(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＣＯＨ    （１）
（式中Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換のアルキル基、アリ−ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、アリ−ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す、なお、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも２つが一体となって、ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
で表されるアルコール誘導体をＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンを用いてフッ素化し、一般式（２）
Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＣＦ    （２）
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義に同じ）
で表されるフルオロ化合物を製造する方法において、一般式（３）
Ｒ4ＯＨ    （３）
（式中Ｒ４は置換もしくは未置換のアルキル基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加することを特徴とするフルオロ化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で表されるアルコール誘導体に対して、０．０１〜０．５モル比の一般式（３）で表されるアルコール誘導体を添加することを特徴とする請求項１に記載のフルオロ化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（３）で表されるアルコール誘導体のＲ４がメチルまたはエチルである請求項１または２に記載のフルオロ化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医農薬などの中間体などに有用なフルオロ化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な化合物をフッ素化してフルオロ化合物を得るために、種々のフッ素化剤が開発され、使用されている。例えばフッ素ガス、フッ化水素、テトラアルキルフルオライド、アルカリ金属フッ化物、フッ酸−ピリジンなどが挙げられる。なかでもジエチルアミノサルファートリフルオライド（いわゆるＤＡＳＴ）、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルアミン（いわゆる石川試薬）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン（いわゆるＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬）などの求核的フッ素化剤は、水酸基を効率よくフッ素化できるので、研究段階で汎用されている。【０００３】
例えば、ヒドロキシプロリンのフルオロプロリン誘導体のようなフルオロ化合物は、医薬品、農薬等の中間体として極めて有用な化合物である。【０００４】
例えば、特許文献１では、フルオロプロリン誘導体から誘導されたフルオロピロリジン誘導体が、優れたＤＰＰIV阻害活性を有し、糖尿病、免疫疾患、皮膚病および前立腺肥大の治療に有効であると記載されている。【０００５】
しかし、ＤＡＳＴの原料であるＳＦ４の毒性が高く危険であり、工業的に使用するには非常に高価である。また、ＤＡＳＴは室温において不安定であり、さらに爆発性の物質を生成するため、保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化には不適であることが知られている。【０００６】
一方、石川試薬またはＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬のようなα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べて、安価であるので、水酸基のフッ素化には適する試剤である。【０００７】
しかし、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は製造過程において、多量の副生物が生成するため、フッ素化反応に使用するには蒸留工程が必要とされてきた（非特許文献１〜３）。【０００８】
一方、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べれば安定性が良いが、工業的に蒸留を行うには、大きな困難を伴ってのみ製造が可能である。【０００９】
そこで、本発明者等は、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤であるＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを蒸留することなく使用して、各種アルコール誘導体のフッ素化を行ったが、副生成物として塩素化体が多量に生成した。これらの塩素化体は目的物であるフッ素化体と沸点および融点が近く、精製するためには非常な労力を必要とした。
【特許文献１】特許ＷＯ０２／３８５４１パンフレット
【非特許文献１】Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，５２（１１），３３７７（１９７９）
【非特許文献２】Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２９，２１５９（１９５９）
【非特許文献３】Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２１，１５８（１９７４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明が解決しようとする課題は、安価で、取り扱いの容易なＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用い、塩素体の副生を抑制し、高純度なフルオロ化合物を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、このような現状に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、２級および３級アルコール誘導体をフッ素化する際に、１級アルコールを添加することにより、高収率、高純度でフルオロ化合物を製造できることを見出した。【００１２】
すなわち、一般式（１）
Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＣＯＨ    （１）
（式中Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換のアルキル基、アリ−ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３は置換もしくは未置換のアルキル基、アリ−ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す、なお、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも２つが一体となって、ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
