(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下経路によりアポモルヒネの比較的ゆっくりとした放出を提供する組成物であって、
アポモルヒネ塩酸、ＵＳＰ                            ４０．０ｍｇ
アスコルビン酸、ＵＳＰ                              ７．５ｍｇ
クエン酸（無水）、ＮＦ                              ５．０ｍｇ
微結晶セルロース、ＮＦ（アビセルＰＨ１０２）        ５７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ                      ３．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＥＭ４  Ｐｒｅｍｉ
ｕｍ、ＮＦ）                                        １２．５ｍｇ
ターコイズレーキ                                    ３．０ｍｇ
アスパルテーム、ＵＳＰ                              ２．５ｍｇ
マンニトール、ＵＳＰ、粉末                          １９．５ｍｇ
を含む前記組成物。
【請求項２】
舌下経路によりアポモルヒネの比較的ゆっくりとした放出を提供する組成物であって、
アポモルヒネ塩酸、ＵＳＰ                            ４０．０ｍｇ
アスコルビン酸、ＵＳＰ                              ８．４ｍｇ
クエン酸（無水）、ＮＦ                              ５．６ｍｇ
微結晶セルロース、ＮＦ（アビセルＰＨ１０２）        ３９．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ                      ２．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＥＭ４  Ｐｒｅｍｉ
ｕｍ、ＮＦ）                                        ８．４ｍｇ
ターコイズレーキ                                    ２．８ｍｇ
アスパルテーム、ＵＳＰ                              ２．８ｍｇ
マンニトール、ＵＳＰ、粉末                          ３０．０ｍｇ
を含む前記組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、舌下又は頬経路のいずれかによる投与のための水溶性薬物を徐放するための組成物に関する。また、本発明は、心因性不能及びパーキンソン病に好都合の治療にも関する。
発明の背景
「インポテンス」という用語は、男性が満足のいく性交を可能とするのに十分な程度陰茎の勃起を達成し、かつ維持することが不可能であることを示すのに用いられている。「勃起機能障害」という用語は、「男性が、男性の性的機能の多面的プロセス全体の一部として陰茎の勃起を達成することが不可能であることを示す」より正確な用語として示唆されている。Ｄｒｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ，Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９９３）。
勃起機能障害は心理学的原因（心因性勃起機能障害）又は器官性の原因又は組み合わせで生じ得る。器官性の原因には、生理学的、神経性、血管性及びホルモン性病理又はそれらの組み合わせが含まれる。
勃起の正常生理には特定の筋肉に弛緩するように信号を送る神経インパルスが関与する。これらの筋肉は、収縮している場合、陰茎内の動脈を通る血流を制限する。弛緩している場合、これらの筋肉は血流を大きく増加させる。増加した血流は陰茎内の３群の勃起組織を充血させ、陰茎が柔軟ではなくなる。陰茎の充血した組織及び筋肉構造は隣接する静脈を抑制し、それが陰茎から流出する血流を制限する。陰茎から流出する血流の制限は勃起を増加させ、持続させる。
幾つかのホルモン、例えばテストステロンの欠乏、又は他のもの、例えばプロラクチンの上昇は勃起機能障害を引き起こし得る。多くの薬物、例えば、利尿薬、降圧薬、抗痙攣薬、麻薬、アルコール、及び向精神薬が副作用として勃起機能障害を引き起こし得る。Ｍｕｒｒａｙ，Ｆ．Ｔ．ら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉ，３０９：９９−１０９（１９９５）。
神経及び血管の損傷も勃起機能障害の器官性の原因をもたらすことがある。疾患プロセスには幾つかの局面が関与し得る。例えば、神経及び血管の両者の損傷を引き起こす糖尿病が勃起機能障害を引き起こすことがある。全ての糖尿病の男性のかなりの割合が勃起機能障害を患う。
勃起機能障害の治療に対して提唱されている方法には、外部装置、セックスセラピー、内部人工器官の外科的移植、陰茎への薬物の直接注射及び局所塗布医薬が含まれている。これらのアプローチのうち、完全に有効であるものはない。
