(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロンスルファメート、エストラジオールスルファメート、エストリオールスルファメート、またはアシル鎖中に炭素原子７個までを有するエストロン、エストラジオールまたはエストリオールのＮ−アシルスルファメートまたは前記作用物質の２種以上からなる組合せを含有する、投与間隔が５〜１０日間であり、この投与間隔のために個々の投与単位が前記作用物質０.５〜５.０ｍｇを有する、ホルモン代替治療のための非連続的経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
エストロンスルファメート、エストラジオールスルファメート、エストリオールスルファメート、またはアシル鎖中に炭素原子７個までを有するエストロン、エストラジオールまたはエストリオールのＮ−アシルスルファメートまたは前記作用物質の２種以上からなる組合せを含有する、投与間隔が２０〜４０日間であり、この投与間隔のために個々の投与単位が前記作用物質２.０〜２０.０ｍｇを有する、ホルモン代替治療のための非連続的経口投与用医薬組成物。
【請求項３】
エストラジオールスルファメートを含有する、請求項１または２記載医薬組成物。
【請求項４】
付加的に少なくとも１種のゲスタゲンを投与する請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
ゲスタゲンがレボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、または前記作用物質の２種以上からなる組合せである、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ゲスタゲンを連続的に、植込み剤の形で、または子宮内放出システム（ＩＵＤ）の形で、または前記投与法の組合せで投与する請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種のエストロゲンを含有する医薬組成物において、個々の投与単位が、エストロンスルファメート、エストラジオールスルファメート、エストリオールスルファメート、またはアシル鎖中に炭素原子７個までを有するエストロン、エストラジオールまたはエストリオールのＮ−アシルスルファメートまたは前記作用物質の２種以上からなる組合せを０.５〜５.０ｍｇ含有し、個々の投与が５〜１０日間の間隔を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
個々の投与単位が、エストラジオールスルファメートを０.５〜５.０ｍｇ含有する、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のエストロゲンを含有する医薬組成物において、個々の投与単位が、エストロンスルファメート、エストラジオールスルファメート、エストリオールスルファメート、またはアシル鎖中に炭素原子７個までを有するエストロン、エストラジオールまたはエストリオールのＮ−アシルスルファメートまたは前記作用物質の２種以上からなる組合せを２.０〜２０ｍｇ含有し、個々の投与が２０〜４０日間の間隔を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
個々の投与単位が、エストラジオールスルファメートを２.０〜２０ｍｇ含有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
付加的に少なくとも１種のゲスタゲンを投与する請求項７から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ゲスタゲンがレボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、または前記作用物質の２種以上からなる組合せである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ゲスタゲンを連続的に、植込み剤の形で、または子宮内放出システム（ＩＵＤ）の形で、または前記投与法の組合せで投与する請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は非連続的経口投与のための生物由来エストロゲンスルファメートのホルモン代替治療（ＨＲＴ）のための使用に関する。
【０００２】
エストロゲンは主に卵巣中でグラーフ濾胞および黄体から形成される。それと共に、多くの器官および組織が、例えばヒトの副腎から著しい量で分泌されるアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロンからエストロゲンを産出することができる。相応する変換には場合によっては多くの酵素と、連鎖の最後にはアロマターゼが関与する。組織中でのエストロゲンの形成に関する他の経路は、天然のエストロゲンの複合体、まず第一に硫酸エストロゲンの複合体、の加水分解である。組織中で生じたエストロゲンは局所において生理学的および病理学的工程中で重要な役割を果たすという前提から出発する。しかしながら、このエストロゲンは約５０歳で卵巣機能の喪失と共に生じる全器官中でのエストロゲン欠乏を阻止することはできない。
