(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
0005009459.tif 000013
式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸の残基を表し、且つ、Ｗは炭素数２〜８のアルキレン基であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはメチル基である。
【請求項２】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸の残基を表し、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基であり、Ｘはリジン残基またはオルニチン残基であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸の残基を表し、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基またはシクロヘキシレン基であり、ＸはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基）であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体の残基を表し、且つ、Ｗはノニレン基であり、Ｙはヒドロキシル基であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体の残基を表し、且つ、Ｗはメチレン基であり、Ｙはｎ−ブトキシ基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６〜８のアルコキシ基であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体の残基を表し、且つ、Ｗはオクチレン基であり、Ｙはシアル酸残基であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、Ｒは（ＣＯＣＨ2ＮＨ)mＺで示されるグリシンまたはポリグリシンの残基（但し、mは１〜３の整数を、Zは炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基および炭素数５〜７のアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ基の保護基または炭素数４〜８のアルカノイル基を示す）であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
Ｚがベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはヘキサノイル基を示すことよりなる請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示され、式中、*は不斉炭素を示し、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸の残基［但し、Ｗは炭素数２〜８のアルキレン基またはシクロヘキシレン基であり、Ｘはヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシ基；シクロヘキシルオキシ基；メチル基；リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、システイン、セリン、トレオニンおよびチロシンから選ばれるアミノ酸残基、あるいはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基を表す）であることよりなるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１乃至３のいずれかに記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する請求項７記載の医薬。
【請求項１２】
請求項４乃至６のいずれかに記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する請求項７記載の医薬。
【請求項１３】
神経疾患の治療剤である請求項７乃至１２のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１４】
脳保護剤である請求項７乃至１２のいずれか１項記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セラミド類縁体であるアミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬、特に神経疾患の治療剤及び脳保護剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
スフィンゴ糖脂質（以下、ＧＳＬという）は、哺乳動物細胞の細胞表面膜構成成分として存在しており、生理活性物質のレセプター機能、細胞間相互認識機能及び細胞間相互作用等を介して発生、増殖、分化、癌化及び免疫反応等の細胞機能に重要な役割を果たしている。
なかでもガングリオシドはシアル酸を含有するＧＳＬで、末梢神経損傷や中枢神経障害等の神経疾患の回復、すなわち神経の再生促進や神経伝達過程に活性を持つといわれ、現在までに神経系の種々の病態モデルに対する外因性ガングリオシドの有効性が検討されている。既に、これを利用した薬剤としてイタリアでクロナシアル（CronassialTM)なる薬剤が上市され、関連する特許も知られている（特公昭６２−５０４５０号）。
【０００３】
現在、ガングリオシドの機能を探る手法として最も多く使われているものは、実験系に外からガングリオシドを添加するというタイプのものであるが、その場合内因性ガングリオシドとの関連が問題となる。つまり、細胞膜に存在する内因性ガングリオシドが種々の細胞表面受容体等と既に複合体を形成している中に、更にガングリオシドを添加して導きだされる結果は、内因性ガングリオシドの真の細胞生理学的意義を常に反映しているとは限らないと考えられるからである。したがって、ガングリオシドの細胞生理学上における本来の役割を知るためには、内因性ＧＳＬの生合成を特異的に変化させる方法が必要であった。
【０００４】
ところで、セラミドのアナログであるＤ−トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰ）がグルコシルセラミド生合成酵素を特異的に阻害し、グルコシルセラミドを出発物質とする全てのＧＳＬの細胞内含量を著しく減少させることが報告され（J. Lipid. Res., 28, p565-571, 1987)、更に、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰにより神経突起の伸展が抑制されることも報告されている（J. Biochem., 110, p96-103, 1991）。また、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰがシナプス機能を抑制し、この抑制は種々のガングリオシドのなかでＧＱ１ｂにより特異的に解除されることが見出されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 222, p494-498, 1996）。これらの結果より、ガングリオシドＧＱ１ｂはシナプス機能に必須の活性分子であることが示唆され、内因性ガングリオシドの神経機能に及ぼす重要性が認識されている。
【０００５】
一方、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰの光学対掌体であるＬ−トレオ−ＰＤＭＰ（単に「Ｌ−ＰＤＭＰ」ということもある）は、ＧＳＬの生合成を促進する可能性が示唆されている（J. Cell. Physiol., 141,p573-583,1989)。
また、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰ等の２−アシルアミノプロパノール誘導体が、神経細胞のガングリオシド生合成を促進し、神経突起伸展促進効果（J. Neurochem., 67,p1821-1830,1996）及びシナプス形成促進効果を発揮し、神経疾患治療剤として有望であることも示されている（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０５１７７）。
【０００６】
更に、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰの神経栄養因子様活性の作用機序の解明を目的とし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）や脳由来神経栄養因子（Brain Derived Neurotrophic Factor;BDNF）等でシナプス伝達を持続的に亢進したときに活性化されるMAPキナーゼ（MAPkinase;mitogen-activated proteinkinase）に対する、これらの物質の影響について検討した結果、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰはシナプス形成促進効果に比例してMAPキナーゼを長時間活性化させることが判明し、さらにＬ−トレオ−ＰＤＭＰはＧＱ１ｂ合成酵素活性を上昇させることが見出されている（Biochem.Biophys.Res.Commun.,237,p595-600,1997）。
しかし、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰは、生体内で薬効を発揮するには、薬効毒性比、組織移行性について更に改良の余地があると判断された。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰ等の２−アシルアミノプロパノール誘導体のアシルアミノ基を改変することにより、該誘導体を哺乳動物に投与した際、毒性が低く、誘導体の組織移行性が著しく改善されることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成させるに到った。
本発明の目的は、シナプス形成促進活性および／または糖脂質生合成促進活性を有し、毒性が低く、組織移行性が改良されたアミノアルコール誘導体または薬学的に許容されるその塩を提供することである。
本発明の他の目的は、該アミノアルコール誘導体を含む医薬、特に神経疾患の治療剤または脳保護剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、セラミド類縁体であるアミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬、特に神経疾患の治療剤及び脳保護剤に関するものであり、本発明の第１の要旨は、以下に示す通りである。
（１）式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
0005009459.tif 000002
【０００９】
式中、*は不斉炭素を示し、Ｒは下記▲１▼若しくは▲２▼で示されるモノカルボン酸誘導体の残基、又は▲３▼で示されるジカルボン酸またはその誘導体の残基を表す。
▲１▼  （ＣＯＣＨ2ＮＨ)mＺで示されるグリシンまたはポリグリシンの残基（ただし、mは１〜３の整数を、Zはアミノ基の保護基またはアルカノイル基を示す）
▲２▼  ＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体の残基（ただし、Ｗはアルキレン基またはシクロアルキレン基、Ｙはヒドロキシル基、単糖残基、置換基を有し得るアリール基、またはアルキル鎖中に酸素原子を含み得るアルコキシ基を示す）
▲３▼  ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸またはその誘導体の残基［ただし、Ｗはアルキレン基またはシクロアルキレン基、Ｘはヒドロキシル基、鎖状若しくは環状のアルコキシ基、アルキル基、α-アミノ酸残基、またはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、アルキル鎖中に酸素原子を含み得る鎖状若しくは環状のアルキル基、アルキル鎖中に酸素原子を含み得る鎖状若しくは環状のヒドロキシアルキル基を表す）を示す］。
【００１０】
本発明の第２の要旨は、
（２）上記式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬に存する。
なお、一般式（Ｉ）の化合物には４種類の立体配置(1S,2S)、(1S,2R)、(1R,2S),(1R,2R)が存在するが、神経疾患の治療剤または脳保護剤の有効成分としては、立体配置が（１Ｓ，２Ｓ）であるL-トレオ体が好ましい。
【００１１】
本発明の好適な態様として以下のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を挙げることが出来る。
（ａ）上記式（Ｉ）において、Ｒが下記▲１▼乃至▲３▼のいずれかで表されることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
▲１▼  （ＣＯＣＨ2ＮＨ）mＺ（Ｚは炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基および炭素数５〜７のアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基または炭素数４〜８のアルカノイル基を示す）
▲２▼  ＣＯ−Ｗ−Ｙ（Ｗは炭素数１〜１２のアルキレン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であり、Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクトサミン残基、マンノース残基、フコース残基、シアル酸残基、置換基を有し得るフェニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはアルキル鎖中に１〜３個の酸素原子を含む炭素数４〜１２のアルコキシ基を示す）
▲３▼  ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ［Ｗは炭素数１〜１２のアルキレン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数５〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、側鎖に反応性の官能基を有するα-アミノ酸残基またはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シクロヘキシル基または炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を示す）を示す］。
