(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤中に、少なくともケイ酸化合物および有機酸からなる複合粒子、および薬物を含有する経皮吸収製剤。
【請求項２】
複合粒子がさらに薬物と複合している、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
ケイ酸化合物が無水ケイ酸である、請求項１または２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸およびサリチル酸からなる群から選択される１種または２種以上である、 請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
薬物が塩基性薬物である、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
塩基性薬物がリスペリドンまたはオランザピンである、請求項５に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
基剤が親油性基剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
親油性基剤としてスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体および／またはアクリル粘着基剤を含有する、請求項７に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
さらに経皮吸収促進剤として、プロピレングリコールモノラウレート、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸およびソルビタンモノラウレートからなる群から選択される１種または２種以上を含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケイ酸化合物および有機酸を配合した、薬物を含有する経皮吸収製剤に関する。【０００２】
経皮吸収製剤において無水ケイ酸（シリカ）等のケイ酸化合物や、有機酸塩などの粉体を基剤に配合することにより、薬効成分の経皮吸収性を改善する試みは従来から数多くなされてきた。
例えば、粘着基剤中に多価アルコールと無水ケイ酸等を配合した貼付剤とすることにより、多価アルコールをより多く配合し、その経皮吸収促進作用によって薬物の経皮吸収性を高めると共に、無水ケイ酸を配合することによって多価アルコールを多く配合しても粘着マトリクスの凝集力を低下させることなく、粘着物性を改善できることが報告されている（特許文献１および２参照）。また、粉体（無水ケイ酸もしくは有機酸塩等）と薬物とを配合した経皮吸収製剤とすることによって、有効成分の生物学的利用率または放出持続性を高めることができることも報告されている（特許文献１および３〜６参照）。しかしながら、これらの試みによってもなお、薬物の皮膚透過性は充分なものとは言えず、さらなる改善が望まれていた。【０００３】
一方で、経皮吸収性を向上させるためには、粘着基剤へ薬物を高濃度で配合することも必要であるが、基剤に対して溶解性の低い薬物は、基剤に高濃度で配合しようとすると薬物が結晶化してしまうことが問題であった。これに対しては、無水ケイ酸等を用いて薬物の結晶化を抑制することが提案されている（特許文献7）。
ところが、無水ケイ酸による薬物の結晶化の抑制（非晶化）は、保存環境の温度・湿度の影響を受けやすいため、実際には製剤調製後に薬物の結晶化が徐々に進行してしまうことから、無水ケイ酸を配合した製剤は、経時的に安定に薬効成分の経皮吸収性を維持した経皮吸収製剤として提供することが困難であり、さらなる製剤的改善が必要とされていた。【０００４】
したがって、基剤に対する溶解性に乏しい薬物を高濃度に配合しても、環境の影響を受けることなく長期間にわたり薬物の結晶化を抑制することができる、経皮吸収性に優れた経皮吸収製剤の開発が望まれていた。また、ケイ酸化合物と有機酸との複合粒子を経皮吸収製剤中に配合することは現在まで全く知られていなかった。【０００５】
【特許文献１】特許３０２７０１８号公報
【特許文献２】特開平８−２７００３号公報
【特許文献３】特開平５−２７１０５６号公報
【特許文献４】特表２００４−５０２７２５号公報
【特許文献５】特表９−５０５５５４号公報
【特許文献６】特開平１１−３０２１６１号公報
【特許文献７】特許３５２６８６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
よって、本発明の課題は、基剤に対する溶解性に乏しい薬物を高濃度に配合しても、経時的に安定に薬物の結晶化を抑制することができる、経皮吸収性に優れた経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行う中で、ケイ酸化合物粒子の薬物結晶化抑制作用において、有機酸を介在させることによって、薬物の結晶化がより確実に抑制されることを見出し、さらに検討を進めた結果、ケイ酸化合物と有機酸との複合粒子を、薬物および基剤を含有する経皮吸収製剤に配合することにより、極めて優れた薬物の結晶化抑制作用と経皮吸収性を実現することができ、さらに、製剤の皮膚への適用後、薬効が発現するまでのタイムラグが大幅に短縮できることをも見出し、本発明を完成させた。【０００８】
