(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
印加される場の振幅と周波数との積が５×１０8Ａ／ｍ．ｓ以下で、印加される場の周波数が少なくとも２０ｋＨｚである周期的磁場において、少なくとも４．５×１０-8Ｊ．ｍ／Ａ．ｇの磁気加熱効率を有する磁性材料であって、ここで、（ｉ）該磁性材料は置換されたマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子であり、ここで、その結晶格子中の鉄原子のいくつかは１以上の別の金属原子で置き換えられており、この置き換える金属原子はコバルト、亜鉛、ニッケル、マンガン、マグネシウム、銅、クロム、ガリウムおよびカドミウムからなる群から選択され、（ｉｉ）該磁性材料は圧倒的な立方磁気結晶異方性を有する磁性材料。
【請求項２】
該磁性材料は、粒子がエクアント形態を持つ粒状形態で供される請求項１記載の磁性材料。
【請求項３】
該粒子が２０ｎｍから１μｍの間の大きさである請求項２記載の磁性材料。
【請求項４】
２５ｋＡ／ｍ以下の保磁力および高飽和磁性と共に、０．５から１の間のループ直角度によって特徴付けられる請求項２記載の磁性材料。
【請求項５】
該磁性材料が３１４Ｏｅ未満の保磁力を有する請求項１〜４いずれか１記載の磁性材料。
【請求項６】
該保磁力が２００Ｏｅ未満である請求項５記載の磁性材料。
【請求項７】
前記置き換える金属原子が全て同一の原子種から選択できるか、あるいは複数の異なる金属原子を結晶格子に取り込むことができる請求項１記載の磁性材料。
【請求項８】
前記置き換える金属原子が結晶格子全体に実質的に均一に分散している請求項１記載の磁性材料。
【請求項９】
前記置き換える金属原子がコバルトである請求項１記載の磁性材料。
【請求項１０】
コバルト原子での置換の度合いが結晶格子中で鉄原子の約４％未満である請求項９記載の磁性材料。
【請求項１１】
コバルト原子での置換の度合いが結晶格子中の鉄原子の０．２から３．５％の範囲にある請求項１０記載の磁性材料。
【請求項１２】
その材料の磁気加熱効率が、癌組織の温度を４２℃まで上昇させる十分な熱の生産を可能とするものである請求項１〜１１いずれか１記載の磁性材料。
【請求項１３】
周期的磁場に暴露すると、該磁性材料が材料１グラム当たり少なくとも２２．５ワットを生じさせることができる請求項１２記載の磁性材料。
【請求項１４】
該磁性材料が、動脈内注入を介して癌の部位にマイクロカプセルの形態で搬送される請求項１２記載の磁性材料。
【請求項１５】
請求項１〜１４いずれか１記載の磁性材料を含むマイクロカプセルであって、該磁性材料がマトリックス材料中に結合したマイクロカプセル。
【請求項１６】
該磁性材料が、磁気粒子のヒステリシスまたは渦電流加熱特性に悪影響しないマトリックス中に結合された請求項１５記載のマイクロカプセル。
【請求項１７】
該マトリックス材料が蛋白質、スチレンジビニルベンゼン、バイオポール、アルブミンおよびキトサンからなる群から選択される請求項１５記載のマイクロカプセル。
【請求項１８】
該マイクロカプセルが細胞毒性材料を結合し、または吸収し、または含有するように適合された請求項１５記載のマイクロカプセル。
【請求項１９】
非毒性であって、動物組織に対して不活性であるか、もしくはそれに適合し、かつその中に適当な磁性材料が埋め込まれている多孔性熱感受性材料によって該マイクロカプセルが構成される請求項１５記載のマイクロカプセル。
【請求項２０】
多孔性材料内の孔が細胞毒性材料で満たされている請求項１５記載のマイクロカプセル。
【請求項２１】
該細胞毒性材料がマイクロカプセルの加熱に際して放出される請求項１８または２０記載のマイクロカプセル。
【請求項２２】
印加される場の振幅と周波数との積が５×１０8Ａ／ｍ．ｓ以下で、印加される場の周波数が少なくとも２０ｋＨｚである周期的磁場において、少なくとも４．５×１０-8Ｊ．ｍ／Ａ．ｇの磁気加熱効率を有する磁性材料であって、ここで、（ｉ）該磁性材料は置換されたマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子であり、ここで、その結晶格子中の鉄原子のいくつかは１以上の別の金属原子で置き換えられており、この置き換える金属原子はコバルト、亜鉛、ニッケル、マンガン、マグネシウム、銅、クロム、ガリウムおよびカドミウムからなる群から選択され、（ｉｉ）該磁性材料は圧倒的な立方磁気結晶異方性を有する磁性材料または請求項１５〜２１いずれか１記載のマイクロカプセルと、（ｉｉｉ）放射性マイクロカプセルおよび化学療法マイクロカプセルからなる群から選択される少なくともマイクロカプセル懸濁液とを含む組成物。
【請求項２３】
該放射性マイクロカプセルが少なくともイットリウム−９０を放射性源として含有する請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
液体媒体懸濁液中の請求項１〜１３いずれか１記載の磁性材料を含む組成物。
【請求項２５】
該液体媒体がリピオドールである請求項２２〜２４いずれか１記載の組成物。
【請求項２６】
