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルとの間の反応によって形成することができる第４級アンモニウム塩を定義する。また、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのように、良好な脱離基との他の反応が使用されてもよい。第４級アミンは正電荷の窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸を含む。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００２６】
若干の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型は、１個以上のキラル中心を含有し、そして立体化学的異性型として存在することは理解されるであろう。
【００２７】
先に使用されたような用語「立体化学的異性型」は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンもしくは生理的に機能性の誘導体が保持してもよいすべての可能な立体異性型を定義する。他に記述または指示されなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物を指し、該混合物は、塩基性分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに実質的に遊離の、すなわち他の異性型の１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満およびもっとも好ましくは１％未満を伴う、個々の式（Ｉ）の異性型およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第４級アミンの各々を含む。特に、立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−立体配置を有してもよく；二価の環式（部分）飽和基における置換基は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−配置のいずれでもよい。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学を有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性型は、明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２８】
本発明のＮ−オキシド型は、１もしくは数個の窒素原子が、いわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
【００２９】
また、若干の式（Ｉ）の化合物は、それらの互変異性型において存在してもよい。そのような型は、前式では明白には示されていないが本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００３０】
以後使用される場合は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」は、また、そのＮ−オキシド型、その塩、その第４級アミンおよびその立体化学的異性型を含むことを意味する。特に興味あるのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００３１】
興味ある化合物の群は、（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−部分が、式（Ａ’1）（Ａ’2）Ｎ−Ｈの対応する中間体の共有結合型である式（Ｉ）のそれらの化合物であって、該化合物は、式（Ａ’1）（Ａ’2）Ｎ−Ｈの該対応する中間体が、式
【００３２】
【化１２】
0004969010.tif 000007
【００３３】
のピリミジン、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型である式（Ａ’1）（Ａ’2）Ｎ−Ｒ1（Ｉ’）によって表され、式中、
−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝        （ｂ−２）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝        （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝Ｎ−ＣＨ＝          （ｂ−４）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−Ｎ＝          （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝Ｎ−ＣＨ＝          （ｂ−６）；
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝          （ｂ−７）；
の二価の基を表し、
ｑは、０，１，２であるか；または可能であればｑは、３もしくは４であり；
Ｒ2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルもしくはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルによって置換されているＣ1-6アルキル、シアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、またはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒ2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6によって置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
【００３４】
【化１３】
0004969010.tif 000008
【００３５】
［式中、各Ａ1は、独立してＮ，ＣＨもしくはＣＲ6であり；そしてＡ2は、ＮＨ，Ｏ，ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
ｐは１もしくは２であり；
Ｒ6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチルであり；そして
Ｌ，ＹおよびＱは、式（ＩＩ）の中間体について先に定義されたとおりである。
【００３６】
特別な化合物の群は、Ｒ1が、シアノ、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-12アルキルオキシもしくはアリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキル、アリール1もしくはＨｅｔ1であるＲ8をもつ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8；Ｃ7-12アルキルカルボニル；Ｒ9およびＲ10が各々独立してＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルから選ばれるか、またはＲ9およびＲ10が一緒になって、式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−の二価の基を形成しているＲ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルである、
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のそれらの化合物を含む。
【００３７】
その他の特定の化合物の群は、Ｒ1が、シアノ、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-12アルキルオキシもしくはアリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されたＣ1-6アルキルである、
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のそれらの化合物を含む。
【００３８】
その他の特定の化合物の群は、１つ以上の、好ましくはすべての下記制限が式（ＩＩ）のピリミジン化合物の共有結合型において適合する、式（Ｉ）のそれらの化合物を含む：
ｉ）−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ａ−１）の基である；
ｉｉ）ｎが１である；
ｉｉｉ）Ｒ2が、好ましくは−ＮＨ−基に関してパラ位におけるシアノである；
ｉｖ）Ｙが、水素、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2もしくはハロゲン、好ましくはハロゲンである；
ｖ）Ｑが、水素またはＲ4およびＲ5が好ましくは水素である−ＮＲ4Ｒ5である；
ｖｉ）Ｌが、−Ｘ−Ｒ3であって；好ましくはＸがＮＲ7、ＯもしくはＳであり、もっとも好ましくはＸがＮＨであり、そして好ましくはＲ3が置換フェニル、もっとも好ましくはＣ1-6アルキル、ハロおよびシアノから各々独立して選ばれる置換基１，２もしくは３個により置換されているフェニルである。
【００３９】
その他の特定の化合物の群は、１つ以上の、好ましくはすべての下記制限が式（ＩＩ’）のピリミジン化合物の共有結合型において適合する、式（Ｉ’）のそれらの化合物を含む：
ｉ）−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝が式（ｂ−１）の基である；
ｉｉ）ｑが０である；
ｉｉｉ）Ｒ2aがシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2である、好ましくはＲ2aがシアノである；
ｉｖ）Ｙが、水素、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2もしくはハロゲン、好ましくはハロゲンである；
ｖ）Ｑが、水素またはＲ4およびＲ5が好ましくは水素である−ＮＲ4Ｒ5である；ｖｉ）Ｌが、−Ｘ−Ｒ3であって；好ましくはＸがＮＲ7、ＯもしくはＳであり、もっとも好ましくはＸがＮＨであり、そして好ましくはＲ3が置換フェニル、もっとも好ましくはＣ1-6アルキル、ハロおよびシアノから各々独立して選ばれる置換基１，２もしくは３個により置換されているフェニルである。
【００４０】
興味ある化合物の群は、Ｌが−Ｘ−Ｒ3［式中、Ｒ3は、２，４，６−三置換されたフェニルであり、各置換基は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノもしくはＣ1-4アルキルから選ばれる］である、
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のそれらの化合物である。
【００４１】
また、興味ある化合物は、Ｙが水素、クロロもしくはブロモであり、そしてＱが水素もしくはアミノである、
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）のそれらの化合物である。
【００４２】
特定の化合物は、式（ＩＩ）の対応するピリミジンの式において、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）の二価の基を表し、Ｒ2が４−シアノであり、そしてｎが１である、
式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４３】
また、特定の化合物は、式（ＩＩ’）の対応するピリミジンの式において、−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝が式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−１）の二価の基を表し、Ｒ2aがシアノであり、そしてｑが０である、
式（Ｉ’）のそれらの化合物である。
