(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩＤ）
【化１】
0005060285.tif 000039
（式中、ｎは１であり、Ｒ3はtert-ブチルを表し、Ｒ5はフェニルを表し、Ｒ４ＣＡは水素原子またはメチルを表し、Ｒ４ＣＢはメチルまたはエチルを表す）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、
（１）式（Ｘ）
【化２】
0005060285.tif 000040
（式中、ｎおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩を、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選ばれる塩基を含む水溶液の存在下、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルから選ばれる非親水性溶媒中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（ＸＩ）
【化３】
0005060285.tif 000041
（式中、ｎおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、
（２）上記式（ＸＩ）で表される化合物を、塩酸の存在下、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選ばれる溶媒と水との混合溶媒中で、チオセミカルバジドと反応させることにより、式（ＸＩＩ）
【化４】
0005060285.tif 000042
（式中、ｎおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、
（３）上記式（ＸＩＩ）で表される化合物を、塩基の存在下、親水性溶媒中でＲ3ＣＯＸ（式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｒ3は前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）と反応させることにより、式（ＩＡ）
【化５】
0005060285.tif 000043
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、
（４）上記式（ＩＡ）で表される化合物を、（ａ）高速液体クロマトグラフィーで光学分割を行い、続いて（ｂ）得られた光学活性化合物を塩化水素の存在下、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノールおよびジオキサンからなる群から選ばれる溶媒中で処理することにより、式（ＩＩＢ）
【化６】
0005060285.tif 000044
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩酸塩を得る工程、
（５）上記式（ＩＩＢ）で表される化合物またはその塩酸塩を、塩化２−クロロエチルスルホニルと反応させることにより、式（ＩＩＤａ）
【化７】
0005060285.tif 000045
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、および
（６）  上記式（ＩＩＤａ）で表される化合物を、ＮＨＲ４ＣＡＲ４ＣＢ（式中、Ｒ４ＣＡおよびＲ４ＣＢはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、上記式（ＩＩＤ）で表される化合物を得る工程、
を含む製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の（１）〜（４）の工程を含む、式（ＩＩＢ）
【化８】
0005060285.tif 000046
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物の塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩＢ）が、下記式（Ｚａ）
【化９】
0005060285.tif 000047
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の（１）〜（６）の工程を含む、下記式（ＩＩＤｚ）
【化１０】
0005060285.tif 000048
（式中、ｎ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ4CAおよびＲ4CBはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形腫瘍の治療および／または予防剤、および固形腫瘍の治療および／または予防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法においては、タキサン、ビンカアルカロイドなどの微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤など種々の抗腫瘍剤が用いられている。これらの抗腫瘍剤は、適応癌腫が限定的であること、骨髄毒性や神経障害などの副作用が認められること、耐性腫瘍の出現することなど種々の問題を有している［ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ）、３巻、ｐ．５０２（２００３年）］。【０００３】
近年、特定の癌種に有効性を示す分子標的型の抗腫瘍剤が報告されている。チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブやゲフィチニブは、既存抗腫瘍剤が無効な慢性骨髄性白血病や非小細胞肺癌に対しても有効性を示している。しかし、有効性を示す癌腫は限定的であり、かつ、獲得耐性が認められるケースも報告されている。［ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、３巻、ｐ．１００１（２００４年）］。従って、このような問題を改善した新規抗腫瘍剤が求められている。【０００４】
一方、Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。このＭ期キネシンの一つであるＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、ホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）、実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。従って、Ｅｇ５の阻害剤は細胞増殖が関わる疾患の治療剤として有望であると考えられている［ＷＯ２００１／９８２７８、ＷＯ２００２／５６８８０、ＷＯ２００２／５７２４４、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。Ｅｇ５阻害剤としては、例えば、キナゾリン−４−オン誘導体（ＷＯ２００１／３０７６８、ＷＯ２００３／０３９４６０など）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ２００２／５６８８０）、チアジアゾリン誘導体（特許文献１〜３参照）などが知られている。【０００５】
さらに、２位に低級アルカノイルアミノ基、４位に低級アルカノイル基、５位に置換もしくは非置換のアリール基と低級アルキル基を有するチアジアゾリン誘導体が知られている（非特許文献１〜３参照）。また、抗腫瘍剤として有用なチアジアゾリン誘導体が知られている（特許文献２〜４参照）。例えば、下記式（Ｐ）〜（Ｕ）で表される化合物などが、大腸癌細胞の増殖を抑制することが知られている（特許文献４参照）。
【化１】
0005060285.tif 000002
【特許文献１】国際公開第２００４−０９２１４７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４−１１１０２３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４−１１１０２４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３−０５１８５４号パンフレット
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）」、１９８２年、ｐ．９０１
【非特許文献２】「アーカイブズ・ファーマシューティカル・リサーチ（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．）」、２００２年、第２５巻、ｐ．２５０
【非特許文献３】ＣＡＳレジストリー・データベース（ＣＡＳ  ＲＥＧＩＳＴＲＹ  Ｄａｔａｂａｓｅ）［ケミカルライブラリーとして登録されている（レジストリー番号：３５２２２５−１６−２、３３２３８９−２３−８、３３２３８９−２４−９、３３２３８９−２５−０、４４３１０５−８３−７、４４３１０５−７３−５、４４３１０５−５１−９、４４３１０５−４６−２、４４３１０５−４１−７、４４３１０５−３４−８、４４３１０５−８８−２、４４３１０５−７８−０、４４３１０５−５６−４、４３２５３６−５８−８）］
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する固形腫瘍（例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌などの泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など）の治療および／または予防剤、固形腫瘍（例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌などの泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など）の治療および／または予防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（４４）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【化２】
0005060285.tif 000003
｛式中、ｎは１〜３の整数を表し、
Ｒ1は水素原子を表し、
Ｒ2は低級アルキルを表すか、
またはＲ1とＲ2が一緒になってアルキレンを表し、
Ｒ3は低級アルキルを表し、
Ｒ4はＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
ＮＨＲ7［式中、Ｒ7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、ＣＯＲ8（式中、Ｒ8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキシを表す）または水素原子を表す］または
ＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す｝
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形腫瘍の治療および／または予防剤。【０００８】
（２）  Ｒ5がフェニルである（１）記載の治療および／または予防剤。
（３）  Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（４）  Ｒ1が水素原子である（１）〜（３）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（５）  Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（６）  Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである（１）〜（３）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（７）  Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）である（１）〜（６）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（８）  Ｒ4がＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は前記と同義である）である（１）〜（６）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（９）  ｎが１または２である（１）〜（８）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。【０００９】
（１０）  固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（１）〜（９）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１１）  固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（１）〜（９）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。【００１０】
（１２）  メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す一般式（ＩＩ）
【化３】
0005060285.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびｎはそれぞれ前記と同義であり、
Ｒ4AはＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）、
ＮＨＲ7A（式中、Ｒ7Aは水素原子、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）または
ＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は前記と同義である）を表す］
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００１１】
（１３）  Ｒ5がフェニルである（１２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１２）または（１３）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）  Ｒ1が水素原子である（１２）〜（１４）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  Ｒ2がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１２）〜（１５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  Ｒ1とＲ2が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである（１２）〜（１４）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）  Ｒ4AがＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）である（１２）〜（１７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）  Ｒ4AがＣＯＮＨＲ9（式中、Ｒ9は前記と同義である）である（１２）〜（１７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）  ｎが１または２である（１２）〜（１９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００１２】
（２１）  一般式（ＩＩ）で表されるチアジアゾリン誘導体が、下記式（ａ）〜（ｑ）
【化４】
0005060285.tif 000005
のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である（１２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【００１３】
（２２）  （１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
（２３）  （１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤。
（２４）  （１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形腫瘍の治療および／または予防剤。
（２５）  固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（２４）記載の治療および／または予防剤。
（２６）  固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（２４）記載の治療および／または予防剤。【００１４】
（２７）  （１）記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである一般式（ＩＡ）
【化５】
0005060285.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、（１）一般式（Ｘ）
【化６】
0005060285.tif 000007
（式中、ｎおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物またはその塩を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる塩基を含む水溶液の存在下、非親水性溶媒中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートと反応させることにより、一般式（ＸＩ）
【化７】
0005060285.tif 000008
（式中、ｎおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、（２）上記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、塩酸の存在下、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選ばれる溶媒中、または前記溶媒と水との混合溶媒中で、チオセミカルバジドと反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）
