(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレートを有効成分として含む骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
【請求項２】
骨代謝性疾患が、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収である請求項１の予防薬又は治療薬。
【請求項３】
骨代謝性疾患が、骨粗鬆症である請求項１の予防薬又は治療薬。
【請求項４】
骨代謝性疾患予防薬又は治療薬を製造するための４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレートの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む骨代謝性疾患の予防又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代の高齢化社会で骨粗鬆症等の骨代謝性疾患は増加の一途を辿っている。多くの骨代謝疾患において骨吸収と骨形成のバランスは重要であり、破骨細胞による骨吸収により骨芽細胞が活性化され増骨機転が促される一方で、破骨細胞の活性化はそのほとんどが骨芽細胞を介して行われている。この骨芽細胞及び破骨細胞のシグナル伝達の系は、長年様々な創薬開発のターゲットになっている。【０００３】
骨粗鬆症の予防又は治療を目的として、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用した例は過去にも知られており、例えば、特開平８−３０４４号等に記載されている。しかしながら、オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用した例については知られていない。【０００４】
【特許文献１】特開平８−３０４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、骨代謝性疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤が骨粗鬆症等の骨代謝疾患の予防又は治療に高い有効性を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、骨代謝性疾患の治療又は予防のための医薬であって、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、骨代謝性疾患が骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収である上記の医薬が提供される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、骨代謝性疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供することが可能となる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、すなわち特願2005‐124374号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ヒト骨芽細胞におけるsRANKLの発現量(pM)を示す。Con群：無添加群、AngII群：AngIIを添加した群、AngII+ARB群：AngIIとオルメサルタンを同時添加した群、AngII+AT2群：AngIIとアンジオテンシン2型受容体拮抗剤PD（123319）を同時添加した群。
【図２】12週齢の雌自然発症高血圧ラットにおけるTRAP活性(%)を示す。無処置群：卵巣を摘出しなかった雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出群：8週齢で卵巣を摘出した雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出+ARB0.5群：8週齢の雌自然発症高血圧ラットの卵巣を摘出した後、浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを0.5 mg/kg/dayで投与した群、AngII+ARB1群：8週齢の雌自然発症高血圧ラットの卵巣を摘出した後、浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを1mg/kg/dayの濃度で投与した群。
【図３】12週齢の雌自然発症高血圧ラットにおける骨密度(g/cm2)を示す。無処置群：卵巣を摘出しなかった雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出群：8週齢で卵巣を摘出した雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出+ARB0.5群：8週齢の雌自然発症高血圧ラットの卵巣を摘出した後、浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを0.5 mg/kg/dayで投与した群、AngII+ARB1群：8週齢の雌自然発症高血圧ラットの卵巣を摘出した後、浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを1mg/kg/dayの濃度で投与した群。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の有効成分であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、
一般式（Ｉ）
【化１】
0005051897.tif 000002
を有する化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである。
上記式中、
Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。【００１０】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、Ｒ1 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、エチル、プロピル又はブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基であり、特に好適には、プロピル基であり、Ｒ2 及びＲ3 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基であり、Ｒ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、水素原子又はメチル基であり、特に好適には、水素原子である。【００１１】
Ｒ5 は、例えば、水素原子、上述のＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基（該Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル部分は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルであり得、好適には、アセチル又はピバロイルであり、特に好適には、ピバロイルである。）、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（該Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシであり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであり、特に好適には、エトキシ又はイソプロポキシである。）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、特に好適には、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、最も好適には、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、所望により、常法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。このような「薬理上許容される塩」は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩であり得、好適には、アルカリ金属塩であり、特に好適には、ナトリウム塩である。【００１３】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って薬理上許容されるエステルに変換することができる。「薬理上許容されるエステル」の種類は特に限定されず、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様に医薬上の有用性を有しており、薬理上受け入れられるものであれば、特に制限なくいかなる種類のエステルを用いてもよい。例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、フェノキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノＣ１−Ｃ４アルキル基、メチルチオメチル、エチルチオメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールチオメチル基、２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４低級アルキル基、２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニル��キシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、ベンゾイルオキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（t−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基，（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基又はフタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されてもよいフタリジル基などである。もっとも、一般式（Ｉ）で表される化合物のエステルは上記に限定されることはない。【００１４】
