(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
0005014994.tif 001115
ここで：Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、以下から選択される置換環を形成する：
【化２】
0005014994.tif 001116
ここで、環（Ａ）において：
ｍ１およびｎ１の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ１＋ｎ１は、２〜６である；
ｚ１は、０〜４である；
Ｓｐ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられるが、但し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーにおいて２個までのメチレン単位が置き換えられる場合、該Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーにおいて鎖長原子数が６を超えない、但し、Ｓｐ１は、炭素以外の原子を介して、該カルボニル基に結合されている；環Ｂ１は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ１個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である；
ここで、環（Ｂ）において：
Ｇ２は、−Ｎ−、またはＣＨである；
ｍ２およびｎ２の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ２＋ｎ２は、２〜６である；
ｐ２は、０〜２である；但し、Ｇ２がＮであるとき、ｐ２は、０ではない；
ｑ２は、０または１である；
ｚ２は、０〜４である；
Ｓｐ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられる、但し、該Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーにおいて２個までのメチレン単位が置き換えられる場合、該Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーにおいて鎖長原子数が６を超えない、；環Ｂ２は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ２は、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ２個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である；
ここで、環（Ｃ）または環（Ｄ）において：
Ｇ３は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である；
ｍ３およびｎ３の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ３＋ｎ３は、２〜６である；
ｐ３は、０〜２である；
ｚ３は、０〜４である；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である；
但し、両方のＲＸＸは、同時には水素にならない；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である；
ここで、環（Ｅ）において：
ｍ４およびｎ４の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は、１〜２である；
ｚ４は、０〜４である；
ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であり、該脂肪族基は、必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４は、０〜３である；
ｘおよびｙは、それぞれ、別個に、０〜４である；
Ｗは、ＯＨである；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は、別個に、Ｑ−ＲＸである；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；そして、ＲＸの各存在は、別個に、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される；そして
Ｒの各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基であり、該脂肪族基は、３個までの置換基を有する；そしてＲ’の各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、４個までの置換基を有する；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の存在、またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、但し、該式Ｉの化合物は、
【化２−２】
0005014994.tif 001117
ではない、化合物。
【請求項２】
ｘが、１であり、そしてＲ３が、前記キナゾリン環の６位置または７位置で存在している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｘが、１であり、そしてＲ３が、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｙが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｙが、１であり、そしてＲ５が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、６−位置にあるハロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｚ１、ｚ２、ｚ３およびｚ４が、それぞれ、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｉ−Ａを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
0005014994.tif 001118
。
【請求項１０】
Ｓｐ１が、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ１およびｎ２の各々が、２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ｂ１が、５員〜６員飽和単環式複素環であり、該複素環が、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１が、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ１個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１が、０〜４である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂ１が、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｓｐ１が、結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−である；Ｒが、水素である；そしてｎ１およびｍ１が、両方共に、同時に、２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎ１およびｍ１が、それぞれ、２である；
ｙが、０または１であり、そしてＲ５が、フルオロである；
ｘが、１であり、そしてＲ３が、７位置のＭｅまたは６位置のフルオロである；
ｚ１が、０である；
Ｓｐ１が、−Ｏ−ＣＨ２−である；
ｗ１が、０である；そして
環Ｂ１が、テトラヒドロフラン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、またはテトラヒドロ［２Ｈ］−ピラン−４−イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式Ｉ−Ｂを有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
0005014994.tif 001119
。
【請求項１７】
Ｇ２が、ＣＨであり、そしてｐ２が、１または２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍ２およびｎ２が、それぞれ、１または２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ２が、１であり、そしてｎ２が、それぞれ、２である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎ２が、１であり、そしてｍ２が、３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｓｐ２が、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｂ２が、５員〜６員飽和単環式複素環であり、該複素環が、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ２が、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ２個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２が、０〜４である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｂ２が、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロ［２Ｈ］ピラニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｓｐ２が、結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−である；
ｐ２が、１である；
Ｒが、水素である；そして
ｎ２が、１であり、そしてｍ２が、２または３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式Ｉ−Ｂ−ｉまたは式Ｉ−Ｂ−ｉｉを有する、請求項１６に記載の化合物：
【化６】
0005014994.tif 001120
ここで：
ｍ２が、２または３である；そして
Ｓｐ２が、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２である、
化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の式Ｉ−Ｂ−ｉの化合物であって、ここで：
ｐ２は、１である；
ｍ２は、３である；
Ｓｐ２は、−Ｏ−である；
ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、フルオロである；
ｘは、１であり、そしてＲ３は、７−Ｍｅである；そして
環Ｂ２は、テトラヒドロフラニルである、
化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の式Ｉ−Ｂ−ｉの化合物であって、ここで：
ｐ２は、０または１である；
ｍ２は、２である；
Ｓｐ２は、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である；
ｙは、０である；
ｘは、１であり、そしてＲ３は、７−Ｍｅである；そして
環Ｂ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ［２Ｈ］ピラニルまたはピリジルである、
化合物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の式Ｉ−Ｂ−ｉｉの化合物であって、ここで：
ｐ２は、０である；
ｍ２は、２である；
Ｓｐ２は、結合である；
ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、フルオロである；
ｘは、１であり、そしてＲ３は、７−Ｍｅまたは６−Ｆである；そして
環Ｂ２は、ピリジルである、
化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄを有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
0005014994.tif 001121
。
【請求項３０】
一方のＲＸＸが、水素であり、そして他方のＲＸＸが、水素ではない、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
一方のＲＸＸが、水素であり、そして他方のＲＸＸが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、該アルキルが、必要に応じて、ハロで置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
両方のＲＸＸが、同時に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルから選択される、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｐ３が、０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍ３およびｎ３が、それぞれ、２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＹＹが、水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式Ｉ−Ｃ−ｉまたは式Ｉ−Ｄ−ｉを有する、請求項２９に記載の化合物：
【化８】
0005014994.tif 001122
。
【請求項３８】
ＲＸＸが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｘが、１であり、そしてＲ３が、７位置のＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
ｘが、１であり、そしてＲ３が、６位置のＦ、ＣＮまたはＣＦ３である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＸＸが、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、式Ｉ−Ｃ−ｉｉを有する、請求項２９に記載の化合物：
【化９】
0005014994.tif 001123
。
【請求項４４】
Ｒ３が、前記キナゾリン環の７位置にあるメチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＸＸが、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式Ｉ−Ｅを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
0005014994.tif 001124
。
【請求項４７】
ｐ４が、１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ｍ４およびｎ４が、それぞれ、２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎ４が、１であり、ｍ４が、３であり、ｚ４が、０であり、ｐ４が、１であり、ｙが、０または１、そしてｘが、１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
ｎ４が、１であり、ｍ４が、２であり、ｚ４が、０であり、ｐ４が、１であり、ｙが、０または１、そしてｘが、１である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
ｎ４が、１であり、ｍ４が、３であり、ｚ４が、０であり、ｐ４が、１であり、ｙが、０または１、ｘが、１であり、そしてＲおよびＲＸＹが、両方共に、水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
ｎ４が、１であり、ｍ４が、２であり、ｚ４が、０であり、ｐ４が、１であり、ｙが、０または１、ｘが、１であり、そしてＲおよびＲＸＹが、両方共に、水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＹＺが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基が、必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４が、０〜３である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項４６に記載の化合物であって、ここで：
ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、３である；
ｐ４は、１である；
ｚ４は、０である；
ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、その中の２個までの−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられている；
ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、６−フルオロである；そして
ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項５５】
請求項４６に記載の化合物であって、ここで：
ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、２である；
ｐ４は、１である；
ｚ４は、０である；
ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、その中の２個までの−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられている；
ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、６−フルオロである；そして
ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項５６】
請求項４６に記載の化合物であって、ここで：
ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、３である；
ｐ４は、１である；
ｚ４は、０である；
ＲＹＺは、ベンジルである；
ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、６−フルオロである；そして
ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項５７】
式Ｉ−Ｆの化合物：
【化１１】
0005014994.tif 001125
ここで：Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、以下から選択される置換環を形成する：
【化１２】
0005014994.tif 001126
【化１３】
0005014994.tif 001127
ここで、環（Ａ）において：
ｍ１およびｎ１の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ１＋ｎ１は、２〜６である；
ｚ１は、０〜４である；
Ｓｐ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられるが、但し、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンにおいて２個までのメチレン単位が置き換えられる場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンにおいて鎖長原子の数が６を超えない、但し、Ｓｐ１は、炭素以外の原子を介して、該カルボニル基に結合されている；環Ｂ１は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ１個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である；
ここで、環（Ｂ）において：
Ｇ２は、−Ｎ−、またはＣＨである；
ｍ２およびｎ２の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ２＋ｎ２は、２〜６である；
ｐ２は、０〜２である；但し、Ｇ２がＮであるとき、ｐ２は、０ではない；
ｑ２は、０または１である；
ｚ２は、０〜４である；
Ｓｐ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられる、但し、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンにおいて２個までのメチレン単位が置き換えられる場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンにおいて鎖長原子の数が６を超えない、；環Ｂ２は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂは、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ２個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である；
ここで、環（Ｃ）または環（Ｄ）において：
Ｇ３は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である；
ｍ３およびｎ３の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ３＋ｎ３は、２〜６である；
ｐ３は、０〜２である；
ｚ３は、０〜４である；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である；
但し、両方のＲＸＸは、同時には水素にならない；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である；
ここで、環（Ｅ）において：
ｍ４およびｎ４の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は、１〜２である；
ｚ４は、０〜４である；
ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であり、該脂肪族基は、必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４は、０〜３である；
ｘおよびｙは、それぞれ、別個に、０〜４である；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は、別個に、Ｑ−ＲＸである；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；そして、ＲＸの各存在は、別個に、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される；そして
Ｒの各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基であり、該脂肪族基は、３個までの置換基を有する；そしてＲ’の各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、４個までの置換基を有する；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の存在、またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、
【化３６】
0005014994.tif 001128
【化３７】
0005014994.tif 001129
【化３８】
0005014994.tif 001130
【化３９】
0005014994.tif 001131
【化４０】
0005014994.tif 001132
【化４１】
0005014994.tif 001133
【化４２】
0005014994.tif 001134
【化４３】
0005014994.tif 001135
【化４４】
0005014994.tif 001136
【化４５】
0005014994.tif 001137
【化４６】
0005014994.tif 001138
【化４７】
0005014994.tif 001139
【化４８】
0005014994.tif 001140
【化４９】
0005014994.tif 001141
【化５０】
0005014994.tif 001142
【化５１】
0005014994.tif 001143
【化５２】
0005014994.tif 001144
【化５３】
0005014994.tif 001145
【化５４】
0005014994.tif 001146
【化５５】
0005014994.tif 001147
【化５６】
0005014994.tif 001148
【化５７】
0005014994.tif 001149
【化５８】
0005014994.tif 001150
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項６０】
急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害（例えば、不安または鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内臓痛、骨関節炎疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛、重症または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後痛、または癌疼痛から選択される疾患、障害または病気を治療するかその重篤度を軽減するための組成物であって、
【化３６−２】
0005014994.tif 001151
【化３７−２】
0005014994.tif 001152
【化３８−２】
0005014994.tif 001153
【化３９−２】
0005014994.tif 001154
【化４０−２】
0005014994.tif 001155
【化４１−２】
0005014994.tif 001156
【化４２−２】
0005014994.tif 001157
【化４３−２】
0005014994.tif 001158
【化４４−２】
0005014994.tif 001159
【化４５−２】
0005014994.tif 001160
【化４６−２】
0005014994.tif 001161
【化４７−２】
0005014994.tif 001162
【化４８−２】
0005014994.tif 001163
【化４９−２】
0005014994.tif 001164
【化５０−２】
0005014994.tif 001165
【化５１−２】
0005014994.tif 001166
【化５２−２】
0005014994.tif 001167
【化５３−２】
0005014994.tif 001168
【化５４−２】
0005014994.tif 001169
【化５５−２】
0005014994.tif 001170
【化５６−２】
0005014994.tif 001171
【化５７−２】
0005014994.tif 001172
【化５８−２】
0005014994.tif 001173
からなる群から選択される化合物の有効量を含む、組成物。
【請求項６１】
前記疾患、病気または障害が、電位依存型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進に関係している、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記疾患、病気または障害が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
前記疾患、病気または障害が、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛、または頸痛である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６４】
前記疾患、病気または障害が、重症または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、または癌疼痛である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６５】
前記疾患が、大腿癌疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋肉痛；顎関節疼痛；慢性内臓痛（腹部；膵臓；ＩＢＳ痛を含めて）；慢性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛（群発性頭痛を含めて）；慢性神経障害性疼痛（疱疹後神経痛を含めて）；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリーツース神経障害；遺伝性感覚性神経障害；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性近位および遠位放電；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄傷害疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；ファントン痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；傷害／運動痛；急性内臓痛（腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなどを含めて）；胸痛（心臓痛を含めて）；骨盤痛、腎臓結腸痛、急性出産痛（陣痛；帝王切開痛を含めて）；急性炎症、火傷および外傷痛；急性間欠痛（子宮内膜症を含めて）；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突破痛；口腔顔面痛（副鼻腔炎痛、歯痛を含めて）；多発性硬化症（ＭＳ）痛；鬱病痛；ライ病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー症候群痛；有痛性脚および移動足指；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリ病疼痛；膀胱および泌尿生殖器病（尿失禁を含めて）；膀胱機能亢進；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎から選択される、請求項６０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§  １１９に基づいて、米国仮特許出願番号第６０／６０７，１５０号（これは、２００４年９月２日に出願された）、米国仮特許出願番号第６０／６０７，０３７号（これは、２００４年９月２日に出願された）、米国仮特許出願番号第６０／６０７，０３３号（これは、２００４年９月２日に出願された）、米国仮特許出願番号第６０／６０７，０３６号（これは、２００４年９月２日に出願された）、および米国仮特許出願番号第６０／６０７，２４５号（これは、２００４年９月２日に出願された）から優先権を主張しており、上記出願の各々の全内容は、本明細書中で参考として援用されている
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の発生に最も重要である。このＮａチャネルは、興奮性組織（脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる）において主要な役割を果たす。従って、このＮａチャネルは、種々の疾患状態（例えば、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５〜９１を参照のこと）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５〜９およびＷａｘｍａｎ、Ｓ．Ｇ．、Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７〜２８を参照のこと）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３〜６１ならびにＭａｎｋｏｄｉ，ＡおよびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５〜５２を参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２〜８１を参照のこと）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８〜６０２、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．、Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５〜４２を参照のこと）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ、Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏ���ｔ  ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０〜８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２〜６を参照のこと）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．、Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０〜６を参照のこと）ならびに一群の精神医学的障害（例えば、不安症および抑うつ症）（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ
ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０〜７３を参照のこと））において、重要な役割を果たす。
【０００３】
電位依存型Ｎａチャネルは、９個の別個のサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。これらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能的な差異を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）、「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜９４を参照のこと）。この遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、ＮａＶ１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーであるＴＴＸによるブロッキングに対して抵抗であり、このことは、この遺伝子ファミリー内のサブタイプの特異性を示している。変異分析により、グルタミン酸３８７が、ＴＴＸ結合に重要な残基として同定された（Ｎｏｄａ，Ｍ、Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）、「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３〜６を参照のこと）。
【０００４】
一般的に、電位依存型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系における興奮性組織における活動電位の迅速な上昇を開始する原因となり、このＮａＶは、正常な痛覚および異常な痛覚を構成して符号化する電気的シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛シグナルを減弱し得、そして種々の疼痛状態（急性の疼痛、慢性の疼痛、炎症性の疼痛、および神経障害性の疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するのに有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト（例えば、ＴＴＸ、リドカイン（非特許文献１を参照のこと）、ブピバカイン、フェニトイン（非特許文献２を参照のこと）、ラモトリジン（非特許文献２および非特許文献３を参照のこと）、ならびにカルバマゼピン（非特許文献４を参照のこと）が、ヒトモデルおよび動物モデルにおいて、疼痛を減弱するのに有用であることが示されている。
【０００５】
組織損傷または炎症の存在下で発症する痛覚過敏（何か疼痛性のものに対する極度の感受性）は、少なくとも一部には、損傷部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増化を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の調節が、ニューロンの興奮性を制御するために使用される内因性機序であることを示す、増加している多数の証拠がある（非特許文献５を参照のこと）。速度論的にそして薬物動態的に別個のいくつかの電位依存型ナトリウムチャネルが、脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出される。ＴＴＸ耐性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、そして緩徐な活性化速度論および不活化速度論、ならびに、他の電位依存型ナトリウムチャネルと比較した場合に、より脱分極した活性化閾値を示す。具体的には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さな細胞体径（ｃｅｌｌ−ｂｏｄｙ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有し、伝導速度の遅い小径の軸索を生じ、かつ、カプサイシンに対して応答性であるニューロンにおいてほとんど独占的に発現される。膨大な数の実験的な証拠が、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルは、Ｃ線維において発現され、そして侵害受容性情報の脊髄への伝達において重要であることを示す。
【０００６】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特有の領域を標的化した、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、ＰＧＥ２誘導型痛覚過敏の有意な減少を生じた（非特許文献６を参照のこと）。より最近では、ノックアウトマウス系統が、Ｗｏｏｄおよびその同僚によって生み出された。そして、このノックアウトマウス系統は、機能的なＮａＶ１．８を欠失している。この変異は、炎症性因子カラゲナンに対するこの動物の応答を評価する試験において、鎮痛性効果を有する（非特許文献７を参照のこと）。さらに、機械受容および温度受容の両方の欠損が、これらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト変異体により示される痛覚脱失は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割についての知見と一致している。
【０００７】
免疫組織化学の実験、インサイチュハイブリダイゼーションの実験およびインビトロ電気生理学の実験は全て、上記ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が、脊髄神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在化することを示している（非特許文献８を参照のこと）。これらのニューロンの主要な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠はまた、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を立証する（非特許文献９および非特許文献１０を参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷Ｃ線維に沿って上方制御される。アンチセンス処置は、この神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、そして神経障害性の疼痛を無効にする。総合すれば、この遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは、炎症性の疼痛および神経障害性の疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持する。
【０００８】
いくつかのＮａチャネルブロッカーが、癲癇（非特許文献１１を参照のこと）、急性の疼痛（非特許文献１２を参照のこと）、慢性の疼痛（非特許文献１２および非特許文献１３を参照のこと）、炎症性の疼痛（非特許文献１４を参照のこと）、ならびに神経障害性疼痛（非特許文献１５および非特許文献１６を参照のこと）；心臓不整脈（非特許文献１７および非特許文献１８を参照のこと）；神経保護（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）（非特許文献１９を参照のこと）を処置するために、現在使用されているか、または臨床試験中であり、そして麻酔薬として使用されているか、または臨床試験中である（非特許文献１５を参照のこと）。
【０００９】
非常に多くの異なる疼痛適応症に対して、ナトリウムチャネルモジュレーターの研究には、臨床的な有意性を有する種々の動物モデルが開発されている。例えば、悪性慢性疼痛（非特許文献２０を参照のこと）；大腿癌疼痛（非特許文献２０を参照のこと）；非悪性慢性骨痛（非特許文献２１を参照のこと）；関節リウマチ（非特許文献２２を参照のこと）；骨関節炎（非特許文献２３を参照のこと）；脊髄狭窄症（非特許文献２４を参照のこと）；神経障害性腰痛（非特許文献２５を参照のこと）；神経障害性腰痛（非特許文献２５を参照のこと）；筋筋膜疼痛症候群（非特許文献２６；非特許文献２７を参照のこと）；線維筋肉痛（非特許文献２８を参照のこと）；顎関節疼痛（非特許文献２９を参照のこと）；慢性内臓痛（腹部（非特許文献３０を参照のこと）；骨盤／会陰痛（非特許文献３１を参照のこと）；膵臓（非特許文献３２を参照のこと）；ＩＢＳ痛（非特許文献３３；非特許文献３４を参照のこと）を含めて）；慢性頭痛（非特許文献３５を参照のこと）；片頭痛（非特許文献３６を参照のこと）；緊張性頭痛（群発性頭痛を含めて）（非特許文献３７を参照のこと）；慢性神経障害性疼痛（疱疹後神経痛を含めて）（非特許文献３８；非特許文献３９を参照のこと）；糖尿病性神経障害（非特許文献４０；非特許文献４１を参照のこと）；ＨＩＶ関連神経障害（非特許文献４２；非特許文献４３；非特許文献４４を参照のこと）；三叉神経痛（非特許文献４５；非特許文献４６を参照のこと）；（非特許文献４７を参照のこと）；遺伝性感覚性神経障害（非特許文献４８を参照のこと）；末梢神経傷害（非特許文献３８；非特許文献３９；非特許文献４９；非特許文献５０；非特許文献５１を参照のこと）；有痛性神経腫（非特許文献５２；非特許文献５３を参照のこと）；異所性近位および遠位放電（ｅｃｔｏｐｉｃ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ａｎｄ  ｄｉｓｔａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）（非特許文献５４を参照のこと）；神経根障害（非特許文献５５；非特許文献５６を参照のこと）；化学療法誘発神経障害性疼痛（非特許文献５７を参照のこと）；放射線療法神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛（非特許文献５５を参照のこと）；中枢性疼痛（非特許文献５８）、脊髄傷害疼痛（非特許文献５９を参照のこと）；卒中後疼痛；視床痛（非特許文献６０を参照のこと）；複合性局所疼痛症候群（非特許文献６１；非特許文献６２を参照のこと）；ファントン痛（ｐｈａｎｔｏｎ  ｐａｉｎ）（非特許文献６３；非特許文献６４を参照のこと）；難治性疼痛（非特許文献６５を参照のこと）；急性疼痛、急性術後疼痛（非特許文献６６；非特許文献６７を参照のこと）；急性筋骨格痛；関節痛（非特許文献６８を参照のこと）；機械的腰痛（非特許文献６９を参照のこと）；頸痛；腱炎；傷害／運動痛（非特許文献７０を参照のこと）；急性内臓痛（腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなどを含めて）（非特許文献７１を参照のこと）；胸痛（心臓痛を含めて）（非特許文献７２を参照のこと）；骨盤痛、腎臓結腸痛、急性出産痛（陣痛（非特許文献７３を参照のこと）；帝王切開痛を含めて）；急性炎症、火傷および外傷痛；急性間欠痛（子宮内膜症を含めて）（非特許文献７４を参照のこと）��急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（非特許文献７５を参照のこと）；突破痛；口腔顔面痛（副鼻腔炎痛、歯痛を含めて）（非特許文献７６；非特許文献７７を参照のこと）；多発性硬化症（ＭＳ）痛（非特許文献７８を参照のこと）；鬱病痛（非特許文献７９を参照のこと）；ライ病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（非特許文献８０を参照のこと）；静脈炎痛；ギラン・バレー症候群痛；有痛性脚および移動足指（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛（非特許文献８１を参照のこと）；ファブリ病疼痛（非特許文献８２を参照のこと）；膀胱および泌尿生殖器病（尿失禁を含めて）（非特許文献８３を参照のこと）；膀胱機能亢進（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｌａｄｄｅｒ）（非特許文献８４を参照のこと）；有痛性膀胱症候群（非特許文献８５を参照のこと）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（非特許文献８６；非特許文献８７を参照のこと）；および前立腺炎（非特許文献８８；非特許文献８９）。
【非特許文献１】Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ  ８７（１）：７〜１７
【非特許文献２】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１〜８
【非特許文献３】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１〜８
【非特許文献４】Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４〜７
【非特許文献５】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜９４
【非特許文献６】Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７〜２０
【非特許文献７】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１〜８
【非特許文献８】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７〜６２
【非特許文献９】Ｌａｉ，Ｊ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ  ９５（１〜２）：１４３〜５２
【非特許文献１０】Ｌａｉ，Ｊ、Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１〜１３
【非特許文献１１】Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５〜９１
【非特許文献１２】Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３
【非特許文献１３】Ｇｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０〜８１
【非特許文献１４】Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５〜９
【非特許文献１５】Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９〜２０１
【非特許文献１６】Ｓａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．、Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１〜４
【非特許文献１７】Ａｎ，Ｒ．Ｈ．、Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」ＣｉｒｃＲｅｓ  ７９（１）：１０３〜８
【非特許文献１８】Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４〜２０
【非特許文献１９】Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７〜９８
【非特許文献２０】Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３
【非特許文献２１】Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６
【非特許文献２２】Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９
【非特許文献２３】Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４
【非特許文献２４】Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８
【非特許文献２５】Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９
【非特許文献２６】Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４
【非特許文献２７】Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６
【非特許文献２８】Ｂｅｒｒｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９
【非特許文献２９】Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ＭｏＩ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７
【非特許文献３０】Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．，ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５
【非特許文献３１】Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６
【非特許文献３２】Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．，ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４
【非特許文献３３】Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．，ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０
【非特許文献３４】Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５
【非特許文献３５】Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１
【非特許文献３６】Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３
【非特許文献３７】Ｃｏｓｔａ，Ａ．，ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１
【非特許文献３８】Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５
【非特許文献３９】Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５
【非特許文献４０】Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８
【非特許文献４１】Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ，ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８
【非特許文献４２】Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５
【非特許文献４３】Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８
【非特許文献４４】Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５
【非特許文献４５】Ｓａｔｏ，Ｊ．，ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２
【非特許文献４６】Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３
【非特許文献４７】Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．，ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０
【非特許文献４８】Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．，ら、Ｈｕｍ  ＭｏＩ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５
【非特許文献４９】Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７
【非特許文献５０】Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９
【非特許文献５１】Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２
【非特許文献５２】Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２
【非特許文献５３】Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３
【非特許文献５４】Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７
【非特許文献５５】Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８
【非特許文献５６】Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５
【非特許文献５７】Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５
【非特許文献５８】Ｃａｈａｎａ，Ａ．，ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４
【非特許文献５９】Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ，ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７
【非特許文献６０】ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３
【非特許文献６１】Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３
【非特許文献６２】Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１
【非特許文献６３】Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７
【非特許文献６４】Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３
【非特許文献６５】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．，ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３
【非特許文献６６】Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．，ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５
【非特許文献６７】Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．，ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１
【非特許文献６８】Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．，ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２
【非特許文献６９】Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．，ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３
【非特許文献７０】Ｓｅｓａｙ，Ｍ．，ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３
【非特許文献７１】Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．，ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９
【非特許文献７２】Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．，ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４
【非特許文献７３】Ｓｅｇａｌ，Ｓ．，ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９
【非特許文献７４】Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１
【非特許文献７５】Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１
【非特許文献７６】Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．，ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１
【非特許文献７７】Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７
【非特許文献７８】Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８
【非特許文献７９】Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７
【非特許文献８０】Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１
【非特許文献８１】Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．，ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３
【非特許文献８２】Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０
【非特許文献８３】Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．，ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３
【非特許文献８４】Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ，ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０
【非特許文献８５】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６
【非特許文献８６】Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９
【非特許文献８７】Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．，ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８
【非特許文献８８】Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９
【非特許文献８９】Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．，ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
不幸にも、上に記載される通り、上に記載される疾患状態に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーは、多くの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、かすみ目、めまい、悪心、および鎮静）、同様に、より強力に生活を脅かす不整脈および心不全が挙げられる。このような望ましくない副作用は、Ｎａチャネルのサブタイプに対するその活性において一定の選択性を示すＮａチャネルブロッカーを使用することによって回避され得る。しかし、現在の市場におけるＮａチャネルブロッカーは、このような選択性を欠く。おそらく、分子の選択性のこの欠如に起因して、現在、その市場における薬物は、頻度依存性のブロックを示し、そして一般的に、活発に発火するニューロンの優先的な標的化を生じる脱分極電位にて、より高い親和性を示し、このことは、既存のＮａチャネル遮断薬の治療濃度域における重要な要素であると考えられる。あらゆる薬物は、それ独自の独特な治療プロフィールを有するが、現在のＮａチャネルブロッカーは、一般的に、しばしば用量を制限する中枢神経系（ＣＮＳ）および心臓血管（ＣＶ）の副作用に関連し、その副作用としては、血圧の変化が挙げられる。めまい、鎮静、悪心、運動失調、および錯乱は、フェニトインＴＭ、メキシチレンＴＭ、およびリドカインＴＭについて観察される特定の副作用のいくつかである。
【００１１】
ｈＥＲＧチャネルに対する抑制的な活性が、最小限であるか、または無いＮａチャネルブロッカーを開発する必要性がまた、存在する。ｈＥＲＧ（ヒトエーテルアゴゴ関連遺伝子（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ  ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ））は、心臓の再分極に関連するカリウムイオンチャネル（ｈＥＲＧチャネル）をコードする。例えば、Ｐｅａｒｌｓｔｅｉｎ，Ｒ．、Ｒ．Ｖａｚら、「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｋ（＋）Ｃｈａｎｎｅｌ．Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｂａｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ」、Ｊ
Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００３年、第４６巻、第１１号、ｐ．２０１７−２２を参照のこと。ｈＥＲＧチャネルとの相互作用は、潜在的な心臓毒性の１つの指標である。ｈＥＲＧのブロックは、心臓のＱＴ間隔の延長およびばらつきの可能性を増大させる。ＱＴ間隔を延長する化合物のサブセットは、心室細動および心不全を引き起こし得る。Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ．、Ｃ．ＡｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈおよびＭ．Ａ．Ｖｏｓ、「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｒｓａｄｅ
ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、２００３年、第２４巻、第１２号、ｐ．６１９−２５；Ａｌ−Ｋｈａｔｉｂ，Ｓ．Ｍ．、Ｎ．Ｍ．ＬａＰｏｉｎｔｅら、（２００３）．「Ｗｈａｔ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ  ｓｈｏｕｌｄ  ｋｎｏｗ  ａｂｏｕｔ  ｔｈｅ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ．」、Ｊａｍａ、２００３年、第２８９巻、第１６号、ｐ．２１２０−７；インターネット＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｅｎｉｃｈｅｌ．ｎｅｔ／ｐａｇｅｓ／ｓｉｔｅ＿ｍａｐ．ｈｔｍ＞。
【００１２】
シトクロムＰ４５０酵素ファミリーに対する抑制的な活性が、最小限であるか、または無いＮａチャネルブロッカーを開発する必要性がまた、存在する。このファミリー内で、ＣＹＰ  ３Ａ４アイソフォームは、肝臓および小腸に存在する主要なアイソフォームであると考えられる。他の重要なアイソフォームとしては、ＣＹＰ  ２Ｄ６、ＣＹＰ  ２Ｃ９、およびＣＹＰ  １Ａ２が挙げられる。例えば、特許文献１米国特許第６，５１４，６８７号明細書（この開示は、参考として本明細書中に援用される）を参照のこと。上記アイソフォームの１種以上を阻害するＮａチャネルブロッカーは、望ましくない副作用を引き起こし得るか、またはそのアイソフォームと相互作用する別の薬物と一緒に投与された場合に、薬物同士の望ましくない相互作用を引き起こし得る。例えば、Ｄａｖｉｔ，Ｂ．ら、「ＦＤＡ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  Ｐｒｅｄｉｃｔ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９年、第３９巻、ｐ．８９９−９１０号；Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ、「Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ」、インターネット＜ＵＲＬ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ．ｈｔｍ＞を参照のこと。
【００１３】
Ｎａチャネルの特定のサブタイプに対して選択性を示すＮａチャネルブロッカーを開発する必要性がまた、存在する。ＮａＶ  １．２に対して望ましい低い活性を有する化合物は、特に有用である。
【００１４】
Ｌ型カルシウムチャネル１．２に対して望ましい低い活性を有するＮａチャネルブロッカーを開発する必要性がまた、存在する。ＣａＶ１．２カルシウムチャネルは、平滑筋および横紋筋（特に、心臓、脳および内分泌細胞）において豊富に発現される。これらのチャネルをブロックすることは、治療的に有用であり得るが、それはまた、著しい副作用をもたらし得る。最も重要な問題は、心収縮性の障害（すなわち、負の変力作用）および心臓のペースメーカー領域における電気伝導の緩徐化である。例えば、Ｋｉｚｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら、「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｄｒｕｇｓ」、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．、２００１年、第１６１号、ｐ．１１４５−１１５８を参照のこと。
【００１５】
カリウムチャネル１．５（「Ｋｖ１．５」；ＫＣＮＡ５としても公知である）に対して望ましい低い活性を有するＮａチャネルブロッカーを開発する必要がまた、存在する。Ｋｖ１．５は、ヒトの心房細胞において最初に見出されたが、脳にも見出された。例えば、Ｇｕｔｍａｎ，Ｇ．Ａ．ら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００３年、第５５巻、ｐ．５８３−５８５を参照のこと。Ｋｖ１．５の望まれないブロックは、痙攣または運動失調をもたらし得る。
【００１６】
改良された薬物動態学的および／または薬力学的特性を有し、従って、治療目的のためのインビボ投与に、より適しているＮａチャネルブロッカーを開発する必要性がまた、存在する。このような特性としては、水溶性、バイオアベイラビリティー、クリアランス動態などが挙げられる。例えば、Ｓｈａｒｇｅｌ，Ｌ．、Ｙｕ，Ａ．編、「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、第４版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年；Ｙａｃｏｂｉ，Ａ．、Ｓｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｐ．、Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．、Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．Ｚ．編、「Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｓ．、Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｂ．編、「Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００３年；Ｂｉｒｋｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｍａｄｅ  Ｅａｓｙ」、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ、Ｒｏｓｅｖｉｌｌｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ、２００２年；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂ．Ｇ．、「Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；Ｗｅｌｌｉｎｇ，Ｐ．Ｇ．、Ｔｓｅ，Ｆ．Ｌ．Ｓ．編、「Ｐｈａｒｍｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８年；Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．、「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２０００年；およびａｎｄＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００３年を参照のこと。
【００１７】
上記の未だ満たされない必要性の１つ以上を満たすＮａチャネルブロッカーは、現在市販されているＮａチャネルブロッカーを上回る非常に所望される改善であり、そして加えて、治療の必要な患者に非常に役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物
【００１９】
【化１４】
0005014994.tif 000002
、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または誘導体を提供する。
【００２０】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または病気（急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害（例えば、不安または鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内臓痛、骨関節炎疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛、重症または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後痛、または癌疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を治療するかその重篤度を軽減するのに有用である。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または誘導体を提供する：
【００２２】
【化１５】
0005014994.tif 000003
ここで：Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、以下から選択される置換環を形成する：
【００２３】
【化１６】
0005014994.tif 000004
ここで、環（Ａ）において：
ｍ１およびｎ１の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ１＋ｎ１は、２〜６である；
ｚ１は、０〜４である；
Ｓｐ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられるが、但し、Ｓｐ１は、炭素以外の原子を介して、該カルボニル基に結合されている；環Ｂ１は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ１個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である；
ここで、環（Ｂ）において：
Ｇ２は、−Ｎ−、またはＣＨである；
ｍ２およびｎ２の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ２＋ｎ２は、２〜６である；
ｐ２は、０〜２である；但し、Ｇ２がＮであるとき、ｐ２は、０ではない；
ｑ２は、０または１である；
ｚ２は、０〜４である；
Ｓｐ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられる；
環Ｂ２は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂは、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ２個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である；
ここで、環（Ｃ）または環（Ｄ）において：
Ｇ３は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である；
ｍ３およびｎ３の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ３＋ｎ３は、２〜６である；
ｐ３は、０〜２である；
ｚ３は、０〜４である；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である；
但し、両方のＲＸＸは、同時には水素にならない；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である；
ここで、環（Ｅ）において：
ｍ４およびｎ４の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は、１〜２である；
ｚ４は、０〜４である；
ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であり、該脂肪族基は、必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４は、０〜３である；
ｘおよびｙは、それぞれ、別個に、０〜４である；
Ｗは、ＯＲＸＹである；
ＲＸＹは、水素または以下から選択される基である：
【００２４】
【化１７】
0005014994.tif 000005
ここで：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣおよびｗＤは、別個に、０または１；
各Ｍは、別個に、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６から選択される；ここで、該アルキルまたはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｚに結合した−ＣＨ２以外、必要に応じて、ヘテロ原子基で置き換えられ、該ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）から選択される；そして、ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６内の任意の水素は、必要に応じて、置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選択される；
ｎは、０〜２である；
Ｍ’は、Ｈ、Ｑ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６である；ここで、該アルキルまたはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、必要に応じて、ヘテロ原子基で置き換えられ、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）から選択される；そして、ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６内の任意の水素は、必要に応じて、置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選択される；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−である；あるいは、Ｍが存在しないとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓである；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ここで、ＹがＳであるとき、Ｚは、Ｓではない；
Ｘは、ＯまたはＳである；
各Ｒ７は、別個に、水素、またはＣ１〜Ｃ４脂肪族から選択され、必要に応じて、２個までのＱ１で置換されている；
各Ｑ１は、別個に、３員〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環系；または５員〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環から選択され、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、該ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される；ここで、Ｑ１は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロまたは−ＣＦ３から選択される；
Ｒ６は、５員〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環系または複素環系、あるいは８員〜１０員飽和、部分飽和または不飽和二環式環系である；ここで、該複素環系のいずれかは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）から選択される；そして、ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、１個〜４個の置換基を含有し、該置換基は、別個に、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）である；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は、別個に、Ｑ−ＲＸである；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；そして、ＲＸの各存在は、別個に、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される；そして
Ｒの各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基であり、該脂肪族基は、３個までの置換基を有する；そしてＲ’の各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、４個までの置換基を有する；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の存在、またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００２５】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００２６】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００２７】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００２９】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００３０】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００３３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３４】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００３５】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００３６】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ０；−ＰＯ（Ｒ０）２；−ＯＰＯ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）Ｏ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換したフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００３７】
Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００３８】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基。
【００３９】
上でまたは本明細書中で定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００４０】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００４１】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００４２】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００４３】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００４４】
【化１８】
0005014994.tif 000006
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下
【００４５】
【化１９】
0005014994.tif 000007
の縮合６員酸素含有環を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００４６】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００４７】
（３．代表的な化合物の説明）
一実施態様では、Ｒは、水素である。あるいは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族である。代表的なＲには、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）が挙げられる。
【００４８】
一実施態様では、Ｒ’は、水素である。
【００４９】
一実施態様では、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基であり、該脂肪族基は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００５０】
一実施態様では、Ｒ’は、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００５１】
一実施態様では、Ｒ’は、８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００５２】
一実施態様では、Ｒ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−で置き換えられる。
【００５３】
別の実施態様では、Ｗは、ＯＨである。
【００５４】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは、以下である：
【００５５】
【化２０】
0005014994.tif 000008
。
【００５６】
特定の実施態様では、Ｙは、Ｐであり、そしてＸは、Ｏである。
【００５７】
別の実施態様では、各Ｚは、−Ｏ−である。
【００５８】
さらに別の実施態様では、Ｒは、以下から選択される：
【００５９】
【化２１】
0005014994.tif 000009
。
【００６０】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは、以下から選択される：
【００６１】
【化２２】
0005014994.tif 000010
【００６２】
【化２３】
0005014994.tif 000011
