(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(１)
【化１】
0005049013.tif 000013
で表される３−{７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−({２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル}アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル}プロピルベンゾエートとシュウ酸とを混合して３−{７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−({２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル}アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル}プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩とし、次いでこれを加水分解して構造式（２）
【化２】
0005049013.tif 000014
で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルとし、さらに加水分解することを特徴とする構造式（３）
【化３】
0005049013.tif 000015
で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造方法。
【請求項２】
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩を単離することを特徴とする請求項1記載の製造方法。
【請求項３】
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩を、アルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することを特徴とする請求項1又は2記載の製造方法。
【請求項４】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを、酸化剤の存在下で加水分解することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
酸化剤が、過酸化水素であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
３−{７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−({２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル}アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル}プロピルベンゾエートとシュウ酸とを混合することを特徴とする３−{７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−({２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル}アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル}プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩の製造方法。
【請求項７】
３−{７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−({２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル}アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル}プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩を加水分解することを特徴とする構造式（２）
【化４】
0005049013.tif 000016
で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの製造方法。
【請求項８】
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フエノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートのモノシュウ酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なインドリン化合物の製造方法及びその製造中間体に関するものである。さらに詳しく述べれば、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療剤として有用な下記構造式【０００２】
【化１】
0005049013.tif 000002
で表されるインドリン化合物（一般名:シロドシン）の製造方法及びその製造中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
シロドシンは、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響することなく尿道内圧を低下させ、さらにα１Ａ−アドレナリン受容体サブタイプに選択的に作用し、前立腺肥大症に伴う排尿障害等の治療剤としてきわめて有用な化合物である（特許文献１、２参照）。【０００４】
シロドシンの効果的かつ効率的な製造方法として、下記一般式【０００５】
【化２】
0005049013.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表す。）
で表される光学活性アミン化合物と下記一般式【０００７】
【化３】
0005049013.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｘは脱離基を表す。）
で表されるフェノキシエタン化合物とを反応させた後、必要な脱保護及びシアノ基のカルバモイル基への変換を行う方法が提案もしくは報告されている（特許文献３、４参照）。【０００９】
しかしながら、これら製造方法では、一分子の光学活性アミン化合物と二分子のフェノキシエタン化合物とが反応することによる、下記一般式【００１０】
【化４】
0005049013.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表す。）
で表されるジアルキル体（Ｃ）を副生することもあり、この副生成物は再結晶等の通常の工業的製造方法で用いられる精製手段では除去することが困難であるため、これを除去するにはカラムクロマトグラフィー等の精製手段を用いる必要があった。そのため、精製工程が煩雑になりがちであり、工業的手法として必ずしも満足するのものでなく、より工業的製造方法として適用可能な精製手段の開発を必要としていた。
【特許文献１】特開平６−２２００１５号公報
【特許文献２】特開２０００−２４７９９８号公報
【特許文献３】特開２００１−１９９９５６号公報
【特許文献４】特開２００２−２６５４４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、シロドシンの工業的製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記構造式【００１４】
【化５】
0005049013.tif 000006
【００１５】
で表される３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートをシュウ酸塩とし、これを結晶化させて単離することにより、式【００１６】
【化６】
0005049013.tif 000007
【００１７】
で表される副生成物（Ｃ−ａ)を容易に除去できることを見出し、本発明をなすに至った。【００１８】
すなわち、本発明は、構造式（１）【００１９】
【化７】
0005049013.tif 000008
【００２０】
で表される３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートをシュウ酸と混合して３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩とし、次いでこれを加水分解して構造式（２）【００２１】
【化８】
0005049013.tif 000009
【００２２】
で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルとし、さらに加水分解することを特徴とする構造式（３）【００２３】
【化９】
0005049013.tif 000010
【００２４】
