(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0005009480.tif 000160
［式中：
R1は水素及びハロからなるグループから選択され、
R2は水素であり、
そしてR3はC1-C5アルキルであり、]
の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1は水素及びフッ素からなるグループから選択され、
R2は水素であり、
そしてR3はメチルである、
請求項1記載の化合物または薬剤的に許容できるその塩。
【請求項３】
下記の化合物からなるグループから選択される化合物
(2S，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸；および
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸；
または薬剤的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２０００年９月１５日に出願した米国予備出願シリアルＮｏ．６０／２３２，６７３の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、2-アミノ-2-アルキル-5-ヘプテン酸及びヘプチン酸誘導体並びに治療におけるその使用に関し、特別には一酸化窒素合成酵素阻害剤としてのその使用に関する。
【０００３】
関連技術
アセチルコリンにより引き起こされる血管弛緩は血管内皮に依存することが、1980年前半から知られている。内皮由来弛緩因子(EDRF)は、現在では一酸化窒素(NO)であることが知られているが、一酸化窒素合成酵素(Nitric oxide synthase: NOS)により血管内皮で産生される。NOの血管拡張剤としての活性は、100年以上にわたって知られていた。さらに、NOは、亜硝酸アミル、ニトログリセリン及び他のニトロ血管拡張剤の活性種である。EDRFがNOであることの同定は、酵素の一酸化窒素合成酵素によりアミノ酸のL-アルギニンからNOが合成される生化学経路の発見と時を同じくする。
【０００４】
一酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質である。内皮依存性弛緩に加えて、NOは食細胞の細胞毒性及び中枢神経系における細胞間情報伝達を含むいくつかの生物学的作用に関与している。
【０００５】
一酸化窒素合成酵素には、少なくとも以下の3種類のタイプが有る：
(i) 内皮に存在し、受容体刺激又は物理的刺激に応答してNOを放出する構成型Ca++／カルモジュリン依存性酵素。
(ii) 脳に存在し、受容体刺激又は物理的刺激に応答してNOを放出する構成型Ca++／カルモジュリン依存性酵素。
(iii) 血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞及び他の数種類の細胞のエンドトキシン及びサイトカインによる活性化の後誘導されるCa++非依存性酵素。一度発現すると、この誘導型一酸化窒素合成酵素(以後"iNOS" と呼ぶ)は持続して長期間NOを産生する。
【０００６】
2つの構成酵素のそれぞれにより放出されるNOは、いくつかの生理学的応答の基礎をなす誘導メカニズムとしての機能を果たす。誘導酵素により産生されるNOは、腫瘍細胞や侵入微生物に対する細胞障害性分子である。また、NOの過剰産生による副作用、特に病的な血管拡張及び組織損傷は、主にiNOSにより合成されるNOに起因すると思われる。
【０００７】
関節炎などの特定の症状の結果として起こる軟骨組織変性症にNOが関与しているとする多くの証拠が見出されており、リュウマチ様関節炎及び変形性関節症においてNO産生が増加しているということもまた知られている。
【０００８】
治療用薬として提案された一酸化窒素合成酵素阻害剤のいくつかは非選択的であり、それらは構成型一酸化窒素合成酵素及び誘導型一酸化窒素合成酵素の両方を阻害する。このような非選択的一酸化窒素合成酵素阻害剤の使用は、構成型一酸化窒素合成酵素の過剰阻害による重篤な結果(高血圧症並びに起こりうる血栓症及び組織損傷を含む)の可能性を避けるために大変な注意を必要とする。特に、毒素性ショックの処置のためにL-NMMA (非選択的一酸化窒素合成酵素阻害剤の一つ）を治療に使用する場合、処置の間中継続的に患者に血圧モニタリングを受けさせることが必須であると推奨されてきた。従って、非選択的一酸化窒素合成酵素阻害剤は、適切な予防措置が講じられるという前提のもとに治療的有用性を有するとは言え、一酸化窒素合成酵素の構成型アイソフォームを阻害するよりもかなり大きな程度に誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害するという意味で選択的な一酸化窒素合成酵素阻害剤は、治療上なお一層有用であり、使用がなお一層簡単になると思われる(S. Moncada and E. Higgs, FASEB J., 9,1319-1330,1995)。
【０００９】
PCT国際公開No. WO 93/13055及び米国特許No. 5，132，453 (その開示を本明細書に記載したと同様に全部本願に引用して援用する)は、一酸化窒素合成を阻害し、一酸化窒素合成酵素の誘導型アイソフォームを優先的に阻害する化合物を開示している。
【００１０】
PCT国際公開No. WO 95/25717は、誘導型一酸化窒素合成酵素の阻害に有用であるとして特定のアミジノ誘導体を開示している。
【００１１】
一以上の固定化要素を阻害剤の構造に付け加えることによるNOS阻害剤の有効性と選択性を改良する種々の試みがなされている。Y. Lee et al (Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)) 及び R. J. Young et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10,597 (2000))は、NOS阻害剤に選択性を付与するためには、一以上の炭素-炭素二重結合による立体配座の固定化は有利なアプローチでは無いことを教えている。
【００１２】
発明の概要
今回、変形性関節症に対するモデルであるヒト軟骨外植片アッセイにおいて大変に有効であるという利点を有する化合物が見出された。
【００１３】
本発明は、炭素-炭素二重結合が固定化要素として用い得ることを開示し、得られた化合物が誘導型NOSの阻害に対して予期されなかった活性と選択性を有することを開示する。
【００１４】
さらに、Y. Lee et al (Bioorg. Med. Chem. 7, 1097 (1999)) の発表によれば、炭素-炭素二重結合によりアルギニン骨格を束縛する場合、炭素フレームワークをシス配置即ちZ配置に配置する幾何異性体は、NOSとの相互作用が不利となる。その一方、トランス配置即ちE配置の炭素フレームワークを有するアルギニンのオレフィン誘導体は、有利な基質である。炭素-炭素二重結合が誘導型NOSに有利な相互作用を与えることにより、得られた化合物が構成型アイソフォームに対するより以上に誘導型NOSの阻害に対して予期し得ぬ有効性と選択性を有することを本発明は開示する。
【００１５】
さらにまた、本発明化合物は、変形性関節症に対するモデルであるヒト軟骨外植片アッセイにおけるiNOS 阻害剤として大変に有効であるという利点を有する。同時に、本発明化合物は、特にWO 93/13055 に記載の化合物と比較するとき、テストシステムにおいて標的以外の特定の器官への浸透性が驚くほどに低い。標的器官(軟骨)と他の器官との間の予想浸透性における驚くべき相違は、本発明化合物の予期せざる利点である。
【００１６】
広い側面において、本発明化合物は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩で表される：
【００１７】
【化１７】
0005009480.tif 000002
【００１８】
(式中：
R1はハロ、C1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルであり；
R2は水素、ハロ、C1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルであり；
そしてR3はC1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである)。
【００１９】
式Iで表される態様において、本発明は以下に示す式Iの化合物又は薬剤学的に受容できるその塩で表される：
【００２０】
【化１８】
0005009480.tif 000003
【００２１】
(式中：
R1は水素、ハロ、またはC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、またはC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロで置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００２２】
式IIで表される態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００２３】
【化１９】
0005009480.tif 000004
【００２４】
(式中：
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００２５】
式IIIにより表される態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００２６】
【化２０】
0005009480.tif 000005
【００２７】
(式中：
R1は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上にハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のアルコキシにより置換されていても良い)。
【００２８】
式IVで表される態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００２９】
【化２１】
0005009480.tif 000006
【００３０】
(式中：
R3はC1-C5であり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００３１】
式Vで表される態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００３２】
【化２２】
0005009480.tif 000007
【００３３】
(式中：
R1は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００３４】
式VIで表される態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００３５】
【化２３】
0005009480.tif 000008
【００３６】
(式中：
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００３７】
広い側面において、本発明は、新規化合物、医薬組成物、新規化合物の製造法、医薬組成物の製造法、並びに、一酸化窒素合成の阻害又は調節を必要とする被験者における一酸化窒素合成酵素の構成型アイソフォームよりも誘導型アイソフォームを優先的に阻害又は調節する化合物の投与によるこのような阻害または調節のための前記化合物又は組成物の使用法を目的とする。一酸化窒素濃度の低下を必要とする被検者における一酸化窒素濃度の低下も本発明のもう一つの目的である。本発明化合物は、有用な一酸化窒素合成酵素阻害活性を有し、一酸化窒素の産生又は過剰産生が原因となる疾患又は症状の治療又は予防に有用であると期待される。
【００３８】
本発明化合物は、とりわけ被検者の炎症の治療に有用であり、あるいは例えば痛みや頭痛の処置における鎮痛剤として、他の一酸化窒素合成酵素媒介疾患の治療に有用である。本発明化合物は、体因性(組織損傷性あるいは神経障害性のいずれか)の痛みの処置に、急性及び慢性のいずれにも有用であり、従来ならば通常のNSAID、オピオイド鎮痛薬又は特定の抗痙攣薬が投与される神経障害性の痛みを含む症状に使用し得る。
【００３９】
本発明化合物がL-アルギニンからのNO産生阻害により有用性を発揮する症状は、関節炎症状を含む。例えば、本発明化合物は、リュウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリスマトーデス、若年性関節炎、急性リュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患合併関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎及び化膿性関節炎を含む関節炎の処置に有用であるが、これに限定されない。
【００４０】
本発明化合物は、さらに、喘息、気管支炎、生理痛(例えば、月経困難症)、早期分娩、腱炎、滑液包炎、乾癬などの皮膚関連症状、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、並びに白内障及び屈折矯正手術などの眼手術による炎症を含む術後炎症の処置に有用である。本発明化合物はさらに、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎などの胃腸症状の処置に有用である。
【００４１】
本発明化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リュウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に生ずる腫れ、心筋虚血などの疾患における炎症及び組織損傷の処置に有用である。本化合物はまた、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、まぶしがり症、などの眼疾患の処置、並びに眼組織への急性損傷に関連した炎症及び痛みの処置に有用である。本発明化合物の使用の中で、例えば一酸化窒素媒介性神経損傷などの、一酸化窒素産生により緑内障症状が引き起こされた場合の緑内障の処置に格別に興味がもたれる。本化合物はまた、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連した肺炎の処置に有用である。本化合物はまた、アルツハイマー病を含む皮質痴呆と、脳卒中、虚血及び外傷によって引き起こされる中枢神経系損傷などの特定の中枢神経系疾患の処置にも有用である。本化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、及びアテローム性硬化症の処置においても有用である。本化合物はまた、術後疼痛、歯痛、筋肉痛に起因する疼痛及び癌に起因する疼痛を含む疼痛の処置において有用であるがこれに限定されない。本化合物はまた、アルツハイマー病などの痴呆の予防に有用である。
【００４２】
ヒトに対する処置に有用であるばかりでなく、これらの化合物はまた、哺乳動物及び他の脊椎動物を含むペット動物、外来動物及び農園動物への獣医学的処置にも有用である。さらに好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【００４３】
本化合物はまた、ステロイド、NSAID、ＣＯＸ-2選択的阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤などを用いる他の従来の抗炎症治療を部分的あるいは全部変えて用いる併用療法に用いることもできる。
【００４４】
本発明化合物がＮＯ産生阻害により効果を発揮すると思われる他の症状は、心血管虚血、糖尿病(Ｉ型又はＩＩ型)、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性硬化症、片頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、気腫、喘息、気管支拡張症、痛覚過敏(異痛症)、脳虚血(局所性虚血、脳梗塞及び全体の虚血(例えば、心停止に続く))、多発性硬化症及び例えばパーキンソン病などの他のＮＯ媒介性中枢神経系疾患を含む。ＮＯ阻害が有用なさらなる神経変性疾患は、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの疾患並びに、中枢神経系(ＣＮＳ)外傷(脊髄損傷及び頭部損傷など)、高圧酸素による痙攣及び毒性、痴呆(例えば初老期痴呆及びエイズ関連痴呆)、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、大脳血管疾患に関連した痴愚、睡眠障害、精神分裂病、うつ病、月経前症候群(ＰＭＳ)に関連したうつ病又は他の症状、不安症、及び敗血症ショックなどの病状における神経変性又は神経壊死を含む。
【００４５】
本発明化合物による処置により効果のあるさらに他の疾患又は症状は、長期のオピオイド鎮痛剤を必要とする患者におけるオピオイド鎮痛剤耐性、及びベンゾジアゼピン系薬剤を服用する患者におけるベンゾジアゼピン系薬剤耐性、並びに例えばニコチン中毒、アルコール中毒、及び摂食障害などの常習行為の予防処置を含む。本発明の化合物及び方法は薬物禁断症状の処置又は予防にも有用であり、例えば、アヘン剤、アルコール、又はタバコ中毒の禁断症状の処置又は予防に有用である。本発明化合物は、抗菌剤又は抗ウイルス剤と併用して治療する時、組織損傷を予防するためにも有用である。
【００４６】
本発明化合物は、広範囲な薬剤(TNF、IL-1及びIL-2などのサイトカインを用いる治療)により誘発される伝染性及び/あるいは中毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧症を含むL-アルギニンからのNO産生の阻害において有用であり、移植治療における短期免疫抑制に対するアジュバントとしても有用である。
【００４７】
本発明化合物は結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頚癌、及び皮膚癌などの癌の予防又は処置に有用である。本発明はさらに新生物の処置及び予防のための本発明化合物の使用を対象とする。本発明の化合物及び方法により治療可能な又は予防可能な新生物は、脳腫瘍、骨肉腫、慢性リンパ性白血病などの白血病、リンパ腫、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物(上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌などの消化器癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、外陰癌などの皮尿生殖器癌、肺癌、乳癌、扁平上皮癌、黒色腫、及び基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌及び体中の上皮細胞にもたらされた他の公知の癌を含む。本発明化合物は、間葉由来新生物の処置にもまた有用である。好ましくは、処置される新生物は、消化器癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、外陰癌、肺癌、乳癌、及び扁平上皮癌並びに基底細胞癌などの皮膚癌から選択される。本発明の化合物及び方法は、放射線治療の際に発生する線維症の処置にも使用することができる。本発明の化合物及び方法は、家族性大腸腺腫症(FAP)を有する被検者を含む腺腫性ポリープを有する被検者の処置にも使用できる。さらに、本発明の化合物及び方法は、FAP発症の危険性を有する患者において、ポリープ形成を予防することに使用することができる。
【００４８】
本発明化合物と他の抗腫瘍薬との併用処置により相乗効果が得られる。あるいはその代わりに、治療効果に必要ではあるが副作用の原因となる薬剤の薬容量を減らすか又は副作用の原因となる薬剤による有害な副作用症状を直接的に軽減することにより化学療法に伴う有害な副作用が軽減する。さらに本発明化合物は、副作用の軽減及び効き目の増強のための放射線治療補助剤として有用である。本発明において、本発明化合物と併用して治療に用いることのできる他の薬剤は、酵素のシクロオキシゲナーゼ-2("COX-2")を阻害する能力のあるいずれの治療剤をも含む。かかるCOX-2阻害剤は、酵素のシクロオキシゲナーゼ-1("COX-1")と比較してCOX-2を選択的に阻害するものが好ましい。かかるCOX-2阻害剤は"COX-2選択的阻害剤"として知られている。インビトロ試験において、COX-1の阻害に対してCOX-2を少なくとも10：1の割合で選択的に阻害し、より好ましくは30：1の割合で、さらに好ましくは少なくとも50：1の割合で選択的に阻害するCOX-2選択的阻害剤と本発明化合物を併用することが好ましい。本発明化合物との併用治療に有用なCOX-2選択的阻害剤は、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ABT-963(2-(3，4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル-3(2H)-ピリダジノン(ＰＣＴ特許出願No. WO 00/24719)、又はメロキシカムを含む。本発明化合物は、パレコキシブなどのＣＯＸ-2選択的阻害剤のプロドラッグとの併用治療にも好都合に使用できる。
【００４９】
本発明化合物との併用に有用な他の化学療法剤は、例えば、以下の非包括的かつ非限定的なリストより選択することができる：
α-ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチホル酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム（brequinar sodium） 、カルモフール、チバガイギーCPG-30694、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン複合体、リリー DATHF, メレルダウ DDFC, デザグアニン, ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）, 吉冨DMDC, ドキシフルリジン、ウエルカムEHNA、メルク＆カンパニーEx-015、ファザラビン、フロックスウリジン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、N-(2'-フラニジル)-5-フルオロウラシル、第一製薬FO-152、イソプロピルピロリジン、リリーLY-188011、リリーLY-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウエルカムMZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、ワーナーランバートPALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学PLAC、武田TAC-788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF 、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンタンパクキナーゼ阻害剤、大鵬UFT、ウリシチン、シオノギ254-S、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイムBBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA-102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin-139、Chinoin-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンシアナミドCL-286558、サノフィCY-233、シプラテート、デグサD-19-384、住友DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、抗腫瘍性白金二核錯体、Erbaジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、ユニメドG-6-M、Chinoin GYK117230、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、オキサリプラチン、アップジョンPCNU、プレドニムスチン、Proter PTT-119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインSK & F101772、ヤクルト本社SN-22、スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、大鵬4181-Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、Erbamont ADR-456、エロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ-201-11、味の素ＡＮ-3、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン、ブリストルマイヤーズBL-6859、ブリストルマイヤーズBMY-25067、ブリストルマイヤーズBMY-25551、ブリストルマイヤーズBMY-26605、ブリストルマイヤーズ-27557、ブリストルマイヤーズ-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン1、大鵬C-1027、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC-89-A1、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、シオノギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサマイシン-A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン-A1、エスペラマイシン-A1b、Erbamont FCE-21954、藤沢FK-973、フォストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバクチン、グレガチンA、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発酵KT-5432、協和発酵KT-5594、協和発酵KT-6149、アメリカンシアナミドLL-D49194、明治製菓ME2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインM-TAG、ネオエナクチン、日本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIインターナショナルNSC-357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ぺプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシン-A、東菱RA-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ-5887、雪印ＳＮ-706、雪印ＳＮ-07、ソランギシン-A、スパルソマイシン、ＳＳ製薬SS-21020、SS製薬SS7313B、SS製薬SS-9816B、ステフィマイシンB、大鵬4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペンテシン、スラジン（thrazine）、トリクラザリン A、アップジョンU-73975、協和発酵UCN-10028A、藤沢WF-3405、吉富Y-25024、ゾルビシン、α-カロテン、α-ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、バイオテックAD-5、キョーリンAHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、ヘンケルAPD、アフィジコリングリシンエステル、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラサイクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、ボフール・イプセンBIM-23015、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ-40481、Vestar boron-10、ブロモフォスファミド、ウエルカムＢＷ-502、ウエルカムＢＷ-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素CDAF、クロロスルファキノキサロン、ケメックスＣＨＸ-2053、ケメックスCHX-100、ワーナーランバートCI-921、ワーナーランバートCI-937、ワーナーランバートCI-941、ワーナーランバートCI-958、クランフェナール（clanfenur）、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、クラダーム（curaderm）、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン、Merz D-609、DABISマレイン酸エステル、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン-B、ジヘマトポリフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーDM-341、東洋ファルマーDM-75、第一製薬DN9693、エリプラビン、酢酸エリプチニューム、ツムラEPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢FR-57704，硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォランNMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスHO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、BTG ICRF-187、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、Ramot K-477、大塚K-76COONa、呉羽化学Ｋ-ＡＭ、MECT Corp KI-8110、アメリカンシアナミドL-623、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベックLU-23-112、リリーLY-186641、NCI (US) MAP、marycin、メレルダウMDL-27048、メディコMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Molecular Genetics MGI-136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アセチルデヒドロアラニン、ナファゾトラム、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、Normasang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC95580、オクトレチド、小野ONO-112、オキザノシン、アクゾーOrg-10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナーランバートPD-111707, ワーナーランバートPD-115934、ワーナーランバートPD-131141、ピエールファブルPE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、エファモールポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネキシンＩ、東菱RA-700、ラゾキサン、サッポロビールRBS、レストリクチン、レテリプチン、レチノイン酸、ローンプーランクRP-49532、ローンプーランクRP-56976、スミスクラインSK & F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、SeaPharmSP-10094、spatol、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬SS-554、ストリポリジノン（strypolidinone）、スチポリジノン（Stypolidinone）、サントリーSUN0237、サントリーSUN2071、スーパーオキシドジムスターゼ、富山Ｔ-506、富山Ｔ-680、タクソール、帝人ＴＥＩ-0303、テニポシド、タリブラスチン、イーストマンコダックＴＪＢ-29、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ-82、協和発酵ＵＣＮ-01、協和発酵ＵＣＮ-1028、ukrain、イーストマンコダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド（withanolide）、山之内ＹＭ-534、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、9-アミノ-2-(Ｓ)-カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(カンプトサール)、イクゼメスタン、デカペプチル(トリプトレリン)、又はオメガ-3脂肪酸。