【化８】
0005060285.tif 000009
（式中、ｎおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物を得る工程、および（３）上記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、塩基の存在下、親水性溶媒中でＲ3ＣＯＸ（式中、Ｘはハロゲンを表し、Ｒ3は前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）と反応させる工程を含む製造方法。【００１５】
（２８）  （１）または（１２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4またはＲ4Aがアミノである一般式（ＩＢ）または（ＩＩＢ）
【化９】
0005060285.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、（２７）記載の一般式（ＩＡ）で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を、塩化水素の存在下、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノールおよびジオキサンからなる群から選ばれる溶媒中で処理する工程を含む製造方法。【００１６】
（２９）  （１２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその塩のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4Aがアミノである一般式（ＩＩＢ）
【化１０】
0005060285.tif 000011
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩の製造方法であって、（１）（２７）記載の一般式（ＩＡ）で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を、高速液体クロマトグラフィーで光学分割を行う工程、および（２）塩化水素の存在下、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノールおよびジオキサンからなる群から選ばれる溶媒中で処理する工程を含む製造方法。【００１７】
（３０）  （１）〜（５）、（７）、（９）、（１２）〜（１６）、（１８）、（２０）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4またはＲ4AがＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）である一般式（ＩＣ）または（ＩＩＣ）
【化１１】
0005060285.tif 000012
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ4BはＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7（式中、Ｒ7は前記と同義である）を表す］
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法であって、【００１８】
（２８）または（２９）記載の一般式（ＩＢ）または（ＩＩＢ）で表されるチアジアゾリン誘導体またはその塩を用いることを特徴とする製造方法。
（３１）  （１）〜（９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを含む固形腫瘍の治療および／または予防方法。
（３２）  固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（３１）記載の方法。
（３３）  固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（３１）記載の方法。
（３４）  （１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを含むＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害方法。【００１９】
（３５）  （１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを含む固形腫瘍の治療および／または予防方法。
（３６）  固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（３５）記載の方法。
（３７）  固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（３５）記載の方法。
（３８）  固形腫瘍の治療および／または予防剤の製造のための（１）〜（９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３９）  固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（３８）記載の使用。【００２０】
（４０）  固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（３８）記載の使用。
（４１）  Ｍ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤の製造のための（１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４２）  固形腫瘍の治療および／または予防剤の製造のための（１２）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４３）  固形腫瘍が胸部の腫瘍、消化器の腫瘍、女性性器の腫瘍、男性性器の腫瘍、泌尿器の腫瘍、脳神経の腫瘍、頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（４２）記載の使用。
（４４）  固形腫瘍が肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍および軟部腫瘍からなる群から選択される腫瘍である（４２）記載の使用。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する固形腫瘍（例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌などの泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など）の治療および／または予防剤、固形腫瘍（例えば肺癌、乳癌、胸腺腫、中皮腫などの胸部の腫瘍、大腸癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌などの消化器の腫瘍、卵巣癌、胚細胞腫瘍、絨毛癌、外陰癌、子宮癌、膣癌、子宮肉腫などの女性性器の腫瘍、前立腺癌、陰茎癌、精巣腫瘍などの男性性器の腫瘍、膀胱癌、腎癌、腎盂尿管癌などの泌尿器の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、神経芽腫などの脳神経の腫瘍、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻副鼻腔癌、甲状腺癌などの頭頸部の腫瘍、網膜芽腫、縦隔腫瘍、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍など）の治療および／または予防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体などを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物および一般式（ＩＩ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。【００２３】
（ｉｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｉｖ）アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。
（ｖ）含窒素脂肪族複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニルなどがあげられる。
（ｖｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
（ｖｉｉ）アミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおけるアルキレン部分は、前記（ｉｖ）アルキレンと同義である。【００２４】
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の各基において、
Ｒ1としては、好ましくは水素原子があげられる。
Ｒ2としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ1とＲ2が一緒になって形成されるアルキレンとしては、好ましくはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどがあげられる。
Ｒ3としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ4としては、好ましくはＮＨＳＯ2Ｒ6B［式中、Ｒ6Bはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、１−（エチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、ビニル、アミノメチルチオメチル、アミノエチルチオメチル、メチルアミノメチルチオメチル、ジメチルアミノエチルチオメチル、アミノメチルチオエチル、アミノエチルチオエチル、メチルアミノメチルチオエチル、メチルアミノエチルチオエチル、ジメチルアミノメチルチオエチル、ジメチルアミノエチルチオエチル、アミノメチルチオプロピル、アミノエチルチオプロピルなどを表す］、ＮＨＲ7B［式中、Ｒ7Bは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］、ＮＨＣＯＲ8B（式中、Ｒ8Bはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アミノプロピル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブ���キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す）、ＣＯＮＨＲ9B［式中、Ｒ9Bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］などがあげられ、より好ましくはＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8B（式中、Ｒ8Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などがあげられ、さらに好ましくはＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8BB（式中、Ｒ8BBはメトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などがあげられ、さらにより好ましくはＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8BB（式中、Ｒ8BBは前記と同義である）などがあげられる。
Ｒ5としては、好ましくはフェニルなどがあげられる。
ｎは、１または２であるのが好ましい。【００２５】
さらに、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組み合わされた化合物がより好ましい。例えば、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＲ7B（式中、Ｒ7Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8B（式中、Ｒ8Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物が好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8B（式中、Ｒ8Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がより好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8BB（式中、Ｒ8BBはは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ9B（式中、Ｒ9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がさらに好ましく、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ1とＲ2が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6B（式中、Ｒ6Bは前記と同義である）、ＮＨＣＯＲ8BB（式中、Ｒ8BBは前記と同義である）などであり、Ｒ5がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がさらにより好ましい。【００２６】
また、化合物（Ｉ）において、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す化合物が好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、ｎが１の場合、Ｒ5が結合している不斉中心はＲ配置、ｎが２または３の場合、Ｒ5が結合している不斉中心がＳ配置であることが好ましい。即ち、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は以下の式（Ｚ）で表される立体配置を有する化合物が好ましい。
【化１２】
0005060285.tif 000013
【００２７】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば上記で示した薬理学的に許容される塩に加え、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などがあげられる。【００２８】
次に、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の製造方法について説明する。
製造法１
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法により製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ4がＲ4AであるＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られるラセミ体（Ｉａ）を例えば光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付し、それぞれの立体異性体を分割することにより製造することができる。
【化１３】
0005060285.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ4Aおよびｎはそれぞれ前記と同義である）【００２９】
製造法３
化合物（ＩＩ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
【化１４】
0005060285.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ4Aおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ10は、１つの不斉中心を有する光学活性な置換基であり、例えば光学活性なＣ1-10アルキル、光学活性なヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なＣ1-10アルコキシ置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なフェニル置換Ｃ1-10アルキル、光学活性なナフチル置換Ｃ1-10アルキルなどを表す。ここで、Ｃ1-10アルキルおよびＣ1-10アルコキシのＣ1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルで例示した基があげられる）【００３０】
ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られる化合物（Ａ；ラセミ体）を光学活性なアシル化剤［Ｒ10ＣＯＸ（式中、Ｒ10は前記と同義であり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表す）、（Ｒ10ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ10は前記と同義である）など；例えば塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニル、塩化（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオニルなど］と、例えば新実験化学講座、第１４巻、ｐ．１１４２（１９７８年）、丸善株式会社などに記載の方法に準じて反応させることにより化合物（Ｂ；ジアステレオ混合物）を得る（工程１）。次いで得られた化合物（Ｂ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などの手段によりそれぞれのジアステレオマーを分割し化合物（Ｃ；一方のジアステレオマー）を得る（工程２）。そして、得られた化合物（Ｃ）を例えばＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じて、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤などで処理し化合物（Ｄ）へ変換し（工程３）、最後に例えばＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じてアシル化などを行うことにより（工程４）、化合物（ＩＩ）を製造することができる。【００３１】
