(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表されるエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005060133.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
４）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基であり；
（ここで、上記２）、３）及び４）におけるＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
Ｒ２は、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基であり；
（ここで、上記２）におけるＣ１−６アルキル基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、又は
２）下記グループＢから選ばれる置換基であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、又は
３）Ｒ６、Ｒ７及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり；
（ここで、上記２）におけるＣ１−６アルキル基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。上記３）における単環からなる窒素含有飽和へテロ環基は、下記グループＡ及びＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ同一又は異なって、
環Ａ及び環Ｂは、
１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基であり；
環Ｃは、
１）炭素数３乃至１４の不飽和の炭素環基、又は
２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基であり；
−Ｘ−は、
１）−（ＣＨ２）ｌ−（式中ｌは、１乃至４の整数である。）、
２）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）ｎ−（式中Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基であり、ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって、０乃至２の整数である。）、又は
３）
【化２】
0005060133.tif 000097
（式中ｍ及びｎは、前記と同意義である。）
である（ここで、上記２）におけるＣ１−６アルキル基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）］。
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
５）−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＲ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
６）−ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ１１ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である。Ｒ１１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ１１ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＲ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。Ｒ１１は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
９）−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２（式中、Ｒ１１は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−ＳＯ２Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基である。）。
（ここで、上記１）乃至１０）におけるＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、更にグループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。上記４）、５）又は８）における単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループＡ及びＣ１−６アルキル基から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
６）アラルキル基（当該アラルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
７）アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
８）−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）前記グループＡ、前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、−ＣＯ−アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）アラルキル基（当該アラルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）アラルキルオキシ基（当該アラルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（ｉ）−ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、或いは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）である。）
９）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ１４、Ｒ１５及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
１０）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同意義である。）、
１１）−ＮＲ１６ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記と同意義である。Ｒ１６は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１２）−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同意義である。）、
１３）−ＳＲ１７（式中、Ｒ１７は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキル基である。）、
１４）−ＳＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同意義である。）、
１５）−ＳＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同意義である。）、
１６）−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同意義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＡ、並びに、前記グループＡ及び−ＣＯ−アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、及び
２０）ニトリル基。
【請求項２】
一般式［１］における−Ｘ−のベンゼン環上の置換位置が、ｈ位である請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記一般式［２］
【化３】
0005060133.tif 000098
［式中、
Ｒ１’は、
１）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
２）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２’は、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、
５）−ＣＯＲ１３’（式中、Ｒ１３’は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は
（１）水酸基、
（２）フェニル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）−ＮＲ１１’ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（式中Ｒ１１’は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）、
（４）−ＣＯ−ＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＲ８’、Ｒ９’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。）、
（６）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、及び
（７）ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、同一又は異なってもよい１以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）、又は
（ｄ）−ＯＲ１９’（式中、Ｒ１９’は、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又はピペリジル基（当該ピペリジル基は、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）である。）である。）
６）オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、−ＣＯＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’は、前記と同意義である。）、及び−ＣＯ−アラルキルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）、又は
７）ニトリル基であり；
Ｒ６’及びＲ７’は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、又は
３）Ｒ６’、Ｒ７’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、それぞれ同一又は異なって、
１）炭素原子、又は
２）窒素原子であり；
−Ｘ’−は、
１）−（ＣＨ２）ｌ−（式中ｌは、１乃至３の整数である。）、
２）−ＣＨ２−ＮＲ１８’−ＣＨ２−（式中Ｒ１８’は、Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
３）
【化４】
0005060133.tif 000099
である。］
で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記一般式［３］
【化５】
0005060133.tif 000100
［式中、
Ｒ１”は、
１）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
２）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２”は、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３”、Ｒ４”及びＲ５”は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）−ＣＯＲ１３”（式中、Ｒ１３”は、Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は
（１）フェニル基、
（２）−ＣＯ−ＮＲ８”Ｒ９”（式中、Ｒ８”及びＲ９”は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基である。）、もしくは
（３）ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、同一又は異なってもよい１以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
であり；
Ｒ６”及びＲ７”は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、又は
３）Ｒ６”、Ｒ７”及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり；
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）炭素原子、又は
２）窒素原子
である。］
で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記群より選ばれる請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸  フェニル  エステル、
（２）{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸  ４−フルオロフェニル  エステル、
（３）３−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸  フェニル  エステル、
（４）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（５）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  エチル  エステル、
（６）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  イソプロピル  エステル、
（７）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  プロピル  エステル、
（８）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（９）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)−３−フルオロ  安息香酸  メチル  エステル、
（１０）３−クロロ−４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（１１）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −３−メトキシ 安息香酸  メチル  エステル、
（１２）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[６−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（１３）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −２−メチル 安息香酸  メチル  エステル、
（１４）４−(４−{３−(ピロリジン−１−カルボニル) −４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（１５）３−フルオロ−４−(４−{３−(ピロリジン−１−カルボニル)−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  エチル  エステル、
（１６）１−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−４−カルボン酸  ４−メトキシカルボニルフェニル  エステル、
（１７）１−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−４−カルボン酸  ２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル  エステル、
（１８）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −２−メトキシ 安息香酸  メチル  エステル、
（１９）４−[２−({３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)アセトキシ]安息香酸  メチル  エステル、
（２０）２−クロロ−４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（２１）４−(４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[２−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)ベンゾイルアミノ]フェニル｝ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（２２）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −３−トリフルオロメチル 安息香酸  メチル  エステル、
（２３）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −２−トリフルオロメチル 安息香酸  メチル  エステル、
（２４）４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸  ４−(３−メチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フェニル  エステル、
（２５）４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸  ４−アセチルフェニル  エステル、
（２６）４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸  ４−シアノフェニル  エステル、
（２７）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  ベンジル  エステル、
（２８）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸、
（２９）４−(４−{３−(モルホリン−４−カルボニル) −４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル、
（３０）４−(３−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオニルオキシ) 安息香酸  メチル  エステル、
（３１）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−４−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  メチル  エステル、
（３２）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−４−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  イソプロピル  エステル、
（３３）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  メチル  エステル、
（３４）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  イソプロピル  エステル、
（３５）５−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[６−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]ピリジン−２−カルボン酸  メチル  エステル、
（３６）４−（４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブチリルオキシ）イソフタル酸  ジメチル  エステル、
（３７）３−クロロ−４−（４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブチリルオキシ）−５−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（３８）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（３９）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（４０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  イソプロピル  エステル、
（４１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸  イソプロピル  エステル、
（４２）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（４３）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（４４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−フルオロ−５−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（４５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル−５−フルオロ安息香酸  メチル  エステル、
（４６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  エチル  エステル、
（４７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  イソプロピル  エステル、
（４８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル、
（４９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  ジメチル  エステル、
（５０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（５１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル、
（５２）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  エチル  エステル、
（５３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エトキシ−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（５４）３−ブロモ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（５５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エチルイソフタル酸  ジメチル  エステル、
（５６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル、
（５７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシイソフタル酸  ジメチル  エステル、
（５８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル、
（５９）２’−｛２−ジメチルカルバモイル−４−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシカルボニル）プロピル］フェニルカルバモイル｝ビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル、
（６０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（６１）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（６２）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  スルホン酸塩、
（６３）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル  スルホン酸塩、
（６４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  メチル  エステル  スルホン酸塩、
（６５）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  ベンゼンスルホン酸塩、
（６６）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  メタンスルホン酸塩、
（６７）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  トルエン−４−スルホン酸塩、
（６８）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
（６９）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  塩酸塩、
（７０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  イソプロピル  エステル  硫酸塩、
（７１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメチル安息香酸  メチル  エステル、
（７２）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメチル安息香酸  メチル  エステル、
（７３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（７４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル安息香酸  メチル  エステル、
（７５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−イソプロピル安息香酸  メチル  エステル、
（７６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メチル安息香酸  メチル  エステル、
（７７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］イソフタル酸  ジメチル  エステル、
（７８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  エチル  エステル、
（７９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］イソフタル酸  １−イソプロピルエステル  ３−メチルエステル、
（８０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エチル安息香酸  メチル  エステル、
（８１）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−イソプロピル安息香酸  メチル  エステル、
（８２）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  プロピル  エステル、
（８３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−イソプロポキシエチル  エステル、
（８４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−アセチルアミノエチル  エステル、
（８５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ベンジルオキシカルボニルメチル  エステル、
（８６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ４−クロロベンジル  エステル、
（８７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ベンジル  エステル、
（８８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  イソプロピル  エステル、
（８９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−２−イルメチル  エステル、
（９０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−３−イルメチル  エステル、
（９１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−４−イルメチル  エステル、
（９２）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ジメチルカルバモイルメチル  エステル、
（９３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  メトキシカルボニルメチル  エステル、
（９４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−クロロベンジル  エステル、
（９５）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−プロピオニルフェニル  エステル、
（９６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−ベンジルオキシエチル  エステル、
（９７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−ベンジルオキシプロピル  エステル、
（９８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル  エステル、
（９９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−ヒドロキシプロピル  エステル、
（１００）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−ブチリルフェニル  エステル、
（１０１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−３−イルメチル  エステル、
（１０２）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾールー５−イル）フェニル  エステル、
（１０３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ４−メトキシベンジル  エステル、
（１０４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−メトキシベンジル  エステル、
（１０５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  チオフェン−２−イルメチル  エステル、
（１０６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  チオフェン−３−イルメチル  エステル、
（１０７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ６−メチルピリジン−２−イルメチル  エステル、
（１０８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ６−メチルピリジン−２−イルメチル  エステル、
（１０９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  イソプロポキシカルボニルメチル  エステル、
（１１０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル  エステル、
（１１１）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−ベンジルオキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル  エステル、
（１１２）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−ジメチルカルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル  エステル、
（１１３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  １−フェニルエチル  エステル、