【００１２】
（ｂ）上記式（Ｉ）において、Ｒが下記▲１▼乃至▲３▼のいずれかで表されることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
▲１▼  （ＣＯＣＨ2ＮＨ)mＺ（Ｚはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはヘキサノイル基を示す）
▲２▼  ＣＯ−Ｗ−Ｙ（Ｗは炭素数１〜９のアルキレン基、Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクトサミン残基、シアル酸残基、炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されたフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６〜８のアルコキシ基を示す）
▲３▼  ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ［Ｗは炭素数２〜８のアルキレン基またはシクロヘキシレン基であり、Ｘはヒドロキシル基；炭素数１〜４のアルコキシ基；シクロヘキシルオキシ基；メチル基；リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、システイン、セリン、トレオニンおよびチロシンから選ばれるアミノ酸残基、あるいはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基を示す）を示す］
【００１３】
（ｃ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数２〜８のアルキレン基であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはメチル基であることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
（ｄ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基であり、Ｘはリジン残基またはオルニチン残基であることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００１４】
（ｅ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基またはシクロヘキシレン基であり、ＸはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基）であることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００１５】
（ｆ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表され、且つ、Ｗはノニレン基であり、Ｙはヒドロキシル基であることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
（ｇ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表され、且つ、Ｗはメチレン基であり、Ｙはｎ−ブトキシ基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６〜８のアルコキシ基であることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００１６】
（ｈ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表され、且つ、Ｗはオクチレン基であり、Ｙはシアル酸残基であることよりなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００１７】
更に、本発明の好適な医薬の態様として上記の（１）、（ａ）〜（ｈ）のいずれかに記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする神経疾患の治療剤又は脳保護剤を挙げることが出来る。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を具体的に説明する。
本発明の化合物は式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩（以下、「本発明化合物」ということもある。）であり、式中における置換基Ｒの定義▲１▼〜▲３▼は上記に示したとおりであるが、置換基▲１▼〜▲３▼に相応するこれらの具体例を以下に示す。
式（Ｉ）において、Ｒが（ＣＯＣＨ2ＮＨ）mＺである本発明化合物としては、mは１〜３，好ましくは１または２であり、Ｚは炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基および炭素数５〜７のアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基または炭素数４〜８のアルカノイル基であるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【００１９】
アミノ保護基としては、ウレタン型の保護基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはシクロペンチルオキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である。アルカノイル基としては好ましくはヘキサノイル基が挙げられる。
Ｒが（ＣＯＣＨ2ＮＨ）mＺである式（Ｉ）で示されるより具体的な化合物としては、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシ)カルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ヘキサノイル)グリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールが挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）において、ＲがＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘである本発明化合物としては、Ｗは炭素数１〜１２のアルキレン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数５〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、側鎖に反応性の官能基（例えば、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基）を有するα-アミノ酸残基またはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シクロヘキシル基または炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を示す）であるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。これらの中より具体的には、Ｗは炭素数２〜８のアルキレン基またはシクロヘキシレン基であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メチル基、またはリジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、システイン、セリン、トレオニンおよびチロシンから選ばれるアミノ酸残基あるいはＮＲ1Ｒ2（Ｒ1，Ｒ2はそれぞれ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基を示す）である化合物が挙げられる。
【００２１】
ＲがＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘである式（Ｉ）の具体的な化合物としては、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシ)ブタンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロポキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシヘキサンジオイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシデカンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-カルボキシノナノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（7-オキソオクタノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ,12Ｓ）−２−(12-アミノ-7-アザ-6-オキソ-12-カルボキシドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ,16Ｓ）−２−(16-アミノ-11-アザ-10-オキソ-16-カルボキシヘキサデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールが挙げられる。
【００２２】
更に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-ブチルカルバモイル)プロピオニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(N-ブチル-N-メチルアミノ)ブタンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-エチルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-シクロヘキシルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-ヘキシルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ブチルカルバモイル)ノナノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ヘキシルカルバモイル)ノナノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(N,N-ジエタノールアミノ)デカンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(シクロヘキサン−4−ヘキシルカルバモイル−1−カルボニル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールも挙げられる。
【００２３】
更に式（Ｉ）において、ＲがＣＯ−Ｗ−Ｙである本発明化合物としては、Ｗは炭素数１〜１２のアルキレン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であり、Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクトサミン残基、マンノース残基、フコース残基、シアル酸残基、置換基を有し得るフェニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基またはアルキル鎖中に１〜３個の酸素原子を含む炭素数４〜１２のアルコキシ基であるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。これらの中より具体的には、Ｗは炭素数１〜９のアルキレン基、Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクトサミン残基、シアル酸残基、炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されたフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシル基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６〜８のアルコキシル基である化合物が例示される。
【００２４】
ＲがＣＯ−Ｗ−Ｙである一般式（Ｉ）の具体的な化合物としては、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(10-ヒドロキシデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-シアリルノナノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−[4-(4-メトキシフェニル)ブチリル]アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-オキサヘプタノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3,6-ジオキサデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3,6-ジオキサドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールが挙げられる。
【００２５】
本発明化合物中、毒性が低く、シナプス形成活性が高い化合物の具体例としては特に、上記式（Ｉ）において、ＲがＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示される化合物又はＲがＣＯ−Ｗ−Ｙで示される化合物であり、ＷおよびＸ若しくはＹで示される基がそれぞれ表−１に示す以下の組合せからなる化合物が挙げられる。
【００２６】
【表１】
0005009459.tif 000003
【００２７】
式（Ｉ）で示される本発明のアミノアルコール誘導体は、式（II）で示されるアミノアルコール誘導体のアミノ基に、置換基Ｒに対応するカルボン酸又はその反応性誘導体を用い、自体既知の方法であるペプチド結合生成反応によりＲを導入することによって得られるが、このような方法に限定されるものではない。
【化２】
0005009459.tif 000004
【００２８】
Ｒに対応するカルボン酸誘導体に、反応性の高い官能基が含まれる場合は、この官能基をあらかじめ適当な保護基で保護し、所望のペプチド結合生成反応を行った後、脱保護させてもよい。また、脱保護により得られた反応性官能基（例えばアミノ基、カルボキシル基）に自体既知の方法であるペプチド結合生成反応またはエステル化反応を繰り返すことにより、所望の化合物を得ることができる。
