(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
0005054877.tif 000059
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、互いに独立して、
ａ）−水素、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−天然又は非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸の保護された又は保護されていない側鎖、
ｄ）−非置換であるか、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲa、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒa、−ＮＨＣＯＯＲa、環構造が炭素原子５〜２０個、ハロゲン原子１個及びＲ″′ＣＯ−基（Ｒ″′基は炭素原子１〜１０個を含む）１個を含むアリールもしくはヘテロアリール基、ニトリル、グアニジノ又はニトロ基を含む一以上の置換基によって置換されている、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）基、
ｅ）−環構造が炭素原子５〜２０個を含み、非置換であるか、上記置換基及びシアノ又はアミジン基によって置換されている１個のアリール基、
ｆ）−アルケニル又はアルキニル基（Ｃ１〜Ｃ６）
ｇ）−スルホニル基（ＲcＳＯ2）
ｈ）−アシル基（ＲcＣＯ）
ｉ）−ＯＲb基
ｊ）−ＮＨ2基
ｋ）−ＣＯＯＲb
ｌ）−ＣＯＮＨＲb
ｍ）−ＣＨ2ＣＯＮＨ2
を表すことができ、
Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、アリル、ベンジル、tert−ブチル、フルオレニルメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、２−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、トリチル、２，２，２−トリクロロエチル、トシル、オルト（又はパラ）−ニトロフェニルスルホニル、炭素原子１〜２０個のアルキル基又は環構造が炭素原子５〜２０個を含むアリール基を表し、
Ｒcは、炭素原子１〜２０個のアルキル基又は環構造が炭素原子５〜２０個を含むアリール基又はヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基はまた、以下のピロリジン又はインドリン基への環化：
１／Ｒ1とＲ2との間の環化、及び／又は
２／Ｒ3とＲ4との間の環化
を形成することができる）
で示され、
式（Ｉａ）中に一以上の不斉炭素原子が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであり得る、環式尿素化合物。
【請求項２】
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）
【化２】
0005054877.tif 000060
（式中、
Ｒ1及びＲ2基はまた、ピロリジン又はインドリン基への環化を形成することができる）
に対応し、式（Ｉｂ）〜（Ｉｈ）中に一以上の不斉炭素原子が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであり得る、請求項１記載の環式尿素化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、環式尿素化合物を調製する新規な方法及び新規な環式尿素化合物に関する。
【０００２】
過去数年、置換尿素の合成及び使用の急速な発展を見た。特に、環式尿素は、製薬産業で現在開発中の多数の活性成分、たとえばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は第Ｘａ因子（ｆＸａ）阻害剤の中に存在する。文献（ＷＯ９３／０７１２８、ＷＯ９６／２９３２９、ＷＯ９７／０８１５０、ＷＯ９８／２０００９）に記載された環式尿素は一般に、原子５、６、７又は８個の環を有する。これらの環は、さらなるヘテロ原子、たとえば窒素原子を尿素官能基に隣接して含むこともある（Sham et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 392-397）。文献に記載されている生物学的に活性な環式尿素の尿素環は、ＨＩＶプロテアーゼによる認識のために使用されるpharmacophoric基が配置される制限立体配座プラットフォームとして使用される。したがって、pharmacophoric基のレベル及び環におけるこれらの基の配置のレベルで分子多様性の導入を容易に可能にするのに十分な融通さを有する合成方法を有することが重要である。文献に記載されている環式尿素は一般に、対応するジアミンから、カルボニル化剤、たとえばカルボニルジイミダゾールを使用する前記ジアミンの分子内環化によって調製される。また、環式尿素の調製のための二ハロゲン化アルキルによるＮ，Ｎ′−二置換尿素のアルキル化が記載されている（ＷＯ９６／００７０８及びＷＯ９３／０７１２８）。
【０００３】
免疫変調活性をもつ新規な化合物を開発することを目的とした研究の枠組みの範囲で、本出願人会社は、以前、Ｎ保護されたアミノ酸誘導体から新規で安定な活性化カルバミン酸誘導体を調製するための、三つの工程
ａ）Ｎ保護アミノ酸（α、β、γ及びδアミノ酸）の−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮ3基に転換してアジ化アシルを得る工程と、
ｂ）アジ化アシルの−ＣＯＮ3基を−ＮＣＯ基に転換してイソシアネートを得る工程と、
ｃ）イソシアネートを処理して前記安定なカルバミン酸誘導体を得る工程と
を含む、簡単で効果的な方法を開発した。
【０００４】
「アミノ酸誘導体」とは、当業者によって理解される広い意味で解釈されなければならず、特に、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、偽ペプチド又はオリゴ尿素誘導体をいう。
【０００５】
カルバミン酸誘導体は、アミンと反応して置換尿素を形成する安定な結晶質中間体である。カルバミン酸誘導体はまた、尿素モチーフを含有するペプチドを調製することを可能にする（Guichard et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 8702-8705及びGuichard et al., Tetrahedron Letter, 2000, 41, 1553-1557）。
【０００６】
本発明の態様の一つは、環式尿素化合物を調製するための新規な方法を提案することである。
【０００７】
本発明のもう一つの態様は、環式尿素化合物を調製するための新規な方法を提案して、環式尿素化合物の相当な分子多様性を非常に少ない工程で容易に得ることを可能にすることである。
【０００８】
本発明のもう一つの態様は、新規な環式尿素化合物を提案することである。
【０００９】
一般に、本発明の主題は、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つの活性化カルバミン酸誘導体から環式尿素化合物を調製する方法であって、第一級又は第二級アミン官能基と、前記カルバミン酸誘導体のカルバミン酸官能基との間の反応による環化工程を含む方法である。
【００１０】
「活性化カルバミン酸誘導体」とは、有機溶媒中、塩基の存在又は非存在で第一級又は第二級アミンと反応することができる第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体、特にカルバメートをいう。
【００１１】
「保護されていない」第一級又は第二級アミン官能基とは、遊離第一級又は第二級アミン官能基、すなわち別の化学官能基、特にカルバミン酸官能基と反応することができる第一級又は第二級アミン官能基をいう。「保護されていない」第一級又は第二級官能基はまた、「解放された」、「遊離」又は「脱保護された」第一級又は第二級アミン官能基とも呼ばれる。
【００１２】
以下、「保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体」はまた、
−以下「活性化ホモオリゴマーカルバミン酸誘導体」又は「ホモオリゴマー誘導体」又は「活性化ヘテロオリゴマーカルバミン酸誘導体」又は「ヘテロオリゴマー誘導体」とも呼ばれるオリゴマーカルバミン酸誘導体、又は
−活性化非ホモオリゴマーカルバミン酸又は活性化非ヘテロオリゴマーカルバミン酸誘導体に対応するモノマーカルバミン酸誘導体
をいうものと理解される。
【００１３】
ホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマーカルバミン酸誘導体は、少なくとも一つの活性化モノマーカルバミン酸誘導体の一以上のホモオリゴマー化及び／又はヘテロオリゴマー化反応の最後に得られる。ホモオリゴマー化又はヘテロオリゴマー化反応は、以下、「分子間反応」とも呼ぶことができる。
【００１４】
「環化工程」とは、分子内環化工程又は分子間環化工程をいうものと理解されなければならない。
【００１５】
分子内環化は、活性化カルバミン酸誘導体の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、そのカルバミン酸官能基との間の反応によって起こる。
【００１６】
分子内環化は、
−活性化カルバミン酸誘導体（誘導体１と呼ぶ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、別の活性化カルバミン酸誘導体（誘導体２と呼ぶ）のカルバミン酸官能基との間、及び
−前記カルバミン酸誘導体２の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、前記カルバミン酸誘導体１のカルバミン酸官能基との間
の反応によって起こる。
【００１７】
有利な実施態様によると、本発明は、環式尿素化合物を調製する方法であって、
−保護基によって保護されたアミン官能基を含有する少なくとも一つの安定な活性化カルバミン酸誘導体から、前記保護基の開裂又は転換により、前記安定な活性化カルバミン酸誘導体から前記保護されたアミン官能基を選択的に解放することにより、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つの活性化カルバミン酸誘導体を得る工程と、
−選択的解放工程の最後に得られた少なくとも一つの活性化誘導体の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、誘導体のカルバミン酸官能基との間の反応による環化工程と
を含む方法に関する。
【００１８】
本発明の方法の有利な実施態様によると、環化工程は、選択的解放工程の最後に得られた活性化誘導体の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、そのカルバミン酸官能基との間の分子内環化である。
【００１９】
「保護基」とは、活性化カルバミン酸誘導体のアミン官能基を前記誘導体の合成中に保護して、特にそれが他の化学官能基と反応することを防ぐ基をいう。
【００２０】
「安定な活性化カルバミン酸誘導体」とは、単離することができ、精製することができ、認められる劣化なしに少なくとも３ヶ月間貯蔵（好ましくは４℃で）することができるカルバミン酸誘導体をいう。安定性は、たとえば、以下の試験、高速液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は赤外線（ＩＲ）によって計測することができる。
【００２１】
保護されたアミン官能基の「選択的解放」とは、安定な活性化カルバミン酸誘導体の保護されたアミン官能基だけを解放することができ、前記誘導体のカルバミン酸官能基を改変することのない解放をいう。以下「選択的解放」工程を「選択的脱保護」とも呼ぶ。
【００２２】
保護基によって保護されたアミン官能基の選択的解放又は脱保護工程は、
−アミン官能基を保護するために使用される保護基、及び
−アミン官能基の脱保護又は解放の間に使用される試薬
に依存する。
【００２３】
保護基の開裂又は保護基の転換によるアミン官能基の解放は、文献に記載されている標準的方法にしたがって実施される。
【００２４】
本発明の方法の有利な実施態様によると、保護基によって保護されたアミン官能基を含有する安定な活性化カルバミン酸誘導体は、アミノ酸が保護されているアミノ酸誘導体から、以下の三つの工程
−Ｎ保護されたアミノ酸誘導体の−ＣＯＯＨ基をＣＯＮ3基に転換してアジ化アシルを得る工程と、
−アジ化アシルの−ＣＯＮ3基を−ＮＣＯ基に転換してイソシアネートを得る工程と、
−−ＮＣＯイソシアネートを処理して前記安定なカルバミン酸誘導体を得る工程と
を含む方法、たとえば以下に記す方法によって得られる。
【００２５】
本発明の調製方法の有利な実施態様によると、活性化カルバミン酸誘導体の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基は、
（１）遊離形態、及び／又は
（２）プロトン化形態、特に塩形態
で存在する。
【００２６】
プロトン化形態、特に塩形態の第一級又は第二級アミンを含有する活性化カルバミン酸誘導体の例として、特に、酢酸塩、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を挙げることができる。
【００２７】
プロトン化形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体は単離することができるが、遊離形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体は単離することができない。後者の場合、環化工程は、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つの活性化カルバミン酸誘導体が得られた直後に起こる。
【００２８】
本発明の有利な実施態様によると、環式尿素化合物を調製する方法は、選択的解放工程の間又は最後に
−活性化カルバミン酸誘導体の分子の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、前記活性化カルバミン酸誘導体の別の分子のカルバミン酸官能基との間、及び／又は
−活性化カルバミン酸誘導体の分子の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、別の活性化カルバミン酸誘導体の分子のカルバミン酸官能基との間
でホモオリゴマー化及び／又はヘテロオリゴマー化させて、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸の少なくとも一つのホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマー誘導体を得る工程を含む。
