(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)を有する化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。
【化１】
0004891510.tif 000012
（式中、Aはイオウ原子、酸素原子、NH又はN-C1-C4アルキルであり、
R1は水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4 アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であり、
R2及びR9は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O- C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であるか、又は、
R1及びR2は共にC2-C6-アルキレン橋であり、
R7及びR8は同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであり、及び
R3、R4、R5及びR6は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR7R8、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR7R8、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR7R8及びハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルでモノ又はポリ置換されていてもよいアリールより選ばれる基である。）
【請求項２】
式中、
Aがイオウ原子、酸素原子又はN-C1-C2アルキルであり、
R1が水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル又はベンジルより選ばれる基であり、
R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8又は-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキルより選ばれる基であるか、又は、
R1及びR2が共にC3-C6-アルキレン橋であり、及び
R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2CH3、-SOCH3、-CO-C1-C4-アルキル、-OH、-O-C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキルより選ばれる基である、
請求項1記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、
Aがイオウ原子又はN-C1-C2-アルキルであり、
R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル又はベンジルであるか、又は
R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、及び
R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル、CF3、NO2、ベンジル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO3H及びハロゲン原子より選ばれる基である、
請求項１又は２記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、
Aがイオウ原子又はN-CH3であり、
R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであるか、又は
R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、
R3、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、及び
R4が水素原子、ハロゲン原子又はC1-C4-アルキルである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、R1がメチル、エチル、i-プロピル、n-ブチル又はベンジルである請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチオマー又は薬理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、
Aがイオウ原子であり、
R1がメチルであり、
R2及びR9が水素原子であり、
R3が水素原子、メチル、CN及びハロゲン原子より選ばれる基であり、
R5が水素原子、メチル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、
R4が水素原子であり、
R6が水素原子又はメチルである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式中、
Aがイオウ原子であり、
R1がメチルであり、
R3が水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、
R2、R4、R5、R6、R9が水素原子である、
請求項1記載の一般式(I)の化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
医薬組成物として用いられる請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項９】
神経保護作用を有する医薬組成物としての請求項１記載の一般式(I)の化合物。
【請求項１０】
神経変性疾患及び／又はいろいろな原因の脳虚血の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１１】
精神分裂症の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項１２】
記憶障害の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１３】
痴呆の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項１４】
任意に慣用の賦形剤及び／又は担体と組み合わせてもよい、活性物質として請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその生理的に許容しうる塩の1種以上を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なアロステリックAMPA受容体モジュレーター、その製法及び医薬組成物としての使用に関する。
本発明の化合物は、下記一般式(I)を有する化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩である。
【０００２】
【化２】
0004891510.tif 000002
【０００３】
（式中、Aはイオウ原子、酸素原子、NH又はN-C1-C4アルキルであり、
R1は水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であり、
