(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オクトレオチドまたは薬剤的に許容されるその塩の静脈内または筋内投与のための安定な製剤であって、前記ペプチドまたは薬剤的に許容されるその塩の注射のためのビヒクルが、１０〜４０ｍＭの濃度範囲のグリシン、および前記製剤のｐＨ値を３．０〜４．２に調節するのに十分な量の塩酸水溶液、を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２】
等張剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
オクトレオチドの濃度が０．１ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
オクトレオチドの濃度が０．０５ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
オクトレオチドの濃度が０．２ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
グリシンの濃度が２０ｍＭであることを特徴とする請求項１から６の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項８】
前記ｐＨが３．２であることを特徴とする請求項１から７の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項９】
等張剤が塩化ナトリウムであることを特徴とする請求項２から８の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項１０】
等張剤がマンニトールであることを特徴とする請求項２から８の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項１１】
酸化防止剤がフェノールであることを特徴とする請求項３から１０の中のいずれか１つに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、静脈内および筋内投与のための活性成分としてのオクトレオチドを含む安定な製剤に関する。
【０００２】
公知のように、一般にペプチド、特にジスルフィド架橋を有するものは、溶液中であまり高くない安定性を示す。媒質中に存在する遊離酸素の存在により、イオウ架橋を形成する２次反応が起る。これらの反応には、塩基性ｐＨが有利である。したがって、十分に安定な製剤を得るためには、媒質中に酸素が存在しないことと、溶液のｐＨが４．０程度であることを可能にする緩衝媒質とが必要である。
【０００３】
この系の、薬剤の静脈内投与に対する適合性という観点からは、溶液のｐＨが生理的ｐＨにできるだけ近いということが理想的であろう。これは、上述のように、塩基性ｐＨの製剤が十分大きな安定性を与えないということのため、不可能である。したがって、静脈経路によるペプチドの無痛投与のためには、注射された量が患者の体によって迅速に中和されるように、低強度の、活性成分溶解緩衝媒質が必要である。
【０００４】
現在の水準においては、酢酸または乳酸を静脈内投与のためのビヒクルとして含むペプチドの製剤は、すでに公知である。
【０００５】
たとえば、ＥＳ２０１０５６１号特許明細書（Ｃａｖａｎａｋ、Ｔｈｏｍａｓほか）には、オクトレオチドの静脈内投与のためのビヒクルとして乳酸と重炭酸ナトリウムの溶液を使用する製剤が記載されている。
【０００６】
さらに、１９８３年から１９９５年にわたって、オクトレオチドは、ビヒクルとしての酢酸と酢酸ナトリウムの溶液に溶かして販売されていた。しかし、酢酸と酢酸ナトリウムを含む製剤は、痛みを与える効果を有し、また患者にある程度の炎症を引き起こす。
【０００７】
この痛みを与える効果と炎症の発生とは、注射される体が、投与されつつあるｐＨ４．０溶液を中和するのに困難を有するということによる。
【０００８】
この分野の現在の水準では、炎症発生効果および／または痛みを与える効果のない少量の塩基で中和することができ、また製品の製造とその有効寿命中の保存との両方の面で必要な十分な酸性ｐＨを与える、投与ビヒクルを捜す傾向が生じている。
【０００９】
前記明細書でＣａｖａｎａｋほかが述べている製剤は、この傾向に沿ったものである。該製剤は、小さな緩衝強度のビヒクルを有し、したがってまた、このビヒクルは、酢酸と酢酸ナトリウムを含む溶液よりも、容易に中和することができる。
【００１０】
ここでは、オクトレオチドの静脈内または筋内投与のための新しい製剤を発見した。該製剤は、任意の薬剤的に許容される塩の形のペプチドのほかにグリシンを含み、また該製剤は、酢酸および乳酸を含む既存の製剤に比して、急速な中和曲線（ｐｒｏｆｉｌｅ）を示す。さらに、本発明による、グリシンを含む製剤の注射は、酢酸を含む製剤ならびに乳酸を含む製剤に比して、痛みを与える効果がなく、ずっと耐えやすいものである。
