(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）テガフール及び（Ｂ）ギメラシルをモル比換算でＡ：Ｂ＝１：０．４の割合で配合してなり、癌放射線療法と併用するための、肺癌又は膵癌に対する放射線治療増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減でき、副作用も軽減できる放射線治療増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、癌（悪性腫瘍）に対する治療として外科的療法、化学療法、免疫療法、温熱療法及び放射線療法が行われている。Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩ〜ＩＶ期の進行した胃癌、結腸・直腸癌、膵癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌及び乳癌等様々な癌種では放射線治療が施行されることが多いが、放射線単独（現在の臨床での総放射線量として４０〜６０Ｇｙ）では、血液系毒性や口渇といった消化器系副作用のため長期的な施行が困難とされ、そのため臨床効果（抗腫瘍効果）も充分とは言えない。高い抗腫瘍効果を得るため、最近では化学療法剤と放射線の併用による化学放射線療法が標準的治療の一つとして取り入れられ、放射線単独或いは化学療法単独に比して治療成績が良好であると言われている（非特許文献１）。例えば、頭頚部癌ではカルボプラチン／フルオロウラシルと放射線の併用（非特許文献２）やシスプラチンと放射線の併用（非特許文献３）が、食道癌ではフルオロウラシル／シスプラチンと放射線との併用（非特許文献４）が、膵癌ではフルオロウラシルと放射線の併用（非特許文献５）が、非小細胞肺癌ではシスプラチン／ビンブラスチンと放射線の併用（非特許文献６）が、放射線単独治療よりも有意に生存期間を延長することが開示されている。また直腸癌では手術後にchemoradiotherapyを施行した患者のほうが、しない患者よりも再発率が低くまた生存期間も長いことが報告されている（非特許文献７）。しかしながら、従来の化学療法剤と放射線療法との併用は、化学療法剤自体の副作用もあるため、その結果医療行為の中断を余儀なくさせる場合がある。また、副作用の軽減効果については十分満足できる効果が得られていない。
放射線治療による治療効果を低下させることなく放射線量を低減させて副作用を軽減させる放射線増感剤に関しては様々な試みがなされている。例えば、ある種のニトロイミダゾール誘導体は放射線増感剤として知られており、ミソニダゾール及びエタニダゾール等の化合物が開発されてきたが、増感活性が得られる用量では神経毒性が強すぎること等から、実用には至っていない。放射線抵抗性腫瘍の治療において、放射線感受性を増強する薬剤の併用が望まれるが、報告されている放射線感受性増強剤（放射線増感剤等）の多くは、この神経毒性が開発上での問題となっている。
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．６，（２００４）：４１４−４９０
【非特許文献２】Ｃａｌａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１（１９９９）：２０８１−２０８６
【非特許文献３】Ｊｅｒｅｍｉｃ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（２０００）：１４５８−１４６４
【非特許文献４】Ａｌ−Ｓａｒｒａｆ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５（１９９７）：２７７−２８４
【非特許文献５】Ｍｏｅｒｔｅｌ  ＣＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ４８（１９８１）：１７０５−１７１０
【非特許文献６】Ｓａｕｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １１７（２０００）：３５８−３６４
【非特許文献７】Ｔｖｅｉｔ  ＫＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４（１９９７）：１１３０−１１３５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、従来の化学療法剤と放射線治療との併用は、化学療法剤自体の副作用もあるため、副作用の軽減効果については十分満足できる効果が得られていない。
従って本発明の目的は、癌放射線療法と併用して放射線量を低減できるとともに、副作用も軽減できる放射線治療増強剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで本発明者は、種々の物質の放射線治療増強作用を検討してきたところ、従来、抗腫瘍剤として知られている下記成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する組成物が優れた放射線治療増強作用を有し、放射線治療法と併用することにより放射線量を低減でき、かつ副作用も軽減できることを見出し、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、（Ａ）テガフール及び（Ｂ）ギメラシルを含有する放射線治療増強剤を提供するものである。
また、本発明は、上記放射線治療増強剤と放射線を併用することを特徴とする癌放射線療法を提供するものである。
