(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性経皮薬剤デリバリー・レザバーに物質を負荷する方法であって、
患者接触面を有する吸水性レザバーが内面上に配置された、前記内面を有するバッキングを包含する経皮デリバリー・デバイスを用意する工程；
前記吸水性レザバーの前記患者接触面上に吸収性物質区分を配置する工程；
前記吸収性物質上に、前記吸水性レザバー中に装填すべき物質の予め選択されたアリコートを塗布する工程；及び
前記物質アリコートが塗布された前記吸収性物質を有する前記吸収性レザバーを、前記吸水性物質中に該物質が吸収されるために充分な時間静置させて、前記物質を前記レザバー中に負荷する工程
を含む前記方法。
【請求項２】
前記レザバーを周囲環境から隔離するための開放可能なシールを形成するように前記バッキングと係合する大きさ及び形状のクロージャーを用意する工程をさらに含み、前記クロージャーが配置及び前記塗布工程後に前記バッキングと係合し、使用のために前記患者接触面を露出するように前記クロージャーが前記ハウジングから除去可能である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
吸水性物質の前記患者接触面上に前記吸収性物質を配置する前記配置工程の前に、前記吸収性物質に前記物質の前記アリコートを塗布するための塗布工程が行なわれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
バッキングを包含する前記経皮デリバリー・デバイスを用意するための前記用意工程が、前記内面が電極を含み、前記電極上に前記吸水性レザバーを配置して、前記電極と電気的に接触させることをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
イオントフォレーゼ・レザバー電極中に物質を負荷する方法であって、
電極と、前記電極上に配置され、前記電極と電気的に接触する、一定形状の患者接触面を有する吸水性レザバーを含む内面を有するバッキングを包含するイオントフォレーゼ・レザバー−電極を用意する工程；
前記レザバーを周囲環境から隔離するための開放可能なシールを形成するように前記バッキングと係合する大きさ及び形状のクロージャーを用意する工程、前記クロージャーは、使用のために前記患者接触面を露出するように前記ハウジングから除去可能であり、前記クロージャーは第１面を有する吸収性物質区分がその上に配置された内面を有し、前記クロージャーを前記ハウジング上に配置するときに、前記吸収性物質第１面が前記レザバーの前記患者接触面と密接に物理的に接触するように位置決めされる；
前記クロージャーの前記内面上の前記吸収性物質に予め選択された物質アリコートを塗布する工程；
前記吸収性物質の前記第１面が前記吸水性レザバーの前記患者接触面と密接に物理的に接触し、前記クロージャーが前記バッキングと前記開放可能なシールを形成するように、前記クロージャーを前記バッキング上に配置する工程；
前記クロージャーがその上に貼付された前記イオントフォレーゼ・レザバー−電極を充分な時間静置させて、それによって前記物質の前記アリコートを前記吸水性レザバー中に吸収させて、前記レザバー−電極に負荷する工程
を含む前記方法。
【請求項６】
前記吸収性物質の前記区分がその上に配置された前記クロージャーを用意する前記工程が、前記吸水性物質の前記患者接触面の前記形状と同じ形状を有する吸収性物質区分を用意することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記イオントフォレーゼ・レザバー−電極の前記用意工程が、複数個のレザバー−電極がその上に間隔をおいて配置された第１ウェブとして前記バッキングを用意することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記用意工程が、前記第１ウェブ上の前記イオントフォレーゼ・レザバー−電極と見当合せして、複数個の前記吸収性物質区分がその上に間隔をおいて配置された第２ウェブとして前記クロージャーを用意することをさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記第２ウェブとしての前記クロージャーの前記用意工程が、前記負荷物質の前記アリコートを前記区分に塗布するときに、前記アリコートが実質的に前記区分のあたりに保持されるように、前記吸収性物質の前記区分を受け入れる大きさ及び形状である凹みを前記クロージャー中に形成することをさらに含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記第１ウェブ及び前記第２ウェブの前記用意工程が、前記第１ウェブ及び前記第２ウェブを前記クロージャーが前記バッキング上に置かれるように配置するときに、開放可能なシーリング物質が前記第１ウェブと前記第２ウェブとの間に開放可能なシールを形成するように、前記第１ウェブと前記第２ウェブの一方に前記開放可能なシーリング物質を塗布することをさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記第１ウェブと前記第２ウェブとが、前記クロージャーが前記バッキングと前記シールを形成するように配置されるような方向で進められるように、前記第１ウェブを前記第２ウェブに対して位置決めすることをさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
