(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体の使用。
【請求項２】
乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体の使用。
【請求項３】
乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体の使用。
【請求項４】
乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用。
【請求項５】
乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用。
【請求項６】
医薬組成物が経口投与に許容される形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
医薬組成物が一日経口投与ジアセレイン３０〜２００ｍｇに相当する用量を含んでなる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
用量が少なくとも２回の投与で一日１００ｍｇである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
医薬組成物が乾癬に罹患している外皮の部分への局所適用のためのクリーム剤または軟膏の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体を含んでなる、乾癬の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体であってジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である誘導体を含んでなる、乾癬および乾癬性関節炎の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物が経口投与に適した形態である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は乾癬およびそれと関連した疾病の治療に用いる物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
乾癬は病因が知られていない、皮膚の異質性、慢性炎症性疾患である。
【０００３】
世界人口における乾癬の罹患率は２〜３％前後とされ、肘および膝の最小病巣から皮膚中に散在した多数の病巣まで様々であり、男性、女性とも同じように罹患する。
【０００４】
乾癬は肘、膝、頭皮および爪などの外皮のいずれの部分にも発生し得る。
【０００５】
ほとんどの患者では、尋常性乾癬は軽度から中度で、皮膚の20%未満が罹患している。
【０００６】
通常の乾癬は鱗片層を持つ丘疹や斑のように見え、個々の病巣は隣接する皮膚とは形状的にはっきり区別できる銀白鱗片の層で覆われた紅斑である。
【０００７】
しかしながら、乾癬は種々のパターンで生じ、非対称オリゴ関節炎、対称関節炎、脊椎関節炎および破壊性関節炎をはじめとするいくつかの形態の炎症性関節炎を伴うことがある。
【０００８】
例えば、乾癬性関節炎は乾癬人口全体の２．７〜７％に生じると見られ、ほとんどの場合、乾癬の数年後に乾癬性関節炎が見られる。
【０００９】
組織学上、乾癬は、血管分布の増加およびＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αなどの関連の炎症性サイトカインの放出による真皮における炎症性ケラチノサイトの浸潤による上皮の過増殖／過形成を特徴とする。
【００１０】
乾癬およびその関連関節炎（ＰｓＡ）の原因病理論はまだ包括的に説明されていないが、これらの疾患の発症および発現には遺伝的要因、免疫学的要因、および環境要因が重要な役割を果たしていることは広く認められている。
【００１１】
乾癬およびその関連の乾癬性関節炎の病因論および病原論における遺伝子の役割は"Proceedings of the XIX ILAR Congress of Rheumatology 1997, Singapore, pp 262-263"の中でEspinoza L.R.の２つの研究により強く支持されている。
【００１２】
本分野の研究はまた、乾癬および関連の乾癬性関節炎の病原論における免疫系の直接的関係を示唆している。
【００１３】
まず、皮膚および滑膜にＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球が存在することはこれらの細胞がこれらの疾病に関与していることを示している。
【００１４】
また、免疫系、特にＴ細胞の役割に関する証拠は、皮膚および滑膜双方の炎症性乾癬のプロセスにおける免疫抑制剤の作用によって示され、メトトレキサートおよびシクロスポリンＡをはじめとするいくつかの免疫抑制剤は乾癬およびその関連の乾癬性関節炎の活動を極めて有効に制御する。