さらに、本発明は、（Ａ）テガフール及び（Ｂ）ギメラシルの放射線治療増強剤製造のための使用を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の放射線治療増強剤を放射線療法と併用すれば、より少ない放射線量で優れた癌治療効果が得られ、かつ副作用も軽減できるため、長期的かつ有効な癌治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ）を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の放射線治療増強剤に用いられる成分（Ａ）、テガフールは、生体内で活性化を受けて活性本体である５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」と称する）を放出する５−ＦＵのプロドラッグであり、５−ＦＵにおける毒性、副作用等を軽減した優れた抗腫瘍剤として知られている。本発明の放射線治療増強剤に用いられる成分（Ｂ）、ギメラシルは、例えば特開昭６２−１５５２１５号公報記載の方法によって製造できる。ギメラシルは、肝臓に多く分布する５−ＦＵ異化代謝酵素のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）を選択的に拮抗阻害することにより、その結果、血中及び腫瘍組織内５−ＦＵを高濃度で長時間持続させる作用を有することが知られている。しかしながら、これらの組成物が放射線治療の増強作用を有することは知られていない。【０００９】
成分（Ａ）及び（Ｂ）の配合割合はモル比で１：０．１〜５が好ましく、１：０．２〜０．８がさらに好ましく、１：０．４が特に好ましい。【００１０】
成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する組成物と放射線治療とを併用すれば、放射線治療単独の場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。従って、当該組成物は、放射線治療増強剤として有用である。また、放射線治療効果が増強される結果、より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので、この組成物は癌治療における放射線量軽減剤としても作用する。さらに、従来は、高用量の放射線治療を継続すると、血液毒性、消化器毒性、食欲不振、倦怠感、体重減少等の副作用が生じるため長期治療ができないケースがあったが、この組成物と放射線療法とを併用すれば、放射線量が低減でき、副作用も軽減できるため、より長期の放射線治療が可能となり、結果として癌治療効果が向上する。また、放射線治療を施した場合、放射線を照射した部位の皮膚が強い皮膚炎を呈し、発赤、乾燥、皮膚剥離、水疱、びらん等の皮膚障害を生じ、後に色素沈着や関節の拘縮・手足のむくみ等がおこることがあるが、当該組成物を併用することにより、放射線による皮膚の副作用を予防又は軽減することが可能となる。従って、当該組成物は、放射線による副作用予防又は軽減剤、特に、放射線による皮膚の副作用予防又は軽減剤としても有用である。
なお、本明細書で用いる「放射線治療増強剤」とは、作用機序のいかんに拘わらず、放射線感受性を増強（向上）する薬剤（放射線感受性増強剤、放射線増感剤または放射線感作剤ともいう）を指す。【００１１】
また、本発明で企図される放射線療法は、当該技術分野で一般に用いられており、当業者に知られているプロトコルに従って、実施することができる。例えば、セシウム、イリジウム、ヨード、またはコバルト照射が前記放射線療法に含まれる。放射線療法は、全身照射（急性白血病、悪性リンパ腫、一部の固形癌に対して）であってもよいが、腫瘍のある箇所、組織（固形癌に対して腹部、肺、肝臓、リンパ節、頭部等）に局所的に照射するのが好ましい。典型的には、放射線療法は、一日２〜３分で、２５〜３０回（約５〜６週間）に分けて行われる。
本発明の放射線治療増強剤は、元来放射線感受性の高くない悪性腫瘍、或いは放射線治療の結果として放射線耐性を獲得した悪性腫瘍の放射線療法において、補助剤として併用できる。また、本発明の放射線治療増強剤は、腫瘍細胞の放射線感受性を増強することによって、治療に適用される放射線量を低減する（例えば、従来の１／２〜１／３の量に低減する）ことができる。従って、放射線療法に必然的に伴う、放射線障害による副作用（例えば、口内炎、骨髄障害、放射線潰瘍、放射線肺炎、皮膚障害等）を軽減できる。さらに、治療期間（暴露時間）を通常のプロトコルで定められた期間よりも延長する（例えば、１．５倍〜２倍程度延長する）ことができるため、優れた抗腫瘍効果が得られる。【００１２】
本発明の放射線治療増強剤は、放射線治療時に投与されるものであり、放射線治療の前又は後に投与される。また、本発明の放射線増強剤は、前記のように放射線治療効果を増強するので、他の抗腫瘍剤と併用してもよい。かかる抗腫瘍剤としては、プラチナ系薬剤、タキサン系薬剤、ビンカアルカロイド系薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤等が挙げられる。より具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン、タキソール、タキソテーレ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、塩酸イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シタラビン、メトトレキサート、アリムタ、シクロフォスファミド、アドリアマイシン、マイトマイシン等の１種又は２種以上が挙げられる。なお、当該抗腫瘍剤を併用するときは、患者の年齢、性別、症状・副作用の程度、配合禁忌等を考慮して併用される。
