(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005009151.tif 000019
［式中、Ｒ1及びＲ2はいずれか一方がシアノ基、他方が水素原子を示し；
Ａｒ1は下記式（２）で表される基を示し；
【化２】
0005009151.tif 000020
Ａｒ2はハロゲン原子が置換していてもよい縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下記式（５）〜（１５）から選択される基を示し；
【化３】
0005009151.tif 000021
（Ｒ3は水素原子、酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ5（Ｒ6）を示し；
Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ5とＲ6が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい（低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩又は置換基を有していてもよいアシル基がエステル結合していてもよい）；
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ベンジル基を示し；
Ｘは炭素原子、ＣＨ又は窒素原子を示し（ただし、Ａが酸素原子のときＸは窒素原子でない。）；
Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し；
Ａは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ9を示し；
Ｒ9は水素原子又は低級アルキル基を示す。］
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ3が水素原子、酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ5（Ｒ6）であり；
Ｒ5及びＲ6が水素原子、低級アルキルアミノ基もしくはジ低級アルキルアミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ5とＲ6が隣接する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基、低級アルキル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換していてもよい複素環を形成してもよい（低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩、並びにジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基もしくはジ低級アルキルアミノ基が置換していてもよいフェニルカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、脂環族の複素環が置換していてもよいＮ−複素環カルバモイル基、又は４−ピペリジノピペリジン−１−イル基が置換していてもよいアシル基がエステル結合していてもよい）であり；
Ｒ4が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ベンジル基である請求項１記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰ阻害剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰが関与する抗がん剤耐性克服剤又はＢＣＲＰの関与により薬剤耐性を獲得したがんに対する抗がん剤効果増強剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載のアクリロニトリル誘導体又はその塩、およびＢＣＲＰの基質となり得る抗がん剤を含有するＢＣＲＰの関与により薬剤耐性を獲得したがんに対する抗がん剤組成物。
【請求項５】
一般式（１ａ）
【化４】
0005009151.tif 000022
［式中、Ｒ1及びＲ2はいずれか一方がシアノ基、他方が水素原子を示し；
Ａｒ1は下記式（２）で表される基を示し；
【化５】
0005009151.tif 000023
Ａｒ2はハロゲン原子が置換していてもよい縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下記式（５）〜（１５）から選択される基を示し；
【化６】
0005009151.tif 000024
（Ｒ3aは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ5（Ｒ6）を示し；
Ｒ3bは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ5（Ｒ6）を示し；
Ｒ3cは酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ5（Ｒ6）を示し；
Ｒ3d、Ｒ3e及びＲ3fは水素原子、酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ5（Ｒ6）を示し；
Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ5とＲ6が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい（低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩又は置換基を有していてもよいアシル基がエステル結合していてもよい）；
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ベンジル基を示し；
Ｘは炭素原子、ＣＨ又は窒素原子を示し（ただし、Ａが酸素原子のときＸは窒素原子でない。）；
Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し；
Ａは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ9を示し；
Ｒ9は水素原子又は低級アルキル基を示す。］
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰ阻害剤。
【請求項６】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル、
（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル、
（Ｅ）−２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−キノリン−２−イル−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−ベンゾフラン−２−イル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロニトリル、及び
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−フェナントレン−９−イル−アクリロニトリルから選ばれるアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰ阻害剤。
【請求項７】
請求項５又は６記載のアクリロ二トリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰが関与する抗がん剤耐性克服剤又はＢＣＲＰの関与により薬剤耐性を獲得したがんに対する抗がん剤効果増強剤。
【請求項８】
請求項５又は６記載のアクリロ二トリル誘導体又はその塩、およびＢＣＲＰの基質となり得る抗がん剤を含有するＢＣＲＰの関与により薬剤耐性を獲得したがんに対する抗がん剤組成物。
【請求項９】
下記から選ばれるアクリロニトリル誘導体又はその塩。
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（５−アミノ−チオフェン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル、
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル、
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ヒドロキシ−メチル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−［５−（３−アミノ−フェニル）−フラン−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル＝Ｎ−オキシド、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（３−ベンジル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル、
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル、
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル、
（Ｚ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル、
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
ジメチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
［１，４'］ビピペリジニル−１'−カルボキシリックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
４−［１，４'］ビピペリジニル−１'−イル４−オキソ−ブチリックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
（Ｚ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−キノリン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−ベンゾフラン−３−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アクリロニトリル、
（Ｚ）−３−（１０−クロロ−アントラセン−９−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル、
ジエチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
ジエチル−カルバミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル、
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は乳がん耐性蛋白（ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん化学療法において、治療開始時から抗がん剤に無効である自然耐性や抗がん剤を長期に連用するとその効果が低下する獲得耐性の出現は大きな問題となっている。この抗がん剤に対する耐性の克服は、がん化学療法の治療成績向上につながることが期待され、これまでに様々な耐性機構の存在が明らかにされてきた。その中でも抗がん剤を細胞外へ能動輸送し、その細胞内蓄積量を減少させる薬剤輸送蛋白質の発現は、耐性機構の中心的な役割を果たしていると考えられている。
１９７０年代に発見されたＭＤＲ１遺伝子にコードされる薬剤輸送蛋白質Ｐ−糖蛋白質は、化学構造や作用機序が異なる複数の抗がん剤に対して交叉耐性を生じることから、多剤耐性克服剤の有力な標的分子とされてきた。しかし、Ｐ−糖蛋白質だけでは抗がん剤耐性機構を説明しきれないことも次第に明らかとなり、さらに新しい薬剤輸送蛋白質を標的分子とした耐性克服剤の開発が望まれている。
【０００３】
その様な中、１９９８年に、Ｐ−糖蛋白質と同じくＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータースーパーファミリーと呼ばれる一群に属する薬剤輸送蛋白質として、乳がん耐性蛋白質（ＢＣＲＰの他、ＡＢＣＧ２、ＭＸＲ又はＡＢＣＰとも呼ばれる）が発見された（非特許文献１参照）。ＢＣＲＰの構造にはＡＴＰ結合カセットが一つしか存在せず、二つのＡＴＰ結合カセットを有するＰ−糖蛋白質や他のＡＢＣトランスポーターとは構造的に異なっている。ＢＣＲＰは塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）やトポテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、ミトキサントロン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ゲフィチニブやイマチニブ等の分子標的治療薬に対する耐性機構に関与する。一方、ＢＣＲＰはＰ−糖蛋白質により排出されるパクリタキセルやビンクリスチン等に対しては作用しないこと、またＰ−糖蛋白質ではほとんど細胞外へ排出されないＣＰＴ−１１や７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８：ＣＰＴ−１１の活性体）等のカンプトテシン誘導体の排出に関わることから（非特許文献２参照）、Ｐ−糖蛋白質とは異なる基質特異性を有することが明らかにされている。さらに、ＢＣＲＰは経口投与された抗がん剤のバイオアベイラリビティの限界にも関与していることが示唆されている（非特許文献３参照）。これらの事実から、ＢＣＲＰを阻害する薬剤は、従来の耐性克服剤では克服され得なかった抗がん剤の耐性に対して克服効果を発揮し、さらには抗がん剤のバイオアベイラビリティをも向上させることが期待され、その開発が望まれる。
【０００４】
これまでに、抗がん剤に対する耐性克服を目的として数多くのＰ−糖蛋白質阻害剤が開発されてきた。それに比べ、ＢＣＲＰ阻害剤に関する報告は少なく、またその阻害作用も十分とは言えないことから、より有効なＢＣＲＰ阻害剤を発見するための絶え間ない努力がなされている。なお、これまでに報告されているＢＣＲＰ阻害作用を有する化合物としては、ＦＴＣ（Ｆｕｍｉｔｒｅｍｏｒｇｉｎ  Ｃ）誘導体（非特許文献４参照）、エストロゲンや抗エストロゲン（非特許文献５参照）、ノボビオシン（非特許文献６参照）等がある。また、我々は、フラボノイド（特許文献１参照）およびジフェニルアクリロニトリル誘導体（特許文献２参照）に強力なＢＣＲＰ阻害作用を見出している。
なお、複素環を有するアクリロニトリル誘導体については、ＣＹＰ１Ｂ１により活性化される抗がん剤（特許文献３参照）や、１２−リポキシゲザーゼ阻害剤（特許文献４参照）としての報告がある。しかし、ＢＣＲＰ阻害剤、抗がん剤耐性克服剤または抗がん剤効果増強剤としての複素環を有するアクリロニトリル誘導体についての報告はない。
【特許文献１】
国際公開第２００４／０６９２３３号公報
【特許文献２】
国際公開第２００４／０６９２４３号公報
【特許文献３】
国際公開第９９／４００５６号公報
【特許文献４】
特開平０７−４８３３６号公報
【非特許文献１】
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５：１５６６５−１５６７０
【非特許文献２】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９３８−５９４６
【非特許文献３】
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００２，２０：２９４３−２９５０
【非特許文献４】
Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００２，１：４１７−４２５
【非特許文献５】
Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００３，２：１０５−１１２
【非特許文献６】
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００４，１０８：１４６−１５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、乳がん耐性蛋白質（ＢＣＲＰ）を阻害する薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく、ＢＣＲＰにより耐性を獲得した抗がん剤耐性がん細胞を用いて様々な化合物についてスクリーニングを行った結果、下記式（１）で表されるアクリロニトリル誘導体に強力なＢＣＲＰ阻害作用があることを見出した。また、これらのＢＣＲＰ阻害作用を有するアクリロニトリル誘導体の中に、新規な化合物も含まれていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１】
0005009151.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方がシアノ基、他方が水素原子を示し；
Ａｒ１は下記式（２）〜（４）から選択される基を示し；
【０００９】
【化２】
0005009151.tif 000003
【００１０】
（Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し；
Ａは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を示し；
Ｒ９は水素原子又は低級アルキル基を示す。）；
Ａｒ２はハロゲン原子が置換していてもよい縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下記式（５）〜（１５）から選択される基を示し；
【００１１】
【化３】
0005009151.tif 000004
【００１２】
（Ｒ３は水素原子、酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ５（Ｒ６）を示し；
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい（低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩又は置換基を有していてもよいアシル基がエステル結合していてもよい）；
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ベンジル基を示し；
Ｘは炭素原子、ＣＨ又は窒素原子を示し（ただし、Ａが酸素原子のときＸは窒素原子でない。）；
Ａ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）］
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とするＢＣＲＰ阻害剤を提供するものである。
また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする抗がん剤耐性克服剤又は抗がん剤効果増強剤を提供するものである。
また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩、およびＢＣＲＰの基質となり得る抗がん剤を含有する抗がん剤組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩のＢＣＲＰ阻害剤、抗がん剤耐性克服剤又は抗がん剤効果増強剤製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記のアクリロニトリル誘導体又はその塩を投与することを特徴とするＢＣＲＰの関与により薬剤耐性を獲得したがんの処置方法を提供するものである。
【００１３】
また、上記一般式（１）中、次の一般式（１ａ）で表される化合物は新規である。従って、本発明は、一般式（１ａ）
