(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物。
【請求項２】
式I
【化１】
0004969750.tif 000005
（式中、Ｍｅはメチルである）
のＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，その塩酸塩、およびその塩酸塩水和物の製造方法であって、
第一に、式ＩＩ
【化２】
0004969750.tif 000006
（式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｑはフッ素または塩素である）
の出発化合物とメタンスルフィン酸塩との求核置換での反応により、４−メタンスルホニル基を一工程の反応で導入し、
次いで第二工程において、式ＩＩＩ
【化３】
0004969750.tif 000007
の化合物を酸塩化物へ変換し、グアニジンと反応させてＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンを得、
そして第三工程において、ＨＣｌ水溶液中での反応により式Ｉの塩酸塩および／または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項３】
第一工程において、メタンスルフィン酸ナトリウムを用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第一工程において、極性溶媒を用いることを特徴とする、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
第一工程において、８０から１４０°の間の反応温度に設定することを特徴とする、請求項２〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物、ならびにＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩および塩酸塩水和物の製造方法に関する。Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、ＮＨＥ−１選択的Ｎａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害剤である。
【０００２】
スルホニルベンゾイルグアニジンは既知であり、たとえば、EP 0 758 644 A1に記載されている。これらの物質は、細胞のＮａ+／Ｈ+アンチポーターの阻害剤であり、すなわち細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害する活性成分であり（Duesingら、 Med. Klin. 1992, 87, 367-384）、このため、特に酸欠の結果として起きる不整脈の処置に適する良好な抗不整脈剤である。
【０００３】
この物質は、良好な心臓保護作用を示し、従って、急性心筋梗塞、梗塞の予防、梗塞後の処置、慢性心不全の処置、および狭心症の処置に特に適している。それらはさらに、すべての病理学的な低酸素および虚血性損傷に対抗し、主としてまたは二次的に生じた疾病を、それにより処置することができる。これらの活性成分は予防的な適用にも同様に非常に適している。
【０００４】
病理学的な低酸素または虚血性状態におけるこれらの物質の保護作用のため、供給の一時的な減少を伴なう器官の保護のための外科的介入において、除去器官の保護のための器官移植において、血管形成の血管または心臓の介入において、神経系の虚血において、ショック状態の治療において、および本態性高血圧症の予防のために、さらに可能性のある適用がそれから生じる。
【０００５】
これらの化合物は、さらにまた、動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、腫瘍疾患、線維性疾患、特に、肺、肝臓および腎臓のおよび器官肥大ならびに過形成などの細胞増殖により起きる疾患において、治療剤として用いることもできる。加えて、この化合物は、例えば、赤血球、血小板または白血球中で、Ｎａ+／Ｈ+アンチポーターの増大した活性により付随して起こる疾患の認識のための診断的な使用に適している。
【０００６】
従って、これら化合物は、人間および家畜用の医薬の活性成分として使用することができる。さらにそれらは、さらなる医薬の活性成分の製造用の中間体として使用することができる。
【０００７】
本発明は、極めて良好な経口の吸収特性を有する高活性化合物を見出すことを目的とする。
【０００８】
Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、たいへん好適で、かつ高い活性物質であることが立証され、特に良好な経口の吸収特性により区別される。従って、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、好ましくは経口の形で投与される。
【０００９】
経口投与後の消化管からの吸収は、経口および静脈内投与（投与量を統一化した（dose-standardised）AUCpo/AUCiv）[AUC＝曲線下面積（area under the curve）]後に、血漿中の投与された活性成分の決定された濃度を比較することにより、算出することができる。ラットは、吸収率（経口投与した放射能活性の標識化物質の）９８％を示した。イヌにおいて８８％〜９９％の、２種のサルにおいて、７５％および９６％の塩酸塩水和物の生体利用効率がみられた。吸収率が、決定された生体利用効率に対し少なくとも等しいかまたはそれ以上であるので、これらの動物種においても極めて良好な吸収がみられた。
【００１０】
本発明は、従って、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物に関する。当該発明は、EP 0 758 644の選択発明とみなすことができる。
【００１１】
この物質は非常に有望であるので、その製造には、とても大きな関心が寄せられている。遊離したＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン塩基およびその類似体の製造は、上記に引用した EP 0 758 644 A1 に記載されている。
【００１２】
しかしながら、既知の合成方法は、多数の個々の工程を含むものであり、これらのうちのいくつかは、満足しうる収率を有するものではなく、また、例えば、メチルメルカプタンとの反応またはスルホンを与えるチオエーテルの酸化などの、環境を汚染し、および危険な反応条件を含むものである。
【００１３】
従って、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、その塩酸塩および塩酸塩水和物の製造にのための改良した方法を見出すことには、大きな関心が寄せられる。