また、本発明の放射線治療増強剤においては、当該組成物を経口投与する際の消化管における炎症又は下痢等の副作用軽減のために、更にオキソン酸又はその薬理学的に許容される塩を含有することができる。オキソン酸、即ち１，４，５，６−テトラヒドロ−４，６−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−２−カルボン酸には、そのケト−エノール異性体が当然に包含される。オキソン酸の塩類には薬理学的に許容される酸付加塩及び塩基性化合物塩の両者が含まれる。該酸付加塩を形成し得る酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。また薬理学的に許容される塩基性化合物塩を形成し得る塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。その中でも、カリウム塩が特に好ましい。また、オキソン酸として、生体内においてオキソン酸を産生する物質を用いても構わない。オキソン酸又はその薬理学的に許容される塩の配合割合としては、本発明組成物中、成分（Ａ）に対し、０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度、より好ましくは１モル程度とすることが好ましい。特に好ましくは、成分（Ａ）：成分（Ｂ）：オキソン酸又はその薬理学的に許容される塩（モル比）＝１：０．４：１である。また、本発明薬剤への配合量としては、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜１００ｍｇ程度、好ましくは０．５〜４０ｍｇ程度とするのがよい。【００１３】
本発明の放射線治療増強剤は、薬学的に許容される担体、例えば充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、賦形剤等を用いて通常の医薬製剤の形態とすることができる。この医薬製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤として調製する場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として公知のものを広く使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、ポリエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。【００１４】
上記の医薬製剤中に含有されるべき成分（Ａ）及び（Ｂ）の合計量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０質量％とするのがよい。【００１５】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤として経口投与するのが特に好ましい。
上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常経口投与の場合、有効成分である成分（Ａ）は１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜１００ｍｇ程度、好ましくは０．５〜３０ｍｇ程度とするのがよく、成分（Ｂ）は１日当り体重１ｋｇ当り０．０５〜１００ｍｇ程度、好ましくは０．１〜５０ｍｇ程度とするのがよい。また、上記医薬製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
本発明組成物と放射線を併用することにより、優れた癌治療方法が提供できる。当該治療方法が可能な腫瘍としては、特に制限はない。特に、放射線感受性の高いとされる癌に適しているが、感受性の低いとされる癌でも本発明の増強剤は、放射線感受性を高めうるので放射線治療効果の向上が期待できる。例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウイルムス（Ｗｉｌｍｓ）腫、Ｈｏｄｇｋｉｎｓ病、多発性骨髄腫、形質細胞腫、胸腺腫、基底細胞癌、偏平上皮癌、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）腫、甲状腺癌、卵巣癌、唾液腺癌、奇形腫、悪性黒色腫、神経膠腫、腎細胞癌、骨肉腫等が挙げられ、好ましくは頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵癌、乳癌であり、より好ましくは頭頚部癌、食道癌、肝臓癌、肺癌、膵癌等の治癒切除が困難な癌種であり、特に好ましくは肺癌、膵癌である。
【実施例】
【００１６】
以下、試験例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。【００１７】
試験例１
（ａ）被験液の調製：テガフール、ギメラシル及びオキソン酸カリウムをそれぞれ０．８３ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．８２ｍｇ／ｍＬになるように０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に懸濁し、室温で約１０分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、８．３ｍｇ／ｋｇ／日（テガフール換算量として）のＳ−１薬液を得た。このＳ−１薬液の用量はマウスに１４日間経口投与したときの最大無毒性用量である。【００１８】
（ｂ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙ及び５Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。【００１９】
