(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
0004892472.tif 000014
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示すか、又はＲ1及びＲ2は隣接する炭素原子と一緒になって炭素数３〜６のシクロアルカンを形成してもよい。）
で表される５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（２）に、式（３）
【化２】
0004892472.tif 000015
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基を示す。）
で表されるケテンアセタール誘導体（３）を反応させて、式（４）
【化３】
0004892472.tif 000016
（式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通り。）
で表されるピロン誘導体（４）を得、該ピロン誘導体（４）を酸処理の後、アンモニアと反応させることを特徴とする、式（１）
【化４】
0004892472.tif 000017
で表される５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法。
【請求項２】
式（４）
【化５】
0004892472.tif 000018
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基を示す。）
で表されるピロン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する抗悪性腫瘍剤５−フルオロウラシルの生体内分解酵素の阻害剤として有用な５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法及びその製造中間体であるピロン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（一般名：ギメラシル）は抗悪性腫瘍剤５−フルオロウラシルの生体内分解酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼを阻害することにより、該抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強することが知られており（特許文献１参照）、さらに、ギメラシル、テガフール及びオテラシルカリウムの合剤である５−フルオロウラシル系抗腫瘍剤（販売名：TS−１）が市販されている。
従来、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法として以下の方法が知られている。尚、下記記載において、「Ac」はアセチル基を、「Et」はエチル基を示す。
非特許文献１に記載の方法は、酸性条件下でオートクレーブ中２００℃という過酷な反応条件が含まれており、工業的な製造法には適しているとはいえない。【０００３】
【化１】
0004892472.tif 000002
【０００４】
また、非特許文献２に記載の方法は、非常に多くの工程を必要としており、工業的な製造法として実施するには問題がある。【０００５】
【化２】
0004892472.tif 000003
【０００６】
特許文献２には、マロニルジクロリドからα、β−不飽和ケトエステル誘導体を合成し、アンモニアを反応させて、２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノピリジン誘導体を製造する方法が開示されている。これも中間体のα、β−不飽和ケトエステル誘導体の合成原料の取り扱いと反応条件の問題から、工業的な製造法とするには難しい。【０００７】
【化３】
0004892472.tif 000004
【０００８】
特許文献３には、３−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メトキシピリジンの５位を選択的にハロゲン化し、強酸での加熱によってシアノ基を加水分解・脱炭酸で除去して２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノピリジン誘導体を製造する方法が開示されている。この場合も加水分解に使用する多量の強酸の中和に多量の塩基を使用し、その結果、産業廃棄物として多量の塩が生成するため環境上好ましくない。【０００９】
【化４】
0004892472.tif 000005
【特許文献１】特開昭６２−１５５２１５号公報
【特許文献２】特開平５−３９２４１号公報
【特許文献３】特開平５−７８３２４号公報
【非特許文献１】「Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays-Bas」, 1954, Vol. 73, p. 704
【非特許文献２】「Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays-Bas」, 1953, Vol. 72, p. 285
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで本発明は、緩和な条件で、短工程で、且つ産業廃棄物の少ない、抗悪性腫瘍剤５−フルオロウラシルの生体内分解酵素阻害剤である５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記問題に鑑み、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの工業的な製造方法について研究を重ねる過程で、式（４）で表わされるピロン誘導体が、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、
式（２）【００１３】
【化５】
0004892472.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示すか、又はＲ1及びＲ2は隣接する炭素原子と一緒になって炭素数３〜６のシクロアルカンを形成してもよい。）
で表される５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（２）に、式（３）【００１５】
【化６】
0004892472.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基を示す。）
で表されるケテンアセタール誘導体（３）を反応させて、式（４）【００１７】
【化７】
0004892472.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通り。）
で表されるピロン誘導体（４）を得、該ピロン誘導体（４）を酸処理の後、アンモニアと反応させることを特徴とする、式（１）【００１９】
【化８】
0004892472.tif 000009
【００２０】
で表される５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法に関する。
また、本発明は、次の式（４）【００２１】
【化９】
0004892472.tif 000010
【００２２】
（式中、式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通り。）
で表されるピロン誘導体に関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法によれば、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンを緩和な条件、簡便な方法で且つ産業廃棄物が少なく製造することができ、工業的製造に適している。また、本発明化合物であるピロン誘導体は単離精製が可能であり、医薬品製造中間体として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
式中、Ｒ1及びＲ2で示される「炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ1及びＲ2が隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「炭素数３〜６のシクロアルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。これらのうち、炭素数３〜６のシクロアルカンが好ましく、特にシクロヘキサンが好ましい。【００２５】
