(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（I）の化合物：
【化１】
0004907818.tif 000053
（式中：
＊で示された炭素原子はR配置またはS配置であり；
R1はメチルであり；
R2はHであり；
R3はHであり；
R4は置換基で任意に置換されたピリダジニル、ピラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはピラゾリルであり、
ここで前記R4の置換基は1個から4個のR14置換基であり；
R5およびR6およびR7はそれぞれH、F、Cl、OH、OCH3およびCH3の群より独立に選択され；
R8はH、OH、またはFであり；
R11はC1-C4アルキルであり；かつ
R14は各出現時に、ハロゲン、-OR11、C1-C6アルキル、およびジメチルアミノからなる群より選択される置換基より独立に選択される）
またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和化合物。
【請求項２】
R4がR14で1回から4回任意にかつ独立に置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R4がフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニルまたは4-ジメチルアミノフェニルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R4が4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジル、3,5-ピリミジニルまたは2,6-ピリミジニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R7がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R5およびR6がそれぞれH、FまたはCH3であり；
R7がHであり；
R8がHであり；かつ
R4がフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジル3,5-ピリミジニルまたは2,6-ピリミジニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
＊で示された炭素原子がR配置である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
＊で示された炭素原子がS配置である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
＊で示された炭素原子がR配置またはS配置である、請求項1記載の立体異性化合物の混合物。
【請求項１０】
放射標識された、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
以下の群より選択される、請求項1記載の化合物：
4,7-ジフェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（2-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（3-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（4-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（2-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（3-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（4-N,N-ジメチルアミノ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（4-メチル）-2-チエニル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（5-メチル）-2-フラニル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（3-フラニル）-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（2-チエニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（3-チエニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（3,5-ジメチル）-4-イソキサゾール］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（2-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（3-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（4-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-（3,4-ジフルオロ）フェニル-2-メチル-7-（3-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（2-メトキシ）-3-ピリジル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（6-メトキシ）-3-ピリジル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-（3,4-ジフルオロ）フェニル-2-メチル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-（4-メチル）フェニル-2-メチル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（2,6-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（2,5-ジメチル-4-イソキサゾール）-4-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
4-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-7-（2-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和化合物。
【請求項１２】
（+）立体異性体である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
（-）立体異性体である、請求項11記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、種々の神経学的および精神医学的な障害を治療するための化合物、組成物、方法、ならびに併用治療においてこの化合物を利用することに関する。特に本発明は、化合物が新規の4-フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類の誘導体であるような、化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
発明の背景
セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンは、脳における神経インパルスの伝達に関係する重要な化学伝達物質であることが知られている。これらの伝達物質はシナプス前細胞にある特定の部位で遊離されて、インパルスの伝達を完全に行うべく、シナプス後細胞の特定の部位で受け取られる。その後これらの効果は、代謝によって、またはシナプス前細胞に取り込まれることによって終結する。脳内でこれらの化学伝達物質のいずれかの前シナプトソームによる取り込みを遮断する能力のある薬物は、これらの化学伝達物質量の減少に関連する障害を軽減するのに役立つ。例えば、セロトニンの再取り込み阻害剤として公知であるデュロキセチンおよびフルオキセチンは、鬱病、肥満および強迫性障害の治療に有用であることが見出されている(Wongら、米国特許第5,532,244号)。またMoldtらの米国特許第5,444,070号は、鬱病、パーキンソン症候群、薬物の中毒および/または乱用、コカインおよび/またはアンフェタミンの中毒および/または乱用の治療における、ドーパミンの再取り込み阻害剤の利用について開示している。Freedmanらの米国特許第6,136,803号にもまた、鬱状態の患者を治療する際に有用なシナプスによるノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込み阻害剤が開示されている。さらに、Norden,の米国特許第5,789,449号は、怒り、拒絶感受性、および精神的または肉体的エネルギーの欠如からなる精神医学的な症状を治療する際のセロトニン再取り込み阻害剤の利用について開示している。またFosterらの米国特許第4,902,710号には、喫煙やアルコールの摂取へのヒトの欲望を抑制する場合における、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込み阻害剤の使用が開示されている。このようにノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの再取り込みを遮断する新規の化合物を開発する必要性が依然として残っている。
【０００３】
セロトニンまたはノルエピネフリンの再取り込みを阻害する化合物はまた、併用治療でも利用されてきた。例えば、Glattらの米国特許第6,121,261号には、患者の注意力欠乏障害を治療するためのニューロキニン-1受容体拮抗剤と組み合わせた選択的なセロトニン再取り込み阻害剤またはノルエピネフリン取り込み阻害剤の使用について開示されている。
【０００４】
またHohenwarter,の米国特許第4,843,071号には、肥満、薬物乱用、または睡眠発作の患者を治療する際の、ノルエピネフリンの再取り込み阻害剤およびノルエピネフリン前駆体の利用について開示されている。さらに、Wongらの米国特許第5,532,244号には、脳内のセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの利用性を増加させるために、セロトニン1A受容体拮抗剤と組み合わせたセロトニンの再取り込み阻害剤の利用が開示されている。
【０００５】
種々の神経学的および精神医学的な障害の治療は、特定の神経化学物質を選択的に遮断し、他のものは遮断しないという能力が化合物にないためであると考えられている多くの副作用に特徴がある。例えばADHDは、就学年齢の子供の3％〜6％が罹患している疾患であり、またある割合の成人でも認められている。学校で、また仕事での行動性が抑制される以外に、ADHDは不安障害、鬱病、行為障害および薬物乱用に引き続き発展する重大な危険因子である。現在の治療計画は精神賦活薬を必要としているため、また実質的に多くの患者(30％)が賦活薬に耐性があり、または副作用に耐えることができないため、ADHDを治療しかつ耐性または副作用の問題をもたない新しい薬物または新しい種類の薬物が求められている。さらに、メチルフェニデートはADHDの治療用に現在選ばれている薬物であるが、多くの副作用を引き起こす。即ち副作用には、交感神経系の興奮により二次的に起こる血圧および心拍数の増加だけでなく、食欲不振、不眠および神経過敏感（jittery feelings）、チックが含まれる。しかしながらメチルフェニデートはまた、ノルエピネフリン輸送タンパク質よりもドーパミン輸送タンパク質に対して高い選択性を持っており(DAT/NET Ki比が0.1)、中毒の傾向を引き起こし、かつ最適な効力を得るために一日に数回投与される必要がある。従って、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを特定の選択性比で遮断する新規化合物を開発する必要性が、依然として残っている。
【０００６】
米国特許第3,947,456号には、抗鬱剤としての利用性を持つと考えられるテトラヒドロイソキノリン類が開示されている。米国特許第3,666,763号には、抗鬱剤および抗低血圧剤としての、フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体類を利用することについて記載されている。カナダ国特許出願第2,015,114号には、抗鬱剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体類を使用することが開示されており；さらにそこでは、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに対しては明らかに非選択的であることが記載されている。英国特許出願第2,271,566号には、抗HIV薬としてフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体を使用することが開示されている。国際公開広報98/40358号には、グルコース代謝経路の障害を治療する際に役立つフェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体の利用について開示されている。国際公開広報97/36876号には、抗癌剤としてフェニルテトラヒドロイソキノリン類を利用することが開示されている。国際公開広報97/23458号にも、ニューロン死に関連した症状のために有用なNMDA受容体リガンドとしての4-フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン類が記載されている。フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン類はまた、MondeshkaらのII Farmaco、1994、49 pp.475-481にも記載されている。
【０００７】
4-フェニル置換されたテトラヒドロイソキノリン誘導体であるノモフェンシン(Nomofensine)(登録商標)は、ドーパミンや他のカテコールアミン類のニューロンによる取り込みを阻害することが公知であり、またADHDに対する臨床的な効力が示されている。しかしながらノモフェンシン(登録商標)を長期間投与すると、結果的に致命的な免疫溶血性貧血に至る。したがって、ADHDを治療できるが、ノモフェンシン(登録商標)または現在処方されている精神賦活薬に関連する重篤な副作用を持たない新規な化合物を開発する必要性が依然として残っている。
【０００８】
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの再取り込みを遮断し、かつADHDならびに他の神経学的および精神医学的な障害の治療の際のメチルフェニデートおよび公知の精神賦活薬に代わる薬物として役立つ、新規のアリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン誘導体類の化合物を開示している。
【０００９】
本発明者らは、特定の選択性比でノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断する、主張した化合物が、例えばドーパミン輸送(DAT)タンパク質またはセロトニン輸送(SERT)タンパク質よりもノルエピネフリン輸送(NET)タンパク質に対してより選択性の高い(DATおよびSERTに対してよりもNETに対するKiが低い)ことを発見した。したがってこの化合物は、中毒傾向プロフィールを減らしつつADHD治療を行うのに有効であると想定される。特に、本発明の化合物のいくつかはSERTタンパク質よりもNETに対して驚くほど、かつ特に選択的であって、従って、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)クラスの化合物の公知の副作用プロフィールを持たない化合物も提供する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、下記式（I）の化合物に向けられる：
【化２】
0004907818.tif 000002
式中、
＊を示した炭素原子はR配置またはS配置であり；
R1はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであって、それぞれがC1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9および-NR9R10よりそれぞれが生じる際に独立して選択された1個から3個の置換基で任意に置換され；
