(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ＩＡ)の化合物または医薬上許容されるその塩：
【化１】
0004903964.tif 000012
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)
を調製するための方法であって、式(ＩＩ)のジアミドまたはその医薬上許容される塩：
【化２】
0004903964.tif 000013
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)
を調製する工程を含む方法。
【請求項２】
式(ＩＡ)の化合物：
【化３】
0004903964.tif 000014
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)
または医薬上許容されるその塩を調製するための方法であって、式(ＩＩ)の化合物：
【化４】
0004903964.tif 000015
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)
またはその医薬上許容される塩の還元を含み、および生じた式(ＩＡ)のエステル基Ｒ７を加水分解してＲ７がＨである式(ＩＡ)の化合物を作成する工程を任意に含んでよい方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される１、２または３の置換基により置換されていてよいフェニノキシメチルまたはフェニルである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、塩素、フッ素または臭素原子、またはメチル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されるフェノキシメチルまたはフェニルである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１−４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つが水素である、請求項１−５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
式(ＩＡ)の化合物が、
(Ｒ)−５−[３−[[２−[[２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミノ]フェニル]−３−ピリジンカルボン酸；
３’−[[２Ｒ−[[２−(３−クロロフェニル)−２Ｒ−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]アミノ]−[１,１’−ビフェニル]−２,４−ジカルボン酸；
(Ｒ)−３’−[[２−[(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ]エチル]アミノ−[１,１’−ビフェニル]−３−カルボン酸；
(Ｒ)−３’−[[２−[[２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミノ]−[１,１’−ビフェニル]−２−メチル−５−カルボン酸；
(Ｒ)−３’−[[２−[[２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ]エチル]アミノ]−[１,１’−ビフェニル]−３−カルボン酸；
およびその医薬上許容される塩から成る群から選択される、請求項１−６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
式(ＩＩ)の化合物または医薬上許容されるその塩；
【化５】
0004903964.tif 000016
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)。
【請求項９】
式(ＩＩＩ)の化合物の式(ＩＶ)の化合物との反応を含む、式(ＩＩ)の化合物の調製法。
【化６】
0004903964.tif 000017
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３はＣＯ２Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および
ＹはＮまたはＣＨである］
【請求項１０】
式(ＶＩ)の化合物を式(ＶＩＩ)の化合物とパラジウム炭素触媒の存在下で反応させ、次いで水素下で還元するワンポット反応を用いて式(Ｖ)の化合物を調製し、得られた式（Ｖ）の化合物をアミド結合の形成を介して式（ＩＶ）の化合物に変換することをさらに含む、請求項９記載の方法。
【化７】
0004903964.tif 000018
［式中、Ｚはハロゲンまたはトリフレート；
Ｒ３はＣＯ２Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および
ＹはＮまたはＣＨである］
【請求項１１】
式(ＩＶ)の化合物または医薬上許容されるその塩；
【化８】
0004903964.tif 000019
(式中、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨ)。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、あるビアリール誘導体の調製のための方法に関する。
発明の背景
異型ベータ−アドレナリン受容体が脂肪組織および胃腸管に存在していることが知られている。異型ベータ−アドレナリン受容体アゴニストは、産熱性抗−肥満薬および抗−糖尿病薬として特に有用であることが見出されている。異型ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物は、動物の成長促進物質として、血小板凝集インヒビターとして、ポジティブな筋肉収縮剤として、および抗アテローム性動脈硬化剤として高血糖症の治療に有用であること、およびさらに緑内障の治療に有用であることが記載されている。