すなわち、本発明は、基剤中に、少なくともケイ酸化合物および有機酸からなる複合粒子、および薬物を含有する経皮吸収製剤に関する。
また、本発明は、複合粒子がさらに薬物と複合している、前記経皮吸収製剤に関する。
さらにまた、本発明は、ケイ酸化合物が無水ケイ酸である、前記の経皮吸収製剤に関する。【０００９】
本発明はさらに、有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸およびサリチル酸からなる群から選択される１種または２種以上である、 前記の経皮吸収製剤に関する。
またさらに、本発明は薬物が塩基性薬物である、前記の経皮吸収製剤に関する。
また本発明は、塩基性薬物がリスペリドンまたはオランザピンである、前記の経皮吸収製剤に関する。  さらにまた、本発明は、基剤が親油性基剤である、前記の経皮吸収製剤に関する。
また本発明は、基剤としてスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体および／またはアクリル粘着基剤を含有する、前記の経皮吸収製剤に関する。
また本発明は、さらに経皮吸収促進剤として、プロピレングリコールモノラウレート、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸およびソルビタンモノラウレートからなる群から選択される１種または２種以上を含有する、前記の経皮吸収製剤にも関する。
【発明の効果】
【００１０】
ケイ酸化合物と有機酸や薬物等との複合粒子を含有する本発明の経皮吸収製剤は、薬効を発現させるのに充分な皮膚透過性を有し、製剤を適用後、有効成分の皮膚透過速度が最高に達するまでの時間が短いことから、製剤適用後のタイムラグが少なく、適用後、短時間で薬効を発現することができる。また、ケイ酸化合物と有機酸等との複合粒子の配合によって、従来、基剤に対する溶解性に乏しく結晶化しやすい薬物であっても高濃度で配合することができ、優れた結晶化抑制作用を備えた、経時的に安定な製剤として提供することができる。
またさらに、本発明の経皮吸収製剤は、均一性が高く、展膏適性も良好であり、製造適性に極めて優れたものである。なお、かかる効果を奏する経皮吸収製剤は、ケイ酸化合物と有機酸や薬物等との複合粒子を含有する経皮吸収製剤とすることにより、本発明において初めて実現されたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の経皮吸収製剤に用いることができるケイ酸化合物としては、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸ナトリウムマグネシウムなどを挙げることができるが、これらの中でも特に無水ケイ酸が好ましい。また、無水ケイ酸は、微粒子の表面を何も処理していないもの（親水性）、表面を親油化処理したものなどが市販されているが、何も処理していないもの（親水性）がより好ましい。さらに、無水ケイ酸は、粒子径が小さく、比表面積の大きいものがより好ましく、粒子径は例えば７〜４０ｎｍのものが市販されており、これらを好ましく使用することができる。無水ケイ酸の比表面積は、特に限定されないが１００ｍ２／ｇ以上であることが好ましく、３００ｍ２／ｇ以上であることがより好ましい。   
これらのケイ酸化合物は、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として、０．５〜２０重量％で配合されることが好ましく、さらに好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは３〜５重量％で配合される。これは、ケイ酸化合物の配合量が０．５重量％未満であると、皮膚透過性の経時低下が顕著になる傾向にあり、一方で、２０重量％を越えると、薬物放出性の低下が起こり、皮膚透過性が低下する傾向にあるためである。また、本発明においては、ケイ酸化合物は、吸収促進剤が製剤（貼付剤の場合は粘着剤層）から分離するのを抑制する作用も有している。【００１２】
本発明において、少なくともケイ酸化合物および有機酸からなる複合粒子とは、ケイ酸化合物と有機酸との複合粒子であれば限定されることなく用いることができるが、これに、さらに経皮吸収製剤中の他の成分、特に、製剤中の有効成分である薬物等が一緒に複合粒子を形成していることが好ましく、ケイ酸化合物と有機酸と薬物との複合粒子であることが好ましい。すなわち、前記の複合粒子は、ケイ酸化合物および有機酸の他に、薬物等からなっていてもよい。本発明において、複合粒子とは、微粒子の表面に複合化された成分が物理吸着された組成物をいう。したがって、本発明において、少なくともケイ酸化合物および有機酸からなる複合粒子とは、ケイ酸化合物粒子の表面に少なくとも有機酸が物理的に吸着している粉体粒子をいい、この粉体粒子には薬物等の他の成分が物理的に吸着していてもよい。また同様に、本発明において、複合化とは、微粒子の表面に他の（複合化される）成分を物理的に吸着させることをいい、ケイ酸化合物の複合化とは、ケイ酸化合物に対して有機酸や薬物等の成分を物理的に吸着させることをいう。例えば、無水ケイ酸に有機酸や薬物を複合化させて複合粒子を形成する場合は、有機酸や薬物の親水性部分が優先的に無水ケイ酸表面のシラノール基に近接（吸着）する結果、その外側には親油性基の部分が現れて、粒子は見かけ上表面が親油化された状態となる。しかしながら、必ずしも、ケイ酸化合物粒子に対して直接に薬物が複合化している必要はなく、薬物がケイ酸化合物と複合粒子を形成していなくても、本発明によれば上記の優れた効果を奏する経皮吸収製剤が得られる。【００１３】
