(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005016575.tif 000008
で示されるストロンチウムラネレートおよびその水和物を合成する方法であって、式（II）：
【化２】
0005016575.tif 000009
［式中、ＲおよびＲ’は、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
で示される化合物を、水中、または水と、テトラヒドロフラン、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ならびにメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびイソブタノールなどのアルコール溶媒から選択される有機溶媒との混合物中、０〜１００℃の温度で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させて、式（III）：
【化３】
0005016575.tif 000010
［式中、Ａは、ＮａまたはＫを表す］
で示される塩を得て、これを、水と、テトラヒドロフラン、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ならびにメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびイソブタノールなどのアルコール溶媒から選択される有機溶媒との混合物中、０〜１００℃の温度で塩化ストロンチウムと反応させて、単離した後、ストロンチウムラネレートまたはその水和物の一つを得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの量が式（II）の化合物１モルあたり４モル以上である、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
式（II）の化合物に対する鹸化反応の温度が２０〜７０℃である、請求項１または２記載の合成方法。
【請求項４】
式（III）の塩を塩化ストロンチウムとの反応の前に単離する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
式（III）の塩の溶液を、塩化ストロンチウムとの反応に用いる前に清澄化する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項６】
式（III）の塩の溶液を塩化ストロンチウムとの反応にそのままで用いる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項７】
塩化ストロンチウムの量が式（II）の化合物１モルあたり２モル以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項８】
式（III）の化合物に対する塩変換反応の温度が２０〜５０℃である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項９】
ストロンチウムラネレートを濾過によって単離する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１０】
濾過工程の後に１回もしくはそれ以上の洗浄工程および乾燥工程を実施する、請求項９記載の合成方法。
【請求項１１】
ＲおよびＲ’が、それぞれ、メチル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
0005016575.tif 000002
【０００３】
で示されるストロンチウムラネレート（strontium ranelate）、または５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩、およびその水和物を合成する方法に関するものである。
【０００４】
ストロンチウムラネレートは、非常に価値のある薬理学および治療上の特性、特に傑出した抗骨粗鬆症特性を有していて、そのために骨疾患の処置に役立つ。
【０００５】
ストロンチウムラネレート、その製造およびその治療上の用途は、欧州特許出願公開第０  ４１５  ８５０号公報（EP 0 415 850）に記載されている。
【０００６】
欧州特許出願公開第０  ４１５  ８５０号公報は、ストロンチウムラネレートの合成のための３方法を記載している。記載された方法の第二のものは、式（IIａ）：
【０００７】
【化６】
0005016575.tif 000003
【０００８】
のエチルテトラエステルを、水性アルコール溶媒中で水酸化ナトリウムとともに還流にて加熱し、次いで、エタノールおよびほとんどの水を留去して、沈澱によって式（IIIａ）の四ナトリウム塩を単離することからなる：
【０００９】
【化７】
0005016575.tif 000004
【００１０】
そうして、式（IIIａ）の化合物を、水中で塩化ストロンチウムと反応させて、ストロンチウムラネレートを得て、これを濾過によって単離する。
【００１１】
しかしながら、この第二の方法のために記載された条件下で操作すると、本出願人は、７０％未満の収率でストロンチウムラネレートを得たにすぎない。
【００１２】
本出願人は、ストロンチウムラネレートを優れた収率および優れた純度で得るのを可能にする、工業的な合成方法を開発した。
【００１３】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）のストロンチウムラネレートを合成する方法であって、式（II）：
【００１４】
【化８】
0005016575.tif 000005
【００１５】
［式中、ＲおよびＲ’は、同じであるか、または異なってもよくて、それぞれ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、好ましくはメチル基を表す］
で示される化合物から出発して、これを、水中または水と有機溶媒との混合物中、０〜１００℃の温度で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと反応させて、式（III）：
【００１６】
【化９】
0005016575.tif 000006
【００１７】
［式中、Ａは、ＮａまたはＫを表す］
で示される塩を得て、これを、水と有機溶媒との混合物中、０〜１００℃の温度で塩化ストロンチウムと反応させて、単離した後、ストロンチウムラネレートまたはその水和物の一つを得る方法に関するものである。
【００１８】
有機溶媒のうちでは、例示として、テトラヒドロフラン、アセトン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ならびにメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびイソブタノールなどのアルコール溶媒を列挙し得る。
【００１９】
意外にも、塩化ストロンチウムによる塩変換の工程における有機溶媒の存在は、収率を非常に実質的に増大させるのを可能にする。
【００２０】
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの量は、好ましくは、式（II）の化合物１モルあたり４モル以上である。
