(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1)シロスタゾール及び(2)ラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤に、(3)クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれた少なくとも１種と(4)ステアリン酸マグネシウムとを配合することにより、製剤の変色及び劣化を抑制する方法。
【請求項２】
(2)ラウリル硫酸ナトリウムに対して、(3)成分及び(4)成分を合計量で０．０１〜２０００重量％配合する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
(1)シロスタゾール、(2)ラウリル硫酸ナトリウム、(3)クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれた少なくとも１種並びに(4)ステアリン酸マグネシウムを含有する医薬製剤。
【請求項４】
(2)ラウリル硫酸ナトリウムに対して、(3)成分及び(4)成分を合計量で０．０１〜２０００重量％含有する請求項３に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、ラウリル硫酸ナトリウム含有製剤の安定化方法に関する。
背  景  技  術
ラウリル硫酸ナトリウムは、吸収促進作用、分散作用、崩壊作用等の作用を有していることから、医薬製剤に配合されている。ところが、最近の研究で、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤は、安定性に乏しく、経時的に製剤が茶色に変色し、劣化すること、及び、この変色及び劣化したラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤を投与する際に、製剤からの薬理物質の溶出速度が速くなる等の製剤特性に変化が生ずること等の不都合な欠点があることが見い出された。
しかしながら、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤を安定化する方法は、今日まで全く提案されていない。
発  明  の  開  示
本発明の一つの目的は、ラウリル硫酸ナトリウム含有製剤を安定化する方法を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、保存安定性に優れ、製剤の変色及び劣化が抑制されたラウリル硫酸ナトリウム含有製剤を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、製剤からの薬理物質の溶出速度が変化しない等の製剤特性が変化しないラウリル硫酸ナトリウム含有製剤を提供することである。
本発明者は、保存安定性に優れ、製剤の変色及び劣化を抑制でき、製剤からの薬理物質の溶出速度等の製剤特性が変化しないラウリル硫酸ナトリウム含有製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、薬理物質及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤に、中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種を配合することにより、本発明の目的を達成できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
本発明によれば、薬理物質及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤に、中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種を配合して、製剤を安定化する方法が提供される。
本発明によれば、（１）薬理物質、（２）ラウリル硫酸ナトリウム並びに（３）中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する医薬製剤が提供される。
本発明によれば、保存安定性に優れ、製剤の変色及び劣化が抑制されたラウリル硫酸ナトリウム含有製剤が提供される。
本発明によれば、製剤からの薬理物質の溶出速度が変化しない等の製剤特性が変化しないラウリル硫酸ナトリウム含有製剤が提供される。
薬理物質としては、限定がなく、血小板凝集抑制剤、中枢神経用剤、末梢神経用剤、循環器官用剤、呼吸器官用剤、消化器官用剤、ホルモン剤、ビタミン剤、アレルギー用剤、腫瘍用剤、抗生物質製剤、化学療法剤等に配合されている各種の薬理物質を広く使用することができる。このような薬理物質の具体例としては、例えば、シロスタゾール、塩酸チクロピジン、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート等が挙げられる。
本発明においては、薬理物質及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤に、中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種、好ましくは塩基性物質を配合する。
中性塩としては、医薬的に許容される中性塩である限り公知のものを広く使用でき、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアルカリ金属塩化物等を挙げることができる。
塩基性物質としては、例えば塩基性塩、金属酸化物、金属水酸化物等が挙げられる。
塩基性塩としては、塩基性を示す塩であって医薬的に許容されるものである限り公知のものを広く使用でき、例えばケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム等のクエン酸塩；無水リン酸一水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム等のリン酸塩；合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。
金属酸化物としては、医薬的に許容される金属酸化物である限り公知のものを広く使用でき、例えば酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化銅、酸化ニッケル、酸化マンガン、酸化チタン等を挙げることができる。
