(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コラーゲン、アテロコラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、ゼラチン、ケラチン、アル
ブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、か
らなる群から選ばれる１種又は２種以上の生分解性高分子を溶解した水溶液を接着成分と
する二成分系の粘着性材料において、
クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を、スクシンイミジル、
スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフ
ェニル、トレジルの１種又は２種以上の組み合わせから選ばれる電子吸引性基によって、
少なくとも１つ以上修飾した生体由来の低分子を硬化成分とし、
かつ前記水溶液に０．０１Ｍから１０．０Ｍの濃度の無機塩が溶解されていることを特徴
とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
【請求項２】
コラーゲン、アテロコラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、ゼラチン、ケラチン、アル
ブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、か
らなる群から選ばれる１種又は２種以上の生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接
着成分とする二成分系の粘着性材料において、
クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を、スクシンイミジル、
スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフ
ェニル、トレジルの１種又は２種以上の組み合わせから選ばれる電子吸引性基によって、
少なくとも１つ以上修飾した生体由来の低分子を硬化成分とし、
かつ前記りん酸緩衝溶液のりん酸二水素ナトリウム又はりん酸水素二ナトリウムの濃度が
０．０１Ｍ〜０．３Ｍ、ｐＨが５〜８に調整されていることを特徴とする二成分系の生体
内分解吸収性粘着性医用材料。
【請求項３】
請求項１記載の無機塩が、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩の１種
又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医
用材料。
【請求項４】
請求項１又は２に記載された二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料からなることを
特徴とする軟組織と軟組織、軟組織と硬組織、又は硬組織と硬組織を接着する生体用組織
接着剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載された二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料からなることを
特徴とする止血材、血管栓塞材、シーラント又は動脈瘤の封止剤。
【請求項６】
無機塩の濃度を変化させることによって硬化成分による硬化時間を制御することを特徴と
する請求項１記載の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料の使用方法。
【請求項７】
りん酸緩衝溶液のりん酸の濃度を変化させることによって硬化成分による硬化時間を制御
することを特徴とする請求項２記載の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料の使用
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性高分子を溶解した水溶液を接着成分とし、生体由来の低分子を硬化成
分とする、生体用組織接着剤等の二成分系の生体内で分解吸収性がある粘着性医用材料に
関する。
【背景技術】
【０００２】
外科手術における皮膚、臓器、血管などの創部の閉鎖・接合等において、フィブリン系接
着剤、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系接着剤などが生体組織用接着剤とし
て臨床的に使用されている。以上に示した接着剤は毒性や接着強度の面において、そのい
ずれかに欠点をもっており、現在は生体高分子を用いた生体内分解吸収性を持つ生体組織
用接着剤が開発されつつある（例えば、特許文献１、２）。
【０００３】
本発明者らは、生分解性高分子（コラーゲンやゼラチンなど）の有機溶媒溶液若しくは水
溶液又は水−有機溶媒混合溶液を接着成分とし、クエン酸回路に存在するジ又はトリカル
ボン酸のカルボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾した低分子誘導
体を硬化成分とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した（特願２００
３−３５７１０、非特許文献１〜６）。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−１０３４７９号公報
【特許文献２】特開平１１−２３９６１０号公報
【非特許文献１】NIMS NOW, 2003，6、June, Vol. 3, No.6
【非特許文献２】Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.5,1132
【非特許文献３】Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.12,3559-3560
【非特許文献４】Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.14,4147
【非特許文献５】Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.14,4140