（１１４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  インダン−１−イル  エステル、
（１１５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  エステル、
（１１６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  １−アセチルピペリジン−４−イル  エステル、
（１１７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  ジメチル  エステル、
（１１８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  １−イソプロピルエステル  ３−メチルエステル、
（１１９）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  エチル  エステル、
（１２０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  ジメチルカルバモイルメチル  エステル、
（１２１）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  ２−アセチルアミノエチル  エステル、
（１２２）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル  エステル、
（１２３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エチルイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル、
（１２４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシイソフタル酸  ３−メチルエステル  １−プロピルエステル、
（１２５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−（１−メトキシビニル）安息香酸  エチル  エステル、
（１２６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  エチル  エステル、
（１２７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル、
（１２８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  イソプロピル  エステル、
（１２９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル−５−メトキシ安息香酸  エチル  エステル、及び
（１３０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−イソプロピルイソフタル酸  ジメチル  エステル。
【請求項６】
下記式で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化６】
0005060133.tif 000101
【請求項７】
下記式で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化７】
0005060133.tif 000102
【請求項８】
下記式で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化８】
0005060133.tif 000103
【請求項９】
下記式で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化９】
0005060133.tif 000104
【請求項１０】
下記式で表される請求の範囲第１項記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１０】
0005060133.tif 000105
【請求項１１】
請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物。
【請求項１３】
請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
【請求項１４】
請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる少なくとも１種の血液中脂質パラメータの低下剤。
【請求項１５】
下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の医薬組成物。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
【請求項１６】
下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第１３項に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
【請求項１７】
下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、請求の範囲第１４項に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエステル化合物に関するものであり、また、小腸のミクロソームトリグリセライド転送蛋白（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ。以下ＭＴＰと略す場合もある。）を選択的に阻害する新規なエステル化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。更には、小腸のＭＴＰを選択的に阻害する新規なエステル又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関する。さらに、本発明は、従来にない新規な機能を有する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、動脈硬化症においては、高脂血症と糖尿病、高血圧症等がその危険因子の一つであるといわれている。高脂血症は、血液中にコレステロール等の脂質が異常に増加した状態を言い、その成因としては低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の代謝に関与する酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、種々の疾患や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多を基盤とする後天的な高脂血症がある。【０００３】
ところで、食事により摂取された脂質は胆汁酸の働きにより小腸で吸収され、カイロミクロンとしてリンパ管経由で血中に分泌される。分泌されたカイロミクロンは毛細血管に存在するリポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）の働きによりそのトリグリセライド（ＴＧ）部分が遊離脂肪酸に分解されてコレステリルエステル（ＣＥ）の含有量の高いカイロミクロンレムナントとなり、肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に取り込まれる。更に肝臓において、その取り込まれたカイロミクロンレムナント及び遊離脂肪酸はそれぞれＣＥ及びＴＧへと変換され、粗面小胞体上で合成されたアポリポ蛋白Ｂと会合し、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）を形成する。このＶＬＤＬがゴルジ装置へ運ばれて修飾を受けた後、細胞外へ分泌され、ＬＰＬの働きで中間比重リポ蛋白（ＩＤＬ）となり、肝性トリグリセライドリパーゼ（ＨＴＧＬ）によりＬＤＬへと転換され、脂質が末梢組織に分配される。【０００４】
これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓でのＶＬＤＬ形成の際、小腸や肝臓のミクロソーム分画にＴＧやＣＥの転送活性を持つ蛋白が存在することが以前から指摘されていたところ、１９８５年にウェテローらによりウシ肝臓のミクロソーム分画からその蛋白、即ちミクロソームトリグリセライド転送蛋白（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ。以下ＭＴＰと略す場合もある。）が精製分離された（非特許文献１）。しかしながら、このＭＴＰが臨床医学の分野から脚光を浴びるようになったのは、１９９３年に無βリポ蛋白血症の原因がＭＴＰの欠損であるとの報告がなされてからである。即ち、本症は、アポリポ蛋白Ｂに関する遺伝子には異常がないものの、アポリポ蛋白Ｂが血清中にほとんど検出されず、血清コレステロールは５０ｍｇ／ｄＬ以下で、血清トリグリセライドも極端に低値を示すことが特徴である。このことによりＭＴＰがアポリポ蛋白ＢとＴＧ、ＣＥとの会合、即ちＶＬＤＬやカイロミクロンの形成に不可欠な蛋白であり、これらの分泌に基幹的な働きをすることが示された。従って、ＭＴＰ活性の阻害物質は、カイロミクロン及びＶＬＤＬ等のリポ蛋白質の産生を抑制する優れた抗高脂血症治療薬に成り得ると考えられる。また、腸管のＭＴＰを抑制しカイロミクロンの産生を抑制することで、高脂血症の原因である過剰のトリグリセライド吸収を抑制することも予想され、これまでにない新たな抗高脂血症治療薬となり得る。【０００５】
本来、脂質は水に不溶性であるため、血中における脂質はアポリポ蛋白と呼ばれる親水性蛋白と会合して、いわゆるリポ蛋白として存在する。高脂血症に係るＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、又はカイロミクロン等はいずれもリポ蛋白である。
ＭＴＰは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内でのＴＧやＣＥの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白Ｂ（肝臓においてはアポリポ蛋白Ｂ１００、小腸においてはアポリポ蛋白Ｂ４８）の合成に伴って、ＴＧやＣＥがＭＴＰの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白Ｂに会合し、ＶＬＤＬ或るいはカイロミクロンが形成される。その結果、肝臓ではＶＬＤＬ、小腸ではカイロミクロンとして、これらリポ蛋白が細胞外に分泌される。ＭＴＰは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言える。即ち、ＭＴＰの活性を阻害することによりアポリポ蛋白へのＴＧやＣＥ等の脂質の転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。【０００６】
一方、一般的に動脈硬化症の進展にはＬＤＬが密接に関与していることが明らかにされており、ＬＤＬが血管内皮を透過し、血管壁の細胞間マトリックスに沈着し、そこで酸化変性が起こり、過酸化脂質や変性蛋白が一連の炎症反応を惹起して、血管壁にマクロファージの侵入と脂質沈着・泡沫化、平滑筋細胞の遊走・増殖、そして細胞間マトリックスの増加等がもたらされ、動脈硬化巣を形成する。従って、ＬＤＬを減少させることにより動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症の予防又は治療を行うことができると考えられる。【０００７】
以上のように、ＭＴＰの活性を阻害することにより、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ等のリポ蛋白の形成を阻害することができる。よって、ＭＴＰの活性調節を行うことにより、血液中のＴＧ、コレステロール及びＬＤＬ等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質の調節が可能になるものと期待され、今までにない新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病、肥満症又は高血圧症の予防又は治療薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の治療薬又は予防薬としても期待された。
ところが、ＭＴＰの阻害薬の開発が進められるにつれて、脂肪肝の発症が見出され、肝毒性が懸念されるようになった（非特許文献２）。これは、化合物が小腸のＭＴＰに対する阻害効果を発揮しても、腸管等から吸収され血中若しくは肝臓に残存することにより肝臓のＭＴＰをも阻害してしまうことが原因と推察されている。【０００８】
従来、異なる高脂血症治療薬を用いた併用療法が様々な組合せで試みられているが、例えば、スタチン系薬剤とレシン系薬剤とを併用した場合には、ＧＯＴやＧＰＴの上昇、あるいは便秘やビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫの吸収阻害といった望ましくない副作用が観察され、また、スタチン系薬剤とフィブレート系薬剤とを併用した場合には、横紋筋融解やＣＰＫ増大という副作用が観察された。したがって、高脂血症の併用療法においても、従来の高脂血症治療薬と併用することができ、上記のような副作用のない併用のための薬剤が望まれていた。【０００９】
ところでＭＴＰ阻害活性を有するものとして、例えば以下の化合物が知られている。
特許文献１には下記の化合物が開示されている。
【化１】
0005060133.tif 000002
【００１０】
特許文献２には下記の化合物が開示されている。
【化２】
0005060133.tif 000003
【００１１】
特許文献３には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
【化３】
0005060133.tif 000004
（式中、Ｇは、フェニル基、ヘテロ環基、−ＣＨ２ＣＮ、ジフェニルメチル基、Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ２−１２パーフルオロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯアルキル等）【００１２】
特許文献４には下記の化合物が開示されている。
【化４】
0005060133.tif 000005
【００１３】
特許文献５には下記の化合物が開示されている。
【化５】
0005060133.tif 000006
【００１４】
非特許文献３には下記の化合物が開示されている。
【化６】
0005060133.tif 000007
【００１５】
特許文献６には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
【化７】
0005060133.tif 000008
【００１６】
特許文献７には下記の化合物が開示されている。
【化８】
0005060133.tif 000009
【００１７】
非特許文献４には下記の化合物が開示されている。
【化９】
0005060133.tif 000010
【００１８】
特許文献８には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
【化１０】
0005060133.tif 000011
【００１９】
しかしながらこれらの文献には、エステルを必須構造とする化合物の開示はなく、ましてや肝臓のＭＴＰには殆ど作用せず、小腸のＭＴＰを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もない。【００２０】
更に特許文献９には下記一般式で表される化合物が開示されている。
【化１１】
0005060133.tif 000012
［式中、Ｌは、適切な置換基で置換されていてもよい不飽和の３〜１０員の複素環基であり；
Ｙは、−（Ａ１）ｍ−（Ａ２）ｎ−（Ａ４）ｋ−
（式中、Ａ１は、それぞれ適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、
Ａ２は、−Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又はＳＯ２−
（式中、Ｒ３は、水素又は適切な置換基である）であり、
Ａ４は、低級アルキレン、低級アルケニレン又は低級アルキニレンであり、及び
ｋ、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０又は１である）である］
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、−Ｙ−Ｌの部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。また、この特許文献には、肝臓のＭＴＰには殆ど作用せず、小腸のＭＴＰを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの開示もない。【００２１】
更に特許文献１０には腸管のＭＴＰを選択的に抑制する下記一般式で表される化合物が開示されている。
【化１２】
0005060133.tif 000013
［式中、Ａｌｋ２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり、
ｍは０又は１乃至３の整数であり、
Ｄは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−Ｎ（Ｒ４２）−ＣＯ（Ｒ４３）（ここで、Ｒ４２は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４３はＣ６−１４アリール基又はＣ７−１６アラルキル基である。）又は下記式；
【化１３】
0005060133.tif 000014
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基又は−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）であり、
環Ｃは、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１５アリールカルボニルアミノ基、Ｃ８−１７アラルキルカルボニルアミノ基、ヘテロ環残基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基、又は環ＣとＲ７とＲ８が一緒になって、
【化１４】
0005060133.tif 000015
を形成してもよい。）で示される基であり、
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（ここで、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は置換されてもよいＣ６−１４アリール基である）、−ＣＯＯ（Ｒ２０）若しくは（ＣＨ２）ｓ−ＯＣＯ（Ｒ２０）（ここで、Ｒ２０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基である。ｓは０又は１乃至３の整数である。）、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）（ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又はＲ２１及びＲ２２が結合する窒素原子と一緒になって、
【化１５】
0005060133.tif 000016
を形成してもよい。）であり、
又はＲ８とＲ９が一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成してもよい。］
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、−（Ａｌｋ２）ｍ−ＣＲ８Ｒ９−の部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。【００２２】
更に特許文献１１には下記一般式で表される化合物が開示されている。
【化１６】
0005060133.tif 000017
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１５アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロ環基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アシル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、同一又は異なって水素原子、Ｃ1−6アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００（ここで、Ｒ１００はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒは０又は１乃至３の整数である。）
であり；
環Ａは、Ｃ６−１４アリール基、ヘテロ環基、
【化１７】
0005060133.tif 000018
であり；
Ｘは、−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ２００は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ３−１０アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロ環基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基であり、又はＲ１１及びＲ１２は、結合する窒素原子と一緒になって
【化１８】
0005060133.tif 000019
（ここで、Ｒ０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アシル基であり、ｐは０又は１乃至２の整数である。）を形成してもよい。）、−（ＣＨ２）ｑ’−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アシル基であり、又はＲ１３及びＲ１４は、結合する窒素原子と一緒になって
【化１９】
0005060133.tif 000020
（ここで、ｐは前記と同意義。）を形成してもよい。ｑ’は０又は１乃至３の整数である。）、−ＣＯ（Ｒ１５）（ここで、Ｒ１５は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基又は置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−Ｎ（Ｒ４０）（Ｒ４１）（ここで、Ｒ４０及びＲ４１は前記と同意義。）であり、ｒ’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
環Ｂは、
【化２０】
0005060133.tif 000021
（ここでＫは０又は１乃至２の整数である。）であり、又はＲ１０が結合している窒素原子とＲ３とＲ１０と環Ｂとが一緒になって、
【化２１】
0005060133.tif 000022
（ここで、Ｒ３００は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である）
を形成してもよく；
Ａｌｋ１はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
Ａｌｋ２はアルカンジイル又はアルケンジイルであり；
ｌは０又は１乃至３の整数であり；
ｍは０又は１乃至３の整数であり；
環Ｃは、
【化２２】
0005060133.tif 000023
（ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である。）であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（ここで、Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である。ｒは０又は１乃至３の整数である。）又は−（ＣＨ２）ｒ’’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’’（ここで、Ｒ１００’’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、ｒ’’は０又は１乃至３の整数である。）であり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｅは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ９０）−（ここでＲ９０は、水素原子又はＣ１−６アルキル基）であり；
Ｙは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｏ−又はＯ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−ＣＯ−Ｏ−（ここで、Ｒ１１０及びＲ１１１は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）である。但し、Ｙが−ＣＯ−Ｏ−であるときは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１００’（ここで、Ｒ１００’及びｒ’は前記と同意義。）である。〕
しかしながら、この特許文献に記載の化合物は、
【化２３】
0005060133.tif 000024
の部分で本発明の化合物とは構造的に異なる。
【特許文献１】国際公開第９７／２６２４０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／４３２５７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／２３５９３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／６３９２９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０００／５２０１号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願公開第１０９９７０１号明細書
【特許文献７】国際公開第２００１／７７０７７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００２／４４０３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００２／２８８３５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／７２５３２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／２１４８６号パンフレット
【非特許文献１】Ｗｅｔｔｅｒａｕ  Ｊ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈｙｓ．  Ｌｉｐｉｄｓ  ３８，  ｐ．２０５−２２２  （１９８５）
【非特許文献２】Ｍ．Ｓｈｉｏｍｉ  ａｎｄ  Ｔ．Ｉｔｏ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３１，  ｐ．１２７−１３１（２００１）
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４（６），ｐ．８５１−８５６
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４（６），ｐ．４６７７−４６８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
現在、ＭＴＰを阻害することによる新たな高脂血症治療薬の開発が進められているが、脂肪肝等の副作用の原因として懸念される化合物の血中又は肝臓での消失速度の面で未だ満足できるものではなかった。従って、ＭＴＰの阻害活性を有し、且つ血中若しくは肝臓で非常に速やかに消失する高脂血症治療薬の開発が強く望まれていた。本発明は、従来のＭＴＰ阻害薬で見られるようなＭＴＰに対する高い阻害活性を有するとともに、血中又は肝臓で非常に速やかに代謝される優れた高脂血症治療薬等を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明者等は、前記のごとき脂肪肝等の副作用を伴わない新たなＭＴＰ阻害剤を提供すべく鋭意検討した結果、小腸ＭＴＰを選択的に阻害し、肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しないＭＴＰ阻害剤が、脂肪肝等の副作用を発症することなく、有意に不要のＴＧやコレステロールを低下させることを見出し、さらに驚くべきことに下記一般式［１］で示されるエステル構造を有する化合物が、血漿中若しくは肝Ｓ９中で非常に速やかにＭＴＰ阻害活性を失うことから、血中若しくは肝臓で非常に速やかに代謝を受ける優れた高脂血症治療薬等として有用であることを見出した。【００２５】
すなわち、本発明は、
<１>  下記一般式［１］で表されるエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２４】
0005060133.tif 000025
【００２６】
［式中、
Ｒ１は、
１）ハロゲン原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
４）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基であり；
（ここで、上記２）、３）及び４）におけるＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
Ｒ２は、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基であり；
（ここで、上記２）におけるＣ１−６アルキル基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、又は
２）下記グループＢから選ばれる置換基であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、又は
３）Ｒ６、Ｒ７及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり；
（ここで、上記２）におけるＣ１−６アルキル基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。上記３）における単環からなる窒素含有飽和へテロ環基は、下記グループＡ及びＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ同一又は異なって、
１）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
２）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基であり；
−Ｘ−は、
１）−（ＣＨ２）ｌ−（式中ｌは、１乃至４の整数である。）、
２）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）ｎ−（式中Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基であり、ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって、０乃至２の整数である。）、又は
３）
【化２５】
0005060133.tif 000026
（式中ｍ及びｎは、前記と同意義である。）
である（ここで、上記２）におけるＣ１−６アルキル基は、下記グループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）］。【００２７】
［グループＡ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）Ｃ１−６アルコキシ基、
４）−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
５）−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＲ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
６）−ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、又は
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基である。）、
７）−ＮＲ１１ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である。Ｒ１１は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基である。）、
８）−ＮＲ１１ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＲ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。Ｒ１１は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
９）−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２（式中、Ｒ１１は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基である。）、及び
１０）−ＳＯ２Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基である。）。