【００１５】
また、Espinozaは、乾癬性繊維症が乾癬およびその関連の乾癬性関節炎に見られる炎症性・増殖性変化への重要な過程で関与している可能性があることを示した。
【００１６】
皮膚および滑膜の乾癬性繊維症はＤＮＡ細胞周期および増殖因子応答に変化を示し、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）−β受容体の発現、ならびにインターロイキンＩＬ−１β、インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＰＤＧＦの産生を高め、さらにインターロイキン−６（ＩＬ−６）を構成的に発現する。
【００１７】
このことは、乾癬およびその関連の乾癬性関節炎では炎症性サイトカインであるＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８が発現することを示す。
【００１８】
さらに、乾癬および関連の関節炎患者の滑液では、高レベルの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８が見出されている。
【００１９】
乾癬に対して現在利用できる物理療法としては、局所療法、光療法および全身療法（シクロスポリン、メトトレキサート、経口レチノイド）の３つの主なカテゴリーに分類できる。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
乾癬の治療に用いられる医薬組成物の多くは様々な成功の程度で報告され、望ましくない副作用を伴う場合も多い。
【００２１】
また、現在利用できる乾癬の治療法はこの疾病を治癒することはできず、３つの療法の目的は皮膚病巣の重篤度を軽減し、その範囲を小さくすることに過ぎない。
【００２２】
本発明まで、乾癬、および乾癬性関節炎などの関連症状の有効な治療法はなかった。
【００２３】
乾癬および関連疾患の潜在的な重篤性と一般人口における比較的高い罹患率を考え、さらに乾癬は１９世紀初期以来報告および研究されてきたことを考えると、乾癬およびそれと関連した疾患の有効な治療法には実に長きにわたる必要性がある。
【００２４】
従って本発明の目的は、乾癬およびそれと関連した疾患の治療に用いる物質を提供することである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、この目的は、乾癬およびそれと関連した疾患の治療にジアセレインが有用であるという予期せぬ発見の結果として達成された。
【００２６】
ジアセレイン(diacerein)は、diacerhein、ジアセチルレインまたは４，５−ビス（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸（The Merck Index, Twelfth Edition, 1996, Product No. 3003, pp501-502参照）とも呼ばれ、以下の構造
【化１】
0004912554.tif 000002
を有するアントラキノン誘導体であり、例えばＵＳ−Ａ−４，２４４，９６８(Prof. C.A. FRIEDMANN)、ＥＰ−Ｂ−０５２０４１４(MADAUS AG)およびＥＰ−Ｂ−０６３６６０２(LABORATOIRE MEDIDOM S.A.)に記載のように慢性関節リウマチおよび骨関節炎の治療おけるその使用が知られている。
【００２７】
ジアセレイン誘導体の非経口または経口投与向けの種々の製剤が提案されている。
【００２８】
経口投与向けの有利な製法は例えばＥＰ−Ａ−０２６４９８９に記載されている。
【００２９】
ジアセレインおよびその誘導体は慢性関節リウマチおよび骨関節炎（いずれもリウマチ因子に対して血清反応陽性）の治療向けに考えられているが、本発明以前にはそれらは、リウマチ因子に対して血清反応陰性の乾癬および乾癬性関節炎などの関連症状の治療に向けて考えられたことはなかった。
【００３０】
乾癬およびその関連関節炎(PsA)の治療におけるジアセレインおよびその誘導体の機構は完全には明らかになっていないが、ジアセレインおよびその活性代謝物レインはＩＬ−１系の炎症性異化作用サイトカイン、特にＩＬ−β、およびＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の合成および活性を阻害することが示されており、また、ＩＬ−６ならびにＴＮＦ−αおよびＬＩＦなどの他のサイトカインを阻害することも示されている。
【００３１】
このように、乾癬および乾癬性関節炎患者の滑液で高レベルのＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の発現が見られることから、サイトカインに対するジアセレインの上記作用は乾癬の治療におけるその有効性に関する可能性のある理由の一つであると推測される。
