(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004975921.tif 000005
式中
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ互いに独立であって、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌであり、
Ｒ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ互いに独立であって、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８でモノ置換した、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレンであり、その中で１個または２個のＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、Ｓ、ＳＯで置換することが出来て、
Ｒ６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたは、メチルフェニルであり、
Ｒ８はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物
（ａ）５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ペンタン酸、
（ｂ）４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
（ｃ）４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、
（ｄ）５−[７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ペンタン酸、
（ｅ）[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸
またはその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004975921.tif 000006
式中
Ｒ３、Ｒ４、Ｘ は請求項１に記載した意味を有し、
Ｌは塩素、臭素，ＯＨ，ＳＣＨ３ または反応性のあるエステル化したＯＨ基である、
で表される化合物と式ＩＩＩ
【化３】
0004975921.tif 000007
式中
Ｒ１とＲ２は 既に記載した意味を有する、
で表される化合物と反応し、
あるいは
ｂ）式Ｉの化合物の中の基Ｘを、
ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いてエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解することによるか、
または
ＣＯＯＨ基からチオニルクロライドを用いて調製された酸クロライドのアンモニアでの処理により、ＣＯＯＨ基をアミド基に変換すること、もしくは
前記アミドからＤＭＦおよび塩化オキサリルでの処理により、シアン基に変換することによって、
他の基Ｘに変換すること
および／または式Ｉの化合物をその一つの塩に変換することを特徴とする、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩およびその溶媒和物に関し、
【化４】
0004975921.tif 000002
式中
Ｒ１、Ｒ２  はそれぞれ互いに独立であって、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４  はそれぞれ互いに独立であって、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８でモノ置換した、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレンであり、その中で１個または２個のＣＨ２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯで置換することが出来て、
Ｒ６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７はフェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２ またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０００２】
ピリミジン誘導体は例えば、ＥＰ 201 188およびＷＯ 93/06104に開示されている。
本発明は、価値ある特性を有する、特に医薬の製造に利用することが出来る新規な化合物の発見の目的に基づいている。
式Ｉおよびその塩は極めて価値有る薬理学的特性とその良好な耐性とを共に持っていることが見出された。特に、この化合物はｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異な阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、J. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および同書 37, 2106(1994)に記載されている。
【０００３】
式Ｉの化合物の生物学的活性は例えば、ＷＯ 93/06104に記載された様な方法で求めることが出来る。本発明による化合物のｃＧＭＰとｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する親和性はそのＩＣ５０（酵素活性の５０％阻害を達成するために必要とする阻害濃度）値を決定することによって求める。
その決定を実行するためには、公知の方法によって単離した酵素を使用することが出来る（例えば、W. J. Thompsonなど、Biochem. 1971、10、311）。その実験を実行するためには、W. J. Thompson とM. M. Appleman（Biochem. 1979、18、5228）の改善型バッチ方法を使用することが出来る。
【０００４】
その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、更に性交能力障害（勃起機能障害）の治療および／または処置に適している。
陰萎の治療のための置換したピラゾロピリミジノンの使用は例えば、ＷＯ94/28902に記載されている。
【０００５】
その化合物は兎からの尿道海綿体標本中のフェニルエフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、F. Holmquist などがＪ．Urol. 150  1310-1315 (1993)の中で記載している方法によって示すことが出来る。収縮阻害剤は性交能力障害の処置および／または治療のための本発明による化合物の効能を示している。
【０００６】
式Ｉの化合物はヒト医学および獣医学において医薬活性化合物として使用することが出来る。更にその他の医薬活性化合物の製造のための中間体として使用することが出来る。
【０００７】
従って、本発明は式Ｉの化合物と請求項１に記載の式Ｉの化合物とその塩の製造方法に関し、
ａ）  式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物と反応し、
【化５】
0004975921.tif 000003
式中
Ｒ３、Ｒ４、Ｘ は既に記載した意味を有し、更に
Ｌは塩素、臭素，ＯＨ，ＳＣＨ３ または反応性のあるエステル化したＯＨ基であり、
【化６】
0004975921.tif 000004
式中
Ｒ１とＲ２は 既に記載した意味を有し、または
ｂ）式Ｉの化合物の中で、基Ｘを例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解することによって、またはＣＯＯＨ基をアミド基またはシアン基に変換することによって他の基Ｘに変換する、
および／または式Ｉの化合物をその一つの塩に変化することを特徴とする。
【０００８】
式Ｉの化合物の溶媒和物は式Ｉの化合物に不活性溶媒分子の、相互の吸引力によって生ずる付加物を意味すると理解する。溶媒和物は例えば、モノ−またはジ−水和物またはアルコラートである。
本明細書中では他に特記しない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｌは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの中で示した意味を有する。
【０００９】
Ａは１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。
上記の式の中ではアルキルは好ましくは枝分かれしてなく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を持ち、好ましくはメチル、エチル、プロピル、更に好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、更にｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
【００１０】
ＸはＲ５、Ｒ６ またはＲ８ でモノ置換したＲ７ 基である。
Ｒ５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレン基であり、ただしそのアルキレン基は好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−，１，２−、１，３−，２，２−，２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖または枝分かれしたヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。Ｒ５ は従って、例えば、ブツ−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
Ｒ５の中のＣＨ２基は好ましくは酸素で置換することが出来る。 エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２が極めて特に好ましい。
【００１１】
Ｒ６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。  Ｒ６は好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そのシクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは好ましくはフッ素、塩素または臭素であるが、ヨウ素でもある。
【００１２】
