(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリメゲストン及び随意の一種以上のエストロゲンを含む、経口投与を意図した固体形態の医薬組成物であって、２〜５．５のｐＨの緩衝剤を含むことを特徴とする当該医薬組成物。
【請求項２】
緩衝剤が、クエン酸とリン酸二ナトリウムの混合物を含む、請求項１に規定の医薬組成物。
【請求項３】
クエン酸とリン酸二ナトリウムの混合物が３〜５のｐＨを有することを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
クエン酸とリン酸二ナトリウムの混合物が、３に等しいｐＨを有する、請求項３に規定の医薬組成物。
【請求項５】
トリメゲストンとエストロゲンを含む、請求項１〜４の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項６】
エストロゲンが、１７−β−エストラジオールである、請求項５に規定の医薬組成物。
【請求項７】
エストロゲンが、プレマリンである、請求項５に規定の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも一種の結合剤をも含む、請求項１〜７の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項９】
結合剤が、セルロース誘導体である、請求項８に規定の医薬組成物。
【請求項１０】
セルロース誘導体が、ＨＰＭＣである、請求項９に規定の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも一種の平滑剤をも含む、請求項１〜１０の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項１２】
平滑剤が、ステアリン酸及び／又はタルクである、請求項１１に規定の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも一種の乳白剤をも含む、請求項１〜１２の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも一種のキレート剤をも含む、請求項１〜１３の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項１５】
キレート剤が、ＥＤＴＡである、請求項１４に規定の医薬組成物。
【請求項１６】
トウモロコシ澱粉及びラクトースから選択される少なくとも一種の希釈剤をも含む、請求項１〜１５の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項１７】
下記を含む、請求項１〜１６の何れか一つに規定の医薬組成物：
ａ）トリメゲストン、
ｂ）ｐＨが３に等しいクエン酸及びリン酸二ナトリウムを含む緩衝剤、
ｃ）随意の、一種以上の結合剤、
ｄ）随意の、一種以上の平滑剤、
ｅ）随意の、一種以上の乳白剤、
ｆ）随意の、一種以上のキレート剤、
ｇ）一種以上の希釈剤。
【請求項１８】
トリメゲストンがエストロゲンと組み合わされた、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
下記(重量％)を含む、請求項１〜１８の何れか一つに規定の医薬組成物：
・０．０５〜３％のトリメゲストン
・０．３０〜６％のエストロゲン
・０〜６％の結合剤
・０〜２％の二酸化チタン
・０．１〜２％のクエン酸及びリン酸二ナトリウムを含み、そのｐＨが３に等しい緩衝剤
・０〜４％のステアリン酸及び／又はタルク
・０〜０．２％のキレート剤
・十分量の希釈剤。
【請求項２０】
０．２〜０．８％ トリメゲストンを含む、請求項１９に規定の医薬組成物。
【請求項２１】
下記(重量％)を含む、請求項１８〜２０の何れか一つに規定の医薬組成物：
・０．４％ トリメゲストン
・３．２％ エストラジオール
・４％ ＨＰＭＣ
