(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩：
0004914611.tif 000079
式中、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ａ）〜（Ｃ）、置換基群α及びβから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ｄ）〜（Ｇ）、又は下記置換基（Ｈ）〜（Ｍ）であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ａ）〜（Ｃ）、又は下記置換基（Ｈ）〜（Ｍ）であり、
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基；
（Ｂ）Ｃ２−６アルケニル基；
（Ｃ）Ｃ２−６アルキニル基；
（Ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（Ｅ）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（Ｆ）Ｃ６−１０アリール基；
（Ｇ）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（Ｈ）ＯＲ７；
（Ｉ）ＳＲ８；
（Ｊ）ＮＲ９Ｒ１０；
（Ｋ）ＣＯＯＲ１１；
（Ｌ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；
（Ｍ）ＮＨＣＯＲ１４
（基中、Ｒ７〜Ｒ１４は、独立して、水素原子、又は置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ｎ）〜（Ｐ）、又は置換基群α及びβから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ｑ）〜（Ｖ）である
（Ｎ）Ｃ１−６アルキル基；
（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル基；
（Ｐ）Ｃ２−６アルキニル基；
（Ｑ）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（Ｒ）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（Ｓ）３〜１０員環の含窒素ヘテロシクロアルキル基の４級塩；
（Ｔ）Ｃ６−１０アリール基；
（Ｕ）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（Ｖ）５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基の４級塩）
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ６及びＲＸは、独立して、水素原子又は水酸基であり、
ＲＹは、フッ素原子又は水酸基である。
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の中少なくとも１つは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される基ではない。
〔置換基群α〕
（ａ）ハロゲン原子；
（ｂ）シアノ基；
置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｃ）〜（ｈ）、又は下記置換基（ｉ）〜（ｖ）：
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（ｄ）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（ｅ）３〜１０員環の含窒素ヘテロシクロアルキル基の４級塩；
（ｆ）Ｃ６−１０アリール基；
（ｇ）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（ｈ）５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基の４級塩；
（ｉ）ＯＲ１５；
（ｊ）ＳＲ１６；
（ｋ）ＮＲ１７Ｒ１８；
（ｌ）Ｎ＋ＲＤＲＥＲＦ；
（ｍ）ＣＯＯＲ１９；
（ｏ）ＮＨＣＯＲ２０；
（ｐ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
（ｑ）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（但し、含窒素ヘテロシクロアルキル基の窒素原子に結合している）；
（ｒ）ＮＲ２１ＣＯＮＲ２２Ｒ２３；
（ｓ）ＮＲＧＳＯ２ＲＨ；
（ｔ）ＳＯ２ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニレン基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基）；
（ｕ）ＣＯＮＲ２４Ｒ２５；
（ｖ）ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７
（基中、ＲＤ〜Ｆは、独立して、置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｙ１）〜（ｙ１１）であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９〜２１、ＲＧ〜Ｈは、独立して、水素原子、又は置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｙ１）〜（ｙ１１）であり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２〜Ｒ２７は、独立して、水素原子、又は置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｙ１）〜（ｙ１１）であるか、或いはＲ１７及びＲ１８、Ｒ２２及びＲ２３、Ｒ２４及びＲ２５、並びにＲ２６及びＲ２７は、独立して、結合して隣接する窒素原子を含めて３〜８員環の脂環式アミノ基を形成してもよい
（ｙ１）Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ２）Ｃ２−６アルケニル基；
（ｙ３）Ｃ２−６アルキニル基；
（ｙ４）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（ｙ５）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（ｙ６）Ｃ６−１０アリール基；
（ｙ７）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（ｙ８）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ９）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ１０）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ１１）５〜１０員環のヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基）
〔置換基群β〕
置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｚ１）〜（ｚ３）：
（ｚ１）Ｃ１−６アルキル基；
（ｚ２）Ｃ２−６アルケニル基；
（ｚ３）Ｃ２−６アルキニル基
〔置換基群γ〕
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）ＯＲ２８；
（５）ＳＲ２９；
（６）ＮＲ３０ＲＪ（Ｒ３０、ＲＪは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基）；
（７）Ｎ＋ＲＫＲＬＲＭ（ＲＫ〜Ｍは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基）；
（８）ＣＯＲ３１；
（９）ＣＯＯＲ３２；
（１０）ＯＣＯＲ３３；
（１１）ＮＨＣＯＲ３４；
（１２）ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
（１３）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（但し、ヘテロシクロアルキル基の窒素原子に結合して
いる）；
（１４）ＮＲ３５ＣＯＮＲ３６Ｒ３７；
（１５）ＮＲＮＣＯＯＲＯ；
（１６）ＣＯＮＲ３８Ｒ３９；
（１７）ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１；
（１８）ヒドロキシＣ２−６アルキル基
（１９）５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基
（基中、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１〜３５、ＲＮ、ＲＯは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ３６〜Ｒ４１は、独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であるか、或いはＲ３６及びＲ３７、Ｒ３８及びＲ３９、並びにＲ４０及びＲ４１は、独立して、結合して隣接する窒素原子を含めて３〜８員環の脂環式アミノ基を形成してもよい）
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲＹが水酸基である、請求項１又は２記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい置換基（Ａ）〜（Ｃ）、又は置換基（Ｈ）〜（Ｍ）であり、Ｒ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい置換基（Ａ）〜（Ｃ）、置換基群α及びβから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい置換基（Ｄ）〜（Ｇ）、又は置換基（Ｈ）〜（Ｍ）である、請求項１〜３のいずれかに記載の、ベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
置換基
0004914611.tif 000080
がＤ−リボシル基である、請求項１〜４のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であり、ＲＸ及びＲＹがいずれも水酸基である、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、ＯＲ７（但し、Ｒ７は水酸基、ＮＲ１７Ｒ１８若しくはＮ＋ＲＤＲＥＲＦ（Ｒ１７、Ｒ１８及びＲＤ〜Ｆは請求項１記載と同じ意味である）を有するＣ１−６アルキル基である）又は水酸基であり、Ｒ２は、ＯＲ７（但し、Ｒ７は水酸基、ＮＲ１７Ｒ１８若しくはＮ＋ＲＤＲＥＲＦ（Ｒ１７、Ｒ１８及びＲＤ〜Ｆは請求項１記載と同じ意味である）を有するＣ１−６アルキル基である）、水酸基、又は水酸基若しくはＯＲ１５（Ｒ１５は請求項１記載と同じ意味である）を有していてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子である、請求項６記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せてなる、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の、請求項８〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブまたはテノキシカムであり、尿酸合成阻害薬がアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタットまたはＹ−７００であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、ブコロームまたはベンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムであり、尿酸オキシダーゼがラスブリカーゼ、ウリカーゼ−ＰＥＧ−２０、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）である、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬品として有用なベンズイミダゾール誘導体に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、ナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体２（以下ＣＮＴ２という）阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、ベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関するものである。
【背景技術】  尿酸はヒトにおけるプリン体の最終産物であり、性、年齢を問わず、血漿中の尿酸溶解濃度が７．０ｍｇ／ｄＬを正常上限とし、これを超えるものを臨床的に高尿酸血症と定義している。高尿酸血症は成人の男性に多く、プリン体代謝に関与する遺伝的要因と高エネルギー食、高核酸食の摂取といった二次的要因との複合の結果生じると考えられている。高尿酸血症の状態が持続すると関節内または関節周囲に尿酸塩の結晶が沈着して関節炎を発症するリスクが高くなる。このような関節炎を発症した症状を痛風といい、関節炎を痛風発作という。高尿酸血症の病型は、尿酸の産生量が増加する尿酸産生過剰型、尿中の尿酸排泄量が低下する尿酸排泄低下型および両者が混在した混合型に大別される（例えば、高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン  第１版（２００２）（以下、治療ガイドラインという）、ｐ．１２−２２；及び診断と治療，第９０巻，第２号，ｐ．１８６−１９１（２００２）参照）。
高尿酸血症や痛風の予防または治療においては血漿尿酸値を一定水準以下にコントロールして痛風関節炎の発症を防止することが基本であり、この痛風関節炎の発症は、血漿尿酸値を４．６〜６．６ｍｇ／ｄＬにコントロールしたときが最も発症率が低いとされている。従来、高尿酸血症や痛風の治療には、尿酸合成阻害薬のアロプリノールまたは尿酸排泄促進薬のプロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロンなどを用いた血漿尿酸レベルの改善が行われている。また、痛風発作時の治療においては、コルヒチンなどの鎮痛発作治療薬、インドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジンなどの非ステロイド性抗炎症薬および副腎皮質ステロイドが用いられている（例えば、前記治療ガイドラインｐ．２３−４５参照）。
尿酸合成阻害薬であるアロプリノールは、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥離性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの副作用がある。また、尿酸排泄促進薬は腎不全患者には使えないという制約があり、さらに、プロベネシド、ブコロームやベンズブロマロンは、胃腸障害や尿路結石などの副作用を発現し、特に、ベンズブロマロンは、特異体質患者の場合、劇症肝炎を起こすこともある（例えば、前記治療ガイドラインｐ．３２−３３参照）。
このような従来の治療薬の問題点を解決できるような副作用の少ない新しい予防治療薬、特に、治療方法の選択枠を広げるという意味から、従来の治療薬とはメカニズムの異なった新しい予防治療薬が望まれている。
高尿酸血症は、過食、高プリン・高脂肪・高タンパク食嗜好、常習飲酒、運動不足などの生活習慣によって引き起こされ、また、肥満、高血圧、糖・脂質代謝異常などとも深く関係することから、生活習慣の是正を目的とした非薬物療法としての生活指導の役割は大きい。その中においてもプリン体の過剰摂取制限を行う食事療法は重要な位置を占めているが、この食事療法および生活習慣の改善は持続することが困難で、成功しないことも多い。
従来の尿酸合成阻害薬または尿酸排泄促進薬とは作用が異なり、食事療法の一環としてまたは食事療法に代えて用いられるものとして、プリン体消化吸収調節薬が提案されている（例えば、特開２００１−１６３７８８号公報参照）。当該公報記載の発明は、キトサンを含む、ヒトに対するプリン体消化吸収調節剤であるが、投与量が２〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日と比較的高用量であり、さらに、飲料または食品の形態で投与するとされているように、食事療法の補助的な使用を主とするものである。また、この公報に記載された発明の他に、キトサンまたは食物繊維を有効成分とする高尿酸血症改善剤及び改善用食品も開発されている（例えば、特許第２６３２５７７号公報参照）。これらの公報記載のキトサンまたは食物繊維の作用は明確ではないが、高分子であるキトサンまたは食物繊維にプリン体が結合または吸着されることにより、プリン体の吸収が抑制され、尿酸の産生が低下するものと推測される。
ヒトにおける核酸の消化吸収経路については、腸管内において、摂取した核酸および核タンパク質から核酸が放出され、この核酸が、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼおよびポリヌクレオチダーゼによってモノヌクレオチドへと分解される。さらに、モノヌクレオチドがヌクレオチダーゼおよびホスファターゼによってヌクレオシドに分解され吸収される経路が主経路と考えられている。このうち吸収されたプリンヌクレオシドが尿酸に変わると考えられている（例えば、ハーパー・生化学  原書２５版訳、ｐ．４１７（２００１参照）。この経路以外に、プリンヌクレオシドが分解されてプリン塩基を生成した後に吸収される経路、あるいは食物に含まれるプリン塩基が直接吸収される経路なども考えられるが、これらの経路については未だ詳細な解明がなされていない。
腸管内でのヌクレオシドの取り込みにはヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜タンパク質が関与している。哺乳類の細胞には、この輸送担体としては、ヌクレオシドの濃度差によって取り込む平衡化（Ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｉｖｅ）輸送体（以下ＥＮＴという）および細胞内外のイオン濃度差を利用するナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体（以下ＣＮＴという）が存在している（例えば、Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，ｐ．３１８−３２１（１９９９）参照）。ヒトのヌクレオシド輸送担体について、これまで、ＥＮＴについては、タイプ１（以下ＥＮＴ１という）およびタイプ２（以下ＥＮＴ２という）の２つのタイプが同定され、クローニングされている（例えば、ＮＡＴＵＲＥ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１，ｐ．８９−９３（１９９７）；及びＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７３，Ｎｏ．９，ｐ．５２８８−５２９３（１９９８）参照）。また、ＣＮＴについては、タイプ１（以下ＣＮＴ１という）、タイプ２（上記ＣＮＴ２）およびタイプ３（以下ＣＮＴ３という）の３タイプが同定、クローニングされている（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２７２，ｐ．Ｃ７０７−Ｃ７１４（１９９７）；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２７３，ｐ．Ｆ１０５８−Ｆ１０６５（１９９７）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，Ｎｏ．４，ｐ．２９１４−２９２７（２００１）参照）。
これらの輸送担体の分布および特性についてもある程度確認されている。ＥＮＴは、ＥＮＴ１、ＥＮＴ２共にヒト正常組織において広く発現しており、プリン、ピリミジンヌクレオシド両方を輸送する。機能的には、ニトロベンジルチオイノシン（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏｉｎｏｓｉｎｅ、以下、ＮＢＭＰＲという）による阻害に対する感受性が異なっており、ＥＮＴ１は低濃度のＮＢＭＰＲ（ＩＣ５０＜５ｎＭ）でも顕著に阻害され、ＥＮＴ２はＮＢＭＰＲによって阻害されにくく、高濃度のＮＢＭＰＲ（ＩＣ５０＞１μＭ）によってのみ阻害される（例えば、Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，ｐ．３１６−３１８（１９９９）参照）。
一方、ＣＮＴに関しては、ＣＮＴ１はピリミジンヌクレオシドとアデノシンを取り込み、ラットにおいて、空腸、腎臓においてメッセンジャーＲＮＡ（以下ｍ−ＲＮＡという）の発現が認められている。ＣＮＴ２はプリンヌクレオシドとウリジンを取り込み、ヒトにおいて、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、腸などを含む臓器に多種類のｍ−ＲＮＡの発現が認められている。ＣＮＴ３は最近クローニングされているが、プリン、ピリミジンヌクレオシド両方を取り込み、ヒトにおいて、骨髄、膵臓、腸、乳腺にｍ−ＲＮＡの発現が確認されている。また、機能的には、全てのＣＮＴはＮＢＭＰＲによって影響を受けないことが確認されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，Ｎｏ．４，ｐ．２９１４−２９２７（２００１）；及びＭｅｍｂｒａｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，ｐ．３２７−３３２（１９９９）参照）。
また、これまでの腸管における輸送メカニズムの研究において、ＣＮＴを介して粘膜（ｍｕｃｏｓａｌ）側からヌクレオシドが取り込まれ、ＥＮＴを介して漿膜（ｓｅｒｏｓａｌ）側からヌクレオシドが輸送されていることが示されている（例えば、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｐ．３３４−３３７（２００１）参照）。しかしながら、ヒトの腸管、特に小腸におけるヌクレオシド吸収における輸送担体の関与については詳細に解明されていない。
一方、特開２００１−１６３７８８号公報および特許第２６３２５７７号公報において、プリン体の吸収を抑制することにより血漿尿酸値が低下することが示されており、また、その外にも、ヒトにおいて、食物由来のプリン体の摂取制限を行うことにより血漿尿酸値が低下することも確認されており、腸管から吸収されたプリンヌクレオシドから生成した尿酸は血漿尿酸濃度に反映されている（例えば、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．４１，ｐ．３２９−３４２（１９８２）参照）。従って、腸管からのプリンヌクレオシド吸収を効果的に抑制することにより血漿中の尿酸値を調整することができる。
これまで、ヌクレオシド輸送担体の阻害薬としては、ジピリダモールの他、いくつかの化合物が報告されている（例えば、特開平６−２４７９４２号公報、特表２００２−５０４１３４号公報、特表２００１−５１７２２６号公報参照）。これらの阻害薬はいずれもＥＮＴ阻害薬であり、主として、心臓保護、疼痛治療、抗腫瘍薬の作用強化薬などとして用いられている。一方、ＣＮＴ阻害薬についてはこれまでこのような報告は全くされていない。更に、ＣＮＴ２阻害活性を有する化合物が腸管におけるプリンヌクレオシド吸収を効果的に抑制でき、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療薬として有用であることは全く報告も示唆もされていない。
