(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005037333.tif 000337
［式中、Ｘは、アリール基またはヘテロアリール基であり、当該アリール基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａ群は、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルケニル基（当該Ｃ２−７アルケニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基（当該アミノ基は、−ＯＲ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１４（ここでｎ１は０〜２の整数である）、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３およびハロゲン原子から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−８アルキル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびＣ１−６アルキレンジオキシ基からなり；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ１−６アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｒａは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｃｙは、４〜７員単環ヘテロ環または８〜１０員縮合ヘテロ環であり、当該ヘテロ環は、環に含まれる炭素原子上をＱ１群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで当該ヘテロ環が−ＮＨ−を含む場合、当該窒素原子はＱ２群から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｑ１群は、Ｂ群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、Ｂ群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ２−７アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシ基、アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−８アルキル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により置換されていてもよい）、オキソ基およびチオキソ基からなり；ここで
Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ２１およびＲ２２は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−８アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｑ２群は、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基、およびヘテロアリール基からなり；
Ｂ群は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アジド基、−ＯＲ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３および−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ３９（ここでｎ２は０〜２の整数である）からなり；ここで、
Ｒ３１は、水素原子、−ＰＯ（ＯＲ４１）ＯＲ４２、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アリール基および−ＮＲ３４Ｒ３５から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルケニルカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基（当該Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルケニルカルボニル基およびＣ３−８シクロアルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ３７Ｒ３８、水酸基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、グアニジル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、アリールＣ１−６アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基（当該Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、および−（ＯＣＨＲ７４ＣＨ２）ｌ−ＯＲ７３（ここでｌは１〜２０の整数である）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、４〜１２員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（当該Ｃ１−６アルコキシカルボニル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ８４Ｒ８５およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（当該Ｃ１−６アルコキシカルボニル基は、１以上の４〜１２員ヘテロ環基で置換されていてもよい）、−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、−ＣＯ（ＯＣＨＲ７６ＣＨ２）ｋ−ＯＲ７５（ここでｋは１〜２０の整数である）および−Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ８１（ここでｎ３は１〜２の整数である）
から選択され；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８４およびＲ８５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ここでｍは１〜２０の整数である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ８３（ここでｎ４は１〜２の整数である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（当該Ｃ１−６アルキルカルボニル基は、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、水酸基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、水酸基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、グアニジル基およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、４〜７員ヘテロ環カルボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ３２およびＲ３３、Ｒ３４およびＲ３５、Ｒ３７およびＲ３８ならびにＲ８４およびＲ８５は、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−８アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−８アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ３９およびＲ８３は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリールＣ１−６アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ独立に、水素原子、アリールＣ１−６アルキル基またはＣ１−８アルキル基から選択され；
Ｒ７３およびＲ７５は、独立に、水素原子、１以上の水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびアリールＣ１−６アルキル基から選択され；
存在するＲ７４およびＲ７６の各々は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基および−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−ＯＲ８０（ここでｉは１〜２０の整数である）から選択され；
Ｒ８０は、水素原子、アリールＣ１−６アルキル基および１以上の水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ８１は、Ｃ１−６アルキル基を表す］
の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｃｙが炭素原子上を、水酸基、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５０、−ＣＲ５１Ｒ５２−ＯＲ５３、−ＣＲｚＲｑＣＲ５１Ｒ５２−ＯＲ５３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５４Ｒ５５または−ＣＲ５１Ｒ５２−ＮＲ５６Ｒ５７から選択される１または２の基により置換されており；
Ｒ５０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ５１およびＲ５２は独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基（当該アルキル基は水酸基およびアミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、およびＣ２−３アルケニル基から選択され；
ＲｚおよびＲｑは独立に、水素原子、Ｃ１−３アルキル基から選択され；
Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は、アリール基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基および−ＮＲｘＲｙから選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（当該アルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基、アリール基、−ＮＲ６１Ｒ６２、カルボキシ基、−ＣＯＮＲ６３Ｒ６４および−（ＯＣＨＲ７４ＣＨ２）ｌ−ＯＲ７３（ここでＲ７３、Ｒ７４およびｌは請求項１に定義したとおりである）から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい）、アリールカルボニル基または４〜７員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（当該Ｃ１−６アルコキシカルボニル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基は、−ＮＲ６１Ｒ６２、カルボキシ基、および水酸基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）または−ＣＯ（ＯＣＨＲ７６ＣＨ２）ｋ−ＯＲ７５（ここでＲ７５、Ｒ７６およびｋは請求項１に定義したとおりである）であり、
Ｒ５４およびＲ５５は独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）から選択され；またはＲ５４およびＲ５５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく（当該ヘテロ環は、水酸基およびヒドロキシＣ１−６アルキル基から選択される１〜３の置換基より置換されていてもよい）；
Ｒ５６およびＲ５７は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（当該アルキルスルホニル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）から選択され；またはＲ５６およびＲ５７は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく（当該ヘテロ環は、水酸基およびヒドロキシＣ１−６アルキル基から選択される１〜３の置換基より置換されていてもよい）；
Ｒ６１およびＲ６２は独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルカルボニル基（当該アルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、およびカルボキシ基から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい）から選択され；またはＲ６１およびＲ６２は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
ＲｘおよびＲｙは独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６３およびＲ６４は独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）から選択され；ＲｘおよびＲｙまたはＲ６３およびＲ６４は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項３】
Ｃｙが、
【化２】
0005037333.tif 000338
からなる群から選択されるヘテロ環であり；当該ヘテロ環は、環に含まれる炭素原子上をＱ１群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項１または２に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項４】
Ｃｙが、
【化３】
0005037333.tif 000339
からなる群から選択されるヘテロ環である、請求項３に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項５】
Ｘが、アリール基であり、当該アリール基はＡ１群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａ１群が、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ１−８アルキル基およびアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−ＳＲ１４、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、−ＯＲ１１およびハロゲン原子から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−８アルキル基から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）であり；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基およびアリール基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項６】
ＺがＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項７】
Ｃｙの環炭素原子上の置換基が、水酸基、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、水酸基、水酸基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（当該Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基は、水酸基および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｌ−ＯＲ７３（ここでＲ７３およびｌは請求項１に定義したとおりである）から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）、−ＯＣＯ（ＯＣＨＲ７６ＣＨ２）ｋ−ＯＲ７５（ここでＲ７５、Ｒ７６およびｋは請求項１に定義したとおりである）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）および−ＣＯＮＲ９１Ｒ９２から選択され；ここで、
Ｒ９１およびＲ９２は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１−６アルキル基から選択され；または、Ｒ９１およびＲ９２は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環は、水酸基により置換されていてもよい）を形成していてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項８】
Ｃｙの環炭素原子上の置換基が、水酸基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項９】
Ｃｙの環炭素原子上の置換基が、−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｌ−ＯＲ７３（ここでＲ７３およびｌは請求項１に定義したとおりである）、１または２の水酸基で置換されているプロピオニルオキシメチル基または−ＣＨ２−ＯＣＯ（ＯＣＨＲ７６ＣＨ２）ｋ−ＯＲ７５（ここでＲ７５、Ｒ７６およびｋは請求項１に定義したとおりである）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項１０】
Ｃｙの環窒素原子上の置換基が、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、水酸基により置換されていてもよい）から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項１１】
Ｘがアリール基であり、当該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、アリール基、および４〜７員ヘテロ環基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項１２】
Ｘがアリール基であり、当該アリール基は、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フェニル基またはモルホリニル基により置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項１３】
７−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（４−メトキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
安息香酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−４−イルメチル、
７−（５−クロロメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−２ーヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−ビフェニル−２−イル−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２−エチルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−｛２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド、
７−（５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２−エチルフェニル）−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２，６−ビストリフルオロメチルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル、
７−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−イソブチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２−アリルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−２，５−ジオン、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチル、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル、
７−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド、
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド、
７−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
７−［（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−メトキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−｛（Ｒ）−５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメチル］−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｒ）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−２−オキソ−５−ピペリジン−１−イルメチルオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
プロパン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
プロパン−２−スルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
ペンタン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝ベンゼンスルホンアミド、
エテンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝｝アミド、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロピルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メチルアリル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロポキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（２−エトキシフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−［２−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
７−（４−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
７−（３−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５−ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−オキソ−４−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル、
７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（５，５−ビスヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フラン−２−イル−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｓ）−５−ジメチルアミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−ビニルアリル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
アミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノヘキサン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
ジメチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−アミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
４−アミノブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−メチルアミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−ジメチルアミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸、
２−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝安息香酸、
２−アミノエチルサクシナミン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
メチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
ジメチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
２−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
リン酸  ジベンジルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸、
２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝安息香酸、
３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝ブタン酸、
（Ｚ）−３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸、
２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝プロピオン酸、
２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝安息香酸、
（Ｓ）−２−アミノコハク酸  １−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル、
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｚ）−３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸、
４−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝ブタン酸、
２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝ブタン酸、
４−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝ブタン酸、
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸、
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝エタン酸、
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
３−ヒドロキシー２,２−ビスヒドロキシメチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２−アミノアセチル）メチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
２−アミノアセチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノー３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン二酸  ５−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル、
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
［（２Ｒ，３Ｓ）―２，３，４−トリヒドロキシブチル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
{（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニルアミノ}酢酸  エチルエステル、
炭酸  エチルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
ニコチン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
アセトキシ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２−メトキシエトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２ー｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−メチルエトキシ］−１−メチルエチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  １，４，７，１０−テトラオキサシクロドデクー２−イルメチルエステル、
炭酸  ２−（２−ヒドロキシー１−ヒドロキシメチルエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−{２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ}エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−{２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ}エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]−１―[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル]エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]−１−{２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］エトキシメチル}エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシメチル｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−｛２−［２−（２−{２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ}エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−（２−｛２−［２−（２−{２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ}エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−{２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ}エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（２−｛２−［２−(２−{２−[２−(２−{２−[２−(２−メトキシ-エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−[１−オキソ−３−(２−トリフルオロメチルフェニル)−１，２−ジヒドロイソキノリン−7−イル]−オキサゾリジン−５−イルメチル エステル、
から選択される、請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容されうるその塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤または予防剤。
【請求項１６】
悪性腫瘍が固形癌である請求項１５に記載の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体およびそれを有効成分とする医薬、特に、固形癌などの疾患の治療薬として有用な抗悪性腫瘍剤に関する。
【技術背景】
【０００２】
３位に置換基を有する１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体の合成方法については、既にいくつかの報告がなされている。例えば、１９６８年にRoseらは、３−アリールイソクマリン誘導体にアンモニアを作用させることにより、１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献１を参照）。また、１９８２年にPoindexter は、Ｎ，２−ジメチルベンズアミドとニトリル誘導体の反応により１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献２を参照）。
【０００３】
一方、このようなイソキノロン誘導体の薬理活性についての報告もなされており、Octamer社の研究者によって抗炎症作用を有するイソキノロン誘導体についての報告がなされている（特許文献１を参照）。Guilford 社の研究者によって、３−フェニル−１−（２Ｈ）−イソキノロンがポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対しての阻害活性を有すること、およびその放射線増感剤としての使用について報告がされている（特許文献３を参照）。また、抗癌作用を有するイソキノロン誘導体については、１９８９年にDu Pont社の研究者によって３−（１−ナフチル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体が抗癌作用を示すことが報告されている（特許文献２を参照）。また、本出願と同時係属の特許出願において抗癌作用を示す１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体が開示されている（本願優先日以降に公開；特許文献４および５を参照）。さらにその後、Won-Jea Choらは、抗癌作用を有する３−アリールイソキノロン誘導体についての報告を行っている（非特許文献３〜８を参照）。しかし、これらのイソキノロン誘導体においてこれまでに抗癌剤として実用化された化合物はなく、より高い抗癌活性を有し、かつ好ましい物性を有する化合物が求められていた。
【特許文献１】国際公開第９８／５１３０７号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４９４２１６３号明細書
【特許文献３】国際公開第９９／１１６２４号
【特許文献４】国際公開第２００５／０７５４３１号
【特許文献５】国際公開第２００５／０７５４３２号
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、第２２０５−２２０８頁（１９６８年）
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、第３７８７−３７８８頁（１９８２）
【非特許文献３】Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２０巻、第２６４−２６８頁（１９９７）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第８巻、第４１−４６頁（１９９８）
【非特許文献５】Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２４巻、第２７６−２８０頁（２００１）
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１０巻、第２９５３−２９６１頁（２００２）
【非特許文献７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、第４５巻、第２７６３−２７６６頁（２００４）
【非特許文献８】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６９巻、第２７６８−２７７２頁（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、癌などの増殖性疾患に有効な、新規な治療薬および予防薬を提供することを目的に鋭意研究を行った。その結果、本発明の化合物が優れた抗腫瘍活性を有すること、水に対する溶解性に優れていること、および安全性の面などにおいて医薬品として好ましい特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（１）：【０００７】
【化１】
0005037333.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｘは、アリール基またはヘテロアリール基であり、当該アリール基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａ群は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ11および−ＮＲ12Ｒ13から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2-7アルケニル基（当該Ｃ2-7アルケニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2-7アルキニル基（当該Ｃ2-7アルキニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基（当該アミノ基は、−ＯＲ11または−ＮＲ12Ｒ13で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、アリール基、アリールＣ1-6アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）n1Ｒ14（ここでｎ１は０〜２の整数である）、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13およびハロゲン原子から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ1-8アルキル基、アリール基、アリールＣ1-6アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなり；ここで、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または、Ｒ12およびＲ13は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲａであり；Ｒａは、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｃｙは、４〜７員単環ヘテロ環または８〜１０員縮合ヘテロ環であり、当該ヘテロ環は、環に含まれる炭素原子上をＱ１群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで当該ヘテロ環が−ＮＨ−を含む場合、当該窒素原子はＱ２群から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｑ１群は、Ｂ群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、Ｂ群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ2-7アルケニル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、−ＣＯＮＲ21Ｒ22、カルボキシ基、アリール基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ1-8アルキル基、アリール基、アリールＣ1-6アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により置換されていてもよい）、オキソ基およびチオキソ基からなり；ここで
Ｒ21およびＲ22は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ21およびＲ22は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｑ２群は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、およびヘテロアリール基からなり；
Ｂ群は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アジド基、−ＯＲ31、−ＮＲ32Ｒ33および−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ39（ここでｎ２は０〜２の整数である）からなり；ここで、
Ｒ31は、水素原子、−ＰＯ（ＯＲ41）ＯＲ42、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アリール基および−ＮＲ34Ｒ35から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ2-7アルケニルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ2-7アルケニルカルボニル基およびＣ3-8シクロアルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、水酸基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、グアニジル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、および−（ＯＣＨＲ74ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでｌは１〜２０の整数である）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、４〜１２員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、水酸基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ84Ｒ85およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基は、１以上の４〜１２員ヘテロ環基で置換されていてもよい）、−ＣＯＮＲ71Ｒ72、−ＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでｋは１〜２０の整数である）または−Ｓ（Ｏ）n3Ｒ81（ここでｎ３は１〜２の整数である）
から選択され；
Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ84およびＲ85は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−ＯＨ（ここでｍは１〜２０の整数である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）n4Ｒ83（ここでｎ４は１〜２の整数である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、水酸基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、水酸基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、グアニジル基およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、４〜７員ヘテロ環カルボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ32およびＲ33、Ｒ34およびＲ35、Ｒ37およびＲ38ならびにＲ84およびＲ85は、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-8アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ39およびＲ83は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立に、水素原子、アリールＣ1-6アルキル基またはＣ1-8アルキル基から選択され；
Ｒ73およびＲ75は、独立に、水素原子、１以上の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびアリールＣ1-6アルキル基から選択され；
存在するＲ74およびＲ76の各々は、独立に、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、水酸基で置換されているＣ1-6アルキル基および−ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）i−ＯＲ80（ここでｉは１〜２０の整数である）から選択され；
Ｒ80は、水素原子、アリールＣ1-6アルキル基および１以上の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基から選択され；
Ｒ81は、Ｃ1-6アルキル基を表す］
の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩が提供される。【０００９】
この発明の側面における１つの態様において、Ｃｙは特に限定されないが、例えば、【００１０】
【化２】
0005037333.tif 000003
【００１１】
からなる群から選択されるヘテロ環であってもよく；当該ヘテロ環は、環に含まれる炭素原子上をＱ１群から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基またはヘテロアリール基である。【００１２】
この発明の側面における別の態様において、Ｃｙは、【００１３】
【化３】
0005037333.tif 000004
【００１４】
からなる群から選択されるヘテロ環であってもよい。【００１５】
この発明の側面における別の態様において、Ｃｙは炭素原子上を、水酸基、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ50、−ＣＲ51Ｒ52−ＯＲ53、−ＣＲzＲqＣＲ51Ｒ52−ＯＲ53、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ54Ｒ55または−ＣＲ51Ｒ52−ＮＲ56Ｒ57から選択される１または２の基により置換されており；
Ｒ50は、水素原子またはＣ1-6アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはＣ1-6アルコキシ基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ51およびＲ52は独立に、水素原子、Ｃ1-3アルキル基（当該アルキル基は水酸基およびアミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、およびＣ2-3アルケニル基から選択され；
ＲzおよびＲqは独立に、水素原子、Ｃ1-3アルキル基から選択され；
Ｒ53は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（当該アルキル基は、アリール基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ基および−ＮＲxＲyから選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該アルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ1-3アルコキシ基、アリール基、−ＮＲ61Ｒ62、カルボキシ基、−ＣＯＮＲ63Ｒ64および−（ＯＣＨＲ74ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでＲ73、Ｒ74およびｌは既に定義したとおりである）から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい）、アリールカルボニル基または４〜７員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基は、−ＮＲ61Ｒ62、カルボキシ基、および水酸基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）および−ＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでＲ75、Ｒ76およびｋは既に定義したとおりである）であり、
Ｒ54およびＲ55は独立に、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）から選択され；またはＲ54およびＲ55は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく（当該ヘテロ環は、水酸基およびヒドロキシＣ1-6アルキル基から選択される１〜３の置換基より置換されていてもよい）；
Ｒ56およびＲ57は、独立に、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）およびＣ1-6アルキルスルホニル基（当該アルキルスルホニル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）から選択され；またはＲ56およびＲ57は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく（当該ヘテロ環は、水酸基およびヒドロキシＣ1-6アルキル基から選択される１〜３の置換基より置換されていてもよい）；
Ｒ61およびＲ62は独立に、水素原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基（当該アルキルカルボニル基は、水酸基、Ｃ1-3アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、およびカルボキシ基から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい）から選択され；またはＲ61およびＲ62は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
ＲxおよびＲyは独立に、水素原子およびＣ1-6アルキル基から選択され；
Ｒ63およびＲ64は独立に、水素原子およびＣ1-6アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）から選択され；ＲxおよびＲyまたはＲ63およびＲ64は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員ヘテロ環を形成してもよい。【００１６】
この発明の側面におけるさらに別の態様において、Ｃｙの環炭素原子上の置換基は、水酸基およびＣ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、水酸基、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基により置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基は、水酸基および−（ＯＣＨ2ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでＲ73およびｌは既に定義したとおりである）から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）、−ＯＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでＲ75、Ｒ76およびｋは既に定義したとおりである）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）および−ＣＯＮＲ91Ｒ92から選択され；ここで、
Ｒ91およびＲ92は、それぞれ独立に、水素原子およびＣ1-6アルキル基から選択され；または、Ｒ91およびＲ92は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環は、水酸基により置換されていてもよい）を形成していてもよい。【００１７】
この発明の側面におけるさらに別の態様において、Ｃｙの環炭素原子上の置換基は、水酸基およびＣ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基および少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、水酸基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択される。【００１８】
この発明の側面におけるさらに別の態様において、Ｃｙの炭素原子上を、基−ＣＲ51Ｒ52−ＯＲ53により置換されており；
Ｒ51およびＲ52は独立に、水素原子、Ｃ1-3アルキル基（当該アルキル基は水酸基またはアミノ基により置換されていてもよい）、およびＣ2-3アルケニル基から選択され；
Ｒ53は、水素原子、−ＰＯ（ＯＲ41）ＯＲ42、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基およびＣ3-8シクロアルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、アリール基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールカルボニル基および４〜７員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、カルボキシ基、および水酸基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ37およびＲ38は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）n2Ｒ39（ここでｎ２は１〜２の整数である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ37およびＲ38は、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基、アリール基により置換されていてもよい）、Ｃ1-8アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基、アリール基により置換されていてもよい）またはアリール基およびヘテロアリール基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ39は水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立に、水素原子、アリールＣ1-6アルキル基またはＣ1-8アルキル基から選択される、上記式（１）の化合物、そのプロドラッグ、またはそれらの製薬上許容されうる塩が提供される。【００１９】