・１％ 二酸化チタン
・０．１５％ 無水リン酸二ナトリウム
・０．４％ クエン酸一水和物
・３１％ トウモロコシ澱粉
・０．６％ ステアリン酸
・１．２％ タルク
・０．１％ ＥＤＴＡ
・十分量のラクトース。
【請求項２２】
下記(重量％)を含む、請求項１８〜２０の何れか一つに規定の医薬組成物：
・０．８％ トリメゲストン
・３．２％ エストラジオール
・４％ ＨＰＭＣ
・１％ 二酸化チタン
・０．１５％ 無水リン酸二ナトリウム
・０．４％ クエン酸一水和物
・３１％ トウモロコシ澱粉
・０．６％ ステアリン酸
・１．２％ タルク
・０．１％ ＥＤＴＡ
・十分量のラクトース。
【請求項２３】
下記を含む、請求項１８〜２０の何れか一つに規定の６５ｍｇの医薬組成物：
・０．２５ｍｇ トリメゲストン
・２．０ｍｇ エストラジオール
・２．５ｍｇ ＨＰＭＣ
・０．６ｍｇ 二酸化チタン
・０．１ｍｇ 無水リン酸二ナトリウム
・０．２５ｍｇ クエン酸一水和物
・２０ｍｇ トウモロコシ澱粉
・３８．１ｍｇ ラクトース
・０．４ｍｇ ステアリン酸
・０．８ｍｇ タルク
・０．０６５ｍｇ ＥＤＴＡ。
【請求項２４】
下記を含む、請求項１８〜２０の何れか一つに規定の６５ｍｇの医薬組成物：
・０．５ｍｇ トリメゲストン
・２．０ｍｇ エストラジオール
・２．５ｍｇ ＨＰＭＣ
・０．６ｍｇ 二酸化チタン
・０．１ｍｇ 無水リン酸二ナトリウム
・０．２５ｍｇ クエン酸一水和物
・２０ｍｇ トウモロコシ澱粉
・３７．８５ｍｇ ラクトース
・０．４ｍｇ ステアリン酸
・０．８ｍｇ タルク
・０．０６５ｍｇ ＥＤＴＡ。
【請求項２５】
加湿顆粒化により行うことを特徴とする、請求項１〜２４の何れか一つに規定の医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
下記の工程を含む、請求項２５に記載の方法：
１）下記によりエストロゲン及びトリメゲストンの顆粒を得ること
ａ）エストロゲン及びトリメゲストンを結合剤及び一種以上の希釈剤と混合し、次いで、
ｂ）請求項１〜４の何れか一つに規定の緩衝剤、結合剤及び乳白剤を含む水性懸濁液を加えることにより加湿し、
ｃ）乾燥し
ｄ）等級付けする
２）平滑化、及び
３）加圧。
【請求項２７】
トリメゲストン及びエストロゲンをそれぞれ含む２種類の顆粒を先ず調製し、これら２種類の顆粒を「平滑化」工程前に混合することを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
下記の工程を含む、請求項２７に記載の方法：
１）下記によりエストロゲン顆粒を得ること
ａ）エストロゲンの結合剤及び少なくとも一種の希釈剤との混合、及びその後の
ｂ）請求項１〜４の何れか一つで規定した緩衝剤、結合剤及び乳白剤を含む水性懸濁液の添加による加湿
ｃ）乾燥
ｄ）等級付け
２）下記によりトリメゲストン顆粒を得ること
ａ）結合剤と少なくとも一種の希釈剤との混合、及びその後の
ｂ）下記の添加による加湿
−緩衝剤、結合剤及び乳白剤を含む水性懸濁液
−トリメゲストン
ｃ）乾燥
ｄ）等級付け
３）エストロゲン及びトリメゲストン顆粒の混合
４）平滑化、及び
５）加圧。
【請求項２９】
請求項１〜２４の何れか一つに規定の医薬組成物を含む熱成形パック。
【請求項３０】
不活性大気下でサッシェに挿入された、請求項２９に規定の熱成形パック。
【請求項３１】
閉経期症候群の治療及び骨粗鬆症の予防のための、請求項１〜２４の何れか一つに規定の医薬組成物。
【請求項３２】
閉経期症候群の治療のための、請求項１〜２４の何れか一つに規定の医薬組成物であって、該治療を、下記のａ）〜ｅ）の方法の何れか一つによる経口投与により行う当該医薬組成物：
ａ）  −エストラジオール錠剤を、最初の１４〜１８日間、連続で、０．５〜２ｍｇ／日の投与量で投与し、そして
−トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含む請求項１に規定の錠剤を、各２８日周期の最後の１０〜１４日間に投与する(これらの２８日周期の間の中断なし)
