(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）と、７０〜１００重量％硫酸の混合物中に臭素酸塩を添加して上記２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステルを臭素化することによって、次式(Ｉ)（式中のＸ1，Ｘ2 はフッ素または塩素、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ6の直鎖または分岐のアルキル基）で表される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）を製造することを特徴とする製造方法。
0004956760.tif 000007
【請求項２】
臭素酸塩が臭素酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である請求項１に記載する製造方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２の何れかの方法によって製造した３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）を還元して上記ニトロ基がアミノ基に置換された３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸またはそのアルキルエステルとし、さらにこれをジアゾ化した後に脱ジアゾフッ素化することによって、３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は３-ブロモ-５-フルオロ安息香酸誘導体の製造方法、およびその新規な中間体に関する。３-ブロモ安息香酸誘導体は医薬、農薬等の中間体として使用され、特にフルオロキノリン系合成抗菌剤の中間体として重要である。
【０００２】
【従来技術】
３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体は、フルオロキノロン系合成抗菌剤である、８-ブロモ-６-フルオロ-４-オキソ-３-キノリンカルボン酸誘導体を製造するための重要な中間体である。
この３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体の製造法としては、例えば３-クロロ-４-フルオロアニリンから多数の工程を経て３-ブロモ-２,４,５-トリフルオロ安息香酸を合成する方法(EP216-245)や、テトラフルオロフタロニトリルのフッ素１つを臭素に置換して４-ブロモ-３,５,６-卜リフルオロフタル酸とし、これを脱炭酸して３-ブロモ-２,４,５-トリフルオロ安息香酸を合成する方法(特開平3-284649号)などが知られている。
【０００３】
しかし前者の方法は製造工程が多いため最終的な収率は極めて低い。また、後者の方法はテトラフルオロフタロニトリルを臭素化する際、高価な臭化リチウムを使用し、またテトラフルオロフタロニトリルの反応率を２０〜５０％に抑える必要があるため、極めて生産性が低いと云う問題がある。
【０００４】
その他、２-(２,４,５-トリフルオロフェニル)-４,４-ジメチル-２-オキサゾリンを臭素化し、加水分解して３-ブロモ-２,４,５-トリフルオロ安息香酸を合成する方法（J.Heterocyc1ic Chem.,33,1407,1996）、あるいは、２,４,５-トリフルオロ安息香酸を臭素化して３-ブロモ-２,４,５-トリフルオロ安息香酸を合成する方法（特関平9-67303号）が知られているが、いずれも高価な有機リチウム化合物を必要としたり、低温で反応を行う必要があるなど工業的な実施には適さない。
【０００５】
【発明が解決しようとする問題点】
このように、５-フルオロ-３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ安患香酸誘導体を工業的に製造するのに適した方法は従来知られていない。本発明は、従来の上記問題を解決したものであって、５-フルオロ-３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ安患香酸誘導体を収率良く、容易に製造できる方法を提供する。なお、本発明の説明において、３-ブロモ安息香酸またはそのアルキルエステルについて、便宜上、３-ブロモ安息香酸誘導体と云う。
【０００６】
【問題を解決するための手段】
