(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心拍出量に対応する測定基準を計算するための装置であって、該装置は、以下：
生体電気インピーダンス記録器；
近位部分および遠位部分を有するチューブ；
該遠位端に配置された拡張可能な部材；
該拡張可能な部材上に配置され、そして該生体電気インピーダンス記録器に電気的に連結された複数の感知電極によって構成される、感知電極の直交する３対；
該患者の胸部に電流を注入するための電流電極；および
接地電極、
を備え、ここで、該感知電極の直交する３対は、大動脈を通る血流の生体電気インピーダンスに対応する信号を発生させ、そして該信号は、該生体電気インピーダンス記録器に提供される、
装置。
【請求項２】
前記電流電極が、前記拡張可能な部材上に配置される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記接地電極が、前記チューブ上に配置される、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記拡張可能な部材が、膨張可能なカフを備え、そして前記装置が該膨張可能なカフを膨張させるための管腔をさらに備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
少なくとも１つの感知電極が、前記感知電極の直交する３対の少なくとも２つに属する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記感知電極の直交する３対が、５つの感知電極を備える、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記チューブが、気管内チューブであって、そして前記拡張可能な部材が、前記感知電極の直交する３対を前記患者の気管粘膜と接触するように促進するために適合されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記チューブが、口、鼻通路、または気管切開口を介して前記患者の気管内に挿入されるように適合されている、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記チューブが食道チューブであって、前記拡張可能な部材が、前記感知電極の直交する３対を前記患者の食道の内部と接触するように促進するために適合されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記遠位部分上に配置された聴診器バルーンをさらに備える、請求項９に記載の装置であって、該聴診器バルーンは、該装置が食道の聴診器として使用されることを可能にする、装置。
【請求項１１】
前記遠位部分上に配置されたサーミスタをさらに備える、請求項９又は１０に記載の装置であって、該サーミスタは、前記食道内の温度を示す信号を提供する、装置。
【請求項１２】
前記チューブの円周配向を決定するために、該チューブの近位端上に参照マークをさらに備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記電流電極が、前記インピーダンス記録器に電気的に連結されていて、該インピーダンス記録器が、予め決められた周波数を有する交流電流を、該電流電極を介して注入する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記インピーダンス記録器に連結されたコンピュータをさらに備える、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置であって、該コンピュータが、前記大動脈を通る血流の生体電気インピーダンスに対応する信号から発生されたデジタル化信号を受信する、装置。
【請求項１５】
前記コンピュータが、前記デジタル化信号から心室一回拍出量に対する測定基準を計算するためのマルチパラメータルゴリズムを用いるようにプログラムされている、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記コンピュータが、心室一回拍出量に対する前記測定基準から、前記患者の心拍出量に対応する前記測定基準を計算するようにさらにプログラムされている、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記患者の脈管系に流体を注入するための流体投与システムをさらに備える、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置であって、該流体投与システムは、前記心拍出量に対応する前記測定基準に応答する、装置。
【請求項１８】
前記患者の脈管系に医薬を注入するための薬物投与システムをさらに備える、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置であって、該薬物投与システムは、前記心拍出量に対応する測定基準に応答する、装置。
【請求項１９】
前記医薬が、１以上のドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびニトロプルシドを含む、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記患者の心拍をコントロールするペースメーカーをさらに備える、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置であって、該ペースメーカーは、前記心拍出量に対応する測定基準に応答する、装置。
【請求項２１】
生物の心拍出量を測定するための装置であって、該装置は、以下：
大動脈の近傍において該生物内に、感知電極の直交する３対を配置するための手段；
電流電極を介して該生物の胸部に電流を注入するための手段；
該電流電極と接地電極との間に電圧を印加するための手段であって、その結果、電流が、該電流電極と該接地電極との間に配置された該生物の組織を通って流れる、手段；および
該生物の該組織内を流れる該電流によって該感知電極の直交する３対に生じた電圧を検出するための手段であって、該電圧は、該組織の生体電気インピーダンスにおける変化に従って変化する、手段、を備える、装置。
【請求項２２】
感知電極の直交する３対を配置するための手段が、前記生物の気管内に感知電極の直交する３対を配置するための手段を含み、その結果、前記感知電極の直交する３対が、前記大動脈の近くの位置で該生物の気管粘膜に接触する、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
感知電極の直交する３対を配置するための手段が、前記生物の食道内に感知電極の直交する３対を配置するための手段を含み、その結果、前記感知電極の直交する３対が、前記大動脈の近くの位置で該生物の食道の内表面に接触する、請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
電流を注入するための手段が、前記電流電極と前記接地電極との間に、予め決められた周波数を有する交流電流を注入するための手段を含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２５】
前記電流電極と前記接地電極との間に電圧を印加するための手段、および前記感知電極の直交する３対に生じた電圧を検出するための手段が、連続して適用されるのに適している、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２６】
マルチパラメータルゴリズムを用いて、前記感知電極の直交する３対によって検出された前記電圧から、心室一回拍出量に対する測定基準を計算するための手段をさらに含む、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２７】
段階的な多重線形回帰技術を用いて、マルチパラメータルゴリズムを得るための手段をさらに含む、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
心室一回拍出量に対する測定基準から、前記生物の心拍出量に対する測定基準を計算するための手段をさらに含む、請求項２６または２７に記載の装置。
【請求項２９】
