(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出は０.５時間から１２時間までの間隔で少なくとも２回の連続的なパルスの形態に時間的に分離されていて、製剤の少なくとも一つの分画はパルス遅延放出とし、他の分画は即時放出され、Ｈ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤はオメプラゾールのマグネシウム塩およびオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩から選ばれ、そして製剤は、
ａ) 一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料、
ｂ) コア材料を覆う以下の順序の層
b1) 腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層
b2) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる少なくとも１層の付加層、
および
b3) 腸溶性コーティング層
からなることを特徴とするＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の不連続的放出を与える腸溶性コーティングを施した医薬製剤。
【請求項２】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出は０.５時間から１２時間までの間隔で少なくとも２回の連続的なパルスの形態に時間的に分離されていて、製剤の少なくとも一つの分画はパルス遅延放出とし、他の分画は即時放出され、Ｈ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤はオメプラゾールのマグネシウム塩およびオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩から選ばれ、そして製剤は、
ａ) 一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料、
ｂ) コア材料を覆う以下の順序の層
b1) 水膨潤性物質からなる膨潤層
b2) 腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層
b3) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる少なくとも１層の付加層、
および
b4) 腸溶性コーティング層
からなることを特徴とするＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の不連続的放出を与える腸溶性コーティングを施した医薬製剤。
【請求項３】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出は０.５時間から１２時間までの間隔で少なくとも２回の連続的なパルスの形態に時間的に分離されていて、製剤の少なくとも一つの分画はパルス遅延放出とし、他の分画は即時放出され、Ｈ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤はオメプラゾールのマグネシウム塩およびオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩から選ばれ、そして製剤は、ペレットもしくは錠剤またはそれらの組み合せ物の少なくとも２集団からなり、
ａ) 第一の集団は、一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料を有し、コア材料は、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われ、
ｂ) ペレットまたは錠剤の第二の集団は第二部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなるコア材料を有し、第二のコア材料は腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とするＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の不連続的放出を与える腸溶性コーティングを施した医薬製剤。
【請求項４】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出は０.５時間から１２時間までの間隔で少なくとも２回の連続的なパルスの形態に時間的に分離されていて、製剤の少なくとも一つの分画はパルス遅延放出とし、他の分画は即時放出され、Ｈ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤はオメプラゾールのマグネシウム塩およびオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩から選ばれ、そして製剤は、ペレットもしくは錠剤またはそれらの組み合せ物の少なくとも２集団からなり、
ａ) 第一の集団は、一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料を有し、コア材料は、水膨潤性物質からなる膨潤層、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われ、
ｂ) ペレットまたは錠剤の第二の集団は第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなるコア材料を有し、第二のコア材料は腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とするＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の不連続的放出を与える腸溶性コーティングを施した医薬製剤。
【請求項５】
コア材料がさらに医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からなる１または２以上の付加層を第一の集団ａ）の腸溶性コーティング層の下に施すことを特徴とする請求項３および４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
２つの部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は０.５時間から４時間までの間隔で時間的に分離された２つの別個のパルスとして放出されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料はさらにアルカリ付加物の混合物を含むことを特徴とする請求項２〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
水膨潤性物質は低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびデンプングリコレートナトリウムからなる群より選択されることを特徴とする請求項２〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
ペレットもしくは錠剤またはそれらの組み合せ物の２またはそれ以上の集団はカプセル中に充填されることを特徴とする請求項３〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の異なる放出パターンを有するペレットの２またはそれ以上の集団を医薬的に許容される賦形剤とともに混合し、多重単位錠剤化製剤に圧縮することを特徴とする請求項３〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
腸溶性コーティング層の下に分離層を設けることを特徴とする請求項２〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
コア材料はＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤で覆ったシードを含むことを特徴とする請求項２〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
請求項１に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料を含み、コア材料は、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層で覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項１５】
請求項２に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料を含み、コア材料は、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層で覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項１６】
請求項１に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料を含み、コア材料は、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われ、そしてＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からなる少なくとも１つの付加層を腸溶性コーティング層の下に施すことを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項１７】
請求項２に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料を含み、コア材料は、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われ、そしてＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からなる少なくとも１つの付加層を腸溶性コーティング層の下に施すことを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項１８】
