(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004993407.tif 000141
｛式中、Ａは酸素原子、式−ＳＯ−で示される基、または式−ＳＯ２−で示される基を示し、
Ｒ1は炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜５個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、オキセタニル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化２】
0004993407.tif 000142
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化３】
0004993407.tif 000143
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または4−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、または式
【化４】
0004993407.tif 000144
で表される基を示し、
Ｒ2は炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、[フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、式
【化５】
0004993407.tif 000145
（式中、Ｒ21は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、または式
【化６】
0004993407.tif 000146
（式中、Ｒ22, Ｒ23はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]を示し、
Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ3とＲ4は一緒になって形成する３〜６員の飽和炭化水素環を示し、
Ｒ5は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Yは式
【化７】
0004993407.tif 000147
（式中Ｒ6は炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基”、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基”、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、ジメチルアミノ基で置換されたナフチル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（I）
【化８】
0004993407.tif 000148
｛式中、Ａは硫黄原子、酸素原子、式−ＳＯ−で示される基、または式−ＳＯ2−で示される基を示し、
Ｒ1は炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜５個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、オキセタニル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化９】
0004993407.tif 000149
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化１０】
0004993407.tif 000150
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または４−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、または式
【化１１】
0004993407.tif 000151
で表される基を示し、
Ｒ2は炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、[フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、式
【化１２】
0004993407.tif 000152
（式中、Ｒ21は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、または式
【化１３】
0004993407.tif 000153
（式中、Ｒ22, Ｒ23はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]を示し、
Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ3とＲ4は一緒になって形成する３〜６員の飽和炭化水素環を示し、
Ｒ5は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Yは式
【化１４】
0004993407.tif 000154
（式中Ｒ6は炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基”、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基”、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、ジメチルアミノ基で置換されたナフチル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。｝で表される化合物（但し、Ｎ−｛１−［５−（４−ｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、及びＮ−｛５−（４−ｔ−ブチル−ベンジルスルファニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドは除く）またはその医薬上許容される塩を有効成分とする、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症及び全身性エリトマトーデスからなる群から選択される自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性黄斑変性症の治療剤もしくは予防剤。
【請求項３】
式（I）
【化１５】
0004993407.tif 000155
｛式中、Ａは酸素原子、式−ＳＯ−で示される基、または式−ＳＯ２−で示される基を示し、
Ｒ１は炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、１−イミダゾリル基、３−インドリル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−オキセタニル基、３−オキソラニル基、３−メチルピペリジニル基、４−メチルピペリジニル基、４−ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化１６】
0004993407.tif 000156
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化１７】
0004993407.tif 000157
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または４−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、４−メチルピペリジニル基、または式
【化１８】
0004993407.tif 000158
で表される基を示し、
Ｒ2は炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、[フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、式
【化１９】
0004993407.tif 000159
（式中、Ｒ21は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化２０】
0004993407.tif 000160
（式中、Ｒ22, Ｒ23はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]を示し、
Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示すかあるいは、Ｒ3とＲ4は一緒になって形成する３〜６員の飽和炭化水素環を示し、
Ｒ5は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Yは式
【化２１】
0004993407.tif 000161
（式中Ｒ6は炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基”、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基”、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、ジメチルアミノ基で置換されたナフチル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式（I）において、Ｒ5が水素原子である請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式（I）において、Ａが酸素原子である請求項４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式（I）において、Ｒ2が炭素原子数1〜４個のアルキル基、炭素原子数3〜6個のシクロアルキル基、または“メトキシ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数1〜４個のアルキル基”である請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式（I）において、Ｒ3が水素原子である請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、エチル基、ベンジル基または置換ベンジル基である請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基または“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項１０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
式（I）において、Ｒ1が炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数3〜5のアルケニル基、２−プロピニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、または“炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ジメチルアミノ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”である請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
式（I）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または３−メトキシプロピル基である請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基、“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項１３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項１４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ6がフェニル基、“ハロゲン原子、炭素原子数1〜４個のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基、アセチル基、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニル基”、２−ナフチル基、2−ベンゾチエニル基、2−ベンゾフラニル基、ハロゲン原子１個または２個で置換された２−チエニル基、またはベンゾ[１，２，５]チアジアゾリル基である請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ6がフェニル基、“ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる１個または2個の基で置換されたフェニル基”、２−ナフチル基、2−ベンゾチエニル基、2−ベンゾフラニル基である請求項８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
式（I）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または３−メトキシプロピル基である請求項１７に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基、“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項１８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項１９に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