請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の装置であって、以下：
前記生物の血管系へと流体を静脈内注入するための流体投与システム；および
前記感知電極の直交する３対に生じた検出電圧に応答して、該流体投与システムを周期的に作動させるための手段、
をさらに含む、装置。
【請求項３０】
請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の装置であって、以下：
前記生物の脈管系に医薬を静脈内注入するための、薬物投与システム；および
前記感知電極の直交する３対に生じた検出電圧に応答して、該流体投与システムを周期的に作動させるための手段、
をさらに含む、装置。
【請求項３１】
請求項２１に記載の装置であって、以下：
心拍を制御するために、前記生物の心臓に電気的に連結されたペースメーカー；および
心拍出量を最適化するために、前記感知電極の直交する３対に生じた電圧に応答して該心拍を調節するための手段、
をさらに含む、装置。
【請求項３２】
前記心拍を調節するための手段が、予め決められた最少の心拍を得るか、または前記心拍出量が減少していることが測定されるまでかのいずれかまで、該心拍を低下させるための手段を含む、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
患者の大動脈の近傍の３次元生体インピーダンス場を検出するための装置であって、該装置は、以下：
近位部分および遠位部分を有するチューブ；
該遠位端に配置された拡張可能な部材；
該拡張可能な部材上に配置された複数の感知電極によって構成される、感知電極の直交する３対；
該患者の胸部に電流を注入するための電流電極；および
接地電極、
を備え、ここで、該感知電極の直交する３対は、該大動脈を通る血流の生体電気インピーダンスに対応する信号を発生させる、装置。
【請求項３４】
前記電流電極が、前記拡張可能な部材上に配置される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記接地電極が、前記チューブ上に配置される、請求項３３または３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記拡張可能な部材が、膨張可能なカフを備え、かつ前記装置が該膨張可能なカフを膨張させるための管腔をさらに含む、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３７】
少なくとも１つの感知電極が、前記感知電極の直交する３対の少なくとも２つに属する、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３８】
前記感知電極の直交する３対が、５つの感知電極を備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
前記チューブが、気管内チューブであって、かつ前記拡張可能な部材が、前記感知電極の直交する３対を前記患者の気管粘膜と接触するように促進するために適合されている、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４０】
前記チューブが、口、鼻通路、または気管切開口を介して前記患者の気管内に挿入されるように適合されている、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記チューブが食道チューブであって、前記拡張可能な部材が、前記感知電極の直交する３対を前記患者の食道の内部と接触するように促進するために適合されている、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項４２】
前記遠位部分上に配置された聴診器バルーンをさらに備える、請求項４１に記載の装置であって、該聴診器バルーンは、該装置が食道の聴診器として使用されることを可能にする、装置。
【請求項４３】
前記遠位部分上に配置されたサーミスタをさらに備える、請求項４１または４２に記載の装置であって、該サーミスタは、前記食道内の温度を示す信号を提供する、装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、非侵襲的に心拍出量を測定するための装置および方法に関し、より具体的には、生体電気インピーダンス分析技術を用いる心拍出量を測定するための装置および方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
心拍出量の知識は、致命的に病気の患者、および投薬のモニタリングを必要とする慢性心臓疾患を有する患者の医療において重大である。長年の間、標準の心拍出量処置は、肺動脈カテーテル法であった。以前の公知のカテーテル法は、例えば、米国特許第３，９１５，１５５号、同第３，７２６，２６９号および同第３，６５１，３１８号において記載されるように、患者の血流への大量の生理的食塩水の周期的な注入を含み、この間、心拍出量を決定するために、温度希釈測定がなされる。このような技術は、通常、連続的なモニタリングのために使用され得ない。さらに、このようなカテーテル法は、患者に大変なリスク（悪性の不整脈、肺動脈破裂、および稀な場合、死）をおわせる。
【０００３】
引き続いて、長年の間、心拍出量をモニタリングするためのより侵襲性でない装置および方法を開発するために、仕事が行われてきた。例えば、カテーテル法の代替方法として、ドップラー超音波技術が血流の速度を測定するために適用されてきた。血管の直径、その流れプロフィールおよび血管に対する超音波ビームの角度が、決定され得る場合、上行大動脈のドップラー超音波測定は、外部か（頸切痕から）または内部か（気管内から）のいずれかで、心拍出量の測定手段として使用され得る。
【０００４】
米国特許第４，６７１，２９５号は、このような方法および装置の１例を記載し、ここで、超音波変換器は、超音波ビームに沿う１点（パルス波モード）または１経路（連続波モード）からの血流のドップラー測定が測定され得るように、気管内チューブの先端上に搭載される。この特許に記載される方法は、血管内の複数の測定、血流パターンおよび血管の横断面積の先験的な知識、ならびに血管の相対的角形成を必要とする。さらに、測定は、変換器の正確は内地に高度に依存する。これらの欠点は、ドップラー超音波心拍出量技術の遅い採用を引き起こした。
【０００５】
先行技術が心拍出量の測定に適用するために探索したなおさらなる技術は、生体電気インピーダンス分析（「ＢＩＡ］）である。ＢＩＡは、最近、体の組成および生理学的測定基準を測定するための方法として、幅広い使用を得てきた。ＢＩＡは、低いレベルの電気的交流（「ＡＣ」）を複数の電極間の体の組織に通す工程、組織上の服す運O位置の間の電圧差を測定する工程、および次いで、刺激した組織の電気インピーダンス（電気的抵抗およびリアクタンス）を算出する工程を包含する。
【０００６】
通常、ＢＩＡ装置は、体の組織に低いレベルの冷機電流を通すための２つの電流電極を利用する。電流が組織内を流れる場合、可能な差が、組織にわたって起こり、これは、ＡＣ電流および組織インピーダンスの値に比例する。組織インピーダンスは、電流電極間に２つの感知電極を配置し、そしてその２つの感知電極間の電圧差を測定することによって算出され得る。
【０００７】
電流は、高い伝導率で、体の物質（例えば、血液）を通って優先的に流れる。より少ない電流は、筋肉を通って流れ、筋肉は、中間の伝導率を有し、一方、脂肪、空気および骨の伝導率は、血液かまたは筋肉のいずれかの伝導率よりすっと低い。電流流れに対する抵抗は、伝導率と伝導容量の横断面積関数であるので、より大きな横断面積を有する容量は、より小さな電気抵抗を有する。
【０００８】
伝導容量のインピーダンスおよび測定された中間の測定基準（すなわち、脂肪または水の含量のような静的パラメータおよび血流のような動的測定基準）は、電極の配置および電極間の伝導経路に依存する。従って、電極間の距離がより大きいと、外側の変数は、測定により影響を及ぼすようである。
【０００９】
以前公知のＢＩＡ法は、通常、体の構造の単純化されたモデルに基づく比較的単純なアルゴリズムを用いて、例えば、体は単純な円柱状の抵抗容量からなると仮定することによって、組織インピーダンスに対する感知電極間の測定された電圧降下に関連する。従って、体のインピーダンスにおける一時的な周期的な変化は、血流および呼吸のような生物学的事象から生じるとみなされる。
