(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ａ）
【化１】
0004883862.tif 000074
［式中、
ＸはＳＯ2、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）又は直接結合であり；
ＹはＣ1-4アルカンジイル、Ｃ2-4アルケンジイル、Ｃ2-4アルキンジイル又はＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは１〜４であり；
Ｒ1はアリール又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であり；
Ｒ2はアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-12アルキルであり、ここでＣ3-7シクロアルキル及びＣ1-12アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルチオもしくはアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ3はアリール又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であり；
アリールはナフチル又はフェニルであり、それらのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、フェニルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換フェニル又はＣ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
により示される化合物あるいはそのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体。
【請求項２】
ＹがＣ1-4アルカンジイル、Ｃ1-4アルキンジイル又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ1がフェニル、ベンゾジオキソリル又はピリジニルであり、ここで該フェニルは場合によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；且つ該ピリジニルは場合によりＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ2がアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-12アルキルであり、ここでＣ1-12アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシもしくはアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ3がアリール又はトリアゾール、チオフェン、キノリン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアジンから選ばれる置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
製薬学的に許容され得る担体、及び活性成分として治療的に有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を含む製薬学的組成物。
【請求項４】
治療的に有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する、請求項３に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ1が適した離脱基である式（ＩＶ）の化合物を、場合により適した溶媒中で、不活性反応雰囲気下に、且つ場合により塩基又はカップリング剤もしくは還元剤のような他の試薬の存在下に、式（Ｊ−４）のアミノ誘導体と反応させることにより、請求項１に記載の式（Ｉ−ａ）の化合物を製造する方法。
【化２】
0004883862.tif 000075
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はトリアゾール誘導体、それらの製造、該新規な化合物を含む製薬学的組成物及び薬剤としてのこれらの化合物の使用ならびに該化合物の投与による処置の方法に関する。
【０００２】
発癌遺伝子は多くの場合、細胞成長及び有糸分裂誘発の刺激に導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞における発癌遺伝子発現は、軟質寒天（ｓｏｆｔ  ａｇａｒ）中で成長する細胞の能力及び形質転換されない細胞により示される接触阻害が欠けている高密度病巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換に導く。ある発癌遺伝子の突然変異及び／又は過剰発現は多くの場合にヒト癌を伴う。発癌遺伝子の特定の群はｒａｓとして既知であり、それは哺乳類、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、菌・カビ及び酵母において同定されている。哺乳類ｒａｓ発癌遺伝子の群は３つの主なメンバー（「イソ型」）：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ発癌遺伝子から成る。これらのｒａｓ発癌遺伝子は一般的にｐ２１rasとして既知の高度に関連したタンパク質をコードする。原形質膜に付着すると、ｐ２１rasの突然変異体もしくは発癌性形態は形質転換及び悪性腫瘍細胞の制御されない成長のためのシグナルを与えるであろう。この形質転換の可能性を取得するために、ｐ２１ras発癌性タンパク質の前駆体はヒドロキシカルボニル−末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素触媒ファルネシル化を経なければならない。従って、この修飾を触媒する酵素、すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤はｐ２１rasの膜付着を妨げ、ｒａｓ−形質転換された腫瘍の異常な成長を妨害するであろう。従って、ｒａｓが形質転換に寄与している腫瘍のための抗癌剤として、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が非常に有用であり得ることは、当該技術分野において一般的に認められている。
【０００３】
原形質膜へのｐ２１ras発癌性タンパク質の付着は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ  Ｉ（ＧＧＴａｓｅ  Ｉ）活性の結果でもあり得る。ＧＧＴａｓｅ  Ｉは脂質ゲラニルゲラニルをｒａｓ発癌性タンパク質に付着させ、そのままで形質転換及び悪性腫瘍細胞の制御されない成長のためのシグナルを与える。従って、ｒａｓが形質転換に寄与している腫瘍のための抗癌剤として、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤が非常に有用であり得ることは、当該技術分野において一般的に認められている。
【０００４】
多くのヒト癌において、最も顕著には結腸及び膵臓癌の５０％より多くにおいて（Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ  ２６０，１８３４−１８３７，１９９３）、ｒａｓの突然変異発癌性形態がしばしば見いだされるので、ファルネシルトランスフェラーゼ及び／又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤がこれらの型の癌に対して非常に有用であり得ることが示唆されている。
【０００５】
もっと最近の研究は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤がｒａｓ突然変異を有する腫瘍を越えて拡大される抗腫瘍活性を有することを示した（Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ  ５５，５３０２−５３０９，１９９５）。この追加的な活性はｒｈｏＢファルネシル化への効果（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ  １９，１８３１−１８４０，１９９９）又は他のファルネシル化されたタンパク質の機能の阻害に由来し得る。機構にかかわらず、これらの薬剤は癌及び他の増殖障害における治療的有用性を有すると思われる。
【０００６】
従って、本発明の目的は、Ｒａｓのようなタンパク質のプレニル化を酵素的及び細胞的レベルの両方において阻害することができる新規な種類の擬ペプチド性（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）ＦＰＴａｓｅ阻害剤を提供することである。
【０００７】
本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
0004883862.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｌ1及びＬ2はＲ1−Ｙ−であり、ここで各（Ｒ1−Ｙ）−置換基は他と無関係に定義され；
ＹはＣ1-4アルカンジイル、Ｃ2-4アルケンジイル、Ｃ2-4アルキンジイル、Ｃ（＝Ｏ）又は直接結合であり；
Ｒ1は水素、シアノ、アリール又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であり；
＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−は式
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−      （ａ−１）
＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−      （ａ−２）
＝ＣＨ−Ｎ＝Ｎ−      （ａ−３）
の基を示し、
ＸはＳＯ2、ｎが１〜４である（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）又は直接結合であり、
Ｒ2はアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、独立してヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルチオ及びアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-12アルキル又は独立してヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルチオ及びアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ1-12アルキルであり；
Ｒ3はアリール、−ＮＲ5Ｒ6、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環あるいは置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環又はアリールで置換されているＣ2-4アルケンジイルであり；
Ｒ4は水素、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルあるいはＣ3-7シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、アリール、Ｃ1-12アルキル及びヒドロキシ、アリール、アリールオキシ又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ1-12アルキルから選ばれ；
Ｒ7は置換もしくは非置換フェニル、−ＮＲ8Ｒ9又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であり；
Ｒ8及びＲ9は独立して水素、置換もしくは非置換フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、Ｃ1-6アルキルならびに独立してＣ1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニル及び置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ1-6アルキルから選ばれ；
