(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）:
【化１】
0005009785.tif 000117
〔式中、
Ｒ１およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、Ｒ１およびＲ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｏ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
ｆ）ヘテロアリール基、
ｇ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−７アルキル）基、
ｉ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｊ）Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｋ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｌ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｍ）−Ｍ１−ＣＯＯＲ１１、
ｎ）−Ｍ１−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、または
ｏ）−Ｍ１−ＮＲ１２−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｍ１はＣ１−７アルキレン基であり；
Ｒ１１は水素原子またはＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ６−１０アリール基、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｇ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｈ）−Ｍ２−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または
ｉ）−Ｍ２−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｍ２はＣ１−７アルキレン基であり；
Ｒ１４及びＲ１５が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子
ｂ）Ｃ１−７アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、または
ｆ）Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｒ１６は水素原子またはＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ１７はＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−７アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｆ）−Ｍ１−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｍ１、Ｒ１２およびＲ１３は前記と同じ意味をもつ）、または
ｇ）−Ｍ１−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｍ１及びＲ１１は前記と同じ意味をもつ）であり；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）水酸基、または
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
ｆ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｒ７は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）一般式
【化２】
0005009785.tif 000118
（式中、環Ｂはヘテロアリール基または脂環式アミノ基である）で表される基、
ｂ）一般式
【化３】
0005009785.tif 000119
（式中、環ＣはＣ６−１０アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基である）で表される基、または
ｃ）−Ｍ３−Ｒ７１であり；
Ｍ３は単結合、−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＦ２−であり；
Ｒ７１は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基、または
ｅ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す〕で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
＊が付された炭素原子が、一般式（Ａ−１）：
【化４】
0005009785.tif 000120
で表される立体配置である、請求項１記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８が水素原子である、請求項１または２記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５及びＲ６が水素原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−７アルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、または
ｃ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７が、ハロゲン原子、Ｃ１−７アルキル基、ハロ（Ｃ１−７アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−７アルキル基およびＣ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されていてもよい下記の群
【化５】
0005009785.tif 000121
から選択されるいずれかの基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、またはハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤。
【請求項１２】
中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
薬物群（Ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１４】
薬物群（Ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群（Ｂ）α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１５】
中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防・治療用の医薬組成物を製造するための、薬物群（Ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群（Ｂ）２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項１６】
中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防・治療用の医薬組成物を製造するための、薬物群（Ａ）請求項１〜８のいずれか１項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群（Ｂ）α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、２型アルギニンバゾプレッシン受容体（以後Ｖ２受容体と称する）刺激作用を有する新規なウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
アルギニンバゾプレッシンは、視床下部で生合成され、下垂体後葉より分泌されるニューロホルモンの一つである。アルギニンバゾプレッシンの受容体は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２のサブタイプに分類される。腎集合管にはＶ２受容体が存在し、アルギニンバゾプレッシンが、その腎集合管に存在するＶ２受容体に結合し、Ｖ２受容体作動作用を発揮することにより、腎集合管での水の再吸収を促進し、尿量を減少させることから、抗利尿ホルモンと呼ばれている（非特許文献１を参照）。そのためアルギニンバゾプレッシンが不足することにより多尿を呈することになり、具体的な疾患として、特に、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等が挙げられる（非特許文献２および３を参照）。【０００４】
従来、Ｖ２受容体作動薬としてペプチドタイプの化合物が中枢性尿崩症・夜尿症の治療に使用されている（非特許文献３を参照；デスモプレシン（（１−ｄｅｓａｍｉｎｏ， Ｄ−Ａｒｇ８）ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ，ＤＤＡＶＰ）。しかしながら、ペプチドタイプの化合物は、経口吸収率の面において、吸収に個人差が見られるため血中濃度のばらつきが報告されている（非特許文献４を参照）。そのため、これに起因する副作用の発生が懸念され、安全上必ずしも満足できるものではない。上記疾患に対する薬剤としては、非ペプチド性薬剤即ち低分子化合物によるＶ２受容体作動薬がもっとも望ましいと考えられる。【０００５】
これまで特許文献１に下記一般式（Ｄ−１）で表される化合物が報告されているが、該特許文献に記載されている化合物は、本発明とは異なりウレア構造を有しない化合物であり、しかも、バゾプレッシン受容体の刺激作用ではなく、バゾプレッシンの拮抗薬であり、本発明の化合物とは異なる作用を有するものである。【０００６】
【化１】
0005009785.tif 000002
（式中の記号は特許文献１を参照）【０００７】
また、バゾプレッシン受容体を刺激する作用を有する化合物として、特許文献２に下記化合物（Ｄ−２）および化合物（Ｄ−２−１）が報告されている。しかしながら、該化合物は、ベンゾジアゼピンに芳香環が縮環している３環系の誘導体であり、本発明の化合物とは化学構造式が異なるものである。【０００８】
【化２】
0005009785.tif 000003
（式中の記号は特許文献２を参照）【０００９】
以上のように、いずれの特許文献にも、ウレア構造を有するベンゾジアゼピン誘導体に関する開示は一切ない。本発明のウレア誘導体は、構造式中にウレア構造を有する全く新規なベンゾジアゼピン誘導体であり、当該化合物がＶ２受容体刺激作用を有しており、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等を治療もしくは予防する薬剤として有用であることはこれまで何ら報告されていない。【００１０】
【特許文献１】特開平０６−０１６６４３号報
【特許文献２】国際公開第２００１／０２２６９６号パンフレット
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ (Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ)，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社発行
【非特許文献２】Ｔｓｕｔｏｍｕ  Ａｉｋａｗａ，他２名，「Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ」，１９９９年，第２０２巻，ｐ．４７−４９
【非特許文献３】Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｐ． Ｗｅｉｓｓ，他１名，「Ｊ．Ｕｒｏｌ．」，第１６３巻，２０００年，ｐ．５−１２
【非特許文献４】Ｍｏｇｅｎｓ Ｈａｍｍｅｒ，他１名，「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」，第２３４巻，１９８５年，ｐ．７５４−７６０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、Ｖ２受容体刺激作用を有する、新規な化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、Ｖ２受容体刺激作用を発現する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、下記一般式（Ａ）で表されるある種のウレア誘導体が、驚くべきことにＶ２受容体刺激作用を有し、下記の如く尿量減少作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至った。【００１３】
即ち、本発明は、一般式（Ａ）【００１４】
【化３】
0005009785.tif 000004
〔式中、
Ｒ１およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、Ｒ１およびＲ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｏ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル基、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
ｆ）ヘテロアリール基、
ｇ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｈ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−７アルキル）基、
ｉ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｊ）Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｋ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｌ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｍ）−Ｍ１−ＣＯＯＲ１１、
ｎ）−Ｍ１−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、または
ｏ）−Ｍ１−ＮＲ１２−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｍ１はＣ１−７アルキレン基であり；
Ｒ１１は水素原子またはＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ６−１０アリール基、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｇ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｈ）−Ｍ２−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または
ｉ）−Ｍ２−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｍ２はＣ１−７アルキレン基であり；
Ｒ１４及びＲ１５が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子
ｂ）Ｃ１−７アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、または
ｆ）Ｃ６−１０アリール基（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｒ１６は水素原子またはＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ１７はＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−７アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｆ）−Ｍ１−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｍ１、Ｒ１２およびＲ１３は前記と同じ意味をもつ）、または
ｇ）−Ｍ１−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｍ１及びＲ１１は前記と同じ意味をもつ）であり；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）水酸基、または
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、または
ｆ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｒ７は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）一般式
【化４】
0005009785.tif 000005
（式中、環Ｂはヘテロアリール基または脂環式アミノ基である）で表される基、
ｂ）一般式
【化５】
0005009785.tif 000006
（式中、環ＣはＣ６−１０アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基である）で表される基、または
ｃ）−Ｍ３−Ｒ７１であり；
Ｍ３は単結合、−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＦ２−であり；
Ｒ７１は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基、または
ｅ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す〕で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグなどに関する。【００１５】
また別の局面において、前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００１６】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬である、前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００１７】
さらに別の局面において、中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の治療または予防剤である、前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００１８】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。【００１９】
さらに別の局面において、Ｖ２受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される薬剤が、α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬である、前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。選択される薬剤としては、好適にはα1遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である医薬組成物に関する。【００２０】
さらに別の局面において、中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の治療または予防剤を製造するための、前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関する。【００２１】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、Ｖ２受容体刺激作用は、ヒトＶ２受容体を発現させた細胞をことにより確認することができ、本発明の化合物は強いＶ２受容体刺激作用を有することが確認された。また、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、低浸透圧溶液還流ラットを用いた抗利尿作用確認試験により、強い抗利尿作用を発揮することが確認された。【００２２】
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、さらに好適には塩素原子またはフッ素原子である。【００２４】
「Ｃ１−７アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜７の直鎖または枝分かれ状のアルキル基を意味する。Ｒ１、Ｒ８におけるＣ１−７アルキル基は、好適には「Ｃ１−３アルキル基」で表される炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好適には、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。Ｒ２におけるＣ１−７アルキル基は、好適には「Ｃ１−３アルキル基」で表される炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基またはエチル基である。【００２５】
「ハロ（Ｃ１−７アルキル）基」とは、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等の、１〜３個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換されたＣ１−７アルキル基を意味する。好適には、フッ素原子で置換されたＣ１−７アルキル基であり、さらに好適にはトリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。【００２６】
「ハロ（Ｃ２−７アルキル）基」とは、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等の、１〜３個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換されたＣ２−７アルキル基を意味する。好適には、フッ素原子で置換されたＣ２−７アルキル基であり、さらに好適には２−フルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。【００２７】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜７の単環性脂肪族アルキル基、或いはベンゼン環が縮環したシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。【００２８】
「脂環式アミノ基」とは、下記の群、【００２９】
【化６】
0005009785.tif 000007
【００３０】
（式中Ｒ７２は、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ２−７アルキル）基またはＣ２−７アシル基である）で表されるように、環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択される一種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員の環状のアミノ基を意味し、環上にオキソ基もしくは以下の置換基α群から独立して選択される置換基を有していてもよい。
（置換基α群）：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−７アルキル基、ハロ（Ｃ１−７アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＯＷ１、−ＯＣＯＷ２、−ＣＯＯＷ３、−ＮＷ４Ｗ５、−ＮＷ６ＣＯＷ７、−ＣＯＮＷ８Ｗ９、−ＳＯ２ＮＷ１０Ｗ１１または−ＮＷ１２−ＳＯ２Ｗ１３であり、Ｗ１〜Ｗ１３はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、若しくはＣ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基であるか、または、Ｗ４およびＷ５、Ｗ６およびＷ７、Ｗ８およびＷ９並びにＷ１０およびＷ１１は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノ基を形成しても良い。【００３１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、直鎖または枝分かれ状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味する。好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基である。【００３２】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、非置換もしくは上記の置換基α群からから独立して選択される１〜５個の基で置換される、フェニル基またはナフチル基等の炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。好適には非置換若しくは上記の置換基α群からから独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である。【００３３】
「ヘテロアリール基」とは、下記の群、【００３４】
【化７】
0005009785.tif 000008
【００３５】
で表されるように、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意の１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、フタルイミド等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意の１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５又は６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基を意味し、これら芳香族ヘテロ環基は、非置換若しくは上記の置換基α群から独立して選択される１〜４個の基で置換される。また、これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。好適には５〜６員環の上記芳香族へテロ環である。【００３６】
「ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基」とは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等の、水酸基で置換された上記Ｃ１−７アルキル基を意味する。好適にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基である。【００３７】
「ヒドロキシ（Ｃ２−７アルキル）基」とは、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等の、水酸基で置換された炭素数２〜７の直鎖または枝分かれ状のアルキル基を意味する。Ｒ７１またはＲ７２におけるヒドロキシ（Ｃ２−７アルキル）基は、好適には２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基である。【００３８】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、下記の群、【００３９】
【化８】
0005009785.tif 000009
【００４０】
で表されるように、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜３個結合部位以外の環内に含み、オキソ基もしくは上記置換基α群で置換されていてもよい５又は６員環の環状のアルキル基を意味し、環内には、単結合と二重結合とが混在していてもよい。【００４１】
「Ｃ１−７アルキレン基」とは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−などの炭素数１〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基を意味する。好適には、「Ｃ１−４アルキレン基」で表される炭素数１〜４のアルキレン基であり、さらに好適には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４−である。【００４２】
「Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基」とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−７アルキル基を意味する。【００４３】
「Ｃ２−７アシル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基を意味する。【００４４】
「Ｃ２−７アシルオキシ基」とは、上記Ｃ２−７アシル基で置換された、Ｃ２−７アシル−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシルオキシ基を意味する。【００４５】
「Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−７アルキル）基」とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換されたＣ１−７アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。【００４６】
「Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基」とは、上記Ｃ２−７アシルオキシ基で置換されたＣ１−７アルキル基を意味し、例えば、アセチルオキシメチル基、アセチルオキシエチル基、プロピオニルオキシメチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブチリルオキシメチル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ヘキサノイルオキシメチル基、等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基を意味する。【００４７】
「Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基」とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換されたＣ１−７アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。【００４８】
「ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基」とは、上記ヘテロアリール基で置換されたＣ１−７アルキル基を意味し、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基等が挙げられる。 【００４９】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００５０】
本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、生体内で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ａ）で表される化合物における水酸基、カルボキシ基、アミノ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月号臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。【００５１】
例えば、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基など）；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基（例えば、１−シクロヘキシルオキシカルボニルエチル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。【００５２】
また本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：Ｃ２−７アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；またはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。【００５３】
また本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物が、アミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：Ｃ２−７アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；またはＣ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。【００５４】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物において、
＊が付された炭素原子は、好ましくは、一般式（Ａ−１）：
【化９】
0005009785.tif 000010
で表される立体配置であり；
Ｒ１は、好ましくは、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−７アルキル基、
ｂ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｃ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−７アルキル）基、
ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ２−７アシルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｆ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｇ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｈ）−Ｍ１−ＣＯＯＲ１１、または
ｉ）−Ｍ１−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｍ１はＣ１−７アルキレン基であり；
Ｒ１１は水素原子またはＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ６−１０アリール基、
ｃ）Ｃ１−７アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−７アルキル）基、
ｆ）ヘテロアリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｇ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−７アルキル）基、
ｈ）−Ｍ２−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または
ｉ）−Ｍ２−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７であるか、或いは
