(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物（ただし酸素、窒素または硫黄原子がアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン残基の炭素−炭素多重結合に直接結合している化合物は除く）および対応するＮ−オキシド、並びにその化合物およびそのＮ−オキシドの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【化１】
0005021133.tif 000083
式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリールまたは基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−を表し；
Ｒ2は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、またはアリール、カルボキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｒ5または、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり；
Ｒ8は水素または低級アルキルであり；
Ｒ9およびＲ11はそれぞれ別個に、水素または、カルボキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾール、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から成る基、または、カルボキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、ヒドロキシ、メルカプトもしくはイミダゾールで置換されているかまたはＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されているアルキルから選択されるか；
またはＲ7およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって３から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ10はＣ1-6アルキレン、任意にＲ4で置換されたＣ1-6アルキレンを表し；
Ｒ12はアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ13はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ1は、任意に置換された飽和、部分飽和または完全に不飽和の８から１０員の二環式環系であり、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を含み；
Ａｒ2はアリーレンまたはヘテロアリールジイルであり；
Ｌ1は以下の（ｉ）〜（vii）を表し：
（ｉ）直接結合
（ii）アルケニレン、アルキレンまたはアルキニレン結合で、各々は、任意に（ａ）カルボキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、ヒドロキシ、メルカプト、イミダゾール、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8）(Ｒ9）]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されているか、または（ｂ）カルボキシル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、ヒドロキシ、メルカプトもしくはイミダゾールで置換されたアルキル、またはＳ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ3Ｙ4もしくはＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルで置換されている；
（iii）［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p結合；
（iv)−Ｚ1−Ｒ10結合；
（ｖ)−Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10結合；
（vi)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p結合；または
（vii)−Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6結合；
Ｌ2はＮＲ8を表し；
Ｌ3はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し；
Ｌ4およびＬ6はそれぞれ別個に直接結合またはアルキレン鎖を表し；
Ｌ5はシクロアルキレンまたはインダニレンを表し；
Ｙはカルボキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリルまたは３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルであり；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ別個に水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は環式アミンを形成していてもよく；
Ｙ3およびＹ4はそれぞれ別個に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または、アルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2または１つもしくは２つ以上の−ＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は５から７員の環式アミンを形成していてもよいが、この場合（ｉ）前記環式アミンは、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはその５、６もしくは７員環式アセタール誘導体）、Ｒ7から選択される１つまたは２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；（ii）前記環式アミンはまたＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5から選択されるさらに別のへテロ原子を含んでいてもよく；さらに（iii）前記環式アミンはまたさらに別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して二環式または三環式環系を形成してもよく；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13または−ＳＯ2Ｒ13であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8またはＣ(＝Ｏ)であり；
ｍは１または２の整数であり；
ｎは０または１もしくは２の整数であり；
ｐは０または１から４の整数であり；
基−Ｌ1−Ｙ内にカルボキシ基およびヒドロキシ基の両方が存在する場合は、前記カルボキシ基とヒドロキシ基はそれらから水を除去することにより生成されるラクトンを形成することができ；
基Ｒ1Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2はインダン系のベンゼン環に結合し、さらに基−Ｌ1−Ｙはインダン系のどちらかの環に結合し；さらに
上記ヒドロキシ基は、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、（モルホリノメチル）安息香酸エステルまたは（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルを形成することができ、１つの基として存在するかまたは１つの基の一部分として存在するいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
式中、Ｒ1が基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ3が任意に置換されたアリール基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
任意に置換されたアリール基が一置換または二置換フェニルであり、さらに前記任意の置換基が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロおよびＹ1Ｙ2Ｎ(式中Ｙ1およびＹ2は請求項１で定義したとおり）から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ2がＮＨである請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ1が８から１０員の二環式系
0005021133.tif 000084
を表し、ここで環
0005021133.tif 000085
は５から６員のヘテロアリール環であり、環
0005021133.tif 000086
は５から６員のヘテロアリール環またはベンゼン環であって、各環は、アリールオキシ、シアノ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロおよびペルフルオロ低級アルキルから選択される１つまたは２つ以上の基で任意に置換され、さらに２つの環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって結合している請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ1が任意に置換された９員の二環式系
0005021133.tif 000087
を表し、ここで環
0005021133.tif 000088
は５員の完全に不飽和の複素環であり、環
0005021133.tif 000089
は任意に置換されたベンゼンであり、さらに前記２つの環は炭素−炭素結合で互いに結合している請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
二環式系
0005021133.tif 000090
がベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルを表し、ここで環
0005021133.tif 000091
は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つ以上の基で任意に置換されている請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ3が直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキレンを表す請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が水素を表す請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ1が任意に置換されたメチレン、エチレンまたはプロピレン結合を表す請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙがカルボキシを表す請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−酪酸；
（５−［２−｛２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチルアミノ］−インダン−２−イル)−酢酸；
｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸；
から選択される請求項１に記載の化合物、および対応するＮ−オキシド、並びにその化合物およびそれらのＮ−オキシドの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【請求項１４】
エチル３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−ブタノエート；
エチル｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−アセテート；
から選択される請求項１に記載の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド。
【請求項１５】
下記式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにその化合物およびそれらのＮ−オキシドの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【化２】
0005021133.tif 000092
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＹは請求項１で定義されたとおりであり；ＸはＯまたはＮＲ18（式中Ｒ18は水素または低級アルキル）であり；さらにＲ17は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2ＮＹ1Ｙ2、−Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換されたアルキルであり（式中Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は請求項１で定義されたとおりである）；
さらに上記ヒドロキシ基は、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、（モルホリノメチル）安息香酸エステルまたは（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルを形成することができる。
【請求項１６】
下記式（Ｉｂ）で表される請求項１に記載の化合物および対応するＮ−オキシド；並びにその化合物およびそれらのＮ−オキシドの製薬上許容され得る塩および溶媒和物。
【化３】
0005021133.tif 000093
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＹは請求項１で定義されたとおりであり；ＸはＯまたはＮＲ18（式中Ｒ18は水素または低級アルキル）であり；さらにＲ17は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2ＮＹ1Ｙ2、−Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、または、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換されたアルキルであり（式中Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は請求項１で定義されたとおり）、さらに上記ヒドロキシ基は、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、（モルホリノメチル）安息香酸エステルまたは（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルを形成することができる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インダン誘導体、それらの製造、前記化合物を含む医薬組成物および細胞接着を抑制することによって調節できる症状の治療における前記組成物の医薬的使用に関する。
細胞接着は、細胞が互いに結合し、特定の標的に向かって移動し、または細胞外マトリックス内に集結するプロセスである。細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用の多くは蛋白質リガンド（例えばフィブロネクチン、VCAM-1およびヴィトロネクチン）およびそれらのインテグリンレセプター（例えばα５β１（VLA-5）、α４β１（VLA-4）およびαＶβ３）により仲介される。最近の研究では、これらの相互作用は、多くの生理的状態（例えば胚の発生および創傷治癒）および病的状態（例えば腫瘍−細胞侵襲および転移、炎症、アテローム性硬化症並びに自己免疫疾患）で重要な部分を担うことが示された。
【０００２】
多様な蛋白質がインテグリンレセプターのリガンドとして機能する。一般に、インテグリンが認識する蛋白質は以下の３種類のいずれかに分類される：細胞外マトリックス蛋白質、血漿蛋白質および細胞表面蛋白質。細胞外マトリックス蛋白質（例えばコラーゲンフィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチン）は多くのインテグリンと結合する。接着蛋白質の多くはまた血中を循環し、活性化した血液細胞と結合する。インテグリンのリガンドである血中の他の成分にはフィブリノゲンおよび第Ｘ因子が含まれる。細胞結合補体Ｃ３ｂｉおよびいくつかのトランスメンブレン蛋白質、例えばＩｇ様細胞接着分子（ICAM-1,2,3）および血管細胞接着分子（VCAM-1)（これらはＩｇスーパーファミリーに属するものである）はまたいくつかのインテグリンの細胞表面リガンドとして機能する。
【０００３】
インテグリンは、αおよびβと称される２つのサブユニットから成るヘテロダイマー型細胞表面レセプターである。少なくとも１５の異なるαサブユニット（α１−α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖ、およびα−Ｅ）および少なくとも７つの異なるβサブユニット（β１−β７）が存在する。インテグリンファミリーは、βサブユニット（これは１つまたは２つ以上のαサブユニットと結合できる）を基準にしてさらに細かく分類できる。もっとも広範囲に分布しているインテグリンはβ１類（極後期抗原（very late antigen)(VLA）としても知られている）に属する。第二のインテグリン類は白血球特異的レセプターで、３つのαサブユニット（α−Ｌ、α−Ｍまたはα−Ｘ）の１つとβ２蛋白質との複合体から成る。サイトアドヘシンα−IIｂβ３およびα−Ｖβ３は第三のインテグリン類を構成する。
【０００４】
本発明は、主にリガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリンレセプターα４β１（VLA-4）との相互作用を調節する薬剤に関する。前記α４β１は、造血前駆細胞、末梢性および細胞毒性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を含む多数の造血細胞および樹立細胞株上で発現する。
インテグリンα４β１は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の両方を仲介する。α４β１を発現している細胞は、細胞外マトリックス蛋白質フィブロネクチンのカルボキシ末端の細胞結合ドメイン（CS-1）、サイトカイン誘発内皮細胞表面蛋白質ＶＣＡＭ−１と結合し、さらに互いに結合してホモタイプ凝集を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は前炎症性サイトカイン（例えばINF-γ、TNF-α、IL-1βおよびIL-4）によってアップレギュレートされる。
【０００５】