基として又は基の一部としてのアリールはナフチル又はフェニルであり、それらのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、フェニルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキルが１個もしくはそれより多い置換もしくは非置換フェニルで置換されているモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｓ（Ｏ）2−Ｒ7、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換フェニル及び置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体に関する。
【００１０】
前記の定義及び下記において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括するものであり；基として又は基の一部としてのＣ1-4アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含み；基として又は基の一部としてのＣ1-12アルキルはＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル及び７〜１２個の炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含み；基として又は基の一部としてのＣ1-4アルカンジイルは、１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル及びそれらの分枝鎖状異性体を定義し；基として又は基の一部としてのＣ2-4アルケニルは１個の二重結合を含有し、且つ２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ2-4アルケンジイルは１個の二重結合を含有し、且つ２〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ2-4アルキニルは１個の三重結合を含有し、且つ２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ2-4アルキンジイルは１個の三重結合を含有し、且つ２〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチンジイル、２−プロピンジイル、３−ブチンジイルなどを定義し；Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルとして定義される。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語はカルボニルを指し、「ＳＯ2」という用語はスルホンを指す。
【００１１】
Ｃ1-14複素環という用語は、独立して飽和、部分的飽和、不飽和であることができ、芳香族を含み、１〜１４個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１個もしくはそれより多い（例えば１、２、３又は４個）複素原子を含有する１個もしくはそれより多い環（３、４、５もしくは６員複素環式環を含む）を定義する。そのような基の例には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジチアニル、フラニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリニル、チアゾロピリジニル、チアゾリル、チエニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリアジニル、トリアゾリル、トリアゾスピロデカニル又はトリチアニルが含まれる。
【００１２】
適切には、Ｃ1-14複素環は、トリアゾリル、チエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ベンゾフラニル、フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、ピロリジニル、インダニル、ベンゾジオキソラニル、モルホリニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。
【００１３】
該Ｃ1-14複素環は、置換もしくは非置換フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、フラニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、チエニル、ピリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換フェニルスルホニル、置換もしくは非置換フェニルカルボニルならびに置換もしくは非置換フェニル、ピラジニル、フラニル及びチエニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ1-12アルキルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる。
【００１４】
置換フェニルという用語は、特定的にはトリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、フェニルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（フェニル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ又はフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているフェニルを含む。
【００１５】
本発明の好ましい態様の場合、基
【００１６】
【化６】
0004883862.tif 000003
【００１７】
は式（Ｉ）のトリアゾール環の第２炭素原子上に位置している。
【００１８】
本明細書において前記で用いられている「１個もしくはそれより多い」という用語は、利用できるすべてのＣ−原子が適宜置換される可能性、好ましくは１、２又は３個を包含する。
【００１９】
本明細書を通じて用いられるプロドラッグという用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル及びアミドであって、得られる誘導体の生物転換生成物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性な薬剤であるような誘導体を意味する。プロドラッグを一般的に記載しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８th  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）による言及を本明細書の内容とする。
【００２０】
いずれかの要素において変数が１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体のいくつかは１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有することができ、立体化学的異性体として存在し得ることはわかるであろう。
【００２２】
本明細書において前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミンが有し得るすべての可能な立体異性体を定義している。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物、ならびに実質的に他の異性体を含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う個々の式（Ｉ）の異性体及びそれらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物又は第４級アミンのそれぞれを示す。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２３】
アルケニル基への指定は、Ｅ又はＺ形態にあることができる基あるいはそれらの混合物を含む。
【００２４】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得る塩である。しかしながら製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見いだすことができる。製薬学的に許容され得ても、され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本明細書において上記で言及した製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る製薬学的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。
【００２６】
逆に、適した塩基を用いて処理することにより、該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機もしくは無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。
【００２８】
本明細書において上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は上記の式で明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００３０】
本明細書において下記で用いられる場合は「式（Ｉ）の化合物」という用語はプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン及びすべての立体異性体も含むものとする。
【００３１】
本発明はさらに、以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ）の化合物を含む：
ａ）ＹがＣ1-4アルカンジイル又は直接結合であるか；あるいは
ｂ）Ｒ1が水素、シアノ、アリール又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であるか；あるいは
ｃ）＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）又は（ａ−２）、特に（ａ−１）の基であるか；あるいは
ｄ）Ｒ2がアリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-12アルキル又はヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ又はアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ1-12アルキルであるか；あるいは
ｅ）Ｒ3がアリール；−ＮＲ5Ｒ6；置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環又はアリール及び置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環（好ましい態様においては、該置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環はトリアゾリル、チエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ベンゾフラニル、フラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、ピロリジニル、インダニル、ベンゾジオキソラニル、モルホリニル及びトリアジニルから選ばれる）から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ2-4アルケンジイルであるか；あるいは
ｆ）Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
ｇ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＸが上記の通りに定義される。
【００３２】
本発明の他の側面は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ）の化合物を含む：