式中、Ｒ3及びＲ4で示される「炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、「炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等で例示される炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を同一又は異なって１〜３個有するシリル基が挙げられる。これらのうち、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。【００２６】
本発明の出発物質である５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（２）は、例えば次の反応式に従い、１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（５）を酢酸の存在下でN-クロロコハク酸イミドによって処理することにより得ることができる（J Chem Soc Chem Commun., 699頁（1991年））。また、１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（５）をピリジン存在下で塩化スルフリルによって処理することによっても得ることができる。【００２７】
【化１０】
0004892472.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記の通り。）
なお、上記１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（５）は公知の化合物であり、例えばSynthesis, 1985,p224-225に記載の方法により、ホルミルメルドラム酸誘導体とケトン又はアルデヒドを反応させ、容易に合成できる。【００２９】
本発明の製造方法は、下記に示す２つの工程（ａ）及び（ｂ）からなっている。
［工程（ａ）］【００３０】
【化１１】
0004892472.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記の通り。）
本工程は、本発明に係るピロン誘導体（４）を合成する工程である。
５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（２）とケテンアセタール誘導体（３）との反応は溶媒中で行われる。
反応で用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が例示できる。
ケテンアセタール誘導体（３）の使用割合は、５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン誘導体（２）に対して０．７〜５当量使用するのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常５０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１４０℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常５〜１２０分間、好ましくは２０〜６０分間である。尚、式（４）で表せる化合物は、通常の分離精製法、例えばカラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出等により容易に単離精製できる。
［工程（ｂ）］【００３２】
【化１２】
0004892472.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通り。）
本工程は、本反応の最終産物である５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１）を合成する工程である。
式（４）で表せるピロン誘導体を、酸処理し、引き続いて過剰のアンモニアを反応させることにより環変換反応が進行する。
反応で用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類；水等が例示できる。
酸処理には公知の酸が使用でき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；プロトン性溶媒に加えてin situに酸を発生させる、塩化アセチル、臭化アセチル等の酸ハロゲン化物が例示できる。
酸処理時の酸の使用割合は特に限定されないが、ピロン誘導体（４）に対して、０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜３当量使用する。
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜１００℃、好ましくは１５℃〜６０℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常５〜１２０分間であり、好ましくは、３０〜９０分間である。【００３４】
環変換反応で用いられるアンモニアとしては、アンモニア水、液体アンモニア、ガス状アンモニア、反応系に導入する溶媒に溶かしたアンモニア又は反応系中でin situに発生させたアンモニアが例示できる。
アンモニアを溶媒に溶かして使用するときの溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類；水等が例示できる。
in situにアンモニアを発生させるには、従来公知の方法を採用すればよく、例えば塩化アンモニウム等の無機アンモニウム塩類又は酢酸アンモニウム等の有機アンモニウム塩類を用いることにより行うことができる。さらに、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基を加えてもよい。
アンモニアの使用割合は特に限定されないが、ピロン誘導体（４）に対して１〜３０当量使用するのが好ましい。
アンモニアとの反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜１００℃、好ましくは１５℃〜６０℃である。
アンモニアとの反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間、好ましくは２〜１６時間である。【００３５】
上記のようにして得られる５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１）は、反応液を濃縮し、残渣に酸を加えて単離できる。または、反応終了後に塩基を加えて、析出する５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１）を塩として単離し、酸で処理し、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１）として単離できる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩等の形態が挙げられる。
【実施例】
【００３６】
以下、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１）の製造法を実施例及び参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。【００３７】
参考例１
５−クロロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの合成
２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オン３．２ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のピリジン（１６ｍｌ）溶液に氷冷下で塩化スルフリル２．４４ｍｌ（０．０３ｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えた。反応液をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製し、標記化合物を油状物質として２．０８ｇ（収率５１．２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ4）δ：１．７３（ｓ,６Ｈ）, ７．２３（ｓ,１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：１６２（Ｍ+）,１６４（Ｍ＋２）【００３８】
参考例２
５−クロロ−２，２−シクロヘキシル−１，３−ジオキシン−４−オンの合成
