(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で示される、化合物。
0004956191.tif 000089
または、その薬学的に許容される塩：
式中、
Ｐは、−Ｄ−Ｑ−Ｌ−Ｙであり、ここで、
Ｄは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｑは、炭素原子と１〜４個のＮ原子とを含む５〜６員環の非置換の複素環であり；
Ｌは、存在せず；
Ｙは、０〜５個のＲｃで置換されているフェニルであり；
Ｒは、各々独立に、（１〜３個のＲｂ１で置換されているＣ１−１０アルキレン）−Ｍ、（１〜３個のＲｂ１で置換されているＣ２−１０アルケニレン）−Ｍ、（１〜３個のＲｂ１で置換されているＣ２−１０アルキニレン）−Ｍ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ１（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、ＮＲａＳ（Ｏ）２（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ（＝Ｃ（Ｈ）（ＮＯ２））ＮＲａ１Ｒａ２、０〜５個のＲｄで置換されているＣ３−１０炭素環、ならびに、炭素原子とＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｍは、Ｈ、０〜３個のＲｂ１で置換されているＣ２−１０アルケニレン、０〜３個のＲｂｌで置換されているＣ２−１０アルキニレン、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、０〜５個のＲｄで置換されているＣ３−１０炭素環、ならびに、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、０〜５個のＲｄで置換され；
または、Ｒは、Ｃ１−１０アルキレン−Ｍ１、Ｃ２−１０アルケニレン−Ｍ１、Ｃ２−１０アルキニレン−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＯ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＯＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＳ（Ｏ）ｐ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、（ＣＲｄＲｄ１）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａ（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１、および（ＣＲｄＲｄ１）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２（ＣＲｄＲｄ１）ｒ−Ｍ１から選択され；
Ｍ１は、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ２、ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ならびに炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員環の非芳香族複素環（ここで該複素環は、０〜５個のＲｄで置換されている）；Ｃ３−Ｃ１０炭素環、Ｃ５−Ｃ１０複素環（ここで、該Ｃ３−Ｃ１０炭素環およびＣ５−Ｃ１０複素環は、１〜３個のＲｈ、ならびにＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒａ、Ｒａ１、およびＲａ２は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０炭素環、複素環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群より選択され；
または、ＲａおよびＲａ１は、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含有し、Ｒｄで置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒｂ１は、各々独立に、ＯＲａ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＲａＲａ１およびＳ（Ｏ）ｐＲａからなる群より選択され；
Ｒｃは、各々独立に、Ｒｃ１、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ２、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員環の複素環系、Ｃ３−Ｃ１０炭素環（Ｃ１−８）アルキルおよび５〜１４複素環（Ｃ１−８）アルキル（ここで、該Ｃ３−１０炭素環残基、複素環系、Ｃ３−Ｃ１０炭素環（Ｃ１−８）アルキルおよび５〜１４複素環（Ｃ１−８）アルキルは、Ｒｃ１で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒｃ１は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＦおよびＣＨＦ２からなる群より選択され；
Ｒｄは、各々独立に、Ｈ、Ｒｃ１、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲａＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員環の複素環系、Ｃ３−Ｃ１０炭素環（Ｃ１−８）アルキルおよび５〜１４複素環（Ｃ１−８）アルキル（ここで、該Ｃ３−１０炭素環残基、複素環系、Ｃ３−Ｃ１０炭素環（Ｃ１−８）アルキルおよび５〜１４複素環（Ｃ１−８）アルキルは、Ｒｃ１で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒｄ１は、各々独立に、Ｈ、Ｒｃ１、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＲａＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ１、ＲａＮＣ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０炭素環残基、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員環の複素環系、Ｃ３−Ｃ１０炭素環（Ｃ１−８）アルキルおよび５〜１４複素環（Ｃ１−８）アルキル（ここで、該Ｃ３−１０炭素環残基、複素環系、Ｃ３−Ｃ１０炭素環（Ｃ１−８）アルキルおよび５〜１４複素環（Ｃ１−８）アルキルは、Ｒｃ１で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
または、ＲｄおよびＲｄ１は、それらが結合している原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０〜１個のヘテロ原子を含有する４〜８員環を形成し、ここで該環はＲｄで置換されていてもよく；
Ｒｈは、各々独立に、ＯＲｊ、ＮＲｊＲａ、ＣＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｊＲａ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｊＲａ１、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｊ、Ｒｃで置換されているＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｊは、各々独立に、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３、Ｏ（一級、二級または三級）Ｃ１−Ｃ８、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３で置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル（ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ（一級、二級または三級）Ｃ１−Ｃ８、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３で置換されていてもよい）；Ｃ３−Ｃ１０炭素環、５〜１０員環の複素環、Ｃ３−Ｃ１０の炭素環アルキル、複素環アルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ１０炭素環、複素環、Ｃ３−Ｃ１０炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、Ｏ（一級、二級または三級）Ｃｌ−Ｃ８、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＮＯ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドアルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミド−アルキル、Ｎ−アルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該Ｃ３−Ｃ１０炭素環はフェニル基にはなりえず、Ｃ３−Ｃ１０の炭素環アルキルはベンジル基になりえない）からなる群より選択され；
ｐは、各々、０、１および２であり；かつ
ｒは、各々、０であるか、または１〜１０の整数である。
【請求項２】
以下である、請求項１記載の化合物：
0004956191.tif 000090
または、その薬学的に許容される塩：
式中、
Ｍは、０〜５個のＲｄで置換されているＣ３−１０炭素環、および、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、０〜５個のＲｄで置換される。
【請求項３】
単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，４−ジヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−｛［４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−［（３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５−モリホリン−４−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−５−モリホリン−４−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，５−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチルカルバメート；
（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチルカルバメート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）メチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ（２）−ヒドロキシ−Ｎ（１）−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−モリホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルシクロプロピルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルメチルカルバメート；
メチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル）カルバメート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（アセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシルシクロプロピルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）モリホリン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（モリホリン−４−イルカルボニル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−アゼチジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルジエチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキシルモリホリン−４−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルジメチルカルバメート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェノキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェノキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
メチル４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−６−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；および
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド。
【請求項５】
下記からなる群より選択される、請求項１記載の化合物または、その薬学的に許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［イソブチリル（メチル）アミノ］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルシクロプロピルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルエチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルイソプロピルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルイソブチル（メチル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルメチル（３−フェニルプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルシクロヘキシル（メチル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）メチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルインドリン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（２−フェニルシクロプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルシクロブチルカルバメート；
エチル４−｛［（｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝オキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（２−メトキシエチル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（ピリジン−２−イルメチル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（ピリジン−４−イルメチル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルシクロペンチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート；
エチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル４−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル４−ホルミルピペラジン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−６−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−｛［２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−３−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−５−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−７−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−５−（キノリン−６−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−６−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−１−イルオキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルオキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−５−イルオキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−７−イルオキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルオキシ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド；および
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキサミド。
【請求項６】
化合物が、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（キノリン−６−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑが
0004956191.tif 000091
であり、かつ
Ｙが０〜５個のＲｃで置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
【請求項８】
−Ｑ−Ｙが４−フェニルピペラジニルである、請求項２記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病、病的状態および疾患を治療する際に有用な化合物に関する。本発明はまた、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPS)阻害剤および薬剤としてのそれらの用途に関する。本発明は、さらに、多数の疾病および特に、メタロプロテアーゼ活性の阻害が有用であると思われるような他の疾患を治療する新規化合物および医学的方法に関する。さらに特に、本発明は、環状ヒドロキシメート誘導体ならびにMMP阻害剤、特にシェダーゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ-ディスインテグリン(ADAM)阻害剤としてのそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ほとんどの組織は、新たな組織が形成され、既存の組織は分解されて排除される高度に調節された動的平衡状態で存在する。結合組織および基底膜を含む細胞外マトリックス(ECM)の分解は、結合組織および浸潤性の炎症細胞から放出されるメタロプロテイナーゼによって実施される。これらの酵素の調節されていない活性が過剰であると、望ましくない組織破壊を生ずることがあり、それらの活性は、転写レベルでは、潜在的なプロ酵素の活性の制御によって、翻訳後では、TIMP(「メタロプロテイナーゼの組織阻害剤」)などの細胞内特異的阻害因子によってまたはα2-マクログロブリンなどのさらに一般的なプロテイナーゼ阻害剤によって調節される。
【０００３】
構造的に関連するいくつかのメタロプロテアーゼ(MP)は、構造タンパク質の分解の際に重要な役割を果たすことが知られている。これらのメタロプロテアーゼは、典型的には、細胞間マトリックスに作用し、従って組織破壊およびリモデリングに関与する。このようなタンパク質は、メタロプロテアーゼまたはMPといわれている。MPには、配列の相同性によって分類されるいくつかの異なるファミリーがある。公知のMPのいくつかのファミリーおよびそれらの例は当技術分野において開示されている。
【０００４】
これらのMPには、マトリックス-メタロプロテアーゼ[MMP]、亜鉛-メタロプロテアーゼ、膜-結合メタロプロテアーゼの多く、TNF変換酵素、アンジオテンシン-変換酵素(ACE)、ADAMを含むディスインテグリン(Wolfsberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78 October, 25 1995参照)およびエンケファリナーゼが含まれる。MPの例には、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにヒトストロメライシンが挙げられる。コラゲナーゼ、ストロメライシン、アグレカナーゼおよび関連酵素は、数多くの疾病の総体症状を媒介する際に重要であると考えられる。
【０００５】
亜鉛プロテアーゼは触媒部位の一次構造により分類され、グルジンシン、メトジンシン、イヌジンシン(inuzincin)、カルボキシペプチダーゼおよびDDカルボキシペプチダーゼサブグループを含む(Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:1-6)。メトジンシンサブグループは、さらに、セラリシン、アスタシン、マトリキシンおよびアダマリシンに分類される(Stocker  W and Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol, 5: 383-390)。
【０００６】
マトリキシンには、マトリックスメタロプロテアーゼまたはMMPが含まれる。MMPは、正常な生理的過程の一部としておよび病的状態において細胞外マトリックスタンパク質のリモデリングおよび分解に関与する、構造的に類似の亜鉛-含有メタロプロテアーゼファミリーを構成する。総説は、Bode, W et al., 1996, Adv Exp Med Biol, 389: 1-11参照。結合組織、細胞外マトリックス構成要素および基底膜は、生物系に硬性、分化、結合部位を提供し、場合によっては弾性を提供する生物材料である。結合組織構成要素には、例えば、全てのヒト組織の骨格を形成するコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。正常な状態では、結合組織の代謝回転および／または修復過程は制御され、平衡状態にある。どのような理由であれ、このバランスがくずれると数多くの疾病状態に至る。平衡状態の損失の原因となる酵素の阻害は、この組織破壊の制御機序を提供し、従ってこれらの疾病の治療を提供する。メタロプロテアーゼによる結合組織の制御されていない分解は多数の病的状態の特徴である。
【０００７】
細胞外マトリックスの調節における役割のほかに、MMPは炎症細胞の組織への遊走を媒介することを示唆する証拠もある(Moscateli D and Rifkin DB, 1998, Biochim Biophys Acta, 948: 67-85)。種々のMMPは、サイトカイン、ケモカイン、インテグリンおよび抗菌ペプチドを含む種々の重要な非マトリックスタンパク質を活性化することができることをいくつかの報告が証明している(Parks WC, 2002, J Clin Invest, 110: 613-4参照)。ヒトMMPの多くはヒト腫瘍において過剰-発現されており、腫瘍周囲組織破壊および転移形成に関連している。ある種のMMPの別の重要な機能は、プロテアーゼドメインからプロ-ドメインを切断することによって、他のMMPを含む種々の酵素を活性化することである。従って、MMPには他のMMPの活性を調節する作用をするものもあり、1つのMMPの過剰-産生により、別のMMPによる細胞外マトリックスの過剰のタンパク質分解が生じることがある。MMPは、エラスターゼなどの他のプロテイナーゼの内因的阻害物質を切断し、それによって不活性化することがあることも報告されている(Winyard PG et al., 1991, FEBS Letts, 279: 91-94)。従って、MMPの阻害物質は、内因的阻害物質のレベルを調節することによって、他の破壊的なプロテイナーゼの活性に影響すると思われる。また、内因的または投与されたセリンプロテアーゼ阻害物質のレベルを増加または維持することは、肺気腫、肺疾患、炎症性疾患および加齢疾患(皮膚または器官の伸展性および弾力性の損失など)などの疾病の治療および予防を支持する。従って、MMPはECM異化作用のプロテイナーゼとして単独で考察されるべきではなく、むしろ細胞-細胞および細胞-ECM信号伝達事象の調節に関与する細胞外処理酵素として考察されるべきである。
【０００８】
アダマリシンには、レプロリシン、ヘビ毒メタロプロテアーゼおよびADAMが挙げられる。ADAM(ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン)はメタロプロテアーゼの重要なファミリーである。それらは、細胞接着および細胞表面受容体のタンパク質分解シェディングなどの種々の生物過程において重要であるI型膜貫通糖タンパク質ファミリーである。ADAMファミリーメンバーは、哺乳類起源およびツメガエル(Xenopus)、ショウジョウバエ(Drosophila)およびシノラブディス  エレガンス(Caenorhabditis elegans)を含む非哺乳類起源から同定されている。ファミリーのメンバーは、メタロプロテアーゼおよびインテグリン受容体-結合活性の存在、ならびに多くのファミリーメンバーにおいて、種々の信号-伝達タンパク質の結合部位を特定する細胞質ドメインによって特徴づけられるモジュラーデザインを有する。ADAMファミリーは、膜融合、サイトカイン、成長因子および成長因子受容体シェディング、および細胞遊走の制御、ならびに筋肉発達、受精、神経発生および細胞運命の決定などの過程に関与している。調節が損失されると疾病および病態を生ずることがある。不妊、炎症および癌などの病態はADAMファミリーメンバーに関係することが示されている。総説は、Handbook of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ, Rawlings ND and Woessner JF eds), p.1310-1313, Academic Press, London のWolfsberg TG and White JM, 1998, ADAM metalloproteinasesおよびSeals DF and Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, 17: 7-30参照。
【０００９】
重要なADAMメタロプロテアーゼのいくつかの具体的な例には、現在、抗炎症剤の重要な標的であるTNFα-変換酵素、TACEまたはADAM17が挙げられる(Moss ML et al., 2001, Drug Discov Today, 6: 417-426 およびBlack RA, 2002, Int J Biochem Cell Biol, 34:1-5)。ファミリーの他のメンバーも良好な治療標的となる可能性がある。ADAM8は、免疫系の細胞、特にB-細胞、単球、好酸球および顆粒球においてほぼ主に発現されることが報告されている。従って、ADAM8は、ヒトの免疫学に基づいた疾病の治療標的となる。ADAM15はヒト大動脈平滑筋および培養中の臍帯静脈内皮細胞に見られる。ADAM15は正常血管では発現されないが、形成中のアテローム病変において検出されており(Herren B et al., 1997, FASEB J, 11: 173-180)、正常なヒト軟骨に対して骨関節炎においてアップ-レギュレーションされていることも示されている(Bohm BB et al., 1999, Arthritis Rheum, 42: 1946-1950)。従って、ADAM15はアテローム性動脈硬化症および軟骨変性せい疾患において何らかの作用をする可能性がある。また、ADAM15ノックアウトマウスは、野生型対照と比較して血管新生および小型の腫瘍を減少しており、ADAM15は癌において重要であることも示唆している(Horiuchi, K et al., 2003. Mol Cell Biol, 23: 5614-5624)。ADAM28のリンパ球-特異的発現は、ADAM28が重要な免疫学的機能を有することを示唆している。
【００１０】
IgEの過剰産生はアレルギー反応の主要なメディエーターであると考えられる。IgEの低親和性受容体であるCD23は、IgE産生のアップレギュレーションおよび炎症性サイトカインの誘導を生ずることが示されている、可溶性細胞外断片のADAM型メタロプロテアーゼ-依存的タンパク質分解放出を受けやすい(Novak N et al, 2001, Curr Opin Immunol, 13: 721-726およびMayer RJ et al., 2002, Inflamm Res, 51: 85-90)。高いレベルの可溶性CD23がアレルギー性喘息、慢性B-リンパ急性白血病および関節リウマチにおいて観察されている。CD23処理を担当する酵素の阻害は、種々の免疫系疾患を治療するための治療アプローチとなる可能性がある。ADAMメタロプロテアーゼはまた、可溶性受容体(例えば、CD30およびTNFの受容体)、接着分子(例えば、L-セレクチン、ICAM-1、フィブロネクチン)、成長因子およびサイトカイン(例えば、Fasリガンド、TNF-α、EGF、HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSHおよびM-SCF)ならびに成長因子受容体(例えば、異なる種類の癌の病因に関与するとされているHer-2およびHer-4などのEGFRファミリーメンバーの放出またはシェディングを担当すると思われる(Yarden Y and Sliwkowski MX, 2001, Nature Reviews 2: 127-137)。例えば、Her-2はヒト乳癌の25〜30%において過剰-発現されており、再燃および死亡の高いリスクに関連している(Slamon DJ et al, 1987, Science, 235: 177-182)。ADAM17は、最近、Her-4の調節されたシェディングに重要であることが示されている(Rio C et al, 2000, J Biol Chem, 275: 10379-10387)。Her-2シェダーゼとして公知のHer-2切断を担当するプロテアーゼは、ADAMファミリーのメンバーの可能性もある未知のMMPである(Codony-Servat J et al, 1999, Cancer Res 59: 1196-1201)。従って、この活性の調節は、ヒト疾病を調節する際に重要な役割を有する可能性がある。ADAMのシェダーゼ活性の総説は、Moss ML and Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38: 141-153参照。
【００１１】
ADAM-TS(「ADAMTS」とも示される)プロテアーゼはADAMファミリーのメンバーとして同定されている。これらのタンパク質は、他のADAMファミリーメンバーの構造的に保存されているドメインの一部以外に独自のトロンボスポンジン(TS)I型モチーフを含有するという点において新規である。ADAM-TSはまた、システイン-リッチ、EGF-様膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインが欠損していることによってADAMから識別される。ADAM-TSタンパク質は、数多くの病的状態またはヒト疾病状態に関連することも示されている。例えば、ADAMTS-1は結腸腫瘍細胞において発現される腫瘍-選択的遺伝子であり、炎症-関連タンパク質でもある。METH-1として公知のADAMTS-1のヒトオルソログおよび関連タンパク質METH-2は、最近、抗血管新生活性を有することが示されており、これらまたは他のADAM-TSファミリーメンバーは、血管発生を調節する際に有用な役割を果たす可能性がある。ADAMTS-2は皮膚の正常は発生に関与するとされている。この酵素は、I型およびII型プロコラーゲンのコラーゲンへの処理においてアミノペプチドをタンパク質分解的に脱離させるプロテイナーゼであるプロコラーゲンN-プロテイナーゼとして長く知られており、遺伝性結合組織疾患VIIC型エーラー-ダンロス症候群患者の皮膚において欠損していることが示された。ADAMTS-4およびADAMTS-11は、軟骨の機械的特性を維持するプロテオグリカンであるアグリカンの特異的な部位を切断する能力のために、アグリカナーゼ-1および-2として知られている。アグリカンの進行性分解および欠損は、骨関節炎などの変性性関節疾患および関節リウマチなどの炎症性関節疾患に関与するとされている。ADAM-TSメタロプロテアーゼの総説は、Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 33: 33-44およびKaushal GP and SV Shah, 2000, J Clin Invest 105: 1335-1337参照。
【００１２】
メタロプロテアーゼは古いクラスのプロテイナーゼの1つであり、細菌、真菌および高等生物において見られる。多数の酵素は、亜鉛の2つのヒスチジンリガンドを提供する配列HEXXHを含有するが、第3のリガンドはグルタミン酸(サーモリシン、ネプリライシン、アラニルアミノペプチダーゼ)またはヒスチジン(アスタシン)である。他のファミリーは、Zn原子の別個の結合モードを示す。従って、メタロプロテアーゼは数多くの原核生物起源および真核生物起源から単離されている。酸性メタロプロテアーゼは広域的なアメリカマムシおよびガラガラヘビ毒から単離されている。中性メタロプロテアーゼ、特に中性pHにおいて最適活性を有するものは、例えば、アスペルギルス  ソーヤ(Aspergillus sojae)から単離されている。アルカリ性メタロプロテアーゼは、例えば、シュードモナス  エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)および昆虫病原体ゼノラブダス  ルミネッセンス(Xenorhabdus luminescens)から単離されている。微生物メタロプロテアーゼの阻害は増殖阻害を生じ、抗菌方法となる可能性がある。ヘビ毒または昆虫毒性に関連するメタロプロテアーゼの阻害も新たな治療方法を生ずる可能性がある。
【００１３】
MP阻害剤の治療適応症として考えられるものは文献に考察されている。例えば、米国特許第6,500,847号(Bayer Corporation)、米国特許第6,268,379号(DuPont Pharmaceuticals Company)、米国特許第5,968,795号(Bayer Corporation)、米国特許第5,892,112号(Glycomed Incorporated and The University of Florida)および米国特許第5,872,152号(British Biotech Pharmaceuticals Limited)参照。
【００１４】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも一部には構造タンパク質の破壊によって生じる疾病を治療する際に有用である。種々のMMP阻害剤が関連分野において製造されているが、少なくとも一部には、構造タンパク質の破壊によって生じる疾病を治療する際に有用な強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の絶え間ない必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１５】
発明の目的
上記を考慮すると、本発明の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式IおよびIAの新規クラスの置換炭素環または置換複素環化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式IIおよびIIAの(式Iと比較して)小型のクラスの新規置換炭素環または置換複素環化合物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式III、IIIA、IVおよびIVAの(式IおよびIIと比較して)小型のクラスの新規置換環状ヒドロキシメート誘導体を同定し、主張することである。
【００１８】
本発明の追加の目的は、メタロプロテアーゼ阻害剤としての治療的有用性を有する式V、VA、VIおよびVIAの(式IおよびIIと比較して)小型のクラスの新規置換環状ヒドロキシメート誘導体を同定し、主張することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、シェダーゼ阻害剤およびADAM阻害剤としての1つ以上の治療的有用性を有する式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V  VA、VIおよびVIAの化合物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、治療的に有効な量の式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V  VA、VIおよびVIAのこのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、またはさらに具体的にはMMP阻害剤、シェダーゼ阻害剤および／またはADAM阻害剤を、1つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と合わせて含む治療的に有用な組成物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、メタロプロテアーゼ-関連の疾病または状態および望ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴付けられる疾病状態を治療する方法を提供することである。
【００２２】
別の目的はアレルギー状態を治療する方法に本発明の化合物を使用することである。
【００２３】
本発明の目的は、Her-2シェダーゼ阻害化合物を提供し、腫瘍性疾病を治療するためにこのようなHer-2シェダーゼ阻害剤を含む組成物を使用するさらに別の態様も提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、抗癌剤として具体化されているADAM10、ADAM15、ADAM28、ADAM33の阻害剤である化合物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、抗炎症剤として具体化されており、炎症性疾病状態を治療する方法においてさらに具体化されているADAM17/TACE(a. k. a. TNFαコンバターゼ)の阻害剤である化合物を提供することである。
【００２６】
よりさらに、本発明の目的は、抗炎症剤として具体化されており、炎症性疾病状態を治療する方法においてさらに具体化されているマトリックスメタロプロテアーゼ12(a. k. a. MMP 12)の阻害剤である化合物を提供することである。
【００２７】
さらに、本発明は、基礎疾病の進行を調節し、過剰なMMP性組織損傷に関連する疾病を治療するために使用することができるマトリックスメタロプロテアーゼの新規選択的小分子阻害剤を提供する。
【００２８】
本発明の他の目的および態様は以下に考察されている。しかし、以下の明細書に具体的に列挙または記載されていないが、本発明の開示および添付の特許請求の範囲の主題の精神および範囲内に入る本発明の追加の態様が存在する。これらの追加の態様は、不要な実験を用いなくても当業者に容易に理解される。
【００２９】
発明の概要
本発明は、極めて広い態様において、式IA：
0004956191.tif 000002
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーを濃縮した混合物(enantiomerically enriched mixtures)、ラセミ混合物、プロドラッグ、結晶型、非結晶型、非晶質型、溶媒和物、代謝物および薬学的に許容される塩
(式中：
環Aは、炭素原子、0〜3のカルボニル基、0〜4の二重結合ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から選択される0〜4の環ヘテロ原子を含む3〜13員環の炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、S-S、O-OまたはS-O結合以外を含有し；
n'は1〜3の整数であり；
Zは、-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、 -CONHOH、-CONHOR5、-CON(R6)OH、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(ORg)2、-PO(OH)NHRa
0004956191.tif 000003
からなる群から選択され；
Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群から選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、 OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC3-13炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
0004956191.tif 000004
；0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、および0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0-3Rbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、I、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、 S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、0CF2CF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択される；
または
Rは、各々独立に、C1-10アルキニレン-M1、C2-10アルケニレン-M1、C2-10アルキニレン-M1、
0004956191.tif 000005
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、 NRaS(0)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の非芳香族複素環；C3〜C13炭素環、C4〜C14複素環からなる群から選択され、該C3〜C13炭素環およびC4〜C14複素環は、1-3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる；
または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ-環を形成することができる；
ただし、2つ以上のRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S (O)p-O、O-S(O) p、 S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、複素環、C3〜C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3〜C10炭素環、複素環、C3〜C10炭素環アルキル、複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)である；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、-CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NR9S(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CFで置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3〜C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、NRaS(O)pNRjRa、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CHF2、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル；C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている)；C3〜C10炭素環、複素環、C3〜C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3〜C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3〜C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3〜C10炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
R3は、HまたはC1-6 アルキルORa、NRaRalおよびS(O)pRaであり；
R4は、H、C1-6アルキル、ORa、NRaRalおよびS(O)pRaからなる群から選択され；
R5は、各々独立に、0〜2のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2のReで置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され；
Reは、各々独立に、0〜2のRbで置換されているフェニルおよび0〜2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され；
R6は、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、Cl-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、フェニルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、 C1-6 アルコキシC1-6 アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(Cl〜C5 アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、[5-(Ra)-l,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリール-1, 3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、--C1-10アルキル-NR7R7a、--CH(R8)OC(O)R9および--CH(R8)OC(O)OR9からなる群から選択される；
または、R4およびR6は、一体として考慮して、任意にRcで置換されている5〜10員環を形成してもよく；
R7は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R7aは、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R8は、HおよびC1-4直鎖状アルキルからなる群から選択され；
R9は、H、1〜2のRfで置換されているC1-8アルキル、1〜2のRfで置換されているC3-8シクロアルキルおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
Rfは、各々独立に、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)を提供する。
【００３０】
上記に規定するように、式IAは、式I〜VIおよび以下に記載する具体的な態様の集合であることが意図されている。具体的には、式I〜VIおよび他の態様は、環Aに存在する1、2および3つの置換基を提供している。従って、式IAは1、2または3つのR基によって置換された環Aを提供する。
【００３１】
本発明の別の態様において、式Iの化合物が提供される。式IAの化合物の場合と同様に、これらの化合物も、メタロプロテアーゼ阻害剤としての、好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、シェダーゼ阻害剤およびADAMメタロプロテアーゼの阻害剤としての有用性を有する。式Iの化合物と同様に、式IAの化合物は、以下の一般構造：
0004956191.tif 000006
を有する置換炭素環または置換複素環化合物である。式Iの変形は、式IAについて上記に規定するものと同じ意味を有する。具体的には、R、R1、R2は規定が同じである。
【００３２】
本発明の別の態様において、式IIAおよびIIの化合物が提供される。式Iの化合物と同様に、このグループの化合物も、メタロプロテアーゼ阻害剤としての、好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、シェダーゼ阻害剤およびADAMメタロプロテアーゼの阻害剤としての有用性を有する。式Iの化合物と同様に、式IIAおよびIIの化合物は、置換炭素環または置換複素環化合物である。式IIAの化合物は、以下の一般構造：
0004956191.tif 000007
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基およびO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む4〜10員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環AはO-O結合以外を含有する)
を有する。変数n'は、1または2である。式IIAの化合物サブセットは、以下の構造：
0004956191.tif 000008
を有する式IIに適合する。A-環置換基R、R1、PおよびZは、好ましい態様の説明に関して以下にかなり詳細に記載されている；概要のためには、置換基の各々は、式I化合物について規定する対応する置換基のさらに好ましいサブセットとして規定されると言うにとどめておく。
【００３３】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、強力なメタロプロテアーゼ阻害作用を有する環状ヒドロキシメート化合物および／または誘導体を提供し、これらの化合物は構造式IIIAまたはIVA：
0004956191.tif 000009
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基およびO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む5〜7員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環AはO-O結合以外を含有する)を有する。変数n'は、1または2である。式IIIAおよびIVAによる化合物のサブセットは、それぞれ、式IIIおよびIVの化合物である。これらの化合物の構造を以下に示す：
0004956191.tif 000010
A-環置換基R、R1およびPは、好ましい態様の説明に関して以下にかなり詳細に記載されている；概要のためには、置換基の各々は、式I化合物について規定する対応する置換基のさらに好ましいサブセットとして規定されると言うにとどめておく。
【００３４】
別の好ましい態様において、本発明は、強力なメタロプロテアーゼ阻害作用を有する環状ヒドロキシメート化合物および／または誘導体を提供し、これらの化合物は構造式VAまたはVIA：
0004956191.tif 000011
を有する。変数n'は、1または2である。式VAおよびVIAによる化合物のサブセットは、以下の構造：
0004956191.tif 000012
を有する、式VおよびVIの化合物である。
【００３５】
本発明はまた、哺乳類被験者における望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのメタロプロテアーゼ阻害剤化合物の有効量を必要としている該被験者に投与する段階を含む方法を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに、哺乳類被験者においてメタロプロテアーゼによって調節される疾病を治療するための方法であって、該疾病が関節炎、癌、循環器系疾患、皮膚疾患、炎症およびアレルギー状態からなる群から選択され、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのメタロプロテアーゼ阻害剤化合物の有効量をこのような治療を必要としている該哺乳類に投与することによる方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、哺乳類においてMMP 12などの高いレベルのマトリックスメタロプロテアーゼによって媒介される病的変化を阻害する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害化合物の治療的に有効な量を必要としている該哺乳類に投与する段階を含む方法を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、哺乳類被験者においてHer-2シェダーゼ、他の成長因子シェダーゼおよびサイトカインシェダーゼなどの望ましくないシェダーゼ活性に関連する疾病を治療する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのシェダーゼ阻害剤化合物の有効量を必要としている該被験者に投与する段階を含む方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、哺乳類被験者において望ましくないTNFα-変換酵素およびADAM 10活性に関連する疾病を治療する方法であって、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAのTNFα-変換酵素阻害剤化合物の有効量を必要としている該哺乳類に投与する段階を含む方法を提供する。
【００４０】
さらに、本発明はまた、治療的に有効な量の本発明による化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに剤形および意図された投与経路によって必要とされる他の任意の賦形剤を含む化合物を含む、治療に使用するための薬学的組成物を提供する。
【００４１】
好ましい態様の説明
本発明は、MMP12およびMMP 13を含むMMPによる細胞外マトリックス組織の迅速な調節されていない破壊に関連する病的状態を治療するための新規化合物および物質の薬学的組成物を提供する。これらの状態の一部には、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎、角膜、表皮または胃潰瘍；歯周病、タンパク質尿、アテローム性動脈硬化巣に関連する冠動脈血栓および骨疾患が挙げられる。本発明の新規化合物はまた、MMP活性に依存するとも思われる腫瘍転移および血管新生を治療するのに有用である。また、組織損傷および応答のサイクルは疾病状態の悪化に関連するので、本発明の特異的な阻害剤を用いて高レベルのプロテイナーゼによるMMP性組織損傷を制限することは、これらの衰弱性疾病の多くの一般に有用な治療方法である。本発明の化合物はまた、TNFα-変換酵素ならびにHer2シェダーゼおよびHB-EGFシェダーゼおよび他の成長因子およびサイトカインシェダーゼを含むシェダーゼの阻害剤である。
【００４２】
本発明はまた、新規化合物、新規組成物、それらを使用する方法およびそれらを製造する方法を提供し、このような化合物は、異常な細胞外マトリックス分解、細胞表面タンパク質外部ドメインのシェディングおよび／またはTNF合成に病的に関係するマトリックスメタロプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、ADAM、ADAM-TSおよび／または腫瘍壊死因子-α(TNF)の阻害または拮抗作用によって軽減される疾病状態における薬剤として薬理学的に有用であり、このような疾病状態は関節炎、腫瘍転移および糖尿病を含む。上記薬理作用は哺乳類を治療する際に有用である。
【００４３】
さらに具体的には、本発明は、MMP、ADAM、ADAMTS、Her2シェダーゼなどのシェダーゼの拮抗作用によって作用する新規抗癌、抗炎症および免疫調節作用のある環状ヒドロキシメート生物活性化合物および薬学的組成物に関し、従って新規治療様式となる。
【００４４】
本発明はまた、MMP 12、TNFα-変換酵素、Adam-10を含むADAMファミリーメタロプロテアーゼおよびHer2シェダーゼ、ヘパリン-結合EGFシェダーゼなどの関連するシェダーゼなどのメタロプロテアーゼを阻害する化合物に関し、従って、このようなメタロプロテアーゼ活性の阻害によって軽減される疾病状態を有する哺乳類を治療する際に有用である。
【００４５】
本発明はまた、可溶性受容体(例えば、CD30およびTNFの受容体)、接着分子(例えば、L-セレクチン、ICAM-1、フィブロネクチン)、成長因子およびサイトカイン(例えば、Fasリガンド、TGF-α、EGF、HB-EGF、SCF IL-6、IL-1、TSHおよびM-CSF)ならびに成長因子受容体(例えば、異なる種類の癌の病因に関与するとされているHer-2およびHer-4などのEGFRファミリーメンバー)の放出またはシェディングを担当するADAMメタロプロテアーゼの阻害剤に関する。
【００４６】
さらに特に、本発明は、式IA：
0004956191.tif 000013
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーを濃縮した混合物(enantiomerically enriched mixtures)、ラセミ混合物、プロドラッグ、結晶型、非結晶型、非晶質型、溶媒和物、代謝物および薬学的に許容される塩
(式中、
環Aは、炭素原子、0〜3のカルボニル基、0〜4の二重結合ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から選択される0〜4の環ヘテロ原子を含む3〜13員環の炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、S-S、O-OまたはS-O結合以外を含有し；
n'は1、2または3の整数であり；
Zは、-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、 -CONHOH、-CONHOR5、-CON(R6)OH、-CONHOR6、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(ORg)2、-PO(OH)NHRa
0004956191.tif 000014
からなる群から選択され；
Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群から選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、 OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)pおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC3-13炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
0004956191.tif 000015
；0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0-3Rbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、I、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、 S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC2-10アルキニレン、0〜5のRdで置換されているC3-13炭素環、炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択される；
または
Rは、各々独立に、
0004956191.tif 000016
から選択され；
M1は、C1-10アルキレン-M1、C2-10アルキニレン-M1、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、 NRaS(0)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、 CHF2、CF2CH3、 C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜14員環の非芳香族複素環；C3〜C13炭素環、C4〜C14複素環からなる群から選択され、該C3〜C13炭素環およびC4〜C14複素環は、1-3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる；
または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ-環を形成することができる；
ただし、2つ以上のRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S (O)p-O、O-S(O) p、 S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されている)、C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキル、複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)である；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環-(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、- CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3 およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、NRaS(O)pNRjRa、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CHF2、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル、C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、I、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
R3は、HまたはC1-6 アルキルORa、NRaRalおよびS(O)pRaであり；
R4は、H、C1-6アルキル、ORa、NRaRalおよびS(O)pRaからなる群から選択され；
R5は、各々独立に、0〜2のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2のReで置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され；
Reは、各々独立に、0〜2のRbで置換されているフェニルおよび0〜2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され；
R6は、フェニル、ナフチル、C1-10アルキル-フェニル-C1-6アルキル-、C3-11シクロアルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、Cl-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C2-10アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-3アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、C3-6 シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、フェニルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、 C1-6 アルコキシC1-6 アルキルカルボニルオキシ-C1-3 アルキル-、[5-(Cl-C5 アルキル)-1,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、[5-(Ra)-l,3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル]メチル、(5-アリール-1, 3-ジオキサ-シクロペンテン-2-オン-イル)メチル、--C1-10アルキル-NR7R7a、--CH(R8)OC(O)R9および--CH(R8)OC(O)OR9からなる群から選択される；
または、R4およびR6は、一体として考慮して、任意にRcで置換されている5〜10員環を形成してもよく；
R7は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R7aは、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキル-およびフェニル-C1-6アルキル-からなる群から選択され；
R8は、HおよびC1-4直鎖状アルキルからなる群から選択され；
R9は、H、1〜2のRfで置換されているC1-8アルキル、1〜2のRfで置換されているC3-8シクロアルキルおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
Rfは、各々独立に、H、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシおよび0〜2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)を提供する。
【００４７】
好ましい態様において、本発明は、式IIA：
0004956191.tif 000017
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基ならびにO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む4〜10員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
n'は1または2の整数であり；
Zは、-CO2H、-CH2CO2H、-CONHOH、-CONHOR5、-NHRa、-N(OH)C(O)R5、N(OH)CHO、-SH、-CH2SHからなる群から選択され；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜14員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC3-10炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択されるが、
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
0004956191.tif 000018
；0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0-3Rbl、 ORa、 Cl、 F、 Br、-CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択される；
または
Rは、各々独立に、Cl-10 アルキレン-Ml、C2-10 アルケニレン-Ml、 C2-10 アルキニレン-M1、
0004956191.tif 000019
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、 S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、 NRaS(0)2NRaRal、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の非芳香族複素環；C3〜C10炭素環、C5〜C10複素環からなる群から選択され、該C3〜C10炭素環およびC5〜C10複素環は、1-3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる；
または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびS(O)pからなる群から選択される0〜3のヘテロ原子を含み、ベンゼン-融合されていてもおよび／またはRdで置換されていてもよい3〜8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ-環を形成することができる；
ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O) p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル(ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、C1〜C8のアルキル、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている)である；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、=O、-CN、NO2、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、=O、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3 で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CF2H、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル、C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
R5は、各々独立に、0〜2のRbで置換されているC1-10アルキルおよび0〜2のReで置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され；
Reは、各々独立に、0〜2のRbで置換されているフェニルおよび0〜2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)
を提供する。
【００４８】
よりさらに好ましい態様において、本発明は、式IIIAまたはIVA：
0004956191.tif 000020
(式中、環Aは、炭素原子、0〜1のカルボニル基ならびにO、N、NRからなる群から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む5〜7員環の非芳香族炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、O-O結合以外を含有し；
n'は1または2であり；
Pは、-D-E-G-Q-L-T-X-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Eは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Gは、存在しないかまたはO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜7員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Tは、存在しないかまたはC1-10アルキレン、C2-10 アルケニレンおよびC2-10 アルキニレンからなる群から選択され；
Xは、存在しないかまたははO、NRa1、S(O)pおよびC(O)からなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜6員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、(1〜3のRb1で置換されているC1-10アルキレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン)-M、(1〜3のRb1で置換されているC2-10アルキニレン)-M、
0004956191.tif 000021
；0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはA上の該原子である)を形成し、
Mは、H、0〜3のRb1で置換されているC2-10アルケニレン、0〜3のRblで置換されているC2-10アルケニレン、 ORa、 Cl、 F、 -CN、NO2、NRaRal、 C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、 OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、 CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択される；
またはRは、各々独立に、Cl-10 アルキレン-Ml、C2-10 アルケニレン-Ml、 C2-10 アルキニレン-M1、
0004956191.tif 000022
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、 RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の非芳香族複素環；C3〜C10炭素環、C5〜C10複素環からなる群から選択され、該C3〜C10炭素環およびC5〜C10複素環は、1〜3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O) p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；；；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群から選択される；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(0)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環-(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rb1は、各々独立に、ORa、F、-CN、NRaRa1およびS(O)pRaからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3 で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、 S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CF2H、CFH2、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル；C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3) 2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)
による環状ヒドロキシメート誘導体である強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。
【００４９】
特定の好ましい態様において、化合物は、以下に示す式VAまたはVIAのものである：
0004956191.tif 000023
(式中、J、KおよびWは、独立に、-(CH2)n-、NH、NR、Oからなる群から選択され、n=1〜3である；ただし、JおよびKならびにKおよびWは、N-N、N-OまたはO-Oになりえず；
n'は1または2であり；
Pは-D-Q-L-Y(式中、
Dは、存在しないかまたはC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、S(O)p、S(O)pNRa1およびNRa1S(O)pからなる群から選択され；
Qは、存在しないかまたは0〜5のRbで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRbで置換されている5〜7員環の複素環からなる群から選択され；
Lは、存在しないかまたはOからなる群から選択され；
Yは、H、0〜5のRcで置換されているC5-7炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRcで置換されている5〜6員環の複素環からなる群から選択されるが；
ただし、D、Q、LおよびYは、N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)pまたはS(O)p-S(O)p基を形成するために組み合わされない)であり；
Rは、各々独立に、
0004956191.tif 000024
；0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環から選択される；
または、2つのRが、JおよびKまたはKおよびWを有する環の炭素原子と共にCA=CRdRd1基(式中、原子CAはJおよびKまたはKおよびWを有する環の該原子である)を形成し、
Mは、H、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRal、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、 NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、0〜5のRdで置換されているC3-10炭素環、および炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の複素環からなる群から選択される；
または、Rは、各々独立に、Cl-10 アルキレン-Ml、C2-10 アルケニレン-Ml、 C2-10 アルキニレン-M1、
0004956191.tif 000025
から選択され；
M1は、ORa、Cl、F、Br、-CN、NO2、NRaRal、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRal、RaNC(O)ORa、S(0)2NRaRa1、NRaS(0)2Ra2、OS(O)2NRaRal、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、S(O)pからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含み、0〜5のRdで置換されている5〜10員環の非芳香族複素環；C3〜C10炭素環、C5〜C10複素環からなる群から選択され、該C3〜C10炭素環およびC5〜C10複素環は、1〜3 のRh 、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている；
ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、N-N、N-O、O-N、O-O、N-ハロゲン、O-ハロゲン、S-ハロゲン、S(O)p-O、O-S(O) p、S(O)p-S(O)p基、またはC(O)F、C(O)Cl、C(O)BrもしくはC(O)I反応性基を形成せず；
Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル；C3-C10炭素環、複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群から選択される；
または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3〜8員環を形成し；
Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、O (一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-C10炭素環残基、複素環系C3-10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rc1は、各々独立に、C1-6アルキル、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され；
Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRa Ra1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3 で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択され；
Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、-CN、NRaRa1、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(0)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、S(O)pRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC1-6アルキル；C3-10炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5〜10員環の複素環系、C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜10複素環(C1-8)アルキル(ここで、該C3-10炭素環残基、複素環系C3-C10炭素環(C1-8)アルキルおよび5〜14複素環(C1-8)アルキルは、任意に、Rc1で置換されている)からなる群から選択される；
または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0〜1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4〜8員環を形成し；
Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、C(O)ORj、C(O)NRjRa、NRaC(O)NRjRa1、OC(O)NRjRa、 S(O)pNRjRal、NRaS(O)pRj、Rcで置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され；
Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1〜C8アルキル；C2-C8 アルケニル、C2-C8アルキニル(ここで、該アルケニルおよびアルキニル基は、任意に、C1〜C8アルキル、O(一級、二級または三級) C1〜C8、OH、Cl、F、-CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている)；C3-C10炭素環、5〜10員環の複素環、C3-C10の炭素環アルキル、複素環アルキル(ここで、該C3-C10炭素環、複素環、C3-C10炭素環アルキルおよび複素環アルキルは、任意に、O(一級、二級または三級)Cl-C8、OH、Cl、F、-CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、N-アルキルスルホンアミドアルキル、N-アルキルスルホンアミド-アルキル、 N-アルキルスルホン(sufon)アミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3 およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3-C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3-C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえない)からなる群から選択され；
pは、各々、0、1および2であり；ならびに
rは、各々、0であるか、または1〜10の整数である)。
【００５０】
式III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAの特に好ましい化合物に関連する追加の態様は、式III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAの化合物(本明細書に上記する塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ形態および他の誘導体を含む)を少なくとも1つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬学的組成物、およびメタロプロテアーゼ阻害を必要としている哺乳類被験者にこれらの組成物を投与することによって実施される数多くの治療方法を含む。
【００５１】
単独使用されるまたは接尾辞として使用される場合の「アルキル」という用語は、一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基などの直鎖状および分岐鎖状構造を含む。これらの基は最高15、好ましくは最高8、さらに好ましくは最高4つの炭素原子を含有してもよい。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、例えば2〜12、好ましくは、2〜6の炭素原子を含有する不飽和直鎖状または分岐鎖状構造をいう。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルなどの環状部分は性質が同じであるが、少なくとも3つの炭素原子を有する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルの相同物および異性体等が挙げられる。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニルならびにさらに高級相同物および異性体が挙げられる。本願において、「シクロアルキル」は、アダマンチル基および他の架橋化合物を含むことも意図されている。「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(または「チオアルコキシ」)という用語は従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合されているアルキル基をいう。従って、「アルコキシ」および「チオアルキル」などの用語は、適当な官能基に結合されている上記に規定するアルキル部分を含む。
【００５２】
(脂環式、芳香族、非芳香族複素環またはベンジル基などであるが、それに限定されない)本発明の多数の炭素環に使用されうる他の好適な置換基には、例えば、-OH、ハロゲン(-Br、-Cl、-Iおよび-F)-O(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-N(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)2、-COO(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CONH2、-CONH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基))、-SH、-S(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)および-NH-C=NH)-NH2が挙げられる。置換非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として脂肪族または置換脂肪族基も有してもよい。置換アルキルまたは脂肪族基は、置換基として非芳香族複素環、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基も有してもよい。置換非芳香族複素環は置換基として=O、=S、=NHまたは=N(脂肪族、芳香族または置換芳香族基)も有してもよい。置換脂肪族、置換芳香族、置換非芳香族複素環または置換ベンジル基は1つより多い置換基を有してもよい。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。同様に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含むことが意味される。
【００５４】
「C3〜C13炭素環基」という用語は、環状C13基までのシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルからなる群から選択される全ての脂環式基を含むことが意図されている。上記の脂環式基は、二重結合の結果として高級環系(high ring strain)が存在しない場合適宜不飽和を有してもよい。さらに、「C3〜C13炭素環基」という用語は、アダマンチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、ノルボルニル、メンテニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニルおよび水素化誘導体、フェナントレニルおよび水素化誘導体ならびにテトラヒドロナフチルなどの架橋および融合環系を含むことも意図されている。上記に規定するC3〜C13炭素環基は、-OH、ハロゲン(-Br、-Cl、-Iおよび-F)-O(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-N(脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)2、-COO(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)、-CONH2、-CONH(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基))、-SH、-S(脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基)および-NH-C=NH)-NH2で置換されていてもよい。
【００５５】
「0〜4のヘテロ原子を含有する3〜13員環の複素環系」および「1〜4のヘテロ原子を含有する5〜14員環の複素環系」という用語は、芳香族および非芳香族複素環系を含むことが意図されている。3〜13員環の複素環は、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から独立に選択される1〜4のヘテロ原子からなる3、4、5、6もしくは7-員環の単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12もしくは13員環の二環式複素環を含むことが意図されており、上記に規定する複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。5〜14員環の複素環系は、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子ならびにO、N、NRおよびS(O)pからなる群から独立に選択される1〜4のヘテロ原子からなる5、6もしくは7-員環の単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12、13もしくは14-員環の二環式複素環を含むことが意図されており、上記に規定する複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子が側基に結合されて、安定な構造を生じてもよい。本明細書に記載する複素環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子が置換されてもよい。複素環の窒素は任意に四級化されてもよい。
【００５６】
複素環の例には、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H, 6H-1,5,2ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられるが、それに限定されるわけではない。例えば、上記複素環を含有する融合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００５７】
特に示さない限り、上記式I〜IVで提供する化合物は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、結晶型、非結晶型、、非晶質型および溶媒和物を含むことが意味される。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載する化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩で作製される作用化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、ニートまたは好適な不活性溶媒中で中性の形態のこのような化合物に十分な量の望ましい塩基を接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、ニートまたは好適な不活性溶媒中で中性の形態のこのような化合物に十分な量の望ましい酸を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、部分的に中和されたリン酸、硫酸、部分的に中和された硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導されるものならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒性の有機酸から誘導される酸が挙げられる。アルギン酸塩等などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有してもよく、化合物を塩基または酸付加塩のどちらかに変換させることができる。
【００５９】
本発明の化合物の中性型は、塩に塩基または酸を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理特性が種々の塩形態と異なるが、ほかの点では塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【００６０】
上記に記載するように、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIおよびVIAの化合物にはキラルもしくは不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有するものがある；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学的異性体および個々の光学異性体は全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６１】
式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIおよびVIAの化合物には、非溶媒和型および水和型を含む溶媒和型で存在してもよいものがある。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明のある種の化合物は多数の結晶型または非晶質型で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は本発明によって考慮される用途について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００６２】
上記の塩型以外に、本発明はプロドラッグ型の式I〜VIの化合物も含む。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下において化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ実験において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に返還されうる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチリサーバーに配置されると、徐々に本発明の化合物に変換されうる。
【００６３】
本発明の新規化合物は、有機合成分野の当業者に周知の種々の方法で製造することができる。本発明の化合物は、当業者に理解される合成有機化学分野において公知の合成方法またはその変形と共に、以下に記載する方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載するものが挙げられるが、それに限定されるわけではない。本明細書において引用する全ての参照文献の全体の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００６４】
本発明の新規化合物は、以下に記載する反応経路および技法を使用して製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、容易に入手可能な出発物質を使用して当技術分野において利用可能な技法を使用することによって製造することができる。本発明の化合物を製造する例示的な方法を以下に記載する。以下のスキームにおいて、特に示さない限り、Z、P、R、R1、R2、R3、R4、D、Q、L、T、XおよびY等は本明細書に先に規定されている。
【００６６】
式IおよびIA(ここで、Zはヒドロキサム酸基である)の本発明の化合物は、好適なペプチドカップリング試薬の存在下において式1a(ここで、Zはカルボン酸である)の化合物とヒドロキシルアミンを反応させることによって製造することができる。好適なカップリング試薬の例示的な例には、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、N-(ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(「PyBOP」)またはジメチルホルムアミド(「DMF」)などの不活性極性溶媒中のプロパンホスホン酸無水物が挙げられる。
スキーム1
0004956191.tif 000026
【００６７】
または、上記のカップリング反応は、式1aの化合物とヒドロキシルアミンの酸素-保護化合物(すなわち、ベンジル、t-ブチル、t-ブチルジメチルシリルまたはt-ブチルジフェニリリルなどの当業者に公知の好適な保護基および／またはT. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)に記載されている好適な保護基)を用いて実施して、式2の化合物を得ることができる。式2の化合物を脱保護すると式(I)の化合物が得られる。式2の化合物を脱保護する好適な方法は当技術分野において公知であり、例えば、T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)に記載されている。
【００６８】
式1aの化合物は、好ましくは、均一な水性-有機溶媒混合物中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの好適な塩基水溶液を使用して、対応するエステル1b(ここで、アルキルは、メチル、エチル、アリル、ベンジル-またはt-ブチルなどの好適な基である)をアルカリ性加水分解するころによって製造することができる。または、これらの化合物は、好適な温度においてジオキサン水溶液中で塩酸などの好適な酸水溶液を使用して対応するエステルを酸加水分解することによっても製造することができる。水素およびパラジウム炭素を使用するベンジルエステルの水素添加分解、無水条件下におけるt-ブチルエステルの酸-促進分解およびアリルエステルのパラジウム-触媒分解などの、エステルを酸に変換するのに好適であると当業者に認識されうる他の方法も使用することができる。
【００６９】
または、式Iの化合物は、メタノールなどの溶媒中でKOHまたはNaOMeなどの塩基性条件下においてエステル1bをヒドロキシルアミンで処理することによる、同様野条件下においてエステル1bを酸素-保護したヒドロキサム(hydroxyamic)酸に変換し、次に以前に記載されているように脱保護することによって、またはWeinrebのトリメチルアルミニウム反応条件(J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Syn. Comm. 1982, 12, 989)もしくはRoskampのビス[ビス(トリメチルシリル)アミド]スズ試薬(W. -B. Wang, E. J. Roskamp, J. Org. Chem. 1992, 57, 6101)を使用することによるなどの文献上公知のいくつかの経路により式1bのエステル化合物から製造することもできる。異なる置換基R、R1およびR2を有する式1bの化合物は、スキーム2〜5に概略する式3または16の対応する環A化合物を官能基化することによって、種々の文献ルートにより合成することができる。スキーム2に示す代表的な方法は、非プロトン溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの当技術分野において公知の適当な金属-水素化物系による式3のケトンの選択的還元である。「Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funtional Group Preparations」(R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999)に総説が示されている、塩基性条件下における望ましいハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルによる式4のアルコール化合物のアルキル化により式5のエーテル化合物が得られる。または、エーテル化合物5は、当技術分野において公知のMitsnobu反応によって製造することができる。式4のアルコール化合物は、塩基の存在下において式4のアルコールを望ましいクロロギ酸エステルまたは塩化カルバミルと反応させる、または式4のアルコールをカルボニルジイミダゾールもしくはp-ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次に得られた活性なカルバメートもしくはカルボネートを望ましいアルコールもしくはアミンと反応させるなどの文献上公知のいくつかの方法により式6のカルボネートまたは式7のカルバメートに変換することもできる。
スキーム2
0004956191.tif 000027
【００７０】
または、「Comprehensive Organic Synthesis」(B. M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon, 1991, Vol 8, Part 1.2, p25)に総説が示されているものなどの種々の文献手法により、式3のケトンに望ましいアミンによる還元アミノ化を実施して式8のアミン(スキーム3)を得てもよい。次いで、当技術分野において公知の方法を使用して、式8のアミンをさらに式9のアミド、式10のスルホンアミド、式11のカルバメートまたは式12の尿素に変換してもよい。
スキーム3
0004956191.tif 000028
【００７１】
または、スキーム4に概略し、「Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Funtional Group Preparations」(R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999)に総説が示されている、カルボニルホモロゲーションを式3のケトンに実施してもよい。例えば、塩化スズ(II)の存在下においてシアン化トリメチルシリルで式3の化合物を処理し、次に酸加水分解する(Syn. Commun. 1982, 12, 763)、または1,3-ジチアン陰イオンと反応させ、次に酸触媒加水分解する(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1493)もしくは水銀塩触媒加水分解する(J. Org. Chem. 1991, 56, 4499)。望ましい場合には、スキーム4(Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds. Pergamon, 1991, Vol 1, Part 3.1, p729)に示すように、式3の化合物にウィティッヒおよび関連の反応条件を実施し、次に触媒水素化を実施して得られた二重結合を還元し、式13の化合物を得ることもできる。次いで、スキーム1に記載されている方法を使用して、式13のエステルを式14のアミドに変換することができる。一方、式13のエステルは、例えば、エステルを選択的に加水分解し、次にボランを用いて得られた酸を還元して対応するアルコールを形成し、次いでアルコールを酸化して対応するアルデヒドを形成するなどの、当業者に認識されうる方法によって式15のアルデヒドに変換することができる。後者のアルデヒドは、スキーム2および3に記載されているものと類似の方法で反応手順を使用してさらに官能基化することができる。
スキーム4
0004956191.tif 000029
【００７２】
または、式3のケトンにグリニャールまたは関連のリチウム陰イオン反応条件を実施して、スキーム5に図示されている三級アルコールを製造することができる。または、式3のケトンに、ルイス酸によって触媒されるアリルトリメチルシランとの反応を実施して対応する三級アルコールを製造することができる。三級アルコールは、スキーム2に記載されているようにさらに誘導体化することができる。または、式3のケトンにウィティッヒ反応条件を実施して、ビニル化合物を提供し、これをエポキシドに酸化することができる(スキーム5)。エポキシドはHO(CRdRd1)rMまたはHN(Ra)(CRdRd1)rMによって開環されて、それぞれビシナルジオールモノ-エーテルまたはビシナルアミノアルコールを提供することができる。後者は、(CRdRd1)rMが水素である場合には、スキーム2および3に記載されているようにさらに修飾することができる。
スキーム5
0004956191.tif 000030
【００７３】
環Aがアザ-環である場合には、スキーム6の式16に示すように、化合物は、例えば、適当な温度において好適な溶媒中で、それぞれ、ハロゲン化アルキル、塩化スルホニル、カルボン酸塩化物、クロロホルメートまたは塩化カルバミルなどの好適なアルキル化またはアシル化剤で処理することによって式17、18、19、20および21に直接変換することができる。または、式16の化合物をアルキル化して式22を生じ、次いでスキーム4に記載されているようにさらに官能基化してもよい。
スキーム6
0004956191.tif 000031
【００７４】
式3および16の環A化合物は、スキーム7〜15に概略されている方法、および合成有機化学分野において公知の合成方法または当業者に理解される変形を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載されているものが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００７５】
式30および31の5-オキソ-ピペリジンはスキーム7に記載されている手法を使用して製造することができる。トルエン中でDBUの存在下において2当量の臭化ベンジルでL-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル一水塩を処理して、モノ-ベンジルアミン23を得る。23を1-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペンでアルキル化して、塩化アリル24を得、アセトン中でヨウ化ナトリウムで処理することによって対応するヨウ化アリル25に変換する。後者をLiHMDSと反応させて、ピペリジン環化合物26を得る。26のベンジル保護をCbz保護に変更した後、得られたアルケン27にオゾン処理(ozonelization)を実施して、ケトン化合物28を得た。触媒水素化によって後者を脱-保護し、次いで適当なアミンと反応させて対応するケトン30を製造することができる。または、BOPの存在下においてアミノ酸29にベンジル保護したヒドロキシルアミンとのカップリングを実施して、ベンジル保護したヒドロキシルアミン31を提供し、次いでケトン32に変換してもよい。
スキーム7
0004956191.tif 000032
【００７６】
スキーム8に示されているように式40および41のシクロヘキサノンを合成することができる。光学的に純粋な(1S, 2R)-1-メチル-cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタレートをtert-ブチルエステル33に変換し、次にメチルエステルを加水分解して対応する酸34を得る。後者をtert-ブトキシドカリウムと反応させてtrans-化合物35を得る。ヨウ素により35を処理するとラクトン36が得られる。トリス(トリメチルシリル)シランで処理することによってヨウ素を脱離後、ラクトン37をベンジルアルコールで処理して、差別化したビス-エステル38を提供し、Dess-Martin酸化またはSwern酸化条件下で酸化してケトン39を得ることができる。次いで、それぞれ、脱保護および望ましいアミンとのカップリングによって、ケトン39をケトン40または41に選択的に変換することができる。または、Wacker酸化によりケトン39を対応するシクロヘキセンから直接製造することができる。
スキーム8
0004956191.tif 000033
【００７７】
式46および47のシクロペンタノンはスキーム9に例示されているように合成することができる。光学的に純粋な(1S, 2R)-1-メチル-cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタレートをtrans-異性体42に変換し、次に硫酸の存在下において2-メチルプロペンで処理してジエステル43を得る。シクロヘキセン43をビス-酸に酸化して、ケトン45に環化する(関連のある例は以下を参照：Gais et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 5115)。次いで、スキーム9に示されているように、ケトン45を46または47に変換する。
スキーム9
0004956191.tif 000034
【００７８】
スキーム10に例示されているように、(S)-(+)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-酢酸から出発して式54および55のテトラヒドロピラン化合物を製造することができる。ベンジルエステル48として保護後、ジオキソラン環を加水分解してメチルエステル49を得る。塩基性条件下で49を1-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペンと反応させて塩化アリル50を得、ヨウ化物51に変換する。51をLiHMDSで処理してテトラヒドロピラン52を得る。次いで、スキーム10に示されているように、後者をオゾン処理してケトン53を得、その後54および55を得ることができる。
スキーム10
0004956191.tif 000035
【００７９】
スキーム11に記載されているように、式62および63のテトラヒドロフラン化合物を得ることができる。ヒドロキシ化合物49をシリルエーテル56として保護し、KHMDSの存在下において後者をヨウ化アリルと反応させることによって化合物57を主要ジアステレオマーとして得る。脱保護後、ヒドロキシ化合物58をヨウ素で処理して59を得る。次いで、アルコール中間体60を介してヨウ化物59をアルデヒド61に変換することができる。次いで、アルデヒド60をスキーム11に示されている望ましいアミンとカップリングして、式62および63のテトラヒドロフラン化合物を得る。
スキーム11
0004956191.tif 000036
【００８０】
スキーム12に示されている一連の手順を使用して式68および69の一連のtrans-2,3-ピロリジンジカルボキシレートを製造することができる。塩基としてLiHMDSを使用してCbz-保護L-アスパラギン酸エステルをヨウ化アリルでアルキル化し、次に生成された2つのジアステレオマーを分離するためにクロマトグラフィーを実施して望ましいsyn-ジアステレオマー64を得る。64をオゾン分解してアルデヒド65に変換する。65を水素化して閉環し、ピロリジン66を製造する。スキーム7に記載されているようにジカルボン酸の誘導体化により式68および69の化合物を得る。
スキーム12
0004956191.tif 000037
【００８１】
スキーム10に記載されており、スキーム13に例示されているように、5-ホルミルテトラヒドロフランの製造と同様に、式76および77の5-ホルミルピロリジン化合物を得ることができる。
スキーム13
0004956191.tif 000038
【００８２】
スキーム14に概略されている反応手順により式81および82の一連の化合物を製造する。文献(M. Joucla, J. Mortier, Chem. Commun. 1985, 1566)に記載されている双極性付加手法によりピロリジン79を製造する。ピロリジンのBoc-保護後、化合物80をぞれぞれ式81および82の望ましい化合物に変換することができる。
スキーム14
0004956191.tif 000039
【００８３】
環Aがピペリジンである式(I)の化合物(以下に示す)は、文献手法(C. -B. Xue, X. He, J. Roderick, R. L. Corbertt, C. P. Decicco, J. Org. Chem. 2002, 67, 865)により製造することができる。
0004956191.tif 000040
【００８４】
上記に示す合成は、環Aとアミンをカップリングして-D-E-G-Q-L-T-X-Y断片を形成する前に、R、R1およびR2を構成するように修飾してもよいことに注目すべきである。式(I)の化合物の一方のステレオマー(stereomer)は他方より活性がすぐれていることがある。従って、以下の立体化学は本発明の一部であると考えられる。
0004956191.tif 000041
【００８５】
必要な場合には、キラルカラムを使用するHPLCによってまたは文献(S. H. Wilen, 「Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions」、1972)に記載されているカンファン酸(camphonic)クロリドなどの分割剤を使用するもしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を使用する分割によってラセミ物質の分離を実施することができる。式(I)のキラル化合物はまた、キラル触媒もしくはキラルリガンド(E. Jacobsen, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421)を使用してまたは不斉合成分野の当業者に公知の他のエナンチオ-およびジアステレオ-選択的反応および試薬を使用して直接合成することもできる。
【００８６】
例えば、スキーム15に示すアキシアルヒドロキシ化合物はTHF中でL-Selectrideで還元することによって製造してもよい。アキシアルおよびエカトリアルヒドロキシ異性体は15:1の比で得られた。一方、エカトリアルヒドロキシ化合物は、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、エカトリアルおよびアキシアルジアステレオ異性体の分離可能な11:1混合物として得ることができた。
スキーム15
0004956191.tif 000042
【００８７】
スキーム16のアルケン化合物を均一条件下において92% d. e.中でアキシアル異性体に選択的還元してもよい。
スキーム16
0004956191.tif 000043
【００８８】
式-Q-Y(P、ここで、E、G、L、TおよびXは存在しない)を有する本発明の中間体は、大まかに3つの種類：環窒素を介して環Qを環Yに結合する合成；2つの環状構造間の炭素-炭素結合形成；および合成中に環Qを形成する合成に分類される方法を使用して合成することができる。これは、それぞれ、例としてアリールピペラジンおよびアリールピペリジンおよびアリールピロリジンを使用してスキーム15〜18に例示されている(ここで、Qはピペラジン、ピペリジンまたはピロリジンであり；Yはアリールである)。
【００８９】
アリールピペラジンは、酢酸銅(II)触媒下でBoc-ピペラジンを種々のボロン酸と反応させることによって(Combs, A. P.; Tadesse, S.; Rafalski, M.; Haque, T. S.; Lam, P. Y. S. Journal of Combinatorial Chemistry 2002, 4, 179)、またはHartwigの触媒(Louie, J. Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609)を使用して種々のハロゲン化アリールと反応させることによって製造することができる。Boc基の脱離後、化合物90を環A化合物とカップリングして式91の化合物を得ることができる(スキーム17)。アリールピペラジンは、塩基の存在下における適当に置換されたアニリンとビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩の典型的な閉環によって(E. Mishani, et. al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 319)またはピペラジンの直接求核芳香族置換によって(S. M. Dankwardt, et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4923)も製造することができることに注目すべきである。
スキーム17
0004956191.tif 000044
【００９０】
36などのアリールピペリジンはスキーム18に記載されているように合成することができる。LDAおよびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドを使用してtert-ブトキシカルボニルピペリ-4-ドンをエノールトリフレート92に変換する。次いで、アリールボロン酸とのSuzuki型カップリングによりアリールテトラヒドロピリジン94を製造する(M. G. Bursavich, D. H. Rich, Org. Lett. 2001, 3, 2625)。ハロゲン化アリールのエノールボロネート93によるSuzuki型カップリングによっても化合物94を製造することができる。脱保護後、化合物95を式96に変換することができる。望ましい場合には、触媒水素化条件下において、アリールテトラヒドロピリジンを飽和アリールピペリジンに還元することができる。アリール陰イオンのピペリドンへの典型的な直接求核(nucleaphilic)付加および得られたアルコール化合物の脱水によっても化合物94を製造することができることに注目すべきである。