本発明の化合物（Ｉ）の「薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩」は、上記「薬理上許容されるエステル」の薬理上許容される塩であって、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は燐酸塩であり、特に好適には、塩酸塩である。【００１５】
化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体も包含される。
また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及びその塩等は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
さらに、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及びその塩等は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。【００１６】
また、化合物（Ｉ）は、好適には、
（１）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
（２）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
（３）Ｒ1 がプロピル基である化合物、
（４）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、
（５）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基である化合物、
（６）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である化合物、
（７）Ｒ4 が水素原子である化合物、【００１７】
（８）Ｒ5 が水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、【００１８】
（９）Ｒ5 が水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、
（１０）Ｒ5 が水素原子又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物、
（１１）Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物をあげることができる。尚、同一の基を示すグループ間では、グループ番号が大きくなるに従って、好適の程度が増すことを示す（例えば、Ｒ1 グループ間では、（１）が更に好適であり、（２）が更により好適であり、（３）が特に好適であることを示す。）。【００１９】
また、（１）−（３）からなる群からＲ1 を選択し、（４）−（５）からなる群からＲ2 及びＲ3 を選択し、（６）−（７）からなる群からＲ4 を選択し、（８）−（１０）からなる群からＲ5 を選択し、これらを組み合わせて、又はこれらと（１１）のＲ6 を組み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下のものがあげられる。【００２０】
（１２）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ4 が水素原子又はメチル基であり、
Ｒ5 が水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、【００２１】
（１３）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、
Ｒ5 が水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物、【００２２】
（１４）Ｒ1 がプロピル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、
Ｒ5 が水素原子又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物。
一般式（Ｉ）における好適な化合物として、次の表１に示す化合物を具体的に例示することができる。【００２３】
【化２】
0005051897.tif 000003
【００２４】
（表１）
──────────────────────────────────
化合物      Ｒ1     Ｒ2     Ｒ3       Ｒ4     Ｒ5                     Ｒ6
番号(No.)         
──────────────────────────────────
1         Et      Me      Me       H      H                      CO2H 
2         Et      Me      Me       H      Pom                    CO2H
3         Et      Me      Me       H      Mod                    CO2H 
4         Et      Me      Me       H      H                      Tz 
5         Et      Me      Me       H      Pom                    Tz   
6         Et      Me      Me       H      Mod                    Tz 
7         Pr      H       H        H      H                      CO2H 
8         Pr      H       H        H      Pom                    CO2H   
9         Pr      H       H        H      Mod                    CO2H 
10        Pr      H       H        H      H                      Tz 
11        Pr      H       H        H      Pom                    Tz   
12        Pr      H       H        H      Mod                    Tz 
13        Pr      H       Me       H      H                            CO2H 
14        Pr      H       Me       H      Pom                          CO2H 
15        Pr      H       Me       H      Mod                          CO2H 
16        Pr      H       Me       H      H                            Tz 
17        Pr      H       Me       H      Pom                          Tz   
18        Pr      H       Me       H      Mod                          Tz 
19        Pr      Me      Me       H      H                            CO2H 
20        Pr      Me      Me       H      Me                           CO2H 
21        Pr      Me      Me       H      Et                           CO2H 