【０００３】
エストロゲンはホルモンによる避妊においておよび更年期のホルモン代替治療（ＨＲＴ）において、ならびに婦人科の（例えば乳ガン）および男子学的な（例えば前立腺ガン）病状において、重要である。避妊の場合、エストロゲンは一方では濾胞成熟および排卵を確実に抑制するために必要とされ、他方ではエストロゲンは十分に抑制されたエストラジオールの内因性の卵巣からの分泌を代替する。
【０００４】
この代替は人工的な月経周期の、およびゲスタゲン単独では十分に達せられない性器官の他の機能の保持のために重要である。それと共に、内因性および外因性のエストロゲンは雌の生物における重要な中枢神経機能および代謝機能を有する。正常なエストロゲンレベルは健康のために決定的に寄与する。その存在は心臓−循環−疾患の発生を種々異なる機構により阻止する：血中の“良好な”リポ蛋白質パターンの形成、脈管壁中への脂質の沈積の阻止、脈管の張力への優れた影響による血圧の低下、重要な脈管領域における灌流抵抗の低下、血管筋での収縮性刺激の緩和。エストロゲンの作用下に、脈管内壁は凝血の発生に対抗する因子を遊離する。エストロゲンは婦人において骨構造を保持するために必須のものである。その損失は骨崩壊（骨粗鬆症）の進行に作用する。エストロゲンの、前記“中枢神経”および“代謝”効果はＨＲＴの重要な観点である。
【０００５】
エストロゲン治療の全てのプラスの観点と共に、エストロゲンの治療への適用を制限するかまたは不所望な作用を有する、未解決の問題があり、この問題に関しては本発明の課題に関して以下に検討される。
【０００６】
天然のエストロゲン（エストラジオール、エストロン、硫酸エストロン、エストラジオールのエステル、エストリオール）は経口投与において非常に少量のみが生物に利用可能である。この量は個体により非常に異なっており、一般的な投与量を提示することは不可能である。ＨＲＴにおけるエストロゲンの投与量はしばしば個体に適合させなければならない。この物質の血液からの迅速な除去も問題である。経口調剤の毎日の服用においてすら、作用物質およびその関連代謝物質は２回の服用の間に、ほとんど除去され、これがエストロゲン作用の妨害に導かないということを前提とすることができない。Kuhnz等の研究によれば(Kuhnz W, Gansau C, Mahler M:“Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17 β-Estradiol”, Arzneim. -Forsch./Drug Res. 43(2), 9, 966-973(1993))、エストラジオール値およびエストロン値はエストラジオールの異なる投与量（１回投与として２、４および８ｍｇ）を投与した２４時間後に、最大レベルの５０％より下回る量に低下することが見いだされた。この観察は、投与量を高めることにより、毎日の服用において２４時間の周期におけるホルモンレベルの強い変動の問題を除くことはできないということを示す。この認識の有意性は他の観察によっても支持されることができる。エストリオールは閉経後の婦人において、非常に高い経口投与量においても、骨保護に有効ではない(Lindsay R, Hart D M, Maclean A, Garwood J, Clark A C, Kraszewski A:“Bone loss during estriol therapy in postmenopausal women”Maturitas Jun 1(4), 279-285(1979))。婦人においては約１.５〜５.３時間の特に短い半減期を有する(Heithecker R, Aedo A R, Landgren B M, Cekan S Z: “Plasma Estriol Levels after Intramuscular Injection of Estriol and Two of Its Esters”Horm. Res. 35, 234-238(1991))。卵巣切除の後、このエストロゲンが血液中に一様な作用物質レベルで維持される場合、骨に保護的に作用することが示された(Elger W, Schneider B, Oettel M, Ernst M, Huebler D, Dittgen M:“Verwendung von Oestriol zur Behandlung von Klimakterischer Osteoporose”Patent DE-A 4209295)。
【０００７】
近年、経皮吸収治療法が開発された。これは血中のエストロゲンレベルの変動を減少させるが、完全に回避することができない。多分、この投与技術の主な欠点は、簡単な経口投与に比較して、複雑な使用にある。経口投与は、記載したその欠点にもかかわらず、従来同様ＨＲＴ−市場を占めている。更に、経皮適用形は使用している婦人により平均して経口調剤の場合より早期に放棄されてしまう。
