(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004925518.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１から４の整数を示す。）で表される２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を、そのフリー化を酸に対して当該２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を添加してｐＨ６以下とすることにより行った後、一般式（２）
【化２】
0004925518.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2は各々独立にフェニル基で置換していてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、Ｒ1とＲ2は一緒になって５〜６員環を形成しても良い。）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と反応させることよりなる、一般式（３）
【化３】
0004925518.tif 000012
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）で表される置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化４】
0004925518.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１から４の整数を示す。）で表される２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を、そのフリー化を酸に対して当該２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を添加してｐＨ６以下とすることにより行った後、一般式（２）
【化５】
0004925518.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2は各々独立にフェニル基で置換していてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、Ｒ1とＲ2は一緒になって５〜６員環を形成しても良い。）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と水或いは水―有機溶媒混合溶媒系で反応させることよりなる、一般式（３）
【化６】
0004925518.tif 000015
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）で表される置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項３】
２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を酸性条件で行う、請求項２に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項４】
２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応をｐＨ６以下で行う、請求項３に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項５】
Ｘがフッ素原子である、請求項１又は請求項２記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【請求項６】
２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩が、一般式（４）
【化７】
0004925518.tif 000016
（式中、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を示す。）で表されるベンゾチアゾール誘導体をアルカリ金属水酸化物で加水分解することにより製造したものである、請求項１又は請求項２に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬の中間体として有用な置換アルキルアミン誘導体の製造方法に関する。詳しくは、置換アルキルアミン誘導体或いはその酸付加塩を、２−アミノチオフェノール誘導体から、工業的に収率良く製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、縮合ヘテロ環を有する置換アルキルアミン誘導体として、１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミン誘導体が知られており、その合成法の一つに、２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との縮合反応が知られている（特開平８−３２５２３５号公報参照）。しかしながら、この方法には、例えば（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン等の特定の化合物を収率良く合成することができないという難点があった。しかも、原料の２−アミノチオフェノール誘導体は硫化水素臭が強く、空気中で不安定な化合物であり、特にフッ素原子が置換した２−アミノチオフェノール誘導体は、ことさら臭気が強く、空気を遮断しても容易にジスルフィド化が進行するほどに不安定で、工業的には取り扱いの困難な化合物であり、上記方法はこのような化合物の使用が必須になるという難点があった。
【０００３】
又、上記反応における原料の２−アミノチオフェノール誘導体は通常、置換基を有するベンゾチアゾール誘導体を水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属で加水分解反応させることにより容易に高収率で製造することができるが、この際、生成物はアルカリ金属塩として得られ、アルカリ性を呈する。一方、同じく上記反応における原料のアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、アルカリ存在下では容易に分解しオリゴマー化するため、前記の方法で合成した２−アミノチオフェノール誘導体アルカリ金属塩は、中性又は酸性にする必要があるが、この２−アミノチオフェノール誘導体アルカリ金属塩を塩酸等を加えフリー化すると、ジスルフィド化が進行し、極めて低収率となる。
【０００４】
この問題の改善案として、空気中で安定で臭気もない、２−アミノチオフェノール誘導体を亜鉛塩等の金属塩とし、これをアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と反応させた後、環化することにより、高収率で１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミン誘導体が得られることが見出されている（国際公開；ＷＯ９９／１６７５９号公報参照）。しかしながら、この方法では副生する亜鉛等の金属塩が排水中に混入するため、廃水処理の負担が多大なものとなり、又、２−アミノチオフェノール誘導体金属塩の取り出しの際、ロ過や乾燥が必要になる等、煩雑で工業的に実施しうる方法とは言い難いと云う問題がある。