式（I）において、Ｒ3が水素原子である請求項４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項２１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基、“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項２１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項２３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
式（I）において、Ｒ1が炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、２−プロピニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、または“炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ジメチルアミノ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”である請求項２１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
式（I）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または３−メトキシプロピル基である請求項２１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基、“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項２６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項２７に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ6がフェニル基、“ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基”、２−ナフチル基、２−ベンゾチエニル基または２−ベンゾフラニル基である請求項２１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
式（I）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または３−メトキシプロピル基である請求項２１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基、“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項３０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項３１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
式（I）
【化２２】
0004993407.tif 000162
｛式中、Ａは酸素原子を示し、
Ｒ１は炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、１−イミダゾリル基、３−インドリル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−オキセタニル基、３−オキソラニル基、３−メチルピペリジニル基、４−メチルピペリジニル基、４−ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化２３】
0004993407.tif 000163
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化２４】
0004993407.tif 000164
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または４−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、４−メチルピペリジニル基、または式
【化２５】
0004993407.tif 000165
で表される基を示し、
Ｒ2は炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、[フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、式
【化２６】
0004993407.tif 000166
（式中、Ｒ21は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化２７】
0004993407.tif 000167
（式中、Ｒ22, Ｒ23はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]を示し、
Ｒ3は水素原子を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示し、
Ｙは水素原子を示し、
Ｒ5は水素原子を示す。｝で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
式（I）
【化２８】
0004993407.tif 000168
｛式中、Ａは酸素原子を示し、
Ｒ１は炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜２個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、１−イミダゾリル基、３−インドリル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−オキセタニル基、３−オキソラニル基、３−メチルピペリジニル基、４−メチルピペリジニル基、４−ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化２９】
0004993407.tif 000169
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化３０】
0004993407.tif 000170
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または４−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、４−メチルピペリジニル基、または式
【化３１】
0004993407.tif 000171
で表される基を示し、
Ｒ2が炭素原子数1〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、または“メトキシ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数1〜４個のアルキル基”を示し、
Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示すかあるいは、Ｒ3とＲ4は一緒になって形成する３〜６員の飽和炭化水素環を示し、
Ｒ5は水素原子を示し、
Yは水素原子を示す。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項３４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基または“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”であり、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項３３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
式（I）において、Ｒ1が炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜５のアルケニル基、２−プロピニル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、または“炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ジメチルアミノ基またはモルホリノ基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”である請求項３３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
式（I）において、Ｒ1がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基または３−メトキシプロピル基である請求項３３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
式（I）において、Ｒ4がメチル基、ベンジル基、“ハロゲン原子およびメチル基から選ばれる置換基により１個または２個置換されたベンジル基”である請求項３８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４０】
式（I）において、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である請求項３９に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症及び全身性エリトマトーデスからなる群から選択される自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症または加齢性黄斑変性症の治療剤製造のための、請求項２に記載の式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、さまざまな生理作用を有するスフィンゴシン-1-リン酸と、その受容体の一つであるEdg-1(Endothelial differentiation gene receptor type-1、S1P1)との結合阻害作用を有する新規なトリアゾール誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン-1-リン酸（以下、「S1P」という）は、スフィンゴミエリンを代表とするスフィンゴ脂質類が細胞内で代謝されることで生成する生理活性脂質であり、細胞分化誘導作用、細胞増殖促進作用、細胞運動性の制御、アポトーシス抑制作用などの多彩な作用を有し、血管新生、徐脈の誘発、炎症性細胞の活性化、血小板の活性化等の生理的作用を示すことが知られている（非特許文献１）。【０００３】
S1Pの受容体としてはEdg-1（S1P1）、Edg-3（S1P3）、Edg-5（S1P2）、Edg-6（S1P4）、Edg-8（S1P5）の５つのサブタイプが報告されている（非特許文献２）。【０００４】
これらの内の一つであるEdg-1(S1P1)はT細胞、樹状細胞等の免疫細胞や血管内皮に大量に発現しており、S1PによるT細胞の遊走（非特許文献３）、肥満細胞の遊走（非特許文献４）、T細胞およびB細胞のリンパ器官からの移出（非特許文献５）、血管新生（非特許文献６）等に深く寄与し、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患に関与することが示唆されている。【０００５】
したがって、Edg-1(S1P1)リガンドは、これらの疾病の治療または予防に有効であることが考えられる。【０００６】
従来、Edg-1(S1P1)リガンドとして、ある種のチオフェン誘導体（非特許文献７）、リン酸エステル誘導体（特許文献１、特許文献２、非特許文献８）およびチアゾリジン誘導体（特許文献３）が報告されているが、本発明の化合物と類似した構造を有する阻害物質は知られていない。【０００７】
また、本発明化合物に構造が類似した化合物はBionet社から試薬として販売されているがその医薬用途については全く知られていない。【０００８】
【特許文献１】WO 02/18395
【特許文献２】特開2003-137894
【特許文献３】特開2002-332278
【非特許文献１】J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, 日本免疫学会総会・学術集会記録 2003, 33: 2-J-W30-20-P
【非特許文献２】Pharmacol Res 2003, 47: 401
【非特許文献３】FASEB J 2002, 16:1874
【非特許文献４】J Exp Med  2004,  199: 959
【非特許文献５】Nature 2004, 427: 355
【非特許文献６】J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222
【非特許文献７】J Biol Chem 2004, 279: 13839
【非特許文献８】Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、S1Pとその受容体であるEdg-1（S1P1)との結合阻害作用を有し、医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、Edg-1（S1P1）のリガンド化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、ある種のトリアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。【００１１】
すなわち本発明は、式（I）【００１２】
【化１】
0004993407.tif 000002
【００１３】
｛式中、Ａは硫黄原子、酸素原子、式−ＳＯ−で示される基、または式−ＳＯ2−で示される基を示し、
Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜５個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、オキセタニル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式【００１４】
【化２】
0004993407.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式【００１６】
【化３】
0004993407.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または4−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、または式【００１８】
【化４】
0004993407.tif 000005
【００１９】
で表される基を示し、
Ｒ2は炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、[フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、式【００２０】
【化５】
0004993407.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ21は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、または式【００２２】
【化６】
0004993407.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ22, Ｒ23はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]を示し、
Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ3とＲ4は一緒になって形成する３〜6員の飽和炭化水素環を示し、
Ｒ5は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Yは式【００２４】
【化７】
0004993407.tif 000008
【００２５】
（式中Ｒ6は炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基”、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基”、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、ジメチルアミノ基で置換されたナフチル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。【００２６】
ただし、[Ａが酸素原子でありＲ1が水素原子である化合物]、[Ａが硫黄原子でありＲ1が水素原子である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ3とＲ4が同時に水素原子である化合物]、[Ａが硫黄原子でありＲ2がフェニル基である化合物]、 [Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−フルオロフェニル基、Ｒ1が３−メトキシベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−フルオロフェニル基、Ｒ1が３−フルオロベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−フルオロフェニル基、Ｒ1が２−プロペニル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−フルオロフェニル基、Ｒ1が４−ｔ−ブチルベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−フルオロフェニル基、Ｒ1がメチル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1がメチル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が２−プロペニル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が４−メトキシベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が４−ｔ−ブチルベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が３，４−ジクロロベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が２−クロロベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がメチル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が３−フルオロベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が２−メチル−２−プロペニル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が２−プロペニル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1がメトキシカルボニルメチル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が４−トリフルオロメチルベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が３，４−ジクロロベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ3及びＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−クロロフェニル基、Ｒ1が４−ブロモベンジル基である化合物]、[Ａが硫黄原子、Ｒ2がエチル基、Ｒ3およびＲ5が水素原子、Ｒ4がベンジル基、Ｒ6が４−フルオロフェニル基、Ｒ1が４−メチルベンジル基である化合物]は除く。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。【００２７】
また、他の本発明は、式（I）【００２８】
【化８】
0004993407.tif 000009
【００２９】
｛式中、Ａは硫黄原子、酸素原子、式−ＳＯ−で示される基、または式−ＳＯ2−で示される基を示し、
Ｒ1は水素原子、炭素原子数１〜１６個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、炭素原子数２〜８個のアルキニル基、[フェニル基、“フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基およびアセトアミド基から選ばれる１〜５個の基で置換されたフェニル基”、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ベンゼンスルホニル基、ナフチル基、炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基、カルボメトキシ（フェニル）メチル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、イミダゾリル基、インドリル基、ピリジル基、オキセタニル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、ベンジルピペリジニル基、モルホリノ基、２−オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、式
−ＣＯ2Ｒ11
（式中、Ｒ11は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式【００３０】
【化９】
0004993407.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、式【００３２】
【化１０】
0004993407.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｒ14, Ｒ15はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、フェニル基または4−ピリジルカルボニル基を示す。）で示される基、式
−ＣＯＲ16
（式中、Ｒ16は炭素原子数１〜６個のアルキル基またはフェニル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]、フェニル基またはベンジルオキシ基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基、フェニル基で置換された炭素原子数２〜８個のアルキニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、オキソラニル基、メチルピペリジニル基、または式【００３４】
【化１１】
0004993407.tif 000012
【００３５】
で表される基を示し、
Ｒ2は炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、フェニル基、[フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、式【００３６】
【化１２】
0004993407.tif 000013
【００３７】
（式中、Ｒ21は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基、または式【００３８】
【化１３】
0004993407.tif 000014
【００３９】
（式中、Ｒ22, Ｒ23はそれぞれ水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す。）で示される基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基]を示し、
Ｒ3は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ4は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、フェネチル基、“炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基で置換された炭素原子数１〜６個のアルキル基”またはフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ3とＲ4は一緒になって形成する３〜6員の飽和炭化水素環を示し、
Ｒ5は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Yは式【００４０】
【化１４】
0004993407.tif 000015
【００４１】
（式中Ｒ6は炭素原子数１〜１０個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数１〜１０個のアルキル基”、“フェニル基、置換フェニル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、ハロゲン原子、ナフチル基、複素環基および置換複素環基から選ばれる１〜５個の基で置換された炭素原子数２〜８個のアルケニル基”、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、ジメチルアミノ基で置換されたナフチル基、複素環基または置換複素環基を示す。）で示される基を示す。｝で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬である。【００４２】
また、他の本発明は、式（Ｉ）においてＹに相当する部分が水素原子、Ａが酸素原子、Ｒ5が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩であり、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である。【００４３】
本発明において、炭素原子数１〜１６個のアルキル基とは炭素原子１〜１６個を有する直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ヘキサデシル基などをあげることができる。【００４４】
炭素原子数１〜６個のアルキル基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基などをあげることができる。【００４５】
炭素原子数１〜4個のアルキル基とは炭素原子１〜4個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基などをあげることができる。【００４６】
炭素原子数２〜８個のアルケニル基とは炭素原子２〜８個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−メチルアリル基、２−メチル−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−ブト−２−エニル基などをあげることができる。【００４７】
炭素原子数3〜5個のアルケニル基とは炭素原子3〜5個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−メチルアリル基、２−メチル−プロペニル基、4−ペンテニル基などをあげることができる。【００４８】
炭素原子数２〜８個のアルキニル基とは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、エチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−プロプ−２−イニル基、２−ペンチニル基、４−ペンチニル基などをあげることができる。【００４９】
炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基とは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基をあげることができる。【００５０】
炭素原子数３〜6個のシクロアルキル基とは炭素原子３〜6個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基をあげることができる。【００５１】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。【００５２】
炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、アリルチオ基などをあげることができる。【００５３】
炭素原子数１〜６個のアルコキシ基とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、アリルオキシ基などをあげることができる。【００５４】
炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基とは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基をあげることができる。【００５５】
炭素原子数７〜１０個のトリシクロアルキル基とは炭素原子７〜１０個を有するトリシクロアルキル基を意味し、例えばアダマンチル基などをあげることができる。【００５６】
ベンゼン環が縮合した炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基とは、例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、インダニル基などをあげることができる。【００５７】
置換ベンジル基とは（フェニル基、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基または水酸基から選ばれる１〜２個の基）で置換されたベンジル基を意味し例えば４−フェニルベンジル基、３、４−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基などをあげることができる。【００５８】
３〜6員の飽和炭化水素環とはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどをあげることができる。【００５９】
炭素原子数１〜１０個のアルキル基とは炭素原子１〜１０個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−デシル基などをあげることができる。【００６０】
置換フェニル基とは、例えば、フェニル基、メトキシ基、アセチル基で置換されたフェニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、メチルピリミジニル基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、シアノエトキシ基、フェノキシ基、メトキシ基で置換されたフェノキシ基、ピリジニルオキシ基、アセチル基、ベンゾイル基、ピリジンカルボニル基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルエチル基、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、アセトアミド基、スルファモイル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、モルホリンスルホニル基、メチルウレイド基、ブチルウレイド基、メトキエチルウレイド基、トリメチルウレイド基、モルホリンカルボニルアミノ基、ピリジニルエトキシカルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の基で置換されたフェニル基のことである。【００６１】
複素環基とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１〜６個含有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を意味し、例えば、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、クマリニル基、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシニル基、３，４−ジヒドロ−２H−ベンゾ[ｂ][１，４]ジオキセピニル基、ベンゾ[１，３]ジオキソリル基、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾ[１，２，５]チアジアゾリル基、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２H−ベンゾ[１，４]オキサジニル基、フタルイミド基などをあげることができる。【００６２】
置換複素環基とは、上述の複素環基が、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、メトキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、オキサゾリル基などから選ばれる１〜５個で置換されたものである。【００６３】
また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸または有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などをあげることができる。【００６４】
本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在することがあるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体およびそれらの混合物をも含有する。【００６５】
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。
（１）下記式（ａ）【００６６】
【化１５】
0004993407.tif 000016
【００６７】
（式中、Ｒ3，Ｒ4は前記と同意義である。）で表される化合物を式Ｒ'ＯＨ（式中、Ｒ'は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で示される化合物と、例えばトリメチルシリルクロリド等の試薬の存在下反応させ、その後、下記式（ｂ）【００６８】
【化１６】
0004993407.tif 000017
【００６９】
（式中、Ｒ6は前記と同意義である。）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させることにより、下記式（ｃ）【００７０】
【化１７】
0004993407.tif 000018
【００７１】
（式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6，Ｒ'は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（２）式（ｃ）で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、ヒドラジンと反応させ下記式（ｄ）【００７２】
【化１８】
0004993407.tif 000019
【００７３】
（式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（３）得られた（ｄ）の化合物を、下記式（ｅ）
Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ    （ｅ）
（式中、Ｒ2は前記と同意義である。）で表される化合物と溶媒中または無溶媒下反応させ、下記式（ｆ）【００７４】
【化１９】
0004993407.tif 000020
【００７５】
（式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（４）得られた（ｆ）の化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基により環化させ下記式（ｇ）【００７６】
【化２０】
0004993407.tif 000021
【００７７】
（式中Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（５）得られた（ｇ）の化合物を、下記式（ｈ）
Ｒ18−Ｌ    （ｈ）
（式中、Ｒ18は水素原子を除く前期のＲ1と同意義であり、Ｌは脱離基を示す。ここで脱離基とは例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。）で表される化合物と塩基存在下、溶媒中または無溶媒下反応させることによって下記式（ｉ）【００７８】
【化２１】
0004993407.tif 000022
【００７９】
（式中、Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される本発明化合物を合成することができる。
（６）また、上記式（ｉ）で表される本発明化合物と下記式（ｊ）
Ｒ51−Ｌ    （ｊ）
（式中、Ｒ51は炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、Ｌは前記と同意義である。）で表される化合物と塩基の存在下、溶媒中または無溶媒下反応させることによって下記式（ｋ）【００８０】
【化２２】
0004993407.tif 000023
【００８１】
（式中、Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ51，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される別の本発明化合物を合成することができる。
（７）さらに、上記式（ｉ）または上記式（ｋ）で表される化合物を溶媒中、酸化剤と反応させることによって、下記式（ｌ）【００８２】
【化２３】
0004993407.tif 000024
【００８３】
（式中、Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は前記と同意義である。）で表されるさらに別の本発明化合物を合成することができる。
（８）次に、上記式（ｌ）で示される化合物を溶媒中あるいは無溶媒下で式
Ｒ18−Ａ1−Ｈ  （ｍ）
（式中Ａ1は硫黄原子または酸素原子を示し、Ｒ18は前記と同意義である）で示される化合物と塩基の存在下で反応させることによって、下記式（ｎ）【００８４】
【化２４】
0004993407.tif 000025
【００８５】
（式中、Ａ1，Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は前記と同意義である。）で表されるまたさらに別の本発明化合物を合成することができる。【００８６】
また、本発明の化合物は、下記に示す方法によっても合成することができる。
（２−１）下記式（ｏ）【００８７】
【化２５】
0004993407.tif 000026
【００８８】
（式中、Ｒ''はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ基保護基を示し、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ'は前記と同意義である。）で表される化合物を溶媒中または無溶媒下、ヒドラジンと反応させ下記式（ｐ）【００８９】
【化２６】
0004993407.tif 000027
【００９０】
（式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ''は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（２−２）得られた式（ｐ）の化合物を下記式（ｅ）
Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ    （ｅ）
（式中、Ｒ2は前記と同意義である。）で表される化合物と溶媒中または無溶媒下反応させ、下記式（ｑ）【００９１】
【化２７】
0004993407.tif 000028
【００９２】
（式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ''は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（２−３）得られた式（ｑ）の化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基により環化させ下記式（ｒ）【００９３】
【化２８】
0004993407.tif 000029
【００９４】
（式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ''は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（２−４）得られた式（ｒ）の化合物を下記式（ｈ）
Ｒ18−Ｌ    （ｈ）
（式中、Ｒ18，Ｌは前記を同意義である。）で表される化合物と塩基存在下、溶媒中または無溶媒下反応させることによって下記式（ｓ）【００９５】
【化２９】
0004993407.tif 000030
【００９６】
（式中、Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ''は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（２−５）得られた式（ｓ）で表される化合物を溶媒中、酸化剤と反応させることによって、下記式（ｔ）【００９７】
