(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド鎮痛薬の経皮的投与のための組成物を含むモノリシックなパッチであって、  当該組成物は当該オピオイド鎮痛薬との共抽出に対して感受性を有しかつ薬物乱用者による抽出の後に経口的に又は注射により投与された時に当該薬物乱用者に苦痛を与える物質を含み、
該苦痛物質が、非浸透性であり、オピオイド鎮痛薬の運搬媒体と同じ運搬媒体中に取り込まれており、かつアトロピン、ブロモクリプチン、ペルゴライド若しくはリシュライド又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはトコンから選択される、
オピオイド鎮痛薬の経皮的投与のための組成物を含むモノリシックなパッチ。
【請求項２】
前記運搬媒体が浸透促進剤を含む、請求項１記載のパッチ。
【請求項３】
前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、ケタミン、フェンタニール、トラマドール、又はそれらの薬学的に許容されかつ経皮的に通過可能な塩である、請求項１または２に記載のパッチ。
【請求項４】
前記オピオイド鎮痛薬が麻薬性オピオイド鎮痛薬である、請求項１から３の任意の請求項記載のパッチ。
【請求項５】
オピオイド鎮痛薬としてブプレノルフィン又はその薬学的に許容される塩を含み、かつ苦痛物質としてアトロピン、ブロモクリプチン、ペルゴライド若しくはリシュライド又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはトコンを含む、請求項１から４の任意の請求項記載のパッチ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトの体に対してオピオイド鎮痛薬を経皮的に投与するための組成物、及びその様な組成物を取り込む経皮的なパッチの様な経皮的送達システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
オピオイド鎮痛薬は、重篤な疼痛を緩和する治療において、特に末期癌または手術後の疼痛において広く使用されている。その様なオピオイド鎮痛薬において最も広く使用されている剤型は錠剤または注射である。投与が簡単であり、そして家における治療のために便利であるため、錠剤は最も好まれる形態である。例えばモルヒネ、オキシコドン及びヒドロモルホンのための、一日に１回又は２回の投薬を可能とする放出制御された錠剤はますます重要となってきている。
【０００３】
いわゆる経皮パッチを用いて、経皮的吸収によりオピオイド鎮痛薬を投与するための提案が近年に多くなされてきた。
【０００４】
この目的のための示唆されたオピオイド鎮痛薬は例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン及びブプレノルフィンであり、例えば米国特許No.5069 909, WO94/10987, JP-A-2-191214を見よ。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
麻薬オピオイドの全ての剤型に共通している一つの不利な点は、薬物の乱用である。多くの薬物乱用者は望む高い効果を得るために１回に大きな薬物用量を通常必要とし、普通はボーラス（巨丸剤：bolus ）注射によって得る。この結果として薬物乱用者らは、通常は固形剤から水溶液及び／又はアルコール溶液へ活性成分を抽出するための技術を開発した。しかし、種々の佐薬が固形剤に使用されているために、この抽出は迅速でも簡便でもなく、そしてある程度の阻害要因として作用していた。
【０００６】