Ｒ１４及びＲ１５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成し；
Ｒ１６は、好ましくは、水素原子またはＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ１７は、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基であり；
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基であり；
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４は、好ましくは、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、または
ｃ）ハロ（Ｃ１−７アルキル）基であり；
Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、水素原子であり；
Ｒ７は、好ましくは、−Ｏ−Ｒ７１（式中のＲ７１は水素原子、Ｃ１−７アルキル基、ハロ（Ｃ２−７アルキル）基またはヒドロキシ（Ｃ２−７アルキル）基である）で表される基または、無置換または以下の置換基群：水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基またはヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）基から独立して選択される置換基を有していてもよい以下の群、【００５５】
【化１０】
0005009785.tif 000011
【００５６】
から選択されるいずれかの基であり；
Ｒ８は、好ましくは、水素原子である。【００５７】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１〜１９に示した方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。尚、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）に記載の方法を挙げることができる。【００５８】
以下に代表的な製造方法を示す。下記各スキームにおける各工程は、多段階の反応を組み合わせて実施される場合もあり、当業者が通常選択しうる複数の工程を組み合わせても良い。【００５９】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体は、下記スキーム１に示す一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造中間体として製造することができる。化合物（ＶＩＩ）は、例えば下記のスキーム１に示す方法で製造することが出来る。尚、スキーム１に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。【００６０】
【化１１】
0005009785.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味をもち、Ｒ９はＣ１−７アルキル基を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【００６１】
工程１−１ａ
一般式（Ｉ）で表されるイサト酸無水物誘導体と、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体とを溶媒中で反応させることにより一般式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒中で行うことが出来る。前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体は前記一般式（Ｉ）で表されるイサト酸無水物誘導体に対して０．５〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００６２】
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、以下に示す方法（工程１−１ｂ）によっても製造することが出来る。【００６３】
工程１−１ｂ
一般式（ＩＩ）で表されるアントラニル酸誘導体と、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体とを、１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基を添加し、溶媒中で縮合することによって、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体、縮合剤および塩基は前記一般式（ＩＩ）で表されるアントラニル酸誘導体に対して０．５〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００６４】
工程１−２
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、一般式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００６５】
工程１−３
本工程は以下に示す（ａ）または（ｂ）の方法を適用することにより、一般式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。
（ａ）前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、溶媒中でシアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下または非存在下、環化することにより、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
（ｂ）前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、溶媒中または無溶媒中、酢酸、塩化水素、硫酸等の酸性条件下に環化することにより、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、トルエン、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸は前記一般式（ＩＶ）で表される化合物に対して触媒量〜過剰量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜１５０℃であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００６６】
工程１−４
前記工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を得ることが出来る。【００６７】
工程１−５
前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を溶媒中で水素化リチウムアルミニウムまたはジボラン等の還元剤を用いて還元することにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤は前記一般式（ＶＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００６８】
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム２の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム２に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【００６９】
【化１２】
0005009785.tif 000013
【００７０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は前記と同じ意味をもち、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【００７１】
工程２−１
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体を、一般式（ＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体を用いて、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中でアルキル化することにより、一般式（ＩＸ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体及び塩基は前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体に対して０．５〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００７２】
工程２−２
本工程は以下に示す（ａ）または（ｂ）の方法により、一般式（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。
（ａ）前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を、水素ガス雰囲気下、溶媒中で金属触媒を用いて還元することにより、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金などを挙げることができる。金属触媒は前記一般式（ＩＸ）で表される化合物に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
（ｂ）前記一般式（ＩＸ）で表される化合物のニトロ基を、塩酸、硫酸、酢酸などの酸性条件下、鉄、亜鉛等の金属あるいは金属塩を用いて、溶媒中で還元することによって、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。金属あるいは金属塩は前記一般式（ＩＸ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００７３】
工程２−３
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＩ）を得ることが出来る。【００７４】
工程２−４
工程１−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることが出来る。【００７５】
工程２−５
工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることが出来る。【００７６】
工程２−６
工程１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。【００７７】
さらに、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム３の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム３に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【００７８】
【化１３】
0005009785.tif 000014
【００７９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＬは前記と同じ意味をもち、ＰＧ１はベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基などの保護基を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【００８０】
工程３−１ａ
工程１−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることが出来る。【００８１】
工程３−１ｂ
工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることが出来る。【００８２】
工程３−２
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物のアルコール性水酸基は、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第１９巻（有機合成Ｉ）（１９９２年）、「新実験化学講座」日本化学編、第１４巻（有機化合物の合成と反応ＩＩＩ）（１９７８年）等に記載の方法を適用することにより脱離基Ｌへと変換することができ、相当する反応性官能的誘導体（ＸＶＩＩ）を得ることができる。【００８３】
工程３−３
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される反応性官能的誘導体の保護基除去は、通常、ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体を得ることができる。【００８４】
工程３−４
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体を、溶媒中で炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、環化することにより、前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される反応性官能的誘導体に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００８５】
工程３−５
工程１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。【００８６】
さらに、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム４の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム４に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【００８７】
【化１４】
0005009785.tif 000015
【００８８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、Ｘ１は臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【００８９】
工程４−１
一般式（ＸＩＸ）で表されるベンジルアミン誘導体と、一般式（ＸＸ）で表されるベンゼンスルホニルクロリド誘導体とをトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＸＸ）で表されるベンゼンスルホニルクロリド誘導体及び塩基は前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００９０】
工程４−２
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物とを、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の脱水縮合試薬の存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物、脱水縮合試薬及びトリフェニルホスフィンは前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００９１】
工程４−３
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム等の塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）あるいはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンの存在下、溶媒中で環化させることによって、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は、前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。また、パラジウム触媒、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンは前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００９２】
工程４−４
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を溶媒中、炭酸カリウム存在下または非存在下、ベンゼンチオール、メチルアミン、プロピルアミン等の求核試薬と反応させることにより、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる求核試薬は前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００９３】
工程４−５
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＶＩ）を得ることが出来る。【００９４】
工程４−６
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【００９５】
工程４−７
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。【００９６】
工程４−８
前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、炭酸セシウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下、溶媒中で環化させることによって、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は、前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。また、パラジウム触媒または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルは前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物に対して触媒量〜１倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【００９７】
工程４−９
工程４−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。【００９８】
さらに、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム５の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム５に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【００９９】
【化１５】
0005009785.tif 000016
【０１００】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１０１】
工程５−１
工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＩＸ）を得ることが出来る。【０１０２】
工程５−２
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＸ）を得ることが出来る。【０１０３】
工程５−３
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＸＩ）を得ることが出来る。【０１０４】
工程５−４
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＸＩＩ）を得ることが出来る。【０１０５】
工程５−５
工程１−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩ）を得ることが出来る。【０１０６】
工程５−６
工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩ）を得ることが出来る。【０１０７】
工程５−７
工程１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１０８】
さらに、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子の場合は、以下に示すスキーム６の方法によっても製造することが可能である。【０１０９】
【化１６】
0005009785.tif 000017
【０１１０】
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味をもつ）【０１１１】
工程６
工程１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１１２】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体は下記スキーム７に示す一般式（ＸＬＩ）で表される化合物を製造中間体として用いることにより製造することができる。一般式（ＸＬＩ）で表される化合物は、例えば下記のスキーム７に示す方法で製造することが出来る。尚、スキーム７に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１１３】
【化１７】
0005009785.tif 000018
【０１１４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１１５】
工程７−１
一般式（ＸＸＸＩＶ）で表されるベンズアルデヒド誘導体を、溶媒中、炭酸カリウム或いは水酸化カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、一般式（ＸＸＸＶ）で表されるアミノアルコール誘導体で処理することによって反応系内に生成したイミンを、水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＸＸＸＶ）で表されるアミノアルコール誘導体、塩基および還元剤は、いずれも前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１１６】
工程７−２
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物の窒素原子上への保護基導入は、通常、ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１１７】
工程７−３
工程２−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１１８】
工程７−４
工程４−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることが出来る。【０１１９】
工程７−５
工程４−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬ）を得ることが出来る。【０１２０】
工程７−６
工程４−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＩ）を得ることが出来る。【０１２１】
また、前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物は、下記のスキーム８に示す方法によっても製造することが出来る。尚、スキーム８に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１２２】
【化１８】
0005009785.tif 000019
【０１２３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１２４】
工程８−１
工程４−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＩＩ）を得ることが出来る。【０１２５】
工程８−２
前記一般式（ＸＬＩＩ）で表されるアルコール性水酸基を有する化合物は、公知の酸化反応を適用することにより相当する一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物へと誘導することが出来る。具体的には、活性二酸化マンガンによるアルコール性水酸基の酸化等を挙げることができ、これらの反応は丸善社出版の「実験化学講座（第４版）」日本化学編、第２３巻（有機合成Ｖ  酸化反応）（１９９２年）記載の方法を適用して行うことができる。【０１２６】
工程８−３
工程７−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＩＶ）を得ることが出来る。【０１２７】
工程８−４
工程７−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることが出来る。【０１２８】
工程８−５
工程４−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬ）を得ることが出来る。【０１２９】
工程８−６
工程４−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＩ）を得ることが出来る。【０１３０】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体は下記スキーム９に示す一般式（ＬＩＶ）で表される化合物を製造中間体として製造することができる。化合物（ＬＩＶ）は、下記のスキーム９に示す方法により製造することが出来る。尚、スキーム９に示す製造方法は全て立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な化合物（ＬＩＶ）を得ることができる。【０１３１】
【化１９】
0005009785.tif 000020
【０１３２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｙ、ＬおよびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１３３】
工程９−１
工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１３４】
工程９−２
工程１−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＩＸ）を得ることが出来る。【０１３５】
工程９−３
工程４−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１３６】
工程９−４
工程７−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１３７】
工程９−５
工程７−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＩ）を得ることが出来る。【０１３８】
工程９−６
工程３−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＩＩ）を得ることが出来る。【０１３９】
工程９−７
前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基存在下、溶媒中で環化させることにより、一般式（ＬＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１４０】
工程９−８
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＩＶ）を得ることが出来る。【０１４１】
また、前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物は、下記のスキーム１０に示す方法によっても製造することが出来る。尚、スキーム１０に示す製造方法は全て立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物を得ることができる。【０１４２】
【化２０】
0005009785.tif 000021
【０１４３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＹは前記と同じ意味をもち、ＰＧ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などの保護基を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１４４】
工程１０−１
前記一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物のアルコール性水酸基の保護は、通常、ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（ＬＶ）で表される化合物を得ることができる。【０１４５】
工程１０−２
工程４−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＶＩ）を得ることが出来る。【０１４６】
工程１０−３
前記一般式（ＬＶＩ）で表される化合物の保護基除去は、通常、ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（ＬＶＩＩ）で表されるアルコール体を得ることができる。【０１４７】
工程１０−４
工程４−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１４８】
工程１０−５
工程３−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１４９】
工程１０−６
工程４−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＩＸ）を得ることが出来る。【０１５０】
工程１０−７
工程４−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＩＸ）を得ることが出来る。【０１５１】
工程１０−８
工程９−７に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸ）を得ることが出来る。【０１５２】
工程１０−９
工程９−７に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸ）を得ることが出来る。【０１５３】
工程１０−１０
工程４−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＩＶ）を得ることが出来る。【０１５４】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体の製造中間体として有用な前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物のうち、Ｒ７がヘテロアリール基または脂環式アミノ基である場合は、下記のスキーム１１に示す方法により製造することができる。尚、スキーム１１に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な化合物（ＬＸＸ）を得ることができる。【０１５５】
【化２１】
0005009785.tif 000022
【０１５６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｙ、環ＢおよびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、Ｘ２はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｘ３はハロゲン原子を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１５７】
工程１１−１
以下に示す（ａ）または（ｂ）の方法を適用することにより、化合物（ＬＸＩＩＩ）を得ることができる。
（ａ）一般式（ＬＸＩ）で表される化合物と一般式（ＬＸＩＩ）で表されるアミン誘導体とを、溶媒中で炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＬＸＩＩ）で表される化合物及び塩基は前記一般式（ＬＸＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
（ｂ）工程４−８に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１５８】
工程１１−２
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＩＶ）を得ることが出来る。【０１５９】
工程１１−３
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶ）を得ることが出来る。【０１６０】
工程１１−４
前記一般式（ＬＸＶ）で表される安息香酸誘導体に、溶媒中又は無溶媒中、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させることによって、一般式（ＬＸＶＩ）で表される酸ハロゲン化物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などが挙げられる。ハロゲン化剤は前記一般式（ＬＸＶ）で表される安息香酸誘導体に対して１当量〜過剰量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。なお本反応は、必要に応じて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを添加して行ってもよい。【０１６１】
工程１１−５
スキーム７または８に示す方法により製造した前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物、または、スキーム１〜６に示す方法により製造した前記一般式（ＶＩＩ）で表されるベンゾジアゼピン誘導体の４位の窒素原子へ、常法により保護基を導入することにより製造した前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物と、前記一般式（ＬＸＶＩ）で表される酸ハロゲン化物とをトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＬＸＶＩ）で表される酸ハロゲン化物及び塩基は前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０１６２】
工程１１−６
工程１１−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＩＸ）を得ることが出来る。【０１６３】
工程１１−７
工程１１−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１６４】
工程１１−８
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＩＸ）を得ることが出来る。【０１６５】
工程１１−９
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸ）を得ることが出来る。【０１６６】
本発明の一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体は、下記スキーム１２に示す一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造中間体として製造することができる。化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）は、例えば下記のスキーム１２に示す方法で製造することが出来る。尚、スキーム１２に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１６７】
【化２２】
0005009785.tif 000023