すなわち、本発明は以下の製造方法に関する。
〔１〕２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）と、７０〜１００重量％硫酸の混合物中に臭素酸塩を添加して上記２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステルを臭素化することによって、次式(Ｉ)（式中のＸ1，Ｘ2 はフッ素または塩素、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ6の直鎖または分岐のアルキル基）で表される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）を製造することを特徴とする製造方法。
0004956760.tif 000002
〔２〕臭素酸塩が臭素酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である上記[１]に記載する製造方法。
【０００７】
また、本発明は上記[１]〜上記[２]の製造方法に基づく以下の製造方法に関する。
〔３〕上記[１]または上記[２]の何れかの方法によって製造した３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）を還元して上記ニトロ基がアミノ基に置換された３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸またはそのアルキルエステルとし、さらにこれをジアゾ化した後に脱ジアゾフッ素化することによって、３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸またはそのアルキルエステル（２位および４位のハロゲンはフッ素または塩素）を製造する方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を実施の形態に基づいて具体的に説明する。
３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体は２,４-ジハロゲノ５-フルオロ安息香酸誘導体を臭素化すれば得られるが、従来技術から理解されるように、２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体の臭素化は容易ではなく、本発明者等もこれまで種々検討したが工業的に十分な結果を得ることはできなかった。３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体を製造するには、どのような構造の化合物を出発物質に用いるか、また、どのような段階で臭素化およびフッ素化を行うかが重要である。
【０００９】
本発明は、図１に示すように、２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体を出発物質とし、(1)臭素化、(2)還元、(3)フッ素化の各工程を経て３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体を製造する方法である。出発物質の２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体は、例えば、２,４-ジハロゲノ安息香酸誘導体のニトロ化などによって容易に得ることができる。以下、各工程を詳細に説明する。
【００１０】
（１）臭素化
本発明の方法は、第一段階として、２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体を臭素化して次式(I)で示される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体を製造する。
0004956760.tif 000003
（式中、Ｘ1，Ｘ2 はハロゲン、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ6の直鎖または分岐のアルキル基）
ここで、出発物質の２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体の芳香環はニトロ基、カルボキシル基、ハロゲンによって著しく不活性化されているため、分子状臭素を臭素源とする一般的な臭素化反応の方法では目的物を得るのは困難である。このような不活性化された芳香環を臭素化する方法としては、鉄粉や各種ルイス酸を触媒として使用し、あるいは発煙硫酸中で反応を行う例が知られているが、本化合物の場合、いずれも反応が殆ど進行しないか、分解物のみが生成して極めて低収率となり、満足な結果が得られない。
