(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
PARP活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物または該化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物の使用。
【化１】
0004903355.tif 000035
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良い縮合ベンゼン環を表し；
Ｒｃは−ＣＨ２−ＲＬによって表され；
ＲＬはアミドによって置換されているフェニルであり；
ＲＮは、水素である。］
【請求項２】
癌療法で電離放射線あるいは化学療法剤と併用される医薬の製造における、下記式の化合物または該化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物の使用。
【化２】
0004903355.tif 000036
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い縮合ベンゼン環を表し；
Ｒｃは−ＣＨ２−ＲＬによって表され；
ＲＬはアミドによって置換されているフェニルであり；
ＲＮは、水素である。］
【請求項３】
−Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合ベンゼン環が未置換である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
下記式の化合物または該化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物、ならびに製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【化３】
0004903355.tif 000037
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良い縮合ベンゼン環を表し；
Ｒｃは−ＣＨ２−ＲＬであり；
ＲＬはアミドによって置換されているフェニルであり；
ＲＮは水素である。］
【請求項５】
−Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合ベンゼン環が未置換である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
下記式の化合物または該化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物。
【化４】
0004903355.tif 000038
［式中、
ＡおよびＢは一体となって、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールから選択される１個の置換基によって置換されていても良い縮合ベンゼン環を表し；
Ｒｃは−ＣＨ２−ＲＬであり；
ＲＬはアミドにより置換され、更にＣ１−７アルキル、Ｃ５−２0アリール、Ｃ３−２0複素環、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンからなる群から選択される置換基により置換されていても良いフェニルであり；
ＲＮは水素である。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、フタラジノン誘導体およびそれの医薬としての使用に関する。詳細には本発明は、ポリ（ADP-リボース）シンターゼおよびポリADP-リボシルトランスフェラーゼとも称され、一般にはPARPと称される酵素ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼの活性を阻害する上でのその化合物の使用に関するものである。
【０００２】
発明の背景
DNA一本鎖または二本鎖の切断を認識し、それに急速に結合する能力により、哺乳動物酵素PARP（113-kDaの多領域タンパク質）が、DNA損傷の信号伝達において示唆されている（D′Amours et al, 1999, Biochem. J. 342: 249-268）。
【０００３】
いくつかの所見から、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、DNA塩基除去修復ならびにテロメア長さおよび染色体安定性に対する効果などの多様なDNA関係機能にPARPが関与しているという結論が得られている（d′Adda di Fagagna et al, 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80）。
【０００４】
PARPがDNA修復および他のプロセスを調節する機序に関する研究によって、細胞核内でのポリ（ADP-リボース）鎖形成におけるそれの重要性が確認されている（Althaus, F. R. and Richter, C., 1987, ADP Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin）。DNA-結合活性化PARPはNADを利用して、トポイソメラーゼ、ヒストン類およびPARP自体などの多様な核標的タンパク質上でポリ（ADP-リボース）を合成する（Rhun et al, 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 1-10）。
【０００５】
ポリ（ADP-リボシル）化も、悪性トランスフォーメーションに関連していた。例えば、SV40-トランスフォーム線維芽細胞の単離核ではPARP活性は相対的に高く、一方で白血病細胞および結腸癌細胞のいずれも同等の正常な白血球および結腸粘膜より高い酵素活性を示す（Miwa et al, 1977, Arch. Biochem. Biophys. 181: 313-321; Burzio et al, 1975, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 149: 933-938 ; and Hirai et al, 1983, Cancer Res. 43: 3441-3446）。
【０００６】
多くの低分子量PARP阻害薬を用いて、DNA修復におけるポリ（ADP-リボシル）化の機能的役割が解明されている。アルキル化剤で処理した細胞では、PARPの阻害によって、DNA鎖切断および細胞死に顕著な増加が生じる（Durkacz et al, 1980, Nature 283: 593-596; Berger, N. A., 1985, Radiation Research, 101: 4-14）。
【０００７】
その後、そのような阻害薬が、致死的となり得る損傷の修復を抑制することで、放射線応答の効果を促進することが明らかになっている（Ben-Hur et al, 1984, British Journal of Cancer, 49 （Suppl. VI）: 34-42 ; Schlicker et al, 1999, Int. J. Radiat. Bioi., 75: 91-100）。PARP阻害薬が、低酸素性腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報告されている（米国特許第5032617号；米国特許第5215738号および米国特許第5041653号）。
【０００８】
さらに、PARPノックアウト（PARP-/-）動物は、アルキル化剤およびγ線照射に応答してゲノム不安定性を示す（Wang et al, 1995, Genes Dev., 9: 509-520; Menissier de Murcia et al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 7303-7307）。
【０００９】
PARPに関する役割は、ある種の血管疾患、敗血症ショック、虚血性損傷および神経毒性においても示されている（Cantoni et al, 1989, Biochim. Biophys. Acta, 1014: 1-7; Szabo, et al, 1997, J. Clin. lnvest., 100: 723-735）。後にPARPによって認識されるDNAにおける鎖切断を生じる酸素ラジカルDNA損傷は、PARP阻害薬試験によって示されるそのような疾患状態に対する主要な寄与因子である（Cosi et al, 1994, J. Neurosci. Res., 39: 38-46; Said et al, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 93: 4688-4692）。より最近ではPARPは、出血性ショックの病因において何らかの役割を果たすことが示されている（Liaudet et al, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 97(3): 10203-10208）。
【００１０】
哺乳動物細胞の効率的レトロウィルス感染が、PARP活性の阻害によって遮断されることも明らかになっている。組換えレトロウィルスベクター感染のそのような阻害は、各種の異なる細胞型で起こることが明らかになっている（Gaken et al, 1996, J. Virology, 70(6): 3992-4000）。そこでPARPの阻害薬が、抗ウィルス療法および癌治療での使用に向けて開発されている（WO  91/18591）。
【００１１】
さらにPARP阻害は、ヒト線維芽細胞における加齢特性の開始を遅延させるものと推定されている（Rattan and Clark, 1994, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2): 665-672）。それは、PARPがテロメア機能の制御において果たす役割に関係する可能性がある（d′Adda di Fagagna et al, 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80）。
【００１２】
米国特許第5874444号には、多くのPARP阻害薬が開示されており、その中に１（２Ｈ）−フタラジノン（100）がある。
【化４】
0004903355.tif 000002
【００１３】
発明の概要
本発明者らは、１（２Ｈ）−フタラジノンのある種の誘導体および関連化合物がPARP活性の阻害を示すことを発見した。
【００１４】
従って本発明の第１の態様は、PARP活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用を提供する。
【化５】
0004903355.tif 000003
式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒｃは−Ｌ−ＲＬによって表され；Ｌは式−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−（ＣＨ２）ｎ３−のものであり；
ｎ１、ｎ２およびｎ３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され；ｎ１、ｎ２およびｎ３の合計は１、２または３であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ１Ｒ２−から選択され；Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていても良いＣ１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ３−７環状アルキル基を形成していても良く、あるいはＲ１およびＲ２の一方がＲＬにおける原子に結合して、Ｑ、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部においてＲ１およびＲ２が結合している炭素原子を含む不飽和３−７シクロアルケニル基を形成していても良く；ＲＬは置換されていても良いＣ５−２０アリールであり；ＲＮは、水素、置換されていても良いＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。
【００１５】
本発明の第２の態様は、下記式の化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグである。
【化６】
0004903355.tif 000004
式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒｃは−ＣＨ２−ＲＬであり；
ＲＬは置換されていても良いフェニルであり；
ＲＮは水素である。
【００１６】
本発明の第３の態様は、第２の態様の化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の第４の態様は、ヒトもしくは動物の身体の治療方法における第２の態様の化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、血管疾患；敗血症ショック；虚血性損傷；神経毒性；出血性ショック；ウィルス感染；またはPARP活性阻害によって改善される疾患の治療用の医薬製造における本発明の第１の態様で定義の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、癌療法において補助手段として使用される医薬または電離放射線または化学療法剤による治療に向けて腫瘍細胞を強化するための医薬の製造における、本発明の第１の態様で定義の化合物の使用を提供する。
【００２０】
図面の簡単な説明
図１〜１９には本発明による化合物を示してある。
【００２１】
発明の説明
定義
本明細書において「芳香環」という用語は、従来の意味で環状芳香族構造、すなわち非局在化π−電子軌道を有する環状構造を指すのに用いられる。
【００２２】
主核に縮合した芳香環、すなわち−Ａ−Ｂ−によって形成される環は、さらに別の縮合芳香環を有することができる（例えばナフチル基またはアントラセニル基が得られる）。芳香環は専ら炭素原子を有することができるか、あるいは炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子など（ただしこれらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を有することができる。芳香環は好ましくは、５個または６個の環原子を有する。
【００２３】
芳香環は置換されていても良い。置換基自体がアリール基を有する場合、そのアリール基は、それが結合しているアリール基の一部とは見なさない。例えば、ビフェニル基は本明細書においては、フェニル基で置換されたフェニル基（１個の芳香環を有するアリール基）と考える。同様にベンジルフェニル基は、ベンジル基で置換されたフェニル基（１個の芳香環を有するアリール基）と考える。
【００２４】
好ましい実施形態の１群において芳香族基は、環原子が炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され、環が置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する１個の芳香環を有する。その基の例としては、ベンゼン、ピラジン、ピロール、チアゾール、イソオキサゾールおよびオキサゾールなどがある。２−ピロンも芳香環と考えることができるが、あまり好ましいものではない。
【００２５】
芳香環が６個の原子を有する場合、好ましくは環原子の少なくとも４個、または５個もしくは全てが炭素である。他の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択され、窒素および酸素が好ましい。好適な基には、ヘテロ原子を持たない環（ベンゼン）；１個の窒素環原子を有する環（ピリジン）；２個の窒素環原子を有する環（ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン）；１個の酸素環原子を有する環（ピロン）；ならびに１個の酸素および１個の窒素環原子を有する環（オキサジン）などがある。
【００２６】
芳香環が５個の環原子を有する場合、好ましくはその環原子の少なくとも３個が炭素である。残りの環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される。好適な環には、１個の窒素環原子を有する環（ピロール）；２個の窒素環原子を有する環（イミダゾール、ピラゾール）；１個の酸素環原子を有する環（フラン）；１個の硫黄環原子を有する環（チオフェン）；１個の窒素および１個の硫黄環原子を有する環（チアゾール）；ならびに１個の窒素および１個の酸素環原子を有する環（イソオキサゾールもしくはオキサゾール）などがある。
【００２７】
芳香環は、いずれか使用可能な環位置に１以上の置換基を有することができる。その置換基は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールから選択される。芳香環はさらに、一体となって環を形成する１以上の置換基を有することもできる。詳細にはそれは、式−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ｍは２、３、４または５であり、ｐは１、２または３である）のものであることができる。
【００２８】
Ｃ１−７アルキル：本明細書で使用される「Ｃ１−７アルキル」という用語は、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであることができ、飽和、部分不飽和または完全不飽和であることができる１〜７個の炭素原子を有するＣ１−７炭化水素化合物から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。
【００２９】
（未置換）飽和直鎖Ｃ１−７アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチル（アミル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
（未置換）飽和分岐Ｃ１−７アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルキル」基とも称される）の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの未置換基ならびにメチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどの置換された基（例えば、そのような基を有する基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する（未置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルケニル」基とも称される）の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
１以上の炭素−炭素三重結合を有する（未置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルキニル」基とも称される）の例には、エチニル（エチニル）および２−プロピニル（プロパルギル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルケニル」基とも称される）の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの未置換基、ならびにシクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどの置換された基（例えば、そのような基を有する基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