【００１０】
従って、電気インピーダンスの測定は、そして特に、電気インピーダンスの時間変化する性質は、生理学的事象の非侵襲性指標を提供し得る。例えば、Ｗ．Ｇ．Ｋｕｂｉｃｅｋら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａｎ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｓｙｓｔｅｍ、」Ａｅｒｏｓｐａｃｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３７巻、１２０８頁〜１２１２頁および米国特許第３，３４０，８６２号（これは、本明細書中で参考として援用される）において記載されるように、測定された生体電気インピーダンスから特定の生理学的パラメータ（例えば、心拍出量）を単離するために種々のアルゴリズムが開発された。
【００１１】
心拍出量を測定するためのＢＩＡ法の適用にもかかわらず、単純な連続的なＢＩＡベースの心拍出量測定デバイスは、広範な承認を得なかった。多くの現存するＢＩＡデバイスは、大容量（例えば、体全体または胸部セグメント）に対する生体電気インピーダンスを測定するために、外部または内部の電極を使用する。冷機電流は、任意および全ての伝導経路を使用して、全体の容量を通じて拡散するので、個々の患者間の差、および時間にわたる同じ患者間についての差さえ、ＢＩＡ測定基準の規格化を妨げ得る。
【００１２】
さらに、心拍出量のＢＩＡ測定は、正常な患者およびこれらの血流力学に安定名患者に対してよい相関を提供し、重病の患者および心臓疾患の患者に対するより乏しい相関があることが知られている（これは、例えば、Ｒ．Ｊ．Ｄｅｔｅｍｅｔｅｒら、「Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ：Ｆａｃｔｏｒ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  Ｉｔｓ  Ａｃｃｕｒａｃｙ」Ａｍ．Ｊ．Ｎｏｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｃａｒｄｉｏｌ、２巻、１１２−１１８頁（１９８８）に記載される）。
【００１３】
大容量にわたって生体電気インピーダンス測定を行う場合ぶつかるか変性を克服するための試みの例は、例えば、米国特許第４，８７０，５７８号に記載される。この特許は、胸部のセグメントの電気抵抗を測定し、そして呼吸誘導電圧変化の原因となる回路を誘導する外部電極を用いることによって心拍出量をモニタリングするためのＢＩＡ装置を記載する。この特許において承認されるように、呼吸誘導電圧変化は、代表的に、心臓性誘導電圧変化よりずっと大きい。
【００１４】
生体電気インピーダンスに対する非心臓性生理学的事象の影響を説明しようと試みるほかのデバイスは、例えば、米国特許第４，８５２，５８０号および同第４，８３２，２１４号に記載されるように、胸部生体電気インピーダンスを測定するために、食道カテーテル上に複数の電極を配置することを包含する。両方の特許は、下行大動脈における血流を反映するインピーダンス測定を提供するために、食道内に挿入された多電極アレイについて記載する。このようなデバイスが、他の生理学的事象によって誘導されたものから心臓性誘導電圧変化の真の単離を提供することは困難であり得る。さらに、これらのシステムは、複数の電極が食道壁と明白に接触していることを確認しない。
【００１５】
ＢＩＡ測定はまた、血流以外の生理学的影響を測定することによって、心拍出量の測定基準を提供するために利用され得る。例えば、米国特許第4，９５３，５５６号は、食道カテーテル上に搭載された内部電極および心臓の尖脳得に配置された内部電極を備えるＢＩＡについて記載する。この特許に記載される装置は、心臓壁および肺の動きを決定するためにＢＩＡ測定を使用しようと試み、これから、心拍出量の推定および肺の活性が得られる。
【００１６】
小容量（例えば、ちょうど上行大動脈）にわたって取られたＢＩＡ測定は、代表的に、インピーダンスを測定するために使用される電極の位置および配向に高度に依存する。例えば、直交して配置された１組の電極は、流れの向きに平行に配置された１組の電極より完全に異なる測定を提供する。大動脈の複雑な湾曲を考えると、有用なＢＩＡ測定を提供するために１組の電極を整列および配向することは非常に難しくあり得る。
【００１７】
前述を考えると、ＢＩＡを用いて、心拍出量を正確に、非侵襲的に、そして連続的に測定するための装置および方法を提供することが望ましい。
【００１８】
体全体または大容量の胸部セグメントにわたる電圧変化を測定することから生じる不正確さを克服するＢＩＡ技術を用いて、重病の患者において心拍出量を測定するための装置および方法を提供することが望ましい。
【００１９】
以前に公知のＢＩＡ心拍出量測定デバイスおよび方法より、電極の正確な位置および配向により依存しないＢＩＡ技術を用いて心拍出量を測定するための装置および方法を提供することはまた、望ましい。
【００２０】
以前に公知のＢＩＡ心拍出量測定デバイスおよび方法の欠点を克服するＢＩＡ技術を用いて心拍出量を測定するための安価な装置および方法を提供することはまた、望ましい。
【００２１】
測定された心拍出量が患者の健康のほかの局面を制御および保持するための測定基準として利用されることを可能にするために、心拍出量を連続的にモニタリングするための装置および方法を提供することは、さらに望ましい。
【００２２】
（発明の要旨）
前述を考えると、ＢＩＡ技術を用いて、正確、非侵襲的かつ連続的に心拍出量を測定するための装置および方法を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００２３】
体全体または大容量の胸部セグメントにわたる電圧変化を測定することから起こる不正確さを克服するＢＩＡ技術を用いて重症の患者における心拍出量を測定するための装置および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００２４】
以前に公知のＢＩＡ心拍出量測定デバイスおよび方法より、電極の正確な配置および配向により依存しないＢＩＡ技術を用いて、心拍出量を測定するための装置および方法を提供することが、本発明の１つの目的である。
【００２５】
以前に公知のＢＩＡ心拍出量測定デバイスおよび方法の欠点を克服するＢＩＡ技術を用いて、心拍出量を測定するための、より安価な装置および方法を提供することが、本発明のなお別の目的である。
【００２６】
測定された心拍出量が患者の健康のほかの局面を制御および保持するための測定基準として利用されることを可能にする、心拍出量の連続的なモニタリングのための装置および方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００２７】
本発明のこれらおよび別の目的は、心拍出量情報を得るために大動脈に密接に関連する患者の気管または食道内に配置されるように適用されたＢＩＡ心拍出量モニタリング装置を提供することによって、本発明の本質に従って達成される。本発明の装置の好ましい実施形態は、以下を備える：１）大動脈の近傍の患者の器官または食道に配置されるように構成された複数の感知電極であって、この感知電極は、３つの直交する軸に沿って二つ一組になって配置される、感知電極；ならびに２）患者の気管または食道内に配置された電流電極および接地電極。
【００２８】
本発明の本質に従って、電流電極と接地電極間に印加される電流は、介在胸部塊中を流れ、そして他の体の物質と比較して、血液の高伝導度のために、血液を優先的に流れる。感知電極は、主に、大動脈の血液における電圧降下を感知する。大動脈の血液のインピーダンスは大動脈を流れる血液量によって変化するので、感知電極間の測定された電圧降下は、血流によって変化する。従って、感知される電圧の時間によって変化する差は、主に、呼吸性または非心臓性の関連する生理学的影響よりも、血流動力学によって引き起こされる。
【００２９】
３つの直交する胸部軸に沿ったインピーダンスを測定することは、３次元のインピーダンスを計算することを可能し、これは、次に、心拍容量を計算するために使用される。３次元ＢＩＡ測定およびアルゴリズムの使用は、感知電極の正確な配置および配向に、ある程度の不変性を提供する。
【００３０】