（ここで、上記１）乃至１０）におけるＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基は、更にグループＡから選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。上記４）、５）又は８）における単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループＡ及びＣ１−６アルキル基から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。但し、置換基として置換可能なアルキル基、アルコキシ基又は単環からなる窒素含有飽和へテロ環が選択される場合、これらの基は上記のように置換されていてもよいが、その置換のために選択される置換分として、アルキル基、アルコキシ基、単環からなる複素環基が選択され得、これらの置換分は更に置換されていてもよいことになる。しかしながら、このような置換の繰り返しは特に限定されないが、５回程度以内であるのが好ましい。さらに好ましくは、２回である。特に好ましくは１回である。）【００２８】
［グループＢ］
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
５）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
６）アラルキル基（当該アラルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
７）アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
８）−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）前記グループＡ、前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、−ＣＯ−アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）シクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）シクロアルキルアルコキシ基（当該シクロアルキルアルコキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）アラルキル基（当該アラルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）アラルキルオキシ基（当該アラルキル基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、又は
（ｉ）−ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、或いは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）である。）
９）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ同一又は異なって、
（ａ）水素原子、若しくは
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｃ）Ｒ１４、Ｒ１５及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
１０）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同意義である。）、
１１）−ＮＲ１６ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、前記と同意義である。Ｒ１６は、
（ａ）水素原子、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。）、
１２）−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、前記と同意義である。）、
１３）−ＳＲ１７（式中、Ｒ１７は、
（ａ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（ｂ）前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいシクロアルキル基である。）、
１４）−ＳＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同意義である。）、
１５）−ＳＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１７は、前記と同意義である。）、
１６）−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４及びＲ１５は、前記と同意義である。）、
１７）炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
１８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環基（当該複素環基は、前記グループＡ、並びに、前記グループＡ及び−ＣＯ−アラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、
１９）アリールオキシ基（当該アリールオキシ基は、前記グループＡ及び前記グループＡより選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されていてもよい。）、及び
２０）ニトリル基。【００２９】
<２>  一般式［１］における−Ｘ−のベンゼン環上の置換位置が、ｈ位である前記<１>記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３０】
<３>  下記一般式［２］
【化２６】
0005060133.tif 000027
【００３１】
［式中、
Ｒ１’は、
１）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
２）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２’は、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基であり；【００３２】
Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、
５）−ＣＯＲ１３’（式中、Ｒ１３’は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は
（１）水酸基、
（２）フェニル基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）−ＮＲ１１’ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（式中Ｒ１１’は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）、
（４）−ＣＯ−ＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＲ８’、Ｒ９’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。）、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。）、
（６）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基、及び
（７）ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、同一又は異なってもよい１以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）、又は
（ｄ）−ＯＲ１９’（式中、Ｒ１９’は、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又はピペリジル基（当該ピペリジル基は、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）である。）である。）
６）オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、−ＣＯＮＲ８’Ｒ９’（式中、Ｒ８’及びＲ９’は、前記と同意義である。）、及び−ＣＯ−アラルキルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）、又は
７）ニトリル基であり；【００３３】
Ｒ６’及びＲ７’は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、又は
３）Ｒ６’、Ｒ７’及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり；【００３４】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）炭素原子、又は
２）窒素原子であり；【００３５】
−Ｘ’−は、
１）−（ＣＨ２）ｌ−（式中ｌは、１乃至３の整数である。）、
２）−ＣＨ２−ＮＲ１８’−ＣＨ２−（式中Ｒ１８’は、Ｃ１−６アルキル基である。）、又は
３）
【化２７】
0005060133.tif 000028
である。］
で表される前記<１>記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３６】
<４>  下記一般式［３］
【化２８】
0005060133.tif 000029
［式中、
Ｒ１”は、
１）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、又は
２）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２”は、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３”、Ｒ４”及びＲ５”は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
４）Ｃ１−６アルコキシ基、又は
５）−ＣＯＲ１３”（式中、Ｒ１３”は、Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は
（１）フェニル基、
（２）−ＣＯ−ＮＲ８”Ｒ９”（式中、Ｒ８”及びＲ９”は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基である。）、もしくは  
（３）ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、同一又は異なってもよい１以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい。）
であり；
Ｒ６”及びＲ７”は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基、又は
３）Ｒ６”、Ｒ７”及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基であり；
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ同一又は異なって、
１）炭素原子、又は
２）窒素原子
である。］
で表される前記<１>記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３７】
<５>  下記群より選ばれる前記<１>記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸  フェニル  エステル（以下、化合物１−３ともいう。）、
（２）{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸  ４−フルオロフェニル  エステル（以下、化合物１−４ともいう。）、
（３）３−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸  フェニル  エステル（以下、化合物１−１ともいう。）、
（４）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−５ともいう。）、
（５）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−６ともいう。）、
（６）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−７ともいう。）、
（７）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  プロピル  エステル（以下、化合物１−８ともいう。）、
（８）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(５−メチル−４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−９ともいう。）、
（９）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)−３−フルオロ  安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１０ともいう。）、
（１０）３−クロロ−４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１１ともいう。）、【００３８】
（１１）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −３−メトキシ 安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１２ともいう。）、
（１２）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[６−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１３ともいう。）、
（１３）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −２−メチル 安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１４ともいう。）、
（１４）４−(４−{３−(ピロリジン−１−カルボニル) −４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１５ともいう。）、
（１５）３−フルオロ−４−(４−{３−(ピロリジン−１−カルボニル)−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−１６ともいう。）、
（１６）１−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−４−カルボン酸  ４−メトキシカルボニルフェニル  エステル（以下、化合物３−１ともいう。）、
（１７）１−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ピペリジン−４−カルボン酸  ２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル  エステル（以下、化合物３−２ともいう。）、
（１８）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −２−メトキシ 安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１７ともいう。）、
（１９）４−[２−({３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]ベンジル}メチルアミノ)アセトキシ]安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物２−１ともいう。）、
（２０）２−クロロ−４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１８ともいう。）、【００３９】
（２１）４−(４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[２−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)ベンゾイルアミノ]フェニル｝ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１９ともいう。）、
（２２）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −３−トリフルオロメチル 安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−２０ともいう。）、
（２３）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ) −２−トリフルオロメチル 安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−２１ともいう。）、
（２４）４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸  ４−(３−メチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フェニル  エステル（以下、化合物１−２ともいう。）、
（２５）４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸  ４−アセチルフェニル  エステル（以下、化合物１−２２ともいう。）、
（２６）４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}酪酸  ４−シアノフェニル  エステル（以下、化合物１−２３ともいう。）、
（２７）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  ベンジル  エステル（以下、化合物１−２４ともいう。）、
（２８）４−(４−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸（以下、化合物１−２５ともいう。）、
（２９）４−(４−{３−(モルホリン−４−カルボニル) −４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}ブチリルオキシ)安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−２６ともいう。）、
（３０）４−(３−{３−ジメチルカルバモイル−４−[(４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオニルオキシ) 安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−２７ともいう。）、【００４０】
（３１）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−４−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−３０ともいう。）、
（３２）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−４−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−２９ともいう。）、
（３３）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−２８ともいう。）、
（３４）４−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−３１ともいう。）、
（３５）５−[４−(３−ジメチルカルバモイル−４−｛[６−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニル]アミノ｝フェニル)ブチリルオキシ]ピリジン−２−カルボン酸  メチル  エステル（以下、化合物１−３２ともいう。）、
（３６）４−（４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブチリルオキシ）イソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物１−３３ともいう。）、
（３７）３−クロロ−４−（４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブチリルオキシ）−５−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−３４ともいう。）、
（３８）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−３５ともいう。）、
（３９）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−３６ともいう。）、
（４０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−３７ともいう。）、【００４１】
（４１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−３８ともいう。）、
（４２）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−３９ともいう。）、
（４３）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４０ともいう。）、
（４４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−フルオロ−５−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４１ともいう。）、
（４５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル−５−フルオロ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４２ともいう。）、
（４６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−４３ともいう。）、
（４７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−４４ともいう。）、
（４８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４５ともいう。）、
（４９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物４−２ともいう。）、
（５０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４６ともいう。）、【００４２】
（５１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４７ともいう。）、
（５２）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−４８ともいう。）、
（５３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エトキシ−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−４９ともいう。）、
（５４）３−ブロモ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−５０ともいう。）、
（５５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エチルイソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物１−５１ともいう。）、
（５６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル（以下、化合物１−５２ともいう。）、
（５７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシイソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物１−５３ともいう。）、
（５８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル（以下、化合物１−５４ともいう。）、
（５９）２’−｛２−ジメチルカルバモイル−４−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシカルボニル）プロピル］フェニルカルバモイル｝ビフェニル−４−カルボン酸  メチル  エステル（以下、化合物４−３ともいう。）、
（６０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物４−１ともいう。）、【００４３】
（６１）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物４−４ともいう。）、
（６２）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  スルホン酸塩（以下、化合物１−５５ともいう。）、
（６３）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル  スルホン酸塩（以下、化合物１−５６ともいう。）、
（６４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸  メチル  エステル  スルホン酸塩（以下、化合物１−５７ともいう。）、
（６５）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  ベンゼンスルホン酸塩（以下、化合物１−５８ともいう。）、
（６６）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  メタンスルホン酸塩（以下、化合物１−５９ともいう。）、
（６７）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  トルエン−４−スルホン酸塩（以下、化合物１−６０ともいう。）、
（６８）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（以下、化合物１−６１ともいう。）、
（６９）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチル  エステル  塩酸塩（以下、化合物１−６２ともいう。）、
（７０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  イソプロピル  エステル  硫酸塩（以下、化合物１−６３ともいう。）、【００４４】
（７１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−６４ともいう。）、
（７２）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３，５−ジメチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−６５ともいう。）、
（７３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−６６ともいう。）、
（７４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−６７ともいう。）、
（７５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−イソプロピル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−６８ともいう。）、
（７６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−６９ともいう。）、
（７７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］イソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物１−７０ともいう。）、
（７８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−７１ともいう。）、
（７９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］イソフタル酸  １−イソプロピルエステル  ３−メチルエステル（以下、化合物１−７２ともいう。）、
（８０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エチル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−７３ともいう。）、【００４５】
（８１）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−イソプロピル安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−７４ともいう。）、
（８２）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  プロピル  エステル（以下、化合物１−７５ともいう。）、
（８３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−イソプロポキシエチル  エステル（以下、化合物１−７６ともいう。）、
（８４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−アセチルアミノエチル  エステル（以下、化合物１−７７ともいう。）、
（８５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ベンジルオキシカルボニルメチル  エステル（以下、化合物１−７８ともいう。）、
（８６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ４−クロロベンジル  エステル（以下、化合物１−７９ともいう。）、
（８７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ベンジル  エステル（以下、化合物１−８０ともいう。）、
（８８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−８１ともいう。）、
（８９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−２−イルメチル  エステル（以下、化合物１−８２ともいう。）、
（９０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−３−イルメチル  エステル（以下、化合物１−８３ともいう。）、【００４６】
（９１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−４−イルメチル  エステル（以下、化合物１−８４ともいう。）、
（９２）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ジメチルカルバモイルメチル  エステル（以下、化合物１−８５ともいう。）、
（９３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  メトキシカルボニルメチル  エステル（以下、化合物１−８６ともいう。）、
（９４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−クロロベンジル  エステル（以下、化合物１−８７ともいう。）、
（９５）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−プロピオニルフェニル  エステル（以下、化合物１−８８ともいう。）、
（９６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−ベンジルオキシエチル  エステル（以下、化合物１−８９ともいう。）、
（９７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−ベンジルオキシプロピル  エステル（以下、化合物１−９０ともいう。）、
（９８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル  エステル（以下、化合物１−９１ともいう。）、
（９９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−ヒドロキシプロピル  エステル（以下、化合物１−９２ともいう。）、
（１００）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−ブチリルフェニル  エステル（以下、化合物１−９３ともいう。）、【００４７】
（１０１）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ピリジン−３−イルメチル  エステル（以下、化合物１−９４ともいう。）、
（１０２）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾールー５−イル）フェニル  エステル（以下、化合物１−９５ともいう。）、