【００３２】
一つの態様によれば、本発明は、乾癬およびそれに関連した疾病の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。
【００３３】
もう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。
【００３４】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用に関する。
【００３５】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用に関する。
【００３６】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、乾癬および乾癬性関節炎の治療用医薬組成物の製造のためのジアセレインの使用に関する。
【００３７】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬の治療方法に関する。
【００３８】
なおもう一つの態様によれば、本発明は、有効量のジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む、乾癬および乾癬性関節炎の治療方法に関する。
【００３９】
本発明はジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体の使用による、乾癬および関連の疾病の特に有効な治療を提供することで長きにわたる必要性を満たすものである。
【００４０】
ジアセレインを用いる利点は、ジアセレインは骨関節炎および慢性関節リウマチの治療にすでに広く用いられていて包括的な毒性研究の課題であったことから十分な耐性を有し、かつ、発癌の可能性が示されていないということである。
【００４１】
ジアセレインのその他の利点としては、プロスタグランジンＰＧＥ２の産生に作用しないことが示されていることから、胃毒性の可能性がないということである。
【００４２】
本発明のその他の利点は以下の詳細な説明の中で明示されている。
【００４３】
本発明で使用できるジアセレインは医薬組成物で用いるのに十分な純度を有するいずれのジアセレインであってもよい。
【００４４】
Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ第１２版によれば、ジアセレインはA. Tschirch, K. Heuberger, Arch. Pharm. 240, 596 (1902); V.K. Murty et al., Tetrahedron 23, 515 (1967)に従って合成すればよい。
【００４５】
ジアセレインを含有する公知の製剤としては、例えば、Ａｒｔｒｏｄａｒ（登録商標）、Ａｒｔ５０（登録商標）、Ｚｏｎｄａｒ５０（登録商標）、Ｆｉｓｉｏｄａｒ（登録商標）、Ａｒｔｒｏｆａｓｔ（登録商標）、Ｖｅｒｂｏｒｉｌ（登録商標）、Ｍａｔｒｉｘ（登録商標）、Ｃａｒｔｉｖｉｘ（登録商標）およびＡｒｔｒｏｌｙｔ（登録商標）（LABORATOIRE MEDIDOM S.A.（ジュネーブ）またはその認可者によりフランス、イタリア、ギリシア、ポルトガル、イスラエル、ブラジル、アルゼンチンおよびペルーで市販。これらの製剤は骨関節炎の治療向けに市販されている）がある。
【００４６】
医薬上高純度のジアセレインの抽出または合成を通じたいくつかの製造方法はLABORATOIRE MEDIDOM S.A.（ジュネーブ）または同社に認可された者が保有する特許または特許出願によって保護されている（例えば、ＥＰ−Ｂ−０６３６６０２およびＥＰ−Ｂ−０５２０４１４参照）。
【００４７】
本発明で使用できるジアセレインの医薬上許容される誘導体は、ジアセレインの酸基が塩またはエステルの形態である限り、医薬上許容されるいずれのジアセレイン誘導体であってもよい。
【００４８】
限定されるものではないが、本発明で使用できるジアセレイン誘導体の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金、およびメタノール、エタノールなどに由来するエステルなどのＣ１−Ｃ６アルコールに由来するエステルがある。
【００４９】
しかしながら、ジアセレインの使用が好ましい。
【００５０】
本発明では、ジアセレインを用いて経口投与に許容される形態の医薬組成物を製造することが好ましい。
【００５１】
経口投与に許容される形態にある医薬組成物としては、例えばシロップ剤、錠剤、カプセル剤などがある。
【００５２】
医薬組成物が経口投与に許容される形態であるとき、用量は好ましくは一日３０〜２００ｍｇの範囲であり、より好ましくは一日１００ｍｇである。
【００５３】