Ｃ３−２０複素環：本明細書で使用される「Ｃ３−２０複素環」という用語は、１個の環または２個以上の環（例：スピロ、縮合、架橋）を有し、１〜10個が環ヘテロ原子である３〜20個の環原子を有し、その環のうちの少なくとも一つが複素環である非芳香族Ｃ３−２０複素環化合物の環原子から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。好ましくは各環は、３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００３６】
「Ｃ３−２０」は、炭素原子かヘテロ原子かとは無関係に環原子を指す。
【００３７】
１個の窒素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、アジリジン、アゼチジン、アゼチン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンおよびジヒドロピロール（アゾリン）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
１個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例としては、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピランおよびピランから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換Ｃ３−２０複素環基の例には、環状の形での糖、例えばフラノース類およびピラノース類などがあり、例を挙げるとリボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、ショ糖、フルクトースおよびアラビノースなどがある。
【００３９】
１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、チオラン（テトラヒドロチオフェン、チアン）およびテトラヒドロチオピランから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
２個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、ジオキサンから誘導されるもの、例えば１，３−ジオキサンおよび１，４−ジオキサンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
２個の窒素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、ジアゾリジン（ピラゾリジン）、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリンおよびピペラジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジンおよびオキサジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
１個の酸素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、オキサチオランおよびオキサチアンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
１個の窒素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ３−２０複素環基の例には、チアゾリン、チアゾリジンおよびチオモルホリンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
Ｃ３−２０複素環基の他の例には、オキサジアジンなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００４６】
Ｃ３−２０複素環が置換されている場合、その置換基は炭素原子上または窒素（存在する場合）原子上である。
【００４７】
Ｃ５−２０アリール：本明細書で使用される「Ｃ５−２０アリール」という用語は、１個の環または２個以上の環（例：縮合）を有し、５〜20個の環原子を有し、前記環のうちの少なくとも一つが芳香環であるＣ５−２０芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。好ましくは各環は５〜７個の環原子を有する。
【００４８】
環原子は、「カルボアリール基」の場合のように全て炭素原子であることができ、その場合にはその基は簡便に、「Ｃ５−２０カルボアリール」基と称することができる。
【００４９】
環ヘテロ原子を持たないＣ５−２０アリール基（すなわち、Ｃ５−２０カルボアリール基）の例には、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）およびピレン（Ｃ１６）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
別の形態として環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、酸素、窒素および硫黄など（これらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を有することができる。その場合、その基は簡便には、「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と称することができ、その場合の「Ｃ５−２０」は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかとは無関係に環原子を指す。好ましくは各環は、５〜７個の環原子を有し、そのうちの０〜４個が環ヘテロ原子である。
【００５１】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例には、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびオキサトリアゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基；ならびにイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えばシトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）、トリアジン、テトラゾールおよびオキサジアゾール（フラザン）から誘導されるＣ６ヘテロアリール基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
ヘテロアリール基は、炭素環原子またはヘテロ環原子を介して結合していることができる。
【００５３】
縮合環を有するＣ５−２０ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンから誘導されるＣ１０ヘテロアリール基；アクリジンおよびキサンテンから誘導されるＣ１４ヘテロアリール基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
単独であるか別の置換基の一部であるかとは無関係に、上記のＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール基はそれ自体が、それ自体ならびに下記に挙げた別の置換基から選択される１以上の基で置換されていても良い。
【００５５】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。
【００５６】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５７】
エーテル：−ＯＲ、この式中Ｒはエーテル置換基であり、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ３−２０複素環オキシ基とも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。
【００５８】
ニトロ：−ＮＯ２。
【００５９】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００６０】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中においてＲはアシル置換基であり、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルまたはＣ１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ３−２０複素環基（Ｃ３−２０複素環アシルとも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
【００６２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中Ｒはエステル置換基であり、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、式中Ｒ１およびＲ２は独立に、アミノ基について定義のアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ならびにＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルにおけるような複素環構造を形成しているアミド基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、式中Ｒ１およびＲ２は独立にアミノ置換基であり、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基であり、あるいは「環状」アミノ基の場合、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基の例には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および−ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ペルヒドロジアゼピノ、モルホリノおよびチオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基は、例えばカルボキシ、カルボキシレートおよびアミドなどの本明細書で定義のいずれかの置換基によって、その環上で置換されていることができる。特定の形のアミノ基には、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がスルホン（−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）であり、Ｒがスルホン置換基であるものがあり、その基はスルホンアミド基と称することができる。スルホンアミド基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈおよび−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ４Ｆなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、式中Ｒ１はアミド置換基、例えば水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基、最も好ましくはＨであり、Ｒ２はアシル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
ある特定の形のアシルアミド基に、Ｒ２がアミノ基（−ＮＲ３Ｒ４）であり、Ｒ３およびＲ４が独立にアミノ置換基であるものがあり、そこでその基はウレイド基と称することができる。ウレイド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中Ｒはアシルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｆおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
チオール：−ＳＨ。
【００６９】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中Ｒはチオエーテル置換基、例えばＣ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中Ｒはスルホキシド置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホキシド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、式中Ｒはスルホン置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３および４−メチルフェニルスルホニル（トシル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
上記のように、上記の置換基を形成する基、例えばＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリールは、それ自体が置換されていても良い。そこで上記の定義は、置換されている置換基を含むものである。
【００７３】
環を形成する置換基
Ｒｃの一部を形成する環上の置換基と縮合芳香環上の置換基（−Ａ−Ｂ−によって表される）とが一体となって環内連結を形成して、化合物においてさらに別の環状構造を形成することが可能である。
【００７４】
環内連結を形成する芳香環上の置換基は好ましくは、中心部分に隣接する原子上のものである（すなわちα位）。
【００７５】
環内連結を形成するＲｃ上の置換基は好ましくは、中央部分に結合した原子から原子１個離れた原子上のものである。
【００７６】
２つの環の間の連結は単結合であることができるか、あるいは式−（ＣＨ２）ｎ１′−Ｑ′ｎ２′−（ＣＨ２）ｎ３′−のものであることができ、ｎ１′、ｎ２′およびｎ３′はそれぞれ０、１、２および３から選択され、ｎ１′、ｎ２′およびｎ３′の合計は３以下である。Ｑ′はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）である。
【００７７】
さらに別の好ましいもの
適用可能な場合には、下記の好ましいものを本発明の各態様に適用することができる。
【００７８】
本発明において、−Ａ−Ｂ−によって表される縮合芳香環は好ましくは炭素環原子のみからなることから、ベンゼン、ナフタレンであることができ、より好ましくはベンゼンである。上述のように、これらの環は置換されていても良いが、一部の実施形態では好ましくは未置換である。
【００７９】
ＲＮは好ましくは、水素およびアミドから選択される。１実施形態では、ＲＮは好ましくはアミドであり、１個のアミド置換基は好ましくはパラ位でフッ素によって置換されていても良いフェニルである。別の実施形態ではＲＮは好ましくはＨである。
【００８０】
Ｌでは、各Ｑ（ｎ２が１より大きい場合）がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）から選択されることが好ましい。
【００８１】
Ｌは好ましくは、式−（ＣＨ２）ｎ１−Ｑｎ２−のものであり、式中ｎ１は０、１、２および３から選択され、ｎ２は０および１から選択され（ｎ１およびｎ２の合計は１、２または３である）、より好ましくはｎ２は０である。ｎ１は好ましくは１または２、より好ましくは１である。Ｌについての最も好ましい選択肢は、−ＣＨ２−である。
【００８２】
ＬにおけるＱが−ＣＲ１Ｒ２−である場合、ｎ２は好ましくは１である。１実施形態ではＲ１は、置換されていても良いＣ１−７アルキルであり、Ｒ２は水素である。Ｒ１はより好ましくは、置換されていても良いＣ１−４アルキルであり、最も好ましくは未置換Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和Ｃ３−７環状アルキル基、より好ましくはＣ５−７環状アルキル基を形成している。別の実施形態では、Ｒ１はＲＬにおける原子に結合して、不飽和Ｃ３−７シクロアルケニル基、より好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基を形成しており、その基はＱ、−（ＣＨ２）ｎ３−（存在する場合）およびＲＬの一部にＲ１およびＲ２が結合している炭素原子を有し、Ｒ２は水素である。
【００８３】
ＲＬは好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン、ピリジンまたは１，３−ベンゾジオキソール、より好ましくはベンゼン環である。
【００８４】
ＲＬがベンゼン環である場合、それは好ましくは置換されている。その１以上の置換基は、Ｃ１−７アルキル、より好ましくはメチル、ＣＦ３；Ｃ５−２０アリール；Ｃ３−２０複素環；ハロ、より好ましくはフッ素；ヒドロキシ；エーテル、より好ましくはメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびシクロペントキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ、エステルおよびアミドなどのカルボニル基；アミノ（スルホンアミドなど）、より好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨＰｈおよびモルホリノなどのシクロアミノ基；ウレイド基などのアシルアミドであって、アシルもしくはアミノ置換基が好ましくはそれ自体がフッ素化されていても良いフェニルであるもの；アシルオキシ；チオール；チオエーテル；スルホキシド；スルホンから選択することができる。
【００８５】
実施形態の１群では、フェニルもしくはフッ素化フェニル要素を有する置換基とともに、フッ素が置換基として特に好ましいものである。
【００８６】
ＲＬがフェニルである場合のベンゼン環の好ましい置換基には、以下のものなどがある。
【００８７】
（ｉ）アシルアミドであって、アミド置換基がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリール基、ハロ、エーテル、チオエーテルおよびスルホン基などがある。
【００８８】
（ii）ウレイドであって、１個のアミン置換基が好ましくは水素であり、他方がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらがさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール基、ハロおよびエーテル基などがある。
【００８９】
（iii）スルホンアミノであって、アミン置換基が好ましくは水素であり、スルホン置換基がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ５−２０アリール基およびアシルアミド基などがある。
【００９０】
（iv）アシルオキシであって、アシルオキシ置換基がＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０複素環およびＣ５−２０アリール、より好ましくはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ１−７アルキルおよびＣ５−２０アリール基、ハロ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびニトロ基などがある。
【００９１】