【化３０】
0004993407.tif 000031
【００９８】
（式中、Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ''は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（２−６）得られた式（ｔ）で表される化合物を溶媒中、酸と反応させる等の通常用いられる条件によってアミノ基の脱保護を行い下記式（u）【００９９】
【化３１】
0004993407.tif 000032
【０１００】
（式中、Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記と同意義である。）で表される化合物もしくはその化合物の塩を得る。
（２−７）得られた式（u）で表される化合物を、を溶媒中あるいは無溶媒下で式（ｍ）
Ｒ18−Ａ1―Ｈ  （ｍ）
（式中Ａ1，Ｒ18は前記と同意義である）で示される化合物と塩基の存在下で反応させ、適宜塩の形成を行い下記式（ｖ）【０１０１】
【化３２】
0004993407.tif 000033
【０１０２】
（式中Ａ1，Ｒ18，Ｘ，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記と同意義である。）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得る。
（２−８）得られた式（ｖ）で表される化合物を、式（ｂ）【０１０３】
【化３３】
0004993407.tif 000034
【０１０４】
（式中、Ｒ6は前記と同意義である。）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させることにより下記式（ｗ）【０１０５】
【化３４】
0004993407.tif 000035
【０１０６】
（式中、Ａ1，Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される本発明化合物を得ることができる。
（２−９）得られた式（ｗ）で表される本発明化合物と下記式（ｊ）
Ｒ51−Ｌ    （ｊ）
（式中、Ｒ51、Ｌは前記と同意義である。）で表される化合物を塩基の存在下、溶媒中または無溶媒下反応させることによって下記式（ｋ）【０１０７】
【化３５】
0004993407.tif 000036
【０１０８】
（式中、Ａ1，Ｒ18，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ51，Ｒ6は前記と同意義である。）で表される別の本発明化合物を得ることができる。【０１０９】
ここで、上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどがあげられる。【０１１０】
酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸など）や有機酸（例えばトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）があげられる。【０１１１】
酸化剤としては例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、tert−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸tert−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体などが用いられる。【０１１２】
反応溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、N,N'-ジメチルアセトアミド、N,N'-ジメチルプロピレンウレア（DMPU）、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒を用いることができる。【０１１３】
また、反応は−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。【０１１４】
本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるいは注射剤、塗布剤として投与することができる。【０１１５】
本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１〜１０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。
【発明の効果】
【０１１６】
本発明の化合物は、後述の試験例から明らかなように、強いEdg-1（S1P1）リガンドであることがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１７】
以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【０１１８】
４−クロロ−Ｎ−［１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１２８）【０１１９】
【化３６】
0004993407.tif 000037
【０１２０】
（１）DL−ノルバリン（2.157g）のメタノール（37ml）懸濁液に室温でトリメチルクロロシラン（12.4ml）を加え室温で２日間攪拌後、３時間過熱還流した。【０１２１】
反応液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた淡黄色の固体をクロロホルム（37ml）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（10.3ml）と４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（3.886g）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を２mol/lの塩酸水溶液（120ml）に加え酢酸エチル（200ml）で抽出し、飽和食塩水（100ml×2）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンタン酸メチルエステル（4.592g）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm： 0.89 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.20 - 1.80 ( m, 4H ), 3.52 ( s, 3H ), 3.87 - 3.98 ( m, 1H ), 5.11 ( d, J = 9.5 Hz, 1H ), 7.47 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.77 ( d, J = 8.9 Hz, 2H )【０１２２】
（２）実施例１−（１）で得た２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンタン酸メチルエステル（4.590g）のメタノール（50ml）溶液にヒドラジン１水和物（21.8ml）を室温で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧下留去し、水（150ml）を加え酢酸エチル（200ml）で抽出し、飽和食塩水（100ml×2）で洗浄した。【０１２３】
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドラジノカルボニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（4.368g）を得た。
融点：120.0 - 120.5℃
1H NMR ( 300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：0.74 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 0.98  1.52 ( m, 4H ), 3.63 ( t, J = 7.2 Hz, 1H ), 3.94 4.10 ( m, 2H ), 7.63 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.75 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 8.08 ( s, 1H ), 9.10 ( s, 1H )【０１２４】
（３）実施例１−（２）で得た４−クロロ−Ｎ−［１−（ヒドラジノカルボニル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（2.596g）のエタノール（85ml）溶液にメチルイソチオシアネート（683mg）を室温で加え、３０分間攪拌後、還流条件下で２時間攪拌した。反応液から溶媒を留去して得られた固体をクロロホルム（100ml）で洗浄後、乾燥させ、２−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンタノイル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（2.868g）を得た。
融点：191.0 - 195.0℃
1H NMR ( 300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：0.71 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.00  1.64 ( m, 4H ), 2.88 ( d, J = 4.2 Hz, 3H ), 3.56 3.75 ( m, 1H ), 7.26  7.46 ( m, 1H), 7.66 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.83 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 9.29 ( s, 1H ), 10.00 ( s, 1H )【０１２５】
（４）実施例１−（３）で得た２−（２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンタノイル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（2.157g）のメタノール（9.5ml）とジオキサン（19ml）の混合溶液に１mol/lの水酸化ナトリウム水溶液（8.5ml）を室温で加え、３０分間攪拌後、８５℃で３０分間攪拌した。反応液から溶媒を留去し、0.5mol/lの塩酸水溶液（20ml）を加え酢酸エチル（100ml）で抽出し、飽和食塩水（100ml）で洗浄した。【０１２６】
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物１２８（2.177g）を得た。
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：0.89 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.20  1.95 ( m, 4H ), 3.58 ( s, 3H ), 4.44 4.57 ( m, 1H ), 6.59  6.76 ( m, 1H), 7.45 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 7.69 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 11.41 ( s, 1H )
【実施例２】
【０１２７】
N−｛１−［（５−アリルチオ）−４−メチル−４H−１，２，４−トリアゾール−3−イル］ブチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（化合物１２５）【０１２８】
【化３７】
0004993407.tif 000038
【０１２９】
実施例１−（４）で得た４−クロロ−Ｎ−［１−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１２８）（698mg）のテトラヒドロフラン（9.7ml）溶液にジイソプロピルアミン（0.407ml）とアリルブロミド（0.218ml）を室温で加え、室温で一晩攪拌した。反応液から溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解させ、１mol/lの塩酸水溶液（50ml）、飽和食塩水（100ml）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ヘキサン（20ml）と酢酸エチル（15ml）の混合溶媒で再結晶して精製し、化合物１２５（590mg）を得た。
融点：161.5 - 162.0℃
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：0.86 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.15  1.35 ( m, 2H ), 1.65  1.96 ( m, 2H ), 3.39 ( s, 3H ), 3.73  3.80 ( m, 2H ), 4.37 4.49 ( m, 1H ), 5.07  5.27 ( m, 2H ), 5.85  6.01 ( m , 2H ), 7.40 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.70 ( d, J = 8.9 Hz, 2H )
【実施例３】
