(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセル区画（６２）−リンカーユニット（６３）−カプセル区画（６４）アセンブリーを含む多成分医薬剤形（６１）であって、各々のカプセル区画（６２、６４）が、末端壁により封鎖された末端、末端壁から伸びる側壁および開口部を有し、胃腸環境下で薬物を放出しうる薬物含有カプセル区画（６２、６４）であり、該２つのカプセル区画（６２、６４）が、カプセル区画のペア間に位置するリンカーユニット（６３）により互いに連結しており：
該リンカーユニット（６３）が固体壁の形態であり、該固体壁が、２つのカプセル区画（６２、６４）の開口部とプラグアンドソケット方式により連結してアセンブリー（６１）を形成する向かい合ったプラグ連結可能部分（６８、６９）を有し、
該連結可能部分（６８、６９）が隣接表面（６１２）を有し、該隣接表面が、プラグ部分（６８、６９）がカプセル区画（６２、６４）の開口部の適当な程度にまで及んだ時点で、カプセル区画（６２、６４）の開口部の縁に対して接触することにより、各々のプラグ部分（６８、６９）がカプセル区画の開口部に及ぶことができる範囲を決定し制限し、
該カプセル区画（６２、６４）およびリンカーユニット（６３）が、超音波融着により一緒に連結され、アセンブリー剤形（６１）を形成し、少なくとも患者に投与する前に融着により一緒に保持されており、
該カプセル区画の壁が０．１〜０．８ｍｍの厚みであることを特徴とする多成分医薬剤形。
【請求項２】
両カプセル区画（６２、６４）とリンカーユニット（６３）間に形成される超音波融着を特徴とする請求項１記載の剤形（６１）。
【請求項３】
その間に超音波融着が形成される剤形（６１）の隣接部分（６１４、６１５）が、超音波剪断接合を容易にするような輪郭および寸法であることを特徴とする請求項２記載の剤形（６１）。
【請求項４】
１つのほぞ部の長さが他のほぞ部の長さよりも短いほぞ部であり、超音波融着操作の下、ほぞ部が縦方向にかみ合うまで該部分の物質が崩壊することができる、噛み合わせほぞ部（６１４、６１５）を含むリンカーユニット（６３）上のプラグ部分（６８、６９）およびカプセル区画（６２、６４）の開口末端により特徴付けられる、請求項３記載の剤形（６１）。
【請求項５】
カプセル区画（６２、６４）の壁が０．３〜０．５ｍｍの厚みであることを特徴とする、請求項１〜４いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項６】
カプセル区画（６２、６４）が、１つの開口末端および略半球形末端壁により閉鎖された１つの対向する末端を有し、側壁が浅い円錐様式に徐々に先が細くなり、横断面が開口末端で最大となり、丸みを帯びた閉鎖末端の中心部が、融着操作の間の超音波エネルギーの適用を容易にするために平坦（６５）にされていることを特徴とする、請求項１〜５いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項７】
リンカーユニット（６３）が、略円筒状の固体本体を含み、その対向する末端が、円筒体の円周の周りに形成される棚部分の表面である２つの対向する隣接表面（６１２）を有するプラグ部分（６８、６９）であることを特徴とする、請求項１〜６いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項８】
リンカーユニット（６３）が、全体としてその長さ方向に平坦である円筒体の形態であり、直径：長さの割合が４：１〜１．５：１の範囲にある、請求項１〜７いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項９】
カプセル区画（６２、６４）壁が、１つの開口末端および１つの対向する閉鎖末端を有し、少なくとも５％の閉鎖末端の外面が実質的に平面（６５）である円筒形であることを特徴とする、請求項１〜８いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項１０】
２つのカプセル区画（６２、６４）の壁の厚みが異なり、厚い壁の区画が薄い壁の区画よりもゆっくりと崩壊することを特徴とする、請求項１〜９いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項１１】
２つのカプセル区画（６２、６４）が優先的に分解する弱い領域または点を有することを特徴とする、請求項１〜１０いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項１２】
一般的に経口注入に安全であると認められ、必要な形態に形成することができる医薬上許容されるポリマーで作られたカプセル区画（６２、６４）またはリンカーユニット（６３）を特徴とする、請求項１〜１１いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項１３】
１つまたは両方のカプセル区画（６２、６４）またはリンカーユニット（６３）が、実質的に即時放出性である、請求項１〜１２いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項１４】
１つまたは両方のカプセル区画（６２、６４）またはリンカーユニット（６３）が、実質的に徐放性またはパルス化放出性である、請求項１〜１２いずれか１項記載の剤形（６１）。
【請求項１５】
カプセル区画（６２）−リンカー（６３）−カプセル区画（６４）を含む請求項１〜１４いずれか１項記載の剤形（６１）の製造方法であって：
第１のカプセル区画（６２、６４）に適量の薬物をまず充填し；
リンカーユニットの第１のプラグ部分（６８、６９）を第１のカプセル区画（６２、６４）の開口末端に挿入し、リンカーユニット（６３）を所定の位置にて融着させ；
第２のカプセル区画（６２、６４）に適量の薬物を充填し；
リンカーユニット（６３）の対向する第２のプラグ部分（６８、６９）を第２のカプセル区画の開口末端に挿入し、リンカーユニット（６３）および第２のカプセル区画（６２、６４）を一緒に融着させる工程により特徴付けられる方法。
【請求項１６】
第１のカプセル区画（６２）に適量の薬物をまず充填する場合に、カプセル区画（６２）を、その開口末端を上方に向けて配置し、支持し；
リンカーユニットの所定の位置での超音波融着が、第１のプラグ部分（６８）の反対側のリンカーユニット（６３）の表面（６６）に下方に向けて配置した超音波ホーンを適用することにより行い；
第２のカプセル区画（６４）への適量の薬物の充填を、第１のカプセル区画（６２）およびリンカーユニット（６３）のアセンブリーを反転させ、反対側のプラグ部分（６９）を下向きに配置し、第２のカプセル区画（６４）をその開口末端を上向きになるように配置し、第２のカプセル区画（６４）に適量の薬物を充填することにより行い；
リンカーユニット（６３）と第２のカプセル区画（６４）の超音波融着を、下部から第２のカプセル区画（６４）の外面に超音波ホーンを適用することにより行うことを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
超音波ホーンを、カプセル区画（６４）とリンカーユニット（６３）間の接触領域の側面に、側面に沿って適用することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、特に経口投与用の、２つまたはそれ以上の結合したサブユニットから成る剤形である医薬処方に関する。
【０００２】
（背景技術）
医薬剤形の種々の型は、経口投与用として知られている。医薬カプセルがよく知られており、一般に経口投与に用いられる。このようなカプセルは、一般に、カプセル壁用の他の物質、例えば澱粉およびセルロースをベースとするポリマーも知られているが、ゼラチンなどの医薬上許容される、例えば経口摂取可能なポリマー材料の外被壁を含む。このようなカプセルは、一般に、カプセルの型上にフィルムを作成することで作成される柔らかい壁を有し、ついでこれを乾燥させる。また、射出成形により作られる硬壁のカプセルも知られており、例えば、米国特許第４５７６２８４号、米国特許第４５９１４７５号、米国特許第４６５５８４０号、米国特許第４７３８７２４号、米国特許第４７３８８１７号および米国特許第４７９０８８１号（全て、Warner Lambert社の特許）を参照されたい。これらは、ゼラチン、澱粉および他のポリマーで作られるカプセルの特別な構成および親水性ポリマー−水の混合物を射出成形することによるその製法を開示している。米国特許第４５７６２８４号は、カプセルを封鎖し、成型によりカプセルを充填する際にその場で形成されるキャップを備えたカプセルを具体的に開示している。米国特許第４７３８７２４号は、広範囲に及ぶ硬質カプセル形状および部分を開示している。
【０００３】