【０００８】
これはその代謝効果に関して示唆する医学により、適用分野ＨＲＴのために拒否された。最も重要な合成的に変化したエストロゲンステロイドはエチニルエストラジオール（ＥＥ）である。このエストロゲンはホルモンでの経口避妊において支配的に使用されている。ＥＥの他にも、いくつかの製品中にはメストラノールが使用されており、これは“プロドラッグ”であり、生物中で物質代謝されて、ＥＥとなる。ＥＥは経口投与（ヒト）において前記の天然エストロゲンより非常に良好に生物により利用可能であるが、経口による生物利用可能性が個体により著しく異なる。多くの著者が、この状況および血中濃度の経過の部分的に非規則性の挙動を記載している(Goldzieher J W:“Pharmacology of contraceptive steroids: A brief review”Am. f. Obstet. Gynaecol. 160, 1260-1264(1989); Goldzieher J W:“Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications”Am. J. Obstet. Gynaecol. 163, 318-322(1990); Huempel M, Taeuber U, Kuhnz W, Pfeffer M, Brill K, Heithekker R, Louton T, Steinberg B:“Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, Sex-Hormone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives”Horm. Res. 33,35-39(1990); Kuhnz W, Louton T, Back D J, Michaelis K:“Radioimmunological Analysis of Ethinylestradiol in Human Serum Arzneim,-Forsch./Drug Res. 43(1), Nr.1, 16-21(1993))。
【０００９】
経口適用において、作用物質は腸管からの吸収の後、肝臓を介して生物中に達する。エストロゲン作用物質に関しては、この事実は特に重要である、それというのも肝臓はエストロゲンのための応答器官（Erfolgsorgan）であり、その経口投与およびこれと結びついた肝臓通過は肝臓中での強いエストロゲン効果に導く。
【００１０】
エストロゲンにより制御されるヒト肝臓の分泌活性に、特に搬送蛋白質ＣＢＧ、ＳＨＢＧ、ＴＢＧ、アンギオテンシノーゲン、凝血の生理学において重要な役割を有する種々の因子およびリポ蛋白質の合成は属する。
【００１１】
雌の生物に、天然のエストロゲンを肝臓通路を回避して、例えば経皮適用により、供給すると、前記肝臓機能は実質的に変化せずに残る。天然のエストロゲンの治療当価投与量は経口投与において、肝臓パラメータの明らかな反応に導く：ＳＨＢＧ、ＣＢＧ、アンギオテンシノーゲン、ＨＬＤ（高密度リポタンパク質）の上昇。天然のエストロゲンにおけるより明らかに顕著であるのはウマのエストロゲン混合物、いわゆる複合エストロゲンにおける相当する肝臓エストロゲン効果である(Campbells, Whitehead M I:“Potency and hepato-cellular effects of estrogens after oral, percutaneous, and subcutaneous administration”International Congress on the Menopause (3rd: Ostend, Belgium, 1981), Workshop 12, 103-125 in The controversial ceimateric/MTP Press Lancaster 1982, editors Van Keep P A, Utian W H, Vermeulen)。エチニルエストラジオールおよびＤＥＳはより強力な肝臓エストロゲン性を有する。抗性腺刺激性に関しては、ＥＥは肝臓において経口投与した天然エストロゲンより４〜１８倍強力なエストロゲン作用を有する（Campbell, S. et al. ibid）。不所望な肝臓に対する効果に比べて、所望の全身的な効果（生殖管、骨、中枢神経系における効果）が後退するので、特性の非常に不利な解離が存在する。
【００１２】