外部装置には圧迫帯（米国特許第２，８１８，８５５号を参照）及び外部から適用する真空勃起補助器具が含まれる。臨床医の中には外部から適用する勃起補助器具を治療の第１オプションとみなす者がいるが、患者の中にはそのような装置の使用に反発する者がいる。Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｍ．ら，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ７９：４１５−４３４（１９９５）。
対症セックスセラピーは元々Ｍａｓｔｅｒｓ及びＪｏｈｎｓｏｎによって有効であることが見出されたが、後の研究では印象的な結果は示されていない。フロイト派の治療は患者にとって魅力的な代替法とは思われていない。Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １４９：１２５８−１２６１（１９９３）。
外科的に移植される機械式装置、例えば、ヒンジ付きもしくは中実のロッド又は膨張可能なスプリング駆動もしくは液圧式人工器官がここしばらく用いられている。
勃起生成及び増強薬物の投与がＬａＴｏｒｒｅの米国特許第４，１２７，１１８号に教示されている。この特許は、適切な血管拡張薬、特にはアドレナリン作動性遮断薬又は平滑筋弛緩薬を陰茎に注射して勃起を生成及び増強することにより男性のインポテンスを治療する方法を教示する。
さらに最近では、Ｖｏｓｓらの米国特許第４，８０１５８７号に、インポテンスを軽減するための軟膏の塗布が教示されている。この軟膏は血管拡張薬パパベリン、ヒドララジン、ナトリウムニトロプルシド、フェノキシベンザミン、又はフェントラミン及び皮膚を通した主要薬剤の吸収を補助する担体からなる。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙの米国特許第５，２５６，６５２号には、パパベリンのような血管拡張薬の水性局所組成物のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと一緒の使用が教示されている。
最近、心因性インポテンスの男性患者における陰茎腫脹に対するアポモルヒネの効果が研究されている。Ｓｅｇｒａｖｅｓ，Ｒ．Ｔ．ら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：１１７４−１１７５（１９９１）。これらの研究は、アポモルヒネが心因性男性患者において実際に勃起を誘発することが可能ではあるが、意味のある勃起応答を達成するのに必要とされるアポモルヒネの用量には、通常、悪心又は他の望ましくない重い副作用、例えば、高血圧、顔面紅潮及び発汗を伴うことを示す。
アポモルヒネの生物学的利用能、生物学的利用可能用量、吸収速度、排出、及び代謝を測定する研究が報告されている。Ｍｕｈｔａｄｉ，Ｆ．Ｊ．及びＭ．Ｓ．Ｈｉｆｎａｗｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓ，ｉｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，Ｋｌａｕｅ  Ｆｌｏｒｅｌｙ編，第２０巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）。伝統的な投与経路、例えば、経口錠剤及び液体調製品は、非経口投与と比較して、この薬物の血漿濃度の確立に比較的無効であることが示されている。しかしながら、舌下投与経路がパーキンソン病の治療について研究されている。その研究において、舌下アポモルヒネは非経口投与と比較して約１０％生物学的利用可能であることが見出された。Ｄｅｆｆｏｎｄ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈ．５６：１０１−１０３（１９９３）。
舌下錠は今世紀の初頭から文献に十分に記録されている。薬物投与の舌下経路の主な理由は、強力な薬物の作用を迅速に発生させることである。別の理由は、肝臓による初回通過代謝を回避することである。「徐放」という用語は、舌下錠に適用された場合、最大で約６０分に制限される。伝統的な舌下錠は、通常、水溶性の糖、例えば、ソルビトール、乳糖、マンニトール等で作製される水溶性錠剤として設計される。文献では徐放性舌下錠は非常に希である。
時間放出性（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）舌下投薬がＬｏｗｅｙに発行された米国特許第３，４２８，７２８号（１９６９）に開示されており、これはおそらくは、舌下腔における限定された滞留時間、又は患者の応諾の少なさ、又は延長された期間舌の下に外来物を入れることの許諾のためである。
Ｌｏｗｅｙは、アカシアゴム及びソルビトールを（加熱により）部分的に乾燥するまで処理した後、クエン酸、着色料及び香料を添加し、次いで冷却することにより作製された徐放性舌下錠を記述している。次に、ニトログリセリン、カフェイン、グアヤコレート、アミラーゼ又はイソプロテレノールのような活性成分をその注入可能なペーストに添加し、それを注型して錠剤とした。しかしながら、Ｌｏｗｅｙの発見は圧縮による錠剤の作製には適用することができない。