請求項１に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料を含み、コア材料は水膨潤性物質からなる膨潤層、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項１９】
請求項２に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料を含み、コア材料は水膨潤性物質からなる膨潤層、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われていることを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項２０】
請求項１に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料を含み、コア材料は水膨潤性物質からなる膨潤層、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われ、そしてＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からなる少なくとも１つの付加層を腸溶性コーティング層の下に施すことを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項２１】
請求項２に定義した製剤のための被覆されたペレットまたは錠剤において、ペレットまたは錠剤は一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料を含み、コア材料は水膨潤性物質からなる膨潤層、腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層によって覆われ、さらにまた腸溶性コーティング層によって覆われ、そしてＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の付加的部分からなる少なくとも１つの付加層を腸溶性コーティング層の下に施すことを特徴とするペレットまたは錠剤。
【請求項２２】
コア材料がさらに医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする請求項１４〜２１のいずれか１項に記載のペレットまたは錠剤。
【請求項２３】
オメプラゾールのマグネシウム塩およびオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩から選ばれるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる腸溶性コーティング製剤であって、製剤中の阻害剤化合物は少なくとも２つの別個のパルスでＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出を与えるように少なくとも２つの部分に存在する製剤の製造方法において、
ａ) 一部のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、水膨潤性物質を含むコア材料を成型し、
ｂ) コア物質は以下の層
b1) 腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層、
b2) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる層、および
b3) 腸溶性コーティング層
によって被覆する工程からなることを特徴とする方法。
【請求項２４】
オメプラゾールのマグネシウム塩およびオメプラゾールの（−）−エナンチオマーのマグネシウム塩から選ばれるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる腸溶性コーティング製剤であって、製剤中の阻害剤化合物は少なくとも２つの別個のパルスでＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の放出を与えるように少なくとも２つの部分で存在する製剤の製造方法において、
ａ) 一部のＨ+,Ｋ+-ＡＴＰアーゼ阻害剤を含むコア材料を成型し、
ｂ) コア材料は以下の層
b1) 水膨潤性物質からなる膨潤層、
b2) 腸液に対して半透過性の水抵抗性の膜からなりエチルセルロースとタルクの混合物から構成されそしてさらにその重量は水膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量から算出して０.５〜２５％を構成する破壊性膜からなる潜時調節層、
b3) 第二の部分のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる層、および
b4) 腸溶性コーティング層
によって被覆する工程からなることを特徴とする方法。
【請求項２５】
コア材料がさらに医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
医薬として使用される請求項１〜１３のいずれかに記載された腸溶性コーティング医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、プロトンポンプ阻害剤、すなわちＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる新規な経口医薬剤形に関する。この新規な剤形は、小腸および／または大腸におけるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の２もしくはそれ以上の別個の放出パルスの不連続パターンを提供する腸溶性コーティング処方である。パルスは０.５〜１２時間まで時間的に分離され、それらは好ましくは０.５〜６時間まで、さらに好ましくは０.５〜４時間まで分離される。さらに本発明はこのような遅延放出パルスの医薬処方の製造方法およびそれらの医薬における使用に関する。
【０００２】
【背景技術】
酸不安定性のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤はまた、胃プロトンポンプ阻害剤とも命名され、たとえばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびレミノプラゾールの一般名で知られている。これらの化合物の一部は、EP−A1−0005129、EP−A1−124495、WO 94／27988、EP−A1−174726、EP−A1−166287およびGB 2163747に開示されている。
【０００３】
これらの医薬物質は、酸分泌経路の最終工程において胃酸分泌を抑制し、その結果、刺激に無関係に基底および刺激胃酸分泌を低下させることにより、ヒトを含めた哺乳動物の胃酸分泌を阻害するために有用である。もっと一般的な意味では、それらは哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連疾患、たとえば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍およびゾリンジャー・エリソン症候群の予防および処置に使用される。さらに、それらは胃酸阻止作用が望ましい他の胃腸障害の処置に、たとえばＮＳＡＩＤ治療中の患者、非潰瘍性消化不良の患者および症候性胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ）の患者の処置に使用される。それらはまた、集中治療状態にある患者、急性の上部胃腸管出血のある患者、手術前後に、胃酸の吸引を防止するためならびにストレス潰瘍の予防および処置のために使用される。さらに、それらは乾癬の処置ならびにヘリコバクター感染およびこれらの関連疾患の処置に有用である。
【０００４】
胃酸分泌の治療的制御はすべてのこれらの疾患において基本的なものであるが、至適な臨床効果に必要な酸阻止の程度および期間は完全には分かっていない。
【０００５】
WO 97／48380（1997年12月24日、すなわち本出願の優先日以後に公告）には、２〜１２時間に及ぶ血漿レベルを与える（数種の手段による）投与基準によりプロトンポンプの大分画の阻害を生じさせることが提案されている。すなわち長時間に及ぶ血漿レベルはより有効な酸分泌の阻害を生じ、その結果、ＧＯＲＤにおける改善された効果、胃潰瘍のより急速な治癒およびH. pyroliの改善された撲滅を達成することができるものと思われる。本発明は薬剤を２回またはそれ以上の別個のパルスとして放出することによりこのような長時間にわたる血漿レベルを達成する医薬剤形を提供するものである。
【０００６】
オメプラゾールまたは他の任意のプロトンポンプ阻害剤の医薬剤形は、腸溶性コーティング層により酸性の胃酸との接触から保護するのが最も好ましい。US 4,786,505およびUS 4,853,230には、このような腸溶性コーティングを施された製剤が記載されている。これらの製剤は、薬剤のアルカリ塩からなるコアまたは薬剤とともにアルカリ反応性化合物からなるコアを有し、コアは水溶性または水中で迅速に崩壊する分離層、ついで腸溶性コーティング層でコーティングされる。WO 96／01623およびWO 96／01624には、オメプラゾールおよび他のプロトンポンプ阻害剤の錠剤化剤形において、腸溶性コーティング層を施したペレットが多重単位の錠剤化剤形に圧縮された剤形が記載されている。これらの錠剤化剤形においては、腸溶性コーティング層が圧縮力に耐えられることが必須である。この出願人によってこれまで記載されたは製剤にいずれでも、時間的に分離した２またはそれ以上のパルスすなわち長時間に及ぶ血漿像を生じるプロトンポンプ阻害剤のパルス放出の意味での解決は与えられていない。
【０００７】
