(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日あたりの単位投与量が、
（ｉ）遊離エストラジオール、エステル化エストラジオール、およびウマ抱合エストロゲンよりなる群から選ばれたエストロゲンの０．５ないし３ｍｇ、
（ii）ノメゲストロールアセテートの１．５ないし３．７５ｍｇ、および
（iii）経口投与に適した薬学的補助剤、
とを含む、連続的に投与される閉経後の女性のエストロゲン欠乏を治療するためのホルモン医薬組成物。
【請求項２】
１日あたりの単位投与量が、
（ｉ）遊離エストラジオール、エステル化エストラジオール、およびウマ抱合エストロゲンよりなる群から選ばれたエストロゲンの０．５ないし３ｍｇ、
（ii）ノメゲストロールアセテートの１．５ないし３．７５ｍｇ、および
（iii）経口投与に適した薬学的補助剤、
とを含む、連続的に投与される閉経後の女性の骨粗しょう症を予防するためのホルモン医薬組成物。
【請求項３】
エストロゲンはエストラジオールのエステルである請求項１または２のホルモン療法用医薬組成物。
【請求項４】
エストラジオールのエステルはエストラジオールバレリアン酸エステルである請求項３のホルモン療法医薬組成物。
【請求項５】
遊離エストラジオール１．５ｍｇを含んでいる請求項１または２のホルモン医薬組成物。
【請求項６】
エストラジオールエステル２ｍｇを含んでいる請求項１または２のホルモン医薬組成物。
【請求項７】
ウマ抱合エストロゲン０．６２５ｍｇを含んでいる請求項１ないし４のいずれかのホルモン医薬組成物。
【請求項８】
ノメゲストロールアセテート２．５ｍｇを含んでいる請求項１ないし７のいずれかのホルモン医薬組成物。
【請求項９】
ノメゲストロールアセテート２．５ｍｇおよび遊離エストラジオール１．５ｍｇを含んでいる請求項１または２のホルモン医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療化学の分野、特にホルモン医薬技術の分野に関する。
本発明のもっと精密な主題は、自然または人工的閉経におけるエストロゲン欠乏の修正を目的として、または卵巣活動期にある女性における排卵の停止のためにエストロプロゲステロン合剤よりなる新しい医薬組成物である。
特に、本発明の主題はプロゲステロン薬とエストロゲンの組合せを含む単位投与形であって、二つの成分は各々の医薬投与形に同時に存在することを特徴とするエストロプロゲステロン合剤である。
公知のように、女性の期待寿命は半世紀の間に５０才から８０才に延びたが、閉経開始の平均年令は変わらないままである。それ故女性はその生涯の１／３を骨粗しょう症および心脈管病の危険の増加ものもとであるエストロゲン欠乏の状態で過ごす。
閉経に対する継続的代替処置は更年期症状を治療し、骨粗しょう症および発病を防止する。それは退薬性出血が続く人工的サイクルをつくり出す。この治療計画は閉経直後の女性に特に適しているが、しかし常に長期間良く受け入れられるとは限らず、このことはこの処置がまれにしか観察されないことを一部説明している（ＤＲＡＰＩＥＲ  ＦＡＵＲＥ  Ｅ．；Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｅ，１９９２，４３：２７１−２８０）。
この欠点を克服するため、子宮内膜の萎縮およびその結果退薬性出血の不存在をつくり出すことにより、子宮内膜上のエストロゲンの増殖作用に永久に対抗する効果を有するプロゲステロン薬を併用して二つの成分を同時に服用する組合せが完成した。
この“無期間”計画は閉経が既にかなり以前である女性にもっと特に適している。それは閉経に対する代替ホルモン療法の長期間観察を改良するために継続的併用のコースにおいて処方することができる。
併用代替処置に使用すべきプロゲステロン薬の投与量は一般に継続的計画に通用使用される投与量から演繹される。後者において選ばれる投与量は、代替エストロゲン療法を受けている閉経後の女性において、プロゲステトロン薬がサイクルあたり１０日以上休止して投与される時１％以下の子宮内膜肥厚を長期間にわたって与える投与量である（ＷＨＩＴＥＨＥＡＤ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ，１９８２，２７：５３９−５４８，ＰＡＴＥＲＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ，１９８０，２２  Ｍａｒｃｈ：８２２−８２４）。