ＨＲＴおよび避妊において、エストロゲンはほとんどゲスタゲン、例えばレボノルゲストレル（Levonorgestrel）、デソゲストレル(Desogestrel)、ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲスト(Dienogest)、ドロスピレノン(Drospirenon)、との組合せで使用される。エストロゲンとゲスタゲンとのこの種の組合せは、例えばＵＳ−ＰＳ５６３３２４２に記載されている。避妊の戦略の場合、エストロゲンとゲスタゲンとの組合せにより、排卵の抑制において相乗作用が達せられる。エストロゲンとゲスタゲンとの組合せの第２の重要な観点は、正常の周期の黄体期において生理学的に経過する工程と同様な子宮粘膜の変化である。
【００１３】
両方のホルモンタイプの相互作用は、立証されたように子宮内膜ガンの形成を容易にする、この組織中でのエストロゲン効果の過剰の発現を阻止する。更に子宮は処置の停止後に“月経の”出血に導く状態になる。
【００１４】
ＨＲＴにおいては、ゲスタゲンとの組合せの決定的な観点は子宮内膜における増殖作用の抑制である。これらの組合せのその他の相互作用は、問題なくまたは困難な問題もなく治療目的が達せられることである。素因のある婦人においてゲスタゲンとの組合せが、エストロゲン処置のプラスの効果に強く影響を与えることができるということは、医学的には争う余地もない(Breckwoldt et al.:“Consensus der Menopause Gesellschaft deutschsprachiger Laender”in Menopause 6 / Aesopus Verlag GmbH Basel 173-177(1993), Editor Lauritzen C)。抑鬱状態の出現はこの１つの例である。純粋なエストロゲン治療に比べて、組合せの起こりうるマイナスの効果は心血管の罹病率および死亡率に関して、なお続いている論争の対象である(Lobo R A, Whitehead M:“Too much of a good thing? Use of progestogens in the menopause: an international consensus statement”Fertility and Sterility 51, No. 2, Feb.1989; Kuhl H: “Hormonale Kontrazeption und Substitutionstherapie: Die Bedeutung des Gestagens fuer kardiovaskulaere Erkrankugen”Geburts. u. Frauenheilk. 52, 653-662（1992）)。更なる問題分野は、潜在的に存在する乳ガンの進行に対するエストロゲンとゲスタゲンとの組合せの効果である。プロゲステロンは乳腺において、妊娠における乳腺の形成に重要な役割を果たす。この器官中での有糸分裂を惹起する因子としてのその役割は、部分的には子宮中でのエストロゲンの役割と類似していることが観察される（Zumoff B:“Biological and endocrinological insights into the posible  breast cancer risk from menopausal estrogen replacement therapy”Steroids 58, 196-204(1993);Said T K, Conneely O Ｍ, Medina D, O′Malley B W, Lydon J P:“Progesterone, in Additon to Estrogen, Induces Cyclin D1 Expression in the Murine Mammary Epithelial Cell, in Vivo Endocrinology 138, No. 9, p 3933(1997);von Schoultz B, Soederqvist G, Tani E, Skoog L:“Effects of female sex steroids on breast tissue”European Journ. of Obstet. & Gynaecol. and Reproductive Biol. 49, p 55(1993)）。
【００１５】
ＨＲＴにおけるゲスタゲン適用の前記欠点および前記不確実さを回避するために、可能な限り低いかまたは局所的なゲスタゲン治療を達成する新規治療戦略が必要である、この際ゲスタゲン添加の原則的な必要性は全く疑問の余地がない。
【００１６】
天然および合成エストロゲンの薬力学および薬物動態学における弱点は臨床的に大きな意味を有する。高投与量のエストロゲンでのエストロゲン治療の場合は、結果的に死をもたらす血栓閉塞による疾患が合併症である。従来のエストロゲンのこの副作用の可能性はホルモン経口避妊の戦略を弱めた形に決定した。所望の避妊効果に関しては、月々の月経の保持、副作用に関する潜在性の考慮のバランスの上に立っている。
【００１７】
