(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
積層構造であり、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する少なくとも１つの層を含み、そして少なくとも１種の活性物質を含有する少なくとも１つの層を含み、前記層は互いに積層され、水平のバリヤー層により空間的に離れていることを特徴とする、皮膚に施された活性物質の皮膚への侵入速度および／または皮膚を通過する速度および／または経皮吸収速度を増加させるのに適したデバイスであって、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分は発赤剤および／または血管拡張剤および／または充血物質からなる群より選択される前記デバイス。
【請求項２】
皮膚から離れて面した側に局部温度上昇を引き起こす成分を通さない、またはこの成分の漏出を防止する裏地層を含有することを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
デバイスの下側の全領域にわたって広がる、またはデバイスの下面の縁にだけある感圧性接着剤層を含有することを特徴とする、請求項１または２記載のデバイス。
【請求項４】
皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分はペラルゴン酸バニリルアミド、カイエンペパー油樹脂、トウガラシの実の抽出物、トウガラシチンキ、カイエンペパー抽出物、カイエンペパー、カプサイシンまたはそれらの組合せからなることを特徴とする請求項１〜３の何れかの項記載のデバイス。
【請求項５】
皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分はニコチン酸；ニコチン酸誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸ベンジル、ニコチンアミド、アデノシン化合物；  キサンチン、キサンチン誘導体、カフェイン、アルニカ抽出物、アルニカ花抽出物、ピリジル−３−カルビノールおよびその塩、カモミール、ヤマゴボウ、ユソウボク、辰砂、クレオソート、鮮蓋のあるヘチマ、ウルシの毒茎のチンキまたはそれらの組合せからなることを特徴とする請求項１〜４の何れかの項記載のデバイス。
【請求項６】
皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分は精油、メントール、樟脳、ニコチン酸エステル、サリチル酸エステル、サリチル酸ヒドロキシエチル、サリチル酸メチル、オルト−カルバモイルフェノキシ酢酸またはそれらの組合せからなることを特徴とする請求項１〜５の何れかの項記載のデバイス。
【請求項７】
皮膚に施される活性物質は薬剤および／または化粧品用活性物質であることを特徴とする請求項１〜６の何れかの項記載のデバイス。
【請求項８】
薬剤および／または化粧品用活性物質は全身または局所作用を有することを特徴とする請求項１〜７の何れかの項記載のデバイス。
【請求項９】
皮膚に施された活性物質の皮膚への侵入速度および／または皮膚を通過する速度および／または経皮吸収速度を増加させる方法で使用される請求項１〜８の何れかの項記載のデバイスの製造における皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を可能にする成分の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は薬物の皮膚および／または経皮透過性を増大させるためのデバイス（device）および方法に関する。
【０００２】
薬学的に活性な物質の経皮投与はスコポラミン経皮治療システム（スコポダームＴＴＳ）が最初に商業的に使用された時から知られている。他の活性物質（ニトログリセリン、エストラジオール、クロニジン、二硝酸イソソルビド、フェンタニル、ニコチン、ノルエチステロンなど）もまた今やＴＴＳのような形態で提供される。これらの活性物質のパッチが患者の皮膚に貼られる。次に、活性物質はＴＴＳから患者の皮膚に徐々に放出され、皮膚の様々な層を通過して、最終的に循環系に入る。
【０００３】
全身作用を有する物質のこの投与態様での問題は大抵活性物質が通過する皮膚の異なる構成層の経路が非常に長く、循環系に入るまでの活性物質の輸送に時間がかかるということである。これには幾つかの理由がある。第１に、皮膚は体内への外来物質の侵入に対する天然のバリヤー機能を有する。第２に、非常に大きな分子半径を有する物質はほんの低い拡散係数を有するものである。後者は物質の媒体内で移動する能力の尺度であり；したがって手の場合は皮膚層内の透過性である。最後に、活性物質および異なる皮膚層の様々な成分の物理化学的相互作用（例えば極性相互作用、双極子−双極子相互作用など）は皮膚中の活性物質の拡散速度を減少することができる。
【０００４】
すべてのこれらの現象の結果として、活性物質の経皮およびその後の吸収がゆっくりと起こるため薬理効果はかなり遅れて生じるだけである。患者の皮膚へのＴＴＳの施用と薬理効果の発生の間のこの期間は当業者に遅滞時間と呼ばれている。
【０００５】
