(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
0004931309.tif 000089
[式中、
- A は、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n は1に等しく;
- X は、水素、塩素原子又はメチル基を示し;
- Y は、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1 は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又はメトキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; 又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され; あるいはR1 はシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2とR3は、それらが結合する窒素原子とともにアゼパンもしくはピペリジン環を形成する]
の化合物又は医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
式:
【化２】
0004931309.tif 000090
[式中、
- Aは、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- Xは、水素又は塩素原子を示し;
- Yは、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基;フッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノもしくはジ置換されたフェニル基;又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; R1 がシクロヘキシル又はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解される]の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Aが -CH=CH-基を示す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Aが配置(Z)の基を示す請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Xが塩素原子を示し、かつYが水素原子を示す請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R1がフッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基を示す請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物又はこれらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
請求項１による化合物：
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
又は医薬的に許容される酸とのその塩、又は溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン、又は医薬的に許容される酸とのその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
式:
【化３】
0004931309.tif 000091
[R1、X 及び Yは請求項１の式(I)に定義のとおり]のフェニルアセチレン誘導体、ホルムアルデヒド及びアミン(1) HNR2R3 [R2とR3は請求項１の式(I)に定義のとおり]の間でマンニッヒ反応を行うことを特徴とする、Aが -C≡C-基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
塩基及び金属触媒の存在下、式:
【化４】
0004931309.tif 000092
[X、Y、n、R2 及びR3は請求項１の式(I)に定義のとおりであり、かつZは臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート(OTf)基を示す]の化合物と、式R1-B(OR)2 [R1は請求項１の式(I)に定義のとおり、かつRは水素原子、アルキル又はアリール基を示す]のホウ素誘導体(2)とでスズキカップリングを行うことを特徴とする、Aが -C≡C-基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
R1が、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; 又は2-アダマンチル基を示す際に、塩基の存在下、請求項１０に記載の化合物(Ia) [Zはヨウ素又は臭素原子を示す]と、
【化５】
0004931309.tif 000093
で示されるR1に相当するケトン(3)とでカップリングを行い、式：
【化６】
0004931309.tif 000094
[X、Y、n、R2 及び R3は請求項１の式(I)に定義のとおり]の中間化合物を生じ、この化合物(I')を次いで選択的な条件下で還元することを特徴とする、Aが -C≡C-基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
式:
【化７】
0004931309.tif 000095
[n、R2 及び R3は請求項１の式(I)に定義のとおり]のアミンと、式:
【化８】
0004931309.tif 000096
[R1、X 及びYは請求項１の式(I)に定義のとおりであり、Zは臭素又はヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホネート(OTf)基を示す]の化合物とでカップリング反応を行うことを特徴とする、Aが -C≡C-基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)について水素添加を行い、Z及びEの異性体混合物形態で請求項１のエチレン化合物(I)を製造することを特徴とする、A が-CH=CH- 基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
支持体上の金属触媒の存在下、発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)について水素添加を行ない、Z型の請求項１のエチレン化合物(I)を製造することを特徴とする、A が-CH=CH- 基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)を金属水素化物と反応させ、E型の請求項１のエチレン化合物(I)を製造することを特徴とする、A が-CH=CH- 基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
Aが-CH=CH- 又は -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)について水素添加を行うことを特徴とする、Aが -CH2-CH2-基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに特異的に結合する環式アミンからなるベンゼン誘導体、これらの化合物の製造方法及び医薬組成物、より詳細には抗精神病剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
シグマレセプターが、幾つかのリガンドにより明らかにされている。まず、鎮静剤化合物、6,7-ベンゾモルファン又はSKF-10,047、より詳細にはキラル化合物(+) SKF-10,047が挙げられる(W. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp.Ther. 1976,197, 517-532 ; B. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)。これらの化合物のうち、最も一般的に用いられているものは、(+) N-アリルノルメタゾシンつまり(+) NANM 及び (+) ペンタゾシンである。神経弛緩剤ハロペリドールも、(+) 3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルピペリジン及び(+) 3-PPPのようにシグマレセプターリガンドである(B. L. Largentら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987)。
【０００３】
US特許4,709,094号は、シグマレセプター-特異的リガンドとして非常に活性なグアニジン誘導体を記載しており、より詳細にはジ-(o-トリル)グアニジンつまりDTGを挙げている。脳におけるシグマレセプターの解剖学上の分布は、E. WeberらのProc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788によるDTG、ならびにB. L. LargentらのJ. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748によるリガンド(+) SKF-10,047 及び (+) 3-PPPを用いるこれらのレセプターの標識後に、オートラジオグラフィーにより研究された。オートラジオグラフィー研究により、脳のシグマレセプターを明確に同定し、他の鎮静剤レセプターならびにフェンシクリジンレセプターからそれらを区別することができた。シグマレセプターは中枢神経系で特に豊富であり、脳幹、辺縁系及び感情の制御に関わる領域に集中している。シグマレセプターは、種々の末梢組織でも見られる。つまり、2種類のシグマレセプターが認識されている。(+) SKF-10,047型リガンドは、選択的にシグマ-1レセプターに結合するが、他のリガンド、例えばDTG、ハロペリドール又は(+) 3-PPPは、シグマ-1及びシグマ-2のレセプターの双方に大きな親和性を示す。
【０００４】
EP特許 461 986は、シグマレセプターに選択的に結合し、抗精神病活性を有する、式:
【化９】
0004931309.tif 000002
の化合物を記載している。この化合物系のうち、式:
【化１０】
0004931309.tif 000003
の(Z)-1-[3-(3-クロロ-4-シクロヘキシルフェニル)アリル]アゼパン塩酸塩が特に研究されている。例えば、Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 及び Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465-467参照のこと。
しかし、式(A)の化合物は特異的な性質を有しており、これは欠点とみなされ得る。それは、代謝中に現れる性質: CYP 2D6と称されるシトクロムP450に対する従属性である。