各々が前記クロージャーをその上に有する前記複数個のレザバー−電極の各々を前記ウェブからユニットとして解放するための少なくとも１つの切断工程をさらに含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記レザバー−電極の前記用意工程が、各レザバー−電極が電極と、一定形状を有する患者接触面を含む吸水性レザバーを含む、少なくとも第１レザバー−電極と第２レザバー−電極とを用意することをさらに含み、前記レザバー−電極が前記バッキングの前記内面上に配置される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記レザバー−電極の前記用意工程が、前記バッキング上に相互から電気的に絶縁されたペアとして前記第１レザバー−電極と前記第２レザバー−電極とを配置することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記レザバー−電極の前記塗布工程が、前記第１レザバー−電極と見当合せした前記吸収性物質区分に第１アリコートを、前記第２レザバー−電極と見当合せした前記吸収性物質区分に、前記第１アリコートとは異なる、第２アリコートを塗布することをさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記レザバー−電極の前記用意工程が、相互に異なる形状を有する前記第１レザバー−電極と前記第２レザバー−電極とを用意することをさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記クロージャーを用意する工程が、紙、ポリマーフォーム、多孔質ポリマーシート、不織マトリックス及びこれらの組み合わせから成る群から前記吸収性物質を選択することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項１８】
前記選択工程が、約５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｃｍ2の基本重量を有する不織物質を選択することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記クロージャーの前記用意工程が、前記イオントフォレーゼ・レザバー−電極の使用に備えるために前記クロージャーを前記バッキングから除去する場合に、前記吸収性物質が前記クロージャーの一部として除去されて、患者の皮膚への貼付のために前記レザバーの患者接触面が露出されるように、前記クロージャーの前記内面に前記吸収性物質を固定的に取り付けることをさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記吸収性物質への前記物質の前記塗布工程が、少なくとも１種類の薬剤を水溶液として塗布することをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項２１】
前記物質の前記塗布工程が、リドカイン塩酸塩、エピネフリン酒石酸水素塩、塩化ナトリウム、グリセリン、フェノキシエタノール、クエン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及びパラ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル並びにこれらの組み合わせから成る群から選択された物質を有する水溶液を塗布することをさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記レザバーの前記用意工程が、ガム、アルギネート、アルキル及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム寒天、ヒドロキシエチルセルロース、ローカストビーンガム、ペクチン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリドン）及びこれらの組み合わせから成る群から選択される親水性ポリマー物質から前記吸水性レザバーを形成することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記レザバーの前記用意工程が架橋ポリ（ビニルピロリドン）から前記吸水性レザバーを形成することをさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
アノードとして作用するように配置された第１レザバー−電極と、カソードとして作用するように配置された第２レザバー−電極とを含む装填済みレザバー−電極の製造方法であって、
内面を有する第１ウェブとしてバッキング物質を用意する工程；
第１表面積を有する第１レザバー−電極を用意する工程、前記第１レザバー−電極は前記バッキングの前記内面上に配置された第１電極と、前記第１電極上に配置され、同電極と電気的に接触する、一定形状を有する第１患者接触面を有する第１吸水性レザバーを含む；
第２表面積を有する第２レザバー−電極を用意する工程、前記第２レザバー−電極は、前記第１電極とは電気的に絶縁して前記バッキングの前記内面上に配置された第２電極と、前記第２電極上に配置され、同電極と電気的に接触する、一定形状を有する第２患者接触面を有する第２吸水性レザバーを含む；
前記第１吸水性レザバーと前記第２吸水性レザバーとを周囲環境から隔離するように開放可能なシールを形成するために前記バッキングと係合するように配置される第２ウェブとしてクロージャーを用意する工程、前記クロージャーは、使用のために前記患者接触面を露出するように前記ハウジングから除去可能であり、前記クロージャーは、前記第１レザバー−電極及び前記第２レザバー−電極と見当合せした吸収性物質区分がそれらの上に配置された内面を有し、前記区分の各々が前記吸水性レザバーの前記患者接触面の各々と同じ形状の第１面を有するので、前記クロージャーが前記ハウジング上に配置されるときに、前記吸収性物質第１面は前記レザバーの前記接触面と密接に物理的に接触して各々位置決めされる；
前記第１レザバーと見当合せした前記区分に予め選択された第１物質アリコートを塗布し、前記第２レザバーと見当合せした前記区分に第２物質アリコートを塗布する工程；