【０１６８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、環ＣおよびＰＧ１は前記と同じ意味をもち、Ｒ１０は水素原子あるいは２つのＲ１０が−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−で表される基を形成し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１６９】
工程１２−１
前記一般式（ＬＸＩ）で表される化合物とビス（ピナコラート）ジボロンとを、溶媒中、酢酸カリウム等の塩基及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、一般式（ＬＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒などが挙げられる。ビス（ピナコラート）ジボロン及び塩基は前記一般式（ＬＸＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお本反応は、必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行ってもよい。【０１７０】
工程１２−２
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶ）を得ることが出来る。【０１７１】
工程１２−３
工程１１−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶＩ）を得ることが出来る。【０１７２】
工程１２−４
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１７３】
工程１２−５
工程１２−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＩＩ）を得ることが出来る。【０１７４】
工程１２−６
前記一般式（ＬＸＸＩＩ）で表されるボロン酸誘導体と前記一般式（ＬＸＸＩＩＩ）で表される化合物とを、溶媒中、炭酸ナトリウムやフッ化セシウム等の塩基及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、一般式（ＬＸＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＬＸＸＩＩＩ）で表される化合物及び塩基は前記一般式（ＬＸＸＩＩ）で表されるボロン酸誘導体に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお本反応は、必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行ってもよい。【０１７５】
工程１２−７
工程１２−６に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＩＶ）を得ることが出来る。【０１７６】
工程１２−８
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶ）を得ることが出来る。【０１７７】
工程１２−９
工程１１−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩ）を得ることが出来る。【０１７８】
工程１２−１０
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１７９】
工程１２−１１
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１８０】
さらに、前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム１３の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム１３に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１８１】
【化２３】
0005009785.tif 000024
【０１８２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、ＰＧ１および環Ｃは前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１８３】
工程１３−１
工程１２−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＩＸ）を得ることが出来る。【０１８４】
工程１３−２
工程１２−６に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＩＶ）を得ることが出来る。【０１８５】
工程１３−３
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶ）を得ることが出来る。【０１８６】
工程１３−４
工程１１−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩ）を得ることが出来る。【０１８７】
工程１３−５
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１８８】
工程１３−６
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１８９】
さらに、前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム１４の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム１４に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１９０】
【化２４】
0005009785.tif 000025
【０１９１】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、ＰＧ１および環Ｃは前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０１９２】
工程１４−１
工程１−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶ）を得ることが出来る。【０１９３】
工程１４−２
工程１１−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶＩ）を得ることが出来る。【０１９４】
工程１４−３
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１９５】
工程１４−４
工程１２−６に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０１９６】
工程１４−５
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０１９７】
さらに、前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、以下に示すスキーム１５の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム１５に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１９８】
【化２５】
0005009785.tif 000026
【０１９９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、ＰＧ１および環Ｃは前記と同じ意味をもち、Ｚは環Ｃに誘導可能な官能基を表し、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０２００】
工程１５−１
一般式（ＬＸＸＸ）で表される化合物の官能基Ｚを、Ｃ６−１０アリール基またはへテロアリール基に誘導する反応は、通常、株式会社講談社サイエンティフィク出版の「新編ヘテロ環化合物  応用編」（第１刷）及び「新編ヘテロ環化合物  基礎編」（第１刷）などに記載の方法に従い実施することが可能である。該製造方法によれば、例えば、シアノ基、カルボキシル基、アシル基等の官能基Ｚを、Ｃ６−１０アリール基またはへテロアリール基に変換することが可能であり、一般式（ＬＸＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。【０２０１】
工程１５−２
前記一般式（ＬＸＸＸＩ）で表される化合物を、溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基存在下リチオ化し、二酸化炭素と反応させることにより前記一般式（ＬＸＸＶ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（ＬＸＸＸＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。二酸化炭素は前記一般式（ＬＸＸＸＩ）で表される化合物に対して大過剰量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１時間である。【０２０２】
工程１５−３
工程１１−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩ）を得ることが出来る。【０２０３】
工程１５−４
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０２０４】
工程１５−５
工程１５−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）を得ることが出来る。【０２０５】
工程１５−６
前記一般式（ＬＸＸＸＩＩ）で表される化合物において、Ｚがカルボキシル基以外の官能基である場合、工程１１−４記載の手法に準ずることにより、前記一般式（ＬＸＸＸＩＩＩ）で表される酸ハロゲン化物を得ることができる。【０２０６】
工程１５−７
工程１１−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＸＩＶ）を得ることが出来る。【０２０７】
工程１５−８
工程１５−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＶＩＩ）を得ることが出来る。【０２０８】
工程１５−９
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、前記一般式（ＬＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることが出来る。【０２０９】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体は、スキーム９、１０に示す方法により得られる前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物を製造中間体として用いることにより製造することができる。化合物（Ａ）は、例えば下記のスキーム１６に示す方法で製造することが出来る。尚、スキーム１６に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な前記一般式（Ａ）で表される化合物を得ることができる。【０２１０】
【化２６】
0005009785.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＬおよびＹは前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０２１１】
工程１６−１
以下に示す（ａ）または（ｂ）の方法に準ずることにより、化合物（ＬＸＸＸＶＩ）を得ることができる。
（ａ）前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物と一般式（ＬＸＸＸＶ）で表されるイソシアナート化合物とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、前記一般式（ＬＸＸＸＶＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＬＸＸＸＶ）で表されるイソシアナート化合物及び塩基は前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物に、イソシアン酸トリメチルシリルを反応させることによって、Ｒ１が水素原子である前記一般式（ＬＸＸＸＶＩ）で表される化合物を得ることができる。
（ｂ）一般式（ＸＣ）で表される化合物又はその塩とトリホスゲンとを、溶媒中でトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、反応させた後、前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＬＸＸＸＶＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。トリホスゲンは前記一般式（ＸＣ）で表される化合物に対して０．３〜１当量用いるのが望ましく、塩基は前記一般式（ＸＣ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。また、前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物は前記一般式（ＸＣ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。なお本工程は、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール等の活性化試薬をトリホスゲンの代わりに用いても行うことができる。【０２１２】
工程１６−１および１６−２
工程１６−１ｂ記載の製造方法により、前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＸＣＩ）で表されるアミン誘導体とを縮合させることにより、本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体を、一工程で製造することができる。【０２１３】
工程１６−２
前記一般式（ＬＸＸＸＶＩ）で表される化合物を、溶媒中、水素化ナトリウムあるいはｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理した後、一般式（ＬＸＸＸＶＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いてアルキル化することにより、本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基及びアルキル化剤は前記一般式（ＬＸＸＸＶＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０２１４】
工程１６−３
前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物と一般式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）で表される活性化エステル試薬とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、反応させることにより、一般式（ＬＸＸＸＩＸ）で表される活性エステル化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）で表される活性化エステル試薬及び塩基は前記一般式（ＬＩＶ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０２１５】
工程１６−４
前記一般式（ＬＸＸＸＩＸ）で表される活性エステル化合物と、前記一般式（ＸＣ）で表されるアミン誘導体又はその塩とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、縮合させることにより、前記一般式（ＬＸＸＸＶＩ）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（ＸＣ）で表されるアミン誘導体又はその塩及び塩基は前記一般式（ＬＸＸＸＩＸ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。【０２１６】
工程１６−５
工程１６−４に記載の手法に準ずることにより、本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体を得ることが出来る。【０２１７】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体のうち、一般式（ＸＣＶ）で表されるウレア誘導体、一般式（ＸＣＶＩ）で表されるウレア誘導体、一般式（ＸＣＶＩＩＩ）で表されるウレア誘導体または一般式（ＸＣＶＩＩ）で表されるウレア誘導体は、スキーム１１で製造した前記一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物を製造中間体として製造することができ、例えば、下記のスキーム１７に示す方法で製造することができる。尚、スキーム１７に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いることにより、立体を保持した光学活性な、前記一般式（ＸＣＶＩ）で表される化合物および前記一般式（ＸＣＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０２１８】
【化２７】
0005009785.tif 000028
【０２１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ、Ｙ、Ｘ２、ＰＧ１、環Ｂおよび環Ｃは前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０２２０】
工程１７−１
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＩ）を得ることが出来る。【０２２１】
工程１７−２
（ａ）工程１６−１ａに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＩＩ）を得ることが出来る。
（ｂ）工程１６−１ｂに記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＩＩ）を得ることが出来る。【０２２２】
工程１７−２および１７−３
一般式（ＸＣＩ）および前記一般式（ＸＣＩＩ）で表される化合物と、前記一般式（ＸＣＩ）で表されるアミン誘導体とを、工程１６−１ｂ記載の手法を適用し縮合させることにより、前記一般式（ＸＣＩＶ）で表される化合物を一工程で製造することができる。【０２２３】
工程１７−３
工程１６−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＶ）を得ることが出来る。【０２２４】
工程１７−４
工程１２−１および１２−６に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＶ）を得ることが出来る。【０２２５】
工程１７−５
工程１６−２に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩ）を得ることが出来る。【０２２６】
工程１７−６
工程１２−１および１２−６に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩ）を得ることが出来る。【０２２７】
工程１７−７
工程１１−１に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩＩ）を得ることが出来る。【０２２８】
工程１７−８
工程１６−２に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０２２９】
工程１７−９
工程１１−１に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０２３０】
本発明の前記一般式（ＸＣＶ）、前記一般式（ＸＣＶＩ）、前記一般式（ＸＣＶＩＩ）、および前記一般式（ＸＣＶＩＩＩ）で表されるウレア誘導体は、スキーム１１で製造した前記一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物を製造中間体として、以下に示すスキーム１８の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム１８に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料を用いることにより、立体を保持した光学活性な、前記一般式（ＸＣＶＩ）で表される化合物および前記一般式（ＸＣＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０２３１】
【化２８】
0005009785.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｘ２、ＰＧ１、環Ｂおよび環Ｃは前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０２３２】
工程１８−１
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＩ）を得ることが出来る。【０２３３】
工程１８−２
工程１６−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＸ）を得ることが出来る。【０２３４】
工程１８−３
工程１６−４に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＩＩ）を得ることが出来る。【０２３５】
工程１８−４
工程１２−１および１２−６に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶ）を得ることが出来る。【０２３６】
工程１８−５
工程１１−１に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩＩ）を得ることが出来る。【０２３７】
工程１８−６
工程１６−２に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩ）を得ることが出来る。【０２３８】
工程１８−７
工程１６−２に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０２３９】
さらに、本発明の前記一般式（ＸＣＶＩ）、および前記一般式（ＸＣＶＩＩＩ）で表されるウレア誘導体は、スキーム１１で製造した前記一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物を製造中間体として、以下に示すスキーム１９の方法によっても製造することが可能である。尚、スキーム１９に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料を用いることにより、立体を保持した光学活性な、前記一般式（ＸＣＶＩ）で表される化合物および前記一般式（ＸＣＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０２４０】
【化２９】
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ、Ｘ２、ＰＧ１、環Ｂおよび環Ｃは前記と同じ意味をもち、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す）【０２４１】
工程１９−１
工程３−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＩ）を得ることが出来る。【０２４２】
工程１９−２
工程１６−３に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＸ）を得ることが出来る。【０２４３】
工程１９−３
工程１６−５に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＩＶ）を得ることが出来る。【０２４４】
工程１９−４
工程１２−１および１２−６に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物（ＸＣＶＩ）を得ることが出来る。【０２４５】
工程１９−５
工程１１−１に記載の手法に準ずることにより、化合物（ＸＣＶＩＩＩ）を得ることが出来る。【０２４６】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、それらは当業者には容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。【０２４７】
本発明の前記一般式（Ａ）で表されるウレア誘導体、および当該誘導体を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。【０２４８】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【０２４９】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。【０２５０】
本発明でいうＶ２受容体作動薬とは、Ｖ２受容体を刺激する作用を有し、Ｖ２受容体に対しアゴニスト、またはＶ２受容体のパーシャルアゴニストとして作用することを意味する。本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、Ｖ２受容体に対し、アゴニストまたはパーシャルアゴニストとして作用することができる。【０２５１】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示す。それ故、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。また、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有するので出血性疾患の治療を行うことができる。それ故、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物は、例えば、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。【０２５２】
また、本発明によれば、Ｖ２受容体を刺激することにより改善される疾患を予防、治療または軽減する方法を提供することができる。Ｖ２受容体を刺激するこれらの方法としては、例えば、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の疾患を予防、治療または軽減する方法が挙げられる。【０２５３】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、少なくとも１種類の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬等が挙げられる。【０２５４】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。【０２５５】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。【０２５６】
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について以下の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその薬理学的に許容される塩を含む。【０２５７】
α1遮断薬としては、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、タムスロシン、ブニトロロール、ドキサゾシン、プラゾシン、カルベジロール、ベバントロール、ＷＹ−２１９０１、ナフトピジル、アルフゾシン、レボブノロール、シロドシン、ＩＤＲ−１６８０４、フィデュキソシン、ＳＰＭ−９６９、（Ｓ）−ｄｏｘａｚｏｓｉｎ、ＫＲＧ−３３３２等が挙げられる。【０２５８】
抗コリン薬としては、プロピベリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン等が挙げられる。【０２５９】
コリン作動薬としては、ベサコリン等が挙げられる。【０２６０】
鎮痙薬としてはフラボキサート等が挙げられる。【０２６１】
アンチアンドロゲン薬としては、酢酸クロルマジノン、アリルエストレノール等が挙げられる。【０２６２】
抗鬱薬としては、イミプラミン等が挙げられる。【０２６３】
カルシウム拮抗薬としては、ファスジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ベプリジル、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、イスラジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、ガロパミル、ジルチアゼム、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ラシジピン、アラニジピン、プラニジピン、ラノラジン、ＩＱＢ−８７５Ｄ、イガニジピン等が挙げられる。【０２６４】
Ｋ−チャネルオープナーとしては、ＮＳ−８、ニコランジル、チリソロール、ピナシジル、レブクロマカリム、ＧＫＥ−８４１、ＰＮＵ−８３７５７、ＮＮ−４１４、ＫＣＯ−９１２、ＡＺＤ−０９４７、ＡＢＴ−５９８等が挙げられる。【０２６５】
知覚神経抑制剤としては、ＫＷ−７１５８、カプサイシン、レジニフェラトキシン等が挙げられる。【０２６６】
β作動薬としては、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、デノパミン、ドカルパミン、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ピルブテロール、ＫＷＤ−２１８３、キサモテロール、テルブタリン、ツロブテロール、サルメテロール、ドペキサミン、ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ、エフェドリン、メルアドリン、ＳＲ−５８６１１、ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ、ＣＨＦ−４２２６、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＣ−７４８３、ＫＴＯ−７９２４、ＹＭ−１７８、ＱＡＢ−１４９、ＴＤ−３３２７、ＬＹ−３６２８８４、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＫＵＬ−７２１１等が挙げられる。【０２６７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、ドネペジル、イトプリド、リバスチグミン、メトリフォネート、ガランタミン、ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、ＫＡ−６７２、ＣＨＦ−２８１９、Ｔ−８２、ＥＮ−１０１、ＺＴ−１、ＴＡＫ−８０２、ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ等が挙げられる。【０２６８】
抗アレルギー薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。【０２６９】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合も、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。【０２７０】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｖ２受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬組成物において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【０２７１】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２７２】
本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。尚、各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味する。またＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６、ＣＤ３ＯＤはメタノール−ｄ４を意味する。また、ＭＳは質量分析を意味する。
【実施例】
【０２７３】
（参考例１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾアート
氷冷下、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（７２．０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝２，２，２−トリクロロアセトイミダート（８．１８ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３０４ｍＬ）を順次加え、反応混合物を室温下に１８時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。この残渣にジイソプロピルエーテル−ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。このろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾアート（３．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.58 (9H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m)【０２７４】
（参考例２−１）
エチル＝３−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾアート
室温下、エチル＝３−クロロ−４−フルオロベンゾアート（０．５００ｇ）および炭酸カリウム（０．６８２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）懸濁液に１Ｈ−ピラゾール（０．１８５ｇ）を加え、この混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、エチル＝３−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾアート（０．４７４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.50-6.60 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=1.7Hz), 8.00-8.10 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.7Hz)【０２７５】
（参考例２−２〜２−６）
対応するエステル誘導体と、アミン誘導体を用い、参考例２−１と同様にして、以下の参考例２−２〜２−６の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１に示した。【０２７６】
【表１】
0005009785.tif 000031
【０２７７】
（参考例３）