R2はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、-OR11、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、-C（O）NR11R12、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、各出現時にC1〜C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10および、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、またはC1〜C4アルコキシ、-CN、-OR9、または-NR9R10で1回〜3回任意に置換されているフェニルから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており；
R4はフェニル、ナフチルおよびインデニルから選択されるアリール、またはピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は1から4個のR14置換基で任意に置換されており；
R5およびR6およびR7はそれぞれ独立にHであるか、またはハロゲン、-OR11、-NR11R12、-NR11C（O）R12、-NR11C（O）2R12、-NR11C（O）NR12R13、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、-C（O）NR11R12、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルもしくはC4〜C7シクロアルキルアルキルから選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、各出現時にC1〜C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10および、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、もしくはC1〜C4アルコキシ、-CN、-OR9、または-NR9R10で1回〜3回任意に置換されているフェニルから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており；またはR5およびR6は-O-C（R12）2-O-であってもよく；
R8はH、ハロゲンまたはOR11であり；
R9およびR10はそれぞれ独立にH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキル、-C（O）R13、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジルは各出現時にハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルおよびC1〜C4アルコキシから独立に選択される置換基で1回〜3回任意に置換されているか；またはR9およびR10はそれらが付加された窒素と共に連結されてピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し；
R11はH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキル、-C（O）R13、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジルはハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、またはC1〜C4アルコキシで1回〜3回任意に置換されており；
R12はH、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルまたはベンジルはハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、またはC1〜C4アルコキシで1回〜3回任意に置換されており；
またはR11およびR12は、R9およびR10またはR11およびR12のーつだけがそれらが付加された窒素と共に連結されてピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成することを条件に、それらが付加された窒素と共に連結されてピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し；
R13はC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはフェニルであり；
nは0、1、または2であり；かつ
R14は各出現時に以下の群より選択される置換基から独立に選択され：ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C（O）R12、-NR11C（O）2R12、-NR11C（O）NR12R13、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、-C（O）NR11R12、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC4〜C7シクロアルキルアルキル、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルは、各出現時にC1〜C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9、および-NR9R10からなる群より独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグである。
【００１１】
発明の詳細な説明
上記で、また本発明の説明を通して用いた場合、以下の用語は別記して示さない限り以下の意味を持つと理解されるべきである。
【００１２】
「アルキル」という用語は、鎖に約1個から約6個の炭素原子を有する直鎖状であってもよく、または分枝状であってもよい、脂肪族炭化水素を意味する。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルといった1個または複数の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、および3-ペンチルが含まれる。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約2個から約6個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖に2個から約4個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった1個または複数の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、およびi-ブテニルが含まれる。
【００１４】
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは鎖に約2個から約6個の炭素原子を持つ直鎖状であってもよいし、または分枝状であってもよい。好ましいアルキニル基は、鎖に2個から約4個の炭素原子を有する。分枝したとはメチル、エチルまたはプロピルといった1個または複数の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、およびn-ペンチニルが含まれる。
【００１５】
「アリール」という用語は、6個から約14個の炭素原子、好ましくは6個から約10個の炭素原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味する。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、約5個から約14個の環状原子、好ましくは約5個から約10個の環状原子からなる芳香族の単環系または多環系を意味し、そこでは環にある1個または複数の原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約5個から6個の環状原子を含んでいる。ヘテロアリールの前についたアザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環状原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-オキサイドに任意で酸化する。代表的なヘテロアリールには、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、1(2H)-フタラジノニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、アザベンズイミダゾリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよび同様のものが含まれる。
【００１７】
「アルコキシ」という用語はアルキル-O-基を意味するが、このときアルキル基は本明細書に記載された通りである。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
【００１８】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述のように一般式(I)の化合物を含むことを意味し、この表現には、状況がそのように許すのであれば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒化合物、例えば水和物が含まれる。同様に、主張されていようと無かろうと、中間体に関して状況が許す場合はそれらの塩および溶媒化合物を含むよう意図される。明確にする目的で、状況が許す場合の特定の例が本明細書において示されることが多いが、これらの例は純粋に例示的であって、状況が許す場合の他の例を排除する意図はない。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、約3個から約7個の炭素原子、好ましくは約5個から約7個の炭素原子からなる非芳香族の単環式または多環式の環状系を意味する。例示的な単環状シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル-アルキル-基を意味し、シクロアルキルおよびアルキルは本明細書において定義したとおりである。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２２】
「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲンで置換された分枝型と直鎖型の両方のアルキルを意味し、このときアルキル基は本明細書において記載されたとおりである。
【００２３】
「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されたC1-4アルコキシ基を意味し、アルコキシ基は本明細書に記載されたとおりである。
【００２４】
原子の「置換型の」または「置換」という用語は、設計された原子の通常の価数を越えない条件で、設計された原子にある1個または複数の水素が、指示された群から選択したものに置換されることを意味する。「非置換の」原子は、それらの価数によって指示される水素原子を全て有する。置換基がケト(即ち、＝O)の場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。置換基および/または変形物の組み合わせは、そのような組み合わせが結果的に安定な化合物になる場合にのみ許容されるのであって；「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度に単離し、効力のある治療薬に形成しても耐え抜くほど十分に強い化合物であることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機酸および有機酸の付加塩、ならびに塩基の付加塩を意味する。これらの塩は、この化合物の最終的な単離および精製を行う間にインサイチューで合成できる。特に、酸付加塩はその遊離の塩基型になっている精製した化合物を、適当な有機酸または無機酸と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。代表的な酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、オキサレート、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレエート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、サクシネート、タータレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート類、マロネート類、サリチレート類、プロピオネート類、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエート類、ゲンリセート類、イセチオネート類、ジ-p-トルオイルタータレート類、メタン-スルホネート類、エタンスルホネート類、ベンゼンスルホネート類、p-トルエンスルホネート類、シクロヘキシルスルファメート類およびキネートラウリルスルホネート塩などが含まれる（例えば、参照として本明細書に組み入れられる、S. M. Bergeら、「薬学的塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci.、66: p.1-19 (1977)および「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第17版、Mark Publishing Company、Easton、PA. 1985、p.1418参照）。塩基付加塩も、その酸型になっている精製されたこの化合物を、適当な有機塩基または無機塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって合成できる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミンの塩が含まれる。適当な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基の付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩から合成される。好ましいアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成できる十分な塩基性を有するアミン類から合成され、それらには好ましくは、毒性が低く医学的に利用するのに許容されるために医薬品化学でしばしば用いられるそれらのアミンが含まれ、即ちアンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、ジヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン、ならびにジクロロヘキシルアミンなどである。
【００２６】
本明細書で用いた「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本発明による有用な化合物のプロドラッグを意味し、それは信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有するヒトおよびさらに低級の動物の組織と接触させて利用することに適していて、妥当な効果/リスク比に合っており、かつ意図された使用法に対して有効であって、あり得るのであれば本発明の化合物の両性イオンの形状である。「プロドラッグ」という用語は、インビボですばやく形質転換させることによって、例えば血液中で加水分解することにより上記の式の親化合物を生じうる化合物を意味する。代謝的な開裂によって迅速に形質転換できる官能基は、インビボで本発明の化合物のカルボキシル基と反応できるクラスの置換基を形成する。それには、限定されるわけではないがアルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、非置換型および置換型のアロイル(ベンゾイルおよび置換型ベンゾイル)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルのような)、トリアルキルシリル(トリメチル-およびトリエチルシリルのような)、ジカルボン酸(サクシニルのような)を用いて形成したモノエステル類などのような置換基が含まれる。本発明による有用な化合物の持つ代謝的に開裂可能な置換基はインビボで開裂することが容易であるため、そのような置換基を持つ化合物がプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な置換基を有する化合物は、その代謝的に開裂可能な置換基が存在することによって親化合物に与えられた溶解度および/または吸収速度が高まった結果、生物利用可能性が改善されるという利点を持っている。プロドラッグについての一連の議論は以下に記載されている：参照として本明細書に組み入れられる、「プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)」H. Bundgaardら編、Elsevier、1985；「酵素論における方法(Methods in Enzymology)」、K. Widderら編、Academic Press、42、p.309-396、1985；「薬物の設計および開発のテキスト(A Textbook of Drug and Devolopment)」、Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、第5章；「プロドラッグの設計および応用(Design and Applications of Prodrugs)」p.113-191、1991；「改良型薬物送達の総論(Advanced Drug Delivery Reviews)」、H. Bundgard、8、p.1-38、1992；「薬学科学雑誌(Jounal of Pharmaceutical Sciences)」、77、p285、1988、Chem. Pharm. Bull.、N. Nakeyaら、32、p.692、1984；「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、T. HiguchiおよびV. Stella、A.C.S.シンポジウムシリーズVol.14；および「薬物設計における生物学的可逆的な担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987。プロドラッグの例には、限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートならびにベンゾエート誘導体が含まれる。
