(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を、１：３０〜１：６０のプロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比で含む、非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項２】
プロポフォールの含量が１mg/ml〜２０mg/mlである、請求項１又は２に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項３】
プロポフォールの含量が１０mg/mlである、請求項１又は２に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項４】
プロポフォールの含量が２mg/mlである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項５】
プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する質量／質量比が１：３０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項６】
抗結晶化剤、抗酸化剤、緩衝剤及び等張性希釈剤からなる群から選択される製薬的に許容性の添加剤を更に含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項７】
前記抗結晶化剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びその混合物からなる製薬的に許容性の化合物の群から選択される、請求項６に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項８】
前記抗酸化剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸及びその混合物からなる製薬的に許容性の化合物の群から選択される、請求項６に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項９】
使用する前記緩衝剤が、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤及びグリシン緩衝剤からなる製薬的に許容性の緩衝剤の群から選択される、請求項６に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項１０】
使用する前記等張性希釈剤が、ブドウ糖溶液又は塩化ナトリウム溶液である、請求項６に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法であって、以下の工程、
（ｉ）プロポフォール自体又は溶媒に溶解したプロポフォールを、水又は他の溶媒中のどちらかの２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の溶液に、プロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比１：３０〜１：６０で撹拌下添加する工程；
（ii）前記プロポフォールとＨＰＢＣＤの溶液を、プロポフォールとＨＰＢＣＤの複合体生成が完了して透明なバルク溶液が得られるまで緊密な接触下維持する工程；
（iii）前記溶媒が水以外の場合、該溶媒を除去し、かつ水を添加する工程；
（iv）前記組成物中のプロポフォールの必要濃度まで、水で体積を補う工程；
（ｖ）前記工程（iv）で最後に得られた組成物を、２μ〜0.2μのフィルタでろ過する工程；
（vi）前記工程（ｖ）で最後に得られたろ液を、容器に充填し、次いで該充填容器を窒素パージし、密封する工程；
（vii）前記ろ液で充填された密封容器をオートクレーブ処理する工程、
を含む方法。
【請求項１２】
プロポフォールの含量が１mg/ml〜２０mg/mlである、請求項１１に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１３】
プロポフォールの含量が１０mg/mlである、請求項１１又は１２に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１４】
プロポフォールの含量が２mg/mlである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１５】
使用するプロポフォールのＨＰＢＣＤに対する質量／質量比が１：３０である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１１の工程（ｉ）で、水に溶解したＨＰＢＣＤにプロポフォール自体が添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１１の工程（ｉ）で、水に溶解したＨＰＢＣＤにプロポフォール自体が添加され、かつ請求項１１の工程（ii）のとおりの緊密な接触が、高剪断ミキサー、コロイドミル又は高圧ホモジナイザーを用いてもたらされる、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１１の工程（ｉ）で、ＨＰＢＣＤとの複合体生成のため、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール及びその混合物からなる群から選択される製薬的に許容性の有機溶媒に溶解したプロポフォールが、水中のＨＰＢＣＤ溶液に添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項１９】
請求項１１の工程（ｉ）で、エタノール中のプロポフォール溶液がＨＰＢＣＤ水中溶液に添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１１の工程（ｉ）で、プロポフォール自体が、エタノール、メタノール及びその混合物からなる群から選択される製薬的に許容性の有機溶媒に溶解したＨＰＢＣＤに添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２１】
請求項１１の工程（ｉ）で、プロポフォール自体が、エタノールに溶解したＨＰＢＣＤに添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１１の工程（ｉ）で、ＨＰＢＣＤとの複合体生成のため、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール及びその混合物からなる群から選択される製薬的に許容性の有機溶媒中に溶解したプロポフォールが、エタノール、メタノール及びその混合物からなる群から選択される製薬的に許容性の有機溶媒中のＨＰＢＣＤ溶液に添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２３】