前記吸収性物質の前記第１面が前記吸水性レザバーの前記患者接触面と密接に物理的に接触し、前記クロージャーが前記バッキングと前記開放可能なシールを形成するような方向に、前記第１ウェブと前記第２ウェブとを進める工程；
前記ウェブからユニットとして、各々がその上に前記クロージャーを有する第１レザバー−電極及び前記第２レザバー−電極の前記ユニットの各々を切断する工程；及び
前記クロージャーがそれに貼付された前記イオントフォレーゼ・レザバー−電極を充分な時間静置させ、それによって前記吸水性物質中に前記物質の前記アリコートを吸収させて、前記レザバー−電極に負荷する工程
を含む前記方法。
【請求項２５】
電極と、予め選択された物質アリコートを負荷され、前記電極上に配置されて、同電極と電気的に接触する、一定形状の患者接触面を有する吸水性レザバーとを含む内面を有するバッキングと；
前記吸水性レザバーを周囲環境から隔離するように開放可能なシールを形成するために、前記バッキングと係合して、前記バッキング上に配置される大きさ及び形状のクロージャーと
を含み、前記クロージャーが使用のために前記患者接触面を露出するように前記ハウジングから除去可能であり、前記クロージャーが、吸収性物質区分がその上に配置された内面を有し、前記区分が、前記クロージャーがその上に配置されるときに、前記吸水性レザバーの前記患者接触面と同じ形状の第１面を有するので、前記クロージャーが前記バッキング上に配置されるときに、前記吸収性物質第１面が前記レザバーの前記患者接触面と密接に物理的に接触するように位置決めされ、前記クロージャーが前記バッキングから除去されるときに、前記吸水性レザバーの患者接触面から除去されるイオントフォレーゼ・レザバー−電極。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬物デリバリーに有用な、吸水性レザバー(bibulous reservoir)中に物質を負荷する(loading)方法に関し、より詳しくは、イオントフォレーゼ・レザバー−電極に薬剤を負荷する方法及びこの方法によって形成されたイオントフォレーゼ・レザバー−電極に関する。
【０００２】
背景
薬剤のイオントフォレーゼ・デリバリーは、所望の薬剤のイオン形が患者にデリバリーされるように、薬剤負荷レザバー−電極と患者の皮膚に貼付されたリターン電極（もう１つの電極）との間に電流を維持するために充分な電圧を薬剤負荷レザバー−電極に印加することによって達成される。
【０００３】
文献に報告されているイオントフォレーゼ・デバイスの多くに関する貯蔵安定性問題(shelf storage stability problem)は、使用直前まで、薬剤がレザバー−電極から分離して貯蔵されることを必要とする。薬剤のイオントフォレーゼ・デリバリーは多くの薬剤にとって望ましいと認識されるが、これは、考えられる使用者集団のニーズの全てを満たすデバイスが商業的に入手可能でないという理由で、広く用いられていない。製品が広範囲な使用を享受するための重要な必要条件は貯蔵安定性である。薬物製品が通常の貯蔵条件下では安定でない場合には、製品の有効寿命の大部分が製造及び分配プロセス中に費やされるので、短い貯蔵寿命が大抵の可能な使用者に対する製品の有用性を限定するという理由から、この製品は上首尾な商品化製品にならないように思われる。したがって、貯蔵安定性の判定は、薬物製品の規制当局の認可(regulatory approval)プロセスの重要な部分である。貯蔵安定性に関して問題がある場合には、規制当局の認可は保留される可能性がある。貯蔵中に活性電極物質が物理的及び化学的変化を受ける傾向があるという理由からも、レザバー−電極はまた、しばしば、使用前に乾燥（非水和）状態で維持される。使用前に医師(practitioner)又は使用者のいずれかによってレザバー−電極に薬剤を装填し、水和する必要があるので、幾つかの成分を別々に貯蔵する必要性がイオントフォレーゼ・デバイスの使用を限定している。個々の投与形での特定薬物の含量の正確さ及び精密さに関する規制要件が存在する。薬物投与形が錠剤である場合には、重量変化、溶解、含量及び安定性に関する特定の必要条件が存在する。非経口的投与形は濃度分析と安定性を必要とする。例えば経皮的又はイオントフォレーゼ・デバイスのような、他のより複雑な投与形は同様な基準を発展しているが、デバイスの負荷及び装填済みデバイスの安定性に関する問題は継続する問題である。
【０００４】
幾つかの米国特許は、デバイスの貯蔵安定性の問題を克服し、使用のためのデバイスの準備を促進することを試みたデバイスを開示している。米国特許第５，３２０，５９８号は、最初は非水和状態である薬物及び電解質レザバーを有する乾燥状態イオントフォレーゼ薬物デリバリー・デバイスを開示している。このデバイスは、液体含有ポウチ又は、水若しくは他の液体を含有する破壊可能なカプセルを有し、使用前に液体容器を破壊することによって液体が放出される。この開示を利用したデバイスの商業的製造は複雑であると考えられる。
【０００５】
米国特許第５，３８５，５４３号も、薬物及び電解質レザバーを有する乾燥状態イオントフォレーゼ薬物デリバリー・デバイスを開示している。この開示されたデバイスは、使用前に薬物及び電解質レザバー中への水又は他の液体の導入を可能にし、その後にレザバーを電極に接続する、少なくとも１つの通路が貫通したバッキング層を包含する。この特許は、水和後にレザバーを電極に接続することによって、層間剥離問題が軽減されることを教示する。
【０００６】
’５９８号特許又は’５４３号特許のいずれかに開示されたテクノロジーを利用した商業的製品はまだ製造されていない。