【００１４】
【化４】
0005009151.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方がシアノ基、他方が水素原子を示し；
Ａｒ１は下記式（２）〜（４）から選択される基を示し；
【００１６】
【化５】
0005009151.tif 000006
【００１７】
（Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し；
Ａは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を示し；
Ｒ９は水素原子又は低級アルキル基を示す。）；
Ａｒ２はハロゲン原子が置換していてもよい縮合環を有する芳香族炭化水素基又は下記式（５）〜（１５）から選択される基を示し；
【００１８】
【化６】
0005009151.tif 000007
【００１９】
（Ｒ３ａは水素原子（ただし、Ａｒ１は上記式（３）又は（４）である。）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ５（Ｒ６）を示し；
Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ５（Ｒ６）を示し；
Ｒ３ｃは水素原子（ただし、Ａｒ１は上記式（３）又は（４）である。）、酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、ニトロ基もしくはアミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ５（Ｒ６）を示し；
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ及びＲ３ｆは水素原子、酸素原子（Ｎ−オキシドとして）、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルファニル基、低級ヒドロキシアルキル基、アミノ基が置換していてもよい芳香族炭化水素基又はＮＲ５（Ｒ６）を示し；
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい（低級ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基もしくは低級ヒドロキシアルキル基が置換した複素環には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩又は置換基を有していてもよいアシル基がエステル結合していてもよい）；
Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、ベンジル基を示し；
Ｘは炭素原子、ＣＨ又は窒素原子を示し（ただし、Ａが酸素原子のときＸは窒素原子でない。）；
Ａ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）］
で表されるアクリロニトリル誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１ａ）で表される化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記式（１ａ）で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
さらにまた、本発明は、上記式（１ａ）で表される化合物又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のアクリロニトリル誘導体又はその塩のＢＣＲＰ阻害作用により、ＢＣＲＰが関与する抗がん剤耐性を克服することが可能である。また、もとからＢＣＲＰを発現するがんに対し、抗がん剤の効果を増強することが可能である。さらには、抗がん剤のバイオアベイラビリティを向上させることも期待され、がん化学療法における治療成績の向上につながることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明化合物のＰ３８８／ＢＣＲＰ細胞におけるＳＮ−３８耐性に及ぼす作用を示す図である。
【図２】本発明化合物のＫ５６２／ＢＣＲＰ細胞におけるＳＮ−３８蓄積増大作用を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
一般式（１）中、Ａｒ２で示されるハロゲン原子が置換していてもよい縮合環を有する芳香族炭化水素基としては、炭素数１０〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基などが挙げられる。ここで、Ａｒ２の芳香族炭化水素基に置換し得るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２３】
一般式（１）中、Ｒ３、Ｒ３ａ〜Ｒ３ｆ、Ｒ４及びＲ９で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基およびｎ−ブチル基などが挙げられる。このうちメチル基が特に好ましい。
Ｒ３、Ｒ３ａ〜Ｒ３ｆ、Ｒ７及びＲ８で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基又は炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基およびｎ−ブトキシ基等が挙げられる。このうちメトキシ基が特に好ましい。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ３及びＲ３ａ〜Ｒ３ｆで示される低級ヒドロキシアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルキル基が挙げられ、具体的にはヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。このうちヒドロキシメチル基が特に好ましい。
Ｒ３及びＲ３ａ〜Ｒ３ｆで示される芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。ここで、Ｒ３の芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、アミノ基又はニトロ基が挙げられる。具体的にはニトロフェニル基、アミノフェニル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ４で示されるフェニル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子、低級アルコキシ基としては、上記Ｒ３と同義である。
【００２５】
Ｒ５及びＲ６で示される置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。ここで、低級アルキル基に置換し得る基としては、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基が挙げられ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ５及びＲ６で示される低級ヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基としては、Ｒ３と同義である。
Ｒ５及びＲ６で示される複素環基としては、環内に少なくとも１つ以上のヘテロ原子を含む脂環族系あるいは芳香族系の複素環基が挙げられ、具体的にはピペラジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、イミダゾリル基、ピロリジニル基等が挙げられる。
Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい置換基を有していてもよい複素環の例としては、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンズピラゾール、キノリン等が挙げられる。これらの複素環に置換し得る基としては、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基等が挙げられる（これらは前述と同義である）。
【００２６】
ＮＲ５（Ｒ６）で示される置換基としては、アミノ基、ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−エタノールアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｎ−メチル−エタノールアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）のリン酸エステルおよびその塩、Ｎ−メチル−エタノールアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）のコハク酸モノエステル、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基のリン酸エステルおよびその塩、４−ヒドロキシピペリジノ基のコハク酸モノエステル、４−メチルピペラジノ基、４−エタノールピペラジノ基、４−エタノールピペラジノ基のリン酸エステルおよびその塩、４−エタノールピペラジノ基のコハク酸モノエステル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミノ基（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）などが挙げられる。
【００２７】
Ｒ５及びＲ６で示される低級ヒドロキシアルキル基、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって形成する複素環に置換し得るヒドロキシル基及び低級ヒドロキシアルキル基には、当該ヒドロキシ基にリン酸基もしくはその塩又は置換基を有していてもよいアシル基がエステル結合していてもよい。
【００２８】
アシル基としては、炭素数１〜８の低級アルカノイル基が挙げられ、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、スクシニル基等が挙げられる。ここで、アシル基に置換し得る基としては、ジ低級アルキルアミノ基；置換基を有していてもよいフェニルカルバモイル基；置換基を有していてもよいＮ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基；又は脂環族の複素環が置換していてもよいＮ−複素環カルバモイル基が挙げられる。低級アルキル基としては、前述と同義である。
フェニルカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基又はＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基に置換し得る基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等の低級アルキルアミノ基；ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。
また、脂環族の複素環が置換していてもよいＮ−複素環カルバモイル基としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン等が置換していてもよいＮ−ピペリジノカルボニル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアシル基としては、ジメチルアミノアセチル基、ジエチルアミノエチルアミノカルボニルプロピオニル基、ジエチルアミノプロピルアミノカルボニルプロピオニル基、ジエチルアミノフェニルアミノカルボニルプロピオニル基、４−ピペリジノピペリジン−１−イル−カルボニル基、４−ピペリジノピペリジン−１−イル−カルボニルプロピオニル基などが挙げられる。
【００２９】
本発明のアクリロニトリル誘導体は、薬理学的に許容される塩を形成することができ、斯かる塩もまた本発明に含まれる。塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物は、溶媒水和物の形態で存在することもあり、かかる水和物も本発明に含まれる。更に、本発明のアクリロニトリル誘導体には、異性体が存在し得るが、これら異性体及びその混合物もまた、本発明に含まれる。
【００３０】
これらの中で特に好ましい化合物は、下記の化合物又はその塩である。
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物１）、
（Ｚ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物２）、
（Ｚ）−３−（５−アミノ−チオフェン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物３）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物４）、又はその塩酸塩（化合物１１）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物５）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物６）、又はその塩酸塩（化合物１２）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物７）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物８）、又はその塩酸塩（化合物１３）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物９）、その塩酸塩（化合物１４）、そのメタンスルホン酸塩（化合物５９）、その０．５硫酸塩（化合物１００）、その硫酸塩（化合物１０１）、又はその硝酸塩（化合物１０２）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物１０）、又はその塩酸塩（化合物１５）、
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物１６）、又はそのナトリウム塩（化合物１７）、
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物１８）、又はそのナトリウム塩（化合物５７）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物１９）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ヒドロキシ−メチル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物２０）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物２１）、
（Ｚ）−３−［５−（３−アミノ−フェニル）−フラン−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物２２）、又はその塩酸塩（化合物２３）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物２４）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物２５）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物２６）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物２７）、又はその塩酸塩（化合物２９）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物２８）、又はその塩酸塩（化合物５０）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル（化合物３０）、その塩酸塩（化合物３１）、又はそのメタンスルホン酸塩（化合物３２）
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル＝Ｎ−オキシド（化合物３３）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル（化合物３４）、又はその塩酸塩（化合物３６）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル（化合物３５）、又はその塩酸塩（化合物３７）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（化合物３８）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−アクリロニトリル（化合物３９）、又はその塩酸塩（化合物４０）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリロニトリル（化合物４１）、
（Ｚ）−３−（３−ベンジル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物４２）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アクリロニトリル（化合物４３）、
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル（化合物４４）、又はその塩酸塩（化合物４６）、
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（化合物４５）、又はその塩酸塩（化合物４７）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物４８）、又はその塩酸塩（化合物４９）、
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物５１）、又はそのナトリウム塩（化合物５８）、
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物５２）、又はそのナトリウム塩（化合物５３）、
（Ｚ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物５４）、
（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物５５）、
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル（化合物５６）、
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６０）、
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６１）、
ジメチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物６２）、又はその塩酸塩（化合物１０４）、
［１，４'］ビピペリジニル−１'−カルボキシリックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６３）、
４−［１，４'］ビピペリジニル−１'−イル４−オキソ−ブチリックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６４）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル（化合物６５）、
（Ｚ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物６６）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アクリロニトリル（化合物６７）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル（化合物６８）、