今日の技術においては、天然のエストロゲンでの治療は全て投与量の個体適合を必要とする。相応する治療は、大きな非確実性を有し、過剰投与および過小投与の危険性を確実に包含する。経口治療は天然のエストロゲン（エストラジオール、吉草酸エストラジオール、硫酸エストロン、いわゆる複合エストロゲン）の適用においても、不所望な肝臓作用を検出可能な程度に有している。投与したエストロゲンの血中濃度およびその活性代謝物質の非生理学的に強い変動が治療目的の達成のためにマイナスに作用するということから出発すべきである。正確にはこのことは、従来の経口ＨＲＴは理論的な可能性の後方に留まることである。
【００１８】
経皮ＨＲＴ、またはホルモン投与の他の腸管外適用（植込み剤、注射）は経口ＨＲＴに関して記載した欠点のいくつかを回避する。しかしながらこれらの方法は医師の助けによってのみ適用可能であるか（注射、植込み剤）、またはその適用は治療の中断に導くほど高い負担を有し、健康および生活の質のためのＨＲＴの利用は行われなくなる。
【００１９】
ＷＯ−Ａ９５０１１６１からは、ホルモン代替治療の際に使用するためのパッケージが公知である。ここでは、子宮内放出システム（intrauterine release system: IUD）を用いて投与されるプロゲスチンと共に、エストロゲン、特にエストラジオールが皮下の植込み剤の形で投与される。この種のパッケージはいずれにしろ、医者により埋め込み物を適用しなければならないという欠点を有する。
【００２０】
本発明の課題は、公知ホルモン代替治療（ＨＲＴ）における欠点を解消することである。
【００２１】
この課題は本発明によりホルモン代替治療のために生物由来エストロゲンスルファメートを使用することにより解決する。
【００２２】
この課題は生物由来エストロゲンスルファメートを、２〜４０日間の間隔で経口ホルモン代替治療のために使用することにより、および相当する医薬組成物により解決し、その際個々の投与単位は１〜３日間の投与間隔のためには生物由来エストロゲンスルファメート２０〜３００μｇ、５〜１０日間の投与間隔のためには生物由来エストロゲンスルファメート０.５〜５.０ｍｇ、２〜４０日間の投与間隔のためには生物由来エストロゲンスルファメート２.０〜２０ｍｇである。
【００２３】
生物由来エストロゲンスルファメートがエストロンスルファメート、エストラジオールスルファメート、エストリオールスルファメート、またはアシル鎖中に炭素原子７個までを有するエストロン、エストラジオールまたはエストリオールのＮ−アシルスルファメート、または前記作用物質の２種以上からなる組合せであるのが本発明において有利である。特に有利であるのは、スルファメートのＮ−アセチル誘導体およびＮ−プロピオニル誘導体である。
【００２５】
本発明によるエストロゲンスルファメートもしくはそのＮ−アシル誘導体の使用において、付加的に少なくとも１つのゲスタゲンを投与することが有利である。
【００２６】
この際、ゲスタゲンとしてレボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルエチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、またはこれらの作用物質の２つ以上からなる組合せであるのが、本発明において有利である。
【００２７】
この際、ゲスタゲンを植込み剤の形でまたは子宮内放出システム（ＩＵＤ）の形で、または前記投与法の組合せで投与するのが、本発明において特に有利である。
【００２８】
卵巣切除ラットにおいて、エストラジオールスルファメートで治療後、強い経口エストロゲン作用が観察された。当モル量の投与におけるエストラジオールとの比較において、エストラジオールスルファメート（Ｊ９９５）によりより高くかつより長期間の維持されるエストラジオールおよびエストロンの血中濃度が確認された。この遊離工程は２４時間で終了した。Ｊ９９５の非常に高い投与量においてもエストロゲン作用の延長には導かなかった。
【００２９】
スルファメートプロドラッグからの前記ホルモンのヒトにおける遊離がラットにおけるより著しくゆっくりと経過することが、意外にも見いだされた。
【００３０】
意外なことに、極端な作用物質濃度または効果が現れることなく、投与量の高さによりエストロゲン遊離およびホルモン作用の期間が影響を受け得た。
【００３１】
一回の投与の後、４週間薬力学的に血中濃度を測定した。
【００３２】
低投与量（Ｊ９９５  １００μｇ／日）での毎日の治療は完全に均一の作用物質濃度（エストラジオール、エストロン）を構築し、その生物学的関連性も証明することができた。
【００３３】
吉草酸エストラジオールもしくはエストラジオールスルファメートで経口治療した後、婦人の血中の比較可能なエストロン濃度およびエストラジオール濃度において、後者のエストラジオールスルファメートは約１０分の１より低い硫酸エストロンの濃度を誘発する。このエストロゲン代謝物質は潜在性の存在する乳ガンの増殖を進行させる疑いがあるので、硫酸エストロンの低い濃度というこの観察は従来の経口ＨＲＴに比べて意外な利点である。硫酸エストロンの上昇に関しては、エストラジオールスルファメートおよび経皮治療が同様な挙動を示す。このことは経口治療可能性の著しい改良として見なすことができる。
【００３４】