【００１１】
また、このような不活性な芳香族化合物を臭素化する他の方法として、臭素源に臭素酸塩を使用し、硫酸中で反応を行う例が報告されている（J.Org.Chem,1981,46,2169）。この報告によれば、４０〜７０重量％の希硫酸中で臭素酸カリウムを臭素源として反応を行うことにより、電子吸引基によって芳香環が不活性化されているニトロベンゼンや安息香酸の臭素化がそれぞれ８８％、６２％の収率で可能であるとしている。ただし、硫酸の濃度が収率に大きな影響を与え、濃度が７０重量％を越えると臭素酸カリウムが制御不能な速度で分解し、この時に発生する分子状臭素はもはや臭素化剤として作用しないため収率が急激に低下することが知られている。事実、ニトロベンゼンの臭素化の例では、硫酸濃度６８％において最大収率８８％で目的物が得られるが、硫酸濃度が７０％になると収率は１５％まで低下することが指摘されており、これは硫酸濃度が７０％の時には反応が進行する前に臭素酸カリウムが分解してしまうためであることが示唆されている。
【００１２】
このような従来例に対して、本発明は、あえて濃度７０〜９０重量％の高濃度硫酸を用いたものであり、本発明の方法によれば、３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体が高収率で得られる。
出発物質の２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体は、ニトロ基以外にもカルボキシル基やハロゲンで置換されているため、ニトロベンゼンよりも反応性はさらに低いと考えられ、臭素化反応の進行は困難であることが予想されたが、硫酸濃度７０％のとき収率は１０％程度であるのに対して、硫酸濃度をさらに高めたところ、予想に反して収率は向上し、硫酸濃度９０％のときに収率７１％となり最も良好な結果を得た。
このように、本発明は、従来の知識からは予測し得なかった事実として、本件のような極度に芳香環が不活性化された化合物については、硫酸濃度は高い方が好ましく、７０〜１００％という高濃度が好適であることを見い出した。
【００１３】
反応操作としては、(イ)原料の芳香族化合物と臭素酸塩および水を混合撹拌下に硫酸を徐々に添加する方法と、臭素酸塩と硫酸の順序を入れ替え、(ロ)原料の芳香族化合物と硫酸および水を混合撹拌下に臭素酸塩を徐々に添加する方法とがある。硫酸濃度が上記のように高濃度の場合には、臭素酸塩の分解を抑制するため後者の方法が好ましい。
【００１４】
臭素化剤である臭素酸塩は、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩の他にアルカリ土類金属塩を使用することができる。臭素酸塩の添加割合は、原料の芳香族化合物に対して１.０〜５倍当量、好ましくは１.０〜３倍当量が適当である。これによって原料の芳香族化合物がほぼ全量消費されるまで十分転化率を上げることが可能であり、精製分離の手間が省けるので都合が良い。
反応温度は−５０〜１５０℃が良く、−２０〜１００℃が好ましい。反応時間は反応温度にもよるが、０.０１〜２０時間、通常は０.１〜１０時間が適当である。
【００１５】
なお、上記臭素化工程において、２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体に代えて２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸誘導体を出発物質として用い、これを臭素化して３-ブロム-２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸誘導体を得ようとすると、６-ブロム体が高選択的に生成し、目的の３-ブロム体は殆ど得られない。
【００１６】
（２）還元
本発明の方法は、第二段階として、式(I)の３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体を還元して次式(II)で示される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸誘導体とする。
0004956760.tif 000004
