(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．８°、１８．１°および／または２３．５°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
【請求項２】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１１３．１ｐｐｍおよび／または約１４０．８ｐｐｍにピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
【請求項３】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを溶媒に加熱溶解した後に、徐冷して晶析させることを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、便秘症等の様々な疾患の予防・治療に有効な化合物である５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（Ａ型結晶）及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、アデノシン受容体拮抗作用を有し、便秘症等の様々な疾患の予防・治療に有効な化合物である（特許文献１参照）。また、特許文献１の実施例１６には、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが結晶として得られたことが記載されている。【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０３５６３９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬の有効成分は、一定品質の製品を安定的に供給する必要がある。そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、かつ光等に対し安定である等の良好な物性を有することが望ましい。そこで、本発明は、良好な物性を有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、特許文献１に開示の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（以下、Ｂ型結晶という）とは結晶構造が異なり、かつＢ型結晶よりも、光に対する安定性に優れた新規な結晶（以下、Ａ型結晶という）を見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３］を提供する。
［１］  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．８°、１８．１°および／または２３．５°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
［２］  １３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル（以下、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルという）において、化学シフト約１１３．１ｐｐｍおよび／または約１４０．８ｐｐｍにピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
［３］  ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを溶媒に加熱溶解した後に、徐冷して晶析させることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の結晶の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のＡ型結晶は、光に対して安定である等の良好な物性を有し、便秘症等の様々な疾患の予防・治療剤の有効成分として使用するのに適している。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図２】図２は、比較例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図３】図３は、比較例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図４】図４は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を表す図である。
【図５】図５は、比較例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を表す図である。
【図６】図６は、実施例１及び比較例２で得られた結晶のＤＳＣパターンを表す図である。
【図７】図７は、図６のＤＳＣパターンの４０〜２３０℃の範囲の拡大図である。
【図８】図８は、実施例１で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図９】図９は、比較例２で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図１０】図１０は、実施例１で得られた結晶の赤外吸収スペクトルを表す図である。
【図１１】図１１は、比較例２で得られた結晶の赤外吸収スペクトルを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
Ａ型結晶
本発明の、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（Ａ型結晶）は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１２．８°、１８．１°および／または２３．５°に回折ピークを有することを特徴とし、また、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１１３．１ｐｐｍおよび／または約１４０．８ｐｐｍにピークを有することを特徴とする。粉末Ｘ線回折および１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるこれらの特徴的なピークは、特許文献１の実施例１６に記載の結晶（Ｂ型結晶）では観察されない。Ａ型結晶の典型的な粉末Ｘ線回折パターンおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図１および図８である。また、Ａ型結晶の典型的な赤外吸収スペクトルは図１０である。Ａ型結晶はＢ型結晶に比べて光に対する安定性が高い。【００１０】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角度±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は±０．２°の範囲内の数値を含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。【００１１】