貯蔵安定性問題に対する異なるアプローチは米国特許第５，８１７，０４４号に開示されている。この開示では、デバイスは少なくとも２部分に分割又は他のやり方で分離されており、１部分は電極レザバーを含有し、他の部分は薬物レザバーを含有し、このレザバーは乾燥形の薬剤を包含することができる。この開示では、使用者がデバイスを折り曲げて２部分を相互に接触させるか又は２部分を分割するバリヤーを除去することによって、２部分を相互に導電的に接触させて、レザバーの１つを少なくとも部分的に水和させる。このデバイスは上記特許に開示されたデバイスよりも幾らか使用し易いように多かれ少なかれ思われるが、この開示を利用した商業的デバイスは現在存在しない。
【０００７】
国際出願ＷＯ９８／２０８８６９はエピネフリン及びリドカインＨＣｌをデリバリーするためのイオントフォレーゼ・デバイスを開示している。開示されたデバイスは、微生物増殖を阻止する物質と、エピネフリンの安定性を強化するための酸化防止剤を包含する。この開示は貯蔵安定性の必要性を認識し、酸化防止剤を含めることによってエピネフリン安定性の問題に対処しているが、レザバー−電極に均一に負荷する必要性又は可能性を教示していない。この場合にも、この開示における知識に基づいた商業的製品は存在しない。
【０００８】
上首尾な商業的製薬製品の製造に関連した他の問題は、投与量の精密さ及び正確さの必要条件に関する。上記イオントフォレーゼ薬物デリバリー・デバイスの幾つかでは、使用前にレザバー−電極を水和させ、デリバリーされるべき薬剤をデリバリー・デバイス中に導入するために使用者又は医師が何らかのアクションを行なう必要がある。比較的制御されない条件下でデバイス中に薬剤を装填するために医師又は使用者に依存するような操作は、不適切な投与を生じる。製薬製品に対する規制要件は、薬剤がラベル・クレイムの９０％〜１１０％を含有することのみでなく、サンプル毎にデリバリーが均一であることをも一般に規定している。
【０００９】
イオントフォレーゼ・レザバー−電極の組み立て及び貯蔵のために必要な状態に対して多くの薬剤が安定でないことは充分に認識されている。機械化組み立てプロセスに適合し、さらに充分な安定性を有する装填済みレザバー−電極を提供する、受動的経皮薬物デリバリーに有用なレザバーと、イオントフォレーゼ薬物デリバリー・デバイスのためのレザバー−電極との組み立てプロセス中に薬剤と必要な安定性強化賦形剤とを正確に、反復して負荷する方法は、薬剤デリバリーの技術分野の進歩を表すと考えられる。以下に開示するような、安定な、すぐに使えるデバイスを提供することによって、本発明の方法は、負荷による使用誘導可変性(used induced variability)を実質的に除去する。
【００１０】
概要．  親水性経皮薬物デリバリー・レザバー中に物質を負荷するための本発明の方法は、内面上に患者接触面を有する吸水性レザバー(bibulous reservoir)が配置された該内面を有するバッキングを包含する経皮デリバリー・デバイスを用意することを含む。本発明の方法は、吸水性レザバーの患者接触面上に吸収性物質区分を設置する工程、前記吸水性レザバー中に装填すべき物質の予め選択されたアリコートを吸収性物質上に塗布する(applying)工程、及び該物質の該アリコートが塗布された(applied)吸収性物質を有する吸収性レザバーを、該物質が吸水性レザバー中に吸収されるために充分な時間静置させて、該レザバー中に該物質を負荷する工程をさらに包含する。
【００１１】
イオントフォレーゼ・レザバー−電極中に物質を負荷するための本発明の方法は、その上に電極を有する内面を有するバッキングと、該電極と電気的に接触する、バッキング内面に配置された一定形状の患者接触面を有する吸水性レザバーとを包含するイオントフォレーゼ・レザバー−電極を用意することを包含する。この方法はまた、周囲環境から吸水性レザバーを隔離するように開放可能なシールを形成するためにバッキングと係合する大きさ及び形状のクロージャーを用意することを含み、このクロージャーは、使用のために患者接触面を露出するようにハウジングから除去可能である。用意されたクロージャーは、吸収性物質区分がその上に配置された内面を有する。用意された区分は、クロージャーをバッキング上に配置するときに、吸収性物質第１面がレザバーの該接触面と密接に物理的に接触して位置決めされるように、吸水性レザバーの該接触面と同じ形状の第１面を有する。該方法はさらに、クロージャーの内面上の吸収性物質に予め選択された物質アリコートを塗布して、レザバーの患者接触面上に吸収性物質を設置することを包含する。該方法はまた、クロージャーが貼付されたレザバー−電極を、吸水性レザバー中に該物質アリコートを吸収させるために充分な時間静置させて、それによってレザバー−電極に負荷することを包含する。
【００１２】
本発明のイオントフォレーゼ・レザバー−電極は、電極と、該電極上に配置され、同電極と電気的に接触する一定形状の患者接触面を有する吸水性レザバーを包含する内面を有するバッキングを包含する。レザバー−電極は予め選択された物質アリコートを装填され、吸水性レザバーを周囲環境から隔離するような大きさ及び形状であるクロージャーを有する。このクロージャーは、使用のために患者接触面を露出するようにバッキングから除去可能である。該クロージャーは、吸収性物質区分がその上に配置された内面を有する。該区分は吸水性レザバーの該接触面と同じ形状の第１面を有し、バッキング上にクロージャーが配置されることによって、吸収性物質第１面は吸水性レザバーの該接触面と密接に物理的に接触して位置決めされ、クロージャーがバッキングから除去されると、吸水性物質の患者接触面から除去される。
【００１３】