各々の区画が異なる薬剤放出特性を有するか、または例えば異なる薬物または処方を含有する型のカプセルを含む、多区画カプセルもまた、とりわけ、例えば、米国特許第４７３８７２４号（Warner-Lambert）、米国特許第５６７２３５９号（University of Kentuscky）、米国特許第５４４３４６１号（Alza Corp.）、ＷＯ９５１６４３８（Cortecs Ltd.）、ＷＯ９０１２５６７（Helminthology Inst.）、ＤＥ−Ａ−３７２７８９４、ＢＥ９００９５０（Warner Lambert）、ＦＲ２５２４３１１、ＮＬ７６１００３８（Tapanhony NV）、ＦＲ２８６４６（Pluripharm）、米国特許第３２２８７８９号（Glassman）、米国特許第３１８６９１０号（Glassman）にて知られている。米国特許第４７３８８１７号は、水可塑性ゼラチンで作られた米国特許第３２２８７８９号および米国特許第３１８６９１０号のカプセルと同様の構造の多区画カプセルを開示している。
【０００４】
また、その中に薬物が固溶体として分散され、埋め込まれまたは溶解される固体ポリマーのマトリックスを含む、医薬剤形も知られている。このようなマトリックスは、射出成型法により形成できる。この技術はCuff GおよびRaouf F, Pharmaceutical Technology、１９８８年６月、９６−１０６頁に記載されている。このような剤形のいくつかの特別な処方が、例えば、とりわけ、米国特許第４６７８５１６号；米国特許第４８０６３３７号；米国特許第４７６４３７８号；米国特許第５００４６０１号；米国特許第５１３５７５２号；米国特許第５２４４６６８号；米国特許第５１３９７９０号；米国特許第５０８２，６５５号に開示されており、そこではポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）マトリックスが使用されており、固体剤形が射出成型により作られている。
上記の従来技術の刊行物の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００５】
（発明の開示）
患者の個々の投与要求に、および製造の容易性に嵌合する剤形を生成することにおいて、とりわけより大きな柔軟性を提供する別の改良された医薬剤形を提供することが本発明の目的である。本発明の他の目的および有利な点は、以下の記載から明白であろう。
本発明によれば、各々が胃腸環境下で薬物を放出しうるカプセル区画から選択される複数の薬物含有のサブユニットと、薬物を含有するポリマーの固体マトリックスを含む固体サブユニットとからなる多成分剤形であって、該ポリマーが患者の胃腸環境下で可溶性、拡散性または崩壊性であり、それによって薬物を放出し、サブユニットが集成剤形にて一緒に連結しており、少なくとも患者に投与する前はその連結により一体性を保持しており、その連結が集成剤形の部分間の結合により付与される、多成分剤形が提供される。
【０００６】
これらのサブユニットの結合特性が、異なる薬剤放出特性を有する種々のサブユニットおよび／または組み立てられて連結される内容物が一の剤形を生産することを可能にすることが有利である。好ましい形態においては、本発明のサブユニットを、カプセル区画の、固体サブユニットの、または固体サブユニットおよびカプセル区画の同じ基本ユニットを用いて種々の組み合わせで組み立てることができるように、そのサブユニットが共通の交換可能な相互接続部を有する。このことは、処方操作を簡単にする一方で、異なる薬物を個々のサブユニットで組み合わせてなる、および／または異なる放出特性を有する同じまたは異なる薬物を組み合わせてなる、剤形の迅速な試作を容易にしうる。
【０００７】
本発明の第１の具体例において、医薬剤形は、個々に結合し、医薬上許容されるポリマー物質から作られた壁により少なくとも１つの隣接区画から物理的に分けられた複数のカプセル区画を含んでおり、隣接区画は集成剤形にて一緒に連結し、少なくとも患者への投与前は連結により一体性を保持し、１つまたはそれ以上の区画が薬物を含み、ここで連結が集成剤形の部分間、適当にはすぐ隣の部分間の融着により提供される。
適当には、この第１の具体例の集成剤形において、少なくとも２つ、例えば３つのカプセル区画がある。３つまたはそれ以上のこのような区画が集成剤形にて直線的に配置されていてもよく、例えば、その直線の対向端に２つの末端区画があり、１つまたはそれ以上の中間区画を含む配列で配置されていてもよい。このような２つのカプセル区画のあるのが適当である。
【０００８】
本発明の第２の具体例において、医薬剤形は、集成剤形の一緒に連結した、少なくとも患者への投与前はその連結により一体性を保持している複数の薬剤含有サブユニットを含んでおり、そのサブユニットの少なくとも１つは薬物を含有するポリマーの固体マトリックスを含み、該ポリマーは患者の胃腸環境下で可溶性、拡散性または崩壊性であって、それにより薬物を放出し、およびここにその連結は集成剤形の部分間の融着により提供される。
この第２の具体例の１つの形態において、本発明の剤形のサブユニットが全て固体サブユニットであってもよく、例えば、２つまたはそれ以上の固体サブユニット、例えば３つの固体サブユニットであってもよい。
この第２の具体例のもう一つ別の形態において、１つまたはそれ以上のサブユニットが固体サブユニットを含み、および１つまたはそれ以上の他のサブユニットが医薬上許容されるポリマー物質で作られる壁により境界と接しているカプセル区画を含み、そのカプセル区画の１またはそれ以上が薬物を含んでいてもよい。
【０００９】
適当には、集成剤形において、少なくとも２つ、例えば、３つまたはそれ以上、例えば４つのサブユニットが存在する。このような集成剤形は、１、２または３つの固体サブユニットを含み、独立して１、２または３つのカプセルサブユニットと結合する３または４つのサブユニットを含むことができる。３つまたはそれ以上のサブユニットは、集成剤形中、直線的に配置されていてもよく、例えば、該直線の対向端に２つの末端サブユニットがあり、１つまたはそれ以上の中間サブユニットを含む配列で配置されていてもよい。例えば、このような集成剤形は、１のカプセル区画に連結する１の固体サブユニット；２つの末端カプセル区画間の１の固体サブユニット；１の末端カプセル区画、１の中間カプセル区画および１の末端固体サブユニット；１の末端カプセル区画、１の中間固体サブユニットおよび１の末端固体サブユニット；または２つの末端固体サブユニット間の中間カプセル区画を含むことができる。４つのこのようなサブユニットの集成剤形は、２つの末端固体サブユニット、１の中間固体サブユニットおよび１の中間カプセル区画を含むことができる。別法として、これは、２つの末端固体サブユニットと２つの中間カプセルサブユニットまたは他のサブユニットの組み合わせを含むことができる。
【００１０】
１つの具体例として、１つまたはそれ以上、例えば全てのサブユニットは、例えば実質的に円筒状とすることができる。この円筒なる語は、縦軸の断面が円状、楕円状または扁球状の形状、および平行または先細の、例えば、少なくともその範囲の部分にわたって先細の円錐状の側壁を有する形状を含む。固体サブユニットもまた、その形状を実質的に円筒状とすることができる。このような実質的に円筒状のサブユニットは、集成剤形もまた全体として実質的に円筒状の形態でありうるように、この縦方向に配列される一方または両方の末端に連結可能な部分を設けていてもよい。
本発明の多成分剤形の好ましい形態は、２つのカプセル区画を含む。
【００１１】
また、本発明は、個々のサブユニット、例えば、集成剤形に用いるための個々のカプセル区画または固体サブユニットを提供する。
集成剤形において、カプセル区画、固体サブユニットまたはその組み合わせのいずれかの隣接サブユニットは、剤形の２つの隣接部、例えばサブユニットが接触する領域での融着手段により、例えば、熱融着、超音波または誘導融着または粘着融着（例えば、ＵＶ硬化粘着のような硬化粘着）により連結される。例えば、熱融着は、サブユニットを隣接して接触するようにし、局部加熱を加え、例えばレーザービームまたは熱気体、例えば窒素のファインジェットを２つの隣接するサブユニットが接触する領域に向けることにより達成することができる。熱、誘導および超音波融着において、一般に、接触している剤形の隣接部分にある物質の局部融合が起こり、物質のその後の凝固で、結合は隣接する部分間で形成される。粘着融着は、粘着剤（例えば、ＵＶ硬化粘着のような硬化粘着剤）を、剤形が組み立てられる場合に、接触している剤形の部分に塗布し、ついで粘着剤を硬化させることにより達成される。
【００１２】
本発明の多成分剤形は、特に、超音波融着を使用する製造に適している。