本発明に従う方法は、胸部全体のＢＩＡ測定に基づく心室拍動について単純化したアルゴリズムを避けることによって、以前に公知のＢＩＡ心臓性方法において利用されるひどい生理学的モデルの不正確さを克服する。具体的には、本発明の方法は、心室拍動に対する３つの胸部軸に沿う大動脈の近傍でなされるインピーダンス測定に関連するマルチパラメータルゴリズムを誘導するために、多重線形回帰または他の最適化技術（例えば、適応フィルタリングまたはニューラルネットワーク）を利用する。このマルチパラメータルゴリズムは、感知電極の配置および配向に対して実質的に普遍である拍動容量に対して正確な測定基準を提供する。
【００３１】
本発明のさらなる局面において、患者の心拍出量をモニタリングするための装置は、患者に対する静脈内流体および薬剤の投与を制御するためか、またはペースメーカーを有する患者のために心拍数を最適化するために使用され得る。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、重病の患者および心臓疾患の患者を含む患者、ならびに選択的手術を受ける患者における心拍出量を測定する際の使用のためのＢＩＡ装置に関する。本発明の装置および方法は、このような以前に公知のＢＩＡ測定技術における生理学的事象の総モデリングの基づかない装置および方法を提供することによって、心拍出量を測定するための全身または大容量の胸部ＢＩＡ測定を使用するための以前に公知の試みにおいて観察された欠点を克服する。さらに、本発明のＢＩＡ測定および方法は、使用するのに容易であり、そして以前の公知のＢＩＡ測定装置および技術より電極の配置および配向に対してより大きな不変性を提供する。
【００３３】
本発明の装置および方法の第１の実施形態において、気管内チューブ上に配置された三対の直交した感知電極は、三次元インピーダンス電界を測定するために使用される。電極は、患者の気道（例えば、気管および／または気管支）と接触して、大動脈付近に配置され、その結果、生体電気インピーダンスの変化は、非心臓生理学的事象による有意な影響なしに、心臓事象に密接に相関され得る。励起ＡＣ電流は、気管内チューブに沿って配置された電流電極と接地電極との間の身体に注入される。第２の実施形態は、食道チューブまたは食道聴診器に沿って配置された電極の同様の配置を使用する。
【００３４】
両方の実施形態において、三次元生体電気インピーダンス電界は、感知電極の対の間で測定された電圧降下から算出される。生体電気インピーダンスは、次いで、上行大動脈を通る血流に対して相関される。上行大動脈は冠状動脈以外に他の分枝を有しないため、上行大動脈を通る血流は、心拍出量に対して密接に相関される。
【００３５】
心拍出量のＢＩＡ測定が一般に、正常な患者および血流力学的に安定な患者に対して良好な相関を示すが、上記のＤｅｔｅｒｍｅｔｅｒ紙で議論されるように、重病患者および心不全の患者に対してはほとんど相関性を示さないことが医学文献において公知である。後者の場合における相関性の低さの理由は、全身または大容量の胸部測定の使用の根底にある理論的基礎が不正確であり得ることであることが発見されている。
【００３６】
本発明は、重病患者および心臓疾患患者の心拍出量をモニターする際の迅速な適用を見出す一方で、本発明は、挿管された全ての患者（小児の場合を含む）のために有利に使用され得る。例えば、本発明に従って構築された装置は、選択手術を受ける無症候性患者において容易に使用され得る。後者の集団における術後死亡のおよそ９５％は、血流力学不全から生じる。
【００３７】
以前に公知の技術は、血液の経時的に変化するカラムが、胸郭内の他の伝導物質と平行して、心周期の間にゼロから完全な心拍出量まで変化するという想定から、心室一回拍出量（「ＳＶ」）についての等式を誘導する。例えば、上記の米国特許第４，８７０，５７８号に議論されるように、血液のカラムは、ＢＩＡ測定を得るために使用される電極間の長さであると想定され、原因とされる呼吸によるＢＩＡ測定に及ぼす影響を伴う。
【００３８】
図１Ａは、代表的な以前の公知のＢＩＡアルゴリズムを例示する。心拍出量は、生体電気インピーダンス測定Ｉ（ｔ）から見積もられ、ここで、心臓電気活性（心電計出力によって表される）と同時の生体電気インピーダンスの変化は、血流Ｆ（ｔ）の結果であると想定される。次いで、移動関数Ｔ（ｔ）は、健常で血流力学的に安定な被験体について行われる測定から誘導される経験式に基づく。生体電気インピーダンスＩ（ｔ）は、次いで、以下：
【００３９】
【数１】
0004914551.tif 000002
のように算出される。
【００４０】
しかし、血液のカラムに関する上記の想定は、動脈系に存在する分岐した多数の複雑な経路を無視することが決められている。さらに、理想的な胸部または全身のモデルおよび身体領域の異なる生理学的「コンパートメント」間の血液および流体の分布は、正常な患者と重病の患者との間で、異なる。
【００４１】
図１Ｂは、ＢＩＡ測定に対する胸部アプローチが、容量を通る多数の血流路の各々に対して適切な移動関数について説明することを示し、その結果、生体電気Ｉ（ｔ）は、以下：
【００４２】
【数２】
0004914551.tif 000003
のように算出され、
ここで、Ｗｉは、容量（例えば、大動脈、動脈セグメントおよび他の流体チャンバ）の種々のセグメントを通る流れの相対的分布の先験的な知識に対応する重量である。さらに、重量Ｗｉは、異なる患者に対して異なり得、健常な被験体と反対に、慢性的に病気の患者について異なり、そしてある所与の患者においてでさえ、例えば、心拍数の変化により変動し得る。
【００４３】
しかし、式（１）は、移動関数Ｔ（ｔ）が測定された血流（例えば、フローメターを使用して）に対して相関された任意の患者に対して正確に使用され得、その結果、分配重量Ｗｉの影響は、本質的に排除され得る。従って、出願人は、ＢＩＡ測定が、主血管または主動脈に非常に近くで行われるべきであると結論付け、その結果、ＢＩＡ装置の電極間に、分岐した血管または隣接した血管がほとんどまたは全く存在しない。従って、本発明は、上記の要求を満たす血管、特に上行大動脈付近でのＢＩＡ測定の使用に関する。
【００４４】
図２Ａを参照して、ヒト身体１００の上部は、大動脈１０１、食道１０２、気管１０３、ならびに気管支１０４ａおよび１０４ｂ（全て破線で示される）および頸切痕１０５の対応する位置とともに、概略的に示される。これらの内部血管および器官は、図２Ｂにより明確に描かれる。図２Ａおよび図２Ｂを参照して、心臓の左心室の流出路は、上行大動脈１０１ａである。動脈のセグメント１０１ｂ（大動脈弓）は、右気管支１０４ａの前、気管１０３の前を通り、次いで、左気管支１０４ｂの後ろをアーチ状に曲がり下行大動脈１０１ｃに入り、これは、身体の下部に導く。
【００４５】
上行大動脈１０１ａは、気管支１０４ａおよび１０４ｂおよび気管１０３に近接して通るため、比較的僅かな介入組織を有する上行大動脈１０１ａにわたるＢＩＡ測定を、この位置に感知電極を配置することによって得ることが可能である。患者の上行大動脈に近接して配置された電流電極によって患者の組織に適用されたＡＣ電圧によって、患者の組織内でＡＣ電流が流れる。次いで、感知電極間の測定された電位差は、組織インピーダンスを算出するために使用される。大動脈（冠状動脈以外の）由来の第１の分枝は、測定位置の下流の大動脈弓１０１ｂ由来であるため、上行大動脈１０１ａ由来の血流の測定は、左心室から排出される血流の容量を正確に測定する。
【００４６】
以前に公知のＢＩＡ測定システムにおいて、大動脈上または大動脈付近の電極の配向は、感知電極によって生成されるシグナルの大きさおよび型の両方に大きな影響を及ぼすことが予想される。例えば、剛性なプラスチック導管を使用する実験は、流れに対して直交して配置された電極が、導管内の流れと共に直線的に変動するシグナルを生成し、一方で、流れに対して平行に配置された電極が、流れの変化ならびに乱流の存在および非存在を検出することを示した。当然理解されるように、胸部内大動脈は、直線の剛性導管ではない。図２Ａおよび図２Ｂに見られるように、目的の領域内の大動脈は、複雑な（すなわち、１８０度以上）回転を作成する。流れに対する電極の配向が重要であり、そして大動脈に対する電極の正確な配向を同定することが困難であるため、以前に公知のＢＩＡ法は、信頼性がありかつ再現性のある結果を生成しないと考えられる。
【００４７】