【非特許文献６】Abstract for 2003 Meeting of The Korean Society for Biomaterials, p.328-329
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らが開発した上記の二成分系接着剤は、生体軟組織の強度に匹敵する高い接着強
度を有し、生体に対する毒性が低く生体親和性に優れた医療用の二成分系接着剤である。
しかし、接着成分濃度と硬化成分濃度が決まると、硬化時間をコントロールすることがで
きなかった。そこで、この二成分系の接着剤を用いる際に、生体組織の接着部位に応じて
硬化時間を制御できる生体組織用接着剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような問題点を解決するため、本発明では、二成分系の接着剤の接着成分中に無機塩
を添加すること、又は接着成分をりん酸緩衝溶液に溶解することで硬化時間をコントロー
ルできる生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した。
【０００７】
すなわち、本発明は、生分解性高分子と無機塩を溶解した水溶液を接着成分とし、クエン
酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を、スクシンイミジル、スルホ
スクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル
、トレジルの１種又は２種以上の組み合わせから選ばれる電子吸引性基によって、少なく
とも１つ以上修飾した生体由来の低分子を硬化成分とする二成分系の生体内分解吸収性粘
着性医用材料を提供する。
【０００８】
また、本発明は、生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接着成分とし、クエン酸回
路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を、スクシンイミジル、スルホスク
シンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、ト
レジルの１種又は２種以上の組み合わせから選ばれる電子吸引性基によって、少なくとも
１つ以上修飾した生体由来の低分子を硬化成分とすることを特徴とする二成分系の生体内
分解吸収性粘着性医用材料を提供する。
【０００９】
生分解性高分子と無機塩を溶解する水溶液は、蒸留水、緩衝液が挙げられる。
【００１０】
また、無機塩としては、塩化物塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、ほう酸塩の１種
又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００１１】
また、接着成分中の生分解性高分子は、コラーゲン、アテロコラーゲン、アルカリ処理コ
ラーゲン、ゼラチン、ケラチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、グリコサ
ミノグリカン、キチン、キトサンからなる群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる
。また、硬化成分の生体由来低分子は、クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸の
カルボキシル基を、電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾したものが挙げられる
。
【００１２】
本発明の医用材料は、生分解性高分子を溶解した水溶液中の無機塩の濃度又はりん酸緩衝
溶液のりん酸の濃度を変化させることで、硬化時間を制御することが可能である。また、
塩濃度又はりん酸の濃度を増加させることにより、硬化時間を短くすることができる。
【発明の効果】
【００１３】
以上のような、本発明の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料は、生体用組織接着
剤として用いる場合、硬化時間を所望の時間に制御することが可能である。また、硬化時
間を短くすることができるため、短時間で組織を接着・封鎖することが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
生分解性高分子には、天然の生分解性高分子として、コラーゲン（数１０種類のタイプに
よらない）、アテロコラーゲン（数１０種類のタイプによらない）、アルカリ可溶化コラ
ーゲン（数１０種類のタイプによらない）、ゼラチン（数１０種類のタイプによらない）
、ケラチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、グリコサミノグリカン、キチ
ン、キトサン（脱アセチル化度、分子量によらない）からなる群から選ばれる１種又は２
種以上が挙げられる。
【００１５】
グリコサミノグリカンには、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ペパ
ラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、又はこれらの誘導体の１種又は２種の組み合わせが
含まれる。これらのグリコサミノグリカンは、分子量、由来する生物によらない。
無機塩には、例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、りん酸一ナトリウム、りん酸二ナトリウム、りん
酸三ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はこれらの１種又は２種以上
の組み合わせを用いることができる。無機塩中の陽イオンはナトリウムの他、カリウム等
の一価の陽イオン、もしくはカルシウム等の二価の陽イオン又はアルミニウム等の三価の
陽イオンを用いることができる。無機塩中の陰イオンは、塩化物イオン、硫酸イオン、硝
酸イオン、りん酸イオン、炭酸イオン、ほう酸塩イオンの１種又は２種以上の組み合わせ
であることが挙げられる。陰イオンは、１価よりも２価以上のものがより硬化時間短縮に
効果的であるため、生体に対する親和性を考慮しつつ、１価と２価の陰イオンを持つ無機
塩を組み合わせることが好ましい。
【００１６】
