(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005016480.tif 000009
で表される（３Ｓ,４Ｓ）−４−[（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを、有機溶媒を用いる晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とする、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角７．１２°、９．６４°、１３．３４°、１８．０２°、２０．４２°及び２１．４４°に、回折強度のピークを示す前記式（１）で表される化合物の結晶の製造方法。
【請求項２】
晶析工程における晶析方法が、冷却晶析法、濃縮晶析法及び冷却晶析法を組み合わせて実施する晶析法、または貧溶媒を添加することによる晶析法である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
晶析工程における晶析方法が、貧溶媒を添加することによる晶析法である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
用いる有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、及びエステル類からなる群より選ばれる１種単独溶媒または２種以上の混合溶媒である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンからなる群より選ばれる１種単独または２種以上の混合溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
貧溶媒が、脂肪族炭化水素類より選ばれる１種単独または２種以上の混合溶媒である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
貧溶媒が、ｎ−ヘキサン及び／またはｎ−ヘプタンである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角７．１２°、９．６４°、１３．３４°、１８．０２°、２０．４２°及び２１．４４°に、回折強度のピークを示す、式（１）：
【化２】
0005016480.tif 000010
で表される（３Ｓ,４Ｓ）−４−[（１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの結晶。
【請求項９】
１β−メチルカルバペネム化合物を製造するための合成中間体としての、請求項８に記載の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を効率的に製造するために有用な合成中間体の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
１β−メチルカルバペネム化合物は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されている抗菌剤のひとつである。そのため、近年、経口投与薬剤、及びその製造方法の研究開発が精力的に進められている。経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的な製造方法として、ＷＯ２００４／４３９７３Ａ１（特許文献１）、及びＷＯ２００４／０４３９６１Ａ１（特許文献２）に記載の方法が知られている。【０００３】
一般式（２）：【０００４】
【化３】
0005016480.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基を表し、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基を表し、Ｒ4は水素または炭素数１〜４のアルキル基を表す）で表される化合物（以下化合物（２））は１β−メチルカルバペネム化合物を製造するための中間体として有用な化合物であることから、特に高純度であることが望まれる。一般的に、結晶化を行なえば高純度化が達成されるが、これまでは結晶形態の化合物（２）は知られていなかった。【０００６】
例えば、前記特許文献１では、化合物（２）のなかでも極めて有用な次式（１）：【０００７】
【化４】
0005016480.tif 000003
【０００８】
で表される（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（以下化合物（１））の製法を記載しているが、化合物（１）は、実施例において油状形態で取扱われている。油状形態の化合物（１）は５％程度の溶媒を含有しているが、この溶媒は、発明者らの検討の結果、その形態から通常の減圧濃縮や、真空乾燥などで除去することは容易ではなく、化合物（１）を結晶形態で取得することはできなかった。【０００９】
工業的規模での製造を考慮した場合、油状形態の化合物（２）は高粘度であるため容器への充填や容器からの払出時に取扱いにくい事が問題となる。高粘度状態での取扱いを緩和するために、溶剤で溶液にすることで、充填や払出の作業時において比較的取扱い易くなる。しかし、容量が増加するため市場への流通を考慮すると、容器数や運搬費の増加を招き不利である。また、化合物（２）の溶液を次工程で扱う場合、次工程における使用溶媒が異なる際には溶媒留去や溶媒置換の必要があるため油状形態の化合物（２）を溶液状態として取扱う事は不利である。さらに、油状形態の化合物（２）を高純度に精製するためには、例えば大量のシリカゲルカラムにより処理する必要があり、コストの上昇を引き起こす。以上のような理由により油状形態として取扱う事は総合的に不利である。【００１０】
これらの理由により、高純度化が期待でき、取扱い易く、優れた保存安定性を有する結晶形態の化合物（２）の取得が強く望まれていた。
【特許文献１】ＷＯ２００４／０４３９７３