【００４４】
好適な化合物は、式（ＩＩ）の対応するピリミジンの式において、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）の二価の基を表し、Ｒ2が４−シアノであり、そしてｎが１であり、Ｌが−Ｘ−Ｒ3［式中、Ｒ3は、２，４，６−三置換されたフェニルである］であり、Ｙが水素もしくはハロであり、そしてＱが水素もしくはＮＨ2である、
式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００４５】
また、好適な化合物は、式（ＩＩ’）の対応するピリミジンの式において、−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝が式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−１）の二価の基を表し、Ｒ2aがシアノであり、そしてｑが０であり、Ｌが−Ｘ−Ｒ3［式中、Ｒ3は、２，４，６−三置換されたフェニルである］であり、Ｙが水素もしくはハロであり、そしてＱが水素もしくはＮＨ2である、
式（Ｉ’）のそれらの化合物である。
【００４６】
もっとも好適な式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）の対応するピリミジンが、
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；および
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンおよび立体化学的異性型：
である、それらの化合物である。
【００４７】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−ＨのＨＩＶ複製阻害性中間体を式（ＩＩＩ）［式中、Ｗ1は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモなどを表す］の中間体と、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム、水酸化ナトリウムもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、および適当な反応−不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることによって製造することができる。
【００４８】
0004969010.tif 000009
この製造および以下の製造では、反応生成物は反応媒質から単離され、そして必要ならば、当該技術において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）およびクロマトグラフィーによりさらに精製されてもよい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルもしくはＲ9Ｒ10Ｎ−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルカルボニルであり、該Ｒ1はＲ1a−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）によって、そして該化合物は式（Ｉ−ａ）によって表される］は、式（Ａ1）（Ａ2）Ｎ−ＨのＨＩＶ複製阻害性中間体を式（ＩＶ）［式中、Ｗ2は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモなどを表す］の中間体および式（Ｖ）の中間体と、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、および適当な反応−不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって製造することができる。
【００５０】
【化１４】
0004969010.tif 000010
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の基変換反応にしたがって式（Ｉ）の化合物を各々他の化合物に転化することによって、さらに製造されてもよい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、ヒドロキシＣ1-12アルキルオキシＣ1-6アルキルであり、該化合物は式（Ｉ−ｂ）によって表される］は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシ、アリール1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシ、Ｈｅｔ1カルボニルオキシＣ1-12アルキルオキシにより置換されているＣ1-6アルキルであり、該Ｒ1はＲ1b−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-12アルキルオキシＣ1-6アルキルによって表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｃ）によって表される］を、適当な加水分解剤、例えば適当なアルカリ金属水酸化物もしくは土類アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、および適当な反応−不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび水の存在下で加水分解することによって製造することができる。
【００５３】
【化１５】
0004969010.tif 000011
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド型に転化するための技術上既知の操作にしたがって、対応するＮ−オキシド型に転化されてもよい。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発材料を適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくは土類アルカリ金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機過酸化物は、過酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでもよい。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００５５】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは、不斉炭素原子を含有してもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性型は、技術的に既知の操作の応用によって得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は、選択結晶化もしくはクロマトグラフィー技術のような物理的方法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によって分離することができる。鏡像異性体は、該ラセミ混合物から、最初に、該ラセミ混合物を適当な分割薬剤、例えばキラル酸を用いて、ジアステレオマー塩もしくは化合物に転化し；次いで、ジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を、例えば、選択結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によって物理的に分離し；そして最後に、該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を、対応する鏡像異性体に転化することによって、得ることができる。また、純粋な立体化学的異性型は、介在する反応が立体化学的に起きるならば、適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性型から得ることができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性型を分離する代替方式は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。
【００５７】
中間体および出発材料のあるものは既知であり、そして市販品を得るか、または技術上既知の操作にしたがって製造されるか、またはＷＯ９９／５０２５０およびＷＯ００／２７８２５記載の操作にしたがって製造されてもよい。
【００５８】
一般に、式（ＩＩ）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジン誘導体は、式（ＩＶ）［式中、Ｗ3は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフレート、トシレート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどである］の中間体を、式（ＶＩＩ）のアミノ誘導体と、場合によっては、溶媒不含の条件下か、または反応−不活性な溶媒、例えばエタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリルなどの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下、そして場合によっては酸、例えばジエチルエーテルもしくは類似の溶媒中１Ｎ塩酸の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲５０℃〜２５０℃で実施できる。
【００５９】
【化１６】
0004969010.tif 000012
【００６０】
式（ＩＩ）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジン中間体［式中、Ｌは、式−Ｒ7Ｒ3の基であり、該中間体は式（ＩＩ−ａ）によって表される］は、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｗ4は適当な脱離基、例えば、ハロゲンもしくはトリフレートである］の中間体を、式（ＩＸ）中間体と、溶媒不含の条件下か、または適当な溶媒、例えばエタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリルなどの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下、そして場合によっては酸、例えばジエチルエーテル中１Ｎ塩酸の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲５０℃〜２５０℃で実施できる。
【００６１】
【化１７】
0004969010.tif 000013
【００６２】
式（ＩＩ）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジン中間体［式中、Ｌは、式−Ｏ−Ｒ3の基であり、該中間体は式（ＩＩ−ｂ）によって表される］は、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｗ4は適当な脱離基、例えば、ハロゲンもしくはトリフレートである］の中間体を、式（Ｘ）中間体と、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホランなどの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下、そして塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲５０℃〜２５０℃で実施できる。
【００６３】
【化１８】
0004969010.tif 000014
【００６４】
式（ＩＩ）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジン中間体は、技術上既知の基変換反応にしたがって式（ＩＩ）の中間体を各々他の化合物に転化することによって、さらに製造されてもよい。