また、配糖化ベンズイミダゾール誘導体としては、Ｌ−リボースが配糖化したベンズイミダゾール誘導体が、ヘルペスウイルスなどによるウイルス感染の予防又は治療や冠動脈の再狭窄の予防又は治療に有用であることは報告されている。しかしながら、Ｄ−リボースが配糖化したベンズイミダゾール誘導体については全く報告されていない。また、配糖化ベンズイミダゾール誘導体が、痛風や高尿酸血症などの血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療に有用であることは全く報告も示唆もされていない（国際公開第ＷＯ９７／２５３３７号パンフレット、米国特許第６，２０４，２４９号明細書、米国特許第６，６１７，３１５号明細書等参照）。
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトの腸管におけるヌクレオシド吸収について鋭意研究を行った結果、ヒトの腸管、特に上部小腸においては、ＣＮＴ２が最も多く分布していることを見出し、また１位にＤ−リボース等が配糖化し、かつ２位に種々の置換基を有していてもよいフェニルアルキルアミノベンズイミダゾール誘導体がＣＮＴ２阻害活性を有しており、ＣＮＴ２を阻害することによりプリンヌクレオシドの体内吸収が抑制されることを見出した。このように、ＣＮＴ２はプリンヌクレオシドの吸収に深く関与しており、ＣＮＴ２を阻害することにより血漿中の尿酸値を低下させることができることから、ＣＮＴ２阻害活性を有する上記のベンズイミダゾール誘導体が、従来の治療薬とは全く異なるメカニズムによる、新規な血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。
本発明者らはヒトＣＮＴのｃＤＮＡのクローニングを行い、先ず、ヒト組織におけるＣＮＴの分布パターンを解析したところ、ヒト小腸においては、ＣＮＴ２が多量に発現していることを確認した。更に、消化管の各部位における分布パターンについて解析を行った結果、ＣＮＴ１は下部小腸の空腸および回腸に多く発現しており、ＣＮＴ２は上部小腸の十二指腸で最も発現量が多く、次いで空腸で発現量が多いことを確認した。
本発明者らは、更に研究を進め、ＣＮＴ２阻害活性を有する化合物を探索した結果、ヒトＣＮＴ２遺伝子導入ＣＯＳ７細胞を用いた実験において、下記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体が、強力なアデノシン取り込み阻害活性を示すことを確認した。また、ラットを用いたプリン体負荷試験において、血漿尿酸値上昇を有意に抑制することを確認した。それ故、下記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグは、優れたＣＮＴ２阻害活性を発現し、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することから、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用であることが判った。
即ち、本発明は、
〔１〕一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ：
0004914611.tif 000002
式中、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ａ）〜（Ｃ）、置換基群α及びβから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ｄ）〜（Ｇ）、又は下記置換基（Ｈ）〜（Ｍ）であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ａ）〜（Ｃ）、又は下記置換基（Ｈ）〜（Ｍ）であり、
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基；
（Ｂ）Ｃ２−６アルケニル基；
（Ｃ）Ｃ２−６アルキニル基；
（Ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（Ｅ）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（Ｆ）Ｃ６−１０アリール基；
（Ｇ）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（Ｈ）ＯＲ７；
（Ｉ）ＳＲ８；
（Ｊ）ＮＲ９Ｒ１０；
（Ｋ）ＣＯＯＲ１１；
（Ｌ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；
（Ｍ）ＮＨＣＯＲ１４
（基中、Ｒ７〜Ｒ１４は、独立して、水素原子、又は置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ｎ）〜（Ｐ）、又は置換基群α及びβから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（Ｑ）〜（Ｖ）である
（Ｎ）Ｃ１−６アルキル基；
（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル基；
（Ｐ）Ｃ２−６アルキニル基；
（Ｑ）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（Ｒ）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（Ｓ）３〜１０員環の含窒素ヘテロシクロアルキル基の４級塩；
（Ｔ）Ｃ６−１０アリール基；
（Ｕ）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（Ｖ）５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基の４級塩）
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ６及びＲＸは、独立して、水素原子又は水酸基であり、
ＲＹは、フッ素原子又は水酸基である。
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の中少なくとも１つは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＮＨ２及びＣＯＯＨから選択される基ではない。
〔置換基群α〕
（ａ）ハロゲン原子；
（ｂ）シアノ基；
置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｃ）〜（ｈ）、又は下記置換基（ｉ）〜（ｖ）：
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（ｄ）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（ｅ）３〜１０員環の含窒素ヘテロシクロアルキル基の４級塩；
（ｆ）Ｃ６−１０アリール基；
（ｇ）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（ｈ）５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基の４級塩；
（ｉ）ＯＲ１５；
（ｊ）ＳＲ１６；
（ｋ）ＮＲ１７Ｒ１８；
（ｌ）Ｎ＋ＲＤＲＥＲＦ；
（ｍ）ＣＯＯＲ１９；
（ｏ）ＮＨＣＯＲ２０；
（ｐ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
（ｑ）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（但し、含窒素ヘテロシクロアルキル基の窒素原子に結合している）；
（ｒ）ＮＲ２１ＣＯＮＲ２２Ｒ２３；
（ｓ）ＮＲＧＳＯ２ＲＨ；
（ｔ）ＳＯ２ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニレン基又はヒドロキシＣ１−６アルキル基）；
（ｕ）ＣＯＮＲ２４Ｒ２５；
（ｖ）ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７
（基中、ＲＤ〜Ｆは、独立して、置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｙ１）〜（ｙ１１）であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９〜２１、ＲＧ〜Ｈは、独立して、水素原子、又は置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｙ１）〜（ｙ１１）であり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２〜Ｒ２７は、独立して、水素原子、又は置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｙ１）〜（ｙ１１）であるか、或いはＲ１７及びＲ１８、Ｒ２２及びＲ２３、Ｒ２４及びＲ２５、並びにＲ２６及びＲ２７は、独立して、結合して隣接する窒素原子を含めて３〜８員環の脂環式アミノ基を形成してもよい
（ｙ１）Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ２）Ｃ２−６アルケニル基；
（ｙ３）Ｃ２−６アルキニル基；
（ｙ４）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（ｙ５）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基；
（ｙ６）Ｃ６−１０アリール基；
（ｙ７）５〜１０員環のヘテロアリール基；
（ｙ８）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ９）３〜１０員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ１０）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基；
（ｙ１１）５〜１０員環のヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基）
〔置換基群β〕
置換基群γから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｚ１）〜（ｚ３）：
（ｚ１）Ｃ１−６アルキル基；
（ｚ２）Ｃ２−６アルケニル基；
（ｚ３）Ｃ２−６アルキニル基
〔置換基群γ〕
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）ＯＲ２８；
（５）ＳＲ２９；
（６）ＮＲ３０ＲＪ（Ｒ３０、ＲＪは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基）；
（７）Ｎ＋ＲＫＲＬＲＭ（ＲＫ〜Ｍは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基）；
（８）ＣＯＲ３１；
（９）ＣＯＯＲ３２；
（１０）ＯＣＯＲ３３；
（１１）ＮＨＣＯＲ３４；
（１２）ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
（１３）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（但し、ヘテロシクロアルキル基の窒素原子に結合している）
（１４）ＮＲ３５ＣＯＮＲ３６Ｒ３７；
（１５）ＮＲＮＣＯＯＲＯ；
（１６）ＣＯＮＲ３８Ｒ３９；
（１７）ＳＯ２ＮＲ４０Ｒ４１；
（１８）ヒドロキシＣ２−６アルキル基
（１９）５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基
（基中、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１〜３５、ＲＮ、ＲＯは、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ３６〜Ｒ４１は、独立して、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であるか、或いはＲ３６及びＲ３７、Ｒ３８及びＲ３９、並びにＲ４０及びＲ４１は、独立して、結合して隣接する窒素原子を含めて３〜８員環の脂環式アミノ基を形成してもよい）；
〔２〕ｎが１である、前記〔１〕記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ；
〔３〕ＲＹが水酸基である、前記〔１〕又は〔２〕記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ；
〔４〕Ｒ１及びＲ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい置換基（Ａ）〜（Ｃ）、又は置換基（Ｈ）〜（Ｍ）であり、Ｒ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群αから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい置換基（Ａ）〜（Ｃ）、置換基群α及びβから選択される異種若しくは同種の基を１〜３個有していてもよい置換基（Ｄ）〜（Ｇ）、又は置換基（Ｈ）〜（Ｍ）である、請求項１〜３のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ；
〔５〕置換基
0004914611.tif 000003
がＤ−リボシル基である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ；
〔６〕ｎが１であり、ＲＸ及びＲＹがいずれも水酸基である、前記〔１〕記載のベンズイミダゾール誘導体（Ｉａ）若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ
0004914611.tif 000004
（式中のＲ１〜Ｒ６は前記と同じ意味をもつ。）；
〔７〕Ｒ１は、ＯＲ７（但し、Ｒ７は水酸基、ＮＲ１７Ｒ１８若しくはＮ＋ＲＤＲＥＲＦ（Ｒ１７、Ｒ１８及びＲＤ〜Ｆは前記〔１〕記載と同じ意味である）を有するＣ１−６アルキル基である）又は水酸基であり、Ｒ２は、ＯＲ７（但し、Ｒ７は水酸基、ＮＲ１７Ｒ１８若しくはＮ＋ＲＤＲＥＲＦ（Ｒ１７、Ｒ１８及びＲＤ〜Ｆは前記〔１〕記載と同じ意味である）を有するＣ１−６アルキル基である）、水酸基、又は水酸基若しくはＯＲ１５（Ｒ１５は前記〔１〕記載と同じ意味である）を有していてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子である、前記〔６〕記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ；
〔８〕前記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
〔９〕血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の、前記〔８〕記載の医薬組成物；
〔１０〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、前記〔９〕記載の医薬組成物；
〔１１〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、前記〔９〕記載の医薬組成物；
〔１２〕血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、前記〔９〕記載の医薬組成物；
〔１３〕有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び尿酸オキシダーゼの群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を組み合せてなる、前記〔８〕〜〔１２〕の何れかに記載の医薬組成物；
〔１４〕非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブまたはテノキシカムであり、尿酸合成阻害薬がアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタットまたはＹ−７００であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、ブコロームまたはベンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムであり、尿酸オキシダーゼがラスブリカーゼ、ウリカーゼ−ＰＥＧ−２０、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）である、前記〔１３〕記載の医薬組成物；等に関するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ヒドロキシＣ１−６アルキル基とは、水酸基を有する前記Ｃ１−６アルキル基をいう。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、好ましくは、プロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
Ｃ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルキルとは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基をいい、好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。Ｃ６−１０アリール基又はＣ６−１０アリールとは、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６又は１０の芳香族環状炭化水素基をいい、好ましくは、フェニル基等が挙げられる（例えば、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基とは、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が例示でき、好ましくは、ベンジル基等が挙げられる）。
３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基又は３〜１０員環のヘテロシクロアルキルとは、アジリジニル基、アゼチジニル基、モルホリノ基、２−モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、２−オキソピロリジン−１−イル基等の、環内に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜１０員環の単環状、多環状もしくは架橋状ヘテロシクロアルキル基（例えば、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル基等）又はベンゼン環が縮合した前記ヘテロシクロアルキル基（例えば、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル基等）をいい、好ましくは、モルホリノ基、４−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、１−ピロリジニル基、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル基等が挙げられる。
３〜１０員環の含窒素ヘテロシクロアルキル基とは、前記３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基のうち少なくとも１つの窒素原子を環内に含むものをいう。
３〜８員環の脂環式アミノ基とは、アジリジニル基、アゼチジニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソピロリジン−１−イル基等の、結合部位の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を環内に含んでいてもよい３〜８員環の環状アミノ基をいい、好ましくは、４−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基、１−ピロリジニル基等が挙げられる。
５〜１０員環のヘテロアリール基又は５〜１０員環のヘテロアリールとは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、環内に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個含む５又は６員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、環内に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個含む５又は６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいう。
５〜１０員環の含窒素ヘテロアリール基とは、前記５〜１０員環のヘテロアリール基のうち少なくとも１つの窒素原子を環内に含むものをいい、好ましくは、ピリジン、イミダゾール等から派生される基が挙げられる。
４級塩としては、４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ピペラジニウム塩等が挙げられる。また、その陰イオン配位子としては、フロリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、アセテート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、スルフェート、テトラフルオロボレート、クロロクロメート等が挙げられ、好ましくは、ヨージド、ヒドロキシド、アセテート、メタンスルホネート、スルフェート等が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、前記Ｒ１、Ｒ２又はＲ３がＯＲ７であり、かつＲ７が、前記置換基群αから選択される（ｉ）若しくは（ｋ）を有する置換基（Ｎ）であることが好ましく、置換基（Ｎ）は、炭素数が３若しくは４のアルキル基であることが更に好ましい。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素原子であることが望ましい。
以下に、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造方法を例に挙げて説明するが、これらの製造方法に限定されるものではない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうちｎが１であり、かつＲＸ及びＲＹが水酸基である化合物（Ｉａ）は、例えば、以下の方法１〜３又はそれらに準じた方法、その他文献記載の方法又はそれらに準じた方法等に従い製造することができる（例えば、国際公開第ＷＯ９７／２５３３７号パンフレット、米国特許第６，２０４，２４９号公報、米国特許第６，６１７，３１５号公報）。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
〔方法１〕
0004914611.tif 000005
（式中のＲａは、独立して、水酸基の保護基であり、Ｒ６ａは水素原子又は保護基を有する水酸基であり、Ｌはハロゲン原子、アセトキシ基等の脱離基であり、Ｘはハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ１〜Ｒ５は前記と同じ意味をもつ。）
