(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオキセチンによって引き起こされた食欲抑制を低下させるための、ミルタザピンまたはその医薬上許容しうる塩と、フルオキセチンまたはその医薬上許容しうる塩を含む、同時にまたは順次に投与するための医薬品。
【請求項２】
ミルタザピンとフルオキセチンとを含む請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
鬱病の治療に使用するための請求項１又は２に記載の医薬品。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の医薬品を、１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうる担体と一緒に合わせて含む医薬組成物。
【請求項５】
分離した投与単位を含有し、その１種もしくはそれ以上の投与単位がミルタザピンを含み、且つ、他の投与単位がフルオキセチンを含む、包装物であって、フルオキセチンによって引き起こされた食欲抑制を低下させるための、ミルタザピン及びフルオキセチンが同時または順次に投与される、包装物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ミルタザピン（mirtazapine ）と選択的セロトニン再取り込み阻害剤（selective serotonin reuptake inhibitor；ＳＳＲＩ）とを含む医薬組成物、ミルタザピンとＳＳＲＩを含む投与単位を含有した包装物、および鬱病患者の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
鬱病は全ゆる年令の人に影響を与える慢性病である。入手しうる多くの効果的な抗鬱剤も存在するが、現在ある治療剤はしばしば充分でなく、処置する全ての患者の約１／３に不満足な結果をもたらす。現在入手しうる各種の抗鬱剤のうち、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が最も成功を治めている。ＳＳＲＩはノルアドレナリン再取り込み阻害剤よりも高い５ＨＴ再取り込み阻害の比率を有する。ＳＳＲＩは１９８０年代の初期から入手することができ、ＳＳＲＩであるジメリジン（zimelidine）は市販された最初の薬剤であった。市場における或いは開発下にある他のＳＳＲＩは、たとえばフルオキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine ）、シタロプラム（citalopram）、セリクラミン（cericlamine ）、フェモキセチン（femoxetine）、イフォキセチン（ifoxetine ）、シアノドチエピン（cyanodothiepin）、セルトラリン（sertraline）、パロキセチン（paroxetine）およびリトキセチン（litoxetine）である。これらに先立つ従来の抗鬱剤と比較して好適な性質に基づき新規な進歩的薬剤として出発したが、ＳＳＲＩは多くの面倒な副作用を有すると考えられる。これらはしばしば鬱病の処置へのＳＳＲＩの使用を排除する。さらに研究者の中には、鬱病患者のサブ集団にてＳＳＲＩが他の抗鬱剤よりもずっと劣ると信じているものもいる。ＳＳＲＩの最も明瞭な副作用は頭痛、吐気、食欲抑制および性的機能障害、たとえば快感不全および性的衝動の喪失である。性的機能不全のこれら副作用は長期間の屈従を容易に妨げうる。
【０００３】
今回、最も新規な抗鬱剤の１種であると共に米国特許第４，０６２，８４８号に開示されたミルタザピンの投与は、ＳＳＲＩを投与した際に生ずる副作用を防止し或いは少なくとも顕著に軽減させうることを突き止めた。
【０００４】
この知見は、ミルタザピンとＳＳＲＩとが多くの特徴を共有するので一層驚異的である。ＳＳＲＩと同様に、ミルタザピンは、ムスカリン様コリン作働性レセプター、ノルアドレナリン再取り込みキャリヤおよびα−１−アドレナリン作働性レセプターに対し低い親和性を有する。さらに、両者はセロトニン放出を増大させる。ＳＳＲＩとは異なり、ミルタザピンはセロトニン用のニューロン再取り込みポンプを阻害しない。ミルタザピン処置の最も顕著な悪作用は傾眠である。本発明の他の利点は、ＳＳＲＩがミルタザピンの副作用を両者を投与した際に減少させることにある。したがって本発明は、それぞれ他方の薬剤の副作用を互いに減少させるような２種の異なる抗鬱剤の投与に関する。さらに、両薬剤は抗鬱剤としてのそれぞれ他方の効能を向上させることも判明した。その結果、ミルタザピンと一緒に投与すればＳＳＲＩは、治療効果を維持もしくは向上させながら、より多くの患者に使用することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
したがって、一態様により、本発明は、ミルタザピンまたはその医薬上許容しうる塩と、１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩまたはその医薬上許容しうる塩（好ましくは１種のＳＳＲＩ）とを含む組合せ物（combination ）を提供する。特に好ましくは、組合せ物はミルタザピンとＳＳＲＩとを含む。以下、この種の上記組合せ物を本発明の組合せ物と称する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