投与された薬剤の遅延放出を目標とした従来技術には、様々な技術および医薬製剤が記載されている。このような医薬製剤では、たとえば異なる潜時を与える製剤、浸透圧差に基づく構成、緩徐に腐食／溶解する層、時間が調節された爆発システムまたはそれらの組合わせが提供されている。以下にこれらの原理の一部について説明する。
【０００８】
Gazzanigaら（Proceed. 12th Pharm. Int. Tech. Conf., 1993, 1, 400-8）はケトプロフェンまたはベラパミールの遅延放出製剤を得るために、ＨＰＭＣ層をスプレーコーティングまたはプレスコーティングした錠剤を記載している。ＨＰＭＣ層はまた不溶性の充填剤を含有してもよい。Gazzanigaらは遅延放出を得るためＨＰＭＣによりプレスコーティングし、それにEudragit L 30 Dを適用してなる外層腸溶性コーティングを有するアンチピリン含有プレスコーティング錠も記載している（Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23, 571-2）。
【０００９】
EP−A1−0629398には、放出の開始を調節するフィルムによって囲まれ、さらに腸溶性コーティング層で覆われたコア中に薬剤と有機酸を含有する剤形が記載されている。この剤形は、コアが有機酸からなるので、酸性での分解に感受性の物質には適当ではない。
【００１０】
浸透圧システムはFox（Colon-Targeted Osmotic System for Oral deliveryof Peptides and Proteins. In Oral Delivery of Proteins, Peptides and otherBiopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, Wakefield, MA, USA. Sept. 1991）によって記載されている。ＯＲＯＳ−ＣＴ、結腸放出システムは潜時ののちに遅延長時間放出を得るために用いられる。この剤形は小腸で溶解する腸溶性コーティングを有し、薬剤放出は所望の潜時ののちに開始され、放出は数時間維持された。
【００１１】
EP 0384642およびEP 0384646（ならびに同じくPharm. J. July 27th, 1991, pp 137-9）は腸溶性コーティングシステムおよび非腸溶性コーティングシステムの両者のPULSINCAPTM剤形を紹介した。このシステムは水不溶性本体と水溶性キャップから構成されたカプセルからなる。薬剤処方はカプセル本体の内部に包含され、ハイドロゲルプラグによってこの領域内にシールされた。
【００１２】
Conteら（Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol 15, pp 2583-96）はイブプロフェンに適当な二重パルスシステムを与える三層錠を記載している。第一の層は迅速放出製剤を含有し、第二の用量からなる層とは膨潤性のポリマー障壁層によって分離された。第二の用量はエチルセルロースの非浸透性フィルムによって被覆された。この構成は酸性メジウム中で薬剤を放出する。
【００１３】
腸溶性コーティングを施された徐放性のペレットの一分画と、遅延パルス放出膜でコーティングされたペレットの他の分画の混合物からなり、後者の分画は腸溶性コーティングされていないジルチアゼムの剤形がUS 5,567,441に記載されている。このような剤形はオメプラゾール等のような酸性に感受性の薬剤には適当ではない。
【００１４】
プロトンポンプ阻害剤からなる制御放出処方を提案した２つの新しい公開特許出願がある。すなわち、WO 97／02020には、パントプラゾールを抗菌性物質と組合わせるための剤形が提案されている。パントプラゾールの用量の少なくとも一部は時間とともにパントプラゾールが連続的に放出する徐放型になっている。この製剤には層として無傷のまま残る１つの中間層があり、パントプラゾールの血漿レベルが可能な限り持続するようにパントプラゾールの用量が連続的に放出される。WO 97／02021には、可逆性プロトンポンプ阻害剤を抗菌性物質と組合わせたきわめて類似した剤形が論じられている。
【００１５】
【発明の開示】
オメプラゾールおよび類似の物質の治療効果は剤形の１日１回投与により長時間続く血漿像を与えることによって改善される。本発明は時間的に離れた個々のパルスによって薬剤を放出できる医薬剤形、すなわち、不連続放出パターンを有する剤形により、このような長時間続く血漿像を得るものである。本発明は酸不安定性のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤たとえばオメプラゾールまたは他の任意のプロトンポンプ阻害剤からなるこのような剤形を提供する。特異的な問題はＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤に適当な医薬剤形は、胃酸抵抗性に関して、米国薬局方（第２３版）に特定されている腸溶性コーティングされた品目のある種の要求を満たさなければならない点である。
【００１６】
本発明の一態様によれば、プロトンポンプ阻害剤の長時間持続する血漿像は、時間的に０.５時間から１２時間まで、好ましくは０.５時間から８時間まで、さらに好ましくは０.５時間から４時間までの間隔で分離した２またはそれ以上の個別のパルスとしてプロトンポンプ阻害剤を小腸もしくは大腸（胃ではない）で放出する剤形の１日１回投与によって提供される。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、剤形の１日１回投与によるプロトンポンプ阻害剤の不連続的放出パターンは、剤形の一部は遅延放出パルスとして与え、剤形の他の部分はプロトンポンプ阻害剤を即時に放出する。剤形は物質の放出の少なくとも２つの連続的なパルスを提供し、パルスは０.５時間から１２時間まで、好ましくは０.５時間から８時間まで、さらに好ましくは０.５時間から４時間までの間隔で分離していなければならない。
【００１８】
本発明のパルス放出製剤によれば、特定の時間間隔内における２個またはそれ以上の単位用量の連続的服用からなる投与基準に比較して、患者のコンプライアンスに改善を示す。
【００１９】
活性物質
本発明による新規な医薬処方にとって重要性のある化合物は、一般式Ｉ
【化５】
0004907765.tif 000002
（式中、Ｈｅｔ1は
【化６】
0004907765.tif 000003
であり、
Ｈｅｔ2は
【化７】
0004907765.tif 000004
であり、
Ｘは
【化８】
0004907765.tif 000005
であり、
ベンゾイミダゾール残基中のＮはＲ6〜Ｒ9によって置換された環内炭素原子の１個が任意に置換のない窒素原子に交換されていてもよいことを意味し、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同種または異種であり、水素、アルキル、任意にフッ素で置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルフォリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され、
Ｒ4およびＲ5は同種または異種であり、水素、アルキルおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ6〜Ｒ9は同種または異種であり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニルおよびトリフルオロアルキルから選択されるか、またはＲ6〜Ｒ9の隣接基はさらに置換されていてもよい環構造を形成し、
Ｒ10は水素であるか、またはＲ3とともにアルキレン鎖を形成し、
Ｒ11およびＲ12は同種または異種であり、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択される）の化合物、そのアルカリ塩、その単一なエナンチオマーの１種またはエナンチオマーの１種のアルカリ塩である。
【００２０】
式Iのとくに興味がある化合物の例は次の通りである。
【化９】
0004907765.tif 000006
【００２１】
本発明のパルス放出製剤への使用に適した化合物は、中性型またはアルカリ塩型、たとえばＭｇ2+、Ｃａ2+、Ｎa+またはＫ+塩、好ましくはＭｇ2+塩として使用される。化合物はまた、その単一なエナンチオマーまたは単一なエナンチオマーのアルカリ塩の型でも使用することができる。
【００２２】
本発明の経口医薬製剤にとくに好ましい化合物は、オメプラゾール、オメプラゾールのマグネシウム塩またはオメプラゾールの (−)−エナンチオマーのマグネシウム塩である。オメプラゾールおよび関連化合物ならびにそれらの製造についてはEP 5129、EP 124 495、WO 95／01977、WO 94／27988に記載されている。これらの記載は引用によりその全体が本明細書に導入される。
【００２３】
上記化合物は酸性および中性メジウム中で分解／変換を受けやすい。一般的に分解は酸性反応化合物によって触媒され、活性化合物はアルカリ性反応化合物によって安定化される。オメプラゾールならびに従来技術に記載された他のプロトン阻害剤からなる腸溶性コーティングで被覆された製剤には多くのものがある。たとえばUS 4,853,230、WO 95／01783およびWO 96／01623を参照されたい。とくに後者には、オメプラゾールおよび類似の化合物からなる腸溶性コーティングで被覆されたペレットの製剤の別の製造方法が記載されている。
【００２４】
本発明の剤形では、用量の少なくとも一部が薬剤の遅延放出型パルスとして、製剤の他の部分が迅速または即時放出型として提供される。薬剤の即時およびパルス遅延放出は様々な原理によって、たとえば、
・単回用量の被覆されたペレットまたは錠剤
・多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤
・単回または多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤を、任意に、即時放出性を有するペレットまたは錠剤と組み合わせた２またはそれ以上の分画
によって達成される。
【００２５】