（ｉ）請求項１〜１３いずれか１記載の磁性材料または請求項１６〜２２いずれか１記載のマイクロカプセルまたは請求項２２〜２５いずれか１記載の組成物を対象中の病的組織に搬送する工程と、
（ｉｉ）病的組織中にヒステリシス熱を生じさせるために、場の強さと周波数と暴露された領域の半径との積が約７．５×１０7Ａ／ｓ未満となるように選択された場の強さと、約２０ｋＨｚの周波数とを持つ周期的磁場に、対象中の磁性材料を暴露する工程であって、ここで、該磁性材料は置換されたマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子であり、ここで、その結晶格子中の鉄原子のいくつかは１以上の別の金属原子で置き換えられており、この置き換える金属原子はコバルト、亜鉛、ニッケル、マンガン、マグネシウム、銅、クロム、ガリウムおよびカドミウムからなる群から選択され、（ｉｉ）該磁性材料は圧倒的な立方磁気結晶異方性を有する工程と
を含むことを特徴とする対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項２７】
該磁性材料が、粒子がエクアント形態を持つ粒状形態で供される請求項２６記載の対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項２８】
投与された磁性材料から十分な熱を生じさせて、腫瘍温度を約４２℃超まで上昇させる十分な時間に渡って、工程（ｉｉ）が行われる請求項２６記載の対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項２９】
病的組織が破壊されるか、あるいは十分に処置されて病気が緩和されるまで、工程（ｉｉ）が反復される請求項２６〜２８いずれか１記載の対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項３０】
該周期的磁場が強さＨおよび周波数ｆの直線交番磁場である請求項２５〜２８いずれか１記載の対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項３１】
磁場と合わせて、電離放射線源が病的組織の場所に照射される請求項２６〜３１いずれか１記載の対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項３２】
該放射線源が、イットリウム−９０のような放射線化合物を含有するマイクロカプセルであるか、または外部放射線源から搬送されるマイクロカプセルである請求項２９または３０記載の対象中の病的組織の部位特異的治療方法。
【請求項３３】
実施例１に記載された磁性材料の生産方法。
【請求項３４】
実施例２に記載された請求項１記載の磁性材料。
【請求項３５】
印加される場の振幅と周波数との積が５×１０8Ａ／ｍ．ｓ以下で、印加される場の周波数が少なくとも２０ｋＨｚである周期的磁場において、少なくとも４．５×１０-8Ｊ．ｍ／Ａ．ｇの磁気加熱効率を有する磁性材料であって、ここで、（ｉ）該磁性材料は置換されたマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子であり、ここで、その結晶格子中の鉄原子のいくつかは１以上の別の金属原子で置き換えられており、この置き換える金属原子はコバルト、亜鉛、ニッケル、マンガン、マグネシウム、銅、クロム、ガリウムおよびカドミウムからなる群から選択され、（ｉｉ）該磁性材料は圧倒的な立方磁気結晶異方性を有する磁性材料を含む抗盗品デバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は磁性材料に関する。さらに詳しくは、本発明は、周期的磁場において高い磁気ヒステリシス加熱を呈する磁性材料に関する。
【０００２】
（背景技術）
強磁性材料が、その振幅および／または方向が時間により周期的に変化する磁場に暴露される毎に、磁気ヒステリシス効果のため少量のエネルギーが熱として消失される。磁場がより迅速にサイクルされれば、該材料によって熱が生じる速さはより大きくなる。磁性材料が加熱する速度を改良することによって、この技術が適用できる潜在的な用途を最大化することができる。
【０００３】
磁性材料によって熱が生じる速度を増大させるのに使用されてきた１つの手段は、より通常の直線交番場よりはむしろ回転磁場をその材料に適用することである。我々の初期の共有された特許出願（「病的組織を治療するための改良された標的化ヒステリシス高温」）において、我々は、磁場の強さおよび周波数のある条件下で、回転場は、直線交番磁場と比較して磁性材料のより大きな加熱を引き起こし、よって、より大きな加熱効率が達成されることを示した。
【０００４】
材料によって熱が生じる速度を増加させるためのもう１つの手段は、該材料の磁気プロフィールを改良し、高い加熱効率を呈する材料を選択することである。かくして、磁性粒子の加熱効率を最大化する必要性は非常に高い。
【０００５】
改良された磁気加熱効率を持つ磁性材料は、露出されてない領域の局所化加熱が必要とされるいずれの状況においても適用を有する。例えば、該材料は、セメントまたはエポキシの迅速な加熱、あるいは高温療法による癌の治療のような多様な状況で用いることができる。
【０００６】