工程１
１）前記一般式（ＩＩＩ）で表される糖供与体の置換基Ｌが臭素原子等のハロゲン原子の場合は、前記一般式（ＩＩ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に配糖化し、または、２）前記一般式（ＩＩＩ）で表される糖供与体の置換基Ｌがアセトキシ基等の脱離基の場合は、前記一般式（ＩＩ）で表されるベンズイミダゾール誘導体をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドやトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤を用いた前処理後、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下に配糖化し、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を前記一般式（Ｖ）で表される化合物と、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下に縮合し、必要に応じアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去して、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、イソブタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間から３日間である。
〔方法２〕
0004914611.tif 000006
（式中のＬ、Ｒａ、Ｒ６ａ、Ｒ１〜Ｒ５、ｎは前記と同じ意味をもつ。）
工程３
前記一般式（ＶＩ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体を前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド化合物と不活性溶媒中、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基または酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下または非存在下に縮合し、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程４
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元し、前記一般式（ＩＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。還元反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５
１）前記一般式（ＩＩＩ）で表される糖供与体の置換基Ｌが臭素原子等のハロゲン原子の場合は、前記一般式（ＩＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体を不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に配糖化し、または、２）前記一般式（ＩＩＩ）で表される糖供与体の置換基Ｌがアセトキシ基等の脱離基の場合は、前記一般式（ＩＸ）で表されるベンズイミダゾール誘導体をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドやトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤を用いた前処理後、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下に配糖化し、必要に応じアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去して、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
〔方法３〕
0004914611.tif 000007
（式中のＸ、Ｒａ、Ｒ６ａ、Ｒ１〜Ｒ５、ｎは前記と同じ意味をもつ。）
工程６
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化試薬を用いてアジド化し、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。アジド化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、イソブタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程７
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素末、酸化白金等の金属触媒を用いて接触還元し、前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程８
前記一般式（ＸＩ）で表される２−アミノベンズイミダゾール誘導体を、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるアルデヒド化合物と不活性溶媒中、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基または酢酸、メタンスルホン酸等の酸の存在下または非存在下に縮合し、前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶楳としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程９
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元し、必要に応じアルカリ加水分解等の有機合成において一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去して、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。還元反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、それらの混合溶楳などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法又はそれらに準じた方法、或いはそれらを適宜組み合せて製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがＯＲ７、ＳＲ８若しくはＮＲ９Ｒ１０（但し、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９／Ｒ１０の少なくとも１つは水素原子ではない）、又はＯＲ１５、ＳＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８若しくはＮ＋ＲＤＲＥＲＦ（但し、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７／Ｒ１８の少なくとも１つは水素原子ではない）を有する前記置換基（Ａ）〜（Ｇ）である化合物は、該基が水酸基、チオール基又はアミノ基、或いは水酸基、チオール基又はアミノ基を有する前記置換基（Ａ）〜（Ｇ）である化合物を、対応するハロゲン化アルキル化合物等のアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム存在下にアルキル化して製造することができる。アルキル化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがＯＲ７又はＣＯＯＲ１１（但し、Ｒ７及びＲ１１は水素原子ではない）、或いはＯＲ１５又はＣＯＯＲ１９（但し、Ｒ１５及びＲ１９は水素原子ではない）を有する前記置換基（Ａ）〜（Ｇ）である化合物は、該基が水酸基又はカルボキシ基、或いは水酸基又はカルボキシ基を有する前記置換基（Ａ）〜（Ｇ）である化合物を、対応するアルコール化合物を用いて、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬及びトリフェニルホスフィン等の有機リン試薬の存在下に縮合して製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがＣＯＮＲ１２Ｒ１３、或いはＣＯＮＲ２４Ｒ２５を有する前記置換基（Ａ）〜（Ｇ）である化合物は、該基がカルボキシ基、又はカルボキシ基を有する前記置換基（Ａ）〜（Ｇ）である化合物を、対応するアミン化合物を用いて、不活性溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い、必要に応じ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の存在下にアミド化して製造することができる。アミド化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがＣ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基である化合物は、該基がハロゲン原子である化合物を、対応するアルケン化合物又はアルキン化合物を用いて、不活性溶媒中、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン等の有機リン配位子及び炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に縮合し、製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがＣ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員環のヘテロアリール基である化合物は、該基がハロゲン原子である化合物を、対応するホウ酸化合物と、不活性溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの配位子の存在下に縮合して製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶楳などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つがアシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基又はウレイド基を有する基である化合物は、アミノ基を有する化合物を、対応するアシルハライド誘導体等のアシル化剤、クロロギ酸エステル化合物等のカルバメート化剤、スルホニルハライド化合物等のスルホニル化剤、イソシアナート化合物等のウレイド化剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下に反応を行ことにより製造することができる。それぞれの反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
上述した製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩ）及び（ＶＩ）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができ、例えば、下記の方法を例示することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
〔方法４〕
0004914611.tif 000008
（式中のＸ、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味をもつ。）
工程１０
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて環化し、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。環化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１１
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、無溶媒もしくは不活性溶媒中、チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、フルオロ硫酸等の酸ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化して、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１２
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、臭化シアン等の試薬を用いて環化して、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。環化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
上述した製造方法２において用いられる前記一般式（ＩＸ）で表される化合物のうちｎが１である化合物は、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができ、例えば、以下の方法を例示することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
〔方法５〕
0004914611.tif 000009
（式中のＲ１〜Ｒ５は前記と同じ意味をもつ。）
工程１３
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、無溶媒もしくは不活性溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下に、前記一般式（ＸＶ）で表されるチオイソシアネート類と反応させ、前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、水、それらの混合溶媒を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
上述した製造方法１において出発原料として用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができ、例えば、下記の方法を例示することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
〔方法６〕
0004914611.tif 000010
（式中のＸ１はハロゲン原子であり、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同じ意味をもつ。）
工程１４
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、一般的なニトリルの還元方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、或いは、２）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素末、酸化白金等の金属触媒を用いて接触還元して、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。還元反応１）に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。還元反応２）に用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度としては通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１５
前記一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させ、前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される対応するオキシムを製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１６
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、一般的なオキシムの還元方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、或いは、２）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素末、酸化白金等の金属触媒を用いて接触還元して、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。還元反応１）に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。還元反応２）に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度としては通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１７
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、無溶媒もしくは不活性溶媒中、アンモニアと反応させ、前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１８
前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を、一般的なカルバモイル基の還元方法に従い、例えば、不活性溶媒中、ボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元して、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。還元反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１９
前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下または非存在下に、フタルイミドもしくはその塩と反応させ、前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２０
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、一般的なフタルイミドの脱保護反応に従い、例えば、不活性溶媒中、メチルアミン、ヒドラジン等を用いて脱保護して、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。脱保護反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２１
前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化試薬と反応させ、前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。アジド化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、それらの混合溶媒等を使用することができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２２
前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法に従い、例えば、１）不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元し、或いは、２）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素末、酸化白金等の金属触媒を用いて接触還元して、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。還元反応１）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。還元反応２）に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度としては通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
上述した製造方法２又は３において用いられる前記一般式（ＶＩＩ）の化合物のうちｎが１である一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物、及び製造方法６において用いられる前記一般式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４６，ｐ．１８４５−１８５７（２００３）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１７，ｐ．２５０３−２５１２（２００２）等）。例えば、これらの化合物の製造方法としては、下記の方法７〜１０を例示することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
〔方法７〕
0004914611.tif 000011
（式中のＸ３及びＸ４はハロゲン原子であり、Ｒ１〜Ｒ３及びＸ２は前記と向じ意味をもつ。）
工程２３
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて、過酸化ベンゾイル、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル等の反応開始剤を用い、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化して、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２４
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物と、メタノール中、硝酸銀等の試薬と反応させた後、塩酸若しくは硫酸水溶液で処理を行い、前記一般式（ＶＩＩａ）で表されるホルミル化合物を製造することができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程２５
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて、過酸化ベンゾイル、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル等の反応開始剤を用い、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化して、前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
〔方法８〕
0004914611.tif 000012
（式中のＲ７ａは水酸基の保護基又はＲ７と同義であり、Ｒ７ｂはＲ７と同義であり、Ｘ５及びＸ６は、独立して、ハロゲン原子であり、ＡｒはＣ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基又は５〜１０員環のヘテロアリール基であり、ＲＡは水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｗはホルミル基、シアノ基又はカルバモイル基であり、Ｒ３は前記と同じ意味をもつ。）
工程２６
前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を、前記一般式（ＸＸＶＩ）で表されるアルキル化剤若しくは水酸基の保護基導入剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＯ−アルキル化を行い、前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。水酸基の保護基導入剤としては、ベンジルブロミド、クロロメチルメチルエーテル等を挙げることができ、Ｏ−アルキル化に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２７
