(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004903187.tif 000031
［式中、
Ａは、ペリンドプリルであり、
Ｂは、以下の化合物：
【化１５】
0004903187.tif 000032
0004903187.tif 000033
0004903187.tif 000034
0004903187.tif 000035
0004903187.tif 000036
0004903187.tif 000037
から選択される、少なくとも１つの塩形成性の酸性官能基および少なくとも１つのＮＯドナー基を含む化合物であり、
ｍは、塩に変換されたＢの酸性官能基の数であり、
ｎは、塩に変換されたＡの塩基性官能基の数であり、
ＡとＢの間にある結合は、イオン性タイプである］
で示される化合物。
【請求項２】
以下の化合物：
（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−ペンタン二酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エタンスルホン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・２，２’−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−イミノ］−二酢酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−エチル）−ホスホン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化１６】
0004903187.tif 000038
［式中、
Ｘは、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３ＨまたはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基であり、
Ａｋ１およびＡｋ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ飽和または不飽和の、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキレン基であり、
ここで、炭素原子の１つ以上は、酸素、硫黄またはは窒素原子により、あるいはＳＯ２基により置き換えられていてもよく、前記アルキレン基は、場合によりカルボキシ、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１つ以上の基により置換されており、
ｘ、ｙおよびｚは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ０または１であり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＯＮＨであり、
Ｚは、基Ｚ９またはＺ’９：
【化１７】
0004903187.tif 000039
であり、
ここで、Ｒ４およびＲ’４は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素またはハロゲン原子、あるいは直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基である］
で示される化合物。
【請求項４】
化合物Ａを、化合物Ａの少なくとも（ｎ／ｍ）当量に等しい量の化合物Ｂと反応させる、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の合成方法。
【請求項５】
有効成分として、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の薬学的に許容され、不活性で、非毒性の賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項６】
心血管系の病変の処置における使用のための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
動脈性高血圧およびその血管性および腎性の後遺症、収縮期高血圧、末梢血管疾患、アテローム硬化症、再狭窄、心不全、血栓症およびいかなる血栓塞栓症、安定もしくは不安定狭心症、脳血管障害、冠動脈障害、心筋梗塞、血管リモデリング、糖尿病およびその血管性および腎性の後遺症、心血管外科手術に関連した合併症または内皮障害の処置における使用のための、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
炎症および酸化的ストレスを伴う病変の処置における使用のための、請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤とＮＯドナー酸との新規な付加塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
それらの化合物は、高血圧および心血管疾患の分野において使用されうる。
【０００３】
高血圧は、特に脳および冠動脈のレベルにおいて血管障害のリスクの上昇をもたらす。これは、アテローム硬化症などの他の病変と、あるいは肥満、糖尿病または腎不全などの代謝障害とさらに頻繁に関連し、攣縮および血栓症のリスクを相当上昇させる。
【０００４】
１９８０年にその心血管作用が見出されて以来、一酸化窒素（ＮＯ）は血管攣縮、アテローム硬化症および血栓症を予防することができる血管拡張性および血管保護性分子として認識され、したがって心血管疾患に対する保護を提供するメディエーターである。ＮＯは、本質的には内皮により産生される。ＮＯは、一般的に血管拡張性、抗付着性、抗血栓性、抗炎症性および抗酸化性の性質を有するものとして認識されている。
【０００５】
ペリンドプリル（Ferrari et al., 2005, Am J Hypertension, 18, 142S-154S）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、その心血管保護性効果がよく知られた治療薬であり；これらの製品は動脈圧、心筋梗塞、心不全、左心室機能障害、発作および心血管死亡率を低減する。それらの有益な効果はまた、アテローム硬化症を有するもしくは有さない糖尿病患者においても観察される。ペリンドプリルに関しては、最近の臨床データがその抗アテローム性および抗炎症性の特性、およびその内皮障害に対する有益な効果を示していた（Ferrari et al., 2005）。変換酵素を遮断することにより、ＡＣＥ阻害剤は（１）心血管疾患に関係している、強力な血管収縮剤であるアンジオテンシンＩＩの形成の予防（Kon and Jabs, 2004, Current Opinion Nephrol Hypertens, 13, 291-297; Unger, 2002, Am J Cardiol, 89, 3A-10A; Ferrari et al., 2005）、そして（２）ブラジキニンの分解に対する保護（ここで、ブラジキニンの有益な心血管効果（抗虚血性効果による）はＮＯの皮内産生に起因するものである（Unger 2002; Ferrari et al., 2005））、をする。
【０００６】
アテローム硬化症、高血圧、糖尿病およびその他の数々の病理状態において、ＮＯの産生が低減することまたは完全に存在しないことは、確立された事実である（Gewaltig and Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55, 250-260; Russo et al, 2002, Vasc Pharmacol, 38, 259-269）。そのような内皮障害の状態においては、ブラジキニンの分解の阻害と組み合わされたＡＣＥ阻害剤の有益な効果は、より低い程度で発現されるであろう。ハイブリッド製品、ＡＣＥ阻害剤およびＮＯドナーが、それらのような種々の病理状態、特に心血管の病理において有益であるかもしれないと仮定されている。
【０００７】
ニトログリセリンのようなＮＯドナー化合物は、さらに、狭心症および心不全を処置するために、長い間使用されてきた。それらの製品の有益な効果は、（自発的にまたは代謝的に）ＮＯを生じるそれらの能力と関連している。それらの使用により、また、高血圧の対象においてＮＯドナーが収縮期動脈圧の実質的な低減を引き起こすことの観察に至った（Nesbitt, 2005, Hypertension, 45, 352-353）。制御されていない収縮期動脈圧は、脳および心臓の障害にとって重大なリスクであり、抗高血圧の処置に対して抵抗性であることが多い。実に、ＡＣＥ阻害剤および他のクラスの抗高血圧製品などの製品の立証された抗高血圧性および血管保護性効果にも関わらず、動脈圧、特に収縮期動脈圧は依然として制御が困難であり、罹患率および死亡率は高血圧の対象において依然として高いままである。
【０００８】
したがって、ペリンドプリルのようなＡＣＥ阻害剤のＮＯドナーとしての性質を付加することは、心血管疾患に対する戦いにおいては重要な方針であるように考えられる。実際に、ＮＯは、血管拡張性、抗血小板性（したがって抗血栓性）、抗付着性および抗酸化性の分子であるため、ＮＯドナーとしての性質を有することは、抗高血圧性、心保護性および血管保護性の性質を向上させる（Walford et al., 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118; Gewaltig and Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55, 250-260）。