超音波融着は、物質との結合を必要とする部位で熱可塑性物質を柔らかくまたは溶かす高周波数音響エネルギーの使用を含む公知の技術である。例えば、超音波融着の一般的な記載は、出版物「Ultrasonic Welding of Thermoplastics」（TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB, (1997))で見られる。結合させる部分を一緒に加圧下で保持し、ついで、通常２０〜４０ｋＨｚの周波数で超音波振動に付す。結合部位での熱の発生に関与する実際の機構は十分には理解されていない。超音波融着機構は、動力供給源、制御システム、融着熱源、融着させる部分を保持するための固定装置、および必要圧力を供給するシステムの５つの主要な要素を含む。動力供給源は電気を変換機、例えば圧電性変換機を駆動する高周波数の電力に変換し、それは例えば主要供給源からの電気エネルギーを機械エネルギー、すなわち超音波エネルギーに変換する。変換機と融着させる部分間に、一般に、金属成分であるブースター・アンド・ホーンシステムを設ける。それは超音波を増幅し（ブースターホーン）、クランピング圧を伝え、音響エネルギーを融着させる部分に送達する（ソノトロードまたは融着ホーン）のに供する。超音波融着の成功のためには、融着させる部分の設計および融着装置の固定を注意して行うことがある。
【００１３】
本発明の剤形の隣接部分、例えば隣接サブユニットの隣接部分は、該部分の相互連結を容易にするための特徴、特に融着を補助または補うための特徴を有することができる。
例えば、本発明の剤形の隣接部、例えばサブユニットは、接触させることができ、ついで融着を形成させることのできる、その表面に実質的に平坦な領域を有し、または補助的に、好ましくは相互結合の形態の領域を有していてもよく、それにより、補助的な形状の部分の噛み合いよりサブユニットの相互の結合を容易にすることができる。
好ましくは、加えてまたは別法として、隣接サブユニットは、各々、相互連結しうる第１および第２の連結部分を有していてもよく、そこで１つのサブユニットの第１の連結部分が、例えば適当な構造、例えば上記直線状構造の隣接サブユニットのような剤形の隣接部分の第２の結合部分と連結しうる。この相互連結は、融着により得られる結合の強度に寄与し、または、加えてまたは別法として、融着を形成させる前に、および融着を形成させる準備を整えて、剤形の隣接する部分を一緒に保持する助けとなるかもしれず、あるいは、例えば、静止摩擦、スナップ、スクリューまたは連結部分の別の嵌合手段により、隣接するサブユニット相互の保持に寄与する。連結部分は、好ましい構造、例えば１つまたはそれ以上のサブユニットの連結部分が、他の選択されたサブユニットの対応する連結部分とのみ結合できるが、他のサブユニットの対応していない連結部分とは結合できない、構造のサブユニットの相互のアセンブリーを容易にするものとすることができる。別法として、サブユニットの連結部分は、サブユニットが広範囲の組み合わせで連結しうるように、共通であって、互換性とすることもできる。これは、特に、異なるカプセル区画または固体サブユニットが、相互に連結部分を有することができ、したがって、異なるカプセル区画または固体サブユニットが、固体サブユニットまたは固体サブユニットおよびカプセル区画の異なる組み合わせで共に連結できることを意味する。
【００１４】
例えば、１つの具体例において、各々の第１および第２の連結部分は、各々、インターロック部分とすることができる。例えば、第１または第２の部分は、ソケット部分であり、対応する第２または第１の連結部分が、静止摩擦、スナップ、スクリューまたは他のインターロック嵌合手段を有するソケットに嵌合する対応するプラグ部分であってもよい。例えば、これらのプラグおよびソケット部分が共通である場合、いずれの固体サブユニットまたはカプセル区画のいずれのプラグ部分も、他の固体サブユニットまたはカプセル区画のいずれのソケット部分と相互連結できる。
摩擦嵌合において、例えば、プラグ部分をソケットに入れるのにプラグおよびソケット部分の自然弾性および接触摩擦に対して応力を加える必要があり、それらの部分を分離するのに同様の応力を加える必要があるように、プラグ部分は、ソケットよりもわずかに大きくすることができる。スナップ嵌合において、例えば、プラグおよびソケット部分は、各々、うねおよび溝のような凹部および対応する凸部を備えていてもよく、これらは、その部分が部分の自然弾性に対して効力を持つように共に固定される。このようなうねおよび溝は、例えば、例えば連結可能なプラグおよびソケット部分の円周に位置するビーズおよび溝の共同作用する円周または円周部を含む。
【００１５】
例えば、出典明示によりその内容を本発明の一部とする、上記の米国特許第４５７６２８４号および米国特許第４７３８７２４号は、この一般的な型の一連のインターロックする部分を開示しており、それによりカプセル区画を相互にインターロックすることができる。例えば、キャップをカプセル口に保持しうるインターロック部分を開示している米国特許第４５７６２８４号の図１、２および３、およびカプセル殻を集成された完全なカプセルのように共にインターロックされ保持される複数のインターロック部分を開示している米国特許第４７３８７２４号の図４〜４３を参照されたい。
上記の第１および第２の連結部分は、種々の方法で、サブユニットの組み立てを促進する。
例えば、３つまたはそれ以上、例えば４つのサブユニットの直線的配置を特徴とする本発明の剤形において、中間サブユニットは、１つまたはそれ以上の連結部分、例えば各々の末端で１つの連結部分を有し、これらは、隣接する中間サブユニットの１つまたはそれ以上の連結部分と連結しうる。末端サブユニットは、１つまたはそれ以上連結部分を有し、これらが隣接する中間サブユニットの連結部分および／または他の末端サブユニットの１つまたはそれ以上の連結部分と連結できる。この方法により、２つの末端サブユニットは２つのサブユニットを含む剤形にて相互に連結でき、または２つの末端サブユニットは１つまたはそれ以上の中間サブユニットに連結できる。サブユニット上に共通する第１および第２の連結部分を用いることにより、種々の組み合わせの集成剤形において種々の末端および中間サブユニットが相互に連結するように、サブユニットを製造することができる。
【００１６】
カプセル区画である１つまたはそれ以上のサブユニットは、例えば、実質的には桶の形状であり、すなわち、底壁により閉鎖される底部および底壁から伸長する側壁（本明細書において、「上向きの」方向をいう）、および上開口部を有する形状とすることができる。このような構造の場合に、隣接するカプセル区画の開口部を閉じ、第１の区画の平面壁が物理的に区画に分離するように、カプセル区画は隣接する第２のカプセル区画の開口部に嵌合する第１の区画の底部により連結することができる。このような構造において、第１の区画の底部はプラグの連結部分を含み、第２の区画の開口部はソケットの連結部分を含む。
１つまたはそれ以上の固体サブユニットは、例えば、プラグとして、またはキャップとして、隣接するカプセル区画の開口部に嵌合し、またはその開口部を覆い、開口部のクロージャーとして機能するような形状とすることができる。別法として、１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよびカプセル区画の底壁の外面は、相互に隣接して嵌合し、相互に連結するような形状とすることができる。例えば、このような桶の形状のカプセル区画の底部は、外側にプラグまたはソケット部分を設けていてもよく、隣接する固体サブユニットは、外側に対応する相互連結するソケットまたはプラグ部分を設けていてもよい。１つまたはそれ以上のカプセル区画は、上記した方法にて開口部のクロージャーとして機能するように、隣接するカプセル区画の開口部と結合できる底部と一緒に形成される。
例えば、第１の区画の底部は、例えば、カプセル区画の底部を噛み合うことのできる、個体サブユニットの隣接部分にソケット式噛み合い部分を形成することにより、隣接する固体サブユニットと噛み合う形状とすることができる。ついで、サブユニット間の融着は、接触領域、例えば第１の区画または固体サブユニットの底部と第２の区画の開口部の間で形成できる。加えてまたは別法として、例えば、サブユニットは、静止摩擦、スナップ、スクリューまたは他の種類のインターロック嵌合を可能とする連結部分を備えていてもよい。
【００１７】
このようなアセンブリーにおいて、カプセル区画は、隣接する区画の底壁により、またはプラグクロージャーの方法で開口部に嵌合する、またはキャップクロージャーの方法で開口部を覆う固体サブユニット部により閉鎖される開口部を有することができる。
別法として、カプセル末端区画は、特に、それが底部により隣接サブユニットに連結される場合、開口部用の他の型のクロージャーを有することができる。例えば、クロージャーは、区画のポリマー物質以外の同様または異なるポリマーから作成することができる。例えば、このクロージャーは、米国特許第４１９６５６５号または米国特許第４２５００９７号に開示されている一般的な方法で、区画の側壁の外面の周りに嵌合したオーバーキャップを含むことができ、あるいは別法としてクロージャーはプラグ型のクロージャーを含むことができる。上記した米国特許第４５７６２８４号は、カプセル区画用の適当な型のクロージャーを開示しており、これらは本発明での使用に適している。クロージャーは、融着、例えば上記のような融着によって、その区画の開口の所定の位置に保持することができ、または加えてまたは別法として、クロージャーおよび開口部は、静止摩擦、スナップ、スクリューまたは他の種類のインターロック嵌合を可能とする特徴を持たせることもできる。