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＯ−アルキル化を行い、前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。Ｏ−アルキル化に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２８
Ｒ７ａが水酸基の保護基である前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を、常法に従い、水酸基の保護基を脱離して、前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。例えば、該保護基がベンジル基である場合、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素末等の金属触媒を用いて接触還元し、前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。接触還元に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２９
前記一般式（ＸＸＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物等のトリフルオロメタンスルホニル化試薬と反応させ、前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３０
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子を用いて、前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表されるホウ酸化合物と縮合させ、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法８では、Ｒ１がＯＲ７である化合物を例に示したが、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも一つにＳＲ８、ＮＲ９Ｒ１０を有する前記一般式（Ｉ）で表される化合物の原料も、同様の方法又は文献記載の方法等により、製造することができる（例えば、Ｍｅｌｖｉｎらの方法：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，３９８０−３９８４（１９９６））（下記製造方法９及び１０においても同様）。尚、Ｒ１がＮＲ９ＮＲ１０である化合物において保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせることができる。
〔方法９〕
0004914611.tif 000013
（式中のＲＢはＣ１−６アルキル基であり、Ｘ７はハロゲン原子であり、Ａｒ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗは前記と同じ意味をもつ。）
工程３１
前記一般式（ＸＸＸＩＶａ）又は（ＸＸＸＩＶｂ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウム存在下に、前記一般式（ＸＸＸＶ）で表されるアルキル化剤を用いて、Ｏ−アルキル化を行い、前記一般式（ＸＸＸＶＩａ）又は（ＸＸＸＶＩｂ）で表される化合物を製造することができる。Ｏ−アルキル化に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３２
方法１）前記一般式（ＸＸＸＶＩａ）又は（ＸＸＸＶＩｂ）で表される化合物を、一般的なアルカリ加水分解処理により対応するカルボン酸に変換し、不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド等の活性エステル化剤と反応後、前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される対応するアミンと縮合させるか、或いは、方法２）前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される対応するアミンをトリメチルアルミニウム等の活性化剤と反応後、前記一般式（ＸＸＸＶＩａ）又は（ＸＸＸＶＩｂ）で表される化合物と不活性溶媒中で反応させ、前記一般式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）又は（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）で表される化合物を製造することができる。方法１）の縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。方法２）の縮合反応に用いられる不活性溶媒は、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。両反応における反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３３
前記一般式（ＸＸＸＩＶｂ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のトリフルオロメタンスルホニル化試薬と反応させ、前記一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。該反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３４
前記一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子を用いて、前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表されるホウ酸化合物と縮合させ、前記一般式（ＸＸＸＸ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３５
方法１）前記一般式（ＸＸＸＸ）で表される化合物を、一般的なアルカリ加水分傅処理により対応するカルボン酸に変換し、不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド等の活性エステル化剤と反応後、前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される対応するアミンと縮合させるか、或いは、方法２）前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される対応するアミンをトリメチルアルミニウム等の活性化剤と反応後、前記一般式（ＸＸＸＸ）で表される化合物と不活性溶媒中で反応させ、前記一般式（ＸＸＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。方法１）の縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等を挙げることができる。方法２）の縮合反応に用いられる不活性溶媒は、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。両反応における反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
〔方法１０〕
0004914611.tif 000014
（式中のＲＣは１−アルケニル基であり、Ｘ８はハロゲン原子であり、Ａｒ、ＲＡ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗは前記と同じ意味をもつ。）
工程３６
前記一般式（ＸＸＸＸＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、酢酸等の酸の存在下若しくは非存在下、一塩化ヨウ素等のハロゲン化試薬と反応させ、前記一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等を使用することができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３７
前記一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＯ−アルキル化を行い、前記一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。Ｏ−アルキル化に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３８
前記一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子を用いて、オレフィン化合物と反応させ、前記一般式（ＸＸＸＸＶ）で表される化合物を製造することができる。アルケニル化反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３９
前記一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、前記一般式（ＸＸＸＸＶＩ）で表されるアルコール化合物と、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に縮合させ、前記一般式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程４０
前記一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、前記一般式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるチオール化合物と、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に縮合させ、前記一般式（ＸＸＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程４１
前記一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、方法１）前記一般式（Ｌ）で表されるアミン化合物と、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に縮合させるか、或いは方法２）前記一般式（Ｌ）で表されるアミン化合物と、不活性溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの配位子を用いて縮合させ、前記一般式（ＬＩ）で表される化合物を製造することができる。方法１）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。また、方法２に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程４２
前記一般式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の触媒と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子を用いて、前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物と縮合させ、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
〔方法１１〕
前記製造方法２及び３において原料として用いられる前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のうち、ｎが２である化合物（ＶＩＩｂ）は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造することができ、下記の方法を例示することができる。
0004914611.tif 000015
（式中のＰｈはフェニル基であり、Ｘ９はハロゲン化物イオンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味をもつ。）
工程４３
前記一般式（ＶＩＩａ）で表される化合物と前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に縮合することにより、前記一般式（ＬＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４４
前記一般式（ＬＩＩＩ）で表される化合物を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等の酸の存在下加水分解することにより、前記一般式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
〔方法１２〕
0004914611.tif 000016
（式中のＸ、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５は前記と同じ意味をもつ。）
工程４５〜４９
前記一般式（ＩＶ）のリボース体（ＩＶａ）を、例えば、工程４５〜工程４９の文献記載の方法により、適宜保護基を用いて、上記一般式（ＩＶｂ）〜（ＩＶｆ）で表される化合物に変換することもできる。
工程４５：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５１（４）３９９−４０３（２００３）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３６（３）９４５−９５３（１９８８）
工程４６：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２９８−３０４（２００１）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３８，１２９７（２００１）
工程４７：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，９４１−９４２（１９８４）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９９７−４００２（２００３）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（２２），４７７６−４７８９（２００３）
工程４８：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４１，Ｎｏ．２０，３９１３−３９１５（２００２）；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，１４（９＆１０），１８３１−１８５２（１９９５）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３，５０４６−５０５０（１９８８）
工程４９：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７９４１−７９４３（２００３）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６，７４６９−７４７７（２００１）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２３（５），８７０−８７４（２００１）
これまでに説明した製造方法において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等が挙げることができる。チオール基の保護基とは、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基とは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体の中、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体の中、糖残基部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、不斉炭素ごとに２種類の光学異性体である、Ｒ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体には種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。
更に、本発明においては、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の各種プロドラッグも用いることができる。プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、腸管内等で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−等を挙げることができる。
本発明において、血漿尿酸値異常に起因する疾患としては、痛風、高尿酸血症、尿路結石、高尿酸性腎症、急性尿酸性腎症などの疾患を挙げることができ、特には、痛風、高尿酸血症を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグの投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的或いは非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。錠剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、更に必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。カプセル剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、或いは常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性あるいは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の有効成分の他に、ヌクレオシド吸収を実質的に阻害しない、高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬、アロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、Ｙ−７００等の尿酸合成阻害薬、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬、ラスブリカーゼ、ウリカーゼ−ＰＥＧ−２０、遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）等の尿酸オキシダーゼ等を挙げることができる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、或いはインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、並びにプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
【図面の簡単な説明】  図１は、ヒト組織におけるＣＮＴ１及びＣＮＴ２の発現パターンを示すグラフである。縦軸は、１ｎｇ  ｃＤＮＡ当たりの分子数（分子数／ｎｇ  ｃＤＮＡ）を表す。横軸は、組織名を表す。尚、左側の棒グラフがＣＮＴ１を示し、右側の棒グラフがＣＮＴ２を示す。
図２は、ヒト胃及び腸におけるＣＮＴ１〜３の発現パターンを示すグラフである。縦軸は、１ｎｇ全ＲＮＡ当たりの分子数（分子数／ｎｇ全ＲＮＡ）を表す。横軸は、部位名を表す。尚、左側の棒グラフがＣＮＴ１を示し、中央の棒グラフがＣＮＴ２を示し、右側の棒グラフがＣＮＴ３を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（９．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液を室温撹拌下加えた。室温にて１時間撹拌し、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、氷冷下に撹拌した。不溶物をろ取後、乾燥して標記化合物（１１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
７．１１（２Ｈ，ｓ），１０．９３（２Ｈ，ｓ）
参考例２
２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１１．５ｇ）をオキシ塩化リン（４０ｍＬ）に懸濁させ、２４時間１２０℃で加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を滴下し、２８％アンモニア水を加え塩基性にした。不溶物をろ取後、乾燥して標記化合物（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
７．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），１３．３０−１４．００（１Ｈ，ｂｒ）
参考例３
２−クロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロベンズイミダゾール（７．５ｇ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１８．３ｍＬ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に懸濁し、１時間８０℃にて加熱撹拌した。室温まで放冷し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（１７．９ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物に１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノース（１７．３ｇ）を加え、６時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて精製して標記化合物（１２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．６０（３Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），６．２４，（１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
参考例４
参考例３と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ），６．１８，（１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
参考例５
２−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２．３ｇ）をメタノールに（１５０ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標記化合物（８．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）
参考例６
参考例５と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．６０（３Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
参考例７