【００１１】
したがって、本発明においては、オクトレオチドまたは薬剤的に許容されるその任意の塩を含む新しい製剤であって、静脈内または筋内投与のためのビヒクルとして、１０〜６０ｍＭの濃度のグリシンを含み、また塩酸の水溶液の使用により実現される、３．０〜４．２のｐＨを示すことを特徴とする製剤を提供する。
【００１２】
ここで示したところによれば、本発明のグリシン／ＨＣｌ製剤は、ｐＨ３．５において緩衝強度を失い、したがってこれを調和するのに必要な塩基の量は、現在の水準に属する、乳酸／重炭酸塩製剤（ｐＨ４．８で緩衝強度を失う）および酢酸／酢酸ナトリウム製剤（ｐＨ６．５で緩衝強度を失う）の場合に比して、小さい。
【００１３】
しかし、ここでの観察によれば、小さな緩衝強度しか有しないにもかかわらず、本発明のグリシン／ＨＣｌ製剤はｐＨ３．０〜３．６において高い安定性を与える。この事実により、オクトレオチドが非常に良好な安定性曲線を有し、かつ少量の塩基で中和される、静脈注射用のｐＨ３．２の溶液を得ることができる。
【００１４】
さらに、オクトレオチドを活性成分として使用した、ウサギの耳に静脈炎を発生させる研究によって、ここで示したところでは、等張剤としてのマンニトールの存在下でグリシン／ＨＣｌに溶解させた本発明の製剤の注射の効果は、デオキシトロースの対照溶液を注射したウサギの耳における効果と同じであった。このように、本発明の製剤は痛みを与える効果および／または炎症発生効果を有しない。
【００１５】
したがって、本発明は、オクトレオチドの、その薬剤的に許容される任意の塩の形での静脈注射による使用に必要な薬剤組成物を開示するものである。この製剤においては、１０〜６０ｍＭの範囲のグリシンとＨＣｌとをいろいろな濃度で使用することができ、該製剤は、オクトレオチドの静脈注射投与を、痛みを与える効果とはっきりした炎症発生なしで行うことを可能にするものである。この製剤は、３．０〜４．２の範囲のｐＨ値に調節され、また、等張剤好ましくはマンニトールまたは塩化ナトリウム、および随意の酸化防止剤好ましくはフェノールを含む。
【００１６】
以下、本発明を添付の図面を参照しつつ説明する。
【００１７】
図１および２のグラフからわかるように、本発明による、オクトレオチドを含むグリシンと塩酸の溶液を生理的ｐＨとするのに必要な塩基の量は、現在の水準の、乳酸／重炭酸ナトリウムを含む製剤および酢酸／酢酸ナトリウムを含む製剤の場合に必要な量よりも小さい。
【００１８】
すでに前述したように、この事実は、これらの溶液において起こりうる、痛みを与えまた炎症を起す効果の観点から重要である。溶液を生理的ｐＨとするために加えなければならない塩基の量が大きいほど、静脈内経路によって患者に投与したときその溶液が炎症効果および痛みを与える効果を引き起す可能性が大きい。
【００１９】
中和曲線において得られた結果を裏付けるために、ウサギの耳の末端静脈に静脈内経路で下記の溶液それぞれ１ｍｌを注射したときの、ウサギの耳における静脈炎の誘発の研究を実施した。
●  等張剤としてのマンニトールを０．１ｍｇ／ｍｌのオクトレオチドとともに含む、４０ｍＭのグリシンおよびｐＨ３．２を与えるのに十分な量のＨＣｌ
●  等張剤としての塩化ナトリウムを０．１ｍｇ／ｍｌのオクトレオチドとともに含む、２０ｍＭの酢酸およびｐＨ４．２を与えるのに十分な量の酢酸ナトリウム
●  等張剤としてのマンニトールを０．１ｍｇ／ｍｌのオクトレオチドとともに含む、４０ｍＭの乳酸およびｐＨ４．２を与えるのに十分な量の重炭酸ナトリウム
【００２０】
前記研究の結果によれば、乳酸／重炭酸ナトリウムを含む製剤とグリシン／塩酸を含む製剤とはどちらも、オクトレオチドの静脈注射に適しており、痛みを与える効果と炎症効果とのどちらもない。
【００２１】
酢酸／酢酸ナトリウムを含む製剤は、ウサギの耳に明瞭な炎症（９ｍｍまでの浮腫）の発生を示した。さらに、この製剤は、サンプルの注射にあたって、ウサギが捕捉器（ｔｒａｐ）から脱出したがったことによって、はっきりと、痛みを与える効果も示した。これは、他の製剤では見られなかった効果である。
【００２２】
グリシン／ＨＣｌを含むこの新しいオクトレオチド製剤の安定性試験においては、ここでの条件の場合、乳酸を含む製剤よりも良い挙動が示された。乳酸を含む製剤は、グリシンを含む製剤に比して、大きな比率の関連不純物を示した。
【００２３】
グリシンは必須アミノ酸として血液中に存在し、静脈経路によつて投与される、大量の各種アミノ酸（この中にはグリシンも見いだされる）を含む多数の栄養溶液が市販されている、ということを考えると、グリシン／ＨＣｌを含む本発明の目的である製剤は、生成物の安定性および患者の痛みのレベルの両方の観点から、静脈経路におけるオクトレオチドの注射ビヒクルとして、良い選択肢である。