例えば、隣接する固体サブユニットは、各々、連結可能なプラグおよびソケット部分を有していてもよく、これにより、集成剤形中、このような隣接部分を相互に連結してインターロックすることができる。
【００１８】
サブユニットのアセンブリーおよび結合の別法は、本発明の範囲に含まれる。
例えば、隣接区画の存在により閉じられる開口部を有するよ開口しろ、例えば、薬物を含有する１つまたはそれ以上のカプセル区画を閉じた状態で製造することもでき、この閉鎖形態において、１つまたはそれ以上の隣接サブユニットと上記の方法で連結できる。
例えば、１つまたはそれ以上のカプセル区画は、２つの区画殻部の形態で作られ、各々の区画殻部は、閉鎖末端および側壁を含み、閉鎖末端の反対側に開口部を有し、これらは、例えば上記方法によりその開口面と共に結合しカプセル区画を形成し、１つまたは両方の閉鎖末端は、外部に連結部分を有することができる。閉鎖末端の１つまたは両方は、例えば、上記方法により固体サブユニットまたはカプセル区画であってもよい隣接サブユニットと結合できる。例えば、剤形がサブユニットの直線アセンブリー品を含む場合、中間カプセル区画の閉鎖末端の１つまた両方は末端サブユニットと結合できる。例えば、各々の末端サブユニットは、実質的には、上記のような桶型カプセル区画であり、上記方法で閉鎖末端に結合できる開口部を有し、または固体サブユニットであり得る。
例えば、剤形は、隣接する対のサブユニットの間に位置する１つまたはそれ以上のリンカーユニットを含むことができる。剤形において少なくとも１つの融着がサブユニットとこのようなリンカーユニットの間にあってもよい。このようなリンカーユニットは、例えば、隣接サブユニットの上記した第１および／または第２の連結部分に連結可能な連結部分を有することができる。適当には、剤形のサブユニットの直線的アセンブリーを容易にするため、リンカーサブユニットは、対向する直線方向に連結部分を有することができる。適当には、このようなリンカーユニットは、例えば開口用のプラグまたはキャップの方法でカプセル区画と連結し、隣接サブユニット、例えば他のカプセル区画との連結を可能にする連結部分を有するカプセル区画の開口用のクロージャーを含むことができる。
【００１９】
具体的な形態として、リンカーは、カプセル区画の開口部と連結する１つまたは２つの連結部分を有することができる。例えば、このようなリンカーは、対向するプラグ部分であり、およびプラグおよびソケット手段で、２つの対向するカプセル区画の開口部と連結できる２つの連結部分を有していてもよく、したがって、カプセル−リンカー−カプセルのアセンブリーを形成できる。適当には、融着、例えば超音波融着は、このような剤形中、カプセル区画の両方とその間のリンカーの間で形成できる。
例えば、カプセル区画がその開口用のクロージャーを有する場合、このクロージャーは、１つまたはそれ以上の第１および／または第２の連結部分を有するリンカーを含むことができ、したがって、クロージャーの第１または第２の部は、各々適当な構造で隣接サブユニットの第２または第１の部に連結することができる。
例えば、ある剤形において、このようなクロージャーは、隣接サブユニットの２つのソケット式連結部分、例えば対向するカプセル区画の開口部に連結できる２つの対向するプラグの連結部分を備えていてもよい。それにより、このようなクロージャーは、カプセル区画−リンカー−カプセル区画直線的配置において、その対向する開口部を有する２つのカプセル区画間のリンカーとして作用できる。
【００２０】
このようなリンカーを本発明の剤形で使用できる他の方法は明白である。例えば、中間カプセル区画は、２つの対向する開口末端を有する略円筒形であってもよく、２つのリンカーは、各々の他のサブユニットに連結するため利用できる他の連結部分を残して、円筒の開口末端と各々１つの連結部分を経て連結できる。
本発明の剤形の隣接部間の超音波融着の形成のため、例えば隣接して接触するカプセル区画および／または固体サブユニットの、またはリンカーおよびカプセル区画または固体サブユニットの隣接して接触する部分の、特に間にリンカーを有する末端カプセル区画の超音波融着が形成される間の剤形の隣接部分は、超音波剪断接合を促進するような輪郭および寸法にする。剪断接合は、ポリマー物質の超音波融着に利用できる融着構造の１つの型である。接触し融着される隣接部は、最初小さな接触領域を与えるような寸法および輪郭とし、ついで制御可能な干渉が超音波エネルギーの付加の下、崩壊部分としてその接合部に沿って生じる。
例えば、適当な輪郭は、かみ合うほぞ部分（例えば、対向する相補的なステップ）を含む連結できるプラグおよびソケット式連結部分により与えられ、ここに、１つのほぞの長さは、他のほぞ部分の長さよりも短く、超音波融着操作下で、その部分の材料を、ほぞ部分が縦方向に組み合うまで崩壊させることができる。
【００２１】
直線的配置のカプセル区画−リンカー−カプセル区画を含み、カプセル区画とリンカー間形成される少なくとも１つの融着の方法により共に連結する本発明の多成分剤形は、本発明の特別な形態であり、この形態の好ましい特徴は、以下で論議する。
カプセル区画の有利な特徴は、本発明の剤形のアセンブリーおよび／または超音波融着を容易にする。
カプセル区画の壁は、区画の少なくとも円筒状の側壁では、好ましくは、約０．１〜０．８ｍｍ、特に０．３〜０．５ｍｍの厚さであり、この厚さが、一般に、融着操作の間、超音波エネルギーにより区画に損傷を与える危険性を減少させる最小限として適当であることがわかっている。０．４５±０．０５ｍｍの厚さが、特に融着と薬剤成分の放出の強度のバランスとして好ましい。このような２つのカプセル区画の末端区画は、１つの開口末端および１つの閉鎖末端を有する円筒状の形態に適している。閉鎖末端は、適当には、一般的に球形、例えば半球形の末端壁、例えば開口末端の「バケツ」または「桶」型に閉鎖される。適当には、側壁は、緩やかに細くなり、浅い円錐の型であり、断面は開口末端で最大となる（例えば、特に、射出成型からの取り外しを容易にするため）。適当には、このようなバケツまたは桶型の球形末端の中央部は、融着操作の間、超音波エネルギーの適用を容易にするため平面であってもよい。
好ましくは、少なくとも１つ、好ましくは両方のリンカーの連結部分は、カプセル区画の開口末端にプラグ−および−ソケット（plug-and-socket）方式にて嵌合するプラグ部分である。したがって、このようなプラグ部分は、典型的には円筒型であり、開口末端に隣接するカプセル区画の開口末端の最初の型に厳密に対応している。
【００２２】
好ましくは、リンカーは、対向するプラグの連結部分、リンカーの縦方向に対して略垂直方向に伸びるプラグ部分の対向する末端表面を有する固体壁部の形態である。好ましくは、各プラグ部分は、カプセル区画の開口末端に滑り摩擦嵌まる。好ましくは、各プラグ部分は、プラグ部分がカプセル開口部中に適当な範囲まで伸長した場合にカプセル区画の開口末端のリムに接触することにより、各プラグ部分がカプセル区画の開口末端に伸長しうる大きさを特定して限定する隣接表面が設けられていてもよい。
好ましい構造において、リンカーは略円筒状の固体本体を含み、その対向する末端はプラグ部分である。ただし、２つの対向する隣接面は円筒体の円周の周りに形成されるうねの面であり、長さ方向に対して垂直に平らな平面である。このようなうねは、典型的に、カプセルの縦軸方向に垂直な平面を有する形状の環である。このようなリンカーを用いて組み立てられた剤形は、各々、１つの開口末端または１つの閉鎖末端を有する円筒の形状（例えば、上述の桶またはバケツ型）の２つのカプセル区画と、対向する関係にあるその開口末端、それらの間の各々のカプセル区画の開口末端にプラグおよびソケット方式で嵌合するリンカーの対向するプラグ部分を有するリンカー、プラグ部分および／またはリンカーの隣接面と開口末端の近傍の区画壁、例えば開口末端の縁間に形成される超音波融着を含む。
【００２３】
他の集成剤形は、３つのカプセル区画、各々１つの開口末端および１つの閉鎖末端を有する円筒型の２つの末端区画、対向する関係のそれらの開口末端、２つの末端区画間に垂直な中間カプセル区画、各々の末端区画と中間区画間のリンカーおよびカプセル区画の開口末端にプラグおよびソケット方式で嵌合するリンカーの各々向かい合ったプラグ部分、プラグ部分および／またはリンカーの隣接面と開口末端の近傍の区画壁、例えば開口末端の縁間で形成される超音波融着を含むことができる。
また、リンカーの有利な特徴は、本発明の剤形のアセンブリーおよび／または超音波融着を促進する、