医薬調製品の放出時間はその薬物の有効性にとって重要である。舌の下に置かれたアポモルヒネの溶液のような薬物の即時放出は、圧倒的な割合の望ましくない副作用を生じる。Ｈｅａｔｏｎ，Ｊ．Ｐ．Ｗ．ら，Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ４５：２００−２０６（１９９５）。本発明の舌下錠は、従来の可溶性錠剤と比較して比較的遅い制御された薬物の放出をもたらし、したがって、アポモルヒネのような薬物の望ましくない副作用を劇的に減少させる。
必要とされるものは、機械的な注意力散漫及び望まない副作用が最小である心因性勃起機能障害の有効な治療である。
発明の要約
本発明は、水溶性薬物を長期間にわたって比較的ゆっくりと放出する組成物を提供する。この組成物は、舌下又は頬経路により薬物を送達する投与形態に適する。薬理学的作用剤アポモルヒネに適用する本発明の実施においては、その成分を含む舌下錠処方は、その薬物が、悪心及び嘔吐のような望ましくない副作用が生じる血漿濃度を下回るその有効治療血漿濃度を達成することを可能にする。本発明に起因するこの主な改善に加えて、錠剤からより長期間にわたって薬物が放出されるというさらなる利点が、その薬物の治療活性の持続期間を増加させ得る。
錠剤の形態にあるこの組成物はアポモルヒネのような薬理学的作用剤を制御された速度で送達し、アポモルヒネに伴う低血圧、悪心及び嘔吐のような副作用を予防又は減少させながら、その薬物の所望の生理学的効果を生じる。したがって、このような組成物は、例えば男性勃起機能障害及びパーキンソン病における運動のふらつきの治療において、副作用を最小に止めながら、アポモルヒネの治療上の利点をもたらす。
薬物の送達及び適切な治療効果に適する血漿濃度プロフィールの生成が薬学の主な目的である。多くの薬物は、通常の経口経路で投与した場合、十分に吸収されず、又は本質的に不安定すぎるものであり、又はかなりの望ましくない効果を生じる。アポモルヒネのような物質はこの経路では急速に代謝される。しかしながら、この薬物は、非経口経路で投与された場合、立証済の治療上の利点を有する。したがって、アポモルヒネのような薬物の医薬としての利益を得るため、他の投与経路が探索されている。
従来利用可能な徐放性舌下錠処方は幾つかの欠点を有していた。本発明はこれらの欠点、特には以下の分野に取り組む。
１．  放出時間。放出時間は、従来の研究における舌下徐放錠では１５ないし６０分に制限されていた。Ｄｅｆｏｎｄら。しかしながら、そのような時間枠は特定の疾患及び病気の場合には実用的ではない可能性がある。同様に、この時間窓は幾つかの薬理学的作用剤にとっては容認しかねるものである可能性がある。
２．  薬理学的作用剤の放出を制御する機構。アポモルヒネのような水溶性薬物に対しては、水分散性ポリマーを含む親水性拡散−制御マトリックスが薬理学的作用剤の溶解及び放出を舌下送達に適する時間枠内に遅延させるのに役立つ。浸透圧剤、例えば、マンニトールが親水性膨潤性担体と共に存在することで、薬物放出時間の大きな遅延も防止される。
３．  薬理学的作用剤の安定化。アポモルヒネのような多くの薬理学的作用剤が伴う不安定性のため、薬理学的作用剤をポリマーマトリックスに埋め込むことでその作用物質と大気中酸素、水分及び光との接触を減少させることができる。したがって、物質の選択は薬理学的作用剤の安定性を高めるものでなければならない。
実質的に水溶性である薬物は、舌下錠により放出された場合、周囲の液体中に迅速に溶解し、口内粘膜を通して吸収された後、吸収部位から除去される。吸収は薬物の溶解度に関連する。その薬物が無機酸塩である場合、粘膜による吸収は遅くなる可能性がある。本発明は、粘膜吸収用に設計された水溶性薬物の医薬調製品の結合特性を決定する上で有用である。
本発明の組成物は、本質的に、水溶性薬物、浸透圧剤、膨潤性親水性担体及び水分散性ポリマーからなる。適切な成分は以下に記述され、下記表１に列挙されている。適切な水溶性薬物にはアポモルヒネＨＣｌ、アルブテロール硫酸塩、チモロールマレイン酸塩、ベラパミルＨＣｌ、及びナロキソンＨＣｌが含まれる。
適切な浸透圧剤には単糖及び二糖、例えば、グルコース、フラクトース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、及びショ糖が含まれる。グリセリン又は尿素を用いることもできる。有機及び無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び水溶性多価電解質も浸透圧剤として適する。好ましい浸透圧剤はマンニトールである。
親水性担体は、湿式造粒プロセスによって作製される組成物において用いるのに適切な充填剤から選択することができる。適切な親水性担体は、微結晶セルロール、エチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、ヒュームドシリカ、シリカ、リン酸二カルシウム、及び炭酸カルシウムである。微結晶セルロースが好ましい親水性担体である。
膨潤性親水性担体は、組成物の重量を基準にして、組成物の約２５重量パーセントないし約４０重量パーセントを構成する。