1957年に、遺伝的な相違は医薬品に応じた変化の原因であり得ることが初めて明らかにされた。
【０００５】
酸化的代謝は、個人及び人種間で大きな多様性を示している。最近15年に行われた研究は、複遺伝子性のシトクロムP450 (CYP) ファミリーの機能的発現の変化がこれらの相違の原因であることを示した。ヒトですでに特徴付けられたもののうち、医薬品の酸化的代謝で役割を有しているのはシトクロムP450のごく少数のイソ型にすぎない。Xenobiotica 1986, 16, 367-378参照のこと。これまで、臨床上の重要性に基づいて、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、CYP 2D6、CYP 2C19、CYP 2E1 及び CYP 3A4が同定された。現在、CYP 3A4、CYP 2D6 及び CYP 2C9 は、医薬品の酸化的代謝の90%に独力で(かつ様々な程度まで)責任を負っているとみられる。これらのイソ型の機能的発現は制御され、十分な数の環境上及び生理上の要因により影響されるが、遺伝的要因が最も著しい影響を有しており、これによって医薬品の酸化の多形性によって果たされた重要な役割が強調される。一定数のこれらの多形性(特にCYP 2C19 とCYP 2D6の多形性)が、研究されている。より詳細には、デブリソキンの4-ヒドロキシル化におけるCYP 2D6の多形性の重要性が立証された(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238)。CYP 2D6の遺伝多形性は、30以上の重要な医薬品の問題のある代謝と10%までの(代謝の遅い)白色人種群の影響の原因である。ここに、このイソ型は、医薬品、例えば抗不整脈剤、β-ブロッカー、抗-高血圧剤、抗アンギナ剤、神経弛緩剤及び抗鬱剤の生体内変化を制御することが示された。少数の例外は別として、これらの医薬品は長期間の治療用の精神医学及び心血管医薬に用いられる。
【０００６】
薬物動態の結果は、特に定量的なオーダーである: 代謝の遅い個体は、不変生成物について他よりも高いレベルを有する。これらの定量上の相違は、治療指数の低い分子に相当な臨床上の影響を有する。
つまり、遺伝的性質は、個体相互間に見られる効力及び副作用の相違にかなり影響している。したがって、医薬品の代謝が酵素の遺伝的欠失事象で変更されるかどうかを決定することは、重要である。
ここに、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに対する新規な純度の高いベンゼン誘導体は、抗精神病活性を有するが、代謝速度が遅く、かつ/又は酸化的処理におけるCYP 2D6の関与がほとんどないか、全くないことがこの発明により認められた。
【０００７】
したがって、1つの態様によれば、この発明は、式(I)の化合物:
【化１１】
0004931309.tif 000004
[式中、
- A は、-C≡C-  ; -CH=CH-  、 -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n は1又は2に等しく;
- X は、水素、塩素もしくはフッ素原子又はメチルもしくはメトキシ基を示し;- Y は、水素原子又は塩素もしくはフッ素原子を示し;
- R1 は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又は(C1-C3)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; シクロヘプチル、tert-ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、4-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1はフェニル基を示し、この場合、X 又は Yは水素以外であることが理解され; さもなければR1 はシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2及びR3は、それらが結合する窒素原子とともに、5- 〜 8-員のアミン環;メチルで3及び5位が任意に置換されたモルホリニル基;又はハロゲン又はトリフルオロメチル、(C1-C4)アルキル又は(C1-C4)アルコキシ基でフェニルが任意に置換された4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジル基を形成する]
及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩ならびにその溶媒和物及び水和物に関する。
【０００８】
「アルキル」は、線状又は分枝状で、飽和した、炭化水素ベースの1価ラジカルを意味することを意図する。
「(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子からなるアルキルラジカルを意味することを意図する。
「アルコキシ」は、O-アルキルラジカルを意味することを意図する。
式(I)のこれらの化合物のうち、
- A が、-C≡C-  ; -CH=CH-  ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n が1に等しく;
- X が水素又は塩素原子もしくはメチル基を示し;
- Y が水素又は塩素原子を示し;
- R1がメチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又はメトキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; tert-ブチル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1がフェニル基を示し、この場合X とYは水素以外であると理解され;さもなければR1がシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2 とR3は、それらが結合する窒素原子とともに6-〜8-員のアミン環を形成する
化合物及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、ならびにその溶媒和物及び水和物が好ましい。
【０００９】
式(I)の後者の化合物のうち、式:
【化１２】
0004931309.tif 000005
[式中、
- Aは、-C≡C-  ; -CH=CH-  ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- Xは、水素又は塩素原子を示し;
- Yは、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル;フッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノもしくはジ置換されたフェニル基; tert-ブチル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; R1 がシクロヘキシル又はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解される]
の化合物及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩ならびにそれらの溶媒和物と水和物が特に好ましい。
後者の化合物(I.1)のうち、Aが -CH=CH-基、特に配置(Z)の基を示す化合物が好ましい。
【００１０】
また、Xが塩素原子、好ましくは3位にフェニルを示し、かつYが水素原子を示す式(I.1)の化合物、これらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物及び水和物か好ましい。
特に、R1がフッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基を示す式(I.1)の化合物、これらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩ならびにそれらの溶媒和物及び水和物が好ましい。
以下の化合物:
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 及び特に 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
ならびに医薬的に許容される酸とのその塩、溶媒和物及び水和物が特に好ましい。
【００１１】
この発明による化合物の塩は、当業者に周知の技術にしたがって製造される。
この発明による式(I)の化合物の塩は、式(I)化合物の分離又は適当な結晶化を可能にする無機酸もしくは有機酸、ならびに医薬的に許容される塩との塩からなる。適当な酸には、ピクリン酸、シュウ酸又は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸又はカンファスルホン酸、及び生理的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホネート又はパラトルエンスルホネートを形成する酸が挙げられる。塩酸塩は、式(I)化合物の塩のうちで特にもっとも好ましい。
この発明による化合物が１以上の不斉炭素を有している場合、この化合物の光学異性体はこの発明の肝要な部分を成す。
この発明による化合物が立体異性体、例えばアキシャル-エカトリアル又はZ-E型の異性体を示す場合、この発明はこの化合物のあらゆる立体異性体を包含する。
【００１２】
この発明は、純粋な異性型形態のみならず、いずれかの比率での異性体混合物の形態の式(I)化合物からなる。化合物(I)は、従来の分離技術によって純粋な異性体形態で単離される: 例えば原理が周知である光学活性の酸又は塩基とのラセミ混合物の塩の分別再結晶化、又はキラルもしくは非キラル相での従来のクロマトグラフィー技術を用いてもよく；例えば、シリカゲル又はC18-グラフト化シリカゲルでの分離、塩素化溶媒/アルコールのような混合物を用いる溶出を用いてもよい。
上記の式(I)化合物は、１以上の水素、炭素又はハロゲン原子、特に塩素又はフッ素原子が、放射性同位体、例えばトリチウム又は炭素-14で置換された化合物も含む。このような標識化合物は、代謝又は薬物動態の探索研究及びレセプターリガンドのような生化学アッセイに有用である。
【００１３】
式(I)の化合物分子と反応中間体に存在している可能性がある官能基は、予定される化合物の明確な合成を確実にする保護基を用いて、永久形態か一時形態のいずれかで保護することができる。保護反応及び脱保護反応は、当業者に周知の技術にしたがって行なわれる。表現「アミン、アルコール、フェノールチオール又はカルボン酸の一時的な保護基」は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. 及び Wuts  P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 ならびにProtecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されるような保護基を意味することを意図する。