したがって、理論上、経皮的に投与可能な活性物質の経皮透過性を増大させることはとりわけ製薬産業において広範囲にわたる研究の主題になっている。それにより、皮膚への浸透を改善する非常に広範囲の物質（促進剤として知られている）の使用および特殊な物質、例えばアゾン（登録商標）の開発が導かれた。促進剤にはアルコール、アミド、アミノ酸、アゾン（登録商標）の誘導体、精油、脂肪酸および脂肪酸誘導体、例えば脂肪酸エステル、大環式化合物、リン脂質、ピロリドン、スルホキシドなどがある。
【０００６】
このような促進剤が投与されると、これらの促進剤は皮膚の最上層に侵入し、皮膚の構造をそのバリヤー機能がもはや完全に有効ではないように変えるという事実のため、皮膚への浸透の増大（または、より正確には活性物質が様々な皮膚層に入り、移動するのを加速すること、したがって結局は経皮吸収速度もまた増加させること）が本質的に達成される。この態様の作用は次のように分子レベルで説明される：促進剤は自ら生体膜に入り込み、それらの例えば膨潤を引き起こす脂質およびタンパク質の天然構造を変える。その後、皮膚に施された活性物質はより容易に、すなわちより迅速に皮膚の様々な層を通過することができる。
【０００７】
しかしながら、従来の促進剤の使用には多くの欠点もある。まず第一に、促進剤は毒性であってはならず、また生理学的な副作用を引き起こしてはならない。さらに、促進剤とＴＴＳを構成する活性物質および他の物質との間に化学的または物理的不相溶性があってはならない。最後に、促進剤はその施用の全期間（一般に１６〜２４時間であるが、３日間のプラスターもまたすでに入手可能である）にわたって透過性を増強する効果が維持されるような量でＴＴＳ中に存在しなければならない。この当然の結果として、前記促進剤もまた全身性の効果を引き起こすような量で患者に投与されることが多い。
【０００８】
本発明の目的は活性物質の皮膚への侵入および／またはこの活性物質の皮膚の様々な層の通過および／またはこの活性物質の真皮の毛細血管系および／または皮下の血管を通した輸送を皮膚の吸収がより迅速に起こり、遅滞時間の短縮が達成されるように加速することである。特に、実際の経皮施用でそれらの性質により皮膚の吸収において長い遅滞時間を示す活性物質に応用すべきである。
【０００９】
本目的は皮膚の局部温度上昇を引き起こし、そして／または循環を促す成分を含有する構造体により達成される。本発明のデバイスは例えば軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、フォーム剤、パスタ剤、ゲル剤またはパッチであり、この種のパッチが好ましい態様である。
【００１０】
本発明はさらに局部温度の上昇および／または皮膚の循環の促進により活性物質の皮膚への侵入および／またはこの活性物質の皮膚の様々な層の通過および／またはこの活性物質の真皮の毛細血管系および／または皮下の血管を通した輸送の速度を増加させる方法を提供する。このようにして、結局、前記活性物質の経皮吸収速度が増加し、前記活性物質の薬理効果の開始までの遅滞時間が短縮される。
【００１１】
活性物質の皮膚への侵入および／またはこの活性物質の皮膚の様々な層の通過および／またはこの活性物質の真皮の毛細血管系および／または皮下の血管を通した輸送の速度を増加させるための皮膚の局部温度上昇を引き起こす物質の使用もまた本発明により提供される。短期間の効果（すなわち、薬理効果の開始まで）または長期間の効果（すなわち、当該活性物質の経皮投与期間を通じてずっと）を達成することができる。
【００１２】
次の定義は本発明のさらなる説明を助けるものである。
皮膚とは哺乳動物、とりわけヒトの負傷していない、すなわち無傷の、毛をそってない皮膚を意味し、この皮膚は通常の毛におおわれている。本発明では、皮膚なる用語に粘膜は含まれない。通常の皮膚は本質的に３つの層：表皮（最外側に位置する）、真皮および皮下（下側に位置する）で構成される。皮下は皮下組織とも呼ばれる。表皮は角質層、淡明層、顆粒層、有棘層および胚芽層からなる。真皮は中でも毛細血管系を含有する。皮下は血管を収容している。
【００１３】
侵入とは皮膚、特に表皮の外層への活性物質の侵入を意味する。透過とは皮膚、特に表皮（角質層を含む）および真皮を活性物質が通過することを意味する。  本明細書で使用される経皮投与なる用語は活性物質が皮膚に施され、表皮および／または真皮で局部または特定部位（すなわち局所）作用が現れることを意味する。本明細書において、経皮投与は活性物質が皮膚に施され、表皮および／または真皮を通過して血流またはリンパ系に入り、そこから体中に分配され、そして標的部位で全身性の作用が現われることを意味する。経皮吸収は全身性作用の活性物質の吸収を可能にする経皮投与後の皮下血管による活性物質の吸収を表すために使用される。
【００１４】
本発明の目的のための活性物質は疾患を予防し、軽減し、直し、または明らかにするのに役立つ本質的に薬剤および／または化粧品の活性物質である。これらには局所および／または全身作用を働かせることができる物質が含まれる。活性物質は当業者に知られており、例えばドイツの「赤のリスト」（薬用活性物質）および「緑のリスト」（化粧品用活性物質）のような標準的な著書に記載されている。さらに、活性物質は米国特許第４,５５７,９３４号およびその中で引用された文献（カラム１０、１８〜３５行）に開示されている。繰返しを避けるため、その特許が活性物質に関する限りにおいてその内容は参照により本発明の開示の一部とみなされる。原則として、活性物質の性質は本発明において決定的なものではない。したがって、活性物質なる用語は本発明の内容を制限するように解釈すべきではない。
