(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１】
0004898062.tif 000010
〔式中、ｎは１または２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、そしてＡは式
【化２】
0004898062.tif 000011
(式中、ｍは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである)
の基である〕
の化合物。
【請求項２】
遊離塩基または酸付加塩形の(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステルの立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩形の(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステルの立体異性体であり、そのスクシネートが８３−８４℃の融点を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
遊離塩基または酸付加塩形の(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステルの立体異性体であり、そのスクシネートが８３−８４℃の融点を有し、それが＋１４.６(ｃ＝１；水、２０℃、５８９nm)の旋光度を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式II
【化３】
0004898062.tif 000012
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物を、式III
【化４】
0004898062.tif 000013
〔式中、Ｒ３およびＡは請求項１で定義の通りである〕
の化合物およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはジ(Ｎ−スクシンイミジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化合物を回収することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
【請求項６】
式II
【化５】
0004898062.tif 000014
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物を、式IV
【化６】
0004898062.tif 000015
〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕
の化合物と反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化合物を回収することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規アザ二環式カルバメート、その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化７】
0004898062.tif 000002
〔式中、ｎは１または２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または(Ｃ１−４)アルキルおよびＡは式
【化８】
0004898062.tif 000003
(式中、ｍは１、２または３、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２およびＲ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである)
の基である〕
の化合物を提供する。
【０００３】
ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
任意のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分枝鎖または直鎖基である。それらは好ましくはメチル、メトキシまたはメチルチオ基である。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に存在する不斉炭素原子のために、本化合物は光学活性形、または光学異性体の混合物の形、例えば、ラセミ混合物の形で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００５】
更なる態様において、本発明は、式II
【化９】
0004898062.tif 000004
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである〕
の化合物を、式III
【化１０】
0004898062.tif 000005
〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕
の化合物およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはジ(Ｎ−スクシンイミジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化合物を回収することを含む、式Ｉの化合物およびその塩の製造法を提供する。
【０００６】
好ましい実施態様に従い、第１段階において、式IIIの化合物をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させ、得られた化合物を式IIの化合物と反応させる。
【０００７】
あるいは、式IIの化合物を、式IV
【化１１】
0004898062.tif 000006
〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕
の化合物と反応させ得る。
【０００８】
反応は、慣用法に従い、例えば、実施例に記載のように行ない得る。
上記の方法に従った反応混合物の製造およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法に従い行ない得る。
【０００９】
酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造し得、逆もそうである。
光学的に純粋な形の式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から既知の方法により得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００１０】
式II、IIIおよびIVの出発物質は既知であるか、既知の化合物から、慣用法を使用して得られ得る。