【特許文献２】ＷＯ２００４／０４３９６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、有用な１β−メチルカルバペネム化合物の中間体であり、取扱い易く、品質や保存安定性の面で優れている結晶形態の化合物（２）を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、油状形態の化合物（２）で表される化合物を適当な有機溶剤中で処理することにより、結晶形態の化合物（２）が得られ、該化合物が長時間に亘って安定な化合物であることを見出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。【００１３】
すなわち本発明は、前記式（２）で表されるアゼチジノン誘導体を、有機溶媒を用いる晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とする、化合物（２）の結晶の製造方法に関する。【００１４】
さらに本発明は、前記式（１）で表される（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの結晶に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際に極めて有用な前記式（２）で表される化合物が結晶形態として提供される。結晶形態の化合物（２）は、高品質であり、優れた保存安定性を有し、取扱い性にも優れているため、本発明は工業的に非常に有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の目的である、結晶形態の式（２）：【００１７】
【化５】
0005016480.tif 000004
【００１８】
で表されるアゼチジノン誘導体は、化合物（２）を、有機溶媒を用いる晶析工程に付すことにより得ることができる。【００１９】
化合物（２）においてＲ1は水酸基の保護基を表す。水酸基の保護基としてはPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION（著者：Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts（WILEY INTERSCIENCE PUBLICATION））に記載されたエチル基、メチル基、ベンジル基などのエーテル系保護基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル系保護基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのエステル系保護基などがあげられる。好ましくはシリル系保護基でありさらに好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基であり、とりわけ好ましくはトリメチルシリル基である。【００２０】
Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を表し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基などにより置換されていても良い。【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、１〜３個の塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などがあげられる。【００２２】
ヘテロアリール基としては、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−チエニル基などがあげられる。【００２３】
Ｒ2としてはアリール基が好ましく、フェニル基、ハロゲノフェニル基がより好ましく、ハロゲノフェニル基としては、ｐ−クロロフェニル基が好ましい。【００２４】
Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基または炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基を表す。【００２５】
炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デカニル基等があげられる。【００２６】
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基などがあげられる。【００２７】
炭素数１〜１０のアルキルオキシ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉｓｏ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基などがあげられる。【００２８】
炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−メチルシクロヘキシルオキシ基、４−メチルシクロヘキシルオキシ基などがあげられる。【００２９】
Ｒ3としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、エチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基が好ましく、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。【００３０】
Ｒ4としては、水素または炭素数１〜４のアルキル基があげられる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などがあげられる。Ｒ4として好ましくは、水素またはメチル基でありさらに好ましくは水素である。【００３１】
化合物（２）として好ましくは下記一般式（１）：【００３２】
【化６】
0005016480.tif 000005
【００３３】
で表される（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンである。化合物（１）の結晶は、本発明者らによって見出された新規な結晶であり、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際に取り扱いが容易であること、安定性が良好であることから非常に有用である。【００３４】
化合物（２）は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９７３号記載の方法に従い製造することができる。例えば、実施例３に記載されている方法に従い製造された化合物（１）のように油状形態の化合物でも良いし、化合物（２）を含有する反応溶液（粗反応溶液）そのものでも良いが、他の方法で製造されたものであっても構わない。もちろん、さらに純度を高めたり、結晶形状をさらに取り扱いやすい状態にするために、本方法で得られた結晶を再度用いても良い。以下、晶析工程について具体的に説明する。【００３５】