【０００５】
従って、２−アミノチオフェノール誘導体から、工業的に、環境にやさしい方法で、操作的にも取り扱い容易に、且つ高収率に置換アルキルアミン誘導体を合成する方法はなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、１−（２−ベンゾチアゾリル）アルキルアミン誘導体、即ち、置換アルキルアミン誘導体を、工業的に収率良く、しかも環境を汚染等することなく容易に、２−アミノチオフェノール誘導体から製造する方法を提供することを課題としてなされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来法の問題点を解決するため鋭意研究を重ねた結果、２−アミノチオフェノール誘導体を酸性にする方法に着目し、酸中に２−アミノチオフェノール誘導体アルカリ金属塩を加える方法にすることにより、意外にもジスルフィド化をほとんど起こさずに酸性にすることに成功し、更に、生成した２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応では酸を必要とするが、予め酸中に２−アミノチオフェノール誘導体の塩を加える際、酸性に留めておけば、新たな酸を加える必要はなく本反応は進行し高収率で目的物が得られること、この方法は亜鉛等の金属排水が副生せず、更にアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応では有機溶媒を使用する必要もなく極めて環境にやさしい合成方法であること、更に、酸中に２−アミノチオフェノール誘導体の塩を添加する操作からアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応終了まで１ポット（同一反応容器での反応）で行うことが可能であり、操作的にも極めて容易な方法であること等を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【発明の実施の形態】
すなわち、本発明は、下記〔１〕乃至〔６〕に記載の事項を提供することによって上記課題を解決したものである。
【０００９】
〔１〕一般式（１）
【化８】
0004925518.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１から４の整数を示す。）
【００１１】
で表される２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を、そのフリー化を酸に対して当該２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を添加してｐＨ６以下とすることにより行った後、一般式（２）
【００１２】
【化９】
0004925518.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は各々独立にフェニル基で置換していてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、Ｒ1とＲ2は一緒になって５〜６員環を形成しても良い。）
【００１４】
で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と反応させることよりなる、一般式（３）
【００１５】
【化１０】
0004925518.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
【００１７】
で表される置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【００１８】
〔２〕一般式（１）
【００１９】
【化１１】
0004925518.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１から４の整数を示す。）
【００２１】
で表される２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を、そのフリー化を酸に対して当該２−アミノチオフェノール誘導体のアルカリ金属塩を添加してｐＨ６以下とすることにより行った後、一般式（２）
【００２２】
【化１２】
0004925518.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は各々独立にフェニル基で置換していてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、Ｒ1とＲ2は一緒になって５〜６員環を形成しても良い。）
【００２４】
で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と水或いは水―有機溶媒混合溶媒系で反応させることよりなる、一般式（３）
【００２５】
【化１３】
0004925518.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
【００２７】
で表される置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【００２８】
〔３〕２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応を酸性条件で行う、〔２〕項に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【００２９】
〔４〕２−アミノチオフェノール誘導体とアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応をｐＨ６以下で行う、〔３〕項に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【００３１】
〔６〕Ｘがフッ素原子である、〔１〕項又は〔２〕項に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【００３３】
〔８〕２−アミノチオフェノール誘導体の塩が、一般式（４）
【００３４】
【化１４】
0004925518.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
【００３６】
で表されるベンゾチアゾール誘導体をアルカリ金属水酸化物で加水分解することにより製造したものである、〔１〕項又は〔２〕項に記載の置換アルキルアミン誘導体の製造方法。
【００３７】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００３８】
本発明方法においては、まず、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩を酸中に添加し、該酸中でフリー化するのであり、この際の反応系のｐＨは６以下とすることが好ましい。次いで得られた反応液に一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を加えて反応させ、目的とする一般式（３）で表される置換アルキルアミン誘導体を製造するのであり、この際の反応系の液性は酸性条件であることが好ましく、ｐＨを６以下に維持しながら反応を行うことが好ましい。