（Ｚ）−３−ベンゾフラン−２−イル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物６９）、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−キノリン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７０）、
（Ｅ）−２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７１）、
（Ｚ）−２−ベンゾフラン−３−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７２）、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７３）、
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７４）、
（Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７５）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アクリロニトリル（化合物７６）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アクリロニトリル（化合物７７）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−キノリン−２−イル−アクリロニトリル（化合物７８）、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（化合物７９）、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル（化合物８０）、
（Ｅ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物８１）、
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル（化合物８２）、
（Ｅ）−２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−アクリロニトリル（化合物８３）、
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−アクリロニトリル（化合物８４）、
（Ｚ）−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル（化合物８５）、
（Ｚ）−２−ピリジン−３−イル−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル（化合物８６）、
（Ｅ）−３−キノリン−４−イル−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物８７）、
（Ｚ）−３−キノリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル（化合物８８）、
（Ｅ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物８９）、
（Ｅ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ベンゾチアゾール−２−イル−アクリロニトリル（化合物９０）、
（Ｚ）−３−ベンゾフラン−２−イル−２−ベンゾフラン−３−イル−アクリロニトリル（化合物９１）、
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル（化合物９２）、
（Ｚ）−３−（１０−クロロ−アントラセン−９−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物９３）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロニトリル（化合物９４）、
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−フェナントレン−９−イル−アクリロニトリル（化合物９５）、
ジエチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物１０３）、そのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物９６）、又はその塩酸塩（化合物１０５）、
ジエチル−カルバミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物９７）、
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物９８）、
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物９９）。
【００３１】
本発明のアクリロニトリル誘導体又はその塩は、例えば次の反応式（Ａ）又は（Ｂ）に従って製造することができる。
反応式（Ａ）
【００３２】
【化７】
0005009151.tif 000008
【００３３】
反応式（Ｂ）
【００３４】
【化８】
0005009151.tif 000009
【００３５】
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は前と同じ定義である。）
すなわち、芳香族アルデヒド類（１６）、（１９）と芳香族アセトニトリル類（１７）、（１８）を縮合させることによりアクリロニトリル誘導体（１−１）又は（１−２）が得られる。具体的には、芳香族アルデヒド類（１６）と３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１７）を縮合させることによりアクリロニトリル誘導体（１−１）が得られる。また、芳香族アセトニトリル類（１８）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１９）を縮合させることにより、アクリロニトリル誘導体（１−２）が得られる。
また、多環芳香族アルデヒド類（１６）と３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１７）を縮合させることにより、アクリロニトリル誘導体（１−１）が得られる。また、複素環アセトニトリル類（１８）とキノリンカルボキシアルデヒド類（１９）を縮合させることにより、アクリロニトリル誘導体（１−２）が得られる。さらに、ベンゾチオフェンカルボキシアルデヒド類、ベンゾフランカルボキシアルデヒド類又はインドールカルボキシアルデヒド類（１９）と複素環アセトニトリル類（１８）を縮合させることにより、アクリロニトリル誘導体（１−２）が得られる。
【００３６】
縮合反応は、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下にて行うのが好ましい。ナトリウムアルコキシドの存在下での縮合反応は、例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、氷冷から還流温度で行われる。また、水酸化ナトリウムの存在下での縮合反応は、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒と水との混合溶媒中、第四級アンモニウム塩等を添加して行われる。
【００３７】
本発明の複素環を有するアクリロニトリル誘導体又はその塩は、そのままでも投与することができるが、他の薬学的に許容される分散補助剤、賦形剤等の担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
【００３８】
担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
【００３９】
本発明の化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類やポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。可溶化処理の方法は、目的とするアクリロニトリル誘導体又はその塩に応じて適宜変更できる。
【００４０】
本発明の化合物は、ＢＣＲＰを強力に阻害するので、抗がん剤耐性克服剤又は抗がん剤効果増強剤として使用することが出来る。抗がん剤の投与によってＢＣＲＰ関与の耐性を獲得したがんに対し、抗がん剤耐性克服剤として使用することが出来、また、もとからＢＣＲＰを発現し、抗がん剤に対して低感受性のがんに対しては抗がん剤効果増強剤として使用することが出来る。本発明のＢＣＲＰ阻害剤を有効成分とする抗がん剤耐性克服剤および抗がん剤効果増強剤の対象となる抗がん剤としては、ＢＣＲＰ又はその類縁体の基質となり得る抗がん剤であれば特に制限はないが、例えば塩酸イリノテカン／ＣＰＴ−１１（活性本体：ＳＮ−３８）やトポテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、ミトキサントロン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレンやエトポシド等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗薬、ゲフィチニブやイマチニブ等の分子標的治療薬等が挙げられる。なお、ここでＢＣＲＰの類縁体には、ＢＣＲＰと同様の性質を有するがん耐性類であれば特に制限されない。
【００４１】
本発明のＢＣＲＰ阻害剤の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、成人１日あたり１ｍｇ〜１０ｇ、更に１００ｍｇ〜１０ｇ、特に５００ｍｇ〜１０ｇ投与するのが好ましい。また、抗がん剤とＢＣＲＰ阻害剤との比率は、特に限定されず、その好適な範囲は用いる抗がん剤、阻害剤の種類等により異なるが、例えば抗がん剤として塩酸イリノテカンを用いる場合には、重量換算で抗がん剤：ＢＣＲＰ阻害剤が１：１〜１：５００、特に１：１〜１：１００、更に１：１〜１：１０の比率とすることが好ましい。
【実施例】
【００４２】
次に本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明するが、これは単に例示であって本発明を限定するものではない。
【００４３】
実施例１：複素環を有するアクリロニトリル誘導体の製造
（製造工程１）ハロゲン化複素環アルデヒド類へのアミン導入工程
反応容器にハロゲン化複素環アルデヒド類を入れ、水を加えた。３当量のアミンを入れ、還流下で数十分から一昼夜撹拌した。放冷後クロロホルムを加え分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法で精製し目的物を得た。
【００４４】
（製造工程２：Ａ法）芳香族アルデヒド類又は多環芳香族アルデヒド類と３，４−ジメトキシベンジルシアニドの縮合工程
反応容器に等量の芳香族アルデヒド誘導体又は多環芳香族アルデヒド誘導体及び３，４−ジメトキシベンジルシアニドを入れ、エタノールを加え、塩化カルシウム管を付け撹拌し溶解した。別に１から２等量のナトリウムエチラートを量りエタノールに溶解し、先の溶液に少量ずつ滴下した。氷冷下から還流下程度の温度にて撹拌した。反応終了後水を加え、減圧下エタノールを留去した。クロロホルムを加えて分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法で精製した。エタノールで再結晶することにより目的物を得た。
【００４５】
（製造工程２：Ｂ法）芳香族アセトニトリル類と３，４−ジメトキシベンズアルデヒドとの縮合工程
反応容器に等量の芳香族アセトニトリル誘導体及び３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを入れ、エタノールを加え、塩化カルシウム管を付け撹拌し溶解した。別に等量のナトリウムエチラートを量りエタノールに溶解し、先の溶液に少量ずつ滴下した。室温下で撹拌した。反応終了後水を加え、減圧下エタノールを留去した。クロロホルムを加えて分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法で精製した。エタノールで再結晶することにより目的物を得た。
【００４６】
（製造工程３：Ｂ法）複素環アセトニトリル類とキノリンカルボキシアルデヒド類、ベンゾチオフェンカルボキシアルデヒド類、ベンゾフランカルボキシアルデヒド類又はインドールカルボキシアルデヒド類との縮合工程
反応容器に等量の複素環アセトニトリル誘導体及びアルデヒド誘導体を入れ、上記製造工程２：Ｂ法と同様の方法により目的物を得た。
以下に誘導体の製造と分析結果の具体例を示す。
【００４７】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物１）の製造
５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３．１４ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３．５４ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量５４０ｍｇ：収率８．５％）を得た。
橙色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【００４８】
（Ｚ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物２）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３８１ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３５５ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３５９ｍｇ：収率５１％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）
【００４９】
（Ｚ）−３−（５−アミノ−チオフェン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物３）の製造
化合物１（３１６ｍｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した。塩化カルシウム・２水和物（１３２ｍｇ）、亜鉛末（２．５５ｇ）を添加し、還流下で２時間撹拌した。反応液をセライトパットにてろ過し亜鉛末を除いた後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、目的物（収量３５ｍｇ：収率１２％）を得た。
黄褐色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），４．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）
【００５０】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物４）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（７６４ｍｇ）およびピペリジン（１．０２ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量５００ｍｇ：収率６４％）、得られた５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２９３ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２６６ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２７９ｍｇ：収率５３％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．４３（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７６（６Ｈ，ｍ）
【００５１】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物５）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３８２ｍｇ）およびモルホリン（５２３ｍｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量１７６ｍｇ：収率４５％）、得られた５−モルホリン−４−イル−チオフェン−２−カルボアルデヒド（１７２ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１５４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量４６ｍｇ：収率１５％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０５（１Ｈ，ｄ，２．２），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（４Ｈ，ｍ）
【００５２】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物６）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．９１ｇ）および４−ヒドロキシピペリジン（３．０３ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量１．３６ｇ：収率６４％）、得られた５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−カルボアルデヒド（１．２７ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１．０６ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１．０９ｇ：収率５０％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ）
【００５３】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物７）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．９１ｇ）およびＮ−メチルエタノールアミン（２．２５ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量９９１ｍｇ：収率５３％）、得られた５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−カルボアルデヒド（６８２ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（６５４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３００ｍｇ：収率２４％）を得た。
橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），３．１５（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６）
【００５４】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物８）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３．８２ｇ）および１−メチルピペラジン（６．０１ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量３．７１ｇ：収率８８％）、得られた５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１０ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１．７７ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２．４７ｇ：収率６７％）を得た。
