(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２】
0005108153.tif 000134
［式中、
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、Ｈであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはＣＮであり、
Ｒ１１が、
【化３】
0005108153.tif 000135
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＤは独立に、ＮまたはＣＲ１６であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＤのうちの０、１、２または３個はＮであり、
Ｔ、ＵおよびＶは独立に、ＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるが、但し、ＴおよびＵの両方が同時に、ＯまたはＳであることはない）であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである
各Ｒ１６が独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはＣＮであり、
Ｒ１７が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｗが、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦまたはＣＦ２である。］
【請求項２】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２】
0005108153.tif 000136
［式中、
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、Ｈであり、
Ｒ１０が、
【化４】
0005108153.tif 000137
（式中、Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
Ｒ１１が、
【化３】
0005108153.tif 000138
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＤは独立に、ＮまたはＣＲ１６であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＤのうちの０、１、２または３個はＮであり、
Ｔ、ＵおよびＶは独立に、ＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるが、但し、ＴおよびＵの両方が同時に、ＯまたはＳであることはない）であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである
各Ｒ１６が独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはＣＮであり、
Ｒ１７が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｗが、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦまたはＣＦ２である。］
【請求項４】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２】
0005108153.tif 000139
［式中、
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、Ｈであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはＣＮであり、
Ｒ１１が、
【化５】
0005108153.tif 000140
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである
Ｗが、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦまたはＣＦ２である。］
【請求項５】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２】
0005108153.tif 000141
［式中、
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、Ｈであり、
Ｒ１０が、
【化４】
0005108153.tif 000142
（式中、Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、
Ｒ１１が、
【化６】
0005108153.tif 000143
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである
Ｗが、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦまたはＣＦ２である。］
【請求項６】
Ｒ１０が、
【化７】
0005108153.tif 000144
であり、
Ｒ１１が
【化８】
0005108153.tif 000145
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−エチルシクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；および
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
下式の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化９】
0005108153.tif 000146
【請求項９】
下式の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化１０】
0005108153.tif 000147
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、担体とを含む組成物。
【請求項１１】
ケモカイン受容体の発現または活性に関連する疾患を治療するための請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ケモカイン受容体がＣＣＲ２またはＣＣＲ５である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、関節リウマチ、アテローム硬化症、狼瘡、多発性硬化症、疼痛、移植拒絶、糖尿病、肝臓線維症、ウイルス性疾患、癌、喘息、季節性および通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、未分化型脊椎関節症、通風、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、線維症、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患、眼障害または肥満である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、糖尿病性腎障害である、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月２６日出願の米国特許仮出願第６１／１１８，０５３号明細書の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５などのケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関する。該化合物を使用して、例えば、ケモカイン受容体の発現または活性に関連する疾患を治療することができる。
【背景技術】
【０００３】
血管から患部組織への白血球の遊走および輸送は、疾患と闘う正常な炎症性応答の開始に関与している。白血球動員現象としても知られているこのプロセスはまた、炎症性疾患および自己免疫疾患の発症および進行にも関連している。その結果生じるこれらの疾患の病理は、正常な組織を身体の免疫系防御が攻撃することに由来する。したがって、炎症性疾患、自己免疫疾患および癌において、標的組織への白血球動員を妨害およびブロックすることは、治療的介入への有効な手法になるであろう。
【０００４】
単球／マクロファージの炎症部位への浸潤は、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２）などのタンパク質に関連している。マクロファージは、マクロファージ炎症性タンパク質−１−ベータ（ＭＩＰ−１β、ＣＣＬ４）などのケモカインを産生する。このようなタンパク質は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５と相互作用する。ＣＣＲ２またはＣＣＲ５の拮抗または阻害などの調節は、幅広い疾患を治療するために有益であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の同定は、ケモカイン受容体活性に関連する疾患を治療するための薬物を開発するための望ましいドラッグデザイン手法である。本発明の化合物は、これらの必要性および他の必要性を満たすために役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施形態では、式Ｉ（ａ）またはＩ（ｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
【０００７】
【化１】
0005108153.tif 000002
［式中、
Ａは、ＯまたはＣＦ２であり、
Ｗは、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈまたは、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）もしくはＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ９は一緒になって、５員〜８員環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ７は一緒になって、５員〜８員環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜７員のスピロシクリル基を形成しているか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４員〜７員のスピロシクリル基を形成しているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３員〜７員の縮合シクロアルキル基または３員〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシシクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはＣＮであり、
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ１１は、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２ＳＯ２、ＳＦ５またはＣＮにより独立に置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである］。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
これらの発明は、本明細書に記載の実施形態に限定されず、変更することができる。
【０００９】
Ａ．定義
下記で定義される用語について、特許請求の範囲または明細書中の他の箇所で異なる定義が示されていない限り、これらの定義が適用される。
【００１０】
アリール基という用語は、フェニル、ビフェニリル、インデニル、ナフチルなどの芳香族炭素環式基、さらに、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾトリアゾール、インダゾールおよびアクリジニルなどの複素環に縮合している芳香族炭素環を包含することが意図されている。
【００１１】
ヘテロアリールという用語には、３から２０個または４から１０個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個が、酸素、硫黄、リンまたは窒素などのヘテロ原子である単環式および多環式芳香族環が包含される。このような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが包含される。
【００１２】
「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル、アルケニルまたはアルキニル基などの環化炭化水素（単環式および多環式）を指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜１４、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜８、Ｃ３〜７、Ｃ３〜６またはＣ３〜５である。一部の実施形態では、シクロアルキル部分はそれぞれ、３から１４個、３から１０個または３から６個の環形成炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、０、１または２個の二重または三重結合を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニルなどが包含される。本出願では、シクロアルキルはまた、アダマンチル基などの架橋環式炭化水素を包含することが意図されている。
【００１３】
複素環は、窒素、酸素または硫黄などの１個または複数のヘテロ原子を環中に包含する炭素環（単環式または多環式）である。一部の実施形態では、複素環は、３から８個の環員を含有する。一部の実施形態では、複素環は、３から６個の環員を含有する。一部の実施形態では、複素環は、１、２または３個のヘテロ原子を含有する。複素環は、飽和または不飽和であってよい。一部の実施形態では、複素環は、０、１または２つの二重結合または三重結合を含有する。環形成炭素原子およびヘテロ原子はまた、オキソまたはスルフィド置換基（ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯなど）を持っていてもよい。複素環の例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラン、ジオキサンおよびチアゾリジニルが包含される。
【００１４】
一置換アリールは、１個の置換基を有するアリール基を指す。多置換アリールは、２個以上の置換基（２〜４個の置換基など）を有するアリールを指す。単置換ヘテロアリールは、１個の置換基を有するヘテロアリール基を指す。多置換ヘテロアリールは、２個以上の置換基（２〜４個の置換基など）を有するヘテロアリールを指す。一置換シクロアルキル（または炭素環）は、１個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。多置換シクロアルキル（または炭素環）は、２個以上の置換基（２〜４個の置換基など）を有するシクロアルキルを指す。一置換複素環は、１個の置換基を有する複素環を指す。多置換複素環は、２個以上の置換基（２〜４個の置換基など）を有する複素環を指す。
【００１５】
ハロという用語は、単独で、または他の置換基の一部として、別段に述べられていない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。同様に、ハロアルキルなどの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することが意図されている。例えば、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルなどのハロアルキルという用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含することが意図されている。
【００１６】
アルキルという用語は、単独で、または接尾辞として使用される場合、１級アルキル基、２級アルキル基および３級アルキル基などの直鎖および分枝鎖構造を包含する。これらの基は、１５個まで、または８個まで、または４個までの炭素原子を含有し得る。一部の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜１０、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４またはＣ１〜３である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルなどの基が包含される。同様に、アルケニルおよびアルキニルという用語は、例えば２から１２個または２から６個の炭素原子を含有する不飽和直鎖または分枝鎖構造を指す。一部の実施形態では、アルケニルまたはアルキニル基は、Ｃ２〜１０、Ｃ２〜８、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４またはＣ２〜３である。アルケニルおよびアルキニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびより高級な同族体および異性体が包含される。
【００１７】
「担体」という用語は、化合物以外の成分を示している。担体は、薬学的に許容できる物質またはビヒクルであってよい。例には、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入物質が包含される。
【００１８】
「ケモカイン受容体と接触」という語句は、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ接触を、ケモカイン受容体と生じさせることを意味し、本発明の化合物または塩を、ケモカイン受容体を有する対象に投与すること、さらに、例えば、本発明の化合物または塩を、ケモカイン受容体を含有する細胞の未精製または精製標本を含有する試料に導入することを包含する。例えば、接触には、結合などの、化合物と受容体との相互作用が包含される。
【００１９】
「対象」という用語は、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類またはヒトなどの哺乳動物を包含する任意の動物を指す。
【００２０】
「治療すること」という用語（および対応する「治療する」および「治療」という用語）には、対象の姑息的、回復的または防止的（「予防的」）治療が包含される。「姑息的治療」という用語は、その状態を治癒させることなく、対象における状態の作用または強度を緩和または軽減する治療を指す。「防止的治療」という用語（および対応する「予防的治療」という用語）は、対象において状態が生じることを防止する治療を指す。「回復的治療」（「治癒的」）という用語は、対象における状態の進行を止めるか、その異常な症状発現を軽減するか、またはそれを完全に取り除く治療を指す。治療は、研究者、医師、獣医師または臨床医などの個人により求められている組織、系または対象の生物学的または医学的応答をもたらす治療有効量の化合物、塩または組成物を用いて行うことができる。
【００２１】
Ｂ．化合物
本発明の実施形態では、Ｉ（ａ）またはＩ（ｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
【００２２】
【化２】
0005108153.tif 000003
［式中、
Ａは、ＯまたはＣＦ２であり、
Ｗは、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈまたは、ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）もしくはＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ９は一緒になって、５員〜８員環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ７は一緒になって、５員〜８員環を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＲ１２であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１２から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜７員のスピロシクリル基を形成しているか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜７員のスピロシクリル基を形成しているか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、３員〜７員の縮合シクロアルキル基または３員〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはＣＮであり、
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ１１は独立に、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、ＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２ＳＯ２、ＳＦ５またはＣＮにより置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである］。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
【００２４】
【化３】
0005108153.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシクロプロピルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＮ、ハロまたはアミノであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはＣＮであり、
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ１１は独立に、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２ＳＯ２、ＳＦ５またはＣＮにより置換されていてもよく、
Ｗは、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである］。
【００２５】
他の実施形態では、
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＨであり、
Ｒ１１が、
【００２６】
【化４】
0005108153.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＤは独立に、ＮまたはＣＲ１６であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＤのうちの０、１、２または３個はＮであり、
Ｔ、ＵおよびＶは独立に、ＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるが、但し、ＴおよびＵの両方が同時に、ＯまたはＳであることはない）であり、
各Ｒ１６が独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはＣＮであり、
Ｒ１７が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｗが、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦまたはＣＦ２である、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２７】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００２８】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシクロプロピルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ハロまたはアミノであり、
Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アミノ、アリールまたはＣＮであり、
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ１１は独立に、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２ＳＯ２、ＳＦ５またはＣＮにより置換されていてもよく、
Ｗは、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００２９】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１０は、
【００３０】
【化５】
0005108153.tif 000006
（式中、Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
である。
【００３１】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシクロプロピルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ハロまたはアミノであり、
Ｒ１０は、
【００３２】
【化６】
0005108153.tif 000007
であり、
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ１１は独立に、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２ＳＯ２、ＳＦ５またはＣＮにより置換されていてもよく、
Ｗは、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３３】
本発明の一部の実施形態では、式中、Ｒ１１が、
【００３４】
【化７】
0005108153.tif 000008
であり、Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３５】
本発明の一部の実施形態では、式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ハロまたはアミノであり、
Ｒ１０が、
【００３６】
【化８】
0005108153.tif 000009
であり、
Ｒ１１が、
【００３７】
【化９】
0005108153.tif 000010
であり、
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗが、ＣＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＲ１５、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１３およびＲ１４が独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはＯＨであり、
Ｒ１５が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３８】
一部の実施形態では、式中、Ｒ１０が、
【００３９】
【化１０】
0005108153.tif 000011
であり、
Ｒ１１が
【００４０】
【化１１】
0005108153.tif 000012
である、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４１】
一部の実施形態では、式中、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれＨであり、
Ｒ１０が、
【００４２】
【化１２】
0005108153.tif 000013
であり、
Ｒ１１が、
【００４３】
【化１３】
0005108153.tif 000014
であり、
ＷがＣＨ２である、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４４】
他の実施形態では、
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−エチルシクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール；および
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４５】
他の実施形態では、下式の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４６】
【化１４】
0005108153.tif 000015
【００４７】
他の実施形態では、下式の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４８】
【化１５】
0005108153.tif 000016
【００４９】
本発明の他の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩と、担体とを含む組成物を提供する。
【００５０】
他の実施形態では、ケモカイン受容体の発現または活性に関連する疾患を患者において治療する方法を提供し、これは、前記患者に、式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【００５１】
この方法の一実施形態では、前記ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５である。
【００５２】
本方法の他の実施形態では、疾患は、関節リウマチ、アテローム硬化症、狼瘡、多発性硬化症、疼痛、移植拒絶、糖尿病、糖尿病性腎障害、糖尿病性状態、肝臓線維症、ウイルス性疾患、癌、喘息、季節性および通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、未分化型脊椎関節症、通風、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、線維症、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患、眼障害または肥満である。
【００５３】