２−アジド−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．１ｇ）を加えて１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）して標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．５０（３Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
参考例８
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アジド−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
参考例９
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２１．６ｇ）、炭酸カリウム（２１．５６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下ベンジルブロミド（１８．５ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（１９．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０−７．６０（７Ｈ，１Ｈ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
参考例１０
参考例９と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−ベンジルオキシベンズニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．５０（９Ｈ，ｍ）
参考例１１
３−メトキシ−４−フェニルベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１４．９ｇ）とピリジン（２４ｍＬ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．４ｍＬ）を滴下した。３０分間室温にて撹拌し、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、トリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルとフェニルホウ酸（１４．７ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．６ｇ）、炭酸ナトリウム（２１．２ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（５．７ｇ）、水（２４ｍＬ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、１２時間８０℃にて加熱撹拌した。不溶物をセライトろ去し、減圧下濃縮した。残渣に水を滴下し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（１８．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．６０（８Ｈ，ｍ）
参考例１２
参考例１１と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
２−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２０−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）
参考例１３
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズニトリル
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１９．０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（８．６ｇ）、酢酸ナトリウム（１３．７ｇ）、水（３０ｍＬ）をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させ、８時間８０℃にて加熱撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、オキシム体を得た。得られたオキシム体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２０ｍＬ）を加え、氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸無水物（３５．３ｍＬ）を滴下した。室温にて６時間撹拌し、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）にて精製して標記化合物（１１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．１７（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
参考例１４
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾニトリル
３−メトキシ−４−フェニルベンゾニトリル（１７．８ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、氷冷撹拌下三臭化ホウ素（１４ｍＬ）を滴下し、そのまま６時間撹拌した。氷冷撹拌下反応混合物に水（２００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（１１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．６０（８Ｈ，ｍ）
参考例１５
参考例１４と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
２−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
７．１５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．７０（３Ｈ，ｍ），９．９３（１ｍ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）
参考例１６
２−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアルデヒドオキシム
２−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアルデヒド（３．７ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．４ｇ）、酢酸ナトリウム（３．１ｇ）、水（１０ｍＬ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、３時間８０℃にて加熱撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例１７
参考例１６と同様の方法で対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
２−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒドオキシム
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）
参考例１８
４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（３．４ｇ）、炭酸カリウム（６．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ベンジル  ４−ブロモブチルエーテル（３ｍＬ）を加えて、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（５．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７０−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２４−７．４５（１０Ｈ，ｍ）
参考例１９
参考例１８と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（９Ｈ，ｍ）
参考例２０
４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシブトキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）、ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９０−２．０５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ）
参考例２１
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ）とピリジン（１．９ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ）を滴下した。３０分間室温にて撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、トリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルと３−ベンジルオキシフェニルホウ酸（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０．３ｇ）、水（２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させ、１２時間８０℃にて加熱撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．５０（１２Ｈ，ｍ）
参考例２２
４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシブトキシ）ベンジルアミン
水素化リチウムアルミニウム（２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシブトキシ）ベンゾニトリル（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を滴下した。２時間６０℃にて撹拌し、氷冷後反応混合物中にエタノール、水を順次滴下した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（１０Ｈ，ｍ）
参考例２３
参考例２０と同様の方法で、対応するニトリル化合物又はオキシム化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−メトキシ−４−フェニルベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．７０（８Ｈ，ｍ）
２−メトキシ−４−フェニルベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．８７（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．００−７．７０（８Ｈ，ｍ）
３−（３−ベンジルオキシプロポキシ）ベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７０−７．５０（９Ｈ，ｍ）
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
２−ヒドロキシ−４−フェニルベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．７０（８Ｈ，ｍ）
３−ベンジルオキシベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．８５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．５０（６Ｈ，ｍ）
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．５５（１２Ｈ，ｍ）
参考例２４
３−（４−アセトキシブトキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．９６ｇ）、炭酸カリウム（１．４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下酢酸４−ブロモブチルエステル（１．４９ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）することにより標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．２５（４Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
参考例２５
３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
氷冷下３、４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％：０．０６４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁し、反応混合物にベンジル４−ブロモブチルエーテル（０．１８５ｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）することにより標記化合物（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．５０（７Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｓ）
参考例２６
３−（４−アセトキシブトキシ）−５−フェニルベンズアルデヒド
３−（４−アセトキシブトキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３５ｇ）とピリジン（０．５０ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍＬ）を滴下した。３０分間室温にて撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、トリフルオロメタンスルホン酸エステルを得た。得られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルとフェニルホウ酸（０．２０ｇ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０．０８ｇ）、水（１ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、１２時間８０℃にて加熱撹拌した。不溶物をセライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣に水を滴下し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．２５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．７５（３Ｈ，ｍ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）
参考例２７
参考例２６と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．７０（９Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．８９（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．６５（８Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−（３−メタンスルホニルフェニル）ベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．９５（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．７０（９Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ．＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
４−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
６．６０−８．００（８Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）
参考例２８
３−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアルデヒド
３−メトキシ−４−フェニルベンズアルデヒド（２３．０ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷撹拌下三臭化ホウ素（１５．４ｍＬ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した。氷冷撹拌下反応混合物に水（２０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍｌ）に懸濁させ、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製して標記化合物（１３．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．４３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．６５（８Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）
参考例２９
４−フルオロ−３−メトキシメトキシベンズアルデヒド
４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１．９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍＬ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、クロロメチルメチルエーテル（１３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（１４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．５４（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｓ）
参考例３０
３−メトキシメトキシ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド
４−フルオロ−３−メトキシメトキシベンズアルデヒド（１．１２ｇ）、モルホリン（０．８ｍＬ）、炭酸カリウム（１．２６ｇ）、水（３ｍｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に懸濁し、１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．１５−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５（４Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
参考例３１
３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド
３−メトキシメトキシ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．３５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９０−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（４Ｈ，ｍ），６．５５−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ）
参考例３２
３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．２８ｇ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物にベンジル４−ブロモブチルエーテル（０．３６ｇ）を加え、５０℃にてｌ６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）することにより標記化合物（０．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（４Ｈ，ｍ），３，５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．５０（７Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
参考例３３
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．９８ｇ）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（２．４１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液（６．１ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製することにより標記化合物（０．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｓ）
参考例３４
４−エトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０１．６ｇ）、炭酸カリウム（１０１．７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下ヨウ化エチル（５８．８ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより標記化合物（７４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
参考例３５
参考例３４と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−ヒドロキシ−４−プロポキシベンズアルデヒド
参考例３６
３−（３−クロロプロポキシ）−４−エトキシベンズアルデヒド
４−エトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７４．３ｇ）、炭酸カリウム（１１１．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下１−ブロモ−３−クロロプロパン（７９．６ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製することにより標記化合物（６９．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．５２（２Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
参考例３７
参考例３６と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（８Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