以下に記載の原理のいずれかによって調製される多重用量の被覆されたペレットまたは単回または多重用量の被覆されたペレットの２もしくはそれ以上の異なる製剤はカプセルに充填し、または錠剤の賦形剤とともに多重単位錠に圧縮する。別法として多重用量の被覆された錠剤を調製してもよい。
【００２６】
単回用量の被覆されたペレットまたは錠剤
本発明の一態様として、薬剤の単回遅延放出パルスを与えるペレットまたは錠剤が調製される。単回用量の被覆されたペレットまたは錠剤は以下の部分からなるように構築することができる。すなわち、
・シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料、コア材料は薬剤と水膨潤性物質および場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化合物を含まず、その上に以下の順序の層
・周囲を取り囲む潜時調節層、そして最後に
・潜時調節層を被覆するように配置される腸溶性コーティング層
で被覆される。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、被覆されたペレットまたは錠剤は以下の部分からなるように構築することも可能である。すなわち
・シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料、コア材料は薬剤と場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化合物を含まず、その上に以下の順序の層
・水膨潤性物質からなる周囲の被覆層、その上に
・周囲の潜時調節層、そして最後に
・潜時調節層を被覆するように配置される腸溶性コーティング層
で被覆される。
【００２８】
多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤
本発明の他の態様により、薬剤の２またはそれ以上の遅延放出パルスを与える多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤が調製される。これらのペレットまたは錠剤は以下の部分からなるように構築することができる。すなわち、
−シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料（Ｉ）、コア材料は、薬剤とともに水膨潤性物質および場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化合物を含まず、その上に以下の順序の層
・周囲に潜時調節層（II）、そして
・薬剤とともに、場合により水膨潤性物質および／または医薬的に許容される賦形剤からなり、酸性化合物は含まない層（III）、および
・水溶性または水で迅速に崩壊する任意の分離層（IV）
で被覆され、この場合、層IIとIIIおよび任意層IVは繰り返し施されてもよく（この順番で）、各セットの層（II＋III）は薬剤のさらに付加的な単回パルスを与える。この剤形は最後に外面の腸溶性コーティング層（Ｖ）で被覆される。
【００２９】
すなわち、３回のパルス遅延放出ペレットまたは錠剤は以下の順序の層、Ｉ＋II＋III＋II＋III＋任意層IVおよび指定された外側の腸溶性コーティング層（Ｖ）を有するように構築できる。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、多重用量の被覆されたペレットまたは錠剤は以下の部分によっても構築することができる。すなわち、
・シード／スフェア上に任意に被覆されたコア材料（Ｉ）、コア材料は、薬剤とともに場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、コア材料は酸性化合物を含まず、その上に以下の順序の層
・周囲に、水膨潤性物質からなる層（II）、
・周囲に潜時調節層（III）、そして
・薬剤とともに、場合により医薬的に許容される賦形剤からなり、酸性化合物は含まない層（IV）、および
・水溶性または水で迅速に崩壊する任意の分離層（Ｖ）
で被覆され、この場合、層II、III、IVおよび任意層Ｖは繰り返し施されてもよく（この順番で）、各セットの層（II＋III＋IV）は薬剤のさらに付加的な単回パルスを与える。この剤形は外側の腸溶性コーティング層（VI）で被覆される。
【００３１】
すなわち、３回のパルス放出ペレットまたは錠剤は以下の順序の層、Ｉ＋II＋III＋IV＋II＋III＋IV＋任意層Ｖ、および指定された外側の腸溶性コーティング層（VI）を有するように構築できる。
【００３２】
活性薬剤からなるコア材料は、シードたとえば砂糖スフェア上に薬剤を層にするコーティング、または薬剤と医薬的に許容される賦形剤からなる混合物の押し出し／球状成型のいずれかによって調製することができる。また、コア材料は、錠剤技術を用いて、すなわち薬剤顆粒を任意に医薬的に許容される賦形剤とともに錠剤コアに圧縮することによっても製造することが可能である。
【００３３】
薬剤がシード／スフェア上に被覆によって沈着された２種類のペレット、すなわち単回または多重用量ペレットについては、コア材料中の薬剤含有層の下部の水膨潤性物質からなる任意の層をもたせることも可能である。
【００３４】
調製されたコア材料はその後の処理に使用される。ペレットまたは錠剤のためのコア材料を調製する様々な技術を以下に記載する。
【００３５】
コア材料
個々のペレットまたは錠剤のためのコア材料は、様々な原理によって構築することができる。水膨潤性物質および／または医薬的に許容される賦形剤と任意に混合した活性物質で覆ったシード／スフェアは、その後の処理のためのコア材料として使用することができる。コア材料は、活性物質自体がわずかに酸性である場合を除いて酸性化合物を含まない。酸感受性Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の周囲の微小環境は、水がコア材料混合物に吸収された場合または水がその混合物に少量添加された場合、好ましくはｐＨ７.０未満、さらに好ましくはｐＨ８.０未満であってはならない。
【００３６】
シード／スフェアは、水不溶性であり、様々な酸化物、セルロース、有機ポリマーおよび他の物質、単独または混合物からなるか、水溶性であり、様々な無機塩、糖および他の物質、単独または混合物からなることができる。さらに、シード／スフェアは、結晶、凝集物、コンパクト等の形態の活性物質から構成されてもよい。シードのサイズは約０.１〜２mmの間で変動する。活性物質で覆われたシードは、たとえば顆粒を用いて粉末もしくは溶液／懸濁液コーティングまたはスプレーコーティング／被覆装置を用いる、いずれかによって製造することができる。
【００３７】
シードを被覆する前に、好ましい処理および操作性、ならびに最終混合物中における活性物質の適当な濃度を得るため、活性物質にさらに他の成分を混合することができる。
【００３８】
このような成分は結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ添加物もしくは他の医薬的に許容される成分、その単独または混合物とすることができる。結合剤は、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、糖類、デンプン類ならびに他の医薬的に許容される付着性物質である。適当な界面活性剤は医薬的に許容される非イオン界面活性剤たとえばポリソルベート８０、またはイオン界面活性剤たとえばラウリル硫酸ナトリウムの群中に見いだされる。
【００３９】
浸透圧物質はコア材料中に任意に配置される。このような浸透圧物質は水溶性であり、錠剤中に浸透圧を与える。浸透圧物質の例には、硫酸マグネシウム、食塩、塩化リチウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、乳酸カルシウム、尿素、コハク酸マグネシウム、スクロースまたはそれらの混合物がある。
【００４０】
別法として、上に定義した成分と任意に混合した活性物質をコア材料に製剤化することができる。上記コア材料は、異なる処理装置を用いる押し出し／球状成型、粒状化または圧縮によって製造される。押し出し／球状成型過程には、コア材料中に微結晶セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースの導入が好ましい。製剤化されたコア物質のサイズは約０.１〜４mmであり、ペレット製剤については０.１〜２mmが好ましく、錠剤製剤については２〜１０mm、好ましくは３〜７mmである。
【００４１】
適当なアルカリ添加物はそれらに限定されるものではないが、リン酸、炭酸、クエン酸、または他の適当な弱無機もしくは有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩のような物質、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、制酸剤として通常用いられる物質たとえば水酸化アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム、酸化マグネシウムもしくは複合化合物、たとえばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯ・ＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ、（Ｍｇ6Ａｌ2(ＯＨ)16ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ)、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏもしくは類似化合物、有機ｐＨ緩衝物質たとえばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸たとえばアルギニン、ならびにそれらの塩または他の類似の医薬的に許容されるｐＨ緩衝物質から選択される。
【００４２】
別法として、ペレット製剤の上述のコア材料はスプレー乾燥または凝結技術を用いて製造することができる。
【００４３】
膨潤層
