(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミチグリニドもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する、脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
脂質代謝異常が糖尿病、耐糖能異常及び空腹時血糖異常から選択される１以上のものに併発するものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
脂質代謝異常が糖尿病に併発するものである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
脂質代謝異常が高脂血症である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
脂質代謝異常が高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、および低ＨＤＬコレステロール血症から選択される１以上のものである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
脂質代謝異常が食後高脂血症である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分がミチグリニドカルシウム水和物である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、【０００２】
【化１】
0004914714.tif 000002
で表される化学構造式を有するミチグリニド（化学名：（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸）若しくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する、脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
脂質代謝異常は、糖尿病にしばしばみられる合併症である。糖尿病に合併する脂質代謝異常の病態は複雑であり、男性に多い高トリグリセリド血症や、閉経後の女性に多い高コレステロール血症等の高脂血症が代表的であるが、正脂血症の場合にも、血清リポ蛋白の質的な変化や異常が認められることがある。脂質代謝異常は、糖尿病にしばしば起こる大血管障害の主要な危険因子であり、特に、トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、もしくはレムナントリポ蛋白の増加、または高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの低下は、動脈硬化性疾患や急性膵炎、冠動脈疾患等へ進展する危険性が高いことが知られている。従って、糖尿病治療においては、血糖コントロールのみならず、このような脂質代謝異常等の合併症にも十分な注意を払い、これを適切に予防または治療する必要がある。【０００４】
同様の脂質代謝異常は、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常等に併発するほか、甲状腺機能低下、肥満、ネフローゼ症候群等の腎疾患、肝・胆道疾患、副腎皮質ホルモン等の薬物使用等にもしばしば併発する。【０００５】
糖尿病への高脂血症の合併頻度は、血糖コントロールの良否により異なり、例えば、高ＴＧ血症の頻度が血糖コントロール不良患者において高率であるとの報告がある。従って、脂質代謝異常を合併した糖尿病患者においても、まずは血糖コントロールが治療目的とされる（非特許文献１）。しかしながら、血糖コントロールにかかわらず脂質代謝異常が解消されない症例も多く、脂質代謝異常に対する薬物治療等が必要とされている。例えば、フェニルアラニン誘導体であるナテグリニドは、糖尿病患者において、単回投与により食後の中性脂肪上昇を抑制し、食後高脂血症の改善に有用であることが報告されている（非特許文献２）。また、ナテグリニドは、１２週間反復投与後の食後脂質変動に対しては、投与前に比して有意な改善が認められなかった報告もある（非特許文献３）。更に、安息香酸誘導体であるレパグリニドは、糖尿病患者における食後脂質変動に対して、単回投与により、プラセボに比して有意な改善効果が認められなかったことが報告されている（非特許文献４）。【０００６】
糖尿病における高脂血症の治療方法では、食事療法、運動療法と生活指導が施行され、なお十分に改善が認められない場合には、薬物療法が行われる。薬物療法には、主に、ニコチン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬等が使用される（非特許文献５）。しかしながら、これらの薬剤では、時に、皮膚障害、消化器症状、インスリン抵抗性の増加、肝機能異常、横紋筋融解症、薬剤の吸着等の副作用が発現することがあり、患者において継続して使用しづらい面がある。それ故、糖尿病患者に対して継続して使用し易い新たな薬剤の早期開発が切望されている。【０００７】
ミチグリニドカルシウム水和物（化学名：（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・二水和物）は、下記式（II）で表される、市販されている速効型の非スルホニル尿素（ＳＵ）系抗糖尿病薬であり、食後の高血糖状態等を是正し、２型糖尿病患者の血糖コントロールおよび当該血糖コントロールに基づく糖尿病性合併症の予防または進展阻止に有用であることが報告されている（特許文献１〜３）。しかしながら、ミチグリニドが、トリグリセライド、コレステロール等の脂質の代謝異常を改善することは何ら報告されておらず、糖尿病患者における高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療に有用であることも示唆も開示もない。【０００８】