、ＰＯ３Ｋ２、ＰＯ３Ｃａ、ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルミン）２またはＰＯ３−（メグラミン（ｍｅｇｌａｍｉｎｅ））２。
【００６３】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは、以下から選択される：
【００６４】
【化２４】
0005014994.tif 000012
【００６５】
【化２５】
0005014994.tif 000013
。
【００６６】
一実施態様では、ｘは、０〜２である。あるいは、ｘは、１または２である。あるいは、ｘは、１である。
【００６７】
一実施態様では、Ｒ３は、前記キナゾリン環の６位置または７位置に存在している。
【００６８】
別の実施態様では、Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００６９】
一実施態様では、Ｒ３は、別個に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される。
【００７０】
別の実施態様では、各Ｒ３基は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００７１】
一実施態様では、ｘは、１または２であり、そして各Ｒ３基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００７２】
さらに別の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮから選択される。
【００７３】
さらに別の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００７４】
一実施態様では、Ｒ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００７５】
別の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮから選択される。
【００７６】
さらに別の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。あるいは、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００７７】
一実施態様では、ｙは、０〜４であり、そしてＲ５は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００７８】
別の実施態様では、Ｒ５は、別個に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換したフェノキシ、または必要に応じて置換したベンジルオキシである。
【００７９】
特定の実施態様では、ｚ１、ｚ２、ｚ３またはｚ４の各々は、別個に、０〜２である。他の実施態様では、ｚ１、ｚ２、ｚ３またはｚ４の各々は、０であり、そして前記環は、非置換である。好ましいＲ４基、存在するとき、それぞれ別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。他の代表的なＲ４基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルから選択される。
【００８０】
特定の実施態様では、ｘは、０〜２である。他の実施態様では、ｘは、１または２である。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置または７位置で置換されている。該キナゾリン環が置換されているとき（ｘは、１〜４である）、Ｒ３基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ３の各存在は、別個に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される。さらに他の実施態様では、ｘは、１または２であり、そして各Ｒ３基は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施態様では、ｘは、１または２であり、そして各Ｒ３基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００８１】
いくつかの実施態様では、ｙは、０〜４であり、そしてＲ５基は、存在するとき、それぞれ別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００８２】
さらに他の実施態様では、ｙは、０〜４であり、そしてＲ５の各存在は、別個に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換したフェノキシ、または必要に応じて置換したベンジルオキシである。
【００８３】
さらに別の実施態様では、ｚ１、ｚ２、ｚ３またはｚ４の各々は、０〜４であり、そしてＲ４基は、存在するとき、それぞれ別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００８４】
さらに他の実施態様では、ｚ１、ｚ２、ｚ３またはｚ４の各々は、０〜４であり、そしてＲ４基は、それぞれ別個に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルから選択される。
【００８５】
すぐ上で記述した化合物について、いくつかの実施態様では、ｘは、０〜４であり、そしてＲ３基は、存在するとき、それぞれ別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００８６】
さらに他の実施態様では、ｘは、１または２であり、そしてＲ３の各存在は、別個に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、−ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される。
【００８７】
さらに他の実施態様では、ｘは、１または２であり、そして各Ｒ３基は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００８８】
さらに他の実施態様では、ｘは、１または２であり、そして各Ｒ３基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００８９】
さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００９０】
さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００９１】
さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９２】
さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９３】
さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００９４】
さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９５】
すぐ上で記述した化合物についてのさらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣシクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の６位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、前記キナゾリン環の７位置にあり、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。
【００９６】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を提供する：
【００９７】
【化２６】
0005014994.tif 000014
ここで、ｘ、ｙ、ｎ１、ｍ１、ｚ１、ＲＸＹ、Ｒ４、Ｒ５、Ｓｐ１、および環Ｂは、上で定義したとおりである。
【００９８】
一実施態様では、Ｓｐ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ’−から選択される。あるいは、Ｓｐ１は、−Ｏ−である。あるいは、Ｓｐ１は、−Ｏ−ＣＨ２−である。別の実施態様では、Ｓｐ１は、−ＮＲ’−である。あるいは、Ｓｐ１は、−ＮＨ−である。あるいは、Ｓｐ１は、−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【００９９】
一実施態様では、ｍ１およびｎ１の各々は、１である。別の実施態様では、ｍ１およびｎ１の各々は、２である。
【０１００】
一実施態様では、環Ｂ１は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である。
【０１０１】
別の実施態様では、環Ｂ１は、４員〜８員飽和単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である。
【０１０２】
さらに別の実施態様では、環Ｂ１は、５員〜６員飽和単環式複素環であり、該複素環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である。
【０１０３】
一実施態様では、ｗ１は、０である。
【０１０４】
別の実施態様では、環Ｂ１は、テトラヒドロフラニルである。
【０１０５】
さらに別の実施態様では、Ｓｐ１は、結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−である；Ｒは、水素である；そしてｎ１およびｍ１は、両方共に、同時に、１または２である。
【０１０６】
一実施態様では、Ｒは、水素である。あるいは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１０７】
別の実施態様では、ｚ１は、０である。
【０１０８】
別の実施態様によれば、環Ｂ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラニル、ピリジル、またはフェニルである。
【０１０９】
さらに別の実施態様によれば、Ｓｐ１は、結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＮＨ−ＣＨ２である。
【０１１０】
一実施態様では：
ｎ１およびｍ１は、それぞれ、２である；
Ｒｘｙは、水素である；
ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、フルオロである；
ｘは、１であり、そしてＲ３は、７位置でのＭｅまたは６位置でのフルオロである；
ｚ１は、０である；
Ｓｐ１は、−Ｏ−ＣＨ２−である；
ｗ１は、０である；そして
環Ｂ１は、テトラヒドロフラン−３−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、またはテトラヒドロ［２Ｈ］−ピラン−４−イルである。
【０１１１】
別の実施態様によれば、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物を提供する：
【０１１２】
【化２７】
0005014994.tif 000015
ここで、ｘ、ｙ、ｎ２、ｍ２、ｚ２、ｑ２、Ｒ、Ｓｐ２、環Ｂ２、ＲＸＹ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義したとおりである。
【０１１３】
一実施態様では、Ｇ２は、Ｎである。あるいは、Ｇ２は、ＣＨである。
【０１１４】
一実施態様では、ｐ２は、０である。あるいは、ｐ２は、１である。あるいは、ｐ２は、２である。
【０１１５】
別の実施態様では、ｑ２は、０である。あるいは、ｑ２は、１である。
【０１１６】
一実施態様では、ｐ２は、１であり、そしてｑ２は、１である。
【０１１７】
別の実施態様では、Ｇ２は、ＣＨであり、ｐ２は、０であり、そしてｑ２は、１である。
【０１１８】
一実施態様では、ｍ２およびｎ２は、それぞれ、１である。あるいは、ｍ２およびｎ２は、それぞれ、２である。あるいは、ｎ２は、１であり、そしてｍ２は、２である。あるいは、ｎ２は、１であり、そしてｍ２は、３である。
【０１１９】
別の実施態様では、Ｓｐ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−から選択される。一実施態様では、Ｓｐ２は、−Ｏ−である。あるいは、Ｓｐ２は、−ＮＲ１−である。あるいは、Ｓｐ２は、−ＮＨ−である。
【０１２０】
一実施態様では、環Ｂ２は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂは、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である。
【０１２１】
別の実施態様では、環Ｂ２は、４員〜８員飽和単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂは、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である。
【０１２２】
さらに別の実施態様では、環Ｂ２は、５員〜６員飽和単環式複素環であり、該複素環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂは、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である。
【０１２３】
一実施態様では、ｗ２は、０である。
【０１２４】
さらに別の実施態様によれば、Ｓｐ２は、結合、−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１２５】
別の実施態様では、環Ｂ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ［２Ｈ］ピラニル、またはピリジルである。
【０１２６】
さらに別の実施態様では、
ｉ）Ｓｐ２は、結合、Ｏ、または−Ｏ−ＣＨ２−である；
ｉｉ）ｐ２は、１である；
ｉｉｉ）Ｒは、水素である；そして
ｉｖ）ｎ２は、１であり、そしてｍ２は、２または３である。
【０１２７】
一実施態様では、Ｒは、水素である。あるいは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１２８】
一実施態様では、式Ｉ−Ｂの化合物は、式Ｉ−Ｂ−ｉまたは式Ｉ−Ｂ−ｉｉを有する：
【０１２９】
【化２８】
0005014994.tif 000016
。
【０１３０】
式Ｉ−Ｂ−ｉの一実施態様では、：
ｉ）ｐ２は、１である；
ｉｉ）ｍ２は、３である；
ｉｉｉ）Ｓｐ２は、−Ｏ−である；
ｉｖ）ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、フルオロである；
ｖ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、７−Ｍｅである；そして
ｖｉ）環Ｂ２は、テトラヒドロフラニルである。
【０１３１】
式Ｉ−Ｂ−ｉの別の実施態様では：
ｉ）ｐ２は、０または１である；
ｉｉ）ｍ２は、１または２、好ましくは、２である；
ｉｉｉ）Ｓｐ２は、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である；
ｉｖ）ｙは、０である；
ｖ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、７−Ｍｅである；そして
ｖｉ）環Ｂ２は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ［２Ｈ］ピラニル、ピリジル、またはフェニルである。
【０１３２】
式Ｉ−Ｂ−ｉｉの一実施態様では：
（ｉ）ｎ２は、１であり、ｍ２は、１または２、好ましくは、２である；
（ｉｉ）ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、フルオロである；
（ｉｉｉ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、７−Ｍｅまたは６−Ｆである；そして
（ｉｖ）環Ｂ２は、シクロプロピル（これは、必要に応じて、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されている）、またはピリジルである。
【０１３３】
式Ｉ−Ｂ−ｉｉの一実施態様では：
（ｉ）ｎ２およびｍ２は、両方共に、２である；
（ｉｉ）ｙは、０である；
（ｉｉｉ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、７位置でのＣ１〜Ｃ４アルキルである；そして
（ｉｖ）環Ｂ２は、必要に応じて置換したテトラヒドロフラニルである。
【０１３４】
式Ｉ−Ｂ−ｉまたは式Ｉ−Ｂ−ｉｉの一実施態様では、ＲＸＹは、水素である。
【０１３５】
一実施態様によれば、本発明は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物を提供する：
【０１３６】
【化２９】
0005014994.tif 000017
ここで、ｘ、ｙ、ｎ３、ｍ３、ｚ３、ｐ３、ＲＸＸ、ＲＹＹ、ＲＸＹ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義したとおりである。
【０１３７】
本発明の一実施態様では、一方のＲＸＸは、水素であり、そして他方のＲＸＸは、水素ではない。
【０１３８】
本発明の別の実施態様では、両方のＲＸＸが水素になることはない。
【０１３９】
別の実施態様では、一方のＲＸＸは、水素であり、そして他方のＲＸＸは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは、必要に応じて、ハロで置換されている。あるいは、両方のＲＸＸは、同時に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。代表的なアルキルには、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４０】
本発明の一実施態様では、ｐ３は、０である。あるいは、ｐ３は、１である。あるいは、ｐ３は、２である。
【０１４１】
本発明の一実施態様では、ｍ３およびｎ３は、それぞれ、１である。あるいは、ｍ３およびｎ３は、それぞれ、２である。あるいは、ｍ３およびｎ３は、それぞれ、３である。
【０１４２】
本発明の一実施態様では、ＲＸＸは、Ｃ１〜６脂肪族基であり、ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である。あるいは、ＲＸＸは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、これは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である。
【０１４３】
本発明の一実施態様では、ＲＸＸは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１４４】
本発明の別の実施態様では、ＲＸＸは、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である。
【０１４５】
別の実施態様では、ＲＸＸは、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である。
【０１４６】
別の実施態様では、ＲＸＸは、８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である。
【０１４７】
別の実施態様では、ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である。
【０１４８】
あるいは、ＲＹＹは、水素である。
【０１４９】
別の実施態様では、ＲＹＹは、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である。
【０１５０】
別の実施態様では、ＲＹＹは、ＲＸＹである。
【０１５１】
一実施態様では、Ｒは、水素である。あるいは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１５２】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ｃ−ｉまたは式Ｉ−Ｄ−ｉの化合物を提供する：
【０１５３】
【化３０】
0005014994.tif 000018
ここで、ｘ、ｙ、ｎ３、ｍ３、ｚ３、ｐ３、ＲＸＸ、ＲＹＹ、ＲＸＹ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義したとおりである。
【０１５４】
Ｉ−Ｃ−ｉまたはＩ−Ｄ−ｉの一実施態様では、ＲＸＸは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施態様では、ｘは、１であり、そしてＲ３は、７位置のＣ１〜Ｃ４アルキルである。あるいは、ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｆ、ＣＮ、または６位置のＣＦ３である。
【０１５５】
一実施態様では、ＲＸＸは、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【０１５６】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。あるいは、Ｒ３は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。
【０１５７】
Ｉ−Ｃ−ｉまたはＩ−Ｄ−ｉの一実施態様では、ＲＸＹは、水素であり、そしてｙは、０である。あるいは、ＲＸＹは、水素であり、ｙは、１であり、そしてＲ５は、６−Ｆである。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ｃ−ｉｉの化合物を提供する：
【０１５９】
【化３１】
0005014994.tif 000019
ここで、Ｒ３およびＲＸＸは、上で定義したとおりである。
【０１６０】
別の実施態様では、Ｒ３は、前記キナゾリン環の６位置または７位置のメチルである。
【０１６１】
式Ｉ−Ｃ−ｉｉの別の実施態様では、ＲＸＸは、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１６２】
一実施態様によれば、本発明は、式Ｉ−Ｅの化合物を提供する：
【０１６３】
【化３２】
0005014994.tif 000020
ここで、ｘ、ｙ、ｎ４、ｍ４、ｚ４、ｐ４、ＲＹＺ、ＲＸＹ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義したとおりである。
【０１６４】
一実施態様では、ｐ４は、１である。あるいは、ｐ４は、２である。
【０１６５】
一実施態様では、ｍ４およびｎ４は、それぞれ、１である。あるいは、ｍ４およびｎ４は、それぞれ、２である。あるいは、ｍ４およびｎ４は、それぞれ、３である。一実施態様では、ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、３である。別の実施態様では、ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、２である。
【０１６６】
一実施態様では、ｎ４は、１であり、ｍ４は、３であり、ｚ４は、０であり、ｐ４は、１であり、ｙは、０または１であり、そしてｘは、１である。
【０１６７】
別の実施態様では、ｎ４は、１であり、ｍ４は、２であり、ｚ４は、０であり、ｐ４は、１であり、ｙは、０または１であり、そしてｘは、１である。
【０１６８】
一実施態様では、ｎ４は、１であり、ｍ４は、３であり、ｚ４は、０であり、ｐ４は、１であり、ｙは、０または１であり、ｘは、１であり、そしてＲおよびＲＸＹは、両方共に、水素である。
【０１６９】
別の実施態様では、ｎ４は、１であり、ｍ４は、２であり、ｚ４は、０であり、ｐ４は、１であり、ｙは、０または１であり、ｘは、１であり、そしてＲおよびＲＸＹは、両方共に、水素である。
【０１７０】
一実施態様では、ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４は、０〜３である。別の実施態様では、ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、これは、必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４は、０〜３である。あるいは、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１７１】
一実施態様では、Ｒは、水素である。あるいは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲには、メチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【０１７２】
別の実施態様では：
（ｉ）ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、３である；
（ｉｉ）ｐ４は、１である；
（ｉｉｉ）ｚ４は、０である；
（ｉｖ）ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、その中の２個までの−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられる；
（ｖ）ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、６−フルオロである；そして
（ｖｉ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１７３】
別の実施態様では：
（ｉ）ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、２である；
（ｉｉ）ｐ４は、１である；
（ｉｉｉ）ｚ４は、０である；
（ｉｖ）ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、その中の２個までの−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられる；
（ｖ）ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、６−フルオロである；そして
（ｖｉ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１７４】
別の実施態様では：
（ｉ）ｎ４は、１であり、そしてｍ４は、３である；
（ｉｉ）ｐ４は、１である；
（ｉｉｉ）ｚ４は、０である；
（ｉｖ）ＲＹＺは、ベンジルである；
（ｖ）ｙは、０または１であり、そしてＲ５は、６−フルオロである；そして
（ｖｉ）ｘは、１であり、そしてＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１７５】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ｆの化合物を提供する：
【０１７６】
【化３３】
0005014994.tif 000021
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、以下から選択される置換環を形成する：
【０１７７】
【化３４】
0005014994.tif 000022
ここで、環（Ａ）において：
ｍ１およびｎ１の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ１＋ｎ１は、２〜６である；
ｚ１は、０〜４である；
Ｓｐ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられるが、但し、Ｓｐ１は、炭素以外の原子を介して、該カルボニル基に結合されている；環Ｂ１は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂ１は、必要に応じて、−Ｒ１１のｗ１個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ１は、０〜４である；
ここで、環（Ｂ）において：
Ｇ２は、−Ｎ−、またはＣＨである；
ｍ２およびｎ２の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ２＋ｎ２は、２〜６である；
ｐ２は、０〜２である；但し、Ｇ２がＮであるとき、ｐ２は、０ではない；
ｑ２は、０または１である；
ｚ２は、０〜４である；
Ｓｐ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、ここで、２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられる；環Ｂ２は、４員〜８員飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環であり、該複素環は、１個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択され、ここで、環Ｂは、必要に応じて、−Ｒ１２のｗ個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ２は、０〜４である；
ここで、環（Ｃ）または環（Ｄ）において：
Ｇ３は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−、または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である；
ｍ３およびｎ３の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ３＋ｎ３は、２〜６である；
ｐ３は、０〜２である；
ｚ３は、０〜４である；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、ＲＸＸは、必要に応じて、−Ｒ１３のｗ３個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ３は、０〜３である；
但し、両方のＲＸＸは、同時には水素にならない；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、または−ＰＯ（Ｒ’）である；
ここで、環（Ｅ）において：
ｍ４およびｎ４の各々は、別個に、０〜３であるが、但し、ｍ４＋ｎ４は、２〜６である；
ｐ４は、１〜２である；
ｚ４は、０〜４である；
ＲＹＺは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基であり、該脂肪族基は、必要に応じて、−Ｒ１４のｗ４個の別個の存在で置換されており、ここで、ｗ４は、０〜３である；
ｘおよびｙは、それぞれ、別個に、０〜４である；
Ｗは、ＯＲＸＹである；
ＲＸＹは、水素または以下から選択される基である：
【０１７８】
【化３５】
0005014994.tif 000023
ここで：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣおよびｗＤは、別個に、０または１；
各Ｍは、別個に、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６から選択される；ここで、該アルキルまたはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｚに結合した−ＣＨ２以外、必要に応じて、ヘテロ原子基で置き換えられ、該ヘテロ原子基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）から選択される；そして、ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６内の任意の水素は、必要に応じて、置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選択される；
ｎは、０〜２である；
Ｍ’は、Ｈ、Ｑ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６である；ここで、該アルキルまたはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、必要に応じて、ヘテロ原子基で置き換えられ、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）から選択される；そして、ここで、該アルキル、アルケニルまたはＲ６内の任意の水素は、必要に応じて、置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選択される；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−である；あるいは、Ｍが存在しないとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓである；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ここで、ＹがＳであるとき、Ｚは、Ｓではない；
Ｘは、ＯまたはＳである；
各Ｒ７は、別個に、水素、またはＣ１〜Ｃ４脂肪族から選択され、必要に応じて、２個までのＱ１で置換されている；
各Ｑ１は、別個に、３員〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環系；または５員〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環から選択され、該複素環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、該ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される；ここで、Ｑ１は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロまたは−ＣＦ３から選択される；
Ｒ６は、５員〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環系または複素環系、あるいは８員〜１０員飽和、部分飽和または不飽和二環式環系である；ここで、該複素環系のいずれかは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）から選択される；そして、ここで、該環系のいずれかは、必要に応じて、１個〜４個の置換基を含有し、該置換基は、別個に、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）である；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は、別個に、Ｑ−ＲＸである；ここで、Ｑは、結合であるか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；そして、ＲＸの各存在は、別個に、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される；そして
Ｒの各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基であり、該脂肪族基は、３個までの置換基を有する；そしてＲ’の各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Ｒ’は、４個までの置換基を有する；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の存在、またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【０１７９】
式Ｉ−Ｆの化合物では、ｎ１、ｍ１、ｎ２、ｍ２、ｎ３、ｍ３、ｎ４、ｍ４、ｘ、ｙ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｑ２、ｐ３、ｐ４、ＲＸＹ、ＲＸＸ、ＲＹＹ、ＲＹＺ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ、Ｓｐ１、Ｓｐ２、環Ｂ１、環Ｂ２などの代表的な実施態様は、式Ｉ−Ａ〜式Ｉ−Ｅについて上で定義したとおりである。
【０１８０】
一実施態様では、本発明は、以下の表２に示される化合物を提供する。
【０１８１】
【化３６】
0005014994.tif 000024
【０１８２】
【化３７】
0005014994.tif 000025
【０１８３】
【化３８】
0005014994.tif 000026
【０１８４】
【化３９】
0005014994.tif 000027
【０１８５】
【化４０】
0005014994.tif 000028
【０１８６】
【化４１】
0005014994.tif 000029
【０１８７】
【化４２】
0005014994.tif 000030
【０１８８】
【化４３】
0005014994.tif 000031
【０１８９】
【化４４】
0005014994.tif 000032
【０１９０】
【化４５】
0005014994.tif 000033
【０１９１】
【化４６】
0005014994.tif 000034
【０１９２】
【化４７】
0005014994.tif 000035
【０１９３】
【化４８】
0005014994.tif 000036
【０１９４】
【化４９】
0005014994.tif 000037
【０１９５】
【化５０】
0005014994.tif 000038
【０１９６】
【化５１】
0005014994.tif 000039
【０１９７】
【化５２】
0005014994.tif 000040
【０１９８】
【化５３】
0005014994.tif 000041
【０１９９】
【化５４】
0005014994.tif 000042
【０２００】
【化５５】
0005014994.tif 000043
【０２０１】
【化５６】
0005014994.tif 000044
【０２０２】
【化５７】
0005014994.tif 000045
【０２０３】
【化５８】
0005014994.tif 000046
。
【０２０４】
（４．一般合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび次の調製実施例で説明されているように、当業者に公知の方法により、調製され得る。
【０２０５】
スキームＡ：４−クロロキナゾリンを経由した一般的な調製
【０２０６】
【化５９】
0005014994.tif 000047
条件：ａ）ＮＨ４ＯＨ水溶液；ｂ）クロラール水和物、ＨＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、ＨＯＮＨ２＊ＨＣｌ  ｃ）Ｈ２ＳＯ４；ｄ）酢酸、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ２水溶液；ｅ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｆ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ）ＮａＯＨ水溶液；ｈ）ＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ２水溶液；ｉ）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゼン；ｊ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２０７】
スキームＢ：２，４−ジクロロキナゾリンを経由した一般的な調製
【０２０８】
【化６０】
0005014994.tif 000048
条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＫＯＣＮ；ｂ）ＰＯＣｌ３；ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ
式Ｉ−ＡのためのスキームＩ−Ａ：
【０２０９】
【化６１】
0005014994.tif 000049
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｃ）ｉ．ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温、ｉｉ．脱保護：Ｂｏｃについて、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎについて、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚについて、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉについて、ＴＢＡＦなど；ｄ）酸ハロゲン化物について、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸について、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２１０】
式Ｉ−Ｂの化合物のためのスキームＩ−Ｂ：
【０２１１】
【化６２】
0005014994.tif 000050
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｃ）ｉ．ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温、ｉｉ．脱保護：Ｂｏｃについて、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎについて、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚについて、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉについて、ＴＢＡＦなど；ｄ）酸ハロゲン化物について、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸について、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２１２】
式Ｉ−ＣのためのスキームＩ−Ｃ：
【０２１３】
【化６３】
0005014994.tif 000051
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｃ）ｉ．ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温、ｉｉ．脱保護：Ｂｏｃについて、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎについて、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚについて、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉについて、ＴＢＡＦなど；ｄ）酸ハロゲン化物について、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸について、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２１４】
式Ｉ−ＤのためのスキームＩ−Ｄ：
【０２１５】
【化６４】
0005014994.tif 000052
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｃ）ｉ．ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温、ｉｉ．脱保護：Ｂｏｃについて、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎについて、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚについて、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉについて、ＴＢＡＦなど；ｄ）酸ハロゲン化物について、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸について、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’について、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２１６】
式Ｉ−ＥのためのスキームＩ−Ｅ：
【０２１７】
【化６５】
0005014994.tif 000053
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｃ）ｉ．ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温、ｉｉ．脱保護：Ｂｏｃについて、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎについて、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚについて、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉについて、ＴＢＡＦなど；ｄ）Ｘ＝Ｃｌについて、ＣＣｌ３、イミダゾリル、ＯＲ’など、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、室温または加熱。
【０２１８】
式Ｉ−Ｆの化合物を調製するためのスキームＩ−Ｆ：
【０２１９】
【化６６】
0005014994.tif 000054
条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＫＯＣＮ；ｂ）ＰＯＣｌ３；ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ。
【０２２０】
（５．使用、処方および投与）
ＷＯ  ２００４／０７８７３３は、本発明の化合物を含む種類のナトリウムチャネルブロッカーを開示している。しかしながら、本発明の化合物は、それらを治療的にさらに有用にする以下で述べる予想外の特性を示す。
【０２２１】
一実施態様では、本発明の特定の化合物は、ナトリウムチャネルの改良されたインヒビターとして、有用である。
【０２２２】
別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、ナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ  １．８）を阻害する際に、他のナトリウムチャネルの１種またはそれ以上よりも向上した選択性を有する。ＮａＶ  １．２またはＮａＶ  １．５に対して望ましい低い活性を有する化合物は、特に有用である。
【０２２３】
別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、ＮａＶ  １．８の改良されたインヒビターである。
【０２２４】
別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、例えば、生理学的に関連したｐＨで、改良された水溶性を有する。
【０２２５】
さらに別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、改良された薬物動態学的および／または薬力学的特性を有し、従って、治療目的のためのインビボ投与に適している。このような特性には、バイオアベイラビリティー、クリアランス動態、効力などが挙げられる。
【０２２６】
別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、ｈＥＲＧに対して望ましい低い活性を有する。
【０２２７】
別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、望ましくは、チトクロムＰ４５０酵素系統（アイソザイムＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６を含めて）の重要なアイソフォームに対して望ましい低い活性を有する。
【０２２８】
別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、ＣａＶ  １．２チャネルおよび／またはＫｖ  １．５に対して望ましい低い活性を有する。
【０２２９】
それゆえ、本発明の一実施態様では、これらの化合物は、以下の予想外の治療的に有益な特徴の１つまたはそれ以上を有する：ＮａＶ  １．８チャネルの強力な阻害、他のナトリウムチャネルの１種またはそれ以上よりも１つのナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ
１．８）に対する選択性、改良された水溶性、改良された薬物動態学的および／または薬力学的特性、ｈＥＲＧに対して望ましい低い活性、チトクロムＰ４５０酵素系統の重要なアイソフォームに対して望ましい低い活性、またはＫｖ  １．５に対して望ましい低い活性。このような特徴が個々にまたは組み合わせて存在すると、これらの化合物は、ヒトに投与して以下で述べる種々の疾患を治療するのにさらに適当になる。
【０２３０】
本明細書中で使用する句「望ましい低い活性」とは、ある化合物の活性が、該化合物をヒトに投与するための適合性について評価するとき、該活性が有利である（例えば、リスク因子を軽くする）と見なされる程度に十分に低いレベルであることを意味する。
【０２３１】
本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害（例えば、不安または鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁症を含むがこれらに限定されない疾患、障害および病気を治療するのに有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
【０２３２】
一実施態様によれば、本発明の化合物は、大腿癌疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋肉痛；顎関節疼痛；慢性内臓痛（腹部；膵臓；ＩＢＳ痛を含めて）；慢性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛（群発性頭痛を含めて）；慢性神経障害性疼痛（疱疹後神経痛を含めて）；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリーツース神経障害；遺伝性感覚性神経障害；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性近位および遠位放電；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄傷害疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；ファントン痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；傷害／運動痛；急性内臓痛（腹痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなどを含めて）；胸痛（心臓痛を含めて）；骨盤痛、腎臓結腸痛、急性出産痛（陣痛；帝王切開痛を含めて）；急性炎症、火傷および外傷痛；急性間欠痛（子宮内膜症を含めて）；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突破痛；口腔顔面痛（副鼻腔炎痛、歯痛を含めて）；多発性硬化症（ＭＳ）痛；鬱病痛；ライ病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー症候群痛；有痛性脚および移動足指；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリ病疼痛；膀胱および泌尿生殖器病（尿失禁を含めて）；膀胱機能亢進；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎から選択される疾患を治療するのに有用である。
【０２３３】
別の実施態様では、本発明の化合物は、下部尿路障害を治療する際に有用である。例えば、国際特許公報第ＷＯ  ２００４／０６６９９０号（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。
【０２３４】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得る。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残渣を必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に提供可能である任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３５】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残渣」は、標的チャネルのインヒビターでもある、代謝物またはその残渣を意味する。
【０２３６】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０２３７】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合可能である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油状物（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、マグネシウムヒドロキシド、アルミニウムヒドロキシド）；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０２３８】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに他の局面において、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害（例えば、不安または鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内臓痛、骨関節炎疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛、重症または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後痛、または癌疼痛を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の好ましい実施形態において、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。他の特定の実施形態おいて、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。さらに他の特定の実施形態おいて、重症または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、または癌疼痛を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。
【０２３９】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害（例えば、不安または鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内臓痛、骨関節炎疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛、重症または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後痛、または癌疼痛のうちの１つ以上を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な量である。
【０２４０】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇状態、神経変性疾患、精神医学的障害（例えば、不安または鬱病）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内臓痛、骨関節炎疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経症、背痛、頭痛または頸痛、重症または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突破痛、術後痛、または癌疼痛のうちの１つ以上を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２４１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０２４２】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０２４３】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０２４４】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０２４５】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【０２４６】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０２４７】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。
【０２４８】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０２４９】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０２５０】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、調製される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０２５１】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物はまた、組み合せた治療法において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と、同時にか、先にか、あるいは後に投与され得ることが理解される。組み合せレジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合せは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療剤は、「治療する疾患または病気について適当である」として、知られている。例えば、代表的な追加治療薬には、非オピオイド性鎮痛薬（インドール類（例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン）；ナフチルアルカノン類（例えば、ナブメトン）；オキシカム類（例えば、ピロキシカム）；パラ−アミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）；プロピオン酸類（例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン）；サリチル酸塩類（例えば、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサル）；フェナメート類（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）（例えば、メクロフェナミン酸、メフェナム酸）；およびピラゾール類（例えば、フェニルブタゾン））；またはオピオイド（麻薬性）作用薬（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の１種またはそれ以上の化合物の投与と共に、非薬剤鎮痛アプローチが利用され得る。例えば、麻酔学的（脊髄内注入、神経ブロック）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的神経電気刺激法、脊柱刺激）、理学的（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、または心理的（認知方法−催眠、生体フィードバック、または行動的方法）アプローチもまた、利用され得る。適当な追加治療薬またはアプローチは、一般に、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、およびｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｗｅｂｓｉｔｅ，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖで記載されており、これらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２５２】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、一般的に上記のような本発明の化合物を含む移植可能デバイスをコーティングするための組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを包含する。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記のような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアで被覆された移植可能デバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、必要に応じて、生物適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによりさらに被覆され得、これらのトップコートは、組成物において制御された放出特性を提供する。
【０２５３】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＮａＶ１．８の活性を阻害することに関し、この方法は、患者へ投与する工程、または上記生物学的サンプルを式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
生物学的サンプルにおいて、ＮａＶ１．８活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；および新規のナトリウムイオンチャネルインヒビターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が、示される。これらの実施例は、例証する目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２５６】
（一般的ＬＣ／ＭＳ方法）
ＬＣ／ＭＳデータは、ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９インジェクションモジュール、３．０ｍＬ／分の流速、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）の勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出器を使用して、獲得した。
【０２５７】
（実施例１０１）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オン）
【０２５８】
【化６７】
0005014994.tif 000055
（Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド）
【０２５９】
【化６８】
0005014994.tif 000056
４−メチル−２−アミノベンゾニトリル（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（７７．４ｇ、０．７６ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４．６２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加えた。その溶液を０〜５℃まで冷却し、そして反応温度を０〜５℃で維持しつつ、１時間にわたって、塩化ｏ−アニソイル（１２９ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応物を、３０〜４０℃で、３時間撹拌した。水（４００ｍｌ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、固形残渣を得、これに、ヘキサン８００ｍＬを加えた。そのスラリーを撹拌し、そして濾過して、黄色粉末（１８０ｇ、９０％）として、Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミドを得た。融点１４７〜１４９℃。
【０２６０】
【数１】
0005014994.tif 000057
。
【０２６１】
（２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０２６２】
【化６９】
0005014994.tif 000058
Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−メトキシベンズアミド（１８０ｇ、０．６７ｍｏｌ）のエタノール１．８Ｌ機械撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下にて、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（水１．２５Ｌ中で３１０ｇ）を加えた。上記混合物に、３０％過酸化水素（３５０ｍｌ、３．６４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、その溶液をゆっくりと８０℃まで加熱し、この温度で、４時間維持した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、エタノールを除去し、懸濁液を得、これを、氷冷水（１．８Ｌ）でクエンチし、そして酢酸でｐＨ５〜６まで酸性化して、固形残渣を得た。この固形物を濾過し、そして水で洗浄し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５．５Ｌ）に溶解し、そして水（２×１８Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、淡黄色固形物（１００ｇ、５４％）を得た。融点１６５〜１７０℃。
【０２６３】
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン）
【０２６４】
【化７０】
0005014994.tif 000059
２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）のトルエン１Ｌ機械撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｌ）を加え、続いて、オキシ塩化リン（６９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を、４時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を減圧下にて蒸留して、トルエンを除去し、そして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．２Ｌ）に溶解した。氷水を加え、温度を２０℃未満で維持しつつ、そのｐＨを、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、８〜９に調節した。得られた有機層を分離し、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸留した。粗生成物を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに溶解し、その溶液をシリカゲル（２．５ｋｇ、６０〜１２０メッシュ）に通し、続いて、生成物が溶出するまで、シリカゲル床を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄した。純粋な画分を集め、そして合わせ、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。ヘキサン（５００ｍｌ）を加え、その混合物を撹拌し、そして濾過して、白色から灰白色の固形物（７７ｇ、７２％）として、４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリンを得た。融点１６１〜１６４℃。
【０２６５】
【数３】
0005014994.tif 000060
。
【０２６６】
（２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール）
【０２６７】
【化７１】
0005014994.tif 000061
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン（９１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、−３０℃まで冷却した。−３０〜−４０℃で、３０分間にわたって、三臭化ホウ素（９５７ｍｌ、９５７ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ）を滴下した。冷却浴を取り除き、その混合物を２５℃まで温めた。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４．０Ｌ）の撹拌溶液に慎重に注いだ。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた固形物を、Ｎ２雰囲気下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に懸濁し、続いて、トリエチルアミン（６４．８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−１０℃まで冷却した。ピペラジン（５５．０ｇ、６４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）溶液を一度に加え、その溶液を、周囲温度で、１時間撹拌した。このピペラジンを加えるとすぐに、溶液の温度は、２３℃に上昇した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、黄褐色固形物を得た。得られた固形物を１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで倍散して、黄色固形物を得、これを、真空乾燥して、淡黄色固形物（９３．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ、９１％）として、２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：２．３４分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オン）
【０２６９】
【化７２】
0005014994.tif 000062
（方法Ａ）
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をチューブ（これには、撹拌棒を装填した）に入れ、続いて、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸とトリエチルアミン（３１．５７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とを加え、その反応物を０℃まで冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。４０分後に反応は完結し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オンのＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．７５分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（方法Ｂ）
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、そして０℃の内部温度まで冷却した。Ｎ２雰囲気下にて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（１２５．４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．２１８ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３５６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵの添加が完結した後、その混合物を１０℃まで温めた。４５分後、反応が完結し、それを、同じ割合の氷水でクエンチした。黄色沈殿物が形成され、これを、真空濾過により集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粘稠な黄色−橙色油状物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８８％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１）および１２％ＥｔＯＡｃを使用する）で生成して、淡黄色発泡体（２６５ｍｇ、７６％）として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：２．７５分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
【数４】
0005014994.tif 000063
。
【０２７２】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０２７３】
【化７３】
0005014994.tif 000064
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オン（２６５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ２雰囲気下にて、Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）を加えた。１分間にわたって、Ｅｔ２Ｏ（０．２９６ｍｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。その反応溶液は、透明黄色溶液から、クリーム灰白色スラリーに変わった。このＨＣｌ溶液を完全に加えた後、その反応物をさらに１０分間撹拌した。生成物を真空濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、白色固形物（２６１ｍｇ、９１％）として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，４−ジメチルペンタン−１−オン塩酸塩を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．７９分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
【数５】
0005014994.tif 000065
。
【０２７５】
（実施例１０２）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０２７６】
【化７５】
0005014994.tif 000066
（２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）
（方法Ａ）
【０２７７】
【化７６】
0005014994.tif 000067
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のアントラニルアミド（３５０ｇ、２．５７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８６ｇ、２．８３ｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）混合物に、温度を０℃と２０℃の間で維持しつつ、塩化ｏ−アニソイル（４３７ｇ、２．５７ｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、そして残渣を、水で数回洗浄した。この湿潤残渣を、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１３Ｌ）に懸濁し、その混合物を還流状態まで加熱した。２０分後、透明溶液が得られた。１時間還流した後、この透明溶液を氷水浴で冷却し、次いで、濃ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ６まで酸性化した。その懸濁液を濾過し、そして残渣を水で十分に洗浄した。白色固形物をトルエンとの共沸蒸留により乾燥した。８２％で、２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５６７ｇ）が得られた。
【０２７８】
【数６】
0005014994.tif 000068
。
【０２７９】
（方法Ｂ）
オーバーヘッド攪拌機および還流冷却器を備え付けた２Ｌ三ッ口丸底フラスコにて、アントラニルアミド（２０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を１Ｌ乾燥エーテルに懸濁し、そして還流状態まで加熱した。還流している混合物に、塩化ｏ−アニソイル（３２．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。還流状態で３時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にてエーテルを除去し、得られた残渣を濾過し、そして水で洗浄した。次いで、得られた固形物を５％ＮａＯＨ水溶液６００ｍＬに懸濁し、そして１時間沸騰させた。その反応物を室温まで冷却し、そして酢酸で中和すると、２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンが沈殿した。生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして一晩真空乾燥して、２７ｇ（７３％）の純粋な２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：３．２２分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
【数７】
0005014994.tif 000069
。
【０２８１】
（４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン）
【０２８２】
【化７７】
0005014994.tif 000070
２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５６７ｇ、２．１ｍｏｌ）の塩化ホスホリル（２Ｌ、２１ｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの懸濁液を還流状態にした。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えると、気体（ＨＣｌ）が発生して、反応が直ちに開始した。気体の発生が止まると、その混合物を室温まで冷却した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。得られた暗黒溶液を室温まで冷却し、そして温度を５℃未満で維持しつつ、氷水に注いだ。その冷懸濁液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。収量：１８９ｇ（３３％）の４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン。
【０２８３】
【数８】
0005014994.tif 000071
。
【０２８４】
（２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０２８５】
【化７８】
0005014994.tif 000072
４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１Ｍ  ＢＢｒ３（５当量）を滴下した。完全に加えた後、冷却浴を取り除き、９０分後、その反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０：４０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンを使用する）で精製すると、２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（７００ｍｇ、７４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．７５分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
【数９】
0005014994.tif 000073
。
【０２８７】
（２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール）
【０２８８】
【化７９】
0005014994.tif 000074
２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、ピペラジン（２．０１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を急速に加えた。その反応物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。この反応物を水２５ｍＬでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５）ｍＬで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（１．９８ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１．４７分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
【数１０】
0005014994.tif 000075
。
【０２９０】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０２９１】
【化８０】
0005014994.tif 000076
２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（１４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２６５ｍｇ、７７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：２．５７分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ
４２１．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
【数１１】
0005014994.tif 000077
。
【０２９３】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０２９４】
【化８１】
0005014994.tif 000078
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下にて、エーテル１０ｍＬを加え、続いて、２Ｍ  ＨＣｌ（０．３１５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を３０分間撹拌した後、形成された沈殿物を濾過して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−ｙｌ）−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩（２６１ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．６０分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
【数１２】
0005014994.tif 000079
。
【０２９６】
（実施例１０３）
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【０２９７】
【化８２】
0005014994.tif 000080
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【０２９８】
【化８３】
0005014994.tif 000081
（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メタノール（２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．２６ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩加熱した。その反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル（２．８ｇ、８６％）が得られた。
【０２９９】
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【０３００】
【化８４】
0005014994.tif 000082
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチルが得られた。ＬＣ／ＭＳ：２．９７分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例１０４）
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタンアミド）
【０３０２】
【化８５】
0005014994.tif 000083
（（Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−２−ヒドロキシプロパン酸）
【０３０３】
【化８６】
0005014994.tif 000084
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル（１７．１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：１Ｍ  ＨＣｌの１：１混合物（２００ｍｌ）中にて、室温で、１時間撹拌した。ＮａＣｌを加えて水層をほぼ飽和した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、油状物として、（Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−２−ヒドロキシプロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．５８〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９８〜２．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０３０４】