セメントまたはエポキシの迅速な加熱が、近い表面または物体を加熱することなく迅速な硬化に必要な場合、周期的磁場の引き続いての適用が、丁度内部からの加熱よりもむしろセメントの容量全体の均一な加熱を引き起こすように、磁性材料をセメントまたはエポキシ全体に均一に分散させることができる（１０００当たり数部が必要なのに過ぎない）。
【０００７】
我々の従前の特許出願、「病的組織を治療する方法としての標的化ヒステリシス高温」および「病的組織を治療するための改良された標的化ヒステリシス高温」において、我々は、時間で変化する磁場に暴露された小さな磁性粒子によって生じた熱を用いる腫瘍の局所化加熱のための技術を開示する。磁性材料が腫瘍の周りの血管ネットワークに濃縮されるように投与される生体適合性マイクロカプセルに磁性粒子が配合される。周期的磁場が外部から適用され、マイクロカプセルからの熱が周囲の腫瘍組織に伝導される。適当に処方されたマイクロカプセル、磁場条件およびマイクロカプセルの投与の使用は、腫瘍は、同時に健康な組織を保存しつつ、腫瘍を致死的な温度、すなわち４２℃を超えて加熱されることを保証する。
【０００８】
磁性粒子を腫瘍に搬送（送達）する種々の方法がある。例えば、磁性粒子は、腫瘍組織への直接的注入によって投与することができる。このように、より大量の材料を腫瘍に入れることが可能である。従って、劣った特性を持つ磁性粒子を用いて、腫瘍を治療レベルまで加熱することが可能である。
【０００９】
別の投与経路は、腫瘍を囲う血管ネットワークを標的化するために血管内注入を介する好ましくはマイクロカプセル形態の磁性材料の搬送を要求する。この技術は、腫瘍への直接的中注入と比較して治療効果を改良するいくつかの有意な利点を提供するので好ましい。これらの利点は以下のものを含む。
（ｉ）搬送技術の侵入的でない性質は癌の不意な拡大の確立を低下させる。
（ｉｉ）標的腫瘍は、粒子の注入を可能とするように正確に位置され暴露される必要はない。
（ｉｉｉ）腫瘍内の加熱場所のより最適な分布は、血管内注入技術を用いて殆ど確実に得られるであろう。
（ｉｖ）転移性肝臓癌の場合にしばしば起こるように、非常に多数の小さな小節を治療することはより容易であろう。
【００１０】
この投与経路の特徴は、直接的注入と比較して、より少数の粒子が病的組織に搬送されることである。従って、磁性粒子の加熱特徴の改良は、血管内注入を用いて腫瘍の治療を可能とするのに極力重要である。
【００１１】
我々は、以前に、全身の場への暴露を仮定して、適用される場の強さおよびその周波数の点で最小操作制約を特定した。これらは全身暴露についてのこれらの規定された場の条件は、周波数は約１０ｋＨＺより大であり、周波数と場の強さの積は５×１０8Ａ／ｍ．ｓを超えないというものである。また、我々は、これらの条件に従う磁気マイクロカプセルによって達成されなければならない最小の磁気加熱効率（ＭＨＥ）も規定している。
【００１２】
ある種の商業的に入手可能な材料は規定された条件に従って行われるが、課された制約に従う加熱効率のいずれの改良も、このおよび他の加熱技術の有用性をかなり増強するであろうことは明らかである。
【００１３】
本発明は、限定されるものではないが、セメントの加熱および病的組織の治療のような多様な方法で用いることができる改良された磁気加熱特徴を持つ磁性材料を提供することを目的とする。
【００１４】
明細書を通じ、文脈がその他のものを要求しなければ、用語「含む」またはその変形は、示された整数または整数の群を含めるが、いずれかの他の整数または整数の群を排除しないことを意味すると理解されるであろう。
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、印加される場の振幅と周波数の積が５×１０8Ａ／ｍ．ｓ未満であるかまたはそれと等しく、印加される場の周波数が少なくとも２０ｋＨｚである周期的磁場において、少なくとも４．５×１０-8Ｊ．ｍ／Ａ．ｇの磁気加熱効率を有する磁性材料にある。
【００１６】
理想的な磁性材料は、２５ｋＡ／ｍ以下の保磁力および高飽和磁性と共に、１と等しい飽和磁性に対する残留磁性の比率によって規定される、完全に矩形のヒステリシスループ、すなわち、ループ直角度によって特徴付けられる。セメントまたはエポキシのような組成物あるいは生物学的組織に磁性材料が分散した場合のごとく、そのような状況はランダムに整列された粒子のアレイで達成するのは困難である。
【００１７】
好ましくは、磁性材料は圧倒的な立方磁気結晶異方性を有する。圧倒的な立方磁気結晶異方性を持つ粒子は、周期的磁場における特定された挙動に最も近づく。というのは、それは０．８６と高いヒステリシスループ直角度を有し得るからである。
【００１８】
他のタイプの異方性（例えば、一軸異方性）を持つ粒子のランダムアレイでは、ループ直角度は一般に０．５を超えない。同一の保磁力を持つが異なるループ直角度を持つ粒子のアレイを考慮すると、サイクル当たりのヒステリシス仕事の最大値（ＷaまたはＷrいずれか）は、より低いループ直角度を持つアレイではより高い場で起こるであろう。これは、これらの粒子についての磁気加熱効率が、より高いループ直角度を持つ粒子についてよりも低いことを意味する。
【００１９】