水分散性ポリマーは、ゴム、アルギン酸塩、セルロース誘導体、ゼラチン、水溶性デンプン又は他のポリマーであり得る。適切なゴムにはトラガカントゴム、アラビアゴム及びグアールガムが含まれ；トラガカントゴムが好ましい。適切なセルロース誘導体にはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましいセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ、ＮＦ）である。
水分散性ポリマーは、組成物の重量を基準にして、組成物の約０．５重量パーセントないし約２０重量パーセントを構成する。好ましくは、水分散性ポリマーは、組成物の重量を基準にして、組成物の約６重量パーセントないし約１０重量パーセントを構成する。
浸透圧剤の重量基準での量の膨潤性親水性担体の重量基準での量に対する比は約０．３ないし約４の範囲にある。好ましくは、比較的多量の活性成分を含み、すなわち、約１０ないし約４０ミリグラムの範囲で含む投与形態については、浸透圧剤の重量基準での量の膨潤性親水性担体の重量基準での量に対する比は約０．３５ないし約２の範囲にある。比較的少量の活性成分を含み、すなわち、約２ないし約１０ミリグラムの範囲で含む投与形態については、浸透圧剤の重量基準での量の膨潤性親水性担体の重量基準での量に対する比は約０．７ないし約４の範囲にある。
本発明は、水溶性薬物を比較的ゆっくりと放出するための舌下又は頬錠に適する組成物を提供する。さらに、本発明は、組成物を変更して薬物の放出を最適吸収に調整し、それにより薬物の生物学的利用能を高める方法を提供する。水溶性薬物の制御された薬物放出は、同時に望ましくない副作用を減少又は排除しながら、薬物の治療上の利点を高めるために用いることができる。
記述される本発明は、アポモルヒネのような薬物に特に適用可能である。アポモルヒネを用いる本発明の実施は、この薬物の生物学的利用能を高めることが心因性インポテンスの治療において有用であるために望ましいものである。さらに、本発明では、不能男性において生じる主な副作用であって、非常に望ましからざるものであり、かつ過去にアポモルヒネをこの状態の有用な治療たらしめることを妨げた副作用なしに、この薬物をうまく用いることが考慮されている。
アポモルヒネを用いる本発明の実施は、パーキンソン病の重度の運動のふらつきの治療にも適用することができる。
【図面の簡単な説明】
図において、
図１は、実施例１、２、及び３の直接打錠アポモルヒネ組成物の溶解の、市販の可溶性錠剤と比較したグラフであり；
図２は、湿式造粒アポモルヒネ組成物の溶解のグラフであり；
図３は、アポモルヒネ組成物での患者の治療のＲｉｇｉＳｃａｎ数の結果を示し；
図４は、被験者のパーセントで表した数回の治療による悪心及び嘔吐の出現、体重キログラム当たりで表した用量を示し；
図５は、被験者のパーセントで表した数回の治療による悪心及び嘔吐の発生率、組成物中のアポモルヒネのミリグラムで表した用量を示し；
図６は、被験者のパーセントで表した数回の治療による成功率、体重キログラム当たりで表した用量を示し；
図７は、被験者のパーセントで表した数回の治療による成功率、組成物中のアポモルヒネのミリグラムで表した用量を示し；及び
図８は、実施例２０及び２１の直接打錠アポモルヒネ組成物の溶解のグラフである。
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、舌下又は頬薬物送達に適する時間経過での徐放性錠剤のための処方を提供する。本発明の組成物については、存在するアポモルヒネの９０重量パーセントが約２５分を上回って約３００分までの範囲の期間にわたって水溶液中に放出される。明細書及び請求の範囲を確実なものとするにあたり、放出時間はＴ90値と呼ばれる。すなわち、本発明の組成物は約２５分を上回って約３００分までの範囲のＴ90値を有する。
錠剤は、その多孔性構造が活性成分で充填され、被覆され、又は覆われている水不溶性担体；浸透圧剤；及び、必要であれば、安定化助剤で作製される。上述の薬物充填担体系を次に水分散性ポリマーと混合し、直接打錠して錠剤とする。本発明の錠剤が生物学的流体、例えば唾液と接触し、かつ浸透圧剤の助けがあることで、２つの相反する減少が同時に生じる。
１．  錠剤マトリックスからの薬物拡散を遅らせる水分散性ポリマーのゲル化。
２．  水性チャンネルの形成を伴い、それが活性成分のより早い拡散又は放出につながる、さらなる流体浸透のためのより大きな表面積をもたらす水不溶性担体の膨潤。
例えば、水不溶性担体としての微結晶セルロース及び浸透圧剤としてのマンニトール（約１：１比ｗ／ｗ）及び様々な水溶性非イオン性ポリマーを含む錠剤が舌下及び／又は頬送達に適するアポモルヒネＨＣｌの徐放速度をもたらした。
さらに、ポリアクリレート、アルギン酸ナトリウム又はアニオン性ゼラチンのようなアニオン性ポリマーが薬物放出の例外的な制御された速度をもたらすことが発見された。アニオン性水分散性ポリマーを含む錠剤からのこの例外的に遅い薬物放出速度は、これらの錠剤マトリックス中に存在する水溶性有機酸の存在によるものである。これらの有機酸は、水もしくは生物学的流体、例えば唾液の存在下においてアニオン性水分散性ポリマーと反応し、そのポリマーのより構造化されたゲル（そのアニオン性ポリマーのインサイツ形成非イオン化形態）を生成する。