エチル＝２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、エチル＝４−クロロ−２−メトキシベンゾアート（１．６８ｇ）、ビス(ピナコラート)二ホウ素（２．９８ｇ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．１９２ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１３０ｇ）および酢酸カリウム（３．８４ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）懸濁液を１１５℃で６６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物をろ去、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に水および酢酸エチルを加え、再度不溶物をろ去した。ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、エチル＝２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（２．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30-1.45 (15H, m), 3.95 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=7.6Hz)【０２７８】
（参考例４）
４−エトキシカルボニル−３−メトキシフェニルボロン酸
エチル＝２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）−メタノール（３．０ｍＬ）懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．１０ｇ）を室温下に加え、この混合物を室温下にて４時間撹拌した。反応混合物にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．１０ｇ）を室温下にて加えた。この混合物を室温で２時間、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温下に終夜撹拌した。この混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．９６ｍＬ）を加え、この懸濁液を室温下に１時間撹拌した。この混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）に通し、４−エトキシカルボニル−３−メトキシフェニルボロン酸（０．６４４ｇ）を得た。【０２７９】
（参考例５）
エチル＝２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イルベンゾアート
４−エトキシカルボニル−３−メトキシフェニルボロン酸（０．６４４ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（０．０９７８ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３９１ｇ）、ピリジン（０．２３２ｍＬ）およびモレキュラーシーブス４Ａ（０．２００ｇ）の混合物をジクロロメタン（６．０ｍＬ）中、室温下に２日間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、エチル＝２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イルベンゾアート（０．３８１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.00 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz), 7.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95-8.05 (1H, m)【０２８０】
（参考例６）
ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート
水冷撹拌下、ベンジル＝２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアート（８１．４ｇ）、炭酸セシウム（１１１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（９．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１４ｍＬ）懸濁液に２−ブロモエチル＝アセタート（５６．９ｇ）を滴下し、反応混合物を内温８３℃で２時間４０分撹拌した。反応混合物に内温６８℃にて炭酸セシウム（１０．１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４．６５ｇ）、２−ブロモエチル＝アセタート（５．１８ｇ）を順次加え、再び内温８３℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水-飽和食塩水で洗浄した。有機層を更に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮してベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（１１５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.10 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.99 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz)【０２８１】
（参考例７−１）
３−クロロ−４−ピラゾール−１−イル安息香酸
エチル＝３−クロロ−４−ピラゾール−１−イル−ベンゾアート（０．４７４ｇ）および５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）を３０分間還流させた。室温下にて反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．８４ｍＬ）を加えた。エタノールを減圧下に留去した。析出物をろ取し、水洗することにより３−クロロ−４−ピラゾール−１−イル安息香酸（０．４２０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
6.50-6.60 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=1.8Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 8.12 (1H, d, J=1.8Hz), 8.28 (1H, d, J=2.5Hz), 13.45-13.65 (1H, brs)【０２８２】
（参考例７−２〜７−１４）
対応するエステル誘導体を用い、参考例７−１と同様にして、以下の参考例７−２〜７−１４の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２および３に示した。【０２８３】
【表２】
0005009785.tif 000032
【０２８４】
【表３】
0005009785.tif 000033
【０２８５】
（参考例８）
４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチルベンゾアート（０．６５１ｇ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）−トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）溶液を室温下に６時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、４−ピラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル安息香酸（０．５２５ｇ）を得た。
1H-NMR  (DMSO-d6) δ ppm:
6.60-6.70 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5Hz), 8.20-8.35 (2H, m), 8.78 (1H, d, J=2.4Hz), 13.50-13.85 (1H, brs)【０２８６】
（参考例９）
４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸
氷冷下、ベンジル＝４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロベンゾアート（８０ｇ）のテトラヒドロフラン（９６０ｍL）溶液に１０％パラジウム−炭素（７．３２ｇ）をアルゴンガス雰囲気下で加え、その懸濁液を室温にて８．５時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。アルゴン雰囲気下、反応混合物に１０％パラジウム−炭素（４．８８ｇ）を加え、その懸濁液を室温にて水素ガス雰囲気下で１．５時間撹拌した。セライトカラムを通すことにより触媒を除去し、減圧下溶媒を留去し、４−（２−アセトキシエトキシ）−２−クロロ安息香酸（４７．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.04 (3H, s), 4.20-4.40 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.13 (1H, d, J=2.5Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 13.04 (1H, brs)【０２８７】
（参考例１０−１）
２−クロロ−４−ピラゾール−1−イルベンゾイル＝クロリド
氷冷撹拌下、塩化チオニル（０．８３２ｍＬ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジクロロメタン（６．８ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−ピラゾール−1−イル安息香酸（０．５０８ｇ）を加え、この混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、２−クロロ−４−ピラゾール−1−イルベンゾイル＝クロリド（０．５５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.55-6.60 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.20-8.30 (1H,m)【０２８８】
（参考例１０−２）
３−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル＝クロリド
室温下、３−クロロ−４−ピラゾール−１−イル安息香酸（０．０５５２ｇ）のジクロロメタン（０．７０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．０９００ｍＬ）および触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、この混合物を４０℃で１５時間還流させた。反応溶液を濃縮し、３−クロロ−４−ピラゾール−1−イルベンゾイル＝クロリド（０．０５９７ｇ）を得た。【０２８９】
（参考例１０−３）
２−メチル−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル＝クロリド
室温下、２−メチル−４−ピラゾール−１−イル安息香酸（０．１１１ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．２００ｍＬ）および触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を４０℃で１時間還流させた。反応溶液を減圧下に濃縮し、２−メチル−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル＝クロリド（０．１２１ｇ）を得た。【０２９０】
（参考例１０−４）
２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル＝クロリド
室温下、２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イル安息香酸（０．０６００ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１００ｍＬ）および触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を４０℃で１．５時間還流させた。反応溶液を減圧下に濃縮し、２−メトキシ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル＝クロリド（０．０６４９ｇ）を得た。【０２９１】
（参考例１０−５）
３−クロロビフェニル−４−カルボニル＝クロリド
室温下、３−クロロビフェニル−４−カルボン酸（０．０７８７ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．１２０ｍＬ）および触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を室温下に１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、３−クロロビフェニル−４−カルボニル＝クロリド（０．０８４９ｇ）を得た。【０２９２】
（参考例１０−６）
２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ−４−ピロリジン−1−イル安息香酸（０．０７３３ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．２３６ｍＬ）および触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を室温下に４．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル＝クロリド（０．０７９３ｇ）を得た。【０２９３】
（参考例１０−７）
エチル＝２−（３−クロロ−４−クロロカルボニルフェノキシ）アセタート
対応する４−置換安息香酸誘導体を用い、参考例１０−１と同様にして、エチル＝２−（３−クロロ−４−クロロカルボニルフェノキシ）アセタートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm : 
2.11 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0Hz)【０２９４】
（参考例１１）
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド
２−クロロ−４−ピロリジン−1−イル安息香酸（０．４７３ｇ）の塩化チオニル（６．０ｍＬ）溶液に触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、この溶液を室温下に１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた（溶液Ａ）。氷冷下、２−アミノベンズアルデヒド（０．２６６ｇ）およびトリエチルアミン（１．１７ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に溶液Ａを加え、この溶液を室温下に６６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機層を分取した。抽出液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド（０．２７６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.10 (4H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 6.48 (1H, dd, J=8.8H, 2.4Hz), 6.57 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 8.92 (1H, d, J=8.5Hz), 9.94 (1H, s), 11.59 (1H, s)【０２９５】
（参考例１２）
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
氷冷下、２−アミノフェニルメタノール（３．００ｇ）およびピリジン（３．９４ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に２−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリド（５．６７ｇ）を加え、この溶液を室温下に終夜撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水を加え、数分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．７８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.20-2.30 (1H, br), 4.60-4.65 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.30-8.45 (1H, brs)【０２９６】
（参考例１３）
Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
室温下、Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．７８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（１３．４ｇ）を加え、この懸濁液を室温下に１３時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン（５．７４ｇ）を加え、この懸濁液を室温下に４．５時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、沈殿物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、この懸濁液を室温下に数分間撹拌した。沈殿物をろ取し、Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．４２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 9.91 (1H, s), 11.30-11.45 (1H, brs)【０２９７】
（参考例１４−１）
２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド
室温下、２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド（０．４５０ｇ）および炭酸カリウム（０．１９５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液にＤ−アラニノール（０．１０９ｍＬ）を加え、この混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド（０．５０８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.19(3H, d, J=6.4Hz), 1.45-1.50 (1H, m), 2.00-2.10 (4H, m), 
3.30-3.40 (4H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.7, 1.5Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=8.7Hz), 8.42 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=8.4Hz), 12.9-13.0 (1H, brs) 
MS(ESI, m/z) : 386(M+H)+【０２９８】
（参考例１４−２）
Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．４３ｇ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液にＤ−アラニノール（０．６３１ｍＬ）を外温９０℃で加え、この混合物を１６時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液をＮ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド−エタノール溶液として次の反応に用いた。【０２９９】
（参考例１４−３）
２−クロロ−Ｎ−｛２−〔（２−ヒドロキシエチルイミノ）メチル〕フェニル｝−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド（１６９ｍｇ）、２−アミノエタノール（３１．０ｕＬ）、炭酸カリウム（７３．３ｍｇ）のエタノール（３．０ｍＬ）混合物を外温９５℃で０．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液を２−クロロ−Ｎ−｛２−〔（２−ヒドロキシエチルイミノ）メチル〕フェニル｝−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド−エタノール溶液として次の反応に用いた。【０３００】
（参考例１４−４）
Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
室温下、Ｎ−（２−ホルミルフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）および炭酸カリウム（３２５ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液にＤ−アラニノール（０．１８２ｍＬ）を加え、この混合物を外温９０℃にて５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液をＮ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド−エタノール溶液として次の反応に用いた。【０３０１】
（参考例１５−１）
２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド（０．５０８ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９８ｇ）を加え、この混合物を１時間還流させた。反応混合物にエタノール（５．０ｍＬ）を加え、１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９８ｇ）を加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。減圧下に反応混合物を濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（０．３３３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 2.00-2.05 (4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.35-3.60 (2H,m), 4.00 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.7Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 10.60-10.70 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 388(M+H)+【０３０２】
（参考例１５−２〜１５−４）
対応する２−ベンジリデンアミノエタノール誘導体を用い、参考例１５−１と同様にして、以下の参考例１５−２〜１５−４の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表４に示した。【０３０３】
【表４】
0005009785.tif 000034
【０３０４】
（参考例１６）
Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
室温下、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（１０．６ｇ）および１Ｈ−イミダゾール（２．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．９６ｇ）を加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（１３．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
-0.05-0.05 (6H, m), 0.85 (9H, s), 0.94 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.10 (4H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.52 (1H, d, J=2.3Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.7Hz), 8.30-8.45 (1H, m), 11.00-11.20 (1H, brs)【０３０５】
（参考例１７−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕カルバマート
室温下、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（０．３３３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９７ｇ）を加え、この溶液を室温下に９時間撹拌した。反応溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５６２ｇ）を加え、この溶液を室温下に１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕カルバマート（０．２９８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.12 (3H, d, J=7.0Hz), 1.32 (9H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.52 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10-7,20 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.80-8.10 (1H, m), 8.40-9.50 (1H, br)
MS(ESI, m/z) : 488(M+H)+【０３０６】
（参考例１７−２〜１７−７）
対応するアミン誘導体を用い、参考例１７−１と同様にして、以下の参考例１７−２〜１７−７の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表５に示した。【０３０７】
【表５】
0005009785.tif 000035
【０３０８】
（参考例１８−１）
２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
氷冷下、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（０．１７７ｇ）およびピリジン（０．０３４０ｍＬ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に４−ニトロベンゼンスルホニル＝クロリド（０．８４５ｇ）を加え、この混合物を室温下に１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（０．０６４５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.04 (3H, d, J=6.9Hz), 1.70-2.10 (4H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.75 (4H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 8.45-8.55 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 573(M+H)+【０３０９】
（参考例１８−２）
Ｎ−〔２−（｛〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルエチル〕−（４−ニトルベンゼンスルホニル）アミノ｝メチル）フェニル〕−２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
対応するＮ−ベンジルアミノエタノール誘導体とノシルクロリドとを用い、参考例１８−１と同様にして、Ｎ−〔２−（｛〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−メチルエチル〕−（４−ニトルベンゼンスルホニル）アミノ｝メチル）フェニル〕−２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンズアミドを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
-0.10-0.00 (6H, m), 0.78 (9H, s), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 2.00-2.10 (4H, m), 3.25-3.65 (7H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.54 (1H, d, J=2.4Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.60-8.65 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 687(M+H)+【０３１０】
（参考例１８−３）
（Ｒ）−２−｛〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ｝プロピル＝４−ニトロベンゼンスルホナート
対応するＮ−ベンジルアミノエタノール誘導体とノシルクロリドとを用い、参考例１８−１と同様にして、（Ｒ）−２−｛〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ｝プロピル＝４−ニトロベンゼンスルホナートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.35 (3H, m), 2.00-2.10 (4H, m), 2.95-4.60 (9H, m), 6.40-8.50 (15H, m)【０３１１】
（参考例１９）
２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
室温下、Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−1−メチルエチル（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ〕メチル｝フェニル）−２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンズアミド（０．２７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝フルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液：０．４１０ｍＬ）を加え、この溶液を室温下に３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−｛〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ〕メチル｝フェニル）−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド（０．１３２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.04 (3H, d, J=6.9Hz), 1.70-2.10 (5H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.75 (4H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 8.45-8.55 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 573(M+H)+【０３１２】
（参考例２０−１）
（Ｒ）−２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕アミノ｝プロピル＝メタンスルホナート
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕カルバマート（０．２８０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０５３０ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で２５分間、室温で２０分間、４５℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（Ｒ）−２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕アミノ｝プロピル＝メタンスルホナート（０．１６０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.19 (3H, d, J=7.0Hz), 1.32 (9H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.30-3.40 (4H, m), 3.70-4.80 (5H, m), 6.50-6.65 (2H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.50-9.50 (3H, m)
MS(ESI, m/z) : 566(M+H)+【０３１３】
（参考例２０−２）
２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕アミノ｝エチル＝メタンスルホナート
対応する２−ベンジルアミノエタノール誘導体とメタンスルホニルクロリドとを用い、参考例２０−１と同様にして、２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕アミノ｝エチル＝メタンスルホナートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.33 (9H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.50 (2H, t, J=5.6Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=2.3Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.55-7.75 (1H, m), 8.10-8.45 (1H, m), 9.10-9.50 (1H, br).