製造法４
化合物（ＩＩ）のうち、ｎが１でＲ4AがＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7A（式中、Ｒ7Aは前記と同義である）である化合物（ＩＩａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
【化１５】
0005060285.tif 000016
（式中、Ｒ4aはＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）またはＮＨＲ7A（式中、Ｒ7Aは前記と同義である）を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）【００３２】
ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて得られる化合物（Ｉｂ；ラセミ体）を光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付すことにより化合物（Ｉｃ；一方のエナンチオマー）を得る（工程１）。次いで、得られた化合物（Ｉｃ）を例えばＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸で処理し化合物（Ｉｄ）へ変換した後（工程２）、化合物（Ｉｄ）を例えばＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じてスルホニル化またはアルキル化などを行うことにより（工程３）、化合物（ＩＩａ）を製造することができる。【００３３】
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである化合物（ＩＡ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
【化１６】
0005060285.tif 000017
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）【００３４】
工程１
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を適当な溶媒中、塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（Ｘ）を適当な溶媒に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート、次いで塩基を加え、好ましくは０℃と８０℃の間の温度で、より好ましくは０℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜４時間反応させることにより、化合物（ＸＩ）を製造することができる。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートは、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは１〜１．２当量用いられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの非親水性有機溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、非親水性有機溶媒または非親水性有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、より好ましくは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒があげられ、さらに好ましくは、酢酸エチルと水（２：１〜１：２、好ましくは４：３〜３：４、より好ましくは、５：４〜１：１、さらに好ましくは１：１）の混合溶媒があげられる。また、用いる溶媒の総量は、例えば化合物（Ｘ）が１０〜６００ｇ／Ｌ、好ましくは２０〜２００ｇ／Ｌ、より好ましくは３０〜８０ｇ／Ｌの濃度となる量である。【００３５】
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などがあげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどがあげられ、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。塩基は、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは大過剰量、より好ましくは１〜３０当量、さらに好ましくは１〜５当量、さらにより好ましくは１〜１．２当量用いられる。また、好ましくは、塩基は適当な量の水に溶解し、例えば１〜６ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１．５〜２．５ｍｏｌ／Ｌの濃度の水溶液として化合物（Ｘ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートが溶解している溶液に、激しく攪拌しながら、好ましくは０℃と４０℃、より好ましくは０℃と１０℃の間の温度でゆっくり添加される。
化合物（Ｘ）は、市販品としてまたは例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２５巻、ｐ．１０４５（１９８２年）；シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２８巻、ｐ．６１５（１９９０年）などに記載の方法に準じて得ることができる。【００３６】
工程２
化合物（ＸＩＩ）は、上記工程１で得られる化合物（ＸＩ）を、適当な溶媒中、チオセミカルバジドと反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（ＸＩＩ）は、上記工程１で得られる化合物（ＸＩ）を、適当な溶媒に溶解し、好ましくは−１０℃と６０℃、より好ましくは０℃と２０℃の間の温度で、チオセミカルバジドの塩酸水溶液を滴下し、好ましくは室温で、５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜４時間攪拌した後、氷冷下３０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜４時間攪拌し、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの非親水性溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親水性溶媒または親水性溶媒と水との混合溶媒があげられ、より好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられ、さらに好ましくはメタノールまたはエタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられる。水との混合溶媒が特に好ましく、中でもメタノールまたはエタノールと水との混合溶媒（例えば９：１〜１：９、好ましくは８：２〜５：５、より好ましくは７：３〜６：４（メタノールまたはエタノール：水））がさらに好ましい。用いる溶媒の量は、例えば化合物（ＸＩ）が５０〜６００ｇ／Ｌ、好ましくは８０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは１００〜２００ｇ／Ｌの濃度となる量である。【００３７】
チオセミカルバジドは、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは１．１〜２．２当量用いられる。また、好ましくは、チオセミカルバジドは塩酸酸性水溶液として用いられ、例えば０．５〜１２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．５〜６ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは２〜３ｍｏｌ／Ｌの塩酸にチオセミカルバジドを例えば１００ｇ〜１ｋｇ／Ｌ、好ましくは１５０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは１９０〜２３０ｇ／Ｌの濃度になるように溶解して用いられる。
また、さらに好ましくは、必要に応じ、チオセミカルバジドを例えば使用量の２０〜９０％、好ましくは３０〜８０％、より好ましくは４０〜６０％加えられた時点、または全量が加えられた時点で、別途製造した化合物（ＸＩＩ）の結晶を添加することで、生成した化合物（ＸＩＩ）の結晶化を促進させることができ、より効率的に反応を行うことができる。反応条件によっては、溶媒に溶解した化合物（ＸＩＩ）の安定性は満足いくものでないことがあり、化合物（ＸＩＩ）が生成後、反応溶液から直ちに結晶化させることが好ましい。【００３８】
上記の好ましい反応条件では、生成物（化合物（ＸＩＩ））は反応混合物中に固体として析出するが、析出した固体は、例えばろ過などの手法により取得することができる。また、得られた固体の洗浄には、例えば反応に用いた溶媒、水またはこれらの混合溶媒などが用いられ、好ましくはこれらの洗浄溶媒は冷却して用いられる。氷冷した水および氷冷した水とメタノールの混合溶媒（１：２〜２：１、好ましくは１：１）で洗浄することが好ましい。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは１０℃と６０℃の間の温度で３０分間〜７２時間行われる。【００３９】
工程３
化合物（ＩＡ）は、化合物（ＸＩＩ）を溶媒中、塩基の存在下、Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｒ3およびＸは前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）と反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（ＩＡ）は、化合物（ＸＩＩ）を適当な溶媒に加え、塩基の存在下、Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｒ3およびＸは前記と同義である）または（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3は前記と同義である）を好ましくは０℃と３０℃の間の温度でゆっくり添加し、好ましくは０℃と６０℃、より好ましくは５℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは３０分間〜１０時間反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＡ）の単離は、好ましくは反応混合物に、塩酸を添加し、必要により水相を除去した後、水を滴下して、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させることにより行うことができる。【００４０】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの非親水性溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親水性溶媒があげられ、より好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ピリジンなどがあげられ、さらに好ましくはアセトニトリルがあげられる。用いる溶媒の量は、例えば化合物（ＸＩＩ）の濃度が３０〜６００ｇ／Ｌ、好ましくは５０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは８０〜１２０ｇ／Ｌの濃度となるような量である。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられ、好ましくはピリジンなどがあげられる。該塩基は、化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは２〜１２当量、より好ましくは２．５〜５当量用いられる。【００４１】
Ｒ3ＣＯＸとしては、例えば、Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ3ＣＯＢｒなどがあげられ、化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２．５〜３．５当量用いられる。（Ｒ3ＣＯ）2Ｏは、化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２．５〜３．５当量用いられる。これらは、好ましくは、化合物（ＸＩＩ）、塩基および溶媒の混合物中に、氷冷下、攪拌しながら滴下して加えられる。
析出した固体の取得は、例えばろ過などの手法を用いることができる。
得られた固体の洗浄は、例えば水または反応に用いた溶媒、あるいはこれらの混合溶媒などを用いることができ、これらは冷却して用いることが好ましい。冷やした反応に用いた溶媒と水との混合溶媒（３０：１〜１：１、好ましくは１５：１〜５：１）で洗浄し、続けて冷水で洗浄することが好ましい。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは１０℃と７０℃の間の温度で１〜７２時間行われる。【００４２】
製造法６
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである化合物（ＩＩＡ）は、製造法５などで得られる化合物（ＩＡ）を用い、例えば製造法２に記載の方法に従い製造することもできる。
【化１７】
0005060285.tif 000018
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）【００４３】
製造法７
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）のうち、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＲ3と同一の低級アルキルであり、Ｒ4がアミノである化合物（ＩＢ）および（ＩＩＢ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
【化１８】
0005060285.tif 000019
（式中、ｎ、Ｒ3およびＲ5はそれぞれ前記と同義である）【００４４】
化合物（ＩＢ）または（ＩＩＢ）は、製造法１、２、３、５、６などにより得られる化合物（ＩＡ）または（ＩＩＡ）を適当な酸で処理することにより製造することができる。
具体的には、例えば化合物（ＩＢ）または（ＩＩＢ）の塩酸塩は、製造法１、２、３、５、６などにより得られる化合物（ＩＡ）または（ＩＩＡ）を、必要により適当な溶媒に溶解し、例えば塩化水素を含む溶液で処理することにより製造することができる。処理は、好ましくは０℃と６０℃、より好ましくは５℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは１〜１２時間行われ、必要により氷冷下、さらに１０分間〜４時間攪拌することにより行われる。化合物（ＩＢ）または（ＩＩＢ）の塩酸塩の単離は、例えば、好ましくは混合物中に析出した固体を集め、必要により洗浄し乾燥させることより行われる。
塩化水素を含む溶液としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、ジオキサンなどに塩化水素が例えば１〜１２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜８ｍｏｌ／Ｌ，より好ましくは２〜６ｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した溶液があげられる。好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの溶媒、より好ましくは酢酸エチルに塩化水素が例えば１〜１２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜８ｍｏｌ／Ｌ，より好ましくは２〜６ｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した溶液があげられ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチルなどが特に好ましい。【００４５】
化合物（ＩＡ）または（ＩＩＡ）を溶解する溶媒としては、例えば上記の塩化水素を含む溶液と同じ溶媒があげられ、具体的には好ましくは酢酸エチルなどがあげられる。
固体を取得する方法としては、例えばろ過などの手法を用いることができる。
得られた固体の洗浄は、好ましくは冷やした上記の塩化水素を含む溶液と同じ溶媒、具体的には好ましくは冷酢酸エチルなどを用いて行われる。
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは１０℃と１２０℃、より好ましくは２０〜１００℃、さらに好ましくは３０〜８０℃の間の温度で１〜７２時間、好ましくは１〜２４時間行われる。【００４６】
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ4がＮＨＳＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6は前記と同義である）、ＮＨＲ7C（式中、Ｒ7CはＲ7の定義のうちのヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）またはＮＨＣＯＲ8（式中、Ｒ8は前記と同義である）である化合物（ＩＣａ）、（ＩＣｂ）または（ＩＣｃ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
【化１９】
0005060285.tif 000020