【０１３０】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（ベンジルチオ）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）【０１３１】
【化３８】
0004993407.tif 000039
【０１３２】
ベンジルアルコール（16.2mg）のクロロホルム（0.9ml）溶液にメシルクロリド（25.8mg）とトリエチルアミン（0.055ml）を加え室温で３時間攪拌した。反応液をNH型のシリカゲル（富士シリシア化学株式会社製 Chromatorex）カラムクロマトグラフィーでテトラヒドロフランを溶媒に用いて溶出し、メタンスルホン酸ベンジルエステルを得た。このメタンスルホン酸ベンジルエステルのテトラヒドロフラン（0.9ml）溶液に、対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行って得た４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物９０）（17.3mg）とｔ−ブトキシカリウム（8.4mg）を加え、４０℃で２０時間攪拌した。反応液にＰＳＡ（polymer supported amine）（0.15ml）を加え４時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランで溶出し、溶媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでテトラヒドロフランを溶媒に用いて溶出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物５（2.3mg）を得た。
1H NMR ( 200MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：1.10 ( t, J = 7.1 Hz, 3H ), 1.25 ( d, J = 6.8Hz, 3H ), 3.62  3.96 ( m, 2H ), 4.36 ( s, 2H ), 4.55  4.78 ( m, 1H ), 7.15  7.47 ( m, 5H ), 7.64 ( d, J = 8.6 Hz, 2H ), 7.77 ( d, J = 8.6 Hz, 2H ), 8.52 ( d, J = 8.6 Hz, 1H )
【実施例４】
【０１３３】
４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−エチル−５−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１８０，化合物１８１）【０１３４】
【化３９】
0004993407.tif 000040
【０１３５】
対応する原料を用いて実施例１，２と同様の操作を行って得た４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−エチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１）（329mg）のクロロホルム（18ml）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（157mg）を氷冷下で加え、０℃で３０分間攪拌後、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和重曹水（20ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシュカラムクロマトグラフィーでアセトンと酢酸エチルの混合溶媒を用いて溶出後、分取用ＴＬＣ（Merck, analytical TLC plate, 20×20cm, Silicagel 60 F254×4 plates）で酢酸エチルを溶媒に用いて２回展開後、５％メタノール／クロロホルム混合溶液を用いて溶出し、低極性の化合物１８０（14mg）と高極性の化合物１８１（21mg）（化合物１８０と化合物１８１はジアステレオマー）を得た。
低極性の化合物１８0  1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：1.47 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 1.54 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 3.26 ( s, 3H ), 4.18  4.46 ( m, 2H ), 4.63  4.78 ( m, 1H ), 5.95 ( d, J = 9.6 Hz, 1H ), 7.45 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ), 7.70 ( d, J = 8.5 Hz, 2H )
高極性の化合物１８1  1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：1.47 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.55 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 3.24 ( s, 3H ), 4.18  4.49 ( m, 2H ), 4.63  4.80 ( m, 1H ), 6.00 ( d, J = 9.3 Hz, 1H ), 7.46 ( d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.72 ( d, J = 8.8 Hz, 2H )
【実施例５】
【０１３６】
４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−エチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１８２）【０１３７】
【化４０】
0004993407.tif 000041
【０１３８】
対応する原料を用いて実施例１，２と同様の操作を行って得た４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−エチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１）（520mg）のクロロホルム（30ml）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（746mg）を氷冷下で加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（100ml）を加えクロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、化合物１８2（481mg）を得た。
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：1.46 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 1.54  1.60 ( m, 3H ), 3.49 ( s, 3H ), 4.25  4.40 ( m, 2H ), 4.65  4.78 ( m, 1H ), 5.44 ( d, J = 9.8 Hz, 1H ), 7.45 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 7.68 ( d, J = 8.9 Hz, 2H )
【実施例６】
【０１３９】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（アリルチオ）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝−４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物９９）【０１４０】
【化４１】
0004993407.tif 000042
【０１４１】
対応する原料を用いて実施例１，２と同様の操作を行って得たＮ−｛（１Ｒ）−１−［５−（アリルチオ）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（化合物３）（200mg）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に炭酸カリウム（120mg）とヨウ化メチル（0.040ml）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１mol/lの塩酸水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて溶出後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いて再結晶して精製し、化合物９８（112mg）を得た。
融点：142.0−143.0℃
1H NMR ( 200MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：1.13 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 1.27 ( t, J = 7.1 Hz, 3H ), 2.56 ( s, 3H ), 3.82 ( d, J = 7.1 Hz, 2H ), 3.90  4.25 ( m, 2H ), 5.04  5.27 ( m, 2H ), 5.43 ( q, J = 6.8 Hz, 1H ), 5.82  6.06 ( m, 1H ), 7.74 ( d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.90 ( d, J = 8.8 Hz, 2H )
【実施例７】
【０１４２】
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−プロポキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１８３）【０１４３】
【化４２】
0004993407.tif 000043
【０１４４】
実施例５で得た４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−エチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１８２）（47mg）とｎ−プロパノール（0.027ml）のジメチルホルムアミド（1.2ml）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（12mg）を加え３０分間室温で攪拌後、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液（5ml）に加え、酢酸エチル（20ml×2）で抽出し、飽和食塩水（20ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッッシュカラムクロマトグラフィーでメタノールとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、化合物183（35mg）を得た。
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：1.02 ( t, J = 7.5 Hz, 3H ), 1.24 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 1.47 ( d, J = 6.8 Hz, 3H ), 1.75  1.91 ( m, 2H ), 3.68  3.80 ( m, 2H ), 4.37 ( t, J = 6.5 Hz, 2H ), 4.45  4.58 ( m, 1H ), 5.60 ( bs, 1H ), 7.45 ( d, J = 8.6 Hz, 2H ), 7.77 ( d, J = 8.6 Hz, 2H )
【実施例８】
【０１４５】
（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メトキシ−４Ｈ−[１，２，４]−トリアゾール−３−イル）エチルアミン（化合物５１９）【０１４６】
【化４３】
0004993407.tif 000044
【０１４７】
（１）N-（t-ブトキシカルボニル）-D-アラニン  メチルエステル（４１．８g）のメタノール（１８０ml）溶液にヒドラジン１水和物（３０ml）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチル（1：1、３００ml）の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより（R）-（1-ヒドラジノカルボニル-2-エチル）カルバミックアシッド  ｔ−ブチルエステルを無色粉末（３２．６g）として得た。
1H NMR ( 300MHz, DMDO-d6 ) δ ppm：1.14 ( d, J=7.2Hz, 3H ), 1.37 ( s, 9H ), 3.30-4.09 ( m, 3H ), 6.70-6.90 ( m, 1H ), 8.96 ( br s, 1H )【０１４８】
（２）実施例８−（１）で得た（R）-（1-ヒドラジノカルボニル-2-エチル）カルバミックアシッド  ｔ−ブチルエステル（３０．８g）のＥｔＯＨ（１５２ml）溶液にエチルイソチオシアネート（１４．６ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却後、析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチルとクロロホルムの混合溶媒を用いて精製し、（R）-２-（N-（t-ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオニル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドを無色アモルファス（４３．２ｇ）として得た。