具体的には、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１２．８°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）１２．６°〜１３．０°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１８．１°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）１７．９°〜１８．３°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２３．５°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）２３．３°〜２３．７°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（２θ±０．２°）１２．８°、１８．１°および／または２３．５°に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも１つの回折ピークを有するということを意味する。【００１２】
本明細書において「化学シフト約１１３．１ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１１３．１ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約１４０．８ｐｐｍにピークを有する」とは「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４０．８ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。また、「化学シフト約１１３．１ｐｐｍおよび／または約１４０．８ｐｐｍにピークを有する」とは、上記ピークのうち少なくとも１つのピークを有することを意味する。【００１３】
Ａ型結晶の製造方法
本発明の、上記Ａ型結晶の製造方法は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを溶媒に加熱溶解した後に、徐冷して晶析させることを特徴とする。晶析に用いる５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンはどのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは特許文献１に記載の方法で合成することができ、また、下記製造例１〜６に記載の方法で合成することもできる。【００１４】
晶析に使用する溶媒は、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と称す。）および水からなる群より選ばれる一の溶媒または二以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、アルコール系単独溶媒、ＤＭＳＯ単独溶媒、水とアルコール系溶媒との混合溶媒または水とＤＭＳＯとの混合溶媒である。【００１５】
溶媒の使用量は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの重量に対する容量比で８〜３０倍であることが好ましい。【００１６】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを溶解する温度は、溶媒に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは７０℃〜加熱還流温度である。晶析時の徐冷は、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは１０℃〜３０℃／時間以下であり、より好ましくは、５℃〜１０℃／時間以下であり、最も好ましくは、５℃／時間以下である。【００１７】
晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、一般的に晶析溶媒と同一である。結晶を大気下に放置することで乾燥させることも可能であり、加熱によって乾燥させることも可能である。また、通風下でも減圧下でも乾燥を行うことができる。【００１８】
Ａ型結晶を含有する医薬組成物
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの便秘症の治療剤としての使用に関しては特許文献１に詳細に開示されており、それと同様にＡ型結晶は便秘症の治療剤の有効成分として使用することができる。特許文献１の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、Ａ型結晶は、その良好な安定性と物性とから、便秘症の治療剤の有効成分としての５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの使用に最も適した形態である。【００１９】
Ａ型結晶は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。【００２０】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。【００２１】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【００２２】
経口製剤を製造するには、Ａ型結晶と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。【００２３】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。【００２４】
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、Ａ型結晶にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。【００２５】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。【００２６】
Ａ型結晶を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。例えば、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【実施例】
【００２７】
製造例１：（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２）の合成
【化１】
0005027654.tif 000002
氷浴で冷却したメチル−６−メトキシニコチネート（１）（６５０ｇ，３．８９ｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と称す。）（６．５Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下  ナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム  ハイドライド（６５％トルエン溶液，１．４５ｋｇ，４．６７ｍｏｌ）を１．３時間で加えた。さらに２０分間撹拌後、反応溶液に３．５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．６Ｌ）を反応溶液を１５℃以下に保持したまま加えた。反応溶液を３２℃で４５分間撹拌後、有機層を分液して、水層をＭＴＢＥ（２．３Ｌ）で再抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（１．３Ｌ）を加え共沸した。トルエン（１．３Ｌ）の共沸操作を３回繰り返し、薄黄色油状物として標記化合物５９７ｇを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）【００２８】