【０００９】
本発明の化合物は、高血圧および心血管の病理の分野における価値ある性質を授けるような、二重の薬理学的作用を示す。
【００１０】
より具体的には、本発明は式（Ｉ）：
【００１１】
【化１８】
0004903187.tif 000002
［式中、
Ａは、少なくとも１つの塩形成性の塩基性官能基を含むアンジオテンシン変換性酵素阻害化合物であり、
Ｂは、少なくとも１つの塩形成性の酸性官能基および少なくとも１つのＮＯドナー基を含む化合物であり、
ｍは、塩に変換されたＢの酸性官能基の数であり、
ｎは、塩に変換されたＡの塩基性官能基の数であり、
ＡとＢの間にある結合は、イオン性タイプである］
で示される塩に関する。
【００１２】
「塩形成性の塩基性官能基」は、プロトンを受領しうる官能基として理解される。
【００１３】
塩形成性の塩基性官能基の例としては、１級、２級または３級アミンが挙げられる。
【００１４】
「塩形成性の酸性官能基」は、プロトンを放出しうる官能基として理解される。
【００１５】
塩形成性の酸性官能基の例としては、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３ＨまたはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基が挙げられる。
【００１６】
「ＮＯドナー基」は、一酸化窒素またはその生物学的に活性な形態を、供与、放出および／または移動させうる官能基、および／あるいはインビボで一酸化窒素またはその生物学的に活性な形態の皮内産生をインビボで刺激しうる基として理解される。
【００１７】
好ましくは、アンジオテンシン変換酵素阻害剤Ａは、以下の式（ＩＩ）：
【００１８】
【化１９】
0004903187.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素原子であるか、あるいは直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、あるいはアルキル基が直鎖状または分岐鎖状のアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ３は、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、あるいはアルキル基が直鎖状または分岐鎖状のアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
【００１９】
【化２０】
0004903187.tif 000004
は、３〜１２個の炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を有することが可能な単環式または二環式の窒素含有系であり、
ここで、前記系は場合により直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル基が直鎖状または分岐鎖状であるカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから選択される１つ以上の基で置換されており、
窒素含有系が二環式である場合には、これは縮合、スピロまたは橋かけであってもよい］
に属する。
【００２０】
好ましくは、
【００２１】
【化２１】
0004903187.tif 000005
は、ピロリジン、ペルヒドロインドール、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、イミダゾリジンまたはテトラヒドロイソキノリン環である。
【００２２】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤Ａのうち、式（ＩＩａ）で示されるエナラプリル、式（ＩＩｂ）で示されるエナラプリラート、式（ＩＩｃ）で示されるリシノプリル、式（ＩＩｄ）で示されるペリンドプリル、式（ＩＩｅ）で示されるペリンドプリラート、式（ＩＩｆ）で示されるラミプリル、式（ＩＩｇ）で示されるスピラプリル、式（ＩＩｈ）で示されるトランドラプリル、式（ＩＩｉ）で示されるトランドラプリラート、式（ＩＩｊ）で示されるイミダプリル、式（ＩＩｋ）で示されるモエキシプリル、式（ＩＩｍ）で示されるキナプリルおよび式（ＩＩｎ）で示されるラミプリラートが例として挙げられる。
【００２３】
【化２２】
0004903187.tif 000006
0004903187.tif 000007
0004903187.tif 000008
0004903187.tif 000009
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは以下の化合物：
【００２５】
【化２３】
0004903187.tif 000010
0004903187.tif 000011
0004903187.tif 000012
0004903187.tif 000013
である。
【００２６】
好ましくは、化合物Ｂは以下の式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化２４】
0004903187.tif 000014
【００２８】
［式中、
Ｘは、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３ＨまたはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基であり、
Ａｋ１およびＡｋ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ飽和または不飽和の、直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキレン基であり、
ここで、炭素原子の１つ以上は、酸素、硫黄または窒素原子により、あるいはＳＯ２基により置き換えられていてもよく、前記アルキレン基は、場合によりＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１つ以上の基により置換されており、
ｘ、ｙおよびｚは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ０または１であり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＯＮＨであり、
Ｚは、ＮＯドナー基である］
に属する。
【００２９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、以下の式：
【００３０】
【化２５】
0004903187.tif 000015
0004903187.tif 000016
【００３１】
［式中、
Ａｋ１、ｘ、ｙ、ｚおよびＺは、前記で定義された通りであり、
Ａｋ３およびＡｋ５は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ飽和の直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、
ここで、炭素原子の１つ以上は、酸素、硫黄または窒素原子により、あるいはＳＯ２基により置き換えられていてもよく、
Ａｋ４は、飽和の直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキレン基であり、
ここで、炭素原子の１つは、酸素、硫黄または窒素原子により、あるいはＳＯ２基により置き換えられていてもよく、
Ａｋ６は、飽和の直鎖状または分岐鎖状のＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、
ここで、炭素原子の１つは、酸素、硫黄または窒素原子により、あるいはＳＯ２基により置き換えられていてもよく、
Ｈｅｔは、ＯまたはＮＨであり、そして
Ｙ１は、カルボニル基である］
のいずれか１つに属する化合物が挙げられる。
【００３２】
好ましくは、Ｚは以下の基：
【００３３】
【化２６】
0004903187.tif 000017
【００３４】
【化２７】
0004903187.tif 000018
【００３５】
およびその位置異性体：
【００３６】
【化２８】
0004903187.tif 000019
【００３７】
【化２９】
0004903187.tif 000020
【００３８】
およびその位置異性体：
【００３９】
【化３０】
0004903187.tif 000021
【００４０】
【化３１】
0004903187.tif 000022
【００４１】
およびその位置異性体：
【化３２】
0004903187.tif 000023
【００４２】
［式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、場合により直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されている、３〜７の環員を有する窒素含有へテロ環を形成し、
Ｒ３は、メチルまたはアミノカルボニル基であり、そして