【００２９】
ペプチド結合生成方法としては、上記Ｒに対応するカルボン酸と縮合剤を用いる方法、酸無水物を用いる方法、酸ハロゲン化物を用いる方法等が例示される。
具体的には、式（II）で示されるアミノアルコール誘導体又はその酸付加塩（例、塩酸塩）を水、塩化メチレン、ピリジン、エタノール等の溶媒中、上記カルボン酸と縮合剤［例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や水溶性カルボジイミド(WSC)、より具体的には1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（EDC）］と必要に応じてN-ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いて反応させる方法、酸無水物又は酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）と塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基）を用いて反応させる方法等が例示される。なお、反応の際に使用する溶媒は、ペプチド結合生成反応を阻害せず、上記アミノアルコール誘導体およびカルボン酸誘導体を溶解するものであれば、特に限定されるものではない。
【００３０】
ペプチド結合生成反応は、通常約０〜５０℃、好ましくは室温下（５〜３５℃（ＪＩＳ  Ｋ００５０））、数時間〜数日間、好ましくは１０時間〜２日間行われるが、反応条件は当業者であれば予備実験によって適宜に設定することができる。
ペプチド結合生成反応の後、酢酸エチル、クロロホルム等による溶媒抽出、各種クロマトグラフィー（吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等）、結晶化等の自体既知の精製手段を適宜に組み合わせて式（Ｉ）で表される本発明化合物を精製・単離することができる。
【００３１】
本発明化合物の出発物質である式（II）の化合物の製法としては、特開平９−２１６８５６号公報に記載されているような公知の方法を適宜採用することができる。具体的には次に示すように、式（III）で表されるキラル化合物を出発物質として使用し、下記工程の反応式に従い順次反応させることにより所望の立体配置を有する化合物として得られる。
【００３２】
【化３】
0005009459.tif 000005
【００３３】
（工程式中、*は不斉炭素を表し、Ｐ1 はアミノ基の保護基であり、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｙはメタンスルホニル、トリハロゲノメタンスルホニル、Ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、Ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基等の脱離基を表す）
【００３４】
すなわち、式（III）で示されるアミノアルコール誘導体の１級水酸基のみに脱離基（Ｙ）を導入して式（IV）で示される化合物とした後、該化合物にモルホリンを反応させて式（V）で示されるアミノアルコール誘導体となし、該化合物よりＰ1を脱離させることにより、式（II）で示されるキラルなアミノアルコール誘導体を得ることができる。
このようにして得られた式（II）の化合物は、上記の反応に従い式（Ｉ）の化合物に誘導される。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、Ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）等の有機酸の塩をあげることができる。このような塩の製造は自体既知の方法によって行うことができ、例えば式（Ｉ）で示される化合物（遊離型）をアルコール等の適宜な溶媒に溶解し、通常等モル程度の上記の酸を添加して反応させ、所望により溶媒を留去すればよい。
【００３６】
本発明化合物の式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、糖脂質の生合成の制御作用に関与する特性を有し、該特性に基づく医薬としての有用性を有している。
式（Ｉ）で示される化合物のうちシナプス形成促進効果及び／又は糖脂質（ガングリオシド等）生合成促進作用を有する化合物は、神経突起伸展促進効果、神経細胞死防止効果、MAPキナーゼ活性化効果を有すると予想され、このような効果に基づく神経疾患治療剤として有用である。したがって、本発明化合物の有効量を、末梢神経又は中枢神経の障害に起因する神経疾患に罹患したヒトを含む哺乳動物に投与することによって、該動物を治療することができる。代表的な疾患として、例えば脳卒中、脳梗塞、脳血管障害後遺症、脳出血、脳外傷、記憶障害、老年痴呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の、神経繊維が再生されることによって治療効果が期待される種々の中枢神経系疾患；並びに、例えば代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障害、毒性神経障害等の種々の末梢神経系疾患が挙げられる。特にシナプス形成促進活性を有する本発明化合物は、中枢神経系疾患治療剤、特に脳保護剤若しくは脳神経賦活・保護剤として、例えば脳血管障害後遺症の治療に有効である。
【００３７】
〔製剤化〕
本発明の式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺乳動物の各種疾患（例えば神経疾患）の治療に用いることができ、該化合物およびその塩を、担体、賦形剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤とすることができる。
経口製剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散剤は、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合して得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応じて、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤を更に加え、湿式又は乾式で造粒して得ることができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、又はステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート等の腸溶性基剤で被覆し、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油、白色セラック等で被覆し、これらを腸溶性又は持続性製剤にすることができる。
【００３８】
硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル剤は、本発明化合物を、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ることができる。
シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味剤と本発明化合物とを、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、あるいはアラビヤゴム、トラガント、ポリソルベート類（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（トウィーン８０）等）、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えることができる。
【００３９】
非経口製剤としては、注射剤、直腸投与剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤等を挙げることができる。注射剤は、本発明化合物に、必要に応じてポリソルベート類等の非イオン界面活性剤；塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のpH調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；アミノ酸類等の安定化剤；及び注射用蒸留水又は生理食塩水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して得ることができる。また更にマンニトール、デキストラン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤とすることができる。その他、粉末充填型の注射剤とすることもできる。また本発明化合物に、レシチン、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール等の乳化剤を加えた後、水中で乳化させた注射用乳剤にすることもできる。
【００４０】
また、注射剤としては、溶解性、目標臓器への移行速度の改善が可能なリポソーム製剤やリピッドマイクロスフェア等が挙げられる。特にナノスフェア−リポソーム（脂質超微粒子）は網内系組織に取り込まれることなく血中濃度を高め、薬効発現に必要な最小有効投与量を低下させることができるだけでなく、脳血管関門を１０倍程度通過しやすくするので、脳の神経疾患の治療に使用する場合に好適である。リポソーム製剤は公知のリポソーム調製法（C.G. Knight, Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications, pp. 51-82, Elsevier, Amsterdam (1981); Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., Vol.75, 4194(1978)）に従って調製することができる。
【００４１】
すなわち、リポソーム膜を形成する両親媒性物質としては、天然リン脂質（卵黄レシチン、大豆レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン等）、合成リン脂質（ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン等）等のリン脂質が使用される。また、膜の安定性、流動性、薬剤の膜透過性を改善するために、コレステロール類（コレステロール、エルゴステロール、フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール等）、リポソームに負電荷を付与することが知られている物質（ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート等）、正電荷を付与することが知られている物質（ステアリルアミン、ステアリルアミンアセテート等）、酸化防止剤（トコフェロール等）、油性物質（大豆油、綿実油、ゴマ油、肝油等）等、公知の種々の添加剤を使用してもよい。
【００４２】
リポソームの製造は、例えば、以下の方法で行うことができる。上記両親媒性物質及び添加剤と、本発明化合物を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、ヘキサン等の単独又は混合溶媒）にそれぞれ溶解し、両溶液を混合し、フラスコ等の容器中において不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）の存在下で有機溶媒を除去し、器壁に薄膜を付着させる。次いで、この薄膜を適当な水性媒体（生理食塩水、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等）に加え、攪拌機で攪拌する。小粒径のリポソームを得るためには、超音波乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機等を用いて更に分散させる。このようにリポソーム化に必要な両親媒性物質等と本発明誘導体が水性媒体に分散した液をメンブランフィルター処理することによってリポソーム化が進行し、粒径分布が制御されたナノスフェア−リポソーム（脂質超微粒子；粒径２５〜５０nm程度）を得ることができる。また、リポソームを限外濾過、遠心分離、ゲル濾過等の分画処理に付し、担持されなかった薬剤を除去してもよい。
【００４３】
また、膜形成物質として、上記両親媒性物質、添加剤の他に、β−オクチルグルコシド、Ｌ−チロシン−７−アミド−４−メチルクマリン、フェニルアミノマンノシド又はスルファチドを添加することによって得られる、グルコース残基、チロシン残基、マンノース残基又はスルファチドを膜上に有するリポソームに本発明化合物である式（Ｉ）のアミノアルコール誘導体を担持させることによって、脳血管関門を通過しやすくすることもできる（方法自体は、特開平４−６９３３２号参照）。
リピッドマイクロスフェアは、本発明化合物を大豆油、ゴマ油等に溶解し、天然リン脂質、グリセリン、水等を加え攪拌機で攪拌し、更に超音波乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機等を用いて分散させることにより得られる。
【００４４】
直腸投与剤は、本発明化合物に、カカオ脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を加えた後、加温して溶融し、これを型に流し込んで冷却するか、あるいは本発明化合物を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。
皮膚外用剤は、本発明化合物に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応じ加温し、混練して得ることができる。
【００４５】
テープ剤は、本発明化合物に、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤を混練し、これを不織布等に展延して得ることができる。
吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤に、本発明化合物を溶解又は分散し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。
本発明化合物を神経疾患の治療剤、特に脳保護剤若しくは脳神経賦活・保護剤として使用する場合は、注射剤が好ましく、静脈注射剤がより好ましい。このような注射剤は本発明化合物の脳内移行性を考慮して、リピッドマイクロスフェア製剤、界面活性剤を含む製剤としてもよい。
【００４６】
〔投与方法〕
本発明化合物を有効成分として含有する薬剤の投与方法は、特に限定されないが、中枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療に使用する場合、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射又は腹腔内注射等の注射、経直腸投与、経肺投与、点眼、経口投与などが好ましい。また、末梢神経系の障害に起因する神経疾患の治療に使用する場合、筋肉内注射、経皮投与、点眼、経口投与などが好ましい。