【００１１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、以後、本発明の薬剤と呼ぶが、インビトロおよび動物で試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、したがって、医薬として有用である。
【００１２】
特に、本発明の薬剤はα７ニコチン性アセチルコリンレセプター(ｎＡＣｈＲ)アゴニストである。
【００１３】
機能的アッセイにおいて、本発明の薬剤は、以下の試験で示されるように、α７  ｎＡＣｈＲで高い親和性を示す：
ａ)ヒトα７  ｎＡＣｈＲでの親和性に関する機能的アッセイを、ヒトα７  ｎＡＣｈＲを安定に発現するラット下垂体細胞系で行なう。読み取りとして、レセプターの刺激に際するカルシウム流入を使用する。本アッセイにおいて、本発明の薬剤は、約５から約８のｐＥＣ５０を示す。
【００１４】
ｂ)ヒトニューロンｎＡＣｈＲ  α４β２における本発明の薬剤の活性を評価するために、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞系を使用して行なう。本アッセイにおいて、本発明の薬剤は、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに選択性を示す。
【００１５】
ｃ)ニコチン様レセプターの“神経節サブタイプ”および筋肉タイプにおける本発明の化合物の活性を評価するために、ａ)に記載のものと同様の機能的アッセイを、ニコチン様レセプターのヒト神経節サブタイプを発現するヒト上皮細胞系、またはヒト筋肉タイプを内因性に発現する細胞系で行う。これらのアッセイにおいて、本発明の薬剤は神経節および筋肉タイプのニコチン様レセプターに活性を示さないか、わずかな活性である。
【００１６】
S. Leonard et al.により、精神分裂病 Bulletin 22, 431-445(1996)に記載されている、感覚遮断欠損を示すマウスのモデル(ＤＢＡ／２−マウス)において、本発明の薬剤は、約１０から約４０μＭの濃度で有意な感覚遮断を誘導する。
【００１７】
本発明の薬剤は、したがって、精神分裂病、躁病、鬱病および不安のような精神病の処置、および老人性痴呆、アルツハイマー病および注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)のような他の知的障害疾患；パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような神経変性性疾患の処置に有用である。神経変性におけるα７  ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は、文献、例えば、Wang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632(2000)に証明されている。
【００１８】
上記の適応症に関して、適当な投与量はもちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、動物における十分な結果が、約０.０１から約１００、好ましくは約０.１から約５０mg／動物体重ｋｇの一日量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示される一日量は約１から約５００、好ましくは約５から約３００mgの本発明の薬剤の範囲であり、簡便には、例えば、一日４回までの分割量で、または徐放性形で投与する。
【００１９】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、例えば特に、経腸、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射用輸液または懸濁液の形で投与し得る。
【００２０】
好ましい化合物は、(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステルの立体異性体であり、そのスクシネートは８３−８４℃の融点を有し、それは＋１４.６(ｃ＝１；水、２０℃、５８９nm)の旋光度を有し、実施例６１の化合物である。
【００２１】
前記に従い、本発明はまた、例えば、上記の任意の状態を処置するための医薬として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００２２】
本発明は更に、本発明の薬剤を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。単位投与形は、例えば、約０.２５から約１５０、好ましくは約１から約２５mgの本発明の化合物を含む。
【００２３】
更に、本発明は、上記の任意の状態の処置のための医薬の製造における、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００２４】
更に別の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の薬剤を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における、任意の上記の状態の処置法を提供する。
【００２５】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００２６】
実施例１：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル
イミダゾール−１−カルボン酸１−フェニル−エチルエステル
ＤＬ−１−フェニルエタノール１.２１ml(１０.０mmol)の１０ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.７０ｇ(１０.５mmol)を添加する。白色懸濁液を５０℃まで加熱し、４０分間この温度で撹拌する。反応混合物を冷却し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル８０／２０)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
【００２７】
(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル
イミダゾール−１−カルボン酸１−フェニル−エチルエステル  ０.５０ｇ(２.３１mmol)の５mlジメチルホルムアミド溶液に、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩０.４６ｇ(２.３１mmol)および炭酸ナトリウム０.４９ｇ(４.６２mmol)を添加する。懸濁液を８０℃まで加熱し、１８時間この温度で撹拌する。反応混合物をついで冷却し、水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。油状残渣を乾燥させ、エーテルに溶解し、４Ｍ酢酸ジオキサン溶液で酸性化する。沈殿結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝７１−７２℃(分解)。