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7CおよびＲ8はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＣａ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、適当な溶媒中、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量のＲ6ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ6およびＸはそれぞれ前記と同義である）または（Ｒ6ＳＯ2）2Ｏ（式中、Ｒ6は前記と同義である）と、必要により０．５〜２０当量、好ましくは１〜５当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃、好ましくは−１０℃と３０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。【００４７】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
化合物（ＩＣｂ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、適当な溶媒中、１〜２０当量のＲ7CＸ（式中、Ｒ7CおよびＸはそれぞれ前記と同義である）と、必要により０．５〜２０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。【００４８】
また別法として化合物（ＩＣｂ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、適当な溶媒中、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜５当量のＲ7Cに対応するケトンまたはアルデヒド（例えば、Ｒ7Cがメチルの場合はホルムアルデヒド、エチルの場合はアセトアルデヒド、イソプロピルの場合はアセトンなど）と、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜５当量の還元剤、および好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１〜５当量の酸の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。
酸としては、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。【００４９】
化合物（ＩＣｃ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜２０当量のＲ8ＣＯＸ（式中、Ｒ8およびＸはそれぞれ前記と同義である）または（Ｒ8ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ8は前記と同義である）と、必要により０．５〜２０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｒｅｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
化合物（ＩＢ）の代わりに製造法２、７などで得られる化合物（ＩＩＢ）を用いることで、上記と同様な操作を行うことにより、化合物（ＩＩＢ）と同じ立体配置を有する化合物（ＩＣａ）〜（ＩＣｂ）を製造することができる。【００５０】
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ4がＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2Ｒ4B（式中、Ｒ4BはＲ6で定義された低級アルキルの置換基におけるアミノ、ヒドロキシアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオを表す）である化合物（ＩＤ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
【化２０】
0005060285.tif 000021
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ4Bはそれぞれ前記と同義である）【００５１】
工程１
化合物（ＩＤａ）は、製造法１、２、４、７などで得られる化合物（ＩＢ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量のＣｌＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｃｌと、−２０℃と１５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜７２時間、好ましくは５分間から５時間反応させることにより製造することができる。好ましくは、化合物（ＩＢ）は塩酸塩などの酸付加塩として用いることもでき、その場合、塩基は２当量以上用いることが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。酢酸エチル、アセトニトリルなどが特に好ましい。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ＤＢＵなどがあげられる。【００５２】
工程２
化合物（ＩＤ）は、上記工程１で得られる化合物（ＩＤａ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により１〜１０当量の塩基の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは５〜１００当量、より好ましくは１０〜２０当量のＲ4CＲ4DＮＨ（式中、Ｒ4CおよびＲ4Dは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシまたはＲ6で定義された低級アルキルの置換基における低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよびＮ−ヒドロキシ−低級アルキルアミノにおける低級アルキル部分をあらわす）またはＲ4EＳＨ（式中、Ｒ4EはＲ6で定義された低級アルキルの置換基におけるアミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおけるアミノ置換低級アルキル、低級アルキルアミノ置換低級アルキルおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルを表す）と、−１０℃と１５０℃、好ましくは−１０℃と４０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。メタノール、エタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。【００５３】
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、位置異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の固形腫瘍の治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、また、これら全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明のチアジアゾリン誘導体に包含される。
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の固形腫瘍の治療および／または予防剤に使用することができ、本発明のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の具体例を第１表および第２表に示す。ただし、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はこれらに限定されるものではない。【００５４】
【表１】
0005060285.tif 000022
【００５５】
【表２】
0005060285.tif 000023
【００５６】
次に、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：肺癌細胞、卵巣癌細胞および大腸癌細胞に対する細胞増殖阻害試験
各癌の細胞株として、ヒト肺癌Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−１８５）、ヒト卵巣癌ＳＫ−ＯＶ−３細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−７７）およびヒト大腸癌ＨＣＴ  １１６細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２４７）を使用した。Ａ５４９細胞の培養には、１０％ウシ胎児血清（インビトロジェン社、カタログ番号１００９９−１４１）、１００単位／ｍＬペニシリン（インビトロジェン社、カタログ番号１５１４０−１２２）および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（インビトロジェン社、カタログ番号１５１４０−１２２）を含むＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２Ｋ培地（インビトロジェン社、カタログ番号２１１２７−０２２）を使用した。ＳＫ−ＯＶ−３細胞およびＨＣＴ  １１６細胞の培養には、１０％ウシ胎児血清（インビトロジェン社、カタログ番号１００９９−１４１）、１００単位／ｍＬペニシリン（インビトロジェン社、カタログ番号１５１４０−１２２）および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（インビトロジェン社、カタログ番号１５１４０−１２２）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（インビトロジェン社、カタログ番号１６６００−０８２）を使用した。細胞は３７℃、５％炭酸ガス条件下で培養した。【００５７】
Ａ５４９細胞（１０００細胞／ウェル）、ＳＫ−ＯＶ−３細胞（２０００細胞／ウェル）またはＨＣＴ  １１６細胞（１０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレート（ヌンク社、カタログ番号１６７００８）の各ウェルに播種し、一晩培養した。段階的に希釈した試験化合物を加えて、さらに７２時間培養した（最終容量１００μＬ／ウェル）。各ウェルにＣｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ＩＩ（ＸＴＴ）（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１４６５０１５）のＸＴＴ標識混合液を５０μＬ加えて、３７℃でインキュベートした。１−３時間後に４９０ｎｍ（対照波長６５５ｎｍ）での吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ384）で測定した。溶媒（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））で処理したコントロールウェルの細胞の７２時間での増殖率を１００％として、試験化合物で処理したウェルの細胞の増殖率を計算した。試験化合物の濃度とそのときの細胞増殖率のプロットから、５０％増殖阻害濃度ＧＩ50値を算出した。【００５８】
化合物ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｊ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ  １１６に対し、ＧＩ50値で０．１  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｊ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト肺癌細胞株Ａ５４９およびヒト卵巣癌細胞株ＳＫ−ＯＶ−３に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。これらの結果より、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はヒト肺癌細胞、ヒト卵巣癌細胞およびヒト大腸癌細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有する、即ち、肺癌、卵巣癌、大腸癌の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。【００５９】
試験例２：膵臓癌細胞、子宮頸癌細胞および乳癌細胞に対する細胞増殖阻害試験
試験例１と同様にして、ヒト膵臓癌細胞株ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１４２０）、ヒト子宮頸癌細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２）およびヒト乳癌細胞株Ｔ−４７Ｄ（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−１３３）を用いることにより、膵臓癌細胞、子宮頸癌細胞および乳癌細胞に対する化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の細胞増殖抑制作用を測定できる。即ち、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が膵臓癌、子宮癌および乳癌の治療および／または予防剤として有用であることが確認できる。
以上より、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は胸部、消化器、女性性器などの腫瘍、即ち固形腫瘍の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。【００６０】
試験例３：膵臓癌細胞、子宮頸癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、皮膚癌細胞、頭頸部癌細胞、腎癌細胞および肝癌細胞に対する細胞増殖阻害試験
各癌の細胞株として、ヒト膵臓癌ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ＪＣＲＢ番号：００７０）、ヒト子宮頸癌ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２）、ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−１３２）、ヒト前立腺癌ＤＵ  １４５細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−８１）、ヒト皮膚癌ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ−７２）、ヒト頭頸部癌ＫＢ細胞（ＪＣＲＢ番号：９０２７）、ヒト腎癌７８６−Ｏ細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１９３２）およびヒト肝癌Ｈｅｐ  Ｇ２細胞（ＡＴＣＣ番号：ＨＢ−８０６５）を使用した。各細胞をそれぞれ以下の培地を使用し、３７℃、５％炭酸ガス条件下で培養した（ヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞のみ３７℃の条件下で培養）。【００６１】
【表３】
0005060285.tif 000024
【００６２】
試験例１と同様にして、各細胞を９６ウェルプレート（ヌンク社、カタログ番号１６７００８）の各ウェルに播種し（それぞれ５００〜４０００細胞／ウェル）、試験化合物で処理した細胞の増殖率を計算した。吸光度の測定は、ＸＴＴ標識混合液の添加後１．５〜３時間後に行った。試験化合物の濃度とそのときの細胞増殖率のプロットから、５０％増殖阻害濃度ＧＩ50値を算出した。
その結果、（１）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト膵臓癌ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（２）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト子宮頸癌ＨｅＬａ細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（３）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（４）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト前立腺癌ＤＵ  １４５細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（５）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト皮膚癌ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（６）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト頭頸部癌ＫＢ細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（７）化合物１、２、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト腎癌７８６−Ｏ細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。（８）化合物１、２、ａ、ｄ、ｅ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏはヒト肝癌Ｈｅｐ  Ｇ２細胞に対し、ＧＩ50値で１０  μｍｏｌ／Ｌ以下の増殖阻害活性を示した。【００６３】
これらの結果より、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はヒト膵臓癌細胞、ヒト子宮頸癌細胞、ヒト乳癌細胞、ヒト前立腺癌細胞、ヒト皮膚癌細胞、ヒト頭頸部癌細胞、ヒト腎癌細胞およびヒト肝癌細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有すると考えられた。即ち、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、腎癌および肝癌の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。