この発明の側面におけるさらに別の態様において、Ｃｙの環炭素原子上の置換基は、水酸基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基から選択される。【００２０】
この発明の側面におけるさらに別の態様において、Ｃｙの環窒素原子上の置換基は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基により置換されていてもよい）から選択される。【００２１】
この発明の側面におけるさらに別の態様において、Ｃｙの環炭素原子上の置換基は、−ＣＨ2−ＯＣＯＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでＲ73およびｌは前記と同義である）、１または２の水酸基で置換されているプロピオニルオキシメチル基または−ＣＨ2−ＯＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでＲ75、Ｒ76およびｋは前記と同義である）である。【００２２】
この発明の側面における１つの態様において、ＺはＯであることが好ましい。また、Ｃｙの環炭素原子上の置換基は特には限定されないが、例えば水酸基およびＣ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、および少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、水酸基により置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、特に水酸基により置換されていてもよい）から選択されうる。【００２３】
この発明の側面における１つの態様において、ＸはＡ１群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール基であってもよく；ここでＡ１群は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および−ＮＲ12Ｒ13から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ1-8アルキル基およびアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−ＳＲ14、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、−ＯＲ11およびハロゲン原子から選択される１以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ1-8アルキル基から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい）であり；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基およびアリール基から選択され；または、Ｒ12およびＲ13は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよい。【００２４】
この発明の側面における１つの態様において、Ｘは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、アリール基、および４〜７員ヘテロ環基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいアリール基であってもよく、さらに具体的には、Ｘは、アリール基であり、当該アリール基は、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フェニル基またはモルホリニル基により置換されていてもよい。【００２５】
本発明の別の側面によれば、上記式（１）の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を有効成分とする医薬組成物が提供される。【００２６】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（１）の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を有効成分とする、固形癌を含む悪性腫瘍の治療剤および予防剤が提供される。
【発明の効果】
【００２７】
本発明により、優れた抗腫瘍作用を有し、水溶性の面や安全面でも医薬として好ましい特徴を有する１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【発明の実施の形態】
【００２８】
本発明において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが含まれる。
【００２９】
本発明において「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリルなどが含まれる。
【００３０】
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。好ましいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子が挙げられる。
【００３１】
本発明において「Ｃ1-8アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、ならびに炭素数３〜８の環状および部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなど、ならびに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびメチルヘキシルなどが含まれる。好ましいＣ1-8アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状のＣ1-8アルキル基、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキル基が挙げられる。
【００３２】
本発明において「Ｃ2-7アルケニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、１，４−ペンタジエン−３−イルなどが含まれる。
【００３３】
本発明において「Ｃ2-7アルキニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどが含まれる。
【００３４】
本発明において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシなどが含まれる。
【００３５】
本発明において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシおよび２−ナフトキシなどが含まれる。
【００３６】
本発明において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した１以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。
【００３７】
本発明において、「ヘテロアリールカルボニル基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した１以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールカルボニル基を意味し、例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルなどが含まれる。
【００３８】
本発明において「ハロＣ1-6アルキル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有する、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、およびジクロロメチルなどが含まれる。
【００３９】
本発明において「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有する、１以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、トリブロモメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびジクロロメトキシなどが含まれる。
【００４０】
本発明において「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、およびｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。
【００４１】
本発明において「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれる。
【００４２】
本発明において「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味する。
【００４３】
また、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基は、アミノ基、グアニジル基、カルボキシ基、メルカプト基、アミノカルボニル基、メチルチオ基、水酸基で置換されていてもよいフェニル基、水酸基、インドリル基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）」には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンなどのα−アミノ酸由来の基（カルボキシ基がカルボニル基に変換された基）も含まれる。
【００４４】
本発明において「Ｃ2-7アルケニルカルボニル基」とは、アルケニル部分として炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を有するアルケニルカルボニル基を意味し、例えばエテニルカルボニル（ビニルカルボニル）、１−プロペニルカルボニル、２−プロペニルカルボニル（アリルカルボニル）、プロペン−２−イルカルボニル、３−ブテニルカルボニル（ホモアリルカルボニル）、１，４−ペンタジエン−３−イルカルボニルなどが挙げられる。
【００４５】
本発明において「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルカルボニルアミノ基を意味する。
【００４６】
本発明において「Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
【００４７】
本発明において「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味する。
【００４８】
本発明において「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００４９】
本発明において「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基」とは、２つのアルキル部分として同一または異なってもよい炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するジアルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００５０】
本発明において「アミノＣ1-6アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルコキシ基を有するアミノアルコキシカルボニル基を意味する。
【００５１】
本発明において「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
【００５２】
本発明において「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。
【００５３】
本発明において「アリールＣ1-6アルキル基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有し、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアラルキル基であり、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルなどを含む。
【００５４】
本発明において「アリールＣ1-6アルコキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有し、アルコキシ部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルコキシ基を有するアラルキルオキシ基であり、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシなどを含む。
【００５５】
本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環」とは、１以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含んでいてもよく、環に含まれる原子数が４〜７の飽和または不飽和ヘテロ環を意味する。当該ヘテロ環は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していてもよく、芳香族ヘテロ環も含まれる。具体的には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミンなどが含まれる。
【００５６】
本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環基」とは、１以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含んでいてもよく、環に含まれる原子数が４〜７の飽和または不飽和ヘテロ環基を意味する。当該ヘテロ環基は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していてもよく、芳香族ヘテロ環基であってもよい。具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、ヘキサメチレンイミノ、オクタヒドロイソキノリルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
【００５７】
本発明において「４〜１２員ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含んでいてもよい、環に含まれる原子数が４〜１２の飽和または不飽和ヘテロ環基を意味する。当該ヘテロ環は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していてもよく、芳香族ヘテロ環も含まれる。具体的には、後述する「４〜７員ヘテロ環基」の具体例に加え、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、キヌクリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル、ジアザシクロヘプチル、オキサシクロオクチル、ジオキサシクロオクチル、アザシクロオクチル、ジアザシクロオクチル、アザオキサシクロオクチル、チアシクロオクチル、ジチアシクロオクチル、チアオキサシクロオクチル、アザチアシクロオクチル、オキサシクロノニル、ジオキサシクロノニル、トリオキサシクロノニル、アザシクロノニル、アザオキサシクロノニル、トリアザシクロノニル、チアシクロノニル、ジチアシクロノニル、アザジチアシクロノニル、オキサシクロデカニル、ジオキサシクロデカニル、トリオキサシクロデカニル、アザシクロデカニル、ジアザシクロデカニル、アザオキサシクロデカニル、アザジオキサシクロデカニル、ジアザオキサシクロデカニル、チアシクロデカニル、ジチアシクロデカニル、トリチアシクロデカニル、アザチアシクロデカニル、ジアザチアシクロデカニル、オキサシクロウンデカニル、ジオキサシクロウンデカニル、トリオキサシクロウンデカニル、アザシクロウンデカニル、ジアザシクロウンデカニル、トリアザシクロウンデカニル、チアシクロウンデカニル、ジチアシクロウンデカニル、トリチアシクロウンデカニル、アザオキサシクロウンデカニル、アザチアシクロウンデカニル、アザジオキサシクロウンデカニル、ジアザオキサシクロウンデカニル、アザチアシクロウンデカニル、ジアザチアシクロウンデカニル、アザジチアシクロウンデカニル、オキサシクロドデカニル、ジオキサシクロドデカニル、トリオキサシクロドデカニル、テトラオキサシクロドデカニル、アザシクロドデカニル、ジアザシクロドデカニル、トリアザシクロドデカニル、テトラアザシクロドデカニル、チアシクロドデカニル、ジチアシクロドデカニル、トリチアシクロドデカニル、テトラチアシクロドデカニル、アザオキサシクロドデカニル、アザチアシクロドデカニル、ジアザオキサシクロドデカニル、アザジオキサシクロドデカニル、アザトリオキサシクロドデカニル、アザジチアシクロドデカニル、ジアザジチアシクロドデカニル、アザトリチアシクロドデカニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。また、当該ヘテロ環基が環内に−ＮＨ−を有する場合、当該ヘテロ環の置換基は、特に言及がなければ炭素原子上に存在しても窒素原子上に存在してもよい。
本発明において「４〜７員ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含んでいてもよい、環に含まれる原子数が４〜７の飽和または不飽和ヘテロ環基を意味する。当該ヘテロ環は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していてもよく、芳香族ヘテロ環も含まれる。具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。また、当該ヘテロ環基が環内に−ＮＨ−を有する場合、当該ヘテロ環の置換基は、特に言及がなければ炭素原子上に存在しても窒素原子上に存在してもよい。置換基が存在する当該ヘテロ環の具体例としては、メチルジオキソラニル、ジメチルジオキソラニル、エチルジオキソラニル、ジエチルジオキソラニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、ヒドロキシエチルピペリジニル、メトキシピペリジニル、エトキシピペリジニル、メチルチオピペリジニル、カルボキシテトラヒドロフリル、ヒドロキシテトラヒドロフリル、ジヒドロキシテトラヒドロフリル、トリヒドロキシテトラヒドロフリル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ジヒドロキシテトラヒドロピラニル、トリヒドロキシテトラヒドロピラニル、テトラヒドロキシテトラヒドロピラニル、フェニルテトラヒドロチエニル、メトキシカルボニルジオキソラニル、メチルカルボニルピペラジニルなどが挙げられる。
【００５８】
本発明において「４〜７員単環ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環に含まれる原子数が４〜７の飽和または不飽和単環ヘテロ環を意味し、芳香族単環ヘテロ環も含まれる。また、当該ヘテロ環が環内に−ＮＨ−を有する場合、当該ヘテロ環の置換基は、特に言及がなければ炭素原子上に存在しても窒素原子上に存在してもよい。上記式（１）におけるＣｙが４〜７員単環ヘテロ環の場合、基Ｚ＝で置換されたＣｙからなる基には、例えば以下の基が含まれる：
【００５９】
【化４】
0005037333.tif 000005
【００６０】
【化５】
0005037333.tif 000006
【００６１】
ここでＲ1は既に定義されたとおりであり、各ヘテロ環は既に定義されたとおりに置換基を有していてもよい。
【００６２】
本発明において「８〜１０員縮合ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環に含まれる原子数が８〜１０の飽和または不飽和ヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。上記式（１）におけるＣｙが８〜１０員縮合ヘテロ環の場合、基Ｚ＝で置換されたＣｙからなる基には、例えば以下の基が含まれる：
【００６３】
【化６】
0005037333.tif 000007
【００６４】
ここでＲ1は既に定義されたとおりであり、各ヘテロ環は既に定義されたとおりに置換基を有していてもよい。
【００６５】
本発明において、「４〜１２員ヘテロ環カルボニル基」とは、４〜１２員ヘテロ環部分として既に定義した窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１以上含んでいてもよい、環に含まれる原子数が４〜１２の飽和または不飽和ヘテロ環基を有するヘテロ環カルボニル基を意味し、例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、イミダゾリニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピラゾリニルカルボニル、オキサゾリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル、フリルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チエニルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ジオキサシクロペンチルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、クロメニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、プリルカルボニル、キノリジニルカルボニル、イソキノリニルカルボニル、キノリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、シノリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、イソクロマニルカルボニル、クロマニルカルボニル、キヌクリジニルカルボニル、オキサシクロヘプチルカルボニル、ジオキサシクロヘプチルカルボニル、チアシクロヘプチルカルボニル、ジアザシクロヘプチルカルボニル、オキサシクロオクチルカルボニル、ジオキサシクロオクチルカルボニル、アザシクロオクチルカルボニル、ジアザシクロオクチルカルボニル、アザオキサシクロオクチルカルボニル、チアシクロオクチルカルボニル、ジチアシクロオクチルカルボニル、チアオキサシクロオクチルカルボニル、アザチアシクロオクチルカルボニル、オキサシクロノニルカルボニル、ジオキサシクロノニルカルボニル、トリオキサシクロノニルカルボニル、アザシクロノニルカルボニル、アザオキサシクロノニルカルボニル、トリアザシクロノニルカルボニル、チアシクロノニルカルボニル、ジチアシクロノニルカルボニル、アザジチアシクロノニルカルボニル、オキサシクロデカニルカルボニル、ジオキサシクロデカニルカルボニル、トリオキサシクロデカニルカルボニル、アザシクロデカニルカルボニル、ジアザシクロデカニルカルボニル、アザオキサシクロデカニルカルボニル、アザジオキサシクロデカニルカルボニル、ジアザオキサシクロデカニルカルボニル、チアシクロデカニルカルボニル、ジチアシクロデカニルカルボニル、トリチアシクロデカニルカルボニル、アザチアシクロデカニルカルボニル、ジアザチアシクロデカニルカルボニル、オキサシクロウンデカニルカルボニル、ジオキサシクロウンデカニルカルボニル、トリオキサシクロウンデカニルカルボニル、アザシクロウンデカニルカルボニル、ジアザシクロウンデカニルカルボニル、トリアザシクロウンデカニルカルボニル、チアシクロウンデカニルカルボニル、ジチアシクロウンデカニルカルボニル、トリチアシクロウンデカニルカルボニル、アザオキサシクロウンデカニルカルボニル、アザチアシクロウンデカニルカルボニル、アザジオキサシクロウンデカニルカルボニル、ジアザオキサシクロウンデカニルカルボニル、アザチアシクロウンデカニルカルボニル、ジアザチアシクロウンデカニルカルボニル、アザジチアシクロウンデカニルカルボニル、オキサシクロドデカニルカルボニル、ジオキサシクロドデカニルカルボニル、トリオキサシクロドデカニルカルボニル、テトラオキサシクロドデカニルカルボニル、アザシクロドデカニルカルボニル、ジアザシクロドデカニルカルボニル、トリアザシクロドデカニルカルボニル、テトラアザシクロドデカニルカルボニル、チアシクロドデカニルカルボニル、ジチアシクロドデカニルカルボニル、トリチアシクロドデカニルカルボニル、テトラチアシクロドデカニルカルボニル、アザオキサシクロドデカニルカルボニル、アザチアシクロドデカニルカルボニル、ジアザオキサシクロドデカニルカルボニル、アザジオキサシクロドデカニルカルボニル、アザトリオキサシクロドデカニルカルボニル、アザジチアシクロドデカニルカルボニル、ジアザジチアシクロドデカニルカルボニル、アザトリチアシクロドデカニルカルボニルなどが含まれる。
【００６６】
また、アルロン酸、アルトルロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、グルロン酸、イヅロン酸、ガラクツロン酸、タルロン酸などの環状構造をとり得る単糖由来のウロン酸残基（カルボキシキ基がカルボニル基に変換された基）も含まれる。
【００６７】
さらに、α−アミノ酸であるプロリン由来の、ピロリジン−２−イルカルボニル基も含まれる。
【００６８】
Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ71、Ｒ72、Ｒ84およびＲ85は、既に定義したとおりであるが、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35については、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）n4Ｒ83（ここでｎ４およびＲ83は既に定義した通りである）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ32およびＲ33、ならびにＲ34およびＲ35は、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-8アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基およびアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）を形成しているのが好ましい。
【００６９】
さらに、Ｒ32およびＲ33としては、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基から選択されるか、またはＲ32およびＲ33が結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、またはＣ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基およびＣ1-8アルコキシ基から選択される置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を形成しているのが好ましい。
【００７０】
またさらに、Ｒ34およびＲ35としては、Ｒ34およびＲ35が結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基を形成しているのが好ましい。
【００７１】
なお、Ｒ71およびＲ72としては、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該Ｃ1-8アルキル基は、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−ＯＨまたは１〜５の水酸基で置換されている）およびＣ1-6アルコキシカルボニル基から選択されるのが好ましい。
【００７２】
本発明において「−Ｓ（Ｏ）n1Ｒ14」は、−ＳＲ14、−ＳＯＲ14または−ＳＯ2Ｒ14を意味し、例えば、−Ｓ（Ｏ）n1（Ｃ1-6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）n1（アリール基）、−Ｓ（Ｏ）n1（ヘテロアリール基）を含む。「−Ｓ（Ｏ）n1Ｒ14」の具体例には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、トリフルオロメチルチオ、ベンジルチオ、４−メチルフェニルチオ、フェニルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、４−メチルフェニルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、およびフェニルスルホニルなどが含まれる。
【００７３】
本発明において「Ｃ1-6アルキレンジオキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を含み隣接する炭素原子に結合する２価の基「−Ｏ−（Ｃ1-6アルキレン）−Ｏ−」であり、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メチルメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシなどが含まれる。
【００７４】
本発明において「オキソ基」とは、「＝Ｏ」を意味し、例えば、オキソ基で置換されたメチレン基はカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成する。
【００７５】
本発明において「チオキソ基」とは、「＝Ｓ」を意味し、例えば、チオキソ基で置換されたメチレン基はチオカルボニル基［−Ｃ（＝Ｓ）−］を形成する。
【００７６】
本発明において、任意の基が１以上の置換基で置換されている場合、当該置換基は同一であっても異なっていてもよく、置換基の数は１から化学構造上置換可能な最大数までである。置換基の数は、例えば１〜７であり、典型的には１〜５であり、特に１〜３である。
【００７７】
ｎ１としては０および２が好ましく、ｎ３およびｎ４としては、２が好ましい。
【００７８】
−ＮＲ32Ｒ33におけるＲ32およびＲ33の具体例である、−Ｓ（Ｏ）n4Ｒ83のＲ83としては、Ｃ1-8アルキル基（当該Ｃ1-8アルキル基は１以上の水酸基で置換されていてもよい）、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基およびアリール基が好ましい。
【００７９】
Ｒ41およびＲ42としては、それぞれ独立に、水素原子およびアリールＣ1-6アルキル基から選択されるのが好ましく、中でも水素原子およびベンジル基から選択されるのが好ましい。また、Ｒ41およびＲ42は、同一であるのが好ましい。
【００８０】
本発明は、式（１）で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
【００８１】
本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（１）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（１）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では式（１）の化合物に変換されて存在するものである。本発明の式（１）の化合物にはそれ自体でプロドラッグとして作用するものも含まれ得るが、本発明における「プロドラッグ」には、医薬としてより好ましい特性を付与するために、当該化合物をさらに誘導体化した化合物も含まれる。
【００８２】
本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
１）式（１）の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保護された化合物；
２）式（１）の化合物が分子内に−ＮＨ−基、またはアミノ基を有する場合、これらの基が保護基により保護された化合物；および
３）式（１）の化合物が分子内にカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換された化合物、などが含まれる。
【００８３】
本発明のプロドラックにおける水酸基の保護基、例えばＲ31およびＲ53の例には、−ＰＯ（ＯＲ41）ＯＲ42、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ2-7アルケニルカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ2-7アルケニルカルボニル基およびＣ3-8シクロアルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、水酸基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、メルカプト基，Ｃ1-6アルキルチオ基、グアニジル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）および−（ＯＣＨＲ74ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでｌ、Ｒ73およびＲ74は前記と同義である）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基および４〜１２員ヘテロ環カルボニル基（当該アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基およびヘテロ環カルボニル基は、水酸基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基およびＣ1-6アルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ84Ｒ85、およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（当該Ｃ1-6アルコキシカルボニル基は、４〜１２員ヘテロ環カルボニル基で置換されていてもよい）、−ＣＯＮＲ71Ｒ72および−ＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでｋ、Ｒ75、Ｒ76は前記と同義である）が含まれる。
【００８４】
ここで、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ84およびＲ85は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−ＯＨ（ここでｍは前記と同義である）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）n4Ｒ83（ここでｎ４は１〜２の整数である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、水酸基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、水酸基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、グアニジル基およびカルボキシ基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、４−７員ヘテロ環カルボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ37およびＲ38は、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基、アリール基により置換されていてもよい）、Ｃ1-8アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-8アルコキシ基、アリール基により置換されていてもよい）またはアリール基およびヘテロアリール基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ83は水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される。
【００８５】
水酸基の保護基としては、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、水酸基、−ＮＲ37Ｒ38、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基およびおよび−（ＯＣＨＲ74ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでｌ、Ｒ73およびＲ74は前記と同義である）から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシ基で置換されていてもよいアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、４〜１２員ヘテロ環基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ71Ｒ72（ここでＲ71およびＲ72は前記と同義である）および−ＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでｋ、Ｒ75、Ｒ76は前記と同義である）から選択されるのが好ましい。
【００８６】
Ｒ37およびＲ38としては、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該Ｃ1-8アルキル基はアミノ基で置換されていてもよい）おおよびα−アミノ酸由来の基（カルボキシ基がカルボニル基に変換された基）から選択されるのが好ましい。
【００８７】
また、保護された水酸基は、天然型アミノ酸（すなわち、アスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システイン、セリン、チロシン、トリプトファン、トレオニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、リシンおよびロイシン）のエステルあるいは非天然型アミノ酸のエステル、ジペプチドのエステル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエステルであってもよい。
【００８８】
−ＮＨ−基またはアミノ基の保護基の例には、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基、アリールＣ1-6アルキル基、ヘテロアリールＣ1-6アルキル基、（アリールＣ1-6アルキル）アミノカルボニル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基などが含まれる。また、保護された−ＮＨ−基またはアミノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリペプチドのアミドおよびテトラペプチドのアミドであってもよい。
【００８９】
また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、グルタル酸イミド基、１−ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成していてもよい。
【００９０】
カルボキシ基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換される場合、当該エステル基の例には、Ｃ1-6アルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アリールＣ1-6アルキルエステル、ヘテロアリールＣ1-6アルキルエステル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルエステル、アリールオキシＣ1-6アルキルエステル、アリールＣ1-6アルキコキシＣ1-6アルキルエステル、ヒドロキシＣ1-6アルキルエステル、アミノＣ1-6アルキルエステル、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキルエステル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルエステルなどが含まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、エチルエステル基、２−ヒドロキシエチルエステルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルエステル基などが含まれる。
【００９１】
当該アミド基は、例えば−ＣＯＮＲ71Ｒ72で示されるアミド基であり、Ｒ71およびＲ72は、例えば、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールＣ1-6アルキル基、ヘテロアリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アリールオキシＣ1-6アルキル基、アリールＣ1-6アルキコキシＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、アミノＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル基、水酸基、アルコキシ基から独立に選択されうる。Ｒ71およびＲ72は、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、または２−（ジメチルアミノ）エチル基である。
【００９２】
−（ＯＣＨＲ74ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでｌ、Ｒ73およびＲ74は既に定義した通りである）の具体例としては、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）5−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）6−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）5−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）6−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）10−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）7−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）8−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）9−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）11−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）12−ＯＣＨ3、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）7−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）8−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）9−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）10−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）11−ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）12−ＯＨなどが挙げられる。また、−（ＯＣＨＲ74ＣＨ2）l−ＯＲ73で置換されているＣ1-6アルキルカルボニル基におけるＣ1-6アルキルカルボニル基としては、アセチル基が特に好ましい。
【００９３】
−ＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでｋ、Ｒ75およびＲ76は既に定義した通りである）の具体例としては、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）6−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）7−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）8−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）9−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）10−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）10−ＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＨ）ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）4−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）5−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）6−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）7−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）8−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）9−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）11−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）12−ＯＣＨ3、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）11−ＯＨ、−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）12−ＯＨなどが挙げられる。
【００９４】
ｋ、ｌ、ｉ、ｍおよびｊは、それぞれ１〜２０の整数であるが、対応する試薬の購入容易性の観点では、それぞれ１〜１２であるのが好ましい。
【００９５】
Ｒ51およびＲ52としては、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、ビニル基から選択されるのが好ましい。また、Ｒ51およびＲ52は、同一であるのが好ましい。さらに、Ｒ51およびＲ52が同時に水素原子およびメチル基であるのが、特に好ましい。
【００９６】
Ｒ53としては、水素原子、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-6アルキルカルボニル基は、水酸基、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）l−ＯＲ73（ここでＲ73およびｌは既に定義した通りである）選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）および−ＣＯ（ＯＣＨＲ76ＣＨ2）k−ＯＲ75（ここでＲ75、Ｒ76およびｋは既に定義した通りである）から選択されるのが好ましい。
【００９７】
Ｒ53における水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル基、３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル基が好ましい。
【００９８】
１または２の水酸基で置換されているプロピオニルオキシ基における１または２の水酸基で置換されているプロピオニル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピオニル基、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオニル基が好ましい。
【００９９】
本発明の具体例には、例えば、以下の式：
【０１００】
【化７】
0005037333.tif 000008
【０１０１】
および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
【０１０２】
【表１−１】
0005037333.tif 000009
【０１０３】
【表１−２】
0005037333.tif 000010
【０１０４】
【表１−３】
0005037333.tif 000011
【０１０５】
【表１−４】
0005037333.tif 000012
【０１０６】
【表１−５】
0005037333.tif 000013
【０１０７】
【表１−６】
0005037333.tif 000014
【０１０８】
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（１）：７−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）：７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）：７−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）：７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）：７−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（６）：７−（４−メトキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７）：７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８）：７−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９）：７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０）：７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１）：安息香酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−４−イルメチル、
（１２）：７−（５−クロロメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１３）：７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１４）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１５）：７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１６）：７−（（Ｒ）−２ーヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１７）：７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１８）：７−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１９）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２０）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２１）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２２）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２３）：３−ビフェニル−２−イル−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２４）：３−（２−エチルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２５）：３−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２６）：３−（２−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２７）：７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２８）：７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２９）：７−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３０）：７−（５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３１）：７−（５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３２）：Ｎ−｛２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド、
（３３）：７−（５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３４）：７−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３５）：７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３６）：７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３７）：３−（２−エチルフェニル）−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３８）：７−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３９）：７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４０）：３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４１）：３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４２）：３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４３）：３−（２，６−ビストリフルオロメチルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４４）：７−［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４５）：２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル、
（４６）：７−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４７）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−イソブチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４８）：３−（２−アリルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４９）：７−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５０）：７−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５１）：１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−２，５−ジオン。
【０１０９】
本発明の具体例には、例えば以下の式：
【０１１０】
【化８】
0005037333.tif 000015
【０１１１】
および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