【００２４】
下記の非限定例は、オクトレオチドの投与ビヒクルとしてのグリシン／ＨＣｌの使用を含む、本発明で可能ないくつかの製剤を説明するものである。
【００２５】
例１  ０．０５ｍｇの活性成分を含む１０００個のアンプル４５ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の非発熱性の（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）マンニトールを、１．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のグリシンとともに秤量した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｐｉａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２０００による）。この混合物に、５０ｍｇのオクトレオチド（酢酸と水の遊離基剤（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ））を加えた。得られる混合物を注射のために９００ｍｌの水に溶解し、０．１Ｍの塩酸水溶液を使用してｐＨを３．２に調節した。ｐＨの調節が終了したあと、溶液を１ リットルに増量し、少なくとも１０分間、ＣＯ２バブルを通した。各アンプルに、この溶液１ｍｌを入れてから、ヒートシールした。このようにして、等張剤としての４．５％のマンニトールを含む１ｍｌの２０ｍＭグリシン／ＨＣｌビヒクル中に０．０５ｍｇの活性成分を含むアンプルを製造した。
【００２６】
例２  ０．１ｍｇの活性成分を含む１０００個のアンプル
４５ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の非発熱性のマンニトールを、１．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のグリシンとともに秤量した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｐｉａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２０００による）。これに、１００ｍｇのオクトレオチド（酢酸と水の遊離基剤）を加えた。得られる混合物を注射のために９００ｍｌの水に溶解し、０．１Ｍの塩酸水溶液を使用してｐＨを３．２に調節した。ｐＨの調節が終了したあと、溶液を１ リットルに増量し、少なくとも１０分間、ＣＯ２バブルを通した。各アンプルに、この溶液１ｍｌを入れてから、ヒートシールした。このようにして、等張剤としての４．５％のマンニトールを含む１ｍｌの２０ｍＭグリシン／ＨＣｌビヒクル中に０．１ｍｇの活性成分を含むアンプルを製造した。
【００２７】
例３  １ｍｇの活性成分を含む２００個のバイアル
４５ｇ（２４７ｍｍｏｌ）の非発熱性のマンニトールを、１．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のグリシンとともに秤量した（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｐｉａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２０００による）。これに、２００ｍｇのオクトレオチド（酢酸と水の遊離基剤）と１ｇのフェノールＲを加えた。得られる混合物を注射のために９００ｍｌの水に溶解し、０．１Ｍの塩酸水溶液を使用してｐＨを３．２に調節した。ｐＨの調節が終了したあと、溶液を１リットルに増量し、少なくとも１０分間、ＣＯ２バブルを通した。各バイアルに、この溶液１ｍｌを入れてから、ブチルキャップと不正に手が加えられない事前包装とによってシールした。このようにして、等張剤としての４．５％のマンニトールをバイアルあたり５ｍｇのフェノールとともに含む５ｍｌの２０ｍＭグリシン／ＨＣｌビヒクル中に１ｍｇの活性成分を含むバイアルを製造した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  活性成分としてオクトレオチドを含む下記のいくつかの溶液のＮａＯＨによる中和曲線を示すグラフである。
●  現在の水準の、等張剤として塩化ナトリウムを含む酢酸および酢酸ナトリウム
●  現在の水準の、等張剤としてマンニトールを含む乳酸および重炭酸ナトリウム
●  本発明による、等張剤としてマンニトールを含むグリシンおよびＨＣｌ
【図２】  現在の水準の２つの製剤および本発明の製剤のそれぞれを生理的ｐＨとするのに必要な塩基の量を示すグラフである。
【図１】
0004912551.tif 000002
【図２】
0004912551.tif 000003