好ましくは、リンカーのプラグ部分が開口末端に嵌合している場合、平らな表面は、融着ホーンから超音波融着が形成される範囲に超音波エネルギーの伝達を補助することがわかっているので、リンカーは、全体として、縦方向に平面な円筒体の形態であり、例えば直径：長さの割合が４：１〜１．５：１の範囲にある。本体は、超音波陽融着を促進する範囲の少なくとも５０％以上の実質的に平面である末端表面を有していてもよい。例えばこのような平らな表面は、中央のくぼみの周囲の環型の表面であってもよい。従来のカプセルの大きさの種類である本発明の多カプセル区画では、リンカーを損傷する例えば粗砕の危険を最小にするように超音波ホーンによる超音波エネルギーをこのような表面に適用させるため、寸法が少なくとも２ｍｍ以上、例えば、少なくとも４ｍｍ２以上の面積に連続的に広がるこのような平面表面に有利であることは明白である。また、リンカーを損傷する危険を最小にするため超音波融着ホーンによって、このような表面に適用される超音波エネルギーを許容するためリンカーが少なくとも２ｍｍの長さを有することは明白である。同様にカプセル区画壁と共に、１つの開口末端および１つの閉鎖末端を有する円筒型は、この場合も、閉鎖末端の外面の少なくとも５％が超音波エネルギーの適用を促進するため実質的に平面であることが好ましい。さらに、少なくとも２ｍｍの長さ以上、例えば、少なくとも４ｍｍ２の面積以上に連続的に広がるこのような平面表面が有利であることは明白である。
このようなリンカー部のプラグ部分は、典型的には、リンカー長の約４５％まで、例えば約２５％まで有することができる。
【００２４】
一般的に、典型的な大きさの医薬カプセルの直線に配列されたカプセル区画−リンカー−カプセル区画を含む上記の型の多成分剤形での超音波融着を形成する超音波融着操作にとって、２０〜４０ＫＨｚでの従来（例えば、Branson、Rainbow）の超音波融着装置操作は、約５００ｍｓで適当な融着を生じるさせることができる。
直線的配置のカプセル区画−リンカー−カプセル区画を含む上記の型の多成分剤形のアセンブリーおよび超音波融着は、第１にカプセル区画に適量の薬物を充填し；リンカーのプラグ部分を第１のカプセル区画の開口末端に挿入し、これをその位置で融着させ；適量の薬物を第２のカプセル区画に充填し；リンカーの反対側の第２のプラグ部分を第２のカプセル区画の開口末端に挿入し、リンカーおよびカプセル区画を共に融着する工程を含む。融着は、好ましくは、超音波融着である。
【００２５】
本発明の剤形の部分、例えば、上記のようなカプセル区画壁、固体サブユニット、またはクロージャーまたはリンカーは、いずれの医薬状許容されるポリマー（および粘着融着を形成する場合、粘着物質）を含んでいてもよく、これらは一般的に安全、例えば経口注入に安全であると認められ、上記のカプセル区画壁、固体サブユニット閉じるものまたはリンカーの所望する型に形成できる。所望する型へのポリマー物質の好ましい形成方法は、射出成型であり、これは加熱または冷却操作射出成型法であってもよい。このような方法のための適当な射出成型装置は公知のものである。
射出成型法においては、流動性ポリマーを、加圧下、鋳造区画中の正確に作られた金型の空洞に注入する。射出成型法は、サブユニットを、堅い摩擦嵌めまたはスナップ嵌めにより連結を完成するために必要な精度で、融着を促進するように隣接部間の適当な接触を維持するように作ることを可能にする。射出成型の適当な技術は、例えば、小さなプラスチック部品の、例えばＬＥＧＯ（登録商標）模型の小さな部分の製造技術から知られている。Cuff. GおよびRaouf. F（前掲）記載のような方法は、このような固体サブユニットおよびカプセル区画の射出成型を経る製造法に利用できる。
したがって、また、本発明は、鋳造製造法、例えば射出成型または粉末圧縮法を提供し、ここに、剤形の固体サブユニットおよびカプセル区画を含むサブユニットは、各々の鋳型空洞で作られる。
また、本発明は、この鋳造製造法での使用に適した鋳型または金型、例えば射出成型または粉末圧縮鋳型または金型を提供する。このような鋳型または金型は、サブユニットの型に対応する鋳型空洞を有する。このような鋳型は、放電加工のような公知の金属を掘る方法により作られ、一般的に医薬上許容される金属、たとえば錠剤圧縮金型に使用される公知の型の鋼から作られる鋳型を使用することが好ましい。
【００２６】
本発明の剤形の部用の適当な重合体は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、天然ポリマー（プルラン、カラゲナン、キサンタン、チトサンまたはアガーガムのような多糖類）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＧおよびＰＥＯの混合物、ヒドロキシポリメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロール、メタクリル酸共重合体（オイドラギット（Eudragit）E（登録商標）、オイドラギット L（登録商標）および／またはオイドラギット S（登録商標）のような）、メタクリル酸アンモニウム共重合体（オイドラギット RL（登録商標）および／またはオイドラギット RS（登録商標）のような）、カルボキシメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリグリコールグリセライド（Gelucire 44/14（登録商標）、Gelucire 50/02（登録商標）、Gelucire 50/13（登録商標）およびGelucire 53/10（登録商標）のような）、カルボキシビニル重合体（Caropols（登録商標）のような）、ポリオオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（polozamer 188（登録商標）のような）を含む。
腸液中で溶解でき、カプセルに形成できるアクリルおよび／またはメタクリル酸を基剤とするポリマーは、例えば、米国特許第５７０５１８９号（Roehm GmbH）で開示されており、この内容は出典明示し本明細書に組み入れる。上記のオイドラギット（登録商標）ポリマーは、例えば押し出し形成でき、および例えばトリエチルクエン酸塩またはモノステアリン酸グリセリルで可塑化できる。
また、粉末圧縮法を使用する本発明の個体サブユニットに適当な固体の形成は公知のものである。このような製造法において、アミロース、交差連結アミロースおよびアミロース−ペクチン組み合わせが適当である。
好ましいポリマーは、経口摂取ポリマーであり、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロースを基剤とするポリマーを含む、また、好ましいポリマーは、消化管の異なる点で、優先的に分解または崩壊するポリマー物質を含む。このようなポリマーは、腸液中で溶解できる公知のアクリルおよび／またはメタクリル酸基礎ポリマー、例えば、商業的に手に入れられるポリマーのオイドラギット（登録商標）系を含む。これらの例は、オイドラギット E 100（登録商標）のようなオイドラギット E（登録商標）を含み、これらは、優先的に胃ｐＨより酸性で分解し、またはオイドラギット L（登録商標）および／またはオイドラギット S（登録商標）のような腸溶性ポリマーを含み、これらは腸のｐＨよりアルカリ性で優先的に分解し、また、好ましいポリマーは、ゆっくりと分解するポリマー、例えば消化管の予定地点で分解するポリマー、例えばオイドラギット RL（登録商標）、例えばオイドラギット RL 100（登録商標）および／またはオイドラギット RS（登録商標）、例えばオイドラギット R100（登録商標）および／またはオイドラギット（登録商標）ポリマーの混合物を含む。
ポリマー物質は、それらの性質を改善し、種々の適用に嵌合させる他の物質、例えば以下の一般的な物質群を含んでいてもよい。界面活性剤、例えばPolusorbate 80（登録商標）、ラウリルスルホン酸ナトリウム、および水素化されたヒマシ油Polyoxyl 40（登録商標）。吸収増強剤、例えばLabrasol（登録商標）、Transcutol（登録商標）；滑沢剤、例えばステアリルアルコール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化シリコン、非晶質ケイ酸、発煙シリカ、シメチコーン（Simeticone）（登録商標）；可塑剤、例えばトリエチルクエン酸塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、アセチルトリブチルクエン酸塩、モノステアリン酸グリセリル、ジエチルフタル酸塩、ジブチルフタル酸塩、プロピレングリコール、トリアセチンおよびヒマシ油；放出緩和物質、例えばエチルセルロースおよびセルロース酢酸フタル酸塩；崩壊剤、例えば、グリコール酸スターチナトリウム、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン（交差連結ポリビニルピロロドン）、着色剤、フレーバーおよび甘味剤。
加えて、サブユニットは、共に融着することの容易性を増幅するように作られるポリマー物質を含む。加えて、サブユニットは、構造的特徴を与えられおよび／または共に融着することの容易さを増幅するように作られるポリマー物質、例えば炭素（例えば０．２〜０．５％）、酸化鉄または二酸化チタン（例えば、０．５〜１．０％）のような乳白剤を含み、ポリマーのレーザーエネルギーの吸収を援助している。このような乳白物質は、一般的に安全と認められている。