本発明は公知技術に対して、一連の利点を示す。本発明は従来のＨＲＴの戦略、特に従来の検討した多くの問題を有するＨＲＴの戦略、を改良する。
【００３５】
コンプライアンスは高められる。本発明により、経口ＨＲＴに良好な適用性を有するＨＲＴ、または非連続的な治療の選択により、例えば毎日の治療に対する選択として毎週または毎月の投与間隔により、改良されたＨＲＴが示される。
【００３６】
本発明による適用により、薬力学は著しく改良される。スルファメートプロドラッグからのエストラジオールおよびエストロンの遊離は、治療用量における肝臓エストロゲン作用の発現を予期させないように作用する。このことは従来の経口ＨＲＴに比べて、著しい利点である。
【００３７】
更に硫酸エストロンの濃度が従来の経口ＨＲＴでの硫酸エストロンの濃度より著しく低い。硫酸エストロンは（潜在性の）乳ガンから、その高いスルファターゼ活性により切断される。従来の経口ＨＲＴによる進行作用の危険がある。このことは本願発明により減少する。
【００３８】
薬物動態学に関しても、本発明による適用は著しい利点を示す。本発明によるヒトにおけるスルファメートプロドラッグからのゆっくりとした遊離により、血中の天然エストロゲンの、均一で、著しく限定された濃度を構築することができる。
【００３９】
投与したエストラジオールスルファメートのステロイド部分の本発明による高い経口生物利用可能性と結びついて、天然エストロゲンのゆっくりとした遊離は大きな間隔での適用を可能にする。
【００４０】
本発明により、投与量の高さにより、ホルモン作用の期間を調節することができる。非常に低い投与量（２０〜３００μｇ）は１〜３日間の治療間隔に最適であり、中間の投与量（０.５〜５.０ｍｇ／日）は５〜１０日間の治療間隔に好適であり、高投与量（２.０〜２０ｍｇ／日）は本発明により２０〜４０日の治療間隔に好適である。
【００４１】
コンプライアンスは付加的なゲスタゲン治療において著しく改良される。本発明によるＨＲＴは治療を受けるヒトにとって、医者による１回の投与によりゲスタゲン作用物質が連続的に長期間にわたって遊離されるＩＵＳまたは植込み剤によるゲスタゲン治療により改良される。こうして、非連続的なエストロゲン治療の快適さの利点は本発明により維持される。従来のエストロゲン治療との組合せにおいては、このような利点は実現されない。
【００４２】
本発明によるゲスタゲン治療により薬力学も改良される。低い全身的な物質遊離（植込み剤）または子宮への作用物質遊離の限定により、ＨＲＴのための有利なエストロゲン作用を損じない。全身的なゲスタゲン効果から生じる問題点を、最小に減少することができる。
【００４３】
生物由来エストロゲンのスルファメートおよびそのＮ−アセチル誘導体は公知である。これらの化合物の製造は生物由来エストロゲンからの公知の合成経路により行われる。その際、遊離のＯＨ基または他の反応性基の一部を好適な保護基で保護し、これを合成が終了した後に再び分離する。スルファメートのＮ−アシル誘導体の製造のためには、相応するＮ−アシル化アミド硫酸誘導体を合成に使用する。
【００４４】
本発明による使用に必要な医薬組成物の製造は、専門家に公知である。この製法は、例えばホルモンによる避妊のための経口薬の製造のために公知である製法に相当する。
【００４５】
本発明の医薬は、所望の投与法に相応して、常用の固体または液体の担持剤または希釈剤および常用の医薬助剤と共に、好適な配量で公知法で製造される。有利な調剤形は、経口適用に好適な投与剤形である。そのような投与剤形は、例えば錠剤、コーティング錠剤、ドラジェー、カプセル、ピル、粉剤、液剤または懸濁剤またはデポー剤である。
【００４６】
相応する錠剤は、例えば作用物質を公知助剤、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンまたはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクおよび／またはデポー効果を達成するための薬剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートと共に含有していてよい。この錠剤は多層からなっていてもよい。
【００４７】
ドラジェーも錠剤と同様に製造したコアをドラジェーコートに通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖での被覆により製造することができる。この際ドラジェーシェルも複数の層からなっていてよい。この際、前記の錠剤において記載した助剤も使用することができる。
【００４８】
ゲスタゲンの適用のための植込み剤または子宮内放出システム（ＩＵＤ）の製造は、同様に専門家に公知である。
【００４９】
本発明を以下に実施例につき詳細に説明する：
次の実施例中では、エストロゲンの血漿中濃度の測定を公知で認知された、信頼のおける方法で実施した。
【００５０】
実施例１