【００２７】
「治療上有効量」という用語は、シナプスにおいてセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを増加させ、それにより望ましい治療効果が得られる点で有効である本発明の化合物の量を述べることを意味する。このような量は、それを決定し算出できるように本明細書で提供された記載を与えられた、当業者の認識範囲内にある数多くの要因により、一般的に十分に変化する。これらは制限されないが、以下を含む：年齢、体重、身長、全身の状態および医学的な履歴、ならびに特定の患者；配合される担体およびそれに対して選択された投与経路とならびに用いた特定の化合物；かつ治療される症状の性質および重症度。
【００２８】
「薬学的組成物」という用語は、式(I)の化合物ならびに、投与の形式および剤形の特徴に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤などの薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、添加剤、または賦形剤からなる群より選択される少なくとも一つの成分を含む組成物を意味する。懸濁剤の例としては、エトキシ化したイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の遮断は、種々の抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて確実に行うことができる。等張剤である例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注入可能な製薬剤形の吸収を延長するには、例えばアルミニウムモノステアレートやゼラチンといった吸収を遅らせる物質を使用することができる。適当な担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類、それらの適当な混合物、植物オイル(オリーブオイルのようなもの)およびエチルオレエートのような注入できる有機エステルが含まれる。添加剤の例としては、ラクトース、ミルク糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートが含まれる。潤滑剤の例には、高分子量のポリエチレングリコール類だけでなく、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクも含まれる。
【００２９】
「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わないヒトおよびさらに低級の動物の細胞と接触させて利用することに適していて、妥当な効果/リスク比に合っていることを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される剤形」という用語は本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、リポソーム調製剤を含む注入用の液状調製剤はもちろん、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤が含まれる液状調製剤、懸濁剤、スプレー剤、吸入用錠剤、トローチ剤、乳濁剤、溶液剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含まれる。技術および配合剤は一般的に、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、Mack Publishing Co.、Easton、PA、最終版において見出されうる。
【００３１】
好ましい態様
本発明の好ましい局面は、
R1がC1-C6アルキルであり；
R2がH、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3がH、ハロゲン、-OR11、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、各出現時にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10および、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9、または-NR9R10で1回〜3回任意に置換されているフェニルから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており；
R4が、そのそれぞれが1個から4個のR14で任意に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、およびピラゾリルであり；
R5およびR6およびR7がそれぞれ以下の群より独立に選択され：H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-NR11C（O）R12、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、-C（O）NR11R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキル、ここでC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルのそれぞれは、各出現時にC1-C3アルキル、ハロゲン、-CN、-OR9、-NR9R10および、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4アルコキシ、-CN、-OR9、または-NR9R10で1回〜3回任意に置換されているフェニルから独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており；またはR5およびR6が-O-C（R12）2-O-であってもよく；かつ
R14が各出現時に以下の群より独立に選択される：ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキル、ここでC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキルは、各出現時にC1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9、または-NR9R10から独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている、式（I）の化合物である。
【００３２】
本発明のもうーつの好ましい局面は、
R1がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；
R2がH、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3がH、ハロゲン、-OR11、-S（O）2R12、C1-C6アルキルであり、ここでC1-C6アルキルは、各出現時にC1〜C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9、または-NR9R10から独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されており；
R4が、そのそれぞれが1個から4個のR14で任意に置換されているピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはピラゾリルであり；かつ
R5、R6およびR7がそれぞれ以下の群より独立に選択される：H、ハロゲン、-OR11、-S（O）2R12、-NR11R12、-C（O）R12、およびC1-C6、ここでC1-C6アルキルは、各出現時にC1-C3アルキル、ハロゲン、Ar、-CN、-OR9、または-NR9R10から独立に選択される1個から3個の置換基で任意に置換されている、式（I）の化合物である。
【００３３】
本発明のもうーつの好ましい局面は、
R1がCH3であり；
R2およびR3がそれぞれHであり；
R5およびR6がそれぞれ独立にH、F  Cl、OH、OCH3またはCH3であり；
R7がHまたはFであり；かつ
R8がH、OH、またはFである、式（I）の化合物である。
【００３４】
本発明のもうーつの好ましい局面は、R1がC1-C6アルキル、より好ましくはメチルである、式（I）の化合物である。
【００３５】
本発明のもうーつの好ましい局面は、
R2がH、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキル、好ましくはR2がHまたはC1-C6アルキル、より好ましくはHである、式（I）の化合物である。
【００３６】
本発明のもうーつの好ましい局面は、R3がH、ハロゲン、-OR11、-S（O）2R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキル、より好ましくはHである、式（I）の化合物である。
【００３７】
本発明のもうーつの好ましい局面は、
R4が任意に置換されたアリール、またはヘテロアリールである、式（I）の化合物である。
【００３８】
本発明のもうーつの好ましい局面は、
R4がR14で1回〜4回任意に置換されているピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニルまたは4-ジメチルアミノフェニルである、式（I）の化合物である。
【００３９】
本発明のさらにより好ましい局面は、
R4が以下の群より選択される、式（I）の化合物である：4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジル、6-メトキシ-3ピリジル、3,5-ピリミジニルおよび2,6-ピリミジニル。
【００４０】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、
R5、R6およびR7がそれぞれ以下の群より独立に選択される、式（I）の化合物である：H、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-S（O）2R12、-C（O）R12、および任意に置換されたC1〜C6。
【００４１】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、R7がHである、式（I）の化合物である。
【００４２】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、R5およびR6がそれぞれ以下の群から独立に選択される、式（I）の化合物である：F、F、Cl、OH、OCH3およびCH3。
【００４３】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、R8がH、OH、またはFである、式（I）の化合物である。
【００４４】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、
R1がC1-C6アルキルであり；
R2がH、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり；
R3がH、ハロゲン、-OR11、-S（O）2R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
R4がアリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R5、R6およびR7がそれぞれ独立にH、ハロゲン、-OR11、-NR11R12、-S（O）2R12、-C（O）R12、C1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルである、式（I）の化合物である。
【００４５】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、
R1がメチルであり；
R2がHであり；
R3がHであり；
R5およびR6がそれぞれ独立にH、F、Cl、OH、OMe、またはMeであり；
R7がHまたはFであり；
R8がH、OH、またはFであり；かつ
R4が、そのそれぞれがR14で1回〜4回任意に独立に置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、フラニル、ピラニル、インダゾリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、プリニル、イソチアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはピラゾリルである、式（I）の化合物である。
【００４６】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、
R1がメチルであり；
R2がHであり；
R3がHであり；
R5およびR6がそれぞれH、FまたはCH3であり；
R7がHであり；
R8がHであり；かつ
R4がフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニルおよび3-フラニル、2-チエニルおよび3-チエニル、3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルであるイソキサゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシ-3-ピリジルおよび6-メトキシ-3ピリジルまたは3,5-ピリミジニルまたは2,6-ピリミジニルである、式（I）の化合物である。
【００４７】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、＊で示された炭素原子がR配置である、式（I）の化合物である。
【００４８】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、＊で示された炭素原子がS配置である、式（I）の化合物である。
【００４９】
本発明のもうーつのより好ましい局面は、＊がS配置またはR配置である式（I）の立体異性化合物の混合物である。
【００５０】
これらの態様において、任意のーつのR1-R8における特定の好ましい置換基の選択が、任意の他のR1-R8における置換基の選択に影響することはない。すなわち、本明細書において提供される好ましい化合物は、任意の位置において任意の好ましい置換基を有する。例えば、前述のとおり、R1は好ましくはC1-C6アルキルであり；R1をC1、C2、C3、C4、C5またはC6の任意のーつとして選択しても、R2の選択を特にH、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルの任意のーつにも限定することはない。むしろ、C1、C2、C3、C4、C5またはC6の任意のーつとしてのR1に対しても、R2はH、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれでもある。同様に、R2をH、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルの任意のーつとして選択しても、R3の選択を特にH、ハロゲン、-OR11、-S（O）nR12、-CN、-C（O）R12、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、または置換C4-C7シクロアルキルアルキルの任意のーつに限定することはない。
