(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエートおよび４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸からなる群から選択される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる膀胱炎の予防および／または治療剤。
【請求項２】
膀胱炎が間質性膀胱炎である請求項１記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】
（１）頻尿、（２）尿意切迫感、（３）血尿および（４）膀胱痛からなる群から選択される１以上の症状を改善することを特徴とする請求項１記載の予防および／または治療剤。
【請求項４】
４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエートおよび４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸からなる群から選択される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を含有してなる膀胱コンプライアンスおよび／または膀胱容量の改善剤。
【請求項５】
４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエートおよび４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸からなる群から選択される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのシクロデキストリン包接化合物とヘパリン製剤、ジメチルスルホキシド製剤、ヒアルロン酸製剤、レジニフェラトキシン製剤、ボツリヌス・トキシン製剤、ペント酸多硫酸ナトリウム製剤、抗うつ薬、抗生物質、鎮痛・抗炎症薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ＥＰ1アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニストから選択される１種以上の薬とを組み合わせてなる請求項１または４記載の剤。
【請求項６】
膀胱炎の予防および／または治療剤を製造するための４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエートおよび４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸からなる群から選択される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのシクロデキストリン包接化合物の使用。
【請求項７】
膀胱コンプライアンスおよび／または膀胱容量の改善剤を製造するための４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエートおよび４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸からなる群から選択される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのシクロデキストリン包接化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬として有用なＥＰ４アゴニストを含有してなる（１）下部尿路系疾患の予防および／または治療剤、（２）膀胱容量および／または膀胱コンプライアンスの改善剤、および（３）膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞の保護および／または再生促進剤に関する。
【背景技術】  下部尿路系疾患とは膀胱およびその排出路のどこかに障害のある状態であり、下部尿路症状として認知および診断される。下部尿路症状は、排尿症状、排尿後症状、蓄尿症状、生殖器および／または下部尿路痛などに分類される。排尿症状とは、排尿相にみられ、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下などの症状をいう。排尿後症状とは、排尿直後にみられる症状で残尿感、排尿後尿滴下などの症状をいう。蓄尿症状とは、蓄尿相にみられ、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、膀胱知覚亢進あるいは低下などの症状をいう。生殖器および／または下部尿路痛には、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛などがある。
下部尿路症状の原因としては、（１）脊髄損傷、脳脊髄腫瘍、脳脊髄血管障害、脊髄炎、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄髄膜瘤、子宮癌根治手術、直腸癌根治手術等に起因する膀胱および／または尿道括約筋を支配する神経の障害、（２）膀胱炎、前立腺炎、尿管下端結石、膀胱癌等の膀胱壁の病変による膀胱粘膜への刺激、膀胱筋層の炎症または線維化、（３）尿道括約筋の損傷、（４）前立腺肥大症、前立腺癌、膀胱頸部硬化症、尿道狭窄等による尿道の閉塞性病変の存在等が考えられる。治療にはそれぞれの原因疾患の治療が基本となるが、それが不可能なときは対症療法を行う。
下部尿路系疾患のうち膀胱炎とは、主に膀胱粘膜および粘膜下組織内の感染性または非感染性の炎症のことであるが、ときに筋層にまで及ぶことがある。通常、臨床経過により急性膀胱炎と慢性膀胱炎に分類され、下部尿路の閉塞性疾患等の有無により単純性膀胱炎と複雑性膀胱炎に分類される。一般に、単純性膀胱炎は急性に経過し抗菌薬によく反応するが、複雑性膀胱炎は慢性に経過し、抗菌薬に対して反応しがたいことが多く、それらは難治性膀胱炎と呼ばれることがある。難治性膀胱炎は、原因を同定できない場合に原発性間質性膀胱炎と呼ばれるのに対して、下記の（１）〜（５）に記載したような原因からなる間質性膀胱炎、細菌性難治性膀胱炎、出血性膀胱炎、好酸球性膀胱炎等は続発性間質性膀胱炎と呼ばれる。（１）膀胱、尿道、前立腺、膣の感染症、（２）結核性またはバチルス・カラメット・ゲラン菌（以下、ＢＣＧということがある。）性の膀胱炎、（３）シクロホスファミドを含む薬剤性の膀胱炎、（４）放射線性膀胱炎、（５）膀胱、子宮、膣、尿道の癌（医薬ジャーナル，３１巻，３号，８１頁，１９９５年刊、排尿障害プラクティス，１２巻，１号，３６頁，２００４年刊参照）。
細菌性難治性膀胱炎としては、膀胱結核が代表である。膀胱結核は強い膀胱炎症状と膿尿を呈するが、通常の抗菌薬は無効である。出血性膀胱炎とは、強い血尿を主訴とする膀胱炎のことでその原因は種々であり、単一の疾患ではない。主な原因としては、（１）アデノウィルス、インフルエンザウィルス等のウィルス、（２）大腸菌、プロテウス、緑膿菌等の細菌およびその他の微生物、（３）放射線照射や薬物投与（シクロホスファミド、マンデル酸ヘキサミン、メチシリン等）等の物理的および／または化学的刺激が挙げられる。従来はアレルギー性とされる場合もあったが、一般的に確実にアレルギー性であることを証明するのは容易でなく、その頻度も明らかでない。好酸球性膀胱炎は、急性細菌性膀胱炎と同様の症状および膿尿を呈するが、尿培養は陰性で、抗菌薬は効かない。この病態は、抗アレルギー作用を有する薬剤に対するアレルギー反応で、代表的薬剤としてはトラニラストがあるが、他の抗アレルギー薬も同様の膀胱炎を起こし得る。病理学的には、特徴のない慢性炎症所見が主体である。原因となる薬剤の投与中止で容易に軽快することが多いが、なかなか軽快しないときはステロイド投与、さらには膀胱摘出も止むを得ないことがある。
また、原発性間質性膀胱炎とは、強度の頻尿（例えば、１日に６〜７０回程度の排尿の必要な場合もある）および尿意切迫感などの蓄尿症状、膀胱蓄尿時、排尿時および排尿後における生殖器および／または下部尿路痛や不快感などを主症状とする、尿路感染や特異的な病理所見を伴わない原因不明の膀胱間質の慢性炎症性疾患と位置づけられている。１９８７年に米国のＮＩＨ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）において原発性間質性膀胱炎の研究上の診断基準が示されたが、未だ十分ではないと言われている。また、米国では、患者数が約７０万人も存在し、その９０％は女性であると報告されているにもかかわらず、この疾患については、あまりよく知られておらず、その病因としては、リンパ系の障害、慢性感染症、神経系の障害、精神的障害、自己免疫疾患、血管炎、尿中の毒性因子、膀胱の防御機構の破壊、肥満細胞などが挙げられているが、未だ明確ではない（臨床泌尿器科，５２巻，９号，６３５頁，１９９８年刊）。なかでも膀胱粘膜バリアーであるグリコースアミノグリカン（以下、ＧＡＧと略記する。）の損傷は重要な要因と考えられている。ＧＡＧの欠落により膀胱粘膜の透過性が高まり、カリウムをはじめとして尿中の正常な物質までもが粘膜を越えて浸透することによって知覚神経のＣ−ファイバー（Ｃ−ｆｉｂｅｒ）が刺激され、肥満細胞が活性化される。これらのカスケードが次々と惹起されて症状が起こると考えられている。この原発性間質性膀胱炎の現在の治療方法としては、完全に治癒するものではなく、対症療法であり、例えば、線維化して萎縮した膀胱を機械的に拡張する水圧拡張術、粘膜修復、抗炎症作用、抗アレルギー作用、Ｃ−ｆｉｂｅｒの活性化抑制などを期待してヘパリン製剤、ジメチルスルホキシド製剤、ヒアルロン酸製剤、レジニフェラトキシン製剤、ボツリヌス・トキシン製剤などの膀胱内注入療法などが行われている。内服薬としては、膀胱平滑筋の運動を抑制する頻尿治療薬の抗コリン薬による症状の改善は例外的であり、粘膜修復、抗炎症作用などを期待してヘパリンアナログのペント酸多硫酸ナトリウム製剤（Ｅｌｍｉｒｏｎ：登録商標）の投与、鎮痛作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用などを期待して抗うつ薬、鎮痛・抗炎症薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬の投与等が行われているが、未だ有用な治療薬は見出されていない。
一方、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の多彩な生理的、薬理的機能を有していることが知られている。
近年の研究によれば、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ生理的あるいは薬理的に異なった役割を担うサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４種類あり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ、  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｎｇ，  １２，  ３７９−３９１（１９９５））。
ＰＧと排尿症状に関する知見としては、既に抗癌薬であるシクロホスファミドの服用による出血性膀胱炎に対してＰＧＥ１あるいはＰＧＥ２膀胱内局所療法が試行され、膀胱炎の重症化防止あるいは止血効果等は認められたが、同時に膀胱刺激症状も誘発されること（臨床血液，３６巻，８号，７２８頁，１９９５年刊）、健常人にＰＧＥ２およびＥＰ１およびＥＰ３アゴニトを膀胱内注入すると、膀胱刺激症状が誘発されること（ユーロロジカル・リサーチ（Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．），１８巻，５号，３４９頁，１９９０年刊）、尿閉患者に排尿を促進する目的で行うＰＧＥ２の膀胱内注入療法が有効であること（ヨーロピアン・ユーロロジー（Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．），４巻，５号，３６６頁，１９７８年刊）などが知られている。これらは、ＰＧＥ２受容体に作用する化合物が排尿機能亢進（蓄尿症状の増悪）と膀胱炎治癒（蓄尿症状の軽減）の相反する作用を有することを示している。
ＰＧＥ２受容体のうち、ＥＰ１に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿の予防および／または治療剤として有用であること（国際公開第０３／４３６５５号パンフレット参照）、尿失禁の予防および／または治療剤として有用であること（国際公開第０２／１５９０２号パンフレット参照）が開示されている。
しかしながら、ＥＰ４アゴニストが下部尿路系疾患に関与することは報告されていない。
【発明の開示】
下部尿路系疾患のうち、膀胱炎は、頻尿、尿意切迫感、生殖器および／または下部尿路の痛みおよび／または不快感の症状があり、特に、生殖器および／または下部尿路の痛みに関しては、現在までは、痛みを軽減する対処療法しか知られていない。すなわち、下部尿路系疾患の治療が可能な有効な治療薬の開発が望まれているにもかかわらず、現状においても、有用な治療薬は見出されていない。
このようなことから、新しいメカニズムによる副作用のない安全な下部尿路系疾患の予防および／または治療剤の開発が切望されている。
本発明者らは、鋭意検討した結果、（１）ＥＰ４アゴニストがシクロホスファミド誘発の下部尿路系疾患炎モデルにおいて、排尿機能亢進を示さず、その頻尿症状を改善すること、（２）ＥＰ１およびＥＰ３アゴニストを膀胱内注入すると、膀胱刺激症状が誘発されることから、特に、選択的なＥＰ４アゴニストを用いれば、副作用のない下部尿路系疾患の予防および／または治療剤となり有用であること、（３）ＥＰ４アゴニストが膀胱容量および／または膀胱コンプライアンスを改善すること、および（４）ＥＰ４アゴニストが膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞を保護および／または再生促進することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．ＥＰ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤、
２．下部尿路系疾患が下部尿路の炎症である前記１記載の予防および／または治療剤、
３．下部尿路系疾患が膀胱炎および／または尿道炎である前記２記載の予防および／または治療剤、
４．膀胱炎が間質性膀胱炎である前記３記載の予防および／または治療剤、
５．（１）頻尿、（２）尿意切迫感、（３）血尿および（４）生殖器および／または下部尿路の痛みおよび／または不快感からなる群から選択される１以上の症状を改善することを特徴とする前記１記載の予防および／または治療剤、
６．生殖器および／または下部尿路の痛みが膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛である前記５記載の予防および／または治療剤、
７．下部尿路系疾患が膀胱の刺激、膀胱の炎症および膀胱の線維化からなる群から選択される１以上から引き起こされる疾患である前記１記載の予防および／または治療剤、
８．ＥＰ４アゴニストを含有してなる膀胱コンプライアンスおよび／または膀胱容量の改善剤、
９．ＥＰ４アゴニストを含有してなる膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞の保護および／または再生促進剤、
１０．ＥＰ４アゴニストとヘパリン製剤、ジメチルスルホキシド製剤、ヒアルロン酸製剤、レジニフェラトキシン製剤、ボツリヌス・トキシン製剤、ペント酸多硫酸ナトリウム製剤、抗うつ薬、抗生物質、鎮痛・抗炎症薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストから選択される１種以上の薬と組み合わせてなる前記１、８または９記載の剤、
１１．ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
0004888775.tif 000002
［式中、
0004888775.tif 000003
（基中、Ｔは酸素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアシルオキシ基を表し、Ｒ１は水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基またはＣ１〜６アシルオキシ基を表し、Ｕは酸素原子または硫黄原子を表し、ＸおよびＹはそれぞれ独立してメチレン基、酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表すが、ＸおよびＹは同時に酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を表さない。）を表し、Ａは置換基を有していてもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｄは保護されていてもよい酸性基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基
0004888775.tif 000004
0004888775.tif 000005
物を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記１、８または９記載の剤、
１２．ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＡ）
0004888775.tif 000006
0004888775.tif 000007
はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）ハロゲン原子を表し、ＴＡは（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表し、ＸＡは（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表し、ＡＡはＡ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは（１）−ＹＡ−基、（２）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、（３）−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、（４）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または（５）−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡはＤ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２Ａ基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは（１）Ｃ１〜１０アルキル基または（２）フェニル基を表し、Ｄ２Ａは（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５Ａ基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、（７）−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＡ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＡ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９Ａ基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、（１３）