R2及びR9は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O- C1-C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であるか、又は
R1及びR2は共にC2-C6-アルキレン橋であり、
R7及びR8は同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであり、及び
R3、R4、R5及びR6は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-SO2-NR7R8、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C1-C4-アルキル、-CO-NR7R8、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR7R8及びハロゲン原子、-NO2、-SO2H及びC1-C4-アルキルでモノ又はポリ置換されていてもよいアリールより選ばれる基である。）
【０００４】
一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子、酸素原子又はN-C1-C2-アルキルであり、
R1が水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル又はベンジルより選ばれる基であり、
R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8又は-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキルより選ばれる基であるか、又は
R1及びR2が共にC3-C6-アルキレン橋であり、及び
R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2CH3、-SOCH3、-CO-C1-C4-アルキル、-OH、-O-C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキルより選ばれる基である化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩が好ましい。
【０００５】
一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子又はN-C1-C2-アルキルであり、
R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル又はベンジルであるか、又は、
R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、及び
R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル、CF3、NO2、ベンジル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO3H及びハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、最も好ましくはフッ素原子又は塩素原子より選ばれる基である化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩が特に好ましい。
また、一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子又はN-CH3であり
R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであるか、又は、
R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、
R3、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、及び
R4が水素原子、ハロゲン原子又はC1-C4-アルキルである化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩が特に好ましい。
【０００６】
一般式(I)の化合物は、R1がメチル、エチル、i-プロピル、n-ブチル又はベンジルである化合物、又はその種々のエナンチオマー又は薬理学的に許容しうる塩が本発明によれば特に重要である。
一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子であり、
R1がメチルであり、
R2及びR9が水素原子であり、
R3が水素原子、メチル、CN及びハロゲン原子より選ばれる基であり、
R5が水素原子、メチル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、
R4が水素原子であり、及び
R6が水素原子又はメチルである化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩が特に好ましい。
一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子であり、
R1がメチルであり、
R3が水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、及び
R2、R4、R5、R6、R9が水素原子である化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩が最も好ましい。
【０００７】
用いられるアルキル基は、特にことわらない限り、炭素原子1〜6個、好ましくは炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は直鎖 アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基は略号Me、Et、Prop又はBuで表されてもよい。特にことわらない限り、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルの定義は、問題の基の可能な異性体すべてを包含している。従って、例えば、プロピルにはn-プロピル又はiso-プロピルが含まれ、ブチルにはiso-ブチル、sec-ブチル又は tert-ブチルが含まれる。
上記アルキル基においては、1個以上の水素原子がハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基フッ素が特に好ましい。所望される場合には、アルキル基の水素原子すべてが置換されてもよい。
フェニル-C1-C4-アルキル基の中のアルキル基は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。特にことわらない限り、ベンジルやフェニルエチルは好ましいフェニル-C1-C4-アルキル基である。ベンジルが特に好ましい。
【０００８】
C2-C6-アルキレン橋は、特にことわらない限り、炭素原子2〜6個を有する分枝鎖又は直鎖 アルキレン基、例えば、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン、n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1.1-ジメチルエチレン、1.2-ジメチルエチレン等であってもよい。n-プロピレン橋又はn-ブチレン橋が特に好ましい。