併用療用においては、同じプロゲステロン薬が継続療法の間有効と判定された投与量の半分において使用された。これはマイクロナイズドプロゲステロン、ジドロゲステロン（ＦＯＸＨ，ＢＡＡＫＪ，ＶＡＮ  ＤＥ  ＷＥＩＪＥＲ  Ｐ，ＡＬＡＺＺＷＩ  Ｅ，ＰＡＴＥＲＳＯＮ  Ｍ，ＪＯＨＮＳＯＮ  Ａ，ＭＩＣＨＥＬＬ  Ｇ，ＢＡＲＬＯＷ  Ｄ，ＦＲＡＮＣＩＳ  Ｒ，７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，２０−２４  Ｊｕｎｅ  １９９３，ａｂｓｔｒ．１１９）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＢＯＣＡＮＥＲＡ  Ｒ，ＢＥＮ  Ｊ，ＣＯＦＯＮＥ  Ｍ，ＧＵＩＮＬＥ  Ｉ，ＭＡＩＬＡＮＤ  Ｄ，ＳＯＳＡ  Ｍ，ＰＯＵＤＥＳ  Ｇ，ＲＯＢＥＬＴＩ  Ａ，ＢＩＳＯ  Ｔ，ＥＺＰＥＬＥＴＡ  Ｄ，ＰＵＣＨＥ  Ｒ，ＴＯＺＺＩＮＩ  Ｒ，７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，２０−２４  Ｊｕｎｅ  １９９３，ａｂｓｔｒ，４０）の例であり、これらは臨床および子宮内膜レベルにおいて奨励される結果をもってそれぞれ１００，１０および５ｍｇ／日の投与量において使用された。
プロゲステロン薬の中でもノメゲストロールアセテートが最も有効な一つであるらしかった。ノメゲストロールアセテートは１９−ノルプロゲステロンから誘導される非アンドロゲン性プロゲステロン薬であり、５ｍｇ／日の投与量において１２日／サイクルのエストロゲンの種々のタイプと併用して閉経期の間の継続的投与におけるその使用は、多数のセンターにおける１５０人の女性について１年間の研究において子宮内膜肥厚の防止を許容する（ＴＨＯＭＡＳ  Ｊ．Ｌ，ＢＥＲＮＡＲＤ  Ａ．Ｍ，ＤＥＮＩＳ  Ｃ，７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，２０−２４  Ｊｕｎｅ  １９９３，ａｂｓｔｒ．３７２）。
肥厚の不存在は、経皮エストラジオールで処置された女性においてノメゲストロールアセテートを同じ投与量で１４日／サイクル投与した研究においても確認された（ＢＥＲＮＡＲＤ  Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｍｐａｒａｒｉｖｅ  Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｅｓｔｒｏｄｉｏｌ  ｇｅｌｓ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ，ＸＩＶ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，ＦＩＧＯ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，２４−３０  Ｓｅｐｅｔｍｂｅｒ  １９９４）。
併用療法は連続的態様、すなわち中断なしでもっと頻繁に使用される。しかしながら一部の人はそれを間歇的態様、例えば２５日／月で使用するのを有利としている（ＢＩＲＫＡＵＳＥＲ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｂｓｔｉｔｉｏｎ  Ｈｏｒｍｏｎａｌｅ：ｕｎｅ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ｂｉｅｎ  ｐｏｓｅｅ  ｅｔ  ｄｅｓ  ｓｃｈｅｍａｓ  ｄｅ  ｔｒａｉｔｍｅｎｔ  ｉｎｄｉｖｉｄｕｅｌｓ  ｓｏｎｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｐｏｕｒ  ｌｅ  ｓｕｃｃｅｓ  ｄｕ  ｔｒａｉｔｍｅｎｔ，Ｍｅｄ．ｅｔ  Ｈｙｇ，１９９５，５３：１７７０−１７７３）。治療中断の目的は、エストラジオールおよびプロゲステロン受容体の合成に対するプロゲステロンにより実行される阻害を除去し、そしてこの態様でホルモン依存性組織の受容性の低下を避けることである。
本発明に従って使用されるプロゲステロンは、経口ルートで活性なノメゲストロールアセテートである。
使用されるエストロゲンは、経口ルートにより活性な製剤によって提供される、遊離もしくはエステル化されたエストラジオール、またはウマ抱合エストロゲン、特にエストラジオールバレレートである。
ノメゲストロールアセテートおよび遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンは、経口ルートによる投与を許容する形の一つ、例えばゼラチンカプセル、カプセル類、ピル、粉末の小袋、錠剤、被覆錠、糖衣錠等で投与される。
本発明は、経口ルートで活性であり、そして合剤態用で投与される新しいエストロプロゲステロン合剤よりなることを特徴とする。本発明の主題はまた、エストロゲン欠乏の補正、閉経後女性における骨粗しょう症および心脈管病の防止、または卵巣活性期の間の女性における排卵の停止におけるその使用である。
ノメゲストロールアセテートおよび遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンに基づく本発明の組成物は、連続的に、または２１〜２５日／月の間歇的態様で投与される。