製造例２：５−クロロメチル−２−メトキシピリジン（３）の合成
【化２】
0005027654.tif 000003
製造例１で得られた（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２）（５３７．８ｇ，３．８６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．６Ｌ）溶液を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、チオニルクロライド（３１０ｍＬ，４．２５ｍｏｌ）を１．３時間で滴下した。氷冷下１時間撹拌後、反応溶液にトルエン（５．４Ｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．４Ｌ）を２３°Ｃ以下で順次加えた。反応混合物を約１０分間撹拌後、分液して有機層を水（２．７Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（１．０Ｌ）を加え共沸し薄黄色油状物として標記化合物６１８．８ｇを得た（含量５５６．３ｇ，収率９１．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）【００２９】
製造例３：フラン−２−イル−モルホリン−４−イル−アセトニトリル（５）の合成
【化３】
0005027654.tif 000004
フルフラール（４）（５５０ｇ，５．７２ｍｏｌ）のトルエン（５．５Ｌ）溶液を８℃に冷却し、これにシアン化カリウム（３８４．６ｇ，５．７２ｍｏｌ）の水溶液（水１．１Ｌ）を７分間で加えた。
次いで反応溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１４３．０ｇ，６．０１ｍｏｌ）の水溶液（水１．６５Ｌ）を２０分間で加え、反応溶液をさらに１時間撹拌した。反応溶液にモルホリン（９９７ｇ，１１．４５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を８分間で加え、約２０℃の水浴で２．５時間撹拌した。分液して有機層を水（２．７５Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮乾固し、赤褐色油状物として標記化合物１０２８．７ｇ（含量９０．２％，収率８４．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．４３（４Ｈ，ｍ），４．３１（４Ｈ，ｍ）【００３０】
製造例４：１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）の合成
【化４】
0005027654.tif 000005
製造例３で得られたフラン−２−イル−モルホリン−４−イル−アセトニトリル（５）（８１８．０ｇ，含量７３７．９ｇ，３．８４ｍｏｌ）と製造例２で得られた５−クロロメチル−２−メトキシピリジン（３）（６１１．８ｇ，含量５５０．０ｇ，３．４９ｍｏｌ）のトルエン（４．４Ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、これにカリウム−ｔ−ブトキシド（５０８．９ｇ，４．５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．４Ｌ）溶液を−５℃以下、７２分間で加え、反応溶液をさらに１．５時間撹拌した。
続いて反応溶液に６Ｎ塩酸水溶液（４．４Ｌ）を加え、７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）を２０℃以下で加えた。有機層を分液し、水層をトルエン（６．０Ｌ）で再抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮乾固して褐色油状物として標記化合物８２８．５ｇ（含量６４７．８ｇ，収率８５．５％）を得た。
２−フラン−２−イル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−プロピオネート（６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），２．７８〜２．８１（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．７８（２Ｈ，ｍ）
１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）【００３１】
製造例５：５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）の合成
【化５】
0005027654.tif 000006
製造例４で得られた１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）（８００．０ｇ，含量６２５．６ｇ，２．８８ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）（１．８８Ｌ）溶液にヨードメタン（１２２．６ｇ，０．８６ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で３時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応溶液にＭＴＢＥ（６．６Ｌ）を７７分間で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取してＭＴＢＥ（２．０Ｌ）で洗浄後、５０℃、３時間減圧乾燥を行い、暗褐色粉体として標記化合物の粗体６９２．０ｇ（含量５３６．４ｇ，収率８５．７％）を得た。
得られた粗体（６８２．０ｇ，含量５２８．７ｇ，２．４３ｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（以下「ＤＭＥ」と称す。）（７．９３Ｌ）と水（０．６８Ｌ）を加え８０℃で７５分間加熱撹拌した。溶解を確認後、８℃で終夜撹拌を行った。析出した結晶をろ取してＤＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄後、６０℃で２．３時間通風乾燥を行い、淡黄色結晶として標記化合物４６８．４６ｇ（含量４６２．８ｇ，収率８７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ）【００３２】
製造例６Ａ：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）の合成
【化６】
0005027654.tif 000007