以上より、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は胸部、消化器、女性性器、男性性器、泌尿器、頭頸部、皮膚などの腫瘍、即ち固形腫瘍の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。【００６４】
試験例４：Eg5酵素に対する阻害試験
組換え型ヒトEg5モータードメイン蛋白質の調製は文献[バイオケミストリー(Biochemistry)、35巻、p.2365（1996年）]を参考にして実施した。ヒトEg5モータードメインを発現するプラスミドを構築し、大腸菌BL21（DE3）へ形質転換した。形質転換体を25℃で培養し、OD600が0.74になった時点で、終濃度0.5 mmol/Lになるようにイソプロピル−β−D−チオガラクシドを添加した。さらに、4時間培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標品を取得した。【００６５】
Eg5のATPase活性の測定は文献[エンボ・ジャーナル（EMBO Journal）、13巻、p.751（1994年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、89巻、4884頁（1992年）]を参考にして実施した。次の2種類の溶液を用意した。25 mmol/L ピペラジンN, N'−ビス（エタンスルホン酸）（PIPES）／KOH （pH 6.8）、1 mmol/L エチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA）、2 mmol/L MgCl2、1 mmol/L ジチオトレイトール（DTT）、5 μmol/L パクリタキセル（Paclitaxel）、167 μg/mL ウシ血清アルブミン（BSA）、41.7 μg/mL チューブリン（Tubulin）（サイトスケルトン社、カタログ番号TL238）、333 μmol/L MESG substrate（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号E-6646）、1.67 U/mL プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Purine nucleoside phosphorylase）（モレキュラープローブ社、カタログ番号E-6646）および1.33 μg/mL ヒトEg5モータードメイン精製標品から構成される溶液Aを調製した。25 mmol/L ピペラジンN, N'−ビス（エタンスルホン酸）（PIPES）／KOH （pH 6.8）、1 mmol/L エチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA）、2 mmol/L MgCl2、1 mmol/L ジチオトレイトール（DTT）、5 μmol/L パクリタキセル（Paclitaxel）および2.5 mmol/L ATPから構成される溶液Bを調製した。溶液Aを96-wellプレートに各ウェル45 μLずつ分注した。溶液Bを用いて、被験化合物を段階的に希釈した。希釈された被験化合物溶液各30 μLを、先の96-wellプレート内に分注された溶液Aと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は30℃で30分間実施した。ATPase活性の指標となる360 nmでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、SpectraMax 340PC384）で測定した。Eg5存在下、被験化合物非存在下での吸光度を100%、Eg5非存在下、被験化合物非存在下の吸光度を0%として相対活性を計算し、IC50値を算出した。【００６６】
化合物３、４、６、７、２０、１４、９、８、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｏなどは濃度依存的にEg5のATPase活性を阻害した。化合物ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｏなどEg5のATPase活性の阻害率（IC50）は０．１μmol/L以下であった。これらの化合物の阻害活性は、それぞれ対応するラセミ混合物である化合物３、４、６、７、２０、１４、９、８などの阻害活性と比較し、強い阻害活性を示した。即ち、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す化合物（ＩＩ）は、そのラセミ混合物より強いEg5阻害作用を有すると考えられ、従って、より強い生理活性を有することが示唆された。【００６７】
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の医薬成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニトールなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。【００６８】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回、または数日〜１または２週間間隔で１回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回、または数日間隔もしくは１〜３週間間隔で１回投与する。また、投与方法としては、急速静注、１日１〜２４時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。しかしながら、これら投与量および投与回数は、前述の種々の条件により変動する。【００６９】
本発明の固形腫瘍の治療および／または予防剤は、優れた固形腫瘍の治療および／または予防効果を示すが、さらに上述したように化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩とそれ以外の１種またはそれ以上の他の医薬成分とを組み合わせて用いることもできる。
組み合わせて用いられる他の医薬成分としては、例えば、低分子、蛋白質または核酸の薬剤などが包含され、具体的には、臨床腫瘍学、第３版、日本臨床腫瘍研究会編（２００３年）などに記載されている医薬成分があげられる。【００７０】
低分子の薬剤としては、例えばＤＮＡアルキル化剤（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、プロカルバジン、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、エストラムスチン、ブスルファン、チオテパなど）；ＤＮＡ合成阻害剤（例えばブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤなど）；白金製剤型ＤＮＡ架橋剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンなど）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、クラドリビン、メルカプトプリン、ヒドロキシカルバミドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、ノギテカンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、エトポシドなど）；チューブリン作用薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンなど）；ホルモン拮抗薬（例えばタモキシフェン、ゴセレリン、リュープロレリン、フルタミドなど）；アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、ファドロゾール、レトロゾール、エキセメスタンなど）；免疫調節剤（例えば金チオマレート、Ｄ−ペニシラミン、ブシラミン、サリドマイドなど）；免疫抑制剤（例えばアザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリンなど）；ステロイド性抗炎症剤（例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど）；非ステロイド性抗炎症剤（例えばアスピリン、インドメタシン、セレコキシブなど）；抗ヒスタミン剤（例えばクロルフェニラミン、クレマスチンなど）；分化誘導剤（例えばトレチノイン、ベキサロテン、砒素など）；プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブなど）；ユビキチンリガーゼ阻害剤［例えばＮｕｔｌｉｎ（サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３０３巻、ｐ．８４４（２００４年））など］；チロシンキナーゼ阻害剤｛例えばＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブ、エルロチニブなど）、Ａｂｌ阻害剤（例えばイマチニブなど）、ＶＥＧＦＲ阻害剤［例えばＺＤ６４７４（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、６２巻、ｐ．４６４５（２００２年））など］、ＦＧＦＲ阻害剤［例えばＰＤ１７３０７４（エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、１７巻、ｐ．５８９６（１９９８年））など］、ＰＤＧＦＲ阻害剤［例えばＳＵ１１２４８（クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、９巻、ｐ．３２７（２００３年））など］、Ｆｌｔ３阻害剤［例えばＭＬＮ５１８（キャンサー・セル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）、１巻、ｐ．４２１（２００２年））など］、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤［例えばＮＶＰ−ＡＥＷ５４１（キャンサー・セル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）、５巻、ｐ．２３１（２００４年））など］など｝；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えばペントスタチンなど）；Ｈｓｐ９０阻害剤［例えばラディシコール、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（キャンサー・ケモセラピー・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａ��ｍａｃｏｌ．）、４２巻、ｐ．２７３（１９９８年））など］；血管新生阻害剤［例えばＳＵ６６６８（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、６０巻、ｐ．４１５２（２０００年））など］；血管標的剤（例えばコンブレタスタチンＡ４など）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤［例えば、ＳＡＨＡ（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、９５巻、ｐ．３００３（１９９８年））など］；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えばマリマスタットなど）；プレニル基転移酵素阻害剤［例えばＲ１１５７７７（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、６１巻、ｐ．１３１（２００１年））など］；ビスホスホネート製剤（例えばパミドロネート、ゾレドロネートなど）；セリンスレオニンキナーゼ阻害剤｛例えばＲａｆ阻害剤［例えばＢＡＹ  ４３−９００６（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、６４巻、ｐ．７０９９（２００４年））など］、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシンなど）、オーロラ阻害剤［例えばＶＸ−６８０（ネイチャー・メディシン（Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．）、１０巻、ｐ．２６２（２００４年））など］、ＰＫＣ／ＣＨＫ１阻害剤［例えばＵＣＮ−０１（ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４０巻、ｐ．１７８２（１９８７年））など］など｝；Ｍ期キネシン阻害剤［例えばＥｇ５阻害剤（例えばＳＢ−７１５９９２（ＷＯ２００１／９８２７８、ＷＯ２００３／０７０７０１）など）など］などがあげられ、さらにこれらの薬剤の誘導体などもあげられる。【００７１】
蛋白質の薬剤としては、例えばサイトカイン、抗体などがあげられる。
該サイトカインとしては、例えばインターフェロン−α、β、γ；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α；リンフォトキシン；インターロイキン−１、２、３、４、７、８、１２、１５、１８、２１；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；インターフェロン−γ誘導性蛋白質−１０（ＩＰ−１０）；フラクタルカインなどがあげられる。また、成長ホルモン受容体拮抗剤などの蛋白質製剤なども含まれる。
該抗体としては、腫瘍細胞に発現する抗原、もしくは腫瘍細胞の増殖や転移など、腫瘍の病態形成に関わる抗原に対する抗体であれば特に限定されないが、例えばインターロイキン６（ＩＬ−６）受容体、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＭＡＧＥ、ＨＭ１．２４、副甲状腺ホルモン関連蛋白質（ＰＴＨｒＰ)、塩基性線維芽細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子８、塩基性線維芽細胞増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子８受容体、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子受容体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、血管内皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子受容体などに対する抗体があげられる。上記の抗体の具体例としては、本発明の範囲を限定するものではないが、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体としてはアンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、１８巻、ｐ．１２１７（１９９８年）に記載の抗体、抗ＧＤ２抗体としてはアンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、１３巻、ｐ．３３１（１９９３年）に記載の抗体、抗ＧＤ３抗体としてはキャンサー・イムノロジー・イムノセラピー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．）、３６巻、ｐ．２６０（１９９３年）に記載の抗体、抗ＧＭ２抗体としてはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、５４巻、ｐ．１５１１（１９９４年）に記載の抗体、抗ＨＥＲ２抗体としてはプロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、８９巻、ｐ．４２８５（１９９２年）に記載の抗体、抗ＣＤ２０抗体としてはブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、８３巻、ｐ．４３５（１９９４年）に記載の抗体、抗ＣＤ２２抗体としてはセミナーズ・イン・オンコロジー（Ｓｅｍｍｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．）、３０巻、ｐ．２５３（２００３年）に記載の抗体、抗ＣＤ３３抗体としてはジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．）、１９巻、ｐ．３２４４（２００１年）に記載の抗体、抗ＣＤ５２抗体としてはブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、８２巻、ｐ．８０７（１９９３年）に記載の抗体、抗ＭＡＧＥ抗体としてはブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ）、８３巻、ｐ．４９３、（２０００年）に記載の抗体、抗ＨＭ１．２４抗体としてはモレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、３６巻、ｐ．３８７（１９９９年）に記載の抗体、抗副甲状腺ホルモン関連蛋白質抗体としてはキャンサー（Ｃａｎｃｅｒ）、８８巻、ｐ．２９０９（２０００年）に記載の抗体、抗線維芽細胞増殖因子８抗体としてはプロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、８６巻、ｐ．９９１１（１９８９年）に記載の抗体、抗線維芽細胞増殖因子８受容体抗体としてはジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）、２６５巻、ｐ．１６４５５（１９９０年）に記載の抗体、抗上皮細胞��長因子受容体抗体としてはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、５９巻、ｐ．１２３６（１９９９年）に記載の抗体、抗上皮細胞接着分子抗体としてはプロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）、７６巻、ｐ．１４３８（１９７９年）に記載の抗体、抗インスリン様増殖因子抗体としてはジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．）、４０巻、ｐ．６４７（１９９５年）に記載の抗体、抗インスリン様増殖因子受容体抗体としてはジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｒｅｓ．）、４０巻、ｐ．６４７（１９９５年）に記載の抗体、抗前立腺特異的膜抗原抗体としてはジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ）、１６０巻、ｐ．２３９６（１９９８年）に記載の抗体、抗血管内皮細胞増殖因子抗体としてはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、５７巻、ｐ．４５９３（１９９７年）に記載の抗体、抗血管内皮細胞増殖因子受容体抗体としてはオンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、１９巻、ｐ．２１３８（２０００年）に記載の抗体などがあげられる。【００７２】