（１０３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ４−メトキシベンジル  エステル（以下、化合物１−９６ともいう。）、
（１０４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ３−メトキシベンジル  エステル（以下、化合物１−９７ともいう。）、
（１０５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  チオフェン−２−イルメチル  エステル（以下、化合物１−９８ともいう。）、
（１０６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  チオフェン−３−イルメチル  エステル（以下、化合物１−９９ともいう。）、
（１０７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ６−メチルピリジン−２−イルメチル  エステル（以下、化合物１−１００ともいう。）、
（１０８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ６−メチルピリジン−２−イルメチル  エステル（以下、化合物１−１０１ともいう。）、
（１０９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  イソプロポキシカルボニルメチル  エステル（以下、化合物１−１０２ともいう。）、
（１１０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル  エステル（以下、化合物１−１０３ともいう。）、【００４８】
（１１１）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−ベンジルオキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル  エステル（以下、化合物１−１０４ともいう。）、
（１１２）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−ジメチルカルバモイルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル  エステル（以下、化合物１−１０５ともいう。）、
（１１３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  １−フェニルエチル  エステル（以下、化合物１−１０６ともいう。）、
（１１４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  インダン−１−イル  エステル（以下、化合物１−１０７ともいう。）、
（１１５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル  エステル（以下、化合物１−１０８ともいう。）、
（１１６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］安息香酸  １−アセチルピペリジン−４−イル  エステル（以下、化合物１−１０９ともいう。）、
（１１７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物１−１１０ともいう。）、
（１１８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチルイソフタル酸  １−イソプロピルエステル  ３−メチルエステル（以下、化合物１−１１１ともいう。）、
（１１９）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メチル安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−１１２ともいう。）、
（１２０）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  ジメチルカルバモイルメチル  エステル（以下、化合物１−１１３ともいう。）、【００４９】
（１２１）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシ安息香酸  ２−アセチルアミノエチル  エステル（以下、化合物１−１１４ともいう。）、
（１２２）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ｝フェニル）酪酸  ４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル  エステル（以下、化合物１−１１５ともいう。）、
（１２３）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−エチルイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル（以下、化合物１−１１６ともいう。）、
（１２４）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−メトキシイソフタル酸  ３−メチルエステル  １−プロピルエステル（以下、化合物１−１１７ともいう。）、
（１２５）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−（１−メトキシビニル）安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−１１８ともいう。）、
（１２６）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−１１９ともいう。）、
（１２７）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル−５−メトキシ安息香酸  メチル  エステル（以下、化合物１−１２０ともいう。）、
（１２８）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  イソプロピル  エステル（以下、化合物１−１２１ともいう。）、
（１２９）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−３−エチル−５−メトキシ安息香酸  エチル  エステル（以下、化合物１−１２２ともいう。）、及び
（１３０）４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチリルオキシ］−５−イソプロピルイソフタル酸  ジメチル  エステル（以下、化合物１−１２３ともいう。）。【００５０】
<６>  前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
<７>  前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物。
<８>  前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
<９>  前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる少なくとも１種の血液中脂質パラメータの低下剤。【００５１】
<１０>  薬学的に有効量の前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
<１１>  薬学的に有効量の前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
<１２>  薬学的に有効量の前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とするトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる少なくとも１種の血液中脂質パラメータの低下方法。【００５２】
<１３>  前記<６>又は<７>に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる或いは使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。【００５３】
<１４>  高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患を治療又は予防する医薬を製造するための前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
<１５>  ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
<１６>  トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる少なくとも１種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【００５４】
<１７>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、前記<６>又は<７>に記載の医薬組成物。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
<１８>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、前記<８>に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
<１９>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、前記<９>に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤【００５５】
<２０>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前記<１０>に記載の高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
<２１>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前記<１１>に記載のミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害方法。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
<２２>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用することをさらに含む、前記<１２>に記載のトリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下方法。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤【００５６】
<２３>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、前記<６>又は<７>に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療又は予防の用途に使用することができる又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤【００５７】
<２４>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患を治療又は予防する医薬を製造するための前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
<２５>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、ミクロソームトリグリセライド転送タンパクを阻害する医薬を製造するための前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
<２６>  下記グループ（１）乃至（４）より選ばれる薬剤と併用するための、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる少なくとも１種の血液中脂質パラメータを低下させる医薬を製造するための前記<１>乃至<５>のいずれかに記載のエステル化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（１）高脂血症の治療剤及び／又は予防剤
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤
（４）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤
に関する。
【発明の効果】
【００５８】
本発明によって、優れたＭＴＰ阻害活性を有する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症等に有用な医薬を提供できる。さらに、優れたＭＴＰ阻害活性を有し、且つ血漿中若しくは肝臓中で非常に速やかにＭＴＰ阻害活性を失うことから、小腸選択的にＭＴＰを阻害する薬剤、すなわち、肝臓に対する副作用がない有用なＭＴＰ阻害薬を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基等であり、好ましくはＣ１−４アルキル基である。Ｃ１−６アルキル基として、特に好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。
「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
Ｒ１及びＲ２において好ましいＣ１−６アルキル基はメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５において好ましいＣ１−６アルキル基はメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、Ｒ６及びＲ７において好ましいＣ１−６アルキル基はメチル基である。【００６０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５において好ましいハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。【００６１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基等が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシ基として好ましくはＣ１−４アルコキシ基である。
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロピルオキシ基である。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５において好ましいＣ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ１３において好ましいＣ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロピルオキシ基である。【００６２】
「炭素環基」あるいは「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、具体的にはアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。【００６３】
ここで、「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、アズレニル基、フェナントリル基、インデニル基又はペンタレニル基等が挙げられる。アリール基として好ましくは、炭素数６乃至１０の芳香族炭化水素基であり、特に好ましくは、フェニル基である。【００６４】
ここで、「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個の飽和シクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等が挙げられる。シクロアルキル基として好ましくは炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。【００６５】
また「シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルケニル基であり、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の二重結合を含む。具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基等）、シクロヘプテニル基又はシクロオクテニル基等が挙げられる。【００６６】
これら「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した「縮合炭素環基」として具体的には、インダニル基、フルオレニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。
環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃとして好ましい「炭素環基」あるいは「炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基」は、アリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。【００６７】
「アラルキル基」とは、そのアリール部位が前述のアリール基であり、かつそのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」である、アリールアルキル基であって、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。アラルキル基として好ましくは、そのアルキル部位が上記定義の「Ｃ１−４アルキル基」である、アリールアルキル基である。【００６８】
「アラルキルオキシ基」とは、そのアリール部位が前述のアリール基であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」である、アリールアルコキシ基であって、具体的には、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。アラルキルオキシ基として好ましくは、そのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−４アルコキシ基」である、アリールアルコキシ基であり、特に好ましくはベンジルオキシ基である。【００６９】
「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「シクロアルキル基」であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」である、シクロアルキルアルコキシ基であって、具体的には、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。シクロアルキルアルコキシ基として好ましくは、そのアルコキシ部位が上記定義の「Ｃ１−４アルコキシ基」である、シクロアルキルアルコキシ基である。【００７０】
「アリールオキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「アリール基」であるアリールオキシ基であり、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。【００７１】
「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のこれらヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環である５員或いは６員の複素環、又はそれら複素環同士の縮合環、或いは、それら複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選ばれる炭素環との縮合環を意味する。【００７２】
「飽和の単環である５員或いは６員の複素環基」としては、ピロリジニル基、２−オキソピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基（例えば、１，４−ジオキサニル基等。）、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。【００７３】
「不飽和の単環である５員或いは６員の複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基等）、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、チアジニル基、オキサジアジニル基、イミダゾリニル基（例えば、２−イミダゾリニル基、３−イミダゾリニル基等。）、ピラゾリニル基（例えば、１−ピラゾリニル基、２−ピラゾリニル基、３−ピラゾリニル基等。）、オキサゾリニル基（例えば、２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基等。）、イソオキサゾリニル基（例えば、２−イソオキサゾリニル基、３−イソオキサゾリニル基、４−イソオキサゾリニル基等。）、チアゾリニル基（例えば、２−チアゾリニル基、３−チアゾリニル基、４−チアゾリニル基等。）、イソチアゾリニル基（例えば、２−イソチアゾリニル基、３−イソチアゾリニル基、４−イソチアゾリニル基等。）、ピラニル基（例えば、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基等。）、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基、１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基等が挙げられる。【００７４】
「縮合環である複素環基」としては、インドリル基（例えば、４−インドリル基、７−インドリル基等。）、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば，４−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基等。）、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基（例えば、４−ベンゾチオフェニル基、７−ベンゾチオフェニル基等。）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、４−ベンゾオキサゾリル基、７−ベンゾオキサゾリル基等。）、ベンズイミダゾリル基（例えば、４−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基等。）、ベンゾチアゾリル基（例えば、４−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基等。）、インドリジニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、２Ｈ−クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラザニル基等が挙げられる。
「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」として好ましくは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のこれらヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環である５員或いは６員の複素環であり、特に好ましくは、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基等）、チエニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、２−オキソピロリジニル基である。【００７５】
環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃとして好ましい「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」は、不飽和の単環である５員或いは６員の複素環基であり、さらに好ましくは、ピリジル基である。【００７６】
「Ｒ６、Ｒ７及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基」、「Ｒ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基」及び「Ｒ１４、Ｒ１５及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基」とは、少なくとも１個の窒素原子を有する飽和の５員又は６員の単環からなる複素環を意味する。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。【００７７】
「同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい」とは、最低１つの置換基で、最大、許容されうる最多数の置換基で置換されてもよいことを意味する。例えば、メチル基の場合は、１乃至３個の置換基で置換されてもよいことを意味し、エチル基の場合は１乃至５個の置換基で置換されてもよいことを意味する。２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一又は異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。
「同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい」として好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至５の置換基で置換されてもよいであり、特に好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３の置換基で置換されてもよいである。【００７８】
次に各種置換基についてより詳しく述べると以下の通りである。
Ｒ１において好ましくは、
１）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（当該置換されてもよいＣ１−６アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい３のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルオロメチル基である。）、又は
２）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基である（当該−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−エトキシ基、−ＣＯ−プロポキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基、−ＣＯ−ブトキシ基、−ＣＯ−イソブチルオキシ基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−メトキシ基である。）。【００７９】
Ｒ２において好ましくは、
１）水素原子、又は
２）Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。【００８０】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５において好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。）、
３）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（当該置換されてもよいＣ１−６アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい３のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルオロメチル基である。）、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。）、
５）−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基である。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は
（１）水酸基、
（２）アリール基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基（当該置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、アリール基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基である。具体的には、フェニル基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基である。）、
（３）−ＮＲ１１ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（式中Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。）、
（４）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）、又はＲ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基（当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。当該−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−エトキシ基、−ＣＯ−プロポキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基、−ＣＯ−ブトキシ基、−ＣＯ−イソブチルオキシ基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基である。）、
（６）ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。さらに好ましくは塩素原子である。）、Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。）、及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（−ＣＯ−当該Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−エトキシ基、−ＣＯ−プロポキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基、−ＣＯ−ブトキシ基、−ＣＯ−イソブチルオキシ基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基である。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいアリール基（当該置換されてもよいアリール基として、好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−ＣＯ−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−ＣＯ−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１乃至３の置換基で置換されてもよいフェニル基である。）、及び
（７）ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、同一又は異なってもよい１以上のＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）で置換されていてもよい。）
より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい（当該置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、さらに好ましくは、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基である。具体的には、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、若しくはイソプロピルオキシ基である。）。）、又は
（ｄ）−ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基として、具体的にはアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。当該炭素環基として、さらに好ましくは、アリール基及びシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、具体的には、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、フルオレニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、フェニル基とシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、さらに好ましくは、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。）、又はピペリジル基（当該ピペリジル基は、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（当該−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基であり、具体的には、−ＣＯ−メチル基、−ＣＯ−エチル基、−ＣＯ−プロピル基、−ＣＯ−イソプロピル基、−ＣＯ−ブチル基、−ＣＯ−イソブチル基、−ＣＯ−ｓｅｃ−ブチル基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−メチル基である。）で置換されていてもよい。）である。）である。）、
