(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３から５までのｐＨをもつ水性デオキシフルクトサジン溶液。
【請求項２】
３．５から４．５までのｐＨをもつ、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
４のｐＨをもつ、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
１ないし１５０ｍｇ／ｍｌのデオキシフルクトサジンを含有する、請求項１ないし３の１つに記載の溶液。
【請求項５】
１０ないし１００ｍｇ／ｍｌのデオキシフルクトサジンを含有する、請求項１ないし３の１つに記載の溶液。
【請求項６】
ｐＨが、製薬学的に許容できる酸によって調節される、請求項１ないし５の１つに記載の溶液。
【請求項７】
製薬学的に許容できる酸が、クエン酸、リン酸、酒石酸および酢酸から選ばれる、請求項６に記載の溶液。
【請求項８】
ｐＨが、製薬学的に許容できる緩衝系によって調節される、請求項１ないし５の１つに記載の溶液。
【請求項９】
緩衝系が、製薬学的に許容できる酸および製薬学的に許容できる塩基から構成される、請求項８に記載の溶液。
【請求項１０】
緩衝系中の酸が、クエン酸、リン酸、酒石酸および酢酸から選ばれる、請求項９に記載の溶液。
【請求項１１】
緩衝系中の塩基が、クエン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、酒石酸二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムから選ばれる、請求項９に記載の溶液。
【請求項１２】
緩衝系がクエン酸およびクエン酸ナトリウムから構成される、請求項８に記載の溶液。
【請求項１３】
緩衝系がリン酸および水酸化ナトリウムから構成される、請求項８に記載の溶液。
【請求項１４】
経口投与のための請求項１ないし１３の１つに記載の溶液。
【請求項１５】
１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤を含有する、請求項１ないし１４の１つに記載の溶液。
【請求項１６】
請求項１ないし１５の１つに記載の溶液を含有する製薬学的組成物。
【請求項１７】
経口投与のための請求項１６に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
１００ｍｇのデオキシフルクトサジン、０．５ｍｌのプロピレングリコール、７０ｍｇのクエン酸一水和物、５０ｍｇのクエン酸三ナトリウム二水和物、２０ｍｇの安息香酸ナトリウム、５ｍｇのサッカリンナトリウム、２μｌのパイナップル着香料、０．８ｍｇのカラメル、０．１ｍｇのリボフラビン、および１０ｍｌの溶液に十分な量の脱イオン水を含有する、経口投与のための請求項１６に記載の製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、とりわけ経口投与のためのその製薬学的使用のための安定な水性デオキシフルクトサジン溶液に関する。
【０００２】
デオキシフルクトサジン、もしくは（２−［１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）（１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル］−５−［２’Ｓ，３’Ｒ）（２’，３’，４’−トリヒドロキシブチルピラジン）］はその抗糖尿病特性について既知である（第ＷＯ  ９７／２８８１３号明細書）。
【０００３】
水性溶液、およびとりわけ経口投与のためのものは、数週間もしくは数ヶ月間、および変動する温度条件下で物理化学的に安定でなければならない。
【０００４】
最大の安定性を有するために、水性デオキシフルクトサジン溶液は、３から５まで、好ましくは３．５から４．５まで、およびより具体的には４のｐＨを有するべきであることが今や見出された。
【０００５】
本ｐＨ範囲の外側では、該溶液の不安定性が迅速に増大し、そして該溶液は薬理学的使用と不適合である量の分解生成物を含有する。従って、分解生成物Ａのパーセンテージは、該水性溶液のｐＨが低下する場合に多くかつ許容できなくなり、また、分解生成物Ｂのパーセンテージは、該水性溶液のｐＨが増大する場合に多くかつ許容できなくなる。
【０００６】
該水性溶液のｐＨは、製薬学的に許容できる酸、もしくは酸および塩基を含んで成る製薬学的に許容できる緩衝系によって得られる。使用することができる製薬学的に許容できる酸は、例えば、クエン酸、リン酸、酢酸および酒石酸である。とりわけ緩衝系に使用することができる塩基は、クエン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、酒石酸二ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを包含する。