黄橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．３７（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ）
【００５５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物９）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３．８２ｇ）および１−ピペラジンエタノール（７．８１ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量３．２２ｇ：収率６７％）、得られた５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−カルボアルデヒド（１．８５ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１．３７ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１．５１ｇ：収率４９％）を得た。
黄橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ）
【００５６】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物１０）の製造
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３．８２ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（６．１３ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量３．２６ｇ：収率７７％）、得られた５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１．７７ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１．２０ｇ：収率３２％）を得た。
黄褐色油状
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．１０（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．３０（６Ｈ，ｓ）
【００５７】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物１１）の製造
化合物４（２２６ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（７．０ｍｌ）を添加した。さらに精製水（３０ｍｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、クロロホルム（３ｍｌ）を添加し溶解した。室温にて１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。ヘキサン−酢酸エチルに懸濁した後、減圧下溶媒を留去し、よく乾燥することにより目的物（収量２３５ｍｇ：収率９４％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３７（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ）
【００５８】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物１２）の製造
化合物６（１００ｍｇ）に０．１Ｎ  塩酸（３．０ｍｌ）を添加した。さらに精製水（５ｍｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）を添加し溶解した。室温にて１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。よく乾燥することにより目的物（収量９５ｍｇ：収率８７％）を得た。
黄橙色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（２Ｈ，ｍ）
【００５９】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物１３）の製造
化合物８（５００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（１４．９ｍｌ）を添加し溶解した。さらに精製水（１０ｍｌ）を添加し室温にて１時間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量５４６ｍｇ：収率９９％）を得た。
黄橙色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ）
【００６０】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物１４）の製造
化合物９（５００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（１３．８ｍｌ）を添加し溶解した。さらに精製水（１０ｍｌ）を添加し室温にて１時間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量５４０ｍｇ：収率９９％）を得た。
黄橙色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（４Ｈ，ｍ）
【００６１】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チオフェン−２−イル｝−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物１５）の製造
化合物１０（１００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（３．０ｍｌ）を添加した。さらに精製水（５ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）を添加し溶解した。室温にて１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。よく乾燥することにより目的物（収量１００ｍｇ：収率９１％）を得た。
橙色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），４．００−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ）
【００６２】
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物１６）の製造
化合物６（４００ｍｇ）およびビス（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホロクロリデート（１．６４ｇ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、メタノールを添加し３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（酢酸エチル：ヘキサン＝７：１３）にて精製することによりホスホリックアシッド１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル  エステル  ビス−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（収量６９４ｍｇ：収率９０％）を得た。
得られたホスホリックアシッド１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル  エステル  ビス−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（３８５ｍｇ）をピリジン：酢酸＝４：１混合溶媒（５ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（３５３ｍｇ）を添加して室温にて４時間撹拌した。不溶の亜鉛末をろ過して除き、ろ液にＩＲＣ７４８（ＮＨ４＋）樹脂（１１ｇ）を添加し室温にて３０分間撹拌した。樹脂をろ過により除き、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノールにて洗浄することにより、目的物（収量１９５ｍｇ：収率８０％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．７１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９）
【００６３】
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル，ナトリウム塩（化合物１７）の製造
化合物１６（１００ｍｇ）に精製水（１０ｍｌ）を添加し懸濁した。ＩＲＣ７４８（Ｎａ）樹脂（２ｇ）を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、樹脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を留去することにより目的物（収量１０４ｍｇ：収率９５％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．１３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），４．０５−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．６９−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５９（２Ｈ，ｍ）
【００６４】
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物１８）の製造
化合物６（２００ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（２７０ｍｇ）を添加して還流下２時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加し３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム、精製水を添加し分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサンにて洗浄することにより、目的物（収量２１２ｍｇ：収率９５％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），５．０２−５．０４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ）
【００６５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物１９）の製造
５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．４１ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１．７７ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量８８ｍｇ：収率２．９％）を得た。
橙色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９）７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【００６６】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ヒドロキシ−メチル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物２０）の製造
５−アセトキシメチル−２−フルアルデヒド（５０５ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（５３２ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量７２６ｍｇ：収率８５％）を得た。
橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）
【００６７】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物２１）の製造
５−（３−ニトロフェニル）フルフラール（１．０９ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（８８９ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１．８５ｇ：収率９８％）を得た。
黄橙色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）
【００６８】
（Ｚ）−３−［５−（３−アミノ−フェニル）−フラン−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物２２）の製造
化合物２１（１．００ｇ）に酢酸（３００ｍｌ）を添加し、懸濁した。亜鉛末（３．４７  ｇ）を添加し室温にて４時間撹拌した。反応液をセライトパットにてろ過し、さらにセライトをクロロホルムにて洗いこんだ。減圧下、ろ液（酢酸−クロロホルム溶液）を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、目的物（収量１８４ｍｇ：収率２４％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），６．６５−６．６８（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）
【００６９】
（Ｚ）−３−［５−（３−アミノ−フェニル）−フラン−２−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物２３）の製造
化合物２２（１１７ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（３．７ｍｌ）を添加した。さらに精製水（３０ｍｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）を添加し溶解した。室温にて１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。ヘキサン−酢酸エチルに懸濁した後、減圧下溶媒を留去し、よく乾燥することにより目的物（収量１２４ｍｇ：収率９６％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）
【００７０】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物２４）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（８７５ｍｇ）およびピペリジン（１．２８ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量６５０ｍｇ：収率７３％）、得られた５−ピペリジン−１−イル−フラン−２−カルボアルデヒド（１７９ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１７７ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１００ｍｇ：収率３０％）を得た。
橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４２（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（６Ｈ，ｍ）
【００７１】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−モルホリン−４−イル−フラン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物２５）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（３５０ｍｇ）およびモルホリン（５２３ｍｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量１３８ｍｇ：収率３８％）、得られた５−モルホリン−４−イル−フラン−２−カルボアルデヒド（１３７ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１３５ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１０２ｍｇ：収率４０％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（４Ｈ，ｍ）
【００７２】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物２６）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（８７５ｍｇ）および４−ヒドロキシピペリジン（１．５２ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量６６０ｍｇ：収率６８％）、得られた５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フラン−２−カルボアルデヒド（３９０ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３５４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量４５８ｍｇ：収率６５％）を得た。
橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ）
【００７３】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル（化合物２７）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（６０２ｍｇ）および１−メチルピペラジン（１．０３ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量４４７ｍｇ：収率６７％）、得られた５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−カルボアルデヒド（３８８ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３５５ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２１５ｍｇ：収率３０％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ）
【００７４】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物２８）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（１．７５ｇ）および１−ピペラジンエタノール（３．９１ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量１．３７ｇ：収率６１％）、得られた５−［（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−カルボアルデヒド（１．１２ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（８８８ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１．３２ｇ：収率６９％）を得た。