組合せ物における各化合物は、同一もしくは異なる医薬処方のいずれかで同時に或いは順次に投与しうることが了解されよう。順次の投与の場合、第２（もしくは追加）活性成分を投与する際の遅れは、活性成分組合せ物の効能の利点を喪失させないようにすべきである。
【０００７】
適する塩は酸付加塩、たとえば塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩もしくはコハク酸塩を包含し、これらの酸は単に例示の目的に過ぎず、限定を意味するものでない。
【０００８】
ミルタザピン、ＳＳＲＩおよびその塩類は１個もしくはそれ以上のキラル中心を有すると共にジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する立体異性体として存在しうることが了解されよう。本発明はその範囲内に上記立体異性体を包含し、さらに化合物の個々の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー、並びにその塩類、実質的遊離物（すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーを含む）、および実質的に等しい量の２種のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含めた任意の比率の前記エナンチオマーの混合物を包含する。
【０００９】
さらに本発明は、療法（特に鬱病の処置もしくは予防）に使用するための本発明の組合せ物を提供する。
【００１０】
さらに本発明は、最小の副作用にて抗鬱活性を有する医薬品を製造するための、本発明の組合せ物の使用を含む。さらに本発明は、鬱病を処置するための１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩと同時にまたは順次に投与するための医薬品の製造における、ミルタザピンの使用も提供する。ＳＳＲＩは、ミルタザピンと同時にまたは順次に投与するための上記医薬品の製造に使用しうることが了解されよう。
【００１１】
さらに本発明は頭痛、吐気、食欲抑制または性的機能障害を誘発することなく抗鬱活性を有する医薬品を製造するための、ミルタザピンおよびＳＳＲＩの使用も含む。
【００１２】
さらに本発明は鬱病に罹患した動物（たとえばヒト患者を包含する哺乳動物）の治療方法も含み、この方法は有効量の本発明の組合せ物を投与することを包含する。
【００１３】
本発明の方法は全てのＳＳＲＩに適している。たとえばミルタザピンもしくはその医薬上許容しうる塩は、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セリクラミン、フェモキセチン、セルトラリン、パロキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピンおよびリトキセチン、またはそれらの医薬上許容しうる塩と組み合わせることができる。ミルタザピンと、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルトラリンおよびパロキセチンの１種もしくはそれ以上との組合せ物が好適である。ミルタザピンもしくはその医薬上許容しうる塩と、フルオキセチンもしくはその医薬上許容しうる塩との組合せ物が好適である。ミルタザピンとフルオキセチンとの組合せ物が最も好適である。
【００１４】
効能を得るのに必要な、ミルタザピン（またはその医薬上許容しうる塩）とＳＳＲＩ（またはその医薬上許容しうる塩）の組合せ物の量は勿論変えうるものであり、最終的に担当医の判断にしたがう。考慮すべき因子としては、投与経路並びに処方物の性質、動物の体重、年令および一般的症状、さらに処置すべき病気の性質および程度を包含する。
【００１５】
一般にヒトに投与するためのミルタザピンもしくはその医薬上許容しうる塩の適する投与量は、患者の体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．０１〜３０ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．１〜５ｍｇの範囲、特に好ましくは体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．３〜１．０ｍｇの範囲である。
【００１６】
一般にヒトに投与するためのＳＳＲＩもしくはその医薬上許容しうる塩の適する投与量は、患者の体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．０１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．１〜３ｍｇの範囲である。フルオキセチンの場合、適する投与量は患者の体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．０１〜１０ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．１〜１ｍｇの範囲である。
【００１７】
