(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スプレープルームを試験するためのスプレーデータ取得システムであって、
前記スプレープルームは、計量された鼻スプレーポンプまたは計量された投薬用の吸入器によって放出されるエアスプレーであり、
ポンプ装置がそれの射出ポートを通してスプレー軸に沿ってスプレープルームを発生するために、加えられた力に対して応答するようにポンプ装置を支持するための筐体；
ポンプ装置のポンプ力及びスプレープルームの継続時間を制御することが可能なスプレーポンプ作動器；
エアスプレープルームと交差する１の選択可能な幾何平面に沿ってスプレープルームを照射するための照射装置；及び、
前記照射と前記１の選択可能な幾何平面に沿ったスプレープルームとの間の第１の相互作用を表すデータを取得するための画像装置を備えるスプレーデータ取得システム。
【請求項２】
スプレープルームと交差する１の選択可能な幾何平面に沿ってスプレープルームに照射を与えるための照射器；及び、
前記照射と前記１の選択可能な幾何平面に沿ったスプレープルームとの間の相互作用を表すデータを生成するための画像装置を備え、
前記スプレープルームは、計量された鼻スプレーポンプまたは計量された投薬用の吸入器によって放出されるエアスプレーであり、
前記データは、前記スプレープルームの画像の少なくとも１の、時間的に連続な時系列の組を表す画像データを含み、
前記各画像の組は、それぞれの組の流れ方向の中心線に垂直な、あるいは平行な幾何平面に沿った軸のまわりの断面の濃度特性に対応することを特徴とする装置。
【請求項３】
前記画像データは、時間的に連続な二つの時系列の組からなり、
第１の時間的に連続な画像の組が流れの方向の中心線に垂直な第１幾何平面に沿った軸のまわりの断面の濃度特性に対応し、第２の時間的に連続な画像の組が流れの方向の中心線に交差し且つ平行な第２幾何平面に沿った縦軸方向の濃度特性に対応する、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記照射と前記スプレープルームとの間の相互作用が光学的な散乱を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記照射と前記スプレープルームとの間の相互作用が光学的な吸収を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記画像装置が画像データを生成し、記録するためのデジタル画像システムを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項７】
前記デジタル画像システムが毎秒５００画像の画像サンプリングレートを持つ、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記照射器が扇型の出力パターンを持ったレーザーシステムを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記扇形の出力パターンが約４５度の扇角、及び放射されたスプレーの中心線の付近で約１ミリメートルのレーザーの線厚を持つ、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記照射装置がスプレープルームに交差する第２幾何平面に沿ってスプレープルームを照射し、前記画像装置が前記照射と第２幾何平面に沿ったスプレープルームとの間の第２の相互作用を表すデータを取得する、請求項１に記載のスプレーデータ取得システム。
【請求項１１】
第１及び第２の幾何平面が直交している、請求項１０に記載のスプレーデータ取得システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明はエアスプレー（または、噴霧）のパターンを特徴付ける方法のためのシステムに関し、詳細に述べると、エアスプレーのプルーム（すなわち、スプレーまたは噴霧の柱）を照射し、関連するスプレーのパターンを特徴付けるための、光学技術を利用するシステム及び方法に関する。
【０００２】