本晶析工程は、化合物（２）を含有する有機溶媒溶液から晶析を実施し、化合物（２）を結晶として取得する。【００３６】
用いる有機溶媒としては特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類などを使用することができ、それら有機溶媒を単独で用いても良いし、或いは２種以上組み合わせた混合溶媒として用いても良い。【００３７】
混合溶媒として用いる場合、その混合比に制限はない。用いる有機溶媒として好ましくはベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタンあるいは、これらの混合溶媒であり、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、またはこれらの混合溶媒である。【００３８】
用いる有機溶媒の使用量は、使用する有機溶媒に対する化合物（２）の溶解度に基づき適宜設定すればよく、化合物（２）の固体が析出しない量であれば良い。通常有機溶媒は油状形態の化合物（２）に対して０．１〜２０倍重量、好ましくは０．１〜１０倍重量である。【００３９】
次に、化合物（２）の有機溶媒溶液を調製する方法について説明する。化合物（２）の有機溶媒溶液は、油状形態の化合物（２）に有機溶媒を添加することによって調製できる。有機溶媒の添加は任意の温度で実施することができるが、必要に応じて一旦加温しても良い。加温する温度としては、特に制限されないが、用いる有機溶媒の沸点以下であれば良い。言うまでもなく、化合物（２）の有機溶媒溶液は任意の方法で合成した化合物（２）の粗反応溶液であっても良い。【００４０】
晶析方法としては、特に制限されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法又は貧溶媒を添加することによる晶析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。好ましい晶析方法の態様について説明する。【００４１】
冷却晶析を実施する場合は、撹拌下冷却することにより結晶化させるのが好ましい。冷却速度としては特に制限されず、冷却する温度としては上述した方法で調製された化合物（２）の有機溶媒溶液温度以下であれば特に制限されないが、３０℃以下が好ましく、さらに好ましくは２０℃以下であり、とりわけ好ましくは１０℃以下である。最終的な到達温度としては、好ましくは０℃以下、より好ましくは−５℃以下である。【００４２】
次に、貧溶媒を用いる晶析工程について説明する。貧溶媒としては特に限定されないが、例えば、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類を使用することができ、そのなかでもｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンが好ましい。またこれらは単独で用いても良いし、或いは２種以上組み合わせた混合溶媒として用いても良い。言うまでもなく、化合物（２）を含有する有機溶媒溶液に化合物（２）の結晶が析出しない程度の貧溶媒が混入していても良い。【００４３】
貧溶媒は油状形態の化合物（２）に対して０．１〜５０倍重量程度、好ましくは０．５〜２５倍重量程度である。貧溶媒は、有機溶媒に対して、０．５〜５倍重量用いるのが好ましい。貧溶媒は、化合物（２）を含有する有機溶媒溶液に一括添加、逐次添加または分割添加しても良い。もちろん、貧溶媒に有機溶媒溶液を添加して、逆添加の形態をとっても良い。好ましくは、逐次添加である。貧溶媒の添加時間は通常５分〜２０時間程度、好ましくは３０分〜５時間程度である。貧溶媒は攪拌下に滴下するのがよい。【００４４】
濃縮晶析としては、化合物（２）を含有した有機溶媒溶液から有機溶媒を減圧濃縮などによって攪拌しながら除去する方法があげられ、化合物（２）が結晶化すれば、このまま単離してもよいが、濃縮晶析は冷却晶析と組み合わせて実施することが好ましい。【００４５】
晶析法として好ましくは、冷却晶析法、貧溶媒を添加することによる晶析法、濃縮晶析法及び冷却晶析法を組み合わせて実施する晶析法があげられる。上記晶析方法の中でも、貧溶媒を用いる晶析方法がより好ましい。【００４６】
種々の晶析方法は必要に応じて組み合わせて実施しても良い。なお、上記のいずれの方法においても、種晶を添加することにより結晶化を促進することができる。【００４７】
得られた結晶は、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。【００４８】
以上のようにして得られた、化合物（２）の結晶の中でも、化合物（１）の結晶は、例えば、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、回折角２θ＝７．１２°、９．６４°、１３．３４°、１８．０２°、２０．４２°及び２１．４４°に、主ピークを示す結晶として得られる。ここでいう主ピークとは、回折角２θ＝７．１２°を示すピークの強度を１００としたときの相対強度が２０以上のピークである。本明細書において、結晶を回折ピークの位置で規定する場合には、回折角２θの値は、上記ピークがあるとして示された値及びそれに基づく範囲のみに限定されず、誤差の生じうる範囲は、本発明の結晶における回折角２θ値として包含することができる。そのような誤差の生ずる範囲は、測定条件等から当業者であれば容易に予測可能であり、例えばその誤差範囲は±０．０５°である。
【実施例】
【００４９】
以下に実施例、参考例及び試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５０】
（参考例）油状形態の（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの取得
式（３）：【００５１】
【化７】
0005016480.tif 000006
【００５２】