ａ）Ｌ1がＲ1−Ｙ−であり、ここでＲ1は水素、置換もしくは非置換フェニル（好ましい態様では、該置換フェニルはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ及びフェニルオキシから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されている）、ベンゾジオキソリル、ピリジニル又はＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ及びＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているピリジニルであり、且つここでＹはＣ1-4アルカンジイル又は直接結合であるか；あるいは
ｂ）Ｌ2がＲ1−Ｙ−であり、ここでＲ1は水素、シアノ、置換もしくは非置換フェニル（好ましい態様では、該置換フェニルはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ及びフェニルオキシから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されている）であり、且つＹはＣ1-4アルカンジイル又は直接結合であるか；あるいは
ｃ）＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基であるか；
ｄ）ＸがＳＯ2、Ｃ（＝Ｏ）又は直接結合であるか；あるいは
ｅ）Ｒ2がアリール又はＣ1-12アルキルであり、ここでＣ1-12アルキルは場合によりアリール及び置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
ｆ）Ｒ3がアリール、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環又は１個もしくはそれより多いアリールで置換されているＣ2-4アルケンジイルであるか；あるいは
ｇ）Ｒ4が水素であるか；あるいは
ｈ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9が上記の通りに定義される。
【００３３】
他の群の式（Ｉ）の化合物は、式
【００３４】
【化７】
0004883862.tif 000004
【００３５】
［式中、
ＸはＳＯ2、（ＣＨ2）n、Ｃ（＝Ｏ）又は直接結合であり；
ＹはＣ1-4アルカンジイル、Ｃ2-4アルケンジイル、Ｃ2-4アルキンジイル又はＣ（＝Ｏ）であり；
＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−は式
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−      （ａ−１）
＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−      （ａ−２）又は
＝ＣＨ−Ｎ＝Ｎ−      （ａ−３）
の基を示し、
ｎは１〜４であり；
Ｒ1はアリール又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であり；
Ｒ2はアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-12アルキルであり、ここでＣ3-7シクロアルキル及びＣ1-12アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルチオもしくはアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ3はアリール又は置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であり；
Ｒ4は水素、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル又は場合によりＣ3-7シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されていることができるＣ1-6アルキルであり；
アリールはナフチル又はフェニルであり、それらのそれぞれは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、フェニルＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換フェニル又はＣ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の化合物あるいはそれらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体である。
【００３６】
興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ−ａ）の化合物を含む：
ＹがＣ1-4アルカンジイル、Ｃ1-4アルキンジイル又はＣ（＝Ｏ）であるか；
＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）又は（ａ−２）、特に（ａ−１）の基であるか；
Ｒ1がフェニル、ベンゾジオキソリル又はピリジニルであり、ここで該フェニルは場合によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；且つ該ピリジニルは場合によりＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｒ2がアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-12アルキルであり、ここでＣ1-12アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシもしくはアリールＣ1-6アルキルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｒ3がアリール又はトリアゾール、チオフェン、キノリン、ベンゾチアゾール、キノキサリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びトリアジンから選ばれる置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環であるか；
Ｒ4が水素である。
【００３７】
特定の群の化合物は、Ｌ1がＲ1−Ｙ−であり、Ｒ1は水素、フェニル、ピリジニル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12アルキル及びＣ1-12アルキルオキシから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているフェニル又はＣ1-6アルキル及びシアノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているピリジニルであり、且つここでＹはＣ1-4アルカンジイルであり；Ｌ2がＲ1−Ｙ−であり、Ｒ1は水素又はシアノであり、且つここでＹはＣ1-4アルカンジイル又は直接結合であり；＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基であり；Ｒ2がアリール、Ｃ1-12アルキル又はアリール及び置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ1-12アルキルであり；Ｒ3がアリール、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、フラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ピリジン、ベンゾチオフェン、ピロリジン、インデン、ベンゾジオキソラン及びチオフェンから選ばれる置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環あるいはナフチル、フェニル及びハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換フェニル、フェニルオキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、チエニル、トリフルオロメチルオキシ、モルホリニル及びＣ1-12アルキルから選らばる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されているＣ2-4アルケンジイルであり；Ｒ4が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
特定的化合物は、Ｌ1が置換もしくは非置換ベンジル、さらに特定的にはｐ−シアノ−ベンジルであり、Ｌ2が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
他の特定的化合物は、置換基Ｒ2及び−Ｘ−Ｒ3の少なくとも１個がｐ−フェノキシ−フェニル又はｐ−（フェニルカルボニル）−フェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
−Ｘ−Ｒ3がアリールスルホニルである式（Ｉ）の化合物も特定的化合物である。
【００４１】
さらに別の特定的化合物は、Ｒ3が置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環で置換されているＣ2-4アルケンジイルであるか、あるいはＲ3がアリールスルホニルで置換されているピペリジニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
−ＮＲ5Ｒ6がアリールアミノである式（Ｉ）の化合物も特定的化合物である。
【００４３】
さらに別の特定の群の化合物は、Ｒ2がアリールで置換されているＣ1-12アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
特に興味深い式（Ｉ）の化合物の群は、
【００４５】
【化８】
0004883862.tif 000005
【００４６】
それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体である。
【００４７】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、
【００４８】
【表１】
0004883862.tif 000006
【００４９】
【表２】
0004883862.tif 000007
【００５０】
【表３】
0004883862.tif 000008
【００５１】
【表４】
0004883862.tif 000009
【００５２】
それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体である。
【００５３】
固相合成法を用いて式（Ｉ）の化合物を簡単に製造することができる。一般に固相合成は、合成における中間体をポリマー担体と反応させることを含む。このポリマー担持中間体を、次いで複数の合成段階を介して処理することができる。各段階の後に、樹脂を濾過し、それを種々の溶媒で多数回洗浄することにより不純物を除去する。各段階に樹脂を分離し、次の段階で種々の中間体と反応させ、かくして多数の化合物の合成を可能にすることができる。手順における最後の段階の後、試料から樹脂を切断するための試薬又は方法で樹脂を処理する。固相化学で用いられる方法のさらに詳細な説明は、例えば、“Ｔｈｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｉｎｄｅｘ”（Ｂ．Ｂｕｎｉｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）及びＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ’ｓ  １９９９  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＆  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に記載されており、両方とも引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【００５４】
適した溶媒、濃度及び温度の同定と共に、固体担体の選択は反応の経路に影響を与え得る。本発明の化合物はすべて塩化２−クロロトリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて製造された。下記において、該樹脂を
【００５５】
【化９】
0004883862.tif 000010
【００５６】
と描く。
【００５７】
Ｒ4が水素であり、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−１−ａ）により示され、以下の一般的反応スキームＡに従って製造することができる。