【００２９】
したがって、有利な実施態様によると、本発明の調製方法は、選択的解放工程の間又は最後に
−活性化カルバミン酸誘導体の分子の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、前記活性化カルバミン酸誘導体の別の分子のカルバミン酸官能基との間でホモオリゴマー化させて、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つのホモオリゴマーカルバミン酸誘導体を得る工程、又は
−保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つのホモオリゴマーカルバミン酸誘導体及び少なくとも一つのヘテロオリゴマーカルバミン酸誘導体を得るため、活性化カルバミン酸誘導体の分子の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、前記活性化カルバミン酸誘導体の別の分子のカルバミン酸官能基との間の少なくとも一つのホモオリゴマー化工程ならびに一つの活性化カルバミン酸誘導体の分子の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基と、別の活性化カルバミン酸誘導体の分子のカルバミン酸官能基との間の少なくとも一つのヘテロオリゴマー化工程
を含む。
【００３０】
したがって、保護されたアミン官能基の選択的解放の間又は最後に得られる二官能性非環式前駆体、すなわち遊離又はプロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有するモノマー活性化カルバミン酸誘導体は、分子内環化工程の前に、分子間ホモ及び／又はヘテロオリゴマー化反応を受けて、ホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマー二官能性非環式前駆体を形成することができる。そして、このようにして得られた非環式ホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマーカルバミン酸誘導体は、非環式非ホモオリゴマー及び／又は非ヘテロオリゴマーカルバミン酸誘導体と同様に、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基とそれらのカルバミン酸官能基との反応によって分子内環化（又は大環化）を受けて、ホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマー環式尿素を得る。
【００３１】
しかし、分子間ホモオリゴマー化及び／又はヘテロオリゴマー化反応ならびに分子内環化反応が起こるためには、活性化カルバミン酸誘導体の解放された第一級又は第二級アミン官能基が、プロトン化形態ではなく、遊離形態になければならない。実質的に、遊離形態の第一級又は第二級アミン官能基は、分子間ホモオリゴマー化もしくはヘテロオリゴマー化反応又は分子内環化によって反応することができる。
【００３２】
したがって、選択的解放工程の最後に得られる活性化カルバミン酸誘導体が、遊離形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する場合、ホモ及び／又はヘテロオリゴマー化ならびに分子内環化反応は、遊離形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の形成の直後に起こることができる。理由は、遊離形態の前記アミン官能基は活性化カルバミン酸基と反応することができるからである。
【００３３】
選択的解放工程の最後に得られる活性化カルバミン酸誘導体がプロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有する場合、予め、前記プロトン化形態のアミンを遊離形態に中和して、分子間ホモオリゴマー化及び／又はヘテロオリゴマー化反応ならびに分子内環化反応が起こることができるようにする必要がある。
【００３４】
環式尿素化合物の調製方法の有利な実施態様によると、活性化カルバミン酸誘導体がプロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有する場合、ホモオリゴマー化及び／又はヘテロオリゴマー化工程は、プロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を遊離形態の第一級又は第二級アミン官能基に中和して、遊離形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つのホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマー誘導体を得ることによって実施される。
【００３５】
環式尿素化合物の調製方法のもう一つの有利な実施態様によると、活性化カルバミン酸誘導体がプロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有する場合、環化工程は、プロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を遊離形態の第一級又は第二級アミン官能基に中和することによって実施される。
【００３６】
前記プロトン化アミン官能基の遊離形態への中和は、特に、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン又はそれらの混合物からなる群より選択される塩基を使用して実施される。
【００３７】
さらには、第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化オリゴマー又はモノマーカルバミン酸誘導体の分子内環化の工程を実施するためには、特に、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、メタノール、エタノール又はそれらの混合物からなる群より選択される溶媒を使用することが可能である。
【００３８】
環化工程を実施するために使用される溶媒を以下「反応溶媒」又は「環化溶媒」と呼ぶ。
【００３９】
したがって、プロトン化形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の分子内環化の工程は、
−アミンのプロトン化形態を遊離形態に中和するための塩基、及び
−分子内環化のための反応溶媒
の存在で実施されるが、遊離形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の分子内環化の工程は、分子内環化のための反応溶媒を使用して直接実施される。
【００４０】
本発明の方法の有利な実施態様によると、保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の分子内環化の工程は、約−４０℃〜約４０℃、特に約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約２０℃で実施される。
【００４１】
本発明の方法のもう一つの有利な実施態様によると、分子内環化のための反応溶媒を含有する溶液中の、遊離形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の濃度は、約１０-6Ｍ〜約１０Ｍ、特に約１０-5Ｍ〜約１Ｍ、好ましくは約１０-4Ｍ〜約１Ｍである。
【００４２】
本発明の方法のもう一つの有利な実施態様によると、分子内環化のための反応溶媒及び塩基を含有する溶媒中の、プロトン化形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の濃度は、約１０-6Ｍ〜約１０Ｍ、特に約１０-5Ｍ〜約１Ｍ、好ましくは約１０-4Ｍ〜約１Ｍである。
【００４３】
分子内環化のための反応溶媒中の塩基の濃度は、約１０-6Ｍ〜約１０Ｍ、特に約１０-5Ｍ〜約１Ｍ、好ましくは約１０-4Ｍ〜約１Ｍである。
【００４４】
環式尿素化合物の調製方法の有利な実施態様によると、保護されたアミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体は、固体支持体上で合成され、（ａ）そのアミン官能基又は（ｂ）そのカルバミン酸官能基又は（ｃ）前記活性化カルバミン酸誘導体中に存在する他の官能基によって前記固体に化学結合する。
【００４５】
「固体支持体」とは、化学反応が実施されるところのマトリックスをいうものと理解されなければならない。これは一般に、ろ過又は遠心分離、ひいては試薬及び樹脂上に形成した生成物の分離を可能にする不溶性固形ポリマーである。固体支持体の例として、ポリスチレン樹脂、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、セルロース、ガラス及びシリカを挙げることができる。
【００４６】
本発明の調製方法の有利な実施態様によると、保護されたアミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体が固体支持体に化学結合している場合、
−そのアミン官能基により、選択的解放工程は、支持体に対する前記誘導体のアミン官能基の開裂を含み、
−そのカルバミン酸官能基により、環化工程は、支持体に対する前記誘導体のカルバミン酸官能基の開裂を含み、
−アミン又はカルバミン酸官能基以外の官能基、たとえばヒドロキシル官能基、アミド官能基又はカルボキシル官能基により、支持体に対する前記官能基の開裂は、選択的解放又は環化工程のいずれか一方の間又は最後に起こることができる。
【００４７】
本発明の調製方法のもう一つの有利な実施態様によると、活性化カルバミン酸誘導体のアミン官能基は、
−カルバメート（ＲＯＣＯＮ−）基（式中、Ｒは、tert−ブチル、９−フルオレニルメチル、ベンジル、アリル、tert−ブチルジメチルシリル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル基である）、
−保護されるアミン官能基が第二級アミンである場合、式Ｒ′Ｎ＜の第三級アミン基又は、保護されるアミン官能基が第一級アミンである場合、式Ｒ′Ｒ″Ｎ−の第三級アミン基（Ｒ′及びＲ″は、それぞれ、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、パラメトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル又は９−フェニル−９−フルオレニルからなる群より選択される保護基を表す）、
−アミド基、
−ニトロ基、
−アジド基、
−トリチル基、
−オルト（又はパラ）−ニトロフェニルスルホニル基、
−トシル基、
−フタルイミド基、又は
−シアノ基
の形態で保護される。
【００４８】
保護基の開裂によるアミン官能基の解放は、文献に記載された標準的方法にしたがって実施される。これに関して、アミン官能基の保護基及びそれらの脱保護方法を網羅した「Protecting groups」と題するP. J. Kocienskiによる著作（Thieme版）を参照することができる。
【００４９】
例として、特に、
−トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩形態の対応するアミンの取得に至る、酸性条件（３〜４Ｍ有機溶媒中のトリフルオロ酢酸又は塩酸溶液）中でのtert−ブトキシカルボニル基（ＲＯＣＯ−、Ｒ＝tert−ブチル基）（Ｂｏｃ基とも呼ばれる）の脱保護、
−解放された第一級又は第二級をプロトン化する、又はプロトン化しないために酸を添加する、又は添加しない、Ｐｄ／Ｃの存在における接触水素化による、１又は２個のベンジル基を含有するベンジルオキシカルボニル基（ＲＯＣＯ−、Ｒ＝ベンジル基）（Ｚ基とも呼ばれる）又は第三級アミン（式Ｒ′Ｎ＜又はＲ′Ｒ″Ｎ−）の脱保護
を参照することができる。
【００５０】
隠れた形態のアミンとして働く化学基、たとえばニトロ、シアノ、アミド又はアジド基の転換によるアミン官能基の解放を特に以下の例で記載する。しかし、以下に記す転換を達成することができる方法が数多くあるため（"Textbook of Practical Organic Chemistry" de Vogel, (5th edition), 1989）、これらの例は限定的ではない。
【００５１】
アミン官能基の解放は、たとえば、Ｐｄ／Ｃ及びＰｔＯ2の存在における接触水素化による、ニトロ又はシアノ基のアミンへの還元によって実施することができる。
【００５２】
アミド基のアミン基への転換は、ホフマン転位によって、たとえばアミドを水／アセトニトリル混合物中でヨードベンジルビストリフルオロアセテートで処理することによって実施することができる。
【００５３】
アジド基のアミン基への還元は、種々の方法によって、たとえば接触水素化又は水素化リチウムアルミニウムによる処理によって実施することができる。
【００５４】
本発明はまた、少なくとも７個の原子、特に７〜５０個の原子、好ましくは７〜２０個の原子の環を含み、前記環が、少なくとも１個のアミド官能基及び少なくとも１個の尿素官能基を含み、各アミド又は尿素官能基が、もっとも近くの隣接するアミド又は尿素官能基から少なくとも１個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子によって分けられている環式尿素化合物に関する。
【００５５】
特に、本発明は、少なくとも７個の原子、特に７〜５０個の原子、好ましくは７〜１０個の原子の環を含み、前記環が、少なくとも１個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子によって互いに分けられている１個のアミド官能基及び１個の尿素官能基を含む環式尿素化合物に関する。
【００５６】
これに関して、本発明は、式（Ｉａ）
【００５７】
【化２２】
0005054877.tif 000002
【００５８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、互いに独立して、
ａ）−水素、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−天然又は非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸の保護された又は保護されていない側鎖、
ｄ）−非置換であるか、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲa、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒa、−ＮＨＣＯＯＲa、環構造が炭素原子５〜２０個、ハロゲン原子１個及びＲ″′ＣＯ−基（Ｒ″′は炭素原子１〜１０個を含む）を含むアリールもしくはヘテロアリール基、ニトリル、グアニジノ又はニトロ基を含む一以上の置換基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基（Ｃ１〜Ｃ２０）、