（式中のＸ1,Ｘ2およびＲは式Iと同じ）
式(I)のニトロ化合物から式(II)のアミノ化合物を得るには、通常の還元反応を支障なく利用することができる。一例を挙げれば、接触水素化によって良好な収率で還元を行うことができる。触媒としては白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、ラネ-ニッケルなどが使用でき、これらの金属は活性炭やアルミナ、硫酸バリウムなどの不活性担体に保持されていても艮い。
触媒の使用量は原料芳香族化合物に対して０.１〜１０重量％が適当である。溶媒としては、水、アルコール、酢酸エチルなどのエステル類、エーテル類、ベンゼンやへキサンなどの芳香族または脂肪族炭化水棄類などが使用できる。反応温度は０〜５０℃が好ましい。反応時間は反応温度にもよるが、通常は０.５〜２０時間が適当である。反応圧力は０〜１０気圧が好ましい。
接触水素化以外の方法として、例えば、塩酸中で鉄や亜鉛、塩化錫を使用する反応でも高収率で目的物を得ることが可能である。
【００１７】
なお、式(I)で示される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-ニトロ安息香酸誘導体、および式(II)で示される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸誘導体はいずれもケミカルアブストラクト(Chemical Abstract)などに記載されておらず、新規化合物と考えられる。
【００１８】
（３）フッ素化
本発明の方法は、第三段階として、式(II)の３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-アミノ安息香酸誘導体を還元して次式(III)で示される３-ブロモ-２,４-ジハロゲノ-５-フルオロ安息香酸誘導体を得る。
0004956760.tif 000005
（式中のＸ1,Ｘ2およびＲは式Iと同じ）
上記化合物のフッ素化は通常のジアゾ化反応と脱ジアゾフッ素化反応を組み合わせることにより可能である。例えば、式(II)のアミノ化合物に亜硝酸付与剤とフッ化水素を加えてジアゾ化し、生成したジアゾニウム塩を熱または光によって分解してフッ素化を行うことができる。また、亜硝酸付与剤とフッ化水素と共に塩基を併用しても良い。
【００１９】
亜硝酸付与剤としては通常のジアゾ化剤が使用可能であり、具体的には無水亜硝酸、亜硝酸ソーダ、亜硝酸カリウムなどが好適である。亜硝酸付与剤の添加量は少なくとも式(II)のアミノ化合物に対して当量以上必要である。
塩基としてはフッ化水素と錯体を形成する塩基、すなわち酸素、窒素、リン、イオウなどを含む化合物を使用することができる。具体的にはエチルエーテルなどのエーテル類、トリエチルアミンやピリジンなどのアミン類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類などが好適である。
フッ化水素と塩基の割合は、塩基がフッ化水素と塩基の合計量に対して５〜９０重量％、好ましくは５〜４５重量％であり、この範囲を外れると収率が低下する。ジアゾ化反応の温度は−１００〜１００℃、好ましくは−５０〜５０℃である。
【００２０】
上記ジアゾニウム塩を脱ジアゾフッ素化して目的の３-ブロモ-５-フルオロ安息香酸誘導体を得る。
ジアゾニウム塩を含む反応液は、ジアゾニウム塩を単離することなく引き続いて熱または光によって脱ジアゾフッ素化反応を行うことも可能である。熱分解によって行う場合には反応温度は２０〜２５０℃が適当であり、４０〜２００℃が好ましい。光分解によって行う場合には光源として高圧水銀灯、低圧水銀灯などが好適に用いられ、照射時間は０.５〜２０時間が好ましい。反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。なお、この反応において熱分解と光分解を比較した場合、収率面では光分解の方が有利である。
【００２１】
【実施例および比較例】
本発明の実施例を比較例と共に以下に示す。なお、％は特に示さない限り重量％である。
【００２２】
実施例１（F2NMAの臭素化によるBF2NAMの製造：図２）