【０００２】
１９９８年６月１３日にＧＢ９８１２７０９.５として出願されたＵＫ特許出願(および、対応する国際特許出願ＷＯ９９/６５８７７)は、式(Ｉ)の化合物およびその医薬上許容される誘導体：
【０００３】
【化９】
0004903964.tif 000002
【０００４】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基である；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｘは、酸素、ＮＨ、またはＮＣ１−４アルキル；
Ｒ３は、シアノ、テトラゾール−５−イル、またはＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７は水素またはＣ１−６アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、シアノ、テトラゾール−５−イル、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−６アルコキシ、または、Ｒ４およびＲ５が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と共に、１または２の窒素、酸素、または硫黄原子を含んでいてよい融合した５または６員環を形成してよい；および、ＹはＮまたはＣＨである)を開示する。
【０００５】
発明の概要
簡単には、一態様において、本発明により式(ＩＡ)の化合物または医薬上許容されるその塩：
【０００６】
【化１０】
0004903964.tif 000003
【０００７】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)
を調製するための方法であって、式(ＩＩ)のジアミドまたはその医薬上許容される塩：
【０００８】
【化１１】
0004903964.tif 000004
【０００９】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)
を調製する工程を含む方法が提供される。
【００１０】
別の態様において、本発明により、式(ＩＡ)の化合物：
【００１１】
【化１２】
0004903964.tif 000005
【００１２】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３はＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)または医薬上許容されるその塩を調製するための方法であって、式(ＩＩ)の化合物：
【００１３】
【化１３】
0004903964.tif 000006
【００１４】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３はＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹはＮまたはＣＨである)またはその医薬上許容される塩の還元、および生じた式(ＩＡ)のエステル基Ｒ７を加水分解してＲ７がＨである式(ＩＡ)の化合物を得る工程を任意に含む方法が提供される。
【００１５】
他の態様では、本発明により、Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲ６Ｒ６、および−ＮＨＳＯ２Ｒ６、ここで各Ｒ６は独立に水素またはＣ１−４アルキルである、から成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてよいアリール、ピリジル、チアゾリル、フェノキシメチル、またはピリミジル基；
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３がＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；
Ｒ４およびＲ５が、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；および、ＹがＮまたはＣＨである式(ＩＩ)の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書に用いる「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基またはアルコキシ基をそれぞれ意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１の、および多くとも６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
本明細書に用いる「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルなど単環または二環式芳香族炭素環基を意味する。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択される１、２または３の置換基により置換されていてよいフェノキシメチルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ１は、塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されるフェノキシメチルまたはフェニルであり、ここで、原子または基は、好ましくはメタ位に位置する。最も好ましくはＲ１は、メタ位に位置する塩素原子により置換されたフェニルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