【００５８】
【化１０】
0004883862.tif 000011
【００５９】
段階１：塩化２−クロロトリチル樹脂を適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、ジメチルアセトアミド、トリエチルアミン、ジクロロメタン又はそれらの混合物中で１（Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒドと反応させる。加熱、撹拌及び窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応の後、得られる樹脂Ａ−１を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。例えば樹脂Ａ−１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物を用いて洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて濯ぎ、真空中で乾燥することができる。
段階２：樹脂Ａ−１を適した溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタン中で、例えば酢酸又はギ酸のような酸の存在下に、且つ例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下に、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる。加熱、撹拌及び／又は音波処理ならびに窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応の後、得られる樹脂Ａ−２を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
段階３：樹脂Ａ−２を、Ｗ1が離脱基であることができ、Ｘがカルボニル基、スルホニル基、直接結合であることができるか、あるいはＲ3がメチレン基を介して窒素原子に結合されるべき（すなわちＸが樹脂Ａ−３においてメチレンである）場合、Ｗ1がホルミル部分であることもできる式（ＩＶ）の中間体と反応させる。適した離脱基は例えばハロゲン、ヒドロキシ基、トリフルオロメタンスルホネート、メトキシ、メチルチオである。Ｗ1がホルミル基である場合、樹脂Ａ−２を段階２で記載した方法に従って還元的にＮ−アルキル化することができる。Ｗ1が離脱基である場合、適した溶媒、例えばジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド中で、便宜的には適した塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、炭酸セシウム、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの存在下に、且つ又便宜的にはカップリング剤、還元剤、Ｐｄ−リガンド、触媒のような他の試薬、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル］−ホスフィン、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−ヘキサフルオロホスフェート（１−）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，３−オキシド、β−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンエタノール、トリブチルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−（Ｔ−４）−ヘキサフルオロホスフェート（１−）−リン（１＋）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−ヘキサフルオロホスフェート（１−）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ジイソプロピルカルボジイミドの存在下において反応を行うことができる。樹脂Ａ−３中のＸがアミド又はチオアミド部分である場合、Ｗ1はカルボニル又はチオカルボニルであることができ、それによりＸは二重結合でＷに結合している窒素原子である（すなわちＷ1−Ｘはイソシアナート又はイソチオシアナートである）。加熱、撹拌及び／又は音波処理ならびに窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応の後、得られる樹脂Ａ−３を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
段階４：樹脂Ａ−３をＷ2が適した離脱基、例えばヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホネートである式（Ｖ）の中間体と反応させる。適した溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2、１，２−ジクロロエタン中で、便宜的には塩基、スルホン化剤、触媒、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、トリフルオロ酢酸無水物のような他の試薬の存在下において反応を行うことができる。反応温度を例えば−７８℃に冷却することが必要であり得る。撹拌及び／又は音波処理ならびに窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応後、樹脂Ａ−４を適した溶媒、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどを用いて洗浄し、通常の方法を用いて乾燥することができる。
段階５：樹脂Ａ−４中の樹脂を当該技術分野において既知の切断法を用いて、例えばトリフルオロ酢酸とＣＨ2Ｃｌ2の混合物を用いて切断した。
【００６０】
Ｒ4が水素であり、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−２）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−２−ａ）により示され、以下の一般的反応スキームＢに従って製造することができる。
【００６１】
【化１１】
0004883862.tif 000012
【００６２】
スキームＢにおける種々の段階の反応法はスキームＡに関して記載した反応段階に類似している。
【００６３】
Ｒ4が水素であり、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−３）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−３−ａ）により示され、以下の一般的反応スキームＣに従って製造することができる。
【００６４】
【化１２】
0004883862.tif 000013
【００６５】
スキームＣにおける種々の段階の反応法はスキームＡに関して記載した反応段階に類似している。
【００６６】
Ｒ4がアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-6アルキルであり、該Ｒ4のサブグループはＲ4’により示され、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−１−ｂ）により示され、以下の一般的反応スキームＤに従って製造することができる。
【００６７】
【化１３】
0004883862.tif 000014
【００６８】
段階１：この段階はスキームＡにおける段階１に類似している。
段階２：樹脂Ｄ−１を適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル中で式（ＶＩ）のグリニヤール試薬と反応させる。撹拌及び窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応後、得られる樹脂Ｄ−２を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
段階３：樹脂Ｄ−２を適した溶媒、例えばジメチルスルホキシド及び塩化メチレン中で適した酸化剤、例えば２−ヨードキシ安息香酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  １２−Ｉ−５  プレヨージナン試薬（ｐｒｅｉｏｄｉｎａｎｅ  ｒｅａｇｅｎｔ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンと反応させる。撹拌及び窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。しかしながら、おそらく爆発性である超原子価の（ｈｙｐｅｒｖａｌｅｎｔ）ヨウ素化合物、例えば上記で挙げたものを用いる場合は注意しなければならない。反応後、得られる樹脂Ｄ−３を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
続く段階：続く段階はスキームＡにおける段階２、３、４及び５に類似して行われた。
【００６９】
Ｒ4がサブグループＲ4’に制限され、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−２）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−２−ｂ）により示され、一般的反応スキームＥに類似して、しかし１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒドをスキームＢで用いられたトリアゾールにより置き換えて製造することができる。
【００７０】
Ｒ4がサブグループＲ4’に制限され、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−３）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−３−ｂ）により示され、一般的反応スキームＥに類似して、しかし１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒドをスキームＢで用いられたトリアゾールにより置き換えて製造することができる。
【００７１】
Ｒ4が置換Ｃ1-6アルキルであり、該Ｒ4のサブグループはＲ4”により示され、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−１−ｃ）により示され、以下の一般的反応スキームＥに従って製造することができる。
【００７２】
【化１４】
0004883862.tif 000015
【００７３】
段階１：この段階はスキームＡにおける段階１に類似している。
段階２：樹脂Ｅ−１を適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル及び１，２−ジメトキシ−エタン中で式（ＶＩＩ）のＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させる。撹拌及び窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応後、得られる樹脂Ｅ−２を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
段階３：樹脂Ｅ−２を塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムの存在下に、且つ適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及び１，２−ジメトキシ−エタン中で式（ＩＩＩ）の中間体と反応させる。撹拌及び窒素雰囲気のような不活性雰囲気の使用は反応を助長することができる。反応後、得られる樹脂Ｅ−３を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
続く段階：続く段階はスキームＡにおける段階３、４及び５に類似して行われた。
【００７４】
Ｒ4がサブグループＲ4”に制限され、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−２）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−２−ｃ）により示され、一般的反応スキームＥに類似して、しかし１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒドをスキームＢで用いられたトリアゾールにより置き換えて製造することができる。