本発明の方法によって形成されるデバイスは、受動的経皮レザバー及びイオントフォレーゼ・デバイスに所望の物質の正確な量を確実に塗布するという問題を克服する。能動的なレザバー−電極のための薬剤と賦形剤の両方又はリターンレザバー−電極のために必要な物質がレザバー中に正確にかつ精密に負荷される。レザバーの形成に適当である多くの物質は、電離放射線の適用によって架橋される、又は形成に熱エネルギーの適用を必要とする。形成又は架橋前の物質に薬剤を混合する場合には、薬剤は形成条件、即ち、薬剤に不利な効果を及ぼしうる、電離放射線、熱エネルギー、化学的反応性架橋剤等に暴露される。したがって、レザバーが形成された後に、経皮レザバー又はイオントフォレーゼ・レザバー−電極に負荷する方法が必要とされる。本発明の方法は組み立てプロセス中に本発明のレザバー−電極に均一に負荷して、受動的経皮レザバーとイオントフォレーゼ・レザバー−電極の両方の組み立て効率を改良し、上首尾な商業的製品のために必要な高速組み立てライン製造と適合する。本発明の方法とデバイスは、完全な薬剤負荷レザバー−電極の組み立て効率を大きく改良するので、正確さ及び精密さの規制要件を満たす予め充填済みのすぐ使用できるデバイスを入手可能にすることによって、イオントフォレーゼ薬物デリバリーの技術分野を進歩させる。
【００１４】
詳細な説明
本発明は多くの異なる形式の実施態様によって満たされるが、本発明の開示は本発明の原理の例示と見なされるべきであり、例示された実施態様に本発明を限定するとは見なされるべきではないという了解のもとに、本発明の好ましい実施態様を図面に示し、本明細書で詳述する。本発明の範囲は添付された請求項とそれらの同等物によって評価される。
【００１５】
図１〜５に関して、イオントフォレーゼ・レザバー−電極１０中に物質を負荷するための本発明の方法は、電極１６がその上に配置された内面１４を有するバッキング１２と、電極１６と電気的に接触する、バッキング１２の内面１４上に配置された形状２２の患者接触面２０を有する吸水性レザバー１８とを包含する本発明のイオントフォレーゼ・レザバー−電極１０を用意することを包含する。この方法はさらに、吸水性レザバー１８を周囲環境から隔離するように開放可能なシール２６を形成するためにバッキング１２と係合する大きさ及び形状のクロージャー２４を用意することを包含する、クロージャー２４は、使用のために患者接触面２０を露出するためにバッキング１２から除去可能である。用意されたクロージャー２４は、吸収性物質区分３０がその上に配置された内面２８を有する。用意された区分３０は吸水性レザバー１８の接触面２０と同じ形状２２の第１面３２を有するので、クロージャー２４をバッキング１２上に配置するときに、吸収性物質第１面３２はレザバー１８の接触面２０と密接に物理的に接触して位置決めされる。区分３０がレザバー１８の接触面２０と同じ形状を有することが好ましいが、区分３０が接触面２０の少なくとも一部を被覆するか又は区分３０が接触面２０よりもさらに大きい場合には、本発明の方法がまだ適用可能であることを試験は示している。この方法はさらに、クロージャー２４の内面２８上の吸収性物質３０に予め選択された物質アリコート３４を塗布することを包含する。この方法はさらに、吸収性物質３０の第１面３２が吸水性レザバー１８の接触面２０と密接に物理的に接触し、クロージャー２４がバッキング１２と開放可能なシール２６を形成するように、クロージャー２４をバッキング１２上に置くことを包含する。この方法はまた、クロージャー２４がその上に貼付されたレザバー−電極１０を、物質アリコート３４が吸水性レザバー１８中に吸収されるために充分な時間静置させて、それによってレザバー−電極１０に負荷することを包含する。特定の用途のためには、負荷溶液アリコートをレザバー１８に負荷してから、負荷済みレザバーをバッキング１２上に設置することが好ましいと考えられ、この代替え手段は本発明の範囲内で考えられる。
【００１６】
好ましくは、バッキング１２は例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等のようなフィルム又はシート材料から、複数個の電極１６がその上に電気的に絶縁して間隔をおいて配置された第１ウェブ３６として形成される。電極１６は好ましくは、銀と塩化銀を包含する導電性インキを用いてバッキング１２の内面１４上にプリントされた所望の形状の薄フィルムとして形成される。クロージャー２４は好ましくは、第１ウェブ３６上の電極１６と見当合せした(in registration)吸収性物質区分３０を受け入れるためにクロージャー内面２８中に形成された複数個のくぼみ４０(recesses)を有する第２ウェブ３８としての、例えばポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）のような物質である。くぼみ４０は熱成形方法又は他の同等な成形方法によって表面２８中に形成されうる。例えばポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン等のような、他のフィルム材料も特定の用途のために好ましいと考えられる。
【００１７】
吸収性物質３０はポリマーフォーム、多孔質ポリマーシート、吸収性紙、不織布又はこれらの物質の組み合わせでありうる。吸収性物質は物質負荷溶液に不利に干渉して、溶液中に存在する薬剤又は他の作用剤の分解又は効力低下を誘発すべきではない。好ましくは、吸収性物質３０は約５〜約２０ｍｇ／ｃｍ2の選択された基本重量を有する不織布である。約５ｍｇ／ｃｍ2より小さい基本重量を有する不織布材料は明らかにあまりに小さい構造を有するので、これらの実験に用いられた水性アリコートを充分に保持するための充分な空隙容量を与えることができない、約２０ｍｇ／ｃｍ2より大きい基本重量を有するような物質は、水性アリコートを受け入れるために充分な空隙容量を有するが、必要以上のアリコートを、レザバーに移動させるのではなく、保持しがちである。他の物質及び他の濃度のアリコートに関しては、異なる空隙容量及び性質を有する他の吸収性物質が好ましいと考えられる。適当な不織物質は、非限定的に、ビスコースレーヨン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリプロピレン、ＰＥＴ及びこれらのポリマーの組み合わせから形成された不織布を包含する。商品名Ｖｉｌｍｅｄ  Ｍ−１５６１でＦｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇによって販売される、約１０ｍｇ／ｃｍ2の基本重量を有するビスコースレーヨンとポリエチレンとの不織熱結合混合物が、その吸収性と薬剤水溶液放出の性質並びに他の医学的用途におけるその広範囲な受け入れの理由から好ましいが、他の同様な物質も利用可能であり、そのうえ有用である。