【００３９】
２−アミノチオフェノール誘導体の塩を酸中でフリー化する方法としては、酸中に、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩（場合によっては、その水溶液）を加える方法がよく、このような操作順序を取ることが本発明方法を特徴づけている。反対に、酸を２−アミノチオフェノール誘導体の塩（場合によっては、その水溶液）に加える方法では、引き続く一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応において目的物収率が極端に低下するので好ましくない（後述する比較例１参照）。
【００４０】
本発明方法で原料として使用する２−アミノチオフェノール誘導体の塩は、一般式（１）で示される化合物であればよい。式中のＸは水素原子；塩素、フッ素、臭素、ヨウ素を包含するハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を包含する炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；アルキル部分が前記アルキル基であるアルコキシ基（アルキル−Ｏ−基）；シアノ基；ニトロ基であり、ｎは１から４の整数を示す。
【００４１】
このようなＸ及びｎを有する一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩としては、例えば２−アミノ−６−フルオロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−６−クロロ−チオフェノールナトリウム塩、２−アミノ−５−フルオロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−５−フルオロ−チオフェノールナトリウム塩、２−アミノ−５−ブロモ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−５−クロロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−５−メチル−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−５−メトキシ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−４−フルオロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−４−クロロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−４−シアノ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−４−ニトロ−チオフェノールナトリウム塩、２−アミノ−４−メチル−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−４，５−ジフルオロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−３−フルオロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−３−ブロモ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−３−クロロ−チオフェノールカリウム塩、２−アミノ−３−メチル−チオフェノールカリウム塩等の２−アミノチオフェノール誘導体アルカリ金属塩；２−アミノ−５−フルオロ−チオフェノールアンモニウム塩等の２−アミノチオフェノール誘導体アンモニウム塩；２−アミノ−５−フルオロ−チオフェノールトリエチルアミン塩等の２−アミノチオフェノール誘導体有機アミン塩を挙げることができる。
又、２−アミノチオフェノール誘導体の塩としては、アルカリ金属以外の金属（例えば、アルカリ土類金属又は第ＩＩｂ族金属等）の塩を使用することもでき、このような塩としては、例えば２−アミノ−６−フルオロ−チオフェノール亜鉛塩、２−アミノ−６−フルオロ−チオフェノールカルシウム塩、２−アミノ−６−フルオロ−チオフェノールバリウム塩等を挙げることができる。
尚、工業的には、２−アミノチオフェノール誘導体の塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩が一般的であり、収率的にも好ましい。
【００４２】
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩を得る方法は特に制限されないが、２−アミノチオフェノール誘導体アルカリ金属塩は、例えば特開平６−１４５１５８号公報記載の方法により、対応する２−アミノベンゾチアゾ−ル誘導体を、下記の反応式（化１７）
【００４３】
【化１５】
0004925518.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｍ、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を示す。）
に示されるように、水酸化カリウム等の水酸化アルカリで加水分解反応させることにより容易に高収率で製造することができる。又、上記の水酸化カリウムの替わりに水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリを用いれば、その金属に対応する２−アミノチオフェノール誘導体アルカリ金属塩を得ることができる。
【００４５】
本発明方法においては、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩は、対応する２−アミノベンゾチアゾ−ル誘導体の加水分解反応により得られた水溶液のまま酸中に添加し、反応系のｐＨを好ましくは６以下とする操作に供することができ、この点で工業的に操作を簡便にすることが可能である。
【００４６】
本発明方法において、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩の添加の対象となる酸は、鉱酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等を、有機酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等をそれぞれ例示できる。これらの酸は水溶液として用いることが好ましい。
【００４７】
本発明方法においては、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩を酸に添加した後の反応系のｐＨは好ましくは６以下、更に好ましくはｐＨ５以下の範囲となるようにする。そのため、酸の使用量は、２−アミノベンゾチアゾ−ル誘導体の当加水分解反応により得られた水溶液のまま添加する場合にも、その加水分解反応により得られた水溶液に残存する塩基性成分（水酸化アルカリ、アンモニア等）の量、使用する酸の強度等を考慮して決定して、反応系のｐＨが上記ｐＨ範囲となるようにすればよい。又、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩を酸に添加する際の温度は、−２０〜６０℃、好ましくは−５〜４０℃の範囲であればよい。