本発明の他の実施形態では、関節リウマチ、アテローム硬化症、狼瘡、多発性硬化症、疼痛、移植拒絶、糖尿病、糖尿病性腎障害、糖尿病性状態、肝臓線維症、ウイルス性疾患、癌、喘息、季節性および通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、未分化型脊椎関節症、通風、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、線維症、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、腎炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患、眼障害または肥満を治療するための薬品を製造する際の式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／ＣＣＲ５により媒介される疾患、障害または状態を治療するための組み合わせに関し、前記組み合わせは、上記で定義された式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の追加の治療薬とを含む。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、上記で定義された式ＩまたはＩＩの化合物または上記で定義された通りの薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５６】
他の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／ＣＣＲ５により媒介される疾患、障害または状態をそのような治療を必要とする対象において、治療有効量の上記で定義された式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を前記対象に投与することにより治療する方法を対象とする。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／ＣＣＲ５により媒介される疾患、障害または状態を治療する際に使用するための、上記で定義された式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ２／ＣＣＲ５により媒介される疾患、障害または状態を治療するための医薬品を製造するための、上記で定義された式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【００５９】
本発明の化合物の塩には、その酸付加塩または塩基付加塩（二塩を包含）が包含され得る。塩は、薬学的に許容できてよい。
【００６０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が包含される。
【００６１】
また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
【００６２】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００６３】
塩は、本発明の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００６４】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、全く有さなくてもよいある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する本発明の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００６５】
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き換えることにより、プロドラッグを製造することができる。
【００６６】
このようなプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置き換えられている化合物および
（ｉｉ）化合物が第２級アミノ官能基を含有する場合、そのアミド、例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置き換えられている化合物
が包含される。
【００６７】
複数の種類の異性を示す化合物または塩およびその１種または複数の混合物を包含する、化合物または塩の立体異性体、幾何（シス／トランスまたはＺ／Ｅ）異性体および互変異性形態などの全ての異性体が、本発明の範囲内に包含される。
【００６８】
また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも包含される。
【００６９】
異性体を、当業者によく知られている慣用の技術により分離することができる。
【００７０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。
【００７１】
当業者に知られている慣用の技術により、または添付の実施例および調製に記載されている方法と同様の方法により、先に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、本発明の同位体標識された化合物を一般に調製することができる。
【００７２】
下記で言及される状態を治療するために、本発明の化合物を投与することができる。本発明の化合物の塩もまた、使用することができる。
【００７３】
Ｃ．組成物
本発明の化合物または塩は、組成物の一部であり得る。組成物はまた、１種または複数の本発明の化合物または塩を包含し得る。組成物はまた、鏡像異性的に過剰な１種または複数の本発明の化合物を包含し得る。他の薬理学的に活性な物質および担体が、組成物中に包含されていてもよい。
【００７４】
一実施形態は、式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩を含む組成物である。他の実施形態は、式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩と担体とを含む組成物である。
【００７５】
例えば、担体は、賦形剤であってよい。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などの因子に大きく左右される。
【００７６】
組成物は、固体、液体または両方であってよく、単位用量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％から９５重量％を含有し得る錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物または塩を、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリマーと結合させることができる。
【００７７】
Ｄ．方法
一部の実施形態では、本発明の化合物を、１種または複数のケモカイン受容体の活性を調節する方法において使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体と式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩とを接触させることを含む方法を包含する。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２である。他の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ５である。他の実施形態では、本発明は、受容体と本明細書に記載の任意の１種または複数の化合物または組成物とを接触させることにより、ケモカイン受容体を調節する方法を包含する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ケモカイン受容体の阻害剤またはアンタゴニストとして作用し得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物を使用して、調節量の式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩を投与することにより、受容体の調節を必要とする個体においてケモカイン受容体の活性を調節することができる。
【００７８】
本化合物が結合および／または調節するケモカイン受容体には、任意のケモカイン受容体が包含される。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８およびＣＣＲ１０を包含するケモカイン受容体のＣＣファミリーに属する。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５である。他の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２である。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ５である。一部の実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方に結合および／またはそれら両方を調節する。
【００７９】
本発明の化合物は、選択的であってもよく、即ち、化合物は、少なくとも１種の他のケモカイン受容体と比較してそれぞれ高い親和性または効力で、ある１種のケモカイン受容体に結合、またはそれを阻害する。
【００８０】
本発明の化合物は、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５の二重阻害剤または結合剤であり得る。このことは、本発明の化合物が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８およびＣＣＲ１０などの他のケモカイン受容体に対してよりも、それぞれ高い親和性または効力でＣＣＲ２およびＣＣＲ５の両方に結合、またはそれら両方を阻害することができることを意味している。一部の実施形態では、本発明の化合物は、任意の他のケモカイン受容体と比較してＣＣＲ２およびＣＣＲ５に対する結合または阻害選択性を有する。結合親和性および阻害剤効力は、本明細書に示されているアッセイに従うなど、当技術分野における常法に従う方法に従って測定することができる。
【００８１】
本発明はさらに、個体（例えば、患者）におけるケモカイン受容体関連疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量または用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる方法を提供する。他の実施形態では、本発明には、ケモカイン受容体活性により媒介される状態を対象において治療する方法であって、対象に、式ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法が包含される。
【００８２】
ケモカイン受容体関連疾患または状態には、ケモカイン受容体の発現または活性に直接的または間接的に結びついている任意の疾患、障害または状態が包含され得る。ケモカイン受容体関連疾患または状態にはまた、ケモカイン受容体活性を調節することにより予防、緩和または治癒され得る任意の疾患、障害または状態も包含され得る。ケモカイン受容体関連疾患にはさらに、ウイルスまたはウイルスタンパク質などの感染因子とケモカイン受容体との結合により特徴付けられる任意の疾患、障害または状態が包含され得る。一部の実施形態では、ケモカイン受容体関連疾患は、ＨＩＶ感染などのＣＣＲ５関連疾患である。
【００８３】
ケモカイン受容体により媒介される状態の例には、炎症、炎症性疾患、免疫障害、疼痛、癌またはウイルス感染が包含される。
【００８４】
ケモカイン受容体により媒介される状態の例には、炎症、炎症性疾患、免疫障害、疼痛、癌またはウイルス感染が包含される。
【００８５】
炎症性疾患の例には、喘息、季節性および通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、未分化型脊椎関節症、若年発症脊椎関節炎、通風、蕁麻疹、そう痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓性疾患、中耳炎、線維症、肝臓線維症、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、アテローム硬化症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、過敏性肺疾患、薬物誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、腎炎、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症または関節リウマチに関連するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、眼障害（例えば、網膜神経変性、脈絡膜血管新生など）などの炎症性構成要素を有すると考えられる疾患が包含される。
【００８６】
免疫障害の例には、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、同種移植拒絶を包含する臓器移植拒絶および対宿主性移植片病が包含される。
【００８７】
疼痛の例には、侵害受容性および神経障害性疼痛が包含される。疼痛は、急性または慢性であってよい。疼痛には、皮膚疼痛、体性疼痛、内臓疼痛および幻肢痛が包含される。疼痛にはまた、線維筋痛症、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛ならびに本明細書に詳述されている他の疾患および状態に関連する疼痛も包含される。
【００８８】
癌の例には、マクロファージ（例えば、腫瘍関連マクロファージ、ＴＡＭ）が腫瘍または患部組織に浸潤することを特徴とする乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫などが包含される。
【００８９】
ウイルス感染の例には、インフルエンザ、トリインフルエンザ、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳが包含される。
【００９０】
本発明の化合物を投与することにより治療することができるさらなる炎症性または免疫疾患には、例えば、自己免疫腎炎、紅斑性狼瘡性腎炎、グッドパスチャー症候群腎炎およびヴェグナー肉芽腫症腎炎、紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群およびヴェグナー肉芽腫症が包含される。
【００９１】
糖尿病性状態の例には、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、インスリン過剰血症、高脂血症、アテローム硬化症、組織虚血、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管障害および足部潰瘍が包含される。糖尿病の治療には、神経障害、腎障害、網膜障害または白内障などの長期状態の予防または緩和が包含される。
【００９２】
一部の実施形態では、治療される状態は、関節リウマチ、アテローム硬化症、狼瘡、多発性硬化症、神経障害性疼痛、移植拒絶、糖尿病、糖尿病性腎障害、糖尿病性状態または肥満である。
【００９３】
一部の実施形態では、状態は、関節リウマチである。
【００９４】
一部の実施形態では、状態は、糖尿病である。
【００９５】
一部の実施形態では、状態は、糖尿病性腎障害である。
【００９６】
一部の実施形態では、状態は、肝臓線維症である。
【００９７】
一部の実施形態では、状態は、変形性関節症疼痛である。
【００９８】
一部の実施形態では、状態は、乳癌、卵巣癌または多発性骨髄腫である。
【００９９】
一部の実施形態では、状態は、ＨＩＶ感染である。
【０１００】
Ｅ．用量および投与
医薬製剤および剤形
医薬品として使用する場合、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野でよく知られている方法で調製することができ、局部または全身のいずれの治療が望ましいか、および治療される領域に応じて様々な経路により投与することができる。投与は、局所（眼ならびに鼻腔内、膣および直腸を包含する粘膜への送達）、肺（例えば、ネブライザーによるものを包含する散剤またはエアロゾルの吸入または通気によって；気管内、鼻腔内、表皮および経皮）、経口または非経口であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば、クモ膜下もしくは脳室内投与が包含される。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、または例えば、連続的な灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤が包含され得る。慣用の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要である、または望ましいことがある。コーティングされたコンドーム、グローブなどが有用であることもある。
【０１０１】
本発明はまた、活性成分である１種または複数の上記式ＩまたはＩＩの化合物を、１種または複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。本発明の組成物を製造する際には、活性成分を典型的には、賦形剤と混合するか、賦形剤により希釈するか、または例えば、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態の担体などに封入する。賦形剤が希釈剤として使われている場合、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中の）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用液剤および包装された無菌散剤の形態であってよい。
【０１０２】
製剤を調製する際に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を得た後に、他の成分と組み合わせることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合には、これを２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合には、製剤中において実質的に均一な分布が得られるように、粉砕により粒径を、例えば約４０メッシュに調整することができる。
【０１０３】
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが包含される。製剤には追加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；および香味剤が包含され得る。当技術分野で知られている手順を使用することにより、患者に投与された後に、活性成分が急速、持続または遅延放出されるように、本発明の組成物を製剤化することができる。
【０１０４】
組成物を、各用量が約５から約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般には約１００から約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適している物理的に個別の単位を指し、ここで、各単位は、所望の治療効果を生むように算出された所定量の活性物質を適切な医薬賦形剤と共に含有する。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、活性成分約５から約５０ｍｇを含有する。当業者であれば、これにより、約５から約１０ｍｇ、約１０から約１５ｍｇ、約１５から約２０ｍｇ、約２０から約２５ｍｇ、約２５から約３０ｍｇ、約３０から約３５ｍｇ、約３５から約４０ｍｇ、約４０から約４５ｍｇまたは約４５から約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物が具体的に表されることを理解するであろう。他の実施形態では、用量は、３５〜４５ｍｇとすることができる。
【０１０６】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、活性成分約５０から約５００ｍｇを含有する。当業者であれば、これにより、活性成分約５０から約７５ｍｇ、約７５から約１００ｍｇ、約１００から約１２５ｍｇ、約１２５から約１５０ｍｇ、約１５０から約１７５ｍｇ、約１７５から約２００ｍｇ、約２００から約２２５ｍｇ、約２２５から約２５０ｍｇ、約２５０から約２７５ｍｇ、約２７５から約３００ｍｇ、約３００から約３２５ｍｇ、約３２５から約３５０ｍｇ、約３５０から約３７５ｍｇ、約３７５から約４００ｍｇ、約４００から約４２５ｍｇ、約４２５から約４５０ｍｇ、約４５０から約４７５ｍｇまたは約４７５から約５００ｍｇを含有する化合物または組成物が具体的に表されることを理解するであろう。
【０１０７】
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、活性成分約５００から約１０００ｍｇを含有する。当業者であれば、これにより、活性成分約５００から約５５０ｍｇ、約５５０から約６００ｍｇ、約６００から約６５０ｍｇ、約６５０から約７００ｍｇ、約７００から約７５０ｍｇ、約７５０から約８００ｍｇ、約８００から約８５０ｍｇ、約８５０から約９００ｍｇ、約９００から約９５０ｍｇまたは約９５０から約１０００ｍｇを含有する化合物または組成物が具体的に表されることを理解するであろう。
【０１０８】
活性化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効であり得、一般には、医薬有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを包含する関連する状況に従って医師により決定されることは理解されるであろう。
【０１０９】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一と言える場合、活性成分は典型的には、組成物全体に均等に分布していて、組成物を、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割することができるようになっている。次いで、この固体予備製剤を、例えば本発明の活性成分０．１から約１０００ｍｇを含有する上記のタイプの単位剤形に分割する。
【０１１０】
本発明の錠剤または丸剤をコーティングするか、または別に配合して、作用の持続という利点をもたらす剤形を得ることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量成分および外側用量成分を含んでよく、後者は、前者を覆う外被の形態である。２種の成分を、胃での崩壊に抵抗するか、内側成分を十二指腸へと無傷で通過させることができるか、放出を遅らせるのに役立つ腸溶層により分離することができる。様々な物質をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような物質には、いくつかの高分子量の酸ならびに高分子量の酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物が包含される。
【０１１１】
本発明の化合物および組成物を混合することができる経口または注射により投与するための液体形態には、水性液剤、適切に香味を加えられたシロップ剤、水性または油性懸濁剤および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用オイルを含む香味を加えられた乳剤、さらに、エリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが包含される。
【０１１２】
吸入または通気のための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤ならびに散剤が包含される。液体または固体の組成物は、上記の適切な薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。一部の実施形態では、組成物を経口または経鼻呼吸経路により、局所または全身作用のために投与する。不活性ガスを使用することにより、組成物を噴霧することができる。噴霧された液剤を、噴霧デバイスから直接呼吸することができるか、または噴霧デバイスを、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に接続することができる。液剤、懸濁剤または散剤組成物を、適切に製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与することができる。
【０１１３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変動する。治療用途では、組成物を、既に疾患を患っている患者には、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療される疾患状態に、さらに、疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの因子に応じて担当臨床医の判断により左右される。
【０１１４】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物は、慣用の滅菌技術により滅菌し得るか、または滅菌濾過することができる。水性液剤をそのまま包装して使用するか、または凍結乾燥させるが、その際、凍結乾燥させた製剤は、投与前に、滅菌水性担体と混合する。化合物製剤のｐＨは典型的には、３から１１、または５から９、または７から８である。ある種の前記賦形剤、担体または安定剤の使用が医薬塩の形成をもたらすことは、理解されるであろう。
【０１１５】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態ならびに処方する医師の判断に応じて変動し得る。医薬組成物中での本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路を包含するいくつかの因子に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物を、化合物約０．１から約１０％ｗ／ｖを含有する生理学的水性緩衝溶液中で、非経口投与のために提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇから約１ｇ／体重ｋｇである。一部の実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行度、特定の患者の全身健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤の処方ならびにその投与経路などの変数に左右されるようである。有効な用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から外挿することができる。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、化学療法剤、脂質降下剤、ＨＤＬ上昇剤、インスリン分泌促進剤または増感剤、関節リウマチを治療するために使用される薬物などの任意の薬剤を包含し得る１種または複数の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することができる。
【０１１７】
関節リウマチ（ＲＡ）治療計画
疾患修飾剤（メトトレキサート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソン、レフルナミドまたは生物学的製剤）で積極的に治療されている関節リウマチ（ＲＡ）患者は、完全な緩解を包含する様々な程度の疾患コントロールを達成し得る。これらの臨床応答は、標準化疾患活性スコア、具体的には、疼痛、機能、圧痛のある関節の数、腫脹している関節の数、患者の包括的評価、医師の包括的評価、炎症の検査尺度（ＣＲＰおよびＥＳＲ）および関節の構造的損傷の放射線学的評価を包含するＡＣＲ基準の改善に関連する。現行の疾患修飾薬物（ＤＭＡＲＤ）は、最良の利益を維持するために、継続的な投与を必要とする。これらの薬剤の長期投与は、重大な毒性および受容者防御力の低下を伴う。加えて、患者が、特定の療法に対して治療抵抗性を有するようになり、別の計画を必要とすることが多くある。これらの理由で、標準的なＤＭＡＲＤの中止を可能にする新規で有効な療法は、臨床的に重要な進歩になるであろう。
【０１１８】
抗ＴＮＦ療法（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）、抗ＩＬ−１療法（キナレット）またはこれらに限られないが、メトトレキサート、シクロスポリン、金塩、抗マラリア剤、ペニシラミンもしくはレフルナミドを包含する他の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に有意な応答を示し、疾患の臨床的緩解を達成している患者は、例えば、核酸（例えば、アンチセンスまたはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗ＣＣＲ２抗体）、低分子阻害剤（例えば、本明細書に開示されている化合物および当技術分野で知られている他のケモカイン受容体阻害剤）を包含する、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質で治療することができる。
【０１１９】
一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質は、低分子ＣＣＲ２阻害剤（またはアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは１日４回または１日２回で、１日当たり約５００ｍｇを超えない用量で経口投与することができる。患者は、その現在の療法を中止するか、またはその用量を減らすことができ、ＣＣＲ２アンタゴニストでの治療により維持されるであろう。ＣＣＲ２アンタゴニストと患者の現在の療法との組み合わせでの患者の治療を例えば、約１日から約２日実施し、その後、ＤＭＡＲＤを中止するか、または用量を減らし、ＣＣＲ２アンタゴニストを続けることができる。
【０１２０】