α４β１仲介細胞接着の調節は、Ｔ細胞増殖、胚中心へのＢ細胞集結、および活性化Ｔ細胞および好酸球の内皮細胞への接着を含む多数の生理的プロセスで重要である。種々の病的過程（例えば転移におけるメラノーマ細胞の分裂、慢性関節リウマチにおける滑膜のＴ細胞浸潤、実験的自己免疫性脳脊髄炎における自己免疫型糖尿病、大腸炎および血液脳関門の白血球侵入、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、心脈管系疾患および多発性硬化症）でＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用が重要であることを示す証拠が、ペプチドＣＳ−１（フィブロネクチンの可変領域で、これとα４β１は配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌを介して結合する）の役割の研究、並びに種々の実験的in vitroおよびin vivo炎症モデルにおけるＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１特異的抗体の研究によって蓄積されてきた。
【０００６】
例えば、ストレプトコッカスの細胞壁で誘発した実験的ラット関節炎モデルでは、関節炎開始時にＣＳ−１を静脈内に投与したとき、急性および慢性の両炎症が抑制される（S.M. Wahl et al. J. Clin. Invest., 1994, 94:655-662）。マウスのオキサザロン感作炎症モデル（接触過敏反応）の場合、抗α４特異的モノクローナル抗体の静脈内投与は遠心性反応を顕著に抑制した（耳の腫脹反応の５０−６０％抑制）（P.L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23:682-688）。ヒツジの気管支収縮モデルでは、静脈内投与またはエアロゾル投与されたＨＰ１／２（抗α４モノクローナル抗体）は後期反応および気道の過剰反応の発生を阻止した（W.M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93:776-787）。
【０００７】
我々はここに新規なインダン誘導体群を見いだした。本誘導体は重要な医薬特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力を有する。
したがって、本発明の特徴の１つでは下記の一般式で表される化合物（ただし酸素、窒素または硫黄原子がアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン残基の炭素炭素多重結合と直接結合している化合物は除く）および対応するＮ−オキシド並びにそのプロドラッグ；並びに前記化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）が提供される：
【０００８】
【化４】
0005021133.tif 000002
式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリールまたは基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−を表し；
Ｒ2は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、またはアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)mＲ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表し；
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｒ5または、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり；
Ｒ8は水素または低級アルキルであり；
Ｒ9およびＲ11はそれぞれ別個に、水素、またはアミノ酸側鎖、酸性官能基、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4から成る基、または酸性官能基で置換されてあるかまたはＲ5、−ＮＹ3Ｙ4、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されてあるアルキルから選択されるか；
【０００９】
またはＲ7およびＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって３から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ10はＣ1-6アルキレン、任意にＲ4で置換されたＣ1-6アルキレンを表し；
Ｒ12はアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ13はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ａｒ1は、任意に置換された飽和、部分飽和または完全に不飽和の８から１０員の二環式環系であり、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を含み；
Ａｒ2はアリーレンまたはヘテロアリールジイルであり；
【００１０】
Ｌ1は以下の（ｉ）〜（vii）を表し：
（ｉ）結合そのもの
（ii）アルケニレン、アルキレンまたはアルキニレン結合で、各々は、任意に（ａ）酸性官能基、シアノ、オキソ、−Ｓ(Ｏ)mＲ4、Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4もしくは−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されてあるか、または（ｂ）酸性官能基で置換されたアルキル、またはＳ(Ｏ)mＲ4、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ3Ｙ4もしくはＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルで置換されてある；
（iii）［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p結合；
（iv)−Ｚ1−Ｒ10結合；
（ｖ）Ｒ10−Ｚ1−Ｒ10結合；
（vi)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ11)−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p結合；または
（vii）Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6結合；
【００１１】
Ｌ2はＮＲ8を表し；
Ｌ3はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し；
Ｌ4およびＬ6はそれぞれ別個に結合そのものまたはアルキレン鎖を表し；
Ｌ5はシクロアルキレンまたはインダニレンを表し；
Ｙはカルボキシまたは酸性バイオ同配体であり；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ別個に水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ1Ｙ2は環式アミンを形成していてもよく；
Ｙ3およびＹ4はそれぞれ別個に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2または１つもしくは２つ以上の−ＣＯ2Ｒ6もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基によって置換されたアルキルであるか；または基−ＮＹ3Ｙ4は５から７員の環式アミンを形成していてもよいが、この場合（ｉ）前記環式アミンは、アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはその５、６または７員環式アセタール誘導体）、Ｒ7から選択される１つまたは２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；（ii）前記環式アミンはまたＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5から選択されるさらに別のへテロ原子を含んでいてもよく；さらに（iii）前記環式アミンはまたさらに別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して二環式または三環式環系を形成してもよく；
Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13または−ＳＯ2Ｒ13であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｚ1は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ8、ＳＯ2ＮＲ8、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8またはＣ(＝Ｏ)であり；
ｍは１または２の整数であり；
ｎは０または１もしくは２の整数であり；
ｐは０または１から４の整数であり；
基Ｒ1Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2はインダン系のベンゼン環に結合し、基−Ｌ1−Ｙはインダン系のどちらかの環に結合し；さらに
１つの基として存在するかまたは１つの基の一部分として存在するいずれのアリールまたはヘテロアリール部分も任意に置換されていてもよい。
【００１２】
本明細書では、“本発明の化合物”という用語およびそれらと同等の表現は、以上に述べた一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意図し、前記表現は、文脈が許容する場合は、１つまたは２つ以上の酸性官能基および／またはアミノ酸側鎖を含む式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、保護誘導体、製薬上許容され得る塩、および溶媒和物（例えば水和物）を含む。同様に、中間体に言及する場合は、そのもの自体について述べているのであろうとなかろうと、文脈が許容する場合はそれらの塩および溶媒和物も包含することが意図される。明瞭にするために、文脈が許容する場合には時に具体的な例が提示されるが、これらの例は完全に例示であり、文脈が許容する場合には他の例を排除しようとするものではない。
【００１３】
上記および本発明の記載全体で用いられるように、以下の用語は、別に指示がないかぎり以下の意味を有すると解されるであろう：
“患者”はヒトおよび他の哺乳類を含む。
“酸性バイオ同配体”とは、広く類似する生物学的特性をカルボキシ基にもたらす化学的および物理的類似性を有する基を指す（以下の文献を参照されたい：Annual Reports in Medical Chemistry, 1986, 21:283 “Bioisosterism in Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33:576-579 “Aplication of Bioisosterism to New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages34-38 “Bioisosteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343:105-109 “Theoretical Studies Applied to Drug Design:ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres"）。適当な酸性バイオ同配体には以下が含まれる：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル。
【００１４】
“酸性官能基”とはその中に酸性水素をもつ基を指す。“保護誘導体”とは、酸性水素原子が適当な保護基で置換されている誘導体である。適当な保護基については以下の文献を参照されたい：T.W. Green & P.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991。代表的な酸性官能基には、カルボキシル（および酸性生物学的等価体）、ヒドロキシ、メルカプトおよびイミダゾールが含まれる。代表的な保護誘導体には、カルボキシ基のエステル（すなわち−ＣＯ2Ｒ13）、ヒドロキシ基のエーテル（すなわち−ＯＲ13）、メルカプト基のチオエーテル（すなわち−ＳＲ13）、およびイミダゾールのＮ−ベンジル誘導体が含まれる。
“アシル”はＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を指し、ここでアルキル基は本明細書で述べるものである。
“アシルアミノ”はアシル−ＮＨ−基で、ここでアシルは本明細書で定義したとおりである。
【００１５】
“アルケニル”は炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を指し、それらは直鎖でも分枝していてもよく鎖内に約２から約１５の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は鎖内に２から約１２の炭素原子を有し、より好ましくは約２から約４の炭素原子を鎖内に有する。本明細書を通して用いられる“分枝”とは、１つまたは２つ以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチルまたはプロピル）が線状の鎖（この場合は線状アルケニル鎖）に結合していることを意味する。“低級アルケニル”は鎖内に約２から約４の炭素原子を意味し、直鎖でも分枝していてもよい。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが含まれる。
【００１６】
“アルケニレン”とは直鎖または分枝アルケニル基から誘導された脂肪族二価ラジカルを指す（ここでアルケニル基は本明細書で述べたとおりである）。代表的なアルケニレンラジカルにはビニレンおよびプロピレンが含まれる。
“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−基を指す（ここでアルキル基は本明細書で述べたとおりである）。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
“アルコキシカルボニル”はアルキル−Ｏ−ＣＯ基を指す（アルキル基は本明細書で述べたとおりである）。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシ−およびエトキシカルボニルが含まれる。
【００１７】
“アルキル”は、別に規定しないかぎり、直鎖または分枝した脂肪族炭化水素基で鎖内に約１から約１５の炭素原子を有し、アルコキシまたは１つもしくは２つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているものを指す。好ましいアルキル基は１から約６の炭素原子を有する。１つの基としての“低級アルキル”、または低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の部分としての“低級アルキル”は、別に規定されないかぎり、約１から約４の炭素原子を鎖内に有する直鎖または分枝した脂肪族炭化水素基を指す。代表的なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルが含まれる。
【００１８】
“アルキレン”は、直鎖または分枝アルキル基に由来する脂肪族二価ラジカルを指す（アルキル基は本明細書で述べたとおりである）。代表的なアルキレンラジカルにはメチレン、エチレンおよびトリメチレンが含まれる。
“アルキレンジオキシ”は−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を指し、ここでアルキル基は上記で定義したとおりである。代表的なアルキレンジオキシにはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシが含まれる。
“アルキルスルフィニル”はアルキル−ＳＯ−基を指し、ここでアルキル基は上記で述べたとおりである。好ましいアルキルスルフィニル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルスルホニル”はアルキル−ＳＯ2−基を指し、ここでアルキル基は上記で述べたとおりである。好ましいアルキルスルホニル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００１９】
“アルキルスルホニルカルバモイル”はアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−を指し、ここでアルキル基は上記で述べたとおりである。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルチオ”はアルキル−Ｓ−基を指し、ここでアルキル基は上記で述べたとおりである。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
“アルキニル”は炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素を指し、それは直鎖でも分枝していてもよく鎖内に約２から約１５の炭素原子を有する。好ましいアルキニル基は鎖内に２から約１２の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約２から約４の炭素原子を有する。代表的なアルキニル基にはエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニルおよびｎ−ペンチニルが含まれる。
【００２０】
“アルキニレン”はＣ2-6アルキニル基に由来する脂肪族二価基を指す。代表的なアルキニレン基にはエチニレンおよびプロピニレンが含まれる。
“アミノ酸側鎖”は、α−アミノ酸のアミノ基とカルボキシ基との間の炭素上に見いだされる置換基を指す。アミノ酸側鎖の“保護誘導体”の例については以下の文献を参照されたい：T.W. Greene & P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991。
“アロイル”はアリール−ＣＯ−基を指し、ここでアリール基は本明細書で述べたとおりである。代表的なアロイル基にはベンゾイル並びに１−および２−ナフトイルが含まれる。
“アロイルアミノ”はアロイル−ＮＨ−基で、ここでアロイルは上記で定義されたとおりである。
【００２１】
１つの基としての“アリール”または１つの基の部分としての“アリール”は以下のものを指す：（ｉ）約６から約１４の炭素原子を有する、任意に置換された単環式または多環式芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチル；または（ii）任意に置換された部分飽和多環式芳香族炭素環部分で、この場合アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は一緒に縮合して環状構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を形成する。アリール基は、同じかまたは異なる１つもしくは２つ以上のアリール基置換基で置換されていてもよい。前記“アリール基置換基”には、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2ＮＹ1Ｙ2、−Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2（式中Ｚ2はＯ、ＮＲ8またはＳ(Ｏ)n）、−ＮＹ1−（Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、または、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換されたアルキルが含まれる。
【００２２】
“アリールアルケニル”はアリール−アルケニル−基を指し、ここでアリールおよびアルケニルは上記で述べたとおりである。好ましいアリールアルケニルは低級アルケニル部分を含む。代表的なアリールアルケニル基にはスチリルおよびフェニルアリルが含まれる。