ｂ）  −エストラジオール錠剤を、最初の１４〜１８日間、０．５〜２ｍｇ／日の投与量で投与し、そして
−トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含む請求項１に規定の錠剤を、最後の１０〜１４日間投与する(この治療は、毎月、各２８日周期の最後に２／３日間停止する)
ｃ）  −トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含む、請求項１に規定の錠剤を、最初の１０〜１４日間投与し、そして
−エストラジオール錠剤を、最後の１４〜１８日間、０．５〜２ｍｇ／日の投与量で投与する(この治療は、各２８日周期の間の中断を伴わずに又は毎月各周期の最後に２〜３日の中断を設けて施与する)
ｄ）  −エストラジオール錠剤を最初の１４日間、０．５〜２ｍｇ／日の投与量で投与し、そして
−トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含む、請求項１に規定の錠剤を、最後の１１〜１４日間投与する(この治療は、毎月、各２５日の周期の最後に５〜６日間停止する)
ｅ）  −トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含む、請求項１に規定の錠剤を、毎日、治療の中断なしで、投与する。
【請求項３３】
請求項１〜２４の何れか一つに規定の医薬組成物よりなる、トリメゲストンをエストロゲンと組み合せた避妊薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、トリメゲストンを、適宜エストロゲンと組み合せて含む医薬組成物、それらの製造方法及びそれらを含む主要パッケージングである。
【０００２】
トリメゲストンは、プロゲストゲン様活性で知られるノルプレグナン系列のステロイド、(２１Ｓ)−１７α−メチル−１７β−(２−ヒドロキシ−１−オキソ−プロピル)−エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。それは、最初、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−００７８２３に記載された。幾つかの刊行物は、このプロゲストゲン様物質の非常に有用な特性(閉経期における代替ホルモン治療、避妊法)を報告している。この化合物は、それ自体で用いることも、エストロゲンと共に用いることもできる：D. Ross等、Maturitas (1977)28(1)83-88 27(補遺)64-A1-Azzawi等、Hum Reprod.(1999)14(3)636-641 − ＷＯ９８０４２６９−Ａ１ − ＷＯ９８０４２６８−Ａ１；ＷＯ９８０４２６５−Ａ１；ＷＯ９８０４２４６−Ａ１。
【０００３】
特に、ＥＰ−Ａ−０００７８２３に記載された医薬組成物は、経口投与可能なもの即ち錠剤、被覆錠剤、顆粒、カシェ剤及びカプセルである。これらの医薬組成物は、医薬配合物分野の当業者に公知の慣用の方法例えば加湿顆粒化又は直接加圧によって調製することができる。トリメゲストンを含む他の医薬組成物は、欧州特許出願ＥＰ−０７２２７２０−Ａ１又はＥＰ−０８０３２５０−Ａ１に記載されている。
【０００４】
粉末形態のトリメゲストンは、光に対する非常に低い感受性を有する分子であって、７０℃で、不活性ガス中で３ヵ月間の貯蔵の後に安定であり、又は５０℃で、ガラス製丸薬箱中で６ヵ月の貯蔵の後に安定である。しかしながら、安定性の問題は、錠剤の製造中に現われうるし、又はトリメゲストンを含む慣用の医薬組成物を４０℃で若しくは一層苛酷な条件下で貯蔵した場合に(乾燥又は湿潤媒質中)現われうる。特に、(２０Ｓ)−１７α−メチル−７β−(１−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピル)−エストラ−４，９−ジエン−３−オン(トリメゲストンの２１Ｒエピマー)の出現が、又はオキソプロメゲストンの２１Ｒエピマーの出現さえ、これらの条件下で認められる。