（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０３０５】
【化８７】
0005014994.tif 000085
（Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（２．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４．２ｇ、３．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３日間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、油状物（２．１９ｇ、３３％）として、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０３０６】
【数１３】
0005014994.tif 000086
。
【０３０７】
（３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−メチル）
【０３０８】
【化８８】
0005014994.tif 000087
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃと共に、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、一晩撹拌した。濾過し溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）＋トリエチルアミン（０．４１ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−メチル（０．３８ｇ、５７％）が得られた。
【０３０９】
【数１４】
0005014994.tif 000088
。
【０３１０】
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸）
【０３１１】
【化８９】
0005014994.tif 000089
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸メチルエステル（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）２ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１９．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸（５２ｍｇ、７５％）を得た。
【０３１２】
【数１５】
0005014994.tif 000090
。
【０３１３】
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタンアミド）
【０３１４】
【化９０】
0005014994.tif 000091
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中にて撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．１０ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、５時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタンアミドが得られた。
【０３１５】
【数１６】
0005014994.tif 000092
。
【０３１６】
（実施例１０５）
（（２−（テトラヒドロ−２Ｈｒ−ピラン−４−イル）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン）
【０３１７】
【化９１】
0005014994.tif 000093
（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン）
【０３１８】
【化９２】
0005014994.tif 000094
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２５μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンが得られた。
【０３１９】
【数１７】
0005014994.tif 000095
。
【０３２０】
（実施例１０６）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０３２１】
【化９３】
0005014994.tif 000096
（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル）
【０３２２】
【化９４】
0005014994.tif 000097
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル（６１０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよびトリエチルアミン（０．４６ｍｌ）溶液を加えた。次いで、その反応混合物を、８５℃で、３０分間還流し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル（７６０ｍｇ、８５％）を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３２３】
【数１８】
0005014994.tif 000098
。
【０３２４】
（２−（４−（（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０３２５】
【化９５】
0005014994.tif 000099
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル（７６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌した。ＴＦＡを真空下にて除去し、この反応物を、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を使用して、中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−（（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５７０ｍｇ、９２％）を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３２６】
【数１９】
0005014994.tif 000100
。
【０３２７】
（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０３２８】
【化９６】
0005014994.tif 000101
２−（４−（（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（６１μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０３２９】
【数２０】
0005014994.tif 000102
。
【０３３０】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０３３１】
【化９７】
0005014994.tif 000103
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンＴＦＡ塩（２９．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１８８ｍｇ）を加え、その反応物を、５０℃で、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、加熱した。この反応物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０３３２】
【数２１】
0005014994.tif 000104
。
【０３３３】
（実施例１０７）
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０３３４】
【化９８】
0005014994.tif 000105
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０３３５】
【化９９】
0005014994.tif 000106
（ピリジン−３−イル）メタノール（２ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）およびジ（ｌＨ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５．９４ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩加熱した。その反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（３．１ｇ、８４％）が得られた。
【０３３６】
【数２２】
0005014994.tif 000107
。
【０３３７】
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０３３８】
【化１００】
0005014994.tif 000108
２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチルが得られた。
【０３３９】
【数２３】
0005014994.tif 000109
。
【０３４０】
（実施例１０８）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン）
【０３４１】
【化１０１】
0005014994.tif 000110
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン）
【０３４２】
【化１０２】
0005014994.tif 000111
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２９．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンが得られた。
【０３４３】
【数２４】
0005014994.tif 000112
。
【０３４４】
（実施例１０９）
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０３４５】
【化１０３】
0005014994.tif 000113
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０３４６】
【化１０４】
0005014994.tif 000114
（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（３１．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０３４７】
【数２５】
0005014994.tif 000115
。
【０３４８】
（実施例１１０）
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０３４９】
【化１０５】
0005014994.tif 000116
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０３５０】
【化１０６】
0005014994.tif 000117
２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロパン酸（４５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０３５１】
【数２６】
0005014994.tif 000118
。
【０３５２】
（実施例１１１）
（（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン）
【０３５３】
【化１０７】
0005014994.tif 000119
（（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアニリド）
【０３５４】
【化１０８】
0005014994.tif 000120
１０％ＨＣｌ水溶液に、４−フルオロアニリン（５８．２ｇ、０．５０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この懸濁液を、機械撹拌しつつ、水７５０ｍＬ中のクロラール水和物（９５ｇ、０．５５ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．５ｋｇ）の混合物に加えた。水（２５０ｍｌ）に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩（１１６ｇ、１．６３ｍｏｌ）を加え、そして得られたスラリーを、１００℃で、加熱した。この温度に達した後、加熱マントルを直ちに取り除き、その溶液を室温まで冷却した。形成された沈殿物を濾過により集め、水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブンにて、６０℃で乾燥した。収量：灰白色固形物として、７８．２ｇのＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド。
【０３５５】
（５−フルオロインドリン−２，３−ジオン）
【０３５６】
【化１０９】
0005014994.tif 000121
濃硫酸（２００ｍｌ）を５０℃で加熱し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドをゆっくりと加えた。その黒色溶液を、９０℃で、慎重に加熱した。この温度で、温度を９０℃で保つために、ある程度の僅かな冷却が必要であった。もはや熱が発生しなくなると、その反応混合物を、９０℃で、さらに半時間加熱した。この暗赤色溶液を室温まで冷却し、そして激しく撹拌しつつ、氷水３Ｌおよび酢酸エチル１Ｌに冷却した。層分離し、そして水層を酢酸エチル（１×１Ｌ、１×０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。収量：３５．３ｇ（５２％）の暗赤色固形物である５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。
【０３５７】
（２−アミノ−５−フルオロベンズアミド）
【０３５８】
【化１１０】
0005014994.tif 000122
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３５．３ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３００ｍｌ）、濃硫酸１ｍＬおよび３５％過酸化水素水溶液２２ｍＬ中にて、７０℃で、加熱した。その溶液を、その温度で１時間半保持し、その間、この反応混合物において、固形物が形成された。室温まで冷却した後、この固形物を濾過により集め、そして水で３回洗浄した。湿潤固形物を水１５０ｍＬに懸濁し、そして２５％アンモニア水溶液４０ｍＬを加えた。この混合物を、室温で、３日間撹拌した。形成された固形物を濾過により集め、そして水で２回洗浄した。この固形物をトルエン（３×１００ｍｌ）との共沸蒸留により乾燥して、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（９．５ｇ）を得た。合わせた濾液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、灰白色固形物として、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（３．５ｇ）を得た。次の反応工程で使用するために、両方の画分を合わせた。
【０３５９】
（６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０３６０】
【化１１１】
0005014994.tif 000123
２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（１３．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、塩化ｏ−アニソイル（１５．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下した。直ちに、沈澱物が形成し始めた。その溶液の撹拌を、室温で、５時間継続した。形成された沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで２回洗浄し、そして５０℃で、真空乾燥した。乾燥した固形物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）に懸濁し、そして還流状態で、透明溶液が得られるまで（３時間）、加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を、濃ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＜１まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過により集め、水で２回、メタノールで２回、そしてジエチルエーテルで２回洗浄した。固形物を、オーブンにて、４５℃で乾燥して、白色固形物として、６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８．２ｇ、８０％）を得た。
【０３６１】
（４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン）
【０３６２】
【化１１２】
0005014994.tif 000124
６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．６ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４．８ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）懸濁液を、還流状態で、透明な暗黒溶液が得られるまで（１時間）加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて容量を減らした。黒色の油状残渣を氷３００ｇに注いだ。激しく撹拌しつつ、ジクロロメタン（６００ｍｌ）を加え、そして温度を、常に、５℃未満で保持した。そのｐΗをモニターし、そしてｐＨが１０〜１１になるまで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を、５℃未満の温度で、１時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、そのｐＨを１０と１１の間で保持した。層分離し、そして有機層を氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄した。この有機層に、ヘプタン（３００ｍｌ）を加えた。この混合物をシリカゲルのショートプラグで濾過し、そしてジクロロメタン／ヘプタン（２：１）で溶出した。生成物を含有する全ての画分を集め、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をヘプタンで倍散して、白色固形物として、４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−キナゾリン（１１．５ｇ、７６％）を得た。
【０３６３】
（２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０３６４】
【化１１３】
0005014994.tif 000125
４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、１Ｍ  ＢＢｒ３（５１．９５ｍｌ、５９．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（１．６１ｇ、５７％）が得られた。
【０３６５】
【数２７】
0005014994.tif 000126
。
【０３６６】
（２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール）
【０３６７】
【化１１４】
0005014994.tif 000127
２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、ピペラジン（０．２６３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を急速に加えた。その混合物を１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（４００ｍｇ、６８％）が得られた。
【０３６８】
【数２８】
0005014994.tif 000128
。
【０３６９】
（（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン）
【０３７０】
【化１１５】
0005014994.tif 000129
（方法Ａ）
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（２０．２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２５μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−Ｈ２Ｏ）を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オンが得られた。
【０３７１】
【数２９】
0005014994.tif 000130
。
【０３７２】
（方法Ｂ）
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（１１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を追加し、その反応物を３時間撹拌した。水でクエンチした後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン（２４０ｍｇ、８６％）が得られた。
【０３７３】
【数３０】
0005014994.tif 000131
。
【０３７４】
（（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０３７５】
【化１１６】
0005014994.tif 000132
（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下にて、エーテル（０．２５５ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下した。次いで、そこに、エーテル（１５ｍｌ）を加えると、沈澱物が形成され、これを、１時間撹拌した。生成物を真空濾過により集め、そして乾燥して、（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン塩酸塩（２３０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３７６】
【数３１】
0005014994.tif 000133
。
【０３７７】
（実施例１１２）
（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０３７８】
【化１１７】
0005014994.tif 000134
（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０３７９】
【化１１８】
0005014994.tif 000135
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中にて、室温で、一晩撹拌した。その混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、灰白色固形物（８６ｍｇ、６６％）として、４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０３８０】
【数３２】
0005014994.tif 000136
。
【０３８１】
（実施例１１３）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン）
【０３８２】
【化１１９】
0005014994.tif 000137
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン）
【０３８３】
【化１２０】
0005014994.tif 000138
（方法Ａ）
Ｎ２雰囲気下にて、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを得た。
【０３８４】
【数３３】
0005014994.tif 000139
。
【０３８５】
（方法Ｂ）
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２１７μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２３０ｍｇ、７０％）が得られた。
【０３８６】
【数３４】
0005014994.tif 000140
。
【０３８７】
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩）
【０３８８】
【化１２１】
0005014994.tif 000141
２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下にて、エーテル（１２ｍｌ）を加え、続いて、エーテル（０．２７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下すると、沈澱物が形成され、これを、１時間撹拌し、次いで、真空濾過により集め、そして乾燥して、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン塩酸塩（２０５ｍｇ、８３％）を得た。
【０３８９】
【数３５】
0005014994.tif 000142
。
【０３９０】
（実施例１１４）
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０３９１】
【化１２２】
0005014994.tif 000143
（Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアミド）
【０３９２】
【化１２３】
0005014994.tif 000144
塩化チオニル（２３０ｍｌ、３．２ｍｏｌ）、トルエン（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に、１５分間にわたって、６−フルオロ−２−アニソ酸（ａｎｉｓｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１１０ｇ、０．７０ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。その溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（９２．５ｇ、０．７０ｍｏｌ）のピリジン（２００ｍｌ）氷浴冷却溶液に滴下した。滴下漏斗を最小量のアセトニトリルでリンスした。得られた混合物を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌し、引き続いて、氷水２Ｌに注いだ。得られたスラリーを、１時間にわたって、激しく攪拌した。形成された固形物を濾過により集め、そして水で２回洗浄した。濾過ケーキをジクロロメタン２Ｌに溶解し、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍｌ）およびＮａＣｌ水溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、褐色かがった固形物として、Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド（１８６ｇ、９３％）を得た。
【０３９３】
【数３６】
0005014994.tif 000145
。
【０３９４】
（２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０３９５】
【化１２４】
0005014994.tif 000146
Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド（３１．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のエタノール（６２６ｍｌ）懸濁液に、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０５ｍｌ）を加えた。１０分後、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６０ｍｌ）を加えて、スラリーを形成した。その反応物を、１８時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして室温まで冷却した。ＮａＯＨ（２２．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２６ｍｌ）を加え、この反応物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４５ｍｌ）を加え、その反応物を、１８時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（７０ｍｌ）を加え、その反応物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして氷（８００ｍｌ）に注いだ。そのｐＨを、濃ＨＣｌ溶液を加えることにより、３〜４に調節し、沈殿した灰白色固形物を濾過し、そして水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。この固形物を真空乾燥して、２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２８ｇ、８９％）を得た。
【０３９６】
（４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン）
【０３９７】
【化１２５】
0005014994.tif 000147
Ｎ２雰囲気下にて、２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）に懸濁し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６．８ｍｌ、２１１．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＰＯＣｌ３（１３．１１ｍｌ、１４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を還流状態で加熱し、そして１．５時間後、生成物の形成が完結したことが観察された。室温まで冷却した後、その混合物を氷１リットルにゆっくりと注いだ。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して、そのｐＨを７に調節した。層分割し、分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。全ての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、暗黒色油状物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、７５％ＣＨ２Ｃｌ２／２５％ヘキサンを使用する）で精製して、黄色固形物（１８．８２ｇ、８８％）として、４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリンを得た。
【０３９８】
【数３７】
0005014994.tif 000148
。
【０３９９】
（２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール）
【０４００】
【化１２６】
0005014994.tif 000149
Ｎ２雰囲気下にて、４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン（７．０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｌ）に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴を使用して、−５０℃の内部温度まで冷却した。内部温度を−５０℃で維持しつつ、滴下漏斗を経由して、ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（１１５．６ｍｌ、１１５．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を０℃まで温めると、１．５時間後、反応が完結した。次いで、それを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ７までゆっくりとクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配した後、その混合物を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、７５％ＣＨ２Ｃｌ２／２５％ヘキサンを使用する）で精製すると、黄色固形物（４．３７ｇ、６６％）として、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノールが得られた。
【０４０１】
【数３８】
0005014994.tif 000150
。
【０４０２】
（３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール）
【０４０３】
【化１２７】
0005014994.tif 000151
Ｎ２雰囲気下にて、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４．３７ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）に懸濁し、そして氷水浴に入れた。この溶液に、ピペラジン（４．００ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を一度に加えた。その反応物を３０分間撹拌した後、それを、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、山吹色固形物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９５％／５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を使用する）で精製して、山吹色固形物として、３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（４．３２ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１．８０分でｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４０４】
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０４０５】
【化１２８】
0005014994.tif 000152
（ピリジン−４−イル）メタノール（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５．９４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩加熱した。その反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル（３ｇ、８１％）を得た。
【０４０６】
【数４０】
0005014994.tif 000153
。
【０４０７】
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０４０８】
【化１２９】
0005014994.tif 000154
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をチューブに加え、続いて、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで、濾過し、そして分取逆相ΗＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチルを得た。
【０４０９】
【数４１】
0005014994.tif 000155
。
【０４１０】
（実施例１１５）
（２−エチル−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４１１】
【化１３０】
0005014994.tif 000156
（２−エチル−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４１２】
【化１３１】
0005014994.tif 000157
２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸（３９．３０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−エチル−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０４１３】
【数４２】
0005014994.tif 000158
。
【０４１４】
（実施例１１６）
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０４１５】
【化１３２】
0005014994.tif 000159
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０４１６】
【化１３３】
0005014994.tif 000160
２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１０分間加熱した。逆相ΗＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチルが得られた。
【０４１７】
【数４３】
0005014994.tif 000161
。
【０４１８】
（実施例１１７）
（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０４１９】
【化１３４】
0005014994.tif 000162
（クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０４２０】
【化１３５】
0005014994.tif 000163
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（７．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、氷浴で冷却し、そしてホスゲンの２０％トルエン（１３４ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温め、そして真空下にて溶媒を除去して、透明液状物として、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１２．１ｇ、８５％）を得た。
【０４２１】
【数４４】
0005014994.tif 000164
。
【０４２２】
（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０４２３】
【化１３６】
0005014994.tif 000165
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。このクロロギ酸エステルを加えた直後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０４２４】
【数４５】
0005014994.tif 000166
。
【０４２５】
（実施例１１８）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４２６】
【化１３７】
0005014994.tif 000167
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４２７】
【化１３８】
0005014994.tif 000168
（方法Ａ）
（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（３１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、室温で、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０４２８】
【数４６】
0005014994.tif 000169
。
【０４２９】
（方法Ｂ）
２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（１１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（２８０ｍｇ、８８％）が得られた。
【０４３０】
【数４７】
0005014994.tif 000170
。
【０４３１】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩）
【０４３２】
【化１３９】
0005014994.tif 000171
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、エーテル（０．３５５ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、続いて、エーテルを加えると、沈殿物が形成され、これを、１時間撹拌し、次いで、濾過し、そして乾燥して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（２７２ｍｇ、９０％）を得た。
【０４３３】
【数４８】
0005014994.tif 000172
。
【０４３４】
（実施例１１９）
（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル）
【０４３５】
【化１４０】
0005014994.tif 000173
（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル）
【０４３６】
【化１４１】
0005014994.tif 000174
ＣＨ２Ｃｌ２（６５０μＬ）中の２−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（６９．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、０℃で、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（２６．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水５ｍＬで希釈し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去し、そして残渣を精製（これは、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）にかけて、所望生成物を得た。
【０４３７】
【数４９】
0005014994.tif 000175
。
【０４３８】
（実施例１２０）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オン）
【０４３９】
【化１４２】
0005014994.tif 000176
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オン）
【０４４０】
【化１４３】
0005014994.tif 000177
２−ヒドロキシヘキサン酸（３７．５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オンが得られた。
【０４４１】
【数５０】
0005014994.tif 000178
。
【０４４２】
（実施例１２２）
（２−エチル−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４４３】
【化１４６】
0005014994.tif 000179
（２−エチル−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４４４】
【化１４７】
0005014994.tif 000180
２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸（３７．５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−エチル−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０４４５】
【数５２】
0005014994.tif 000181
。
【０４４６】
（実施例１２３）
（４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−７−カルボン酸）
【０４４７】
【化１４８】
0005014994.tif 000182
（（Ｒ）−α−ヒドロキシイソカプロン酸）
【０４４８】
【化１４９】
0005014994.tif 000183
Ｄ−ロイシン（２００ｇ、１．５ｍｏｌ）の硫酸（３Ｌ、１Ｍ）冷却溶液（０〜５℃）に、温度を０〜５℃の間で維持しつつ、亜硝酸ナトリウム（２４０ｇ、３．５ｍｏｌ）の水（１Ｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この溶液を塩化ナトリウムで飽和し、そして第三級ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。白色固形物として、収率６７％（１３２ｇ）で、（Ｒ）−α−ヒドロキシイソカプロン酸を単離した。
【０４４９】
（Ｒ）−（１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０４５０】
【化１５０】
0005014994.tif 000184
（Ｒ）−α−ヒドロキシイソカプロン酸（６４．５ｇ、０．５ｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（８８ｇ、０．５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｍｌ、０．５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８５０ｍｌ）冷却溶液（０〜５℃）に、ＨＯＢｔ（６８ｇ、０．５ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ−ＨＣｌ（９６ｇ、０．５ｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。有機層を水（３×）で洗浄し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。粗（Ｒ）−１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（１３２ｇ、９１％）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４５１】
（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン）
【０４５２】
【化１５１】
0005014994.tif 000185
１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（１３２ｇ）のメタノール（１Ｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を加えた。その反応混合物を、室温で、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。油状物（６８ｇ、７４％）として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オンを得た。
【０４５３】
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−７−カルボン酸）
【０４５４】
【化１５２】
0005014994.tif 000186
Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）中の２−アミノベンゼン−１，４−ジオン酸ジメチル（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＫＯＣＮ（８．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、３時間加熱した。氷浴で冷却した後、この混合物に、ＮａＯＨ（２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして室温で、もう３時間撹拌した。濃ＨＣｌで酸性化すると、黄色固形物が形成し、これを、濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥した（８．３ｇ）。ＮＭＲデータにより、固形物は、所望１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−７−カルボン酸と副生成物との３：１混合物からなることが明らかとなった。この混合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４５５】
【数５３】
0005014994.tif 000187
。
【０４５６】
（２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボン酸）
【０４５７】
【化１５３】
0005014994.tif 000188
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン−７−カルボン酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）およびジメチルアニリン（０．５ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で、３時間加熱した。冷却し、この反応混合物を氷に注いだ後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、黄色固形物（０．４５ｇ、３８％）として、２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボン酸が得られた。
【０４５８】
【数５４】
0005014994.tif 000189
。
【０４５９】
（２−クロロ−４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−カルボン酸）
【０４６０】
【化１５４】
0005014994.tif 000190
２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボン酸（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン（０．３７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、２−クロロ−４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−カルボン酸（０．５８ｇ、７７％）を得た。
【０４６１】
【数５５】
0005014994.tif 000191
（４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−７−カルボン酸）
【０４６２】
【化１５５】
0005014994.tif 000192
ＤＭＦ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封マイクロ波バイアルにて、１７０℃で、６分間加熱した。濾過し溶媒を蒸発させた後、この混合物を、分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製して、ＴＦＡ塩として、４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−７−カルボン酸を得た。
【０４６３】
【数５６】
0005014994.tif 000193
。
【０４６４】
（実施例１２４）
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４６５】
【化１５６】
0005014994.tif 000194
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０４６６】
【化１５７】
0005014994.tif 000195
（方法Ａ）
（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸（３１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４〜（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。ＬＣ／ＭＳ：２．３１分間（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））でｍ／ｚ  ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
（方法Ｂ）
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２１７μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸（１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（３００ｍｇ、９５％）が得られた。
【０４６８】
【数５７】
0005014994.tif 000196
。
【０４６９】
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩）
【０４７０】
【化１５８】
0005014994.tif 000197
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、エーテル（０．３６５ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、続いて、塩が沈殿するまで、エーテルを加え、これを１時間撹拌し、真空濾過により集め、そして乾燥して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（２７０ｍｇ、８４％）を得た。
【０４７１】
【数５８】
0005014994.tif 000198
。
【０４７２】
（実施例１２５）
（（Ｒ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０４７３】
【化１５９】
0005014994.tif 000199
（４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル）
【０４７４】
【化１６０】
0005014994.tif 000200
２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（７８７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、室温で、ブタ−２−エンジオン酸モノエチルエステル（５３１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８６μＬ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．６３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を２０分間撹拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を、順相ＬＣ（これは、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）による精製にかけて、４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（１．００ｇ、収率９１％）を得た。
【０４７５】
【数５９】
0005014994.tif 000201
。
【０４７６】
（４−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタ−２−エン−１−オン）
【０４７７】
【化１６１】
0005014994.tif 000202
ジエチルエーテル２ｍＬ中の４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（６５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、臭化メチルマグネシウム（８．４ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／トルエン１．４Ｍ）を加え、その反応混合物を、１５分間にわたって、０℃まで温めた。この混合物を水１０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈した。得られた乳濁液を濾過し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去して、このアルコールを得た。
【０４７８】
【数６０】
0005014994.tif 000203
。
【０４７９】
（４−フルオロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタ−２−エン−１−オン）
【０４８０】
【化１６２】
0005014994.tif 000204
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の−７８℃の４−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタ−２−エン−１−オン（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（１８５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、２．５時間撹拌した。この反応混合物を水１０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を、順相ＬＣ（これは、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）による精製にかけて、４−フルオロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタ−２−エン−１−オン（１３３ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０４８１】
【数６１】
0005014994.tif 000205
。
【０４８２】
（４−フルオロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０４８３】
【化１６３】
0005014994.tif 000206
メタノール１．５ｍＬ中の４−フルオロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタ−２−エン−１−オン（２２８ｍｇ）に、Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を加え、その反応混合物を、水素バルーンで、１時間水素化した。得られた混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を除去して、４−フルオロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オンを得た。
【０４８４】
【数６２】
0005014994.tif 000207
。
【０４８５】
（（Ｒ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０４８６】
【化１６４】
0005014994.tif 000208
ＴＨＦ（５００μＬ）中の４−フルオロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、２．７Ｍ  ＬＤＡ溶液（０．８ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で、２５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ）−（−）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（３６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、３０分間にわたって、−４５℃までゆっくりと温め、次いで、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オンを得た。
【０４８７】
【数６３】
0005014994.tif 000209
。
【０４８８】
（実施例１２６）
（３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル）
【０４８９】
【化１６５】
0005014994.tif 000210
（３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０４９０】
【化１６６】
0005014994.tif 000211
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（２４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そして３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を、４０℃で、６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水５ｍＬで希釈し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、２０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１６ｍｇ、６５％）を得た。
【０４９１】
【数６４】
0005014994.tif 000212
。
【０４９２】
（２−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール）
【０４９３】
【化１６７】
0005014994.tif 000213
メタノール１．７ｍＬ中の３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０重量％Ｐｄ）３９ｍｇを加えた。その反応混合物を、水素雰囲気下にて、３時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を除去して、２−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得た。
【０４９４】
【数６５】
0005014994.tif 000214
。
【０４９５】
（３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル）
【０４９６】
【化１６８】
0005014994.tif 000215
ＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）中の２−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（３１．９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（１３．９μＬ）およびクロロギ酸フェニル（１４．３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、室温まで温め、さらに４０分間撹拌した。この期間の終われに、溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステルを得た。
【０４９７】
【数６６】
0005014994.tif 000216
。
【０４９８】
（実施例１２７）
（３−シクロペンチル−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０４９９】
【化１６９】
0005014994.tif 000217
（３−シクロペンチル−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０５００】
【化１７０】
0005014994.tif 000218
（方法Ａ）
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５５０μＬ）中の塩化３−シクロペンチルプロパノイル（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、０℃で、２０分間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、相分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、３−シクロペンチル−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０５０１】
【数６７】
0005014994.tif 000219
。
【０５０２】
（方法Ｂ）
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、撹拌した。トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を−１０〜−２０℃に冷却した。塩化３−シクロペンチルプロパノイル（ＴＨＦ（６００μＬ）中で９６μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を３０分間撹拌し．ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機相をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、３−シクロペンチル−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２４０ｍｇ、８６％）が得られた。
【０５０３】
【数６８】
0005014994.tif 000220
。
【０５０４】
（３−シクロペンチル−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩）
【０５０５】
【化１７１】
0005014994.tif 000221
Ｎ２雰囲気下にて、３−シクロペンチル−１−（４〜（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）撹拌溶液に、ジエチルエーテル（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。１０分後、沈澱物が形成されるまで、エーテルを加えた。濾過により固形物を集め、そして真空乾燥して、３−シクロペンチル−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（２３０ｍｇ、８８％）を得た。
【０５０６】
【数６９】
0005014994.tif 000222
。
【０５０７】
（実施例１２８）
（１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン）
【０５０８】
【化１７２】
0005014994.tif 000223
（１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン）
【０５０９】
【化１７３】
0005014994.tif 000224
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノンＴＦＡ塩が得られた。
【０５１０】
【数７０】
0005014994.tif 000225
。
【０５１１】
（実施例１２９）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オン）
【０５１２】
【化１７４】
0005014994.tif 000226
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オン）
【０５１３】
【化１７５】
0005014994.tif 000227
２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸（３９．３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）とＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）とを加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オンが得られた。
【０５１４】
【数７１】
0005014994.tif 000228
。
【０５１５】
（実施例１３０）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン）
【０５１６】
【化１７７】
0005014994.tif 000229
（２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール、シュウ酸塩）
【０５１７】
【化１７６】
0005014994.tif 000230
ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）中の２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（３０．６ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）に、シュウ酸（９．４５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．１当量）（これは、メタノール３６ｍＬに溶解した）を加えた。得られた濁った溶液を３時間撹拌し、得られた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、２９．３ｇ（７５％）の２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノールのシュウ酸塩を得た。
【０５１８】
【数７２】
0005014994.tif 000231
。
【０５１９】
（２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール）
【０５２０】
【化１７８】
0005014994.tif 000232
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（１．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のシュウ酸塩に、室温で、トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３０分間撹拌した。その反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去して、油状物として、２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノールを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０５２１】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン）
【０５２２】
【化１７９】
0005014994.tif 000233
ＣＨ２Ｃｌ２（６００μＬ）中の２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、室温で、３−（Ｒ）−フェニル乳酸（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２７．７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌し、塩化メチレン１０ｍＬで希釈し、そして水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得、これを、順相ＬＣ（３５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オンを得た。
【０５２３】
【数７３】
0005014994.tif 000234
。
【０５２４】
（実施例１３１）
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン）
【０５２５】
【化１８０】
0005014994.tif 000235
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オン）
【０５２６】
【化１８１】
0005014994.tif 000236
ＣＨ２Ｃｌ２（８００μＬ）中の２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（７９．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、室温で、３−（Ｓ）−フェニル乳酸（４１．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を１．５時間撹拌し、塩化メチレン１０ｍＬで希釈し、そして水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得、これを、順相ＬＣ（３５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルプロパン−１−オンを得た。
【０５２７】
【数７４】
0005014994.tif 000237
。
【０５２８】
（実施例１３２）
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０５２９】
【化１８２】
0005014994.tif 000238
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０５３０】
【化１８３】
0005014994.tif 000239
（ピリジン−３−イル）メタノール（２ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５．９４ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩加熱した。その反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（３ｇ、８１％）が得られた。
【０５３１】
【数７５】
0005014994.tif 000240
。
【０５３２】
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０５３３】
【化１８４】
0005014994.tif 000241
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１０分間加熱した。逆相ΗＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチルが得られた。
【０５３４】
【数７６】
0005014994.tif 000242
。
【０５３５】
（実施例１３３）
（１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン）
【０５３６】
【化１８５】
0005014994.tif 000243
（１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン）
【０５３７】
【化１８６】
0005014994.tif 000244
３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（２１．２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。室温で、トリエチルアミン（２５μＬ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０５３８】
【数７７】
0005014994.tif 000245
。
【０５３９】
（実施例１３４）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン）
【０５４０】
【化１８７】
0005014994.tif 000246
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン）
【０５４１】
【化１８８】
0005014994.tif 000247
２−ヒドロキシペンタン酸（３３．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）と、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オンが得られた。
【０５４２】
【数７８】
0005014994.tif 000248
。
【０５４３】
（実施例１３５）
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン）
【０５４４】
【化１８９】
0005014994.tif 000249
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン）
【０５４５】
【化１９０】
0005014994.tif 000250
（方法Ａ）
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をチューブ（これには、撹拌棒と、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３０ｍｇ、４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）とを充填した）に入れ、このチューブを０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。４０分後、この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オンのＴＦＡ塩を得た。
【０５４６】
【数７９】
0005014994.tif 000251
。
【０５４７】
（方法Ｂ）
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、そして０℃（内部温度）まで冷却した。Ｎ２雰囲気下にて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（１１８．４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．２０７ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵの添加が完了した後、その混合物を１０℃まで温めた。４５分後、反応が完結し、それを、同じ割合の氷水でクエンチした。黄色沈殿物が形成され、これを、真空濾過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、このＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粘稠な黄色−橙色油状物を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、７０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）および３０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色固形物（１７１ｍｇ、５０％）として、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オンを得た。
【０５４８】
【数８０】
0005014994.tif 000252
。
【０５４９】
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０５５０】
【化１９１】
0005014994.tif 000253
Ｎ２雰囲気下にて、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン（１７１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）を加えた。１分間にわたって、Ｅｔ２Ｏ（０．１８４ｍｌ、０．３６７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。その反応溶液は、透明黄色溶液から、乳白色スラリーに変わった。このＨＣｌ溶液を完全に加えた後、このＨＣｌ溶液を完全に加えた後、その反応物をさらに１０分間撹拌した。生成物を真空濾過により集め、そして真空乾燥して、淡黄色固形物（１７０ｍｇ、９２％）として、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オン塩酸塩を得た。
【０５５１】
【数８１】
0005014994.tif 000254
。
【０５５２】
（実施例１３６）
（（Ｒ）−１−（４−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０５５３】
【化１９２】
0005014994.tif 000255
（７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０５５４】
【化１９３】
0005014994.tif 000256
２−アミノ−４−メチル安息香酸（５８．９ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の水（１．５Ｌ）および氷酢酸（５０ｍｌ）懸濁液に、シアン酸カリウム（８０．５ｇ、９９３ｍｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液を滴下した。この添加が完了し室温で半時間撹拌した後、（氷冷しつつ）温度を５０℃未満で保つ速度で、水酸化ナトリウムペレット（５００ｇ）を加えた。この添加中にて、その混合物は、短期間で、透明溶液になり、そして水酸化ナトリウムの添加を継続するとすぐに、クリーム色沈殿物が形成し始めた。この懸濁液を０〜５℃まで冷却し、沈殿物を濾過により集め、そして水（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。固形物を水（１Ｌ）に注ぎ、そして濃ＨＣｌ水溶液（３０％、１５０ｍｌ）で酸性化した。濾過により固形物を集め、そして水（１５０ｍｌ）で洗浄して、４５℃で真空乾燥した後、７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５７．０ｇ、８３％）を得た。
【０５５５】
（２，４−ジクロロ−７−メチル−キナゾリン）
【０５５６】
【化１９４】
0005014994.tif 000257
７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５７．０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を、塩化カルシウムガードチューブを備え付けたフラスコにて、オキシ塩化リン（２５０ｍｌ）中で、一晩還流した。その透明な暗黒溶液を氷浴で冷却し、そして氷水２Ｌにゆっくりと注いだ。チョコレート色の褐色固形物を濾過により集め、そして冷水（１５０ｍｌ）で洗浄した。この固形物をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、そして濾過した。濾液をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、４３．０ｇの粗２，４−ジクロロ−７−メチル−キナゾリンを得た。この物質を温ヘプタン（０．５Ｌ）に溶解し、温かい間に濾過し、室温まで冷却した後、沈殿した固形物を濾過により集め、そしてペンタン（１００ｍｌ）で洗浄した。この固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタンを使う）で精製して、灰白色固形物として、２，４−ジクロロ−７−メチル−キナゾリン（２８．５ｇ、４１％）を得た。
【０５５７】
（１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０５５８】
【化１９５】
0005014994.tif 000258
１−ベンジルピペラジン（６９．４６ｇ、０．３９４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−α−ヒドロキシイソカプロン酸（５２．１ｇ、０．３９４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を氷で冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（５７ｍｌ、０．５ｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢｔ（５３．２５ｇ、０．３９４ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ−ＨＣｌ（７６．０ｇ、０．３９６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。有機層を水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色油状物（１０９ｇ、０．３７５ｍｏｌ、９５％）として、１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オンを得た。
【０５５９】
【数８２】
0005014994.tif 000259