22        Pr      Me      Me       H      Pom                          CO2H 
23        Pr      Me      Me       H      CH2OCO2Et              CO2H 
24        Pr      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Et            CO2H 
25        Pr      Me      Me       H     CH2OCO2Pri              CO2H 
26        Pr      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Pri            CO2H 
27        Pr      Me      Me       H      Mod                         CO2H 
28        Pr      Me      Me       H      Phth                         CO2H 
29        Pr      Me      Me       H      H                            Tz 
30        Pr      Me      Me       H      Me                           Tz 
31        Pr      Me      Me       H      Et                           Tz 
32        Pr      Me      Me       H      Pom                          Tz 
33        Pr      Me      Me       H      CH2OCO2Et               Tz  
34        Pr      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Et             Tz 
35        Pr      Me      Me       H     CH2OCO2Pri               Tz  
36        Pr      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Pri            Tz  
37        Pr      Me      Me       H      Mod                          Tz  
38        Pr      Me      Me       H      Phth                         Tz   
39        Pr      Me      Me       Me     H                            CO2H 
40        Pr      Me      Me       Me    Pom                          CO2H 
41        Pr      Me      Me       Me     Mod                          CO2H 
42        Pr      Me      Me       Me     H                            Tz 
43        Pr      Me      Me       Me     Pom                          Tz 
44        Pr      Me      Me       Me     Mod                          Tz 
45        Bu      H       H        H      H                            CO2H 
46        Bu      H       H        H      Pom                         CO2H  
47        Bu      H       H        H      Mod                          CO2H 
48        Bu      H       H        H      H                            Tz 
49        Bu      H       H        H      Pom                          Tz 
50        Bu      H       H        H      Mod                          Tz 
51        Bu      H       Me       H      H                            CO2H 
52        Bu      H       Me       H      Pom                          CO2H 
53        Bu      H       Me       H      Mod                          CO2H 
54        Bu      H       Me       H      H                            Tz 
55        Bu      H       Me       H      Pom                          Tz 
56        Bu      H       Me       H      Mod                          Tz 
57        Bu      Me      Me       H      H                            CO2H 
58        Bu      Me      Me       H      Pom                          CO2H 
59        Bu      Me      Me       H      CH2OCO2Et              CO2H 
60        Bu      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Et            CO2H 
61        Bu      Me      Me       H     CH2OCO2Pri              CO2H 
62        Bu      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Pri           CO2H 
63        Bu      Me      Me       H      Mod                          CO2H 
64        Bu      Me      Me       H      Phth                         CO2H 
65        Bu      Me      Me       H      H                            Tz 
66        Bu      Me      Me       H      Me                           Tz 
67        Bu      Me      Me       H      Et                           Tz 
68        Bu      Me      Me       H      Pom                          Tz 
69        Bu      Me      Me       H      CH2OCO2Et               Tz  
70        Bu      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Et             Tz 
71        Bu      Me      Me       H     CH2OCO2Pri               Tz 
72        Bu      Me      Me       H     CH(Me)OCO2Pri            Tz 
73        Bu      Me      Me       H      Mod                          Tz 
74        Bu      Me      Me       H      Phth                         Tz   
75        Bu      Me      Me       Me     H                            CO2H 