適用される膨潤層は１または２以上の水膨潤性物質、適当な結合剤および場合により医薬的に許容される賦形剤（単数または複数）からなる。適当な膨潤性物質、結合剤、ならびに医薬的に許容される賦形剤は以下に記載する。膨潤層は水性溶液たとえば腸液に暴露されると拡大する。
【００４４】
別法として、コア材料に適用される付加的な薬剤を含有する層は、混合された薬剤膨潤層としてもよい。
【００４５】
水膨潤性物質
本発明の剤形に適当な水膨潤性物質は、それらが水性溶液たとえば腸液に暴露された場合に拡大される化合物である。
【００４６】
１種またはそれ以上の水膨潤性物質を、活性物質および場合により医薬的に許容される賦形剤（単数または複数）とともにコア材料中に加えることができる。別法として、１種またはそれ以上の水膨潤性物質はコア材料上に適用される膨潤層中に包含される。さらに別法として、膨潤性物質は、被覆されたシードまたはスフェアがコア材料として用いられる場合には、薬剤含有層の下方に適合させた任意の膨潤層中に存在させることもできる。
【００４７】
膨潤層またはコア材料中における水膨潤性物質（単数または複数）の量および技術の選択は、水性溶液たとえば腸液と接触したコア材料または膨潤層が拡大して周囲の潜時制御膜が破裂するような量と技術にする。水膨潤性物質は、薬剤分画の溶解速度が増大するように、多重被覆ペレットまたは錠剤の薬剤含有層に包含される。
【００４８】
水膨潤性物質として使用できる適当な物質には、たとえば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、たとえばＬ−ＨＰＣ；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、たとえば Kollidon（登録商標）ＣＬおよびPolyplasdone（登録商標）ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、たとえば Ac-di-sol（登録商標）、Primellose（登録商標）；デンプングリコレートナトリウム、たとえばPrimojel（登録商標）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、たとえばNymcel ZSB 10（登録商標）；カルボキシメチルデンプンナトリウム、たとえばExplotab（登録商標）；イオン交換樹脂、たとえばDowex（登録商標）またはAmberlite（登録商標）；微結晶セルロース、たとえばAvicel（登録商標）；デンプン類および予めゼラチン化したデンプン、たとえばStarch 1500（登録商標）、Sepistab ST 200（登録商標）；ならびにホルマリン−カゼインたとえばPlas−Vita（登録商標）がある。これらの物質の１種またはその組み合わせもしくは混合物が酸性化合物の使用は適当でないことを考慮して使用される。
【００４９】
潜時調節層
潜時調節層は、水性溶液たとえば腸液に半透過性である水抵抗性ポリマーからなる半透過性の膜である。適当なポリマーは、セルロースアセテート、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、アクリル酸コポリマーたとえばEudragit（登録商標）ＲＳまたはＲＬである。ポリマーは所望により孔部形成物質たとえば水溶性物質たとえばスクロース、塩、または水溶性ポリマーたとえばポリエチレングリコールであってもよい。また、医薬的に許容される賦形剤たとえば充填剤および膜強化剤たとえばタルク、エアロジルまたはケイ酸ナトリウムアルミニウムを加えてもよい。
【００５０】
本発明の剤形には少なくとも１つの潜時調節層が存在する。内部コア物質に最も近く存在する潜時調節層は、摂取後所望の時間で破壊される半透過性膜の形態に構築される。
【００５１】
所望の潜時はその層の組成および厚さによって調整される。このような破壊性半透過性膜すなわち潜時調節層を形成する物質の量は通常、膨潤性物質または膨潤層を包含するコア材料の重量に基づいて０.５〜２５％の範囲である。このような潜時調節層すなわち破壊性半透過性膜の量は好ましくは２〜２０重量％である。
【００５２】
好ましい破壊性半透過性膜すなわち潜時調節層は、エチルセルロースとタルクの混合物から構成される。この混合物は、好ましくは１０〜８０％w／wのタルクを含有する。
【００５３】
所望により、付加的な潜時調節層を、破壊性半透過性膜として構築することができる。
【００５４】
腸溶性コーティング層（単数または複数）および分離層（単数または複数）
被覆したペレットまたは錠剤に腸溶性コーティング層を適用する前にそれらは所望により、任意にアルカリ化合物たとえばｐＨ緩衝化合物を包含する医薬的に許容される賦形剤からなる１またはそれ以上の分離層で被覆することができる。この分離層は被覆したペレットまたは錠剤の成分を外側の腸溶性コーティング層から分離する。
【００５５】
分離層、ならびに他の種類の層たとえば膨潤および潜時調節層は、適当な装置たとえばコーティングパン、コーティング造粒機、遠心分離造粒機または流動床装置（Wurster型を含む）でのコーティングまたは被覆過程により、コーティング過程に水および／または有機溶媒を用いて適用することができる。別法として層（単数または複数）は粉末コーティングまたはプレスコーティング技術を使用して適用することもできる。
【００５６】
任意の分離層に適当な物質としては、医薬的に許容される化合物たとえば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を単独でまたは混合して使用される。付加物たとえば可塑剤、着色剤、色素、充填剤、粘着防止剤、帯電防止剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、タルク、ｐＨ緩衝物質および他の添加物が分離層に包含されてもよい。
【００５７】
任意の分離層を被覆したペレットまたは錠剤に適用する場合は、それは様々な厚さに構築することができる。任意の分離層の最大の厚さは通常、操作条件のみによって制限される。分離層は分散障壁としても有効で、ｐＨ緩衝域として作用できる。至適な分離層は活性物質の化学的安定性および／または剤形の物理学的性質を改善する。
【００５８】
最後に、被覆されたペレットまたは錠剤は、適当なコーティング技術を用いて１またはそれ以上の腸溶性コーティング層で被覆される。腸溶性コーティング層の材料は水または適当な有機溶媒のいずれかに分散または溶解する。腸溶性コーティング層のポリマーとしては、以下の１種または２種以上を別個にまたは混合して使用できる。すなわち、たとえばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適当な腸溶性コーティング層ポリマー（単数または複数）の溶液または分散液を使用できる。
【００５９】
腸溶性コーティング層には、分散剤、着色剤、色素、付加的ポリマーたとえばポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤を添加することもできる。フィルム厚を増大するため、および酸性胃液の酸不安定性材料中への分散を低くさせるため、他の化合物を加えてもよい。腸溶性コーティング層（単数または複数）は、少なくとも厚さ約１０μm、好ましくは２０μm以上に構築する。適用される腸溶性コーティング層（単数または複数）の最大厚は処理条件のみによって制限される。
【００６０】
適用される任意のポリマー含有層とくに腸溶性コーティング層は、所望の機械的性質を得るために、医薬的に許容される可塑剤を含有してもよい。このような可塑剤には、それらに限定されるものではないが、たとえばトリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバチン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールモノエステル、ポリソルベートまたは他の可塑剤がある。可塑剤の量は、各処方ごとに、選択されたポリマー（単数または複数）、選択された可塑剤（単数または複数）および上記ポリマー（単数または複数）の適用量に関連して至適化されるのが好ましい。
【００６１】
最終剤形
任意に錠剤賦形剤と混合して調製された被覆ペレットをカプセル中に充填するか、または多重単位錠剤化剤形に圧縮する。別法として、剤形は多重被覆錠とする。調製された錠剤は、錠剤の平滑な表面を得るためまたパッキングおよび輸送時の安定性をさらに増大させるため、場合によってフィルム形成剤で被覆してもよい。このような錠剤コーティング層には、さらに粘着防止剤、着色剤および色素のような添加物または錠剤の良好な外観を得るための他の添加物を加えることもできる。
【００６２】
本発明の剤形は経口投与に適当である。その用量は処置すべき疾患の本質および重篤度に依存する。用量はまた年齢、体重および個々の患者の反応によっても変動する。小児および肝臓疾患のある患者ならびに長期間処置下にある患者では一般に平均よりも若干低い用量から始めるのが有利である。他の状態の処置には平均より高用量が用いられることもある。
【００６３】
プロトンポンプ阻害剤の剤形は好ましくは、たとえば１日１〜５００mgが投与される。適当な用量はたとえば約５〜１００mg、さらに好ましくは１０〜８０mg である。この剤形は、他の適当な薬剤、たとえば抗菌化合物（単数または複数）、ＮＳＡＩＤ（単数または複数）、運動刺激剤および／または制酸剤とともに投与することができる。
【００６４】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
実施例１
Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩からなるパルス単回用量遅延放出型被覆ペレット(ペレット中の有効成分含量約４４mg／ｇ）
コア材料（薬剤で被覆されたスフェア）の製造
以下の成分により薬剤含有懸濁液を調製した。
Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩                  １００ｇ
ＨＰＭＣ、６cps                                     １５ｇ