【００７５】
Ｒ4がサブグループＲ4”に制限され、＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−３）の基である本発明の化合物は式（Ｉ−ａ−３−ｃ）により示され、一般的反応スキームＥに類似して、しかし１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒドをスキームＣで用いられたトリアゾールにより置き換えて製造することができる。
【００７６】
Ｒ10がシクロアルキル、メチレンシクロアルキル、アリール又はＣ1-14複素環であり、ここで該Ｃ1-14複素環が複素原子として好ましくは場合により保護基で置換されていることができる窒素を含有し；＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基である式（Ｉ−ａ−１−ｆ）により示される本発明の化合物は、以下の反応スキームＨに従って製造することができる。
【００７７】
【化１５】
0004883862.tif 000016
【００７８】
段階４及び５を除いて、上記のスキームＨにおけるすべての段階はスキームＡにおいて同等の中間体に関して記載したと類似の方法で行われる。
段階４：樹脂Ｈ−３を当該技術分野において周知であり得る脱保護試薬、例えばフッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ピペリジンなどで処理する。反応後、得られる樹脂Ｈ−４を通常の方法を用いて洗浄し、濯ぎ、乾燥することができる。
段階５：樹脂Ｈ−４を式Ｖの試薬と反応させ、ここで試薬ＶはスキームＡにおける試薬ＩＶと同じように定義される。反応法も一般的反応スキームＡにおける段階３と類似である。
【００７９】
上記のスキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＨへの変更が可能である。例えばＲ2及びＲ3において定義される化学基を種々の段階に構築することが簡便であり得る。下記の合成スキームＦ及びＧはそのための可能な方法を例示している。
【００８０】
【化１６】
0004883862.tif 000017
【００８１】
上記のスキームにおいて例えば試薬Ｗ1−Ｘ−Ｒ3は、Ｒ3がさらにハロゲンで置換されているアリール又はヘテロアリール基であるという条件でスキームＡにおける試薬ＩＶと同じである。試薬Ｖはアリールボロン酸｛Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）2｝、末端アセチレン、オレフィン、第２級アミン、フェノール又は他のヒドロキシ含有化合物であることができる。そのような反応はＰｄ−リガンド及び／又は有機金属触媒、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル］−ホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ジクロロビスシアノフェニルパラジウム（０）、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸バラジウム（ＩＩ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの存在下で行われる。そのような反応は文献に十分に記載されており、多くの場合にＳｕｚｕｋｉ，Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨｅｃｋ反応と呼ばれる。そのような反応についての概覧は、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ｌａｒｓｅｎ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．（１９９９），２（６），６５１−６６７から得られる。固相合成への遷移金属触媒反応の適用の包括的概覧。Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｃｅｌｉａ  Ｌ．；Ｍｅｈｒｍａｎ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｊ．；Ｔａｋａｃｓ，Ｊａｍｅｓ  Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），３（５），４９７−５５５。トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのような適した溶媒中でこれらの反応を行うことができる。構造Ｉ−ａ−１−Ｄにおいて、基Ｒ11は従ってアリール、ヘテロアリール、アミノシクロアルキル、アミノ置換アルキル、アリールアセチレン、カルボニルアリールなどである。上記のスキームＦにおける段階４以外のすべての段階は、スキームＡにおいて同等の中間体に関して記載したと類似の方法で行われる。実施例Ａ５における段階３ａ及び３ｂはこの合成経路をさらに例示している。
【００８２】
一般的反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＨへのさらに別の変更を反応スキームＧに従って行うことができる。
【００８３】
【化１７】
0004883862.tif 000018
【００８４】
上記の試薬ＩＶ中のＲ3基は、それが求核試薬により置き換えられ得る基を含有しなければならないという条件で、スキームＡに関して記載したものと類似している。例としての基はハロメチレン（ＣＨ2−Ｃｌ又はＣＨ2−Ｂｒ）あるいはオルト−ニトロフルオロフェニル部分を含む。従って樹脂Ｆ−３に関する記述はＸ＝ＣＯ、ＳＯ2；Ｒ3＝ＣＨ2Ｃｌ、Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｃｌ、Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｂｒ、Ｃ6Ｈ4（ＮＯ2）（オルト−Ｆ）などであることができる。上記のスキームＧ中の段階４以外のすべての段階は、スキームＡにおいて同等の中間体に関して記載したと類似の方法で行われる。段階４のための方法は求核試薬、例えばさらにアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール部分で置換されている第２級もしくは第１級アミンあるいは同様に置換されているチオールもしくはヒドロキシ保有試薬との反応を含む。求核試薬は求核性窒素原子を含有する複素環、例えば置換イミダゾール、トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾールなどであることもできる。従って樹脂Ｆ−４、Ｆ−５及び構造Ｉ−ａ−１−ｅの場合の基の記述は、Ｒ12がアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアリールなどであり、ＺがＮＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓである、となる。
【００８５】
Ｒ2及びＲ3基修飾への他の変更も可能である。例えば樹脂Ａ−２においてオルト−フルオロもしくはオルト−ヨードニトロベンゼン基が窒素原子に結合しており（スキームＡ）、スキームＡにおける段階３に関して記載した方法と類似の方法を用いる場合、Ｒ3基は置換ベンズイミダゾール又はインドール基であることができる。そのようなオルト−フルオロもしくはオルト−ヨードベンゼンを次いで、当該技術分野において十分に確立されている固相合成法を用いて置換インドール又はベンズイミダゾール基にさらに修飾する。上記でＲ3基に関して議論したものと類似の型の修飾をＲ2基に行うことも容易に可能である。すべての固相合成法において、当該技術分野において十分に記載されているいくつかのような化合物ライブラリの迅速な平行合成を容易にする方法が用いられた。
【００８６】
当該技術分野において十分に確立されている従来の方法及びスキームを用いる溶液相合成法も、記載するすべての目的化合物の合成のために用いることができる。そのような方法は中間体のスケールアップのために、及び＝Ｚ1−Ｚ2＝Ｚ3−が式（ａ−１）の基を示し、構造Ｉ−ａ−１−ｇ（スキームＪ）中のＬ1及びＬ2がＲ1−Ｙ−であり、ここでＬ1の場合にＹはＣ1-4アルカンジイルであり、且つＬ2の場合にＹはＣ1-4アルカンジイル又は直接結合である化合物の合成において最も有用であった。しかしながら下記に示すこの合成スキームはこれらの化合物のみに制限されず、固相合成による他の方法では得ることができない多様な構造の場合に、当該技術分野における熟練者が容易に用いることができる。スキームＪにおいて用いられる種々の段階のための例としての方法は、Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔ，Ｓ．Ｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４８８；Ｏｗｅｎｓ，Ａ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，５１；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，８９５などにおいて見いだすことができる。
【００８７】
【化１８】
0004883862.tif 000019
【００８８】
段階１：商業的に入手可能であるか、又は通常の方法を用いて製造することができるアミンを適した塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び適した溶媒、例えばトルエンの存在下でハロゲン化α−ハロアシル、例えば塩化クロロアシル又は臭化ブロモアシルと反応させ、簡単な仕上げの後に中間体Ｊ−１を得る。
段階２：適した溶媒、例えばアセトニトリル中で活性化剤、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化リンを用いて中間体Ｊ−１を活性化し、続いてＬ2基がアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1-14複素環、シアノ又はアリール部分であることができる式ＩＩのアシルヒドラジドで処理する。
段階３：中間体Ｊ−２を単離せずに加熱して中間体Ｊ−３を得、それを仕上げの後に単離し、クロマトグラフィーにより当該技術分野において十分に記載されているものに一致させた。
段階４：適した溶媒、例えばアセトニトリル中における適した活性化剤、例えばヨウ化カリウムの不在下又は存在下での式ＩＩＩのアミン（スキームＡにおいて記載した）との反応は、仕上げ及び単離の後に中間体Ｊ−４を与えた。
段階５：この段階は、仕上げ及び単離法を、掃去剤樹脂を用いるか、もしくは用いない溶液相合成に関して当該技術分野において十分に記載されている方法に一致させることを除いて、スキーム３の段階３に関して記載したと同じ方法で行われ、その後又はそれと同時に以下の任意の転換の１つもしくはそれより多くを行った：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物が生成する場合、適した試薬を用いるか及び／又は適した条件下における処理により、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の種々の意味を有する式（Ｉ）の他の化合物にそれを転換する；
（ｉｉ）残っている保護基を除去する；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が生成する場合、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体に転換する；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る誘導体が生成する場合、該誘導体を式（Ｉ）の化合物又はその種々の誘導体に転換する。
実施例Ａ７はこの合成経路をさらに例示している。
【００８９】
上記のスキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥへの変更が可能である。例えばＲ2及びＲ3において定義されている化学基を種々の段階に構築するのが簡便であり得る。実施例Ａ５における段階３ａ及び３ｂはこの合成経路を例示している。
【００９０】
そのような変更の他の例が実施例Ａ６に例示されている。そこでは、樹脂からの切断がかくして生成する一置換トリアゾール誘導体を式（ＩＶ）の中間体と反応させる前に行われる。