ＡとＢが一体となって置換縮合芳香環を表す場合、置換基はＲｃの一部を形成する環上の置換基と環内連結を形成していないことが好ましい。５位の置換基が特に好ましい。
【００９２】
適宜に、上記の好ましいものを互いに組み合わせることができる。
【００９３】
含まれる他の形態
上記のものには、公知のイオン型、塩型、溶媒和物型およびこれら置換基の保護型が含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての言及は、アニオン（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ−）、それの塩もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護型をも含むものである。同様に、アミノ基についての言及は、プロトン化型（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩もしくは溶媒和物（例：塩酸塩）ならびにアミノ基の従来の保護型を含むものである。同様に、ヒドロキシル基についての言及は、アニオン型（−Ｏ−）、それの塩または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護型をも含むものである。
【００９４】
異性体、塩、溶媒和物、保護型およびプロドラッグ
ある種の化合物は、１以上の特定の幾何型、光学型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型、エピマー型、立体異性体型、互変異、立体配座型またはアノマー型で存在する場合があり、それにはシスおよびトランス型；Ｅ型およびＺ型；ｃ、ｔおよびｒ型；エンドおよびエキソ型；Ｒ、Ｓおよびメソ型；ＤおよびＬ型；ｄおよびｌ型；（＋）および（−）型；ケト、エノールおよびエノレート型；シンおよびアンチ型；シンクリナルおよびアンチクリナル型；αおよびβ型；アキシャルおよびエカトリアル型；ボート、チェア、ねじれ、包接および半チェア型；ならびにこれらの組み合わせなど（以下総称して「異性体」（または「異性体型」））があるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
化合物が結晶型である場合、それは多くの多形型で存在することができる。
【００９６】
留意すべき点として、互変異体について下記で説明するものを除き、構造（または構成）異性体（すなわち、空間的な原子の位置によってのみではなく、原子間の連結において異なる異性体）は、特に本明細書で使用される場合の「異性体」という用語から除外される。例えばメトキシ基−ＯＣＨ３についての言及は、それの構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨについて言及しているものと解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルについての言及は、それの構造異性体であるメタクロロフェニルについての言及と解釈すべきではない。しかしながら、ある種の構造についての言及が、その種類の範囲に含まれる構造異性体をも含む場合がある（例えば、Ｃ１−７アルキルには、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【００９７】
上記の除外は、ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロという互変異体ペアの場合のように、ケト、エノールおよびエノレート型という互変異型に関するものではない。
【００９８】
本発明に特に関連するものとしては、以下に示したようなＲＮがＨである場合に存在する互変異体ペアがある。
【化７】
0004903355.tif 000005
【００９９】
留意すべき点として、１以上の同位体置換を有する化合物は特に「異性体」という用語に含まれる。例えば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）などの同位体型であることができる。Ｃは１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの同位体型であることができる。Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏなどの同位体型であることができる等である。
【０１００】
別段の断りがない限り、特定の化合物についての言及は、それの（全体または部分的）ラセミ体その他の混合物を含むそのような全ての異性体を含む。そのような異性体の製造方法（例：不斉合成）および分離方法（例：分別結晶およびクロマトグラフィー手段）は、当業界で公知であるか、あるいは本明細書に記載の方法または公知の方法を公知の手法で適合させることで容易に得られるものである。
【０１０１】
別段の断りがない限り、特定の化合物についての言及は、例えば以下に記載のようなそれのイオン、塩、溶媒和物および保護体、ならびにそれの異なる多形体をも含む。
【０１０２】
例えば製薬上許容される塩などの活性化合物の相当する塩を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、バージらの報告に記載されている（Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19）。
【０１０３】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることができる官能基（例：−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であることができる）を有する場合、好適な陽イオンと塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、Ａｌ３＋などの他の陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例：ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な４級アンモニウム塩の例としては、Ｎ（ＣＨ３）４＋がある。
【０１０４】
化合物が陽イオン性である場合、あるいは陽イオン性となり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であることができる）を有する場合、好適な陰イオンと塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸という無機酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機陰イオンの例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸（gycolic）、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸およびグルコン酸という有機酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適なポリマー陰イオンの例としては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースというポリマー酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
活性化合物の相当する溶媒和物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書においては「溶媒和物」という用語は、溶質（例：活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を指す従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便には、例えば１水和物、２水和物、３水和物などの水和物と称することができる。
【０１０６】
化学的に保護された形で活性化合物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「化学的に保護された形」という用語は、１以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち被保護基または保護基（被マスク基またはマスク基あるいは被ブロック基またはブロック基とも称される）の形である化合物に関係するものである。反応性官能基を保護することで、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を与えることなく実施することができる。保護基は、分子の残りの部分に実質的な影響を与えることなく、通常は後段階で脱離させることができる。例えば、グリーンらの著作を参照する（Protective Groups in Organic Synthesis., T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991）。
【０１０７】
例えばヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１０８】
例えばアルデヒド基またはケトン基は、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が例えば１級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されるアセタールまたはケタールとしてそれぞれ保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０１０９】
例えばアミン基は、例えばアミドまたはウレタンとして、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または好適な場合にはＮ−オキサイド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０１１０】
例えばカルボン酸基は、エステルとして、例えばＣ１−７アルキルエステル（例：メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例：Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例：ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０１１１】
例えばチオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０１１２】
プロドラッグの形で活性化合物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝された場合に（例えばin vivoで）、所望の活性化合物を生じる化合物に関係するものである。代表的には、プロドラッグは不活性であるか、あるいは活性化合物と比較して活性が低いが、有利な取り扱い、管理または代謝特性を提供することができる。
【０１１３】
例えば一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例：生理的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性薬剤が得られる。そのようなエステルは、例えば適宜に親化合物に存在する他の反応性基を事前に保護した親化合物におけるいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化と、それに続く必要に応じた脱保護によって形成することができる。そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、ＲがＣ１−７アルキル（例−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例：アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例：アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例：ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシカルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものなどがある。
【０１１４】
別の好適なプロドラッグ型には、リン酸塩およびグリコール酸塩などがある。詳細にはヒドロキシ基（−ＯＨ）は、亜リン酸クロロジベンジルとの反応と、次に水素化を行ってホスホネート基−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を形成することでホスホネートプロドラッグとすることができる。そのような基は、代謝時にホスホターゼ酵素によって除去されて、ヒドロキシ基を有する活性薬剤を生じることができる。
【０１１５】
さらに、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化させて活性化合物を得ることができるか、あるいはさらなる化学反応によって活性化合物を与える化合物を得ることができる。例えばプロドラッグは、糖誘導体その他の配糖体抱合体であることができるか、あるいはアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１１６】
略語
簡便のため、多くの化学部分を公知の略称を用いて表す。それには、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）およびアセチル（Ａｃ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
簡便のため、多くの化合物を公知の略称を用いて表す。それには例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテルもしくはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩化メチレン（メチレンクロライド、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
合成
本発明の化合物は多くの方法によって合成することができ、以下にその例を示す。一部の合成経路は、ヤマグチらの報告に示されている（Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 4502-4068；参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０１１９】
一般に、これら化合物の合成における重要な段階は、ヒドラジンの付加／挿入によって、中央部分に隣接する窒素環原子を提供する段階である。このヒドラジンの付加は詳細には、以下に示す経路における環挿入段階によって行われる。
【０１２０】
形成された芳香環（−Ａ−Ｂ−によって表される）は通常は誘導体化してから以下に示す経路を行うものであり、所望の構造および置換基パターンを有する原料は、市販されているか容易に合成される。
【０１２１】
経路２は、合成経路の最初に芳香環がすでに置換されている場合の戦略を例示したものである。
【０１２２】
示した経路によって、ＲＮがＨである化合物が得られる。この位置での可能な置換基は、好適な反応条件で適切な求電子剤を用いることで付加させることができる。
【０１２３】
Ｒｃ上の基のさらなる誘導体化は、各種の従来法を用いて行うことができ、そのうちの一部を「さらに別の誘導体化段階」で示してある。
【０１２４】
経路１
パート１：２−アリールインダン−１，３−ジオン類の合成
【化８】
0004903355.tif 000006
フタリドまたは等価物（13.41ｇ；0.1mol）および芳香族アルデヒド（0.1mol）のメタノール（50mL）およびプロピオン酸エチル（50mL）混合液中の溶液を氷冷し、それにナトリウムメトキシドのメタノール溶液［メタノール（50mL）中ナトリウム（9.20ｇ；0.4mol）］を、温度を10℃以下に維持しながら加えた。溶液を加熱して、３時間ゆるやかに還流させ、冷却して室温とし、水（500mL）に投入した。混合物をエーテルで洗浄し（100mLで５回）、水層を酢酸で酸性とし、固体を濾過した。それを次の段階で粗取得物のままで用いた。
【０１２５】
パート２：２−アリールインダン−１，３−オン類のヒドラジン水和物との反応
【化９】
0004903355.tif 000007
２−アリールインダン−１，３−ジオン（20mmol）のヒドラジン・１水和物（40mL）懸濁液を４時間加熱還流し、冷却し、生成物を濾過した。固体をエタノールで洗浄した。
【０１２６】
経路２
【化１０】
0004903355.tif 000008
ピバロイルクロライド（120ｇ、１mol）を室温で、２−メトキシアニリン（123ｇ、１mol）およびトリエチルアミン（111ｇ、1.1mol）の１，４−ジオキサン（1200mL）溶液に撹拌下で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌し、それを水（3000mL）に投入した。生成物を酢酸エチルで抽出し（300mLで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピバルアミド（198ｇ；96％）を低融点固体として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１２７】
ｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液；200mL、0.32mol）を窒素下に−10℃で、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピバルアミド（27.6ｇ、0.133mol）のテトラヒドロフラン（600mL）溶液に撹拌下で滴下し、混合物を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌し、それを大過剰の砕いた固体二酸化炭素に加えた。混合物を昇温させて室温とし、３Ｍ塩酸（200mL）を加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。得られた固体を濾取し、アセトニトリルから結晶化して、３−メトキシ−２−ピバルアミド安息香酸（21ｇ；63％）を融点117〜120℃の固体として得た。母液を濃縮することで、第２の取得物を得た（2.6ｇ；８％）。
【０１２８】
３−メトキシ−２−ピバルアミド安息香酸（20ｇ、0.08mol）および７Ｍ塩酸（280mL）の撹拌混合物を２時間加熱還流し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（5.8ｇ、0.09mol）の水溶液（水46mL）を＜５℃で滴下し、混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、ヨウ化カリウム（17.8ｇ、0.11mol）の水溶液（水39mL）を０〜５℃で滴下した。撹拌混合物を70〜80℃で２時間加熱し、氷で冷却した。生成物を酢酸エチルで抽出し（300mLで３回）、合わせた抽出液を20％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（300mLで３回）、それを脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、２−ヨード−３−メトキシ安息香酸（13ｇ、58％）を融点142〜146℃の固体として得た。
【０１２９】