【００６５】
式（ＩＩ）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジン中間体は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド型の製造のための前記のような技術上既知の操作にしたがって対応するＮ−オキシド型に転化されてもよい。
【００６６】
例えば、Ｑがハロゲンである式（ＩＩ）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジン中間体は、反応−不活性な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなど中で、場合によっては適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、試薬としてＮＨ2Ｒ4を用いて、Ｑが−ＮＲ4Ｈである対応する中間体に転化されてもよい。Ｒ4がヒドロキシ部分を含む場合は、ヒドロキシ部分が、例えばトリアルキルシリル基である適当な保護基Ｐを担持するＮＨ2Ｒ4の保護型を用いて上記反応を実施し、続いて技術上既知の方法によって保護基を除去することが得策であるかもしれない。
【００６７】
Ｌが−Ｘ−Ｒ3である式（ＶＩ）の中間体であって、式（ＶＩ−Ｉ）によって表される該中間体は、各Ｗ3が既に定義されたとおりである式（ＸＩ）のピリミジン誘導体をＨＸＲ3（ＸＩＩ）と、反応−不活性な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、２−プロパノールなど中、そして塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で反応させることによって製造することができる。種々のレギオ−特異的異性体が形成されてもよく、そして適当な分離技術、例えばクロマトグラフィーを用いて互いに分離することができる。
【００６８】
【化１９】
0004969010.tif 000015
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ−ａ）［式中、Ｗ4は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の中間体を、式（ＸＩＩＩ）の中間体と、適当な溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサンなど中、酸、例えばジエチルエーテル中１Ｎ塩酸の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲５０℃〜２５０℃で実施できる。
【００７０】
【化２０】
0004969010.tif 000016
【００７１】
あるいはまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体を、脱離基導入剤［この場合、Ｗ4は脱離基を表し、そしてＲは脱離基導入剤の残りの部分を表し、適当な脱離基導入剤の例は、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物もしくはそれらの機能性誘導体を表す］と、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲２０℃〜１５０℃で実施できる。
【００７２】
【化２１】
0004969010.tif 000017
【００７３】
式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体もしくはその機能性誘導体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることによって製造することができる。この反応は、溶媒不含の条件下または適当な溶媒、例えばジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、テトラリンなど中、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下、そして場合によっては塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの存在下で実施されてもよい。この反応は、温度範囲１００℃〜２５０℃で実施できる。
【００７４】
【化２２】
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【００７５】
また、式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）［式中、Ｗ5は適当な脱離基、例えばＣ1-6アルキルオキシであり、そしてＹおよびＱは式（ＩＩ）の中間体について定義されたとおりである］の中間体を、式（ＸＶＩＩ）の中間体と、適当な溶媒、例えばエタノールなど中、そして塩基、例えばナトリウムエトキシドなどの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲２０℃〜１２５℃で実施できる。
【００７６】
【化２３】
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【００７７】
Ｙが臭素もしくは塩素原子であり、式（ＶＩＩＩ−１）で表される式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造する便利な方法は、Ｗ4が既に定義されたとおりである式（ＸＶＩＩＩ）の中間体に、反応−不活性な溶媒、例えばクロロホルム、四塩化炭素など中でＮ−ブロモスクシンイミドもしくはＮ−くろろスクシンイミドを用いて臭素もしくは塩素原子を導入することを伴う。この反応は、温度範囲２０℃〜１２５℃で実施できる。
【００７８】
【化２４】
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【００７９】
Ｑがハロゲンである式（ＩＩ）の中間体の、Ｇが−ＮＨＲ4である式（ＩＩ）の中間体への転化と同様に、式（ＶＩ），（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）の中間体もまた転化することができる。
【００８０】
先に記述された方法において製造された式（Ｉ）の化合物は、特に、技術上既知の分割操作にしたがって互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において、立体異性型として合成されてもよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩型に転化されてもよい。該ジアステレオマー塩型は、続いて、例えば、選択もしくは分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体が、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性型を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性型は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得られてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は、立体特異的製造法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用するのが有利であろう。
【００８１】
前記方法において、中間化合物の官能基は保護基によってブロックされることが必要であるかもしれない。
【００８２】
保護が望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシのための適当な保護基は、トリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノのための適当な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸のための適当な保護基は、Ｃ1-6アルキルもしくはベンジルエステルを含む。
【００８３】
官能基の保護および脱保護は反応段階の前でも後で起きてもよい。
【００８４】
保護基の使用は、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）において完全に記述されている。
【００８５】
前記のように、本発明の化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、それ自体薬理学的に許容しうる薬物の誘導体である。それを必要とする被験者への投与後、プロドラッグは生理的に活性な種類への転化を受ける。この転化は、プロドラッグの官能基の酵素的もしくは化学的切断を伴い、それによって対応する活性な化合物の遊離をもたらす。一般にプロドラッグを記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）による引用文献が本明細書によって組み入れられている。
【００８６】
本化合物は、生理的条件下で加水分解されて式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）の対応するＨＩＶ複製阻害性（逆転写酵素インヒビター）ピリミジン誘導体を遊離する。プロドラッグの利点は、それらが、それ自体活性な化合物が投与された場合に得られるよりも増強された生物学的利用能を提供できることである；遅延型生物学的利用能；標的組織への増強された分配、または与えられた生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への増強された生物学的浸透；改変された代謝および排出速度；増強された溶解度。溶解度の増強は、注射または液剤による投与を可能にし、後者は、患者が子供、老人もしくは飲み込むことが困難な人である場合に特に好適である。溶解度の増強は生物学的利用能を増進でき、そしてまた、患者の丸剤への負担を軽減できる、１単位用量形態当たりの薬物負荷の改善に寄与するであろうまた、薬物の一日当たりの投与量を増加することを可能にする。
【００８７】
式（ＩＩ）もしくは（ＩＩ’）のＨＩＶ複製阻害性ピリミジンへの生理的条件下でのそれらの変換により、本化合物は、特に、ヒトにおける獲得性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス性を示す。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。結果として、感染患者は、減少し続けるＴ−４細胞数を有し、これが一層異常に挙動する。それ故、免疫学的防御系は、感染症および新生物に抵抗できなくなり。そしてＨＩＶ感染患者は、肺炎のような日和見感染症によるか、またはがんによって通常死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の病状は、血小板減少症、カポジ肉腫、および痴呆および進行性どもり、運動失調および見当識障害のような症候をもたらす進行性髄鞘脱落を特徴とする中枢神経系の感染症を含む。さらにＨＩＶ感染症は、末梢神経病、進行性一般リンパ腺症（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ）を伴う。
【００８８】
また、本化合物は、多剤耐性ＨＩＶ株、特に多剤耐性ＨＩＶ−１株に対して活性を示し、より特別には、本化合物は、技術上既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに対して耐性を獲得したＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性を示す。技術上既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明のプロドラッグの活性な種類以外のそれらの非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。また、それらはヒトのα−１酸性糖タンパク質にはほとんどまたは全く結合親和力をもたない。