【００１４】
従って、同様に、慣用の方法と比較して、より短く、より効果的なＮａ+／Ｈ+アンチポーター阻害剤の新規で異なる合成方法を見出すことが、本発明の目的である。
【００１５】
本発明は、式I
【化４】
0004969750.tif 000002
（式中、Ｍｅはメチルである）
のＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩の、および塩酸塩水和物の製造方法であって、
第一に、式ＩＩ
【化５】
0004969750.tif 000003
（式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｑはフッ素または塩素である）
の出発化合物とメタンスルフィン酸塩との、活性化された芳香環における求核置換での反応により、４−メタンスルホニル基を一工程の反応で導入し、
次いで第二工程において、式ＩＩＩ
【化６】
0004969750.tif 000004
の化合物を酸塩化物へ変換し、グアニジンと反応させてＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンを得、
そして第三工程において、ＨＣｌ水溶液中での反応により式Ｉの塩酸塩および／または塩酸塩水和物へ変換することを特徴とする、前記方法に関する。
【００１６】
式IIの出発化合物は、以下のようにして製造される。例えば、２−ブロモ−５−クロロトルエンから出発して、ハロゲン−金属交換およびＣＯ２処理により、４−クロロ−２−メチル安息香酸を得、続いて、４−クロロ−２−メチル安息香酸をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ化メチルとともに反応させ、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。または、２−ブロモ−５−クロロトルエンを、メタンスルホン酸および塩化チオニルとともに、フリーデル−クラフツ触媒の存在下で、フリーデル−クラフツ様の反応をさせ、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニルフェニルブロミドを得、続いて、加圧下のオートクレーブで、パラジウム触媒を通して、カルボニル基により臭素を交換するカルボニル反応を行い、温度を上昇させ、４−クロロ−２−メチル−５−メチルスルホニル安息香酸を得る。選択された反応条件は、刊行物により既知である（lit.:Houben-WeylによるMethoden der Organ. Chemie ［有機化学の方法]、 Georg-Thieme 出版社、Stuttgart）。しかしながら、本明細書で詳細を説明することは省略するが、式IIの化合物の製造について、刊行物で既知になっている他の方法を使用することも可能である。
【００１７】
メタンスルフィン酸塩という用語は、メタンスルフィン酸のアルカリ金属塩、特に、メタンスルフィン酸ナトリウムもしくはメタンスルフィン酸カリウムを示し、またはメタンスルフィン酸のアルカリ土類金属塩、特にメタンスルフィン酸カルシウムまたはスルフィン酸マグネシウムをいう。特に好適なのは、メタンスルフィン酸ナトリウムの使用である。
【００１８】
式IIで表される化合物のメタンスルフィン酸塩、好ましくは、メタンスルフィン酸ナトリウムとの反応は、A. Ulmanらによる J. Org. Chem. 1989, 54, 4691- 4692の方法と同様にして実施される。反応は、好ましくは、極性溶媒中で、反応温度は１０〜２００°、好ましくは５０〜１８０°、特に好ましくは、８０〜１４０°で行われる。特に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、格別に好ましくは、ＤＭＦまたはＮＭＰである。メタンスルフィン酸塩は、一般的に過剰に用いられる。上述の反応条件下では、式IIIで表される４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸は、独占的に生じる。
【００１９】
工程２における式IIIで表される化合物のグアニジン化は、酸塩化物法、例えば、式IIIで表される化合物を、塩化チオニルと反応させて酸塩化物を得て、さらにグアニジンと反応させる、という方法に制限されるものではない。グアニジノ基を導入することが記載された刊行物による、多数の既知の方法が存在する（例えば、Houben - Weylによる、Methoden der organischen Chemie[有機化学の方法]、Georg - Thieme出版社、Stuttgartなどの標準的学術書）。工程２におけるグアニジン化において、特に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グアニジンと式IIIで表される遊離酸との反応、続いて GE 199 19 349 で詳述される、グアニジノ基と作用させるベンジルオキシカルボニル保護基（Ｚと略する）を除去する反応が可能である。ベンジルオキシカルボニルグアニジンの製法について、M. GoodmanらによるPCT Int. Appl. WO 9852917, 1998, K. Nowakによる、Rocz. Chem. 1969, 43, 231-232、またはR. Krug および K.Nowakによる、Rocz. Chem.1967, 41, 1087-1091）を参照できる。カップリングは、既知のMukaiyama法により実施され、T. MukaiyamaによるAngew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-721を参照できる。触媒水素化によるＺ保護基の除去は、この目的のための一般的な条件下で、実施される。（lit. :T.W.Greene,P.G.M.WutsによるProtective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 またはP. J. Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg-Thieme 出版社,Stuttgart-New York, 1994）。
【００２０】
工程１および２における発明に従って製造された、Ｎ−（４，５ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンは、刊行物で既知である、塩酸以外の酸による方法で、塩に変えることも可能である。この目的に適する酸は、EP 0 758 644に開示される。
【００２１】
スルホニルベンゾイルグアニジンの製法として、EP 0 758 644 に説明されている方法において、カルボニル基に対してパラ位のスルホニル基は、求核的なハロゲン−硫化アルキル交換を経て、続いて合成したチオフェノールエーテルの酸化により導入される。