基Ｒ１とＲ２は同一であっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の３または４位にある。両者は例えば、それぞれの場合に互いに独立であり、水素、アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素または例えば、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレンであり、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。好ましくは、これらはそれぞれの場合に、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【００１３】
基Ｒ８は好ましくは、例えば、ＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５などの例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡであり、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであり、ただし特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
多数回現れる全ての基は同一、または異なっていることもでき、すなわち互いに独立であることは全出願書に当てはまる。
【００１４】
従って、特に本発明は少なくとも一つの上記の基が上記の好ましい意味の一を有する式Ｉのこれらの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは以下の付属式ＩａないしＩｆによって示すことが出来て、これらは式Ｉに対応し、特に詳細には記載しない基は式Ｉに示した意味を有するが、式中Ｉａの中ではＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換したＲ５であり、またはフェニルまたはフェニルメチルである。
【００１５】
ＩｂではＲ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換したＲ５であり、またはフェニルまたはフェニルメチルである。
ＩｃではＲ１、Ｒ２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換したＲ５であり、またはフェニルまたはフェニルメチルである。
【００１６】
ＩｄではＲ１、Ｒ２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは２〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、これらアルキレンはＲ８でモノ置換されており、またはシクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８はＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である
【００１７】
ＩｅではＲ１、Ｒ２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは−（ＣＨ２）２−５ −Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルである。
【００１８】
ＩｆではＲ１、Ｒ２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１とＲ２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは−（ＣＨ２）２−５ −Ｒ８であり、その中で一つのＣＨ２基は酸素で置換してもよく、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８はＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００１９】
式Ｉの化合物およびそれを合成するための出発物質は文献記載の公知の方法で（例えば、Houben−Weyl著、Methoden der organischen Chemie,［有機化学の方法］Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ）、すなわち公知の、しかも上記の反応に適した反応条件下で別途製造することもできる。この場合公知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもある。
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｘは上述の意味を有し、特に上述の好ましい意味を有する。
【００２０】
Ｌが反応性のあるエステル化したＯＨであるならば、これは好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリル−スルホニルオキシ、更に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
式Ｉの化合物は好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることが出来る。
【００２１】
希望するならば、出発物質を反応混合物から単離することなく、さらに直ちに反応させて、式Ｉの化合物をその場で作製するように生成させることもできる。一方、反応を段階的に行うことも出来る。
原則として、式ＩＩと式ＩＩＩの出発物質は公知である。もしこれらが公知でなかったら、それ自体公知の方法で製造することが出来る。
式ＩＩの化合物は文献公知の方法に従って合成することが出来る。例えば、４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾールからニトリルで環化することによって、その後に環化物をリンのオキシクロライドと反応させることによって（Houben  Weyl E9b/2に類似して）行う。
【００２２】
詳しくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は約−２０〜約１５０℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で不活性溶媒の存在下でまたは存在しない中で行う。
例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムの弱酸の他の塩の酸結合試薬の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰の添加が好ましい。
【００２３】
適当な不活性溶媒は例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロフォルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルフォルマミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などのスルホキサイド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；エチルアセテートなどのエステルまたは上記の溶媒の混合物である。
【００２４】
基Ｘを式Ｉの化合物中の他の基Ｘに転換することも、例えば、エステルまたはシアン基を加水分解させることによってＣＯＯＨに転換することも可能である。エステル基は例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使って、水、水／ＴＨＦ、水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で加水分解できる。
カルボン酸を例えば、チオニルクロライドを使って対応するカルボニルクロライドに転換し、これをさらにカルボキシアミドに転換することが出来る。カルボニトリルは脱水によって公知の方法でこれから得られる。
【００２５】
例えば、エタノールなどの不活性溶媒の中で酸と塩基の同量の反応、その後の蒸発によって、式Ｉの酸を塩基を使って関連する酸付加物塩に転換することが出来る。この反応のための適当な塩基は生理学的に許容できる塩を得る塩基である。このようにして式Ｉの酸を塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウム水酸化物または炭酸塩）を使って、対応する金属塩に、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に転換出来る。この理由のために、適当な有機塩基は特に、例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を得る塩基である。
【００２６】
他方では式Ｉの塩基を酸を使って、例えばエタノールの様な不活性溶媒中で同量の酸と塩基の反応、その後の蒸発によって、関連する酸付加物に転換する事が出来る。この理由のために、適当な酸は特に生理学的に許容できる塩の酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸などのハロゲン化水素酸、正リン酸などの燐酸、スルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（araliphatic）、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸、ラウリルスルホン酸である。生理学的に許容できない酸、例えばピクリン酸との塩は式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することが出来る。
【００２７】
本発明は更に医薬製剤のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、特に非化学的ルートによる使用に関する。この場合、これらを少なくとも１種の固体、液体および／または半液体のビヒクルまたは賦形剤と共におよび適当ならば、１種以上のその他の活性化合物との併用で適当な投与形態にすることが出来る。
【００２８】
本発明はホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、式Ｉおよびその生理学的に許容できる塩の医薬にも関する。本発明は更に式Ｉの化合物を少なくとも１種および／またはその生理学的に許容できる塩を少なくとも１種を含む医薬製剤に関する。
【００２９】
これら製剤をヒト医学または獣医学において医薬として使用できる。可能なビヒクルは経腸（例えば経口）または非経口投与または局所投与に適したしかも新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉の様な炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。
【００３０】
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、点滴剤を経口投与用に使用し、座薬を直腸投与用に、さらに溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳液、インプラントを非経口投与または軟膏用に使用し、クリームまたは粉剤は局所投与に使用する。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を例えば、注射剤の製造に使用することが出来る。上に指摘した製剤は滅菌できておよび／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および／または１種以上の活性化合物、例えば１種以上のビタミンなどの賦形剤を含むこともできる。