【００８９】
抗レトロウイルス性、特に抗ＨＩＶ性、具体的には抗ＨＩＶ−１活性を有する化合物へのそれらの転化により、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンおよびそれらの立体化学的異性型は、ウイルス感染症の治療または予防において有用である。一般に、本発明の化合物は、存在が酵素逆転写酵素によって仲介されるか、またはそれに依存するウイルスに感染した温血動物の治療において有用である。本発明の化合物によって予防または治療できる症状、具体的にはＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに伴う症状は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ）、進行性一般リンパ腺症（ＰＧＬ）、ならびにレトロウイルスに起因する慢性ＣＮＳ疾患、例えばＨＩＶ仲介痴呆および大脳葉硬化症を含む。
【００９０】
したがって、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の本化合物またはすべてのそれらのサブグループは、具体的には上記症状に対する薬物として使用できる。それらは、上記症状の治療または予防のための医薬の製造において使用できる。該薬物としての使用または治療方法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に伴う症状に対抗するのに有効な量のＨＩＶ感染被験者への全身投与を含む。
【００９１】
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の有益性に関して、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症に罹患しているヒトを含む温血動物を治療する方法、またはヒトを含む温血動物が罹患するのを予防する方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、Ｎ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第４級アミンもしくはそれらの可能な立体異性型の有効量の、ヒトを含む温血動物への投与、好ましくは経口投与を含む。
【００９２】
また、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の治療的有効量および製薬学的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含有する、ウイルス感染症を治療するための組成物を提供する。
【００９３】
本発明の化合物またはすべてのそれらのサブグループは、投与目的のための種々の剤形に製剤化されてもよい。適当な組成物として、全身的に投与する薬物のために通常使用されるすべての組成物が引用されてもよい。本発明の製薬組成物を製造するために、有効成分としての、場合によっては付加塩型における特定の化合物の有効量が、製薬学的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて、広範な種々の剤形をとることができる。これらの製薬組成物は、特に、経口的、肛門内、経皮的または非経口的注射による投与に適している単位用量剤形において所望される。例えば、経口投与剤形の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液状製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、固形キャリアー、例えば澱粉、糖、カオリン、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような、すべての通常の製薬媒質が使用できる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投与単位剤形を代表していて、この場合には、固形製薬キャリアーが使用されることは明らかである。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれてもよいけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合液を含む状態で製造されてもよい。また、注射用懸濁剤は、適当な液状キャリアー、懸濁化剤等が使用されてもよい場合には製造することができる。また、使用直前に液状製剤に変換することを意図する固形製剤も含まれる。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、添加物が皮膚に対して有意な悪影響を及ぼさない、微量で何らかの性質をもつ適当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含有する。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏剤として投与されてもよい。
【００９４】
また、本発明の化合物は、吸入もしくは吹入を介して、この方式による投与について当該技術分野において使用される方法および製剤化の手段によって投与されてもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、液剤、懸濁剤もしくは乾燥散剤の剤形において肺に投与することができる。経口または経鼻的吸入または吹入を介して液剤、懸濁剤もしくは乾燥散剤を送達するために開発されたいかなるシステムも本化合物の投与に適している。
【００９５】
前述の製薬組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために単位用量剤形において製剤化することは、特に得策である。本明細書において使用される単位用量剤形は、１回の用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は、必要な製薬キャリアーと一緒になって所望の治療効果を生むように計算された有効成分の予め決定された量を含有している。そのような単位用量剤形の例は、錠剤（刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェーファー剤、坐剤、注射用液剤もしくは懸濁剤など、およびそれらの分れた複数集合物である。
【００９６】
本化合物は、それ自体活性な化合物に変換されねばならないプロドラッグであるので、それらの投与されるべき用量は、変換において活性な化合物それ自体の有効な治療的または予防的量を遊離すべきであることは理解されるであろう。これ以前または以降に使用されるように、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の治療的に有効な量は、変換において対応する活性な化合物それ自体の治療的に有効な量を遊離させるそのような式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の量と定義できる。一般に、対応するＨＩＶ複製阻害性ピリミジン誘導体それ自体の有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると予想される。必要な用量を１日をとおして適当な間隔で２，３，４もしくはそれ以上のサブ用量として投与するのが適当であろう。該サブ用量は、例えば、１単位用量剤形当たり有効成分１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇを含有する単位用量剤形として製剤化されてもよい。
【００９７】
正確な用量および投与頻度は、当業者には周知のとおり、使用される式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の特定の化合物、治療されている特定の症状、治療されている症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体の状態ならびに個人が採られている他の薬物治療に依存する。さらにまた、該有効な１日量は、治療される被験者の応答に応じて、そして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて増減されてもよいことは明らかである。したがって、前述の有効な１日量の範囲は単なるガイドラインであり、そして本発明の範囲または使用をいかなる程度にも限定することを意図しない。
【００９８】
本プロドラッグは、単独でも、またはウイルス感染症の治療のための他の治療剤、例えば抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤もしくはワクチンと組み合わせても使用することができる。また、それらは、単独でも、またはウイルス感染症の予防のための他の予防剤と組み合わせても使用することができる。本化合物は、長期間にわたりウイルス感染に対して個人を保護するためのワクチンおよび方法において使用されてもよい。プロドラッグは、そのようなワクチンにおいてワクチンにおける逆転写酵素インヒビターの慣用の利用と合致する様式で、単独でも、または本発明の他の化合物と一緒でも、または他の抗ウイルス剤と一緒でも使用することができる。かくして、本化合物は、ワクチンにおいて慣用的に用いられる製薬学的に許容しうるアジュバントと組み合わせられ、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたり個人を保護するための予防的に有効な量において投与されてもよい。
【００９９】
抗レトロウイルス化合物と式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の組み合わせ物は医薬として使用することができる。かくして、本発明は、抗ＨＩＶ治療において同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および（ｂ）その他の抗レトロウイルス化合物を含有する製品に関する。種々の薬物が、製薬学的に許容しうるキャリヤーとともに１個の調製物において組み合わせられてもよい。該他の抗レトロウイルス化合物は、既知の抗レトロウイルス化合物であってもよい、例えば、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノギ酸トリナトリウム）；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）もしくはラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビルなど；非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンツ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０，ＴＭＣ−１２５など；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）−タイプの化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニル  アセトアミド）タイプの化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス活性化タンパク質のインヒビター、例えばＴＡＴ−インヒビター例えばＲＯ−５−３３３５、もしくはＲＥＶインヒビターなど；プロテアーゼインヒビター、例えばインジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アンプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシ尿素など。
【０１００】