従来のＤＭＡＲＤＳをＣＣＲ２アンタゴニストに置き換える利点は、数多くある。従来のＤＭＡＲＤは、深刻で蓄積的な用量制限性の副作用を有し、最も一般的なものは、肝臓損傷と、さらには免疫抑制作用である。ＣＣＲ２拮抗作用は、改善された長期安全性プロファイルを有すると期待され、従来のＤＭＡＲＤに付随する同様の免疫抑制傾向は有しないであろう。加えて、生物学的製剤の半減期は典型的には、数日または数週であり、このことは、副作用に対処する場合の問題点である。経口で生物学的利用が可能なＣＣＲ２アンタゴニストの半減期は、約数時間と考えられ、有害事象後に薬物に継続的に曝露される危険性は、生物学的製剤と比較して非常に小さい。また、現在の生物学的薬剤（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット）は典型的には、静脈内または皮下で投与され、医師による投与または患者の自己注射を必要とする。このことは、点滴反応または注射部位反応の可能性をもたらす。経口投与ＣＣＲ２アンタゴニストを使用すると、これらを回避することができる。
【０１２１】
糖尿病およびインスリン抵抗性治療計画
２型糖尿病は、西欧社会における罹患および死亡の主な原因の一つである。患者の大多数において、この疾患は、肝臓および末梢組織におけるインスリン抵抗性を伴う膵臓ベータ細胞機能不全を特徴とする。疾患に関連する主な機序に基づき、一般的な２種の群の経口療法を利用して、２型糖尿病は治療される：インスリン分泌促進物質（グリブリドなどのスルホニル尿素）およびインスリン増感剤（メトホルミンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン）。両方の機序に対処する併用療法は、この疾患の代謝異常を制御することが判明しており、多くの場合に、外来インスリン投与の必要性を改善し得ることが判明している。しかしながら、時間が経つと、インスリン抵抗性が進行して、さらなるインスリン追加が必要になることが多い。加えて、メタボリックシンドロームと称される前糖尿病状態は、特には肥満と共に耐糖能障害により特徴付けられることが証明されている。２型糖尿病を発症する患者の大部分は、インスリン抵抗性の発症から始まり、その際、これらの患者が、グルコースホメオスタシスの喪失を予防するのに必要な程度の高インスリン血をもはや維持できなくなると、高血糖症が生じる。インスリン抵抗性構成要素の発症は、疾患発症を高度に予測させるものであり、２型糖尿病、高血圧および虚血性心疾患を発症する危険の増大に関連している。
【０１２２】
耐糖能障害およびインスリン抵抗性状態から２型糖尿病への進行の最も強力な相関の１つは、中心性肥満の存在である。大部分の２型糖尿病患者は、肥満しており、肥満自体が、インスリン抵抗性に関連している。中心性脂肪蓄積が、２型糖尿病をもたらすインスリン抵抗性発症の主な危険因子であることは明白であり、このことは、内臓脂肪からのシグナルが、インスリン抵抗性の発症および疾患への進行に寄与していることを示唆している。分泌されるタンパク質因子に加えて、肥満は、細胞炎症性応答を誘発し、その際、骨髄由来マクロファージが、脂肪蓄積部に蓄積して、脂肪組織マクロファージになる。脂肪組織マクロファージは、脂肪蓄積の程度に比例して脂肪組織に蓄積する。組織浸潤性マクロファージは、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性を誘発することが証明されている炎症性サイトカインの多くの供給源である。
【０１２３】
脂肪組織は、脂肪蓄積に比例してＭＣＰ−１を産生するが、このことは、ＣＣＲ２を介するシグナル伝達によるその活性はまた、脂肪組織中へのマクロファージの蓄積において重要な役割を果たし得ることを示唆している。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２相互作用が、脂肪組織への単球動員の直接的な原因であるかどうか、ヒトにおける脂肪組織へのマクロファージ動員の低減が、炎症誘発性分子の産生低下を直接もたらすかどうか、および炎症誘発性分子産生が、インスリン抵抗性に直接結びついているかどうかは、知られていない。
【０１２４】
前糖尿病（血糖正常）性または糖尿病（高血糖）性のインスリン抵抗性を示している患者を、例えば、核酸（例えば、アンチセンスまたはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗ＣＣＲ２抗体）、低分子阻害剤（例えば本明細書に開示されている化合物および当技術分野で知られている他のケモカイン受容体阻害剤）を包含するＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質で治療することができる。一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質は、低分子ＣＣＲ２阻害剤（またはアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは、１日４回または１日２回経口投与することができる。患者は、現在の療法を中止することができるか、またはその用量を減らすことができ、ＣＣＲ２アンタゴニストでの治療で維持されるであろう。別法では、ＣＣＲ２アンタゴニスト治療を、その現在の療法を補足するために使用して、その有効性を増強するか、またはさらなるインスリン依存への進行を予防することができる。
【０１２５】
従来の薬剤をＣＣＲ２アンタゴニストに置き換える、またはそれで補足することの利点は、数多くある。このような薬剤は、例えば前糖尿病性インスリン抵抗状態から糖尿病状態への進行を妨げるために有用であり得る。このような薬剤は、インスリン増感剤を使用する必要性をそれに付随する毒性と共に減らすか、または置き換え得る。このような薬剤はまた、外来インスリン追加の必要性を減らすか、またはそれが必要となるまでの期間を延長することもできる。
【０１２６】
アテローム硬化症治療計画
アテローム硬化症は、動脈壁に脂肪物質が沈着することを特徴とする状態である。プラークには、動脈の内層に蓄積する脂肪物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウムおよび他の物質などの沈着物が包含される。プラークは、動脈を通る血流を著しく低下させるほどに大きく成長し得る。しかしながら、プラークが不安定になり、破裂すると、より重大な損傷が生じる。破裂したプラークは、血流を遮断し得る血餅を形成するか、または壊れて身体の他の部位へと移動する。この血餅が、心臓に流入する血管を遮断すると、心臓発作が起きる。脳に流入する血管を遮断すると、脳卒中が起こる。アテローム硬化症は、典型的には小児期に始まり、ヒトが成長するにつれて進行することの多い緩慢な複合疾患である。
【０１２７】
高レベルの血中コレステロールは、虚血性心疾患の主な危険因子である。コレステロールがプラークの主要な組成であることに基づき、プラーク形成の進行は、循環コレステロールの低減により、またはコレステロール輸送高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の増大により制御されている。例えば、肝臓でのその合成を阻害すること、または食物からの更新を低減することにより、循環コレステロールを減少させることができる。これらの機序を介して作用するような医薬品には、高コレステロールレベルを低下させるために使用される薬剤である胆汁酸吸収剤、リポタンパク質合成阻害剤、コレステロール合成阻害剤およびフィブル酸誘導体が包含され得る。循環ＨＤＬを追加的に、例えば、プロブコールまたは高用量のナイアシンを投与することにより増大させることができる。複数の機序に対処する療法は、疾患の進行およびプラーク破裂への進行を遅らせることが判明している。
【０１２８】
アテローム硬化症は典型的には、骨髄由来マクロファージが血管壁に沿って脂肪条痕に蓄積して、泡沫細胞となる細胞炎症性応答を随伴する。泡沫細胞は、プラーク進行を誘発することが証明されている炎症性サイトカインおよびプラーク不安定化を促進し得る酵素の多くの供給源である。アテローム硬化性組織もまた、ＭＣＰ−１を産生し、このことは、ＣＣＲ２を介してのシグナル伝達によるその活性もまた、プラークにおける泡沫細胞としてのマクロファージの蓄積において重要な役割を果たし得ることを示唆している。ＣＣＲ２−／−マウスは、高脂肪食または脂質代謝の遺伝的変化の結果として生じる脂肪条痕において、マクロファージの著しい低減を示すことが証明されている。
【０１２９】
高循環コレステロール、低ＨＤＬまたは循環ＣＲＰの上昇を示している、または画像診断により血管壁プラークまたはアテローム硬化症が存在する任意の他の証拠のある患者を、例えば、核酸（例えば、アンチセンスまたはｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、抗ＣＣＲ２抗体）、低分子阻害剤（例えば、本明細書に開示されている化合物および当技術分野で知られている他のケモカイン受容体阻害剤）を包含するＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質で治療することができる。一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現および／または活性を阻害する物質は、本発明の化合物などの低分子ＣＣＲ２阻害剤（またはアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストを、１日当たり約５００ｍｇを超えない用量で、１日４回または１日２回経口投与することができる。患者は、その現在の療法を中止するか、または用量を減らすことができ、ＣＣＲ２アンタゴニストでの治療により維持されるであろう。別法では、ＣＣＲ２アンタゴニスト治療を、その現在の療法を補足するために使用して、例えば、プラーク進行の予防、既に形成されているプラークの安定化またはプラーク退縮の誘発におけるその有効性を増強することができる。
【０１３０】
従来の薬剤をＣＣＲ２アンタゴニストで置き換えるか、または補足する利点は、数多くある。このような薬剤は例えば、プラークが、プラーク破裂の危険性を伴う不安定性の段階へと進行するのを妨げるために有用であり得る。このような薬剤は、コレステロール調節剤またはＨＤＬ上昇薬を使用する必要性を、これらに限られないが、潮紅、肝臓損傷および筋障害などの筋肉損傷を包含するそれらに付随する毒性と共に減らすか、またはそれらを置き換えることができる。このような薬剤はまた、血管壁を開く手術または潜在するプラーク破裂による損傷を限定するための抗凝血剤の使用の必要性を減らすか、またはそれらを必要とするまでの期間を延長することができる。
【０１３１】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の他の態様は、画像診断だけでなく、ヒトを包含する組織試料中においてケモカイン受容体を局在化させるおよび定量化するために、および標識された化合物の結合を阻害することによりケモカイン受容体リガンドを同定するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいても有用であろう蛍光染料、スピン標識、重金属または放射性標識された式Ｉの化合物に関する。したがって、本発明は、このような標識化合物を含有するケモカイン受容体アッセイを包含する。
【０１３２】
本発明はさらに、同位体標識された式Ｉの化合物を包含する。「同位体」または「放射標識」化合物は、１個または複数原子が、自然に典型的に見出される（即ち、自然に生じる）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているか、または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらに限られないが、２Ｈ、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが包含される。本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に左右される。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏケモカイン受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込まれている化合物が一般に、最も有用であろう。放射性画像診断用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に、最も有用であろう。
【０１３３】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれている化合物であると理解される。一部の実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０１３４】
有機化合物に放射性同位体を組み込む合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、これは、当技術分野ではよく知られている。放射性標識された本発明の化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定／評価することができる。一般的に述べて、新たに合成または同定される化合物（即ち、試験化合物）は、放射性標識された本発明の化合物のケモカイン受容体への結合を低減させるその能力に関して評価することができる。したがって、ケモカイン受容体への結合に関して放射性標識された化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。
【０１３５】
キット
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含有する１つまたは複数の容器を包含する、例えばケモカイン関連疾患を治療または予防する際に有用な医薬キットを包含する。当業者には容易に理解できる通り、このようなキットは所望の場合には、例えば、１種または複数の薬学的に許容できる担体を伴う容器、追加の容器などの１つまたは複数の様々な慣用の医薬キット構成部品をさらに包含することができる。投与される成分の量、投与のためのガイドラインおよび／または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物として、またはラベルとしての指示書もまた、キットに包含されていてよい。
【０１３６】
併用
本発明の化合物もしくは塩またはその混合物を、薬物などの１種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物またはその塩は、１種または複数の他の治療薬と同時に、または異なる時間に投与することができる。
【０１３７】
例えば、「組み合わせて」には：本発明の化合物または塩および治療薬の組み合わせが一緒に、前記成分を実質的に同時に前記対象に放出する単一剤形に製剤化されている場合に、そのような成分が対象に同時に投与されること；本発明の化合物または塩および治療薬の組み合わせが、前記対象により実質的に同時に摂取されて、前記成分が前記対象に実質的に同時に放出される相互に離れた別々の剤形に製剤化されている場合に、そのような成分が治療を必要とする対象に実質的に同時に投与されること；本発明の化合物または塩および治療薬の組み合わせが、各投与の間に有意の時間間隔を伴って前記対象により連続した時間に摂取されて、前記成分が、実質的に異なる時間に前記対象に放出される相互に離れた別々の剤形に製剤化されている場合に、そのような成分が対象に連続投与されること；および、本発明の化合物または塩および治療薬のこのような組み合わせが一緒に、前記成分を制御放出する単一の剤形に製剤化されていて、そのことに基づき、それらは、前記対象により同じ時間および／または異なる時間に一致して、連続して、および／または重複して投与されるが、各部は同じかまたは異なる経路により投与されてよい場合に、そのような成分が対象に連続投与されることを包含する。
【０１３８】
例えば、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、化学療法剤などの１種または複数の追加の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて、ケモカイン受容体関連疾患、障害または条件を治療するために使用することができる。
【０１３９】
例えば、抗ウイルス剤、抗体、抗炎症剤、インスリン分泌促進物質および増感剤、血清脂質および脂質輸送調節剤および／または免疫抑制剤などの１種または複数の追加の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて、ケモカイン受容体関連疾患、障害または条件を治療するために使用することができる。薬剤を、本化合物と、単一または連続剤形で組み合わせることができ、または薬剤を、別々の剤形として同時にまたは順次投与することができる。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されることが企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス薬を含むことができる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されることが企図される適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤および他の抗ウイルス薬を含むことができる。
【０１４２】
適切なＮＲＴＩの例には、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも称され、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ（ｄｉｃｌｅｏｘｙ）−５−フルオロ−シチデンと命名）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；およびロデノシン（ＦｄｄＡ）が包含される。
【０１４３】
典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；および（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが包含される。
【０１４４】
典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；アムプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９が包含される。
【０１４５】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、エンフビルチド、Ｃ−３４、シクロトリアザジスルホンアミドＣＡＤＡ、ＰＡ−４５７およびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が包含される。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて使用されることが企図される抗炎症剤または鎮痛剤は、例えば、オピエートアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブなどのＴＮＦ阻害剤、ＮＮＭＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤または例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトドラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムなどのサイトカイン抑制抗炎症剤、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、サンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどを含むことができる。同様に、本化合物は、疼痛緩和剤；カフェインなどの増強剤；Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｆｉｎｅ）またはレボ−デソキシエフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ハイドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。
【０１４７】
一部の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて使用されることが企図される薬剤は、これらに限られないが、（ａ）米国特許大５，５１０，３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６１、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８、ＷＯ９７／０３０９４１、ＷＯ９７／０２２８９７、ＷＯ９８／４２６５６７、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８５、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載されているものなどのＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロルネタゾン（ｂｅｃｌｏｒｎｅｔｈａｓｏｎｅ）、メチルピ−エドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｉ−ｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ベタルネタゾン（ｂｅｔａｒｎｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド、（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパルナイシン（ｒａｐａｒｎｙｃｉｎ）および他のＦＫ５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤、（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジラジン（ｍｅｔｈｄｉｌａｚｉｎｅ）、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラルニン（ｐｙｒｉｌａｒｎｉｎｅ）、アステルニゾール（ａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デセアルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｅａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）などの抗ヒスタミン剤（ＨＩ−ヒスタミンアンタゴニスト）、（ｅ）テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイイン（ｉｓｏｅｔｈａｉｉｎｅ）、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息剤、（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセルネタシン（ａｃｅｒｎｅｔａｃｉｎ）、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸および��ルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ−４、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５の他のアンタゴニスト、（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シリバスタチン（ｓｉｒｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンならびに他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラット（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤、（ｋ）抗ＴＮＦ療法剤、抗ＩＬ−１受容体、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＣＤ２０および抗ＶＬＡ４抗体などの抗炎症性の生物学的薬剤、（ｌ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、Ｕ．−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびオルリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤、（ｍ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−ｌｏ．、インターフェロンベータ−１Ｐ）、（ｎ）アミノサリチル酸などの他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝アンタゴニストならびに細胞傷害性の癌化学療法剤を含むことができる。本発明の化合物の化合物と第２の活性成分との重量比は様々であってよく、各成分の有効量用量に左右される。
【０１４８】
例えば、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５アンタゴニストは、炎症、代謝性疾患、自己免疫疾患、疼痛、癌またはウイルス感染の治療において抗炎症性薬剤と組み合わせて使用して、その毒性作用を激化させることなく、単独での治療剤に対する応答と比べて治療応答を改善することができる。相加作用または相乗作用は、本発明のＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５アンタゴニストを追加の薬剤と組み合わせることの望ましい成果である。さらに、デキサメタゾンなどの薬剤に対する癌細胞の耐性は、本発明のＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５アンタゴニストで治療すると後退し得る。
【０１４９】
Ｆ．組成物または医薬品の調製における使用
一実施形態では、本発明は、ケモカイン受容体により媒介される状態を治療する際に使用するための、本発明の化合物または塩を含む組成物または医薬品を調製する方法を含む。
【０１５０】
他の実施形態では、本発明は、炎症、炎症性疾患、免疫障害、疼痛、癌またはウイルス感染のための組成物または医薬品を調製する際の、１種または複数の本発明の化合物または塩の使用を含む。
【０１５１】
本発明はまた、方法セクションに詳述されている１種または複数の状態を治療するための組成物または医薬品を調製するための、１種または複数の本発明の化合物または塩の使用を包含する。
【０１５２】
Ｇ．スキーム
本発明の化合物は、下記に詳述されている一般的な合成スキームおよび実験手順に説明されている方法を使用して調製することができる。本明細書に記載の合成方法の反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することのできる適切な溶媒中で実施され、前記適切な溶媒は通常、反応が実施される温度で、出発物質（反応成分）、中間体または生成物と実質的に反応性でない任意の溶媒である。所定の反応を、１種の溶媒中または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１５３】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴うことがある。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）で見ることができる。
【０１５４】
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば紫外〜可視）もしくは質量分析などの分光学的な手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーにより監視することができる。
【０１５５】
本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、または通常の合成方法により調製することができる。
【０１５６】
一般的な合成スキームは、説明を目的として示されており、限定を意図するものではない。
【０１５７】
スキーム１  実施例１〜２３の調製
【０１５８】
【化１６】
0005108153.tif 000017
【実施例】
【０１５９】
（実施例１）
【０１６０】
【化１７】
0005108153.tif 000018
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０１６１】
ステップ１：メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレートの調製
【０１６２】
【化１８】
0005108153.tif 000019
−４０℃の２Ｍ（ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中）のＬＤＡ（６８ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液を、メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（１４．０２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）で処理し、その間、温度を−３３℃未満に維持した。冷たい反応物を４０分間撹拌し、次いで、ヨウ化エチル（１３．６３ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を徐々に加え、その際、温度を−３３℃未満に維持した。反応物を冷浴で適切に４時間撹拌し、徐々に加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた褐色のオイルをシリカゲルカラムに、１０％酢酸エチル／ヘキサンと共に通過させると、メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレートが褐色のオイルとして得られた（１２．９６ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98-5.96 (1H), 5.93-5.91 (1H), 5.73
(2H), 5.30-5.24 (1H), 3.71 (3H), 2.45-2.34 (2H), 2.19 (6H), 1.79-1.73 (2H),
0.91-0.87 (3H).