本発明の特定具体例によれば、組成物は１．５ないし３．７５ｍｇの範囲の量のノメゲストロールアセテートと、０．５ないし３ｍｇの範囲の遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンを含有する。好ましくは、最適な製剤は一日あたりの投与量で、遊離エストラジオール１．５ｍｇまたはエストラジオールエステル２ｍｇまたはウマ抱合エストロゲン０．６２５ｍｇと組合せたノメゲストロールアセテート２．５ｍｇを含有する。
この併合投与方法はいくつかの適応症を持つことができる。閉経後の女性においては、このエストロプロゲステロン合剤は、子宮内膜萎縮を維持しそして大多数において退薬性出血の出現を回避しながら、閉経の低エストロゲン症によってもたらされる機能障害を補償することを意図する。
卵巣活動期にある、若いまたは閉経前の女性においては、このホルモン合剤の周期的投与は排卵を停止し、避妊効果を実行することができる。それはノメゲストロールアセテートは１．２５ｍｇ／日から始まってＬＨおよびＦＳＨの排卵ピークを停止することが証明されているからである（ＢＡＺＩＮ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｆｆｅｔ  ｏｆ  ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ，ａ  ｎｅｗ  １９−ｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｎ  ｐｉｔｕｉｔｔａｒｙ  ｏｖａｒｉａｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｃｏｌ．１９８７，９４：１１９９−１２０４）。このホルモン合剤を避妊目的に与える時は、ノメゲストロールアセテートの役目は排卵を停止し、そしてエストロゲン化合物に対し低エストロゲン症を補償し、サイクルのより良いコントロールを確実にすることである。
本発明の主題はまた、新しい医薬組成物を得る方法である。
本発明による該方法は、活性成分、すなわちノメゲストロールアセテートと、遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンを一以上の薬学的に許容される無毒性不活性補助薬と混合することよりなる。補助薬の中でも結合剤および可溶化剤、圧縮剤、崩壊剤および滑剤を挙げることができる。
この混合物は錠剤を形成するために直接打錠または圧縮のいくつかの段階へかけることができ、錠剤は、もし望むならば、フィルムにより、またはコーティングによって表面保護を持つことができる。直接打錠による錠剤の製造は、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑剤の割合の最大の減少を許容する。
ゼラチンカプセルの製造は活性成分を不活性希釈剤および滑剤と混合することによって実施することができる。
錠剤は特に、乳糖、ＮＥＯＳＯＲＢの名称で市販されている直接打錠用のソルビトール、水２分子と結晶したＤ−グルコピラノシド−１，６−マンニトールおよびＤ−グルコピラノシド−１，６−グルシトールの異性体の等モル混合物を指定する登録商標である、Ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ，マンニトール、ソルビトールまたはＬｕｄｉｐｒｅｓｓの名称で販売されている乳糖／ＰＶＰ混合物のような塊希釈剤を含んでいる。
圧縮結合剤は、一般にＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１またはＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２の名称で販売されているような微結晶性セルロースである。
ポリビニルピロリドンは特に重要な役割を果たし、そして粉末の凝集を容易化する。この目的のためポリビニルピロリドンは、Ｐｏｖｉｄｏｎｅまたは１２ないし３０のグレードのＫｏｌｌｉｄｏｎのような分子量１００００ないし３００００を持つものが使用される。
混合物はまた、粉末が供給ホッパー内で凝集しないように滑剤または静電防止剤を含んでいる。これに関しＡＥＲＯＳＩＬ  １００またはＡＥＲＯＳＩＬ  ２００の名称で売られているコロイダルシリカを挙げることができる。