マグネット回転子、温度計および排気口を備えた５０mlの三口フラスコに、２,４-ジフルオロ-５-ニトロ安息香酸メチル(F2NMA)４.３４g（純度約99.3wt％,約20mmol）と８５重量％硫酸１６mlを仕込み、室温で撹拌して溶解させた。フラスコを外部から内温が４.５℃になるまで冷却し、これにロートを使用して臭素酸カリウム３.３４g(20mmol)を２６分かけて投入し、反応させた（最高温度32℃）。この投入直後に反応液を採取し、ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)にて反応の進行を見たところ、原料のＦ2ＮＡＭと目的反応生成物の３-ブロモ-２,４-ジフルオロ-５-ニトロ安息香酸メチル(BF2NAM)の量は各々約５０％であった。
引き続き、この反応液に臭素酸カリウム２.３４g(14mmol)を１３分かけて投入した(温度19〜23℃)。再度、反応液を採取し、ＧＣにて測定したところＦ2ＮＡＭの残存量は約１.５％であった。反応液を氷４０gに移し、塩化メチレン５０mlを用いて２回(計100ml)抽出を行い、抽出液を併せて蒸留水１００mlで洗浄し、次いで、２％濃度チオ硫酸ソーダ水溶液１５０mlで処理し、抽出液層を分液後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、重量４.１９ｇの粗収物（目的物BF2NAMのGC純度97.4％,略収率68％）を得た。
【００２３】
実施例２
容量２００mlの三口フラスコ、機械式撹拌装置の他は実施例１と同様の装置を用い、Ｆ2ＮＡＭ４３.４g(約0.2mol)および９０重量％硫酸１４０mlを仕込み、実施例１と同様にして溶解させ、冷却後、臭素酸カリウム５６.８g(0.34mol)を２３０分かけて投入し、反応させた(最高温度24℃)。反応途中の分析は行わず、臭素酸カリウムの投入終了後１０分間冷却および撹拌を続けた。反応液を氷５００gに移し、塩化メチレン２００mlで１回、１００mlで２回(計400ml)の抽出を行い、抽出液を併せて蒸留水５００mlで洗浄し、次いで２％チオ硫酸ソーダ水溶液５００mlで処理し、抽出液層を分液後硫酸ナ卜リウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、重量４２.３５ｇの粗収物（目的物BF2NAMのGC純度98.9％、略収率71％）を得た。
粗収物の全量をメタノール／水（５:１）２４０mlに溶解して再結晶精製し、更に濾液を再結晶した２番晶と合わせて、減圧乾燥して目的生成物ＢＦ2ＮＡＭ ４１.３７g(純度99.1重量％,収率約69％)を得た。このＢＦ2ＮＡＭの物性は以下のとおりである。
融点：３６〜３７℃
質量スペクトル(EI)：ｍ／ｚ＝２９５
1Ｈ-ＮＨＲ(270MHz,CDCl3)
δ値(ppm)：４.００(3H,S)、８.７４(1H,dd,J=8.3Hz,7.3Hz)
【００２４】
実施例３（BF2NAMの還元によるBF2AAMの製造：図３）
機械式撹拌機、圧力計および温度計を備えたモネル製の３００mlオートクレーブにＢＦ2ＮＡＭ ４４.４g(純度99.1重量％,約0.15mol)、酢酸エチル１００ml、５％パラジウムカーボン触媒(含水50％)５gを仕込み、窒素置換、水素置換後、水素にて５kg/cm2に加圧し保持して接触水素還元を行った。この反応は室温で行ったが、内温が３０℃を越えない様に適宜外部から冷却した。３０分毎に反応器での水素の吸収を確認し、水素の吸収が止み、発熱が収まった時点を終了とした（反応時間５時間）。
反応終了後、系内を室素置換し、反応液をビーカーに移し、酢酸エチル９００mlを加えて結晶を溶解させた後、触媒を濾別した。濾液をロータリーエバボレーターで濃縮し、乾固させ、メタノール２００mlを加えて再結晶を行った。濾液を濃縮し、再度再結晶を行った２番晶と合わせて滅圧乾燥し、重量２９.５gの粗収物（3-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-アミノ安息香酸メチル(BF2AAM)、純度98.1％,略収率72％）を得た。
粗収物全量を塩化メチレン６００mlに溶解させ、３５％塩酸１４gを滴下してＢＦ2ＡＡＭ塩酸塩として結晶を析出させ、外部から氷冷後濾過し、結晶を塩化メチレン１００mlで洗浄した後、吸引乾燥した。結晶をビーカーに移し、塩化メチレン６００mlおよび水２００ml加え分散させ、１０％炭酸カリウム水溶液を滴下して中和した（ｐＨ８）。
塩化メチレン層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、更に減圧乾燥を行い、ＢＦ2ＡＡＭ ２８.６g(純度99重量％,収率約70％)を得た。このＢＦ2ＡＡＭの物性は以下のとおりである。