スキーム18
0004956191.tif 000045
【００９１】
または、スキーム19に示されているように、触媒としてPd(PPh3)4を使用して4-ブロモピリジンをボロン酸とカップリングし、次に水素化することによってアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
スキーム19
0004956191.tif 000046
【００９２】
スキーム20に例示されているようにフェニルピロリジン100を製造することができる。光学的に純粋な(R)-フェニルコハク酸をジオール97に還元し、次にメシル化してジ-メシレート98を得る。トリエチルアミンの存在下において98をベンジルアミンで処理してピロリジン99を得、水素化後100を得る。または、塩化アセチル中で(R)-フェニルコハク酸を還流することによって対応する無水物102を得る。アンモニアで処理し、再度塩化アセチル中で還流することによって、イミド103を得、次いでLAH還元を実施して、フェニルピロリジン100を得る。100と環A化合物の反応により式101を製造した。スキーム16に記載するように、エノールトリフレートまたはエノールボロネート中間体を介するSuzuki型カップリングによってもアリールピロリジン化合物を合成することができることに注目すべきである。それはまた、アリール陰イオンのピロリドンへの典型的な直接求核付加および得られたアルコール化合物の脱水および不斉水素化によっても製造することができる。
スキーム20
0004956191.tif 000047
【００９３】
式-Q-L-T-Y-(P、ここでE、GおよびXは存在しない)を有する本発明の中間体は、スキーム21に例示されているように合成することができる(ここで、Qはフェニルであり、Lは酸素であり、Tはメチレンであり、Yはメチルキロニン(quilonine)である)。出発物質2-メチルキロニン(quilonine)をアルコール104に変換し、次に塩化チオニルで処理して105を得る。塩基性条件下における105とフェノール106の反応により107が得られる。後者はTFAで処理することによって脱-保護してアニリン108を得ることができ、次いで式109の中間体に変換することができる。
スキーム21
0004956191.tif 000048
【００９４】
当技術分野において公知の方法を使用して、他の考えられるP基(ここで、-D-E-G-Q-L-T-X-Yは本明細書において先に規定されているとおりである)を製造することができる。本発明の化合物を製造するために使用される方法の具体的な例は、式(I)、(II)および(III)の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物の例示的な好ましい態様と共に以下に記載されている。
【００９５】
以下の具体的な実施例は本発明を例示する意図のものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。これらの実施例は本発明の化合物の好ましい態様を含む。
【００９６】
実施例
以下に使用される試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA)などの商業的な供給業者から入手することができる。質量スペクトル測定の結果は、荷電で割った質量の割合として報告される。表においては、単一のm/e値が、最も一般的な原子の同位体を含むM+H（または記述されるようにM-H）イオンについて報告される。同位体のパターンは、すべての場合において予測される式に対応する。
【００９７】
実施例1
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド
第1部：トルエン（600 mL）中のL-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル一水和物（22 g,106 mmol）および臭化ベンジル（35 g、205 mmol）の混合物に、0℃、窒素下でDBU（33 g、217 mmol）を滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。粗反応混合物をガラスフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（Combiflash）（ヘキサンおよび酢酸エチル：12分間での0〜10%グラジエント）によって精製し、12.1 g（30.9%）の(2S)-ベンジルアミノ-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステルを得た。MS (ESI): 370 (M + H+)。
【００９８】
第2部：MeCN（150 mL）中の(2S)-ベンジルアミノ-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（12.1 g、32.6 mmol）、K2CO3 (14 g、3当量)、NaI（3.0 g、20 mmol）および3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン（5.1 g, 40.8 mmol）を81℃で16時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。コンビフラッシュによる精製（ヘキサンおよび酢酸エチル：12分間の間の0〜8%グラジエント）は、(2S)-[ベンジル-(2-クロロメチル−アリル)-アミノ]-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル（8.7 g, 58%）を得た。MS (ESI): 458 (M + H+)。
【００９９】
第3部：アセトン（100 mL）中の上記で製造した塩化物の混合物（8.7 g、19.0 mmol）およびNaI（8.0 g、53.3 mmol）を室温で一晩攪拌した。この均質でない混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、対応するヨーダイド化合物を得た（9.2 g、88.2%）。MS (ESI): 550 (M +H+)。
【０１００】
第4部：無水THF（50 mL）中の上記で製造したヨウ素化合物の溶液に、-78℃、窒素下で30分間の時間の間、LiHMDS（THF中1.0 M、20.2 mL）を滴下して加えた。この混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いで、3時間の時間の間、-30℃まで温めた、この反応混合物を10%クエン酸（10mL）でクエンチし、ブライン（100mL）で希釈し、および酢酸エチル（4×75mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出：12分間の間での0〜5%グラジエント）を使用して精製し、(2S,3S)-1-ベンジル-5-メチレン-ピペリジン-ジカルボン酸 2-ベンジルエステル 3-tert-ブチルエステル（3.45 g、48.9%）を得た。MS (ESI): 422 (M +H+)。
【０１０１】
第5部：上記で製造したN-ベンジルピペリジン（2.3 g, 5.46 mmol）およびクロロギ酸ベンジル（3 mL）の混合物を65℃で28時間攪拌した。過剰のクロロギ酸ベンジルを減圧下で除去し、残渣をコンビフラッシュ（ヘキサンおよび酢酸エチル：12分間の間での0〜10%グラジエント）によって精製し、 対応するN-Cbz保護化ピペリジン化合物（1.40 g、52.6%）を得た。MS (ESI): 488 (M +Na+); 366 (M +2H+- COO (t-Bu))。
【０１０２】
第6部：塩化メチレン（250 mL）中の上記で製造したアルケン化合物（6.0 g、12.9 mmol）の溶液に、-78℃で、溶液の色が青色のままであるまで、オゾンを通した。ジメチルスルフィド（1.2 mL、16.1 mmol）の付加後、得られる混合物を室温まで温め、かつ一晩攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、およびブラインで洗浄した。MgSO4を用いる有機相の乾燥および真空中での揮発性物質の除去後、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチル：0〜30%グラジエント）によって精製し、(2S,3S)-5-オキソ-ピペリジン-トリカルボン酸1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステル（5.2 g、86.2%）を得た。MS (ESI): 468 (M+H+)。
【０１０３】
第7部；塩化メチレン（5 mL）中の(R)-ピロリノール（140 mg、1.60 mmol）および上記で製造したケトン（250 mg、0.53 mmol）の混合物をNaBH(OAc)3（339 mg、1.60 mmol）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中0〜10% MeOHを用いて溶出する）により精製して、(R)-[(R)-ヒドロキシピロリジン]置換ピペリジン化合物（115 mg、39.9%）およびそのジアステレオマー、(S)-[(R)-ヒドロキシピロリジン]置換ピペリジン化合物（64 mg, 22.2%）の混合物を得た。MS (ESI): 539 (M+ H+)。
【０１０４】
第8部：メタノール（5 mL）中の上記で製造した(R)-[(R)-ヒドロキシピロリジン]置換異性体（230 mg、0.43 mmol）の溶液を、10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。均質でない反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、対応する所望のアミノ酸（133 mg、99%）を得、これを、第13部においてカップリング反応に直接使用した。
【０１０５】
第9部：無水THF（26 mL）中のtert-ブチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸（5.21 g、26.16 mmol）の溶液に、LiHMDS（THF中1.0 M、28.7 mL、28.7 mmol）を-78℃、窒素下で滴下して加えた。20分後、THF（26 mL）中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（10.0 g、27.99 mmol）の溶液を加え、反応を徐々に0℃まで温め、3時間攪拌した。反応を最小量の飽和NaHCO3でクエンチし、得られる混合物を減圧下で濃縮した。中性A1203上でのフラッシュクロマトグラフィーは、所望のエノールトリフレート（8.67 g、100%）を与えた。
【０１０６】
第10部：ビス（ピナコラト）ジボロン（3.37 g、13.28 mmol）、酢酸ナトリウム（2.97 g、36.22 mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)](PdCl2dppf)（0.296 g、0.36 mmol）、dppf（0.20 g、0.36 mmol）、および1,4-ジオキサン（30 mL）を仕込んだフラスコに窒素を流した。このフラスコに、1,4-ジオキサン（30 mL）中のエノールトリフレート（4.0 g、12.07 mmol）の溶液を加え、得られる混合物を80℃で一晩攪拌した。反応を、水の滴下する付加によってクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の0〜10%酢酸エチルで溶出し、白色ワックス様固体としてボロネート（3.14 g、84%）を得た。MS (ESI): 210 (M+2H+-Boc), 332 (M+Na+)。
【０１０７】
第11部：上記のボロネート（2.0 g、6.47 mmol）、K2CO3（2.68 g、19.40 mmol）、およびPdCl2dppf（317 mg、0.38 mmol）を含む窒素を流したフラスコに、DMF（33 mL）中の4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル（1.40 g、7.12 mmol）の溶液に加えた。得られる混合物を80℃まで加熱し、窒素下で一晩激しく攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、所望のビアリール生成物（1.5 g、77.7%）を得た。
【０１０８】
第12部：上記のテトラヒドロピリジン化合物（1.3 g、4.36 mmol）をHCl/ジオキサン溶液（4N、5 mL）で、室温で1時間処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-ベンゾニトリルHCl塩（1.02 g、100%）を得た。MS (ESI): 199 (M+H+)。
【０１０９】
第13部：DMF（0.2 mL）中の第8部で製造したアミノ酸（53 mg、0.17 mmol）、3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-ベンゾニトリルHCl塩（40 mg、0.17 mmol）、およびBOP（82 mg、0.19 mmol）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（0.065 mL、0.37 mmol）で、室温にて2時間、窒素下で処理した。反応を、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。得られる残渣をさらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): 495 (M+H+)。
【０１１０】
第14部：上記の表題の化合物をCH2C12（1 mL）中に溶解し、TFA（1 mL）で室温にて3時間処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗ピペリジン3-カルボン酸を得、これを、精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): 439 (M+H+)。
【０１１１】
第15部：上記の粗ピペリジン3-カルボン酸の混合物をDMF（0.2 mL）中に溶解し、これにヒドロキシアミンHCl塩（19 mg、0.27 mmol）、BOP（73 mg、0.16 mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（0.072 mL、0.41 mmol）を、室温にて、窒素下で連続的に加えた。2時間後、反応混合物をRP-HPLCに直接適用し、TFA塩として表題の化合物を得た（29 mg、3工程で35%）。MS (ESI): 454.1 (M+H+)。
【０１１２】
実施例2
(2S,3S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-5-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
第1部：メチル(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート（787 mg、2.35 mmol）を仕込んだフラスコに、トルエン（5.4 mL）中の(1,2S,3S)-5-オキソ-ピペリジン-トリカルボン酸1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステル（500 mg, 1.07 mmol）の溶液を加えた。得られる混合物を加熱して還流し、一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。ヘキサン中の0〜30%酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、分離可能なトランス-およびシス-混合物としてWittig生成物を与えた（257 mg、45.9%、7:1、立体化学的には決定していない）。MS (ESI): 546 (M +Na+)。
【０１１３】
第2部：メタノール（3 mL）中のアルケン混合物（257 mg、0.49 mmol）の溶液を、10% Pd/C（60 mg）の存在下で、水素のバルーン圧下で2時間水素化した。均質でない混合物をセライトのパッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、(5)-メトキシカルボニルメチル-ピペリジン-(2S,3S)-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル（148 mg、100%）を、分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。MS (ESI): 302 (M + H+)。
【０１１４】
第3部：上記で製造したアミノ酸（148 mg、0.49 mmol）を、実施例1、第13部に記載されるように、3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-ベンゾニトリルHCl塩（115 mg、0.49 mmol）とカップリングした。MS (ESI): 482 (M + H+)。
【０１１５】
第4部：THF（1 mL）中の上記で製造した粗生成物（115 mg、0.49 mmol）の溶液に、LiOH溶液の溶液（3 N、0.049 mL、1.47 mmol）を0℃で加えた。得られる混合物を室温で1時間攪拌し、次いで3mLのIN HClを0℃で加えた。この混合物を凍結乾燥して、(5)-カルボキシメチル-(2S)-[4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3S)-カルボン酸 tert-ブチルエステルリチウム塩を得、これを以下の工程において直接的に使用した。MS (ESI): 468 (M +H+)。
【０１１６】
第5部：上記で製造したリチウム塩（50 mg、0.099 mmol）を、実施例1、第13部に記載されるように、N,N-ジメチルエチレンジアミン（0.011 mL、0.099 mmol）をカップリングして、対応するアミド化合物を与えた。MS (ESI): 538 (M + 1+)。
【０１１７】
第6部：実施例1の第14部および第15部と類似の手順を使用して、上記からのtert-ブチルエステルを、ピペリジン環のC-5においてジアステレオマーの分離不能な混合物として所望のヒドロキシアミド（3.1 mg）に転換した。MS (ESI): 497 (M + 1+)。
【０１１８】
実施例3
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル} ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルl-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミド
2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRP-HPLCによって分離した。
【０１１９】
実施例4
(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRP-HPLCによって分離した。
【０１２０】
実施例5
(2S, 3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-3-カルボキサミド
2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRP-HPLCによって分離した。
【０１２１】
実施例6
(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[(メトキシアセチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-[(メトキシアセチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキサミド
第1部：1,2-ジクロロエタン（3.6 mL）中のメチルアミン塩酸塩（216.6 mg、3.21 mmol）および5-オキソ-ピペリジン-(2S,3S)-1,2,3-トリカルボン酸1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステル（500 mg、1.07 mmol）の混合物を、NaBH(OAc)3（680 mg、3.21 mmol）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応を、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して(5)-メチルアミノ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステルを得て、これを、さらなる精製なしで以下の工程において直接的に使用した。MS (ESI): 483.1 (M + H+)。
【０１２２】
第2部：CH2Cl2（3.6 ml）中の上記の粗生成物の溶液に、メトキシアセチルクロライドおよびEt3Nを加えた。この反応混合物を室温で30分間激しく攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜10%酢酸エチル）による精製は、(5R)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステル 3-tert-ブチルエステル（190 mg）および(5S)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステルエステル 3-tert-ブチルエステル（170 mg）を純粋なジアステレオマーとして与えた。極性のジアステレオマーを(5R)-異性体であると割り当てることが少ないほど、異性体は、より極性のジアステレオマーが多かった。MS(ESI) : 555.1(M + H+)。
【０１２３】
第3部：メタノール（2 mL）中の(5R)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステル 3-tert-ブチルエステル（190 mg、0.343 mmol）を、10% Pd/C（40 mg）の存在下で、水素のバルーン圧下で1時間水素化した。均質でない混合物をセライトのパッドを通して濾過し、揮発性成分を除去して、(5R)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(2S,3S)-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル（102.4 mg, 90%）を白色固体として得た。MS (ESI): 331.2(M + H+)。
(5R)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(2S,3S)-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステルを、類似の様式で製造した。
【０１２４】
第4部：-78℃のTHF（5 mL）中のPdCl2dppf（65.8 mg、0.081 mmol）、dppf（44.6 mg、0.081 mmol）および4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル（631 mg、3.22 mmol）を含む、窒素を流したフラスコに、固体としてtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート（(500 mg、2.68 mmol）を加えた。得られる混合物を100℃に加熱し、窒素下で一晩激しく攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜30%酢酸エチルを用いて溶出）によって精製し、4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（702 mg、86.9%）を得た。MS (ESI): 302.0 (M + H+)。
【０１２５】
第5部：上記の表題の化合物（702 mg、2.33 mmol）を、CH2C12（2 mL）中に溶解し、TFA（2 mL）で処理した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去して、4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジンTFA塩を得た。
【０１２６】
第6部：無水DMF（0.4 mL）中の(5R)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(2S,3S)-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル（69 mg、0.21 mmol）、4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジンTFA塩（89.7 mg、0.21 mmol）およびBOP（102 mg、0.23 mmol）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（0.12 mL、0.69 mmol）で、室温、窒素下にて2時間処理した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で乾燥まで濃縮した。得られる残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): 514.2 (M + H+)。
(2S)-[4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-(5S)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(3S)-カルボン酸 tert-ブチルエステルを類似の様式で製造した。
【０１２７】
第7部：上記で製造した粗生成物をCH2C12（1.5 mL）中に溶解し、室温で3時間TFA（1.5 mL）で処理した。この混合物を減圧下で乾燥まで濃縮して、ピペリジン3-カルボン酸を得、これを精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): 458.1 (M + H+)。
【０１２８】
第8部：DMF（0.42 mL）中の上記の粗ピペリジン3-カルボン酸、ヒドロキシアミンHCl塩（29 mg、0.42 mmol）およびBOP（111 mg、0.25 mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（0.11 mL、0.63 mmol）で、室温、窒素下にて2時間処理した。この反応混合物をRP-HPLCに直接適用して、(2S)-[4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-(5R)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(3S)-カルボン酸ヒドロキシアミドをTFA塩（3工程で6.8 mg、6.9%）として得た。MS (ESI): 473.2 (M + H+)。
(2S)-[4-(4-シアノ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-(5S)-[(2-メトキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-(3S)-カルボン酸ヒドロキシアミドTFA塩を類似の様式で製造した。
【０１２９】
実施例7：(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-3-カルボキサミド
2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRP-HPLCによって分離した。
【０１３０】
実施例8：(2S,3S,5S)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-オキソ-2-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5R)-2-{[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N-ヒドロキシ-5-{2-オキソ-2-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキサミド
2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRP-HPLCによって分離した。
【０１３１】
実施例9
メチル(3R,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イルカーボネートおよびメチル(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イルカーボネート 
第1部：80 mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウムの懸濁物を0℃に冷却し、(R)-フェニルコハク酸ゾルを、水素の発生が激しく生じ過ぎないように、柔軟なプラスチック製のふるいを通して少量ずつ加えた。付加後、反応を室温まで温め、次いで一晩還流した。次いで、反応を再度0℃まで冷却し、エーテル（80 mL）で希釈した。水（3.2 mL）、15%NaOH水溶液（3.2 mL、20分間にわたって）、および水（9.6 mL、30分間にわたって）を用いて、反応を30分間の時間にわたってクエンチした。溶液を30分間攪拌し、白色沈殿を濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し（3回）、濾液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の0〜100% EtOAcを用いて溶出し、5.45g（91%）の対応するジオールを得た。
【０１３２】
100 mLの乾燥塩化メチレン中の上記で製造したジオールの溶液に、-78℃で、トリエチルアミン、続いてMsClを加えた。この混合物を徐々に室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、エバポレートして乾燥させた。粗残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。
【０１３３】
120 mLのジオキサン中のビス-メシレート、ベンジルアミン、およびトリエチルアミンを12時間還流した。この粗混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン中に溶解し、5% HClで洗浄し、乾燥させた。エバポレートして乾燥させた後、残渣を、塩化メチレン中の5% MeOHで溶出させてシリカゲル上で精製し、1-ベンジル-(3R)-フェニルピロリジン（2工程で6.6 g、84.8%）を得た。LCMS (M+H)238. 1。
【０１３４】
1-ベンジル-(3R)-フェニルピロリジン（500 mg、2.11 mmol）を、エタノール中の20% Pd (OH)2/Cの存在下で、50 psiの水素下で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液をエバポレートして乾燥させ、(3R)-フェニルピロリジン（310 mg、100%）を得た。LCMS (M+H) 148.0。
【０１３５】
第2部：MeOH（7 ml）およびCH2Cl2（7 ml）中の5-オキソ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステル（200 mg、0.43 mmol）の溶液に、-78℃において、窒素雰囲気下でNaBH4（97 mg、2.6 mmol）を加えた。得られる混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いでアセトン（2ml）でクエンチし、30分間にわたって大気温度まで徐々に温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られる残渣を酢酸エチル（10ml）中に溶解し、ブラインで洗浄し、およびMgSO4で乾燥させた。コンビフラッシュ（ヘキサン中の酢酸エチル：25分間での0〜30%グラジエント）による精製は、152 mg（75.7%）の(5R/S)-ヒドロキシ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステルを与えた。MS (ESI): 492.2 (M +Na+)。
【０１３６】
第3部：CH2C12（1.4 ml）中の上記で製造したヒドロキシ-ピペリジン（200 mg、0.426 mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（48.3 mg、0.51 mmol）、続いてEt3N（43 mg、0.43 mmol）およびDMAP（2.6 mg）を0℃で加えた。得られる混合物を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ（ヘキサン中の酢酸エチル：25分間での0〜40%グラジエント）によって精製し、49 mg（21.8%）の(5R/S)-メトキシカルボニルオキシ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸1,2-ジベンジルエステル 3-tert-ブチルエステルを得た。MS (ESI):550.1(M + Na+)。
【０１３７】
第4部：(5R/S)-メトキシカルボニルオキシ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステルを、第1部で製造した(3R)-フェニルピロリジンとカップリングし、次いで実施例6の第3部、第6部、第7部、および第8部と類似の手順を使用して遂行し、表題の2つの化合物を生成した。2つのジアステレオマーをRP-HPLCによって分離した。MS (ESI): 392.2 (M +H+)。
【０１３８】
実施例10
(2S,3S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物を、実施例9と類似の手順を使用して、ピペリジン環上のC-5のジアステレオマーの分離不可能な混合物（2.4 mg）として調製した。MS (ESI): 334.2 (M +H+)。
【０１３９】
実施例11
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニルl-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イルメチルカルバメート
第1部：CH2C12（1.4 ml）中の(5R/S)-ヒドロキシ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステル（200 mg、0.426 mmol）の溶液に、メチルイソシアネート（29 mg、0.51 mmol）、続いてEt3N（43 mg、0.43 mmol）を0℃で加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した、粗生成物をコンビフラッシュ（ヘキサン中の酢酸エチル：25分間での0〜40%グラジエント）によって精製し、44 mg（19.6%）の(5R/S)-メチルカルバモイルオキシ-ピペリジン-(1,2S,3S)-トリカルボン酸 1,2-ジベンジルエステル3-tert-ブチルエステルを得た。
【０１４０】
第2部：実施例9の第3部と類似の手順を使用して、分離不可能なピペリジンの5位のジアステレオ異性体混合物として表題の化合物（6.7 mg）を調製した。MS (ESI): 391.2 (M + H+)。
【０１４１】
実施例12
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル (3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
（la）無水THF（160 mL）およびDMF（40 mL）中のN-ベンジルオキシカルボニル-β-アラニン（11.16 g、50.00 mmol）の攪拌溶液に、NaH（オイル中60%、6.000 g、150.0 mmol）を0℃でゆっくりと加えた。0℃で15分間での攪拌後、臭化ベンジル（9.10 mL、75.00 mmol）を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した。これを水（90 mL）で、続いて1N HCl（110 mL）でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（40〜60% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、粘性の淡黄色オイルとして3-{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸（14.2 g、91%収率）を得た。MS (ESI): 312.0 (M-H)。
【０１４２】
（1b）無水THF（220 mL）中の3-{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸（13.80 g、44.04 mmol）およびトリエチルアミン（18.5 mL、132.1 mmol）の攪拌溶液に、ピバロイルクロライド（6.03 mL、48.44 mmol）を-25℃でゆっくりと加えると、すぐに白色沈殿を形成した。この反応混合物を-20℃で1時間攪拌し、その後LiClおよび(R)-(+)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンの連続的付加を行った。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液（80 mL）および水（80 mL）でクエンチした。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（20〜40% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、無色の半固体として、ベンジル-{3-[(4R)-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸フェニルエステル（17.00 g、収率82%）を得た。MS (ESI): 473.1 (M + H+)。
【０１４３】
（1c）無水THF（70 mL）中のジイソプロピルアミン（5.96 mL、42.16 mmol）の攪拌溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6 M、26.4 mL、42.16 mmol）を-78℃で加えた。0℃で30分間の攪拌後、LDAを、無水THF（70 mL）中のベンジル-{3-[(4R)-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸フェニルエステル（16.60 g、35.13 mmol）の溶液にカニューレを介して、-78℃で加えた。-78℃で1時間の攪拌後、tert-ブロモ酢酸ブチル（6.35 mL、42.16 mmol）を加えた。この反応混合物を1時間にわたってゆっくりと-30℃まで温め、-30℃で4時間攪拌した、これを水（70 mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（70 mL）でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（15〜35% EtOAc/ヘキサン）によって精製して、7.547 g (37%)のtert-ブチル(3R)-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-[(4R)-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-4-オキソ-ブタノエートを得た。MS (ESI): 609.2 (M +Na+)。
【０１４４】
（1d）THF（57 mL）および水（37 mL）中のtert-ブチル(3R)-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-[(4R)-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-4-オキソ-ブタノエート（6.703 g、11.43 mmol）の溶液に、30%過酸化水素（4.67 mL, 45.72 mmol）を0℃で加えた。0℃で5分後、水（20 mL）中のLiOH（559 mg、22.86 mmol）の溶液を加え、この反応混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。反応を10%チオ硫酸ナトリウム（70 mL）でクエンチし、1 N HCl（30 mL）でpH 3まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（30〜60% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、4.642 g（95%）の(2R)-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸を得た。MS (ESI): 426.2 (M-H+)。
【０１４５】
（1e）無水THF（27 mL）中のジイソプロピルアミン（3.67 mL、26.06 mmol）の攪拌溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6 M、16.3 mL、26.06 mmol）を-78℃で加えた。0℃、30分間の攪拌後、これを、-78℃の無水THF（27 mL）中の(2R)-{ベンジル(ベンジルオキシ)カルボニルアミノ}メチル-4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸（4.642 g、10.86 mmol）の溶液に、カニューレを通して加えた。-78℃における1時間の攪拌後、ヨウ化アリル（1.32 mL、14.12 mmol）を加え、この反応混合物を3.5時間にわたってゆっくりと-30℃まで温め、2.5時間-30℃で攪拌した。反応を水（50 mL）および1 N HCl（50 mL）でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（20〜60% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、3.256 g（64%）の(2R,3S)-2-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-4- (tert-ブトキシカルボニル)-5-ヘキセン酸を得た。MS (ESI): 466.2 (M-H+)。
【０１４６】
（1f）無水アセトニトリル（15 mL）中の(2R,3S)-2-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5ヘキセン酸（2.930 g、6.267 mmol）の攪拌溶液に、DBU（1.91 mL、12.53 mmol）、続いてヨウ化メチル（0.98 mL、15.67 mmol）を室温で加えた。室温で3時間攪拌した後、反応を水（60 mL）でクエンチし、および酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（10〜20% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、2.523 g(84%)の4-メチル 1-tert-ブチル(2S,3R)-2-アリル-3-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ブタンジオエートを無色粘性オイルとして得た。MS (ESI): 504.2 (M +Na+)。
【０１４７】
（1g）ジクロロメタン（97 mL）中の4-メチル 1-tert-ブチル(2S, 3R)-2-アリル-3-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ブタンジオエート（2.336 g、4.851 mmol）の攪拌溶液に、-78℃でオゾンをバブリングした。この溶液が青色に変色した後、オゾンのバブリングをさらに15分間継続した。次いで、窒素を、青色が消失するまでこの混合物にバブリングした。反応をジメチルスルフィド（1.78 mL、24.26 mmol）でクエンチし、この溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をコンビフラッシュ（15〜25% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、1.853 g (79%)の1-メチル4-tert-ブチル(2R, 3S)-2-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-(2-オキソエチル)ブタンジオエートを無色粘性オイルとして得た（1.853 g, 収率79%）。MS (ESI): 506.1 (M + Na+)。
【０１４８】
（1h）メタノール（17 mL）中の1-メチル4-tert-ブチル(2R,3S)-2-({ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-(2-オキソエチル)ブタンジオエート（836 mg、1.729 mmol）の溶液に、炭素上の10%パラジウム（251 mg）を加えた。この反応混合物を55 psiの水素下、室温で15.5時間攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、およびメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、417 mg (99%)のピペリジン-(3R,4S)-3,4-ジカルボン酸 4-tert-ブチルエステル 3-メチルエステルを得た。MS (ESI): 244.2 (M + H+)。
【０１４９】
（1i）無水ジクロロメタン（11 mL）中のピペリジン-(3R,4S)-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル（415 mg、1.706 mmol）の攪拌溶液に、4-メチルモルホリン（0.474 mL、4.265 mmol）およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド (651 mg、2.559 mmol）を室温で加えた。この反応混合物を室温で25時間攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液（30 mL）でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（15〜25% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、490 mg（76%）のピペリジン-(3R,4S)-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル 3-メチルエステルを無色固体として得た。MS (ESI): 400.0 (M + Na+)。
【０１５０】
（1j）ジクロロメタン（12 mL）中のピペリジン-(3R,4S)-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル 4-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル（465 mg、1.232 mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（12 mL）および水（0.6 mL）を室温で加えた。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を共沸的にトルエンで洗浄し（3回）、396 mg（100%）のピペリジン-(3R,4S)-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステルを得た。MS (ESI): 320.1 (M - H+)。
【０１５１】
（1k）無水DMF（6 mL）中のピペリジン-(3R,4S)-1,3,4-トリカルボン酸 1-ベンジルエステル3-メチルエステル（208 mg、0.647 mmol）の攪拌溶液に、(3R)-3-フェニル-ピロリジン塩酸塩（178 mg、0.971 mmol）、PyBOP（382 mg、0.712 mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0.566 mL、3.235 mmol）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液（20 mL）でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（40〜60% EtOAc/ヘキサン）によって精製し、200 mg（69%）の(4S)-[(3R)-3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3R)-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル 3-メチルエステルを得た。MS (ESI):451. 1 (M + H+)。
【０１５２】
（1l）メタノール（(8 mL）中の(4S)-[(3R)-3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3R)-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル 3-メチルエステル（143 mg、0.317 mmol）の溶液に、炭素上の10%パラジウム（29 mg）を加えた。この反応混合物を、1 atm水素バルーン下、室温で21時間攪拌した。反応の完了の際に、この反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、およびメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、100 mg（100%）の(4S)-[(3R)-3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3R)-カルボン酸 3-メチルエステルを得た。MS (ESI): 317.2 (M + H+)。
【０１５３】
（1m）無水ジクロロメタン（2 mL）中の(4S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3R)-カルボン酸3-メチルエステル（23 mg、0.0727 mmol）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.038 mL、0.218 mmol）およびカルボン酸4-ニトロ-フェニルエステルテトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル（29 mg、0.109 mmol、実施例34、工程1と類似の手順を使用して調製）を室温で加えた。この反応混合物を室温で22時間攪拌し、次いでコンビフラッシュ（60〜90% EtOAc/ヘキサン）によって直接的に精製し、27 mg（84%）の(4S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3R)-1,3-ジカルボン酸3-メチルエステル1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル）エステルを得た。MS (ESI): 445.1 (M + H+)。
【０１５４】
（1n）NH2OH/NaOMe（MeOH中1.5 M）の調製：室温の無水メタノール（3 mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（702 mg、10.00 mmol）の攪拌溶液に、NaOMe（MeOH中25 wt%、3.43 mL、15.00 mmol）を加えた。この反応混合物を55℃で5分間加熱し、次いで、徐々に室温まで温め、その後0℃に冷却した。粗混合物の濾過は、MeOH中のNH20H/NaOMeの約1.5 M溶液であると仮定される清澄な溶液を与えた。
【０１５５】
無水メタノール（1.5 mL）中の(4S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-(3R)-1,3-ジカルボン酸3-メチルエステル1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)エステル（24 mg、0.054 mmol）の攪拌溶液に、上記のNH20H/NaOMe（MeOH中1.5 M、0.72 mL、1.08 mmol）を室温で加えた。室温で16時間、反応混合物を攪拌した後、反応を1 N HCl（1 mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC（5〜95% アセトニトリル/水（0.05% TFA）で溶出）によって精製して、6.8 mg（28%）の(3R)-ヒドロキシカルボモイル-4-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステルを無色半固体として得た。MS (ESI): 446.1 (M + H+)。
【０１５６】
実施例13
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 432.1 (M+H)+。
【０１５７】
実施例14
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 432.1 (M+H)+。
【０１５８】
実施例15
2-メトキシエチル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 420.1 (M+H)+。
【０１５９】
実施例16
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 461.1 (M+H)+。
【０１６０】
実施例17
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 447.1 (M+H)+。
【０１６１】
実施例18
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 447.2 (M+H)+。
【０１６２】
実施例19
2-メトキシエチル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 435.1 (M+H)+。
【０１６３】
実施例20
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 460.2 (M+H)+。
【０１６４】
実施例21
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 446.2 (M+H)+。
【０１６５】
実施例22
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 446.2 (M+H)+。
【０１６６】
実施例23
2-メトキシエチル(3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: m/z 444.2 (M+H)+。
【０１６７】
実施例24
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド
第1部：出発物質3a,4,7,7a-テトラヒドロ-シオベンゾフラン-1,3-ジオン（30.4 g、0.2 mole）をメタノール（40 mL）中に懸濁し、この混合物を室温で一晩攪拌して、均質な混合物を形成した。この反応混合物を0℃に冷却し、チオニルクロライド（14.6 ml）を滴下して加えた。付加の完了後、コールドバスを取り外し、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、得られる残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し（3回）、合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られる残渣を蒸留によって精製し、37.06 g（93%）の純粋な生成物を得た。
【０１６８】
第2部：アセトン（127 ml）中の第1部からのジエステル（37 g、187 mmole）の溶液に、あらかじめ作成したリン酸緩衝液溶液（4 ml）（リン酸緩衝溶液（pH 8.0）は、KH2PO4（34.43 g、252 mmole）およびNaOH（9.30 g、233 mmole）を蒸留水（2530 ml）に加えることによって調製した）中のLE (25 mg、1025 units、41 unit/mg）の溶液を加えた。NaOH水溶液の時折の付加によってpHを7〜8の間に維持しながら、均質な反応混合物を穏やかに室温で攪拌した。8日後、溶液をNaClで飽和させ、HClの溶液を用いてpH 3.0に酸性化した。この混合物をEtOAc（600mlで3回）で抽出し、合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１６９】
第3部：シールした反応容器中の、塩化メチレン（40 ml）中の上記で製造した光学的に純粋なモノ酸（25 g）、2-メチルプロペン（100 ml）、濃H2SO4（1.63 ml）の混合物を室温で3日間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、ヘキサン-ジエチルエーテルで抽出した（2回）。合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して、30.3 g（91%）の所望の生成物をオイルとして得た。
【０１７０】
第4部：上記で製造したtert-ブチルエステルをメタノール（82 ml）中に溶解し、0℃に冷却し、その後ゆっくりと2 N NaOH（蒸留水164 ml中、NaOH、13.12 g）を加えた。この反応混合物を室温で2日間攪拌した後、この混合物を1 N HCl溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した（3回）。合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮して、所望の生成物を定量的な収率で得た。
【０１７１】
第5部：KOBu-t（10.61 mL、1.0 M KOBu-t THFおよび6.1 mLのTHF）の0℃溶液に、THF（12.2 ml）中のシクロヘキサ-4-エン-(1R,2S)-ジカルボン酸-tert-ブチルエステル（1.6 g、7.07 mmole）をゆっくりと加えた。この反応混合物を0℃で10〜15分間攪拌し、次いで室温で1〜2時間攪拌した。反応が完了した後で、pHが約2になるまで1 N HClを注意深く加え、生成物をEtOAcで抽出した（2回）。合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュカラムによって精製し、1.56g（97 %）の所望の生成物を得た。
【０１７２】