【００５０】
本発明化合物との併用療法に用いる放射線防護剤の例は、AD-5、アドクノン、アミフォスチン類似体、detox、ジメスナ、l-102、MM-159、N-アシルデヒドロアラニン、TGF Genentech、チプロチモド（tiprotimod）、アミフォスチン、WR-151327、FUT-187、ケトプロフェン外用剤、ナブメトン、スーパーオキシドジムスターゼ(カイロン)、スーパーオキシドジムスターゼ エンゾンを含む。
【００５１】
本発明化合物は血管新生に関連した疾患又は症状の治療又は予防にも有用であり、例えば、癌の増殖、転移、黄斑変性及びアテローム性硬化症にも有用である。
【００５２】
さらなる実施態様において、本発明はまた緑内障などの眼疾患又は症状の治療または予防のための併用剤を提供する。例えば本発明化合物は、緑内障に悩む患者の眼圧を下げる薬物と共に用いる併用剤に好便に用いられる。このような眼圧降下剤の非限定的な例は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、unoprostolを含む。本発明化合物に眼圧降下剤を加えた併用剤は、それぞれが異なるメカニズムに作用することにより効果を発揮すると考えられることより有用である。
【００５３】
本発明のもう一つの併用剤において、ベンゾチエピン系あるいはベンゾチアゼピン系抗高脂血症薬などの抗高脂血症薬又はコレステロール低下剤と共に用いる併用剤に用いることができる。本発明併用剤に有用なベンゾチエピン系抗高脂血症薬の例は米国特許No. 5，994，391(本願に引用して援用する）に見出すことができる。ベンゾチアゼピン系高脂血症薬のいくつか例は、WO 93/16055に記載されている。あるいは、本発明化合物との併用に有用な抗高脂血症薬又はコレステロール低下剤はHMG Co-A還元酵素阻害剤であって良い。本発明の併用剤に有用なHMG Co-A還元酵素阻害剤の例は、個別に、ベンフルオレックス（benfluorex）、フルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ZD-9720(PCT特許出願No．WO 97/06802）、ZD-4522 (CAS No. 147098-20-2 (カルシウム塩)、CAS No. 147098-18-8 (ナトリウム塩)、ヨーロッパ特許No. EP 521471に記載)、BMS 180431 (CAS No. 129829-03-4)あるいはNK-104 (CASNo. 141750-63-2)を含む。本発明化合物に抗高脂血症薬あるいはコレステロール低下剤を加える併用剤は、例えば、血管におけるアテローム病変形成の危険性を減少することにおいて有用である。例えば、アテローム病変はしばしば血管の炎症部位において開始する。抗高脂血症薬あるいはコレステロール低下剤は血中脂質値を低下することにより、アテローム病変形成の危険性を減少することが明らかにされている。単一の作用メカニズムに本発明を限定するわけではないが、一つには、本併用剤の化合物は、例えば血中脂質値の低下と協力して血管の炎症を抑えることにより、協力して作用してアテローム病変抑制の改良を提供すると考えられる。
【００５４】
本発明のもう一つの実施態様において、本発明化合物は、片頭痛などの中枢神経系症状又は疾患の処置に他の化合物あるいは治療法と併用することができる。例えば、本発明化合物は、カフェイン、5-HT-1B/1D アゴニスト(例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、又はフロバトリプタンなどのトリプタン系薬剤)、ドーパミンＤ4アンタゴニスト(例えば、sonepiprazole)、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、麦角アルカロイド(例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、エルゴノビンあるいはメチルエルゴノビン)、三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリンあるいはノルトリプチリン)、セロトニンアンタゴニスト(例えば、メチセルギドあるいはシプロヘプタジン)、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト(例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロール、あるいはメトプロロール）、モノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、フェネルジンあるいはイソカルボキサジド)との併用に使用することができる。
【００５５】
さらなる実施態様は、オピオイド化合物と本発明化合物との併用剤を提供する。この併用剤に有用な非限定的なオピオイド化合物は、モルヒネ、メタドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、DAMGO、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、CTOP、ジプレノルフィン、β-フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、U50，488、U69，593、スピラドリン、ノル-ビナルトルフィミン（nor-binaltorphimine）、ナルトリンドール、DPDPE、[D-la2, glu4]デルトルフィン、DSLET、メチオニンエンケファリン、ロイシルエンケファリン、β-エンドルフィン、ダイノルフィンA、ダイノルフィンB、及びα-ネオエンドルフィンを含む。オピオイド化合物との本発明の併用剤の利点は、本発明化合物によりオピオイド化合物の投与量を減らすことができることであり、それによりオピオイド常習などのオピオイドの重篤な副作用の危険性を減らすことができる。
【００５６】
発明の詳細な説明
広い側面において、本発明化合物は、以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩で表される：
【００５７】
【化２４】
0005009480.tif 000009
【００５８】
(式中R1は水素、ハロ、C1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルであり；
R2は水素、ハロ、C1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルであり；
そしてR3はC1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである)。
【００５９】
式Iで表される実施態様において、本発明は式Iの化合物又は薬剤学的に受容できるその塩で表される：
【００６０】
【化２５】
0005009480.tif 000010
【００６１】
(式中：
R1は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシで置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシで置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００６２】
式Iで表される本発明の一つの実施態様において、化合物はZ異性体である。
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、化合物はE異性体である。
【００６３】
式Iで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシで置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシで置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【００６４】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C3アルキルであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはフッ素又はアルコキシで置換されていても良い。
【００６５】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C3アルキルであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【００６６】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【００６７】
式Iで表される本発明のよりさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はハロであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【００６８】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はフッ素であり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【００６９】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【００７０】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【００７１】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【００７２】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はハロであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【００７３】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はハロであり；
R2はハロであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【００７４】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はフッ素であり；
R2はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【００７５】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はフッ素であり；
R2は水素又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はメチルである。
【００７６】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はフッ素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【００７７】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はメチルであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【００７８】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2はメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【００７９】
式Iで表される本発明のもう一つの側面において、R1はメチルであり；
R2はメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【００８０】
式Iで表される本発明のさらなるもう一つの実施態様において、：
R1は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシ又は1以上のフッ素により置換されていても良く；
R2は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシ又は1以上のフッ素により置換されていても良く；
そしてR3は1以上のアルコキシ又はハロにより置換されていても良いメチルである。
【００８１】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素又はフッ素であり；
R2は1以上のハロにより置換されたC1-C3アルキルであり；
そしてR3はメチルである。
【００８２】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2はCH2Fであり；
そしてR3はメチルである。
【００８３】
式Iで表される本発明のさらなるもう一つの実施態様において、R1はCH2Fであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【００８４】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はCH2Fである。
【００８５】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2はメトキシメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【００８６】
式Iで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はメトキシメチルであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【００８７】
式Iで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメトキシメチルである。
【００８８】
式IIで表される実施態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００８９】
【化２６】
0005009480.tif 000011
【００９０】
(式中：
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【００９１】
式IIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである。
【００９２】
式IIで表される本発明のさらなる実施態様において、R3は1以上のフッ素により置換されたC1-C5アルキルである。
【００９３】
式IIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3は1以上のハロにより置換されたメチルである。
【００９４】
式IIで表される本発明のさらなるもう一つの実施態様において、R3は1以上のフッ素により置換されたメチルである。
【００９５】
式IIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3はCH2Fである。
式IIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3はアルコキシにより置換されたC1-C5アルキルである。
【００９６】
式IIで表される本発明のさらなる実施態様において、R3はメトキシメチルである。
【００９７】
式IIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3はC1-C5アルキルである。
【００９８】
式IIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3はメチルである。
式IIIにより表される実施態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【００９９】
【化２７】
0005009480.tif 000012
【０１００】
(式中：
R1は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシで置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【０１０１】
式IIIで表される本発明の一つの実施態様において、化合物はZ異性体である。
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、化合物はE異性体である。
【０１０２】
式IIIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１０３】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはフッ素又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１０４】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C3アルキルであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１０５】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１０６】
式IIIで表される本発明のよりさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はハロであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１０７】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はフッ素であり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１０８】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１０９】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１１０】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１１１】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はハロであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3はアルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１１２】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はハロであり；
R2はハロであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１１３】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はフッ素であり；
R2はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１１４】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はフッ素であり；
R2は水素又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１１５】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はフッ素であり；
R2は水素であり；
R3はメチルである。
【０１１６】
式IIIで表される本発明の実施態様において、R1はメチルでり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１１７】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2はメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１１８】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はメチルであり；
R2はメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１１９】
式IIIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシ又は1以上のフッ素により置換されていても良く；
R2は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシ又はフッ素により置換されていても良く；
そしてR3は1以上のアルコキシ又はハロにより置換されていても良いメチルである。
【０１２０】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素又はフッ素であり；
R2は1以上のハロにより置換されたC1-C3アルキルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１２１】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2はCH2Fであり；
そしてR3はメチルである。
【０１２２】
式IIIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R1はCH2Fであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１２３】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はCH2Fである。
【０１２４】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2はメトキシメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１２５】
式IIIで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はメトキシメチルであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１２６】
式IIIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメトキシメチルである。
【０１２７】
式IVで表される本発明の実施態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【０１２８】
【化２８】
0005009480.tif 000013
【０１２９】
(式中：
R3はC1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである)。
【０１３０】
式IVで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０１３１】
式IVで表される本発明のさらなる実施態様において、R3は1以上のフッ素により置換されたC1-C5アルキルである。
【０１３２】
式IVで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3は1以上のハロにより置換されたメチルである。
【０１３３】
式IVで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3は1以上のフッ素により置換されたメチルである。式IVで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3はCH2Fである。
【０１３４】
式IVで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3はアルコキシにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０１３５】
式IVで表される本発明のさらなる実施態様において、R3はメトキシメチルである。
【０１３６】
式IVで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3はC1-C5アルキルである。
【０１３７】
式IVで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3はメチルである。
式Vで表される実施態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【０１３８】
【化２９】
0005009480.tif 000014
【０１３９】
(式中：
R1は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【０１４０】
式Vで表される一つの実施態様において、化合物はZ異性体である。
式Vで表されるもう一つの実施態様において、化合物はE異性体である。
【０１４１】
式Vで表されるさらにもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１４２】
式Vで表されるもう一つの実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C3アルキルであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはフッ素又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１４３】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素、ハロ、又はC1-C3アルキルであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１４４】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１４５】
式Vで表される本発明のよりさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はハロであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１４６】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はフッ素であり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１４７】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素又はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１４８】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１４９】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１５０】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はハロであり；
R2は水素、ハロ又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１５１】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はハロであり；
R2はハロであり；
そしてR3はC1-C3アルキルである。
【０１５２】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はフッ素であり；
R2はフッ素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１５３】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はフッ素であり；