【００９１】
一般的に以下の通りに描かれる
【００９２】
【化１９】
0004883862.tif 000020
【００９３】
該一置換トリアゾールは、式（Ｉ）の化合物の製造における興味深く且つ有用な中間体である。該一置換トリアゾールのいくつかも興味深いファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を示す。
【００９４】
上記の合成スキームで用いられる中間体は商業的に入手可能であるか、又は一般的に既知の合成法に従って製造することができる。
【００９５】
本明細書上記で記載した方法において製造されるステレオジェン中心を含有する式（Ｉ）の化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の分離の代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から該純粋な立体化学的異性体を誘導することもできる。好ましくは、ある特定の立体異性体が望ましい場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００９６】
適したエステル化剤、例えば酸ハライド又は無水物との反応により、式（Ｉ）の化合物をエステルに転換することができる。式（Ｉ）の化合物を酸付加塩、例えば生理学的に許容され得る酸付加塩として単離することが望ましい場合、遊離の塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸と反応させることにより塩を生成させることができる。２種の反応物を好ましくは当量で用い、適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で反応を行うことができる。例えば生理学的に許容され得ない酸との式（Ｉ）の化合物の塩を生理学的に許容され得る酸との塩に転換することが望ましい場合、標準的方法を用いて式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他種の塩に転換することができる。エステル又は塩を例えば加水分解により親化合物に転換することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体は、それらが驚くべきことに価値のあるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）及び／又はゲラニルゲラナルトランスフェラーゼ阻害効果を有する点で、価値のある薬理学的性質を有している。
【００９８】
本発明は、有効な量の本発明の化合物の投与による、形質転換細胞を含む細胞の異常な成長を抑制するための方法を提供する。細胞の異常な成長とは、正常な調節機構に無関係な（例えば接触阻害の喪失）細胞成長を指す。これには：（１）活性化ｒａｓ発癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の発癌性突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こっている他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な成長が含まれる。さらに、ｒａｓ発癌遺伝子が腫瘍細胞成長への直接の効果によるのみでなく、間接的にも、すなわち腫瘍−誘導脈管形成を助長することによっても生体内における腫瘍の成長に寄与することが文献において示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０，１９９５）。従って、想像できる通り、薬理学的に突然変異ｒａｓ発癌遺伝子を標的にすることは、部分的には腫瘍−誘導脈管形成を抑制することによって、生体内における充実性腫瘍成長を抑制できるはずである。
【００９９】
本発明は、腫瘍成長を抑制する処置の必要のある患者、例えば哺乳類（そしてさらに特定的には人間）に有効な量の本発明の化合物を投与することによる、腫瘍成長を抑制するための方法も提供する。特に本発明は、有効な量の本発明の化合物を投与することによる、活性化ｒａｓ発癌遺伝子を発現する腫瘍の成長を抑制するための方法を提供する。抑制され得る腫瘍の例は肺癌（例えば腺癌）、膵臓癌（例えば外分泌膵臓癌のような膵臓癌）、結腸癌（例えば結腸直腸癌、例えば結腸腺癌及び結腸腺腫）、リンパ球直系（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｉｎｅａｇｅ）の造血性腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば腺維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化刺細胞腫）、乳癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌及び表皮癌であるが、これらに限られない。
【０１００】
本発明は遺伝子における発癌性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に活性化されている良性及び悪性の両方の増殖性疾患の抑制のための方法も提供する。該抑制はそのような処置の必要な患者に有効な量の本明細書に記載する化合物を投与することによって行われる。例えば良性増殖性障害である神経腺維腫症あるいはチロシンキナーゼ発癌遺伝子の突然変異又は過剰発現のためにｒａｓが活性化されている腫瘍を本発明の化合物により抑制することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、Ｋ−ｒａｓ  Ｂ  イソ型が発癌性突然変異の結果として活性化されている良性及び悪性の両方の増殖性疾患の処置に特に有用である。
【０１０２】
従って本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物ならびに上記の状態の１つもしくはそれより多くの処置用の薬剤の製造のためのこれらの式（Ｉ）の化合物の使用を開示する。
【０１０３】
本化合物の有用な薬理学的性質を見ると、それらを投与の目的で種々の製薬学的形態に調製することができる。
【０１０４】
本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効な量の基本的な形態もしくは酸付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物として合わせ、その担体は投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製のために助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の特許請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたその倍数である。
【０１０５】
当該技術分野における熟練者は本明細書下記に示す試験結果から、有効な量を容易に決定することができるはずである。一般に、有効な量は体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇであると思われる。必要な投薬量を２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として１日を通じて適した間隔で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態当たり０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。
【０１０６】
本発明は抗腫瘍剤及び本発明の化合物、すなわちファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組合わせにも関し、かくして該組合わせを用いる癌の処置の方法にも関し、該方法は治療的に有効な量の少なくとも１種の抗腫瘍剤及び少なくとも１種の本発明の化合物をいずれかの順序で連続的に、又は同時に哺乳類に投与することを含む。かくして本発明は、薬剤として用いるための抗腫瘍剤及び本発明の化合物の組合わせにも関する。
【０１０７】
抗腫瘍剤の例には、例えば、微小管−安定化剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン  Ａ、エポチロン  Ｂ、デソキシエポチロン  Ａ、デソキシエポチロン  Ｂ又はそれらの誘導体；微小管−崩壊剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ  ａｇｅｎｔｓ）；アルキル化剤；代謝拮抗剤；フーゼル毒（ｆｕｓｅｌ  ｐｏｉｓｏｎ）；エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生体応答調節剤及び成長抑制剤；ホルモン性及び抗−ホルモン性治療薬ならびに造血性成長因子が含まれる。
【０１０８】
抗腫瘍剤の例示的種類には、例えば、アントラサイクリン群の薬剤、ビンカ薬（ｖｉｎｃａ  ｄｒｕｇｓ）、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類、エポチロン類、ディスコデルモリド、プテリジン群の薬剤、ジイネネス（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）及びポドフィロトキシン類が含まれる。
【０１０９】
特に有用な抗腫瘍剤の例にはドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキセート、マイトマイシン  Ｃ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシドホスフェート又はテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン、ビンデシン、リューロシン、パクリタキセル、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォサミド、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン及びインターロイキンが含まれる。
【０１１０】
該組合わせを、放射線治療及び外科手術を含む癌及び／又は腫瘍の処置の他の方法と一緒に用いることもできる。外部から適用されるビームから、あるいは放射性源の体内埋植により送達されるＸ−線又はガンマ−線を含む放射線治療を単独の本発明の化合物と組み合わせて癌の処置のために用いることもできる。式（Ｉ）の化合物を放射線治療と同時に投与することができるか、あるいは放射線の適用の前に投与することができる。
【０１１１】
本発明のさらに別の側面に従うと、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかの小群は抗ウィルス性を示す。本発明の化合物及び方法を用いて処置できるウィルス感染には、オルト−及びパラ粘液ウィルスにより、特にヒト及びウシＲＳウィルス（ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｂｏｖｉｎｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ）（ＲＳＶ）によりもたらされる感染が含まれる。
【０１１２】
本化合物のＲＳＶに対する試験管内抗ウィルス活性は記述の実験部分において記載する試験で調べられ、ウィルス収率減少アッセイ（ｖｉｒｕｓ  ｙｉｅｌｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）においても示され得る。本化合物のＲＳＶに対する生体内抗ウィルス活性は、Ｗｙｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８８），３８，３１−４２に記載されているコットンラット（ｃｏｔｔｏｎ  ｒａｔｓ）を用いる試験モデルにおいて示され得る。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかの小群、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体の抗ウィルス性、特にそれらの抗−ＲＳＶ性のために、それらはウィルス感染、特にＲＳＶ感染を経験している患者の処置において、ならびにこれらの感染の予防のために有用である。一般に本発明の化合物はウィルス、特にＲＳウィルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。
