(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
0004914827.tif 000015
で表される３−ヒドロキシベンズアルデヒドと、下記式（２）；
【化２】
0004914827.tif 000016
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステルを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記式（３）：
【化３】
0004914827.tif 000017
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕
で表される光学活性ベンズアルデヒド誘導体の製造法。
【請求項２】
下記式（１）：
【化４】
0004914827.tif 000018
で表される３−ヒドロキシベンズアルデヒドと、下記式（２）；
【化５】
0004914827.tif 000019
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕
で表される光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステルを塩基の存在下に反応させて下記式（３）：
【化６】
0004914827.tif 000020
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕
で表される光学活性ベンズアルデヒド誘導体とし、これに下記式（４）：
【化７】
0004914827.tif 000021
で表される化合物を縮合させ、次いで還元して、下記式（５）：
【化８】
0004914827.tif 000022
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕
で表されるアミン化合物とし、次いで下記式（６）：
【化９】
0004914827.tif 000023
で表される２−クロロベンズオキサゾールを塩基の存在下に反応させて下記式（７）：
【化１０】
0004914827.tif 000024
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物とし、次いで脱エステル化することを特徴とする下記式（Ａ−１）：
【化１１】
0004914827.tif 000025
で表される（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病等の疾患の予防及び／又は治療薬として有用なＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体）活性化化合物の製造中間体及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５）。このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化されることが知られている（非特許文献６〜７）。【０００３】
ＰＰＡＲαの活性化は、哺乳動物においては、脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下し、ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質の低下が起こることが知られており、ＰＰＡＲα活性化剤は高脂血症等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。また、ＰＰＡＲα活性化剤は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び／又は治療剤、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び／又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献８〜１４）。【０００４】
一方、ＰＰＡＲγの活性化は、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献１５）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献１６〜１８）。また、ＰＰＡＲδの活性化は、脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献１９）。従って、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的な活性化剤が、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。【０００５】
斯かる状況の下、本発明者らは、下記式（Ａ）：【０００６】
【化１】
0004914827.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ１−４アルキルスルフィニル基又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ３ａとＲ３ｂ或いはＲ４ａとＲ４ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０〜２の数を示し）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す〕
で表わされる化合物又はその塩が、ＰＰＡＲαを選択的に活性化し、医薬として有用であることを見出し、特許出願した（特許文献１）。
【特許文献１】国際公開第０５／０２３７７７号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３４７，６４５−６５０，１９９０
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，６８，ｐｐ８７９−８８７，１９９２
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ，９７，ｐｐ１６１−１６３，１９９９
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１３０２，ｐｐ９３−１０９，１９９６
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９０，１７０２−１７０９，１９９８
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献８】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，３，ｐｐ８１−８９，１９９６
【非特許文献９】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，３，ｐｐ１−１４，１９９７
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ１５１−１５９，１９９９
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５４，ｐｐ１４１−１４８，１９９９
【非特許文献１３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００
【非特許文献１４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ，８，ｐｐ１９５−２０１，２００１
【非特許文献１５】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３４９，ｐｐ９５２，１９９７
【非特許文献１６】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６，ｐｐ６１０２−６１０６，１９９９
【非特許文献１７】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５，ｐｐ１８７３−１８７７，２０００
【非特許文献１８】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８，１００１−１０１３，２００１
【非特許文献１９】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９，ｐｐ３０３−３０８，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記式（Ａ）で示される化合物の一つである（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物（Ａ−１））の製造中間体及びこれを高収率且つ高光学収率で得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記化合物（Ａ−１）の有用な製造法について鋭意研究を行った結果、下記反応式（Ｉ）に示すように、光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステル（化合物（２））を用い、これと３−ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物（１））とを塩基の存在下に反応させることにより、光学活性ベンズアルデヒド誘導体（化合物（３））を高収率且つ高光学純度で得ることができることを見出した。そして、当該化合物（３）を経由する方法（下記反応式（ＩＩ）及び後記参考例参照）によれば、収率及び光学純度を損なうことなく化合物（Ａ−１）が製造でき、化合物（３）が化合物（Ａ−１）の有用な合成中間体となることを見出した。【００１０】
【化２】
0004914827.tif 000003
【００１１】
〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示す。〕【００１２】
【化３】
0004914827.tif 000004
【００１３】