0004888775.tif 000008
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは（１）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは（１）フェニル基または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｍＡは１または２を表し、Ｚ１Ａは（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、（５）−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ−基、（９）−ＳＯ２−基、（１０）−ＮＲ１３Ａ−基、（１１）−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、（１２）−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、（１３）−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または（１４）−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）ｒｉｎｇ２Ａ、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡはＥ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または（２）ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、（２）ｒｉｎｇ４Ａ、または（３）ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（６）フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは（１）Ｃ２〜１０アルケニル基、（２）Ｃ２〜１０アルキニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（４）水酸基、（５）−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（８）−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）ｒｉｎｇ６Ａ、（１０）−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、（１１）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１３）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１４）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（１５）−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１６）−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、または（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、（１）チエニル基、（２）フェニル基、または（３）フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、（１）ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、（２）ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、（３）ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記１、８または９記載の剤、
１３．ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＢ）
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［式中、Ｒ１Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは酸素原子、ハロゲン原子またはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８ＢはＣ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは水素原子またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の（ａ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｃ）Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｅ）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、（ｆ）フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｇ）フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｈ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｉ）Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｊ）Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｋ）Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｌ）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、（ｍ）フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または（ｎ）フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ｉｉ）（ａ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（ｃ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、（ｄ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、（ｅ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（ｆ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（ｇ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または（ｈ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
ｉｉｉ）（ａ）ハロアルキル、または（ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
0004888775.tif 000010
ただし、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記１、８または９記載の剤、
１４．ＥＰ４アゴニストが（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［（２���｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸からなる群から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記１、８または９記載の剤、
１５．ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする下部尿路系疾患の予防および／または治療方法、
１６．ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膀胱コンプライアンスおよび／または膀胱容量の改善方法、
１７．ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞の保護および／または再生促進方法、
１８．下部尿路系疾患の予防および／または治療剤を製造するためのＥＰ４アゴニストの使用、
１９．膀胱コンプライアンスおよび／または膀胱容量の改善剤を製造するためのＥＰ４アゴニストの使用、および
２０．膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞の保護および／または再生促進剤を製造するためのＥＰ４アゴニストの使用に関する。
本明細書中、Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる。炭素環としては、例えばＣ３〜１５の単環または多環式炭素環、スピロ結合した多環式炭素環または架橋した多環式炭素環等が挙げられる。Ｃ３〜１５の単環または多環式炭素環には、Ｃ３〜１５の単環または多環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。スピロ結合した多環式炭素環としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられる。架橋した多環式炭素環としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。このうち、Ｃ３〜１５の単環または多環式芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環または多環式複素環には、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環または多環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒド���イソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。スピロ結合した二環式複素環としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられる。架橋した二環式複素環としては、例えば、アザビシクロ「２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。このうち、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば（ａ）置換基を有していてもよいアルキル基、（ｂ）置換基を有していてもよいアルケニル基、（ｃ）置換基を有していてもよいアルキニル基、（ｄ）置換基を有していてもよい炭素環基、（ｅ）置換基を有していてもよい複素環基、（ｆ）置換基を有していてもよい水酸基、（ｇ）置換基を有していてもよいチオール基、（ｈ）置換基を有していてもよいアミノ基、（ｉ）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（ｊ）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（ｋ）カルボキシル基、（ｌ）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、（ｍ）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（ｎ）スルフィノ基（−ＳＯ２Ｈ）、（ｏ）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（ｐ）ニトロ基、（ｑ）オキソ基、（ｒ）チオキソ基、（ｓ）シアノ基、（ｔ）アミジノ基、（ｕ）イミノ基、（ｖ）−Ｂ（ＯＨ）２基、（ｗ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ｘ）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜６アルキルスルフィニル基等）、（ｙ）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０アリールスルフィニル基等）、（ｚ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ａａ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）、（ｂｂ）アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜１０アルカノイル基、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基等の直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜１０アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜１０アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デカニルオキシ等）、Ｃ１〜６アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等）Ｃ１〜１０アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基（例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等）、−Ｏ−炭素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。）、および−Ｏ−複素環（前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２〜１５アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表す。ここで炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１〜１５アルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルケニル基（前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基と同じ意味を表す。）、直鎖状または分枝状Ｃ２〜１５アルキニル基（前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基と同じ意味を表す。）、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、チオール基、Ｃ１〜６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等）、ハロゲン原子（前記したものと同じ意味を表す。）、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表す。ここで複素環の置換基としては前記した「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。
置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば（ｉ）置換基を有していてもよいアルキル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｉｉ）置換基を有していてもよいアルケニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアルキニル基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｉｖ）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｖ）置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を表す。）、（ｖｉ）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等のＣ１〜６アルカノイル基またはそれらの異性体基またはベンゾイル等のＣ６〜１０芳香族炭素環カルボニル等）、（ｖｉｉ）置換基を有していてもよいカルバモイル基（後記したものと同じ意味を表す。）、（ｖｉｉｉ）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜６アルキルスルホニル基等）、（ｉｘ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル基等）等が挙げられる。
置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）、Ｎ−フェニルカルバモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールカルバモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル等）等が挙げられる。
置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）、Ｎ−フェニルスルファモイル等のＮ−モノ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のＮ−ジ−Ｃ６〜１０アリールスルファモイル、Ｎ−Ｃ６〜１０アリール−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルスルファモイル等）等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ４によって表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基等を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」は、前記した環状基中の置換基において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」または「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アルキルオキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１によって表される「Ｃ１〜６アシルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ２またはＲ３によって表される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｒ２またはＲ３によって表される「ハロゲン原子」は、前記と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｔによって表される「ハロゲン原子」は、前記と同じ意味を表す。
