(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I) の化合物又はその医薬上許される塩。
【化１】
0005062938.tif 000069
〔式中、
R1は、C1-C6-アルコキシ、-OCONHC1-C6-アルキル、-NHSO2C1-C6-アルキル及び-NHCOC1-C6-アルキルから選ばれた基により置換されている、C1-C6-アルキルを表し、
R2及びR3は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、その複素環はフェニル、ベンジル及びジフェニルメチルから選ばれた基により置換されており、前記基は必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン及びOHから選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
R2及びR3は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環は単結合、メチレン-ブリッジ又はスピロ連結を介して酸素及び窒素から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む別の飽和又は不飽和複素環基に結合されており、前記複素環基は必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、=O及びOHから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
R2及びR3は窒素と一緒になって飽和又は不飽和二環式又は三環式複素環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環系は必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、=O及びOHから選ばれた基により置換されていてもよく、
ＡはC1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、又はC2-C6-アルキニレンを表す〕
【請求項２】
R1が、C1-C4-アルコキシ、-OCONHC1-C4-アルキル、-NHSO2C1-C4-アルキル及び-NHCOC1-C4-アルキルから選ばれた基により置換されている、C1-C4-アルキルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル及び3,4-メチレンジオキシベンジルから選ばれた基により置換されており、前記基が必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン及びOHから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、
ＡがC1-C4-アルキレン又はC2-C4-アルケニレンを表す請求の範囲第１項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
R1が、OCH3、OCH2CH3、-OCONHCH3、-OCONHCH2CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHCOCH3及び-NHCOCH2CH3から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル、及び置換フェニル（CF3、CH3、OCH3、Ｆ及びClから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
ＡがC1-C4-アルキレン又はC2-C4-アルケニレンを表す請求の範囲第１項又は第２項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
R1が、OCH3、-OCONHCH2CH3、-NHSO2CH3及び-NHCOCH3から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がピリジニル、フェニル及び置換フェニル（CF3、CH3、OCH3、Ｆ及びClから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、プロピレン、ブチレン又はブテニレンを表す請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
R1が、OCH3、-OCONHCH2CH3、-NHSO2CH3及び-NHCOCH3から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になってピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンからなる群から選ばれた環を形成し、これがピリジニル、フェニル及び置換フェニル（CF3、CH3及びClから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す請求の範囲第１項〜第４項の一項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
R1が、OCH3、-OCONHCH2CH3及び-NHSO2CH3から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になってトリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル及びクロロフェニルから選ばれた基により置換されている、ピペラジン環を形成し、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の式(I)の一種以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
不安疾患及び感情障害の治療のための医薬組成物の調製のための請求の範囲第１項〜第６項の一項記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項９】
鬱病、精神病、精神分裂、食事障害、性的障害、パーキンソン病、卒中及びトラウマ脳損傷から選ばれた疾患の治療のための医薬組成物の調製のための請求の範囲第８項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はセロトニン受容体又はドーパミン受容体を結合する新規な薬理学的活性N,N'-二置換ベンゾイミダゾロン誘導体及びそれらの付加塩、それらの調製並びに治療目的のためのそれらの使用に関する。これらの化合物はそれらがアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し得る5-HT1A、5-HT2A及びD4のような異なるセロトニン受容体サブタイプ及びドーパミン受容体サブタイプを識別することができる。この薬理学的活性のために、本化合物は不安疾患、感情の障害、例えば、鬱病、精神病及び精神分裂、食事障害、性的障害、パーキンソン病、卒中及びトラウマ脳損傷の治療に有益である。
【０００２】
（背景技術）
セロトニン(5-HT)及びドーパミン(DA)は幾つかの良く特定された細胞表面受容体サブタイプを認識する。これらの中で、夫々、5-HTに対して高いアフィニティー及び低いアフィニティーを有する5-HT1A及び5-HT2A、並びにDAが高いアフィニティーを有するD4が、多くの中枢神経系障害に関係していた。
従来技術において、5-HT受容体サブタイプ又はDA受容体サブタイプで神経伝達に干渉し得る化合物の幾つかのクラスが知られている。特に、アリールピペラジン及びベンゾイミダゾロンのコアー構造をベースとする誘導体が記載されており（例えば、英国特許第2023594号、米国特許第3,472,854号、同第4,954,503号、WO-9616949、WO-9501965及びWO-9833784）、両方とも一般的な5-HT受容体又はDA受容体及び特定受容体サブタイプを標的とされていた。別の特許（米国特許第5,576,318号）において、ベンゾイミダゾロン構造及びフェニルピペラジン構造の両方をベースとする化合物が記載されている。この後者の場合、記載されたアフィニティーは5-HT1A受容体サブタイプ及び5-HT2A受容体サブタイプに制限される。
【０００３】
（発明の開示）