特記しない限り、活性成分の重量は全て薬剤自体として計算される。好ましくは所望の投与量は、１日にわたり適する間隔で２回、３回、４回、５回もしくはそれ以上のサブ投与として提供される。これらサブ投与量は、たとえば５〜５０ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）のミルタザピンを含有する単位投与形態で投与することができる。ＳＳＲＩは１０〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇの単位投与形態として投与することができる。フルボキサミンは５０〜１００ｍｇの投与単位形態として、またパロキセチンは２０ｍｇの投与単位にて、さらにセルトラリンは５０ｍｇにて投与するのが好都合である。フルオキセチンの場合、典型的投与単位は２０ｍｇである。
【００１８】
活性成分と称しうる組合せ物の各成分は動物（たとえばヒトを含む哺乳動物）に対し治療のため常法で投与することができる。
【００１９】
組合せ物の各活性成分は原末（raw chemical）として投与することもできるが、これらを医薬組成物として投与するのが好適である。本発明の医薬組成物は、活性成分（すなわちミルタザピンまたはその医薬上許容しうる塩と、１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩまたはその医薬上許容しうる塩との組合せ物）を、１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうる担体または賦形剤および必要に応じ他の治療剤と共に含む。担体は、組成物中の他の成分と混和性であると共に患者に対し有害でないという意味で、許容しえねばならない。組合せ物の個々の成分を別々に投与する場合、これらは一般にそれぞれの医薬組成物として提供される。
【００２０】
適する組成物は経口、直腸内、鼻腔内、局所（経皮、口腔内および舌下を包含する）、腟内もしくは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内）の投与に適するものを包含する。各組成物は製薬業界で周知された任意の方法［たとえばジェナロ（Gennaro ）等、レミントン・ファーマスーチカル・サイエンス（第１８版）、マック・パブリッシング・カンパニー（１９９０）、特に第８部：「医薬製剤およびその製造」に記載されたような方法］を用いて製造することができる。この種の方法は、活性成分を１種もしくはそれ以上の補助成分を構成する担体と組合わせる工程を含む。この種の補助成分は当業界で慣用のもの、たとえば充填剤（filler）、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料および湿潤剤を包含する。
【００２１】
経口投与に適する組成物はたとえば丸薬、錠剤もしくはカプセル剤のような個々の単位として提供することができ、それぞれ所定量の活性成分を粉末もしくは粒剤として含有し、さらに溶液もしくは懸濁液として提供することもできる。さらに活性成分は、大粒の丸薬（bolus ）もしくはペーストとして提供することもでき、或いはリポソーム内に含有させることもできる。
【００２２】
直腸内投与のための組成物は座薬もしくは浣腸薬として提供することができる。
【００２３】
非経口投与に適する組成物は、水性および非水性の無菌注射液を包含する。これらの組成物は単回投与もしくは多数回投与の容器（たとえば密封したバイアルおよびアンプル）の形で提供することができるし、また無菌液体担体（たとえば水）を使用前に添加することのみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することもできる。
【００２４】
鼻腔吸入により投与するのに適する組成物は、計量投与の加圧エアゾル、ネブライザーもしくはインサフレータにより発生させうる微細ダストもしくはミストを包含する。
【００２５】
さらに本発明は医薬組成物の製造方法も包含し、この方法は、ミルタザピン（またはその医薬上許容しうる塩）と１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩ（またはその医薬上許容しうる塩）との組合せ物を、１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうる担体と一緒に合わせることを包含する。
【００２６】
一実施態様において、ミルタザピンと１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩとの混合物を単位投与形態の医薬組成物として提供することができ、たとえば錠剤、丸薬、カプセル剤などの形態で投与することができる。この種の投与形態は当業界にて、たとえば標準的文献、ジェナロ等、レミントン・ファーマスーチカル・サイエンス（第１８版）、マック・パブリッシング・カンパニー（１９９０）、特に第８部：「医薬製剤およびその製造」に記載されたように公知であり、化合物はたとえば丸薬、錠剤などの固体投与単位に圧縮することができ、或いはカプセル剤もしくは座薬に加工することもできる。医薬上適する液体により、化合物を溶液、懸濁液、乳濁液の形態で注射製剤として、或いは噴霧薬（たとえば鼻腔内噴霧薬）として投与することもできる。
【００２７】
投与単位（たとえば錠剤）を製造するには、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの慣用の添加剤の使用も考えられる。一般に、活性化合物の作用を妨げない任意の医薬上許容しうる添加剤を使用することができる。適する活性成分の量は、たとえば５〜５０ｍｇのミルタザピンと典型的には５〜１００ｍｇのＳＳＲＩとを含む錠剤である。特定例において、１５ｍｇのミルタザピンと２０ｍｇのフルオキセチンとを含む錠剤が得られる。１００ｍｇより多いＳＳＲＩの量は、ＳＳＲＩを低い固有活性で使用する場合に必要である。