R2は水素又はC1-C3アルキルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１５４】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はフッ素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１５５】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はメチルであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１５６】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2はメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１５７】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1はメチルであり；
R2はメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１５８】
式Vで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシ又は1以上のフッ素により置換されていても良く；
R2は水素、ハロ又はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシ又は1以上のフッ素により置換されていてもよく
R3は1以上のアルコキシ又はハロにより置換されていても良いメチルである。
【０１５９】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素またはフッ素であり；
R2は1以上のハロにより置換されたC1-C3アルキルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１６０】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2はCH2Fであり；
そしてR3はメチルである。
【０１６１】
式Vで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R1はCH2Fであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１６２】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1は水素であり；
R2は水素であり；
R3はCH2Fである。
【０１６３】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様において、R1は水素であり；
R2はメトキシメチルであり；
そしてR3はメチルである。
【０１６４】
式Vで表される本発明のさらなる実施態様において、R1はメトキシメチルであり；
R2は水素であり；
そしてR3はメチルである。
【０１６５】
式Vで表される本発明のもう一つの実施態様においてR1は水素であり；
R2は水素であり；
そしてR3はメトキシメチルである。
【０１６６】
式VIで表される本発明の実施態様において、本発明は以下の化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に関する：
【０１６７】
【化３０】
0005009480.tif 000015
【０１６８】
(式中：
R3はC1-C5アルキルあるいはアルコキシ又は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである)。
【０１６９】
式VIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3は1以上のハロにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０１７０】
式VIで表される本発明のさらなる実施態様において、R3は1以上のフッ素により置換されたC1-C5アルキルである。
【０１７１】
式VIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3は1以上のハロにより置換されたメチルである。
【０１７２】
式VIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3は1以上のフッ素により置換されたメチルである。式VIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3はCH2Fである。
【０１７３】
式VIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3はアルコキシにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０１７４】
式VIで表される本発明のさらなる実施態様において、R3はメトキシメチルである。
【０１７５】
式VIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において、R3はC1-C5アルキルである。
【０１７６】
式VIで表される本発明のもう一つの実施態様において、R3はメチルである。
本発明のもう一つの実施態様は式VIIの化合物又は薬剤学的に受容できるその塩を含む：
【０１７７】
【化３１】
0005009480.tif 000016
【０１７８】
(式中：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【０１７９】
式VIIで表される本発明のさらなる実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１８０】
式VIIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素及びハロからなるグループから選択され；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１８１】
式VIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルよりなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０１８２】
式VIIで表される本発明のさらなる実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルより選択されるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０１８３】
式VIIで表される本発明のさらにもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はハロである。
【０１８４】
式VIIで表される本発明のさらなる実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はフッ素である。
【０１８５】
式VIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はハロにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０１８６】
式VIIで表される本発明のさらなる実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はCH2Fである。
【０１８７】
式VIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素であり；
そしてR5はCH2Fである。
【０１８８】
式VIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルよりなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシで置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はハロであり；
そしてR5はハロである。
【０１８９】
式VIIで表される本発明のさらなる実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はフッ素であり；
そしてR5はハロである。
【０１９０】
式VIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、又はC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はフッ素であり；
そしてR5はフッ素である。
【０１９１】
式VIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素であり；
そしてR5はメチルである。
【０１９２】
本発明のもう一つの実施態様は、式VIIIの化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に属する：
【０１９３】
【化３２】
0005009480.tif 000017
【０１９４】
(式中：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い)。
【０１９５】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１９６】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素及びハロからなるグループから選択され；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０１９７】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０１９８】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０１９９】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はハロである。
【０２００】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はフッ素である。
【０２０１】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はハロにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０２０２】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はCH2Fである。
【０２０３】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素であり；
そしてR5はCH2Fである。
【０２０４】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はハロであり；
そしてR5はハロである。
【０２０５】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はフッ素であり；
そしてR5はハロである。
【０２０６】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はフッ素であり；
そしてR5はフッ素である。
【０２０７】
式VIIIで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素であり；
そしてR5はメチルである。
【０２０８】
本発明のもう一つの実施態様は、式IXの化合物又は薬剤学的に受容できるその塩に属する：
【０２０９】
【化３３】
0005009480.tif 000018
【０２１０】
(式中：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０２１１】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０２１２】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素及びハロからなるグループから選択され；
そしてR5はハロ及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良い。
【０２１３】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０２１４】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルは1以上のハロにより置換されていても良い。
【０２１５】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はハロである。
【０２１６】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
そしてR5はフッ素である。
【０２１７】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はハロにより置換されたC1-C5アルキルである。
【０２１８】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く；
そしてR5はCH2Fである。
【０２１９】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素であり；
そしてR5はCH2Fである。
【０２２０】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はハロであり；
そしてR5はハロである。
【０２２１】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はフッ素であり；
そしてR5はハロである。
【０２２２】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4はフッ素であり；
そしてR5はフッ素である。
【０２２３】
式IXで表される本発明のもう一つの実施態様において：
R1は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R2は水素、ハロ、及びC1-C5アルキルからなるグループから選択され、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R3はC1-C5アルキルであり、前記C1-C5アルキルはハロ又はアルコキシにより置換されていても良く、前記アルコキシは1以上のハロにより置換されていても良く；
R4は水素であり；
そしてR5はメチルである。
【０２２４】
本発明はまた、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を含んでなる医薬組成物を含む。
【０２２５】
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物の使用法は、一酸化窒素合成阻害が必要な被検者に治療的有効量の本発明化合物を投与することによる一酸化窒素合成阻害の使用、構成型一酸化窒素による一酸化窒素産生の阻害以上に誘導型一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素合成を選択的に阻害することが必要な被検者における治療的有効量の式I、II、III、IV、V又はVIを投与することによる一酸化窒素の選択的阻害の使用、一酸化窒素濃度の低下を必要とする被験者における治療的有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を投与することによる一酸化窒素濃度の低下の使用、一酸化窒素濃度の低下を必要とする被験者における式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、又はIXの化合物を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することによる一酸化窒素濃度の低下の使用を含む。
【０２２６】
本発明化合物は、とりわけ、被検者における炎症の処置あるいは他の一酸化窒素合成酵素媒介疾患の処置に有用であり、例えば、痛み及び頭痛の処置における鎮痛剤として、又は発熱の処置における解熱剤として有用である。本発明化合物は、リュウマチ様関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリスマトーデス、若年性関節炎、急性リュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患合併関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎及び化膿性関節炎を含む関節炎の処置に有用であるが、これに限定されない。本発明化合物が、L-アルギニンからのNO産生阻害により効果を発揮する症状は、関節炎症状を含む。
【０２２７】
本発明化合物は、さらに、喘息、気管支炎、生理痛(例えば、月経困難症)、早期分娩、腱炎、滑液包炎、乾癬などの皮膚関連症状、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、並びに白内障及び屈折矯正手術などの眼手術による炎症を含む術後炎症の処置に有用である。本発明化合物はさらに、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎などの胃腸症状の処置に有用である。本発明化合物は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頚癌、及び皮膚癌などの癌の予防又は処置に有用である。本発明化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リュウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後に生ずる腫れ、心筋虚血などの疾患における炎症及び組織損傷の処置に有用である。本化合物はまた、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、まぶしがり症、などの眼疾患の処置、並びに眼組織への急性損傷に関連した炎症及び痛みの処置に有用である。本発明化合物の使用の中で、例えば一酸化窒素媒介性神経損傷などの、一酸化窒素産生により緑内障症状が引き起こされた場合の緑内障の処置に格別に興味がもたれる。本化合物はまた、ウイルス感染及び嚢胞性線維症に関連した肺炎の処置に有用である。本化合物はまた、アルツハイマー病を含む皮質痴呆と、脳卒中、虚血及び外傷によって引き起こされる中枢神経系損傷などの特定の中枢神経系疾患の処置にも有用である。本化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、及びアテローム性硬化症の処置においても有用である。本化合物はまた、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、側頭下顎関節疼痛機能不全症候群に起因する疼痛及び癌に起因する疼痛を含む疼痛の処置において有用であるがこれに限定されない。本化合物はまた、アルツハイマー病などの痴呆の予防に有用である。
【０２２８】
ヒトに対する処置に有用であるばかりでなく、これらの化合物はまた、哺乳動物、げっ歯動物などを含むペット動物、外来動物及び農園動物への獣医学的処置にも有用である。さらに好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０２２９】
本化合物はまた、ステロイド、NSAIDs、ＣＯＸ-2選択的阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤などを用いる他の従来の抗炎症治療を部分的あるいは全部変えて用いる併用療法に用いることもできる。
【０２３０】
本発明化合物がＮＯ産生阻害により効果を発揮すると思われる他の症状は、心血管虚血、糖尿病(Ｉ型又はＩＩ型)、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性硬化症、片頭痛、緑内障、大動脈瘤、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、気腫、喘息、気管支拡張症、痛覚過敏(異痛症)、脳虚血(局所性虚血、脳梗塞及び全体の虚血(例えば、心停止に続く))、多発性硬化症及び例えばパーキンソン病などの他のＮＯ媒介性中枢神経系疾患を含む。
【０２３１】
ＮＯ阻害が有用なさらなる神経変性疾患は、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの疾患並びに、中枢神経系(ＣＮＳ)外傷(脊髄損傷及び頭部損傷など)、高圧酸素による痙攣及び毒性、痴呆(例えば初老期痴呆及びエイズ関連痴呆)、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ病、大脳血管疾患に関連した痴愚、睡眠障害、精神分裂病、うつ病、月経前症候群(ＰＭＳ)に関連したうつ病又は他の症状、不安症、及び敗血症ショックなどの病状における神経変性又は神経壊死を含む。
【０２３２】
本発明化合物は、体因性(組織損傷性あるいは神経障害性のいずれか)の痛みの処置に、急性及び慢性のいずれにも有用である。従来ならば通常のNSAID又はオピオイド鎮痛薬が投与される神経障害性の痛みを含むいずれの症状にも一酸化窒素阻害剤は使用し得る。
【０２３３】
本発明化合物による処置により効果のあるさらに他の疾患又は症状は、長期のオピオイド鎮痛剤を必要とする患者におけるオピオイド鎮痛剤耐性、及びベンゾジアゼピン系薬剤を服用する患者におけるベンゾジアゼピン系薬剤耐性、並びに例えばニコチン中毒、アルコール中毒、及び摂食障害などの常習行為の予防処置を含む。本発明の化合物及び方法は薬物禁断症状の処置又は予防にも有用であり、例えば、アヘン剤、アルコール、又はタバコ中毒の禁断症状の処置又は予防に有用である。本発明化合物は、抗菌剤又は抗ウイルス剤と併用して治療する時、組織損傷を予防するためにも有用である。
【０２３４】
本発明化合物は、広範囲な薬剤(TNF、IL-1及びIL-2などのサイトカインを用いる治療)により誘発される伝染性及び/あるいは中毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧症を含むL-アルギニンからのNO産生の阻害において有用であり、移植治療における短期免疫抑制に対するアジュバントとしても有用である。
【０２３５】
本発明はさらに新生物の処置及び予防のための本発明化合物の使用を対象とする。本発明の化合物及び方法により治療可能な又は予防可能な新生物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物(上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌などの消化器癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、扁平上皮癌及び基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌及び体中の上皮細胞にもたらされた他の公知の癌を含む。好ましくは、新生物は、消化器癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、及び扁平上皮癌並びに基底細胞癌などの皮膚癌から選択される。本発明の化合物及び方法は、放射線治療の際に発生する線維症の処置にも使用することができる。本発明の化合物及び方法は、家族性大腸腺腫症(FAP)を有する被検者を含む腺腫性ポリープを有する被検者の処置にも使用できる。さらに、本発明の化合物及び方法は、FAP発症の危険性を有する患者において、ポリープ形成を予防することに使用することができる。
【０２３６】
本発明化合物と他の抗腫瘍薬との併用処置により相乗効果が得られる。あるいはその代わりに、治療効果に必要であるが副作用の原因となる薬剤の薬容量を減らすか又は副作用の原因となる薬剤による有害な副作用症状を直接的に軽減することにより化学療法に伴う有害な副作用が軽減する。さらに本発明化合物は、副作用の軽減及び効き目の増強のための放射線治療補助剤として有用である。本発明において、本発明化合物と併用して治療に用いることのできる他の薬剤は、酵素のシクロオキシゲナーゼ-2("COX-2")を阻害する能力のあるいずれの治療剤をも含む。かかるCOX-2阻害剤は、酵素のシクロオキシゲナーゼ-1("COX-1")と比較してCOX-2を選択的に阻害するものが好ましい。かかるCOX-2阻害剤は"COX-2選択的阻害剤"として知られている。インビトロ試験において、COX-1の阻害に対してCOX-2を少なくとも10：1の割合で選択的に阻害し、より好ましくは30：1の割合で、さらに好ましくは少なくとも50：1の割合で選択的に阻害するCOX-2選択的阻害剤と本発明化合物を併用することが好ましい。本発明化合物との併用治療に有用なCOX-2選択的阻害剤は、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ABT-963(2-(3，4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル-3(2H)-ピリダジノン(ＰＣＴ特許出願No. WO 00/24719)、又はメロキシカムを含む。本発明化合物は、パレコキシブなどのＣＯＸ-2選択的阻害剤のプロドラッグとの療法的併用にも好都合に使用できる。
【０２３７】
本発明化合物との併用に有用な他の化学療法剤は、例えば、以下の非包括的かつ非限定的なリストより選択することができる：
α-ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチホル酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム（brequinar sodium） 、カルモフール、チバガイギーCPG-30694、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン複合体、リリー DATHF, メレルダウ DDFC, デザグアニン, ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）, 吉冨DMDC, ドキシフルリジン、ウエルカムEHNA、メルク＆カンパニーEx-015、ファザラビン、フロックスウリジン、リン酸フルダラビン、5-フルオロウラシル、N-(2'-フラニジル)-5-フルオロウラシル、第一製薬FO-152、イソプロピルピロリジン、リリーLY-188011、リリーLY-264618、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウエルカムMZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、ワーナーランバートPALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学PLAC、武田TAC-788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF 、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンタンパクキナーゼ阻害剤、大鵬UFT、ウリシチン、シオノギ254-S、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガーマンハイムBBR-2207、ベストラブシル、ブドチタン、湧永CA-102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin-139、Chinoin-153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカンシアナミドCL-286558、サノフィCY-233、シプラテート、デグサD-19-384、住友DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、抗腫瘍性白金二核錯体、Erbaジスタマイシン誘導体、中外DWA-2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE-24517、リン酸エストラムスチンナトリウム、ユニメドG-6-M、Chinoin GYK117230、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、オキサリプラチン、アップジョンPCNU、プレドニムスチン、Proter PTT-119、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインSK & F101772、ヤクルト本社SN-22、スピロムスチン、田辺製薬TA-077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、大鵬4181-Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン、Erbamont ADR-456、エロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ-201-11、味の素ＡＮ-3、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン、ブリストルマイヤーズBL-6859、ブリストルマイヤーズBMY-25067、ブリストルマイヤーズBMY-25551、ブリストルマイヤーズBMY-26605、ブリストルマイヤーズ-27557、ブリストルマイヤーズ-28438、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン1、大鵬C-1027、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵DC-102、協和発酵DC-79、協和発酵DC-88A、協和発酵DC-89-A1、協和発酵DC92-B、ジトリサルビシンB、シオノギDOB-41、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサマイシン-A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン-A1、エスペラマイシン-A1b、Erbamont