で表されるアルコール誘導体をＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンを用いてフッ素化し、一般式（２）
Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＣＦ    （２）
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記定義に同じ）
で表されるフルオロ化合物を製造する方法において、一般式（３）
Ｒ4ＯＨ    （３）
（式中Ｒ４は置換もしくは未置換のアルキル基を示す）
で表されるアルコール誘導体を添加することを特徴とするフルオロ化合物の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、安価で、取り扱いの容易なＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用い、塩素体の副生を抑制し、高純度なフルオロ化合物の製造が可能となり、製造コストを低減することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。【００１５】
本発明において、原料として使用するアルコール誘導体は、２級および３級アルコールであり、前記一般式（１）で表される水酸基を含む化合物である。【００１６】
前記一般式（１）、（２）および（３）中の前記アルキル基とは炭素数が１から２０のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、アダマンチル、メンチル、ノルボルニル、ビシクロヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、およびｎ−ド
デシルを挙げることができる。アルキル基は場合によりハロゲン原子、シアノ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基などの置換基により置換されていてもよい。【００１７】
また、前記一般式（１）、（２）および（３）中の前記アリール基とは炭素数が６から２０の芳香族基を意味し、例えばフェニル、ベンジル、メシチル、フェネチル、トリル、トリチル、ナフチル、アントラセニル、インドリル、およびビフェニルを挙げることができる。アリール基は場合によりアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基などの置換基により置換されていてもよい。【００１８】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アルキルカルボニル基とは炭素数が２から２０のアルキルカルボニル基を意味し、アルキルカルボニル基も上記のアルキル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。【００１９】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アルコキシカルボニル基とは炭素数が２から２０のアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシカルボニル基も上記のアルキル基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。【００２０】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリールカルボニル基とは炭素数が７から２０のアリールカルボニル基を意味し、アリールカルボニル基も上記のアリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。【００２１】
また、前記一般式（１）および（２）中の前記アリールオキシカルボニル基とは炭素数が７から２０のアリールオキシカルボニル基を意味し、アリールオキシカルボニル基も上記のアリール基の場合と同様に例示でき、さらに同様の置換基により置換されていてもよい。【００２２】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも２つが一体となって、ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。置換基としては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、アダマンチル、ノルボルニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル
を挙げることができる。【００２３】
また、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。【００２４】
前記一般式（１）のアルコール誘導体として好ましいものは、例えば２−プロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、３−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、１−メチルシクロヘキサノール、２−メチルシクロヘキサノール、テトラヒドロ−４−ピラノール、２−ノルボルネオール、メントール、１−アダマンタノール、２−アダマンタノール、１−フェニルエタノール、１−フェニル−１−プロパノール、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール、マンデル酸エチル、２−ヒドロキシイソ酪酸エチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステルなどが挙げられる。
前記一般式（２）のフルオロ化合物として好ましいものは、２−フルオロプロパン、２−フルオロブタン、ｔｅｒｔ−ブチルフルオライド、２−フルオロ−３−メチルブタン、２，３−ジメチル−２−フルオロブタン、３，３−ジメチル−２−フルオロブタン、２−フルオロペンタン、３−フルオロペンタン、２−フルオロ−４−メチルペンタン、３−フルオロヘキサン、フルオロシクロペンタン、フルオロシクロヘキサン、１−フルオロ−１−メチルシクロヘキサン、１−フルオロ−２−メチルシクロヘキサン、テトラヒドロ−４−フルオロピラン、２−フルオロノルボルネン、メンチルフルオライド、１−フルオロアダマンタン、２−フルオロアダマンタン、１−フルオロ−１−フェニルエタン、１−フルオロ−１−フェニルプロパン、１−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、α−フルオロフェニル酢酸エチル、２−フルオロイソ酪酸エチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−（フルオレニルメトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−プロリンメチルエステルなどが挙げられる。【００２５】
前記一般式（３）のアルコール誘導体として好ましいものは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、４−メチル−１−ペンタノール、１−ヘキサノール、ベンジルアルコールである。これらのうち、特に好ましくは、メタノール、エタノールである。【００２６】
本発明において、使用するフッ素化剤のＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンは、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２１，１５８（１９７４）に記載の方法で製造することができる。【００２７】