ここで本発明者らは記載し、これは本発明の目的、ベンゾイミダゾロンコアー構造の新規誘導体である。N-置換基は付加的な親水性官能基を有するアルキル鎖であり、一方、N'-置換基はベンゾイミダゾロン足場をその他の多様性位置を有する二級アミンの大きな組に連結するアルキルスペーサー又はアルケニルスペーサーである。本発明に含まれる化合物は前記セロトニン受容体サブタイプ及びドーパミン受容体サブタイプで重要なアフィニティープロフィールを有する。実際にそれらの幾つかは所定の部位（例えば、5-HT1A、5-HT2A又はD4）で高くかつ優位なアフィニティーを有し、一方、その他の幾つかは前記受容体で混合アフィニティーを有する。更に化合物の選ばれたプールは5-HT2A受容体における拮抗活性と対にされた5-HT1A受容体における作用活性を有する。
【０００４】
本発明の化合物は、それらの特別なプロフィールのために、セロトニン部位及び／又はドーパミン部位で神経伝達の調節に役割を果たし、こうして神経信号伝達の変化された機能が存在する疾患の治療に有益であり得る。これらの障害の例として、不安、鬱病、精神分裂、パーキンソン病、睡眠障害、性的障害及び食事障害、卒中及び脳損傷が挙げられる。特に本発明に含まれる化合物は5-HT1A完全アゴニスト又は高有効性部分アゴニストが強い抗鬱病効果に必要とされるという増大する証拠によれば鬱病の治療に有益であり得る。実際に、電気生理学研究は種々の抗鬱病剤治療の反復投与がおそらく後シナプス5-HT1A受容体の増大された感受性又は5-HT1A自己受容体の減少された感受性により海馬中で5-HT1A神経伝達を促進することを示唆する。更に、この示唆を支持するための制御された臨床試験からの或る種の証拠がある。加えて、5-HT2A受容体をブロックする化合物の能力がまた有益である。実際に、5-HT1A受容体及び5-HT2A受容体の刺激が夫々反対の電気イベント、即ち、抑制イベント及び興奮性イベントをもたらす。こうして、5-HT2A受容体における拮抗作用と対にされた5-HT1Aの同時の活性化が5-HT後シナプス細胞を完全かつ迅速に抑制し、これは抗鬱病剤効果に重要な生理学的イベントである。
本発明は一般式(I)
【０００５】
【化２】
0005062938.tif 000002
【０００６】
の化合物又はこれらの医薬上許される塩に関する。
式中、
R1はOH、C1-C6-アルコキシ、-OCONHC1-C6-アルキル、-OCONHC1-C6-アルキル、-NHSO2C1-C6-アルキル及び-NHCOC1-C6-アルキルから選ばれた基により置換されている、C1-C6-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキルを表し、又は
R1は窒素及び酸素からなる群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５員又は６員複素環（前記複素環は必要によりC1-C4-アルキル、ハロゲン及びベンジルから選ばれた基により置換されていてもよい）により置換されている、C1-C6-アルキル、好ましくはC1-C4-アルキルを表し、
R2及びR3は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、その複素環はフェニル、ベンジル及びジフェニルメチルから選ばれた基により置換されており、前記基は必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン及びOHから選ばれた１個又は２個の基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
【０００７】
R2及びR3は窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環は単結合、メチレン-ブリッジ又はスピロ連結を介して酸素及び窒素から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む別の飽和又は不飽和複素環基に結合されており、前記複素環基は必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、=O及びOHから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、又は
R2及びR3は窒素と一緒になって飽和又は不飽和二環式又は三環式複素環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）を形成し、前記複素環系は必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、=O及びOHから選ばれた基により置換されていてもよく、
ＡはC1-C6-アルキレン、好ましくはC1-C4-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、好ましくはC2-C4-アルケニレン、又はC2-C6-アルキニレン、好ましくはC2-C4-アルキニレンを表す。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
好ましい化合物は
R1がOH、C1-C4-アルコキシ、-OCONHC1-C4-アルキル、-OCONHC1-C4-アルキル、-NHSO2C1-C4-アルキル及び-NHCOC1-C4-アルキルから選ばれた基により置換されている、C1-C4-アルキル、好ましくはC2-C3-アルキルを表し、又は
R1が窒素及び酸素からなる群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和６員複素環により置換されている、C1-C4-アルキル、好ましくはC2-C3-アルキルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になって飽和又は不飽和５員又は６員複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル及び3,4-メチレンジオキシベンジルから選ばれた基により置換されており、前記基が必要によりCF3、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン及びOHから選ばれた基により一置換又は二置換されていてもよく、
ＡがC1-C4-アルキレン又はC2-C4-アルケニレンを表す式(I)の化合物又はその医薬上許される塩である。
【０００９】
また、好ましい化合物は
R1がOH、OCH3、OCH2CH3、-OCONHCH3、-OCONHCH2CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾロニル、及び置換フェニル（CF3、CH3、OCH3、Ｆ及びClから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
ＡがC1-C4-アルキレン又はC2-C4-アルケニレンを表す式(I)の化合物又はその医薬上許される塩である。
【００１０】
R1がOH、OCH3、-OCONHCH2CH3、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、モルホリニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になって６員飽和又は不飽和複素環（これは付加的なヘテロ原子として窒素を含んでもよい）を形成し、その複素環がピリジニル、フェニル及び置換フェニル（CF3、CH3、OCH3、Ｆ及びClから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、プロピレン、ブチレン又はブテニレンを表す式(I)の化合物又はその医薬上許される塩がまた重要である。
R1がOH、OCH3、-OCONHCH2CH3、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、モルホリニル及びピペリジニルから選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になってピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジンからなる群から選ばれた環を形成し、これがピリジニル、フェニル及び置換フェニル（CF3、CH3及びClから選ばれた基により一置換又は二置換されている）から選ばれた基により置換されており、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す式(I)の化合物又はその医薬上許される塩が特に重要である。
【００１１】