計量された（または、調節された）鼻スプレーポンプ及び計量された（または、調節された）投薬用の吸入器によって放出されるエアスプレーの流体力学的な特性は薬物送達装置（ＤＤＤ（drug delivery device））としての吸入器の全体的な特性を決定するために重要である。吸入器をベースとしたＤＤＤは治療のための適当な投薬量を薬の吸収が良く、患者の苦痛を容易に緩和することができる組織に送達することができるので、呼吸器系の疾患の治療に加え、流感用のワクチン、インシュリン、及び頭痛薬等の薬物送達を行うために広く利用されつつある。スプレーの特性は新規及び既存の吸入器をベースとしたＤＤＤに対する研究開発、並びに、品質保証及び安定性試験手順に対する（米国）食品医薬品局（ＦＤＡ）の認可のための提出に不可欠なものである。
【０００３】
スプレーの幾何学的な特性は多くの吸入器をベースとしたＤＤＤの全体的な特性の最も良い指標であることが判っている。特に、装置から放出されるときのスプレーの拡散の角度（プルーム形状）の測定；スプレーの断面の楕円率、均一性、及び粒子／小滴の分布（スプレーパターン）；及び、使用中のスプレーの時間による変化は吸入器ベースのＤＤＤの特性において、最も典型的な特性を表す数値であることが判っている。
【０００４】
研究開発中に、これらの測定値は通常、スプレーポンプの特性を液体／固体の医薬品の溶液の流体特性に、最適に適合させるために使用され、安価で効果的な製品の設計またはデザインのために利用されている。しかしながら、吸入器ベースのＤＤＤの特性のための、正確で、信頼性が高く、操作性の良い方法及びシステムは今のところ存在しない。品質保証及び安定性試験において、プルーム形状及びスプレーパターンの測定は吸入器ベースのＤＤＤに対する、承認されたデータの判断基準への適合性及び整合性を検証するための重要な指標である。
【０００５】
製薬会社において今日使用されている吸入器スプレーの試験の標準規格は、入射紫外線（ＵＶ）放射に応答する蛍光体のコーティングがなされた固体の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ（thin-layer chromatography））板への、スプレーポンプの噴射によって行われている。ＴＬＣ板はポンプの射出ポートの上の、決められた高さに配置される。そして、板上に付着したスプレーのパターンが分析される。
【０００６】
一般的な試験の構成において、露出した板の分析はＵＶ放射による板への照射と共に行われる。入射ＵＶ放射は板のコーティングを発光（または、蛍光）させ、スプレーパターンの輪郭を目立たせるために役立つ。次に、板上に付着したパターンの輪郭を描き、測定するために、マーキング用の道具及び機械的なカリパスが使用され、スプレーパターンの楕円率の長径及び短径の測定が記録される。
【０００７】
この構成の１つの欠点はＴＬＣ板の存在がスプレーの本来の流体力学を大きく変えてしまい、自由なエアゾールのジェットを衝突するジェットに変えてしまうことである。この構成のもう１つの欠点はスプレーの粒子の板への跳ね返りが大きくなるほど、制約の無い（すなわち、前面に板が配置されていない）スプレーには本来存在しないはずのアーティファクト（または、人為的な擬似のパターン）が生じてしまうことである。スプレーが乾いた粉末から成る場合、粒子はＴＬＣに全く着かないので、下部の部分への人為的なスプレーパターンの擬似の分布（または、密度）が測定されてしまう。したがって、乾いた粉末をベースにしたＤＤＤの場合、この問題は特に重大となる。
【０００８】
この構成のさらなる欠点はスプレーパターンの測定が測定者の判定に大きく依存するため、結果的に信頼性が低くなってしまうということである。この構成のさらなる欠点は関連する測定技術がスプレーパターンの静的な側面だけに限られてしまい、スプレーの時間による変化やプルーム形状（すなわち、噴霧の柱の形状）の特性を調査するために使用できないことである。
【０００９】
したがって、本発明の目的は従来技術の前述の短所及び欠点を克服することである。
【００１０】
（発明の要約）