好ましくは、Ｒ３は結合したフェニル環に対してメタ位で炭素原子に結合している。式(ＩＡ)の化合物において、Ｒ３は好ましくはＣＯ２Ｈである。式(ＩＩ)の化合物において、Ｒ３は好ましくはＣＯ２ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは水素である。最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５の両方が水素である。
好ましくは、ＹはＣＨである。
【００１９】
本発明の特に好ましい化合物または本発明の方法に関する化合物には、各変異基が、各変異体に関してより好ましい基から選択されるものが含まれる。本発明のよりいっそう好ましい化合物には、各変異基が、各変異体に関してより好ましい、または最も好ましい基から選択されるものが含まれる。
【００２０】
式(ＩＩ)の化合物を式(Ｉ)の化合物に変換するための試薬には、アミドカルボニル結合の還元のためのいずれかの適当な試薬、例えばボラン−エーテル、ボラン−スルフィド、ボラン−アミン錯体など、およびさらにボランをインサイチュで形成する条件(例えばナトリウムボロヒドライドおよびヨウ素または硫酸)が含まれる。適当な溶媒には、トルエンなどの炭化水素、またはテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれる。反応は、固体基質、例えばビーズまたは固相合成で用いられる常套の基質上で都合よく行われてよい。例えば、式(ＩＩ)の化合物は、基Ｒ３により固体基質に結合されてよく、すなわち、、即ち−ＣＯ２−固体基質であってよい。
【００２１】
Ｒ７が水素である式(ＩＡ)の化合物を作成するためには、式(ＩＩ)の化合物を還元する工程の後で、生じたエステル基Ｒ７が加水分解されるべきである。
式(ＩＩ)の化合物は、アミド結合を形成するためのいずれかの適当な方法を用いる式(ＩＩＩ)の化合物の式(ＩＶ)の化合物との反応により調製されてよく、
【化１４】
0004903964.tif 000007

例えば、適当なカップリング試薬には、ジアミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど、またはカルボニルジイミダゾール、ヒドロキシトリアゾールおよび等価体、またはクロロホルメートが含まれ、一方、適当な溶媒には、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、ハロゲン化溶媒、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルまたはトリフルオロベンゼンが含まれる。
【００２２】
本発明のさらなる態様として、Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ３がＣＯ２Ｒ７、ここでＲ７はＣ１−６アルキル；Ｒ４およびＲ５が独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；およびＹがＮまたはＣＨである式(ＩＶ)の化合物、またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００２３】
式(ＩＩＩ)の化合物は市場で入手でき、または、例えば本明細書の実施例に記載されるような常套法により調製されてよい。
式(ＩＶ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物：
【００２４】
【化１５】
0004903964.tif 000008

【００２５】
から、アミド結合を形成するためのいずれかの適当な方法を用いて調製されてよい。例えば、式(Ｖ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)の化合物：
【００２６】
【化１６】
0004903964.tif 000009

【００２７】
を用いて、常套のカップリング法、例えばジアミドカップリング試薬、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどを例えばＮ−Ｂｏｃ−グリシンなどの適当なグリシン化合物と共に、酢酸エチルなどのエステル、エーテル、または炭化水素などの適当な溶媒中で用いて処理されてよい。Ｐ２は窒素の場合の通常の保護基、例えばブトキシカルボニルである。
【００２８】
式(Ｖ)の化合物は、Thompson(J. Org. Chem. 1984, 49, 5237)に従い、式(ＶＩ)の化合物を式(ＶＩＩ)の化合物：
【００２９】
【化１７】
0004903964.tif 000010

【００３０】
(式中、Ｚはハロゲンまたはトリフレートである)と、適当なボロン酸カップリング条件、例えばパラジウム炭素および炭酸ナトリウムまたはＰｄ(ＰＰｈ３)４(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて反応させた後、例えば水素下で、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＥ、酢酸エチル、トルエン、イソ−オクタン、シクロヘキサンないし水またはそれらの混合物などの適当な溶媒中で、任意に温度を上げてパラジウム炭素などの適当な触媒を用いる常套法を用いるニトロ基の還元を行うことにより調製されてよい。
【００３１】
式(Ｖ)の化合物は、前記の条件下、即ちパラジウム炭素触媒の存在下での式(ＶＩ)の化合物と式(ＶＩＩ)の化合物との反応から始まり、その後水素下で前記の試薬を用いるニトロ基の還元を行う２段階ワン−ポット反応を用いて都合よく調製されてもよい。
【００３２】