R1がOH、OCH3、-OCONHCH2CH3及び-NHSO2CH3から選ばれた基により置換されている、エチルを表し、
R2及びR3が窒素と一緒になってトリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル及びクロロフェニルから選ばれた基により置換されている、ピペラジン環を形成し、
Ａがエチレン、ブチレン又はブテニレンを表す式(I)の化合物又はその医薬上許される塩が更に好ましい。
本発明の最も好ましい化合物は
- 1-(2-メトキシエチル)-3-(4-{4-〔3-(トリフルオロメチル)-フェニル〕-1-ピペラジニル}-ブチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン、
- 1-{4-〔4-(2,3-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル〕-ブチル}-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン、
- 2-〔2-オキソ-3-(4-{4-〔3-(トリフルオロメチル)-フェニル〕-1-ピペラジニル}ブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル-エチルカルバメート、
- 1-(2-メトキシエチル)-3-(2-{4-〔3-(トリフルオロメチル)-フェニル〕-1-ピペラジニル}-エチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン、
- 1-{2-〔4-(2,3-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル〕-エチル}-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン、
- 1-{2-〔4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル〕-エチル}-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン、
- 2-〔2-オキソ-3-(2-{4-〔3-(トリフルオロメチル)-フェニル〕-1-ピペラジニル}-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル-エチルカルバメート、
【００１２】
- 2-(3-{2-〔4-(2,3-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル〕-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル-エチルカルバメート、
- N-〔2-(3-{2-〔4-(2,3-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル〕-エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル〕-メタンスルホンアミド、
- N-〔2-(3-{(2Z)-4-〔4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル〕-2-ブテニル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル〕-メタンスルホンアミド、
- N-〔2-(3-{(2E)-4-〔4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジニル〕-2-ブテニル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル〕-メタンスルホンアミドである。
【００１３】
必要とされる場合、一般式(I)の化合物はそれらの塩、特に、医薬上の使用のために、無機又は有機の酸とのそれらの医薬上許される塩に変換されてもよい。この目的に適した酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。更に、これらの酸の混合物が使用されてもよい。
ここで意味されるアルキル基（その他の基の成分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、イソ-ペンチル及びヘキシルである。
ここで意味されるアルキレン基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル-ブリッジ及び非分岐アルキル-ブリッジ、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソ-プロピレン、ブチレン、イソ-ブチレン、sec.-ブチレン、tert.-ブチレン、ペンチレン、イソ-ペンチレン及びヘキシレンである。
【００１４】
アルケニル基（その他の基の成分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基であり、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキル基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。
アルケニレン基は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル-ブリッジ及び非分岐アルケニル-ブリッジであり、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキレン基（但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニレン（但し、不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニレン、イソ-プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンである。
【００１５】
特に明記されない場合、上記アルケニル基及びアルケニレン基は必要により存在してもよい立体異性体を含むものと理解されるべきである。それ故、例えば、2-ブテニルの定義は2-(Z)-ブテニル及び2-(E)-ブテニル等を含むと理解されるべきである。
アルキニル基（その他の成分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とし、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを表す。
一般式NR2R3のＮ結合５員又は６員複素環の例は以下のとおりである：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモルホリン、ピペラジン及びピペリジン。
式NR2R3の飽和又は不飽和二環式又は三環式環系（これは付加的なヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよい）の例は以下のとおりである：インドール、テトラヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、1,2-ジヒドロキノリン、1,2-ジヒドロイソキノリン、β-カルボリン、9H-1,2,3,4-テトラヒドロピリドインドール及び9,10-ジヒドロアクリジン。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は臭素を表す。
“=O”は二重結合により結合された酸素原子を意味する。
一般式(I)の化合物は通常の方法を使用して当業者に知られている合成方法と同様の種々の合成方法により都合良く調製し得る。例えば、これらの化合物は好適な二級アミン(III)をアルキル又はアルケニル側鎖中に好適な脱離基Ｘ、例えば、ハロゲン、メタンスルホネート又は4-メチルベンゼンスルホネートを有する適当なベンゾイミダゾロン(II)でアルキル化することにより調製し得る（スキーム１）。
【００１６】
【化３】
0005062938.tif 000003
【００１７】
スキーム１：
スキーム１記載の式(I)の化合物の通常の合成に関する反応条件はEP526434A1に開示されている。前記文献は出発化合物(II)の調製に可能な合成経路を更に記載している。