４−ベンジルオキシ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンズアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．１５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．５５（８Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
３−（３−クロロプロポキシ）ベンズアルデヒド
３−（３−クロロプロポキシ）−４−プロポキシベンズアルデヒド
４−（３−クロロプロポキシフェニル）ベンズアルデヒド
参考例３８
３，５−ビス（４−アセトキシブトキシ）ベンズアルデヒド
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．４９ｇ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下酢酸４−ブロモブチルエステル（１．４６ｇ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）することにより標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７５−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．０５（６Ｈ，ｓ），３．９５−４．２５（８Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）
参考例３９
３−（４−ベンジルオキシブチルアミノ）ベンゾニトリル
３−アミノベンゾニトリル（０．４５ｇ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物にベンジル４−ブロモブチルエーテル（０．６３ｇ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）することにより標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．４５（５Ｈ，ｍ）
参考例４０
３−〔Ｎ−（４−ベンジルオキシブチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ベンズゾニトリル
３−（４−ベンジルオキシブチルアミノ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物にヨウ化メチル（０．１６ｇ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）することにより標記化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．４０（６Ｈ，ｍ）
参考例４１
３−（４−アセトキシブチルスルファニル）ベンゾニトリル
３−メルカプトベンゾニトリル（０．４０ｇ）、炭酸カリウム（０．６１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物に酢酸４−ブロモブチルエステル（０．６３ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）することにより標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（４Ｈ，ｍ）
参考例４２
３−（４−ヒドロキシブチルスルファニル）ベンジルアミン
水素化リチウムアルミニウム（０．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下３−（４−アセトキシブチルスルファニル）ベンゾニトリル（０．７５ｇ）を加え、２時間６０℃にて攪拌し、氷冷後反応混合物中にエタノール、水を順次滴下し、ジエチルエーテルを加えた。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．４０（４Ｈ，ｍ）
参考例４３
参考例４２と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
３−（４−ベンジルオキシブチルアミノ）ベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２４−７．４５（５Ｈ，ｍ）
３−〔Ｎ−（４−ベンジルオキシブチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ベンジルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．７０（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（６Ｈ，ｍ）
参考例４４
３−ベンジルオキシ−４−ホルミルベンゾニトリル
４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾニトリル（４．０ｇ）、炭酸カリウム（３．７６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物にベンジルブロミド（３．６ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）することにより標記化合物（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．２３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）
参考例４５
３−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジルアミン
３−ベンジルオキシ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．９３ｇ）、（カルボエトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、ｔ−ブトキシカリウム（０．６６ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の懸濁液に滴下した。２時間６０℃にて攪拌し、氷冷後反応混合物中にエタノール、水を順次滴下し、ジエチルエーテルを加えた。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ）
参考例４６
0004914611.tif 000017
２−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−エトキシベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３．７ｇ）と３−（３−クロロプロポキシ）−４−エトキシベンズアルデヒド（１５．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に懸濁させ、７０℃にて２０時間撹拌した。氷冷撹拌下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．７ｇ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）することにより、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９５−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
参考例４７
参考例４６と同様の方法で、対応する原料化合物を用いて下記の化合物を合成した。
２−〔３−（３−クロロプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），４．３０−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
２−〔４−ベンジルオキシ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８０−７．６０（１２Ｈ，ｍ）
２−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８３（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．２５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．６０（１２Ｈ，ｍ）
２−｛４−〔３−（３−クロロプロポキシ）フェニル〕ベンジルアミノ｝−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．７７（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），４．７５−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７．７Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８５−７．６０（１２Ｈ，ｍ）
２−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（３−クロロプロポキシ）−４−プロポキシベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【実施例１】
0004914611.tif 000018
２−（３−ヒドロキシ−４−フェニルベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２１ｇ）と３−ヒドロキシ−４−フェニルベンジルアミン（０．１９ｇ）をイソブタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ）を加えて１６時間還流下に撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２０）にて精製して標記化合物（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８０−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（９Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例２〜１２
実施例１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１及び２の化合物を合成した。
0004914611.tif 000019
0004914611.tif 000020
【実施例１３】
0004914611.tif 000021
２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９４ｍｇ）と４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁させ、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に酢酸（２００μＬ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
【実施例１４】
0004914611.tif 000022
２−〔３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（３−ヒドロキシ−４−フェニルベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７０ｍｇ）と炭酸カリウム（６５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁し、ベンジル４−ブロモブチルエーテル（４５μＬ）を加えて５０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２０）にて精製して標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．６０（１５Ｈ，ｍ）
実施例１５〜２７
実施例１４と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表３〜６の化合物を合成した。
0004914611.tif 000023
0004914611.tif 000024
0004914611.tif 000025
0004914611.tif 000026
【実施例２８】
0004914611.tif 000027
２−〔３−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３５ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下６０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下に留去して標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．６０（１０Ｈ，ｍ）
実施例２９〜３３
実施例２８と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表７の化合物を合成した。
0004914611.tif 000028
【実施例３４】
0004914611.tif 000029
２−〔４−エトキシ−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブトキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０ｍｇ）と炭酸カリウム（１８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）に懸濁し、ヨードエタン（２０μＬ）を加えて５５℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０）にて精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７３−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．１６（５Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．４３−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ）
実施例３５〜４８
実施例３４と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表８〜１１の化合物を合成した。
0004914611.tif 000030
0004914611.tif 000031
0004914611.tif 000032
0004914611.tif 000033
【実施例４９】
0004914611.tif 000034
２−（３−カルボキシメチルオキシ−４−フェニルベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（３−エトキシカルボニルメチルオキシ−４−フェニルベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた後、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ，），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００−７．６０（１１Ｈ，ｍ）
【実施例５０】  実施例４９と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１２の化合物を合成した。
0004914611.tif 000035
【実施例５１】
0004914611.tif 000036
２−〔３−（３−アミノプロポキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（３−フタルイミドプロポキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５３ｍｇ）をメタノール溶液（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、９０℃にて６時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製して標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．６０−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．６０（１０Ｈ，ｍ）
実施例５２〜５３
実施例５１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１３の化合物を合成した。
0004914611.tif 000037
【実施例５４】
0004914611.tif 000038
２−〔３−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（３−エトキシカルボニルメチルオキシ−４−フェニルベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．９３−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．６０（７Ｈ，ｍ）
【実施例５５】
0004914611.tif 000039
２−〔３−（２−カルボキシビニル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（３−ブロモベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ）、アクリル酸（１１２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、トリ−ｏ−トリールホスフィン（２８ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた後、１００℃にて１０時間撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９９−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）
【実施例５６】
0004914611.tif 000040
２−｛３−〔２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルカルバモイル）ビニル〕ベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（２−カルボキシビニル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ）、トリエチルアミン（４１μＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４５ｍｇ）を加えた後、１７時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製して標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．６６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，７．４Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
【実施例５７】
0004914611.tif 000041
２−〔３−（２−カルボキシエチル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（２−カルボキシビニル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下に留去して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．５０−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【実施例５８】
0004914611.tif 000042
２−〔３−（４−ヒドロキシブチルオキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（４−ベンジルオキシブチルオキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下６０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下に留去して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．５０−４．７０（３Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９０−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．３５（３Ｈ，ｍ）
実施例５９〜６２
実施例５８と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１４の化合物を合成した。
0004914611.tif 000043
【実施例６３】
0004914611.tif 000044
２−〔３−（４−ヒドロキシブトキシ）−５−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２０ｇ）と３−（４−アセトキシブトキシ）−５−フェニルベンズアルデヒド（０．１９ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁させ、室温にて１３時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（３Ｈ，ｍ）
実施例６４〜７０
実施例６３と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１５の化合物を合成した。
0004914611.tif 000045
0004914611.tif 000046
【実施例７１】
0004914611.tif 000047
２−〔３−（４−ベンジルオキシブチルアミノ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１４ｇ）と３−（４−ベンジルオキシブチルアミノ）ベンジルアミン（０．３６ｇ）をイソブタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）を加えて１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５５（５Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４０−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４５−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ）
実施例７２〜７５
実施例７１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１６の化合物を合成した。
0004914611.tif 000048
