(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005031162.tif 000019
〔式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して０または１であり、しかしｎおよびｍは同時には０でなく、
Ｒ1 は、ｎが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｎが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2 は、ｍが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｍが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキレンであり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであり、
Ｘ1 およびＸ2 は、それぞれ独立してＳ、Ｏ、ＮＨＣ＝Ｏ、ＯＣ＝ＯまたはＮＨであり、Ｘ3 は、ＯまたはＳであり、
Ｅ1 は、Ｈ、ＳＨ、ハロまたはＮ3 であり、
Ｚ1 は、Ｈ、ＳＨ、またはハロであり、またはＥ1 およびＺ1 は一緒になって共有結合であり、
Ｅ2 は、Ｈ、ＳＨ、ハロ、またはＮ3 であり、
Ｚ2 は、Ｈ、ＳＨ、またはハロであり、またはＥ2 およびＺ2 は一緒になって共有結合であり、
Ｄ1 およびＤ2 は、それぞれ独立してプリン、ピリミジン、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルから成る群より選ばれ、かつ、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｄ1 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、アルキレン、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる〕
で表わされる化合物。
【請求項２】
該化合物が哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1 が、ｎが０の場合には（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキルであり、またはｎが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2 が、ｍが０の場合には（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキルであり、またはｍが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＨ2 −である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4 が−ＣＨ2 −である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5 が−ＣＨ2 −である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞれ−ＣＨ3 である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1 がＳ、ＮＨＣ＝Ｏ、−ＮＨ−またはＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ2 がＳ、ＮＨＣ＝ＯまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ3 がＯまたはＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅ1 がＮ3 、ＳＨまたはＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ1 がＨまたはＳＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅ2 がＮ3 、ＳＨまたはＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ2 がＨまたはＳＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０でありそしてｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが１でありそしてｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄ1 がシトシン、グアニン、イノシンおよびチミンからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄ2 がシトシン、グアニン、イノシンおよびチミンからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物の薬剤的に受け入れられる塩。
【請求項２１】
該化合物が哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する、請求項２０記載の薬剤的に受け入れられる塩。
【請求項２２】
Ｒ1 が（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2 が（Ｃ4 〜Ｃ12）アルキレンであり、
Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
Ｒ5 が−ＣＨ2 −であり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞれＣＨ3 であり、
Ｘ1 およびＸ2 がそれぞれ独立してＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｅ2 がＨまたはＮ3 であり、
Ｄ2 がチミン、シトシン、グアニンおよびイノシンからなる群より選ばれ、そして、ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、チミン、シトシン、グアニン、およびイノシンが、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
下記式Iで表される化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物内のウイルス感染を治療するための製薬学的製剤。
式Ｉ
【化２】
0005031162.tif 000020
式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して０または１であり、しかしｎおよびｍは同時には０でなく、
Ｒ1 は、ｎが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｎが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2 は、ｍが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｍが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキレンであり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであり、
Ｘ1 およびＸ2 は、それぞれ独立してＳ、Ｏ、ＮＨＣ＝Ｏ、ＯＣ＝ＯまたはＮＨであり、Ｘ3 は、ＯまたはＳであり、
Ｅ1 は、Ｈ、ＳＨ、ハロまたはＮ3 であり、
Ｚ1 は、Ｈ、ＳＨ、またはハロであり、またはＥ1 およびＺ1 は一緒になって共有結合であり、
Ｅ2 は、Ｈ、ＳＨ、ハロ、またはＮ3 であり、
Ｚ2 は、Ｈ、ＳＨ、またはハロであり、またはＥ2 およびＺ2 は一緒になって共有結合であり、
Ｄ1 およびＤ2 は、それぞれ独立してプリン、ピリミジン、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルから成る群より選ばれ、かつ、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｄ1 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、アルキレン、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（ここで、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より独立して選ばれた１、２、３または４個の置換基を用いて置換されることができる。
【請求項２４】
Ｒ1 が、ｎが０の場合には（Ｃ8 〜Ｃ12）アルキルであり、そしてｎが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２３記載の製剤。
【請求項２５】
Ｒ2 が、ｍが０の場合には（Ｃ8 〜Ｃ12）アルキルでありそしてｍが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２３記載の製剤。
【請求項２６】
Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＨ2 −である、請求項２３記載の製剤。
【請求項２７】
Ｒ4 が−ＣＨ2 −である、請求項２３記載の製剤。
【請求項２８】
Ｒ5 が−ＣＨ2 −である、請求項２３記載の製剤。
【請求項２９】
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞれ−ＣＨ3 である、請求項２３記載の製剤。
【請求項３０】
Ｘ1 がＳまたはＯである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３１】
Ｘ2 がＳまたはＯである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３２】
Ｘ3 がＯである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３３】
Ｅ1 がＮ3 またはＨである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３４】
Ｚ1 がＨである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３５】
Ｅ2 がＮ3 またはＨである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３６】
Ｚ2 がＨである、請求項２３記載の製剤。
【請求項３７】
ｎが０でありそしてｍが１である、請求項２３記載の製剤。
【請求項３８】
ｎが１でありそしてｍが０である、請求項２３記載の製剤。
【請求項３９】
Ｄ1 がシトシン、グアニン、イノシン、およびチミンからなる群より選ばれる、請求項２３記載の製剤。
【請求項４０】
Ｄ2 がシトシン、グアニン、イノシンおよびチミンからなる群より選ばれる、請求項２３記載の製剤。
【請求項４１】
該ウイルス感染が、ＨＩＶ、肝炎ウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群より選ばれたウイルスによる感染である、請求項２３記載の製剤。
【請求項４２】
該ＨＩＶが、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２からなる群より選ばれる、請求項４１記載の製剤。
【請求項４３】
該肝炎ウイルスが、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デルタ型肝炎、およびＥ型肝炎ウイルスからなる群より選ばれる、請求項４１記載の製剤。
【請求項４４】
該ヘルペスウイルスが、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、水痘帯状痘疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、６型ヒトヘルスウイルス、７型ヒトヘルペスウイルス、および８型ヒトヘルペスウイルスからなる群より選ばれる、請求項４１記載の製剤。
【請求項４５】
Ｒ1 が（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2 が（Ｃ4 〜Ｃ12）アルキレンであり、
Ｒ3 が−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、
Ｒ5 が−ＣＨ2 −であり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞれＣＨ3 であり、
Ｘ1 およびＸ2 がそれぞれ独立してＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｅ2 がＨまたはＮ3 であり、
Ｄ2 がチミン、シトシン、グアニンおよびイノシンからなる群より選ばれ、そして、ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、チミン、シトシン、グアニン、およびイノシンが、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる請求項２３記載の製剤。
【請求項４６】
該哺乳動物がヒトである、請求項２３記載の製剤。
【請求項４７】
請求項１の化合物を有効成分として含んでなる細胞内のウイルス複製を阻害するための製薬学的製剤。
【請求項４８】
薬剤的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせた請求項１の化合物を含んでなる薬剤組成物。
【請求項４９】
薬剤的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせた請求項２２の化合物を含んでなる薬剤組成物。
【請求項５０】
該化合物が、哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する、請求項４８の薬剤組成物。
【請求項５１】
該化合物が、哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する、請求項４９の薬剤組成物。
【請求項５２】
ａ）請求項１の化合物、その薬剤的に受け入れられる塩、および請求項１の化合物を含んでなる薬剤組成物から成る群より選ばれた組成物、および
ｂ）使用説明書
を含んでなる、哺乳動物内のウイルス感染の治療のためのキット。
【請求項５３】
ａ）請求項１の化合物、その薬剤的に受け入れられる塩、および請求項１の化合物を含んでなる薬剤組成物から成る群より選ばれた組成物、および
ｂ）使用説明書
を含んでなる、細胞中のウイルス複製の阻害のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ＨＩＶウイルスによるヒトの感染からもたらされる免疫系および中枢神経系（ＣＮＳ）の変性疾患である。ＡＩＤＳは、世界人口中の死亡率の急速な増加をもたらす原因である。現在、治療法は発見されておらず、そして臨床に承認された薬剤は数が限られている。これらの薬剤は、ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン）(AZT, Zidovudine）、ジデオキシイノシン（ジダノシン）(ddI, Didanosine) 、ジデオキシシチジン（ザルシタビン）(dideoxycytidine, ddC, Zalcitabine) 、２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）(3TC, Lamivudine) 、および２’，３’−ジデオキシヒドロ−３’−デオキシチミジン（スタブジン）(d4T, Stavudine)、非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤、ニベラピン(Niverapine)、およびプロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル（インベラーゼ）(saquinavir, Inverase)、リトナビル（ノルビル）(ritonavir,Norvir) 、インジナビル（クリクサバン）(indinavir, Crixavan) 、およびネルフィナビル（ビラセプト）(nelfinavir, Viracept)である。ヌクレオシドＲＴ阻害剤は、一般に類似した構造（２’，３’−ジデオキシヌクレオシド）を有し、そしてウイルス複製の初期に作用してプロウイルスＤＮＡ合成を阻害する(DeClercq, 1995, Journal of Medicinal Chemistry, 38, 2491-2517) 。しかし、推奨される初期治療剤であるＡＺＴ、およびその他のヌクレオシド類似体は、種々の限界を有し、これには不利な副作用、例えば骨髄抑圧(bone marrow depression)および貧血が含まれる(Gill et al., 1987, Annals of Internal Medicine, 107, 502-505; Richman et al., 1987, New England Journal of Medicine, 317:192-197)。末梢神経障害も重要で一般的な副作用である。ＡＺＴは半減期約１時間で血漿から迅速に排出され(Surbone et al., 1988, Annals of Internal Medicine, 108:534-540)そして肝臓内で迅速に代謝されてこれに相当する不活性な５’−グルクロニドとなる。
【０００２】
現在、少数の抗ウイルス剤のみがウイルス感染の治療に利用できる。このような薬剤の開発の問題点は、現在利用できる抗ウイルス薬剤に耐性であるウイルスの変異株が警戒を要する速度で発生していることである。独自の作用モードを有する新規の薬剤の組合せが、ウイルス変異の結果としてウイルスに対する効力を失った薬剤を置き換えるために緊急に必要である。抗ウイルス薬剤の開発に関する別の問題点は、利用できる化合物に対するウイルス耐性の発生が、異なる身体部分および体液中で同様ではないことである。例えば、ＨＩＶ−１臨床分離物間の薬剤耐性の展開は、ＨＩＶ−１陽性男性の血液および精液中でしばしば一致しない(Eron et al., 1998, AIDS 12 :F181-F189) 。
【０００３】
さらに、抗ウイルス治療のために現在利用できる有用な薬剤は、時に生殖腺内への浸透が不十分である。これは生殖腺に感染するウイルスと戦うためのこれらの薬剤の使用の際に大きな短所である。抗ウイルス薬剤が生殖腺内の抵抗発生を促進し、そしてウイルスがこの身体部位から共通的に伝播される場合に、薬剤は伝播のリスクに曝されて集団内のウイルス感染の治療は無効となる。従って、ある種のウイルスの薬剤耐性変異種は、ヒト集団内の性的接触により迅速に拡散できる。ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、乳頭腫ウイルス、およびその他の多数のウイルスが男性と女性との両方による性的接触を介して伝播されることが知られている。従って、生殖腺内のウイルス感染を十分に抑制する治療薬剤が公共保健的に高度に優先される。
