(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤的に重要なペプチドを含む乳酸−グリコール酸コポリマーのマイクロカプセルから成る製剤であって、前記マイクロカプセルを形成するコポリマーがマイクロカプセルからの放出を調節するクエン酸エステルを含み、該クエン酸エステルがトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびアセチルトリブチルシトレートから選択されることを特徴とする製剤。
【請求項２】
クエン酸エステルがトリエチルシトレートであることを特徴とする請求項１に記載のマイクロカプセルから成る製剤。
【請求項３】
前記製剤に含まれるトリエチルシトレートの量が、コポリマーの０．１〜６０ｗｔ％の範囲で変えられることを特徴とする請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ポリマーのラクテート単位とグリコレート単位との比が、１００：０から１０：９０の間の範囲にあることを特徴とする請求項１から３の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項５】
薬剤的に重要なカプセル封入ペプチドが、トリプトレリン、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、またはセトロレリックスであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項６】
薬剤的に重要なカプセル封入ペプチドがソマトスタチンまたはオクトレオチドであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の製剤。
【請求項７】
薬剤的に重要なカプセル封入ペプチドがヒトのカルシトニン、サケのカルシトニン、またはカルボカルシトニンであることを特徴とする請求項１から４のいずれか１つに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬剤の徐放投与のための新しいタイプのマイクロカプセルまたはマイクロビード、およびその製造方法に関する。
【０００２】
多数の投与の方法が、長時間にわたる投与が必要な薬剤に関して提案されている。もっとも成功したものとして文献に述べられている方策は、投与すべき薬剤を、生物分解性かつ生物適合性のポリエステルタイプのポリマーたとえば乳酸−グリコール酸コポリマー（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ （ＰＬＧＡ）ｐｏｌｙｍｅｒ）物質内にマイクロカプセル封入する、というものである。この方策に関する多数の文献があり、たとえば特に、ＵＳＰ ５，４４５，８３２号、ＥＳ ２００９３４６号、ＣＨ ６６１ ２０６号、ＣＨ ６６５ ５５８号、ＥＳ ２０３７６２１号、ＵＳＰ ４，６５２，４４１号、ＥＳ ２０２０８９０号、ＵＳＰ ４，７２８，７２１号、ＵＳＰ ５，３３０，７６７号、ＵＳＰ ４，９１７，８９３号、ＵＳＰ ４，６５２，４４１号、ＥＰ ０ １４５ ２４０号、ＥＰ ０ ２０２０ ０６５号、ＥＰ ０ １９０ ８３３号明細書が挙げられる。
【０００３】
これらのポリマーは、体内でゆっくりと分解して、内部に含まれる薬剤を放出し、この分解の生成物（乳酸とグリコール酸）が天然に生物体内に存在する、という特徴を有する。
【０００４】
現在の水準の文献に述べられているマイクロカプセルにおいては、封入された薬剤の放出量を十分に変えることと薬剤の初期大量放出を避けることとは非常に難しい。なぜならば、このことは、ポリマーの組成（乳酸−グリコール酸比またはポリマーの分子量）を変えることによってしか実現できず、それは、通常、薬剤放出曲線の変更が必要なときにはいつでも、マイクロカプセル製造の手順に重大な変更が加えられる、ということを意味するからである。
【０００５】
Ｐｉｔｔほかが、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１３、ｐ４９７−５０７、１９７９ に発表している論文に述べてあるところによれば、トリブチルシトレートは、乳酸ポリマー（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）から成るマイクロカプセル内の薬剤たとえばプロゲステロンの放出を促進する。
【０００６】
ここでの研究における驚くべき発見によれば、前記マイクロカプセルを形成する前記ポリマーに少量のクエン酸エステルを添加することにより、ポリマーの組成を変える必要なしで、マイクロカプセルの放出特性を非常に有効に変えることができる。