１つの好まれる実施例において、本発明はスプレーのプルーム（すなわち、スプレーまたは噴霧の柱）の、少なくとも１つの連続的な組を表す画像データを作成するための装置を提供する。各画像は（ｉ）スプレープルームに交差する幾何平面に沿った、（ii）予め決められた瞬間の、スプレープルームの濃度特性（または、密度特性）を表す。装置はスプレープルームに交差する少なくとも１つの幾何平面に沿ったスプレープルームへの照射を与えるための照射器を含む。装置はまた、照射と幾何平面に沿ったスプレープルームとの間の相互作用を表す画像データを生成するための変換器（または、トランスデューサー）を含む。
【００１１】
前述及び他の目的は、１つの側面において、ポンプ装置を保持するための筐体を含むスプレーデータ取得システムから成る本発明によって達成される。ポンプ装置は射出ポートを通り、スプレー軸に沿った、エアスプレーのプルームを生成するために、（ポンプ作動器によって）加えられた力に応答する。システムはさらに、ポンプ装置のポンプ力及びポンプ装置によって生成されたエアスプレーのプルームの継続時間を制御することが可能なスプレーポンプ作動器（または、スプレーポンプアクチュエーター）を含む。スプレーはまた、エアスプレープルームに交差する少なくとも１つの第１幾何平面に沿って、エアスプレープルームを照射する照射装置を含む。システムはさらに、照射と少なくとも１つの幾何平面に沿ったエアスプレープルームとの間の相互作用を表すデータを取得する画像装置を含む。
【００１２】
もう１つの側面において、本発明は少なくとも１つの、連続したスプレープルームの画像の組を表す画像データを生成するための装置から成る。各画像は（ｉ）スプレープルームに交差する幾何平面に沿った、（ii）予め決められた瞬間の、スプレープルームの濃度特性（または、密度特性）を表す。装置はスプレープルームに交差する少なくとも１つの幾何平面に沿ったスプレープルームの照射を与えるための照射器を含む。装置はさらに、照射と少なくとも１つの幾何平面に沿ったスプレープルームとの間の相互作用を表す画像データを生成するための変換器（または、トランスデューサー）を含む。
【００１３】
本発明のもう１つの実施例において、連続した画像の組は時間の推移を表す。本発明のもう１つの実施例において、第１の時間的に連続な画像の組は流れの方向の中心線に実質的に垂直な第１幾何平面に沿った、軸方向の（または、軸の周りの）断面の濃度特性（または、密度特性）に対応し、第２の時間的に連続な画像の組は流れの方向の中心線に実質的に平行で、且つ、流れの方向の中心線に交差する第２幾何平面に沿った縦方向の濃度特性（または、密度特性）に対応する。
【００１４】
本発明のもう１つの実施例において、照射とスプレープルームとの間の相互作用は光学的な散乱を含む。本発明のもう１つの実施例において、照射とスプレープルームとの間の相互作用は光学的な吸収を含む。
【００１５】
本発明のもう１つの実施例において、変換器は画像データを生成し、記録するためのデジタル画像システムを含む。本発明のもう１つの実施例において、デジタル画像システムは毎秒約５００画像のレートで画像のサンプリングをする。
【００１６】
本発明のもう１つの実施例において、照明器は扇形の出力パターンを持ったレーザーシステムを含む。本発明のもう１つの実施例において、扇形の出力パターンは約４５度の扇角を持ち、レーザー線の厚さは、スプレーの中心線で測定して、約１ミリメートルである。本発明のもう１つの実施例において、レーザーシステムは４ワット、８１０ｎｍのレーザー出力を持つ。
【００１７】
本発明のもう１つの実施例において、照射装置はエアスプレープルームに交差する第２幾何平面に沿ってスプレープルームを照射し、画像装置は照射と第２幾何平面に沿ったスプレープルームとの間の第２の相互作用を表すデータを取得する。１つの実施例において、第１及び第２の幾何平面は実質的に垂直である。
【００１８】
本発明自体及び、本発明の前述及び他の、多様な特徴は付随する図面と共に以下の説明を読むことにより、さらに明らかになるだろう。
【００１９】
（好まれる実施例の詳細な説明）
本発明のスプレーデータ取得システムは時間と共に変化する、粒子の分布、及びエアスプレーの拡散の角度の画像を与える。スプレーデータ取得システムは実質的に完全な幾何構成（拡散角度及びプルーム形状）及びパターン（断面の均一性及び楕円率）の画像化のために、エアスプレーの時間と共に変化する情報を取得することが可能な、非侵入的な（すなわち、スプレーの流体力学を邪魔しない）、光学ベースのシステムである。システムのモジュール式のハードウェアは研究開発、安定性試験、及び製造環境における、多様なスプレー試験に対する応用への必要性を満足するために、容易にカスタム化されることを可能にする。