２−ヨード−３−メトキシ安息香酸（20ｇ、0.07mol；上記と同様にして製造）、メタノール（300mL）および濃硫酸（3.5mL）の撹拌混合物を８時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（1500mL）に加えた。生成物を塩化メチレンで抽出し（500mLで３回）、合わせた抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（500mLで３回）、それを脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、２−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（18.5ｇ、90％）を融点58〜61℃の固体として得た。
【０１３０】
適切に置換した置換フェニルアセチレン（0.063mol）を、ヨウ化銅（Ｉ）（0.1ｇ、6.3mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロライド（0.43ｇ、6.3mmol）および２−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（18.5ｇ、0.063mol）のトリエチルアミン（375mL）溶液を撹拌したものに窒素下室温で加え、混合物を室温で72時間撹拌し、それを５Ｍ塩酸（1000mL）に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し（400mLで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、３−メトキシ−２−（置換フェニルエチニル）安息香酸メチルを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３１】
粗３−メトキシ−２−（置換フェニルエチニル）安息香酸エステルおよび30％水酸化ナトリウム水溶液（302mL）の混合物を撹拌し、４時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃硫酸を加えることで酸性とした。生成物をエーテルで抽出し（500mLで３回）、合わせた抽出液を10％炭酸ナトリウム水溶液（2000mL）で洗浄し、それを脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して、４−メトキシ−３−（置換ベンジリデン）フタリドを得た。それを精製せずに用いた。
【０１３２】
粗４−メトキシ−３−（置換ベンジリデン）フタリド（14ｇ）およびヒドラジン水和物（83mL）の混合物を５時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた固体を濾取し、エタノールで十分に洗浄し、減圧下に乾燥して所望の化合物を得た。
【０１３３】
原料における芳香環の置換を適宜に変えることができる。
【０１３４】
経路３
【化１１】
0004903355.tif 000009
ジメチルホスファイト（11ｇ、0.1mol）および次に２−ホルミル安息香酸（10.51ｇ、0.07mol）または等価物を窒素下に０℃で、ナトリウムメトキシドの撹拌溶液［メタノール（80mL）中ナトリウム（2.3ｇ）］に滴下し、混合物を室温で30分間撹拌し、それをメタンスルホン酸（10.6ｇ、0.11mol）を加えることで反応停止した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン（200mL）と水（50mL）との間で分配し、塩化メチレン溶液を水で洗浄し（50mLで２回）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去して、３−オキソベンゾ［c］フラン−１−イルホスホン酸ジメチルまたは等価物を得た。
【０１３５】
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍヘキサン溶液；33mL、0.033mol）を窒素下に−78℃で、３−オキソベンゾ［ｃ］フラン−１−イルホスホン酸ジメチル（８ｇ、0.033mol）または等価物のテトラヒドロフラン（300mL）溶液を撹拌したものに滴下し、混合物を−78℃で１時間撹拌した。適切なアリールアルキルケトン（0.03mol）を加え、混合物を−78℃で１時間撹拌し、昇温させて０℃とし、それを過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。水相を分液し、塩化メチレン（100mL）とともに振盪し、合わせた有機溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をヘキサン（50mL）で磨砕し、得られた固体を濾取し、風乾して３−（α−アルキルアリーリデン）フタリドまたは等価物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３６】
３−（α−アルキルアリーリデン）フタリド（0.019mol）または等価物およびヒドラジン水和物（20mL）の混合物を18時間加熱還流し、冷却して０℃とした。得られた固体を濾取し、エタノールで十分に洗浄し、風乾して、所望の化合物を得た。
【０１３７】
さらなる誘導体化
（ａ）４−（メトキシベンジル）−１（２Ｈ）−フタラジノン類の脱メチル化
【化１２】
0004903355.tif 000010
メトキシベンジルフタラジノンまたは等価物（0.7ｇ；2.65mmol）の塩化メチレン（５mL）懸濁液に室温で窒素下にて、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１Ｍ；６mL；6.0mmol）を加えた。混合物を24時間加熱還流し、冷却し、水酸化ナトリウム（10％；25mL）に投入した。有機層を除去し、水層を酸性とし（ＨＣｌ）、固体を濾過した。
【０１３８】
（ｂ）４−（アミノベンジル）−１（２Ｈ）−フタラジノン類の誘導体化
【化１３】
0004903355.tif 000011
アミノベンジルフタラジノンまたは等価物（0.6ｇ；2.4mmol）およびトリエチルアミン（0.24ｇ；2.4mmol）の１，４−ジオキサン（50mL）溶液を撹拌しながら、それに求電子剤（2.4mmol）を滴下した。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、水（100mL）に投入した。固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄してから、減圧下に乾燥した。
【０１３９】
（ｃ）ヒドロキシベンジルフタラジノン類のアシル化
このアシル化は、好適な条件下にヒドロキシベンジルフタラジノンに適切な酸塩化物を加えることで行う。その例を以下に示す。
【０１４０】
（ｉ）
【化１４】
0004903355.tif 000012
ヒドロキシベンジルフタラジノンまたは等価物（例：164）（0.7ｇ；2.79mmol）およびトリエチルアミン（0.28ｇ；2.79mmol）の１，４−ジオキサン（40mL）溶液を撹拌しながら、それに塩化アセチル（0.2mL；2.79mmol）を滴下した。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、水（100mL）に投入した。固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄してから、減圧下に乾燥した。
【０１４１】
（ii）
【化１５】
0004903355.tif 000013
ヒドロキシベンジルフタラジノン（1.36g；5.41mmol）、トリエチルアミン（0.61ｇ；6.00mmol）および４−フルオロベンゾイルクロライド（0.86ｇ；5.41mmol）の脱水１，４−ジオキサン（50mL）懸濁液を撹拌し、水分を排除しながら（ＣａＣｌ２）２時間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を水（250mL）に投入し、固体を濾過した。粗固体をシクロヘキサン（10mL）中で沸騰させ、冷却し、濾過した。
【０１４２】
（iii）
【化１６】
0004903355.tif 000014
ヒドロキシベンジルフタラジノン（0.70ｇ；2.79mmol）または等価物、トリエチルアミン（0.4mL；2.79mmol）および塩化アセチル（0.2mL；2.79mmol）の脱水１，４−ジオキサン（40mL）懸濁液を撹拌し、水分を排除しながら（ＣａＣｌ２）２時間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を水（250mL）に投入し、固体を濾過した。
【０１４３】
（iv）
【化１７】
0004903355.tif 000015
適切な酸塩化物（0.24mmol）を、４−（３−ヒドロキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（50mg、0.2mmol）または等価物およびトリエチルアミン（33μ1）の１，４−ジオキサン（0.5mL）溶液を撹拌したものに加え、反応の進行をTLCでモニタリングしながら、混合物を室温で撹拌した。場合により、反応を進行させて完了させるために加熱還流が必要であった。反応が完結したら、混合物を氷水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を精製して、必要なエステルを得た。精製は、溶離液としてのトリフルオロ酢酸水溶液とアセトニトリルとの間の勾配溶離を用い、ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス（Jones Chromatography Genesis）４μC18カラムを使用するギルソン（Gilson）LCでの分取スケールHPLCによって行った。
【０１４４】
（ｄ）３−（アミノベンジル）−１（２Ｈ）フタラジノン類の誘導体化
（ｉ）
【化１８】
0004903355.tif 000016
アミノベンジルフタラジノン（160）（1.00ｇ；40mmol）または等価物の脱水１，４−ジオキサン（25mL）溶液を撹拌したものに40℃で適切なイソシアネート（40mmol）を加えた。混合物をさらに２時間撹拌し、冷却して室温とし、固体を濾過した。
【０１４５】
（ii）
【化１９】
0004903355.tif 000017
アミノフタラジノン（197）（1.00ｇ；2.97mmol）または等価物のアセトニトリル（25mL）溶液を撹拌したものに無水ジグリコール酸（0.35ｇ；3.00mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過した。粗固体をＮａＯＨ（10％；20mL）に溶かし、セライト濾過した。水層を酸性とし、固体を濾過した。
【０１４６】
（iii）
【化２０】
0004903355.tif 000018
適切な酸塩化物（0.2mmol）を、アミノベンジルフタラジノン160（0.05ｇ、0.2mmol）または等価物およびトリエチルアミン（33μＬ）の１，４−ジオキサン（0.5mL）溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で18時間撹拌し、それを水（10mL）で希釈した。生成物を濾取し、水（５mL）で洗浄し、真空乾燥して必要なアミドを得た。
【０１４７】
（ｉｖ）
【化２１】
0004903355.tif 000019
アミノベンジルフタラジノン160（0.5ｇ、２mmol）または等価物および１，４−ジオキサン（15mL）の混合物を、全ての固体が溶解するまで（5〜15分）、室温で撹拌した。適切なイソシアネート（２mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、それを室温で18時間放置した。得られた固体を濾取し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して必要なウレイド生成物を得た。
【０１４８】
（ｖ）（ａ）
【化２２】
0004903355.tif 000020
適切なスルホニルクロライド（１mmol）を、アミノベンジルフタラジノン160（0.25ｇ、１mmol）または等価物のピリジン（10mL）溶液に加え、撹拌混合物を２時間加熱還流し、それを水（200mL）で希釈した。得られた固体を濾取し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して必要なスルホンアミド生成物を得た。
【０１４９】
（ｖ）（ｂ）
【化２３】
0004903355.tif 000021
適切なスルホニルクロライド（１mmol）を、アミノベンジルフタラジノン160（0.25ｇ、１mmol）または等価物およびトリエチルアミン（0.1ｇ、１mmol）の１，４−ジオキサン（10mL）溶液に加え、撹拌混合物を２時間加熱還流し、それを水（200mL）で希釈した。得られた固体を濾取し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して必要なスルホンアミド生成物を得た。
【０１５０】
（ｅ）227の合成
【化２４】
0004903355.tif 000022
４−フルオロベンゾイルクロライド（159）（0.95ｇ；5.97mmol）の脱水１，４−ジオキサン（50mL）溶液を撹拌したものにトリエチルアミン（0.60ｇ；5.97mmol）およびアミノベンジルフタラジノン（1.50ｇ；5.97mmol）または等価物を加えた。混合物を、水分を排除しながら（ＣａＣｌ２）２時間加熱還流し、冷却して室温とした。次に、反応混合物を水（250mL）に投入し、固体を濾過した。
【０１５１】
（ｆ）239の合成
【化２５】
0004903355.tif 000023
ベンジルオキシメトキシベンジルフタラジノン（187）（5.00ｇ；13.0mmol）の塩化メチレン（11.5mL）懸濁液を撹拌しながら、それに窒素下で、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（1.0Ｍ溶液；4.4mL；4.40mmol）を加えた。反応混合物を24時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷／水（250mL）に投入した。混合物を、固体水酸化ナトリウムを加えることで塩基性とし、有機層を除去した。水層を塩化メチレンで洗浄し（50mLで３回）、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾した。
【０１５２】
（ｇ）247の合成
【化２６】
0004903355.tif 000024
原料のメトキシ化合物（241）（1.50ｇ；5.27mmol）の三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（1.0Ｍ溶液；12mL；12.00mmol）中懸濁液を撹拌したものを窒素下に８時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、氷／水（250mL）に投入した。混合物を固体水酸化ナトリウムを加えることで塩基性とし、有機層を除去した。水層を塩化メチレンで洗浄し（50mLで３回）、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾した。
【０１５３】
（ｈ）277の合成
【化２７】
0004903355.tif 000025
カルボン酸（276）（８ｇ、0.028mol）の塩化メチレン（240mL）溶液を室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（5.8ｇ、0.028mol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.2ｇ、0.0014mol）、メタノール（0.92ｇ、0.028mol）および塩化メチレン（40mL）の撹拌混合物に滴下し、混合物を室温で18時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（280mL）で洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル（1000mL）で希釈し、得られた沈殿を濾去し、エーテル濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（400mL）、1.5Ｍ塩酸（400mL）、水（400mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（400mL）で洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去して277を得た。
【０１５４】
（ｉ）278の合成
【化２８】
0004903355.tif 000026
カルボン酸（276）（３ｇ、0.01mol）の塩化メチレン（90mL）溶液を室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.2ｇ、0.01mol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.08ｇ、0.5mmol）、アニリン（0.9ｇ、0.01mol）および塩化メチレン（15mL）の撹拌混合物に滴下し、混合物を室温で18時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（105mL）で洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル（375mL）で希釈し、得られた沈殿を濾去し、エーテル濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150mL）、1.5Ｍ塩酸（150mL）、水（150mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（150mL）で洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去して278を得た。
【０１５５】
（ｊ）197の誘導体化
【化２９】
0004903355.tif 000027
３−クロロメチルベンゾイルクロライド（0.56ｇ、３mmol）を、197（１ｇ、３mmol）およびトリエチルアミン（0.4mL）の１，４−ジオキサン（50mL）溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で２時間撹拌し、それを水（100mL）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し（50mLで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を熱トルエン（50mL）で磨砕し、熱溶液を濾過し（セライト）、シクロヘキサン（50mL）を加え、混合物を放冷して室温とした。得られた固体を濾取し、真空乾燥して３−（クロロメチル）−Ｎ−［２−モルホリノ−５−（１−オキソフタラジン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド（1.32ｇ、90％）を融点117〜122℃の固体として得た。
【０１５６】
３−（クロロチル）−Ｎ−［２−モルホリノ−５−（１−オキソフタラジン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド（0.66ｇ、1.35mmol）、適切なアミン（27mmol）および１，４−ジオキサン（50mL）の混合物を２時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（100mL）で希釈して、粘稠固体を沈殿させた。水層を傾斜法によって除去し、残留固体を酢酸エチルで抽出した（50mLで３回）。合わせた抽出液を水（50mL）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を熱トルエン（50mL）で磨砕し、熱溶液を傾斜法によって不溶物から分離し、シクロヘキサン（50mL）を加え、混合物を放冷して室温とした。得られた固体を濾取し、シクロヘキサン（30mL）で洗浄し、真空乾燥して所望の化合物を得た。