【０００４】
現在利用できる薬剤の別の限界は、薬剤耐性変異ウイルスの迅速な出現が、患者内または患者集団内の薬剤への感受性低下に導くことができることである(Lander et al., 1989, Science, 243:1731-1734) 。従って、ＡＺＴなどの薬剤の有利な効果は、寿命が限られる。
【０００５】
１０年前から始まった抗−ＨＩＶ化学療法時代は、最近、プロテアーゼ阻害剤の導入およびヌクレオシド阻害剤および非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤とプロテアーゼ阻害剤との組合せの使用により、ＨＩＶ−１感染のより良い制御に向かって進歩している。ヌクレオシドまたは非−ヌクレオシドＲＴ阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤を用いる単独療法（例えば単一薬剤の投与）は、ＨＩＶ−１感染などのウイルス感染を有する患者の治療のために推奨できる治療の形ではなくなっている。ＡＺＴ、３ＴＣ、およびプロテアーゼ阻害剤の組合せは、検出レベル以下に患者の血漿内のウイルス含有量を低下し（すなわち血漿ｍｌあたりにウイルスＲＮＡ２００コピー以下）同時にＣＤ４+ 細胞カウントの上昇をもたらしたが、ある種の薬剤組合せは、複数薬剤治療を受けたヒト内で毒性上昇を伴った。ある種の薬剤の組合せを用いて得られた非検出レベルまでの患者の血漿内のウイルス含有量の低下は印象的であるが、薬剤耐性は薬剤療法の使用および誤用(DeClercq, 1995, Journal of Mecidinal Chemistry, 38: 2491-2517; Bartlett, 1996,Infectious Diseases in Clinical Practice, 5: 172-179) および血液および精液中の耐性変異株の発生(Eron et al., 1998 AIDS 12: f181-f189)の両方のためにますます問題である。
【０００６】
ＨＩＶ疾患の発病イベントは、最近Fauci (1996, Nature ｛New Biology ｝,384:529-534)により総説されている。現在の理解では、細胞内へのＨＩＶの進入は、ウイルス株および細胞タイプで変動する。ヒトの一次感染は、マクロファージ内への進入のためにＣＤ４受容体およびベータ−ケモカイン補受容体（ＣＣＲ５）を用いるマクロファージ向性(M-tropic)ウイルスと関連する。ＨＩＶ感染が進行すると、最初のＭ−向性ウイルスは、通常ＣＤ４受容体および補受容体ＣＸＣＲ４(fusin) を介してＴ−白血球に入るＴ−向性ウイルスにより置換される。細胞向性のウイルスデテルミナントは、ＨＩＶ−１  Ｅｎｖタンパク質のｐｇ１２０サブユニット、特にはｐｇ１２０の第三変動領域またはＶ３ループに位置付けられる。これらの細胞内に進入すると、ＨＩＶは、多分樹状細胞に感染し、これは次いでリンパ器官内のＣＤ４＋細胞にウイルスを同伴する。次いで、感染はリンパ器官内で確立されそして感染ウイルスの爆発が、ＣＮＳ、脳、およびリンパ組織および性器官（例えば精巣）を含む身体各所に播種する。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に使用される上記の現在の薬剤は、胃から血液までの吸収、リンパ器官内の蓄積、ＣＮＳ内への血液脳関門の通過、またはＨＩＶ複製の聖域を攻撃するための性器官（例えば精巣）への進入のためには限られた能力および半減期を有する。
【０００７】
合成ホスホコリン脂質（ＰＣ脂質）類似体、例えば１−デカンアミド−２−デシクロキシプロピル−３−ホスホコリン（ＩＮＫ−１１）は、マウスにおいて骨髄前駆細胞の低下のような望ましくない副作用の発生が低いことが証明され、そして培養細胞内のヒト白血球内の高い分化選択性（すなわち、ＩＮＫ−１１に対して細胞毒性のＴＣ50と抗ウイルス活性のＥＣ50との比率、ＤＳ＝１３４２）を示した。２１日間、一日当たりに体重ｋｇあたりで５０ｍｇ投与して、ＩＮＫ−１１はフレンド白血病ウイルス（ＦＬＶ−）誘導発病率を感染マウスで４２％阻害し、これは脾腫瘍に対する著しい活性により示された。ＩＮＫ−１１の使用が、ＡＺＴ単独と比較して適度の対ＲＴ活性抑制しか示さない（それぞれ４２％と９８％）という観察は、ＩＮＫ−１１が欠陥ウイルスの産生を誘導し、これは他の脂質化合物単独を用いて到達した効果と同様であることを示唆する(Kucera, et al., AIDS Research & Human Retorviruses 6: 491-501) 。
【０００８】
ホスホコリン部分を含んでなっていない他の合成リン脂質（非−ＰＣ脂質）は、抗ウイルス化学療法剤と複合されていた。例えばチオエーテル脂質−ヌクレオシド複合体は、腫瘍を有するマウス中で改善された抗新生物活性を示した(Honget al., 1990, Journal of Medicinal Chemistry 33: 1380-1386) 。またＡＺＴまたはジデオキシヌクレオシド（ｄｄＴ、ｄｄＣ）にカプリングした天然リン脂質は、ウイルスＲＴ活性を阻害することによりＨＩＶに対して著しく活性であることが証明された(Steim et al., 1990, Biochemical & Biophysical ResearchCommunications 171: 451-457; Hostetler et al., 1990, Journal of Biological Chemistry 265: 6112-6117; Hostetler et al., 1991, Journal of Biological Chemistry 266: 11714-11717)。リン脂質抗ウイルス効力の研究は、リン酸エステル結合を介してＡＺＴまたはｄｄＩを化学的に複合して、合成リン酸脂質類似体を選択することも含む(Piantadosi et al., 1991, Journal of Medical Chemistry 34: 1408-1414) 。合成リン酸エステル連結脂質−ヌクレオシド複合体は、急性および持続性感染された両方の細胞内の感染性ＨＩＶ−１産生に対して著しく活性であり、そしてＡＺＴ単独と比較して５〜１０倍毒性が低いことが見いだされた(Piantadosi et al., 1991, Journal of Medicinal Chemistry 34: 1408-1414) 。予備試験の結果は、合成脂質−ＡＺＴ複合体が、ＨＩＶ−１誘導ｇｐ１６０／ｇｐ１２０タンパク質の反応性を感染および処理細胞の表面上および処置ＨＩＶ−１粒子の表面上の特異性モノクローナル抗体を用いて遮断することを示し、これはフローサイトメトリーにより測定された。これらの複合体化合物はＨＩＶ−１誘導細胞融合の阻害も起こした(Kucera et al., 1992, In: Novel Membrane Interactive Ether Lipids With Anti-Human Immunodeficiency Virus Activity, Aloia et al., eds., Membrane Interactions of HIV, pp.329-350; Kruger-Higby et al., 1995, AIDS Reserch & Human Retroviruses 11:705-712)。しかし、これらのリン酸エステル−連結脂質−ＡＺＴ複合体（非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体）は、ＨＩＶ−１のＡＺＴ耐性臨床分離物に対して非常に活性というわけではない。さらに、ＡＺＴ−一リン酸の放出をもたらす複合体の細胞内代謝の後に、脂質部分は、中程度から検出不能の抗ウイルス活性のみを示した(Piantadosi et al., 1991, Journal of Medicinal Chemistry 34: 1408-1414) 。
【０００９】
抗ウイルス剤と同時に、ガンを有効に治療するための抗ガン剤の開発が問題である。抗ガン薬耐性の細胞機構、脳およびＣＮＳへの薬剤の適当な送達を行う血管脳関門の通過、リンパおよび造血組織による薬剤の不適当な取り込み、毒性、経口生体利用性の達成、短い薬剤半減期の克服、および抗ガン剤の細胞外代謝の回避などの障害に熟練者は当面している。
【００１０】
ＣＮＳおよび脳組織への生体利用性を改善するために、ヌクレオシド類似体が、血液脳関門を無効とするためにリポソーム内のカプセル化されるかまたは変性剤を用いた(Braekman et al., 1997, Proc. Amer. Soc. for Clinical Oncology, Abstract #810)。埋め込み可能な器具がさらに持続性の薬剤送達を与えるために使用されて抗ガン剤の薬物動力学を改善した(Del Pan, et al., 1997, Proc.Amer. Soc. for Clinical Oncology, Abstract #1384) 。さらに、ガン治療におけるヌクレオシド類似体の効力を改善するための試みには、複数薬剤の組合せおよび高用量ヌクレオシド類似治療の使用を含む(Capuzzi, 1996, Investigational New Drugs 14:249-256) 。これらの方法のいずれも、抗ガン剤に関する上記の考察の問題を適当には克服できなかった。
【００１１】
慣用のヌクレオシド類似体ガン治療に関連する問題を回避する別の試みは、リン脂質へのこれらの分子の複合であった。これまで、リン脂質分子へのヌクレオシド類似体の複合は、ａｒａ−Ｃおよび限定された数のジアシル、アルキルアシルおよびチオエーテルリン脂質に集中されていた(Hong, 1990, Cancer Res. 50:4401-4406)。これらの複合体は、血液悪性腫瘍の治療に効力を示したが、これらの薬剤は、腹腔内または静脈内に投与されなければならず、そして抗ガン剤に関して以上に考察した問題を克服できなかった。これらの複合体は、ホスホリパーゼＡおよびホスホリパーゼＢにより細胞外で分解されそして経口投与の選択を与えなかった。
【００１２】
ＰＣ脂質などの化合物、および非−ＰＣ脂質ヌクレオシド類似複合体の有望な性質にもかかわらず、現在利用できる抗ウイルスおよび抗ガン剤、例えばヌクレオシド類似体および抗−ＨＩＶヌクレオシド薬剤は、厳しい固有の限界を有する。これらの薬剤はウイルス感染の症候の発現を遅延しそして患者の生存期間を延長するけれども、上昇した耐久性、効力、および特定のウイルスに対する選択性、作用の分化機構、血液脳関門を通過する能力、および骨髄抑制性副作用がないことなどの性質を有する新規化合物が、ウイルス感染の改善された治療のために緊急に要求される。さらに、新規の抗ウイルスおよび抗ガン化合物は、ガンとさらに有効に戦い、またはウイルスライフサイクルの多様な状態を標的とし、通常では抗ガン剤が接近できない細胞および組織（例えばＣＮＳおよびリンパ組織）への抗ガン剤の送達を容易にし、さらに持続する抗ウイルスまたは抗ガン効果を有する薬剤を得るために同じ分子内で親脂質性（例えばリン脂質）および抗レトロウイルス性または抗ガン性剤を組合せ（例えば複合化合物）、薬剤耐性ウイルス株の発生の速度を低下させ、そしてウイルス感染の広範囲の細胞または組織貯蔵部分のウイルス複製を阻害することが要求される。本発明は、これらの要求を満足する。
【００１３】
【発明の概要】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化６】
0005031162.tif 000002
【００１５】
〔式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して０または１であり、しかしｎおよびｍは同時には０でなく、
Ｒ1 は、ｎが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｎが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2 は、ｍが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｍが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキレンであり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであり、
Ｘ1 およびＸ2 は、それぞれ独立してＳ、Ｏ、ＮＨＣ＝Ｏ、ＯＣ＝ＯまたはＮＨであり、
Ｘ3 は、ＯまたはＳであり、
Ｅ1 は、Ｈ、Ｓ、ハロ、またはＮ3 であり、
Ｚ1 は、Ｈ、Ｓ、またはハロであり、またはＥ1 およびＺ1 は一緒になって共有結合であり、
Ｅ2 は、Ｈ、Ｓ、ハロまたはＮ3 であり、
Ｚ2 は、Ｈ、Ｓ、またはハロであり、またはＥ2 およびＺ2 は一緒になって共有結合であり、
Ｄ1 およびＤ2 は、それぞれ独立してプリン、ピリミジン、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、イノシン、ウラシルおよびこれらの環状変形体からなる群より選ばれ、Ｏ、Ｎ、およびＳ置換を含む〕の構造を有し、そして
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｄ1 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、アルキレン、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる
化合物を含む。
【００１６】
一つの態様では、化合物は哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する。
【００１７】
別の態様では、Ｒ1 は、ｎが０の場合には（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキルであり、またはｎが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００１８】
さらに別の態様では、Ｒ2 は、ｍが０の場合には（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキルであり、またはｍが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００１９】
さらに別の態様では、Ｒ3 は−ＣＨ2 ＣＨ2 −である。
【００２０】
一つの態様では、Ｒ4 は−ＣＨ2 −である。
【００２１】
別の態様では、Ｒ5 は−ＣＨ2 −である。
【００２２】
さらに別の態様では、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ−ＣＨ3 である。
【００２３】
一つの態様では、Ｘ1 はＳ、ＮＨＣ＝Ｏ、−ＮＨ−またはＯである。
【００２４】
別の態様では、Ｘ2 はＳ、ＮＨＣ＝ＯまたはＯである。
【００２５】
さらに別の態様では、Ｘ3 はＯまたはＳである。
【００２６】
別の態様では、Ｅ1 はＮ3 、ＳまたはＨである。
【００２７】
一つの態様では、Ｚ1 はＨまたはＳである。
【００２８】
さらに別の態様では、Ｅ2 はＮ3 、ＳまたはＨである。
【００２９】
さらに別の態様では、Ｚ2 はＨまたはＳである。
【００３０】
一つの態様では、ｎは０でありそしてｍは１である。
【００３１】
別の態様では、ｎは１でありそしてｍは０である。
【００３２】
さらに別の態様では、Ｄ1 はシトシン、グアニン、イノシンおよびチミンからなる群より選ばれる。
【００３３】
さらに別の態様では、Ｄ2 はシトシン、グアニン、イノシンおよびチミンからなる群より選ばれる。
【００３４】
別の態様では、化合物は薬剤的に受け入れられる塩の形である。
【００３５】
一つの態様では、化合物は哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する。
【００３６】
好ましい態様では、Ｒ1 は（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ2 は（Ｃ4 〜Ｃ12）アルキレンであり、Ｒ3 は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、Ｒ5 は−ＣＨ2 −であり、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれＣＨ3 であり、Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ独立してＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、Ｅ2 はＨまたはＮ3 であり、Ｄ2 はチミン、シトシン、グアニンおよびイノシンからなる群より選ばれ、そしてここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、チミン、シトシン、グアニン、およびイノシンは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる。
【００３７】
本発明は、哺乳動物内のウイルス感染を治療するための方法も含む。本方法は、式Ｉ
【００３８】
【化７】
0005031162.tif 000003
【００３９】
〔式中、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して０または１であり、しかしｎおよびｍは同時には０でなく、
Ｒ1 は、ｎが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｎが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2 は、ｍが０の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｍが１の場合には（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキレン、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキレンであり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立して（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルであり、
Ｘ1 およびＸ2 は、それぞれ独立してＳ、Ｏ、ＮＨＣ＝Ｏ、ＯＣ＝ＯまたはＮＨであり、
Ｘ3 は、ＯまたはＳであり、
Ｅ1 は、Ｈ、Ｓ、ハロまたはＮ3 であり、
Ｚ1 は、Ｈ、Ｓ、またはハロであり、またはＥ1 およびＺ1 は一緒になって共有結合であり、
Ｅ2 は、Ｈ、Ｓ、ハロ、またはＮ3 であり、
Ｚ2 は、Ｈ、Ｓ、またはハロであり、またはＥ2 およびＺ2 は一緒になって共有結合であり、
Ｄ1 およびＤ2 は、それぞれ独立してプリン、ピリミジン、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、イノシン、ウラシルおよびこれらの環状変形体からなる群より選ばれ、Ｏ、Ｎ、およびＳ置換を含む〕の構造を有し、そして