【００２０】
図１はスプレーポンプ２２から放出されるエアスプレーの特性を表すデータを生成するスプレーデータ取得システム１０を示している。システム１０はスプレーポンプ２２、作動器（または、アクチュエーター）１８、照射装置２６、及び画像装置１２のためのスプレーポンプ筐体２１を含む。スプレーポンプ筐体２１はエアスプレーが筐体２１のポートを通り、スプレー軸ＳＡに沿って向けられるように、スプレーポンプ２２を配置するために構成される。
【００２１】
本発明のデータ取得システム１０の画像装置１２はカメラヘッド１４及び制御ユニット１６を含む。作動器１８には、スプレーポンプ２２のポンプ力及びエアスプレープルームの継続時間を制御するために、スプレー作動器制御ユニット２０及び、スプレー制御ユニット２０に応答する力制御装置１９が接続される。
【００２２】
作動器１８は好まれるものとして、制御ユニット２０からの電気制御信号を変換する電気機械式の変換器（または、トランスデューサー）であるが、ポンプ力を生成するために、水力、空力、単純な機械的接合等の、この分野で周知の他の技術が使用されてもよい。作動器１８はシステム１０による評価のためのスプレープルームを生成するために、選択的にポンプ２２を駆動する。エアスプレープルームの中心線はスプレー軸ＳＡとして図示されている。
【００２３】
照射装置２６はスプレーをスプレー軸ＳＡに沿って、あるいはスプレー軸ＳＡに対して横方向に沿って、薄い、扇形の光のビームで、（スプレーの開始と）同時的に、または連続的に照射するように構成または配置される。画像装置１２は照射装置２６によって照射されたスプレーの部分の濃度分布（または、密度分布）を表す光学的なデータを取得するように構成または配置される。生成される（または、取得される）データの第１の組はスプレープルームの横方向の断面のスライスを表す。このデータの組はスプレーの拡散、及びスプレー軸から放射状に広がっている、様々な方向へのスプレーの均一性の程度に関する情報を与えるために利用することができる。生成されるデータの第２の組はスプレー軸に沿ったスライスを表す。このデータの組はスプレーの拡散、並びに、スプレー軸及び射出ポートから拡散する（または、分岐する）他の軸に沿ったスプレーの均一性の程度に関する情報を与えるために利用することができる。
【００２４】
スプレーポンプ作動器１８、力制御装置１９、及び制御ユニット２０は、ポンプ力及び継続時間を含む、エアスプレーポンプに関連する重要なパラメーターを制御するためにプログラム可能である。付加的に、作動器１８はスプレーポンプが駆動されたときに画像装置を作動させるための出力トリガー信号を出力してもよい。ポンプ２２の一回のポンピングによって生成されるスプレープルームの継続時間は１秒程度なので、スプレーポンプ作動器１８と画像装置１２との間に正確な同期をとることは重要である。本発明のために使用するのが好まれる作動器の例はInnovaSystems（Pennsauken、NJ）のNasal Spray Pump Actuatorである。
【００２５】
InnovaSystemsの作動器は、ここで説明されるエアスプレーポンプに含まれる重要なパラメーターの多くを制御するための内蔵式のプログラミング機能を含む。さらに、InnovaSystemsの作動器はポンプが放射されたときに画像装置を作動させることができる、デジタル出力信号を出力する機能を備えてもよい。この信号は（画像取得装置１２の好まれる例の１つである）National InstrumentsのPCI-1424及びDalsaのCA-D6-0256のデジタル入力トリガーと互換性があり、システム１０に対してほぼ完全な同期を与える。
【００２６】