投与量は、患者の年令、健康状態、体重等に応じ適宜決定するが、一般には、本発明化合物を０．２５〜２００mg/kg 、好ましくは０．５〜１００mg/kg を一日１回あるいはそれ以上に分けて投与する。
【００４７】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
＜合成例＞
本発明化合物の合成例を実施例１〜２８に示す。
なお、本発明化合物の中間体の合成例は、調製例として示し、又反応温度について特に記載のないものは、室温下にて反応を行った。
更に、実施例および調製例における生成物質の同定は核磁気共鳴吸収により行った。
本発明実施例で合成した化合物は全てＬ−トレオ体であり、下記式(I)'で表される。なお、式中*、Ｒは上記と同義である。
【００４８】
【化４】
0005009459.tif 000006
【００４９】
下記実施例中における略号は、それぞれ下記を意味する。
EDC    ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Z      ：ベンジルオキシカルボニル基
L-PDMP ：(1S,2S)-1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-モルホリノ-1-プロパノール
14C-GaL：D-[1-14C]ガラクトース
EDTA   ：エチレンジアミン四酢酸
PBS    ：ダルベッコりん酸緩衝塩類溶液
DMSO   ：ジメチルスルホキシド
【００５０】
実施例１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール716.5mg（3.04mmol）に塩化メチレン（25ml）、Z-グリシン 635.4mg（3.04mmol）、N-ヒドロキシスクシンイミド 699.3mg（6.08mmol）、EDC 582.3mg（3.04mmol）を加え、18時間攪拌した後、Z-グリシン 635.3mg（3.04mmol）、トリエチルアミン 846μl（6.08mmol）を加え、さらに16時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質494.0mg（収率38.1%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.39-7.25(10H,m,aromatic)，6.43(1H,brs,NH), 5.34(1H,brs,NH), 5.11(2H,m,COOCH2),4.96(1H,d,J=2.93Hz,H-1)，4.29(1H,m,H-2)，3.76(2H,m,COCH2-NH), 3.69(4H,m,(CH2)2O), 2.55(6H,m,CH2N(CH2)2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 169.2, 156.5，140.6, 136.0, 129.1, 129.0, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 127.8, 126.6, 126.0, 75.1, 67.3, 66.9, 59.7, 54.4, 51.2, 44.7
【００５１】
実施例２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール232mg（0.98mmol）に塩化メチレン：メタノール＝1：1（5ml）、トリエチルアミン 274μl（1.97mmol）を加え、溶液A2とした。一方、Z-グリシルグリシン 262.0mg（0.98mmol）に、塩化メチレン：メタノール＝1：1（5ml）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール263.9mg（0.99mmol）を加え、溶液B2とした。溶液A2と溶液B2を混合し、EDC 189.8mg（0.99mmol）を加え、18時間攪拌した後、Z-グリシルグリシン 260.0mg（0.98mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール264.6mg（1.00mmol）を追加し、さらに３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 90.0mg（収率19.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.33-7.20(10H,m,aromatic)，6.94(1H,brs,NH), 6.05(1H,brs,NH), 5.04(2H,m,COOCH2),4.88(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.28(1H,m,H-2)，3.8(4H,m,COCH2-NH), 3.62(4H,brs,(CH2)2O), 2.45(6H,m,CH2N(CH2)2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 169.8, 169.0, 156.7，141.0, 136.0, 128.5, 128.2, 127.9, 127.6, 126.1, 74.2, 67.1, 66.7, 59.4, 54.0, 51.5, 44.3, 42.9
【００５２】
実施例３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシ)カルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
下記調製例１で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−グリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、188.7mg (0.64mmol)にメタノール 3ml、トリエチルアミン178μl （1.28 mmol）、クロロギ酸n-ブチル 100μl （0.77 mmol）を加え、15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 35mlを加え、酢酸エチル 50mlで抽出し、有機層を水 35ml、飽和食塩水 35mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 160.9mg（収率 64.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.33-7.23(5H,m,aromatic)，6.67(1H,brs,NH), 5.61(1H,brs,NH), 4.91(1H,s,H-1)，4.26(1H,m,H-2)，4.03(2H,t,COOCH2),3.70-3.66(6H,m,COCH2-NH及び(CH2)2O), 2.58-2.39(6H,m,CH2N(CH2)2), 1.58(2H,m,COOCH2CH2), 1.36(2H,m,CH2-CH3), 0.92(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 169.5, 156.8，140.8, 128.2, 127.5, 126.0, 74.3, 66.7, 65.2, 59.3, 54.0, 51.1, 44.3, 30.8, 18.8, 13.6
【００５３】
調製例１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−グリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの調製
実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 478.7mg（1.12mmol）をメタノール１０mlに溶かし、１０％パラジウム炭素119.2mg（10.0 mol%）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過除去し、ろ液を濃縮して標記化合物を得た。
【００５４】
実施例４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ヘキサノイル)グリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
調製例１で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−グリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、201.8mg (0.69mmol)にメタノール 3ml、トリエチルアミン115μl （0.83 mmol）、n-ヘキサノイルクロリド 114μl （0.83 mmol）を加え、3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 35mlを加え、酢酸エチル 50mlで抽出し、有機層を水 35ml、飽和食塩水 35mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 120.9mg（収率 44.8%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.35-7.24(5H,m,aromatic)，6.68(1H,brs,NH), 6.39(1H,brs,NH), 4.97(1H,d,J=2.93Hz,H-1)，4.31(1H,m,H-2)，3.79(2H,m,COCH2-NH),3.71(4H,m,(CH2)2O), 2.66-2.47(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.18(2H,t,COCH2CH2), 1.59(2H,m,COCH2CH2), 1.30(4H,m,(CH2)2-CH3), 0.89(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.8, 169.1, 140.9, 128.3, 127.6, 126.0, 74.5, 66.9, 59.8, 54.3, 51.3, 43.2, 36.2, 31.4, 25.2, 22.3, 13.9
【００５５】
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシ)ブタンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 255.2mg（1.08mmol）に塩化メチレン 5ml、トリエチルアミン300μl（2.16mmol）を加え、溶液A5とした。一方、コハク酸モノ(n-ブチル)エステル196.0mg（1.13mmol）に、塩化メチレン 5ml、N-ヒドロキシスクシンイミド 263.9mg（2.16mmol）を加え、溶液B5とした。溶液A5と溶液B5を混合し、EDC 207.5mg（1.08mmol）を加え、18時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 70.7mg（収率16.7%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.37-7.26(5H,m,aromatic)，6.06(1H,d,J=7.32Hz,NH), 4.95(1H,d,J=3.90Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)，4.05(2H,t,COOCH2), 3.73(4H,m,(CH2)2O), 2.66-2.35(10H,m,CH2N(CH2)2及びCOCH2), 1.59(2H,m,COOCH2CH2), 1.36(2H,m,CH2-CH3), 0.93(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 172.9, 171.9, 140.8, 128.4, 127.7, 126.1, 75.3, 66.9, 64.7, 59.7, 54.3, 51.1, 31.0, 30.6, 29.4, 19.1, 13.7
【００５６】
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 2.858g（11.13mmol）に塩化メチレン 40ml、アジピン酸モノエチルエステル1.986g（11.40mmol）、EDC 2.227g（11.62mmol）を加え16時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 90mlを加え、酢酸エチル 150mlで抽出し、有機層を水 90ml、飽和食塩水 90mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 3.855g（収率88.4%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，5.94(1H,d,J=7.81Hz,NH),4.95(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.29(1H,m,H-2)， 4.11(2H,m,COO-CH2), 3.71(4H,m,(CH2)2O), 2.61-2.45(6H,m,N(CH2)3), 2.25(2H,t,O-CO-CH2), 2.11(2H,t,NHCO-CH2), 1.53(4H,m,COCH2-CH2), 1.25(3H,t,CH3)
【００５７】
実施例７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロポキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にアジピン酸モノイソプロピルエステル 530.0mg（2.0mmol）、塩化メチレン 10ml、トリエチルアミン 700μl（5.0mmol）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 416.0mg（収率51.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.90(1H,d,J=7.33Hz,NH),4.99(1H,m,CO-O-CH), 4.97(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)， 3.72(4H,m,(CH2)2O), 2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.57(4H,m,N(CH2)2), 2.22(2H,m,O-CO-CH2), 2.12(2H,m,CO-CH2), 1.54(4H,m,CO-CH2-CH2), 1.22(6H,d,J=6.35,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.1, 172.9, 140.9, 128.4, 127.7, 126.0, 75.4, 67.6, 66.9, 59.8, 54.4, 51.2, 36.2, 34.2, 24.9, 24.3, 21.8