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｄ1 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、アルキレン、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる
化合物を、感染を治療するために有効な量で哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００４０】
一つの態様では、Ｒ1 は、ｎが０の場合には（Ｃ8 〜Ｃ12）アルキルであり、そしてｎが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４１】
別の態様では、Ｒ2 は、ｍが０の場合には（Ｃ8 〜Ｃ12）アルキルでありそしてｍが１の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４２】
さらに別の態様では、Ｒ3 は−ＣＨ2 ＣＨ2 −である。
【００４３】
一つの態様では、Ｒ4 は−ＣＨ2 −である。
【００４４】
別の態様では、Ｒ5 は−ＣＨ2 −である。
【００４５】
さらに別の態様では、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ−ＣＨ3 である。
【００４６】
別の態様では、Ｘ1 はＳまたはＯである。
【００４７】
一つの態様では、Ｘ2 はＳまたはＯである。
【００４８】
別の態様では、Ｘ3 はＯである。
【００４９】
さらに別の態様では、Ｅ1 はＮ3 またはＨである。
【００５０】
さらに別の態様では、Ｚ1 はＨである。
【００５１】
一つの態様では、Ｅ2 はＮ3 またはＨである。
【００５２】
別の態様では、Ｚ2 はＨである。
【００５３】
さらに別の態様では、ｎは０でありそしてｍは１である。
【００５４】
別の態様では、ｎは１でありそしてｍは０である。
【００５５】
別の態様では、Ｄ1 はシトシン、グアニン、イノシン、およびチミンからなる群より選ばれる。
【００５６】
さらに別の態様では、Ｄ2 はシトシン、グアニン、イノシンおよびチミンからなる群より選ばれる。
【００５７】
さらに別の態様では、ウイルス感染は、ＨＩＶ、肝炎ウイルス、およびヘルペスウイルスからなる群より選ばれたウイルスによる感染である。
【００５８】
一つの態様では、ＨＩＶはＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２からなる群より選ばれる。
【００５９】
好ましくは、肝炎ウイルスは、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デルタ型肝炎、およびＥ型肝炎ウイルスからなる群より選ばれる。
【００６０】
好ましくは、ヘルペスウイルスは、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、水痘帯状痘疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、６型ヒトヘルペスウイルス、７型ヒトヘルペスウイルスおよび８型ヒトヘルペスウイルスからなる群より選ばれる。
【００６１】
好ましい態様では、Ｒ1 は（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ2 は（Ｃ4 〜Ｃ12）アルキレンであり、Ｒ3 は−ＣＨ2 ＣＨ2 −であり、Ｒ5 は−ＣＨ2 −であり、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれＣＨ3 であり、Ｘ1 およびＸ2 はそれぞれ独立してＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、Ｅ2 はＨまたはＮ3 であり、Ｄ2 はチミン、シトシン、グアニンおよびイノシンからなる群より選ばれ、そしてここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、およびＤ2 のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、チミン、シトシン、グアニン、およびイノシンは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリール、およびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる。
【００６２】
一つの態様では、化合物の薬剤的に受け入れられる塩が哺乳動物に投与される。
【００６３】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００６４】
本発明は、細胞内のウイルス複製を阻害する方法も含む。本方法は、細胞内のウイルス複製を阻害するために有効な量の式Ｉの化合物を細胞に投与することを含んでなる。
【００６５】
本発明は、薬剤的に受け入れられるキャリヤーと組み合わせた式Ｉの化合物を含んでなる薬剤組成物を含む。
【００６６】
一つの態様では、化合物は、哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する。
【００６７】
別の態様では、化合物は、哺乳動物内のウイルス複製を阻害するために有効な量で存在する。
【００６８】
本発明は、哺乳動物内のウイルス感染の治療のためのキットも含む。本キットは、ａ）式Ｉの化合物、その薬剤的に受け入れられる塩、および式Ｉの化合物を含んでなる薬剤組成物から成る群より選ばれる組成物、およびｂ）使用説明書を含んでなる。
【００６９】
本発明は、細胞中のウイルス複製の阻害のためのキットも含む。本キットは、ａ）化合物Ｉの化合物、その薬剤的に受け入れられる塩、および式Ｉの化合物を含んでなる薬剤組成物から成る群より選ばれる組成物、およびｂ）使用説明書を含んでなる。
【００７０】
本発明は、式ＩＩＩ：
【００７１】
【化８】
0005031162.tif 000004
【００７２】
〔式中、
Ｒ11は（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ12は（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘ11はＯ、Ｓ、またはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ12はＯ、Ｓ、またはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ13はＯまたはＳであり、
ｎは０、１または２であり、そして
Ｒ13は治療薬である〕
の構造を有し、
Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）から成る群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができ、そして
ｎが１または２の場合に、化合物はホスホリパーゼＣ基質でありそしてホスホリパーゼＡの基質ではなく、そして
さらに、ｎが１または２の場合に、化合物は、哺乳動物内の細胞内でアルキル脂質およびヌクレオシド一リン酸およびヌクレオシド類似体一リン酸からなる群より選ばれた部分に変換され、哺乳動物の細胞外ではアルキル脂質およびヌクレオシド一リン酸およびヌクレオシド類似体一リン酸からなる群より選ばれた部分に変換されない
化合物を含む。
【００７３】
好ましい態様では、Ｒ11はＣ12アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ12はＣ8 Ｈ16アルキルまたは分枝状アルキルであり、ｎ＝１、そしてＲ13は、ゲムシタビン(gemcitabine) 、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン(azacytidine) 、クラドリビン(cladribine)、フルクララビン(fluclarabine)、フルオロデオキシウリジン(fluorodeoxyuridine)、シトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)および６−メルカプトプリンからなる群より選ばれた抗ガン剤であり、ここで、リン酸部分のリン原子は、Ｒ13の糖部分の５’ヒドロキシル基の酸素原子にリン酸エステル連結中で共有結合的に連結する。
【００７４】
本発明は、式ＩＶ：
【００７５】
【化９】
0005031162.tif 000005
【００７６】
〔式中、
Ｒ21は（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ22は（Ｃ1 〜Ｃ12）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘ21はＯ、Ｓ、またはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ22はＯ、Ｓ、またはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ23はＯまたはＳであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ23は治療薬である〕
の構造を有し、そして、
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる
化合物も含む。
【００７７】
好ましい態様では、Ｒ21がＣ12アルキルであり、Ｒ22がＣ10アルキルであり、ｎ＝１、そしてＲ23がゲムシタビン、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、クラドリビン、フルクララビン、フルオロデオキシウリジン、シトシンアラビノシドおよび６−メルカプトプリンからなる群より選ばれた抗ガン剤であり、ここで、リン酸部分のメチレン基は、Ｒ23の糖部分の５’ヒドロキシル基の酸素原子に共有結合的に連結する。
【００７８】
本発明は、また式Ｖ：
【００７９】
【化１０】
0005031162.tif 000006
【００８０】
〔式中、
Ｒ31は（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ32は（Ｃ1 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘ31はＯ、Ｓ、またはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ32はＯ、Ｓ、またはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ33は−ＯＨ、−ＳＨ、またはアミノであり、
Ｒ33は治療薬である〕
の構造を有し、
そして、
Ｒ31、Ｒ32、およびＲ33のそれぞれのアルキル、分枝状アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa ）（Ｒb ）（式中、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立してＨおよび（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキルからなる群より選ばれる）からなる群より独立して選ばれた１、２、３、または４個の置換基を用いて置換されることができる
化合物も含む。
【００８１】
好ましい態様では、Ｒ31が（Ｃ6 〜Ｃ16）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ32が（Ｃ1 〜Ｃ8 ）アルキル、分枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてＲ33が、ミトキサントロン(mitoxanthron)、メトトレキセート(methotrexate)およびＣＰＴ−１１からなる群より選ばれた抗ガン剤であり、そしてＸ33の−ＳＨ、ＯＨまたはアミノ基にエステル、アミドまたはカルバメート連結を介して共有結合的に連結する。
【００８２】
一つの態様では、化合物は薬剤的に受け入れられるキャリヤー中に懸濁されそして哺乳動物内のガンを防除するために有効な量で存在する。
【００８３】
好ましくは、ガンは、癌腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫および充実性腫瘍からなる群より選ばれたガンである。
【００８４】
一つの態様では、化合物は、哺乳動物細胞への治療剤の送達を容易にするために有効な量で存在する。
【００８５】
好ましくは、治療剤は、抗ガン剤である。
【００８６】
好ましくは、細胞は哺乳動物内にある。
【００８７】
好ましくは、細胞は、ＣＮＳ細胞およびリンパ系細胞からなる群より選ばれた細胞である。
【００８８】
一つの態様では、ＣＮＳ細胞は星状膠細胞またはグリア細胞である。
【００８９】
一つの態様では、化合物は薬剤的に受け入れられる塩の形である。
【００９０】
一つの態様では、化合物は、哺乳動物細胞への治療剤の送達を容易にするために有効な量で存在する。
【００９１】
一つの態様では、細胞は哺乳動物内にある。
【００９２】
好ましくは、細胞は、ＣＮＳ細胞およびリンパ系細胞からなる群より選ばれた細胞である。
【００９３】
一つの態様では、化合物は、哺乳動物内のガンを防除するために有効な量で存在する。
【００９４】
一つの態様では、薬剤的に受け入れられる塩中の化合物は、哺乳動物細胞への治療剤の送達を容易にするために有効な量で存在する。
【００９５】
好ましくは、治療剤は、抗ガン剤である。
【００９６】
一つの態様では、細胞は哺乳動物内にある。
【００９７】
一つの態様では、細胞は、ＣＮＳ細胞およびリンパ系細胞からなる群より選ばれた細胞である。
【００９８】
一つの態様では、化合物は、哺乳動物内のガンを防除するために有効な量で存在する。
【００９９】
本発明は、薬剤組成物を含んでなる薬剤送達剤も含む。本組成物は、哺乳動物細胞への治療剤の送達を容易にするために有効な量の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に受け入れられる塩を含んでなる。
【０１００】
一つの態様では、治療剤は抗ガン剤である。
【０１０１】
別の態様では、細胞は哺乳動物内にある。
【０１０２】
好ましくは、細胞は、ＣＮＳ細胞およびリンパ系細胞からなる群より選ばれた細胞である。
【０１０３】
本発明は、薬剤組成物を含んでなる薬剤送達剤も含む。この組成物は、哺乳動物内のガンを防除するために有効な量の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に受け入れられる塩を含んでなる。
【０１０４】
好ましくは、ガンは、癌腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫および充実性腫瘍からなる群より選ばれたガンである。
【０１０５】
本発明は、哺乳動物細胞への治療剤の送達を容易にする方法も含む。本方法は、細胞への治療剤の送達を容易にするために有効な量の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に受け入れられる塩を含んでなる薬剤組成物を細胞に投与することを含んでなる。
【０１０６】
一つの態様では、治療剤は抗ガン剤である。
【０１０７】
別の態様では、細胞は哺乳動物内にある。
【０１０８】
好ましくは、細胞は、ＣＮＳ細胞およびリンパ系細胞からなる群より選ばれた細胞である。
【０１０９】
本発明は、細胞への治療剤の送達を容易にする方法も含む。この方法は、細胞への治療剤の送達を容易にするために有効な量の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に受け入れられる塩を含んでなる薬剤組成物を細胞に投与することを含んでなる。
【０１１０】
一つの態様では、細胞は哺乳動物内にある。
【０１１１】
別の態様では、細胞は、ＣＮＳ細胞およびリンパ系細胞からなる群より選ばれた細胞である。
【０１１２】
本発明は、哺乳動物内のガンを防除する方法も含む。本方法は、哺乳動物内のガンを防除するために有効な量の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に受け入れられる塩を含んでなる薬剤組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる。
【０１１３】
一つの態様では、ガンは、癌腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫および充実性腫瘍からなる群より選ばれたガンである。
【０１１４】
本発明は、哺乳動物内の疾患を治療する方法も含む。本方法は、哺乳動物内の細胞への治療剤の送達を容易とし、これにより該疾患を治療するために有効な量の式ＩＩＩの化合物、またはその薬剤的に受け入れられる塩を含んでなる薬剤組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる。
【０１１５】
一つの態様では、疾患は、脳疾患、ＣＮＳ疾患、リンパ系疾患、生殖系疾患、心血管疾患、腎臓疾患および肝臓疾患からなる群より選ばれた疾患である。
【０１１６】
本発明は、哺乳動物内のガンを防除するためのキットも含む。本キットは、ａ）式ＩＩＩの化合物、その薬剤的に受け入れられる塩、および式ＩＩＩの化合物を含んでなる薬剤組成物から成る群より選ばれた組成物、およびｂ）使用説明書を含んでなる。
【０１１７】
本発明は、哺乳動物細胞への治療剤の送達を容易とするためのキットも含む。本キットは、ａ）式ＩＩＩの化合物、その薬剤的に受け入れられる塩、および式ＩＩＩの化合物を含んでなる薬剤組成物から成る群より選ばれる組成物、およびｂ）使用説明書を含んでなる。
【０１１８】
好ましくは、該治療剤は抗ガン剤である。
【０１１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ウイルス生活環の中の２段階（ｓｔａｇｅｓ）以上の段階でウイルスを標的にしてウイルスの複製を阻害することで哺乳動物におけるウイルス感染を治療する目的で薬剤を送達する時に用いるに有用な方法および組成物に関する。本明細書では、そのような様式で抗ウイルス剤組成物を用いることをウイルス感染への二重ターゲティングと呼ぶ。本発明の組成物は、異なる様式で作用を示す少なくとも２種類の抗ウイルス剤を含んで成っていてそれらが化学的に組み合わされている（例えば共有接合している）化合物を含有する。これらの抗ウイルス剤は異なる様式で作用を示すことから、それらは２段階以上の異なる段階のウイルス生活環を標的にする。例として限定するものでないが、本発明の組成物は、ヌクレオシド類似物またはプロテアーゼ阻害剤部分を有していてこの部分がホスホコリン脂質（ＰＣ脂質）部分と接合している化合物を含有する。また、例として限定するものでないが、ウイルス生活環の中で本発明の化合物が標的にする段階には、逆転写、プロテアーゼ活性およびウイルスアセンブリ（ｖｉｒｕｓ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）を伴う段階が含まれ得る。本発明の方法および組成物はウイルスの耐薬剤性変異体の防除で用いるに特に有用である、と言うのは、ヌクレオシド類似物およびプロテアーゼ阻害剤に耐性を示すウイルスはまだ燐脂質による阻害にはまだ感受性を示すからである。