６）オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）、又は
（ｃ）Ｒ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基（当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等が挙げられる。）、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、及び−ＣＯ−アラルキルオキシ基（当該−ＣＯ−アラルキルオキシ基として、具体的には、−ＣＯ−ベンジルオキシ基、−ＣＯ−フェネチルオキシ基、−ＣＯ−１−フェニルエトキシ基、−ＣＯ−３−フェニルプロピルオキシ基、−ＣＯ−４−フェニルブチルオキシ基、−ＣＯ−６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは−ＣＯ−フェネチルオキシ基である。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。）で置換されていてもよい。）、又は
７）ニトリル基であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）、又は
３）Ｒ６、Ｒ７及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和へテロ環基（当該窒素含有飽和へテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基、モルホリノ基である。）であり；【００８１】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）炭素原子、又は
２）窒素原子であり；
−Ｘ−は、好ましくは、
１）−（ＣＨ２）ｌ−（式中ｌは、好ましくは、１乃至３の整数である。）、
２）−ＣＨ２−ＮＲ１８−ＣＨ２−（式中Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。）、又は
３）
【化２９】
0005060133.tif 000030
である。【００８２】
一般式［１］における下記置換基
【化３０】
0005060133.tif 000031
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ及び環Ｂは前記一般式［１］記載のものと同意義である。）として、例えば、【００８３】
【化３１】
0005060133.tif 000032
（上記式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式［１］記載のものと同意義である。）
が挙げられ、好ましくは、一般式［２］における下記置換基【００８４】
【化３２】
0005060133.tif 000033
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）である。一般式［２］における下記置換基【００８５】
【化３３】
0005060133.tif 000034
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）として具体的には、【００８６】
【化３４】
0005060133.tif 000035
（式中、Ｒ１’及びＲ２’は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）等が挙げられ、さらに、具体的には、【００８７】
【化３５】
0005060133.tif 000036
（式中、Ｒ１’、Ｒ２’は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）或いは、【００８８】
【化３６】
0005060133.tif 000037
（式中、Ｒ１’及びＲ２’は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）
等が挙げられる。特に好ましくは、【００８９】
【化３７】
0005060133.tif 000038
（式中、Ｒ１’及びＲ２’は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）
である。
とりわけ好ましくは、一般式［３］における下記置換基【００９０】
【化３８】
0005060133.tif 000039
（式中、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｙ２及びＹ３は、前記一般式［３］記載のものと同意義である。）である。一般式［３］における下記置換基【００９１】
【化３９】
0005060133.tif 000040
（式中、Ｒ１”、Ｒ２”、Ｙ２及びＹ３は、前記一般式［３］記載のものと同意義である。）として具体的には、
【化４０】
0005060133.tif 000041
（式中、Ｒ１”及びＲ２”は、前記一般式［３］記載のものと同意義である。）
等が挙げられる。【００９２】
一般式［１］における環Ｃとして、好ましくは、下記置換基
【化４１】
0005060133.tif 000042
であり（式中、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）、具体的には、【００９３】
【化４２】
0005060133.tif 000043
（式中、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、前記一般式［２］記載のものと同意義である。）
が挙げられ、さらに好ましくは、下記置換基
【化４３】
0005060133.tif 000044
であり（式中、Ｒ３”、Ｒ４”及びＲ５”は、前記一般式［３］記載のものと同意義である。）、具体的には、【００９４】
【化４４】
0005060133.tif 000045
（式中、Ｒ３”、Ｒ４”及びＲ５”は、前記一般式［３］記載のものと同意義である。）
が挙げられ、【００９５】
Ｒ３及びＲ４において好ましくは、それぞれ同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。）、
３）同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（当該置換されてもよいＣ１−６アルキル基として、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい１乃至３のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基であり、さらに好ましくは、同一又は異なってもよい３のハロゲン原子で置換されてもよいメチル基である。具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、トリフルオロメチル基である。）、
４）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。）、又は
５）−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基として、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。）である。）
であり；【００９６】
Ｒ５において好ましくは、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。）、
３）−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、
（ａ）水酸基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基である。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基は
（１）水酸基、
（２）アリール基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基（当該置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、アリール基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基である。具体的には、フェニル基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基である。）、
（３）−ＮＲ１１ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（式中Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）である。）、
（４）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）、又はＲ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基（当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等。）、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基はフェニル基で置換されてもよい。当該−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−エトキシ基、−ＣＯ−プロポキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基、−ＣＯ−ブトキシ基、−ＣＯ−イソブチルオキシ基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基である。）、
（６）ハロゲン原子（当該ハロゲン原子として、さらに好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。さらに好ましくは塩素原子である。）、Ｃ１−６アルコキシ基（当該Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、メトキシ基である。）、及び−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基（−ＣＯ−当該Ｃ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、−ＣＯ−Ｃ１−４アルコキシ基である。具体的には、−ＣＯ−メトキシ基、−ＣＯ−エトキシ基、−ＣＯ−プロポキシ基、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基、−ＣＯ−ブトキシ基、−ＣＯ−イソブチルオキシ基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−イソプロピルオキシ基である。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基（当該置換されてもよいフェニル基として、好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−ＣＯ−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは、塩素原子、メトキシ基、及び−ＣＯ−イソプロピルオキシ基より選ばれる同一又は異なってもよい１乃至３の置換基で置換されてもよいフェニル基である。）、及び
（７）ピリジル基、テトラゾリル基、及びチエニル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、同一又は異なってもよい１以上のＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）で置換されていてもよい。）
より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい（当該置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基として、さらに好ましくは、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基であり、さらに好ましくは、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ基である。具体的には、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられる。さらに好ましくは、上記（１）乃至（７）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、若しくはイソプロピルオキシ基である。）。）、又は
（ｄ）−ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の炭素環基（当該炭素環基として、具体的にはアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環基等が挙げられる。当該炭素環基として、さらに好ましくは、アリール基及びシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、具体的には、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、フルオレニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、フェニル基とシクロアルキル基が縮合した縮合炭素環基であり、さらに好ましくは、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。）、又はピペリジル基（当該ピペリジル基は、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基（当該−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくは−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基であり、具体的には、−ＣＯ−メチル基、−ＣＯ−エチル基、−ＣＯ−プロピル基、−ＣＯ−イソプロピル基、−ＣＯ−ブチル基、−ＣＯ−イソブチル基、−ＣＯ−ｓｅｃ−ブチル基、−ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＯ−メチル基である。）で置換されていてもよい。）である。）である。）、【００９７】
４）オキサジアゾリル基及びテトラゾリル基より選ばれる複素環基（当該複素環基は、−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ同一若しくは異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基である。）、又は
（ｃ）Ｒ８、Ｒ９及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基（当該窒素含有飽和ヘテロ環基として、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジル基、４−ピペリジル基等が挙げられる。）、ピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等が挙げられる。）である。）、及び−ＣＯ−アラルキルオキシ基（当該−ＣＯ−アラルキルオキシ基として、具体的には、−ＣＯ−ベンジルオキシ基、−ＣＯ−フェネチルオキシ基、−ＣＯ−１−フェニルエトキシ基、−ＣＯ−３−フェニルプロピルオキシ基、−ＣＯ−４−フェニルブチルオキシ基、−ＣＯ−６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは−ＣＯ−フェネチルオキシ基である。）より選ばれる同一又は異なってもよい１以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基として、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。）で置換されていてもよい。）、又は
５）ニトリル基である。【００９８】
一般式［１］における−Ｘ−のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、ｈ位置である。【００９９】
一般式［１］で表されるエステル化合物としては、一般式［２］で表されるエステル化合物が好ましく、一般式［３］で示される化合物がより好ましい。ここで、一般式［２］におけるＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１３’及びＲ１８’で示されるアルキル基、並びに一般式［３］におけるＲ１”、Ｒ２”、Ｒ３”、Ｒ４”及びＲ５”で示されるアルキル基は、前記したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＲ１８で示されるアルキル基と同意義であり；一般式［２］におけるＲ３’、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ１３’で示されるアルコキシ基、並びに一般式［３］におけるＲ３”、Ｒ４”、Ｒ５”及びＲ１３”で示されるアルコキシ基は、前記したＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３で示されるアルコキシ基と同意義であり；一般式［２］におけるＲ３’、Ｒ４’及びＲ５’で示されるハロゲン原子、並びに一般式［３］におけるＲ３”、Ｒ４”及びＲ５”で示されるハロゲン原子は、前記したＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１３で示されるハロゲン原子と同意義であり；一般式［２］におけるＲ６’及びＲ７’、一般式［３］におけるＲ６”及びＲ７”は前記したＲ６及びＲ７と同意義であり；一般式［２］におけるアルコキシ基の置換基におけるＲ１’で示される−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基、並びに一般式［３］におけるアルコキシ基の置換基におけるＲ１”で示される−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基は、前記したＲ１で示される−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基と同意義であり；一般式［２］におけるＲ８’及びＲ９’は、前記したＲ８及びＲ９と同意義であり；一般式［３］におけるＲ８”及びＲ９”で示されるアルキル基は、前記したＲ８及びＲ９で示されるアルキル基と同意義であり；一般式［２］におけるＲ１３’で示されるアルコキシ基の置換基におけるＲ１１’で示されるアルキル基は、前記したＲ１３で示されるアルコキシ基の置換基におけるＲ１１で示されるアルキル基と同意義であり；一般式［２］におけるＲ１３’で示される−ＯＲ１９’におけるＲ１９’で示される炭素環基は、前記したＲ１９で示される炭素環基と同意義である。【０１００】
「その薬学的に許容される塩」とは、上記一般式［１］で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。溶媒に溶解した一般式［１］で表される化合物に所望の酸又は塩基を添加した後、析出した固体を濾取又は減圧濃縮等することにより一般式［１］で表される化合物の薬学的に許容される塩を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン（以下、ジオキサンと略記する。）、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（以下、ジグリムともいう。）等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。用いる酸として、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。用いる塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸等が挙げられる。【０１０１】
本発明においては、各化合物又はその薬学的に許容される塩の、含水物、水和物及び溶媒和物も包含される。【０１０２】
また、上記一般式［１］で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。また、本発明は、上記一般式［１］で示される化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも含むものである。【０１０３】
ここで、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で該基を分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物を与える本発明化合物の誘導体である。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのようなものであるのか、該基を化合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分確立されているので、本発明においてもそのような公知の技術が採用されてよい。プロドラッグ化のための修飾部位としては、例えば本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基等の反応性の高い官能基が挙げられる。【０１０４】
例えば、化合物の水酸基に対して、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ2−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ2−アリール基、−ＣＯＮＨ−アリール基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ2−複素環基、−ＣＯＮＨ−複素環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基又は複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。【０１０５】
化合物のアミノ基に対して、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、−ＣＯ−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ２−Ｃ２−６アルケニル基、−ＣＯ２−アリール基、−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ−複素環基、−ＣＯ２−複素環基（該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、複素環基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は−ＰＯ３Ｈ２等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。【０１０６】
化合物のカルボキシル基に対して、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基、アリールオキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、ポリエチレングリコール残基又はポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等で置換されていてもよい。）等の置換基が導入されている誘導体が挙げられる。【０１０７】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ｔｅｒｔ−ブテニル基、ｎ−ペンテニル基、イソペンテニル基、ネオペンテニル基、１−メチルプロペニル基、ｎ−ヘキセニル基、イソヘキセニル基、１,１−ジメチルブテニル基、２,２−ジメチルブテニル基、３,３−ジメチルブテニル基、３,３−ジメチルプロペニル基、２−エチルブテニル基等が挙げられる。【０１０８】
ここで本発明化合物は、場合によっては含水物、水和物又は溶媒和物であってもよく、またその代謝物も包含するものである。本発明化合物は、ラセミ体及び光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが約９０％以上のエナンチオマー過剰のものが好ましく、より好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰のものが挙げられる。【０１０９】
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と薬剤学的に許容される担体等からなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。【０１１０】
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。【０１１１】
「小腸ＭＴＰ」とは、小腸上皮細胞内に存在するＭＴＰである。
「肝臓ＭＴＰ」とは、肝臓細胞内に存在するＭＴＰである。
「小腸ＭＴＰを選択的に阻害する」とは、ある化合物を生体内に投与した場合に小腸以外の部位、例えば肝臓や心臓、特に肝臓のＭＴＰ阻害に比較して、少なくとも量的に約５倍以上、好ましくは約１０倍以上小腸ＭＴＰを阻害することをいう。例えば、小腸ＭＴＰを阻害する化合物を生体内に投与した場合に、その化合物が肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝されることを意味する。より具体的には、例えば肝Ｓ９代謝安定性試験又は血漿中代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスター等の哺乳動物の肝Ｓ９又は血漿を用いた試験において、約１０分又は約６０分インキュベーション後の未変化体残存率が、例えば、約５０％未満、好ましくは約３０％未満、より好ましくは約１０％未満、さらにより好ましくは約５％未満であることを意味する。また、例えば小腸Ｓ９を用いた代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスター等の哺乳動物の小腸Ｓ９を用いた試験において、その未変化体残存率が、肝臓Ｓ９によるそれと比べて、例えば約５倍以上、好ましくは約１０倍以上であることを意味してもよい。なお、未変化体とは、生体内に投与された化合物が生体内で代謝を受けず、化学構造が生体内で変化していない化合物を意味する。本発明化合物は、小腸ＭＴＰを選択的に阻害する特性を有する。【０１１２】
「肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される」とは、経口投与されたＭＴＰ阻害剤が肝臓に至るまでに、あるいは肝臓に至って瞬時にその殆どが不活性代謝物へと代謝されて、実質的に肝臓においてＭＴＰ阻害活性を示さなくなること、即ち、経口投与されたＭＴＰ阻害剤が肝臓からのＴＧ放出を実質的に阻害しない状態に至ることを意味し、より具体的には、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の約８０％以上、好ましくは約９０％以上、更に好ましくは約１００％維持されている状態を意味する。また、代謝の関係で言うなら、ハムスターでの経口投与１時間後における門脈血中の不活性代謝物／未変化体の割合が約８／１程度以上であること、即ち薬物（化合物）の約８０％以上が肝臓に到るまでに代謝されていることを意味し、あるいは、肝臓Ｓ９代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒトあるいはハムスター等の哺乳動物のＳ９を用いた試験において１０分後の未変化体の残存率が約２０％以下、好ましくは約１０％以下、特に好ましくは約８％以下であることを意味する。本発明化合物は、肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される特性を有する。【０１１３】
「肝臓ＭＴＰを実質的に阻害せず」とは、本質的には上記「肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない量まで代謝される」と同意であり、肝臓におけるＴＧ放出機能が正常値の約８０％以上、好ましくは約９０％以上、更に好ましくは約１００％維持されている状態を意味する。本発明化合物は、肝臓ＭＴＰを実質的に阻害しない特性を有する。
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される担体と共に、医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤の有効成分として含有され得る。【０１１４】
「薬剤学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の高分子化合物等が挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。上記甘味料の好適な例としては、例えばアスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステビア等が挙げられる。上記着色剤との好適な例としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号及び食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄等が挙げられる。【０１１５】
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤の有効成分として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に０．１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回投与することができる。また、本発明化合物はヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療及び予防薬にも用いることができる。【０１１６】
本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していてよい。【０１１７】
本発明の医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤が、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤である場合、添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、又は無水ケイ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層からなる多層錠であってもよい。【０１１８】
本発明の医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤としては、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を溶媒に溶解し、さらに添加剤を加えて得られる液状、半固形状又は固形状の内容物を充填したカプセル剤等も挙げられる。前記溶媒としては、精製水、エタノール又は植物油等が挙げられ、中でもエタノール又は精製水とエタノールの混合液を用いるのが好ましい。添加剤としては、カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に制限なく用いることができる。前記添加剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール２００〜６００等の低分子量ポリエチレングリコールやそのグリセリン脂肪酸エステル及び中鎖脂肪酸トリグリセライド；例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレングリコール又はそのエステル体等のアルコール／多価アルコール類；例えば、ゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウ等の油脂類；例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸等の有機カルボン酸若しくは脂肪酸及びそれらの誘導体等を挙げることができ、液状又は半固形状の内容物の作製に適したものである。本発明のカプセル剤においては、添加剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステル類を用いることが好ましい。プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（商品名）、Ｓｅｆｏｌ２１８（商品名）、Ｃａｐｒｙｏｌ９０（商品名））、プロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ（商品名））、プロピレングリコールモノオレアート（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−Ｏ６（商品名））、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールリシノレート（Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ（商品名））、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００（商品名））、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアラート、及びプロピレングリコールジオクタノエート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）８００（商品名））等が挙げられる。本発明のカプセル剤を構成する素材は、特に限定されないが、例えば、寒天、アルギン酸塩、デンプン、キサンタン若しくはデキストラン等の天然由来の多糖類；ゼラチン若しくはカゼイン等のタンパク；ヒドロキシデンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール若しくはその誘導体、ポリアクリル誘導体、ポリビニルピロリドン若しくはその誘導体、又はポリエチレングリコール等の化学処理品等が挙げられる。【０１１９】