【００５１】
本発明のより好ましい化合物は下記の置換基を有するものである：
【化３】
0004907818.tif 000003
【００５２】
【表Ａ】
0004907818.tif 000004
ここで、＊で示される炭素原子はR配置またはS配置である。
【００５３】
すなわち、本明細書において提供される具体的化合物には次のものが含まれる：
4,7-ジフェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（2-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（3-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（4-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（2-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（3-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（4-N,N-ジメチルアミノ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（4-メチル）-2-チエニル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（5-メチル）-2-フラニル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（3-フラニル）-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（2-チエニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（3-チエニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（3,5-ジメチル）-4-イソキサゾール］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（2-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（3-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（4-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-（3,4-ジフルオロ）フェニル-2-メチル-7-（3-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（2-メトキシ）-3-ピリジル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-［（6-メトキシ）-3-ピリジル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-（3,4-ジフルオロ）フェニル-2-メチル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
4-（4-メチル）フェニル-2-メチル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
2-メチル-4-フェニル-7-（2,6-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；
7-（2,5-ジメチル-4-イソキサゾール）-4-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン；および
4-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-7-（2-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンまたはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物、もしくはそのプロドラッグ。
【００５４】
本発明の別の好ましい局面は式(I)の化合物の混合物であって、このとき式(I)の化合物は放射線標識されており、このとき記載された1個または複数の原子がその原子の放射性同位体により置換されている(例えば、14Cによって置換されたC、および3Hによって置換されたH)。このような化合物はさまざまな潜在的利用法、例えば潜在的な医薬品が神経伝達物質であるタンパク質に結合する能力を測定する際の標準物質および試薬としての利用法を有する。
【００５５】
本発明の別の局面は、治療上有効量の式(I)の化合物と薬学的に許容される担体である。
【００５６】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(IA-F)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００５７】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のセロトニンIA受容体拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００５８】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のWAY 100135およびスピペロンからなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００５９】
WAY 100135(N-(t-ブチル)-3-[a-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-フェニルプロパンアミド)は、5-HTIA受容体に対する親和性を有するとしてAbou-Gharbiaらの米国特許第4,988,814号に開示されている。またCliffeらのJ. Med. Chem. 36、1509-10 (1993)にも、その化合物が5-HTIA拮抗剤であることが示された。スピペロン(8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)は公知の化合物であり、それは米国特許第3,155,669号および第3,155,670号に開示されている。5-HTIA拮抗剤としてのスピペロンの作用は、MiddlemissらのNeurosci. and Biobehav. Rev. 16、75-82 (1992)に示されている。
【００６０】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量の選択的ニューロキニン-1受容体の拮抗剤、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００６１】
本発明の式(I)の化合物を組み合わせて用いる場合のニューロキニン-1受容体の拮抗剤は、例えば米国特許第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,496,833号、第5,637,699号；PCT出願された国際公開広報第
0004907818.tif 000005
号、ならびに英国特許出願第2 266 529号、第2 268 931号、第2 269 170号、第2 269 590号、第2 271 774号、第2 292 144号、第2 293 168号、第2 293 169号、および第2 302 689号、欧州特許第0 360 390号、第0 517 589号、第0 520 555号、第0 522 808号、第0 528 495号、第0 532 456号、第0 533 280号、第0 536 817号、第0 545 478号、第0 558 156号、第0 577 394号、第0 585 913号、第0 590 152号、第0 599 538号、第0 610 793号、第0 634 402号、第0 686 629号、第0 693 489号、第0 694 535号、第0 699 655号、第0 394 989号、第0 428 434号、第0 429 366号、第0 430 771号、第0 436 334号、第0 443 132号、第0 482 539号、第0 498 069号、第0 499 313号、第0 512 901号、第0 512 902号、第0 514 273号、第0 514 274号、第0 514 275号、第0 514 276号、第0 515 681号、第0 699 674号、第0 707 006号、第0 708 101号、第0 709 375号、第0 709 376号、第0 714 891号、第0 723 959号、第0 733 632号および第0 776 893号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、前述した特許および刊行物に十分に記載されている。
【００６２】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００６３】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少により引き起こされるかまたはそれに依存する障害を治療する方法であって、その方法は、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに治療上有効量のL-チロシンおよびL-フェニルアラニンから選択される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩をそのような治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる。
【００６４】
本発明の別の局面は上述した態様で言及した障害を治療する方法であって、この障害が、注意欠損障害、過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、ニコチン中毒、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症、肥満、黄体期後期症候群または睡眠発作、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、ならびに拒絶感受性、および精神的または身体的エネルギーの欠如といった精神医学的症状の怒りからなる群より選択される。
【００６５】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式(I)の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００６６】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式(I)の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００６７】
本発明の別の局面は、治療上有効な阻害量の式(I)の化合物を投与する段階を含む、それらを必要としている患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００６８】
本発明の別の局面は、式(I)の化合物の(+)立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００６９】
本発明の別の局面は、式(I)の化合物の(-)立体異性体が用いられる本明細書に記載した治療方法である。
【００７０】
本発明の別の局面は、式(I)の化合物と、セロトニン1A受容体拮抗性化合物、選択的ニューロキニン-1受容体拮抗性化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される、少なくとも一つの化合物とを含むキットである。
【００７１】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式(I)の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００７２】
本発明の別の局面は、セロトニンおよびドーパミンの両方の取り込み阻害剤として機能する式(I)の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００７３】
本発明の別の局面は、ドーパミンおよびノルエピネフリンの両方の取り込み阻害剤として機能する式(I)の化合物の治療上有効な阻害量を投与することによって、シナプスでのドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む、それらを必要としている患者の鬱状態を治療する方法である。
【００７４】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式(I)の化合物を、セロトニンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるセロトニンの取り込みを阻害する方法である。
【００７５】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式(I)の化合物を、ドーパミンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるドーパミンの取り込みを阻害する方法である。
【００７６】
本発明の別の局面は、薬学的に有効量の式(I)の化合物を、ノルエピネフリンの神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に投与する段階を含む、患者におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。
【００７７】
本発明の別の局面は、喫煙願望を軽減できる有効量の式(I)の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、喫煙に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００７８】
本発明の別の局面は、アルコールの摂取願望を軽減できる有効量の式(I)の化合物を、そのような抑制を必要としているヒトに投与する段階を含む、アルコールの摂取に対するヒトの願望を抑制する方法である。
【００７９】
明らかになるように、別個の態様の文脈において記載された本発明の特定の特徴はまた、単一の態様と組み合わせて提供されうる。逆に、簡潔になるように、単一の態様の文脈において記載された本発明のさまざまな特徴はまた、別個に提供されうり、任意の適当な下位の組み合わせで提供されうることもある。
【００８０】
本発明の化合物の調製
本発明による化合物、例えば、出発物質、中間体、または生成物は、本明細書に記載したように、または以前に用いられたか文献に記載された方法を意味する公知の方法の利用もしくは適用により調製される。
【００８１】
本発明による有用な化合物を、公知の方法の利用または適用によって調製できるが、公知の方法とは、以前に用いられたか文献に記載された方法、例えば包括的有機変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH出版社、1989におけるR. C. Larockによって記載されている方法を意味する。
【００８２】
1個または複数の窒素環原子を含む基を持つ式(I)の化合物は対応する化合物に変換されうるが、この場合、1個または複数の窒素環原子は、好ましくは過酸を用いて反応させることによって、例えば酢酸に含まれる過酢酸や、ジクロロメタンのような不活性な溶媒に含まれるm-クロロペルオキシ安息香酸を用い、ほぼ室温から好ましくは温度を上げて還流させる温度で反応させることによって、N-オキシドへ酸化される。
【００８３】
以下に記載する反応においては、例えば水酸基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシル基のような反応性の官能基が最終生成物で望まれるのであれば、その反応で望ましくない関与が起こるのを避けるため、それらを保護する必要がありうる。従来の保護基は標準的な標準的な実施法にしたがって用いればよく、例えば「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、John WileyおよびSons、1991におけるT. W. GreenおよびP. G. M. Wuts；「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」 Plenum Press、1973におけるJ. F. W. McOmieを参照されたい。
【００８４】