より具体的には、例えばハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ベクサー（Ｂｅｘｘａｒ）、リンフォサイド（ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、パノレックス（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）［ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ）、１巻、ｐ．１１８（２００１年）］などがあげられる。
核酸の薬剤としては、例えばアンチセンス、ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイムなどがあげられる。核酸としては、腫瘍細胞の増殖や転移など、腫瘍の病態形成に関わる遺伝子と相補的な配列を有するものであれば特に限定されないが、上記の低分子または蛋白質が標的とする遺伝子配列と相補的な配列を有する核酸などがあげられる。【００７３】
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを組み合わせて用いる場合、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを同時に投与してもよいし、時間をおいて別々に投与してもよい。これらの投与量は臨床上用いられている投与量に準じていればよく、投与対象、投与ルート、疾患、医薬成分の組み合わせなどにより変動する。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを組み合わせて用いる場合の投与形態は特に限定されず、投与時に化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とが組み合わされていればよい。例えば、これらそれぞれの成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができる。複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤などの形態として用いることが好ましい。また、これら製剤は、上記と同様に製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【００７４】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）他の医薬成分を含有する第２成分とを、それぞれ別々に製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤などのキットがあげられる。【００７５】
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩と１種またはそれ以上の他の医薬成分とを組み合わせて用いることにより、固形腫瘍の治療および／または予防効果の向上、副作用の低減などが期待できる。
本発明の他の態様として、上記のように化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩の投与と他の医療行為とを組み合わせて用いることもできる。
組み合わせて用いられる他の医療行為としては、特に限定されないが、例えば、外科療法、内視鏡療法、放射線療法、粒子線療法、レーザー光化学療法、免疫療法、骨髄移植、温熱療法、遺伝子治療など［臨床腫瘍学、第３版、日本臨床腫瘍研究会編（２００３年）］が包含される。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩の投与と他の医療行為とを組み合わせて用いることにより、固形腫瘍の治療および／または予防効果の向上、副作用の低減などが期待できる。【００７６】
以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
【実施例１】
【００７７】
錠剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物３、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表４】
0005060285.tif 000025
【実施例２】
【００７８】
錠剤（化合物４）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物４、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表５】
0005060285.tif 000026
【実施例３】
【００７９】
錠剤（化合物７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表６】
0005060285.tif 000027
【実施例４】
【００８０】
注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表７】
0005060285.tif 000028
【実施例５】
【００８１】
注射剤（化合物９）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物９、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表８】
0005060285.tif 000029
【実施例６】
【００８２】
注射剤（化合物１２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１２、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表９】
0005060285.tif 000030
【実施例７】
【００８３】
錠剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ａ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表１０】
0005060285.tif 000031
【実施例８】
【００８４】
錠剤（化合物ｄ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｄ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表１１】
0005060285.tif 000032
【実施例９】
【００８５】
錠剤（化合物ｅ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｅ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表１２】
0005060285.tif 000033
【実施例１０】
【００８６】
錠剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｌ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表１３】
0005060285.tif 000034
【実施例１１】
【００８７】
錠剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｍ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【表１４】
0005060285.tif 000035
【実施例１２】
【００８８】
注射剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表１５】
0005060285.tif 000036
【実施例１３】
【００８９】
注射剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表１６】
0005060285.tif 000037
【実施例１４】
【００９０】
注射剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【表１７】
0005060285.tif 000038
【実施例１５】
【００９１】
化合物ａ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、塩化チオニル（30 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解した（ジクロロメタン溶液）。次いで、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol）をジクロロメタン（15 mL）およびピリジン（3.1 mL）に溶解し、上記のジクロロメタン溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（50 mL）およびジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1、9／1／6.5／3.5、9／1／7／3、次いで9／1／5／5）で繰り返し精製し、先に溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.48 g, 38%）、および後で溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（2.80 g, 43%）を得た。【００９２】
先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20-7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.
後で溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)-.【００９３】
工程２：上記工程１で得られた先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.28 g, 4.41 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、塩化セリウム・７水和物（1.64 g, 4.41 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（6.68 g, 0.176 mmol）を加え、室温で40分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（20.04 g, 0.5297 mmol）およびメタノール（250 mL）を3回に分けて加えながら、室温でさらに2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／7／3 → 9／1／5／5）で精製した。この操作を繰り返し行い、得られた粗生成物（計0.802 g, 2.09 mmol）を、エタノール（20 mL）およびｎ−へキサン（200 mL）の混合溶媒に溶解し、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 23%）を得た。【００９４】
工程３：上記工程２で得られた光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（90 mg, 0.23 mmol）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、ピリジン（0.224 mL, 2.77 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.288 mL, 2.33 mmol）を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 2／1）で精製した後、得られたシロップにエタノール次いでｎ−ヘキサンを加え、上澄みをデカンテーション操作により分離し析出した固体を得た。次いでジイソプロピルエーテルを加えて撹拌することにより得られた固体を粉末化し、化合物ａ｛（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（60 mg, 55%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 467 (M−1)-.
融点：204.0−206.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例１６】
【００９５】
化合物ｂ：（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：実施例１５の工程１と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 mmol）、ならびに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol）および塩化チオニルより調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルより、Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドをジアステレオマー混合物（13.3 g, 92%）として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1）で精製することにより、後で溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.861 g, 22%）、および先に溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.802 g, 20%）を得た。【００９６】
工程２：実施例１５の工程２と同様にして、上記工程１で得られた後で溶出するＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（4.41 g, 9.03 mmol）、塩化セリウム・７水和物（3.37 g, 9.05 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（3.42 g, 90.5 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（2.16 g, 67%）を得た。
工程３：実施例１５の工程３と同様にして、上記工程２で得られた光学活性なＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0480 g, 0.135 mmol）、ピリジン（32.7 μL, 0.405 mmol）および塩化トリメチルアセチル（41.7 μL, 0.338 mmol）より、化合物ｂ｛（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝(0.0504 g, 84%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 441 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例１７】
【００９７】
化合物ｃ：（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
実施例１５の工程２で得られる光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 1.68 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、ピリジン（0.41 mL, 5.1 mmol）および塩化４−ブロモブチリル（0.49 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（6 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（0.331 g, 4.04 mmol）を加え、撹拌しながら14分かけて100℃まで加熱した。放冷後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 1／1）で精製した後、アセトンから再結晶することにより、化合物ｃ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.649 g, 85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 453 (M+1) +.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例１８】
【００９８】
化合物ｄ：（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：12％イソプロピルアルコール／ｎ−へキサン；流速：6 mL/分；カラム温度：25℃］に付し、保持時間10.2分と11.2分の画分をそれぞれ分取した。このうち、11.2分の画分を濃縮し、残渣をｎ−ペンタンおよびエタノールより再結晶することにより、化合物ｄ｛（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.707 g, 30%）を白色結晶として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (2 x d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23-3.44 (m, 3H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 453 (M−1)-.