1H NMR ( 300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：0.98-1.28 ( m, 6H ), 1.40 ( s,9H ), 3.25-3.65 ( m, 2H ), 3.77-3.95 ( m,1H ), 7.20-7.39 ( m, 1H ), 7.45-7.60 ( m, 1H ), 9.25 ( s, 1H ), 10.00 ( s, 1H )【０１４９】
（3）実施例８−（２）で得た（R）-２-（N-（t-ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオニル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド（４２．１g）のメタノール（１２０ml）とジオキサン（２４０ml）の混合溶液に１mol/lの水酸化ナトリウム水溶液（２１８ml）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、２mol/lの塩酸水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル−ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１０：１、５００ｍｌ）の混合溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（1：1、３００ml）の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより[(R)−１−（４−エチル−５−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミック  アシッド  t−ブチルエステルを白色固体（２９．２２ｇ）として得た。
1H NMR ( 300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：1.21 ( t, J=7.1Hz, 3H ), 1.30-1.50 ( m, 3H ), 1.39 ( s,9H ), 3.82-4.05 ( m, 2H ), 4.72-4.88 ( m,1H ), 7.58 ( d, J=8.5Hz, 1H ), 13.60 ( br s, 1H )【０１５０】
（４）実施例８−（３）で得た[(R)−１−（４−エチル−５−メルカプト−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミック  アシッド  t−ブチルエステル（２８．１２g）のテトラヒドロフラン（２００ml）溶液にジイソプロピルアミン（１７．４ｍｌ）とヨードメタン（７．７ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮して得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチル（３：１、２００ml）の混合溶媒で洗浄後、乾燥することにより[(R)−１−（４−エチル−５−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミック  アシッド  t−ブチルエステルを白色粉末（２９．５ｇ）として得た。
1H NMR ( 300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：1.21 ( t, J=7.0Hz, 3H ), 1.38 ( s,9H ), 1.45 ( t, J=7.0Hz, 3H ), 2.62 ( s, 3H ), 3.80-4.00 ( m, 2H ), 4.85-4.92 ( m,1H ), 7.52 ( d, J=8.5Hz, 1H )【０１５１】
（５）実施例８−（４）で得た[(R)−１−（４−エチル−５−メチルスルファニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミック  アシッド  t−ブチルエステル（２１．０ｇ）のクロロホルム（２９３ｍｌ）溶液に、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸（４３．０ｇ）を４回に分けて加え、室温で３時間攪拌後、４０℃で１時間攪拌した。反応液にＮａ2Ｓ2Ｏ3（１２．９ｇ）と１mol/lの水酸化ナトリウム水溶液（３００ml）を加えて有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルフラッッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を用いて精製後、ヘキサンとクロロホルムを用いて再結晶することにより[(R)−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミック  アシッド  t−ブチルエステルを白色粉末（１７．２ｇ）として得た。
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：1.44 ( s,9H ), 1.49 ( t, J=7.1Hz, 3H ), 1.67 ( t, J=6.8Hz, 3H ), 3.53 ( s, 3H ), 4.25-4.59 ( m, 2H ), 4.92-5.20 ( m, 2H )【０１５２】
（６）実施例８−（５）で得た[(R)−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチル]-カルバミック  アシッド  t−ブチルエステル（１００．０ｇ）にトリフルオロ酢酸（１２１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して(R)−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチルアミン・トリフルオロ酢酸塩を白色粉末（１０３．８ｇ）として得た。
1H NMR ( 300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm：1.37 ( t, J=7.2Hz, 3H ), 1.59 ( t, J=6.8Hz, 3H ), 3.65 ( s, 3H ), 4.21-4.50 ( m, 2H ), 4.72-4.90 ( m, 1H ), 8.69 ( br s, 3H )【０１５３】
（７）実施例８−（６）で得た（Ｒ）−１−（４−エチル−５−メタンスルホニル−4H−[1,2,4]トリアゾール-3-イル）エチルアミン・トリフルオロ酢酸塩（３．０ｇ）にＮａＯＭｅ（１８ｍｌ、２．０Ｎ、ＭｅＯＨ溶液）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍｌ）を加えて０℃に冷却後、析出した結晶をろ過した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔ2ＯとＭｅＯＨの混合溶媒を用いて精製して表記化合物（化合物５１９）を無色油状（１．５５ｇ）として得た。
1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ) δ ppm：1.32 ( t, J=7.2Hz, 3H ), 1.54 ( t, J=6.7Hz, 3H ), 3.78-3.95 ( m, 2H ), 4.02-4.20 ( m, 1H ), 4.13 ( s, 3H )
【実施例９】
【０１５４】
［（１Ｒ）−１−（４−エチル−５−メトキシ−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物３７６）【０１５５】
【化４４】
0004993407.tif 000045
【０１５６】
実施例８−（７）で得た化合物（20mg）に室温でベンゼンスルホニルクロリド（31mg）のテトラヒドロフラン（0.9ml）溶液を加え、次いでトリエチルアミン（0.040ml）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をNH型のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでテトラヒドロフランを溶媒に用いて溶出後、濃縮して表記化合物（36.5mg）を得た。
1H NMR ( 200MHz, CDCl3 ) δppm：1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.79(q, J=7.1Hz, 3H), 4.09(s, 3H), 4.40-4.67(m, 1H), 6.20-6.60(m, 1H), 7.40-7.62 (m, 3H), 7.80-7.98(m, 2H)
【実施例１０】
【０１５７】
実施例１〜９で用いた方法と同様の方法を用い、適宜塩の形成を行い表に示す化合物を得た。また、化合物８９、１０４、１３６、１３７はBionet社から購入したものを用いた。【０１５８】
なお、上記実施例１〜9で得られた化合物も他の化合物と併せて表１に示した。【０１５９】
試験例１（細胞系結合試験）
文献（Science. 1998, 279: 1552）記載の方法に準拠した方法を用いて得た、ヒトEdg-1（S1P1)遺伝子導入HEK-293細胞株（[3H]-S1Pに対してKd＝6.4±2.1ｎM、Bmax＝160±94  fmol/105cellの結合を示した）を用い、文献記載の方法に準拠して本発明の化合物のEdg-1(S1P1)結合阻害作用の検討を行った。上記で得た細胞（1ｘ105 cells/well）をポリL−リジンコート96 穴プレート（コーニング社製）に播種後、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、１％MEM非必須アミノ酸溶液、10%FCSを含むMEM培地（インビトロジェン社製）を用いて、５％炭酸ガスインキュベーター中37℃で12時間インキュベートした。培養した細胞をバッファー（20mM Tris-HCl, pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mMデオキシピリドキシン、4mg/mL 脂肪酸フリーBSA）で２回洗浄後、[3H]-S1P（ARC 製、終濃度10nM）と被検化合物のDMSO溶液（化合物終濃度10-5M、DMSO終濃度0.1％）を添加したバッファー100μLと4℃で1時間処理した。細胞をバッファーで2回洗浄後、Opti Phase Supermix（パーキンエルマー社製）100μLで可溶化し、Micro Beta（パーキンエルマー社製）を用いて放射活性を測定することによって、化合物添加時の[3H]-S1Pの結合量（Ａ）を算出した。【０１６０】
同様の操作を被検化合物の非存在下に実施して[3H]-S1P結合量（Ｂ）を算出した。また、Edg-1（S1P1)遺伝子を導入していないHEK-293細胞を用いて被検化合物の非存在下に同様の操作を実施して[3H]S1Pバックグラウンド結合量（Ｃ）を算出した。【０１６１】
下記式によって算出した、化合物のEdg-1(S1P1)結合抑制率を表１に示した。
抑制率（％）=  ［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００【０１６２】
試験例２（膜系結合試験）
ヒトEdg-1（S1P1）遺伝子導入HEK-293細胞株膜画分を用い、文献記載（Science. 2002, 296: 346）の方法に準拠して本発明の化合物のEdg-1(S1P1)結合阻害作用の検討を行った（[33P]-S1Pに対してKd＝0.15ｎM、Bmax＝2.5fmol/μgの結合を示した）。膜画分は可溶化バッファー(1 mM Tris/HCl, pH7.2)で１０分間氷上にて処理し、１０００×g, ５分間遠心で不溶化画分を除去した後、４００００×g, ３０分間 4℃で膜画分を得た。得られた膜画分は結合バッファー（20mM Tris-HCl, pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mMデオキシピリドキシン、4mg/mL 脂肪酸フリーBSA）へ溶解後、[33P]-S1P（ARC製、終濃度0.1nM）と被検化合物のDMSO溶液（化合物終濃度10-5M、DMSO終濃度0.1％）を添加し、攪拌後３０℃で1時間処理した。ハーベスターを用いてunifilter-96 GF/Cフィルター（パーキンエルマー社製）へ膜画分を回収し、結合バッファーで４回洗浄後、フィルター乾燥させた。25μLのMicroscint 0（パーキンエルマー社製）を加え、Top Count NXT（パッカード社製）を用いて放射活性を測定することによって、化合物添加時の膜画分への[33P]-S1Pの結合量（Ａ）を算出した。【０１６３】
同様の操作を被検化合物の非存在下に実施して[33P]-S1P結合量（Ｂ）を算出した。また、Edg-1（S1P1）遺伝子を導入していないHEK-293細胞を用いて被検化合物の非存在下に同様の操作を実施して[33P]-S1Pバックグラウンド結合量（Ｃ）を算出した。【０１６４】
下記式によって算出した、化合物のEdg-1(S1P1)結合抑制率を表１に示した。
抑制率（％）=  ［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００【０１６５】
【表１−１】
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【０１６６】
【表１−２】
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【０１６７】