本発明の化合物をウイルスのライフサイクルにおける種々の出来事を標的とする他の抗ウイルス剤とともに投与することによって、これらの化合物の治療効果は強化することができる。前記組み合わせ療法は、組み合わせ物の各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するので、ＨＩＶ複製を阻害する際に相乗効果を発揮する。そのような組み合わせ物の使用は、薬剤が単剤療法として投与される場合に較べて、所望の治療または予防効果のために必要とされる特定の慣用抗レトロウイルス剤の用量を減少できる。これらの組み合わせ物は、薬剤の抗ウイルス活性を妨害することなく、慣用の単剤抗レトロウイルス療法の副作用を減少するか除去するであろう。これらの組み合わせ物は、すべての関連する毒性を最小にしながら、単剤療法に対して潜在的な耐性を減少する。また、これらの組み合わせ物は、関連する毒性を増大することなく、慣用の薬剤の効力を増強するであろう。
【０１０１】
また、本発明のプロドラッグは、感染症および疾病またはＡＩＤＳおよびＡＲＣ、例えば痴呆のようなＨＩＶ感染症に関連する疾患の症候を予防または治療するために、免疫調節剤、例えばレバミソール、ブロピリミン、抗ヒトα−インターフェロン抗体、αインターフェロン、インターロイキン２、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンなど；抗生物質、例えばペンタミジンイソチオレートなど；またはコリン作動剤、例えばタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンなどと組み合わせて投与されてもよい。また、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物は、その他の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物と組み合わされてもよい。
【０１０２】
本発明は、ＨＩＶ感染症を予防または治療するための本化合物の使用に焦点を当てているけれども、本化合物はまた、ウイルスのライフサイクルにおける必須の出来事のために類似の逆転写酵素に依存する他のウイルスに対する阻止薬剤として使用されてもよい。
【０１０３】
実験の部
下記の中間化合物および最終化合物の製造では、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである。
【０１０４】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
アルゴン雰囲気下の反応。  １，４−ジオキサン（５ｍｌ）中２，４，６−トリメチルベンゼンアミン（０．００４６１ｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（０．００４３９ｍｏｌ）溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）エタンアミン（０．００５４８ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を撹拌し、そして２０時間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：１：５，１：２および１：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン）によって精製した。２つの純粋なフラクショングループを回収し、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ピリミジンアミン（中間体１）０．３５ｇ（２４％）および５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−ピリミジンアミン（中間体２）０．９３ｇ（６５％）を得た。  実施例Ａ２
ａ）４−ヒドロキシ−５−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．０１５６ｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（０．０７８ｍｏｌ）を融成物として合わせ、そして１８０−２００℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして沸騰ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＣＮにより連続して粉砕して、９５％純度の化合物を得て、これを乾燥して、
４−［（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体３；ｍｐ．＞３００℃）１．２７ｇ（３３％）を得た。
【０１０５】
ｂ）ＰＯＣｌ3（１０ｍｌ）を中間体（３）（０．００２８ｍｏｌ）に添加した。フラスコにコンデンサーを装着し、そして８０℃で３５分間加熱した。材料を氷上で冷却し、得られる沈殿を回収し、そして水（５０ｍｌ）で洗浄した。サンプルを乾燥した。そのフラクションをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［（４，５−ジクロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体４）を得た。  ｃ）テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中中間体（４）（０．０１３２ｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）の混合液を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−［（４，５−ジクロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル一塩酸塩（中間体５）３．９８ｇを得た。
【０１０６】
実施例Ａ３
ａ）２，４，５，６−テトラクロロピリミジン（０．０１３４ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）、２，４，６−トリメチルアニリン（０．０１３４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）エタンアミン（０．０１３６ｍｏｌ）をアルゴン下でフラスコに添加し、そして５５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン１／４および１／２）によって精製した。所望のフラクションを回収し、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、４，５，６−トリクロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ピリミジンアミン（中間体６）０．１５ｇおよび２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−ピリミジンアミン（中間体７）３．１５ｇを得た。
【０１０７】
ｂ）ＮＨ3（２−プロパノール中２．０Ｍ；２０ｍｌ）中中間体７（０．００４７４ｍｏｌ）混合液を、圧力容器中で７５−８０℃で４０時間加熱した。温度を１１０−１１５℃に増加した。溶媒を蒸発させて残渣１．８５ｇを生じた。サンプルをＮＨ3（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ；２０ｍｌ）とともに１２５℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、２つの異性体、すなわち２，５−ジクロロ−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，６−ピリミジンジアミン（中間体８）および５，６−ジクロロ−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体９）の混合物１．７ｇを得た。
【０１０８】
実施例Ａ４
ａ）ＰＯＣｌ3（９０ｍｌ）中４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．１２ｍｏｌ）を撹拌し、そしてアルゴン下で２０分間還流した。反応混合液を氷／水７５０ｍｌ上に徐々に注入し、そして固形物を濾過によって分離した。固形物を水５００ｍｌ中に懸濁し、そして懸濁液のｐＨを２０％ＮａＯＨ溶液を添加して中性に調節した。固形物を再び濾過によって分離し、２−プロパノン２００ｍｌ中に懸濁し、そしてＣＨ2Ｃｌ2１０００ｍｌを添加した。混合液をすべての固形物が溶解するまで加熱した。室温まで冷却後、水層を分離し、そして有機層を乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去中に、濾液中に白色固体が生成した。フリーザー中で濾液をさらに冷却し、続いて濾過して、４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体１０）２１．３８ｇ（７７．２％）を得た。
【０１０９】
ｂ）中間体（１０）（０．００５ｍｏｌ）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．００６ｍｏｌ）およびトリクロロメタン（１０ｍｌ）を密封管中に合体し、そして１００℃で一夜加熱した。反応混合液を室温まで放冷した。シリカゲル（２ｇ）を添加し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン９／１）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［（５−ブロモ−４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体１１）１．３１ｇ（８４．５％）を得た。
【０１１０】
実施例Ａ５
アルゴン下のフラスコに、４−アミノ−２，５，６−トリクロロピリミジン（０．０８５６４ｍｏｌ）、４−アミノ−ベンゾニトリル（０．１０７１ｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１７ｍｌ）およびジエチルエーテル中ＨＣｌ（１Ｍ；８５．６ｍｌ）を添加した。混合液をエーテルが除去されるまで窒素気流下で１３０℃の油浴中に置いた。さらなる１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌを添加した。混合液をアルゴン下１４５℃で１６時間加熱した。１，４−ジオキサンを添加した。混合液を還流し、冷却し、次いで濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、次いで濾過した。固形物を２−プロパノンに溶解し、シリカゲル上で蒸発させ、そして溶出液としてヘキサン中１−３％２−プロパノンを用いてクロマトグラフィー処理した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［（４−アミノ−５，６−ジクロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体１２）１．６３ｇ（６．８％）を得た。
【０１１１】
実施例Ａ６
ａ）中間体（１）（０．００１０７ｍｏｌ）を含有するアルゴン下のフラスコにエーテルを添加した。この均質な溶液にＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ；０．００１０９ｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、そして１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）および４−アミノベンゾニトリル（０．００３２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を撹拌し、そして４日間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて琥珀色オイル０．７９ｇを得た。オイルを逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、残渣１および２を得た。残渣１をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：０および２％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［［５−クロロ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体１３）０．００７９ｇ（２．０％）を得た。