融点：162.0−164.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例１９】
【００９９】
化合物ｅ：（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
実施例１６の工程２で得られた光学活性なＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol）およびピリジン（330 μL, 4.08 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、0℃で塩化４−ブロモブチリル（390 μL, 3.40 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＤＭＳＯ（10 mL）および酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol）を加え、100℃で5分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、化合物ｅ｛（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（878 mg, 73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1)-.
融点：188.0−191.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例２０】
【０１００】
化合物ｆ：（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10 mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol）を0℃で加え、同温度で20分間撹拌した。次いで、３−クロロプロピオフェノン（843 mg, 5.00 mol）を加え、同温度で2時間撹拌した後、室温でさらに15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（240 mg, 21%）を得た。
次いでＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記で得られるＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（388 mg, 1.71 mmol）およびチオセミカルバジド（156 mg, 1.71 mmol）から、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（219 mg, 45%）を得た。【０１０１】
工程２：上記工程１で得られたＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol）を無水酢酸（38 mL）に溶解し、130℃で10分間撹拌した後、70℃でさらに2時間、次いで室温で5時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（11.3 g, 73%）を得た。
工程３：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記工程２で得られたＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（5.22 g, 13.6 mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（5.14 g, 136 mmol）および塩化セリウム・７水和物（5.07 g, 13.6 mmol）より、Ｎ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドを得た。
次いで、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（4.65 g, 3.10 mmol）および塩化チオニル（30 mL）より調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルと上記で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドとを、実施例１５の工程１と同様にして、ピリジン（5.0 mL, 61.8 mmol）中で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝20／3／2／1）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.75 g, 12%）および後で溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.82 g, 13%）を得た。【０１０２】
工程４：実施例１５の工程２と同様にして、上記工程３で得られた後で溶出するＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.632 g, 1.33 mmol）、塩化セリウム・７水和物（0.496 g, 1.33 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.503 g, 13.3 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（232 mg, 51%）を得た。
工程５：実施例１５の工程３と同様にして、上記工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0393 g, 0.115 mmol）、ピリジン（44.7 μL, 0.552 mmol）および塩化トリメチルアセチル（56.7 μL, 0.460 mmol）より、化合物ｆ｛（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.0420 g, 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 425 (M−1)-.
融点：187.0−190.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例２１】
【０１０３】
化合物ｇ：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
実施例１７と同様にして、実施例２０の工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol）、ピリジン（33.6 μL, 0.420 mmol）、塩化４−ブロモブチリル（40.6 μL, 0.350 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0575 g, 0.701 mmol）より、化合物ｇ｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0301 g, 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 409 (M−1)-.
融点：137.0−140.0℃.
【実施例２２】
【０１０４】
化合物ｈ：（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
実施例１７と同様にして、実施例２０の工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol）、ピリジン（29.3 μL, 0.365 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（40.7 μL, 0.304 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物ｈ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0241 g, 75%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) -.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例２３】
【０１０５】
化合物ｉ：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例１４で得られた化合物１４｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.15 g, 0.29 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALCEL OD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20（ジエチルアミン 0.1％含有）；流速：6.0 mL/分］に付し、保持時間7.5分と9.0分の画分のうち9.0分の画分を分取した。分取した画分を濃縮することにより、化合物ｉ｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（33 mg, 22%）を白色固体として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
【実施例２４】
【０１０６】
化合物ｊ：Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に従って得られる［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔeｒｔ−ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD  φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］において、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、光学活性な［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔeｒｔ−ブチルエステルを得た。
工程２：上記工程１で得られた光学活性な［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔeｒｔ−ブチルエステル（5.91 g, 12.4 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、次いで1 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（40 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下で加熱乾燥し、化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（4.72 g, 92%）を得た。
APCI-MS m/z: 377(M+H)+.
融点：175.0−182.0℃.
【実施例２５】
【０１０７】
化合物ｋ：Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例２４で得られた化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、２−クロロエタンスルホニルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol）を加え、室温で2分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.680 mL, 4.88 mmol）を加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に、水および1.0 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）で精製することにより、化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.408 g, 72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 466 (M)+.
【実施例２６】
【０１０８】
化合物ｌ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例２５で得られる化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.50 g, 3.21 mmol）をアセトニトリル（60 mL）に溶解し、次いで、70％エチルアミン水溶液（13.9 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールに溶解した。水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｌ｛（−）−Ｎ−［４−（２,２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.830 g, 51%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 6H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例２７】
【０１０９】
化合物ｍ：（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：実施例２６と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol）および2 mol/Lジメチルアミン−メタノール溶液（0.10 mL）から、Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%）を得た。【０１１０】
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（50 mg）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝91／9；流速：5.0 mL/分］に付し、保持時間22分および33分の画分をそれぞれ分取した。このうち、33分の画分を濃縮することにより、化合物ｍ｛（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（17 mg, 34%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) +.
融点：101.0−104.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例２８】
【０１１１】
化合物ｐ：Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：実施例２４で得られる化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（1.35 mL, 9.69 mmol）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（0.442 mL, 3.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、光学活性なＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 515, 517 (M−H)-.【０１１２】
工程２：上記工程１で得られた光学活性なＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 mmol）、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol）およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol）をＤＭＦ（20 mL）に懸濁し、90℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、光学活性なＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.82 g）を得た。
次いで、得られた光学活性なＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをＴＨＦ（53 mL）に溶解し、水（10.6 mL）およびトリフェニルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮することにより、化合物ｐ｛Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.29 g, 89%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
【実施例２９】
【０１１３】
化合物ｎ：（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例２８で得られた化合物ｐ｛Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.00 g, 2.01 mmol）をジクロロエタン（40 mL）に溶解し、37%ホルマリン水溶液（1.63 mL, 0.201 mmol）、酢酸（1.15 mL , 20.1 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.26 g, 20.1 mmol）を加え、室温で13時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1→4／1→7／3）で精製することにより、化合物ｎ｛（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.910 mg, 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
融点：92.0−95.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。
【実施例３０】
【０１１４】
化合物ｏ：４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸  メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸  メチルエステル（1.54 g, 17%）を得た。
APCI-MS m/z: 364 (M+H)+.【０１１５】
工程２：実施例１５の工程１と同様にして、上記工程１で得られた４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸  メチルエステル（1.54 g, 4.24 mmol）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（1.99 g, 13.2 mmol）、塩化チオニル（20 mL）およびピリジン（1.80 mL, 22.0 mmol）よりジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝60／12）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸  メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.679 g, 32%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42-1.67 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, 1H). 
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.【０１１６】
工程３：水酸化ナトリウム（0.240 g, 6.01 mmol）を水（4.0 mL）に溶解し、次いでジオキサン（8.0 mL）を加え撹拌した。得られた溶液に上記工程２で得られるＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸  メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.992 g, 2.00 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。混合物に1 mol/L 塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（9.60 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 481 (M+H)+.【０１１７】
工程４：上記で得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（1.03 g, 2.14 mmol）に塩化オキサリル（0.223 mL, 2.57 mmol）およびＤＭＦ（17 μL, 0.214 mmol）を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、エタノールアミン（1.2 mL, 21.4 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）と水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.10 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 525 (M+H)+.【０１１８】
工程５：上記工程４で得られる４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.21 g, 2.31 mmol）にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、ピリジン（0.470 mL, 5.77 mmol）および塩化  ｔeｒｔ−ブチルジメチルシリル（869 mg, 5.77 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（1.25 g, 85%）を得た。
APCI-MS m/z: 638 (M+H)+.【０１１９】
工程６：実施例１５の工程２と同様にして、上記工程５で得られたＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（0.376 g, 0.588 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.111 g, 2.94 mmol）より、光学活性な４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド （0.113 g, 38%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H),  3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 5H). 