【０００５】
如何なる安定性の問題をも回避するために、及び医薬組成物の分野で有効な基準に従うために、出願人は、本質的にｐＨが２〜５．５にある緩衝剤の添加及び加湿顆粒化工程に基づく新規な医薬組成物を開発した。有利には、安定性その他の錠剤に求められる特性を改善するために、他の添加剤を加えることができる。
【０００６】
従って、この発明の主題は、トリメゲストン及び随意の一種以上のエストロゲンを含み、ｐＨが本質的に２〜５．５の緩衝剤を含むことを特徴とする、経口投与を意図した固体形態の医薬組成物である。このｐＨは、製造工程を実施するときに、緩衝剤の取り込みの時点で測定する。
【０００７】
２〜５．５のｐＨを得ることを可能にする緩衝剤の内で、特に、クエン酸とリン酸二ナトリウムの組合せにより形成された緩衝剤を挙げることができ、該化合物は、適宜、水和形態(一水和又は二水和物)である。好ましくは、この緩衝剤のｐＨは、本質的に３に等しい。
【０００８】
従って、この発明の一層特別の主題は、緩衝剤がクエン酸とリン酸二ナトリウムの混合物を含むことを特徴とする上記の医薬組成物である。
【０００９】
この発明の全く特別の主題は、クエン酸とリン酸二ナトリウムの混合物が本質的に３に等しいｐＨを有することを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００１０】
トリメゲストンは、エストロゲンと組み合わせることができる。このエストロゲンは、１７−β−エストラジオール(エストラジオール)、エストラジオールバレレート、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストラノール、エストロン、結合体化若しくはエステル化したエストロゲン、エストロピペート又はウマ起源のエストロゲン例えばプレマリン(登録商標)であってよく、かかる化合物は、適宜、水和形態であってよい。
【００１１】
従って、この発明の一層特別の主題は、トリメゲストン及びエストロゲンを含む上記の医薬組成物である。
【００１２】
この発明の一層特別の主題は、エストロゲンが１７β−エストラジオール(特に、半水和物形態)である上記の医薬組成物である。
【００１３】
この発明の一層特別の主題は、エストロゲンがプレマリンであることを特徴とする上記の医薬組成物でもある。
【００１４】
幾つかの添加剤をこの医薬組成物に加えることができる。従って、有利には、一種以上の結合剤、一種以上の平滑剤、一種以上の乳白剤、一種以上のキレート剤及び一種以上の希釈剤を組み込むことができる。
【００１５】
結合剤の内で、セルロース誘導体例えば低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)若しくはメチルセルロース(ＭＣ)を挙げることができ、又はポリビドン、澱粉若しくはゼラチンを挙げることもできる。この結合剤は、セルロース誘導体、特に、ＨＰＭＣが好ましいであろう。
【００１６】
この発明の一層特別の主題は、従って、一種以上の結合剤特にセルロース誘導体をも含むことを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００１７】
この発明の全く特別の主題は、従って、セルロース誘導体がＨＰＭＣであることを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００１８】
平滑剤の内で、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、タルク及び脂肪酸エステル例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ(登録商標)又はＭＹＶＡＴＥＸ(登録商標)を挙げることができる。この平滑剤は、好ましくは、ステアリン酸及び／又はタルクである。