２，２−シクロヘキシル−１，３−ジオキシン−４−オン２．５２ｇ（０．０１５ｍｏｌ）のピリジン（１３ｍｌ）溶液に氷冷下で塩化スルフリル１．４６ｍｌ（０．０１８ｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えた。反応液をジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製し、得られた油状物質をｎ−ヘキサンにより結晶化し、標記化合物を２．００ｇ（収率６５．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１−２．２１（ｍ,１０Ｈ）, ７．２８（ｓ,１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２（Ｍ+）,２０４（Ｍ＋２）【００３９】
実施例１
５−クロロ−２，２−ジエトキシ−２，３−ジヒドロピラン−４−オンの合成
参考例２で得た２，２−シクロヘキシル−５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン０．９１ｇ（０．００４５ｍｏｌ）とケテンジエチルエーテル０．６３ｇ（０．００５４ｍｏｌ）にキシレン（１０ｍｌ）を加え、１２８−１３０℃（内温）で４０分間加熱撹拌した。反応液を室温まで、冷却し、濃縮した。残渣を減圧蒸留することにより、標記化合物を０．７７ｇ（収率７７．７％）で得た。
沸点：１１３−１１５℃／０．６ｋＰａ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０−１．２６（ｔ, ６Ｈ）,３．０１（ｓ,２Ｈ），３．６０−３．７８（ｑ，４Ｈ），７．４８（ｓ,１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）、２２３（（Ｍ＋２）＋Ｈ）【００４０】
実施例２
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例１で得た５−クロロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オン０．４９ｇ（０．００３ｍｏｌ）とケテンメチルｔ-ブチルジメチルシリルエーテル０．６９ｇ（０．００３７ｍｏｌ）を乾燥トルエン（７ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下４０分間還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、５−クロロ−２−メトキシ−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジヒドロピラン−４−オンを０．９４ｇ得た。これを乾燥メタノール（２５ｍｌ）で溶解し、室温で塩化アセチル０．５ｍｌ（０．００７ｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加え溶解し、再度濃縮した。残渣をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で濃アンモニア水（２８％）（５ｍｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（５ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥（４０−４５℃、１８時間）を行って標記化合物を０．１６ｇ（５−クロロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンからの収率３６．５％）得た。
融点：２６２℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．７２（ｓ, １Ｈ）,７．５１（ｓ,１Ｈ），１１．３１（ｂｒ,ｓ,２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：１４５（Ｍ+）【００４１】
実施例３
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例１で得た５−クロロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オン０．３２ｇ（０．００２ｍｏｌ）とケテンジエチルエーテル０．２８ｇ（０．００２４ｍｏｌ）を乾燥トルエン（４ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下４０分間還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、５−クロロ−２，２−ジエトキシ−２，３−ジヒドロピラン−４−オンを０．３９ｇ（収率８９．０％）得た。この化合物０．２３ｇ（０．００１ｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温で塩化アセチル（０．１ｍｌ）を加え１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解後、濃アンモニア水（２８％）（１ｍｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（１．４ｍｌ）、酢酸（０．１４ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥（４０−４５℃，１８時間）することにより、標記化合物を０．０５g（５−クロロ−２，２−ジエトキシ−２，３−ジヒドロピラン−４−オンからの収率３３．０％、５−クロロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンからの通算収率２９．４％）得た。【００４２】
実施例４
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例２で得た２，２−シクロヘキシル−５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン０．８１ｇ（０．００４ｍｏｌ）とケテンジエチルエーテル０．５６ｇ（０．００４８ｍｏｌ）にキシレン（８ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下２０分間還流した。反応液を室温まで冷却し濃縮し、５−クロロ−２，２−ジエトキシ−２，３−ジヒドロピラン−４−オンを濃縮残渣として０．９２ｇ得た。これをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍｌ）を加え、再度濃縮した。残渣をエタノール（１．４ｍｌ）に溶解し、濃アンモニア水（２８％）（０．５ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール洗浄後に、水（５ｍｌ）に溶解した。溶液に酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後減圧乾燥（４０−５０℃、１８時間）し、標記化合物を０．３１ｇ（２，２−シクロヘキシル−５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オンから収率５３．３％）得た。【００４３】
実施例５
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成
参考例２で得た２，２−シクロヘキシル−５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オン４．２５ｇ（０．０２１ｍｏｌ）とケテンジエチルエーテル２．９１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）にキシレン（４０ｍｌ）を加え、１２８−１３０℃（内温）で４０分間加熱撹拌した。反応液を室温まで、冷却し、濃縮した。残渣にエタノール（６０ｍｌ）を加え溶解し、室温で塩化アセチル０．１７ｇ（０．００２２ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に濃アンモニア（２８％）（４．２ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌し、３０％水酸化ナトリウム水溶液  ３ｇ（０．０２２５ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、エタノール（１０ｍｌ、２回）で洗浄し、減圧乾燥（室温、５時間）後、結晶として３．０４ｇ得た。得られた結晶を水（３０ｍｌ）に加熱溶解し、室温まで冷却後、６Ｎ塩酸水４．５ｇを加えて室温で５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥（４０−４５℃、１８時間）することにより、標記化合物を２．２１ｇ（２，２−シクロヘキシル−５−クロロ−１，３−ジオキシン−４−オンからの収率７２．４％）得た。