【０１６３】
ステップ２：（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸の調製
【０１６４】
【化１９】
0005108153.tif 000020
メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（１２．９４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）メタノール（１００ｍｌ）溶液を２．５ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１５時間後に、さらなる２．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４日間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水に分配した。層を分離し、水性層を４ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸が褐色のオイル（１１．８３ｇ、９７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98-5.96 (2H), 5.73 (2H), 5.30-5.26
(1H), 2.47-2.35 (2H), 2.20 (6H), 1.82-1.77 (2H), 0.96-0.92 (3H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０１６５】
【化２０】
0005108153.tif 000021
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸（６．５９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍｌ、８４．４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１４．５１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、室温で２０分間撹拌した。（１Ｓ，４Ｓ）−２−ＢＯＣ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５．６６ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、６０％飽和ＮａＨＣＯ３（１２５ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、褐色のオイル（２１．２５ｇ）が得られた。オイルをシリカゲルカラムに５０％酢酸エチル／ヘキサンと共に通過させると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが白色の泡（８．１４ｇ、７０％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24-6.17 (1H), 5.90-5.86 (1H),
5.73-5.68 (2H), 5.34-5.22 (1H), 5.02-4.41 (2H), 3.71-3.24 (4H), 2.61-2.39 (1H),
2.27-2.16 (7H), 1.89-1.59 (4H), 1.49-1.32 (9H), 0.95-0.85 (3H).
【０１６６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０１６７】
【化２１】
0005108153.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（２．７３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）および５０重量％濃度のヒドロキシルアミン溶液（２．４ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素下で撹拌し、６８℃に３８．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、２．５ＮのＮａＯＨを加えることにより塩基性（ｐＨ約１１）にした。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製混合物のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが黄色のオイル（２．６８ｇ、理論収量２．１２ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１６８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−エチルシクロペンチル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０１６９】
【化２２】
0005108153.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−エチルシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．１２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および炭素上５％のパラジウムのメタノール（３５ｍｌ）中の混合物を室温、水素４８ｐｓｉ下に２１時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、フィルターケークをメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−エチルシクロペンチル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが褐色のオイル／泡（２．４６ｇ、理論収量２．１３ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１７０】
ステップ６：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−エチル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０１７１】
【化２３】
0005108153.tif 000024
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−エチルシクロペンチル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．５８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素下、０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、１５時間撹拌した。反応物を２．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル、１５カラム体積）で精製すると、所望の生成物、１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−エチルシクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールが得られた。LC/MS (M+H) = 452.3124 予想値, 452.3135 実測値; 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.94-4.41 (2H), 4.11-4.04 (1H), 3.97-3.91 (1H), 3.53-3.18
(11H), 2.83-2.75 (1H), 2.60-2.30 (1H), 2.03-1.55 (10H), 1.48-1.37 (11H),
0.85-0.78 (3H)
【０１７２】
ステップ７：（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−エチル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンチル）メタノンの調製
【０１７３】
【化２４】
0005108153.tif 000025
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−エチル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．２２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。液体をデカンテーションして、ゴム状の固体を残し、これを、メタノールに溶かし、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、濃縮すると、生成物のＨＣｌ塩が褐色の泡（１．２３ｇ、理論収量１．０３ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１７４】
ステップ８：１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールの調製
【０１７５】
【化２５】
0005108153.tif 000026
（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル（（１Ｓ，３Ｒ）−１−エチル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンチル）メタノンのＨＣｌ塩（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、撹拌されている氷水に加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル、１５カラム体積）で精製すると、生成物が褐色の泡（４０ｍｇ、２６％）として得られた。LC/MS (M+H) = 497.2739 予想値, 497.2884 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.13-4.76 (2H),
4.10-4.03 (1H), 3.95-3.90 (1H), 3.72-3.16 (11H), 2.82-2.67 (1H), 2.58-2.36
(1H), 2.06-1.36 (12H), 0.86-0.67 (3H)
【０１７６】
（実施例２）
【０１７７】
【化２６】
0005108153.tif 000027
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通り、但し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに使用して、ステップ８を下記の通りに変更して調製した。アミンのＨＣｌ塩（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をフラスコに１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と共に投入した。トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を、さらに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）を溶解性のために加え、反応物を１００℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル  １５カラム体積）で精製すると、生成物が褐色の泡（４３ｍｇ、５８％）として得られた。LC/MS (M+H) = 498.2692 予想値, 498.2799 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48-8.47 (1H), 6.80-6.78 (1H), 5.16-4.71 (2H), 4.09-4.00 (1H),
3.93-3.86 (1H), 3.70-3.51 (3H), 3.45-3.13 (8H), 2.85-2.66 (1H), 2.60-2.33 (1H),
2.06-1.35 (12H), 0.87-0.66 (3H)
【０１７８】
（実施例３）
【０１７９】
【化２７】
0005108153.tif 000028
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに使用し、ステップ８を下記の通りに変更して調製した。アミンのＨＣｌ塩（２２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をフラスコに１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と共に入れた。撹拌溶液に、キサントホス（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶かして加えた。ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）を溶解性のために加え、反応物を１００℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル  １５カラム体積）で精製すると、生成物が褐色の泡（９３ｍｇ、３７％）として得られた。LC/MS (M+H) = 498.2692 予想値, 498.2853 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (1H), 6.76-6.42 (1H), 5.31-4.54 (2H), 4.12-4.03 (1H),
3.96-3.85 (1H), 3.72-3.15 (11H), 2.80-2.66 (1H), 2.57-2.35 (1H), 2.09-1.33
(12H), 0.88-0.64 (3H)
【０１８０】
（実施例４）
【０１８１】
【化２８】
0005108153.tif 000029
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、ステップ８で２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS(M+H)=498.2692 予想値、498.2867 実測値；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.05-7.97 (1H), 5.18-4.78 (2H), 4.12-4.02 (1H),
3.99-3.88 (1H), 3.74-3.14 (11H), 2.82-2.66 (1H), 2.61-2.36 (1H), 2.07-1.36
(12H), 0.86-0.68 (3H)
【０１８２】
（実施例５）
【０１８３】
【化２９】
0005108153.tif 000030
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、ステップ８で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS(M+H)=498.2692 予想値、498.2839 実測値；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.22 (1H), 6.54-6.19 (1H), 5.31-4.50 (2H), 4.09-4.00 (1H),
3.90-3.85 (1H), 3.72-3.17 (11H), 2.78-2.62 (1H), 2.55-2.35 (1H), 2.04-1.32
(12H), 0.85-0.63 (3H)
【０１８４】
（実施例６）
【０１８５】
【化３０】
0005108153.tif 000031
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、ステップ８で２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 497.2739 予想値, 497.2641 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.52 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.52-6.41 (1H), 5.11-4.73 (2H),
4.08-4.03 (1H), 3.95-3.89 (1H), 3.73-3.13 (11H), 2.82-2.64 (1H), 2.58-2.35
(1H), 2.05-1.35 (12H), 0.85-0.66 (3H)
【０１８６】
（実施例７）
【０１８７】
【化３１】
0005108153.tif 000032
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、ステップ８で４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 497.2739 予想値, 497.2878 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30-8.28 (1H), 6.76-6.69 (1H), 6.52-6.44 (1H), 5.16-4.79 (1H),
4.54 (1H), 4.07-4.04 (1H), 3.93-3.90 (1H), 3.68-3.14 (11H), 2.81-2.64 (1H),
2.59-2.31 (1H), 2.08-1.35 (12H), 0.87-0.65 (3H)
【０１８８】
（実施例８）
【０１８９】
【化３２】
0005108153.tif 000033
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、ステップ８で２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 515.2645 予想値, 515.2772 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00-7.99 (1H), 6.75-6.73 (1H), 5.09-4.69 (2H), 4.09-4.04 (1H),
3.96-3.90 (1H), 3.86-3.78 (1H), 3.69-3.53 (3H), 3.42-3.17 (7H), 2.81-2.68 (1H),
2.57-2.38 (1H), 2.04-1.36 (12H), 0.88-0.69 (3H)
【０１９０】
（実施例９）
【０１９１】
【化３３】
0005108153.tif 000034
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、ステップ１でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 483.2583 予想値, 483.2543 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H),
4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27
(1H), 2.07-1.02 (13H);  HRMS m/z 483.2543 (M+Hの計算値, 483.2583).