【０１５７】
（ｋ）265の合成
【化３０】
0004903355.tif 000028
４−クロロブチリルクロライド（1.26ｇ、8.9mmol）を197（３ｇ、8.9mmol）およびトリエチルアミン（0.9ｇ、8.9mmol）の１，４−ジオキサン（50mL）溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で２時間撹拌し、それを水（100mL）で希釈して、粘稠半固体を沈殿させた。水相を傾斜法によって除去し、残留物を熱酢酸エチル（100mL）で磨砕した。熱溶液を不溶残留物から分離し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシクロヘキサン（50mL）で磨砕し、得られた固体を濾取し、真空乾燥して４−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−５−（１−オキソフタラジン−４−イルメチル）フェニル］ブチルアミドを得た。
【０１５８】
用途
本発明は、活性化合物、具体的にはPARPの活性を阻害する活性を有する化合物を提供する。
【０１５９】
本明細書で使用される「活性」という用語は、PARP活性を阻害することができる化合物に関係するものであり、具体的には固有の活性を有する化合物（薬剤）とそのような化合物のプロドラッグの両方を含み、プロドラッグ自体は固有の活性をほとんど示さない場合がある。
【０１６０】
特定の化合物が提供するPARP阻害を評価するのに簡便に用いることができる一つのアッセイを、下記の例で説明する。
【０１６１】
本発明はさらに、細胞におけるPARPの活性を阻害する方法であって、その細胞を、好ましくは製薬上許容される組成物の形での有効量の活性化合物と接触させる段階を有する方法を提供する。そのような方法は、in vitroまたはin vivoで行うことができる。
【０１６２】
例えば、細胞のサンプルをin vitroで増殖させ、活性化合物をその細胞と接触させ、その細胞に対する化合物の効果を観察することができる。「効果」の例として、一定時間で行われたDNA修復の量を求めることができる。活性化合物が細胞に対して影響を与えることが認められる場合には、同じ細胞種の細胞を有する患者の治療方法におけるその化合物の効力に関する予後または診断マーカーとして、それを用いることができる。
【０１６３】
状態の治療という文脈において本明細書で使用される「治療」という用語は、ヒトに関するものか動物に関するものか（例：獣医用途）を問わず、例えば状態進行の阻害などの何らかの望ましい治療効果が得られる治療および療法に関係するものであり、その効果には進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善および状態の治癒などがある。予防手段（すなわち予防）としての治療も含まれる。
【０１６４】
本明細書で使用される「補助手段」という用語は、公知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用に関係するものである。そのような手段には、各種癌の治療で用いられる薬剤の細胞傷害性投与および／または電離放射線などがある。
【０１６５】
活性化合物は、PARPを阻害するために細胞培養添加剤として用いて、例えばin vitroで公知の化学処置または電離放射線処置に対して細胞を放射線増感させることもできる。
【０１６６】
活性化合物はin vitroアッセイの一部として用いて、例えば候補宿主において対象とする化合物での治療が有効であるか否かを決定することもできる。
【０１６７】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身投与／末梢投与であるか所望の作用部位とは無関係に、簡便な投与経路によって被験者に投与することができ、それには経口（例：経口摂取により）；局所（例えば経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下など）；肺（例：例えばエアロゾルを用いた、例えば口もしくは鼻を介した吸入または通気療法）；直腸；膣；例えば皮下、皮内、筋肉、静脈、動脈、心臓内、硬膜内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内などの注射による非経口；例えば皮下または筋肉でのデポー剤埋込物によるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例：モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例：マウス）、犬類（例：イヌ）、ネコ類（例：ネコ）、ウマ類（例：ウマ）、霊長類、類人猿（例：サルまたは類人猿）、サル類（例：マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例：ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであることができる。
【０１６９】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、それを１以上の製薬上許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤その他の当業者には公知の材料ならびに適宜に他の治療薬もしくは予防薬とともに、上記で定義の少なくとも１種類の活性化合物を含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０１７０】
そこで本発明はさらに、上記で定義の医薬組成物、ならびに本明細書に記載の１以上の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、補助剤、安定剤その他の材料と上記で定義の少なくとも１以上の活性化合物を混合する段階を有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１７１】
本明細書で使用される「製薬上許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題または合併症を起こさず、妥当な利益／リスク比を与えて、被験者（例：ヒト）の組織と接触しての使用に好適である化合物、材料、組成物および／または製剤に関係するものである。各担体、賦形剤なども、製剤の他の成分と適合性であるという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０１７２】
好適な担体、賦形剤などは、例えばレミントンの著作に記載されている（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）。
【０１７３】
製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。そのような方法には、１以上の補助成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階がある。概して製剤は、液体担体または微粉砕固体担体またはその両方を活性化合物と均一かつ十分に組み合わせ、次に必要に応じて生成物を成形することで製造される。
【０１７４】
製剤は、液体、液剤、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、シロップ、錠剤、ロゼンジ剤、粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤、ミスト、泡剤、ローション、オイル、ボラス、舐剤またはエアロゾルの形とすることができる。
【０１７５】
経口投与（例えば、経口摂取）に好適な製剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、それぞれが所定量の活性化合物を含む個別の単位として；粉剤または粒剤として；水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁液として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として；ボラスとして；舐剤として；あるいはペーストとして提供することができる。
【０１７６】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、例えば圧縮または成形などの従来の手段によって製造することができる。圧縮錠は、１以上の結合剤（例：ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例：乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例：デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性または分散剤または湿展剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）；ならびに保存剤（例：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合されていても良い粉末または顆粒などの自由流動性の活性化合物を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。錠剤には適宜にコーティングまたは刻み目を施すことができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを各種割合で用いて活性化合物を緩やかにまたは制御し放出して、所望の放出プロファイルを得るように製剤することができる。錠剤には適宜に、腸溶コーティングを施して、胃以外の腸部分で放出されるようにすることができる。
【０１７７】
局所投与に好適な製剤（例：経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下）は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。別法として製剤は、活性化合物および適宜に１種類以上の賦形剤もしくは希釈剤を含浸させた帯具または粘着性膏薬などの貼付剤または包帯を含むことができる。
【０１７８】
口での局所投与に好適な製剤には、香味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性化合物を含む含嗽薬などがある。
【０１７９】
眼球への局所投与に好適な製剤には、活性化合物を好適な担体、特には活性化合物用の水系溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。
【０１８０】
担体が固体である鼻投与に好適な製剤には、鼻での吸気を行うことで、すなわち鼻の近くに保持された粉剤容器から鼻道を通って急速な吸入によって投与される、粒径が例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粗粉剤などがある。担体が例えば鼻噴霧剤、鼻滴剤としての投与またはネブライザーによるエアロゾル投与用の液体である好適な製剤には、活性化合物の水系または油系溶液などがある。
【０１８１】
吸入による投与に好適な製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いた加圧パックからのエアロゾル噴霧剤として提供されるものなどがある。
【０１８２】
皮膚を介した局所投与用製剤には、軟膏、クリームおよび乳濁液などがある。軟膏で製剤する場合、活性化合物は適宜にパラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに用いることができる。別法として活性化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相には、例えば少なくとも約30重量％の多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含有させることができる。局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域からの活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁物などがある。
【０１８３】
局所乳濁液として製剤する場合、油相は場合により、乳化剤（別途にエマルジェント（emulgent）とも称される）のみを含むことができるか、あるいは脂肪またはオイルあるいは脂肪とオイルの両方と少なくとも１種類の乳化剤との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含有させる。オイルと脂肪の両方を含有させることも好ましい。同時に、安定剤と組み合わせたまたはそれを含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、オイルおよび／または脂肪を組み合わせたロウは、クリーム製剤の油系分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。
【０１８４】
好適なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムなどがある。医薬乳濁液製剤で使用される可能性の高いほとんどのオイルでの活性化合物の溶解度は非常に低い場合があることから、製剤に好適なオイルまたは脂肪の選択は所望の見た目上の特性達成に基づいたものとする。そこでクリームは好ましくは、好適な粘稠度を有することでチューブその他の容器からの漏出が回避される非グリース性で汚れていない洗浄可能な製品でなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはクロダモル（Crodamol）CAPと称される分岐エステルの混合物などの直鎖または分岐の一塩基または二塩基アルキルエステルを用いることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて用いることができる。別の形態として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０１８５】
直腸投与に好適な製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸誘導体（例えばエステル）などを含む好適な基剤での坐剤として提供することができる。
【０１８６】
膣投与に好適な製剤は、活性化合物以外に、当業界で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧剤製剤として提供することができる。
【０１８７】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉、静脈および経皮などの注射）に好適な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の等張性で発熱物質を含まない無菌注射液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系無菌懸濁液、ならびに化合物を血液成分または１以上の臓器に指向させるよう設計されたリポソームその他の微粒子系などがある。そのような製剤での使用に好適な等張性媒体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液などがある。代表的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ng／mL〜約10μｇ／mLであり、例えば約10ng／mL〜約１μｇ／mLである。この製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなどの単位用量または多用量密封容器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物を血液成分または１以上の臓器に指向させるよう設計されたリポソームその他の微粒子系の形とすることができる。
【０１８８】
用量
活性化合物および活性化合物を含む組成物の適切な用量は患者ごとに変動し得ることは明らかであろう。至適用量の決定には通常、本発明の治療のリスクまたは有害な副作用に対する治療効果レベルのバランスを取る作業が関与する。選択される用量レベルは、これらに限定されるものではない、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬剤、化合物および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および病歴などの多様な要素によって決まる。化合物の量および投与経路は最終的には、医師の裁量に委ねられる。ただし一般に用量は、実質的に有害または有毒な副作用を起こすことなく、所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を与えるようなものとする。
【０１８９】
in vivoでの投与は、治療期間を通じて１回投与、連続投与または間歇投与（例：適切な間隔で分割用量にて）で行うことができる。投与の最も有効な手段および用量を決定する方法は当業者には公知であり、治療法に用いられる製剤、治療法の目的、治療される標的細胞、ならびに治療を受ける被験者によって変動する。治療担当医が選択する用量レベルおよびパターンで、単回投与または複数回投与を行うことができる。
【０１９０】
概して活性化合物の好適な用量は、約100μｇ〜約250mg／被験者kg／日の範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて計算されることから、使用される実際の重量はそれに比例して多くなる。
【０１９１】
合成データ
100より大きい数字で表１に示した構造の化合物を、上記の合成経路に従って合成した。その特性データは以下の通りである。100より小さい数字の表１における化合物は、入手可能であった（Maybridge plc, Cornwall, UK）。
【０１９２】
経路１
（−A−B−＝ベンゼン環）
126；Ａｒ＝４−クロロフェニル
収率31％；融点：218〜220℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、7.30（4H、ｓ）、7.75〜8.00（3H、ｓ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.40（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・271（100％）、273（35％）。
【０１９３】
129；Ａｒ＝４−ブロモフェニル
収率59％；融点：232〜235℃；δＨ4.40（2H、ｓ）、7.30（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、7.60〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.40（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・314（100％）、316（95％）。
【０１９４】
131；Ａｒ＝１−ナフチル