Ｒ４およびＲ４’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素またはハロゲン原子、あるいは直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基である］
から選択される。
【００４３】
３〜７の環員を有する窒素含有へテロ環は、３〜７の環員を有する飽和単環基であって、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含み、それらのヘテロ原子の１つが窒素原子であって、存在しうる追加のヘテロ原子が酸素、窒素および硫黄の原子から選択されるものとして理解される。
【００４４】
好ましい３〜７の環員を有する窒素含有へテロ環は、ピロリジニル基である。
【００４５】
好ましいＢ化合物は、以下である：
【００４６】
【化３３】
0004903187.tif 000024
0004903187.tif 000025
0004903187.tif 000026
0004903187.tif 000027
0004903187.tif 000028
0004903187.tif 000029
【００４７】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、
以下の化合物：
（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−ペンタン二酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エタンスルホン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・２，２’−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−イミノ］−二酢酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（１：１）；
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−エチル）−ホスホン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−［（４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）；
（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
である。
【００４８】
本発明は化合物Ａを少なくとも化合物Ａの（ｎ／ｍ）当量に等しい量の化合物Ｂと反応させる方法である、式（Ｉ）で示される化合物の合成方法にも関する。
【００４９】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）および（ＩＩｎ）で示される化合物Ａは既知である。
【００５０】
一例として、化合物Ｂ１およびＢ２はクロトンアルデヒドから得ることができ、これは酢酸中、亜硝酸ナトリウムとの反応により４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール  ５−オキシド−３−カルボキシアルデヒドに変換される。このようにして得られたアルデヒドは、次に酸化して化合物Ｂ１とするか、あるいは保護されたトリフェニルホスフィノメチリデンカルボン酸化合物と反応させて脱保護の後に化合物Ｂ２とする。
【００５１】
化合物Ｂ１２は、一硝酸イソソルビドを無水コハク酸とカップリングさせることにより得ることができる。
【００５２】
Ｚが、基Ｚ９またはＺ’９である、式（ＩＩＩ）で示される化合物Ｂは、以下の式：
【００５３】
【化３４】
0004903187.tif 000030
【００５４】
で示される化合物と、アルコール化合物Ｘ−（Ａｋ１）ｘ−（Ｙ）ｙ−（Ａｋ２）ｚ−ＯＨとの反応により得ることができ、ここで酸性官能基は、塩基の存在下で保護されており、続いて酸性官能基が脱保護される。
【００５５】
Ｚが、基Ｚ９またはＺ’９である、式（ＩＩＩ）で示される化合物Ｂは、化学または製薬産業において、特に式（Ｉ）で示される塩の合成において、合成中間体として使用するための新規生成物であり、これらは本発明の一部を構成する。
【００５６】
それらの薬理学的性質を鑑みると、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤と、および／またはＮＯドナーとによる処置が要求される病理において必要とされ、（あらゆる形態の）動脈性高血圧およびその血管性および腎性の後遺症、収縮期高血圧、末梢血管疾患、アテローム硬化症、再狭窄、心不全、血栓症およびいかなる血栓塞栓症、（安定または不安定）狭心症、脳血管障害、冠動脈障害、心筋梗塞、血管リモデリング、糖尿病およびその血管性および腎性の後遺症、心血管外科手術に関連した合併症および内皮障害などの心血管の病変の処置に使用される。
【００５７】
ＮＯはまた、抗炎症性および抗酸化性の性質を有するため、本発明の化合物は、炎症および酸化的ストレスを伴う病変の処置に使用される。
【００５８】
本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の薬学的に許容され、不活性で、非毒性の賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明に係る医薬組成物のうち、より特には経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮、経鼻、直腸、舌下、眼または呼吸器投与などに適したもの、特に錠剤または糖衣剤、舌下錠、硬質ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、注射用または飲用製剤、噴霧剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物に加えて、本発明に係る医薬組成物は、１つ以上の賦形剤または担体、例えば希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色剤または甘味料を含む。
【００６１】
賦形剤または担体の一例として、以下が挙げられる：
・希釈剤として：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
・滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
・結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン、
・崩壊剤として：寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物。
【００６２】
医薬組成物中の式（Ｉ）で示される有効成分の割合は、好ましくは５〜５０重量％である。
【００６３】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の性質および重症度、ならびに関連の処置における投与によって変化し、一日当り１回以上の投与で０．５mg〜５００mgの範囲にある。
【００６４】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。実施例に記載されている化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量スペクトル）によって決定された。
【００６５】
略語：
ＤＣＣ      Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（塩酸）
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
【００６６】
実施例１：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００６７】
工程Ａ：３−［（５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオン酸tert−ブチル
【００６８】
５０％ＮａＯＨ水溶液（６．４ｇ−８０mmol）を、１５℃に冷却した無水ＴＨＦ２００ml中の、３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシド（１６ｇ−４４mmol）および３−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチル（１０ｇ−６８mmol）の溶液に、１５分間かけて加えた。２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して残留物を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとった。有機相をデカントして除き、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。
残った油状物を、溶離剤として（９８／２）ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００６９】
工程Ｂ：３−［（５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオン酸（化合物Ｂ４）
【００７０】
ジクロロメタン１００mlに溶解した工程Ａで得た化合物１４ｇを、アルゴン下に置き、ＴＦＡ１０mlを加え、そして次に周囲温度で６時間撹拌を行った。