第二の選択肢によれば、スキーム１記載の反応順序はEP526434A1に概説された通常の合成方法により行ない得るだけでなく、別に、コンビナトリアル化学により行ない得る。このアプローチについて、式(II)のN-アルキル-N'-ハロアルキル／アルケニルベンゾイミダゾロンの組（今ビルディングブロック即ちBBとして同定されたものから；表１を参照のこと）がEP526434A1に記載された従来の方法により調製され、次いで式(III)の好適な二級アミン（表２）と組み合わせて反応させられた。
その方法は下部バイアル（反応チャンバー）及び上部バイアル（冷却器）からなる特別な装置中で行なわれた。夫々の化合物がDMF中で40〜100℃の温度、好ましくは60℃でNa2CO3の存在下で６〜８時間にわたって撹拌下で夫々のアミンと反応させられた。次いで過剰のアミンが過剰のアミンを固相に固定された式(V)の尿素として捕獲することができる式(IV)のポリスチレンイソシアネートメチル樹脂を導入することにより室温で脱除された（スキーム２）。
【００１８】
【化４】
0005062938.tif 000004
【００１９】
スキーム２：
反応装置の上部が内部のフリット及び真空への連結を含む別のバイアルで置換される。装置をターンオーバーした後の濾過及び蒸発乾燥が優れた収率及び良好な純度で式(I)の所望の化合物を与えた。表１に示されたような式(II)の化合物の全て及び表２に示されたような選ばれたアミン(III)の全てへの上記方法の平行適用が本発明の化合物(I)の全ての有効な合成を可能にする。
【００２０】
【表１】
0005062938.tif 000005
【００２１】
【表２】
0005062938.tif 000006
【００２２】
【表３】
0005062938.tif 000007
【００２３】
【表４】
0005062938.tif 000008
【００２４】
【表５】
0005062938.tif 000009
【００２５】
医薬上の使用について、一般式(I)の化合物はこのようなものとして、又は生理学上許される酸付加塩の形態で使用し得る。“許される酸塩”という用語は有機酸及び無機酸の両方、例えば、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸を含む。無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸が挙げられる。
本発明の更なる特徴によれば、一種以上の医薬担体、希釈剤又は賦形剤に加えて活性成分として、先に定義された式(I)の少なくとも一種の化合物、又はその生理学上許される付加塩を含む医薬組成物が提供される。医薬投与のために、一般式(I)の化合物及びそれらの生理学上許される酸付加塩は固体、液体又は噴霧形態の通常の医薬製剤に混入し得る。組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与又は鼻吸入に適した形態で提供し得る。好ましい形態として、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、座薬及び鼻スプレーが挙げられる。活性成分は医薬組成物中に通常使用される賦形剤又は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、水性又は非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、ベンザルコンクロリド、リン酸ナトリウム、EDTA、ポリソルベート80に混入し得る。
【００２６】
一般式(I)の化合物又はそれらの生理学上許される塩の溶解性を更に増大することが所望される場合、表面活性剤、ノニオン表面活性剤、例えば、PEG400、シクロデキストリン、準安定多形体(polymorphs)、不活性吸着剤、例えば、ベントナイトが混入し得る。更に幾つかの技術が、例えば、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク酸を使用することにより共融混合物及び／又は固体分散液を調製することにより、又は水溶性ポリマー、PVP、PEG4000-20,000を使用することにより物理的に変性された形態を調製することにより使用し得る。
組成物は投薬単位で製剤化されることが有利であり、夫々の投薬単位は活性成分の単一投薬量を供給するのに適している。夫々の投薬単位は都合良くは0.01mg〜100mg、好ましくは0.1〜50mgを含んでもよい。
しかしながら、体重もしくは投与経路、薬物に対する個体の応答、製剤化の型及び投与が行なわれる時間、又は時間範囲に応じて、記載された量から逸脱することが必要であることがある。それ故、或る場合には、記載された最小量よりも少ない量を使用することが充分であり、一方、その他の場合には一層高い範囲が越えられる。多量を投与する場合、その日の間にそれらを反復投与で細分することが推奨されるであろう。更に、一般式(I)の化合物又はこれらの酸付加塩はまたその他の異なる活性物質と合わされてもよい。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【００２７】
（実施例）
0005062938.tif 000010
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を混合する。その混合物を篩分け、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、微細に造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形態及びサイズの錠剤に圧縮する。
【００２８】
0005062938.tif 000011
微粉砕活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを混合する。その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して、顆粒を得、これを乾燥させ、篩分ける。これにナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、次いでその混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
0005062938.tif 000012
活性物質を、必要により5.5〜6.5のpHで、水に溶解し、モル浸透圧剤としての塩化ナトリウムで処理する。得られる溶液を非発熱的に濾過し、濾液を無菌条件下でバイアルに入れ、次いでバイアルを滅菌し、フレームシールする。バイアルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【００２９】
実験パート
下記の実施例は本発明に含まれる全ての新規化合物の調製を説明する。本発明は物質の調製のための化学方法の所定の実施例に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何とならば、当業者に公知のその他の通常の方法がまた好適であるからである。以下の記載において、調製された28のビルディングブロックの夫々がその妥当な標識により同定される。
パートA)式(II)のビルディングブロック(BB)の調製
記載１
1-〔2-(1-ピペリジニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
DMF(250ml)中の1-イソプロペニル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（35g、0.2モル）の溶液をDMF(50ml)中の80％の水素化ナトリウム（6g、0.2モル）の懸濁液に滴下して添加した。その反応混合物を最初に45℃で30分間加熱し、室温に冷却し、追加の80％の水素化ナトリウム（7.2g、0.24モル）を添加した。次いで1-(2-クロロエチル)-ピペリジン塩酸塩（44.16g、0.24モル）を滴下して添加し、その反応混合物を80-90℃で３時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、37％の塩酸水溶液でpH 3に調節し、80℃で更に２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液でpH 8-9に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて象牙色の固体を得、イソプロピルエーテルで結晶化した後に標題化合物22.9gを得た。融点123-125℃。  上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
1-〔2-(4-モルホリニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