【００５８】
実施例８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシヘキサンジオイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にアジピン酸モノ(n-ブチル)エステル 405mg（2.0mmol）、塩化メチレン 12ml、トリエチルアミン 420μl（3.0mmol）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 308mg（収率37.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.90(1H,d,J=7.33Hz,NH),4.97(1H,d,J=3.90Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)， 4.06(2H,m,COO-CH2), 3.73(4H,m,(CH2)2O), 2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.57(4H,m,N(CH2)2), 2.26(2H,t,O-CO-CH2), 2.13(2H,t,NHCO-CH2), 1.60(2H,m,COO-CH2-CH2), 1.55(4H,m,CO-CH2-CH2), 1.37(2H,m,CH2-CH3), 0.93(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.5, 173.1, 140.9, 128.4, 127.7, 126.0, 75.4, 67.0, 64.3, 59.8, 54.4, 51.2, 36.2, 33.9, 30.7, 25.0, 24.3, 19.1, 13.2
【００５９】
実施例９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-ブチルカルバモイル)プロピオニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 802.4mg（3.4mmol）に3-ブチルカルバモイルプロピオン酸 600mg（3.4mmol）、塩化メチレン 25ml、トリエチルアミン 1.7ml（12.0mmol）、EDC 1.0g（5.1mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 962mg（収率71.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.28(1H,d,J=7.81Hz,NH), 5.81(1H,brs,NH), 4.95(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)，3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.19(2H,m,CONH-CH2), 2.6-2.5(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.6-2.4(4H,m,CO-CH2),1.45(2H,m,CH2-CH2-CH3), 1.32(2H,m,CH2-CH3),0.91(3H,t,CH3)
【００６０】
実施例１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(N-ブチル-N-メチルアミノ)ブタンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にコハク酸モノ(N-ブチル-N-メチル)アミド 370mg（2.0mmol）、塩化メチレン 10ml、トリエチルアミン 0.7ml（5.0mmol）、EDC 580.0mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 532.9mg（収率66.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.49(1H,d,J=6.84Hz,NH), 4.93(1H,d,J=3.91Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)， 3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.4-3.2(2H,m,CONH-CH2), 2.94および2.89(3H,s,N-CH3), 2.6-2.5(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.6-2.4(4H,m,CO-CH2), 1.6-1.4(2H,m,CH2-CH2-CH3), 1.4-1.2(2H,m,CH2-CH3), 0.94および0.92(3H,m,CH2-CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.1, 171.4, 141.0, 128.2, 127.5, 126.2, 75.6, 66.9, 59.6, 54.3, 51.1, 49.6, 47.7, 35.1, 33.5, 31.6, 31.5, 30.3, 29.4, 29.2, 28.5, 19.9, 13.8
【００６１】
実施例１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-エチルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 4.72g（20.0mmol）に5-エチルカルバモイルペンタン酸 3.46g（20.0mmol）、塩化メチレン 160ml、トリエチルアミン 6.4ml（46.0mmol）、EDC 4.98g（26.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 350mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 250ml、水 250ml、飽和食塩水 250mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 1.02g（収率13.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.03(1H,d,J=7.33Hz,NH), 5.57(1H,brs,NH), 4.97(1H,d,J=3.90Hz,H-1)，4.31(1H,m,H-2)， 3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.26(2H,m,CH2-CH3), 2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.1(4H,m,CO-CH2), 1.54(4H,m,CO-CH2-CH2), 1.13(3H,t,CH3)
【００６２】
実施例１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-シクロヘキシルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）に5-シクロヘキシルカルバモイルペンタン酸 546.0mg（2.4mmol）、塩化メチレン：メタノール＝４：１の混合溶媒 10ml、トリエチルアミン 620μl（4.4mmol）、EDC 460mg（2.4mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）で精製し、無色油状の標記物質 607mg（収率68.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.04(1H,d,J=7.81Hz,NH), 5.42(1H,d,J=7.81,NH), 4.97(1H,d,J=3.91Hz,H-1)，4.32(1H,m,H-2)， 3.70(4H,m,(CH2)2O), 2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.58(4H,m,N(CH2)2), 2.1(4H,m,CO-CH2), 1.6-1.5(4H,m,CO-CH2-CH2), 1.4-1.3(4H,m,CH-CH2), 1.2-1.0(6H,m,(CH2)3)13C-NMR(CDCl3)δ: 173.3, 171.6, 141.0, 128.4, 127.7, 126.1, 75.4, 67.0, 59.8,  54.4, 51.2, 48.2, 36.3, 36.1, 33.2, 25.5, 24.9, 24.8
【００６３】
実施例１３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-ヘキシルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 703.1mg（2.979mmol）に塩化メチレン 20ml、5-ヘキシルカルバモイルペンタン酸 708.6mg（3.094mmol）、EDC 621.7mg（3.243mmol）を加え18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 30mlを加え、酢酸エチル 50mlで抽出し、有機層を水 30ml、飽和食塩水 30mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 292.2mg（収率21.9%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，6.07(1H,d,J=7.33Hz,NH), 5.65(1H,brs,NH), 4.96(1H,d,J=3.41Hz,H-1),4.31(1H,m,H-2)，3.72(4H,m,(CH2)2O), 3.21(2H,m,NH-CH2), 2.62-2.47(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.13-2.08(4H,m,COCH2), 1.55-1.44(6H,m,COCH2-CH2, NH-CH2CH2), 1.29(6H,m,CH2(CH2)3CH2), 0.89(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.2, 172.5, 141.0, 128.3, 127.6, 126.0, 75.2, 66.9, 59.7,  54.3, 51.2, 39.5, 36.0, 31.4, 29.5, 26.6, 24.8, 22.5, 14.0
【００６４】
実施例１４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ブチルカルバモイル)ノナノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 920.8mg（3.901mmol）に塩化メチレン 20ml、9-(n-ブチル)カルバモイルノナン酸 1063.1mg（4.136mmol）、EDC 1546.1mg（8.065mmol）を加え21時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 100mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 100ml、飽和食塩水 100mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 442.3mg（収率23.9%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.37-7.26(5H,m,aromatic)，5.91(1H,d,J=6.84Hz,NH), 5.50(1H,brs,NH), 4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1),4.28(1H,m,H-2)，3.72(4H,m,(CH2)2O), 3.23(2H,m,NH-CH2), 2.62-2.46(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.11(4H,m,COCH2), 1.60(2H,m,COCH2-CH2), 1.47(4H,m,COCH2-CH2, NH-CH2CH2), 1.34及び1.26(10H,m,CH2(CH2)4CH2, CH2-CH3), 0.92(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.7, 173.0, 141.0, 128.4, 127.6, 126.0, 75.5, 66.9, 59.8,  54.3, 51.2, 39.2, 36.8, 36.7, 31.7, 29.1, 29.0, 25.7, 25.6, 25.5, 20.1, 13.7
【００６５】
実施例１５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ヘキシルカルバモイル)ノナノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 732.1mg（3.102mmol）に塩化メチレン 25ml、9-(n-ヘキシル)カルバモイルノナン酸 908.2mg（3.187mmol）、エタノール 3ml、EDC 628.5mg（3.278mmol）を加え、17時間攪拌した後、EDC 765.8mg（3.995mmol）、トリエチルアミン 0.90ml（6.469mmol）を追加し、14時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 100mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 100ml、飽和食塩水 100mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 468.1mg（収率30.0%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.37-7.26(5H,m,aromatic)，5.91(1H,d,J=7.32Hz,NH), 5.49(1H,brs,NH), 4.96(1H,d,J=3.91Hz,H-1),4.29(1H,m,H-2)，3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.22(2H,m,NH-CH2), 2.62-2.47(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.15-2.08(4H,m,COCH2), 1.60(2H,m,NHCH2-CH2), 1.48(4H,m,COCH2-CH2), 1.29-1.24(14H,m,CH2(CH2)4CH2,(CH2)3-CH3), 0.88(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.7, 173.0, 140.9, 128.4, 127.6, 126.0, 75.4, 66.9, 59.8,  54.3, 51.2, 39.5, 36.8, 36.7, 31.5, 29.6, 29.1, 29.0, 28.9, 26.6, 25.7, 25.5, 22.5, 14.0
