(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0004949590.tif 000004
｛式中、
ｎは、２であり、そして
Ｒは、各々独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロゲン又はカルボキシルであるか、又は該置換基Ｒの２つが一緒になって縮合環を形成する。｝で表されるアニリン化合物の製造方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
0004949590.tif 000005
｛式中、ｎとＲは、式（Ｉ）について定義したものと同じである。｝で表されるニトロ化合物を、ヒドラジンと、溶媒として水酸化ナトリウムの水性溶液の存在下、３０〜１５０℃で、反応させるステップを含む前記方法。
【請求項２】
１のＲ基がヒドロキシアルキルであり、そして他のＲ基がカルボキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキアルキルとカルボキシル置換基が一緒になって縮合環を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物は、３−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−４−クロロ安息香酸であり、そして前記式（ＩＩ）の化合物は、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アニリン化合物の新規製造方法、及びイソベンゾフラノン（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）型の除草剤の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
“Berichte de deutschen chemischen Gesellschaft”, 1893, page 2060は、アルコール性溶液中でのヒドラジン・ヒドレートを使用した、ニトロベンゼンからアニリンへの還元について既に言及している。“Journal fuer praktische Chemie”, 1896, pages 433 to 447は、ニトロベンゼンから対応のアニリンへの還元におけるフェニルヒドラジンの使用を開示している。ニトロ−及びクロロニトロ−ベンゼンに対するヒドラジンの作用のさらなる説明は、“Journal fuer praktische Chemie”, 1925, pages 277 to 284中に見られる。上記反応は、例外なく高温化で行われ、いくつかの場合には、アルコール性溶液中で進行する。
【０００３】
今般、驚くべきことに、ニトロベンゼンからアニリンへの還元を、アルコールに代えて、水性塩基を溶媒として使用する場合に、かなり改善することができるということが発見された。
【０００４】
したがって、本発明は、以下の式：
【０００５】
【化３】
0004949590.tif 000002
【０００６】
｛式中、
ｎは、１〜５の整数であり、そして
Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ナフチル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、スルホ、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシルアミノ又はヘテロシクリルである。｝により表されるアニリン化合物の製造方法であって、以下の式：
【０００７】
【化４】
0004949590.tif 000003
【０００８】
｛式中、ｎとＲは先に定義したものである。｝により表されるニトロ化合物を、溶媒の存在下、高温においてヒドラジンと、反応させることにより、ここで、上記方法において、水性塩基が溶媒として使用される、前記方法に関する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物において、ｎは好ましくは１〜３の整数である。ｎは特に２である。カルボキシル又はスルホ基又はその塩を有する式（Ｉ）の化合物は、特に好適であり、かつ、特に貴重であることが判明している。特に、オルト位にカルボキシル基を、そしてメタ位（３位）にヒドロキシアルキル基、特にＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）基を有する式（Ｉ）の化合物は、特に有利であることが証明されている。上記化合物に対応する式（II）のニトロ化合物は、対応の閉じたラクトン形態、３−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンとのpH依存性加水分解平衡において、水性溶液中に存在する。例えば、ホウ化水素ナトリウムを使用したHorii et al., Yakugaku Zasshi, 1954, 466、及びBaker et al., J. Org. Chem. 1952, 17, 164 から知られた２−ニトロ−６−アセチル安息香酸の還元によっても得られる後者の化合物は、新規であり、そして本発明もこれに関する。上記化合物は、イソベンゾフラノン型の除草剤の製造においても有利に使用されうる。
【００１０】
一般に、一緒になって（縮合）環を形成することができる置換基、例えばオルト位におけるカルボキシル基とメタ位におけるヒドロキシアルキル基を、互いに隣接して有する式（Ｉ）と式（II）の化合物は、対応の閉じた形態、例えば、ラクトンの形態、例えば、７−アミノ−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンにおける５−員環ラクトン形態とpH−依存性平衡にある水性溶液中に存在する。一般に、環形成に向かう傾向は、環の大きさが増加すると、低下する。６−及び７−員環は、一般に、５−員環よりも形成し難い。
【００１１】
それゆえ、本発明に係る方法は、２つの置換基Ｒが１の縮合環（ｆｕｓｅｄ−ｏｎ  ｒｉｎｇ）を形成しているところの式（Ｉ）の化合物の閉じた形態の調製をも包含する。
【００１２】