【０００７】
好ましくは、水性デオキシフルクトサジン溶液は、緩衝系によって、３から５まで、好ましくは３．５から４．５まで、およびより具体的には４のｐＨにされる。挙げることができる好ましい緩衝系は、クエン酸およびクエン酸三ナトリウムの系、もしくはリン酸および水酸化ナトリウムの系である。
【０００８】
経口溶液中のデオキシフルクトサジンの量は、１から１５０ｍｇ／ｍｌまで、およびとりわけ１０から１００ｍｇ／ｍｌまでである。
【０００９】
水性デオキシフルクトサジン溶液に関する安定性試験を、以下のプロトコルに従って実施した。すなわち
デオキシフルクトサジン溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、水性０．０５Ｍリン酸溶液を使用して調製する。該溶液のサンプルを、水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ２、３、４、５、６、７、８および９に調節する。かように得られた溶液を、４℃（対照溶液）、２５℃、４５℃および６０℃で、光から保護されたガラス瓶中に保存する。２、７および１５日後に、サンプルを２０ｍＭ、ｐＨ７のリン酸緩衝液で５倍に希釈し、そして安定性を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により検査する。
【００１０】
該溶液を１５日間保存した後の結果は以下のとおりである：
【００１１】
【表１】
0004898048.tif 000002
【００１２】
該試験の結果は図１ないし７にもまた要約する。
【００１３】
経口投与のための溶液は、上に挙げられたもののような緩衝剤、希釈剤、例えばエタノール、プロピレングリコールおよびグリセロール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸のような甘味料、ショ糖、セルロース誘導体、リカシン［Ｌｙｃａｓｉｎ］（商標）およびソルビトールのような増粘剤、水溶性着香料、安息香酸ナトリウム、安息香酸のような抗菌性保存剤、ならびに着色料を含有することができる。それらは、場合によっては、該溶液が分解されることを予防する当業者に既知のいずれかの方法により滅菌することができる。
【００１４】
水性経口溶液の下の実施例は本発明を具体的に説明する：
１００ｍｇのデオキシフルクトサジン
０．５ｍｌのプロピレングリコール
７０ｍｇのクエン酸一水和物
５０ｍｇのクエン酸三ナトリウム二水和物
２０ｍｇの安息香酸ナトリウム
５ｍｇのサッカリンナトリウム
２μｌのパイナップル着香料
０．８ｍｇのカラメル
０．１ｍｇのリボフラビン
１０ｍｌの溶液に十分な量の脱イオン水。
【００１５】
本発明の溶液は、デオキシフルクトサジンおよび任意の賦形剤を、攪拌しながら約２０℃の温度で蒸留水に溶解すること、ならびに、製薬学的に許容できる酸を使用してｐＨを調節することにより製造することができる。緩衝系を使用する場合は、デオキシフルクトサジンおよび任意の賦形剤を、製薬学的に許容できる酸を含有する蒸留水中に溶解することもまたでき、そしてｐＨを緩衝系中の塩基によって調節することができる。
【００１６】
これらの溶液は、２型糖尿病およびその合併症を予防および／もしくは治療するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  発明にかかる、水性溶液を４５℃で１５日間保存した後の異なるｐＨで形成される分解生成物ＡおよびＢのパーセンテージを示す。
【図２】  発明にかかる、水性溶液を６０℃で１５日間保存した後の異なるｐＨで形成される分解生成物ＡおよびＢのパーセンテージを示す。
【図３】  発明にかかる、ｐＨ２、３および４の水性溶液を２５℃、４５℃および６０℃で１５日間保存した後の分解生成物Ａの形成の変動を示す。
【図４】  発明にかかる、ｐＨ２、３および４の水性溶液を２５℃、４５℃および６０℃で１５日間保存した後の分解生成物Ｂの形成の変動を示す。
【図５】  発明にかかる、４５および６０℃の溶液のｐＨ２ないし４の水性溶液の貯蔵時間の関数としての分解生成物Ａの形成の変動を示す。
【図６】  発明にかかる、４５℃の溶液のｐＨ５ないし９の水性溶液の貯蔵時間の関数としての分解生成物Ｂの形成の変動を示す。
【図７】  発明にかかる、６０℃の溶液のｐＨ５ないし９の水性溶液の貯蔵時間の関数としての分解生成物Ｂの形成の変動を示す。
【図１】
0004898048.tif 000003
【図２】
0004898048.tif 000004
【図３】
0004898048.tif 000005
【図４】
0004898048.tif 000006
【図５】
0004898048.tif 000007
【図６】
0004898048.tif 000008
【図７】
0004898048.tif 000009