【００１８】
好ましくは、クロージャー２４をバッキング１２から除去して、使用のために患者接触面２０を露出するときに、吸収性物質３０がレザバーの患者接触面から明確に除去されるように、吸収性物質３０をクロージャー２４に固定して取り付ける。ヒート・ステーキング(heat staking)、超音波溶接又は接着剤結合が、吸収性物質のクロージャー２４への固定取り付けに適した手法である。負荷成分と不利に相互作用する可能性がある、例えば接着剤のような、付加的物質が使用されないという理由で、超音波溶接が好ましい不織吸収性物質と好ましいＰＥＴＧクロージャーとのために好ましく用いられる。
【００１９】
特定の用途のために、好ましくは、吸収性物質３０をアリコートの添加のために、使用者によって、レザバーの患者接触面２０上に直接設置して、レザバーの患者接触面２０から直接除去することができる。さらに、特定の用途のために、レザバーの患者接触面に設置する前に、吸収性物質３０に予め選択された物質アリコートを装填することが望ましいと考えられる。負荷と設置とのこれらの代替えシーケンスは本発明の方法の範囲内で考えられる。
【００２０】
開放可能な接着剤２５をバッキング１２又はクロージャー２４のいずれか一方に塗布して、開放可能なシール２６を形成する。バッキング及びクロージャーに用いられる好ましいＰＥＴ及びＰＥＴＧ材料に対して、感圧性接着剤物質がバッキング１２に好ましく塗布される。クロージャー物質の面２８を例えばシリコーンのような物質で処理して、バッキング１２からのクロージャー２４の接着開放を容易にする。好ましい接着剤物質、医学的用途に基づいた、そして医学的用途に適合したポリイソブチレンはＡｄｈｅｓｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能である。この好ましい物質は、ひと度クロージャー２４が除去され、患者に貼付されたときに、接着剤２５が患者の皮膚と開放可能な結合を形成して、これが薬剤デリバリーのために患者上にレザバー−電極１０を保持するのに役立つほど充分な、患者の皮膚への接着を有する。
【００２１】
好ましくは、吸収性レザバー１８は例えば吸水性親水性架橋ポリマー物質のような親水性物質から形成される、この物質は、レザバー−電極の負荷中に塩の勾配濃度の形成によって惹起される電極の如何なる腐蝕をも実質的に除去するために、全体に均一に分布されたアルカリ金属塩、好ましくは塩化ナトリウム又は他の生理的に許容されるアルカリ金属塩を有する。レザバー１８の形成に適当な物質は、非限定的に、ガム、アルギネート、アルキル及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ガム寒天、ヒドロキシエチルセルロース、ローカストビーンガム、ペクチン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリドン）、これらの組み合わせ等を包含する。好ましくは、レザバー１８の吸水性親水性架橋ポリマー物質は患者接触面２０と、電極１６に接着的に付着するもう１つの面２１とを有する。好ましくは、レザバー１８の患者接触面２０は、患者の皮膚の領域に貼付されるときに、開放可能に接着的に付着する。好ましいレザバー１８は、凝集強さを有し、ポリマー物質の凝集強さよりも大きい、ポリマー物質の面２１と電極１６との間に結合強さを有する接着結合を形成する架橋ポリ（ビニルピロリドン）から形成される。さらに、患者の貼付領域に対する好ましいポリマーレザバー１８物質の患者接触面２０の接着結合強さはポリマーレザバー１８の凝集強さよりも小さいので、患者の貼付領域から本発明のレザバー−電極１０を除去したときに、患者の貼付領域上に好ましいポリマーレザバー１８物質が実質的に残留せず、親水性レザバーは実質的に無傷の状態であり、電極１６に接着的に付着する。
【００２２】
親水性レザバー１８を形成するために好ましい物質は架橋ポリ（ビニルピロリドン）である。好ましい物質を、選択されたハロゲン化アルカリ、好ましくは塩化ナトリウムを望ましい濃度で組み込む粘稠な水性シロップとして調製する。親水性レザバー１８を形成するための好ましい物質は、電離放射線の照射による架橋の前に約３６０，０００ダルトンよりも大きい数平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である。適当なＰＶＰはＢＡＳＦ、ＮＪからＰＶＰ  Ｋ−９０Ｆとして入手可能である。
【００２３】
図３ａ〜３ｇに関しては、本発明のデバイスの形成に有用な１つのシーケンスの横断面図を示す。該方法のフローチャートは図４に示す。本発明デバイスの組み立ての他の方法及びシーケンスを想定し、本発明の範囲内で考慮することができる。図３ａは、第２ウェブ５０の一部としてそれに形成されたくぼみ４０を有するバッキング２４を例示する。図３ｂは、くぼみ４０中に位置決めされる吸収性物質区分３０を例示する。図３ｃは、クロージャー２４の内面２８に固定取り付け後の吸収性物質３０を示す。図３ｄでは、レザバー中に装填されるべき物質アリコート３４が吸収性物質３０に加えられる。図３ｅは、くぼみ４０中の該アリコートを含む吸収性物質を例示する。図３ｆは、クロージャー２４上の吸収性物質３０との見当合せで(in register with)位置決めされる第１ウェブ５２上の電極１６、接着剤２５及びレザバー１８と共にバッキング１２を例示する。図３ｇでは、第１ウェブ５２と第２ウェブ５０とを一緒に進めて、移動させて、レザバー１８の患者接触面２０を吸収性物質３０の第１面３２と密接に物理的に接触させて、アリコート３４がレザバー１８中に吸収されうるようにする。ウェブを一緒にすると、接着剤２５がバッキング１２とクロージャー２４との間に開放可能なシール２６を形成する。シール２６が形成された後に、切断工程を用いて、装填済み完成レザバー−電極１０をウェブから分離する。