Ｒの定義中に見られるアルキル基は、好ましくは、１〜４の炭素原子を含有し、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル、並びにそれらの分枝異性体である。好ましいアルコキシ、アルキルチオ、及びヒドロキシアルキル基は、上述のアルキル基から得られる。アルケニル及びアルキニル基Ｒは、好ましくは、２〜４の炭素原子を有し、そして、例えば、エテニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、及びプロペニル、並びにそれらの分枝異性体、そしてブテニル及びブチニル並びにそれらの分枝及び２不飽和異性体である。用語“ヒドロキシ（−ＯＨ）”、“メルカプト（−ＳＨ）”、及び“スルホ（−ＳＯ3 Ｈ）”、及び“カルボキシル（−ＣＯ2 Ｈ）”も、各場合において、その塩形態、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウムの塩を含む。ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、及び酸素から選ばれる少なくとも１の複素原子を含有する、好ましくは、４−〜８−員の、飽和又は不飽和環を意味すると理解される。それらの例は、ピリジル、フラニル、チオフラニル、オキセタニル、チアジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオピラニル、ピラゾールイル、ピリミジニル、トリアジニル、イソフラニル、ピラニル、ピペリジル、ピコリニル、チアジアゾリニル、チエタニル、トリアゾールイル、オキサゾラニル、チオラニル、アゼピニル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、イミダゾールイル又はピロールイルである。
【００１３】
ヒドラジンは、そのまま、又は好ましくは、そのヒドレートの形態において使用されうる。ニトロ化合物１モル当り、１．４〜３モル、特に１．６〜２モルのヒドラジンを使用することが好ましい。
【００１４】
用語“高温”とは、好ましくは、３０〜１５０℃の温度範囲を指す。１００℃を上廻る反応温度は加圧を要求するので、７０〜１００℃の範囲内で進行させることが特に好ましい。
【００１５】
好適な水性塩基は、特に、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属又は炭酸アルカリ土類金属の水性溶液である。有機アミン、例えば、アルキレンジアミン、ウロトロピン、及びキヌクリジンも好適である。ニトロ化合物１モル当り、０．５〜５モルの、特に１〜２モルの塩基を使用することが好ましい。式（II）のニトロ化合物が、置換基として酸基を既に含む場合には、追加モルの塩基が、各酸基のために要求される。
【００１６】
本発明に係る方法は、工業的大規模で行うことができるという大きな利点をもつ。その手順は、総じて、式（II）の化合物を水中に導入し、そして塩基を添加するというものである。得られた反応混合物を所望の反応温度に加熱した後、ヒドラジン又はヒドラジン・ヒドレートを、計量して入れる。
【００１７】
本発明に係る方法は、連続的に又は断続的に（不連続に、バッチで）行われうる。断続的操作が好ましい。断続的反応手順と連続的反応手順の両者が、好ましくは、撹拌容器又は撹拌容器カスケード内で行われる。
【００１８】
アニリン化合物の単離は、適宜、その化合物の構造及び性質に依存し、そして反応混合物を、例えば、塩酸で、１〜９の、特に５〜８の範囲内のpHに酸性化した後、結晶化によるか、又は生成物が室温において液体である場合、有機溶媒、例えば、トルエンで抽出することにより、行われる。
【００１９】
単離されたアニリン化合物の収率は、一般に、８０〜１００％の範囲にある。上記反応混合物の化学収率は、通常９７％を上廻る。本発明に係る方法は、従来技術の方法を超える以下の利点をもつ：
−工業的大規模で行われうる；
−反応は、計量された添加により高程度に、コントロールされうる；これは安全性の面から有利である；
−溶媒としてのエタノールに比較して、反応は速やかに、かつ、ひじょうに選択的に進行する；
−例えば、連続プロセスにおいては、そうであるように、水性溶液の形態で、式（II）の化合物、特に、式中、Ｒがスルホ又はカルボキシル又は対応塩であるものから出発するとき、それら化合物は、ヒドラジンと一緒に塩基を添加することにより、直接的に還元されうる；
−１００％までの収率で生成物をもたらす；
−多目的装置内で行われうる。
【００２０】
本発明に従って製造された式（Ｉ）のアニリン化合物は、特に、例えば、ＵＳ−Ａ−５  ３３２  ７１７、及びＵＳ−Ａ−５  ４２８  ００２中に記載されている、イソベンゾフラノン型の除草剤の製造における中間体として使用される。
【００２１】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【００２２】
実施例１．  ２−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸（ナトリウム塩）の調製
０．７５モルの水性水酸化ナトリウム溶液（３０％）を、０．５モルの２−ニトロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸（ナトリウム塩）の水性溶液に添加し、そして９０〜９５℃において、５０ｇのヒドラジン・ヒドレート（１．０モル）を、１時間の期間にわたり計量して添加する。上記ニトロ化合物が完全に変換されるまで、４〜６時間、９０〜９５℃で撹拌を行い、そして、単離後、２−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸（ナトリウム塩）は、２−アセチル−６−ニトロ安息香酸に基づき（ＬＣ分析）、理論値の９７％の収率で、得られる。
【００２３】
実施例２．  ２−アミノ−４−クロロ安息香酸の調製
撹拌１リッター・テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ（商標））容器内で、２０１．５ｇの４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１モル）を、５００mlの水に導入し、そして３モルの水性水酸化ナトリウム溶液（３０％）を、撹拌しながら、計量して添加する。反応混合物を加熱し、そして９０〜９５℃において、１００ｇのヒドラジン・ヒドレート（２モル）を、６０分間の期間にわたり計量して添加する。４−クロロ−２−ニトロ安息香酸が２−アミノ−４−クロロ安息香酸に完全に変換されるまで、３〜４時間、撹拌を行う。次に、反応混合物を塩酸（３２％）を用いてpH６に調整し、アミノ安息香酸を結晶形態で沈殿させる。この結晶スラリーを室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させる。９９％の含量をもつ（ＬＣ法）２−アミノ−４−クロロ安息香酸１６６ｇを得る。これは、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸に基づき、理論値の９６％の収率に当たる。