溶媒を減圧下で除去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させて、目的生成物を得た。
融点：１３８℃。
【００７１】
工程Ｃ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−コハク酸ジ−tert−ブチル
【００７２】
無水ＤＭＦ１００ml中の、上記の工程で得た化合物（２．７ｇ−８mmol）、Ｌ-アスパラギン酸ジ−tert−ブチル塩酸塩（２．２５ｇ−８mmol）、ＥＤＣＩ（１．６２ｇ−８mmol）、ＤＩＥＡ（１．３２ｇ−８mmol）およびＨＯＢＴ（１．１ｇ−８mmol）の溶液を、アルゴン下、周囲温度で７２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留により除去し、次に残留物を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとった。次に有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して次に蒸発乾固させた。粗反応生成物を、溶離剤として（９０：１０）ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００７３】
工程Ｄ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−コハク酸（化合物Ｂ５）。
【００７４】
ジクロロメタン１００mlおよびＴＦＡ１５ml中の、上記の工程で得た化合物（４ｇ−７．３mmol）の溶液を、アルゴン下で６時間撹拌した。溶媒を留去して乾固させた。結晶化が起こるまで、２時間ジイソプロピルエーテル中で残留物を粉砕した。吸引濾過し、乾燥させた。
融点：１３０−１３１℃。
【００７５】
工程Ｅ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００７６】
水５０mlおよびアセトニトリル５０ml中の、ペリンドプリルすなわち（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３６８ｇ−１mmol）および上記の工程で得た化合物（４２９ｇ−１mmol）の溶液を調製した。ワットマンの濾紙で濾過し、そして凍結乾燥させた。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５１．１９      ５．９４      ８．７８      ４．０２
実測値  ５１．４９      ５．７９      ８．８０      ３．７０
【００７７】
実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸  ５−オキシド（１：１）
【００７８】
工程Ａ：４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール  ５−オキシド−３−カルボキシアルデヒド
【００７９】
酢酸２００ml中の、クロトンアルデヒド（１００ｇ−１．４２mol）の溶液を０〜５℃に冷却し、これを３時間３０分かけて水４００ml中の、亜硝酸ナトリウム（３４０ｇ−４．２mol）の溶液に加えた。１時間撹拌した後、水１５０mlを加え、各回ＣＨ２Ｃｌ２１００mlで６回抽出を行った。
合わせた有機相を水１００mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固させた。
残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
融点：６２℃。
【００８０】
工程Ｂ：４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール  ５−オキシド−３−カルボン酸（化合物Ｂ１）
【００８１】
１４．２ｇのＫＭｎＯ４（９０mmol）を少量ずつ、水４００ml中の、工程Ａで得た化合物７ｇの溶液に、１時間３０分かけて、温度を２０℃に保持して加えた。次に１Ｍ  ＮａＯＨを１００ml加え、セライト２００ｇを通して濾過を行った。次に濾液に１Ｍ  ＨＣｌを１００ml加えて酸性化し、ロータリーエバポレーターを使用して容積が１００mlになるまで濃縮した。各回ジクロロメタン１００mlで８回抽出を行った後、有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に蒸発させて目的化合物を得た。
融点：９２℃
【００８２】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸  ５−オキシド（１：１）
【００８３】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値  ５３．９０      ７．０８      １０．９３
実測値  ５４．１０      ７．０７      １１．２８
【００８４】
実施例３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００８５】
工程Ａ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−コハク酸ジ−tert−ブチル
【００８６】
５０％ＮａＯＨ溶液（１．２ｇ−３０mmol）を、１／２時間かけて無水ＴＨＦ１００ml中の、３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシド（７ｇ−１９mmol）および酒石酸ジ−tert−ブチル（５ｇ−１９mmol）の溶液に加えた。５時間撹拌した後、溶媒を蒸発して乾固させて、残留物を水と酢酸エチルにとった。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、そして続いて溶離剤として（９８：２）ジクロロメタン／エタノール混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た。
【００８７】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−コハク酸（化合物Ｂ３）
【００８８】
上記の工程で得た化合物を、ジクロロメタン５０mlおよびＴＦＡ１０ml中で４時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。
融点：１９８−２００℃。
【００８９】
工程Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００９０】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５０．１３      ５．７０      ７．５４      ４．３２
実測値  ４９．６８      ５．３０      ７．７４      ４．１７
【００９１】
実施例４：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−ペンタン二酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００９２】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−ペンタン二酸ジ−tert−ブチル
【００９３】
無水ＤＭＦ１００ml中の、実施例１の工程Ｂで得た化合物Ｂ４（２．５ｇ−８mmol）、Ｌ−グルタミン酸ジ−tert−ブチル塩酸塩（２．３６ｇ−８mmol）、ＥＤＣＩ（１．６２ｇ−８mmol）、ＤＩＥＡ（１．３２ml−８mmol）およびＨＯＢＴ（１．１ｇ−８mmol）から調製した溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留により除去し、そして次に残留物を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとった。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液、次に水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。溶離剤として（９０：１０）ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、目的生成物を無色の油状物として得た。
【００９４】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−ペンタン二酸（化合物Ｂ６）
【００９５】
ジクロロメタン１００mlおよびＴＦＡ１５ml中の、工程Ａで得た化合物（３ｇ−５．５mmol）の溶液を、アルゴン下で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、吸引により濾別し、そして次に減圧下で乾燥させて、目的生成物を白色の結晶として得た。
融点：１５７−１５８℃。
【００９６】
工程Ｃ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−ペンタン二酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００９７】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５１．７８      ６．０８      ８．６３      ３．９５