【０１１２】
【表２−１】
0005037333.tif 000016
【０１１３】
【表２−２】
0005037333.tif 000017
【０１１４】
【表２−３】
0005037333.tif 000018
【０１１５】
【表２−４】
0005037333.tif 000019
【０１１６】
【表２−５】
0005037333.tif 000020
【０１１７】
【表２−６】
0005037333.tif 000021
【０１１８】
【表２−７】
0005037333.tif 000022
【０１１９】
【表２−８】
0005037333.tif 000023
【０１２０】
【表２−９】
0005037333.tif 000024
【０１２１】
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（Ａ１）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチル、
（Ａ２）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル、
（Ａ３）：７−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸、
（Ａ５）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（Ａ６）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（Ａ７）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド、
（Ａ８）：２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド、
（Ａ９）：７−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１０）：７−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１１）：７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１２）：７−［（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１３）：（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（Ａ１４）：（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（Ａ１５）：７−［（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１６）：７−［（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１７）：７−［（Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１８）：７−（（Ｒ）−５−メトキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ１９）：７−｛（Ｒ）−５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメチル］−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２０）：７−［（Ｒ）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２１）：７−（（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２２）：７−（（Ｓ）−２−オキソ−５−ピペリジン−１−イルメチルオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２３）：７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２４）：７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２５）：７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２６）：７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２７）：７−［（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２８）：７−［（Ｓ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ２９）：７−（（Ｓ）−５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ３０）：７−［（Ｓ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ３１）：Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝メタンスルホンアミド、
（Ａ３２）：エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
（Ａ３３）：プロパン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
（Ａ３４）：プロパン−２−スルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
（Ａ３５）：ペンタン−１−スルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
（Ａ３６）：Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝ベンゼンスルホンアミド、
（Ａ３７）：エテンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
（Ａ３８）：２−ヒドロキシエタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル」｝アミド、
（Ａ３９）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロピルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４０）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メチルアリル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４１）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロポキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４２）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４３）：３−（２−エトキシフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４４）：３−［２−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４５）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４６）：３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４７）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４８）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ４９）：７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５０）：７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５１）：シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド、
（Ａ５２）：７−（４−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５３）：７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５４）：２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
（Ａ５５）：７−（３−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５６）：７−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５７）：７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５８）：７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ５９）：７−（５−ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６０）：７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６１）：７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６２）：７−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６３）：３−オキソ−４−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル、
（Ａ６４）：７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６５）：７−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６６）：７−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６７）：７−（５，５−ビスヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６８）：７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ６９）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７０）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７１）：３−フラン−２−イル−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７２）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７３）：７−（（Ｓ）−５−ジメチルアミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７４）：７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−ビニルアリル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７５）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７６）：７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ａ７７）：７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０１２２】
さらに本発明の具体例には、例えば以下の式：
【０１２３】
【化９】
0005037333.tif 000025
【０１２４】
および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
【０１２５】
【表３−１】
0005037333.tif 000026
【０１２６】
【表３−２】
0005037333.tif 000027
【０１２７】
【表３−３】
0005037333.tif 000028
【０１２８】
【表３−４】
0005037333.tif 000029
【０１２９】
【表３−５】
0005037333.tif 000030
【０１３０】
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（Ｂ１）：メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２）：アミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ３）：（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ４）：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ５）：（Ｓ）−２−アミノブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ６）：（Ｓ）−２−アミノペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ７）：（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ８）：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ９）：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１０）：（Ｓ）−２−アミノヘキサン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１１）：ジメチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１２）：３−アミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１３）：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１４）：４−アミノブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１５）：３−メチルアミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１６）：３−ジメチルアミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ１７）：３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム、
（Ｂ１８）：２−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝安息香酸ナトリウム、
（Ｂ１９）：２−アミノエチルサクシナミン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２０）：メチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２１）：ジメチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２２）：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２３）：２−アミノ−２−メチルプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２４）：２−メチル−２−（メチルアミノ）プロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２５）：１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｂ２６）：リン酸  ジベンジルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル。
【０１３１】
さらに本発明には以下の式：
【０１３２】
【化１０】
0005037333.tif 000031
【０１３３】
および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
【０１３４】
【表４−１】
0005037333.tif 000032
【０１３５】
【表４−２】
0005037333.tif 000033
【０１３６】
【表４−３】
0005037333.tif 000034
【０１３７】
【表４−４】
0005037333.tif 000035
【０１３８】
【表４−５】
0005037333.tif 000036
【０１３９】
【表４−６】
0005037333.tif 000037
【０１４０】
【表４−７】
0005037333.tif 000038
【０１４１】
【表４−８】
0005037333.tif 000039
【０１４２】
【表４−９】
0005037333.tif 000040
【０１４３】
【表４−１０】
0005037333.tif 000041
【０１４４】
（Ｃ１）：３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム、
（Ｃ２）：２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝安息香酸ナトリウム、
（Ｃ３）：３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝ブタン酸ナトリウム、
（Ｃ４）：（Ｚ）−３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸ナトリウム、
（Ｃ５）：２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム、
（Ｃ６）：２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝安息香酸ナトリウム、
（Ｃ７）：（Ｓ）−２−アミノコハク酸  １−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル、
（Ｃ８）：（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｃ９）：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｃ１０）：（Ｚ）−３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸ナトリウム、
（Ｃ１１）：３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝ブタン酸ナトリウム、
（Ｃ１２）：２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝ブタン酸ナトリウム、
（Ｃ１３）：３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム、
（Ｃ１４）：３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝エタン酸ナトリウム、
（Ｃ１５）：（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ１６）：３−ヒドロキシー２−ヒドロキシメチルー２−メチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ１７）：３−ヒドロキシー２,２−ビスヒドロキシメチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ１８）：（２−アミノアセチル）メチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｃ１９）：２−アミノアセチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｃ２０）：（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノー３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ペンタン二酸  ５−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル、
（Ｃ２１）：［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２２）：（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２３）：（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２４）：（２−ヒドロキシー１−ヒドロキシメチルエチル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２５）：［（２Ｒ，３Ｓ）―２，３，４−トリヒドロキシブチル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２６）：［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２７）：｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニルアミノ｝酢酸  エチルエステル、
（Ｃ２８）：炭酸  エチルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ２９）：ニコチン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩、
（Ｃ３０）：アセトキシ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３１）：（２−メトキシエトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３２）：［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３３）：［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３４）：｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３５）：（２ー｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３６）：｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
（Ｃ３７）：［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３８）：｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ３９）：［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４０）：｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４１）：炭酸  ２−［２−（２−メトキシー１−メチルエトキシ）−１−メチルエトキシ］−１−メチルエチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４２）：炭酸  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４３）：炭酸  ２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４４）：炭酸  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４５）：炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４６）：炭酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  １，４，７，１０−テトラオキサシクロドデクー２−イルメチルエステル、
（Ｃ４７）：炭酸  ２−（２−ヒドロキシー１−ヒドロキシメチルエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４８）：炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ４９）：炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５０）：炭酸  ２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]−１―[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル]エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５１）：炭酸  ２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]−１−[２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］エトキシメチル]エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５３）：炭酸  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５４）：炭酸  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシメチル｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５５）：炭酸  ２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５６）：炭酸  ２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５７）：炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｃ５８）：（２−｛２−［２−(２−[２−[２−(２−[２−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)酢酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−[１−オキソ−３−(２−トリフルオロメチルフェニル)−１，２−ジヒドロイソキノリン−7−イル]−オキサゾリジン−５−イルメチル エステル。
【０１４５】
さらに本発明には以下の式：
【０１４６】
【化１１】
0005037333.tif 000042
【０１４７】
および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
【０１４８】
【表５−１】
0005037333.tif 000043
【０１４９】
【表５−２】
0005037333.tif 000044
【０１５０】
【表５−３】
0005037333.tif 000045
【０１５１】
【表５−４】
0005037333.tif 000046
【０１５２】
【表５−５】
0005037333.tif 000047
【０１５３】
【表５−６】
0005037333.tif 000048
【０１５４】
【表５−７】
0005037333.tif 000049
【０１５５】
（Ｄ１）：アミノ酢酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ２）：メチルアミノ酢酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ３）：ジメチルアミノ酢酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ４）：４−アミノブタン酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ５）：（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ６）：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ７）：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ８）：  ［（２−アミノアセチル）メチルアミノ］酢酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ９）：  （Ｓ）−１−（２−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸  １−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチルエステル  塩酸塩、
（Ｄ１０）：（Ｅ）−３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸ナトリウム、
（Ｄ１１）：（Ｓ）−２−アミノペンタン二酸  １−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル、
（Ｄ１２）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピランー２−カルボン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ１３）：（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ１４）：［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ１５）：｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、（Ｄ１６）：[２−（２−｛２−［２−(２−[２−[２−(２−[２−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ) エトキシ]酢酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−[１−オキソ−３−(２−トリフルオロメチルフェニル)−１，２−ジヒドロイソキノリン−7−イル]−オキサゾリジン−５−イルメチル エステル、
（Ｄ１７）：[２−[２−（２−｛２−［２−(２−[２−[２−(２−[２−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ) エトキシ] エトキシ]酢酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−[１−オキソ−３−(２−トリフルオロメチルフェニル)−１，２−ジヒドロイソキノリン−7−イル]−オキサゾリジン−５−イルメチル エステル、
Ｄ１３からＤ１７は、実施例４−３６と同様の方法で合成できる。
（Ｄ１８）：炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ１９）：炭酸  ２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２０）：炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２１）：炭酸  ２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２２）：炭酸  ２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２３）：炭酸  ２−［２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２４）：炭酸  ２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２５）：炭酸  ２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２６）：炭酸  ２− [２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２７）：炭酸  ２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ２８）：炭酸  ２−メトキシエチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
Ｄ１８からＤ２８は、実施例４−４９と同様の方法で合成できる。
（Ｄ２９）：（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ３０）：［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ３１）：｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ３２）：（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ３３）：［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ３４）：（２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
Ｄ２９からＤ３４は、実施例４−３９と同様の方法で合成できる。
（Ｄ３５）：炭酸  ２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
（Ｄ３６）：炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、
Ｄ３５からＤ３６は、実施例４−４８と同様の方法で合成できる。
【０１５６】
次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（１）で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。
【０１５７】
代表的製造方法
本発明に関わる式（１）で表される化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本発明の化合物はいずれも文献未載の新規化合物であるが、周知の化学的手法により製造することができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。なお以下の反応工程１〜８およびその説明においてＸ、ＣｙまたはＲａは前記式（１）に記載のものと同意義である。また以下の反応式において使用する略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。またＬはＣｌまたはＢｒであり、ＬＧは、ハロゲン原子、ニトロ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基であり；Ｇは水素原子またはメチル基などのＣ1-6アルキル基であり；ＲｃはＣ1-6アルキル基であり；Ｒｄは、Ｒ32の定義に含まれるアシル基（例えば、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ39、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基（ここで、置換基がアミノ基、またはＣ1-6アルキルアミノ基の場合、当該基は保護基により保護されている）など）であり；Ｊは、アジド基、−ＯＲ31または−ＮＲ32Ｒ33であり；ＲｆおよびＲｇは、上述のＲ21およびＲ22の定義と同様であり；Ｒｈは、Ｃ1-5アルキル基或いはＣ2-7アルケニル基であり；ＹはＯまたはＳであり；ＰＧは保護基（例えばアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）または水素原子を表し；ここで、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ39は既に定義されたとおりである。
【０１５８】
１．式（１）の化合物（１ａ）の一般的合成法
反応工程１
【０１５９】
【化１２】
0005037333.tif 000050
【０１６０】
［式中、ＬはＣｌまたはＢｒであり；Ｇは水素原子またはメチル基であり；ＸおよびＣｙは既に定義したとおりである］
２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩは、既知の２−メチル安息香酸誘導体Ｉを通常のアミド化の方法を用いることにより容易に調製することができる。得られた式ＩＩで表される化合物から公知の方法（米国特許第４９４２１６３号明細書；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，第２０巻，第２６４−２６８頁（１９９７年）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第８巻，第４１−４６頁（１９９８年）；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，第２４巻，第２７６−２８０頁（２００１年）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第１０巻，第２９５３−２９６１頁（２００２年））を用いることより式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。すなわち、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式ＩＩで表される化合物を適当な溶媒中（例えばＴＨＦおよびＥｔ2Ｏ）、適当な塩基（例えば、ＬＤＡ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびＢｕＬｉ）にて適当な温度（たとえば、−７８℃から溶媒沸点まで）でリチオ化し、適当な温度（たとえば、−７８℃から溶媒沸点）において、市販試薬あるいは公知の方法で調製した芳香族あるいはヘテロ芳香族ニトリル誘導体と反応させることによって得ることができる。
【０１６１】
式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物から公知の方法（芳香族アミノ化反応：Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６５巻，第１１５８−１１７４頁（２０００年）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第４巻，第２８８５−２８８８頁（２００２年）、Ｈｕａｎｇ，Ｘ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第３巻，第３４１７−３４１９頁（２００１年））を用いて製造することができる。すなわち、式ＩＶで表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を適当な溶媒（トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、キシレン、ジメトキシエタンなど）、適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）2など）、適当な配位子（例えば、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルなど）、およびＬｉＨＭＤＳ存在下、適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させることにより製造することができる。
【０１６２】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物から公知の方法（ザンドマイヤー反応：Ｊ．Ｌ．Ｈａｒｔｗｅｌｌ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩＩ，第１８５頁（１９５５年）；Ｐ．Ｊ．ＨａｒｒｉｎｇｔｏｎおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４９巻，第２６５７頁（１９８４年））を用いて製造することができる。
【０１６３】
式（１ａ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物から公知の方法（パラジウム触媒芳香族アミド化：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第２巻，第１１０１−１１０４頁（２０００年）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第４２巻，第７１５５−７１５７頁（２００１年））により製造できる。すなわち、式（１ａ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物に市販試薬あるいは公知の方法で調製した環状アミドと適当な溶媒（トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、キシレン、ジメトキシエタンなど）、適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）2など）、適当な配位子（例えば、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’、６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、４，５−ビスジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、４，５−ビス［ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスファニル］−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩など）、および適当な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4など）を適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させることにより製造することができる。
【０１６４】
また式（１ａ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物から公知の方法（銅触媒芳香族アミド化反応：Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２３巻，第７７２７−７７２９頁（２００１年）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２４巻，第７４２１−７４２８頁（２００２年））を用いて製造することもできる。すなわち式（１ａ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を適当な溶媒（１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなど）、適当な銅触媒（金属銅（粉末）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ），塩化銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）アセト酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）など）、適当な配位子（１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナンスロリンなど）、および適当な塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、フォスファゼンなど）存在下、市販試薬あるいは公知の方法で調製した適当なアミド化合物と、適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させることにより、製造することができる。
【０１６５】
２．式（１）の化合物（１ｂ）の一般的合成法
反応工程２
【０１６６】
【化１３】
0005037333.tif 000051
【０１６７】
［式中、Ａは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ただし酸素原子にＰＧが連結し、カルボニル基にＢが連結する）、ＯまたはＮ−Ｒｂ1であり；Ｒｂ1は既に定義されたＱ２群から選択される置換基であり；Ｂは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、炭素原子から選択される１〜５の原子を主鎖とする連結基（ただし、一般式（ＩＶ）で表される化合物の−ＮＨ2と結合するＢの主鎖末端は、炭素原子である）であり、当該連結基は二重結合を含んでもよく、当該連結基は炭素原子上を既に定義されたＱ１群から選択される１以上の置換基で、および窒素原子上を既に定義されたＱ２群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ＰＧは保護基（例えばアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）または水素原子であり；Ｃｙ、Ｙ、ＸおよびＬは既に定義したとおりである］
式（ＶＩ）で表される化合物は、反応工程１において用いる（ＩＶ）で表される化合物を公知の方法（たとえば、試薬として購入可能な、または公知の方法で調製したアルキルハライドとのＮ−アルキル化反応；試薬として購入可能な、または公知の方法で調製したアルデヒドまたはケトンとの還元的アルキル化反応；またはグリシドールなどの市販試薬、もしくは公知の方法で調製したエポキシドとの反応；ＥＰ５０８２７、ＵＳ４４６１７７３に開示された方法等）を用いることより式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。
【０１６８】
また、式（ＶＩ）で表される化合物は、反応工程１において用いる式（ＩＩＩ）で表される化合物から公知の方法（芳香族アミノ化：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，第２巻，第１１０１−１１０４頁（２０００年）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第４２巻，第７１５５−７１５７頁（２００１年））でも製造できる。式（１ｂ）で表される化合物は、式（ＶＩ）を必要に応じて公知の方法により脱保護した後に公知の方法（ＡがＯまたはＮ−Ｒｂ1の場合は、ホスゲンまたはＣＳ2等によるカルボニル化反応またはチオカルボニル反応；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第６０巻（２０），第６６０４−６６０７頁（１９９５年），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第６６巻（１１），第３９４０−３９４７頁（２００１年）；ハロゲン化アセチルハライドによる環化反応：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，第３８巻（５），第１０３３−１０４０頁（１９９４年）；ＡがＣＯ（＝Ｏ）の場合は、ＤＣＣ，ＷＳＣＩ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）またはＢＯＰ試薬等による縮合反応）を用いて製造することができる。
【０１６９】
３．式（１）の化合物（１ｃ）の一般的合成法
反応工程３
【０１７０】
【化１４】
0005037333.tif 000052
【０１７１】
［式中、Ｒａ、ＣｙおよびＸは既に定義したとおりである］
式（１ｃ）で表される化合物は、反応工程２により製造することができる式（１ｂ´）
の化合物を、公知の方法（たとえば、アンモニア、試薬として購入可能な、あるいは公知の方法で調製したアルキルアミンまたはアルコキシアミン等とＷＳＣやＤＣＣ等の縮合剤との反応：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第１２巻，第２９３１−２９３４頁（２００２年））で製造することができる。
４．式（１）の化合物（１ｄ）の一般的合成法
反応工程４
【０１７２】
【化１５】
0005037333.tif 000053
【０１７３】
［式中、Ｒｃ、ＣｙおよびＸは既に定義したとおりである］
式（１ｄ）で表される化合物は、反応工程２により製造することができる式（ＶＩＩ）の化合物を既存の方法（たとえば、ＴＦＡ等の酸性条件による反応等）により脱保護し、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物から公知の方法（たとえば、試薬として購入可能な、または公知の方法で調製したジアミン誘導体と縮合反応；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４６巻，第２１９７−２１９９頁（２００５年），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４６巻，第２１９７−２１９９頁（２００５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２９巻，第１０６５−１０８０頁（１９８６年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第１３巻，第１９８９−１９９２頁（２００３年））を用いることで製造することができる。
５．式（１）の化合物（１e）の一般的合成法
反応工程５
【０１７４】
【化１６】
0005037333.tif 000054
【０１７５】
［式中、Ｒｄ、ＣｙおよびＸは既に定義したとおりであり、ｎは０〜８の整数である。］
エステル誘導体の合成として、式（１ｅ）で表される化合物は、購入可能或いは、公知の方法により合成できるカルボン酸、酸無水物やアミノ酸等を用いて反応工程１或いは、反応工程２により製造することができる式（ＩＸ）の化合物を公知の方法（たとえば、ＤＣＣ，ＷＳＣＩ試薬等とＤＭＡＰによる縮合反応，酸無水物や酸ハロゲン化物によるアシル化反応：実験化学講座第４版（丸善）第２２巻、第４３−８２頁）で製造することができる。
【０１７６】
カルボネート誘導体の合成として、式（１ｅ）で表される化合物は、購入可能或いは、公知の方法により合成できるアルコールを公知の方法（ホスゲン等による反応：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ６，第７１５頁，（１９８８年）、クロロぎ酸４−ニトロフェニルによる反応；ＷＯ２００５０１８５６８号明細書）により活性化した後、式（ＩＸ）の化合物との縮合で製造することができる。さらに、別の合成方法として、式（ＩＸ）の化合物を公知の方法（ホスゲン等による反応：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ６，第７１５頁，（１９８８年）、クロロぎ酸４−ニトロフェニルによる反応；ＷＯ２００５０１８５６８号明細書）により活性化した後、購入可能或いは、公知の方法により合成できるアルコールとの縮合で製造することができる。
カルバメート誘導体の合成として、式（１ｅ）で表される化合物は、式（ＩＸ）の化合物を公知の方法（ホスゲン等による反応：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ６，第７１５頁，（１９８８年）、クロロぎ酸４−ニトロフェニルによる反応；ＷＯ２００５０１８５６８号明細書）により活性化した後、購入可能或いは、公知の方法により合成できるアミンとの縮合で製造することができる。さらに、別の合成方法として、購入可能或いは、公知の方法により合成できるイソシアン酸を用いて式（ＩＸ）の化合物と公知の方法（実験化学講座，第２０巻，第３５８頁（第４版））で製造することができる。
６．式（１）化合物（１ｆ、１ｇ、１ｋ、１ｌ）の一般的合成法
反応工程６
【０１７７】
【化１７】
0005037333.tif 000055
【０１７８】
［式中、ＬＧ，Ｊ，Ｒｄ、ＣｙおよびＸは既に定義したとおりであり、ｎは０〜８の整数である。］
式（１ｆ）で表される化合物は、反応工程１或いは反応工程２により製造することができる式（ＩＸ）の化合物の水酸基を既存の方法から脱離基へと変換後、公知の方法（例えば、酸素求核種（例えばナトリウムアルコキシドなど）：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第４３巻、第３８０３−３８１６頁（１９８７年）、窒素求核種（例えばモルホリン、ピペリジン、及びピロリジンなど）：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２３巻、第１３８０−１３８６頁（１９８０年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第１３巻、第４１６９−４１７２頁（２００３年）、硫黄求核種（例えば、ＮａＳＭｅなど）：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第１５巻，第６９９−７０３頁（２００５年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第１２巻，第４３９３−４４０１頁（２００４年）との反応）で製造することができる。式（１ｋ）で表される化合物は、既存の方法から式（Ｘ）で表される化合物に求核種としてナトリウムアジドを反応後還元し合成することができる。式（１ｌ）で表される化合物は、得られた式（１ｋ）で表される化合物をアシル化反応（たとえば、カルボン酸等とＤＣＣ，ＷＳＣＩ試薬等による縮合反応，酸無水物や酸ハロゲン化物によるアシル化反応：実験化学講座第４版（丸善）第２２巻、第１３７−１７３頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第５７巻，第１５５１−１５５８頁（２００１年））で製造することができる。
７．式（１）の化合物（１ｍ）の一般的合成法
反応工程７
【０１７９】
【化１８】
0005037333.tif 000056
【０１８０】
［式中、Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＣｙおよびＸは既に定義したとおりであり、ｎは０〜６の整数である。］
式（１ｍ）で表される化合物は、反応工程１或いは反応工程２により製造することができる式（ＸＩ）の化合物を既存の方法から加水分解後、購入可能或いは、既存の方法により合成できるアミンを用いて反応工程６でのアシル化反応と同様にして製造することができる。
８．式（１）化合物（１ｎ）の一般的合成法
反応工程８
【０１８１】
【化１９】
0005037333.tif 000057
【０１８２】
［式中、Ｒｃ、Ｒｈ，ＣｙおよびＸは既に定義したとおりであり、ｎは０〜６の整数である。］
式（１ｎ）で表される化合物は、反応工程１或いは反応工程２により製造することができる式（ＸＩ）に、公知の方法（たとえば、ＭｅＭｇＢｒ等の有機金属試薬との反応：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第７０巻，第２６１−２６７頁（２００５年））を用いることで製造することができる。
【０１８３】
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。
【０１８４】
以上、本発明に係る式（１）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
【０１８５】
本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（１）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
【０１８６】