閉経後の婦人において誘発された硫酸エストロン濃度に関しての吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの比較（図１）
吉草酸エストラジオール（ＥＶ）２ｍｇもしくはエストラジオールスルファメート２ｍｇを１回経口投与した後、血漿中での硫酸エストロン濃度が上昇した。この上昇はＥＶにおいて非常に強く生じるが、迅速に終了し、投与後４８時間では硫酸エストロン濃度はＥＶによるよりもエストラジオールスルファメートによる硫酸エストロン濃度は高い。
【００５１】
実施例２
閉経後の婦人において誘発されたエストロン濃度に関しての吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの比較（図２）
吉草酸エストラジオール（ＥＶ）２ｍｇもしくはエストラジオールスルファメート２ｍｇを１回経口投与した後、血漿中でのエストロン濃度が上昇した。この上昇はＥＶにおいて最初は強く生じるが、迅速に終了する。すでに投与後２４時間ではＥＶによるよりもエストラジオールスルファメートによるエストロン濃度は高い。この上昇は長く維持する。
【００５２】
実施例３
閉経後の婦人において誘発されたエストラジオール濃度に関しての吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの比較（図３）
吉草酸エストラジオール（ＥＶ）２ｍｇもしくはエストラジオールスルファメート２ｍｇを１回経口投与した後、血漿中でのエストラジオールの濃度が上昇した。この上昇はＥＶにおいて弱く生じ、かつ迅速に終了する。治療の１週間後、開始時の値を明らかに越えるエストラジオール血中濃度が存在する。
【００５３】
実施例４
吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの経口適用後のエストロンおよびエストラジオールの生成のメカニズム（図４）。
【００５４】
ＥＶにより、血中に硫酸エストロンの“プール”が生じる。これから加水分解によりエストロンが遊離し、これは再びエストラジオールへの小さい部分に物質代謝する。ＥＶに比べて、エストラジオールスルファメートによる硫酸エストロンの非常に低い濃度、しかしながら全体ではエストラジオールスルファメートによるエストロンの高い遊離（曲線下の面積）が治療に関連するエストロゲンであるエストロンおよびエストラジオールへのスルファメートの直接的な変換を証明する。この場合、硫酸エストロンは単にスルファメートから生じたエストロゲンのメインの代謝物質である。
【００５５】
実施例５
エストラジオールスルファメートからのエストロゲン遊離の期間は閉経後の婦人における上昇した硫酸エストロン濃度により示される（図５）。
【００５６】
３人の閉経後の婦人の平均硫酸エストロン濃度は、２ｍｇの１回投与の後６００時間を越えて、開始時の値に対して明らかな上昇を示す。
【００５７】
実施例６
エストラジオールスルファメートからのエストロゲン遊離は、閉経後の婦人における毎日の非常に低い投与量での上昇した硫酸エストロン濃度により示される（図６）。
【００５８】
図６はエストラジオールスルファメート０.１ｍｇの毎日の投与下の硫酸エストロン濃度を示す。処置の開始後の最初の２４時間に明らかな上昇は測定されない。処置の最後には明らかな上昇が見られる。１４回の投与の最後の投与は、血漿中の硫酸エストロンの明らかな上昇に導いた。この上昇は６日間の後にも消えなかった。血漿中の関連する上昇したエストロン濃度も平衡して測定した。治療の最後には、開始時に比べて明らかな子宮内膜の成長効果があった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  閉経後の婦人において誘発された硫酸エストロン濃度に関しての吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの比較を示すグラフ図
【図２】  閉経後の婦人において誘発されたエストロン濃度に関しての吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの比較を示すグラフ図
【図３】  閉経後の婦人において誘発されたエストラジオール濃度に関しての吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの比較を示すグラフ図
【図４】  吉草酸エストラジオールおよびエストラジオールスルファメートの経口適用後のエストロンおよびエストラジオールの生成のメカニズムの概略図
【図５】  エストラジオールスルファメートによる閉経後の婦人における上昇した硫酸エストロン濃度を示すグラフ図
【図６】  低投与量でのエストラジオールスルファメートによる閉経後の婦人における上昇した硫酸エストロン濃度を示すグラフ図
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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