当業者は、適当な保護基を選択できるであろう。
式(I)化合物は、連続的に又は１以上の工程で生じる他の官能基の前駆体保護基からなることができる。
【００１４】
この発明の対象は、
1)  Aが -C≡C-  基を示す際に:
a) n = 1であれば、式:
【化１３】
0004931309.tif 000006
[R1、X 及び Yは(I)に定義のとおり]のフェニルアセチレン誘導体、ホルムアルデヒド及びアミン(1) HNR2R3 [R2とR3は(I)に定義のとおり]とのあいだでマンニッヒ反応を行う;
b) または、塩基及び金属触媒の存在下、式:
【化１４】
0004931309.tif 000007
[X、Y、n、R2 及びR3は(I)に定義のとおりであり、かつZは臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート(OTf)基を示す]の化合物と、式R1-B(OR)2 [Rは水素原子、アルキル又はアリール基を示す]のホウ素誘導体(2)とでスズキ(Suzuki)カップリングを行う;
【００１５】
c) または、R1が、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基;シクロヘプチル、4-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル又はアダマンチル基を示す際に、塩基の存在下、化合物(Ia) [Zはヨウ素又は臭素原子を示す]と、
【化１５】
0004931309.tif 000008
で示されるR1に相当するケトン(3)とでカップリングを行い、式：
【化１６】
0004931309.tif 000009
[X、Y、n、R2 及び R3は(I)に定義のとおり]の中間化合物を生じ、この化合物(I')を次いで選択的な条件下で還元する;
d) または、式:
【化１７】
0004931309.tif 000010
[n、R2 及び R3は(I)に定義のとおり]のアミンと、式:
【化１８】
0004931309.tif 000011
[R1、X 及びYは(I)に定義のとおりであり、Zは臭素又はヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホネート(トリフラートつまりOTf)基を示す]の化合物とのあいだでカップリング反応を行う;
【００１６】
2) A が-CH=CH- 基を示す際に、発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)について水素添加を行い、Z及びEの異性体混合物形態でエチレン化合物(I)を製造するか、あるいは、支持体上の金属触媒の存在下でこの水素添加を行ない、Z型のエチレン化合物(I)を製造する、あるいはAがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)を金属水素化物と反応させ、E型のエチレン化合物(I)を製造する;
3) Aが -CH2-CH2-基を示す際に、Aが-CH=CH- 又は -C≡C- 基を示す化合物(I)について水素添加を行う
ことを特徴とする、式(I)化合物の製造方法でもある。
【００１７】
この発明による方法の工程1aは、好ましくは 80〜90℃の温度で、1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンのような極性溶媒中で加熱して行われる。縮合反応を容易化するために、触媒、例えば塩化銅(II)又は塩化銅(III)のような金属塩を用いることができる。
方法の工程1bにおいて、スズキカップリングは、ZがOTfを示す化合物(Ia)と式R1-B(OH)2のホウ素誘導体(2)とで行うことが好ましい。反応は、塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ-土類金属の水酸化物、アルコキシド、ホスフェート又はカーボネート、より詳細にはリン酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で行なわれる。反応は、金属触媒、例えば銅、スズ、又は好ましくはパラジウム触媒、例えば助触媒として作用する塩化リチウムのようなハライドを任意に有するテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で行なわれる。方法は、不活性溶媒、例えばトルエン又は1,2-ジメトキシエタン又は好ましくはエタノールのようなアルコールを一部任意に有するトルエン/水性溶液2相媒体中で、60〜80℃の温度で加熱して行われる。
【００１８】
スズキカップリングは、例えばSynth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 及び J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208のような多くの文献で研究されている。ホウ酸類(boronic acids) (2) R1-B(OH)2は、市場で入手可能であるか、又はtert-ブチルリチウムのような塩基の存在下、例えばホウ酸トリメチルの作用により相当するハロ、好ましくはブロモの誘導体R1Br から型どおり合成される。
工程1cで、カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはジエチルエーテル中のn-ブチルリチウムのような塩基の存在下、低温、好ましくは-80〜-70℃の温度範囲で、Zが臭素原子を示す化合物(Ia)について行うことが好ましい。(I') の(I)への還元は、例えばTetrahedron, 1995, 51, 11043-11062に記載される方法にしたがって、ジクロロメタンのようなアセトニトリル/塩素化溶媒の混合物中のクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの作用、続く亜鉛存在下の酢酸での処理、あるいはヨウ化水素酸の作用又はトリフリン酸(triflic acid)中の四ホウ化水素の作用によるイオン性水素添加によって、選択的な条件下で行なわれる。
【００１９】
方法の工程1dで、カップリングは、パラジウム触媒、1以上の第三級アミン及び任意の塩化リチウムの存在下で行なわれる。Zがトリフラートを示す化合物(III)を用いることが好ましく、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又はジクロロジ(トリフェニルホスフィン)パラジウム及びヨウ化銅のような任意の助触媒の存在下で方法は行なわれるであろう。Zがトリフラートを示す場合、塩化リチウムも用いられる。このカップリングは、反応混合物の還流点で、トリエチルアミン及びピリジンの存在下で行なうことが好ましい。ソノガシラ(Sonogashira)カップリングとして知られるこの種のカップリングについては、J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 及び 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 及びSynthesis, 1987, 981参照のこと。
Aが基 -CH=CH- を示すZ型の化合物(I)を製造するためには、一般に、石油エーテル又はアルコール溶媒のような反応に不活性な溶媒中で、シクロヘキサン及び支持体上の金属触媒、例えば硫酸バリウム上のパラジウム又は炭酸カルシウム又はラネーニッケル、好ましくはリンドラー触媒の存在下で、水素添加が行われる。E型の化合物(I)を製造するために使用することが好ましい金属水素化物は、トルエンのような不活性溶媒中のジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBALH)である。
【００２０】
Aが -CH2-CH2-  基を示す化合物(I)を製造するには、一般に、酸化白金又は好ましくパラジウム炭のような触媒の存在下、アルコール、例えばエタノール中で水素添加が行われる。上記で使用されるアルケン及びアルキンを還元させる技術については、"Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New Yorkを参照のこと。
Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)を製造する一般的な方法を、以下の図式1に記載する:
【化１９】
0004931309.tif 000012
【００２１】
図式1において、A = -C≡C-、かつX、Y、n、R1、R2及びR3は(I)に定義のとおりであり、Rは水素原子又はアルキルもしくはアリール基を示し、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラートを示し、かつZ'は、Zが臭素又はヨウ素を示す際にトリフラートを示し、さもなければZ'は臭素又はヨウ素原子を示す。経路Dで記したカップリング反応における置換基 Z 及びZ'の性質の重要性を、後述する。
化合物(II)は、好ましくは溶媒の還流温度で、テトラヒドロフラン又は好ましくは1,4-ジオキサンのような溶媒での水酸化ナトリウムの作用による、式:
【化２０】
0004931309.tif 000013
[式中、X、Y及びR1は(I)に定義のとおり]のクロロアクロレインの塩基性媒体中での処理によって得られる。
【００２２】
クロロアクロレイン(IV)は、ビルスマイヤー錯体の作用により式:
【化２１】
0004931309.tif 000014
[式中、X、Y及びR1は(I)に定義のとおり]
のアセトフェノンから製造される。例えば、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド、市販のビルスマイヤー錯体、又はオキサリルクロライド、オキシ塩化リン又はホスゲンと組合わせた二置換ホルムアミドから得られるビルスマイヤー錯体を使用することができる。方法は、塩素化溶媒又はエーテル中、-20〜40℃の温度で一般に行われる。より詳細には、-10〜10℃の温度でジクロロメタン又は1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中でジメチルホルムアミドとオキサリルクロライドから得られるビルスマイヤー錯体が、用いられる。
この種の反応については、例えばJ. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 及び Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99を参照のこと。
アセトフェノン(V)は公知であるか、又はGazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 及び J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652に記載されるような公知の方法にしたがって製造される。
図式2は、化合物(V)の製造に用いられる方法を例示している。
【００２３】
【化２２】
0004931309.tif 000015
【００２４】