本発明の式（I）の新規なテトラヒドロイソキノリン再取り込み阻害物質は、下記に概略を示す一般図式（図式1）によって調整することができる。式（III）のR1置換N-ベンジルアミンは商業的供給源から購入することができ、または単純な還元的アミノ化プロトコルから得ることもできる。したがって、式（II）のカルボニル含有化合物を低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノールまたはエタノール）中、室温以下の温度で、H2N-R1と処理することができる。得られたイミンを最も一般的には水素化ホウ素アルカリ土類（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）で還元して、所望のアミン中間体を得ることができる。
【００８５】
式（III）の中間体を式（V）の中間体で処理することにより、式（VI）のアルキル化生成物がきれいに得られる。アルキル化反応は有機合成分野の当業者には公知である様々な条件下で行うことができる。典型的溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、およびエタノールを含む低級アルキルアルコールが含まれる。反応は0℃から用いる溶媒の沸点までの範囲の温度で首尾よく行うことができる。反応の進行は標準的クロマトグラフィーおよび分光法により従来通りにモニターする。アルキル化反応はピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの非求核有機塩基を添加することによって任意に行うが、塩基は前述のものに限定されない。
【００８６】
前述の式（V）の中間体は商業的供給源から簡便に購入するか、または式（IV）の任意に置換されたアセトフェノンを、臭素、NBS、または三臭化テトラブチルアンモニウムなどの一般的臭素化剤で処理することによって調製するが、臭素化剤は前述のものに限定されることはなく、この処理により所望の式（V）のブロモアセトフェノンが容易に得られる。これらの反応は酢酸または塩化メチレン中、三臭化物試薬のための共溶媒としてメタノールを用い、室温以下の反応温度で最適に実施される。この方法のもうーつの態様は、式（V）のクロロアセトフェノン化合物の使用を含むと考えられる。
【００８７】
式(IV)のアセトフェノン類を商業的な供給源から入手でき、または、対応する安息香酸中間体を二個のメチリチウムの化学量論的同等物で処理することを含むいくつかの公知の方法により、簡単に得ることもできる（Jorgenson, M. J. Organic Reactions、1970、18、pg.1を参照されたい）。また、アルキル-グリグナード(例えば、MeMgBr)またはアルキル-リチウム(例えば、MeLi)求核剤を用いて対応するベンズアルデヒド類を処理することにより、慣例的な酸化反応が起こってケトンが得られる（Larock、R. C. (「包括的有機変換(Comprehesive Organic Transformations)」、VCH Publishers、New York、1989、p.604を参照されたい）。
【００８８】
式(IV)の化合物を式(VII)のベンジルアルコールに還元するには、例えばホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、およびリチウムアルミニウムハイドライドのような多くの還元剤を用いて進行させる。この還元反応は、1時間から3日間の間室温で行なわれるか、または用いた溶媒の還流点まで温度を上げて行われる。ボランを用いる場合には、限定されないが、例えばボラン-メチルサルファイド複合体、ボラン-ピペリジン複合体、ボラン-テトラヒドロフラン複合体といった複合体として用いるとよい。当業者は、必要とされている還元剤と反応条件の最適な組み合わせを理解すると考えられ、またはLarock, R. C. (上記参照)のテキストにある指針を調べてもよい。
【００８９】
式(VII)の化合物を、強酸を用いた簡単な処理を行うことで、本発明の式(VIII)のテトラヒドロイソキノリン化合物に環化することができる。適切な酸には濃硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限定するわけではない。反応をそのまま進行させてもよいし、たとえばメチレンクロライドおよび1,2-ジクロロメタンのような共溶媒を任意で存在させて進行させてもよい。この環化反応は、0℃から用いた溶媒の還流温度までの範囲の温度で誘導できる。ヘテロ環化学の当業者は、これらの条件を容易に理解できるし、またMondeshkaら (II Farmaco、1994、49、475-480)またはVenkovら（Synthesis、1990、253-255)の開示を調べてもよい。環化反応はまた、式(VII)の化合物を例えばアルミニウムトリクロライドのような強いルイス酸と共に、通常はメチレンクロライドのようなハロゲン化溶媒中で処理することによって行われうる。当業者は、Kaiserら(J. Med. Chem.、1984、27、28-35)およびWyrickら(J. Med. Chem.、1981、24、1013-1015)による以前の開示に精通していると考えられる。
【００９０】
最後に、本発明の式（I）の標的化合物を、式（VIII、X＝Br、またはI）の化合物をYがB（OH）2またはB（ORa）（ORb）（ここでRaおよびRbは低級アルキル、すなわちC1-C6、または連結されてRaおよびRbは低級アルキレン、すなわちC2〜C12である）に等しいアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステルと不活性溶媒中、塩基と共に、または塩基を伴わず、金属触媒存在下で処理して式（XIII）のイソキノリン化合物を得ることにより調整することができる。金属触媒には、Cu、Pd、またはNiの塩またはホスフィン錯体（例えば、Cu（OAc）2、PdCl2（PPh3）2、NiCl2（PPh3）2）が含まれるが、これらに限定されない。塩基には炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ土類金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、水素化アルカリ土類金属アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン（好ましくはピリジン）が含まれうるが、これらに限定されない。不活性溶媒にはアセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン）、N,N-ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、N,N-ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼンまたはトルエン）またはハロアルカンが含まれうるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応は通常のガラス器具内で行うこともでき、または多くの市販の並行合成装置のーつで行うこともできる。市販されていないボロン酸またはボロン酸エステルは、Gaoら、Tetrahedron、1994、50、979〜988に記載のとおり、対応する任意に置換されたハロゲン化アリールから得ることができる。
【００９１】
式（I）の化合物は、当業者には公知のキラル塩を用いた結晶化により鏡像異性体として純粋な（R）および（S）の形で得ることができ、または市販のキラルカラムを用いたキラルHPLCにより単離することもできる。
【００９２】
本発明のR8＝OHである式（I）の化合物は、Kiharaら、Tetrahedron、1992、48、67〜78、およびBlombergら、Synthesis、1977、p.18〜30の教示に従って調整することができる。したがって、オルト位のヨウ化物を有する式（VI）のケトン化合物を、低級アルキル（C1〜6）リチウム塩基（好ましくはt-BuLiまたはn-BuLi）などであるが、これらに限定されない強塩基により処理して、予期されたハロゲン-金属交換を起こし、続いて分子内バルビエール環化によりR8＝OHである式（I）の化合物を生成することができる。ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン）などの不活性溶媒が必須であり、反応温度は副生成物を避けるために低く（-78℃から-25℃）保つ。または、ゼロ価のニッケル存在下でハロゲン-金属交換を行うこともでき、その場合、N,N-ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）が理想的な溶媒として役立つ。この環化は過剰還元または分子間反応を避けるため、X＝Brのときに最もうまく行われる。加えて、R8＝OHである式（I）の化合物は容易にアルキル化されて（前記参照）、R8＝OR11である式（I）の化合物が得られる。最後に、R8＝OHである式（I）の化合物をハロゲン化試薬または具体的にはジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）などであるが、これに限定されないフッ素化試薬でさらに処理することにより、R8＝Fである式（I）の化合物が容易に得られる。さらなる参照がHudlicky、Organic Reactions、1985、35、p.513〜637の総説から得られる。
【００９３】
上で引用した開示の内容は参照として本明細書に組み込まれる。
図式1
【化４】
0004907818.tif 000006
【００９４】
本発明による有用な化合物は、不斉中心を含みうることが評価されると考えられる。これらの不斉中心は独立してR配置またはS配置のいずれかであればよく、そのような化合物は偏光計で偏光面を回転できる。その化合物によって偏光面が反時計回りに回転するようになっている場合、その化合物は、(-)立体異性体の化合物であると考えられる。その化合物によって偏光面が時計回りに回転するようになっている場合には、その化合物は(+)立体異性体の化合物であると考えられる。本発明による有用なある種の化合物が幾何学異性を示すことも当業者には明らかであると考えられる。本発明には、上記の式(I)の化合物からなる個々の幾何学的異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、公知の方法の適用または適合によって、例えばクロマトグラフィー技術や再結晶技術によってそれらの混合物から分離でき、またはそれらはその中間体の適当な異性体から分離して調製される。
【００９５】
本発明の放射性標識された化合物は、当業者に公知の多くの方法によって、例えば1個または複数の放射性同位体を導入する出発材料を用いることによって合成される。
【００９６】
本発明は、本明細書に記載した化合物を含む組成物、特に、治療上有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。
【００９７】
本発明の更なる目的は、本発明の新規の併用治療を行う際に好適にともに用いることのできる複数の活性成分(担体を用いてもよいし、または用いなくてもよい)を持つキットを提供することである。
【００９８】
本発明のもう一つの目的は、本発明に従って用いることのできる複数の活性成分を含むため、有益な併用治療で利用する際に、自然にかつそれ自体が有効性を示す、新規の薬学的組成物を提供することである。
【００９９】
本発明はまた、疾患を治療する際に有効な2つまたはそれ以上の活性成分を組み合わせているキット即ち単一のパッケージも提供する。キットは(薬学的に許容される希釈剤もしくは担体のみ、または組み合わせた)式(IA-F)の化合物、ならびにセロトニンIA受容体拮抗剤、ニューロキニン-1受容体拮抗剤、およびノルエピネフリン前駆体から選択された別の活性成分(単独または希釈剤もしくは担体と組み合わせて)を提供できる。
【０１００】
本発明の化合物を実施する場合、一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻腔内に、腹腔内に、直腸内にまたは口内に投与することができる。
【０１０１】
本発明による生成物は、最も好適な経路で投与できる形状で呈示され、かつ本発明はヒトの医学や獣医学で利用するのに適した本発明による少なくとも一つの生成物を含む、薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、通例の方法によって1つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは添加剤を用いて調製することができる。アジュバントにはとりわけ、希釈剤、滅菌性の水性培地および種々の非毒性の有機溶媒が含まれる。組成物を錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水性溶媒もしくは懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤に呈示させることができ、かつ、薬学的に許容される調製剤を得るために甘味料、風味剤、着色料、または安定化剤からなる群より選択された1つまたは複数の材料を含むこともできる。
【０１０２】
賦形剤の選択および賦形剤に含まれる活性物質の含有量は、その製剤の溶解度や化学的性質、特定の形態の投与および製薬の実施で見られる供給に応じて、一般的には決定される。例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、ならびにデンプン、アルギニン酸およびある種の複合シリケートのような崩壊剤が、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクと組み合わされて、錠剤を調製する際に用いることができる。カプセル剤を調製する際には、ラクトースと高分子量のポリエチレングリコールを用いることが好適である。水性懸濁剤が用いられる場合、それには乳化剤または懸濁を容易にする物質が含まれているとよい。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムならびにそれらの混合物のような希釈剤も用いることができる。
【０１０３】
非経口投与では、例えばゴマ油、アメリカホドイモのオイルまたはオリーブオイルのような植物油、エチルオレエートのような注射可能な有機エステル、同様に薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明による生成物の乳化剤、懸濁剤または溶液剤が用いられる。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下への注射によって投与する場合にとくに有用である。水溶液はまた、純粋な蒸留水中の塩溶液を含み、それらのpHが適切に調節され、グルコースまたは塩化ナトリウムの十分量を用いてうまく緩衝化され、さらに等張にされており、かつ加熱、照射または限外濾過によって滅菌される条件で、静脈内に投与するために用いられる。
【０１０４】
本発明の化合物を含む適切な化合物は、簡便な手段によって調製できる。例えば本発明の化合物は、噴霧器で使用するのに適した担体に溶解したり懸濁されている、即ち懸濁液もしくは溶液状のエアロゾルであってもよいし、または乾燥粉末吸入で用いるのに適した固体担体に吸収させたり吸着させたりしてもよい。
【０１０５】
直腸投与のための固体組成物には公知の方法によって配合される坐剤が含まれ、それには式(I)の化合物の少なくとも一つが含まれる。
【０１０６】
本発明の組成物に含まれる活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得られるように比率を構成する必要がある。明らかに数ユニットの剤形がほぼ同じ時点に投与されうる。用いられる用量は医者によって決定され、望ましい治療効果、治療の投与経路および期間、ならびに患者の状態に依存する。成人では用量は一般に、吸入では一日あたり約0.01mg/kg体重から約100mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg体重から約10mg/kg体重であり、経口投与では一日あたり約0.01mg/kg体重から約100mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重から約70mg/kg体重、より特に、0.5mg/kg体重から10mg/kg体重であり、かつ静脈内投与では一日あたり約0.01mg/kg体重から約50mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg体重から約10mg/kg体重である。それぞれ特定の場合における用量は、体重、健康の全身状態および医薬品の効力に影響を与える可能性のある他の特徴のような、治療すべき患者により異なる要因にしたがって決定されると考えられる。
【０１０７】