第6部：塩化メチレン（60 ml）中に溶解した第5部からのエピマー化化合物（5.5 g、24.3 mmol）の溶液に、I2（18.5 g、72.9 mmol）、KI（24.2 g、145.6 mmol）、およびNaHCO3（6.1 g, 72.9 mmol）を連続的に加え、続いて蒸留水（90 mL）を加えた。この混合物を光の非存在下で、室温で2日間攪拌した。この時点で、飽和Na2S203溶液を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、6.21g（82 %）の所望の生成物を得た。
【０１７３】
第7部：トルエン（55 mL）中の上記で製造したヨード化合物（6.6 g、18.7 mmol）の溶液に、トリス(トリメチルシリル)シラン（6.94 mL、22.5 mmol）を加え、続いてAIBN（0.31 g、1.87 mmol）を加えた。この混合物を90℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を大気温度まで冷却した後、反応を10%クエン酸でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水（1回）、飽和NaHCO3溶液（1回）、水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し、3.42g（80 %）の所望の生成物を得た。
【０１７４】
第8部：トルエン（0.86 mL）中の(R)-3-フェニルピロリジン（234 mg、1.59 mmol）および2 M AlMe3の溶液を、室温で30分間攪拌した。この溶液に、THF（0.5 ml）中のラクトン化合物（300 mg、1.33 mmol）を加えた。この混合物を40℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を10%クエン酸（1回）、水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、180g（36 %）の所望の生成物を得た。
【０１７５】
第9部：上記で製造した化合物を、塩化メチレン-TFA-H20（45: 50: 5）中で3時間攪拌した。HPLC分析に従って、反応が完了した後、揮発性物質を真空中で除去して、定量的な収率で所望の生成物を得た。
【０１７６】
第10部：DMF（0.4 mL）中の第9部からの化合物（12 mg、0.038 mmol）、NH20H HCI（7.9 mg、0.113 mmol）、BOP（17.6 mg、0.039 mmol）およびDIEA（22.1 mg、0.17 mmol）の溶液を、室温で3時間攪拌した。粗反応混合物を、調製用HPLCによって直接的に精製して、4 mg（32%）の所望の生成物を得た。MS m/z : 333.1 (M +H+); 687.3 (2 x M + Na+)。
【０１７７】
実施例25
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド
第1部：塩化メチレン（3 ml）およびTFA（3 mL）中の実施例（Experiment）24、第7部からの7-オキソ-6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.92 g、4.07 mmol）の混合物を、室温で1.5時間攪拌した。TLC分析に従って、反応が完了した後、揮発性物質を真空中で除去して、0.67（97%）の所望の生成物を得た。
【０１７８】
第2部：DMF（0.4 mL）中の上記で製造した酸（30 mg、0.176 mmol）の0℃溶液に、4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン（41 mg、0.212 mmol）およびBOP（82 mg、0.185mmol）を加えた。5分間の攪拌後、DIEA（69 mg、0.529 mmol）を加え、そしてこの混合物を大気温度まで徐々に温め、および一晩攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した（3回）。合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して、定量的な収率で生成物を得た。
【０１７９】
第3部：THF（0.5 mL）およびH2O（0.1 mL）中の第2部から製造した化合物およびLiOH H20（22 mg、0.529 mmol）の溶液を室温で2時間攪拌した。TLCが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、pHが約2になるまで1 N HClを注意深く加えた。この反応混合物をEtOAcで抽出し（3回）、合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して、所望の5-ヒドロキシ-2-(-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサンヘキサンカルボン酸を得た。
【０１８０】
第4部：DMF（0.4 ml）中の上記で製造した化合物（24 mg、0.07 mmol）およびNH2OH H20 の溶液に、BOP（34 mg、0.077mmol）を加えた。5分間の攪拌後、DIEA（33 mg、0.255mmol）を加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。HPLC分析が、出発物質が完全に消費されたことを示した後、粗反応混合物を調製用HPLCによって精製し、16 mg（63%）の所望の生成物を得た。MS m/z 345.1 (M + H+) ; 367.1 (M + Na+); 711.2(2 x M + Na+)。
【０１８１】
実施例26
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
メタノール（1 mL）中の(5S)-ヒドロキシ-(2S)-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(1S)-カルボン酸ヒドロキシアミド（5 mg）の溶液に、BaSO4上の5% Pdを加えた。この混合物を、水素1 atm下、室温で2時間攪拌した。反応の完了の際に、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、2.5 mg（50 %）の所望の生成物を得た。MS m/z 347.1 (M + H+); 369.1 (M + Na+); 715.3 (2 x M +Na+)+。
【０１８２】
実施例27
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
表題の化合物は、実施例25に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。
【０１８３】
実施例28
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
第1部. tert-ブチル3-ヒドロキシ-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
エーテル（20 ml）中のtert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート（1 g、5.40 mmol）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（10.3 mL、エーテル中3.0 M、6.21 mmol）を室温、窒素下で滴下して加えた。反応を15分間加熱して還流し、次いで室温まで冷却して、飽和NH4C1に注ぎ、エーテルで抽出した（3回）。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（700 mg、49.24%）を生じた。LCMS (M+H) 264.160。
【０１８４】
第2部. 3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
tert-ブチル3-ヒドロキシ-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート（0.36 g、0.0014 mol）およびトリフルオロ酢酸（2.0 mL、0.026 mol）の混合物を窒素下、室温で1時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、トルエンとともに2回エバポレートした。残渣を、さらなる精製なしで次の工程において使用した。LCMS: 146.1 (M+H)+。
【０１８５】
第3部. 
次いで、表題の化合物を、実施例25に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。
【０１８６】
実施例29
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-ピロリジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミド
工程1：2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オンの調製
塩化メチレン（3 mL）中の7-オキソ-6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（500 mg）の溶液に、TFA（3 mL）を加えた。室温で2時間、この混合物を攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を共沸的に塩化メチレンで洗浄し（3回）、DMF（3 mL）中に再溶解した。この溶液に、(R)-3-フェニルピロリジンを加え、得られる混合物を0℃まで冷却し、その後PyBOP（1.25 g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.42 ml）の連続的付加を行った。この混合物を室温で一晩攪拌した後、この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液（3回）、水、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の8%メタノールを用いて溶出する）によって精製した。MS (ESI): 300.1(M + H+)。
【０１８７】
工程2：5-ヒドロキシ-2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-カルボン酸ベンジルエステルの調製
THF（4 mL）中の上記で製造した化合物（400 mg）の溶液に、水酸化リチウム（302 mg）、続いて水（1 mL）を加えた。3時間後、この反応混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した（3×30 mL）。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製なしで以下の工程において使用した。
【０１８８】
アセトニトリル（10 mL）中の上記の残渣の溶液に、臭化ベンジル（0.41 mL）、続いてDBU（0.51 mL）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をEtOAc中で溶解し、続いて10%クエン酸水溶液およびブラインを用いる洗浄を行った。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中5%メタノールで溶出）によって精製した。MS (ESI): 408.2 (M + H+)。
【０１８９】
工程3： 5-オキソ-2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-カルボン酸ベンジルエステルの調製
工程2からのアルコール化合物（400mg）の溶液に、Dess-Martin試薬（500 mg）を加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後、この混合物を塩化メチレンで希釈し、続けて0.1 N NaOH水溶液（12mL）の付加を行い、攪拌を約20分間継続した。有機相を0.1 N NaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中5%メタノールで溶出）によって精製した。MS (ESI): 406.1 (M + H+)。
【０１９０】
工程4：2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製
1,2-ジクロロエタン中の上記で製造したケトン化合物（30 mg）の溶液に、ピロリジン（6μL）を加えた。この混合物を室温で約10分間攪拌し、その後NaBH(OAc)3（24 mg）の付加を行った。得られる混合物をさらに1時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。MS (ESI): 461.2 (M + H+)。
【０１９１】
工程5：2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-ピロリジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミドの調製
メタノール（1 mL）中の上記で製造した化合物（30 mg、粗化合物）の溶液に、炭素上のパラジウム（20 mg）を加えた。この懸濁物を水素バルーン下で一晩攪拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらなる精製なしで次の工程において使用した。MS (ESI): 371.2 (M + H+)。
【０１９２】
DMF（0.3 mL）中の上記の残渣の溶液に、ヒドロキシルアミン（14 mg）を加え、この混合物を0℃まで冷却し、その後PyBOP（34 mg）およびNNM（18 iL）の連続的付加を行った。この混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、調製用HPLCに直接的に適用して、最終生成物を得た。MS (ESI): 386.2 (M + H+)。
【０１９３】
実施例30
(1S,2S,5S)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-モルホリン-4-イルシクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例29についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 402.2 (M + H+)。
【０１９４】
実施例31
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-モルホリン-4-イルシクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例29についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 402.2 (M + H+)。
【０１９５】
実施例32
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例29についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 402.2 (M + H+)。
【０１９６】
実施例33
(1S,2S,5S)-2-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-N,5-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
工程1：2-[4-(4-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オンの調製
この化合物は、実施例29、工程1と類似の工程を使用して調製した。MS (ESI):371.1 (M + H+)。
【０１９７】
工程2：2-[4-(4-tert-ブチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル)-5-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミドの調製
THF（2 mL）中の上記で製造した化合物（130 mg）の溶液に、水酸化リチウム（45 mg）、続いて水（0.5 mL）を加えた。室温で3時間攪拌した後、この反応混合物を1N HCl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した（3×15 mL）。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０１９８】
粗残渣（45 mg）をDMF（0.3 mL）中に溶解し、ヒドロキシルアミンHCl塩（25 mg）を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、PyBOP（68 mg）を加え、続いてDIEA（93 iL）を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、粗反応混合物を調製用HPLCに直接的に適用して、最終生成物を得た。MS (ESI): 404.2 (M + H+)。
【０１９９】
実施例34
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル((3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチルカルバメート
工程1：炭酸4-ニトロ-フェニルエステルテトラヒドロ-フラン-3-イルエステルの調製
塩化メチレン中のクロロギ酸p-ニトロフェニル（1.21 g）の溶液に、S-(+)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン（0.51 g）、続いてNMM（0.66 mL）を0℃で加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られる残渣を少量の塩化メチレン中に溶解し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中30%酢酸エチルで溶出）に供して、表題の化合物を得た。
【０２００】
工程2：5-メチルアミノ-2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製
この化合物は、実施例29、工程4と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 421.2 (M + H+)。
【０２０１】
工程3：5-[メチル-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシカルボニル)-アミノ]-2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製
THF（0.3 mL）中の上記で製造した化合物（37 mg）の溶液に、DIEA（31μL）を加え、続いてTHF（0.3 mL）中の炭酸4-ニトロフェニルエステルテトラヒドロ-フラン-3-イルエステル（25 mg）を加えた。この混合物を室温で24時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5%メタノールで溶出）によって精製して、所望の生成物を得た。MS (ESI): 535.2 (M + H+)。
【０２０２】
工程4：[3-ヒドロキシカルバモイル-4-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステルの調製
この化合物は、実施例29、工程5についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 460.2 (M + H+)。
【０２０３】
実施例35
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル((3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチルカルバメート
この化合物は、実施例34についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 460.2 (M + H+)。
【０２０４】
実施例36
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル((3S, 4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)メチルカルバメート
この化合物は、実施例34についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 474.2 (M + H+)。
【０２０５】
実施例37
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
工程1：5-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルオキシ)-2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサ-2,3-ジエンカルボン酸ベンジルエステルの調製
塩化メチレン中のクロロギ酸p-ニトロフェニル（181 mg）の溶液に、5-ヒドロキシ-2-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（183 mg）、続いてNMM（99μL）を加えた。この反応条件を60時間攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5%メタノールで溶出）によって精製して、カルバメート化合物を得た。MS (ESI): 573.2 (M + H+)。
【０２０６】
工程2：ピロリジン-1-カルボン酸3-ベンジルオキシカルボニル-4-(3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキシルエステルの調製
この化合物は、実施例34、工程3と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):505. 2 (M + H+)。
【０２０７】
工程3：ピロリジン-1-カルボン酸3-ヒドロキシカルバモイル-4-(3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)-シクロヘキシルエステルの調製
この化合物は、実施例29、工程5についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 430.3 (M + H+) 315.2 (M-114)+。
【０２０８】
実施例38
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 390.2 (M + H+) 315.2(M-114)+。
【０２０９】
実施例39
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 404.3 (M + H+) 315.2(M-114)+。
【０２１０】
実施例40
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 446.2 (M + H+) 315.2(M-114)+。
【０２１１】
実施例41
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 446.3 (M + H+) 315.2(M-114)+。
【０２１２】
実施例42
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1. tert-ブチル4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
-78℃のテトラヒドロフラン（200.0 mL、2.466 mol）中のtert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（10.50 g、0.05270 mol）の溶液に、窒素下で、テトラヒドロフラン（55.96 mL）中の1.00 Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。-78℃で1時間の攪拌後、得られる混合物に、固体のN-フェニルビス(トリフルオロメタン-スルホンイミド)（20.00 g, 0.05598 mol）を加えた。この反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、次いで室温まで徐々に温め、室温で一晩攪拌した。減圧下でのTHFのエバポレート後、残渣をエーテルで希釈した。この混合物を1N HCl、1N NaOH、およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルで溶出して、エノールトリフレート（17.46 g、84%）を得た。MS (ESI): (-Boc) 232.0。
【０２１３】
工程2. tert-ブチル4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
テトラヒドロフラン（150.0 mL、1.849 mol）中のtert-ブチル4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)カルボキシレート（11.0 g、0.0332 mol）、（3-イソプロピルフェニル）ボロン酸（5.44 g、0.0332 mol）、およびリン酸カリウム（21.1 g、0.0996 mol）の混合物を15分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2 g、0.002 mol）を加え、得られる混合物を一晩還流した。大部分のTHFのエバポレーション後、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣を、ヘキサン中0〜20% EtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用した（9.1 g、91%）。 MS (ESI): (M-Bu) 246.1。
【０２１４】
工程3：脱Boc
tert-ブチル4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート（2.54 g、0.00844 mol）を、室温で30分間、10 mLのTFAで処理した。TFAのエバポレーション後、残渣を高真空に曝露し、次いで、次の工程に直接的に使用した。
【０２１５】
工程4：2-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
DMF（0.6 mL）中のピペリジン-2,3-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル（100 mg）の0℃溶液に、4-(3-イソプロピル-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（97 mg）、PyBOP（232 mg）、およびジイソプロピルエチルアミン（0.152 mL）を連続的に加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌した。この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液（3回）、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をさらなる精製なしで次の工程において使用した。MS (ESI): 413.2 (M + H+)。
【０２１６】
工程5：2-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸ベンジルオキシ-アミドの調製
塩化メチレン（1.3 mL）中の上記で製造した粗生成物の溶液にTFA（3.5 mL）、続いて水（0.3 mL）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を、数回ベンゼンで同時エバポレートして水を除去した。残渣をDMF（1 mL）中に溶解し、0℃まで冷却し、その後O-ベンジルヒドロキシアミン（83 mg）、PyBOP（249 mg）、およびジイソプロピルエチルアミン（0.31 mL）の連続的付加を行った。得られる混合物を室温で一晩攪拌した。この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液（3回）、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中10%メタノールで溶出）によって精製し、所望の生成物を得た。MS (ESI): 462.2 (M + H+)。
【０２１７】
工程6：3-ベンジルオキシカルバモイル-2-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステルの調製
THF（0.5 mL）中の上記で製造した化合物（50 mg）の溶液に、THF（0.5 mL）中のDIEA（40 iL）および炭酸4-ニトロ-フェニルエステルテトラヒドロ-フラン-3-イルエステル（30 mg）を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中7%メタノールで溶出）によって精製して、表題の化合物を得た。MS (ESI): 576.3 (M + H+)。
【０２１８】
工程7：3-ヒドロキシカルバモイル-2-[4-(3-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステルの調製
メタノール（1 mL）中の上記で製造した化合物の溶液に、炭素上のパラジウム（20 mg）を加えた。この懸濁物を水素バルーン下で3時間攪拌した。この混合物を濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を調製用HPLCによって精製し、最終生成物を得た。MS (ESI): 488.2 (M + H+)。
【０２１９】
実施例43
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレ−ト
この化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 488.2 (M + H+)。
【０２２０】
実施例44
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート 
この化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 502.2 (M + H+)。
【０２２１】
実施例45
(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 447.2 (M + H+)。
【０２２２】
実施例46
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 447.2 (M + H+)。
【０２２３】
実施例47
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): 461.2 (M + H+)。
【０２２４】
実施例48
ベンジル{5-[({(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}アセチル)アミノ]ペンチル}カルバメート
第1部：1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5-オキソピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、塩化オキサリル（0.080 mL, 0.92 mmol）および塩化メチレン（0.7 mL）を配置した。この溶液を-78℃まで冷却し、その後、塩化メチレン（0.3 mL）中のジメチルスルホキシド（0.080 mL、1.13 mmol）の滴下での付加を行った。この溶液を45分間攪拌した後、塩化メチレン（1 mL）中の1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5-ヒドロキシピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート（266 mg、0.567 mmol）の溶液を滴下して加え、この溶液を1.5時間にわたって約0℃まで徐々に温めた。この反応混合物を-78℃まで冷却し、その後、トリエチルアミン（0.240 mL、1.72 mmol）の滴下での付加を行い、約0℃まで徐々に温めながら、攪拌を3時間継続した。反応を5%クエン酸（2 mL）の滴下での付加によってクエンチし、塩化メチレン（15 mL）で希釈した。有機層をブライン（2×5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮して、264 mg（100%）の所望のケトンを粘着性の黄色オイルとして得た。LCMS (ESI): 490 (M + Na+)。
【０２２５】
第2部：1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート：磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した25 mLの丸底フラスコに、メチル(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート（199 mg、0.597 mmol）およびトルエン（5 mL）を配置した。この均質でない溶液に、トルエン（3 mL）中の1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5-オキソピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート（93 mg、0.199 mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を一晩、加熱して還流し、および攪拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、黄色オイルをコンビフラッシュ（ヘキサン中10〜30%酢酸エチル）によって精製して、83 mg（80%）の1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレートを得た。LCMS (ESI): 424(M-CO2t-Bu + 2H+), 468 (M-t-Bu + 2H+), 524 (M +H+)。
【０２２６】
第3部：(2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-2-カルボン酸。メタノール（5 mL）中の1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S, 3S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート（98 mg、0.188）の溶液を、炭素上の10%パラジウム（100 mg、0.094）の存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。得られる反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿をメタノール（2×5 mL）で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して、50 mg（88%）の(2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-2-カルボン酸を、粘着性のアモルファス固体として得、これをさらなる精製なしで以下のカップリングにおいて直接的に使用した。LCMS (ESI): 246 (M-t-Bu + H+), 302 (M + H+)。
【０２２７】
第4部：tert-ブチル(2S,3S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、連続的に、(2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-2-カルボン酸（50 mg、0.166 mmol）、無水DMF（2 mL）、BOP試薬（100 mg、0.226 mmol）、3-フェニル-ピロリジン（25 mg、0.17 mmol）、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.086 mL、0.49 mmol）を配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮して、75 mgの粗生成物を得、これを以下の加水分解において直接的に使用した。LCMS (ESI): 431 (M +H), 375 (M-t-Bu + 2H+)。
【０２２８】
第5部：(5S,6S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}酢酸。THF（3 mL）中のtert-ブチル(2S,3S)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレートの溶液を、0℃まで冷却し、その後水酸化リチウム（7 mg、0.16 mmol）の付加を行った。大気温度まで温めた後、この反応混合物を一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去して、60 mg（87%）の{(5S,6S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}酢酸を灰色かかった白色固体として得、これを、中和および精製なしで、以下のカップリング反応において使用した。MS (ESI): 417 (M + H+)。
【０２２９】
第6部：tert-ブチル(2S,3S)-5-{2-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]-2-オキソエチル-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、連続的に、{(5S,6S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}酢酸（60 mg、0.144 mmol）、無水DMF（2 mL）、 BOP試薬（100 mg、0.226 mmol）、N,N-Cbz-1,5-ジアミノペンタン塩酸塩（45 mg、0.17 mmol）、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.086 mL、0.49 mmol）を配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュによる精製（25分間にわたる、塩化メチレン中0〜10%メタノール）は、56 mg（62%）のtert-ブチル(2S,3S)-5-{2-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレートを与えた。LCMS (ESI): 635 (M + H+), 636 (M + 2H+)。
【０２３０】
第7部：(2S,3S)-5-{2-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボン酸。塩化メチレン（2 mL）中のtert-ブチル(2S,3S)-5-{2-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート（40 mg、0.063 mmol）の溶液に、1滴の水およびトリフルオロ酢酸（4 mL）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を共沸的にベンゼン（2×3 mL）およびヘプタン（2×3 mL）で洗浄した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、さらなる精製なしで以下のカップリング反応において直接的に使用した。MS (ESI): 579 (M + H)。
【０２３１】
第8部：ベンジル{5-[({(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}アセチル)アミノ]ペンチル}カルバメート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、連続して、(2S,3S)-5-{2-[(5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボン酸（0.063 mmol）、無水DMF（1.5 mL）、PyBOP試薬（40 mg、0.076 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（20 mg、0.289 mmol）、および4-メチルモルホリン（0.046 mL、0.42 mmol）を配置した。一晩攪拌した後、粗反応混合物を、調製用HPLC精製に直接的に適用して、14 mg（2工程で38%）の純粋な{7-[5-(S)-ヒドロキシカルボミル-6-(R)-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-6-オキソ-ヘプチル}-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。LCMS (ESI): 594 (M + H+), 595 (M + 2H+)。
【０２３２】
実施例49
(2S,3S)-5-{2-[(5-アミノペンチル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
メタノール（2 mL）中の{7-[5-(S)-ヒドロキシカルボミル-6-(R)-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-イル]-6-オキソ-ヘプチル}-カルバミン酸ベンジルエステル（10 mg、0.0169 mmol）を、硫酸バリウム上のパラジウム（5%）（10 mg、0.0047 mmol）を使用して、および水素のバルーン圧下で水素化した。4時間の攪拌後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール（2×5 mL）で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して、6.5 mg（84%）の5-(7-アミノ-2-オキソ-ヘプチル)-2-(R)-(3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-(S)-カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。LCMS (ESI): 460 (M + H+)。
【０２３３】
実施例50
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
第1部：4-メトキシカルボニルメチレン-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル1-(S)-tert-ブチルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した50 mLの丸底フラスコに、4-オキソ-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル1- (S)-tert-ブチルエステル（470 mg、1.42 mmol）、トルエン（35 mL）、およびメチル(トリフェニルホルホルアニリデン)アセテート（2.4 g、7.2 mmol）を配置した。この均質でない溶液を一晩、加熱して還流し、および攪拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、黄色オイルをコンビフラッシュ（ヘキサン中の10〜30%酢酸エチル）によって精製して、496 mg（85%）の4-メトキシカルボニル-メチレン-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル1-(S)-tert-ブチルエステルを得た。LCMS (ESI):301 (M-C02(t-Bu)-Me + 3H+), 411 (M +Na+)。
【０２３４】
第2部：4-メトキシカルボニルメチレン-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル。塩化メチレン（8 mL）中の4-メトキシカルボニル-メチレン-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（496 mg、1.21 mmol）の溶液に、2〜3滴の水およびトリフルオロ酢酸（16 mL）を加えた。この反応混合物を3時間攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をベンゼン（2×5 mL）、ヘプタン（2×5 mL）、およびトルエン（2×5 mL）を用いて共沸的に洗浄した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、さらなる精製なしで以下のカップリング反応において直接的に使用した。MS (ESI): 355 (M + Na+)。
【０２３５】
第3部：5-メトキシカルボニルメチレン-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した10 mLのコニカルバイアルに、4-メトキシカルボニルメチレン-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル（172 mg、0.52 mmol）、無水DMF（4 mL）、PyBOP試薬（324 mg、0.62 mmol）、N-フェニルピペラジン（0.10 mL、0.655 mmol）、および4-メチルモルホリン（0.220 mL、2.02 mmol）を連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ（30分間にわたる塩化メチレン中の0〜10%メタノール）による精製は、233 mg（94%）の純粋な5-メトキシカルボニルメチレン-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルエステルを与えた。LCMS (ESI): 477 (M + H+)。
【０２３６】
第4部：5-メトキシカルボニルメチレン-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸。メタノール（5 mL）中の5-メトキシカルボニルメチレン-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルエステル（233 mg、0.49）の溶液を、炭素上の10%パラジウム（150 mg、0.14）の存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。得られる反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール（2×5 mL）で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、172 mg（90%）の5-メトキシ-カルボニルメチレン-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸を、粘着性オイルとして得、これをさらなる精製なしで以下のカップリングにおいて直接的に使用した。LCMS (ESI): 389 (M + H+)。
【０２３７】
第5部：[3-(S)-ベニルオキシカルバモイル-4-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、5-メトキシカルボニル-メチレン-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸（172 mg、0.44 mmol）、無水DMF（3 mL）、PyBOP試薬（320 mg、0.61 mmol）、O-ベンジル-ヒドロキシルアミン塩酸塩（100 mg、0.627 mmol）および4-メチルモルホリン（0.160 mL、1.47 mmol）を連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ（30分間にわたる塩化メチレン中の0〜15%メタノール）による精製は、213 mg（98%）の純粋な[3-(S)-ベニルオキシカルバモイル-4-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステルを与えた。LCMS (ESI): 494 (M + H+)。
【０２３８】
第6部：[3-(S)-ベニルオキシカルバモイル-4-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキシル]-酢酸。THF（5 mL）中の[3-(S)-ベニルオキシカルバモイル-4-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-I-カルボニル)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル（213 mg、0.432 mmol）の溶液に、水（3 mL）および水酸化リチウム（40 mg、0.95 mmol）を加えた。大気温度にて4時間の攪拌後、この反応混合物を約5のpHまで、1 N HClで酸性化した。生成物を酢酸エチル（4×5 mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および揮発性物質を真空中で除去して、154 mg（87%）の[3-(S)-ベニルオキシカルバモイル-4-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキシル]-酢酸を、粘着性オイルとして得、これをさらなる精製なしで以下のカップリング反応において使用した。MS (ESI): 480 (M + H+)。
【０２３９】
第7部：5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルオキシアミド。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、[3-(S)-ベニルオキシカルバモイル-4-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキシル]-酢酸（16 mg、0.033 mmol）、無水DMF（1 mL）、PyBOP試薬（20 mg、0.038 mmol）、ピペリジン（0.010 mL、0.101 mmol）、および4-メチルモルホリン（0.01 mL、0.092 mmol）を連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ（30分間にわたる塩化メチレン中の0〜10%メタノール）による精製は、17 mg（94%）の純粋な5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルオキシアミドを与えた。LCMS (ESI): 547 (M + H+)。
【０２４０】
第8部：5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ヒドロキシアミド。メタノール（2 mL）中の5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルオキシアミド（16 mg、0.029 mmol）の溶液を、硫酸バリウム（5%）（40 mg、0.018 mmol）上のパラジウムを使用して、および水素のバルーン圧下で水素化した。6時間の攪拌後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール（2×5 mL）で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を調製用HPLC（30分間にわたるアセトニトリル中の0〜40%の0.1% TFAから水中の0.1% TFAのグラジエント）によって精製して、6 mg（46%）の5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。LCMS (ESI): 457 (M + H+)。
【０２４１】
実施例51
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
表題の化合物は、上記に概説した一般的手順を使用して調製した。類似の化合物のために第7部において上記に記載したアミドカップリングは、18 mg（100%）の5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサンカルボン酸ベンジルオキシ-アミドを与えた。LCMS (ESI): 533 (M + H+)。類似の化合物のために第8部において上記に記載した、ベンジル基を除去するための引き続く水素化は、7 mg（46%）の5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として与えた。LCMS (ESI): 443 (M + H+)。
【０２４２】
実施例52
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-{2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
表題の化合物は、上記に概説した一般的手順を使用して調製した。類似の化合物のために第7部において上記に記載したアミドカップリングは、13 mg（72%）の5-[2-オキソ-2-(3-R-ヒドロキシピロリジン-1-イル-エチル]-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ベンジルオキシ-アミドを与えた。LCMS (ESI): 549 (M + H+)。類似の化合物のために第8部において上記に記載した、ベンジル基を除去するための引き続く水素化は、5 mg（45%）の5-[2-オキソ-2-(3-(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として与えた。LCMS (ESI): 459 (M + H+)。
【０２４３】
実施例53
(1S,2S)-N(2)-ヒドロキシ-N(1)-{4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニル}-4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)シクロヘキサン-1,2-ジカルボキサミド
第1部：4-ヒドロキシメチル-2-メチルキノリン。磁気攪拌子を装着し、およびN2（g）パージ下にある25 mLの丸底フラスコに、キナルジン（0.57 g、4.0 mmol）、メタノール（8 mL）、および水（4 mL）を連続して配置した。この溶液を0℃まで冷却し、その後、濃硫酸（0.2 mL、4 mmol）、硫酸鉄(II)7水和物（0.33 g、1.2 mmol）、および鉄粉（0.067 g、1.2 mmol）の連続的付加を行った。この均質でない混合物を10分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸（HOSA）（1.36 g、12 mmol）を加え、得られる混合物を6時間攪拌し、その後、pHが約10になるまで50% NaOHで反応をクエンチした。茶色溶液をセライトのパッドを通して濾過し、次いで塩化メチレン（4×15 mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20 mL）、ブライン（15 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮して茶色固体を得、これをコンビフラッシュ（30分間にわたるヘキサン中0〜60%酢酸エチル）によって精製して、360 mg（52%）の純粋な4-ヒドロキシメチル-2-メチルキノリンを得た。LCMS (ESI): 174 (M + H+)。
【０２４４】
第2部：4-クロロメチル-2-メチルキノリン。4-ヒドロキシメチル-2-メチルキノリン（7.0 g, 40 mmol）をクロロホルム（150 mL）に溶解し、および0℃まで冷却し、チオニルクロライド（15.0 mL）をこの温度でゆっくりと加え、次いで、この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル/エチルエーテルとともに粉砕（titurete）して、9.0 g（100%）の4-クロロメチル-2-メチルキノリンをHCl塩として得た。MS (ESI): 191.9 (M + H+)。
【０２４５】
第3部：tert-ブチルN-(4-ヒドロキシフェニル)カルバメート。磁気攪拌子およびN2（g）注入口を有するラバーセプタムを装着した、乾燥した250 mLの丸底フラスコに、4-アミノフェノール（5.0 g、45.8 mmol）およびTHF（50 mL）を配置した。この均質でない溶液を0℃まで冷却し、その後ジ-tert-ブチルジカーボネート（12g、55 mmol）の付加を行った。付加の際に熱を観察し、濁った溶液が半透明になった。この溶液を大気温度まで徐々に温め、一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、tert-ブチルN-(4-ヒドロキシフェニル)カルバメート（11.3 g）を得た。LCMS (ESI): 154 (M-t-Bu + 2H+), 232(M + Na+)。
【０２４６】
第4部：[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。磁気攪拌子を装着した500 mLの丸底フラスコに、DMSO（150 mL）中の4-クロロメチル-2-メチルキノリン（6.84 g、30.0 mmol）、tert-ブチルN-(4-ヒドロキシフェニル)カルバメート（6.24 g、30.0 mmol）、Cs2CO3（20.0 g、60.0 mmol）、およびn-Bu4NI（11.1 g、30.0 mmol）を配置した。この溶液を80℃で3時間攪拌した。大気温度まで冷却後、冷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。CH2Cl2/EtOAcを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーは、8.0 g（73%）の所望の生成物を与えた。MS (ESI): 365.3 (M + H+)。
【０２４７】
第5部：4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩。酢酸エチル（5 mL）中の[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.5 g、4.1 mmol）の溶液に、ジオキサン（20 mL）中の4 N HClを加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、エチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄して、1.3 gの所望の遊離アミンをHCl塩として得、これをさらなる精製なしで以下の反応において使用した。MS (ESI): 265.0 (M + H+)。
【０２４８】