請求項１１の工程（ｉ）で、エタノール中溶液としてのプロポフォールが、エタノール中のＨＰＢＣＤ溶液に添加される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２４】
非経口剤形で必要な添加剤が、抗酸化剤、抗結晶化剤、緩衝剤及び等張性希釈剤からなる製薬的に許容性の添加剤の群から選択される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２５】
抗結晶化剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びその混合物からなる製薬的に許容性の化合物の群から選択される、請求項２４に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２６】
抗酸化剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸及びその混合物からなる製薬的に許容性の化合物の群から選択される、請求項２４に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２７】
使用する緩衝剤が、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤及びグリシン緩衝剤からなる製薬的に許容性の緩衝剤の群から選択される、請求項２４に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２８】
使用する等張性希釈剤が、ブドウ糖溶液又は塩化ナトリウム溶液である、請求項２４に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。
【請求項２９】
請求項１１〜２８のいずれか１項に記載の方法で製造された、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非経口投与用のプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
この発明は、非経口投与用のプロポフォール、(２,６-ジイソプロピルフェノール)の医薬品組成物に関する。この発明は、特にプロポフォールが２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（以後“ＨＰＢＣＤ”と呼ぶ）と複合された組成物に関する。この発明は、さらに詳細にはオートクレーブ処理に安定なプロポフォールＨＰＢＣＤ複合体の透明水性組成物及びその製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
プロポフォールは、短い回復時間を特徴とする静脈内麻酔薬である。それは、静脈内投与後に麻酔効果の迅速な発現とオフセット及び長期間投与による最小の蓄積という望ましい特性を有する。
プロポフォールは好ましい麻酔薬であるが、その水不溶性のため、その発明以来調合者に大きな挑戦を与えてきた。プロポフォールは、最初可溶化剤として非イオン性界面活性剤Cremophor ELを含有する１％水溶液として調製された。しかし、Cremophor ELは、静脈内投与時に、アナフィラキシー様反応を含めいくつかの副作用に関係している。
【０００３】
その後、この麻酔薬は、１０％w/v大豆油及び1.2％w/v精製卵ホスファチドを有する１％w/vプロポフォールを含有する水中油エマルジョンとして調製された。脂質ベースのエマルジョンは、不十分な物理的安定性、塞栓形成の可能性、注射時の痛み及び脂肪荷重の増加のようないくつかの制限を受ける。さらに、抗菌保存剤を含まず、それゆえに微生物の急速な成長を補助しうるので、これら製剤を取り扱うときは厳密な無菌テクニックを維持しなければならない。
G.Trapaniら（J.P.S. 1998年4月,87(4),514-518）は、プロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの１：１モル／モル（１：８質量／質量）化学量論の凍結乾燥包接複合体の物理化学的及び麻酔薬特性について研究した。この方法では、複合体形成は５日間の連続的な撹拌後に達成された。
【０００４】
プロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの包接複合体を含む医薬品組成物は、WO96/32135に記述されている。プロポフォールの２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに対する比が１：1.5〜１：＜２モル／モル（１：11.79〜１：＜15.72質量／質量）で透明無色溶液を調製するためには、さらに共溶媒が必要だった。１：２〜１：2.5モル／モル化学量論（１：15.72〜１：19.65質量／質量）で溶液は透明だった。しかし、このような溶液はオートクレーブ処理に不安定であることが分かる。
薬局方で規定される滅菌法の好ましい方法は、製品を最終容器内でオートクレーブ処理することである。さらに、プロポフォールは通常静脈内経路で投与され、一般的な麻酔を誘発かつ維持するので、最終滅菌法は、高信頼の無菌コンプライアンスを提供する好ましい代替案だけである。
従って、この発明の我々の主目的は、オートクレーブ処理に安定であり、そのため人類及び他の動物で非経口投与に好適な、ＨＰＢＣＤと複合されたプロポフォールの透明水性組成物を開発することである。
【０００５】
発明の概要
従って、本発明は、非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物であって、プロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比約１：３０〜約１：６０のプロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む組成物に関する。
さらに、本発明は、非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法であって、以下の工程、