前記した場−周波数制約を考慮すると、２０ｋＨｚにおける最大可能印加場の強さは２５ｋＡ／ｍ（３１４Ｏｅ）であり、周波数が２０ｋＨｚを超えて増加するにつれて比例して減少する。従って、磁性材料は、望ましくは３１４Ｏｅ未満の保磁力を有する。加えて、材料の残りはＭＨＥを最大化するレベルのままであるべきである。
【００２０】
本発明の１つの具体例において、印加される場の振幅と周波数の積が５×１０8Ａ／ｍ．ｓ以下であり、印加された場の周波数が少なくとも２０ｋＨｚである周期的磁場において、３１４Ｏｅ未満の保磁力および少なくとも４．５×１０-8Ｊ．ｍ／Ａ．ｇのＭＨＥを有する磁性材料が提供される。本発明の好ましい形態において、保磁力は２００Ｏｅ未満である。
【００２１】
本発明は、前記特徴を有するいずれの磁性材料も含むものと理解されるべきである。好ましくは、該磁性材料は置換されたマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子であり、ここに、その結晶格子中の鉄原子のいくらかは１以上の別の金属原子で置き換えられている。望ましくは、該金属原子は、コバルト、亜鉛、ニッケル、マンガン、マグネシウム、銅、クロム、ガリウムおよびカドミウムからなる群のいずれかである。この点に関し、置き換える金属原子は、全てが、同一の原子種から選択することができるか、あるいは複数の異なる金属原子を結晶格子に取り込むことができる。
【００２２】
前記金属原子はマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子において鉄原子を置き換えることができると認識されるが、磁性材料は圧倒的な立方磁気結晶異方性を保有しなければならない。好ましくは、置き換える金属原子は、結晶格子全体に実質的に均一に分布する。そのように分布する場合、磁性材料は、置き換える金属原子が全て結晶格子の１つの領域に位置する状況と比較して、より大きな予測可能な加熱効率を有する傾向にある。
【００２３】
本発明のかなり特異的な形態において、別の金属原子はコバルト原子であり、磁性材料は置換されたマグネタイト（Ｆｅ3Ｏ4）またはγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）結晶格子である。コバルトが置き換える金属原子である場合、置換の程度は好ましくは結晶格子中の鉄原子の約４％未満、より好ましくは、０．２から３．５％の範囲にある。
【００２４】
置換されることに加えて、好ましくは、磁性材料は粒状形態で供され、粒子は単純な立方体または球の形状のような等方（エクアント）の形態を保有し、２０ｎｍから１μｍの間の大きさである。
【００２５】
本発明が病的組織の治療で用いられる程度まで、磁場の変化の十分に高い率、すなわちｄＢ／ｄｔに応答して起こるいくつかの望ましくない生理学的効果がある。これらは、本出願で用いられる磁場の周波数および強さに対して効果的に制限を課す。これらの生理学的応答は（ｉ）心筋刺激、（ｉｉ）末梢神経刺激、および（ｉｉｉ）渦電流発生による組織加熱である。
【００２６】
心筋刺激を回避するためには、周期的磁場で適用される周波数は１０ｋＨｚを超えるべきである。好ましくは２０ｋＨｚの周波数の限界は、聴覚範囲を超えて課され、これは患者およびオペレーターの気分に対する十分な配慮である。２０ｋＨｚを超える操作がかなり望ましい。というのは、この周波数は聴覚範囲を超え、従って、患者およびオペレーターの気分は、ノイズが不愉快なレベルにあるより低い周波数になることによって、実質的に改良される。
【００２７】
本発明が癌の高温治療で用いられる前記のものに加え、その材料のＭＨＥは、好ましくは、癌組織の温度を４２℃まで上昇させるのに十分な熱の生産を可能とするようなものであり、治療効果に必要な最小温度である。磁性材料からの最高ＭＨＥを要求するシナリオは、磁性材料が動脈内注入を介して癌の部位にマイクロカプセルの形態で搬送されるもののようである。
【００２８】
動脈内注入を介して搬送することができる比較的少数のマイクロカプセルは、各粒子が、より多くの熱を生じさせて同一の治療利点を得るように適合させるべきことを意味する。好ましくは、磁性材料は、周期的磁場に暴露した場合、１グラムの材料当たり最小２２．５ワットを生じさせることができるべきである。
【００２９】
本発明の範囲内にある磁性材料を用いることによって得られる利点は以下のものを含む。
１）より高い腫瘍温度がより迅速に搬送できるという事実による改良された治療有効性（高温療法の効率は、温度が４２℃を超えて増加するに従って顕著に改良される）。
２）低下した毒性副作用。
ｉ／．  腫瘍中で治療加熱を達成するのに用いられるのに必要なマイクロカプセルが少ない（もしマイクロカプセルがいずれかの固有な毒性を有すれば有利である）ため。
ｉｉ／．  腫瘍のより迅速な加熱が達成でき、これは腫瘍を直ちに囲う健康な腫瘍組織が少ないことを意味する（腫瘍を加熱するのに必要な時間が長ければ、より多くの直ちに囲う組織が熱伝導によって加熱されるであろう）ため。
３）些細な利益を受けるにすぎないと予測されるが、特に腫瘍のための成功した処置の増大した可能性。
４）該技術は、異なるタイプの癌の治療のためのより広い適用性を有する。
５）低下した場の強さの使用は、マシーンのデザインに伴う作成の困難性を容易とする。