図式2において、X、Y 及びR1は(I)に定義のとおりであり、Cyは(I')に上記のとおりであり、Zは臭素又はヨウ素原子又はOTfを示し、Rは水素原子又はアルキルもしくはアリール基を示し、かつPはメチルのようなケトン官能基の保護基を示す。
化合物(V)は、(Ia)から(I)への変換について記載されるように、ホウ素化合物R1-B(OR)2 (2) の作用により化合物(Va)から直接得ることができる。化合物(Va)のケトン官能基は、型どおりに、例えばパラ-トルエンスルホン酸のような酸の存在下、相当するアルコール中でのオルト蟻酸トリアルキルの作用によっても保護することができる。こうして、化合物(Vp)が得られ、これを(Ia)から(I')への変換について記載される条件下、ケトン
【化２３】
0004931309.tif 000016
と反応させる。ケトン官能基は、酸性媒体中での加水分解によって脱保護され、化合物(V')を生じる。この化合物(V')を、次いで(I')から(I)への変換について記載した緩和条件下で還元する。
【００２５】
所定の場合、例えばR1が4,4-ジメチルシクロヘキシル又は4-テトラヒドロピラニル基を示す場合、式:
【化２４】
0004931309.tif 000017
[式中、X = O 又は -C(CH3)2]の中間化合物が形成され、これが、先立つケトン官能基の保護、例えばメタノール中のパラジウム炭存在下の水素添加、続くケトン官能基の脱保護後に、所望の化合物(V)を生じるであろう。
X 及び/又はYが水素以外の化合物(V)は、当業者の公知の方法によりX = Y = Hの化合物(V)から得ることができる。
例えば、X及び/又はYが塩素原子を示す際に、芳香族核の塩素化は、ルイス酸、好ましくは四塩化アルミニウムの存在下、ジクロロメタンような塩素化溶媒中、好ましくは0℃で塩素ガスの作用により行われる。
化合物(Va)は、市場で入手するか、又は当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。
【００２６】
例えば、Zがトリフラートを示す際、化合物(Va)は図式3に示すようにして製造することができる:
【化２５】
0004931309.tif 000018
【００２７】
図式3において、XとYは(I)に定義のとおりである。化合物(VIII)は、市場で入手可能であるか、又は型どおりに製造される。
別の観点によれば、この発明の対象は、式(Ia):
【化２６】
0004931309.tif 000019
[式中、X、Y、n、R2 及びR3は(I)に定義のとおりであり、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はOTfを示す]の化合物でもある。これらの化合物は、新規であり、化合物(I)の合成において主要な中間体を構成する。
【００２８】
また、この発明は、
-  n = 1の際に、式:
【化２７】
0004931309.tif 000020
[X及びYは(I)に定義されるとおりであり、かつZは臭素もしくはヨウ素原子又はOTf、ホルムアルデヒドを示す]のフェニルアセチレン誘導体とアミン(1) HNR2R3とでマンニッヒ反応を行ない;
- または、パラジウム触媒、1以上の第3級アミン及び任意の塩化リチウムの存在下、式:
【化２８】
0004931309.tif 000021
[R2、R3 及びn は(I)に定義のとおり]のアミンと式:
【化２９】
0004931309.tif 000022
[XとYは(I)に定義のとおりであり、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラートを示し、かつZ'は、Zがトリフラートを示す場合に、臭素又はヨウ素原子を示し、さもなければZ'はトリフラートを示す]の誘導体とでカップリング反応を行なう
ことを特徴とする、誘導体(Ia)の製造方法に関している。
【００２９】
マンニッヒ反応は、(II)から(I)への変換について記載したのと同じ条件下で行なわれる。
化合物(III)と(4)のカップリングの場合に記載したソンガシラ反応は、化合物(IIIa)と(4)とのカップリングに用いられる。Zがトリフラートを示し、Z'が臭素又はヨウ素原子を示す際に、方法は塩化リチウム不在下で行なわれる。他方、Zが臭素又はヨウ素原子を示し、かつZ'がトリフラートを示す際には、方法は塩化リチウムの存在下で行われる。塩化リチウムの使用により、カップリング反応を行うことができる。
プロパルギルアミン(4) (n = 1の場合)は、型どおりに、例えば50〜80℃の温度でアセトニトリル中の炭酸カリウムの作用により、アミン(1) HNR2R3 及び3-ブロモプロピンを原料としてTetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682にしたがって製造される。
【００３０】
化合物(III)[Z = OTf]は、ピリジン中のトリフルオロメタンスルホン無水物(トリフリン酸無水物)の作用により、式:
【化３０】
0004931309.tif 000023
[X、Y 及びR1は(I)に定義のとおり]の相当するアルコールから型どおりに得られる。
アルコール(IX)は、(Ia)から(I)への、又は(Va)から(V)への変換について前述した方法にしたがって、式:
【化３１】
0004931309.tif 000024
[Z"は臭素又はヨウ素原子を示す]の化合物からそれ自体得られる。化合物(IXa)は、市場で入手できるか、又は当業者に周知の技術にしたがって製造される。
【００３１】
化合物(IIa)は、式:
【化３２】
0004931309.tif 000025
[X及びYは(I)に定義のとおりであり、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はOTfを示す] のクロロアクロレインから製造される。それは、(IV)から(II)への、及び(V)から(IV)への変換について記載した方法にしたがって、式:
【化３３】
0004931309.tif 000026
[X、Y 及び Zは(IVa)の場合に上記したとおり]のアセトフェノンからそれ自体得られる。
この発明による化合物を、生化学研究及び薬理学研究に付した。式(I)の化合物と医薬的に許容されるその塩、水和物ならびに溶媒和物は、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに特異的に結合する。
【００３２】
シグマ-1レセプターに対する親和性は、De Haven-Hudkinsら、Life Science 1993, 53, 41-48にしたがって、リガンドとして3H(+)-ペンタゾシンを用いるモルモットの脳膜についてインビトロで研究した。(+)-ペンタゾシンは、シグマ-1レセプターに特異的に結合する。モルモットの脳膜フラグメントは、通常の方法にしたがって調製される。膜調製物(タンパク質0.3 mg/ml)を、0.5 nM [3H]-(+)-ペンタゾシン存在下150分37℃でインキュベートする。非特異的結合を、10μMの (+)-ペンタゾシン存在下で測定する。次に膜を濾過し、3回洗浄する。ろ過物を分析し、[3H]-ペンタゾシン特異的結合画分を測定する。これらの条件下、この発明の化合物、後述の実施例は、0.1 nM〜100 nMのIC50値を有する。この発明による化合物のシグマ-2レセプターとの相互作用能は、R. Paulら、Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192にしたがって、リガンドとして[3H]-DTGを用いて、ラットの脾臓膜についてインビトロで試験した。膜調製物(1 ml)を、20℃で90分2 nM [3H]-DTGとインキュベートする。非特異的結合量を、10μMのDTG又はハロペリドールの存在下で評価する。膜を濾過し、2回洗浄し、ろ過物を分析して [3H]-DTGの特異的結合量を測定する。この発明による化合物は、1 nM〜500 nMのシグマ-2活性を有する。
【００３３】
シグマ-1活性は、P. Wormsら、Life Science 1986, 39, 2199-2208にしたがって、リガンド(+)-3PPP (0.05 μg/ml)で誘発された回転モデル(turning model)を用いてマウスでインビボでも研究した。この発明による化合物を、用量0.25 mg/kgで腹膜内で、かつ用量1 mg/kgで経口で投与した。
この発明の化合物の潜在的な抗精神病活性は、Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615に記載される種々の試験にしたがって以下のように研究した。この発明の化合物は、アンフェタミン(用量2.5 mg/kgで腹膜内)及びコカイン(用量16 mg/kgで腹膜内)を用いてマウスに誘発された活動亢進性モデルにしたがって研究した。ラットでの積極的な忌避試験も用いた。これらの試験は、この発明による化合物の抗精神病活性を示した。その実施例を以下に示す。この発明の化合物も電気生理的研究の対象とし、それにより、1回の投与後及び反復投与後の双方に、この発明による化合物と従来の神経弛緩剤とに類似性があることが示された。ある化合物について得られた結果は、A9 (実質的な黒質)に対してA10 (腹蓋領域 = VTA)でのこの発明による生成物の大きな選択性、つまりA9ではなくA10に独特な自発的に活性なドーパミン作用性ニューロン数の増大を立証している。この性質は極めて興味深い。というのはA9構造物は、従来の抗精神病剤を用いて得られる錐体外路作用に高度に関わっているからである(L.A. Chiodo 及びB.S. Bunney ; Catecholamines : Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoretical aspects 1984, 369-391)。
【００３４】
これらの生化学試験及び挙動試験中に認められる結果によれば、この発明による化合物は抗精神病活性を示す。
CYP2D6の関与は、ヒトの肝臓のミクロソーム画分についてのインビトロの代謝研究によって立証することができる。もっとも一般的に用いられる概念は、特異的阻害剤による酵素阻害である: キニジンは、20倍のKiで用いた(Kiは酵素に対する有効成分の阻害定数の絶対値である)。
種々のモデルにより、特定の代謝反応におけるCYP2D6の関与を立証することができる。
-  ヒトの肝臓の全イソ型を含むヒトの肝臓のミクロソーム画分を用いることができる。画分は、レドックス補因子(NADPH)の存在下、及びCYP2D6に対して20倍のKiのキニジンの存在又は不在下でインキュベートする。キニジン存在下で認められる代謝の減少は、イソ型CYP2D6の阻害に関連している可能性があり、この結果、研究された代謝経路でのその関与の可能性が認められる、
-  ヒトシトクロームP450(GENTEST Corp.)のイソ型のみを発現する形質転換細胞から調製されるミクロソーム画分も使用できる、
-  一次培養でのヒト肝細胞も用いることができる。これは、第I及び第II代謝反応を行うことができる。次いで、インキュベートを、CYP2D6の有力かつ特異的な阻害剤であるキニジンの存在又は不在下で24時間にわたって行う。J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332を参照のこと。