【化２】
0004914714.tif 000003
【０００９】
以上のように、ミチグリニドが、下記のごとく血中トリグリセリド、総コレステロール等を顕著に低下させ、糖尿病患者における高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療に有効であることは全く知られておらず、上記文献等においても示唆も開示もされていない。【００１０】
【特許文献１】特開平４−３５６４５９号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／００２４７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／００２４７４号パンフレット
【特許文献４】特開平６−３４０６２２号公報
【特許文献５】特開平６−３４０６２３号公報
【非特許文献１】村勢敏郎著、「脂質代謝異常」、日本臨床増刊号、２００２年８月２８日、第６０巻、増刊号８、ｐ．１４５−１５３
【非特許文献２】森  豊著、新薬と治療、２００３年、第５３巻、第３号、ｐ．２５−２８
【非特許文献３】ユーア  バッキライネン（Juha Vakkilainen）ほか著、ダイアベーツメタボリズムリサーチアンドレビューズ（Diabetes/Metabolism Research and Reviews）、２００２年、第１８巻、ｐ．４８４−４９０
【非特許文献４】テントローリス（N. Tentolouris)ほか著、エクスペリメンタルクリニカルアンドエンドクリノロジーダイアベーツ（Exp Clin Endocrinol Diabetes)、２００３年、第１１１巻、ｐ．３７０−３７３
【非特許文献５】ジョスリン糖尿病学、第１３版、医学書院、ｐ．３８５−３８９
【非特許文献６】「動脈硬化性疾患診断ガイドライン２００２年版」、日本動脈硬化学会、２００２年９月３０日、ｐ．９−１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療に有用な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記式（II)で表されるミチグリニドカルシウム水和物を有効成分として含有する医薬組成物の臨床薬理学的な特性を詳細に研究し、当該医薬組成物が、糖尿病患者において、血中トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール等の脂質を顕著に低下させ、またはＨＤＬコレステロール値を顕著に増加させる作用を有し、高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療に極めて有用であるという知見を得、本発明を成すに至った。【００１３】
本発明は、高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療に有用な医薬組成物に関するものである。更に詳しく述べれば、本発明は、
（１）前記式（I）で表されるミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有する、脂質代謝異常の予防または治療用医薬組成物；
（２）脂質代謝異常が糖尿病、耐糖能異常及び空腹時血糖異常から選択される１以上のものに併発するものである、前記（１）記載の医薬組成物；
（３）脂質代謝異常が糖尿病に併発するものである、前記（２）記載の医薬組成物；
（４）脂質代謝異常が高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、および低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症から選択される１以上のものである、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物；
（５）有効成分がミチグリニドカルシウム水和物である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物；等に関するものである。【００１４】
本発明者らは、ミチグリニドカルシウム水和物の２型糖尿病患者における臨床成績について、治療開始前に脂質代謝異常があった症例（脂質代謝異常例）の脂質検査値の推移を検討し、当該化合物による改善効果を評価した。【００１５】
その結果、脂質代謝異常例において、当該化合物は、投与開始前に比して、血中ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬコレステロールを有意に低下させ、ＨＤＬコレステロールを有意に増加させるなど、高脂血症等の脂質代謝異常の著明な改善効果を示すことが判明した。【００１６】
本発明の適用対象となる脂質代謝異常は、血液中の脂質が正常値より高い状態（高脂血症）、血液中のリポ蛋白の質的変化や異常、および遊離脂肪酸の増加を含み、具体的には、高脂血症として、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症等が挙げられる。糖尿病に併発する脂質代謝異常に好適であり、更に好適には、糖尿病に併発する高コレステロール血症、高トリグリセリド血症が挙げられる。また、高脂血症には、食後高脂血症も含まれる。【００１７】