本発明の医薬組成物、（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤が、例えば薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等が挙げられる。又、この液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。【０１２０】
本発明の医薬組成物（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤が注射剤等の非経口製剤である場合は、添加剤として無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤又は乳化剤等を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水；生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。水溶性の溶液剤を用いる場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等をさらに添加してもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、本発明の非経口製剤は、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等を含むエマルジョン製剤にすることもできる。【０１２１】
さらに、本発明は、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、或いは、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤を提供する。すなわち、本発明は、小腸におけるＭＴＰを選択的に阻害することを特徴とする。なかでも、肝臓のＭＴＰを実質的に阻害せず、小腸のＭＴＰのみを阻害するものが好ましい。具体的には、肝臓におけるＭＴＰ阻害作用が、小腸におけるＭＴＰ阻害作用に対してＥＤ５０又はＥＤ２０で比較して約１／３以下、好ましくは約１／１００以下である薬剤がより好ましい。【０１２２】
本発明における好ましい態様としては、小腸におけるＭＴＰを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、或いは小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓に到達する残量が肝臓のＭＴＰを実質的に阻害しない量である薬剤が挙げられる。なかでも、肝臓に到達する残量が、本発明化合物を３００ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合、肝臓ＴＧ放出阻害率が約２０％以下、好ましくは約１０％未満、更に好ましくは約０％程度であることが好ましい。具体的には、後述の試験例６、７に記載の方法で測定される肝臓ＴＧ放出阻害率が約４０％以下、好ましくは約２０％以下である薬剤がより好ましい。
「併用」とは、複数の医薬としての有効成分を組み合わせて使用することを意味し、具体的には、配合剤としての使用、キットとしての使用、各々同一若しくは異なる投与経路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせての使用等が挙げられる。【０１２３】
本発明の医薬組成物（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤は、他の医薬組成物又は薬剤と併用することができる。他の薬剤としては、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧の治療又は予防薬等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。例えば他の１乃至３の医薬組成物又は薬剤と併用する等が挙げられる。【０１２４】
「高脂血症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、スタチン系の薬剤等が挙げられ、より具体的には、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチン等が挙げられる。【０１２５】
「肥満症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えばマジンドール又はオルリスタット等が挙げられる。【０１２６】
「糖尿病の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシターゼ阻害薬又はインスリン抵抗性改善薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース又は塩酸ピオグリタゾン等が挙げられる。【０１２７】
「高血圧症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬又はα遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、フロセミド、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル又はメシル酸フェントラミン等が挙げられる。【０１２８】
本発明に係る医薬組成物（好ましくは、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病及び高血圧症から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤である医薬組成物である。）、ミクロソームトリグリセライド転送タンパク阻害剤、又は、トリグリセライド、総コレステロール、カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びアポリポ蛋白Ｂから選ばれる血液中脂質パラメータの低下剤、並びに併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明に係る医薬組成物又は薬剤等と併用薬剤とが組み合わされていればよい。【０１２９】
一般製法
次に、本発明に関わる一般式［１］で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程乃至は置換部位から反応を行えばよい。例えば、一般式（Ｂ）で表される化合物を導入するに先立って一般式（Ｃ）を導入してもよいし、その逆であってもよい。【０１３０】
また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。【０１３１】
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。【０１３２】
溶媒に溶解した、下記方法により製造された一般式［１］で表される化合物に所望の酸又は塩基を添加した後、析出した固体を濾取又は減圧濃縮等することにより一般式［１］で表される化合物の薬学的に許容される塩を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。用いる酸として、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。用いる塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸等が挙げられる。【０１３３】
製造方法１
【化４５】
0005060133.tif 000046
（式中、Ｒ１乃至Ｒ７、Ｘはそれぞれ一般式［１］の式中の定義と同意義である。Ｙは、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲンである。Ａｌｋは、Ｃ１−６アルキル基である。）【０１３４】
第１工程：ザンドマイヤー反応
一般式（１）で表されるアニリン化合物を酸水溶液又は酸水溶液懸濁下で、亜硝酸ナトリウムで処理することによりジアゾニウム塩に変換し、更に、ハロゲン化カリウム又はハロゲン化ナトリウム、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムと反応させることで、一般式（２）で表される化合物を得ることができる（ザンドマイヤー：Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）。
反応に用いる酸水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、燐酸等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい酸水溶液は、硫酸と燐酸の混合水溶液である。
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至８時間で、好ましくは約３０分乃至４時間である。【０１３５】
第２工程：アミド化反応
一般式（２）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中で、オキザリルクロリド又はチオニルクロリドと反応させることにより酸塩化物とした後、溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｄ）で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式（３）で表される化合物を得ることができる。一般的な酸塩化物とアミンを用いるアミド化反応である。
酸塩化物を得る反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むメチレンクロライド、クロロホルム又はトルエンである。
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至８時間で、好ましくは約３０分乃至４時間である。
酸塩化物とアミンのアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０１３６】
また、一般式（２）で表される化合物と一般式（Ｄ）で表される化合物を例えば水溶性カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下ＷＳＣと略すことがある）塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）等の縮合剤、場合によっては１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の酸性添加剤あるいは塩基との組み合わせによる縮合反応により一般式（３）で表される化合物を得ることもできる。或いは、一般式（２）を混合酸無水物に導いて一般式（Ｄ）と塩基の存在下に反応させることにより、一般式（３）で表される化合物を得ることができる。【０１３７】
第３工程：根岸反応
一般式（３）で表される化合物を溶媒中で、パラジウムとリン配位子からなる触媒の存在下、一般式（Ａ）で表される化合物（リフォルマトスキー：Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応試薬）とクロスカップリング反応させることで、一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒である。
反応に用いる触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられ、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロライドである。
反応温度は、約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至８時間で、好ましくは約３０分乃至４時間である。【０１３８】
第４工程：ニトロ基の還元反応
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式（４）で表されるニトロ化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは／及び水との混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約５０℃である。
反応時間は、約３０分乃至８日間で、好ましくは約１時間乃至９６時間である。
尚、この工程は、一般式（４）で表されるニトロ化合物を、鉄、亜鉛、スズ又は塩化スズ等の金属試薬と、酸の存在下又は非存在下、室温又は加温下で反応させることにより一般式（５）で表される化合物を得ることもできる。【０１３９】
第５工程：酸塩化物とアミンの反応
一般的な酸塩化物とアミンの反応であり、一般式（Ｂ）で表される酸塩化物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（５）で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式（６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０１４０】
第６工程：加水分解反応
一般式（６）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより、一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２．５時間乃至１２時間である。【０１４１】
第７工程：カルボン酸とフェノールの縮合反応
一般的なカルボン酸とフェノールの縮合反応である。一般式（７）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（８）で表される化合物、すなわち一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、ＷＳＣ塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）、場合によっては１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１時間乃至４８時間で、好ましくは約３時間乃至２４時間である。
また、別法として、一般式（７）で表されるカルボン酸化合物を混合酸無水物にし、塩基の存在下、一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物と反応させてもよい。【０１４２】
なお、一般式（８）で表される化合物の置換基を変換又は修飾することによって、一般式（８）で表される別の化合物を得ることもできる。例えば、Ｒ３乃至Ｒ５のいずれかの置換基がベンジルエステル結合を含む置換基を有する一般式（８）で表される化合物を、溶媒中、触媒存在下、水素添加して反応させることにより、一般式（８）で表されるカルボン酸化合物を得ることができる。
この反応に用いる溶媒及び塩基としては、例えば、前記第４工程前段で挙げられた溶媒及び塩基等が挙げられる。【０１４３】
製造方法１に従って製造される化合物としては、例えば化合物１−１乃至化合物１−１２３等が挙げられる。【０１４４】
製造方法２
一般式［１］で表される化合物で、Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｍ、Ｒ１８及びｎはそれぞれ一般式［１］の式中の定義と同意義である。）である場合について以下に例示する。
【化４６】
0005060133.tif 000047
（式中、Ｒ１乃至Ｒ７及びＲ１８、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、ｍ、ｎはそれぞれ一般式［１］の式中の定義と同意義である。Ｚ−は塩素イオン、ヨウ素イオン、臭素イオン等のハロゲンイオンである。ＡｌｋはＣ１−６アルキル基である。）【０１４５】
第２１工程：カップリング反応
一般式（２１）で表される化合物を溶媒中で、パラジウム錯体の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、トリブチルビニルスズ等のトリアルキル−１−アルケニルスズとのスティレ（ｓｔｉｌｌｅ）クロスカップリング反応若しくは、ビニルボロン酸ピナコールエステル、ビニルボロン酸ジブチルエステル等の１−アルケニルボロン酸との鈴木ビニルカップリング反応を行うことで、一般式（２２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒である。
反応に用いるパラジウム錯体としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。また、パラジウム炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）等を用いる場合は、添加剤としてトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いる。
反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、１−アルケニルボロン酸との鈴木ビニルカップリング反応を行う場合はこれら塩基のいずれかを用いる。
反応温度は、約−２０℃乃至２００℃で、好ましくは約０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約１時間乃至１２時間である。【０１４６】
第２２工程：カルボニル生成反応
一般式（２２）で表される化合物を溶媒中で、オレフィン類から１，２−ジオールを経由して単離することなく直接アルデヒドやケトン類に導くことで、一般式（２３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；アセトン等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトンと水の混合溶媒である。
オレフィン類から、１，２−ジオールを経由して直接アルデヒドやケトン類に導く試薬としては、オゾン−ジメチルスルフィド、メタ過ヨウ素酸ナトリウム−四酸化オスミウム等が挙げられ、好ましくは四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウムである。なお上記反応は段階的に２ステップに分けて行うこともできる。
反応温度は、約−２０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約１時間乃至６時間である。【０１４７】
第２３工程：還元的アミノ化反応
一般式（２３）で表される化合物と一般式（Ｅ）で表される化合物とを溶媒中で、酸の存在下又は非存在下、還元的アミノ化反応を行うことで、一般式（２４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒である。
反応に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素−パラジウム炭素等が挙げられ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
反応に用いる酸としては、酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸又は酢酸である。
反応温度は、約−２０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至２４時間で、好ましくは約３０分乃至６時間である。【０１４８】
第２４工程：加水分解反応
一般式（２４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより、一般式（２５）で表される化合物を得ることができる。なお化合物２４で示されるエステルがベンジルエステルの場合は、水素添加反応によりベンジル基を除去することもできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約２時間乃至１２時間である。【０１４９】
第２５工程：カルボン酸とフェノールの縮合反応
一般的なカルボン酸とフェノールの縮合反応である。一般式（２５）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（２６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、ＷＳＣ塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（Ｐｙｂｒｏｐ）、場合によっては１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１時間乃至４８時間で、好ましくは約３時間乃至２４時間である。
また、別法として、一般式（２５）で表されるカルボン酸化合物を混合酸無水物にし、塩基の存在下、一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物と反応させてもよい。【０１５０】
なお、一般式（２６）で表される化合物の置換基を変換又は修飾することによって、一般式（２６）で表される別の化合物を得ることもできる。例えば、Ｒ３乃至Ｒ５のいずれかの置換基がベンジルエステル結合を含む置換基を有する一般式（２６）で表される化合物を、溶媒中、触媒存在下、水素添加して反応させることにより、一般式（２６）で表されるカルボン酸化合物を得ることができる。この反応に用いる溶媒及び塩基としては、例えば、前記製造方法１第４工程前段で挙げられた溶媒及び塩基等が挙げられる。【０１５１】
製造方法２に従って製造される化合物としては、例えば化合物２−１等が挙げられる。【０１５２】
製造方法３
一般式［１］で表される化合物で、Ｘが、
【化４７】
0005060133.tif 000048
（ここで、ｍは０であり、ｎは一般式［１］の式中の定義と同意義である。）である場合について例示する。【０１５３】
【化４８】
0005060133.tif 000049
（式中、Ｒ６、Ｒ７、ｎはそれぞれ一般式［１］の式中の定義と同意義である。Ｙはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲンである。ＡｌｋはＣ１−６アルキル基である。）【０１５４】
第３１工程：芳香族求核置換反応
製造方法１の第２工程で得られる一般式（３）で表される化合物を溶媒中で、塩基存在下、一般式（３１）で表される化合物と反応させることで、一般式（３２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。
本反応における好ましい溶媒は、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒である。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ｔｅｒｔ-ブトキシカリウム、酢酸ナトリウム、フッ化カリウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
場合によっては添加剤としてヨウ化銅等の銅触媒又は、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒と２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル等のリン配位子を組み合わせて用いることがある。
反応温度は、約４０℃乃至２００℃で、好ましくは約８０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、約６０分乃至２４時間で、好ましくは約４時間乃至８時間である。【０１５５】
一般式（３２）で表される化合物を、製造方法１の第４工程乃至第７工程に記載の方法と同様の反応を行い、一般式（８）で表される化合物、すなわち一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。【０１５６】
製造方法３に従って製造される化合物としては、例えば化合物３−１又は化合物３−２等が挙げられる。【０１５７】
製造方法４
一般式［１］で表される化合物で、Ｒ１が−ＣＯ−Ｃ１−６アルコキシ基である場合について以下に例示する。
【化４９】
0005060133.tif 000050
（式中、Ｒ２乃至Ｒ７、Ｘはそれぞれ一般式［１］の式中の定義と同意義である。Ａｌｋは、Ｃ１−６アルキル基である。）【０１５８】
第４１工程：加水分解反応
製造方法１の第１工程乃至第３工程に記載の方法と同様にして得られた一般式（４１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、エステルを加水分解させることにより、一般式（４２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びエタノール又はメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約１時間乃至６時間である。【０１５９】
第４２工程：エステル化反応
一般式（４２）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基の存在下、ベンジルブロマイド等のアルキルハライドとの一般的なエステル化反応により一般式（４３）で表される化合物を得ることができる。ここではベンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル等のアルカリ加水分解以外の条件で脱保護可能なエステルを選ぶ。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
反応時間は、約１時間乃至２４時間で、好ましくは約１時間乃至６時間である。
尚、酸を用いて脱保護可能なｔｅｒｔ−ブチルエステル、パラジウム等の触媒で脱保護可能なアリルエステル等のエステルを選ぶことも出来る。【０１６０】
第４３工程：ニトロ基の還元反応
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式（４３）で表されるニトロ化合物を溶媒中、酸の存在下又は非存在下、金属試薬の存在下、室温又は加温下で反応させることにより一般式（４４）で表されるアミン化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒である。
反応に用いる金属試薬としては、鉄、亜鉛、スズ又は塩化スズ等が挙げられ好ましくは鉄である。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約１００℃である。
反応時間は、約３０分乃至８日間で、好ましくは約１時間乃至５時間である。
尚、この工程は、ニトロ化合物のエステル基がｔｅｒｔ−ブチルエステル、アリルエステル等の水素添加反応で脱保護されないエステル基である場合、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等を用いて水素添加反応させることにより一般式（４４）で表される化合物に対応する化合物を得ることもできる。【０１６１】
第４４工程：酸塩化物とアミンのアミド化反応
一般的な酸塩化物とアミンの縮合反応であり、一般式（Ｆ）で表される酸塩化物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（４４）で表されるアミン化合物と縮合反応させることにより一般式（４５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、水等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。【０１６２】
第４５工程：エステル基の脱保護反応
エステル基の脱保護反応であり、水素添加反応により脱保護可能なベンジルエステル等の場合は一般式（４５）で表されるエステル化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式（４６）で表されるカルボン酸化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフランとの混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
反応温度は、約０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至約５０℃である。
反応時間は、約３０分乃至８時間で、好ましくは約１時間乃至４時間である。
尚、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は酸を用いて、アリルエステルの場合はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒を用いて脱保護することも出来る。【０１６３】
第４６工程：カルボン酸とフェノールの縮合反応
一般的なカルボン酸とフェノールの縮合反応である。一般式（４６）で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（４７）で表される化合物、すなわち一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる縮合剤としては、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）、場合によっては１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の酸性添加剤との組み合わせが挙げられ、好ましくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）である。
反応温度は、約０℃乃至８０℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は、約１時間乃至４８時間で、好ましくは約３時間乃至２４時間である。
また、別法として、一般式（７）で表されるカルボン酸化合物を混合酸無水物にし、塩基の存在下、一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物と反応させてもよい。【０１６４】
製造方法４に従って製造される化合物としては、例えば化合物４−１乃至化合物４−４等が挙げられる。【０１６５】
本発明で使用される原料化合物、例えば上記製造方法１乃至４中の一般式（Ｂ）により示される化合物、一般式（Ｃ）により示される化合物、化合物２１は、公知の方法、自体公知の方法又は下記する方法を適宜用いることにより容易に製造され得る。
【実施例】
【０１６６】
下記に実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されないことは言うまでもない。【０１６７】
［参考例１］
６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸の製造
【化５０】
0005060133.tif 000051
（但し、Ｍｅはメチル基、ＷＳＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン，ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表す。以下、同じ。）【０１６８】
ａ）２−クロロ−６−メチルニコチン酸  メチル  エステル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（２５．０ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、ジメチルアミノピリジン（２１．３ｇ）及びメタノール（４．６７ｇ）を加えた。最後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）・塩酸塩（３３．５ｇ）を加え室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え水、１０％塩化アンモニウム、水、飽和食塩水で順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製することにより表題化合物（２４．６ｇ）を無色油状物として得た。【０１６９】
ｂ）６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸  メチル  エステル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸  メチル  エステル（１８．６ｇ）及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２２．０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２．９０ｇ）を加えた。１２０℃にて３時間、加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水層を分離し有機層を０．１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製することにより表題化合物（２５．８ｇ）を無色油状物として得た。【０１７０】