【００２４】
形成されるデバイスが受動的経皮レザバーである場合には、バッキング１２が電極１６なしに用意されることを除いて、上記工程及び例示の全てが適用可能である。この受動的経皮ケースでは、レザバー１８が好ましくはバッキング１２の内面１４上に直接配置される。
【００２５】
図５は、内面１４上にプリントされた複数個の反復電極(repeating electrodes)１６を有する第１ウェブ５２としてバッキング１２を例示する。この好ましい実施態様では、電極１６は、それらの予定用途を表す、異なる形状２２及び２２ａを有する。この実施態様では、アノードとして作用するように予定された電極は６０として表示され、カソードとして作用するように予定された電極は６２として表示される。それぞれの電極トレース１７を有するアノード６０とカソード６２は、ウェブ５２上の反復ユニット７０として相互から電気的に絶縁して配置される。電極トレース１７は連結区分７２上をコネクター７４まで伸びて、電源（図示せず）中への取り付けを容易にする。クロージャー２４は、アノード６０及びカソード６２と同様な形状２２及び２２ａを有し、アノード６０及びカソード６２と見当合わせした複数個のくぼみ４０を有するウェブ５４としても示される。電極１６の周囲の接着剤２５の好ましい設置も示される。クロージャー２４は好ましくは、使用のために患者接触面を露出するようにバッキング１２からのクロージャー１２の除去を容易にするタブ７６を包含する。
【００２６】
商業的規模の好ましいイオントフォレーゼ製品の製造は、図１に最もよく示される、アノード６０、カソード６２、それらの各々の電極トレース１７、レザバー１８、くぼみ４０中に吸収性物質３０を有するクロージャー２４を包含するユニット７０の組み立てに関する本発明の方法に基づく、アリコート３４は、図５に例示されるウェブ５０と５２上の、図３Ｇに示される接着シール２６の形成前に吸収性物質３０中にデリバリーされる。アリコート３４は、粗大若しくは微細スプレー、滴下、又は表面に流体を制御デリバリーする他の同様な方法によって予め選択された量として吸収性物質３０上にデリバリーされうる。組み立てプロセスが完了したならば、個々の完成した、装填済みユニットは最終パッケージ中に入れられて、輸送される状態である。
【００２７】
本発明の方法に基づく好ましい製品では、アノード６０に、陽イオンとして患者の身体中に搬入されることができる、少なくとも１種類の薬剤のアリコートを負荷する。この開示において用いる薬剤なる用語は、イオン化されて、電流によって身体中に搬入されることができる任意の治療剤又は治療剤組み合わせを包含するように意味される。搬入されるべき治療剤が陰イオンを形成する場合には、活性電極はカソード６２であり、アノード６０はリターン電極として役立つ。負荷溶液の組成と、カソード又はアノードとしての活性電極の作用は、選択される薬剤によって決定される。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様の実施例は、負荷され、デリバリーされるべき物質が２種類の薬剤、塩酸塩としてのリドカインと、酒石酸水素塩としてのエピネフリンとを包含する場合である。この実施例では、活性レザバー−電極、即ち、リドカインとエピネフリンとを含有する活性レザバー−電極は、デリバリーされる薬剤が陽イオンであるので、アノード６０である。好ましくは、負荷溶液アリコート３４中には、リドカイン塩酸塩が約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する。特定の用途のために、他の量又は他の薬剤が好ましい可能性がある。この特定の実施例では、約１００ｍｇのリドカイン塩酸塩が存在する。エピネフリン酒石酸水素塩は好ましくは、約１／２ｍｇ〜約１＋１／２ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇの遊離塩基に等しい量で存在する。さらに、塩化ナトリウム、グリセリン、メタ亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、フェノキシエタノール、パラ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルが、好ましい実施例の活性電極６０中に賦形剤として包含される。
【００２９】
本発明の方法は、完全な完成イオントフォレーゼ・ユニットを製造するための自動化組み立て装置の使用を容易にする。薬剤アリコートを受け入れるための吸収性物質の使用は、レザバー−電極のための例えばポリ（ビニルピロリドン）のような接着性親水性レザバー物質の使用を容易にする。この親水性電極は、非常に吸収性、接着性及びフレキシブルであるので、印加電流の影響下でイオン化薬剤を含有して、身体中に放出するために充分に適する。これらの親水性レザバー物質の多くに関する問題は、これらが非常に吸収性であるが、吸収速度が比較的緩慢である、即ち、これらが負荷されたときにデリバリーされたアリコートを迅速に吸収しないことである。したがって、親水性電極を有するイオントフォレーゼ・デバイスの慣用的な商業的製造は遅く、非効率的である。親水性物質が実質的に均一に装填されない場合には、レザバー−電極の一部が完全には機能的ではなく、不完全なデリバリー及び患者皮膚の刺激状態を惹起する。本発明の方法はクロージャー２４を用いる、クロージャー２４はいずれにせよレザバー−電極を保護するためにのみ必要であると考えられ、吸収性物質区分３０が最初に負荷溶液のアリコートを受け入れ、レザバーの表面に存在するアリコートの実質的に全てを、デバイスの製造に必要な時間を延長するのではなく、貯蔵期間の一部中に必要な限りレザバー物質中に拡散させるように保持する。さらに、吸収性物質３０は組み立てシーケンス中に負荷液体アリコートを実質的に保持して、この液体が予定ターゲット、レザバー１８から逸れて、接着剤２５上へ又はウェブ５０及び５２の一部上へ移行するのを実質的に阻止する。本発明の方法を用いて製造された完成製品の試験は、好ましいリドカイン、エピネフリン負荷レザバー−電極の負荷プロセスが２、３日間中に実質的に完了することを示している。さらに、完成デバイスの周囲条件における貯蔵安定性試験は、１年間を超える貯蔵後のレザバー−電極の許容できる性能、即ち、許容できる薬物効力及び均一性アッセイを示す。