【００２１】
鹸化反応のための温度は、好ましくは、２０〜７０℃である。
【００２２】
本発明の実施態様によれば、式（III）の塩は、塩化ストロンチウムとの反応の前に単離する。
【００２３】
別の実施態様によれば、式（III）の塩の溶液は、塩化ストロンチウムとの反応に用いる前に清澄化する。
【００２４】
別の実施態様によれば、式（III）の塩の溶液は、塩化ストロンチウムとの反応にそのままで用いる。
【００２５】
塩化ストロンチウムの量は、好ましくは、式（II）の化合物１モルあたり２モル以上である。
【００２６】
塩化ストロンチウムとの反応の温度は、好ましくは、２０〜５０℃である。
【００２７】
本発明に記載の方法では、ストロンチウムラネレートは、好ましくは、濾過によって単離する。濾過によるストロンチウムラネレートの単離の後、水によるか、有機溶媒によるか、もしくは水／有機溶媒混合物による一つもしくはそれ以上の洗浄工程、および乾燥工程を続けるのが好ましい。
【００２８】
ＡがＫを表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIｂ）：
【００２９】
【化１０】
0005016575.tif 000007
【００３０】
のカリウム塩は、新規な化合物であって、化学または製薬工業、特にストロンチウムラネレートおよびその水和物の合成における合成中間体として役立ち、さらに、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３１】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００３２】
実施例１：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
２０〜２５℃で、温度測定器およびインペラを備えた８００ml入り反応器に、５−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル５０gおよびテトラヒドロフラン７５mlを仕込んだ。撹拌を開始し、次いで、ＮａＯＨ２２．９gおよび水２１６mlを用いて事前に調製しておいた、水酸化ナトリウム水溶液を反応器に仕込んだ。反応混合物の撹拌を４〜６時間続けた。ＳｒＣｌ2７３．９gおよび水３４０mlを用いて事前に調製しておいた、塩化ストロンチウム水溶液を加えた。２０〜２５℃で２０時間撹拌を続けた。懸濁液は、徐々に、より顕著に（鮮やかな黄色の懸濁液に）なった。直径１００mmの３号フリット越しに濾過し（非常に急速な濾過）、直ちに２ｘ５０mlの水でフリット越しに洗浄した。揮発性成分を、減圧下で３０分間、生成物から除去した。換気されたオーブン内で３０℃で乾燥した。
【００３３】
これによって、ストロンチウムラネレートを９３．８％の収率で得た。
【００３４】
実施例２：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
用いた方法は、実施例１に記載のものであったが、テトラヒドロフランをアセトンに置き換えた。
【００３５】
これによって、ストロンチウムラネレートを９２．６％の収率で得た。
【００３６】
実施例３：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
用いた方法は、実施例１に記載のものであったが、水酸化ナトリウムをＫＯＨ３２．１gに置き換えた。式（IIIｂ）のカリウム塩の溶液を清澄化してから、塩化ストロンチウムと反応させた。
【００３７】
これによって、ストロンチウムラネレートを９４％の収率で得た。
【００３８】
実施例４：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
用いた方法は、実施例１に記載のものであったが、テトラヒドロフランをイソプロパノールに置き換えた。
【００３９】
これによって、ストロンチウムラネレートを９４．８％の収率で得た。
【００４０】
実施例５：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
２０〜２５℃で、温度測定器およびインペラを備えた８００ml入り反応器に、ＮａＯＨ２２．９gおよび水５００mlを仕込んだ。撹拌を開始し、５−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル５０gを反応器に仕込んだ。混合物を７０℃に３０分にわたって加熱し、その温度に２５分間保ち、次いで、空隙率４、直径７５mmのフリット越しに７０℃で清澄化し、水５０mlで洗浄した。上記の透明な橙色の濾液を、８００ml入り反応器に再び仕込んだ。反応混合物を２０℃に冷却し、エタノール７５mlを加え、次いで、事前に調製しておいた水１３７ml中ＳｒＣｌ2７３．９gの溶液を、１５分間にわたって加えた。２０〜２５℃で２時間撹拌した。懸濁液は、徐々に、より顕著に（鮮やかな黄色の懸濁液に）なった。直径１００mmの３号フリット越しに濾過し（瞬間的濾過）、直ちに２ｘ２５０mlの水とともにフリット越しに再濾過した。換気されたオーブン内で３０℃で乾燥した。
【００４１】
これによって、ストロンチウムラネレートを９４％の収率で得た。
【００４２】
実施例６：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
工程Ａ：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸のカリウム塩［式（IIIｂ）の化合物］
２０〜２５℃で、温度測定器およびインペラを備えた８００ml入り反応器に、ＫＯＨ４０．４gおよび水２２５mlを仕込んだ。撹拌を開始し、次いで、５−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル６０gおよび水５０mlを反応器に仕込んだ。反応混合物を５５〜６０℃に３０分にわたって加熱し、２時間それを撹拌し続けた。６０℃で清澄化を実施し、次いで、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。減圧下、４０℃で乾燥した。これによって得られた残渣に、酢酸エチル２００mlおよびメタノール２０mlを加えた。８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。揮発性成分を生成物から、減圧下で３０分間除去した。換気されたオーブン内で３０℃で乾燥した。
【００４３】
工程Ｂ：５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシメチル−４−シアノ―２−チオフェンカルボン酸の二ストロンチウム塩
先行する工程で得られたカリウム塩６２．０gに、テトラヒドロフラン７５mlおよび水２１６mlを加え、次いで、ＳｒＣｌ2７３．９gおよび水３４０mlを用いて事前に調製しておいた、塩化ストロンチウム水溶液を加えた。２０〜２５℃で２０時間撹拌した。懸濁液は、徐々に、より顕著になった。直径１００mmの３号フリット越しに濾過し、直ちにフリット越しに２ｘ５０mlの水で洗浄した。揮発性成分を、減圧下で３０分間、生成物から除去した。換気されたオーブン内で３０℃で乾燥した。