“アリールアルキル”はアリール−アルキル−基を指し、ここでアリールおよびアルキル部分は上記で述べたとおりである。好ましいアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含む。代表的なアリールアルキル基にはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルが含まれる。
“アリールアルキルオキシ”はアリールアルキル−Ｏ−基を指し、ここでアリールアルキル基は上記で述べたとおりである。代表的なアリールアルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。
【００２３】
“アリールアルキルオキシカルボニル”はアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指し、ここでアリールアルキル基は上記で述べたとおりである。代表的なアリールアルキルオキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
“アリールアルキルチオ”はアリールアルキル−Ｓ−基を指し、ここでアリールアルキル基は上記で述べたとおりである。代表的なアリールアルキルチオ基はベンジルチオである。
“アリールアルキニル”はアリール−アルキニル−基を指し、ここでアリールおよびアルキニルは上記で述べたとおりである。代表的なアリールアルキニル基にはフェニルエチニルおよび３−フェニルブタ−２−イニルが含まれる。
“アリーレン”はアリール基から誘導された、任意に置換された二価ラジカルを指す。代表的なアリーレン基には任意に置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンが含まれる。
【００２４】
“アリールオキシ”はアリール−Ｏ−基を指し、ここでアリール基は上記で述べたとおりである。代表的なアリールオキシ基には任意に置換されたフェノキシおよびナフトキシが含まれる。
“アリールオキシカルボニル”はアリール−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指し、ここでアリール基は上記で述べたとおりである。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
“アリールスルフィニル”はアリール−ＳＯ−基を指し、ここでアリール基は上記で述べたとおりである。
“アリールスルホニル”はアリール−ＳＯ2−基を指し、ここでアリール基は上記で述べたとおりである。
【００２５】
“アリールスルホニルカルバモイル”はアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指し、ここでアリール基は上記で述べたとおりである。
“アリールチオ”はアリール−Ｓ−基を指し、ここでアリール基は上記で述べたとおりである。代表的なアリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。
“アザヘテロアリール”は約５から約１０の環原子をもつ芳香族炭素環部分を指し、この場合、環原子の１つは窒素で、他の環原子は炭素、酸素、硫黄または窒素から選択される。アザヘテロアリール基の例にはベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニルおよびチアゾリルが含まれる。
【００２６】
“アザヘテロアリールジイル”はヘテロアリール基から誘導された、任意に置換された二価ラジカルを指す。
“環式アミン”は、３から８員の単環式環系であって、環炭素原子の１つが窒素で置換されているものを指し、前記はさらに（ｉ）任意にＯ、ＳまたはＮＹ6（Ｙ6は水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリール）から選択されるさらに別のへテロ原子を含んでいてもよく、さらに（ii）別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合して二環式環系を形成してもよい。代表的な環式アミンにはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリンおよびピリンドリンが含まれる。
“シクロアルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含みさらに約３から約１０の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を指す。代表的な単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが含まれる。
【００２７】
“シクロアルケニルアルキル”はシクロアルケニル−アルキル−基を指し、ここでシクロアルケニルおよびアルキル部分は上記で述べたとおりである。代表的なシクロアルケニルアルキル基にはシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルまたはシクロヘプテニルメチルが含まれる。
“シクロアルケニレン”は、約３から約１０の炭素原子をもつ不飽和単環式炭化水素から、環の別個の２つの炭素原子の各々から水素原子を除去することによって誘導された二価基を指す。代表的なシクロアルケニレン基にはシクロペンテニレンおよびシクロヘキセニレンが含まれる。
“シクロアルキル”は、オキソによって任意に置換された、約３から約１０の炭素原子をもつ飽和単環式または二環式環系を指す。代表的な単環式シクロアルキル環にはＣ3-8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２８】
“シクロアルキルアルケニル”はシクロアルキル−アルケニル−基を指し、ここでシクロアルキルおよびアルケニル部分は上記で述べたとおりである。代表的な単環式シクロアルキルアルケニル基にはシクロペンチルビニレンおよびシクロヘキシルビニレンが含まれる。
“シクロアルキルアルキル”はシクロアルキル−アルキル−基を指し、ここでシクロアルキルおよびアルキル部分は上記で述べたとおりである。代表的な単環式シクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが含まれる。
“シクロアルキルアルキニル”はシクロアルキル−アルキニル基を指し、ここでシクロアルキルおよびアルキニル部分は上記で述べたとおりである。代表的な単環式シクロアルキルアルキニル基にはシクロプロピルエチニル、シクロペンチルエチニルおよびシクロヘキシルエチニルが含まれる。
【００２９】
“シクロアルキレン”は、約３から約１０の炭素原子をもつ飽和単環式炭化水素から、環の別個の２つの炭素原子の各々から水素原子を除去することによって誘導された二価基を指す。代表的なシクロアルケニレン基にはシクロプロピレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが含まれる。
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。好ましいものはフルオロまたはクロロである。
“ヘテロアロイル”はヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)−基を指し、ここでヘテロアリール基は本明細書で述べたとおりである。代表的な基にはピリジルカルボニルが含まれる。
“ヘテロアロイルアミノ”はヘテロアロイル−ＮＨ−基を指し、ここでヘテロアロイル部分は上記で述べたとおりである。
【００３０】
１つの基としてまたは１つの基の一部分としての“ヘテロアリール”は以下を指す：（ｉ）約５から約１０の環原子をもつ、任意に置換された芳香族単環式または多環式有機部分で、前記環原子の１つまたは２つ以上は炭素以外の成分、例えば窒素、酸素または硫黄である（そのような基の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が含まれ、それらは上記で定義した１つまたは２つ以上のアリール基置換基で任意に置換されている）；（ii）任意に置換された部分飽和多環式ヘテロ炭素環部分で、ここでヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は一緒に縮合して環式構造を形成する（そのような基の例にはピリンダニル基が含まれる）。任意の置換基には上記で定義した１つまたは２つ以上の“アリール基置換基”が含まれる。Ｒ1が任意に置換されたヘテロアリール基である場合は、この基は特に任意に置換された“アザヘテロアリール”基を表す。
【００３１】
“ヘテロアリールアルケニル”はヘテロアリール−アルケニル−基を指し、ここでヘテロアリールおよびアルケニル部分は上記で述べたとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニル基は低級アルケニル部分を含む。代表的なヘテロアリールアルケニル基にはピリジルエテニルおよびピリジルアリルが含まれる。
“ヘテロアリールアルキル”はヘテロアリール−アルキル−基を指し、ここでヘテロアリールおよびアルキル部分は上記で述べたとおりである。好ましいヘテロアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含む。代表的なヘテロアリールアルキル基にはピリジルメチルが含まれる。
“ヘテロアリールアルキルオキシ”はヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を指し、ここでヘテロアリールアルキル基は上記で述べたとおりである。代表的なヘテロアリールアルキルオキシ基には任意に置換されたピリジルメトキシが含まれる。
【００３２】
“ヘテロアリールアルキニル”はヘテロアリール−アルキニル−基を指し、ここでヘテロアリールおよびアルキニル部分は上記で述べたとおりである。代表的なヘテロアリールアルキニル基にはピリジルエチニルおよび３−ピリジルブタ−２−イニルが含まれる。
“ヘテロアリールジイル”は、約５から約１０の環原子をもつ芳香族単環式または多環式有機部分から誘導された二価基を指し、前記環原子の１つまたは２つ以上は炭素以外の成分、例えば窒素、酸素または硫黄であり、上記で定義した“アリール基置換基”の１つまたは２つ以上によって置換されてある。
“ヘテロアリールオキシ”はヘテロアリール−Ｏ−基を指し、ここでヘテロアリール基は上記で述べたとおりである。代表的なヘテロアリールオキシ基には任意に置換されたピリジルオキシが含まれる。
【００３３】
“ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”はヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基を指し、ここでヘテロアリール基は上記で述べたとおりである。
“ヘテロシクロアルキル”は以下を指す：（ｉ）約３から７の環原子をもつシクロアルキル基であって、Ｏ、ＳまたはＮＹ3から選択される１つまたは２つ以上のへテロ原子を含み、さらにオキソによって場合によって置換されていることのあるもの；（ii）任意に置換された部分飽和多環式ヘテロ炭素環部分で、アリール（またはヘテロアリール環）およびヘテロシクロアルキル基が一緒に縮合して環式構造を形成しているもの（そのような基の例にはクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニル基が含まれる）。
“ヘテロシクロアルキルアルキル”はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指し、ここでヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は上記で述べたとおりである。
【００３４】
“ヘテロシクロアルキレン”は、約５から約７原子ををもつ飽和単環式炭化水素から誘導される、Ｏ、ＳまたはＮＹ6から選択される１つまたは２つ以上のへテロ原子を含み、さらにオキソによって場合によって置換されていることのある二価基であって、環の２つの別個の炭素原子の各々から水素原子を除去することによって、またはＮＹ6がＮＨであるときは、環の１つの炭素原子から１つの水素原子およびＮＨから１つの水素原子を除去することによって、または環が２つのＮＹ6ヘテロ原子を含みＮＹ6がＮＨであるときは、両窒素原子から水素原子を除去することによって誘導されるものを指す。
“プロドラッグ”は、in vivoで代謝手段（例えば加水分解）によって式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を指し、そのＮ−オキシドが含まれる。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはin vivoで加水分解によりその親分子に変換できる。また別には、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルはin vivoで加水分解によりその親分子に変換できる。
【００３５】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えばF.J. Leinweber（Drug Metab. Res., 1987, 18:379）が記載したようなものである。
部分−Ｌ1−Ｙ内にカルボキシ基およびヒドロキシ基の両方を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルには、前記カルボキシ基とヒドロキシ基との間で水を失うことによって生成されるラクトンが含まれる。ラクトンの例にはカプロラクトンおよびブチロラクトンが含まれる。
【００３６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の特に有用な種類のエステル（Bundgaard et al.(J. Med. Chem., 1989, 32:2503-2507)が記載したものから選択される酸性部分から生成することができる）には置換（アミノエチル)−ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ−メチルベンゾエート（この場合、２つのアルキル基は一緒に結合していてもよく、および／または酸素原子または任意に置換された窒素原子（例えばアルキル化窒素原子）が間に介在していてもよい）、より好ましくは（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
【００３７】
本発明の化合物がカルボキシ基または十分に酸性のバイオ同配体を含む場合は、塩基付加塩を生成することができ、それらは明らかに使用のためにより便利な形態であり、実際、塩の形態を使用することは本質的に遊離酸の形態を使用することになる。塩基付加塩を製造するために用いることができる塩基には、好ましくは、遊離酸と混合したときに医薬として許容できる塩（すなわちその陽イオンが前記塩の医薬としての投与量で患者に毒性を示さない塩）を生成し、その結果、前記遊離塩基に固有の有益な抑制効果が前記陽イオンに起因する副作用によって損なわれないものが含まれる。
【００３８】
本発明の範囲内に包含される医薬として許容できる塩（アルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む）には以下の塩基から誘導されるものが含まれる：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど。
【００３９】
本発明の化合物のあるものは塩基性で、そのような化合物は、遊離塩基の形態としてまたは医薬的に許容できるその酸付加塩の形態として有用である。酸付加塩は使用のためにより便利な形態であり、実際、塩の形態を使用することは本質的に遊離塩基の形態を使用することになる。酸付加塩を製造するために用いることができる酸には、好ましくは、遊離塩基と混合したときに製薬上許容され得る塩（すなわちその陰イオンが前記塩の医薬としての投与量で患者に毒性を示さない塩）を生成し、その結果、前記遊離塩基に固有の有益な抑制効果が前記陰イオンに起因する副作用によって損なわれないものが含まれる。前記塩基性化合物の製薬上許容され得る塩が好ましいけれども、全ての酸付加塩が、たとえ個々の塩自体は中間生成物として所望されるだけであったとしても、例えば、精製および同定の目的のためにのみ前記塩が生成される場合、またはイオン交換法によって製薬上許容され得る塩を製造する際の中間物質として使用される場合、遊離塩基形の供給源として有用である。本発明の範囲内に包含される製薬上許容され得る塩には鉱酸および有機酸から誘導される塩が含まれ、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。
【００４０】
本発明の化合物の塩は、活性な化合物としてそれ自体有用であるだけでなく、例えば塩と親化合物、副生成物および／または出発物質間の溶解性の相違を利用することによって当業者に周知の技術により本化合物を精製するためにも有用である。
上記の式（Ｉ）を参照して、以下のものは特別にそして好ましい基である：
Ｒ1は特に、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルを表すことができる（好ましい任意の置換基には、アリールオキシ、シアノ、ハロ（例えばクロロまたはフルオロ）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルキル（例えばメチル）、ニトロおよびペルフルオロ低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）から選択される１つまたは２つ以上（例えば１つまたは２つ）の基が含まれる）。Ｒ1は特に以下から選択される置換フェニルを表す：２−クロロフェニル、５−クロロ−２−シアノフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル、２−メチル−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルまたは２−フェノキシフェニル。
【００４１】
Ｒ1はまた特に、任意に置換されたヘテロアリール、例えばベンゾキサゾール、ベンゾイミダゾール、イソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリルおよびトリアゾリル（各々は本明細書で述べたアリール基置換基の１つまたは２つ以上で場合によって置換されてある）を表すことができる（好ましい任意の置換基には、アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−、アリール、シアノ、ハロ（例えばクロロまたはフルオロ）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロおよびペルフルオロ低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）、および−ＮＹ1Ｙ2が含まれる）。Ｒ1は特に以下から選択される任意に置換されたアザヘテロアリールを表す：キノリン−４−イル、イソキノリン−２−イル、２,４−ピリジン−３−イル、２,６−ジメチル−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチルピリジン３−イル、２−フェニル−４−メチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル、３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２,７−ジメチルピラゾロ−［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、２−イソプロピル−４−メチルチアゾール−５−イルおよび４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル。
【００４２】