残渣２をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：０および２％ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［［５−ブロモ−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体１４）０．００４４ｇ（１．０％）を得た。
ｂ）中間体２（０．００２８５ｍｏｌ）を含有するフラスコにエーテルを添加した。この均質な溶液にジエチルエーテル中ＨＣｌ（１Ｍ；０．００８５５ｍｏｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、そして１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を添加した。最後に、４−アミノベンゾニトリル（０．００２９１ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を撹拌し、そして７日間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１ＭＮａＯＨで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解し、そして沈殿を濾取し、そして乾燥して、４−［［５−ブロモ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体１５）０．１５ｇ（１３％）を得た。４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体１６）は類似の操作により製造された。
【０１１２】
実施例Ａ７
ａ）中間体（８）および中間体（９）［実施例Ａ３ｂにおいて製造された］の３：１混合物および４−アミノベンゾニトリル（０．０１４２２ｍｏｌ）を、圧力容器中で１８０℃で５時間加熱した。サンプルをＣＨ2Ｃｌ2と希ＮａＨＣＯ3間に分配し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そして蒸発させた。ＣＨ3ＣＮ中で撹拌し、得られる沈殿を濾過によって除去した。濾液を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル  トリフルオロ酢酸塩（１：１）（中間体１７）０．１７ｇを得た。
【０１１３】
実施例Ａ８
ジエチルエーテル中ＨＣｌ（１Ｍ；０．００４５ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中中間体（４）（０．００３ｍｏｌ）の懸濁液に添加し、密封できるチューブ中アルゴン下で撹拌した。混合液を暖めてジエチルエーテルを蒸発させ、そして２，４，６−トリメチルベンゼンアミン（０．００９ｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、そして反応混合液を１２時間１５０℃に加熱した。反応混合液を室温まで放冷した。続いて、シリカゲル（２．２ｇ）およびＣＨ3ＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ９９．５：０．４５：０．０５→９９：０．９：０．１）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体１８）０．８０ｇ（７３．４％）を得た。４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル（中間体１９）は類似の操作によって製造された。
【０１１４】
実施例Ａ９
アルゴン下の密封チューブにおいて１，３−ジオキサン（５．０ｍｌ）中、中間体（５）（０．００２５ｍｏｌ）および２，６−ジブロモ−４−メチルベンゼンアミン（０．００７５ｍｏｌ）の混合液を加熱し、そして１６０℃で１６時間撹拌した。反応混合液をシリカゲル（２．０ｇ）上にロータリーエバポレーターによって濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液１：１ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2；純ＣＨ2Ｃｌ2；０．５％、１％（ＣＨ2Ｃｌ2中（ＣＨ3ＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ））によって精製し、９０％純度であった。再結晶化により４−［［５−クロロ−４−［（２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体２０；９５％純度）０．１５ｇ（１２．２％）を得た。
【０１１５】
実施例Ａ１０
ＮａＨ（０．００７５ｍｏｌ；オイル中６０％懸濁液）を、アルゴン下の密封できるチューブにおいて１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中２，４，６−トリメチルフェノール（０．００７５ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合液を１５分間撹拌し、そして中間体（４）（０．００２５ｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、そして反応混合液を１５時間１５０℃に加熱した。反応液を室温まで放冷した。シリカゲル（２．０ｇ）を添加した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液勾配：ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン９：１→１００：０；次いでＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ１００：０：０→９７：２．７：０．３）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、４−［［５−クロロ−４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体２１）０．７３ｇ（８０．２％）を得た。
【０１１６】
実施例Ａ１１
ＮａＨ、オイル中６０％懸濁液（０．００３ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）を、アルゴン下の密封できるチューブにおいて１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．００３ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。Ｈ2を放出させた後、中間体（１１）（０．００１ｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、そして反応混合液を１６時間１６０℃に加熱した。混合液を室温まで放冷し、ビーカーに移し、そしてメタノール（２０ｍｌ）で希釈した。水（２００ｍｌ）を滴下した。水性混合液をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そしてシリカゲル（１ｇ）に吸着させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ１００／０／０→９８／１．８／０．２）によって精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を熱ＣＨ3ＣＮで粉砕し、濾別し、次いで乾燥して、４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体２２）０．２０ｇ（４７．６％）を得た。
【０１１７】
実施例Ａ１２
アルゴン下の圧力容器に、中間体１２（０．００２８６ｍｏｌ）、４−シアノ−２，６−ジメチルアニリン（０．００５７１ｍｏｌ）、ジエチルエーテル中１ＭＨＣｌ（０．００１４０ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を添加した。反応混合液をすべての溶媒が除去されるまで窒素気流下で油浴中で加熱した。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を２２０−２４０℃で３時間加熱した。加熱を２１０−２２０℃で６時間継続した。残渣を１，４−ジオキサンに溶解し、蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2と１ＮＮａＯＨ間に分配し、濾別し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させた。所望の化合物を単離し、そして調製用逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル  トリフルオロ酢酸塩（１：１）（中間体２３）０．０１６５ｇ（凍結乾燥後１．１％）を得た。
【０１１８】
実施例Ａ１３
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中、中間体（１１）（０．００１１ｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４−（２−プロピル）ベンゼンアミン（０．００１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（０．００２２ｍｏｌ）およびエーテル（２．３ｍｌ）中１ＭＨＣｌ（０．００２３ｍｏｌ）の混合液を撹拌し、そして９５℃で１６時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、そして残渣を逆相調製用ＨＰＬＣにより精製した。所望の材料を含有する合わせたフラクションを凍結乾燥して、
【０１１９】
【化２５】
0004969010.tif 000021
【０１２０】
０．２３ｇ（４８％）を得た。；ｍｐ．１９８−２０１℃
（中間体２４）
実施例Ａ１４
Ｎ，Ｎ−ジ（メチルエチル）エタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）を、４−アミノ−２，６−ジメチル−３，４−ベンゾニトリル（０．００２１９ｍｏｌ）および４−［［（５−ブロモ−４，６−ジクロロ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００２１８ｍｏｌ）に添加した。反応バイアルを撹拌しながら１．５日間１５５−１６０℃に加熱した。サンプルを室温まで冷却した。サンプルを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）で処理した。精製を調製用ＨＰＬＣをとおして完了して、４−［［５−ブロモ−４−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．０５ｇ（５．０％）を得た；ｍｐ．２５９−２６０℃（中間体２５）。
【０１２１】
実施例Ａ１５
連続して、２，４，６−トリメチルベンゼンアミン（０．００２２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ（メチルエチル）エタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中４−［［（５−ブロモ−４，６−ジクロロ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００２１８ｍｏｌ）溶液に添加した。チューブを密封し、そして懸濁液を撹拌しながら９０時間油浴中で１２０−１３０℃に加熱した。混合液を室温まで冷却した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルエチル）エタンアミン（１５ｍｌ）を添加し、そしてサンプルを１２０−１３０℃に６４時間再加熱した。反応液を１５０℃で６日間加熱した。サンプルを室温まで冷却した。サンプルを酢酸エチルで希釈し、そして冷１ＭＮａＯＨで抽出した。水相を酢酸エチルで逆洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）。サンプルをさらに調製用ＨＰＬＣにより精製して、４−［［５−ブロモ−４−クロロ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．５３ｇ（５４．９％）を得た；ｍｐ．２２０−２２１℃（中間体２６）。