ｅ）−環構造が炭素原子５〜２０個を含む、非置換であるか、上記置換基及びシアノ又はアミジン基によって置換されているアリール基、
ｆ）−アルケニル又はアルキニル基（Ｃ１〜Ｃ６）
ｇ）−スルホニル基（ＲcＳＯ2）
ｈ）−アシル基（ＲcＣＯ）
ｉ）−ＯＲb基
ｊ）−ＮＨ2基
ｋ）−ＣＯＯＲb
ｌ）−ＣＯＮＨＲb
ｍ）−ＣＨ2ＣＯＮＨ2
を表すことができ、
Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、アリル、ベンジル、tert−ブチル、フルオレニルメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、２−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、トリチル、２，２，２−トリクロロエチル、トシル、オルト（又はパラ）−ニトロフェニルスルホニル又は炭素原子１〜２０個のアルキル基又は環構造が炭素原子５〜２０個を含むアリール基を表し、
Ｒcは、炭素原子１〜２０個のアルキル基又は環構造が炭素原子５〜２０個を含むアリール基又はヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基はまた、以下の分子内環化
１／Ｒ1とＲ2との間の環化、及び／又は
２／Ｒ3とＲ4との間の環化
を形成することができる）
で示される環式尿素化合物であって、式（Ｉａ）中に一以上の不斉炭素原子が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物に関する。
【００５９】
一般式（Ｉａ）に対応する環式尿素化合物の有利な群は、より具体的には式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）
【００６０】
【化２３】
0005054877.tif 000003
【００６１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5基は、上記意味を有し、
Ｒ1及びＲ2基はまた、分子内環化を形成することができる）
に対応する環式尿素化合物であって、式（Ｉｂ）〜（Ｉｈ）中に一以上の不斉炭素原子が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物によって構成される。
【００６２】
上及び下で表す化合物中、結合<<−>>は、メチル基を表し、<<−ＣＨ3>>と表すこともできる。
【００６３】
本発明はまた、式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）
【００６４】
【化２４】
0005054877.tif 000004
【００６５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上記した意味を有し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4基及びＲ5はまた、以下の分子内環化
１／Ｒ1とＲ2との間の環化、又は
２／Ｒ2とＲ3との間の環化、及び／又は
３／Ｒ4とＲ5との間の環化、又は
４／Ｒ5とＲ6との間の環化
を形成することができ、
ｄ1、ｄ2、ｄ3及びｄ4基は、互いに独立して、ニトロ、炭素原子１〜４個のアルキル基、特にメチル、炭素原子１〜７個のアルコキシ基、特にメトキシ、炭素原子５〜１０個のアリールオキシ基、特にベンジルオキシ、ハロゲン基、たとえばフルオロ、ブロモ、クロロもしくはヨード、ＣＮ、グアニジノ、ＮＨＲa、ＮＨＣＯＯＲa、ＣＯＯＲa又はＯＲa基を表すことができ、
Ｒaは、上記意味を有する）
で示される環式尿素化合物であって、式（IIａ）〜（IIｄ）中に一以上の不斉炭素原子が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物に関する。
【００６６】
本発明はまた、少なくとも１４個の原子、特に１４〜３０個の原子、好ましくは１４〜２０個の原子の環を含み、前記環が、２個のアミド官能基及び２個の尿素官能基を含み、各アミド又は尿素官能基が、もっとも近くの隣接するアミド又は尿素官能基から少なくとも１個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子によって分けられている環式尿素化合物に関する。
【００６７】
これに関して、本発明は、式（IIIａ）
【００６８】
【化２５】
0005054877.tif 000005
【００６９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上記した意味を有し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9基はまた、以下の分子内環化
１／Ｒ1とＲ2との間の環化、及び／又は
２／Ｒ3とＲ4との間の環化、及び／又は
３／Ｒ6とＲ7との間の環化、及び／又は
４／Ｒ8とＲ9との間の環化
を形成することができる）
で示される環式尿素化合物であって、式（IIIａ）中に一以上の不斉炭素が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物に関する。
【００７０】
一般式（IIIａ）に対応する環式尿素化合物の有利な群は、より具体的には式（IIIｂ）、（IIIｃ）、（IIIｄ）、（IIIｅ）、（IIIｆ）及び（IIIｇ）
【００７１】
【化２６】
0005054877.tif 000006
【００７２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上記した意味を有し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9基はまた、一般式（IIIａ）の化合物のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9基に関して上記で定義した分子内環化を形成することができる）
に対応する環式尿素化合物であって、式（IIIｂ）〜（IIIｇ）中に一以上の不斉炭素原子が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物によって構成される。
【００７３】
本発明はまた、７個の原子を有する環からなり、尿素官能基を含み、式（IVａ）
【００７４】
【化２７】
0005054877.tif 000007
【００７５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有し、
ただし、Ｒ3＝Ｒ4＝ＯＨであるならば、Ｒ2はＲ5とは異ならなければならず、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基はまた、以下の分子内環化
１／Ｒ1とＲ2との間の環化、及び／又は
２／Ｒ2とＲ3との間の環化、及び／又は
３／Ｒ3とＲ4との間の環化、及び／又は
４／Ｒ4とＲ5との間の環化
を形成することができる）
で示される環式尿素化合物であって、式（IVａ）中に一以上の不斉炭素が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物に関する。
【００７６】
有利な実施態様によると、本発明の調製方法に伴う保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体は、
−以下の式（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）
【００７７】
【化２８】
0005054877.tif 000008
【００７８】
（式中、Ｘ基は、活性化カルバミン酸誘導体構造を誘導体に与える基を表し、前記Ｘ基は、場合によっては少なくとも１個のニトロ基又は少なくとも１個のハロゲンによって置換されたフェノール類又は固体支持体にグラフトされたヒドロキシルアミン誘導体もしくはベンジルアルコール誘導体から特に選択される、より具体的には以下の化合物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、フェノール、ペンタフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール、ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、１−オキソ−２−ヒドロキシジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、７−アザ−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、４−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４−ＨＯＡｔ）、イミダゾール、テトラゾール及びＷＡＮＧ樹脂から選択される化合物から製造され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有する）
の一つに対応するか（上記で定義した式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の化合物を得るため）、
−以下の式（VIIａ）、（VIIｂ）、（VIIｃ）又は（VIIｄ）
【００７９】
【化２９】
0005054877.tif 000009
【００８０】
（式中、Ｘは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有する）
の一つに対応するか（上記で定義した式（IIａ）の化合物を得るため）、
−以下の式（VIIIａ）、（VIIIｂ）、（VIIIｃ）又は（VIIIｄ）
【００８１】
【化３０】
0005054877.tif 000010
【００８２】
（式中、Ｘは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ基6は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有する）
の一つに対応するか（上記で定義した式（IIｂ）の化合物を得るため）、
−以下の式（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）又は（IXｄ）
【００８３】
【化３１】
0005054877.tif 000011
【００８４】
（式中、Ｘは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有し、
ｄ1、ｄ2、ｄ3及びｄ4基は、上述した意味を有する）
の一つに対応するか（上記で定義した式（IIｃ）の化合物を得るため）、
−以下の式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）又は（Ｘｄ）
【００８５】
【化３２】
0005054877.tif 000012
【００８６】
（式中、Ｘは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有し、
ｄ1、ｄ2、ｄ3及びｄ4基は、上述した意味を有する）
の一つに対応するか（上記で定義した式（IIｄ）の化合物を得るため）、
−以下の式（XIａ）、（XIｂ）、（XIｃ）、（XIｄ）
【００８７】
【化３３】
0005054877.tif 000013
【００８８】
（式中、Ｘは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有する）
の一つに対応するか（上記で定義した式（IIIａ）〜（IIIｇ）の化合物を得るため）、
−以下の式（XIIａ）又は（XIIｂ）
【００８９】
【化３４】
0005054877.tif 000014
【００９０】
（式中、Ｘは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有する）
の一つに対応する（上記で定義した式（IVａ）の化合物を得るため）。
【００９１】
本発明の有利な実施態様によると、式（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）、（VIｄ）、（VIIａ）、（VIIｂ）、（VIIｃ）、（VIIｄ）、（VIIIａ）、（VIIIｂ）、（VIIIｃ）、（VIIIｄ）、（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）、（IXｄ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（XIａ）、（XIｂ）、（XIｃ）、（XIｄ）、（XIIａ）、（XIIｂ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体は、以下に記す条件の下で、対応する安定な活性化カルバミン酸誘導体の保護されたアミン官能基の選択的解放によって得られる。
【００９２】
化合物（VIIａ）、（VIIｂ）、（VIIｃ）、（VIIｄ）、（VIIIａ）、（VIIIｂ）、（VIIIｃ）、（VIIIｄ）、（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）、（IXｄ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（XIａ）、（XIｂ）、（XIｃ）、（XIｄ）、（XIIａ）及び（XIIｂ）を得るために使用される保護基及び脱保護溶媒の例を以下に記す。
【００９３】
安定な活性化カルバミン酸誘導体のアミン官能基は、有利には、オキシカルボニル基（たとえばtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基）又はベンジル基によって保護されるか、ニトロ、シアノ又はアジド基の形態で隠蔽される。二つの脱保護方法が本発明の方法にしたがって有利に使用される。
【００９４】
Ｂｏｃ基は、約０℃〜約４０℃で、酸加水分解（たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はＴＦＡ／ジクロロメタン混合物又は有機溶媒（ジオキサン、エーテルなど）中の塩酸（ＨＣｌ）溶液を使用する）によって脱保護されて、プロトン化第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体がトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩形態で得られる。
【００９５】