【００３１】
式Ｉの化合物とその生理学的に許容できる塩はｃＧＭＰ（サイクリックグアニシンモノホスフェート）濃度の増加が炎症または筋弛緩の阻害または予防に導く疾患の制御に使用できる。本発明による化合物は特に心臓血管系の疾患の処置に使用することが出来て、性交機能障害の処置及び／または治療に使用することが出来る。
【００３２】
この場合、原則として、その物質は好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日量は好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。各患者についての特異な投与量は使用する特異な化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別によって、食餌によって、投与の時間とルートによって、排泄速度、併用薬、治療を行っている障害の重篤度によって変動する。経口投与が好ましい。
【００３３】
本明細書中、全ての温度は℃表示である。以下の例での通常の加工処理とは、必要ならば、水を加え、必要ならば、最終製品の組成によっては、ｐＨ２〜１０に混合物を調整し、更に酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製する。
マススペクトル（ＭＳ）      ＥＩ  （電子衝撃イオン化）   Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）    （Ｍ＋Ｈ）＋
【００３４】
例１
３−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチル３ｇと３−クロロ−４−メチルベンジルアミン（”Ａ”）１．９ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で１２時間６０℃で炭酸カリウムの存在下で攪拌した。濾過後に溶媒を除き、その混合物を通常の方法で加工処理した。３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチルが無色の油として得られた。
”Ａ”と２−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酢酸メチルとの反応によって同様に以下の化合物  ２−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酢酸メチルが得られた。
【００３５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと３−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチルとの反応によって以下の化合物  ３−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチルが同様に得られた。
”Ａ”と４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルとの反応によって同様に以下の化合物  ４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルが得られた。
【００３６】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルとの反応によって以下の化合物  ４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルが同様に得られた。
”Ａ”と５−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルとの反応によって５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルが同様に得られた。
【００３７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと５−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルとの反応によって５−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルが同様に得られた。
”Ａ”と７−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸メチルとの反応によって７−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸メチルが同様に得られた。
【００３８】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと７−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸メチルとの反応によって７−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸メチルが同様に得られた。
”Ａ”と２−[４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）シクロヘキシ−１−イル]酢酸メチルとの反応によって２−｛４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチルが同様に得られた。
【００３９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと２−[４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル]酢酸メチルとの反応によって２−｛４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチルが同様に得られた。
以下の化合物がベンジルアミンとの反応によって同様に得られた。
３−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルとの反応によって３−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチルが得られた。
【００４０】
４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）酪酸メチルとの反応によって４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルが得られた。
５−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）吉草酸メチルとの反応によって５−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルが得られた。
【００４１】
”Ａ”と４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルとの反応によって同様に以下の化合物  ４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られた。
以下の化合物が３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応によって同様に得られた。
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られた。
【００４２】
例２
３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチル４．３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中に溶解し、１０％のＮａＯＨ１０ｍｌの添加後に８時間６０℃で攪拌した。１０％のＨＣｌ添加後に、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶させた。３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、融点１７８℃が得られた。
【００４３】
メタノール性の水酸化カリウム溶液の等量ともに蒸発させると、その酸のカリウム塩が非晶質粉末として得られた。同様にして例１で言及したエステルから以下の化合物
２−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酢酸、
３−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、
４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１５２℃、
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１７２℃、
５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１５９℃
【００４４】
５−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６０℃
７−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、
７−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、
２−｛４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル]酢酸、
【００４５】
２−｛４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル]酢酸、
３−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、
４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、
５−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点185℃、
４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
【００４６】
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸が得られた。
同様にして、以下の化合物が得られた。
５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点１４８℃、
【００４７】
４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１７６℃、