FCE-21954、藤沢FK-973、フォストリエシン、藤沢FR-900482、グリドバクチン、グレガチンA、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵KM-5539、キリンビールKRN-8602、協和発酵KT-5432、協和発酵KT-5594、協和発酵KT-6149、アメリカンシアナミドLL-D49194、明治製菓ME2303、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインM-TAG、ネオエナクチン、日本化薬NK-313、日本化薬NKT-01、SRIインターナショナルNSC-357704、オキサリシン、オキサウノマイシン、ぺプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシン-A、東菱RA-1、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ-5887、雪印ＳＮ-706、雪印ＳＮ-07、ソランギシン-A、スパルソマイシン、ＳＳ製薬SS-21020、SS製薬SS7313B、SS製薬SS-9816B、ステフィマイシンB、大鵬4181-2、タリソマイシン、武田TAN-868A、テルペンテシン、スラジン（thrazine）、トリクラザリン A、アップジョンU-73975、協和発酵UCN-10028A、藤沢WF-3405、吉富Y-25024、ゾルビシン、α-カロテン、α-ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、バイオテックAD-5、キョーリンAHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、ヘンケルAPD、アフィジコリングリシンエステル、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラサイクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、ボフール・イプセンBIM-23015、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ-40481、Vestar boron-10、ブロモフォスファミド、ウエルカムＢＷ-502、ウエルカムＢＷ-773、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素CDAF、クロロスルファキノキサロン、ケメックスＣＨＸ-2053、ケメックスCHX-100、ワーナーランバートCI-921、ワーナーランバートCI-937、ワーナーランバートCI-941、ワーナーランバートCI-958、クランフェナール（clanfenur）、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、クラダーム（curaderm）、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン、Merz D-609、DABISマレイン酸エステル、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン-B、ジヘマトポリフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーDM-341、東洋ファルマーDM-75、第一製薬DN9693、エリプラビン、酢酸エリプチニューム、ツムラEPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢FR-57704，硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォランNMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、グリーンクロスHO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、BTG ICRF-187、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、Ramot K-477、大塚K-76COONa、呉羽化学Ｋ-ＡＭ、MECT Corp KI-8110、アメリカンシアナミドL-623、ロイコレグリン、ロニダミン、ルンドベックLU-23-112、リリーLY-186641、NCI (US) MAP、marycin、メレルダウMDL-27048、メディコMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Molecular Genetics MGI-136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アセチルデヒドロアラニン、ナファゾトラム、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、Normasang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC95580、オクトレチド、小野ONO-112、オキザノシン、アクゾーOrg-10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナーランバートPD-111707, ワーナーランバートPD-115934、ワーナーランバートPD-131141、ピエールファブルPE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、エファモールポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネキシンＩ、東菱RA-700、ラゾキサン、サッポロビールRBS、レストリクチン、レテリプチン、レチノイン酸、ローンプーランクRP-49532、ローンプーランクRP-56976、スミスクラインSK & F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、SeaPharmSP-10094、spatol、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド、エスエス製薬SS-554、ストリポリジノン（strypolidinone）、スチポリジノン（Stypolidinone）、サントリーSUN0237、サントリーSUN2071、スーパーオキシドジムスターゼ、富山Ｔ-506、富山Ｔ-680、タクソール、帝人ＴＥＩ-0303、テニポシド、タリブラスチン、イーストマンコダックＴＪＢ-29、トコトリエノール、トポスチン、帝人ＴＴ-82、協和発酵ＵＣＮ-01、協和発酵ＵＣＮ-1028、ukrain、イーストマンコダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド（withanolide）、山之内ＹＭ-534、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、9-アミノ-2-(Ｓ)-カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(カンプトサール)、イクゼメスタン、デカペプチル(トリプトレリン)、又はオメガ-3脂肪酸。
【０２３８】
本発明化合物との併用療法に用いる放射線防護剤の例は、AD-5、アドクノン、アミフォスチン類似体、detox、ジメスナ、l-102、MM-159、N-アシルデヒドロアラニン、TGF Genentech、チプロチモド（tiprotimod）、アミフォスチン、WR-151327、FUT-187、ケトプロフェン外用剤、ナブメトン、スーパーオキシドジムスターゼ(カイロン)、スーパーオキシドジムスターゼ エンゾンを含む。
【０２３９】
本発明化合物は血管新生に関連した疾患又は症状の治療又は予防にも有用であり、例えば、癌の増殖、転移、黄斑変性及びアテローム性硬化症にも有用である。
【０２４０】
さらなる実施態様において、本発明はまた緑内障などの眼疾患又は症状の治療または予防のための療法的組合わせを提供する。例えば本発明化合物は、緑内障に悩む患者の眼圧を下げる薬物と共に用いる併用に好便に用いられる。このような眼圧降下剤の非限定的な例は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、unoprostolを含む。本発明化合物に眼圧降下剤を加えた組合わせは、それぞれが異なるメカニズムに作用することにより効果を発揮すると考えられることより有用である。
【０２４１】
本発明のもう一つの併用において、ベンゾチエピンあるいはベンゾチアゼピン系抗高脂血症薬などの抗高脂血症薬又はコレステロール低下剤と共に用いる療法的組合わせに用いることができる。本発明の療法的併用に有用なベンゾチエピン系抗高脂血症薬の例は米国特許No. 5，994，391(本願に引用して援用する）に見出すことができる。ベンゾチアゼピン系高脂血症薬のいくつか例は、WO 93/16055に記載されている。あるいは、本発明化合物との組合わせで有用な抗高脂血症薬又はコレステロール低下剤はHMG Co-A還元酵素阻害剤であって良い。本発明の療法的併用に有用なHMG Co-A還元酵素阻害剤の例は、個別に、ベンフルオレックス（benfluorex）、フルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ZD-9720(PCT特許出願No．WO 97/06802）、ZD-4522 (CAS No. 147098-20-2 (カルシウム塩)、CAS No. 147098-18-8 (ナトリウム塩)、ヨーロッパ特許No. EP 521471に記載)、BMS 180431 (CAS No. 129829-03-4)あるいはNK-104 (CASNo. 141750-63-2)を含む。本発明化合物に抗高脂血症薬あるいはコレステロール低下剤を加える組合わせは、例えば、血管におけるアテローム病変形成の危険性を減少することにおいて有用である。例えば、アテローム病変はしばしば血管の炎症部位において開始する。抗高脂血症薬あるいはコレステロール低下剤は血中脂質値を低下することにより、アテローム病変形成の危険性を減少することが明らかにされている。単一の作用メカニズムに本発明を限定するわけではないが、一つには、当該組合わせの化合物は、例えば血中脂質値の低下と協力して血管の炎症を抑えることにより、協力して作用してアテローム病変の制御の改良を提供すると考えられる。
【０２４２】
本発明のもう一つの実施態様において、本発明化合物は、片頭痛などの中枢神経系症状又は疾患の処置に他の化合物あるいは治療法と組合わせることができる。例えば、本発明化合物は、カフェイン、5-HT-1B/1D アゴニスト(例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、又はフロバトリプタンなどのトリプタン系薬剤)、ドーパミンＤ4アンタゴニスト(例えば、sonepiprazole)、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンナトリウム、イソメテプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、麦角アルカロイド(例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、あるいはメチルエルゴノビン)、三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリンあるいはノルトリプチリン)、セロトニンアンタゴニスト(例えば、メチセルギドあるいはシプロヘプタジン)、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト(例えば、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、ナドロール、あるいはメトプロロール）、モノアミン酸化酵素阻害剤(例えば、フェネルジンあるいはイソカルボキサジド)との併用に使用することができる。
【０２４３】
さらなる実施態様は、オピオイド化合物と本発明化合物との併用を提供する。この組合わせに有用な非限定的なオピオイド化合物は、モルヒネ、メタドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロヒドロキシコデイノン、ペンタゾシン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナルメフェン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、DAMGO、ブトルファノール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、CTOP、ジプレノルフィン、β-フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナロルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、U50，488、U69，593、スピラドリン、ノル-ビナルトルフィミン（nor-binaltorphimine）、ナルトリンドール、DPDPE、[D-la2, glu4]デルトルフィン、DSLET、メチオニンエンケファリン、ロイシルエンケファリン、β-エンドルフィン、ダイノルフィンA、ダイノルフィンB、及びα-ネオエンドルフィンを含む。オピオイド化合物との当該組合わせの利点は、本発明化合物によりオピオイド化合物の投与量を減らすことができることであり、それによりオピオイド常習などのオピオイドの重篤な副作用の危険性を減らすことができる。
【０２４４】
定義
単独又は組み合わせで用いる"アルキル"という用語は、直鎖又は分枝鎖の非環状脂肪族基を意味し、好ましくは1から約10個の炭素原子を有し、そしてさらに好ましくは1から約6個の炭素原子を有するものを意味する。アルキル基は以下で定義する基で置換されていても良い。このような基の例は、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、n-プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、sec−ブチル、terｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどを含む。
【０２４５】
"アルケニル"という用語は、直鎖又は分枝鎖の、少なくとも一つの二重結合を有する、不飽和非環状炭化水素基を言う。かかる基は2から約6個の炭素原子を有し、好ましくは2から約4個の炭素原子を有し、さらに好ましくは2から約3個の炭素原子を有する。アルケニル基は以下に定義する基で置換されていても良い。適切なアルケニル基の例は、プロペニル、2-クロロプロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキセン-１-イル、３-ヒドロキシヘキセン-１-イル、ヘプテン-１-イル、及びオクテン-１-イルなどを含む。
【０２４６】
"アルキニル"という用語は、直鎖又は分枝鎖の、少なくとも１以上の三重結合を有する非環状の炭化水素基をいい、かかる基は２から約６個の炭素原子を有し、好ましくは２から約４個の炭素原子を有し、さらに好ましくは２から約３個の炭素原子を有する。アルキニル基は、以下に定義する基で置換されていても良い。適切なアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-１-イル、ブチン-２-イル、ペンチン-１-イル、ペンチン-２-イル、４-メトキシペンチン-２-イル、３-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-1-イル、ヘキシン-2-イル、ヘキシン-3-イル、3，3-ジメチルブチン-1-イルなどの基を含む。
【０２４７】
"オキソ"という用語は二重結合酸素を意味する。
"アルコキシ"という用語は、メトキシ基などの酸素原子に結合したアルキル基を含む基を意味する。さらに好ましいアルコキシ基は、1から約10個の炭素原子を有する"低級アルコキシ"基である。よりさらに好ましいアルコキシ基は1から約6個の炭素原子を有する。かかる基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキシを含む。
【０２４８】
"置換されていても良い"という言い方は、このように呼ぶ基が水素の変わりに置換されていても良いが置換されていなくても良いということを意味する。したがって、"1以上置換されていても良い"という言い方は、このように呼ぶ部分が置換される場合、1以上の置換が同様に考えられるということを意味する。その際、1以上の任意の置換基が存在する場合、一つの置換基を選択するか、又は置換基の組み合わせを選択するか、あるいは1以上の同一の置換基を選択することができる。1例として(これに制限されるものではないが）、"1以上のハロ又はアルコキシにより置換されていても良いC1-C5アルキル"は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルが、全ての置換可能な位置で、水素、フッ素、塩素又は他のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ又は他のアルコキシ基、及びその組み合わせを有することを意味すると解さねばならない。非限定的な例はプロピル、イソプロピル、メトキシプロピル、フルオロメチル、フルオロプロピル、1-フルオロ-メトキシメチルなどを含む。
【０２４９】
窒素保護基の例としてｔ-ブトキシカルボニル(即ちｔ-ＢＯＣ)を示すが、本発明化合物の合成において任意の適切な窒素保護基で置換することができる。本発明に有用な多数の保護化アミノ基は以下に記載されている ： Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, 1999, pp. 494-653)。例えば、ＮＺの例として4-クロロベンジルイミノ基を上げることができる。本発明の一つの実施態様において、保護化アミノ基は、アルデヒドと対応するアミノ基との反応により形成する任意のシッフ塩基であって良い。中間体を所望の化合物に変換するために本発明において様々な脱保護剤を好都合に使用することができる。Green and Wuts (前記）によりこのような多くの脱保護剤が記載されている。例えば、保護化アミノ基が4-クロロベンジルイミノ基又はｔ-ブトキシカルボニルアミノ基である場合、好ましくは、脱保護剤は酸である。非限定的な、有用な脱保護剤は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、亜リン酸, 酢酸を含む。
【０２５０】
化合物の構造及び名称の両方が記載されている場合、その名称は表示する構造に対応することを意図するものであり、同様に、その構造は表示する名称に対応することを意図する。
【０２５１】
"併用療法"という用語は、本明細書に記載の治療上の症状及び疾患、例えばアテローム性硬化症、痛み、炎症、片頭痛、新生物、血管新生関連の症状又は疾患あるいは他に記載する症状を処置するために2つ以上の治療剤を投与することを意味する。かかる投与は、固定した比率の活性成分を有する単一カプセル剤(又は他の投与手段)又は各活性成分に対する複数の別個のカプセル剤(又は他の投与手段）などによる、実質的に同時の二つ以上の治療剤の同時投与を含む。さらに、かかる投与は、各タイプの治療剤を順次使用することを含む。いずれの場合においても、本明細書に記載の症状又は疾患の処置において、治療レジメンが薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【０２５２】
併用療法の記載において、"治療的に有効な"という用語は、併用療法における活性成分の併用量を的確化することを意図する。この併用量により、記載した症状の緩和又は除去、あるいは記載した症状の症候の軽減が達成される。
【０２５３】
実施例
以下の合成スキーム及び実施例により本発明を説明するが、決して本発明の範囲を制限するものではない。異性体が特定されていない場合、適切なクロマトグラフ法を用いることにより単一の異性体を得る。
一般スキーム１
【０２５４】
【化３４】
0005009480.tif 000019
【０２５５】
a)塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2
b)  1. NMP, BTPP, 適当なN-[(3, 4-ジクロロフェニル)メチレン]アラニンメチルエステル
2. HCl水溶液
c) キラルクロマトグラフィー
d) 亜鉛末, 酢酸, 水, 熱
e) HC1水溶液, 熱
f) NaOH水溶液
g) リンドラー触媒とH2 又は リンドラー触媒, MeOH又はPdブラック, MeOH 又はZn, HOAc.
スキーム２
【０２５６】
【化３５】
0005009480.tif 000020
【０２５７】
a)2-フルオロホスホノ酢酸トリエチル, n-ブチルリチウム, THF 及びヘキサン
b) NaBH4, メタノール, 水
c) 高分子担持トリフェニルホスフィン, 3-メチル1,2,4-オキサジアゾリン-5-オン, ジエチルアゾジカルボン酸THF
d) 酢酸: THF : H20 (3: 1: 1)
e) 塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2
f) (3S,6R)-6-イソプロピル-3-メチル-5-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-2-オン, BEMP, 1-メチル-2-ピロリジノン
g) リンドラー触媒, メタノール, 熱
h) HCl水溶液, 熱
実施例1
【０２５８】
【化３６】
0005009480.tif 000021
【０２５９】
(2S，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０２６０】
【化３７】
0005009480.tif 000022
【０２６１】
実施例1Ａ) 2-フルオロ-2-ホスホノ酢酸トリエチル(25．4ｇ、105mmol)のＴＨＦ(100ｍｌ)溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(63ｍｌの1．6Ｍヘキサン溶液、101mmol)を加えた。この混合物を−78℃で20分間撹拌し、鮮黄色の溶液を得た。ついで粗製3-[(terｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパナール(J. Org. Chem., 1994,59,1139-1148) (20.0 g，105 mmol) を10分間かけて加え、得られた混合物を−78℃で1．5時間撹拌した。この時点で薄層クロマトグラフィー(ヘキサンの5％酢酸エチル溶液)により分析すると、出発物質の残存は認められなかった。反応混合物に−78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(150ｍｌ)を加え、未反応の試薬を分解した。有機層を回収し、水層をジエチルエーテル(300ｍｌ)で抽出した。有機層を集め、ブライン(200ｍｌ)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物をシリカゲル(150g)の詰め物を通過させて濾過し、ヘキサン(2Ｌ)で溶出し、14．38ｇ(52％)の所望の(2E)-5-[[(1，1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2-フルオロ-2-ペンテン酸エチルエステル生成物を透明オイルとして得た。1H NMR 及び 19F NMRは単離生成物が約95：5のＥ：Ｚ比を有することを示した。
HRMS C13H26F03Siとしての計算値: m/z = 277.1635 [M+H]+, 実測値: 277.1645。
1H NMR (CDC13)δ0.06 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.0 (dt, ビニル, 1H)。
19F NMR (CDC13)δ-129. 78 (d, 0.05 F, J = 35 Hz, 5% Z-異性体),-121.65 (d, 0.95 F, J = 23 Hz, 95% E-異性体)。
【０２６２】
【化３８】
0005009480.tif 000023
【０２６３】
実施例1B) 実施例1A化合物(6.76ｇ，24.5mmol)のメタノール(100ml)溶液に室温で固体のNaBH4 (4.2g，220mmol)を1．4gずつ3時間かけて加えた。3．5時間後、水(10mL)を加えた。さらに、固体のNaBH4(4．2g、220ml)を1．4gずつ3時間かけて加えた。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液150mLを加え、未反応の試薬を分解し、ジエチルエーテル(2x250mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物(4．81gの透明なオイル)をヘキサンの10％酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2．39g(42％)の所望の(2E)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]2-フルオロ-2-ペンテン-1-オール生成物を透明なオイルとして得た(19FNMRにより約93：7のE：Z比を有していた)。
HRMS C11H24FO2Siとしての計算値: m/z = 235.1530 [M+H]+, 実測値: 235.1536。
1H NMR (CDCl3)δ0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.19 (dd, 2H), 5.2 (dt, ビニル, 1H)。
19F NMR (CDC13) δ-120. 0 (dt, 0.07F, 7% Z-異性体),-109.82 (q, 0.93 F, J = 21 Hz, 93% E-異性体)。
【０２６４】
【化３９】
0005009480.tif 000024
【０２６５】
実施例1C) 実施例1B化合物(2．25ｇ、9．58mmol)、高分子担持のトリフェニルホスフィン(3mmol/g，1.86ｇ，15mmol)及び3-メチル-1，2，4-オキサジアゾリン-5-オン(1.25g，12．5mmol)をTHF(60ml)に加え、これにアゾジカルボン酸ジエチル(2．35ｍL，14．7mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、3-メチル-1，2，4-オキサジアゾリン-5-オン(0．30ｇ，3．0mmol)を追加して加えた。３0分後、セライトを通過させて混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色オイルにジエチルエーテル(30ｍL)を加えて粉末を生成させ、この固形物を濾過で除いた。濾液を濃縮し、ヘキサン(30mL)を加えて粉末を生成させ濾過した。濾液を濃縮してオイルを得、これをヘキサンの15％酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、1．83g(60％)の所望する4-[(2E)-5-[[(1，1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2-フルオロ-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン生成物を無色オイルで得た。このオイルは所望のＥ異性体のみを含有していた(19F NMR)。
HRMS C14H26FN203Siとしての計算値: m/z = 317.1697 [M+H]+, 実測値: 317.1699。
1H NMR (CDC13) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.32 (d, 2H), 5.4 (dt, ビニル, 1H)。
19FNMR (CDC13) δ-110. 20 (q, 1 F, J = 21 Hz)。
【０２６６】
【化４０】
0005009480.tif 000025
【０２６７】
実施例1D) 実施例1Ｃ化合物(1．83ｇ，5．78mmol)を酢酸(6mL)、THF(2mL)及び水(2mL)の混液に溶解し、室温で2．5時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮してオイルを得、これをジエチルエーテル(50mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、この水層をジエチルエーテル(2x50mL)及び酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層をあわせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し溶媒を溜去して1．15g(98％)の所望の4-[(2E)-2-フルオロ-5ヒドロキシ-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン生成物を透明な無色オイルとして得た。
HRMS C8H12FN203としての計算値 : m/z = 203.0832 [M+H]+, 実測値: 203.0822。
1H NMR (CDC13) δ 2.31 (3H), 2.4 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.42 (dt, ビニル, lH). 19F NMR (CDC13) δ-110. 20 (q, 1 F, J = 21 Hz)。
【０２６８】
【化４１】
0005009480.tif 000026
【０２６９】
実施例1E) トリフェニルホスフィン(238 mg，0.91 mmol)及びイミダゾール(92mg)のCH2Cl2(2mL)溶液に、0℃で固体のヨウ素(230ｍｇ，0．91mmol)を加え、この混合物を5分間撹拌した。得られた黄色スラリーに実施例1D化合物(0．15ｇ，0．74mmol)のCH2Cl2(1．5mL)溶液を加えた。このスラリーを放置して室温にまで暖め、30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2S2O3溶液(5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し溶媒を溜去してオイルを得た。このオイルにジエチルエーテル(10mL)を加えて白色沈殿物を生成させ、これを濾過により除き、濾液を濃縮してオイルを得た。この粗生成物をヘキサンの30％酢酸エチル溶液で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0．18g(78％)の所望の4-[(2E)-2-フルオロ-5-ヨード-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾロ-5(4H)-オン生成物を透明オイルで得、放置すると固化(mp=58．1-58．6℃)した。