アリール基は、炭素原子6-10個を有する芳香環系、好ましくはフェニルである。
上記アリール基においては、1個以上の水素原子がハロゲン原子、-NO2、-SO2H又は-C1-C4-アルキル、好ましくはフッ素、塩素、-NO2、エチル又はメチル、最も好ましくはフッ素又はメチルで置換されていてもよい。
C3-C6-シクロアルキルという用語は、炭素原子3-6個を有する飽和環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
ハロゲンという用語は、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、更に好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素を意味する。
【０００９】
上述したように、式(I)の化合物又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマーは、その塩、特に医薬用の場合、生理的に許容しうる塩又は薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。これらの塩は、一方では、無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理的又は薬理学的に許容しうる酸付加塩の形を取ることができる。もう一方では、R1が水素である式(I)の化合物は、無機塩基との反応により対イオンとしてアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属イオンとの生理的又は薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製することができる。また、上記酸の混合物を用いることも可能である。R1が水素である式(I)の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を調製する場合、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属土類水素化物を用いることが好ましく、アルカリ金属、特にナトリウム又はカリウムの水酸化物又は水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが特に好ましい。
本発明の化合物は、それ自体既知の方法で調製することができる。下記図式1及び図式2に示された下記一般合成法は、その内容に限定せずに本発明を図示するものである。
方法1
図式1
【００１０】
【化３】
0004891510.tif 000003
【００１１】
式(IV)の化合物から出発して、スルホン化、続いて塩素化により、式(V)の化合物が調製される。アミノ酢酸誘導体との縮合後に得られた式(VI)の化合物は、ポリリン酸を加えることにより環化されて標的化合物(I)を得る。式(IV)の市販で入手できない化合物は、予め式(II)の化合物を式(III)の化合物（式中、R’及びR’’は同じでも異なってもよく、C1-C6-アルキルであり、共に1,2-エチレン又は1,3-プロピレンでもある。）に変換し、続いて強酸の作用によって環化することにより調製される。
図式1に示される本発明の化合物の一般合成を、ベンゾチオフェン誘導体(A=S)によって以下で詳細に記載する。
【００１２】
ジエトキシエチルチオフェノール(III)の合成:
10ミリモルのチオフェノール(II)を2〜100 ml、好ましくは3〜20 ml、最も好ましくは4 mlのアルコール、特にメタノールに溶解し、10〜50ミリモル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのアルコキシド溶液、特にナトリウムエトキシド溶液と合わせる。20〜120分後、好ましくは30分後、10〜50ミリモル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのブロモアセトアルデヒドジアルキルアセタールを添加し、その溶液を2〜16時間、好ましくは5時間、20〜100℃、好ましくは50〜70℃まで加熱する。その溶液を蒸発させた後、残留物を有機溶媒と水に分け、特に30 mlのエーテルと30 mlの水で処理する。相を分離し、次に水相をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を精製せずに次の反応に用いる。
溶媒のメタノールの代わりに、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、トリクロロメタン、ジクロロメタン、アセトン又は酢酸エチルを用いることも可能であり、ナトリウムメトキシド溶液の代わりに、塩基として水酸化カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水酸化リチウム、トリエチルアミン、DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムを用いることが可能である。
【００１３】
ベンゾチオフェン(IV)の合成:
10〜100 ml、好ましくは30 mlのポリリン酸と10〜250 ml、好ましくは40 mlのクロロベンゼンを140℃で用い、10ミリモルのジアルコキシエチルチオフェノール(III)を添加する。90〜160℃、好ましくは140℃で2〜16時間、好ましくは5時間撹拌した後、相を分離し、無機相をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を蒸留により精製する。
ポリリン酸の代わりに、五酸化リン/リン酸と塩化亜鉛の混合液を用いることが可能であり、クロロベンゼンの代わりにトルエン又はキシレンを用いてもよい。
【００１４】
ベンゾチオフェン(IV)のスルホン化:
10ミリモルのベンゾチオフェン誘導体(IV)を2〜100 ml、好ましくは3〜80 ml、最も好ましくは4 mlの酢酸無水物に溶解し、10〜100ミリモル、好ましくは11〜80ミリモル、最も好ましくは11ミリモルの濃硫酸を0〜50℃、好ましくは5〜20℃で滴下する。20〜100℃、好ましくは25℃で2〜16時間、好ましくは5時間撹拌した後、混合液をNaCl飽和溶液に注ぐ。生じた結晶を吸引ろ過し、乾燥する。
酢酸無水物の代わりに、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、トリクロロメタン、トルエン、ベンゼン又は1,4-ジオキサンを用いることが可能であり、濃硫酸の代わりに発煙硫酸、三酸化イオウ、クロロ硫酸塩又はその組合わせを用いてもよい。
【００１５】
ベンゾチオフェン-3-硫酸塩化物(V)の合成:
10ミリモルのベンゾチオフェン-3-スルホン酸を10〜500ミリモル、好ましくは90ミリモルのオキシ塩化リン及び8〜50ミリモル、好ましくは10ミリモルの五塩化リンと順次合わせ、20〜100℃、好ましくは還流で2〜16時間、好ましくは5時間加熱する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発させ、氷水を添加する。エーテルで抽出した後、合わせた有機抽出液を硫酸二ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粗生成物を精製せずに次の工程で用いる。