融点：１６１〜１６３℃
質量スペクトル(EI)：ｍ/ｚ＝２６５
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)
δ値(ppm）：３.８０(2H,brs,NH2)、３.９２(3H,S)、７.３３(1H,dd,J=9.3Hz,6.4Hz)
【００２５】
実施例４（BF2AAMのフッ素化によるBF3AMの製造：図４）
マグネット回転子を備えた１００mlの透明フッ素樹脂容器に、７０重量％フッ化水素／３０重量％ピリジン１００gを入れ、ＢＦ2ＡＡＭ ５.３５g(純度99重量％,約19mmol)を加え、室温で溶解させた。
この反応液を外部から冷却し、−２２〜−３℃の温度で亜硝酸ソーダ１.５２g(22mmol)を加え(４分)、室温で撹拌(60分,〜12℃)してジアゾ化反応を行った。次いで、室温で１kw高圧水銀灯(理工科学産業製UVL-1000HC)で紫外線を２０時間照射し、光脱ジアゾフッ素化反応を行わせた。反応液を氷１００g中に移し、塩化メチレン５０mlで１回、２０mlで２回(計90ml)の抽出を行い、抽出液を併せて蒸留水１００mlで洗浄し、１０％炭酸カリウム水溶液で中和した（ｐＨ７）。
再度蒸留水１００mlで洗浄し、抽出液層を分液して硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、５.３gの反応粗収物(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸メチル(BF3AM)のＧＣ純度96.5％,反応略収率98％)を得た。この反応粗収物を約０.５３kpaの減圧下に分留して、４.６gの目的生成物ＢＦ3ＡＭ（純度99.6重量％,BF３AAMからの収率約90％）を得た。このＢＦ3ＡＭの物性は以下のとおりである。
沸点：８８〜９０℃(0.53kpa)
質量スペクトル(EI)：Ｍ／Ｚ＝２６８
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)
δ値(ppm）：３.９５(3H,s)、７.８０(1H,ddd,J=10.0Hz,8.5Hz,6.4Hz)
【００２６】
実施例５（C2NAMの臭素化によるBC2NAMの製造：図５）
実施例２において、反応器を５００mlのセパラブルフラスコおよび４口カバーに代えた他は同様の装置を用い、２,４-ジクロロ-５-ニトロ安息香酸メチル(C2NAM)７５.０g(純度約99重量％,約0.3mol)、および９０重量％硫酸３００mlを仕込み、臭素酸カリウム４０.１g(0.24mol)を８４分かけて投入し、反応させ（投入温度12〜14℃)、ＧＣで反応の進行を観察した（原料C2NAM14.6％,目的反応生成物3-ブロモ-2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸メチル(BC2NAM)81.4％)。
更に、臭素酸カリウム１０g(0.06mol)を２０分かけて投入し、反応させた（投入温度12〜14℃）。２０分間撹拌を継続後、反応液を氷１kgに移し、塩化メチレン１lで３回に分けて抽出し、水１lで洗浄し、２％チオ硫酸ナトリウム水溶液１lで処理し、抽出液を分液後硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６５.８ｇの粗収物(目的物BC2NAMのGC純度95.2％,略収率63％)を得た。
粗収物の全量をメタノール／水（５:１）５００mlに溶解して再結晶精製し、更に濾液を再結晶した２番晶と合わせて、減圧乾燥して目的生成物ＢＣ2ＮＡＭ ５７.５g(純度98.4重量％,収率約57％)を得た。このＢＣ2ＮＡＭの物性は以下のとおりである。
融点：７１〜７３℃
質量スペクトル(EI)：Ｍ／Ｚ＝３２７
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)
δ値(ppm）：３.９９(3H,s)、８.２１(1H,s)
【００２７】
実施例６（BC2NAMの還元によるBC2AAMの製造：図６）