で表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造方法、及びその製造方法において用いられる製造中間体、に関するものである。
【発明の効果】
【００２５】
本発明に係る製造方法で中間体として生成する３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩は良好な結晶性を示すので、副生成物（Ｃ−ａ）との分離が容易であり、しかも取り扱いやすい。したがって、このシュウ酸塩は、工業的製造方法において極めて優れた中間体となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明に係る製造方法は、以下に説明する４工程を含むものである。
（工程１）
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの製造
本発明に係る製造方法で用いる３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートは、特許文献３に記載された方法に準じて、構造式（Ａ）【００２７】
【化１０】
0005049013.tif 000011
【００２８】
で表される３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート又はその塩と一般式（Ｂ）【００２９】
【化１１】
0005049013.tif 000012
【００３０】
（式中、Ｘは脱離基を表す。）
で表されるフェノキシエタン化合物とを、有機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。【００３１】
一般式（Ｂ）の脱離基Ｘとしては、例えば、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、並びにメタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基及びトルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。これらのうち、低級アルキルスルホニルオキシ基が好ましい。【００３２】
反応に用いる有機溶媒は、この反応を阻害しなければ任意である。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔｒｅｔ−ブタノール等の低級アルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；並びにこれらから選ばれる混合液などが挙げられ、低級アルコールを用いるのが好ましく、中でもｔｅｒｔ−ブタノールが最も好ましい。【００３３】
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミン等の低級アルキルアミンなどの有機塩基が挙げられる。これらのうち、無機塩基、特にアルカリ金属炭酸塩が好ましく、中でも炭酸ナトリウムが特に好ましい。【００３４】
反応は、通常、室温から反応に用いた有機溶媒の沸点までの温度で、３０分から４８時間行えばよい。【００３５】
反応終了後、常用の処理を施すことにより、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートを得ることができる。反応条件により異なるが、このものには上述の副生成物（Ｃ−ａ）が通常５〜２０％程度含まれている。副生成物の含有量は、以下の条件での高速液体クロマトグラフィーによる面積比より求めることができる。
測定条件
カラム    Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２
検出波長  ２５４ｎｍ
移動相    メタノール：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．６）＝１７：３【００３６】
（工程２）
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩の製造
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートとシュウ酸とのほぼ等モルを、適当な溶媒に溶解させ、必要に応じ加熱して３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩を形成させ、これを晶出させることにより、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩の結晶を単離することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロピルアルコール等の低級アルコールまたは水を含むこれら低級アルコール；並びにこれらから選ばれる混合液などが挙げられ、これらのうち低級アルコールが好ましく、特にエタノール、イソプロピルアルコール、または水−イソプロピルアルコール混合液が好ましい。【００３７】
溶媒により異なることがあるが、通常、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートに対し、０．７〜１．５当量のシュウ酸を用いるのが好ましい。【００３８】
上記シュウ酸塩溶液を放置することにより、シュウ酸塩の結晶を晶出させることができる。このとき、必要に応じてシュウ酸塩の結晶を接種しても、また冷却してもよい。さらに、シュウ酸塩溶液を濃縮しても、また、貧溶媒を滴下してもシュウ酸塩を晶出させることができる。【００３９】
副生成物（Ｃ−ａ）の含有量は、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩を経由するという上記の方法により、１％以下にまで減少させることが可能である。そのため、得られるシュウ酸塩をそのまま次の反応に用いることができる。【００４０】
（工程３）
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルの製造
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩を適当な溶媒中で加水分解することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを製造することができる。【００４１】
加水分解は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩などのアルカリを用いても、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び硝酸等の酸を用いても行うことができるが、アルカリ、特にアルカリ金属水酸化物を用いて行うのが好ましい。【００４２】
加水分解に用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール；アセトン、テトラヒドロフラン及びジオキサン等の水溶性有機溶媒、並びにこれらから選ばれる混合液などが挙げられ、水と低級アルコールとの混合液が好ましい。【００４３】
加水分解は、通常、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度で、３０分から４８時間行い、その後、常用の処理を施すことにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得ることができる。このものは、そのまま次の反応に用いても、必要に応じさらに精製して次の反応に用いてもよい。【００４４】
（工程４）
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの製造【００４５】
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを、適当な溶媒中で加水分解することにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを製造することができる。【００４６】
加水分解は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩などのアルカリを用いても、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び硝酸等の酸を用いても行うことができるが、アルカリ、特にアルカリ金属水酸化物を用いて行うのが好ましい。なお、加水分解は過酸化水素等の酸化剤の存在下に行うのが好ましい。【００４７】
加水分解に用いる溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール；アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びジメチルスルホキシド等の水溶性有機溶媒；並びにこれらから選ばれる混合液などが挙げられ、これらのうち水とジメチルスルホキシドとの混合液が好ましい。【００４８】