ｉ）プロポフォール自体又は溶液状態のプロポフォールを、水又は他の溶媒中のどちらかの２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の溶液に、約１：３０〜約１：６０のプロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比で撹拌下添加する工程；
ii）前記プロポフォールとＨＰＢＣＤの溶液を、プロポフォールとＨＰＢＣＤの複合体生成が完了して透明なバルク溶液が得られるまで緊密な接触下維持する工程；
iii）前記溶媒が水以外の場合、該溶媒を除去し、かつ水を添加する工程；
iv）前記工程（iii）で最後に得られた組成物中のプロポフォールの必要濃度まで、水で体積を補う工程；
ｖ）前記工程（iv）で最後に得られた組成物を、２μ〜0.2μのフィルタでろ過する工程；
vi）前記工程（ｖ）で最後に得られたろ液を、バイアル、アンプルのような容器に充填し、次いで該充填容器を窒素パージし、密封する工程；
vii）前記ろ液で充填された密封容器をオートクレーブ処理する工程を含む方法に関する。
【０００６】
本発明は、上述したように非経口投与に適し、かつ上述したように本発明の方法で製造された、プロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物にも関する。
【０００７】
発明の実施形態の詳細な説明：
以下に述べる本発明の種々の実施形態は、本製品の製造方法に本製品を適用でき、また本方法で製造された製品に適用できる。この方法発明の組成物のプロポフォール含量は、約１mg/ml〜約２０mg/ml、好ましくは約２mg/ml〜約１０mg/ml、さらに好ましくは約１０mg/ml及び約２mg/mlである。１０mg/ml組成物は、大量瞬時投与として好適であり、連続注入に使用する場合希釈する必要がある。しかし、２mg/ml組成物は連続注入に好適であり、投与前に希釈する必要がない。
プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する好ましい質量／質量比は、約１：３０〜約１：４５である。さらに好ましい質量／質量比は約１：３０である。
この発明の方法で使用可能な慣習的な添加剤は、抗結晶化剤、抗酸化剤、緩衝液及び等張性希釈液のような一般的に使用される添加剤を含み、通常量の添加では、該組成物の透明度及び安定性に影響しない。
【０００８】
抗結晶化剤は、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量シリーズのポリエチレングリコールのような製薬的に許容性の化合物の群から選択される。好ましくは、使用する抗結晶化剤はグリセリンである。
抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸のような製薬的に許容性の化合物の群から選択される。好ましくは、使用する抗酸化剤はエデト酸二ナトリウムである。
【０００９】
緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシン、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸のような通常使用される化合物又は化合物の混合物のいずれかを含有するリン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、グリシン緩衝剤のような製薬的に許容性の緩衝剤系の群から選択される。
等張性希釈剤は、ブドウ糖溶液及び塩化ナトリウム溶液のような製薬的に許容性の希釈剤の群から選択される。好ましくは、使用する等張性希釈剤は、ブドウ糖溶液である。
【００１０】
この方法発明では、プロポフォールは、ＨＰＢＣＤ溶液との複合体生成のため、それ自体で添加され、又は製薬的に許容性の有機溶媒中の溶液として添加され、該溶媒は、複合体生成完了後に系から除去される。有機溶媒は、エタノール、メタノール及びイソプロピルアルコール又はその混合物のような溶媒の群から選択される。好ましくは、使用する有機溶媒はエタノールである。
ＨＰＢＣＤは、プロポフォールと複合体生成するため水に溶解される。代わりに、ＨＰＢＣＤは製薬的に許容性の有機溶媒に溶解され、複合体生成後に該溶媒は系から除去される。使用する有機溶媒は、エタノール、メタノール又はその混合物である。好ましくは、使用する有機溶媒はエタノールである。
【００１１】
本発明の方法では、プロポフォールとＨＰＢＣＤの複合体生成は、これら２成分の緊密な接触によってもたらされる。プロポフォールとＨＰＢＣＤの複合体生成は、約１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは周囲温度で遂行される。
本発明の方法では、以下の４態様のＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォールを添加する工程がある。
0004907833.tif 000002
【００１２】
第１態様の添加では、プロポフォールが水に溶けないので、緊密な接触は慣習的なスターラーを用いるミキシングによってもたらされる。緊密な接触をもたらすために高剪断ミキサー、コロイドミル又は高圧ホモジナイザーを使用した場合、より速い複合体生成が達成される。
第２、第３及び第４態様の添加において、有機溶媒は、全体的に真空下好ましくは５０℃未満の温度で除去される。
第３及び第４態様の添加では、有機溶媒の全除去後に得られた残留物が水又は添加剤含有水に溶解される。
【００１３】
本発明の方法で調製される組成物は、具体的には非経口剤形で要求されるような制御された条件下で調製される透明水性溶液である。
本発明の方法は、プロポフォールの透明水性組成物を与え、脂肪負荷が加えられず、塞栓という副作用がなく、注射時の痛みがなく、安定性が向上し、かつその透明度ゆえに投与前の目視検査の余地という点で有利である。
本発明の方法は、薬局方で規定されている好ましい方法である最終容器内における最終滅菌という利点をも提供する。さらに、本発明の方法は、通常静脈内経路で投与されるプロポフォールの組成物を与えるので、無菌性コンプライアンスのより高い信頼性を提供する唯一の好ましい代替案である。最終滅菌法は、さらにパラメトリック放出、すなわち試料品目を無菌検査に委ねることに基づくのではなく、プロセスデータに基づいた無菌製品のバッチの放出という利点を提供する。
本発明の方法は、即座に販売可能な製品として好適な組成物を与える。１８カ月間２℃〜８℃で新たに調製した製品と一緒に貯蔵後の試料について行われたマウスの急性毒性試験は、急性毒性パターンの変化を示さなかった。
【００１４】
実施例
ここで、本発明を例として説明する。実施例は、例証としてだけであり、決して本発明の範囲を制限しない。