76        Bu      Me      Me       Me    Pom                          CO2H 
77        Bu      Me      Me       Me     Mod                          CO2H 
78        Bu      Me      Me       Me     H                            Tz 
79        Bu      Me      Me       Me    Pom                         Tz 
80        Bu      Me      Me       Me     Mod                          Tz 
──────────────────────────────────【００２５】
上記表において、略号は以下の基を示す。
Bu  ：ブチル基
Et  ：エチル基
Me  ：メチル基
Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イル)メチル基
Phth：フタリジル基
Pom ：ピバロイルオキシメチル基
Pr  ：プロピル基
Pri ：イソプロピル基
Tz：テトラゾール−５−イル基。【００２６】
また、上記表において、好適には、例示化合物番号Ｎｏ．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７９及び８０の化合物であり、【００２７】
さらに好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、
さらにより好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１７、１８、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４９、５０、５５、５６、５８、６３、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、【００２８】
特に好適には、
例示化合物番号Ｎｏ．１１：ピバロイルオキシメチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００２９】
例示化合物番号Ｎｏ．１７：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１８：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．２９：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸、【００３０】
例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３３：エトキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３４：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３１】
例示化合物番号Ｎｏ．３５：イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３６：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３２】
例示化合物番号Ｎｏ．６８：ピバロイルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．６９：エトキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７０：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３３】
例示化合物番号Ｎｏ．７１：イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７２：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
例示化合物番号Ｎｏ．７３：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート
の化合物であり、【００３４】
最も好適には、
例示化合物番号Ｎｏ．２９：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸（和名オルメサルタン）、
例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート（和名オルメサルタンメドキソミル）
の化合物である。【００３５】
例示化合物番号Ｎｏ．３７のオルメサルタンメドキソミルは、例示化合物番号Ｎｏ．２９のオルメサルタンのイミダゾール環の５位のカルボン酸がメドキソミルエステルとなっているプロドラッグであり、経口投与後、主に小腸上皮においてエステラーゼにより加水分解を受け、活性型であるオルメサルタンに変換される。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、公知であるか（例えば、特開平５−７８３２８号公報等）又は公知の方法（例えば、特開平５−７８３２８号公報等）に従って製造される。【００３６】
本発明の医薬は骨代謝性疾患の予防又は治療に用いることができる。本明細書において「予防又は治療」の用語には、疾患の改善又は治癒のほか、疾患の進行の抑制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。「予防又は治療」の用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、この用語をもっとも広義に解釈する必要がある。
骨代謝性疾患は破骨細胞による骨吸収の亢進を主な病態とする疾患であり、例えば、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などを含む。【００３７】
すなわち、オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患［好適には、骨粗鬆症］の予防又は治療に用いることができる。【００３８】
上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、一般的には経口的に投与される薬剤であるところから、本発明の医薬は経口的に投与することが望ましい。もっとも、本発明の医薬の投与形態は経口投与に限定されることはなく、例えば静脈内投与、直腸内投与、経皮投与、経粘膜投与、皮下投与などの非経口的に投与することもできる。経口投与に適する単位投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単位投与形態の調整にあたっては、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の製剤用添加物を用いることができる。【００３９】
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。【００４０】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。【００４１】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【００４２】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。【００４３】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。【００４４】
使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。【００４５】
本発明の医薬の投与量は、投与経路、有効成分の種類、患者の年齢、体重、若しくは症状、予防若しくは治療の目的など、種々の要因に応じて適宜選択することができるが、一般的には、一日あたり0.001mg/kg（好適には 0.01mg/kg）、上限 10mg/kg（好適には 1mg/kg）であり、これを一日１乃至６回症状に応じて投与することができる。
本発明の医薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患に有効な他の製剤と併用することができる。
【実施例】
【００４６】
以下に、実施例及び製剤例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００４７】
（試験例１）
目的：家兎骨髄培養系を用いて、活性型Vitamin D3で分化誘導される破骨細胞数を計測し、オルメサルタンメドキソミルに因る阻害効果について検討した。
方法：生後３日齢の家兎（New Zealand White Rabbit）を屠殺し、大腿骨と頚骨を摘出した。骨髄を採取した後、白血球（顆粒球-単球）分画を分離して、α-MEM 10%FBS 5%CO2 37℃条件下で培養した。培養には２４well culture plate を使用して、１ wellについて5 x 104の細胞数を調整した。培養系に活性型Vitamin D3 (10-8M)を添加し、培養３日、７日、１０日において4% parafolmaldehydeで固定し、酸性条件下（pH5.0）酒石酸耐性酸ホスファターゼ染色（TRAP染色）を施し、赤色に染色される多核細胞（破骨細胞）数を計測した。またオルメサルタンを10-8, 10-7, 10-６Mの濃度に振り分けて同等の測定を行った。またTRAP陽性細胞数（概ね1-100核を１細胞内に有する）についてはその融合度合いによって少（1-2核）、中（3-9核）、多（10核以上）とした。