【００１９】
この発明の全く特別の主題は、従って、一種以上の平滑剤(特に、ステアリン酸及び／又はタルク)をも含むことを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００２０】
この発明の全く特別の主題は、一種以上の乳白剤(特に、ＴｉＯ2)をも含むことを特徴とする上記の医薬組成物でもある。
【００２１】
キレート剤の内で、クエン酸、エチレンジアミン及びフェニルアラニンを挙げることができる。
この発明の全く特別の主題は、従って、一種以上のキレート剤(特に、ＥＤＴＡ)をも含むことを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００２２】
希釈剤の内で、トウモロコシ澱粉、イネ澱粉、ジャガイモ澱粉、ラクトース、マンニトール、セルロース及びカルシウム誘導体例えばリン酸二カルシウムを挙げることができる。この希釈剤は、トウモロコシ澱粉及び／又はラクトースが好ましい。
【００２３】
この発明の全く特別の主題は、従って、一種以上の希釈剤例えばトウモロコシ澱粉及び／又はラクトースをも含むことを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００２４】
従って、この発明の全く特別の主題は、下記を含むことを特徴とする上記の医薬組成物である：
ａ）トリメゲストン(適宜、エストロゲン特にエストラジオールと組み合せる)、
ｂ）クエン酸及びリン酸二ナトリウムを含む緩衝剤(調製工程を行うときに、そのｐＨは、本質的に３に等しい)、
ｃ）随意の、少なくとも一種の結合剤、
ｄ）随意の、少なくとも一種の平滑剤、
ｅ）随意の、少なくとも一種の乳白剤、
ｆ）随意の、少なくとも一種のキレート剤、
ｇ）少なくとも一種の希釈剤。
【００２５】
この発明の全く特別の主題は、下記(重量％)を含むことを特徴とする上記の医薬組成物である
・０．０５〜３％のトリメゲストン
・０．３０〜６％のエストロゲン
・０〜６％の結合剤例えばＨＰＭＣ
・０〜２％の乳白剤例えば二酸化チタン
・０．１〜２％のリン酸二ナトリム／クエン酸緩衝剤(そのｐＨは、調製工程を行うときに本質的に３に等しい)
・０〜４％の平滑剤例えばステアリン酸及び／又はタルク
・十分量の希釈剤。
【００２６】
この発明の全く特別の主題は、０．２〜０．８％のトリメゲストンを含むことを特徴とする上記の医薬組成物である。
【００２７】
この発明の全く特別の主題は、下記(重量％)を含むことを特徴とする上記の医薬組成物である
−  ０．４％ トリメゲストン、３．２％ エストラジオール、４％ ＨＰＭＣ，１％ 二酸化チタン、０．１５％ 無水リン酸二ナトリウム、０．４％ クエン酸一水和物、０．６％ ステアリン酸、１．２％ タルク、０．１％ ＥＤＴＡ、３１％ トウモロコシ澱粉、十分量のラクトース。
−  ０．８％ トリメゲストン、３．２％ エストラジオール、４％ ＨＰＭＣ、１％ 二酸化チタン、０．１５％ 無水リン酸二ナトリウム、０．４％ クエン酸一水和物、０．６％ ステアリン酸、１．２％ タルク及び０．１％ ＥＤＴＡ、３１％トウモロコシ澱粉、十分量のラクトース。
−  ０．２５ｍｇ トリメゲストン、２．０ｍｇ エストラジオール、２．５ｍｇ ＨＰＭＣ，０．６ｍｇ 二酸化チタン、０．１ｍｇ 無水リン酸二ナトリウム、０．２５ｍｇ クエン酸一水和物、２０ｍｇ トウモロコシ澱粉、３８．１ｍｇ ラクトース、０．４ｍｇ ステアリン酸、０．８ｍｇ タルク及び０．０６５ｍｇ ＥＤＴＡ
−  ０．５ｍｇ トリメゲストン、２．０ｍｇ エストラジオール、２．５ｍｇ ＨＰＭＣ、０．６ｍｇ 二酸化チタン、０．１ｍｇ 無水リン酸二ナトリウム、０．２５ｍｇ クエン酸一水和物、２０ｍｇ トウモロコシ澱粉、３７．８５ｍｇ ラクトース、０．４ｍｇ ステアリン酸、０．８ｍｇタルク及び０．０６５ｍｇ ＥＤＴＡ。
【００２８】