MS(ESI, m/z) : 552(M+H)+【０３１４】
（参考例２０−３）
（Ｒ）−２−｛〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ｝プロピル＝メタンスルホナート
対応する２−ベンジルアミノエタノール誘導体とメタンスルホニルクロリドとを用い、参考例２０−１と同様にして、（Ｒ）−２−｛〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ｝プロピル＝メタンスルホナートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 2.00-2.10 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 8.40-8.50 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 651(M+H)＋【０３１５】
（参考例２１−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−1−（２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
氷冷下、（Ｒ）−２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル〔２−（２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ）ベンジル〕アミノ｝プロピル＝メタンスルホナート（０．１６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油性約６０％：０．０２３０ｇ）を加え、この混合物を室温下に６０時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−1−（２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．０９２２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (12H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.70-3.50 (5H, m), 4.10-5.40 (4H, m), 6.00-8.00 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 470(M+H)+【０３１６】
（参考例２１−２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
対応する２−（２−ベンゾイルアミノベンジルアミノ）エチル＝メタンスルホナート誘導体を用い、参考例２１−１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (9H, s), 1.90-2.00 (4H, m), 2.70-5.20 (10H, m), 6.05-7.65 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 456(M+H)＋【０３１７】
（参考例２１−３）
（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）−〔（Ｒ）−３−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン
対応する２−（２−ベンゾイルアミノベンジルアミノ）エチル＝メタンスルホナート誘導体を用い、参考例２１−１と同様にして、（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）−〔（Ｒ）−３−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.30-1.50 (3H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.40-3.35 (5H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 4.60-5.15 (3H, m), 6.10-6.40 (2H, m), 6.60-7.20 (4H, m), 7.30-7.50 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m)【０３１８】
（参考例２２−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−1−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〔２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル〕カルバマート（２．１４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３３ｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液：２．３０ｍＬ）を加え、この溶液を室温下に１０分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−1−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（１．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.35-1.75 (12H, m), 3.40-3.70 (1H, m), 3.95-4.90 (4H, m), 6.60-6.80 (1H, m), 6.95-8.10 (7H, m)【０３１９】
（参考例２２−２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
対応するニトロベンゼンスルホンアミド誘導体を用い、参考例２２−１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.25-1.40 (12H, m), 3.50-4.70 (5H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m)【０３２０】
（参考例２３）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−1−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（１．５３ｇ）および炭酸カリウム（２．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にベンゼンチオール（０．７００ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．８０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.50 (12H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 263(M+H)+【０３２１】
（参考例２４）
エチル＝（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオナート
室温下、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（０．５００ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．７４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９２７ｇ）およびトリエチルアミン（０．５４０ｍＬ）を加え、この混合物を室温下に３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製した。得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、エチル＝（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオナート（０．６７６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.51 (3H, d, J=7.2Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.71 (1H, quint, J=7.3Hz), 5.28 (1H, brs), 6.55-6.70 (2H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=9.3, 2.9Hz)【０３２２】
（参考例２５）
（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
エチル＝（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオナート（０．５３３ｇ）の酢酸（７．０ｍＬ）溶液を１２０℃で１９時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（０．３４０ｇ）を得た。
1H-NMR  (DMSO-d6) δ ppm:
1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.9, 4.9Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=5.2Hz), 10.37 (1H, s)
MS(ESI, m/z) : 209(M+H)+【０３２３】
（参考例２６）
（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸
室温下、エチル＝（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオナート（０．３００ｇ）のエタノール（４．００ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．１５ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温下に１時間撹拌した。室温下、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．１５ｍＬ）およびトルエンを加えた。この混合物を減圧下に濃縮し、（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸（０．２６７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 4.33 (1H, quint, J=7.3Hz), 6.20-6.50 (2H, brs), 6.65-6.75 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 12.30-13.00 (1H, brs)【０３２４】
（参考例２７）
（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
室温下、（Ｒ）−２−（２−アミノ−５−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸（０．２６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液にヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２７１ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３３９ｇ）を加え、この混合物を３０℃で３時間撹拌した。室温下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水流酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製し、（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（０．０７５０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.9, 4.9Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=4.9Hz), 10.37 (1H, s)
MS(ESI, m/z) : 209(M+H)+ 【０３２５】
（参考例２８）
（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン
室温下、（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（０．０７５０ｇ）のジメトキシエタン（３．０ｍＬ）懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（０．０５４７ｇ）を加え、その反応混合物を１６時間還流させた。室温下、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム（０．０２７０ｇ）を加え、その反応混合物を２時間還流させた。室温下、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム（０．０２７０ｇ）を加え、その反応混合物を５時間還流させた。この反応混合物を室温下に３日間撹拌した。反応混合物に水（０．１１０ｍＬ）および１５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（０．１１０ｍＬ）を加え、更に水（０．２２０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン（０．００７５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.09 (3H, d, J=6.6Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.0, 9.0Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 3.88 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.5, 4.9Hz), 6.77 (1H, td, J=8.5, 2.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.5, 2.9Hz)
MS(ESI, m/z) : 181(M+H)+【０３２６】
（参考例２９−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン（１．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ）を加え、この溶液を室温下に１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取してｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（２．１７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.50 (12H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=7.6Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 263(M+H)+ 【０３２７】
（参考例２９−２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
対応する２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン誘導体を用い、参考例２９−１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−７−フルオロ−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.55 (12H, m), 3.05-3.90 (3H, m), 4.25-4.70 (3H, m), 6.45-6.95 (3H, m)【０３２８】
（参考例３０−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．０６５７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル＝クロリド（０．０７９ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）懸濁液を加え、この溶液を３０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．０３１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (12H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.70-3.50 (5H, m), 4.10-5.40 (4H, m), 6.00-8.00 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 470(M+H)+ 【０３２９】
（参考例３０−２〜３０−３２）
対応するｔｅｒｔ−ブチル＝１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボナート誘導体を用い、参考例３０−１と同様にして、以下の参考例３０−２〜３０−３２の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表６〜１０に示した。【０３３０】
【表６】
0005009785.tif 000036
【０３３１】
【表７】
0005009785.tif 000037
【０３３２】
【表８】
0005009785.tif 000038
【０３３３】
【表９】
0005009785.tif 000039
【０３３４】
【表１０】
0005009785.tif 000040
【０３３５】
（参考例３１−１）
２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルフェニル〔（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−1−（２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．０３１４ｇ）のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）−ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を室温下に１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルフェニル〔（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン（０．０２２５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.25 (3H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 3.05-3.45 (6H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=13.2Hz), 6.05-6.60 (2H, m), 6.65-7.40 (5H, m)
MS(ESI, m/z) : 370(M+H)+【０３３６】
（参考例３１−２〜３１−３８）
対応するアミン誘導体誘導体を用い、参考例３１−１と同様にして、以下の参考例３１−２〜３１−３８の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１１〜１６に示した。【０３３７】
【表１１】
0005009785.tif 000041
【０３３８】
【表１２】
0005009785.tif 000042
【０３３９】
【表１３】
0005009785.tif 000043
【０３４０】
【表１４】
0005009785.tif 000044
【０３４１】
【表１５】
0005009785.tif 000045
【０３４２】
【表１６】
0005009785.tif 000046
【０３４３】
（参考例３２−１）
２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルフェニル〔（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン
室温下、２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル〔（Ｒ）−3−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン（０．９０８ｇ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に１−ドデカンチオール（１．１７ｍＬ）を加え、この懸濁液を５時間還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、２−クロロ−４−ピロリジン−1−イルフェニル〔（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン（０．４３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.25 (3H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.40-2.85 (1H, m), 3.05-3.45 (6H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=13.2Hz), 6.05-7.55 (8H, m)
MS(ESI, m/z) : 370(M+H)+【０３４４】
（参考例３２−２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
対応するニトロスルホンアミド誘導体を用い、参考例３２−１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.50 (12H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=7.6Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 263(M+H)+【０３４５】
（参考例３３）
エチル＝３−クロロビフェニル−４−カルボキシラート
アルゴンガス雰囲気下、エチル＝４−ブロモ−３−クロロベンゾアート（４００ｍｇ）、フェニルボロン酸（２４１ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８７．７ｍｇ）、フッ化セシウム（１．３８ｇ）の１，４−ジオキサン−エタノール−水（６．０−１．５−１．５ｍＬ）溶液を外温１００℃にて１３時間攪拌した。放冷後その反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分別した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）にて精製し、エチル＝３−クロロビフェニル−４−カルボキシラート（３８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=1.7Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz)【０３４６】
（参考例３４）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．０７０ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．８ｍｇ）、炭酸セシウム（０．０９５１ｇ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液にＤＬ−３−ピロリジノール（１５．０ｕＬ）を加え、その懸濁液をアルゴン雰囲気下外温１００℃にて１２時間攪拌した。放冷後その懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（５１．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.90-1.60 (12H, m), 1.80-2.20 (2H, m), 2.70-5.30 (10H, m), 5.90-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 486(M+H) +【０３４７】
（参考例３５）
メチル＝２−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルプロピルアミノ）ベンゾアート
室温下、メチル＝４−アミノ−２−クロロベンゾアート（０．５００ｇ）とヨウ化ナトリウム（０．４０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）混合物に２，６−ルチジン（０．４３３ｇ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．５７８ｇ）を順次加え、その溶液を外温８０℃にて１４時間攪拌した。その溶液に水と酢酸エチルを室温にて加えた。有機層を分別した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、メチル＝２−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルプロピルアミノ）ベンゾアート（０．１７８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=6.9Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.35-4.45(1H, br), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.59 (1H, d, J=2.4Hz), 7.79 (1H, d, J=8.7Hz)
MS(ESI, m/z) : 300(M+H) +【０３４８】
（参考例３６）
２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸
室温下、メチル＝２−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルプロピルアミノ）ベンゾアート（０．１７８ｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）懸濁液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２４ｍＬ）を加え、その溶液を外温８５℃にて１４時間加熱還流した。室温攪拌下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３１０ｍＬ）を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣をろ取し、水洗後、減圧下乾燥し、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（０．０８５０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.00-2.15 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=8.1Hz), 3.86 (2H, t, J=7.1Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 7.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.96 (1H, d, J=2.2Hz), 12.00-14.00 (1H, br)【０３４９】
（参考例３７）
２−クロロテレフタル酸  ４−ベンジル  １−エチル
エチル＝４−ブロモ−２−クロロベンゾアート（１．６７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２６１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍＬ）、ベンジルアルコール（１．９７ｍＬ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）混合物を一酸化炭素雰囲気下、外温１００℃にて９時間攪拌した。放冷後、その混合物に水と酢酸エチルを加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液中の有機層を分別し、その層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、２−クロロテレフタル酸  ４−ベンジル  １−エチル（１．１７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 5.38 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 8.10-8.15 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 319(M+H) +【０３５０】
（参考例３８−１）
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1−メチルエチル）テレフタルアミド酸  エチル
室温下、１−エチル＝２−クロロテレフタラート（０．１７７ｇ）、ＤＬ−２−アミノプロパノール（６７．０ｕＬ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１９３ｇ）を加え、その溶液を室温にて４日間攪拌した。その溶液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分別した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）にて精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1−メチルエチル）テレフタルアミド酸  エチル（０．１９４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30-2.45 (1H, br), 3.60-3.90 (2H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 6.30-6.45 (1H, br), 7.69 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.80-7.90 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 286(M+H) +【０３５１】
（参考例３８−２〜３８−７）
対応するカルボン酸誘導体とアミン誘導体を用い、参考例３８−１と同様にして、以下の参考例３８−２〜３８−７の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１７に示した。【０３５２】
【表１７】
0005009785.tif 000047
【０３５３】
（参考例３９）
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソエチル）テレフタルアミド酸  エチル
室温下、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1−メチルエチル）テレフタルアミド酸  エチル（０．１９４ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．４３３ｇ）を加え、その懸濁液を同条件下３０分間攪拌した。その混合物を塩化メチレンにて希釈した。生じた白色沈澱をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソエチル）テレフタルアミド酸  エチル（０．１５４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.53 (3H, d, J=7.5Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, br), 7.73 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 9.66 (1H, s)【０３５４】
（参考例４０）
エチル＝２−クロロ−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾアート
室温下、トリフェニルホスフィン（０．４３０ｇ）とヘキサクロロエタン（０．３８６ｇ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液を５分間攪拌した。室温下、その溶液に２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソエチル）テレフタルアミド酸  エチル（０．１５４ｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を加え、その溶液を１０分間攪拌した。室温下、その溶液にピリジン（０．２６４ｍＬ）を加え、その溶液を３０分間攪拌した。減圧下、その溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、エチル＝２−クロロ−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾアート（９０．９ｍｇ）を得た。
MS(ESI, m/z) : 266(M+H) +【０３５５】
（参考例４１）
ベンジル＝４−アミノ−２−クロロベンゾアート
ベンジル＝２−クロロ−４−ニトロベンゾアート（４．３４ｇ）と塩化すず（ＩＩ）二水和物（１０．１ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）混合物を１時間加熱還流した。放冷後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、その混合物をさらに１時間加熱還流した。放冷後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンにて希釈した。その後、水を加えた。減圧下、大部分のジクロロメタンを留去した。沈殿物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、ベンジル＝４−アミノ−２−クロロベンゾアート（３．８１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