【実施例７６】２−｛３−〔（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）メトキシ〕ベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３７ｇ）、ピリジン（０．５１ｍＬ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下ブロモアセチルクロリド（０．１９ｍＬ）を滴下した。３時間室温にて撹拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０９ｇ）と炭酸カリウム（０．１４ｇ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０−７．００（６Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１３（１Ｈ，ｍ）
【実施例７７】実施例７６と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１７の化合物を合成した。
0004914611.tif 000049
【実施例７８】
0004914611.tif 000050
２−｛３−〔（３−アミノプロピルカルバモイル）メトキシ〕ベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−｛３−〔（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）メトキシ〕ベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１５ｍｇ）を２２％塩化水素−エタノール溶液に溶解し、３０分間室温にて撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０−７．０５（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．２０（１Ｈ，ｍ）
実施例７９〜８０
実施例７８と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１８の化合物を合成した。
0004914611.tif 000051
【実施例８１】
0004914611.tif 000052
２−〔３−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（４−ベンジルオキシブチルアミノ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４４ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下６０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下に留去して標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５５（４Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
実施例８２〜８４
実施例８１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表１９の化合物を合成した。
0004914611.tif 000053
【実施例８５】
0004914611.tif 000054
２−｛２−〔３，４−ビス（４−アミノブトキシ）フェニル〕エチルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−｛２−〔３，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル〕エチルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３５ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１６％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下６０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、得られた残渣と炭酸カリウム（０．３０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（０．６０ｇ）を加えて６０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、９０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより標記化合物（０．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．５５−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．６５−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７０−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（５Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，７．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【実施例８６】
0004914611.tif 000055
２−〔３−（Ｎ−カルバモイルメチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ）、ブロモ酢酸アミド（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（２３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５５−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．８３−７．００（４Ｈ，ｍ），７．０４−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【実施例８７】実施例８６と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２０の化合物を合成した。
0004914611.tif 000056
【実施例８８】
0004914611.tif 000057
２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム−４−イルオキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ヨージド
２−〔３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物にヨウ化メチル（７８ｍｇ）を加え、６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝９０／１０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．０５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７８（３Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９０−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ）
【実施例８９】
0004914611.tif 000058
２−｛３−〔３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロポキシ〕ベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（３−クロロプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．６７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に懸濁し、１６時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣とイソニペコタミド（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、７０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．６０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．４０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（３Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．３５（７Ｈ，ｍ）
実施例９０〜１０３
実施例８９と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２１の化合物を合成した。
0004914611.tif 000059
0004914611.tif 000060
0004914611.tif 000061
【実施例１０４】実施例８９と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２２の化合物を合成することができる。
0004914611.tif 000062
0004914611.tif 000063
0004914611.tif 000064
【実施例１０５】
0004914611.tif 000065
２−｛３−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−〔３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル〕ベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
室温にて２−〔３−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−（３−カルボキシフェニル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアドール（７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０ｍｇ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。減圧下反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製して標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．５０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７８−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．５８−４．７５（３Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９５−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
【実施例１０６】実施例１０５と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２３の化合物を合成することができる。
0004914611.tif 000066
【実施例１０７】
0004914611.tif 000067
１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（４−フェニルベンジルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．５ｇ）をピリジン（８．８ｍｌ）に懸濁させ、氷冷撹拌下１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（０．５９ｍｌ）を滴下後、２６時間室温にて撹拌した。反応混合物にメタノール（２ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９）することにより２−クロロ−１−〔３，５−Ｏ，Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３５ｇ）を得た。得られた化合物（０．３４ｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８ｇ）をジクロロメタン（１３ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．０９ｍｌ）を滴下し、１時間室温にて撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶解し、酢酸セシウム（０．１７ｇ）を加え、３０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（３．９ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１．４７ｍｌ）を滴下し、氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０８ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）することにより１−（２−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１２ｇ）を得た。得られた化合物（０．１２ｇ）と４−フェニルベンジルアミン（０．２６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ）をｎ−プロパノール（３．６ｍｌ）に懸濁させ、４３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）することにより標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．６３−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．７２（３Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７８−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．７２（１２Ｈ，ｍ）
【実施例１０８】
0004914611.tif 000068
２−〔４−ヒドロキシ−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔４−ベンジルオキシ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（２，３，５−トリ−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に懸濁し、１６時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣とジメチルアミン（０．０３ｇ）をエタノール（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、７５℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、２−〔４−ベンジルオキシ−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。得られた化合物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下４０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．５３（３Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６５−７．０５（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（３Ｈ，ｍ）
【実施例１０９】実施例１０８と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２４の化合物を合成することができる。
0004914611.tif 000069
【実施例１１０】
0004914611.tif 000070
２−〔３−（３−アミノプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７７ｇ）と炭酸カリウム（０．４３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（０．８４ｇ）を加えて６０℃にて１６時間撹拌した。不溶物をろ去し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／エタノール＝１０／１）することにより、２−〔３−（３−フタルイミドプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７５ｇ）を得た。得られた化合物をメタノール溶液（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、９０℃にて６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製して標記化合物（０．５０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．６５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６０−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３３−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７０−７．５５（９Ｈ，ｍ）
【実施例１１１】
0004914611.tif 000071
２−〔３−（３−グアニジノプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−〔３−（３−アミノプロポキシ）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２ｇ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に懸濁させ、６０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下４０℃にて２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製して標記化合物（０．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．４５−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ）
【実施例１１２】実施例１１１と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２５の化合物を合成することができる。
0004914611.tif 000072
0004914611.tif 000073
【実施例１１３】
0004914611.tif 000074
２−｛３−〔３−（カルバモイルメチルカルバモイル）プロポキシ〕−４−フェニルベンジルアミノ｝−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
室温にて２−〔３−（３−カルボキシプロポキシ）−４−フェニルベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ）、塩酸グリシンアミド（１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアドール（２９ｍｇ）、トリエチルアミン（４７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３６ｍｇ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。減圧下反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０−７．５５（１２Ｈ，ｍ）
実施例１１４〜１１５
実施例１１３と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表２６の化合物を合成した。
0004914611.tif 000075
【実施例１１６】
0004914611.tif 000076
２−〔３−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−（３−メタンスルホニルフェニル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１１ｇ）と３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−（３−メタンスルホニルフェニル）ベンズアルデヒド（０．２４ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、２４時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＳＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０×５０ｍｍ、流速３０ｍＬ／分リニアグラジェント、水／メタノール＝７０／３０〜１０／９０）にて精製することにより、２−〔３−（４−ベンジルオキシブトキシ）−４−（３−メタンスルホニルフェニル）ベンジルアミノ〕−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１６ｇ）を得た。得られた化合物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素末を加え、水素雰囲気下４０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．５０−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７７−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
試験例１
ヒトＣＮＴ１のｃＤＮＡクローニング
ヒトＣＮＴ１ｃＤＮＡは、ヒト腎臓ｃＤＮＡ（オリジーン（Ｏｒｉｇｅｎｅ）社製）を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、１μＬｃＤＮＡ、２ユニッツ・プラチナタック・ＤＮＡポリメラーゼ  ハイフィデリティー（ｕｎｉｔｓ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｈｉｇｈ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）、１μＭプライマー（フォワード：５’−ＴＧＣ  ＡＣＴ  ＧＣＡ  ＴＧＧ  ＴＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴ−３’、リバース：５’−ＧＴＣ  ＴＡＡ  ＧＴＣ  ＣＴＧ  ＴＧＧ  ＣＴＴ  ＣＣ−３’）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分、１サイクル、９４℃３０秒、５８℃３０秒、６８℃３分、３２サイクルで行い、ＰＣＲ  ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ１アミノ酸配列は、既に報告されているヒトＣＮＴ１アミノ酸配列（ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＢ５３８３７．１）に対し、Ｇ３４Ｅ（コドンＧＧＡがＧＡＡ）、Ｑ４６２Ｒ（コドンＣＡＧがＣＧＧ）、Ｒ５１１Ｃ（コドンＣＧＣがＴＧＣ）へと置換している。