【００２２】
本発明の現在の反応は、１段式の反応工程で、パラ位のスルホニル基を導入する。合成工程の数とそれと関連する製造コストは、削減される。さらにまた、大きな工業的規模では過酸形成の可能性のために、技術的に安全性を確保する措置が不可欠であるメチルメルカプタンとの反応および酸化の反応が、本反応では存在しない。
【００２３】
従って、有効な反応は、今まで既知の工程と比較して、合成工程の数および全収率に関して両方とも、格別に向上したＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩およびその塩酸塩水和物の製造を可能とするものである。
【００２４】
さらなる解説がなくても、当業者であれば、より広い範囲において上記の記述を利用することが可能でなことは当然である。従って、好ましい実施態様は、単に記述的な開示としてみなされるべきであり、決して完全に制限されるべきではない。
【００２５】
上記および下記に述べた、すべての適用および刊行物の完全な開示の内容は、参考文献の方法により、この適用に組み込まれる。上記および下記のすべての温度は、摂氏（℃）で与えられる。
【００２６】
例：
１．  ４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸の合成
４−クロロ−２−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸は１５ｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に室温で（２５°）で溶解させ、および続いて５０°まで加温される。３．６ｋｇのメタンスルフィン酸ナトリウムはこの溶液に加えられる。内部温度は、このとき１２０°まで上昇させ、およびこの温度で、２日間攪拌され、さらに３ｋｇのメタンスルフィン酸ナトリウムが２４時間後に添加される。２５°まで冷却後、反応混合物を、４０ｌの水中に入れ、３００ｇの活性炭および１ｋｇの珪藻土(kieselguhr)を添加する。５ｌの氷は、ろ液に加えられ、３．５ｌの濃塩酸は１滴づつ（ｐＨ１まで）加えられる。２−プロパノールからの再結晶化により、３．８ｋｇの４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸が与えられる；融点は、２３４〜２３５°である。
【００２７】
２．  Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンの合成
２．１．  酸塩化物の合成
１５ｌの塩化チオニルは、最初４０°に温められ、５０ｍｌのＤＭＦが加えられる。３．８ｋｇのビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸は、ゆっくりと攪拌しながら加えられ、および混合物は、その後、１時間、沸点で攪拌される。冷却後、過剰のＳＯＣｌ２は除去され、残渣は、５ｌのトルエンで何度も共蒸留（codistilled）され、粗製品としてさらに反応させる４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイルクロライドを与える。
【００２８】
２．２．  グアニジンの合成
１．４ｋｇのナトリウムは保護ガス存在下で、１５ｌの沸騰メタノールに溶解させ、さらに１０ｌのメタノールで希釈する。５．９ｋｇのグニジン塩酸塩は、溶液に加えられ、２０〜２２°に冷却しながら混合物は１時間攪拌される。結果として生じる塩化ナトリウムは、その後濾過され、溶液は、蒸発させる。残渣はトルエンで、共蒸留（codistilled）され、およびその後、１０ｌのＤＭＦに加える。
【００２９】
２．３．  Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンの合成
２．１．で説明したように調整した４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイルクロライドは５ｌのＤＭＦに溶解させ、この溶液は、１２°で、１滴づつ、２．２．で説明したように調整したグアニジン溶液に添加される。反応混合物は、２０°で、５時間攪拌され、および４５ｌの冷水（０〜５°）がゆっくりと加えられる。析出した結晶は、濾過され、および 氷水（ice-water）、アセトニトリル、およびジエチルエーテルで洗浄される。粗結晶は、３１５ｌの温アセトニトリル／水（２０：１）に溶解させる。溶液は、２００ｇの活性炭で処理され、濾過され、および０°まで冷却後、６４．８％の収率のＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンのアセトニトリル付加物として得ることができる。融点は、２３３〜２３４°である。
【００３０】
３．１．  Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物の合成
２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンは６０°の水、２５ｌ中でけん濁させ、１ＮのＨＣｌ水溶液１０．６ｌが加えられる。８０°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、ゆっくりと冷却され、５０°で結晶化が始まり、収率９７％のＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物が与えられる。融点は、１８１〜１８８°である。
【００３１】
３．２．  Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩の合成
３．１でより調整されたＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩水和物は、１２０°、減圧下で恒量まで乾燥され、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩が得られる。
【００３２】
３．３．  Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩の合成
２．７ｋｇのＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジンは、６０°のエタノール２５ｌ中でけん濁させ、１ＮのＨＣｌ水溶液１０．６ｌが加えられる。８０°まで加温後、透明な溶液が得られる。溶液は、ゆっくりと冷却され、５０°で結晶化が始まる。得られたＮ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン、塩酸塩は、続いて６０°で恒量まで乾燥され、Ｎ−（４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン，塩酸塩を与える。