収率58％；融点：228〜231℃；δＨ4.80（2H、ｓ）、7.25〜8.50（11H、ｍ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・287（100％）。
【０１９５】
132；Ａｒ＝４−フルオロフェニル
収率54％；融点：194〜197℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、7.10（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.25（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.25〜7.50（1H、ｍ）、7.75〜8.00（2H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.55（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・255（100％）。
【０１９６】
138；Ａｒ＝４−メトキシフェニル
収率66％；融点：194〜196℃；δＨ3.70（3H、ｓ）、4.50（2H、ｓ）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.30（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.70〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・267（100％）。
【０１９７】
139；Ａｒ＝４−メチルフェニル
収率80％；融点：205〜207℃；δＨ2.15（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、7.00〜7.30（4H、ｍ）、7.60〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.60（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・251（100％）。
【０１９８】
141；Ａｒ＝２−フルオロフェニル
収率85％；融点：235〜238℃；δＨ4.40（2H、ｓ）、7.10〜7.45（4H、ｍ）、7.70〜8.05（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.40（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・255（100％）。
【０１９９】
142；Ａｒ＝２−メトキシフェニル
収率74％；融点：158〜160℃；δＨ3.70（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、6.70〜6.95（3H、ｍ）、7.10〜7.35（1H、ｍ）、7.60〜7.95（3H、ｍ）、8.45〜8.55（1H、ｍ）、11.15（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・281（100％）。
【０２００】
145；Ａｒ＝フェニル
収率85％；融点：201〜204℃；δＨ4.45（2H、ｓ）、7.20〜7.45（5H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.40（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・237（100％）。
【０２０１】
151；Ａｒ＝４−ヨードフェニル
収率86％；融点：233〜236℃；δＨ4.20（2H、ｓ）、7.15（2H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.60（2H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、7.75〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.15（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・362（100％）。
【０２０２】
159；Ａｒ＝４−アミノフェニル
収率28％；融点：233〜236℃；δＨ4.15（2H、ｓ）、4.85（2H、ｓ）、6.50（2H、ｄ、Ｊ＝7.1Hz）、7.00（2H、ｄ、Ｊ＝7.1Hz）、7.75〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・252（100％）。
【０２０３】
160；Ａｒ＝３−アミノフェニル
収率95％；融点：178〜180℃；δＨ4.15（2H、ｓ）、5.00（2H、brs）、6.35〜6.55（3H、ｍ）、6.80〜7.05（1H、ｍ）、7.75〜7.90（3H、ｍ）、8.25〜8.40（1H、ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・252（100％）。
【０２０４】
163；Ａｒ＝２−メチルフェニル
収率72％；融点：201〜204℃；δＨ2.15（3H、ｓ）、4.10（2H、ｓ）、6.95〜7.25（4H、ｍ）、7.80〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.25（1H、brs）。
【０２０５】
177；Ａｒ＝４−ピリジル
収率40％；融点：214〜216℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、7.45（2H、ｄ、Ｊ＝5.7Hz）、7.75〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、8.55（2H、ｄ、Ｊ＝5.7Hz）、12.00（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・238（100％）。
【０２０６】
178；Ａｒ＝３−ピリジル
収率62％；融点：196〜199℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、7.25〜7.45（1H、ｍ）、7.60〜7.95（4H、ｍ）、8.25〜8.45（2H、ｍ）、8.55（1H、ｓ）、12.15（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・238（100％）。
【０２０７】
180；Ａｒ＝３，４−メチレンジオキシフェニル
収率59％；融点：225〜228℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、6.00（2H、ｓ）、6.85〜7.00（3H、ｍ）、7.70〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.25（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・281（100％）。
【０２０８】
186；Ａｒ＝３−クロロフェニル
収率69％；融点：192〜194℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、7.30〜7.50（3H、ｓ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.60（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・271（100％）、273（35％）。
【０２０９】
187；Ａｒ＝３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル
収率51％；融点：150〜152℃；δＨ3.60（3H、ｓ）、4.20（2H、ｓ）、5.05（2H、ｓ）、7.30〜7.50（3H、ｓ）、7.55（5H、ｓ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋・371（100％）。
【０２１０】
191；Ａｒ＝３−（トリフルオロメチル）フェニル
収率71％；融点：195〜198℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、7.50〜8.00（7H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、11.60（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・305（100％）。
【０２１１】
192；Ａｒ＝３−フルオロフェニル
収率70％；融点：187〜190℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、6.90〜7.45（4H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.30（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・255（65％）。
【０２１２】
193；Ａｒ＝３−フェノキシフェニル
収率52％；融点：146〜148℃；δＨ4.20（2H、ｓ）、6.80〜7.50（9H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.00（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・329（45％）。
【０２１３】
194；Ａｒ＝３−ベンジルオキシフェニル
収率83％；融点：177〜180℃；δＨ4.20（2H、ｓ）、5.00（2H、ｓ）、6.80〜7.50（9H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.00（1H、brs）。
【０２１４】
198；Ａｒ＝３−アミノ−４−チオモルホリノフェニル
収率６％；融点：235〜238℃；δＨ2.75（4H、brs）、2.95（4H、brs）、4.10（2H、ｓ）、4.65（2H、ｓ）、6.50〜6.85（3H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・353（100％）。
【０２１５】
202；Ａｒ＝３，４−ジフルオロフェニル
収率70％；融点：186〜191℃；δＨ4.25（2H、brs）、7.00〜7.55（3H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（M〜H）＋・271（100％）。
【０２１６】
204；Ａｒ＝３−ニトロ−４−ピロリジノフェニル
収率１％；融点：268〜270℃；δＨ2.75（4H、brs）、3.10（4H、brs）、4.10（2H、ｓ）、6.85（1H、ｄ、Ｊ＝8.15Hz）、7.45（1H、dd、Ｊ＝＜2Hzおよび8.15Hz）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・351（100％）。
【０２１７】
211；Ａｒ＝３−ブロモフェニル
収率80％；融点：199〜202℃；δＨ4.35（2H、ｓ）、7.20〜7.60（4H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.40（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・316（95％）および318（100％）。
【０２１８】
222；Ａｒ＝４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル
収率29％；融点：173〜175℃；δＨ3.60（3H、ｓ）、4.10（2H、ｓ）、5.00（2H、ｓ）、6.60〜6.95（3H、ｍ）、7.40（5H、ｓ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・373（100％）。
【０２１９】
241；Ａｒ＝４−フルオロ−３−メトキシフェニル
収率55％；融点：211〜214℃；δＨ3.80（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、6.75〜7.25（3H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・285（100％）。
【０２２０】
248；Ａｒ＝２−フルオロフェニル
収率86％；融点：234〜236℃；δＨ4.30（2H、ｓ）、4.65（2H、ｓ）、7.00〜7.45（4H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・255（100％）。
【０２２１】
249；Ａｒ＝２−ピリジル
収率84％；融点：180〜184℃；δＨ4.45（2H、ｓ）、7.10〜7.45（2H、ｍ）、7.50〜8.00（4H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、8.45〜8.55（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・238（100％）。
【０２２２】
266；Ａｒ＝２−フェニルエチル
収率９％；融点：124〜126℃；ｍ／ｚ（Ｍ）＋・250（純度70％）。
【０２２３】
276；Ａｒ＝３−カルボキシフェニル
収率59％；融点：277〜280℃；δＨ4.40（2H、ｓ）、7.3〜8.0（7H、ｍ）、8.1〜8.4（1H、ｍ）および12.60（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・281（純度88％）.
経路２
279；Ｒ″＝４−メチル
収率５％（７段階）；融点：215〜217℃；δＨ2.20（3H、ｓ）、3.80（3H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、7.10（4H、ｓ）、7.40（1H、dd）、7.70〜7.90（2H、ｍ）および12.60（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・281（純度100％）。
【０２２４】
経路３
（−Ａ−Ｂ−＝ベンゼン環）
中間体化合物：３−オキソベンゾ［ｃ］フラン−１−イルホスホン酸ジメチル；収率90％；融点：95〜96.5℃。
【０２２５】
283；Ａｒ＝フェニル、ＲＬ１＝プロピル
収率49％（２段階）；融点：158〜159℃；δＨ0.90（3H、ｔ）、1.0〜1.5（2H、ｍ）、1.8〜2.5（2H、ｍ）、4.40（1H、ｔ）、7.1〜7.4（5H、ｍ）、7.5〜7.9（3H、ｍ）、8.4〜8.6（1H.m）および12.0（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・279（純度98％）。
【０２２６】
284（ジアステレオ異性体対の７：１混合物であることが認められた）；ＡｒＣＯＲＬ１＝２−メチルインダノン
収率46％（２段階）；融点：204〜206℃；δＨ0.70および1.10（3H、２×ｄ）、2.5〜3.4（3H、ｍ）、4.50および5.1（1H、２×ｄ）、6.8〜7.3（4H、ｍ）、7.95（3H、ｓ）、8.3〜8.5（1H.m）および12.5（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・277（ジアステレオ異性体２対で純度100％）。
【０２２７】
285；Ａｒ＝フェニル、ＲＬ１＝メチル
収率50％（２段階）；融点：169〜171℃；δＨ1.60（3H、ｄ）、4.80（1H、ｑ）、7.1〜7.4（5H、ｍ）、7.7〜7.9（3H、ｍ）、8.25〜8.4（1H、ｍ）および12.7（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・251（純度100％）。
【０２２８】
さらなる誘導体化
（ａ）
164；４−ヒドロキシ
収率99％；融点：231〜234℃；δＨ4.15（2H、ｓ）、6.60（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.10（2H、ｄ、Ｊ＝8.0Hz）、7.80〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・253（100％）。
【０２２９】
165；３−ヒドロキシ
収率68％；融点：198〜201℃；δＨ4.15（2H、ｓ）、6.50〜6.80（3H、m,）、6.95〜7.10（1H、ｍ）、7.80〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・253（100％）。
【０２３０】
（ｂ）
166；Ｒ″＝４−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３
収率57％；融点：267〜271℃；δＨ2.00（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、7.25（2H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.55（2H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、7.75〜7.95（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、9.80（1H、ｓ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・294（100％）。
【０２３１】
167；Ｒ″＝４−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ
収率87％；融点：293〜296℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、7.20〜8.00（12H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、10.15（1H、ｓ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・356（100％）。
【０２３２】
169；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−２−チエニル
収率72％；融点：232〜235℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、7.00〜7.45（3H、ｍ）、7.55〜7.65（2H、ｍ）、7.75〜7.95（5H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、10.10（1H、ｓ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・362（100％）。
【０２３３】
170；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−４−フルオロフェニル
収率68％；融点：257〜261℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、7.00〜7.50（4H、ｍ）、7.55〜8.25（8H、ｍ）、10.15（1H、ｓ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・374（100％）。
【０２３４】
171；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ
収率78％；融点：261〜264℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、7.05〜7.95（12H、ｍ）、10.05（1H、ｓ）、12.50（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・356（100％）。
【０２３５】
172；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３
収率55％；融点：270〜272℃；δＨ2.00（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、7.00〜7.50（4H、ｍ）、7.75（3H、ｓ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、9.80（1H、ｓ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・294（100％）。
【０２３６】
233；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）Ｐｈ
収率82％；融点：150〜154℃；δＨ0.90（3H、ｔ）、1.50〜2.25（2H、ｍ）、3.20〜3.55（1H、ｍ）、4.25（2H、ｓ）、7.0〜7.90（12H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、9.95（1H、brs）および12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・398（純度88％）。
【０２３７】
（ｃ）（ｉ）
179；収率45％；融点：161〜164℃；δＨ2.15（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、6.90〜7.35（4H、ｍ）、7.75〜7.95（3H、ｓ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・295（100％）。
【０２３８】
（ｃ）（ii）
212；収率55％；融点：184〜187℃；δＨ3.55（2H、ｓ）、7.10〜7.50（6H、ｍ）、7.75〜8.05（3H、ｍ）、8.10〜8.45（3H、ｍ）、12.55（1H、ｓ）。
【０２３９】
（ｃ）（iii）
213；収率12％；融点：193〜196℃；δＨ2.20（3H、ｓ）、3.55（2H、ｓ）、7.10（4H、dd、Ｊ＝8.2Hz）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、12.55（1H、ｓ）。
【０２４０】
（ｃ）（iv）
289；ＲＥ＝ｎ−Ｃ９Ｈ１９；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・407（純度＞95％）。
【０２４１】
290；ＲＥ＝１−フェニルスルホニルインドール−３−イル。
【０２４２】
291；ＲＥ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）フェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・520（純度＞95％）。
【０２４３】
292；ＲＥ＝２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・524（純度＞95％）。
【０２４４】
293；ＲＥ＝４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−メチル−２−チエニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・551（純度＞95％）。
【０２４５】
294；ＲＥ＝５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・496（純度＞95％）。
【０２４６】
295；ＲＥ＝２−（２−チエニル）チアゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・446（純度＞95％）。
【０２４７】
296；ＲＥ＝３−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イソオキサゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・443（純度＞95％）。
【０２４８】
298；ＲＥ＝５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・525（純度＞95％）。
【０２４９】
299；ＲＥ＝２−（４−メチルフェニルチオ）−３−ピリジル。
【０２５０】
300；ＲＥ＝キノキザリン−６−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・409（純度＞85％）。
【０２５１】
601；ＲＥ＝２−クロロ−３，４−ジメトキシスチリル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・477（純度＞90％）。
【０２５２】
602；ＲＥ＝５−フェニルオキサゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・424（純度＞85％）。
【０２５３】
603；ＲＥ＝１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・498（純度＞95％）。
【０２５４】
604；ＲＥ＝１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・467（純度＞95％）。
【０２５５】
605；ＲＥ＝４−ｎ−ヘキシルフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・441（純度＞95％）。
【０２５６】
607；ＲＥ＝４−ｎ−プロピルフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・399（純度＞95％）。
【０２５７】
608；ＲＥ＝６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキサン−８−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・433（純度＞95％）。
【０２５８】
609；ＲＥ＝２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・441（純度＞95％）。
【０２５９】
610；ＲＥ＝シクロヘキシル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・363（純度＞95％）。
【０２６０】
611；ＲＥ＝４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル。
【０２６１】
612；ＲＥ＝２−クロロ−４−ピリジル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・392／394（純度＞95％）。
【０２６２】
613；ＲＥ＝シクロプロピル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・321（純度＞95％）。
【０２６３】
614；ＲＥ＝５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・429（純度＞95％）。
【０２６４】
615；ＲＥ＝シクロブチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・335（純度＞95％）。
【０２６５】
616；ＲＥ＝２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル。
【０２６６】
617；ＲＥ＝１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・446／451（純度＞95％）。
【０２６７】
618；ＲＥ＝2−チエニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・363（純度＞90％）。
【０２６８】
619；ＲＥ＝３，４−メチレンジオキシフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・401（純度＞95％）。
【０２６９】
620；ＲＥ＝ｎ−ヘプチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・379（純度＞95％）。
【０２７０】
621；ＲＥ＝３−クロロプロピル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・357／359（純度＞95％）。
【０２７１】
622；ＲＥ＝５−メチルイソオキサゾール−３−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・362（純度＞95％）。
【０２７２】
623；ＲＥ＝１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・417（純度＞90％）。
【０２７３】
624；ＲＥ＝３−フェニルチアゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・440（純度＞95％）。
【０２７４】
625；ＲＥ＝３−ｔ−ブチル−１−（２，４−ジクロロベンジル）ピラゾール−５−イル。
【０２７５】
626；ＲＥ＝１−クロロエチル。
【０２７６】
627；ＲＥ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル。
【０２７７】
628；ＲＥ＝１−エチルペンチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・379（純度＞90％）。
【０２７８】
629；ＲＥ＝１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−２−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・532（純度＞90％）。
【０２７９】
630；ＲＥ＝２−クロロ−１，１−ジメチルエチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・371／373（純度＞95％）。
【０２８０】
631；ＲＥ＝1−プロペニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・321（純度＞95％）。
【０２８１】
（ｄ）（ｉ）
215；Ａｒ＝フェニル
収率31％；融点：254〜257℃；δＨ3.55（2H、ｓ）、6.80〜7.50（13H、ｍ）、7.85（1H、ｓ）、9.55（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・371（100％）。
【０２８２】
216；Ａｒ＝４−フルオロフェニル
収率79％；融点：240〜244℃；δＨ3.55（2H、ｓ）、6.80〜7.50（12H、ｍ）、8.50（1H、ｓ）、9.55（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・389（100％）。
【０２８３】
（ｄ）（ii）
206；収率12％；融点：125〜126.5℃；δＨ2.65（4H、brs）、3.70（4H、brs）、4.20（2H、ｓ）、4.30（4H、ｓ）、7.00〜7.15（2H、ｍ）、7.65〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（2H、ｍ）、9.60（1H、ｓ）、12.55（1H、ｓ）。
【０２８４】
（ｄ）（iii）
640；ＲＡ＝シクロブチル
収率77％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・334（純度96％）。
【０２８５】
641；ＲＡ＝５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル
収率50％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・428（純度97％）。
【０２８６】
642；ＲＡ＝４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル
収率97％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・466／468（純度100％）。
【０２８７】
643；ＲＡ＝２−チエニル
収率100％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・362（純度93％）。
【０２８８】
644；ＲＡ＝５−メチルイソオキサゾール−３−イル
収率99％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・361（純度100％）。
【０２８９】
645；ＲＡ＝３，４−メチレンジオキシフェニル
収率100％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・400（純度94％）。
【０２９０】
646；ＲＡ＝１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル
収率96％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・416（純度97％）。
【０２９１】
647；ＲＡ＝１−エチルペンチル
収率80％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・378（純度100％）。
【０２９２】
648；ＲＡ＝ｎ−ヘプチル
収率76％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・378（純度100％）。
【０２９３】
649；ＲＡ＝１−クロロエチル
収率65％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・342／344（純度100％）。
【０２９４】
650；ＲＡ＝1−プロペニル
収率91％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・320（純度97％）。
【０２９５】
651；ＲＡ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル
収率93％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・428（純度97％）。
【０２９６】
652；ＲＡ＝２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル
収率77％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・405／407（純度100％）。
【０２９７】
653；ＲＡ＝２−クロロ−４−ピリジル
収率87％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・391／393（純度100％）。
【０２９８】
654；ＲＡ＝１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル
収率89％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・448／450（純度100％）。
【０２９９】
655；ＲＡ＝４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
収率100％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・440（純度100％）。
【０３００】
656；ＲＡ＝シクロヘキシル
収率75％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・362（純度97％）。
【０３０１】
657；ＲＡ＝６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキサン−８−イル
収率87％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・432（純度97％）。
【０３０２】
658；ＲＡ＝4−プロピルフェニル
収率79％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・398（純度100％）。
【０３０３】
659；ＲＡ−２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル
収率83％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・440（純度100％）。
【０３０４】
667；ＲＡ＝２−クロロ−３，４−ジメトキシスチリル
収率76％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・476／478（純度100％）。
【０３０５】
668；ＲＡ＝４−ヘキシルフェニル
収率63％、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・440（純度100％）。
【０３０６】
669；ＲＡ＝２−（４−メチルフェノキシ）−３−ピリジル
収率41％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・463（純度97％）。
【０３０７】
670；ＲＡ＝２−（４−メチルフェニルチオ）−３−ピリジル
収率100％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・479（純度88％）。
【０３０８】
671；ＲＡ＝キノキザリン−６−イル
収率86％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・408（純度100％）。
【０３０９】
672；ＲＡ＝１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イル
収率84％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・497（純度95％）。
【０３１０】
673；ＲＡ＝１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル
収率76％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・466（純度97％）。
【０３１１】
674；ＲＡ＝（５−（２−ピリジル）−２−チエニル
収率66％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・439（純度100％）。
【０３１２】
675；ＲＡ＝５−フェニルオキサゾール−４−イル
収率63％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・423（純度100％）。
【０３１３】
676；ＲＡ＝３−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イソオキサゾール−４−イル