【００３５】
特に、この発明による化合物を、以下のように研究した:
-  この化合物を、ヒトの肝臓のミクロソーム画分、NADPH(レドックス補因子)とともに、キニジンの存在又は不在下でインキュベートする。キニジン存在下で認められる代謝の阻害度は、この化合物の代謝におけるCYP2D6の関与を反映している。この方法は、肝臓ミクロソーム画分での代謝が十分な規模(つまり、原料物質の量の10%より大きいか、それに等しい)である際に、用いることができる、
-  肝臓ミクロソームでの化合物の代謝があまりにも少量で阻害を正確に定量できない場合、又はさらなる確認が必要な場合には、さらに広範囲な研究が24時間にわたって一次培養におけるヒト肝細胞について行われる。全体的な肝細胞代謝におけるCYP2D6の関与度は、キニジン存在下に認められる可能性のある化合物の内在性クリアランスの低下によって示される、
-  得られた結果は、この発明による化合物が低率の代謝を有し、かつ/又はCYP2D6が酸化的処理にわずかに関与していることを示している。
【００３６】
薬理的に活性な用量ではこれらの化合物に毒性の徴候は認められず、このために、それらの毒性は医薬品としての用途に適合している。
この発明の化合物は、したがって特に有用であり、医薬品、特に抗精神病剤として、脳虚血及び陽性ならびに陰性の精神分裂病症状に関連した疾患を治療するために有利に使用でき得る。
この発明の化合物は、より詳細にはアポトーシスに関する神経保護活性に極めて有用でもある。この発明による化合物は鎮痛薬として、又は薬物の乱用及び薬物の依存と離脱に関連した症状を治療するためにも用いることができる。
さらに、この発明による化合物は、より詳細には心拍数の疾患を制御するため、心血管域に活性も有する。
【００３７】
したがって、この発明の対象は、この発明による化合物又はこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の有効用量及び適当な賦形剤を含有する医薬組成物でもある。
賦形剤は、医薬形態及び所望の投与形態にしたがって選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸又は眼内投与用のこの発明による医薬組成物で、上記の式(I)の有効成分、又はその可能性ある塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬支持体と混合した単位投与形態で、上記の疾患または症状の予防もしくは治療のために動物及びヒトに投与することができる。投与に適当な単位形態には、錠剤、ゲルカプセル、粉末剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液のような経口経路形態、舌下錠、口腔錠(buccal)、気管内及び鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態及び直腸投与形態が含まれる。局所使用には、この発明の化合物は、クリーム、軟膏、ローション又は点眼剤で使用されうる。
【００３８】
所望の予防又は治療上の効果を得るためには、有効成分の用量は0.02 mg〜1 mg/体重kg/日の範囲であってもよい。
各単位用量は、医薬支持体と組合わさって、1 mg〜25 mg、好ましくは5 mg〜12 mgの有効成分を含むことができる。この単位用量は1日の用量で1 mg〜100 mg、好ましくは5 mg〜60 mgを投与するように、1日に1〜5回投与することができる。
錠剤形態の固体組成物を調製する場合、主要な有効成分は、医薬ビヒクル、例えばゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体、又は他の適当な材料で被覆でき、あるいは延長又は遅延された活性を有するように、かつ有効成分の所定量を連続的に放出するように処理できる。
ゲルカプセルの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゲルカプセルに注入して得られる。
シロップもしくはエリキシル形態又は点滴薬形態の投与用製剤は、甘味剤、好ましくは無カロリー甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、ならびに着香増強剤及び適当な色素とともに有効成分を含むことができる。
【００３９】
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、例えばポリビニルピロリドンならびに甘味剤又は着香増強剤とともに有効成分を含むことができる。
直腸投与には、直腸温度で溶融するバインダー、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製剤化される坐薬が使用される。
非経口投与には、薬理的に適合性の分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩溶液又は注射可能な殺菌溶液が使用される。
有効成分は、任意に1以上の支持体又は添加剤、あるいはポリマー又はシクロデキストランのようなマトリクスを用いたマイクロカプセルの形態(パッチ、持続放出性形態)で製剤化することができる。
この発明の組成物は上記の式(I)の生成物又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物とともに、上記の疾患又は症状の治療に使用できる他の有効成分を含むことができる。
【００４０】
したがって、この発明の対象は、1つがこの発明による化合物である、有効成分の幾つかを組合わせて含む医薬組成物でもある。
後述の製造例及び実施例は、この発明を例示するが、発明を限定するものではない。
融点は、Micro-Kofler技術にしたがって測定した。
核磁気共鳴スペクトルは、特記した以外はジメチルスルホキシドにおいて200 MHzで得た。化学シフトは、ppmで示す。
以下で用いた略語は以下のとおりである:
s = シングレット ; m = マルチプレット ; d = ダブレット ; t = トリプレット ; q = カルテット。
化合物(I)のフェニル基は、以下に示すように従来どうり番号付ける:
【化３４】
0004931309.tif 000027
以下の製造例及び実施例において、nは1に等しい。
【００４１】
製造例１
１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼン，化合物Ｖｐ
（Ｖｐ）：Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ；Ｐ＝ＣＨ3
１９．９０５ｇの１−（４−ブロモフェニル）エタノン、１０１．４ｍｌのメタノール、０．２２ｇのパラトルエンスルホン酸・水和物および１９．９ｍｌのオルトぎ酸トリメチルの混合物を６時間室温で攪拌した。溶液をメタノール中の水酸化カリウム１％溶液で中和し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を石油エーテルに取り、沈澱物を濾去し、ろ液を減圧下に蒸発させた。化合物Ｖｐを蒸留により精製した；収率＝９６％；ｂ．ｐ．＝８２℃（０．００３ｍｂａｒの圧力で）。
【００４２】
製造例２
１−［４−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．１
【化３５】
0004931309.tif 000028
２７．５ｍｌのヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液を−７８℃で、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中１０ｇの１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼン（化合物Ｖｐ）の溶液に滴下した。反応混合物を２時間この温度で攪拌した。２０ｍｌのテトラヒドロフラン中６．９２ｍｌの３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンの溶液を、２０分にわたって添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。室温まで温めた後、１４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。静置が生じた後に相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた油状物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝８８％；ｍ．ｐ．＝１３５℃。
【００４３】
以下の化合物を同様にして製造した：
［４−（ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．２
【化３６】
0004931309.tif 000029
ｍ．ｐ．＝９９℃．
【００４４】
１−［４−（ヒドロキシアダマンタン−２−イル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．３
【化３７】
0004931309.tif 000030
1H NMR : 7.9 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ; 4.8 (s, 1H) ; 2.6-1.4 (m, 18H).
【００４５】
製造例３
１−［４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．１
【化３８】
0004931309.tif 000031
３８．１ｍｌのクロロトリメチルシランを４５分にわたって、２３０ｍｌの無水アセトニトリル中の４０．４５ｇの１−［４−（ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン（化合物Ｖ’．１）と５６．２１ｇのヨウ化ナトリウムの溶液に添加した。添加の間、温度を３５℃〜４０℃に維持した。２時間攪拌した後、４０ｍｌのアセトニトリルと３９．４ｍｌの酢酸を添加した。次に、２９．４ｇの微粉末亜鉛を一部ずつ、攪拌しながら室温で添加した。反応混合物を激しく攪拌しながら４時間還流した。室温に冷却した後、反応媒体をセライトでろ過し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、得られた油状物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝６８％；ｍ．ｐ．＝５４℃．
【００４６】
以下の化合物を同様にして得た：
１−［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．２
【化３９】
0004931309.tif 000032
1H NMR : 7.8 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 2.7 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s, 3H); 0.9 (s, 3H).