薬物乱用者にとって魅力的であるかもしれない薬物を含む経皮的パッチの開発は、薬物乱用者のための薬物の由来として使用されるのに便利ではないであろう処方を達成する、という問題を引き起こす。いくつかの経皮的パッチの設計において、単に皮下注射針によって抽出されるかもしれないリザーバー中の溶液中に薬物は提供され；他の設計においては、やはり抽出してその後その薬物を水溶液及び／又はアルコール溶液中に溶解することが容易であろう、ゲル中に提供される。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、オピオイド鎮痛薬、好ましくは麻薬性オピオイド鎮痛薬、を経皮的に投与するための組成物を含むモノリシックなパッチを提供することによって前記の問題を解決することであり、その組成物はオピオイド鎮痛薬との共抽出に感受性を有し経口投与又は注射により投与されたときに薬物乱用者に苦痛を与える物質を含み、該苦痛物質が、非浸透性であり、オピオイド鎮痛薬の運搬媒体と同じ運搬媒体中に取り込まれており、かつアトロピン若しくはエルゴライド又はそれらの薬学的に許容される塩、或いはトコンから選択される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一つの観点によると、ここにおいてオピオイド鎮痛薬、好ましくは麻薬性オピオイド鎮痛薬を経皮的に投与するための組成物が与えられ、その組成物は、ヒトの体の表面又は膜に適用した時にそのオピオイド鎮痛薬が経皮的に流入するための運搬媒体（vehicle）又は手段と関連した治療的な用量のオピオイド鎮痛薬、及び該オピオイド鎮痛薬と共に経口的に又は非経口的なボーラス（bolus）注射として摂取されたときに、受容者に苦痛な反応を引き起こすであろう多数の苦痛物質（distressing substance）を含む。
【０００９】
苦痛な反応とは、嘔吐、悪心、重い頭痛又は他の嫌悪感を作り出す傾向を有する反応を意味するものであり、そのためにもう類似の組成物を薬物乱用の由来として使用することは試みないであろう。
【００１０】
苦痛物質は、経皮的な送達装置へ取り込むのに便利な用量において、経口的に又は非経口的なボーラス注射により投薬されたときに苦痛反応を起こすであろう、任意の物質であることができる。
【００１１】
その苦痛物質は、例えば、催吐剤、悪心を起こさせる物質、及び香味又は苦味物質の部類から選択されることができる。適した物質は、例えば選択された４級アンモニウム化合物である。使用可能な物質の間には、ブロモクリプチン、ペルゴライド（pergolide）、リシュライド（lysuride）及びマレイン酸塩の様なそれらの塩、ナロキソンの誘導体（例えばＮ−メチル−Ｎ−アリルナロキソン）の様な非浸透性のオピオイドアンタゴニスト又はそれらの塩、アポモルヒネの様な他のオピオイドアンタゴニスト又はそれらの塩、苦味剤の様な４級化合物（例えば安息香酸デナトニウム：denatoniumbenzoate）及びトコン及びその誘導体の様な催吐薬がある。他の適切な物質にはアトロピン又はその塩が含まれる。
【００１２】
苦痛物質は、非浸透性であり、オピオイド鎮痛薬と同じ運搬媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）の中に取り込まれ、そしてその運搬媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）は浸透促進剤を含むことができる。
【００１３】
苦痛物質が非浸透性でありそうかどうかを点検するために、その処方をインビトロの実験によってドナー相の中で試験することが可能であり、その実験には標準的なフランツセル配列を用いることができ、そのフランツセル配列は例えばpH7.4 に緩衝される適切な循環レシピエント相、及び障壁としてのヒト角質層のレイヤーを有する。障壁を通ってレシピエント相に吸収された薬物と苦痛物質の量は、HPLC試験を用いてレシピエント相の中の濃度を測定することにより観察することができる。処方されたオピオイド鎮痛薬について試験パラメーターを最適化することは当業者にとって容易に可能であり、そしてそれらの条件下で非浸透性である苦痛物質を選抜することがその試験によって可能となるであろう。
【００１４】
オピオイド鎮痛薬は、例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、ケタミン、フェンタニール、トラマドール又はそれらの薬学的に許容され、経皮的に通過可能な塩から選抜することができる。
【００１５】