結果：活性型Vitamin D3による誘導で、対照群（オルメサルタン無添加群）においては３日において、間葉系細胞の共存する中で骨髄単核細胞の融合が見られ、７日ではＴＲＡＰ陽性細胞が散見され１０日ではＴＲＡＰ陽性の多核細胞が多く観察された（融合度；平均細胞数：少101.6、中68.6、多80.6）。一方、オルメサルタン添加群においては、１０-8Ｍ添加群では対照群に比べ著変は認めなかったが、１０-7Ｍ添加群において１０日におけるＴＲＡＰ陽性細胞数の減少が認められ、１０-6Ｍ群では有意な減少が認められた（少192.8、中50.2、多23.0）。また１０-6Ｍ添加群において対照群３日に観察される単核細胞の融合が有意に減少していることが観察された。またいずれの群においても共存する間葉系細胞の増殖に著変は認められなかった。TRAP陽性多核細胞数の総数では統計的有意差は認めないが（対照群250.8、オルメサルタン添加群265.0）、その融合度合いに分けて処理した場合、オルメサルタン添加群では中核数以上への融合が阻害されて少核数の細胞数の増加へシフトされている事が観察された。少核数に属する単核のTRAP陽性細胞には骨吸収能力がないことが示されているので、総合的に判断して骨吸収に寄与する破骨細胞は対照群149.2、オルメサルタン添加群73.2と有意（p<0.05）に減少していると判断される。
考察：上記の実験結果より、オルメサルタン、さらにはそのプロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは濃度依存性に破骨細胞の誘導形成を阻害すると考えられる。また有効濃度において骨髄単核細胞の融合が阻害された一方で培養系に共存する他の間葉細胞系細胞の増殖には変化を及ぼさなかったことより、本化合物が破骨細胞の形成を特異的に阻害し、その効果は細胞毒性によるものではないと考えられる。
特異性：上記の結果を踏まえ、本化合物は破骨細胞の形成を抑制することにより、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患［好適には、骨粗鬆症］に有効であると考えられる。また、その作用機序から、他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考えられる。【００４８】
（試験例２）
目的：ヒト骨芽細胞を用いて、アンジオテンシン2(AngII)で増加するRANKL(Receptor Activator of NK-κB Ligand)発現を測定し、オルメサルタンメドキソミルに因る抑制効果について検討した。
方法：ヒト骨芽細胞（Clonetics Corp. Palo Alto, CA）をDMEM培地を用いて10% FCS5%CO2、37℃条件下で培養した。培養系にAngII (1uM)(Sigma)を添加して、培養2日後の培養上清中に含まれるsRANKL(soluble Receptor Activator of NK-κB Ligand)をEIA法（Biomedica）を用いて検討した。また、オルメサルタン(1 uM)あるいはアンジオテンシン2型受容体拮抗剤PD（123319）(化合物名：(S)-1-(4-[dimethylamino]-3-methylphenyl)methyl-5-(diphenylacetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylate)(1uM) (Sigma-aldrich)を同時投与することによる影響も検討した。
結果：AngII添加(AngII群: 1.045±0.129 pM)により、無添加群(Con群: 0.133±0.0271 pM)に比し、sRANKLの有意な増加が観察された（図1）。この上昇はオルメサルタンの同時投与によりほぼ完全に抑制された(AngII+ARB群:0.0442±0.0328 pM)が、PD（123319）によっては抑制されなかった(AngII+AT2群:0.747±0.0855 pM)。
考察：上記の結果より、AngIIは骨芽細胞でのRANKL発現を増加させることにより間接的に破骨細胞の活性化を促すことが考えられる。一方、オルメサルタンはこのAngIIによる骨芽細胞でのRANKL発現増加作用をほぼ完全に抑制することが分かった。
特異性：上記の結果を踏まえ、オルメサルタン、さらにはそのプロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、AngIIによる破骨細胞の活性化を抑制することにより、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患［好適には、骨粗鬆症］に有効であると考えられる。また、その作用機序から、他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考えられる。【００４９】
（試験例３）
目的：自然発症高血圧ラットを用いて、卵巣摘出後の大腿骨のTRAP(tartrate-resistant acid phosphatase)活性の増加及び骨密度の低下を測定し、オルメサルタンメドキソミルに因るTRAP活性の増加抑制効果及び骨密度の低下抑制効果について検討した。TRAPは破骨細胞のマーカー酵素であり、破骨細胞が活性化すると、TRAP活性が増加する。また、破骨細胞が活性化すると、骨が吸収され、骨密度が低下する。
方法：8週齢の雌自然発症高血圧ラット(SHR)(チャールズリバー)の卵巣を摘出し、その後1ヶ月観察を経た後に大腿骨を採取して骨中のTRAP活性を測定し（Walter K, et al. Method of Enzymatic Analysis, Academic Press, New York & London: 1974; 856-870.）、同時に骨密度を測定した（Venken K, et al. Bone 2005; 36: 663-670.）。また、卵巣摘出直後から、浸透圧ポンプ（Alzet model 2004; Alza Corp）を用いて、オルメサルタンを0.5 mg/kg/dayと1mg/kg/ dayの2種類の濃度に振り分けて皮下投与した。
結果：SHRにおいて卵巣摘出後1ヶ月後の大腿骨のTRAP活性(卵巣摘出群:76.9±9.9 U/L)は、無処置群(59.6±1.0 U/L)に比して有意に増加していた（図2）。一方、オルメサルタン投与による骨の長さ・重量には変化がなかったが、濃度依存性に大腿骨でのTRAP活性の低下が認められた(卵巣摘出+ARB0.5群:71.7±8.7 U/L; 卵巣摘出+ARB1群:66.1±3.6 U/L)。また、オルメサルタン投与により濃度依存性に血圧の低下も認められた(表A)。また骨密度（dual-energy X-ray absorptiometry）の測定においても、卵巣摘出群(0.1438±0.003445 g/cm2)は、無処置群(0.1685±0.002684 g/cm2)に比して有意に低下していたが、オルメサルタンの投与は卵巣摘出による骨密度の低下を有意に抑制した(卵巣摘出+ARB0.5群: 0.15273±0.003454 g/cm2; 卵巣摘出+ARB1群: 0.15386±0.004365 g/cm2)（図3）。【００５０】
（表A）
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考察：上記実験結果により、in vivoの系においてもオルメサルタンは破骨細胞活性化抑制作用を有することが示唆された。
特異性：上記の結果を踏まえ、オルメサルタン、さらにはそのプロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、in vivoの系においても破骨細胞の活性化を抑制することにより、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患［好適には、骨粗鬆症］に有効であると考えられる。また、その作用機序から、他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考えられる。【００５１】
（製剤例１）カプセル剤
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上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）錠剤
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【００５２】
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページェット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患［好適には、骨粗鬆症］の予防又は治療に有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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