実測値  ５１．２１      ５．９３      ８．６９      ３．６８
【００９８】
実施例５：（２Ｅ）−３−（４−メチル−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−アクリル酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【００９９】
工程Ａ（２Ｅ）−３−（４−メチル−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−アクリル酸tert−ブチル
【０１００】
無水ＴＨＦ１００ml中の、実施例２の工程Ａで得た化合物（３．９ｇ−３０mmol）およびトリフェニルホスフィノメチリデンカルボン酸tert−ブチル（１３．１ｇ−３５mmol）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、そして次に残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を白色の結晶として得た。
融点：７２−７４℃。
【０１０１】
工程Ｂ：（２Ｅ）−３−（４−メチル−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ２）
【０１０２】
ジクロロメタン１００mlおよびＴＦＡ１０ml中の、上記の工程で得た化合物（６．２ｇ−２７mmol）の溶液を、周囲温度で８時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中で結晶化させ、続いて吸引により濾別し、乾燥させて、目的生成物を白色の結晶として得た。
融点：１６０℃
【０１０３】
工程Ｃ：（２Ｅ）−３−（４−メチル−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−アクリル酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１０４】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値  ５５．７５      ７．１１      １０．４０
実測値  ５５．９０      ７．０６      １０．２５
【０１０５】
実施例６：２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エタンスルホン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１０６】
工程Ａ：Ｎ−｛２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−オキシ］｝−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
【０１０７】
無水ＴＨＦ１００ml中の、実施例１の工程Ｂで得た化合物Ｂ４（２．５ｇ−５．４mmol）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（１．０３ｇ−５．４mmol）およびＤＣＣ（１．１７ｇ−５．４mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。生成したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去し、ＴＨＦを減圧下で蒸留して除去した。
粗生成物を酢酸エチル８０mlにとり、再び濾過して蒸発乾固させた。このようにして得た活性化エステルを、精製することなく工程Ｂで使用した。
【０１０８】
工程Ｂ：２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エタンスルホン酸（化合物Ｂ１１）
【０１０９】
水８０ml中の、上記の工程で得た活性化エステル（２．５６ｇ−５．４mmol）、タウリン（０．８１ｇ−６．５mmol）およびＮａＨＣＯ３（０．５４ｇ−６．５mmol）の溶液を、周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留により除去した。残渣を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとった。抽出およびデカンテーションに続いて、水相をＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８陽イオン交換樹脂のカラムで溶離した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を（６５０：３５０：１）水−アセトニトリル−ＴＦＡ混合物で溶離する逆相分取ＨＰＬＣカラムで精製した。純粋な画分を凍結乾燥させた。
【０１１０】
工程Ｃ：２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エタンスルホン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１１１】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ４８．６６      ６．００      ８．８７      ８．１２
実測値  ４８．３２      ６．３２      ８．６６      ８．０８
【０１１２】
実施例７：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸（１：１）
【０１１３】
工程Ａ：｛［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸（化合物Ｂ９）
【０１１４】
ジオキサン５０mlおよび水５０ml中の、実施例６の工程Ａで得た化合物（２．１４ｇ−４．５mmol）、アミノエチルホスホン酸（０．７ｇ−６mmol）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ−１２mmol）から調製した溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。
次に、溶媒を乾固するまで蒸発させ、残留物を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとり、１時間撹拌した。デカンテーションの後、水相をＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８陽イオン交換樹脂のカラム上で精製した。水の蒸発に続いて得られた残留物をアセトニトリル中で結晶化させ、吸引により濾別し、そして次に減圧下で乾燥させて目的生成物を得た。
融点：１７１−１７２℃。
【０１１５】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ホスホン酸（１：１）
【０１１６】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ４８．００      ５．９８      ９．０３      ４．１３
実測値  ４７．３８      ６．０５      ９．０７      ３．９７
【０１１７】
実施例８：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・２，２’−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−イミノ］−二酢酸（１：１）
【０１１８】
工程Ａ：２，２’−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−二酢酸tert−ブチル
【０１１９】
無水ＤＭＦ１００ml中の、実施例１の工程Ｂで得た化合物（３．５ｇ−１１mmol）、イミノ二酢酸tert−ブチル（２．７４ｇ−１１mmol）、ＨＯＢＴ（１．５ｇ−１１mmol）およびＥＤＣＩ（２．４ｇ−１２mmol）の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。
ＤＭＦを減圧下で蒸留により除去した。残留物を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとった。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固させた。残留物を、溶離剤として（９５：５）ジクロロメタン−酢酸エチル混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た。
【０１２０】
工程Ｂ：２，２’−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−二酢酸（化合物Ｂ８）
【０１２１】
ジクロロメタン５０mlおよびＴＦＡ５ml中の、上記の工程で得た化合物（８００mg−１．５mmol）の溶液を、周囲温度で６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で結晶化させ、吸引により濾別し、そして次にポンプによる真空下で乾燥させて、目的生成物を白色の結晶として得た。
融点：１５４℃（分解）。
【０１２２】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・２，２’−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−イミノ］−二酢酸（１：１）