水素化は、Ｚ及びベンジル基の開裂ならびにニトロ、シアノ又はアジド基の還元に使用される。水素化は、溶媒、たとえばエタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム又は前記溶媒の混合物中、ＰｔＯ2、Ｐｄ／Ｃタイプの触媒を使用して、約０℃〜約４０℃及び約１バールから約１００バールで実施することができる。水素化中に加えられる酸（ＨＣｌ又は酢酸）の非存在では、脱保護は、排他的に、遊離形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体に至る。ＨＣｌ又は酢酸当量の添加は、プロトン化第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体を酢酸塩又は塩酸塩形態で得ることを可能にする。
【００９６】
式
−（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）、（VIｄ）、
−（VIIａ）、（VIIｂ）、（VIIｃ）、（VIIｄ）、
−（VIIIａ）、（VIIIｂ）、（VIIIｃ）、（VIIIｄ）、
−（IXａ）、（IXｂ）、（IXｃ）、（IXｄ）、
−（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、
−（XIａ）、（XIｂ）、（XIｃ）、（XIｄ）、
−（XIIａ）、（XIIｂ）
のプロトン化形態の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体を環化させて式
−（Ｉａ）〜（Ｉｈ）、
−（IIａ）、
−（IIｂ）、
−（IIｃ）、
−（IIｄ）、
−（IIIａ）〜（IIIｇ）、
−（IVａ）
を含有する活性化カルバミン酸誘導体を得る環化は、以下に記す条件で実施される。
【００９７】
プロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体、すなわち式（VIｃ）、（VIｄ）、（VIIｃ）、（VIIｄ）、（VIIIｃ）、（VIIIｄ）、（IXｃ）、（IXｄ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（XIｃ）、（XIｄ）又は（XIIｂ）の誘導体は、
−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、メタノール、エタノール又はそれらの混合物からなる群より特に選択される環化溶媒中に可溶性にされたのち、
−塩基を含有する溶液、特に、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン又はそれらの混合物からなる群より選択される溶液及び上記で定義した反応溶媒に約−２０℃〜約２０℃、特に約０℃〜２０℃で滴下される。
【００９８】
プロトン化形態の第一級又は第二級アミノ酸官能基を含有するカルバミン酸誘導体の環化溶媒中の濃度は、約１０-4Ｍ〜約１Ｍ、特に約１０-3Ｍ〜約１Ｍである。
【００９９】
環化溶媒中の塩基の濃度は、約１０-6Ｍ〜約１０Ｍ、特に約１０-5Ｍ〜約１Ｍ、好ましくは約１０-4Ｍ〜約１Ｍである。
【０１００】
遊離形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体、すなわち式（VIａ）、（VIｂ）、（VIIａ）、（VIIｂ）、（VIIIａ）、（VIIIｂ）、（IXａ）、（IXｂ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（XIａ）、（XIｂ）又は（XIIａ）の誘導体の環化条件は、塩基の存在で作用させる必要がない点でだけが、プロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体に関して上述した条件と異なる。
【０１０１】
もう一つの有利な実施態様によると、本発明は、上記で定義した式（IIIａ）〜（IIIｇ）の環式尿素化合物を調製するための上記で定義した方法であって、ホモオリゴマー化又はヘテロオリゴマー化反応の最後に、上記に定義した式（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）の少なくとも一つに対応する、第一級又は第二級アミン官能基を含有する少なくとも一つの活性化カルバミン酸誘導体から前記化合物（IIIａ）〜（IIIｇ）を得ることを特徴とする方法に関する。
【０１０２】
このようにして得られたホモ又はヘテロオリゴマーの式（IIIａ）〜（IIIｇ）の環式尿素化合物への環化だけでなく、式（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）の第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体のホモオリゴマー化又はヘテロオリゴマー化反応は、−ＣＯ−ＮＲ3結合が大部分はトランス配置をとる式（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）のカルバミン酸誘導体に関して推奨される。
【０１０３】
ホモオリゴマー化又はヘテロオリゴマー化反応は、有利には、環化溶媒中の式（VIａ）、（VIｂ）、（VIｃ）又は（VIｄ）の活性化カルバミン酸誘導体の低い濃度、すなわち、約１０-3Ｍ〜約１０-5Ｍの場合に、約０℃〜約２０℃で実施される。
【０１０４】
有利な実施態様によると、本発明の調製方法は、
◆保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体を環化させて、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＜又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物に至る工程と、
◆上記環化工程の最後に得られる環式尿素化合物の尿素官能基に含まれる−ＮＨ−基の水素をアルキル化する工程と
を含むことを特徴とする。
【０１０５】
環化工程の最後に得られる環式尿素化合物の尿素官能基に含まれる−ＮＨ−基の水素をアルキル化する工程は、適した塩基の存在で環式尿素のＮＨ官能基に対してアルキル化剤を反応させることからなる。
【０１０６】
アルキル化剤の例として、ハロゲン化誘導体を特に挙げることができ、このときハロゲン基は一般に塩素、臭素又はヨウ素である。
【０１０７】
塩基の例として、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、又は炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）又はカリ（ＫＯＨ）での相転移条件下、
−金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム（ＮａＨ）、
−金属アルコラート、たとえばナトリウムメタノラート又はカリウムtert−ブタノラート、
−ナトリウム、リチウム又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
−フッ化カリウム担持アルミナ（ＫＦ／Ａｌ2Ｏ3）
からなる群より選択される塩基を特に挙げることができる。
【０１０８】
有利な実施態様によると、上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆−式（VIａ）又は（VIｃ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体、又は
−式（VIｂ）又は（VIｄ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体
を環化させて、それぞれ、
−式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む尿素化合物、又は
−式−Ｒ5Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物
に至る工程と、
◆−Ｒ5基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素、又は
−Ｒ1基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−Ｒ5Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基の水素
をそれぞれアルキル化して、上記尿素官能基−（Ｒ5Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−、Ｒ1及びＲ5基を環中に含む式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１０９】
有利な実施態様によると、式（IIａ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆−式（VIIａ）又は（VIIｃ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体、又は
−式（VIIｂ）又は（VIIｄ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体
を環化させて、それぞれ、
−式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む尿素化合物、又は
−式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物
に至る工程と、
◆−Ｒ6基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素、又は
−Ｒ1基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基の水素
をそれぞれアルキル化して、上記尿素官能基−（Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−、Ｒ1及びＲ6基を環中に含む式（IIａ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１１０】
有利な実施態様によると、式（IIｂ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆−式（VIIIａ）又は（VIIIｃ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体、又は
−式（VIIIｂ）又は（VIIIｄ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体
を環化させて、それぞれ、
−式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む尿素化合物、又は
−式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物
に至る工程と、
◆−Ｒ6基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素、又は
−Ｒ1基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基の水素
をそれぞれアルキル化して、尿素官能基−（Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−を環中に含む式（IIｂ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１１１】
有利な実施態様によると、式（IIｃ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆−式（IXａ）又は（IXｃ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体、又は
−式（IXｂ）又は（IXｄ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体
を環化させて、それぞれ、
−式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む尿素化合物、又は
−式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物
に至る工程と、
◆−Ｒ6基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素、又は
−Ｒ1基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基の水素
をそれぞれアルキル化して、尿素官能基−（Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−を環中に含む式（IIｃ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１１２】
有利な実施態様によると、式（IIｄ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆−式（Ｘａ）又は（Ｘｃ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体、又は
−式（Ｘｂ）又は（Ｘｄ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体
を環化させて、それぞれ、
−式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物、又は
−式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物
に至る工程と、
◆−Ｒ6基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素、又は
−Ｒ1基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基の水素
をそれぞれアルキル化して、尿素官能基−（Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−を環中に含む式（IIｄ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１１３】
有利な実施態様によると、式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）、（IIIｄ）、（IIIｅ）、（IIIｆ）及び（IIIｇ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆−式（XIａ）又は（XIｃ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体、又は
−式（XIｂ）又は（XIｄ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体
を環化させて、それぞれ、
−式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物、又は
−式−Ｒ10Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物