この発明の他の面は、この発明の錠剤の製造方法である。これは、加湿顆粒化技術を用いて実施する。
【００２９】
この発明の一層特別の主題は、下記の段階を含むこの発明の化合物の製造方法である：
１）エストロゲン及びトリメゲストンの顆粒の獲得
ａ）エストロゲン及びトリメゲストンの結合剤及び少なくとも一種の希釈剤との混合、及びその後の
ｂ）上記の緩衝剤、結合剤及び乳白剤を含む水性懸濁液の添加による湿潤化
ｃ）乾燥
ｄ）等級付け
２）平滑化
３）加圧。
【００３０】
２種類の活性成分を含む組成物に関する好適具体例により、トリメゲストン及びエストロゲンを含む２つの型の顆粒を先ず調製し、これら２つの型の顆粒を、平滑化段階の前に混合する。
【００３１】
従って、この発明の主題は、下記の段階を含む、この発明の錠剤の製造方法でもある：
１）エストロゲン顆粒の獲得
ａ）エストロゲンと結合剤及び少なくとも一種の希釈剤との混合、及びその後の
ｂ）上記の緩衝剤、結合剤及び乳白剤を含む水性懸濁液の添加による湿潤化
ｃ）乾燥
ｄ）等級付け
２）トリメゲストン顆粒の獲得
ａ）結合剤と少なくとも一種の希釈剤の混合、及びその後の
ｂ）下記の添加による湿潤化
−  緩衝剤、結合剤及び乳白剤を含む水性懸濁液
−  トリメゲストン
ｃ）乾燥
ｄ）等級付け
３）エストロゲン及びトリメゲストン顆粒の混合
４）平滑化及び
５）加圧。
【００３２】
プライマリーパッケージングは、下記の通りであってよい：
この発明に係る錠剤を、熱成形パック(ブリスターとも呼ばれる)に挿入することができる。従って、この発明の他の面は、適宜エストロゲンと組み合わせた、この発明のトリメゲストンの錠剤を含むこれらの熱成形パックに関係する。これらの錠剤は、特に、２８錠である。
【００３３】
これらの熱成形パックは、好ましくは、不活性大気下で、特に窒素大気下で、サッシェにも挿入される。
【００３４】
これらの医薬組成物は、閉経期症候群の治療及び閉経後骨粗鬆症の予防において関心の持たれるものである。それらは又、避妊薬としても用いることができる。
【００３５】
従って、この発明の主題は、適宜エストロゲンと組み合せたトリメゲストンの、閉経期症候群の治療及び骨粗鬆症の予防を意図したこの発明の医薬組成物の調製のための利用である。
【００３６】
様々な投与方法が、実施例６に記載されており、この発明の主題は、適宜エストロゲンと組み合せたトリメゲストンの、閉経期症候群の治療を意図したこの発明の医薬組成物の調製のための利用であり、該治療は、下記のａ）〜ｅ）の方法の何れか一つによる経口投与により実施される：
ａ）最初の１４〜１８日の、一日当たり０．５〜２ｍｇの投与量でのエストラジオール錠剤の連続経口投与、
及び各２８日の周期の最後の１０〜１４日の、トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含むこの発明の錠剤の経口投与(２８日の周期の間には中断はない)、
ｂ）最初の１４〜１８日の、一日当たり０．５〜２ｍｇの投与量でのエストラジオール錠剤の経口投与、
及び少なくとも１０〜１４日間の、トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含むこの発明の錠剤の経口投与{この治療は、毎月２〜３日間、各２８日の周期(毎月２８日の周期)の最後に停止する}、
ｃ）最初の１０〜１４日の、トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含むこの発明の錠剤の経口投与、
及び、最後の１４〜１８日の、一日当たり０．５〜２ｍｇの投与量でのエストラジオール錠剤の経口投与(この治療は、各２８日の周期の間に中断を設けずに施すか、又は各周期の最後に毎月２〜３日の中断を設けて施す)、
ｄ）最初の１４日の、エストラジオール錠剤の、０．５〜２ｍｇ／日の投与量での経口投与、