本発明の原理によれば、ＢＩＡ測定の装置および方法におよぼす電極配向の影響は、三次元インピーダンス電界を測定し、そしてその三次元インピーダンス電界を心拍出量に相関させるアルゴニズムを使用することによって、軽減される。三次元インピーダンス電界の測定は、本明細書中以下に詳細に議論されるように、大動脈付近に配置された三対の直交した感知電極を使用して達成される。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、三対の直交した感知電極は、実質的に直交しているが、数学的意味において、正確に直交している必要はないことは、当業者に理解される。電極対間の正確な直交した関係からの相当な変位は、受容可能であり、臨床学的に有用な結果を提供する。
【００４９】
ここで、図３を参照して、本発明の原理に従って構築されたＢＩＡ測定デバイスの第１の実施形態が、記載される。測定装置１０は、気管内チューブ１２（これは、気管内チューブ１２の遠位端付近に配置された膨張可能なカフス１６を備える）、および患者を換気するための管腔を備える。さらに、気管内チューブ１２は、シャフト電極１４を備え、これは、測定装置１０のための電気接地電極として作用する。感知電極１８ａ〜１８ｅは、膨張可能なカフス１６上に取り付けられ、三対の直交した感知電極を形成する。さらに、電流電極２０は、膨張可能なカフス１６上に取り付けられる。
【００５０】
全ての電極（シャフト電極１４、感知電極１８ａ〜１８ｅ、および電流電極２０を備える）は、ケーブル２２およびコネクタ２４を介して、インピーダンス記録器１１０に接続される。ケーブル２２は、複数の導線またはリボンケーブルを含む遮蔽されたケーブルを備え、気管内チューブ１２に対して平行に気管内チューブ１２内に配置され得るか、または気管内チューブ１２の周りに巻きつけられ得る。測定装置１０はまた、デジタルサンプラー１１２およびコンピュータ１１４を備える。
【００５１】
感知電極１８ａ〜１８ｅ、電流電極２０、およびシャフト電極１４は、好ましくは、ポリエチレンバッキング上にプリントされるかまたはシルクスクリーンされた、導電性銀インクから構成される。感知電極１８ａ〜１８ｅおよび電流電極２０は、好ましくは、各６ｍｍの正方形であり、一方、シャフト電極１４は、好ましくは、気管内チューブ１２のシャフト上に配置された１５ｍｍ幅のバンドを備える。全ての電極は、平滑な表面を有し、そして気管粘膜に対して非外傷性である。
【００５２】
膨張可能なカフス１６の内部は、気管内チューブ１２の管腔３０を介して、吸入ポート２８と流体連絡する。膨張すると、膨張可能なカフス１６は、患者の気道内の位置に気管内チューブ１２を保持し、実質的に気密シールを提供し、それによって、気管内チューブの不慮の運動を妨げる。膨張可能なカフス１６はまた、感知電極１８ａ〜１８ｅおよび電流電極２０を、気管の内部壁と接触させる。膨張可能なカフス１６は、管腔３０を介して、吸入ポート２８に接続された従来の膨張手段（すなわち、ガス充填したシリンジ）を使用して膨張され得る。あるいは、膨張可能なカフス１６は、患者の気道の内部壁に対して感知電極を推進するための膨張可能部材の別の適切な型（例えば、膨張マンドレルまたは他の機械的配置）と置き換えられ得る。
【００５３】
気管内チューブ１２の近位端（すなわち、臨床医によって操作される末端）は、患者の気管内の気管内チューブ１２の外周配向を反映するチューブの外周上の基準マーク３２を備え得る。基準マークは、感知電極および電流電極の配置を補助するために使用され得る。気管内チューブ１２はまた、配置の適切な深さの決定を補助するための深さマーカー（示さず）を備え得る。
【００５４】
使用中において、気管内チューブ１２は、標準挿管法に従って、患者に、口腔または鼻腔を通り、喉頭蓋を通過し、気管内に挿入される。あるいは、気管へのアクセスは、従来の気管切開によって、胸骨上切痕（ｓｕｐｒａｓｔｅｒｎａｌ  ｎｏｔｃｈ）の外科的開口部を通して行われ得る。
【００５５】
気管内チューブ１２は、大動脈付近に膨張可能なカフス１６が位置づけされるように配置され、そして膨張可能なカフス１６は膨張され、感知電極１８ａ〜１８ｅおよび電流電極２０が気管粘膜に接触する。シャフト電極１４は、大動脈の数センチメーター上の口粘膜と接触し、接地電極として作用する。
【００５６】
交流（好ましくは、予め決定された周波数を有する単一周波電流）は、電流電極２０とシャフト電極１４との間に、インピーダンス記録器１１０によって適用される。交流は、好ましくは、約２ｍＡの振幅、および５ＫＨｚ〜１ＭＨｚ、代表的には、１００ＫＨｚの周波数を有する。１ＫＨｚ未満の周波数において、心臓刺激が起こり得ることに注意すべきである。
【００５７】
直交した電極対の各々の２つの電極間の電圧降下を示すシグナルは、インピーダンス記録器１１０で受容される。直交した電極の第１の対は、感知電極１８ｃおよび１８ｄを備え、直交した電極の第２の対は、感知電極１８ｃおよび１８ｄを備え、直交した第３の対は、感知電極１８ａおよび１８ｅを備える。
【００５８】
これらのインピーダンスシグナルは、デジタルサンプラー１１２によって、固定された間隔で、好ましくは、１秒あたりおよそ４００サンプルで、デジタル採取される。デジタルサンプルは、コンピュータ１１４に設けられ、これは、本発明の原理に従って、サンプルを記録し得、サンプルのグラフを表示し得、アルゴリズムを適用し得、心拍出量を決定し、そしてデジタルサンプルに任意の追加のアルゴニズムを適用する。
【００５９】
インピーダンス記録器１１０、デジタルサンプラー、およびコンピュータ１１２はまた、心拍出量を決定する際の使用のために、心電図（ＥＣＧ）シグナルを記録し得、そしてデジタル化し得る。ＥＣＧシグナルに相関された種々のパラメータは、本明細書中以下に記載されるアルゴニズムに使用され得る。
【００６０】
本明細書中以下に記載されるように、多数のアルゴニズムは、インピーダンス測定に基づいて、心室の心拍血液量（ＳＶ）を決定するために適用され得る。ＳＶは、コンピュータ１１４に付随のディスプレイ（示さず）上に、連続的に算出され得、そして更新され得、そして電流の実行平均数およびユーザー選択可能な数の先行心周期からなり得る。次いで、心拍出量は、即時の平均ＳＶと心拍数との積として算出され得、また数値的に表示され得る。
【００６１】
三次元インピーダンス電界は、三対の直交した感知電極からの測定を合わせることによって決定される。本明細書以下で、インピーダンスシグナルは、Ｚと呼ばれ、Ｚｘ、Ｚｙ、およびＺｚは、３つの直交軸の各々に沿ったインピーダンスシグナルである。Ｚ０は、定常状態のインピーダンスをいうために使用され、Ｚ０ｘ、Ｚ０ｙ、およびＺ０ｚは、３つの直交軸の各々に沿った定常状態インピーダンスである。インピーダンスと、時間にわたるインピーダンスシグナルの平均との間の差異に対応するシグナルは、本明細書中以下でＤＺと呼ばれ、３つの軸の各々に沿ったこの差異を表すシグナルは、本明細書中以下で、それぞれ、ＤＺｘ、ＤＺｙ、およびＤＺｚと呼ばれる。これらのシグナルは、本明細書中以下で詳述されるアルゴリズムのうちの１つに従って合わせられ、心拍出量のための基準（ｍｅｔｒｉｃ）を提供する。三次元インピーダンス電界（ＤＺ３Ｄ）は、これらの測定値から、以下：
【００６２】
【数３】
0004914551.tif 000004
のように算出され得る。
【００６３】
インピーダンスの測定からの心拍出量を算出するための多数の以前に公知の方法が存在し、インピーダンスおよび心拍血液量（ＳＶ）を相関させる際に補助する多くの異なるパラメータが存在するが、これらの式の多くは、位置的な結果（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ａｒｔｉｆａｃｔ）を適切に説明しない。
【００６４】
例えば、ＳＶは、以下：
【００６５】
【数４】
0004914551.tif 000005
のようなＫｕｂｉｃｅｋ式、式（４）に従って算出され得、
ここで、
ＳＶｋ＝Ｋｕｂｉｃｅｋアルゴリズム（ｍｌ）によって算出される心室心拍血液量；
ρ＝血液の抵抗（正常な患者において、約１５０〜２００オーム−ｃｍ／ｓであり、各患者について、ヘマトクリット値の関数として相関され得る）
Ｌ＝感知電極間の距離（代表的には、製造パラメーター（ｃｍ）として公知である）；
Ｚ０＝感知電極間の定常状態インピーダンス（オーム）；
ＤＺＭａｘ＝インピーダンスの変化の極大値（ＤＺ）；そして
ＲＶＥＴ＝右心室排出時間。
【００６６】