金属水酸化物としては、医薬的に許容される金属水酸化物である限り公知のものを広く使用でき、例えば水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を挙げることができる。
本発明では、塩基性物質が好ましい。塩基性物質としては、ケイ酸塩、炭酸塩、ステアリン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、金属酸化物及び金属水酸化物が好ましく、クエン酸塩、金属酸化物及び金属水酸化物がより好ましく、金属酸化物及び金属水酸化物が特に好ましい。
クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウムが好ましい。金属酸化物としては、酸化マグネシウムが好ましい。金属水酸化物としては、水酸化マグネシウムが好ましい。
本発明では、中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上混合して使用してもよい。
これら中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物の使用量は、本発明製剤に含有されているラウリル硫酸ナトリウムに対して、通常０．０１重量％以上、好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．３重量％以上、特に好ましくは０．５重量％以上とするのがよい。経済的な観点から、上記化合物の使用量は、本発明製剤に含有されているラウリル硫酸ナトリウムに対して、通常２０００重量％以下、好ましくは１５００重量％以下、より好ましくは１３００重量％以下、特に好ましくは１０００重量％以下とするのがよい。
上記中性塩及び塩基性物質からなる群より選ばれた少なくとも１種の化合物が水溶性である場合には、そのまま配合してもよいし、製剤製造時に水溶液の形態で配合してもよい。また、上記化合物が水不溶性である場合には、製剤製造時にそのまま配合すればよい。上記化合物が水溶性及び水不溶性のいずれの場合であっても、製剤製造時にそのまま配合するときには、粒子径のより小さなものを用いるのがよい。
本発明のラウリル硫酸ナトリウム含有製剤としては、固形製剤である限り従来公知の各種製剤形態のものでよく、その代表的なものとして錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。本発明の製剤は、公知の方法によって製造される。
本発明のラウリル硫酸ナトリウム含有製剤は、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、徐放化基剤等を用いて調製される。
賦形剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、カカオ脂、硬化植物油、タルク等が挙げられる。
結合剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えば水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、トラガント末等が挙げられる。
崩壊剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン等が挙げられる。
吸収促進剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えば第４級アンモニウム塩基、シュガーエステル等が挙げられる。
保湿剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えばグリセリン、デンプン等が挙げられる。
吸着剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えばデンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸塩、精製タルク、ホウ酸末、ポリエチレングリコール、硬化油等が挙げられる。
徐放化基剤としては、通常の医薬製剤に使用される従来公知のもの広く使用でき、その具体例としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−Ｅ、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー−ＲＳ、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ、メタアクリル酸コポリマー−Ｓ、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。
上記各種成分は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
更に錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは水分透過性の半透膜による被覆錠剤、二重錠、多層錠、有核錠等とすることができる。
カプセル剤は、常法に従い通常薬理物質を上記で例示した各種成分と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を本発明製剤中に含有させることもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
以下の実施例で使用される各種成分は、具体的には以下の通りである。
Ｌ−ＨＰＣ：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＬＨ−３１、信越化学（株）製）
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：メトローズ９０ＳＨ４０００、信越化学（株）製）
ＨＰＣ−Ｌ：ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）
結晶セルロース：アビセルＰＨ３０１
実施例１及び２
シロスタゾール、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き２５０μｍの篩を通過したもの）、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びＨＰＣ−Ｌを、表１に示す配合量（ｍｇ）で混合し、精製水を添加しながら攪拌造粒し、流動乾燥し、顆粒を得た。