【０１９２】
（実施例１０）
【０１９３】
【化３４】
0005108153.tif 000035
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、ステップ１でヨウ化メチルをヨウ化エチルの代わりに、ステップ８で２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 483.2583 予想値, 483.2543 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H),
4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27
(1H), 2.07-1.02 (13H)
【０１９４】
（実施例１１）
【０１９５】
【化３５】
0005108153.tif 000036
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 511.2896 予想値, 511.3218 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.22 (1H), 6.73-6.72 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.11-4.73 (2H),
4.06-4.03 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.67-3.52 (2H), 3.44-3.22 (8H), 3.12-3.03 (1H),
2.80-2.61 (1H), 2.51-2.40 (1H), 2.09-1.72 (6H), 1.68-1.42 (4H), 1.35-1.25 (1H),
0.92-0.75 (6H)
【０１９６】
（実施例１２）
【０１９７】
【化３６】
0005108153.tif 000037
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.2827 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45-8.44 (1H), 6.77-6.76 (1H), 5.09-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H),
3.92-3.87 (1H), 3.67-3.51 (3H), 3.42-3.23 (7H), 3.15-3.08 (1H), 2.83-2.76 (1H),
2.58-2.33 (2H), 2.11-1.56 (8H), 1.51-1.42 (1H), 1.38-1.30 (1H), 0.91-0.74 (6H)
【０１９８】
（実施例１３）
【０１９９】
【化３７】
0005108153.tif 000038
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.3227 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.73-6.44 (1H), 5.25-4.52 (2H), 4.05-4.01 (1H),
3.91-3.86 (1H), 3.68-3.46 (2H), 3.38-3.17 (8H), 3.10-3.03 (1H), 2.76-2.63 (1H),
2.48-2.37 (1H), 2.07-1.39 (10H), 1.34-1.23 (1H), 0.90-0.74 (6H)
【０２００】
（実施例１４）
【０２０１】
【化３８】
0005108153.tif 000039
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.3221 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (1H), 8.01-7.97 (1H), 5.14-4.75 (2H), 4.05-4.01 (1H),
3.90-3.87 (1H), 3.67-3.56 (2H), 3.44-3.20 (8H), 3.11-3.02 (1H), 2.78-2.60 (1H),
2.48-2.39 (1H), 2.10-1.86 (4H), 1.82-1.71 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.50-1.38 (2H),
1.33-1.24 (1H), 0.91-0.74 (6H)
【０２０２】
（実施例１５）
【０２０３】
【化３９】
0005108153.tif 000040
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.2891 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.52-6.23 (1H), 5.30-4.47 (2H), 4.05-4.02 (1H),
3.91-3.88 (1H), 3.70-3.54 (2H), 3.52-3.18 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.78-2.61 (1H),
2.49-2.39 (1H), 2.08-1.85 (5H), 1.82-1.72 (1H), 1.68-1.41 (4H), 1.35-1.24 (1H),
0.93-0.75 (6H)
【０２０４】
（実施例１６）
【０２０５】
【化４０】
0005108153.tif 000041
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 511.2896 予想値, 511.2856 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.50 (1H), 6.90-6.88 (1H), 6.50-6.41 (1H), 5.08-4.70 (2H),
4.08-3.99 (1H), 3.94-3.87 (1H), 3.73-3.46 (2H), 3.46-3.13 (8H), 3.13-2.97 (1H),
2.81-2.58 (1H), 2.52-2.38 (1H), 2.10-1.70 (5H), 1.70-1.40 (5H), 1.36-1.25 (1H),
0.94-0.73 (6H)
【０２０６】
（実施例１７）
【０２０７】
【化４１】
0005108153.tif 000042
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 511.2896 予想値, 511.2958 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27-8.26 (1H), 6.72-6.69 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.09-4.75 (1H),
4.52 (1H), 4.05-4.02 (1H), 3.91-3.88 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.41-3.03 (8H),
2.78-2.55 (1H), 2.49-2.35 (1H), 2.08-1.87 (4H), 1.84-1.72 (2H), 1.68-1.53 (2H),
1.51-1.38 (2H), 1.34-1.26 (1H), 0.92-0.75 (6H)
【０２０８】
（実施例１８）
【０２０９】
【化４２】
0005108153.tif 000043
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 512.2849 予想値, 512.2864 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1H), 6.75-6.68 (1H), 5.32-4.79 (2H), 4.07-4.04 (1H),
3.93-3.89 (1H), 3.80-3.55 (2H), 3.52-3.16 (8H), 3.13-3.03 (1H), 2.82-2.63 (1H),
2.51-2.38 (1H), 2.09-1.42 (10H), 1.36-1.24 (1H), 0.93-0.75 (6H)
【０２１０】
（実施例１９）
【０２１１】
【化４３】
0005108153.tif 000044
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で４−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 579.2770 予想値, 579.2667 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94-6.67 (2H), 5.17-4.78 (1H), 4.60 (1H), 4.06-4.04 (1H),
3.92-3.89 (1H), 3.68-3.57 (2H), 3.42-3.16 (8H), 3.13-3.05 (1H), 2.79-2.62 (1H),
2.48-2.37 (1H), 2.08-1.86 (3H), 1.83-1.54 (6H), 1.52-1.42 (1H), 1.37-1.24 (1H),
0.92-0.76 (6H)
【０２１２】
（実施例２０）
【０２１３】
【化４４】
0005108153.tif 000045
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 529.2802 予想値, 529.3431 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.97 (1H), 6.73-6.71 (1H), 5.07-4.67 (2H), 4.08-4.02 (1H),
3.94-3.88 (1H), 3.84-3.78 (1H), 3.64-3.47 (3H), 3.40-3.21 (6H), 3.13-3.04 (1H),
2.80-2.69 (1H), 2.49-2.39 (1H), 2.10-1.56 (9H), 1.54-1.42 (1H), 1.37-1.28 (1H),
0.92-0.75 (6H)
【０２１４】
（実施例２１）
【０２１５】
【化４５】
0005108153.tif 000046
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 525.3052 予想値, 525.3242 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61 (1H), 6.29-6.24 (1H), 5.14-4.71 (2H), 4.17-4.04 (2H),
3.98-3.90 (1H), 3.70-3.49 (3H), 3.48-3.13 (7H), 2.91-2.72 (1H), 2.50-2.32 (4H),
2.11-1.39 (11H), 0.94-0.71 (6H)
【０２１６】
（実施例２２）
【０２１７】
【化４６】
0005108153.tif 000047
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で３−ヨード−ベンゾトリフルオリドを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 510.2943 予想値, 510.2976 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.25 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.72-6.65 (2H), 5.06-4.68 (1H),
4.44 (1H), 4.07-3.99 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.71-3.51 (2H), 3.48-3.19 (7H),
3.14-3.01 (1H), 2.81-2.69 (1H), 2.61-2.35 (1H), 2.09-1.54 (9H), 1.51-1.40 (1H),
1.35-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H)
【０２１８】
（実施例２３）
【０２１９】
【化４７】
0005108153.tif 000048
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ８で３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリドを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 528.2849 予想値, 528.2996 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61-6.58 (1H), 6.48 (1H), 6.35-6.33 (1H), 5.06-4.69 (1H), 4.39
(1H), 4.06-4.00 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.65-3.50 (2H), 3.46-3.15 (7H), 3.12-3.00
(1H), 2.80-2.70 (1H), 2.49-2.32 (1H), 2.06-1.73 (6H), 1.69-1.40 (4H), 1.36-1.27
(1H), 0.94-0.72 (6H)
【０２２０】
スキーム２．実施例２４〜４４の調製
【０２２１】
【化４８】
0005108153.tif 000049
【０２２２】
（実施例２４）
【０２２３】
【化４９】
0005108153.tif 000050
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
ステップ１：２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【０２２４】
【化５０】
0005108153.tif 000051
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．９ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、氷浴で冷却した。２，２−ジフルオロエタノール（８．１ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８４℃に１時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、冷たい５％ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌに注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エーテルを除去した。残渣を真空蒸留すると、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートが透明な液体（１３．６ｇ、６４％、沸点約５５℃）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.17-5.88 (1H), 4.61-4.13 (2H)
【０２２５】
ステップ２：メチル（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート
【０２２６】
【化５１】
0005108153.tif 000052
−４０℃の２Ｍ（エチルベンゼン／ＴＨＦ／ヘプタン中）のＬＤＡ（３６ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液をＴＨＦ（８０ｍｌ）と共にフラスコに入れ、メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（７．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）溶液で処理し、その間、温度を−３２℃未満に維持した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを徐々に加え、温度は−２８℃未満に維持した。反応物を氷浴を付して適切に撹拌し、徐々に加温した。４時間後に、反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、褐色のオイルが得られた。オイルをシリカゲルカラムに１０％酢酸エチル／ヘキサンと共に通過させると、メチル（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレートが褐色のオイル（７．５ｇ、７３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.07-6.04 (1H), 6.02-6.00 (0.25H)
5.98-5.96 (1H), 5.88-5.86 (0.5H), 5.75-5.72 (2.25H), 5.36-5.30 (1H), 3.74 (3H),
2.53-2.41 (2H), 2.39-2.22 (2H), 2.19 (6H)
【０２２７】
ステップ３：（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸の調製
【０２２８】
【化５２】
0005108153.tif 000053
メチル（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（７．５４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液を２．５ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水に分配した。層を分離し、水性層を４ＮのＨＣｌで酸性化させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸が褐色のオイル（６．５９ｇ、９２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.12-6.09 (1H), 6.07-6.05 (0.25H),
5.99-5.96 (1H), 5.93-5.91 (0.5H), 5.79-5.76 (0.25H), 5.74 (2H), 5.38-5.32 (1H),
2.54-2.46 (2H), 2.43-2.25 (2H), 2.20 (6H).
【０２２９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０２３０】
【化５３】
0005108153.tif 000054
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸（６．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍｌ、６７．２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１．９３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、室温で４０分間撹拌した。（１Ｓ，４Ｓ）−２−ＢＯＣ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４．４６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、６０％飽和ＮａＨＣＯ３（１２５ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、褐色のオイル（１６．８ｇ）が得られた。オイルをシリカゲルカラムに５０％酢酸エチル／ヘキサンと共に通過させると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが褐色の泡（７．８６ｇ、７８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.25-6.19 (1H), 6.04-5.96 (1.25H),
5.85-5.81 (0.5H), 5.74-5.68 (2.25H), 5.37-5.25 (1H), 4.98-4.43 (2H), 3.73-3.29
(4H), 2.77-2.29 (2H), 2.26-2.09 (8H), 1.93-1.67 (2H), 1.46-1.34 (9H).
【０２３１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０２３２】
【化５４】
0005108153.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７．８６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（６．３５ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）および５０重量％ヒドロキシルアミン溶液（５．０ｍｌ、８１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素下で撹拌し、６６℃に３９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、２．５ＮのＮａＯＨを加えることにより、塩基性にした（ｐＨ約１１）。反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製混合物のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが褐色のオイル（９．１２ｇ、理論収量６．５０ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２３３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０２３４】
【化５５】
0005108153.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（６．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および炭素上５％のパラジウムのメタノール（１００ｍｌ）中の混合物を室温、水素４６ｐｓｉ下で２１時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、フィルターケークをメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが褐色のオイル（６．６７ｇ、理論収量６．５４ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２３５】
ステップ７：１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールの調製
【０２３６】
【化５６】
0005108153.tif 000057
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］カルボニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．４５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．３４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．３１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素下、０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、４７時間撹拌した。反応物を２．５ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル、１５カラム体積）で精製すると、１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（２．１３ｇ、４７％）が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２３７】
ステップ８：１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（ＨＣｌ塩）の調製
【０２３８】
【化５７】
0005108153.tif 000058
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（２．１３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。液体をデカンテーションして、ゴム状の固体を残し、これをメタノールに溶かし、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／塩化メチレンに溶かし、濃縮すると、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールのＨＣｌ塩が褐色の泡（２．２３ｇ、理論収量１．８５ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２３９】
ステップ９：１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールの調製
【０２４０】
【化５８】
0005108153.tif 000059
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールのＨＣｌ塩（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をフラスコに１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と共に入れた。撹拌溶液に、キサントホス（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶かして加えた。ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を溶解性のために加え、反応物を１００℃に２１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル  １５カラム体積）で精製すると、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールが白色の泡（４３ｍｇ、２０％）として得られた。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2597 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1H), 6.74-6.46 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.29-4.50 (2H),
4.08-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.77-3.55 (2H), 3.52-3.32 (6H), 3.30-3.21 (3H),
2.76-2.65 (1H), 2.51-2.33 (1H), 2.21-1.84 (7H), 1.70-1.40 (5H)
【０２４１】
（実施例２５）
【０２４２】
【化５９】
0005108153.tif 000060
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ９で２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 533.2551 予想値, 533.2651 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.20 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.95-5.57 (1H),
5.07-4.73 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.49 (2H), 3.45-3.30 (6H),
3.28-3.20 (3H), 2.77-2.64 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.23-1.81 (7H), 1.73-1.41 (5H)
【０２４３】
（実施例２６）
【０２４４】
【化６０】
0005108153.tif 000061
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ９で４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 533.2551 予想値, 533.2598 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.27 (1H), 6.74-6.70 (1H), 6.50-6.43 (1H), 5.93-5.59 (1H),
5.09-4.74 (1H), 4.54 (1H), 4.07-4.02 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.68-3.48 (2H),
3.39-3.20 (7H), 2.74-2.62 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.19-1.77 (7H), 1.70-1.40 (5H)
【０２４５】
（実施例２７）
【０２４６】
【化６１】
0005108153.tif 000062
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用し、ステップ９を下記の通りに変更して調製した。１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（１７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を、フラスコに１，４−ジオキサン（３ｍｌ）と共に入れた。トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を、同じく２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２３７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）を溶解性のために加え、反応物を１００℃に１４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル  １５カラム体積）で精製すると、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールが褐色の泡（１２６ｍｇ、５８％）として得られた。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2452 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48-8.45 (1H), 6.79-6.78 (1H), 5.96-5.58 (1H), 5.10-4.71 (2H),
4.07-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.69-3.55 (4H), 3.39-3.32 (4H), 3.30-3.21 (3H),
2.77-2.66 (1H), 2.52-2.40 (1H), 2.23-1.82 (7H), 1.70-1.39 (5H)
【０２４７】
（実施例２８）
【０２４８】
【化６２】
0005108153.tif 000063
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用し、ステップ９を下記の通りに変更して調製した。１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２−ジフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールのＨＣｌ塩（１８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃に１４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、撹拌されている氷水に加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％メタノール／酢酸エチル、１５カラム体積）で精製すると、１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールが褐色の泡（５８ｍｇ  ２８％）として得られた。LC/MS (M+H) = 533.2551 予想値, 533.2546 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.51 (1H), 6.91-6.89 (1H), 6.51-6.38 (1H), 5.94-5.54 (1H),
5.11-4.70 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.53 (2H), 3.51-3.31 (6H),
3.27-3.20 (3H), 2.78-2.61 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.20-1.80 (7H), 1.68-1.38 (5H)
【０２４９】
（実施例２９）
【０２５０】
【化６３】
0005108153.tif 000064
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ９で２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2548 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (1H), 8.01-7.93 (1H), 5.92-5.57 (1H), 5.09-4.75 (2H), 4.06-4.01
(1H), 3.92-3.87 (1H), 3.68-3.48 (4H), 3.38-3.30 (4H), 3.28-3.20 (3H), 2.74-2.63
(1H), 2.51-2.32 (1H), 2.21-1.83 (7H), 1.75-1.42 (5H)
【０２５１】
（実施例３０）
【０２５２】
【化６４】
0005108153.tif 000065
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ９で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2521 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28-8.26 (1H), 6.52-6.24 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.33-4.38 (2H),
4.08-4.03 (1H), 3.94-3.89 (1H), 3.71-3.57 (2H), 3.49-3.33 (6H), 3.29-3.21 (3H),
2.75-2.66 (1H), 2.50-2.36 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.69-1.41 (5H)
【０２５３】
（実施例３１）
【０２５４】
【化６５】
0005108153.tif 000066
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２７に記載されている通りに、但し、ステップ９で３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 534.2504 予想値, 534.2531 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (1H), 6.74-6.68 (1H), 5.96-5.90 (1H), 5.37-4.84 (2H),
4.10-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.81-3.54 (3H), 3.47-3.34 (4H), 3.32-3.22 (4H),
2.77-2.67 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.72-1.46 (5H)
【０２５５】
（実施例３２）
【０２５６】
【化６６】
0005108153.tif 000067
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.2432 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.70-6.45 (1H), 5.26-5.21 (1H), 5.08-4.96 (1H),
4.08-4.03 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.68-3.61 (2H), 3.53-3.44 (1H), 3.42-3.20 (8H),
2.72-2.65 (1H), 2.56-2.27 (3H), 2.08-1.88 (5H), 1.80-1.47 (5H)
【０２５７】
（実施例３３）
【０２５８】
【化６７】
0005108153.tif 000068
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ９で２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 551.2457 予想値, 551.2703 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22-8.21 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.47-6.43 (1H), 5.06-4.71 (2H),
4.06-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.40-3.20 (8H), 2.72-2.63 (1H),
2.53-2.27 (3H), 2.08-1.82 (5H), 1.78-1.45 (5H)
【０２５９】
（実施例３４）
【０２６０】
【化６８】
0005108153.tif 000069
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ９で４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 551.2457 予想値, 551.2610 実測値; 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.25 (1H), 6.71-6.68 (1H), 6.46-6.42 (1H), 5.09-4.83 (1H),