【００２４】
実施例３．  ７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオール〕−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
１．２５リッターのスルホン化フラスコ内で、２−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸（ナトリウム塩）の５０％水性溶液（１モル）を、０〜３℃で、１．０５モルの亜硝酸ナトリウム溶液（４０％）を用いて、３．７５モルの塩酸（３２％）中で、ジアゾ化する。次に、このジアゾ溶液を、５０℃で撹拌しながら、６０分の時間にわたり、５００mlの水、６６６ｇの水酸化ナトリウム溶液（３０％）（５モル）、及び１７６ｇのキサントゲン酸エチル・カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｅｔｈｙｌ  ｘａｎｔｈｏｇｅｎａｔｅ）（１．１モル）の混合物に、計量して添加する。５０℃において、上記反応混合物を、塩酸３２％を用いてpH３に調整し；ここで、中間体７−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンが、油の形態で析出し、そしてこれを水相から分離する。この中間体を、７０℃において、１６００mlのアセトニトリル中の１．０モルの２−クロロ−４，６−ジメトキシ−ピリミジンと１．０５モルの炭酸カリウムの混合物中に、計量して添加し、そして変換が完結するまで４〜６時間撹拌する。７００mlの水を、上記反応混合物に添加し、そして水性塩溶液を、７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオール〕−３−メチル−フタリドを含む、有機相から分離する。７００mlの水を、上記有機相に添加し、そして室温までの冷却を行う；ここで、７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオール〕−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンが結晶形態で析出し、これを濾別し、そして３００mlのイソプロパノールで洗浄する。７０℃において真空下で乾燥させた後、７−〔（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）チオール〕−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを、９８％の純度で（ＬＣ法）、（２−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸ナトリウム塩に基づき）理論値の７０％の収率で得る。
【００２５】
実施例４．
１０．０ｇ（４８ｍモル）の２−ニトロ−６−アセチル−安息香酸（Horii et al., Yakugaku Zasshi, 1954, 466、及びBaker et al., J. Org. Chem. 1952, 17, 164 を参照のこと）を、４０℃で、５０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そして分割した、１．８７ｇ（４８ｍモル）のホウ化水素ナトリウムで処理する。４０分後、冷却されている反応混合物を酸性化し、そして沈殿した結晶を濾別し、そして真空下で乾燥させる；生成物は、８２％の２−ニトロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：８．００ppm ，ｍ，２Ｈ；７．６８ppm ，ｔ，１Ｈ；５．６ppm ，ｂ，ＯＨ；４．９２ppm ，ｑ，１Ｈ；１．３２ppm ，ｄ，３Ｈ；と１８％の３−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ）：８．０２ppm ，ｍ，２Ｈ；７．６８ppm ，ｔ，１Ｈ；５．８０ppm ，ｑ，１Ｈ；１．６２ppm ，ｄ，３Ｈの生成混合物８．４ｇから成る。次に酸水相を酢酸エチルで抽出し、先に得られた結晶と併合し、硫酸マグネシウム上で十分に乾燥させ、そして完全に濃縮して蒸発乾固させる。このようにして、９．１４ｇ（９８．６％）の純３−メチル−７−ニトロ−フタリド（３−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）を得る； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．９２ppm ，ｄ，１Ｈ；７．８８ppm ，ｔ，１Ｈ；７．７２ppm ，ｄ，１Ｈ；５．６３ppm ，ｑ，１Ｈ；１．７２ppm ，ｄ，３Ｈ。
【００２６】
実施例５．  ７−アミノ−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
２．３７ｇ（１２．２ｍモル）の３−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（実施例４）を、２−ニトロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−安息香酸がＴＬＣ（移動相：酢酸エチル／ヘキサン３：１プラスギ酸１滴）によりほぼ定量的に検出されることができるまで、９０℃において１時間、３０％水酸化ナトリウム溶液（４９ｍモル）５ml中で、加熱する。次に、１２ml（２４．５ｍモル）のヒドラジン・ヒドレートをゆっくりと滴下し、そして上記温度をさらに４時間維持する。次に、冷却した反応混合物をpH２に調整し、そして酢酸エチルで抽出する。１．８ｇ（９０．４％）の粗７−アミノ−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得る； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３７ppm ，ｔ，１Ｈ；６．６３ppm ，ｄ，１Ｈ；６．６１ppm ，ｄ，１Ｈ；５．４４ppm ，ｑ，１Ｈ；５．２２ppm ，ｂ，２Ｈ；１．５８ppm ，ｄ，３Ｈ。