11.7g；融点122-126℃。
【００３０】
記載２
1-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
フェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボキシレート（80g、0.315モル）をDMF(500ml)中の80％の水素化ナトリウム（11.3g、0.378モル）の懸濁液に添加し、35℃で１時間加熱した。その冷却溶液に、2-クロロエチル-メチルエーテル（43ml、0.472モル）を添加し、その反応混合物を100℃で４時間加熱した。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥させて保護された中間体52gを得た。これをメタノール(500ml)中で懸濁させ、水(230ml)中のK2CO3(44g)の溶液を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発後に、その混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、油状粗残渣から、イソプロピルエーテルによる結晶化後に標題化合物21gを白色の固体として得た。融点88℃。
【００３１】
記載３
1-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
a)フェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボキシレート（50g、0.197モル）をDMF(400ml)中の80％の水素化ナトリウム（7g、0.236モル）の懸濁液に添加し、室温で１時間撹拌し、次いで2-(2-クロロ-エトキシ)-テトラヒドロ-2H-ピラン（34.8ml、0.236モル）を添加し、その反応混合物を100℃で７時間加熱した。次いでその反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて油状残渣を得た。
b)この残渣(83g)をメタノールに溶解し、KOHの溶液（水260ml中26g）を添加し、室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を５％の塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させた。油状残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物26gを得た。融点115℃。
【００３２】
記載４
1-(2-アミノエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩
a)DMF(100ml)中のフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボキシレート（10g、39ミリモル）及び80％の水素化ナトリウム（1.3g、43ミリモル）の懸濁液を室温で30分間撹拌した。N-(2-ブロモエチル)-フタルイミド（10g、39ミリモル）を添加し、その混合物を100℃で12時間加熱した。次いでその反応混合物を水600mlに注ぎ、室温で４時間撹拌した。沈殿したフタロイル誘導体を濾別した（白色の固体；6.5g）。
b)この中間体をメタノール(70ml)中で懸濁させ、10％のK2CO3水溶液を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出し、その水溶液を10％の塩酸水溶液で酸性にして相当する2-カルボキシ-ベンゾアミド誘導体を得、これを濾別した(5g)。
c)その粗中間体に、15％の塩酸水溶液32mlを添加し、得られる懸濁液を90℃で３時間加熱した。冷却後、固体を濾別し、酸性溶液を乾燥させて標題化合物の塩酸塩1.5gをピンク色の固体として得た。融点>280℃。
【００３３】
記載５
N-〔2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル〕-アセトアミド
水(5ml)中のNaOH（0.41g、10ミリモル）の冷却溶液に、1-(2-アミノエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩（0.7g、3.3ミリモル）及びジオキサン(10ml)中の無水酢酸（0.37ml、3.9ミリモル）の溶液を同時に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで乾燥させた。残渣を水に溶解し、10％の塩酸水溶液でpH 4に調節し、CHCl3で抽出した。有機層を乾燥させ、粗残渣からジエチルエーテルによる結晶化後に標題化合物0.35gを得た。融点153℃。
記載６
N-〔2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-エチル〕-メタンスルホンアミド
THF(30ml)及びトリエチルアミン（5.5ml、39ミリモル）中の1-(2-アミノエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩（2.8g、13ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（1.12ml、14ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール96-4）により精製して標題化合物0.5gを白色の固体として得た。融点162-170℃。
【００３４】
記載７
1-(2-クロロエチル)-3-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
DMF(40ml)中の1-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（6.5g、25ミリモル）の撹拌溶液に、80％の水素化ナトリウム（0.9g、30ミリモル）を添加した。35℃で30分間にわたって撹拌し、加熱した後、1-ブロモ-2-クロロエタン（6.2g、48ミリモル）を添加し、その反応温度を90℃に上昇させ、６時間保ち、次いで室温に冷却した。その反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル50-50）により精製して標題化合物2.8gを濃厚な油として得、これを更に精製しないで使用した。
【００３５】
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
1-(4-クロロブチル)-3-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル50-50）により精製した。濃厚な油。
〔BB09〕：1-(2-クロロエチル)-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
白色の固体。融点55℃（ジイソプロピルエーテルから）。
〔BB01〕：1-(4-クロロブチル)-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル50-50）により精製した。濃厚な油。
〔BB15〕：1-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕〕-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル70-30）により精製した。濃厚な油。
〔BB24〕：N-{2-〔3-(2-クロロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル}-アセトアミド
白色の固体。融点140-142℃（アセトンから）。
〔BB06〕：N-{2-〔3-(4-クロロブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル}-アセトアミド
象牙色の固体。融点100℃（ジエチルエーテルから）。
【００３６】
記載８
1-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕-3-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