【０１２３】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５１．１９      ５．９４      ８．７８      ４．０２
実測値  ５１．４１      ５．９３      ８．７９      ３．５６
【０１２４】
実施例９：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（１：１）
【０１２５】
工程Ａ：｛［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（化合物Ｂ７）
【０１２６】
実施例７の工程Ａに記載されている手順に従って、アミノメチルホスホン酸をアミノエチルホスホン酸で置き換えて本化合物を得た。
融点：１６２℃。
【０１２７】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・｛２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−プロピオニル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（１：１）
【０１２８】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ４８．６６      ６．１３      ８．８７      ４．０６
実測値  ４８．８１      ６．０６      ８．９０      ４．４２
【０１２９】
実施例１０：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−エチル）−ホスホン酸（１：１）
【０１３０】
工程Ａ：（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−エチルホスホン酸ジメチル
【０１３１】
５０％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｇ−３２mmol）を、ＴＨＦ１００ml中の、３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシド（７．５ｇ−２０．７mmol）および２−ヒドロキシエチルホスホン酸ジメチル（４．５ｇ−３１mmol）の溶液に１／２時間かけて加えた。１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ml）と酢酸エチル（１００ml）にとった。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に蒸発乾固させた。残留物を、溶離剤として（９５／５）ジクロロメタン／エタノール混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た。
【０１３２】
工程Ｂ：（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−エチル）−ホスホン酸（化合物Ｂ１０）
【０１３３】
トリメチルシリルブロミド２．９ml（４ｅｑ．）を、ジオキサン５０ml中の上記の工程で得た化合物（１．８ｇ−４mmol）の溶液に加え、次に反応混合物を６０℃で４時間加熱した。
溶媒を蒸発して乾固させた。残留物を、（１／１）水／アセトニトリル混合物で溶出するＢｉｏｇｅｌカラムで精製した。純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥させた。
【０１３４】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−エチル）−ホスホン酸（１：１）
【０１３５】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ４８．４６      ６．０３      ７．８０      ４．４６
実測値  ４８．５３      ５．９７      ７．９５      ４．６１
【０１３６】
実施例１１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・モノ−（６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）スクシナート（１：１）
【０１３７】
工程Ａ：モノ−（６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル  スクシナート（化合物Ｂ１２）
【０１３８】
アセトニトリル１００ml中の、一硝酸イソソルビド（５．７３ｇ−３０mmol）、コハク酸無水物（３．０ｇ−３０mmol）およびＤＭＡＰ１００mgの溶液を、２０時間加熱還流した。
次に、溶媒を蒸発により除去した。生成物を、溶離剤として（９８／２）ジクロロメタン／エタノール混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
得られた生成物を、ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、目的生成物を白色の固体として得た。
融点：６５℃。
【０１３９】
工程Ｂ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・モノ−（６−ニトロオキシ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）スクシナート（１：１）
【０１４０】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値  ５２．８０      ６．８８      ６．３７
実測値  ５２．６６      ６．８７      ６．６５
【０１４１】
実施例１２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・Ｎ−（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオニル｝−グリシン酸（１：１）
【０１４２】
工程Ａ：Ｎ−（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオニル｝−グリシン酸tert−ブチル
【０１４３】
無水ＤＭＦ１００ml中の、実施例１の工程Ｂで得た化合物（１．５ｇ−４mmol）、グリシン酸tert−ブチル（０．６ｇ−４mmol）、ＥＤＣＩ（０．８１ｇ−４mmol）およびＨＯＢＴ（０．５７ｇ−４mmol）の溶液を、アルゴン下、周囲温度で２４時間撹拌した。次に、ＤＭＦを蒸留により除去し、残留物を水１００mlと酢酸エチル１００mlにとった。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に蒸発乾固させた。溶離剤として（９５／５）ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、目的生成物を無色の油状物として得た。
【０１４４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオニル｝−グリシン酸（化合物Ｂ１３）
【０１４５】
ジクロロメタン１００mlおよびＴＦＡ１０ml中の、上記工程で得た化合物（１．７ｇ−４mmol）の溶液を周囲温度で６時間撹拌した。
次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を結晶化が起こるまで２時間ジエチルエーテル中でトリチュレートした。吸引により濾過し、ポンプによる真空下で乾燥させた。
融点：１７７℃。
【０１４６】
工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・Ｎ−（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオニル｝−グリシン酸（１：１）
【０１４７】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
【０１４８】
実施例１３：（２Ｓ）−２−［（４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１４９】
工程Ａ：４−［（５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−ブタン酸（化合物Ｂ１６）
【０１５０】
実施例１の工程ＡおよびＢに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチルを４−ヒドロキシブタン酸tert−ブチルで置き換えて、目的化合物を得た。
融点：１３０−１３１℃。
【０１５１】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−［（４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−コハク酸（化合物Ｂ１４）。
【０１５２】
上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程ＣおよびＤに記載されている手順に従って目的化合物を得た。
【０１５３】