本明細書中、Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ等のＣ１〜１０アルカノイルオキシ基等が挙げられる。Ｔによって表される「置換基を有していてもよいアシルオキシ基」における「置換基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。
本明細書中、ＸおよびＹによって表される「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」を表し、ここでの「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」は、Ｒ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」または「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。
本明細書中、Ａによって表される「置換基を有していてもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサー」における「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，４−フェニレンの原子数を４個、１，３−フェニレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基、環状基等が挙げられ、これらの基中の炭素原子は、構造的に可能な位置に、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、カルボニル基、チオカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基に１〜５個置き換わっていてもよい。Ｃ１〜８アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルキニレン基としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基等が挙げられる。環状基としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表す。「置換基を有していてもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサー」が表す「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ意味を表す。これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
本明細書中、Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」とは「保護基」によって保護されていてもよい「酸性基」を表し、「酸性基」としては、例えば、（ａ）水酸基、（ｂ）ホルミル基（−ＣＨＯ）、（ｃ）アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１〜６アルコキシ基、フェノキシ等のＣ６〜１０アリールオキシ基等）、（ｄ）カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、（ｅ）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（ｆ）スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）を表す。））、（ｇ）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（ｈ）フェノール（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）、（ｉ）−ＣＯＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は前記と同じ意味を表す。）、（ｊ）アミド（−ＣＯＮＨ２）または（ｋ）脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表す。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質を示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
0004888775.tif 000011
等が挙げられる。好ましい「酸性基」としてはカルボキシル基または水酸基が挙げられる。さらに好ましくは、カルボキシル基が挙げられる。Ｄによって表される「保護されていてもよい酸性基」における「保護基」としては、（ａ）置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）、（ｂ）置換基を有していてもよい環状基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表す。）、（ｃ）置換基を有していてもよいアミノ基（前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表す。）、（ｄ）アミノ酸、（ｅ）置換基を有していてもよいアシル基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよいアシル基」における「アシル基」としては、前記したＲ４において定義した「アシル基」と同じ意味を表し、「置換基を有していてもよいアシル基」における「置換基」としては、前記したＲ４において定義した「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表す。ここでの「アミノ酸」としては、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が挙げられる。また、このアミノ酸にアミノ基を含む場合、そのアミノ基が前記したアミノ基の置換基によって置換されたものも含まれる。
本発明におけるＥＰ４アゴニストとしては、現在までに知られているものまたは今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ４アゴニストとしては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｗ）に記載された化合物等が挙げられる。
（Ａ）国際公開第０３／００９８７２号パンフレットには、以下の一般式（ＩＡ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＡ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＡ）
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Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）ハロゲン原子を表し、ＴＡは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表し、ＸＡは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表し、ＡＡは、Ａ１ＡまたはＡ２Ａを表し、Ａ１Ａは（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ２Ａは−Ｇ１Ａ−Ｇ２Ａ−Ｇ３Ａ−基を表し、Ｇ１Ａは（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ２Ａは（１）−ＹＡ−基、（２）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、（３）−ＹＡ−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基、（４）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−ＹＡ−基、または（５）−ＹＡ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１Ａ）−基を表し、ＹＡは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１Ａ−基を表し、Ｒ１Ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ３Ａは（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤＡは、Ｄ１ＡまたはＤ２Ａを表し、Ｄ１Ａは（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２Ａ基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）ＣＯＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ４Ａ基を表し、Ｒ２Ａは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表し、Ｒ３Ａは、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ４Ａは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基または（２）フェニル基を表し、Ｄ２Ａは（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５Ａ基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５Ａ基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６ＡＲ７Ａ基、（７）−ＣＯＮＲ６ＡＳＯ２Ｒ８Ａ基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＡ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＡ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９Ａ基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０Ａ基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａ−Ｚ３Ａ基、（１３）
0004888775.tif 000014
を表し、Ｒ５ＡはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ８Ａはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ９Ａは、（１）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ１０Ａは、（１）フェニル基または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｍＡは、１または２を表し、Ｚ１Ａは、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ２Ａは、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲ１１Ａ−基、（５）−ＮＲ１２ＡＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ−基、（９）−ＳＯ２−基、（１０）−ＮＲ１３Ａ−基、（１１）−ＮＲ１４ＡＣＯＮＲ１５Ａ−基、（１２）−ＮＲ１６ＡＣＯＯ−基、（１３）−ＯＣＯＮＲ１７Ａ−基、または（１４）−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ３Ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）ｒｉｎｇ２Ａ、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ１８Ａ−基、またはｒｉｎｇ２Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥＡは、Ｅ１ＡまたはＥ２Ａを表し、Ｅ１Ａは（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または（２）ｒｉｎｇ３Ａを表し、Ｅ２Ａは（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、（２）ｒｉｎｇ４Ａ、または（３）ｒｉｎｇ５Ａを表し、ｒｉｎｇ１Ａ、およびｒｉｎｇ５Ａは、１〜３個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Ａは１〜２個のＲ２１Ａで置換されてもよく、Ｅ２Ａによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ２１ＡまたはＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Ａは必ず１個のＲ２２Ａで置換されており、さらに１〜２個のＲ２１Ａおよび／またはＲ２２Ａで置換されてもよく、Ｒ１１ＡとＺ３Ａ基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２ＡはＲ２３Ａで置換されてもよく、Ｒ２１Ａは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（６）フェニル基を表し、Ｒ２２Ａは、（１）Ｃ２〜１０アルケニル基、（２）Ｃ２〜１０アルキニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（４）水酸基、（５）−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基、（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（８）−ＮＲ２４ＡＲ２５Ａ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）ｒｉｎｇ６Ａ、（１０）−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａ、（１１）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１３）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１４）ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（１５）−Ｏ−ｒｉｎｇ７Ａで置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１６）−ＣＯＯＲ２６Ａ基、または（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａはそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２３Ａは、（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、または（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ２７Ａ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ２７Ａは、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１Ａ、ｒｉｎｇ２Ａ、ｒｉｎｇ５Ａ、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Ａおよびｒｉｎｇ４Ａは、（１）チエニル基、（２）フェニル基、または（３）フリル基を表し、ｒｉｎｇ６Ａ、およびｒｉｎｇ７Ａは１〜３個のＲ２８Ａで置換されてもよく、Ｒ２８Ａは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。
ただし、
（１）ＴＡが酸素原子であり、かつＸＡが−ＣＨ２−基であり、かつＡＡがＡ１Ａを表し、かつＤＡがＤ１Ａを表すとき、ＥＡはＥ２Ａを表し、（２）ｒｉｎｇ５ＡはＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表さず、（３）ｒｉｎｇ６Ａがフェニル基を表すとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ２８Ａで置換されているものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｂ）国際公開第００／００３９８０号パンフレットには、以下の一般式（ＩＢ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＢ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／００３９８０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＢ）
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［式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ６ＢＲ７Ｂ基（基中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ２Ｂは、酸素原子、ハロゲン原子またはＯ−ＣＯＲ８Ｂ基（基中、Ｒ８Ｂは、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ３Ｂは、水素原子またはヒドロキシを表し、Ｒ４ａＢおよびＲ４ｂＢは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ５Ｂは、以下のｉ）〜ｉｖ）で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の（ａ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｃ）Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｄ）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｅ）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、（ｆ）フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｇ）フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（ｈ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｉ）Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｊ）Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｋ）Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（ｌ）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、（ｍ）フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または（ｎ）フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ｉｉ）（ａ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（ｃ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、（ｄ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、（ｅ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（ｆ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（ｇ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または（ｈ）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