5.24 (2H, s), 5.80-6.60 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=2.2Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=8.7Hz)【０３５６】
（参考例４２）
ベンジル＝２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾアート塩酸塩
氷冷下、ベンジル＝４−アミノ−２−クロロベンゾアート（２．００ｇ）の濃塩酸（１０ｍＬ）懸濁液に水（１．０ｍＬ）と濃塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温にて５分間、外温−５℃にて２０分間攪拌した。内温を０℃以下に保ちながら、その混合物に亜硝酸ナトリウム（０．５５４ｇ）の水（３．０ｍＬ）混合物を滴下した。滴下後、その混合物を室温にて２．５時間攪拌した。氷冷後、内温を４℃以下に保ちながら、その混合物に塩化すず（ＩＩ）二水和物（６．９０ｇ）の濃塩酸（２０ｍＬ）混合物を滴下した。滴下後、その混合物を室温にて２時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、濃塩酸、ヘキサン、ジエチルエーテルにて順次洗浄後、減圧下乾燥し、ベンジル＝２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾアート塩酸塩（２．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
5.30 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.12 (1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=8.6Hz), 9.00-9.30 (1H, br), 10.00-11.50 (3H, br)
MS(ESI, m/z) : 277(M+H-Cl) + 【０３５７】
（参考例４３）
エチル＝１−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
室温下、ベンジル＝２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾアート塩酸塩（０．７５２ｇ）のエタノール（３．０ｍＬ）混合物に（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（０．４３５ｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）を加え、その混合物を終夜加熱還流した。放冷後、その混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、エチル＝１−（４−ベンジルオキシカルボニル−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2Hz), 5.39 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=2.6Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.96 (1H, d, J=2.2H), 7.99 (1H, d, J=2.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz)
MS(ESI, m/z) : 385(M+H) +【０３５８】
参考例４４
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）テレフタルアミド酸  エチル
外温−７８℃にて、二塩化オキサリル（０．３４７ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にジメチルスルフィド（０．３２０ｇ）を加え、その溶液を同温にて２０分間攪拌した。２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）テレフタルアミド酸  エチル（０．３９０ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を同温にて加え、その溶液を同温にて３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．５２ｍＬ）を同温にて加え、その混合物を室温にて１０分間攪拌した。その溶液に水を加えた。有機層を分別した。水層を塩化メチレンにて抽出し、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）テレフタルアミド酸  エチル（０．３６６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 4.37 (1H, d, J=4.3Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 6.85-7.00 (1H, br), 7.72 (1H ,dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.88 (1H, d, J=8.1Hz), 7.90 (1H, d, J=1.7Hz)
MS(ESI, m/z) : 284(M+H) +【０３５９】
（参考例４５）
エチル＝２−クロロ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾアート
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソプロピル）テレフタルアミド酸  エチル（０．３６６ｇ）とオキシ塩化リン（０．５９３ｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を外温１００℃にて終夜攪拌した。放冷後、その混合物に氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えた。有機層を分別し、その層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、エチル＝２−クロロ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾアート（０．２９６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 2.35-2.50 (3H, m), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.85-8.00 (3H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 266(M+H) +【０３６０】
（参考例４６）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロ−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（８０．０ｍｇ）、イミダゾール（１５．６ｍｇ）、炭酸カリウム（３９．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）懸濁液を外温１２０℃にて４２時間攪拌した。室温にてその混合物に水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、減圧下乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イミダゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（６６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (12H, m), 2.90-3.90 (1H, m), 4.20-5.30 (4H, m), 6.30-7.90 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 467(M+H) +【０３６１】
（参考例４７）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−〔４−（３−カルボキシピラゾール−１−イル）−２−クロロベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（４５．０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９．４ｕＬ）のテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（６．８０ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて１．５時間攪拌した。氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸リチウム（３．９０ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下１時間攪拌した。氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸リチウム（３．９０ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下０．５時間攪拌した。氷冷下、その混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。さらに酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（１２．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.80-1.60 (12H, m), 2.01 (1H, t, J=5.8Hz), 2.90-5.30 (7H, m), 6.40-8.00 (9H, m)
MS(ESI, m/z) : 497(M+H) +【０３６２】
（参考例４８）
ベンジル＝Ｎ−２−フルオロエチル−Ｎ−２−メトキシエチルカルバマート
室温下、アルゴンガス雰囲気下にてベンジル＝２−メトキシエチルカルバマート（０．２００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（純度６０％、２７．５ｍｇ）を加え、その混合物を同条件下１０分間攪拌した。室温下、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６０ｕＬ）を加え、その混合物を外温９０℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え反応を停止した。酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ベンジル＝２−フルオロエチル−２−メトキシエチルカルバマート（７４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.25-3.40 (3H, m), 3.45-3.75 (6H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 5.15 (2H, s), 
7.30-7.40 (5H, m)
MS(ESI, m/z) : 256(M+H) +【０３６３】
（参考例４９）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
水冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（１００ｍｇ）の酢酸（１．１４ｍＬ）溶液に亜鉛（１４７ｍｇ）を加え、続いて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１１３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間、外温５０℃で１時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物に酢酸エチル、２８%アンモニア水（１．３５ｍＬ）を加えた。分別した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（５５．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05-1.60 (12H, m), 2.75-5.20 (7H, m), 6.15-7.50 (7H, m)【０３６４】
（参考例５０）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（５０．０ｍｇ）、ジエトキシメトキシエタン（５３．４ｍｇ）及びナトリウムアジド（９．４０ｍｇ）の混合物に酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を外温８０℃にて５時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物に水（０．１２４ｍＬ）、濃塩酸（１３ｕＬ）および２５%亜硝酸ナトリウム水溶液（９ｕＬ）を順次加え、混合物を氷冷下１時間攪拌した。室温攪拌下、その混合物に水及び酢酸エチルを加え、分別した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（４３．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.70 (12H, m), 2.90-5.25 (5H, m), 6.40-8.00 (7H, m), 8.90-9.10 (1H, m)【０３６５】
（参考例５１）
メチル＝２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート
氷冷下、２−クロロ−Ｎ−メチルテレフタルアミド酸  メチル（２９０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液に五塩化リン（２９２ｍｇ）を加え、混合物を外温４０℃で２時間攪拌した。室温下、混合物にトリメチルシリルジアゾメタン（０．２６４ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で終夜攪拌した。その後、さらに反応混合物を外温８０℃で４時間、室温で４日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分別した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、メチル＝２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（９４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.99 (3H, s), 4.22 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.89 (1H, d, J=1.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.2Hz)【０３６６】
（参考例５２）
メチル＝２−クロロ−４−シアノベンゾアート
氷冷下、２−クロロテレフタルアミド酸  メチル（１２３ｍｇ）及びトリエチルアミン（２３５ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（２５４ｍｇ）を加え、混合物を同温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、メチル＝２−クロロ−４−シアノベンゾアート（１０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.97 (3H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz)【０３６７】
（参考例５３）
メチル＝２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート
室温下、メチル＝２−クロロ−４−シアノベンゾアート（１０４ｍｇ）及びトリメチルアミン塩酸塩（５５．９ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）溶液にナトリウムアジド（３８．０ｍｇ）を加え、反応混合物を１３０℃にて７時間攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、メチル＝２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（１０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.91 (3H, s), 7.95-8.25 (3H, m)【０３６８】
（参考例５４）
メチル＝２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート
室温下、メチル＝２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（９９．０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１４３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）懸濁液にメチルヨージド（１１８ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷後、水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、メチル＝２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアート（８５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.97 (3H, s), 4.43 (3H, s), 7.95 (1H, d, J=8.2Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.26 (1H, d, J=1.6Hz)【０３６９】
（参考例５５）
（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
氷冷下、（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（１０．０ｇ）及び炭酸カリウム（７．９９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液にベンジルブロミド（９．８９ｇ）を加え、反応混合物を内温約８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷却後、水冷攪拌下反応混合物に２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（２．７６ｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。生じた不溶物をろ去し、ろ液中の有機層を分別した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合一し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（１０．４ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.28 (3H, d, J=6.6Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=16.1Hz), 5.33 (1H, d, J=16.1Hz), 7.05-7.35 (6H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=5.7Hz)【０３７０】
（参考例５６）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（７９．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）混合物に水素化ナトリウム（純度６０％、１４．８ｍｇ）を加えた。その懸濁液を同条件下１０分間攪拌し、ベンジルブロミド（５８．３ｍｇ）を加えた。その混合物を同条件下５時間攪拌し、その後水を加えて反応を停止し、次いで酢酸エチルを加えて有機層を分別した。その有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（４８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30-1.45 (9H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.50-3.95 (4H, m), 4.35-4.80 (4H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)【０３７１】
（参考例５７）
メチル＝２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ベンゾアート
室温攪拌下、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）テレフタルアミド酸 メチル（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（６６．５ｍｇ）を加えた。その混合物を同条件下、３０分間攪拌し、その後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、メチル＝２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ベンゾアート（７０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=9.6Hz), 4.47 (2H, t, J=9.6Hz), 7.85-7.90 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m)【０３７２】
（参考例５８）
メチル＝２−クロロ−４−オキサゾール−２−イルベンゾアート
メチル＝２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ベンゾアート（１８１ｍｇ）、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（１８９ｍｇ）のトルエン（３５ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流した。放冷後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、メチル＝２−クロロ−４−オキサゾール−２−イルベンゾアート（１８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.96 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=8.2Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.15 (1H, d, J=1.6Hz)【０３７３】
（参考例５９−１）
４−ブロモ−２−クロロベンゾイル＝クロリド
室温下、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（０．３３１ｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５１０ｕＬ）と触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その混合物を４０℃にて０．５時間加熱還流し、さらに３５℃にて１２時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、４−ブロモ−２−クロロベンゾイル＝クロリド（３５５ｍｇ）を得た。【０３７４】
（参考例５９−２）
２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（８３．７ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１２７ｕＬ）と触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その混合物を同条件下４時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、２−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル＝クロリド（９０．０ｍｇ）を得た。【０３７５】
（参考例５９−３）
２−クロロ−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸（８１．３ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２５０ｕＬ）と触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その懸濁液を３２℃で１時間攪拌した。室温下、さらに塩化チオニル（２５０ｕＬ）を加え、その懸濁液を３２℃にて終夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、２−クロロ−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ベンゾイル＝クロリド（８７．０ｍｇ）を得た。【０３７６】
（参考例５９−４）
２−クロロ−４−フルオロベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１５９ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）混合物に塩化チオニル（３３２ｕＬ）と触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その混合物を室温下１時間、３８℃にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、２−クロロ−４−フルオロベンゾイル＝クロリド（１７５ｍｇ）を得た。【０３７７】
（参考例５９−５）
２−クロロベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ安息香酸（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）混合物に塩化チオニル（１１６ｕＬ）と触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その混合物を室温下１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、２−クロロベンゾイル＝クロリド（５５．０ｍｇ）を得た。【０３７８】
（参考例５９−６）
４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル＝クロリド
室温下、４−ベンジルオキシ−２−クロロ安息香酸（１８０ｍｇ）の塩化チオニル（１．４８ｍＬ）溶液に触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その溶液を室温下１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル＝クロリド（１９１ｍｇ）を得た。【０３７９】
（参考例５９−７）
２−クロロ−４−オキサゾール−２−イルベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ−４−オキサゾール−２−イル安息香酸（３１．４ｍｇ）の塩化チオニル（１．０ｍＬ）混合物に触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その反応混合物を外温４０℃にて３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、２−クロロ−４−オキサゾール−２−イルベンゾイル＝クロリド（３４．０ｍｇ）を得た。【０３８０】
（参考例５９−８）
２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル＝クロリド
室温下、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（７５７ｍｇ）の塩化チオニル（２．０ｍＬ）混合物に触媒量のＮ−メチルピロリドンを加え、その反応混合物を外温４０℃にて３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル＝クロリド（８１０ｍｇ）を得た。【０３８１】
（参考例５９−９）
２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル＝クロリド
氷冷下、２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（５５．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（１３１ｍｇ）及びＮ−メチルピロリドン（５．００ｕＬ）を加え、混合物を室温にて２０分間攪拌した。室温にて塩化チオニル（１３１ｍｇ）を加え、更に混合物を外温４０℃にて３時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル＝クロリド（５８．０ｍｇ）を得た。【０３８２】
（参考例５９−１０）
２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル＝クロリド
氷冷下、２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（６１．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２９０ｍｇ）及びＮ−メチルピロリドン（１５．０ｕＬ）を加え、混合物を外温４０℃にて３時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル＝クロリド（６４．０ｍｇ）を得た。【０３８３】
（参考例５９−１１）
２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイル＝クロリド
２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（５００ｍｇ）と触媒量のＮ−メチルピロリドンの塩化チオニル（２．０ｍＬ）を外温４０℃にて１時間攪拌した。減圧下その混合物を濃縮し、２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイル＝クロリド（０．５４ｇ）を得た。【０３８４】
（参考例５９−１２〜１６）
対応する安息香酸誘導体を用い、参考例５９−１と同様にして、以下の参考例５９−１２〜５９−１６の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１８に示した。【０３８５】
【表１８】
0005009785.tif 000048
【０３８６】
（参考例６０−１）
１−エチル＝２−クロロテレフタラート
Ａｒガス雰囲気下、２−クロロテレフタル酸  ４−ベンジル  １−エチル（２５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に室温にてパラジウム−炭素（１０％、５６％含水、５０．３ｍｇ）を加え、その混合物を水素ガス雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。室温にてパラジウム−炭素（１０％、５６％含水、５０．３ｍｇ）を加え、その混合物を水素ガス雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。その混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、１−エチル＝２−クロロテレフタラート（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 5.38 (2H, s), 7.87 (1H, d, J=8.1Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1Hz), 8.17 (1H, s)【０３８７】
（参考例６０−２〜６０−８）
対応するＮ−ベンジルアミン誘導体、ベンジルエステル酸誘導体、ベンジルエーテル誘導体を用い、参考例６０−１と同様にして、以下の参考例６０−２〜６０−８の化合物を得た。なお、参考例６０−７、８については、トシル酸を添加し、対応する脱ベンジル体をトシル酸塩として得た。これらの構造式および物性値を表１９に示した。【０３８８】
【表１９】
0005009785.tif 000049
【０３８９】
（参考例６１−１）
（Ｒ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イルメチル＝アセタート
エチル＝（Ｒ）−２−（２−アミノベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオナート（１．０１ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を１３時間加熱還流した。放冷後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させた。沈殿物をろ去した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）にて精製し、（Ｒ）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イルメチル＝アセタート（３０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.00 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.60-8.75 (1H, m), 10.51 (1H, brs)【０３９０】