に至る工程と、
◆−Ｒ10基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素、又は
−Ｒ1基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−Ｒ10Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−の尿素官能基の水素
をそれぞれアルキル化して、上記尿素官能基−（Ｒ10Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−、Ｒ1及びＲ10を環中に含む式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）、（IIIｄ）、（IIIｅ）、（IIIｆ）及び（IIIｇ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１１４】
有利な実施態様によると、式（IVａ）の環式尿素化合物の調製方法は、より具体的には、
◆式（XIIａ）又は（XIIｂ）の保護されていない第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体を環化させて、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基を環中に含む環式尿素化合物に至る工程と、
◆Ｒ6基を含むアルキル化剤を使用する環化工程の最後に得られる式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ1−の尿素官能基の水素をアルキル化して、尿素官能基−（Ｒ6Ｎ−ＣＯ−ＮＲ1）−を環中に含む式（IVａ）の環式尿素化合物を得る工程と
からなることを特徴とする。
【０１１５】
上記環式尿素化合物の調製方法のアルキル化工程は、特に、以下に記す特定の条件の下で実施することができる。ＴＨＦ（１０ml）中、環式尿素化合物（１０mmol）の溶液を、ＴＨＦ中ＮａＨ（１個のＮＨをアルキル化するのならば１〜１．２当量、２個のＮＨをアルキル化するのならば２〜２．４当量）の懸濁液に滴下する（アルゴン下、０℃で）。反応媒体を０℃で６０分間攪拌したのち、ＴＨＦに溶解したアルキル化剤（１個のＮＨをアルキル化するのならば１〜１．５当量、２個のＮＨをアルキル化するのならば２〜３当量）を０℃で加える。反応物を１２時間放置したのち、反応媒体を酢酸エチル及びＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で希釈する。有機相を飽和ＫＨＳＯ4１Ｎ  Ｈ2Ｏ溶液、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及びＨ2Ｏで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって濃縮する。
【０１１６】
本発明はまた、６原子環を含み、尿素官能基を含み、式（Ｖａ）
【０１１７】
【化３５】
0005054877.tif 000015
【０１１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、互いに独立して、
ａ）−水素、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−天然又は非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸の保護された又は保護されていない側鎖、
ｄ）−非置換であるか、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲa、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒa、−ＮＨＣＯＯＲa、環構造が炭素原子５〜２０個、ハロゲン原子及びＲ″′ＣＯ−基（Ｒ″′は炭素原子１〜１０個を含む）を含むアリールもしくはヘテロアリール基、ニトリル、グアニジノ又はニトロ基を含む一以上の置換基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基（Ｃ１〜Ｃ２０）、
ｅ）−環構造が炭素原子５〜２０個を含む、非置換であるか、上記置換基及びシアノ又はアミジン基によって置換されているアリール基、
ｆ）−アルケニル又はアルキニル基（Ｃ１〜Ｃ６）
ｇ）−スルホニル基（ＲcＳＯ2）
ｈ）−アシル基（ＲcＣＯ）
ｉ）−ＯＲb基
ｊ）−ＮＨ2基
ｋ）−ＣＯＯＲb
ｌ）−ＣＯＮＨＲb
ｍ）−ＣＨ2ＣＯＮＨ2
を表すことができ、
Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、アリル、ベンジル、tert−ブチル、フルオレニルメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、２−エトキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、トリチル、２，２，２−トリクロロエチル、トシル、オルト（又はパラ）−ニトロフェニルスルホニル、炭素原子１〜２０個のアルキル基又は環構造が炭素原子５〜２０個を含むアリール基を表し、
Ｒcは、炭素原子１〜２０個のアルキル基又は環構造が炭素原子５〜２０個を含むアリール基又はヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基はまた、以下の分子内環化
１／Ｒ1とＲ2との間の環化、及び／又は
２／Ｒ3とＲ4との間の環化
を形成することができる）
で示される環式尿素化合物であって、式（Ｖａ）中に一以上の不斉炭素が存在する場合、独立して、Ｒ配置（右回り）又はＳ配置（左回り）のいずれかであることができる環式尿素化合物を、
以下の式（XIIIａ）又は（XIIIｂ）
【０１１９】
【化３６】
0005054877.tif 000016
【０１２０】
（式中、Ｘ基は、活性化カルバミン酸誘導体構造を誘導体に与える基を表し、前記Ｘ基は、場合によっては少なくとも１個のニトロ基又は少なくとも１個のハロゲンによって置換されたフェノール類又は固体支持体にグラフトされたヒドロキシルアミン誘導体もしくはベンジルアルコール誘導体から特に選択される、より具体的には以下の化合物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、フェノール、ペンタフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール、ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、１−オキソ−２−ヒドロキシジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、７−アザ−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、４−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４−ＨＯＡｔ）、イミダゾール、テトラゾール及びＷＡＮＧ樹脂から選択される化合物から製造され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は、上記で定義したとおりである）
の一つに対応する第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体から出発して調製する、上記で定義した方法に関する。
【０１２１】
本発明はまた、少なくとも８個の原子を有する環を含み、前記環が、少なくとも１個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子によって互いに分けられている少なくとも２個の尿素官能基を含む環式尿素化合物を調製する、、上記で定義した方法に関する。
【０１２２】
これに関して、本発明はまた、少なくとも８個の原子を有する環を含み、２個の炭素原子によって互いに分けられている少なくとも２個の尿素官能基を含み、式（XIV）、（XV）及び（XVIａ）
【０１２３】
【化３７】
0005054877.tif 000017
【０１２４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13及びＲ14基はまた、以下の分子内環化１／Ｒ1とＲ2との間の環化、及び／又は
２／Ｒ5とＲ6との間の環化、及び／又は
３／Ｒ9とＲ10との間の環化、及び／又は
４／Ｒ13とＲ14との間の環化
を形成することができる）
に対応する環式尿素化合物を、
第一級又は第二級アミン官能基を含有し、以下の式（XXIII）、（XXIV）及び（XXV）
【０１２５】
【化３８】
0005054877.tif 000018
【０１２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16基は、上記で定義したとおりであり、
Ｘ基は、上記で定義したとおりである）
に対応する、プロトン化形態であることもできる活性化カルバミン酸誘導体から出発して調製する、上記で定義した方法に関する。
【０１２７】
また、本発明の主題は、式
【０１２８】
【化３９】
0005054877.tif 000019
【０１２９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14及びＲ15基は、Ｒ1〜Ｒ5基に関して上述した意味を有する）
で示される、少なくとも４個の尿素官能基を含む環式尿素化合物を調製する、、上記で定義した方法である。
【０１３０】
本発明はまた、式（XVIｂ）
（式中、
−置換基Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10及びＲ14は、
＊水素原子、
＊非置換であるか、
ｉ）保護された又は保護されていないアミン官能基、
ii）保護された又は保護されていない酸官能基、
iii）保護された又は保護されていないアルコール官能基、
iv）アリール又はヘテロアリール基
によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、
＊天然又は非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸の保護された又は保護されていない側鎖
から選択され、
−置換基Ｒ3、Ｒ7、Ｒ11及びＲ15は、水素原子を表す）
の化合物を、
上述した式（XXV）
（式中、
ｉ）−置換基Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10及びＲ14が上記と同じ定義を有し、置換基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ6、Ｒ15及びＲ16が水素原子を表すか、又は
−置換基Ｒ3、Ｒ7、Ｒ11及びＲ15が、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10及びＲ14に関して先に述べた意味を有し、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14及びＲ16が水素原子を表し、
ii）Ｒ13基は、固体支持体に結合していることができるアリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基である）
の活性化カルバミン酸誘導体から出発し、
上述した式（XVIａ）（式中、種々の置換基Ｒ1〜Ｒ16は、式（XXV）の化合物に関して上述した同じ意味を有する）を有する合成中間体の形成を最終的な脱保護工程の前に可能にして調製する、上記に定義した方法である。
【０１３１】
本発明はまた、式（XV）
（式中、
−置換基Ｒ2、Ｒ6及びＲ10は、
＊水素原子、
＊非置換であるか、
ａ）保護された又は保護されていないアミン官能基、
ii）保護された又は保護されていない酸官能基、
iii）保護された又は保護されていないアルコール官能基、
iv）アリール又はヘテロアリール基
によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状のＣ１〜Ｃ７アルキル鎖、
＊天然又は非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸の保護された又は保護されていない側鎖
から選択され、
−置換基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11及びＲ12は、水素原子を表す）
の化合物を、
上述した式（XXIV）
（式中、
ｉ）−置換基Ｒ2、Ｒ6及びＲ10が、上述した意味を有し、置換基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11及びＲ12が水素原子を表すか、又は
−置換基Ｒ3、Ｒ7、及びＲ11が、Ｒ2、Ｒ6及びＲ10に関して先に述べた意味を有し、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10及びＲ12が水素原子を表し、
ii）Ｒ9基は、固体支持体に結合していることができるアリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基である）
の活性化カルバミン酸誘導体から出発し、
上述した式（XV）（式中、種々の置換基Ｒ1〜Ｒ12は、式（XXIV）の化合物に関して上述した同じ意味を有する）を有する合成中間体の形成を最終的な脱保護工程の前に可能にして調製する、上記で定義した方法に関する。
【０１３２】
本発明はまた、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16が
−水素原子、又は
−天然又は非天然アミノ酸から選択されるアミノ酸の保護された又は保護されていない側鎖
を表す、特に、
＊Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16が水素原子を表し、
＊Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10及びＲ14が、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、ベンジル、アルキル及びヒドロキシベンジルアセテート（オルト、メタ又はパラ）基から選択される基を表す、上述した式（XV）又は（XVIａ）の化合物（ただし、式（XV）又は（XVIａ）の化合物は、以下の式（VIIIビス／１）、（VIIIビス／２）、（VIIIビス／３）及び（VIIIビス／４）
【０１３３】
【化４０】
0005054877.tif 000020
【０１３４】
の化合物とは異なる）に関する。
【０１３５】
本発明はまた、以下の式に対応する、上記で定義した化合物に関する。
【０１３６】
【化４１】