一日用量は好ましくは少なくとも二回で投与する。
【００５４】
乾癬治療のための経口投与の特に有効なジアセレイン用量は少なくとも６ヶ月間、一日二回１００ｍｇである。
【００５５】
ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物はまた、過角化病斑など乾癬に罹患した外皮部分に局所適用するクリーム剤および軟膏の形態で提供してもよい。
【００５６】
医薬組成物は局所投与に許容される形態であるとき、組成物の用量および一日適用回数は有効なように便宜に選択する。
【００５７】
ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物は、ジアセレインもしくはその医薬上許容される誘導体と通常の適当な賦形剤とを単に混合し、適当な常法のいずれかにより適当な剤形の組成物とすることで製造すればよい。
【００５８】
本発明の効果を説明するため、以下、in vitro試験および臨床試験を含む実施例、ならびに図面を参照して本発明を詳細に説明する。
【００５９】
実施例
ケラチノサイトの増殖に対するジアセレインの作用のin vitro評価およびジアセレイン処理時のケラチノサイトからの主要サイトカインの放出の測定
材料および方法
本試験では純粋なジアセレインを用いた。
【００６０】
ケラチノサイトの培養
ヒト上皮ケラチノサイトは、上皮シートのジスパーゼII（５ｍｇ／ｍｌ、３７℃にて６０分; Boehringer Mannheim, Germany）分離により包皮から得た。
この上皮を０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡ中で３７℃にて２０分間インキュベートし、機械的に解離させた。
【００６１】
この上皮細胞懸濁物をマイトマイシンＣで処理した３Ｔ３−Ｊ２細胞（２．４×１０４／ｃｍ２）（ＡＴＣＣ, Rockville, MD, USA）上にプレーティングし、ケラチノサイト増殖培地：ウシ胎児血清（１０％, JCN Biomedicals, Aurora, Ohio）、インスリン（５ｍｇ／ｍｌ, Sigma, St.Louis, MO, USA）、トランスフェリン（５ｍｇ／ｍｌ, Sigma）、アデニン（０．１８ｍＭ, Sigma）、ヒドロコルチゾン（０．４ｍｇ／ｍｌ, Sigma）、トリヨードチニン（２０ｐＭ, Sigma）、コレラ毒（０．１ｎＭ, Sigma）、上皮増殖因子（１０ｎｇ／ｍｌ, Sigma）、４ｍＭグルタミン(Sigma)およびペニシリン／ストレプトマイシン（５０ＩＵ／ｍｌ, Biochrom）を含有するダルベッコの改変イーグル培地およびハムのＦ１２培地（３：１混合物, Biochrom KG, Berlin, Germany）中、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で培養した。
【００６２】
密集前の一次培養物残渣３Ｔ３−Ｊ２を０．０２％ＥＤＴＡで分離させ、ケラチノサイトを０．０５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡでトリプシン処理し、マイトマイシンＣで処理した３Ｔ３−Ｊ２細胞（２．４×１０４／ｃｍ２）上に５×１０３／ｃｍ２の密度で再プレーティングした。
【００６３】
密集前の二次培養物を上記のようにトリプシン処理し、規定の血清フリー培地（ＫＧＭ, Clonetics Corp., Sans Diego, CA, USA）に実験用として再プレーティングした。
【００６４】
細胞の生存率はトリパンブルー排除によって評価した。
【００６５】
ＵＶ−Ｂ光
ＵＶ−Ｂ光は一連のランプ（ＴＬ２０Ｗ／１２ＲＳ  ＵＶ−Ｂ Philios Medical）を用いてジアセレイン処理の前後に照射した。
他の実験ではＵＶＢ照射はジアセレイン処理後のみに行った。
照射前に細胞をＰＢＳで一度洗浄し、ＰＢＳの存在下で照射した。
対照はInternational Light Research Radiometer (Newburyport, MA)によって測定した同時間の間、偽照射を行った。
【００６６】
細胞増殖アッセイ
正常ヒトケラチノサイト（９０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートにてＫＧＭ中で増殖させ、ジアセレインまたは希釈剤単独で前処理した。
２４、４８および９６時間後に細胞を数えた。さらに、細胞を回収する１２時間前に３Ｈ−チミジン（１μＣｉ／ウェル, Amersham-Pharmacia Biotech, Rainham, UK）組み込みを行い、２４、４８、７２および９６時間で細胞を回収した。
組み込まれた放射活性はβ−カウンターで測定した。
【００６７】
ＥＬＩＳＡアッセイ