【００３０】
もう１つの具体例において、本発明の範囲内の磁性材料の生産方法が提供され、該方法は、
（ｉ）鉄の水溶性イオンおよび１以上の別の金属イオンの１以上の水溶性塩を水溶液に溶解させる工程と、
（ｉｉ）この溶液からの鉄およびコバルトまたは各別の金属イオンの水酸化物を同時沈殿させる工程と、
（ｉｉｉ）水性媒体中の同時沈殿した水酸化物を、水酸化物をコバルトまたは各別の金属イオンを含有する強磁性鉄酸化物に変換する酸化剤で処理する工程と、
（ｉｖ）酸化物を水性媒体から分離し、次いで、酸化性ガス媒体中で酸化物を乾燥し、５００℃を超えない温度まで加熱する工程と
を含む。
【００３１】
該酸化物は、約２００から３５０℃の間の温度にてガス状酸化性媒体中で乾燥することができる。別法として、酸化物はガス状酸化性媒体中でほぼ４００℃まで加熱し、しかる後、磁場中で回転されつつ、ゆっくりと室温まで冷却される。典型的には磁性材料は、約６０ｒ．ｐ．ｍ．の回転周波数および３ｋＯｅの場の強さを有する。
【００３２】
本発明の１つの形態において、水酸化物は、沈殿された水酸化物が三価形態の１〜２０原子パーセントの鉄を含有し、残りは二価形態であるようにする条件で沈殿される。本発明のより特別の形態において、水酸化物は、水酸化物が三価形態の５〜１５原子パーセントの鉄を含有し、残りは二価形態であるようにする条件下で沈殿する。
【００３３】
水溶液の調製で使用される鉄の水溶性塩は有機または無機であり得る。例えば、水溶液の調製で使用される鉄の水溶性塩は硫酸鉄であり得る。
【００３４】
水溶液の調製で使用されるコバルトまたは各別の金属イオンの水溶性塩もまた有機または無機であり得る。さらなる別のイオンがコバルトである場合、水溶性塩は硫酸コバルトであり得る。
【００３５】
水酸化物の共沈殿は、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物のようなアルカリ剤の添加によって誘導することができる。
【００３６】
典型的には、水酸化物の共沈殿は５〜３０℃で行われる。
【００３７】
適当な酸化剤は、硝酸カリウム、ナトリウム、アンモニウムのような硝酸塩、塩素酸ナトリウムのような水溶性塩素酸塩、過硫酸ナトリウムのような過硫酸塩、Ｈ2Ｏ2および酸素を含む。
【００３８】
共沈殿した水酸化物の酸化は、有利には、約５０℃から溶液の沸点の間の温度で行われる。本発明の特別の形態においては、共沈殿した水酸化物の酸化は約６５〜９０℃の温度で起こる。
【００３９】
さらなる具体例において、本発明の範囲内の磁性材料の生産方法が提供され、該方法は、
（ｉ）非磁性立方前駆体粒子を獲得する工程と、
（ｉｉ）非磁性立方前駆体粒子をコーティングして、粒子の焼結を防止する工程と、
（ｉｉｉ）非磁性立方前駆体粒子をマグネタイトに還元する工程と、
（ｉｖ）マグネタイトをγ−酸化第二鉄（γ−Ｆｅ2Ｏ3）まで酸化する工程とを含む。
【００４０】
非磁性立方前駆体粒子の一例はヘマタイト粒子である。
【００４１】
ヘマタイト前駆体の調製方法
１．均一なα−Ｆｅ2Ｏ3粒子の第１の調製方法において、鉄（ＩＩＩ）塩の希釈された溶液を希薄酸中で少なくとも２４時間加熱する。使用される鉄（ＩＩＩ）塩は塩化物塩である。また、硝酸塩または過塩素酸塩も使用できる。使用される対応する酸は塩酸であった。しかしながら、硝酸または過塩素酸も適当である。０．４モル／ＬのＦｅＣｌ3（１０ｍｌ）、０．０３２モル／ＬのＨＣｌ（２５ｍｌ）およびＤ．Ｉ．水（３６５ｍｌ）を最大１００℃まで予備加熱し、次いで、混合し、４８時間還流に維持した。得られた沈殿を遠心によって収集し、Ｄ．Ｉ．水中の反復遠心／再懸濁サイクルによって、またはＤ．Ｉ．水での透析によって数日間洗浄した。
【００４２】
２．均一なα−Ｆｅ2Ｏ3粒子の沈殿の第２の方法において、濃縮された水酸化鉄（ＩＩＩ）ゲルを最大１００℃で数日間エージングした。該水酸化物ゲルは、等量の強塩基と混合することによって形成され、鉄（ＩＩＩ）塩の溶液とで水酸化ナトリウムである。水酸化カリウムは、鉄（ＩＩＩ）塩の溶液と混合するのに使用することができるもう１つの強塩基である。６．０モル／Ｌ  ＮａＯＨ溶液（６５ｍｌ）を、１２５ｍｌのエルレンマイアーフラスコ中の２．０Ｍ  ＦｅＣｌ3（６５ｍｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。次いで、フラスコをシールし、１００℃まで予備加熱してオーブン中に２４時間入れた。得られた沈殿を遠心によって収集し、Ｄ．Ｉ．水中での反復する遠心／再懸濁サイクルによって、またはＤ．Ｉ．水での透析によって数日間洗浄した。
【００４３】
表面処理および乾燥
還元の間の非磁性立方前駆体粒子の焼結を防止するために、粒子をオレイン酸、ステアリン酸または他の長鎖カルボン酸のような界面活性剤でコートすることができる。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）のような他のアニオン性界面活性剤を用いることもできる。
【００４４】
表面処理および乾燥の方法