Ｒ1はまた特に基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−を表すことができる：式中、Ｒ3およびＬ2は上記で定義したとおりであり、Ｌ3は直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキレン、より好ましくは直鎖Ｃ1-4アルキレン、例えばメチレンまたはエチレン、好ましくはメチレンを表し、Ａｒ1は８から１０員の二環式系
0005021133.tif 000003
を表し、ここで環
0005021133.tif 000004
は５または６員、好ましくは５員のヘテロアリール環で、環
0005021133.tif 000005
は５または６員のヘテロアリール環またはベンゼン環、好ましくはベンゼン環であり、各環は上記で定義した“アリール基置換基”の１つまたは２つ以上（例えば１つまたは２つ）で任意に置換されてあり、２つの環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって一緒に結合している。二環式系
0005021133.tif 000006
は好ましくはベンゾキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、ここで環
0005021133.tif 000007
は、上記で定義した“アリール基置換基”の１つまたは２つ以上（例えば１つまたは２つ）で任意に置換されている（格別なアリール基置換基の例には、Ｃ1-4アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルが含まれる）。Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3−内では、Ｌ2は好ましくはＮＨで、Ｒ3は特に任意に置換されたアリール、例えば一置換もしくは二置換フェニルである（格別なアリール基置換基の例には低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）およびＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）が含まれる。
【００４３】
Ｒ2は特に水素を表すことができる。
Ｒ2はまた特に低級アルキル（例えばメチル）を表すことができる。
Ｌ1は特に、任意に置換されたアルキレン結合（例えば任意に置換されたメチレン、任意に置換されたエチレンまたは任意に置換されたプロピレン）を表すことができる。好ましい任意の置換基には低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4および−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4または、カルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルが含まれる。好ましい実施態様の１つではＬ1はメチレンである。別の好ましい実施態様では、Ｌ1は、基−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−ＣＨ2−（式中、Ｒ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）でＲ15は水素または低級アルキルを表すか、または、Ｒ14は水素で、Ｒ15はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4または−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）、より好ましくは基−ＣＨ（Ｒ15)−ＣＨ2−、特に
【００４４】
【化５】
0005021133.tif 000008
（式中、Ｒ15は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4または−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ、−ＯＨ、−ＯＲ13もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）である。別の好ましい実施態様では、Ｌ1は、基−ＣＨ2−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ16)−（式中、Ｒ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）でＲ16は低級アルキルを表すか、または、Ｒ14は水素で、Ｒ16は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4または−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）、より好ましくは基−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ16)−、特に
【００４５】
【化６】
0005021133.tif 000009
（式中、Ｒ16は−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4または−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す）である。
Ｌ1はまた特に−Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6−結合を表し、ここでＬ4およびＬ6はそれぞれ別個に直接の結合またはアルキレン（例えばメチレン）であり、Ｌ5はシクロアルキレン、例えばシクロプロピレンもしくはシクロペンチレンまたはインダニレンである。
Ｙは特にカルボキシを表すことができる。
本発明は、本明細書で言及した格別で好ましい群の適当な組み合わせの全てに及ぶことは理解されるべきである。
【００４６】
本発明の好ましい化合物群の１つは、下記式（Ｉａ）で表される化合物および対応するＮ−オキシド並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物である：
【化７】
0005021133.tif 000010
【００４７】
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＹは上記で定義したとおりであり；ＸはＯまたはＮＲ18（式中Ｒ18は水素または低級アルキル）であり；Ｒ17は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2Ｙ1Ｙ2、−Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換されたアルキルである（式中Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は上記で定義したとおりである）。
【００４８】
式（Ｉａ）の化合物で、Ｒ3が任意に置換されたアリール、特に一置換または二置換フェニルを表すものが好ましい。好ましい任意の置換基には、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）およびＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）が含まれる。Ｒ3は特に、少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキル基（例えばメチル）で置換されたフェニルを表す。
式（Ｉａ）の化合物で、Ｌ2がＮＨを表すものが好ましい。
【００４９】
式（Ｉａ）の化合物で、Ｒ17が水素、ハロ（例えばクロロ）、低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）または低級アルコキシ（例えばメトキシ）を表すものが好ましい。
式（Ｉａ）の化合物で、Ｌ3が直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキレン、特に直鎖Ｃ1-4アルキレン、さらに特にメチレンを表すものが好ましい。
式（Ｉａ）の化合物で、Ｒ2が水素を表すものが好ましい。
式（Ｉａ）の化合物で、Ｒ2が低級アルキル（例えばメチル）を表すものもまた好ましい。
【００５０】
式（Ｉａ）の化合物で、Ｌ1が任意に置換されたアルキレン結合（例えば任意に置換されたメチレン、任意に置換されたエチレンまたは任意に置換されたプロピレン）を表すものが好ましい。好ましい任意の置換基には、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4および−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルが含まれる。好ましい実施態様の１つはＬ1はメチレンである。別の好ましい実施態様では、Ｌ1は、基−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−ＣＨ2−（式中、Ｒ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）でＲ15は水素または低級アルキルを表すか、または、Ｒ14は水素で、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4または−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）、より好ましくは基−ＣＨ（Ｒ15)−ＣＨ2−、特に
【００５１】
【化８】
0005021133.tif 000011
（式中、Ｒ15は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4または−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ、−ＯＨ、ＯＲ13もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）である。別の好ましい実施態様では、Ｌ1は、基−ＣＨ2−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ16)−（式中、Ｒ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）でＲ16は低級アルキルを表すか、または、Ｒ14は水素でＲ16はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4または−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）、より好ましくは基−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ16)−、特に
【００５２】
【化９】
0005021133.tif 000012
（式中、Ｒ16は−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4または−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す）である。
式（Ｉａ）の化合物で、Ｌ1が−Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6−結合を表すものもまた好ましい（式中、Ｌ4およびＬ6はそれぞれ別個に直接の結合またはアルキレン（例えばメチレン）で、Ｌ5はシクロアルキレン（例えばシクロプロピレンまたはシクロペンチレン）またはインダニレンである）。
式（Ｉａ）の化合物で、Ｙがカルボキシを表すものが好ましい。
【００５３】
本発明の好ましい化合物群は、以下のような式（Ｉａ）の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：−Ｒ2は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ3は任意に置換されたフェニル（特に少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキルで置換されたフェニル）であり；Ｒ17は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｌ1はメチレンであり；Ｌ2はＮＨであり；Ｌ3は直鎖Ｃ1-4アルキレン、特にメチレンであり；ＸはＯであり；Ｙはカルボキシであり；基
【００５４】
【化１０】
0005021133.tif 000013
がベンゾキサゾール環の６ａ位に結合してあり；基
【化１１】
0005021133.tif 000014
の窒素原子はインダン環の５または６位に結合してあり；さらに、基−Ｌ1−Ｙはインダン環の１または２位に結合している。
【００５５】
本発明の別の好ましい化合物群は、以下のような式（Ｉａ）の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：Ｒ2は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ3は任意に置換されたフェニル（特に少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキルで置換されたフェニル）であり；Ｒ17は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｌ1はメチレンであり；Ｌ2はＮＨであり；Ｌ3は直鎖Ｃ1-4アルキレン、特にメチレンであり；ＸはＮＲ18（特にＮＨ）であり；Ｙはカルボキシであり；基
【化１２】
0005021133.tif 000015
がベンゾイミダゾール環の５ａまたは６ａ位に結合してあり；基
【化１３】
0005021133.tif 000016
の窒素原子はインダン環の５または６位に結合してあり；さらに、基−Ｌ1−Ｙ−はインダン環の１または２位に結合している。
【００５６】
本発明のまた別の好ましい化合物群は、以下の式（Ｉｂ）をもつ化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：
【化１４】
0005021133.tif 000017
【００５７】
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＹは上記で定義したとおりであり；ＸはＯまたはＮＲ18（式中Ｒ18は水素または低級アルキル）であり；Ｒ17は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＹ1Ｙ2、−ＣＯＮＹ1Ｙ2、−ＳＯ2Ｙ1Ｙ2、Ｚ2−Ｃ2-6アルキレン−ＮＹ1Ｙ2、ＮＹ1−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＮＹ1−ＳＯ2アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくは−ＮＹ1Ｙ2で任意に置換されたアルキルである（式中Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は上記で定義したとおりである）。
【００５８】
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｒ3が任意に置換されたアリール、特に一置換または二置換フェニルを表すものが好ましい。好ましい任意の置換基には、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）およびＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）が含まれる。Ｒ3は特に、少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキル基（例えばメチル）で置換されたフェニルを表す。
【００５９】
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｌ2がＮＨを表すものが好ましい。
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｒ17が水素、ハロ（例えばクロロ）、低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）または低級アルコキシ（例えばメトキシ）を表すものが好ましい。
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｌ3が直鎖または分枝鎖Ｃ1-6アルキレン、特に直鎖Ｃ1-4アルキレン、さらに特にメチレンを表すものが好ましい。
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｒ2が水素を表すものが好ましい。
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｒ2が低級アルキル（例えばメチル）を表すものもまた好ましい。
【００６０】
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｌ1が任意に置換されたアルキレン結合（例えば任意に置換されたメチレン、任意に置換されたエチレンまたは任意に置換されたプロピレン）を表すものが好ましい。好ましい任意の置換基には、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4および−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルが含まれる。好ましい実施態様の１つでは、Ｌ1は、基−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ15)−ＣＨ2−（式中、Ｒ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）でＲ15は水素または低級アルキルを表すか、または、Ｒ14は水素で、Ｒ15は、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4または−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）、より好ましくは基−ＣＨ（Ｒ15)−ＣＨ2−、特に
【００６１】
【化１５】
0005021133.tif 000018
（式中、Ｒ15は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4または−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ、−ＯＨ、ＯＲ13もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）である。別の好ましい実施態様では、Ｌ1は、基−ＣＨ2−Ｃ(Ｒ14)(Ｒ16)−（式中、Ｒ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）でＲ16は低級アルキルを表すか、または、Ｒ14は水素でＲ16はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＹ3Ｙ4または−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｒ8)(Ｒ9)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＺＨ、−ＺＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）、より好ましくは基−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ16)−、特に
【００６２】
【化１６】
0005021133.tif 000019
（式中、Ｒ16は−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4または−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す）である。