【０１２０】
用語「と接合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」を本明細書で用いる場合、これは同じ分子と共有結合することを意味する。
【０１２１】
標的となるウイルスは如何なる種類のウイルスであってもよく、非限定の典型的ウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、肝炎ウイルス（例えばＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎およびＥ型肝炎ウイルス）そしてヘルペスウイルス（例えば１型および２型の単純ヘルペスウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルスおよび６型、７型および８型ヒトヘルペスウイルス）が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物が示す生物学的特性は現在入手可能な抗ウイルス薬剤に比較して優れており、そのような優秀さには下記が含まれる：（ｉ）哺乳動物が本薬剤に耐え得る度合の方が哺乳動物がヌクレオシド類似物またはプロテアーゼ阻害剤の単独に耐える度合に比較して投薬量が多くても高いことに付随して細胞毒性が低いこと、（ｉｉ）異なる複数の段階のウイルス複製を標的にする能力を有すること（例えば、逆転写、ウイルスの蛋白質のプロテアーゼプロセシングおよびウイルスアセンブリなどを標的にすることで、子孫ウイルスの複製を起こさせないか或は欠陥のある子孫ウイルスの産出をもたらすなど）、（ｉｉｉ）ウイルスに感染した細胞に複数の抗ウイルス剤（例えばホスホコリン脂質とヌクレオシド類似物、またはホスホコリン脂質とプロテアーゼ阻害剤など）を一定量で同時に送達して優先的にＣＮＳ、リンパ系組織そしてオスおよびメスの生殖路の中に取り込ませる能力を有すること、（ｉｖ）本複合化合物の代謝が細胞内で起こると同時にウイルスが繁殖する細胞内に２種類の抗ウイルス剤が放出されること、（ｖ）本化合物がインビボで示す半減期の方がヌクレオシド類似物またはプロテアーゼ阻害剤の単独に比較して長いこと、（ｖｉ）生物学的効果の持続期間が長いこと（これは、恐らくは、完全な動物の肝臓の中でグルクロニドが迅速に生じることでヌクレオシド類似物が保護されることによるものであろう）、および（ｖｉｉ）ホスホコリン（ＰＣ）脂質主鎖に他の低分子量化合物を複合化させることができることから、ウイルス感染の結果として生じる病気、例えばエイズなどに加えて中枢神経系の他の病気（例えばアルツハイマー、ガンなど）の治療も可能なこと。
【０１２３】
以前に行われた研究により、燐脂質が最適な抗ウイルス活性を示すにはＰＣ部分が必須成分であることが立証された（Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ他、１９９１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４；Ｋｒｕｇｎｅｒ−Ｈｉｇｂｙ他、１９９５、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．＆  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒ、１１：７０５−７１２）。ホスファチジン酸、ホスホエタノールアミン、ホスホアルキルピリジン、アルコールまたは第四級アミン塩部分を含んで成る化合物は、相当するＰＣ脂質に比べて、活性が低いか、毒性が高いか、ずっと低い示差選択性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｔｉａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を示すか、或はそれらのある種の組み合わせを示した。本発明の好適な特定化合物では、ＰＣ部分を脂質主鎖の中に組み込んでいることから、結果として生じる化合物は、最適な抗ウイルス活性を示し、リンパ系組織、精巣および膣の分泌物の中に蓄積する可能性がありかつ血液脳関門を通り抜けてＣＮＳの中に入り込み得る。そのような解剖学的部位は、ＨＩＶ−１の如きウイルスによる感染中にウイルスの重要な貯蔵所として働きかつまた耐薬剤性変異体の伝達源としても働く。
【０１２４】
本発明は、また、細胞または哺乳動物、例えばヒトなどにおけるウイルス感染を治療する方法も包含し、この方法は、本発明の化合物を前記細胞または哺乳動物に前記ウイルス感染を軽減またはなくすか或は前記感染に関連した症状を軽減するに有効な量で投与することを含んで成る。
【０１２５】
本発明は、また、薬剤送達で治療剤を哺乳動物の細胞に送達するのを容易にする目的で用いるに有用な方法および組成物も包含する。治療剤を哺乳動物の細胞に「送達するのを容易にすること」または「送達するのを容易にする」と言った用語を本明細書で用いる場合、これは、治療剤が哺乳動物の細胞に取り込まれるレベルが本発明の化合物または組成物を投与しなかった以外は同じ哺乳動物細胞の中に当該治療剤が取り込まれるレベルよりも高くなるように取り込まれる度合が高くなることを意味する。例として限定するものでないが、下記の手段の中のいずれか１つ以上を用いて治療剤の取り込みを向上させることができる：当該治療剤を細胞の中に取り込ませるに必要な細胞活性輸送機構（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）の要求を回避すること、当該治療剤（即ち薬剤）が活性形態（即ちヌクレオシド類似物である抗ガン薬剤の場合にはモノホスホリル化形態）で細胞内に送り込まれるようにすることで当該治療剤が細胞内キナーゼの如き酵素による活性化を細胞内で受ける必要があると言った要求を回避すること、当該治療剤を所望細胞の中に取り込ませる時の生理学的障害、例えば溶解度が低いこと、胃または小腸による吸収が劣ること、または血液脳関門を通り抜けないことなどを克服することで当該治療剤が通常は送達されない部位（即ちＣＮＳおよびリンパ系組織）にまで送達されるようにすること。
【０１２６】
本発明は、また、哺乳動物におけるガンを防除するか或は哺乳動物における病気を治療または軽減する目的で薬剤を送達する時に用いるに有用な方法および組成物も包含する。
【０１２７】
哺乳動物における「ガンを防除すること」または「ガンを防除する」と言った用語を本明細書で用いる場合、これは例えば下記のいずれか１つ以上を意味する：本発明の組成物または化合物を投与しなかった以外は同じ哺乳動物に比べて哺乳動物の生存期間が長くなること、哺乳動物の腫瘍の大きさが小さくなるか或は阻止されること、または哺乳動物のガン再増殖の小康期間が長くなること。
【０１２８】
用語「治療剤」を本明細書で用いる場合、これは、哺乳動物の細胞の中に入り込んだ後に哺乳動物の病気を軽減または治療する点で利点をもたらし得る如何なる化合物も組成物も意味する。例として限定するものでないが、そのような化合物および組成物には、小型の有機分子、ペプチド、ヌクレオシド類似物、抗ガン剤、抗ウイルス剤、リボチーム、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび他の薬剤が含まれる。そのような病気は哺乳動物がかかっている如何なる病気であってもよい。例として限定するものでないが、そのような病気には、とりわけ、脳、ＣＮＳ、リンパ系組織、生殖系、心臓血液系、腎系および肝臓の病気が含まれる。
【０１２９】
「病気の軽減」を本明細書で用いる場合、これは、病気の症状のひどさを軽減することを意味する。
【０１３０】
「病気の治療」を本明細書で用いる場合、これは、ある哺乳動物がかかっている病気の症状の頻度を軽減することを意味する。
【０１３１】
用語「抗ガン剤」を本明細書で用いる場合、これは、哺乳動物または哺乳動物の細胞におけるガンを防除する点で効力を示し得る治療薬か或は哺乳動物または哺乳動物の細胞におけるガンを防除する点で効力を示し得る化合物に細胞内で変化し得る如何なる化合物も意味する。
【０１３２】
哺乳動物の細胞は如何なる種類の哺乳動物の細胞であってもよく、それにはガン性細胞および非ガン性細胞の両方が含まれる。好適な細胞の例には、これらに限定するものでないが、ＣＮＳおよびリンパ系細胞が含まれる。好適なリンパ系細胞にはリンパ腫、脾臓および胸腺細胞が含まれる。好適なＣＮＳ細胞には脳細胞、星状細胞およびグリア細胞が含まれる。ガンは哺乳動物の如何なる種類のガンであってもよい。ガンは好適にはガン腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫および固形腫瘍（ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）の中の１種以上である。
【０１３３】
本発明の組成物は、アルキル脂質または燐脂質部分を含んで成っていてこれがある治療剤と共有接合している化合物である。用語「アルキル脂質」を本明細書で用いる場合、これは、本明細書に記述する如き式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶで表される化合物のいずれかに含まれる部分を意味し、これは治療剤部分を伴わない。
【０１３４】
本発明は、また、ガンを防除しそして／または治療剤を哺乳動物の細胞に送達するのを容易にする薬剤組成物およびキット（ｋｉｔｓ）も包含する。
【０１３５】
本発明は、また、本発明の化合物、それの薬学的に受け入れられる塩または本発明の薬剤組成物をガンの防除で有効な量でか或は治療剤を哺乳動物の細胞に送達するのを容易にするに有効な量で投与することを含んで成る方法も包含する。
【０１３６】
下記の用語を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これらを下記の如く定義する：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルキレンなどは直および分枝基の両方を表すが、個々の基、例えば「プロピル」などを言及する場合、これは直鎖基のみを包含し、分枝鎖異性体、例えば「イソプロピル」などに関しては具体的に示す。
【０１３７】
本明細書では、冠詞「ａ」および「ａｎ」を、この冠詞の文法的対象物（ｇｒａｍｍａｔｉｃａｌ  ｏｂｊｅｃｔ）の１つまたは２つ以上（即ち少なくとも１つ）を指す。例として、「ある要素」は１種類の要素または２種以上の要素を意味する。
【０１３８】
キラル中心を持つ本発明の化合物は、光学的活性を示す個別またはラセミ形態で存在する可能性がありかつそのような形態で単離可能である。本発明は本発明の化合物の如何なるラセミ形態も光学活性形態も多形性形態も立体異性体形態もそのような形態の混合物も包含する。ある化合物の光学活性形態の調製は本技術分野で良く知られている（例えば、ラセミ形態を再結晶化技術で分割するか、光学活性を示す出発材料を用いて合成を行うか、キラル合成を行うか、或はキラリティーを持つ固定相を用いたクロマトグラフィー分離を行うことなど）。抗ウイルス活性の測定および検定は、本明細書に記述する標準的試験または本技術分野で知られる他の試験を用いて実施可能である。
【０１３９】
以下に挙げる基および置換基の具体的および好適な定義は単に説明の目的であり、明記した他の値を排除するものでも本明細書に記述する基および置換基に関して明記した範囲内に入る他の値を排除するものでもない。
【０１４０】
Ｃ1−Ｃ8アルキル部分には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ｓ−ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ｓ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ヘプチル、ｓ−ヘプチル、イソ−ヘプチルおよびオクチル部分が含まれる。Ｃ1−Ｃ8アルコキシ部分には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ペントキシ、ｓ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、ヘプトキシ、ｓ−ヘプトキシ、イソ−ヘプトキシおよびオクチルオキシ部分が含まれる。Ｃ1−Ｃ8アルキレン部分には、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ペンチレン、ｓ−ペンチレン、イソ−ペンチレン、ヘキシレン、ｓ−ヘキシレン、イソ−ヘキシレン、ヘプチレン、ｓ−ヘプチレン、イソ−ヘプチレンおよびオクチレン部分が含まれる。Ｃ6−Ｃ15アルキル部分には、例えばヘキシル、ヘプチル、ｓ−ヘプチル、イソ−ヘプチル、オクチル、ｓ−オクチル、イソ−オクチル、ノニル、ｓ−ノニル、イソ−ノニル、デシル、ｓ−デシル、イソ−デシル、ウンデシル、ｓ−ウンデシル、イソ−ウンデシル、ドデシル、ｓ−ドデシル、イソ−ドデシル、トリデシル、ｓ−トリデシル、イソ−トリデシル、テトラデシル、ｓ−テトラデシル、イソ−テトラデシルおよびペンタデシル部分が含まれる。Ｃ6−Ｃ15アルキレン部分には、例えばヘキシレン、ヘプチレン、ｓ−ヘプチレン、イソ−ヘプチレン、オクチレン、ｓ−オクチレン、イソ−オクチレン、ノニレン、ｓ−ノニレン、イソ−ノニレン、デシレン、ｓ−デシレン、イソ−デシレン、ウンデシレン、ｓ−ウンデシレン、イソ−ウンデシレン、ドデシレン、ｓ−ドデシレン、イソ−ドデシレン、トリデシレン、ｓ−トリデシレン、イソ−トリデシレン、テトラデシレン、ｓ−テトラデシレン、イソ−テトラデシレンおよびペンタデシレン部分が含まれる。Ｃ8−Ｃ12アルキル部分には、例えばオクチル、ｓ−オクチル、イソ−オクチル、ノニル、ｓ−ノニル、イソ−ノニル、デシル、ｓ−デシル、イソ−デシル、ウンデシル、ｓ−ウンデシル、イソ−ウンデシルおよびドデシル部分が含まれる。Ｃ8−Ｃ12アルキレン部分には、例えばオクチレン、ｓ−オクチレン、イソ−オクチレン、ノニレン、ｓ−ノニレン、イソ−ノニレン、デシレン、ｓ−デシレン、イソ−デシレン、ウンデシレン、ｓ−ウンデシレン、イソ−ウンデシレンおよびドデシレン部分が含まれる。
【０１４１】
本発明は、抗ウイルス活性を示しかつ特に耐薬剤性ウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことから有用である化合物を包含する。従って、本発明は、式Ｉで表される化学構造を有する化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩を包含する。
【０１４２】
式Ｉは、
【０１４３】
【化１１】
0005031162.tif 000007
【０１４４】
であり、ここで、
ｎおよびｍは、各々独立して、０または１であるが、ｎとｍの両方ともが０であることはなく、
Ｒ1は、ｎが０の場合には（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｎが１の場合には（Ｃ1−Ｃ16）アルキレン、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2は、ｍが０の場合には（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そしてｍが１の場合には（Ｃ1−Ｃ16）アルキレン、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレンであり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり、
Ｘ1およびＸ2は、各々独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＨＣ＝Ｏ、ＯＣ＝ＯまたはＮＨであり、
Ｘ3は、ＯまたはＳであり、
Ｅ1は、Ｈ、Ｓ、ハロまたはＮ3であり、
Ｚ1は、Ｈ、Ｓまたはハロであるか、或はＥ1とＺ1が一緒になって共有結合であり、
Ｅ2は、Ｈ、Ｓ、ハロまたはＮ3であり、
Ｚ2は、Ｈ、Ｓまたはハロであるか、或はＥ2とＺ2が一緒になって共有結合であり、そして
Ｄ1およびＤ2は、各々独立して、プリン、ピリミジン、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、イノシン、ウラシル、そしてＯ、ＮおよびＳ置換を包含するそれらの環修飾形から成る群から選択される。
【０１４５】
式Ｉ中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｄ1およびＤ2の各アルキル、アルキレン、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
下記は好適な態様における式Ｉで表される基および置換基の定義の例である。これらの例は限定例ではなく、その代わりに、本発明が包含するいくつかの好適な態様の例として示すものである。
【０１４７】
好適な態様におけるＲ1は（Ｃ2−Ｃ16）アルキレン、−（ＣＨ2）12−および−ＣＨ＝ＣＨ−の中の１つであってもよい。このような態様におけるＲ1は、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
好適な態様におけるＲ2は（Ｃ2−Ｃ16）アルキレン、−（ＣＨ2）8−、−（ＣＨ2）9−、−（ＣＨ2）10−、−（ＣＨ2）11−、−（ＣＨ2）12−および−ＣＨ＝ＣＨ−の中の１つであってもよい。このような態様におけるＲ2は、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４９】
Ｒ3は、好適には、場合によりハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ2ＣＨ2−である。
【０１５０】
Ｒ4は、好適には、場合によりハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ2−である。
【０１５１】
Ｒ5は、好適には、場合によりハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ2−である。
【０１５２】
１つの好適な態様におけるＲ6、Ｒ7およびＲ8は各々−ＣＨ3であり、これは各々場合によりハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
Ｘ1は、好適には、Ｓ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏである。
【０１５４】
Ｘ2は、好適には、Ｓ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏである。
【０１５５】
Ｘ3は、好適には、ＯまたはＳである。
【０１５６】
Ｅ1は、好適には、Ｎ3、ＳまたはＨである。
【０１５７】
Ｚ1は、好適には、Ｈである。
【０１５８】
Ｅ2は、好適には、Ｎ3、ＳまたはＨである。