第6部：5-メトキシカルボニルメチレン-2-(S)-[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキサンカルボン酸 1-(S)-ベンジルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した10 mLのコニカルバイアルに、4-メトキシカルボニルメチレン-シクロヘキサン-1-(S),2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル（172 mg、0.52 mmol）、無水DMF（4 mL）、PyBOP試薬（324 mg、0.62 mmol）、4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩（172 mg、0.655 mmol）、および4-メチルモルホリン（0.30 mL、2.76 mmol）を連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュによる精製（30分間にわたる塩化メチレン中0〜10%メタノール）は、267 mg（89%）の純粋な生成物を与えた。LCMS (ESI): 579 (M + H+)。
【０２４９】
第7部：5-メトキシカルボニルメチル-2-(S)-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸。メタノール（5 mL）中のベンジルメチルエステル（267 mg、0.46）の溶液を、炭素上の10%パラジウム（150 mg、0.14）の存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。得られる反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール（2×5 mL）で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、212 mg（94%）の所望のカルボン酸を粘着性オイルとして得、これをさらなる精製なしで以下のカップリングにおいて直接的に使用した。LCMS (ESI): 491 (M +H+)。
【０２５０】
第8部：{3-(S)-ベンジルオキシカルバモイル-4-(S)-[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-酢酸メチルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、5-メトキシカルボニルメチル-2-(S)-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)フェニルカルバモイル]-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸（212 mg、0.43 mmol）、無水DMF（3 mL）、PyBOP試薬（320 mg、0.61 mmol）、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（100 mg、0.627 mmol）、および4-メチルモルホリン（0.160 mL、1.47 mmol）を連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ（30分間にわたる塩化メチレン中の0〜15%メタノール）による精製は、238 mg（93%）の純粋なアミドを与えた。LCMS (ESI): 596 (M + H+)。
【０２５１】
第9部：{3-(S)-ベンジルオキシカルバモイル-4-(S)-[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-酢酸。THF（5 mL）中の{3-(S)-ベンジルオキシカルバモイル-4-(S)-[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-酢酸メチルエステル（238 mg、0.40 mmol）の溶液に、水（3 mL）および水酸化リチウム（40 mg、0.95 mmol）を加えた。大気温度にて4時間攪拌した後、この反応混合物を、約5のpHまで1 N HClで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し（4×5 mL）、合わせた有機層をブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および揮発性物質を真空中で除去して、210 mg（90%）の所望のカルボン酸を粘着性オイルとして得、これを以下のカップリング反応において、さらなる精製なしで使用した。MS (ESI): 582 (M + H+)。
【０２５２】
第10部：4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-シクロヘキサン-1-(S)-,2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-(ベンジルオキシ-アミド)1-(S)-{[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アミド。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5 mLのコニカルバイアルに、{3-(S)-ベンジルオキシカルバモイル-4-(S)-[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-酢酸（20 mg、0.034 mmol）、無水DMF（1 mL）、PyBOP試薬（20 mg、0.038 mmol）、ピペリジン（0.010 mL、0.101 mmol）、および4-メチルモルホリン（0.01 mL、0.092 mmol）を連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5%クエン酸（1 mL）でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル（15 mL）および水（4 mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×3 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（3×5 mL）およびブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（NaSO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ（30分間にわたる塩化メチレン中の0〜10%メタノール）による精製は、21 mg（95%）の所望のアミドを与えた。LCMS (ESI): 649 (M +1H)。
【０２５３】
第11部：4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-シクロヘキサン-1-(S)-,2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ヒドロキシアミド1-{[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アミド}。メタノール（2 mL）中の4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-シクロヘキサン-1-(S),2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-(ベンジルオキシ-アミド)1-(S)-{[4-(2-メチル-キノリン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アミド（18 mg、0.028 mmol）の溶液を、硫酸バリウム上のパラジウム（5%）（40 mg、0.018 mmol）を使用して、および水素のバルーン圧下で水素化した。6時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄した（2×5 mL）。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を調製用HPLC（30分間にわたるアセトニトリル中の0〜40%の0.1% TFAから水中の0.1% TFAのグラジエント）によって精製して、10 mg（64%）の所望のヒドロオキソミック酸を白色固体として得た。LCMS (ESI): 559 (M + H+)。
【０２５４】
以下の化合物は、上記に記載されかつ例示された方法を使用して製造した。
【０２５５】
実施例54
(2S,3S,5R)-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N,5-ジヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5S)-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル}-N,5-ジヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
これらの化合物は、実施例10についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =388.3。
【０２５６】
実施例55
(2S,3S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
これらの化合物は、実施例10についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =349.3。
【０２５７】
実施例56
(2S,3S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
これらの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =460.3。
【０２５８】
実施例57
(2S,3S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
これらの化合物は、実施例10についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =390.2。
【０２５９】
実施例58
(2S,3S,5R)-N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
これらの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =501.3。
【０２６０】
実施例59
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =472.2。
【０２６１】
実施例60
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =459.2。
【０２６２】
実施例61
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-{2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =447.2。
【０２６３】
実施例62
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルメチルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+= 405.1。
【０２６４】
実施例63
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =419.1。
【０２６５】
実施例64
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =445.1。
【０２６６】
実施例65
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =459.2。
【０２６７】
実施例66
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =461.1。
【０２６８】
実施例67
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =461.1。
【０２６９】
実施例68
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルシクロプロピルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =431.1。
【０２７０】
実施例69
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =445.2。
【０２７１】
実施例70
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレートおよび(3R,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
これらの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =445.2。
【０２７２】
実施例71
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S)-2-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =503.3。
【０２７３】
実施例72
(lR,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
-78℃のTHF（2 mL）中の5-オキソ-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-シクロヘキサン（cycloheane）-(1S)-カルボン酸ベンジルエステル（94 mg）の溶液に、THF（1.5mL、1.0M）中のL-セレクトリドの溶液を加えた。この溶液を-78℃で30分間攪拌し、次いで氷水に注ぎ、酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、残渣をHPLC分析に供し、1:15の比率である2つの異性体の混合物であることを見い出した。シリカゲル上のクロマトグラフィーは、90%の収率で主要な異性体を与え、これがアキシャル水酸基異性体であることを見い出した。MS (ESI): 408.1 (M + H+)。
【０２７４】
純粋なアキシャル水酸基化合物から出発して、表題の化合物を、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =430.2。
【０２７５】
実施例73
(lR,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =446.2。
【０２７６】
実施例74
(lR,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =404.2。
【０２７７】
実施例75
(lR,3S,4S)-3- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル)-4-{((3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =390.2。
【０２７８】
実施例76
メチル((1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)カルバメート
第1部：(4S)-ヒドロキシ-シクロヘキサン-(1S,2S)-ジカルボン酸2-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル（320 mg）をDCM（5ml）に溶解した。得られる溶液に、トリエチルアミン（1.5等量、0.20ml）を室温で加え、続いてメタンスルホニルクロライド（1.55等量、0.115ml）、およびDMAP（0.12等量、14 mg）を加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた抽出物を水、ブラインで連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得、これをコンビフラッシュによってさらに精製した。定量的な生成物（400 mg）を得た。
【０２７９】
第2部：上記で製造したメシレート化合物（390 mg）をDMF（8.0 ml）に溶解した。この溶液に、NaN3（10等量、615 mg）を加えた。この混合物を、攪拌しながら80℃に一晩加熱した。冷却後、反応を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣をコンビフラッシュで精製して、330 mg（95%）のアジド生成物を得た。
【０２８０】
第3部：このアジド化合物（320 mg）をDCM（2 ml）-TFA（2 ml）溶液と、室温で1.5時間攪拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、定量的な対応する酸を得た。
【０２８１】
第4部：上記で製造した酸（100 mg）をDMF（1 ml）に溶解した。この溶液に、(R)-3-フェニルピロリジン塩酸塩（67 mg）を加え、続いてBOP（153 mg）を加えた。室温で5分間の攪拌後、この混合物にDIEA（0.144 ml）を加えた。得られる反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応を飽和KH2PO4溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（2回）。合わせた抽出物を水（1回）、ブライン（1回）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣をコンビフラッシュによって精製して、80 mg（56%）の(5R)-アジド-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-シクロヘキサン-(1S)-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０２８２】
第5部：このアジド化合物（80 mg）を、メタノール（5 ml）および濃HCl（0.1 mL）溶液の混合物に溶解した。炭素上の10% Pdの付加後、この混合物を室温にて、水素雰囲気下で2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、および減圧下での濃縮は、定量的な収率での対応するアミノ酸（60 mg）を与えた。
【０２８３】
第6部：アセトニトリル（0.4 ml）中の上記で製造したアミノ酸（21 mg）、クロロギ酸メチル（6.2 mg）、およびDIEA（26μl）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を1N HCl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（1回）、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、(5R)-メトキシカルボニルアミノ-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-シクロヘキサン-(1S)-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２８４】
第7部：粗メチルエステルを、THF-水中で、LiOHとともに一晩攪拌した。反応を1N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（1回）、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、14 mg（2段階で62%）の対応する酸を得た。
【０２８５】
第8部：DMF（0.2 ml）中の上記で製造した粗酸（14 mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（8 mg）、BOP（18 mg）の混合物を、室温で5分間攪拌した。得られる混合物に、DIEA（26μl）を加えた。1.5時間攪拌した後、この反応混合物をHPLC精製に供して、表題の化合物（3.1 mg、21 %）を固体として得た。MS: M/Z 390.1 (M+H)+; 801.3 (2M+Na)+; 357.1 (M-NHOH)+。
【０２８６】
実施例77
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例76についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =410.1。
【０２８７】
実施例78
(1S,2S,5R)-5-(アセチルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例76についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =374.2。
【０２８８】
実施例79
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =443.2。
【０２８９】
実施例80
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =429.2。
【０２９０】
実施例81
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =443.2。
【０２９１】
実施例82
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =445.5。
【０２９２】
実施例83
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドおよび(1S,2S,5S)-N-ヒドロキシ-2-{[4-(3-イソプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド
これらの化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =498.3。
【０２９３】
実施例84
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =443.3。
【０２９４】
実施例85
(2S,3S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミドおよび(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
これらの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =429.3。
【０２９５】
実施例86
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =444.0。
【０２９６】
実施例87
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =458.2。
【０２９７】
実施例88
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =472.1。
【０２９８】
実施例89
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI): (M+H)+ =458.2。
【０２９９】
実施例90
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms(ESI):(M+H)+ =457.1。
【０３００】
実施例91
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =443.0。
【０３０１】
実施例92
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドの立体選択的合成
磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した25 mLの丸底フラスコに、(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルベンジルブロミド（12.5 mg、0.0201 mmol）、ロジウム(I)1,5-シクロオクタジエンクロライドダイマー（9.5 mg、0.019mmol）、および脱酸素した無水メタノール（5 mL）を連続的に配置した。得られる黄色溶液を1時間攪拌した後、脱酸素した無水メタノール（3 mL）中の4-メトキシカルボニルメチレン-シクロヘキサン-1-(S)-2-(S)-ジカルボン酸2-(S)-ベンジルエステル1-(S)-tert-ブチルエステル（135 mg、0.348 mmol）をカニューレを介して加えた。次いで、この反応混合物を水素ガスでパージし、水素バルーン雰囲気下で3日間攪拌した。次いで、揮発性物質を、真空中で均質でない混合物から除去し、黄色固体を得た。LCMSデータは、出発物質が完全に消費されたこと、ならびに所望の生成物および脱ベンジル化された所望の生成物の30:70混合物が形成されたことを示した。所望の生成物について、LCMS (ESI): 413 (M +Na+), 335 (M-t-Bu + 2H+), 803 (ダイマー + Na+)。脱ベンジル化された所望の生成物について、LCMS (ESI): 323 (M + Na+), 227 (M-Ot-Bu), 153 (M-Ot-Bu, CO2H, OMe, + 2H+), 623 (ダイマー + Na+)。
【０３０２】
さらなる精製または分析なしで、無水アセトニトリル（1 mL）をフラスコに加え、激しい攪拌の際に、均質でない混合物が形成した。この溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（50μL、0.33 mmol）および臭化ベンジル（50μL、0.41 mmol）を加えた。得られる溶液を窒素ガス雰囲気下で13時間攪拌した。この均質でない混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これを次に酢酸エチル（3×5 mL）で洗浄した。次いで、濾液を、5%クエン酸（2×3 mL）、水（1×3 mL）、ブライン（2×3 mL）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ（30分間にわたる、ヘキサン中での0〜60%酢酸エチル）による精製は、91 mg（67 %）の純粋な生成物および10 mg（7 %）の純粋なマイナーな異性体を与えた。LCMS(ESI): 413(M + Na+) 、335(M−t-Bu + 2H+）、803(ダイマー + Na+) 。異性体のキラルHPLC分析は光学的な純度を確認し、主要な異性体のC4における絶対立体化学を解明するために、以下のNMR実験を行った：1H、COSY、HSQC、HMBC、およびNOE。
【０３０３】
5-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチル)-2-(S)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル-シクロヘキサン-(S)-カルボン酸ヒドロキシアミドの合成の残りは、ラセミ化合物の上記の合成において概説される一般的手順に従った（実施例50）。
【０３０４】
実施例93
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル](メチル)アミノ]-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミドcarboxamide
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =417.2。
【０３０５】
実施例94
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =415.2。
【０３０６】
実施例95
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =429.2。
【０３０７】
実施例96
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =431.3。
【０３０８】
実施例97
(2S,3S)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =432.3。
【０３０９】
実施例98
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =506.2。
【０３１０】
実施例99
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =542.0。
【０３１１】
実施例100
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =506.2。
【０３１２】
実施例101
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-1-[2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =506.0。
【０３１３】
実施例102
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]-4-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI):(M+H)+ =488.2。
【０３１４】
実施例103
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =431.2。
【０３１５】
実施例104
(5S, 6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =446.2。
【０３１６】
実施例105
(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =429.2。
【０３１７】
実施例106
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =487.2。
【０３１８】
実施例107
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-{[(3S)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =489.2。
【０３１９】
実施例108
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =503.3。
【０３２０】
実施例109
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =501.2。
【０３２１】
実施例110
メチル(2S,3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5- [(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI):(M+H)+ =504.3。
【０３２２】
実施例111
(2S,3S)-5-[ベンゾイル(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルl-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =463.2。
【０３２３】
実施例112
(2S,3S)-5-[ベンゾイル(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI):(M+H)+ =466.2。
【０３２４】
実施例113
イソプロピル{(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}メチルカルバメート
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =448.3。
【０３２５】
実施例114
イソプロピル{(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}メチルカルバメート
この化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =445.2。
【０３２６】
実施例115
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミドおよび(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド
0℃の塩化メチレン中の5-オキソ-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-シクロヘキサン（cycloheane）-(1S)-カルボン酸ベンジルエステル（120mg、0.296mMol）の溶液に、アリルトリメチルシラン（0.94mL）、続いて四塩化チタン（CH2Cl2中1.48 mL、1.0 M）を加えた。0℃で約20分間攪拌した後、この混合物を室温まで温め、約3時間室温で攪拌した。この反応を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュを用いて、塩化メチレン中の7%メタノールを使用して精製し、5-ヒドロキシ-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-5-プロピル-シクロヘキサン-(1S)-カルボン酸ベンジルエステルをジアステレオマー混合物として得た（48 mg、37%）。
【０３２７】
(5R)-5-ヒドロキシ-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-5-プロピル-シクロヘキサン- (1S)-カルボン酸ヒドロキシアミドおよび(5S)-5-ヒドロキシ-(2S)-[(3R)-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル]-5-プロピル-シクロヘキサン-(1S)-カルボン酸ヒドロキシアミドの合成の残りは、実施例25じ概説される一般的手順に従った。2つの異性体を最終工程でHPLCによって分離した。Ms (ESI): (M+H)+ =375.2
【０３２８】
実施例116
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-((ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =461.3。
【０３２９】
実施例117
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI):(M+H)+ =475.3。
【０３３０】
実施例118
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシルシクロプロピルカルバメート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =487.3。
【０３３１】
実施例119
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =501.3。
【０３３２】
実施例120
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =517. 3。
【０３３３】
実施例121
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =517.3。
【０３３４】
実施例122
(1S,3S,4S)-4-{[4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]シクロヘキシルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H)+ =515.3。
【０３３５】
実施例123
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H+) = 402.1。
【０３３６】
実施例124
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H+) = 416.1。
【０３３７】
実施例125
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms (ESI): (M+H+) = 442.1。
【０３３８】
実施例126
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
第1部. (S)-2-ベンジルアミノコハク酸1-ベンジルエステル4-メチルエステル：アセトニトリル（500.00 mL、9.5732 mol）中のL-アスパラギン酸β-メチルエステルHCl塩（50.00 g、0.2704 mol）に、0℃で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（124 mL、0.811 mol）を加え、続いて1回分の臭化ベンジル（65.6 mL、0.541 mol）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。得られる混合物を濃縮してほぼ乾燥させ、EtOAcで希釈し、次いでセライトを通して濾過して、DBU HCl塩を除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに適用し、ヘキサン中0〜20% EtOAcで溶出して、所望の生成物（30.20 g、34.1%）を得た。
【０３３９】
第2部：1-ベンジル4-メチル (2S)-2-[ベンジル((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート：500 mLの塩化メチレン中の(2S)-(+)-グリシジルトシレート（23.0 g、0.101 mol）の溶液に、-78℃のトルエン（50.4 mL）中の2.00 Mのトリメチルアルミニウムを、窒素の雰囲気下で加えた。-78℃で10分間攪拌した後、この混合物に、150 mLの塩化メチレン中の(S)-2-ベンジルアミノ-コハク酸1-ベンジルエステル4-メチルエステル（30.0 g、0.0916 mol）を加えた。得られる反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。この混合物を0℃まで温めるために、乾燥氷-アセトンバスを氷-水バスに交換した。この混合物を0℃で30分間攪拌した。この反応混合物に、フッ化ナトリウム（16.2 g、0.385 mol）、続いて水（10.4 mL、0.577 mol）を0℃で加えた。得られる懸濁物を0℃で1時間、急速に攪拌し、セライトの短いカラムを通して濾過し、このカラムを600 mLの塩化メチレンで引き続き洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、およびカラム精製（ヘキサン中0〜20% EtOAcで溶出）によって精製して、表題の化合物を得た（46.7 g、91.7%）。MS (ESI): (M+H)+ =556.2。
【０３４０】
第3部. 1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル((2S)-2-(1-エトキシエトキシ)-3-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート：塩化メチレン（600.0 mL、9.360 mol）中の1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル ((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート（43.0 g、0.0774 mol）の溶液に、エチルビニルエーテル（14.8 mL、0.155 mol）を加え、続いてピリジニウムp-トルエンスルホネート（1 g、0.004 mol）を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、およびシリカゲル上で精製して（ヘキサン中0〜20%EtOAcで溶出）、エーテル化合物を得た（39.7 g、81.7%）。MS (ESI): (M+H)+ =628.1。
【０３４１】
第4部. 2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5R)-1-ベンジル-5-(1-エトキシエトキシ)ピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：-78℃のテトラヒドロフラン（95.5 mL、1.18 mol）およびトルエン（490 mL、4.6 mol）の混合物中の1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル((2S)-2-(1-エトキシエトキシ)-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート（35.7 g、0.0569 mol）の溶液に、テトラヒドロフラン（68.2 mL）中の1.00 Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。この反応を-78℃で一晩攪拌し、次いで-20℃まで温めて、-20℃で3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中0〜20% EtOAcで溶出して、生成物を得た（18.1 g、69.9%）。MS (ESI): (M+H)+ =456. 2。対応するジアステレオマーもまた得た（4.52 g、17.5%）。
【０３４２】
第5部. 2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5R)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：100 mLのTHF中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5R)-1-ベンジル-5-(1-エトキシエトキシ)ピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（5.70 g、0.0125 mol）の溶液に、20 mLの水、続いて20 mLの1N HClを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。EtOAcで希釈した後、この混合物を1N NaOHで中和し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮後に得られた残渣をシリカ（silical）上に適用し、ヘキサン中の0〜50% EtOAcで溶出して、アルコール化合物（4.80 g、89.6%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =384.2。
【０３４３】
第6部. (2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸：10 mLのメタノール中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5R)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（1.00 g、0.00261 mol）の混合物を、10% Pd/Cの存在下、水素のバルーン圧下で3時間水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を真空中で濃縮して乾燥させ、次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): (M+H)+ =204.0。
【０３４４】
第7部. ジメチル(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（10.00 mL、0.1291 mol）中の(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（3.140 g、0.01545 mol）、1-フェニル-ピペラジン（2.597 mL、0.01700 mol）、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（7.518 g、0.01700 mol）の混合物に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.230 mL、0.01854 mol）を加えた。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を塩化メチレン（90.0 mL、1.40 mol）で希釈し、次いで、0℃まで冷却した。この混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（5.38 mL、0.0309 mol）、続いてクロロギ酸メチル（2.39 mL、0.0309 mol）を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中0〜100% EtOAcを用いて精製して、表題の化合物（5.20 g、83.0%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =406.1。
【０３４５】
第8部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：テトラヒドロフラン（0.50 mL、0.00617 mol）中のジメチル(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（50.0 mg、0.000123 mol）の溶液に、3-フルオロ-フェノール（0.0134 mL、0.000148 mol）、トリフェニルホスフィン（38.8 mg、0.000148 mol）、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（0.0233 mL、0.000148 mol）を加えた。この混合物を70℃に一晩加熱した。濃縮して乾燥させた後、この混合物をシリカゲル上で、ヘキサン中0〜40% EtOAcで溶出して精製し、フェニルエーテル化合物（27 mg、44%）を生じた。MS (ESI): (M+H)+ =500.05。
【０３４６】
第9部. (2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート：メタノール（0.2189 mL、0.005405 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-[(4-フェノキシピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（27 mg、0.000054 mol）の溶液に、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール（0.659 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1N HClで酸性化した。得られる混合物をRP-HPLCに直接的に適用し、TFA塩として生成物（18 mg 54.5%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =501.2。
【０３４７】
実施例127
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =551.1
【０３４８】
実施例128
メチル(2S,3S,5S)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =519.0。
【０３４９】
実施例129
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =535.0。
【０３５０】
実施例130
メチル(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =518.1。
【０３５１】
実施例131
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-ブロモフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =561.0。
【０３５２】
実施例132
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =484.1。
【０３５３】
実施例133
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =534.1。
【０３５４】
実施例134
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(3-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =497.1。
【０３５５】
実施例135
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(3-メトキシフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =513.1。
【０３５６】
実施例136
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =498.1。
【０３５７】
実施例137
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =548. 15。
【０３５８】
実施例138
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =483.2。
【０３５９】
実施例139
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-クロロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =517. 0。
【０３６０】
実施例140
メチル(2S,3S,5S)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェノキシピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =519.1。
【０３６１】
実施例141
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =484.1。
【０３６２】
実施例142
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =534.1。
【０３６３】
実施例143
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5- (ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =484.05。
【０３６４】
実施例144
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =498.2。
【０３６５】
実施例145
メチル(2S,3S,5S)-5-(2-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =501.1。
【０３６６】
実施例146
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(2-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =497.1。
【０３６７】
実施例147
メチル(2S,3S,5S)-5-(4-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =501.1。
【０３６８】
実施例148
メチル(2S,3S,5S)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =519.0。
【０３６９】
実施例149
メチル(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =519.0。
【０３７０】
実施例150
メチル(2S,3S,5S)-5-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2- [(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =540.1。
【０３７１】
実施例151
メチル(2S,3S,5S)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =519. 0。
【０３７２】
実施例152
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. 1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート。N,N-ジメチルホルムアミド（15.0 mL、0.194 mol）中の(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（1.851 g、0.009110 mol）、4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩（2.14 g、0.0109 mol）、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（4.83 g、0.0109 mol）の混合物を室温で5分間攪拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.81 mL、0.0219 mol）で室温にて2時間処理した。この反応混合物を塩化メチレン（10.0 mL、0.156 mol）で希釈した。次いで、得られる混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.17 mL、0.0182 mol）で、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート（3.98 g、0.0182 mol）で、室温にて一晩処理した。この反応を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルに適用し、ヘキサン中の0〜80% EtOAcで溶出させて、表題の化合物（2.10 g、51.9%）を得た。MS (ESI): (M+H-Boc)+ =345.1。
【０３７３】
第2部. 1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5S)-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：テトラヒドロフラン（0.912 mL、0.0112 mol）中の1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（100 mg、0.0002 mol）の溶液に、4-ピリジノール（25.7 mg、0.000270 mol）、トリフェニルホスフィン（70.8 mg、0.000270 mol）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.0532 mL、0.000270 mol）を加えた。この混合物を70℃で一晩攪拌した。濃縮して乾燥させた後、この混合物をヘキサン中0〜40% EtOAcで溶出してシリカゲル上で精製し、所望のエーテル化合物（56 mg、50%）を得た。MS(ESI) : (M+H)+ =522.1。
【０３７４】
第3部. メチル(2S,3S,5S)-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキシレート：1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5S)-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（0.09 g、0.0002 mol）を、トリフルオロ酢酸（1.0 mL, 0.013 mol）で室温にて1時間処理した。次いで、この混合物を濃縮して乾燥させた。上記で製造した粗二球アミンをテトラヒドロフラン（0.80 mL、0.0099 mol）およびアセトニトリル（0.80 mL、0.015 mol）中に溶解した。次いで、この混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.061 mL、0.00035 mol）で処理して、pHを約7に調整した。次いで、この得られる混合物に、水（0.071 mL）中の12.32 Mのホルムアルデヒド、続いてトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（180 mg、0.00087 mol）を加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および真空中でエバポレートした、残渣を高真空に露出し、次いで次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): (M+H)+ =436.1。
【０３７５】
第4部. (2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド：carboxamide：メタノール（0.6674 mL、0.01648 mol）中のメチル(2S,3S,5S)-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキシレート（70 mg、0.0002 mol）の溶液に、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール（2.01 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1N HClで酸性化した。得られる混合物をRP-HPLCに直接的に適用し、生成物をTFA塩として得た（56 mg、63.4%）。MS (ESI): (M+H)+ =437.1。
【０３７６】
実施例153
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =451. 1。
【０３７７】
実施例154
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-フェノキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =436.0。
【０３７８】
実施例155
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =454.1。
【０３７９】
実施例156
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =487.0。
【０３８０】
実施例157
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =501.1。
【０３８１】
実施例158
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =437.0。
【０３８２】
実施例159
(2S,3S,5S)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =472.1。
【０３８３】
実施例160
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =486.9。
【０３８４】
実施例161
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド (1a).