黄褐色油状
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（６Ｈ，ｍ）
【００７５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−イル］−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物２９）の製造
化合物２７（１００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（３．１ｍｌ）を添加し溶解した。さらに精製水（５ｍｌ）を添加し室温にて３０分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量１０９ｍｇ：収率９９％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ）
【００７６】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル（化合物３０）の製造
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．１４ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３．５４ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３．３６ｇ：収率６３％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【００７７】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物３１）の製造
化合物３０（３００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（１２．４ｍｌ）を添加した。さらに精製水（２５ｍｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し溶解した。遮光下室温にて４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。ヘキサン−酢酸エチルに懸濁した後、減圧下溶媒を留去し、よく乾燥することにより目的物（収量３３３ｍｇ：収率９８％）を得た。
黄橙色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），８．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）
【００７８】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル，メタンスルホン酸塩（化合物３２）の製造
化合物３０（２６６ｍｇ）に０．１ｍｏｌ／ｌメタンスルホン酸水溶液（１０．０ｍｌ）を添加した。さらに精製水（１０ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）を添加し溶解した。遮光下室温にて３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。メタノールに懸濁した後、減圧下溶媒を留去し、よく乾燥することにより目的物（収量３５０ｍｇ：収率９７％）を得た。
黄橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）
【００７９】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル＝Ｎ−オキシド（化合物３３）の製造
化合物３０（２６６ｍｇ）を脱水ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。氷浴上、撹拌しながらメタクロロ過安息香酸（２６６ｍｇ）を少量ずつ添加した。アルゴンガスを満たした風船をセットし、アルゴンガス雰囲気下で約１５分間撹拌した。室温に戻し３時間撹拌した。反応液に精製水、クロロホルムを添加し分液した。得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム−メタノール）で精製し、目的物（収量２６５ｍｇ：収率９４％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【００８０】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル（化合物３４）の製造
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．１４ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３．５４ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量４．７９ｇ：収率９０％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【００８１】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル（化合物３５）の製造
６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４１１ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（５３２ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量８５０ｍｇ：収率９６％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）
【００８２】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物３６）の製造
化合物３４（５００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（２１．０ｍｌ）を添加した。さらに精製水（４０ｍｌ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）、クロロホルム（１ｍｌ）を添加し溶解した。遮光下室温にて３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量５５０ｍｇ：収率９７％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．８），８．６５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ）
【００８３】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物３７）の製造
化合物３５（５０ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（２．０ｍｌ）を添加した。さらに精製水（８ｍｌ）、アセトニトリル（８ｍｌ）を添加し溶解した。遮光下室温にて４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量５５ｍｇ：収率９８％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）
【００８４】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（化合物３８）の製造
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．１４ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３．５４ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３．７７ｇ：収率７１％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７３−８．７７（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）
【００８５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−アクリロニトリル（化合物３９）の製造
ピロール−２−カルボキシアルデヒド（９５１ｍｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、ジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（２．４０ｇ）、４−ジメトキシアミノピリジン（６１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム）で精製し、２−ホルミル−ピロール−１−カルボキシリックアシッド  ｔ−ブチルエステル（収量１．９５ｇ：収率ｃａ  １００％）を得た。得られた２−ホルミル−ピロール−１−カルボキシリックアシッド  ｔ−ブチルエステル（９７６ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（８８６ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３００ｍｇ：収率２４％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．６３−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．３２−６．３６（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）
【００８６】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物４０）の製造
化合物３９（１００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（４．３ｍｌ）を添加した。さらにアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し溶解した。遮光下室温にて２．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量１００ｍｇ：収率８８％）を得た
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１７（５Ｈ，ｍ），６．２８−６．３２（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）
【００８７】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アクリロニトリル（化合物４１の製造）
４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２８５ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（５３２ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量７５ｍｇ：収率１０％）を得た。
微黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）
【００８８】
（Ｚ）−３−（３−ベンジル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物４２の製造）
１−ベンジル−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（４６５ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３５４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量７２３ｍｇ：収率９２％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ）
【００８９】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アクリロニトリル（化合物４３の製造）
４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（４０７ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３５４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量６６７ｍｇ：収率９２％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６−８．００（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）
【００９０】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル（化合物４４の製造）
３−ピリジンアセトニトリル（１．１８ｇ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６６ｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１．９６ｇ：収率７４％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９），７．９２−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【００９１】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（化合物４５の製造）
２−ピリジンアセトニトリル（１．１８ｇ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６６ｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量２．０６ｇ：収率７７％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３），７．２８（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【００９２】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物４６）の製造
化合物４４（２００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（８．３ｍｌ）を添加し溶解した。さらに精製水（５ｍｌ）を添加し室温にて２０分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量２２４ｍｇ：収率９９％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１），８．３３−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）
【００９３】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル、塩酸塩（化合物４７）の製造
化合物４５（１００ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（４．１ｍｌ）を添加した。さらにアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し溶解した。遮光下室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、析出した結晶をよく乾燥することにより目的物（収量１１２ｍｇ：収率９９％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ）
【００９４】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル（化合物４８）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（１．７５ｇ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（３．０６ｇ）を用いて、（製造工程１）に従ってアミンを導入し（収量１．１８ｇ：収率６０％）、得られた５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フラン−２−カルボアルデヒド（１．１８ｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１．０６ｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２．０６ｇ：収率９６％）を得た。
黄褐色油状
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７），２．３１（６Ｈ，ｓ）
【００９５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物４９）の製造
化合物４８（４０４ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（１２．５ｍｌ）を添加し溶解した。さらに精製水（２０ｍｌ）を添加し室温にて２０分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量４００ｍｇ：収率９０％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．８９（６Ｈ，ｓ）
【００９６】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フラン−２−イル｝−アクリロニトリル，塩酸塩（化合物５０）の製造
化合物２８（４１０ｍｇ）に０．１Ｎ塩酸（１１．８ｍｌ）を添加し溶解した。さらに精製水（２０ｍｌ）を添加し室温にて２０分間撹拌した。反応液を凍結乾燥することにより目的物（収量４０４ｍｇ：収率９０％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），４．０５−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９４（６Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ）
【００９７】
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物５１）の製造
化合物２６（８００ｍｇ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、無水コハク酸（１．１３ｇ）を添加して還流下２時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加し３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム、精製水を添加し分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサンにて洗浄することにより、目的物（収量９５４ｍｇ：収率９３％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．６４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８６−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．４６（１Ｈ，ｓ）
【００９８】