約０．２５ｇのα−Ｆｅ2Ｏ3を含有するヘマタイト懸濁液（１００ｍｌ）を撹拌しつつ約６０℃まで加温し、少量のＮａＯＨ溶液（１モル／Ｌ）の添加によって塩基性とした（〜ｐＨ１１）。ステアリン酸の１％（ｗ／ｗ）溶液（５ｍｌ）を添加し、懸濁液を撹拌し、１５分間温和に加熱した。次いで、ＨＣｌの添加によって混合物を酸性化し、分液漏斗に移し、冷却すると、ステアリン酸がコートされたα−Ｆｅ2Ｏ3が１３０ｍｌのヘキサンに抽出された。過剰のステアリン酸を数回アリコットのＤ．Ｉ．水で有機相から洗浄した後、ヘキサン相を減圧下で５０−７０℃で蒸発乾固させた。
【００４５】
ヘマタイトからマグネタイトへの還元
水素または一酸化炭素のような還元性ガス中での加熱処理によって、α−Ｆｅ2Ｏ3のような非磁性立方前駆体粒子を磁性Ｆｅ3Ｏ4に変換することができる。還元は、３５０から４５０℃の間の温度にて、１００ｍｌ／分以上のガス流速で行うことができる。理想的には、４００℃の温度にて、５％水素および９５％窒素の雰囲気中で１時間行われる。
【００４６】
マグネタイトの酸化
マグネタイトのγ−Ｆｅ2Ｏ3への酸化は、酸化性ガス媒体中での加熱処理によって行われる。マグネタイトを約２００〜３５０℃の間の温度にてガス状酸化性媒体中で乾燥することができる。別法として、マグネタイトはガス状酸化性媒体中にてほぼ４００℃まで加熱され、しかる後、磁場中で回転させつつゆっくりと室温まで冷却される。典型的には、磁場は約６０ｒｐｍの回転周波数および約３ｋＯｅの磁場強さを有する。
【００４７】
本発明は、さらに、
（ｉ）本発明の磁性材料を患者（対象）の病的組織に搬送する工程と、
（ｉｉ）病的組織においてヒステリシス熱を生じさせるため、磁場の強さと周波数と暴露された領域の半径との積が約７．５×１０7Ａ／ｓ未満となるように選択された磁場の強さと、約２０ｋＨｚよりも大きい周波数とを持つ周期的磁場に患者（対象）中の磁性材料を暴露させる工程と、
を含むことを特徴とする患者（対象）における病的組織の部位特異的治療のための改良された方法を提供する。
【００４８】
好ましくは、工程（ｉ）は、投与された磁性材料から十分な熱を生じさせて、腫瘍の温度を約４２℃を超えて上昇させるのに十分な時間行う。腫瘍を処理する時間の量は、腫瘍のサイズ、位置および物理的構造に大いに依存するのは理解されるであろう。最も好ましくは、工程（ｉｉ）は、病的組織が破壊されるか、あるいは病気を回復するのに十分処置されるまで反復する。
【００４９】
本発明の方法は、病的組織の領域における温度を約４１℃を超えて上昇させて、悪性細胞の活力を減少させるための手段を提供する。悪性細胞の活力の減少の結果、細胞が死滅するか、あるいは電離放射線または化学療法薬物の効果に対して細胞感受性が増大する。
【００５０】
処置の間、患者は、周期的磁場を発生するマシーンに入れられる。周期的磁場は、例えば、強さＨおよび周波数ｆの直線交番磁場または回転磁場であり得る。
【００５１】
直線交番磁場においては、場の振幅は、周波数ｆにおいて最大の正の振幅から最大の負の振幅までの間で固定された方向性軸に沿って正弦的に変化する。時間の関数としての磁場の強さＨa（ｔ）は数学的には、
Ｈa（ｔ）＝ＨaＳｉｎ（２πｆｔ）            （１）
（式中、Ｈaは磁場の振幅である）
によって記載される。
【００５２】
回転磁場は、π／２の位相差を持つ２つの直交直線交番磁場の重なり、すなわち、
Ｈr（ｔ）＝ＨxＳｉｎ（２πｆｔ）＋ＨyＳｉｎ（２πｆｔ＋π／２）  （２）
（式中、ＨxおよびＨyは、組合わさってＨrを与える、各々、ＸおよびＹ方向に向けられた直線交番磁場の増幅であり、ｆはそれらの交番の周波数である）
として数学的に記載される。この場合、場の振幅は一定のままであるが、場の方向は、２πｆの角周波数で回転する。同一周波数および振幅の直線交番磁場と比較した回転磁場の使用の利点は、それが、いくつかの条件下で磁性材料のより高い磁場加熱効率に導く点である。これは、今度は、所望ならば、周波数および磁場の強さが該方法で使用できることを意味する。
【００５３】
磁性材料によって十分なヒステリシス熱が発生するためには、該方法で使用される周期的磁場は、望ましくは、比較的高い周波数を有する。周波数が高いと、磁性材料を含有する組織における加熱速度は大きい。しかしながら、高振幅、高周波数磁場に対する生理学的応答は、いずれの臨床適用においても使用できる場の振幅および周波数を制限する。これらの限定は、神経筋肉の活性化、およびとりわけ組織の導電率に依存する渦電流加熱に由来する。これらの双方は、磁場による組織で誘導された電場の結果としてである。
【００５４】
好ましくは、磁性材料は、液体エマルジョンに混合されるか、あるいはマイクロカプセルに形成され、これは、次いで、患者への搬送のために適当な生体適合性媒体と混合することができる。最も好ましくは、磁性材料は、マトリックス材料中に結合させて、マイクロカプセルを形成する。ほとんどの磁性粒子自体は、典型的には、病的組織の部位への最適な搬送を可能するには余りにも小さく、余りにも密である。従って、それらは、望ましくは、マイクロカプセルにカプセル化される。マイクロカプセルの重要な特性はその密度およびその直径である。密度は、病的組織の血管ネットワーク中の固定化の部位への血液の流れによってその運搬の効率に影響し、他方、サイズは、病的組織への固定化の点の近接を決定する。
【００５５】