【００１５】
それらの性質により皮膚の吸収において長い遅滞時間を示す活性物質には次のものがある：阿片剤、例えばモルヒネ、ジアモルフィン、ブプレノルフィン；フェンタニル、エストロゲン、例えば１７β−エストラジオール；ホルモン、例えばテストステロン、ノルエチステロン、ゲスタゲン；ペプチド、例えばインシュリン；鎮痛剤；およびアルカロイド。このタイプの全身性活性物質は本発明の内容により特に有利になるように経皮投与に適合させることができる。
局部温度の上昇および／または皮膚の循環の促進を引き起こす成分は皮膚に施されると皮膚の局部加熱をもたらす物質または物質混合物である。このような物質にはとりわけ発赤剤、血管拡張剤および充血物質がある。
【００１６】
発赤剤は充血の結果として皮膚の刺激発生および／または皮膚の紅潮作用を有する物質である。したがって、発赤剤は特に充血物質グループである。これらには例えばペラルゴン酸バニリルアミド、カイエンペパー油樹脂、トウガラシ抽出物、トウガラシチンキ、カイエンペパー抽出物、カイエンペパーおよびカプサイシンがある。
【００１７】
血管拡張剤は例えば血管の筋組織を緩和することにより血管の拡張を引き起こす血管を広げる物質である。これはしばしば血圧の低下を伴なう。当然、これは末梢血管でも起こり、患部の血流が増加する。血管拡張剤にはニコチン酸；ニコチン酸誘導体、例えばニコチニルアルコール、ニコチン酸ベンジル、ニコチンアミドなど；アデノシン化合物；キサンチン、カフェインのようなキサンチン誘導体など；アルニカ抽出物、アルニカ花抽出物、ピリジル−３−カルビノールおよびその塩、カモミール、ヤマゴボウ、ユソウボク、辰砂、クレオソート、鮮蓋のあるヘチマ、およびウルシの毒茎のチンキがある。
【００１８】
充血物質は循環を促進する物質である。循環の促進は増加した血液流入（反応的充血）または減少した血液流入（制限充血）により起こる。これには様々な原因がある。充血物質には精油、メントール、樟脳、ニコチン酸エステル、サリチル酸エステル、サリチル酸ヒドロキシエチル、サリチル酸メチルおよびオルト−カルバモイルフェノキシ酢酸がある。
【００１９】
したがって、皮膚の熱効果は本質的に末梢血管（毛細血管系）への循環の改善により起こる。それは例えば皮膚上で生じる外部からの熱伝導、超音波、熱輻射などの形態の熱効果に基づくものではない。外部エネルギー源から皮膚へのエネルギーの輸送はない。
【００２０】
上記のようなデバイスは当該デバイスが軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、フォーム剤、パスタ剤、エアゾル剤またはゲル剤である知られている方法により製造される。皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分を工程の適当な段階で活性物質の組成物に混ぜることをすべてにおいて行なう必要がある。活性物質ＴＴＳを施す直前に軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、フォーム剤、パスタ剤、エアゾル剤またはゲル剤を当該皮膚領域に施すことができる。
【００２１】
皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分の場合、施用量を調節するのが困難なため、また付随する皮膚とＴＴＳの接着問題のため、上記したように好ましい態様はパッチである。
この種のパッチ、すなわち皮膚または経皮治療システムは次の構造要素：活性物質を通さない裏地層、活性物質の貯蔵所、活性物質の放出を調節する（半透性または微孔性）膜、活性物質を含有する接着剤層、および再び取り外しができる保護層（剥離ライナーとして知られている）からなるものである。
【００２２】
本発明によれば、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分は活性物質の貯蔵所および／または活性物質を含有する接着剤層中に存在することができる。あるいは、配合禁忌を回避するためではあるがまた好ましい態様として、皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分は活性物質を含有する構造要素と空間的に離れたデバイスの構造要素中に存在させることもできる。
【００２３】
この場合の最も簡単な態様は皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有し、この成分を通さない裏地を備えた感圧性接着剤層である。この態様において、デバイスは２つの分離したデバイス、すなわち活性物質を放出するデバイスと皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有するデバイスで構成される。活性物質を放出するデバイス、例えば活性物質ＴＴＳが最初に患者の皮膚に施される。次に、皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分を含有するデバイスがその頂上に置かれ、例えば下部にある感圧性接着剤層、デバイスの縁にある感圧性接着剤ストリップ、またはカバーパッチによりきっちりと固定される。
【００２４】
皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する外側の部分が経皮投与される活性物質を含有する内側の部分の周りに配置される態様もまた好ましい。内側の部分の形態は原則として決定的なものではない；それは円形、長方形または正方形であってよい。外側の部分の形態もまた原則として決定的なものではない；それもまた円形、長方形または正方形であってよい。別法として、外側の部分は環の形態で、あるいは例えば長方形または半円形である２つ以上の区分として内側の部分の周りに配置することができる。この態様は表皮および真皮／皮下組織において水平の濃度勾配を形成して有利なため特に好適である。このいわゆる横方向の拡散は層板状の脂質−水の二層を有する角質層の構造から由来するが、この現象は驚ろくべきことにこれまで当業者により実際の実施において特に皮膚に施された活性物質の経皮吸収速度を増加させるため、皮膚への侵入速度および／または皮膚を通過する速度を増加させることと関連させて考察されていない。
【００２５】
この有利な態様において、外側の部分は内側の部分にかなり張り出している；例えば数ミリメートル（例えば５〜２５mm）または内側の部分の直径の長さだけ出ている。このように、活性物質の経皮吸収速度を増加させる動因は経皮的に投与された活性物質の全放出領域を越えて突き出た領域に作用する。皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する感圧性接着剤層、すなわち外側の部分の面積は一般に１００cm2より小さい。
【００２６】
この種の好ましい態様もまた当業者に知られている方法、例えばDE 37 14 140、DE 38 09 978およびDE 41 10 027に記載のようにして製造することができる。繰返しを避けるため、これらの文献の開示内容の関連した部分をここで再現しないが、それらは参照により本明細書に加入される。外側の部分を製造する場合、皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分を適当な作業工程で外側の部分を形成するマトリックスに混ぜなければならないことは明らかである。皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する部分と経皮投与される活性物質を含有する部分の空間的な隔離は水平または垂直のバリヤー層、あるいは材料中の空隙により達成される。
【００２７】
皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分の量に応じて、本発明のデバイスの作用は比較的長期間にわたって、例えば約８、１６、２４、４８または７２時間持続する。本発明のデバイスは通常の条件下、すなわち平常の、つまり上昇していない皮膚の外部温度で患者の皮膚に施される。別法として、本発明のデバイスはイオン泳動治療の前に、またその間に施用することができる。
【００２８】
本デバイスにおいて、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こすことができる物質の量はその所望する効果が薬理効果の開始までの短期間の効果であるか、または当該活性物質の経皮投与期間を通してずっとの長期間の効果であるかどうかに依存する。それは物質の特殊な性質により個々の場合に応じて導き出すこともできる。したがって、一般にデバイス中のこの物質の量は０.５〜２０重量％である。
【００２９】
本発明のデバイスは好ましくは透過促進剤、すなわち皮膚の構造中に入ることにより皮膚に投与された活性物質の皮膚透過を改善する物質を含まないが、所望ならばこのような物質を含有してもよい。これらの物質のリストはインターネットウェブサイトhttp://pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm.においてD.W. OsborneおよびJ.J. Hillの論説「技術文献で引用された皮膚透過促進剤」に記載されている。
以下の実施例により本発明の作用様式を説明する。
【００３０】
【実施例】
実施例１
商業的に入手可能なエストラジオール活性物質パッチ（Vivelle（登録商標))の３つの試料をそれぞれ４.５２cm2の大きさの完全ヒト皮膚の円形標本の中心に施した。このようにして用意した皮膚試料をセルへの逆拡散の結果としての人為構造を回避するため受容体媒質がない変性したフランツ・セルに７２時間置いた。その後、活性物質パッチを取り除き、施用した場所の皮膚を正確に打ち抜いた。別の円形部分をそれぞれコア部分、すなわちＴＴＳの実際の放出領域からさらに離れた位置にある皮膚試料から打ち抜いた。
【００３１】
次に、このようにして得られた皮膚試料をメタノールで１６時間抽出し、残留するエストラジオールについてアッセイした。統計的に有意である水平の濃度分布が観察された。残留物アッセイの結果を表１に示す。観察された水平の濃度分布を図４に再現する。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
実施例２