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル（化合物５２）の製造
化合物２６（３８３ｍｇ）およびビス（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホロクロリデート（１．６４ｇ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、メタノールを添加し３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（酢酸エチル：ヘキサン＝７：１３）にて精製することによりホスホリックアシッド１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル  エステル  ビス−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（収量６６３ｍｇ：収率８８％）を得た。
得られたホスホリックアシッド１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル  エステル  ビス−（２，２，２−トリクロロ−エチル）エステル（３７６ｍｇ）をピリジン：酢酸＝４：１混合溶媒（５ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（３５３ｍｇ）を添加して室温にて４時間撹拌した。不溶の亜鉛末をろ過して除き、ろ液にＩＲＣ７４８（ＮＨ４＋）樹脂（１１ｇ）を添加し室温にて３０分間撹拌した。樹脂をろ過により除き、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノールにて洗浄することにより、目的物（収量１９２ｍｇ：収率８２％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．４４（１Ｈ，ｓ）
【００９９】
ホスホリックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル，ナトリウム塩（化合物５３）の製造
化合物５２（９６ｍｇ）に精製水（１０ｍｌ）を添加し懸濁した。ＩＲＣ７４８（Ｎａ）樹脂（２ｇ）を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、樹脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を留去することにより目的物（収量９３ｍｇ：収率９６％）を得た。
黄褐色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．５０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），６．６９−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ）
【０１００】
（Ｚ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物５４）の製造
５−ブロモ−２−フルアルデヒド（３５０ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３５４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量５５８ｍｇ：収率８４％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）
【０１０１】
（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物５５）の製造
２−チオフェンアセトニトリル（２４６ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３３２ｍｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量２６２ｍｇ：収率４８％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【０１０２】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル（化合物５６）の製造
３−チオフェンアセトニトリル（２４６ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３３２ｍｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量３５４ｍｇ：収率６５％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．９），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．１），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．１），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【０１０３】
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル，ナトリウム塩（化合物５７）の製造
化合物１８（１０４ｍｇ）に精製水（１０ｍｌ）を添加し懸濁した。ＩＲＣ７４８（Ｎａ）樹脂（２ｇ）を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、樹脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を留去することにより目的物（収量１０２ｍｇ：収率９４％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ−Ｎａ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．６５−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．５９−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），７．０３（１Ｈ，ｓ）
【０１０４】
スクシニックアシッド  モノ−（１−｛５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−フラン−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）エステル，ナトリウム塩（化合物５８）の製造
化合物５１（１０１ｍｇ）に精製水（１０ｍｌ）を添加し懸濁した。ＩＲＣ７４８（Ｎａ）樹脂（２ｇ）を添加し室温にて撹拌した。原料溶解後、樹脂をろ過により除いた。減圧下溶媒を留去することにより目的物（収量９６ｍｇ：収率９１％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ−Ｎａ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．６８−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．５６−６．５７（３Ｈ，ｍ）
【０１０５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル，メタンスルホン酸塩（化合物５９）の製造
化合物９（５００ｍｇ）にメタンスルホン酸（８１．６μｌ）、エタノール（１０ｍｌ）を添加し、加温溶解（外温７０℃）した。室温に戻した後、一夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、少量のエタノール、ヘキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、目的物（収量５３０ｍｇ：収率８５％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），
【０１０６】
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６０）の製造
化合物１８（２３５ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１０５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ）を添加して氷冷下３０分間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（８５μｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１０μｌ）を添加して室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することにより目的物（収量２８７ｍｇ，収率９５％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９６−５．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）
【０１０７】
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６１）の製造
化合物１８（２３５ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１０５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ）を添加して氷冷下３０分間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジアミノ−プロパン（９４μｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１０μｌ）を添加して室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することにより目的物（収量２７９ｍｇ，収率９０％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．９６−５．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）
【０１０８】
（１）ジメチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステルの製造
化合物６（３．７０ｇ）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（５．１５ｇ）を添加して室温にて１時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．４３ｇ）を添加して還流下１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、クロロホルム（８００ｍｌ）を加えて、３回水洗した。この際、水層をｐＨ試験紙でチェックし、ｐＨ４〜５になるよう１Ｎの塩酸水溶液で調製した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ３−Ｈｅｘａｎｅ）で精製することにより目的物（収量３．４８ｇ，収率７６％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），５．０３−５．０９（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ）
【０１０９】
（２）ジメチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物６２）の製造
化合物６（３７０ｍｇ）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ）を添加して還流下５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することにより目的物（収量３８ｍｇ，収率７．７％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），５．０９−５．１２（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．８９（６Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ）
【０１１０】
［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボキシリックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６３）の製造
化合物６（２．００ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）に溶解し、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン（２．５０ｇ）を添加して還流下２時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加して３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム、精製水を添加し分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルにて再結晶を行うことにより目的物（収量９７４ｍｇ，収率３０％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），４．９０−４．９４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（７Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｍ）
【０１１１】
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル４−オキソ−ブチリックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物６４）の製造
化合物１８（１．００ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４４８ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２５８μｌ）を添加して氷冷下３０分間撹拌した。その後、４−ピペリジノピペリジン（４２９ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（４３０μｌ）を添加して室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにて再結晶を行うことにより目的物（収量１．３７ｇ，収率９８％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），５．００−５．０４（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７２（１１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（４Ｈ，ｍ）
【０１１２】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル（化合物６５）の製造
４−キノリンカルボキシアルデヒド（５００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（５６４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量５２２ｍｇ：収率５２％）を得た。
淡黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）
【０１１３】
（Ｚ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物６６）の製造
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２１８ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３６５ｍｇ：収率９２％）を得た。
淡黄色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
［０１１４］
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アクリロニトリル（化合物６７）の製造
１−メチル−２−ホルミルベンズイミダゾール（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２２１ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３６９ｍｇ：収率９３％）を得た。
淡黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）
［０１１５］
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル（化合物６８）の製造
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２２３ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２９２ｍｇ：収率７３％）を得た。
淡黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ）７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）
［０１１６］
（Ｚ）−３−ベンゾフラン−２−イル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物６９）の製造
２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（１６６ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２０１ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２６５ｍｇ：収率７７％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８），７．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３），７．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５），７．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）
［０１１７］
（Ｚ）−３−（２−クロロ−キノリン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニリル（化合物７０）の製造
２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１８５ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量３１１ｍｇ：収率８５％）を得た。
淡黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０），７．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）
［０１１８］
（Ｅ）−２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７１）の製造
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２１０ｍｇ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−アセトニトリル（２００ｍｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１３３ｍｇ：収率３４％）を得た。