4.55-4.52 (1H), 4.05-4.01 (1H), 3.90-3.85 (1H), 3.66-3.48 (3H), 3.36-3.18 (8H),
2.70-2.62 (1H), 2.51-2.27 (3H), 2.06-1.87 (5H), 1.80-1.45 (5H)
【０２６１】
（実施例３５）
【０２６２】
【化６９】
0005108153.tif 000070
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２７に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 551.2426 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50-8.46 (1H), 6.81-6.80 (1H), 5.11-4.74 (2H), 4.13-4.06 (1H),
3.97-3.92 (1H), 3.67-3.59 (4H), 3.41-3.25 (7H), 2.90-2.75 (1H), 2.54-2.33 (3H),
2.07-1.88 (5H), 1.79-1.58 (5H)
【０２６３】
（実施例３６）
【０２６４】
【化７０】
0005108153.tif 000071
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２７に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ９で２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 551.2457 予想値, 551.2581 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.51 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.47-6.40 (1H), 5.12-4.70 (2H),
4.07-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.72-3.47 (3H), 3.40-3.31 (5H), 3.28-3.20 (3H),
2.73-2.64 (1H), 2.53-2.25 (3H), 2.10-1.80 (5H), 1.77-1.44 (5H)
【０２６５】
（実施例３７）
【０２６６】
【化７１】
0005108153.tif 000072
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ９で１−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.2443 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.01-7.96 (1H), 5.09-4.96 (2H), 4.09-4.04 (1H),
3.94-3.89 (1H), 3.68-3.57 (3H), 3.53-3.49 (1H), 3.39-3.23 (7H), 2.74-2.67 (1H),
2.54-2.29 (3H), 2.09-1.90 (5H), 1.81-1.49 (5H)
【０２６７】
（実施例３８）
【０２６８】
【化７２】
0005108153.tif 000073
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ９で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.3073 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.21 (1H), 6.49-6.22 (1H), 5.25-4.93 (2H), 4.04-3.99 (1H),
3.89-3.83 (1H), 3.65-3.57 (2H), 3.46-3.17 (9H), 2.68-2.62 (1H), 2.52-2.26 (3H),
2.05-1.85 (5H), 1.76-1.43 (5H)
【０２６９】
（実施例３９）
【０２７０】
【化７３】
0005108153.tif 000074
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２７に記載されている通りに、但し、ステップ１で３，３，３−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ９で３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 552.2409 予想値, 552.2344 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (1H), 6.72-6.64 (1H), 5.32-4.82 (2H), 4.06-4.01 (1H),
3.91-3.86 (1H), 3.78-3.53 (3H), 3.42-3.18 (8H), 2.69-2.64 (1H), 2.52-2.24 (3H),
2.07-1.84 (5H), 1.76-1.44 (5H)
【０２７１】
（実施例４０）
【０２７２】
【化７４】
0005108153.tif 000075
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１、２および５を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 509.2739 予想値, 509.2724 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (1H), 6.72-6.68 (1H), 6.46-6.38 (1H), 5.90-5.75 (2H),
5.09-4.82 (2H), 4.02-3.12 (13H), 2.86-2.67 (1H), 2.46-2.16 (1H), 2.08-1.47
(7H), 0.84-0.64 (6H)
【０２７３】
（実施例４１）
【０２７４】
【化７５】
0005108153.tif 000076
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１、２および５を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 510.2692 予想値, 510.2926 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43-8.42 (1H), 6.75-6.74 (1H), 5.90-5.77 (2H), 5.09-4.80 (2H),
4.01-3.16 (13H), 2.86-2.69 (1H), 2.45-2.17 (1H), 2.08-1.30 (7H), 0.82-0.66 (6H)
【０２７５】
（実施例４２）
【０２７６】
【化７６】
0005108153.tif 000077
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例１に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１、２および５を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 509.2739 予想値, 509.2680 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.52 (1H), 6.94-6.89 (1H), 6.52-6.40 (1H), 5.96-5.78 (2H),
5.12-4.84 (2H), 4.07-3.16 (13H), 2.90-2.69 (1H), 2.49-2.21 (1H), 2.12-1.42
(7H), 0.87-0.68 (3H)
【０２７７】
（実施例４３）
【０２７８】
【化７７】
0005108153.tif 000078
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−４−イソプロピル−４−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例３に記載されている通りに、但し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸から出発し、ステップ１および２を省き、ステップ５を省き、ステップ６で（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用し、ステップ８で２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して調製した。LC/MS (M+H) = 510.2692 予想値, 510.2699 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (1H), 8.04-7.95 (1H), 5.93-5.82 (2H), 5.17-4.91 (2H),
4.16-3.18 (13H), 2.91-2.69 (1H), 2.48-2.21 (1H), 2.10-1.52 (7H), 0.85-0.67 (6H)
【０２７９】
（実施例４４）
【０２８０】
【化７８】
0005108153.tif 000079
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
実施例２４に記載されている通りに、但し、ステップ１で２，２，２−トリフルオロエタノールを２，２−ジフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップ８および９を省いて調製した。LC/MS (M+H) = 506.2842 予想値, 506.3033 実測値; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86-4.65 (1H), 4.52-4.38 (1H), 4.09-4.03 (1H), 3.93-3.87 (1H),
3.68-3.23 (11H), 2.73-2.68 (1H), 2.55-2.24 (3H), 2.10-2.03 (1H), 1.96-1.89
(1H), 1.85-1.59 (7H), 1.54-1.47 (1H), 1.44-1.39 (9H)
【０２８１】
スキーム３．実施例４５〜５９の調製
【０２８２】
【化７９】
0005108153.tif 000080
【０２８３】
（実施例４５）
【０２８４】
【化８０】
0005108153.tif 000081
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
ステップ１．ベンジル（４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート
【０２８５】
【化８１】
0005108153.tif 000082
メチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート１１．０４ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）および２．５Ｍの水酸化ナトリウム４０ｍＬのＭｅＯＨ１００ｍＬ中の溶液を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留水溶液をクエン酸２０ｇ、水１００ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬの撹拌混合物に加えた。相を分離し、水性相を２つの追加ポーションのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、対応する酸が褐色のゴム（１０．９８ｇ）として得られた。
【０２８６】
この酸、ベンジルアルコール１０ｍＬ（９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１．７４ｇ（１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ中の撹拌溶液に、ＥＤＣ１３ｇ（６９ｍｍｏｌ）を５つの均等なポーションで３０分間にわたって加えた。１８時間後に、溶液を減圧下で濃縮し、残りのシロップをエーテルおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、水性相をエーテルで１回逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカでヘプタン中１０％の酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物１３．７５ｇ（９３％）が無色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)はエピマーの60:40混合物を示した: δppm 2.09 - 2.32 (m, 1 H) 2.20 (s, 6 H) 2.67 - 2.85 (m, 1 H) 3.62 -
3.70 (m, 0.6 H) 3.85 - 3.92 (m, 0.4 H) 5.16 (2s, 2 H) 5.26 - 5.34 (m, 0.6 H)
5.49 - 5.56 (m, 0.4 H) 5.74 (br. s., 2 H) 5.93 - 6.04 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m,
5 H). TLC Rf 0.32および0.25 (ヘプタン中の10%酢酸エチル). LC-MS ES+
296.2.
【０２８７】
ステップ２．ベンジル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート
【０２８８】
【化８２】
0005108153.tif 000083
ベンジル（４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ＳＲＴ−０２３３）６．１７ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ中の冷たい（−７８℃）撹拌溶液にＡｒ下で、市販の１．８ＭのＬＤＡ溶液２３．３ｍＬを徐々に加えた。生じた溶液を０℃に加温し、その温度で１０分間撹拌し、次いで、−７８℃に再冷却して、追加のシクロブタノン２．３ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃で、１２ＮのＨＣｌ４．０ｍＬのＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液を徐々に加えることによりクエンチした。酢酸エチルおよび過剰の１Ｍのクエン酸を加え、混合物を室温に加温した。抽出作業の後に、シリカで、ヘプタン中２５％の酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物５．５５ｇ（７３％）が濃厚なコハク色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.88 - 2.31 (m, 6 H) 2.12 (s, 6 H) 2.27
(dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=14.5, 9.0 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.26 -
5.32 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H) 6.10 (dd, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H).
TLC Rf 0.36 (ヘプタン中の30%酢酸エチル). LC-MS ES+ 366.2.
【０２８９】
ステップ３．ベンジル（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート
【０２９０】
【化８３】
0005108153.tif 000084
ベンジル（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ＳＲＴ−０２２９）５．５２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン８．２０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液７．０ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ中の混合物を６８℃で８時間加熱し、次いで、冷却した。十分な水を加えて、沈積している結晶を溶かし、溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。ＮａＯＨ水溶液を用いて、生じた混合物をｐＨ約１０にし、次いで、いくつかのポーションのジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮すると、表題アミン４．１５ｇ（９６％）が、後続の反応に十分な純度のほぼ無色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.85 (dd, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.19 -
2.27 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H)
5.16 (s, 2 H) 5.84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.31 -
7.38 (m, 5 H). LC-MS ES+ 288.2.
【０２９１】
ステップ４．１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０２９２】
【化８４】
0005108153.tif 000085
ベンジル（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ＳＲＴ−０２３５）３．８３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１．８９ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２６ｍＬ中の溶液を、活性化３Ａ分子ふるいと共に１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を複数ポーションで１０分間にわたって加え、混合物を１．５時間撹拌した。濁った混合物をジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３＋ＮａＯＨ（ｐＨ約１４）水溶液に加え、水性相を複数の追加ポーションのジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで、ジクロロメタン中３〜５％のアンモニアメタノール溶液（７Ｍ）でフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物３．９４ｇ（７４％）が黄色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.41 - 1.52 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H)
1.86 - 2.09 (m, 5 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.2, 7.7 Hz, 1 H) 2.84 -
2.91 (m, 1 H) 3.17 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 (dd,
J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 2 H) 5.88 - 5.93 (m, 1 H) 6.00 (dd, J=5.6,
1.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.41 (ジクロロメタン中の4%の7Mアンモニアメタノール溶液). LC-MS
ES+ 402.1.
【０２９３】
ステップ５．１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０２９４】
【化８５】
0005108153.tif 000086
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール８０５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．８７ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ中の冷たい（０℃）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物０．６１ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を２時間撹拌し、次いで、クエン酸ナトリウム水溶液と共に３０分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮すると、褐色のオイル１．３６ｇが得られた。これを、メタノール５ｍＬに溶かし、７Ｍのアンモニアメタノール溶液２ｍＬで処理した。１時間後に、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカで、ジクロロメタン中１５〜２０％の酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物１．１１ｇ（１１１％）がコハク色のオイルとして得られたが、多少の溶媒がまだ残っていた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 1.78 - 2.00 (m, 3 H)
2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 0
H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.50 (t, J=11.4
Hz, 1 H) 3.89 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H)
5.00 (t, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.78 (dd,
J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.28 -
7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (ジクロロメタン中の25%酢酸エチル). LC-MS ES+ 498.2.
【０２９５】
ステップ６．３−［｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（アセチルオキシ）シクロブチル］−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンタ−２−エン−１−イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０２９６】
【化８６】
0005108153.tif 000087
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール３．５８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．６ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ中の撹拌溶液に、塩化アセチル５．１ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、氷中で冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水性相を追加のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで、ジクロロメタン中８〜１０％の酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物２．６３ｇ（６８％）が粘稠性の黄色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 - 1.48 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H)
1.88 (s, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.43 - 2.64
(m, 5 H) 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.46 -
3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1
H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 5.08 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.75
(dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.16 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H). TLC Rf 0.39 (10%酢酸エチル-ジクロロメタン). LC-MS ES+ 540.2.
【０２９７】
ステップ７．３−［｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［１−（アセチルオキシ）シクロブチル］−３−カルボキシシクロペンチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０２９８】
【化８７】
0005108153.tif 000088
３−［｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（アセチルオキシ）シクロブチル］−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンタ−２−エン−１−イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール２．６２ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃおよび５％Ｐｄ／Ｃそれぞれ７５０ｍｇの酢酸１０ｍＬ中の混合物を水素ガス５０ｐｓｉ下で１８時間迅速に撹拌し、次いで、珪藻土で濾過して、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、加えられたトルエンと共に酢酸を共沸により除去すると、表題化合物２．２５ｇ（１０３％）が白色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.50 - 1.71 (m, 3 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 -
2.17 (m, 1 H) 2.34 - 2.55 (m, 5 H) 2.60 (dd, J=14.3, 8.5 Hz, 1 H) 2.66 - 2.81
(m, 2 H) 3.30 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.47 -
3.56 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.16 - 4.23
(m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H). LC-MS ES+ 452.1.
【０２９９】
ステップ８．３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［１−（アセチルオキシ）シクロブチル］−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝シクロペンチル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０３００】
【化８８】
0005108153.tif 000089
３−［｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［１−（アセチルオキシ）シクロブチル］−３−カルボキシシクロペンチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール１．４２ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ中の撹拌溶液をアルゴン下で、塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン溶液６．５ｍＬおよび無水ＤＭＦ２滴で処理した。２時間後に、溶液を減圧下で乾燥させると、酸塩化物が黄色の泡として得られた。この物質をジクロロメタン８ｍＬに溶かした。撹拌溶液６ｍＬに、（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン５６２ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび１Ｍのクエン酸水溶液に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで、ジクロロメタン中４０〜５０％の酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物１．４４ｇ（９７％）が白色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.34 - 1.62 (m, 12 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.88 - 2.27 (m, 7 H)
2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.40 - 2.65 (m, 4 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.64 (m,
9 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.60 (m, 2 H) 4.85 - 4.94
(m, 1 H). TLC Rf 0.36 (1:1 ジクロロメタン中の酢酸エチル). LC-MS ES+ 632.3.
【０３０１】
ステップ９．１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０３０２】
【化８９】
0005108153.tif 000090
３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［１−（アセチルオキシ）シクロブチル］−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝シクロペンチル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール１．４３ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム１．６０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のメタノール８ｍＬ中の混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよびブラインに分配し、十分な水で、固体を溶かした。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで、アセテートを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物１．３３ｇ（１００％）が白色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.34 - 1.62 (m, 10 H) 1.66 - 2.93 (m, 15 H) 3.20 - 3.63 (m, 8 H)
3.66 - 4.03 (m, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.65 (m, 2 H) 4.68 - 5.29 (m,
1 H). TLC Rf 0.33 (EtOAc).  LC-MS ES+ 590.3.
【０３０３】
ステップ１０．１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
【０３０４】
【化９０】
0005108153.tif 000091
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール１．３１ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム８６０ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）のエタノール６．３ｍＬ中の混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、水およびジクロロメタンに分配した。水性相を追加のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカで、ジクロロメタン中６〜１５％のメタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物１．０８ｇ（９８％）が白色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.42 - 1.47 (m, 9 H) 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.72 (br. s., 1 H)
3.11 - 3.68 (m, 10 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H) 4.38
- 4.58 (m, 1 H) 4.84 - 5.16 (m, 1 H). LC-MS ES+ 494.3. HRMS
C26H43N3O6の計算値: 494.3230; 実測値:
494.3260.
【０３０５】
ステップ１１．１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールジヒドロクロリド
【０３０６】
【化９１】
0005108153.tif 000092
１，５−アンヒドロ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール９０２ｍｇ（１．８２７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ１０ｍＬと、透明な溶液を得るのに十分な数滴のメタノールとを加えた。溶液を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮すると、中間体の塩９７３ｍｇが泡として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.73 - 1.93 (m, 4
H) 1.93 - 2.10 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.44 (m, 3 H) 2.46 - 2.59
(m, 2 H) 3.35 - 3.77 (m, 12 H) 3.98 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3
Hz, 1 H) 4.45 (s, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H). LC-MS ES+ 394.2.
【０３０７】
（実施例４５）
【０３０８】
【化９２】
0005108153.tif 000093
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールジヒドロクロリド９３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン９１ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ０．５ｍＬ中の溶液を８０℃で１８時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、移動相として０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル−水を使用して精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.46 - 2.52 (m, 16 H) 3.26 - 3.54 (m, 8 H) 3.53 - 3.92 (m, 4 H)
4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=14.3 Hz, 2
H) 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
HRMS C27H37N4O4F3の計算値: 539.2845; 実測値: 539.2894.
【０３０９】
（実施例４６）
【０３１０】
【化９３】
0005108153.tif 000094
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
表題化合物を、調製実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.57 - 2.31 (m, 14 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H)
3.28 - 3.54 (m, 7 H) 3.57 - 3.91 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22
(d, J=13.3 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 5.25 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 8.14
(d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS C27H37N4O4F3の計算値: 539.2845; 実測値:
539.2894.