【００４８】
具体的には、例えば２−アミノチオフェノール誘導体カリウム塩と濃塩酸を用いる場合には、２−アミノチオフェノール誘導体カリウム塩１モルに対し塩酸として１モル以上、好ましくは２モル以上用いて、ｐＨを所望の値とすればよい。
【００４９】
上記フリー化に続く、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応には、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩を酸に添加した後の水溶液をそのまま使用できる。
【００５０】
本発明方法において用いる、一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、一般式（２）で示される化合物であればよく、一般式（２）で示される化合物のアミノ酸部位は、光学活性のものでも、異なる光学活性体の任意の割合の混合物でも、ラセミ体でもよい。本発明方法で得られる置換アルキルアミン誘導体の立体化学については、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造に用いた出発物質であるアミノ酸の立体と光学純度が保持される。
【００５１】
一般式（２）中のＲ1、Ｒ2は水素原子又はフェニル基が置換してもよいアルキル基を示し、このアルキル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を例示することができ、フェニル基が置換した上記アルキル基としては、例えばベンジル基等を挙げることができる。又、Ｒ1とＲ2は一緒になってトリエチレン基、テトラエチレン基等となり、アミノ酸骨格と一緒になって環を形成してもよい。
【００５２】
このようなＲ1とＲ2を有する一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物としては、例えばグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−フェニルグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−フェニルグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−プロリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−プロリン−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−プロリン−Ｎ−カルボキシ無水物、ＤＬ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｄ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシ無水物、Ｌ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシ無水物等を挙げることができる。
【００５３】
又、この際、使用するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は乾燥したものでも、例えば製造時に用いた例えばテトラヒドロフランの様な反応溶媒や再結晶時に用いた有機溶媒などで湿ったものでもあるいはテトラヒドロフランやアセトニトリル等の溶液でも良い。
【００５４】
これらの一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を得る方法は特に制限されないが、例えばジャーナル  オブ  オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第５３巻、８３６頁（１９８８）記載の方法により、対応するアミノ酸誘導体をホスゲンと反応させることより容易に製造することができる。
【００５５】
一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩と一般式（２）で表されるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との反応において、用いるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の使用量は、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩１モルに対して０．７〜３モル、好ましくは１．０〜１．２モルの範囲がよい。
【００５６】
更に、当反応では反応系のｐＨが６以下の範囲に入るように、酸を添加して反応を行ってもよく、この目的で使用する酸は、鉱酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等を、有機酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等をそれぞれ例示できる。この目的で使用する酸の使用量は、反応系のｐＨが好ましくは６以下、更に好ましくはｐＨが５以下になるような量であれば、どのような量でもかまわない。
【００５７】
当反応では溶媒としては２−アミノチオフェノール誘導体の塩の水溶液をそのまま使用できるし、水と混和する有機溶媒を添加することもできる。
【００５８】
当反応で使用する、水と混和する有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系有機溶媒；アセトニトリル等のニトリル系有機溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，１，３，３−テトラメチルウレア等を包含するアミド系非プロトン性極性溶媒；スルホラン、ジメチルスルホキシド等を包含する含硫黄非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げることができる。中でも、テトラヒドロフラン等のエーテル系有機溶媒、あるいはアセトニトリル等のニトリル系有機溶媒の使用が好ましい。
【００５９】
この有機溶媒は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良いが、反応温度より溶媒の融点が高くなる様な場合には、例えばアミド系非プロトン性極性溶媒と混合して使用するのが好ましい。
【００６０】
有機溶媒の使用量は、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩１モルに対して０〜２００００ｍｌ、好ましくは０〜１０００ｍｌの範囲であればよい。
【００６１】
なお、水と混和する有機溶媒に代えて、溶媒を無極性あるいは低極性の水と混和しない有機溶媒（例えばクロロベンゼン等）とし、相間移動触媒を用いて二相反応を行っても収率的には不利であり、その様な反応を選択する意義が実質的に乏しい。
【００６２】
当反応温度は、−５０〜６０℃、更に好ましくは−３０〜４０℃の範囲であり、反応時間は通常１２時間以内の範囲である。当反応は、常圧下、一般式（１）で表される２−アミノチオフェノール誘導体の塩溶液に所定温度においてアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を加え、撹拌するのみで良く、通常、加圧する必要はない。