分析 C8H10FIN2O2としての計算値: C, 30.79; H, 3.23; N, 8.98. 実測値: C, 30.83; H, 3.11; N, 8.85。HRMS C8H11FIN202としての計算値: m/z = 330.0115 [M+H]+, 実測値: 330.0104。
1H NMR (CDC13) δ 2. 31 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 5.39 (dt, ビニル, 1H)。19F NMR (CDC13) δ-108. 21 (q, 1F, J = 21 Hz)。
【０２７０】
【化４２】
0005009480.tif 000027
【０２７１】
実施例1F) 氷浴中の(3S，6R)-6-イソプロピル-3-メチル-5-フェニル-3，6-ジヒドロ-2H-1，4-オキサジン-2-オン(Synthesis, 1999,4, 704-717) (1.10g，4.76 mmol)、LiI(0.63g，4.76mmol)及び実施例1E化合物(0.85g，2.72mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(12mL)溶液に、2-tert−ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1，3-ジメチルペルヒドロ-1，3，2-ジアザホスホリン(1.38 mL，4.76 mmol)を加えた。塩基の添加により黄色溶液はオレンジ色に変化し、得られた溶液を室温で1時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2x30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し溶媒を溜去して黄色オイルを得た。粗生成物をヘキサンの30％酢酸エチル溶液を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムカラムクロマトグラフィ-により精製し、0．64g(57％)の所望のアルキル化生成物を透明なオイルとして得た。
1H NMR (C6D6) δ0. 57 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 4.88 (dt, ビニル, 1H), 5.49 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.6 (m, 2H)。19F NMR (CDC13) δ-110. 37 (q, 1 F, J = 21 Hz)。
【０２７２】
【化４３】
0005009480.tif 000028
【０２７３】
実施例1G) 実施例1F物質(0．13g，0．31mmol)のメタノール(20mL)溶液に、リンドラー触媒(1．0g)を加えた。スラリーを撹拌しながら60℃に1時間撹拌し、リンドラー触媒(0．30g)を追加して加えた。スラリーを撹拌しながらさらに1時間60℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。セライトを通過させる濾過により触媒を除き、次いで濾液の溶媒を溜去し、0．58g(100％)の所望の脱保護化アミジン生成物を黄白色オイルとして得た。
MS: m/z = 374. 2 [M+H]+
1H NMR (CD3OD) δ 0.77 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 5H), 3.83 (d, 2H), 5.20 (dt, ビニル, 1H), 5.69 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.7 m, 2H)
19F NMR (CDC13) δ-109. 4 (m, IF, J = 21 Hz)
【０２７４】
実施例1) 実施例1G化合物(0．58g，1．54mmol)の1．5N HCl(25mL)溶液をジエチルエーテル(2x20mL)で洗浄し、1時間還流した。溶媒を溜去し、粗製アミノ酸エステルを6N HCl(15mL)に溶解し加熱還流した。6時間後、溶媒を減圧下で溜去し、得られたフォームを逆相HPLCにより、0-40％CH3CN/H2O(0．25％酢酸)の勾配溶離を用いて30分かけて精製した。生成物を含む分画を集め、濃縮してフォームを得た。生成物を1N HClに溶解して溶媒を減圧下溜去(2x)して0.15g (29％）の所望の(2S，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩を得た。
HRMS C10H19FN302としての計算値: m/z = 232.1461 [M+H]+, 実測値: 232.1485。
1H NMR (D2O) δ 1.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 3.98 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H)。19F NMR (CDCl3) δ -109. 97 (q, 1 F, J = 21 Hz)。
スキーム３
【０２７５】
【化４４】
0005009480.tif 000029
【０２７６】
a) 2-フルオロホスホノ酢酸トリエチル, DBU, LiCl, THF, -78℃
b) RED-AL, THF, -5℃
c) 1.  MsCl, Et3N, 5-10℃
2.  3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オンのカリウム塩, DMSO, 50℃
d) 酢酸: THF: H20 (3: 1: 1)
e) 塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2 又は 1. MsCl, Et3N  2. NaI
f) 1. NMP, BTPP, N-[(3, 4-ジクロロフェニル)メチレン]アラニンメチルエステル。  2. HC1水溶液
g) キラルクロマトグラフィー(例えばChiralPak-AD, 100% アセトニトリル)
h) 亜鉛末, 酢酸, 水, 熱、又は代りに, リンドラー触媒, 蟻酸, メタノール
i) HC1水溶液, 熱
実施例２
【０２７７】
【化４５】
0005009480.tif 000030
【０２７８】
(2S，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０２７９】
【化４６】
0005009480.tif 000031
【０２８０】
実施例2A) N-[(3，4-ジクロロフェニル)-メチレン]-アラニンメチルエステル(748.5 g，2.88 mol)の１-メチル-２-ピロリジノン(7500mL)溶液に窒素雰囲気下でLiI(385.5 g，2.88mol)を加え、得られたスラリーを約２０分間撹拌し透明な溶液を得た。次いで、固体の実施例１E化合物(750g，2.40mol)を加え、得られた溶液を氷浴で約０℃に冷却した。内部温度を５℃以下に保ちながら、ニートのBTPP(900g，2.88mol)を２５分かけて滴下して加えた。さらに５℃で1.5時間撹拌した後、HPLCにより反応が完結したことを確認した。この時点でメチルt-ブチルエーテル(MTBE)(7500mL)を加え、次いで水/砕氷混合物(9750mL)を加えた。この操作中、温度は２０℃に上がった。５-１０分間激しく撹拌した後、二層を分離し、水層を6000mLのMTBEで二度洗浄した。MTBE層を合わせ、7500mLの水で二度洗浄した。次いで得られたMTBE溶液を約5000mLにまで濃縮し、11625mLの1.0N HClで処理し、室温で１時間激しく撹拌した。二層を分離し、水層を7500mLのMTBEで洗浄した。水層に約１kgの塩化ナトリウムを加え、得られた混合物を塩が溶解するまで撹拌した。この時点で、7500mLの酢酸エチルを加え、得られた混合物を１０℃に冷却し、２０２５mlの6.0N水酸化ナトリウムを加えよくかき混ぜた。。pHは約９になるはずである。二層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和し、再度7500mLの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥(MgSO４)し、濃縮して軽いオイルを得た。酢酸エチルが完全に除かれていないことに注意すべきである。次いで3000mLのヘキサンを加えかき混ぜて、スラリーを生成させ、これを１０℃に冷却した。粒状の固体を濾過により回収し、1500mLのヘキサンで洗浄した。約564g(収率82％)の所望の純粋なアミノエステル(HPLC分析により>９５％の純度)を白色固体(mp 82.9-83.0℃)で得た。
LCMS: m/z = 288.2 [M+H]+。キラルHPLC (Chiralpak-AD順相カラム, 100%アセトニトリル, 210 nm, 1 mL/分) : 4.71及び5.36分に２つの主要なピーク(1: 1)。
1H NMR (CDC13) : δ 1.40 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0 (br s, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (dd, 2H), 5.33 (dt, 1H)。
【０２８１】
【化４７】
0005009480.tif 000032
【０２８２】
実施例２B) 実施例２A化合物の各エナンチオマーの分離を、キラルHPLCクロマトグラフィー(ChiralPak-AD、順相カラム、100％アセトニトリル)を用いて分取規模で行い、所望の純粋な表題化合物である、(２S)-２-メチルアミノエステル化合物を得た。(ChiralPak-AD、順相カラム、100％アセトニトリル、210nm、１mL/分)：5.14分(９９%)。
【０２８３】
【化４８】
0005009480.tif 000033
【０２８４】
実施例２C) 実施例２Bの化合物(2.30g，8.01mmol)を0.993M NaOH(30.0mL、29.79mmol)に加えたスラリーを室温で２時間撹拌した。得られた透明で無色の溶液に1.023M HCl(29.10mL，２９．７６mmol)を加えた。得られた透明な溶液を沈殿物が生成し始めるまで濃縮(約30mL)した。スラリーを暖めて透明な溶液とし、これを室温で終夜放置した。沈殿物を濾過により分離した。この固体を冷水(２x２０mL)、冷メタノール(２x１０mL)及びEt2O(２x２０mL)で洗浄した。この白色固体を減圧下、４０℃で４時間乾燥し、所望の図示したN-ヒドロキシ化合物1.04g(５３％)を得た。mp=247.2℃。
分析 C10H18FN3O3としての計算値: C, 48.57; H, 7.34; N, 16.99; Cl, 0.0。実測値: C, 48.49; H, 7.37; N, 16.91; Cl, 0.0。
HRMS C10H19FN3O3としての計算値: m/z = 248.1410 [M+H]+, 実測値: 248.1390。
1H NMR (D2O) δ1. 35 (s, 3H), 1. 81 (s, 3H), 1.7-2.0 (m, 4H), 3.87 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ-112. 51 (q, 1 F, J = 21 Hz)。
【０２８５】
実施例２) 実施例２C化合物のメタノール溶液にリンドラー触媒を加える。スラリーを撹拌しながら２時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。セライトを通過させる濾過により触媒を除去し、濾液を溜去する。得られる個体を水に溶解し1.0N HClを加えて繰り返し濃縮し所望の(2R，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩生成物を得る。
【０２８６】
【化４９】
0005009480.tif 000034
【０２８７】
実施例２D) 実施例２B化合物73.5g(0.3mol)を３00mLのメタノールに溶解し、前もって用意したリンドラー触媒(13.7g)及び蟻酸(73.5g，1.53mol)のメタノール(312mL)溶液に反応温度を２２℃から２６℃の間に維持しながら滴下して加えた。室温でさらに約１５時間撹拌した後、F19NMRにより反応が完了したことを確認した。得られた反応混合物セライトを通過させて濾過し、セライトを125mlのメタノールで3回洗浄した。メタノール濾液を合わせ、濃縮して115gの所望の表題アミジン化合物を粘性のある液体として得た。
MS: m/z = 246 (M+H)+。
1H NMR (CD3OD) δ1. 6 (s, 3H) 2.0-2.2 (m, 4H) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 5.4 (dt, ビニル), 8.4 (s, 3H)。
F19 NMR (CD3OD) δ-110.4 (q, J= 21 Hz) -111.7 (q, J=21 Hz)。
【０２８８】
痕跡量の鉛を除去するために、粗生成物を750mLのメタノールに溶解し、150gのチオールベース樹脂(Deloxan THP 11)を加えた。室温で３時間撹拌後、樹脂を濾過により除き、500mLのメタノールで２回洗浄した。濾液を集め、濃縮して９９gの所望の表題アミジン化合物を粘性のあるオイルとして得た。
【０２８９】
別法：
全部で5．0gの実施例2B化合物(0．0174モル，1．0当量)を、40mLのブタノールと10mLの酢酸中で、5．0gの亜鉛末(0．0765モル，4．39当量)と混合した。50℃で5時間撹拌した後、LC分析で反応が完結したことを確認した。固形物を直ちに取り除いた。濾液を氷水中で7℃に冷却し、激しく撹拌しながら30mLの6N NaOH(0．180モル)を一度に加えた。反応混合物を33℃から20℃に冷却後、透明なブタノール層を分離して除き、水層をさらに40mLの1-ブタノールで抽出した。ブタノール層を合わせ、30mLのブラインで洗浄し、次いで約10mLの6N HClで洗浄した。70℃で濃縮した後、透明なガラス状物質が生成し、これが所望の表題アミジン化合物であることが確認された。
【０２９０】
実施例2) 実施例2D化合物99gを6N HClに溶解し、1時間還流し、この時点でLC分析を行うと反応は完結していた。溶媒を減圧下で除去すると89．2gのガラス状オイルが得られ、これを1466mLのエタノール及び7．5mLの脱イオン水の混合物に溶解した。この溶液を周囲温度で撹拌しながら溶液が曇り始めるまでTHF(5．5リットル）を加えた。脱イオン水をさらに30mL加え、溶液を室温で終夜撹拌した。得られたスラリーを濾過し、200mLのTHFで洗浄して65gの白色固体を得、これが所望の表題化合物であることを確認した。
[α]D25 = +7.2 (c=0.9, H2O)
mp = 126-130℃。
MS: m/z = 232 (M+H)+。
分析  C10H22N3F1O3Cl2としての計算値: C, 37.28; H, 6.88; N, 13.04; Cl, 22.01。実測値: C, 37.52, H, 6.84, N, 13.21, Cl, 21.81。
1H NMR (D2O) δ1. 4 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H)。
F19 NMR (D2O) δ-109. 6 (q, J=21 Hz)-112. 1 (q, J-21 Hz)。
スキーム４
【０２９１】
【化５０】
0005009480.tif 000035
【０２９２】
a) 2-フルオロホスホノ酢酸トリエチル, DBU, LiCl, THF, -78℃
b) RED-AL, THF, -5℃
c)1.  MsCl, Et3N, 5-10℃。
２.  3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オンのカリウム塩, DMSO, 50℃
d) 酢酸: THF : H2O (3: 1: 1)
e) 塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2又は  1. MsCl, Et3N  2. NaI
f) 1. NMP, BTPP, N-[(3, 4-ジクロロフェニル)メチレン]アラニンメチルエステル  2. HCl水溶液
g) キラルクロマトグラフィー(例えばChiralPak-AD, 100%アセトニトリル)
h) 亜鉛末, 酢酸, 水, 熱  又は代りにリンドラー触媒, 蟻酸, メタノール
i) HC1水溶液, 熱
実施例3
【０２９３】
【化５１】
0005009480.tif 000036
【０２９４】
(2R，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０２９５】
【化５２】
0005009480.tif 000037
【０２９６】
実施例3A) 実施例2A化合物の各エナンチオマーの分離を、キラルHPLCクロマトグラフィーを用いて分取規模で行い、所望の純粋な(2R)-2-メチルアミノエステル化合物を得た。
【０２９７】
【化５３】
0005009480.tif 000038
【０２９８】
実施例3B）実施例3A化合物を水及び酢酸に溶解する。亜鉛末を加え、HPLC分析により出発物質の残存が認められなくなるまで、混合物を60℃に加熱する。セライトを通過させて反応混合物から亜鉛を除き、濾液を濃縮する。粗生成物を逆相HPLCカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む分画を集め、濃縮して所望の(2R)-2-メチルアセトアミジン化合物を得る。
【０２９９】
実施例3) 実施例3B化合物の2．0N HCl溶液を2時間還流する。溶媒を減圧下で除去する。得られた個体を水に溶解し、1．0N HClを加えて繰り返し濃縮し、所望の(2R，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩化合物を得る。
スキーム５
【０３００】
【化５４】
0005009480.tif 000039
【０３０１】
a) 1. NMP, BEMP, メチルN-[(4-クロロフェニル)メチレン]グリシンメチルエステル  2. HC1水溶液
b) 4-クロロベンズアルデヒド, CH2Cl2, MgSO4
c) 1. NMP, BTPP, ヨウ化メチル, O(9)-アリル-N- (9-アントラセニルメチル)-シンコニジニウム臭化物
2. HC1水溶液
d) 亜鉛末, 酢酸, 水, 熱
e) HCl水溶液, 熱
実施例4
【０３０２】
【化５５】
0005009480.tif 000040
【０３０３】
(2R/S，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０３０４】
【化５６】
0005009480.tif 000041
【０３０５】
実施例4A) N-[(4-クロロフェニル)メチレン]グリシンメチルエステル(0.33g，1.6mmol)、LiI (0.20g，1.0mmol)及び実施例1E化合物(0．30g，0．96mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(5mL)溶液に氷浴中で、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1，3-ジメチルペルヒドロ-1，3，2-ジアザホスホリン(0.433mL，1.5mmol)を加えた。室温で1．5時間この溶液の撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル(30mL）で希釈し、水(2x20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を溜去して所望の粗ラセミ体アルキル化イミンを黄色オイルで得た。
【０３０６】
この粗生成物を酢酸エチル(10mL)溶解し1N HCl(10mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、有機層を分離した。水層に固形のNaHCO3を加えて中和し、酢酸エチル(2x30mL）で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を溜去して0．13gの所望のラセミ体アミノエステル化合物を黄色オイルで得た。この生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。LCMS：m/z=288.2[M+H]+。
【０３０７】
【化５７】
0005009480.tif 000042
【０３０８】
実施例4B) 実施例4A化合物(1．36g，4．98mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に4-クロロベンズアルデヒド(0．70g，5．0mmol)及びMgSO4(約5g)を加えた。このスラリーを室温で18時間撹拌した。このスラリーを濾過し、濾液を溜去して1．98g(100％)の所望の表題イミン化合物を黄白色オイルで得た。この生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。
1H NMR (C6D6) δ 1.34 (s, 3H), 2.0 (br m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 4.98 (dt, ビニル, 1H).
【０３０９】
【化５８】
0005009480.tif 000043
【０３１０】
実施例4C) 実施例4B生成物(0．25g，0．63mmol)のCH2Cl2(2ｍL)溶液にヨウ化メチル(0．200ｍL，3．23mmol)及び臭化O(9)-アリル-N-(9-アントラセニルメチル)-シンコニジウム(40mg，0．066mmol)を加えた。この溶液を-78℃に冷却し、ニートのBTPP(0．289mL，0．95mmol)を加えた。生成したオレンジ色溶液を-78℃で2時間撹拌し、放置して-50℃にした。2時間後、-50℃において溶液をCH2Cl2(10mL）で希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を溜去して粗製の所望のラセミ体アルキル化イミンを黄色オイルとして得た。
【０３１１】
この粗生成物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、1N HCl(10mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、有機層を分離した。水層を固形のNaHCO3により中和し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)で乾燥し、濾過し、溶媒を溜去して0．16gの所望のラセミ体2-メチルアミンエステル化合物を黄色オイルとして得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。LCMS：m/z=288．2  [M+H]+。
【０３１２】
【化５９】
0005009480.tif 000044
【０３１３】
実施例4D) 実施例4Cのラセミ化合物を水及び酢酸に溶解する。亜鉛末を加え、HPLC分析により出発物質が消失するまで混合物を60℃に加熱する。セライトを通過させる濾過により亜鉛末を反応混合物より除き、濾液を濃縮する。粗生成物を逆相HPLCカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む分画を集め、濃縮して所望のアセトアミジン化合物を得る。
【０３１４】
実施例4) 実施例4Dのラセミ体の2．0NHCl溶液を1時間還流する。減圧下で溶媒を除去する。得られた個体を水に溶解し、1．0N HClを加えて繰り返し濃縮し所望の表題化合物である(2R/S，5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩を得る。
スキーム６
【０３１５】
【化６０】
0005009480.tif 000045
【０３１６】
a) 2-フルオロホスホノ酢酸トリエチル, n-ブチルリチウム, THF及びヘキサン
b) DIBAL-H, THF
c) 塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2
d) Zn/CuI/CuCN, THF ; (S)-2-ヨードメチル-N-Boc-アラニンメチルエステル
e) 酢酸: THF: H2O (3: 1: 1)
f) 高分子担持トリフェニルホスフィン, 3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オン, ジエチルアゾジカルボン酸, THF
g) キラルクロマトグラフィー
h) 亜鉛末, 酢酸, メタノール, 水, 熱
i) HCl水溶液, 熱
スキーム７
【０３１７】
【化６１】
0005009480.tif 000046
【０３１８】
a) DBU, CH2C12
b) LiBH4 (THF中2M)
c) PPh3Br2, ピリジン
d) Mg, DMF
e) LiBH4 (THF中2M)
f) PPh3Br2, ピリジン
g) NaH, THF
h) 1N HCl
i) エチルアセトアミデート, CuCO3
j) 1N HCl, 還流
実施例5
【０３１９】
【化６２】
0005009480.tif 000047
【０３２０】
(2R/S，5E)-2-アミノ-2-メチル-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０３２１】
【化６３】
0005009480.tif 000048
【０３２２】
実施例5A)  ホスホノフルオロ酢酸(10．75mL，53mmol)を90mLの塩化メチレンに溶解しアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。DBU(8mL，53mmol）を加えた。発熱が観測され、温度が5℃に上昇した。反応液を5-10℃の間で10分間撹拌した。次いでこれを5℃に冷却した。90mLの塩化メチレンに溶解したN-tert-ブチルオキシカルボニルグリシナール(7g，44mmol)を前記のアニオン溶液に滴下して加えた。添加の間、温度を0-5℃に維持した。反応混合物を徐々に室温に上げ、12時間撹拌した。得られた混合物を175mLの0．5N硫酸水素カリウム水溶液により抽出した。有機層を50％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濾過し、溶媒を減圧下で溜去して暗色オイルを得、これが表題物質(10g，粗収率で92％)であった。
1H NMR (CDC13) δ: 1.3-1.4 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.95-4.0 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 6.0-6.2 (m, 1H)
【０３２３】
【化６４】
0005009480.tif 000049
【０３２４】
実施例5B)  実施例5Aの表題物質(8．1g，33mmol)をテトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下で溶解し、0℃に冷却した。次いで温度を0-5℃に保ちながら、水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液(20mL，39．6mmol）をこの溶液に滴下して加えた。反応混合物をゆっくり室温に上げ12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を150mLの塩化メチレンに溶解し、この溶液を100mLの0．5N硫酸水素カリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧下で溶媒を溜去して13gの暗色オイルを得、これをシリカゲルにより精製して表題物質のZ及びE異性体の両方を60/40の比率で、総収率(重複を含む)97％で得た。
Z異性体：
1H NMR (CDC13) δ : 1.4-1.5 (s, 9H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H)
E異性体：
1HNMR (CDC13) δ : 1.4-1.5 (s, 9H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.1-4.15 (m, 2H), 4.95-5.1 (m, 1H)
【０３２５】
【化６５】
0005009480.tif 000050
【０３２６】
実施例5C)  実施例5BのE異性体をアセトニトリルに溶解し、0℃に溶解した。次にピリジン(1．5当量)を加えて、次いで固形のジブロモトリフェニルホスホラン(1．3当量)を10分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を24時間アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。生成した沈殿物を濾過で除いた。濾液を減圧下で除いてオイルを得、これをシリカゲルで精製して表題物質を得た。
【０３２７】
【化６６】
0005009480.tif 000051
【０３２８】
実施例5D)  実施例5Bの化合物を無水テトラヒドロフランに溶解する。次いで反応槽にマグネシウム屑(2当量)を加える。次に反応混合物を加熱還流しこれを1時間続ける。N，N-ジメチルホルムアミド(2当量)を加える。反応混合物をさらに2時間還流し、その後室温まで冷却する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で溜去して表題物質を得る。
【０３２９】
【化６７】
0005009480.tif 000052
【０３３０】
実施例5E)  実施例5Dの化合物をテトラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却する。次いで温度を0-5℃に保ちながら水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(1．05当量)を徐々に加える。次に反応混合物温度を室温に上げ、混合物を終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、0．5N硫酸水素カリウム水溶液で抽出する。有機層を50％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を溜去して表題化合物を得る。