混合物はまた、薬剤基準に合致する崩壊または粉化を許容する崩壊剤を含んでいる。有用な崩壊剤として、ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅまたはＰｏｌｙｃｌａｒ  ＡＴの名称で売られているような架橋ビニルピロリドンのポリマー、ＡｍｉｇｅｌまたはＥｘｐｌｏｔａｂの名称で売られているようなカルボキシメチルアミドン、架橋カルボキシメチルセルロース、またはＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬの名称で売られているようなクロスカルメロースを挙げることができる。加えて、製剤は圧縮、および打錠機械からの錠剤の排出を容易化する滑沢剤を含んでいる。滑沢剤として、Ｐｒｅｃｉｒｏｌの名称で販売されているグリセロールパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを挙げることができる。
圧縮後、錠剤はそれらの貯蔵を確実にし、または離脱を容易化するため被覆することができる。被覆剤はセルロースフタレート（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）のようなセルロース起源のもの、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＥＣＬタイプのようなポリビニル起源のもの、またはＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ  ＤＲ，ＡＳ，ＡＰまたはＫ（着色）タイプのような糖衣用の糖のいずれかである。錠剤は、被覆または無被覆であろうと、さらに植物または合成着色剤（例えばキノリンイエローラッカーまたはＥ１０４）によって表面着色またはバルク着色されることができる。種々の成分の比率は製造すべき錠剤のタイプに従って変動する。
活性成分の含量はノメゲストロールアセテートについては１．５ないし３．７５ｍｇ、および遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンについては０．５ないし３ｍｇを変動することができる。希釈剤は全塊の２０ないし７５％、滑剤は全塊の０．１ないし２％、圧縮結合剤は２ないし２０％，ポリビニルピロリドンは０．５ないし１５％を変動し、崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチルアミドンについては２ないし５．５％、クロスカルメロースについては２．０ないし３．０％を変動する。滑沢剤の量はその剤のタイプの関数として０．１ないし３．０％を変動する。
本発明による組成物は１日１回投与されることを意図する。しかしながら治療上の必要性に応じて、投与は分割（１日２回）し、または他方反復（１日２錠）することができる。
以下の実施例は本発明を例証し、それを限定しない。
実施例１
活性成分４ｍｇの錠剤
平均重量１００ｍｇの１錠あたり、
活性成分：エストラジオール                １．５ｍｇ
ノメゲストロールアセテート                ２．５ｍｇ
微結晶性セルロース                      ２２．４ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２の名称で市販）
乳糖                                    ６０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                      ８．４ｍｇ
コロイダルシリカ                          １．２ｍｇ
グリセロールパルミトステアレート          ３．６ｍｇ
着色剤  Ｅ  １０４                        ０．４ｍｇ
実施例２
閉経に対するホルモン代替療法の二つの連続的併用形式の間の臨床的耐性の研究
このパイロット研究は療法ＡおよびＣへ服された二つの平行群に対して２４週にわたって実施された。
療法Ａ
ノメゲストロールアセテート毎日２．５ｍｇ／日＋毎日経皮１７β−エストラジオール１．５ｍｇ／日
ノメゲストロールアセテートは錠剤の形で、そして経皮１７β−エストラジオールはゲルの形で投与される。
療法Ｃ
ノメゲストロールアセテート毎日２．５ｍｇ／日＋毎日エストラジオールバレレート２ｍｇ／日
エストラジオールバレレートは錠剤の形で投与される。
このパイロット研究は、併用した態様で療法ＡまたはＣを組合せた閉経に対する二つのホルモン代替形式の使用の間の子宮内膜耐性を評価しようとするものである。子宮内膜耐性は、膣出血発生の有無、それらの強さ、それらの頻度を膣内エコーグラフ検査等から必要なデータにより評価する。
この研究の目的はまた、一般的な臨床的耐性（体重、血液、乳房症候）、生物学的耐性（式数値化造血能）、血糖値、コレステロール等）、および処置の観察を評価することである。
患者の選定は包含基準の関数として実施する。これらの基準は以下のことを行う。