工程Ｃ：（２Ｓ）−２−［（４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１５４】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５１．７８      ６．０８      ８．６３      ３．９５
実測値  ５２．５２      ６．０５      ８．８２      ３．４７
【０１５５】
実施例１４：｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−酢酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１５６】
工程Ａ：｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝酢酸（化合物Ｂ１５）
【０１５７】
実施例１の工程ＡおよびＢに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３−ヒドロキシプロピン酸tert−ブチルをヒドロキシ酢酸tert−ブチルで置き換えて、目的化合物を得た。
【０１５８】
工程Ｂ：｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−酢酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１５９】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５２．０９      ６．０３      ８．３８      ４．８０
実測値  ５１．７６      ５．８４      ８．５０      ４．９７
【０１６０】
実施例１５：３−［（５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−プロピオン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１６１】
ペリンドプリルおよび実施例１の工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
【０１６２】
実施例１６：４−［（５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−オキシ］−ブタン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１６３】
ペリンドプリルおよび実施例１３の工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
【０１６４】
実施例１７：３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）−プロピオン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１６５】
工程Ａ：３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）−プロピオン酸（化合物Ｂ１７）
【０１６６】
実施例１の工程ＡおよびＢに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドを３，４−ビス［（４−クロロフェニル）−スルホニル］−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドで置き換えて、目的化合物を得た。
【０１６７】
工程Ｂ：３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）−プロピオン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１６８】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
【０１６９】
実施例１８：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１７０】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸（化合物Ｂ１８）
【０１７１】
実施例１７の工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程ＣおよびＤに記載されている手順に従って目的化合物を得た。
【０１７２】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１７３】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ        ％Ｃｌ
計算値  ４９．０７      ５．５７      ８．４１      ３．８５      ４．２６
実測値  ４９．１２      ５．８２      ８．２７      ３．７０      ４．１２
【０１７４】
実施例１９：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−アセチル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１７５】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−アセチル）−アミノ］−コハク酸（化合物Ｂ２４）。
【０１７６】
実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチルをヒドロキシ酢酸tert−ブチルで置き換えて、目的化合物を得た。
【０１７７】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−アセチル）−アミノ］−コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１７８】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５０．５７      ５．７９      ８．９４      ４．０９
実測値  ５０．７１      ５．７９      ９．０４      ３．８２
【０１７９】
実施例２０：（２Ｓ）−２−［（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝エチル）アミノ］コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１８０】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］コハク酸ジ−tert−ブチル
【０１８１】
アセトニトリル１００ml中の、Ｌ−アスパラギン酸ジ−tert−ブチル（５．６２ｇ−２０mmol）、２−ブロモエタノール（２．８４ml−４０mmol）およびＫ２ＣＯ３（５．６ｇ−４０mmol）の溶液を１６時間加熱還流した。無機塩を濾別し、溶媒を減圧下で蒸留により除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離剤として（９５／５）ジクロロメタン／エタノール混合物を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無色の油状物として得た。
【０１８２】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−［（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝エチル）アミノ］コハク酸（化合物Ｂ２５）
【０１８３】
実施例１の工程ＡおよびＢに記載されている手順に従い、３−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチルを上記の工程で得た化合物で置き換えて本化合物を得た。
融点：１６０−１６１℃。
【０１８４】
工程Ｃ：（２Ｓ）−２−［（２−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝エチル）アミノ］コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１８５】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５１．４９      ６．１５      ９．１０      ４．１７
実測値  ５１．０５      ５．９４      ９．２０      ４．０６
【０１８６】
実施例２１：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１８７】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸（化合物Ｂ２１）
【０１８８】
実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドを３，４−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドで置き換えて、本化合物を得た。
融点：１６７−１６８℃