オキシ塩化リン/五塩化リンの混合液の代わりに、塩化チオニル、五塩化リン、リン酸/塩素の混合液又はホスゲンを用いることも可能である。反応は、希釈液の酢酸エチル、水、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン、DMF、ヘキサン又はジクロロエタン中で行うこともできる。
【００１６】
ベンゾチオフェン-3-スルホニルアミノ酢酸の合成:
10ミリモルのクロロスルホニルベンゾチオフェン、10〜100ミリモル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのアミノ酢酸及び10〜100ミリモル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルの水酸化ナトリウムを16 mlの水と16 mlのトルエンに溶解する。反応混合液を0〜110℃、好ましくは65℃で2〜16時間撹拌し、次に相を分離する。水相を2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
水酸化ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は水素化ナトリウムを用いることが可能であり、トルエンの代わりに、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、エタノール、メタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルを用いることが可能である。
【００１７】
ベンゾチオフェン-3-スルホニルアミノ酢酸(VI)の環化:
10ミリモルのベンゾチオフェン-3-スルホニルアミノ酢酸を10〜200 g、好ましくは40 gのポリリン酸と合わせ、20〜110℃、好ましくは75〜95℃で2〜16時間、好ましくは5時間撹拌する。次に、反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸二ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
方法2
図式2
【００１８】
【化４】
0004891510.tif 000004
【００１９】
方法1において中間化合物として調製した式(V)の化合物を第一級アミンと反応させて式(VII)の化合物を形成し、次に強酸の存在下に式R2R9C=Oの化合物を添加することにより環化して標的化合物(I)を形成する。
R1及びR2が水素である式(I)の化合物を調製するためにパラホルムアルデヒド、トリオキサン又はホルマリンを用いることができ、強酸としてメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸を用いることができる。
図式2に示される本発明の一般合成は、ベンゾチオフェン誘導体(A=S)によって以下に記載される。対応するインドール又はベンゾフラン誘導体と同じように方法が行われ得る。
【００２０】
ベンゾチオフェンスルホンアミド(VII)の合成:
10ミリモルのクロロベンゾチオフェンスルホン酸(V)を第一級アミンアルコール溶液(10〜1000ミリモル/5〜200 ml、例えば、200ミリモル/50 mlエタノール)と合わせ、次に0〜100℃、好ましくは還流で2〜16時間、好ましくは5時間加熱する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで精製する。
アルコール溶媒の代わりに、トルエン、ベンゼン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、酢酸無水物、アセトン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はヘキサンを用いることが可能である。
【００２１】
ベンゾチオフェンスルホンアミド(VII)の標的化合物(I)への環化:
10ミリモルのベンゾチオフェンスルホンアミドを0〜100 ml、好ましくは20〜80 ml、最も好ましくは約40 mlのメタンスルホン酸に溶解し、0〜100 ml、好ましくは約12 mlのトリフルオロ酢酸中の3〜50ミリモル、好ましくは4〜30ミリモル、最も好ましくは5ミリモルのトリオキサンの溶液と合わせる。反応混合液を20〜100℃、好ましくは30〜80℃、最も好ましくは35℃で2〜16時間、好ましくは5時間撹拌し、次に氷水に注ぐ。エーテルで抽出し合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥した後、その溶液を蒸発濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製する。
トリオキサンの代わりに、パラホルムアルデヒド又はホルマリンを用いることが可能であり、トリフルオロ酢酸の代わりに、三フッ化ホウ素、ジエチルエーテル、酢酸、ポリリン酸、リン酸又は硫酸を用いることが可能である。酢酸無水物又はジクロロメタンは、溶媒として用いることができる。
一般式(I)の新規な化合物は、下記の合成例と同じように合成することができる。しかしながら、これらの実施例は、単に手順の例として本発明を具体的に説明するものであり、それらの内容に限定されない。
【００２２】
4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン 3,3-ジオキシドの合成(実施例1)
工程1: ベンゾチオフェン-3-スルホン酸ナトリウム:
20 gのベンゾチオフェンを25 mlの酢酸無水物に入れ、5℃まで冷却し、それに8.7 mlの濃硫酸を徐々に添加する。周囲温度で2時間の反応時間後、その溶液を400 mlの氷水に注ぎ、次に250 mlのジエチルエーテルで洗浄する。NaClを添加することにより水溶液から生成物を分離し、沈殿した白色固形物を吸引ろ過し、60℃の乾燥している戸棚で乾燥する。収量: 26 g。
【００２３】
工程2: 3-クロロスルホニル-1-ベンゾチオフェン:
180 gのベンゾチオフェン-3-スルホン酸ナトリウムを650 mlのオキシ塩化リンに入れてから156 gの五塩化リンと合わせる。反応混合液を3.5時間還流した後、減圧下で蒸留することにより過剰のオキシ塩化リンを除去する。残留物を800 mlのクロロホルムに溶解し、生じた沈殿をろ過により分ける。ろ液を蒸発により濃縮し、800 mlの石油エーテルに加熱しながら撹拌する。このように沈殿した結晶性物質をろ別し、石油エーテルで洗浄し、35℃で乾燥する。
収量: 113 g、M.p.: 88-89℃。
【００２４】
工程3: [(ベンゾチオフェン-3-スルホニル)メチルアミノ]酢酸:
6 gのNaOH、23.27 gの3-クロロスルホニル-ベンゾチオフェン及び13.36 gのサルコシンを200 mlのトルエンと200 mlの水の混合液に添加し、60℃で6.5時間撹拌する。処理するために、水相を分離し、有機相を100 mlの2 N NaOH溶液で抽出する。合わせた水相を濃塩酸で酸性にし、次に300 mlの酢酸エチルで２回抽出する。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を蒸発により濃縮する。得られた粗生成物を100 mlのジクロロエタンから再結晶する。収量: 13.14 g、M.p.: 139-140℃。