収率49％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・442（純度100％）。
【０３１４】
677：ＲＡ＝２（２−チエニル）イソチアゾール−４−イル
収率70％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・445（純度100％）。
【０３１５】
678；ＲＡ＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル
収率96％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・495（純度100％）。
【０３１６】
679；ＲＡ＝５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル
収率95％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・524／526（純度98％）。
【０３１７】
680；ＲＡ＝３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル
収率69％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・492（純度100％）。
【０３１８】
681；ＲＡ＝４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−メチル−２−チエニル
収率45％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・550／552（純度100％）。
【０３１９】
682；ＲＡ＝１−ベンジル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル
収率94％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・492（純度98％）。
【０３２０】
683；ＲＡ＝１−フェニルスルホニルインドール−３−イル
収率90％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・535（純度100％）。
【０３２１】
684；ＲＡ＝ｎ−ノニル
収率75％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・406（純度94％）。
【０３２２】
685；ＲＡ＝２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロフェニル
収率98％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・523（純度100％）。
【０３２３】
686；ＲＡ＝プロピル
収率56％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・322（純度92％）。
【０３２４】
687；ＲＡ＝エチル
収率68％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・308（純度97％）。
【０３２５】
688；ＲＡ＝１−メチルエチル
収率100％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・322（純度100％）。
【０３２６】
（ｄ）（iv）
691；Ｒ＝６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキサン−８−イル
収率100％；融点：250〜254℃（142〜146で収縮）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・447（純度100％）。
【０３２７】
692；Ｒ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル
収率71％；融点：205〜208℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・443（純度100％）。
【０３２８】
693；Ｒ＝１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イル
収率78％；融点：216〜219℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・512（純度100％）。
【０３２９】
694；Ｒ＝プロピル
収率75％；融点：205〜208℃；δＨ0.80（3H、ｔ）、1.2〜1.7（2H、ｍ）、3.0（2H、ｑ）、4.20（2H、ｓ）、6.0（1H、brs）、6.8〜7.3（4H、ｍ）、7.7〜7.95（3H、ｍ）、8.3〜8.45（2H、ｍ）および12.55（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・337（純度100％）。
【０３３０】
698；Ｒ＝２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル
収率88％；融点：251〜254℃；δＨ3.1（2H、ｔ）、4.25（2H、ｓ）、4.5（2H、ｔ）、6.6（1H、ｄ）、6.8〜6.4（6H、ｍ）、7.7〜7.9（3H、ｍ）、8.2〜8.4（2H、ｍ）、9.0（1H、ｓ）および12.55（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・413（純度94％）。
【０３３１】
699；Ｒ＝３−メトキシフェニル
収率67％；融点：195〜200℃；δＨ3.7（3H、ｓ）、4.25（2H、ｓ）、6.4〜6.6（1H、ｍ）、6.8〜7.3（7H、ｍ）、9.7〜9.9（3H、ｍ）、8.2〜8.4（1H、ｍ）、8.6〜8.7（2H、ｍ）および12.25（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・401（純度100％）。
【０３３２】
700；Ｒ＝２−（トリフルオロメトキシ）フェニル
収率84％；融点：229〜231℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、6.9〜7.3（7H、ｍ）、9.7〜9.9（3H、ｍ）、8.2〜8.4（3H、ｍ）11.25（1H、ｓ）および12.25（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・455（純度100％）。
【０３３３】
701；Ｒ＝５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル
収率39％；融点：256〜258℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・452（純度97％）。
【０３３４】
704；Ｒ＝２−エトキシフェニル
収率77％；融点：174〜178℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・415（純度100％）。
【０３３５】
705；Ｒ＝４−ブチルフェニル
収率78％、融点：201〜205℃；δＨ0.80（3H、ｔ）、1.0〜1.8（4H、ｍ）、2.5（2H、ｍ）、4.25（2H、ｓ）、6.9〜7.4（8H、ｍ）、9.7〜9.9（3H、ｍ）、8.2〜8.6（3H、ｍ）および12.25（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・427（純度100％）。
【０３３６】
706；Ｒ＝ブチル
収率65％；融点：225〜227℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・351（純度96％）。
【０３３７】
（ｄ）（ｖ）（ａ）
697；Ｒ＝メチル
収率78％；融点：192〜194℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・330（純度100％）。
【０３３８】
（ｄ）（ｖ）（ｂ）
702；Ｒ＝４−アセトアミドフェニル
収率67％；融点：263〜265℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・449（純度97％）。
【０３３９】
703；Ｒ＝５−（２−ピリジル）−２−チエニル
収率80％；融点：258〜261℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・475（純度100％）。
【０３４０】
（ｅ）
227；収率31％；融点：124〜125.5℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、7.20〜7.50（4H、ｍ）、7.60〜8.45（8H、ｍ）、10.20（1H、ｍ）、12.55（1H、ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋・372（20％）。
【０３４１】
（ｆ）
239；収率68％；融点：230〜232℃；δＨ3.65（2H、ｓ）、4.10（3H、ｓ）、6.50〜7.00（3H、ｍ）、7.75〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、8.50〜9.00（1H、brs）、12.50（1H、brs）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・283（100％）。
【０３４２】
（ｇ）
247；収率89％；融点：228〜231℃；δＨ4.25（2H、ｓ）、6.60〜7.05（3H、ｍ）、7.80〜8.00（3H、ｍ）、8.25〜8.45（1H、ｍ）、9.80（1H、ｓ）、12.55（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・271（65％）。
【０３４３】
（ｈ）
277；収率36％；融点：157〜162℃；δＨ3.80（3H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、7.3〜8.0（7H、ｍ）、8.2〜8.4（1H、ｍ）および12.60（1H、ｓ）。
【０３４４】
（ｉ）
278；収率６％；融点：131〜139℃；δＨ4.40（2H、ｓ）、7.3〜7.9（12H、ｍ）、8.2〜8.4（1H、ｍ）、10.20（1H、ｓ）および12.60（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・356（純度79％）。
【０３４５】
（ｊ）
253；ＲＮ１ＲＮ２ＮＨ＝モルホリン
収率19％（２段階）；融点：118〜120℃；δＨ2.3〜2.6（4H、ｍ）、2.7〜2.9（4H、ｍ）、3.4〜3.9（10H、ｍ）4.35（2H、ｓ）、7.0〜8.3（11H、ｍ）9.70（1H、ｓ）および12.30（1H、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋・540（純度95％）。
【０３４６】
254；ＲＮ１ＲＮ２ＮＨ＝ピロリジン
収率42％（２段階）；融点：110〜113℃；δＨ1.6〜1.8（4H、ｍ）、2.3〜2.6（4H、ｍ）、2.7〜2.9（4H、ｍ）、3.6〜3.9（6H、ｍ）、4.35（2H、ｓ）、7.2〜8.3（11H、ｍ）9.70（1H、ｓ）および12.60（1H、ｓ）。
【０３４７】
（ｋ）
265；収率46％；融点：分解＞75℃；δＨ1.9〜2.2（2H、ｍ）、2.7〜2.85（4H、ｍ）、3.5〜3.9（8H、ｍ）、4.20（2H、ｓ）、7.0（1H、ｓ）、7.7〜8.2（6H、ｍ）、8.80（1H、ｓ）および12.50（1H、ｓ）。
【０３４８】
生物試験
化合物の阻害作用を評価するため、以下のアッセイを用いてIC５０値を求めた。
【０３４９】
ヒーラ細胞核抽出物から単離した哺乳動物PARPを96ウェルフラッシュプレート（Flash Plate）（商標名）（NEN, UK）中で、Ｚ−緩衝液（25mM  Hepes（Sigma）；12.5mM  ＭｇＣｌ２（Sigma）；50mM  ＫＣｌ（Sigma）；1mM  DTT（Sigma）；10％グリセリン（Sigma）0.001％NP-40（Sigma）；pH7.4）とともにインキュベートし、各種濃度の前記阻害薬を加えた。全ての化合物をDMSOで希釈し、10〜0.01μＭの最終アッセイ濃度を得て、DMSOはウェル当たり１％の最終濃度とした。ウェル当たりの総アッセイ容量は40μＬとした。
【０３５０】
30℃で10分間のインキュベート後、NAD（５μＭ）、３Ｈ−NADおよび30量体二本鎖DNAオリゴを含む反応混合物10μＬを加えることで反応開始した。化合物ウェル（未知）と組み合わせて指定の陽性および陰性反応ウェルを処理して、酵素活性％を計算した。プレートを２分間振盪し、30℃で45分間インキュベートした。
【０３５１】
インキュベーション後、各ウェルに30％酢酸50μＬを加えることで反応停止した。次に、プレートを室温で１時間振盪した。
【０３５２】
プレートをトップカウント（TopCount）NXT（商標名）（Packard, UK）に移して、シンチレーションカウンティングを行った。記録した値は、各ウェルの30秒間カウンティング後のカウント／分（cpm）である。
【０３５３】
次に、各化合物についての酵素活性％を、下記の式を用いて計算する。
【数１】
0004903355.tif 000029
【０３５４】
一部の結果を、広範囲の各種濃度にわたり、通常は10μＭ〜0.01μＭの範囲で測定したIC５０値（酵素活性の50％が阻害される濃度）として下記の表１に示してある。そのようなIC５0値を比較値として用いて、化合物効力の上昇を確認する。
【０３５５】
比較のため、100（１（２Ｈ）−フタラジノン）のIC５０を上記試験を用いて7.2μＭと測定した。
【表１】
0004903355.tif 000030
0004903355.tif 000031
【０３５６】
化合物233、278、279、294、295、601、604、624、640〜659、667〜678および680〜706の試験を行ったところ、１μＭ以下のIC５０値を有していた。
【０３５７】
化合物253、254、265および619の試験を行ったところ、３μＭ以下のIC５０値を有していた。
【０３５８】
化合物266、283、284および285の試験を行ったところ、５μＭ以下のIC５０値を有していた。
【０３５９】
用量強化因子（DEF）は、ブレオマイシン単独と比較した、ブレオマイシン存在下で被験化合物によって誘発される細胞増殖阻害の強化比である。被験化合物は、25μＭの固定濃度で用いた。ブレオマイシンは、0.5μｇ／mLの濃度で用いた。DEFは以下の式から計算した。
【数２】
0004903355.tif 000032
式中、GrowthTCは被験化合物存在下での細胞増殖であり；Growthcontrolは対照細胞の細胞増殖であり；Growthbleoはブレオマイシン存在下での細胞増殖であり；Growth(bleo+TC)は、ブレオマイシンおよび被験化合物存在下での細胞増殖である。
【０３６０】
細胞増殖は、スルホローダミンＢ（SRB）アッセイ（Skehan, P., et al., 1990, J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112）を用いて評価した。2000個のヒーラ細胞を、容量100μＬで平底96ウェル微量定量プレートの各ウェルに接種し、37℃で６時間インキュベートした。細胞を、培地のみと置き換えるか、あるいは被験化合物を最終濃度25μＭで含む培地と置き換えた。細胞をさらに１時間増殖させてから、未処理細胞または被験化合物処理細胞のいずれかにブレオマイシンを加えた。ブレオマイシンと被験化合物の両方とも未処理の細胞を対照として用いた。被験化合物単独で処理した細胞を用いて、被験化合物による増殖阻害を評価した。
【０３６１】
細胞をさらに16時間放置してから、培地を入れ換えて、37℃でさらに72時間細胞を増殖させた。次に培地を除去し、細胞を氷冷10％（重量／容量）トリクロロ酢酸100μＬで固定した。プレートを４℃で20分間インキュベートしてから、水で４回洗浄した。各ウェルの細胞を0.4％（重量／容量）SRBの１％酢酸溶液100μＬで20分間染色してから、１％酢酸で４回洗浄した。次にプレートを室温で２時間乾燥させた。各ウェルに10mM  Tris塩基100μＬを加えることで、染色細胞からの色素を可溶化させた。プレートを緩やかに振盪し、室温で30分間放置してから、マイクロクアント（Microquant）微量定量プレート読取装置で564nMでの光学密度を測定した。
【０３６２】
一部の結果を表２に示してある。
【表２】
0004903355.tif 000033
0004903355.tif 000034
【０３６３】
化合物233、249、254、265、278、279、283、284、640、645、648〜654、655〜658、667、671、672、678、680、683、684および686〜688の試験を行ったところ、１より大きいDEFを有していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明による化合物を示す図である。
【図２】  本発明による化合物を示す図である。
【図３】  本発明による化合物を示す図である。
【図４】  本発明による化合物を示す図である。
【図５】  本発明による化合物を示す図である。
【図６】  本発明による化合物を示す図である。
【図７】  本発明による化合物を示す図である。
【図８】  本発明による化合物を示す図である。
【図９】  本発明による化合物を示す図である。
【図１０】  本発明による化合物を示す図である。
【図１１】  本発明による化合物を示す図である。
【図１２】  本発明による化合物を示す図である。
【図１３】  本発明による化合物を示す図である。
【図１４】  本発明による化合物を示す図である。
【図１５】  本発明による化合物を示す図である。
【図１６】  本発明による化合物を示す図である。
【図１７】  本発明による化合物を示す図である。
【図１８】  本発明による化合物を示す図である。
【図１９】  本発明による化合物を示す図である。
【図１】
0004903355.tif 000039
【図２】
0004903355.tif 000040
【図３】
0004903355.tif 000041
【図４】
0004903355.tif 000042
【図５】
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【図６】
0004903355.tif 000044
【図７】
0004903355.tif 000045
【図８】
0004903355.tif 000046
【図９】
0004903355.tif 000047
【図１０】
0004903355.tif 000048
【図１１】
0004903355.tif 000049
【図１２】
0004903355.tif 000050
【図１３】
0004903355.tif 000051
【図１４】
0004903355.tif 000052
【図１５】
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【図１６】
0004903355.tif 000054
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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