本発明において、有機酸等とケイ酸化合物粒子の複合化は、親水性であるケイ酸化合物粒子の表面を親油化させ、基剤に対する分散性を向上させる。一般にケイ酸化合物粒子の表面は親水性であり、基剤（特に親油性基剤）に対する粒子分散性が悪く、良好な物性を有する製剤とすることは困難であったが、本発明の経皮吸収製剤においては、有機酸等を用いて複合粒子を形成させて粒子表面を親油化することによって、基剤に対する分散性を改善することができる。
また、ケイ酸化合物と有機酸とを複合化させることなく単に基剤（特に貼付剤のような粘性のある調合物）中に両者を配合する場合には、ケイ酸化合物の粒子どうしが凝集してしまい、均一な経皮吸収製剤を得ることができず、また、経皮吸収性のばらつきが大きい製剤となるが、本発明の製剤のように、ケイ酸化合物と有機酸とが複合粒子を形成している場合には、均一な製剤が得られるだけでなく、経皮吸収性も均一に良好な製剤とすることができる。【００１４】
ケイ酸化合物と複合粒子を形成する有機酸は、酢酸や脂肪酸などを用いることができ、これらの中でも、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸およびサリチル酸などの一価低分子量カルボン酸が好適に用いられ、特に酢酸が好ましく用いられる。また、有機酸は、その薬学的に許容される塩であってもよく、無機塩であっても有機塩であってもよい。上記の好ましい有機酸の塩としては、例えば、酢酸ナトリウム等を挙げることができる。
これらの有機酸は、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよく、さらに、酸の形態のもののみを用いてもよく、塩の形態のもののみを用いてもよく、または酸とその塩とを組み合わせて使用してもよい。また、これらの有機酸の配合量は、経皮吸収製剤としての安定性および皮膚透過性、製剤の物性を考慮すると、薬物１モルに対して好ましくは０．５〜８モルであり、より好ましくは１〜６モル、特に好ましくは２〜５モルである。これは、有機酸の薬物に対するモル比が０．５未満であると経皮吸収性が低下する傾向にあり、モル比が８を超えると、基剤の凝集性や分散性等の物性が低下する傾向にあるためである。【００１５】
本発明において、微粒子（ケイ酸化合物）の複合化は、例えば、微粒子と複合化させる成分とを混合する方法、混合して粉砕する方法、微粒子に複合化させる成分をコーティングする方法などにより行うことができる。したがって、ケイ酸化合物に有機酸等を複合化させて複合粒子を形成する手段としては、特に限定されないが、スプレードライ法などによるコーティング、混合、混合・粉砕、などを挙げることができ、特に、ボールミルや乳鉢で混合・粉砕することによって複合化する方法が最も好ましい。  【００１６】
本発明の経皮吸収製剤に用いることができる薬物は、特に限定されないが、塩基性薬物を好ましく用いることができ、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、リスペリドン、オランザピン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤、麻薬系の鎮痛剤（硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられる。この中でも特にリスペリドンまたはオランザピンが好ましい。また、本発明は、基剤中で結晶化しやすい塩基性薬物に対しても有効である。【００１７】
このような薬物は、遊離塩基の形態のものを用いてもよく、その薬学的に許容される酸付加塩の形態のものを用いてもよく、またこれら両者を組み合わせて用いてもよい。さらに、上記のような薬物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いることもできる。これらの薬物は、製剤物性および経皮吸収性という観点から、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として３〜３０重量％で配合されることが好ましく、さらに好ましくは５〜２０重量％、特に好ましくは１０〜２０重量％で配合される。【００１８】
本発明の経皮吸収製剤においては、上記成分の他、その製剤の剤型に応じた基剤を配合することができるが、本発明の経皮吸収製剤に用いられる基剤は親油性基剤であることが好ましい。これは、親水性基剤を用いると、複合粒子を形成する有機酸や薬物等がケイ酸化合物から外れてしまい、結晶化抑制作用が減弱してしまうからである。
本発明に用いる親油性基剤としては、ワセリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ミツロウ、プラスチベース、マイクロクリスタリンワックス、ラノリン、流動パラフィン、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、アクリル粘着基剤、ポリイソブチレン、ポリジメチルシロキサンなどが好ましく例示され、これらは１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