【０１５９】
Ｚ2は、好適には、Ｈである。
【０１６０】
Ｄ1は、好適には、シトシン、グアニン、イノシンまたはチミンであり、ここで、Ｄ1は、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６１】
Ｄ2は、好適には、シトシン、グアニン、イノシンまたはチミンであり、ここで、Ｄ2は、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６２】
本発明は、また、式ＩＩで表される化学構造を有していて抗ウイルス活性を示す化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩も包含する。
【０１６３】
式ＩＩは、
【０１６４】
【化１２】
0005031162.tif 000008
【０１６５】
であり、ここで、
Ｒ1は（Ｃ6−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ2は（Ｃ4−Ｃ12）アルキレンであり、
Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ5は−ＣＨ2−であり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々ＣＨ3であり、
Ｘ1およびＸ2は各々独立してＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｅ2はＨまたはＮ3であり、
Ｄ2はチミン、シトシン、グアニンおよびイノシンから成る群から選択される。
【０１６６】
式ＩＩ中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＤ2の各アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、チミン、シトシン、グアニンおよびイノシンは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１６７】
本発明は、また、哺乳動物における病気を治療または軽減するか或はガンを防除する目的で薬剤を送達する時に用いるに有用な化合物も包含する。この化合物はまたある治療剤を哺乳動物の細胞に送達するのを容易にする目的でも有用である。従って、本発明は、式ＩＩＩで表される化学構造を有する化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩も包含する。
【０１６８】
式ＩＩＩは、
【０１６９】
【化１３】
0005031162.tif 000009
【０１７０】
であり、ここで、
Ｒ11は（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ12は（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘ11はＯ、ＳまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ12はＯ、ＳまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ13はＯまたはＳであり、
ｎは０、１または２であり、そして
Ｒ13は治療剤である。
【０１７１】
式ＩＩＩ中のＲ11、Ｒ12およびＲ13の各アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７２】
式ＩＩＩ中のｎが１または２の場合の化合物はホスホリパーゼＣ基質であり、これはホスホリパーゼＡ基質ではない。また、ｎが１または２の場合の化合物は、哺乳動物の細胞内でヌクレオシドのモノホスフェートおよびヌクレオシド類似物のモノホスフェートから成る群から選択される部分とアルキル脂質に変化し、これは哺乳動物の細胞外ではヌクレオシドのモノホスフェートおよびヌクレオシド類似物のモノホスフェートから成る群から選択される部分とアルキル脂質に変化しない。
【０１７３】
式ＩＩＩで表される接合化合物は本明細書に記述するように薬剤組成物に調合可能であり、これは、経口投与に適した有利な特性を有し、胃腸管から容易に吸収され得、血液脳関門を通り抜けることができかつＣＮＳ病およびガンの治療で用いるに価値がある。このような接合物は多種多様な細胞系で使用可能であり、そのような細胞系には、例として限定するものでないが、脳腫瘍細胞、リンパ系細胞および膵臓腫瘍細胞が含まれる。
【０１７４】
燐酸エステル基を少なくとも１つ有する（即ちｎ＝１または２の）式ＩＩＩで表される化合物では、燐酸エステルのエステル結合が哺乳動物の細胞内でホスホリパーゼＣ様活性の作用で開裂することで燐脂質と抗ガン剤が細胞内に放出される。このような化合物はホスホリパーゼＣの基質であり、ホスホリパーゼＡの基質ではない。ホスホリパーゼＣの活性は細胞内活性であることから、前記接合物が燐脂質とヌクレオシドのモノホスフェートに変化するのは細胞内のみであり、細胞外では変化しない。このような化合物は細胞内のホスホリパーゼＣ様活性によって代謝を受けることから、そのような化合物をヌクレオシド類似物であるプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）の活性化段階、即ちヌクレオシド類似物がヌクレオシド類似物のモノホスフェートに変化する段階が律速段階にならないような方法で用いることが可能になる。そのような化合物は細胞内で代謝を受けてヌクレオシド類似物のモノホスフェートを放出することから、それらを投与すると、結果として、細胞が抗ガン薬剤に耐性を示す機構としてキナーゼ酵素、例えばデオキシシチジンキナーゼなどが存在しないガン細胞の中で効果を示し得る抗ガン剤を生じ得る。追加的に、その燐脂質部分は蛋白質キナーゼＣとＭＡＰキナーゼのシグナルカスケード（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃａｓｃａｄｅｓ）を伴うシグナル導入路（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ）にも影響を与え得る。
【０１７５】
その放出されたヌクレオシドモノホスフェートは２つの目的で働く。１番目として、それは数種のヌクレオシドプロドラッグ、即ちデオキシシチジンキナーゼの活性化における律速段階を回避させる。２番目として、極性のある燐酸エステル基がヌクレオシドを細胞内に「閉じ込める（ｌｏｃｋｓ）」。そのような燐脂質接合物はまた薬剤の貯蔵所としても働き、それによって前記薬剤の半減期を長くする。中枢神経系の他の病気（即ちアルツハイマー病）を治療する時に燐脂質主鎖に他の低分子量化合物を接合させることができれば、これもまた大きな有用性を有する。例えばエーテル−脂質部分は、多様な治療剤に接合させる時の主鎖として使用可能であり、そのような治療剤には、ヌクレオシド類似物、抗ガン剤、抗ウイルス剤、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。そのようなエーテル−脂質主鎖は親脂質性であることから、そのような接合物は血液脳関門を通り抜けることができ、ＣＮＳ病、例えばアルツハイマー病および変形性神経病（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）などの治療でプロドラッグとして使用可能である。このような接合物は親脂質特性を有することから、それらは血液脳関門を通り抜けることができ、従って、薬剤が細胞に取り込まれることを望む時に必要な活性輸送系（ａｃｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ）の要求を回避することができる。
【０１７６】
式ＩＩＩで表される好適な化合物における、
Ｒ11はＣ12アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ12はＣ8Ｈ16アルキルまたは分枝アルキルであり、
ｎ＝１であり、そして
Ｒ13は抗ガン剤である。
【０１７７】
そのような抗ガン剤を、好適には、ゲムシタビン、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、クラドリビン、フルクララビン、フルオロデオキシウリジン、シトシン、アラビノシドおよび６−メルカプトプリンから成る群から選択して、燐酸エステル部分の隣原子をＲ13の糖部分が有する５’ヒドロキシル基の酸素原子に燐酸エステルのエステル結合の様式で共有結合させる。
【０１７８】
本発明は、哺乳動物における病気を治療または軽減するか或はガンを防除する目的で薬剤を送達する時に用いるに有用な追加的化合物を包含する。この化合物はまたある治療剤を哺乳動物の細胞に送達するのを容易にする目的で用いるにも有用である。従って、本発明は、式ＩＶで表される化学構造を有する化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩も包含する。
【０１７９】
式ＩＶは、
【０１８０】
【化１４】
0005031162.tif 000010
【０１８１】
であり、ここで、
Ｒ21は（Ｃ6−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ22は（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘ21はＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ22はＳ、ＯまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ23はＯまたはＳであり、
ｎは１または２であり、そして
Ｒ23は治療剤である。
【０１８２】
式ＩＶ中のＲ21、Ｒ22およびＲ23の各アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８３】
式ＩＶで表される好適な化合物における、
Ｒ21はＣ12アルキルであり、
Ｒ22はＣ10アルキルであり、
ｎ＝１であり、そして
Ｒ23は治療剤である。
【０１８４】
そのような抗ガン剤を、好適には、ゲムシタビン、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、クラドリビン、フルクララビン、フルオロデオキシウリジン、シトシン、アラビノシドおよび６−メルカプトプリンから成る群から選択して、ホスホネート部分のメチレン基をＲ23の糖部分が有する５’ヒドロキシル基の酸素原子に共有結合させる。
【０１８５】
本発明は、哺乳動物における病気を治療または軽減するか或はガンを防除する目的で薬剤を送達する時に用いるに有用な追加的化合物を包含する。この化合物はまたある治療剤を哺乳動物の細胞に送達するのを容易にする目的で用いるにも有用である。従って、本発明は、式Ｖで表される化学構造を有する化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩も包含する。
【０１８６】
式Ｖは、
【０１８７】
【化１５】
0005031162.tif 000011
【０１８８】
であり、ここで、
Ｒ31は（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ32は（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｘ31はＯ、ＳまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ32はＯ、ＳまたはＮＨＣ＝Ｏであり、
Ｘ33は−ＯＨ、−ＳＨまたはアミノであり、そして
Ｒ33は治療剤である。
【０１８９】
式Ｖ中のＲ31、Ｒ32およびＲ33の各アルキル、分枝アルキル、アルケニル、アルキニル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ピリミジン、プリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびウラシルは、場合により、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アリールおよびＮ（Ｒa）（Ｒb）［ここで、ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから成る群から選択される］から成る群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９０】
式Ｖで表される好適な化合物における、
Ｒ31は（Ｃ6−Ｃ16）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ32は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そして
Ｒ33は治療剤である。
【０１９１】
そのような抗ガン剤を、好適には、ミトキサントロン、メトトレキセートおよびＣＰＴ−１１から成る群から選択して、これをＸ33の−ＳＨ、ＯＨまたはアミノ基にエステル、アミドまたはカルバメート結合で共有結合させる。
【０１９２】
式Ｉおよび式ＩＩで表される化合物の調製は本分野の技術者に公知の手順に従って実施可能である（例えばＭａｒｘ他、１９８８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１：８５８−８６３；Ｍｅｙｅｒ他、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１３７７−１３８３；Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ他、１９８６、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：２１１４−２１１７；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ他、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１４０８−１４１４；そしてＳｕｒｌｅｓ他、１９９３、Ｌｉｐｉｄｓ  ２８：５５−５７を参照）。
【０１９３】
そのような方法の例を図２〜４に示す。図２〜４の反応スキームに示されている構造は本発明の化合物の代表的なものであり、それらを制限することを意味してはいない。種々の化合物を用いる図２〜４の反応への修正は熟練者に明らかである。簡単に言えば、例えば図２に示す通りに製造される脂質主鎖部分を例えば図３に示す通りに製造されるＡＺＴ−マロン酸（ＡＺＴ−ＭＡ）部分と反応させることにより、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造する。図２に記載されている脂質主鎖の製造のための合成法は当該技術分野において既知である。例えばチオホスホコリンのための脂質主鎖の製造のための合成法は、参照文献に記載されているＣ−２アルキル鎖をベンジルオキシアルキルブロミドに置き換える以外は、Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９（１０）：２１１４−２１１７に記載されている。アミドホスホコリンの製造のためには、例えばＫｕｃｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１５７−１６５に記載されている合成法に従う。しかしながら参照文献に記載されているＣＨ3（ＣＨ2）7Ｂｒ（オクチルブロミド）をＣ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）8Ｂｒ（８−ベンジルオキシオクチルブロミド）に置き換える。種々の他のホスホコリン合成のための脂質主鎖の製造のためには、Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４（４）：１３７７−１３８３及びＭｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６（１４）  ２０１８−２０２３に記載されている合成法に従う。この場合も参照文献に記載されているＣ−２アルキル鎖をベンジルオキシアルキルブロミドに置き換える。
【０１９４】
本発明の好ましい化合物（例えばＩＮＫ−２０、ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体）は、本明細書の実施例に記載し且つ図４に描く通り、図２に示す通りに生成する脂質主鎖部分を図３に示す通りに生成するＡＺＴ−マロン酸（ＡＺＴ−ＭＡ）部分と反応させることにより製造することができる。ＡＺＴ−ＭＡ部分は、例えば本明細書の実施例に記載する通りに製造することができる。図２〜４は一緒になって、ＡＺＴが修飾チオグリセロール主鎖上の２−位の末端官能基においてＰＣ脂質に連結している本発明のある好ましい化合物の製造のための反応スキームを示している。図４における中間チオホスホコリンは２−位側鎖上に末端ヒドロキシル基を有しており、それがＡＺＴをＰＣ脂質に複合させるための部位として用いられる。例えばＡＺＴのような抗ウィルス剤又はプロテアーゼ阻害剤をマロン酸エステルを介してＰＣ脂質に連結させることができる。この合成経路は、置換マロン酸連結基の導入により、細胞におけるＡＺＴ部分のエステラーゼ−触媒加水分解の速度をあやつることを可能にする。いずれかの特定の理論に縛られることは望まないが、受け入れられているプロドラッグ戦略を用いる場合のように、ＰＣ脂質をＡＺＴ部分と連結させているエステル結合が生体内でエステラーゼ−様活性の作用により開裂し、それにより処置された細胞の内部で活性な抗ウィルス剤の両方（例えばヌクレオシド又はプロテアーゼ阻害剤及びＰＣ脂質）を放出すると思われる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，１９９６，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄ．中のＣｈａｐｔｅｒ  ４７，“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ，”それぞれｐｐ．１１３０及び１１４１を参照されたい）。
【０１９５】
以下の化合物は上記の式Ｉ及び式ＩＩの１つもしくは両方に従う構造を有する化合物の例である。これらの化合物は本明細書に記載する方法により、あるいは本開示を見て当該技術分野における熟練者に明らかなそれらの変形により製造することができる。代表的化合物にはＩＮＫ−２０、ＩＮＫ−２５及びＩＮＫ−２６が含まれる。これらの化合物の化学構造を本明細書の表１中に描く。
【０１９６】
式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は熟練者に既知の方法に従って製造することができる。そのような方法の例は、例えばＰｉａｎｔａｄｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４に記載されている。式Ｖの化合物の合成は、式ＩＩＩ及びＩＶのホスファチジン酸部分との治療薬の複合ではなくて、治療薬を用いる脂質部分の直接のエステル化を含む。
【０１９７】