【００４７】
１−（４−アダマンタン−２−イルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．３
【化４０】
0004931309.tif 000033
ｍ．ｐ．＝７５℃．
【００４８】
製造例４
１−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．４
【化４１】
0004931309.tif 000034
４０．２５ｇの塩化アルミニウムを０℃で不活性雰囲気下で３５０ｍｌのジクロロメタンに添加し、次いでジクロロメタン中に溶解させた５ｇの１−［４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン（化合物Ｖ．１）を添加した。２時間０℃で攪拌した後、１７．１ｍｌの塩素ガス（ｄ＝１．５６５、−７８℃で液状で測定）を反応の中で泡立てた。室温まで温めた後、水／氷の混合物を反応混合物に添加した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ジクロロメタン混合物で溶離してシリカゲルカラムで精製した；収率＝７４％；ｍ．ｐ．＝６４℃．
【００４９】
ジクロロ化合物も単離した：
１−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．５
【化４２】
0004931309.tif 000035
1H NMR: 7.9 (s,1H) ; 7.8 (s,1H) ; 3.9 (m,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 2.1 (m,2H) ; 1.2 (m,4H) ; 1.0 (s,6H) ; 0.9 (s,6H).
【００５０】
１−［３，６−ジクロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．６
【化４３】
0004931309.tif 000036
1H NMR: 7.6 (s,1H) ; 7.2 (s,1H) ; 3.3 (m,1H) ; 2.6 (s,3H) ; 1.5 (m,2H) ; 1.2 (m,4H) ; 1.1 (s,6H) ; 0.9 (s,6H).
【００５１】
以下の化合物を化合物Ｖ．４に記述の方法に従い単離した：
１−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．７
【化４４】
0004931309.tif 000037
1H NMR: 7.9 (s,1H) ; 7.8 (d,1H) ; 7.4 (d,1H) ; 3.1 (m,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 1.8-1.1 (m,8H) ;0.9 (s,3H) ; 0.8 (s,3H).
【００５２】
１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．８
【化４５】
0004931309.tif 000038
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.7 (d,1H) ; 7.5 (d,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 1.4 (s,9H).
【００５３】
１−（３，５−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．９
【化４６】
0004931309.tif 000039
【００５４】
製造例５
１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ）フェニル］エタノン，化合物ＶＩＩ．１（ＶＩＩ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
１６７ｇの三塩化アルミニウムを不活性雰囲気下で、５００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の６３．５ｍｌの２−クロロ−１−メトキシベンゼンに添加し、次いで２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に溶解させた１６７ｇの塩化アセチルを滴下した。反応混合物を４５℃で４８時間加熱した。反応混合物を水／氷の混合物に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９０／１０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物ＶＩＩ．１をシクロヘキサンから再結晶した；ｍ．ｐ．＝１０７℃．
【００５５】
製造例６
１−プロプ−２−イニルアゼパン，化合物４．１
【化４７】
0004931309.tif 000040
トルエン中８０％の３−ブロモプロピン溶液の１８．８ｍｌを、２０．８ｍｌのヘキサメチレンアミンと３００ｍｌのアセトニトリル中の２７．９ｇの炭酸カリウムに添加した。反応混合物を５０℃で１２時間および８０℃で６時間加熱した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。化合物４．１を蒸留により精製した；２６．７Ｐａの圧力下にｂ．ｐ．＝６１℃。
1H NMR: 3.3 (s,2H) ; 3.0 (s,1H) ; 2.5 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００５６】
同様にして製造した:
１−プロプ−２−イニルアゾカイン（azocane），化合物４．２
【化４８】
0004931309.tif 000041
1H NMR: 3.3 (s,2H) ; 3.0 (s,1H) ; 2.5 (m,4H) ; 1.5 (m,10H).
【００５７】
１−プロプ−２−イニルピペリジン，化合物４．３
【化４９】
0004931309.tif 000042
1H NMR: 3.2 (s,2H) ; 3.1 (s,1H) ; 2.3 (m,4H) ; 1.5 (m,2H) ; 1.3 (m,4H).
【００５８】
製造例７
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｖａ．１
（Ｖａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＴｆ
２６．２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で、７００ｍｌのピリジン中の２６．７ｇの１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ）フェニル］エタノン（化合物ＶＩＩ．１）に滴下した。反応混合物を０℃で３６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタン中の０．１Ｎ塩酸の溶液に取った。静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR: 8.2 (s,1H) ; 8.0 (d,1H) ; 7.8 (d,1H).
【００５９】
以下の化合物を同様にして製造した：
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２，６−ジクロロフェニルエステル，化合物Ｖａ．２
（Ｖａ．２）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝６−Ｃｌ；Ｚ＝ＯＴｆ
1H NMR: 8.2 (s,2H) ; 2.6 (s,3H).
【００６０】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロフェニルエステル，４−ブロモ−２−クロロフェノールから出発した化合物  ＩＩＩａ．１。
（ＩＩＩａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 8.1 (s,1H) ; 7.7 (d,1H) ; 7.6 (d,1H).
【００６１】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３−クロロフェニルエステル，化合物  ＩＩＩａ．２
（ＩＩＩａ．２）：Ｘ＝２−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 8.0 (m,2H) ; 7.5 (d,1H)
【００６２】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−メチルフェニルエステル，化合物ＩＩＩａ．３
（ＩＩＩａ．３）：Ｘ＝２−ＣＨ3；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 7.7 (s,1H) ; 7.6 (d,1H) ; 7.3 (d,1H) ; 2.3 (s,3H).
【００６３】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモフェニルエステル，化合物ＩＩＩａ．４
（ＩＩＩａ．４）：Ｘ＝Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 7.8 (d,2H) ; 7.4 (d,2H).
【００６４】
製造例８
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．１
【化５０】
0004931309.tif 000043
１．９６ｇの１−プロプ−２−イニルアゼパン（化合物４．１）を、不活性雰囲気下に、４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロフェニルエステル（化合物ＩＩＩａ．１）、０．０６２ｇのヨウ化銅、１０ｍｌのピリジンおよび２０ｍｌのトリエチルアミンに添加し、次いで０．４５７ｇの触媒ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。反応混合物を還流点で２時間加熱し、溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、得られた残渣を８０／２０のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；ｍ．ｐ．＝１９２℃．
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.5 (m,2H) ; 3.6 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００６５】
以下の化合物を同様にして製造した:
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−３−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．２
【化５１】
0004931309.tif 000044
1H NMR: 7.7 (d,1H) ; 7.6 (s,1H) ; 7.3 (d,1H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００６６】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−メチルフェニルエステル，化合物Ｉａ．３
【化５２】
0004931309.tif 000045
1H NMR: 7.5 (s,1H) ; 7.4 (m,2H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 2.3 (s,3H) ; 1.5 (m,8H).
【００６７】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゾカニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．４
【化５３】
0004931309.tif 000046
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.5 (m,2H) ; 3.6 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,10H).
【００６８】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−ピペリジル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．５
【化５４】
0004931309.tif 000047
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.6 (m,2H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.4 (m,4H) ; 1.8-1.5 (m,6H).
【００６９】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニルエステル，化合物Ｉａ．６
【化５５】
0004931309.tif 000048
【００７０】
製造例９
１−［３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．１０
【化５６】
0004931309.tif 000049
１９．７ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロフェニルエステル（化合物Ｖａ．１）、１０ｇの４−フルオロベンゼンボロン酸、２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、８４．５ｍｌの水中の１７．９ｇの炭酸ナトリウム、５９１ｍｌのトルエン、２００ｍｌのエタノールおよび５．５１ｇの塩化リチウムを不活性雰囲気下で６０℃で８時間攪拌した。反応混合物をその後１２時間室温で攪拌した。生じた混合物をろ過し、溶媒をろ液から減圧下に蒸発させた。得られた残渣を９７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝９４％。
1H NMR: 8.0 (1H,s) ; 7.9 (1H,d) ; 7.5 (3H,m) ; 7.3 (2H,m) ; 2.6 (3H,s).
以下の表１に挙げる化合物V.11〜V.15を同様にして製造した:
【００７１】
【表１】
0004931309.tif 000050
【００７２】
１−（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）エタノン，化合物Ｖ．１６
【化５７】
0004931309.tif 000051
1H NMR: 8.0 (s,2H) ; 7.4 (m,3H) ; 7.2 (m,2H) ; 2.6 (s,3H).