式（４）に与えられるように、Ｋｕｂｉｃｅｋ式は、一対の感知電極に適用され、これは、単一のインピーダンスシグナルのみを測定する。結果として、Ｋｕｂｉｃｅｋ式によって与えられる算出された心拍血液量は、非常に、位置および配向に依存する。
【００６７】
インピーダンスに対するＳＶに関連するＢｅｒｎｓｔｅｉｎ−Ｓｒａｍｅｋ式は、Ｋｕｂｉｃｅｋの式の形態に類似する基礎的な形態を有する。Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ−Ｓｒａｍｅｋ式は、以下：
【００６８】
【数５】
0004914551.tif 000006
によって表現され得、
ここで、
ＳＶＢＳ＝Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ−Ｓｒａｍｅｋの式によって計算される心室一回拍出量、ｍｌ。
【００６９】
ＶＥＰＴ＝電気的に関係する組織の容積。高さ、重量、および患者の性別に従って変化する。ＶＥＰＴは、以下のように計算され得る：
ＶＥＰＴ＝δ＊（０．１７Ｈ）３／４．２５
ここで、Ｈは、患者の高さ（ｃｍ）であり、δは、スケーリング因子であり、高さ、重量、理想重量、および相対的な血液容量指数に関連する。Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ−Ｓｒａｍｅｋの式のこの式がρ、血液抵抗性を定常とみなすことに注意すべきである。
【００７０】
Ｚ０＝感知電極間の定常状態インピーダンス、オーム。
【００７１】
【数６】
0004914551.tif 000007
ＶＥＴ＝心室排出時間。
【００７２】
上記Ｋｕｂｉｃｅｋアルゴリズムとともに、式（５）に与えられるＢｅｒｎｓｔｅｉｎ−Ｓｒａｍｅｋのアルゴリズムの式は、単一インピーダンス値によって表現される。Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ−Ｓｒａｍｅｋのアルゴリズムの結果はまた、感知電極の位置および配向に高く依存する。
【００７３】
以前から公知の式のこれらの欠点を克服するために、Ｋｕｂｉｃｅｋの式（式（４））の新たな式が誘導され、これは、排出の開始から排出の終了までにＳｉｍｐｓｏｎ積分を使用する。この新たな式は、以下のように表現され得る：
【００７４】
【数７】
0004914551.tif 000008
ここで、
ＳＶ＝式（６）を使用して計算される、心室一回拍出量。
【００７５】
ｍ＝オーム＊秒で計算される一回拍出量と真の一回拍出量（ｍｌ）との間の関係の傾きを与える、経験的に誘導されたパラメータ。ｍの単位は、（ｍｌ）／（オーム＊秒）である。電極間距離の効果、ならびに他の較正データは、パラメータｍにまとめられる。
【００７６】
ＤＺ＝インピーダンスの平均からの変化。
【００７７】
ＢＥＴ＝排出時間の開始。
【００７８】
ＥＥＴ＝排出時間の終了。
【００７９】
感知電極の配向および位置付けに対する式（６）のパラメータｍのこの依存性を減少させるために、アルゴリズムの三次元版は、以下のように定式化される：
【００８０】
【数８】
0004914551.tif 000009
ここで：
ＳＶＳ３Ｄ＝式（７）を使用して計算された心室一回拍出量。
【００８１】
ｍｘ、ｍｙ、およびｍｚ＝３つの直交軸のそれぞれに沿った、経験的に決定されたスケーリング因子。
【００８２】
ＤＺｘ、ＤＺｙ、およびＤＺｚ＝本発明の装置によって測定される、３つの直交軸のそれぞれに沿った、インピーダンスの平均からの変化。
【００８３】
ＢＥＴ＝排出時間の開始。
【００８４】
ＥＥＴ＝排出時間の終了。
【００８５】
経験的に決定されるスケーリング因子ｍｘ、ｍｙ、およびｍｚは、単純な物理的モデルがインピーダンスシグナルおよび心拍出量に適切に関連し得ない事実を認識する。式（７）の三次元の式における３つの個々のｘ、ｙ、およびｚの項が、別々に、心室一回拍出量の指標として別々に使用され得るが、式（７）は、感知電極位置および配向の効果を規格化する。
【００８６】
本発明の原理に従って、インピーダンスにおける変化の一次微分の最大値に基づく、三次元式はまた、以下から誘導され得る：
【００８７】
【数９】
0004914551.tif 000010
ここで：
ＳＶＤｉｆｆ−３Ｄ＝式（８）を使用して計算された心室一回拍出量。
【００８８】
ｍｘＤ、ｍｙＤ、およびｍｚＤ＝経時にわたる流れの変化に関連する、経験的に誘導されたスケーリング因子。
【００８９】
ＤＺｘ、ＤＺｙ、およびＤＺｚ＝３つの直交軸のそれぞれに沿った、インピーダンスの平均からの変化。
【００９０】
式（８）は、時間に伴う流速の三次元変化を表す、差の項を提供する。以前のように、３つの経験的に誘導されるｍのパラメータは、心拍出量にともなうインピーダンスに関連する単純な物理的モデルがないことを認識する。また、もう一度、軸のそれぞれについての三次元の個々の項のそれぞれは、心室一回拍出量を計算する際に有用であり得る。
【００９１】
他のパラメータはまた、インピーダンスシグナルから一回拍出量を計算するのに有用であり得る。例えば、インピーダンスシグナルのタイミングから流れの乱流が存在するか否かを決定することが可能である。この情報は、有用である。なぜなら、乱流の存在は、Ｒｅｙｂｏｌｄｓ数を越える速度を有する高い流速を示す。逆に、乱流の不在は、低い流速を示す。
【００９２】
乱流が存在する場合、インピーダンスシグナルの高い点の期間がより長く、このシグナルは、デコイ（ｄｅｃｏｙ）よりも長く取る。これらの特徴は、２つの乱流に関連するパラメータを使用して測定され得る。これらのうちの第１、τ８５は、８５％以上のピーク流れで費やされる時間を表す。８５％以上のピーク振幅に費やされる時間は、乱流の流れを有する拍動においてより長い。第２のパラメータτｄは、デコイ時間を表し、そして上り坂（ｕｐｓｌｏｐｅ）におけるシグナルのピーク振幅の９５％と下り坂（ｄｏｗｎｓｌｏｐｅ）におけるピーク振幅の６０％との間の時間を測定する。
【００９３】
上に列挙された式に加えて、多くの他のパラメータが、心拍出量とインピーダンスとの関連において使用され得る。例えば、シグナルＩ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｉ４、およびＩ５（５個の感知電極１８ａ〜１８ｅのそれぞれと接地との間の電位を表す）は有用であり得る。他の潜在的に有用なパラメータは、排出時間、ＤＺシグナルの一次微分のピークに対する時間、およびインピーダンスシグナルから誘導される他のタイミングパラメータが挙げられる。Ｒ波のタイミングのようなＥＣＧに関連するシグナル（すなわち、ＥＣＧシグナルの最大ピーク）がまた、使用され得る。
【００９４】
心房圧力の測定もまた、本発明のマルチパラメータモデルの正確性を改善するために使用され得る。心房圧力が本明細書中以下に記載されるマルチパラメータにおけるパラメータとして含まれる場合、相関が改善され得、そして誤差は、減少され得る。
【００９５】
ブタを使用する動物研究は、インピーダンスシグナル（Ｚ）、インピーダンスの平均からの変化（ＤＺ）、シグナルの積分
【００９６】
【数１０】
0004914551.tif 000011
、およびシグナルの最大の微分
【００９７】
【数１１】
0004914551.tif 000012
および真の心臓拍出量の間に相関があることを示した。本発明の装置および方法によって提供されるこれらのシグナルの三次元形態は、測定を行うために使用される感知電極の位置および配向に対するある程度の不変性を有する。さらなるパラメータ（例えば、乱流パラメータτ８５およびτｄ）ならびに上に議論される他のパラメータもまた、有用である。
【００９８】
最初の動物研究は、先の個々の相関が十分に強固（ｒｏｂｕｓｔ）であり、本発明の三次元インピーダンス測定デバイスを使用する場合、較正なしに、個々の動物にわたるインピーダンスと真の心臓拍出量との間の不変な関係を提供するものがないことを示した。本発明の原理に従って、従って、上記式およびパラメータの組み合わせを使用するアルゴリズムを生成して、心拍出量と三つの直交軸に沿って測定されたインピーダンスを相関させるために、線型回帰、順応性のフィルタリング、またはニューラルネットワークのような最適化技術を使用することが望ましい。
【００９９】
本発明の原理に従って、アルゴリズムは、個々に心拍血液量と相関する式およびパラメータの全てを用いて段階的にマルチパラメータを使用して生成され得る。この技術によって生成されるアルゴリズムは、以下の式を有し：