（参考例６１−２）
（Ｒ）−３−エチルー３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
対応する化合物を用い、参考例６１−１と同様にして、（Ｒ）−３−エチルー３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオンを得た
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.90 (3H, t, J=7.6Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=6.0Hz), 10.36 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) :205(M+H)＋【０３９１】
（参考例６１−３）
（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン
対応する化合物を用い、参考例６１−１と同様にして、（Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.23 (3H, d, J=6.9Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.1Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8Hz), 8.38 (1H, d, J=4.9Hz), 10.33 (1H, brs)【０３９２】
（参考例６２−１）
（Ｒ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン
氷冷下、（Ｒ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−２，５−ジオン（３００ｍｇ）と水素化リチウムアルミニウム（１４９ｍｇ）の混合物に１，２−ジメトキシエタン（８．０ｍＬ）を加え、その混合物を７時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水（０．１４９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１４９ｍＬ）、水（０．４４７ｍＬ）を順次加えた。その混合物をろ過し、そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、（Ｒ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.99 (3H, t, J=7.6Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m)【０３９３】
（参考例６２−２）
（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン
対応するアミド誘導体を用い、参考例６２−１と同様にして、（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 2.46 (1H, dd, J=13.9, 9.1Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=13.9, 2.8Hz), 3.98 (1H, d, J=14.5Hz), 4.04 (1H, d, J=14.5Hz), 4.22 (1H, d, J=14.2Hz), 4.54 (1H, d, J=14.2Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.10-7.45 (7H, m)【０３９４】
（参考例６３）
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−クロロ−４−フルオロベンゾアート
室温下、硫酸マグネシウム（４．８１ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液に濃硫酸（０．９８１ｇ）を加えた。その混合物を室温下１５分間攪拌した。２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１．７５ｇ）と２−メチルプロパン−２−オール（３．７１ｇ）を加えた。室温下その混合物を１５時間攪拌した。その混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、次いで酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−クロロ−４−フルオロベンゾアート（１．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.60 (9H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.7, 6.1Hz)【０３９５】
（参考例６４−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアート
氷冷下、水素化ナトリウム（純度６０％、２５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）懸濁液に２，２−ジフルオロエタノール（８３３ｍｇ）を加え、その混合物を氷冷下１０分間攪拌した。氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−クロロ−４−フルオロベンゾアート（１．１２ｇ）を加え、その混合物を室温にて３時間攪拌した。その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応を停止し、次いで酢酸エチルを加え有機層を分別した。その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製しｔｅｒｔ−ブチル＝２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアート（１．０３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.50-1.65 (9H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 5.90-6.20 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m)【０３９６】
（参考例６４−２）
２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾアート
対応する４−フルオロ安息香酸エステル誘導体とアルコール誘導体を用い、参考例６４−１と同様にして、２−フルオロエチル＝２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾアートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.20-4.35 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.65-4.85 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz)
MS(ESI, m/z) :265(M+H)＋【０３９７】
（参考例６４−３）
エチル＝２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート
対応する４−フルオロ安息香酸エステル誘導体とアルコール誘導体を用い、参考例６４−１と同様にして、エチル＝２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 
1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.03 (1H, d, J=2.6Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7Hz)
MS(ESI, m/z) :283(M+H)＋【０３９８】
（参考例６５）
２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾイル＝クロリド
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアート（９８５ｍｇ）の塩化チオニル（１．０ｍＬ）溶液にＮ−メチルピロリドン（５．００ｕＬ）を加えた。その混合物を外温４０℃にて２時間攪拌した。室温下、水（１０．０ｕＬ）を加えた。その混合物を外温５０℃にて４時間攪拌した。その混合物にトルエンを加え、溶媒を共沸除去し、２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾイル＝クロリド（８５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.27 (2H, dt, J=12.6, 4.1Hz), 6.11 (1H, tt, J=4.1, 54.9Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.05 (1H, d, J=2.5Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz)【０３９９】
（参考例６６−１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（７０．０ｍｇ）、エチルヨージド（３９．３ｍｇ）、炭酸カリウム（４６．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）の混合物を外温６０℃で終夜撹拌した。冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（５４．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-1.70 (15H, m), 2.80-3.80 (1H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.15-5.25 (4H, m), 6.30-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 487(M+Na)+【０４００】
（参考例６６−２〜６６−４）
対応するフェノール誘導体とハロゲン化アルキル誘導体を用い、参考例６６−１と同様にして、以下の参考例６６−２〜６６−４の化合物を得た。なお、参考例６６−３ではハロゲン化アルキルの代わりに２，２，２−トリフルオロエチル＝トルエン−４−スルホナートを、６６−４では２，２−ジメチルオキシランを用いた。これらの構造式および物性値を表２０に示した。【０４０１】
【表２０】
0005009785.tif 000050
【０４０２】
（参考例６７）
室温下、ＤＬ−オルニチン塩酸塩（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザン（１．２５ｍＬ）を加えた。その混合物をアルゴンガス雰囲気下で４７時間加熱還流した。その混合物をアルゴンガス雰囲気下で一夜室温にて攪拌した。その混合物を冷メタノールに注ぎ、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、その混合物をセライトろ過した。ろ液を集め、減圧下濃縮し、３−アミノピペリジン−２−オン（４２．０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, m/z) : 115(M+H) +【０４０３】
（参考例６８）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−エトキシエチル）エチルカルバマート
氷冷下、水素化ナトリウム（９５．２ｍｇ、純度６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−エトキシエチル）カルバマート（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を室温にて１時間攪拌した。氷冷下、ヨウ化エチル（３７１ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて１時間攪拌した。その混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−エトキシエチル）エチルカルバマート（３２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.95-1.30 (6H, m), 1.35-1.45 (9H, m), 3.10-3.50 (8H, m)【０４０４】
（参考例６９）
（２−エトキシエチル）エチアミン塩酸塩
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−エトキシエチル）エチルカルバマート（１２０ｍｇ）のエタノール（１．２ｍＬ）溶液に３８ｗｔ％塩酸−エタノール（１．２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、酢酸エチルを加えて固体を析出させた。固体をろ取し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１混合溶媒にて洗浄し、（２−エトキシエチル）エチアミン塩酸塩（４１．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 2.85-3.15 (4H, m), 3.49 (2H, q, J=7.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 8.76 (2H, brs)【０４０５】
（実施例１−１）
エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝アセタート
氷冷下、２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルフェニル〔（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン（０．０６００ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）溶液に エチル＝イソシアナトアセタート（０．０２８０ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）で精製し、エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝アセタート（０．０８５５ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.65 (6H, m), 2.90-5.40 (9H, m), 6.40-8.05 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 496(M+H)+【０４０６】
（実施例１−２）
２−｛３−クロロ−４−〔（Ｒ）−３−メチル−４−プロピルカルバモイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート
室温下、２−｛３−クロロ−４−〔（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（０．０３００ｇ）およびジクロロメタン（０．８０ｍＬ）に１−イソシアナトプロパン（０．０１１５ｇ）を加え、この混合物を室温下に１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、２−｛３−クロロ−４−〔（Ｒ）−３−メチル−４−プロピルカルバモイル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−カルボニル〕フェノキシ｝エチル＝アセタート（０．０３９５ｇ）を得た。【０４０７】
（実施例１−３〜１−５３）
対応する２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン誘導体と、イソシアナート誘導体を用い、実施例１−１と同様にして、以下の実施例１−３〜１−５３の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２１〜２８に示した。【０４０８】
【表２１】
0005009785.tif 000051
【０４０９】
【表２２】
0005009785.tif 000052
【０４１０】
【表２３】
0005009785.tif 000053
【０４１１】
【表２４】
0005009785.tif 000054
【０４１２】
【表２５】
0005009785.tif 000055
【０４１３】
【表２６】
0005009785.tif 000056
【０４１４】
【表２７】
0005009785.tif 000057
【０４１５】
【表２８】
0005009785.tif 000058
【０４１６】
（実施例２）
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
氷冷下、Ｎ−プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０２００ｇ）のテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油性約６０％：０．００３５ｇ）を加え、室温下に１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にヨードメタン（０．００５５ｍＬ）を加え、室温下に１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０１５１ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
0.70-0.95 (3H, m), 1.20-1.70 (5H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 4.05-5.10 (4H, m), 6.40-6.55 (1H, m), 6.55-8.00 (9H, m)
MS(ESI, m/z) : 466(M+H)+【０４１７】
（実施例３−１）
｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝酢酸
室温下、エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝アセタート（０．０２００ｇ）のエタノール（０．２０ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０１７７ｍＬ）を加え、室温下に２４時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝酢酸（０．０１５６ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.85 (3H, m), 2.85-3.40 (1H, m), 3.50-4.00 (2H, m), 4.20-6.10 (6H, m), 6.35-8.05 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 468(M+H)+【０４１８】
（実施例３−２〜３−５３）
対応するエステル誘導体を用い、実施例３−１と同様にして、以下の実施例３−２〜３−５３の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２９〜３６に示した。【０４１９】
【表２９】
0005009785.tif 000059
【０４２０】
【表３０】
0005009785.tif 000060
【０４２１】
【表３１】
0005009785.tif 000061
【０４２２】
【表３２】
0005009785.tif 000062
【０４２３】
【表３３】
0005009785.tif 000063
【０４２４】
【表３４】
0005009785.tif 000064
【０４２５】
【表３５】
0005009785.tif 000065
【０４２６】
【表３６】
0005009785.tif 000066
【０４２７】
（実施例４）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
氷冷下、｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝酢酸（０．０４７９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にイソブチル＝クロロホルマート（０．０１４８ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。氷冷下、この反応混合物にテトラヒドロホウ酸リチウム（０．００６７ｇ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０３２４ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.70 (3H, m), 2.85-3.75 (6H, m), 4.20-5.30 (4H, m), 6.40-8.00 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 454(M+H)+【０４２８】
（実施例５−１）
Ｎ−カルバモイルメチル−（Ｒ）−３−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
｛〔（Ｒ）−３−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝酢酸（０．０４２７ｇ）、塩化アンモニウム（０．０１５８ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２５６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）懸濁液を室温下に１５分間撹拌した。室温下、反応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０３２１ｇ）を加え、この混合物を室温下に３日間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）で精製し、Ｎ−カルバモイルメチル−（Ｒ）−３−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０１８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.55 (3H, m), 2.90-3.30 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.30-5.70 (6H, m), 6.00-8.00 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 433(M+H)+【０４２９】
（実施例５−２〜５−８０）
対応するカルボン酸誘導体と、アミン誘導体またはその塩を用い、実施例５−１と同様にして、以下の実施例５−２〜５−８０の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表３７〜５０に示した。【０４３０】
【表３７】
0005009785.tif 000067
【０４３１】
【表３８】
0005009785.tif 000068
【０４３２】
【表３９】
0005009785.tif 000069
【０４３３】
【表４０】
0005009785.tif 000070
【０４３４】
【表４１】
0005009785.tif 000071
【０４３５】
【表４２】
0005009785.tif 000072
【０４３６】
【表４３】
0005009785.tif 000073
【０４３７】
【表４４】
0005009785.tif 000074
【０４３８】
【表４５】
0005009785.tif 000075
【０４３９】
【表４６】
0005009785.tif 000076
【０４４０】
【表４７】
0005009785.tif 000077
【０４４１】
【表４８】
0005009785.tif 000078
【０４４２】
【表４９】
0005009785.tif 000079
【０４４３】
【表５０】
0005009785.tif 000080
【０４４４】
（実施例６−１）
（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルフェニル）−〔（Ｒ）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン
氷冷下、ピロリジン（１１．６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｕＬ）のジクロロメタン（０．６０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（１７．９ｍｇ）を加え、同条件下に３０分間撹拌した。氷冷撹拌下、反応溶液に（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（５０．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｕＬ）を順次加え、氷冷下に１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルフェニル）−〔（Ｒ）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル〕メタノン（４５．８ｍｇ）を得た。【０４４５】
MS(ESI, m/z) : 463(M+H) +【０４４６】
（実施例６−２〜６−３３）
対応するアミン誘導体を用い、実施例６−１と同様にして、以下の実施例６−２〜６−３３の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表５１〜５５に示した。【０４４７】
【表５１】
0005009785.tif 000081
【０４４８】
【表５２】
0005009785.tif 000082
【０４４９】
【表５３】
0005009785.tif 000083
【０４５０】
【表５４】
0005009785.tif 000084
【０４５１】
【表５５】
0005009785.tif 000085
【０４５２】
（実施例７−１）
メチル＝（Ｓ）−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝フェニルアセタート
室温下、メチル＝（Ｓ）−アミノフェニルアセタート塩酸塩（６６．０ｍｇ）とピリジン（５３．０ｕＬ）の塩化メチレン懸濁液（１．０ｍＬ）に４−ニトロフェニル＝クロロホルマート（６６．０ｍｇ）を加え、その懸濁液を室温下１０分間攪拌した（懸濁液Ｈとした）。同条件下、（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（６０．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に懸濁液ＨとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｕＬ）を順次加え、その混合物を同条件下２日間攪拌した。同条件下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ＝８）、その混合物を５分間攪拌した。その有機層を分別し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、メチル＝（Ｓ）−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝フェニルアセタート（８５．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (3H, m), 2.70-6.00 (10H, m), 6.10-8.10 (15H, m)
MS(ESI, m/z) : 558(M+H) +【０４５３】
（実施例７−２〜７−８）
対応するアミン誘導体を用い、実施例７−１と同様にして、以下の実施例７−２〜７−８の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表５６に示した。【０４５４】
【表５６】
0005009785.tif 000086
【０４５５】
（実施例８−１）
Ｎ−〔２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温下、（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）酢酸（２０．０ｍｇ）とＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（ロード量：１．９５ｍｍｏｌ／ｇ、８５．０ｍｇ）の塩化メチレン（０．８０ｍＬ）混合物にピペラジン（７１．０ｍｇ）を加えた。その混合物を室温下２日間攪拌した後、後処理せずにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）にて精製し、Ｎ−〔２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（１２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (3H, m), 1.70-5.20 (18H, m), 5.65-5.95 (1H, m), 6.20-7.90 (9H, m)
MS(ESI, m/z) : 550(M+H) +【０４５６】
（実施例８−２〜８−６８）
対応するカルボン酸誘導体とアミン誘導体を用い、実施例８−１と同様にして、以下の実施例８−２〜８−６８の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表５７〜６７に示した。【０４５７】
【表５７】
0005009785.tif 000087
【０４５８】
【表５８】
0005009785.tif 000088
【０４５９】
【表５９】
0005009785.tif 000089
【０４６０】
【表６０】
0005009785.tif 000090
【０４６１】
【表６１】
0005009785.tif 000091
【０４６２】
【表６２】
0005009785.tif 000092
【０４６３】
【表６３】
0005009785.tif 000093
【０４６４】
【表６４】
0005009785.tif 000094
【０４６５】
【表６５】
0005009785.tif 000095
【０４６６】
【表６６】
0005009785.tif 000096
【０４６７】
【表６７】
0005009785.tif 000097
【０４６８】
（実施例９−１）
Ｎ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル〕メチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温下、（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）酢酸（２０．０ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５．９ｍｇ）の塩化メチレン（８００ｕＬ）混合物に２−エチルアミノエタノール（８．０ｕＬ）を加え、その混合物を１日間攪拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール−酢酸エチル）にて精製し、Ｎ−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル〕メチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（１３．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.70 (6H, m), 2.25-2.40 (3H, m), 2.70-5.25 (13H, m), 5.55-5.90 (1H, m), 6.20-8.00 (9H, m)【０４６９】
（実施例９−２〜９−６６）
対応するカルボン酸誘導体とアミン誘導体を用い、実施例９−１と同様にして以下の実施例９−２〜９−６６の化合物を得た。実施例９−５１、９−５２については、対応するアミンのトシル酸塩を、実施例９−５７、９−６６については塩酸塩を用い、ジイソプロピルエチルアミンにてフリー化させ、実施例９−１と同様に実験をおこなった。これらの構造式および物性値を表６８〜７９に示した。【０４７０】
【表６８】
0005009785.tif 000098
【０４７１】
【表６９】
0005009785.tif 000099
【０４７２】
【表７０】
0005009785.tif 000100
【０４７３】
【表７１】
0005009785.tif 000101
【０４７４】
【表７２】
0005009785.tif 000102
【０４７５】
【表７３】
0005009785.tif 000103
【０４７６】
【表７４】
0005009785.tif 000104
【０４７７】
【表７５】
0005009785.tif 000105
【０４７８】
【表７６】
0005009785.tif 000106
【０４７９】
【表７７】
0005009785.tif 000107
【０４８０】
【表７８】
0005009785.tif 000108
【０４８１】
【表７９】
0005009785.tif 000109
【０４８２】
（実施例１０−１）
Ｎ−カルバモイルメチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温下、不活性ガス雰囲気下にてＮ−カルバモイルメチル−（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（４６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１０．０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を水素ガス雰囲気下で室温にて４．５時間攪拌した。さらに１０％パラジウム−炭素（１０．０ｍｇ）を加え、その懸濁液を水素ガス雰囲気下で室温にて６時間攪拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール）にて精製し、Ｎ−カルバモイルメチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（２６．４ｍｇ）を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.00-1.45 (3H, m), 2.70-5.20 (7H, m), 6.20-7.60 (9H, m), 9.55-10.55 (1H, br)