製造例５で得られた５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）（４０２．０ｇ，含量３９７．６ｇ，１．８３ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（０．４Ｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（６５４．４ｇ，５．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１０．５時間、室温で１３．５時間撹拌した。反応溶液にグアニジン塩酸塩（５２４．５６ｇ，５．４９ｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８２１ｍＬ，５．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で７．８時間撹拌した。ついで反応混合物に２−プロパノール（１２．０Ｌ）を加え、氷浴で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（１．０Ｌ）で洗浄後、６０℃、１３時間通風乾燥して淡黄色結晶の標記化合物４２４．９ｇ（含量４１３．０ｇ，収率８４．１％）を得た。
５−［２−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−カルボニル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｂｒｓ）
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ）【００３３】
製造例６Ｂ：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）の合成
【化７】
0005027654.tif 000008
製造例５で得られた５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）（１０．０ｇ，４６．０４ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（９．２１ｍＬ，６９．０６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１０．３ｍＬ，６９．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で約５時間加熱撹拌し、冷却した。ついで反応混合物に２−プロパノール（１００ｍＬ）を加え、反応溶液を８℃で約１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（４５ｍＬ）で洗浄後、５０℃、２０分間通風乾燥して、淡黄色結晶の標記化合物粗体（１０）１０．２ｇ（含量１０．２ｇ，収率８２．３％）を得た。【００３４】
実施例１：Ａ型結晶の製造（１）
製造例６Ａで得られた粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）３０ｇに２−プロパノール３０ｍＬと水１５０ｍＬを加え、９０℃の油浴で２５分間加熱撹拌した。固形物がないことを確認後、熱時ろ過を行い、ろ液を７０℃で約３０分間加熱撹拌した。ついで反応溶液を外温５５℃で１．３時間加熱撹拌、さらに外温４５℃〜４０℃で２．３時間撹拌した。内温４７℃付近で結晶が析出するのを確認した。反応溶液をさらに３０℃で約４０分間、室温で１時間、４℃で１．６時間撹拌後、結晶をろ取した。これを２−プロパノール２０ｍＬで３回洗浄して、６０℃で１０．５時間乾燥してＡ型結晶１９．９ｇを得た。【００３５】
実施例２：Ａ型結晶の製造（２）
製造例６Ｂで得られた粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）５．０ｇに２−プロパノール５０ｍＬと水２５ｍＬを加え、反応溶液を８０℃で１時間１５分間加熱撹拌した。固形物がないことを確認した後、反応溶液を６５℃で約３５分間加熱撹拌した。ついで外温５５℃で３０分間加熱撹拌し、種結晶（Ａ型結晶）を少量加え１時間加熱撹拌した。反応溶液をさらに５０℃で１時間、４０℃で１時間、３０℃で１時間撹拌した後、結晶をろ取した。これを５０℃で１時間乾燥してＡ型結晶４．３３ｇ（結晶化収率８６．６％）を得た。【００３６】
実施例３：Ａ型結晶の製造（３）
１０Ｌ  ４径フラスコに粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３６０．１ｇと２−プロパノール／水＝２／１混合物（４．７Ｌ）を加え、８０℃で１．６時間撹拌した。固形物がないことを確認した後、熱時ろ過をした。１０Ｌ  ４径フラスコを２−プロパノール／水＝２／１混合物（０．４Ｌ）で洗浄し、洗浄液を８０℃で加熱後に熱時ろ過して先のろ液と一緒にした。ろ液を８０℃で約４０分間加熱後、約２．２時間で３９℃付近まで徐々に冷却したところ結晶が析出した。さらに外温３５℃で約０．８時間撹拌後に縣濁液の一部をろ過して得られた析出物を粉末Ｘ線で測定したところＢ型結晶であった。縣濁液はさらに室温で１４時間攪拌した。
ついで縣濁液を７０℃で1時間、６０℃で２時間加熱撹拌後した。縣濁液の一部をろ過して得られた析出物を粉末Ｘ線で測定したところＡ型結晶であった。縣濁液は７時間以上で約９℃まで徐々に冷却し、さらに８℃で１６時間撹拌してろ取した。これを２−プロパノール（１．０Ｌ）で洗浄し６０℃で３時間乾燥して淡黄色のＡ型結晶２９７．１ｇを得た。【００３７】
比較例１：Ｂ型結晶の製造（１）
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（２．２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（４４ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ナトリウムメトキシド（９４０ｍｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１５分後、ヨードメタン（１．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残さに水を加え、沈殿物を濾取、水にて洗浄し、表記化合物の粗結晶（１．９８ｇ）を得た。このものをエタノールに懸濁した後、沈殿物を濾取、エタノールにて洗浄し、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た（Ｂ型結晶）。【００３８】
比較例２：Ｂ型結晶の製造（２）
粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）１０ｇに２−プロパノール１０ｍＬと水５０ｍＬを加え、外温８５℃で約３０分間加熱撹拌した。溶解を確認後、氷浴で冷却して１．５時間撹拌後、結晶をろ取した。これを２−プロパノール１０ｍＬで２回洗浄して、６０℃で１０．５時間乾燥してＢ型結晶６．８４ｇを得た。【００３９】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各結晶（Ａ型結晶、Ｂ型結晶（１）およびＢ型結晶（２））の粉末Ｘ線回折パターンを以下の条件で測定した。各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１、図２および図３に示す。また、各結晶の特徴的な回折角度（２θ）のピークを表１にまとめた。
ターゲット・管電流・管電圧：Ｃｕ／４０ｋＶ／２００ｍＡ
モノクロメータ：湾曲結晶モノクロメータ
カウンター：シンチレーションカウンター
スキャンスピード：２°／分
スキャンステップ：０．０２°
走査軸：２θ／θ