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕【００１４】
すなわち本発明は、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物（１））と光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステル（化合物（２））を塩基の存在下に反応させることを特徴とする光学活性ベンズアルデヒド誘導体（化合物（３））の製造法に係るものである。【００１５】
また本発明は、光学活性ベンズアルデヒド誘導体（化合物（３））に係るものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の方法によれば、ＰＰＡＲα選択的な活性化剤であり、体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療が可能な（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物（Ａ−１））の有用な製造中間体を高収率で且つ高光学純度で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の製造法は、化合物（１）と光学活性な化合物（２）を、塩基の存在下に反応させて化合物（３）を得るものである。
ここで、化合物（２）及び（３）中のＲは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示すが、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が好ましく、アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が好ましい。【００１８】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基を使用することができるが、化学収率の点から炭酸カリウムを用いることが好ましい。【００１９】
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶煤は、特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル等が挙げられ、このうちアセトニトリルが好ましい。【００２０】
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃で、０．５〜４８時間反応させればよく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。【００２１】
前記特許文献１には、２−ヒドロキシカルボン酸エステルのフェニルエーテル化反応に関し、２−ヒドロキシカルボン酸エステルの水酸基をメシル化若しくはトシル化等して水酸基をメタンスルホニルオキシ基やパラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換し、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、フェノール体と反応させる方法が記載されている（反応工程式Ｆ−４）。更に２−ハロゲン化カルボン酸エステルのフェニルエーテル化反応に関しても、２−ハロゲン化カルボン酸エステルを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、フェノール体と反応させる方法が記載されている（反応工程式Ａ−１）。これらに対し、脱離基としてトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を有する光学活性２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エステル（化合物（２））を用いる本発明の方法によれば、極めて高収率で且つ高光学純度で化合物（３）を得ることができる（後記実施例参照）。そして、当該化合物（３）は化合物（Ａ−１）の製造中間体として有用である。【００２２】
ここで、化合物（２）は、例えば以下に示すように、（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸エステル（ａ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｂ）を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ヘキサン等の溶媒中で、−８０〜３０℃、１０分間〜３時間反応することにより合成することができる。【００２３】
【化４】
0004914827.tif 000005
【００２４】
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕【００２５】
斯くして得られた化合物（３）を用いて、化合物（Ａ−１）を製造する方法について、以下の反応式（ＩＩ）を例に挙げて説明する。【００２６】
【化５】
0004914827.tif 000006
【００２７】
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す。〕【００２８】
［工程−１］
本工程は、化合物（３）と化合物（４）を縮合して得られるイミノ体又はイミニウム塩を還元してアミン化合物（５）を製造する工程である。
縮合反応は、化合物（３）と化合物（４）を、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で行われる。反応は通常２０〜１００℃で１〜１２時間反応することにより行うことができる。【００２９】
還元は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化還元剤を用い、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うのが好ましい。反応は、通常０〜３０℃で１〜１２時間程度行うのが好ましい。【００３０】
［工程−２］
本工程は、化合物（５）と２−クロロベンズオキサゾール（６）を塩基の存在下に反応させて化合物（７）を製造する工程である。
本反応は、化合物（５）と２−クロロベンズオキサゾール（６）を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、２０〜１００℃で１〜１２時間反応することにより行うことができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。【００３１】
［工程−３］
本工程は、化合物（７）のエステルを脱エステル化して化合物（Ａ−１）を製造する工程である。
脱エステル化反応は、加水分解、加水素分解（還元）等の常法に従って実施することができる。加水分解は、エステルの加水分解反応に用いられる反応条件のいずれもが適用でき、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；或いはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。
反応は、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で行われ、反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。【００３２】
加水素分解は、例えば不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等）中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、白金−炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸等）又は有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下又は非存在下、常圧又は加圧下の水素雰囲気下で行われる。
反応は、通常０〜３０℃、好ましくは１０〜２５℃で行われ、反応時間は通常５分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。【００３３】
また、化合物（４）は、例えば以下に示す方法により合成することができる。【００３４】
【化６】
0004914827.tif 000007
【００３５】
すなわち、４−メトキシフェノール（ｃ）にアクリロニトリル（ｄ）をトリトンＢ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下で反応させ、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリル（ｅ）を得、これをテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム等を用いて還元するか、水素雰囲気下もしくはアンモニア中、ラネーニッケル等の金属触媒を用いて還元することにより、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン（化合物（４））を得ることができる。【００３６】
尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー等により行えばよい。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
製造例１
（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチルの合成
【化７】
0004914827.tif 000008