【０３３１】
【化６８】
0005009480.tif 000053
【０３３２】
実施例5F）  実施例5Eの化合物をアセトニトリルに溶解する。この溶液を0℃に冷却した後、ピリジン(1．5当量)を加える。次いで固形のジブロモトリフェニルホスホラン(1．3当量)を10分かけて少しずつ加える。反応混合物を24時間アルゴン雰囲気下、室温で撹拌する。生成する沈殿物を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得、これをシリカゲルにより精製して所望のブロモ誘導体を得る。
【０３３３】
【化６９】
0005009480.tif 000054
【０３３４】
実施例5G）  N-p-クロロフェニルイミンアラニンメチルエステルをテトラヒドロフランに溶解し、この溶液をアルゴンにより置換する。次いでNaH(1．2当量)を加え、これにより溶液は鮮やかなオレンジ色に変化し、ついで深紅色に変化する。前記のアニオン溶液に実施例5F物質のテトラヒドロフラン溶液を加える。発熱により温度が40℃付近に上昇することが予想される。反応混合物を48-52℃に2時間維持し、その後室温に冷却し濾過する。濾液から減圧下で溶媒を除去し表題物質を得る。
【０３３５】
【化７０】
0005009480.tif 000055
【０３３６】
実施例5H)  実施例5G化合物を1N塩酸で処理し室温で1時間撹拌する。この溶液を酢酸エチルで抽出し水層を減圧下56℃で溜去し表題物質を得る。
【０３３７】
【化７１】
0005009480.tif 000056
【０３３８】
実施例5I）  実施例5H化合物を蒸留水に溶解し、1N NaOHを加えてpHを7に調節し次いで炭酸銅(0．5当量)を加える。反応混合物を2時間還流し、次に室温に冷却し濾過する。次いでこの濾液にエチルアセトアミダート塩酸塩(1．1当量)を撹拌しながら少しずつ加え、そのたびにpH8．5に調節する。それから反応混合物を1時間撹拌し、その後これを陽イオン交換樹脂カラムに添加し0．8Nアンモニア水溶液で溶出する。アンモニアを減圧下で溶離液から除去し、次いで溶離液を2N塩酸でpH2に酸性化し、濃縮して溶媒を除去する。次に残渣を逆相HPLCにより精製し表題物質を得る。
【０３３９】
実施例5)  実施例5I化合物を2N塩酸に溶解する。この反応混合物を加熱還流し6時間撹拌した後室温に冷却する。次いで溶媒を減圧下除去する。残渣を水に溶解し次いでロータリーエバポレーターで溶媒を溜去し過剰の塩酸を除去する。残渣を再び水に溶解して凍結乾燥し表題のE異性体化合物を得る。
実施例6
【０３４０】
【化７２】
0005009480.tif 000057
【０３４１】
(2R/S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-5-フルオロ   -7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０３４２】
【化７３】
0005009480.tif 000058
【０３４３】
実施例6A) 実施例5BのZ異性体をアセトニトリルに溶解し、この溶液を0℃に冷却する。次いでピリジン(1．5当量)を加えて、次に固形のジブロモトリフェニルホスホラン(1．3当量)を10分間で少しずつ加える。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌する。生成する沈殿物を濾過で除く。次に濾液を減圧下で濃縮してオイルを得、これをシリカゲルで精製して表題物質を得る。
【０３４４】
【化７４】
0005009480.tif 000059
【０３４５】
実施例6B)  実施例6Aの化合物を無水テトラヒドロフランに溶解する。次いでマグネシウム屑(2当量)をこの溶液に加える。反応混合物を加熱還流しこれを1時間続ける。次いでN，N-ジメチルホルムアミド(2当量)を加える。反応混合物をさらに2時間還流し、室温に冷却し、濾過する。濾液から減圧下で溶媒を溜去し、表題物質を得る。
【０３４６】
【化７５】
0005009480.tif 000060
【０３４７】
実施例6C)  実施例6B物質をテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却する。温度を0-5℃に保ちながら、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液(1．05当量)をゆっくり加える。反応混合物の温度を室温に上げ、この混合物を終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、0．5N硫酸水素カリウム水溶液で抽出する。有機層を50％塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を溜去して表題物質を得る。
【０３４８】
【化７６】
0005009480.tif 000061
【０３４９】
実施例6D)  実施例6Cの化合物をアセトニトリルに溶解し、この溶液を0℃に冷却する。次いでピリジン(1．5当量)を加え、さらに固形のジブロモトリフェニルホスホラン(1．3当量)を少量ずつ加える。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌する。生成する沈殿物を濾過で除く。濾液を減圧下で濃縮し、オイルを得、これをシリカゲルで精製して所望のブロモ誘導体を得る。
【０３５０】
【化７７】
0005009480.tif 000062
【０３５１】
実施例6E)  N-p-クロロフェニルイミンアラニンメチルエステルをテトラヒドロフランに溶解し、この溶液をアルゴンにより置換する。NaH(1．2当量)を加え、これにより溶液は鮮やかなオレンジ色に変化し、ついで深紅色に変化する。前記のアニオン溶液に実施例6D化合物のテトラヒドロフラン溶液を加える。発熱が見られ、反応混合物を48-52℃に2時間維持する。反応液を室温に冷却し濾過する。濾液から減圧下で溶媒を除去し表題物質を得る。
【０３５２】
【化７８】
0005009480.tif 000063
【０３５３】
実施例6F)  実施例6E物質を1N塩酸で処理し、この溶液を室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。水層を減圧下、56℃で溜去し、表題物質を得る。
【０３５４】
【化７９】
0005009480.tif 000064
【０３５５】
実施例6G)  実施例6Fの化合物を蒸留水に溶解する。1N NaOHを加えてpHを7に調節した後、炭酸銅(0．5当量)を加える。反応混合物を2時間還流し、次いで室温に冷却し濾過する。次いでこの濾液にエチルアセトアミダート塩酸塩(1．1当量)を撹拌しながら少しずつ加え、そのたびにpH8．5に調節する。反応混合物を1時間撹拌し、その後これを陽イオン交換樹脂カラムに添加し、0．8Nアンモニア水溶液で溶出する。アンモニアを減圧下で溶離液から除去する。次いで溶離液を2N塩酸でpH2に酸性化し、濃縮して溶媒を除去する。残渣を逆相HPLCにより精製し表題物質を得る。
【０３５６】
実施例6)  実施例6Gの化合物の2N塩酸(15mL)溶液を加熱還流して6時間撹拌する。この溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を25mLの水に溶解しロータリーエバポレーターで溶媒を溜去して過剰の塩酸を除く。残渣を水に溶解し凍結乾燥して表題のZ-異性体を得る。
実施例7
【０３５７】
【化８０】
0005009480.tif 000065
【０３５８】
(2R，5E)-2-アミノ-2-メチル-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例8
【０３５９】
【化８１】
0005009480.tif 000066
【０３６０】
(2S，5E)-2-アミノ-2-メチル-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
スキーム８
【０３６１】
【化８２】
0005009480.tif 000067
【０３６２】
a) 1. DAST
2. NBS, ベンゾイルペルオキシド
b) 3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オンのカリウム塩, DMSO, 熱
c) DIBAL-H, THF
d) 塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2
e) Zn/CuI/CuCN, THF ; (S)-2-ヨードメチル-N-Boc-アラニンメチルエステル
f) 亜鉛末, 酢酸, 水, 熱
g) HCl水溶液, 熱
実施例9
【０３６３】
【化８３】
0005009480.tif 000068
【０３６４】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-5，6-ジフルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例10
【０３６５】
【化８４】
0005009480.tif 000069
【０３６６】
(2R，5Z)-2-アミノ-2-メチル-5，6-ジフルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例11
【０３６７】
【化８５】
0005009480.tif 000070
【０３６８】
(2R/S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-5，6-ジフルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
スキーム９
【０３６９】
【化８６】
0005009480.tif 000071
【０３７０】
a) 2-フルオロホスホノ酢酸トリエチル, DBU, THF及びヘキサン
b) NaBH4, メタノール, 水
c) 高分子担持トリフェニルホスフィン, 3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オン, ジエチルアゾジカルボン酸, THF
d) 酢酸: THF : H2O (3: 1: 1)
e) 塩化メチレン, PPh3, イミダゾール, I2
f) 1. NMP, BEMP, methyl N-[(4-クロロフェニル)メチレン]アラニンメチルエステル。  2. HC1水溶液
g) 1. CH2C12, ジ-t-ブチルカルボン酸, トリエチルアミン
2. キラルクロマトグラフィー
h) 亜鉛末, 酢酸, メタノール, 熱
i) HC1水溶液, 熱
実施例12
【０３７１】
【化８７】
0005009480.tif 000072
【０３７２】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
スキーム１０
【０３７３】
【化８８】
0005009480.tif 000073
【０３７４】
a) KOH
b) MeI
c) TBSC1
d) DIBAL
e) MsCl
f) 3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オンカリウム塩
g) AcOH
h) Tf2O
i) KHMDS/ (2S,4S)-3-ベンゾイル-2-t-ブチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-5-オン
j) リンドラー触媒
k) 6 N HCl
実施例13
【０３７５】
【化８９】
0005009480.tif 000074
【０３７６】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０３７７】
【化９０】
0005009480.tif 000075
【０３７８】
実施例13A)  表題化合物である(Z)-5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ペンテン-1-オールを Harold, Mohr and Tamm Helvetica Chimica Acta 66, 2,1983 744-754 の方法を用いて5，5−ジヒドロ−2−ピロン(アルドリッチ製)より製造した。
【０３７９】
【化９１】
0005009480.tif 000076
【０３８０】
実施例13B）  実施例13A(720mg，3．3mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液にEt3N(525mg，5．3mmol)及び塩化メタンスルホニル(561mg，4．90mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。CH2Cl2を追加して加えた。この溶液をNaHCO3及びブラインで洗浄し、その後乾燥し790mgの黄色オイルを得た。このオイルをDMF(20mL)に溶解し、この反応混合物に3-メチル-1，2，4-オキサジアゾリン-5-オン(513mg，3.7mmol)のナトリウム塩を加えた。得られた溶液を50℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc及びブラインで分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し濃縮してオイルを得、これをエーテル：ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ−により精製し、780mg(79％)の所望の保護化Z−アリル環状アミジン化合物を透明オイルとして得、これは1HNMRにより所望のZ異性体のみを含んでいた。
【０３８１】
【化９２】
0005009480.tif 000077
【０３８２】
実施例13C) 実施例13B化合物(100mg，0．34mmol)を酢酸(1mL)、THF(3mL)及び水（1mL）の混合物に溶解し、室温で16時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮してオイルを得、これをEtOAcに溶解した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し溶媒を溜去して80mg（定量的）の所望の表題アルコール化合物を透明の無色オイルで得た。
【０３８３】
【化９３】
0005009480.tif 000078
【０３８４】
実施例13D）  実施例13C化合物（80mg，0．43mmol)のCH2Cl2〈3mL〉溶液に0℃でEt3N（44mg）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（146mg，0．52mmol）を加え、混合物を1．5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc：ヘキサン（1：1）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、62mg（44％）の所望のトリフラート化合物を無色オイルで得た。
【０３８５】
【化９４】
0005009480.tif 000079
【０３８６】
実施例13E）  (2S，4S)-3-ベンゾイル-2-t-ブチル-4-メチル-1，3-オキサゾリジン-5-オン(引用文献参照)(532mg，2.04mmol)のTHF（10mL）溶液に-78℃でKHMDS（4．48mL，2．2mmol，0．5M THF溶液）を加えた。得られたオレンジ色溶液を15分間撹拌し、次いで実施例13D化合物（580mg，1．8mmol）を加えた。得られた溶液を室温で放置し、次にKHSO4（10％，1．5mL）、ブライン及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮し960mgの黄色オイルを得た。粗生成物をEtOAc：ヘキサン（1：1）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ−により精製し、138mg（18％）の所望のアルキル化した表題化合物を透明なオイルとして得た。
【０３８７】
実施例13）  実施例13E化合物（138mg，0．32mmol）のメタノール（10mL）溶液にリンドラー触媒（260mg）を加えた。このスラリーを撹拌しながら2時間還流し、ついで室温に冷却した。セライトを通過させる濾過により触媒を除き、濾液の溶媒を溜去して所望の脱保護化アミジン化合物を黄白色オイルとして得た。この黄白色オイルのHCl（6N，10mL）溶液を1．75時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、得られたフォームを0−40％CH3CN／H2O（0．25％酢酸）の30分間の勾配溶出による逆相HPLCにより精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮してフォームを得た。この結果、34mg（20％）の表題化合物を得た。
MS  C10Hl9N3O2 としての計算値: m/z = 214 [M+H]+, 実測値: 214。(100 %)
この一塩酸塩を1N HClに溶解し、減圧下で溶媒を除去（2x）して所望の(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩を得た。
MS  C10H19N3O2としての計算値: m/z = 214[M+H]+, 実測値: 214 (100 %)
1H NMR (D2O) δ1.40 (s, 3H), 1.5-2.0 (m, 4H) 1.90 (s, 3H), 3.55 (m, 2H) 5.15-5.25 (m, ビニル, 1H), 5.30-5.45 (m, ビニル, 1H)。
スキーム１１
【０３８８】
【化９５】
0005009480.tif 000080
【０３８９】
(a) 3,4-ジヒドロ-2-H-ピラン, 濃HCl
(b) EtMgCl, (CH2O)n, THF
(c) リンドラー/H2
(d) MsCl, Et3N, THF
(e) 3-メチル-1,2,4-オキサジアゾリン-5-オンのNa塩, DMF
(f) PTSA, MeOH
(g) MsCl, NEt3, THF
(h) NaI, アセトン
(i) 2-[(3,4-ジクロロ-ベンジリデン)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル, Cs2CO3, DMF, 2-PTSA
(j) キラル分離
(k) リンドラー触媒, 蟻酸
(l) HC1
実施例14
【０３９０】
【化９６】
0005009480.tif 000081
【０３９１】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０３９２】
【化９７】
0005009480.tif 000082
【０３９３】
4-[(テトラヒドロピラニル)オキシ]ブチン
実施例14A）  4-ジヒドロ-2H-ピリジン(293.2g，3.5 mol)及び濃塩酸（1．1mL）の混合物を5℃に冷却した。外部から冷却を続けながら、30分で3−ブチン−1−オール（231．5g，3．3mol)を加え、温度が50℃に達した。室温で撹拌しながら2．5時間反応を続け、その後MTBE（1．0L)で希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2x150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して500g(粗収率98％)の生成物(96％のGC面積％)を得た。
【０３９４】
【化９８】
0005009480.tif 000083
【０３９５】
5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ペント−2−イン−1−オール
実施例14B)  実施例14A化合物の4-[(テトラヒドロピラニル)オキシ]ブチン(50．0g，0．33mol)のTHF(125mL)溶液に窒素雰囲気下で30分かけて2N EtMgClのTHF溶液(242mL，0．48mol)を加えて温度が48℃に上昇した。さらに混合物を66℃に加熱してこの温度を2時間維持し、その後周囲温度に冷却した。パラホルムアルデヒド(14．5g，0．48mol)を加え(少量の発熱が観察された)、得られた混合物を45℃に加熱した。温度を45−55度に1時間保った後、混合物が透明になった。この時点で混合物を66℃まで加熱し2．5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、温度を40℃以下に保ちながら飽和塩化アンモニウム(125mL)をゆっくり30分かけて加えた(激しい発熱が観察された）。液層をデカンテーションにより分離し、酢酸エチル(250mL)及びブライン(50mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(2x50mL)及び水(1x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して51gの微黄色オイル(粗収率85％)を得た(GC面積％＝88％の表題物質、6％の出発物質)。
【０３９６】
【化９９】
0005009480.tif 000084
【０３９７】
5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ペント−2−エン−1−オール
実施例14C)  500mLのパーボトル(Parr bottle)に窒素雰囲気下で実施例14B化合物の5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ペント−2−イン−1−オール(40．2g，0．22mol)、リンドラー触媒(2．0g)、エタノール(120mL)、ヘキサン(120mL)、及び2，6−ルチジン(457mg)を加えた。反応混合物を窒素及び水素ガスによりそれぞれ5回置換した。パーボトルを水素により5psi まで加圧し、水素の理論量の98％が消費されるまで撹拌を続けた。水素を容器から放出し、反応液を窒素ガスにより5回置換した。混合物をSolka Floc の詰め物を通過させて濾過し、触媒をエタノールで洗浄(2x50mL)した。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮して40．3g(収率99%）の表題化合物を黄色のオイル(GC面積％＝96％)で得た。
【０３９８】
【化１００】
0005009480.tif 000085
【０３９９】
3-メチル-4-[5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペント-2-エニル]-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン
実施例14D)  実施例14C化合物の5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペント-2-エン-1-オール(11．8g，0．063mol)のトルエン(42mL)溶液にトリエチルアミン(6．4g，0．063mol)を加えた。混合物を−5℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(7．3g，0．63mol)をシリンジ経由でポット温度を10℃以下に保つ速度で加えた。混合物を放置して室温に暖め、2時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、フィルタ-をトルエン(2x20mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を3−メチル−１，2，4−オキサジアゾリン−5−オンのナトリウム塩(8．6g，0．063mol)とDMF(10mL)の混合物に加えた。混合物を機械撹拌器により撹拌し、45℃で5時間加熱した。水(40mL)を加え、混合物を5分間撹拌して次いで2相を分離した。トルエン層を水(3x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して16．5g(97．3％)のオレンジ色の粗生成物（GC面積％は表題化合物71％、トルエン18％、及び不純物4％からなっていた)を得た。
【０４００】
【化１０１】
0005009480.tif 000086
【０４０１】
4-(5-ヒドロキシ-ペント-2-エニル)-3-メチル-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン
実施例14E)  実施例14E化合物の3-メチル-4-[5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペント-2-エニル]-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン(16g，0．06mol)のメタノール(48mL)溶液にp−トルエンスルホン酸(0．34g，2．0mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(0．27g，3．0mmol)を加えて混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(2x60mL)で抽出した。抽出物を合わせ、水(2x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して8．4gの粗製、オレンジ色、オイルの表題化合物（GC面積％＝80％)を得た。
【０４０２】
【化１０２】
0005009480.tif 000087
【０４０３】
メタンスルホン酸5-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-ペント-3-エニルエステル
実施例14F)  実施例14E生成物の4-(5-ヒドロキシ-ペント-2-エニル)-3-メチル-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン(8．27g，0．045mol)の塩化メチレン(33mL)溶液にトリエチルアミン(5．0g，0．49mol)を加えた。混合物を-5℃に冷却して、温度を8℃以下に保つ速度で塩化メタンスルホニル(5．5g，0．048mol)を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を3時間撹拌して室温に暖めた。水(15mL)を加え、混合物を5分間撹拌し、次いで2相を分離した。有機層を水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して明るい琥珀色の残渣を得た。残渣を酢酸エチル(8mL)に溶解し、5℃で終夜放置した。沈殿した固体を吸引濾過し、フィルター上で最少量の酢酸エチルで洗浄し、次いでフィルター上で風乾し6．8g(収率58％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDC13) δ 5.76 (dtt, J=10.9, 7.5, 1.5 Hz, 1H), δ 5.59 (dtt, J=10.9, 7.0, 1.5 Hz, 1H), δ 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), δ 4.27 (dd, J=7.0,1.5 Hz, 2H), δ 3.04 (s, 3H), δ 2.67 (q, J=6.7 Hz, 2H), δ 2.28 (s, 3H)
13C (CDC13) δ 159.0, 156.3, 129.9, 125.1, 68.4, 38.9, 37.2, 27.5, 10.2。
IR (cm-l) 1758, 1605, 1342, 1320, 1170。
分析  C9H14N2O5Sとしての計算値: C, 41.21; H, 5.38; N, 10.68。  実測値: C, 41.15; H, 5.41; N, 10.51。
【０４０４】
【化１０３】
0005009480.tif 000088
【０４０５】
4-(5-ヨード-ペント-2-エニル)-3-メチル-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン
実施例14G)  実施例14F化合物のメタンスルホン酸5-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-ペント-3-エニルエステル(20．0g，0．076mol)のアセトン(160mL)溶液にヨウ化ナトリウム(17.15g，0.114 mol)を加えた。混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。外部加熱を止め、混合物を室温で終夜放置した。固形物を濾過で除きフィルター上で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ濃縮し、不均一残渣を酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機層を水(60mL)、15％チオ硫酸ナトリウム水溶液(60mL)及び水(60mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し減圧下濃縮して22．1g(収率98％)の表題オイル化合物を得た。
【０４０６】
【化１０４】
0005009480.tif 000089
【０４０７】
2-[(3，4-ジクロロ-ベンジリデン)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル
実施例14H)  L-アラニンメチルエステル塩酸塩(200．0g，1．43mol)の塩化メチレン(2．1L)溶液を機械的に撹拌しながら窒素雰囲気下でトリエチルアミン(199．7mL，1．43mol)を12分間かけて加えた（添加中、固形物が部分的に溶解し次いで再沈殿した）。10分後、3，4-ジクロロベンズアルデヒド（227．5g，1．30mol）及び硫酸マグネシウム（173．0g，1．43mol）を加えた（温度が30分で6℃上昇した）。2．5時間後、混合物を濾過した。濾液を水（1x1L）及びブライン（1x500mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して313．3g、収率92．4％のオイル化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)。  分析  C11H11Cl2NO2としての計算値: C, 50.79; H, 4.26; Cl, 27.26; N, 5.38。  実測値: C, 50.37; H, 4.10; Cl, 26.87; N, 5. 38.