白色結晶（無色）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５），７．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ）
【０１１９】
（Ｚ）−２−ベンゾフラン−３−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７２）の製造
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０６ｍｇ）およびベンゾフラン−３−アセトニトリル（１００ｍｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１１０ｍｇ：収率５７％）を得た。
白色針状晶（無色）
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【０１２０】
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７３）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（５００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（４００ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量７８４ｍｇ：収率９１％）を得た。
微黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【０１２１】
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７４）の製造
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１９１ｍｇ）および２−ベンゾチアゾールアセトニトリル（２００ｍｇ）を（製造工程２）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量３３０ｍｇ：収率８９％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）
【０１２２】
（Ｚ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物７５）の製造
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（１５０ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１８０ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１５４ｍｇ：収率５０％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＡＰＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６，８．４），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７）
【０１２３】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アクリロニトリル（化合物７６）の製造
５−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１８５ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１５０ｍｇ：収率４１％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．１８−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５）
【０１２４】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アクリロニトリル（化合物７７）の製造
５−（４−メトキシフェニル）−イソオキサゾール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（１７４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量１２７ｍｇ：収率３６％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）
【０１２５】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−キノリン−２−イル−アクリロニトリル（化合物７８）の製造
２−キノリンカルボキシアルデヒド（２００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２２５ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２５２ｍｇ：収率６３％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【０１２６】
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−ピリジン−２−イル−アクリロニトリル（化合物７９）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（２２２ｍｇ）および２−ピリジンアセトニトリル（１１８ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量３１１ｍｇ：収率９７％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８３（１Ｈ，ｓ），８．８７５（１Ｈ，ｓ），８．７１−８．７４（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，９．１），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），３．９７（３Ｈ，ｓ）
【０１２７】
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−ピリジン−３−イル−アクリロニトリル（化合物８０）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（２２２ｍｇ）および３−ピリジンアセトニトリル（１１８ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量２５１ｍｇ：収率７８％）を得た。
白色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），３．９７（３Ｈ，ｓ）
【０１２８】
（Ｅ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物８１）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（２２２ｍｇ）および２−チオフェンアセトニトリル（１２３ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量３０１ｍｇ：収率９２％）を得た。
淡黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．７），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．６），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【０１２９】
（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル（化合物８２）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（２２２ｍｇ）および３−チオフェンアセトニトリル（１２３ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量２７３ｍｇ：収率８３％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．１），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），３．９６（３Ｈ，ｓ）
【０１３０】
（Ｅ）−２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−アクリロニトリル（化合物８３）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（１１１ｍｇ）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−アセトニトリル（７９ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１２９ｍｇ：収率７１％）を得た。
白色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．３），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），３．９９（３Ｈ，ｓ）
【０１３１】
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−アクリロニトリル（化合物８４）の製造
２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（１１１ｍｇ）および２−ベンゾチアゾールアセトニトリル（８７ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１４８ｍｇ：収率７８％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．９０−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），３．９８（３Ｈ，ｓ）
【０１３２】
（Ｚ）−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル（化合物８５）の製造
４−キノリンカルボキシアルデヒド（１５７ｍｇ）および２−ピリジンアセトニトリル（１１８ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１３８ｍｇ：収率５４％）を得た。
微桃色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），８．７２−８．７４（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．８０−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ）
【０１３３】
（Ｚ）−２−ピリジン−３−イル−３−キノリン−４−イル−アクリロニトリル（化合物８６）の製造
４−キノリンカルボキシアルデヒド（１５７ｍｇ）および３−ピリジンアセトニトリル（１１８ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量７６ｍｇ：収率２９％）を得た。
白色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６，４．８），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．４，８．１），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１）
【０１３４】
（Ｅ）−３−キノリン−４−イル−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物８７）の製造
４−キノリンカルボキシアルデヒド（１５７ｍｇ）および２−チオフェンアセトニトリル（１２３ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１７５ｍｇ：収率６７％）を得た。
微黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．４），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．７），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１）
【０１３５】
（Ｚ）−３−キノリン−４−イル−２−チオフェン−３−イル−アクリロニトリル（化合物８８）の製造
４−キノリンカルボキシアルデヒド（１５７ｍｇ）および３−チオフェンアセトニトリル（１２３ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量８１ｍｇ：収率３１％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【０１３６】
（Ｅ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−チオフェン−２−イル−アクリロニトリル（化合物８９）の製造
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（８１ｍｇ）および２−チオフェンアセトニトリル（６２ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量４０ｍｇ：収率３０％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．３），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．７），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．１）
【０１３７】
（Ｅ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ベンゾチアゾール−２−イル−アクリロニトリル（化合物９０）の製造
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（８１ｍｇ）および２−ベンゾチアゾールアセトニトリル（８７ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１１１ｍｇ：収率６９％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２），８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８），７．９１−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（２Ｈ  ｍ）
【０１３８】
（Ｚ）−３−ベンゾフラン−２−イル−２−ベンゾフラン−３−イル−アクリロニトリル（化合物９１）の製造
２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（７３ｍｇ）およびベンゾフラン−３−アセトニトリル（７９ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１１０ｍｇ：収率７７％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ）
【０１３９】
（Ｅ）−２−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリロニトリル（化合物９２）の製造
１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（７９ｍｇ）および２−ベンゾチアゾールアセトニトリル（８７ｍｇ）を（製造工程３）Ｂ法に従って縮合し、目的物（収量１５７ｍｇ：収率９９％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ）
【０１４０】
（Ｚ）−３−（１０−クロロ−アントラセン−９−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（化合物９３）の製造
１０−クロロ−９−アントラアルデヒド（５００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（３６８ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量４６６ｍｇ：収率５６％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＡＰＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ）
【０１４１】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−ナフタレン−２−イル−アクリロニトリル（化合物９４）の製造
２−ナフトアルデヒド（５００ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（５６７ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量８７２ｍｇ：収率８６％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＡＰＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．８），７．８４−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）
【０１４２】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−フェナントレン−９−イル−アクリロニトリル（化合物９５）の製造
フェナントレン−９−アルデヒド（２５０ｍｇ）および３，４−ジメトキシベンジルシアニド（２１４ｍｇ）を（製造工程２）Ａ法に従って縮合し、目的物（収量２７８ｍｇ：収率６３％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＡＰＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）
【０１４３】
ジエチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物９６）の製造
化合物６（４８０ｍｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンナトリウム塩（２９６ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４９０ｍｇ）を添加して還流下５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することにより目的物（収量２３７ｍｇ，収率３７．７％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），５．０９−５．１２（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）
【０１４４】
ジエチル−カルバミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物９７）の製造