式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに従う構造を有する代表的化合物を本明細書において図中で記載する。これらの化合物は本明細書に記載する方法により、あるいは本開示を見て当該技術分野における熟練者に明らかなそれらの変形により製造することができる。代表的化合物の構造式を図７（式ＩＩＩ）、図８（式ＩＶ）及び図９（式Ｖ）に示す。
【０１９８】
本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩又は薬学的に許容され得ない塩の形態で製造することができる。薬学的に許容され得ない塩は、例えば薬学的に許容され得る塩の製造のための中間体として有用である。化合物が安定な無毒性酸もしくは塩基塩の形成に十分に塩基性もしくは酸性である場合に、化合物を薬学的に許容され得る塩として製造することができる。薬学的に許容され得る塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持しており、且つ望ましくない毒性学的影響を与えない塩である。
【０１９９】
そのような塩の例は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などと形成される酸付加塩；有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びポリガラクツロン酸などと形成される塩；元素アニオン、例えば塩素、臭素及びヨウ素から形成される塩；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム及び水酸化マグネシウムから形成される塩；金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウムから形成される塩；金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムから形成される塩；金属硫酸塩、例えば硫酸ナトリウム及び硫酸カリウムから形成される塩；ならびに金属硝酸塩、例えば硝酸ナトリウム及び硝酸カリウムから形成される塩である。
【０２００】
薬学的に許容され得る、及び薬学的に許容され得ない塩は当該技術分野において周知の方法を用いて、例えばアミンのように十分に塩基性の化合物を生理学的に許容され得るアニオンを含む適した酸と反応させることにより製造することができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も製造することができる。
【０２０１】
式Ｉ−Ｖの化合物を薬学的組成物として調製し、選ばれた投与経路によりヒトの患者のような哺乳類に投与することができる。本発明の方法において有用な薬学的組成物を、例えば経口的、静脈内、筋肉内、局所的、皮下、経直腸的、経膣的、非経口的、経肺的、鼻内、経頬的、経眼的もしくは他の投与経路のような１つもしくはそれより多い投与経路に適していることができる多様な調剤において調製、包装もしくは販売することができる。他の意図されている調剤には射出される（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再密閉された（ｒｅｓｅａｌｅｄ）赤血球及び免疫学に基づく調剤が含まれる。
【０２０２】
本明細書で与えられる薬学的組成物の記述は主にヒトへの医療用投与に適した薬学的組成物に向けられているが、そのような組成物が一般にすべての種類の動物への投与に適していることが熟練者に理解されるであろう。ヒトへの投与に適した薬学的組成物の、組成物を種々の動物への投与に適したものとするための修正は十分に理解され、通常の熟練した獣医学的薬理学者は、もし行うとしても単に通常の実験を用いてそのような修正を設計し、行うことができる。本発明の薬学的組成物を投与することが意図されている患者（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）にはヒト及び他の脊椎動物ならびにウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ及びイヌのような商業に関連する哺乳類を含む哺乳類が含まれるがこれらに限られるわけではない。
【０２０３】
かくして本化合物を薬学的に許容され得るビヒクル、例えば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と組み合わせて全身的に（例えば経口的）投与することができる。それらを硬もしくは軟殻ゼラチンカプセル中に封入するか、圧縮して錠剤とするか、又は患者の食事の食物中に直接入れることができる。経口的治療的投与のためには、活性化合物を１種もしくはそれより多い賦形剤と組合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁剤、シロップ、ウェハースなどの形態で用いることができる。そのような組成物及び調製物は少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有していなければならない。組成物及び調製物のパーセンテージはもちろん、例えば与えられる単位投薬形態の重量の約０．１％〜ほとんど１００％までで変わることができる。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、投与される時に有効な投薬量レベルが得られるようなものである。
【０２０４】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは以下：結合剤、例えばトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム；ならびに風味剤、例えばペパーミント、冬緑油もしくはチェリー風味量の１つもしくはそれより多くを含有することもできる。単位投薬形態がカプセルの場合、それは上記の型の材料の他に、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含有することができる。種々の他の材料がコーティングとして、あるいは固体単位投薬形態の物理的形態を他のように修正するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをゼラチン、ワックス、シェラック、糖などでコーティングすることができる。シロップもしくはエリキサーは活性化合物、甘味剤としてのスクロースもしくはフルクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素ならびにチェリーもしくはオレンジ風味料のような風味料を含有することができる。もちろん、単位投薬形態の調製において用いられるいずれの材料も薬学的に許容され得なければならず、且つ用いられる量で実質的に無毒性でなければならない。さらに、活性化合物を徐放性の調製物及び道具中に導入することができる。
【０２０５】
活性化合物を輸液又は注射により静脈内又は腹腔内に投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液を、場合により無毒性界面活性剤と混合して水中で調製することができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、それらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を防ぐために防腐剤を含有する。
【０２０６】
注射又は輸液のために適した薬学的投薬形態は、活性成分を含む無菌の水溶液もしくは水性分散液又は無菌の注射可能もしくは輸液可能な溶液もしくは分散液の即席の調製物用に適応させられている無菌の粉末を含むことができ、場合によりリポソーム中に封入されていることができる。最終的投薬形態は無菌であり、流体であり且つ製造及び保存の条件下で安定でなければならない。液体担体もしくはビヒクルは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル及びそれらの適した混合物を含む溶媒もしくは液体分散媒であることができる。適した流動性は、例えばリポソームの生成により、必要な粒度の保持により（分散液の場合）、あるいは１種もしくはそれより多い界面活性剤の使用により保持され得る。種々の抗バクテリア剤及び抗菌・殺カビ剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを用いて微生物成長を防ぐことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを用いて注射可能な組成物の持続性吸収を達成することができる。
【０２０７】
無菌の注射可能な溶液は、必要な量の活性化合物を適した溶媒中に、場合により上記で列挙した他の成分の１種もしくはそれより多くと一緒に導入し、続いてフィルター滅菌（ｆｉｌｔｅｒ  ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）することにより調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥及び凍結乾燥法を含み、それはあらかじめ無菌−濾過された溶液中に存在する活性成分及び追加の所望の成分の粉末を与える。
【０２０８】
経直腸的投与に適した調剤において本発明の薬学的組成物を調製、包装もしくは販売することができる。そのような組成物は例えば座薬、保持浣腸調製物（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び直腸もしくは結腸潅注のための溶液の形態にあることができる。
【０２０９】
座薬調剤は活性成分を、通常の室温（すなわち約２０℃）で固体であり且つ患者の直腸温（すなわち健康なヒトにおいて約３７℃）において液体である無刺激性の薬学的に許容され得る賦形剤と合わせることにより作ることができる。適した薬学的に許容され得る賦形剤にはココアバター、ポリエチレングリコール類及び種々のグリセリド類が含まれるがこれらに限られるわけではない。座薬調剤はさらに酸化防止剤及び防腐剤を含むがこれらに限られない種々の追加の成分を含むことができる。
【０２１０】
保持浣腸調製物又は直腸もしくは結腸潅注のための溶液は、活性成分を薬学的に許容され得る液体担体と合わせることにより作ることができる。当該技術分野において周知の通り、浣腸調剤を患者の直腸解剖学に適応させた送達装置を用いて投与することができ、その中に包装することができる。浣腸調製物はさらに酸化防止剤及び防腐剤を含むがこれらに限られない種々の追加の成分を含むことができる。
【０２１１】
経膣的投与のために適した調剤において本発明の薬学的組成物を調製、包装もしくは販売することができる。そのような組成物は、例えば座薬、含浸された、もしくはコーティングされた膣内に挿入することができる材料、例えばタンポン、潅注液調製物又は膣潅注用の溶液の形態にあることができる。
【０２１２】
材料に化学組成物を含浸させるか、もしくはコーティングするための方法は当該技術分野において既知であり、化学組成物を表面上に堆積もしくは結合させる方法、化学組成物を材料の合成の間に材料の構造内に導入する方法（すなわち生理学的に分解可能な材料を用いるような）ならびに水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液を吸収剤材料中に吸収させ、続いて乾燥するか、又はしない方法が含まれるが、これらに限られるわけではない。
【０２１３】
膣潅注のための潅注液調製物又は溶液は、活性成分を薬学的に許容され得る液体担体と合わせることにより作ることができる。当該技術分野において周知の通り、潅注液調製物を患者の膣解剖学に適応させた送達装置を用いて投与することができ、その中に包装することができる。潅注液調製物はさらに酸化防止剤、抗生物質、抗菌・カビ剤及び防腐剤を含むがこれらに限られない種々の追加の成分を含むことができる。
【０２１４】
口腔前庭を介する経肺的投与のために適した調剤において本発明の薬学的組成物を調製、包装もしくは販売することができる。そのような調剤は、活性成分を含み且つ約０．５〜約７ナノメートル、好ましくは約１〜約６ナノメートルの範囲内の直径を有する乾燥粒子を含むことができる。そのような組成物は簡便には、粉末を分散させるためにプロペラントの流れが向けられ得る乾燥粉末溜を含む装置を用いるか、あるいは自己−推進溶媒／粉末−分配容器（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ／ｐｏｗｄｅｒ−ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）、例えば密閉された容器中で低−沸点プロペラント中に溶解もしくは懸濁された活性成分を含む装置を用いる投与のための乾燥粉末の形態にある。好ましくはそのような粉末は、粒子の少なくとも９８重量％が０．５ナノメートルより大きい直径を有し、且つ数によって粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。より好ましくは、粒子の少なくとも９５重量％が１ナノメートルより大きい直径を有し、且つ数によって粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は好ましくは固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み、簡便には単位投薬形態で与えられる。
【０２１５】
低沸点プロペラントは一般に、大気圧において６５oＦ未満の沸点を有する液体プロペラントを含む。一般にプロペラントは組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成することができ、活性成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することができる。プロペラントはさらに追加の成分、例えば液体非−イオン性もしくは固体アニオン性界面活性剤又は固体希釈剤（好ましくは活性成分を含む粒子と同じ程度の粒度を有する）を含むことができる。
【０２１６】
経肺的送達のために調製される本発明の薬学的組成物は、溶液もしくは懸濁液の滴の形態で活性成分を与えることもできる。そのような調剤を、活性成分を含み、場合により無菌であることができる水性もしくは希アルコール性溶液もしくは懸濁液として調製、包装もしくは販売することができ、簡便には噴霧もしくは霧吹き装置を用いて投与することができる。そのような調剤はさらに風味剤、例えばサッカリンナトリウム、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤又は防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルを含むがこれらに限られない１種もしくはそれより多い追加の成分を含むことができる。この投与経路により与えられる滴は好ましくは約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均直径を有する。
【０２１７】
経肺的送達のために有用であるとして本明細書に記載した調剤は、本発明の薬学的組成物の鼻内送達にも有用である。
【０２１８】
鼻内投与に適した他の調剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような調剤は吸われるような方法で、すなわち鼻孔の近くに保たれた粉末の容器からの鼻路を介する急速な吸入により投与される。
【０２１９】
経鼻的投与に適した調剤は例えば約０．１％（ｗ／ｗ）のような少量から１００％（ｗ／ｗ）のような多量の活性成分を含むことができ、さらに本明細書に記載する１種もしくはそれより多い追加の成分を含むことができる。
【０２２０】
経眼的投与に適した調剤において本発明の薬学的組成物を調製、包装もしくは販売することができる。そのような調剤は、例えば水性もしくは油性液体担体中の活性成分の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）溶液もしくは懸濁液を含む、例えば点眼薬の形態にあることができる。そのような滴はさらに緩衝剤、塩又は本明細書に記載する１種もしくはそれより多い他の追加の成分を含むことができる。有用な他の経眼的に投与可能な調剤には活性成分を微結晶形態で、又はリポソーム調製物中に含有するものが含まれる。
【０２２１】
局所的投与のためには、本化合物を純粋な形態で、すなわち液体として適用することができる。しかしながら、固体又は液体であることができる皮膚科学的に許容され得る担体と組合わされた組成物もしくは調剤として化合物を皮膚に投与するのが一般に望ましいであろう。
【０２２２】
有用な固体担体には微粉砕された固体、例えばタルク、クレー、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどが含まれる。有用な液体担体には水、アルコール類、グリコール類及びこれらの２つもしくはそれより多くのブレンドが含まれ、その中に本化合物を有効な量で、場合により無毒性界面活性剤を用いて溶解するか、もしくは分散させることができる。芳香剤及び追加の抗微生物剤のような添加剤を加え、与えられる用途のために性質を最適化することができる。得られる液体組成物を、吸収剤パッドを用いて適用するか、帯具又は他の包帯剤に含浸させるのに用いるか、あるいはポンプ−型もしくはエアゾールスプレーを用いて冒された領域上にスプレー噴霧することができる。
【０２２３】
使用者の皮膚に直接適用するために展延可能な塗布剤、ジェル剤、軟膏、せっけんなどを形成するために合成ポリマー、脂肪酸類、脂肪酸塩類及びエステル類、脂肪族アルコール類、改質セルロース類又は改質無機材料のような増粘剤を液体担体と一緒に用いることもできる。
【０２２４】
本発明の化合物を皮膚に送達するために用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例はＪａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）に開示されている。
【０２２５】
従って本発明は、１種もしくはそれより多い式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物又はそれらの組合わせあるいはそれらの薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含む薬学的組成物を含む。
【０２２６】
好ましい態様において、薬学的組成物はヒトのような哺乳類への経口的、局所的又は非経口的投与に適応させられており、１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はそれらの組合わせあるいはそれらの薬学的に許容され得る塩を、特にウィルスがＨＩＶ、肝炎ウィルス又は単純疱疹ウィルスである場合の哺乳類は細胞におけるウィルス感染の処置に有効な量で含む。
【０２２７】
本明細書で用いられる場合、ウィルス感染の「処置」は、例えば以下：ウィルスの複製の阻害、患者内のウィルス負荷の減少、感染性子孫ウィルスの形成の阻害、ウィルスの感染性の抑制、細胞内にいるウィルスの殺害、ウィルス生活環の１つもしくはそれより多い段階の妨害、１種もしくはそれより多いウィルス酵素の阻害あるいは感染性ウィルスに対する免疫応答を活性化することができる非−感染性ウィルス粒子の生産の誘導（例えば自家ワクチン療法）の１つもしくはそれより多くを意味することができる。