また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、ならびにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【０１８７】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
【０１８８】
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０１８９】
本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた抗腫瘍作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、癌を含む増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。優れた水溶性は、化合物、そのプロドラッグおよびそれらの塩の、体内での優れた吸収性につながり、さらには薬効の増大などが期待できる。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳腫瘍、前立腺癌、血液がん（急性白血病、悪性リンパ腫など）、膀胱癌、食道癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌および胃癌のような種々の癌、特に乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳腫瘍、前立腺癌および胃癌などの固形癌の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４などの薬物代謝酵素に対する影響（酵素阻害など）が少ない等の特徴を有するので、安全面において医薬として好ましい効果を有する。
【０１９０】
これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
【０１９１】
本発明の医薬組成物を、癌などの増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
【０１９２】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１９３】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【０１９４】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
【０１９５】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
【０１９６】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
【０１９７】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
【０１９８】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【０１９９】
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
【０２００】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物を、増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（１）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１〜５０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜５００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１〜５０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜５００ｍｇである。これを症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２０２】
以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なおＮＭＲ解析はＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＮＭＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＪＮＭ−Ａ５００（５００ＭＨｚ）あるいはＢｒｕｋｅｒ社製ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を用いて行いＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million）で表わし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータはＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３、ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２ＡあるいはＭｉｃｒｏｍａｓｓ社製Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）あるいはＷａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＱ）を用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用いた。【０２０３】
高速液体クロマトグラフィーの条件１
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）、あるいはＳｕｎＦｉｒｅＣ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分
高速液体クロマトグラフィーの条件２
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）、あるいはＳｕｎＦｉｒｅＣ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：３０％Ｂから３５％Ｂ（０．２分）、３５％Ｂから９８％Ｂ（３．３分）、９８％Ｂから３０％Ｂ（１分）、３０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分
高速液体クロマトグラフィーの条件３
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、あるいはＳｕｎＦｉｒｅＣ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（２分）、９５％Ｂで保持（１．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分
有機合成反応には市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは２０〜２５oＣ程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮は或いは溶媒留去は特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行ったものである。【０２０４】
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「Greene and Wuts，“Protective Group in Organic Synthesis” 第２版、John Wiley & Sons 1991」」に記載の方法により実施した。【０２０５】
［実施例１−１］
７−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド【０２０６】
【化２０】
0005037333.tif 000058
【０２０７】
５−クロロ−２−メチル安息香酸（２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（４２．８ｍＬ、５８６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１．５時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下留去した。残った残渣を塩化メチレン（１４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて４０％メチルアミン水溶液（３４．２ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を滴下後０℃にて１日攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３−３：２）で精製し、５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２４．２ｇ、収率９０％）を無色固体として得た。【０２０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  １８４（Ｍ＋Ｈ）。【０２０９】
工程Ｂ
７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２１０】
【化２１】
0005037333.tif 000059
【０２１１】
１．８ＭリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦ溶液（４５．３ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６８ｍＬ）で希釈し、これに工程Ａで調製した５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃にて滴下した。これにさらに２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４．６５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、−７８℃にて２．５時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた固体をろ取することにより、７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６．８７ｇ、収率７８％）を無色固体として得た。【０２１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．４９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），８．３２−８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。【０２１３】
工程Ｃ
７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２１４】
【化２２】
0005037333.tif 000060
【０２１５】
工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．５０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６４．９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７０．７ｍｇ、０．０７７２ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１日攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸（６３ｍＬ）を加え５分間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１−６：１）で精製することにより、７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．１４ｇ、収率９１％）を茶色固体として得た。【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）。【０２１７】
工程Ｄ
７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２１８】
【化２３】
0005037333.tif 000061
【０２１９】
工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．５２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５ｍＬ）に１規定硫酸水溶液（３０ｍＬ）と亜硝酸ナトリウム（８６２．５ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、３０分間撹拌したのちヨウ化ナトリウム（２．６２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５２．３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによって得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−１：２）で精製後、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄することにより、７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．８７ｇ、収率９０％）を淡黄色の固体として得た。【０２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），７．５９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。【０２２１】
工程Ｅ
７−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２２２】
【化２４】
0005037333.tif 000062
【０２２３】
工程Ｄで調製した７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、２−アゼチジノン（２．１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．１ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）に懸濁し、これにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．６μＬ）を加え加熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１−６：１）で精製することにより、７−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．８ｍｇ、収率４４％）を無色固体として得た。【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）。【０２２５】
以下に示す化合物（実施例１−２〜１−１２）は実施例１−１工程Ｄで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により合成した。【０２２６】
［実施例１−２］
７−（２−オキソピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２２７】
【化２５】
0005037333.tif 000063
【０２２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。【０２２９】
［実施例１−３］
７−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２３０】
【化２６】
0005037333.tif 000064
【０２３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．７Ｈｚ），７．４０−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。【０２３２】
［実施例１−４］
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２３３】
【化２７】
0005037333.tif 000065
【０２３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，６．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。【０２３５】
［実施例１−５］
７−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２３６】
【化２８】
0005037333.tif 000066
【０２３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。【０２３８】
［実施例１−６］
７−（４−メトキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２３９】
【化２９】
0005037333.tif 000067
【０２４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．８８（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）。【０２４１】
［実施例１−７］
７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２４２】
【化３０】
0005037333.tif 000068
【０２４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．９３（６Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。【０２４４】
［実施例１−８］
７−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２４５】
【化３１】
0005037333.tif 000069
【０２４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．８１（９Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）。【０２４７】
［実施例１−９］
７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２４８】
【化３２】
0005037333.tif 000070
【０２４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０２５０】
［実施例１−１０］
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２５１】
【化３３】
0005037333.tif 000071
【０２５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４１−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７１−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６６−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。【０２５３】
［実施例１−１１］
安息香酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−４−イルメチル【０２５４】
【化３４】
0005037333.tif 000072
【０２５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．４５−４．６０（３Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９０−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）。【０２５６】
［実施例１−１２］
７−（５−クロロメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２５７】
【化３５】
0005037333.tif 000073
【０２５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７７−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．９０−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）。【０２５９】
［実施例１−１３］
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２６０】
【化３６】
0005037333.tif 000074
【０２６１】
実施例１−１工程Ｃにより得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３５８．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）に（Ｒ）−グリシドール（７８．３μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２８１．９ｍｇ、収率６３％）を淡黄色非晶物質として得た。【０２６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。【０２６３】
工程Ｂ
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２６４】
【化３７】
0005037333.tif 000075
【０２６５】
工程Ａで得られた７−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２８１．９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（２．９３ｍＬ）に懸濁し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１１７μＬ）を加え、１０５℃にて１３時間撹拌した。その後、減圧下炭酸ジエチルを留去し、得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、加熱還流下１０分間撹拌した。反応液を濃縮後残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１−２０：１）で精製することにより７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３３．８ｍｇ、収率７８％）を得た。【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５５−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。【０２６７】
［実施例１−１４］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２６８】
【化３８】
0005037333.tif 000076
【０２６９】
実施例１−１３工程Ａと類似の反応により調製した。【０２７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．００−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。【０２７１】
工程Ｂ
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２７２】
【化３９】
0005037333.tif 000077
【０２７３】
実施例１−１３工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０２７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５５−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。【０２７５】
［実施例１−１５］
７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２７６】
【化４０】
0005037333.tif 000078
【０２７７】
実施例１−１工程Ｄで調製した７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４．２ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（４．６μＬ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１−５：１）で精製することにより、７−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５．３ｍｇ、収率８２％）を無色固体として得た。【０２７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。【０２７９】
以下の化合物（実施例１−１６および１−１７）は、実施例１−１５と類似の反応により合成した。【０２８０】
［実施例１−１６］
７−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２８１】
【化４１】
0005037333.tif 000079
【０２８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋）。【０２８３】
［実施例１−１７］
７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２８４】
【化４２】
0005037333.tif 000080
【０２８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。【０２８６】
［実施例１−１８］
７−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メチル−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］尿素【０２８７】
【化４３】
0005037333.tif 000081
【０２８８】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン−ＤＭＦ１：１混合溶媒（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてピリジン（１６．２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（２４．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。これに２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエチルアミン（１５．４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、その抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で精製することにより、１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メチル−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］尿素（１７．５ｍｇ、収率３９％）を無色非晶物質として得た。【０２８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５４（８Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。【０２９０】
工程Ｂ
７−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２９１】
【化４４】
0005037333.tif 000082
【０２９２】
工程Ａで得られた１−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メチル−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］尿素（１７．５ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）をギ酸（０．２ｍＬ）に溶解し室温にて一晩撹拌したのち、減圧下ギ酸を留去し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１−１：０）で精製することにより、７−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０．９ｍｇ、収率７３％）を無色固体として得た。【０２９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２３（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６１−７．８４（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）。【０２９４】
［実施例１−１９］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド【０２９５】
【化４５】
0005037333.tif 000083
【０２９６】
５−クロロ−２−メチル安息香酸を出発原料とし、実施例１−１工程Ａと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０２９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）。【０２９８】
工程Ｂ
７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０２９９】
【化４６】
0005037333.tif 000084
【０３００】
１．８ＭリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦ溶液（５．３９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、これに工程Ａで調製した５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド（３８３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃にて滴下した。これにさらに２−（４−モルホリノ）ベンゾニトリル（４３８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、−７８℃にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）より結晶化し、７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５７５ｍｇ、収率８７％）を無色結晶として得た。【０３０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９７−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）。【０３０２】
工程Ｃ
７−アミノ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３０３】
【化４７】
0005037333.tif 000085
【０３０４】
工程Ｂで得られた７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例１−１工程Ｃと類似の方法により調製した。【０３０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９５−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）。【０３０６】
工程Ｄ
７−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３０７】
【化４８】
0005037333.tif 000086
【０３０８】
工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例１−１３工程Ａと類似の反応により調製した。【０３０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９６−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ），３．８１−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）。【０３１０】
工程Ｅ
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３１１】
【化４９】
0005037333.tif 000087
【０３１２】
工程Ｄで得られた７−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例１−１３工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０３１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８１−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。【０３１４】
以下に示す化合物（実施例１−２０〜１−２８）は実施例１−１９と類似の方法により合成した。【０３１５】
［実施例１−２０］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３１６】
【化５０】
0005037333.tif 000088
【０３１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５７−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７１−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。【０３１８】
［実施例１−２１］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３１９】
【化５１】
0005037333.tif 000089
【０３２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７１−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）。【０３２１】
［実施例１−２２］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３２２】
【化５２】
0005037333.tif 000090
【０３２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５７−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。【０３２４】
また、本化合物の中間体である、７−（（Ｒ）−２，３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンは、実施例１−１９工程Ｄと同様の方法によって得られる７−クロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料にして、以下の方法によっても合成できる。【０３２５】
７−（（Ｒ）−２，３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３２６】
【化５３】
0005037333.tif 000091
【０３２７】
７−クロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２７３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（７ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１４時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１−２０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−２，３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８３．４ｍｇ、２１％）を橙色固体として得た。【０３２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ），４．０３−４．１２（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．３４−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。【０３２９】
［実施例１−２３］
３−ビフェニル−２−イル−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３３０】
【化５４】
0005037333.tif 000092
【０３３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５４−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）。【０３３２】
［実施例１−２４］
３−（２−エチルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３３３】
【化５５】
0005037333.tif 000093
【０３３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７７−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。【０３３５】
［実施例１−２５］
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３３６】
【化５６】
0005037333.tif 000094
【０３３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５７−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７２（６Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。【０３３８】
［実施例１−２６］
３−（２−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３３９】
【化５７】
0005037333.tif 000095
【０３４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５７−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）。【０３４１】
［実施例１−２７］
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３４２】
【化５８】
0005037333.tif 000096
【０３４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５７−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７２−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。【０３４４】
［実施例１−２８］
７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３４５】
【化５９】
0005037333.tif 000097
【０３４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８２−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。【０３４７】
［実施例１−２９］
７−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３４８】
【化６０】
0005037333.tif 000098
【０３４９】
文献公知の方法（例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１年），４６（５），第９３０−９頁など）に従って調製した３，４−エポキシ−１−ブタノールを用い、実施例１−１３工程Ａと類似の反応により調製した。【０３５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７６（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５３−７．８６（４Ｈ，ｍ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。【０３５１】
工程Ｂ
７−[５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３５２】
【化６１】
0005037333.tif 000099
【０３５３】
工程Ａで得られた７−（２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例１−１３工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０３５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６０−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。【０３５５】
［実施例１−３０］
７−（５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３５６】
【化６２】
0005037333.tif 000100
【０３５７】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料とし、実施例１−１３工程Ａと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０３５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．００−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。【０３５９】
工程Ｂ
７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３６０】
【化６３】
0005037333.tif 000101
【０３６１】
工程Ａで得られた７−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料とし、実施例１−１３工程Ｂと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０３６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２４（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。【０３６３】
工程Ｃ
メタンスルホン酸２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル【０３６４】
【化６４】
0005037333.tif 000102
【０３６５】
工程Ｂで得られた７−（５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８６．７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．３ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（１２８μＬ）とメタンスルホン酸クロリド（７１μＬ）を加え、３０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、その後塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製することにより、メタンスルホン酸  ２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル（１６９．１ｍｇ、収率７６％）を無色泡状物質として得た。【０３６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．６Ｈｚ），４．９６−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。【０３６７】
工程Ｄ
７−（５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３６８】
【化６５】
0005037333.tif 000103
【０３６９】
工程Ｃで得られたメタンスルホン酸  ２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル（１６９．１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）に溶解した溶液にアジ化ナトリウム（９６．２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え６５℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１−３：１）で精製することにより、７−（５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３９．６ｍｇ、収率９３％）を無色固体として得た。【０３７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．８２−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）。【０３７１】
［実施例１−３１］
７−（５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３７２】
【化６６】
0005037333.tif 000104
【０３７３】
実施例１−３０で得られた、７−（５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８７μＬ）に溶解した溶液にトリフェニルホスフィン（３３．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）と水（２０．９μＬ）を加え、４０℃にて１４時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで洗浄した。残った水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をボンドエルート（登録商標）ＮＨ２（バリアン社、１ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、７−（５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５．８ｍｇ、収率９８％）を無色泡状物質として得た。【０３７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５９（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．７Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．９Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。【０３７５】
［実施例１−３２］
Ｎ−｛２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド【０３７６】
【化６７】
0005037333.tif 000105
【０３７７】
実施例１−３１で得られた７−（５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のピリジン（３８０μＬ）に溶解した溶液に塩化アセチル（３．２μＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷冷下にて１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、Ｎ−｛２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド（１２．１ｍｇ、収率７１％）を無色非晶物質として得た。【０３７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８５（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．１Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７１−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２３−８．３２（１Ｈ，ｍ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。【０３７９】
［実施例１−３３］
７−（５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３８０】
【化６８】
0005037333.tif 000106
【０３８１】
実施例１−３０工程Ｃで得たメタンスルホン酸  ２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル（２０．０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．１ｍＬ）に溶解した溶液に、モルホリン（３．６μＬ）を加え、加熱還流下２２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製することにより、７−（５−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９．７ｍｇ、収率４９％）を無色非晶物質として得た。【０３８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．９Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８９−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７９（４Ｈ，ｍ），７．８３−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。【０３８３】
［実施例１−３４］
７−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３８４】
【化６９】
0005037333.tif 000107
【０３８５】
実施例１−３０工程Ｃで得たメタンスルホン酸  ２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルを原料とし、実施例１−３３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０３８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．９Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０３８７】
［実施例１−３５］
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３８８】
【化７０】
0005037333.tif 000108
【０３８９】
Ｆｍｏｃ−ＭｅＳｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にＢＯＰ  Ｒｅａｇｅｎｔ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１日攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した。得られた油状物（８５０ｍｇ）のうち、２３８ｍｇをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に−７８℃にて滴下した。−７８℃にて１．５時間攪拌後、さらに水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて３０分攪拌した。反応液に−７８℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温まで昇温し、セライトろ過後、ろ液をジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた油状物を精製せずにメタノール５ｍＬに溶解し、７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸１ｍＬを加えた。これに氷冷下にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−２：１）で精製することにより、黄色泡状物質を得た。この黄色泡状物質をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した溶液にピペリジン（１ｍＬ）を加えて、室温にて攪拌した。４時間後、反応液を濃縮後、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）を加え、４０℃にて攪拌した。６時間後、反応液を氷冷下にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣を分取用アミノＴＬＣ（富士シリシア化学（株）ＰＬＣ０５：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４８ｍｇ、収率３１％）を黄色泡状物質として得た。【０３９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｔ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．２４Ｈｚ），７．３１−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）。【０３９１】
工程Ｂ
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３９２】
【化７１】
0005037333.tif 000109
【０３９３】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（４．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、これに工程Ａで調製した７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した溶液を氷冷下にて滴下し、滴下後１時間攪拌した。反応液に水を加えたのちジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣を分取用シリガゲルＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６ｍｇ、収率７７％）を白色泡状物質として得た。【０３９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９５（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．９０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）。【０３９５】