【００６６】
実施例１６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(N,N-ジエタノールアミノ)デカンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
セバシン酸モノ(ジエタノール)アミド 969.2mg（3.354mmol）に塩化メチレン 5ml、エタノール 5ml、N-ヒドロキシスクシンイミド 394.8mg（3.433mmol）を加え、溶液A16とした。一方、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 735.1mg（3.115mmol）にエタノール 10mlを加え、溶液B16とした。溶液A16と溶液B16を混合し、EDC 760.8mg（3.969mmol）を加え、90分間攪拌した後、EDC 362.8mg（1.893mmol）を追加し、17時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 20mlを加え、酢酸エチル 50mlで抽出し、有機層を水 20ml、飽和食塩水 20mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル：メタノール＝9：10：1 および クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 193.9mg（収率12.3%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，5.27(1H,brs,NH), 5.06(1H,d,J=5.86Hz,NH),4.82(1H,d,J=4.88Hz,H-1)，4.16-4.07(1H,m,H-2)，3.83(1H,t,CH2-OH),3.77(1H,t,CH2-OH),3.70(4H,m,(CH2)2O), 3.55-3.35(6H,m,CH2-OH,CH2CH2-OH), 2.57-2.26(10H,m,CH2N(CH2)2及びCOCH2), 1.61(4H,m,COCH2CH2), 1.30-1.23(8H,m,CH2(CH2)4CH2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 175.6, 172.9, 141.2, 128.3, 127.6, 126.4, 76.5, 66.8, 61.7,  60.8, 60.7, 60.2, 59.8, 54.0, 52.1, 52.0, 50.5, 35.9, 34.6, 29.0, 25.1, 24.8
【００６７】
実施例１７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(シクロヘキサン−4-ヘキシルカルバモイル−１−カルボニル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にシクロヘキサンジカルボン酸 1.72g（10.0mmol）、トリエチルアミン 1.60ml（11.0mmol）、EDC 420mg（2.2mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50mlを加え濃縮し、クロロホルム：メタノール＝5：1の混合溶媒 60mlを加え、不溶物をろ過除去した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9：1および5：1）で精製し、中間生成物 152mgを得た。次に、中間生成物 135mg（0.35mmol）にヘキシルアミン 350mg（3.5mmol）、トリエチルアミン 0.24ml（1.7mmol）、EDC 330mg（1.7mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝9：1）で精製し、無色油状の標記物質 32.6mg（収率 19.7%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.97(1H,d,J=7.32Hz,NH), 5.53(1H,t,NH), 4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.28(1H,m,H-2)， 3.72(4H,m,(CH2)2O), 3.2(2H,q,CONH-CH2), 2.60および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.0(2H,m,CO-CH), 1.9-1.7(8H,m,CH-CH2), 1.6-1.2(8H,m,CONH-CH2(CH2)4), 0.88(3H,t,(CH2)3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 176.0, 175.3, 141.0, 128.4, 127.7, 126.1, 75.3, 67.0, 59.8,  54.4, 51.1, 44.7, 44.6, 39.4, 31.5, 29.6, 28.7, 28.6, 26.6, 22.6, 14.0
【００６８】
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-オキサヘプタノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 944.0mg（4.0mmol）に3-オキサヘプタン酸 529.0mg（4.0mmol）、塩化メチレン 20ml、トリエチルアミン 1.40ml（10.0mmol）、EDC 1.15g（6.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝30：1）で精製し、無色油状の標記物質 825mg（収率59%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.95(1H,d,J=7.81Hz,NH),4.99(1H,d,J=3.91Hz,H-1)，4.35(1H,m,H-2)， 3.88および3.82(2H,d,CO-CH2), 3.74(4H,m,(CH2)2O), 3.40(2H,t,O-CH2-(CH2)2-CH3), 2.63および2.50(2H,dd,H-3), 2.59(4H,m,N(CH2)2), 1.55(2H,m,CH2-CH2CH3), 1.35(2H,m,CH2-CH3), 0.93(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 170.3, 140.7, 128.4, 127.7, 126.2, 75.6, 71.5, 70.1, 67.0, 59.8, 54.4, 50.3, 31.6, 19.2, 13.9
【００６９】
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3,6-ジオキサデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 944.0mg（4.0mmol）に3,6-ジオキサデカン酸 705.0mg（4.0mmol）、塩化メチレン 20ml、トリエチルアミン 1.40ml（10.0mmol）、EDC 1.15g（6.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝30：1）で精製し、無色油状の標記物質 815mg（収率52%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，7.06(1H,d,J=7.82Hz,NH),4.99(1H,d,J=3.91Hz, H-1)，4.38(1H,m,H-2)， 3.96および3.89(2H,d,CO-CH2), 3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.52(4H,m,O-CH2-CH2-O), 3.42(2H,t,O-CH2-(CH2)2-CH3), 2.63および2.50(2H,dd,H-3), 2.58(4H,m,N(CH2)2), 1.54(2H,m,CH2-(CH2)2-CH3), 1.34(2H,m,CH2-CH3), 0.92(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 170.2, 140.9, 128.3, 127.6, 126.2, 75.2, 71.3, 70.9, 70.3, 69.7, 66.9, 59.6, 54.3, 50.4, 31.6, 19.2, 13.9
【００７０】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−[4-(4-メトキシフェニル)ブチリル]アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）に4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸 388.0mg（2.0mmol）、塩化メチレン 10ml、トリエチルアミン 0.70ml（5.0mmol）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 549mg（収率66%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，7.02(2H,d,J=8.79Hz,aromatic), 6.81(2H,m,aromatic), 5.80(1H,d,J=7.32Hz,NH), 4.97(1H,d,J=3.41Hz,H-1)，4.31(1H,m,H-2)， 3.79(3H,s,O-CH3), 3.72(4H,m,(CH2)2O), 2.61および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.48(2H,m,CO-CH2), 2.10(2H,m,CO(CH2)2CH2), 1.82(2H,m,COCH2-CH2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.3, 157.9, 140.8, 133.3, 129.3, 128.4, 127.7, 126.0, 113.8, 75.4, 66.9, 59.9, 55.3, 54.4, 51.2, 35.7, 34.0, 27.2
【００７１】
実施例２１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3,6-ジオキサドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 959.1mg（4.064mmol）に塩化メチレン 40ml、3,6-ジオキサドデカン酸 1.086g（5.325mmol）、EDC 1.167g（6.090mmol）を加え3時間攪拌した後、EDC 719.3mg（3.752mmol）を追加し、3日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1）で精製し、無色油状の標記物質 812.3mg（収率47.4%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.37-7.25(5H,m,aromatic)，7.05(1H,d,J=8.31Hz,NH), 4.98(1H,d,J=3.91Hz,H-1),4.38(1H,m,H-2)，3.92(2H,m,CO-CH2-O), 3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.52(4H,m,O(CH2)2O), 3.41(2H,t,OCH2(CH2)4), 2.66-2.47(6H,m,CH2N(CH2)2), 1.53(2H,m,CH2(CH2)3CH3), 1.29(6H,m,CH2(CH2)3CH3),0.89(3H,t,CH3)
13C-NMR(CDCl3)δ: 170.2, 140.9, 128.3, 127.5, 126.2, 75.2, 71.6, 71.0, 70.4, 69.6, 66.9, 59.6, 54.3, 50.4, 31.6, 29.5, 25.7, 22.6, 14.1
【００７２】
実施例２２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（7-オキソオクタノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 944.0mg（4.0mmol）に7-オキソオクタン酸 700mg（4.4mmol）、塩化メチレン：メタノール＝９：１の混合溶媒 20ml、トリエチルアミン 1.40ml（10.0mmol）、EDC 1.15g（6.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 890mg（収率59%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.88(1H,d,J=7.33Hz,NH),4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.28(1H,m,H-2)， 3.72(4H,m,(CH2)2O), 2.61および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.38(2H,t,CO-CH2), 2.12(3H,s,CO-CH3), 2.10(2H,dt,CH3COCH2), 1.52(4H,m,COCH2CH2), 1.18(2H,m,CO(CH2)2CH2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 209.4, 173.4, 141.0, 128.4, 127.6, 126.0, 75.3, 67.0, 59.8, 54.4, 51.2, 43.3, 36.4, 29.9, 28.4, 25.4, 23.2