閉経：１２月以上１０年以下の無血経によって臨床的に自然の閉経を有する５０才以上の女性が含められる。これら婦人はＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）およびエストラジオールの定量分析によって生物学的に確認された
0004883542.tif 000002
自然閉経を持っている。
女性：子宮摘出を受けてない女性が含められる。彼女らのクエトレット指数
0004883542.tif 000003
であり、閉経前規則的な周期を有し、閉経に対するホルモン代替療法を全く受けたことがないかまたは６週以上中断した臨床的に良く耐えたホルモン代替療法（異常出血の不存在）を受け、膣内エコーグラフにより測定した子宮内膜厚さ≦５ｍｍを示し、閉経に対するホルモン療法の考え方を受入れ、彼女らは無期限のホルモン療法を好み、少なくとも６ケ月間のエストロプロゲステロンホルモン療法を正当化し、協力的で、この研究の必要事項に従うことを受入れ、彼女らの精神的および知的プロフィルは包含日から１年以内の日付の乳房グラフを有する、処置の良好な観察の推測を許容させる女性である。
治療の開始にあたり、患者は包含相談（Ｃ1）を受ける。この目的は包含基準が顧慮され、膣内エコーグラフが正常であることを検証し、そして参加について患者の同意を得ることである。
中間の相談（Ｃ2）は、治療の９週目と１１週目の間に行われ、その目的は乳房および子宮内膜耐性が治療に関して良好であることを検証することである。
最後に、最終相談（Ｃ3）は治療の２４週内に行われる。
研究を継続することを希望する患者は、同じ治療形式に従って研究の間に受けたエストロプロゲストロン処置を追加の２４週間受けることができる。このように研究の延長は４８週にわたる研究の完全なモニタリングを許容する。
研究の分析
結果Ｉ
表ＩおよびIIは、無月経（すなわち０ないし２４週間出血なし）の結果およびエストロゲンの関数として乳房および／または子宮内膜耐性に関する差を明らかにする。
0004883542.tif 000004
0004883542.tif 000005
結論
治療した患者１６人中、
研究から離れた者１人、すなわち６％
２４週後研究を終了した者１５人、すなわち９４％
治療延長（追加の２４週）１３人、すなわち８１％
治療と無関係な理由で延長を実施しなかった２人の患者は治療プロトコール外で同じ治療を続けた。
0004883542.tif 000006
0004883542.tif 000007
結論
治療した患者１４人中、
研究から離れた者６人、すなわち４３％
２４週後研究を終了した者８人、すなわち５７％
治療延長（追加の２４週）７人、すなわち５０％
無血経％（すなわち２４週間出血の発現なし）＝４３％
結果II
Ａ．観察
二つのグループＡおよびＢ間に有意差は存在しないが、療法Ａについて治療が研究の全２４週を経過した時低い日数が観察された。
Ｂ．子宮内膜臨床耐性
無月経の最も有意義なパーセントはグループＡに見られ、差はフェーズII（治療１３〜２４週）において著しい。文献に記載されているように、無月経のパーセントは時間につれて増加し、それ故グループＣについて、最初の１２週の間３５．３％であり、終わりの１２週の間４６．１％であった。
表III、IVおよびＶは得られた結果を示している。
無月経
処置に関する分析：
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フェーズＩの間不正子宮出血に罹った患者はなかった。
0004883542.tif 000009
0004883542.tif 000010
フェーズIIの間不正子宮出血に罹った患者はいなかった。
0004883542.tif 000011
0004883542.tif 000012
エストラジオールレベルの相対的変動は二つのグループにおいて重要である（グループＡにおいてΔ％＝５６７％およびグループＣにおいて６０９％）、ｐ＝０．０４
表VIは実施した他の研究を示す。この他の研究においては、ノメゲストロールなしで、絶対的無月経の患者（エストロゲン療法のすべての形を含む）のパーセントは治療の３月目より大きい（４２．５％対３３．３％）ことが認められることは興味深い。上に述べた処置においては、ここでは３月で得られた無月経の患者４２％を得るために処置１２月まで待たなければならないが、年令、体重および閉経からの時間の長さにおいて人数は匹敵し得る。加えて、以前の研究においてはこの他の研究においては見られないエストロゲン効果が存在する。他方、この研究は処置の最後の９月の間のプロゲステロン薬の投与効果を明らかにする（プロゲステロン薬の投与量が低い程周期が良く制御される）。
最後に、６月目における無月経の存在と、膣内エコーグラフにより測定した子宮内膜厚みの間に相関性が存在しないことが認められることは興味深い。この厚みは二つの治療グループにおいて６月にわったて平均１．６ｍｍだけ変化する。
0004883542.tif 000013