1 mLのMeOH中の(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミドTFA塩（4 mg、0.00001 mol）の混合物を、5%Pd/BaSO4の存在下で、水素のバルーン圧下で2時間水素化した。触媒を濾過して除去した後、濾液を濃縮して乾燥させ、表題の化合物を得た（4 mg、100%）。MS (ESI): (M+H)+ =439.2。
【０３８５】
実施例162
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)オキシ)-2-((4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例161についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =507.2。
【０３８６】
実施例163
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例161についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =453.0。
【０３８７】
実施例164
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例161についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =439.1。
【０３８８】
実施例165
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =503.2。
【０３８９】
実施例166
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =539.2。
【０３９０】
実施例167
メチル(2S,3S,5S)-5-(2-ブロモフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =562.2。
【０３９１】
実施例168
メチル(2S,3S,5S)-5-(2-クロロフェノキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェノキシピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =517.2。
【０３９２】
実施例169
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =553.2。
【０３９３】
実施例170
エチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =497.2。
【０３９４】
実施例171
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(3-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =439.1。
【０３９５】
実施例172
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =493.2。
【０３９６】
実施例173
(2S,3S,5S)-5-(3-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =459.2。
【０３９７】
実施例174
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-(3-メトキシフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =455.0。
【０３９８】
実施例175
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =443.2。
【０３９９】
実施例176
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレート
第1部. 1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル((2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート：500 mLの塩化メチレン中の(2R)-オキシラン-2-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネート（23.0 g、0.101 mol）の溶液に、トルエン（50.4 mL）中の2.000 Mのトリメチルアルミニウムを、-78℃にて、窒素の雰囲気下で加えた。-78℃で10分間攪拌した後、この混合物に、150 mLの塩化メチレン中の(S)-2-ベンジルアミノ-コハク酸1-ベンジルエステル4-メチルエステル（30.0 g、0.0916 mol）を加えた。得られる反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。ドライアイス-アセトンバスを氷-水バスに変更し、混合物を0℃まで温めた。この混合物を0℃で30分間攪拌した。この反応混合物に、フッ化ナトリウム（16.2 g、0.385 mol）、続いて水（10.4 mL、0.577 mol）を0℃で加えた。得られる懸濁液を、1時間、0℃で急速に攪拌し、セライトの短いカラムを通して濾過し、およびこのカラム（cloumn）を600 mLの塩化メチレンで引き続き洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、およびカラム精製（ヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶出）によって精製して、表題の化合物を得た（43.0 g、84.4%）。MS (ESI): (M+H)+ =556.1。
【０４００】
第2部. 1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル((2R)-2-(1-エトキシエトキシ)-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート：塩化メチレン（500.0 mL、7.800 mol）中の1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル((2R)-2-ヒドロキシ-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート（43.0 g、0.0774 mol）の溶液に、エチルビニルエーテル（15.0 mL、0.157 mol）を加え、続いてピリジニウムp-トルエンスルホネート（4.0 g、0.016 mol）を加えた。混合物を室温にて3gで攪拌した。濃縮して乾燥させた後、残渣をシリカゲルカラムによって精製して（ヘキサン中の0〜20% EtOAcで溶出）、エーテル化合物（38.1 g、78.4%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =628.1。
【０４０１】
第3部. 2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-(1-エトキシエトキシ)ピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：-78℃のテトラヒドロフラン（90.0 mL、1.11 mol）およびトルエン（470.0 mL、4.412 mol）の混合物中の1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[ベンジル((2R)-2-(1-エトキシエトキシ)-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシプロピル)アミノ]スクシネート（34.30 g、0.05464 mol）の溶液に、テトラヒドロフラン（65.6 mL）中の1.00 Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。得られる混合物を-78℃で一晩攪拌し、次いで、徐々に0℃まで温め、0℃で30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および乾燥させ（硫酸ナトリウム）、および濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0〜20% EtOAcで溶出してシリカゲルカラム上で精製し、環化した生成物（19.47 g、78.2%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =456.0。
【０４０２】
第4部. 2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：67 mLのTHF中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-(1-エトキシエトキシ)ピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（3.80 g、0.00834 mol）の溶液に、13 mLの水、続いて13 mLの1 N HClを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、この混合物を1N NaOHで中和し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮後の残渣を、ヘキサン中の0〜50% EtOAcで溶出してカラム上で精製し、対応するアルコール化合物（2.90 g、90.6%）を生成した。MS (ESI): (M+H)+ =384.1。
【０４０３】
第5部. (2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸：30 mLのメタノール中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（2.00 g、0.00522 mol）の溶液を、10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して（conetrated）乾燥させ、次の工程において直接的に使用した。
【０４０４】
第6部. メチル(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（2.50 mL、0.0323 mol）中の(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（0.309 g、0.00152 mol）、4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩（0.357 g、0.00182 mol）およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.807 g、0.00182 mol）の混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.636 mL、0.00365 mol）で、室温にて2時間処理した。この反応混合物を、アセトニトリル（5.0 mL、0.096 mol）およびテトラヒドロフラン（5.0 mL、0.062 mol）で希釈した。この混合物に、水（0.41 mL）中の12.32 Mのホルムアミド、続いてトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（1.1 g、0.0051 mol）を加えた。室温で一晩の攪拌後、この混合物を濃縮して乾燥させ、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲル上に適用し、ヘキサン中の0〜100% EtOAcで溶出して、メチルアミン化合物（0.31 g、85%）を得た。MS (ESI):(M+H)+ =358.1。
【０４０５】
第7部. (3S,5S,6S)-5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレート：塩化メチレン（2.0 mL、0.031 mol）中のメチル(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート（72 mg、0.00020 mol）の溶液を、was treated with N,N-カルボニルジイミダゾール（50 mg、0.0003 mol）で、室温にて2時間処理した。この混合物に、ピペリジン（0.060 mL、0.00060 mol）を加えた。室温で一晩攪拌した（tirred）後、この混合物を濃縮して乾燥させ、次の工程において直接的に使用した。
【０４０６】
第8部. (3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレート：メタノール（0.8109 mL、0.02002 mol）中の(3S,5S,6S)-5-(メトキシカルボニル)-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレート（94 mg、0.00020 mol）の溶液に、メタノール（2.44 mL）中の対応する塩およびナトリウムメトキシドから製造した1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。 室温で1時間攪拌した後、この混合物を1N HCl酸性化した。得られる混合物をRP-HPLCに直接的に適用して、生成物をTFA塩として得た（56 mg、48%）。MS (ESI): (M+H)+ =471.1。
【０４０７】
実施例177
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =487.15。
【０４０８】
実施例178
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼパン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =485.2。
【０４０９】
実施例179
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =443.2。
【０４１０】
実施例180
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =431.1。
【０４１１】
実施例181
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =455.1。
【０４１２】
実施例182
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =457.1。
【０４１３】
実施例183
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =446.2。
【０４１４】
実施例184
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =429.2。
【０４１５】
実施例185
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチルピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =453.2。
【０４１６】
実施例186
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペラジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =460.2。
【０４１７】
実施例187
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =431.2。
【０４１８】
実施例188
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =474.2。
【０４１９】
実施例189
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチルピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =403.2。
【０４２０】
実施例190
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =443.05。
【０４２１】
実施例191
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
1 mLのMeOH中の(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニル-3,6ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート（5.0 mg、0.000011 mol）TFA塩の溶液を、5%Pd/BaSO4の存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して乾燥させ、生成物（5.0 mg、100%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =459.15。
【０４２２】
実施例192
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼパン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =487.2。
【０４２３】
実施例193
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =489.2。
【０４２４】
実施例194
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =473.2。
【０４２５】
実施例195
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =433.1。
【０４２６】
実施例196
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-([(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
第1部  ジメチル(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（6.00 mL、0.0775 mol）中の(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（1.10 g、0.00541 mol）、1-フェニル-ピペラジン、（0.910 mL、0.00595 mol）、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（2.63 g、0.00595 mol）の混合物に、0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.04 mL、0.00595 mol）を加えた。この反応を、室温で3時間攪拌した。この反応混合物に、塩化メチレン（40.00 mL、0.6240 mol）、触媒量のDMAP、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.36 mL、0.0135 mol）、続いてクロロギ酸メチル（0.836 mL、0.0108 mol）を 0℃で加えた。得られる反応混合物を、室温で一晩攪拌した。水でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0〜100% EtOAcで溶出してシリカゲル上で精製し、表題の化合物（1.88 g、85.7%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =406.2。
【０４２７】
第2部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-([(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：塩化メチレン（1.00 mL、0.0156 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（0.050 g、0.00012 mol）の溶液に、N,N-カルボニルジイミダゾール（0.024 g、0.0001480 mol）を加えた。反応を室温で2時間攪拌した。得られる反応混合物に、L-プロリノール（0.01704 mL、0.0001726 mol）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。この混合物を、真空中で次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): (M+H)+ =533.2。
【０４２８】
第3部. メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-([(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イルカルボニルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート：メタノール（0.57 mL、0.014 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-([(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（66 mg、0.00012 mol）の溶液に、ヒドロキシルアミンHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した、メタノール溶液（1.511 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、1N HClで酸性化した。得られる混合物をRP-HPLC上に直接的に適用して、所望の化合物（61 mg、76%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =534.2。
【０４２９】
実施例197
メチル(2S,3S,5S)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =461.2。
【０４３０】
実施例198
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5- [(ピペリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =518.15。
【０４３１】
実施例199
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =504.2。
【０４３２】
実施例200
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =489.2。
【０４３３】
実施例201
メチル(2S,3S,5S)-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =478.1。
【０４３４】
実施例202
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5- [(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =501.2。
【０４３５】
実施例203
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =503.2。
【０４３６】
実施例204
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
第1部. 2-ベンジル-3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：塩化メチレン（2.0 mL、0.031 mol）中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（144 mg、0.000376 mol）の溶液に、N,N-カルボニルジイミダゾール（73.1 mg、0.000451 mol）を加えた。反応を室温で2時間攪拌した。得られる混合物にピロリジン（0.0470 mL、0.000563 mol）を加え、反応を一晩攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中0〜40% EtOAcで溶出）、カルバメート化合物（160 mg、88.7%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =481.2。
【０４３７】
第2部. (2S,3S,5S)-3-(メトキシカルボニル)-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-2-カルボン酸：メタノール（3.0 mL、0.074 mol）中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（144 mg、0.000300 mol）の溶液を、10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得て、これを次の工程において直接的に使用した。
【０４３８】
第3部. メチル(2S,3S,5S)-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（0.44 mL、0.0057 mol）中の(2S,3S,5S)-3-(メトキシカルボニル)-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-2-カルボン酸（90.1 mg、0.000300 mol）および4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（64.6 mg、0.000330 mol）HCl塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（146 mg、0.000330 mol）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.115 mL、0.000660 mol）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層の分離後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。粗物質を次の工程において直接的に使用した。
【０４３９】
第4部. (3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート：4.5 mLのメタノール中のN-ヒドロキシアミン塩酸塩（1.20 g, 0.0173 mol）の混合物を55℃に加熱した。ナトリウムメトキシドのメタノール中の25重量%溶液（5.925 mL、0.06506 mol）を加えた。得られる混合物を55℃で5分間加熱し、次いで室温まで、次いで0℃にした。不溶性成分を濾過して除いて、MeOH中約1.64Mのヒドロキシアミンであると仮定される清澄な溶液を与えた。この溶液を、新鮮に調製しかつ使用した。
1.90 mLの上記で調製した溶液を、1.43 mLのメタノール中の粗メチル(2S,3S,5S)-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-[(ピロリジン-1-イルカルボニル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキシレート（132.5 mg、0.0003001 mol）の混合物に加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を、1N HCl（約1.9 mL）でpH7に調整した。得られる混合物を、RP-HPLCに直接的に適用して、標的の生成物（65 mg、39%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =443.2。  
【０４４０】
実施例205
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]イソインドール-2-イルカルボニル)-5- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =439.2。
【０４４１】
実施例206
(3S,5S,6S)-6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルカルボニル)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =389.2。
【０４４２】
実施例207
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =429.2。
【０４４３】
実施例208
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =417.2。
【０４４４】
実施例209
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =432.2。
【０４４５】
実施例210
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M+H)+ =415.2。
【０４４６】
実施例211
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。 MS (ESI): (M+H)+ =431.3。
【０４４７】
実施例212
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) : (M+H)+ =445.2。
【０４４８】
実施例213
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
第1部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：テトラヒドロフラン（0.50 mL、0.0062 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（50.0 mg、0.000123 mol）の溶液に、テトラヒドロフラン（0.150 mL）中の1.00 Mのtert-ブトキシドカリウムを加えた。室温で30分間攪拌した後、この混合物に、ブロモ酢酸1,1-ジメチルエステル（0.0228 mL、0.000154 mol）を加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮して乾燥させた。
【０４４９】
第2部. ((3S,5S,6S)-1,5-ビス(メトキシカルボニル)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3イルオキシ)酢酸：上記で製造した粗混合物を、室温で30分間、1 mLのTFAで処理した。濃縮して乾燥させた後、粗残渣を、次の工程において直接的に使用した。
【０４５０】
第3部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（0.50 mL、0.0064 mol）中の((3S,5S,6S)-1,5-ビス(メトキシカルボニル)-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルオキシ)酢酸（57 mg、0.00012 mol）、ピロリジン（0.0308 mL、0.000369 mol）、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホリウムヘキサフルオロホスフェート（163 mg、0.000369 mol）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0857 mL、0.000492 mol）を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（dired）。濃縮して乾燥させた後、残渣を、次の工程において直接的に使用した。
【０４５１】
第4部. メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-ジカルボキシレート：メタノール（0.5018mL、0.01239 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（64 mg、0.00012 mol）の反応混合物に、対応する塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール溶液（1.51 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。得られる混合物を、RP-HPLCに直接的に適用し、生成物をTFA塩として得た（14 mg、18%）。MS (ESI): (M+H)+ =518.2。
【０４５２】
実施例214
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルチオ)ピペリジン-1-ジカルボキシレート
第1部. 塩化メチレン（20.00 mL、0.3120 mol）中のジメチル(2S,3S,5R)-5-[(メチルスルホニル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：ジメチル(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（1.00 g、0.00247 mol）およびトリエチルアミン（0.412 mL、0.00296 mol）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロライド（0. 210 mL、0.00271 mol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。MeOHでクエンチした後、この混合物を真空中でエバポレートして乾燥させ、および酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、および乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0〜80% EtOAcで溶出して、シリカゲル上で精製し、メシレート化合物を生じた（0.98 g、82%）。MS (ESI): (M+H)+ =484.1。
【０４５３】
第2部. ジメチル(2S,3S,5S)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルチオ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：テトラヒドロフラン（0.50 mL、0.0062 mol）中のジメチル(2S,3S,5R)-5-[(メチルスルホニル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（50.0 mg、0.000103 mol）およびベンゼンチオール（0.0149 mL、0.000145 mol）の混合物に、テトラヒドロフラン（0.150 mL）中の1.00 Mのtert-ブトキシドカリウムを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、次の工程において直接的に使用した。
【０４５４】
第3部.メチル(2S,3S,5S)-3-(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート：テトラヒドロフラン（0.50 mL、0.0062 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(フェニルチオ)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（51 mg、0.00010 mol）の反応混合物に、対応する塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール（1.25 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1N HClで酸性化した。得られる混合物をRP-HPLCに直接適用し、生成物を、TFA塩として得た（39 mg、63%）。MS (ESI): (M+H)+ =499.1。
【０４５５】
実施例215
メチル(2S,3S,5S)-5-(アリルオキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
第1部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：塩化メチレン（1.00 mL、0.0156 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（0.1000 g、0.0002466 mol）の溶液に、トリエチルアミン（0.04469 mL、0.0003206 mol）、触媒量のDAMP、続いて、クロロギ酸アリル（0.03146 mL, 0.0002960 mol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムでクエンチし、および塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0〜100% EtOAcで溶出してカラム上で精製し、対応するカーボネートを得た（0.11 g、91%）。MS (ESI): (M+H)+ =490.2。
【０４５６】
第2部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-(アリルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート： テトラヒドロフラン（5.00 mL、0.0616 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（100 mg、0.0002 mol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（24 mg、0.000020 mol）の混合物を、2時間還流した。この混合物を濃縮して乾燥して、次の工程において直接的に使用した。
【０４５７】
第3部. メチル(2S,3S,5S)-5-(アリルオキシ)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート：carboxylate : メタノール（0.79 mL、0.020 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-(アリルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（80 mg、0.0002 mol）の溶液に、対応するヒドロキルアミンHCl塩のナトリウムメトキシドでの処理によって製造した、メタノール（2 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、1N HClで酸性化し、およびRP-HPLCに直接適用して、表題の化合物をTFA塩として得た（23 mg、23%）。MS (ESI): (M+H)+ =447.1。
【０４５８】
実施例216
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-プロポキシピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。  MS (ESI): (M+H)+ =449.2。
【０４５９】
実施例217
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
第1部. 2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-メトキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：ジアゾメタンを生成し（5 gのDiazaldより）、エーテルとともに蒸留して、10 mLのエーテル中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（0.60 g、0.0016 mol）および約1 gのシリカゲルの混合物とした。蒸留後、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過してシリカゲルを除いた。濾液を濃縮して乾燥させ、得られる残渣をカラム上に適用し、ヘキサン中0〜40% EtOAcで溶出して、メチルエーテル化合物（20 mg、3.2%）を得た。MS (ESI): (M+H)+ =398.1。
【０４６０】
第2部. (2S,3S,5S)-5-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸：2 mLのMeOH中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-メトキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（30.0 mg、0.0000755 mol）の溶液を、10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧下で1時間水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を次の工程において直接的に使用した（16 mg、97.6%）。MS (ESI): (M+H)+ =218.0。
【０４６１】
第3部. メチル(2S,3S,5S)-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート、N,N-ジメチルホルムアミド（0.20 mL、0.0026 mol）中の(2S,3S,5S)-5-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（14.0 mg、0.0000644 mol）、1-フェニル-ピペラジン（0.01231 mL、8.056E-5 mol）およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（35.63 mg、8.056E-5 mol）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.01403 mL、8.056E-5 mol）を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。水でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): (M+H)+ =362.1。
【０４６２】
第4部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル] ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：塩化メチレン（1.00 mL、0.0156 mol）中のメチル(2S,3S,5S)-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート（0.0233 g、0.0000645 mol）および4-ジメチルアミノピリジン（0.0118 g、0.0000967 mol）の混合物に、クロロギ酸メチル（0.00648 mL、0.0000838 mol）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。得られる残渣を次の工程において直接的に使用した。MS (ESI): (M+H)+ =420.2。
【０４６３】
第5部. メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート：メタノール（0.30 mL、0.0074 mol）中のジメチル(2S,3S,5S)-5-メトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（0.027 g、0.000064 mol）の溶液に、対応するヒドロキシアミンHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した、メタノール（0.7850 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、1N HClで酸性化した。この粗混合物をRP-HPLCに直接適用し、生成物をTFA塩として得た（23 mg、68%）。MS (ESI): (M+H)+ =421.2。
【０４６４】
実施例218
(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. 2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-tert-ブトキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート：イソブチレン（2.96 mL、0.0313 mol）を-78℃で収集した。冷イソブチレンに、2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（0.60 g、0.0016 mol）、テトラヒドロフラン（3.00 mL、0.0370 mol）、硫酸（0.021 mL、0.00039 mol）を加えた。この反応を密封し、室温まで温め、および室温で一晩攪拌した。この混合物を、再び-78℃に冷却した。密封を、バルーンを有するセプタムで置き換えた。次いで、反応を室温まで徐々に温め、過剰のイソブチレンの蒸発を行った、残渣をEtOAcで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶出してシリカゲル上で精製し、tert-ブチルエーテルを得た（0.35 g、51%）。MS (ESI): (M+H)+ =440.25。
【０４６５】
第2部. (2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸：5 mLのMeOH中の2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-tert-ブトキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（80.0 mg、0.000182 mol）の溶液を、10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧下で、一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して乾燥させ、次の工程において直接的に使用した（43 mg、91.1%）。MS (ESI): (M+H)+ =260.1。
【０４６６】
第3部. メチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（0.40 mL、0.052 mol）中の(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-3- (メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（43.0 mg、0.000166 mol）、1-フェニル-ピペリジン（0.03166 mL、0.0002073 mol）、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.09168 g、0.0002073 mol）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.03611 mL、0.0002073 mol）を加えた。反応を室温で2時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を次の工程において直接使用した。MS (ESI): (M+H)+ =404.2。
【０４６７】
第4部. (2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（3a）：メタノール（0.30 mL、0.0074 mol）中のメチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート（0.03345 g、8.290E-5 mol）の溶液に、メタノール（1.011 mL）中の、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1N HClで酸性化した。得られる混合物をRP-HPLCに直接的に適用し、生成物をTFA塩として得た（21 mg、49%）。MS (ESI): (M+H)+ =405.1。
【０４６８】
実施例219
メチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
第1部. ジメチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：塩化メチレン（1.50 mL、 0.0234 mol）中のメチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート（0.03345 g、8.290E-5 mol）および4-ジメチルアミノピリジン（0.0152 g、0.000124 mol）の混合物に、クロロギ酸メチル（0.00833 mL、0.000108 mol）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、反応物を酢酸エチルで流出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。得られる残渣を、次の工程において直接使用した。MS (ESI): (M+H)+ =462.2。
【０４６９】
第2部. メチル(2S,3S,5S)-5-tert-ブトキシ-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート：メタノール（0.30 mL、0.0074 mol）中のジメチル(2S,3S,SS)-5-tert-ブトキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（0.038 g、0.000082 mol）の溶液に、メタノール（1.004 mL）中の、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した1.640 MのN-ヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1N HClで酸性化した。得られる混合物をRP-HPLCに直接的に適用し、標的の生成物をTFA塩として得た（10 mg、45%）。MS (ESI): (M+H)+ =463.2。
【０４７０】
実施例220
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. メチル(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート：室温の無水アセトニトリル（11.0 mL、0.211 mol）中の(3R,4S)-4-((R)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル（654 mg、0.00207 mol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（0.579 mL、0.00413 mol）およびジフェニルシアノカーボンイミデート（762 mg、0.00310 mol）を加えた。この反応混合物を、18時間加熱して還流した（オイルバス温度：85℃）。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって、40〜90% EtOAc/Hexを用いて精製して、生成物を無色固体として得た（841 mg、収率88%）。MS (ESI): (M+H)+ =461.1。
【０４７１】
第2部. (3R,4S)-1-[(E)-シアノイミノ]-ピロリジン-1-イル-メチル-4-((R)-3-フェニル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル：無水イソプロピルアルコール（3.00 mL、0.0392 mol）中の
メチル(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート（112 mg、0.000243 mol）の攪拌溶液に、ピロリジン（61.5 μL、0.000730 mol）を加えた。この反応混合物を、18時間加熱して還流した（オイルバス温度：85℃）。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって、0〜5% MeOH/CH2Cl2を用いて精製して、生成物を無色固体として得た（90 mg、収率85%）。MS (ESI): (M+H)+ =438.2。
【０４７２】
第3部. (3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド：MeOH中の1.50 MのNH2OH/NaOMeの調製：室温の無水メタノール（9.0 mL）中のヒドロキシアミン塩酸塩（2.106 g、0.03000 mol）の攪拌懸濁物に、メタノール（10.3 mL）中の4.37 Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を55℃で5分間加熱し、室温まで、次いで0℃まで冷却した。濾過によって、メタノール中約1.50 Mであると仮定される清澄な溶液を得た。
【０４７３】
室温の無水メタノール（1.5 mL、0.037 mol）中の(3R,4S)-1-[(E)-シアノイミノ]-ピロリジン-1-イル-メチル-4-((R)-3-フェニル-ピロリジン-1-イルカルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル（90.0 mg、0.000206 mol）に、上記のメタノール（2.74 mL）中の1.50 Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で1時間15分攪拌した。LCMSは、反応が行われたことを示した。反応をNH4Cl水溶液（20 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって、5〜95% MeCN/H20（0.05% NH40H）を用いて精製して、純粋な生成物を無色固体として得た（57.2 mg、収率63%）。MS (ESI): (M + H)+ =439.2。
【０４７４】
実施例221
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =425.2。
【０４７５】
実施例222
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノアミノ)(ジメチルアミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =413.2。
【０４７６】
実施例223
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(シクロプロピルアミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =425.2。
【０４７７】
実施例224
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =453.3。
【０４７８】
実施例225
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(モルホリン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =455.3。
【０４７９】
実施例226
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(ヒドロキシアミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =401.2。
【０４８０】
実施例227
(3R,4S)-1-[(E)-アゼパン-1-yl(シアノイミノ)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =467.3。
【０４８１】
実施例228
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =468.2。
【０４８２】
実施例229
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(チオモルホリン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =471.1。
【０４８３】
実施例230
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(4-メチルピペリジン-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =467.2。
【０４８４】
実施例231
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =437.2。
【０４８５】
実施例232
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =487.1。
【０４８６】
実施例233
(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル]-N-ヒドロキシ-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =501.1。
【０４８７】
実施例234
(3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(Z)-1-(ヒドロキシアミノ)-2-ニトロビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. メチル(3R,4S)-1-[(Z)-1-(メチルチオ)-2-ニトロビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート：室温の無水アセトニトリル（9.8 mL、0.19 mol）中の(3R,4S)-4-((R)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル（3.10E2 mg、0.000980 mol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（274 μL、0.00196 mol）および1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレン（248 mg、0.00147 mol）を加えた。この反応混合物を、19時間加熱して還流した（オイルバス温度：85℃）。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、40〜95% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を黄色粘性オイルとして得た（227 mg、収率53%）。MS (ESI): (M+H)+ = 434.1。
【０４８８】
第2部. メチル(3R,4S)-1-[(E)-2-ニトロ-1-ピペリジン-1-イルビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート：エタノール（3.0 mL、0.051 mol）中のメチル(3R,4S)-1-[(Z)-1-(メチルチオ)-2-ニトロビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート（81.0 mg、0.000187 mol）の攪拌溶液に、ピペリジン（92.8 μL、0.000934 mol）を加えた。この反応混合物を、17時間45分間、加熱して還流した（オイルバス温度：85℃）。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、0〜8% MeOH/CH2Cl2を用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を黄色固体として得た（62 mg、収率71%）。MS (ESI): (M+H)+ = 471.1。
【０４８９】
第3部. (3R,4S)-N-ヒドロキシ-1-[(Z)-1-(ヒドロキシアミノ)-2-ニトロビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド：無水メタノール（1.0 mL、0.025 mol）中のメチル(3R, 4S)-1-[(E)-2-ニトロ-1-ピペリジン-1-イルビニル]-4-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート（62.0 mg、0.000132 mol）の攪拌溶液に、メタノール（1.76 mL）中の1.50 Mのヒドロキシルアミンを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl（20 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5〜95% MeCN/H20を用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色固体として得た（14.3 mg、収率26%）。MS (ESI): (M + Na)+ = 442.2。
【０４９０】
実施例235
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. 1-ベンジル3-メチル(3R,4S)-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート：N,N-ジメチルホルムアミド（8.500 mL、0.1098 mol）中の(3R,4S)-ピペリジン-1,3,4-トリカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル（0.554 g、0.00172 mol）の攪拌混合物に、3-メチル-4-ピペラジン-1-イルベンゾニトリル二塩酸塩（0.6146 g、 0.002241 mol）、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（1.017 g、0.001896 mol）、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.509 mL、0.008620 mol）を加えた。反応を、室温で一晩攪拌した。反応を、KH2PO4（飽和溶液）でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮した。残渣を、40〜70% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を得た（75%収率）。MS (ESI):(M+H)+ = 505。 
【０４９１】
第2部. メチル(3R,4S)-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート：メタノール（11.00 mL、0.2716 mol）中の1-ベンジル3-メチル(3R,4S)-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（0.5265 g、0.001043 mol） の溶液に、炭素上の10% パラジウム（93.9 mg、0.0000883 mol）を室温で加えた。反応混合物を、1 atm圧力の水素バルーン下で一晩攪拌した。一晩の攪拌後、反応混合物を濾過し、および濃縮して、定量的な収率で生成物を得た。MS (ESI): (M + H)+ = 371。
【０４９２】
第3部. メチル(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート：室温の無水アセトニトリル（6.000 mL、0.1149 mol）中のメチル(3R,4S)-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート（386.500 mg、1.04334E-3 mol）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（0.2923 mL、0.002087 mol）およびジフェニルシアノカーボンイミデート（384.4 mg、0.001565 mol）を加えた。この反応混合物を、5時間加熱して還流した（オイルバス温度：85℃）。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、40〜90% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物（60%収率）を得た。MS (ESI): (M + H)+ = 515。
【０４９３】
第4部. メチル(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート：アセトニトリル（2.006 mL、0.03840 mol）中のメチル(3R,4S)-1-[(Z)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート（52 mg、0.00010 mol） の攪拌溶液に、ピペリジン（0.200 mL、0.00202 mol）を加えた。この反応混合物を還流した（85℃のオイルバス）。完了の際に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、0〜5%メタノール/ジクロロメタンを使用するコンビフラッシュによって精製して、生成物を得た（53.3 mg、収率98%）。MS (ESI): (M + H)+ = 506。
【０４９４】
第5部. (3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド：MeOH中の1.50 M NH2OH/NaOMeの調製：室温の無水メタノール（6.0 mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（1.56573 g、0.0223062 mol）の攪拌懸濁物に、メタノール（7.64 mL）中の4.37 Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を55℃に5分間加熱し、室温まで冷却し、次いで0℃まで冷却した。濾過により、メタノール中約1.50 Mであると仮定される清澄な溶液を得た。
【０４９５】
室温の無水メタノール（1.110 mL、0.02740 mol）中のメチル(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキシレート（53.30 mg、0.0001054 mol）の攪拌溶液に、メタノール（1.40 mL）中の上記の1.50 Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、反応が行われたことを示した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、 EtOAcで抽出し（2回）、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5〜95% MeCN/H2Oを用いる逆相HPLCによって精製して生成物を得た。MS (ESI): (M + H)+ = 507。
【０４９６】
実施例236
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =467。
【０４９７】
実施例237
(3R,4S)-1-[(E)-アゼパン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =521。
【０４９８】
実施例238
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =493。
【０４９９】
実施例239
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(シクロプロピルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =479。
【０５００】
実施例240
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =479。
【０５０１】
実施例241
(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
第1部. メチル(1S,2S)-5-オキソ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニルシクロヘキサン-カルボキシレート：室温の無水N,N-ジメチルホルムアミド（20.0 mL、0.258 mol）中の(1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸（1.014 g、0.005065 mol）の攪拌溶液に、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（2.989 g、0.005572 mol）、1-フェニルピペラジン（1.17 mL、0.00760 mol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.66 mL、0.0152 mol）を加えた。この反応混合物を室温で15時間攪拌した。この反応を水（40 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、40〜70% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を無色固体として得た（1.299 g、収率74%）。MS (ESI): (M+H)+ = 345.1。