【００２５】
工程4: 4,5-ジヒドロ-4-メチル-3,3-ジオキシドチエノ[2,3,4-ij][2,3]ベンゾチアジン:
110 gのポリリン酸を10.5 gの[(ベンゾチオフェン-3-スルホニル)メチルアミノ]酢酸と合わせ、70-75℃で75分間撹拌し、そのときガスが激しく発生する。反応混合液を1リットルの温水に入れて撹拌し、250 mlの塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を300 mlの2 N NaOH溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発後に残存している残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量: 3.8 g、M.p.: 149-150℃。
【００２６】
4-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオキシドの合成(実施例2): 
1.90 gのN-エチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-スルホンアミドを25 mlのメタンスルホン酸に35℃で溶解し、8 mlのトリフルオロ酢酸中の0.29 gのトリオキサンの溶液と合わせる。周囲温度で2.5時間撹拌した後、反応混合液を400 mlの氷水に注ぐ。生成した固形物をろ過により分離し、200 mlの水で洗浄し、400 mlのエタノール/イソプロパノール(1:1)に温めつつ溶解し、ろ過することにより固形分残留物から分離する。ろ液を濃縮した後に残っている残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量: 0.82 g、M.p.: 156℃。
【００２７】
8-クロロ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオキシドの合成(実施例3):
0.2 gの7-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを35℃で3 mlのメタンスルホン酸に溶解し、0.9 mlのトリフルオロ酢酸中の0.03 gのトリオキサンの溶液と合わせる。35℃で2時間後、反応混合液を100 mlの氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.06 g、M.p.: 146℃。
【００２８】
6-フルオロ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオキシドの合成(実施例4):
0.37 gの5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを35℃で5.9 mlのメタンスルホン酸に溶解し、1.8 mlのトリフルオロ酢酸中の0.06 gのトリオキサンの溶液と合わせる。35℃で2.5時間撹拌した後、反応混合液を 100 mlの氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.22 g、M.p.: 175℃。
【００２９】
6-クロロ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオキシドの合成(実施例5):
0.60 gの5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを8.9 mlのメタンスルホン酸に35℃で溶解し、2.7 mlのトリフルオロ酢酸中の0.09 gのトリオキサンの溶液と合わせる。35℃で3時間撹拌した後、反応混合液を100 mlの氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.30 g、M.p.: 196℃。
【００３０】
1,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-3-チア-1,4-ジアザアセナフチレン-3,3-ジオキシドの合成(実施例15):
4 gのN,N'-ジメチルインドール-3-スルホンアミドを100 mlのメタンスルホン酸に35℃で溶解し、25 mlのトリフルオロ酢酸中の0.54 gのトリオキサンと合わせる。35℃で1時間撹拌した後、反応混合液を氷に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.07 g、M.p.: 190℃。
【００３１】
4-メチル-3,3-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-6-カルボニトリル(実施例16)
1 gの6-ブロモ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオキシドを0.32 gのシアン化銅(I)と10 mlのピリジンに添加する。反応混合液を190℃で7時間加熱し、次に10 mlのアンモニア溶液に注ぎ、水とエーテル(それぞれ30 ml)と合わせる。水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を10 mlの希塩酸で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥する。その溶液を減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.06 g、M.p. 238℃。
上記方法と同じようにPhがフェニルである式IAの下記化合物が特に得られる。
【００３２】
表１
【００３３】
【化５】
0004891510.tif 000005
【００３４】
0004891510.tif 000006
【００３５】
表1続き
0004891510.tif 000007
【００３６】
一般式(I)の化合物は、治療分野において広範囲の用途を特徴とすることがわかった。AMPA受容体の正のモジュレーションが一部果たしている用途について特に述べなければならない。
AMPA受容体モジュレーターとしての本発明の化合物の作用は、機能性AMPA受容体を発現させる細胞について電気生理学的に測定した。試験物質がアゴニスト誘導電流に対して正のアロステリック作用を有するかを知るために研究を行った。
0.3μモル〜300μモルの濃度で試験を行った。
【００３７】
表2: アゴニスト誘導電流の増強(+ 良好な活性、++ 非常に良好な活性)
0004891510.tif 000008
【００３８】
新規な化合物は、機能するためにAMPA受容体が必要である神経回路網が損傷又は機能が制限されている疾患又は症状にも使用し得る。
従って、一般式(I)の化合物は、痴呆、神経変性疾患、いろいろな原因の脳虚血、好ましくは精神分裂病又は学習障害や記憶障害にも使用し得る。
てんかん、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳水腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、性機能障害、感覚/運動機能障害、記憶形成、多動行動変化(特に子供)、低血圧、心筋梗塞、脳圧(高頭蓋内圧)、虚血性又は出血性発作、心停止の全脳虚血、急性又は慢性神経病性疼痛、糖尿病性ポリニューロパシー、耳鳴、周産期仮死、精神病、パーキンソン病又はうつ病、又は関連の不安状態も含まれる。