【０１８９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）プロピオニル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１９０】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５１．７８      ６．０８      ８．６３      ３．９５
実測値  ５１．９２      ５．９６      ８．４５      ３．９６
【０１９１】
実施例２２：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１９２】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸（化合物Ｂ２６）
【０１９３】
実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチルを４−ヒドロキシブタン酸tert−ブチルで、そして３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドを３，４−ビス［（４−クロロフェニル）−スルホニル］−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドで置き換えて目的化合物を得た。
融点：１４５−１４６℃
【０１９４】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１９５】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ        ％Ｃｌ
計算値  ４９．６７      ５．７２      ８．２８      ３．７９      ４．１９
実測値  ４９．４４      ５．７８      ８．２０      ３．７０      ４．１０
【０１９６】
実施例２３：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０１９７】
工程Ａ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸（化合物Ｂ２７）
【０１９８】
実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて３−ヒドロキシプロピオン酸tert−ブチルを４−ヒドロキシブタン酸tert−ブチルで、そして３，４−ビス（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドを３，４−ビス［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−１，２，５−オキサジアゾール  ２−オキシドで置き換えて、目的化合物を得た。
融点：１４７−１４８℃。
【０１９９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−２−｛［３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキシド−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル｝オキシ）ブタノイル］アミノ｝コハク酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０２００】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ５２．３６      ６．２２      ８．４８      ３．８８
実測値  ５２．６６      ６．１５      ８．６７      ４．１６
【０２０１】
実施例２４：２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−エタンスルホン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０２０２】
工程Ａ：２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−エタンスルホン酸（化合物Ｂ２８）
【０２０３】
実施例６の工程ＡおよびＢに記載されている手順に従い、工程Ａにおいて化合物Ｂ４を実施例１３の工程Ａで得た化合物Ｂ１６で置き換えて目的化合物を得た。
【０２０４】
工程Ｂ：２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−アミノ］−エタンスルホン酸・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０２０５】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
微量元素分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ          ％Ｓ
計算値  ４９．３０      ６．１４      ８．７１      ７．９８
実測値  ４９．１５      ６．１２      ８．８２      ８．２２
【０２０６】
実施例２５：Ｎ，Ｎ−ビス（２−スルホエチル）−４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝ブタンアミド・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０２０７】
工程Ａ：Ｎ−｛２−［（３−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−オキシ｝−ブタノイル）−オキシ］｝−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
【０２０８】
実施例６の工程Ａに記載されている手順に従い、化合物Ｂ４を実施例１３の工程Ａで得た化合物Ｂ１６で置き換えて目的化合物を得た。
【０２０９】
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−スルホエチル）−４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝ブタンアミド（化合物Ｂ２９）
【０２１０】
実施例６の工程Ｂに記載されている手順に従い、ジタウリン（ＤＥ１００３３５８０に従って調製した）および上記の工程で得た化合物から出発して、本化合物を得た。
【０２１１】
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−スルホエチル）−４−｛［５−オキシド−４−（フェニルスルホニル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］オキシ｝ブタンアミド・（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１：１）
【０２１２】
ペリンドプリルおよび上記の工程で得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載されている手順に従って本化合物を得た。
【０２１３】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例２６：ＮＯドナー活性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
内皮を有さない大動脈輪を使用した。輪の感受性を特徴付けるために６０mM  ＫＣｌで誘導した一回目の収縮および洗浄の後、グアニル酸シクラーゼ阻害剤、ＯＤＱ（１０μM）の存在または非存在下でノルアドレナリン（０．１〜０．３μM）により安定収縮を誘導した。累積的な一連の濃度を与え、試験対象の製品の活性をＩＣ５０（最大効果を５０％阻害する投与量）として計算した。
結果：本発明に係る化合物は、非常に顕著な弛緩効果を有する；
一例として、実施例１および７の化合物はそれぞれ０．０４８および０．０４７μMのＩＣ５０値を有する。
【０２１４】
実施例２７：アンジオテンシンＩ変換酵素阻害活性
Ｉｎ  ｖｉｖｏ
ラットをペントバルビタールで麻酔して人工呼吸に処し、大動脈に配置され圧力センサーに接続されたカテーテルで平均動脈圧を測定した。迷走神経を切片に分け、メカミラミン（交感神経節遮断薬）を静脈から１．５mg／kgで注射した。安定化の後、アンジオテンシンＩを静脈から１．５μg／kgで注射した。
【０２１５】
アンジオテンシンＩに対する最大の高血圧反応は、セネガルガム単独（コントロール群）またはセネガルガム中の試験対象の化合物のいずれかを、麻酔の６０分前に経口経由で受けたラットにおいて測定された。阻害効果は、コントロール群と比較したアンジオテンシンＩの反応の割合として決定された。
結果：本発明に係る化合物は、非常に顕著な阻害効果を有する；
一例として、実施例１および７の化合物を０．１mg／kgの投与量で注射すると、それぞれ８５および８８％のアンジオテンシンＩ阻害をもたらした。
【０２１６】
実施例２８：医薬組成物
それぞれ１００mgの用量を含有する錠剤１０００錠の調製処方
実施例１〜２５のうちの１つの化合物．．．．．．．．．．１００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ
コムギデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ
ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