加水分解は、通常、０〜１００℃の温度で、３０分から４８時間行い、その後、常用の処理を施すことにより、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルを得ることができる。
【実施例】
【００４９】
本発明の内容を以下に実施例を用いて更に詳細に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。【００５０】
（実施例１）
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート
３−｛５−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）−モノ酒石酸塩（５．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸カリウム（１３．５ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）の中に少しずつ加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状物を乾燥ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）に溶かし、２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート（３．６７ｇ）と炭酸ナトリウム（１．０８ｇ）を加え２４時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、酢酸エチル層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート（６．４０ｇ）を得た。この時、副生成物（Ｃ−ａ）の含有量は１３．６％であったが、このまま次の反応に用いた。尚、得られた３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートの構造は、一部を精製しＮＭＲ解析することにより確認した。【００５１】
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.06 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.15 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=6.9, 13.8 Hz), 2.61 (1H, dd, J=6.3, 13.8 Hz), 2.85-3.10 (5H, m), 3.57 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=8.4 Hz), 4.47 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.89-7.06 (6H, m), 7.44 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4 Hz)【００５２】
（実施例２）
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩
実施例１で得られた３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエート（６．４０ｇ）にイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）とシュウ酸二水和物（１．２０ｇ）を加え加熱溶解し、標題化合物の結晶を接種して一夜放置した。析出した結晶をろ取し少量の冷イソプロピルアルコールで洗浄、乾燥して３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩（５．４３ｇ）を得た。この時、副生成物（Ｃ−ａ）の含有量は０．９％であった。【００５３】
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.13 (3H, d, J=6.2 Hz), 2.08 (2H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.88-3.05 (3H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, t, J=8.6 Hz), 3.70 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.29 (2H, brs), 4.39 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.71 (2H, q, J=8.9 Hz), 6.95-7.16 (6H, m), 7.51 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.65 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.99 (2H, d, J=7.4 Hz)【００５４】
（実施例３）
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピルベンゾエートモノシュウ酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（２．９３ｇ）と水（１０ｍＬ）から調製した水酸化カリウム水溶液を少しずつ加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ、５０ｍＬ）で順次抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（７．８６ｇ）を得た。【００５５】
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.05 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J=13.5, 6.8 Hz), 2.60 (1H, dd, J=13.7, 6.3 Hz), 2.80-3.10 (5H, m), 3.57 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.67 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.80 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=8.4 Hz), 6.85-7.05 (5H, m)【００５６】
（実施例４）
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（６．００ｇ）をジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）に溶かし、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．５０ｍＬ）を加え、この反応液に３０％過酸化水素水（２．６３ｍＬ）を２５  ℃以下で少しずつ加えた。２０〜２５℃で５時間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（２．１ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶かした水溶液を注意して加えた。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。抽出した塩酸水溶液を炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査を酢酸エチルに加熱溶解した後、冷却し１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４．４９ｇ）を得た。【００５７】
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.08 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J=13.6, 6.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.6, 6.6 Hz), 2.90-3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.41 (2H, t, J=8.5 Hz), 3.75 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=8.4), 5.79 (1H, bs), 6.65 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m), 7.16 (1H, s)