実施例３と同様の装置を用い、ＢＣ2ＮＡＭ４９.３g(純度約98.4重量％,約0.147mol)、酢酸エチル１５０mlおよび５％-パラジウムカーボン触媒(含水50％)５gを仕込み、室温で２.５時間接触水素還元反応を行った(内温26〜28℃)。反応終了後、結晶を溶解するための酢酸エチルの追加量を６００mlとした他は実施例３と同様の操作を行い、４３.８ｇの粗収物(目的物BC2AAMのGC純度96％,略収率95％)を得た。この粗収物の全量をメタノール４００mlに溶解して実施例３と同様の再結晶操作をし、３５重量％塩酸を３０g使用した以外は実施例３と同様の精製操作を行い、３６.７７gの目的生成物（３-ブロモ-２,４-ジクロロ-５-アミノ安息香酸メチル(BC2AAM)、純度98重量％,収率約81％）を得た。このＢＣ2ＡＡＭの物性値は以下のとおりである。
融点：１６４〜１６７℃
質量スペクトル(EI)：ｍ／ｚ＝２９７
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)
δ値(ppm）：３.９２(3H,s)、４.３２(2H,brs,NH2)、７.１３(1H,S)
【００２８】
実施例７（BC2AAMのフッ素化によるBC2FAMの製造：図７）
実施例４と同様の装置に、７０重量％フッ化水素／３０重量％ピリジン３３.４ｇを取り、ＢＣ2ＡＡＭ６.０１ｇ(純度重量９８％,約19.7mmol)を加えて攪拌した、このスラリー状の反応液を外部から冷却し、−２〜−８℃の温度範囲で亜硝酸ソーダ１.５２ｇ(約22mmol)を加え(４分)、室温で撹拌し(60分,〜25℃)、ジアゾ化反応を行った。この反応液を−４０℃に冷却し、攪拌しながら、−２０℃に冷却された無水フッ化水素酸６６.６ｇを５分かけて滴下し、約９０wt％フッ化水素／１０wt％ピリジン１００ｇの反応液とした。
次いで、室温で１Kw高圧水銀灯(理工科学産業製UVL-1000HC)で紫外線を８時間照射し、光脱ジアゾフッ素化反応を行わせた。反応液を氷１５０ｇに移し、塩化メチレン２０mlで３回(計60ml)の抽出を行い、抽出液を併せて実施例４と同様の後処理をし、６.０ｇの反応粗収物（3-ブロモ-2,4-ジクロロ-5-フルオロ安息香酸メチル(BC2FAM)のＧＣ純度94.3％,反応略収率95％）を得た。このＢＣ2ＦＡＭの物性は以下のとおりである。
融点：８５〜８７℃
質量スペクトル(EI)：ｍ／ｚ＝３００
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)
δ値(ppm）：３.９５(3H,s)、７.５９(1H,d,J=8.3Hz)
【００２９】
比較例１（F3AMの臭素化）
容量２５mlである他は実施例１と同様な装置に、２,４,５-トリフルオロ安息香酸メチル(F3AM)１.９g(純度99.6重量％,約10mmol)および９０重量％硫酸７.５mlを仕込み、加えた臭素酸カリウム量２.８g(17mmol)、臭素酸カリウムの投入に要した時間３５分(温度15〜26℃)以外は実施例１とほぼ同様の操作をした。得られた反応粗収物は０.６９gであり、目的物ＢＦ3ＡＭ約４５％の他、原料Ｆ3ＡＭ約３０％およびジブロモ体約４％、その他を含んでおり、仕込みＦ3ＡＭからのＢＦ3ＡＭ略収率約１１％、原料転化率約８０％であった。
【００３０】
比較例２（F3AMの臭素化）
実施例１の装置に還流冷却器を追加し、Ｆ3ＡＭ １.９g(純度99.6重量％,約10mmol)および鉄粉０.０７gを仕込み、８０℃に加熱した。臭素１.０g(6mmol)を５分かけて滴下した後８０℃で１時間反応させた。更に、鉄粉０.０７gを追加し臭素１.０g(6mmol)を５分かけて滴下し、１００℃に昇温して２時間反応させ、冷却した。反応内容物に塩化メチレン１０mlを入れ溶解し、濾過により固形物を除き、水５０mlで洗浄し、３％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００mlで処理し、更に水５０mlで洗浄し、有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応粗収物量は０.３gであり、ＧＣ分析結果によれば、目的物ＢＦ3ＡＭは２.１％、原料Ｆ3ＡＭは９７.２％であった。
【００３１】
比較例３（F2NAMの臭素化）
マグネット回転子および還流冷却器を備えた１０mlナスフラスコにＦ2ＮＡＭ ２.１７g(純度約99.3重量％,約10mmol)、２５％発煙硫酸(オリウム)５ml、無水塩化アルミニウム０.１gおよび臭素３.２g(20mmol)を仕込み、７０℃で４時間反応させ、比較例２と同様の後処理を行った。反応粗収物量は０.４gであり、ＧＣ分析結果によれば、目的物ＢＦ2ＮＡＭは僅か０.７％であり、原料Ｆ3ＮＡＭは９５.３％であった。
【００３２】
比較例４（F2NAMの臭素化）