【０００７】
本明細書においては、マイクロカプセルからの放出の変化という言葉は、カプセル封入薬剤の初期放出の減少と時間的に大体線形の前記薬剤の放出とを意味すると理解すべきである。Ｐｉｔｔほかが述べていることから考えて予想外の驚くべき発見は、薬剤的に重要なペプチドを封入している乳酸−グリコール酸コポリマーから成るマイクロカプセル製剤に少量のクエン酸エステルを添加することにより、ほとんど線形の薬剤放出が可能であり、また、薬剤の急激な初期放出が存在しない、ということである。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、少量のクエン酸エステルで可塑化され、ペプチドを含む乳酸−グリコール酸ポリマーのマイクロカプセルから成る製剤を提供することにある。
【０００９】
本発明は、また、前記マイクロカプセルの製造法と使用法をも含む。
【００１０】
本発明の目的に有効なクエン酸エステルは、製剤ポリマーのための可塑剤として普通に使用されているもの、たとえばトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびアセチルトリブチルシトレートである。トリエチルシトレートの使用が好ましい。
【００１１】
薬剤的に重要なペプチドという言葉は下記のものを意味する。
−黄体形成ホルモン放出ホルモンの類似体、たとえばトリプトレリン、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、またはセトロレリックス
−ソマトスタチンの類似体、たとえばソマトスタチン、またはオクトレオチド
−ヒトのカルシトニンの類似体、たとえばサケのカルシトニン、またはカルボカルシトニン
【００１２】
マイクロカプセルの製造は、文献に述べられているいずれの方法にしたがっても実施することができ、たとえばＵＳＰ ３，７７３，９１９号明細書に述べられている方法にしたがって実施することができる。説明のために下に本発明のマイクロカプセルを製造するいくつかの方法をグループ分けして示すが、これらのみには限定されない。
【００１３】
ａ）コアセルベーション法
ポリマーの溶液を、適当な溶剤に、トリエチルシトレートとともに混合して製造する。カプセル封入すべき薬剤を、このポリマーと可塑剤の溶液中に懸濁させ、ポリマーの非溶剤を添加して、ポリマーが薬剤結晶に付着するように強制する。可塑剤を使用しないこれらの手順は、文献たとえばＥＳ ２００９３４６号およびＥＰ ０５２ ５１０号明細書にも見られる。
【００１４】
ｂ）二重乳濁法
カプセル封入すべき薬剤を、水中または他の協同物質の溶液中に溶解させてから、適当な溶剤たとえばジクロロメタンに溶かしたポリマーと可塑剤の溶液に乳濁させる。次に、得られた乳濁液を、水、または乳化剤たとえばポリビニルアルコールの水溶液に加えて乳濁させる。この第二の乳濁を実施したあと、ポリマーを溶かしている溶剤を、蒸発または抽出によって除去する。生成されるマイクロカプセルはろ過により直接採取される。可塑剤を使用しないこれらの手順の例は、文献たとえばＵＳＰ ４，６５２，４４１号明細書にも見られる。
【００１５】
ｃ）単一乳濁法
カプセル封入すべき薬剤、ポリマー、および可塑剤を、一緒に、適当な溶剤に溶解させる。得られる溶液を、水、または乳化剤たとえばポリビニル酸（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｉｄ）の溶液に加えて乳濁させ、有機溶剤を蒸発または抽出によって除去する。生成されるマイクロカプセルをろ過によつて採取する。可塑剤に頼らないこれらの手順の例は、文献たとえばＵＳＰ ５，４４５，８３２号明細書にも見られる。
【００１６】
ｄ）溶剤蒸発法
カプセル封入すべき薬剤、ポリマー、および可塑剤を、一緒に、適当な溶剤に溶解させる。得られる溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られる残留物を適当な寸法まで小さくする。可塑剤を使用しないこの手順の例は、文献たとえばＧＢ ２，２０９，９３７号明細書にも見られる。
【００１７】
本発明においては、すべての場合に、クエン酸エステルがポリマーとともに付着させられて、ポリマーを可塑化し、ポリマーの疎水性、柔軟性、および被覆能力特性、ならびに得られるマイクロカプセルの放出曲線を有利に変化させる。
【００１８】
これにより、カプセル封入薬剤の初期放出が減少し、また放出が時間的にほとんど線形になる。
【００１９】