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｌ1が−Ｌ4−Ｌ5−Ｌ6−結合を表すものもまた好ましい（式中、Ｌ4およびＬ6はそれぞれ別個に直接の結合またはアルキレン（例えばメチレン）で、Ｌ5はシクロアルキレン（例えばシクロプロピレンまたはシクロペンチレン）またはインダニレンである）。
式（Ｉｂ）の化合物で、Ｙがカルボキシを表すものが好ましい。
【００６３】
本発明の好ましい化合物群は、以下のような式（Ｉｂ）の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：Ｒ2は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ3は任意に置換されたフェニル（特に少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキルで置換されたフェニル）であり；Ｒ17は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｌ1は基−ＣＨ（Ｒ15)−ＣＨ2−、特に
【００６４】
【化１７】
0005021133.tif 000020
（式中Ｒ15は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4または−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＯＨ、−ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）であり；Ｌ2はＮＨであり；Ｌ3は直鎖または分枝鎖Ｃ1-4アルキレン、特にメチレンであり；ＸはＯであり；Ｙはカルボキシであり；基
【化１８】
0005021133.tif 000021
がベンゾキサゾール環の６ａ位に結合してあり；基
【化１９】
0005021133.tif 000022
の窒素原子はインダン環の４位に結合してあり；さらに、基−Ｌ1−Ｙはインダン環の７位に結合している。
【００６５】
本発明の別の好ましい化合物群は、以下のような式（Ｉｂ）の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：Ｒ2は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ3は任意に置換されたフェニル（特に少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキルで置換されたフェニル）であり；Ｒ17は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｌ1は基−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ16)−、特に
【化２０】
0005021133.tif 000023
（式中Ｒ16は−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4または−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4を表す）であり；Ｌ2はＮＨであり；Ｌ3は直鎖Ｃ1-4アルキレン、特にメチレンであり；ＸはＯであり；Ｙはカルボキシであり；基
【化２１】
0005021133.tif 000024
がベンゾキサゾール環の６ａ位に結合してあり；基
【化２２】
0005021133.tif 000025
の窒素原子はインダン環の４位に結合してあり；さらに、基−Ｌ1−Ｙはインダン環の７位に結合している。
【００６６】
本発明の別の好ましい化合物群は、以下のような式（Ｉｂ）の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：Ｒ2は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ3は任意に置換されたフェニル（特に少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキルで置換されたフェニル）であり；Ｒ17は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｌ1は基−ＣＨ(Ｒ15)−ＣＨ2−、特に
【化２３】
0005021133.tif 000026
（式中Ｒ15は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ4、−Ｎ(Ｒ6)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ4、−Ｎ(Ｒ6)−ＳＯ2−Ｒ4または−ＮＹ3Ｙ4、またはカルボキシ（または酸性生物学的等価体）、−ＯＨ、−ＯＲ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す）であり；Ｌ2はＮＨであり；Ｌ3は直鎖Ｃ1-4アルキレン、特にメチレンであり；ＸはＮＲ18（特にＮＨ）であり；Ｙはカルボキシであり；基
【化２４】
0005021133.tif 000027
がベンゾイミダゾール環の５ａまたは６ａ位に結合してあり；基
【化２５】
0005021133.tif 000028
の窒素原子はインダン環の４位に結合してあり；さらに基−Ｌ1−Ｙはインダン環の７位に結合している。
【００６７】
本発明の別の好ましい化合物群は、以下のような式（Ｉｂ）の化合物および対応するＮ−オキシド、並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である：Ｒ2は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ3は任意に置換されたフェニル（特に少なくともその２位で例えばＣ1-4アルキルで置換されたフェニル）であり；Ｒ17は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシであり；Ｌ1は基−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ16）−、特に
【化２６】
0005021133.tif 000029
（式中Ｒ16は−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4または−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｒ4を表す）であり；Ｌ2はＮＨであり；Ｌ3は直鎖Ｃ1-4アルキレン、特にメチレンであり；ＸはＮＲ18（特にＮＨ）であり；Ｙはカルボキシであり；基
【化２７】
0005021133.tif 000030
がベンゾイミダゾール環の５ａまたは６ａ位に結合してあり；基
【化２８】
0005021133.tif 000031
の窒素原子はインダン環の４位に結合してあり；さらに、基−Ｌ1−Ｙはインダン環の７位に結合している。
【００６８】
本発明の式（Ｉａ）の好ましい化合物は、表１に示したフラグメント（Ａ１からＡ３６）の１つの炭素原子（Ｃ＊）を表２に示したフラグメント（Ｂ５からＢ１２）の１つの窒素原子（Ｎ＊）と結合させ、さらに表２に示したフラグメント（Ｂ５からＢ１２）の１つの炭素原子（Ｃ＊）を表３に示した酸性フラグメント（Ｃ１からＣ３）の１つの炭素原子（Ｃ＊）と結合させることによって生成される化合物から選択される。
【００６９】
本発明の式（Ｉｂ）の好ましい化合物は、表１に示したフラグメント（Ａ１からＡ３６）の１つの炭素原子（Ｃ＊）を表２に示したフラグメント（Ｂ１からＢ４）の１つの窒素原子（Ｎ＊）と結合させ、さらに表２に示したフラグメント（Ｂ１からＢ４）の１つの炭素原子（Ｃ＊）を表３に示した酸性フラグメント（Ｃ３からＣ３２）の１つの炭素原子（Ｃ＊）と結合させることによって生成される化合物から選択される。
【００７０】
【表１】
0005021133.tif 000032
【００７１】
【表２】
0005021133.tif 000033
【００７２】
【表３】
0005021133.tif 000034
【００７３】
【表４】
0005021133.tif 000035
【００７４】
【表５】
0005021133.tif 000036
【００７５】
【表６】
0005021133.tif 000037
【００７６】
フラグメントＡ、ＢおよびＣから誘導される化合物の特に好ましい例は下記に示されるもの：
0005021133.tif 000038
【００７７】
0005021133.tif 000039
【００７８】
0005021133.tif 000040
【００７９】
0005021133.tif 000041
【００８０】
0005021133.tif 000042
【００８１】
0005021133.tif 000043
【００８２】
0005021133.tif 000044
【００８３】
0005021133.tif 000045
【００８４】
0005021133.tif 000046
【００８５】
0005021133.tif 000047
【００８６】
0005021133.tif 000048
【００８７】
0005021133.tif 000049
【００８８】
0005021133.tif 000050
【００８９】
0005021133.tif 000051
【００９０】
0005021133.tif 000052
【００９１】
0005021133.tif 000053
【００９２】
0005021133.tif 000054
および対応するＮ−オキシド並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００９３】
したがって、上記のリストで例えばＡ１−Ｂ１−Ｃ５と表示されている化合物は、表１の基Ａ１、表２の基Ｂ１および表３の基Ｃ５の組み合わせ、すなわち下記式
【化２９】
0005021133.tif 000055
をもつ生成物である。
【００９４】
本発明の好ましい化合物は、３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−酪酸および対応するＮ−オキシド並びにそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物およびそれらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
本発明の化合物は有用な薬理活性を示し、したがって医薬組成物に取り込ませてある種の疾患をもつ患者の治療に用いられる。したがって、更なる本発明の特徴にしたがって、本発明は治療で使用される本発明の化合物および前記化合物を含む組成物を提供する。
【００９５】
本発明の範囲に包含される化合物は、文献および以下に示すin vitroおよびin vivoの検査方法によれば、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリンレセプターＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を阻止し、前記の検査結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理活性と相関性を示すと考えらる。したがって、さらに別の実施態様では、本発明は、α４β１仲介細胞接着の抑制物質を投与することによって軽減できる症状をもつ患者の治療で使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含む組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は炎症性疾患、例えば関節の炎症（関節炎、慢性関節リウマチおよび他の関節の炎症（例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、乾癬性関節炎、変型性関節症）を含む）の治療に有用である。さらにまた、本化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性硬化症、末梢血管系疾患、心脈管系疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬、再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患および転移時のメラノーマ細胞分裂の治療に有用である。
【００９６】
本発明の治療方法の特徴的な実施態様は喘息を治療するものである。
本発明の治療方法のまた別の特徴的な実施態様は関節の炎症を治療するものである。
本発明の治療方法のまた別の特徴的な実施態様は炎症性腸疾患を治療するものである。
本発明のさらに別の特徴にしたがえば、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリンレセプターＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用の抑制物質を投与することにより軽減できる症状（例えば上記で述べた症状）をもつヒトまたは動物の患者を治療する方法が提供される。本方法は、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。“有効量”とは、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリンレセプターＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用の抑制に有効であり、したがって所望の治療効果をもたらす本発明の化合物量を意味する。
本明細書で治療という場合は、既に生じた症状の処置だけでなく予防的処置も含むと解されるべきである。
【００９７】
本発明はまたその範囲内に医薬組成物を含む。前記医薬組成物は、製薬上許容され得る担体または賦形剤と結合した少なくとも１つの本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は適当な手段により投与できる。実際、本発明の化合物は一般に非経口的、局所的、直腸または吸入、特に経口ルートにより投与できる。
本発明の組成物は通常の方法にしたがい、１つまたは２つ以上の製薬上許容され得る補助剤または賦形剤を用いて製造できる。補助剤にはとりわけ希釈剤、滅菌水性媒体および種々の無毒な有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、ピル、顆粒剤、粉末剤、水溶液または水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、またはシロップとして提供することが可能で、さらに、製薬上許容され得る調製物を得るために、甘味剤、香料、着色剤または安定剤を含む群から選択される１つまたは２つ以上の薬剤を含むことができる。賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質含有量は、一般に活性化合物の溶解性および化学的特性、個々の投与態様並びに医薬の製造に供される設備に応じて決定される。例えば、錠剤の製造には、賦形剤（例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム）および崩壊剤（例えば澱粉、アルギン酸）、および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク）と混合したある種の珪酸塩複合体を用いることができる。カプセルを製造するためには、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを用いることが有利である。水性懸濁液が使用される場合は、それらは乳化剤または懸濁を促進する薬剤を含むことができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはその混合物のような希釈剤もまた用いることができる。
【００９８】
非経口投与の場合、以下の媒体中の本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液を用いることができる：植物油（例えばゴマ油、落花生油またはオリーブ油）または水性−有機溶液（例えば水およびプロピレングリコール）、注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）の他に製薬上許容され得る塩の滅菌水溶液。本発明の生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与に特に有用である。水溶液（純粋な蒸留水中の前記塩の溶液も含まれる）を静脈内投与に用いることができるが、ただしそのｐＨが好適に調節されていること、それらが賢明に緩衝されていること、十分量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされていること、および加熱、照射またはミクロ濾過により滅菌されていることを条件とする。
【００９９】
局所投与の場合、本発明の化合物を含むゲル（水またはアルコールをベースとする）、クリームまたは軟膏を用いることができる。本発明の化合物はまた貼り薬として用いるゲルまたはマトリックス基剤に混合できる。前記は皮膚バリヤーを貫通する化合物の制御放出を可能にするであろう。
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、ネブライザーまたは懸濁エアロゾルもしくは溶液エアロゾルで使用される好適な担体に溶解または懸濁してもよいし、または乾燥粉末吸入剤で使用される適当な固形担体に吸収もしくは吸着させてもよい。
直腸投与用固形組成物には、既知の方法にしたがって製剤化された、少なくとも１つの本発明の化合物を含有する座薬が含まれる。
【０１００】
本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは変動可能であるが、適当な投与量が得られるように一定の比率を構成することが必要である。数個の単位剤形をほぼ同時に投与することができることは明らかである。使用用量は医師によって決定され、所望の治療効果、投与ルートおよび治療期間並びに患者の状態により左右される。成人では、用量は、一般に約０.００１から約５０、好ましくは約０.００１から約５mg／kg体重／日／吸入；約０.０１から約１００、好ましくは０.１から７０、より好ましくは０.５から１０mg／kg体重／日／経口投与；および約０.００１から約１０、好ましくは０.０１から１mg／kg体重／日／静脈内投与である。各事例において、前記用量は、治療されるべき対象者に固有の要因（例えば年齢、体重、一般的健康状態および本医薬品の効果に影響を与える他の特性）に応じて決定されるであろう。
【０１０１】
本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために必要な回数投与できる。ある患者はいずれの用量にも迅速に反応し、適切な維持用量がはるかに少量であることが判明するかもしれない。他の患者の場合、個々の患者の生理学的要件に応じて１から４回投与／日で長期の治療を必要とするかもしれない。一般に、活性な生成物は経口的に１日につき１から４回投与できる。もちろん、ある患者の場合、１日１回または２回を越えない投与を処方することが必要となろう。
本発明の化合物は、これまでに用いられた方法または文献に記載された既知の方法を用いて製造できる。前記方法は、例えばR.C. Larock（in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989）によって記載されたものである。
【０１０２】