【００３０】
装填済みイオントフォレーゼ・レザバー−電極を形成するための本発明の方法による予め選択されたアリコートのデリバリーの正確さと精密さは、水性リドカインＨＣｌ、エピネフリン酒石酸水素塩及び賦形剤のアリコートを吸水性レザバー１８中に装填するために不織吸収性物質３０（Ｖｉｌｍｅｄ、Ｍ−１５６１）を用いる本発明の方法によって、好ましい架橋ポリ（ビニルピロリドン）ヒドロゲル・レザバー−電極１０を製造した実験によって実証される。この実施例では、負荷水溶液アリコートは１０３．８ｍｇのリドカイン、１．１０ｍｇのエピネフリン及び賦形剤を含有した。負荷処置後に、ポリ（ビニルピロリドン）レザバー物質を、それらのリドカイン及びエピネフリン含量に関して、認知されている分析方法によって分析した。分析結果（ｎ＝１０レザバー−電極）は以下の表１に示す。この結果は、レザバー１８への負荷溶液の移動効率はリドカインに関しては９６．４％、エピネフリンに関しては９３．４％であった。さらに、４０℃の促進老化条件における１ヶ月間後に、結果は実質的に変化しなかった。
【００３１】
【表１】
0004879442.tif 000002
【００３２】
イオントフォレーゼ・レザバー−電極中に薬剤を負荷するための本発明の方法は、受動的経皮デバイスのレザバーに負荷する方法として用いるために適している。大抵の慣用的受動的経皮デバイスは疎水性レザバー物質を用い、しばしば、例えばポリイソブチレン等のような炭化水素感圧性接着性基剤を用いる。経皮デリバリーされるべき有効成分に炭化水素基剤を混合して、支持体又はバッキング物質上で成形する。しばしば、この炭化水素基剤は、既に薬剤を含有する基剤アリコートをデバイスに形成する前に、高温に維持される。この疎水性基剤は例えばスコポラミンのようなアルカロイド又は例えばニトログリセリンのような小分子に適するが、多くの他の薬物は塩としてより安定であり、親水性系においてより容易に用いられる。さらに、多くの薬剤物質は、疎水性基剤の溶融及び成形に用いられる高温に対して充分に熱的に安定ではないと考えられる。本発明の方法は、受動的経皮デリバリーに用いるための親水性レザバー中並びにイオントフォレーゼ・レザバー−電極中に薬剤の予め選択された均一な用量を負荷するために適当である。電離放射線、化学的架橋剤又は熱エネルギーを用いて、これらの条件に薬剤をさらすことなく、親水性ゲル・レザバーを形成可能であるという利点が、受動的経皮デリバリーに予定されたレザバーに均等に良好に加わる。
【００３３】
経皮レザバー及びイオントフォレーゼ・レザバー−電極中に薬剤を負荷するための本発明の方法は、商業的流通に適したデバイスの生産効率を改善する。本発明の方法は、実際の商業的製品に必要とされる正確さ、精密さ及び再現性に関する規制要件に対処する。本発明の方法を用いて製造されるイオントフォレーゼ・デバイスの改良された安定性と効率は、それらの規制当局による認可を容易にし、患者への薬剤デリバリーの技術分野に対する利益を生じる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明の方法によって製造されたレザバー−電極ユニットの分解斜視図である；
【図２】  図２は、ライン２−２に沿った図１ユニットのレザバー−電極の横断面図である；
【図３】  図３Ａは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図であり、図３Ｂは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図であり、図３Ｃは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図であり、図３Ｄは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図であり、図３Ｅは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図であり、図３Ｆは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図であり、図３Ｇは図１のレザバー−電極の組み立てプロセスの概略横断面図である；
【図４】  図４は、薬剤装填済みレザバー−電極を製造するための本発明の方法のフローチャートである；
【図５】  図５は、バッキング・ウェブとクロージャー・ウェブの平面図である。
【図１】
0004879442.tif 000003
【図２】
0004879442.tif 000004
【図３Ａ】
0004879442.tif 000005
【図３Ｂ】
0004879442.tif 000006
【図３Ｃ】
0004879442.tif 000007
【図３Ｄ】
0004879442.tif 000008
【図３Ｅ】
0004879442.tif 000009
【図３Ｆ】
0004879442.tif 000010
【図３Ｇ】
0004879442.tif 000011
【図４】
0004879442.tif 000012
【図５】
0004879442.tif 000013