【０４０８】
【化１０５】
0005009480.tif 000090
【０４０９】
Rac-2-アミノ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-へプト-5-エン酸メチルエステル
実施例14I）  方法A  実施例14G化合物（114．2g，0．39mol）及び実施例14H化合物（151．5g，0．58mol）のジメチルホルムアミド（1．4L）溶液を窒素雰囲気下で-8℃に冷却した。次いでヨウ化リチウム（78．1g，0．58mol）を19分かけて等量ずつ3回に分けて加えた。混合物を-7℃で20分撹拌し、次いで（tert-ブチルイミノ）-トリス（ピロリジノ）ホスホラン（194．0mL，0．62）を36分かけて加えた（最高温度＝-2．6℃）。10分後、冷却浴を除き溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を冷水（1．4L）に注ぎ酢酸エチル（2x1．0L）で抽出した。合わせた有機層を水（2x400mL）及びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を1N HCl（780mL）で処理し、1時間撹拌した。水層を分離し酢酸エチル（2x400mL）で抽出し次いで炭酸水素ナトリウム（110g）で中和した。混合物を酢酸エチル（1x500mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して次にメチルt-ブチルエーテルを加え結晶性物質：一番晶14．4g、二番晶6．6g（GC純度はそれぞれ96．2及び91．9％）を得た。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（4x500mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでメチルt-ブチルエーテルで処理して結晶性物質：一番晶33．４g、二番晶10．8gを得た。GC純度はそれぞれ89．6及び88．8％で、総粗収量は65．2g、62．4％であった。
【０４１０】
方法B  実施例14G化合物（20．7G，0．070mol）及び実施例14H化合物（22．9g，0．088mol）のジメチルアミド（207mL）溶液に窒素雰囲気下で炭酸セシウム（29．8g，0．092）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し次いで水（300mL）で希釈し酢酸エチルで抽出(２x200mL)した。酢酸エチル層を合わせ水(3x100ml)及びブラインで洗浄し次いで1N HCl(184mL)で処理した。1時間後、2層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し次いで炭酸水素ナトリウム(15．5g)で中和した。混合物を酢酸エチル(1x150mL)で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和し酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して黄色固体(11．9g，62．9％；GC純度=96．6％）を得た。粗生成物を温メチルt-ブチルエーテル又は酢酸エチルより再結晶した。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.68 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (s, br, 2H), 1.66 (m, 1H), (1.36, 3H)
13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 177. 60, 159.01, 156.10, 135.12, 121.82, 57.48, 52.29, 40.12, 39.00, 26.62, 22.56, 10.41
【０４１１】
【化１０６】
0005009480.tif 000091
【０４１２】
Rac-2-アミノ-2-メチル-7- (3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-へプト-5-エン酸
実施例14J)  実施例14J化合物(0．269g，1mmol)を5mLの2N HClに溶解しアルゴン雰囲気下で加熱還流した。6時間還流した後室温で72時間撹拌し、アリコートを採取し1H NMRでチェックした。所望の化合物(LC-MSにより確認）と共に約6％の未反応の出発エステルが残っていた。水を減圧下除去し、0．38gの粘度が高い琥珀色のオイルを得た。逆相クロマトグラフィーによる精製後、凍結乾燥により０．23g，90．2％の表題化合物を白色の難溶性の固体で得た。
分析  C11H17N3O4. 0.77H2Oとしての計算値。: C, 49.09; H, 6.94; N, 15.61。実測値: C, 48.71; H, 6.94; N, 15.98
マススペクトル: M+l = 256。
【０４１３】
【化１０７】
0005009480.tif 000092
【０４１４】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-へプト-5-エン酸メチルエステル
実施例14K)   Novaprep200装置を用いる定常状態リサイクルオプション（steady state recycling option)での分取キラルクロマトグラフィーにより、表題化合物(827．3g)をRエナンチオマーから分離した。物質を40mg/mLの濃度で無水エタノールに溶解し、50x500mmのChiral Technologies社製プレパックドステンレスカラムに添着した。吸着剤には20μChiralPak AD を使用した。移動層はエタノール/トリエチルアミン 100/0.1であり、流速は125mL/分であった。原料溶液(25mL)を12分毎にカラムに添着した。定常状態リサイクル法を用いた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。最終生成物を金色オイルとして得、これを放置すると固化した(399．0g，回収率96．4％)。
1H (400 MHz, CD3OD) δ 5.68 (dtt, 1H, Jolefinic=10.7 Hz), 5.43 (dtt, 1H, Jolefnic=10.7 Hz), 4.82 (s, br, 2H), 4.28 (d, 2H, J=5. 5 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (m, lH), 1.82 (ddd, 1H, J=13. 6,11.3,5.4 Hz), 1.67 (ddd, 1H, J=13. 6,11.2, 5.5 Hz), 1.34 (s, 3H)
13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178.49, 161.13, 158.70, 135.92, 123.47, 58.55, 52.77, 41.38, 39.96, 26.23, 23.47, 10.23
分析  C12H19N3O4としての計算値: C, 53.52; H, 7.11; N, 15.60。  実測値: C 52.35; H, 7.20; N, 15.60。
【０４１５】
【化１０８】
0005009480.tif 000093
【０４１６】
(2S，5Z)-7-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-2-メチル-へプト-5-エン酸メチルエステル二塩酸塩水和物
実施例14L)  実施例14K化合物(114．5g，0．425mol)のメタノール溶液に周囲温度で固形のL-酒石酸ジベンゾイル(152．5g，0．425mol)及び88％蟻酸(147mL，3．428mol)を加えた。窒素雰囲気下、でリンドラー触媒(酢酸鉛で被毒した5重量％パラジウム/炭酸カルシウム，37．9g)のメタノール(200mL）スラリーを調製した。次いで、この薄い灰色の触媒スラリーに出発物質の溶液を加え、さらにメタノール洗浄液(200mL)を加えた。この不均一な反応混合物を45℃で11/2時間加熱した。恒常的なガスの発生が約40℃から始まって観察され、これは反応が進行中であることを示した。混合物を氷水浴中で冷却し、次いでSupercell HyFlo の詰め物を通過させて濾過した。この黄色溶液を減圧下で濃縮して粘性のあるオイルを得、これを2N塩酸水溶液(2L)及び酢酸エチル(0．8L)に溶解し分配した。2層を分離して水層を酢酸エチル(0．8L)で一度洗浄した。溶媒及び揮発物を減圧下高温(=70℃)で除去した。この中間生成物をさらに精製または構造確認せずに次のステップに用いた。LC-MS [M+H] + = 228。
【０４１７】
実施例14)  実施例14Lの粗生成物(170g)を2N塩酸水溶液(1L)に溶解した。得られたオレンジ色溶液を終夜還流し、放置して室温に戻した。反応混合物を約1/3量に濃縮し、この酸性溶液を固層抽出カートリッジ(25gのC18シリカ)を通過させて着色物質及び他の不純物を除いた。溶媒を減圧下(=70℃)で除去して208gの粗生成物を黄色がかった粘性物質として得た。
【０４１８】
粗製粘性物質(31．3g)を水(250mL）に溶解し、この物質を酸性樹脂Dowex 50WX4-400(約600g）を詰めた前処理イオン交換カラムに添着した。この樹脂を最初に水(1L)、次いで希塩酸水溶液(1Lの10/90(v/v)の濃塩酸/水)で洗浄した。化合物をより高いイオン強度の塩酸水溶液(1．5Lの20/90(v/v)から25/75(v/v)の濃塩酸/水)で溶出した。水性溶媒を減圧下(=70℃)で除去し、粘性物質状残渣を4容量％トリフルオロ酢酸水溶液(100mL)に溶解した。水性溶媒を減圧下(=70℃)で除去し、この操作をもう一度繰返した。次に残渣を高真空下で乾燥し、32．2gの粘性物質をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０４１９】
粗製の(2S，5Z)-7-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-2-メチル-へプト-5-エン酸ジトリフルオロ酢酸塩水和物(32.2g)を逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。原料を0．1％TFA水溶液(50mL)に溶解し、吸着剤(BHK poplar W/S, 50μ, 1.16kg）を詰めた2インチ(ID)ｘ1メートルステンレスカラムに添着した。0．1％TFA水溶液から25/75/0．1 アセトニトリル/水/TFAまでの段階勾配溶離により、120mL/分の流速で化合物を溶出した。シリカ対サンプルの負荷比は36：1だった。溶媒を減圧下で除去し、希塩酸で希釈して溶媒を減圧下除去することを繰返して、化合物を塩酸塩に変換した。高真空下乾燥して、27．4gの表題二塩酸塩水和物を黄色粘性物質として得た。
LC-MS [M+H]+ = 214.16 Da
1H NMR (D2O, δ): 1.48 (s, 3H), 1.8-1.9 (AB, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01/2.12 (AB, 2H), 3.78 (d, 2H), 回転異性体（rotamere） 3.87 (d, 2H), 5.6/5.5 (dt, 2H, 11 Hz)
13C NMR (D2O) δ: 18.7, 21.5, 21.6, 36.4, 39.1, 59.8, 122.6, 134.3, 164.5, 173.7
元素分析。C10H19N3O2・2.2HCl・2.2H2Oとしての計算値: C, 36.21; H, 8.33; N, 12.67; Cl 23.51。  実測値: C, 36.03; H, 7.72; N, 12.67; Cl, 23.60。
実施例15
【０４２０】
【化１０９】
0005009480.tif 000094
【０４２１】
(2R，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノl-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例14Kに記載の分離の際に分離したRエナンチオマー(１．１３g，４．２mmol)を１１mLの２５％酢酸水溶液に溶解し６０℃に加熱した。次いで亜鉛末(１．１０g)を４回に分けて等量ずつ３０間隔で加えた。合計で３時間加熱後、アリコートを採取し、LC-MSでチェックして、所望の化合物と共に痕跡量のみの未反応出発物質が残っていることを確認した。混合物を室温に冷却し、濾過し減圧下で溶媒を除去して、２．３１gのドロドロした白色固体を得た。このメチルエステルを熱希塩酸により加水分解し表題化合物に変換した。逆相クロマトグラフィーにより精製した後、凍結乾燥して０．３１gの表題化合物をガラス状固体として得た。
分析  C10H19N3O2・1.22HC1・1.15H2Oとしての計算値: C, 46.13; H, 8.15; N, 15.09; Cl, 15.53。
実測値: C, 46.38; H, 8.51; N, 15.13; Cl, 15.80
マススペクトル: M+1 = 214
実施例１６
【０４２２】
【化１１０】
0005009480.tif 000095
【０４２３】
(2R/S，5E)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
【０４２４】
【化１１１】
0005009480.tif 000096
【０４２５】
実施例16A)  (E/Z)-5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ペンテン-1-オールを Harold, Mohr andTamm Helvetica Chitnica Acta 66,2,1983 744-754 の方法を用いて５，５-ジヒドロ-２-ピロン(アルドリッチ製) から製造した。
【０４２６】
【化１１２】
0005009480.tif 000097
【０４２７】
実施例16B)  実施例１６A化合物(17.7g，81．8mmol)のTHF(230mL)溶液に0℃でEt3N(12．4g，122．7mmol）を加え、次いで塩化メタンスルホニル(11．25g，98．2mmol）をΔT<+10℃(約30分)で加えた。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。次いで25mLの飽和KHCO3アリコートを加え、続いて25mLの脱イオン水を加えた。2層を分離し、有機層を25mLの5％クエン酸水溶液で洗浄し、さらに25mLのブラインで洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し次に減圧下で濃縮して23．3g(79．1mmol)の黄色オイルを得た。1HNMRはメシル化アルコールが2：1(E：Z)の比率で存在することを示した。このオイルをDMF(225mL)に溶解し、この溶液に3-メチル-1，2，4-オキサジアゾリン-5-オン(17.7g，118.6mmol)のナトリウム塩(17．7g，118．6mmol)を加え、混合物を48時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、EA及び水の間に分配した。有機層を分離し次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。縣濁液を濾過し減圧下で濃縮して23gの所望のアルキル化化合物(2：1(E：Z)、1HNMRによる）を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(5％IPA：ヘプタン)により精製し、3グラムの所望の表題E異性体(1H NMR による）を得た。
【０４２８】
【化１１３】
0005009480.tif 000098
【０４２９】
実施例16C)  実施例16B化合物(3g）のTHF(6mL)溶液に氷酢酸(6mL)及び5mLのH2Oを加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して2．25gの所望の化合物を得、1H NMR により確認した。粗混合物を精製することなく次に用いた。
【０４３０】
【化１１４】
0005009480.tif 000099
【０４３１】
実施例16D）  イミダゾール(1.49g，21.96mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.84 g，14.65 mmol)の-10℃のCH2C12(25mL)溶液にヨウ素(3.71g，14.65mmol)を加えた。この混合物に、実施例16C化合物(2．25g，12．2mmol)のCH2Cl2溶液を滴下して加えた。次いでこの混合物を室温で5時間撹拌した。粗混合物を5x10cmのシリカベッドに注ぎ、化合物を20％EA：ヘキサンで溶出した。次いで有機物を濃縮し3．6gの油状ヨード誘導体を得た。次にヨウ化リチウム(2．46g，18．36mmol)をDMF(30mL)に溶解し-10℃に冷却した。この溶液に実施例14H化合物(4．8g，18．36mmol)を加え、次にヨード化合物(3．6g，12．2mmol)を加えた。それからBTTP(6．1g，19．5mmol)を滴下して加えた。-10℃から室温まで18時間撹拌した後、反応混合物を分別ロートに移し120mLのEAにより希釈した。有機層を80mLの水により洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を除去して4．1gの化合物を得た。1H NMR によりこれが所望の化合物であることを確認し、これを次の反応に用いた。
【０４３２】
【化１１５】
0005009480.tif 000100
【０４３３】
実施例16E)  実施例16Dの化合物(4．1g)を15mLのEAに溶解した。これに1N HCl (50mL)を加え、混合物を室温で4．5時間撹拌した。反応混合物を分別ロートに移し、酸性溶液を分離した。有機層を15mLの1N HCl で洗浄し、水層を合わせKHCO3によりpH約7．5に調節した。水層を50mLの塩化メチレンで3回洗浄し、遊離塩基を分離した。これをMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を除去して3.2gの化合物を得た。逆相HPLCにより残渣を精製し、1ｇの純粋な所望E標記化合物を得た。1HNMR (CDC13) δ1. 33 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.95-2.2 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.12 (d, 2H, J = 6Hz), 5.45-5.55 (m, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H)
【０４３４】
【化１１６】
0005009480.tif 000101
【０４３５】
実施例16F)  反応チューブに180mgの実施例16E化合物のメタノール(10mL)溶液を加えた。この溶液に360mgのリンドラー触媒(200mol％)及び300μLの蟻酸を加えた。チューブに封をし、60℃で18時間加熱した。反応混合物を放置して冷却しセライトを通過させて濾過した。濾液に2mLの1N HCl を加え減圧濃縮して150mgの表題化合物を得た。1H NMRは所望のアミジンへの変換を示している。この物質を精製することなく次の反応に用いた。
1HNMR (D2O) δ 1. 5 (s, 3H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (d, 2H, J = 6Hz), 5.55-5.65 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H)。
【０４３６】
実施例16)  実施例16Fの化合物(100mg)を10mLの2N HCl に溶解し、24時間還流した。アリコートの1H NMR は完全な加水分解を示した。そこで、減圧濃縮して90mgの粗アミノ酸を得た。この物質を逆相HPLCにより精製し、78mgの表題E異性体を得た。
1HNMR (D2O) δ1. 5 (s, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.95 (d, 2H, J = 6Hz), 5.55-5.65 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H)
元素分析(所望の2.3mol HC1及び0.5mol H2O含有に関して); C% (計算値.) 39.23, (実測) 39.21, H% (計算値) 7.34 (実測) 7.51, N% (計算値) 13.73 (実測) 13.48。
スキーム13
【０４３７】
【化１１７】
0005009480.tif 000102
【０４３８】
(a) Li/NH3
(b) BrCH2CH2Cl
(c) Boc2O
(d) N-(ジフェニルメチレン)-L-アラニンメチルエステル
(e) HC1
(f)エチルアセトイミデート（ethylacetimidate）塩酸塩
(g) HCl
実施例17
【０４３９】
【化１１８】
0005009480.tif 000103
【０４４０】
(2R/S)-2アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプチン酸二塩酸塩
実施例18
【０４４１】
【化１１９】
0005009480.tif 000104
【０４４２】
(2S，5E)-2-アミノ-2-エチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例19
【０４４３】
【化１２０】
0005009480.tif 000105
【０４４４】
(2S，5E)-2-アミノ-2-メトキシメチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例20
【０４４５】
【化１２１】
0005009480.tif 000106
【０４４６】
(2S，5E)-2-アミノ-2-フルオロメチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例21
【０４４７】
【化１２２】
0005009480.tif 000107
【０４４８】
(2S，5E)-2-アミノ-2，5-ジメチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例22
【０４４９】