本発明において、高脂血症とは、患者の素因、合併症、病態の経過等に応じて診断基準が変動することがあるが、原則的には、総コレステロール値が２００ｍｇ/ｄＬ以上、ＬＤＬコレステロール値が１２０ｍｇ/ｄＬ以上、ＨＤＬコレステロール値が４０ｍｇ/ｄＬ未満、またはトリグリセリド値が１５０ｍｇ/ｄＬ以上の場合をいう（前記非特許文献６参照）。   【００１８】
前記式（I）で表されるミチグリニド若しくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物は、文献記載の方法、またはそれらに準じた方法により容易に製造することができる（例えば、前記特許文献１、４、５参照）。【００１９】
前記式（I）で表されるミチグリニドの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フェニルアラニノール等の有機アミンあるいはアミノ酸等との塩を挙げることができ、好ましくはカルシウム塩である。なお、本発明の有効成分としては、前記式（II）で表されるミチグリニドカルシウム水和物が最も好ましい。【００２０】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。【００２１】
本発明の医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤を組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。【００２２】
例えば、散剤は、本発明の化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して散剤とする。【００２３】
例えば、錠剤は、文献記載の方法またはそれに準じた方法により容易に製造することができる（前記特許文献２，３参照）。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。【００２４】
例えば、カプセル剤は、本発明の化合物に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。【００２５】
また、本発明の医薬組成物は、他の血糖降下薬または他の糖尿病合併症治療薬を適宜組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用できる他の血糖降下薬としては、例えば、インスリン感受性増強薬（塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン等）、糖吸収阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール等）、ビグアナイド薬（塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド／グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、インスリン製剤等を挙げることができる。また、組み合わせて使用できる他の糖尿病合併症治療薬としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬（エパレルスタット等）、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（塩酸メキシレチン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（塩酸イミダプリル、リシノプリル等）、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、イルベサルタン等）等を挙げることができる。【００２６】
また、本発明の医薬組成物は、他の脂質低下薬を適宜組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用できる他の脂質低下薬としては、例えば、ニコチン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン等）、陰イオン交換樹脂（コレスチラミン、コレスチミド等）、フィブラート系薬剤（ベザフィブラート、フェノフィブラート等）、プロブコール等を挙げることができる。【００２７】
本発明の化合物と上記の他の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、および別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態も含む。【００２８】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、合併症の有無、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、ミチグリニドカルシウム水和物相当量として、単回投与量で５〜４５ｍｇが望ましく、５ｍｇ〜２２ｍｇがより好ましく、１０ｍｇ〜２２ｍｇが更に好ましい。投与方法は、原則食前に１日３回経口投与するのが好ましい。また、上記の他の薬剤を組み合わせて使用する場合、本発明の当該化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の医薬組成物は、糖尿病患者において優れた脂質代謝異常改善作用を示す。本発明により高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療に有用な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
糖尿病患者の脂質代謝異常に対する臨床効果
ミチグリニドカルシウム水和物５ｍｇを含有する錠剤およびミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇを含有する錠剤を用いて、２型糖尿病患者を対象として、以下のような臨床試験を行った。