。
【０５６０】
（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン）
【０５６１】
【化１９６】
0005014994.tif 000260
１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（１０９ｇ、０．３７５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５Ｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１６グラム）を加えると、結晶が形成された。その混合物を、１〜４バールの水素圧下にて、２日間水素化した。この結晶を濾過して除き、濾液を濃縮して、褐色がかった油状物（７２．７ｇ、０．３６３ｍｏｌ、９７％）として、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オンを得た。
【０５６２】
【数８３】
0005014994.tif 000261
。
【０５６３】
（シュウ酸２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン）
【０５６４】
【化１９７】
0005014994.tif 000262
上記生成物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解した。シュウ酸二水和物（４５．７６ｇ、０．３６３ｍｏｌ）を加えた。その濃厚スラリーをエタノール（２５０ｍｌ）で希釈し、そして室温で、３時間撹拌した。この塩を濾過して除き、エタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥パール（ｄｒｙｉｎｇ  ｐｅａｒｌｓ）で真空乾燥した。収量：白色固形物として、８９．０グラム（０．３０７ｍｏｌ、８４％）のシュウ酸２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン。
【０５６５】
【数８４】
0005014994.tif 000263
。
【０５６６】
（（Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０５６７】
【化１９８】
0005014994.tif 000264
２，４−ジクロロ−７−メチルキナゾリン（２．０９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．７４ｍｌ、１９．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（１．９７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、この混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（６．７８ｇ、９５％）を得た。
【０５６８】
【数８５】
0005014994.tif 000265
。
【０５６９】
（（Ｒ）−１−（４−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０５７０】
【化１９９】
0005014994.tif 000266
（Ｒ）−１−（４−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ（これには、撹拌棒を装填した）に入れた。アセトニトリル（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４００μＬ）を加え、容器に蓋を付け、そしてマイクロ波反応器にて、１６０℃で、１２分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配し、層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色ゲルを得た。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（２：１）中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、白色発泡体（７０％）として、（Ｒ）−１−（４−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンを得た。
【０５７１】
【数８６】
0005014994.tif 000267
。
【０５７２】
（（Ｒ）−１−（４−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０５７３】
【化２００】
0005014994.tif 000268
（Ｒ）−１−（４−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。フラスコを隔壁で密封し、Ｎ２雰囲気下に置き、−７８℃まで冷却し、そして２分間にわたって、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液０．３２ｍＬを加えた。その反応物を室温まで温めた。５時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配し、そして層分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、赤色油状物を得た。この反応物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（４−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンを得た。
【０５７４】
【数８７】
0005014994.tif 000269
。
【０５７５】
（実施例１３７）
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０５７６】
【化２０１】
0005014994.tif 000270
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０５７７】
【化２０２】
0005014994.tif 000271
（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸（２９．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）とＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０５７８】
【数８８】
0005014994.tif 000272
。
【０５７９】
（実施例１３８）
（（Ｓ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−１−オン）
【０５８０】
【化２０３】
0005014994.tif 000273
（（Ｓ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−１−オン）
【０５８１】
【化２０４】
0005014994.tif 000274
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸（１５．２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−１−オンが得られた。
【０５８２】
【数８９】
0005014994.tif 000275
。
【０５８３】
（実施例１３９）
（（Ｓ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−−１−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−１−オン）
【０５８４】
【化２０５】
0005014994.tif 000276
（（Ｓ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−１−オン）
【０５８５】
【化２０６】
0005014994.tif 000277
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−１−オンが得られた。
【０５８６】
【数９０】
0005014994.tif 000278
。
【０５８７】
（実施例１４０）
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【０５８８】
【化２０７】
0005014994.tif 000279
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【０５８９】
【化２０８】
0005014994.tif 000280
（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メタノール（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（４．２６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩加熱した。その反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル（２．８ｇ、８６％）が得られた。
【０５９０】
【数９１】
0005014994.tif 000281
。
【０５９１】
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【０５９２】
【化２０９】
0005014994.tif 000282
２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチルが得られた。
【０５９３】
【数９２】
0005014994.tif 000283
。
【０５９４】
（実施例１４１）
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オン）
【０５９５】
【化２１０】
0005014994.tif 000284
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オン）
【０５９６】
【化２１１】
0005014994.tif 000285
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温で、１．５時間撹拌した。その反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１５％ＭｅＯＨを使用して精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０５９７】
【数９３】
0005014994.tif 000286
。
【０５９８】
（実施例１４２）
（４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリル）
【０５９９】
【化２１２】
0005014994.tif 000287
（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）
【０６００】
【化２１３】
0005014994.tif 000288
無水イサトン酸（ｉｓａｔｏｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１００ｇ、６１０ｍｍｏｌ）の水１．６Ｌ懸濁液に、５０℃で、臭素（３５ｍｌ、６６０ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度を、さらに２時間維持した。その溶液を室温まで冷却した後、固形物を濾過し、そして水で２回およびアセトンで２回洗浄して、ピンク色固形物として、１２５．６ｇ（８５％）の６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。
【０６０１】
（２−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミド）
【０６０２】
【化２１４】
0005014994.tif 000289
６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５６．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（６００ｍｌ、２．６当量）に懸濁し、その懸濁液を、室温で、３日間撹拌した。濾過した後、集めた固形物を水で洗浄し、引き続いて、テトラヒドロフランに溶解した。この溶液を濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてトルエンと繰り返し共沸蒸留することにより乾燥した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で１回洗浄して、３５．４ｇ（７１．２％）の２−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミドを得た。
【０６０３】
（２−（ｏ−アニソイル）−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミド）
【０６０４】
【化２１５】
0005014994.tif 000290
２−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミド（２９．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．０ｍｌ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、塩化ｏ−アニソイル（２４．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温での撹拌を３時間継続し、その後、形成された沈殿物を濾過し、そしてＴＨＦで１回およびジクロロメタンで２回洗浄して、１当量のトリエチルアミン塩酸塩と共に、２−（ｏ−アニソイル）−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミド（５１．４ｇ、８４％）を得た。
【０６０５】
（６−ブロモ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０６０６】
【化２１６】
0005014994.tif 000291
２−（ｏ−アニソイル）−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミド（５０．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）に懸濁し、そして透明溶液が得られるまで（１．５時間）、還流状態まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、形成された沈殿物を濾過し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回および水で２回洗浄した。固形物を、トルエンと共に繰り返し共沸蒸留することにより乾燥して、６−ブロモ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３１．３ｇ、９１％）を得た。
【０６０７】
（６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン）
【０６０８】
【化２１７】
0005014994.tif 000292
（方法Ａ）
６−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（６２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１２ｍｌ）に溶解し、そして３時間還流した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（１×）およびＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）中の０〜５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリンが得られた。
【０６０９】
【数９４】
0005014994.tif 000293
。
【０６１０】
（方法Ｂ）
６−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（８６μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン中にて、３時間還流した。ＰＯＣｌ３（０．９４ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を、さらに１時間還流した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして層分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、黄色固形物（１４４ｍｇ、４４％）として、６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリンが得られた。
【０６１１】
【数９５】
0005014994.tif 000294
。
【０６１２】
（２−（６−ブロモ−４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０６１３】
【化２１８】
0005014994.tif 000295
（方法Ａ）
６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン（３９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解し、そしてフラスコをＮ２でフラッシュした。その反応混合物を−７８℃まで冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３．３７ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を滴下し、次いで、この反応物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）でクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２と共に、分液漏斗に移した。有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜５％ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）を使用する）で精製すると、２−（６−ブロモ−４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（２２９ｍｇ、６１９０）が得られた。
【０６１４】
【数９６】
0005014994.tif 000296
。
【０６１５】
（方法Ｂ）
６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（ｍＬ）溶液を、ドライアイス／アセトン浴にて、冷却した。ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り除き、その反応物を、室温で、２時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン（０．１５ｇ）を得た。
【０６１６】
（（Ｒ）−１−（４−（６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６１７】
【化２１９】
0005014994.tif 000297
（方法Ａ）
２−（６−ブロモ−４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（２２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（１８５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解した）を加えた。フラスコをＮ２でフラッシュし、そして３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と共に、分液漏斗に移し、有機相をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜２０％ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）を使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（４−（６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（２８５ｍｇ、８４％）が得られた。
【０６１８】
【数９７】
0005014994.tif 000298
。
【０６１９】
（方法Ｂ）
６−ブロモ−４−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の溶液を、室温で、一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、（Ｒ）−１−｛４−［６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（４０ｍｇ、３６％）を得た。
【０６２０】
（４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−
１−イル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリル）
【０６２１】
【化２２０】
0005014994.tif 000299
（方法Ａ）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−｛４−［６〜ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン−１−オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｍｇ、１．４μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１５分間加熱した。分取ＨＰＬＣで精製すると、ＴＦＡ塩として、４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリルが得られた。
【０６２２】
【数９９】
0005014994.tif 000300
。
【０６２３】
（方法Ｂ）
（Ｒ）−１−（４−（６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（６．５ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、その反応混合物を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、この混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）中の０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリル（１２７ｍｇ、７５％）が得られた。
【０６２４】
【数１００】
0005014994.tif 000301
。
【０６２５】
（４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリル塩酸塩）
【０６２６】
【化２２１】
0005014994.tif 000302
４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリル（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を最低量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。その溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、３０分間撹拌した後、この溶液に、エーテル（０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、そして１０分間撹拌した。エーテルを加えて、４−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−６−カルボニトリルの塩酸塩を沈殿させ、これを濾過し、そして乾燥して、１３６ｍｇの固形物（９１％）を得た。
【０６２７】
【数１０１】
0005014994.tif 000303
。
【０６２８】
（実施例１４３）
（（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６２９】
【化２２２】
0005014994.tif 000304
（（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６３０】
【化２２３】
0005014994.tif 000305
（方法Ａ）
２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シュウ酸（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２時間撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０６３１】
【数１０２】
0005014994.tif 000306
。
【０６３２】
（方法Ｂ）
２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）の混合物に、シュウ酸（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応が完結した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンの５０：５０混合物中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（２８９ｍｇ、９１％）が得られた。
【０６３３】
【数１０３】
0005014994.tif 000307
。
【０６３４】
（（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０６３５】
【化２２４】
0005014994.tif 000308
（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（２８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、エーテル（１０ｍｌ）を加え、続いて、エーテル（０．３２５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。沈澱物が形成され、これを、３０分間撹拌し、真空濾過により集め、そして乾燥して、（Ｒ）−１−（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩（２８４ｍｇ、９２％）を得た。
【０６３６】
【数１０４】
0005014994.tif 000309
。
【０６３７】
（実施例１４４）
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６３８】
【化２２５】
0005014994.tif 000310
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６３９】
【化２２６】
0005014994.tif 000311
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏとエーテルの間で分配した。有機相をＨ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１の酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製すると、白色固形物として、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０６４０】
【数１０５】
0005014994.tif 000312
。
【０６４１】
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０６４２】
【化２２７】
0005014994.tif 000313
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（１当量）で処理した。形成された沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩を得た。
【０６４３】
【数１０６】
0005014994.tif 000314
。
【０６４４】
（実施例１４５）
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸）
【０６４５】
【化２２８】
0005014994.tif 000315
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸）
【０６４６】
【化２２９】
0005014994.tif 000316
３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（Ｒ）−メチル（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）中にて、室温で、３時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌで酸性化しＥｔＯＡｃで抽出した後、有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。次いで、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（７５ｍｇ、８８％）を得た。
【０６４７】
【数１０７】
0005014994.tif 000317
。
【０６４８】
（実施例１４６）
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６４９】
【化２３０】
0005014994.tif 000318
（２−アミノ−ベンズアミド）
【０６５０】
【化２３１】
0005014994.tif 000319
無水イサトン酸（４０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（６５０ｍＬ、２．５当量）に懸濁し、そして室温で、３日間撹拌した。沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。次いで、生成物をＴＨＦに溶解し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。この生成物を、トルエンと共に共沸蒸留することにより乾燥し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、１０．９ｇ（３２．７％）の２−アミノ−ベンズアミドを得た。
【０６５１】
（Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−２−クロロ−６−メトキシベンズアミド）
【０６５２】
【化２３２】
0005014994.tif 000320
２−アミノ−ベンズアミド（６．９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）をピリジン５０ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、２−クロロ−６−メトキシ−塩化ベンゾイルを滴下した。添加が完了した後、その反応物を、室温で、３日間撹拌したままにしたところ、褐色の濁った溶液が形成した。次いで、この反応混合物を氷水１５０ｍＬに注いだ。沈殿物を濾過し、そして水で２回、ＴＨＦで２回、最後に、ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄して、Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−２−クロロ−６−メトキシベンズアミド（１３．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０６５３】
（２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０６５４】
【化２３３】
0005014994.tif 000321
Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−２−クロロ−６−メトキシベンズアミド（１３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液１００ｍＬに懸濁し、そして還流状態まで加熱した。３時間還流した後、もう２５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、その反応物を、もう１時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸で、ｐＨ５に酸性化した。形成された沈殿物を濾過により集めた。生成物をアルミナ（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、１．７ｇ（５．９ｍｍｏｌ、１４％）の２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。
【０６５５】
（４−クロロ−２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−キナゾリン）
【０６５６】
【化２３４】
0005014994.tif 000322
２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン２５ｍＬに溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．６５ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流し、その間、黄色懸濁液は、暗赤色に変わった。この混合物を冷却し、そしてトルエン５０ｍＬで希釈した。その溶液を氷に注いだ。この混合物を撹拌し冷却しつつ、そのｐＨが７で不変となるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。層分離し、そして水層をトルエン１００ｍＬで抽出した。トルエン層を合わせ、そしてＮａＣｌ飽和水溶液１００ｍＬ、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液１５０ｍＬおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。このトルエン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、１．８７ｇの不純生成物を得た。この生成物をシリカゲル（これは、溶離液として、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１）を使う）で精製して、４−クロロ−２−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−キナゾリン（１．２２ｇ、６４％）を得た。
【０６５７】
（３−クロロ−２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０６５８】
【化２３５】
0005014994.tif 000323
４−クロロ−２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液５当量を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして３０分間で完結した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、ｐＨ７までクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３−クロロ−２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。
【０６５９】
【数１０８】
0005014994.tif 000324
。
【０６６０】
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６６１】
【化２３６】
0005014994.tif 000325
３−クロロ−２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４０μＬ）を加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（３７．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。．１時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０６６２】
【数１０９】
0005014994.tif 000326
。
【０６６３】
（実施例１４７）
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６６４】
【化２３７】
0005014994.tif 000327
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６６５】
【化２３８】
0005014994.tif 000328
（方法Ａ）
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３５．２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（４２．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、濾過し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンを得た。
【０６６６】
【数１１０】
0005014994.tif 000329
。
【０６６７】
（方法Ｂ）
氷水バッチを使用して、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を冷却した。この撹拌溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（３１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２１０ｍｇ、２９１μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温に温めた後、一晩撹拌した。この混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粘稠な黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（２：１）中の０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、山吹色発泡体／固形物（４１３ｍｇ、８８％）として、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０６６８】
【数１１１】
0005014994.tif 000330
。
【０６６９】
（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０６７０】
【化２３９】
0005014994.tif 000331
Ｎ２雰囲気下にて、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン（４０６ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）を加えた。２分間にわたって、Ｅｔ２Ｏ（０．４４９ｍｌ、０．８９８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。その反応溶液は、透明黄色溶液から、濁った白色スラリーに変わった。このＨＣｌ溶液の添加が完了した後、その反応物をさらに１５分間撹拌した。生成物を真空濾過により集め、そして真空乾燥して、白色固形物（４０３ｍｇ、９２％）として、（Ｒ）−１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩を得た。
【０６７１】
【数１１２】
0005014994.tif 000332
。
【０６７２】
（実施例１４８）
（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０６７３】
【化２４０】
0005014994.tif 000333
（クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０６７４】
【化２４１】
0005014994.tif 000334
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（７．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下にて、氷浴で冷却し、そしてホスゲンの２０％トルエン（１３４ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温め、そして真空下にて溶媒を除去して、透明液状物として、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１２．１ｇ、８５％）を得た。
【０６７５】
（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０６７６】
【化２４２】
0005014994.tif 000335
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０６７７】
【数１１３】
0005014994.tif 000336
。
【０６７８】
（実施例１４９）
（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０６７９】
【化２４３】
0005014994.tif 000337
（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０６８０】
【化２４４】
0005014994.tif 000338
２−（４−（（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（４７μＬ）を加え、続いて、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして１０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０６８１】
（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０６８２】
【化２４５】
0005014994.tif 000339
２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルＴＦＡ塩（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（７８ｍｇ）を加え、その反応物を、５０℃で、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、加熱した。この反応物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロ酢酸塩が得られた。
【０６８３】
【数１１５】
0005014994.tif 000340
。
【０６８４】
（実施例１５０）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６８５】
【化２４６】
0005014994.tif 000341
（２−メトキシ−６−メチル−安息香酸）
【０６８６】
【化２４７】
0005014994.tif 000342
３．２Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）１００ｍＬおよび温ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に、安息香酸エチル−２−メトキシ−６−メチル（３０．４ｇ、０．１５７ｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩還流し、その後、ＥｔＯＨを真空中で除去した。この水性混合物を、５Ｍ  ＨＣｌで、ｐＨ３まで酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を加え、そして層分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。このＮａ２ＳＯ４を濾過し、このＣＨ２Ｃｌ２を乾燥状態まで濃縮して、２１．４ｇ（０．１２９ｍｏｌ、８２．３％）の２−メトキシ−６−メチル−安息香酸を得た。
【０６８７】
（２−メトキシ−６−メチル−塩化ベンゾイル）
【０６８８】
【化２４８】
0005014994.tif 000343
２−メトキシ−６−メチル−安息香酸（２１．４ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を、塩化チオニル２３０ｍＬ中にて、３時間還流した。減圧下にて、過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をトルエンと共に蒸発させると、２３．８ｇの２−メトキシ−６−メチル−塩化ベンゾイルが得られた。
【０６８９】
（Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−６−メチル−ベンズアミド）
【０６９０】
【化２４９】
0005014994.tif 000344
２−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル（１５．４ｇ、０．１１７ｍｏｌ）をピリジン１００ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。この混合物に、２−メトキシ−６−メチル塩化ベンゾイル（２４ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。この添加中にて、温度は、２℃を超えなかった。その反応物を、室温で、４８時間撹拌した。この混合物を氷水４００ｍＬに注ぎ、沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶解し、その溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液５００ｍＬで２回、そしてＮａＣｌ飽和水溶液４００ｍＬで１回洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、２５．４４ｇ（０．０９ｍｏｌ、７７．６％）のＮ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−６−メチル−ベンズアミドを得た。
【０６９１】
（２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
【０６９２】
【化２５０】
0005014994.tif 000345
Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−６−メチル−ベンズアミド（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、そして３３％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ、１１当量）１２１．３ｇを加えた。これに、３５％Ｈ２Ｏ２溶液（５０ｍｌ、０．５８ｍｏｌ）を加え、その反応物を還流状態まで加熱した。この反応混合物が透明になるまで、Ｈ２Ｏ２を滴下して追加した。減圧下にてＥｔＯＨを除去し、そして形成された沈殿物を濾過により除去した。その溶液を、酢酸で、ｐＨ５まで酸性化し、そして形成された沈殿物を、濾過により集めた。この沈殿物を、水で２回およびジエチルエーテルで１回洗浄した。生成物をアルミナ（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）を使用する）で精製した。シリカゲル（これは、溶離液として、同じものを使用する）で、別の精製を実行して、２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６１ｇ）を得た。
【０６９３】
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−キナゾリン）
【０６９４】
【化２５１】
0005014994.tif 000346
２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をベンゼンに懸濁し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．６１ｍｌ、１７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流し、その間、色は、黄色から、暗赤色に変わった。この反応混合物を室温まで冷却し、トルエン４０ｍＬで希釈し、そして氷に注いだ。そのｐＨが７で不変となり気体が形成されなくなるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を慎重に加えた。層分離し、そして水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせ、それぞれ、ＮａＣｌ飽和水溶液５０ｍＬ、０．５Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、１．７ｇの不純な生成物を得た。この生成物をシリカゲルで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン（２：１）で洗浄して、４−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−７−メチル−キナゾリン（１．２２ｇ、７１％）を得た。
【０６９５】
（２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−メチルフェノール）
【０６９６】
【化２５２】
0005014994.tif 000347
４−クロロ−２−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン（６６９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液５当量を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして３０分間で完結した。そのｐＨが中性となるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−メチルフェノールを得た。
【０６９７】
【数１１６】
0005014994.tif 000348
。
【０６９８】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０６９９】
【化２５３】
0005014994.tif 000349
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−メチルフェノール（６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンを加え、続いて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン（５４．８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０７００】
【数１１７】
0005014994.tif 000350
。
【０７０１】
（実施例１５１）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１，４−ジオン）
【０７０２】
【化２５４】
0005014994.tif 000351
（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル）
【０７０３】
【化２５５】
0005014994.tif 000352
ＴＨＦ：ＭｅＯＨの３：１混合物（１００ｍｌ）中の２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸（１５．８ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。２．０Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２（５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた後、この浴を取り除き、その混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチルを得た。
【０７０４】
【数１１８】
0005014994.tif 000353
。
【０７０５】
（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０７０６】
【化２５６】
0005014994.tif 000354
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル（１７．１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：１Ｍ  ＨＣｌの１：１混合物（２００ｍｌ）中にて、室温で、１時間撹拌した。ＮａＣｌを加えて水層をほぼ飽和させた後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた油状物（これは、乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解した）に、ＨＯＢｔ（１３．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、その反応混合物に、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１９．３ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．９ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、これを、室温で、一晩撹拌したままにした。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、無色油状物である４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．７１ｇ、２１％）が得られた。
【０７０７】
【数１１９】
0005014994.tif 000355
。
【０７０８】
（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０７０９】
【化２５７】
0005014994.tif 000356
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液（これは、ドライアイスアセトン浴冷却した）に、１．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（６１ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温までゆっくりと温めた。この混合物を飽和ＮＨ４ＣｌでクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、無色油状物（０．９ｇ、１１％）として、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。
【０７１０】
【数１２０】
0005014994.tif 000357
。
【０７１１】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１，４−ジオン）
【０７１２】
【化２５８】
0005014994.tif 000358
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）の混合物を、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０重量％Ｐｄ）１０ｍｇと共に、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、一晩撹拌した。濾過し溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、黄色固形物（９１ｍｇ、５４％）として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１，４−ジオンが得られた。
【０７１３】
【数１２１】
0005014994.tif 000359
。
【０７１４】
（実施例１５２）
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０７１５】
【化２５９】
0005014994.tif 000360
（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【０７１６】
【化２６０】
0005014994.tif 000361
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（ピリジン−４−イル）メチル（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）溶液を、マイクロ波合成機にて、２００℃で、１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチルが得られた。
【０７１７】
【数１２２】
0005014994.tif 000362
。
【０７１８】
（実施例１５３）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オン）
【０７１９】
【化２６１】
0005014994.tif 000363
（１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ブタン−１，２−ジオン）
【０７２０】
【化２６２】
0005014994.tif 000364
ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中の２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−２−オキソ−酪酸ナトリウム（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４１４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４８μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ブタン−１，２−ジオンを得た。
【０７２１】
【数１２３】
0005014994.tif 000365
。
【０７２２】
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オン）
【０７２３】
【化２６３】
0005014994.tif 000366
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ブタン−１，２−ジオン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、２０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使う）を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オンが得られた。
【０７２４】
【数１２４】
0005014994.tif 000367
。
【０７２５】
（実施例１５４）
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）
【０７２６】
【化２６４】
0005014994.tif 000368
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）
【０７２７】
【化２６５】
0005014994.tif 000369
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０、０４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中にて、撹拌した。ジオキサン（０、３８ｍｌ、０．１９  ｍｒｎｏｌ）中の０．５Ｍ  ＮＨ３を加えた後、その反応混合物を、室温で、５時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミドが得られた。
【０７２８】
【数１２５】
0005014994.tif 000370
。
【０７２９】
（実施例１５５）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０７３０】
【化２６６】
0005014994.tif 000371
（２−（４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０７３１】
【化２６７】
0005014994.tif 000372
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−ベンジル−３−イソプロピルピペラジンを加え、続いて、トリエチルアミン（２０６μＬ）を加えた。その反応物を、８５℃で、２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系を使用する）で精製して、２−（４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２３０ｍｇ、６４％）を得た。
【０７３２】
【数１２６】
0005014994.tif 000373
。
【０７３３】
（２−（４−（（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０７３４】
【化２６８】
0005014994.tif 000374
丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、このフラスコを、窒素でフラッシュし、続いて、雰囲気を真空下にて脱気した。次いで、このフラスコに、２−（４−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加え、続いて、ギ酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩還流した。この反応物をセライト床で濾過して、この触媒を除去した。溶媒を蒸発させて、２−（４−（（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１２６ｍｇ）を得た。
【０７３５】
【数１２７】
0005014994.tif 000375
。
【０７３６】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０７３７】
【化２６９】
0005014994.tif 000376
２−（４−（（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（３２．６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。それに続いて、室温で、トリエチルアミン（５２μＬ）と、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液とを加えた。１時間で、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０７３８】
【数１２８】
0005014994.tif 000377
。
【０７３９】
（実施例１５６）
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０７４０】
【化２７０】
0005014994.tif 000378
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【０７４１】
【化２７１】
0005014994.tif 000379
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）を、室温で、１８時間撹拌した。その反応物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチルを得た。
【０７４２】
【数１２９】
0005014994.tif 000380
。
【０７４３】
（実施例１５７）
（３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０７４４】
【化２７２】
0005014994.tif 000381
（３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０７４５】
【化２７３】
0005014994.tif 000382
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（２４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３３６．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９０ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、その反応混合物を、４０℃で、６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を順相ＬＣ（２０〜８５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１６ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０７４６】
【数１３０】
0005014994.tif 000383
。
【０７４７】
（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩）
【０７４８】
【化２７４】
0005014994.tif 000384
３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）撹拌溶液に、室温で、Ｅｔ２Ｏ（２１２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。その反応物を１時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで倍散し、そして濾過して、３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩を得た。
【０７４９】
【数１３１】
0005014994.tif 000385
。
【０７５０】
（実施例１５８）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−３−イン−１−オン）
【０７５１】
【化２７５】
0005014994.tif 000386
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−３−イン−１−オン）
【０７５２】
【化２７６】
0005014994.tif 000387
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７８ｍｌ）中の２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ヒドロキシブタ−３−イン酸（ｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製すると、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタ−３−イン−１−オンが得られた。
【０７５３】
【数１３２】
0005014994.tif 000388
。
【０７５４】
（実施例１５９）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オン）
【０７５５】
【化２７７】
0005014994.tif 000389
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オン）
【０７５６】
【化２７８】
0005014994.tif 000390
２−ヒドロキシヘキサン酸（３９．３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オンが得られた。
【０７５７】
【数１３３】
0005014994.tif 000391
。
【０７５８】
（実施例１６０）
（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【０７５９】
【化２７９】
0005014994.tif 000392
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【０７６０】
【化２８０】
0005014994.tif 000393
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−（１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）溶液を、５０℃で、一晩加熱した。その反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０７６１】
（４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【０７６２】
【化２８１】
0005014994.tif 000394
２−（６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（４８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、４−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルが得られた。
【０７６３】
【数１３５】
0005014994.tif 000395
。
【０７６４】
（実施例１６２）
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）
【０７６５】
【化２８２】
0005014994.tif 000396
（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル）
【０７６６】
【化２８３】
0005014994.tif 000397
トリホスゲン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下にて、テトラヒドロ−３−フランメタノール（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下した。ピリジン（４．３ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を室温まで温めた。室温で２時間後、冷却しつつ、トリエチルアミン（７．５ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルピペラジン（９．５ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。得られた混合物を１時間還流した。その溶液を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、２×５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をトルエン（５０ｍｌ）と共に３回蒸発させて、褐色がかった油状物として、４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル（１３．０ｇ、８１％）を得た。
【０７６７】
（ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル）
【０７６８】
【化２８４】
0005014994.tif 000398
４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル（１１．０ｇ）をエタノール１００ｍｌに溶解した。炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ、０．５ｇ）を加え、そして室温で、一晩にわたって、水素雰囲気を適用した。その溶液をセライトで濾過して、この触媒を除去し、そしてセライトケーキをエタノール５０ｍｌでリンスした。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させて、無色油状物として、ピペラジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル（８．０ｇ）を得た。
【０７６９】
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）
【０７７０】
【化２８５】
0005014994.tif 000399
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いて、トリエチルアミン（３５．２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、メチルピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、反応が完結した。それを濾過し、そして逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルを得た。
【０７７１】
【数１３６】
0005014994.tif 000400
。
【０７７２】
（実施例１６３）
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０７７３】
【化２８６】
0005014994.tif 000401
（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０７７４】
【化２８７】
0005014994.tif 000402
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３４．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０μＬ）に溶解し、そして反応物に滴下し、続いて、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応が完結し、それを濾過し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【０７７５】
【数１３７】
0005014994.tif 000403
。
【０７７６】
（実施例１６４）
（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０７７７】
【化２８８】
0005014994.tif 000404
（（Ｒ）−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【０７７８】
【化２８９】
0005014994.tif 000405
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．２６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液（これは、ドライアイスアセトン浴で冷却した）に、１．４Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（３２ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温までゆっくりと温めた。この混合物を飽和ＮＨ４ＣｌでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、無色油状物（０．７９ｇ、１５％）として（Ｒ）−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０７７９】
【数１３８】
0005014994.tif 000406
。
【０７８０】
（（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０７８１】
【化２９０】
0005014994.tif 000407
（Ｒ）−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）の混合物を、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０重量％Ｐｄ）４０ｍｇと共に、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、一晩撹拌した。濾過し溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．６１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、黄色固形物（３７２ｍｇ、３７％）として、（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタンー１−オンが得られた。
【０７８２】
【数１３９】
0005014994.tif 000408
。
【０７８３】
（実施例１６５）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オン）
【０７８４】
【化２９１】
0005014994.tif 000409
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オン）
【０７８５】
【化２９２】
0005014994.tif 000410
２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸（３３．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）に、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。室温で、トリエチルアミン（６１μＬ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オンが得られた。
【０７８６】
【数１４０】
0005014994.tif 000411
。
【０７８７】
（実施例１６６）
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン）
【０７８８】
【化２９３】
0005014994.tif 000412
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン）
【０７８９】
【化２９４】
0005014994.tif 000413
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７．５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンが得られた。
【０７９０】
【数１４１】
0005014994.tif 000414
。
【０７９１】
（実施例１６７）
（１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン）
【０７９２】
【化２９５】
0005014994.tif 000415
（１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン）
【０７９３】
【化２９６】
0005014994.tif 000416
３−フルオロ−２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１９．６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、１−（４−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンが得られた。
【０７９４】
【数１４２】
0005014994.tif 000417
。
【０７９５】
（実施例１６８）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０７９６】
【化２９７】
0005014994.tif 000418
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン）
【０７９７】
【化２９８】
0005014994.tif 000419
Ｎ２雰囲気下にて、２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）撹拌溶液に、ＢＯＰ（１３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏとエーテルの間で分配した。有機相をＨ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃおよび８０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、淡黄色固形物（８９ｍｇ、６０％）として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０７９８】
【数１４３】
0005014994.tif 000420
。
【０７９９】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩）
【０８００】
【化２９９】
0005014994.tif 000421
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（１当量）で処理した。形成された沈殿物を濾過し、そして真空乾燥して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン塩酸塩を得た。
【０８０１】
【数１４４】
0005014994.tif 000422
。
【０８０２】
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン硫酸塩）
【０８０３】
【化３００】
0005014994.tif 000423
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．９ｍｌ）の撹拌黄色溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、濃Ｈ２ＳＯ４溶液（９５．９％）（２６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（０．７５ｍｌ）の溶液を一度に加えた。１時間にわたって、ゆっくりと、白色沈殿物が形成された。固形物を濾過し、そして真空乾燥して、白色固形物（２２９ｍｇ、９４％）として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン硫酸塩を得た。
【０８０４】
【数１４５】
0005014994.tif 000424
。
【０８０５】
（実施例１６９）
（（Ｒ）−［メチル−（２−メチルアミノ−アセチル）−アミノ］−酢酸１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチルエステル）
【０８０６】
【化３０１】
0005014994.tif 000425
（｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸）
【０８０７】
【化３０２】
0005014994.tif 000426
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（２．７３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．４７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を連続的に加え、その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この反応混合物に、メチルアミノ−酢酸エチルエステル（２．２２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を、６５℃で、１２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステルを得た。
【０８０８】
このエステルをメタノール４９ｍＬに吸収させ、これに、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２５．１ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下にてメタノールを除去した。残渣を水５０ｍＬで希釈し、そのｐＨが５になるまで、氷酢酸で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物として、｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸を得た。
【０８０９】
（４−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０８１０】
【化３０３】
0005014994.tif 000427
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（１．７１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に、室温で、トリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．４８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．５９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水５０ｍＬで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を、順相ＬＣ（これは、４０〜８５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）により精製にかけて、（１．９２ｇ、４９％ｙｉｅｌｄ）の４−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（所望生成物）を得た。