（ｃ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株（ＬＣ−１１及びＬｕ−９９）を摘出して生理食塩液中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間飼育した後、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）とも出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は１日１回の割合で体重１０ｇに対し、上記のＳ−１薬液をそれぞれ０．１ｍＬの割合で１４日間連日で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、Ｓ−１薬液を投与した後の約１時間以内に、上記の方法によって２Ｇｙ及び５Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには０．５％ＨＰＭＣ液のみを同じ方法に従って１４日間経口投与した。【００２０】
各群の各マウスの腫瘍体積は下記の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２２日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。ＬＣ−１１株では開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、各群の平均ＲＴＶを腫瘍増殖曲線として図１に示した。Ｌｕ−９９株においては治療期間終了後の１５日目及び４週経過後の２９日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（％）を数式２で求め表１に示した。【００２１】
（数式１）
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）２×１／２【００２２】
（数式２）
腫瘍増殖阻害率（ＩＲ，％）＝［１−（治療群の平均腫瘍体積）／（対照群の平均腫瘍体積）］【００２３】
【表１】
0004956423.tif 000002
【００２４】
（ｄ）試験の結果：ＬＣ−１１腫瘍に対して２Ｇｙ及び５ＧｙのＸ線照射では１５日目で各々４５．５％、５８．３％、２９日目では各々２３％、５８％の抗腫瘍効果を示した。Ｓ−１単独では１５日目で４３％、２９日目で２８％の抗腫瘍効果であったが、２ＧｙのＸ線照射を併用することによって１５日目では６１％、２９日目では６８％の抗腫瘍効果を示し、Ｘ線の抗腫瘍効果を有意に増加させた。この効果は５ＧｙのＸ線照射単独の抗腫瘍効果に匹敵し、すなわち本発明組成物を併用することにより低用量のＸ線照射で高用量のＸ線照射と同等の効果をもたらすことが判明した。ＬＵ−９９腫瘍を用いた検討においても、２ＧｙのＸ線照射では１５日目で４４．７％、２９日目で４４．６％の抗腫瘍効果を示し、Ｓ−１単独投与では１５日目で４３．３％、２９日目で４５．３％の抗腫瘍効果であったのに対し、２ＧｙのＸ線とＳ−１を併用することによって１５日目では６０．５％、２９日目では６１．４％の抗腫瘍効果を示し、有意な効果増強を示した。この併用の抗腫瘍効果は５Ｇｙ単独の抗腫瘍効果（１５日目で５８．０％、２９日目で７０．１％）に匹敵することから、この株に於いてもＳ−１を併用することにより低用量のＸ線照射で高用量のＸ線照射の効果をもたらすことが判った。また、Ｓ−１薬液とＸ線併用群のマウスにおいて、体重減少、皮膚障害等の重篤な副作用は認められなかった。【００２５】
試験例２
（ａ）被験液の調製Ｉ：テガフール、ギメラシル及びオキソン酸カリウムをそれぞれ０．８３ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．８２ｍｇ／ｍＬになるように０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁し、室温で約１０分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、８．３ｍｇ／ｋｇ／日（テガフール換算量として）のＳ−１薬液を得た。このＳ−１薬液の用量はマウスに１４日間経口投与したときの最大無毒性用量である。【００２６】
（ｂ）被験液の調製ＩＩ：テガフール及びウラシルをそれぞれ１．７５ｍｇ／ｍＬ、３．９２ｍｇ／ｍＬになるように０．５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁し、室温で２０分間スターラーにて攪拌した後、氷冷下で超音波処理して、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日（テガフール換算量として）のＵＦＴ薬液を得た。このＵＦＴ薬液の用量はこれをマウスに１４日間経口投与する時の最大無毒性量である。【００２７】
（ｃ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。【００２８】
（ｄ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌ＬＣ−１１株を摘出して生理食塩液中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間飼育したのち、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）とも出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は１日１回の割合で体重１０ｇに対し上記のＳ−１及びＵＦＴ薬液をそれぞれ０．１ｍＬの割合で１４日間連日で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、Ｓ−１及びＵＦＴ薬液を投与した後の約１時間以内に、上記の方法によって２Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには０．５％  ＨＰＭＣ溶液のみを同じ方法に従って１４日間経口投与した。【００２９】