サイトカインレベルの定量は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α用のＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の説明書に従って定量的二部位酵素免疫アッセイによって行った。
サンプル濃度は４５０ｎｍにおける吸光度により、補正波長セット５４０ｎｍとして測定した。
【００６８】
結果および考察
１．トリパンブルー排除によるケラチノサイトの生存率
ヒトケラチノサイトに対するジアセレインの作用を理解するため、生命パラメーターのあり得る変化をトリパンブルー排除により評価した。
【００６９】
図１Ａおよび１Ｂに示されるように、９６時間の１００および２００μＭの用量以外では、ジアセレインの用量を増してもケラチノサイトの生存率の有意な変化は起こらなかった。
【００７０】
従って、ジアセレイン用量はケラチノサイトの生命パラメーターに影響を及ぼさないことが分かる。
【００７１】
２．ケラチノサイト増殖アッセイ
乾癬におけるジアセレインの治療効果を評価するため、培養ケラチノサイトに増加量の薬剤を与え、ケラチノサイトを計数した。
【００７２】
図２Ａに示されるように、１０〜２００μＭの間の用量を用いた場合に限り、処理２４時間後に細胞数が有意に減少した（ｐ＜０．０５）。
【００７３】
他方、図２Ｂに示されるように、処理９６時間後ではジアセレイン５μＭから始めて１００μＭまではケラチノサイト数において明らかな用量依存的減少は見られなかった（ｐ＜０．０５）（図２ＡおよびＢ）。
【００７４】
この発見はＤＮＡ合成におけるジアセレインの著しい効果によって確認された。
特に、３Ｈ-チミジン組み込みは、処理２４時間（１０〜２００μＭ）、４８時間（１〜２００μＭ）、７２時間および９６時間（０．１〜２００μＭ）後のジアセレイン添加によって顕著かつ用量依存的に減少した（図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄ）。
【００７５】
これらのデータを考え合わせると、ジアセレインがケラチノサイト増殖の有効な阻害剤であることを示す。
３．ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−１放出
ＩＬ−１はヒトケラチノサイトで構成的に発現する。増加量のジアセレインを添加した後にＩＬ−１の放出を測定した。
【００７６】
図４Ａに示されるように、通常の条件下でジアセレインはケラチノサイトにおけるＩＬ−１の構成的レベルに影響を及ぼさなかった。
【００７７】
ＵＶ光はサイトカイン放出の最も有効な刺激となることが知られていることから、ジアセレイン処理の前後いずれかにケラチノサイトにＵＶＢを照射した。
【００７８】
図４Ｂに示されるように、ＵＶＢはＩＬ−１放出に顕著な増加をもたらしたが、ジアセレインは照射２４時間後にこの作用を妨げた。
【００７９】
特に図４Ｂに示されるように、ジアセレインをＵＶＢ照射前に投与した場合にはより有効であることが分かった。
【００８０】
わずか０．１μＭの薬剤でＩＬ−１放出はほとんど基準レベルにまでダウンレギュレートすることができたことが示される。
【００８１】
４．ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−６放出
通常、ヒトケラチノサイトでは構成的レベルのＩＬ−６が検出されることはない。
【００８２】
従って、ＩＬ−６放出はＵＶＢ照射により刺激した。
ジアセレインは基本条件下でＩＬ−６レベルに影響を及ぼさなかったが（図５Ａ）、照射２４時間後にＵＶＢにより誘導されたＩＬ−６放出の減少をもたらした。
【００８３】
ジアセレインはＵＶＢ光前後双方で加えた場合に、より著しい効果があった。
【００８４】
この場合、実際、１μＭ量ではＩＬ−６放出の有意な減少が見られたが、薬剤をＵＶＢ前のみに投与した場合、５μＭジアセレインはＩＬ−６のダウンレギュレーションに必要とはされなかった。
【００８５】
５．ＥＬＩＳＡアッセイによるＩＬ−８放出
ＩＬ−６と同様、ＩＬ−８は通常条件下ではジアセレインの影響を受けなかった（図６Ａ）。
【００８６】
しかし、ＩＬ−８放出がＵＶＢ照射によってアップレギュレートされた場合、ジアセレイン（５〜１００μＭ）は２４時間時点でサイトカインレベルの有意な低下をもたらした。
【００８７】
この場合もまた、ジアセレインはＵＶＢ照射の前後双方に与えた場合により効果が高かった（図６ｂ）。
【００８８】
ＴＮＦ−αはケラチノサイトにおけるＩＬ−８の有効な誘導剤であって乾癬の病因に重要な役割を果たすことから、ＴＮＦ−αでケラチノサイトを刺激した後のＩＬ−８におけるジアセレインの効果も評価した。
【００８９】
高用量のジアセレイン（５０〜２００μＭ）のみがケラチノサイトにおけるＴＮＦ−αによって誘導されたＩＬ−８放出をダウンレギュレートすることができた（図６Ｃ）。