【００６３】
当反応では反応終了後の反応液に、必要に応じアルカリ処理した後、有機溶媒で抽出することにより、目的の置換アルキルアミン誘導体を容易に単離することができる。又、酸（鉱酸又は有機酸）を加えることにより、目的の置換アルキルアミン誘導体の塩として単離することもできる。この目的で使用する鉱酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等を、有機酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等をそれぞれ例示できる。
【００６４】
又、当反応では、反応終了後において目的とする置換アルキルアミン誘導体は酸との塩を形成しており、これが塩析効果等により反応系から析出しているような場合（たとえば、目的物のｐ−トルエンスルホン酸塩）には、これをロ過等で容易に単離することもできる。尚、反応終了後の反応液に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を加え、置換アルキルアミン誘導体のアミノ基をフリー化させた後、有機溶媒で抽出することにより、目的の置換アルキルアミン誘導体を容易に単離することもできる。又、目的とする置換アルキルアミン誘導体が酸との塩を形成し溶解している場合には、その塩の水溶液あるいは水と有機溶媒との混合溶媒に溶解している溶液として取り出すことも可能である。
【００６５】
前記したとおり、置換アルキルアミン誘導体の立体化学については、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の出発物質であるアミノ酸の立体と光学純度を保持したまま反応は進行する。
【００６６】
本発明方法で製造できる一般式（３）で表される置換アルキルアミン誘導体としては、例えば（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチルアミン、（ＲＳ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−メチル−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（５−シアノー２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（５−ニトロ−２−ベンゾチアゾリル）エチルアミン、（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（ＲＳ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｒ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−（４−メチル−２−ベンゾチアゾリル）−２−メチルプロピルアミン、（ＲＳ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ベンジルアミン、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ベンジルアミン、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ベンジルアミン、（ＲＳ）−２−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピロリジン、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピロリジン、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）ピロリジン等を挙げることができる。
【００６７】
又、本発明の方法によって得られる、一般式（３）で表される置換アルキルアミン誘導体は、農園芸用殺菌剤（特開平８−１７６１１５号公報参照）の製造中間体として極めて有用である。
【００６８】
【発明の効果】
本発明により、医・農薬の中間体として有用な置換アルキルアミン誘導体或いはその酸付加塩の、高収率で工業的な、２−アミノチオフェノール誘導体からの製造方法が提供される。本発明方法では、特にジスルフィド化しやすい、フッ素原子が置換した２−アミノチオフェノール誘導体も取り扱うことが可能で、しかも亜鉛等の金属塩が排水中に混入することがなくなるために廃水処理の負担も少なくて済み、２−アミノチオフェノール誘導体金属塩の取り出しの際、ロ過乾燥も必ずしも必要ない等、一般式（３）で表される置換アルキルアミン誘導体或いはその酸付加塩の工業的生産法として極めて有用である。
【００６９】
【実施例】
次に、本発明方法について、実施例によりさらに具体的に説明する。
【００７０】
実施例１
３００ｍｌ反応フラスコに水４０ｍｌ、３６％塩酸３０ｇ（０．２９６モル）を入れ３℃に冷却した。これに、攪拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液４８．０ｇ（０．０５６モル）を、２〜５℃で滴下し、１時間攪拌した。ｐＨは５．２３であった。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物９．７ｇ（０．０５１モル）、テトラヒドロフラン１５ｍｌを入れ３０分攪拌し、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物８．１ｇ（純度７８．３％、０．０５５モル）を０℃で投入した。１５〜２０℃で１８時間熟成した後、結晶を濾集し、これを６０℃で乾燥し、純度９３．５％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を１６．６ｇ得た（収率８２．８％、２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）。
【００７１】
比較例１
３００ｍｌ反応フラスコに２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液４８．２ｇ（０．０５６モル）を入れ１℃に冷却した。これに攪拌しながら１５％塩酸７２．０ｇ（０．２９６モル）を、０〜５℃で滴下し、１時間攪拌した。ｐＨは５．４０であった。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物９．７ｇ（０．０５１モル）、テトラヒドロフラン１５ｍｌを入れ３０分攪拌し、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物８．１ｇ（純度７８．３％、０．０５５モル）を０℃で投入した。１５〜２０℃で１８時間熟成した後、結晶を濾集し、これを６０℃で乾燥し、純度７６．５％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を１２．２ｇ得た（収率４５．２％、２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）。
【００７２】
実施例２