各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２２日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。そして各群のマウスの試験開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、治療期間終了後の１５日目、２２日目及び４週経過後の２９日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（ＩＲ；％）を前記数式２で求め表２に示した。【００３０】
【表２】
0004956423.tif 000003
【００３１】
（ｅ）試験の結果：マウスにおける最大無毒性量のＳ−１薬液（８．３ｍｇ／ｋｇ）及びＵＦＴ薬液（１７．５ｍｇ／ｋｇ）とＸ線照射との併用効果を比較検討した結果、Ｓ−１薬液ではＸ線（２Ｇｙ）との併用により単独群に比べて有意に抗腫瘍効果が増強したが、ＵＦＴ薬液ではＸ線照射との併用による抗腫瘍効果の増強は余り見られなかった。即ち、本発明組成物では放射線治療増強作用が見られるのに対し、ＵＦＴ薬液ではその作用は非常に弱いものと考えられた。また、Ｓ−１薬液とＸ線併用群のマウスにおいて、体重減少、皮膚障害等の重篤な副作用は認められなかった。【００３２】
比較例１（シスプラチンの放射線治療増強作用）
肺癌治療において、放射線とシスプラチンの併用療法は臨床現場でよく用いられている療法の一つであり、当該併用療法におけるシスプラチンの効果について検証した。
（ａ）被験液の調製Ｉ：ブリストルマイヤーズスクイブ社製のシスプラチン液（０．５ｍｇ／ｍＬ）をそのまま使用した。シスプラチン５ｍｇ／ｋｇの用量に対してはマウス体重１０ｇ当たり０．１ｍＬを、７．５ｍｇ／ｋｇの用量に対してはマウス体重１０ｇ当たり０．１２５ｍＬを投与した。【００３３】
（ｂ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙ又は５Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。【００３４】
（ｃ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌ＬＣ−１１株を摘出して生理食塩液中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間前飼育したのち、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）とも出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群はｄａｙ１にマウスの体重１０ｇに対し、５ｍｇ／ｋｇの場合はシスプラチン液０．１ｍＬの割合で、７．５ｍｇ／ｋｇの場合は同液を０．１２５ｍＬの割合で尾静脈投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、上記の方法によって２Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには１日目に生理食塩水を尾静脈内投与した。【００３５】
各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２２日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。そしてマウスの試験開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、治療期間終了後の１５日目及び４週経過後の２９日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（ＩＲ；％）を前記数式２で求め表３に示した。【００３６】
【表３】
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【００３７】
（ｃ）試験の結果：シスプラチンの５ｍｇ／ｋｇ及び７．５ｍｇ／ｋｇに２ＧｙのＸ線照射を併用してもシスプラチン単独に比べて抗腫瘍効果の増強は見られず、ヒト肺癌ＬＣ−１１株を用いた一連の検討の中ではシスプラチンの放射線治療増強作用は非常に弱いと思われた。【００３８】
試験例３
（ａ）被験液の調製−１：テガフール、ギメラシル及びオキソン酸カリウムをそれぞれ０．７０ｍｇ／ｍＬ、０．２１ｍｇ／ｍＬ、０．７９ｍｇ／ｍＬになるように０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に懸濁し、室温で約１０分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、７．０ｍｇ／ｋｇ／日（テガフール換算量として）のＳ−１薬液を得た。このＳ−１薬液の用量はＰＡＮ−１腫瘍移植マウスに１４日間経口投与したときの最大無毒性用量である。【００３９】
（ｂ）被験液の調整−２：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ；和光純薬社製）を１．５ｍｇ／ｍＬになるように生理食塩水に溶解し、０．４５ミクロンのミリポアフィルターでろ過減菌し、１５ｍｇ／ｋｇの５−ＦＵ薬液を得た。この５−ＦＵ薬液の用量はＰＡＮ−４腫瘍移植マウスに１日目及び８日目に静脈内投与したときの最大無毒性用量である。【００４０】
（ｃ）被験液の調整−３：ゲムシタビン（２’−ジフルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン；シグマ社製）を５ｍｇ／ｍＬになるように生理食塩水に溶解し、０．４５ミクロンフィルターでろ過減菌し、５０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン薬液を得た。このゲムシタビン薬液の用量はＰＡＮ−４腫瘍移植マウスに１日目および８日目に静脈内投与したときの最大無毒性用量である。【００４１】