６．ＥＬＩＳＡアッセイによるＴＮＦ−α放出
上記のように、ＴＮＦ−αは乾癬の病理機構において最も関連のあるものである。従って発明者らは、ヒトケラチノサイトからのこのサイトカインの放出におけるジアセレインの効果を評価しようとした。
【００９０】
ジアセレインは高用量（５０〜２００μＭ）でのみＵＶＢによって誘導されたＴＮＦ−α放出をダウンレギュレートした。
【００９１】
上記in vitro試験は、ジアセレインが乾癬病巣の発達をもたらす最も重要な２つの病因因子、すなわちケラチノサイト増殖とサイトカインネットワークの変化に作用し得ることを明らかに示している。
【００９２】
これらの試験は、治療レベルのジアセレインが用量依存的にケラチノサイトの増殖を有効に阻害し、さらに、わずか０．１μＭのジアセレインがＩＬ−１放出をほとんど基準レベルまでにダウンレギュレートしたことを示した。
【００９３】
さらにこれらの試験は、ジアセレインがＵＶＢによって誘導された、総て乾癬の病理機構に関わるＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αの放出を有意にダウンレギュレートしたことを示した。
【００９４】
乾癬および乾癬性関節炎の治療におけるジアセレイン含有医薬組成物の効力および安全性を示す臨床試験
本試験の目的は軽度から中度の乾癬性関節炎を伴う乾癬の治療におけるジアセレインの効力および安全性を評価することであった。
【００９５】
供試医薬組成物
調査薬剤Ａｒｔｒｏｄａｒ（登録商標）(Laboratoire Medidom S.A.(ジェノバ))は１型ゼラチンカプセルである。
各カプセルに含まれる単位処方は以下の通りである：
ジアセレイン                          ５０．０ｍｇ
ラクトース一水和物                  ２１４．５ｍｇ
クロスカーメロースナトリウム          １１．５ｍｇ
ポリビドンＫ３０                      １１．５ｍｇ
コロイド状二酸化珪素                  １１．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．２ｍｇ
カプセル剤皮は以下の通りである：
ボディー：オパーク・ホワイト（００２）
二酸化チタン              ２．３０４１ｍｇ
キャップ：オパーク・ダークグリーン（８１９）
ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２    ０．４１０６ｍｇ
イエロー酸化鉄            ０．０２７２ｍｇ
二酸化チタン              ０．５４３４ｍｇ
【００９６】
供試患者
以下に示す「含む、含まない」の基準の総てを満たす１０人の患者を試験した。
「含む」基準：
以下の条件を有する１８歳以上の男女患者
・乾癬領域・重篤度指数（ＰＡＳＩ）（＜１５）によって定義される罹患皮膚を有する者、
・ラテックス試験またはＥＬＩＳＡでリウマチ因子に関して継続的に陰性の者、
・オリゴ関節炎（＜４罹患関節）および／または脊椎関節炎と特定されて少なくとも３ヶ月の軽度〜中度の乾癬性関節炎と診断された者、
・血液学および臨床化学値（ＥＳＲ１ｈ＜３０ｍｍ、白血球分類計数を伴うＷＢＣ、ＲＢＣ、Ｈｂ（＞１１ｍｇ／ｄｌ）、血小板、クレアチニン、トランスアミナーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ビリルビン）が正常値の者、
・血圧が正常値または薬剤管理される者、
・局所療法（エモリエントおよびコールタールを含む）および光線療法に応答しない者、
・妊娠可能な年齢の女性については医学的に認可される避妊法を適用したことが明らかである者、
・インフォームド・コンセントが得られた者。
「含まない」基準：
・１８歳に満たない患者、
・リウマチ因子（ＲＦ）陽性または抗核抗体（ＡＮＡ）＞１：８０の者、
・炎症性腸疾患の病歴、または別のリウマチ性疾患の形跡がある者、
・ジアセレインまたはカプセル内のいずれかの成分に個々に感受性が確認された者、
・調査者の判断で本試験の参加ができない慢性疾患を有する者、
・試験開始前１ヶ月の間に遅効性薬剤および／またはコルチコステロイド治療を受けた者、
・調査者の判断で、本プロトコールに従う患者。
【００９７】
治療
治療は６ヶ月間、一日Ａｒｔｒｏｄａｒ（登録商標）の２×５０ｍｇカプセル（各カプセルは５０ｍｇジアセレインを含有）を服用することとした。
午後昼食後に１カプセルを服用し、晩夕食後にもう１個を服用することとした。
【００９８】
併用医療
乾癬性関節炎の遅効性疾病改善薬またはコルチコステロイド類は本試験の開始前１ヶ月および本試験中は投与しなかった。
ＮＳＡＩＤ、鎮痛薬その他の薬剤治療は試験中も一定に継続し、使用量を毎週記録した。