本発明において、フッ素化反応は溶媒の存在下、または不存在下のいずれでも可能である。使用できる溶媒は、非プロトン性溶媒でフッ素化反応に不活性ならば、なんら限定されるものではないが、好ましいものはペンタン、ヘキサン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらのうち、特に好ましくは、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。【００２８】
フッ素化反応の方法としては、前記一般式（１）および（３）のアルコール誘導体、必要ならば溶媒を反応器に仕込み、撹拌する。さらに、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミン、または、溶剤に溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンを添加し、撹拌する。【００２９】
仕込む順序はＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンおよび前記一般式（３）のアルコール誘導体、または、溶剤に溶解したＮ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンおよび前記一般式（３）のアルコール誘導体に、前記一般式（１）のアルコール誘導体または、溶剤に溶解した前記一般式（１）のアルコール誘導体を添加しても良い。【００３０】
また、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンは系中で発生させても良い。【００３１】
前記一般式（３）のアルコール誘導体の添加量としては、好ましくは一般式（１）で表されるアルコール誘導体に対して、０．０１〜０．５モル比であり、さらに好ましくは、０．１〜０．３モル比である。【００３２】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミンの使用量としては、前記一般式（１）のアルコール誘導体に前記一般式（３）のアルコール誘導体を加算した理論量以上であれば特に限定されるものではないが、好ましくは前記一般式（１）のアルコール誘導体に前記一般式（３）のアルコール誘導体を加算した理論量１モルに対して、１〜１０モルであり、さらに好ましくは１．１〜２モルである。【００３３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルアミン添加時の温度は、特に限定されるものではないが、通常−４０〜１００℃であり、より好ましくは−１０〜５０℃である。【００３４】
フッ素化のための熟成温度は、１０〜１００℃であれば、特に限定されるものではないが、好ましくは１０〜５０℃である。【００３５】
攪拌速度は、攪拌が十分行われるように適宜選択される。【００３６】
反応時間は、特に限定されるものではないが、通常１〜２４時間で反応は完結する。【００３７】
この反応液から、定法により所望の反応生成物を得ることができる。【００３８】
実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。以下に、実施例、比較例に用いた化合物の名称とその略号を示す。【００３９】
CTT：N-(2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル)ジエチルアミン
また、反応液はガスクロマトグラフィー（GL Sciences社製TC-1, 30m、または、GL Sciences社製CP-Sil8CB, 50m）を用いて分析した。
また塩素体含有量（重量％）は（塩素体/フッ素体）×１００で算出した。【００４０】
また目的物の収率は19F-NMRの積分値より決定した。
【実施例１】
【００４１】
シクロペンタノール（4.31g、50mmol）およびメタノール（0.24g、7.5mmol）をクロロ
ホルム（12g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（14.22g、75mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフ
ィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.5重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率78%でフルオロシクロペンタンを得た。
【実施例２】
【００４２】
シクロペンタノール（4.31g、50mmol）およびメタノール（0.24g、7.5mmol）をジクロ
ロメタン（16g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（11.38g、60mmol）を加えた。その後、反応液を25℃まで昇温し、20時間撹拌した。ガスクロマトグラ
フィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.2重量%）を算出した。その後、反応液に水
を加え、分液、濃縮して、収率75%でフルオロシクロペンタンを得た。
【実施例３】
【００４３】
シクロペンタノール（4.31g、50mmol）およびエタノール（0.35g、7.5mmol）をクロロ
ホルム（20g）に溶解させ、反応液の温度を5℃以下で保持したまま、CTT（18.96g、100mmol）を加えた。その後、反応液を50℃まで昇温し、12時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.8重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率74%でフルオロシクロペンタンを得た。
【実施例４】
【００４４】
シクロペンタノール（4.31g、50mmol）およびメタノール（0.48g、15mmol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、反応液の温度を10℃以下で保持したまま、CTT（14.22g、75mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.1重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率76%でフルオロシクロペンタンを得た。
【実施例５】
【００４５】
２−ペンタノール（4.41g、50mmol）およびメタノール（0.24g、7.5mmol）をクロロホ
ルム（18g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（14.22g、75mmol
）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.3重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率83%で２−フルオロペンタンを得た。
【実施例６】
【００４６】
１−アダマンタノール（4.57g、30mmol）およびメタノール（0.14g、4.5mmol）をクロ
ロホルム（30g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（8.53g、45mmol）を加えた。その後、反応液を50℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.2重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率87%で１−フルオロアダマンタンを得た。
【実施例７】
【００４７】
マンデル酸エチル（5.41g、30mmol）およびメタノール（0.14g、4.5mmol）をクロロホ