ｉｉｉ）（ａ）ハロアルキル、または（ｂ）ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
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を表さず、Ｒ２ＢがＯ−ＣＯＲ８Ｂ基である場合、８−９位は二重結合を表す。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｃ）欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書には、以下の一般式（ＩＣ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＣ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第８５５３８９号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＣ）
0004888775.tif 000017
［式中、Ｒ１Ｃは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたはＮＲ６ＣＲ７Ｃ（式中、Ｒ６ＣおよびＲ７Ｃは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）で示される基を表し、
Ｒ２Ｃは水素原子または水酸基を表し、
Ｒ３Ｃは（ｉ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基、（ｉｉ）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基、（ｉｉｉ）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル基で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、またはＣ２〜８アルキニル基（ただし、Ｒ２Ｃが水素原子である場合、（ｉ）および（ｉｉｉ）のアルキル、アルケニル、アルキニル基は一つの水酸基で置換されていてもよい。）を表し、
0004888775.tif 000018
ある８−エピ体を含む。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｄ）欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書には、以下の一般式（ＩＤ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＤ）で示される化合物の各基の定義は、欧州特許出願公開第９８５６６３号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＤ）
0004888775.tif 000019
［式中、Ｒ１Ｄは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＮＲ６ＤＲ７Ｄ（式中、Ｒ６Ｄ、Ｒ７Ｄは独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）で示される基を表し；
Ｒ２Ｄは水素原子またはヒドロキシを表し；
Ｒ３Ｄは単結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ４Ｄは、
（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ｉｉ）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（ｉｉｉ）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（ｉｖ）１〜３個の以下の（１）〜（４０）で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、（１５）ハロゲン原子、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）ヒドロキシ、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）；または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個のヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルフォニル、（１５）ハロゲン原子、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）ヒドロキシ、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン原子、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシで置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し；
0004888775.tif 000020
ただし、Ｒ２Ｄが水素原子であるとき、Ｒ３Ｄが表すＣ１〜６アルキレンは１個のヒドロキシで置換されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｅ）国際公開第００／０１５６０８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＥ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＥ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／０１５６０８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＥ）
0004888775.tif 000021
［式中、ＡＥは、Ｃ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ１〜４アルキレン−フェニレン、またはＣ２〜４アルケニレン−フェニレンを表し、
Ｒ１Ｅは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、または式ＮＲ６ＥＲ７Ｅ（式中、Ｒ６ＥおよびＲ７Ｅは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ２Ｅは、酸素原子、ハロゲン原子またはＲ８Ｅ−ＣＯＯ−（式中、Ｒ８Ｅは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ＨＯＯＣ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル、ＨＯＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ１〜４アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ２〜４アルケニルを表す。）で示される基を表し、
Ｒ３Ｅは、水素原子またはヒドロキシを表し、
Ｒ４Ｅは、Ｃ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ５Ｅは、以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の（１）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（２）Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（３）Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（５）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、（６）フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（７）フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（８）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（９）Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１０）Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１１）Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１２）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、（１３）フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキルまたは（１４）フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ｉｉ）（１）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（２）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（３）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、（４）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、（５）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（７）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシまたは（８）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
ｉｉｉ）（１）ハロ−Ｃ１〜４アルキルまたは（２）ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
0004888775.tif 000022
ない。
ただし、Ｒ２ＥがＲ８Ｅ−ＣＯＯ−で示される基である場合、Ｒ１Ｅは、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＨＯ−Ｃ１〜６アルキルオキシを表し、８−９位は二重結合を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｆ）国際公開第０１／１４９６６１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＦ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＦ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＦ）
0004888775.tif 000023
［式中、−−ＡＦ−−は、何も存在ないか、またはメチレンまたはエチレンを表し、
Ｒ１Ｆは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルカノイル、またはフェニル−Ｃ２〜６アルカノイルを表し、
Ｒ２Ｆは、酸素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３Ｆは、水素原子またはヒドロキシを表し、
Ｒ４ａＦよびＲ４ｂＦは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５Ｆは、以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の（１）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（２）Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（３）Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（５）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、（６）フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（７）フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（８）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（９）Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１０）Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１１）Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１２）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、（１３）フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または（１４）フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ｉｉ）（１）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（２）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（３）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、（４）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、（５）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（７）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または（８）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
ｉｉｉ）ハロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
0004888775.tif 000024
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｇ）国際公開第０１／１６６５１８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＧ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＧ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＧ）
0004888775.tif 000025
［式中、ＡＧはＣ２〜８アルキレン、Ｃ２〜８アルケニレン、Ｃ１〜４アルキレン−フェニレン、またはＣ２〜４アルケニレン−フェニレンを表し、
Ｒ１Ｇは水素原子、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルカノイル、フェニル−Ｃ２〜６アルカノイルを表し、
Ｒ２Ｇは酸素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ３Ｇは水素原子または水酸基を表し、
Ｒ４ＧはＣ１〜４アルキレンを表し、
Ｒ５Ｇは以下のｉ）〜ｉｖ）基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の（１）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（２）Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（３）Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（５）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、（６）フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（７）フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、（８）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（９）Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１０）Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１１）Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、（１２）Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、（１３）フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または（１４）フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ｉｉ）（１）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（２）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（３）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、（４）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、（５）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、（７）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、または（８）Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン原子、