ｃ）６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸
６−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸  メチル  エステル（７．２６ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解して０℃冷却下、４Ｍ  水酸化ナトリウム（７．２ｍＬ）を加え４５℃で３時間攪拌した。０℃冷却下、水（３０ｍＬ）を加え１Ｍ  塩酸（約３０ｍＬ）で酸性（ｐＨ＝３）にすることにより、析出物を得た。ろ取後乾燥し、無色固体として表題化合物（６．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．【０１７１】
［参考例２］
３−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステルの製造
【化５１】
0005060133.tif 000052
（但し、Ｍｅはメチル基、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４は濃硫酸、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＴＨＦはテトロヒドロフラン、ＭＯＭＣｌはクロロメチルメチルエーテル、ｎＢｕはｎ−ブチル基、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素、Ｅｔはエチルを表す。以下同じ。）【０１７２】
ａ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に濃硫酸（３ｍＬ）を加え５時間加熱還流した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題化合物（２．９９ｇ）を得た。【０１７３】
ｂ）３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２６ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製する事により表題化合物（１．１６ｇ）を得た。（但し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。）【０１７４】
ｃ）３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシメトキシ安息香酸  メチルエステル
３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル（６３７ｍｇ）のアセトン（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０８ｍｇ）及びクロロメチルメチルエーテル（４１２ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して表題化合物（６０８ｍｇ）を得た。【０１７５】
ｄ）３−フルオロ−４−メトキシメトキシ―５―ビニル安息香酸  メチルエステル
３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（３００ｍｇ）、ビニルボロン酸  ジブチルエステル（２２６ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２１７ｍｇ）水溶液（１ｍＬ）を加え１００℃で８時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後不溶物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製して表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。【０１７６】
ｅ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ビニル安息香酸  メチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシメトキシ−５−ビニル安息香酸  メチルエステル（１８５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）−３Ｎ塩酸（１ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。（但し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。）【０１７７】
ｆ）３−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸  メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ビニル安息香酸  メチルエステル（１２１ｍｇ）及び１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）懸濁液を室温で終夜中圧水素添加（３ｋｇｆ/ｃｍ2）した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮して表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．【０１７８】
［参考例３］
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステルの製造
【化５２】
0005060133.tif 000053
（但し、ＴＨＦはテトロヒドロフラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）を表す。以下同じ。）【０１７９】
ａ）３−フルオロ−４−メトキシメトキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル
３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（３０１ｍｇ）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）（４２ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にジメチル亜鉛（２Ｍトルエン溶液）（２．１ｍＬ）を加え１２０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を０℃まで冷却後メタノール（０．３ｍＬ）を加えエーテルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して表題化合物（１９７ｍｇ）を得た。【０１８０】
ｂ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシメトキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル（１９４ｍｇ）を参考例２ｅ）と同様に処理して表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．【０１８１】
［参考例４］
４−ヒドロキシ−５−メチルイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステルの製造
【化５３】
0005060133.tif 000054
（但し、Ｅｔはエチル基、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４は濃硫酸、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＭＯＭＣｌはクロロメチルメチルエーテル、Ｍｅはメチル基、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）を表す。以下同じ。）【０１８２】
ａ）４−ヒドロキシイソフタル酸  １−エチルエステル
４−ヒドロキシイソフタル酸（１０．０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に濃硫酸（３．０ｍＬ）を加え４時間加熱還流した。室温まで放冷後反応液を氷水に注ぎ、攪拌しながら重曹をｐＨ１０〜１１になるまで加えた。析出してきた固体をろ去し、ろ液に濃塩酸をｐＨ２〜３になるまで加え析出してきた固体をろ過した。このろ過した固体を再結晶（溶媒の容積比はメタノール：水＝２：１）して表題化合物（４．５３ｇ）を得た。【０１８３】
ｂ）４−ヒドロキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル
４−ヒドロキシイソフタル酸  １−エチルエステル（４．５１ｇ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（３．６６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１６ｇ）を加え６０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後反応液に水を加え析出してきた固体をろ過して表題化合物（４．２０ｇ）を得た。【０１８４】
ｃ）５−ブロモ−４−ヒドロキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル
４−ヒドロキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル（４．５１ｇ）を参考例２の工程ｂ）と同様に処理して表題化合物（４．２１ｇ）を得た。【０１８５】
ｄ）５−ブロモ−４−メトキシメトキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル
５−ブロモ−４−ヒドロキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル（４．２０ｇ）を参考例２の工程ｃ）と同様に処理して表題化合物（４．３６ｇ）を得た。【０１８６】
ｅ）４−ヒドロキシ−５−メチルイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル
５−ブロモ−４−メトキシメトキシイソフタル酸  １−エチルエステル  ３−メチルエステル（３．０ｇ）を参考例３の工程ａ）と同様に処理して表題化合物（１．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）．【０１８７】
［参考例５］
４−ヒドロキシ−３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステルの製造
【化５４】
0005060133.tif 000055
（但し、Ｍｅはメチル基、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４は濃硫酸、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＭＯＭＣｌはクロロメチルメチルエーテル、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表す。以下同じ。）【０１８８】
ａ）４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（３９５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．４ｍＬ）を加え６時間加熱還流した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後濃縮して表題化合物（４０３ｍｇ）を得た。【０１８９】
ｂ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル（３９４ｍｇ）を参考例２の工程ｂ）と同様に処理して表題化合物（４１２ｍｇ）を得た。【０１９０】
ｃ）３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル（８３１ｍｇ）を参考例２の工程ｃ）と同様に処理して表題化合物（９０５ｍｇ）を得た。【０１９１】
ｄ）４−ヒドロキシ−３−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル
３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル（５００ｍｇ）を参考例３の工程ａ）、工程ｂ）と同様に処理して表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．８７−５．８９（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．【０１９２】
［参考例６］
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸  メチルエステルの製造
【化５５】
0005060133.tif 000056
（但し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｅはメチル基、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４は濃硫酸を表す。以下同じ。）【０１９３】
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）を参考例２の工程ｂ）と同様に処理して表題化合物（４．８５ｇ）を得た。【０１９４】
ｂ）３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（８４３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に氷冷下メタノール（６７５ｍｇ）を加え室温で０．５時間攪拌した。この反応液に３−ブロモ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２９ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、塩化銅（Ｉ）（３１ｍｇ）を加え１２０℃で４時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸エチルで希釈し１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製する事により表題化合物（６３０ｍｇ）を得た。【０１９５】
ｃ）３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（５７８ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（１．４１ｇ）、アミド硫酸（４２９ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に氷冷下亜塩素酸ナトリウム（４００ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を加えそのまま氷冷下２時間攪拌した。この反応液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化合物（５８６ｍｇ）を得た。【０１９６】
ｄ）３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸  メチルエステル
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（５８６ｍｇ）を参考例５の工程ａ）と同様に処理して表題化合物（５５８ｍｇ）を得た。【０１９７】
［参考例７］
４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノールの製造
【化５６】
0005060133.tif 000057
（但し、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ｉＰｒＩはヨウ化イソプロピル、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｅはメチル基を表す。以下同じ。）【０１９８】
ａ）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
４−ベンジルオキシベンゾニトリル（２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（９３２ｍｇ）、塩化アンモニウム（７６７ｍｇ）を加え１１０℃で終夜加熱攪拌した。室温まで放冷後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１０としジエチルエーテルで洗浄した。この水層に１Ｎ塩酸を加え析出してきた固体をろ過して表題化合物（２．２９ｇ）を得た。【０１９９】
ｂ）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール
水素化ナトリウム（９６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に氷冷下５−（４−ベンジルオキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（５００ｍｇ）を加え室温で０．５時間攪拌した。この反応液にヨウ化イソプロピル（４０５ｍｇ）を加え６０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで放冷後酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製する事により表題化合物（５７１ｍｇ）を得た。【０２００】
ｃ）４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール（５２１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）溶液に７．５％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で３．５時間攪拌した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮して表題化合物（３５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０２０１】
［参考例８］
２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルニコチン酸の製造
【化５７】
0005060133.tif 000058
（但し、ＢｎＯＨはベンジルアルコール、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＷＳＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を表す。以下同じ。）【０２０２】
ａ）２−クロロ−６−メチルニコチン酸  ベンジルエステル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（３．０ｇ）、ベンジルアルコール（２．２７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）・塩酸塩（４．０２ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製する事により表題化合物（３．６ｇ）を得た。【０２０３】
ｂ）２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルニコチン酸  ベンジルエステル
２−クロロ−６−メチルニコチン酸  ベンジルエステル（１．０ｇ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（７２２ｍｇ）を参考例１の工程ｂ）と同様に処理することにより表題化合物（１．１３ｇ）を得た。【０２０４】
ｃ）２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルニコチン酸
２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルニコチン酸  ベンジルエステル（１．１２ｇ）を参考例７の工程ｃ）と同様に処理して表題化合物（８２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２０５】
［参考例９］
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステルの製造
【化５８】
0005060133.tif 000059
（但し、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミド、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４は濃硫酸、ＭＯＭＣｌはクロロメチルメチルエーテル、ｉＰｒ２ＮＥＴはジイソプロピルエチルアミン、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を表す。以下同じ。）【０２０６】
ａ）４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシ安息香酸  メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（６．１７ｇ）を０℃で加え１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥することにより表題化合物（９．６０ｇ）を得た。【０２０７】
ｂ）３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ安息香酸  メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシ安息香酸  メチルエステル（４．６ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（１．８８ｇ）を順に加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製する事により表題化合物（２．７０ｇ）を得た。【０２０８】
ｃ）３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル
３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（７００ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ）、２Ｍジメチル亜鉛/ＴＨＦ溶液（１．２０ｍＬ）を加え８０℃で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、淡黄色油状物の粗精製物として表題化合物（７６７ｍｇ）を得た。【０２０９】
ｄ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル
３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル（６５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して表題化合物（３６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０２１０】
［参考例１０］
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステルの製造
【化５９】
0005060133.tif 000060
（但し、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。以下同じ。）【０２１１】
ａ）３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル
３−ヨード−５−メトキシ−４−メトキシメトキシ安息香酸  メチルエステル（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ）、フルオロスルフォニル（ジフルオロ）アセティック  アシッド  メチルエステル（４０９ｍｇ）を加え１２０℃で２時間攪拌した。更に反応温度を１４０℃に上げ１５分攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、褐色油状物の粗精製物として表題化合物（４５３ｍｇ）を得た。【０２１２】
ｂ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル
３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸  メチルエステル（４５３ｍｇ）のTHF（４ｍＬ）溶液に、６N−塩酸（４ｍＬ）を加え室温で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：１）で精製して表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．【０２１３】
［参考例１１］
４−ヒドロキシ−５−メチルイソフタル酸  ジメチルエステルの製造
【化６０】
0005060133.tif 000061
（但し、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４は濃硫酸、Ｍｅはメチル基、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表す。以下同じ。）【０２１４】
ａ）４−ヒドロキシイソフタル酸  ジメチルエステル
４−ヒドロキシイソフタル酸（１６．０ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に濃硫酸（５ｍＬ）を加え２２時間加熱還流した。室温まで放冷し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、重曹（１５ｇ）を加えた。析出物をろ取し、水/メタノール（溶媒の容積比は１：１）（１５０ｍＬ）、水で順次洗浄後、乾燥することにより表題化合物（１７．４５ｇ）を得た。【０２１５】
ｂ）５−ブロモ−４−ヒドロキシイソフタル酸  ジメチルエステル
４−ヒドロキシイソフタル酸  ジメチルエステル（１０．５１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．３４ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水（２００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）を順次加えた。析出物をろ取し、飽和重曹水、水で順次洗浄後、乾燥することにより表題化合物（１２．５ｇ）を得た。【０２１６】
ｃ）５−ブロモ−４−メトキシメトキシイソフタル酸  ジメチルエステル
５−ブロモ−４−ヒドロキシイソフタル酸  ジメチルエステル（１２．３ｇ）のクロロホルム（１３０ｍＬ）溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（８．２４ｇ）、メトキシメチルクロライド（４．１１ｇ）を順に加え室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製する事により表題化合物（８．５２ｇ）を得た。【０２１７】
ｄ）４−ヒドロキシ−５−メチルイソフタル酸  ジメチルエステル
５−ブロモ−４−メトキシメトキシイソフタル酸  ジメチルエステル（６．００ｇ）ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に[１,１’ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]ジクロルパラヂウム（ＩＩ）ジクロルメタン  コンプレックス（１：１）（６００ｍｇ）、１Ｍジメチル亜鉛/ヘキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、１２０℃で５．５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後不溶物をセライトでろ過した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して表題化合物（２．９７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ値、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）．【０２１８】
［実施例１−１］
３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ ]フェニル｝プロピオン酸  フェニル  エステル（化合物１−１）【０２１９】
ａ）５−ヨード−２−ニトロ安息香酸
硫酸（４０ｍＬ）を水（２４０ｍＬ）に注ぎ０℃に冷やした後に、５−アミノ−２−ニトロ安息香酸（２３．６ｇ）を加えた。更に燐酸（２００ｍＬ）を加え１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（９．２ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を１５分かけて滴下した。室温で１時間攪拌した後、セライトでろ過後、ろ液をヨウ化カリウム（３０ｇ）の水溶液（４００ｍＬ）に滴下した。室温で終夜攪拌した後、析出する固体をろ取して、表題化合物（３０．０ｇ）を得た。【０２２０】
ｂ）５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド
５−ヨード−２−ニトロ安息香酸（１５．５ｇ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロライド（１３．４ｇ）を０℃で加え、更にＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（０．１ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。濃縮後トルエンを加えて再度濃縮した。この濃縮した残留物の酢酸エチル溶液（６０ｍＬ）を、５０（ｗ／ｗ）％ジメチルアミン水溶液（７．５ｍＬ）、飽和重曹水（６０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）の混合溶液に氷冷下攪拌しながら滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水，飽和食塩水で洗浄後濃縮して、表題化合物（１５．３ｇ）を得た。【０２２１】
ｃ）３−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸  エチル  エステル
５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロライド（０．１２８ｇ）を加えた。０℃に冷却し、３−エトキシ−３−オキソプロピルジンクブロマイド  ０．５Ｍ溶液（２２．５ｍＬ）を滴下し室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  塩酸（３０ｍＬ）、ついで飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。更に、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒の容積比は酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製して表題化合物（１．５２ｇ）を褐色油状物として得た。【０２２２】
ｄ）３−（４−アミノ−３−ジメチルカルバモイルフェニル）プロピオン酸  エチル  エステル
３−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸  エチル  エステル（１．５２ｇ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）混液に溶解し、７．５（ｗ／ｗ）％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え常圧水素下終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し濃縮して表題化合物（０．９５０ｇ）を淡黄色油状物として得た。【０２２３】
ｅ）３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ ]フェニル｝プロピオン酸  エチル  エステル
３−（４−アミノ−３−ジメチルカルバモイルフェニル）プロピオン酸  エチル  エステル（１．５２ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（５３３ｍｇ）を加え０℃に冷却し、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル  クロライド（対応するカルボン酸、０．５２９ｇから合成）を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比は酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製することにより表題化合物（０．８４３ｇ）を得た。【０２２４】