心因性インポテンスの治療は本発明を実施することにより達成することができる。この技術の実施は、好ましくは性的行為の約１５ないし約４５分前に、アポモルヒネ舌下錠を投与することを伴う。
一般には、好ましい投与形態は約２ミリグラムないし約４０ミリグラムのアポモルヒネを含む。心因性インポテンスの治療用には、好ましい投与形態は約２ミリグラムないし約１０ミリグラムのアポモルヒネを含む。パーキンソン病の治療用には、好ましい投与形態は約１０ミリグラムないし約４０ミリグラムのアポモルヒネを含む。
アポモルヒネは下記式：
0004948691.tif 000002
で表すことができ、遊離塩基形態で、又は酸付加塩として存在する。本発明の目的のためには、アポモルヒネ塩酸塩が好ましい；しかしながら、それらの他の薬理学的に許容し得る成分を十分なものとして用いることができる。ここで用いられる「アポモルヒネ」という用語には、この化合物の遊離塩基形態が、それらの薬理学的に許容し得る酸付加塩と同様に十分なものとして含まれる。塩酸塩に加えて、他の許容し得る酸付加塩は臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩等である。
実例となる好ましい舌下投与形態は実施例１−１７、２０及び２１に記載されている。下記表１に示される他の医薬成分から調製される他の処方も可能である。
0004948691.tif 000003
実施例１−１８に記述される組成物では、消耗の血漿濃度を最大濃度で達成させるアポモルヒネの放出及びその粘膜吸収の制御が考慮される。この組成物は、他の重大な特性をも提供する。アポモルヒネは光及び酸素の存在下においては不安定な化学的成分である。この処方組成物は、その調製品の連続試験による測定で類なく安定な化学的成分を提供する。さらに、微結晶及びマンニトールと組み合わせられたヒドロキシメチルセルロースは、唾液の存在下において膨潤し、かつアポモルヒネの十分に制御された放出を可能にし、したがってその薬物の血漿濃度を制御するマトリックスとして機能する。さらに、これらの処方は、この薬物の不快な味及び苦い後味を克服するため、様々な甘味料に加えて香付けすることが可能である。香料の目的は二重である。第１；穏やかなミントフレーバーで香付けされた処方は舌下錠の望ましさを提供する（これは舌の下で１０分まで残存し得る）。第２：ミント型のフレーバーの使用は、患者の口内／咽頭領域に位置する局所嘔吐型受容体のあるものを弱め得る。これは、アポモルヒネによるこれらの受容体の局所刺激がこの薬物に伴う悪心を悪化させることがあるため、望ましい。
処方の安定性及び錠剤マトリックスの安定化効果は本発明の実施にとって非常に有用である。アポモルヒネ塩酸塩は空気及び光の存在下においては不安定であることが知られている。アポモルヒネは、この薬物が比較的短時間空気及び光に露出されたとき、様々なキノン、ジキノン化合物に急速に酸化する。このようにして形成されたこれらのジキノンは二量体化して高度に共役した化合物を生成することが可能であり、かつそのようになり、これは生成物中に視認可能な色として現れる。したがって、アポモルヒネの効力が危険に晒されるだけではなく、生成物全体の気品が冒され、その生成物を薬物製品として容認できないものする。
この問題を克服するため、アポモルヒネに高い安定性を付与する錠剤マトリックスが開発されている。これは、第１に、錠剤の組成及びそれが調製される手段によって達成される。本発明にとって重要なことは、成分を添加して錠剤を調製するプロセスである。薬物製品の成分を添加するのに用いられる手順は、含まれる薬物の物理的位置での酸素圧を減少させる適切な障壁で薬物を包む物理的手段に相当する。この処方を薬物製品、すなわち、舌下錠に打錠することで、薬物は大気中酸素から十分に保護され、この製品の保存安定性及び気品をもたらす。
以下の例は本発明を説明することを目的とするものであるが、それを限定するものではない。
実施例１：直接打錠組成物Ａ
組成物を乾燥成分から混合し、直接打錠法により錠剤に形成した。組成物Ａは、下記表２に列挙される量の成分を秤量することにより調製した。各々の成分は適切なサイズ（３０メッシュ）の篩に通した。アポモルヒネＨＣｌ、アスコルビン酸、アスパルテーム、Ｄ＆Ｃイエロー１０レーキ、及びクエン酸をブレンダーに入れ、５分間配合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ、Ｐｒｅｍｉｕｍ）、水分散性ポリマー、をブレンダーに添加し、混合をさらに５分間継続した。その後、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）をブレンダーに添加し、混合をさらに５分間継続した。次に、マンニトールをブレンダーに添加し、さらに５分間混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加し、さらに２分間添加して最終粉末混合物を得た。この最終粉末混合物を適切なサイズの工具を備える適切な打錠機に移し、錠剤に打錠した。