好ましくは、磁性材料は、磁性粒子のヒステリシスまたは渦電流加熱特性に悪影響しないマトリックス材料中に結合される。非毒性バインダーまたはマトリックス材料は、マイクロカプセル化技術でよく知られた適当な非毒性材料のいずれかを含むことができる。適当な材料は、例えば、蛋白質、スチレンジビニルベンゼン、バイオポール、アルブミン、キトサン等のようなポリマー樹脂を含む。
【００５６】
本発明の好ましい形態において、マイクロカプセルを適合させて、マイクロカプセルの加熱に際して放出される細胞毒性材料を結合し、または吸収し、または含有させる。例えば、マイクロカプセルは、非毒性であり、好ましくは、動物組織に対して不活性であり、またはそれに適合し、その中に適当な磁性材料を埋没させた多孔性の熱感受性材料よりなることができる。該材料中の孔は、望ましくは、細胞毒性化合物で満たされる。ヒステリシス加熱に際して、ミクロ粒子は、拡大することができ、それにより、細胞毒性化合物の放出を行う。しかしながら、そのような材料は、ヒステリシス加熱に際して融解に対して感受性であるはずである。かくして、本発明の方法においてそのような粒子の使用は、それ共に、組み合わされた化学療法および熱療法が患者における病的組織を治療するのを達成することができる単一デバイスを提供する。
【００５７】
もう１つの別の搬送技術は、例えば、リピオドールのような液体媒体中の磁性微粒子の懸濁液よりなることができる適当なフェロコロイドの注射または血管内注入であり得る。この場合、磁性材料は、サイズが、サブドメインのナノメーターサイズから数ミクロンまでの範囲とし得る。
【００５８】
異なるタイプのマイクロカプセルの組合せを処理の時点で投与して、マルチモードの治療を提供することもできる。マイクロカプセルは、記載した高温マイクロカプセルと共に、放射活性マイクロカプセルまたは化学療法マイクロカプセルいずれかであり得る。さらに、標的化高温療法を、通常の放射線療法および／または化学療法と組み合わせて用いることもできる。治療の選択は、それが提示する各場合の特別の詳細に依存するであろう。
【００５９】
本発明のさらなる具体例によると、電離放射線源を、磁場と組み合わせて、病的組織の場所に照射（適用）することができ、該組織はそこに含まれたここに記載のマイクロカプセルを有する。放射線源は、イットリウム−９０のような放射活性化合物を含有するマイクロカプセルであり得るか、または外部放射線源から搬送されたマイクロカプセルであり得る。
【００６０】
本出願で記載した特性を持つ磁性材料のさらなる適用は、抗盗品デバイス、または電子物品監視（Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、ＥＡＳ）デバイスで使用されるであろう。ここに、磁気的に非常に軟性な材料は半硬性材料と組み合わされて、例えば、店または図書館における製品に付着させることができる標識またはタグを作成する。もし脱活性化させることなく検出ゲートを通って製品を移動させることが試みられると、アラームが鳴る。強力な永久磁石を含有する脱活性化材を用いて、半硬性材料を磁化させることによって、タグは脱活性化される。また、半硬性材料を用いて、軟性成分用の永久バイアス場を提供することもできる。本特許出願で記載した磁性材料の磁気特性は、それを、抗盗品デバイスの半硬性成分としての使用によく適したものとする。
【００６１】
（発明を実施するための最良の形態）
以下の実施例にて、本発明の特徴をより十分に記載する。以下の実施例は、本発明を例示する目的でのみ含ませたことが理解されるべきであり、前記した広い記載に対する制限と断じて理解されるべきではない。
【００６２】
実施例１
調製
アルゴン下に保持された、６リットルの水中の７モルのＮａＯＨおよび０．０４モルのＮａＣｌＯ3の溶液に、室温（２２℃）にて、３リットルの水中の２．９６５モルのＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏおよび０．０３５モルのＣｏＳＯ4・７Ｈ2Ｏの溶液を迅速に添加する。形成された水酸化物の沈殿は、そのうち１．１７原子パーセントがコバルトである３モルの金属原子を含有する。懸濁液をアルゴン下で８０℃まで加熱し、０．３リットルの水中の１モルのＮａＮＯ3と混合する。混合物を８０分間撹拌しつつ８０℃で保持し、沸騰するまで少なくとも６０分間加熱する。沈殿を脱イオン化水で４回洗浄し、１００℃で真空乾燥する。乾燥した沈殿を、それを空気流下で２８０℃まで加熱することによって酸化する。６時間後、黒色沈殿が、Ｍｅが鉄および／またはコバルトを表す式Ｍｅ2Ｏ3にほぼ対応する灰色がかった茶色酸化物に変換される。
【００６３】
磁気的特性
この酸化物は以下の磁気的値を有する。残留磁気＝２２ｅｍｕ／ｇ、保磁力＝１６５Ｏｅ。これらの値は、＋／−１０ｋＯｅの飽和場および５０Ｏｅ／ｓの磁場ランプ速度を持つ振動試料マグネトメーター（ＶＳＭ）を用いて測定された。磁性測定のための試料は、２容量％未満の酸化物粉末を、５．４ｍｍの内径で６ｍｍの長さのプラスチックホルダー中の溶融ワックスに分散させることによって調製された。
【００６４】