アクリル粘着基剤としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主モノマーとする高分子からなるアクリル酸アルキルエステル共重合体であれば、限定されることなく使用することができるが、アルキル基の炭素数は、4〜16であることが好ましい。また、主モノマーに対し、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、酢酸ビニル、ビニルピロリドンなどのモノマーを共重合してもよいが、主モノマーの共重合分率は、基剤の粘着特性の点から、少なくとも50%であることが好ましい。
これら基剤の配合量は、特に限定されず、基剤以外の成分の配合量に応じて、適宜調整することができるが、製剤に含まれる他の成分の配合量を考慮すると、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として５０〜９５重量％で配合されることが好ましく、６０〜９０重量％で配合されることがさらに好ましい。【００１９】
また、本発明の経皮吸収製剤の剤型としては、軟膏や貼付剤等が挙げられる。
例えば、剤型が貼付剤である場合には、粘着基剤として、上記親油性基剤のうち、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、アクリル粘着基剤が特に好ましく使用されるが、上記親油性基剤を２種以上組み合わせて、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体およびアクリル粘着基剤を配合して使用することもまた好ましい。さらに、上記の基剤の他に、アクリル粘着剤（無官能性）等を配合してもよく、さらに粘着性に応じて粘着付与樹脂を追加することもできる。使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ-１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ-１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。中でも特に好ましい粘着付与樹脂は、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂である。これらの粘着付与樹脂は、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００２０】
さらに、前記の粘着基剤には可塑剤を配合してもよい。本発明に用いられる可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えばオリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、アジピン酸エステル等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、クロタミトン等が挙げられる。これらのうち、特に、流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミトンが好ましい。【００２１】
また、例えば、剤型が軟膏である場合には、ワセリン等の非水系基剤を使用し、上記可塑剤の他に、ミリスチン酸等の高級脂肪酸又はそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、界面活性剤などを配合することが好ましい。使用する界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、セトマクロゴールなどが挙げられる。【００２２】
本発明の経皮吸収製剤には、さらに経皮吸収促進剤を適宜配合してもよい。本発明において用いられる経皮吸収促進剤としては、イソステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール、カプリン酸のような脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレートやミリスチン酸イソプロピル、ソルビタンモノラウレートなどの脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、などを挙げることができ、これらの中でも特にプロピレングリコールモノラウレート、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸およびソルビタンモノラウレートが好ましく用いられる。これらの経皮吸収促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤の配合量は、製剤としての皮膚への有効成分の充分な透過性および皮膚への刺激性等を考慮して、経皮吸収製剤の組成全体の重量を基準として１〜１０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは２〜８重量％であり、特に好ましくは３〜６重量％である。
また、本発明の経皮吸収製剤には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤、溶解剤等を配合することができる。  【００２３】