【０８１１】
【数１４６】
0005014994.tif 000428
。
【０８１２】
（４−［２−（２−｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−アセトキシ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）
【０８１３】
【化３０４】
0005014994.tif 000429
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸（４２７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に、室温で、ＨＢＴＵ（６２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８６０μＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を順次加えた。５分後、その反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、６５℃で、１２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を、順相ＬＣ（これは、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する）による精製にかけて、４−［２−（２−｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−アセトキシ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２８３ｍｇ、収率４１％）を得た。
【０８１４】
【数１４７】
0005014994.tif 000430
。
【０８１５】
（｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチルエステル）
【０８１６】
【化３０５】
0005014994.tif 000431
メタノール１．６ｍＬ中の４−［２−（２−｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−アセトキシ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０重量％Ｐｄ）７０ｍｇを加えた。その反応混合物を、Ｈ２のバルーンを使用して、室温で、４時間水素化した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を除去して、｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸３−メチル−１−（ピペラジン−１−カルボニル）−ブチルエステルを得た。
【０８１７】
このアミンをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に吸収させ、２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４９μＬで処理し、そして室温で、３時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチルエステルを得た。
【０８１８】
【数１４８】
0005014994.tif 000432
。
【０８１９】
（［メチル−（２−メチルアミノ−アセチル）−アミノ］−酢酸１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−ｙＩ］−ピペラジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチルエステル）
【０８２０】
【化３０６】
0005014994.tif 000433
｛［２−（第三級ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−酢酸１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、室温で、メタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３００μＬ）を加え、その反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を、逆相ＬＣ（これは、溶離液として、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、［メチル−（２−メチルアミノ−アセチル）−アミノ］−酢酸１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−３−メチル−ブチルエステルを得た。
【０８２１】
【数１４９】
0005014994.tif 000434
。
【０８２２】
（実施例１７０）
（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン）
【０８２３】
【化３０７】
0005014994.tif 000435
（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン）
【０８２４】
【化３０８】
0005014994.tif 000436
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール塩酸塩（これは、２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノール、シュウ酸塩と同様に調製した；実施例１３０を参照のこと；３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７．５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、一晩撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンが得られた。
【０８２５】
【数１５０】
0005014994.tif 000437
。
【０８２６】
（実施例１７１）
（２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン）
【０８２７】
【化３０９】
0005014994.tif 000438
（２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン）
【０８２８】
【化３１０】
0005014994.tif 000439
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２５μＬ）を加え、続いて、２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）塩化アセチル（２１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンが得られた。
【０８２９】
【数１５１】
0005014994.tif 000440
。
【０８３０】
（実施例１７２）
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０８３１】
【化３１１】
0005014994.tif 000441
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン）
【０８３２】
【化３１２】
0005014994.tif 000442
メタノール１．７ｍＬ中の３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０重量％Ｐｄ）３９ｍｇを加えた。その反応混合物を、３時間にわたって、Ｈ２バルーンを使用する水素化にかけた。この反応混合物をセライトで濾過し、そして溶媒を除去して、２−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得た。このアミンを、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中にて、室温で、１２時間にわたって、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１５μＬで処理した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水２０ｍＬで希釈し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去し、そして残渣を、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する精製にかけて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−ヒドロキシメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オンを得た。
【０８３３】
【数１５２】
0005014994.tif 000443
。
【０８３４】
（実施例１７３）
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０８３５】
【化３１３】
0005014994.tif 000444
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン）
【０８３６】
【化３１４】
0005014994.tif 000445
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。次いで、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンが得られた。
【０８３７】
【数１５３】
0005014994.tif 000446
。
【０８３８】
（実施例１７４）
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン）
【０８３９】
【化３１５】
0005014994.tif 000447
（２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オン）
【０８４０】
【化３１６】
0005014994.tif 000448
２−ヒドロキシペンタン酸（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。これに続いて、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）と、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルブタン−１−オンが得られた。
【０８４１】
【数１５４】
0005014994.tif 000449
。
【０８４２】
（実施例１７５）
（１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８４３】
【化３１７】
0005014994.tif 000450
（１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８４４】
【化３１８】
0005014994.tif 000451
２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２８μＬ）中の塩化３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）とを加えた。その混合物を、０℃で、２０分間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、相分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使う）を使用して精製すると、ビスＴＦＡ塩として、１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０８４５】
【数１５５】
0005014994.tif 000452
。
【０８４６】
（実施例１７６）
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オン）
【０８４７】
【化３１９】
0005014994.tif 000453
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）〜３−メチルペンタン−１−オン）
【０８４８】
【化３２０】
0005014994.tif 000454
ＣＨ２Ｃｌ２（８００μＬ）中の２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、層分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製すると、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルペンタン−１−オンが得られた。
【０８４９】
【数１５６】
0005014994.tif 000455
。
【０８５０】
（実施例１７７）
（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８５１】
【化３２１】
0005014994.tif 000456
（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８５２】
【化３２２】
0005014994.tif 000457
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０８５３】
【数１５７】
0005014994.tif 000458
。
【０８５４】
（実施例１７８）
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８５５】
【化３２３】
0005014994.tif 000459
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８５６】
【化３２４】
0005014994.tif 000460
２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロパン酸（４７．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。次いで、室温で、トリエチルアミン（６３μＬ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０８５７】
【数１５８】
0005014994.tif 000461
。
【０８５８】
（実施例１７９）
（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８５９】
【化３２５】
0005014994.tif 000462
（３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン）
【０８６０】
【化３２６】
0005014994.tif 000463
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の２−（７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（１２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−ヒドロキシプロパン酸（６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌した。その反応物を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製すると、ＴＦＡ塩として、３−クロロ−２−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンが得られた。
【０８６１】
【数１５９】
0005014994.tif 000464
。
【０８６２】
（実施例２０１）
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド）
【０８６３】
【化３２７】
0005014994.tif 000465
（ピペリジン−３−カルボン酸）
【０８６４】
【化３２８】
0005014994.tif 000466
１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した。減圧下にて過剰のＴＦＡを除去し、このピペリジン−３−カルボン酸を、中和することなく、次の工程で使用した。
【０８６５】
【数１６０】
0005014994.tif 000467
。
【０８６６】
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸）
【０８６７】
【化３２９】
0005014994.tif 000468
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．４４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン５当量を加え、続いて、ＴＦＡ塩としてのピペリジン−３−カルボン酸を加えた。その反応物を２時間撹拌し、そして水でクエンチした。層分離し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０８６８】
【数１６１】
0005014994.tif 000469
。
【０８６９】
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド）
【０８７０】
【化３３０】
0005014994.tif 000470
１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（ピリジン−３−イル）メタンアミン（１４μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ、３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液を、０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、一晩撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。
【０８７１】
【数１６２】
0005014994.tif 000471
。
【０８７２】
（実施例２０３）
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０８７３】
【化３３１】
0005014994.tif 000472
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル）
【０８７４】
【化３３２】
0005014994.tif 000473
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１．１５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、０℃で、不活性雰囲気下にて、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１８ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、次いで、水でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２．０３ｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
【０８７５】
【数１６３】
0005014994.tif 000474
。
【０８７６】
（２−（４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０８７７】
【化３３３】
0005014994.tif 000475
丸底フラスコにＰｄ／Ｃ（１７５ｍｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を加え、このフラスコをＮ２でフラッシュした。次いで、このフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。このフラスコを再度Ｎ２でパージした後、ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）（１．７５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）（これは、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した）を加えた。このフラスコを、Ｎ２で、３回フラッシュして真空下にて脱気した後、激しく撹拌している混合物に、水素化が完了するまで、４時間にわたって、Ｈ２を通した。この混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、２−（４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．６２ｇ、５０％）を得た。
【０８７８】
【数１６４】
0005014994.tif 000476
。
【０８７９】
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０８８０】
【化３３４】
0005014994.tif 000477
２−（４−（（Ｓ）３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、０℃で、撹拌した。その反応物を室温まで温めた後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【０８８１】
【数１６５】
0005014994.tif 000478
。
【０８８２】
（実施例２０４）
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０８８３】
【化３３５】
0005014994.tif 000479
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０８８４】
【化３３６】
0005014994.tif 000480
２−（４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中にて、０℃で、撹拌した。その反応物を室温まで温めた後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【０８８５】
【数１６６】
0005014994.tif 000481
。
【０８８６】
（実施例２０５）
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【０８８７】
【化３３７】
0005014994.tif 000482
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【０８８８】
【化３３８】
0005014994.tif 000483
２−（４−（（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２２．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４．１４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ中にて、１時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミドが得られた。
【０８８９】
【数１６７】
0005014994.tif 000484
。
【０８９０】
（実施例２０６）
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【０８９１】
【化３３９】
0005014994.tif 000485
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【０８９２】
【化３４０】
0005014994.tif 000486
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（０．３７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を滴下し、次いで、トリエチルアミン（０．５１ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。水でクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（０．５４ｇ、６８％）が得られた。
【０８９３】
【数１６８】
0005014994.tif 000487
。
【０８９４】
（２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０８９５】
【化３４１】
0005014994.tif 000488
（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（０．５４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、続いて、ＴＦＡ（８ｍｌ）を加えた。その反応物を１．５時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて、油性液状物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し、そして濃縮して、固形物（０．３５４ｇ、８５％）として、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。
【０８９６】
【数１６９】
0005014994.tif 000489
。
【０８９７】
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【０８９８】
【化３４２】
0005014994.tif 000490
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４．１４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ中にて、１時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミドが得られた。
【０８９９】
【数１７０】
0005014994.tif 000491
。
【０９００】
（実施例２０７）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９０１】
【化３４３】
0005014994.tif 000492
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９０２】
【化３４４】
0005014994.tif 000493
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その混合物を、３０分間にわたって、室温まで温めた後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【０９０３】
【数１７１】
0005014994.tif 000494
。
【０９０４】
（実施例２０８）
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９０５】
【化３４５】
0005014994.tif 000495
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９０６】
【化３４６】
0005014994.tif 000496
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。次いで、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０分間にわたって、室温まで温めた後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【０９０７】
【数１７２】
0005014994.tif 000497
。
【０９０８】
（実施例２０９）
（（２Ｓ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド）
【０９０９】
【化３４７】
0005014994.tif 000498
（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）
【０９１０】
【化３４８】
0005014994.tif 000499
３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴で冷却した。トリエチルアミン（４．７ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（３．５５ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出物の全てを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９７％ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、無色透明油状物（５５％）として、生成物が得られた。
【０９１１】
【数１７３】
0005014994.tif 000500
。
【０９１２】
（（ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩）
【０９１３】
【化３４９】
0005014994.tif 000501
（１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（３．２２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１１．３ｍｌ、４６．２５ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。白色沈殿物の形成が観察された。３時間後、反応が完結した。減圧下にて溶媒および過剰のＨＣｌを除去して、白色固形物として、（ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩を得た。
【０９１４】
【数１７４】
0005014994.tif 000502
。
【０９１５】
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【０９１６】
【化３５０】
0005014994.tif 000503
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１．５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁し、そしてＮ２雰囲気下にて、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の（ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（１．７３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３ｍｌ、１６．６７ｍｍｏｌ）との混合物を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間後、反応が完結した。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分配し、分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、山吹色固形物（１．７５ｇ、６６％）として、（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【０９１７】
【数１７５】
0005014994.tif 000504
。
【０９１８】
（２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０９１９】
【化３５１】
0005014994.tif 000505
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（１．７５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／２０ｍｌ）の混合物を加熱して、均一溶液を得た。室温まで冷却した後、Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を加え、フラスコを隔壁で密封した。同じフラスコに、Ｎ２を３回充填し、そして真空下にて脱気した。次いで、この混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、１時間撹拌した。生成物を、ＭｅＯＨで溶出しつつ、セライトプラグによる濾過により集めた。濾液を黄色固形物（１．２６ｇ）に濃縮して、２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。
【０９２０】
【数１７６】
0005014994.tif 000506
。
【０９２１】
（（２Ｓ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド）
【０９２２】
【化３５２】
0005014994.tif 000507
２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴で冷却した。これに、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２４．０ｍｇ、１９．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＨＡＴＵ（７８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応物を、一晩にわたって、室温まで温めた。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（２Ｓ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミドが得られた。
【０９２３】
【数１７７】
0005014994.tif 000508
。
【０９２４】
（実施例２１０）
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９２５】
【化３５３】
0005014994.tif 000509
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９２６】
【化３５４】
0005014994.tif 000510
２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして氷水浴に入れた。クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍｌ）に溶解し、そして滴下し、続いて、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９２７】
【数１７８】
0005014994.tif 000511
。
【０９２８】
（実施例２１１）
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９２９】
【化３５５】
0005014994.tif 000512
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９３０】
【化３５６】
0005014994.tif 000513
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍｌ）に溶解し、この反応混合物に滴下し、続いて、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【０９３１】
【数１７９】
0005014994.tif 000514
。
【０９３２】
（実施例２１２）
（Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）
【０９３３】
【化３５７】
0005014994.tif 000515
（Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）
【０９３４】
【化３５８】
0005014994.tif 000516
２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。塩化シクロプロパンカルボニル（１５．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１ｍｌ）に溶解し、そして滴下し、続いて、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドが得られた。
【０９３５】
【数１８０】
0005014994.tif 000517
。
【０９３６】
（実施例２１３）
（（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）
【０９３７】
【化３５９】
0005014994.tif 000518
（３−クロロ−２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０９３８】
【化３６０】
0005014994.tif 000519
４−クロロ−２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）５当量を加えた。３０分後、反応が完結した。室温まで温めた後、その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で、ｐＨ７までクエンチし、層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンを使用する）で精製すると、３−クロロ−２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（０．１７ｇ、６０％）が得られた。
【０９３９】
【数１８１】
0005014994.tif 000520
。
【０９４０】
（（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）
【０９４１】
【化３６１】
0005014994.tif 000521
０℃で、３−クロロ−２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（４２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドシュウ酸塩を加えた。その反応物を室温まで温めた後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドを得た。
【０９４２】
【数１８２】
0005014994.tif 000522
。
【０９４３】
（実施例２１４）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９４４】
【化３６２】
0005014994.tif 000523
（方法１）
（（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【０９４５】
【化３６３】
0005014994.tif 000524
３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．３０ｍｌ、９４５ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（０．９９ｍｌ、１．２０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間後、その反応混合物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９７％ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、無色透明油状物（８９５ｍｇ、５５％）として、（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【０９４６】
【数１８３】
0005014994.tif 000525
。
【０９４７】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【０９４８】
【化３６４】
0005014994.tif 000526
（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（８９５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３．２ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。白色沈殿物の形成が観察された。３時間後、ＴＬＣにより、出発物質の完全な変換が見られた。減圧下にて溶媒および過剰のＨＣｌを除去して、白色固形物として、（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩が得られた。この固形物をＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／３ｍｌ）に懸濁し、続いて、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６９６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ、１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１６時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、濃黄色油状物（６１０ｍｇ、４９％）として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【０９４９】
【数１８４】
0005014994.tif 000527
。
【０９５０】
（２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０９５１】
【化３６５】
0005014994.tif 000528
丸底フラスコ中の（（Ｓ）−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（６１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６１ｍｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を加え、このフラスコを隔壁で密封した。このフラスコ内の雰囲気を脱気し、Ｎ２でパージし、そしてＨ２を充填したバルーンを備え付けた。次いで、この混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、３時間撹拌した。溶離溶媒としてＭｅＯＨを使用して、セライトプラグで濾過した後、その反応混合物を濃縮して、黄色固形物である２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４４１ｍｇ）を得た。
【０９５２】
【数１８５】
0005014994.tif 000529
。
【０９５３】
（メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル））
【０９５４】
【化３６６】
0005014994.tif 000530
（方法Ａ）
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温めた。２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９５５】
【数１８６】
0005014994.tif 000531
。
（方法Ｂ）
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１２７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（６５．４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）溶液を滴下した。続いて、トリエチルアミン（７４ｍｇ、０．１０ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め．２時間後、反応が完結した。その混合物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、灰白色固形物（１１６ｍｇ、６９％）として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９５６】
【数１８７】
0005014994.tif 000532
。
【０９５７】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩）
【０９５８】
【化３６７】
0005014994.tif 000533
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１１６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に懸濁し、そして均一な溶液が形成されるまで、穏やかに加熱した。その反応物を室温まで冷却した後、ＨＣｌの２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ（０．１２６ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）溶液を一度に加えた。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、そして溶液から生成物を沈殿させた。この反応物をさらに３０分間撹拌した後、固形物を濾過し、そして乾燥して、淡黄色固形物（９９ｍｇ、７０％）として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩を得た。
【０９５９】
【数１８８】
0005014994.tif 000534
。
【０９６０】
（方法２）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸第三級ブチル）
【０９６１】
【化３６８】
0005014994.tif 000535
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．４７８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（０．９８ｍｌ、０．７１２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃まで冷却した。この反応混合物に、（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸第三級ブチルシュウ酸塩（これは、２−（７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−フェノールシュウ酸塩と同様に調製した；実施例１３０を参照のこと；７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を水でクエンチし、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸第三級ブチル（７００ｍｇ、８８％）が得られた。
【０９６２】
【数１８９】
0005014994.tif 000536
。
【０９６３】
（２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０９６４】
【化３６９】
0005014994.tif 000537
メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。この混合物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４００ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：１．５２分でｍ／ｚ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０９６５】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９６６】
【化３７０】
0005014994.tif 000538
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を同時に加えた。添加の１０〜１３分後、反応が完結し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１５０ｍｇ、５４％）を得た。
【０９６７】
【数１９１】
0005014994.tif 000539
。
【０９６８】
（実施例２１５）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９６９】
【化３７１】
0005014994.tif 000540
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９７０】
【化３７２】
0005014994.tif 000541
（方法Ａ）
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ（１００μＬ）中のクロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め．２時間後、反応が完結した。分取ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９７１】
【数１９２】
0005014994.tif 000542
。
【０９７２】
（方法Ｂ）
２−（４−（（１Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１２６．８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（６５．４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００μＬ）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（７４ｍｇ、０．１０２ｍｌ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。この混合物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＭｅＯＨ）で精製すると、灰白色固形物（１１６ｍｇ、６９％）として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９７３】
【数１９３】
0005014994.tif 000543
。
【０９７４】
（方法Ｃ）
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、０℃で、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を同時に加えた。添加の１０〜１３分後、反応が完結し、それを水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１５０ｍｇ、５４％）が得られた。
【０９７５】
【数１９４】
0005014994.tif 000544
。
【０９７６】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩）
【０９７７】
【化３７３】
0005014994.tif 000545
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に懸濁し、そして均一な溶液が形成されるまで、穏やかに加熱した。室温まで冷却した後、ＨＣｌの２．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ（０．１２６ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）溶液を一度に加えた。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、そして溶液から生成物を沈殿させた。この反応物をさらに３０分間撹拌した後、固形物を濾過し、そして乾燥して、淡黄色固形物として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩（１０８ｍｇ、８６％）を得た。
【０９７８】
【数１９５】
0005014994.tif 000546
。
【０９７９】
（実施例２１６）
（（（Ｒ）−１（−２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９８０】
【化３７４】
0005014994.tif 000547
（（（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【０９８１】
【化３７５】
0005014994.tif 000548
３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．３０ｍｌ、９４５ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（０．９９ｍｌ、１．２０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間後、反応が完結した。その混合物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、９７％ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、無色透明油状物（１．２ｇ、７４％）として、（（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【０９８２】
【数１９６】
0005014994.tif 000549
。
【０９８３】
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【０９８４】
【化３７６】
0005014994.tif 000550
（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（１．２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。白色沈殿物の形成が観察された。３時間後、反応が完結した。減圧下にて溶媒および過剰のＨＣｌを除去して、白色固形物として、（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩が得られた。この固形物をＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／３ｍｌ）に懸濁し、続いて、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（９５８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１６時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、濃黄色油状物（８５５ｍｇ、５１％）として、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【０９８５】
【数１９７】
0005014994.tif 000551
。
【０９８６】
（２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【０９８７】
【化３７７】
0005014994.tif 000552
丸底フラスコ中の（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（８５５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８６ｍｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を加え、このフラスコを隔壁で密封した。このフラスコ内の雰囲気を脱気し、Ｎ２でパージし、そしてＨ２を充填したバルーンを備え付けた。この混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、３時間撹拌した。溶離溶媒としてＭｅＯＨを使用して、セライトプラグで濾過した後、その反応混合物を濃縮して、黄色固形物として、２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６２５ｍｇ）を得た。
【０９８８】
【数１９８】
0005014994.tif 000553
。
【０９８９】
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９９０】
【化３７８】
0005014994.tif 000554
（方法Ａ）
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製すると、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９９１】
【数１９９】
0005014994.tif 000555
。
【０９９２】
（方法Ｂ）
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、０℃で、トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【０９９３】
【数２００】
0005014994.tif 000556
。
【０９９４】
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩）
【０９９５】
【化３７９】
0005014994.tif 000557
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（０．０８５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に、エーテル（０．０９ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下した。次いで、エーテル（２０ｍｌ）を加えて、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩を沈殿させ、これを、濾過し、そして乾燥した（８５ｍｇ、９５％）。
【０９９６】
【数２０１】
0005014994.tif 000558
。
【０９９７】
（実施例２１７）
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９９８】
【化３８０】
0005014994.tif 000559
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【０９９９】
【化３８１】
0005014994.tif 000560
（方法Ａ）
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【１０００】
【数２０２】
0005014994.tif 000561
。
【１００１】
（方法Ｂ）
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、０℃で、トリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【１００２】
【数２０３】
0005014994.tif 000562
。
【１００３】
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩）
【１００４】
【化３８２】
0005014994.tif 000563
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルのＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、エーテル（０．１３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下した。次いで、その溶液に、エーテル２０ｍＬを加えて、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩を沈殿させ、これを濾過し、そして乾燥した（１１６ｍｇ、９２％）。
【１００５】
【数２０４】
0005014994.tif 000564
。
【１００６】
（実施例２１８）
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【１００７】
【化３８３】
0005014994.tif 000565
（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド）
【１００８】
【化３８４】
0005014994.tif 000566
（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロ酸（５８．５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（８６ｍｌ、１．０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、ＣａＣｌ２ガードチューブを備え付けたフラスコにて、２時間還流した。この溶液を室温まで冷却した後、減圧下にて蒸発させることにより、溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして１−ベンジル−４−アミノピペリジン二塩酸塩（１４２ｇ、５３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４０ｍｌ、１．７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に滴下した。得られた混合物を、室温で、２時間撹拌し、引き続いて、５％ＮａＨＣＯ３水溶液の３００ｍＬ部分およびＮａＣｌ飽和水溶液３００ｍＬで２回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させた。固形残渣をヘプタン５００ｍＬで倍散し、濾過により集め、そしてヘプタンの２００ｍＬ部分で２回洗浄した。この固形物を、４５℃で、空気乾燥して、灰白色固形物として、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１２８ｇ、８８％）を得た。
【１００９】
【数２０５】
0005014994.tif 000567
。
【１０１０】
（シュウ酸塩としての（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド）
【１０１１】
【化３８５】
0005014994.tif 000568
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アミド（１２８ｇ、４４４ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍＬおよび酢酸５０ｍＬに溶解した。活性炭上パラジウム（５ｇ）を加えた。５バールの水素圧を加え、それ以上の水素が消費されなくなるまで、水素化を継続した（約５日間）。その懸濁液をセライトで濾過し、そして濾液を、減圧下にて、乾燥状態まで蒸発させた。残渣およびシュウ酸（５０ｇ、５５５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５００ｍＬに懸濁し、そして加熱して、固形物を溶解した。冷却すると、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのシュウ酸塩が結晶化し、そして濾過により集めて、灰白色固形物として、シュウ酸塩（９９．０ｇ、７７％）として、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを得た。
【１０１２】
【数２０６】
0005014994.tif 000569
。
【１０１３】
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【１０１４】
【化３８６】
0005014994.tif 000570
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−メチルフェノール（６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）、およびシュウ酸塩（８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）としての（Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドを加えた。この混合物を、室温で、２時間撹拌した後、逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドを得た。
【１０１５】
【数２０７】
0005014994.tif 000571
。
【１０１６】
（実施例２１９）
（｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル）
【１０１７】
【化３８７】
0005014994.tif 000572
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【１０１８】
【化３８８】
0005014994.tif 000573
０．３Ｍ  ＣＨ３Ｃｌ（１０ｍｌ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（３６９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、３時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を蒸発させて、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（４１２ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１０１９】
【数２０８】
0005014994.tif 000574
。
【１０２０】
（｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル）
【１０２１】
【化３８９】
0005014994.tif 000575
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（６２．５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル（９４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間、そして４５℃で、３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望生成物である｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを得た。
【１０２２】
【数２０９】
0005014994.tif 000576
。
【１０２３】
（実施例２２０）
（テトラヒドロ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）
【１０２４】
【化３９０】
0005014994.tif 000577
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【１０２５】
【化３９１】
0005014994.tif 000578
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（３９．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６ｍｌ、３９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。水（４００ｍｌ）を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて乾燥状態まで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：ジクロロメタン／ヘプタン  ４：６〜１：０）で精製した。２つの画分を得た：黄色固形物として、３８．７ｇの１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル、および純粋ではない方の画分（２６．１ｇ）（これは、メタノールから再結晶することにより精製して、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチルを得た）。両方の画分を合わせた（１７．０ｇ、６９％）。
【１０２６】
（２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１０２７】
【化３９２】
0005014994.tif 000579
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（５５．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２１５ｍｌ）をゆっくりと加えた（注意：直ちに気体が発生！）。得られた溶液を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣に、等量の水およびジクロロメタン（３００ｍｌ）を加えた。得られた乳濁液を、３３％ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ９まで塩基化した。この乳濁液を、メタノールを加えることにより、透明にし、そして層分離した。水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中の２％メタノール）で精製して、黄色固形物として、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４４ｇ、９７％）を得た。
【１０２８】
【数２１０】
0005014994.tif 000580
。
【１０２９】
（テトラヒドロ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２１／−ピラン−４−カルボキサミド）
【１０３０】
【化３９３】
0005014994.tif 000581
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、テトラヒドロ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを得た。
【１０３１】
【数２１１】
0005014994.tif 000582
。
【１０３２】
（実施例２２１）
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ＪＶ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）
【１０３３】
【化３９４】
0005014994.tif 000583
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Λ４１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）
【１０３４】
【化３９５】
0005014994.tif 000584
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドを得た。
【１０３５】
【数２１２】
0005014994.tif 000585
。
【１０３６】
（実施例２２２）
（２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）
【１０３７】
【化３９６】
0005014994.tif 000586
（２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）アセチル（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドを得た。
【１０３８】
【数２１３】
0005014994.tif 000587
。
【１０３９】
（実施例２２３）
（Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド）
【１０４０】
【化３９７】
0005014994.tif 000588
（Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド）
【１０４１】
【化３９８】
0005014994.tif 000589
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドを得た。
【１０４２】
【数２１４】
0005014994.tif 000590
。
【１０４３】
（実施例２２４）
（（２Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）
【１０４４】
【化３９９】
0005014994.tif 000591
（（２Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド）
【１０４５】
【化４００】
0005014994.tif 000592
２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドシュウ酸塩（３３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２時間撹拌した後、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドを得た。
【１０４６】
【数２１５】
0005014994.tif 000593
。
【１０４７】
（実施例２２５）
（Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド）
【１０４８】
【化４０１】
0005014994.tif 000594
（Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド）
【１０４９】
【化４０２】
0005014994.tif 000595
ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中の２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（２３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に、室温で、３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（１１８．３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（３４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を４０分間撹拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物を得た。残渣を逆相ＬＣ（これは、溶離液として、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望生成物を得た。
【１０５０】
【数２１６】
0005014994.tif 000596
。
【１０５１】
（実施例２２６）
（Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）
【１０５２】
【化４０３】
0005014994.tif 000597
（Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）
【１０５３】
【化４０４】
0005014994.tif 000598
２−（４−（（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。シクロプロパンカルボン酸（９．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を氷水浴で冷却した。ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を一度に加え、１６時間撹拌しつつ、その反応物を室温まで温めた。この反応混合物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【１０５４】
【数２１７】
0005014994.tif 000599
。
【１０５５】
（実施例２２７）
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【１０５６】
【化４０５】
0005014994.tif 000600
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【１０５７】
【化４０６】
0005014994.tif 000601
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（１．９２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液と、トリエチルアミン（２．０ｍｌ、１４．７６ｍｍｏｌ）とを滴下した。その反応物を６時間撹拌し、次いで、水（２５ｍｌ）でクエンチし、そして層分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物（３．２４ｇ、１００％）として、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチルを得た。
【１０５８】
【数２１８】
0005014994.tif 000602
。
【１０５９】
（２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１０６０】
【化４０７】
0005014994.tif 000603
１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（３．２１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加え、その反応物を１時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物（２．０６ｇ、８３％）として、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。
【１０６１】
【数２１９】
0005014994.tif 000604
。
【１０６２】
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【１０６３】
【化４０８】
0005014994.tif 000605
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（５３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．４ｍｇ、４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ピリジン−３−イル）メチルを得た。
【１０６４】
【数２２０】
0005014994.tif 000606
。
【１０６５】
（実施例２２８）
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【１０６６】
【化４０９】
0005014994.tif 000607
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【１０６７】
【化４１０】
0005014994.tif 000608
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル（５３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．４ｍｇ、４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ピリジン−４−イル）メチルを得た。
【１０６８】
【数２２１】
0005014994.tif 000609
。
【１０６９】
（実施例２２９）
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【１０７０】
【化４１１】
0005014994.tif 000610
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【１０７１】
【化４１２】
0005014994.tif 000611
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（６５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３０．４ｍｇ、４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチルを得た。
【１０７２】
【数２２２】
0005014994.tif 000612
。
【１０７３】
（実施例２３０）
（Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）
【１０７４】
【化４１３】
0005014994.tif 000613
（Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド）
【１０７５】
【化４１４】
0005014994.tif 000614
１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液を、０℃まで冷却し、そして（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ、３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応混合物に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドを得た。
【１０７６】
【数２２３】
0005014994.tif 000615
。
【１０７７】
（実施例２３１）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１０７８】
【化４１５】
0005014994.tif 000616
（ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸第三級ブチル）
【１０７９】
【化４１６】
0005014994.tif 000617
ピリジン−３−イルメチルカルバミン酸第三級ブチル）（４１．０グラム、０．２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）冷却溶液にＨＣｌのＭｅＯＨ冷却溶液（これは、ＭｅＯＨ（１Ｌ）に塩化アセチル（１３．５ｍｌ、１４．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加えることにより、調製した）を加えた。その溶液を、１２℃で、パール水素化容器に移した。ＰｔＯ２（３ｇ）を加え、そして１２バール圧のＨ２を加えた。１６時間後、濃縮したサンプルの１Ｈ  ＮＭＲにより、この反応が完結したことが明らかとなった。触媒を濾過し、そして濃ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加えて、このＨＣｌを中和した。その溶液を濃縮して、このＭｅＯＨのバルクを除去し、そして第三級ブチルメチルエーテル（４×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、生成物（４０．１６ｇ、０．１８７ｍｏｌ、９５％）を得、これは、放置すると、結晶化した。
【１０８０】
【数２２４】
0005014994.tif 000618
。
【１０８１】
（ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸（Ｒ）−第三級ブチル）
【１０８２】
【化４１７】
0005014994.tif 000619
ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸第三級ブチル（１６２ｇ、０．７５８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、（＋）−ジアニソイル酒石酸（３１６ｇ、０．７５６ｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を透明になるまで加熱し、そして一晩にわたって、室温まで冷却した。沈殿した塩を、ＥｔＯＨから３回再結晶した。この塩をＥｔＯＨ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、そして風乾した。真空中で残留溶媒を除去した。この塩を第三級ブチルメチルエーテルおよび１０％ＮａＯＨ水溶液に吸収させた。有機層を分離し、そして水層を第三級ブチルメチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。この水層に３０％ＮａＯＨ水溶液を加えた後、さらに多くの生成物を抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＮａＣｌ飽和水溶液、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色結晶固形物（４１．３ｇ、０．１９２ｍｏｌ、２５％）として、ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸（Ｒ）−第三級ブチルを得た。ｅｅ決定については、この塩のサンプルをＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に吸収させた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。１−ナフチルイソシアネート１滴を加え、１５分後、モルホリン１滴を加えて、過剰のイソシアネートをクエンチした。さらに１５分後、揮発性物質を蒸発させた。このサンプルを、キラルＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈのために、ＥｔＯＨに溶解させた：ヘプタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ  ９０／１０／０．２；０．５ｍＬ／分；Ｒｔ（Ｒ）：４６分間、Ｒｔ（Ｓ）：５７分間、Ｒｔ（Ｎ−（ナフタレン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）：６４分間。