【００２８】
実施例２：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩９９６mg(５.０mmol)を、６７６mg(１５.５mmol)水素化ナトリウム(分散５５％)のジメチルホルムアミド(１５ml)中の撹拌した懸濁液に添加する。その後、懸濁液を更に９０分間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.７２ml(５.１mmol)をゆっくり添加する。更に２時間室温の後、懸濁液を水を注意深く添加することによりクエンチする。溶媒をついで７０℃／１６mbarで蒸発させる。残渣を水および酢酸エチルに取りこむ。有機相を分離し、水相を更に２回酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて粗油状生成物を得、それをジオキサンに取りこみ、０.７２mlの４Ｍ塩酸を添加する。沈殿生成物をジオキサン／エーテルから再結晶させ、表題生成物の塩酸塩を得る。Ｍｐ＝１９２−１９３℃。
【００２９】
実施例３：(Ｒ)−(＋)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(分散５５％)０.３３ｇ(７.５mmol)を石油エーテルで洗浄し、溶媒を分離(傾捨)により除去する。ついで、水素化ナトリウムを注意深くジメチルホルムアミド(１２.５ml)に懸濁させる。この懸濁液に、(Ｒ)−(＋)−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩０.５０ｇ(２.５mmol)を添加する。最初の発熱反応を、ついで、１時間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.３９ml(２.７５mmol)を、１５分以内に反応混合物に添加する。再び、最初の発熱反応を室温で９０分撹拌し、ついで、混合物を１０％食塩水(ＮａＣｌ／水溶液)に注ぎ、４回トルエンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗油状物をジオキサン(５ml)に溶解し、０.３１mlの４Ｍ塩酸を添加する。混合物をついで室温で生成物が沈殿するまで撹拌する。結晶を濾過し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝２２８−２２９℃。旋光度＋６.３°(ｃ＝０.５、水)。
【００３０】
実施例４：(Ｓ)−(−)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(分散５５％)０.３３ｇ(７.５mmol)を石油エーテルで洗浄し、溶媒を分離(傾捨)により除去する。ついで、水素化ナトリウムを注意深くジメチルホルムアミド(１２.５ml)に懸濁させる。この懸濁液に、(Ｓ)−(−)−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩０.５０ｇ(２.５mmol)を添加する。最初の発熱反応を、ついで、１時間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.３９ml(２.７５mmol)を、１５分以内に反応混合物に添加する。再び、最初の発熱反応を室温で９０分撹拌し、ついで、混合物を１０％食塩水(ＮａＣｌ／水溶液)に注ぎ、４回トルエンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗油状物をジオキサン(５ml)に溶解し、０.３１mlの４Ｍ塩酸を添加する。混合物をついで室温で生成物が沈殿するまで撹拌する。結晶を濾過し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝２２１−２２３℃。旋光度−８.０°(ｃ＝０.５、水)。
【００３１】
実施例５：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸４−ブチル−ベンジルエステル
トリエチルアミン１.０５ml(７.５mmol)および０.８０ｇジ−(Ｎ−スクシンイミジル)カーボネートを、(４−ブチル−フェニル)メタノール０.４７ml(２.７５mmol)の１５mlジクロロメタン溶液に添加する。最初の懸濁液を室温で４５分間撹拌し、透明溶液となる。この混合物に３−アミノキヌクリジン０.３２ｇ(２.５mmol)および０.５２ml(１.５mmol)トリエチルアミンの１０mlジクロロメタン溶液を滴加する。反応混合物を続いて更に２時間、室温で撹拌する。その後混合物を２０ml水で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を５mlジクロロメタンに溶解し、酢酸のエーテル中の飽和溶液で酸性化する。５０mlエーテルの添加により、生成物が沈殿する。結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。Ｍｐ＝１７４−１７５℃(分解)。
【００３２】
以下の、式中、ｎが２、Ｒ１およびＲ２が水素およびＡが置換フェニル基である式Ｉの化合物は、実施例１、２または５と同様に製造できる。
【表１】
0004898062.tif 000007
【表２】
0004898062.tif 000008
【表３】
0004898062.tif 000009
Ｍｅ＝メチル
＊  ＩＳ：１６９５cm-１でカルボニル吸収
＊＊  ＩＳ：１７１２cm-１でカルボニル吸収
【００３３】
実施例６３：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
Ｍｐ(塩酸塩)＝１８６−１８７℃。
【００３４】
実施例６４：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−ニトロ−５−イルメチルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
Ｍｐ(塩酸塩)＝２１６−２１８℃。
【００３５】
実施例６５：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
Ｍｐ(塩酸塩)＝２１１−２１２℃。
【００３６】
実施例６６：１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
ＩＳ：１７１８cm-１でカルボニル吸収