画像装置１２は好まれるものとして、幾何的配置（または、形状）及びパターンの両方の試験のための、スプレーの時間による変化を正確に取得するために十分な画像取得速度（すなわち、フレームレート（framing rate））及び空間的解像度を持つ。画像装置１２はプルーム形状及びスプレーパターンの両方の、スプレーの時間による変化を正確に取得するために、好まれるものとして、２５６ｘ２５６ピクセルの解像度、８bitの強度で、約１０００フレーム／秒（ｆｐｓ）のフレームレートを持つ。そのような取得速度及び空間的解像度の値は、エアスプレープルームの流体力学に関連する情報に対して、従来技術で使用されているＴＰＣ板に比べ、８０から１００倍の情報量の増加をもたらす。ここで説明されたように、National Instruments（Austin、TX）のPCI-1424画像取得ボードと、Dalsa（Waterloo、 Ontario、Canada）のCA-D6-0256高速デジタルカメラとの組合せは好まれる画像装置１２の例の１つである。
【００２７】
CA-D6-0256は２５６ｘ２５６ピクセル、２５６グレースケール（８bit）で、１から９５５ｆｐｓまでのプログラム可能なフレームレートを持つ。さらに、PCI-1424画像取得ボードはこのカメラと直接、通信し、コンピューターをベースにしたソフトウェアシステムで、これらの画像を取得し、表示することが可能である。さらに、このカメラは、効果的に焦点を合わせ、粒子により反射されたレーザー光をカメラの画像センサーに送達するSchneider Optics（Hauppauge、NY）のCinegonレンズに適合する。好まれる照射装置（Magnum 4000）の出力及び波長の特性は、都合良く、Cinegonレンズ及びDalsaのCA-D6-0256のスペクトル応答に適合する。すなわち、好まれるカメラとレーザーとの組合せはスプレーの粒子を明確に示す、明るい画像を生成する。
【００２８】
照射装置２６は好まれるものとして、約５００ｆｐｓのフレームレートで、スプレー粒子の時間による変化を照射する能力がある。好まれるものとして、照射装置はレーザーシート生成器（laser sheet generator）等の、持続波を放射する。（しかし、飛行中の粒子のより良い静止性を捕らえるために画像取得と一致してストロボ化されてもよい。）さらに、照射装置２６からの光はスプレーパターン及び拡散の角度の両方の測定のための粒子の正確な照射のために、薄いシート状にすることが可能である。好まれるものとして、照射装置は約４Ｗの照射出力を生成し、（状況によっては他の扇角にされてもよいが）４５度の扇角、８１０ｎｍの波長で、非常に薄い光のシートを直接、投射することが可能である。照射装置２６の好まれる例はLasiris（St.Laurent、Quebec、Canada）のMagnum 4000レーザーシート生成器である。この固体ダイオードレーザーは４Ｗの照射出力を生成し、有効な扇角３０、４５、及び６０度で、８１０ｎｍの波長の光の非常に薄いシートを直接、投射する。
【００２９】
１つの好まれる実施例において、スプレーデータ取得システム１０のための機械的な取り付けハードウェアは、スプレーポンプ筐体、スプレーポンプ作動器１８、照射装置２６、及び画像装置１２が標準的な５ｃｍ（２インチ）厚の光学作業台の適所に、正確に、調整可能に配置され、ロックされるように設計される。この実施例において、ハードウェアはまた、空間的な較正及び取得された画像の遠近的な（または、射影幾何学的な）補正を容易にするために、カスタム化された較正用のターゲットを含む。他の実施例において、スプレーデータ取得システム１０の多能な部品が、この分野で周知の他の方法により、互いに関係を保ちながら取り付けられてもよい。
【００３０】
画像装置１２の制御ユニット１６はスプレー作動器制御ユニット２０に応答する。１つの実施例において、画像装置１２の制御ユニット１６は画像装置１２により取得された情報のコンピューターによる分析、及び、分析されたスプレープルームに関連したパラメーターの特性の決定をするために、コンピューターシステム２４に接続される。あるいは、画像装置１２から取得された情報は当業者に周知の他の方法に従って分析されてもよい。
【００３１】
動作中、スプレーポンプ２２は試験用の流体で満たされ、標準的な薬学的なスプレーの試験用のガイドラインに従って、圧縮力及び継続時間に対して予め較正された作動器１８のあご部に配置される。画像装置１２は２５６ｘ２５６ピクセルの解像度で、５００ｆｐｓで取得するように設定される。入力トリガーは作動器１８に対して待機するために準備される。照射装置２６がオンにされ、スプレーの粒子の平面を照射したときに、それの光のシートが約１ｍｍの厚さになるように焦点が合わせられる。