ポリソルベート ８０                                   ２ｇ
精製水                                            ３２３ｇ
ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬剤を加えた。この懸濁液を２９０ｇの糖スフェア（ノン−パレイユ）に流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は３９５ｇであった。
【００６５】
膨潤層の適用
水膨潤性物質を含む懸濁液（水を含まない）を以下の成分により調製した。
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）     １６２ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ）       ７４ｇ
タルク                                               ３５４ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                              ３１００ｇ
ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤性物質Ｌ−ＨＰＣを加えた。この懸濁液を１７３ｇの上記からのコア材料にWurster装着流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は７１１ｇであった。
【００６６】
潜時調節層（半透過性膜）の適用
被覆懸濁液を以下の成分により調製した。
エチルセルロース、１０cps                             １０ｇ
タルク                                                ２３ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                             １０００ｇ
エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクを添加した。この懸濁液を１５０ｇの上記からの膨潤層被覆ペレット（篩過により得られた０.６１〜０.７１mm）上にWurster 装着流動床中でスプレーした。得られたペレットの重量は１７６ｇであった。
【００６７】
ペレット（活性物質約１０mgに相当）を米国薬局法溶出装置Ｎo.２（パドル）を用い、１００rpm、３７℃、リン酸緩衝液ｐＨ６.８で操作して分析した。活性物質の溶出は、０.５cmのフロースルーコンパクトセルを用いて緩衝液中２９２nmの吸収を記録して追跡した。２９２nmで測定した溶出像を図１に示す。
【００６８】
実施例２
Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩からなるパルス単回用量遅延放出型被覆ペレット(ペレット中の有効成分含量約４３mg／ｇ）
コア材料（薬剤で被覆されたスフェア）の製造
以下の成分により薬剤含有懸濁液を調製した。
Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩                           １００ｇ
ＨＰＭＣ，６cps                                      １５ｇ
ポリソルベート ８０                                    ２ｇ
精製水                                             ３２３ｇ
ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬剤を加えた。この懸濁液を２９０ｇの糖スフェア（ノン−パレイユ）に流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は３９５ｇであった。
【００６９】
膨潤層の適用
水膨潤性物質を含む懸濁液（水を含まない）を以下の成分より調製した。
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）     １６２ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ）       ７４ｇ
タルク                                               ３５４ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                              ３１００ｇ
ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤性物質Ｌ−ＨＰＣを加えた。この懸濁液を１７５ｇの上記からのペレットにＷurster装着流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は７１１ｇであった。
【００７０】
潜時調節層（半透過性膜）の適用
上記で得られた膨潤層被覆ペレット１００ｇを以下の懸濁液による潜時調節層を得るためにコーティングした。
エチルセルロース，１０cps                              ８ｇ
タルク                                                 ９ｇ
ステアリン酸マグネシウム                               ２ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                              ６２０ｇ
エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついで他の化合物を添加して懸濁液を調製した。この懸濁液のペレット上へのスプレーはWurster装着流動床中で行った。得られたペレットの重量は１１６ｇであった。
ペレットは実施例１に記載のようにして分析した。溶出像は図２に示す。
【００７１】
実施例３
単回用量被覆ペレット、すなわち、腸溶性コーティングを施したＳ−オメプラゾールマグネシウム塩のパルス単回用量遅延放出型ペレット(ペレット中、有効成分含量約３７mg／ｇ）
腸溶性コーティング層の適用
実施例１からのペレットを以下のコーティング分散液により流動床中で腸溶性コーティングを施した。
Ｅudragit L 30 D-55（30％w／w 分散液）              ７３.３ｇ
トリエチルクエン酸（ＴＥＣ）                          ６.６ｇ
グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）                ０.３ｇ
ポリソルベート ８０                                   ０.０３ｇ
精製水                                              ４０.４ｇ
ポリソルベート８０およびグリセロールモノステアレートを水中に分散し均一なコーティング分散液を調製した。トリエチルクエン酸をEudragit分散液に溶解し、ついで２つの分散液を混合してコーティング分散液を得た。
【００７２】
コーティング分散液を実施例１からのペレット１２０ｇ上にWurster装着流動床中で適用した。被覆したペレットの重量は１４０ｇであった。
【００７３】
ペレット（活性物質約１０mgに相当）を米国薬局法溶出装置Ｎｏ.２（パドル）を用い、１００rpm、３７℃で操作して分析した。まず、ペレットを０.１Ｍ ＨＣｌに２時間浸漬し（ｐＨ１.２）、ついでリン酸緩衝液成分を加えてｐＨ６.８にした。溶出像は実施例１の記載と同様にして記録し、図３に示す。ペレットは酸抵抗性について調べた。０.１Ｍ ＨＣｌに２時間暴露したのち、活性物質の９６％が安定に維持された。
【００７４】
実施例４
腸溶性コーティングを施した、オメプラゾールのマグネシウム塩からなるパルス単回用量遅延放出型ペレット(ペレット中有効成分含量約３５mg／ｇ）
コア材料（薬剤で被覆されたスフェア）の製造
以下の成分により薬剤含有懸濁液を調製した。
オメプラゾール Ｍｇ塩                              １００ｇ
ＨＰＭＣ，６cps                                      １５ｇ
ポリソルベート ８０                                    ２ｇ
精製水                                             ３２３ｇ
ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬剤を加えた。この懸濁液を２９０ｇの糖スフェア（ノン-パレイユ）に流動床中でスプレーした。被覆後得られた生成物の重量は３９５ｇであった。
【００７５】
膨潤層の適用
水膨潤性物質を含む懸濁液（水を含まない）を以下の成分より調製した。
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）     １６２ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ）       ７４ｇ
タルク                                               ３５４ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                              ３１００ｇ
ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤性物質Ｌ−ＨＰＣを加えた。この懸濁液を１７５ｇの上記からのコア材料にＷurster装着流動床中でスプレーした。得られた生成物の重量は７１１ｇであった。