５００ｍｌ反応フラスコに水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ２℃に冷却した。これに、撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．１ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、１時間撹拌した。ｐＨは５．０２であった。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物を１９．４ｇ（０．１０２モル）、テトラヒドフラン２５ｍｌを入れ３０分撹拌し、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１６．２ｇ（純度７８．３％、０．１１０モル）を０℃で投入した。１５〜２０℃で１８時間熟成した後、結晶をろ過して６０℃で乾燥し、純度９２．０４％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を３３．９ｇ得た（収率７５．６％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００７３】
実施例３
２ｌの反応フラスコに水２３０．４ｇ、３６％塩酸１７２．８ｇ（１．７０６モル）を入れ、３℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液２７６．５ｇ（０．３１５モル）を０〜５℃で滴下し、１時間撹拌した。さらに５０％水酸化カリウム１５．８ｇを滴下しｐＨを４．９５に調整した。１時間熟成後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５６．４ｇ（０．２９６モル）を加え３０分間３℃で熟成し、予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（４６．８ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のテトラヒドフラン（７３ｍｌ）溶液を１６〜１９℃で滴下した。１５〜２０℃で１８時間熟成した後、結晶をろ過して６０℃で乾燥し、純度９３．７６％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を９６．６ｇ得た（収率７８．０％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００７４】
実施例４
５００ｍｌ反応フラスコに水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ０〜２℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．０ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下した。滴下後のｐＨは０．９０であった。さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０．０ｇ（０．１０５）を入れた後、１６〜２０℃で予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（１６．７ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のテトラヒドフラン（３０ｍｌ）溶液を１６〜２０℃で滴下した。１５〜２０℃で４時間熟成した後、結晶をろ過して６０℃で乾燥し、純度９８．９５％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を３１．５ｇ得た（収率７５．５％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００７５】
実施例５
２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液滴下後の反応系のｐＨを３．６９に調整した以外は実施例４と同様のスケールで同様に操作し反応させ、純度９８．８４％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル)]エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を３０．６ｇ得た（収率７３．１％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００７６】
比較例２
２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液滴下後の反応系のｐＨを７．０３に調整し、熟成時間を１８時間にした以外は、実施例４と同様のスケールで同様に操作し反応させ、純度１９．５９％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル)]エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を２７．０ｇ得た（収率１２．８％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００７７】
実施例６
５００ｍｌ反応フラスコに水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ０℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．０ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、１時間熟成した。その時のｐＨは１．２６であった。その後、１５〜２０℃で予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（１６．７ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を１５〜２０℃で滴下した。１５〜２０℃で３時間熟成後、４０℃でトルエン５０ｍｌで２回分液し、下層から２２１．５ｇの［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミン塩酸水溶液（濃度８．９６％）を得た。収率は９０．３％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）。
【００７８】
実施例７
５００ｍｌ反応フラスコに水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ０℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．０ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、１時間熟成した。その時のｐＨは１．５４であった。その後、１５〜２０℃で予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（１６．７ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のテトラヒドフラン（３０ｍｌ）溶液を１５〜２０℃で滴下した。４０℃で２時間熟成後、４０℃でトルエン５０ｍｌで２回分液し、下層から２１１．２ｇの［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミン塩酸水溶液（濃度１０．４２％）を得た。収率は９９．９％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）であった。