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１８７℃、
４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０６℃、
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１７７℃、
４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０８℃、
【００４８】
４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２５０℃、
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２２５℃、
４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０１℃、
【００４９】
５−[７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１６０℃、
５−[７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１４１℃、
５−[７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１４８℃、
５−[７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１５１℃、
が得られた。
【００５０】
例３
４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニルカルボン酸メチル（”Ｂ”）１．８ｇと３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１．５ｇをＮ−メチルピロリドン２０ｍｌに入れた混合物を４時間１１０℃で加熱した。冷却後に従来の方法で加工処理を行った。４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸メチル２．２ｇが得られた。
例２と同様に、エステル１．２ｇから、４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、エタノールアミン塩１．０ｇ  融点１３９℃が得られた。
【００５１】
例１と同様に、”Ｂ”と３，４−メチレンジオキシベンジルアミンから、
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸メチルとこれからエステルの加水分解によって、４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸が得られた。
【００５２】
同様にして、化合物４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸、グルカミン塩、融点１１４℃と
４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸が得られた。
【００５３】
例４
３−[７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸１当量とチオニルクロライド１．２当量をジクロロメタン中で２時間攪拌した。溶媒を除いて、３−[７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]塩化プロピオニルを得た。生成品をアンモニア水に移し、１時間攪拌し、通常の加工処理後に３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオンアミドが得られた。
【００５４】
例５
ＤＭＦ１当量と塩化オキサリル１当量をアセトニトリルに０℃で溶解した。３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオンアミド１当量をその後に加えた。その混合物を１時間攪拌し、通常の加工処理を行った後に、３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオニトリルを得た。
【００５５】
例６
例１、２、３に類似して、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体との反応によって、以下のカルボン酸が得られた。
４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、
３−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、
【００５６】
５−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、
７−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、
２−｛４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
【００５７】
４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸、
【００５８】
同様にして、３，４−ジクロロベンジルアミンとの反応によって以下の化合物が得られた。
４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０９℃、
３−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、
５−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、
７−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、
２−｛４−[７−（３，４−ジクロロシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
【００５９】
４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸、
同様にして、３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの反応によって以下の化合物が得られた。
【００６０】
４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、
３−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、
５−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、
７−[７−（３ークロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、
２−｛４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【００６１】
４−[７−（３ークロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸。
同様にして、３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの反応によって以下の化合物が得られた。
【００６２】
４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、
３−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、
５−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、
７−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、
【００６３】
２−｛４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸、
４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸、
４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸、
【００６４】
例７
例１と２と同様にして、化合物[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸、エタノールアミン塩、融点１３８℃が得られた。
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに処理し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各注射バイアルは活性化合物を５ｍｇ含む。
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性化合物２０ｇとソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇとの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００６５】
例Ｃ：溶液
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８ｇ、ベンズアルコニウムクロライド０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を作製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することが出来る。例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件で石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で加圧し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含むように錠剤を作製した。
【００６６】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅに類似して、錠剤を作製し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを通常の方法で各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含むように硬ゼラチンカプセルに配分した。
【００６７】
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を無菌的に濾過し、アンプルに配分し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
例Ｉ：吸入用スプレ−
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することが出来る。噴霧の吹き（０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与量に対応する。