【００７６】
潜時調節層（半透過性膜）の適用
上記で得られた１２０ｇの膨潤層で被覆したペレット（篩過により得られた０.６１mm〜０.７１mmの分画）を以下の懸濁液により被覆した。
エチルセルロース，１０cps                              ８ｇ
タルク                                               １８ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                              ８１０ｇ
エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解して懸濁液を調製し、ついでタルクを添加した。この懸濁液をペレット上にWurster装着流動床中でスプレーした。得られたペレットの重量は１３７ｇであった。
【００７７】
腸溶性コーティング層の適用
上記前工程からのペレット１２０ｇを以下の腸溶性コーティング溶液によってコーティングした。
ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）                              ３３ｇ
セタノール                                           ２.４ｇ
アセトン                                            ３５３ｇ
ＥｔＯＨ（９９.５％）                               １５１ｇ
ＨＰＭＣＰおよびセタノールを撹拌しながら溶媒の混合物に溶解してコーティング溶液を調製した。コーティング溶液をWurster装着流動床中で適用した。被覆されたペレットの重量は１４９ｇであった。
【００７８】
被覆されたペレットを０.１Ｍ ＨＣｌ中の酸抵抗性について調べた。酸抵抗性は９７％であった。
【００７９】
実施例５
単回用量被覆錠、すなわちＳ−オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コーティングを施したパルス単回用量遅延放出錠(錠剤中有効成分約１６mg／ｇ）顆粒
均一な錠剤コアのための顆粒を以下の成分より製造した。
Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩                              ２２９ｇ
微結晶セルロースAvicel PH 101                         １５１ｇ
微結晶セルロースAvicel PH 102 sp.粗大グレード         ４００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ                                            ２５６ｇ
ＰＶＰ−ＸＬ                                          ３０２ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）                        ３０ｇ
精製水                                              １０６０ｇ
ＳＬＳを４６０ｇの精製水に溶解して顆粒溶液を調製した。
上記粉末をミキサー中で混合したのち、溶液を一様な流れで添加した。ついで混合を続けながら約６００ｇの水を加えて集団に満足できる密度を与えた。
集団を乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥させた。
【００８０】
錠剤コアの製造
粉砕後１.０mmの篩を通して得られた顆粒を、以下の成分の錠剤滑沢剤、食塩、および付加量の膨潤性物質と混合した。
錠剤コア用顆粒                                       ４００ｇ
食塩（０.３mmの篩を通す）                              ８０ｇ
フマール酸ステアリルナトリウム（Pruv−登録商標）         ８ｇ
架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）               ２０ｇ
混合はKenwoodミキサー中均一になるまで実施した。
混合物を単一パンチ錠剤機（Diaf）により平均重量１２６mgを有する直径６mmの錠剤に圧縮した。
【００８１】
潜時調節層（半透過性膜）の適用
前工程で得られた錠剤を、以下の組成のコーティング懸濁液でWurster装着流動床中で被覆した。
ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v）                       ２９１重量部
エチルセルロースＮ−１０                           １１重量部
タルク、微粉化                                       ７重量部
計  ３０９重量部
２００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１３４mgになるまで続けた。
【００８２】
腸溶性コーティング層の適用
前工程で得られた錠剤を、前のコーティング工程と同じ装置中腸溶性コーティング層によってコーティングした。コーティング溶液は以下の組成であった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰ−５５−登録商標）              １６重量部
セタノール                                        １重量部
アセトン                                      １５１重量部
エタノール（９５％w／v）                        ６５重量部
計  ２３３重量部
１００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１４８mgになるまで続けた。
各錠剤を、静置バスケットを装着した米国薬局法溶出装置Ｎｏ.２（パドル）を用い、１００rpm、３７℃で操作して分析した。まず、錠剤を０.１Ｍ ＨＣｌ に２時間前以て暴露し（ｐＨ１.２）、ついで溶出メジウムをリン酸塩緩衝液ｐＨ６.８に変更した。
溶出像は実施例１の記載と同様にして記録して得、図４に示す。
【００８３】
実施例６
多重用量被覆錠、すなわち腸溶性コーティングを施した２回パルス多重放出錠(錠剤中有効成分約２×１５mg）
顆粒
錠剤コアのための顆粒を以下の成分より製造した。
Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩                            ２２９ｇ
微結晶セルロースAvicel PH 101                       １５１ｇ
微結晶セルロースＡvicel PH 102 sp.粗大グレード      ４００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ                                          ２５６ｇ
ＰＶＰ−ＸＬ                                        ３０２ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）                      ３０ｇ
精製水                                            １０６０ｇ
ＳＬＳを４６０ｇの精製水に溶解して顆粒溶液を調製した。
上記粉末をミキサー中で混合したのち、溶液を一様な流れで添加した。ついで混合を続けながら約６００ｇの水を加えて集団に満足できる密度を与えた。
集団を乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥させた。
【００８４】
錠剤コアの製造
粉砕後１.０mmの篩を通して得られた顆粒を、以下の成分により錠剤滑沢剤、食塩、および付加量の膨潤性物質と混合した。
均一な錠剤コア用顆粒                                 ４００
食塩（０.３mmの篩を通す）                              ８０
フマール酸ステアリルナトリウム（Pruv−登録商標）         ８
架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）               ２０
混合はKenwoodミキサー中均一になるまで実施した。
混合物を単一パンチ錠剤機（Diaf）により平均重量１２６mgを有する直径６mmの錠剤に圧縮した。
【００８５】
潜時調節層（半透過性膜）の適用
前工程からの錠剤を、以下の組成のコーティング懸濁液でWurster装着流動床コーティング装置中で被覆した。
ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v）                      ２９１重量部
エチルセルロースＮ−１０                          １１重量部
タルク、微粉化                                      ７重量部
計  ３０９重量部
２００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１３４mgになるまで続けた。
【００８６】
薬剤からなる層の適用
前工程で得られた錠剤を上と同じ装置において以下の成分のコーティング懸濁液で被覆した。
Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩                          ２０重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cps           １３重量部