【０１２２】
実施例Ａ１６
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中４−アミノベンゾニトリル（０．００４３ｍｏｌ）および
【０１２３】
【化２６】
0004969010.tif 000022
【０１２４】
を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。固形残渣を粉砕し、そして残渣を４０℃で１６時間真空乾燥して、
【０１２５】
【化２７】
0004969010.tif 000023
【０１２６】
０．４５２ｇ（５５％）を得た；ｍｐ．＞３００（中間体２７）。
【０１２７】
実施例Ａ１７
圧力容器に、
【０１２８】
【化２８】
0004969010.tif 000024
【０１２９】
（０．００５６７ｍｏｌ）、
４−アミノベンゾニトリル（０．０１１６３ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）を添加した。反応混合液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてアセトニトリルおよび水を添加した。得られる沈殿を濾過し、そして固形物をアセトニトリルにより再結晶させて、４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル１．２７ｇ（５２％）を得た；ｍｐ．２６０−２６２℃（中間体２８）。
【０１３０】
実施例Ａ１８
中間体（１１）（０．００１ｍｏｌ）および２，６−ジメチル−４−アミノベンゾニトリル（０．００４７３ｍｏｌ）を合体し、そして撹拌しながら１６時間１５０℃に加熱した。サンプルをＣＨ3ＯＨに溶解し、シリカゲル（１ｇ）上に蒸発させ、そして１：１ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2、４：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン、および純ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）で溶出した。所望のフラクションを蒸発させ、そして残渣を４５℃で１６時間真空乾燥した。かくして得られた残渣を４ｍｌバイアルのＣＨ2Ｃｌ2中に移し、そして溶媒を蒸発させて、４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．１２０ｇ（２８．６％）を得た；ｍｐ．２７７−２８０℃（中間体２９）。
【０１３１】
実施例Ａ１９
４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００２５０ｍｏｌ）およびＮＨ3／１，４−ジオキサン０．５Ｍ（０．０１５ｍｏｌ）を圧力容器中で１５０℃４日間加熱した。サンプルを周囲条件下で２日間放置した。沈殿が生成するまでこの混合液に水を徐々に添加した。固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶させて０．５８ｇ（フラクション１）を得た。濾液を蒸発させた（フラクション２）。両フラクションを合わせ、そしてカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2）で処理した。所望のフラクションの得られる残渣を、ＣＨ3ＣＮから再結晶させて、４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．４４ｇ（４０．５％）を得た。サンプルは８０℃で１６時間０．２ｍｍＨｇで乾燥させた（中間体３０）。４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体３１）は類似の操作により製造された。
【０１３２】
実施例Ａ２０
４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．０００６６０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）および１−ピロリジンエタンアミン（０．００１９８ｍｏｌ）を圧力容器に添加した。混合液を７５℃で１６時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そして混合液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濾液を蒸発させた。１：９メタノール：塩化メチレンにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用する精製で、固形物を生成し、これをＣＨ3ＣＮに再溶解した。ＨＣｌ／ジエチルエーテル１．０Ｍ（０．４８ｍｌ）を添加し、そして混合液を氷上で冷却した。濾過によって４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−［（１−ピロリジニル）エチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル塩酸塩（１：１）０．１９ｇ（５０．６％）を得た；ｍｐ．２０８−２１０℃（中間体３２）。
【０１３３】
実施例Ａ２１
圧力容器に、４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−クロロ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．０００６４ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．０６ｇ）、テトラヒドロフランおよび１ＮＮａＯＨ（０．０００６７ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３日間、次いで７５℃で１日間、９０℃で１日間および１１０℃で２日間撹拌した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．０６ｇ）にテトラヒドロフラン（４ｍｌ）および５０％ＮａＯＨ（０．００７１９ｍｏｌ）を添加した。その液を反応フラスコ中にデカントし、そして反応混合液を１１０℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９８／２）によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから晶出させ、濾取し、そして乾燥して、４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−（メトキシアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．１５ｇ（５１％）を得た；ｍｐ．１８５−１８６℃。サンプルを乾燥した（０．２ｍｍＨｇ，８０℃）（中間体３３）。
【０１３４】
実施例Ａ２２
無水エタン酸（１０ｍｌ）中４−［［５−アミノ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００１４７ｍｏｌ）および２−プロパノン（１０ｍｌ）を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合液を５５℃に加熱し、そしてさらなる無水エタン酸（３ｍｌ）を添加した。混合液を１８時間後に加熱を止め、そして室温で６日間撹拌した。サンプルをロータリーエバポレーターによって濃縮固化させた。カラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン中０，０．５，１，１．５，２％（ＣＨ3ＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ））によって精製して、
【０１３５】
【化２９】
0004969010.tif 000025
【０１３６】
を得た；ｍｐ．２９０−２９５℃。固体を６０℃で１６時間真空乾燥した（中間体３４）。
【０１３７】
実施例Ａ２３
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中４−［［４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．０００５ｍｏｌ）を触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（０．１００ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2（３当量；０．００１５ｍｏｌ）の吸収後、触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、そして４０℃で１６時間真空乾燥して、４−［［５−アミノ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．１５ｇ（８４％）を得た；ｍｐ．＞３００℃（中間体３５）。
【０１３８】
実施例Ａ２４
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−５−ニトロ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００１ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．０２５ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）およびヒドラジン（０．０３０ｍｏｌ）を合わせてスラリーを生成し、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中に採取した。第２のヒドラジン分量（０．５ｇ）を添加し、そして反応液を室温で１６時間撹拌した。第３のヒドラジン分量（０．５ｍｌ）を添加し、そして反応液を室温でさらに１６時間撹拌した。サンプルをロータリーエバポレーターによってシリカゲル上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2中０．５，１，２％（ＣＨ3ＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ））によって精製した。所望のフラクションを調製用ＨＰＬＣによって精製して、４−［［５−アミノ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．２４ｇ（７０％）を得た；ｍｐ．２２４−２２５℃（中間体３６）。
【０１３９】
実施例Ａ２５
中間体（１５）（０．００１ｍｏｌ）、トリメチルシランアセチレン（０．００１２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０２０ｇ）、ＣｕＩ（０．０１０ｇ）およびＣＦ3ＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）を密封管中で合わせ、１１０℃で１０時間加熱した。第２の触媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０２０ｇ）およびＣｕＩ（０．０１０ｇ）の分量、およびＣＦ3ＣＯＯＨ／Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を１１０℃で１０時間撹拌した。材料をロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮し、そして逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し、そしてＮ2気流下で乾燥し、次いで４０℃で１６時間真空乾燥した。収量：４−［［５−エチニル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．０１１ｇ；ｍｐ．１６５−１７５℃（中間体３７）。