【１０８３】
（２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール）
【１０８４】
【化４１８】
0005014994.tif 000620
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴を使用して冷却し、そして（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル／シュウ酸（１．１６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１．４５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして１．５時間で完結した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に懸濁し、そしてＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応が完結した。真空中で、溶媒および過剰のＴＦＡを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そのｐＨを、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して、７に調節した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物として、２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（９００ｍｇ、全収率７１％）を得た。
【１０８５】
【数２２５】
0005014994.tif 000621
。
【１０８６】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１０８７】
【化４１９】
0005014994.tif 000622
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８００μＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１６．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）ｗを滴下し、続いて、トリエチルアミン（２２ｍｇ、３０．３μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製して、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【１０８８】
【数２２６】
0005014994.tif 000623
。
【１０８９】
（実施例２３２）
（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド）
【１０９０】
【化４２０】
0005014994.tif 000624
（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミド）
【１０９１】
【化４２１】
0005014994.tif 000625
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。（２Ｒ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（２６．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。４０分後、反応が完結し、次いで、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−４，４−ジメチルペンタンアミドを得た。
【１０９２】
【数２２７】
0005014994.tif 000626
。
【１０９３】
（実施例２３３）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【１０９４】
【化４２２】
0005014994.tif 000627
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【１０９５】
【化４２３】
0005014994.tif 000628
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【１０９６】
【数２２８】
0005014994.tif 000629
。
【１０９７】
（実施例２３４）
（２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１０９８】
【化４２４】
0005014994.tif 000630
（２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１０９９】
【化４２５】
0005014994.tif 000631
２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを得た。
【１１００】
【数２２９】
0005014994.tif 000632
。
【１１０１】
（実施例２３５）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【１１０２】
【化４２６】
0005014994.tif 000633
（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【１１０３】
【化４２７】
0005014994.tif 000634
２−（４−クロロキナゾリン−２−イル）フェノール（２．０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（２．０８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（３．２７ｇ、１００％−溶媒残渣）を得た。
【１１０４】
【数２３０】
0005014994.tif 000635
。
【１１０５】
（２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール）
【１１０６】
【化４２８】
0005014994.tif 000636
１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（３．２７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えた。４５分後、反応が完結した。真空中で溶媒を蒸発させた後、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えることにより、中和した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固形物（２．０９ｇ、８４％）として、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノールを得た。
【１１０７】
【数２３１】
0005014994.tif 000637
。
【１１０８】
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）
【１１０９】
【化４２９】
0005014994.tif 000638
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【１１１０】
【数２３２】
0005014994.tif 000639
。
【１１１１】
（実施例２３６）
（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１１２】
【化４３０】
0005014994.tif 000640
（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１１３】
【化４３１】
0005014994.tif 000641
（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した）とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを得た。
【１１１４】
【数２３３】
0005014994.tif 000642
。
【１１１５】
（実施例２３７）
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１１６】
【化４３２】
0005014994.tif 000643
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１１７】
【化４３３】
0005014994.tif 000644
（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを得た。
【１１１８】
【数２３４】
0005014994.tif 000645
。
【１１１９】
（実施例２３８）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミド）
【１１２０】
【化４３４】
0005014994.tif 000646
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミド）
【１１２１】
【化４３５】
0005014994.tif 000647
２−ヒドロキシヘキサン酸（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミドを得た。
【１１２２】
【数２３５】
0005014994.tif 000648
。
【１１２３】
（実施例２３９）
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミド）
【１１２４】
【化４３６】
0005014994.tif 000649
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミド）
【１１２５】
【化４３７】
0005014994.tif 000650
２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロパン酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミドを得た。
【１１２６】
【数２３６】
0005014994.tif 000651
。
【１１２７】
（実施例２４０）
（２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１２８】
【化４３８】
0005014994.tif 000652
（２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１２９】
【化４３９】
0005014994.tif 000653
２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを得た。
【１１３０】
【数２３７】
0005014994.tif 000654
。
【１１３１】
（実施例２４１）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミド）
【１１３２】
【化４４０】
0005014994.tif 000655
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミド）
【１１３３】
【化４４１】
0005014994.tif 000656
２−ヒドロキシペンタン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミドを得た。
【１１３４】
【数２３８】
0005014994.tif 000657
。
【１１３５】
（実施例２４２）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルブタンアミド）
【１１３６】
【化４４２】
0005014994.tif 000658
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルブタンアミド）
【１１３７】
【化４４３】
0005014994.tif 000659
２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルブタンアミドを得た。
【１１３８】
【数２３９】
0005014994.tif 000660
。
【１１３９】
（実施例２４３）
（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１４０】
【化４４４】
0005014994.tif 000661
（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１４１】
【化４４５】
0005014994.tif 000662
（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを得た。
【１１４２】
【数２４０】
0005014994.tif 000663
。
【１１４３】
（実施例２４４）
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１４４】
【化４４６】
0005014994.tif 000664
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）
【１１４５】
【化４４７】
0005014994.tif 000665
（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸（２８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ブタンアミドを得た。
【１１４６】
【数２４１】
0005014994.tif 000666
。
【１１４７】
（実施例２４５）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミド
【１１４８】
【化４４８】
0005014994.tif 000667
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミド）
【１１４９】
【化４４９】
0005014994.tif 000668
２−ヒドロキシヘキサン酸（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミドを得た。
【１１５０】
【数２４２】
0005014994.tif 000669
。
【１１５１】
（実施例２４６）
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキ１シフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミド）
【１１５２】
【化４５０】
0005014994.tif 000670
（２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミド）
【１１５３】
【化４５１】
0005014994.tif 000671
２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシプロパン酸（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロパンアミドを得た。
【１１５４】
【数２４３】
0005014994.tif 000672
。
【１１５５】
（実施例２４７）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミド）
【１１５６】
【化４５２】
0005014994.tif 000673
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミド）
【１１５７】
【化４５３】
0005014994.tif 000674
２−ヒドロキシペンタン酸（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ペンタンアミドを得た。
【１１５８】
【数２４４】
0005014994.tif 000675
。
【１１５９】
（実施例２４８）
（２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルブタンアミド）
【１１６０】
【化４５４】
0005014994.tif 000676
（２−ヒドロキシ−Ｎ（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルブタンアミド）
【１１６１】
【化４５５】
0005014994.tif 000677
２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液とを加えた。その反応物を一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルブタンアミドを得た。
【１１６２】
【数２４５】
0005014994.tif 000678
。
【１１６３】
（実施例２４９）
（（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド）
【１１６４】
【化４５６】
0005014994.tif 000679
（１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【１１６５】
【化４５７】
0005014994.tif 000680
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、トリエチルアミン（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（６３０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで徐々に温め、そして一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水でクエンチし、そして層分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（１．０５ｇ、９６％）を得た。
【１１６６】
【数２４６】
0005014994.tif 000681
。
【１１６７】
（２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール）
【１１６８】
【化４５８】
0005014994.tif 000682
１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（１．０５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を１時間撹拌した後、乾燥状態まで蒸発させた。残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この反応物を、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液水溶液を使用して、中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（０．７５ｇ、９２％）を得た。
【１１６９】
【数２４７】
0005014994.tif 000683
。
【１１７０】
（（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミド）
【１１７１】
【化４５９−１】
0005014994.tif 000684
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０℃で、さらに１０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。４０分後、反応が完結し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタンアミドを得た。
【１１７２】
【数２４８】
0005014994.tif 000685
。
【１１７３】
（実施例２５０）
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１１７４】
【化４５９−２】
0005014994.tif 000686
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１１７５】
【化４５９−３】
0005014994.tif 000687
２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸イソブチル（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチルが得られた。
【１１７６】
【数２４９】
0005014994.tif 000688
。
【１１７７】
（実施例２５１）
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル）
【１１７８】
【化４５９−４】
0005014994.tif 000689
（（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル）
【１１７９】
【化４５９−５】
0005014994.tif 000690
２−（４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸エチル（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチルが得られた。
【１１８０】
【数２５０】
0005014994.tif 000691
。
【１１８１】
（実施例２５２）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１１８２】
【化４５９−６】
0005014994.tif 000692
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１１８３】
【化４５９−７】
0005014994.tif 000693
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸イソブチル（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間で、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチルが得られた。
【１１８４】
【数２５１】
0005014994.tif 000694
。
【１１８５】
（実施例２５３）
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１１８６】
【化４５９−８】
0005014994.tif 000695
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１１８７】
【化４５９−９】
0005014994.tif 000696
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸イソブチル（２７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３５ｍｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチルが得られた。
【１１８８】
【数２５２】
0005014994.tif 000697
。
【１１８９】
（実施例２５４）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル）
【１１９０】
【化４５９−１０】
0005014994.tif 000698
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル）
【１１９１】
【化４５９−１１】
0005014994.tif 000699
２−（４−（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸エチル（１０．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（２０．２ｍｇ、２７．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）．その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチルが得られた。
【１１９２】
【数２５３】
0005014994.tif 000700
。
【１１９３】
（実施例２５５）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソプロピル）
【１１９４】
【化４６０】
0005014994.tif 000701
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソプロピル）
【１１９５】
【化４６１】
0005014994.tif 000702
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸イソプロピル（１Ｍトルエン溶液、９８．１ｍｇ、１１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００μＬ）に溶解し、そして滴下し、続いて、トリエチルアミン（２０．２ｍｇ、２７．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソプロピルが得られた。
【１１９６】
【数２５４】
0005014994.tif 000703
。
【１１９７】
（実施例２５６）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸プロピル）
【１１９８】
【化４６２】
0005014994.tif 000704
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸プロピル）
【１１９９】
【化４６３】
0005014994.tif 000705
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸プロピル（１２．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（２０．２ｍｇ、２７．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間で、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸プロピルが得られた。
【１２００】
【数２５５】
0005014994.tif 000706
。
【１２０１】
（実施例２５７）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２０２】
【化４６４】
0005014994.tif 000707
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２０３】
【化４６５】
0005014994.tif 000708
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、そこに、クロロギ酸２−メトキシエチル（１１．６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）（これは、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解した）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（２０．２ｍｇ、２７．８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチルが得られた。
【１２０４】
【数２５６】
0005014994.tif 000709
。
【１２０５】
（実施例２５８）
（１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２０６】
【化４６６】
0005014994.tif 000710
（２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１２０７】
【化４６７】
0005014994.tif 000711
２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチル（０．１９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０３μＬ、１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。その反応物を３時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸第三級ブチルを得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。この反応物を２時間撹拌し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。その混合物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。
【１２０８】
【数２５７】
0005014994.tif 000712
。
【１２０９】
（１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２１０】
【化４６８】
0005014994.tif 000713
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を−４０℃（外部温度）まで冷却した。そこに、トリエチルアミン（４１μＬ、３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、クロロギ酸２−メトキシエチル（１７μＬ、２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００μＬ）とを滴下した。その反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸２−メトキシエチルが得られた。
【１２１１】
【数２５８】
0005014994.tif 000714
。
【１２１２】
（実施例２５９）
（｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
【１２１３】
【化４６９】
0005014994.tif 000715
（｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
【１２１４】
【化４７０】
0005014994.tif 000716
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８８７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（７２０μＬ、５．２ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））による精製にかけて、ＴＦＡ塩として、｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【１２１５】
【数２５９】
0005014994.tif 000717
。
【１２１６】
（実施例２６０）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１２１７】
【化４７１】
0005014994.tif 000718
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチル）
【１２１８】
【化４７２】
0005014994.tif 000719
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＦ（４００μＬ）中のクロロギ酸イソブチル（１５．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸イソブチルが得られた。
【１２１９】
【数２６０】
0005014994.tif 000720
。
【１２２０】
（実施例２６１）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトチキシエチル）
【１２２１】
【化４７３】
0005014994.tif 000721
（方法Ａ）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２２２】
【化４７４】
0005014994.tif 000722
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＦ（４００μＬ）中の２−メトキシクロロギ酸エチル（１２．６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間後、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチルが得られた。
【１２２３】
【数２６１】
0005014994.tif 000723
。
【１２２４】
（方法Ｂ）
（（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２２５】
【化４７５】
0005014994.tif 000724
３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチル（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（６５０μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−メトキシクロロギ酸エチル（３２５μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を室温まで温め、そして水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル（４９６ｍｇ、６７％）が得られた。
【１２２６】
【数２６２】
0005014994.tif 000725
。
【１２２７】
（（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２２８】
【化４７６】
0005014994.tif 000726
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル（４９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、その反応物を１時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル（３００ｍｇ、８７％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２２９】
【数２６３】
0005014994.tif 000727
。
【１２３０】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル）
【１２３１】
【化４７７】
0005014994.tif 000728
（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２５０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（２．４１ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間、撹拌した後、水でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル（３５７ｍｇ、８８％）が得られた。
【１２３２】
【数２６４】
0005014994.tif 000729
。
【１２３３】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル塩酸塩）
【１２３４】
【化４７８】
0005014994.tif 000730
メチルカルバミン酸（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（３５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、エーテル（０．３７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液を滴下した。それに続いて、エーテル２０ｍＬを加えると、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチル塩酸塩（３５０ｍｇ、９２％）が沈殿し、これを、次いで、濾過し、そして乾燥した。
【１２３５】
【数２６５】
0005014994.tif 000731
。
【１２３６】
（実施例２６２）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル）
【１２３７】
【化４７９】
0005014994.tif 000732
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル）
【１２３８】
【化４８０】
0005014994.tif 000733
（方法Ａ）
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＦ（４００μＬ）中のクロロギ酸エチル（１０．４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして２時間で、反応が完結した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、エチル（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸２−メトキシエチルが得られた。
【１２３９】
【数２６６】
0005014994.tif 000734
。
【１２４０】
（方法Ｂ）
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−６０℃まで冷却し、そしてクロロギ酸エチル（５２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を室温まで温めた後、この混合物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０：５０のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル（９２ｍｇ、３８％）が得られた。
【１２４１】
【数２６７】
0005014994.tif 000735
。
【１２４２】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル塩酸塩）
【１２４３】
【化４８１】
0005014994.tif 000736
（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、エーテル（１０ｍｌ）を加え、続いて、エーテル（０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの２．０Ｍ溶液を滴下すると、（（Ｓ）−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）メチルカルバミン酸エチル塩酸塩が沈殿し、これを、次いで、濾過し、そして乾燥した（８５ｍｇ、９０％）。
【１２４４】
【数２６８】
0005014994.tif 000737
。
【１２４５】
（実施例２７６）
（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド）
【１２４６】
【化４８２】
0005014994.tif 000738
（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド）
【１２４７】
【化４８３】
0005014994.tif 000739
（方法Ａ）
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（４０ｍｇ、５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、直ちに、２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３０分間撹拌し、１：１のメタノール／ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（２〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドを得た。
【１２４８】
【数２６９】
0005014994.tif 000740
。
【１２４９】
（方法Ｂ）
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１９３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、続いて、ＨＡＴＵ（６９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１５分間撹拌した。この２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、この混合物に加え、続いて、トリエチルアミン（３３６ｍｇ、０．４６３ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、真空中にてＤＭＦを除去し、そして粗生成物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色油状物として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／８０％１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）で精製すると、純粋な（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−４−イル｝アミド（３０３ｍｇ、４２％）が得られた。
【１２５０】
【数２７０】
0005014994.tif 000741
。
【１２５１】
（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド塩酸塩）
【１２５２】
【化４８４】
0005014994.tif 000742
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（３０３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を２：１の乾燥エーテル／乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解し、そしてオーテル中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（０．３５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下すると、白色沈殿物が生成し、これを濾過により集めて、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド塩酸塩（２６８ｍｇ、８２％）を得た。
【１２５３】
【数２７１】
0005014994.tif 000743
。
【１２５４】
（実施例３０１）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１２５５】
【化４８５】
0005014994.tif 000744
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【１２５６】
【化４８６】
0005014994.tif 000745
ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（６４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、室温で、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８５７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６２μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を順次加え、その反応混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、２５〜８５％酢酸エチル／ヘキサンをとカウ）で精製して、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（８５６ｍｇ、８６％）を得た。
【１２５７】
【数２７２】
0005014994.tif 000746
。
【１２５８】
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１２５９】
【化４８７】
0005014994.tif 000747
（方法Ａ）
（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（８５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、室温で、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を５０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物として、（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２６０】
上記手順から得たアミン４５．９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５７０μＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン２４μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール１９．４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、０℃で、４５分間撹拌し、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルを得た。
【１２６１】
【数２７３】
0005014994.tif 000748
。
【１２６２】
（方法Ｂ）
（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（９０７．２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、５時間撹拌した。この反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールを得た。この遊離アミン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）およびトリエチルアミン（３３５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却した後、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（２７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を３０分間撹拌した。シリカゲル（これは、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【１２６３】
【数２７４】
0005014994.tif 000749
。
【１２６４】
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩）
【１２６５】
【化４８８】
0005014994.tif 000750
（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）撹拌溶液に、−２０℃で、Ｅｔ２Ｏ（１９２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして２５分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで倍散し、そして濾過して、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル塩酸塩を得た。
【１２６６】
【数２７５】
0005014994.tif 000751
。
【１２６７】
（実施例３０２）
（（Ｒ，Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド）
【１２６８】
【化４８９】
0005014994.tif 000752
（（Ｒ，Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド）
【１２６９】
【化４９０】
0005014994.tif 000753
（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル８５０ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）に、室温で、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を５０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍＬで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物として、（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２７０】
上記手順から得たアミン５２．６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（６００μＬ）を加えた。この溶液に、室温で、トリエチルアミン２７．４μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸２０．９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ，Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドを得た。
【１２７１】
【数２７６】
0005014994.tif 000754
。
【１２７２】
（実施例３０３）
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド）
【１２７３】
【化４９１】
0005014994.tif 000755
（（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
【１２７４】
【化４９２】
0005014994.tif 000756
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−７−メチル−キナゾリン−２−イル）−フェノール（５５１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、室温で、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を順次加え、その反応混合物を１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、２５〜８５％酢酸エチル／ヘキサンを使う）で精製して、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６９４ｍｇ、８１％）を得た。
【１２７５】
【数２７７】
0005014994.tif 000757
。
【１２７６】
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド
）
【１２７７】
【化４９３】
0005014994.tif 000758
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に、室温で、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を５５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物として、（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２７８】
上記手順から得たアミン（１３３．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）を加えた。この溶液に、室温で、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（５７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミドを得た。
【１２７９】
【数２７８】
0005014994.tif 000759
。
【１２８０】
（実施例３０４）
（（Ｓ，Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル）
【１２８１】
【化４９４】
0005014994.tif 000760
（（Ｓ，Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル）
【１２８２】
【化４９５】
0005014994.tif 000761
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、室温で、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を５５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、油状物として、（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２８３】
上記手順から得たアミン（１３４．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（８２．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌し、１２時間にわたって、０℃〜室温まで温め、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ，Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを得た。
【１２８４】
【数２７９】
0005014994.tif 000762
。
【１２８５】
（実施例３０５）
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１２８６】
【化４９６】
0005014994.tif 000763
（（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【１２８７】
【化４９７】
0005014994.tif 000764
３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−第三級ブチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、氷浴で冷却した。これに、クロロギ酸ベンジル（０．７７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除いた後、その反応物を４時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン（０〜４０％）中のＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、無色油状物として、（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（１．２９ｇ、７７％）が得られた。
【１２８８】
【数２８０】
0005014994.tif 000765
。
【１２８９】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【１２９０】
【化４９８】
0005014994.tif 000766
（（Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、室温で、３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた後、固形物をＥｔ２Ｏで倍散し、そして真空乾燥し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に吸収させた。この溶液に、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そさして水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、無色油状物（０．１９ｇ、６８％）として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【１２９１】
【数２８１】
0005014994.tif 000767
。
【１２９２】
（２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１２９３】
【化４９９】
0005014994.tif 000768
（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％の炭素上Ｐｄ）と共に、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）中のＭｅＯＨを使用する）で精製すると、２−（４−（（１Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２７ｍｇ、１９％）が得られた。
【１２９４】
【数２８２】
0005014994.tif 000769
。
【１２９５】
（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１２９６】
【化５００】
0005014994.tif 000770
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液を、氷浴で冷却した。この混合物に、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（６μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除いた後、その反応物を、室温で、３時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【１２９７】
【数２８３】
0005014994.tif 000771
。
【１２９８】
（実施例３０６）
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１２９９】
【化５０１】
0005014994.tif 000772
（（（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【１３００】
【化５０２】
0005014994.tif 000773
３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を、氷浴で冷却した。この混合物に、クロロギ酸ベンジル（０．７７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除いた後、その反応物を４時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。無色油状物シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン（０〜４０％）中のＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（１．２９ｇ、７７％）が得られた。
【１３０１】
【数２８４】
0005014994.tif 000774
。
【１３０２】
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル）
【１３０３】
【化５０３】
0005014994.tif 000775
（（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、室温で、３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた後、得られた固形物をＥｔ２Ｏで倍散し、そして真空乾燥し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に吸収させた。この溶液に、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、無色油状物（０．１９ｇ、６８％）として、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【１３０４】
【数２８５】
0005014994.tif 000776
。
【１３０５】
（２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１３０６】
【化５０４】
0005014994.tif 000777
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、炭素上Ｐｄ１０％重量％）と共に、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、一晩撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）中のＭｅＯＨを使用する）で精製すると、２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（６３ｍｇ、４５％）が得られた。
【１３０７】
【数２８６】
0005014994.tif 000778
。
【１３０８】
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１３０９】
【化５０５】
0005014994.tif 000779
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。この混合物に、クロロギ酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（７μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除いた後、その反応物を、室温で、３時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【１３１０】
【数２８７】
0005014994.tif 000780
。
【１３１１】
（実施例３０７）
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１３１２】
【化５０６】
0005014994.tif 000781
（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）
【１３１３】
【化５０７】
0005014994.tif 000782
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）の混合物を、氷浴で冷却した。これに、クロロギ酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（７μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除いた後、その反応物を、室温で、３時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルが得られた。
【１３１４】
【数２８８】
0005014994.tif 000783
。
【１３１５】
（実施例３０８）
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド）
【１３１６】
【化５０８】
0005014994.tif 000784
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド）
【１３１７】
【化５０９】
0005014994.tif 000785
２−（４−（（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（６μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミドが得られた。
【１３１８】
【数２８９】
0005014994.tif 000786
。
【１３１９】
（実施例３０９）
（（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル）
【１３２０】
【化５１０】
0005014994.tif 000787
（｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
【１３２１】
【化５１１】
0005014994.tif 000788
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４３．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）冷却（−１５℃）溶液に、（３Ｒ）−（＋）−３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍｌ）溶液を滴下した。この添加（その間、温度は、３０℃未満のままにした）は、２０分間で完了した。外部冷却を取り除き、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。水（１Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過により集め、水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして空気乾燥して、３３ｇのｐ純粋な｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。濾液を蒸発させて、別のバッチの粗｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２で倍散することにより、精製した。全収量：４３．５ｇ（７０％）。
【１３２２】
【数２９０】
0005014994.tif 000789
。
【１３２３】
（２−（４−（３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１３２４】
【化５１２】
0005014994.tif 000790
｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４３．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１４２ｍＬ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中にて、室温で、一晩撹拌した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（９００ｍｌ）に懸濁し、そして２時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、そして黄色固形物を水で数回洗浄した。生成物を４５℃で空気乾燥して、淡黄色固形物として、２−（４−（３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３４．２ｇ）を得た。
【１３２５】
【数２９１】
0005014994.tif 000791
。
【１３２６】
（（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル）
（方法Ａ）
【１３２７】
【化５１３】
0005014994.tif 000792
（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５０．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（３３．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２９．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、０℃〜５℃で、４５分間撹拌し、次いで、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【１３２８】
【数２９２】
0005014994.tif 000793
。
【１３２９】
（方法Ｂ）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル）
【１３３０】
【化５１４】
0005014994.tif 000794
（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（３９８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２の溶液で希釈した。有機層を分離し、抽出した１Ｎ  ＮａＯＨの溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、中間体アミンを得た。このアミン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１４５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却した後、クロロギ酸ベンジル（１６１．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を３０分間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジルが得られた。
【１３３１】
【数２９３】
0005014994.tif 000795
。
【１３３２】
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩）
【１３３３】
【化５１５】
0005014994.tif 000796
（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２８９ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３１８μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで倍散し、そして濾過して、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩を得た。
【１３３４】
【数２９４】
0005014994.tif 000797
。
【１３３５】
（実施例３１０）
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド）
【１３３６】
【化５１６】
0005014994.tif 000798
（（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド）
【１３３７】
【化５１７】
0005014994.tif 000799
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（８．６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、（２Ｒ）−テトラヒドロ−Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミドが得られた。
【１３３８】
【数２９５】
0005014994.tif 000800
。
【１３３９】
（実施例３１１）
（Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）
【１３４０】
【化５１８】
0005014994.tif 000801
（Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド）
【１３４１】
【化５１９】
0005014994.tif 000802
２−（４−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）の溶液を、氷浴で冷却した。この混合物に、シクロプロパン塩化カルボニル（７．５μＬ、８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り除いた後、その反応物を、室温で、３時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（（Ｓ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドが得られた。
【１３４２】
【数２９６】
0005014994.tif 000803
。
【１３４３】
（実施例３１２）
（（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド）
【１３４４】
【化５２０】
0005014994.tif 000804
（（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド）
【１３４５】
【化５２１】
0005014994.tif 000805
（Ｒ）−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（４９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（２１．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパン塩化カルボニル（１６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、０℃〜５℃で、４０分間撹拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドを得た。
【１３４６】
【数２９７】
0005014994.tif 000806
。
【１３４７】
（実施例３１３）
（（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル）
【１３４８】
【化５２２】
0005014994.tif 000807
（（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル）
【１３４９】
【化５２３】
0005014994.tif 000808
（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（２２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、０℃〜５℃で、４０分間撹拌し、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステルを得た。
【１３５０】
【数２９８】
0005014994.tif 000809
。
【１３５１】
（実施例３１４）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【１３５２】
【化５２４】
0005014994.tif 000810
（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【１３５３】
【化５２５】
0005014994.tif 000811
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（３６９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍＬ）を加えた。その反応物を、５０℃で、３時間撹拌した。この反応混合物を、さらに精製することなく、使用した。
【１３５４】
【数２９９】
0005014994.tif 000812
。
【１３５５】
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）
【１３５６】
【化５２６】
0005014994.tif 000813
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０４ｍＬ）およびトリエチルアミン（６５μＬ、４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物に、当量の１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を、４５℃で、４時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルが得られた。
【１３５７】
【数３００】
0005014994.tif 000814
。
【１３５８】
（実施例３１５）
（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド）
【１３５９】
【化５２７】
0005014994.tif 000815
（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド）
【１３６０】
【化５２８】
0005014994.tif 000816
（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（８９０μＬ）を加えた。この溶液に、トリエチルアミン（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−オキソ−ピロリジン−カルボン酸（３４．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドを得た。
【１３６１】
【数３０１】
0005014994.tif 000817
。
【１３６２】
（実施例３１６）
（テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）
【１３６３】
【化５２９】
0005014994.tif 000818
（テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）
【１３６４】
【化５３０】
0005014994.tif 000819
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、０℃まで冷却し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３２ｍｇ、４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に温め、次いで、濾過した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製すると、ＴＦＡ塩として、テトラヒドロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドが得られた。
【１３６５】
【数３０２】
0005014994.tif 000820
。
【１３６６】
（実施例３１７）
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド）
【１３６７】
【化５３１】
0005014994.tif 000821
（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ（−（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド）
【１３６８】
【化５３２】
0005014994.tif 000822
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、０℃まで冷却し、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（３２ｍｇ、４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に温めた。濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドを得た。
【１３６９】
【数３０３】
0005014994.tif 000823
。
【１３７０】
（実施例３１８）
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド）
【１３７１】
【化５３３】
0005014994.tif 000824
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド）
【１３７２】
【化５３４】
0005014994.tif 000825
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。．その反応物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドを得た。
【１３７３】
【数３０４】
0005014994.tif 000826
。
【１３７４】
（実施例３１９）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【１３７５】
【化５３５】
0005014994.tif 000827
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ピリジン−３−イル）メチル）
【１３７６】
【化５３６】
0005014994.tif 000828
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イル）メチル（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ΗＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ピリジン−３−イル）メチルを得た。
【１３７７】
【数３０５】
0005014994.tif 000829
。
【１３７８】
（実施例３２０）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【１３７９】
【化５３７】
0005014994.tif 000830
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ピリジン−４−イル）メチル）
【１３８０】
【化５３８】
0005014994.tif 000831
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ピリジン−４−イル）メチル（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ピリジン−４−イル）メチルを得た。
【１３８１】
【数３０６】
0005014994.tif 000832
。
【１３８２】
（実施例３２１）
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【１３８３】
【化５３９】
0005014994.tif 000833
（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチル）
【１３８４】
【化５４０】
0005014994.tif 000834
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）メチルを得た。
【１３８５】
【数３０７】
0005014994.tif 000835
。
【１３８６】
（実施例３２２）
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド）
【１３８７】
【化５４１】
0005014994.tif 000836
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド）
【１３８８】
【化５４２】
0005014994.tif 000837
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２４９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）に溶解した。３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１０２ｍｇ、１４１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（３７８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３５分間撹拌した後、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミドを得た。
【１３８９】
【数３０８】
0005014994.tif 000838
。
【１３９０】
（実施例３２３）
（（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミド）
【１３９１】
【化５４３】
0005014994.tif 000839
（（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミド）
【１３９２】
【化５４４】
0005014994.tif 000840
（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（５６．６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチル−塩化プロピオニル（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（（Ｒ）−３−シクロペンチル−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミドを得た。
【１３９３】
【数３０９】
0005014994.tif 000841
。
【１３９４】
（実施例３２４）
（（Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド）
【１３９５】
【化５４５】
0005014994.tif 000842
（（Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド）
【１３９６】
【化５４６】
0005014994.tif 000843