例えば、カプセル区画、固体サブユニットまたはその組み合わせの複数のサブユニットは、各々、同じまたは異なったポリマーを含んでいてもよい。
例えば、多数のサブユニットの各々、例えばカプセル区画、固体サブユニットまたはその組み合わせは、同じまたは異なった薬物を含んでいてもよい。
例えば各々のサブユニットは、同様の薬物を含むことができるが、患者の胃腸管中に、異なる割合で、患者への投与後異なった時間で、または患者の胃腸系の異なる場所で放出できる。別法として、各々のサブユニットは、異なった薬物を含むことができ、それらの各々は、同様または異なる割合または患者への投与後の時間または患者の胃腸系の場所で放出できる。
例えば、２つまたはそれ以上のサブユニット、例えば２つのカプセル区画は、各々異なる薬物、および／または異なる薬物処方、および／または異なる製剤中で同様の薬剤を含むことができ、したがって、２つまたはそれ以上の薬物または製剤の組み合わせを患者に投与できる。
【００２７】
本発明の剤形は、異なる薬剤内容物および／または薬剤内容物放出特性であるサブユニットを共に組み立てることを可能にし、具体的な投与要求に応じた剤形を提供する。
各々のサブユニットおよびしたがって全ての組み立てられた剤形の大きさおよび型は、そこに含まれる物質の性質および量、対象とした投与方法および対象とした受容者により決定できる。例えば、経口投与を対象とした剤形は、公知の経口投与を対象としたカプセルと同様の型および大きさであることができる。
剤形は、特に経口投与に適した１つまたはそれ以上の薬物を含む経口剤形としての授与に適しており、このような薬物の全ての型に適していることは明らかである。
Cuff GおよびRaouf F（前褐）に説明されているように、固体サブユニットのマトリックスにおいて薬物は種々の状態で与えることができる。例えば、流動性ポリマー中で容易に分解しない粒子の場合、マトリックス中で分散される離散粒子を含んでいてもよい。別法として、薬物は、マトリックスの固体ポリマー中の固溶体として存在してもよい。別法として、同様の薬物は、離散粒子を含んでいてもよく、同様にポリマー中に固溶体として存在していてもよい。２つまたはそれ以上の固体サブユニットが存在する場合、各々の固体サブユニット中に存在する薬物は、同様または異なる状態で存在し、例えば異なる薬物放出特性を有していてもよい。
いずれかのカプセル区画中に含まれる薬物は、適当な、例えば従来の形態、例えば粉末、顆粒、高密度のミクロカプセル、ゲル、カプセル区画壁物質が後の３つの形態の液体成分に十分に不活性であるものとして提供されるシロップまたは液体で存在する。区画の内容物、例えば薬物は、カプセルの充填に従来使用されている一般的な方法、例えばドセイティング・ピン（dosating pins）またはキャビティ充填により区画に誘導される。
【００２８】
サブユニットは、各々他とその薬剤成分放出特性が異なっていてもよく、これは、種々の方法で達成できる。
例えば、１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画は、実質的に、即座に放出してもよく、すなわち、それらの薬剤成分を、実質的に、注入または胃に到達後、即座に放出してもよい。例えば、これは、マトリックスポリマーまたはカプセル区画壁を分解または崩壊またはさもなければ薬剤成分を実質的に即座に放出する断裂する方法により達成できる。一般的に、即座に放出するサブユニットは、カプセル区画により提供されることが好ましい。
例えば、１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画は、放出を維持するサブユニットであってもよい。好ましくは、薄い壁のカプセルであるそれらは、大量のポリマーマトリックスが薬剤成分をゆっくりと放出するように分解または分散するような固体サブユニットである。
例えば１つまたはそれ以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画は、パルス放出するサブユニットであってもよく、例えばこれらは、その薬剤成分を患者の胃腸系の具体的に予想した地点で放出する。これは、ただ決まったｐＨ環境でだけ分解または分散するポリマー物質、例えば上記オイドラギット（登録商標）ポリマーの使用により達成できる。
【００２９】
上記のようなサブユニットの直線的配置の場合、適当には、１つの末端サブユニット、特にカプセル区画は、実質的に即座に放出する区画であり、したがって、この末端サブユニットの崩壊は、他のサブユニット、例えばアセンブリー中の他の末端サブユニットまたは中間サブユニットへの影響が少ないまたは全くない。このような場合、他の末端および中間サブユニットは、遅らせてまたはパルス放出するサブユニットであり、すなわち、その薬剤成分を、投与後に遅延して放出する。例えば、経口投与の場合、これら遅らせて放出するサブユニットは、その薬剤成分を胃または小または大腸で放出できる。
例えば、上記のカプセル区画−リンカー−カプセル区画剤形において、１つのカプセル区画は、有効に即座に放出でき、他は、維持され遅らせてまたはパルス放出できる。これを達成するため、例えば、１つのカプセル区画は、カプセル区画がその薬剤成分を胃または消化管の上部で放出を生じるポリマー物質で作られ、第２の区画それ自身は、物質例えば、上記の腸溶性ポリマーで作られ、これは、薬剤成分をただ腸の環境下でのみ放出できる。
サブユニットがその薬剤成分を放出する時間や胃腸管の場所の決定は、例えば、サブユニット物質、例えば固体サブユニットマトリックスポリマーまたはカプセル区画壁物質の性質により、または、クロージャーにより閉ざされた末端区画の場合、閉じるものの物質の性質により達成できる。例えば、異なる例えば隣接した区画壁は、異なるまたはその分解または崩壊特性が異なるポリマーで作られ、したがって、異なる区画に異なる薬剤放出特性を与える。例えば、同様に異なる、例えば隣接した固体サブユニットのポリマーマトリックス物質は、異なるまたは分解または崩壊特性が異なるポリマーで作られ、したがって異なる固体サブユニットに異なる薬剤放出特性を与える。
【００３０】
例えば、マトリックス、壁またはクロージャーのの物質は、胃のｐＨで分解または崩壊し、胃で薬物を放出するポリマーであってもよい。別法として、異なる区画の壁物質は異なっていてもよく、したがって、異なる区画は異なる放出特性を有する。
例えば、固体サブユニットまたはカプセル区画は、各々、小腸または大腸のｐＨで分解または分散し、薬物を腸で放出する腸溶性ポリマーから成るマトリックスまたは壁またはクロージャーを有することができる。適当なこのようなポリマーは、例えば米国特許第５７０５１８９号に言及されるように記載されている。
加えてまたは別法として、壁物質は、その区画間の厚みが異なっていてもよく、したがって厚い壁である区画は薄い壁である区画よりゆっくりと崩壊する。
加えてまたは別法として、区画壁またはクロージャーは、優先的に分解する弱い領域または点を有していてもよく、したがって、薬物成分の放出の始まりおよび／または速度の時間を決定できる。例えばこのような弱い点は、穴、例えば小穴、例えばレーザーで空けた穴を、区画壁またはクロージャーに含み、これらの穴は、消化管の予定地点で分解するポリマー物質、例えば腸溶性ポリマーのフィルムで閉じるおよび／または覆う。例えばこのような弱い点は、カプセル区画を形成する鋳造操作の間に形成されるカプセル区画壁の薄い部を含む。
【００３１】
サブユニットは、加えてまたは別法として、これらの薬剤放出特性を改良した表面または他の構造状の特徴を有することができる。たとえば、固体サブユニットは、大きな表面積を作り出す内部に空洞または溝を与えられることができる。例えば、固体サブユニットは、くぼんだ円筒型、ドーナツ型またはトロイド型の形態であってもよく、この型は、液体媒体中で、１次分解または侵食する傾向、およびそこで分散する薬剤成分の１次放出する傾向があるがある知られている。
【００３２】
この度、本発明を、図面を参照にして、実施例により説明する。
図１によれば、集成剤形中、３つのサブユニット１２、１３、１４を直線状に配置してなる、剤形１１であって、その配置ではその直線の対向末端に２つの末端区画１２、１４と、１つの中間固体サブユニット１３を含む剤形が図示されている。区画１２および１４および固体サブユニット１３は、実質的に円筒状である。区画１２および１４は、実質的に桶型であり、すなわち、各々底壁１２Ａ、１４Ａにより閉ざされた底部を有し、各々底壁１２Ａ、１４Ａから上方へ伸びる側壁１２Ｂ、１４Ｂおよび上開口部を有する。区画１２および１４の各々は、射出成型によりポリビニルアルコールポリマーで作られる。