以下、本発明を下記の非限定例によって説明する。
【００２０】
例１：一か月にわたって適当な薬剤放出曲線を示す、ロイプロリドアセテート含有マイクロカプセルの製造
３ｇのトリエチルシトレートと１．４５ｇの乳酸−グリコール酸コポリマー（分子量＝５００００、モノマー比１／１）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。ポリマーを完全に溶解させたあと、６７ｍｇのロイプロリドアセテートを添加し、次に音波処理によって懸濁させた。
【００２１】
６３ｇのシリコーン（３５０ｃｔｓ）を、激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。すべてのシリコーンを添加しおわったあと、反応器の内容物を２．５ ｌのｎ−ヘプタン上に注ぎ、１時間攪拌した。
【００２２】
マイクロカプセルをろ過によって採取し、真空下で４８時間乾燥した。
【００２３】
例２：オクトレオチドアセテートを含む、一か月放出のマイクロカプセルの製造
２ｇのトリエチルシトレートと１．４５ｇの乳酸−グリコール酸コポリマー（分子量＝５００００、モノマー比１／１）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。ポリマーを完全に溶解させたあと、６７ｍｇのオクトレオチドアセテートを添加し、次に音波処理によって懸濁させた。
【００２４】
７０ｇのシリコーン（３５０ｃｔｓ）を、激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。すべてのシリコーンを添加しおわったあと、反応器の内容物を２．５ ｌのｎ−ヘプタン上に注ぎ、１時間攪拌した。
【００２５】
マイクロカプセルをろ過によって採取し、真空下で４８時間乾燥した。
【００２６】
例３：トリプトレリンアセテートを含む、三か月放出曲線を有するマイクロカプセルの製造
２ｇのトリエチルシトレートと１．４５ｇの乳酸−グリコール酸コポリマー（分子量＝５００００、モノマー比１／１）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。ポリマーを完全に溶解させたあと、４５ｍｇのトリプトレリンアセテートを添加し、次に音波処理によって懸濁させた。
【００２７】
７０ｇのシリコーン（３５０ｃｔｓ）を、激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。すべてのシリコーンを添加しおわったあと、反応器の内容物を２．５ ｌのヘプタン上に注ぎ、１時間攪拌した。
【００２８】
マイクロカプセルをろ過によって採取し、真空下で４８時間乾燥した。
【００２９】
例４：得られたマイクロカプセルによる薬剤放出の生体外測定
必要器具：
ふた付きの１０ｍｌプラスチック管１２本
前記管用のラック１台
手順：
例１で得られた、ロイプロリド含有マイクロカプセル約１０ｍｇを、１２本の１０ｍｌ管にはかり分けた。
【００３０】
各管に、２ｍｌのリン酸塩緩衝液（１／３０ Ｍ、ｐＨ＝７．０）を加えた。
【００３１】
各管を穏やかに振って、マイクロカプセルを緩衝液中に懸濁させてから、管をシールし、３７℃のオーブン内に置いた。
【００３２】
加水分解制御のためのサンプル採取を下記の表にしたがって実施した。
【００３３】
【表１】
0005021880.tif 000002
放出されたロイプロリドの分析のためのサンプル採取
【００３４】
放出されたロイプロリドの分析を、下記の条件下で、高速液体クロマトグラフィーによって実施した。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ−８；２５ｘ０．４５ｃｍ
溶離剤：アセトニトリル／水 ３０／７０＋０．０５％トリフルオロ酢酸
流量：１ ｍｌ／ｍｉｎ
検出：紫外線 ２８０ｎｍ
【００３５】
サンプルを、表１に示す時間に採取し、分析を、表１に示すように、加水分解時間に応じて、上澄み液中に放出されたペプチドを定量すること（上澄み液分析）、またはマイクロカプセル中の残留ペプチドを定量すること（ペレット分析）により、実施した。
【００３６】
この分析の結果を、図１に示す。この図においては、得られた結果を、例１の方法による、ジエチルシトレートを添加していないロイプロリドマイクロカプセルに関して実施した対照分析と比較してある。
【図面の簡単な説明】
【図１】  放出されたロイプロリドの高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す曲線である。
【図１】
0005021880.tif 000003