ＳＶ＝Ｃ＋Σｗｉ×ｆｉ      （９）
ここで：
ＳＶ＝心室一回拍出量；
Ｃ＝線型回帰により決定される定数；
ｗｉ＝線型回帰による式および／またはパラメータに割り当てられた重み；ならびに
ｆｉ＝本明細書中、上で議論される、心室一回拍出量とインピーダンスを相関させるための式および／またはパラメータの選択された１つ。
【０１００】
図４を参照してアルゴリズムを誘導するために、段階的な多重線型回帰プロセスのために独立した変数を選択する方法のフローチャートが議論される。工程２０１において、データは、種々の閉塞条件下で複数の被験体について収集される。データは、本明細書中、上で議論される３つの軸のそれぞれに沿ったインピーダンス測定、Ｉ１〜Ｉ５測定、および本明細書中、上記のアルゴリズムのための他のパラメータを含む。さらに、データは、例えば、遷移時間流れプローブを使用して、実際の拍出量について集められる。
【０１０１】
工程２０２において、データをアルゴリズムのそれぞれについての予期される１回心拍出量を計算するために、種々のアルゴリズムを用いて使用する。これらの結果、ならびに、インピーダンスの測定、Ｉ１〜Ｉ５および１回心拍出量と相関する他のパラメータを、段階的な多重線型回帰における独立した変数として使用する。
【０１０２】
工程２０３において、段階的な多重線型回帰式は、変数に依存しないで始まる。工程２０４において、高さＦ試験を伴う独立変数が、先の選択と類似の様式で式に加えられる。
【０１０３】
工程２０５において、冗長性を試験するためのセットの独立変数について欠点の排除がなされる。冗長性の変数が検出される場合、それは除かれる。
【０１０４】
最後に、工程２０６において、先の選択（工程２０４）は、全ての独立変数が式に加えられるか、または式から除かれるまで繰り返される。
【０１０５】
この技術は、先の選択および後の排除の最高の特徴を組み合わせる。加えられる最初の変数は、独立変数の最も強い予測値であり、そして重複した独立変数を除く。この方法は、どのパラメータが１回心拍出量の最終マルチパラメータアルゴリズムに含まれるかを決定するために使用される。
【０１０６】
一旦、１回心拍出量の最終マルチパラメータアルゴリズムが決定されると、プログラミングコンピュータ１１４によって心拍出量をモニターして、感知電極によって集められるデータから１回心拍出量を計算するための最終マルチパラメータアルゴリズムを連続的に適用することが本発明の装置とともに使用され得る。次いで、心拍出量は、即効性の平均１回心拍出量および心拍数の積として計算され得る。
【０１０７】
他の最適化技術はまた、１回心拍出量についてのマルチパラメータアルゴリズムを導くために使用され得る。段階的な多重線型回帰に対する代替として試みられた技術のいくつかには、多層パーセプトロンニューラルネットワーク、および信号の質を決定し、そして利用可能な高い質の信号に従って、多重線型回帰によって導かれるマルチパレメーターアルゴリズムを選択するためのファジィ論理を使用したアルゴリズムの使用が挙げられた。これらの技術は、本明細書中、上記の段階的な多重線型回帰方法を使用して導かれるマルチパレメーターアルゴリズムを使用して得られた結果と類似した結果を提供した。
【０１０８】
図５を参照して、本発明の三次元インピーダンス測定の代替の実施形態が記載され、これは、気管使用よりもむしろ食道使用のために設計される。この実施形態は、例えば、先に挿管された患者において有利に使用され得る。気管内チューブを有する患者からそのチューブを抜いて、それを本発明の原理に従うインピーダンスを測定するためのセンサを有するチューブに置き換えることは、患者に対して受け入れ可能でない程度の不快感または危険を含み得る。しかし、１セットの電極が食道聴診器に加えられる、図５に示される実施形態を使用することによって、インピーダンス測定は、先に挿管された患者において、既に配置された気管内チューブを妨げることなく、先に挿管された患者において心拍出量を計算するために使用され得る。
【０１０９】
測定装置５０は、チューブ５３、チューブ５３の遠位に配置された聴診器バルーン５４、およびサーミスタ５６を備える食道聴診器を備える。シャフト電極５８（装置５０に対する電気的設置電極として役立つ）が、チューブ５３に取り付けられる。膨張可能カフ６０もまた、チューブ５３に取り付けられ、感知電極６２ａ〜６２ｅが膨張可能カフ６０に取り付けられて三つの直交した対の感知電極を形成する。さらに、電極６４は、膨張可能カフ６０に取り付けられる。
【０１１０】
全ての電極（シャフト電極５８、感知電極６２ａ〜６２ｅ、および電流電極６４を含む）は、ケーブル６６およびコネクタ６８を介してインピーダンス記録器１１０に接続される。ケーブル６６は、複数の導体またはリボンケーブルを含む被覆ケーブルを備え得、そしてチューブ５３内に配置されるか、チューブ５３に平行に配置されるか、またはチューブ５３の周りに巻かれ得る。測定装置５０はまた、デジタルサンプラー１１２およびコンピュータ１１４を備える。
【０１１１】
図３の実施形態において、感知電極６２ａ〜６２ｅ、電流電極６４、およびシャフト電極５８は、好ましくは、ポリエチレンバッキング上にプリントされるかまたはシルクスクリーンされた、導電性銀インクにより構成される。感知電極６２ａ〜６２ｅおよび電流電極６４は、好ましくは、それぞれ６平方ｍｍであるが、一方、シャフト電極５８は、好ましくは、１５ｍｍ幅のバンドを含む。他の寸法が使用され得、そして膨張可能カフ６０ならびに電極のサイズおよび間隔が、食道のより大きな直径に起因して、本明細書中、上記の気管内実施形態におけるよりも、食道内実施形態においてより大きくあり得ることが当業者に理解される。
【０１１２】
膨張可能カフ６０の内部は、管腔７２を介するガス注入ポート７０と流体連絡している。膨張した場合、膨張可能カフ６０は、患者の食道内に配置される食道聴診器を保持し、それによって不注意な移動を妨げる。膨張可能カフ６０はまた、感知電極６２ａ〜６２ｅおよび電流電極６４を食道の内部壁に接触させるように押し付ける。膨張可能カフ６０は、管腔７２を介してガス注入ポート７０に接続される膨張手段（すなわち、ガス充填シリンジ）を使用して膨張され得る。あるいは、膨張可能カフ６０は、拡大マンドレル、または他の機械的配置のような患者の食道の内壁に対して電極を押し付けるための別の適切なタイプの膨張可能部材によって配置され得る。
【０１１３】
電極によるインピーダンス信号の測定に加えて、測定装置５０の食道聴診器は、聴診（ａｓｃｕｌｔａｔｉｏｎ）および温度測定のために使用され得る。これらの機能の使用に適応させるために、測定装置５０は、聴診器フックアップ７４およびサーミスタリード線７６を備える。好ましくは、聴診器フックアップ７４およびサーミスタリード線７６は、標準記憶装置に連結され得る。
【０１１４】
使用において、チューブ５３は、患者の食道の中へ口を通じて挿入され、そして腫張可能カフ６０が大動脈の近くに位置するように、位置づけられる。次いで、腫張可能カフ６０は、膨らまされ、感知電極６２ａ〜６５ｅおよび電流電極６４を、患者の食道の内壁に接触させる。シャフト電極５８は、大動脈の数センチメートル上部の食道に接触し、接地電極として働く。
【０１１５】
交流（好ましくは、所定の周波数を有する正弦電流）は、インピーダンス記憶装置１１０によって、電流電極６４とシャフト電極５８との間に印加される。好ましくは、この交流は、約２ｍＡの振幅、および５ＫＨｚ〜１ＭＨｚの範囲、典型的には１００ＫＨｚの周波数を有する。
【０１１６】
本明細書中、上で議論される気管内の実施形態に関して、直交する電極対のそれぞれ２つ電極間の電圧における低下を示す信号は、インピーダンス記憶装置１１０によって、受信される。第１の直交する電極対は、感知電極６２ａおよび感知電極６２ｂを備え、第２の直交する電極対は、感知電極６２ｃおよび感知電極６２ｄを備え、そして第３の直交する電極対は、感知電極６２ａおよび感知電極６２ｅを備える。
【０１１７】
これらのインピーダンス信号は、定型的な間隔（好ましくは、１秒間に約４００サンプル）で、デジタルサンプラー１１２によって、デジタル形式でサンプリングされる。このデジタルサンプルは、コンピュータ１１４に提供される。このコンピュータ１１４は、サンプルを記録し得るか、サンプルのグラフを示し得るか、心臓の出力を決めるために本発明の原理に従ってアルゴリズムを適用し得るか、またはデジタルサンプルに他のアルゴリズムを適用し得る。