試験例２
ヒトＣＮＴ２のｃＤＮＡクローニングと発現プラスミドの作製
ヒトＣＮＴ２ｃＤＮＡは、ヒト腎臓ｃＤＮＡ（クロンテック（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）社製）を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、１μＬｃＤＮＡ、２ユニッツ・プラチナタック・ＤＮＡポリメラーゼ  ハイフィデリティー（ｕｎｉｔｓ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｈｉｇｈ  ｆｉｄｅｌｉｔｙ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）、１μＭプライマー（フォワード：５’−ＡＧＧ  ＡＧＣ  ＣＡＧ  ＡＧＧ  ＧＡＡ  ＴＣＡ  ＡＴ−３’、リバース：５’−ＡＣＡ  ＴＣＴ  ＴＧＧ  ＴＧＡ  ＧＴＧ  ＡＧＴ  ＴＧ−３’）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分、１サイクル、９４℃３０秒、５８℃３０秒、６８℃３分、３２サイクルで行い、ＰＣＲ  ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）に組み込んだ。作製したプラスミドを鋳型として、制限酵素付加したプライマーを用いてＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応液は、１００ｎｇプラスミド、２ユニッツ・パイロベスト  ＤＮＡポリメラーゼ（ｕｎｉｔｓ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ／タカラ（Ｔａｋａｒａ）社製）、３３０ｎＭプライマー（フォワード：５’−ＣＣＧ  ＣＴＣ  ＧＡＧ  ＡＧＧ  ＡＧＣ  ＣＡＧ  ＡＧＧ  ＧＡＡ  ＴＣＡ  ＡＴ−３’、リバース：５’−ＣＧＴ  ＣＴＡ  ＧＡＡ  ＣＡＴ  ＣＴＴ  ＧＧＴ  ＧＡＧ  ＴＧＡ  ＧＴＴ  Ｇ−３’）を用いて調製した。増幅は、９５℃３分、１サイクル、９８℃１０秒、６０℃３０秒、７２℃１分、１５サイクル、７２℃７分、１サイクルで行い、ＰＣＩ−ネオ・マンマリアン・エクスプレッションベクター（ｎｅｏ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｖｅｃｔｏｒ／プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ２アミノ酸配列は、既に報告されているヒトＣＮＴ２アミノ酸配列（ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＣ５１９３０）に対し、Ｐ２２Ｌ（コドンＣＣＧがＣＴＧ）、Ｓ４５Ｃ（コドンＡＧＣがＴＧＣ）、Ｉ１６０Ｍ（コドンＡＴＡがＡＴＧ）へと置換している。
試験例３
ヒトＣＮＴ３のｃＤＮＡクローニング
ヒトＣＮＴ３ｃＤＮＡは、ヒト小腸ｃＤＮＡ（クロンテック（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）社製）を用いたＰＣＲ増幅によって得た。ＰＣＲ反応液は、０．２μＬｃＤＮＡ、エクスパンド・ロングテンプレート  ＰＣＲシステム（Ｅｘｐａｎｄ  ｌｏｎｇ  ｔｅｍｐｌａｔｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ／ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）社製）、０．５μＭプライマー（フォワード：５’−ＧＣＣ  ＡＧＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＡ  ＡＡＡ−３’、リバース：５’−ＴＧＧ  ＡＧＡ  ＡＧＴ  ＧＧＣ  ＴＧＡ  ＣＣＴ−３’）を用いて調製した。増幅は、９４℃２分、１サイクル、９４℃１０秒、５８℃３０秒、６８℃２分、３３サイクルで行い、ＰＣＲ  ＩＩ−ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）に組み込んだ。クローニングしたヒトＣＮＴ３塩基酸配列は、ヒトＣＮＴ３塩基配列（ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ  ０２２１２７）に対し１１３０番目から１２１５番目まで全て同じであった。
試験例４
ヒトＣＮＴ遺伝子のヒト組織における分布パターン
１）ｃＤＮＡの合成
ヒト肝臓、結腸、精巣、膵臓、肺、小腸、胃、胎盤、筋肉由来の全ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ）はサワディーテクノロジー社から購入し、気管、脳、腎臓、心臓のｔｏｔａｌ  ＲＮＡはクロンテック（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）社から購入した。ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ濃度をリボグリーン（ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ）ＲＮＡクオンティフィケーション・リージェント・アンド・キット（ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｋｉｔ／モレキュラープローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）社製）を用いて測定した。ｃＤＮＡの合成（逆転写反応）を行った。１６．５μＬ反応液を用い、１．５μｇｔｏｔａｌ  ＲＮＡ、１．５μＬの５００ｎｇ／μＬランダムヘキサマー（ｒａｎｄｏｍ  ｈｅｘａｍｅｒ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）を含んでいる。反応液を７０℃で５分の反応を行い、室温に５分間保持した。６μＬの５ｘＢＲＬ  ファースト・ストランド・緩衝液（５ｘＢＲＬ  １ｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）、３．２５μＬの蒸留水（ニッポンジーン）、１．５μＬの１０ｍＭデオキシリボヌクレオチドミックス（ｄＮＴＰｍｉｘ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）、０．７５μＬのリボヌクレアーゼ阻害剤（ＲＮａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）、２μＬのスーパースクリプトＩＩ（Ｓｕｐｅｒ  Ｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）を含んでいる１３．５μＬ反応液を上記反応液に加えた。また同時にスーパースクリプトＩＩの代わりに蒸留水（ニッポンジーン）を加えた反応液も同様に上記溶液に加えた。全ての混合液は室温１０分放置後、４２℃で１時間反応を行った。そしてスーパースクリプトＩＩを失活させるために９５℃１０分反応を行い、直ちに氷中に移した。次に１．５μＬのリボヌクレアーゼＨ（ＲＮａｓｅ  Ｈ／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）を加え、３７℃３０分反応を行った。反応終了後１７０μＬの蒸留水を加えた。合成されたｃＤＮＡは、２００μＬのフェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール＝２５：２４：１（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）で抽出し、さらに２００μＬのクロロホルム：イソアミルアルコール＝２４：１を用いて抽出した。エタノール沈殿を行い１００μＬの蒸留水（ニッポンジーン）に溶解した。
２）リアルタイム定量ＰＣＲを用いたヒトＣＮＴ遺伝子発現量の測定
ヒトＣＮＴ１のリアルタイム定量ＰＣＲのプライマーとして、フォワード：５’−ＡＴＴ  ＴＡＣ  ＣＡＧ  ＴＧＣ  ＴＧＣ  ＣＧＴ  ＧＡＧ−３’およびリバース：５’−ＡＡＡ  ＣＣＧ  ＡＣＡ  ＧＣＡ  ＧＴＴ  ＧＴＣ  ＣＡＧ−３’、プローブとして５’−ＡＧＡ  ＧＣＧ  ＴＣＡ  ＡＴＣ  ＣＡＧ  ＡＧＴ  ＴＣＡ  ＧＣＣ  ＣＡ−３’を用いた。ヒトＣＮＴ２にはフォワード：５’−ＧＧＣ  ＡＧＣ  ＴＴＧ  ＣＡＴ  ＣＴＴ  ＧＡＡ  ＴＴＴ  Ｃ−３’およびリバース：５’−ＣＡＡ  ＡＡＡ  ＣＧＡ  ＧＴＧ  ＡＡＣ  ＣＡＧ  ＧＡＣ  Ａ−３’、プローブとして５’−ＣＣＴ  ＴＧＴ  ＴＴＧ  ＴＣＡ  ＴＣＡ  ＣＣＴ  ＧＣＴ  ＴＧＧ  ＴＧＡ  ＴＣＴ−３’を用いた。プローブは、蛍光色素、ＦＡＭで５’末端を、ＴＡＭＲＡで３’末端をラベルした。２５μＬ反応液を用い、上記で作製された２．５ｎｇ  ｃＤＮＡ、１ｘタックマン・ユニバーサル・マスターミックス（１ｘＴａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ／アプライドバイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製）、５００ｎＭフォワード、リバースプライマー、２００ｎＭプローブを含んでいる。ＰＣＲ条件は、以下のようになる。５０℃２分、１サイクル、９５℃１０分、１サイクル、９５℃１５秒、６０℃１分、４０サイクル。アッセイは、ジーンアンプ・５５００シーケンス・ディテクション・システム（ＧｅｎｅＡｍｐ  ５５００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ／アプライドバイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製）を用い、マイクロアンプ・オプティカル・９６穴・リアクションプレート（ＭｉｃｒｏＡｍｐ  ｏｐｔｉｃａｌ  ９６−ｗｅｌｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ／アプライド  バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製）とマイクロアンプ・オプティカル・キャップ（ＭｉｃｒｏＡｍｐ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃａｐ／アプライド  バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製）中にて行われた。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（ゲノム  リサーチ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９６年，第６巻，ｐ．９８６−９９４参照）。連続的に１：１０の割合で希釈したプラスミドＤＮＡを標準曲線として解析を行った。結果は図１に示す通りであり、ヒトＣＮＴ１は腎臓、肝臓に多く発現し、ヒトＣＮＴ２は小腸、胃に多く発現が確認された。
試験例５
ヒトＣＮＴ遺伝子の胃、腸における分布パターン
リアルタイム定量ＰＣＲを用いたヒトＣＮＴ遺伝子発現量の測定
胃底部、胃体部、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸由来の全ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ）はＢＩＯＣＨＡＩＮ（バイオチェーン）社から購入した。ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ濃度をリボグリーン（ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ）ＲＮＡクオンティフィケーション・リージェント・アンド・キット（ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｋｉｔ／モレキュラープローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）社製）を用いて測定した。ヒトＣＮＴ１，２のプライマー、プローブは試験例４と同様のものを用いた。ヒトＣＮＴ３にはフォワード：５’−ＧＣＴ  ＧＧＴ  ＣＣＧ  ＡＣＣ  ＡＴＡ  ＴＴＴ  ＡＣＣ  ＴＴＡ  Ｃ−３’およびリバース：５’−ＣＧＣ  ＴＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＡ  ＴＧＧ  ＴＡＧ  ＡＧＡ−３’、プローブとして５’−ＴＣＡ  ＣＣＡ  ＡＧＴ  ＣＴＧ  ＡＡＣ  ＴＣＣ  ＡＣＧ  ＣＣＡ  ＴＣ−３’を用いた。プローブは、蛍光色素、ＦＡＭで５’末端を、ＴＡＭＲＡで３’末端をラベルした。タックマン・ＥＺ  ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｔａｑｍａｎ  ＥＺ  ＲＴ−ＰＣＲ  ｋｉｔ／アプライド  バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製）、５００ｎＭフォワード、リバースプライマー、２００ｎＭプローブを用いて反応液（２５μＬ）を作製した。ＰＣＲ条件は、以下のようになる。５０℃２分、１サイクル、６０℃３０分、１サイクル、９５℃５分、１サイクル、９４℃２０秒、６２℃１分、４０サイクル。アッセイは、ＤＮＡエンジンオプティコン（ＤＮＡ  Ｅｎｇｉｎｅ  Ｏｐｔｉｃｏｎ／ＭＪジャパン（ＭＪ  Ｊａｐａｎ）社製）を用い、９６穴ロウ・マルチプルプレート（９６Ｗｅｌｌ  ｌｏｗ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｌａｔｅ／ＭＪジャパン（ＭＪ  Ｊａｐａｎ）社製）中にて行われた。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（ゲノム  リサーチ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９６年，第６巻，ｐ．９８６−９９４参照）。連続的に１：１０の割合で希釈したプラスミドＤＮＡを標準曲線として解析を行った。結果は図２に示す通りであり、ヒトＣＮＴ１は、空腸、回腸に強い発現が見られ、ヒトＣＮＴ２は、十二指腸、空腸に強い発現が確認された。また、胃、結腸においてもＣＮＴ２が弱く発現していた。ヒトＣＮＴ３は、全般的に弱い発現が確認できた。
試験例６
ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の調製
ヒトＣＮＴ２発現プラスミドをリポフェクション法によりＣＯＳ−７細胞（ＲＩＫＥＮ  ＣＥＬＬ  ＢＡＮＫ  ＲＣＢ０５３９）に導入した。リポフェクション試薬はリポフェクタミン２０００（ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ２０００／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）を用いた。ＣＯＳ−７細胞を１ｍＬあたり５ｘ１０５個となるよう１０％ウシ胎児血清（三光純薬製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）に懸濁し、これをコラーゲンコート９６穴プレート（岩城硝子製）の１穴あたり１００μＬずつ分注し、２時間、３７℃、５％  ＣＯ２条件下にて培養を行った。１穴あたり０．６μＬのリポフェクタミン２０００（ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ２０００／インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）を２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）で希釈し、室温で７分間静置する（以下Ｌｉｐｏ  ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．３μｇのプラスミドを２５μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ  ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し３０分間静置した後、１穴あたり５０μＬずつ細胞培養液に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２の条件下２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
試験例７
ヒトＣＮＴ２を介したアデノシン取り込み阻害活性の測定
「取り込み用緩衝液」は１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭヘペス（ＨＥＰＥＳ）２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、５ｍＭグルコースを含む緩衝液ｐＨ７．４に、アデノシンの非放射ラベル体（シグマ（Ｓｉｇｍａ）社製）と１４Ｃラベル体（アマシャム・バイオサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）社製）のアデノシンの最終濃度が１０μＭとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調製した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、ＮＢＭＰＲを最終濃度が１０μＭとなるように加えた。化合物の阻害活性を測定する場合には、ジメチルスルフォキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトＣＮＴ２一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液）を１穴あたり２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み測定用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。３０分後に測定用緩衝液、基礎取り込み測定用緩衝液を除去し、１穴当たり２００μＬの洗浄用緩衝液（１０μＭ非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレード（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社製）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社製）を加えて混和し、シンチレーションカウンター（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取りこみを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）をロジットプロットにより算出した。結果は表２７に示す通りである。
0004914611.tif 000077
試験例８
ＣＮＴ２阻害薬の血漿尿酸値への影響
ＳＤ−ＩＧＳ系雄性ラット（５週齢）を一晩絶食した後、オキソン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製；１００ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、１時間後プリンミックス（アデノシン：イノシン：グアノシン＝１：１：１（アデノシン（Ｓｉｇｍａ社製）、イノシン（和光純薬社製）、グアノシン（ＩＣＮ社製）；５０ｍｇ／ｋｇ）、試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を同時に経口投与した。対照群としてオキソン酸、プリンミックスのみを投与した群を用い、またオキソン酸のみを投与した群を内因性の血漿尿酸値として用いた。１時間後に、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い、ベノジェクトＩＩ真空採血管（テルモ、ＶＰ−ＦＨ０５２）にて血漿分離を行った。血漿中に含まれている尿酸は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，Ｖｏｌ．７４４（２０００），ｐｐ．１２９−１３８記載の方法に準拠し、実施例２８はＨＰＬＣ法にて下記の条件で測定を行った。実施例８９、９０はリンタングステン酸法によって測定を行い、測定試薬としてウリックアッシド−テストワコー（和光純薬社製）を用いた。ＨＰＬＣ法、リンタングステン酸法の測定間における尿酸値の差異はなく、どちらの方法を用いた場合においても尿酸値を測定することができる（例えば、前記治療ガイドラインｐ．１８−１９参照）。各実験群の血漿尿酸値より内因性の血漿尿酸値を差し引いた値について、対照群を１００％として算出した。結果は表２８に示す通りである。
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ＨＰＬＣ法による尿酸濃度測定
上記により得られた血漿０．１ｍＬに、内部標準物質としてテオフィリン１０μｇを添加した後、メタノール１ｍＬを加え、除タンパクを行った。遠心分離後、メタノール層を窒素気流下で蒸発乾固した。移動相３００μＬで希釈し、その４０μＬをＨＰＬＣに注入した。血漿尿酸濃度はＨＰＬＣ法により以下の条件にて測定した。尚、検量線は蒸留水０．１ｍＬに、内部標準物質としてテオフィリンおよび種々の濃度の尿酸を適量添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（４．６×２５０ｍｍ）
移動相
Ａ溶液：アセトニトリル
Ｂ溶液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）
グラジエント溶出法：Ａ溶液２％〜Ａ溶液２２％（２５分）
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍＬ／分
測定波長：２８４ｎｍ
【産業上の利用可能性】  本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそのプロドラッグは、優れたＣＮＴ２阻害活性を発現し、血漿尿酸値上昇を顕著に抑制することができる。それ改、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【配列表フリーテキスト】配列番号１：合成ＤＮＡプライマー
配列番号２：合成ＤＮＡプライマー
配列番号３：合成ＤＮＡプライマー
配列番号４：合成ＤＮＡプライマー
配列番号５：合成ＤＮＡプライマー
配列番号６：合成ＤＮＡプライマー
配列番号７：合成ＤＮＡプライマー
配列番号８：合成ＤＮＡプライマー
配列番号９：合成ＤＮＡプライマー
配列番号１０：合成ＤＮＡプライマー
配列番号１１：合成ＤＮＡプローブ
配列番号１２：合成ＤＮＡプライマー
配列番号１３：合成ＤＮＡプライマー
配列番号１４：合成ＤＮＡプローブ
配列番号１５：合成ＤＮＡプライマー
配列番号１６：合成ＤＮＡプライマー
配列番号１７：合成ＤＮＡプローブ
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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