また、固体サブユニット１３は、実質的に円筒状であり、区画１２または１４のどちらかにかみ合い、したがって、これらを閉鎖する能力があるプラグ型に形成された底部末端１３Ａを有する。図１に示すように、固体サブユニット１３の底部末端１３Ａは、区画１４の開口部に嵌合し、かみ合う。固体サブユニット１３の上端は、カプセル区画１２または１４の底部１２Ａまたは１４Ａの型にかみ合う能力があるソケット連結物に形成された上端１３Ｂを有し、図１に示すように、区画１２の底部にかみ合う。
区画１２、１４および固体サブユニット１３は、隣接固体サブユニット１３の上方ソケット１３Ｂに嵌合する区画１２の底部１２Ａ、および隣接する区画１４の開口部に嵌合する固体サブユニット１３の底部１２Ａにより共に連結しており、したがって、これらの口を閉じている。このサブユニット１２、１３、１４のアセンブリーにおいて、上方サブユニット１２、１３の底部はプラグ部分を含み、下方のサブユニットの開口部または上方ソケットそれぞれ１３、１４は、ソケットを含む。
区画１４は、末端区画１３にあり、固体サブユニット１３の底部末端１３Ａにより閉ざされる開口部を有する。他の上方の末端区画１２は、区画１２の開口部に嵌合するような大きさであるプラグ部分１６を有するクロージャー１５により閉ざされる。
【００３３】
底部１２Ａおよび１３Ａおよびプラグ部分１６は、各々、区画１２および１４の開口部に嵌合している。熱融着は、底部１２Ａおよび１３Ａ、プラグ部分１６と、各々、区画１２、１４および固体サブユニット１３の開口部および上方ソケット間で、これらの部が接触する範囲で形成される。各々の底部１２Ａ，１３Ａおよびプラグ部分１６、および対応する各々の区画１２、１３および１４の開口部および上方ソケットは、加えてまたは別法として、凸形の環状ビーズおよび対応するビーズに嵌合する環状の溝のような特徴（図示せず）を与えられいてもよく、したがって、底部１２Ａ、１３Ａ、区画１２および１４の開口部、上向きのソケット１３Ｂおよびプラグ部分１６および区画１２の開口部は、共に、底部および開口部のポリマー物質の自然復元力に打ち勝つスナップ嵌め固定噛み合いにより連結できる。
熱融着は、底部１２Ａおよび１３Ａ、プラグ部分１６と各々の開口部および区画１２、１４および固体サブユニット１３の上向きのソケット間で、それらの部が接触する範囲に配向性レーザービームを向けることにより形成できる。
区画１２、１３、１４の底部１２Ａ、１３Ａ，１４Ａ、区画１２および１４の開口部、上向きのソケット１３Ｂおよびプラグ部分１６は、全て従来の大きさであり、したがって、区画１２および１４および固体サブユニットは、共に他の直線的配置に嵌合でき、プラグ１５は、他の区画１４の開口部を閉じるのに使用できる。
同様に、２つまたは３つ以上のサブユニット１２、１３および１４は、図１で示したように、同様の方法で共に連結できる。
【００３４】
図２は、他の剤形アセンブリー品２１を示している。また、このアセンブリー品２１は、末端区画２２、中間区画２３および末端固体サブユニット２４の直線アセンブリー品中に、３つのサブユニット２２、２３、２４を含む。中間区画２３は、区画殻部２３Ａおよび２３Ｂの形態に作られ、各々の殻部２３Ａ、２３Ｂは、閉ざされた末端２３Ｃおよび２３Ｄおよび側壁２３Ｅおよび２３Ｆを、各々の閉鎖末端２３Ｃおよび２３Ｄと反対側の開口部と共に含む。２つの殻部２３Ａおよび２３Ｂの開口部は、各々、プラグ式連結部分２５および連結できるソケット部分２６を与えられている。これらの殻部２３Ａ、２３Ｂは、共に、カプセル区画２３を形成するために連結するその各々のプラグおよびソケット部分２５および２６と連結する。閉鎖末端２３Ｃ、２３Ｄの両方は、外部に連結部分２７、２８を与えられる。
末端区画２２は、桶型区画の形態であり、開口部２９を有し、これは、アセンブリー品２１に共に連結する中間区画２３の連結部分２７に対応する形態であるソケット部分を含む。
末端固体サブユニット２４は、実質的に円筒体の形態であり、中間カプセル区画２３の連結部分２７または２８のどちらかと噛み合うことのできるソケットの形態である連結部分２１０を有する。図２に示すように、固体サブユニット２４の連結部分２１０は、カプセル区画２３の部２８に連結する。
図１の剤形のように、熱融着は、部２５、２６、２７、２９、２８と２１０間で、これらの部が接触する範囲で形成される。これらの部２５、２６、２７、２９、２８および２１０の各々は、加えてまたは別法として、各々の凸形の環状ビーズおよびビーズに嵌合する環状の溝のような特徴（図示せず）を与えられいてもよく、固定部は、共にスナップ嵌め噛み合いにより連結できる。
【００３５】
図３は、他の剤形アセンブリー品３１を示している。アセンブリー品３１は、４つのサブユニット３２、３３、３４、３５を含み、末端固体サブユニット３２、中間固体サブユニット３３、中間カプセル区画３４および末端固体サブユニット３５の直線アセンブリー品である。中間カプセル区画サブユニット３４は、開口部３６を有し、この開口部３６の中間隣接縁３７は、プラグ式連結部分として形成される。末端固体サブユニット３５は、実質的には半球形であり、桶型中間カプセル区画３４用のクロージャーキャップとして形成され、より下方の末端で部３７に噛み合わせ閉鎖することに嵌合した連結できるソケット部分３８として形成される。区画３４のより下方の閉鎖末端３４Ａは、外部に連結できるソケット部分３９を与えられる。
中間固体サブユニット３３は、区画３４の部３９にかみ合うことができる連結部分３１０として形成される上端、および連結できるソケット部分３１１として形成される下方末端を有する。
末端固体サブユニット３２は、中間区画３３の連結部分３１１に対応する型であるプラグ式連結部分３１２を有する丸い底部の円筒の形態である。これらの部３７、３８、３９、３１０、３１１、３１２の各々は、加えてまたは別法として、各々の凸形の環状ビーズおよびビーズに嵌合する環状の溝のような特徴（図示せず）を与えられいてもよく、固定部は、共にスナップ嵌め噛み合いにより連結できる。
示した３１３は、中間固体サブユニット３３の代わりの構造であり、対応する番号３３のサブユニットと共通する。サブユニット３１３は、内部に円筒状の内腔があり、したがって、サブユニット３１３は、一般的に空洞の円筒型である。内腔３１４は、代わりに、縦方向に細くなっていてもよく、例えば略円筒型であってもよい。
種々の連結部分３７、３８、３９、３１０、３１１、３１２の連結により、アセンブリー３１は、共に、示された軸に沿って連結できる。
【００３６】
図４は、集成剤形に直線的に配列された３つのカプセル区画４２、４３、４４を含み、直線の反対の末端に２つの末端区画４２、４４および１つの中間区画４３を含む配列である。区画４２、４３、４４の全ては、実質的には円筒型であるが、縦方向の軸に交わる楕円の断面ではない。区画４２、４３、４４は、実質的には、桶型であり、すなわち、それぞれ底壁４２Ａ、４３Ａ，４４Ａにより閉ざされた底部を有し、各々、底部壁４２Ａ、４３Ａ，４４Ａから上方に広がる側壁４２Ｂ，４３Ｂ，４４Ｂ、および上開口部を有する。区画４２、４３および４４の各々は、射出成型により、ポリビニルアルコールポリマーのようなポリマーで作られる。
区画は、隣接する第２の区画それぞれ４３、４４の開口部に嵌合する第１の区画４２、４３の底部４２Ａ、４３Ａにより共に連結し、口を閉鎖され、したがって、第１の区画４２、４３の底部壁４２Ａ、４３Ａは、物理的に、第１および第２の区画４２、４３および４４に分ける。区画４２，４３，４４のこのアセンブリー品において、上向きの区画４２、４３の底部は、プラグ部分を含み、および下方の区画それぞれ４３、４４の開口部はソケットを含む。
区画４４は、末端区画であり、区画４３の底部壁４３Ａにより閉ざされる開口部を有する。他の末端区画４２は、区画４２の開口部に嵌合した大きさであるプラグ部分４６を有するクロージャー４５により閉ざされる。
底部４２Ａおよび４３Ａ、およびプラグ部分４６は、それぞれ区画４３、４４および４２の開口部に嵌合している。融着は、底部４２Ａおよび４３Ａ、プラグ部分４６と、各々の区画４３、４４および４２の開口間で、例えば、それらの部が接触する範囲で局部加熱または超音波ホーン（図示せず）の適用により形成される。底部４２Ａ、４３Ａおよびプラグ部分４６および区画４３、４４および４２に対応する開口部の各々は、加えておよび別法として、凸形の環状ビーズおよびビーズに嵌合する環状の溝のような特徴（図示せず）で与えられいてもよく、したがって、底部４２Ａ、４３Ａおよび区画４３、４４の開口部、プラグ４６および区画４２の開口部は、底部および気泡口のポリマー物質の自然復元力に打ち勝つスナップ嵌め噛み合いにより連結できる。
区画の底部４２Ａ、４３Ａ、４４Ａおよび区画４２、４３、４４の開口部、およびプラグ４６は、すべて共通の大きさであり、したがって、区画４２、４３および４４は、他の直線的配置で共に嵌合し、したがって、プラグ４５は、他の区画４２、４３または４４のいずれの開口部を閉ざすのに利用できる。
同様に、２つまたは３つ以上の区画４２、４３または４４は、図４に示した類似の方法で共に連結できる。
【００３７】