【００７３】
実施例２３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(10-ヒドロキシデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）に10-ヒドロキシデカン酸 377mg（2.0mmol）、塩化メチレン 20ml、トリエチルアミン 0.70ml（5.0mmol）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 508mg（収率62%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.88(1H,d,J=7.32Hz,NH), 4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.29(1H,m,H-2)， 3.73(4H,m,(CH2)2O), 3.62(2H,m,CH2-OH), 2.60および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH2)2), 2.10(2H,m,CO-CH2), 1.6-1.4(4H,m,CH2-CH2-OH,CO-CH2-CH2), 1.4-1.2(10H,m,(CH2)5)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.7, 140.9, 128.4, 127.7, 126.0, 75.5, 66.9, 63.0, 59.8, 54.4, 51.2, 36.4, 32.7, 29.3, 29.1, 29.0, 25.6
【００７４】
実施例２４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシデカンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 1.244g（5.27mmol）に塩化メチレン 40ml、セバシン酸モノメチルエステル 1.13g（5.23mmol）、EDC 1.51g（7.88mmol）を加え15時間攪拌し、EDC 1.10g（5.73mmol）、トリエチルアミン1.0ml（7.19mmol）を加え、22時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル：メタノール＝9：10：1）で精製し、無色油状の標記物質 1.89g（収率82.7%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.37-7.25(5H,m,aromatic)，5.85(1H,d,J=7.32Hz,NH), 4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1),4.28(1H,m,H-2)，3.72(4H,m,(CH2)2O), 3.67(3H,s,OCH3), 2.63-2.47(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.30(2H,m,COCH2), 2.09(2H,m,COCH2), 1.60(2H,m,COCH2-CH2), 1.50(2H,m,COCH2-CH2), 1.26(8H,m,CH2(CH2)4CH2)
【００７５】
実施例２５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-カルボキシノナノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 316.2mg（1.34mmol）に塩化メチレン 10ml、トリエチルアミン 190μl（1.37mmol）、無水セバシン酸 292.4mg（1.59mmol）を加え5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1 およびクロロホルム：メタノール＝9：1）で精製し、無色油状の標記物質 171.1mg（収率30.4%）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，6.50(1H,d,J=7.82Hz,NH), 4.94(1H,d,J=3.91Hz,H-1),4.37(1H,m,H-2)，3.80-3.69(4H,m,(CH2)2O), 2.77-2.63(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.30(2H,m,COCH2), 2.09(2H,m,COCH2), 1.61(2H,m,COCH2-CH2), 1.48(2H,m,COCH2-CH2), 1.30-1.16(8H,m,CH2(CH2)4CH2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 178.3, 174.1, 140.7, 128.4, 127.7, 126.0, 75.1, 66.2, 59.3, 53.9, 51.0, 36.5, 34.4, 28.9, 28.8, 25.4, 24.9, 24.8
【００７６】
実施例２６
（１Ｓ，２Ｓ,12S）−２−(12-アミノ-7-アザ-6-オキソ-12-カルボキシドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例６で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールのエステル結合を加水分解し、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(5-カルボキシペンタノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール［中間生成物(26-1)］とした後、該化合物のカルボキシル基とNα-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステルのアミノ基を常法にて縮合させ、最後に保護基を外すことにより標記化合物を得た。
具体的には、（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 230.6mg(0.588mmol)にメタノール 6ml、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 588μl(1.176mmol)を加えた後、40℃で一昼夜攪拌した。
【００７７】
次に、２Ｎ−塩酸 で中和した後、溶媒を減圧留去し、ゲル濾過クロマトグラフィーで脱塩操作を行った。得られた中間生成物（26-1）212.4mg(0.583mmol)に、Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル 202.9mg(0.690mmol)、塩化メチレン 9ml、エタノール 2ml、EDC 389.0mg(2.029mmol)を加え一昼夜攪拌した。次に、反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチル 70mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 30ml、水 30ml、飽和食塩水 30mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、中間生成物26-2を得た。次に中間生成物(26-2) 198.6mg(0.310mmol)にメタノール 3ml、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 320μl(0.64mmol)を加え、40℃で3時間攪拌した後、２Ｎ−塩酸 320μl(0.64mmol)を加え、一夜攪拌後、２Ｎ−塩酸 320μl(0.64mmol)、10%パラジウム炭素 47.3mgを加え水素雰囲気下、一昼夜攪拌した。最後に溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をゲル濾過クロマトグラフィー（Sephadex  LH-20(アマシャム  ファルマシア  バイオテク株式会社)、クロロホルム：メタノール＝2：1）で精製し、無色無晶状の標記物質 160.6mgを得た。
【００７８】
ＮＭＲ（中間生成物 26-2）
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.38-7.24(10H,m,aromatic)，6.01(1H,d,J=7.82Hz,NH),5.78(1H,brs,NH), 5.54(1H,d,J=8.30Hz,NH), 5.09(2H,s,COOCH2), 4.96(1H,d,J=3.91Hz,H-1),4.38-4.32(2H,m,H-2及びNH2-CH-CO),3.74-3.70(7H,m,(CH2)2O,OCH3), 3.22(2H,m,CONHCH2), 2.61-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.10(4H,m,COCH2), 1.83(1H,m,CH2),1.69(1H,m,CH2),1.52(8H,m,CH2),1.37(2H,m,CH2)
ＮＭＲ（実施例２６の標記化合物）
1H-NMR(CD3OD) δ: 7.42(2H,d,J=7.32Hz,aromatic),7.33(2H,m,aromatic)，7.25(1H,m,aromatic), 4.93(1H,d,J=2.93Hz,H-1),4.62(1H,m,NH2-CH-CO),4.06-3.92(4H,m)，3.82-3.76(2H,m), 3.54-3.46(3H,m), 3.35-3.16(4H,m), 2.23-2.12(4H,m,COCH2), 2.02-1.86(2H,m,NH2CHCH2), 1.61-1.30(8H,m,CH2)
13C-NMR(CD3OD)δ: 176.8, 176.0, 171.8, 142.5, 129.3, 128.8, 127.3, 73.9, 64.8, 60.9, 58.3, 54.8, 53.9, 53.8, 52.9, 51.2, 51.1, 39.9, 36.5, 36.4, 31.1, 29.9, 26.2, 25.8, 23.4
【００７９】
実施例２７
（１Ｓ，２Ｓ,16S）−２−(16-アミノ-11-アザ-10-オキソ-16-カルボキシヘキサデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
実施例２４で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシデカンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 579.6mg(1.335mmol)にメタノール 14ml、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液1335μl(2.670mmol)を加えた後、40℃で16時間攪拌した。次に、２Ｎ−塩酸 1335μl(2.670mmol)を加え10分間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、ゲル濾過クロマトグラフィーで脱塩操作を行った。得られた中間生成物(27-1) 475.2mg(1.131mmol)に、Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステル 394.2mg(1.341mmol)、塩化メチレン 12ml、EDC 491.0mg(2.562mmol)を加え、14時間攪拌した。次に、反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチル 80mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、中間生成物(27-2)を得た。次に中間生成物(27-2) 441.7mg(0.635mmol)にメタノール 6ml、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 640μl(1.28mmol)を加え、40℃で3時間攪拌した後、２Ｎ−塩酸 640μl(1.28mmol)を加え一昼夜攪拌した。次に、２Ｎ−塩酸 640μl(1.28mmol)、10%パラジウム炭素 64.9mgを加え水素雰囲気下、一昼夜攪拌した。最後に溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をゲル濾過クロマトグラフィー（Sephadex  LH-20(アマシャム  ファルマシア  バイオテク株式会社)、クロロホルム：メタノール＝2：1）で精製し、無色無晶状の標記物質 366.7mgを得た。
【００８０】
ＮＭＲ（中間生成物 27-2）
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.53-7.25(10H,m,aromatic)，5.91(1H,d,J=7.33Hz,NH),5.64(1H,brs,NH), 5.46(1H,d,J=7.81Hz,NH), 5.10(2H,s,COOCH2), 4.95(1H,d,J=3.90Hz,H-1),4.35(1H,m), 4.28(1H,m),3.73(3H,s,OCH3), 3.72(4H,m,(CH2)2O), 3.21(2H,m,CONHCH2), 2.61-2.45(6H,m,CH2N(CH2)2), 2.10(4H,m,COCH2), 1.83(1H,m,CH2),1.68(1H,m,CH2),1.59(2H,m,CH2),1.50(4H,m,CH2), 1.36(2H,m,CH2), 1.24(8H,m,CH2)
【００８１】
ＮＭＲ（実施例２７の標記化合物）
1H-NMR(CD3OD) δ: 7.43(2H,d,J=7.33Hz,aromatic),7.33(2H,m,aromatic)，7.25(1H,m,aromatic), 4.94(1H,d,J=2.93Hz,H-1),4.61(1H,m,NH2-CH-CO),4.06-3.90(4H,m)，3.81-3.74(2H,m), 3.57-3.46(3H,m), 3.31-3.16(4H,m), 2.22-2.13(4H,m,COCH2), 2.02-1.86(2H,m,NH2CHCH2), 1.61-1.41(6H,m,COCH2CH2,CONHCH2CH2), 1.37-1.21(8H,m,CH2), 1.08(2H,m,CH2)