以下で述べる反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物でそれら官能基が所望される場合は、それらの反応への望ましくない関与を回避するために保護することができる。標準的な方法（例えば以下を参照されたい：T.W. Greene & P.G.M. Wuts, in “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991）にしたがって通常の保護基を用いることができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙはカルボキシである）は、式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19はアルキル、アルケニルまたはアリールアルキル）である）の加水分解によって製造できる。前記加水分解は、塩基（例えばアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）またはアルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸カリウム))を（水性／有機溶媒混合物の存在下で）用いるか、有機溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノール）を用い、ほぼ周囲温度からほぼ還流温度でアルカリ性加水分解によって実施するのが便利である。前記エステルの加水分解はまた、無機酸（例えば塩酸）を（水性/不活性有機溶媒混合物の存在下で）用いるか、有機溶媒（例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン）を用いて、約５０℃から約８０℃の温度で酸加水分解によって実施してもよい。
【０１０４】
別の例として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりでＹはカルボキシである）は、式（Ｉ）のtert−ブチルエステル（式中Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19はtert−ブチル）である）のtert−ブチル基を、標準的な反応条件で（例えばほぼ室温でトリフルオロ酢酸と反応させて）酸触媒除去することによって製造できる。
別の例として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりでＹはカルボキシである）は、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19はアリールメチル、例えばベンジル）である）の水素化によって製造できる。前記反応は、ギ酸アンモニウムおよび不活性担体（例えば炭素）上で支持された適当な金属触媒（例えばパラジウム）の存在下で、好ましくは溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中でほぼ還流温度で実施できる。前記反応はまた、場合によって不活性担体（例えば炭素）上で支持された好適な金属触媒（例えば白金またはパラジウム）の存在下で、好ましくは溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中で実施してもよい。この反応は、そのＬ1が炭素−炭素多重結合を含まない式（Ｉ）の化合物で最適である。
【０１０５】
プロセスＡでは、式（Ｉ）の化合物（アミド結合を含む）は、以下で述べるように標準的なペプチドカップリング工程を用いて酸（または酸ハロゲン化物）をアミンとカップリングさせアミド結合を付与することにより製造することができる。
プロセスＡの例として、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりでＹは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19は上記で定義したとおり）である）のエステルは、下記式（II）の化合物を：
【化３０】
0005021133.tif 000056
（式中、Ｒ1は上記で定義したとおりで、Ｘ1はヒドロキシ基またはハロゲン（好ましくは塩素）原子である）、標準的なカップリング条件を用いて下記式（III）のアミンと反応させることによって製造できる：
【０１０６】
【化３１】
0005021133.tif 000057
（式中、Ｒ2、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりで、基Ｒ2−ＮＨ−はインダン系のベンゼン環に結合してあり、さらに基−Ｌ1−ＣＯ2Ｒ19はインダン系のどちらかの環に結合している）。例えば、Ｘ1がヒドロキシ基であるとき、前記反応は、標準的なペプチドカップリング反応、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下でテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中で室温でカップリングさせて実施してもい。Ｘ1がハロゲン原子であるときは、前記アシル化反応は、塩基（例えばピリジン）を用いて、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中でほぼ室温で実施することができる。
【０１０７】
別のプロセスＡの例として、式(Ｉ)の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙはカルボキシである）は以下によって製造できる：
（ｉ）ブロモ−ワン（bromo-Wang）樹脂（４−ブロモメチルフェノキシル化スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー）を、下記のように式（IV）の酸（式中Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｒ20は適当なイミノ−保護基（例えば９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）で、基（Ｒ20）−Ｎ（Ｒ2）−はインダン系のベンゼン環に結合してあり、さらに基−Ｌ1−ＣＯ2Ｈはインダン系のどちらかの環に結合してある）で、第三アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）およびヨウ化セシウムの存在下で不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中でほぼ室温で処理して樹脂Ａを生成し、
【０１０８】
【化３２】
0005021133.tif 000058
（式中、
【化３３】
0005021133.tif 000059
は１％から２％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンを含むポリマーコアを表す）；
【０１０９】
（ii）樹脂Ａをピリジンと不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中でほぼ室温で処理し、下記の樹脂Ｂを生成し、
【化３４】
0005021133.tif 000060
（式中Ｒ2、Ｌ1および
【化３５】
0005021133.tif 000061
は上記で定義したとおりである）；
【０１１０】
（iii）樹脂Ｂを下記のように式（II）（式中Ｒ1およびＸ1は上記で定義したとおりである）の化合物と標準的なカップリング工程（例えば上記で述べたような工程）を用いて反応させて樹脂Ｃを生成し、
【化３６】
0005021133.tif 000062
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1および
【化３７】
0005021133.tif 000063
は上記で定義したとおりである）；
（iv）樹脂Ｃを不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中でほぼ室温でトリフルオロ酢酸で処理する。
【０１１１】
別のプロセスＡの例として、式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは基−ＣＯ2Ｒ19（式中Ｒ19は上記で定義したとおり）で、Ｌ1は−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4基（式中Ｒ6およびＲ4は上記で定義したとおり）を含む）は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記で定義したとおりで、Ｌ1は−ＮＨ（Ｒ6）基（式中Ｒ6は上記で定義したとおり）を含む）を、標準的なカップリング条件（例えば上記で述べたような条件）を用いて下記式（Ｖ）の酸（または酸塩化物）と反応させることによって製造できる；
【化３８】
0005021133.tif 000064
（式中、Ｒ4およびＸ1は上記で定義したとおりである）。
【０１１２】
式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは基−ＣＯ2Ｒ19（式中Ｒ19上記で定義したとおり）で、Ｌ1は基−ＮＨＲ6（式中Ｒ6はアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル）を含む）は、式（Ｉ）の対応する誘導体（式中Ｌ1は−ＮＨ2基を含む）を適当なアルキル（またはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル）ハロゲン化物でアルキル化することによって製造できる。アルキル化は、例えば、塩基（例えば水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウム))の存在下でジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で約０℃から約１００℃の温度で実施してもよい。
【０１１３】
式（Ｉ）のエステル（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19は上記で定義したとおり）で、Ｌ1は−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ4基（式中Ｒ6およびＲ4は上記で定義したとおり）を含む）は、式（Ｉ）の対応する誘導体（式中Ｌ1は−ＮＨＲ6基（式中Ｒ6は上記で定義したとおり）を含む）を式Ｒ4Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ2（式中Ｒ4およびＸ2はハロゲン（好ましくは塩素原子）である）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ4の化合物と適当な塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で約０℃からほぼ室温の間の温度で反応させることによって製造できる。
【０１１４】
式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19は上記で定義したとおり）で、Ｌ1は−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＨ2−
【化３９】
0005021133.tif 000065
である）は、対応する式（Ｉ）の誘導体（式中Ｌ1は
【化４０】
0005021133.tif 000066
の水素添加によって製造できる。前記反応は、ギ酸および不活性担体（例えば炭素）上で支持された適当な金属触媒（例えばパラジウム）の存在下で約６０℃の温度で実施できる。前記反応は、便宜には、場合によって不活性担体（例えば炭素）上で支持された適当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下で、好ましくは溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中で実施できる。
【０１１５】
式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19は上記で定義したとおりで）で、Ｌ1は
【化４１】
0005021133.tif 000067
結合である）はまた、適当な塩の標準的な再結晶化（例えば酒石酸塩の再結晶化）後のラセミ体混合物から、または標準的な酵素分解工程（例えばV.A. Soloshonok et al.(Tetrahedron: Asymmetry 6(1995) 7,1601-1610)が記載した工程)によって得ることもできる。
【０１１６】
式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19は上記で定義したとおり）で、Ｌ1は
【化４２】
0005021133.tif 000068
結合である）は、式（Ｉ）のエステル（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19基（式中Ｒ19は上記で定義したとおり）で、Ｌ1は−ＣＨ＝ＣＨ−結合である）を、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウム）と不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でほぼ室温で反応させ、続いて、ジベジルアミンまたは（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理することにより誘導した陰イオンと約−７８℃で反応させることによって製造できる。
【０１１７】
式（Ｉ）のラクトン（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、部分−Ｌ1−Ｙは
【化４３】
0005021133.tif 000069
である）は、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、部分−Ｌ1−Ｙは
【０１１８】
【化４４】
0005021133.tif 000070
（式中Ｒ21は低級アルキル）である）を選択的に還元し（例えばボラン誘導体または水素化ホウ素リチウムを用いる）、続いて中間物質のヒドロキシ化合物の偶発的環化により製造できる。前記還元は、以下の文献に記載された方法を使用または応用して達成できる：C.J.F. Francis & J. Bryan Jones, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 9:579-58(1984); J. Hiratake et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans, 1(5):1053-8(1987); L.K.P. Lam et al. J. Org. Chem., 51(11):2047-50(1986)。
【０１１９】
式（Ｉ）のラクトン（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、部分−Ｌ1−Ｙは
【化４５】
0005021133.tif 000071
である）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、部分−Ｌ1−Ｙは
【化４６】
0005021133.tif 000072
である）から同様に製造できる。
【０１２０】
本発明のさらに別の特徴にしたがえば、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の相互変換によって製造できる。
例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙは基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｙはカルボキシである）を、標準的なペプチドカップリング工程を用い（例えばカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）による処理）、トリエチルアミンの存在下で不活性溶媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中でほぼ室温でヒドロキシルアミンと反応させることによって製造できる。前記カップリングはまた、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いてジクロロメタン中で室温で実施してもよい。前記製造はまた、Ｏ−保護ヒドロキシルアミン（例えばＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミンまたはＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンを用い、続いて酸で処理して実施してもよい。
【０１２１】
変換プロセスのまた別の例として、スルホキシド結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−結合を含む対応する化合物の酸化によって製造することができる。例えば、前記酸化は、ペルオキシ酸（例えば３−クロロ過安息香酸）と好ましくは不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、好ましくは室温または室温付近で反応させるか、また別には、メタノール水（約ｐＨ５に緩衝）のような媒体中でペルオキソ一硫酸水素カリウムを約０℃から室温の間の温度で用いて実施するのが便利である。後者の方法が易酸性基を含む化合物には好ましい。
【０１２２】
変換プロセスのまた別の例として、スルホン結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−またはスルホキシド結合を含む対応する化合物の酸化によって製造してもよい。例えば、前記酸化は、ペルオキシ酸（例えば３−クロロ過安息香酸）と好ましくは不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で好ましくは室温または室温付近で酸化させることによって実施するのが便利である。
【０１２３】
変換プロセスのまた別の例として、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ1、Ｒ2およびＹは上記で定義したとおりで、Ｌ1は任意に置換されたアルキレンである）は、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｌ1は対応する任意に置換されたアルケニレンである）の水素添加によって製造できる。前記水素添加は、不活性担体（例えば炭素）上で場合によって支持された適当な金属触媒（例えば白金またはパラジウム）の存在下で、好ましくは溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中でほぼ室温で水素を（場合によって加圧下で）用いて実施できる。
【０１２４】
変換プロセスのまた別の例として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｌ1は−ＣＯＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキレン結合で、Ｙはカルボキシである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｌ1は−ＣＯ2Ｈで置換されたアルキレン結合で、Ｙはカルボキシである）を、無水物（例えば無水トリフルオロ酢酸）と不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で反応させ、続いてアミンＨＮＹ3Ｙ4で処理して製造できる。
【０１２５】
また別の変換プロセスとして、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｌ1は−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）−ＣＨ2結合で、Ｙはカルボキシである）は、（ｉ）式（Ｉ）のエステル（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｌ1は−ＣＨ＝ＣＨ−結合で、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19（式中、Ｒ19は上記で定義したとおり）である）を、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）の存在下でメタノール中でほぼ還流温度でマロン酸ジメチルと反応させ、さらに（ii）生じた式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりで、Ｌ1は−ＣＨ［ＣＨ(ＣＯ2Ｍｅ)2］−ＣＨ2−結合で、Ｙは−ＣＯ2Ｒ19である）を還流温度で塩酸で処理することにより製造できる。