ｉｉｉ）（１）ハロＣ１〜４アルキル、または（２）ヒドロキシＣ１〜４アルキル、または
ｉｖ）Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基；
0004888775.tif 000026
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｈ）国際公開第２００４／０６５３６５号パンフレットには、以下の一般式（ＩＨ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＨ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０６５３６５号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＨ）
0004888775.tif 000027
0004888775.tif 000028
たはそれらの任意の比の混合物であることを表し、ＤＨは−ＣＯＯＲ１Ｈまたはテトラゾリル基を表し、Ｒ１Ｈは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、ＧＨは環ＡＨまたはＣ１〜４アルキレン基を表し、環ＡＨは
0004888775.tif 000029
（式中、Ｒ２Ｈはハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、ｐＨは０または１〜４の整数を表し、ｐＨが２以上のときそれぞれのＲ２Ｈは同じでも異なっていてもよい。）を表し、ＹＨは結合手または−Ｓ−を表し、ＴＨは酸素原子または硫黄原子を表し、ＸＨは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、環ＢＨは置換基を有していてもよいＣ３〜７シクロアルキル基、
0004888775.tif 000030
（式中、Ｒ３Ｈは（１）ハロゲン原子、（２）１〜５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（３）１〜５個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ基、（４）Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基、（５）フェニル基、または（６）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環を表し、Ｒ３Ｈ中の（５）フェニル基または（６）ヘテロ環は、１〜３個の（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ１〜４アルキル基、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ基および／または（ｄ）ニトロ基で置換されていてもよく、ｑＨは０または１〜５の整数を表し、ｑＨが２以上のときそれぞれのＲ３Ｈは同じでも異なっていてもよい。）を表し、ｎＨは１〜４の整数を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｊ）国際公開第０２／２４６４７号パンフレットには、以下の一般式（ＩＪ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＪ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／２４６４７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＪ）
0004888775.tif 000031
［式中、Ｒ１Ｊは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル基またはＮＨＣＯ−フェニル基を表し、ＡＪ環はベンゼン環またはチオフェン環を表し、ふたつのＲ２Ｊは同時に水素原子またはフッ素原子を表し、
0004888775.tif 000032
ただし、Ｒ２Ｊがフッ素原子を表すとき、ＡＪ環はベンゼン環のみを表すものとする。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｋ）国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＫ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＫ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＫ）
0004888775.tif 000033
［式中、点線は、結合または無結合を表し、
ＸＫは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し、
ＺＫは−（ＣＨ２）３−、チエニル、チアゾリルまたはフェニル基を表し、ただし、ＸＫがＯの場合は、ＺＫはフェニル基であり、
ＱＫは、カルボキシル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基を表し、
Ｒ２Ｋは−ＡｒＫまたは−Ａｒ１Ｋ−ＶＫ−Ａｒ２Ｋを表し、
ＶＫは結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を表し、
ＡｒＫは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５または６員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基の２つが縮合してなる二環式環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基または二環式環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
該ＡｒＫは、単環の場合は一つの環上、二環式の場合は、一つの環または両方の環上に、以下の（１）〜（２９）から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；（１）ヒドロキシ、（２）ハロゲン原子、（３）カルボキシル、（４）Ｃ１〜７アルコキシ、（５）Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜７アルキル、（７）Ｃ２〜７アルケニル、（８）Ｃ３〜７シクロアルキル、（９）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、（１０）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、（１１）ホルミル、（１２）Ｃ１〜８アルカノイル、（１３）Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、（１５）Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、（１６）ヒドロキシスルホニル、（１７）アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−アミノカルボニルアミノ、（１８）スルホンアミド、（１９）Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、（２０）アミノ、（２１）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、（２２）カルバモイル、（２３）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、（２４）シアノ、（２５）チオール、（２６）Ｃ１〜６アルキルチオ、（２７）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（２８）Ｃ１〜４アルキルスルホニル、（２９）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該ＡｒＫの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
該Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋは、以下の（１）〜（２９）から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；（１）ヒドロキシ、（２）ハロゲン原子、（３）カルボキシル、（４）Ｃ１〜７アルコキシ、（５）Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜７アルキル、（７）Ｃ２〜７アルケニル、（８）Ｃ３〜７シクロアルキル、（９）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、（１０）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、（１１）ホルミル、（１２）Ｃ１〜８アルカノイル、（１３）Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、（１５）Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、（１６）ヒドロキシスルホニル、（１７）アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−アミノカルボニルアミノ、（１８）スルホンアミド、（１９）Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、（２０）アミノ、（２１）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、（２２）カルバモイル、（２３）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、（２４）シアノ、（２５）チオール、（２６）Ｃ１〜６アルキルチオ、（２７）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（２８）Ｃ１〜４アルキルスルホニル、（２９）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該Ａｒ１ＫおよびＡｒ２Ｋの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
ただし、
（ａ）ＸＫが−（ＣＨ２）−を表し、かつＺＫが−（ＣＨ２）３−を表す場合、Ｒ２Ｋは、チエニル、フェニルまたは塩素、フッ素、フェニル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＣ１〜４アルキルによってモノ置換したフェニルを表さず、
（ｂ）ＸＫが−（ＣＨ２）−を表し、ＺＫが−（ＣＨ２）３−を表し、かつＱＫがカルボキシルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表す場合、Ｒ２Ｋは、（ｉ）Ｃ５〜７シクロアルキルまたは（ｉｉ）フェニル、チエニルまたはフリル、ここでのそれぞれは、（１）ハロゲン原子または（２）１またはそれ以上のハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシによって置換してもよいＣ１〜３アルキルから選択される置換基によってモノ置換またはジ置換してもよい環を表さない。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｌ）国際公開第０３／００８３７７号パンフレットには、以下の一般式（ＩＬ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＬ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００８３７７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＬ）
0004888775.tif 000034
［式中、ＡＬは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＢＬは単結合、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ＺＬは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’Ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＬＲ”Ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ’Ｌ、−ＰＲ’Ｌ（Ｏ）（ＯＲ’Ｌ）、−ＰＯ（ＯＲ’Ｌ）２またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ’ＬおよびＲ”Ｌは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｍＬは、１、２、３、４、５または６を表し、
Ｒ１Ｌは、ＢＬがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌが同時に水素原子を表さない場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、またはＢＬが単結合であり、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌは同時に水素原子を表す場合、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、
Ｒ２Ｌは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニルまたはＣ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ６Ｌはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ３ＬとＲ４Ｌ、Ｒ５ＬとＲ６ＬまたはＲ３ＬとＲ５Ｌは結合する原子と一緒になってＣ３〜７アルキル環を形成してもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｍ）国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＭ）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ＩＭ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＭ）
0004888775.tif 000035
［式中、Ｒ４Ｍは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＥＭは、水素原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していてもよいアルキルチオ表し、
ｏＭおよびｐＭはそれぞれ独立して、０、１または２を表し、ｏＭおよびｐＭの和は少なくとも１であり、
ＦＭは、−（ＣＨ２）ｎＭを表し（基中、ｎＭは１〜６の整数を表す。）、
ＧＭは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＬＭは、（ＣＨ２）ｎ’Ｍを表し（基中、ｎ’Ｍは０〜３の整数を表す。）、
ＭＭは、ＣＯＸＭ、ＳＯ２ＸＭ（基中、ＸＭは、ＯＲ’ＭまたはＮＨＲ’Ｍを表し、Ｒ’ＭはＨまたは置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、置換基を有していてもよいテトラゾール、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２ＲＭまたはＮＨＣ（Ｏ）ＲＭを表し（基中、ＲＭはＨ、置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、
ＤＭは、（ＣＨ２）ｎ”Ｍを表し（基中、ｎ”Ｍは０〜２の整数を表す。）、
ＱＭは、（ＣＨ２）ｎ’’’Ｍ（基中、ｎ’’’Ｍは０または１を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−または置換基を有していてもよい炭素環アリール、好ましくは置換基を有していてもよいフェニルを表し、
ＵＭおよびＶＭはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表す。
ただし、ＧＭがＣＨ２、ｎ’Ｍが３、ＥＭが水素原子でｐＭが２、Ｒ４Ｍが水素原子でｏＭが２、ｎ”Ｍが２、ｎ’’’Ｍが０、ＶＭがアルキルである化合物を除く。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｎ）国際公開第０３／０５３９２３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＮ）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ＩＮ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＮ）
0004888775.tif 000036
［式中、Ｒ１Ｎは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基アルキルを表し、
ＧＮはオキソ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、置換基を有していてもよいアルキルカルボキシレートエステルを表し、
ＰＮは、０〜４の整数を表し、
ＹＮは、Ｃ＝Ｃの二重結合を０または１含んでいてもよい（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｑＮを表し（基中、ｑＮは、１〜６の整数を表し、Ｒ２ＮおよびＲ３Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルコキシを表す。）、
ＵＮおよびＵ１Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいアルキルを表し、
ＡＮは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｑ’Ｎを表し（基中、ｑ’Ｎは、１〜６の整数を表す。）、
ＢＮは、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｎＮまたは単結合を表し、