［実施例１−３６］
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０３９６】
【化７２】
0005037333.tif 000110
【０３９７】
実施例１−３５で調製した７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１ーイル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取用シリカゲルＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０．９ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。【０３９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９７（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７４−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４７，８．９０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０３９９】
［実施例１−３７］
３−（２−エチルフェニル）−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４００】
【化７３】
0005037333.tif 000111
【０４０１】
実施例１−１９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５７−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。【０４０３】
［実施例１−３８］
７−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４０４】
【化７４】
0005037333.tif 000112
【０４０５】
文献公知の方法（例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９２年、第５７巻，第４３５２−４３６１頁など）に従って調製した（Ｓ）−３，４−エポキシ−１−ブタノールを用い、実施例１−１３工程Ａと類似の反応により調製した。【０４０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。【０４０７】
工程Ｂ
７−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４０８】
【化７５】
0005037333.tif 000113
【０４０９】
工程Ａで得られた７−（（Ｓ）−２，４−ジヒドロキシブチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例１−１３工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０４１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。【０４１１】
［実施例１−３９］
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４１２】
【化７６】
0005037333.tif 000114
【０４１３】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０４ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）とＤ−（−）−エリトロース（８０７ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、酢酸（２．３１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）、１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムＴＨＦ溶液（２０．２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１−１０：１）で精製することにより、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．１５ｇ、４２％）を得た。【０４１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．８５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），７．６３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）。【０４１５】
工程Ｂ
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４１６】
【化７７】
0005037333.tif 000115
【０４１７】
工程Ａで得られた３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−１３工程Ｂと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），４．７５−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），７．６８−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４０，８．７６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ），１１．５９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）。【０４１９】
［実施例１−４０］
３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］ベンゾニトリル【０４２０】
【化７８】
0005037333.tif 000116
【０４２１】
２−ヒドロキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ジ（エチレングリコール）ベンジルエーテル（５９３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（８６７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を２０℃にて加え、同温度で２時間攪拌した。生成した沈殿を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた淡褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製することにより、２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］ベンゾニトリル（５２９ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た。【０４２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６５−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）。【０４２３】
工程Ｂ
３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４２４】
【化７９】
0005037333.tif 000117
【０４２５】
工程Ａで調製した２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］ベンゾニトリルを原料として用い、実施例１−１９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．４０−３．８５（８Ｈ，ｍ），３．８８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）。【０４２７】
［実施例１−４１］
３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４２８】
【化８０】
0005037333.tif 000118
【０４２９】
実施例１−４０で得られた３−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料とし、実施例１−３６と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．４０−３．８５（８Ｈ，ｍ），３．８７−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）。【０４３１】
［実施例１−４２］
３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４３２】
【化８１】
0005037333.tif 000119
【０４３３】
実施例１−４０およびそれに続く実施例１−４１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４３４】
［実施例１−４３］
３−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４３５】
【化８２】
0005037333.tif 000120
【０４３６】
２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを原料として用い、実施例１−１９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。【０４３８】
［実施例１−４４］
７−［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４３９】
【化８３】
0005037333.tif 000121
【０４４０】
文献公知（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、第１８７９−１８８３頁（１９８５年））である２，２−ジメチル−５−オキシラニル［１，３］ジオキサンを原料として用い、実施例１−１３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３，８．８Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）。【０４４２】
工程Ｂ
７−［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４４３】
【化８４】
0005037333.tif 000122
【０４４４】
工程Ａで得られた７−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液に、３ＮＨＣｌ（０．１１６ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製することにより、７−［５−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、７３％）を得た。【０４４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．１５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７−８．３１（２Ｈ，ｍ）。【０４４６】
［実施例１−４５］
２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル
工程Ａ
２−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル【０４４７】
【化８５】
0005037333.tif 000123
【０４４８】
２−ピロリドン（１．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．１ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１．７ｇ、７５％）を赤褐色油状物質として得た。【０４４９】
１ＭヘキサメチルジシラザンリチウムＴＨＦ溶液（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）に、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、５０分攪拌した。これにさらにクロロぎ酸エチル（０．２７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を−７８℃で滴下し、室温に昇温後、４時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１−２：１）で精製することにより、２−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（４６８ｍｇ、６７％）を茶褐色油状物質として得た。【０４５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．１６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．１Ｈｚ），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）。【０４５１】
工程Ｂ
２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル【０４５２】
【化８６】
0005037333.tif 000124
【０４５３】
工程Ａで調製した２−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に昇温し、１時間攪拌した。反応液を濃縮して、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルの粗生成物を得た。【０４５４】
この粗成生物と、実施例１−１工程Ｄで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２-ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸エチルを合成した。【０４５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９６−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１，１．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）。【０４５６】
［実施例１−４６］
７−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４５７】
【化８７】
0005037333.tif 000125
【０４５８】
実施例１−４５工程Ｂで調製した２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸エチル（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、水素化ほう素ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（２７．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＯＤＳカートリッジ５ｇ（Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）Ｃ１８；水：メタノール＝１：０−０：１）で精製後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｋｏ社製ＣｏｍｂｉＯＤＳ（φ２８．０ｍｍｘ５０ｍｍ）；展開溶媒０．０５％トリフルオロ酢酸入り水：０．０５％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル＝９０：１０−５：９５）により分取し、７−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５ｍｇ、５０％）を白色非晶物質として得た。【０４５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．６Ｈｚ），３．８７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。【０４６０】
［実施例１−４７］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−イソブチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４６１】
【化８８】
0005037333.tif 000126
【０４６２】
実施例１−１９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０−３．８５（８Ｈ，ｍ），３．５９−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９−８．２２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。【０４６４】
［実施例１−４８］
３−（２−アリルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４６５】
【化８９】
0005037333.tif 000127
【０４６６】
実施例１−１９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５９−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．１−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。【０４６８】
［実施例１−４９］
７−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４６９】
【化９０】
0005037333.tif 000128
【０４７０】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−プロパノール（１８６ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３３９ｍＬ）、１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムＴＨＦ溶液（２．９６ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより、７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３７６ｍｇ、８０％）を得た。【０４７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５１−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）。【０４７２】
工程Ｂ
７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４７３】
【化９１】
0005037333.tif 000129
【０４７４】
工程Ａで得られた７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間攪拌した後、塩化メチレンを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製することにより、７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３３７ｍｇ、９５％）を得た。【０４７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。【０４７６】
工程Ｃ
７−（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４７７】
【化９２】
0005037333.tif 000130
【０４７８】
工程Ｂで得られた７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−１３工程Ｂと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。【０４８０】
［実施例１−５０］
７−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０４８１】
【化９３】
0005037333.tif 000131
【０４８２】
実施例１−８で調製した７−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（２ｍｇ）の混合物をメタノールに溶解し、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｋｏ社製ＣｏｍｂｉＯＤＳ（φ２８．０ｍｍｘ５０ｍｍ）；展開溶媒０．０５％トリフルオロ酢酸入り水：０．０５％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル＝９０：１０−５：９５）により分取し、７−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１ｍｇ、１５％）を無色油状物質として得た。【０４８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．４８（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。【０４８４】
［実施例１−５１］
１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−２，５−ジオン【０４８５】
【化９４】
0005037333.tif 000132
【０４８６】
実施例１−１工程Ｄで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０４８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９７（４Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．８４（７Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。【０４８８】
［実施例２−１］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチル
工程Ａ
２−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ］プロパン酸エチル【０４８９】
【化９５】
0005037333.tif 000133
【０４９０】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５．４ｍＬ）に溶解した溶液にグリシド酸メチル（３１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４日間撹拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−３：１）で生成し、２−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ］プロパン酸エチル（７９５．５ｍｇ、７０％）を黄色泡状物質として得た
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。【０４９１】
工程Ｂ
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチル【０４９２】
【化９６】
0005037333.tif 000134
【０４９３】
工程Ａで得られた２−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ］プロパン酸メチル（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した溶液に、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１−６：１）で精製することにより、２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（１５２．３ｍｇ、７０％）を無色油状物質として得た。【０４９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６−４．４９（４Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。【０４９５】
［実施例２−２］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル【０４９６】
【化９７】
0005037333.tif 000135
【０４９７】
グリシド酸メチルを用い、実施例２−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０４９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。【０４９９】
［実施例２−３］
７−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５００】
【化９８】
0005037333.tif 000136
【０５０１】
実施例２−１で得られた２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（１５．５ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に、メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（０．６Ｍ、２９０μＬ）を氷冷下で加え、そのまま１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、７−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２．６ｍｇ、８１％）を無色非晶物質として得た。【０５０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。【０５０３】
［実施例２−４］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸【０５０４】
【化９９】
0005037333.tif 000137
【０５０５】
実施例２−１で得られた２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（２４．３ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）の懸濁液に水酸化リチウム一水和物（１１．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。１規定塩酸（３００μＬ）を加えたのち、減圧下反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより、２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸（２３．２ｍｇ、９９％）を無色非晶物質として得た。【０５０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．８８（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。【０５０７】
［実施例２−５］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド【０５０８】
【化１００】
0005037333.tif 000138
【０５０９】
実施例２−４で得られた２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸（１２．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と２５％アンモニア水溶液（３．０６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．３ｍＬ）に溶解し、これに４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１３．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製することにより、２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド（９．８ｍｇ、７８％）を無色非晶物質として得た。【０５１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．９２（７Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０５１１】
以下に示す化合物（実施例２−６〜２−１０）は実施例２−５と類似の方法により合成した。【０５１２】
［実施例２−６］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド【０５１３】
【化１０１】
0005037333.tif 000139
【０５１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４１−８．４５（１Ｈ，ｍ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。【０５１５】
［実施例２−７］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド【０５１６】
【化１０２】
0005037333.tif 000140
【０５１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。【０５１８】
［実施例２−８］
２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド【０５１９】
【化１０３】
0005037333.tif 000141
【０５２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１５−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）。【０５２１】
［実施例２−９］
７−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５２２】
【化１０４】
0005037333.tif 000142
【０５２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４８−４．０５（８Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０５２４】
［実施例２−１０］
７−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５２５】
【化１０５】
0005037333.tif 000143
【０５２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．０３（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７９−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，８．８Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．７，８．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。【０５２７】
［実施例２−１１］
７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル【０５２８】
【化１０６】
0005037333.tif 000144
【０５２９】
（Ｓ）−グリシド酸メチルを用い、実施例２−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。【０５３１】
工程Ｂ
７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５３２】
【化１０７】
0005037333.tif 000145
【０５３３】
工程Ａで得られた（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．６ｍＬ）に溶解した溶液に、３ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．０８ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製することにより、７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０５．１ｍｇ、５１％）を無色泡状物質として得た。【０５３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．９Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。【０５３５】
［実施例２−１２］
７−［（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル【０５３６】
【化１０８】
0005037333.tif 000146
【０５３７】
（Ｒ）−グリシド酸メチルを用い、実施例２−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５３８】
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。【０５３９】
工程Ｂ
７−［（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５４０】
【化１０９】
0005037333.tif 000147
【０５４１】
実施例２−１１工程Ｂと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。【０５４３】
［実施例２−１３］
（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド
工程Ａ
（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸【０５４４】
【化１１０】
0005037333.tif 000148
【０５４５】
実施例２−１１工程Ａで得られた（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルを原料として用い、実施例２−４と類似の方法により表題の化合物を調製した。【０５４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。【０５４７】
工程Ｂ
（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド【０５４８】
【化１１１】
0005037333.tif 000149
【０５４９】
工程Ａで得られた（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸を合成原料として用い、実施例２−５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８３（６Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０５５１】
［実施例２−１４］
（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド
工程Ａ
（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸【０５５２】
【化１１２】
0005037333.tif 000150
【０５５３】
実施例２−１２工程Ａで得られた（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルを原料として用い、実施例２−４と類似の方法により表題の化合物を調製した。【０５５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。【０５５５】
工程Ｂ
（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド【０５５６】
【化１１３】
0005037333.tif 000151
【０５５７】
工程Ａで得られた（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸を合成原料として用い、実施例２−５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０５５９】
［実施例２−１５］
７−［（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５６０】
【化１１４】
0005037333.tif 000152
【０５６１】
実施例２−１３工程Ａで調製した（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸を原料として用い、実施例２−５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．６２−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．１Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。【０５６３】
［実施例２−１６］
７−［（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５６４】
【化１１５】
0005037333.tif 000153
【０５６５】
実施例２−１４工程Ａで調製した（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−カルボン酸を原料として用い、実施例２−５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３３−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．３Ｈｚ），４．１４−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，８．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，４．０Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。【０５６７】
［実施例２−１７］
７−［（Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５６８】
【化１１６】
0005037333.tif 000154
【０５６９】
２−メトキシメタノール（１４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に氷冷下にて水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分間撹拌した。この反応液に実施例２−２２工程Ａで得られたメタンスルホン酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、０℃にて３０分間撹拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製することにより、７−［（Ｒ）−５−（２−メトキシエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．１ｍｇ、１１％）を無色固体として得た。【０５７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）。【０５７１】
以下の化合物（実施例２−１８〜２−２０）は実施例２−１７と類似の反応により合成した。【０５７２】
［実施例２−１８］
７−（（Ｒ）−５−メトキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５７３】
【化１１７】
0005037333.tif 000155
【０５７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５３０７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。【０５７５】
［実施例２−１９］
７−｛（Ｒ）−５−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメチル］−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５７６】
【化１１８】
0005037333.tif 000156
【０５７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．５２−．２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．１９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１５．１Ｈｚ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８９（６Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）。【０５７８】
［実施例２−２０］
７−［（Ｒ）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５７９】
【化１１９】
0005037333.tif 000157
【０５８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３２−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２１−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１５．０Ｈｚ），４．１５−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。【０５８１】
［実施例２−２１］
７−（（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５８２】
【化１２０】
0005037333.tif 000158
【０５８３】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテルを原料として用い、実施例２−１工程Ａと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０５８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．６Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．５Ｈｚ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．２７−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）。【０５８５】
工程Ｂ
７−（（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５８６】
【化１２１】
0005037333.tif 000159
【０５８７】
工程Ａで得られた７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例２−１工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０５８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．６Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．６Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．７９−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）。【０５８９】
［実施例２−２２］
７−［（Ｓ）−２−オキソ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
メタンスルホン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル【０５９０】
【化１２２】
0005037333.tif 000160
【０５９１】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−３０工程Ｃと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０５９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１
１．６Ｈｚ），４．９２−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。【０５９３】
工程Ｂ
７−［（Ｓ）−２−オキソ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）オキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５９４】
【化１２３】
0005037333.tif 000161
【０５９５】
工程Ａで得られたメタンスルホン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル（２０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．１ｍＬ）に溶解した溶液に、ピペリジン（８．２μＬ）を加え、加熱還流下１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製することにより、７−（（Ｓ）−２−オキソ−５−ピペリジン−１−イルメチルオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４．３ｍｇ、７３％）を無色非晶物質として得た。【０５９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．９Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９０−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。【０５９７】
以下の化合物（実施例２−２３〜２−３０）は実施例２−２２と類似の方法により合成した。【０５９８】
［実施例２−２３］
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０５９９】
【化１２４】
0005037333.tif 000162
【０６００】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．９１（５Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７６−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．８Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．８Ｈｚ），３．２４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．９Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０６０１】
［実施例２−２４］
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６０２】
【化１２５】
0005037333.tif 000163
【０６０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．８３（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０６０４】
［実施例２−２５］
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６０５】
【化１２６】
0005037333.tif 000164
【０６０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．６Ｈｚ），３．８２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．６３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０６０７】
［実施例２−２６］
７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６０８】
【化１２７】
0005037333.tif 000165
【０６０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．９１（５Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．０Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．１Ｈｚ），３．２４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．４Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０６１０】
［実施例２−２７］
７−［（Ｓ）−５−（（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６１１】
【化１２８】
0005037333.tif 000166
【０６１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．９Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。【０６１３】
［実施例２−２８］
７−［（Ｓ）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６１４】
【化１２９】
0005037333.tif 000167
【０６１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．１Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。【０６１６】
［実施例２−２９］
７−［（Ｓ）−（５−モルホリン−４−イル）メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６１７】
【化１３０】
0005037333.tif 000168
【０６１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．６０−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８８−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。【０６１９】
［実施例２−３０］
７−｛（Ｓ）−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６２０】
【化１３１】
0005037333.tif 000169
【０６２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８６−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。【０６２２】
［実施例２−３１］
Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝メタンスルホンアミド
工程Ａ
７−（（Ｓ）−５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６２３】
【化１３２】
0005037333.tif 000170
【０６２４】
実施例２−２２工程Ａで調製したメタンスルホン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルを原料とし、実施例１−３０工程Ｄと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０６２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．２１，９．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）。【０６２６】
工程Ｂ
７−（（Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６２７】
【化１３３】
0005037333.tif 000171
【０６２８】
工程Ａで調製した７−（（Ｓ）−５−アジドメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−３１と類似の反応により表題の化合物を合成した。【０６２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６６，１３．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，１３．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６２，９．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）。【０６３０】
工程Ｃ
Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝メタンスルホンアミド【０６３１】
【化１３４】
0005037333.tif 000172
【０６３２】
工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶解した溶液に、ピリジン（３０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（５．８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝メタンスルホンアミド（１２．６ｍｇ、３６％）を無色固体として得た。【０６３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．１Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７５−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）。【０６３４】
以下の化合物（実施例２−３２〜２−３６）は実施例２−３１と類似の反応により合成した。【０６３５】
［実施例２−３２］
エタンスルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０６３６】
【化１３５】
0005037333.tif 000173
【０６３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．６４−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０７−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）。【０６３８】