【０１１４】
従って本発明の化合物又はそれらのいずれかの小群を薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置の方法は、ウィルス感染した患者又はウィルス感染し易い患者に、ウィルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態の防除に有効な量を全身的に投与することを含む。
【０１１５】
例示の目的で以下の実施例を提供する。
【０１１６】
【実施例】
実験部分
Ａ  スキームＡに従う式（Ｉ）の化合物の製造
下記において以下の頭字語を用いる：ＤＭＦ［Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド］、ＤＣＥ［１，２−ジクロロエタノール］、ＤＣＭ［ジクロロメタノール］、ＤＩＥＡ［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン］。
実施例Ａ１
【０１１７】
【化２０】
0004883862.tif 000021
【０１１８】
段階１：
【０１１９】
【化２１】
0004883862.tif 000022
【０１２０】
ＤＭＦ（４５．０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１５．０ｍＬ、０．０８６１モル）を１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド（２．７１ｇ、０．０２７９モル）の熱い溶液に加えた。混合物を均一になるまで振りながら加熱した。温かい溶液をＤＣＥ（１５．０ｍＬ）で希釈し、溶液を予備的に膨潤させた塩化２−クロロトリチル樹脂（１０．００ｇ、０．０１０モル）に加えた。断続的にＮ2を泡立てながら溶液を６０℃で終夜加熱した。得られる樹脂から排液し、次いでＤＭＦ（４５ｍＬ）中で６０℃において３０分間加熱した。温ＤＭＦ洗浄を４回繰り返した。樹脂をＤＣＭ（４ｘ）及びメタノール（４ｘ）で濯ぎ、真空中で終夜乾燥した。
段階２：
【０１２１】
【化２２】
0004883862.tif 000023
【０１２２】
１，２−ジクロロエタン（９９．０ｍＬ）及び酢酸（１．００ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンゼンエタナミン（０．０２５モル）の溶液を段階１からの予備的に膨潤させた樹脂（０．００５モル）に加えた。混合物を２３℃で５分間音波処理し、次いで断続的にＮ2を泡立てながら６０℃に３０分間加熱した。Ｎａ（ＡｃＯ）3ＢＨ（５．２９９ｇ、０．０２５モル）を加えた。混合物を２３℃で５分間音波処理し、次いで断続的にＮ2を泡立てながら６０℃に３０分間加熱した。熱源を除去し、反応物を２３℃で終夜泡立てさせた。メタノールを用いて過剰のＮａ（ＡｃＯ）3ＢＨをクエンチングした。樹脂をＤＭＦ（４ｘ）及びメタノール（４ｘ）で濯ぎ、真空中で終夜乾燥した。
段階３：
【０１２３】
【化２３】
0004883862.tif 000024
【０１２４】
段階２からの樹脂（０．００１１３モル）を注文製造された２００ｍＬの固相合成びん中に量り込み、４−フェノキシベンズアルデヒド（０．００５６５モル）を１％酢酸−ＤＣＥ（２８．６ｍＬ）の溶液中において加えた。混合物をＮ2でパージし、温かい（６０℃）超音波浴中で１０分間音波処理した。次いで混合物をＮ2下で穏やかに１６時間撹拌した。次いで予備的に音波処理されたＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．００５６５モル）の溶液を加え、反応容器を６０℃で１０分間音波処理し、次いでＮ2下で穏やかに終夜撹拌した。次いで得られる樹脂をメタノール（２ｘ）、ＤＭＦ（６ｘ）、メタノール（４ｘ）及びＤＣＭ（６ｘ）で洗浄した。
段階４：
【０１２５】
【化２４】
0004883862.tif 000025
【０１２６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（０．０００１９モル）及びＤＩＥＡ（０．０００１９モル）の溶液を段階３からの樹脂（０．００００９３モル）に加えた。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物の溶液を−７８℃で混合物に加えた。反応物をＮ2下に、−７８℃において３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。濾過を介して溶液を除去した。樹脂上で反応を繰り返した。溶液を合わせ、Ｎ2下で乾燥し、ＨＰＬＣにより精製した。
段階５：
【０１２７】
【化２５】
0004883862.tif 000026
【０１２８】
９５：５のトリフルオロ酢酸：ＤＣＭ（５ｍＬ）を段階４からの乾燥された樹脂（０．０００１モル）に加えた。樹脂を切断溶液中で２時間静置した（ａｌｌｏｗｅｄ  ｔｏ  ｓｉｔ）。樹脂を濾過し、得られる溶液からＳａｖａｎｔ  ｓｐｅｅｄｖａｃを用いて溶媒を除去した。得られる残留物を段階４から得られる溶液と合わせ、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル対０．１％トリフルオロ酢酸を含む水の勾配を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣからの純粋な画分を合わせ、凍結し、終夜凍結乾燥した。
実施例Ａ２
【０１２９】
【化２６】
0004883862.tif 000027
【０１３０】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３：
【０１３１】
【化２７】
0004883862.tif 000028
【０１３２】
段階２からの樹脂（０．００００７５モル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で膨潤させ、次いで排液した。１ＭのＤＣＥ中のＤＩＥＡ（０．８７ｍＬ、０．００２５モル）の溶液を加え、続いて０．５ＭのＤＣＥ中の塩化スルホニル（０．００２５モル）の溶液を加えた。得られる懸濁液を断続的Ｎ2パージ下で旋回運動を用いて１２時間振った。次いで溶媒を除去し、樹脂をＤＣＭで６回、ＤＭＦで２回、ＤＣＭで４回及び最後にメタノールで６回洗浄した。得られる樹脂を次いで真空中で乾燥した。
段階４及び５：実施例Ａ１の段階４及び５に類似。
実施例Ａ３
【０１３３】
【化２８】
0004883862.tif 000029
【０１３４】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３：
【０１３５】
【化２９】
0004883862.tif 000030
【０１３６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−キノリンカルボン酸（０．０００２５モル）、１＾［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−ヘキサフルオロホスフェート（１−）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム  ３−オキシド（０．０００２５モル）及びＤＩＥＡ（０．０００５モル）の溶液を段階２からの樹脂（０．００００９１モル）に加えた。反応混合物をＮ2下に、室温で終夜撹拌した。溶媒を排液し、得られる樹脂をＤＭＦ、メタノール及びＤＣＭで広範囲に（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）洗浄した。得られる樹脂をＮ2下で乾燥した。
段階４及び５：実施例Ａ１の段階４及び５に類似。
実施例Ａ４
【０１３７】
【化３０】
0004883862.tif 000031
【０１３８】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３：
【０１３９】
【化３１】
0004883862.tif 000032
【０１４０】
ジオキサン及びＤＩＥＡ（０．００１８９モル）中の２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．００１５７モル）の溶液を段階２からの樹脂（０．００１０５モル）に加えた。反応混合物を８５℃で２日間加熱した。得られる樹脂をＤＭＦ、メタノール及びＤＣＭで洗浄し、次いでＮ2下で乾燥した。
段階４及び５：実施例Ａ１の段階４及び５に類似
実施例Ａ５
【０１４１】
【化３２】
0004883862.tif 000033
【０１４２】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３ａ：
【０１４３】
【化３３】
0004883862.tif 000034
【０１４４】
この段階は実施例Ａ２における段階３に類似して行われた。
段階３ｂ：
【０１４５】
【化３４】
0004883862.tif 000035
【０１４６】
段階３ａからの樹脂（０．０００１モル）にジメチルエーテル（１．６ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液をＡｒを数分間泡立てることにより脱ガスした。Ｐｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4（０．０００４モル）を加え、混合物を５分間撹拌した。（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸（０．０００４モル）及び炭酸ナトリウム（０．０００５モル）を加えた。次いで混合物を穏やかなＡｒパージ下で１４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、２５％酢酸アンモニウムで希釈し、５分間撹拌し、排液した。得られる樹脂をそれぞれ２ｍＬの１：１  ジメチルエーテル：Ｈ2Ｏ、０．２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ジメチルエーテル、ＤＣＭ及びメタノールで連続的に洗浄した。樹脂を高真空下で乾燥した。
段階４及び５：実施例Ａ１の段階４及び５に類似。
実施例Ａ６
【０１４７】
【化３５】
0004883862.tif 000036
【０１４８】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３：実施例Ａ２の段階３に類似。
段階４：
【０１４９】
【化３６】
0004883862.tif 000037
【０１５０】
実施例Ａ１における段階５に類似して切断を行った。
段階５：
【０１５１】
【化３７】
0004883862.tif 000038
【０１５２】
水素化ナトリウム（０．０００６９モル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の段階４から得られるトリアゾールの溶液に加えた。２５℃で１０分の後、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（０．００１０４モル）を加え、得られる溶液を２５℃で終夜放置した。過剰の１−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼンを除去するための予備的に膨潤させた掃去剤樹脂を加えた。樹脂を濾過し、得られる樹脂を反応溶液と合わせた。ジメチルスルホキシド溶液を水で１０倍に希釈し、固相抽出カラムに通過させ、次いで水で濯いだ。アセトニトリルを用いて化合物１を溶離させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結し、凍結乾燥した。
実施例Ａ７
【０１５３】
【化３８】
0004883862.tif 000039
【０１５４】
段階１：
【０１５５】
【化３９】
0004883862.tif 000040
【０１５６】
アルゴン下に、０℃において、トルエン（７５ｍＬ）中の４−シアノベンジルアミン（１３．２１ｇ、０．１モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．９３ｇ、０．１１モル）の溶液に、塩化クロロアセチル（１１．３０ｇ、０．１モル）を滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、続いて飽和ＮＨ4Ｃｌの溶液（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、木炭で処理した。濾過により乾燥剤を除去し、濾液を約５０ｍＬの容積に濃縮した。固体が沈殿し、それを濾過により取り出した。固体を真空下で乾燥し、１４．２５ｇ（６８．３％）の４−シアノベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾールを得た。