化合物６（１５０ｍｇ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、ジエチルカルバモイルクロリド（５５ｍｇ）を添加して還流下２時間撹拌した。反応終了後メタノールを添加して３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム、精製水を添加し分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルにて再結晶を行うことにより目的物（収量４０．６ｍｇ，収率２１．３％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），４．９３−４．９７（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）
【０１４５】
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物９８）の製造
化合物１８（５００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２２４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２９μｌ）を添加して氷冷下３０分間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ'−メチルエチレンジアミン（１６６μｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２１５μｌ）を添加して室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ）で精製することにより目的物（収量５０３ｍｇ，収率７６％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９６−５．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（６Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）
【０１４６】
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−スクシナミックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物９９）の製造
化合物１８（５００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２２４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２９μｌ）を添加して氷冷下３０分間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−フェニレンジアミン（２０９μｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２１５μｌ）を添加して室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ）で精製することにより目的物（収量３２２ｍｇ，収率４９％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），４．９１−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（６Ｈ，ｍ），２．５７−２．６０（４Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．０３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８）
【０１４７】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル，０．５硫酸塩（化合物１００）の製造
化合物９（５００ｍｇ）に０．１ｍｏｌ／ｌ硫酸（６．３５ｍｌ）、精製水（１８．６５ｍｌ）を添加し、加温溶解（外温９０℃）した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、少量の精製水、ヘキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、目的物（収量５６０ｍｇ：収率ｃａ．１００％）を得た。
黄橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−０．５Ｈ２ＳＯ４＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（６Ｈ，ｍ）
【０１４８】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル，硫酸塩（化合物１０１）の製造
化合物９（５００ｍｇ）に０．１ｍｏｌ／ｌ硫酸（１２．７０ｍｌ）、精製水（１２．３０ｍｌ）を添加し、加温溶解（外温９０℃）した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、少量の精製水、ヘキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、目的物（収量５６４ｍｇ：収率９１％）を得た。
黄橙色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−Ｈ２ＳＯ４＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（４Ｈ，ｍ），２．８３−３．０７（６Ｈ，ｍ）
【０１４９】
（Ｚ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チオフェン−２−イル］−アクリロニトリル，硝酸塩（化合物１０２）の製造
化合物９（５０１ｍｇ）に０．１ｍｏｌ／ｌ硝酸（１２．７０ｍｌ）、精製水（１２．３０ｍｌ）を添加し、加温溶解（外温９０℃）した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、少量の精製水、ヘキサンにて順次洗浄した。結晶を良く乾燥することにより、目的物（収量５３０ｍｇ：収率９１％）を得た。
黄色結晶
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００（Ｍ−ＨＮＯ３＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），５．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（６Ｈ，ｍ）
【０１５０】
ジエチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物１０３）の製造
化合物６（３．７０ｇ）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシンナトリウム塩（７．６６ｇ）を添加して室温にて１時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．４３ｇ）を添加して還流下１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、クロロホルム（１０００ｍｌ）を加えて、３回水洗した。この際、水層をｐＨ試験紙でチェックし、ｐＨ４〜５になるよう１Ｎの塩酸水溶液で調製した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ＣＨＣｌ３−Ｈｅｘａｎｅ）で精製することにより目的物（収量３．６２ｇ，収率７５％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），５．０３−５．０７（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）
【０１５１】
ジメチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物１０４）の製造
化合物６２（１５０ｍｇ）にエタノール（５ｍｌ）、１２Ｎ塩酸（２８μｌ）を添加し、加温溶解（外温４０℃）した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、イソプロパノールにて再結晶を行うことにより目的物（収量７８．７ｍｇ，収率４８．６％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），５．１３−５．１７（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ）
【０１５２】
ジエチルアミノ−アセティックアシッド  １−［５−［（Ｚ）−２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−イル  エステル，塩酸塩（化合物１０５）の製造
化合物１０３（３３８ｍｇ）にイソプロパノール（１０ｍｌ）、１２Ｎ塩酸（５９μｌ）を添加し、加温溶解（外温８０℃）した。室温に戻した後、一夜静置した。析出した結晶をろ取し、イソプロパノールにて再結晶を行うことにより目的物（収量２５４．５ｍｇ，収率７０．０％）を得た。
黄色粉末
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），５．１０−５．１５（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）
【０１５３】
実施例２：Ａ５４９／ＳＮ−３８−４細胞の抗がん剤耐性に対する克服作用
ＢＣＲＰにより抗がん剤耐性を獲得したヒト肺がんＡ５４９／ＳＮ−３８−４細胞（国際公開第２００４／０６９２３３号公報参照）を用いて、ＢＣＲＰ関与の抗がん剤耐性に及ぼす本発明化合物の作用を検討した。ヒト肺がんＡ５４９細胞またはＡ５４９／ＳＮ−３８−４細胞を１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有したＨａｍ'ｓ  Ｆ−１２培地（１０％ＦＢＳ／Ｈａｍ'ｓ  Ｆ−１２）に懸濁し、９６ウェルマイクロプレートに播種して５％ＣＯ2、３７℃条件下で培養した（２ｘ１０3ｃｅｌｌｓ／５０μｌ／ｗｅｌｌ）。一晩培養後、本発明化合物１〜１０２およびＳＮ−３８を溶解した１０％  ＦＢＳ／Ｈａｍ'ｓ  Ｆ−１２をそれぞれ２５μｌ加え、５％ＣＯ2、３７℃条件下で４８時間培養した。培養後、生細胞測定用試薬〔ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ  ＯＮＥ（商標名）、生化学工業製〕を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。各アクリロニトリル誘導体のＳＮ−３８耐性に対する克服作用を表１−表４にＥＣ50値で示した。なお、ＥＣ50値は、相対耐性度を５０％低下させる時のアクリロニトリル誘導体の濃度である。相対耐性度は、Ａ５４９／ＳＮ−３８−４細胞におけるＩＣ50値（細胞増殖を５０％抑制する抗がん剤の濃度）を親細胞であるＡ５４９細胞におけるＩＣ50値で除した値であり、この値が大きいほど耐性が大きいことを意味する。その結果、本発明の化合物はＡ５４９／ＳＮ−３８−４細胞のＳＮ−３８耐性に対して強力な克服作用を示した。一方、アクリロニトリル誘導体単独ではＡ５４９細胞およびＡ５４９／ＳＮ−３８−４細胞の増殖に影響を及ぼさなかった。この結果は、本発明のアクリロニトリル誘導体がＢＣＲＰを阻害し、がん細胞の抗がん剤耐性を克服、又は抗がん剤に対する感受性を増強することを示唆するものである。
【０１５４】
【表１】
0005009151.tif 000010
【０１５５】
【表２】
0005009151.tif 000011
【０１５６】
【表３】
0005009151.tif 000012
【０１５７】
【表４】
0005009151.tif 000013
【０１５８】
実施例３：ヒトＢＣＲＰ遺伝子導入マウス白血病Ｐ３８８細胞の抗がん剤耐性に対する克服作用
マウス白血病Ｐ３８８細胞またはヒトＢＣＲＰ遺伝子導入Ｐ３８８細胞（Ｐ３８８／ＢＣＲＰ細胞）（特開２００３−０６３９８９参照）を２−メルカプトエタノール（５０μＭ）を含有する１０％  ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０に懸濁して９６ウェルマイクロプレートに播種後（１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／５０μｌ／ｗｅｌｌ）、本発明化合物１、１４、２１、３１、３９、４１およびＳＮ−３８を溶解した１０％ＦＢＳ／ＲＰＮＩ１６４０をそれぞれ２５μｌ加え、５％ＣＯ２、３７℃条件下で４８時間培養した。培養後、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ  ＯＮＥを使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。その結果を図１に示した。本発明の化合物はＰ３８８／ＢＣＲＰ細胞のＳＮ−３８耐性に対して強力な克服作用を示した。一方、Ｐ３８８細胞のＳＮ−３８に対する感受性に対しては影響を及ぼさなかった。また、アクリロニトリル誘導体単独ではＰ３８８細胞およびＰ３８８／ＢＣＲＰ細胞の増殖に影響を及ぼさなかった。この結果は、本発明のアクリロニトリル誘導体にＢＣＲＰ阻害作用があることを確証づけるものである。
【０１５９】
実施例４：ヒトＭＤＲ１遺伝子導入ヒト白血病Ｋ５６２細胞の多剤耐性に及ぼす作用
ヒト白血病Ｋ５６２細胞またはヒトＭＤＲ１遺伝子導入Ｋ５６２細胞（Ｋ５６２／ＭＤＲ細胞）（Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９８，４０１：１３３−１４１参照）を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０に懸濁して９６ウェルマイクロプレートに播種後（１ｘ１０３ｃｅｌｌｓ／５０μｌ／ｗｅｌｌ）、表５および６に示す本発明の化合物およびパクリタキセルを溶解した１０％ＦＢＳ／ＲＰＮＩ１６４０をそれぞれ２５μｌ加え、５％ＣＯ２、３７℃条件下で７２時間培養した。培養後、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ  ＯＮＥを使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。各アクリロニトリル誘導体の多剤耐性に及ぼす作用を表５および表６にＥＣ５０値で示した。なお、ＥＣ５０値は、相対耐性度を５０％低下させる時のアクリロニトリル誘導体の濃度である。その結果、本発明のアクリロニトリル誘導体の多くはＫ５６２／ＭＤＲ細胞のパクリタキセル耐性に影響を及ぼさなかった。また、検討した濃度範囲において、アクリロニトリル誘導体自体はＫ５６２細胞およびＫ５６２／ＭＤＲ細胞の増殖に影響を及ぼさなかった。この結果から、本発明のアクリロニトリル誘導体はＰ−糖蛋白質には作用せず、ＢＣＲＰに対して高い特異性を有することが示された。
【０１６０】
【表５】
0005009151.tif 000014
【０１６１】
【表６】
0005009151.tif 000015
【０１６２】
実施例５：ＢＣＲＰ発現細胞の抗がん剤蓄積量に及ぼす作用
Ｋ５６２細胞およびヒトＢＣＲＰ遺伝子導入Ｋ５６２細胞（Ｋ５６２／ＢＣＲＰ細胞）（特開２００３−０６３９８９参照）を懸濁した１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０  １ｍｌ（５ｘ１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）に本発明化合物１、３９、４６およびＳＮ−３８（最終濃度：５００ｎｇ／ｍｌ）を加えて３７℃にて３０分間インキュベート後、遠心（２℃、１，４００ｘｇ、１ｍｉｎ）して上清を除去した。沈殿した細胞に氷冷した１％ＢＳＡ含有ＰＢＳを加えて再懸濁後、遠心（２℃、１，４００ｘｇ、１ｍｉｎ）して細胞を洗浄した。この洗浄操作をさらに１回行った後、ＰＢＳ２５０μｌを加えて超音波処理により細胞を破壊した。この細胞破壊液にメタノール２５０μｌおよび１０％硫酸亜鉛溶液１０μｌを加えて攪拌後、遠心（２℃、１２，５００ｘｇ、５ｍｉｎ）して上清を回収した。蛍光強度測定用の白色９６ウェルマイクロプレートに回収した上清を分注後（２００μｌ／ｗｅｌｌ）、マイクロプレート蛍光光度計〔ＳＰＥＣＴＲＡ  ｍａｘ  ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳ（商標名）、モレキュラー  デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）製〕により上清中のＳＮ−３８量を測定し（ＳＮ−３８：励起波長３８０ｎｍ、測定波長５６０ｎｍ）、細胞内の蓄積量を算出した。その結果、図２に示すように、本発明のアクリロニトリル誘導体はＫ５６２／ＢＣＲＰ細胞のＳＮ−３８細胞内蓄積量を増加させた。一方、親細胞であり、ＢＣＲＰを発現しないＫ５６２細胞のＳＮ−３８細胞内蓄積量に対してはほとんど影響を及ぼさなかった。この結果は、本発明のアクリロニトリル誘導体がＢＣＲＰを阻害し、抗がん剤の細胞内取り込み量を増加させることを示唆するものである。
【０１６３】
実施例６：Ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗がん剤耐性克服効果
６週齢のＢＡＬＢ／ｃ系、雄ヌードマウス（５匹／群）の鼠径部皮下に、ヒト大腸がんＨＣＴ１１６細胞又はＢＣＲＰ遺伝子導入ＨＣＴ１１６細胞（ＨＣＴ１１６／ＢＣＲＰ細胞）（財団法人癌研究会癌化学療法センター  杉本芳一氏より入手）を移植し（３ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／０．１ｍｌ／ｍｏｕｓｅ）、１／２ａｂ２（ａは腫瘍の長径、ｂは短径）より求めた推定腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３に達した時点より表７および表８に示す本発明化合物（６．３、１２．５または２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）とＣＰＴ−１１（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）をそれぞれ１日１回、７日間にわたり静脈内投与した。なお、本発明化合物は生理食塩水、またはエタノール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート〔Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標名）、東京化成工業製〕および５％グルコース（エタノール／Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％グルコース＝５：５：９０）混合液に溶解し、ＣＰＴ−１１は生理食塩水に溶解して投与した。対照群には溶媒のみを投与した。投与開始より２１日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率ＩＲ（％）を求めた。
腫瘍増殖阻止率ＩＲ（％）＝
（１−投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）ｘ１００
その結果を表７および表８に示した。本発明のアクリロニトリル誘導体はｉｎ  ｖｉｖｏにおいてもＢＣＲＰを阻害し、抗がん剤耐性克服効果を発揮することが示された。
【０１６４】
【表７】
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【０１６５】
【表８】
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【０１６６】
実施例７：
以下に示す成分を混和して、その混和物を打錠した。
【０１６７】
【表９】
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【図１】
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【図２】
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