DMF（120ml）中の1-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（12g、46ミリモル）の溶液に、80％の水素化ナトリウム（1.7g、55ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。シス1,4-ジクロロ-2-ブテン（5.8ml、55ミリモル）を滴下し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル70-30）により精製して標題化合物2.8gを濃厚な油として得、これを更に精製しないで使用した。
【００３７】
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
1-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕〕-3-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル70-30）により精製した。ワックス状固体。
〔BB16〕：1-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕〕-3-(2-メトキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル70-30）により精製した。濃厚な油。
〔BB25〕：N-(2-{3-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕}-エチル)-アセトアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl-メタノール97-3）により精製した。ワックス状固体（ジイソプロピルエーテルから）、融点118℃。
〔BB26〕：N-(2-{3-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕}-エチル)-アセトアミド
白色の固体（ジエチルエーテルから）、融点108℃。
【００３８】
〔BB13〕：N-{2-〔3-(2-クロロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル}-メタンスルホンアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール98-2）により精製した。低融点の白色の固体。
〔BB07〕：N-{2-〔3-(4-クロロブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル}-メタンスルホンアミド
白色の固体、融点104℃（ジエチルエーテルから）。
〔BB27〕：N-(2-{3-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル}-メタンスルホンアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2-メタノール97-3)により精製した。白色の固体、融点83℃（ジエチルエーテルから）。
〔BB28〕：N-2-{3-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル}-メタンスルホンアミド
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール98-2）により精製した。白色の固体、融点98℃（ジエチルエーテルから）。
【００３９】
記載９
〔BB08〕：1-(2-クロロエチル)-3-〔(2-ピペリジニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
DMF(25ml)中の1-〔2-(1-ピペリジニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（4g、16.3ミリモル）の溶液をDMF(25ml)中の80％の水素化ナトリウム（0.49g、16.3ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を撹拌下で40℃で30分間加熱した。その溶液をDMF(30ml)中の1-ブロモ-2-クロロ-エタン（2.7ml、32.6ミリモル）の溶液に徐々に移し（３時間）、温度を60℃に上昇させ、５時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で乾燥させ、残渣を５％の塩酸水溶液とジエチルエーテルの間に分配した。水層を炭酸ナトリウムでpH 9-10に調節し、酢酸エチルで抽出した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）で精製した後、純粋な標題化合物2.2gを透明な油として得た。
【００４０】
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔BB02〕：1-(4-クロロブチル)-3-〔(2-(1-ピペリジニル)-エチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）により精製した。象牙色の固体、融点82-87℃（ジエチルエーテルから）。
〔BB12〕：1-(2-クロロエチル)-3-〔2-(4-モルホリニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）により精製した。濃厚な油。
〔BB03〕：1-(4-クロロブチル)-3-〔2-(4-モルホリニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）により精製した。透明な油。
【００４１】
記載10
〔BB14〕：1-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル）〕-3-〔2-(4-モルホリニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
DMF(50ml)中の1-〔2-(4-モルホリニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（4g、16.2ミリモル）の溶液をDMF(50ml)中の80％の水素化ナトリウム（0.49g、16.2ミリモル）の懸濁液に滴下して添加し、その混合物を撹拌下で45℃で30分間加熱した。この溶液をDMF(20ml)中のシス-1,4-ジクロロ-2-ブテン（3.43ml、32.4ミリモル）の溶液に徐々に移した（４時間）。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、真空で乾燥させ、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機溶液から蒸発そしてフラッシュクロマトグラフィー精製（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）後に、標題化合物2.4gを油として得た。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔BB19〕：1-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕-3-〔2-(4-モルホリニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）により精製した。濃厚な油。
〔BB17〕：1-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕-3-〔2-(1-ピペリジニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）により精製した。濃厚な油。
〔BB18〕：1-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕-3-〔2-(1-ピペリジニル)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2-メタノール-NH4OH95-5-0.5）により精製した。濃厚な油。
【００４２】
記載11
〔BB10〕：1-(2-クロロエチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