段階２：
【０１５７】
【化４０】
0004883862.tif 000041
【０１５８】
０℃においてＡｒ下に、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−シアノベンジル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール（１．０４ｇ；５ミリモル）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６６ｇ；５．９ミリモル）を滴下した。冷却浴を除去し、酢酸ヒドラジド（０．９６ｇ；１３ミリモル）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷ました。水（５ｍＬ）を加え、反応物を蒸発させた。残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．０８０ｇ（６．５％）の所望の３−クロロメチル−４−シアノベンジル−５  メチルトリアゾールを得た。
段階３：
【０１５９】
【化４１】
0004883862.tif 000042
【０１６０】
３−クロロメチル−４−シアノベンジル−５  メチルトリアゾール（０．０８０ｇ；０．３２ミリモル）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．２５４ｇ；１．７７ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、アルゴン下に、室温で７日間撹拌した。生成する固体を濾過により除去し、濾液を３５℃において窒素流下に、濃縮乾固した。逆相ＨＰＬＣ精製の後、化合物をカラム上に再吸着させ、希ＨＣｌ溶液で溶離させ、凍結乾燥して０．０３３ｇ（２６．２％）の所望の第２級アミンを得た。
段階４：
【０１６１】
【化４２】
0004883862.tif 000043
【０１６２】
第２級アミン（３３ｍｇ；０．０８５ミリモル）、キナルジン酸（１９ｍｇ；０．１１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；１８ｍｇ；０．１３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；２５ｍｇ；０．１３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ；０．２５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で合わせた。反応物を室温で２０時間撹拌した。窒素流下で溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０ｍｇ（４６．５％）の所望のトリアゾールを得た。
実施例Ａ８
【０１６３】
【化４３】
0004883862.tif 000044
【０１６４】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３：
【０１６５】
【化４４】
0004883862.tif 000045
【０１６６】
ジオキサン（１ｍＬ）中の４−ブロモジフェニルエーテル（０．００１５モル）の溶液を段階２からの樹脂（０．０００１モル）に窒素下で加えた。ジオキサン（２ｍＬ）中のＰｄ2ｄｂａ3（０．００００２モル）、ＢＩＮＡＰ（０．００００４モル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．００１８モル）の溶液を懸濁樹脂（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｒｅｓｉｎ）に加えた。反応混合物をＮ2下に、８０℃において終夜撹拌した。溶媒を排液し、得られる樹脂をＨ2Ｏ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、メタノール及びＤＣＭで洗浄した。得られる樹脂をＮ2下で乾燥した。
段階４及び５：実施例Ａ１の段階４及び５に類似
実施例Ａ９
【０１６７】
【化４５】
0004883862.tif 000046
【０１６８】
段階１及び２：実施例Ａ１の段階１及び２に類似
段階３ａ：
【０１６９】
【化４６】
0004883862.tif 000047
【０１７０】
この段階は実施例Ａ３における段階３に類似して行われた。
段階３ｂ：
【０１７１】
【化４７】
0004883862.tif 000048
【０１７２】
この段階は実施例Ａ５における段階３ｂに類似して行われた。
段階４及び５：実施例Ａ１の段階４及び５に類似
以下の化合物を実施例Ａ１に類似して製造した：３、７〜１３、２３〜６４、８８〜１４０、１５０〜１５８、１６８〜１７７、１７９〜１８５及び２１７。
【０１７３】
以下の化合物を実施例Ａ２に類似して製造した：４〜６及び１４〜２２。
【０１７４】
以下の化合物を実施例Ａ３に類似して製造した：１４１〜１４９、２１８〜２２０、２２２、２２３、２２５、２２６、２２９、２３１〜２３３、２３６、２３７、２４０、２４１、２４３〜２５４、２５６、２５８、２６２〜２７１、２７３、２７５〜２７７、２８０、２８２、２８４〜２８６、２８９〜２９１、２９３〜２９５、２９７〜３０７、３１０、３１４及び３１５。
【０１７５】
以下の化合物を実施例Ａ４に類似して製造した：１５９〜１６７及び１７８。
【０１７６】
以下の化合物を実施例Ａ５に類似して製造した：１８６〜２１６。
【０１７７】
以下の化合物を実施例Ａ６に類似して製造した：１及び２。
【０１７８】
以下の化合物を実施例Ａ７に類似して製造した：３１１〜３１３。
【０１７９】
以下の化合物を実施例Ａ８に類似して製造した：６５〜８７。
【０１８０】
以下の化合物を実施例Ａ９に類似して製造した：２２１、２２４、２２７、２３０、２３５、２３９、２４２、２５９、２６０、２７２、２７４、２７８、２８１、２３８、２８７、２８８、２９２、２９６及び３０８。
【０１８１】
上記で例示したもののすべてを本明細書下記に描く。
【０１８２】
【表５】
0004883862.tif 000049
【０１８３】
【表６】
0004883862.tif 000050
【０１８４】
【表７】
0004883862.tif 000051
【０１８５】
【表８】
0004883862.tif 000052
【０１８６】
【表９】
0004883862.tif 000053
【０１８７】
【表１０】
0004883862.tif 000054
【０１８８】
【表１１】
0004883862.tif 000055
【０１８９】
【表１２】
0004883862.tif 000056
【０１９０】
【表１３】
0004883862.tif 000057
【０１９１】
【表１４】
0004883862.tif 000058
【０１９２】
【表１５】
0004883862.tif 000059
【０１９３】
【表１６】
0004883862.tif 000060
【０１９４】
【表１７】
0004883862.tif 000061
【０１９５】
【表１８】
0004883862.tif 000062
【０１９６】
【表１９】
0004883862.tif 000063
【０１９７】
【表２０】
0004883862.tif 000064
【０１９８】
【表２１】
0004883862.tif 000065
【０１９９】
【表２２】
0004883862.tif 000066
【０２００】
【表２３】
0004883862.tif 000067
【０２０１】
【表２４】
0004883862.tif 000068
【０２０２】
例として、以下の表は上記の代表的化合物のいくつかの物理的データを挙げている。「Ｒｔ  ＬＣ」の欄は：ＣＨ3ＣＮ中の０．１％トリフルオロ酢酸から水中の０．１％トリフルオロ酢酸、１０分の方法を用いるＳｕｐｅｌｃｏ  ＡＺＢ  Ｐｌｕｓ  ４．６ｍｍ  ３３ｍｍ，３ミクロンカラム上における液体クロマトグラフィーの後の化合物の、分における保持時間を示す。
【０２０３】
【表２５】
0004883862.tif 000069
【０２０４】
【表２６】
0004883862.tif 000070
【０２０５】
【表２７】
0004883862.tif 000071
【０２０６】
【表２８】
0004883862.tif 000072
【０２０７】
Ｂ．薬理学的実施例
実施例Ｂ１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に関する試験管内アッセイ」：
本質的にＷＯ  ９８／４０３８３の３３〜３４ページに記載されている通りにファルネシルトランスフェラーゼの阻害に関する試験管内アッセイを行った。
【０２０８】
化合物番号４、１０、１１、１２、１３、１６、２３、２４、２５、２６、２９、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６８、６９、７５、７９、８０、８３、８５、１０８、１２６、１２９、１４０、１４１、１４５、１４６、１４９、１５３、１５４、１５６、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１７０、１７６、１８０及び１８２は１０-5モル又はそれ未満の試験投薬量において少なくとも５％のＦＰＴａｓｅ活性の阻害を有した。
【０２０９】
化合物番号２１８及び３１５は１０-7Ｍの試験投薬量において少なくとも１０％のＦＰＴａｓｅ活性の阻害を有した。
実施例Ｂ２：「ＲＳウィルスに対する活性に関する生体内スクリーニング」
ウィルスにより引き起こされる細胞病理学に対して試験化合物により達成されるパーセント保護（抗ウィルス活性又はＩＣ50）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ50）の両方を用量−応答曲線から計算した。ＣＣ50（細胞の５０％に関する細胞毒性用量）をＩＣ50（細胞の５０％に関する抗ウィルス活性）で割ることにより計算される選択率（ＳＩ）によって抗ウィルス効果の選択性を示す。
【０２１０】
試験化合物のＩＣ50及びＣＣ50の決定のためにテトラゾリウムに基づく自動化測色アッセイを用いた。平−底９６−ウェルプラスチックミクロタイタートレーに５％ＦＣＳ（ＦＬＵに関して０％）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液が補足された１８０μｌのＥａｇｌｅの基礎培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｂａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ）を満たした。続いて化合物の倍液（７．８ｘ最終的試験濃度）を４５μｌの容積で１系列の三重のウェルに加え、ウィルス−及び擬似（ｍｏｃｋ）−感染細胞へのそれらの効果の同時の評価を可能にした。ロボットシステムを用いてミクロタイタートレー中で直接５倍の希釈を５回行った。未処理ウィルス標準及びＨｅＬａ細胞標準が各試験に含まれた。約１００ＴＣＩＤ50のＲＳウィルスを３列の２つに５０μｌの容積で加えた。抗ウィルス活性の測定に用いられた濃度と同じ濃度における化合物の細胞毒性を測定するために、同じ容積の培地を第３の列に加えた。２時間のインキュベーションの後、ＨｅＬａ細胞の懸濁液（４ｘ１０5細胞／ｍｌ）をすべてのウェルに５０μｌの容積で加えた。培養物を５％ＣＯ2雰囲気中で３７℃においてインキュベーションした。感染から７日後に細胞毒性及び抗ウィルス活性を分光光度測定により調べた。ミクロイタートレーの各ウェルに２５μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液を加えた。トレーを３７℃でさらに２時間インキュベーションし、その後培地を各カップから除去した。１００μｌの２−プロパノールを加えることによりホルマザン結晶を可溶化させた。トレーをプレートシェーカー上に１０分間置いた後、ホルマザン結晶の完全な溶解が得られた。最後に、８−チャンネルコンピューター−制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｒｏｙ）で、２つの波長（５４０及び６９０ｎｍ）において吸光度を読んだ。６９０ｎｍで測定した吸光度を５４０ｎｍにおける吸光度から自動的に引き去り、非−特異的吸光の影響を取り除いた。
【０２１１】
特定のＩＣ50、ＣＣ50及びＳＩ値を本明細書下記の表に挙げる。
【０２１２】
【表２９】
0004883862.tif 000073