（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（７００μＬ）を加えた。この溶液に、トリエチルアミン（３８．３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸（３７．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（これは、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミドを得た。
【１３９７】
【数３１０】
0005014994.tif 000844
。
【１３９８】
（実施例３２５）
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）
【１３９９】
【化５４７】
0005014994.tif 000845
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）
【１４００】
【化５４８】
0005014994.tif 000846
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の撹拌溶液に、３−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル（１９μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、濾過し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを得た。
【１４０１】
【数３１１】
0005014994.tif 000847
。
【１４０２】
（実施例３２６）
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド）
【１４０３】
【化５４９】
0005014994.tif 000848
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド）
【１４０４】
【化５５０】
0005014994.tif 000849
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の撹拌溶液に、３−メトキシ塩化ベンゾイル（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミドを得た。
【１４０５】
【数３１２】
0005014994.tif 000850
。
【１４０６】
（実施例３２７）
（３−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド）
【１４０７】
【化５５１】
0005014994.tif 000851
（３−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド）
【１４０８】
【化５５２】
0005014994.tif 000852
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の撹拌溶液に、塩化３−シアノベンゾイル（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、３−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。
【１４０９】
【数３１３】
0005014994.tif 000853
。
【１４１０】
（実施例３２８）
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド）
【１４１１】
【化５５３】
0005014994.tif 000854
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミド）
【１４１２】
【化５５４】
0005014994.tif 000855
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）の撹拌溶液に、塩化ニコチノイル（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ニコチンアミドを得た。
【１４１３】
【数３１４】
0005014994.tif 000856
。
【１４１４】
（実施例３２９）
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド）
【１４１５】
【化５５５】
0005014994.tif 000857
（方法Ａ）
（２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１４１６】
【化５５６】
0005014994.tif 000858
４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）キナゾリン（３．０ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶を−７８℃まで冷却した。そこに、ＢＢｒ３の１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応物を室温まで温めた。それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する）で精製すると、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（１．６８ｇ、６０％）が得られた。
【１４１７】
【数３１５】
0005014994.tif 000859
。
【１４１８】
（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル）
【１４１９】
【化５５７】
0005014994.tif 000860
０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（３２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（２６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を急速に加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後、水でクエンチし、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチルが得られた。
【１４２０】
【数３１６】
0005014994.tif 000861
。
【１４２１】
（２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール）
【１４２２】
【化５５８】
0005014994.tif 000862
（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸第三級ブチル（４８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。その反応物を１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノールが得られた。
【１４２３】
【数３１７】
0005014994.tif 000863
。
【１４２４】
（Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド）
【１４２５】
【化５５９】
0005014994.tif 000864
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、シクロプロパンカルボン酸（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製して、ＴＦＡ塩として、Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−ｙ＾シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【１４２６】
【数３１８】
0005014994.tif 000865
。
【１４２７】
（方法Ｂ）
（（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル）
【１４２８】
【化５６０】
0005014994.tif 000866
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジルシュウ酸塩（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（２．３ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＢｏＣ２Ｏ（１．９２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．８５ｇ、９０％）が得られた。
【１４２９】
【数３１９】
0005014994.tif 000867
。
【１４３０】
（３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチル）
【１４３１】
【化５６１】
0005014994.tif 000868
Ｎ２雰囲気下にて、Ｐｄ／Ｃ（１８５ｍｇ、炭素上１０重量％Ｐｄ）を含有するフラスコに、（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．８５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。このフラスコを真空下にて脱気しＮ２で２回パージした後、その反応物を、Ｈ２雰囲気下にて、周囲圧力で、３時間撹拌した。この反応物をセライト床で濾過し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−第三級ブチルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１４３２】
【数３２０】
0005014994.tif 〰㠰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼裢袼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯늼볯銈곧覸듧隃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯늼볯銈곧覸듧隃菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯隼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯캕겼胣閼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥貁껥邵臣龁胣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣貾胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀닧붣觧ꪳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯覼裢견룤骴菣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜸㰱愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯覼裢견룤骴菣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯醼뷯貽볯銂諥袁臣芀볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀臣꺁迥鲿觧銂胣궸胦ꮁ臣讂臣ꞁ胣醼볯₭꺼뷯꾼볯뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꖼ뷯꾼볯莽臣銼鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂郥辂臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣��菣袼볯閼볯趽뷯覼苣鞾胣鎁苣銂胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜸㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯銈볯袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣릒详鞁臣芀볯芙雩貾胣趏뿥貁껥邵臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ볯鶁臣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣邼胣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜸㰵愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃ꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜸㰶愯㰾䐯噉ਾ 꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯銼볯趽��膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꢂ菣蚃菣袼볯躼볯颼뷯貽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦銂諥袁苣ꢁ胣몛뷥ꦉ臣袲껦鞁臣芀苣벃菣ꮃ볯邼뷯겼苣ꂊ臣龁뻥膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀룦Ꞝ룤ꮁ臣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯銼볯趽뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜸㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯邼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣膀蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁臣袼볯늼볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꦡ賥ꮂ菣鲃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣銼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ��ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠸㰰愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯醼볯㲉牢ਾ†볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠸㰱愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣膀蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁臣銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣ꦡ賥馃菣뺂苣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣銼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 袼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢��裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠸㰵愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼ꇥ隌菣뎃苣ꒂ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼뷯螽胣銼볯캘겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀볯莄臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠸㰶愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠸㰷愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣��苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣膀蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁臣ꦡ賥鎼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂苣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣銼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤸㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ��膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼ꇥ隌菣뎃苣ꒂ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣銼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤸㰴愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼苣銈볯邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀苣궃菣꺂藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵��볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯릖돦ꊼ볯㲉牢ਾ†볯袼볯覼裢醼裢袼곧覸듧隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤸㰶愯㰾䐯噉ਾ 鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯覼裢견룤骴菣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂裢銼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣誸꣨趏뿥랷郥ꦉ臣膀볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣膀苣궃菣꺂藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣龁뻥膀냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣鞾臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣邼胣銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯覼裢醼裢袼곧覸듧隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤸㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㠰㠹⼼㹡��䥄㹖ਊ†볯늼볯銈볯銈볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꺼뷯꾼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꖼ뷯꾼볯莽臣銼鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂郥辂臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯鎼볯趽뷯覼苣鞾胣鎁苣銂胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤸㰹愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼룤꺁볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銼볯閼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣릒详鞁臣芀볯芙雩ꞁ胣趏뿥貁껥邵臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣邼胣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣��菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰〹㰱愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰〹㰲愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀苣벃菣ꮃ볯邼볯銼볯閼뷯貽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯躼볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦銂諥袁臣芀苣벃菣ꮃ볯钼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁뻥膀臣꺁迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁鯥ꊽ觧銂뿦躁臣膀臣鞁臣뺹蟧鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃꇥ뢅ꇥ銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰〹㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰〹㰵愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯��猯扵袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣膀蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯鞼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꦡ賥馃菣뺂苣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯趽뷯膀볯钼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣銼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰〹㰶愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯鞼볯㲉牢ਾ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰〹㰷愯㰾䐯噉ਾ 袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銈볯邼蓢뺁臣랆跥鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀苣궃菣꺂藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀껥ꦸ臣ꞁ룦膂臣貾胣鶁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯��ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰ㄹ㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰ㄹ㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼藩뢅볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볯隼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣캳ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧캸낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰ㄹ㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯馼볯㲉牢ਾ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣��菣邃菣뎃藩袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銈菣ꮃ苣궃⼼㹵苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯꾼볯邼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯鎼볯鎼裢蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰ㄹ㰷愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣��궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯閼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯躼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯钼뷯螽胣鎼볯躼볯馼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯꾼볯袼볯銼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯鎼볯鎼裢蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㈹㰰愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁ꇥ隌볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꒂ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣��룤鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼뷯螽胣銼볯캖겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀볯莄臣膀볯閼裥鎖鋦貋臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㈹㰱愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯銼볯㲉牢ਾ†볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁胣鶁臣ꚁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ臣膀蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯邼볎볯覼臣뚺꟨鞁臣ꦡ賥鎼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣뎃苣ꒂ菣ꦡ藩ꦡ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯钼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣醼볯閼駦鎖鋦貋臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢��菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㈹㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㈹㰶愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁ꇥ隌볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뺂苣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣銼볯蚈雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㈹㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯钼볯㲉牢ਾ†볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯��銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㈹㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯隼볯캐겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁ꇥ隌볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꒂ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼뷯螽胣銼볯캘겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀볯莄臣膀볯閼裥鎖鋦貋臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㌹㰰愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯閼볯ઉ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣��苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼鋦貋뫦늶臣膀볯莄臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼뷯貽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뚺뛦銂胦龀臣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㌹㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㌹㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯궼†볯膽볯ꢼ뫦늶臣궸鋥鞁胣鶁臣ꚁ냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣��膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼胣銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㌹㰵愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯릖돦ꆼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯颼볯邼볎볯覼鋦貋뫦늶臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀苣궃菣꺂藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯邼뷯螽胣醼볯캙겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼뷯螽胣鎼볯캓겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀룤ꦙ鋦貋臣膀臣鞁臣龔裦ꦉ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㌹㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼雦閳볯覼戼㹲 ꒮룦ꞁ胣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ뫦늶臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯閼뷯貽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣膀��鞁臣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣꾂菣궃苣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣龁胣꒮룦뺁臣ꦸ苣龁뻥膀臣꺁迥鲿觧銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃볯醼볯醼볯궸臣邼胣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꦡ藩ꦡ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣벃菣ꮃ볯邼볯醼볯隼뷯貽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦銂諥袁苣ꢁ胣몛뷥ꦉ臣袲껦鞁臣芀苣벃菣ꮃ볯邼뷯겼苣ꂊ臣龁뻥膀臣꺁迥鲿觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣몛뷥ꦉ苣뺹蟧鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯뎼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯鎼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㐹㰰愯㰾䐯��ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯隼볯㲉牢ਾ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㐹㰱愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯릖돦ꆼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯颼볯邼볎볯覼鋦貋뫦늶臣膀볯莄臣膀苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯钼뷯螽胣鎼볯캓겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀臣鞁臣肸駦릒详鞁臣芀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯릖돦ꊼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢銼볯莄臣膀苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯캓겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯캒겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯ꆼ볯떼볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯钼뷯겼볯뚺뛦ꢁ苣ꂊ臣龁胣鶁臣銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣鶁臣��ꚁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧ꮁ蛥뒰苣ꂊ臣讂臣膀닦놾觧貁뷥邈臣貂胣鎁苣銂뿦躁臣袂苣蚛苣膀臣鞁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣뚺뛦銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀苣벃菣ꮃ볯邼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯궸臣銼볯₭ꢼ볯貽뫦늶苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣ꢂ菣蚃菣袼볯閼뷯貽볯銂뿨ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀뷥邈臣貂臣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯醼볯閼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㐹㰷��㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㐹㰸愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣ꒂ苣讃苣膃菣뢅볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钃苣ꪃ菣뢅볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦��躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰴愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣讃苣膃菣뢅볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖��醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰶愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰷愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯邼볯閼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣ꒂ苣讃苣膃菣뢅볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㔹㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㘹㰰愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣钃苣ꪃ菣뢅볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣��胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㘹㰲愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼鯎볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯讃苣膃菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀菣뎂菣뎃藩袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯캕겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯讃苣膃菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦��〰㘹㰴愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㘹㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣讃苣膃菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꒂ苣讃苣膃菣뢅볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣讃苣膃菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㘹㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯钼볯㲉牢ਾ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎂菣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㘹㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣��邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钃苣ꪃ菣뢅볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃苣ꪃ菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜹㰰愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯閼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯늼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩견룤骴菣膃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣꾂菣궃苣뢅菣뎃苣ꮃ볯醼볯閼볯趽뷯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀臣鞁臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀臣鞁臣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤꺁볯薼볯薽볯��苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯醼볯閼뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜹㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜹㰴愯㰾䐯噉ਾ ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯袼볯覼裢醼裢袼곧覸듧隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯覼鋦貋뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯趽볯覼苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀룦Ꞝ룤ꮁ臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁뻥膀臣꺁럦袐觧銂볯궼†볯膽볯ꢼ뫦늶臣궸鋥鞁胣鶁臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯颼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯캗겼胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯邼볯钼볯螽胣銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뫦늶苣뒻룤鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣貾胣뒰鯧銂��ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤꺁볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜹㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀볯蒽볯ꎼ볯鞼볯趽뷯膀苧ꂴ룤醼볯趇蟩薼볯蒽볯袼臣貂臣膀꟧辇臣ꚁ볯邼볯趽볯閃菣릂苣ꮁ藥貂臣覼臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯閼뷯貽볯꺁럦袐觧銂諥袁臣芀臣꺁菣ꦃ苣뎂臣낛鯥鞰苣놄냦鞁볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯麛菣벃苣鞁臣貾胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀釥늛鳥鮊臣膀룤ꦙ뿦鞁臣릒详鞁胣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㜹㰹愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴��゠〰㠹㰰愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢隼볯莄볯隤菩ꦸ뫥覼臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣궃菣꺂藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠹㰲愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠹㰳愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢隼볯莄볯隤菩ꦸ뫥覼臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣궃菣꺂藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭��樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠹㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠹㰶愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣궂苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼戼㹲 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣��菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣袃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠹㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣袃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㠹㰹愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꊅ藩袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯캕겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤹㰰愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯馼볯㲉牢ਾ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯��銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂藩뢅볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볯隼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤹㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯邼볯㲉牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤹㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꊅ藩袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣銼駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼��袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤹㰶愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯醼볯㲉牢ਾ†볯袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤹㰷愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯钼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃볯ઉ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰㤰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯늼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼鋦貋뫦늶볯鎁苣꾁胣邼蓢ꞁ蛥뒍臣龁볯ꮁ胣袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼볯钼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣뢅볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯钼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯醼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ胣醼볯蚈雩릒详鞁胣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯钼裢뢂菣膃菣骃菣뾂菣ꊂ菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣��볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠〰㤹㰹愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯銼볯㲉牢ਾ†볯袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〰㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꪂ苣떂菣궸臣袼볯늼볯銈볯銈볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯邼볯銼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼볯₭ꢼ볯貽볯醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣膀껥醼룦ꞁ胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鮸鳥许臣ꚁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁뻥膀鯥ꊽ觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ胥ꎕ臣膀鳧목매ꖇ臣膀臣鞁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯貽볯ꮁ郥躏臣鮁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ냦ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣颃苣떂菣궸臣邼胣钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀蓧늉닦뚊觧袼볯躼볯馼뷯膀迥螎볯颼볯覼臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〰㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣��궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〰㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꪂ苣떂菣궸臣袼볯뎼볯銈볯銈볯견룤骴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ볯邼볯銼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼볯₭ꢼ볯貽볯醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣膀껥醼룦ꞁ胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鮸鳥许臣ꚁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁뻥膀鯥ꊽ觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ胥ꎕ臣膀鳧목매ꖇ臣膀臣鞁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯貽볯ꮁ郥躏臣鮁臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ냦ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣颃苣떂菣궸臣邼胣钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀蓧늉닦뚊觧袼볯躼볯馼뷯膀迥螎볯颼볯覼臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〰㰵愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯钼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯��ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂胣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀苣궃菣꺂藩ꢂ菣ꮃ볯鞼볯颼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯캑겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랰뗦銂迥誂駩蒁臣貾胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀裥随胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣膃菣貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〰㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㄰㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼雦閳볯覼戼㹲 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼��趽뷯覼뫦늶苣膀냦뒵臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣꾂菣궃苣뢅苣붂菣膃菣袼볯醼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯캑겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랰뗦銂迥誂駩蒁臣貾胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀裥随胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣隃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㄰㰱愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼雦閳볯覼戼㹲 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯ꢼ볯袼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁럦袐觧銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣ꚁ胣릒详鞁臣芀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯隼뷯貽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀냦뒵臣랆跥鞁臣芀臣貂臣膀볯궼苣궃菣꺂藩ꒂ苣隃菣ꮃ뫦늶볯뒼볯ꚼ볯隼볯邼볎볯覼룤ꞁ볯颼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣龁뻥膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꂊ臣膀鳦龩뫦늶苣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃볯醼볯醼볯궸臣邼胣銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴��゠㄰㄰㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣ꦡ藩ꦡ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯閼뷯貽볯뚺뛦銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣ꚁ胣릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀苣벃菣ꮃ볯邼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯궸臣醼볯邼볯₭ꢼ볯貽뫦늶苣뒻룤鞁臣芀볯邼裥貾胣ꢂ菣蚃菣閼뷯겼苣ꂊ臣膀뷥邈臣貂臣袲뻦ꦉ苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣隃菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯隼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㄰㰴愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯隼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯㲉牢ਾ†볯릖돦ꆼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뫦늶苣膀냦뒵臣랆跥鞁臣芀곦蒁臣膀볯銈菣袃苣랂苣궃菣꺂藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯隼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯캖겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랰뗦銂迥誂駩蒁臣貾��鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀냦誁苣뎁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁臣芀냦꒱臣袂臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁臣貾胣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣芀裥随胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯銈菣袃苣랂苣膃菣貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯릖돦ꊼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯馼볯캘겼胣邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁蓧뒰볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶苣膀냦뒵臣랆跥鞁臣芀苣궃菣꺂藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랰뗦銂迥誂駩蒁臣芀臣꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤꺁볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㄰㰸愯㰾䐯噉ਾ 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃��ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽뷯覼鋦貋뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鞼뷯貽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯躼볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦銂苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀臣꺁뫦늶臣膀닦놾觧貁뷥邈臣貂苣뺁臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣龁胣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀鯥ꊽ觧銂뿦躁臣膀臣鞁臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯邼뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㄰㰹愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯鞼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣钃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣궃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯릖돦ꆼ볯㲉牢ਾ†蓧뒰볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣궃菣꺂藩鞃菣钃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣钼볯캒겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯��裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣궃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼雦閳볯覼戼㹲 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯鎼볯醼뷯螽胣邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽뷯覼뫦늶苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀鋦貋臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯貽胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣뚺뛦銂裢鎼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣醼볯꾂菣궃苣뢅菣궃菣ꮃ뫦늶볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣鎼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣꒮룦뺁臣ꦸ苣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂諥袁臣貾胣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁臣膀臣꺁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤꺁볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣钃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯銼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣궃菣ꮃꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣钃菣袼볯��鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽뷯覼뫦늶苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀鋦貋臣龁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣ꢂ菣蚃菣袼볯躼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯躼볯궼†볯ꎼ뷯뚺뛦銂諥袁臣芀볯邼裥貾胣袲뻦ꦉ臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ胣ꢂ菣蚃菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣貂苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣钃菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯鎼뷯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼戼㹲 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰷愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁蓧뒰볯궼볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣궃菣꺂藩ꒂ苣鞃菣钃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼뷯螽胣钼볯캒겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰸��㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯馼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㈰㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣ꪂ菣뎃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯릖돦ꆼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣꾂菣궃苣뢅菣ꪂ菣뎃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯銼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯릖돦ꊼ볯㲉牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뒼볯ꚼ볯隼볯邼뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯袼볯趽뷯覼苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀鋦貋臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂胣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁胣鎁苣ꮁ胣醼볯꾂菣궃苣뢅菣ꪂ菣뎃菣ꮃ볯뒼볯ꚼ볯隼볯邼볎볯覼룤ꞁ볯馼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼裥鎖臣辂臣ꎁ臣膀껥ꦸ臣ꞁ룦膂臣貾胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼��砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꂊ臣膀냦ꞁ볯麛듦蒵臣龁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颃苣떂菣袼볯骼볯覼룤꺁볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯钼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㌰㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣ꪂ菣뎃菣ꮃꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㌰㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼뷯貽볯뚺뛦銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣ꚁ胣릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶臣膀苣벃菣ꮃ볯邼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯궸臣醼볯邼볯₭ꢼ볯貽뫦늶苣뒻룤鞁臣芀볯邼裥貾胣袲뻦ꦉ臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ胣ꢂ菣蚃菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣貂苣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ매ꖇ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯钼뷯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦��㄰㌰㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㌰㰶愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯颼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀臣鞁臣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯鎁苣꾁胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣覼苣뒻룤鞁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯颼볯캔겼胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀臣鞁臣肸駦릒详鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣醼볯鲀볯邼볯薼藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㌰㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯醼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣궃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㌰㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼볯뎼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯躼볯螽胣隼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯銼뷯膀볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣膃菣ꒂ苣隃菣ꮃ苣袃菣袼볯銼뷯貽胣隼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣��猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣ꚁ胣螃苣벃菣릂苣벃苣薣뷧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣肸駦蒂뗦鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣芀냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯麛諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣袐苣鮁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣膀닧붣觧ꪳ볯鎁苣꾁胣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼볯ꖼ볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢銼裢ꒂ菣螃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣銂郥覜臣讂볯銂뻥膀곦蒁臣膀臣貂苣膀볯邼蓢ꞁ胣뒰볯ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣랷郥ꦉ볯醼볯醼볯颼볯趽볯궸臣ꚁ胣隼駦鎖諥놆臣讂臣ꢁ臣袂苣膀諥뒰裥ꎧ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣鶁臣ꚁ냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯麛諦몇臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯떮髩貾볯馼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㐰㰰愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㐰㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯��菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄볯隤菩ꦸ뫥覼臣膀苣궃菣꺂藩ꒂ苣鞃菣钃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣鞃菣钃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣隃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣覼戼㹲 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄볯隤菩ꦸ뫥覼臣膀苣궃菣꺂藩ꒂ苣隃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣��菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣隃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㐰㰴愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㐰㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼뷯貽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯邼볯隼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銈볯颼蓢ꞁ胣銼裢ꆃ菣궂苣꾂菣궃苣뢅苣膃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㐰㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯钼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣궃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣궃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯��隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銈볯邼蓢袼ꓥꢃ룦ꚺ볯ꞁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼뷯貽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀苣궃菣꺂藩鞃菣钃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩鞃菣钃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㔰㰱愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩趃苣骃菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㔰㰲愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢隼볯莄볯隤菩ꦸ뫥覼臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣꾂菣궃苣뢅菣ꪂ菣뎃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯��볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅菣ꪂ菣뎃菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㔰㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤鎼볯隼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㔰㰴愯㰾䐯噉ਾ 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩ꒂ苣隃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯邼볯邼볯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銈볯邼蓢袼ꓥꢃ룦ꚺ볯ꞁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼뷯貽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣膀苣궃菣꺂藩ꒂ苣隃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅苣붂菣膃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲 袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣��랂菣Ꞃ菣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㔰㰸愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀裢隼볯莄볯隤菩ꦸ뫥覼臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣骶臣ꚁ胣꾂菣궃苣뢅볯銈菣袃苣랂苣膃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣뎃藩銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㔰㰹愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤钼볯醼볯㲉牢ਾ†볯醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩覼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㘰㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯邼볯趽뷯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯醼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯膀볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁臣芀臣꺁뫦늶臣邽볯銂胣醼볯₭ꢼ볯貽냦뚺뛦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂��鎼胣钼臣뾪꿧鞁臣芀곦蒁臣膀뻥覂苣龁駧늉닦뾮觧銂뿦躁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣邼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣袼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯邼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㘰㰴愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤钼볯銼볯㲉牢ਾ†볯醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩覼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄��胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㘰㰶愯㰾䐯噉ਾ 銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯邼볯趽뷯覼뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯醼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯膀볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁臣芀臣꺁뫦늶臣邽볯銂胣醼볯₭ꢼ볯貽냦뚺뛦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鎼胣钼臣뾪꿧鞁臣芀곦蒁臣膀뻥覂苣龁駧늉닦뾮觧銂뿦躁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣邼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㘰㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㘰㰸愯㰾䐯噉ਾ 醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯钼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꆼ볯떼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯銼뷯螽胣鎼볯캐겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣膀臣鞁臣蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂뻥龁胣��䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯邼볯覼戼㹲 袼볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯馃菣뢂菣覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰰愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯馃菣뢂菣覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰱愯㰾䐯噉ਾ 