新規な化合物は、同様の徴候に用いられるもののような他の活性物質、例えば、神経弛緩剤、向知性剤、精神刺激剤等と共に投与することができる。局所的に、経口的に、経皮的に、経鼻的に、非経口的に又は吸入で投与することができる。更に、一般式Iの化合物又はその塩は、他の種類の活性物質と組合わせることもできる。
【００３９】
一般式(I)の化合物は、それだけで又は本発明の他の活性物質と共に投与することができ、他の薬理的活性物質と共に投与することもできる。適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤 - 特に注射用液(s.c.、i.v.、i.m.)又は輸液  エリキシル剤、乳剤又は分散性散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として0.1〜90 wt.%、好ましくは0.5〜50 wt.%の組成物の範囲内で、即ち、下で指定される用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
適切な錠剤は、例えば、活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、又は酢酸ポリビニルのような放出を遅らせる薬剤とを混合することにより得ることができる。
コーティング錠剤は、錠剤と同じように製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で被覆することにより調製することができる。放出遅延を得るために又は禁忌を予防するために、コアは多くの層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、放出遅延を達成するために多くの層からなることもでき、上記錠剤用賦形剤を用い得る。
【００４０】
本発明の活性物質又はその組合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖又は香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を含有することができる。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁化補助剤又は粘稠剤、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含有することもできる。
注射用液や輸液は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシ安息香酸塩、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加することにより、任意により乳剤及び/又は分散剤を用いて調製され、希釈剤として水が用いられる場合には、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として用いられてもよく、注射用バイアル又はアンプル又は輸液びんへ移される。
【００４１】
1種以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質とラクトース又はソルビトールのような不活性担体とを混合しゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のようなこのために準備された担体と混合することによりつくることができる。
用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば、石油留分）のような薬学的に許容しうる有機溶媒、植物油(例えば、落花生油、ごま油)、一又は多官能価アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸又はケイ酸塩)、砂糖(例えば、ショ糖、ラクトース又はグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン又はポリビニルピロリドン)又は滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸又はラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【００４２】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口経路又は経皮経路、特に経口で投与される。経口投与の場合、錠剤は、上記担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム又はリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することができることは当然のことである。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はタルクのような滑沢剤は、打錠工程のために同時に用いることができる。水性懸濁液の場合には、活性物質を上記賦形剤のほかに種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせることができる。
非経口用の場合、活性物質と適切な液体担体との溶液を用いることができる。
静脈内使用の用量は、1〜1000 mg/時間、好ましくは5〜500 mg/時間である。
しかしながら、体重、投与経路、薬剤に対する個々の応答、薬剤の種類又は薬剤が投与される時間又は間隔によっては指定された量以外がしばしば必要である。従って、ある場合には、上記最少投与量より少なく用いることが十分な量であってもよく、ある場合には、上限を超えてもよい。多量を投与する場合、一日にわたって少量の多回投与量に分けられることが勧められる。
次の製剤の実施例は、本発明を例示するものであり、範囲を制限するものではない。
【００４３】
医薬製剤の実施例
0004891510.tif 000009
微細活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を共に混合する。混合物を篩過した後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練合し、湿塊を造粒し、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、共に混合する。混合物を圧縮して適切な形とサイズの錠剤を得る。
【００４４】
0004891510.tif 000010
微細活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水と処理して顆粒を形成し、これを乾燥し、篩過する。デンプングリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
【００４５】
0004891510.tif 000011
活性物質をそれ自体のpH又は任意によりpH 5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質のない状態にし、ろ液を無菌条件下でアンプルに移した後、滅菌し、融合により密封する。アンプルは、5 mg、25 mg及び50 mgの活性物質を含有する。