【化１２３】
0005009480.tif 000108
【０４５０】
(2S，5Z)-2-アミノ-5-フルオロメチル-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例23
【０４５１】
【化１２４】
0005009480.tif 000109
【０４５２】
(2S，5E)-2-アミノ-2，6-ジメチル-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例24
【０４５３】
【化１２５】
0005009480.tif 000110
【０４５４】
(2S，5Z)-2-アミノ-6-フルオロメチル-2-メチル-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例25
【０４５５】
【化１２６】
0005009480.tif 000111
【０４５６】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-エチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例26
【０４５７】
【化１２７】
0005009480.tif 000112
【０４５８】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メトキシメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例27
【０４５９】
【化１２８】
0005009480.tif 000113
【０４６０】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-フルオロメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例28
【０４６１】
【化１２９】
0005009480.tif 000114
【０４６２】
(2S，5Z)-2-アミノ-2，5-ジメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例29
【０４６３】
【化１３０】
0005009480.tif 000115
【０４６４】
(2S，5E)-2-アミノ-5-フルオロメチル-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例30
【０４６５】
【化１３１】
0005009480.tif 000116
【０４６６】
(2S，5Z)-2-アミノ-2，6-ジメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例31
【０４６７】
【化１３２】
0005009480.tif 000117
【０４６８】
(2S，5E)-2-アミノ-6-フルオロメチル-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸二塩酸塩
実施例32
【０４６９】
【化１３３】
0005009480.tif 000118
【０４７０】
(2S)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプチン酸二塩酸塩
新規中間体
本発明の製造において有用な新規中間体は以下のものを含む：
4-[(2E)-5-[[(1，1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2-フルオロ-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０４７１】
【化１３４】
0005009480.tif 000119
【０４７２】
4-[(2E)-2-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０４７３】
【化１３５】
0005009480.tif 000120
【０４７４】
4-[(2E)-2-フルオロ-5-ヨード-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０４７５】
【化１３６】
0005009480.tif 000121
【０４７６】
(3S，6R)-3-[(3E)-4-フルオロ-5-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-3-ペンテニル]-3，6-ジヒドロ-3-メチル-6-(1-メチルエチル)-5-フェニル-2H-1，4-オキサジン-2-オン；
【０４７７】
【化１３７】
0005009480.tif 000122
【０４７８】
N-[(2E)-5-[(3S，6R)-3，6-ジヒドロ-3-メチル-6-(1-メチルエチル)-2-オキソ-5-フェニル-2H-1，4-オキサジン-3-イル]-2-フルオロ-2-ペンテニル]エタンイミドアミド；
【０４７９】
【化１３８】
0005009480.tif 000123
【０４８０】
(5E)-2-アミノ-6-フルオロ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４８１】
【化１３９】
0005009480.tif 000124
【０４８２】
(2S，5E)-2-アミノ-6-フルオロ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４８３】
【化１４０】
0005009480.tif 000125
【０４８４】
(2S，５E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1E)-1-(ヒドロキシイミノ)エチル]アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸；
【０４８５】
【化１４１】
0005009480.tif 000126
【０４８６】
(2S，5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４８７】
【化１４２】
0005009480.tif 000127
【０４８８】
(2R，5E)-2-アミノ-6-フルオロ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４８９】
【化１４３】
0005009480.tif 000128
【０４９０】
(2R，5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸エチルエステル；
【０４９１】
【化１４４】
0005009480.tif 000129
【０４９２】
(5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４９３】
【化１４５】
0005009480.tif 000130
【０４９４】
(5E)-2-[[(1Z)-(4-クロロフェニル)メチリデン]アミノ]-6-フルオロ-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４９５】
【化１４６】
0005009480.tif 000131
【０４９６】
(5E)-2-アミノ-6-フルオロ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４９７】
【化１４７】
0005009480.tif 000132
【０４９８】
(5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０４９９】
【化１４８】
0005009480.tif 000133
【０５００】
(5E)-7-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[[(1Z)-2，4-ジクロロフェニル)メチリデン]アミノ]-5-フルオロ-2-メチルへプト-5-エン酸メチルエステル；
【０５０１】
【化１４９】
0005009480.tif 000134
【０５０２】
(5E)-2，7-ジアミノ-5-フルオロ-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル二塩酸塩；
【０５０３】
【化１５０】
0005009480.tif 000135
【０５０４】
(5E)-2-アミノ-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル一塩酸塩；
【０５０５】
【化１５１】
0005009480.tif 000136
【０５０６】
(5Z)-2-[[(lE)-(2，4-ジクロロフェニル)メチリデン]アミノ]-7-[[(1，1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-フルオロ-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０５０７】
【化１５２】
0005009480.tif 000137
【０５０８】
(5Z)-2，7-ジアミノ-5-フルオロ-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル二塩酸塩；
【０５０９】
【化１５３】
0005009480.tif 000138
【０５１０】
(5Z)-2-アミノ-5-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸メチルエステル二塩酸塩；
【０５１１】
【化１５４】
0005009480.tif 000139
【０５１２】
4-[(2Z)-5-ヒドロキシ-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０５１３】
【化１５５】
0005009480.tif 000140
【０５１４】
トリフルオロ酢酸(3Z)-5-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-3-ペンテニルエステル；
【０５１５】
【化１５６】
0005009480.tif 000141
【０５１６】
4-[(2Z)-5-[(2R，4S)-3-ベンゾイル-2-(1，1-ジメチルエチル)-4-メチル-5-オキソ-4-オキサゾリジニル]-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０５１７】
【化１５７】
0005009480.tif 000142
【０５１８】
3-メチル-4-[5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ペント-2-エニル]-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン；
【０５１９】
【化１５８】
0005009480.tif 000143
【０５２０】
4-(5-ヒドロキシ-ペント-2-エニル)-3-メチル-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン；
【０５２１】
【化１５９】
0005009480.tif 000144
【０５２２】
メタンスルホン酸5-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-ペント-3-エニルエステル；
【０５２３】
【化１６０】
0005009480.tif 000145
【０５２４】
4-(5-ヨード-ペント-2-エニル)-3-メチル-4H-[1，2，4]オキサジアゾール-5-オン；
【０５２５】
【化１６１】
0005009480.tif 000146
【０５２６】
Rac-2-アミノ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-へプト-5-エン酸メチルエステル；
【０５２７】
【化１６２】
0005009480.tif 000147
【０５２８】
Rac-2-アミノ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-へプト-5-エン酸；
【０５２９】
【化１６３】
0005009480.tif 000148
【０５３０】
(2S，5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-[1，2，4]オキサジアゾール-4-イル)-へプト-5-エン酸メチルエステル；
【０５３１】
【化１６４】
0005009480.tif 000149
【０５３２】
(2S，5Z)-7-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-2-メチル-へプト-5-エン酸メチルエステル二塩酸塩水和物；
【０５３３】
【化１６５】
0005009480.tif 000150
【０５３４】
(2S，5Z)-2-アミノ-7-[[(1E)-1-(ヒドロキシイミノ)エチル]アミノ]-2-メチル-5-ヘプテン酸；
【０５３５】
【化１６６】
0005009480.tif 000151
【０５３６】
4-[(2E)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2-ペンテニル]-3-メチル-1，2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０５３７】
【化１６７】
0005009480.tif 000152
【０５３８】
4-[(2E)-5-ヒドロキシ-2-ペンテニル]-3-メチル-2，4-オキサジアゾール-5(4H)-オン；
【０５３９】
【化１６８】
0005009480.tif 000153
【０５４０】
(5E)-2-[[(1E)-(3，4-ジクロロフェニル)メチリデン]アミノ]-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０５４１】
【化１６９】
0005009480.tif 000154
【０５４２】
(5E)-2-アミノ-2-メチル-7-(3-メチル-5-オキソ-1，2，4-オキサジアゾール-4(5H)-イル)-5-ヘプテン酸メチルエステル；
【０５４３】
【化１７０】
0005009480.tif 000155
【０５４４】
そして、(5E)-2-アミノ-7-(エタンイミドイルアミノ)-2-メチルへプト-5-エン酸メチルエステル。
【０５４５】
【化１７１】
0005009480.tif 000156
【０５４６】
生物学的データ
本発明化合物の一酸化窒素合成酵素阻害活性を明らかにすると共に有用な薬理学的な性質を明らかにするために、以下のアッセイの一部又は全部を用いる。
【０５４７】
一酸化窒素合成酵素に対するシトルリンアッセイ
一酸化窒素合成酵素(NOS)活性は、L-[2，3-3H]-アルギニンからL-[2，3-3H]-シトルリンへの変換をモニターすることにより測定できる(Bredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 87,682-685,1990 and Moore et al, J. Med. Chem., 39, 669-672,1996)。ヒト誘導型NOS(hiNOS)、ヒト内皮構成型NOS(hecNOS)及びヒトニューロン構成型NOS(hiNOS)をそれぞれヒト組織より抽出したRNAからクローン化する。ヒト誘導型NOS(hiNOS) に対するcDNAは、潰瘍性大腸炎を有する患者の結腸サンプルより抽出したRNAから作成したλcDNAライブラリーから分離する。ヒト内皮構成型NOS(hecNOS) に対するcDNAは、ヒト臍静脈内皮細胞(FTUVEC)より抽出したRNAから作成したλcDNAライブラリーから分離し、ヒトニューロン構成型NOS(hncNOS) は、死体から得たヒト小脳より抽出したRNAより作成したλcDNAライブラリーから分離する。組替え体酵素は、バキュロウイルスベクターを用いてSf9昆虫細胞中で発現させる(Rodi 他, The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4：酵素学、生化学及び免疫学； Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.； Portland Press 社(ロンドン) , 1995年；pp 447-450)。酵素活性は可溶性細胞抽出物から分離し、DEAE-Sepharoseクロマトグラフィーにより粗精製を行う。NOS活性を測定するために、試験化合物の存在下あるいは非存在下において40μLの50ｍMトリス(pH7．6)に10μLの酵素を加え、50μLの反応混合物(50mMのトリス(pH7．6)、2．0mg/mLのウシ血清アルブミン、2．0mMのDTT、4．0mMのCaCl2、20μMのFAD、100μMのテトラヒドロビオプテリン、0．4mMのNADPH及び0．9μCiのL-[2，3-3H]-アルギニンを含む60μMのL-アルギニンを含む)を加えて反応を開始する。このアッセイにおけるL-アルギニンの最終濃度は30μMである。hecNOS 又はhncNOS に対しては40-100ｎMの最終濃度でカルモジュリンを含有するものを用いる。37℃で15分のインキュベーションに続いて、Dowex 50W X-8 陽イオン交換樹脂(ナトリウム形)を10mMのEGTA、100mMのHEPES(pH5．5)及び1mMのL-シトルリンを含む停止緩衝液に加えた400μLの縣濁液(樹脂1に対して緩衝液3の割合)を加えて反応を終結させる。混合した後、放置して樹脂を沈ませ、液体シンチレーションカウンターを用いて上澄みのアリコートを計数することによりL-[2，3-3H]-シトルリンの生成を測定する。各化合物を数種類の濃度で測定することによりIC50値を測定できる。hiNOS 、hecNOS及びhncNOS に対する各化合物のIC50値の測定結果を表Iに示す。
【０５４８】
【表１】
0005009480.tif 000157
【０５４９】
インビボアッセイ
ラットを1-12．5mg/kgのエンドトキシン(LPS)の腹腔内注射で処理することにより全身性の誘導型一酸化窒素合成酵素を誘導し、血漿亜硝酸塩/硝酸塩値の著しい上昇をもたらすことができる。LPS投与の0．5-1時間前に化合物を投与し、LPS投与の5時間後に血漿亜硝酸/硝酸値を測定する。一酸化窒素合成酵素阻害剤の投与が、エンドトキシンによって誘導される血漿亜硝酸/硝酸値の上昇(一酸化窒素産生の信頼できる指標)を抑えることを示す事にこの結果を使用できる。血漿亜硝酸塩/硝酸塩値のLPS誘導上昇の阻害に対するED50値(mg/kg）を表IIに示す。
【０５５０】
【表２】
0005009480.tif 000158
【０５５１】
Raw細胞亜硝酸塩アッセイ
NOSを誘導するためのLPSの存在下、96ウエル組織培養プレート上でRAW264．7細胞を終夜増殖(17h)させて集密させることができる。3-6ウエルの一列を未処理で残し、非特異的バックグラウンドとして差し引くためのコントロールとして使用することができる。各ウエルから培地を除き、2mg/ｍｌのグルコースを含むKreb-Ringers-Hepes(25ｍＭ，pH7．4)で細胞を二度洗浄できる。次いで細胞を氷上におき、L-アルギニン(30μM)+/-阻害剤を含む50μLの緩衝液で1時間インキュベートする。プレートを37℃の水浴中で1時間加温することにより、アッセイを開始することができる。細胞内iNOSによる亜硝酸塩の産生は時間に対して直線性を有する。この細胞アッセイを終結させるために細胞のプレートを氷上に置き、亜硝酸を含む緩衝液を除き、既に発表されている亜硝酸塩の蛍光測定法 (T. P. Misko et al, Analytical Biochemistry, 214,11-16,1993) を用いて亜硝酸塩の分析をすることができる。
【０５５２】
ヒト軟骨外植片アッセイ
骨片をダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(GIbcoBRL製) で二度、そしてダルベッコ変法イーグル培地(GibcoBRL製)で一度すすぎ洗いし、フェノールレッドを除いた最小必須培地(MEM)(GibcoBRL製)を入れたペトリ皿に入れた。軟骨を約15-45ｍｇの重量の小さな外植片に切り分け、ウエルあたり200-500μLの培地を入れた96又は48ウエルの培養プレートのいずれかに一つ又は二つの外植片を入れた。培地は、L-アルギニン、L-グルタミン及びフェノールレッドを除いて調製しアール塩(Earle's salts)(GibcoBRM製) を使用した最小必須培地(イーグル)の特別注文の変更培地か、あるいは血清を使用しないNewman and Tytell(GibcoBRL製)培地でL-アルギニン、インスリン、アスコルビン酸、L-グルタミン及びフェノールレッドを除いた特別注文の変更培地のいずれかを使用した。両方の培地共に一酸化窒素合成酵素を誘導するために、使用する前に、100μMのL-アルギニン(Sigma製)、2mMのL-グルタミン、1X HL-1 サプリメント(Bio Whittaker製) 、50mg/mlのアスコルビン酸(Sigma製)及び150pg/mlの組換え型ヒトIL-1β(RD System製)を加える。次いで化合物を10μLのアリコートで加え、外植片を、37℃、5％CO2の条件で18-24時間インキュベートする。
【０５５３】
次いで一日経った上澄みを捨て、組替え型ヒトIL-1β及び化合物を含む新しい培地に交換し、さらに20-24時間インキュベートする。この上澄みを蛍光アッセイ (Misko et al, Anal. Biochem., 214,11-16,1993) による亜硝酸の分析に用いる。全てのサンプルについて4回繰返す。刺激しないコントロールは組換え型ヒトIL-1βが存在しない培地で培養する。６つの異なる阻害剤濃度における亜硝酸産生阻害％をプロットしてIC50値(表III)を測定する。
【０５５４】
【表３】
0005009480.tif 000159
【０５５５】
時間依存性阻害に対するアッセイ
L-アルギニンを除いたシトルリン酵素アッセイ成分の存在下、0-60分の時間範囲で、化合物を37℃で酵素を加えてプレインキュベートすることにより化合物のヒトNOSアイソフォームに対する時間依存性阻害を評価する。アリコート(10μL)を０、10、21、及び60分に採取し、L-[2，3-3H]-アルギニンを含み最終L-アルギニン濃度が30μMで最終容量が100μLのシトルリンアッセイ酵素反応混合物を直ちに加える。反応を37℃で15分続け、シトルリンNOSアッセイに使用する前述のDowex 50W X-8陽イオン交換樹脂の縣濁液を加えて反応を終結させる。阻害剤のNOS活性の阻害％は、阻害剤によるNOS活性の阻害％を、阻害剤を存在させない条件下、同時間コントロール酵素でプレインキュベートする場合と比較する活性の阻害％としてあらわす。時間依存性阻害は、プレインキュベーション時間の増加に伴う阻害の増加として示すことができる。