本発明による生成物は、望ましい治療効果を得るために必要とされる頻度で投与するとよい。より高いまたはより低い投与量で急速に反応し、遙かに弱い適切な維持用量を見出す患者もいる。他の患者については、それぞれの患者の生理的な要求に応じて1日あたり1から4回投与するといった速度で長期間治療する必要があろう。一般に活性生成物は1日あたり1回から4回経口投与するとよい。他の患者に対しては、1日あたり1回または2回を上回らない投与を処方する必要があることは言うまでもない。
【０１０８】
本発明は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害し、したがって、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用性の減少によって引き起こされるか、その減少に依存して起こる障害を治療する際に役立つと考えられている化合物を提供する。式(I)の化合物はシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害するが、個々の化合物においてはこれらの阻害効果は、同じかまたは大きく異なった濃度または用量で現れる。結果として式(I)のいくつかの化合物は、シナプスのノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害されるが、シナプスでのセロトニンの取り込みまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。また、式(I)のいくつかの化合物はシナプスでのドーパミンの取り込みは実質的に阻害されるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際にも役立つ。そして反対に式(I)のいくつかの化合物はシナプスでのセロトニンの取り込みは実質的に阻害できるが、シナプスでのノルエピネフリンまたはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量でそのような障害を治療する際に役立つ。式(I)の他の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを実質的に阻害する用量でそのような障害を治療する際に役立つ。
【０１０９】
被験化合物がシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する濃度または用量は、標準的なアッセイ法や、当業者に公知で評価が得られている方法を使用することによって容易に決定される。例えば、ラットで特定の用量で阻害される程度は、参照として組み入れられるDudleyら、J. Pharmacol. Exp.Ther. 217、834-840 (1981)の方法によって容易に決定できる。
【０１１０】
治療効果のある阻害用量は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込み、シナプスでのドーパミンの取り込み、もしくはシナプスでのセロトニンの取り込みを実質的に阻害したり、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みのうち二つまたはそれ以上のシナプスでの取り込みを阻害したりするのに有効な用量である。治療上有効な用量は、従来の用量反応域検出技術および上記の試験系で得られる類似した結果を用いて、当業者により容易に決定される。
【０１１１】
本発明の化合物は、同様の障害を治療する際に有用な他の化合物と比較して、特に有益な治療指標をもたらす。これは、理論によって制限する意図はないが、化合物のいくつかが、他の神経化学物質に対する輸送体である、例えばドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)よりも、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対してより高い結合親和性、例えば選択的である能力を有することに部分的によるものと考えられている。
【０１１２】
結合親和性は、限定されないが、以下実施例の項で記載されたものを含む、当業者に公知の多くの方法によって証明されている。簡単に言うと例えば、輸送体タンパク質を発現する細胞である、例えばHEK293E細胞から得られるタンパク質含有抽出物を、そのタンパク質に対する放射性標識されたリガンドとともにインキュベートする。そのタンパク質への放射性リガンドの結合性は、他のタンパク質リガンドである、例えば本発明の化合物が存在すると、可逆的である。可逆性によって、下記に記載したようにタンパク質に対するその化合物の結合親和性(Ki)を測定する手段が提供される。化合物に対するKi値が高いと、タンパク質に対する結合親和性が、低いKiを持つ化合物に対するよりも低く、反対にKi値が低いと、結合親和性がより大きいことの指標となる。
【０１１３】
したがってタンパク質に対する化合物の選択性の違いは、化合物がより選択的である場合はタンパク質に対するKiがより低く、また化合物の選択性が低い場合はタンパク質に対するKiがより高いことによって示される。したがって化合物のKi値におけるタンパク質Aに対するタンパク質Bの比が高いほど、前者よりも後者に対する化合物の選択性が大きい(その化合物に対して前者はより高いKiを持っていて、後者はより低いKiを持っている)。本明細書において記載された化合物は、NETへの結合に関するKiの、他の輸送体タンパク質である例えばDATおよびSERTへの結合に関するKiに対する比率によって示されるような、ノルエピネフリン輸送体タンパク質に対する選択性により、治療的な使用の際に副作用をほとんど誘導しない。一般的に本発明の化合物のいくつかは、少なくとも2:1のDAT/NETに対するKi比を持っており、また一般には少なくとも約20:1のSERT/NET比を持っている。
【０１１４】
さらにNEおよびDA輸送体での化合物の活性についてのインビボでの評価は、例えばテトラベナジン(TBZ)の鎮静作用を抑制する能力を測定することによって行われる(例えば、G. Stille. Arzn. Forsch 14: 534-537、1964、その内容は参照として本明細書に組み入れられる)。無作為化されコード化された用量の被験化合物を、その時のテトラベナジンの用量にしたがってマウスに投与する。その後動物を薬物投与後の特定の時間間隔で、テトラベナジン誘導性の探査性の喪失と下垂症の拮抗作用について評価する。探査的活動性は例えば、輪の中心にその動物を置き、続いて動物がその輪の周辺を交差する時間量を評価する段階によって評価される（一般には動物がこの交差を行うのが長いほど探査的活動性の喪失が大きい）。さらに動物は、瞼が少なくとも50％閉じていると下垂症であると考えられる。対照(賦形剤で処理されている)のマウスの95％以上は、探査性の喪失および下垂症が引き起こされたと予測され；化合物が関連する活性は、探査性の喪失と下垂症の喪失を減少させるには好適であると予測される、治療上より有効な化合物を用いたテトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０１１５】
従って本発明は、種々の神経医学的および精神医学的な障害を持つ被験者を、本明細書において記載された薬学的組成物のある用量を該被験者に投与することによって治療する方法を提供する。その障害には、限定するわけでないが注意欠損過活動性障害、不安、鬱病、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、喫煙停止、パニック発作、パーキンソン症候群および恐怖症が含まれる。本明細書において記載された化合物は、それらおよび他の障害の治療において特に有用であり、これは少なくとも部分的には、他の神経化学物質に対する輸送体タンパク質よりも、ある種の神経化学物質に対する輸送体タンパク質に、より強い親和性を伴って選択的に結合する能力のためである。
【０１１６】
本発明の化合物、それらの方法または調製物およびそれらの生物学的活性は、単なる例示として示され、かつその範囲内で本発明を限定することは考慮されていない以下の実施例の実験から、より明らかになると考えられる。
【０１１７】
実施例
下記の表1に挙げた化合物（実施例1〜26）が前述の合成図式に従って作製され、表に示すとおりの融点を有するか、または質量分析（MS）によって同定されている。化合物がオイルまたは固体である場合は表中にそのように示されている。
【化５】
0004907818.tif 000007
【０１１８】
【表１】
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【０１１９】
実施例1
4,7-ジフェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：3-ブロモベンズアルデヒド（12.03g、7.3ml、65.0mmol）およびメチルアミン（40％水溶液、7.3ml、84.5mmol）のメタノール（70ml）溶液を窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌し、淡黄色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4、1.23g、35.5mol）を5分かけて少しずつ加え、得られた溶液を1時間撹拌した。反応混合物に固体2-クロロアセトフェノン（10.1g、65.0mmol）を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン3：7）で反応が完了した時点で、完全に当量の水素化ホウ素ナトリウム（2.46g、65.0mmol）をゆっくり加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応を水（50ml）で停止させ、塩化メチレン（3×40ml）で抽出した。有機抽出層を合わせ、水（2×40ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、800g、酢酸エチル／ヘキサン3：7）により生成物を粘稠な黄色の液体で得た（8.95g）：
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【０１２０】
段階B：段階Aの生成物（3.50g、11.6mmol）を塩化メチレン（500ml）中、0℃で撹拌した。これに98％硫酸（50ml）を30分かけて滴加した。反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン2：1）で反応完了が示されるまでさらに30分間撹拌した。溶液を水（50ml）で希釈し、25％NH4OHをゆっくり加えて塩基性化した。生成物を塩化メチレン（3×50ml）で抽出し、合わせた有機層を水（2×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、300g、酢酸エチル／ヘキサン2：1）により生成物を粘稠な黄色オイルで得た（0.98g）：
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オイルを最少量の無水エタノールに溶解し、1当量のマレイン酸を加え、溶液を結晶が晶出するまで-30℃に置くことにより、遊離塩基をそのマレイン酸塩に変換した。ろ過により白色固体を得た：融点173.0〜174.0℃。
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【０１２１】
段階C：エチレングリコールジメチルエーテル（1ml）中の段階Bの生成物（0.100g、0.33mmol）を前もって窒素雰囲気下で10分間スパージングし、これを2N Na2CO3（0.40ml）と、続いてフェニルボロン酸（51mg、0.4mmol）および触媒量のPd（PPh3）4（39mg、0.033mmol）で処理した。反応混合物を撹拌しながら8時間70℃に加熱し、その間に溶液はゆっくり橙／褐色に変化した。反応混合物を1mlの水で希釈し、塩化メチレン（7×1ml）で抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、60g、酢酸エチル／ヘキサン2：1）により純粋な生成物をオイルで得た（50.2mg）：
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【０１２２】
実施例2〜8は実施例1の調製のために例示した方法に従って調製した。
【０１２３】
実施例2
7-（2-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および2-クロロフェニルボロン酸（157mg、1.00mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（123mg）：
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【０１２４】
実施例3
7-（3-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.100g、0.33mmol）および3-クロロフェニルボロン酸（65mg、0.41mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（60.8mg）：
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【０１２５】
実施例4
7-（4-クロロ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および4-クロロフェニルボロン酸（157mg、1.00mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（116mg）：
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【０１２６】
実施例5
7-（2-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および2-メトキシフェニルボロン酸（152mg、1.00mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（121mg）：
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【０１２７】
実施例6
7-（3-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および3-メトキシフェニルボロン酸（152mg、1.00mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（112mg）：
0004907818.tif 000017
【０１２８】
実施例7
7-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および4-メトキシフェニルボロン酸（152mg、1.00mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（114mg）：
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【０１２９】
実施例8
7-（4-N,N-ジメチルアミノ）フェニル-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および4-N,N-ジメチルアミノフェニルボロン酸（165mg、1.00mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得、これは放置すると結晶化した（103mg）：融点89〜90℃、
0004907818.tif 000019
【０１３０】
実施例9
7-［（4-メチル-2）チエニル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：塩化オキサリル（8.72ml、99.33mmol）の無水塩化メチレン（240ml）溶液に、-78℃で無水ジメチルスルホキシド（14.12ml、199mmol）を加えた。15分間撹拌した後、3-ヨードベンジルアルコールを50mlの無水塩化メチレンに溶解して、冷却した溶液にシリンジから4分間かけて滴加した。30分後、トリエチルアミン（41.04ml、295mmol）を加え、-78℃で1時間撹拌した後、0℃まで加温した。1時間後、反応混合物を水（1L）に注ぎ、層を分離した。水相をジエチルエーテル（4×150ml）で抽出し、合わせた有機抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、300g、酢酸エチル／ヘキサン2：8）により生成物をオイルで得た（26.83g）：
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【０１３１】