【００７３】
１−（２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン，化合物Ｖ．１７
【化５８】
0004931309.tif 000052
1H NMR: 8.0 (s,2H) ; 7.3 (m,4H) ; 2.6 (s,3H).
【００７４】
製造例１０
３−クロロ−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペナール，化合物ＩＶ．１
【化５９】
0004931309.tif 000053
３．５１ｍｌの塩化オキサリルを−５℃〜２℃の温度で３．７２ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２０ｍｌの無水ジクロロメタンの溶液に滴下し、反応混合物をその後室温で３０分間攪拌した。１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた３．９２ｇの１−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン（化合物Ｖ．６）をその後すばやく添加し、その後反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水／氷の混合物に注ぎ入れ、２０ｍｌのナトリウムエトキシドの２．８４Ｍ水溶液をその後添加した。生じた混合物を５０ｍｌの炭酸水素ナトリウム溶液および５０ｍｌの水で洗浄し、静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた油状物を９７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR: 10.2 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); 1.5 (m, 2H); 1.3 (m, 4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).
【００７５】
以下の表２および３に挙げられた化合物ＩＶ．２〜ＩＶ．１８を同様にして製造した：
【表２】
0004931309.tif 000054
【００７６】
【表２（つづき１）】
0004931309.tif 000055
【００７７】
【表３】
0004931309.tif 000056
【００７８】
製造例１１
３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエチン，化合物ＩＩ．１．
【化６０】
0004931309.tif 000057
５．３ｇの水酸化ナトリウムを１５０ｍｌの水に激しく攪拌しながら不活性雰囲気下で溶解させた。８０ｍｌの１，４−ジオキサンを添加し、混合物を還流した。１３０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させた１５ｇの３−クロロ−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペナール（化合物ＩＶ．１）をすばやく添加し、反応混合物を１時間還流下に維持した。室温に冷却した後、反応混合物を大容量のジクロロメタンに注ぎ入れた。静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。精製を、シクロヘキサンで溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで行った；収率：８０％．
1H NMR: 7.5 (1H,s) ; 7.3 (2H,m) ; 4.2 (1H,s) ; 3.2 (1H,m) ; 1.4 (2H,m) ; 1.2 (4H,m) ; 1.0 (6H,s) ; 0.9 (6H,s).
【００７９】
以下の表４および５に挙げられた化合物ＩＩ．２〜ＩＩ．１６を同様にして製造した:
【００８０】
【表４】
0004931309.tif 000058
【００８１】
【表４（つづき１）】
0004931309.tif 000059
【００８２】
【表５】
0004931309.tif 000060
【００８３】
製造例１２
３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸，化合物２．１
９１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウムを−７８℃で、３００ｍｌのジエチルエーテル中の２０ｇの１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンに添加した。反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、１４．２ｍｌのほう酸トリメチルをその後添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、その後室温で１２時間攪拌した。２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を添加した。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシクロヘキサンに取り、得られた沈澱物を濾取した。
1H NMR: 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H).
【００８４】
製造例１３
４−ブロモ−３−クロロアセトフェノン，化合物Ｖａ．３
（Ｖａ．３）；Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ
２５０ｍｌのジクロロメタン中の１００ｇの４−ブロモアセトフェノンの溶液を０℃で、６００ｍｌのジクロロメタン中の１３３．３４ｇの塩化アルミニウムに滴下した。０℃で２時間攪拌した後、２８．３ｍｌの予め凍結した（−７５℃）塩素を０℃で媒体中に泡立てた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後加水分解した。静置が生じた後に相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をヘキサンから再結晶した；収率＝５７％；ｍ．ｐ．＝８０℃．
【００８５】
製造例１４
３−クロロ−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロペナール，化合物ＩＶａ．１
（ＩＶａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ
１５．０８ｍｌの塩化オキサリルを３℃〜６℃の温度で激しく攪拌しながら、２００ｍｌのジクロロメタン中の１６ｍｌのジメチルホルムアミドに添加した。室温に温めた後、混合物を３０分攪拌し、４０ｍｌのジクロロメタン中の１３．４ｇの４−ブロモ−３−クロロアセトフェノン（化合物Ｖａ．３）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、１８．９ｇの酢酸ナトリウムの５０ｍｌの水溶液を添加して加水分解した。室温で３０分攪拌した後、静置が生じた後に相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶した；収率＝８７％；ｍ．ｐ＝１３４℃．
【００８６】
製造例１５
１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン，化合物Ｉａ．７
【化６１】
0004931309.tif 000061
ａ）  １−ブロモ−２−クロロ−４−エチニルベンゼン，化合物ＩＩａ．１６．９ｇの水酸化ナトリウムを、不活性雰囲気下で、２２０ｍｌの水中に溶解させ、１００ｍｌの１，４−ジオキサンを添加して反応混合物を７５℃まで加熱した。４００ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させた１６ｇの３−クロロ−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロペナール（化合物ＩＶａ．１）を添加し、反応混合物を８５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１３００ｍｌのジクロロメタンをその後添加した。静置が生じた後に相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた化合物を次の工程で直接用いた。
【００８７】
ｂ）１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン，化合物Ｉａ．７
２．５３ｍｌの３６％ホルムアルデヒド水溶液を、４０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２．４６ｍｌのヘキサメチレンイミンの溶液に添加した。この溶液を４．２８ｇの上記で得られた化合物に、１２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の０．１７ｇの塩化銅（ＩＩ）２水和物の存在下に添加した。反応混合物を還流下に１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、その後得られた残渣を、９０／１０から８０／２０（ｖ／ｖ）に変化させたシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝８２％．
1H NMR: 7.7 (d,1H) ; 7.6 (s,1H) ; 7.2 (d,1H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００８８】
製造例１６
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝アダマンタン−２−オール，化合物Ｉ’．１
【化６２】
0004931309.tif 000062
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１５％溶液の５．６ｍｌを、−７８℃で、５０ｍｌのジエチルエーテル中の３．１ｇの１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン（化合物Ｉａ．７）に添加し、攪拌を−７５℃で１時間維持した。なお、−７８℃で、２５ｍｌのジエチルエーテル中の１．３８ｇの２−アダマンタノンを添加し、反応混合物をその後−７８℃で１時間攪拌した。
反応混合物を室温に戻し、その後水／氷の混合物を添加した。静置が生じた後に相を分離し、それらをジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を８５／１５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝７３％；ｍ．ｐ．＝９５℃．
【００８９】
製造例１７
４，４−ジメチルシクロヘキサノン，化合物３．１
ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン
１ｍｌの濃硫酸を室温で、４５０ｍｌのベンゼン中の８１ｍｌのブタ−３−エン−２−オンおよび８８ｍｌの２−メチルプロピオンアルデヒドに添加し、その後反応混合物を１３時間還流して、共沸エントレインメントにより水を除去した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、その後水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。蒸留の後、３１．１ｇの期待した化合物を単離した；ｂ．ｐ．＝７８℃（２２ｍｂａｒの圧力で）。
【００９０】
ｂ）  １００ｍｌのペンタン中の３１．１ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノンをオートクレーブ中で５ｂａｒの圧力で１．６ｇの５％チャコール上パラジウムの存在下で水素添加した。反応混合物をろ過して溶媒を減圧下に蒸発させた。
【００９１】
製造例１８
２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール，化合物ＩＸ．１
ａ）２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール
ヘキサン中ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液の１００ｍｌを−７８℃で、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５．１ｇの４−ブロモ−２−クロロフェノールに添加し、反応混合物を１時間−７８℃で攪拌した。１０．１ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサノン（化合物３．１）を添加し、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、その後室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた固体を、９８／２から９０／１０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。１１．８ｇの固体を得た。
1H NMR: 7.4 (s,1H) ; 7.2 (d,2H) ; 6.9 (d,2H) ; 4.5 (s,1H) ; 1.9-1.1 (m,8H) ; 0.9 (s,6H)
【００９２】
ｂ）５０ｍｌの５７％ヨウ化水素酸の水溶液を、２００ｍｌの酢酸中の１１．８ｇの２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノールに添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、溶媒を減圧下に蒸発させた。４０％水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液その後、硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた化合物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR: 9.8 (s,1H) ; 7.1 (s,1H) ; 7 (d,1H) ; 6.9 (d,1H) ; 1.9 (m,1H) ; 1.6-1.2 (m,8H) ; 0.9 (s,6H)
【００９３】
製造例１９
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニルエステル，化合物ＩＩＩ．１
８．２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を５℃で、６０ｍｌのピリジン中の９．７ｇの２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール（化合物ＩＸ．１）に添加し、反応混合物を０℃で３０分間放置し、その後反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をトルエンに取り、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を１００／０から９９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。１５ｇの化合物を得た。
1H NMR: 7.7 (s,1H) ; 7.5 (d,1H) ; 7.4 (d,1H) ; 2.5 (m,1H) ; 1.6-1.2 (m,8H) ; 0.92 (s,3H) ; 0.86 (s,3H).