【００３２】
スプレーデータ取得システム１０がスプレーパターンの試験を実施するために使用される場合、照射装置２６は、図２に示されているように、スプレーポンプの先端部３０の下流側を、予め決められた、スプレーに対して横方向の、軸の周りの断面の薄いシート状に照射するように配置される。エアスプレープルームの中心線はスプレー軸ＳＡとして図示されている。画像装置１２はスプレー粒子が画像装置１２及びレンズ３６に衝突するのを避けるために、軸に対して僅かにずれた角度で、上方からスプレーパターンを捕らえることができるように配置される。較正用のターゲット３２は照射装置の光のシート２８の平面に一時的に配置され、ターゲット３２に焦点が合うように画像装置のレンズ３６が調節される。
【００３３】
そして、焦点の合わされたターゲット３２は画像装置１２により（その画像が）取得され、コンピューターにダウンロードされてもよいし、この分野で周知の他の方法に従って分析されてもよい。ターゲット画像３２は、軸からずれた角度を考慮するための、画像に対する必要な、遠近的な（または、射影幾何学的な）補正を実施するために、スプレーパターン画像の物理的な座標系を較正するための基準として使用される。その後、ターゲット画像３２が取り除かれ、作動器１８上でトリガー３４が起動され、画像装置１２にスプレーパターンの時間と共に変化する画像を取得させる。この動作は約２秒間かかる。あるいは、画像はこの分野で周知な方法に従って分析されてもよい。
【００３４】
本発明のスプレーデータ取得システムがスプレーの幾何学的配置（または、形状）の試験を実施するために使用される場合、照射装置２６は、図３に示されているように、スプレーまたはスプレー軸ＳＡに沿った流れの方向に平行な粒子の平面を照射するように配置される。画像装置１２は照射装置のシート平面３８に対して垂直に配置される。スプレーパターン試験と同様に、較正用のターゲット３２は一時的に、照射装置２６から放射される光のシート３８の平面に配置され、画像装置のレンズ３６はターゲット３２に焦点が合うように調節される。この場合、画像装置１２は場面を正常に捕らえるので、遠近的な（または、射影幾何学的な）補正は不要であり、ターゲット画像３２は単に、スプレーの幾何学的配置（または、形状）の画像の物理的な座標系を較正するために使用される。そして、ターゲット画像３２が取り除かれ、作動器のトリガー３４が起動される。あるいは、画像はこの分野で周知な方法に従って分析されてもよい。
【００３５】
本発明は本発明の意図及び本質的な特徴から外れることなく、他の特定の形式で実施されてもよい。それゆえ、ここに説明された実施例は制限ではなく、説明のために記載されたものであり、本発明の範囲は前述の説明によってではなく、付随する請求の範囲で示され、請求の範囲と等価の範囲に入る全ての変更は全てその中に入るものであると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の実施例に従ったスプレーデータ取得システムを示している概略図である。
【図２】  図１の実施例のスプレーの横方向の断面のスライスを照射している照射装置を示している。
【図３】  図１の実施例のスプレー軸に沿ったスプレーのスライスを照射している照射装置を示している。
【符号の説明】
１０    スプレーデータ取得システム
１２    画像装置
１４    カメラヘッド
１６    画像装置制御ユニット
１８    スプレーポンプ作動器
２０    スプレー作動器制御ユニット
２１    スプレーポンプ筐体
２２    スプレーポンプ
２４    コンピューターシステム
２６    照射装置
２８    レーザー光のシート
３０    スプレーポンプの先端部
３２    較正用ターゲット
３４    作動器のトリガー
３６    画像装置のレンズ
３８    レーザー光のシート
ＳＡ    スプレー軸
【図１】
0005054266.tif 000002
【図２】
0005054266.tif 000003
【図３】
0005054266.tif 000004