【００３８】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチル（１．０ｇ，９９％ｅｅ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、０℃にてピリジン（５１８ｍｇ）を加えた。次に０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｇ）を滴下し、１０分間攪拌した。反応液を直接的にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで流通後、減圧濃縮し、無色油状物を得た。（１．８ｇ，９８．２％）【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ）．【００４０】
実施例１
（Ｒ）−２−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸ｎ−ブチルの合成
【化８】
0004914827.tif 000009
【００４１】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４１８ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４７３ｍｇ）を加え、続いて（Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチル（１．０ｇ）を加え室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、無色油状物を得た。（９０４ｍｇ，９９．９％）【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．【００４３】
製造例２
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリルの合成
【化９】
0004914827.tif 000010
【００４４】
４−メトキシフェノール（２６３．０ｇ）をアクリロニトリル（２２４．８ｇ）に溶解後、室温にてトリトンＢ（１８ｍＬ）を滴下し、８０℃にて４８時間撹拌した。反応液をゆっくりと撹拌しつつ室温に戻し１２時間撹拌した。さらに６℃にて放置し、白色プリズム結晶を析出させた。母液をデカンテーションし、冷トルエン（３００ｍＬ）を加え結晶をろ取し、得られた粗結晶を室温・減圧乾燥（３時間）した（粗結晶２３２．６ｇ）。粗結晶を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に５０℃で溶解し、ゆっくりとｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、１２時間ゆっくりと撹拌しつつ再結晶した。母液をデカンテーションし、ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）を加え結晶をろ取した。ｎ−ヘプタン（４００ｍＬ）で結晶を洗浄し、室温にて減圧乾燥した（１番晶：白色プリズム晶１５４．５ｇ）。母液に結晶が生じた為、２番晶として淡黄色プリズム晶を得た（２番晶：淡黄色プリズム晶５６．１ｇ）。全てのろ液と洗浄ｎ−ヘプタンを回収し減圧濃縮した後、残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３回）、水（５００ｍＬ）、１Ｎ−塩酸水溶液（１００ｍＬ×３）、水（５００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に５０℃で溶解し、ゆっくりとｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、１２時間ゆっくりと撹拌しつつ再結晶した。母液をデカンテーションし、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）を加え結晶をろ取した。ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）で結晶を洗浄し、室温にて減圧乾燥した（３番晶：白色プリズム晶５９．０ｇ）。更に４番晶として淡黄色プリズム晶を得た（４番晶：１９．０ｇ）。収量合計２８８．６ｇ、収率７６．９％＋粗結晶（黄色プリズム晶、２１．８ｇ，５．８％）【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）．
融点；６４．４℃【００４６】
製造例３
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミンの合成
【化１０】
0004914827.tif 000011
【００４７】
アルゴン雰囲気下、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリル（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０２ｍｏｌ／Ｌ，３０．０ｍＬ）を１０分間で滴下した。同温にて３時間撹拌後、反応液を室温まで戻した。氷冷下、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を１０分間で加えた。１０分後室温にて５分間撹拌後、８０℃にて１２時間撹拌した。室温に戻し、トルエン（１００ｍＬ）を加え１時間撹拌後、不溶物をセライトろ去した。有機層を分取し、水（１００ｍＬ×２回）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体を得た。（４．０ｇ，７９．０％）【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，４Ｈ）．【００４９】
参考例１
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｎ−ブチルの合成
【化１１】
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【００５０】
３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン（３４ｍｇ）をメタノール３ｍＬに溶解させ、室温にて攪拌しながら（Ｒ）−２−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸ｎ−ブチル（５０ｍｇ）のメタノール溶液２ｍＬを加え８０℃にて１２時間攪拌した。室温にて水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ）の水溶液０．５ｍＬを加え、３０分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、クロロホルムを加え有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、淡黄色油状物８１ｍｇを得た。このまま全量を次の反応に用いた。【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８、２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【００５２】
参考例２
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｎ−ブチルの合成
【化１２】
0004914827.tif 000013
【００５３】
（Ｒ）−２−［３−［Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｎ−ブチル（８１ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（２９ｍｇ）を滴下した。さらに２−クロロベンズオキサゾール（３５ｍｇ）を加え８０℃で１２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し無色油状物を得た。（８３ｍｇ，８１％）【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，  ４Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．【００５５】
参考例３
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
【化１３】
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【００５６】
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｎ−ブチル（８３ｍｇ）をエタノール３ｍＬに溶解させ、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した後減圧濃縮し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１に調整し、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し無色固体を得た。（７２ｍｇ，９６．１％）【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ）．【００５８】
光学純度；９９％ｅｅ
測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフルオロ酢酸＝６０／４０／０．１
流速：１  ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：Ｒ−体；１３．３ｍｉｎ．（Ｓ−体；７．９ｍｉｎ．）【００５９】
以上より、出発原料の（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチル（９９％ｅｅ）からＰＰＡＲ活性化化合物である化合物（Ａ−１）（参考例３化合物）が高光学純度（９９％ｅｅ）で得られた。すなわち、上記反応工程において、（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ｎ−ブチルの光学純度は高く維持されており、本発明の方法においては、化合物（Ａ−１）の製造中間体である実施例１化合物が、高収率で且つ高光学純度で製造できることは明らかである。