メタノール(30ml)中の1-(2-クロロエチル)-3-〔2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（2.2g）及び触媒量のp-トルエンスルホン酸（0.1g）の溶液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、K2CO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて標題化合物1.5gを白色の固体として得た。融点135℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔BB04〕：1-(4-クロロブチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
濃厚な油。
〔BB20〕：1-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
白色の固体、融点80℃（ジエチルエーテルから）。
〔BB21〕：1-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン
象牙色の固体、融点73℃（ジエチルエーテルから）。
【００４３】
記載12
〔BB11〕：2-〔3-(2-クロロエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル-エチルカルバメート
1-(2-クロロエチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（2.6g、11ミリモル）及びエチルイソシアネート（20ml）を６時間にわたって撹拌下で還流し、次いで室温で一夜放置した。その反応混合物を乾燥させ、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物3gを得た。融点125℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔BB05〕：2-〔3-(4-クロロブチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル〕-エチル-エチルカルバメート
白色の固体、融点75℃（ジエチルエーテルから）。
記載13
〔BB22〕：2-{3-〔(2Z)-4-クロロ-2-ブテニル〕-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-エチル-エチルカルバメート
1-(4-クロロブチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-オン（1.8g、6.8ミリモル）及びエチルイソシアネート（6ml）を室温で48時間撹拌した。次いでその反応混合物を乾燥させ、残渣をジエチルエーテルで結晶化させて標題化合物1.8gを得た。融点107℃。
上記方法に従って、下記の化合物を好適な中間体から調製した。
〔BB23〕：2-{3-〔(2E)-4-クロロ-2-ブテニル〕-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-エチル-エチルカルバメート
その化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン-酢酸エチル50-50）により精製した。白色の固体、融点70℃（ジエチルエーテルから）。
【００４４】
パートB)式(I)の化合物の一般調製方法
夫々のビルディングブロック(II)（0.1ミリモル）の溶液を無水DMF（100μl）中でNa2CO3（0.3ミリモル）の存在下で室温から100℃までの範囲の温度、好ましくは60℃〜80℃で約6-8時間にわたって夫々のアミン（0.2ミリモル）と撹拌下で反応させた。イソシアネートメチルポリスチレン樹脂（0.23ミリ当量/gを負荷する）（0.2ミリモル）を導入し、その混合物を室温で８時間にわたって穏やかに撹拌した。次いで樹脂を真空で濾別し、DMFで洗浄し、再度濾過した。集めた溶液をスピード-vac遠心分離機中で蒸発、乾燥させた。上記方法に従って調製した化合物を表３にリストする。
表３は本発明の夫々の化合物について得られた相当する特性決定質量データ（即ち〔M+H〕+）とともに合成化合物の構造式を纏める。化合物及びそれらの純度の同定をポジチブAPCI-LC/MS技術を使用することにより行なった。
【００４５】
【表６】
0005062938.tif 000013
【００４６】
【表７】
0005062938.tif 000014
【００４７】
【表８】
0005062938.tif 000015
【００４８】
【表９】
0005062938.tif 000016
【００４９】
【表１０】
0005062938.tif 000017
【００５０】
【表１１】
0005062938.tif 000018
【００５１】
【表１２】
0005062938.tif 000019
【００５２】
【表１３】
0005062938.tif 000020
【００５３】
【表１４】
0005062938.tif 000021
【００５４】
【表１５】
0005062938.tif 000022
【００５５】
【表１６】
0005062938.tif 000023
【００５６】
【表１７】
0005062938.tif 000024
【００５７】
【表１８】
0005062938.tif 000025
【００５８】
【表１９】
0005062938.tif 000026
【００５９】
【表２０】
0005062938.tif 000027
【００６０】
【表２１】
0005062938.tif 000028
【００６１】
【表２２】
0005062938.tif 000029
【００６２】
【表２３】
0005062938.tif 000030
【００６３】
【表２４】
0005062938.tif 000031
【００６４】
【表２５】
0005062938.tif 000032
【００６５】
【表２６】
0005062938.tif 000033
【００６６】
【表２７】
0005062938.tif 000034
【００６７】
【表２８】
0005062938.tif 000035
【００６８】
【表２９】
0005062938.tif 000036
【００６９】
【表３０】
0005062938.tif 000037
【００７０】
【表３１】
0005062938.tif 000038
【００７１】
【表３２】
0005062938.tif 000039
【００７２】
【表３３】
0005062938.tif 000040
【００７３】
【表３４】
0005062938.tif 000041
【００７４】
【表３５】
0005062938.tif 000042
【００７５】
【表３６】
0005062938.tif 000043
【００７６】
【表３７】
0005062938.tif 000044
【００７７】
【表３８】
0005062938.tif 000045
【００７８】
【表３９】
0005062938.tif 000046
【００７９】
【表４０】
0005062938.tif 000047
【００８０】
【表４１】
0005062938.tif 000048
【００８１】
【表４２】
0005062938.tif 000049
【００８２】
【表４３】
0005062938.tif 000050
【００８３】
【表４４】
0005062938.tif 000051
【００８４】
【表４５】
0005062938.tif 000052
【００８５】
【表４６】
0005062938.tif 000053
【００８６】
【表４７】
0005062938.tif 000054
【００８７】
【表４８】
0005062938.tif 000055
【００８８】
【表４９】
0005062938.tif 000056
【００８９】
【表５０】
0005062938.tif 000057
【００９０】
【表５１】
0005062938.tif 000058
【００９１】
【表５２】
0005062938.tif 000059
【００９２】
【表５３】
0005062938.tif 000060
【００９３】
【表５４】
0005062938.tif 000061
【００９４】
【表５５】
0005062938.tif 000062
【００９５】
【表５６】
0005062938.tif 000063
【００９６】
本発明の化合物の生物学的プロフィールを、以下に記載される方法に従って、5-HT1A受容体、5-HT2A受容体及びD4受容体におけるそれらの活性を評価することにより評価した。
受容体結合研究
受容体結合研究を行なって5-HT1A受容体、5-HT2A受容体及びD4受容体についてのアフィニティーを測定した。
5-HT1Aラジオリガンド受容体結合アッセイ