比較例１と同様の装置に水８mlおよび９８％濃硫酸８mlを仕込み氷で冷却し、Ｆ2ＮＡＭ２.１７g(純度約99.3重量％,約10mmol)および臭素酸カリウム１.６７g(10mmol)を仕込み、１０〜２０℃で９０分間反応させた。反応内容物を氷３０gに移した後は実施例１と同様の操作をした。反応粗収物量は２.１gであり、ＧＣ分析結果によれば、目的物ＢＦ2ＮＡＭは１３.４％、原料Ｆ2ＮＡＭは８３.７％であり、原料Ｆ2ＮＡＭの転化率は１４％、原料Ｆ2ＮＡＭからの目的物ＢＦ2ＮＡＭの略収率は９％、原料転化率からの略収率は６９％であった。
【００３３】
比較例５（F2AAMの臭素化：図８）
比較例１と同様な装置に、１５％塩酸１２.２g(塩酸として約50mmol)仕込み、外部から氷冷し、これに２,４-ジフルオロ-５-アミノ安息香酸メチル（F3AAM）１.８７g(純度約100重量％,約10mmol)を投入した。内温を５℃以下に保ち、臭素１.６g(10mmol)を滴下し(3分)、１〜４℃で７０分反応させた。反応液を氷水５０gに移し、１０％炭酸カリウム水溶液で中和し(ｐＨ８)、塩化メチレン３０mlで１回、２０mlで２回(計70ml)の抽出を行い、抽出液を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバボレーターで濃縮し、反応粗収物２.５８gを得た。ガスクロ質量分析(GC-MS)により、これはブロモ-２,４-ジフルオロ-５-アミノ安息香酸メチル(BF2AAM)であることを確認した（BF2AAMのGC純度98.0％,反応略収率95％）。
この反応粗収物を塩化メチレン５mlに溶解し、３５重量％ 塩酸１.２gを滴下しＢＦ2ＡＡＭ塩酸塩として結晶を析出させ、外部から氷冷後に濾過し、結晶を塩化メチレン２mlで洗浄した後、吸引乾燥した。結晶をビーカーに移し、塩化メチレン１０mlおよび水５ml加え分散させ、１０％炭酸カリウム水溶液を滴下して中和した(ｐＨ８)。塩化メチレン層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、更に減圧乾燥を行い、ＢＦ2ＡＡＭ２.４７g(純度98.6重量％,収率約91％)を得た。このＢＦ2ＡＡＭを詳細に分析した結果、目的物の３-ブロム体ではなく、６-ブロモ-２,４-ジフルオロ-５-ニトロ安息香酸メチル(6i-BF2AAM)であることが確認された。この物性は以下のとおりである。
融点：７７〜７９℃
質量スペクトル(EI)：ｍ／ｚ＝２６５
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)
0004956760.tif 000006
【００３４】
比較例６（C2NAMの臭素化）
還流冷却管を追加した以外は実施例１と同様の装置を用い、Ｃ2ＮＡＭ５.０g（純度約99重量％,約20mmol）、水１４mlおよび臭素酸カリウム３.３g(20mmol)を仕込み６５℃に加熱し、濃硫酸１６mlを８２分かけて滴下し(60〜69℃)、７０℃で更に１時間反応させた。反応液を採取し、ＧＣで反応の進行を観察したところ、原料のＣ2ＮＡＭは９５％であり、目的物のＢＣ2ＮＡＭは僅か３.４％であった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば医薬、農薬等の中間体として有用な３-ブロモ-５-フルオロ-２,４-ジハロゲノ安息香酸誘導体を入手容易な原材料を使用して安価に工業的に効率よく製造することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の製造工程を示す説明図。
【図２】  実施例１の合成方法を示す説明図。
【図３】  実施例３の合成方法を示す説明図。
【図４】  実施例４の合成方法を示す説明図。
【図５】  実施例５の合成方法を示す説明図。
【図６】  実施例６の合成方法を示す説明図。
【図７】  実施例７の合成方法を示す説明図。
【図８】  比較例５の合成方法を示す説明図。
【図１】
0004956760.tif 000008
【図２】
0004956760.tif 000009
【図３】
0004956760.tif 000010
【図４】
0004956760.tif 000011
【図５】
0004956760.tif 000012
【図６】
0004956760.tif 000013
【図７】
0004956760.tif 000014
【図８】
0004956760.tif 000015