0005054877.tif 000021
0005054877.tif 000022
0005054877.tif 000023
0005054877.tif 000024
【０１３７】
式中、Allocは、アリルオキシカルボニル基を表し、
【０１３８】
【化４２】
0005054877.tif 000025
【０１３９】
である。
【０１４０】
有利な実施態様によると、本発明の調製方法は、特に、一般にはジアミンの調製を要する従来技術の調製方法を使用して得ることは困難であった新規な環式尿素化合物を得ることを可能にする。本発明の調製方法は、Ｎ保護アミノ酸誘導体（α、β、γ及びδアミノ酸）から得られるカルバミン酸誘導体の環化を可能にし、それにより、使用される側鎖に対して相当な分子多様性を非常に少ない工程で容易に得ることを可能にする。本発明の方法はまた、非常に簡単な分子、たとえばＮ保護ジペプチドから三つの工程、すなわち、
ａ）Ｎ保護アミノ酸誘導体（α、β、γ及びδアミノ酸）の−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮ3基に転換してアジ化アシルを得る工程、
ｂ）アジ化アシルの−ＣＯＮ3基を−ＮＣＯ基に転換してイソシアネートを得る工程、
ｃ）イソシアネートを処理して前記安定なカルバミン酸誘導体を得る工程
だけで得られるカルバミン酸誘導体の環化に適用されて、きわめて官能化された不斉環式尿素分子を与える。
【０１４１】
「アミノ酸誘導体」とは、当業者によって理解される広い意味で解釈されなければならず、特に、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、偽ペプチド又はオリゴ尿素誘導体をいうということが思い出されるべきである。
【０１４２】
図１Ａ及び１Ｂは、式（Ｉｊ）の化合物の二次元構造を表す。図１Ａは、尿素環を上から見た図に相当する。
【０１４３】
図１Ｂは、Ｃ（１）及びＣ（４）と指定するＣα炭素によって形成される軸に沿って見た図に相当する。
【０１４４】
より明確に示すため、原子に番号を付けてある。以下の表は、分子間距離（Å単位）及び角度値を示す。
【０１４５】
式（Ｉｊ）の化合物における結合の長さ
【０１４６】
【表１】
0005054877.tif 000026
【０１４７】
式（Ｉｊ）の化合物における角度の値
【０１４８】
【表２】
0005054877.tif 000027
【０１４９】
式（Ｉｊ）の化合物における角度の値
【０１５０】
【表３】
0005054877.tif 000028
【０１５１】
以下の例が本発明を例示する。以下の例は本発明をいかなるふうにも限定しない。
【０１５２】
例１
環式尿素化合物の調製中に起こることができる分子間及び分子内反応
ホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマー二官能性非環式前駆体（第一級又は第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体）からの大環化の工程は、サイズ分布が反応媒体の希釈及び種々の直鎖状前駆体の有効モル濃度に依存するホモオリゴマー及び／又はヘテロオリゴマー環式尿素化合物の取得に至ることができる。分子間反応工程と分子内反応工程との間に存在する競合こそが、多少なりとも複雑になることができる反応混合物の取得に至る。
【０１５３】
１）安定な活性化カルバミン酸誘導体の使用
プロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基（前駆体）を含有するカルバミン酸誘導体を塩基の存在で反応させると、異なるサイズのホモオリゴマー環式尿素を異なる割合で得ることが可能である。
【０１５４】
以下のダイヤグラム１は、分子間及び分子内反応の最後に得られるホモオリゴマー環式尿素化合物を表す。
【０１５５】
【化４３】
0005054877.tif 000029
【０１５６】
このダイヤグラムでは、活性化カルバミン酸誘導体（二官能性非環式前駆体）の第二級アミン官能基がプロトン化形態（VIｃ−１）及び遊離形態（VIａ−１）で示されている。
【０１５７】
初期化合物が、解放工程の最後に得られる二官能性非環式前駆体（VIａ−１）（遊離形態の第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体）であるとき、分子間ホモオリゴマー化反応は、前記解放工程の直後に、塩基の添加なしで起こることができる。
【０１５８】
初期化合物が二官能性非環式前駆体（VIｃ−１）（プロトン化形態の第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体）であるとき、分子間ホモオリゴマー化反応が塩基の存在で起こって、プロトン化第二級アミン官能基を遊離形態の第二級アミン官能基（VIａ−１）に中和する。分子間ホモオリゴマー化反応の最後に、遊離形態の第二級アミン官能基を含有する二官能性ホモオリゴマー非環式前駆体（XXI）が得られ、これが分子内環化を受けてホモオリゴマー環式尿素（XXII）を形成する。したがって、前駆体が分子（VIｃ−１）もしくは（VIａ−１）又はホモオリゴマー（XXI）である場合、反応媒体の質量分析法が、整数ｎ（ｎ＝０〜７の整数）によって表される、モノマーからオクタマーまでの種々のサイズの環式尿素（XXII）を検出することを可能にする。ｎが０に等しいとき、ホモオリゴマーは形成されず、分子内環化工程ｂ）は化合物（VIａ−１）の形成の直後に起こる。
【０１５９】
一般に、この種の前駆体の場合、反応媒体中に存在する環式尿素のうち、環式ダイマー（ｎ＝１）が主生成物である。
【０１６０】
したがって、一つの前駆体（遊離形態又はプロトン化形態の第一級又は第二級アミン官能基を含有する安定な活性化カルバミン酸誘導体）から種々のサイズの環を有するホモオリゴマー環式尿素の混合物を得ることが可能である。このようにして得られる環式尿素は、質量分析法によって特性決定し、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１６１】
２）２種の安定な活性化カルバミン酸誘導体の使用
また、同種の前駆体いくつかの混合物から、種々の環サイズに関してヘテロオリゴマー及びホモオリゴマー環式尿素の統計的分布を得ることが可能である。
【０１６２】
以下のダイヤグラム２は、分子間及び分子内反応の最後に得られるホモダイマー環式尿素化合物（IIIｆ１）及び（IIIｆ３）ならびにヘテロダイマー環式尿素化合物（IIIｆ２）を示す。
【０１６３】
【化４４】
0005054877.tif 000030
【０１６４】
二官能性非環式前駆体の第二級アミン官能基がプロトン化形態（VIｃ−１）及び（VIｃ−２）ならびに遊離形態（VIａ−１）及び（VIａ−２）で示されている。
【０１６５】
２種の二官能性非環式前駆体（VIｃ−１）及び（VIｃ−２）（プロトン化形態の第二級アミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体）それぞれは、塩基の存在でホモダイマー化を受けて、遊離形態の第二級アミン官能基を含有する２種のホモダイマー二官能性非環式前駆体（XIａ−１）及び（XIａ−３）をそれぞれ形成し、また、ヘテロダイマー化を受けて、遊離形態の第二級アミン官能基を含有するダイマー二官能性前駆体（XIａ−２）を形成する。
【０１６６】
このようにして得られた前記ホモダイマー誘導体（XIａ−１）、（XIａ−３）及びヘテロダイマー誘導体（XIａ−２）は、分子内環化を受けてホモダイマー環式尿素（IIIｆ１）及び（IIIｆ３）ならびに一つのヘテロダイマー環式尿素（IIIｆ２）をそれぞれ形成する。
【０１６７】
反応が２種の前駆体（VIｃ−１）、（VIｃ−２）又は、環式ダイマーの場合には、（VIａ−１）、（VIａ−２）の混合物に対して実施されるならば、ヘテロダイマー（IIIｆ２）ならびに２種のホモダイマー（IIIｆ１）及び（IIIｆ３）が統計的に形成されなけれならない。
【０１６８】
例３
保護されたアミン官能基を含有する活性化カルバミン酸誘導体の、固体支持体に対する開裂
以下のダイヤグラム３は、式
Ｂ−Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｘ
（式中、
Ｘは、活性化カルバミン酸官能基を前記誘導体に与える基を表し、
Ｂは、保護されたアミン官能基を表し、
Ａは、活性化カルバミン酸官能基と保護されたアミン官能基とを分ける分子の一部を表す）
の活性化カルバミン酸の、固体支持体（樹脂）に対する開裂を示す。
【０１６９】
■は、固体支持体（樹脂）を表す。
【０１７０】
【化４５】
0005054877.tif 000031
【０１７１】
活性化カルバミン酸誘導体は、（１）そのアミン官能基により（樹脂及び樹脂アームが保護基として働く）〔ケース＃１〕、又は（２）その活性化カルバミン酸官能基により〔ケース＃２〕、又は（３）前記活性化カルバミン酸誘導体中に存在する別の官能基により〔ケース＃３〕、樹脂に化学結合する。
【０１７２】
活性化カルバミン酸誘導体を樹脂に付ける方法に基づき、開裂は、分子内環化工程の前に実施することができるか（そして、開裂後、溶液中で環化工程を実施する）〔ケース＃１、ケース＃２、ケース＃３−１及びケース＃３−３〕、環化工程の後で実施することができる（したがって、環化工程は固体支持体上で起こる〔ケース＃３−２〕。
【０１７３】
例４
Ｎ−Ｂｏｃ保護されたカルバミン酸誘導体（XVII）及び（XIX）からの環式尿素化合物の調製方法
アミン官能基の脱保護の選択性は、アミンのために使用される保護基のタイプ及び活性化カルバミン酸基に依存する。このような直交性（すなわち、活性化カルバミン酸誘導体のカルバミン酸官能基を変化させないためのアミン官能基の選択的解放）の例を、Ｏ−スクシンイミジルカルバメート（XVII）及び（XIX）の結着性を変化させないＢｏｃ（ter−ブトキシカルボニル）基の選択的脱保護によって以下に示す。事実上、Ｏ−スクシンイミジルカルバメートは、有機溶媒中、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在では分解されない。したがって、アミン官能基の解放工程（Ｂｏｃ基の脱保護による）は完全に選択的である。
【０１７４】
この例は決して限定的ではない。他のタイプの直交性、たとえばＯ−スクシンイミジルカルバメートとのベンジルオキシカルボニル基の使用を想像することが可能である。
【０１７５】
１）安定な活性化カルバミン酸誘導体（XVII）及び（XIX）の保護されたアミン官能基を解放又は脱保護して、それぞれプロトン化形態（XVIIIａ）及び（VIｃ−３）又は遊離形態（XVIIIｂ）もしくは（VIａ−３）の第一級又は第二級アミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体に至る工程
【０１７６】
研究が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドカルバメートが酸性媒体中（たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による処理）で安定であることを証明した。以下のダイヤグラム４に示すＮ−ヒドロキシスクシンイミドのカルバミン酸誘導体（XVII）及び（XIX）は、先に記載したように、すなわち、
−対応するＮ保護されたアミノ酸誘導体の−ＣＯＯＨ基を−ＣＯＮ3基に転換してアジ化アシルを得る工程、
−アジ化アシルの対応する−ＣＯＮ3基を−ＮＣＯ基に転換してイソシアネートを得る工程、
−対応するイソシアネートを処理して式（XVII）又は（XIX）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドのカルバミン酸誘導体を得る工程
によって合成されている。
【０１７７】
Ｎ−ヒドロスクシンイミド（XVII）及び（XIX）の活性化カルバミン酸誘導体の合成のダイヤグラムをそれぞれ以下に示す。
【０１７８】
【化４６】
0005054877.tif 000032
【０１７９】
カルバミン酸誘導体（XVII）を得る際の種々の工程の実験条件は、Guichardらの出版物「J. Org. Chem., 1999, 64, 8702-8705」に記載されている。
【０１８０】
【化４７】
0005054877.tif 000033
【０１８１】
カルバミン酸誘導体（XIX）を得る際の種々の工程の実験条件は、化合物（XVII）に関して記載した条件と同一である。
【０１８２】
以下のダイヤグラム４は、Ｎ保護されたカルバミン酸（XVII）及び（XIX）ならびにスクシンイミジル誘導体のＢｏｃ基の、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による選択的脱保護を表す。
【０１８３】
【化４８】
0005054877.tif 000034
【０１８４】
ＴＦＡによるＮ−Ｂｏｃ保護されたカルバメート（XVII）及び（XIX）の処理は、環式尿素化合物の合成にとって興味深い前駆体を表す中間体化合物（XVIIIａ）及び（VIｃ−３）（単離することができないトリフルオロ酢酸塩）又は（XVIIIｂ）及び（VIａ−３）（単離することができない）を得ることを可能にする。
【０１８５】
Ｎ−Ｂｏｃ保護されたカルバミン酸誘導体（XVII）及び（XIX）それぞれを、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）（たとえば５０／５０ｖ／ｖ）を含有するトリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯＯＨ又はＴＦＡ）の溶液（脱保護溶媒）又は純粋なＴＦＡの溶液に溶解した。３０分後、ＴＦＡを蒸発させるか、エーテル（Ｅｔ2Ｏ）又はヘキサンの存在で共蒸発させた。いくつかの場合、エーテル又はヘキサンの添加が沈殿物に至り、それをろ過し、真空下で乾燥させた。他のやり方では、ＴＦＡの蒸発後の残渣油を真空下で乾燥させた。
【０１８６】
２）前駆体化合物（XVIIIｂ）及び（VIａ−３）の分子内環化の工程
先に単離しておいたＴＦＡ塩（XVIIIａ）及び（VIｃ−３）それぞれを、約０．０００１Ｍ〜約０．１Ｍの範囲の希釈を達成するための量の溶媒（たとえばアセトニトリル（ＭｅＣＮ））（環化溶媒）に溶解又は懸濁させた。第三級塩基（少なくとも、脱保護工程中に形成するアミン塩を中和する１当量）、たとえばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ルチジン又はコリジン（純粋又は有機溶媒、たとえばＭｅＣＮ中で希釈）を、２４時間に達してもよい期間をかけてトリフルオロ酢酸塩溶液に加えた（滴下又は直接）。
【０１８７】
このようにして得られた化合物（XVIIIｂ）及び（VIａ−３）は、分子内的に反応して、種々の環サイズを有する対応する環式尿素化合物を与えた。
【０１８８】