【０１１８】
本明細書中、上で議論されるのと同様のマルチパラメータアルゴリズムは、インピーダンス測定に基づいて拍動容積を計算する。このアルゴリズムは、本明細書中で上記されるように逐次多重線形回帰を使用して、導き出され得る。
【０１１９】
さらに、本発明の代替的な実施形態はまた、定量的な分析の他の型を可能するさらなるセンサを備え得る。例えば、近赤外光吸収に基づく血液酸素測定技術を使用するのに適したダイオードはまた、気管内の管に配置されて、血液酸素飽和レベルを測定し得る。特に、多重発光ダイオード（１以上の多くの赤色光および赤外発光ダイオードを備える）は、例えば、米国特許第５，０９９，８４２号（その全体が参考として本明細書中に援用される）に記載される、トランス反射率（ｔｒａｎｓｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）酸素測定技術を使用する血液酸素飽和測定を得るために、膨張可能カフまたは部材、あるいは両方の、気管内チューブに配置され得る。
【０１２０】
ここで、図６Ａ参照して、本発明の装置の使用は、流体の、あるいは薬剤（例えば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ニトロプルシド、または血行動態の医学的な管理のための他の物質）の投与のための制御装置として記載される。図６Ａにおいて、心拍出量は、装置１７０によって測定される。この装置１７０は、前述の実施形態のいずれかであり得、そして気管かまたは食道のいずれかにおいて患者１９０に配置されたチューブ１７１を備え得る。装置１７０は、血行動態の状態をモニターするために、そして液体供給システム１７３に結合された管腔１７２を介する静脈内への、流体または薬剤の投与を制御するための測定基準として使用される。コンピュータ１７４（これは、インピーダンス記録器１１０およびデジタルサンプラー１１２によって、インピーダンス値出力から、心拍出量を計算する同じコンピュータであり得る）は、流体供給システム１７２を制御する。図６Ａの装置は、閉ループシステムを提供する。ここで、患者に注入される液体または他の薬剤の量は、本明細書で上記されるように計算された心拍出量によって制御される。
【０１２１】
ここで、図６Ｂ参照して、本発明の装置の使用は、ペースメーカー１８０のための制御装置として記載される。一般に、心拍数が低ければ低いほど、心筋の酸素消費も低いので、最小可能心拍数について心拍出量を最大化するのが望ましい。図６Ｂの配置において、心拍出量は、装置１８１によって測定される。この装置１８１は、前述の実施形態のいずれかであり得る、そして気管かまたは食道のいずれかにおいて患者１９０に配置された管１８２を備える。装置１８１の出力は、コンピュータ１８３とともに、本明細書で後述されるように、ペースメーカー１８０の設定を制御するための測定基準として使用される。
【０１２２】
ベースライン心臓出力測定は、最初に得られ、次いで、心拍数は、所定の量（例えば、２拍動／分）まで減らされ、一方で、心拍出量は、装置１８１によって連続的にモニターされる。心拍出量が、増加するか、または、不変のままである限り、心拍数は、所定の量（例えば、毎２拍動／１５分まで）まで周期的にさらに下げられる。最小の所望の心拍数が得られるか、または装置１８１によって測定された心拍出量が、減少し始めるかのいずれかまで、心臓の出力を測定中に、心拍数を減少するプロセスは続く。出力が、決定し、減少する場合、心拍数は、前述のより高い度数に戻る。
【０１２３】
（実施例）
上記の段階的多重線形回帰技術を、１０匹のブタから得たデータに適応した場合、本発明の装置を使用して、得られたマルチパラメータアルゴリズムは、５３パラメータ（Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｉ４、Ｉ５、Ｚ０Ｘ、Ｚ０Ｙ、Ｚ０Ｚ、式（７）、式（７）の条件の各Ｘ、ＹおよびＺ、式（８）ならびに式（８）の条件の各Ｘ、ＹおよびＺ、そして、タイミングおよびＥＣＧ信号に関する他のパラメータ含む）のための重量範囲を包含する。正確な位置決めおよび感知電極の回転のための不変の高い度数を、および、この装置を使用される各個体のための、リキャリブレーションを必要としない、個体にわたって使用されるべき性能を維持しながら、得られたアルゴリズムは、種々のインピーダンス測定からの１回を計算を可能にした。
【０１２４】
表１は、段階的多重線形回帰から得られた式における独立変数（すなわち、パラメーター）、および各パラメータに対する加重割り当てを示す。式（９）に従って、本明細書で上記される、振幅容積を計算するために、各パラメータの加重は、パラメータの値ならびに合計されたすべての加重およびパラメータの結果によって増やされる。次いで、定常値は、合計に加算され、振幅容積ための測定基準を提供する。表１における加重およびパラメータを有する式のための、定常値は、Ｃ＝５５．９３５０９１である。
【０１２５】
【表１】
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図７は、装置の試験の結果、および１０匹のブタの群における表１の誘導アルゴリズムを示す。軸標識化ＣＯＥＣＯＭは、表１において与えられた加重およびパラメータを有するマルチパラメータによって、本発明の装置で行われたインピーダンス測定から計算された心拍数を示す。軸標識化ＣＯＴＴＥＰは、遷移時間フロープローブによって決められた心拍数を示す。グラフに示されるこのデータは、２４時間の記録期間の間、１０匹の動物からのｏｃｃｌｕｓｉｏｒ試験の間、記録された２９，６５７心拍からである。
【０１２６】
見られるように、アルゴリズムによって決定される心拍数と遷移時間フロープローブによって測定された心拍数との間に高い度数の相関がある。ブタの心臓血管系は、通常、ヒトの心臓血管系のモデルとして使用されるので、同様のまたは同一の独立変数を有するアルゴリズムが予想され、そして同様の加重が、段階的多重線形回帰を使用して誘導され得る。
【０１２７】
好ましい例示的な実施形態は、上記されるが、種々の変更および改変が、その点で、本発明に逸脱しないこと、および添えられた請求項が、本発明の真の精神および範囲を逸脱するそのような全ての変更および改変の包含を意図することは、当業者に明白である。例えば、軸電極および／または電流電極は、別々の膨張可能カフに置換され得る。さらに、出願人は、この装置および本発明の方法が、医学的な研究に使用される動物被験体、およびヒトに有利に適用され得ることを意図する。
【０１２８】
本発明のさらなる特徴、本発明の本質および種々の利点は、添付される図面およぶ好ましい実施形態の以下の詳細な説明から、より明白になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１Ａおよび図１Ｂは、以前に公知の生体電気インピーダンスアルゴリズムが基礎を成す容量の理想化モデルである。
【図２】  図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、ヒトの体の上半身の垂直前面図、ならびに上行大動脈、食道および気管の正面図である。
【図３】  図３は、気管内の使用のための本発明の装置の第１の実施形態を示し、３次元のインピーダンス測定をするための直交する３対の感知電極を備える。
【図４】  図４は、インピーダンス測定を心室拍動容量に関連させるマルチパラメータルゴリズムを誘導するために、本発明の本質に従って使用される方法のフローチャートである。
【図５】  図５は、食道の使用のための本発明の装置の第２の実施形態を示す。
【図６】  図６Ａおよび図６Ｂは、それぞれ、患者に流体または薬剤を投与するため、およびペースメーカーを有する患者について心拍数を制御するためのシステムを示す説明図であり、これらは、本発明の本質に従ってなされる。
【図７】  図７は、動物において、本発明に従う装置および方法を用いて得られた結果を示すグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図４】
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【図７】
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