硬化成分の生体由来低分子は、生体内のクエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸の
カルボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾したものが挙げられる。
クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸は、例えば、リンゴ酸、オキサル酢酸、ク
エン酸、cis−アコニット酸、２−ケトグルタル酸、又はこれらの誘導体である。
【００１７】
クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸を修飾する電子吸引性基としては、スクシ
ンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイ
ル、ニトロフェニル、トレジルの１種又は２種以上の組み合わせである。添加する無機塩
の濃度は０．０１Ｍから１０．０Ｍであり、水溶液中に無機塩が溶けうる濃度範囲でよい
。より好ましくは、０．１Ｍから１．０Ｍである。
【００１８】
生分解性高分子と生体由来低分子の割合は、無機塩を添加した蒸留水、緩衝液等の水溶液
中の生分解性高分子０．０１〜８０重量％に対し、生体由来低分子が水溶液に溶けうる濃
度範囲でよく、すなわち、０．０１〜１０００ｍＭとする。水溶液中の生分解性高分子の
より好ましい範囲は、生分解性高分子が水溶液に溶けうる濃度範囲でよく、すなわち、１
０〜６０重量％である。好ましくは、０〜１００℃、より好ましくは、生分解性高分子の
変性が起こらないなるべく低い温度範囲、すなわち、４〜６０℃で反応させる。なお、生
分解性高分子と生体由来低分子の配合に際しては、均一に反応させるため、双方を適宜濃
度の溶液として混合するのが好ましい。
【００１９】
また、接着成分及び硬化成分を作成するための溶媒としては、生理食塩水、炭酸水素ナト
リウム緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液に無機塩を添加した溶媒が挙げられる。これ
らの溶媒を使用することにより、接着剤を付着させた周囲の生体組織を浸透圧、ｐＨの変
化により壊死させないようにすることができる。
【００２０】
生分解性高分子を溶解した水溶液を接着成分とする場合は、無機塩の濃度を変化させるこ
とによって硬化成分による硬化時間を制御できる。
【００２１】
生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接着成分とする場合はりん酸の濃度を変化さ
せることによって硬化成分による硬化時間を制御できる。りん酸緩衝溶液のｐＨは、５〜
８までの範囲の増減が可能である。りん酸二水素ナトリウムとりん酸水素二ナトリウムの
濃度を、０．０１Ｍから０．３Ｍまで制御することによってｐＨ変化が可能である。
【００２２】
以上のような二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料は、生体用組織接着剤として、
皮膚と皮膚などの軟組織間の接着、骨と骨などの硬組織間の接着、骨と軟骨などの硬組織
と軟組織の接着を目的として用いられる。また、止血剤、血管塞栓材、シーラント、又は
動脈瘤の封止剤としても用いられる。なお、本発明の医療用接着材料は当該用途に適用後
は、一定期間経過すると吸収、消失する特性があり、体内に異物として残存することがな
い。
【００２３】
二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料の硬化時間について以下の実験により確認し
た。接着剤の硬化時間の計測は、以下の手順で行った。濃度を調整済みの無機塩添加水溶
液に接着成分である生分解性高分子としてゼラチン（豚由来の酸処理ゼラチン、SIGMA,G2
500、分子量5〜10万、等電点7〜9）を２５重量％となるように溶解する。このゼラチン溶
液を５０℃の湯浴中にて加熱しておく。室温にて同組成の無機塩添加水溶液に硬化成分で
あるクエン酸のカルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドで修飾した誘導体（ＣＡ
Ｄ）を接着成分に対して１００mＭとなるように溶解する。ゼラチン溶液４量に対して、
クエン酸誘導体（ＣＡＤ）溶液１量を加え、均一に混合する。従って、この混合溶液の最
終ゼラチン濃度は２０重量％である。
【００２４】
この混合溶液を動的粘弾性装置（Haake社RheoStress１）に導入し、硬化時間（ゲル化時
間）を計測した。計測時の温度は生体内を模擬して３７℃とした。硬化時間は動的粘弾性
測定により得られる貯蔵弾性率（以下、G'）と損失弾性率（以下、G"）の値が一致する点
である。硬化前はG'＜G"であるのに対して硬化後はG'＞G"となる。
【００２５】
上記の混合溶液において、水溶液に無機塩として硫酸ナトリウ(Na2SO4)を無添加、０．１
モル、０．２モル、０．３モル添加した場合の硬化時間を測定した。また、無機塩添加水
溶液に代えて、りん酸緩衝溶液（ｐＨ７）を用い、りん酸の濃度を無添加、０．１モル、
０．２モル、０．３モル添加した場合の硬化時間も同様に測定した。
【００２６】
図１は、測定結果を示すグラフである。硫酸ナトリウムを添加することによりその濃度の
増加に応じて硬化時間は短縮される。また、同様に、りん酸緩衝溶液のりん酸の濃度の増
加に応じて硬化時間は短縮される。いずれの場合も、濃度０．２〜０．３モルで硬化時間
の大幅な短縮が可能であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明は、硬化時間をコントロールできる生体内分解吸収性粘着性医用材料を提供するも
ので、用途としては、生体用組織接着剤の他に止血材、血管栓塞材、シーラント、動脈瘤
の封止剤等、医療現場で二成分の接着材料を混合及び硬化させて用いる医用材料に用いる
ことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の粘着性医用材料における接着成分を溶解した水溶液中の無機塩の濃度、又は接着成分を溶解したりん酸緩衝溶液の燐酸の濃度と硬化時間の関係を示すグラフである。
【図１】
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