【表１−３】
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【０１６８】
【表１−４】
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【０１６９】
【表１−５】
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【０１７０】
【表１−６】
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【０１７１】
【表１−７】
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【０１７２】
【表１−８】
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【０１７３】
【表１−９】
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【０１７４】
【表１−１０】
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【０１７５】
【表１−１１】
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【０１７６】
【表１−１２】
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【０１７７】
【表１−１３】
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【０１７８】
【表１−１４】
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【０１７９】
【表１−１５】
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【０１８０】
【表１−１６】
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【０１８１】
【表１−１７】
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【０１８２】
【表１−１８】
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【表１−１９】
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【０１８４】
【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【０１８９】
【表１−２５】
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【０１９０】
【表１−２６】
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【０１９１】
【表１−２７】
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【表１−２８】
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【０１９３】
【表１−２９】
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【０１９４】
【表１−３０】
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【表１−３１】
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【０１９６】
【表１−３２】
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【０１９７】
【表１−３３】
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【０１９８】
【表１−３４】
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【０１９９】
【表１−３５】
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【０２００】
【表１−３６】
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【０２０１】
【表１−３７】
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【０２０２】
【表１−３８】
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【０２０３】
【表１−３９】
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【０２０４】
【表１−４０】
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【０２０５】
【表１−４１】
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【０２０６】
【表１−４２】
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【０２０７】
【表１−４３】
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【０２０８】
【表１−４４】
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【０２０９】
【表１−４５】
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【０２１０】
【表１−４６】
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【０２１１】
【表１−４７】
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【０２１２】
【表１−４８】
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【０２１３】
【表１−４９】
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【０２１４】
【表１−５０】
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【０２１５】
【表１−５１】
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【０２１６】
【表１−５２】
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【０２１７】
【表１−５３】
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【０２１８】
【表１−５４】
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【０２１９】
【表１−５５】
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【０２２０】
【表１−５６】
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【０２２１】
【表１−５７】
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【０２２２】
【表１−５８】
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【０２２３】
【表１−５９】
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【０２２４】
【表１−６０】
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【０２２５】
【表１−６１】
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【０２２６】
【表１−６２】
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【０２２７】
【表１−６３】
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【０２２８】
【表１−６４】
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【０２２９】
【表１−６５】
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【０２３０】
【表１−６６】
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【０２３１】
【表１−６７】
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【０２３２】
【表１−６８】
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【０２３３】
【表１−６９】
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【０２３４】
【表１−７０】
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【０２３５】
【表１−７１】
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【０２３６】
【表１−７２】
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【０２３７】
【表１−７３】
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【０２３８】
【表１−７４】
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【０２３９】
【表１−７５】
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【０２４０】
【表１−７６】
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【０２４１】
【表１−７７】
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【０２４２】
【表１−７８】
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【０２４３】
【表１−７９】
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【０２４４】
【表１−８０】
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【０２４５】
【表１−８１】
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【０２４６】
【表１−８２】
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【０２４７】
【表１−８３】
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【０２４８】
【表１−８４】
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【０２４９】
【表１−８５】
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【０２５０】
【表１−８６】
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【０２５１】
【表１−８７】
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【０２５２】
【表１−８８】
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【０２５３】
【表１−８９】
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【０２５４】
【表１−９０】
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【０２５５】
【表１−９１】
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【０２５６】
【表１−９２】
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【０２５７】
【表１−９３】
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【０２５８】
【表１−９４】
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【０２５９】
【表１−９５】
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【産業上の利用可能性】
【０２６０】
本発明の化合物は、優れたEdg-1（S1P1）リガンドであることから、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患の治療剤、予防剤として有用である。