反応ののち高速液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。さらなる反応がなくなったところで、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ又はシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー又は適切な溶媒中での再結晶によって精製して、目的の環式尿素化合物を得た。
【０１８９】
以下のダイヤグラム５〜１１は、それぞれ、
−一般式（XVII）又は（XIX）に対応する安定な活性化カルバミン酸誘導体の保護されたアミン官能基を解放する工程、及び
−このようにして得られた、遊離形態のアミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体からの分子内環化の工程
を表す。
【０１９０】
ダイヤグラム５：環式尿素化合物（XX）の調製
【０１９１】
【化４９】
0005054877.tif 000035
【０１９２】
１）化合物（XVIIａ）（３２３mg、０．８mmol）をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０／５０ｖ／ｖ）混合物１０mlに溶解し、溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。次に、溶媒を濃縮し、ヘキサンの添加によってＴＦＡ塩（XVIIIａ−１）を沈殿させた。この沈殿物をろ過し、ベーンポンプを使用して１２時間乾燥させて白色固体（XVIIIａ−１）を得た（３００mg、９３％）。
【０１９３】
２）化合物（XVIIIａ−１）（３００mg、０．７２mmol）をＭｅＣＮ（１０ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンの溶液（１３０μl、０．７３mmol）を加えた。反応混合物を６０分間攪拌した。次に、ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで再び溶解した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄して化合物（XX）を得た（１１０mg、８７％）。
【０１９４】
カルバミン酸誘導体（XVIIａ）（βアミノ酸誘導体）の場合、Ｂｏｃ基の脱保護及び分子内環化ののち得られた環式化合物（XX）は、５原子環を含むものであった。この化合物はすでに文献に記載されている。
【０１９５】
この例は、本発明の調製方法が、すでに文献に記載されている環式尿素化合物を得ることを可能にすることを示すために記載した。
【０１９６】
ダイヤグラム６：環式尿素化合物（IIIｆ−４）の調製
【０１９７】
【化５０】
0005054877.tif 000036
【０１９８】
１）化合物（XIXａ）（５００mg、１．１７mmol）をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０／５０ｖ／ｖ）混合物１０mlに溶解し、溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。次に、溶媒を濃縮し、エーテルの添加によってＴＦＡ塩（VIｃ−４）を沈殿させた。この沈殿物をろ過し、ベーンポンプを使用して１２時間乾燥させて白色固体（VIｃ−４）を得た（４５０mg、８７％）。
【０１９９】
２）化合物（VIｃ−４）（４３０mg、０．９７mmol）をＭｅＣＮ８０mlに溶解し、この溶液をＭｅＣＮ（５００ml）中ジイソプロピルエチルアミン（４２１μl、２．４mmol）の溶液に１時間かけて滴下した。反応混合物を５時間攪拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2にとった。有機相を１Ｎ  ＫＨＳＯ4で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８カラムを使用する逆相クロマトグラフィーによって精製して化合物（IIIｆ−４）を得た（１４０mg、７０％）。
【０２００】
カルバミン酸誘導体（XIXａ）、すなわちアミド結合がシス配置にないジペプチド誘導体の場合、１４原子環式ダイマー（IIIｆ−４）が７０％の収率で主に得られた（ダイヤグラム６）。
【０２０１】
化合物（IIIｆ−４）は新規である。
【０２０２】
ダイヤグラム７：化合物（Ｉｉ）の調製
【０２０３】
【化５１】
0005054877.tif 000037
【０２０４】
アミド結合がシス配置をとるカルバミン酸誘導体（XIXｂ）の場合、対応する７原子環式モノマー（Ｉｉ）が７０％を超える収率で得られた（ダイヤグラム７）。
【０２０５】
化合物（Ｉｉ）は新規である。
【０２０６】
ダイヤグラム８：化合物（Ｉｊ）の調製
【０２０７】
【化５２】
0005054877.tif 000038
【０２０８】
１）化合物（XIXｃ）（３g、６．９１mmol）をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（５０／５０ｖ／ｖ）混合物２０mlに溶解し、この溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。次に、溶媒を濃縮し、ベーンポンプを使用してＴＦＡ塩（VIｃ−６）を１２時間乾燥させて固形の泡状物（VIｃ−６）を得た（３．２３g、１００％）。
【０２０９】
２）化合物（VIｃ−６）（４００mg、０．８９mmol）をＭｅＣＮ（３０ml）に溶解し、その溶液をＭｅＣＮ（４０ml）中ジイソプロピルエチルアミン（３５３ml、２．０mmol）の溶液に−２０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を３時間攪拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ジイソプロピルエーテル混合物中で再結晶させて（Ｉｊ）を得た（１３５mg、７０％）。
【０２１０】
ダイヤグラム９：化合物（Ｉｋ）の調製
【０２１１】
【化５３】
0005054877.tif 000039
【０２１２】
１）化合物（XIXｄ）（２．０２g、４．４９mmol）をトリフルオロ酢酸（ｖ＝１０ml）に３０分かけて溶解した。ジエチルエーテルの添加によって形成した沈殿物をフリットで収集し、エーテルで洗浄し、ベーンポンプで１２時間乾燥させて白色固体（VIｃ−７）を得た。１．９８g、９５％
【０２１３】
２）化合物（VIｃ−７）（１．９４g、４．１７mmol）をＭｅＣＮ（９０ml）に溶解し、その溶液をＭｅＣＮ（５０ml）中ジイソプロピルエチルアミン（１．７８ml、１０．４２mmol）の溶液に周囲温度で４時間かけて滴下した。ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ジイソプロピルエーテル混合物中で再結晶させて（Ｉｋ）を得た（５８６mg、６０％）。
【０２１４】
ダイヤグラム１０：化合物（Ｉｌ）の調製
【０２１５】
【化５４】
0005054877.tif 000040
【０２１６】
１）化合物（XIXｅ）（１．２１g、２．５５mmol）をトリフルオロ酢酸（ｖ＝１０ml）に３０分かけて溶解した。ジエチルエーテルの添加によって形成した沈殿物をフリットで収集し、エーテルで洗浄し、ベーンポンプで１２時間乾燥させて白色固体（VIｃ−８）を得た（８１６mg、６５％）。
【０２１７】
２）化合物（VIｃ−８）（２００mg、０．４１mmol）をＭｅＣＮ（２０ml）に溶解し、その溶液をＭｅＣＮ（１００ml）中ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ml、１．２３mmol）の溶液に周囲温度で４時間かけて滴下した。ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後（Ｉｌ）を得た（７０mg、６６％）。
【０２１８】
ダイヤグラム１１：化合物（Ｉｍ）の調製
【０２１９】
【化５５】
0005054877.tif 000041
【０２２０】
１）化合物（XIXｆ）（１．０５g、１．９５mmol）をトリフルオロ酢酸（ｖ＝１０ml）に３０分かけて溶解した。ジエチルエーテルの添加によって形成した沈殿物をフリットで収集し、エーテルで洗浄し、ベーンポンプで１２時間乾燥させて白色固体（VIｃ−９）を得た（１，０４５mg、９７％）。
【０２２１】
２）化合物（VIｃ−９）（２００mg、０．３６mmol）をＭｅＣＮ（２０ml）に溶解し、その溶液をＭｅＣＮ（１００ml）中ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ml、１．０８mmol）の溶液に周囲温度で４時間かけて滴下した。ＭｅＣＮを蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）を加えた。そして、環式尿素誘導体を「スカベンジャ」樹脂（トリス−（２−アミノエチル）−アミンポリスチレン）を用いる処理によって精製して（Ｉｍ）を得た（１１６mg、９９％）。
【０２２２】
表１：安定な活性化カルバミン酸誘導体（XVIIａ）、（XIXａ）、（XIXｂ）、（XIXｃ）、（XIXｄ）、（XIXｄ）、（XIXｅ）及び（XIXｆ）からそれぞれ得られた環式尿素化合物（XX）、（IIIｆ−４）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）及び（Ｉｍ）
a環式尿素化合物（XX）、（IIIｆ−４）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）及び（Ｉｍ）の収率
bＡ（ＴＦＡを０．１％含有する水溶液）及びＢ（ＴＦＡを０．０８％含有するアセトニトリル溶液）の線形勾配
c５〜６５％Ｂ、２０分（２０分間でＢ５％〜６５％まで通過）
d０〜１００％Ｂ、２０分
ＨＰＬＣ：高速液クロマトグラフィー
ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：質量分析法
【０２２３】
【表４】
0005054877.tif 000042
【０２２４】
化合物（IIIｆ−４）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）の物理化学的データを以下に記す。
【０２２５】
（IIIｆ−４）：収率７０％白色固体；ＨＰＬＣｔr１０．０分（線形勾配、０〜１００％Ｂ、２０分）
【０２２６】
【表５】
0005054877.tif 000043
【０２２７】
（Ｉｉ）：収率７０％白色固体；ＨＰＬＣｔr１０．０分（線形勾配、０〜１００％Ｂ、２０分）
【０２２８】
【表６】
0005054877.tif 000044
【０２２９】
（Ｉｊ）：収率８０％白色固体；ＨＰＬＣｔr９．３９分（線形勾配、０〜１００％Ｂ、２０分）
【０２３０】
【表７】
0005054877.tif 000045
【０２３１】
（Ｉｋ）：収率９０％白色固体；ＨＰＬＣｔr９．２２分（線形勾配、０〜１００％Ｂ、２０分）
【０２３２】
【表８】
0005054877.tif 000046
【０２３３】
例５
環式尿素化合物（Ｉｊ）のモノ又はジアルキル化による環式尿素化合物の調製
１）（Ｉｊ）のジアルキル化による化合物（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）及び（Ｉｑ）の調製
一般的方法
蒸留ＴＨＦ中（Ｉｊ）（１当量）の溶液にＮａＨ（５当量）、次いで求電子体（ＲＸ、３当量）を加えた。反応混合物を３〜４８時間攪拌した。反応ののち、Ｃ１８カラムを使用してＲＰ−ＨＰＬＣを実施した。反応の最後に酢酸エチルを加え、有機相をＮＨ4Ｃｌで洗浄した。過剰な求電子体を除去するため、これが揮発性ではなく、シリカでの精製が望ましくないならば、「スカベンジャ」樹脂、たとえば（メルカプトエチル）アミノエチルポリスチレン樹脂を使用することができる。この場合、「スカベンジャ」樹脂（約１０当量）を反応媒体に加え、混合物を４８時間攪拌した。この処理の最後に、ろ過によって樹脂を除去し、有機相をＮＨ4Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ダイヤグラム１２に示す所望の精製された生成物を得た。
【０２３４】
【化５６】
0005054877.tif 000047
【０２３５】
化合物（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）及び（Ｉｑ）の場合、Ｒ基は、メチル（Ｍｅ）基、−ＣＨ2ＣＯＯｔＢｕ基、Ｂｎ（−ＣＨ2−Ф）基及びＢｎＯＢｎ基をそれぞれ表す。
【０２３６】
【表９】
0005054877.tif 000048
【０２３７】
aＡ（Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ）及びＢ（ＴＦＡを０．０８％含有するＭｅＣＮ）の勾配
b０〜１００％Ｂ、２０分
b３０〜１００％Ｂ、２０分
【０２３８】
２）（Ｉｊ）のモノアルキル化による化合物（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）の調製
一般的方法
蒸留無水溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＣＨ2Ｃｌ2）中（Ｉｊ）（１当量）の溶液にフッ化カリウム担持アルミナ（４０ｗ／ｗ）（１０当量）を加えたのち、求電子体（ＲＸ、１〜２０当量）を加えた。反応混合物を２０〜７２時間攪拌した。反応ののち、Ｃ１８カラムを使用してＲＰ−ＨＰＬＣを実施した。反応の最後にろ過によってフッ化カリウム担持アルミナを除去した。過剰な求電子体を除去するため、これが揮発性ではなく、シリカでの精製が望ましくないならば、「スカベンジャ」樹脂、たとえば（メルカプトエチル）アミノエチルポリスチレン樹脂を使用することができる。この場合、「スカベンジャ」樹脂（約１０当量）を反応媒体に加え、混合物を４８時間攪拌した。この処理の最後に、ろ過によって樹脂を除去し、有機相を濃縮して、ダイヤグラム１３及び表３に示す所望の精製された生成物を得た。最良の条件（約１ＲＸ当量、反応時間４８時間、表３を参照）の下、９３：７のオーダの、モノアルキル化生成物対ジアルキル化生成物の選択性を得ることが可能であった。
【０２３９】
【化５７】
0005054877.tif 000049
【０２４０】
【表１０】
0005054877.tif 000050
【０２４１】
aＮ−（２−メルカプトエチル）アミノメチルポリスチレン樹脂による処理ののち
b初期生成物Ｉｊ６％が存在
c初期生成物Ｉｊ２０％が存在
d初期生成物Ｉｊ１０％が存在
eＡ（Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ）及びＢ（ＴＦＡを０．０８％含有するＭｅＣＮ）の勾配。０〜１００％Ｂ、２０分
【０２４２】
例６
環式尿素化合物（Ｉ）の構造的性質