【００９４】
実施例１
１−｛３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロプ−２−イニル｝アゼパン塩酸塩
【化６３】
0004931309.tif 000063
０．０８ｇの塩化銅（ＩＩ）２水和物を、不活性雰囲気下で、２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の２．５７ｇの３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエチン（化合物ＩＩ．１）に添加した。１０ｍｌのＤＭＥ中の１．１９ｍｌのホルムアルデヒドおよび１．１６２ｍｌのヘキサメチレンイミンの溶液を、その後すばやく添加した。反応混合物を還流下に１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り、塩酸ガスをすばやく攪拌しながら泡立てた。得られた沈澱物を濾取した。この沈澱物を減圧下に乾燥させ、その後トルエンから再結晶した；収率＝７５％；ｍ．ｐ．＝１８７℃（ＨＣｌ）。
【００９５】
以下の表６および７に挙げた実施例２〜１６を同様にして製造した：
【表６】
0004931309.tif 000064
【００９６】
【表６（つづき１）】
0004931309.tif 000065
【００９７】
【表７】
0004931309.tif 000066
【００９８】
【表７（つづき１）】
0004931309.tif 000067
【００９９】
実施例１７
１−［３−（４−アダマンタン−２−イル−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン塩酸塩
【化６４】
0004931309.tif 000068
３．４６ｇのヨウ化ナトリウムを、不活性雰囲気下で、２０ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌのジクロロメタン中の３．６８ｇの２−｛２−クロロ−４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝アダマンタン−２−オール（化合物Ｉ’．１）に添加し、次いで２．３５ｍｌのクロロトリメチルシランを添加した。反応混合物を３０℃で２時間攪拌し、その後１．０６ｍｌの酢酸を添加し、次いで１０ｍｌのアセトニトリル、次いで１．８１ｇの粉末亜鉛を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過してジエチルエーテルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を８７．５／１２．５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；ｍ．ｐ．＝２１８℃（ＨＣｌ）。
【０１００】
実施例１８
１−［３−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロプ−２−イニル］アゼパン塩酸塩
【化６５】
0004931309.tif 000069
９．５ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル（化合物Ｉａ．１）、５ｇの３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（化合物２．１）、３１ｍｌの炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液、２．１ｇの塩化リチウム、３００ｍｌのトルエン、１００ｍｌのエタノールおよび０．７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを８０℃で不活性雰囲気下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９９／１（ｖ／ｖ）のトルエン／エタノール混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジエチルエーテルに取り、塩酸を泡立てた。得られた沈澱物をろ過し、トルエンから再結晶した；  ｍ．ｐ．＝１９６℃（ＨＣｌ）。
【０１０１】
以下に挙げる実施例１９〜３２の化合物を同様にして製造した：
【表８】
0004931309.tif 000070
【０１０２】
【表８（つづき１）】
0004931309.tif 000071
【０１０３】
実施例３１
１−｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝アゾカイン塩酸塩
【化６６】
0004931309.tif 000072
ｍ．ｐ．＝１８２℃（ＨＣｌ；０．１Ｈ2Ｏ）
【０１０４】
実施例３２
｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝ピペリジン塩酸塩
【化６７】
0004931309.tif 000073
ｍ．ｐ．＝２２０℃（ＨＣｌ）
【０１０５】
実施例３３
｛３−［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝アゼパン塩酸塩
【化６８】
0004931309.tif 000074
０．７６ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、不活性雰囲気下で、３．６ｇの１−プロプ−２−イニルアゼパン（化合物４．１）、８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−クロロフェニル］エステル（化合物ＩＩＩ．１）、０．１０３ｇのヨウ化銅、２００ｍｌのトリエチルアミン中の１．８３ｇの塩化リチウムおよび１００ｍｌのピリジンに添加した。反応混合物を還流下に１２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣をジエチルエーテルに取り、塩酸塩を塩酸を泡立てることにより形成させた。ろ過後、得られた残渣をトルエンから再結晶した。
【０１０６】
実施例３４
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゼパン塩酸塩
【化６９】
0004931309.tif 000075
４０ｍｌの石油エーテル中の２．２８ｇの実施例１の化合物を、不活性雰囲気下で常圧で、２．３ｍｌのシクロヘキセンと３．５％鉛で被毒させた炭酸カルシウム上のパラジウム（リンドラー触媒）０．２３ｇとの存在下に水素添加した。反応混合物をセライトでろ過し、油状の得られた残渣をジエチルエーテルに取り、塩酸を泡立てた。沈澱物をろ過し、減圧下に乾燥させた；ｍ．ｐ．＝１９０℃（ＨＣｌ）。
以下の実施例３５〜６４の化合物を同様にして製造した。
【０１０７】
【表９】
0004931309.tif 000076
【０１０８】
【表９（つづき１）】
0004931309.tif 000077
【０１０９】
【表９（つづき２）】
0004931309.tif 000078
【０１１０】
【表９（つづき３）】
0004931309.tif 000079
【０１１１】
【表９（つづき４）】
0004931309.tif 000080
【０１１２】
実施例６３
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゾカイン塩酸塩
【化７０】
0004931309.tif 000081
ｍ．ｐ．＝１７６℃（ＨＣｌ）．
【０１１３】
実施例６４
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］プロペン−２−イル｝ピペリジン塩酸塩
【化７１】
0004931309.tif 000082
ｍ．ｐ．＝１４２℃（ＨＣｌ）
【０１１４】
実施例６５
１−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゼパン塩酸塩
【化７２】
0004931309.tif 000083
トルエン中のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬＨ）の１Ｍ溶液の１９．５ｍｌを、不活性雰囲気下で、２５ｍｌのトルエン中の実施例１の化合物３ｇに滴下した。反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後水／氷の混合物に注ぎ入れた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り、塩化水素を泡立てた。得られた沈澱物をろ過し、乾燥させた；収率＝７４％；ｍ．ｐ．＝２０５℃（ＨＣｌ）。
以下の表１０に挙げる実施例６６〜６９の化合物を同様にして製造した。
【０１１５】
【表１０】
0004931309.tif 000084
【０１１６】
実施例７０
１−｛３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロピル｝アゼパン塩酸塩
【化７３】
0004931309.tif 000085
３．６ｇの実施例１の化合物を、０．３６ｇの１０％チャコール上パラジウムおよび５０ｍｌのエタノールの存在下に水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させた。油状の得られた残渣をジエチルエーテルに取り、塩化水素酸を泡立てた。得られた沈澱物を濾去し、乾燥した；収率＝５９％；ｍ．ｐ．＝２１５℃（ＨＣｌ）。
以下の表１１に挙げた実施例７１〜８５の化合物を同様にして製造した。
【０１１７】
【表１１】
0004931309.tif 000086
【０１１８】
【表１１（つづき１）】
0004931309.tif 000087
【０１１９】
【表１１（つづき２）】
0004931309.tif 000088