【００７９】
実施例８
２０００ｍｌ反応フラスコに、水１６６．７ｇ、５０％−水酸化カリウム水溶液５８９．３ｇ（ＫＯＨとして５．２５モル）、６−フルオロ−２−アミノベンゾチアゾール１６８．２ｇ（１．００モル）を入れ、昇温し、加熱還流下（１１３〜１１５℃）、８時間熟成した後、４０℃まで冷却した。これをトルエン３１１ｇで洗浄した後、分液して、２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９０４．０ｇ（濃度２０％、収率９９．７％）を得た。ここで得られた２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液は実施例１乃至実施例７の記載に準じて［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩あるいは［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミン塩酸塩水溶液の製造に用いることができる。
【００８０】
実施例９
３００ｍｌの反応フラスコに、水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ３℃に冷却した。これに、攪拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６ｇ（０．１１２モル）を、２〜５℃で滴下し、１時間攪拌した。ｐＨは５．２３であった。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０ｇ（０．１０５モル）、テトラヒドロフラン３０ｍｌを入れ３０分攪拌し、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１６．７ｇ（純度７８．３％、０．１１４モル）を０℃で投入した。１５〜２０℃で１８時間熟成した後、結晶を濾集し、これを６０℃で乾燥し、純度９５．２％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を３６．０ｇ得た（収率８２．８％、２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）。
【００８１】
実施例１０
５００ｍｌの反応フラスコに、水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ２℃に冷却した。これに、撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．１ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、１時間撹拌した。ｐＨは５．０２であった。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物を１９．４ｇ（０．１０２モル）、テトラヒドフラン２５ｍｌを入れ３０分撹拌し、Ｄ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物１６．２ｇ（純度７８．３％、０．１１０モル）を０℃で投入した。１５〜２０℃で１８時間熟成した後、結晶をろ過して６０℃で乾燥し、純度９２％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を３０．９ｇ得た（収率７５．６％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００８２】
実施例１１
５００ｍｌの反応フラスコに、水８０ｍｌ、３６％塩酸６０ｇ（０．５９２モル）を入れ０〜２℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．０ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、た。調整後のｐＨ０．９０であった。さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０．０ｇ（０．１０５モル）を入れた後、１６〜２０℃で予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（１６．７ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のテトラヒドフラン（３０ｍｌ）溶液を１６〜２０℃で滴下した。１５〜２０℃で４時間熟成した後、結晶をろ過して６０℃で乾燥し、純度９８．９５％の［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩を３１．５ｇ得た（収率７５．５％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準））。
【００８３】
実施例１２
５００ｍｌの反応フラスコに、水８０ｍｌ、３６％塩酸７２ｇ（０．７１１モル）を入れ０℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．０ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、１時間熟成した。その時のｐＨは１．２６であった。その後、１５〜２０℃で予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（１６．７ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を１５〜２０℃で滴下した。１５〜２０℃で３時間熟成後、４０℃でトルエン５０ｍｌで２回分液し、下層から２６３．０ｇの［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミン塩酸水溶液（濃度８．９６％）を得た。収率は９０．３％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）。
【００８４】
実施例１３
５００ｍｌの反応フラスコに、水８０ｍｌ、３６％塩酸７２ｇ（０．７１１モル）を入れ０℃に冷却した。これに撹拌しながら２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩水溶液９６．０ｇ（０．１１２モル）を０〜５℃で滴下し、１時間熟成した。その時のｐＨは１．５４であった。その後、１５〜２０℃で予め調整したＤ−アラニン−Ｎ−カルボキシ無水物（１６．７ｇ、純度７８．３％、０．３１８モル）のテトラヒドフラン（３０ｍｌ）溶液を１５〜２０℃で滴下した。４０℃で２時間熟成後、４０℃でトルエン５０ｍｌで２回分液し、下層から２５１．１ｇの［２−（６−フルオロベンゾチアゾリル）］エチルアミン塩酸水溶液（濃度１０．４２％）を得た。収率は９９．９％（２−アミノ−５−フルオロチオフェノールカリウム金属塩基準）であった。