この顆粒にステアリン酸マグネシウムを更に添加して混合し、７ｍｍの杵で打錠して、白色の錠剤を得た。
比較例１
ステアリン酸マグネシウムを更に添加しない以外は、実施例１と同様にして、白色の錠剤を製造した。
0004902928.tif 000002
試験例１
実施例１、実施例２及び比較例１で得られた各錠剤を、６０℃の温度条件下に１週間保存し、錠剤の色の変化を観察した。比較例１の錠剤は茶色に変色したが、ステアリン酸マグネシウムが配合された実施例１及び実施例２の錠剤は僅かに茶色に変色されるが、その変色程度は明らかに抑制されていた。
試験例２
実施例２で得られた錠剤について、６０℃の温度条件下に１週間保存する前及び６０℃の温度条件下に１週間保存した後における薬理物質（シロスタゾール）の溶出速度を調べた。この試験は、０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７２０ｍｌを試験液とし、パドル法（７５ｒｐｍ）にて行った。
その結果、実施例２で得られた錠剤を、６０℃の温度条件下に１週間保存する前と１週間保存した後との間には、薬理物質の溶出速度に変化は認められなかった。
実施例３及び４
シロスタゾール、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き２５０μｍの篩を通過したもの）、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びＨＰＣ−Ｌを、表２に示す配合量（ｍｇ）で混合し、精製水を添加しながら攪拌造粒し、流動乾燥し、顆粒を得た。
別途、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き５００μｍの篩を通過したもの）にステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、顆粒を得た。
次にこれら２種の顆粒を表２に示す配合量になるように混合し、７ｍｍの杵で打錠して、白色の錠剤を得た。
実施例５及び６
シロスタゾール、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き２５０μｍの篩を通過したもの）、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びＨＰＣ−Ｌを、表２に示す配合量（ｍｇ）で混合し、クエン酸ナトリウムの水溶液を添加しながら攪拌造粒し、流動乾燥し、顆粒を得た。
別途、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き５００μｍの篩を通過したもの）にステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、顆粒を得た。
次にこれら２種の顆粒を表２に示す配合量になるように混合し、７ｍｍの杵で打錠して、白色の錠剤を得た。
0004902928.tif 000003
試験例３
実施例３〜６で得られた各錠剤を、６０℃の温度条件下に１週間保存し、錠剤の色の変化を観察した。結果を表３に示す。
0004902928.tif 000004
クエン酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを配合した実施例５及び実施例６の錠剤は、ステアリン酸マグネシウムだけが配合されている実施例３及び実施例４の錠剤に比し、着色が著しく抑制されており、一段と安定化されていた。
実施例７〜１０
シロスタゾール、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き２５０μｍの篩を通過したもの）、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びＨＰＣ−Ｌを、表４に示す配合量（ｍｇ）で混合し、クエン酸ナトリウムの水溶液及び／又は食塩水を添加しながら攪拌造粒し、流動乾燥し、顆粒を得た。
別途、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き５００μｍの篩を通過したもの）にステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、顆粒を得た。
次にこれら２種の顆粒を表４に示す配合量になるように混合し、７ｍｍの杵で打錠して、白色の錠剤を得た。
0004902928.tif 000005
試験例４
実施例７〜１０で得られた各錠剤を、６０℃の温度条件下に４週間又は７０℃の温度条件下に１週間保存し、錠剤の色の変化を観察した。結果を表５に示す。
0004902928.tif 000006
実施例１１〜１５
シロスタゾール、ラウリル硫酸ナトリウム（目開き２５０μｍの篩を通過したもの）、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、結晶セルロース及びＨＰＣ−Ｌを、更に実施例１２〜１５では酸化マグネシウムを、表６に示す配合量（ｍｇ）で混合し、クエン酸ナトリウム水溶液（実施例１１）又は精製水（実施例１２〜１５）を添加しながら攪拌造粒し、流動乾燥し、顆粒を得た。
この顆粒にステアリン酸マグネシウムを更に添加して混合し、７ｍｍの杵で打錠して、白色の錠剤を得た。
0004902928.tif 000007
試験例５
実施例１１〜１５で得られた各錠剤を、６０℃の温度条件下に２週間又は７０℃の温度条件下に１週間もしくは２週間保存し、錠剤の色の変化を観察した。結果を表７に示す。
0004902928.tif 000008
試験例６
実施例１１及び実施例１２で得られた各錠剤について、７０℃の温度条件下に１週間保存する前及び７０℃の温度条件下に１週間保存した後における薬理物質（シロスタゾール）の溶出速度を調べた。この試験は、０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７２０ｍｌを試験液とし、パドル法（７５ｒｐｍ）にて行った。
その結果、実施例１１及び実施例１２で得られた錠剤を、７０℃の温度条件下に１週間保存する前と１週間保存した後との間には、薬理物質の溶出速度に変化は認められなかった。