【０１４０】
実施例Ａ２６
中間体（１５）（０．０００９０６ｍｏｌ）、トリブチルフェニルスタンナン（０．０００９０６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．００２７１８ｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）をＮ2下で密封管中で合わせ、そして１１０℃で１６時間加熱した。反応混合液を冷却し、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮した。サンプルを調製用逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いでアルゴン気流下で乾燥した。真空乾燥によって４−［［５−フェニル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．０８４５ｇを得た；ｍｐ．２０９−２１４℃（中間体３８）。
【０１４１】
実施例Ａ２７
中間体（１５）（０．００１ｍｏｌ）、テトラエテニルスタンナン（０．２２ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１１２ｇ）をアルゴン下で密封管中で合わせた。混合液を１００℃で１６時間撹拌および加熱した。さらなるテトラエテニルスタンナンおよびＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加した。反応液をアルゴン下に置き、撹拌し、そして加熱した。反応液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣによって精製した。材料をＮ2気流下で乾燥し、そして６０℃で４時間真空乾燥して４−［［５−エテニル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル０．４２２ｇを得た；ｍｐ．２３７−２４２℃（中間体３９）。
【０１４２】
実施例Ａ２８
中間体（１５）（０．００１２２５ｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．００１４７０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）をアルゴン下で密封管中に合わせ、次いで１６０℃で１６時間撹拌および加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン１／１、次いで純ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を室温でＣＨ2Ｃｌ2下で粉砕した。固形物を乾燥（真空、４０℃、２４時間）して、
【０１４３】
【化３０】
0004969010.tif 000026
【０１４４】
０．０８６４ｇ（２４％）を得た；ｍｐ．２５４−２５９（中間体４０）。
【０１４５】
Ｂ．最終プロドラッグの製造
実施例Ｂ１
ａ）
【０１４６】
【化３１】
0004969010.tif 000027
【０１４７】
アルゴン下のフラスコに、６０％ＮａＨおよびテトラヒドロフランを添加した。反応液を室温で１０分間撹拌し、そして中間体（２２）を添加した。１時間撹拌後、（クロロメトキシ）エタンを添加した。反応混合液を室温でさらに１６時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて白色固形物２．７６ｇを得た。固形物をアセトニトリル／塩化メチレン中に溶解し、そして１：１および２：１ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィー処理を行った。アセトニトリルによる１回の再結晶化により白色固体としての化合物１０．４７ｇ（１９％）を得た；ｍｐ．１８１−１８２。
【０１４８】
ｂ）
【０１４９】
【化３２】
0004969010.tif 000028
【０１５０】
ｎ−ブチルリチウム（０．０１０ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１０ｍｏｌ）溶液に添加し、０℃で撹拌した。３０分間冷撹拌した後、
【０１５１】
【化３３】
0004969010.tif 000029
【０１５２】
（中間体２２）（０．００５ｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を１５分間冷撹拌し、この時点でブロモアセトニトリル（０．０１５ｍｏｌ）を添加し、そして温度を室温に上がるまで放置し、そして反応混合液を３日間撹拌して、反応を５０％終了まで進行させた。０．５ｍｌのＨ2Ｏで反応を停止させ、サンプルをロータリーエバポレーターによってシリカゲル上に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ，溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2中０，０．５，１％（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＮＨ4ＯＨ））によって精製した。１ｍｍｏｌＮａＨＣＯ3を含有するチューブ中に溶出する調製用ＨＰＬＣ精製により最終精製を実施した。凍結乾燥材料を水／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１全５０ｍｌ）中に採取し、そして分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2２５ｍｌで２回以上抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして６５℃で１８時間真空乾燥される白色固体までロータリーエバポレーターで処理した。収量；化合物２  ０．１０ｇ（９％）；ｍｐ．２０５−２１０℃。
【０１５３】
実施例Ｂ２
【０１５４】
【化３４】
0004969010.tif 000030
【０１５５】
実施例Ｂ１ａにしたがって製造された
【０１５６】
【化３５】
0004969010.tif 000031
【０１５７】
（０．００１６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）の均質な溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．００１７８ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で４日間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固形物を塩化メチレンに溶解し、溶液を濾過し、そして濾液を、０および１％メタノール：塩化メチレンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理して、白色固体０．８７ｇを得た。アセトニトリルを用いる２回の再結晶化により化合物３の０．３９ｇ（４８．７％）を得た；ｍｐ．１９９−２００℃。
【０１５８】
実施例Ｂ３
【０１５９】
【化３６】
0004969010.tif 000032
【０１６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中
【０１６１】
【化３７】
0004969010.tif 000033
【０１６２】
（中間体２２）（０．００２０ｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨ０．２４ｇを一部づつ用いて処理した。泡立つ混合液を９０分間撹拌して輝黄色懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌ（０．０２０ｍｏｌ）の混合液を、ドライアイス／２−プロパノール浴において−６０℃で調製した。カニューレをとおして、得られた上記懸濁液を、２０分間かけてＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌの冷却液に滴下して注入した。混合液を室温まで暖め、そして３日間撹拌した。反応混合液を氷浴で冷却し、そして４−モルホリンエタノール（０．０６３ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合液を室温まで戻し、１８時間後エーテル中に注入し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で処理した。層を分離し、そして水性フラクションをエーテルで３回抽出し、合わせたエーテル抽出液を水で５回逆洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮によりワックス状残渣１．０７ｇを得て、これを逆相調製用ＨＰＬＣにかけた。適当なフラクションの凍結乾燥により、化合物４の０．１４ｇ（９．４％）を得た；ｍｐ．８４−８５℃。
【０１６３】
表１は、上記実施例の１つにしたがって製造された化合物を列挙している。
【０１６４】
【表１】
0004969010.tif 000034
【０１６５】
Ｃ．薬理学的実施例
本化合物の薬理学的活性は次の試験を用いて検査された。
【０１６６】
実施例Ｃ１
本化合物の代謝は、ラット、イヌもしくはヒトの細胞下（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）肝臓画分（１２０００ｘｇ）において研究された。化合物を最終タンパク質濃度３０μＭにおいてインキュベートした；インキュベーションは、ミクロソームタンパク質１ｍｇ／ｍｌに等しい最終タンパク質濃度において１２０分まで実施した。反応を等容量（２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの添加によって停止した。サンプルは分析まで≦−１８℃に保存した。インキュベート物の抗ＨＩＶ活性（ＩＣ50）は、実施例Ｃ２のような下記アッセイによって決定し、そしてインキュベーション後の抗ＨＩＶ活性がインキュベーション前の該活性（また、下記アッセイにより決定される）と比較された。表２は細胞下肝臓画分におけるインキュベーション前後のＩＣ50値を列挙している。
【０１６７】
実施例Ｃ２
迅速で、敏感かつ自動的なアッセイ操作が抗ＨＩＶ剤のイン・ビトロ評価のために使用された。ＨＩＶ−１で形質転換されたＴ４−細胞系、ＭＴ−４［これは、ＨＩＶ感染に対して高度に感受性であり、そして許容性であることが既に示されている（Ｋｏｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）］が標的細胞系として使用された。ＨＩＶ誘導の細胞変性効果の阻止が終点として使用された。両ＨＩＶ−および擬似感染細胞の生存率が、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のインサイチュー還元を介して分光測定法で調査された。５０％細胞障害濃度（ＣＣ50，μＭ）は、擬似感染対照サンプルの吸光度を５０％低下させる化合物の濃度として定義された。ＨＩＶ感染細胞において化合物によって達成されたパーセント防御は、次の式：
（ＯＤT）HIV−（ＯＤC）HIV
(ＯＤC）MOCK−（ＯＤC）HIV          ％で表される、
によって計算されたが、この場合、（ＯＤT）HIVは、ＨＩＶ感染細胞において試験化合物の一定濃度により測定された光学濃度であり；（ＯＤC）HIVは、対照の未処理のＨＩＶ感染細胞について測定された光学濃度であり；（ＯＤC）MOCKは、対照の未処理の擬似感染細胞について測定された光学濃度であり；すべての光学濃度値は５４０ｎｍにおいて決定された。上式にしたがって５０％防御を達成する用量は、５０％阻止濃度（ＩＣ50，μＭ）として定義された。
【０１６８】
【表２】
0004969010.tif 000035