溶解は、ＵＳＰ  ＩＩ型装置（ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ）を用い、３０ｒｐｍで攪拌して測定した。溶解媒体は３７℃の蒸留水７００ｍｌであった。この媒体中に放出されたアポモルヒネを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。一次放出動態を仮定して溶解速度（Ｋdiss）定数を算出した。調製した錠剤を、市販の可溶性アポモルヒネＨＣｌ錠剤（アポモルヒネＨＣｌ錠剤６ｍｇ、ロット＃１０００ＡＰ、Ａｎｐｒｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、アルカディア、ＣＡ）と、溶解の特徴付けについて比較した。それらの結果は下記表５及び７、並びに図１に提示されている。
組成物Ａは、市販の可溶性錠剤と比較して、比較的ゆっくりと溶解してアポモルヒネを放出した。
実施例２：直接打錠組成物Ｂ
組成物Ｂを、下記表２に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例１に記述される通りの直接打錠法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表５及び７、並びに図１に提示されている。
組成物Ｂは、市販の可溶性錠剤又は組成物Ａのいずれよりもゆっくりと溶解してアポモルヒネを放出した。
実施例３：直接打錠組成物Ｃ
組成物Ｃを、下記表２に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例１に記述される通りの直接打錠法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表５及び７、並びに図１に提示されている。
組成物Ｃは、最初は、市販の可溶性錠剤及び組成物Ａと同じ速度で溶解してアポモルヒネを放出した。しかしながら、アポモルヒネの放出速度は５分後には遅くなり、３０分後に放出されたアポモルヒネは５０％未満であった。
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実施例４：湿式造粒組成物Ｄ
湿式造粒法により組成物を混合して錠剤に形成した。組成物Ｄを下記表３に列挙される成分から調製した。用いた水分散性ポリマーはカルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐであった。各々の成分を指示される通りに秤量した。アポモルヒネＨＣｌ、クエン酸、及びアスコルビン酸を含む溶液を、等容積の精製水及びエタノール、ＵＳＰの混合液にこれらの成分を溶解することにより調製した。この溶液を僅かに暖め、マンニトールを添加した。その溶液を透明になるまで混合した後、微結晶セルロースに吸収させて塊を形成した。この塊をステンレス鋼パンにおいて均質になるまで混合した。この塊を＃８メッシュ篩を通して篩掛けすることにより造粒した後、６０ないし７０℃で約４時間乾燥させた。この乾燥工程の間、塊を周期的に混合した。
得られた乾燥顆粒を３２メッシュ篩に通した。適切なポリマー及びアスパルテームをこれらの乾燥顆粒と約５分間、ツイン・シェル（ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ）Ｖ型ブレンダーを用いて配合した。この配合サイクルの最後にステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加し、配合をさらに２分間継続して最終混合物を生成した。
最終混合物をブレンダーから取り出し、錠剤調製用の両凸７／３２”径工具を取り付けたストーク単パンチ打錠機に供給した。錠剤を様々な加圧力で調製し、異なる硬度の錠剤を得た。
これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表６及び７、並びに図２に提示されている。
実施例５：湿式造粒組成物Ｅ
組成物Ｅを、下記表３に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例４に記述される通りの湿式造粒法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはアルギン酸ナトリウムであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表６及び７、並びに図２に提示されている。
実施例６：湿式造粒組成物Ｆ
組成物Ｆを、下記表３に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例４に記述される通りの湿式造粒法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはアルギン酸ナトリウムであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表６及び７、並びに図２に提示されている。
実施例７：湿式造粒組成物Ｇ