5-HT1Aヒト受容体を発現する、CHO細胞からの膜をインキュベーション緩衝液中で懸濁させた。
結合アッセイ：
結合アッセイをソフトウェアスクリーンと合致する、前もって測定したマッピングに従って、マルチプローブ204ピペッティング系（パッカード）中で行なった。化合物を1000μlの合計容積中の一つの濃度（10-7M）で１回で試験した。希釈した膜980μl、DMSO又は未標識リガンド10μl及び〔3H〕-8-OH-DPAT（0.6-0.7 nM）10μlを27℃で60分間インキュベートした。その反応をフィルターマットＢ（0.1％のPEI中で前もってソーキングした）フィルターを使用するTomtec細胞ハーベスター（48ウェル）による迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷50mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液（9x700μl）で洗浄し、乾燥させ、マルチレックスB/HSシンチレーターシート（ワラック）で覆い、80-90℃で約10分間加熱し、プラスチックサンプルバッグ（ワラック）に移し、シールし、1024ベータ・プレート・シンチレーション・カウンター（ワラック）に入れた。非特異的結合を5-HT（10-5M）の存在下で測定した。
【００９７】
データ分析：
受容体への特異的ラジオリガンド結合を、過剰の未標識リガンドの存在下で測定した、全結合と非特異的結合の差により特定した。結果を化合物の存在下で得られた対照特異的結合の％として表した。
化合物に関するアフィニティー値(IC50)を一結合部位モデルに基づいて非線形最小自乗回帰分析により得た。
5-HT1A機能性アッセイ（cAMP）
CHO/5-HT1A細胞を実験の前日に約200,000/ウェルの密度で24ウェルプレートにランダムに接種した。実験の日に、細胞を15分間にわたって37℃で血清を含まない培地に溶解された500μMのイソブチルメチルキサンチン(IBMX)で前処理した。次いでウェルを二重反復で以下のように異なるグループに分けた：対照、10μMのFSK、10μMのFSK＋１μMの5-HT（陽性標準物質として）及び10μMのFSK＋10μMの評価中の異なる化合物。サンプル溶液を添加し、37℃で更に15分間インキュベートした。インキュベーション後に、培地を吸引し、反応を溶解緩衝液200μlの添加により停止した。プレートを５分間振とうし、次いで溶解産物を除去し、サンプルをアッセイの日まで４℃で貯蔵した。cAMP評価のために、サンプルを適当に希釈し、cAMP含量を酵素イムノアッセイ系により測定した。
データ分析：
結果を10μMのFSKにより誘発されたcAMP蓄積の抑制率（％）として表す。
【００９８】
D4ラジオリガンド受容体結合アッセイ
D4ヒト受容体を発現する、CHO細胞からの膜をインキュベーション緩衝液中で懸濁させた。
結合アッセイ：
結合アッセイをソフトウェアスクリーンと合致する、前もって測定したマッピングに従って、マルチプローブ204ピペッティング系（パッカード）中で行なった。化合物を1000μlの合計容積（希釈された膜980μl、DMSO又は未標識リガンド10μl及び〔3H〕YM-09151-2（0.15-0.25 nM）10μl）中の一つの濃度（10-7M）で１回で試験した。27℃で120分間のインキュベーション後に、その反応をフィルターマットＢ（0.1％のPEI中で前もってソーキングした）フィルターを使用するTomtec細胞ハーベスター（48ウェル）による迅速な濾過により停止した。フィルターを氷冷50mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液（9x700μl）で洗浄し、乾燥させ、マルチレックスB/HS（ワラック）シンチレーターシートで覆い、オーブン中で80-90℃で約10分間加熱し、プラスチックサンプルバッグ（ワラック）に移し、シールし、1024ベータ・プレート・シンチレーション・カウンター（ワラック）に入れた。非特異的結合をDMSOに10-5Mの最終濃度まで溶解されたクロザピンの存在下で測定した。
データ分析：
受容体への特異的ラジオリガンド結合を、過剰の未標識リガンドの存在下で測定した、全結合と非特異的結合の差により特定した。結果を化合物の存在下で得られた対照特異的結合の％として表した。
【００９９】
5HT2Aラジオリガンド受容体結合アッセイ
組織調製：
ラット（雄のSDラット、200-250g）を使用した。脳の前頭皮質を5mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液中の氷冷0.32M蔗糖10倍容中で均一にした。ホモジネートの遠心分離（10分間にわたって1,000xg）後に、上澄みをその後に15分間にわたって48,000xgで再度遠心分離した。得られるペレットを等容積の50mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）中で穏やかに均一にし、37℃で10分間インキュベートした。次いで膜を上記のように遠心分離により回収し、最後に10倍容の50mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）中で再度懸濁させた。
結合アッセイ：
置換実験のために、膜（980μl）を50mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）中で1:100(w/v)の最終濃度まで希釈した。次いでその組織懸濁液を１mlの最終容積で0.5 nM 〔3H〕-ケタンセリンの存在下で37℃で10分間インキュベートした。同様のサンプルを未標識メチセルギド（100μM）とともにインキュベートすることにより非特異的結合を測定した。インキュベーション後に、24ウェル細胞培養クラスター（コスター）中で調製されたサンプルをInotech細胞ハーベスター（IH201フィルター）により迅速に濾過した。フィルターを氷冷Tris-HCl緩衝液2mlで３回洗浄し、ポリエチレンバイアルに入れ、次いでフィルター・カウントシンチレーションカクテル（パッカード）4mlを添加した。存在する放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリによりカウントした。
データ分析：
化合物に関するアフィニティー値（IC50）を一結合部位モデルに基づいて非線形最小自乗回帰分析により得た。
【０１００】
5HT2A機能性アッセイ（PIターンオーバー）
組織調製：
交差細断ミニプリズム（350x350μm）をマウス全脳皮質から調製し、2g/lのグルコースを含むクレブス-ヘンセライト緩衝液中で37℃で60分間インキュベートした。
機能性アッセイ：
脳皮質ミニプリズムをバイアル中に分配し、約170 nM 〔3H〕-ミオイノシトール（10-20Ci/ミリモル）及び10 mM 塩化リチウムとともに30分間インキュベートした。サンプルを三重反復で異なるグループに分けた：対照、10μM 5-HT、10及び30μM フリバンセリン＋100μM 5-HT（標準物質として）、並びに10μMの研究中の異なる化合物＋100μM 5-HT。5-HTを添加した場合、インキュベーションは45分間続いた。5-HTを分配する10分前に研究中の化合物及びフリバンセリンを添加した。インキュベーションを940μlのクロロホルム-メタノール（1:2v/v）の添加により停止した。クロロホルム（310μl）及び水（310μl）の更なるアリコートを添加し、ホルミエート形態のダウエックス樹脂を使用するイオン交換クロマトグラフィーにより標識イノシトールホスフェート(IP)を水相から抽出した。ピコフルオー40シンチレーションカクテル（パッカード）10mlの添加後に、抽出水溶液のアリコート（400μl）中に存在する放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリによりカウントした。
データ分析：
結果を100μM 5-HTにより誘発されたPIターンオーバー蓄積の抑制率（％）として表す。
下記の表（表４〜表６）は新規化合物の前記受容体における生物学的データを纏める。
【０１０１】
【表５７】
0005062938.tif 000064
【０１０２】
【表５８】
0005062938.tif 000065
【０１０３】
【表５９】
0005062938.tif 000066
【０１０４】
【表６０】
0005062938.tif 000067
【０１０５】
【表６１】
0005062938.tif 000068