式(Ｖ)の化合物は、前記の常套のボロン酸カップリング法を用いる、式(ＶＩＩ)の化合物の式(ＩＸ)の化合物との反応により調製されてもよい。
【００３３】
【化１８】
0004903964.tif 000011

【００３４】
実施例
本発明を、以下の手段および実施例によりさらに説明する。全温度は摂氏度である。エレクトロスプレー(陽イオンまたは陰イオン)分析を用いて質量スペクトル(ｍｓ)を得た。
【００３５】
メチル３’−アミノ[１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレート
方法１
３−ニトロベンゼンボロン酸(２０ｇ)、メチル３−ブロモベンゾエート(２７ｇ)、炭酸ナトリウム(１４ｇ)および１０％パラジウム炭素(５０％湿性ペースト、１ｇ)のメタノール（１２０ｍｌ）中の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を還流から外し、イソプロピルアセテート(２４０ｍｌ)で希釈し、室温に冷却した。混合液を水素雰囲気下、取り込みが止むまで攪拌し、水(８０ｍｌ)を添加し、次いで懸濁液を濾過した。濾液を分け、有機相を塩水で洗浄した。有機溶液を低容積まで蒸留により濃縮し、シクロヘキサンで処理し、次いで濾過して標題化合物をベージュ色の固体(２４.５ｇ)として得た。
質量スペクトル。Ｍ＋Ｈ＝２２８(エレクトロスプレー)。
【００３６】
方法２
３−アミノフェニルボロン酸ヘミスルフェート(０.５ｇ)、メチル３−ブロモベンゾエート(０.６１ｇ)、炭酸ナトリウム(０.５７ｇ)および１０％パラジウム炭素(５０％湿性ペースト、３０ｍｇ)のメタノール(５.４ｍｌ)中の混合物を還流下で１４時間加熱した。混合物を還流から外し、酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、次いでセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を水(１０ｍｌ)および飽和塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を暗色オイルとして得、これはゆっくりと固まった(０.５８ｇ)。
【００３７】
メチル３’−アミノ[１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレートヒドロクロライド
３−ニトロベンゼンボロン酸(２０ｇ)、メチル３−ブロモベンゾエート(２７ｇ)、炭酸ナトリウム(１４ｇ)および１０％パラジウム炭素(５０％湿性ペースト、１ｇ)のメタノール(１２０ｍｌ)中の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を還流から外し、イソプロピルアセテート(２４０ｍｌ)で希釈し、次いで室温に冷却した。混合物を、水素雰囲気下、取り込みが止むまで攪拌し、水(８０ｍｌ)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分け、有機相を塩水で洗浄した。有機溶液を蒸留により濃縮し、無水塩酸(アセチルクロライド(１９ｍｌ)およびイソプロパノール(８２ｍｌ)から調製された)で処理して、標題化合物を白色固体(２９.５ｇ)として得た。
【００３８】
メチル３’−[(アミノアセチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレートヒドロクロライド
方法１
メチル３’−アミノ[１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレート(４.０ｇ)、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン(３.２４ｇ)およびジシクロカルボジイミド(３.８１ｇ)の酢酸エチル(４８ｍｌ)中の混合物を室温で１時間攪拌し、５℃まで冷却し、次いで濾過した。固体を酢酸エチル(８ｍｌ)で洗浄し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水、次いで水で洗浄した。有機溶液を濃塩酸(３.５ｍｌ)で処理し、一晩攪拌し、混合物を濾過して、標題化合物を白色固体(４.４ｇ)として得た。
1HNMR(400MHz, DMSO)δppm: 3.84(s ブロード); 3.90(s); 7.45(ddd); 7.49(dd); 7.66(dd); 7.68(ddd); 7.93(ddd); 7.98(ddd); 8.00(dd); 8.17(dd); 8.32(ブロードピーク); 10.97(s)。
【００３９】
方法２
３−ニトロベンゼンボロン酸(２０ｇ)、メチル３−ブロモベンゾエート(２７ｇ)、炭酸ナトリウム(１４ｇ)および１０％パラジウム炭素(５０％湿性ペースト、１ｇ)のメタノール(１２０ｍｌ)中の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を還流から外し、イソプロピルアセテート(２４０ｍｌ)で希釈し、次いで室温に冷却した。混合物を水素雰囲気下、取り込みが止むまで攪拌し、水(８０ｍｌ)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を分け、有機相を塩水で洗浄した。有機溶液を低容積まで蒸留により濃縮し、室温まで冷却し、次いでＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン(２１ｇ)、次いで１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(１９ｍｌ)で、３０℃未満で連続処理した。混合物を１時間攪拌し、濾過し、次いで固体をさらにイソプロピルアセテートで洗浄した。合わせた濾液を２Ｍの炭酸ナトリウム水、次いで水で洗浄した。有機溶液を濃塩酸(３５ｍｌ)で処理し、一晩攪拌し、混合物を濾過して、標題化合物を白色固体(３３ｇ)として得た。