［実施例２−３３］
プロパン−１−スルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０６３９】
【化１３６】
0005037333.tif 000174
【０６４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．０Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６８−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。【０６４１】
［実施例２−３４］
プロパン−２−スルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０６４２】
【化１３７】
0005037333.tif 000175
【０６４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．２５（６Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。【０６４４】
［実施例２−３５］
ペンタン−１−スルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０６４５】
【化１３８】
0005037333.tif 000176
【０６４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．２Ｈｚ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６８−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。【０６４７】
［実施例２−３６］
Ｎ−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝ベンゼンスルホンアミド【０６４８】
【化１３９】
0005037333.tif 000177
【０６４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．９Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９０  （１０Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）。【０６５０】
［実施例２−３７］
エチレンスルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０６５１】
【化１４０】
0005037333.tif 000178
【０６５２】
実施例２−３１工程Ｂで調製した７−（（Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．４ｍＬ）に溶解した溶液に、ピリジン（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）と塩化２−クロロエタンスルホニル（１０．４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、エチレンスルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド（２．７ｍｇ、１０％）を無色固体として得た。【０６５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６７−７．８８（４Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）  ２Ｈ不足
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）。【０６５４】
［実施例２−３８］
２−ヒドロキシエタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル」｝アミド
工程Ａ
クロロスルホニル酢酸メチル【０６５５】
【化１４１】
0005037333.tif 000179
【０６５６】
塩化クロロスルホニルアセチル（９００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃にてメタノール（２０６μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に戻し減圧下溶媒を留去することにより、クロロスルホニル酢酸メチル（８５０ｍｇ、９７％）を無色油状物質として得た。【０６５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。【０６５８】
工程Ｂ
２−ヒドロキシエタンスルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０６５９】
【化１４２】
0005037333.tif 000180
【０６６０】
実施例２−３１工程Ｂで調製した７−（（Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下にて工程Ａで得られたクロロスルホニル酢酸メチル（１０．５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、無色固体（１０ｍｇ）を得た。【０６６１】
この無色固体（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解した溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、２−ヒドロキシエタンスルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド（２．６ｍｇ、１０％）を無色固体として得た。【０６６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２３−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８７（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。【０６６３】
［実施例２−３９］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロピルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６６４】
【化１４３】
0005037333.tif 000181
【０６６５】
実施例１−４８で得られた３−（２−アリルフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０ｗｔ％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素気圧下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロピルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８．１ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た。【０６６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６９−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．７１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０−８．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。【０６６７】
以下に示す化合物（実施例２−４０〜２−４３）は、実施例１−１９と類似の反応により合成した。【０６６８】
［実施例２−４０］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メチルアリル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６６９】
【化１４４】
0005037333.tif 000182
【０６７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．７４−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。【０６７１】
［実施例２−４１］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−プロポキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６７２】
【化１４５】
0005037333.tif 000183
【０６７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１３−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。【０６７４】
［実施例２−４２］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６７５】
【化１４６】
0005037333.tif 000184
【０６７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）。【０６７７】
［実施例２−４３］
３−（２−エトキシフェニル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６７８】
【化１４７】
0005037333.tif 000185
【０６７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，６．８Ｈｚ），４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．１７（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。【０６８０】
［実施例２−４４］
３−［２−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６８１】
【化１４８】
0005037333.tif 000186
【０６８２】
実施例２−４０で得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メチルアリル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、酸化オスミウム水溶液を（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ、０．０３２ｍＬ、０．００３２ｍｍｏｌ）、３％過酸化水素水（０．２１８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取用ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、３−［２−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１９．５ｍｇ、７２％）を白色粉末として得た。【０６８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。【０６８４】
［実施例２−４５］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６８５】
【化１４９】
0005037333.tif 000187
【０６８６】
実施例２−４０で得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−メチルアリル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３ｍＬ−１ｍＬ）に溶解した溶液に、酸化オスミウム水溶液（０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ、０．０３２ｍＬ、０．００３２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた粗精製物のケトン体（２４ｍｇ）を更に精製することなく、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間攪拌後、濃縮し、分取用ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−［２−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５．３ｍｇ、６１％、２段階）を白色粉末として得た。【０６８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５２−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。【０６８８】
［実施例２−４６］
３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−クロロ−３−ジエトキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６８９】
【化１５０】
0005037333.tif 000188
【０６９０】
ジエトキシアセトニトリルを原料として、実施例１−１９工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０６９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２１−１．３４（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．７６（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ−（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ）。【０６９２】
工程Ｂ
７−（（Ｒ）−２，３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−ジエトキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６９３】
【化１５１】
0005037333.tif 000189
【０６９４】
工程Ａで調製した７−クロロ−３−ジエトキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として実施例１−２２と類似の反応により表題の化合物を合成した。【０６９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．２８（６Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１３．１８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８８，１３．１８Ｈｚ），３．５６−３．７２（６Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．７９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋）。【０６９６】
工程Ｃ
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）  −３−ジエトキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０６９７】
【化１５２】
0005037333.tif 000190
【０６９８】
工程Ｂで調製した７−（（Ｒ）−２，３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−ジエトキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として、実施例１−１３工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０６９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．５１−３．６５（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３５，８．７９Ｈｚ），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．２４（０．５Ｈ，ｂｒｔ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．７９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）
１１．１（０．５Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋）。【０７００】
工程Ｄ
３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７０１】
【化１５３】
0005037333.tif 000191
【０７０２】
工程Ｃで調製した７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ジエトキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に精製水（０．０１ｍＬ）とＴＦＡ（０．０１ｍＬ）を加えて、室温で３０分間放置し反応液を濃縮した。得られた黄色固体と文献公知（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｐｏｌｙｔｅｃｈ；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，第１９巻（７−８），第１３８１頁，（１９８９年））であるＮ−エチル−１，２−ベンゼンジアミン（１．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を１７時間加熱還流後、反応液を濃縮する。得られた残渣を分取用シリカゲルＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することで、３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．７ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。【０７０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．６０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８６、８．７９Ｈｚ），４．２２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝  ５．３７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９３，８．７９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），１１．３６（０．５Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。【０７０４】
［実施例２−４７］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−ブロモ−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７０５】
【化１５４】
0005037333.tif 000192
【０７０６】
ＷＯ２００２／０８３０６６またはＵＳ４２８２３６５に開示された方法により調製することができる２−ブロモ−５−メチル安息香酸から、精製を行わなかった以外は実施例１工程Ａと類似の方法により、５−ブロモ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドの粗生成物を調製し、そのまま次の工程に使用した。【０７０７】
得られた５−ブロモ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを原料とし、実施例１工程Ｂと類似の方法により、７−ブロモ−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成した。【０７０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ），３４８（Ｍ＋２Ｈ）。【０７０９】
工程Ｂ
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７１０】
【化１５５】
0005037333.tif 000193
【０７１１】
工程Ａで調製した７−ブロモ−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．８Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６，７．６Ｈｚ），７．３６−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。【０７１３】
［実施例２−４８］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−ブロモ−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７１４】
【化１５６】
0005037333.tif 000194
【０７１５】
実施例２−４７工程Ｂで調製した７−ブロモ−３−（２−メチルスルファニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（６．８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁し、これにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１→３０：１）で精製することにより、７−ブロモ−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７ｍｇ、３２％）を無色油状物質として得た。【０７１６】
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ），３８０（Ｍ＋２Ｈ）。【０７１７】
工程Ｂ
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７１８】
【化１５７】
0005037333.tif 000195
【０７１９】
工程Ａで調製した７−ブロモ−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁し、これにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１→３０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２ｍｇ、２６％）を無色油状物質として得た。【０７２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６９−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。【０７２１】
［実施例２−４９］
７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，３−ジエトキシエチル【０７２２】
【化１５８】
0005037333.tif 000196
【０７２３】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）にトリエチルアミン（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（９．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。これに、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、第２９５−２９８頁に従い合成した３−（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１−ジエトキシプロパン−２−オール（２７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に−７８℃にてブチルリチウムヘキサン溶液（１．５７Ｍ、７０μＬ）を加え０℃にて１０分間撹拌したものを加え、０℃にて２．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。不要物をろ去し、ろ液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−１：１）で精製することにより、［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸  １−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，３−ジエトキシエチル（１２．６ｍｇ、２１％）を無色非晶物質として得た。【０７２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１７−１．２６（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９３−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）。【０７２５】
工程Ｂ
７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７２６】
【化１５９】
0005037333.tif 000197
【０７２７】
工程Ａで得られた［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸  １−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，３−ジエトキシエチル（１２．６ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（０．１ｍＬ）に６規定塩酸（０．３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１８：１）で精製することにより、７−（４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６．５ｍｇ、７５％）を無色非晶物質として得た。【０７２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．６６−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。【０７２９】
［実施例２−５０］
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
メタンスルホン酸  （Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチル【０７３０】
【化１６０】
0005037333.tif 000198
【０７３１】
実施例１−３９工程Ｂで得られた７−［（Ｓ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（３２μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌したのち、さらにメタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えさらに２時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製することにより、メタンスルホン酸  （Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチル（５３ｍｇ、５５％）を得た。【０７３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，４．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．００（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）．。【０７３３】
工程Ｂ
酢酸  （Ｓ）−２−アセトキシ−２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチル【０７３４】
【化１６１】
0005037333.tif 000199
【０７３５】
工程Ａで得られたメタンスルホン酸  （Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチル（５３ｍｇ，０．０８９７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４４ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、酢酸（Ｓ）−２−アセトキシ−２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチル（２５ｍｇ、５４％）を得た。【０７３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２．２３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。【０７３７】
工程Ｃ
７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７３８】
【化１６２】
0005037333.tif 000200
【０７３９】
工程Ｂで得られた酢酸  （Ｓ）−２−アセトキシ−２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イル｝エチル（２５ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。１規定塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）と分取ＨＰＬＣで精製することにより、７−［（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６．７ｍｇ、３２％）を得た。【０７４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５７．２５（Ｍ＋Ｎａ）。【０７４１】
［実施例２−５１］
シクロプロパンスルホン酸  ｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝アミド【０７４２】
【化１６３】
0005037333.tif 000201
【０７４３】
実施例２−３１と類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５５−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）。【０７４５】
［実施例２−５２］
７−（４−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７４６】
【化１６４】
0005037333.tif 000202
【０７４７】
文献公知（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，第９巻，第４３０−４３１頁，（１９９６年））である４−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オンと、実施例１−１工程Ｄで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．７Ｈｚ），２．６１−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。【０７４９】
［実施例２−５３］
７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７５０】
【化１６５】
0005037333.tif 000203
【０７５１】
文献公知（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００３年、第６０巻（８），第１８８３−１８４１頁）である（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７０−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。【０７５３】
［実施例２−５４］
２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピロリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド【０７５４】
【化１６６】
0005037333.tif 000204
【０７５５】
実施例１−４５工程Ｂで得られた２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）にジメチルアミン（２．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ）を加え、１３０℃で３日間攪拌した。減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１→３０：１）で精製することにより、２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸  ジメチルアミド（７ｍｇ、７０％）を無色油状物質として得た。【０７５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．９４−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）。【０７５７】
［実施例２−５５］
７−（３−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７５８】
【化１６７】
0005037333.tif 000205
【０７５９】
実施例１−４６で得られた７−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８０ｍｇ、１９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、−２０℃でメタンスルホニルクロライド（０．０２３ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１→２０：１）で精製することにより、メタンスルホン酸  ２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ピロリジン−３−イルメチルエステル（３８ｍｇ、４０％）を無色油状物質として得た。【０７６０】
得られたメタンスルホン酸  ２−オキソ−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ピロリジン−３−イルメチルエステル（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、モルホリン（０．０２４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１→３０：１）で精製することにより、７−（３−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３ｍｇ、２２％）を無色油状物質として得た。【０７６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．６７（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。【０７６２】
以下の化合物（実施例２−５６および２−５７）は実施例２−５５と類似の方法により合成した。【０７６３】
［実施例２−５６］
７−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７６４】
【化１６８】
0005037333.tif 000206
【０７６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６２（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９７（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）。【０７６６】
［実施例２−５７］
７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７６７】
【化１６９】
0005037333.tif 000207
【０７６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１４．０Ｈｚ），２．７４−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）。【０７６９】
［実施例２−５８］
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸  ［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミド【０７７０】
【化１７０】
0005037333.tif 000208
【０７７１】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液１０ｍＬに、−７８℃にて臭化エチルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．２ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。これに（−）−２，３−イソプロピリデン−Ｄ−エリトロノラクトン（５２０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、−７８℃で１４時間撹拌した。反応液の温度を室温まで戻したのちにさらに臭化エチルマグネシウム（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離したのちに、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせたものを水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミド（１．５ｇ、９９％）を得た。【０７７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）．  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４８５．８８（Ｍ＋Ｎａ）。【０７７３】
工程Ｂ
（４Ｒ，５Ｓ）−５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸  ［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミド【０７７４】
【化１７１】
0005037333.tif 000209
【０７７５】
工程Ａで得られた（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸  ［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミド（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリフェニルホスフィン（２．２１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２．８０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（４Ｒ，５Ｓ）−５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミド（３．０ｇ）を得た。【０７７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５４７．１０＆５４９．１８（Ｍ＋Ｎａ）。【０７７７】
工程Ｃ
７−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７７８】
【化１７２】
0005037333.tif 000210
【０７７９】
工程Ｂで得られた（４Ｒ，５Ｓ）−５−ブロモメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミド（３．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝７０：１−２０：１）で精製することにより、７−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６４０ｍｇ（２５％）を得た。【０７８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４６７．２０（Ｍ＋Ｎａ）。【０７８１】
工程Ｄ
７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７８２】
【化１７３】
0005037333.tif 000211
【０７８３】
工程Ｃで得られた７−（（３ａＲ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−オキソテトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、これに１規定塩酸（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、緩やかに加熱しながら４時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を、液性がｐＨ８となるまで加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）で精製することにより、７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３６．７ｍｇ（７％）を得た。【０７８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，２．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０５．２４（Ｍ＋Ｈ）。【０７８５】
［実施例２−５９］
７−（５−ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７８６】
【化１７４】
0005037333.tif 000212
【０７８７】
文献公知（Ｂｅｃｋ，Ｇｅｒｈａｒｄ；ＤＥ３３３７１８１）である５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸  フェニルメチルエステル（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）加え、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し精製せずに、実施例１−１工程Ｄで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）と、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０７８９】
［実施例２−６０］
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７９０】
【化１７５】
0005037333.tif 000213
【０７９１】
文献公知（Ｍｕｒｒａｙ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｖ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４３巻（４１），第７３８９頁，（２００２年））である［（１Ｓ）−１−ホルミル−２−（フェニルメトキシ）エチル］カルバミン酸  １，１−ジメチルエチルエステル（４１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）を加えた。これに氷冷下にてシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（４６５ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温して３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、黄色泡状物質を得た。この黄色泡状物質（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて、３時間室温にて攪拌した。反応液を濃縮後、実施例１−３５工程Ｂと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）。【０７９３】
［実施例２−６１］
７−（（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７９４】
【化１７６】
0005037333.tif 000214
【０７９５】
実施例２−６１で調製した７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として実施例１−３６と類似の反応により表題の化合物を合成した。【０７９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．７９Ｈｚ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。【０７９７】
［実施例２−６２］
７−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（３−ブロモプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０７９８】
【化１７７】
0005037333.tif 000215
【０７９９】
実施例１−４９工程Ｂで得られた７−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（９４０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（１．１９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−１：１）で精製することにより、７−（３−ブロモプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４５ｍｇ、４２％）を得た。【０８００】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．２３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２５．１５＆４２７．２６（Ｍ＋Ｈ）。【０８０１】
工程Ｂ
７−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８０２】
【化１７８】
0005037333.tif 000216
【０８０３】
工程Ａで得られた７−（３−ブロモプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２４５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）にメチルアミン（４０％メタノール溶液）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４２ｍｇ（６６％）を得た。【０８０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．８７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ，ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７６．０３（Ｍ＋Ｈ）。【０８０５】
工程Ｃ
７−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８０６】
【化１７９】
0005037333.tif 000217
【０８０７】
工程Ｂで得られた７−（３−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、０°Ｃにてホスゲン（２９４μＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。その反応液にトリエチルアミン（１５６μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、水を加えた。有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製することにより、７−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０．２ｍｇ、１４％）を得た。【０８０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０２．２６（Ｍ＋Ｈ）。【０８０９】
［実施例２−６３］
３−オキソ−４−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル【０８１０】
【化１８０】
0005037333.tif 000218
【０８１１】
実施例１−１工程Ｄで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例１−１工程Ｅと類似の反応により表題の化合物を合成した。【０８１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．８１（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。【０８１３】
［実施例２−６４］
７−（２−オキソピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８１４】
【化１８１】
0005037333.tif 000219
【０８１５】
実施例２−６３で得られた３−オキソ−４−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを原料として用い、実施例２−３９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０８１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．８２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）。【０８１７】
［実施例２−６５］
７−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８１８】
【化１８２】
0005037333.tif 000220
【０８１９】
（Ｌ）−（＋）−エリトロースを原料として用い、実施例１−３９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０８２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．４Ｈｚ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）。【０８２１】
［実施例２−６６］
７−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８２２】
【化１８３】
0005037333.tif 000221
【０８２３】
実施例２−６５で得られた７−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例２−５０と類似の反応により表題の化合物を合成した。【０８２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ：３．７１−３．７７（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．８８（ｍ，５Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ４３３．４３（Ｍ−Ｈ）。【０８２５】
［実施例２−６７］
７−（５，５−ビスヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−［（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）アミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８２６】
【化１８４】
0005037333.tif 000222
【０８２７】
文献公知の方法（例えばＥＰ２２７３３８）に従って調製した６，６−ジメチル−１，５，７−トリオキサスピロ［２．５］オクタン（２９２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、室温で４時間、加熱還流下１８時間撹拌した。臭化リチウム（０．２ｍｇ、０．００２５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、そのまま３時間撹拌した。反応液を濃縮し、これに水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１−２０：１）で精製することにより、７−［（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）アミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６３ｍｇ、７２％）を得た。【０８２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７１．２３（Ｍ＋Ｎａ）。【０８２９】
工程Ｂ
７−（８，８−ジメチル−２−オキソ−１，７，９−トリオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８３０】
【化１８５】
0005037333.tif 000223
【０８３１】
工程Ａで得られた７−［（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）アミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１６３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてテトラエチルアミン（３０６μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）とホスゲン（１１５μｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製することにより、７−（８，８−ジメチル−２−オキソ−１，７，９−トリオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２ｍｇ、１３％）を得た。【０８３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９７．３０（Ｍ＋Ｎａ）。【０８３３】
工程Ｃ
７−（５，５−ビスヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８３４】
【化１８６】
0005037333.tif 000224
【０８３５】