で示される（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−ヒドロキシルエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（ＷＯ２００４／０４３９７３Ａ１号参照）２９．５２ｇ（６０．７４ｍｍｏｌ）をトルエン２４０．００ｇに溶解し、この溶液を氷冷した。ついで反応液中にトリエチルアミン９．９３ｇ（９７．１８ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン９．４３ｇ（８５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２０時間攪拌した。反応液中に水１２０．００ｇを投入して５分間攪拌後、有機層を分取した。有機層を水にて再度洗浄し、（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１）を含有するトルエン溶液を得た。この溶液を濃縮し、油状形態の（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１）を３５．５６ｇ（５％のトルエン溶媒を含む）得た。【００５３】
（実施例１）結晶形態の（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの取得
参考例で得られた油状形態の化合物（１）１７．８２ｇをトルエン２０．８０ｇに溶解し、攪拌しながらヘキサン３０．５０ｇを２３℃で滴下した。−５℃まで冷却後、後述の実施例２で取得した種晶（０．０２ｇ）を添加したところ、（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１）が結晶として析出した。析出した結晶を濾取し、少量のヘキサンで洗浄した後真空乾燥を１８時間行うと、白色の結晶形態の化合物（１）が１３．７ｇ得られた。得られた結晶は、偏光顕微鏡による観察で偏光性のある針状の結晶であった。融点：６４℃。また、得られた結晶のＮＭＲは以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．１４（９Ｈ, ｓ）、１．１７（９Ｈ, ｓ）、１．２７〜１．３０（６Ｈ, ｍ）、３．０５〜３．１６（２Ｈ, ｍ）、３．８５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ＝２．７,  ５．４Ｈｚ）、４．１４〜４．２０（１Ｈ, ｍ）、４．３２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、５．７５（２Ｈ, ｓ）、７．３０（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【００５４】
また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定について、下記の装置及び測定条件に従って、粉末Ｘ線回折測定を行った。
装置：回転対陰極形Ｘ線回折装置  ガイガーフレックスＲＡＤ−ｒＡ［理学電機株式会社製］
測定条件：使用Ｘ線  Ｃｕ・Ｋα線、Ｘ線強度  ４０ｋＶ、１００ｍＡ、角度域  ２θ＝３〜８０°、走査速度  ２°／分、サンプリング間隔  ０．０２秒、ダイバージェンススリット  １．０°、レシーピングスリット  ０．６°、スキャッタスリット  １．０°
結果を表１に示す。【００５５】
【表１】
0005016480.tif 000007
【００５６】
（実施例２）結晶形態の（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの取得
参考例と同様な方法で得られた（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１）を含有するトルエン溶液１１．０ｇを減圧濃縮し、−２０℃で終夜冷却したところ、白黄色の塊状物１．２ｇが得られた。この塊状物を潰しながら、少量のヘキサンで洗浄した後真空乾燥行うと、白色の固体が得られ、偏光顕微鏡で観察したところ偏光性のある針状の結晶が認められた。【００５７】
（実施例３）結晶形態の（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの取得
参考例で得られた油状形態の（３Ｓ,４Ｓ）−４−[(１Ｒ)−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル]−３−[（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル]−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（１）に実施例２で取得した種晶を極微量添加し、室温下（２５℃）で放置した。２時間後、白色の塊状物が得られた。得られた塊状物を潰しながら少量のヘキサンで洗浄した後真空乾燥を行うと白色の固体が得られ、偏光顕微鏡による観察したところ偏光性のある針状の結晶が認められた。【００５８】
（実施例４）結晶形態の化合物（１）の保存安定性試験
実施例１で得た結晶形態の化合物（１）約４０〜５０ｍｇをガラス瓶に秤量した後、窒素ガス雰囲気下５０℃にて２１日間放置した。得られた結晶は、外観の色、形状とも変化はなかった。また、初日の結晶形態の化合物（１）の残存率を１００％として得られた結晶の残存率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。ここでいう残存率はＨＰＬＣの面積百分率を基準にしており、初日の化合物（１）の面積百分率に対する値である。
［ＨＰＬＣ分析条件］
機種  ：（株）島津製作所製  ＬＣ−１０Ａシリーズ
カラム：（株）ジーエルサイエンス製ＯＤＳカラム
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／水＝８０／２０（ｖ／ｖ）
流速  ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出  ：２２０ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度  ：２５℃
結果は表２に示すとおりであり、本発明の結晶形態の式（１）の化合物の安定性は良好であることが判明した。【００５９】
【表２】
0005016480.tif 000008