【０５０２】
第2部. メチル(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキシレート：室温の無水THF（3.0 mL）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（0.397 g、0.000880 mol）の懸濁物に、テトラヒドロフラン（0.880 mL）中の1.00 Mのビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムを滴下して加えた。得られるオレンジ色の懸濁物を室温で1時間攪拌し、次いで、無水THF（3.0 mL）中のメチル(1S,2S)-5-オキソ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート（202 mg、0. 000586 mol）の溶液をカニューレを通して加えた。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応を水（20 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で抽出し、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、20〜60% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物（141 mg、収率57%）ならびにS. M.（50 mg、S. M.の25%回収）を得た。MS (ESI) : (M + H)+ = 419.2。
【０５０３】
第3部. (1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）：MeOH中の1.50 M NH2OH/NaOMeの調製：室温の無水メタノール（6.0 mL）中のヒドロキシアミン塩酸塩（1.404 g、0.02000 mol）の攪拌懸濁物に、メタノール（6.86 mL）中の4.37 Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を55℃に5分間加熱し、室温まで冷却し、次いで0℃まで冷却した。濾過は、メタノール中で約1.50 Mであると仮定される清澄な溶液を与えた。
【０５０４】
室温の無水テトラヒドロフラン（2.0 mL、0.025 mol）中のメチル(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート（30.0 mg、0.0000717 mol）の攪拌溶液に、メタノール（1.43 mL）中の上記の1.50 Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応をNH4Cl（15 mL）の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5〜95% MeCN/H20（0.05% TFA、pH=2.5を含む）を用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色抗体として得た（18.3 mg、収率48%）。MS (ESI): (M+H)+ = 420.1。
【０５０５】
実施例242
(1S,2S,5E)-5-(シクロプロピルメチレン)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
表題の化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =384.1。
【０５０６】
実施例243
(1S,2S,5S)-5-ベンジル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
第1部. (1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニルシクロヘキサン-カルボン酸：室温のテトラヒドロフラン（6.0 mL、0.074 mol）中メチル(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート（116 mg、0.000277 mol）の攪拌溶液に、水（2.0 mL、0.11 mol）中の水酸化リチウム（102 mg、0.00416 mol）の溶液を加えた。得られる濁った溶液を室温で17時間攪拌した。LCMSは、40%の転換のみが存在したことを示した。この反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、過酸化水素（0.113 mL、0.00111 mol）を加えた。この反応混合物を0℃で2時間攪拌した。LCMSは、ほとんど変化が存在しなかったことを示した。次いで、この反応混合物を、室温にて週末にわたって攪拌した。LCMSは、反応が行われたことを示した。反応を、10% Na2S203（10 mL）でクエンチし、1 N HCl（5 mL）でpH=4まで酸性化し、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮して、所望の生成物を無色固体として得た（112 mg、収率100%）。MS (ESI): (M+H)+ = 405.1。
【０５０７】
第2部. (1S,2S,5S)-5-[(S)-ヨード(フェニル)メチル]-2-[4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン. 室温の塩化メチレン（5.0 mL、0.078 mol）中の(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボン酸（112 mg、0.000277 mol）の攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（69.8mg、0.000831 mol）およびヨウ素（211 mg、0.000831 mol）を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌した。LCMSは、反応が行われなかったことを示した。次いで、水（3.0 mL、0.17 mol）を加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。反応を10% Na2S203（20 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、20〜60% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、所望の生成物を得た（49.5 mg, 収率27%）。MS (ESI):(M+H)+ = 656.9。
【０５０８】
第3部. (1S,2S,5S)-5-ベンジル-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-6-オキサビシクロ[3.2.1]-オクタン-7-オン：Parrボトル中の酢酸エチル（5.0 mL、0.051 mol）中の(1S,2S,5S)-5-[(S)-ヨード(フェニル)メチル]-2-[4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニルl-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン（49.0mg、0.0000747 mol）の溶液に、炭酸カルシウム（15 mg、0.00015 mol）およびパラジウム（20 mg、0.00002 mol）（10% Pd/Cとして）を加えた。この反応混合物を55 psiの水素下で18時間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、およびEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た（30 mg、収率100%）。MS (ESI): (M+H)+ = 405.1。
【０５０９】
第4部. (1S,2S,5S)-5-ベンジル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミド：メタノール中の1.50 M NH20H/NaOMeの調製：室温の無水メタノール（6.0 mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（1.404 g、0.02000 mol）の攪拌溶液に、メタノール（6.86 mL）中の4.37 Mのナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55℃で5分間加熱し、室温まで冷却し、次いで0℃まで冷却した。濾過により、メタノール中約1.50 Mであると仮定される清澄な溶液を得た。
【０５１０】
室温の無水メタノール（1.0 mL、0.025 mol）中の(1S,2S,5S)-5-ベンジル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-6-オキサビシクロ[3.2.1]-オクタン-7-オン（8.0 mg、0.020 mmol）の攪拌溶液に、メタノール（0.396 mL）中の1.50 Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液（15 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を5〜95% MeCN/H2O（0.05% TFAを含む）用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色固体として得た（2.3 mg、収率26%）。MS (ESI): (M+H)+ = 438.1。
【０５１１】
実施例244
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-フェニル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
第1部. メチル(1S,2S)-5-ヒドロキシ-5-フェニル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキシレート：-78℃の無水テトラヒドロフラン（4.0 mL、0.049 mol）中のメチル(1S,2S)-5-オキソ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキシレート（130.0 mg、0.0003775 mol）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（0.755 mL）中の1.00 Mのフェニルマグネシウムブロミドを加えた。この反応混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いで、3時間にわたって-35℃にゆっくりと温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液（20 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を30〜80% EtOAc/Hexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を無色固体として得た（123 mg、収率62%）。MS (ESI):(M+H)+ = 423.1。
【０５１２】
第2部. (1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-フェニル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）：メタノール中の1.50 M NH20H/NaOMeの調製：室温の無水メタノール（6.0 mL、0.15 mol）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（1.404 g、0.02000 mol）の攪拌懸濁物に、メタノール（6.86 mL）中の4.37 Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を室温で15分間攪拌した。濾過によって、メタノール中約1.50 Mと仮定される清澄な溶液を得た。
【０５１３】
室温の無水テトラヒドロフラン（1.0 mL、0.012 mol）中のメチル(1S,2S,5R)-5-ヒドロキシ-5-フェニル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート（120.0 mg、0.0002272 mol）の攪拌溶液に、メタノール（3.03 mL）中の1.50 Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液（15 mL）でクエンチし、EtOAcで抽出した（2回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5〜95% MeCN/H2O（0.05% TFAを用いてpH=2）を用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色固体として得た（69.2 mg、収率56%）。MS (ESI): (M+H)+ = 424.1。
【０５１４】
実施例245
(1S,2S,5R)-5-ベンジル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
表題の化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =438.1。
【０５１５】
実施例246
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
表題の化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =390.1。
【０５１６】
実施例247
(1S,2S,5R)-5-シクロプロピル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
表題の化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =388.1。
【０５１７】
実施例248
(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル-N-hydroxy-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
表題の化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =482.1。
【０５１８】
実施例249
イソプロピル(5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルメチルカルバメート
表題の化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI): (M + H)+ =447.1。
【０５１９】
実施例250
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
第1部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート：tert-ブチル(1S,2S,5S)-7-オキソ-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート（5.65 g、25.0 mmol）をメタノール（(20 mL）中に懸濁した。この懸濁物に、メタノール（52 mL）中のナトリウムメトキシドの25重量%を加え、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、これを氷-水バス中で冷却し、4 M HCl溶液を用いて、pH 6に中和した。揮発性物質を除去した後、ブラインを加え（50 mL）、この溶液を酢酸エチルで抽出した（3×40 mL）。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、所望の生成物を得た（5.70 g、収率88.4%）。LCMS: m/z 281.1 (M+Na)+。
【０５２０】
第2部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S)-4-オキソシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート：第1部からの生成物（6.54 g、25.3 mmol）をアセトン（65 mL）に溶解し、0℃まで冷却した。酸化クロム(VI)（2.07 g、20.7 mmol）を水（6 mL）中に溶解し、これに硫酸（1.74 mL）を滴下して加えた。この溶液を0℃まで冷却し、10分間の時間にわたって上記の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、イソプロパノール（11 mL）を加え、攪拌を余分に5分間継続した。この反応混合物をシリカゲルパッドを通して濾過した（アセトンで溶出）。濃縮後、エーテル（60 mL）を加え、溶液を、水（2×50 mL）およびブライン（50 mL）で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（(5.75 g、収率88.6%）。
【０５２１】
第3部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4E)-4-(メトキシメチレン)シクロヘキサン-1,2ジカルボキシレート：第2部からの生成物（2.00 g、7.80 mmol）をTHF中に溶解した。クロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン（4.01 g、11.7 mmol）をまた、THFに溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、THF（11.7 mL）中のNaHMDSの1.00 M溶液を加え、この反応混合物を15分間攪拌した。このWitting試薬を、25分間にわたって0℃で前者の溶液に加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水（2×100 mL）およびブライン（1×100 mL）で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン:EtOAc、12:1〜10:1〜8:1〜6: 1）に供し、所望の生成物を黄色オイルとして得た（1.43 g、収率64.6%）。
【０５２２】
第4部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S)-4-ホルミルシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート：第3部からの生成物（0.510 g、1.79 mmol）をアセトニトリル（18.0 mL）および水（4.5 mL）に溶解し、酢酸水銀(II)（2.29 g、7.17 mmol）で処理した。この均質でない反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを、飽和ヨウ化カリウム水溶液で希釈し、引き続きEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン:EtOAc、5:1〜3:1〜1:1）に供し、所望のアルデヒドを2つの異性体の混合物として得た（エカトリアル：アキシャル、3.5:1、1HNMRに基づく）。
【０５２３】
第5部. (3S,4S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸：第4部からの生成物（52 mg、0.192 mmol）を、DMF（1.9 mL）に溶解し、オキソン（118 mg、0.192 mmol）で処理した。この反応混合物を室温で4.5時間攪拌した。これを少量の0.1 N HCl溶液、続いてEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、所望の生成物を黄色オイルとして得た（52 mg、収率94.4%）。LCMS: m/z 309.0 (M+Na)+。
【０５２４】
第6部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S)-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート：第5部からの生成物（0.265 g、0.925 mmol）をDMF（9.3 mL）に溶解し、BOP試薬（0.491 g、1.11 mmol）で処理した。10分間攪拌した後、ピロリジン（81.1 μL、0.971 mmol）を、続けてN,N-ジイソピロピルエチルアミン（322 μL、1.85 mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水（2回）およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン:EtOAc、5:1〜4:1〜3:1）に供し、所望の生成物を得た（0.265 g、収率84.4%）。LCMS: m/z 340.1 (M+H)+。
【０５２５】
第7部. (1S,2S)-2-(メトキシカルボニル)-4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸：第6部からの生成物（0.260 g、0.766 mmol）をジクロロメタン（2.7 mL）に溶解し、0℃まで冷却し、およびTFA（2.74 mL）で処理した。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を、続いてさらなるジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣を、トルエンとともに共沸させ（3回）、高真空下で乾燥して、所望の生成物（217 mg、収率100%）を得た。LCMS: m/z 284.2 (M+H)+。
【０５２６】
第8部. メチル(1S,2S)-2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート：第7部からの生成物（0.112 g、0.395 mmol）をDMF（4.0 mL）中に溶解し、BOP試薬（0.210 g、0.474 mmol）で処理した。10分間攪拌した後、4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（81 mg、0.415 mmol）のHCl塩を、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（206μL、1.18 mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を水（2回）およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン:EtOAc、5:1〜4:1〜3:1）に供し、所望の生成物を得た（0.126 g、収率79.7%）。LCMS: m/z 425.2 (M+H)+。
【０５２７】
第9部. (1S,2S)-N-ヒドロキシ-2-((4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド：第8部からの生成物（89 mg、0.210 mmol）をメタノール（2.1 mL）に溶解し、メタノール（2.8 mL）中の1.5 M NH2OH/NaOMe溶液で処理した。（メタノール中の1.5 M NH2OH/NaOMe溶液の調製：室温の無水メタノール（6 mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（1.404 g、20.20mmol）の攪拌懸濁物に、メタノール（6.86 mL）中のナトリウムメトキシドの4.37 M溶液を加えた。この反応混合物を55℃に5分間加熱し、次いで最初に室温まで、次いで0℃まで冷却した。フィルタープラグを通しての濾過は、メタノール中約1.50 Mであると仮定される清澄な溶液を与えた。）反応をLCMSによってモニターし、完了時に飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣を調製用HPLC（逆相、35分間で5% MeCN〜95% MeCN、pH=2.5）によって精製し、所望のヒドロキサム酸を得た（36 mg、収率40.4%）。LCMS: m/z 426.2 (M+H)+。
【０５２８】
実施例251
N-シクロプロピル-N-({(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}メチル)モルホリン-4-カルボキサミド
第1部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S)-4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート：実施例250、第4部からの生成物（174 mg、0.644 mmol）およびシクロプロピルアミン（35.6 mg、0.611 mmol）をメタノール（6.0 mL）に溶解した。この溶液を酢酸（0.209 mL）およびシアノボロハイドライドナトリウム（38.4 mg、0.611 mmol）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、5%〜6%〜10% MeOH/CH2Cl2）に供し、所望の生成物を無色オイルとして得た（131 mg、収率68.8%）。LCMS: m/z 312.2 (M+H)+。
【０５２９】
第2部. 1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S)-4-([シクロプロピル(モルホリン-4-イルカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート：第1部からの生成物（131 mg、0.421 mmol）をジクロロメタン（4.2 mL）に溶解し、0℃に冷却した。この溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.146 mL、0.841 mmol）およびモルホリン-4-カルボニルクロライド（54μL、0.463 mmol）で連続的に処理した。この反応混合物を室温で36時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、0.1 M HCl溶液に注いだ。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、2% MeOH/CH2Cl2）に供し、所望の生成物を無色オイルとして得た（0.148 g、収率82.9%）。LCMS: m/z 425.2 (M+H)+。
【０５３０】
第3部. (1S,2S)-4-{(シクロプロピル(モルホリン-4-イルカルボニル)アミノ]メチル}-2-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸：The procedure described in 実施例250、第7部において記載された手順に従って、所望のカルボン酸（0.124 g、収率96.5%）を得た。LCMS: m/z 369.1 (M+H)+。
【０５３１】
第4部. メチル(1S,2S)-5-{(シクロプロピル(モルホリン-4-イルカルボニル)アミノ]メチル}-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート：実施例250、第8部に記載される手順に従って、および1-フェニルピペラジンを使用して、所望の生成物を得た（0.140 g、収率81.1%）。LCMS: m/z 513.3 (M+H)+。
【０５３２】
第5部. N-シクロプロピル-N-({(3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニルシクロヘキシルメチル)モルホリン-4-カルボキサミド：実施例250、第9部に記載された手順を使用して、所望の生成物を得た（56 mg、収率46%）。LCMS: m/z 514.3 (M+H)+。
【０５３３】
実施例252
(1S,2S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例250に従って調製した。LCMS: m/z 443.1 (M+H)+。
【０５３４】
実施例253
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピペリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例250に従って調製した。LCMS: m/z 443.1 (M+H)+。
【０５３５】
実施例254
(1S,2S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例250に従って調製した。LCMS: m/z 429.1 (M+H)+。
【０５３６】
実施例255
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例250に従って調製した。LCMS: m/z 429.1 (M+H)+。
【０５３７】
実施例256
(1S,2S)-N-ヒドロキシ-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
これは、実施例250に従って調製した。LCMS: m/z 445.2 (M+H)+。
【０５３８】
実施例257
N-シクロペンチル-N-({(3S,4S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
この化合物は、実施例251に従って調製した。LCMS: m/z 540.2 (M+H)+。
【０５３９】
実施例258
N-シクロペンチル-N-({(3S,4S,5R)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
この化合物は、実施例251に従って調製した。LCMS: m/z 540.2 (M+H)+。
【０５４０】
実施例259
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =430.1。
【０５４１】
実施例260
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =404.1。
【０５４２】
実施例261
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロ比リジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =458.1。
【０５４３】
実施例262
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =442.1。
【０５４４】
実施例263
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =402.1。
【０５４５】
実施例264
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =416.1。
【０５４６】
実施例265
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-{(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =333.1。
【０５４７】
実施例266
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =416.1。
【０５４８】
実施例267
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =442.1。
【０５４９】
実施例268
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =402.1。
【０５５０】
実施例269
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =458. 1。
【０５５１】
実施例270
(lR,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =390.1。
【０５５２】
実施例271
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-{[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルモルホリン-4-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =446.1。
【０５５３】
実施例272
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =444.2。
【０５５４】
実施例273
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =459.2。
【０５５５】
実施例274
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =445.2。
【０５５６】
実施例275
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =419.2。
【０５５７】
実施例276
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =405.2。
【０５５８】
実施例277
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =442.2。
【０５５９】
実施例278
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =402.1。
【０５６０】
実施例279
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =416.1。
【０５６１】
実施例280
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =418.2。
【０５６２】
実施例281
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =458.2。 
【０５６３】
実施例282
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =362.1。
【０５６４】
実施例283
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =359.1。
【０５６５】
実施例284
(1R,3R,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =461.2。
【０５６６】
実施例285
N-{(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}-N-メチルアゼチジン-1-カルボキサミド
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =430.2。
【０５６７】
実施例286
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルジエチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =447.2。
【０５６８】
実施例287
(1S,2S,5R)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =385.2。
【０５６９】
実施例288
(1S,2S,5R)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =388.2。
【０５７０】
実施例289
(1S,2S,5S)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1-(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =385.2。
【０５７１】
実施例290
(1S,2S,5S)-5-アリル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =388.2。
【０５７２】
実施例291
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =361.2。
【０５７３】
実施例292
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =361.2。
【０５７４】
実施例293
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =362.2。
【０５７５】
実施例294
(1S,2S,5R)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =369.2。
【０５７６】
実施例295
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-プロピルシクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS (ESI):(M+H)+ =369.2。
【０５７７】
実施例296
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
第1部. (1S,2S,5S)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン。ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（7.0 g、0.016 mol）を、0℃のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL、0.4 mol）中の(1S,2S,5S)-7-オキソ-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（14.4 mmol、0.0144 mol）および1-フェニルピペラジン（2.4 mL、0.016 mol）の溶液に加えた。5分後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（7.5 mL、0.043 mol）0℃で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル：60%）によって精製した。
【０５７８】
第2部. メチル(1S,2S,5R)-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート。トリフェニルホスフィン（150 mg、0.00058 mol）を、室温において、窒素下で、テトラヒドロフラン（2.0 mL）中のメチル(1S,2S,5S)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサン-カルボキシレート（100.0 mg、0.00029 mol）およびフェノール（54 mg、0.00058 mol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（2.0 mL）中のジエチルアゾジカルボキシレート（91μL、0.00058 mol）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル：30%）によって精製した。
【０５７９】
第3部. (1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド。MeOH（1.5 M、0.75 ml）中のヒドロキシルアミンの溶液を、MeOH（0.5 mL）中のメチル(1S,2S,5R)-5-フェノキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサン-カルボキシレート（0.29 mmol、0.00029 mol）に 室温で加えた。得られる混合物を室温で2時間攪拌し、TFAでpH=2.0に調整し、次いで、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: (M + H)+ = 424.2。
【０５８０】
実施例297
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS:(M + H)+ =439.2。
【０５８１】
実施例298
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(4-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 438.1。
【０５８２】
実施例299
(1S,2S,5R)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 460.2。
【０５８３】
実施例300
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 439. 2。
【０５８４】
実施例301
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 489.2。
【０５８５】
実施例302
(1S,2S,5R)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 460.2。
【０５８６】
実施例303
(1S,2S,5R)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 459. 1/461. 1。
【０５８７】
実施例304
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 509.0 。
【０５８８】
実施例305
(1S,2S,5R)-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 492.1/494. 1。
【０５８９】
実施例306
メチル4-((1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 489.1。
【０５９０】
実施例307
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 425. 1。
【０５９１】
実施例308
(1S,2S,5R)-5-(4-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 442.2。
【０５９２】
実施例309
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 459.2。
【０５９３】
実施例310
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 442.2。
【０５９４】
実施例311
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０５９５】
実施例312
(1S,2S,5R)-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 492.0/494.0。
【０５９６】
実施例313
(1S,2S,5R)-5-(ベンジルオキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 438.2。
【０５９７】
実施例314
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 439.2。
【０５９８】
実施例315
(1S,2S,5R)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 442.2。
【０５９９】
実施例316
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 425.2。
【０６００】
実施例317
(1S,2S,5R)-5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-ペニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
トリフェニルホスフィン（2.0E3 mg、0.0077 mol）を、室温のテトラヒドロフラン（10.0 mL、0.123 mol）中の1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート（1.0 g、0.0039 mol）および4-ピリジノール（730 mg、0.0076 mol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（10.0 mL、0.123 mol）中のジエチルアゾカルボキシレート（1200μL、0.0077 mol）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応をコンビフラッシュ（ヘキサン中の酢酸エチル：80%）によってクロマトグラフィーに供し、わずかにPh3POが混在している、1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4R)-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレートを得、これを次の工程において使用した。
【０６０１】
エーテル中の20 mgのPdブラックおよび1 mlの1M HClを、メタノール（50 mL、1 mol）中の1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4R)-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート（0.1 g、0.0003 mol）の溶液に加えた。反応を、水素（60 Psi）の雰囲気下で一晩振盪させた。LCMSは、反応が完了したことを示した。0.5 mlのACN中のアセチルクロライド（24μL、0.00033 mol）の溶液を、22℃のアセトニトリル（1.5 mL, 0.029 mol）中の上記で製造した1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4R)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート塩酸塩（50 mg、0.0001 mol）および4-メチルモルホリン（44μL、0.00040 mol）の溶液に加えた。これを室温で30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、EAで抽出し、および濃縮して、1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4R)-4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレートを得た。2 mlのTFAを、ジクロロメタン（2ml）中の1-tert-ブチル2-メチル(1S,2S,4R)-4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート（0.1 mmol、0.0001 mol）に加えた。これを室温で一晩攪拌し、濃縮して、次の工程のための対応するTFA塩を得た。ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（49 mg、0.00011 mol）を、室温のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL、0.006 mol）中の上記で製造した(1S,2S,4R)-4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸（0.1 mmol、0.0001 mol）および1-フェニルピペラジン（17μL、0.00011 mol）の溶液に加えた。5分後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（52μL、0.00030 mol）を0℃で加えた。これを室温で一晩攪拌した。反応をコンビフラッシュ（ヘキサン中の酢酸エチル：100%）によってクロマトグラフィーに供した。
【０６０２】
MeOH（0.75ml）中の1.5 MのH2NOHを、0.5 mlのMeOH中のメチル(1S,2S,5R)-5-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート（0.1 mmol、0.0001 mol）の溶液に加えた。これを室温で2時間攪拌した。これを調製用HPLCによって精製した。LCMS: (M+H)+ = 473.1。
【０６０３】
実施例318
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 439.2。
【０６０４】
実施例319
(1S,2S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 560.2。
【０６０５】
実施例320
(1S,2S,5R)-5-(2-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 458.1/460.1。
【０６０６】
実施例321
(1S,2S,5R)-5-(4-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 458. 2/460.1。
【０６０７】
実施例322
(1S,2S,5R)-5-(3-ブロモフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 502.1/504.1。
【０６０８】
実施例323
(1S,2S,5R)-5-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 481.1。
【０６０９】
実施例324
(1S,2S,5R)-5-(3-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 543.2。
【０６１０】
実施例325
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリミジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 426.2。
【０６１１】
実施例326
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 492.1  
【０６１２】
実施例327
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６１３】
実施例328
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 481.2。
【０６１４】
実施例329
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[イソブチリル(メチル)アミノ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 431.3。
【０６１５】
実施例330
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルシクロプロピルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 430.2。
【０６１６】
実施例331
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルエチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 418.1。
【０６１７】
実施例332
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 404.1。
【０６１８】
実施例333
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン--1-イル)カルボニル]シクロヘキシルイソプロピルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 432.1。
【０６１９】
実施例334
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルプロプ-2-イン-1-イルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 428.1。
【０６２０】
実施例335
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 460.1。
【０６２１】
実施例336
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 473.2。
【０６２２】
実施例337
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 390.2。
【０６２３】
実施例338
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 488.3。
【０６２４】
実施例339
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルイソブチル(メチル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 461.2。
【０６２５】
実施例340
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルメチル(3-フェニルプロピル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 523.3。
【０６２６】
実施例341
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルシクロヘキシル(メチル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 487.3。
【０６２７】
実施例342
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(4-メトキシフェニル)メチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 511.3。
【０６２８】
実施例343
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルインドリン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 493.2。
【０６２９】
実施例344
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 493.2。
【０６３０】
実施例345
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2-フェニルシクロプロピル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 507.3。
【０６３１】
実施例346
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルシクロブチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 445.2。
【０６３２】
実施例347
エチル4-{[({(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 546.3。
【０６３３】
実施例348
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルテトラヒドロフラン-3-イルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 461.2。
【０６３４】
実施例349
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 489.2。
【０６３５】
実施例350
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2-メトキシエチル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 449.2。
【０６３６】
実施例351
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(ピリジン-2-イルメチル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 482.2。
【０６３７】
実施例352
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(ピリジン-3-イルメチル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 482.2。
【０６３８】
実施例353
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 482.2。
【０６３９】
実施例354
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 442.2。
【０６４０】
実施例355
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルシクロペンチルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 459.2。
【０６４１】
実施例356
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 473.3。
【０６４２】
実施例357
エチル(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 532.3。
【０６４３】
実施例358
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル4-{2-[メチル(フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 607.3。
【０６４４】
実施例359
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６４５】
実施例360
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3R)-3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 502.3。
【０６４６】
実施例361
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3S)-3-(アセチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 502.2。
【０６４７】
実施例362
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６４８】
実施例363
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６４９】
実施例364
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 489.3。
【０６５０】
実施例365
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-phenylpiperazin-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(lR,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６５１】
実施例366
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 503.3。
【０６５２】
実施例367
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 489.3。
【０６５３】
実施例368
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 511.2。
【０６５４】
実施例369
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 449.2。
【０６５５】
実施例370
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 463.2。
【０６５６】
実施例371
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 477.2。
【０６５７】
実施例372
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 449.2。
【０６５８】
実施例373
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 525.3。
【０６５９】
実施例374
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]カルバメート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ =491.2。
【０６６０】
実施例375
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシル4-ホルミルピペラジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 488.2。
【０６６１】
実施例376
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-メトキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
テトラヒドロフラン（0.212ml）中の1.00 Mのカリウムtert-ブトキシドを、0℃でテトラヒドロフラン（1.0 mL、0.012 mol）中のメチル(1S,2S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキシレート（36.8 mg、0.000106 mol）および3-クロロメチルピリジン塩酸塩（17.4 mg、0.106 mmol）に加えた。これを室温で1時間攪拌し、次いでHPLCによって精製した。
【０６６２】
1.5 Mのヒドロキシアミン溶液（0.7ml）を、メタノール（0.5 mL, 0.01mol）中の上記で製造したメチル(1S,2S,5R)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキシレート（0.075 mmol、0.000075 mol）の溶液に加えた。これを室温で2時間攪拌し、調製用HPLCによって精製した。LCMS: (M+H)+ = 439.3。
【０６６３】
実施例377
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 425.2。
【０６６４】
実施例378
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６６５】
実施例379
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ =459.2。
【０６６６】
実施例380
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 440.1。
【０６６７】
実施例381 
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシシクロヘキシル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ =  = 460.2。
【０６６８】
実施例382
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェノキシ)-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 437.1。
【０６６９】
実施例383
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシシクロヘキシル)オキシ]-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 457.2。
【０６７０】
実施例384 
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-{[2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 543.2。
【０６７１】
実施例385
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６７２】
実施例386
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-3-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.1。
【０６７３】
実施例387 
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.1。
【０６７４】
実施例388
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-7-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６７５】
実施例389
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-8-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.1。
【０６７６】
実施例390
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 422.1。
【０６７７】
実施例391
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 422.1。
【０６７８】
実施例392
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 472.1。
【０６７９】
実施例393
(1S,2S,5R)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 458.3。
【０６８０】
実施例394
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 424.2。
【０６８１】
実施例395
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 424.2。
【０６８２】
実施例396 
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 474.2。
【０６８３】
実施例397
(1S,2S,5R)-5-(3-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 455. 1, 457.1。
【０６８４】
実施例398
(1S,2S,5R)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 457.1。
【０６８５】
実施例399 
(1S,2S,5R)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 457.1。
【０６８６】
実施例400
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６８７】
実施例401
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-3-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６８８】
実施例402 
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-5-イルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６８９】
実施例403
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(イソキノリン-7-イルオキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 475.2。
【０６９０】
実施例404
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(2-ナフチルオキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 474.2。
【０６９１】
実施例405 
(1S,2S,5R)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 460.1。
【０６９２】
実施例406
(1S,2S,5R)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 460.1。
【０６９３】
実施例407
(1S,2S,5R)-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 476.1, 478.1。