【０１２６】
変換プロセスのまた別の例として、複素環基（ここでヘテロ原子は窒素原子である）を含む本発明の化合物は、酸化して対応するそのＮ−オキシドにしてもよい。前記酸化は、便利には、過酸化水素および有機酸（例えば酢酸）の混合物と、好ましくは室温または室温以上（例えば約６０−９０℃）で反応させることにより実施できる。また別には、前記酸化は、不活性溶媒（例えばクロロホルムまたはジクロロメタン）中でほぼ室温から還流温度（好ましくは高温）で、過酸（例えば過酢酸またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸）と反応させることにより実施してもよい。前記酸化反応はまた別には、タングステン酸ナトリウムの存在下で室温から約６０℃の間の温度で過酸化水素と反応させることによって実施してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は不斉中心を含むことは理解されよう。これらの不斉中心はそれぞれ別個にＲまたはＳ構造のどちらでもよい。本発明のある種の化合物はまた幾何学異性を示すことは当業者には明白であろう。本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の個々の幾何学異性体および立体異性体並びにその混合物（ラセミ体混合物を含む）を包含することは理解されるべきである。そのような異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶化技術を利用または応用してそれらの混合物から分離できるし、またそのような異性体はそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造することもできる。
【０１２８】
本発明のまた別の特徴にしたがえば、本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法を利用または応用して遊離塩基を適当な酸と反応させることによって製造できる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含む水もしくはアルコール水溶液または他の適当な溶媒に溶解し前記溶液を蒸発させて塩を単離するか、または遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させて製造できる。後者の事例では、塩を直接分離するか、または溶液を濃縮して塩を得ることができる。
本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法を利用または応用して塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ（例えば炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液）で処理することにより、それらの酸付加塩から再生させることができる。
本発明の化合物は、既知の方法を利用または応用してそれらの塩基付加塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、酸（例えば塩酸）で処理することによりそれらの塩基付加塩から再生させることができる。
本発明の化合物は、本発明の工程中に溶媒和物（例えば水和物）として都合よく製造または生成できる。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノール）を用いて水性／有機溶媒混合物から再結晶化させることによって都合よく製造できる。
【０１２９】
本発明のさらに別の特徴にしたがえば、本発明の化合物の塩基付加塩は、既知の方法を利用または応用して遊離酸を適当な塩基と反応させることにより製造できる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を好適な塩基を含む水もしくはアルコール水溶液または他の好適な溶媒に溶解し、前記溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または遊離酸および遊離塩基を有機溶媒中で反応させることにより製造できる。後者の場合には、塩を直接分離するか、または溶液を濃縮することにより前記塩を得ることができる。
出発物質および中間体は、既知の方法（例えば参考例で述べるような方法または明瞭にそれらと化学的に同等な方法）を利用または応用することによって製造できる。
【０１３０】
式（II）の酸（式中、Ｒ1は基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3［式中、Ｒ3およびＬ3は上記で定義したとおりで、Ｌ2はＮＨで、Ａｒ1は
【化４７】
0005021133.tif 000073
（式中、Ｒ17は上記で定義したとおり）である］で、Ｘ1はヒドロキシ基である）は以下により製造できる：例えば上記で述べたような反応条件を用いて、（ｉ）下記式（１）の化合物
【化４８】
0005021133.tif 000074
（式中、Ｒ17、Ｒ19およびＬ3は上記で定義したとおりで、ＸはＯである）を式Ｒ3−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ（式中Ｒ3は上記で定義したとおりである）のイソチオシアネートとエタノール中で室温で反応させる；（ii）カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）とエタノール中でほぼ室温からほぼ還流温度で反応させる、さらに（iii）例えばＲ19がアルキルであるエステルを酸またはアルカリで加水分解するか、例えばＲ19がベンジルであるエステルを水素添加分解するか、またはＲ19がtert−ブチルであるエステルのtert−ブチル基を酸触媒除去する。
【０１３１】
式（II）の酸（式中、Ｒ1は基Ｒ3−Ｌ2−Ａｒ1−Ｌ3［式中、Ｒ3およびＬ3は上記で定義したとおりで、Ａｒ1は
【化４９】
0005021133.tif 000075
（式中、Ｒ17は上記で定義したとおり）で、Ｌ2はＮＨである］で、Ｘ1はヒドロキシ基である）は、式（１）の化合物（式中、Ｒ17、Ｒ19およびＬ3は上記で定義したとおりで、ＸはＮＨである）から同様に製造できる。
【０１３２】
式（II）の酸塩化物（式中、Ｒ1は上記で定義したとおりで、Ｘ1は塩素原子である）は、酸から酸塩化物に変換する標準的な工程を利用して（例えば塩化オキサリルとの反応によって）、式（II）の対応する酸（式中、Ｒ1は上記で定義したとおりで、Ｘ1はヒドロキシである）から、製造できる。
【０１３３】
式（III）の化合物（式中、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｒ2は水素で、Ｒ2−ＮＨ−基はインダン系のベンゼン環に結合してあり、さらに基−Ｌ2−Ｙはインダン系のどちらかの環に結合してある）は、対応する下記式（２）のニトロ化合物を還元して製造できる：
【化５０】
0005021133.tif 000076
（式中、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりで、ニトロ基はインダン系のベンゼン環に結合してあり、基−Ｌ2−Ｙはインダン系のどちらかの環に結合してある）。式（III）の化合物（式中、Ｒ19はアルキルで、Ｌ1は任意に置換されたアルキレン結合である）の場合、還元は、標準的な水素添加条件（例えば上記で述べたような条件）を用いて、対応する式（２）のニトロ化合物（式中、Ｒ19は直ぐ上記で定義したとおりで、Ｌ1は任意に置換された対応するアルキレンまたはアルケニレン結合である）の水素添加によって都合よく実施できる。式（III）の化合物（式中Ｒ19はベンジルである）の場合、前記還元は、鉄粉末および塩化アンモニウムをエタノール水の中でほぼ還流温度で用いるか、または塩酸の存在下で塩化錫(II)を用いて約８０℃の温度で用いて都合よく実施することができる。
【０１３４】
式（III）の化合物（式中、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｒ2は水素で、Ｒ2−ＮＨ基はインダン系のベンゼン環に結合してあり、基−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ19はインダン系のどちらかの環に結合してある）は、下記式(３)の化合物
【化５１】
0005021133.tif 000077
（式中、Ｒ2、Ｒ19およびＬ1は直ぐ上記で定義したとおりで、Ｒ20は易酸性保護基（例えばアセチル）で、Ｒ20−Ｎ（Ｒ2）−基はインダン系のベンゼン環に結合してあり、基−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ19はインダン系のどちらかの環に結合してある）をほぼ還流温度で塩酸と反応させ、続いて標準的なエステル化工程を用い再エステル化することによって（例えば、Ｒ19がアルキルの場合は、エステル化物は、酸触媒（例えば塩化水素または硫酸）の存在下でほぼ室温からほぼ還流温度でアルキルアルコール（例えばメタノール）との反応に続いて都合よく製造できる）製造することができる。この方法は、Ｒ2が水素でＲ2−ＮＨ−およびＬ1−ＣＯ2Ｒ19基の両方がインダン系のベンゼン環に結合している式（III）の化合物の製造に特に適している。
【０１３５】
式（III）の化合物（式中、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｒ2はメチルである）は、文献に記載された方法にしたがい（L.G. Humber et al., J. Med. Chem. 14:982(1971))、式（III）の化合物（式中、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりで、Ｒ2は水素である）をアセチルホルミルオキシドで処理し、続いて水素化アルミニウムリチウムで還元して製造できる。
【０１３６】
式（２）の化合物（式中、Ｒ19およびＬ1は上記で定義したとおりである）は、上記で述べたような標準的なエステル化の方法を用いて、下記式（４）の酸のエステル化によって製造できる：
【化５２】
0005021133.tif 000078
（式中、Ｌ1は上記で定義したとおりで、ニトロ基はインダン系のベンゼン環に結合してあり、基−Ｌ2−ＣＯ2Ｈはインダン系のどちらかの環に結合してある）。
【０１３７】
式（４）の化合物（式中、Ｌ1は上記で定義したとおりで、ニトロ基はインダン系のベンゼン環に結合してある）は、下記式（５）の化合物
【化５３】
0005021133.tif 000079
（式中、Ｌ1は上記で定義したとおりで、基−Ｌ2−ＣＯ2Ｈはインダン系のどちらかの環に結合してある）を濃硝酸を用い酢酸および無水酢酸の存在下で約５℃の温度でニトロ化して製造できる。この方法は、−Ｌ1−ＣＯ2Ｈ基がインダン系のシクロペンチル環に結合してある式（４）の化合物の製造に特に適している。
【０１３８】
式（IV）の化合物（式中、Ｒ2、Ｒ20およびＬ1は上記で定義したとおりである）は、標準的な反応条件（例えば上記で述べたようなもの、すなわち、例えばＲ19がアルキルであるエステルでは酸またはアルカリによる加水分解、例えばＲ19がベンジルであるエステルでは水素添加分解、またはＲ19がtert−ブチルであるエステルではtert−ブチル基の酸触媒除去）を用いて式（３）の対応するエステル（式中、Ｒ2、Ｒ19、Ｒ20およびＬ1は上記で定義したとりである）から製造できる。
【０１３９】
式（３）の化合物（式中、Ｒ2およびＲ19は上記で定義したとおりで、Ｒ20は適当な保護基（例えばアセチル）で、Ｌ1は、インダン系のベンゼン環に結合したアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレンである）は、下記式（６）化合物
【化５４】
0005021133.tif 000080
（式中、Ｒ2およびＲ20は直ぐ上記で定義したとおりで、Ｘ3はインダン系のベンゼン環に結合したハロゲン原子である）を、式（７）、Ｒ21−ＣＯ2Ｒ19（式中、Ｒ19は上記で定義したとおりで、Ｒ21はアルケニル、アルキニルまたはシクロアルケニルである）に示す化合物と反応させて製造できる。Ｘ3がホウ素またはヨウ素原子の場合は、前記反応は、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィン（例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン）および第三アミン（例えばトリブチルアミン）の存在下で約１１０℃までの温度で都合よく実施できる。この反応は、Ｌ1がビニレンである式（Ｉ）のエステルの製造に特に適している。Ｘ3が塩素原子である場合は、前記反応は、ヨウ化ナトリウム、臭化ニッケル、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、トリアリールホスフィン（例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン）および第三アミン（例えばトリブチルアミン）の存在下で約１１０℃までの温度で都合よく実施できる。
【０１４０】
式（３）の化合物（式中、Ｒ2およびＲ20は上記で定義したとおりで、Ｒ19はアルキルで、Ｌ1はアルキレンまたはシクロアルキレンである）は、上記で述べたような標準的な水素添加条件を用いて、式（３）の対応する化合物（式中、Ｌ1はアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン）を水素添加して製造できる。
【０１４１】
式（３）の化合物（式中、Ｒ2、Ｒ19およびＲ20は上記で定義したとおりで、Ｌ1は
【化５５】
0005021133.tif 000081
である）は、下記式（８）の化合物
【化５６】
0005021133.tif 000082
（式中Ｒ2、Ｒ20およびＡｒ1は上記で定義したとおりで、Ｘ4は臭素または塩素原子である）を、右記文献の6010ページに記載された化合物３１の製造のための方法（D.L. Boger & D. Yohenes, J. Org. Chem.[JOCEAH], (1990)55）にしたがい、（２Ｒ）−(−)−２,５−ジヒドロ−３,６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジンとブチルリチウムを反応させて誘導した陰イオンと反応させることによって製造できる。
【０１４２】
式（５）の化合物（式中、Ｌ1はメチレン（−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4で置換）で、インダン環に結合している）は、文献に記載された方法を利用または応用して製造できる（Burk et al., J. Amer. Chem. Soc. 117:9375-9376(1995))。
式（５）の化合物（式中、Ｌ1はインダン環に結合したアルキレンである）は以下によって製造できる：（ｉ）インダノンをＢｒ−Ｌ1−ＣＯ2Ｒ21（式(９)）の適当なエステル（式中、Ｒ21は上記で定義したとおりで、Ｌ1はアルキレンである）と文献（Campbaell et al., Org. Prep. Proced. Int. 23:660-665(1991)）に記載された方法にしたがって亜鉛の存在下で反応させ；（ii）生じたヒドロキシ−インダンを硫酸の存在下で脱水し；（iii）生じたインデンを水素添加する。
【０１４３】
式（６）の化合物（式中、Ｒ2は水素で、Ｒ20はアセチルで、Ｘ3はハロゲン原子で、Ｘ3およびＲ20−Ｎ（Ｒ2）−基は両方ともインダン系のベンゼン環に結合している）は、文献（A. Courtin, Helv. Chim. Acta. 63:2280-2286(1980))に記載された方法を利用または応用して製造できる。
式（IV）および（３）の中間体は新規化合物であり、したがって、前記化合物およびそれらの製造のために本明細書に記載される方法は本発明のさらに別の特徴を構成する。
【０１４４】
保持時間（ＲT）決定のための高速液体クロマトグラフィー／質量スペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ）の条件は以下のとおりである：移動相勾配として（Ａ）０.１％ギ酸含有水および（Ｂ）０.１％ギ酸含有アセトニトリルの混合物を用いる勾配溶出条件下で稼働させた３ミクロンルナ（Luna）Ｃ１８（２）ＨＰＬＣカラム（３０mm×４.６mm）：０.００分、９５％Ａ：５％Ｂ；０.５０分、９５％Ａ：５％Ｂ；４.５０分、５％Ａ：９５％Ｂ；５.００分、５％Ａ：９５％Ｂ；５.５０分、９５％Ａ：５％Ｂ；流速２mL／分、約２００μＬ／分で質量スペクトロメーターに一部抜き取り；注入容積１０−４０μＬ；ダイオードアレー（２２０−４５０nm）接続、蒸発型光散乱（ELS）検出装置接続、ＥＬＳ温度５０℃、ゲイン８−１.８mL／分；ソース温度１５０℃。
【０１４５】
【実施例】
実施例１
３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−酪酸
エタノール（１５０mL）中のエチル３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−ブタノエート（０.７５４ｇ；参考例１(ａ)）を水酸化ナトリウム水溶液（４mL，１Ｍ）で処理した。前記反応混合物を室温で４８時間静置し、続いて還流温度で１時間加熱し、その後蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび水の混合物（３５：６５，ｖ／ｖ）に溶解し、さらにトリフルオロ酢酸を添加して得られた溶液をｐＨ２に酸性化した。生じた固形物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Hypersil Elite C18カラム、 １０×２cm、０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルと水の混合物を用い、３５％アセトニトリルで始めて＋１％アセトニトリル／分の速度で直線的な勾配を流す）に付し、表題の化合物（３９６mg）が白色固体として生成された。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.３７分（ＥＬＳＤで＞９８％）：ＭＳ（ＥＳ+），４８４（ＭＨ+）。
【０１４６】
実施例２
（５−［２−｛２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチルアミノ］−インダン−２−イル）−酢酸
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸（０.６４ｇ、参考例２）の撹拌溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０.５９ｇ）、Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０.９５ｇ）、およびジメチルホルムアミド（２.５mL）中のエチル（５−アミノ−インダン−２−イル）−アセテート（０.５ｇ、参考例８(ａ)）で連続して処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物を蒸発させ、残留油を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を希塩酸で２回、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄し、その後蒸発させた。残留物を工業用メチルアルコール（１００mL）に溶解し、この溶液を３当量の水酸化ナトリウム水溶液で処理した。室温で一晩撹拌した後（ＨＰＬＣでは残存する中間体エステルは存在しなかった）、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水で分配した（水相のｐＨは希塩酸を添加して２に調節した）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて蒸発させた。褐色の残留ゴムを木炭で処理した後、アセトニトリルと水の混合物（ｐＨ２）から、続いてアセトニトリルから再結晶化して表題の化合物（０.０５０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.２１分（ＥＬＳＤで１００％）；ＭＳ（ＥＳ+），４５６（ＭＨ+）