ＡＮおよびＢＮは一緒になって、置換基を有していてもよい１，２−ビニレンまたはエチニレンを形成し、
ＶＮは、（ＣＲ２ＮＲ３Ｎ）ｍＮ、置換基を有していてもよい二価アリール、または置換基を有していてもよい二価ヘテロアリールを表し、
ＬＮはＣ（Ｏ）ＺＮを表し、
ＺＮは、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ４ＮＲ５Ｎ、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表し、
ｎＮは、０〜３の整数を表し、
ｍＮは、１〜６の整数を表し、
Ｒ４ＮおよびＲ５Ｎはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表すか、
Ｒ４ＮおよびＲ５Ｎが一緒になって、ヘテロシクロアルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｐ）国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットには、以下の一般式（ＩＰ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＰ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＰ）
0004888775.tif 000037
［式中、ＸＰは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
ＹＰは＝Ｏまたは−ＯＨを表し、
Ｒ１Ｐは、ヒドロキシ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＰＣＯ２Ｒ６Ｐ、（ＣＨ２）ｎＰＳＯ３Ｒ６Ｐ、−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＨＮＨＳＯ２Ｒ２Ｐ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ６Ｐ、−ＰＯ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＰＯ２Ｒ６Ｐ、ＣＯＮＨＲ８Ｐ、Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＰＮＲ６ＰＲ７Ｐ、ヒドロキシメチルケトンまたは−（ＣＨ２）ｎＰヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、酸性な水素原子を含んでいてもよく、ＲａＰによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ２Ｐは、水素原子、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ３ＰおよびＲ４Ｐはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ５Ｐは、（ＣＨ２）ｍＰＣ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＰＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍＰＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｍＰＣ３〜１０シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはＲａＰによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ６ＰおよびＲ７Ｐは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８Ｐは水素原子またはスルホニルを表し、
ＺＰは（Ｃ（ＲｂＰ）２）ｎＰ、
0004888775.tif 000038
ＲｂＰは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
ＲａＰはＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲン原子を表し、
0004888775.tif 000039
ｐＰは１〜３を表し、
ｎＰは０〜４を表し、
ｍＰは０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｑ）国際公開第０３／００７９４１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＱ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＱ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／００７９４１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＱ）
0004888775.tif 000040
［式中、ＱＱは、ＣＨ２、酸素原子を表し、
ＢＱは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を表し、ただし、ＢＱが−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−の場合、ＱＱは、ＣＨ２であり、
ＸＱは、−ＮＲａＱ−（ＲａＱは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表す。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または単結合を表し、ただし、ＸＱが単結合の場合、ＱＱは酸素原子であり、
ＪＱは、−（ＣＲｂＱＲｃＱ）ｎＱ−（基中、ｎＱは１〜４の整数を表し、ＲｂＱおよびＲｃＱは、両方が水素原子か、ＲｂＱおよびＲｃＱの１つまたは２つが低級アルキルで残りが水素原子を表すか、ＲｂＱおよびＲｃＱが同一炭素に結合する場合、Ｃ２〜５ポリメチレンを形成する）または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＡＱは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
ＺＱは、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’Ｑ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ＱＲ”Ｑ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ２Ｒ’Ｑ、−Ｐ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ）（ＯＲ’Ｑ）、−ＰＯ（ＯＲ’Ｑ）２またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ’ＱおよびＲ”Ｑは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｎＱは１、２、３または４を表し、
Ｒ１Ｑは−（ＣＨ２）ｐＱＲ７Ｑまたは−（ＣＨ２）ｑＱＯＲ８Ｑ（基中、Ｒ７ＱおよびＲ８Ｑはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを表し、ｐＱおよびｑＱはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表す。）を表し、
Ｒ２Ｑは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ３Ｑ、Ｒ４Ｑ、Ｒ５ＱおよびＲ６Ｑはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｒ）国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットには、以下の一般式（ＩＲ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＲ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０３／０７４４８３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＲ）
0004888775.tif 000041
［式中、ＴＲは、（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
ＸＲは、（１）−ＣＨ２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表し、
ＡＲはＡ１ＲまたはＡ２Ｒを表し、
Ａ１Ｒは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、
Ａ２Ｒは−Ｇ１Ｒ−Ｇ２Ｒ−Ｇ３Ｒ−基を表し、
Ｇ１Ｒは、（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｇ２Ｒは、（１）−ＹＲ−基、（２）−環１Ｒ−基、（３）−ＹＲ−環１Ｒ−基、（４）−環１Ｒ−ＹＲ−基、または（５）−ＹＲ−Ｃ１〜４アルキレン−環１Ｒ−基を表し、
ＹＲは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ１Ｒ−基を表し、
Ｒ１Ｒは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｇ３Ｒは、（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、
ＤＲは、Ｄ１ＲまたはＤ２Ｒを表し、
Ｄ１Ｒは、（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ２Ｒ基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）−ＣＯＮＲ３ＲＳＯ２Ｒ４Ｒ基を表し、
Ｒ２Ｒは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表し、
Ｒ３Ｒは、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ４Ｒは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、または（２）フェニル基を表し、
Ｄ２Ｒは、（１）−ＣＨ２ＯＨ基、（２）−ＣＨ２ＯＲ５Ｒ基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ５Ｒ基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ６ＲＲ７Ｒ基、（７）−ＣＯＮＲ６ＲＳＯ２Ｒ８Ｒ基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｍＲ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）ｍＲ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ９Ｒ基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ１０Ｒ基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ１Ｒ−Ｚ２Ｒ−Ｚ３Ｒ基、または
0004888775.tif 000042
を表し、
Ｒ５ＲはＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ６ＲおよびＲ７Ｒは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ８Ｒはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ９Ｒは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたビフェニル基を表し、
Ｒ１０Ｒは、（１）フェニル基、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
ｍＲは１または２を表し、
Ｚ１Ｒは、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、
Ｚ２Ｒは、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲＺ１Ｒ−基、（５）−ＮＲＺ２ＲＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ２−基、（９）−ＳＯ２−ＮＲＺ２Ｒ−基、（１０）−ＮＲＺ２ＲＳＯ２−基、（１１）−ＮＲＺ３Ｒ−基、（１２）−ＮＲＺ４ＲＣＯＮＲＺ５Ｒ−基、（１３）−ＮＲＺ６ＲＣＯＯ−基、（１４）−ＯＣＯＮＲＺ７Ｒ−基、または（１５）−ＯＣＯＯ−基を表し、
Ｚ３Ｒは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）環ＺＲ、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲＺ８Ｒ−基、または環ＺＲで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
環ＺＲは、（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、
ＲＺ１Ｒ、ＲＺ２Ｒ、ＲＺ３Ｒ、ＲＺ４Ｒ、ＲＺ５Ｒ、ＲＺ６Ｒ、ＲＺ７Ｒ、およびＲＺ８Ｒは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表し、
ＲＺ１ＲとＺ３Ｒ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表してもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
環ＺＲ、およびＲＺ１ＲとＺ３Ｒが結合している窒素原子と一緒になって表される単環飽和ヘテロ環は、下記（１）〜（４）から選択される、１〜３個の基で置換されてもよく；
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲＺ９Ｒ−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
ＲＺ９Ｒは水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表し、
ＥＲは、Ｅ１ＲまたはＥ２Ｒを表し、
0004888775.tif 000043
Ｒ１１Ｒは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（４）環２Ｒで置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（５）−Ｗ１Ｒ−Ｗ２Ｒ−環２Ｒで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｗ１Ｒは、（１）−Ｏ−基、（２）−Ｓ−基、（３）−ＳＯ−基、（４）−ＳＯ２−基、（５）−ＮＲ１１−１Ｒ−基、（６）カルボニル基、（７）−ＮＲ１１−１ＲＳＯ２−基、（８）カルボニルアミノ基、または（９）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１１−１Ｒは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｗ２Ｒは、（１）単結合、または（２）Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表し、
Ｅ２Ｒは、（１）Ｕ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒ基、または（２）環４Ｒ基を表し、
Ｕ１Ｒは、（１）Ｃ１〜４アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、（３）Ｃ２〜４アルキニレン基、（４）−環３Ｒ−基、（５）Ｃ１〜４アルキレン基−環３Ｒ−基、（６）Ｃ２〜４アルケニレン基−環３Ｒ−基、または（７）Ｃ２〜４アルキニレン基−環３Ｒ−基を表し、
Ｕ２Ｒは、（１）単結合、（２）−ＣＨ２−基、（３）−ＣＨＯＨ−基、（４）−Ｏ−基、（５）−Ｓ−基、（６）−ＳＯ−基、（７）−ＳＯ２−基、（８）ＮＲ１２Ｒ−基、（９）カルボニル基、（１０）−ＮＲ１２ＲＳＯ２−基、（１１）カルボニルアミノ基、または（１２）アミノカルボニル基を表し、
Ｒ１２Ｒは、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｕ３Ｒは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アルキルチオ基、および−ＮＲ１３ＲＲ１４Ｒ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）環４Ｒ基で置換されているＣ１〜８アルキル基、または（５）環４Ｒ基を表し、
Ｒ１３ＲおよびＲ１４Ｒは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環１Ｒ、環２Ｒ、環３Ｒ、または環４Ｒは、１〜５個のＲＲで置換されていてもよく、
ＲＲは、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）ニトロ基、（９）−ＮＲ１５ＲＲ１６Ｒ基、（１０）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１１）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１３）−ＮＲ１５ＲＲ１６Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１４）環５Ｒ基、（１５）−Ｏ−環５Ｒ基、（１６）環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１７）環５Ｒ基で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１８）環５Ｒ基で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１９）環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２０）−Ｏ−環５Ｒ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（２１）ＣＯＯＲ１７Ｒ基、（２２）１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（２３）ホルミル基、（２４）ヒドロキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２５）Ｃ２〜１０アシル基を表し、
Ｒ１５Ｒ、Ｒ１６Ｒ、およびＲ１７Ｒは、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表し、
環５Ｒは、下記（１）〜（９）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１Ｒ、環２Ｒ、環３Ｒ、環４Ｒ、および環５Ｒは、それぞれ独立して