段階B：段階Aの生成物（26.83g、0.115mmol）をメタノール（115ml）中で水性メチルアミン（12.8ml、148mmol）と共に1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（2.18g、0.058mol）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、蒸留水（250ml）を残渣に加えた。得られた溶液を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してオイルを得た（28.61g）：
0004907818.tif 000021
【０１３２】
段階C：塩化メチレン（194ml）中の段階Bの生成物（28.6g、0.116mol）にトリエチルアミン（13.7mL、0.116mol）を加え、この溶液を0℃に冷却した。塩化メチレン（182mL）中の2-ブロモアセトフェノン（28.86g、0.145mol）を20分かけて加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水（500ml）で反応停止させて層を分離した。得られた水層を塩化メチレン（5×100ml）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して黄色オイルを得た。カラムクロマトグラフィー（SiO2、1.5kg、酢酸エチル／ヘキサン1：1）により純粋な生成物を得た（16.05g）：
0004907818.tif 000022
【０１３３】
段階D：メタノール（70ml）中の段階Cの生成物（16.05g、44mmol）を0℃に冷却し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（1.53g、40.5mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去した。蒸留水（500ml）を残渣に加え、溶液を塩化メチレン（3×100ml）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して生成物を淡黄色オイルで得（14.86g）、これをそれ以上の精製はせずに用いた：
0004907818.tif 000023
【０１３４】
段階E：塩化メチレン（148ml）中の段階Dの生成物（13.48g、36.7mmol）を0℃に冷却した後、塩化メチレン（100ml）中のAlCl3（10.77g、80.7mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで加温し、1時間撹拌した。溶液を氷／水にゆっくり注ぎ、層を分離した。水層を塩化メチレン（4×100ml）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して赤色オイルを得た。カラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル／ヘキサン1：1）により生成物を黄色オイルで得た（5.59g）：
0004907818.tif 000024
【０１３５】
段階F：エチレングリコールジメチルエーテル（3ml）中の段階Eの生成物（0.25g、0.72mmol）を前もって窒素雰囲気下で10分間スパージングし、これを2N Na2CO3（1.6ml）および4-メチルチオフェン-2-ボロン酸（152mg、1.07mmol）で処理した。触媒量のPd（PPh3）4（83mg、0.072mmol）を加え、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン2：1）により反応完了が示されるまで反応混合物を4時間加熱還流させる。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）で反応停止させ、ジエチルエーテル（4×25ml）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を黄色オイルで得た。クロマトグラフィー（SiO2、50g、酢酸エチル／ヘキサン1：1）により純粋な生成物を黄色オイルで得た（134mg）：
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【０１３６】
実施例10〜17は実施例1、9の調製のために例示した方法に従って調製した。
【０１３７】
実施例10
7-［（5-メチル-2）フラニル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例9、段階Eの生成物（0.30g、0.86mmol）および5-メチルフラン-2-ボロン酸ピナコールエステル（268mg、1.29mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物を橙色オイルで得、これを放置すると結晶化した（188mg）：融点63.0〜66.0℃。
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【０１３８】
実施例11
7-（3-フラニル）-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.100g、0.33mmol）および3-フランボロン酸（46mg、0.41mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物を固体で得た（48.7mg）：融点188.0〜189.0℃（分解）。
0004907818.tif 000027
【０１３９】
実施例12
2-メチル-4-フェニル-7-（2-チエニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.100g、0.33mmol）および2-チオフェンボロン酸（53mg、0.41mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（68.6mg）：
0004907818.tif 000028
【０１４０】
実施例13
2-メチル-4-フェニル-7-（3-チエニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.100g、0.33mmol）および3-チオフェンボロン酸（53mg、0.41mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（62.8mg）：
0004907818.tif 000029
【０１４１】
実施例14
7-［（3,5-ジメチル4-イソキサゾール］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例9、段階Eの生成物（0.25g、0.72mmol）および3,5-ジメチルイソキサゾール-4-ボロン酸（151mg、1.07mmol）から、クロマトグラフィー後に生成物を黄色オイルで得、これをC18カラムの逆相高圧液体クロマトグラフィーで溶出液にアセトニトリル／水を用いてさらに精製した（109mg）：
0004907818.tif 000030
【０１４２】
実施例15
2-メチル-4-フェニル-7-（2-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
ジメチルホルムアミド（10ml）中の実施例9、段階Eの生成物（0.50g、1.43mmol）をピナコールジボラン（400mg、1.58mmol）、酢酸カリウム（420mg、4.28mmol）および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（120mg、0.15mmol）で処理した。混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、2-ブロモピリジン（450mg、2.85mmol）、2N Na2CO3(14.25ml）、および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（60mg、0.075mmol）を加えた。溶液を80℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（8×20ml）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×25ml）および食塩水（1×25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物をオイルで得た。クロマトグラフィー（SiO2、100g、5％メタノール／酢酸エチル）により生成物をオイルで得、これをC18カラムの逆相高圧液体クロマトグラフィーで溶出液にアセトニトリル／水を用いてさらに精製した（31mg）：
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【０１４３】
実施例16
2-メチル-4-フェニル-7-（3-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例1、段階Bの生成物（0.100g、0.33mmol）および3-ピリジンボロン酸（51mg、0.41mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物をオイルで得た（67.2mg）：
0004907818.tif 000032
【０１４４】
実施例17
2-メチル-4-フェニル-7-（4-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例9、段階Eの生成物（0.37g、1.06mmol）および4-ピリジルボロン酸（196mg、1.59mmol）から生成物を黄色オイルで得、これをC18カラムの逆相高圧液体クロマトグラフィーで溶出液にアセトニトリル／水を用いてさらに精製した（31mg）：
0004907818.tif 000033
【０１４５】
実施例18
4-（3,4-ジフルオロ）フェニル-2-メチル-7-（3-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：塩化メチレン（840ml）中の3,4-ジフルオロアセトフェノン（15.0g、96.0mmol）に三臭化テトラブチルアンモニウム(48.6g、101mmol）を加えた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。減圧濃縮により橙色の液体を得、これを酢酸エチル（100ml）に溶解し、水（2×40ml）で洗浄して残存する三臭化テトラブチルアンモニウムを除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して未精製の黄色の液体を得た（30.3g）。0℃で12時間後、黄色オイル中に固体が生じた。減圧濾過後、水洗（2×50ml）して、生成物を白色固体で得た（12.2g）：融点30.0〜31.0℃。
0004907818.tif 000034
【０１４６】
段階B：メタノール（70ml）中の3-ブロモベンズアルデヒド（12.03g、7.3ml、65.0mmol）およびメチルアミン（40％水溶液、7.3ml、84.5mmol）を室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（1.23g、35.5mmol）を5分かけて少しずつ加え、溶液を1時間撹拌した。段階Aの生成物（15.4g、65.0mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン3：7）により反応が完了した時点で、完全に当量の水素化ホウ素ナトリウム（2.46g、65.0mmol）をゆっくり加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応を水（50ml）で停止させ、塩化メチレン（3×40ml）で抽出した。有機抽出層を合わせ、水（2×40ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、800g、酢酸エチル／ヘキサン3：7）により生成物を粘稠な黄色オイルで得た（4.55g）：
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【０１４７】
段階C：塩化メチレン（500ml）中の段階Bの生成物（4.55g、11.6mmol）に0℃で98％硫酸（50ml）を30分かけて滴加した。反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル・ヘキサン2：1）で反応完了が示されるまで30分間撹拌した。反応混合物を水（50ml）で希釈し、溶液を25％NH4OHでゆっくり塩基性化した。生成物を塩化メチレン（3×50ml）で抽出し、合わせた有機層を水（2×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、300g、酢酸エチル／ヘキサン2：1）により生成物を粘稠な淡黄色オイルで得た（1.34g）：
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【０１４８】
段階D：段階Cの生成物（0.800g、2.64mmol）および3-ピリジンボロン酸（111mg、0.9mmol）から、クロマトグラフィー後に純粋な生成物を桃色固体で得た（0.545mg）：
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【０１４９】
実施例19
7-［（2-メトキシ）-3-ピリジル）-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：無水テトラヒドロフラン（42ml）中の3-ヨード-2-メトキシピリジン（3.0g、12.8mmol）を、液体窒素／ジエチルエーテル浴中で-100℃まで冷却したホウ酸トリイソプロピル（3.7ml、16mmol）で処理した。冷却したフラスコにN-ブチルリチウム／ヘキサン（10ml、16mmol）をシリンジから滴加した。溶液を90分間撹拌し、室温まで加温し、終夜撹拌した。反応を1N HCl（52ml）で停止させ、1時間撹拌し、50％NaOHでpH8まで中和した。塩基性溶液を酢酸エチル（4×50ml）で抽出し、合わせた有機抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して生成物を褐色オイルで得た。クロマトグラフィー（SiO2、125g、酢酸エチル／ヘキサン1：9）により純粋な生成物を白色固体で得た（0.225g）：
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【０１５０】
段階B：実施例9、段階Eの生成物（0.37g、1.06mmol）および実施例19、段階Aの生成物（220mg、1.44mmol）を実施例1、段階Cの合成において記載されているとおりに合わせ、クロマトグラフィー後に生成物をオイルで得、これをC18カラムの逆相高圧液体クロマトグラフィーで溶出液にアセトニトリル／水を用いてさらに精製した（165mg、収率52％）：
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【０１５１】
実施例20
7-［（6-メトキシ）-3-ピリジル］-2-メチル-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：無水テトラヒドロフラン（28ml）中の3-ブロモ-6-メトキシピリジン（2.0g、11.6mmol）をホウ酸トリイソプロピル（3.35ml、14.5mmol）で処理し、液体窒素／ジエチルエーテル浴中で-100℃まで冷却した。冷却したフラスコにN-ブチルリチウム／ヘキサン（8ml、12.8mmol）をシリンジから滴加した。反応混合物を90分間撹拌し、次いで室温まで加温して終夜撹拌した。反応を1N HCl（47ml）で停止させ、1時間撹拌し、50％NaOHでpH8まで中和した。塩基性溶液を酢酸エチル（4×50ml）で抽出し、合わせた有機抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して生成物を白色固体で得た。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥して生成物を白色固体で得た（0.860）：
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【０１５２】
段階B：実施例9、段階Eの生成物（0.50g、1.43mmol）および実施例20、段階Aの生成物（294mg、1.92mmol）を実施例1、段階Cの合成において記載されているとおりに合わせ、クロマトグラフィー後に生成物をオイルで得た（292mg）：
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【０１５３】
実施例21