エタノール９９％                                １２８重量部
精製水                                          １２８重量部
計  ２８９重量部
錠剤９９ｇを処理し、コーティングを平均錠剤重量が１６２mgになるまで続けた。
【００８７】
腸溶性コーティング層の適用
前工程で得られた錠剤を、前のコーティング工程と同じ装置中腸溶性コーティング層によってコーティングした。コーティング溶液は以下の組成であった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰ−５５）                         １６重量部
セタノール                                         １重量部
アセトン                                       １５３重量部
エタノール(９５％w／v）                          ６５重量部
計  ２３５重量部
１１９ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１７３mgになるまで続けた。
各錠剤を、静置バスケットを装着した米国薬局法溶出装置Ｎｏ.２（パドル）を用い、１００rpm、３７℃で操作して分析した。まず、錠剤を０.１Ｍ ＨＣｌに２時間前以て暴露し、ついで溶出メジウムをリン酸塩緩衝液ｐＨ６.８に変更した。
溶出像は実施例１の記載と同様にして記録して得、図５に示す。錠剤の酸抵抗性を調べ、結果は９８％であった。
【００８８】
実施例７
腸溶性コーティングペレットの形態のオメプラゾールを、遅延放出型の腸溶性コーティング錠と混合してなる（２×２０）mg多重用量カプセル製剤
懸濁層
オメプラゾールマグネシウム                          ５kg
糖スフェアコア（直径０.２５〜０.３５５mm）        １０kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース               ０.８kg
精製水                                            ２０kg
分離層
薬剤含有コア（上記から）                       １４.６kg
ヒドロキシプロピルセルロース                     １.５kg
タルク                                           ２.５kg
ステアリン酸マグネシウム                         ０.２kg
精製水                                            ２９kg
腸溶性コーティング
ペレット（上記から）                                ９kg
メタクリル酸コポリマー（３０％懸濁液）            １５kg
トリエチルクエン酸                               １.４kg
モノ-およびジグリセライド（ＮＦ）                ０.２kg
ポリソルベート ８０                            ０.０２kg
精製水                                              ９kg
オーバーコーティング
腸溶性コーティングを施したペレット                  ９kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース               ０.２kg
Ｍｇ−ステアレート                           ０.００５kg
精製水                                           ３.６kg
【００８９】
懸濁液のコーティングは流動床装置で実施した。マグネシウムオメプラゾールを不活性な糖スフェアコア上に溶解した結合剤含有水懸濁液からスプレーした。
【００９０】
調製したコア材料を、流動床装置中、タルクおよびマグネシウムステアレートを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液でサブコーティングした。メタクリル酸コポリマー、モノ− およびジグリセライド、トリエチルクエン酸およびポリソルベートから構成される腸溶性コーティングを流動床装置中サブコートしたペレット上にスプレーした。腸溶性コーティングを施したペレットに同種の装置でヒドロキシプロピルメチルセルロース／Ｍｇ−ステアレート懸濁液をコーティングした。オーバーコートされたペレットを０.７１mmの篩を通して分類した。
生成物を分析したところ、２０９mg／ｇのＭｇ−オメプラゾールを含有することが見いだされた。
【００９１】
単回用量被覆錠、すなわち、オメプラゾールのマグネシウム塩からなる腸溶性コーティング遅延放出錠（錠剤中活性物質含量約１６mg）
顆粒
錠剤コアのための顆粒を以下の成分より製造した（重量部）。
オメプラゾールＭｇ塩                               ２２９ｇ
微結晶セルロースAvicel PH 101                      １４５ｇ
微結晶セルロースAvicel PH 102 sp.粗大グレード      ４００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ                                         ２５１ｇ
ＰＶＰ−ＸＬ                                       ３０２ｇ
ヒドロキシメチルセルロース６cps                      １１ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）                     ３０ｇ
精製水                                             ９６０ｇ
ＳＬＳを４６０ｇの精製水に溶解して顆粒溶液を調製した。
上記粉末をミキサー中で混合したのち、溶液を一様な流れで添加した。ついで混合を続けながら約５００ｇの水を加えて集団に満足できる密度を与えた。
集団を乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥させた。
【００９２】
錠剤コアの製造
粉砕後１.０mmの篩を通して得られた顆粒を、以下の成分により錠剤滑沢剤、食塩、および付加量の膨潤性物質と混合した。
錠剤コア用顆粒                                      ４００ｇ
食塩（０.３mmの篩を通す）                             ８０ｇ
フマール酸ステアリルナトリウム（Pruv−登録商標）        ８ｇ
架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）              ２０ｇ
混合はKenwoodミキサー中均一になるまで実施した。
混合物を単一パンチ錠剤機（Diaf）により平均重量１２６mgを有する直径６mm の錠剤に圧縮した。
【００９３】
潜時調節層（半透過性膜）の適用
前工程からの錠剤を、以下の組成のコーティング懸濁液でWurster装着流動床コーティング装置中で被覆した。
ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v）                      ２９１重量部
エチルセルロースＮ−１０                          １１重量部
タルク、微粉化                                      ７重量部
計  ３０９重量部
２００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１３４mgになるまで続けた。
【００９４】
腸溶性コーティング層の適用
前工程で得られた錠剤を、前のコーティング工程と同じ装置中腸溶性コーティング層によってコーティングした。コーティング溶液は以下の組成であった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰ−５５-登録商標）                 １６重量部
セタノール                                          １重量部
アセトン                                        １５１重量部
エタノール（９５％w／v）                          ６５重量部
計  ２３３重量部
１００ｇの錠剤を処理し、コーティングを平均錠剤重量が１４８mgになるまで続けた。
【００９５】
カプセルの充填
上記のように調製されたペレット０.１０ｇと上記のように得られた被覆錠の１つをサイズ１号の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００９６】
本発明の実際の最良の様式は実施例６に掲げた説明による。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１で調製した単回用量の被覆ペレットの溶出像である。
【図２】  実施例２で調製した単回用量の被覆ペレットの溶出像である。
【図３】  実施例３で調製した単回用量の被覆ペレットの溶出像である。
【図４】  実施例５で調製した単回用量の被覆錠の溶出像である。
【図５】  実施例６で調製した多重用量の被覆錠の溶出像である。
【図１】
0004907765.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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