ルム（12g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（8.53g、45mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.5重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率88%でα−フルオロフェニル酢酸エチルを得た。
【実施例８】
【００４８】
２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（3.96g、30mmol）およびメタノール（0.14g、4.5mmol
）をクロロホルム（16g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（8.53g、45mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.2重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率84%で２−フルオロイソ酪酸エチルを得た。
【実施例９】
【００４９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（4.91g、20mmol）およびメタノール（0.10g、3mmol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（5.69g、30mmol）を加えた。その後、反応
液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（0.3重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率
86%でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステル
を得た。
【比較例１】
【００５０】
シクロペンタノール（4.31g、50mmol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（14.22g、75mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（8.6重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率69%でフル
オロシクロペンタンを得た。
【比較例２】
【００５１】
２−ペンタノール（4.41g、50mmol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（14.22g、75mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（7.5重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率76%で２−フ
ルオロペンタンを得た。
【比較例３】
【００５２】
１−アダマンタノール（4.57g、30mmol）をクロロホルム（30g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（8.53g、45mmol）を加えた。その後、反応液を50℃
まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（10.6重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率76%で１−フルオロアダマンタンを得た。
【比較例４】
【００５３】
マンデル酸エチル（5.41g、30mmol）をクロロホルム（12g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（8.53g、45mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで
昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（7.2重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率81%でα−フ
ルオロフェニル酢酸エチルを得た。
【比較例５】
【００５４】
２−ヒドロキシイソ酪酸エチル（3.96g、30mmol）をクロロホルム（16g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持したまま、CTT（8.53g、45mmol）を加えた。その後、反応
液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（6.9重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率78%で２−フルオロイソ酪酸エチルを得た。
【比較例６】
【００５５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（4.91g、20mmol）をクロロホルム（18g）に溶解させ、反応液の温度を0℃以下で保持した
まま、CTT（5.69g、30mmol）を加えた。その後、反応液を30℃まで昇温し、15時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーで反応終了を確認し、塩素体含有量（9.3重量%）を算出した。その後、反応液に水を加え、分液、濃縮して、収率76%でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−フルオロ−プロリンメチルエステルを得た。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
従来、アルコール誘導体からＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオライド）を用いてフッ素化を行い、フルオロ化合物が製造されてきた。しかし、ＤＡＳＴは保存および使用に関して、多くの制限があり、工業的なフッ素化は困難であった。一方、α，α
−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、安価であるので、工業的な水酸基のフッ素化には適する試剤である。しかし、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は製造過程において、多量の副生物が生成するため、フッ素化反応に使用するには蒸留工程が必要とされてきた。【００５７】
一方、これらのα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は、ＤＡＳＴに比べれば安定性が良いが、工業的に蒸留を行うには、大きな困難を伴ってのみ製造が可能である。そのため、α，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤であるＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを蒸留することなく使用して、各種アルコール誘導体のフッ素化を行うことが考えられるが、副生成物として塩素化体が多量に生成する欠点がある。これらの塩素化体は目的物であるフッ素化体と沸点および融点が近く、精製するためには非常な労力が必要となる。【００５８】
しかし、本発明により、安価で、取り扱いの容易なＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンを用い、塩素体の副生を抑制し、高純度なフルオロ化合物の製造が可能となり、製造コストを低減することができ、その経済的効果は大きいものである。