図５は、剤形他のアセンブリー品５１を示している。また、このアセンブリー品５１は、２つの末端区画５２、５４および１つの中間区画５３の直線アセンブリーで、３つの区画５２、５３、５４を含む。中間区画５３は、区画殻部５３Ａおよび５３Ｂの形態につくられ、各々の殻部５３Ａ、５３Ｂは、閉ざされた末端５３Ｃおよび５３Ｄ、および側壁５３Ｅおよび５３Ｆ、閉ざされた末端の反対側の開口部を含む。２つの殻部５３Ａおよび５３Ｂの開口部は、プラグ式連結部分５５および連結できるソケット部分５６をそれぞれ与えられる。これらの殻部５３Ａ、５３Ｂは、カプセル区画５３を形成するため連結する各々のそれらのプラグおよびソケット部分５５および５６で共に連結できる。閉ざされた末端５３Ｃ、５３Ｄの両方は、外部に、プラグ式連結部分５７、５８を与える。
各々の末端区画５２、５４は、桶型の区画の形態であり、開口部、例えば、共にアセンブリー品５１に連結するように、中間区画５３のプラグ式連結部分５７、５８の型に対応するソケット部分を含む区画５２の５９を有する。
図４の剤形と同様に、融着は、部５５、５６、５７、５８と各々の区画５２、５４の開口間で、それらの部が接触する範囲の局部過熱または超音波ホーン（図示せず）の適用により形成される。各々のそれらの部５５、５６，５７，５８および区画５２、５４の各々の開口部は、加えてまたは別法として、各々の凸形の環状ビーズおよびビーズに嵌合する環状の溝のような特徴（図示せず）を与えられ、したがって、固定部は、共にスナップ嵌め噛み合いにより連結できる。
【００３８】
図４および５の区画４２、４３、４４、５２、５４の各々は、同様または異なるポリマー作られ、同様または異なる薬剤放出特性を有することができる。図１および２の各々の中間区画は、中間区画３および８がそれらの中間区画の損傷無しに起こる前に、末端区画２、４、７および９の分解または崩壊するように改良される放出区画により適している。
図４および５の区画４２，４３，４４，５３，５４および５５の各々は、同様または異なる薬物および／または製剤を含む。これは、例えば、粉末、顆粒または他の固体形態の形態であってもよい。別法として、区画は、液体、例えばゲルなどのような製剤（図示せず）を含んでいてもよい。
【００３９】
図６は、剤形アセンブリー品６１を示している。図６Ａは縦方向の断面、および図６Ｂは横方向の断面を示し、これは、末端カプセル区画６２−リンカー６３−末端カプセル区画６４を直線的配置のアセンブリー品を含む。各々の末端区画６２、６４は、適当には、１つの開口末端および１つの閉鎖末端を有する円筒型である。封鎖末端は、一般的に半球形の末端壁の形態であり、開口末端の「バケツ」または「桶」型を形成している。各々のカプセル区画の側壁は、除々に先細となり、浅い円錐形態とあり、断面は開口末端で最大となる。各々の区画６２、６４の曲線的な末端の中央部６５は、末端表面領域の少なくとも５％以上は平面であり、融着操作の間超音波エネルギーの適用を促進する。各々のカプセル区画６２、６４の壁は、区画の円筒型の側壁において、約０．４±０．０５ｍｍの厚さである。
「リンカー」６３は、一般的に、その縦方向の末端の各々に形成される向かい合ったプラグ式連結部分６８、６９の末端表面であるリンカーの縦方向を横切って広がる向かい合った表面６６、６７を有する固体壁の形態で与えられる。リンカー６３は、一般的に、長さ比約３：１の直径を有する全長方向に平面な円筒体である。特に具体例として、リンカー６３の直径は、約７．５ｍｍであり、全長は約３．０ｍｍである。末端表面６６、６７は、実質的には、融着操作で超音波エネルギーの適用を促進するようにこれらの範囲の少なくとも５０％以上が平面である。平面表面６６、６７は、射出成型操作の残留物６１１中の各々の表面の中央くぼみ６１０の周りの環型の表面である。平面表面６６、６７は、少なくとも２ｍｍの大きさ以上で連続的に広がっており、すなわち、少なくとも４ｍｍ２の表面積を有する。各々のプラグ部分６８、６９は、カプセル区画６２、６４の開口末端に嵌合した整ったフリクションである。各々のプラグ部分６８、６９は、円筒体６３の円周の周囲に形成されるうねの表面である隣接表面６１２を与えられる。うね６１２は、カプセルの縦方向に対して垂直な平面を有する環型である。うね６１２は、カプセル区画６２、６４の開口末端の縁に対して接触することにより、各々のプラグ部分６８、６９がカプセル区画６２、６４の開口末端に広がることができる範囲を決定し制限する。特に具体例として、うね６１２は縦方向に交わる方向で約０．３ｍｍの広さである。
【００４０】
超音波融着は、各々のプラグ部分６８、６９および／またはリンカー６３の隣接表面６１２と区画壁６２、６４間で、開口末端の近傍、例えば開口末端の縁で形成される。下方の区画６４は、このように形成されることが示され、上方の区画６２は分解されることが示される。
カプセル区画６２、６４およびリンカー６３の隣接する接触部間の超音波融着の形成のため、これらの部は、超音波剪断接合を促進するように輪郭および大きさにされ、これらは図６Ｃに詳細を示している。プラグ式連結部分６８およびソケット部分６１３は、組み合わせるほぞ部６１４、６１５を含み、１つのほぞ部６１４の長さ（Ｄ１約０．２〜０．３ｍｍ）は、他のほぞ部６１５の長さ（Ｄ２約０．５〜０．６ｍｍ）よりも短く、超音波融着操作下で、６１６部におけるカプセル区画６２の物質は、ほぞ部が縦方向に噛み合うまで崩壊でき、カプセル区画６２とリンカー６３間の超音波融着が形成する。リンカー６３と区画６４間の融着は、同様の方法で形成される。
プラグ部分の長さＤ２、約０．５５ｍｍは、末端表面６６および６７間のリンカー６３の全長の約２０％である。
【００４１】
図７は、典型的な、図６の剤形の組み立て手順を示している。これは、以下の段階を含む。
（１）第１のカプセル区画６４を、適当な保持方法で開口部を上向きにして位置付けし担持して、カプセル区画６４に、適量の薬物を充填する。
（２）リンカー６３の第１のプラグ部分６９を、第１のカプセル区画６４の開口部に挿入する。この方法において、リンカー６３は、カプセル区画６４の開口用のクロージャーを形成している。
（３）下方に位置する超音波ホーン（図示せず）を、リンカー６３の表面６６に、すなわち、第１のプラグ部分６９の表面の反対側に適用し、リンカー６３および第１のカプセル区画６４間の超音波融着は形成される。
（４）第１のカプセル区画およびリンカー６３の形成されたアセンブリー品を反転し、プラグ部分６８を下方に向ける。
（５）第２のカプセル区画６２を、段階１と同様に、適当な保持方法（図示せず）で開口部を上向きにして位置付けし担持して、カプセル区画６２に、適量の薬物を充填する。
（６）リンカー部６３の反対側の第２のプラグ部分６８を第２のカプセル区画６２の開口末端に挿入する。
（７）超音波ホーン（図示せず）を、底部から第２のカプセル区画６２の外面に適用する。超音波融着は、リンカー６３と第２のカプセル区画６２間で形成される。
（８）に示した代わりの融着法として、超音波ホーン（図示せず）を、カプセル区画６４とリンカー６３間の接触範囲の側面に射ることにより、示すように側面から適用する。
【００４２】
他の代わりの方法（図示せず）として、熱、レーザーまたは粘着融着が、カプセル区画６２および６４とリンカー６３間で形成される。
図１〜６の各々の区画およびサブユニットは、同様または異なるポリマーで形成でき、同様または異なる薬剤放出特性を有することができる。中間カプセル区画は、中間区画の傷害なしに、中間区画が生じる前の末端区画の分解または崩壊のような改良された放出区画により適している。
固体サブユニットは、マトリックスポリマーの分解が、カプセル区画の薄い壁の崩壊よりよりゆっくりと生じるような維持された放出サブユニットにより適している。ユニット３１３の内腔は、固体ユニット３１３に動的な第１種の分解の傾向がある分解比を与える。
各々のサブユニット１２、１３、１４、２２、２３、２４、３２、３３、３４、３５は、同様または異なる薬物および／または製剤を含むことができる。これは、例えば、粉末、顆粒または他の固体形態であってもよい。別法として、カプセル区画１２、１４、２２、３４は、液体、ゲルなどの製剤（図示せず）を含むことができる。末端サブユニット３５は、薬物を含むことができ、または、別法として、単に薬物を欠く固体ポリマーキャップを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】  一体的に組み立てられる本発明の剤形の縦断面図を示す。
【図２】  一体的に組み立てられる本発明の他の剤形の縦断面図を示す。
【図３】  一体的に組み立てられる本発明のもう一つ別の剤形の縦断面図を示す。
【図４】  一体的に組み立てられる本発明の剤形の縦断面図を示す。
【図５】  一体的に組み立てられる本発明の他の剤形の縦断面図を示す。
【図６】  本発明の他の剤形の縦および横断面図および部分拡大図を示す。
【図７】  図６の剤形の組み立て手順を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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