対象患者：２型糖尿病患者
投与方法：１回５〜２０mgの範囲で１日３回毎食直前（食前５分前）経口投与
投与期間：２８週間〜５２週間
主な観察項目：安定型ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、血液生化学検査（総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、遊離脂肪酸）
解析方法： 投与開始前の各脂質検査値が異常値であり、かつ脂質低下剤を全く併用しなかった全症例を対象とし、最終評価時の平均値の投与開始前平均値に対する有意差検定を行った（*: Ｐ＜０．０５, **: Ｐ＜０．０１）。
（１）血清トリグリセライド（ＴＧ）の変化量
投与開始前の血清ＴＧが１５０ｍｇ/ｄＬ以上の患者を異常例として抽出し、ミチグリニドカルシウム水和物の効果を検討した。結果を表１に示す。【００３２】
【表１】
0004914714.tif 000004
（２）血清総コレステロール値（ＴＣ）の変化量
投与開始前の血清ＴＣが２００ｍｇ/ｄＬ以上の患者を異常例として抽出し、ミチグリニドカルシウム水和物の効果を検討した。結果を表２に示す。【００３３】
【表２】
0004914714.tif 000005
（３）その他の脂質異常値の変化量
投与開始前の血清遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ-Ｃ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ-Ｃ）が、それぞれ０．８６ｍＥｑ/Ｌ以上、１２０ｍｇ/ｄＬ以上、４０ｍｇ/ｄＬ未満の患者をそれぞれ異常例として抽出し、ミチグリニドカルシウム水和物の効果を検討した。結果を表３に示す。【００３４】
【表３】
0004914714.tif 000006
【００３５】
上記実施例１記載の臨床試験に参加した症例から、更に具体例を以下に示す。
【実施例２】
【００３６】
５９歳女性。投与量は、投与開始から１６週まで１回１０ｍｇであり、１６週以降は、２０ｍｇに増量した。投与開始前のＴＣ、ＬＤＬ-ＣおよびＦＦＡが、それぞれ、２４０ｍｇ/ｄＬ、１３７ｍｇ/ｄＬおよび０．９４ｍＥｑ/Ｌであった。５２週間投与後の最終評価時では、それぞれ１８５ｍｇ/ｄＬ、１０８ｍｇ/ｄＬ、０．２６ｍＥｑ/Ｌ、変化量は、それぞれ−５５ｍｇ/ｄＬ、−２９ｍｇ/ｄＬ、−０．６８ｍＥｑ/Ｌであり、顕著な改善を示した。
【実施例３】
【００３７】
５２歳男性。投与量は、投与期間を通じて１回１０ｍｇであった。投与開始前のＴＧが、１７１ｍｇ/ｄＬと高値であった。５２週間投与後の最終評価時では、１１０ｍｇ/ｄＬ、変化量は、−６１ｍｇ/ｄＬであり、顕著な改善を示した。
【実施例４】
【００３８】
４７歳女性。投与量は、投与開始から１６週まで１回１０ｍｇであり、１６週以降は、２０ｍｇに増量した。投与開始前のＴＧおよびＴＣが、それぞれ１６３ｍｇ/ｄＬおよび２１４ｍｇ/ｄＬであった。４０週間投与後の最終評価時では、それぞれ１０１ｍｇ/ｄＬおよび１６２ｍｇ/ｄＬ、変化量は、それぞれ−６２ｍｇ/ｄＬおよび−５２ｍｇ/ｄＬであり、顕著な改善を示した。
【実施例５】
【００３９】
６２歳男性、高脂血症の合併例。投与量は、投与開始から１６週まで１回１０ｍｇであり、１６週以降は、２０ｍｇに増量した。投与開始前のＴＧおよびＦＦＡが、それぞれ２１３ｍｇ/ｄＬおよび０．５３ｍＥｑ/Ｌであった。２４週間投与後の最終評価時では、それぞれ１４５ｍｇ/ｄＬおよび０．３０ｍＥｑ/Ｌ、変化量は、それぞれ−６８ｍｇ/ｄＬおよび−０．２３ｍＥｑ/Ｌであり、顕著な改善を示した。
【実施例６】
【００４０】
３７歳男性、高脂血症の合併例。投与量は、投与期間を通じて１回１０ｍｇであった。投与開始前のＴＣおよびＬＤＬ-Ｃが、それぞれ２６０ｍｇ/ｄＬおよび１４９ｍｇ/ｄＬであった。５２週間投与後の最終評価時では、それぞれ２０３ｍｇ/ｄＬおよび１３４ｍｇ/ｄＬ、変化量は、それぞれ−５７ｍｇ/ｄＬおよび−１５ｍｇ/ｄＬであり、顕著な改善を示した。
【実施例７】
【００４１】
６４歳女性。投与量は、投与期間を通じて１回１０ｍｇであった。投与開始前のＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ-ＣおよびＨＤＬ-Ｃが、それぞれ１７０ｍｇ/ｄＬ、２２６ｍｇ/ｄＬ、１２９ｍｇ/ｄＬおよび５７ｍｇ/ｄＬであった。５２週間投与後の最終評価時では、それぞれ１００ｍｇ/ｄＬ、２０６ｍｇ/ｄＬ、１１６ｍｇ/ｄＬおよび７２ｍｇ/ｄＬ、変化量は、それぞれ−７０ｍｇ/ｄＬ、−２０ｍｇ/ｄＬ、−１３ｍｇ/ｄＬおよび＋１５ｍｇ/ｄＬであり、顕著な改善を示した。【００４２】
以上のように、糖尿病患者を対象としたミチグリニドカルシウム水和物による臨床試験において、投与開始前の血中ＴＧ、血中ＴＣ、遊離脂肪酸もしくはＬＤＬ-Ｃが高値であった患者、またはＨＤＬ-Ｃが低値であった患者において、本発明の化合物は、ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ-Ｃ若しくは遊離脂肪酸を低下させ、またはＨＤＬ-Ｃを上昇させる顕著な作用を発揮することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の医薬組成物は、血清ＴＧ、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール等の脂質上昇を抑制し、また、ＨＤＬコレステロールを増加する作用を発揮し、高脂血症等の脂質代謝異常の予防または治療剤として極めて有用である。