【００２８】
組成物を一緒に投与しうる適する担体は、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物を包含し、適する量で使用される。
【００２９】
より一般的な今日の医薬組成物は、処置の全過程を単一包装物［通常、ブリスタパック(blister pack)］内に含有する「患者パック(patient packs) 」にて患者に処方される。患者パックは、通常伝統的処方にはない、患者パックに入れられた包装挿入物（package insert）を患者が常に利用できるという点で、薬剤師が医薬品の患者供給物をバルク供給物から分割する伝統的処方と比べ利点を有する。包装挿入物を含ませれば、患者が医者の指示に従うよう改善することも示された。
【００３０】
他の実施態様は、別個の投与単位のうちの１つもしくはそれ以上がミルタザピンまたはその医薬上許容しうる塩を含有し、且つ、１つもしくはそれ以上がＳＳＲＩまたはその医薬上許容しうる塩を含有する、別々の投与単位を含む包装物を包含する。ミルタザピン（またはその医薬上許容しうる塩）を含有する投与単位は適する量の活性成分（たとえば５〜５０ｍｇのミルタザピン）を有すると共に、たとえば１０〜３０ｍｇのＳＳＲＩを有する。包装物は、患者を所定時間（たとえば２週間、１か月もしくは３か月）にわたり患者を処置するのに充分な錠剤、カプセル剤などを含有する。
【００３１】
勿論、患者はそれぞれミルタザピンもしくはＳＳＲＩを含有する分離した投与単位を用いて処置することもできる。この種の分離された投与単位も、本明細書中で説明した包装物に包含されるものとする。
【００３２】
本発明はさらに、ミルタザピンと、ＳＳＲＩと、活性成分を使用するための説明書を含んだ情報挿入物とを一緒に組合せて含む患者パックも包含する。
【００３３】
ミルタザピンは、本明細書中に参考として組み入れる米国特許第４，０６２，８４３号明細書に記載された方法を用いて製造することができる。
【００３４】
ＳＳＲＩは当業界で知られた任意の方法により製造することができる。たとえばフルオキセチンおよびその医薬上許容しうる酸付加塩は、同様な構造の化合物を製造するための当業界で知られた任意の方法により製造することができる。典型的には、これら化合物は米国特許第４，３１４，０８１号明細書に記載された方法により製造される。フルオキセチンを含有する医薬組成物は米国特許第４，１９４，００９号明細書に開示されている。米国特許第４，３１４，０８１号および第４，１９４，００９号明細書の内容を参考として本明細書に組み入れる。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００３６】
実施例１
フルオキセチンによるラットにおける性的機能の障害：
雄ラットを個々に小さい籠に入れ、連続的に観察を行った。フルオキセチンでのラットの処理により、これらは平均して２．１±０．３回の、射精を伴う自然の勃起を示した。これはベレンドセン（Berendsen ）とブレックキャンプ（Broekkamp ）、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー、第１３５巻、第２７９〜２８７頁（１９８７）に開示された研究に一致する。
【００３７】
ラットをフルオキセチンとミルタザピンとの両方で処置した場合、ペニス勃起の発生に強力かつ統計上有意な低下が生ずる。０．１ｍｇ／ｋｇのミルタザピンの投与は、性的機能に対するフルオキセチンのこの異常な作用に拮抗するのに十分である：
平均値を１１匹のラットから得た。
【００３８】
フルオキセチン２２ｍｇ／ｋｇ皮下投与（ｓｃ）：２．１±０．３回の勃起。
【００３９】
フルオキセチン２２ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）＋ミルタザピン０．１ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）：０．２±０．１回の勃起。
【００４０】
フルオキセチン２２ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）＋ミルタザピン０．２２ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）：０．４±０．２回の勃起。
【００４１】
実施例２
フルオキセチンによる食欲抑制作用の低下
ラットを、これらラットが好んで食べる餌の入った籠に３０分間入れた。ラットは１４．５±１．８ｇ（７匹のラットの平均）の餌を食べた。餌は生きたゴニムシダマシ（mealworm）で構成した。
【００４２】
３０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチン（ｓｃ）で処理したラットは僅か３±０．４ｇの餌を食べた。これは８０％の低下である。２ｍｇ／ｋｇのミルタザピン（ｓｃ）での同時処置に対し比較を行った場合、低下は僅か４０％であった。これは、ミルタザピンによるフルオキセチンの食欲抑制作用の明瞭であるが部分的な拮抗作用である。