及び、最後の１１日の、トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含むこの発明の錠剤の投与{この治療は、各２５日の周期の最後に５〜６日間停止する}、
ｅ）トリメゲストン(０．０２５〜２ｍｇ／日)及びエストラジオール(０．５〜２ｍｇ／日)を含むこの発明の錠剤の経口投与(治療の中断なし)。
【００３７】
この発明の目的は又、エストロゲンと組み合わせたトリメゲストンの、この発明の医薬組成物の製造ための、避妊薬としての利用でもある。この場合においては、エストロ−プロゲストゲン組成物の２１〜２５日にわたる投与と７〜３日の中断の投与方法が用いられる。
【００３８】
この発明の主題は又、この発明の医薬組成物の経口投与による避妊法でもある。
【００３９】
下記の実施例は、この発明を説明するが、それを制限するものではない。
【００４０】
実施例１：一投与量中０．２５ｍｇのトリメゲストンの錠剤
−  ０．２５ｍｇ トリメゲストン、２．０ｍｇ エストラジオール、２．５ｍｇ ＨＰＭＣ、０．６ｍｇ 二酸化チタン、０．１ｍｇ 無水リン酸二ナトリウム、０．２５ｍｇ クエン酸一水和物、２０ｍｇ トウモロコシ澱粉、３．８１ｍｇ ラクトース、０．４ｍｇ ステアリン酸、０．８ｍｇ タルク及び０．０６５ｍｇ ＥＤＴＡ。
【００４１】
実施例２：一投与量中０．５ｍｇのトリメゲストンの錠剤
−  ０．５ｍｇ トリメゲストン、２．０ｍｇ エストラジオール、２．５ｍｇ ＨＰＭＣ、０．６ｍｇ 二酸化チタン、０．１ｍｇ 無水リン酸二ナトリウム、０．２５ｍｇ クエン酸一水和物、２０ｍｇ トウモロコシ澱粉、３７．８５ｍｇ ラクトース、０．４ｍｇ ステアリン酸、０．８ｍｇ タルク及び０．０６５ｍｇ ＥＤＴＡ。
【００４２】
実施例３：０．５００ｍｇ トリメゲストン及び２．０ｍｇ エストラジオールを含む錠剤の製造。
Ａ）トリメゲストンの顆粒(０．５００ｍｇ)
・工程１：緩衝溶液の調製
０．０８０ｋｇ Ｎａ2ＨＰＯ4及び０．２００ｋｇ クエン酸一水和物を、水１０リットルに加えて、この混合物を溶解が完了するまで攪拌する。
・工程２：溶液Ｂの調製
０．６４０ｋｇ メチルヒドロキシプロピルセルロース３ｃｐを、上記の溶液(６．１７０ｋｇ)に加え、この混合物を溶解が完了するまで攪拌する。
・工程３：懸濁液Ｃの調製
０．８００ｋｇ 微粉化トリメゲストン及び０．４８０ｋｇ 微粉化二酸化チタンを溶液Ｂに加え、分散が完了するまで攪拌を続ける。
・工程４：粉末の乾燥混合
下記の成分を混合する：
メチルヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＭＣ)３ｃｐ(１．３６０ｋｇ)、トウモロコシ澱粉(１６．４００ｋｇ)及びラクトース一水和物(５１．０４０ｋｇ)。
・工程５  加湿顆粒化
工程３の懸濁液(８．０９０ｋｇ)を工程４の粉末混合物に注ぎ、工程１の残留溶液４．１１ｋｇを加える。
・工程６
これらの加湿顆粒を、次いで、５０℃で乾燥し、その後、等級付けする。
【００４３】
Ｂ）エストラジオールの顆粒(２ｍｇ)
手順は、トリメゲストンについてのものと同じであるが、エストラジオールの導入は、工程４で行う。３．２ｋｇのエストラジオールを用いる。
【００４４】
Ｃ）２種類の活性成分を含む錠剤の製造(平滑化工程)
０．５００ｍｇ トリメゲストンの加湿顆粒(５１．０４ｋｇ)と２ｍｇ エストラジオールの加湿顆粒(５１．０４ｋｇ)を混合し、次いで、０．６４０ｋｇ 微粉化ステアリン酸及び１．２８ｋｇ タルクを含む混合物を導入する。
【００４５】
実施例４
比較用安定性試験
錠剤ａ(緩衝剤ｐＨ３)：トリメゲストン １ｍｇ、エストラジオール半水和物 ２．０７４７ｍｇ、ヒプロメロース３ｃｐ ３．０ｇｍ、酸化チタン ０．６ｍｇ、リン酸二ナトリウム０．０８７４ｍｇ、クエン酸一水和物 ０．２５０４ｍｇ、トウモロコシ澱粉 ２２ｍｇ、ラクトース ４４．４８７５ｍｇ、マグネシウムステアレート ０．５ｍｇ及びタルク １．０ｍｇ：総重量 ７５．０ｍｇ。