本組成物は、経皮的な組成物において従来使用されている任意の運搬媒体（vehicle ）中にオピオイド鎮痛薬を取り込むことがあり、そこで、例えば水溶液及び／又はアルコール溶液中に溶解されることがあり、又は圧力感受性粘着剤を含みかつ通常は浸透促進剤を含むであろう適切な基質中に取り込まれることもあり、又はそれは実質的に浸透促進剤からなる材料中に取り込まれることもある。
【００１６】
本組成物は、従来の形態である経皮的装置の中へ取り込まれるであろう。
【００１７】
本装置は、従って粘着性基質型のパッチであって、本装置は非透過性の裏層（backinglayer ）、オピオイド鎮痛薬及び浸透促進剤を含む基質層、及び苦痛物質を含む。その基質層は、オピオイド鎮痛薬浸透促進剤と苦痛物質によって含浸された微小細孔性材料であることがある。微小細孔性基質として使用可能な種々のポリマーが知られており、それにはセラネセ社（シャルロット、N.C.USA ）により販売されているセルガード（Celgard ）の様な微小細孔性ポリプロピレンが含まれ、使用されることがある。
【００１８】
代わりに、その装置はリザーバー型でもよい。その様な装置は、例えば米国特許No.4379 454 と4943 435において教示されている。この型の装置は、非浸透性の裏層（backinglayer ）、鎮痛剤のリザーバー、薬物浸透性の膜及び粘着性層を含む。もし苦痛物質が薬物透過性膜を浸透しない場合、又はヒトの皮膚に浸透しない場合には、この種の装置において、苦痛物質はオピオイド鎮痛薬と共にリザーバーに組み込まれることがある。
【００１９】
更なる型のパッチは今のところ、浸透促進剤、オピオイド鎮痛剤及び苦痛剤が溶解したものによって非多孔性基質が膨潤した、モノリシックなシステムである。モノリシックな担体又は運搬媒体（vehicle ）の選択は浸透促進剤に依存し、使用することができる材料は、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーである。ヒドロキシエチルメタクリル酸のようなこれらの材料のモノマーは、オピオイド鎮痛剤、浸透促進剤及び苦痛物質の混合液中に溶解し、そのモノマーは適切なフリーラジカル重合化反応により重合化することができ、薬物と促進剤を含む架橋ゲルを生じる。
【００２０】
本発明の概念に従って改変することができる適切な経皮的装置には、例えば、EP-0 577 622, WO87/06144, WO94/02119及びUS5375645 の中に述べられている装置が含まれる。
【００２１】
本発明による経皮的装置に含まれるオピオイド鎮痛剤の量は、十分な鎮痛効果のために望まれるオピオイドの血中レベル、経皮的流出及びその装置の作用の望まれる持続時間に依存するであろう。これらの量の決定は文献より知られるか、又は当業者によって容易に見出されるであろう。
【００２２】
上記において述べた本発明による経皮的装置に取り込まれるべき苦痛物質の量は、それを経口的に又は流用して経皮的なボーラス（bolus ）注射により投与された薬物乱用者に、苦痛を引き起こすのに十分であるという要件によって決定される。例えばエルゴライド類（ergolides ）の場合には、5-10mgの範囲内又はそれ以上の量が適切であろうし、トコンの場合には0.1 から2mg が適切であろうし、そして安息香酸デナトニウム（denatonium benzoate ）の場合には0.1 から2mg が適切であろう。これらの成分の適切な量は、適切な試行と実験によって容易に決定することができる。
【００２３】
好ましい態様において苦痛物質は、オピオイド鎮痛剤にとって浸透性である膜に非浸透性であるか、又はヒトの皮膚に非浸透性であるかのいずれかであるように選択される。経皮的装置の他の好ましい態様において、苦痛物質はオピオイド鎮痛剤から分離されているか又は分離された区画に含まれているが、苦痛物質の位置は、しかしながら、オピオイド鎮痛剤をその装置から取り出すために、苦痛物質もまたそれと共に放出される様な場所でなければならない。
【００２４】
一つの好ましい態様において、本発明による組成物または装置は、ブプレノルフィン又はその薬学的に許容される塩をオピオイド鎮痛剤として、そしてアトロピン又はその薬学的に許容される塩、若しくはエルゴライド（ergolide）又はその薬学的に許容される塩又はトコンを苦痛物質として含む。