この実施例で用いたすべての原材料は、製薬グレードのものだった。使用した装置は、従来の性質のものである。全体的な加工は、制御された環境の領域内で為された。
【００１５】
実施例Ｉ
この実施例では、方法実験Ａ及びＢで２組成物を調製した。方法実験Ｂは対照であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。
0004907833.tif 000003
【００１６】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォールをゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。
適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.5mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v溶液を添加した。水を加えて体積を１００mlにした。得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
【００１７】
オートクレーブ処理時、組成物Ａは透明のままだったが、組成物Ｂは濁ってきた。この実施例は、プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する割合が、オートクレーブ処理に安定な組成物を与えるために重要であることを示している。
組成物のプロポフォール含量は、ＨＰＬＣ法により、２７０nm検出器及びパッキングＬ１を含有する4.6mm×２５cmカラムを用いて決定した。流速は、毎分1.5mlに調整した。使用した移動相は、体積比３０：５０：２０の水、アセトニトリル及びメタノールで構成された。
１０mg/mlのプロポフォール含量を有する組成物を与える方法実験Ａは、より大きなバッチで繰り返し、安定性研究に使用した。安定性研究の結果は、表Ｉに示される。
【００１８】
実施例II
この実施例では、方法実験Ｃ及びＤで２組成物を調製した。
方法実験Ｄは対照であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。
0004907833.tif 000004
【００１９】
方法：
実施例Ｉと同一手順に従った。しかし、水を加えて１００mlにした後、さらに５％ブドウ糖溶液で５００mlに希釈してプロポフォール濃度を２mg/mlに導いた。そして、実施例Ｉの手順の通りに0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理時、組成物(Ｃ)は透明のままだったが、組成物(Ｄ)は濁ってきた。
組成物のプロポフォール含量は、実施例Ｉで特定した方法によって決定した。
プロポフォール含量２mg/mlを有する組成物を与える方法実験Ｃは、より大きなバッチで繰り返し、安定性研究に使用した。安定性研究の結果は、表Ｉに示される。
実施例II（Ｃ）の組成物は動物研究で使用し、結果は表IIに示される。
【００２０】
実施例III
この実施例では、方法実験Ｅ及びＦで２組成物を調製した。方法実験Ｆは対照であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。
0004907833.tif 000005
【００２１】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォールをゆっくり添加した。
この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。
適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.1mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v溶液を添加した。２０mlの水にブドウ糖を溶解し、適度な撹拌下上記溶液に添加した。水を加えて体積を１００mlにした。得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理時、組成物Ｅは透明のままだったが、組成物Ｆは濁ってきた。
この実施例は、プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する割合が、オートクレーブ処理に安定な組成物を与えるために重要であることを示している。
【００２２】
実施例IV
この実施例では、以下の成分を使用した。
ａ）  プロポフォール 1ｇ
ｂ）  ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ
ｃ）  グリセリン 2.25ｇ
ｄ）  エデト酸二ナトリウム 0.005ｇ
ｅ）  無水アルコール（エタノール）62ml
ｆ）  100mlにするための水 適量
【００２３】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを６０mlのエタノールに２５℃〜３０℃で溶解した。エタノールの残存量にプロポフォールを溶解し、２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で１５分間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。このアルコール性溶液を真空下、４０℃で回転エバポレートして完全に乾燥した。
得られた固形複合体を５５mlの水に完全に溶解して透明の水性溶液を得た。
適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.5mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v溶液を添加した。水を加えて体積を１００mlにした。
得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。
【００２４】
実施例Ｖ
この実施例では、以下の成分を使用した。
ａ）  プロポフォール 0.2ｇ
ｂ）  ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 6ｇ
ｃ）  無水アルコール（エタノール）13ml
ｄ）  グリセリン 0.45ｇ
ｅ）  エデト酸二ナトリウム 0.001ｇ
ｆ）  ブドウ糖 5ｇ
ｇ）  100mlにするための水 適量