【０３１１】
（実施例４７）
【０３１２】
【化９４】
0005108153.tif 000095
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
表題化合物を、調製実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.65 - 2.51 (m, 15 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.44
(d, J=13.7 Hz, 1 H) 3.49 - 3.98 (m, 7 H) 4.19 (dd, J=11.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.35
(d, J=14.0 Hz, 1 H) 5.07 - 5.48 (m, 2 H) 7.16 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=6.5
Hz, 1 H). HRMS C26H36N5O4F3の計算値:
540.2797; 実測値: 540.2812.
【０３１３】
（実施例４８）
【０３１４】
【化９５】
0005108153.tif 000096
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
表題化合物を、調製実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.57 - 2.53 (m, 16 H) 3.31 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.35 - 3.79 (m,
10 H) 4.03 (dd, J=11.4, 4.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.11 (s, 1 H)
5.29 (br. s., 1 H) 6.23 - 6.75 (m, 2 H) 8.30 (d, J=6.1 Hz, 1 H). HRMS
C26H36N5O4F3の計算値: 540.2797; 実測値: 540.2891.
【０３１５】
（実施例４９）
【０３１６】
【化９６】
0005108153.tif 000097
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
表題化合物を、調製実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H)
3.32 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.92 (m, 10 H) 4.04 (dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1 H)
4.24 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 6.45 - 7.05 (m, 3
H) 8.67 (s, 1 H). HRMS C26H36N5O4F3の計算値: 540.2797; 実測値:
540.2830.
【０３１７】
（実施例５０）
【０３１８】
【化９７】
0005108153.tif 000098
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールジヒドロクロリド９３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−６−トリフルオロメチルピラジン１２１ｍｇ（０．４４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３２６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス２４ｍｇ（４０ｕｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）１６ｍｇ（２８ｕｍｏｌ）のジオキサン０．８ｍＬおよびＤＭＳＯＡ０．４ｍＬ中の溶液を８０℃、アルゴン下で１８時間加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカで、ジクロロメタン中０〜２〜４％のアンモニアメタノール溶液および３％のメタノールを使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物８９ｍｇ（８２％）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.51 - 2.40 (m, 16 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.09 - 3.49 (m, 10 H)
3.54 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.61 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.06 (dd,
J=12.5, 2.9 Hz, 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15
(s, 1 H). HRMS C26H36N5O4F3の計算値:
540.2797; 実測値: 540.2896.
【０３１９】
（実施例５１）
【０３２０】
【化９８】
0005108153.tif 000099
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロブチル）−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.51 - 2.40 (m, 18 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.47 (m, 8 H)
3.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 (dd,
J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.48 (br. s., 1 H) 6.72
(br. s., 1 H) 8.26 (d, J=5.8 Hz, 1 H). HRMS C27H37N4O4F3の計算値: 539.2845; 実測値: 539.2979.
【０３２１】
（実施例５２）
【０３２２】
【化９９】
0005108153.tif 000100
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３２３】
ステップ１．ベンジル４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート
【０３２４】
【化１００】
0005108153.tif 000101
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ２に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.18 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 2.11 (s, 6 H) 2.22 (dd, J=14.7, 7.5
Hz, 1 H) 2.88 (dd, J=14.7, 8.5 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 2 H) 5.24
- 5.31 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 5.99 (dd, 1 H) 6.03 (dd, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 5
H).  TLC Rf 0.29 (ヘプタン中の30%酢酸エチル). LC-MS ES+ 354.2.
【０３２５】
ステップ２  ベンジル４−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート
【０３２６】
【化１０１】
0005108153.tif 000102
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ３に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.11 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) 1.81 (dd, J=14.5, 4.9 Hz, 1 H) 1.85
- 1.92 (m, 1 H) 2.67 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 5.18 (s, 2
H) 5.83 (dd, 1 H) 5.89 (dd, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H). LC-MS ES+ 276.2.
【０３２７】
ステップ３  １，５−アンヒドロ−３−（｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３２８】
【化１０２】
0005108153.tif 000103
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ４に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.11 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.41 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m,
1 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 3.24 - 3.46
(m, 7 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 2 H) 5.84 -
5.97 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (ジクロロメタン中の4%アンモニアメタノール溶液). LC-MS ES+ 390.2.
【０３２９】
ステップ４．１，５−アンヒドロ−３−［｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３３０】
【化１０３】
0005108153.tif 000104
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 - 2.08 (m, 4 H) 2.24 - 2.54 (m, 4 H)
3.31 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1
H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.95 -
5.05 (m, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 5.78 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1
H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 5 H). Rf
〜0.34 (25%酢酸エチル-ジクロロメタン). LC-MS ES+ 498.2.
【０３３１】
ステップ５．３−［｛４−［１−（アセチルオキシ）−１−メチルエチル］−４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンタ−２−エン−１−イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３３２】
【化１０４】
0005108153.tif 000105
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ６に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.49 (s, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 4 H) 1.82 - 1.86 (m, 3 H) 2.38 -
2.57 (m, 2 H) 3.32 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 3 H) 3.45 - 3.56 (m, 2
H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 5.08 - 5.15
(m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 3 H) 6.11 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5
H). TLC Rf 0.29 (40%酢酸エチル-ヘキサン). LC-MS ES+
M+Naが550.2.
【０３３３】
ステップ６．３−［｛３−［１−（アセチルオキシ）−１−メチルエチル］−３−カルボキシシクロペンチル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３３４】
【化１０５】
0005108153.tif 000106
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ７に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.86 (不明, 1 H)
1.51 - 1.91 (m, 10 H) 2.02 - 2.04 (m, 3 H) 2.24 - 2.54 (m, 3 H) 3.31 (d, J=13.0
Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 -
3.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H).
LC-MS ES+ 440.2.
【０３３５】
ステップ７．３−［（３−［１−（アセチルオキシ）−１−メチルエチル］−３−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝シクロペンチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３３６】
【化１０６】
0005108153.tif 000107
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ８に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 - 1.51 (m, 9 H) 1.54 - 1.66 (m, 6 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H)
1.97 - 2.33 (m, 7 H) 2.36 - 2.65 (m, 2 H) 3.25 - 3.68 (m, 9 H) 3.80 - 3.90 (m,
1 H) 4.06 - 4.25 (m, 2 H) 4.34 - 4.64 (m, 2 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf
0.38. LC-MS ES+ 642.3 (M+Na).
【０３３７】
ステップ８．１，５−アンヒドロ−３−｛［３−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３３８】
【化１０７】
0005108153.tif 000108
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ９に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.08 - 1.28 (m, 5 H) 1.36 - 2.77 (m, 18 H) 3.25 - 3.57 (m, 8 H)
3.68 - 3.91 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.73 (m, 2 H) 4.82 - 5.00 (m,
1 H). TLC Rf 0.30 (酢酸エチル中の2%MeOH). LC-MS ES+ 578.3.
【０３３９】
ステップ９．１，５−アンヒドロ−３−｛［３−｛［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル｝−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル］アミノ｝−２，３−ジデオキシ−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３４０】
【化１０８】
0005108153.tif 000109
表題化合物を、実施例４５、ステップ１０に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 1.37 - 1.90 (m, 16 H) 2.23 - 2.52 (m, 2 H)
2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.10 - 3.72 (m, 10 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m,
1 H) 4.34 - 4.62 (m, 1 H) 4.80 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf
0.19 (ジクロロメタン中の4%アンモニアメタノール溶液). HRMS C25H43N3O6の計算値: 482.3230; 実測値: 482.3276.
【０３４１】
ステップ１０  １，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
【０３４２】
【化１０９】
0005108153.tif 000110
表題化合物を、上記実施例４５、ステップ１１に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.16 (s, 3 H) 1.23 - 1.25 (m, 3 H) 1.62
- 2.34 (m, 7 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.33 - 3.68 (m, 14 H) 3.98 (dd, J=11.8, 4.6
Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H). LC-MS ES+ 382.3.
【０３４３】
（実施例５２）
【０３４４】
【化１１０】
0005108153.tif 000111
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.00 - 1.20 (m, 6 H) 1.48 - 1.60 (m, 1
H) 1.65 - 2.47 (m, 8 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 - 3.54 (m, 8 H) 3.55 - 3.64
(m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.87 - 5.02 (m, 1 H) 5.15 -
5.26 (m, 1 H) 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H). HRMS
C26H37N4O4F3の計算値: 527.2845; 実測値: 527.2939.
【０３４５】
（実施例５３）
【０３４６】
【化１１１】
0005108153.tif 000112
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.92 - 1.19 (m, 6 H) 1.48 - 1.62 (m, 1
H) 1.64 - 2.47 (m, 8 H) 3.09 - 3.68 (m, 10 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.06 - 4.18
(m, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 1 H) 5.09 - 5.33 (m, 1 H) 8.29 - 8.64 (m, 2 H). HRMS
C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2812.
【０３４７】
（実施例５４）
【０３４８】
【化１１２】
0005108153.tif 000113
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 - 1.64 (m, 1
H) 1.63 - 2.18 (m, 7 H) 2.25 - 2.47 (m, 2 H) 3.13 - 3.65 (m, 10 H) 3.78 - 3.91
(m, 1 H) 4.12 (dd, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 2 H) 5.20 (br. s., 1 H) 8.67 (d, J=3.8
Hz, 1 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値:
528.2797; 実測値: 528.2856.
【０３４９】
（実施例５５）
【０３５０】
【化１１３】
0005108153.tif 000114
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.87 - 1.20 (m, 7 H) 1.49 - 2.46 (m, 10
H) 3.16 - 3.73 (m, 10 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.31
(m, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 8.84 (s, 1 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2863.
【０３５１】
（実施例５６）
【０３５２】
【化１１４】
0005108153.tif 000115
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.96 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 - 2.48 (m, 9
H) 3.08 - 3.66 (m, 10 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.85 - 5.11
(m, 1 H) 5.16 - 5.29 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 1 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2927.
【０３５３】
（実施例５７）
【０３５４】
【化１１５】
0005108153.tif 000116
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.82 - 1.37 (m, 6 H) 1.64 - 2.67 (m, 10 H) 3.19 - 3.78 (m, 11 H)
3.91 - 4.08 (m, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 1 H) 4.93 - 5.09 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m,
1 H) 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS C26H37N4O4F3の計算値: 527.2845; 実測値: 527.2869.
【０３５５】
（実施例５８）
【０３５６】
【化１１６】
0005108153.tif 000117
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例４５に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.47 - 1.62 (m, 1
H) 1.64 - 2.46 (m, 9 H) 3.08 - 3.68 (m, 11 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 - 4.18
(m, 1 H) 4.75 - 5.28 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.30 - 8.77 (m, 2 H).
HRMS C26H37N4O4F3の計算値:
527.2845; 実測値: 527.2943.
【０３５７】
（実施例５９）
【０３５８】
【化１１７】
0005108153.tif 000118
１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチルペンチトール
表題化合物を、実施例５０に記載されている方法と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.45 - 2.48 (m, 10
H) 3.15 - 3.69 (m, 10 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.88 - 5.31
(m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.28 - 8.63 (m, 3 H). HRMS C25H36N5O4F3の計算値: 528.2797; 実測値: 528.2905.
【０３５９】
（実施例６０／６１）
【０３６０】
【化１１８】
0005108153.tif 000119
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）シクロペンチル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
1HNMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.20
(d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m,
17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H),  2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81
(m, 2H), 1.65 (m, 1H).
1HNMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.20
(d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m,
17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H),  2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81
(m, 2H), 1.65 (m, 1H).
【０３６１】
（実施例６２／６３）
【０３６２】
【化１１９】
0005108153.tif 000120
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロペンチル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
1HNMR (400
MHz, CD3OD) δ8.23 (d, J= 8Hz,
1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85
(m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4
(m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H)
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23
(d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2,
(m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (m, 1H),3.4 (m, 4H), 2.7
(m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H)
【０３６３】
（実施例６４）
【０３６４】
【化１２０】
0005108153.tif 000121
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロペンチル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
1HNMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.23(m, 1H),
6.6 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.6 (m, 4H),
3.42 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.1 (m, 2H)  2.0 (m, 4H), 1.6
(m, 2H)
【０３６５】
（実施例６５）
【０３６６】
【化１２１】
0005108153.tif 000122
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンチル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H),
6.72 (d, J=16 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H),
3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H)
【０３６７】
（実施例６６）
【０３６８】
【化１２２】
0005108153.tif 000123
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）シクロペンチル）メタノン
1HNMR (400Mhz, CD3OD),  δ6.6
(m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.25 (d, J=4Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.85 (m,
1H), 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.5 (m, 2H), 3.4 (3H), 3.2 (d,
J=4Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.2 (m, 1H),
2.1 (m, 2H), 2.05 (m, 2H),  2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H),1.6 (m, 2H)
【０３６９】
実施例６７〜７１の調製
【０３７０】
【化１２３】
0005108153.tif 000124
ステップ１．（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
アルコール（２．４８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で一晩加熱した後に、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水性混合物をエーテルで２回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去すると、オイルが得られ、これから、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）後に、生成物（１．０ｇ）が得られた。LC/MS(M+Na)= 予想値382、実測値382。
【０３７１】
ステップ２．（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
アルコールのＤＣＭ溶液に０℃で、ＤＡＳＴを滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭに注ぎ、層を分離した。有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去すると、オイルが得られ、これから、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）の後に、所望の生成物（７５０ｍｇ）が得られた。LC/MS (M+H) = 362.1491 予想値, 362.1491 実測値. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.85 - 6.96 (2 H, m), 5.35 (1 H, d,
J=55.6 Hz), 4.90 (1 H, br. s.), 4.47 (1 H, d, J=22.7 Hz), 3.64 (1 H, dd,
J=10.2, 1.8 Hz), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (1 H, m), 3.26 - 3.32 (1 H,
m), 1.39 (9 H, d, J=12.4 Hz).