工程Ｂで得られた７−（８，８−ジメチル−２−オキソ−１，７，９−トリオキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２ｍｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、これに１規定塩酸（２６４μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐｈ８に中和した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１−１０：１）で精製することにより、７−（５，５−ビスヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７．６ｍｇ、３８％）を得た。【０８３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＨＯ−ｄ4）δ（ｐｐｍ）：３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．８７（５Ｈ，ｍ），８．２８−８．３４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）。【０８３７】
［実施例２−６８］
７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
２−クロロ−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アセトアミド【０８３８】
【化１８７】
0005037333.tif 000225
【０８３９】
実施例１−１工程Ｃで得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をベンゼン（２ｍｌ）に溶解し、クロロ酢酸クロリド（２９μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）とピリジン（８０μＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を冷たい酢酸エチルで懸濁洗浄し、固体を濾取することにより、２−クロロ−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アセトアミド（７０ｍｇ、５６％）を得た。【０８４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．３１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．９２（ｍ，７Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８１．５３（Ｍ＋Ｈ）。【０８４１】
工程Ｂ
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アセトアミド【０８４２】
【化１８８】
0005037333.tif 000226
【０８４３】
工程Ａで得られた２−クロロ−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）にエタノールアミン（２２μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２８μＬ）を加え、７０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アセトアミド（１９ｍｇ、２６％）を得た。【０８４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）δ：２．８９（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０６．５６（Ｍ＋Ｈ）。【０８４５】
工程Ｃ
７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８４６】
【化１８９】
0005037333.tif 000227
【０８４７】
工程Ｂで得られた２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に３７％ホルマリン水溶液（３．８μＬ、０．０４６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）で精製することにより、７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５．２ｍｇ、２７％）を得た。【０８４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）δ（ｐｐｍ）：２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．８６（５Ｈ，ｍ）ｌ，８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。【０８４９】
以下に示す化合物（実施例２−６９〜２−７２）は実施例１−１９と類似の反応により合成した。【０８５０】
［実施例２−６９］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８５１】
【化１９０】
0005037333.tif 000228
【０８５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７４，６．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７４，２．３０Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ４０３．２８（Ｍ−Ｈ）。【０８５３】
［実施例２−７０］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８５４】
【化１９１】
0005037333.tif 000229
【０８５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１２（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ  ３８５．２１  （Ｍ−Ｈ）。【０８５６】
［実施例２−７１］
３−フラン−２−イル−７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８５７】
【化１９２】
0005037333.tif 000230
【０８５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，１．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４９．４８（Ｍ＋Ｎａ）。【０８５９】
［実施例２−７２］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８６０】
【化１９３】
0005037333.tif 000231
【０８６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，６．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．９８，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６６Ｈｚ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６５．２２（Ｍ＋Ｎａ）。【０８６２】
［実施例２−７３］
７−（（Ｓ）−５−ジメチルアミノメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８６３】
【化１９４】
0005037333.tif 000232
【０８６４】
実施例２−２２と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０８６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６９−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。【０８６６】
以下に示す化合物実施例２−７５、２−７６は実施例１−１９と類似の反応により合成した。【０８６７】
［実施例２−７５］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８６８】
【化１９５】
0005037333.tif 000233
【０８６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２７．３２（Ｍ＋Ｎａ）。【０８７０】
［実施例２−７６］
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８７１】
【化１９６】
0005037333.tif 000234
【０８７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７９．３６（Ｍ＋Ｎａ）。【０８７３】
［実施例２−７７］
７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８７４】
【化１９７】
0005037333.tif 000235
【０８７５】
実施例１−１工程Ｃで調製した７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）アセトアルデヒド（９３．９μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）と酢酸（１６９μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、シアノホウ酸ナトリウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．４８ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液の中に注いだ。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製することにより、７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１０ｍｇ、９２％）を得た。【０８７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．６６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．５２−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４６３．３９（Ｍ＋Ｈ）。【０８７７】
工程Ｂ
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８７８】
【化１９８】
0005037333.tif 000236
【０８７９】
工程Ａで得られた７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）にＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、８８２μＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶液に注いだ。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１−１０：１）で精製することにより、７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７３ｍｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。【０８８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５，２．５９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７１．３０（Ｍ＋Ｎａ）。【０８８１】
工程Ｃ
ブロモ酢酸  ２−｛（２−ブロモアセチル）−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝エチル【０８８２】
【化１９９】
0005037333.tif 000237
【０８８３】
工程Ｂで得られた７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ、３９ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加え、臭化ブロモアセチル（２１３μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、ブロモ酢酸  ２−｛（２−ブロモアセチル）−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝エチル（２４ｍｇ、８．３％）を得た。【０８８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ６１２．７７および６１４．８５（Ｍ＋Ｎａ）。【０８８５】
工程Ｄ
７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン【０８８６】
【化２００】
0005037333.tif 000238
【０８８７】
工程Ｃで得られたブロモ酢酸  ２−｛（２−ブロモアセチル）−１−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝エチル（２４ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水の混合溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧か溶媒を留去することによって得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（３−オキソモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４．５ｍｇ、２５％）を得た。【０８８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．８８−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｑｕｔｔｒｏｍｉｃｒｏ）（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１１．０５（Ｍ＋Ｎａ）。【０８８９】
［実施例３−１］
メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩
工程Ａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【０８９０】
【化２０１】
0005037333.tif 000239
【０８９１】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＢｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ（４４９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（４９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１．１４ｇ、１００％）を無色泡状物質として得た。【０８９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８−１．４８（９Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０６（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．８８−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１−７．９８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）。【０８９３】
工程Ｂ
メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０８９４】
【化２０２】
0005037333.tif 000240
【０８９５】
工程Ａで得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１．１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物にエーテルを加え、粉末を完全に析出させた後にろ取し、エーテル、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥し、メチルアミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩（９６７ｍｇ、９５％）を白色粉末として得た。【０８９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５５−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．９８−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。【０８９７】
［実施例３−２］
アミノ酢酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０８９８】
【化２０３】
0005037333.tif 000241
【０８９９】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．８４−４．９６（１Ｈ，ｍ），３．０６−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３５（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）。【０９０１】
［実施例３−３］
（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９０２】
【化２０４】
0005037333.tif 000242
【０９０３】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４６（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。【０９０５】
［実施例３−４］
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９０６】
【化２０５】
0005037333.tif 000243
【０９０７】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。【０９０９】
［実施例３−５］
（Ｓ）−２−アミノブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル  エステル塩酸塩【０９１０】
【化２０６】
0005037333.tif 000244
【０９１１】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７５−１．００（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。【０９１３】
［実施例３−６］
（Ｓ）−２−アミノペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９１４】
【化２０７】
0005037333.tif 000245
【０９１５】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．１−１．７２（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５４（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。【０９１７】
［実施例３−７］
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９１８】
【化２０８】
0005037333.tif 000246
【０９１９】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７−０．８４（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４８（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。【０９２１】
［実施例３−８］
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９２２】
【化２０９】
0005037333.tif 000247
【０９２３】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−ＩＬｅ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７２−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．１７−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。【０９２５】
［実施例３−９］
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９２６】
【化２１０】
0005037333.tif 000248
【０９２７】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９６（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。【０９２９】
［実施例３−１０］
（Ｓ）−２−アミノヘキサン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９３０】
【化２１１】
0005037333.tif 000249
【０９３１】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．５５−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．９０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５４（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。【０９３３】
［実施例３−１１］
ジメチルアミノ酢酸（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９３４】
【化２１２】
0005037333.tif 000250
【０９３５】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＮ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、実施例３−１工程Ａと類似の方法により縮合反応を行った。反応混合物を減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製後、塩化メチレン中、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液２等量を０℃にて加え、３０分攪拌した。反応混合物にエーテルを加え粉末を完全に析出させろ取し、エーテル、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥し、（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩を白色粉末として得た。【０９３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８４（６Ｈ，ｓ），４．０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０−５．１２（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．９４（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。【０９３７】
［実施例３−１２］
３−アミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル  エステル塩酸塩【０９３８】
【化２１３】
0005037333.tif 000251
【０９３９】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−ｂｅｔａ−Ａｌａ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９１−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４８（３Ｈ，ｍ），４．８５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９３（５Ｈ，ｍ），７．９７（３Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。【０９４１】
［実施例３−１３］
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９４２】
【化２１４】
0005037333.tif 000252
【０９４３】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．０６−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．５５（３Ｈ，ｍ），４．８５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５９−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６３（３Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）。【０９４５】
［実施例３−１４］
４−アミノブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９４６】
【化２１５】
0005037333.tif 000253
【０９４７】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＬ−Ｂｏｃ−ｇａｍｍａ−Ａｂｕ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５４−８．０（８Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。【０９４９】
［実施例３−１５］
３−メチルアミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９５０】
【化２１６】
0005037333.tif 000254
【０９５１】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｔａ−Ａｌａ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４８（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．１２（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．９５（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。【０９５３】
［実施例３−１６］
３−ジメチルアミノプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９５４】
【化２１７】
0005037333.tif 000255
【０９５５】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂｅｔａ−Ａｌａ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６８−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．４３（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．９５（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。【０９５７】
［実施例３−１７］
３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム
工程Ａ
３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸【０９５８】
【化２１８】
0005037333.tif 000256
【０９５９】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解した溶液に、コハク酸無水物（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。更にコハク酸無水物（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎの塩酸を加え、析出した粉末をろ取し、水で洗浄した。風乾後、減圧下乾燥し、３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸（４６ｍｇ、７４％）を白色粉末として得た。【０９６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６３（４Ｈ，ｓ），４．０３−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８４−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。【０９６１】
工程Ｂ
３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム【０９６２】
【化２１９】
0005037333.tif 000257
【０９６３】
工程Ａで得られた３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（７９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）と水とともに分液ロートに入れ、よく振った後、水層を凍結乾燥し、３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム（２４ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た。【０９６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。【０９６５】
［実施例３−１８］
２−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝安息香酸ナトリウム【０９６６】
【化２２０】
0005037333.tif 000258
【０９６７】
コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）。【０９６９】
［実施例３−１９］
２−アミノエチルサクシナミン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９７０】
【化２２１】
0005037333.tif 000259
【０９７１】
実施例３−１７工程Ｂで得られた３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸とＮ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルをＷＳＣＩで縮合させ、反応混合物を減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製後、実施例３−１工程Ｂと類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２３−２．６５（６Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９２（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）。【０９７３】
［実施例３−２０］
メチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９７４】
【化２２２】
0005037333.tif 000260
【０９７５】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５５−２．６５（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．９８−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。【０９７７】
［実施例３−２１］
ジメチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９７８】
【化２２３】
0005037333.tif 000261
【０９７９】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８４（６Ｈ，ｓ），４．０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０−５．１２（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．９４（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。【０９８１】
［実施例３−２２］
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９８２】
【化２２４】
0005037333.tif 000262
【０９８３】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．１Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４８−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。【０９８５】
［実施例３−２３］
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９８６】
【化２２５】
0005037333.tif 000263
【０９８７】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−ａｌｆａ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．２Ｈｚ），５．０２−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。【０９８９】
［実施例３−２４］
２−メチル−２−メチルアミノ−プロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【０９９０】
【化２２６】
0005037333.tif 000264
【０９９１】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−ａｌｆａ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Ｓａｒ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．３Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。【０９９３】
［実施例３−２５］
１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチル  エステル  塩酸塩【０９９４】
【化２２７】
0005037333.tif 000265
【０９９５】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−ａｌｆａ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−Ｓａｒ−ＯＨを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【０９９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．１７（８Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）
［実施例３−２６］
リン酸  ジベンジルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【０９９７】
【化２２８】
0005037333.tif 000266
【０９９８】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．７０６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジベンジルホスファイト（０．４１０ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製することにより、リン酸  ジベンジルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（８５ｍｇ、３４％）を無色泡状物質として得た。【０９９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５６−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．３５（４Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．５５−７．９５（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６６５（Ｍ＋Ｈ）。【１０００】
［実施例４−１］
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム
【１００１】
【化２２９】
0005037333.tif 000267
【１００２】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１００３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。【１００４】
［実施例４−２］
２−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝安息香酸ナトリウム【１００５】
【化２３０】
0005037333.tif 000268
【１００６】
コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１００７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）。【１００８】
［実施例４−３］
３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝ブタン酸ナトリウム【１００９】
【化２３１】
0005037333.tif 000269
【１０１０】
コハク酸無水物の代わりにグルタル酸無水物を用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．８９−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。【１０１２】
［実施例４−４］
（Ｚ）−３−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸ナトリウム【１０１３】
【化２３２】
0005037333.tif 000270
【１０１４】
コハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水物を用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９６−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４９（３Ｈ，ｍ），４．９８−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６０−８．１１（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。【１０１６】
［実施例４−５］
２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝プロピオン酸ナトリウム【１０１７】
【化２３３】
0005037333.tif 000271
【１０１８】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例２−１１工程Ｂで得られた７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、縮合時の反応温度は５０℃でなくピリジン溶媒中、還流下（１１５℃）行った。【１０１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。【１０２０】
［実施例４−６］
２−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝安息香酸ナトリウム【１０２１】
【化２３４】
0005037333.tif 000272
【１０２２】
コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、縮合時の反応温度は５０℃でなくピリジン溶媒中、還流下（１１５℃）行った。【１０２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）。【１０２４】
［実施例４−７］
（Ｓ）−２−アミノコハク酸  １−｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル【１０２５】
【化２３５】
0005037333.tif 000273
【１０２６】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（Ｌ）−Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により縮合を行い、実施例１−３６と類似の方法により１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。【１０２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７６−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。【１０２８】
［実施例４−８］
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  トリフルオロ酢酸塩【１０２９】
【化２３６】
0005037333.tif 000274
【１０３０】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（Ｌ）−Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．７Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ），５．００−５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７０−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）。【１０３２】
［実施例４−９］
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  トリフルオロ酢酸塩【１０３３】
【化２３７】
0005037333.tif 000275
【１０３４】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（Ｌ）−Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）−ＯＨを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）。【１０３６】
［実施例４−１０］
（Ｚ）−３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝アクリル酸ナトリウム【１０３７】
【化２３８】
0005037333.tif 000276
【１０３８】
コハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水物を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９６−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４９（３Ｈ，ｍ），４．９８−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６０−８．１１（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。【１０４０】
［実施例４−１１］
４−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝ブタン酸ナトリウム
【１０４１】
【化２３９】
0005037333.tif 000277
【１０４２】
コハク酸無水物の代わりにグルタル酸無水物を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．８９−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。【１０４４】
［実施例４−１２］
４−（１−メチル−１−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルエトキシカルボニル｝）ブタン酸ナトリウム
【１０４５】
【化２４０】
0005037333.tif 000278
【１０４６】
コハク酸無水物の代わりにグルタル酸無水物を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例２−１１工程Ｂで得られた７−［（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１７と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、縮合時の反応温度は５０℃でなくピリジン溶媒中、還流下（１１５℃）行った。【１０４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。【１０４８】
［実施例４−１３］
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム
工程Ａ
（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）酢酸  ３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル【１０４９】
【化２４１】
0005037333.tif 000279
【１０５０】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の方法により縮合し表題の化合物を合成した。【１０５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．７８−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．Ｈｚ），４．３４−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．９１−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．８４（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）。【１０５２】
工程Ｂ
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム【１０５３】
【化２４２】
0005037333.tif 000280
【１０５４】
工程Ａで得られた（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）酢酸  ３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に水（１ｍＬ）、酢酸（０．１０２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取用ＴＬＣ（メルク社  １．１３７９２：ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製することにより３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸（２８ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。このものを実施例３−１７工程Ｂと類似の方法によりナトリウム塩とし、表題の化合物を合成した。【１０５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ），３．９９−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．９０，８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。【１０５６】
［実施例４−１４］
３−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニル｝エタン酸ナトリウム【１０５７】
【化２４３】
0005037333.tif 000281
【１０５８】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにモノ−ｔ−ブチルマロン酸エステルを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により縮合、脱保護し、実施例３−１７工程Ｂと類似の方法によりナトリウム塩とし、表題の化合物を合成した。【１０５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５０（２Ｈ，ｓ），３．９１−４．４３（３Ｈ，ｍ），４．８８−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８９  （５Ｈ，ｍ），８．０３−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）。【１０６０】
［実施例４−１５］
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【１０６１】
【化２４４】
0005037333.tif 000282
【１０６２】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の方法により縮合し、実施例４−１３工程Ｂと類似の方法により脱保護し、表題の化合物を合成した。【１０６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）。【１０６４】
［実施例４−１６］
３−ヒドロキシー２−ヒドロキシメチルー２−メチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１０６５】
【化２４５】
0005037333.tif 000283
【１０６６】
工程Ａ
３−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−２−メチルプロピオン酸  ベンジルエステル【１０６７】
【化２４６】
0005037333.tif 000284
【１０６８】
水素化ナトリウム（５５％：４８８ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（５００ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で１５時間攪拌した。氷冷下にて１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１、次に９：１）で精製することにより、３−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−２−メチルプロピオン酸  ベンジルエステル（５１８ｍｇ、収率３４％）を無色油状物質として得た。【１０６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｓ），４．４９（４Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．４０（１５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。【１０７０】
工程Ｂ
３−ヒドロキシー２−ヒドロキシメチルー２−メチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
工程Ａで得られた３−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−２−メチルプロピオン酸  ベンジルエステル（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、還流下３時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、水層を取り出し、その水層に１規定塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣を精製することなく、粗精製の３−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−２−メチルプロピオン酸（９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに、得られた３−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−２−メチルプロピオン酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により縮合を行い、実施例１−３６と類似の方法により１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。【１０７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９８（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．９２−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３７（（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。【１０７２】
［実施例４−１７］
３−ヒドロキシー２，２−ビスヒドロキシメチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１０７３】
【化２４７】
0005037333.tif 000285
【１０７４】
工程Ａ
３−ベンジルオキシ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロパン−１−オール【１０７５】
【化２４８】
0005037333.tif 000286
【１０７６】