環式尿素化合物（Ｉ）は、Ｘ線回折又はＮＭＲに基づいて十分に画定される、きわめて限定された構造を有する。この構造の知識は、薬理的に興味深い新規な化合物の設計及び発見のために化合物（Ｉ）に基づく複素環式プラットフォームの使用にとってきわめて有用である。（Ｉｊ）の構造（図１Ａ及び１Ｂを参照）は、Ｘ線回折によって得られたものであり、化合物（Ｉ）の構造を表す。この構造は、二次元ＮＭＲ及びモデリングによって同じ化合物に関して得られた構造と合致している。１，３，５−トリアゼピン−２，６−ジオン環は、強くたたみ込まれた配置を有する。２個のアミド及び尿素基の平面が、ｇｅｍ−サルコシン残基（−Ｎ（ＣＨ3）−αＣＨ2−ＮＨ−のアルファ炭素とフェニルアラニンのアルファ炭素とをつなぐ線に沿って１２０゜の二面角で突き合う。比較のため、大部分のたたみ込みジケトピペラジンの場合、アミド平面によって画定される二面角は１４０〜１６０゜のオーダである。そのうえ、ｇｅｍ−サルコシン残基のアルファ炭素に対して軸方向位置にある水素原子とフェニルアラニンのアルファ炭素に対して軸方向位置にある水素原子とは空間的にきわめて近い。２．０３オングストロームしか離れていない。比較のため、たたみ込みジケトピペラジン中のアルファ炭素に位置するプロトン間の距離は、２．７〜２．８オングストロームのオーダである。
【０２４３】
例７
ダイヤグラム１４〜２０の化合物（XV）及び（XVIａ）の調製
化合物（XVIａ−２）の取得に至る反応シーケンスをダイヤグラム１４に示し、詳細な手順を以下に記す。
【０２４４】
【化５８】
0005054877.tif 000051
【０２４５】
アセトニトリル（５ml）中、化合物２（上記式を参照、ダイヤグラム１４）（９３０mg、３．７４．１０-3mol）の溶液にＤＩＥＡ（１．２７ml、７．４８．１０-3mol）を加えたのち、化合物（XVII−ｂ）（１．１８g、３．７４．１０-3mol）を加えた。反応ののちＴＬＣを実施した。３０分後、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに入れたのち、１Ｎ  ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3及び最後にＮａＣｌ飽和溶液で順に洗浄した。このようにして得られた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をシリカ上でＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０／５０系を用いてクロマトグラフィーに付して化合物３を得た。収率７４％（１．２６g）。半透明な油状物。ＨＰＬＣｔR１４．８９分（線形勾配、２０〜８０Ｂ、２０分）
【０２４６】
トリフルオロ酢酸（３ml）を攪拌しながら加えることによって化合物３（６５０mg、１．４５．１０-3mol）を脱保護した。ヘキサンを使用する連続的な共蒸発によってトリフルオロ酢酸を除去して残渣を得たのち、この残渣を乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル（５ml）中に可溶性にした。ＤＩＥＡ（２４６μl、１．４５．１０-3mol）を加え、次に化合物（XVII−ｂ）（４５７mg、１．４５．１０-3mol）を加えた。反応ののちＴＬＣを実施した。３０分後、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎ  ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3及び最後にＮａＣｌ飽和溶液で順に洗浄した。このようにして得られた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて化合物４を得た。収率８７％（７００mg）。ＨＰＬＣｔR１３．７２分（線形勾配、２０〜８０Ｂ、２０分）、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５４８．４６〔Ｍ＋Ｈ〕+、５７１．３１〔Ｍ＋Ｎａ〕+、５８７．８１〔Ｍ＋Ｋ〕+
【０２４７】
トリフルオロ酢酸（３ml）を攪拌しながら加えることによって化合物４（６４０mg、１．１７．１０-3mol）を脱保護した。ヘキサンを使用する連続的な共蒸発によってトリフルオロ酢酸を除去して残渣を得たのち、この残渣を乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル（５ml）中に可溶性にした。ＤＩＥＡ（１９９μl、１．１７．１０-3mol）を加え、次に化合物（XVII−ｂ）（３６８mg、１．１７．１０-3mol）を加えた。反応ののちＴＬＣを実施した。３０分後、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎ  ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3及び最後にＮａＣｌ飽和溶液で順に洗浄した。このようにして得られた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて化合物５を得た。収率７０％（５３０mg）。ＨＰＬＣｔR１３．６２分（線形勾配、２０〜８０Ｂ、２０分）、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ６７１．１７〔Ｍ＋Ｎａ〕+、６８７．６８〔Ｍ＋Ｋ〕+
【０２４８】
ジクロロメタン（５ml）中、化合物５（４６０mg、７．０９．１０-4mol）の溶液に１％mol  Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８．２mg、７．０９．１０-6mol）を加えたのち、ＮＨＥｔ2（６００μl、４．２５．１０-3mol）を加えた。反応ののちＴＬＣを実施した。３０分後、ジクロロメタンを蒸発させた。残渣を１％酢酸とともに水（５０ml）に入れ、ＡｃＯＥｔで二回洗浄したのち、凍結乾燥させて化合物６を得た。定量収率（４４６mg）。ＨＰＬＣｔR７．４０分（線形勾配、２０〜１００Ｂ、２０分）、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ５６５．６８〔Ｍ＋Ｈ〕+、５８７．３８〔Ｍ＋Ｎａ〕+
【０２４９】
アセトニトリル（４００μl）中、化合物６（７５．５mg、１．３４．１０-3mol）の溶液を調製した。平行して、アセトニトリル２．６９ml中、炭酸スクシンイミジル（６９mg、２．６８．１０-3mol）の溶液を調製した。６の溶液中、炭酸スクシンイミジル溶液５０mlを８回加えたのち、ＤＩＥＡ約６μlを加えた。最後の添加ののち、混合物を１時間攪拌したのち、蒸発させた。そして、化合物７を得た。ＨＰＬＣｔR１１．３２分（線形勾配、２０〜８０Ｂ、２０分）、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ７２９．０３〔Ｍ＋Ｎａ〕+、７４５．３１〔Ｍ＋Ｋ〕+
【０２５０】
第一の段階で、ジオキサン中ＨＣｌを使用して化合物７を脱保護して（XXV−ａ）を得た。混合物を数回共蒸発させ、残渣を乾燥させた。次に、アセトニトリル１００ml中ＤＩＥＡ（４４２μl、２．６８．１０-3mol）の溶液にアセトニトリル１０ml中、先に得た生成物（XXV−ａ）の溶液を１時間かけて滴下した。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（線形勾配０〜８０）によって精製して（XVIａ−１）を得た。ＨＰＬＣｔR７．５６分（線形勾配、２０〜８０Ｂ、２０分）、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４９１．０２〔Ｍ＋Ｈ〕+、５１３．４６〔Ｍ＋Ｎａ〕+、５２９．６６〔Ｍ＋Ｋ〕+
【０２５１】
エタノール（１０ml）中（XVIａ−１）（４２mg、８．５７．１０-3mol）の溶液にパラジウム担持炭を加えた。１気圧のＨ2下で２時間反応させたのち、Celite（登録商標）に通してろ過を実施し、続いて蒸発させた。凝集塊を、部分的に可溶性になるまでＴＦＡ１mlに入れ、その後、水約２０mlを加えた。全体を遠心分離し、上澄み液を凍結乾燥させた。そして、化合物（XVIａ−２）を得た。収率（７３％、２５mg）。白色粉末。ＨＰＬＣｔR９．３４分（線形勾配、０〜１００Ｂ、２０分）、ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ４０１．１９〔Ｍ＋Ｈ〕+、1Ｈ  ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ、３３３Ｋ）δ１．２２（ｄ，１２Ｈ）、３．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．３９（ｂｒ  ｄ，４Ｈ）、３．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）
【０２５２】
同様にして、化合物（XV−１）及び（XV−２）、（XVIａ−３）及び（XVIａ−４）、（XVIａ−５）及び（XVIａ−６）、（XV−３）及び（XV−４）、（XV−５）、（XV−６）及び（XV−７）、（XV−８）及び（XV−９）を、それぞれ図１５〜２０に示すようにして合成した。
【０２５３】
【化５９】
0005054877.tif 000052
0005054877.tif 000053
0005054877.tif 000054
0005054877.tif 000055
0005054877.tif 000056
0005054877.tif 000057
【０２５４】
例８
分子内環化反応
１．式（VIｃ）のカルバミン酸誘導体のペプチドアミド結合の幾何学形状の重要性
タイプ（VIｃ）（Ｘ＝スクシンイミド）のカルバミン酸誘導体を使用して本発明のフレームワーク内で実施された環化実験は、アミド結合−ＣＯ−ＮＲ3−（ペプチド結合）の幾何学形状が、得られる生成物の性質、より正確には得られる環のサイズに重要な役割を演じるということを示した。ペプチド結合は、結晶学的データ及びＮＭＲを使用して確立されたその幾何学形状を特徴とする。ペプチド結合−ＣＯ−ＮＲ3−は、トランス配置又はシス配置のいずれかであることができる（ダイヤグラム２１を参照）。一般に、平衡は、トランス配置に向けて強くシフトする。プロリンの存在では、又はＮ置換の場合には、シス形は、トランス形と同等に重要になることもある。
【０２５５】
【化６０】
0005054877.tif 000058
【０２５６】
Ｒ3が水素ではない化合物（VIｃ）、たとえばＲ3がメチルである化合物（図８の化合物（VIｃ−６）を参照）又はＲ3がＲ4とで５原子プロリン環を形成する化合物（ダイヤグラム７の化合物（VIｃ−５）を参照）は、好ましくは、環化前の分子間反応なしに環化して、タイプ（Ｉａ）の対応する７原子環（環式モノマー）のみを与える。これは、確かに、このタイプの化合物におけるアミド結合のシス優先によるものである。実質的に、非常に制約された環では、アミド結合は、シス形状であり、この形状は、７原子環の形成を可能にするためには大多数でなければならない。
【０２５７】
Ｒ3が水素である化合物（VIｃ）の環化は、環式モノマーの取得には至らない。これは、このタイプの前駆体におけるアミド結合−ＣＯ−ＮＲ3−のトランス優先によって説明される。環化は、一以上の分子内カップリング反応ののち起こり、それが異なるサイズの環式オリゴマーの取得に至る。たとえば、化合物（XIXａ）（ダイヤグラム６）の環化は、優先的に、環式ダイマー（IIIｆ−４）の取得に至る（７０％）。しかし、質量分析法による反応原料の研究が、ガウス分布に従う大きめの大環状分子（トリマー、テトラマー、ペンタマー）を同定することを可能にする。
【０２５８】
２．タイプ（VIｃ）のスクシンイミジルカルバメート誘導体の場合の好ましい環化条件
誘導体（XIXａ）、（XIXｂ）及び（XIXｃ）（ダイヤグラム６、７及び８を参照）の環化の間に多数のパラメータ（試薬の添加順序、希釈度、温度）の重要性を評価した。
【０２５９】
・試薬添加の順序
一般に、反応溶媒（環化を実施するために使用される溶媒）（たとえばＭｅＣＮ）に可溶性になる保護されていないアミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体（（VIｃ−４）、（VIｃ−５）又は（VIｃ−６））を、塩基及び反応溶媒（たとえばＭｅＣＮ）を含有する溶液に滴下する。
【０２６０】
塩基及び反応溶媒を含有する溶液を、環化する誘導体（（VIｃ−４）、（VIｃ−５）又は（VIｃ−６））及び反応溶媒を含有する溶液に滴下することにより、この順序を逆にすることも可能である。
【０２６１】
したがって、環式尿素化合物（IIIｆ−４）、（Ｉｉ）及び（Ｉｊ）を含有する反応混合物が得られる。
【０２６２】
・希釈条件
希釈に関して、保護されていないアミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体（（VIｃ−４）、（VIｃ−５）又は（VIｃ−６））の反応溶媒（環化に使用される溶媒）中の濃度は、誘導体（XIXｂ）及び（XIXｃ）の環化に対して影響を及ぼさない。これらの例では、使用される濃度は、約１Ｍ〜約１０-3Ｍで異なる。
【０２６３】
対照的に、化合物（XIXａ）の環化の場合、希釈は、得られる環式化合物の性質に影響を及ぼす。反応を、濃度が約１０-5Ｍ〜約１０-3Ｍで異なる希釈溶液（保護されていないアミン官能基を含有するカルバミン酸誘導体（VIｃ−４）、（VIｃ−５）又は（VIｃ−６）を反応溶媒中に含有）中で実施する場合、得られる主生成物は環式ダイマー（IIIｆ−４）である（７０％）。環式トリマーは１５％未満を占め、環式テトラマーは５％未満を占める。対照的に、反応を高めの濃度（１０-3Ｍを超える）で実施する場合、分子間反応が明らかに奨励され、大きめのサイズの環（環式ペンタマーまで）が、環式ダイマーを損ないながら、より高い割合で得られる。
【０２６４】
・温度条件
温度は、生成物（XIXｂ）及び（XIXｃ）の環化に対してわずかな影響しか及ぼさない。したがって、誘導体（XIXｂ）及び（XIXｃ）の環化反応は、反応が２０℃で起ころうと０℃で起ころうと−１０℃で起ころうと、同様な収率で誘導体（Ｉｉ）及び（Ｉｊ）に至る。
【０２６５】
対照的に、化合物（IIIｆ−４）に至る、化合物（XIXａ）の環化からの収率は、温度に対してより感受性であると思われ、反応を０℃〜２０℃の間で実施した場合に最良の収率が得られた。４０℃を超える温度の場合、反応は、サイズが大きめである環の形成の相当な増大（オリゴマー化反応の増大）に至るが、−２０℃では、（XIXａ）の反応性は非常に低く、化合物（IIIｆ−４）の取得には至らない。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】  式（Ｉｊ）の化合物の二次元構造を表す。
【図１Ｂ】  式（Ｉｊ）の化合物の二次元構造を表す。
【図１Ａ】
0005054877.tif 000061
【図１Ｂ】
0005054877.tif 000062