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表す。
ただし、
１）ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒ基を表し、かつＵ１ＲがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表すとき、Ｕ２Ｒは−ＣＨＯＨ−基を表さず、
２）Ｕ３Ｒが少なくともひとつの水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ１Ｒ−Ｕ２ＲはＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表さず、
３）ＡＲがＡ１Ｒを表し、かつＤＲがＤ１Ｒを表すとき、ＥＲはＥ１Ｒを表さず、
４）ＴＲが酸素原子を表し、ＸＲが−ＣＨ２−基を表し、ＤＲがＤ１Ｒを表し、Ｄ１ＲがＣＯＯＨ基を表し、ＡＲがＡ１Ｒを表し、Ａ１Ｒが直鎖のＣ２−８アルキレン基を表し、ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒを表し、Ｕ１ＲがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ３ＲがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ２Ｒは単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ１２Ｒ−基、またはカルボニル基を表さず、
５）ＴＲが酸素原子を表し、ＸＲが−ＣＨ２−基を表し、ＤＲがＤ１Ｒを表し、Ｄ１ＲがＣＯＯＨ基を表し、ＡＲがＡ２Ｒを表し、Ｇ１ＲがＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｇ２Ｒが−Ｏ−基または−ＮＲ１Ｒ−基を表し、Ｇ３Ｒが単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表し、ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒを表し、Ｕ１ＲがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ３ＲがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ２Ｒは単結合、−ＣＨ２−基、−ＮＲ１２Ｒ−基、またはカルボニル基を表さず、
６）ＴＲが酸素原子を表し、ＸＲが−ＣＨ２−基を表し、ＤＲがＤ１Ｒを表し、ＥＲがＥ２Ｒを表し、Ｅ２ＲがＵ１Ｒ−Ｕ２Ｒ−Ｕ３Ｒを表し、Ｕ１ＲがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表し、かつＵ２Ｒが−ＣＯ−基を表すとき、ＡＲがＡ１Ｒを表さず、
７）４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］ブタン酸および４−｛２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−安息香酸を除く。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｓ）米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書には、以下の一般式（ＩＳ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＳ）で示される化合物の各基の定義は、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＳ）
0004888775.tif 000044
［式中、ＲＳは、ＣＯ２Ｒ４Ｓ、ＣＯＮＲ４Ｓ２、ＣＨ２ＯＲ４Ｓ、ＣＯＮＲ４ＳＳＯ２Ｒ４Ｓ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４Ｓ）、
0004888775.tif 000045
を表し、
Ｒ４Ｓは、水素原子、フェニル、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アシルオキシを表し、
Ｒ３Ｓは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表し、
ＹＳは、単結合、または−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−を表し、
ＺＳは、Ｃ３〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員の芳香族炭素環、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選ばれる１つのヘテロ原子を含む４〜１０員の芳香族ヘテロ環を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｔ）国際公開第２００４／０８５４３０号パンフレットには、以下の一般式（ＩＴ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＴ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０８５４３０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（ＩＴ）
0004888775.tif 000046
［式中、ＱＴは、（ＣＨ２）ｍＴ、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜８シクロアルキル、２つのハロゲンで置換されたメチレンを表し、該シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲａＴで置換されていてもよく、
ＸＴおよびＹＴは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、Ｒ９Ｔで置換された窒素原子、硫黄原子を表し、ただし、ＸＴおよびＹＴは同時に酸素原子、Ｒ９Ｔで置換された窒素原子、硫黄原子を表さず、
ＵＴは、水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表し、ＷＴがオキソ基を表すときは存在せず、
ＷＴは、水酸基、オキソ基を表し、ただし、ＷＴがオキソ基を表すときＵＴは存在せず、
Ｒ１Ｔは、−（ＣＨ２）ｐＴ−ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐＴ−シアノ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯ２Ｒ１０Ｔ、−（ＣＨ２）ｎＴ−ＳＯ３Ｒ６Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＰＯ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯＮＨＰＯ２Ｒ６Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−ＣＯＮＨＲ８Ｔ、−（ＣＨ２）ｐＴ−Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＴ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＴ−ヒドロキシメチルケトン、−（ＣＨ２）ｎＴ−ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、１〜３個のＲａＴで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
Ｒ２Ｔは、独立してＣ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ２）ｍＴ−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキルを表し、ただし、Ｒ２ＴがＯ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキルを表すとき、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔはハロゲンを表さず、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲａＴで置換されていてもよく、
Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルを表し、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、一緒になって酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２およびＲ９Ｔで置換された窒素原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子が含まれていてもよい３〜７員の炭素環を形成してもよく、
Ｒ６ＴおよびＲ７Ｔは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８Ｔは、水素原子、アシル、スルフォニルを表し、
Ｒ９Ｔは、水素原子、Ｃ１〜６アルキルを表し、該アルキルは、１〜３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ１０Ｔは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＴ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｐＴ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＲ６ＴＲ７ＴＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＣＲ６ＴＲ７ＴＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルを表し、
ＺＴは、三重結合、酸素原子、硫黄原子、（Ｃ（ＲｂＴ）２）ｎＴ、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＲｂＴは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンを表し、
ＲａＴは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲンを表し、ＲａＴはさらに、アリール、ヘテロ環、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ６〜１０アリール、Ｓ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＯ２Ｒ６Ｔ、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｏ−アリール、ＣＨ２Ｓ−アリールを表し、
0004888775.tif 000047
ｐＴは、０〜３を表し、
ｎＴは、０〜４を表し、
ｍＴは、０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｕ）国際公開第２００４／０８５４３１号パンフレットには、以下の一般式（ＩＵ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＵ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０８５４３１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＵ）
0004888775.tif 000048
［式中、ＵＵは、水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表し、ＷＵがオキソ基を表すときは存在せず、
ＷＵは、水酸基、オキソ基を表し、ただし、ＷＵがオキソ基を表すときＵＵは存在せず、
ＺＵは、（ＣＨ２）ｎＵ、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ１Ｕは、（ＣＨ２）ｐＵ−ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＵ−ＣＯ２Ｒ１０Ｕ、（ＣＨ２）ｎＵヘテロ環を表し、該ヘテロ環は１〜３個のＲａＵで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
Ｒ２Ｕは、独立してＣ１〜１０アルキル、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ２）ｍＵ−Ｃ３〜８シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲａＵで置換されていてもよく、
Ｒ３ＵおよびＲ４Ｕは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ６Ｕは、水素原子、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０Ｕは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐＵ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ２）ｐＵ−Ｃ５〜１０ヘテロ環を表し、
ＲａＵは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲンを表し、ＲａＵは、さらにアリール、ヘテロ環、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ６〜１０アリール、Ｓ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＯ２Ｒ６Ｕ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２Ｏ−アリール、ＣＨ２Ｓ−アリールを表し、
0004888775.tif 000049
ｐＵは、０〜３を表し、
ｎＵは、０〜４を表し、
ｍＵは、０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｗ）国際公開第２００４／０６３１５８号パンフレットには、以下の一般式（ＩＷ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（ＩＷ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０６３１５８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明のＥＰ４アゴニストには、一般式（ＩＷ）
0004888775.tif 000050
［式中、ｍＷは、１〜４を表し、
ｎＷは、０〜４を表し、
ＡＷは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキルを表し、
ＥＷは、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ＸＷは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＹＷは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＷ−（ここで、ｐＷは０〜２を表す。）、−ＮＲａＷ−（ここで、ＲａＷは水素原子、アルキルを表す。）を表し、
ＺＷは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル、−ＣＯＯＲｂＷ（ここで、ＲｂＷは、水素原子、アルキルを表す。）を表し、
Ｒ１Ｗ、Ｒ２Ｗ、Ｒ３Ｗ、Ｒ４Ｗ、Ｒ５Ｗ、Ｒ６Ｗ、Ｒ７Ｗ、Ｒ８Ｗ、Ｒ９ＷおよびＲ１０Ｗは、それぞれ独立して水素原子、アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
本発明のＥＰ４アゴニストとしては、一般式（Ｉ）
0004888775.tif 000051
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物が好ましく、より好ましくは、一般式（ＩＡ）〜（ＩＷ）で示される化合物であり、さらに好ましくは、一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＱ）で示される化合物である。
特に好ましい化合物としては、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−３−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸；４−［（２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート；４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；４−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；２−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−［���２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；２−｛［２−（（２Ｒ）−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−４−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブタ−１−エニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸；｛［３−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル］−５−オキソシクロペンチル｝スルファニル）プロピル］スルファニル｝酢酸；および２−［（２−｛（４Ｓ）−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝エチル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から選択される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物であり、最も好ましい化合物としては、（｛３−［（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）スルファニル］プロピル｝スルファニル）酢酸、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエート、および４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸から選択される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である。
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