本発明による貼付剤は、既知のいずれの方法によっても製造することができるが、例えば、ケイ酸化合物、有機酸および薬物を同時に混合・粉砕し、または、ケイ酸化合物と有機酸を混合・粉砕した後、薬物を混合・粉砕し、または、ケイ酸化合物と薬物を混合・粉砕した後、有機酸を混合・粉砕し、粘着基剤成分と共にジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、剥離ライナー又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは剥離ライナーと張り合わることにより得ることができる。【００２４】
本発明による軟膏は、既知の既知のいずれの方法によっても製造することができるが、例えば、ケイ酸化合物、有機酸および薬物を同時に混合・粉砕し、または、ケイ酸化合物と有機酸を混合・粉砕した後、薬物を混合・粉砕し、または、ケイ酸化合物と薬物を混合・粉砕した後、有機酸を混合・粉砕し、別途に高級脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、炭化水素類を加温又は加熱溶解させた物を加え、パドルミキサーで均一に混合し、その後、攪拌しながら室温まで下げることによって得ることができる。【００２５】
以下、試験例および本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、剤型並びに処方例はこれら実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。【００２６】
示差走査熱量測定試験
示差走査カロリメーターＤＳＣ−７（パーキンエルマー社製）に、評価サンプル５〜２０ｍｇ、およびリファレンスとして評価サンプルに対応するケイ酸化合物をセル（アルミニウム製）にセットし、 約２０℃から約２３０℃まで５℃／ｍｉｎで昇温しつつ、両セル間の吸発熱カロリー差を検出し記録した。結果を図１に示す。
評価サンプルは、評価サンプル１として、リスペリドンと酢酸（リスペリドン１モルに対して１モル）とを単に混合したもの、 評価サンプル２として、無水ケイ酸（Aerosil200CF）（リスペリドン１重量部に対して０．５重量部））、酢酸（リスペリドン１モルに対して１．５モル）および酢酸ナトリウム（リスペリドン１モルに対して２モル）と、リスペリドンとを加えて粉砕機で粉砕したものを用いた。
図１に示すように、リスペリドンと酢酸を単に混合した評価サンプル１では、４０℃付近に融点が観察されたのに対し、ケイ酸化合物、酢酸およびリスペリドンが複合粒子を形成している評価サンプル２では融点が観察されなかったことから、ケイ酸化合物の複合粒子の形成により、薬物が非晶質化されたことが示された。
【実施例】
【００２７】
製造例．経皮吸収製剤の製造（実施例１〜２０および比較例１〜８）
いずれも下記表１〜表３に記載の各処方に従い、以下の手順で各製剤を調製した。
実施例１〜１７
(i)  ケイ酸化合物に酢酸、酢酸ナトリウムおよびリスペリドンを加え、粉砕機で粉砕する。
(ii)  (i)と、表１または表２の他の成分（粘着基剤および経皮吸収促進剤）をトルエンに溶解し（固形分約６０％）、ポリエチレンテレフタラートフィルム（剥離ライナー、７５μｍ）のシリコン処理面に展延し、７０℃で１０分間乾燥した。その後支持体のポリエチレンテレフタラートフィルム（サンドマット処理、２５μｍ）を積層して、本発明の経皮吸収製剤である貼付剤（実施例１〜１７）を得た。粘着剤層の厚みはいずれにおいても約８０μｍであった。
実施例１８〜２０
（i）ケイ酸化合物に酢酸、酢酸ナトリウム、およびオランザピンを加え粉砕機で粉砕する。
（ii）（i）と、表３の他の成分（粘着基剤および経皮吸収促進剤）をトルエンに溶解し（実施例１８および１９は固形分約６０％、実施例２０は固形分約４５%）、ポリエチレンテレフタラートフィルム（剥離ライナー、75μm）のシリコン処理面に展延し、70℃で10分間乾燥した。その後支持体のポリエチレンテレフタラートフィルム（サンドマット処理、25μm）を積層して、本発明の経皮吸収製剤である貼付剤（実施例１８〜２０）を得た。粘着剤の厚みは、いずれにおいても約80μmであった。【００２８】
ここで、各実施例に用いたケイ酸化合物は、それぞれ
実施例１〜３および１７〜２０：無水ケイ酸（Aerosil200CF）、粒径１２ｎｍ、比表面積２００ｍ２／ｇ、親水性
実施例４：無水ケイ酸（Aerosil50）、粒径３０ｎｍ、比表面積５０ｍ２／ｇ、親水性
実施例５および１２〜１６：無水ケイ酸（Aerosil300CF）、粒径７ｎｍ、比表面積３００ｍ２／ｇ、親水性
実施例６：無水ケイ酸（Aerosil380）、粒径７ｎｍ、比表面積３８０ｍ２／ｇ、親水性
実施例７：無水ケイ酸（Aerosil R972）、粒径１６ｎｍ、疎水性
実施例８：無水ケイ酸（Aerosil R812）、粒径７ｎｍ、疎水性
実施例９：無水ケイ酸（Aerosil R812S）、粒径７ｎｍ、疎水性
実施例１０および１１：ケイ酸カルシウム（Fluorite-RE）
であった。【００２９】
比較例１
(i)  ケイ酸化合物（無水ケイ酸（Aerosil200CF））にリスペリドンを加え、粉砕機で粉砕する。
(ii)  (i)と、表１の他の成分（粘着基剤）をトルエンに溶解し（固形分約６０％）、ポリエチレンテレフタラートフィルム（剥離ライナー、７５μｍ）のシリコン処理面に展延し、７０℃で１０分間乾燥した。その後支持体のポリエチレンテレフタラートフィルム（サンドマット処理、２５μｍ）を積層して、比較例の経皮吸収製剤である貼付剤（比較例１）を得た。粘着剤層の厚みは８０μｍであった。【００３０】