【００２５】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを１２mlのエタノールに２５℃〜３０℃で溶解した。エタノールの残存量にプロポフォールを溶解し、２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で１５分間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。このアルコール性溶液を真空下、４０℃で回転エバポレートして完全に乾燥した。
得られた固形複合体を５５mlの水に完全に溶解して透明の水性溶液を得た。
適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.1mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v溶液を添加した。
所要量のブドウ糖を３０mlの水に溶解した。適度な撹拌下上記溶液にブドウ糖溶液を添加し、水で１００mlにした。得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。
【００２６】
実施例VI
この実施例では、方法実験Ｇ、Ｈ及びＩで３組成物を調製した。方法実験Ｈは対照であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。
成分 Ｇ Ｈ Ｉ
ａ）  プロポフォール                               1ｇ    1ｇ    1ｇ
ｂ）  ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン  30ｇ   20ｇ   60ｇ
ｃ）  水（右の体積にするための適量）               100ml  100ml  100ml
【００２７】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォールをゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。
得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
オートクレーブ処理時、組成物Ｇ及びＩは透明のままだったが、組成物Ｈは濁ってきた。
この実施例は、プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する割合が、オートクレーブ処理に安定な組成物を与えるために重要であることを示している。
【００２８】
実施例VII
この実施例では、以下の成分を使用した。
ａ）  プロポフォール 1ｇ
ｂ）  ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ
ｃ）  リン酸二水素カリウム 0.476ｇ
ｄ）  水酸化ナトリウム 0.028ｇ
ｅ）  100mlにするための水 適量
【００２９】
方法：
リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを５５mlの水に溶解して緩衝溶液を調製した。
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを上記緩衝溶液に２５℃〜３０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくりプロポフォールを添加した。この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。水を加えて体積を１００mlにした。
得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。
【００３０】
実施例VIII
この実施例では、以下の成分を使用した。
ａ）  プロポフォール 1ｇ
ｂ）  ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ
ｃ）  無水アルコール（エタノール）60ml
ｄ）  100mlにするための水 適量
【００３１】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを６０mlのエタノールに２５℃〜３０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくりプロポフォールを添加した。この溶液を適度の速度で１５分間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。このアルコール性溶液を真空下、４０℃で回転エバポレートして完全に乾燥した。
得られた固形複合体を５５mlの水に完全に溶解して透明の水性溶液を得た。水を加えて体積を１００mlにした。
得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。
【００３２】
実施例IX
この実施例では、以下の成分を使用した。
ａ）  プロポフォール 1ｇ
ｂ）  ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ
ｃ）  無水アルコール（エタノール）2ml
ｄ）  100mlにするための水 適量
【００３３】
方法：
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０℃で溶解した。
プロポフォールを２mlのエタノールに溶解し、２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で６０分間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。この溶液を真空下、４０℃で回転エバポレートしてアルコールを完全に除去した。水を加えて体積を１００mlにした。  得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。
【００３４】
すべての上記実施例は、１：３０〜１：６０質量／質量比のプロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの複合体生成が、その生成物をオートクレーブ処理安定性にすることを明白に示している。
【００３５】
表−Ｉ
２℃〜８℃の推奨貯蔵温度におけるプロポフォール透明溶液の安定性データ
0004907833.tif 000006
【００３６】
表−II
腹腔内経路によるマウスにおける麻酔の発現及び持続時間についての
プロポフォール透明溶液(ＰＣＳ)*と
プロポフォールエマルジョン(ＰＥ)の比較研究
0004907833.tif 000007
*  実施例II試料Ｃ
** 作用の発現なし
プロポフォールエマルジョン(ＰＥ)−大豆油及び卵ホスファチドを含有する先行技術のとおりに調製した。