ペンタエリトリトール（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液２０ｍＬに、水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．３ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、３−ベンジルオキシ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロパン−１−オール（５６０ｍｇ、３８％）を無色油状物質として得た。【１０７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ：３．５７（６H，ｓ），３．７８（２H，ｓ），４．４９（６H，ｓ），７．２８−７．３７（１５H，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）。【１０７８】
工程Ｂ
３−ベンジルオキシ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロピオン酸【１０７９】
【化２４９】
0005037333.tif 000287
【１０８０】
上記工程Ａで得られた３−ベンジルオキシ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロパン−１−オール（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液５ｍＬに、氷冷下Ｊｏｎｅｓ試薬（０．９８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、３−ベンジルオキシ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロピオン酸（２０６ｍｇ、１００％）を無色固体として得た。【１０８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ：３．７３（６H，ｓ），４．５１（６H，ｓ），７．２７−７．３３（１５H，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。【１０８２】
工程Ｃ
３−ヒドロキシー２，２−ビスヒドロキシメチルプロピオン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに工程Ｂで得られた３−ベンジルオキシ−２，２−ビス（ベンジルオキシメチル）プロピオン酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により縮合を行い、実施例１−３６と類似の方法により１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。【１０８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．１Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．０２−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．２６−８．３１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。【１０８４】
［実施例４−１８］
（２−アミノアセチル）メチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【１０８５】
【化２５０】
0005037333.tif 000288
【１０８６】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｓａｒ−ＯＨを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．８８（１Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．８０−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．４１−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），７．６９−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．２２−８．２３（１Ｈ，ｍ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。【１０８８】
［実施例４−１９］
２−アミノアセチルアミノ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【１０８９】
【化２５１】
0005037333.tif 000289
【１０９０】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．９８−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．７−７．８（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），８．０７−８．１（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），１１．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。【１０９２】
［実施例４−２０］
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ］−ペンタン二酸  ５−｛（Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル、【１０９３】
【化２５２】
0005037333.tif 000290
【１０９４】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯｔＢｕを用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．４７，２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３，３．３９−３．５１，３．９７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６９−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．７９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），８．７７（ｂｒｓ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ７４２（Ｍ＋Ｈ）。【１０９６】
［実施例４−２１］
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１０９７】
【化２５３】
0005037333.tif 000291
【１０９８】
ＤＬ−３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノールを用い、実施例４−２３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１０９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．０Ｈｚ），３．４４−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．１Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ），４．８４−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）。【１１００】
［実施例４−２２］
（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１０１】
【化２５４】
0005037333.tif 000292
【１１０２】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例４−２３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７５−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５５−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。【１１０４】
［実施例４−２３］
（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１０５】
【化２５５】
0005037333.tif 000293
【１１０６】
実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）にクロロギ酸  ４−ニトロフェニル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物にＤＬ−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷冷下にて１規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（２３ｍｇ、収率４５％）を無色油状物質として得た。【１１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．７５−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５５−７．９１  （５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。【１１０８】
［実施例４−２４］
（２−ヒドロキシー１−ヒドロキシメチルエチル）カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１０９】
【化２５６】
0005037333.tif 000294
【１１１０】
ＤＬ−３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりに２−アミノプロパン−１，３−ジオールを用い、実施例４−２３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２８−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３６（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。【１１１２】
［実施例４−２５］
［（２Ｒ，３Ｓ）―２，３，４−トリヒドロキシブチル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１１３】
【化２５７】
0005037333.tif 000295
【１１１４】
ＤＬ−３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノブタン−１，２，３−トリオールを用い、実施例４−２３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．０８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４８（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．８８（５Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）。【１１１６】
［実施例４−２６］
［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］カルバミン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１１７】
【化２５８】
0005037333.tif 000296
【１１１８】
ＤＬ−３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりにＤ−グルカミンを用い、実施例４−２３と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．０５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．００−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４８（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６１２（Ｍ＋Ｈ）。【１１２０】
［実施例４−２７］
｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニルアミノ｝酢酸  エチルエステル【１１２１】
【化２５９】
0005037333.tif 000297
【１１２２】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、イソシアナト酢酸エチル（６．６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．３μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、｛（Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメトキシカルボニルアミノ｝酢酸  エチルエステル  ２４ｍｇ（９２％）を無色油状物質として得た。【１１２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．７Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０４−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．２Ｈｚ），４．８７−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）。【１１２４】
［実施例４−２８］
炭酸  エチルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１２５】
【化２６０】
0005037333.tif 000298
【１１２６】
実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、クロロギ酸エチル（５．７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．３μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、炭酸  エチルエステル  （Ｒ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  ４ｍｇ（１７％）を無色油状物質として得た。【１１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．０Ｈｚ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）。【１１２８】
［実施例４−２９］
ニコチン酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  塩酸塩【１１２９】
【化２６１】
0005037333.tif 000299
【１１３０】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにニコチン酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。【１１３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．３７−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ），５．１３−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．８２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。【１１３２】
［実施例４−３０］
アセトキシ酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル、【１１３３】
【化２６２】
0005037333.tif 000300
【１１３４】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりにアセトキシ酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。【１１３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．９３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。【１１３６】
［実施例４−３１］
（２−メトキシエトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１３７】
【化２６３】
0005037333.tif 000301
【１１３８】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（２−メトキシエトキシ）酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。【１１３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ），４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。【１１４０】
［実施例４−３２］
［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１４１】
【化２６４】
0005037333.tif 000302
【１１４２】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。【１１４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．２Ｈｚ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ＋Ｈ）。【１１４４】
［実施例４−３３］
［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１４５】
【化２６５】
0005037333.tif 000303
【１１４６】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸はペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにペンタエチレングルコールモノメチルエーテルを用い、実施例４−３９工程Ａと類似の方法により合成した。【１１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．７５（２０Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ），４．９６−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）。【１１４８】
［実施例４−３４］
｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１４９】
【化２６６】
0005037333.tif 000304
【１１５０】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸はペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにトリエチレングルコールモノメチルエーテルを用い、実施例４−３９工程Ａと類似の方法により合成した。【１１５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７５（１２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．２Ｈｚ），４．１７−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．２Ｈｚ），４．９３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６０８（Ｍ＋Ｈ）。【１１５２】
［実施例４−３５］
（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１５３】
【化２６７】
0005037333.tif 000305
【１１５４】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（２ー｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、（２ー｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸はペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにテトラエチレングルコールモノメチルエーテルを用い、実施例４−３９工程Ａと類似の方法により合成した。【１１５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．７５（１６Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．４Ｈｚ），４．１７−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ），４．９４−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６５３（Ｍ＋Ｈ）。【１１５６】
［実施例４−３６］
｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１５７】
【化２６８】
0005037333.tif 000306
【１１５８】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸はペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにヘキサエチレングルコールモノメチルエーテルを用い、実施例４−３９工程Ａと類似の方法により合成した。【１１５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．７５（２４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），４．１７−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ），４．９４−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ７４１（Ｍ＋Ｈ）。【１１６０】
［実施例４−３７］
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１６１】
【化２６９】
0005037333.tif 000307
【１１６２】
ペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにジエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−３９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５６−３．７６（８Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．２Ｈｚ），４．９４−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）。【１１６４】
［実施例４−３８］
｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１６５】
【化２７０】
0005037333.tif 000308
【１１６６】
ペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにトリエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−３９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５６−３．７７（１２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．３Ｈｚ），４．１７−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ），４．９４−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋Ｈ）。【１１６８】
［実施例４−３９］
［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１６９】
【化２７１】
0005037333.tif 000309
【１１７０】
工程Ａ
［２−（２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸【１１７１】
【化２７２】
0005037333.tif 000310
【１１７２】
ペンタエチレングリコールモノベンジルエーテル（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、金属ナトリウム（１１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。これにクロロ酢酸（４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。これに水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層を１規定塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、粗精製の［２−（２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸（３９０ｍｇ）を茶褐色油状物質として得た。【１１７３】
工程Ｂ
［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに、工程Ａで得られた粗精製の［２−（２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１と類似の方法により縮合を行い、実施例１−３６と類似の方法により１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。【１１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５５−３．７５（２０Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．２Ｈｚ），４．２２−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ），４．９４−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６８３（Ｍ＋Ｈ）。【１１７５】
［実施例４−４０］
｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１７６】
【化２７３】
0005037333.tif 000311
【１１７７】
ペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−３９と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５６−３．７５（２４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．１５−４．３７（３Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，３．８，１２．２Ｈｚ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ７２７（Ｍ＋Ｈ）。【１１７９】
［実施例４−４１］
炭酸  ２−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−メチルエトキシ］−１−メチルエチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１８０】
【化２７４】
0005037333.tif 000312
【１１８１】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりに２−［２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−メチルエトキシ］−１−メチルエタノールを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．２６−１．３１  （３Ｈ，ｍ），３．２７−３．６３（９Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３９−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）。【１１８３】
［実施例４−４２］
炭酸  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１８４】
【化２７５】
0005037333.tif 000313
【１１８５】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにジエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．６Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｄｄ，３．３，５．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，６．４，９．０Ｈｚ），４．２３−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），４．９２−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。【１１８７】
［実施例４−４３］
炭酸  ２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１８８】
【化２７６】
0005037333.tif 000314
【１１８９】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにトリエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５７−３．７３（１２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．９Ｈｚ），４．９３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）。【１１９１】
［実施例４−４４］
炭酸  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１９２】
【化２７７】
0005037333.tif 000315
【１１９３】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにテトラエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５７−３．７９（１６Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．９Ｈｚ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）。【１１９５】
［実施例４−４５］
炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１１９６】
【化２７８】
0005037333.tif 000316
【１１９７】
実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液１ｍＬに、クロロギ酸  ４−ニトロフェニルを加え、室温で６時間攪拌した。これにヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（１３８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１４時間攪拌した。これに１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（２２ｍｇ、収率３７％）を無色油状物質として得た。このものを実施例１−３６と類似の方法により１０％Ｐｄ−Ｃ触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。【１１９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５７−３．７４（２４Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．９Ｈｚ），４．９３−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．８Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ７１３（Ｍ＋Ｈ）。【１１９９】
［実施例４−４６］
炭酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル  １，４，７，１０−テトラオキサシクロドデク−２−イルメチルエステル【１２００】
【化２７９】
0005037333.tif 000317
【１２０１】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりに１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデク−２−イルメチルアルコールを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５５−３．９２  （１６Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．２Ｈｚ），４．１３−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）。【１２０３】
［実施例４−４７］
炭酸  ２−（２−ヒドロキシー１−ヒドロキシメチルエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２０４】
【化２８０】
0005037333.tif 000318
【１２０５】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）エトキシ］シラン【１２０６】
【化２８１】
0005037333.tif 000319
【１２０７】
シス−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５ｍＬに、水素化ナトリウム（１３３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。これに（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（５３４μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）エトキシ］シランの粗生成物（３４３ｍｇ）を無色油状物質として得た。【１２０８】
工程Ｂ
２−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）エタノール【１２０９】
【化２８２】
0005037333.tif 000320
【１２１０】
工程Ａで得られた粗製のｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）エトキシ］シラン（３４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍＬに、ＴＢＡＦの１Ｍ−ＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）で精製することにより、２−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）エタノール（３９ｍｇ、収率１７％）を無色油状物質として得た。【１２１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．７Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）。【１２１２】
工程Ｃ
炭酸  ２−（２−ヒドロキシー１−ヒドロキシメチルエトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりに工程Ｂで得られた２−（２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）−エタノールを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ），３．６１−３．８４（６Ｈ，ｍ），４．０６−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．９Ｈｚ），４．９２−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ＋Ｈ）。【１２１４】
［実施例４−４８］
炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２１５】
【化２８３】
0005037333.tif 000321
【１２１６】
工程Ａ
デカエチレングリコールモノベンジルエーテル【１２１７】
【化２８４】
0005037333.tif 000322
【１２１８】
デカエチレングリコール（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍＬに、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（５２μｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、粗精製のデカエチレングリコールモノベンジルエーテル（１６８ｍｇ）を無色油状物質として得た。【１２１９】
工程Ｂ
炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにデカエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５−３．４７（４０Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ），４．９２−５．００（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ８８９（Ｍ＋Ｈ）。【１２２１】
［実施例４−４９］
炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２２２】
【化２８５】
0005037333.tif 000323
【１２２３】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにデカエチレングルコールモノメチルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７４（４０Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．０Ｈｚ），４．９２−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ９０３（Ｍ＋Ｈ）。【１２２５】
［実施例４−５０］
炭酸  ２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２２６】
【化２８６】
0005037333.tif 000324
【１２２７】
工程Ａ
２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシメチル］エタノール【１２２８】
【化２８７】
0005037333.tif 000325
【１２２９】
ジエチレングリコールモノベンジルエーテル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍＬに、ｎ−ブチルリチウムＴＨＦ溶液（１．６規定、１．５９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、１５分間攪拌後、ＤＬ−エピクロロヒドリン（０．１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温、還流下、それぞれ１時間攪拌した後、反応を完結させるため、ＴＨＦ溶媒を減圧下留去し、無溶媒、１００℃で攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣を分取液体クロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝１：１、０．０５％ＴＦＡ）で精製することにより２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシメチル］エタノール（１２９ｍｇ、収率２３％）を無色油状物質として得た。【１２３０】
工程Ｂ
炭酸  ２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりに工程Ａで得られた２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシメチル］エタノールを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３３−３．６０（２０Ｈ，ｍ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．６３（５Ｈ，ｍ），４．８１−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）。【１２３２】
［実施例４−５１］
炭酸  ２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]−１−[２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］エトキシメチル]エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
別名：炭酸  １−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−｛１，３−ビス［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロプ−２−イルオキシ｝プロプ−２−イルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２３３】
【化２８８】
0005037333.tif 000326
【１２３４】
工程Ａ
１−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］−３−｛１，３−ビス［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］プロプ−２−イルオキシ｝プロパン−２−オール【１２３５】
【化２８９】
0005037333.tif 000327
【１２３６】
実施例４−５０工程Ａの副生成物として表題の化合物（５２ｍｇ、９％）を無色油状物質として得た。【１２３７】
工程Ｂ
炭酸  １−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−｛１，３−ビス［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロプ−２−イルオキシ｝プロプ−２−イルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりに工程Ａで得られた化合物を用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３２−３．７３（３５Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．６５（４Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．９４−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ８６１（Ｍ＋Ｈ）。【１２３９】
［実施例４−５２］
炭酸  ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−ヒドロキシエトキシメチル）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２４０】
【化２９０】
0005037333.tif 000328
【１２４１】
２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシメチル］エタノールの代わりに２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）エタノールを用い、実施例４−５０と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３０−３．６４（１２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．６８（５Ｈ，ｍ），４．８１−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）。【１２４３】
［実施例４−５３］
炭酸  ２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシメチル｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２４４】
【化２９１】
0005037333.tif 000329
【１２４５】
２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］−１―［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシメチル］エタノールの代わりに２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシメチル｝エタノールを用い、実施例４−５０と類似の方法により表題の化合物を合成した。【１２４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３０−３．５９（２８Ｈ，ｍ），３．９０−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．７１（５Ｈ，ｍ），４．８１−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ７８７（Ｍ＋Ｈ）。【１２４７】
［実施例４−５４］
炭酸  ２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２４８】
【化２９２】
0005037333.tif 000330
【１２４９】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにヘプタエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、ヘプタエチレングルコールモノベンジルエーテルはデカエチレングルコールの代わりにヘプタエチレングルコールを用い、実施例４−４８工程Ａと類似の方法により合成した。【１２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５７−３．７３（２８Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．９３−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋Ｈ）。【１２５１】
［実施例４−５５］
炭酸  ２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２５２】
【化２９３】
0005037333.tif 000331
【１２５３】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにオクタエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、オクタエチレングルコールモノベンジルエーテルはデカエチレングルコールの代わりにオクタエチレングルコールを用い、実施例４−４８工程Ａと類似の方法により合成した。【１２５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５８−３．８１（３２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．１Ｈｚ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．９Ｈｚ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ８０１（Ｍ＋Ｈ）。【１２５５】
［実施例４−５６］
炭酸  ２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルエステル  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２５６】
【化２９４】
0005037333.tif 000332
【１２５７】
ヘキサエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにノナエチレングルコールモノベンジルエーテルを用い、実施例４−４５と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、ノナエチレングルコールモノベンジルエーテルはデカエチレングルコールの代わりにノナエチレングルコールを用い、実施例４−４８工程Ａと類似の方法により合成した。【１２５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５９−３．７２（３６Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．９Ｈｚ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．０Ｈｚ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ８４５（Ｍ＋Ｈ）。【１２５９】
［実施例４−５７］
（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸  （Ｓ）−２−オキソ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル【１２６０】
【化２９５】
0005037333.tif 000333
【１２６１】
Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨの代わりに（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸を用い、さらに実施例１−１４工程Ｂで得られた７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの代わりに実施例１−１３工程Ｂで得られた７−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い、実施例３−１工程Ａと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸はペンタエチレングルコールモノベンジルエーテルの代わりにデカエチレングルコールモノメチルエーテルを用い、実施例４−３９工程Ａと類似の方法により合成した。【１２６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ：３．３７（３H，ｓ），３．５３−３．７３（４０H，ｍ），４．０２（１H，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ），４．１８−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ），４．９５−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ９３９（Ｍ＋Ｎａ）。【１２６３】
［試験例１］
[細胞増殖阻害活性の測定]
本発明の化合物群の代表例に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。【１２６４】
癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用いて測定した。American Type Culture Collection（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株HCT116を９６穴培養プレートの１ウェルにつき、２０００個ずつまき込み、所定の濃度の化合物を添加後４日間３７℃、５％ＣＯ2環境下で培養した。培養４日目にCell Counting Kit-8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長450nm、参照波長615nm）を測定し、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。【１２６５】
結果を表６に示す。【１２６６】
【表６】
0005037333.tif 000334
【１２６７】
［試験例２］
[抗腫瘍効果の測定]
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。【１２６８】
抗腫瘍効果は、日本チャールズ・リバー株式会社より購入したBALB/c ヌードマウスにAmerican Type Culture Collection（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株HCT116を鼠頚部皮下に移植させた担癌マウスを用いて行った。
購入したヌードマウスは１週間の検疫期間の後、およそ5X106 個のHCT116細胞を鼠頚部皮下に移植させた。腫瘍の大きさがおよそ２００ｍｍ3になった時点でのマウスを当該実験に供した。【１２６９】
化合物は投与溶液に懸濁し、０．２ｍＬを経口投与した。投与は投与開始日およびその７日後の計２回行った。抗腫瘍効果は、投与開始日から１４日後における投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖抑制効果として算出した。【１２７０】
腫瘍増殖抑制効果（TGI）＝（１−薬剤処理群の腫瘍増殖量/対照群の腫瘍増殖量）Ｘ１００  （％）
結果を表７に示す。【１２７１】
【表７】
0005037333.tif 000335
【１２７２】
［試験例３］
［溶解度の測定］
本発明の化合物群の代表例に関し、溶解性を測定した。【１２７３】
測定は、内部標準法により、４点検量線（４０００μＭ、１０００μＭ、２５０μＭ、３１．３μＭ）を作成することにより行った。試料溶液（１００％ＤＭＳＯ）を凍結乾燥し、各溶液添加後、２時間攪拌し、試料が溶解した溶液をろ過後、ろ過液を分析機器で分析した。分析方法は、ろ過液をＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）で測定した。溶解液として、生理食塩水、５０ｍＭクエン酸ソーダ−ＨＣｌ緩衝（ｐＨ４．０）溶液を使用した。結果を表８に示す。【１２７４】
【表８】
0005037333.tif 000336