組成物Ｇを、下記表３に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例４に記述される通りの湿式造粒法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはゼラチンであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表６及び７、並びに図２に提示されている。
実施例８：湿式造粒組成物Ｈ
組成物Ｈを、下記表３に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例４に記述される通りの湿式造粒法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはカルボキシメチルセルロースであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記表６及び７、並びに図２に提示されている。
実施例９：湿式造粒組成物Ｉ
組成物Ｉを、下記表３に列挙される量の成分を秤量し、それらの成分を混合し、かつ実施例４に記述される通りの湿式造粒法によって錠剤を形成することで調製した。用いた水分散性ポリマーはトラガカントゴムであった。これらの錠剤の溶解を実施例１に記述される通りに測定した。それらの結果は下記の表６および７並びに図２に提示されている。
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実施例１０：湿式造粒組成物Ｊ
組成物Ｊは、上記表３に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表６および７並びに図２に提示されている。
実施例１１：湿式造粒組成物Ｋ
組成物Ｋは、下記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはポリビニルピロリドンであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表６および７並びに図２に提示されている。
実施例１２：湿式造粒組成物Ｌ
組成物Ｌは、下記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはポリエチレングリコールであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表６および７並びに図２に提示されている。
実施例１３：湿式造粒組成物Ｍ
組成物Ｍは、下記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはアルギン酸ナトリウムであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表７に提示されている。
実施例１４：湿式造粒組成物Ｎ
組成物Ｎは、下記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはカルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐ）であった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表７に提示されている。
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実施例１５：湿式造粒組成物Ｏ
組成物Ｏは、上記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはアルギン酸ナトリウムであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表７に提示されている。
実施例１６：湿式造粒組成物Ｐ
組成物Ｐは、上記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはアスコルビン酸パルミテートであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表７に提示されている。
実施例１７：湿式造粒組成物Ｑ
組成物Ｑは、上記の表４に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例４に記載した湿式造粒法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはアルギン酸ナトリウムであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。それらの結果は下記の表７に提示されている。
実施例１８：溶解性の比較
組成物に対する溶解時間および溶解定数を実施例１に記載のようにして決定した。それらの結果は下記の表５、６および７、並びに図１および２に提示されている。
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表５は、錠剤マトリックスから放出された塩酸アポモルヒネの百分率を示している。これらのデータは、可溶性錠剤の溶解時間との比較から明らかなように、直接打錠錠剤法により薬剤を十分に制御して放出させることが可能であることを示している。可溶性錠剤と比較した３つの例についてのアポモルヒネ放出の速度定数および各錠剤の硬度は下記の表７に示されている。これらのデータは、本発明によって調製された乾燥圧縮舌下錠剤に対する、アポモルヒネ放出特性における顕著な違いを示している。