回転磁場における印加された場の強さの関数としてのこの材料のＭＨＥの測定は、印加された場が２５ｋＡ／ｍであって、周波数が２０ｋＨｚである場合に、該ＭＨＥが、５．２５×１０-8Ｊ．ｍ／Ａ．ｇであることを示す（所望の最小の４．５×１０-8を超える値）。
【００６５】
現存の材料との比較
表１は、前記した好ましい場の条件と適合させるのに使用することができる最大磁場である２５ｋＡ／ｍまでの印加された回転磁場につき多数の商業的に入手できる材料についての磁気加熱効率の最大の実験的に測定された値をリストする。商業的に入手できる材料についての結果を、全ての最高のＭＨＥを示す実施例１の酸化物と比較する。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
本発明の磁性材料は、腫瘍の温度をある所定の最大まで調節するように処方することができると考えられる。キュリー温度、補償温度、マルテンサイト変態またはＴcと呼ばれる所要の温度におけるいくつかの他の適当な磁性変態を持つ強磁性材料を微粒子に配合することによって、これは達成し得る。要件は、適当に大きなＭＨＥが、Ｔ＜Ｔcにつき利用でき、Ｔ＞ＴcではＭＨＥ≒０であることであろう。
【００６８】
実施例２
ＭＨＥに対する粒子サイズ、保磁力およびループ直角度の効果を示す実施例
図３および４は、最初の実施例に記載した方法を用いて製造された磁性粒子のいくつかのバッチについてのＶＳＭ測定から帰結される印加場の関数としてのＭＨＥを示す。これらのＭＨＥ結果は、交番場の場合についてのみである。
【００６９】
図３は３つの異なるバッチの粒子について測定されたＭＨＥデータを示し、ここに、鉄原子に代えてのコバルトの置換のレベルを変更した。異なるレベルのコバルトは異なる保磁力およびループ直角度の値も生気させた。１．１７％コバルトでは、保磁力は１４５Ｏｅ（１１．５ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．３１６であり；２％コバルトでは、保磁力は２０８Ｏｅ（１６．６ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．３７２であり；３．５％コバルトでは、保磁力は３０４Ｏｅ（２４．２ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．５０３である。全ての場合において、平均粒子サイズはほぼ４０ナノメーターである。これらのデータは、改良されたループ直角度を伴いＭＨＥを増大させる一般的傾向を示す。
【００７０】
図４は、同一レベルのコバルトであるが、異なる平均粒子サイズの粒子について測定されたＭＨＥを示す。再度、保磁力およびループ直角度もまた粒子サイズと共に変化する。３５０ｎｍ粒子では、保磁力は２００Ｏｅ（１５．９ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．２７６である。１１８ｎｍ粒子では、保磁力は２４１Ｏｅ（１９．２ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．３９８である。４２ｎｍ粒子では、保磁力は３０４Ｏｅ（２４．２ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．５０３である。３２ｎｍ粒子では、保磁力は４６０Ｏｅ（３６．６ｋＡ／ｍ）であり、ループ直角度は０．５２８である。再度、ループ直角度が良好であれば、保磁力が３２ｎｍ粒子の場合におけるごとく印加された場と比較して余りにも大きい場合を除いてＭＨＥは良好である。
【００７１】
これらの実施例は、ＭＨＥを最大にするようにコバルトドーピングのレベルと粒子の物理的パラメータがどのように変化するかを示している。これらの材料によって２５ｋＡ／ｍの印加磁界までに達成されるＭＨＥは，回転磁場に対する実施例１に示される材料に対するのと同じレベルには達しない。
【００７２】
前記した原理、好ましい具体例および実施例を含めた本発明のこれまでの記載は本発明を説明するものであり、その範囲を制限するものとみなされるべきではないことは理解されるべきである。本発明として記載されたものの精神を逸脱することなく、変形および修飾は他人がなすことができ、この範囲に入る全てのそのような変形および変化は含まれることを明示的に意図し、それにより、その説明に過ぎないことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、印加された場Ｈaの関数としてのサイクル当たりの交番ヒステリシス仕事Ｗaの典型的な形態を示す。
【図２】  図２は、印加された場Ｈrの関数としてのサイクル当たりの回転ヒステリシス仕事Ｗrの典型的な形態を示す。
【図３】  図３は、３つの異なるバッチの粒子について測定されたＭＨＥデータを示し、ここに、異なる量のコバルトが鉄原子に代えて置換されている。データは交番場についてのみである。
【図４】  図４は、同一レベルのコバルトであるが、異なる平均サイズである粒子で測定されたＭＨＥデータを示す。データは交番場についてのみである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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