走査範囲：５〜４０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ【００４０】
【表１】
0005027654.tif 000009
【００４１】
昇温粉末Ｘ線回折パターンの測定
実施例１および比較例２で得られた各結晶（Ａ型結晶およびＢ型結晶）について試料温度を３０℃から２６０℃まで変化させたときの粉末Ｘ線回折パターンの変化を観察した。測定条件は、測定温度を除き上記の粉末Ｘ線回折パターンの測定と同一である。各結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を図４および図５に示す。【００４２】
熱分析（示差走査熱量測定；ＤＳＣ）
実施例１および比較例２で得られた各結晶（Ａ型結晶およびＢ型結晶）を各々約３ｍｇ用いて，以下の条件でＤＳＣ分析を実施した。また、各結晶のＤＳＣパターンを図６および図７（４０〜２３０℃の範囲の拡大図）に示し、また、吸熱ピークおよび発熱ピークを表２にまとめた。
測定機器：メトラートレド社製ＤＳＣ８２２ｅ
サンプルパンの材質：アルミニウム      窒素気流下（４０ｍＬ／分）
開始温度：２５℃
終了温度：２６０℃
昇温速度：５℃／分【００４３】
【表２】
0005027654.tif 000010
【００４４】
Ａ型結晶においては、３０℃から２５０℃までは粉末Ｘ線回折パターンに変化は認められず、２６０℃で結晶性の消失が観察された。Ａ型結晶のＤＳＣ分析で観察された２４８℃付近での吸熱ピークは結晶の融解によって生じていることが示された。この結果から、Ａ型結晶は、常温から２４８℃付近の融点までの範囲で加温による結晶形の変化は生じないことが示された。【００４５】
Ｂ型結晶においては、９０℃〜１００℃の間において粉末Ｘ線回折パターンの著しい変化が観察された。また、１６０℃〜１８０℃の間においても粉末Ｘ線回折パターンの著しい変化が観察され、２６０℃で結晶性の消失が観察された。ＤＳＣ分析で認められた９２℃付近の吸熱ピークおよび１６５℃付近の発熱ピークは、これらの結晶形の変化によるものであることが示された。また、粉末Ｘ線回折パターンから、１８０℃以上ではＡ型結晶と同じ結晶形へ変化していることが示された。これらの結果から、Ｂ型結晶は９０℃付近で別の結晶形であるＢ’型結晶に転移した後、１７０℃付近でＡ型結晶へ転移し、Ａ型結晶として２４８℃付近で融解することが示された。【００４６】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
実施例１および比較例２で得られた各結晶（Ａ型結晶およびＢ型結晶）の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定した。各結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図８および図９に示す。また、各結晶の化学シフトを表３にまとめた。Ａ型結晶では１１３．１ｐｐｍおよび１４０．８ｐｐｍに特徴的なピークが認められ、Ｂ型結晶では１１０．６ｐｐｍおよび１１７．２ｐｐｍに特徴的なピークが認められた。
測定装置：ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ（ブルカー）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（ブルカー）
ＮＭＲセル径：７ｍｍ
セル回転数：６０００回転／秒
測定法：ＣＰＴＯＳＳ法
待ち時間：１０秒
コンタクトタイム：５０００マイクロ秒
積算回数：１０２４回
外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを１７６．０３ｐｐｍとした。【００４７】
【表３】
0005027654.tif 000011
【００４８】
赤外吸収スペクトルの測定
実施例１および比較例２で得られた各結晶（Ａ型結晶およびＢ型結晶）の赤外吸収スペクトルを以下の条件で測定した。各結晶の赤外吸収スペクトルを図１０および図１１に示す。また、各結晶の吸収ピークの波数（ｃｍ−１）を表４にまとめた。
測定装置：ＦＴ／ＩＲ−６２０（日本分光）
測定法：ＡＴＲ法
測定範囲：４０００ｃｍ−１〜６５０ｃｍ−１
分解能：４ｃｍ−１【００４９】
【表４】
0005027654.tif 000012
【００５０】
試験例１：光に対する安定性
実施例１および比較例２で得られた各結晶（Ａ型結晶およびＢ型結晶）を、２５℃／１０００Ｌｘ（光安定性試験装置、ナガノ科学機械製作所）および２５℃／遮光（コントロール）の条件下で１、３及び６ヶ月保存し、ＨＰＬＣ法により不純物量を測定し、各結晶の光に対する安定性を調べた。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。得られた結果を表６に示す。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：CAPCELL PAK C18 AQ, S-5μm, 4.6 mm ID x 250 mm length (Shiseido, Japan)
カラム温度：30 ℃付近の一定温度
検出波長：262 nm
流速：1.0 mL/min
移動相：
Ａ液   acetonitrile/ water/ 1M ammonium acetate (10:1000:1, v/v/v)
Ｂ液  acetonitrile/ water/ 1M ammonium acetate (900:100:1, v/v/v)
グラジエント：
【表５】
0005027654.tif 000013
（不純物量の計算方法）
クロマトグラムから、全てのピークのピーク面積を算出し、以下の式により各ピーク（５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのピークを除く）について不純物量を算出した。
個々の不純物量（％）＝（個々の不純物ピーク面積）／（全ピーク面積の総和）×１００
不純物量が０．０５％以上のピークを不純物ピークとし、それらの総和を結晶に含まれる不純物量とした。
不純物量（％）＝個々の不純物量（％）の総和【００５１】
【表６】
0005027654.tif 000014
【００５２】
表６に示すように、Ａ型結晶はＢ型結晶よりも光に対する安定性が高いことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、単一の結晶形からなり、光に対する安定性に優れた、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（Ａ型結晶）およびその製造方法を提供する。かかる結晶は、医薬組成物の有効成分、特に便秘症治療剤の有効成分として用いるに適している。
【図１】
0005027654.tif 000015
【図２】
0005027654.tif 000016
【図３】
0005027654.tif 000017
【図４】
0005027654.tif 000018
【図５】
0005027654.tif 000019
【図６】
0005027654.tif 000020
【図７】
0005027654.tif 000021
【図８】
0005027654.tif 000022
【図９】
0005027654.tif 000023
【図１０】
0005027654.tif 000024
【図１１】
0005027654.tif 000025