（ｄ）放射線（Ｘ線）照射の方法：日立メディコ社製のＭＢＲ−１５０５Ｒ２型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が２Ｇｙ及び５Ｇｙになるよう照射条件（照射位置）を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。【００４２】
（ｅ）試験：生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト膵癌株（ＰＡＮ−４）を摘出して生理食塩液中で約２ｍｍ角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも１〜２週間前飼育した後、各群（１群６匹）の腫瘍体積、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）とも出来る限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群はＳ−１薬液の場合は、１日１回の割合で体重１０ｇに対し、上記のＳ−１薬液をそれぞれ０．１ｍＬの割合で１４日間連日投与用ゾンデを用いて経口投与した。５−ＦＵ及びゲムシタビンの場合は、１日目と８日目に体重１０ｇに対し上記の５−ＦＵ投与薬液及びゲムシタビン投与薬液を各々０．１ｍＬの割合で静注用シリンジを用いて静脈内投与した。放射線照射群は試験開始の１日目と８日目に、各薬液を投与した後の約１時間以内に、上記の方法によって２Ｇｙ及び５Ｇｙを照射した。対照群（非放射線照射、非薬剤投与群）及び放射線照射単独群の担癌マウスには０．５％ＨＰＭＣ液のみを同じ方法に従って１４日間経口投与した。【００４３】
各群の各マウスの腫瘍体積は前記の数式１で求め、治療実験開始前、３日目、５日目、８日目（１週後）、１１日目、投与終了後の１５日目（２週後）、１８日目、２２日目（３週後）、２５日目、２９日目（４週後）にそれぞれ腫瘍体積を算出した。ＰＡＮ−４株では開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を求め、治療期間終了後の１５日目、２２日目および２９日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率（％）を前記数式２で求め、表４に示した。【００４４】
【表４】
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【００４５】
（ｆ）試験の結果：ＰＡＮ−４腫瘍に対して２Ｇｙ及び５ＧｙのＸ線照射では１５日目で各々１２．３％、３６．１％、２２日目では各々１９．７％、６１．３％、２９日目では各々２６．５％、６１．４％の抗腫瘍効果を示した。Ｓ−１単独では１５日目で１７．０％、２２日目で３８．２％、２９日目で４０．４％の抗腫瘍効果であったが、２ＧｙのＸ線照射を併用することによって１５日目では３９．９％、２２日目では５６％、２９日目では６８．３％の抗腫瘍効果を示し、Ｘ線の効果を有意に増加させた。この効果は５ＧｙのＸ線照射単独の抗腫瘍効果に匹敵し、すなわち本発明組成物を併用することにより低用量のＸ線照射で高用量のＸ線照射の効果をもたらすことが判明した。また、Ｓ−１薬液とＸ線併用群のマウスにおいて、体重減少、皮膚障害等の重篤な副作用は認められなかった。一方、５−ＦＵの場合、単独では１５日目で１２．４％、２２日目で１６．８％、２９日目で２９．２％の抗腫瘍効果であり、２ＧｙのＸ線照射と併用してもその効果は１５日目で１５．８％、２２日目で２７．５％、２９日目で３６．９％と著明な併用効果は見られなかった。またゲムシタビンの場合においても、単独での抗腫瘍効果が１５日目で３９．８％、２２日目で５１．１％、２９日目で５１．１％であったのに対し、２ＧｙとのＸ線照射との併用によっても強い併用効果は見られず、１５日目で４０％、２２日目で６２．３％、２９日目で６３．９％であった。
以上の結果から、ヒト膵癌株におけるＳ−１薬液と放射線との併用療法は、実地医療として行われている５−ＦＵと放射線併用療法やゲムシタビンと放射線併用療法のそれに比べて効力が高く、有用な治療法と示唆された。【００４６】
製造例１  錠剤
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上記配合割合で、常法に従い、１錠当り２１５ｍｇの錠剤を調製した。【００４７】
製造例２  錠剤
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上記配合割合で、常法に従い、１錠当り１４２ｍｇの錠剤を調製した。【００４８】
製造例３  錠剤
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上記配合割合で、常法に従い、１錠当り１８３ｍｇの錠剤を調製した。【００４９】
製造例４  顆粒剤
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上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。【００５０】
製造例５  坐剤
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上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【図１】
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