APCI-MS m/z: 507 (M+H)+.【０１２０】
工程７：実施例１５の工程３と同様にして、上記工程６で得られた光学活性な４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド（0.0683 g, 0.135 mmol）、ピリジン（131 μL , 1.62 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.166 mL, 1.35 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（68.0 mg, 83%）を得た。
工程８：上記工程７で得られた光学活性なＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（71.0 mg, 0.117 mmol）をＴＨＦ（1 mL）に溶解し、1 mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（0.16 mL）を加え、室温で50分間撹拌した。混合物に水（1 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物ｏ｛４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド｝（47.6 mg, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 2.22-2.51 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H),  6.31 (br s, 1H), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
【実施例３１】
【０１２１】
［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程１：２−アミノアセトフェノン塩酸塩（400 g, 2.33 mol）を水（2.8 L）および酢酸エチル（3.6 L）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（534 g, 2.45 mol）を酢酸エチル（400 mL）と共に添加した。混合物を激しく撹拌させながら、炭酸カリウム水溶液（322 g／1.2 L）を1時間かけて滴下した。混合物を氷冷下で1.5時間撹拌した後、30℃に昇温し、1時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分析により原料の消失を確認した後、有機層を分離し、飽和食塩水（800 mL）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（610 g）を微黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.96 (br d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (tt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.54 (br s, 1H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).【０１２２】
工程２：上記で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（610 g）をメタノール（4.0 L）に溶解し、氷冷した。チオセミカルバジド（425 g, 4.66 mol）を希塩酸（濃塩酸（388 mL）および水（1612 mL））に溶解し、該溶液の約半量（1 L）を10分間かけて滴下した。次いで、参考例２０で調製した２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン  チオセミカルバゾン（400 mg）の種晶を添加した後、残りのチオセミカルバジド溶液を30分間で滴下した。混合物を室温でさらに1時間撹拌した後、水（2.0 L）を添加し、5℃で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した５０％メタノール水溶液（1.2 L）、次いで冷水（800 mL）で洗浄した。得られた固体を減圧下50℃で24時間乾燥させることにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン  チオセミカルバゾンを白色固体として得た（694 g，収率92.1%（２工程））。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.6 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.03-7.83 (m, 3H), 7.67 (br t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 4.17 (br d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).【０１２３】
工程３：  上記で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン  チオセミカルバゾン（690 g, 2.24 mol）をアセトニトリル（6.9 L）に懸濁させ、ピリジン（619 g）を加え、氷冷した。混合物に塩化ピバロイル（809 g）を25分間かけて滴下した。室温で5.5時間撹拌した後、1 mol/L塩酸（1.2 L）を添加し、数分間撹拌した後、水相を除去した。有機層を攪拌しながら水（690 mL）を40分かけて滴下した。滴下中に固体が析出し、得られた懸濁液を5℃でさらに1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷やしたアセトニトリル／水（10：1）（2.0 L）、次いで冷水（1.4 L）で洗浄した。得られた固体を25℃で減圧下32時間乾燥させることにより標記化合物｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝を白色固体として得た（1031 g，収率95.4%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 10.89 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.74 (br dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).
【実施例３２】
【０１２４】
［（２Ｒ）−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｑ）の製造
実施例３１で得られた［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD  φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］において、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、化合物ｑ｛［（２Ｒ）−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル｝を得た。
【実施例３３】
【０１２５】
Ｎ−［（５Ｒ）−５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（化合物ｊの塩酸塩）の製造
実施例３２などで得られる化合物ｑ（19.8 g, 41.6 mmol）を酢酸エチル（198 mL）に溶解し、25°Cで4 mol/Lの塩化水素−酢酸エチル溶液（99.2 mL, 397 mmol）を20分間かけて滴下した。室温で9時間撹拌した後、氷冷し、4°Cでさらに1 時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した酢酸エチル（60 mL）で洗浄した後、減圧下60°Cで22時間乾燥させることにより化合物ｊの塩酸塩を白色固体として得た（16.7 g，収率97.1%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 11.19 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 7.47-7.22 (m, 5H), 4.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).【０１２６】
参考例１〜１３（化合物１〜１３）
化合物１〜１３は、それぞれＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法に従って合成した。
参考例１４
化合物１４：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（125 mg, 0.559 mmol）およびトリフェニルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50 mL）に溶解した。得られた溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（2.07 g, 10.9 mmol）、フェニルボロン酸（1.61 g, 13.2 mmol）、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol）を加えた後、60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1）で精製することにより、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.85 g, 68%）を得た。【０１２７】
工程２：上記工程１で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解した。得られた溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（562 mg, 4.40 mmol）を加え、室温で8時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体（513 mg）を得た。得られた固体の一部（198 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にピリジン（0.300 mL, 3.73 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.415 mL, 3.37 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製することにより、｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（319 mg, 100%）を得た。
APCI-MS m/z: 491(M+H)+.【０１２８】
工程３：上記工程２で得られた｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（252 mg, 90%）を得た。
APCI-MS m/z: 391(M+H)+.【０１２９】
工程４：上記工程３で得られたＮ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、イオン交換シリカゲル［ＳＣＸ（Varian社製 BONDESIL SCX 40 uM）］を充填したカラムに担持した。ＳＣＸをメタノールで洗浄した後、1％塩化水素−メタノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g）を白色固体として得た。
上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、２−クロロエタンスルホニルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol）およびトリエチルアミン（0.62 mL, 4.6 mmol）を0℃で加え、同温度で4時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製し、Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.17 g, 65%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H). 【０１３０】
工程５ ：上記工程４で得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.16 g, 0.33 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、70％エチルアミン水溶液（1.0 mL, 12 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1）で精製し、化合物１４｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.15 g, 86%）を得た。【０１３１】
参考例１５
化合物１５：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
参考例１０で得られた化合物１０｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（101 mg, 0.216 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン（50%含水、0.265 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１５｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝（89 mg, 83%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 3.01 (br d, J =14.4 Hz, 1H), 3.30-3.70 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 10.8, 12.3 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 3.3, 10.8 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.94 (br s, 1H).【０１３２】
参考例１６
化合物１６：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
参考例１５で得られた化合物１５｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝（60 mg, 0.12 mmol）を１，２−ジクロロエタン（2.4 mL）に溶解し、アセトアルデヒド（0.095 mL, 1.7 mmol）、酢酸（0.068 mL, 1.2 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（256 mg, 1.21 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１６｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）エタンスルホニルアミノメチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝（23 mg, 36%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 2.73-2.90 (m, 3H), 2.90-3.30 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 12.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.1, 12.9 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H).【０１３３】
参考例１７
化合物１７：Ｎ−｛５−［２−（２−アミノエチルスルファニル）エタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
工程１：参考例１０で得られる化合物１０｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.001 g, 2.145 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、２−アミノエタンチオール塩酸塩（1.230 g, 10.83 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒（9／1）でトリチュレーションした。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝6／1）で精製した後、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１７｛Ｎ−｛５−［２−（２−アミノエチルスルファニル）エタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝の遊離塩基（756 mg, 65%）を得た。
APCI-MS m/z: 544 (M+1)+.【０１３４】
工程２：上記工程１で得られた化合物１７の遊離塩基（756 mg, 1.39 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、氷冷下、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（0.7 mL）を加えた。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加え、室温で30分間攪拌した後、析出した固体をろ取することにより、化合物１７の塩酸塩（795 mg, 99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 8.50 (br, 3H).
参考例１８
化合物１８：Ｎ−｛５−［（２−アミノエチルスルファニル）メタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
工程１：参考例１１で得られる化合物１１｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝の塩酸塩（4.00 g, 9.69 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（4.05 mL, 29.1 mmol）およびクロロメタンスルホニルクロリド（1.12 mL, 12.6 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−クロロメタンスルホニルアミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（3.82 g, 92%）を得た。
APCI-MS m/z: 489, 491 (M+1)+.【０１３５】
工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−クロロメタンスルホニルアミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド（3.818 g, 7.807 mmol）をＤＭＦ（70 mL）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）カルバメート（13.3 mL, 78.1 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、70℃で5.5時間攪拌した。混合物を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1→ 7／3）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、［２−（｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］スルファモイル｝メチルスルファニル）エチル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.926 g, 39%）を得た。
APCI-MS m/z: 630 (M+1)+.【０１３６】
工程３：上記工程２で得られた［２−（｛［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］スルファモイル｝メチルスルファニル）エチル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.926 g, 3.058 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（15 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1→アンモニア含有クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１８｛Ｎ−｛５−［（２−アミノエチルスルファニル）メタンスルホニルアミノメチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド｝の遊離塩基（1.011 g, 63%）を得た。
APCI-MS m/z: 530 (M+1)+.
工程４：参考例１７の工程２に準じて上記工程３で得られた化合物１８の遊離塩基（515 mg, 0.972 mmol）を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（0.5 mL）で処理することにより、化合物１８の塩酸塩（490 mg, 89%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 5.4, 14.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 8.14 (br, 3H), 8.38 (s, 1H). 【０１３７】
参考例１９
化合物１９：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
実施例１７と同様にして、実施例２０の工程３の途中で得られるＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.150 g, 0.438 mmol）、ピリジン（51.0 μL, 0.631 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（70.5μL, 0.526 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物１９｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.181 g, 97%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) -.【０１３８】
参考例２０
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン  チオセミカルバゾンの種晶の調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（3.00 g）をメタノール（21.0 mL）に溶解した。チオセミカルバジド塩酸塩（3.11 g, 24.4 mmol）の水溶液（水：9.0 mL）を室温で添加した。混合物を同温度で30分間撹拌した後、水（12.0 mL）を加え、室温で20分間、続いて0℃で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した５０％メタノール水溶液（20 mL）で洗浄した。得られた固体を減圧下40℃で乾燥させることにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン  チオセミカルバゾンの種晶を白色固体として得た（3.56 g, 収率95.1%）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明により、固形腫瘍の治療および／または予防剤および固形腫瘍の治療および／または予防剤として有用な光学活性なチアジアゾリン誘導体を提供することができる。