【０６９４】
実施例408 
(1S,2S,5R)-5-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 492.1, 494.1。
【０６９５】
実施例409
(1S,2S,5R)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 492.1, 494.1。  
【０６９６】
実施例410
(1S,2S,5R)-5-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 429.2。
【０６９７】
実施例411 
(1S,2S,5R)-5-(5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 459.2。
【０６９８】
実施例412
(1S,2S,5R)-N-ヒドロキシ-5-(3-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS: (M+H)+ = 442.1。
【０６９９】
実施例413
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 458.1。
【０７００】
実施例414 
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼパン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 488.1。
【０７０１】
実施例415
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルジメチルカルバメート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 434.1。
【０７０２】
実施例416
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼカン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 502.2。
【０７０３】
実施例417 
(2S,3S,5S)-5-(2-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 457.2。
【０７０４】
実施例418
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 454.2。
【０７０５】
実施例419
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボキサミド]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 440.1。
【０７０６】
実施例420 
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 457.2。
【０７０７】
実施例421
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 440.2。
【０７０８】
実施例422
(2S,3S,5S)-5-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 469.1。
【０７０９】
実施例423 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-(3-メチルフェノキシ)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 453.2。
【０７１０】
実施例424
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 454.2。
【０７１１】
実施例425
(2S,3S,5S)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 475.1。
【０７１２】
実施例426 
(2S,3S,5S)-5-(2-クロロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 473.2。
【０７１３】
実施例427
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 496.1。
【０７１４】
実施例428
メチル(2S,3S,5S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI(MS) (M+H) 534.2。
【０７１５】
実施例429 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 423.1。
【０７１６】
実施例430
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 423.0。
【０７１７】
実施例431
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 440.1。
【０７１８】
実施例432 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-フェノキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS(ESI) (M+H) 422.1。
【０７１９】
実施例433
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS(ESI) (M+H) 423.1。
【０７２０】
実施例434
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 437.1。
【０７２１】
実施例435 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 437.1。
【０７２２】
実施例436
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-yl)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 440.2。
【０７２３】
実施例437
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 440.1。
【０７２４】
実施例438 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 504.2。
【０７２５】
実施例439
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 487.2。
【０７２６】
実施例440
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボキサミド]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 490.3。
【０７２７】
実施例441
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 473.1。
【０７２８】
実施例442
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 473.1。
【０７２９】
実施例443
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 426.1。
【０７３０】
実施例444 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-1-メチル-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボニル
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS(ESI) (M+H) 454.2。
【０７３１】
実施例445
(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. tert-ブチル4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
テトラヒドロフラン（200.0 mL）中のtert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート（10.50 g,、0.05270 mol）の溶液に、-78℃で、窒素下にて、テトラヒドロフラン（55.96 mL）中の1.00 Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。-78℃で1時間攪拌した後、この得られる混合物に、固体のN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（20.00 g、0.05598 mol）を加えた。この反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、次いで、徐々に室温まで温め、および室温で一晩攪拌した。減圧下でのTHFの蒸発後、残渣をエーテルで希釈した。この混合物を、1N HCl、1N NaOH、およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶出して、エノールトリフレートを得た（14.60g、83.6%）。MS (ESI): (M+2-Boc) 232.0。
【０７３２】
第2部. tert-ブチル4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
窒素を、N,N-ジメチルホルムアミド（50.0 mL、0.646 mol）中のtert-ブチル4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-3,6ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート（5.80 g、0.0175 mol）、2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェノール（4.82 g、0.0194 mol）およびカルボン酸ナトリウム（7.26 g、0.0525 mol）の混合物を通して、10分間バブリングした。次いで、この反応混合物に、ジクロロメタンと複合体化した（1:1）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)（0.8 g、0.001 mol）を加えた。得られる混合物を80℃に一晩加熱した。水でクエンチした後、この混合物を1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣をカラム上に適用し、ヘキサン中の0〜50% EtOAcで溶出して、所望の生成物（4.36 g、82.09%）を得た。MS (ESI): (M-Boc+2) 204.0。
【０７３３】
第3部. tert-ブチル4-(3,5-ジメチル-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシフェニル)-3,6ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
塩化メチレン（50.0 mL、0.780 mol）中のtert-ブチル4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート（2.30 g、0.00758 mol）の溶液に、-78℃で、トリエチルアミン（3.17 mL、0.0227 mol）、続いてトリフルオロメタン-スルホニックアンヒドライド（1.40 mL、0.00834 mol）を加えた。この反応混合物を、1.5時間にわたって、ゆっくりと室温まで温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、および濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜10% EtOAcで溶出）によって精製して、トリフレートを黄色オイルとして得た（3.10 g、93.91%）。MS (ESI):(M-Bu+1) : 380.0。
【０７３４】
第4部. tert-ブチル4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド（15.0 mL、0.194 mol）中のtert-ブチル4-(3,5-ジメチル-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシフェニル)-3,6ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート（2.80 g、0.00643 mol）およびシアン化亜鉛（1.51 g、0.0128 mol）の混合物を、窒素で15分間脱気した。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.74 g、0.00064 mol）を加えた。この反応混合物を100℃に4時間加熱した。この混合物をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および真空中でエバポレートした。残渣を、ヘキサン中の0〜10% EtOAcで溶出して、表題の化合物（1.08 g、53.66%）を得た。LCMS (M+H) 313.1。
【０７３５】
第5部. 1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
（1）tert-ブチル4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート（0.88 g、0.0028 mol）を、5 mLのTFAで、室温にて1時間処理した。蒸発させて乾燥させた後、得られるTFA塩を、次の工程において食説的に使用した。
（2）N,N-ジメチルホルムアミド（2.38 mL、0.0308 mol）中の(2S,3S,5R)-5-ヒドロキシ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（0.477 g、0.00235 mol）および上記で製造したTFA塩の混合物に、0℃で、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（1.24 g、0.00282 mol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.981 mL、0.00563 mol）を加えた。得られる混合物を室温で3時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、この混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下でエバポレートした。
（3）次いで、残渣を塩化メチレン（4.77 mL、0.0744 mol）で希釈し、およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン（0.818 mL、0.00469 mol）、続いてジ-テトラブチルジカーボネート（1.02 g、0.00469 mol）で、室温で一晩処理した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および真空中でエバポレートして乾燥させた。残渣をシリカゲル上に適用し、ヘキサン中の0〜100% EtOAcで溶出させて、所望の生成物を得た（790 mg、67.64%）。MS (ESI): (M-Boc+2H) 398.1。
【０７３６】
第6部. 1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-[4-(4-シアノ-3,5ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
テトラヒドロフラン（0.912 mL、0.0112 mol）中の1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（100 mg、0.0002 mol）の溶液に、5-クロロピリジン-3-オール（35.0 mg、0.000270 mol）、トリフェニルホスフィン（70.8 mg、0.000270 mol）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.0532 mL、0.000270 mol）を加えた。この混合物を70℃で一晩加熱した。濃縮して乾燥させた後、混合物を、ヘキサン中の0〜40% EtOAcでシリカゲル上で精製し、所望の生成物（45 mg、32.84%）を得た。MS (ESI) (M+H) 609.1。
【０７３７】
第7部. 1-tert-ブチル3-メチル(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニルピペリジン-1,3-ジカルボキシレートを、実施例152についての手順と類似の手順を使用して、メタノール中のヒドロキシアミノ溶液で処理して、表題の生成物を得た。ESI MS: (M+H) 510.1。
【０７３８】
実施例446 
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 490.1。
【０７３９】
実施例447
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 490.2。
【０７４０】
実施例448
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボニル
この化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 476.2。
【０７４１】
実施例449 
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-フェノキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 475.2。
【０７４２】
実施例450
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 423.1。
【０７４３】
実施例451
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 497.1。
【０７４４】
実施例452 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 415.1。
【０７４５】
実施例453
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 414.1。
【０７４６】
実施例454
(2S,3S,5S)-5-[(5-クロロピリジン-3-イル)オキシ]-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 445.1。
【０７４７】
実施例455 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 425.0。
【０７４８】
実施例456
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 411.1。
【０７４９】
実施例457
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 511.1。
【０７５０】
実施例458
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)オキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 480.1。
【０７５１】
実施例459
(2S,3S,5S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 540.1。
【０７５２】
実施例460
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI MS: (M+H) 475.1。
【０７５３】
実施例461
(2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
第1部. 1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5,5-ジフルオロピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート
窒素吸入口チューブおよび攪拌子を備えたテフロンボトル中に含まれた、塩化メチレン（3.00 mL、0.0468 mol）中の1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5-オキソピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート（1. 87 g、0.00400 mol）の溶液を、2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロ- <ラムダ>(4)-スルファニル)エタンアミン（1.25 mL、0.00680 mol）で室温にて処理した。エタノール（0.047 mL、0.00080 mol）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。完了の際に、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、および真空中でエバポレートした。0〜10% EtOAc/ヘキサン中の、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーは、純粋な生成物（370 mg、18.9%）を与えた。MS (ESI): (M+Na) 512.1.。この生成物には、少量の（分離できない）対応するビニルフロリド (M+Na) 493.1が混在していた。
【０７５４】
第2部. (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸
EtOH（7.0 mL）中の1,2-ジベンジル3-tert-ブチル(2S,3S)-5,5-ジフルオロピペリジン-1,2,3-トリカルボキシレート（0.370 g、0.000756 mol）の溶液を、10% Pd/Cの存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。触媒を濾過して除去した後、濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を次の工程において直接的に使用した（190 mg, 94.77%）。LC MS (M-Bu+1) 210.0。
【０７５５】
第3部. tert-ブチル(2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5,5-ジフルオロピペリジン-3-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド（0.406 mL、0.00524 mol）中の(2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-カルボン酸（48 mg、0.00018 mol）および2,6-ジメチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾニトリル塩酸塩（84.7 mg、0.000217 mol）TFA塩の混合物に、
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（96.0 mg、0.000217 mol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0756 mL、0.000434 mol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。LCMS (M+H) 460.2。
【０７５６】
第4部 tert-ブチル(2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5,5-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート
3256-82からの粗反応混合物を、アセトニトリル（0.64 mL、0.012 mol）およびテトラヒドロフラン（0.64 mL、0.0078 mol）で希釈した。この混合物に、水（0.035 mL）中の12.32 Mのホルムアルデヒド、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（92 mg、0.00044 mol）を加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物をエバポレートして乾燥させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、およびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および乾燥させた。エバポレートして乾燥させた後、残渣を次の工程において直接的に使用した。LCMS (M+H) 474.2。
【０７５７】
第5部. (2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
（1）tert-ブチル(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-2-[(4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルアミノ)-カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレートを、0.5 mLのTFAで、室温にて30分間処理した。TFAのエバポレーション後、残渣を高真空に曝露して、次いで次の工程において直接的に使用した。
【０７５８】
（2）N,N-ジメチルホルムアミド（0.20 mL、0.0025 mol）中の上記で製造した粗TFA塩の混合物に、 was added N-ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.44 mg、0.000107 mol）、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（47.4 mg、0.000107 mol）を加えた。10分間攪拌した後、この混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.0373 mL、0.000214 mol）を加えた。得られる混合物を、室温で一晩攪拌した。粗混合物をRP-HPLCに直接適用して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC MS (M+H) 433.1。
【０７５９】
実施例462
(2S,3S)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルカルボニル]カルボニル-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) 419.1。
【０７６０】
実施例463
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド  この化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) 422.2。
【０７６１】
実施例464
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) 408.15。
【０７６２】
実施例465
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N(3)-ヒドロキシ-1-メチル-N(2)-4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルピペリジン-2,3-ジカルボキサミド
この化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) 485.1。
【０７６３】
実施例466
(2S,3S)-5,5-ジフルオロ-N(3)-ヒドロキシ-N(2)-4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルピペリジン-2,3-ジカルボキサミド
この化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) 471.1。
【０７６４】
実施例467
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6-[(4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼパン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) 576.2。
【０７６５】
実施例468 
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N(3)-ヒドロキシ-N(2)-4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルピペリジン-2,3-ジカルボキサミド
工程1：2-ベンジル3-メチル(2S,3S,5S)-1-ベンジル-5-ヒドロキシピペリジン-2,3-ジカルボキシレート（1.89 g、0.00493 mol）を、塩化メチレン（2.7 mL、0.042 mol）中に溶解し、-78℃まで冷却し、次いで、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（0.650 mL、0.00492 mol）（DAST）で処理した。得られる反応混合物を室温まで温め、室温で18時間攪拌した。この反応混合物を、NaHCO3を含む氷-水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した（3回）。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、およびシリカゲル上で精製した（CH2Cl2中の0〜5% MeOHで溶出）。収率：1.73 g、91.24%。LCMS (M+H) 386.1。
【０７６６】
工程2：メタノール（20 mL、0.5 mol）中の上記で製造した生成物（1.73 g、0.00449 mol）の溶液に0.34 gのPd/C（活性炭上10%重量、湿式）を加え、次いで、パーシェーカー（par shaker）上、43 psiで3時間水素化した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、(2S,3S,5R)-5-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸を白色固体として得た。LC-MS (M + H) 206.1。
【０７６７】
工程3：N,N-ジメチルホルムアミド（0.56 mL、0.0073 mol）中の
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-3-(メトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸（75.0 mg、0.000366 mol）および4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]アニリン二塩酸塩（148 mg、0.000439 mol）の混合物に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（194 mg, 0.000439 mol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.229 mL、0.00132 mol）を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を次の工程において直接的に使用した。LCMS (M+H) 452.1。
【０７６８】
工程4：メチル(2S,3S,5R)-5-フルオロ-2-[(4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ]フェニルアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキシレート（80.0 mg、0.000177 mol）を、メタノール（2.161 mL）中の1.640 MのN-ヒドロキシアミン（ヒドロキシアミンHCl塩およびナトリウムメトキシドから製造）で、室温にて2時間処理した。1:1 TFA/水で酸性化した後、この混合物をRP-HPLCに直接適用し、生成物をTFA塩として得た。LC MS (M+H) 453.0。
【０７６９】
実施例469
(3S,5S,6S)-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-6-[(4-[(2-メチルキノリン-4-イル)メトキシフェニルアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼパン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 590.2。
【０７７０】
実施例470
(3S,5S,6S)-6-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]ピペリジン-3-イルアゼパン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) 524.2。
【０７７１】
実施例471
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチル-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) 350.1。
【０７７２】
実施例472
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) 336.1。
【０７７３】
実施例473
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-フェノキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 408.2。
【０７７４】
実施例474 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 409.2, (M+Na) 431.2。
【０７７５】
実施例475
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 409.2, (M+Na) 431.2。
【０７７６】
実施例476
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 409.2, (M+Na) 431.2。
【０７７７】
実施例477
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 423.2。
【０７７８】
実施例478
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 423.2。
【０７７９】
実施例479
(2S,3S,5S)-5-(3-フルオロフェノキシ)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 426.2。
【０７８０】
実施例480
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-6-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 459.2。
【０７８１】
実施例481 
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-7-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 459.2。
【０７８２】
実施例482
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]-5-(キノリン-4-イルオキシ)ピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M +H) 459.2。
【０７８３】
実施例483
(2S,3S,5S)-N-ヒドロキシ-5-[(2-メチルキノリン-4-イル)オキシ]-2-[(3-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-カルボニル
この化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 473.2。
【０７８４】
実施例484 
(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-フルオロ-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。(M + H) 401.2。
【０７８５】
実施例485
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。(M + H) 390.2。
【０７８６】
実施例486
(2S,3S,5R)-2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。(M + H) 415.2。
【０７８７】
実施例487
(2S,3S,5R)-5-フルオロ-N-ヒドロキシ-2-[4-(3-イソプロピルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-1-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M + H) 404.2 (ベース)。
【０７８８】
実施例488
(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-2-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗生成物を、5〜95% MeCN/H2O（0.05% TFAを有する、pH=2.5）を用いる逆相HPLCによって精製して、トランス生成物［ピーク1、3.6 mg、収率14%、(M+H) = 459.2］を無色固体として、ならびにシス生成物を無色固体［ピーク2、1.9 mg、収率7%、(M+H) = 459.2］を得た。
【０７８９】
実施例489
(1S,2S,5E)-2-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-5-(シクロプロピルメチレン)-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗生成物を、5〜95% MeCN/H2O（0.05% TFAを有する）を用いる逆相HPLCによって精製して、トランス生成物［ピーク1、12.0 mg、収率20%、(M+H) = 423.2］を無色固体として、ならびにシス生成物を無色固体［ピーク2、6.4 mg、収率11%、(M+H) = 423.2］を得た。
【０７９０】
実施例490
(1S,2S,5E)-5-ベンジリデン-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗生成物を、5〜95% MeCN/H2O（0.05% TFAを有する、pH=2）を用いる逆相HPLCによって精製して、トランス生成物［ピーク1、20.5 mg、収率48%、(M+H) = 405.1］を無色固体として、ならびにシス生成物を無色固体［ピーク2、9.4 mg、収率22%、(M+H) = 405.2］を得た。
【０７９１】
実施例491
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-イソブチル-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+Na) = 423.2。
【０７９２】
実施例492
(1S,2S,5S)-5-ブチル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H)= 401.2。
【０７９３】
実施例493
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルアゼチジン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 445.2。
【０７９４】
実施例494
(1S,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+Na) = 481.2。
【０７９５】
実施例495
(1S,2S,5S)-N,5-ジヒドロキシ-5-イソブチル-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 404.0。
【０７９６】
実施例496 
(1S,2S,5R)-5-(シクロプロピルメチル)-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。LC MS (M+H) = 402.1。
【０７９７】
実施例497
(1S,2S,5R)-5-ブチル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗物質を、5〜95% MeCN/H20（0.05% TFAを有する）を用いる逆相HPLCによって精製して、ax-OH生成物［ピーク2、9.1 mg、収率5%、(M+H) = 404.2］を無色固体として、ならびにeq-OH生成物［ピーク1、1.5 mg、2段階で収率1%、(M+H) = 404.2］を無色固体として得た。
【０７９８】
実施例498
(1R,3S,4S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-メチル-4-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレートトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 459.2。
【０７９９】
実施例499 
(1S,2S,5E)-5-(シクロプロピルメチレン)-N-ヒドロキシ-2-[(3R)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド
この化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗物質を、5〜95% MeCN/H20（0.05% TFAを有する）を用いる逆相HPLCによって精製して、ピーク1［9.8 mg、収率33%、(M+H) = 369.2］を無色固体として、ならびにピーク［7.6 mg、収率25%、(M+H) = 369.2］を無色固体として得た。
【０８００】
実施例500
(1S,2S,5R)-5-エチル-N,5-ジヒドロキシ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート（塩）
この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗物質を、5〜95% MeCN/H20（0.05% TFAを有する）を用いる逆相HPLCによって精製して、ax-OH生成物［ピーク2、39.1 mg、2段階で収率22%、(M+H) = 376.2］を無色固体として、ならびにeq-OH生成物［ピーク1、25.0 mg、2段階で収率14%、(M+H) = 376.2］を無色固体として得た。
【０８０１】
実施例501
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(シクロプロピルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 476.2。
【０８０２】
実施例502
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 464.2。
【０８０３】
実施例503
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) 507.2。
【０８０４】
実施例504
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) 476.1。
【０８０５】
実施例505 
(3R,4S)-1-[(E)-アゼチジン-1-イル(シアノイミノ)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) 478.1。
【０８０６】
実施例506
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピロリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) = 490.2  
【０８０７】
実施例507
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H)504.2。
【０８０８】
実施例508 
(3R,4S)-1-[(E)-(シアノイミノ)(ピペリジン-1-イル)メチル]-4-[4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル]カルボニル-N-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS (M+H) =506.2。
【０８０９】
上記に例示した新規な化合物の構造的な局面を、表1から表7に要約する。
【０８１０】
【表１】
0004956191.tif 000049
【０８１１】
【表２】
0004956191.tif 000050
0004956191.tif 000051
0004956191.tif 000052
【０８１２】
【表３】
0004956191.tif 000053
0004956191.tif 000054
【０８１３】
【表４】
0004956191.tif 000055
【０８１４】
【表５】
0004956191.tif 000056
0004956191.tif 000057
0004956191.tif 000058
0004956191.tif 000059
0004956191.tif 000060
0004956191.tif 000061
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0004956191.tif 000066
0004956191.tif 000067
【０８１５】
【表６】
0004956191.tif 000068
0004956191.tif 000069
0004956191.tif 000070
【０８１６】
【表７】
0004956191.tif 000071
0004956191.tif 000072
0004956191.tif 000073
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0004956191.tif 000083
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0004956191.tif 000085
0004956191.tif 000086
0004956191.tif 000087
0004956191.tif 000088
【０８１７】
生物学的実験の手順
本発明の新規な化合物が、TNFαを阻害するか、またはMMP機能を阻害する能力、すなわち、シェダーゼ（sheddase）阻害は、適切なスクリーニング（例えば、高スループットアッセイ）を使用して決定することができる。例えば、薬剤が、細胞外酸性化アッセイ、カルシウム流入アッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイにおいて試験され得る。例えば、一般式（I）の化合物がTNFαの産生のインヒビターとして作用する能力は、以下の手順を使用して決定されてもよい。試験されるインヒビターの100μM溶液またはその希釈物を、37℃にて、5% CO2の雰囲気中で、RPM1 1640培地中に懸濁したTHP-1細胞（ヒト単球）および20μM β-メルカプトエタノールとともに、1×106/mlの細胞密度でインキュベートし、かつLPSで刺激する。18時間後、市販のELISAキットを使用して、上清をTNFαについてアッセイする。0.1 mMインヒビターまたはその希釈物の存在下での活性を、インヒビターを欠く対照の活性と比較し、結果を、TNFαの産生の50%阻害をもたらすインヒビター濃度として報告する。
【０８１８】
実施例509
TNFα活性を測定するPBMCアッセイ
白血球泳動（leukophoresis）を、正常な薬物を有さない（アスピリン、イブプロフェン、NSAIDなどを有さない）ドナーから得た。50 mlのコニカルチューブ（VWR, NJ）中に、20 mlの血液および20 mlの滅菌.9%生理食塩水（Baxter Healthcare, Dearfield, IL）を加え、十分に混合した。エンドトキシンを含まない10 mlのフィコールパック（paque）（Pharmacia, Uppsala, Sweden）を下層として加え、3000 RPMで30分間遠心分離した。白血球の層を取り出し、50 mlの.9%生理食塩水で洗浄した。次いで、細胞を計数し、.250 mlを96ウェルプレート（Costar/Corning VWR, NJ）に、2×10 6c/mlにて、 RPMI 1640培地（Gibco BRL）中に加えた。化合物を加え、10分間プレインキュベートし、その後これらにLPS（Calbiochem, CA）を、1μg/mlにて、5時間加えた。上清を収集し、標準的なサンドイッチELISA（R & D Systems, Minneapolis, MN）によって、TNFα産生についてアッセイした。LPS単独で培養した細胞と比較して、化合物阻害を決定した。
【０８１９】
実施例510
Her-2シェダーゼ活性についてのアッセイ
ヒト乳癌細胞株BT474（ATCC, Manassas, Va）を、96ウェルプレート（Costar/Corning VWR, NJ）に、100μl中2×104細胞/ウェルで、10%ウシ胎仔血清（Hyclone, Lenexa, KS）RPMI 1640培地（In Vitrogen, Carlsbad, CA）中に播種し、および37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。翌朝、培地を除去し、新鮮な培地を再び100μl/ウェルで加えた。化合物を適切な濃度で加え、細胞を、37℃、5% CO2で72時間インキュベートした。上清を除去し、すぐに試験するか、または試験が実行され得るまで-20℃に保存するかのいずれかを行った。市販のELISA（Oncogene Research, San Diego, CA）によって、Her-2シェダーゼの阻害について、1/20希釈で試験した。単独で培養した細胞と比較して、化合物阻害を決定した。
【０８２０】
実施例512
MMP2アッセイ
5 mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、10 ng/50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を、10μLの500 mM EDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起および405nmの発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。
【０８２１】
実施例513
MMP3アッセイ
5 mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、50 ng/50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。バックグラウンドウェルには、10μLの500 mM EDTAを加えた。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を、10μLの500 mM EDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起および405nmの発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。
【０８２２】
実施例514
MMP12アッセイ
5 mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、10 ng/50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2）溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。バックグラウンドウェルには、10μLの500 mM EDTAを加えた。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を、10μLの500 mM EDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起および405nmの発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。
【０８２３】
実施例515
ADAM10アッセイ
5 mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、100 ng/50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質（(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2）溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を37℃で4時間インキュベートした。反応を、10μLの500 mM EDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起、および発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。
【０８２４】
上記のアッセイプロトコールを使用する場合、本発明の化合物は、Her2シェダーゼ阻害、ならびにMMP2、MMP12、およびMMP3の阻害について、約10 nM〜約10μMの範囲のIC50を有する。
【０８２５】
本発明の薬学的組成物および使用
本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与されるが、獣医学的な処置が必要である哺乳動物などの他の哺乳動物、例えば、家庭内動物（domestic animals）（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜類（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、および実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）に治療的に投与され得る。本発明の方法において治療される動物は、マトリックスメタロプロテアーゼ活性の調節が所望される、雄性または雌性の対象である。用語調節は、拮抗、作動、部分的拮抗、および/または部分的作動を含むことが意図される。
【０８２６】
本明細書において、用語治療有効量は、研究者、獣医、医者、または他の臨床家によって探求されている組織、系、非ヒト動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、対象の化合物の量を意味する。
【０８２７】
本発明の化合物は、例えば、関節リウマチなどの疾患を治療するための治療有効量で投与される。化合物の治療有効量は、異常なMMP活性と関連する疾患を有する対象における、マトリックスプロテアーゼによって媒介される1つまたは複数のプロセスの阻害を生じる量である。代替として、化合物の治療有効量は、所望の治療的効果および/または予防的効果を達成するために必要である量、例えば、異常なMMP活性と関連する疾患に付随する徴候の予防、またはその減少を生じる量である。
【０８２８】
本発明に従うMMP機能のインヒビターまたはモジュレーターで治療され得るヒトまたは他の種の疾患または状態には以下が含まれるがこれらに限定されない：以下を含む炎症性疾患またはアレルギー性疾患、呼吸器アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、Well症候群）、好酸球性肺炎（例えば、Loeffler症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎、（例えば、Shulman症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ILD）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、Sjogren症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して）、汚染トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加-筋痛症候群、虫刺されによるアレルギー；自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Behcet病；同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含む移植片拒絶（例えば、移植術において）；炎症性腸疾患、例えば、Crohn病および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（T細胞媒介乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎；新生物疾患、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌。望ましくない炎症性応答が阻害される、他の疾患または状態が治療可能であり、これには、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘導性毒性（例えば、敗血性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎が含まれるがこれらに限定されない。
【０８２９】
本発明の化学式I、II、およびIIIによって表される化合物は、錠剤、カプセル（これらの各々は持続放出製剤または時限放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、およびエマルジョンなどの経口投薬形態で投与され得る。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与されてもよく、すべての使用する投薬形態は、薬学分野における当業者に周知である。これらは単独で投与され得るが、一般的には、選択された投与の経路および標準的な薬学的な実務に基づいて選択される薬学的キャリアとともに投与される。
【０８３０】
本発明の化合物のための投薬レジメンは、当然、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および経路；代謝的安定性、排出の速度、薬物の組み合わせ、その化合物の作用の長さ、レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；徴候の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；特定の投与の経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果に依存して変化される。医師または獣医は、治療が必要とされる特定の障害の進行を予防し、これに対抗し、またはこれを停止させる有効量を、決定または処方することができる。
【０８３１】
一般的に、各活性成分の1日の経口投薬量は、示される効果のために使用される場合、約0.0001〜1000 mg/kg体重の間、好ましくは、1日あたり約0.001〜100 mg/kg体重の間、および最も好ましくは、1日あたり約0.1〜20 mg/kg体重の間の範囲である。静脈内使用のために、最も好ましい用量は、一定の速度の注入の間の約0.1〜10 mg/kg/分の間の範囲である。経口投与のために、この組成物は、治療される患者の投薬量の症候性の調整のために、好ましくは、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で供給される。この化合物は、1日あたり1〜4回、好ましくは、1日に1回または2回のレジメンで投与されてもよい。
【０８３２】
本発明の化合物はまた、適切な鼻内ビヒクルの局所的使用を通して、または経皮パッチを使用する、経皮的経路を通して投与され得る。経皮送達系の形態で投与される場合、投薬量の投与は、当然、投薬レジメン全体を通して断続的であるよりも、むしろ連続的である。
【０８３３】
本発明の化合物は、典型的には、意図される投与の形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関連して適切に選択され、かつ従来的な薬学的な実務と一致する、適切な薬学的希釈剤、賦形剤、またはキャリア（本明細書では、集合的に、薬学的キャリアと呼ばれる）との混合物で投与される。
【０８３４】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分が、経口用の、非毒性の、薬学的に許容される、不活性なキャリア、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせられ得る。液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、任意の経口用の、非毒性の、薬学的に許容される不活性キャリア、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコースまたはβ-ラクトース、コーン甘味料、天然および合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０８３５】
本発明の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で患者に供給され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成され得る。
【０８３６】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマーと結合されてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリ-エチレンオキサイド-ポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用である生物分解可能なポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、および架橋されたかまたは両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーに結合されてもよい。
【０８３７】
投与のために適切な本発明の化合物のための投薬形態は、投薬単位あたり、約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの薬学的組成物中で、活性成分は、組成物の総重量に基づき、重量で約0.5〜95%の量で通常存在する。
【０８３８】
ゼラチンカプセルもまた投薬形態として使用され得、活性成分および粉末状キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでもよい。同様の希釈剤が、圧縮された錠剤を作製するために使用され得る。錠剤とカプセルの両方が、数時間にわたって医薬の連続的放出を提供するための持続放出産物として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするため、および大気から錠剤を保護するために、糖でコートされるかもしくはフィルムでコートされ得、または胃腸管中での選択的分解のために腸溶コーティングされ得る。
【０８３９】
経口投与のための液体投薬形態を使用する場合、製剤は、患者の受容性を増加するための着色料および香料を含み得る。
【０８４０】
一般的に、水、適切なオイル、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、ならびに関連する糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口溶液のための適切なキャリアである。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝剤物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにEDTAナトリウムもまた使用される。さらに、非経口溶液は、ベンズアルコニウムクロライド、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含み得る。適切な薬学的キャリアは、薬学の分野における標準的な参考資料であるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
【０８４１】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンはまた、甘味料および香料を含んでもよい。
【０８４２】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、それゆえに、直腸において溶解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することによって調製され得る。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０８４３】
局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが利用される。本明細書で使用される場合、局所的適用はまた、マウスウォッシュおよびうがい薬の使用を含むことを意味する。
【０８４４】
本発明の薬学的組成物および方法は、このような組み合わせが、現在記載されているメタロプロテアーゼインヒビターの活性を治療または減少される対象において有害な反応を引き起こさない限り、化学式I、II、またはIIIの化合物に加えて、上述の病理学的状態の治療のために習慣的に投与される、他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。
【０８４５】
本発明の化合物の投与のための代表的な有用な薬学的投薬形骸は、以下のように例示され得る。
【０８４６】
カプセル
標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに、各々50ミリグラムの粉末状活性成分、100ミリグラムのラクトース、25ミリグラムのセルロース、および3ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多くの単位カプセルが調製され得る。
【０８４７】
ソフトゼラチンカプセル
ダイズ油、綿実油、またはオリーブ油などの消化可能なオイル中の活性成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチンに注入して、75ミリグラムの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成し得る。このカプセルは、洗浄および乾燥するべきである。
【０８４８】
錠剤
錠剤は、投薬単位が75ミリグラムの活性成分、0.15ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、4ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、250ミリグラムの微結晶セルロース、9ミリグラムのデンプン、および75ミリグラムのラクトースとなるように、従来的な手順によって調製し得る。当業者に周知である適切なコーティングは、嗜好性を増加するため、または吸収を遅延させるために適用され得る。
【０８４９】
注射液
注射による投与のために適切である非経口組成物は、8%体積のプロピレングリコールおよび水中で、1.0%重量の活性成分を攪拌することによって調製され得る。この溶液は、塩化ナトリウムで等張にし、かつ滅菌するべきである。
【０８５０】
懸濁液
各5 mLが、75 mgの細かく分けられた活性成分、150 mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、3.75 mgの安息香酸ナトリウム、0.75 gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.015 mLのバニリンを含むように、経口投与のために水性懸濁液を調製し得る。
【０８５１】
すべての特許、特許出願、および本願において引用される刊行物は、あたかも個々の特許、特許出願、または刊行物がそのように個別に示されるのと同程度まで、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０８５２】
本発明の多くの態様が上記に記載され、これらは現在好ましい態様を含むが、多くの他の態様およびバリエーションが、本開示および上記の添付の特許請求の範囲内で可能である。従って、提供された好ましい態様および実施例の詳細は、限定として解釈されるべきではない。本明細書で使用される用語は、単に説明的であること、および種々の変更、多数の等価物が、特許請求された発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。