錠剤ｂ(緩衝剤ｐＨ５)：トリメゲストン １ｍｇ、エストラジオール半水和物 ２．０７４７ｍｇ、ヒプロメロース３ｃｐ ３．０ｍｇ、酸化チタン ０．６ｍｇ、リン酸二ナトリウム ０．２１９ｍｇ、クエン酸一水和物 ０．１５３ｍｇ、トウモロコシ澱粉 ２２ｍｇ、ラクトース ４４．４５３３ｇ、マグネシウムステアレート ０．５ｍｇ及びタルク １．０ｍｇ：総重量 ７５．０ｍｇ。
【００４６】
これらの錠剤を小瓶に入れて、１５日間、７０℃で、ポリエチレン製の栓をして保存した。この研究の目的は、分解産物特に(２０Ｓ)−(１７β−(１−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピル)−エストラ−４，９−ジエン−３−オン(産物Ｘ)をＨＰＬＣにより測定することである。検出閾値は、０．３％である。
【表１】
0005060005.tif 000002
【００４７】
この研究は、安定性は、単にクエン酸の存在によるのではなく、ｐＨの効果にもよるということを示す傾向がある。
【００４８】
実施例５：ブリスター及びサッシェ組成物
これらの熱成形パックは、特に、下記を含む
−  厚さ２００μｍのポリビニル(クロリド−アセテート)(ＰＶＣ)の透明シート、及び
−  下記を含むアルミニウムシート(外表面から内表面まで)：
−  保護ラッカー(ニトロセルロース)
−  厚み２０μｍのアルミニウムシート、
−  ヒートシール可能な青色ワニス(ビニル／アクリル系)
−  ヒートシール可能な無職のワニス(ビニル／アクリル系)。
【００４９】
その上、このサッシェは、特に、外表面から内表面まで３層の下記を含むサッシェである：
−  ポリエチレンフィルム
−  厚さ９μｍのアルミニウムシート、
−  積層用樹脂(ポリウレタン)
−  厚さ４０μｍのポリウレタンフィルム。
【００５０】
実施例６：閉経後症候群の治療及び骨粗鬆症の予防に関するトリメゲストン／エストラジオールの組合せの投与の計画
１日当たり０．５〜２ｍｇの投与量でのエストラジオール錠剤の連続的経口投与(２８日周期で周期間の中断なし)及び、１日当たり０．０５〜２ｍｇの投与量でのトリメゲストンを含むこの発明の錠剤の連続的経口投与(各２８日周期の最後の１０〜１４日間)。
【００５１】
１月当たり２８日のエストラジオール錠剤の経口投与(１日当たり０．５〜２ｍｇの投与量)、及びエストラジオールの投与の最後の１０〜１４日間のトリメゲストンを含むこの発明の錠剤の経口投与(１日当たり０．０５〜２ｍｇの投与量)。この治療は、毎月、各２８日周期の最後に２〜３日間停止する。
【００５２】
１月当たり２８日のエストラジオール錠剤の経口投与(１日当たり０．５〜２ｍｇの投与量)、及びエストラジオールの投与の最初の１４〜１８日間のトリメゲストンを含むこの発明の錠剤の経口投与(１日当たり０．０５〜２ｍｇの投与量)。この治療は、各２８日周期の間に中断を設けずに施与し又は毎月各周期の最後に２〜３日の中断を設けて施与する。
【００５３】
１月当たり２５日のエストラジオールの経口投与(１日当たり０．５〜２ｍｇの投与量)、及びエストラジオール投与の最後の１１日間のトリメゲストンの経口投与(１日当たり０．０５〜２．５ｍｇの投与量)。この治療は、各２５日周期の最後に５〜６日間停止する。
【００５４】
エストラジオール(１日当たり０．５〜２ｍｇの投与量)及びトリメゲストン(１日当たり０．０５〜２．５ｍｇの投与量)の連続的経口投与。この治療には、中断を設けない。
【００５５】
エストラジオール(１日当たり０．５〜２ｍｇの投与量)及びトリメゲストン(２１〜２５日は、０．０２５ｍｇの投与量で、その後、７〜３日間は、半分の投与量とする)の連続的経口投与。
【００５６】
これらすべての治療法において、これら２種類の活性成分を同時に投与しなければならない場合には、下記の何れかを用いることができる：
-  慣用のエストラジオール錠剤及びこの発明のトリメゲストン錠剤、又は
-  この発明の混合トリメゲストン／エスト、結合剤及び乳白剤ラジオール錠剤。