【０２２８】
他の好ましい態様において、薬学的組成物はヒトのような哺乳類への経口的、局所的もしくは非経口的投与に適応させられており、１種もしくはそれより多い式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物又はそれらの組合わせあるいはそれらの薬学的に許容され得る塩を、哺乳類におけるガンを防御するため、及び／又は哺乳類細胞への治療薬の送達を助長するために有効な量で含む。
【０２２９】
本発明の薬学的組成物中に含まれるための式Ｉ〜Ｖの化合物の有用な投薬量は、適した動物モデルにおける化合物の試験管内活性と生体内活性を比較することにより決定され得る。マウス及び他の動物モデルにおける有効投薬量をヒトに外挿するための方法は当該技術分野において既知である（例えば米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい）。
【０２３０】
一般に、ローションのような液体組成物中の単数もしくは複数の式Ｉ〜Ｖの化合物の濃度は約０．１重量％〜約９５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２５重量％の範囲であろう。ジェル剤又は粉剤のような半−固体もしくは固体組成物中の濃度は約０．１重量％〜１００重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％であろう。静脈注射、皮下、筋肉内もしくは局所的投与、輸液、摂取（ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ）又は座薬のための単投薬量は一般に約０．００１〜約５０００ｍｇであり、成人の場合１日に約１〜約３回投与されて、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇのレベルを与える。
【０２３１】
本発明は、哺乳類におけるウィルス複製の阻害に有効な量における１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物あるいはそれらの組合わせも含む。従って化合物はもちろん細胞中のウィルス複製の阻害あるいは細胞外ウィルスの中和（すなわち不活化）に有用である。さらに本発明は、化合物が哺乳類中のウィルス複製の阻害に有効な量で存在する場合の１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容され得る塩あるいはそれらの組合わせを含む。
【０２３２】
本明細書で用いられる場合、哺乳類中のウィルス複製の阻害は、哺乳類中のウィルス負荷を、化合物が投与されておらず、他の点では同じ哺乳類におけるウィルス負荷のレベルより低いレベルまで下げることを意味する。好ましくは、哺乳類におけるウィルス負荷を、化合物が投与されておらず、他の点では同じ哺乳類に対して約１〜１２  ｌｏｇｓ10かそれより多く減少させる。例えば哺乳類から組織もしくは体液試料を得、その中に含有されている哺乳類中のウィルスもしくはウィルス成分の量をウィルス学的、免疫学的、生化学的ましくは分子生物学的性質のものであり且つ当該技術分野における熟練者に周知であり且つ本明細書の他の箇所に記載されている方法を用いて評価するような、当該技術分野において既知の複数の方法により哺乳類におけるウィルス負荷を評価することができる。細胞中におけるウィルス複製の阻害は、哺乳類におけるウィルス負荷の評価に用いられるアッセイと類似の、もしくは同じアッセイを用いて評価される。
【０２３３】
本発明は、ウィルス感染の処置のために哺乳類に本発明の組成物（例えば本発明の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩又は本発明の薬学的組成物）を投与するためのキットも含む。好ましくは哺乳類はヒトである。ウィルス感染は本明細書に記載するウィルスのいずれかの１種もしくはそれより多くによる感染であることができる。キットは本発明の組成物ならびに本明細書に記載する投与経路のいずれかによって哺乳類に組成物を不定的に（ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌｌｙ）投与することを記載している使用説明書を含む。他の態様では、このキットは、哺乳類への化合物の投与の前に本発明の組成物を溶解するか、又は懸濁させるのに適した（好ましくは無菌の）溶媒を含む。
【０２３４】
本明細書で用いられる場合、「使用説明書」は、以下：哺乳類における、又は細胞におけるウィルス感染の処置を行うこと；哺乳類におけるウィルス感染の症状の軽減もしくは処置；哺乳類におけるガンの防除；あるいは哺乳類細胞への抗ガン剤の送達の助長のいずれか１つもしくはそれより多くのために、キット中の本発明の組成物が有用であることを伝達するために用いられ得る公開文献、記録、図又は他の表現媒体を含む。本発明のキットの使用説明書は、例えば本発明の組成物を含有する容器に添付されるか、組成物を含有する容器と一緒に輸送されることができる。あるいは又、使用説明書と組成物を受領者が一緒に用いる意図で、使用説明書を容器と別に輸送することができる。
【０２３５】
本発明は細胞におけるウィルス複製の阻害のためのキットも含む。キットは本発明の組成物を含み、それは１種もしくはそれより多い式Ｉもしくは式ＩＩの化合物あるいはそれらの組合わせ、それらの薬学的に許容され得る塩及び１種もしくはそれより多い式Ｉもしくは式ＩＩの化合物又はそれらの組合わせを含む薬学的組成物であることができる。キットは使用説明書も含む。
【０２３６】
本明細書で用いられる場合、細胞におけるウィルス複製の阻害は、細胞におけるウィルス複製を、本発明の組成物が投与されておらず、他の点では同じ細胞におけるレベルより低いレベルまで下げることを意味する。好ましくは、ウィルス複製の低下は、本発明の組成物が投与されておらず、他の点では同じ細胞に対して約９０〜約９９．９％の低下である。細胞におけるウィルス複製のレベル及び従ってやはり評価されている哺乳類中のウィルス負荷は、熟練者に既知の多数の方法のいずれか１つにより評価され得る。例えば細胞中又は細胞と関連する体液もしくはデブリス中のウィルス粒子の数又はウィルス成分、例えばウィルスタンパク質、ウィルス酵素もしくはウィルス核酸の量を見積もることにより、細胞におけるウィルス複製のレベルを評価することができる。細胞中の感染性ウィルス粒子の数は、例えばプラークアッセイにおいて評価され得る。細胞中のウィルスタンパク質又は酵素のようなウィルス成分のレベルは、タンパク質生化学の標準的分析法を用いて、例えばウィルス酵素に関する活性アッセイを用いて、あるいはウェスターンブロッティング又はウィルスタンパク質に関する定量的ゲル電気泳動を用いて評価され得る。細胞中のウィルス核酸レベルは、ノーザンブロッティング及びサザンブロッティング又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のような標準的分析法を用いて評価され得る。
【０２３７】
本発明は哺乳類におけるウィルス感染の処置法を含む。該方法はウィルス感染の処置に有効な量で１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物あるいはそれらの組合わせあるいはそれらの薬学的に許容され得る塩を哺乳類に投与することを含む。本明細書に記載する方法のいずれかによって化合物を投与することができる。好ましくは哺乳類はヒトである。ウィルス感染はいずれの型のウィルスによっても引き起こされ得る。好ましくは、ウィルス感染はＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、Ｄ型肝炎ウィルス、Ｅ型肝炎ウィルス、単純疱疹１型ウィルス、単純疱疹２型ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ヒト疱疹６型ウィルス、ヒト疱疹７型ウィルス及びヒト疱疹８型ウィルス、パラインフルエンザウィルスならびにＲＳウィルスより成る群から選ばれるウィルスによる感染から生ずる。
【０２３８】
本発明は、ウィルスを試験管内、生体内もしくは生体外で、ウィルス感染の処置に（例えばウィルス複製、感染能、生活環プロセス又は病原性の阻害に）有効な量における１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物あるいはそれらの組合わせあるいは薬学的に許容され得るそれらの塩と接触させることによる、哺乳類におけるウィルス感染の処置の方法も含む。試験管内における化合物の抗ウィルス活性の試験法は熟練者に既知であり、例えばＫｕｃｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．６：４９４に記載されている。
【０２３９】
本発明はさらに、医学療法における（好ましくはウィルス感染の処置において用いるための）、あるいはウィルス感染の処置に有用な薬剤の製造のための、１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物あるいはそれらの組合わせあるいは薬学的に許容され得るそれらの塩の使用法を含む。
【０２４０】
本発明は細胞におけるウィルス複製の阻害の方法も含む。該方法は、細胞におけるウィルス複製の阻害に有効な量で１種もしくはそれより多い式Ｉ又は式ＩＩの化合物あるいはそれらの組合わせあるいは薬学的に許容され得るそれらの塩を細胞に投与することを含む。細胞におけるウィルス複製の阻害は、本明細書に記載する通り、細胞におけるウィルス複製を、本発明の化合物が投与されておらず、他の点では同じ細胞におけるレベルより低いレベルまで低下させることを意味する。好ましくは、ウィルス複製の低下は、本発明の化合物が投与されておらず、他の点では同じ細胞に対して約９０％〜約９９．９％の低下である。
【０２４１】
細胞におけるウィルス複製のレベルは本明細書に記載する熟練者に既知の方法のいずれか１つによって評価され得る。
【０２４２】
本発明は、化合物が哺乳類細胞への治療薬の送達を助長するのに有効な量で存在する場合の、１種もしくはそれより多い式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物あるいはそれらの組合わせあるいは薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。好ましくは、治療薬は本明細書に記載する通り抗ガン剤である。
【０２４３】
好ましい態様において、化合物は薬学的に許容され得る担体中に懸濁され且つ哺乳類細胞への抗ガン剤の送達を助長するのに有効な量で存在する。
【０２４４】
好ましくは細胞は哺乳類中にある。やはり好ましくは、細胞はＣＮＳ細胞及びリンパ系細胞より成る群から選ばれる細胞である。好ましいＣＮＳ細胞には神経膠星状細胞及びグリア細胞が含まれる。
【０２４５】
さらに本発明は、化合物が哺乳類におけるガンを防除するのに有効な量で存在する場合の、１種もしくはそれより多い式ＩＩＩ、式ＩＶ又は式Ｖの化合物あるいはそれらの組合わせあるいは薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【０２４６】
好ましくは、ガンはガン（ｃａｒｃｏｎｏｍａ）、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍の１つもしくはそれより多くである。
【０２４７】
好ましい態様において、化合物は薬学的に許容され得る担体中に懸濁され且つ哺乳類細胞におけるガンの防除に有効な量で存在する。
【０２４８】
好ましくは、細胞は哺乳類中にある。やはり好ましくは、細胞はＣＮＳ細胞及びリンパ系細胞より成る群から選ばれる細胞である。好ましいＣＮＳ細胞には神経膠星状細胞及びグリア細胞が含まれる。
【０２４９】
本発明はまた、薬学的組成物を含んでなる薬剤送達因子（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｇｅｎｔ）も包含する。薬学的組成物は、哺乳動物細胞への治療薬の送達を促進するために有効な量の式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの一つもしくはそれ以上の化合物、またはその任意の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでなる。好ましくは、治療薬は抗ガン剤である。好ましくは、細胞は哺乳動物中である。また、好ましくは、細胞はＣＮＳ細胞及びリンパ系細胞の一つもしくはそれ以上である。
【０２５０】
本発明はまた、薬学的組成物を含んでなる薬剤送達因子も包含する。薬学的組成物は、哺乳動物におけるガンを防除するために有効な量の式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの一つもしくはそれ以上の化合物、またはその任意の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでなる。好ましくは、ガンはガン腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍の一つもしくはそれ以上である。
【０２５１】
さらに、本発明は、細胞への治療薬の送達を促進する方法を包含する。好ましくは、治療薬は抗ガン剤である。この方法は、細胞への治療薬の送達を促進するために有効な量の式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの一つもしくはそれ以上の化合物、またはその任意の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでなる薬学的組成物を細胞に投与することを含んでなる。好ましくは、細胞は哺乳動物中である。好ましい細胞は、ＣＮＳ細胞及びリンパ系細胞よりなる群から選択される細胞である。
【０２５２】
さらに、本発明は、哺乳動物におけるガンを防除する方法を包含する。この方法は、哺乳動物におけるガンを防除するために有効な量の式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの一つもしくはそれ以上の化合物、またはその任意の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでなる薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。好ましいガンは、ガン腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍よりなる群から選択されるガンである。
【０２５３】
本発明はまた、哺乳動物における疾患を処置もしくは軽減する方法も包含する。疾患は、哺乳動物により経験される任意の疾患であることができる。好ましくは、疾患は脳疾患、ＣＮＳ疾患、リンパ系疾患、生殖系疾患、心臓血管疾患、腎臓疾患及び肝臓疾患の一つもしくはそれ以上である。この方法は、哺乳動物中の細胞への治療薬の送達を促進するために有効な量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩を含んでなる薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる。
【０２５４】
本発明はまた、哺乳動物におけるガンを防除するために哺乳動物に本発明の組成物（例えば、本発明の化合物、その薬学的に許容しうる塩、もしくは本発明の薬学的組成物）を投与するためのキットも包含する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。ガンは、本明細書において記述するガンのタイプのいずれかであることができる。キットは、本発明の組成物及び本明細書において記述する投与の経路のいずれかにより哺乳動物に組成物を外膜的に投与することを記述する取り扱い説明書を含んでなる。別の態様として、このキットは、哺乳動物に化合物を投与する前に本発明の組成物を溶解もしくは懸濁するために適当な（好ましくは滅菌した）溶媒を含んでなる。
【０２５５】
本発明はまた、哺乳動物細胞への治療薬の送達を促進するためのキットも包含する。好ましくは、治療薬は抗ガン剤である。キットは、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの一つもしくはそれ以上の化合物、またはその任意の組み合わせ、その薬学的に許容しうる塩、及び式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの一つもしくはそれ以上の化合物またはその任意の組み合わせを含んでなる薬学的組成物であることができる本発明の組成物を含んでなる。キットはまた、使用説明書も含む。
【０２５６】
本発明は、今回、以下の実施例に関連して記述される。これらの実施例は例示の目的のためにのみ提供され、そして本発明はこれらの実施例に限定されないが、むしろ本明細書において提供する教示の結果として明白である全てのバリエーションを包含する。
【０２５７】
実施例１
二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物の抗−ＨＩＶ−１活性
細胞におけるＨＩＶ−１ウイルスの複製に対するＰＣ脂質、非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体及び本発明の二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物の抑制効果をＫｕｃｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，６：４９１）に記述されているプラークアッセイ方法を用いて調べた。ＣＥＭ−ＳＳ細胞を９６ウェル皿において単層としてＲＰＭＩ増殖培地中５０，０００細胞／ｍｌで接種し、５０〜１００プラーク形成単位のＨＩＶ−１を接種し、そして１０％ウシ胎仔血清を補足したＲＰＭＩ−１６４０増殖培地におけるＰＣ脂質、非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体もしくはＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体の連続希釈物で覆った。試験した化合物の構造を表１に記述する。ＡＺＴ及びＰＣ脂質は、陽性コントロールとして用いた。試験する化合物の５０％有効濃度（ＥＣ50）を決定するために皿を３７℃で５日間インキュベーションした後にプラークを計数した。ＰＣ脂質、非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体及び二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体の細胞毒性は、Ｋｕｃｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．，６：４９６及び１９９８，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１６０）に記述されている方法を用いて評価した。