【００４０】
メチル３’−[({[(２Ｓ)−２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエタノイル]アミノ}アセチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレート
メチル３’−[(アミノアセチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレートヒドロクロライド(５０ｇ)の酢酸エチル(３５０ｍｌ)中の懸濁液を１Ｍの炭酸ナトリウム水(２５０ｍｌ)で、室温で処理した。下相の水相を捨て、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(１０ｇ)および次いでジシクロへキシルカルボジイミド(３０.６ｇ)を有機相に添加し、次いで混合物を約１０℃に冷却した。混合物を(Ｒ)−３−クロロマンデル酸(５.８ｇ)の酢酸エチル溶液(４０ｍｌ)で約１時間かけて処理した。混合物を数時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を６％ｗ/ｗ重炭酸ナトリウム水および水で洗浄し、有機相を低容量まで濃縮した。イソプロパノールを添加し、次いで有機溶液を低容量までさらに濃縮した。有機溶液を７０℃に温め、水で処理し、室温に冷却し、次いで混合物を濾過して標題生成物(６０ｇ)を得た。
質量スペクトル。Ｍ＋Ｈ＝４５３/４５５(エレクトロスプレー)。
【００４１】
メチル３’−[(２−{[(２Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ][１,１−ビフェニル]−３−カルボキシレートヒドロクロライド
方法１
３’[({[(２Ｓ)−２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエタノイル]アミノ}アセチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレート(１０ｇ)のテトラヒドロフラン溶液(４０ｍｌ)を４０−６０℃に加熱し、次いで１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(５１ｍｌ)で、１５−６０分かけて処理した。混合物をこの温度に約２時間温め、次いでさらなる１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(６.７ｍｌ)で処理した。さらに約２時間後、１Ｍのボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(４.４ｍｌ)を添加した。反応液を一晩この温度で攪拌し、次いでメタノール(１３ｍｌ)を添加した。無水塩化水素溶液(アセチルクロライド(４.７ｍｌ)およびメタノール(５０ｍｌ)から調製された)を混合物に添加し、生じた懸濁液を低容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、０−５°に冷却し、次いで濾過して標題化合物を白色固体(８.２ｇ)として得た。
【００４２】
方法２
メチル３’−[({[(２Ｓ)−２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエタノイル]アミノ}アセチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレート(１０ｇ)のトルエン中の懸濁液(４４ｍｌ)を１００℃まで加熱し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(４.９ｍｌ)で６０−１２０分かけて処理した。混合物をさらに１−４時間加熱し、冷却し、次いでエタノール(４４ｍｌ)で処理した。濃塩酸(５.６ｍｌ)を添加し、懸濁液を２−２０時間攪拌して、次いで濾過して標題化合物を白色固体(６.６ｇ)として得た。
質量スペクトル.Ｍ＋Ｈ＝４２５/４２７(エレクトロスプレー)。
【００４３】
３’−[(２−{[(２Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボン酸ヒドロクロライド
メチル３’−[(２−{[(２Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−２−ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)アミノ][１,１’−ビフェニル]−３−カルボキシレートヒドロクロライド(１０ｇ)およびメタノール(６７ｍｌ)の懸濁液を４０−５０℃にて、１.５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(６０ｍｌ)で処理し、次いでこの温度で少なくとも１時間置いた。この溶液を水(２０ｍ)およびメタノール(３３ｍｌ)中の濃塩酸(１０ｍｌ)の溶液に５０℃にて添加した。生じた懸濁液を室温に冷却し、濾過して、標題化合物(８ｇ)を得た。
質量スペクトル.Ｍ＋Ｈ＝４１１/４１３(エレクトロスプレー)。
1HNMR(400MHz, DMSO)δppm: 3.06(dd); 3.17(t); 3.25(dd); 3.52(t); 5.07(d); 6.10(ブロードピーク); 6.36(ブロードピーク);6.70(dd); 6.89(d); 6.92(s); 7.23(dd); 7.38(m、ブロード); 7.47(s); 7.57(dd); 7.86(d); 7.92(d); 8.14(s); 9.03(ブロードピーク); 9.41(1ブロードピーク); 13.04(ブロードピーク)。