MS(ESI, m/z) : 417(M+H) +【０４８３】
（実施例１０−２〜１０−７）
対応するベンジルエーテル誘導体を用い、実施例１０−１と同様にして、以下の実施例１０−２〜１０−７の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表８０に示した。【０４８４】
【表８０】
0005009785.tif 000110
【０４８５】
（実施例１１−１）
Ｎ−〔３−オキソ−（３−ピペラジン−１−イル）プロピル〕−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温下、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２０．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を直接アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製し、Ｎ−〔３−オキソ−（３−ピペラジン−１−イル）プロピル〕−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（１６．４ｍｇ）を得た。
MS(ESI, m/z) : 550(M+H) +【０４８６】
（実施例１１−２）
Ｎ−（２−アミノエチル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
対応するアミン誘導体を用い、実施例１１−１と同様にして、Ｎ−（２−アミノエチル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (3H, m), 2.50-5.30 (9H, m), 6.40-8.00 (10H, m)
MS(ESI, m/z) :453(M+H)＋【０４８７】
（実施例１１−３）
Ｎ−〔２−オキソ−（２−ピペラジン−１−イル）エチル〕−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
対応するアミン誘導体を用い、実施例１１−１と同様にして、Ｎ−〔２−オキソ−（２−ピペラジン−１−イル）エチル〕−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.70 (3H, m), 2.80-5.20 (17H, m), 5.60-5.95 (1H, m), 6.40-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 568(M+H)＋【０４８８】
（実施例１２）
メチル＝（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）アセタート
室温攪拌下、エチル＝（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２−アセトキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）アセタート（４２．７ｍｇ）のメタノール（０．８０ｍＬ）混合物に１ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（８０．０ｕＬ）を加えた。その混合物を室温下３時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、メチル＝（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）アセタート（２４．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.60 (3H, m), 1.70-2.45 (1H, m), 2.85-5.60 (14H, m), 6.35-7.90 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 475(M+H) +【０４８９】
（実施例１３）
エチル＝（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）アセタート
（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）酢酸（２３．９ｍｇ）の２０ｗｔ％塩化水素−エタノール（２．０ｍＬ）溶液を外温４０℃にて３時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、エチル＝（｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル｝アミノ）アセタート（２１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.80-1.60 (6H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.65-5.70 (13H, m), 6.40-7.90 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 490(M+H) +【０４９０】
（実施例１４−１）
Ｎ−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル〕メチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温下、Ｎ−｛Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチル｝−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（２５．０ｍｇ）とメチルヨージド（０．１５ｍＬ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）混合物に酸化銀（１１．２ｍｇ）を加え、その混合物を室温下１６時間攪拌した。その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をオクタデシル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アセトニトリル−０．１％ギ酸水溶液）にて精製し、Ｎ−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル〕メチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（３．４０ｍｇ）を得た。
MS(ESI, m/z) : 639(M+H) +【０４９１】
（実施例１４−２〜１４−６）
対応するアルコール誘導体を用い、実施例１４−１と同様にして、以下の実施例１４−２〜１４−６の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表８１に示した。【０４９２】
【表８１】
0005009785.tif 000111
【０４９３】
（実施例１５）
エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）
−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕メチルアミノ｝アセタート
室温下、エチル＝｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル］アミノ｝アセタート（１３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（純度６０％、１６．３ｍｇ）を加えた。その混合物を室温下３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物にメチルヨージド（４６．４ｍｇ）を加え、その混合物を室温下１３．５時間攪拌した。その反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピラゾール−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕メチルアミノ｝アセタート（４９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05-1.65 (6H, m), 2.75-5.10 (12H, m), 6.40-8.10 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 510(M+H) +【０４９４】
（実施例１６−１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ）エチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温下、Ｎ−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−カルバモイルエチル）−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（１１４ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）混合物にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加えた。その混合物を室温下終夜攪拌した。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレンを加え、次いで氷冷下、その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物の液性を中性にした。その混合物に塩化メチレンを加え、有機層を分別した。その層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール）にて精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ）エチル−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（５１．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.90-1.50 (3H, m), 2.80-5.00 (10H, m), 6.00-7.90 (7H, m)【０４９５】
（実施例１６−２）
Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
対応するアルコール誘導体を用い、実施例１６−１と同様にして、Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.50-1.70 (3H, m), 2.00-5.20 (10H, m), 6.00-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 529(M+H)+【０４９６】
（実施例１７−１）
｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝−（（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン
氷冷下、水素化ナトリウム（純度６０％、４．００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７００ｕＬ）懸濁液に、｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン（４０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｕＬ）溶液を滴下した。氷冷下、アルゴンガス雰囲気下にて１５分間攪拌した。氷冷下、メチルヨージド（５．００ｕＬ）を加え、その混合物を室温にて１６時間攪拌した。氷冷下、水素化ナトリウム（純度６０％、２．００ｕｇ）、次いでメチルヨージド（１５．０ｕＬ）を添加し、その混合物を室温にて４時間攪拌した。ピペラジン（２８．４ｍｇ）、水を加え、その混合物を攪拌した。塩化メチレン（１．５ｍＬ）を加え、有機層を分別した。その層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、｛（Ｒ）−１−〔２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル〕−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−イル｝−（（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン（３２．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-2.20 (7H, m), 2.90-5.10 (15H, m), 6.40-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 540(M+H) +【０４９７】
（実施例１７−２〜１７−４）
対応するアルコール誘導体を用い、実施例１７−１と同様にして、以下の実施例１７−２〜１７−４の化合物を得た。この構造式および物性値を表８２に示した。【０４９８】
【表８２】
0005009785.tif 000112
【０４９９】
（実施例１８）
エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イソプロポキシベンジル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝アセタート
氷冷下、（２−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（３３．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）溶液にエチル＝イソシアナトアセタート（１４．６ｍｇ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応溶液を後処理せずにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝アセタート（４２．９ｍｇ）を得た。【０５００】
（実施例１９）
｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝酢酸
氷冷下、エチル＝｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝アセタート（４２．０ｍｇ）のエタノール（０．１０ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３８．０ｕＬ）を加え、その混合物を室温下３時間撹拌した。氷冷下、この反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、液性を酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、｛｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝酢酸（３９．３ｍｇ）を得た。【０５０１】
（実施例２０）
エチル＝｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル］アミノ｝アセタート
室温下、エチル＝｛［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル］アミノ｝アセタート（５０．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１０ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．６０ｍｇ）、炭酸セシウム（６４．１ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）懸濁液にピペリジン（１２．０ｕＬ）を加え、その懸濁液をアルゴン雰囲気下外温１００℃にて４２時間攪拌した。放冷後その懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、エチル＝｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イルベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル］アミノ｝アセタート（４３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.80 (9H, m), 2.70-5.30 (13H, m), 6.30-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 513 (M+H) +【０５０２】
試験例１
ヒトＶ２受容体結合実験
試験化合物を、１０ｍＭとなるようジメチルスルホキシドに溶解し調製した。
ヒトＶ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社製）を用い、各化合物のヒトＶ２受容体に対する親和性を［３Ｈ］−ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  Ｊａｐａｎ社製）の結合に対する阻害から求めた。
上述の細胞膜をＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ  （５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）、ｐＨ７．４）にて適当な蛋白量に懸濁し、細胞膜懸濁液とした。また、上記ジメチルスルホキシドにて調製した試験化合物を最終濃度が１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭになるようにＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し調製した（この時、試験化合物のどの濃度においてもジメチルスルホキシドが０．５％になるよう調製した）。細胞膜懸濁液（５０μＬ）と３ｎＭ［３Ｈ］−ＡＶＰ（５０μＬ）、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）及び各濃度の試験化合物溶液（５０μＬ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に入れて、軽く震盪しながら２５℃にて、１時間インキュベートした。その後吸引ろ過し、氷冷したＷａｓｈｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．４）にて３回洗浄した。ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎを乾燥させた後、各ｗｅｌｌにマイクロシンチ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ社製）を添加し軽く震盪した後、マイクロプレートシンチレーションカウンターＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて放射活性を測定した。細胞膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰの非特異的結合は試験化合物の代わりに１μＭの非標識ＡＶＰを添加することにより求めた。［３Ｈ］−ＡＶＰの特異的結合を５０％阻害する各試験化合物の濃度をＩＣ５０値とし算出し、下記の方法により求めたＫｄ値よりＫｉ値を算出し、各試験化合物のヒトＶ２受容体に対する親和性の指標とした。試験結果を下記の表８３に示した。【０５０３】
ヒトＶ２受容体発現細胞膜に対する［３Ｈ］−ＡＶＰ結合におけるＫｄ値の算出
ヒトＶ２発現細胞膜を、適宜上記Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて希釈し調製した。［３Ｈ］−ＡＶＰの放射活性を考慮し、異なる６種類の濃度（最終濃度約１００ｐＭから６０００ｐＭ）をＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒにて２から３倍段階希釈し調製した。細胞膜懸濁液（５０μＬ）、各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰ（５０μＬ）、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）及び１μＭの非標識ＡＶＰ或いはＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０μＬ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に入れて、軽く震盪しながら２５℃にて、１時間インキュベートした。既述した方法により各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰのそれぞれの特異的結合量（Ｂ値）を測定し、各濃度の［３Ｈ］−ＡＶＰ濃度における非結合量（Ｆ値）を求めた。これらＢ値、Ｆ値を用い、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ  ｐｌｏｔにより解析し、Ｋｄ値を得た。【０５０４】
【表８３】
0005009785.tif 000113
【０５０５】
試験例２
ヒトＶ２受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭとなるよう溶解し、さらに、Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（０．１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ｐＨ  ７．４ ）を用いて、１０倍段階希釈することにより、０．１ｎＭ〜１０μＭになるよう調製し、これらを試験に用いた。
ヒトＶ２受容体はＧ蛋白質の１つであるＧｓ蛋白質と共役し、アデニル酸シクラーゼを介してｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ）を産生させるが、Ｇｑｓキメラ蛋白質とヒトＶ２受容体を共発現させることによりｃＡＭＰ産生を細胞内Ｃａ２＋上昇に置換させることができる（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５０巻、ｐ．８８５−８９０（１９９６年））。この細胞内Ｃａ２＋の測定をもって各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応性を定量化した。ＦＬＩＰＲ  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＡＳＳＡＹ  ＫＩＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用い、上記試験化合物の各濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）における試験化合物添加後の細胞内Ｃａ２＋ 濃度変化をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）にて検出した。
試験化合物のＩｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＩＡ）はＡＶＰによる最大反応を１．００として算出した。また、各試験化合物のＥＣ５０値はｆｕｌｌ  ａｇｏｎｉｓｔではＡＶＰによる最大反応を１００％として算出し、ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔではその試験化合物の最大反応を１００％として算出した。試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の反応を示す値をＥＣ５０値とした。得られたＥＣ５０値を、ヒトＶ２受容体を刺激する作用の値として、下記の表８４に示した。【０５０６】
ヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）の調製
ＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｕｖａｔｅ、ｎｏｎｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ（０．１ｍＭ）、ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（１００μｇ／ｍＬ）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（１００Ｕ／ｍＬ）、１０％  ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（三光純薬社製）を添加したＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＥＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて３７℃で５％ＣＯ２  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した。トランスフェクションは、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記ＥＭＥＭ にて１ｘ１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに細胞懸濁液を調製し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて希釈したｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２、Ｇｑｓキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現ベクター（ｐＬＥＣ−Ｇｑｓ５、ＬｉｖｅＷａｒｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフェクション後、２日間、５％ＣＯ２  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記ｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２で表されるヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。【０５０７】
ヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターの作製
ヒト腎臓由来ｔｏｔａｌ ＲＮＡ をＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＲＮａｓｅ  Ｈ−  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及びオリゴｄＴにて逆転写し、ｃＤＮＡライブラリ−を作製した。このｃＤＮＡライブラリ−を鋳型として、下記の配列番号１から３に示したＦｏｒｗａｒｄ  ｐｒｉｍｅｒ、下記の配列番号４から６に示したＲｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ  それぞれの組み合わせを使用し、ｐｆｕ ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）を用いたＰＣＲ反応によりヒトＶ２受容体をコードするＤＮＡ断片を増幅した。この増幅されたＤＮＡ断片とクローニング用プラスミドベクター、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をこのキットの標準法に準じてライゲーションした。このライゲーション産物を常法により大腸菌ＴＯＰ１０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に導入し、形質転換株をカナマイシン５０ μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地で選択した。形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターを制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断しＤＮＡ 断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターであるｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断し、自己ライゲーション防止のためにＣａｌｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ処理を施した。このｐＣＩ−ｎｅｏと上記ＥｃｏＲＩ切断により得られたＤＮＡ断片をＱｕｉｃｋ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ社製）によりライゲーションした。常法によりこのライゲーション産物を大腸菌ＴＯＰ１０に導入した後、形質転換株をアンピシリン１００μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地にて選択した。この形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターのマルチクローニングサイトに挿入されたＤＮＡ断片の塩基配列を調べたところ、ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＦ０３０６２６として登録されているヒトＶ２受容体と一致した。このヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターをｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２とした。【０５０８】
配列番号１  ＡＧＴＣＣＧＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧ  
配列番号２  ＡＴＧＣＴＣＡＴＧＧＣＧＴＣＣＡＣＣＡＣ  
配列番号３  ＧＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＣ  
配列番号４  ＧＣＴＣＣＴＣＡＣＧＡＴＧＡＡＧＴＧＴＣ  
配列番号５  ＧＣＡＡＧＡＣＡＣＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号6  ＧＣＴＧＡＧＣＴＴＣＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＴ【０５０９】
【表８４】
0005009785.tif 000114
【０５１０】
試験例３
抗利尿試験−麻酔下低浸透圧溶液還流ラットを用いた、低浸透圧負荷利尿に対する抗利尿作用確認試験
低浸透圧溶液を静脈内に還流させると血中ＡＶＰ濃度が減少することが報告されている（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１４１、ｐｐ．５９−６７（１９９４））。Ａｎｇｃｈａｎｐｅｎらの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．９３、ｐｐ．１５１−１５５（１９８８））に記載の方法に準じて、利尿状態が誘発したラットに対する試験化合物の抗利尿作用を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて、１０ｍＭとなるよう調製し、試験に用いた。
雄性ＳＤラット（２００−４００ｇ）に対し、Ｉｎａｃｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ社製）１００  ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与することにより麻酔し、次いで、気管カニューレ、頚静脈カニューレ、膀胱カニューレ及び大腿静脈カニューレを挿入した。低浸透圧溶液（０．３％  ＮａＣｌ、０．８３％  ｇｌｕｃｏｓｅ）を大腿静脈から９ｍＬ／ｈｏｕｒにてインフュージョンした。１０分ごとに膀胱カニューレより採取した尿量を測定し、尿量が３０分間安定した時点で、頚静脈カニューレから上記調製した試験化合物を、１０μｇ／ｋｇとなるよう投与した。Ｖｅｈｉｃｌｅは０．３％  ジメチルスルホキシド／ｓａｌｉｎｅを使用した。投与前３０分間における１０分間尿量の平均値を投与前値（０％）とし、試験化合物投与後、尿量を１０分ごとに測定した。抗利尿作用は、試験化合物を投与することにより現れた投与前の尿量に対する減少率（マイナス％）として算出した。また、本試験系において、ｖｅｈｉｃｌｅ投与後の尿量の最大減少率は−２０％であったことから、試験化合物投与後、尿量の減少率が試験化合物投与前の値の−２０％まで戻るまでに時間を、薬効持続時間の指標として算出した。各々の試験結果を以下の表８５に示した。【０５１１】
【表８５】
0005009785.tif 000115
【０５１２】
上記で使用した略語は以下の通りである。
ＡＶＰ：アルギニンバゾプレッシン
［３Ｈ］−ＡＶＰ：トリチウムラベル化されたバゾプレッシン
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＥＫ：ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ
Ｔｒｉｓ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ  ｃｅｌｌ【０５１３】
試験例４
（急性毒性試験）
ウレタン麻酔下（１．５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ、頚静脈カニューレを施した雄性ＳＤラット（２５０−３００ｇ）１群２例に対して、投与量が１０ｍｇ／ｋｇになるよう、試験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内カニューレから投与した。１時間の経過観察で生死を判断した。その結果は表８６の通りであり、死亡例は観測されず、本発明化合物の毒性の低さが示唆された。【０５１４】
【表８６】
0005009785.tif 000116
【産業上の利用可能性】
【０５１５】
本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。
【配列表】
0005009785000001.app