生体内の動物実験を、それぞれｎ＝６の動物を含む２つのラットグループにおいて行なった。両方のグループからの動物にそれぞれ吸収性の低い活性物質（モルヒネ基剤）を含有するＴＴＳを接着させた。第１の実験グループの動物では、有効量の皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分を含有するカバーパッチ（Beiersdorf社製のＡＢＣパッチ）を実際の活性物質ＴＴＳが放出された上に施した。前記カバーパッチの有効な物質はカプサイシンおよびアルニカ抽出物である。活性物質放出ＴＴＳと比較したカバーパッチの皮膚接触面積は３対１であった。
【００３４】
第２の実験グループ（対照グループ）の動物にカバーパッチとして皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分を含まない自己接着性の閉鎖フィルム（Opraflex）を与えた。活性物質放出ＴＴＳと比較したカバーパッチの皮膚接触面積は同様に３対１であった。
【００３５】
２４時間の貼布期間が終了した後、パッチ包帯を取り外し、モルヒネ基剤の残存量についてアッセイした。その結果を表２に示す。有効量の皮膚の局部温度上昇を引き起こす成分を含有するカバーパッチの使用は経皮吸収速度を５.７％から２６.４％まで増加させることがわかった。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
経皮的に投与可能な活性物質の皮膚透過を改善するこの方法は皮膚を永久に傷つける化学的または他の侵入的工程のどちらでもないため、この結果はいっそう驚くべきことである。したがって、皮膚、特に表皮の構造には入らないため、皮膚の「自己修復」機構を活性化する必要もない。
したがって、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進に基づいて、デバイスおよび方法は皮膚に施された活性物質の皮膚への侵入速度の増加および／または皮膚の通過速度の増加および／または経皮吸収速度の増加を引き起こす。
【００３８】
本発明の態様は図１〜３を使用して説明される。
図１は皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分が経皮投与される活性物質と同じ貯蔵所および同じ感圧性接着剤層に存在する態様を示す。参照番号は次の意味を有する：１１＝皮膚、１２＝活性物質を通さない裏地層、１３＝経皮投与される活性物質、および適当ならば皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する貯蔵所、１４＝活性物質の放出を調節するための半透性または微孔性の膜、１５＝経皮投与される活性物質と皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する感圧性接着剤層。
【００３９】
図２は皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分が垂直のバリヤー層により貯蔵所および経皮投与される活性物質を含有する感圧性接着剤層から空間的に分離される態様を示す。参照番号は次の意味を有する：２１＝活性物質を通さない裏地層、２２＝経皮投与される活性物質を含有するが、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分がない貯蔵所、２３＝経皮投与される活性物質を含有するが、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分がない感圧性接着剤層、２４＝皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する感圧性接着剤層、２５＝垂直のバリヤー層。
【００４０】
図３は皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分が水平のバリヤー層により貯蔵所および経皮投与される活性物質を含有する感圧性接着剤層から空間的に分離される態様を示す。参照番号は次の意味を有する：３１＝活性物質を通さない裏地層、３２＝経皮投与される活性物質を含有するが、皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分がない貯蔵所または感圧性接着剤層、３３＝皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分を含有する感圧性接着剤層、３４＝水平のバリヤー層、３５＝皮膚。
【図面の簡単な説明】
【図１】  皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分が経皮投与される活性物質と同じ貯蔵所および同じ感圧性接着剤層に存在する態様を示す。
【図２】  皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分が垂直のバリヤー層により貯蔵所および経皮投与される活性物質を含有する感圧性接着剤層から空間的に分離される態様を示す。
【図３】  皮膚の局部温度上昇および／または循環促進を引き起こす成分が水平のバリヤー層により貯蔵所および経皮投与される活性物質を含有する感圧性接着剤層から空間的に分離される態様を示す。
【図４】  皮膚（完全ヒト皮膚）におけるＴＴＳエストラジオールの横方向の濃度分布を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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