【０２５８】
【化１６】
0005031162.tif 000012
【０２５９】
【表１】
0005031162.tif 000013
ＩＮＫ−１９の構造は、
【０２６０】
【化１７】
0005031162.tif 000014
【０２６１】
である。
【０２６２】
ＩＮＫ−２０の構造は、
【０２６３】
【化１８】
0005031162.tif 000015
【０２６４】
である。
【０２６５】
プラークアッセイにおいて、ＨＩＶ−１シンシチウムプラークは、褐色で顆粒状もしくは透明のいずれかに見える大きな多細胞フォーカス（１０〜２５個の核／シンシチウム）として認められる。ＨＩＶ−１シンシチウムプラークの数は、ＨＩＶ−１感染細胞オーバーレイ液における逆転写酵素（ＲＴ）及びｐ２４コア抗原活性と相関関係があったったので、シンシチウムプラークアッセイは、感染性ウイルスの量を定量するために用いることができた。逆転写酵素活性は、Ｐｏｅｉｓｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：７４１５）により記述されている方法に従ってアッセイした。ＣＥＭ−ＳＳ細胞のＨＩＶ−１感染により誘導されるｐ２４コア抗原の活性は、市販のＣｏｕｌｔｅｒ酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）を用いて分光測光法的に測定した。
【０２６６】
これらのアッセイの結果を表２に示す。これらの結果は、本発明の二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物が、ＰＣ脂質、非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体及び陽性コントロール、ＡＺＴより高い鑑別選択性（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）（ＤＳ＝抗−ＨＩＶ活性のＥＣ50に対する細胞毒性のＴＣ50の比率）を示すことを実証する。例えば、化合物ＩＮＫ−２０は、ＡＺＴに匹敵する細胞毒性（６．９±０．６マイクロモル）を示しながら、試験した全ての化合物のうち最も高い鑑別選択性（ＤＳ＝７，６６６）及び抗−ＨＩＶ−１活性（０．０００９マイクロモル）を示した。ＩＮＫ−２０の抗−ＨＩＶ−１活性は、ＡＺＴより１０倍以上高かった。
【０２６７】
【表２】
0005031162.tif 000016
aＰＣ−脂質
b脂質エステル連結−ＡＺＴ（非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体）
c本発明の二重ターゲティング化合物（ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体）
d３位でＡＺＴとのチオエーテルグリセロールリン脂質−ＡＺＴ複合体（非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体）
ＰＣ脂質単独で、１３日の処置後に急性感染したヒトリンパ球（ＣＥＭ−ＳＳ）において感染性ＨＩＶ−１生産を抑制することができるが、逆転写酵素活性は抑制できないことを示すデータが以前に公開された（Ｋｕｃｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，６：４９７，表３）。それに反して、本発明のＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物は、同様の試験条件下で急性感染したヒトリンパ球において感染性ＨＩＶ−１生産及び逆転写酵素活性の両方を抑制することができる。要約すると、これらのデータは、本発明のＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物が感染性ウイルス生産及び逆転写酵素活性の両方を抑制するという仮説に裏付けを与える。
【０２６８】
実施例２
ＰＣ脂質のみ及び二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物に対するＨ
ＩＶ−１のＡＺＴ耐性ヒト臨床単離株の感受性
ＰＣ脂質のみ（ＩＮＫ−１７及びＩＮＫ−１８）、非ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合体（ＩＮＫ−１９）及び本発明の二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物（ＩＮＫ−２０）に対するＨＩＶ−１のＡＺＴ耐性臨床単離株の感受性を、ＨＩＶ−１感染したヒトへのＡＺＴの投与前（「ＡＺＴ前」）及び後（「ＡＺＴ後」）に得られるＨＩＶ−１の臨床単離株の符合するペアにおいて評価した。ＡＺＴの投与後に得られるＨＩＶ−１の単離株は、ＡＺＴ耐性ウイルス粒子を含んだ。化合物に対する臨床単離株の評価は、実施例１において本明細書に記述するプラークアッセイ方法を用いて行った。臨床単離株の符合するペアは、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤを通して入手した。これらのアッセイの結果を表３に示す。データは、本発明の二重ターゲティング化合物（ＩＮＫ−２０）が、ＡＺＴのみよりＨＩＶ−１臨床単離株中のＡＺＴ耐性のはるかに低い増加倍数を示したことを実証する（ＡＺＴの約６８０〜１，１００倍に対して約２０倍）。
【０２６９】
【表３】
0005031162.tif 000017
aＥＣ50値は、試験当たり４連続濃度の化合物の各々に二重反復ウェルを用いて２〜４回の独立した試験から計算した平均値を表す。「＞」は、ＥＣ50が試験した最高濃度で得られなかったことを示す。
備考  表におけるＧ−７６２及びＨ１１２−２のような名称は、単離株の供給源の患者コードを示す。
【０２７０】
実施例３
二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物の抗−単純ヘルペスウイルス２
型活性
単純ヘルペスウイルス２型に関する本発明の二重ターゲティングＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物の抗ウイルス活性の概念の証拠を評価し、そしてＰＣ脂質のみのもの及びアシクロビル（陽性コントロール）と比較した。ＰＣ脂質、ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物またはアシクロビルの連続希釈物をＶｅｒｏ細胞における単純ヘルペスウイルス２型プラークの形成の抑制について評価し、そして得られた結果からＥＣ50値を計算した。簡潔に言えば、化合物の抗−単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）活性及び細胞毒性に関する試験は、１２ウェル皿の各ウェルにおいて１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤ−ＭＥＭの１ｍｌ当たり８ｘ１０4のサル腎臓細胞（Ｖｅｒｏ）を接種することにより行った。培養物は、完全な単層を形成するために３７℃でインキュベーションした。抗−ＨＳＶ活性及び有効濃度50（ＥＣ50）を測定するために各細胞単層に０．１ｍｌ当たり約１００プラーク形成単位（ＰＦＵ）を含有するＰＢＳ−Ａに希釈したＨＳＶを感染させた。ウイルス付着（１ｈｒ．，３７℃）後、感染した単層を連続濃度の試験化合物を加えたもしくは加えない２％ ＦＢＳ及び０．５％メチルセルロースを含有するＥ−ＭＥＭで覆った。ＨＳＶにより誘導されるプラーク形成を与えるために３７℃で２日後、オーバーレイ培地を吸引し、細胞単層を９５％エタノールで固定し、２０％メタノール及び蒸留水中０．１％のクリスタルバイオレットで染色し、そしてＰＦＵの抑制パーセントを決定するために化合物で処理した培養物におけるＰＦＵの数を未処理のコントロールにおけるＰＦＵの数で割った。ＥＣ50値は、コンピューター作製プログラムを用いて計算した。
【０２７１】
化合物の細胞毒性を測定するために、（上記の）細胞単層を連続濃度の試験化合物で３７℃で４８時間処理し、そしてクリスタルバイオレット染色後に未処理のコントロール培養物と比較した細胞形態の変化（細胞の丸くなること、収縮、剥離）について光学顕微鏡検査により視覚的に調べた。細胞毒性（ＴＣ50）は、少なくとも２５％の細胞における細胞形態の検出可能な変化を引き起こした試験化合物の最低連続濃度を表す。
【０２７２】
これらの実験の結果を表４に示す。これらの結果は、本発明のＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物が、細胞内的に代謝されてウイルス生活環を標的とすることができる２つの薬剤を遊離することを示す。ＰＣ脂質化合物ＩＮＫ−２４及びＩＮＫ−２４に対応するＡＺＴ複合体（すなわち、ＩＮＫ−２６）は両方とも単純ヘルペスウイルス２型に対する選択的活性を示し、それぞれ、１３．８及び１２．０マイクロモルのＥＣ50値を示す。比較すると、アシクロビルのＥＣ50値の範囲は、反復試験において１２．５、１４．５及び６．６７マイクロモルであった。単純ヘルペスウイルスはＡＺＴにより抑制されると考えられないので、ＩＮＫ−２６によるウイルスの認められる抑制は、生物学的に活性のＰＣ脂質の遊離をもたらすＩＮＫ−２６の細胞内代謝のためであると最も思われる。ＰＣ脂質は、ＩＮＫ−２４の抗−ヘルペスウイルス活性と同様にそして同じ程度に単純ヘルペスウイルスに対する活性を示すはずである。二重ターゲティング化合物ＩＮＫ−２６に起因する細胞毒性は、陽性コントロール（アシクロビル）及びＰＣ脂質化合物ＩＮＫ−２４のものより悪くないようであった。
【０２７３】
【表４】
0005031162.tif 000018
aＥＣ50値は、試験当たり４連続濃度の化合物の各々に二重反復ウェルを用いて２回の独立した試験から得られた平均値を表す。「＞」は、細胞毒性もしくはＥＣ50が試験した最高濃度で得られなかったことを示す。
【０２７４】
実施例４
リン脂質−ＡＺＴ複合体ＢＭ２１−１２９０（図１Ａ参照）が経口的に生体利用可能でありそしてリンパ系組織（リンパ腫、脾臓及び胸腺）に優先的に取り込まれることを示す動物における試験からのデータを図５に示す。また、複合体の経口投与を受けるげっ歯類（マウス）において、化合物は血液脳関門を越えて脳に入ることができることを示している。図６に示すデータは、脳における複合化合物ＢＭ２１−１２９０の濃度が、血漿におけるＢＭ２１−１２９０の濃度と同等であると判明したことを示す。げっ歯類の実験では、血漿における検出可能な遊離したＡＺＴはほとんどもしくは全くなかった。これらのデータは、リン脂質−ＡＺＴ複合体としてＡＺＴが肝臓におけるグルクロニド形成から保護されることを示唆する。げっ歯類における複合化合物の半減期は、ＡＺＴのみの３０分〜１時間と比較して４８時間であった。
【０２７５】
別の組の実験では、組織培養したヒトリンパ球を用いて化合物ＢＭ２１−１２９０の代謝を評価した。これらの実験の結果は、複合体が代謝されてアルキル−脂質に加えてＡＺＴのリン酸化された種（すなわち、ＡＺＴ−ＭＰ、ＡＺＴ−ＤＰ、ＡＺＴ−ＴＰ及びＡＺＴ）を形成することを示した。顕著なＡＺＴ種はＡＺＴ−ＭＰであり、ＡＺＴ−ＤＰ、ＡＺＴ−ＴＰ及びＡＺＴは、より少ない量であった。これらのデータは、リン脂質−ＡＺＴ複合体がホスホリパーゼＣ酵素により細胞内的に代謝されて脂質及び様々な種のＡＺＴをもたらすことを示唆する。ＡＺＴ−ＭＰは、ＨＩＶ−１により誘導される逆転写酵素のインヒビターＡＺＴ−ＴＰに活性化することができる。
【０２７６】
総合すると、これらの実験からのデータは、リン脂質−ＡＺＴ複合体が経口的に生体利用可能であり、リンパ系組織により優先的に取り込まれ、血液脳関門を越えることができ、そして続いて細胞内部で代謝されてアルキル−脂質とＡＺＴをもたらすことを示す。アルキル−脂質及びＡＺＴは両方とも、ＨＩＶ−１生活環を二重ターゲティングすることにおいて機能を果たすことができる。
【０２７７】
実施例５
ＡＺＴ−マロン酸の合成
１ｇのＡＺＴを３０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、そして０℃で２０ｍｌのアセトニトリル中６３２ｍｇの塩化マロニルの溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間次いで８−１０℃で４．５時間攪拌した。反応が完了したことを示すために薄層クロマトグラフィーを用いた。水（４ｍｌ）を加えた。溶媒を真空中で除き、そして残留物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物が６８％の収率で得られた。
【０２７８】
実施例６
ＩＮＫ−２０の合成
ＩＮＫ−２０の合成方法の第一の反応の条件は、３−ドデカンアミド−２−オクチルオキシプロピル ２−ブロメチルホスフェート次いで３−ドデカンアミド−２−オクチルオキシプロピルホスホコリン（ＩＮＫ−３）の２段階合成としてＫｕｃｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１５７−１６５，ｐ．１５９に記述されている。しかしながら、使用する脂質は、参考文献に記述されているような３−ドデカンアミド−２−オクチルオキシ−１−プロパノールよりむしろ３−ドデシルチオ−２−（８’―ベンジルオキシオクチルオキシ）−１−プロパノール（図４参照）であった。反応は同じであった。Ｈ2−Ｐｄ／Ｃでの水素化を以下のように行った。ホスホコリン［３−ドデシルチオ−２−（８’―ベンジルオキシオクチルオキシ）プロピルホスホコリン］を６０ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解し、そして１０９ｍｇのパラジウム黒に加えた。この反応混合物を５９ｐｓｉの水素気体下で２４時間振盪した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通した濾過により触媒を除き、溶媒を真空中で除き、そして残留物を溶離剤としてＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（１００：０〜２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて２２８ｍｇ（４３％収率）の［３−ドデセイルチオ（ドデシルチオ（ｄｏｄｅｃｅｙｌｔｈｉｏ））−２−（８’−ヒドロキシオクチルオキシ）プロピルホスホホコリン（ホスホコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ））］を得た。次にＡＺＴ−ＭＡ（ＡＺＴ−マロン酸）を以下の方法により付加した：１ｇの脂質、１９２ｍｇのＡＺＴ−ＭＡ、１４４ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び９ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を１０ｍｌのＤＭＦに加えた。この反応混合物を室温で４２時間攪拌し；１８時間の攪拌後に多量の固体が生じた。固体を濾過し、そして溶媒を真空中で除いた。残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（２：２：１）次いでＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（４：１〜２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて１４１ｍｇ（３６％収率）のＩＮＫ−２０（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
７５：２５：５においてＲｆ〜０．３）を得た。
【０２７９】
本明細書に引用するどの特許、特許出願及び公開の開示も、引用することによりそれらの全部が本明細書に組み込まれる。
【０２８０】
本発明は特定の態様に関連して開示されているが、本発明の真の精神及び範囲からそれずに本発明の他の態様及びバリエーションが当業者により考案され得ることは明らかである。添付の請求項は、全てのそのような態様及び同等なバリエーションを包含する。
【図面の簡単な説明】
この上に示した要約ばかりでなく本発明の詳細な説明を添付図に関連させて読むことでそれらの理解がより良好になるであろう。
【図１】  図１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄを包含する図１は、数種の抗ガン剤の化学構造を示す一連の式である。図１ＡにＢＭ２１．１２９０の化学構造を示す。図１Ｂにゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）の化学構造を示す。図１Ｃにａｒａ−Ｃの化学構造を示す。図１Ｄに５−アザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）の化学構造を示す。
【図２】  図２は、本発明の化合物の脂質主鎖（即ちアルキル脂質）を生じさせる合成方法を示す反応スキームである。
【図３】  図３は、本発明の二重標的ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物（ｄｏｕｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＰＣ  ｌｉｐｉｄ−ＡＺＴ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を合成する時の中間体化合物であるＡＺＴ−マロン酸（ＡＺＴ−ＭＡ）化合物を生じさせる合成方法を示す反応スキームである。
【図４】  図４は、本発明の二重標的ＰＣ脂質−ＡＺＴ複合化合物（ＩＮＫ−２０）を生じさせる合成方法を示す反応スキームである。
【図５】  図５は、放射線標識付きＢＭ２１．１２９０をメスＣ５７ＢＩ／６マウスに２週間投与した後の血漿およびいろいろなリンパ系組織サンプル中の放射線標識付きＢＭ２１．１２９０の濃度を示すグラフである。このデータは、ＢＭ２１．１２９０がマウスのリンパ系組織の中に優先的取り込まれることを示している。
【図６】  図６は、放射線標識付きＢＭ２１．１２９０をメスＣ５７ＢＩ／６マウスにいろいろな投与量で２週間投与した後の血漿および脳組織サンプル中の放射線標識付きＢＭ２１．１２９０の濃度を示すグラフである。このデータは、脳組織サンプル中のＢＭ２１．１２９０濃度と血漿中の前記化合物の濃度が等しいことを示しており、このことは、前記化合物がマウスの血液脳関門を有効に通り抜けることを示している。
【図７】  図７Ａおよび７Ｂを包含する図７は、式ＩＩＩで表される典型的な化合物の化学構造を示す一対の式である。
【図８】  図８Ａおよび８Ｂを包含する図８は、式ＩＶで表される典型的な化合物の化学構造を示す一対の式である。
【図９】  図９は、式Ｖで表される典型的な化合物の化学構造を示す式である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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