【０３７２】
ステップ３．（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈すると、沈澱物が得られ、これを濾過し、回収すると、生成物がＨＣｌ塩（５０６ｍｇ）として得られた。LC/MS (M+H) = 262.0967 予想値, 262.1308 実測値; 
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δppm 8.26 (1 H, d, J=6.1 Hz),
7.40 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=6.3, 1.0 Hz), 5.65 (1 H, dd, J=52.4, 1.9 Hz),
5.28 (1 H, s), 4.70 (1 H, s), 3.92 - 4.09 (2 H, m), 3.66 - 3.81 (2 H, m), 3.62
(1 H, s)
【０３７３】
ステップ４．（１Ｓ，４Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈すると、沈澱物が得られ、これを濾過し、回収すると、生成物がＨＣｌ塩（４．０ｇ）として得られた。LC/MS (M+H) = 260.0 予想値, 260.0 実測値; 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δppm
3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1
H) 4.50 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.95 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 8.31
(d, J=5.43 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 9.75 (br. s., 1 H)
【０３７４】
【化１２４】
0005108153.tif 000125
【０３７５】
【化１２５】
0005108153.tif 000126
【０３７６】
（実施例６７）
【０３７７】
【化１２６】
0005108153.tif 000127
（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンチル）メタノン
実施例１と同様の方法で、但し、（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンをカップリングアミンとして使用して調製した。LC/MS (M+H) = 529 予想値, 529 実測値;  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.31 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.92 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.39 (1 H, d,
J=55.6 Hz), 4.81 - 4.98 (2 H, m), 3.78 - 3.88 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (2 H, m),
3.57 - 3.65 (1 H, m), 3.37 - 3.43 (1 H, m), 3.23 - 3.31 (2 H, m), 3.15 - 3.22
(4 H, m), 3.06 - 3.10 (1 H, m), 2.95 - 3.03 (1 H, m), 2.68 - 2.77 (1 H, m),
2.22 - 2.32 (1 H, m), 1.93 - 2.09 (2 H, m), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.35 - 1.53
(3 H, m), 1.21 - 1.29 (1 H, m), 1.08 - 1.20 (1 H, m), 0.82 (2 H, d, J=6.2 Hz),
0.64 - 0.77 (4 H, m)
【０３７８】
（実施例６８）
【０３７９】
【化１２７】
0005108153.tif 000128
（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンチル）メタノン
（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）シクロペンタンカルボニルクロリド（１８５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６１ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶液をＮａＨＣＯ３（１×３ｍｌ）およびブライン（１×３ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより（１００％ＥｔＯＡｃ〜７０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、ＴＦＡ保護された生成物が得られ、これを次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２ＮのＮａＯＨ（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で室温で４時間処理し、次いで、クロマトグラフィーにより（１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＭｅＯＨ）で精製すると、所望の生成物６０ｍｇ（３０％）が得られた。LC/MS (M+H) = 527.2845 予想値, 527.2996 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.64 - 0.76 (m, 4 H) 0.77 - 0.88 (m, 3 H) 1.13 (d, J=1.83 Hz, 1
H) 1.34 (br. s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.66 (dt, J=7.69, 3.84 Hz, 1 H) 1.77
- 1.90 (m, 1 H) 1.99 (dt, J=13.55, 6.77 Hz, 2 H) 2.29 (dd, J=12.08, 8.05 Hz, 1
H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.15 - 3.24
(m, 5 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 1 H) 4.26 (d,
J=0.73 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 5.72 (d, J=3.29 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2
H) 8.27 (d, J=5.49 Hz, 1 H)
【０３８０】
（実施例６９）
【０３８１】
【化１２８】
0005108153.tif 000129
（（１Ｒ，４Ｒ）−７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンチル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシル−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−３−イソプロピルシクロペンチル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．０２５ｍｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃから１００％ＭｅＯＨへ）により精製すると、所望の生成物（１６ｍｇ、３２％）が得られた。LC/MS (M+H) = 529.2802 予想値, 529.3112 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.67 - 0.78 (m, 5 H) 0.82 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.23 (br. s., 1 H)
1.50 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.24 -
2.32 (m, 1 H) 2.98 (s, 1 H) 3.12 (br. s., 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 4 H) 3.31 - 3.34
(m, 1 H) 3.40 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=10.62
Hz, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 4.90 - 4.96 (m, 1 H) 5.31 (d,
J=1.83 Hz, 1 H) 5.40 - 5.46 (m, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 8.31 (d, J=5.49 Hz, 1
H)
【０３８２】
（実施例７０）
【０３８３】
【化１２９】
0005108153.tif 000130
（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−（（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−（３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）シクロペンタンカルボン酸（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＮ２下、０℃で、塩化オキサリル（６２３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加える。混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。次いでこれを、濃縮した。酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に再び溶かし、０℃に冷却し、（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５３４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）で、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、溶液をＮａＨＣＯ３（１×５ｍｌ）およびブライン（１×５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜６０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、粗製中間体が得られ、これを乾燥させ、濃縮した。次いで、これをＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（３ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）で一晩処理した。次いで、反応混合物をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＭｅＯＨ）により精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、２５％）が得られた。LC/MS (M+H) = 482.3230 予想値, 482.3334 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.67 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 3 H) 0.80 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 3 H)
1.22 (br. s., 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 12 H) 1.43 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 2
H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.66 - 2.80
(m, 1 H) 2.97 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 5 H) 3.37 -
3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H)
3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.65 - 5.77 (m, 1 H)
【０３８４】
（実施例７１）
【０３８５】
【化１３０】
0005108153.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−イソプロピル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−（（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．０３６ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃから１００％ＭｅＯＨへ）により精製すると、ＴＦＡ保護された生成物が得られ、次いでこれを、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２．５ＮのＮａＯＨ（０．０１４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）で室温で４時間処理し、次いで、クロマトグラフィーにより、（１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＭｅＯＨ）で精製すると、所望の生成物１２ｍｇ（１４％）が得られた。LC/MS (M+H) = 484.3187 予想値, 484.3197 実測値; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.63 - 0.72 (m, 3 H) 0.81 (dd, J=7.14, 1.65 Hz, 3 H) 1.22 (br.
s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 13 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.16 -
2.28 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.17
- 3.29 (m, 7 H) 3.52 (d, J=10.62 Hz, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m,
1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.35 (m, 1 H)
【０３８６】
生物学的データ
ＣＣＲ２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ケモカイン受容体（例えば、ＣＣＲ２）機能に拮抗する新規な本発明の化合物の能力を、適切なスクリーニング（例えば、ハイスループットアッセイ）を使用して決定することができる。例えば、薬剤を、細胞外酸性化アッセイ、カルシウムフラックスアッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイで試験することができる（例えば、Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（２５）：１５６８７〜１５６９２（１９９８）；ＷＯ００／０５２６５およびＷＯ９８／０２１５１を参照されたい）。
【０３８７】
適切なアッセイでは、哺乳動物ＣＣＲ２タンパク質に特徴的な少なくとも１つの特性、活性または機能を有する単離され得るか、または組換えに由来し得るＣＣＲ２タンパク質を使用する。具体的な特性は、結合特性（例えば、リガンドまたは阻害剤への）、シグナル伝達活性（例えば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、サイトゾル遊離カルシウム［Ｃａ＋＋］ｉ濃度の迅速で一過性の上昇の誘発、細胞応答機能（例えば、白血球による走化性または炎症性媒介物質放出の刺激）などであってよい。
【０３８８】
結合アッセイの例では、ＣＣＲ２タンパク質またはその変異体を含有する組成物を、結合に適した条件下で維持する。ＣＣＲ２受容体を試験化合物と接触させ、結合を検出または測定する。
【０３８９】
細胞ベースのアッセイの例では、ＣＣＲ２受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを安定にまたは一過性にトランスフェクションされている細胞を使用する。細胞を、受容体の発現に適した条件下で維持し、結合が生じるのに適した条件下で薬剤と接触させる。結合を、標準的な技術を使用して検出する。例えば、結合の規模を、適切な対照と比較して決定することができる。また、受容体を含有する膜断片などの細胞断片を、全細胞の代わりに使用することができる。
【０３９０】
アッセイにおける結合または複合体形成の検出を、直接的または間接的に検出することができる。例えば、薬剤を適切な標識（例えば、蛍光標識、標識、同位体標識、酵素標識など）で標識することができ、結合を、標識の検出により決定することができる。特異的および／または競合結合を、競合または置き換え研究により、競合体としての未標識薬剤またはリガンドを使用して評価することができる。
【０３９１】
リガンドとしての１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１および密度勾配遠心分離法を介して正常なヒト全血から調製された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する受容体結合アッセイにおいて、特異的結合を５０％阻害（ＩＣ５０値）するのに必要な阻害剤濃度として、本発明の化合物のＣＣＲ２アンタゴニスト活性を報告することができる。特異的結合は、結合全体（例えば、フィルター上でのｃｐｍ全体）から非特異的結合を引いたものと定義する。非特異的結合は、過剰の未標識競合体（例えば、ＭＣＰ−１）の存在下でもまだ検出されるｃｐｍの量と定義する。
【０３９２】
ＣＣＲ２結合ＩＣ５０
ヒトＰＢＭＣを使用して、本発明の化合物を結合アッセイで試験した。例えば、２００，０００〜５００，０００細胞を０．１〜０．２ｎＭの１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１と共に、未標識競合体（１０ｎＭのＭＣＰ−１）または様々な濃度の試験化合物を伴って、または伴わずにインキュベートした。１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１は適切な方法により調製したか、または市場の供給者（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）から購入した。結合反応を、１ＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２および０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）からなる結合緩衝液５０〜２５０μＬ中、室温で３０分間行った。０．３％ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に予め浸しておいたガラス繊維フィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を介して急速に濾過して、膜を回収することにより、結合反応を停止させた。フィルターを、０．５ＭのＮａＣｌまたはＰＢＳを含有する結合緩衝液約６００μＬですすぎ、次いで、乾燥させ、結合した放射能の量を、Ｇａｍｍａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントすることにより決定した。
【０３９３】
より具体的には、下記のアッセイを使用して、本発明の化合物でのＩＣ５０値を決定することができる。
【０３９４】
ｈＣＣＲ２（１２５−Ｉ  ｈＭＣＰ−１）低分子結合アッセイ
下記の試薬および備品を前述のアッセイでは使用した：
ＭＣＰ−１
Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＃ＰＨＣ１０１３
１ｍｇ
結合緩衝液２ｍｌで再構成（１ｍｌ当たり０．５ｍｇまたは６０μＭ）
１２５Ｉ  ＭＣＰ−１
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＸ３３２
２５ｕＣｉ
ＰＢＳ０．２ｍｌで再構成
Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ１６４０
ＭｅｄｉａＴｅｃｋ／Ｃｅｌｌｇｒｏ  ♯１０−０４０−ＣＭ
ＢＳＡ
Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ２１５３
ＨＥＰＥＳ
１Ｍ溶液
ＭｅｄｉａＴｅｃｋ／Ｃｅｌｌｇｒｏ  ♯２５−０６０−ＣＬ
ＮａＣｌ
Ｓｉｇｍａ  ♯Ｓ７６５３
備品
Ｍｕｌｉｓｃｒｅｅｎ  ＢＶフィルタープレート
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＢＶＮ１２５０
Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎパンチチップ
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＤＰ１９６５０
Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  濾過システムバキュームマニホールド
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＶＭ０９６０Ｒ
【０３９５】
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｌｍａｒ、ＰＡから得られる正常なヒトロイコフォレーシス（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）パック内容物をＰＢＳで１：１希釈し、５０ｍｌコニカルチューブに分配し（好ましくは、チューブ１つ当たり４０ｍｌ未満）、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＬＵＳ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  １７−１４４０−０２）１０ｍｌで覆う。チューブを２８００ｒｐｍで臨床用遠心分離器中、室温で３０分間、ブレーキを用いずに遠心分離する。血漿層を吸引し、バフィーコート層を収集する。回収したバフィーコート層をＰＢＳ５０ｍｌで２回洗浄し、１４００ｒｐｍでブレーキを用いて遠心分離する。細胞をカウントする。次いで、細胞を１ｍｌ当たり１×１０７細胞まで、結合緩衝液中で希釈する。
【０３９６】
９６ウェルプレート（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ９６プレートなど）を結合緩衝液（ＲＰＭＩ＋０．１％ＢＳＡ＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）約１００μｌで予め濡らし、化合物を添加する直前にブロットする。
【０３９７】
試験化合物を含むプレートを有利には、例えば、ＴｅｌＣｅｌ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、１０３  Ｓｏｕｔｈ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ  ０１７４８  ＵＳＡ）などの自動化システムで保存または管理することができる。
【０３９８】
１００％ＤＭＳＯ中５０μＭの試験化合物５μｌをＵ底ポリプロピレン９６−ウェルプレートに滴下する。
【０３９９】
２％ＤＭＳＯ中１μＭの化合物濃度では、１ウェル当たり結合緩衝液２４５μｌを各ウェルに加える。
【０４００】
１μＭの化合物５０μｌを、予め濡らしておいたＭｉｌｌｉｐｏｒｅプレートに移す。１ｍｌ当たり１×１０Ｅ７細胞の新しく調製されたヒトＰＢＭＣを１ウェル当たり５０μｌ加える。
【０４０１】
試料を室温で３０分間または１時間プレインキュベートする。
【０４０２】
１ウェル当たり１５０ｐＭの最終濃度１２５−Ｉ−ｈＭＣＰ−１のために、４５０ｐＭの１２５−Ｉ−ｈＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  ｃａｔ＃ＮＥＸ３３２０２５ＵＣ）５０μｌを加える。
【０４０３】
最終試験化合物濃度は、１５０μｌ全体積中で０．３３３ｕＭであり、全てのウェルで０．６７％ＤＭＳＯである。このアッセイのための対照は、０％阻害および１ｕＭのｈＭＣＰ−１（飽和条件）での１００％阻害からなる。全てのウェルを２連でランさせる。対照は、８回反復され得る。
【０４０４】
試料を室温で３０分間インキュベートする。
【０４０５】
緩衝液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅプレートから吸引する。プレートを洗浄緩衝液（ＰＲＭＩ＋０．１％ＢＳＡ＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．４ＭのＮａＣ）で３回洗浄する。
【０４０６】
プレートのアンダードレーンを外す。プレートフィルターを乾燥させる。次いで、フィルターを、プラスチックチューブに打ち出す。最後に、試料をガンマカウンターでカウントする。
【０４０７】
全てのＩＣ５０プレートをｎ＝２で繰り返した。
【０４０８】
次の表に、前記のアッセイによって特定されたＩＣ５０値をまとめる。
【０４０９】
【表１−１】
0005108153.tif 000132
【０４１０】
【表１−２】
0005108153.tif 000133
【０４１１】
糖尿病性腎障害ラットモデル
糖尿病性腎障害のラットモデルを使用して、ＣＣＲ２の薬理学的阻害の腎臓保護作用を決定した。ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性ラットモデルを多数使用して、糖尿病性腎疾患の進行を研究した。ＳＴＺ注射は、膵臓β細胞の即時破壊をもたらし、その結果、ヒト糖尿病で見られるのと同様の高血糖症および腎障害の進行をもたらす。糖尿病を雄のＷｉｓｔａｒラットで、ＳＴＺ単回投与（４５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）により誘発した。糖尿病の誘発の３日後に、空腹時血糖値を評価した。２００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖値を示した動物が研究に包含された。次いで、全ての治療を開始した。１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトールを、０．０３、０．３、１および１０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）（固形飼料で）の用量で１１週間投与した。２４時間の蓄尿を治療後１、４、８および１１週目に得て、２４時間尿中アルブミン排泄量（ＵＡＥ）を評価した。予測された通り、糖尿病を誘発した後では、この研究の１１週間の経過にわたって、持続的なＵＡＥの上昇が存在した。１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−３−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−（｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝カルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−４−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンチトール治療により、０．３ｍｐｋ（１．７３±０．６９ｍｇ／２４ｈ）、１ｍｐｋ（１．０９±０．２０ｍｇ／２４ｈ）および１０ｍｐｋ（０．７１±０．２２ｍｇ／２４ｈ）の用量では、未処置のＳＴＺラット（４．３２±１．３４ｍｇ／２４ｈ）と比較して８週目には、および全ての用量（それぞれ０．０３、０．３、１および１０ｍｐｋ用量で、２．１７±１．３１、１．９６±０．８５、１．６６±０．６５および１．０２±０．３２ｍｇ／２４ｈ、対して未処置のＳＴＺラットでは６．３６±２．０８ｍｇ／２４ｈ）で１１週目には、ＵＡＥが著しく低下した。これらのデータは、ＣＣＲ２の薬理学的阻害は、糖尿病性腎障害の発生および進行の間に腎臓保護をもたらすことを証明しており、ＣＣＲ２拮抗作用を、糖尿病性腎疾患を治療するための新たな治療戦略として支持するものである。