【００９９】
効力の基準
以下のものを基準時および本試験中定期的に評価した。
・罹患皮膚を評価するためのＰＡＳＩ指数(Fredriksson and Petterson, 1978)1
・活動期の痛み（対象関節）（ＶＡＳを用いて評価）、
・リッチィー関節指数。
患者がＰＡＳＩスコアにおいて乾癬の重篤度に改善を示した場合に治療応答者とみなした。
【０１００】
安全性基準
調査者が観測したか、医師が報告した副作用は総て記録した。
【０１０１】
表１の概要データおよび表２の個別データによる結果
軽度〜中度の乾癬性関節炎を有する患者計１０人を本試験に含めた。
・３人の患者は基準状態での来院で終わり、本報告を記載した時点で効力に関するデータは得られなかった。
・１人の患者が１ヶ月間薬剤を服用した。
・６人の患者が１ヶ月以上薬剤を服用した。
従って少なくとも１ヶ月薬剤を服用した７人の患者についてデータが得られ、表１（概要データ）に示されている。各患者の生データは表２に挿入されている（個別データ）。
１ヶ月以上ジアセレインを服用した７人の患者の総てで、乾癬要素に関する限り治療に対する応答があった（ＰＡＳＩスコアの低下）。
・４人の患者で１ヶ月後に応答
・２人の患者で２ヶ月後に応答
・１人の患者で３ヶ月後に応答
【０１０２】
３人の患者のうち１人は下痢により治療１ヶ月後に本試験を中断した。しかし、１ヶ月の治療中、乾癬も関節炎症状も著しく改善されたことから、この患者は応答者とみなすことができる。
【０１０３】
残りの３患者のうち１人は１ヶ月治療だけで終わったので、乾癬の状態には改善は見られなかったが、残りの２患者は基準状態での来院のみで終わった。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
結論
１ヶ月以上ジアセレインを服用した７人の患者（中断患者を含む）では総て（１００％）が治療に応答した。
報告された唯一の副作用は１患者での下痢であり、これによりこの患者は試験を中断した。
上記の結果を考えると、ジアセレインは驚くことに乾癬および関連の疾患の治療に有効であることが示された。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】  トリパンブルー色素排除法によって測定される、in vitroジアセレイン処理２４時間後のケラチノサイトの生存率を示す図である。
【図１Ｂ】  トリパンブルー色素排除法によって測定される、in vitroジアセレイン処理９６時間後のケラチノサイトの生存率を示す図である。
【図２Ａ】  in vitroジアセレイン処理２４時間後のケラチノサイト総数を示す図である。
【図２Ｂ】  in vitroジアセレイン処理９６時間後のケラチノサイト総数を示す図である。
【図３Ａ】  in vitroジアセレイン処理２４時間後のＤＮＡ合成（３Ｈ−チミジンの組み込み）を示す図である。
【図３Ｂ】  in vitroジアセレイン処理４６時間後のＤＮＡ合成（３Ｈ−チミジンの組み込み）を示す図である。
【図３Ｃ】  in vitroジアセレイン処理７２時間後のＤＮＡ合成（３Ｈ−チミジンの組み込み）を示す図である。
【図３Ｄ】  in vitroジアセレイン処理９６時間後のＤＮＡ合成（３Ｈ−チミジンの組み込み）を示す図である。
【図４Ａ】  ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−１含量を示すグラフである。
【図４Ｂ】  ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−１含量を示すグラフである。
【図５Ａ】  ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−６含量を示すグラフである。
【図５Ｂ】  ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−６含量を示すグラフである。
【図６Ａ】  ＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−８含量を示すグラフである。
【図６Ｂ】  ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−８含量を示すグラフである。
【図６Ｃ】  ＴＮＦ−α処理２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＩＬ−８含量を示すグラフである。
【図７】  ＵＶＢ照射２４時間後のＥＬＩＳＡ法によるＴＮＦ−α含量を示すグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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