実施例４〜１２に記載の湿式造粒法により調製された舌下錠剤の溶解特性を同一条件下で比較した。それらの結果は下記の表６に提示されている。
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これらの溶解データを用いて各処方に対する溶解定数を計算した。その結果は下記の表７に錠剤硬度とともに提示されている。
これらの結果は、錠剤マトリックスからのアポモルヒネ放出のためのメカニズムに動的特性を与えるために、合成および天然に存在するアニオン性ポリマーの性質を本発明の実施において使用できることを示している。錠剤最終品の硬度は、その調製物の放出特性の決定要因ではない。
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実施例１９：臨床試験
臨床試験「心因性男性勃起機能障害（ＭＥＤ）の治療に対する塩酸アポモルヒネ、ＵＳＰの舌下錠剤の段階的投与耐性試験」では、複数の機関において、外来患者に対して、二重盲、プラシーボ制御の段階的投与耐性試験を行い、舌下錠剤の効果を調べた。すべての被験者にプラシーボとアポモルヒネの両方を投与した。
基準判別検査の後、試験は３つの段階に分けて行った。第１段階において、適格被験者は、基準判別検査の１週間以内のプラシーボ期間についての報告を行った（第１診察日）。被験者は８日目から、４週間の治療（第２〜５診察日）からなる第２段階を開始した。第５診察日の終了時に、被験者は５週間の在宅治療（第６診察日を含む）である第３段階を開始した。最終の診察日である第７診察日をもってこの段階を終了した。試験は約６ヶ月にわたって行うように設定され、それぞれの被験者は１１週間にわたって試験に参加した。
被験者は年齢１８歳から６５歳までの、プロトコルの包含／除外規準によって定義される心因性勃起機能障害を有する、同意を得た男性であった。８７人の候補被験者が、規準判別段階において適格でないと判断された。参加した５２人の被験者のうち３６人がこの試験の最後まで到達した。
試験薬剤は、舌下錠剤中の塩酸アポモルヒネ量が４ｍｇ（組成物Ａ）、６ｍｇ（組成物Ｂ）、８ｍｇ（組成物Ｃ）のもの、およびそれらに対応するプラシーボであった。
被験者には規準診察日の後、続く治療段階の診察の度に、被験者の耐性に応じて段階的に増加させた量の試験薬剤を投与した。錠剤は舌下に投与され、少なくとも約１５分間かけて溶けるようにされた。
安全性については、健康診断、生存徴候および実験的試験における変化、並びに不具合の発生により評価した。被験者の不具合および生存徴候の変化は、規準診察日後の各診察日において測定した。試験プロトコルにおいて定義した生存徴候および実験的パラメータは、規準診察日および第７診察日に測定した。
有効性については、第１〜７診察日に評価した。１つの主要な有効性の変数としては、性愛を扱ったビデオテープと普通の内容のビデオテープを見せた場合の、ペニスの外周の長さと硬さにおける最大増分を用いた。この変数はリジスキャン（ＲｉｇｉＳｃａｎ）装置により測定し、リジスキャン数として示した。もう１つの主要な有効性の変数としては、家庭用および医療機関用に別々に用意された被験者に対するアンケートの結果を用いた。
アポモルヒネ組成物の場合には、普通の内容のビデオテープによって誘起されるリジスキャン数の増加が用量依存性でなかったのに対し、性愛を扱ったビデオテープによって誘起されるリジスキャン数の増加は用量依存性であった（図３）。吐き気と嘔吐の発生率は、最高投与量においても吐き気で３％未満、嘔吐で１５％未満であり、それより少量の投与量では発生率も低かった（図４および５）。在宅段階後に報告された成功率は、体重にあたりで表される投与量がより少量である場合に、より高かった（図６）。特定の組成物が成功率に及ぼす明確な効果は認められなかった（図７）。
実施例２０：直接打錠組成物Ｒ
組成物Ｒは、下記の表８に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例１に記載した直接打錠法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。結果を下記の表８に提示する。得られたＴ90の値は３５〜４５分の間のものである。
実施例２１：直接打錠組成物Ｓ
組成物Ｓは、下記の表８に挙げた成分の重量を計量し、それらの成分を混合し、実施例１に記載した直接打錠法によって錠剤を形成することにより調製した。使用した水分散性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。錠剤の溶解は実施例１に記載のようにして測定した。結果を下記の表８に提示する。得られたＴ90の値は３５〜４５分の間のものである。
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上記の記載は本発明を説明するためのものであって、限定するためのものではない。本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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