0004888775.tif 000052
わす。
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。本発明化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそのＮ−オキシド本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。本発明化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
［シクロデキストリン包接化合物］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
［プロドラッグ］
本発明化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、例えば、本発明化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物はそれら自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物（以下、一括して本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（ＥＰ４アゴニスト活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１７ｔｈ  Ｅｄ．），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）参照］。
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、後記する各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第０３／００９８７２号パンフレット、国際公開第００／００３９８０号パンフレット、欧州特許公開第８５５３８９号明細書、欧州特許公開第９８５６６３号明細書、国際公開第００／０１５６０８号パンフレット、国際公開第０１／１４９６６１号パンフレット、国際公開第０１／１６６５１８号パンフレット、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０００４１９号明細書（国際公開第２００４／０６５３６５号パンフレット）、国際公開第０１／２４６４７号パンフレット、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレット、国際公開第０３／００８３７７号パンフレット、国際公開第０３／０３５０６４号パンフレット、国際公開第０３／０５３９２３号パンフレット、国際公開第０３／１０３６６４号パンフレットまたは国際公開第０３／００７９４１号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書、国際公開第２００４／０８５４３０号パンフレット、国際公開第２００４／０８５４３１号パンフレットまたは国際公開第２００４／０６３１５８号パンフレットに記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
ＥＰ４アゴニストは、下部尿路系疾患の予防および／または治療薬として有用である。特に、膀胱炎および／または尿道炎の予防および／または治療薬として有用である。また、ＥＰ４アゴニストは、下部尿路系疾患の予防および／または治療薬として有用であるため、下部尿路系疾患の症状である（１）頻尿、（２）尿意切迫感、（３）生殖器および／または下部尿路痛（例えば、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）および／または（４）生殖器および／または下部尿路の不快感等を改善することに有用である。
さらに、ＥＰ４アゴニストは、膀胱容量および／または膀胱コンプライアンスを改善すること、および膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞を保護および／または再生促進するので、有用である。
本発明の下部尿路系疾患の予防および／または治療剤であるＥＰ４アゴニストは、１）下部尿路系疾患の治療効果の補完および／または増強、２）該本発明のＥＰ４アゴニストの動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明のＥＰ４アゴニストの副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明のＥＰ４アゴニストを先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明のＥＰ４アゴニストを後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明のＥＰ４アゴニスト１質量部に対し、他の薬物を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の下部尿路系疾患の治療効果を補完および／または増強する他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
他の薬物としては、例えば、ヘパリン製剤、ジメチルスルホキシド製剤、ヒアルロン酸製剤、レジニフェラトキシン製剤、ボツリヌス・トキシン製剤、ペント酸多硫酸ナトリウム製剤、抗うつ薬、抗生物質、鎮痛・抗炎症薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、その他の尿路系疾患薬（例えば、抗コリン薬、α１アゴニスト、α１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、ＮＫ１アンタゴニスト、β３アゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、ＬＰＡ、カプサイシン（レシニフェラトキシン）、ムスカリン（Ｍ１、Ｍ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ再取込み阻害薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、ＡＣｈアンタゴニスト、Ｃａチャネルアンタゴニスト、ＥＰ１アンタゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト）等が挙げられる。
抗うつ薬としては、三環系抗うつ薬（例えば、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、アモキサピン、塩酸ドスレピン等）、四環式抗うつ薬（例えば、マプロチリン、ミアンセリン等）等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生物質としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
抗痙攣薬としては、例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、エトトイン、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、トリメタジオン、アセチルフェネトライド、エトスクシミド、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾラミド、クロナゼパム、ゾニサミド、ジアゼパム等が挙げられる。
鎮痛・抗炎症薬としては、エルゴタミン製剤（例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン等）、オピオイドレセプターアゴニスト（例えば、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、フェンタニール、ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン等）、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用ステロイド薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服用・注射用ステロイド薬としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入用ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、アレルゲンエキス、アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸セチリジン、エバスチン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、塩酸フェキソフェナジン、イブジラスト、フマル酸ケトチフェン、ロラタジン、モンテルカストナトリウム、塩酸オロパタジン、オキサトミド、塩酸オザグレル、ペミロラストカリウム、プランルカスト水和物、ラマトロバン、レピリナスト、セラトロダスト、クロモグリク酸ナトリウム、トシル酸スプラタスト、タザノラスト、トラニラスト、ザフィルルカスト等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Ｚ−３３８、Ｋ−１１２１６６−０４、ＯＮＯ−８０２５、ダリフェナシン、ＹＭ−９０５などが挙げられる。
ムスカリンアンタゴニストとしては、例えば、ＹＭ９０５、ＯＮＯ−８０２５などが挙げられる。
α１アゴニストとしては、例えば、塩酸ミドドリン等が挙げられる。
α１アンタゴニストとしては、例えば、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ウラピジル、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトピジル、塩酸アルフゾシン、ＡＩＯ−８５０７Ｌ等が挙げられる。
ＧＡＢＡアゴニストとしては、例えば、ほとんどのマイナートランキライザーの他、バクロフェンやミダゾラム等が挙げられる。
利尿薬としては、例えば、マンニトール、フロセミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラクトン、アミノフィリン等が挙げられる。
ＥＰ１アンタゴニストとしては、例えば、ＷＯ９８／２７０５３号明細書に記載された化合物、ＥＰ８７８４６５号明細書に記載された化合物、またはＷＯ０２／７２５６４号明細書に記載された化合物等が挙げられる。
ＥＰ３アンタゴニストとしては、ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載された化合物、およびＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載された化合物等が挙げられる。
本発明のＥＰ４アゴニスト、または本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明のＥＰ４アゴニスト、または本発明のＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。口腔内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
また、膀胱炎の治療のために、膀胱内へ上記した注射剤を注入することもできる。
［発明の効果］
ＥＰ４アゴニストは、下部尿路系疾患の予防および／または治療薬として有用である。特に、膀胱炎および／または尿道炎の予防および／または治療薬として有用である。また、ＥＰ４アゴニストは、下部尿路系疾患の予防および／または治療薬として有用であるため、下部尿路系疾患の症状である（１）頻尿、（２）尿意切迫感、（３）生殖器および／または下部尿路痛（例えば、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）および／または（４）生殖器および／または下部尿路の不快感等を改善することに有用である。また、ＥＰ１およびＥＰ３アゴニストを膀胱内注入すると、膀胱刺激症状が誘発されることから、特に、選択的なＥＰ４アゴニストを用いれば、副作用のない下部尿路系疾患の予防および／または治療剤となり有用である。
また、ＥＰ４アゴニストは、膀胱容量および／または膀胱コンプライアンスの改善剤として有用である。
さらに、ＥＰ４アゴニストは、膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞の保護および／または再生促進剤として有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、膀胱容量に対する化合物１（４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸）の効果（シクロホスファミド誘発ラット膀胱炎モデル）を示すグラフである。
図２は、膀胱コンプライアンスに対する化合物１の効果（シクロホスファミド誘発ラット膀胱炎モデル）を示すグラフである。
図３は、排尿圧に対する化合物１の効果（シクロホスファミド誘発ラット膀胱炎モデル）を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  ＥＰ４アゴニストが本発明の効果を示すことは、以下の実験によって証明された。なお、本発明は以下に示す実施例に限定されるものではない。
［生物学的実施例］
【実施例１】シクロホスファミド誘発膀胱炎モデルにおける効果
（１）カテーテルの留置
雌性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラット（９週齢前後）の腹腔内に、ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）を注入して麻酔し、下腹部を正中切開後、膀胱頂部を切開した。生理食塩液を満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定した。１００ｍｇ力価／ｍＬとなるように蒸留水で溶解したビクシリンＳ５００（明治製菓）を、ラット殿部の筋肉内に０．１ｍＬ注入し、６日間以上飼育した後に以下の処置に付した。
（２）シクロホスファミド誘発膀胱炎モデルの作成および被験化合物の投与
シクロホスファミド誘発膀胱炎モデルは、シクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ）を、１５０ｍｇ／ｋｇの用量で単回腹腔内投与することにより作成した。なお、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）には蒸留水を腹腔内投与した。
被験化合物は、シクロホスファミド処置の３０分前、およびシクロホスファミド処置の４、２０、３０、４５時間後にそれぞれ各用量で経口投与した。なお、溶媒群（以下、Ｖｅｈｉｃｌｅということがある。）には被験化合物の媒体である蒸留水を経口投与した。シクロホスファミド処置の４８時間後に、以下のシストメトリーを行った。
（３）シストメトリー
ラットを、ジエチルエーテルによる麻酔下、ボールマンケージに収容し、予め留置しておいた膀胱内圧測定用カテーテルの先端に三方活栓を連結し、その一端を圧トランスデューサーに、もう一端をインフュージョンポンプにセットした膀胱内注入用シリンジに連結した。圧トランスデューサーからの膀胱内圧信号は、ひずみ圧力用アンプレコーダーを用いて記録した。
ラット覚醒後、生理食塩液を２．８５ｍＬ／ｈの流速で膀胱内に注入し、排尿反射のパターンが安定した後、残尿を除去した。その後、再び生理食塩液を２．８５ｍＬ／ｈの流速で膀胱内に注入し、排尿圧と排尿間隔を測定した。膀胱容量は排尿間隔から算出し、また、膀胱コンプライアンスは膀胱容量を排尿圧で除することにより算出した。
［結果］
シクロホスファミド処置によって膀胱容量は減少し、その容量はシクロホスファミド処理を行わなかったＣｏｎｔｒｏｌの約１／４となった（図１）。
また、同処置によって膀胱の伸展性を示す膀胱コンプライアンスも顕著に低下した（図２）。
被験化合物として、ＥＰ４アゴニストである４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸（以下、化合物１と略記することがある。）を３００μｇ／ｋｇ経口投与した結果、シクロホスファミドによって誘発される膀胱容量の減少や膀胱コンプライアンスの低下に対し、改善効果を示した（図１、図２）。
なお、排尿圧については、化合物１は、シクロホスファミド処置の有無に関わらず、低下するという結果が得られた（図３）。
さらに、ＥＰ４アゴニストであるメチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノエートのα−シクロデキストリン包接化合物（以下、化合物２と略記することがある。）を１０００μｇ／ｋｇ経口投与した結果、シクロホスファミドによって誘発される膀胱容量の減少や膀胱コンプライアンスの低下に対し、改善効果を示した。
製剤例１：錠剤
４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸（３０ｍｇ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）溶液、ステアリン酸マグネシウム（１０００ｍｇ）、二酸化珪素（２００ｍｇ）、タルク（１００ｍｇ）、線維素グリコール酸カルシウム（２０００ｍｇ）を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロース（５０．０ｇ）を加え、全量を１００ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活性成分を含有する錠剤１０００錠を得た。
製剤例２：注射剤
４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸（５ｍｇ）のα−シクロデキストリン包接化合物（６０ｍｇ）を注射用蒸留水（３０００ｍｌ）に溶解し、溶液をメンブランフィルターで滅菌濾過した後、５ｍｌ用量の注射用アンプルに３ｍｌずつ注入して、１アンプル中に、５μｇの活性成分を含有する注射剤（１０００アンプル）を得た。
【産業上の利用可能性】  ＥＰ４アゴニストは以下の点で医薬品として有用である。例えば、ＥＰ４アゴニストは、下部尿路系疾患の予防および／または治療薬として有用である。特に、膀胱炎および／または尿道炎の予防および／または治療薬として有用である。また、ＥＰ４アゴニストは、下部尿路系疾患の予防および／または治療薬として有用であるため、下部尿路系疾患の症状である（１）頻尿、（２）尿意切迫感、（３）生殖器および／または下部尿路痛（例えば、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）および／または（４）生殖器および／または下部尿路の不快感等を改善することに有用である。
また、ＥＰ４アゴニストは、膀胱容量および／または膀胱コンプライアンスの改善剤として有用である。
さらに、ＥＰ４アゴニストは、膀胱粘膜および／または膀胱上皮細胞の保護および／または再生促進剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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