13C-NMR(CD3OD)δ: 177.3, 176.6, 171.8, 142.5, 129.3, 128.7, 127.3, 73.8, 64.8, 61.1, 58.4, 54.8, 53.9, 53.0, 51.2, 40.0, 37.1, 31.2, 30.3, 30.2, 30.1, 30.0, 29.9, 27.1, 26.5, 23.4
【００８２】
実施例２８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-シアリルノナノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 358.0mg（1.517mmol）に 9-(1-メトキシ-4,5,7,8,9-ペンタアセチルシアリル)ノナン酸 976.4mg(1.508mmol)、塩化メチレン 15ml、EDC 348.4mg(1.817mmol)を加え、17時間攪拌した。次に、反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチル 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 40ml、水 40ml、飽和食塩水 40mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、中間生成物(28-1)を得た。次に中間生成物(28-1) 1.00g(1.155mmol)にメタノール 5ml、テトラヒドロフラン 5ml、ナトリウムメトキシド 112.4mg(2.081mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した後、水 40μl(2.22mmol)、４Ｎ−水酸化ナトリウム 1156μl(4.62mmol)を加え一夜攪拌した。最後に溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をゲル濾過クロマトグラフィー[Sephadex  LH-20(アマシャム  ファルマシア  バイオテク株式会社)、クロロホルム：メタノール＝2：1]で精製し、無色無晶状の標記物質 759.4mgを得た。
【００８３】
ＮＭＲ（中間生成物 28-1）
1H-NMR(CDCl3) δ:7.37-7.26(5H,m,aromatic),5.87(1H,d,J=7.33Hz,NH),5,41-5.37(1H,m),5.34及び5.32(1H,m),5.18(1H,d,J=8.79Hz),4.97(1H,d,J=3.90Hz,H-1),4.84(1H,m),4.32-4.26(2H,m),4.12-4.02(3H,m),3.79(3H,s,O-CH3),3.73(4H,m,(CH2)2O),3.20(1H,m),2.62-2.48(7H,m,N(CH2)3,H-3'eq), 2.14, 2.13, 2.04, 2.02(3HX4,sx4,OCOCH3又はNHCOCH3), 2.1(2H,m,COCH2),1.95(1H,t,J=12.2Hz,H-3'ax), 1.88(3H,s,NHCOCH3又はOCOCH3), 1.51(4H,m,CH2(CH2)4CH2), 1.25(8H,m,CH2(CH2)4CH2)
13C-NMR(CDCl3)δ: 173.6, 171.0, 170.7, 170.2, 170.1, 170.0, 168.5, 140.9, 128.4, 127.6, 126.0, 98.7, 76.5, 75.5, 72.4, 69.2, 69.1, 68.6, 67.4, 66.9, 65.0, 62.4, 62.3, 62.2, 59.8, 54.4, 52.6, 51.1, 49.5, 38.1, 36.7, 29.5, 29.2, 29.1, 29.0, 25.8, 25.6, 23.2, 21.1, 20.8
【００８４】
ＮＭＲ（実施例２８の標記化合物）
1H-NMR(CDCl3:CD3OD = 1:1) δ: 7.35-7.20(5H,m,aromatic), 4.90(1H,d,J=2.93Hz,H-1),4.28(1H,m,H-2),3.90-3.43(13H,m),2.84(1H,dd,J=4.2,12.2Hz,H-3'eq),2.62-2.42(6H,m,N(CH2)3), 2.11(2H,m,COCH2), 2.02(3H,s,NHCOCH3), 1.62-1.41(4H,m,CH2(CH2)4CH2), 1.59(1H,t,J=12.2Hz,H-3'ax), 1.37-1.22(8H,m,CH2(CH2)4CH2)
13C-NMR(CDCl3:CD3OD = 1:1)δ: 175.9, 175.4, 174.3, 143.3, 128.9, 128.1, 127.1, 101.7, 79.3, 78.9, 78.6, 74.1, 73.9, 70.2, 69.3, 67.8, 65.1, 60.6, 54.9, 54.0, 42.6, 37.0, 30.8, 30.3, 30.2, 29.9, 27.0, 26.8, 22.6
【００８５】
＜in vitro活性＞
試験例 １
ラット胎児大脳皮質培養神経細胞に対するシナプス形成促進活性測定
〔原理〕シナプス活動を示すと考えられる同期した自発的な神経細胞の発火に伴う細胞内カルシウムイオンレベルの変動を、カルシウムイオン蛍光指示薬fura-2を用いた細胞内カルシウムイオン多点観察システムで測定することにより、シナプス形成促進活性を測定した。
【００８６】
〔方法〕
(1) 初代培養
ラット胎児大脳皮質神経細胞の初代培養は、BankerとCowmanの方法（Brain Res.,126(1977),p397-425）を改変して行った。具体的には、妊娠１８日目のWister系ラット（日本ＳＬＣ）より胎児を取り出した後、胎児の大脳皮質を切り出し小片にした。次に、パパイン（Worthington Biochemical社）で30分間（37℃）処理した後、5%牛新生仔血清/5%馬血清含有Dulbecco改変Eagle培地に懸濁し、Cell Striner(70μm,FALCON社)で単一細胞に解離した。次に、0.5%ポリエチレンイミンでコートしたフレキシパームプレートに播種し（1.0 x 106cells／500μl/well）、37℃、7%CO2インキュベーター内で培養し、培地交換を培養２日目、５日目、８日目に行った。この初代培養系を用い、本発明化合物の活性測定を行った。化合物の添加は培地交換時に行い、化合物の濃度が20μMに保たれるようにした。アッセイは培養開始後１０日目に行った。
【００８７】
(2) シナプス形成促進活性測定
シナプス形成促進活性測定は、工藤らの方法（Br.J.Pharmacol.,89(1986)p191-198）に従って行った。具体的には、細胞を培養した各ウェルの培地を基礎塩類溶液（BSS）で置き換えた後、カルシウムイオン蛍光指示薬fura-2のDMSO溶液（1mg/ml）を3μl加え、37℃で１時間保温した。次に、各ウェルをBSSで数回洗浄した後、BSSの入った状態（37℃）で細胞内カルシウムイオンモニター装置を用いて細胞内カルシウムイオンの変動を観察した。
〔結果〕  本発明化合物及びコントロール（供試化合物無添加群）の値を、Ｌ−ＰＤＭＰを１００とした場合の相対数値に変換して下記表−２に示した。なお、化合物No.は、実施例番号に対応する。
【００８８】
【表２】
0005009459.tif 000007
【００８９】
試験例２
ガングリオシドGM3合成酵素促進活性測定
〔原理〕マウスB16メラノーマ細胞が産生するガングリオシドは、ほとんどがガングリオシドGM3である。従って、液層分配法により、総脂質抽出画分に取り込まれた14C-Galの量を測定すれば、簡便的にガングリオシドGM3合成酵素活性を測定することができる。
【００９０】
〔方法〕マウスB16メラノーマ細胞の細胞浮遊液を10%牛胎児血清含有Dulbecco改変Eagle培地で調製し、１２穴プレートに2.0 x 105cells/ml/well播種し、37℃、5%CO2インキュベーター内で培養した。培養開始２４時間後に培地を全量交換することにより、供試化合物処理（24μM）および14C-Galの添加（22.2kBq/11.7nmol/6μl/well）を開始した。供試化合物処理開始24時間後に0.02%EDTA含有PBSおよび0.25%トリプシン含有PBSで順次処理を行い、細胞を回収した。
次に、細胞ペレットにクロロホルム：メタノール＝２：１の混合溶媒（3ml）を加え、30分間超音波処理した後、遠心上清を回収した。さらに上清回収後の残ペレットにクロロホルム：メタノール＝１：１の混合溶媒（3ml）を加え、同様の操作を行い１回目の上清と合わせ、窒素気流下で乾固させた。この総脂質画分に脱塩水（1.0ml）を加え、１分間超音波処理を行った後、透析チューブに移し、水に対して２日間透析を行った。透析の済んだサンプルを液シンバイアルに移し、シンチレーターを加えシンチレーションカウンターで14C-Galの取り込み活性を測定した。
〔結果〕表−３に本発明化合物の活性をコントロール（供試化合物無添加群）の値を100とした場合の相対数値で示した。
【００９１】
試験例３
ガングリオシドGM3合成量測定
〔方法〕マウスB16メラノーマ細胞の細胞浮遊液を10%牛胎児血清含有Dulbecco改変Eagle培地で調製し、カルチャーフラスコ（175cm2）に0.8 x 107cells/20ml播種し、37℃、5%CO2インキュベーター内で培養した。培養開始２４時間後に培地を3/4量交換することにより、供試化合物処理（25μM）を開始した。供試化合物処理開始24時間後に0.02%EDTA含有PBSおよび0.25%トリプシン含有PBSで順次処理を行い、細胞を回収した。
次に、細胞ペレットにクロロホルム：メタノール＝２：１の混合溶媒（4ml）を加え、30分間超音波処理した後、一夜室温放置し、遠心上清を回収した。さらに上清回収後の残ペレットにクロロホルム：メタノール＝１：１の混合溶媒（4ml）を加え、同様の操作を行い１回目の上清と合わせ、窒素気流下で乾固させた。この総脂質画分に0.1Nメタノール性水酸化ナトリウム溶液（2.0ml）を加え、40℃で２時間放置した後、1N-塩酸（0.2ml）を加え、1.5時間放置した。
【００９２】
次にn-ヘキサン（2ml×2）で洗浄し、洗浄後の下層を窒素気流下で乾固させた後、クロロホルム：メタノール＝２：１を流出溶媒としたゲル濾過クロマトグラフィー[Sephadex  LH-20(アマシャム  ファルマシア  バイオテク株式会社),直径10mm,高さ120mm]で脱塩を行った。脱塩された溶出画分を窒素気流下で乾固させた後、クロロホルム：メタノール：水＝30:60:8で平衡化した陰イオン交換樹脂カラム（DEAE-Sephadex,直径10mm,高さ40mm）にアプライし、溶出溶媒をクロロホルム：メタノール：1M酢酸ナトリウム溶液＝30:60:8として酸性脂質画分を得た。次に、酸性脂質画分を樹脂カラムで同様に脱塩した後、HPTLC（縦200mm×横100mm、展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝60:35:8）を行った。オルシノール硫酸試薬をプレートに噴霧した後、110℃で5分間加熱し、発色したガングリオシドGM3のスポットをデンシトメーター（測定波長505nm）で定量化した。
〔結果〕表−３に本発明化合物の値をコントロール（供試化合物無添加群）の値を100とした場合の相対数値で示した。
【００９３】
【表３】
0005009459.tif 000008
【００９４】
以上の結果より、本発明化合物はコントロールに比し、シナプス形成活性が高いことが証明された。さらに本発明化合物中の何例かは、Ｌ−ＰＤＭＰに比し糖脂質生合成促進活性が優れていることが確認された。
【００９５】
＜安全性＞
試験例  ４
マウス静脈内単回投与による安全性試験
５週齢の Crjマウスを用い、実施例の本発明化合物及びＬ−ＰＤＭＰの安全性を検討した。具体的には、供試薬物濃度を20mg/mlとし、薬液媒体に5.0％Tween80 含有生理食塩水を使用した。この条件で調製した薬液を尾静脈より注入速度1ml/minで200mg/kg投与し、一般状態を観察した。
その結果、本発明化合物はＬ−ＰＤＭＰに比し安全性が高いことが確認された。
【００９６】
試験例  ５
ラットによる組織移行性試験
６〜８週齢のWistar系ラット（雄性）を用い、本発明化合物（実施例１９の化合物）とＬ−ＰＤＭＰの組織移行性を比較した。
＜試験方法＞
薬液投与方法；
経口投与は、被検物質濃度２０ｍｇ／ｍｌの生理食塩水溶液を１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇで行い、また静脈内投与は、被検物質濃度１．２５ｍｇ／ｍｌの生理食塩水溶液を５ｍｇ／４ｍｌ／ｋｇで頸静脈内に投与することにより行った。
試料採取；
薬液投与から所定の時間経過後、ラット頸静脈から採取した血液に、３．８％クエン酸ナトリウム溶液を１／１０容量添加した後、遠心分離（3000ｒｐｍ、１５分間）し、上清を血漿試料とした。また、薬液投与から所定の時間経過後、骨格筋を両足大腿部より採取し、氷冷水を添加（４ｍｌ／ｇ骨格筋）後、ホモジナイズし、更に同容量のアセトニトリルを加え激しく撹拌した後、遠心分離（4000ｒｐｍ、１０分間）し、上清を骨格筋試料とした。
【００９７】
組織中濃度測定；
血漿試料または骨格筋試料をOASIS  HLB固相抽出カラム（ウォーターズ社）で抽出した後、ＨＰＬＣで定量した。ＨＰＬＣ分析条件は下記の通りである。
0005009459.tif 000009
【００９８】
＜結果＞
実施例１９の化合物及びＬ−ＰＤＭＰの薬液投与から所定時間経過した後の、両化合物の血漿中及び骨格筋内濃度を以下の表−４〜表−６に示す。測定値は検体数２以上の平均値である。
【表４】
0005009459.tif 000010
【００９９】
【表５】
0005009459.tif 000011
【０１００】
【表６】
0005009459.tif 000012
以上の結果から、本発明化合物（実施例１９の化合物）はＬ−ＰＤＭＰに比し血漿中濃度及び骨格筋内濃度が高く、従って組織移行性が高いことが判明した。
【０１０１】
【発明の効果】
本発明化合物の式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、糖脂質の生合成の制御作用に関与する特性を有し、該特性に基づく医薬としての有用性を有するので、本発明化合物を含有する有効な医薬を提供することが出来る。特に本発明化合物のうちシナプス形成促進効果及び／又は糖脂質生合成促進作用を有する化合物は、神経突起伸展促進効果、神経細胞死防止効果、MAPキナーゼ活性化効果を有すると予想され、神経疾患治療剤として有望であり、中枢神経系疾患治療剤、特に脳保護剤若しくは脳神経賦活・保護剤として、例えば脳血管障害後遺症の治療に、また、末梢神経系疾患治療剤として、例えば代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障害、毒性神経障害等の治療に有効である。