2-メチル-4-フェニル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：無水ジエチルエーテル（125ml）中の5-ブロモピリミジン（1.59g、10.0mmol）に-78℃でn-BuLi／ヘキサン（4.25mmol、12.5mmol）を5分かけて加えた。20分間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（2.88ml、12.5mmol）を加え、反応混合物を室温までゆっくり加温しながら2時間撹拌した。ピナコール（1.60g、13.5mmol）を加え、10分後、十分な酢酸（0.60ml、10.5mmol）を加えた溶液を中和した。スラリーをセライトを通してろ過し、ろ液をジエチルエーテル（5×50ml）で洗浄した。粗生成物がセライト床上に黄色の油状固体で生じ、これを単離し、ヘキサンから再結晶してアモルファス固体を得た（0.40g）：CI MS m/z=207[M+H]+。
【０１５４】
段階B：実施例1、段階Bの生成物（0.200g、0.66mmol）および実施例21、段階Aの生成物（206mg、1.00mmol）を実施例1、段階Cの合成において記載されているとおりに合わせ、クロマトグラフィー後に生成物をオイルで得た（9.2mg）：
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【０１５５】
実施例22
4-（3,4-ジフルオロフェニル）-2-メチル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
ジメチルホルムアミド（4.8ml）中の実施例18、段階Cの生成物（0.266g、0.79mmol）をピナコールジボラン（220mg、0.87mmol）、酢酸カリウム（232mg、2.37mmol）および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（32mg、0.04mmol）で処理した。混合物をN2雰囲気下、80℃で2時間加熱し、冷却し、5-ブロモピリミジン（251mg、1.58mmol）、2N Na2CO3(2ml）、および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（32mg、0.04mmol）を加えた。溶液を80℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（3×20ml）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×25ml）および食塩水（1×25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を赤色オイルで得た。クロマトグラフィー（SiO2、100g、5％メタノール／酢酸エチル）により生成物をオイルで得た：（72mg）：
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【０１５６】
実施例23
4-（4-メチル）フェニル-2-メチル-7-（3,5-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
段階A：メタノール（30ml）中の3-ブロモベンズアルデヒド（5.56g、3.5ml、30.0mmol）およびメチルアミン（40％水溶液、3.35ml、39mmol）を窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4、0.56g、15mmol）を5分かけて少しずつ加え、溶液を1時間撹拌した。固体2-ブロモ-4’-メチルアセトフェノン（6.4g、30.0mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン3：7）により反応が完了した時点で、水素化ホウ素ナトリウム（1.13g、30.0mmol）を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応を水（50ml）で停止させ、塩化メチレン（3×40ml）で抽出した。有機抽出層を合わせ、水（2×40ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、200g、酢酸エチル／ヘキサン3：7）により生成物を粘稠な黄色の液体で得た（1.89g）：
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【０１５７】
段階B：塩化メチレン（650ml）中の段階Aの生成物（5.52g、16.51mmol）を0℃で30分かけて滴加した98％硫酸（65ml）で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、水（50ml）で希釈し、25％NH4OHで塩基性化した。生成物を塩化メチレン（3×50ml）で抽出し、合わせた有機層を水（2×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、300g、5％メタノール／酢酸エチルにより生成物を粘稠な淡黄色オイルで得た（0.50g）：
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【０１５８】
段階C：ジメチルホルムアミド（6.9ml）中の段階Bの生成物（0.361g、0.1.15mmol）をピナコールジボラン（319mg、1.26mmol）、酢酸カリウム（338mg、3.45mmol）および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（47mg、0.06mmol）で処理した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、5-ブロモピリミジン（365.6mg、2.30mmol）、2N Na2CO3(2.9ml）、および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（47mg、0.06mmol）を加えた。溶液を80℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（3×20ml）で抽出した。有機抽出層を合わせ、水（3×25ml）および食塩水（1×25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を赤色オイルで得た。クロマトグラフィー（SiO2、50g、5％メタノール／酢酸エチル）により生成物をオイルで得た：（105mg）：
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オイルを最少量の無水エタノールに溶解し、1当量のマレイン酸を加え、溶液を結晶が晶出するまで-30℃に置くことにより、そのマレイン酸塩に変換した。ろ過により白色固体を得た：融点146.0〜147.5℃。
【０１５９】
実施例24
2-メチル-4-フェニル-7-（2,6-ピリミジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
ジメチルホルムアミド（10ml）中の実施例9、段階Eの生成物（0.50g、1.43mmol）をピナコールジボラン（400mg、1.58mmol）、酢酸カリウム（420mg、4.28mmol）および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（120mg、0.15mmol）で処理した。反応混合物を80℃に加熱し、冷却し、2-ブロモピリミジン（453mg、2.85mmol）、2N Na2CO3(14.25ml）、および［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの複合体（1：1）（60mg、0.075mmol）を加えた。この溶液を80℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（8×20ml）で抽出した。有機抽出層を合わせ、水（3×25ml）および食塩水（1×25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物をオイルで得た。クロマトグラフィー（SiO2、80g、5％メタノール／酢酸エチル）により生成物をオイルで得た（184mg）：
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【０１６０】
実施例25
7-（2,5-ジメチル-4-イソキサゾール）-4-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例25を実施例1、段階Cに例示した方法によって調製した。
【０１６１】
段階A：酢酸（100ml）中の4-メトキシアセトフェノン（10.0g、66.6mmol）に臭素（3.43ml、66.6mmol）を加えた。得られた溶液を室温で48時間撹拌した。減圧濃縮により橙色の液体を得、これを飽和NaHCO3で塩基性化して、層を分離した。橙色の層を水（2×50ml）および食塩水（1×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、赤色オイルを得た（15.34g）。クロマトグラフィー（SiO2、500g、酢酸エチル／ヘキサン3：7）により生成物を赤色オイルで得た（4.66g）：
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【０１６２】
段階B：メタノール（22ml）中の3-ブロモベンズアルデヒド（3.76g、2.4ml、20.3mmol）およびメチルアミン（40％水溶液、7.3ml、26.6mmol）を室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（385mg、10.17mmol）を5分かけて少しずつ加え、溶液を1時間撹拌した。段階Aの生成物（15.4g、65.0mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン3：7）により反応が完了した時点で、完全に当量の水素化ホウ素ナトリウム（769mg、20.3mmol）をゆっくり加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応を水（50ml）で停止させ、塩化メチレン（3×40ml）で抽出した。有機抽出層を合わせ、水（2×40ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、500g、酢酸エチル／ヘキサン3：7）により生成物を粘稠な黄色オイルで得た（3.51g）：
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【０１６３】
段階C：ジクロロエタン（34ml）中の段階Bの生成物（4.55g、11.6mmol）をメタンスルホン酸（53ml）に40℃で5分かけて滴加した。反応混合物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン1：1）により反応完了が示されるまで、40℃で30分間、次いで80℃で60分間撹拌した。反応混合物を氷（300ml）上に注ぎ、溶液を濃NH4OHでゆっくり塩基性化した。生成物を酢酸エチル（5×100ml）で抽出し、有機層を合わせ、水（2×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、250g、酢酸エチル／ヘキサン1：1）により生成物を粘稠な淡黄色オイルで得た（2.62g）：
0004907818.tif 000050
【０１６４】
段階D：実施例25、段階Cの生成物（0.5g、1.5mmol）および3,5-ジメチルイソキサゾール-4-ボロン酸（317mg、2.25mmol）から、クロマトグラフィー後に生成物を黄色オイルで得、これをC18カラムの逆相高圧液体クロマトグラフィーで溶出液にアセトニトリル／水を用いてさらに精製した（165mg）：
0004907818.tif 000051
【０１６５】
実施例26
4-（4-メトキシ）フェニル-2-メチル-7-（2-ピリジル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製
実施例26を実施例15に例示した方法により調製した。
【０１６６】
実施例25、段階Cの生成物（0.5g、1.5mmol）および2-ブロモピリジン（474mg、3mmol）から、クロマトグラフィー後に生成物を黄色オイルで得、これをC18カラムの逆相高圧液体クロマトグラフィーで溶出液にアセトニトリル／水を用いてさらに精製した（66mg）：
0004907818.tif 000052
【０１６７】
結合アッセイ法
一次結合アッセイ法
NE、DAおよび5HT輸送体での種々の化合物の相対的な親和性を評価するために、HEK293E細胞系を、3つのヒト輸送体のそれぞれを発現するように開発した。それぞれの輸送体の完全なコード領域を含むcDNAを、ヒトの脳のライブラリーからPCRによって増幅させた。pCRIIベクターに含まれたcDNAを、その同一性を照合できるように配列決定した後、続いてエプスタイン-バー(Epstein-Barr)ウイルスに基づいた発現プラスミド(E. Shen、GM Cooke、RA Horlick、Gene 156: 235-239、1995)にサブクローニングした。ヒト輸送体の一つに対するコード配列を含むこのプラスミドを、HEK293E細胞にトランスフェクトした。首尾よくトランスフェクションが行われたことは、トリチウム標識したNE、DAまたは5HTの取り込みを阻害するための公知の再取り込み遮断薬の能力によって証明された。
【０１６８】
結合のために細胞を均質化し、遠心分離してからインキュベーション緩衝液(50mMのトリス、120mMのNaCl、5mMのKCl、pH7.4)に再懸濁した。次に適当な放射性リガンドを結合した。NET結合性については、[3H]ニソキセチン(Nisoxetin)(86.0Ci/mmol、NEN/DuPont)を添加して最終濃度を約5nMにした。DAT結合のため、15nMで[3H]WIN 35,428(84.5 Ci/mmol)を添加した。5HTT結合性については、1nMで[3H]シトラプラム(Citolapram)(85.0 Ci/mmol)を添加した。続いて種々の濃度(10^-5から10^-11M)の関心対象の化合物を添加して放射性リガンドに置換した。インキュベーションを96穴プレートで1時間、室温で行った。インキュベーションした後そのプレートをハーベスターに載せて素速く4回、(50mMのトリス、0.9％のNaCl、pH7.4)を用いて洗浄し、そこで結合性の放射活性標識を含む細胞膜がワットマンGF/Bフィルターに捕捉された。シンチレーションカクテルをそのフィルターに添加し、続いてパッカードトップカウント(Packard Topcount)で計数した。関心対象の化合物の結合親和性は、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism) 2.01ソフトウェアを用いて非線形曲線の回帰によって決定された。
【０１６９】
TBZアッセイ法：
NEおよびDA輸送体での化合物のインビボにおける活性を評価するために、テトラベナジン(TBZ)が鎮静作用を抑制する能力を測定した(G. Stille、Arzn. Forsch 14: 534-537、1964)。試験時に体重18gm-25gmの雄のCF1マウス(Charles River Breeding Laboratories)を注意深く調節した環境条件(22.2＋1.1C、平均湿度50％、12時間の採光周期/24時間)で、最短6日間飼育ケースに閉じこめた。テストを行う前の一晩(16時間-22時間)、マウスを絶食させる。マウスを透明なポリカーボネート製の「靴」箱(17cm×28.5cm×12cm)に入れる。無作為化されコード化された用量の被験化合物を経口（p.o.）投与する。45mg/kgの用量のテトラベナジンを、時間を記録する30分前に腹腔内（i.p.）投与する。全ての化合物は、0.1ml/10gm体重の容量で投与する。動物を、薬物投与後の特定の時間間隔で探査性の喪失と下垂症を誘導したテトラベナジンの拮抗作用について評価する。設計した時間間隔でマウスを、探査性の喪失と下垂症について調べる。探査性の喪失は、5インチの輪の中心に動物を置くことによって評価する。15秒間動物が動いたり、また周囲を交差したりするのをそのままにする。これはテトラベナジンの拮抗作用を考慮しているのであって、スコア0にする。輪を離れないことは探査性の喪失と見なされ、スコア4が与えられる。動物は、瞼が少なくとも50％閉じている場合は下垂症が引き起こされていると考えられ、完全に閉じているとスコア4が与えられる。閉じていない場合にはスコア0である。対照(賦形剤で処理されている)の95％以上のマウスは、探査性の喪失と下垂症が引き起こされたと予測される。薬物の活性は、テトラベナジンの攻撃用量に応答しないマウスの割合として算出される。
【０１７０】
統計的評価：
半有効用量(ED50s)および95％信頼限界は、Thompson(1947)の方法、ならびにLitchfieldおよびWilcoxon(1949)の方法によって数値的に測定される。