【０１４７】
実施例３
｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸
エタノール中のエチル｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−アセテート（０.２５５ｇ、参考例１(ｂ)）を、窒素雰囲気下で水酸化ナトリウム溶液（１.６mL，１Ｍ）で処理し、さらにこの混合物を還流温度で１.５時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、オレンジ色の残留油を水（２０mL）および数滴のテトラヒドロフランで処理した。混合物を濾過紙、ろ液を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。生じた沈殿を０℃で濾過し、続いて少量の水で２回洗浄し、その後５０℃でデシケーターで乾燥させ、表題の化合物（０.２３９ｇ）を乳脂色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲT＝３.２２分（ＥＬＳＤで１００％）；ＭＳ（ＥＳ+），４５６（ＭＨ+），４７８（ＭＮａ+）
【０１４８】
参考例１
（ａ）エチル３−｛７−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−４−イル｝−ブタノエート
ジメチルホルムアミド中の２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）酢酸（０.３９８ｇ、参考例２）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０.５９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２４ｇ）の混合物を室温で１０分撹拌し、続いてジメチルホルムアミド中のエチル３−［７−アミノ−インダン−４−イル］−ブタノエートヒドロクロリド（０.４ｇ、参考例５）の溶液で処理した。振盪し続いて室温で１６時間静置した後、反応混合物を強真空下で蒸発させた。赤色の残留油を酢酸エチルに溶解し、この溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウム上で乾燥させてから蒸発させて表題の化合物（０.７５４ｇ）を油として得た。
【０１４９】
（ｂ）以下の点を除いて参考例１（ａ）と同様な態様で工程を実施することによってエチル｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−インダン−１−イル｝−アセテート（０.２６ｇ）を白色固体として生成した：エチル（５−アミノインダン−１−イル）−アセテート（参考例８(ｂ)）を用い、粗反応生成物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびペンタン（最初２：３続いて１：１、ｖ／ｖ）の混合物で溶出させる。
【０１５０】
参考例２
（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸
エタノール（１５０mL）中のエチル４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニルアセテート（３.３ｇ、参考例３）およびｏ−トリルイソチオシアネート（２.５mL）の混合物を室温で約２時間撹拌した。室温で一晩静置した後、混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（７：３、ｖ／ｖ）で溶出させて黄色の泡沫を得た。前記物質のエタノール（１５０mL）中の溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（３.０ｇ）で処理し、混合物を還流温度で２時間加熱した。前記混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上でショートカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のtert−ブチルメチルエーテル５−１０％の混合物で溶出させてジシクロヘキシルウレアを除去した。生じた淡黄色油をエタノール（１００mL）に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウム溶液（１５mL，１Ｍ）で処理し、続いて還流温度で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。前記溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸を添加して水相をｐＨ１に酸性化させた。生じた白色沈殿を濾過によって採集し、続いてこれを十分に水で洗浄してから乾燥させ、表題の化合物（１.８ｇ）を白色固体として得た。
【０１５１】
参考例３
エチル４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニルアセテート
エチル３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニルアセテート（５ｇ、参考例４）の溶液をエタノール（約２００mL）に溶解し、ギ酸アンモニウム（約２０ｇ）で処理した。前記混合物を５０℃に加温し、続いて木炭上のパラジウム（約１ｇ、５％）で注意深く処理した（沸騰が観察された）。３０分後、混合物を熱い状態でセライトパッドを通過させ、ろ液を濃縮して表題の化合物（３.３ｇ）を黒色固体として得た。
【０１５２】
参考例４
エチル３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニルアセテート
エタノール（約１００mL）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル酢酸（４ｇ、Meyer et al.(J. Med. Chem. 40:1049-1062(1997))が記載した方法にしたがって製造）を濃塩酸（５〜８滴）で処理し、還流温度で３時間加熱し、続いて蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて水で洗浄し、その後乾燥させ、さらに蒸発させて淡黄色の固体として表題の化合物（５ｇ）を得た。
【０１５３】
参考例５
エチル３−［７−アミノ−インダン−４−イル］−ブタノエートヒドロクロリド
エチル３−［７−アセチルアミノ−インダン−４−イル］−ブタノエート（１.６６ｇ、参考例６）を６Ｍの塩酸水溶液で処理した。前記の撹拌混合物を１１８℃で４時間加熱してから室温に４８時間放置し、続いて蒸発させた。残留物をエタノール（１００mL）および濃塩酸（４滴）で処理した。前記混合物を還流で２.５時間加熱してから室温に１６時間放置し、続いて蒸発させた。残留物を少量のエタノールに溶解し、前記溶液を蒸発させた。残留物を強真空下で乾燥させ、微細固体として表題化合物を得た（１.５７ｇ）。
【０１５４】
参考例６
エチル３−［７−アセチルアミノ−インダン−４−イル］−ブタノエート
エタノール（２００mL）中のエチル３−［７−アセチルアミノ−インダン−４−イル］−ブタ−２−エノエート（１.９ｇ、参考例７）を、木炭上の１０％パラジウム上で１６時間水素添加した。前記混合物を珪藻土に通し、ろ液を蒸発させて表題の化合物（１.６６ｇ）を得た。
【０１５５】
参考例７
エチル３−［７−アセチルアミノ−インダン−４−イル］−ブタ−２−エノエート
ジメチルホルムアミド（３０mL）中の４−アセチルアミノ−７−ブロモインダン（２.８ｇ、A. Courtin（Helv. Chim. Acta 63(8):2280-2286(1980))の方法にしたがって製造）、エチルクロトネート（２.５１ｇ）、パラジウムジアセテート（１５０mg）、トリ−オルト−トリルホスフィン（４５０mg）およびトリブチルアミン（１０mL）の混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却してから４８時間放置し、続いて酢酸エチル（５００mL）および塩酸水溶液（３００mL，１Ｍ）で分配した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄し濾過した。透明な黄色ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから蒸発させた。勾配溶出条件下で酢酸エチル、ヘプタンおよびメタノール混合物（２０：８０：１から９０／１０／１、ｖ／ｖ／ｖ）を用い残留物をシリカ上で通常相ＨＰＬＣに付し表題の化合物（１.９ｇ）を得た。
【０１５６】
参考例８
（ａ）エチル（５−アミノ−インダン−２−イル）−アセテート
硫酸（５滴）を含むエタノール（１００mL）中の５−ニトロ−インダン−２−イル）−酢酸（２.２２ｇ、参考例９(ａ)）の溶液を４時間還流した（この後、ＨＰＬＣでは微量の残留遊離酸の残存が示されただけであった）。前記混合物を固体の炭酸水素ナトリウムで処理して硫酸を中和してから濾過した。ろ液を窒素雰囲気下に置き、続いて炭素上の１０％パラジウム（０.１４ｇ）を添加した。混合物を迅速に撹拌し、ゴム球から溶液中に水素を通した。還元が完了するまで（４時間）反応をＨＰＬＣでモニターし、反応混合物をセライトパッドで濾過した。ろ液を蒸発させて暗赤色の油として表題化合物（２.１６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
（ｂ）（５−ニトロインダン−１−イル）−酢酸（参考例９(ｂ)）を用いた点を除いて参考例８（ａ）と同様な態様で工程を実施し、エチル（５−アミノインダン−１−イル）−アセテートを得た。
【０１５７】
参考例９
（ａ）（５−ニトロ−インダン−２−イル）−酢酸
氷水浴中で冷却した氷酢酸（４.２mL）中の硝酸の撹拌溶液（２.１ｇ、S.G.1.42）に無水酢酸（３.５mL）をゆっくりと添加した。続いて氷酢酸（４.２mL）および無水酢酸（３.５mL）の混合物中の迅速に撹拌されているインダン−２−酢酸（１.６５ｇ）の溶液に、前記窒化溶液を５分間にわたって一滴ずつ添加し、一方、反応温度は５℃以下に維持した。室温でさらに２０分撹拌した後、前記反応混合物を氷水（６０mL）中に注ぎいれた。前記混合物を３回ジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を少量の水で２回洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させてから蒸発させ、赤色の油として表題化合物（２.２２ｇ）を得た。前記化合物はさらに精製することなく用いた。
（ｂ）インダン−１−酢酸を用いる点を除いて参考例９（ａ）と同様な態様で工程を進め、（５−ニトロインダン−１−イル）−酢酸を製造した。
【０１５８】
in vitroおよびin vivoのテスト方法
１．フィブロネクチンおよびＶＣＡＭのＶＬＡ４依存性細胞接着に対する化合物の阻害作用
１.１  ＲＡＭＯＳ細胞の代謝性標識
ＲＡＭＯＳ細胞（ECACC(Porton Down, UK)のプレ−Ｂ細胞）を５％ウシ胎児血清（FCS, Gibco, UK）補充ＲＰＭＩ培養液（Gibco, UK)で培養する。アッセイの前に、細胞を０.５×１０6細胞／mL ＲＰＭＩの濃度で懸濁し、４００μＣｉ／１００mLの［3Ｈ］−メチオニン（Amersham, UK）で１８時間３７℃で標識した。
【０１５９】
１.２  接着アッセイ用９６穴（ウェル）プレートの調製
サイトスタープレート（Amersham, UK）を３μｇ／mLのヒト可溶性ＶＣＡＭ−１（R&D Systems Ltd, UK）または２８.８μｇ／mLのヒト組織フィブロネクチン（Sigma, UK）のどちらかを用いて５０μＬ／ウェルでコーティングした。コントロールの非特異的結合ウェルには、５０μＬのリン酸緩衝食塩水を添加した。続いて、前記プレートを２５℃のインキュベーターに一晩放置して乾燥させた。次の日、１％ＢＳＡ（Sigma, UK）を補充したプックス(Pucks）バッファー（Gibco, UK）２００μＬ／ウェルでプレートをブロッキングした。前記プレートを暗所に室温で２時間放置した。続いてブロッキングバッファーを廃棄し、さらにプレートを逆さまにしてティシュペーパーに軽く打ち付けることによってプレートを乾燥させた。前記プレートの適当なコントロールテスト結合および非特異的結合アッセイウェルに、５mM塩化マンガン（インテグリンレセプターを活性化させるため、Sigma, UK）および０.２％ＢＳＡ（Sigma, UK）を補充したプックスバッファー中の３.６％ジメチルスルホキシドをウェル当たり５０μＬ添加した。テストウェルには５mM塩化マンガンおよび０.２％ＢＳＡを補充したプックスバッファー中の３.６％ジメチルスルホキシドで希釈した適当な濃度のテスト化合物をウェル当たり５０μＬ添加した。
【０１６０】
上記のように塩化マンガンおよびＢＳＡを補充したプックスバッファーに代謝によって標識した細胞を４×１０6細胞／mLで懸濁させた。全てのウェルにプックスバッファー＋補充物中の３.６％ジメチルスルホキシドに分散させた前記細胞をウェル当たり５０μＬ添加した。ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンをコーティングしたプレートに同じ操作を施し、両基質に対する細胞結合の化合物による阻害を測定する。
【０１６１】
１.３  アッセイの性能およびデータの分析
コントロールテストウェルまたは被検化合物テストウェルに細胞を含むプレートを暗所で１時間室温でインキュベートする。
続いてプレートをワラック（Wallac）＝マイクロベータ＝シンチレーションカウンター（Wallac, UK）で計測し、得られたデータをマイクロソフトエクセル（Microsoft, US）で処理した。データはＩＣ50（すなわちコントロール結合の５０％が得られる抑制物質の濃度）として表した。％結合は下記の等式から求められる：
｛[(ＣTB−ＣNS)−(ＣI−ＣNS)］／(ＣTB−ＣNS)｝×１００＝％結合
式中、ＣTBは、阻害物質が存在しない場合のフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１）コーティングウェルに結合したカウントであり、ＣNSは、基質の存在しないウェルに存在するカウントであり、ＣIは、細胞接着抑制物質を含むウェルのカウントである。
【０１６２】
本発明の化合物のデータは、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の両方との細胞接着抑制に対するＩＣ50で表される。本発明の化合物は、１００マイクロモルから１００ナノモルの範囲のＩＣ50でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１との細胞接着を抑制する。
【０１６３】
２．マウスおよびラットにおける抗原誘発気道炎症の抑制
２.１  動物の感作
ラット（ブラウン＝ノルウェー、Harland Olac, UK）を、食塩水（１mL、腹腔内注射）中の水酸化アルミニウムアジュバント（１００mg腹腔内、Sigma, UK）とともに卵白アルブミン（１００μｇ腹腔内、Sigma, UK）を投与して０、１２および２１日目に感作する。
さらに、マウス（Ｃ５７）を食塩水（０.２mL、腹腔内）中の水酸化アルミニウムアジュバント（２０mg腹腔内）とともに卵白アルブミン（１０μｇ腹腔内）を投与して０および１２日目に感作させる。
【０１６４】
２.２  抗原による攻撃
ラットを２８〜３８日の間の任意の日に抗原で攻撃し、一方、マウスは２０〜３０日の間の任意の日に攻撃する。
動物は、３０分（ラット）または１時間（マウス）卵白アルブミンのエアロゾル（１０ｇ／Ｌ）に暴露することによって攻撃される。前記エアロゾルは超音波ネブライザー（deVilbiss Ultraneb, US）によって発生させ、暴露室に送る。
【０１６５】
２.３  処置プロトコール
動物は抗原攻撃の前または後で必要な処置を施される。本発明の水溶性化合物は水（経口（p.o.)投与用）または食塩水（気管内（i.t.)投与用）で調製できる。不溶性化合物は、水（経口投与用）または食塩水（気管内投与用）中の０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルベート８０（ともにMerck UK Ltd., UK）中で固形物を磨り潰すかまたは超音波処理することによって懸濁物として調製される。投与容積は、ラットについては経口投与の場合は１mL／kg、または気管内投与の場合は０.５mg／kg、マウスについては経口投与の場合は１０mL／kg、気管内投与の場合は１mL／kgである。
【０１６６】
２.４  気道の炎症の評価
攻撃後２４時間（ラット）または４８〜７２時間（マウス）で肺における細胞蓄積を調べる。ペントバルビトンナトリウム（２００mg／kg、腹腔内、Pasteur Merieux, France）で動物を安楽死させ、直ちに気管にカニューレを挿管する。下記のようにして、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって気道の管腔から、さらに酵素（コラゲナーゼ、Sigma, UK）による凝集分解によって肺組織から細胞を回収する。
ＢＡＬは、２度にわたって１０％ウシ胎児血清（FCS, Serotec Ltd., UK）含有ＲＰＭＩ１６４０培養液（Gibco, UK)(各回１０mL／kg）で気道をフラッシュ洗浄することによって実施した。回収したＢＡＬアリコートを一緒にし下記のように細胞の計測を実施する。
【０１６７】
ＢＡＬの直後に、肺の血管系をＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳでフラッシュ洗浄して細胞の血液プールを除去する。肺葉を取り出し、０.５mm片に切断する。均質な肺組織試料（ラットは４００mg；マウスは１５０mg）をＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳ中でコラゲナーゼとともにインキュベートし（３７℃、２０Ｕ／mLで２時間、続いて６０Ｕ／mLで１時間）、細胞を組織から分離させる。回収細胞はＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳで洗浄する。
【０１６８】
気道管腔および肺組織から回収した全白血球を自動細胞計測装置（Cobas Argos, US）で計測する。ライト−ギムザ染色（Sigma, UK）で染色した細胞遠心装置調製物で光学顕微鏡により好酸球、好中球および単球細胞を別々に計測する。Ｔ細胞は、ＣＤ２（Ｔ細胞総数を定量するために用いられる汎Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対する蛍光発色団標識抗体を用いフローサイトメトリー（EPICS XL, Coulter Electronics, US）により計測する。全ての抗体はセロテック社（Serotec Ltd.,UK）から入手した。
【０１６９】
２.５  データの解析
細胞のデータは、抗原攻撃なし、抗原攻撃有りおよび賦形剤処理並びに抗原攻撃群および化合物処理群の平均細胞数として表した（平均の標準偏差を含む）。処置群間の差についての統計分析は、マン＝ウィットニー（Mann-Whutney）検定による多様性の一方向分析を用いて評価した。ｐ＜０.０５の場合は、統計的有意差は存在しない。