比較例２〜８
表１または表２の成分全てをトルエンに溶解し（固形分約６０％）、ポリエチレンテレフタラートフィルム（剥離ライナー、７５μｍ）のシリコン処理面に展延し、７０℃で１０分間乾燥した。その後支持体のポリエチレンテレフタラートフィルム（サンドマット処理、２５μｍ）を積層して、比較例の経皮吸収製剤である貼付剤（比較例２〜８）を得た。粘着剤層の厚みはいずれにおいても約８０μｍであった。
ここで、比較例５においてはケイ酸化合物は無水ケイ酸（Aerosil200CF）を用いた。【００３１】
【表１】
0004914826.tif 000002
【００３２】
【表２】
0004914826.tif 000003
【００３３】
【表３】
0004914826.tif 000004
【００３４】
試験例１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験
ヘアレスマウス胴体部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側に向け、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーフランツ型セル（３．１４ｃｍ２）に装着した。角質層側に、上記のようにして作製した本発明の経皮吸収製剤（実施例１〜１７）または比較例の経皮吸収製剤（比較例１〜８）をそれぞれ貼付し、５．５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さで２時間毎に２４時間までサンプリングを行った。レセプター層には、生理食塩水を使用した。各時間毎に得られたレセプター液中のリスペリドン含有量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、１時間当たりの各製剤からのリスペリドンの皮膚最高透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）と、最高皮膚透過速度に到達した時間（Ｔｍａｘ）を算出した結果を表１および表２に示す。【００３５】
表１および表２の結果から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤（実施例１〜１７）は、いずれも最高皮膚透過速度が３０μｇ／ｃｍ２／ｈｒを超えており、従来の製剤（比較例１および２）に比べて皮膚透過性が飛躍的に改善されており、薬効を発現させるのに充分な量の皮膚透過性を有するものであることが示された。また、本発明の製剤は、Ｔｍａｘがいずれも７〜１１時間であることから、製剤適用後、短時間で薬効を発現させることができるものであり、製剤を皮膚に適用してから薬効発現までのタイムラグが従来の製剤（比較例１〜３）に比べて大幅に短縮されたことが明らかになった。【００３６】
試験例２．製剤物性の評価
上記のようにして作製した本発明の経皮吸収製剤（実施例１〜１７）および比較例の経皮吸収製剤（比較例１〜８）について、それぞれ製剤の特性を、調製時の流動性、均一性、分散性等について観察し、製造適性として総合的に○（良好）または×（不良）のいずれかで評価した。その結果を表１および表２に示す。【００３７】
表１および表２の結果に示すように、有機酸とケイ酸化合物が複合粒子を形成している本発明の経皮吸収製剤（実施例１〜１７）はいずれも物性に優れていた。これらの製剤は、いずれも膏体の分散性および流動性に優れ、さらに均一性が高く、展膏適性も極めて良好であった。一方、比較例４は、吸収促進剤（ＰＧＭＬ）が粘着剤表面にブリードしてしまい物性が不良であった。さらに、比較例５は、製剤の構成成分としては有機酸とケイ酸化合物を含有しているものの、これらが複合粒子を形成していない製剤であるが、粘度の高い膏体となって、塗工溶液のチキソトロピック性が高く、均一に塗工することができないものであった。比較例６〜８は、いずれも粘着剤の凝集力が不足しており、製剤を皮膚に貼付後、剥がすときにかす残りを生じ、物性が不良であった。また、比較例８では、基剤の相溶性も不良であり、展膏時に分離した。【００３８】
したがって、以上の結果より、ケイ酸化合物と有機酸や薬物等との複合粒子を含有する本発明の経皮吸収製剤は、配合した薬物が非晶化されたものであるとともに、薬効を発現させるのに充分な量の皮膚透過性を有し、製剤を適用後、薬効発現までのタイムラグが少ないことから、薬効の発現に優れたものであることが示された。そしてさらに、本発明の経皮吸収製剤は、膏体の分散性および流動性に優れ、均一性が高く、展膏適性も良好であり、製造適性に極めて優れたものであることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
以上説明したとおり、本発明によれば、製剤中の薬物の経皮吸収性が極めて良好であって、皮膚への適用後、薬効が発現されるまでのタイムラグが少なく、かつ物性に優れた経皮吸収製剤を提供することが可能になることから、本発明の経皮吸収製剤は軟膏や貼付剤などの医薬品としての応用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】薬物の非晶化を示す図である。
【図１】
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