ｆ）３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝プロピオン酸
３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝プロピオン酸  エチル  エステル（０．８４３ｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし４Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。濃縮後１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、濃縮することにより表題化合物（０．７４０ｇ）を無色固体として得た。【０２２５】
ｇ）３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝プロピオン酸  フェニル  エステル
４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）、フェノール（２３ｍｇ）、３−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝プロピオン酸（１００ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）に溶解した後に、ＷＳＣ塩酸塩（５０ｍｇ）を加え室温で１日攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶媒の容積比は酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）して表題化合物（化合物１−１）（０．０８８ｇ）を無色固体として得た。【０２２６】
［実施例１−２］
４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸  ４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニルエステル（化合物１−２）【０２２７】
ａ）４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェノール
４−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ）のトルエンとＴＨＦの混液（１５ｍＬ）（溶媒の容積比はトルエン：ＴＨＦ＝２：１）にカルボニルジイミダゾール（１．２９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。次にＮ−ヒドロキシアセトアミド（６４４ｍｇ）を加え１５０℃で更に２時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。【０２２８】
ｂ）４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸  ４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニルエステル
４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェノール（６４ｍｇ）、実施例１−１と同様にして別途合成した４−｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（２００ｍｇ）を実施例１−１の工程ｇ）と同様に処理（ＷＳＣ縮合）して表題化合物（化合物１−２）（１１２ｍｇ）を得た。【０２２９】
［実施例１−３乃至１−１１６］
製造方法１又は実施例１−１と同様にして、表１〜表２４に示す実施例１−３乃至１−１１６の化合物を得た。これらの化合物及び実施例１−１〜１−２の化合物の構造式及びＮＭＲ値を表１〜表２４に示す。なお、実施例１−３乃至１−１１６の化合物は、それぞれ化合物１−３乃至１−１１６に対応する。【０２３０】
【表１】
0005060133.tif 000062
【０２３１】
【表２】
0005060133.tif 000063
【０２３２】
【表３】
0005060133.tif 000064
【０２３３】
【表４】
0005060133.tif 000065
【０２３４】
【表５】
0005060133.tif 000066
【０２３５】
【表６】
0005060133.tif 000067
【０２３６】
【表７】
0005060133.tif 000068
【０２３７】
【表８】
0005060133.tif 000069
【０２３８】
【表９】
0005060133.tif 000070
【０２３９】
【表１０】
0005060133.tif 000071
【０２４０】
【表１１】
0005060133.tif 000072
【０２４１】
【表１２】
0005060133.tif 000073
【０２４２】
【表１３】
0005060133.tif 000074
【０２４３】
【表１４】
0005060133.tif 000075
【０２４４】
【表１５】
0005060133.tif 000076
【０２４５】
【表１６】
0005060133.tif 000077
【０２４６】
【表１７】
0005060133.tif 000078
【０２４７】
【表１８】
0005060133.tif 000079
【０２４８】
【表１９】
0005060133.tif 000080
【０２４９】
【表２０】
0005060133.tif 000081
【０２５０】
【表２１】
0005060133.tif 000082
【０２５１】
【表２２】
0005060133.tif 000083
【０２５２】
【表２３】
0005060133.tif 000084
【０２５３】
【表２４】
0005060133.tif 000085
【０２５４】
［実施例２−１］
４−［２−（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝メチルアミノ）アセトキシ］安息香酸  メチル  エステル（化合物２−１）
ａ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸  （２−ジメチルカルバモイル−４−ビニルフェニル）アミド
４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸  （２−ジメチルカルバモイル−４−ヨードフェニル）アミド（１．３２ｇ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）にトリブチルビニルスズ（９３５ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４２ｍｇ）を加え１４０℃で１．５時間加熱攪拌した。室温まで放冷後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製する事により表題化合物（７８３ｍｇ）を得た。【０２５５】
ｂ）４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸  （２−ジメチルカルバモイル−４−ホルミルフェニル）アミド
４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸  （２−ジメチルカルバモイル−４−ビニルフェニル）アミド（７７４ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）混合溶液に四酸化オスミウム（１０（ｗ／ｗ）％マイクロカプセル；４４９ｍｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（９４４ｍｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製する事により表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。【０２５６】
ｃ）（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝メチルアミノ）酢酸  メチル  エステル
４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸  （２−ジメチルカルバモイル−４−ホルミルフェニル）アミド（１３７ｍｇ）、Ｎ−メチルグリシンメチルエステル・塩酸塩（４５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９７ｍｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はクロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。【０２５７】
ｄ）（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝メチルアミノ）酢酸
（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝メチルアミノ）酢酸  メチル  エステル（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）混合溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。この水溶液に氷冷下１Ｎ塩酸を少しずつ加えｐＨを６〜７に調製し、酢酸エチルで４回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。【０２５８】
ｅ）４−［２−（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝メチルアミノ）アセトキシ］安息香酸  メチル  エステル
（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］ベンジル｝メチルアミノ）酢酸（１０７ｍｇ）を実施例１−１の工程ｇ）と同様に処理することにより表題化合物（化合物２−１）（６２ｍｇ）を得た。【０２５９】
得られた化合物の構造式及びＮＭＲ値を表２５に示した。
【表２５】
0005060133.tif 000086
【０２６０】
［実施例３−１］
１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸  ４−メトキシカルボニルフェニルエステル（化合物３−１）
ａ）５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド
５−ニトロ−２−クロロ安息香酸(１ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(１．１４ｇ)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノピリジル）カルボジイミド塩酸塩(１．４２ｇ)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(０．６１ｇ)、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え一昼夜攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物（１．１３ｇ）を得た。【０２６１】
ｂ）１−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（１．１３１ｇ）、４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０．７７ｍＬ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）を加え１００℃、２時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物（１．５７８ｇ）を得た。【０２６２】
ｃ）１−（４−アミノ−３−ジメチルカルバモイルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
１−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．５７８ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、７．５（ｗ／ｗ）％パラジウム炭素（０．３１６ｇ）を加え常圧水素下５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し濃縮して表題化合物を得、そのまま次の反応に利用した。【０２６３】
ｄ）１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
１−（４−アミノ−３−ジメチルカルバモイルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルをトルエン（５ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（１．８７ｍＬ）を加え０℃に冷却し、４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル  クロライド（対応するカルボン酸、１．４４ｇから合成）を加え室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はアセトン：ヘキサン＝５：１）にて精製して表題化合物（１．２８７ｇ）を得た。【０２６４】
ｅ）１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニ−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛３−ジメチルカルバモイルー４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−カルボン酸エチル（１．２８７ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。濃縮後１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、析出した固体をろ過、水洗して表題化合物（１．０６４ｇ）を得た。【０２６５】
ｆ）１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニ−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸  ４−メトキシカルボニルフェニルエステル
４−ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ）、４−メトキシカルボニルフェノールエステル（５６ｍｇ）、１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニ−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解した後に、ＷＳＣ塩酸塩（８５ｍｇ）を加え室温で１日攪拌した。反応混合物を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶媒の容積比はアセトン：ヘキサン＝５：１から３：１）して表題化合物（化合物３−１）（０．１２４ｇ）を得た。【０２６６】
［実施例３−２］
１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸  ２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルエステル（化合物３−２）
４−メトキシカルボニルフェノールエステルの替わりに、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノールエステルを用いて、実施例３−１と同様の反応を行い、１−｛３−ジメチルカルバモイル−４−[（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ]フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸  ２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルエステル（化合物３−２）を得た。
実施例３−１及び実施例３−２で得られた化合物の構造式及びＮＭＲ値を表２６に示す。【０２６７】
【表２６】
0005060133.tif 000087
【０２６８】
［実施例４−１］
３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチルエステル（化合物４−１）
ａ）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）ブタン酸
４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）ブタン酸  エチルエステル（１．５ｇ）を実施例１―１の工程ｆ）と同様に処理（加水分解）して表題化合物（１．３７ｇ）を得た。【０２６９】
ｂ）４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）ブタン酸  ベンジルエステル
４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）ブタン酸（１．３７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８８０ｍｇ）、ベンジルブロマイド（９２２ｍｇ）を加え６０℃で３．５時間加熱攪拌した。室温まで放冷後水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して表題化合物（１．３９ｇ）を得た。【０２７０】
ｃ）４−（４−アミノ−３−ジメチルカルバモイルフェニル）ブタン酸  ベンジルエステル
４−（３−ジメチルカルバモイル−４−ニトロフェニル）ブタン酸  ベンジルエステル（１．３９ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合溶液に塩化アンモニウム（１．０ｇ）を加え１００℃に加熱後、鉄（８３８ｍｇ）を２回に分けて加え更に１．５時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライトでろ過しろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して表題化合物（１．１４ｇ）を得た。【０２７１】
ｄ）４−{３−[４−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピル）−２−ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル]−６−メチルピリジン−２−イル}安息香酸  メチルエステル
２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルニコチン酸（３２２ｍｇ）、ＤＭＦ（１滴）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷冷下オキサリルクロライド（０．２１ｍＬ）を加えそのまま１時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、４−（４−アミノ−３−ジメチルカルバモイルフェニル）ブタン酸  ベンジルエステル（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（２７３ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に氷冷下ゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒の容積比はヘキサン：アセトン＝２：１）で精製して表題化合物（５８２ｍｇ）を得た。【０２７２】
ｅ）４−{３−[４−（３−カルボキシプロピル）−２−ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル]−６−メチルピリジン−２−イル}安息香酸  メチルエステル
４−{３−[４−（３−ベンジルオキシカルボニルプロピル）−２−ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル]−６−メチルピリジン−２−イル}安息香酸  メチルエステル（579ｍｇ）を参考例７の工程ｃ）と同様に処理して表題化合物（５０７ｍｇ）を得た。【０２７３】
ｆ）３−クロロ−４−［４−（３−ジメチルカルバモイル−４−｛［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブチルオキシ］−５−メチル安息香酸  メチルエステル
４−{３−[４−（３−カルボキシプロピル）−２−ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル]−６−メチルピリジン−２−イル}安息香酸  メチルエステル（１．０ｇ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸  メチルエステル（３９０ｍｇ）を実施例１−１の工程ｇ）と同様に処理して表題化合物（化合物４−１）（１．２４ｇ）を得た。【０２７４】
［実施例４−２乃至４−４］
製造方法４又は実施例４−１と同様にして、表２７に示す実施例４−２乃至４−４の化合物を得た。実施例４−１乃至４−４の化合物の構造式及びＮＭＲ値を表２７に示す。なお、実施例４−２乃至４−４の化合物は、それぞれ化合物４−２乃至４−４に対応する。【０２７５】
【表２７】
0005060133.tif 000088
【０２７６】
［試験例１］
ＭＴＰによるリポソーム間トリグリセライド（ＴＧ）転送活性抑制試験
ヒト小腸マイクロソーム（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）よりＭｉｃｒｏｓｏｍａｌ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＴＰ）を以下のように精製した。ヒト小腸マイクロソームについて、１０ｍＭ  リン酸緩衝液（３００ｍＬ、ｐＨ６．８）中にて、約４℃下、約２時間の透析を２回、さらに１２時間以上透析を１回行った。透析後、４℃、１５０００×ｇにて５分間遠心分離し、上清を回収した。ＦＰＬＣシステムを用いて、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）により、先に回収した透析後の上清からＭＴＰを精製し、下記試験に使用した。【０２７７】
１４Ｃ標識されたトリオレインで構成されるｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ−ｖｅｓｉｃｌｅ（ＳＵＶ）リポソーム（以下ドナーと記す。０．２５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％  トリオレイン及び５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％  カルジオリピンを含有する。）及び非標識のＳＵＶリポソーム（以下アクセプターと記す。０．２５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）％  トリオレインを含有する。）を以下のように調製した。
まず、ドナーを調製するために３Ｈ標識されたホスファチジルコリンを含有するホスファチジルコリン溶液、カルジオリピン溶液及び１４Ｃ標識されたトリオレインを含有するトリオレイン溶液（それぞれ適当な有機溶媒に溶解済み）を、又は、アクセプターを調製するために３Ｈ標識されたホスファチジルコリンを含有するホスファチジルコリン溶液及びカルジオリピン溶液（それぞれ適当な有機溶媒に溶解済み）を、窒素通気下で揮発させ、そこに反応用緩衝液（１ｍＭ  ＥＤＴＡ・Ｎａ２、４０ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．５（ｗ／ｖ）％  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎを含む１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）を適量添加し、乳濁させた。この乳濁液を氷冷下にて超音波処理した。１５９０００×ｇ、４℃で２時間遠心分離した後の上清を各々ドナー又はアクセプターとした。【０２７８】
ドナー及びアクセプターそれぞれの放射能量を液体シンチレーションカウンタ−にて測定し，ドナー由来の放射能量が１６０００ｄｐｍ／４００μＬ、アクセプター由来の放射能量が４０００ｄｐｍ／４００μＬとなるように、反応用緩衝液にてドナー・アクセプター混合液を調製した。４００μＬのドナー・アクセプター混合液、４５μＬ反応用緩衝液、５０μＬのＭＴＰ（２０μｇ／ｍＬ）、及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）にて溶解した５μＬの被験物質溶液又は５μＬのＤＭＳＯを混合（計５００μＬ）し、３７℃にて１．５時間インキュベートした。インキュベート後、反応液に１ｍＭ  ＥＤＴＡ・Ｎａ２含有１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁したＤＥＡＥセルロース（６６．７（ｖ／ｖ）％）を１．２５ｍＬ加えて遠心することにより、ドナー（ＤＥＡＥセルロースに吸着して沈殿）とアクセプター（上清）を分離した。アクセプター中の放射能量を液体シンチレーションカウンタ−にて測定した。ＤＭＳＯ群のアクセプター中の放射能量からブランク群の放射能量を引いた値をＭＴＰを介したＴＧ転送活性とし、被験物質群からブランク群を引いた値との比較検討を行った。なお、ブランクとしては、ＭＴＰの代わりに２５０ｍＭ  ＮａＣｌ含有１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を添加したものを用いた。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。【０２７９】
〔数１〕
阻害率（％）＝（１−（（被験物質群の放射能量−ブランク群の放射能量）／（ＤＭＳＯ群の放射能量−ブランク群の放射能量）））×１００
これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。
結果を表２８〜表３２に示す。表２８〜表３２中、「＋＋＋」は、ＩＣ５０値が１０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」は、ＩＣ５０値が１０ｎＭ乃至１００ｎＭ未満であることを示し、「＋」は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ乃至１０００ｎＭであることを示す。【０２８０】
［試験例２］
肝Ｓ９中代謝安定性試験
ヒトの肝Ｓ９（終濃度：２ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）を１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１．３ｍＭ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：３．３ｍＭ、塩化マグネシウム：３．３ｍＭ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：０．４Ｕ／ｍＬを含む）に懸濁し、さらにＤＭＳＯにて溶解した被験物質と混合した。３７℃にて０、１０及び６０分インキュベート後、ギ酸（終濃度０．１％）を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質（未変化体）を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定した。得られた測定値より、残存率（％）を以下の式にて算出した。【０２８１】
〔数２〕
残存率（％）＝インキューベート後（０、１０あるいは６０分）の被験物質量／インキューベート０分時の被験物質量  ×  １００【０２８２】
［試験例３］
血漿中代謝安定性試験
ヒトあるいは動物種（マウス及びハムスター）の血漿にＤＭＳＯにて溶解した被験物質を混合し、３７℃にてインキュベートした。０、１０及び６０分後、ギ酸（終濃度０．１％）を含むアセトニトリルを加え、遠心分離した上清中の被験物質（未変化体）を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定した。得られた測定値より、残存率（％）を以下の式にて算出した。【０２８３】
〔数３〕
残存率（％）＝インキューベート後（０、１０あるいは６０分）の被験物質量／インキューベート０分時の被験物質量  ×  １００【０２８４】
本発明の実施例で得た化合物（化合物１−１乃至１−１１５、２−１、３−１，３−２，４−１乃至４−４）についてのヒト肝Ｓ９残存率及び血漿残存率の試験結果を表２８〜表３２に示す。
なお、表中、Ｂｕｆ．残存率は、下記に示す緩衝液（ｐＨ７．４）中の安定性試験により求めた。【０２８５】
緩衝液（ｐＨ７．４）中の安定性試験
１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液とアセトニトリルを７：３（ｖ／ｖ）の割合で混合した溶液にＤＭＳＯにて溶解した被験物質を混合し、３７℃にてインキュベートした。０、１０及び６０分後、ギ酸（終濃度０．１％）を含むアセトニトリルを加え遠心した後、被験物質(未変化体)を高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定した。得られた測定値より、Ｂｕｆ．残存率（％）を以下の式にて算出した。
〔数４〕
Ｂｕｆ．残存率（％）  ＝  インキューベート後（０、１０あるいは６０分）の被験物質量／インキューベート０分時の被験物質量
× １００【０２８６】
【表２８】
0005060133.tif 000089
【０２８７】
【表２９】
0005060133.tif 000090
【０２８８】
【表３０】
0005060133.tif 000091
【０２８９】
【表３１】
0005060133.tif 000092
【０２９０】
【表３２】
0005060133.tif 000093
【０２９１】
上記試験例１（ＭＴＰによるリポソーム間トリグリセライド（ＴＧ）転送活性抑制試験）から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその薬学的に許容される塩は、優れたＭＴＰ阻害活性をする。また、試験例２（肝Ｓ９中代謝安定性試験）から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、肝臓に達した僅かな活性化合物においても、非常に速やかに代謝を受ける。また、試験例３（血漿中代謝安定性試験）から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、血漿中では非常に速やかに代謝を受ける。【０２９２】
このようなことから、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸からの脂質吸収を強く抑制する効果を有し、更には、体内においては血漿中又は肝臓中で非常に速やかな代謝を受けることにより、肝臓のＭＴＰは阻害せず、小腸のＭＴＰのみを選択的に阻害することを示している。
従って、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸のＭＴＰ活性を選択的に抑制することにより脂質吸収を低下させ、それにより、血液中のトリグリセライド、コレステロール及びＬＤＬ等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質調節を可能とした。更には、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、肝臓のＭＴＰに作用しないことから、トリグリセライドの肝臓への蓄積を起こさず、副作用である脂肪肝の発症を抑えることが期待できる。よって、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、今までのＭＴＰ阻害剤よりも体内での消失が非常に速やかであることによる副作用のないＭＴＰ阻害剤、すなわち小腸のＭＴＰのみを実質的に阻害する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の治療薬又は予防薬となる。【０２９３】
［製剤例１］（カプセルの製造）
【表３３】
0005060133.tif 000094
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０２９４】
［製剤例２］（カプセル剤）
化合物１−１の代わりに化合物１−２乃至１−１２３、化合物２−１、化合物３−１乃至３−２、又は化合物４−１乃至４−４を用いて上記製剤例１と同様にカプセル剤を製造する。【０２９５】
［製剤例３］（錠剤の製造）
【表３４】
0005060133.tif 000095
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。【０２９６】
［製剤例４］（錠剤）
化合物１−１の代わりに化合物１−２乃至１−１２３、化合物２−１、化合物３−１乃至３−２、又は化合物４−１乃至４−４を用いて上記製剤例３と同様に錠剤を製造する。
【産業上の利用可能性】
【０２９７】
本発明は、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防、更には膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症等の治療又は予防に有用である。