醼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣袼볯鞼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯醼볯薼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣꺼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲒甯覼戼㹲 袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢醼裢ꪂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮��ꃂ〰〱㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯鎼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯견룤骴菣膃菣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯貽볯뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ胣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀臣鞁臣뢒駧閁臣ꚁ胣钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩견룤骴菣膃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰵愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰶愯㰾䐯噉ਾ 钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩견룤骴菣膃菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯貽볯궸臣钼볯₭ꢼ볯貽룤ꮁ臣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯邼볯隼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣뾂菣銈볯銈苣뎃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣뾂菣뢅볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯ꆼ볯떼볯醼볯颼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯캓겼胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽뷯覼뫦늶苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂냦ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣��郥辂臣龁諦몇觧銂볯膽볯貽ꏩ貒냦뚺뛦誁苣뎁냦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ鋨몙臣鮁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣颃苣떂菣궸臣邼胣閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂볯ꞁ닧붣臣讂臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣뾂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯趽뷯膀볯隼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㜰㰹愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뎃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†蓧뒰菣뎃苣뎃볯銼볯邼뷯貽볯궸臣銼裢隃菣ꊃ菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯躼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯貽볯誁苣뎁룤閃菣隌볯뢂苣膃菣ꊂ菣躃볯ꒂ苣Ꚃ볯閼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣ꚁ胣肸駦ꮁ苣龁臣ꚁ胣蒂뗦뚊藦뺁臣ꂊ蛧鞁臣膀臣꺁럦袐觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼ꏩ貒냦뚺뛦覼臣袂臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蟥蚐臣膀臣鞁臣覜ꧦ뢛苣蚈鯩鞁臣芀냦뢛苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦誁苣뎁볯膽볯貽ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣讂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃볯醼볯螽胣閼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣鲃菣뎃藩覼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰲愯㰾䐯噉ਾ 醼裢隃菣ꊃ裢銼裢뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣馃菣벂菣袼볯隼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼볯趽뷯覼뫦늶臣膀裢鞼볯莄臣膀뷯銈볯閽볯覽볯銼볯閼볯膀볯隼뷯貽胣邼볯醼볯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣醼駦鎖뻥膀菣Ꚃ藩袃菣ꆃ菣ꮃ볯醼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣膀룤ꦙ臣辂臣ꎁ臣膀껥ꦸ臣ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꦸ苣膀곦��蒁臣膀臣꺁럦袐觧銂냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣ꞁ蟥蚐臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼볯薼볯膽볯ꢼ냦뚺뛦ꞁ諦몇臣龁胣鎁臣뒰뫦늶苣貸볯ꎼ뷯ꞁ藩Ꞁ賥鞁胣鶁臣ꚁ藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣讂臣膀볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣閁苣袼볯躼볯螽胣閼볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰳愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢醼裢ꪂ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰴愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯醼뷯貽볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯閼뷯貽볯궸臣醼裢袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼볯鎼뷯螽胣隼볯캑趽뷯貽볯膀볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯醼볯趽뷯膀볯鎼볎뷯辽뷯覼胣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽뷯膀볯躼볯캗趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鞼뷯螽胣醼볯銼볎뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀꿥膰菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣궸臣ꚁ胣醼볯邼蓢ꞁ胣隼裥鎖諥놆臣龁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁뻥膀臣꺁럦袐觧銂胣蚈迥蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯邼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣骃菣뾂菣銈볯銈苣뎃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰵愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲑甯覼戼㹲 袼볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ��銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰶愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰷愯㰾䐯噉ਾ 銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯覼뫦늶볯鎁苣꾁胣랰뗦궸臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣膀蛥뒍臣龁볯ꮁ胣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣袼볯躼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯趽뷯覼臣뚺꟨鞁臣覼苣ꂊ臣龁胣鎁苣ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣龁胣醼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀臣꺁뫦늶苣뒰臣鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣蒻觨몛뷥ꦉ볯醼볯隼뷯膀볯閼볯覼臣鞁臣膀볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣뎃藩견룤骴菣膃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㠰㰹愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣ꚁ胣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣龃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ볯醼볯邼볯螽胣銼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯貽볯궸臣钼볯₭ꢼ볯貽뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣龁뻥膀뻥覂苣龁鯥ꊽ觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣ꖼ뷯꾼볯莽臣뢐迥閁臣膀臣鞁臣莿룧鞁臣膀럦钃菣꾂觨覲鳦袼볯颼볯趽뷯膀볯邼볯薼볯ꢁ臣ꚁ胣醼裢��볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼뷯貽볯궸臣袼볯覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯貽胣閼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁뻥膀臣꺁뫦늶苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣肸駦릒详鞁臣芀뿦ꎁ臣蒻觨뚺뛦銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣钼鯥鞴뗦鞁胣鶁臣ꚁ냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蛥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂뿦꺸臣龁뻥膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎁苣꾁胣颃苣떂菣궸臣邼胣醼볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯邼볯醼볯螽胣鎼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼裢隃菣ꊃ裢銼裢뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰〱㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈菣궃菣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯閼볯閼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣覸菣莃賥袼苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼苣ꪂ苣袼볯閼볯邼뷯膀볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽뷯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣膀룤ꦙ苩膵臣龁胣랆跥鞁臣뚺뛦銂볯閼볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦邼볯閼볯ꮁ돦躁胣��臣ꚁ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣节臣蒂駧龔臣ꪁ臣ꪁ苣뺁臣膀鋦貋臣龁胣꒱裥ꊛ臣膀臣鞁臣뒰뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣銼볯邼뷯貽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂†볯薼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣袂臣꺼뷯ꎼ뷯붣鋥뒰뫦늶볯閼볯趽뷯ꞁ諦몇臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꮁ臣膀매ꖇ諧讅臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀닧붣觧ꪳ苣龜ꧧ뢒闧ꞁ닧붣臣膀臣鞁臣醼볯趽뷯膽뷯ꞁ胣隼볯鲀볯鎼蓢ꞁ닦남臣ꚁ臣讂铧蚈苣蚛苣ꚁ胣ꆷ믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ胣醼裢隃菣ꊃ裢銼裢뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯钼볯躼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㤰㰴愯㰾䐯噉ਾ 醼裢隃菣ꊃ裢銼裢뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣뎃苣뎃볯醼볯躼볯螽胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뺹蟧뒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銈볯颼蓢ꞁ胣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣膀菣궂苣뎃볯钼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯躼볯궼†뷯銈볯閽볯覽苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀臣꺁럦ꂊ臣貮뫤鞁臣貾胣鞾苣貂臣鞚믩뚺뛦銂胣銈볯颼蓢ꞁ胣閁苣ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀볥趁뛧蒁臣膀볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯閼뷯貽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣뚺뛦銂껥ꦸ臣ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꦸ苣龁胣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣貾胣鎁臣뚺뛦銂냦钼볯邼뷯貽臣ꢳ臣ꂁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯貽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ뇥蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥袼臣貂臣貂胣醼볯邼뷯貽臣袂臣閼볯趽뷯覼諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꮁ臣膀매ꖇ諧讅臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀뻥覂苣龁ꓨ늉닦뚊觧袼볯醼뷯覼苣膀볯쎓醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鎼⼼畳㹰뷯芽뷯銽臣ꚁ胣馼볯鲀볯閼蓢ꞁ胣邃菣隃雩뢒闧袼뷯閽뷯芽裢钽뷯銈뷯閽뷯芽裢蒽뷯鎽뷯覽뷯貽뷯钽뷯辽뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀菥讁臣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ胣銼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣��覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯钼볯钼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㤰㰵愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯邼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯颼볯醼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯궼볯袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ郥邈ꧦꮁ臣膀볯鞼볯莄臣膀볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂胣趏뿥貁껥邵臣龁臣ꢁ臣躘苣讁臣ꪁ臣龁臣ꞁ胣ꖈ臣銼뷥辇臣銼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯躼볯馼뷯貽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ郥邈ꧦꮁ臣膀볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣醼볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣芀냦Ꞁ铧蚈苣ꖼ뷯꾼볯莽臣趆諦몇臣膀鳦龩뇥銂郥辂臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颃苣떂菣袼볯骼볯覼룤꺁볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鎼볯趽뷯膀볯��鞼볯覼臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤閼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ 袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩견룤骴菣膃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰㤰㰸愯㰾䐯噉ਾ 钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣袼볯閼볯鎼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯鎼볯閼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袃菣ꢂ菣銼볯邼뷯겼뫦늶苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꚁ胣閃菣릂苣袼臣貂臣꾁胣螃苣벃菣릂苣벃苣袃菣莃菣銂若袁믤醁臣覼룤ꞁ胣肸駦蒂뗦鞁臣芀臣꺁뫦늶苣膀냦뒵룤ꮁ臣膀볯鲀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣ꊼ뷯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯鎼볯銼뷯膀볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁냦뒵苣随苣꒙臣膀臣鞁臣꒮룦ꞁ臣릒详銂볯芙雩馶뛧鞁臣躼臣꺁럦袐觧銂胣鮸鳥许臣ꚁ胣뺹蟧뚊藦뺁臣뢒駧閁臣膀臣鞁臣议룦銂胣뒰룤꺁ꇧ뢅냦ꂴ苣ꪃ苣ꂃ볯뒰볯钼볯趽볯궸臣鎼볯躼볯螽臣ꮼ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣놅臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣鶁臣뚺뛦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣銼볯邼뷯貽菩蚈臣銼鯥붊蟥鞁胣鶁臣ꚁ볯邼볯뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯邼뷯貽臣ꊂ菣ꮂ菣Ꞁ臣鞁臣芀臣꺁뫦늶苣ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ臣붣鋥鞁臣貾胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼韃볯閼볯趽뷯膀볯쎒閼볯趽뷯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ매ꖇ諧讅臣ꞁ鋨몙臣鮁臣膀ꧦ늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ胣钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ볯钼볯躼볯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼裢뮼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣붼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮��ꃂ〰〱㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯貽볯꺁럦袐觧궸臣钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ볯鎼볯躼볯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯뎼볯銈볯讼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣뾂菣뢅볯銼볯躼볯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯趽뷯膀볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ볯鎁苣꾁胣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁볯ꮁ胣ꢼ볯ꊼ뷯袼볯鎼볯閼뷯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ볯ꎼ볯뮃볯ꎼ뷯袼볯鎼볯閼뷯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣膀껥ꦸ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꖈ臣ꢃ裥꺁볯꒼볯ꦼ菣ꢼ볯貽볯閼뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀臣鞁臣릒详銂臣覂臣钼駦鎖뛧骶臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣醼볯뺁臣貸蟩鞁胣鶁臣ꚁ냦膀볯꺼†볯ꎼ뷯뚺뛦膀볯薼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶胣뒰臣袂臣꺼뷯ꎼ뷯붣鋥뒰뫦늶臣閼볯邼뷯겼菩蚈臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꮁ臣膀매ꖇ諧讅臣ꞁ鋨몙臣鮁臣膀볯銼뷯꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀臣꺁닧붣觧ꪳ苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯邼볯趽볯ꞁ鋦貋臣膀鯥ꊽ觧銂뿦躁臣袂苣蚛苣膀臣鞁臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣醼볯邼뷯겼菩蚈臣銼鯥鞴뗦鞁臣膀볯鎼뷯袼볯钼볯覼臣钼裢뮼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣붼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈菣膃菣ꊂ菣覃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꦡ藩ꦡ⼼㹵볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰ㄱ〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣뾂菣벃菣閼볯邼뷯겼볯鎁苣꾁胣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁볯ꮁꇥ隌苣뮂菣ꮃ볯鎼볯趽뷯覼苣뒻룤鞁胣鎁臣뮷諥貁껥蚺臣龁뻥膀臣꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯趽볯궸臣钼裢뮼볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣붼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅곧覸듧隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯螽볯銂諥袁胣鶁臣ꚁ鋦貋苣膀껥ꦸ臣膀볯芙雩馶뛧鞁臣芀臣꺁뫦늶苣뺹蟧뚊藦뺁臣뢒駧閁��ꚁ胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣膀볯隼볯隼뷯꺁볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈菣膃菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯覼裢꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〱㰱愯㰾䐯噉ਾ 銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃볯醼볯邼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯覼뫦늶苣膀냦뒵臣랆跥鞁臣芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯趽볯覼臣뢇뿦鞁臣袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁胣骶臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯貽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣ꦸ苣膀臣鞁臣醼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁뻥膀臣꺁냦Ꞁ菩蚈苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蛥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ鳧목매ꖇ臣ꚁ胣蒻觨몛뷥ꦉ볯醼볯颼볯螽胣馼볯薼볯ꢁ臣ꚁ胣袼볯覼裢꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰ㄱ㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣覼㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〱㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼볯覼裢꺼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯��銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣隃苣뎃苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯醼볯閼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯骼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼럦袐觧袼볯骼볯覼뫦늶臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ郥邈ꧦꮁ臣膀볯鞼볯莄臣膀볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀臣鞁臣꺼뷯ꎼ뷯붣鋥뒰뫦늶볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩菩蚈苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣鞁臣袐苣鮁臣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛蛥붊蟥鞁臣芀곦蒁臣膀郥辂臣龁藥覜ꧦꢃ裥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼臣貂臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颃苣떂菣袼볯骼볯覼룤꺁볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧馁苣覼臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣醼볯鞼뷯螽볯鞼볯薼볯꺁볯銼볯覼裢꺼裢袼볯醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼裢ꆃ菣ꮃ苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃臣鞾苣貂胣鎁苣銂胣醼駦鎖蟥邵臣龁뻥膀駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ胣邵駦隌臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰ㄱ㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ볯꾁胣겜駧躘臣ꎻꇨ蒚臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣蚈黦螃菣뾂苣鞈賦馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〱㰷愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼雦閳볯㲉牢ਾ†볯ꆼ볯궼뷯莽뷯辽뷯膽뷯鎽†볯떼볯₸겼볯뒼†볯膃菣趃菣겼볯��込볯뎼胣랼뷯钽뷯銽뷯ₓ隼볯ꚼ菣뎃菣膀볯覽뷯鎽뷯躽†볯醼볯ₕ钼菣궃菣隃苣벃菣떂菣鞃菣벃胣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎颼볯馼苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃菣뢂菣벃菣膀볯躼볯趽볯込裥込苣ꦃ菣꺁뗦龀胣醼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯꺁该超胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯躽뷯₁閼뷯ₕꎼ볯颼苣ꦃ菣袼볯邼韃볯躼볯邼뷯趽볯膀볯膽뷯薽뷯鎽†볯떼볯₸겼뷯隽裢銼볯颼볯ₘ떼볯鲤蟥ꢙ胣ꎼ뷯蒽뷯颽†볯閼†볯겼볯꒼ꓦ몇駥芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼볯ꖼ볯莽뷯薽뷯ₘꆼ볯ꦼ裢醼볯邼裢ꖼ볯₸겼볯込볯뎼胣뎼뷯覽뷯膽뷯骽뷯ₕ겼볯銈볯ꆼ菣뎃菣膀볯覽뷯鎽뷯躽†볯醼볯ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣膀볯覽뷯鎽뷯躽†볯醼볯ꒂ菣뢂苣꾂苣ꞃ菣ꊃ苣ꖃ菣ꮃ胣鎼볯邼뷯겼볯蚈臣膵胩膀볯邼胣馼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯邼볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯覼臣뺋藩膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯閽뷯膽†볯閽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯閼볯쎐钼볯隼볯趽뷯覼胣뎼뷯覽뷯膽뷯骽뷯ₕ뎼볯꒼裢醼볯ꆼ†볯뚼볯뚼뷯鎽ꓦ몇駥膀볯薽뷯薽뷯ₘ鞼볯ₕꖼ볯뎼볯鲤蟥ꢙ胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯낼볯뎼뷯覽뷯颽†볯낼볯銈볯閼볯銈볯뢼†볯ꎼ볯궼볯膀볯袽뷯趽뷯蒽뷯閽†볯ꎼ裢颼볯鶃菣鞃胣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎銼볯閼苣벃菣떂菣鞃菣벃胣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎颼볯馼苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃菣뢂菣벃菣膀볯躼볯趽볯込裥꺁뗦龀胣钼볯鲀볯馼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯鎼볯薼볯ꚼ볯覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ볯꺁该超胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯躽뷯₁閼뷯ₕꎼ볯颼苣ꦃ菣袼볯邼韃볯躼볯邼뷯趽볯膀볯袽뷯趽뷯蒽뷯閽†볯낼볯銈볯邼볯₡떼볯込볯覽뷯鲤蟥ꢙ胣ꎼ뷯蒽뷯颽†볯閼†볯겼볯꒼ꓦ몇駥芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼賥袐觧꺁볯膽볯뮘껥릉胦銂ꓦ몇臣袂臣겸껥馁苣龁苣꺁苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ†볯覼賥袐觧꺁볯膽볯뮘껥릉胦銂苣莃苣ꒂ臣讂臣膂臣覅귥蒚雦閳볯㲚牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣뮛뷤鶾귥讞菣袃菣Ꚃ菣ꒂ苣뎃菣ꎃ菣ꮃ臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣鞁臣覜铧ꞁ臣讂胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃觧Ꞁ苣膀믤许臣袂臣ꮁꧨꆾ臣龁胣꺛髧꺁볯膽볯銂駧뺏臣讂듧麃苣膀菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것��袃蛥ꮁ뷧蒁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣龜雩꺁뻥膀듧麃苣膀蛨ꮲ胩뮛뷤ꮁ蓦鞏胦꺁鯨覅觨ꂴ臣鎟觨鞁臣芀ꧨ鎨賥袐觧銂菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣뮷諥鞁臣芀듧麃苣膀賥ꚭ髧讉껦뺁臣꾁鯩鞰髧讉껦꺁臣骁苣讁臣袂苣몈뿦鞁胣隃菣莃苣閁苣ꚁ臣ꪁ臣膃菣趃菣讁苣꺼뷯뚼뻤颭胦鲆鯩趽臣覤賥銂볥趁뗨鎁臣膀臣꺁ꓥ隌苣膀蛨ꮲ胩뮛뷤龄迥Ꞁ觨ꂴ臣鲤蟥鞁胣鶁臣ꚁ룦骮臣龁胣ꊂ菣뾂苣讃苣袃苣膀裥肿臣鲿귧鞁臣膀룦醰臣龁蛨뮛뷤ꢁ臣ꚁꓦ몇臣龁胣鎁臣覅귥蒚蛨뮛뷤ꊂ菣뮂苣ꞁ臣膀볯辽뷯骽뷯貽뷯骽臣袂臣뒼뷯覽뷯躽臣袂苣風볨閁苣龁鯩趽蓦鞏胦ꚼ볯ꖼ볯뮂菣떂菣袼볯辽뷯骽뷯貽뷯骽볯ꪼ볯ꖼ볯誁苣뎁볯躼볯躼볯鎽뷯薽뷯袼볯馼볯閼볯貀볯辽뷯钽뷯螽뷯₅鎽뷯躽뷯覽뷯螽†뷯馽†뷯貽뷯辽뷯薽뷯莽뷯躽뷯薽†뷯薽뷯辽뷯膽뷯莽뷯₅薽뷯薽뷯螽뷯ₙ钽뷯膽뷯鎽뷯薽뷯ₒ覽뷯₎鎽뷯躽뷯貽뷯₅莽뷯貽뷯鎽胣₍ꊼ뷯辽뷯袽뷯鎽†볯₪隼볯袼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯邼胣ꪁ苣뎁臣Ꞽ뷯躽뷯膽뷯薽뷯貼볯躼볯躼臣袂臣늼볯림볯뒼뷯覽뷯躽볯醼볯馼볯覼胣ꦼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯㲄牢ਾ†뷯躽뷯覽뷯膽뷯辽뷯鎽†뷯蚽†볯薽뷯貽†뷯薽뷯芽뷯膽뷯薽†뷯辽뷯薽뷯钽뷯膽뷯₌钽뷯膽뷯ₔ閽뷯薽†뷯貽뷯辽뷯薽뷯莽뷯躽뷯薽†뷯薽뷯辽뷯膽뷯莽뷯₅薽뷯薽뷯螽뷯ₙ钽뷯膽뷯鎽뷯薽뷯趀†볯袽뷯趽†볯覽뷯貽†볯袼볯覼볯銼볯馼裢銼볯鞼苣芏藧꺁臣ꢁ볯銂鯨覅ꓥ隌苣袨룦馁苣龁苣꺁꣨겸駥袼뻤袁臣膀鯩趽볯ꒂ苣뎃菣궃菣隃菣벃菣벃볯뚼볯낼볯袼駧늌闥馨볯覼臣蒵臣袐臣ꚁ裥ꢔ臣龁胣袼볯辽뷯骽뷯貽뷯骽볯ꪼ볯ꖼ볯膀볯躼볯膽뷯薽뷯覂볯醼볯馼볯覼胣ꎼ뷯貽뷯銈뷯膽뷯薽뷯₄膽뷯鎽뷯馽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯钽뷯辽뷯₎蚽뷯銽†뷯莽뷯薽뷯躽뷯躽뷯₇覽뷯躽裢莽뷯膽뷯躽뷯貽†뷯膽뷯螽뷯钽뷯趀†볯銽뷯螽†볯覽뷯莽뷯隽†볯辽뷯膽뷯ₙ钼볯馼볯骼볯鎼볯銈볯鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯覼賥ꚭ髧몈뿦銂뷤ꢔ臣龁볯ꦼ볯늼볯뮙賩蚕꣦覼臣覅귥蒚蛨뮛뷤ꊂ菣뮂苣릖돦芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼듧麃臣随苣놉臣膀臣袂臣늉듧薅ꇥ覼戼㹲 뚼볯낼볯ꞁ臣ꊂ菣뮂苣꺁볯钼駦鎖觥ꮁ胣꺼뷯뚼볯躼볯讞鯩趽뻤颭黥꺼뷯뚼苣薆铧蒚臣몙迧馁苣ꎼ볯꾼듧麃苣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁菣ꪃ菣랂菣ꮢꛨ鞃菣벃菣ꮁ胣醼苣Ꞃ菣鎽苣隼볯貼볯邼볯내菨ꞁ賦꺨臣讂胣隻臣떂菣뾂苣鞃苣膀鯧蒚臣꺼뷯뚼苣��迧馁苣내菨ꪠ臣誁臣ꚁ胣麡볤꺁꟦込臣龮雦馁苣芀戼㹲醼볯ꊂ菣뮂苣꺁韦ꮁ胣릟鳥銂郥閼臣膀듧麃苣銼볯閼볎볯꺁볯膽뷯袽뫦늶볯銼볯ꊼ볯莼볯覼臣銼鯥鞴뗦馁苣芀戼㹲銼볯醼볯캕궼臣ꎼ볯銼裢꒼볯낼볯뚺뛦銂胣閼뷯궼臣꾂菣ꪃ菣릂菣莃苣뚺뛦ꢁ볯邼볯鞃菣궃菣莃苣袼볯貽뷯銽뷯躽뷯莽볯醼볯鞼臣銂볯骼볯ꞁ럦袐臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁럦袐觧銂胣ꦁ蟩꺁볯뎼볯銼臣뚺꟨馁苣芀戼㹲鎼볯ꊼ뷯钽뷯뚺뛦銂胣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣鞃菣벃菣讁苣随苣꒙臣龁뻥膀臣꺁듧麃苣膀볯邼볎볯꺁볯ꎼ볯銈볯궼볯ꖼ뫦늶臣ꢁ苣ꮁ藥ꮡ臣讂胣鞃菣벃菣銂髦ꆝ믤ꞁ胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀戼㹲钼볯내菨銂胣꾂菣ꪃ菣ꞁ鿦늉臣膀臣꺁雩ꮁ胣ꊼ볯莼볯궸臣醼볯캕겼臣ꪂ苣붂菣벃菣뚺뛦銂ꫨ붣臣讂胣꒼뷯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼臣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣뚺뛦꾁胣邼볯鞼볯趽볯꺁볯ꊼ볯ꎼ볯誁苣뎁볯邼볎볯꺁菣ꦃ菣ꪃ苣뎃볯醼볯趽볯₭ꖼ뷯꾼볯릂菣莃苣讁苣뾪ꏨ閁苣讂胣뎼뷯螽뷯膽볯뚼裢閼볯閼볯覼苣ꮐ苣릁臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯覼볯邼裥貾胣ꎼ볯銼裢꒼볯낼볯銂迥誂駩趁胣내菨銂볯銼볯캕겼臣ꊼ볯莼볯ꞁ볯麛듦蒵臣讂胣趉뿨꺁苣蚁臣膀껦辇臣膀볯邼볎볯ꞁ臣讂臣趁臣芁苣芀戼㹲隼볯ꊼ뷯钽뷯뚺뛦銂迥誂駩辁髩ꮁ胣내菨銂볯邼볎볯꺁볯覽볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼뫦늶臣ꢁ苣ꮁꏨꮡ臣膀臣꺁뻥膀볯궼볯꾼臣뚺꟨閁臣龁ꧨ鎨賥袐觧銂胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ꿥鞁臣肉鳦꺁ꧨ鎨뿦ꚺ臣钁臣讂苣蚁臣膀雨ꦉ럦ꂊ菣것菣袃臣覂럦ꂊ臣膀臣鞁臣膍裥ꮁ럦袐臣讂胣Ꚃ苣ꮃ룤꺁껥辇臣膀臣誁苣鶁볯銼볯캑겼臣芁苣꾁臣ꞁ臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂볯邼胣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣㲂牢ਾ볯覼룤ꚗ苣뎃苣ꖃ菣벃菣貁껥蚺臣讂臣膀듧麃苣膀菣袃菣Ꚃ菣꺁苣莃菣邃菣꾂菣궃菣뎂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯ꦼ볯늼볯뮙賩蚕꣦覼臣ꊂ菣뮂苣馁苣隺若貁闦蚁胣醼볯邼볎볯꺁볯膽뷯袽뫦늶볯醼苣膀볯膽볯鶾귥Ꞁ蓨蚈ꗦ銂뿤늀臣讂臣膂臣뮷諥鞁臣芀볯邼볯캐겼臣蚃菣ꦃ苣ꒂ菣銂胣꺼뷯뚼菣ꎃ菣ꮃ臣隃菣莃苣ꮁ雩馁苣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯ꦼ볯늼볯뮙賩蚕꣦覼臣螃菣뾂臣蚈黦覼戼㹲 螃菣뾂苣膀볯隼볯躽뷯誁苣뎁볯颼볯躽뷯꺁菣ꎃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ룦骮臣貂苣膀菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣꺷臣閼臣龁駧覅볥ꚺ臣ꎭꛨ隌꿦ꢁ臣ꚁ裥��邞臣膀꣨늌臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣꺁볥ꚺ苣膀郥ꊂ菣뮂苣꺁菣ꎃ菣ꮃ臣覂럥鞁볥辁胣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣꺁볥ꚺ苣膀듧麃臣颭鳥鞁臣蒁胥ꖈ臣ꚇ郧閁苣龁苣莃苣ꒂ苣Ꞃ菣讁苣貐臣龜雩꺁雩膀駧覅볥ꚺ苣袨룦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鞾苣芀곦蒁臣膀駦鎖雩낕臣鞁臣꺁뿥钭苣膀믤许臣込苣뾽铧鞁臣鞾苣貂臣钯臣鞁臣風賩馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰〱㰸愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣螃菣뾂苣膀鳦鶈臣钯볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢볯誁苣뎁鳦貾臣钯볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯銂꣨鞮臣讂臣ꢁ臣袂苣閁苣ꮁ臣ꢁ苣讂胣鎁苣覂臣膀裥肿觥꺁룤ꢃ臣龜雩뺁臣꾁藥ꚁ臣龜雩膀臣覂臣ꮁ裥肿鳦鎖臣鎖臣馨뫦릂臣鎖臣뎹鷥钯臣ꒀ臣芁苣芀곦蒁臣膀裥肿볯鶼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵込볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꮁ꿥馁苣鲿귧銂꣨鞮臣讂胣꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵꺁苣莃菣邃菣꾂裥邞駦鎖苣ꒂ菣覃菣ꮁ臣蒁臣膀菣벃苣ꦃ苣뎃臣膀볯鲀볯銧臣芁苣膀鳦貾臣鲿귧銂胣醼볯鲀볯钼꟧ꞁ苣뎃菣ꪃ菣낂臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃菣궃菣ꮃ臣鲿귧銂胣肉鳦꺁觧Ꞁ苣覜臣讂賥袐觧袼뻤袁臣膀菣袃菣ꮂ苣뎃볯꺁귥ꢜ룤ꞁ볯鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯膀臣鞁臣겖郧ꚭ髧ꂛ귥꺁鷩颭鳥许臣袼菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣覼胣ꊂ菣뮂苣銂껥붖臣讂臣ꢁ臣袂苣鞾苣芀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣袼볯覼臣袂臣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯낼볯ꮁ꿥馁苣鲿귧銂胣誸꣨꺁苣蚁臣袨껧馁苣芀臣꺁賥袐觧꺁苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦ꆼ苣膀믤许臣袂臣ꮁ껥ꦾ臣讂볯ચ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰ㄱ㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀볯꾁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣鲿귧钯臣芁苣芀戼㹲뚺뛦뮼뷯궼볯㲽牢ਾ볯膽뷯袽뫦늶볯醼볯꺼뷯ꎼ뷯₌醼볯邼胣ꮼ볯貽†볯躼볯膀볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†볯膀볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†볯膀볯ꖼ볯ꖼ볯₳醼볯膀볯膽볯ꢼ苣뾽铧鞁臣邽볯鞼볯钼戼㹲ꊼ뷯钽뷯뚺뛦莼볯骼볯궼볯銈볯貽†볯隼볯膀볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†볯躼볯膀볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†볯膀볯ꖼ볯ꖼ볯₳醼볯膀볯꾼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ뷯ꢼ볯躼볯袼鳦芵볯莿뫥꾁듧閼뷯궼볯㲉牢ਾ볯ꎼ볯銈볯��궼볯ꖼ볯꒼볯뎼볯궸臣閼뷯궼苣袃菣꾂뫦늶臣鞁臣뾪ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ裢銼볯莄臣鶿껧馁苣芀戼㹲꒼뷯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼볯꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯릂菣莃苣ꢁ臣ꚁꫨ붣臣膀臣鞁臣銈볯邼蓢ꞁ뿤ꆮ臣讂胣㲂牢ਾ볯ꊼ볯ꎼ볯骼鋨馕냦궸臣銼볯邼뷯궼苣袃菣꾂臣鞁臣뾪ꏨ鞁胣鶁臣ꚁ껥ꦸ臣鶿껧馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼듧麃鿥誤볯㲉牢ਾ†볯ꢼ볯내菨銂胣醼볯薼볯ꊼ볯袼苣랂菨钻ꇨ薸胣ꦁꃦ鮼볯覽뷯莽뷯ꊼ볯겼볯醼볯醼볯邼裢邼볯醼볯誁苣뎁볯薼볯薽뷯銈볯钽뷯薽뷯袼菣讃苣ꪃ菣銈苣袃菣鞃菣麃苣랂菣鮼볯覽뷯莽뷯ꊼ볯겼볯醼볯醼볯邼裢醼볯銼볯銂ꏨ薅臣龁볯궼볯궼볯꒼뷯貽뷯薽뷯莽뷯馀뷯ₓ궼뷯蒽뷯蚽뷯薽뷯₄ꖼ뷯螽뷯薽†볯薽뷯覽뷯趽볯Ꞽ뷯芽뷯辽볯늼볯莼볯邼볯隼볯銈볯醼볯覼룤ꞁꋥ隮臣鮁苣芀듧麃苣膀볯邼볯꺁맦ꚺ臣袂臣醼볯薼臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ胣骀냦궂菣莃菣閃菣릂苣袼뷯薽뷯钽뷯蒽†뷯膽뷯ₐ蚽뷯膽뷯讽볯薆臣醼볯邼볯뎂菣閃菣ꢂ菣袃臣ꞁꋥ隮臣鮁苣芀臣貂苣銂胣骀룥膀苣놂苣ꖃ菣ꪃ菣낂菣벃苣ꮁ뻤颭臣ꚁ胣袃菣鞃苣뎃蟥蚐臣袂苣醼볯醼볯膀볯骼볯邼臣蚈觥鞁胣ꆬ臣蚈觥꺁觥ꮁ볯鲀볯ꖗ雩鞢껦閁臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯覼鯩鞰裥肿苣뾽铧鞁臣뚼볯낼볯袼駧늌闥馨볯꺁藥ꚭ髧鲆鯩趽苣莃苣ꒂ돦㲕牢ਾ†믤许臣膀볯膽볯醼볯鎼飩뎮듦Ꞁ苣膀藥ꚭ髧鲆鯩趽돦莼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ臣꺁苣蚁臣겸껥馁苣讁臣设臣芁苣芀믤꺁苣隃苣ꒂ菣銂胣꺛髧꺁볯膽볯銂駧뺏臣讂듧麃ꃦꮁ臣蒁臣麡볤꺁꟦込臣龮雦馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼뷯뚼볯躼볯銂껥骮臣ꚁ駧뺏臣讂볯ꖼ볯銼볯鎼듧麃苣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃蛥ꮁ뷧辁胣ꦁ裥ꪁ苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣龜雩꺁뻥ꞁ胣내菨銂胣ꖻ룤꺁苣蚁臣뮛뷤龄迥Ꞁ觨ꂴ볯ꎼ볯銈볯궼볯ꖼ볯꒼뷯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼臣鎟觨馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼ꧨ겖볯㲉牢ਾ매ꖇ볯궼볯꾼룤꺁볯邼볯趽뷯込뷯겼†菣ꮃ菣讃菣꾂볯銈볯銼볯袼볯覽뷯趽뷯莼볯銼볯钼볯覼戼㹲뺹蟧꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯₭꒼뷯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼볯ꆼ뷯銽뷯銽뷯莼볯邼裢醼볯邼裢邼볯邼볯㲉牢ਾ매ꖇ볯궼볯꾼룤꺁볯邼뷯궼†볯ꎼ볯銈볯궼볯ꖼ볯ꆼ뷯銽뷯銽뷯莼볯邼裢醼볯邼裢邼볯颼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯��궸臣銼볯邼뷯궼†볯ꊼ볯ꎼ뷯㲌牢ਾ볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼볯覽뷯莽뷯莼볯閼볯鎼볯銈볯颼볯覼苣鲣藥鞁臣较菣꾂苣뎹ꇨꦡꇩ뚺뛦袼볯馽뷯貽뷯躽뷯₅莼볯ꢼ볯邼볯隼볯躼볯銼볯㲉牢ਾ†볯薅ꇥ鞃菣袃苣ꮃ볯㲉牢ਾ†볯銼韃†볯ꎼ볯銈볯궼볯ꖼ볯銼볯캐궼†볯ꎼ볯銈볯궼볯ꖼ볯㲉牢ਾ†볯邼뷯궼臣ꎼ볯銼裢꒼볯낼볯銂胣鎽蟩꺁볯邼볯鞃菣궃菣莃苣ꢁ臣节臣鲃菣蚃菣꾂苣鞁胣ꆬ臣膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯銂郥覜臣讂뿥膦蟩꺁볯ꊼ볯뎼룤ꞁ菣ꮃ菣莃苣릂臣讂胣蒐듧麃菣것菣袃臣膀볯趽볯꺁볯쎒ₗꎼ볯銼裢꒼볯낼볯銂뿥膦臣馁苣芀볯邼볎볯꺁볯쎒ₗꎼ볯銼裢꒼볯낼볯銂胣鞴뗦鞁臣내菨銂郥肂苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼볎볯꺁鳦芵鿦늉뿦ꚺ苣鞾苣芀臣꺁듧麃苣膀髦ꆝ믤许臣꒮룦ꮁ臣鎼볯蚈雩鎟觨馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯ꊼ볯ꎼ뷯銂郥肂볯쎒ₗ꒼볯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼볯隼볎볯₭꒼볯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼臣袂臣醼뷯궼†볯ꊼ볯ꎼ뷯覼戼㹲 薿ꛨ辇臣醼볯趽볯₭꒼볯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼苣膀볯邼뷯貽臣蚆賩ꆮ臣뮷諥鞁胣鲽裦閁苣讂臣趁郥薀臣趽볯뚺뛦ꮁ臣蒁臣醼볎볯꺁볯邼볯鞃菣궃菣莃苣銂럦袐臣膀藥ꮁ菣ꮃ菣莃苣릂臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣ꢼ볯뎼볯込볯ꖼ볯ꖼ볯銂럦ꂊ臣ꚁ胣銼韃뫦늶苣鲽ꏨ馁苣芀鳦貾臣膀볯ꊼ볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯쎒ₗ꒼뷯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼뫦늶臣膀賥袐觧鞃菣벃菣銂뫦ꎧ臣讂臣膂臣뾽铧閁苣鞾苣芀賥袐觧鞃菣벃菣꾁胣銼韃雨ꦉ뿦ꚺ臣鲽ꏨ閁苣讂臣ꢁ臣馕蓦馁苣芀鿦늉臣貂臣鞃菣벃菣銂苣蚁룤ꚺ듦蒵臣膀껦辇볯邼볎볯銂껦馁胣閼볯캐겼볯Ꚃ苣ꮃ臣銼韃†볯覽볯ꊼ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯鞽볯ꆼ볯뎼볯貽苣뮷諥馁苣芀髦ꆝ믤许臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鿦늉臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鯩鞰裥肿ꧦꢙ臣袂臣뾽铧릖돦꾁胣ꒂ苣뎃菣ꎃ菣ꮃ苣莃苣ꒂ돦袼볯ꎼ볯込볯뎼볯醼볯銼볯隼볯銼胣겜飦내鯦궸臣芏胨ꢁ臣ꚁ迦ꢔ臣貂苣覼臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂苣芀臣꺁ꧦꢙ臣膀菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃鏦鲽菩膀苣麃菣뎃駧覅臣袂臣ꪂ苣붂菣銈菣몙藥銂郥芙臣風賩馁苣覅귥뮳胣ꊳ뷥몙铧薣뷧膀鯩膵裥ꆾꋥ薹駥뺁臣꾁鯩Ꞝ裥ꆾꋥ薹駥膀臣袂臣꾂菣ꪃ菣늉듧銂諥략臣ꪁ臣覂苣Ꞃ菣궸臣뮛ꗦ銂賦ꖅ臣讂臣膂臣螃菣ꒂ苣銂郥肂胣薆铨��뎂菣钃菣벃苣뚈뻥许臣膀臣꺁駥랅臣袂苣膀菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣Ꚃ苣ꮃ蛥ꞁ胣내菨ꮁ꿥鞁臣膀뷤ꢔ胨貁菣궃苣ꦃ菣鞁臣뮛냦몈뿦鞃菣袃苣ꮃ苣龮ꇨ馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼ꧨ겖볯㲉牢ਾ†볯ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯醼볯㲉牢ਾ†볯钼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣钼볯閼뷯궼臣ꮼ볯貽胣銼뷯궼臣ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯膀볯邼뷯궼臣낂菣뎂菣릂胣邽볯鞼볯钼볯膀볯鎼볯趽볯鎽뷯㲍牢ਾ菣ꮃ菣讃菣꾂苣袃菣꾂볯醼볯邼볯쎐覼볯뺹蟧꒼볯뎼볯궸臣醼볯邼뷯螽볯趽볯€鞃菣궃菣莃苣醼볯鞼戼㹲ꪂ苣붂菣벃菣릂菣莃苣袼볯鎼볯鎼韃볯骼매ꖇ볯궼볯꾼룤꺁볯邼뷯궼†볯覽볯ꊼ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯㲉牢ਾ苣麃菣뎃苣袃菣꾂볯醼볯邼볯쎐覼볯뺹蟧꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯₭ꎼ볯銼裢꒼볯낼볯㲥牢ਾ볯ꊼ볯ꎼ뷯릂菣莃苣袼볯邼볯쎐覼볯뒰룤꺁볯邼볯趽볯₭ꆼ볯뎼볯貽胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊂ菣뮂苣鞃菣袃苣ꮃ볯㲉牢ਾ†볯躼苣莃苣ꒂ臣릁臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ鯩떥苣뾌藥馁苣讁臣龁臣뾽铧馁苣㲋牢ਾ†볯躼鯩膵裥ꆾꋥ薹駥銂뷤ꢔ臣ꚁ裥肿臣醃菣릂돦銂볯銧雩膀臩馁苣芀볯銧雩꺁裥肿觥風賩銂ꇨꎁ臣膀鷩몈뿦랼뫥銂뻥讂胣閼꟧鎖臣몈뿦貾꣨늌苣財臣ꚁ胣醼臦뚊藦ꮁ꿥馁苣ꦷ鋥銂ꧨ鎨臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯螃菣뾂裥邞볯㲉牢ਾ†菣벃苣銂胣钼볯邼뷯趽臣袂臣閼볯邼뷯趽臣膃菣趃菣ꮁ臣蒁臣겸껥閁苣讂胣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣銂럥鞁볥蒁臣몙藥랼뫥꺁귦辦賥钯臣鞁臣蚈黦鞁胣風賩馁苣芀곦蒁臣膀菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃臣랼뫥銂胣蒐苣莃苣ꒂ臣膃菣趃菣讁苣꺷臣閼臣芀菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃臣랼뫥銂胣내菨꺁귥ꢜ臣ꪁ臣讀裥ꮁ蟥蚐臣貂臣ꊂ菣뮂苣Ꚃ苣ꮃ臣覂郥颁鳦鎖臣鎖胣몙藥랼뫥銂꣨겸臣讂臣ꢁ臣袂苣膀뻥讂胣ꆬ臣ꞁ胣芙雩ꊖ闦ꢁ臣ꚁ臣鲿귧銂胣ꖻ룤꺁볥銂뷤ꢔ臣ꚁ뻥覂苣龁꿦ꢁ臣ꚁ꣨늌臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰ㄱ〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁菣벃苣銂胣肜裥꺁꿦袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵覼臣袂臣肜뻥꺁꿦袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵覼苣袨껧馁苣鎁臣ꮁ苣誂臣覂臣ꦁ胦ꮁ臣讂胣鎁苣覂臣膀裥肿苣躸臣讂觥꺁룤ꢃ臣龜雩뺁臣꾁藥ꚁ臣龜雩膀臣覂臣ꮁ裥肿鳦鎖臣鎖臣떂菣鞃菣��꺁苧꺁雩꺁맥螝꿦莼胥ꞁ臣讂胣ꆬ臣ꞁ裥肿볯鶼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵込볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꮁ꿥馁苣鲿귧銂胣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뎂菣袃菣벃菣꺁뿥钭苣膀触鮜臣릉胦銂鳦馁苣隌郥ꦉ볯设臣낁胣龃菣閃菣뢂菣覼臣颭鳥许臣袼菣뢂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣覼胣鶁臣ꚁ雨蚐귥蒚鯥邭臣麝귥ꢜ룤ꞁ볯趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯膀苣莃苣ꒂ苣龮雦馁苣鎁臣ꮁ苣誂뻥讂胣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯꺼볯誁苣뎁菣뢂戼㹲蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯낼볯ꮁ꿥馁苣鲿귧銂胣誸꣨꺁苣蚁臣袨껧馁苣芀臣꺁賥袐觧꺁苣뎃苣뒂菣릂菣뮴胦ꆼ苣膀믤许臣袂臣ꮁ껥ꦾ臣讂볯ચ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀闦钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㄰㤴㐹琮晩㸢〰㔰㄰㤴㐹琮晩ꃂ〰ㄱㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀볯꾁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣钯볨鲿귧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꚩ꣩隌郥ꦉ臣꺼뷯뚼듦Ꞁ臣袂臣뮘껥꺁臣膂臣뮛냦龔郧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣覼戼㹲 醃菣膃苣ꦃ菣鞃鯩鞰髧龔郧ꚭ苣膀뻥릠ꗧ貵꿧讃菣벃菣뎃臣誁臣讂菣袃菣Ꚃ菣膃菣趃菣隃菣莃苣벃臣릊諥誁苣뎁臩麊胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣芀菣莃菣讃菣벃菣뎃苣膀뻥릠ꗧ貵꿧讁苣颍鯩鞁胣꺼볯ꚼ볯閼볯躽뷯込뷯貽볯꺁귥ꢜ룤ꞁ볯鲀볯邼韦鎖鿥誤觧궸臣궶賦鞁臣袼鿥誤鿥난臣膀볯銼볯膀苣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣鞊铧ꦉ돨銂ꏨ薅臣龁볯薽뷯銽뷯芽뷯鎽뷯貽볯讁苣ꪁ苣覼胣辰臣ꪁ鯧蒾臣讃菣벃菣뎃볯떾껥鞏껥ꢙ胣뒛뻥颼胣醼볯캒趽볯꾁胣隦ꛨ蒚臣貐껥閁苣膀ꋥ薹駥ꮁ軦骶臣貂臣袅ꯧ꺁듧蒁苣ꦃ苣뮛ꗦ袼볯颽뷯躽†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯覼臣뺲鿦閁苣讂胣鎁臣貀鯩Ꞝ鯥骮胣ꊃ菣覃臣膀裢隼볯趽볯ꞁ듧麃苣鶿賦馁苣隌郥ꦉ臣ꦼ볯閼볯銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂胣閁苣ꮁ胣貀鯩膵鯥骮胣ꊃ菣覃臣膀鯩膵뗦ꖅ臣뺯臣讂듦開鯩趽駧龔苣隃菣莃苣馁苣鎁臣ꮁ臣醁苣膀賥袐觧꺁諥鮊苣ꚩ꣩馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣芀臣貂苣꺁껥鎨臣邵黦꾁胣隌郥ꦉ臣릊軧鞃菣閃苣벃菣꺁ꛨ骮臣ꊲ賧鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼볯늼볯讃菣벃菣뎃臣誁臣讂鯩Ꞝ鯥骮苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ†볯뒼볯떊諦Ꞁ菣袃菣Ꚃ菣뮛뗦銂胣醃菣膃苣ꦃ菣鞃諦鎡臣ꢅ듧麃菣ꪃ苣벃苣ꞃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯늼볯내菨鎽臣覂꣨늌臣龁胣風賩銂胣꒮룦袼듧銼볯莄볯ꞁ胣ꆼ뷯辽뷯膽뷯莽뷯₈銼볯邼볯鞢맥ꢙ볯ꆼ뷯辽뷯₎ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽볯銂뷤ꢔ臣膀軥覂菣Ꚃ苣ꒂ藩��菣릂鯩떥볯랼볯ꦼ볯떊諦鎼胣钼볯캭覼臣財臣龁胣ꢅ듧麃꟦邈苣몢ꫨ鞁臣貾胣風賩銂雩讧臣讂觥ꮁ胣钃菣莃菣뚺뛦銂胣내菨薆臣蒴볯閼裥鎖맥ꆡ賥鞁臣芀鯩膵苣銼胣閼뷯ꢼ뷯꺁雩ꞁ뷤龟뿦躁臣膀볯邼뷯ꢼ뷯ꮁ臣蒁臣膀菣뢂苣ꮃ뷥込臣떂菣鞃菣뎃苣鞁臣芀鯧鞈諦鞊苣膀볯邼胣鞼볯薼ꏨꎭ臣膀껥鎨苣骀臣ꚁ胩骶髧ꮁ菣讃苣ꪃ菣낂臣龁胣내菨薆菣骃菣袃뫦늶臣隤菩風賩뚺뛦ꢁ臣鎖臣늶雩뮛뷤袼裢鞼뷯뚼볯꾁胣螃菣뾂裥邞臣꾁胨꺅臣ꪁ臣ꎁ臣芀ꧨ鎨뫦늶苣膀蟩鮊꟩開ꯩ龀臧膵苣릂菣ꂃ볯螽뷯膽뷯覽뷯馽†뷯銽뷯隽뷯躽†뷯膽뷯钽†뷯薽뷯蚽뷯鎽뷯辽뷯覼볯뎼볯銈볯鞼볯랼뷯銽뷯薽뷯ₒꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ듧麃臣ꦁ铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꢔ蟩趏뿥꺁雩芿苣膀鯩Ꞝ鯥骮菣벃菣ꮁ臣蒁臣隼볯銧꿦ꮁ볯麛胣龮꣩릉껥꺁뿤膌鯩趽臣覂볯醼볯趽볯꺁ꧨ鎨鯩趽臣ꞁ胣내菨銂맧誂뿨鞁蓨蚈ꗦ馁苣鎁臣ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣隃菣莃苣릊黦銂胣ꆬ臣ꚩ꣩莿뫥뢁胩肂觥ꮁ菣ꦃ菣벃臣鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼뫦늶볯㲉牢ਾ†듧麃蛥뚺뛦袼뷯궼跥趽臣覼볯ꎼ뷯銈볯袼볯鎼볯覼胣꺼뷯ꎼ뷯袼볯邼볯膀볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯膀볯Ꞽ볯ꆼ볯醼볯閼볯膀볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯醼볯膀볯ꖼ볯ꖼ볯袼볯邼볯膀苣ꮃ苣벃苣袼볯覼胣邽볯鶼볯躼볯銼胣銼볯邼뷯꾼뷯趽胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃ꓥ뚺뛦袼뷯궼跥趽臣覼볯꺼뷯ꎼ뷯袼볯鎼볯覼胣ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯隼볯膀볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯钼볯覼胣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯覼胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯醼볯膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯鎼볯膀苣ꮃ苣벃苣袼볯躼볯覼胣ꢼ볯낼볯뎼볯醼볯覼胣ꎼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯覼胣꺼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯覼胣뒼볯뢼볯邼볯銼볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鎼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袼賥袐觧꺁볯膽볯膃菣趃菣뮘껥뮴胦ꮁ臣蒁臣꺁鯩膵鯥骮苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ†듧��苣膀藥내菨꺁꟦邈臣誁臣ꚁ胣궼뷯貽뷯覽뷯貽뷯趽뷯ₐ鞼볯邼볯鞢맥ꢙ볯ꆼ뷯辽뷯₎ꦼ뷯鎽뷯覼臣뮛뗦몛껥鞁臣芀菣Ꚃ苣ꒂ藩钃菣莃菣袼볯鲀볯궼볯袽뷯覼苣膀볯閼볯趽볯꺁볯銈苣ꮃ苣뎃藩膀볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯趽볯꺁볯Ꞽ볯ꆼ胣醼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯膀볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮼ볯ꢼ苣뾽铧鞁臣邽볯鞼볯鎼볯ꮁ럧鶡賥覼臣肺臣鞁臣芀듧麃苣膀볯钼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣鎼뷯궼臣ꮼ볯貽胣醼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯꺁볯膽볯貽胣誁苣뎁볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼臣鞴뗦鞁臣芀뷥邈觧銂苣벃菣馁苣趉臣膀菣骃菣袃鯩趽苣벂菣ꮁ臣龁볯随뻥궸臣膀뛦鎖鯩趽苣膀ꏨꎭ臣ꪁ臣ꎁ臣芀꣨늌臣膀껥ꦸ臣財臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣겜駧躘臣ꎻꇨ蒚臣隌郥ꦉ臣膀触鮜臣뮛뷤鶾귥讞菣袃菣Ꚃ菣膃菣趃菣뮴胦誁苣뎁臩麊胦銂鳦馁苣鎁臣貁ꛨ몇臣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼賥袐觧꺁볯銈黥ꎼ뷯뚼†볯躼볯뮘껥릉胦꺁ꓦ몇臣袂臣겸껥馁苣龁苣꺁苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ†볯覼賥袐觧꺁볯膽볯뮘껥릉胦銂苣莃苣ꒂ臣讂臣膂臣覅귥蒚雦閳戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀鯩趽뻤颭黥ꮂ菣랂苣ꂃ苣ꪂ菣膃菣趃菣꺁苣뎃苣뒂菣릂菣ꢁ臣ꚁ鳦ꢔ臣芁苣芀ꧨ鎨賥袐觧꺁苣뎃苣뒂菣릂菣릉胦銂胣ꖻ룤꺁苣蚁臣閩뻤鞁臣芀鯧蒚臣ꎼ뷯뚼苣몙迧馁苣내菨銂胣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣鞃菣벃菣薆臣꺽臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃鳦鎖臣貾胣鎁臣내菨銂胣鲆단骀鯩趽臣뺯臣ꚁ蓦鞏胦꺁鯨覅觨ꂴ臣鎟觨鞁臣芀ꧨ鎨賥袐觧銂胣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣鞃菣벃菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣내菨銂胣뮛냦蒚触떮臣몈뿦鞁胣麝菣궃菣꾂賥膃菣趃菣讁苣꺁볯膽볯鶾귥Ꞁ蛨뮛뷤꺁ꓥ隌苣략臣鞁胣鎁臣覤賥銂胣鲆단骀鯩趽蓦鞏胦늉듧ꞁꓦ몇臣袂臣겸껥鞁臣芀苣뎃苣뒂菣릂菣銂胣몈뿦ꮁ꿥鞁臣鮸냥鞁臣鲆鯩趽臣鞁臣鲤蟥鞁臣芀藥ꚭ髧鲆鯩趽苣莃苣ꒂ臣꾁胣Ꞽ뷯躽뷯膽뷯薽뷯誁苣뎁볯鎽뷯薽뷯ꮁ苣ꎁ臣風볨閁苣龁鯩趽蓦鞏胦ꚼ볯ꖼ볯뮂菣떂菣袼볯辽뷯骽뷯貽뷯骽胣ꪼ볯ꖼ볯誁苣뎁볯躼볯躼볯鎽뷯薽뷯袼볯馼볯閼볯貀볯辽뷯钽뷯螽뷯₅鎽뷯躽뷯覽뷯螽†뷯馽†뷯貽뷯辽뷯薽뷯莽뷯躽뷯薽†뷯薽뷯辽뷯膽뷯莽뷯₅薽뷯薽뷯螽뷯ₙ钽뷯膽뷯鎽뷯薽뷯ₒ覽뷯₎鎽뷯躽뷯貽뷯₅莽뷯貽뷯鎽胣膀볯覽뷯邽뷯馽뷯ₓꪼ†볯馼볯钼볯骼볯銼볯銼裢颼볯膀臣袂臣Ꞽ뷯躽뷯膽뷯薽뷯膀볯躼볯躼臣袂臣늼볯림��뒼뷯覽뷯躽볯醼볯馼볯覼胣ꦼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯₄覽뷯蒽뷯莽뷯钽뷯銽뷯ₓ辽뷯₆莽뷯貽뷯₌趽뷯趽뷯銽뷯躽뷯₅邽뷯钽뷯躽뷯覽뷯貽†뷯袽뷯钽†뷯鎽뷯₅蚽뷯閽뷯銽뷯鎽뷯薽뷯莽뷯₅銽뷯鎽뷯躽뷯躽뷯薽†뷯躽뷯銽뷯馽†뷯銽뷯躽뷯蚽뷯銽胣膀볯袽뷯趽†볯覽뷯貽†볯袼볯覼볯銼볯馼裢鞼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼苣膀鯨覅ꓥ隌苣袨룦馁苣龁苣꺁꣨겸駥袼뻤袁臣膀鯩趽볯ꒂ苣뎃菣궃菣隃菣벃菣벃볯뚼볯낼볯袼駧늌闥馨볯覼볯ꢁ뗧뾁郥鮁臣ꦈ铧鞁臣袼볯辽뷯骽뷯貽뷯骽볯ꪼ볯ꖼ볯膀볯躼볯膽뷯薽뷯覂볯醼볯馼볯覼胣ꎼ뷯貽뷯銈뷯膽뷯薽뷯₄膽뷯鎽뷯馽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯钽뷯辽뷯₎蚽뷯銽†뷯莽뷯薽뷯躽뷯躽뷯₇覽뷯躽裢莽뷯膽뷯躽뷯貽†뷯膽뷯螽뷯钽뷯趀†볯銽뷯螽†볯覽뷯莽뷯隽†볯辽뷯膽뷯ₙ钼볯馼볯骼볯鎼볯銈볯鎼볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯뮛냦몈뿦銂铧蒁臣뚼볯낼볯袼駧늌闥馨볯꺁藥ꚭ髧鲆鯩趽苣莃苣ꒂ雦閳볯㲉牢ਾ†볯鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯醼볯邼볯隃菣莃苣覼볯㲉牢ਾ†臣꺁苣莃苣ꒂ臣ꒁ臣ꚁ臣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣膀볯銼볯閽볯龃菣閃菣뢂菣ꞁ臣誂胣鎁臣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ苣膀볯閼뷯겼臣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶苣ꮐ苣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ볯閼뷯겼臣銼볯邼뷯궼뫦늶苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣钁裦鞁臣芀郥ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣꾁胣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣Ꚃ苣ꮃ苣馂臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯隃菣莃苣ꪁ臣覼볯㲉牢ਾ†臣꺁苣莃苣ꒂ臣ꒁ臣ꚁ臣趃苣蚃苣隃볯馃菣릂菣ꒂ菣覼苣뎃菣궃菣ꮃ臣膀볯궼볯꾼臣芁臣龁胣鎁苣銂胣銼볯閽볯꺁苣莃苣ꒂ럧鶡뛦銂郥肂苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣銼볯閽볯꺁볯薼†볯궼볯꾼볯ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶룤ꮁ볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ臩邈臣龁胣蒐苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣膀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣銂若袁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃駩뮎볯㲉牢ਾ†苣莃苣ꒂ菣것菣袃룤꺁菣ꦃ苣膃菣꾂볯뺁臣꾁苣莃苣ꒂ럧鶡뛦覼臣覂臣趛藥邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣銂胣貐臣覅귥蒚藩꺽룤ꞁ胣내菨銂郥뺁臣蒁菣것菣袃苣ꖼ볯ꦼ볯늼臣骀臩閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꧨꆾ臣龁胣鶁苣麁苣꺁裥ꮁ臣蒁臣꺁菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃臣뎹鷥ꒀ胣誁苣뎁돦랕苣膀꿦螎臣覤鯦誁苣뎁듦Ꞁ臣鞮蟥꺁觥ꮁ볯꾼볯鎼臣誁臣ꚁ룦鞮臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꚩ雨覼戼㹲 ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶볯㲚牢ਾ��菣릂볯袼볯薽뷯钽뷯颽†볯膽뷯₂뎼뷯邽뷯辽뷯钽臣袂臣ꚁꫨ붣臣貂臣覼戼㹲 †醼볯邼뷯궼†볯궼볯銈볯貽戼㹲 †钼볯閼뷯궼†볯ꎼ뷯㲌牢ਾ††볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ††볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼戼㹲 †醼볯趽볯낂菣뎂菣릂戼㹲 †뢵胩Ꞝ볯銼볯閼뷯꾼뷯趽볯銼볯邼胣鎼볯邼臣鞏껥꾏菨蒯鯥覼戼㹲 ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣閼볯邼뷯궼†볯膽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯뎼뷯螽뷯膽†駢ꊼ볯鞼볯邼볯㲉牢ਾ†매ꖇ볯궼볯꾼룤꺁볯邼볯趽뷯込뷯겼†볯貽뷯銽뷯躽뷯莽†볯銈볯銼볯袼볯覽뷯趽뷯₁꾙볯銼볯钼볯覼戼㹲 뺹蟧꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯₭꒼뷯뎼볯ꆼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯覼볯ꆼ뷯銽뷯銽뷯₁꾙볯邼裢醼볯邼裢邼볯邼볯㲉牢ਾ†매ꖇ볯궼볯꾼룤꺁볯邼뷯궼†볯ꎼ볯銈볯궼볯ꖼ볯ꆼ뷯銽뷯銽뷯₁꾙볯邼裢醼볯邼裢邼볯颼볯㲉牢ਾ†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤꺁볯邼볯趽볯₭ꆼ뷯覽뷯₄림뷯貽뷯辽뷯ₗ醼볯袼볯閽뷯辽뷯膽†駢뚼볯ꊼ볯ꎼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼苣莃苣ꒂ껥辇볯㲉牢ਾ†볯邼뷯겼胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣꒼볯뎼볯莿뫥覼戼㹲 邼볯閼볯袼볯閽볯꺁볯閼볯₅꒼볯뎼볯込볯閼볯뒰胣醼볯邼臣貸蟩芿闦覼胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯隌郥ꦉ臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃駦鎖볯㲉牢ਾ†볯邼胣銼볯蚈雩芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼ꏨ꺽볯㲉牢ਾ†臣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣銂胣ꆼ뷯貽뷯螽뷯辽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵랂苣蚃菣誸臣財臣ꎁ臣芀臣꺁苣릂菣ꂃ苣膀룤ꮁꓧ馁볯誸꣨ꆼ뷯貽뷯螽뷯辽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵ꮁ胣隌郥ꦉ菣것菣袃뿤ꆮ菣讃菣袃볯릂苣莃苣벃볯銂迥誂믤醁苣芀룤風苣뾂菣ꮂ菣꾁胣肸胩꺁菣것苣銂뿤膌臣讂볯蒐菣것苣꾁胣醼볯讀臣隌郥ꦉ菣것菣袃苣鶿賦馁苣覼胣ꦃ苣隃菣ꪃ菣銂胣鎼볯钼苣Ꞃ菣ꊽ볥꺁뫤膂苣鶃菣袃臣貂臣袼볯閽볯込苣Ꞃ菣꺁賥袐觧誁苣뎁苣뎃菣궃菣ꮃ볯궸雩鞃菣벃菣袼볯閼볯₅꒼볯뎼볯込볯閼볯놄苣ꪂ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣醼볯隼뷯궼苣袃菣꾂뫦늶볯ꢁ臣ꚁ볯辽뷯邽뷯閽뷯蒽†볯膽뷯膽뷯薽뷯薽뷯钽臣覂迥릮臣龁胣誸꣨鞃菣벃菣銂胣颼볯閽볯ꪂ苣붂菣벃菣늉듧뚺뛦궸臣貸蟩鞁臣膀볯쎒릂菣莃苣銂뷤붣臣龁胣鎼臣꺁볯뚼볯낼볯ꪃ菣肃菣銂胣궼뷯钽뷯閽뷯覽뷯袽뷯궃菣��菣ꊂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ볯貽뷯薽뷯銽뷯랂苣蚃菣ꮁ뗧뾁뻨肂胣醼臣ꂁ臣꺁볯뚼볯낼볯銂胣龮ꇨ醼鯥芁臣誂臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼駥랅臣궨껥覼戼㹲 覅귥蒚볯㲚牢ਾ††ꫨ뾁迥誂釥ꊳ闦骼볯邼볯骽戼㹲 †놊뗨ꊳ闩骼볯邼볯躽뷯㲍牢ਾ††駧覅돦랕볯钼볯邼뷯趽臣袂臣閼볯邼뷯趽戼㹲 †뮛냦몈뿦骼戼㹲 †醃菣릂맥骼볯醼볯醼뷯鎽戼㹲 ††몈뿦뮛뗦骼볯躼볯膽뷯邽戼㹲 ††몈뿦ꢑ돦낕볯馼볯ꢼ뷯㲚牢ਾ††裥肿觥꺁駦鎖볯銼꟧鎖戼㹲 †몈뿦芙雩骼볯銧雩㲓牢ਾ††裥肿뻥꺁駦鎖볯醼꟧鎖戼㹲 †ꊳ뷥骼뫤뢛鿧ꊽ돦㲢牢ਾ†볯鞃菣벃菣鞴뗦ꢙ臣궨껥覼戼㹲 ꖼ볯颽볯邼볯鞴뗦ꢙ臣ꒁ臣ꚁ臣궨껥꾁胣銼볯閽볯꺁껦馕蟩銂껦馁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣것菣袃黥骼볯颼볯㲔牢ਾ†苣ꒂ苣ꮃ臣꾙볯鎼戼㹲 뢵볦込賦ꪛ볯ꆄ臣㲗牢ਾ†裥ꢳ볯蚈돦릮蟩₏醼볯邼胣蚈돦膵胩₟醼胣蚈돦颫臣ₕ颼볯膀냦뎹臣蚈돦趽뷧₮銈볯邼胣뒰맥꺁뷯蚈돦趽뷧₮銈볯㲕牢ਾ†郥閼볯뢐볥颫臣ₕ钼볯膀냦뎹臣뢐볥趽뷧₮銈볯颼胣뒰맥꺁뷯뢐볥趽뷧₮銈볯膀郥閼胩ꚺ戼㹲 邼胣뢐볥꺁臩뚻†볯膀鳦芵髧ꪁ郥閼臣薁믥₶閼볯邼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꊂ菣뮂苣讉ꃩ覼戼㹲 ꢼ볯뎼†볯貽뷯薽뷯銽뷯㲏畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰臣誁臣讂触蚠臣龮ꇨ骼戼㹲醼볯₎ꮂ菣벃苣ꮃ볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣袼듧麃菣것菣袃볯銂苣ꮃ菣뮂菣ꊃ苣ꖃ菣ꮃ駢醼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鶼볯薼胣ꢑ鯥ꦸ뫥誁苣뎁볯袽볯궸臣薣ꇥ鞁臣芀戼㹲銼볯₎鲚ꏥ骼苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀苣ꮃ菣뮂菣讁苣随苣몇臣膀臣鞁臣낒ꋥ鲚ꏥꮁ胩躁臣鮁臣袼껦誂臣ꖷ꣧銂胣꒮룦誁苣뎁釥늛臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣財臣龁볯芀戼㹲鎼볯₎鞴뗦ꢙ볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣ꊼ뷯辽뷯薽뷯₋ꖼ볯颽볯邼볯誸臣邃苣림臣袂臣ꚁ듦蒵臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†ꓨ낕ꧨ겖裥ꢳ駥袼볯늼볯覼볯邃苣림룤꺁볯閼뷯겼臣ꎼ볯銼裢꒼볯낼볯袼臣袂臣覭臣蒁껥辇臣낼뷯閽뷯辽뷯覽뷯覼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣ꚁ胣醼볯閽볯ꮁ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†髩膣볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂髩膣臣骀臩閁臣讂胣㲂牢ਾ볯躼†苣ꮃ菣뮂菣骼껥ꦸ臣ꚁ볯邼裥鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃胣㲂牢ਾ볯躼†髩膣볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂髩膣臣骀臩閁臣讂胣㲂牢ਾ볯躼†듦蒵駥骼苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯覽뷯钽뷯讽†볯겼뷯钼볯閼룤ꞁ菣릂볯ꮁ苣ꎁ臣鞴뗦鞁臣芀戼㹲馼볯₎颫꿥ꚺ꟧膀苣蚃菣랂菣뎃볯㲚牢ਾ†��躼볯邼뷯겼苣궂苣躃菣ꮃ觨ꂴ藥ꮡ뫦늶볯邃苣림룤꺁볯閽볯₭꒼뷯뎼볯ꆼ볯銼볯鎼볯膀볯趽볯₭뚼볯ꊼ볯ꎼ臣袂臣鎼볯趽볯₭ꊼ뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼苣膀볯閽뷯覽볯銽뷯邽볯ꪂ菣ꦃ苣뎃볯銂뷤ꢔ臣ꚁ賥袐觧鞃菣벃菣袼볯閽볯꺁賥袐觧ꮁ苣ꎁ臣袺苣릂菣莃菣閁苣龁볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷯躼菣것菣袃苣ꎼ뷯ꊼ뷯랼뷯貽뷯袼苣閃菣ꒂ菣覼룤ꞁ럦袐臣龁볯鎼鯥膀볯邼뷯겼볯芀菣것菣袃苣隌郥ꦉ菣것苣誸臣薣ꇥ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 莽볯隌郥ꦉ菣것苣銂胣隌郥ꦉ菣것苣릂苣莃苣벃臣覂鯥躏臣膀臣鞁臣隌郥ꦉ菣것苣邃菣뎂菣覃苣膀ꫨ뾁迥ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒽볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣邃菣뎂菣覃苣膀ꫨ뾁迥誂胣鶁臣ꚁ볯莽뷯ꎼ뷯辽뷯薽菣莃苣ꮁ꟧開臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 薽볯ꪂ苣떂菣벃菣銂諥袁臣隌郥ꦉ臣銼볯閽볯銂胣뎼뷯覽볯貽뷯躽뷯螃菣궂룤꺁賥袐觧鞃菣벃菣讁苣뢐볥鞁胣鶁臣ꚁ苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣뮧臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ††뷯躼鳦芵苣莃苣ꒂ껥辇볯閼볯閽볯㲬牢ਾ††뷯覽볯肜뗧隌郥ꦉ뿦ꚺ볯醼볯閽볯㲭牢ਾ†뷯躼볯莽뷯ꎼ뷯辽뷯薽菣莃菣銂胣뒰룤꺁볯궼볯꾼臣袂臣閼볯ꢂ苣躃菣ꮃ룤ꞁ듦蒵臣ꚁ胣ꢂ苣躃菣ꮃ臣膌臣誶臣銂駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ볯邼볯₎ꮂ菣벃苣ꮃ볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀戼㹲醼볯躼†髩膣볯ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣肜뗧鲚ꏥꮁ胩躁臣鮁臣芀戼㹲醼볯躼†볯覽뷯鎽뷯芽뷯鎽뷯覽菣鲃菣袃苣벃菣骼髩膣苣Ꚃ菣鞃菣袃볯芽뷯銽뷯覽뷯銽†뷯閽뷯邽뷯钽볯讁苣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂迥誂蟥鞁胣내菨鞃菣벃菣銂볯뚼볯낼볯₲鎼볯钼裢醼臣膀臩鞁胣鶁臣ꚁ賦꒻苣膀臣ꚁ볯뚼볯낼볯꺁껥財苣讖꟥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼苣莃苣ꒂ苣ꒂ菣覃菣覼戼㹲 ꊂ菣뮂苣Ꚃ苣뎃菣벃볯鞽뷯躽뷯辽뷯覼裥骮鿥隺볯㲚牢ਾ††郥베臣讂菣것菣袃觢邼볯閼胣銋뗧閁苣讂菣것菣袃볯邼볯閼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣낕볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼菣벃苣뒕郧覼戼㹲 ꖼ볯ꦼ볯늼菣ꆂ苣ꮃ苣鮸냥閁臣ꚁ胣螃菣뾂菣벃苣ꮁ뻤ꚵ臣貂苣螃菣뾂臣辇苣躽룤閁臣讂胣꺛髧꺁볯ꒁ臣貀苣ꒂ菣覃菣趀苣膀郥ꖼ볯ꦼ볯늼菣ꆂ苣ꮃ臣覂菣ꎂ菣뾂菣ꮁ臣醁臣芀郥Ꚃ苣뎃菣벃臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣誁臣ꚁ룦骮臣貂臣趏뿥꺁룤ꢃ臣芁��芀곧醼臣Ꚃ苣뎃菣벃苣膀裥肿臣趉臣겸껥馁苣芀곧銼臣Ꚃ苣뎃菣벃臣膀룤風迥鲿臣钃菣꾂苣떂菣鞃菣뎃苣馁苣芀룤風볯ꒁ臣Ꚃ苣뎃菣벃臣钯苣뾽铧鞁臣膀迥鲿臣Ꞥ臣閁苣몱껥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼菣벃苣蚈黦覼戼㹲 肸韦誸꣨螃菣뾂苣膀볯ꦼ볯늼룤ꞁ迥蚛臣讂臣膀臣貂苣銂胣ꊂ菣ꮂ苣隃臣膀臣鞁臣鮸냥鞁臣ꊽ볥ꞁ볯辽뷯鎼臣ꊂ菣鞃菣벃菣鞁臣芀볯辽뷯鎼臣誁臣ꚁ룤ꚺ胣鶁苣麁苣讀胣꺁苣莃苣ꒂ菣것菣袃苣膀볯ꎼ볯鞏껥꾏菨ꪁ苣ꒂ菣覃菣誁苣뎁菣ꒂ菣龃菣꾂菣뎃苣銂꣦ꊴ臣讂臣ꢁ볯鞁臣袼볯ꎼ胢薽뷯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯늼볯ꊂ菣뮂苣覼戼㹲 袽볯늼볯뮘껥銂胣袽볯늼볯ꮁ臣蒁臣꺁꟦ꂀ臩鶼귥ꮁ苣ꎁ臣膀껥骮臣ꊽ돨ꊻ迦閁苣龁菣ꎃ苣讃菣몂菣ꂃ苣뾂菣몂듧麃ꃦ袼볯ꢼ볯覼臣誁臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣龁胣내菨꾁胣骤闦꺁뷯ꖼ볯Ꞽ菣ꎃ菣ꮃ苣몙迧鞁胣閼볯邼뷯ꆼ胣醼볯閼뷯ꆼ臣袽볯늼볯꺁ꓥ醐臣ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰鯩膵苣龔臣讂胣鎁臣릖돦꾁胣鎼볯钼苣Ꞃ菣ꊽ볥ꮁ臣蒁臣궸雩ꚇ郧辇볯趽뷯蒽뷯閽뷯銈뷯袽뷯辽뷯螽뷯邽뷯钽볯꺁鯩鞰铧蚐귥겸껥銂迥붃臣馁苣뎹鷩醃菣膃볯邽뷯膽뷯膽뷯ₒ邽뷯钽뷯袽볯薣뷧袼볯辽뷯랼뷯銽뷯鎽†볯뒼볯궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯覼苣뾽铧鞁臣芀뷯ꖼ볯Ꞽ飩뎮臣릊諥銂胣钠ꧧ鞁臣隌郥ꦉ臣醼볯醼볎볯膀볯躼볯캓궼胣醼볯캐궼胣誁苣뎁볯邼볎볯ꮁ臣겸껥鞁臣芀룤風賥袐觧銂胣鎼韃냦Ꞁ믤ꂊ럧鶡뛦袼뷯醽뷯薽뷯閽뷯ₓ膽뷯蒽뷯钽뷯辽뷯₎芽뷯蚽뷯薽뷯覼臣覂럦ꂊ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣袽볯늼볯ꮁ꿥鞁臣鮜臣鞁臣躽臣뮴胦銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯낼裢钼볯邼苣ꒂ苣뚂苣ꂃ苣莃苣ꒂ볯㲉牢ਾ†볯隌郥ꦉ臣뾪ꏨ覼戼㹲醼볯₎肉鳦閁苣讂賥袐觧銂胣Ꚃ苣ꮃ볯ꒁ臣龁苣颼뷯겼臣ꚁ胣낼뷯薽뷯辽†볯膽뷯邽뷯薽†볯覽뷯钽뷯覽뷯閽뷯覽뷯躽†볯辽뷯辽뷯袼볯뎼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ菣것菣袃臣龁볯鞼볯薼戼㹲 ꒼볯뎼볯込볯閼볯₅ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣銼뷯궼볯芀戼㹲銼볯₎誸꣨隌郥ꦉ苣蒴볯邼볯邼뷯邽뷯ꮁ臣ꆰ跥ꮁ臩莿裥ꊛ臣ꚁ胣誸꣨隌郥ꦉ臣늶믦銂苣Ꞃ菣꺁뫥ꮁ꟧開臣鮁臣芀戼㹲鎼볯₎낼볯낼†볯邼볯袼돨ꊽ觥膀볯閼볯₅꒼볯뎼볯込볯閼볯₅ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣邼볯銼볯覼苣膀苣Ꞃ��醼臣芁臣誂볯邼볯躽볯ꮁ臣膀볯뎼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵銂铧蒁臣鞃菣벃菣鞁臣芀戼㹲钼볯₎誸꣨隌郥ꦉ臣袂臣낼볯낼†볯邼볯銂듧醼볯邼볯銽뷯趽臣ꚁ냧颍臣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣膀賥袐觧ꢁ돨ꊽ觥꺁臩螈臣랷郥銂ꋧ鶿臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†룤風菣것菣袃臣覃菣ꒂ菣Ꚃ菣袼뷯銽뷯銈뷯辽뷯躽볯銂胣较苣릂菣궂菣벃菣銂냥ꪁ臣ꢁ苣鎼駦鎖뷤ꢔ臣ꚁ雩讧臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†룤風菣것菣袃苣膀ꯩ龜ꧧ袼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯薣뷧ꮁ꟧鞁胣鶁臣ꚁ菣ꦃ苣肃苣뎃菣궃苣릂苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯蚈雩馶뛧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁苣莃苣ꒂ菣궃菣뎂菣銂胣肉鳦꺁볯림볯銈볯閼볯ꊂ苣붂苣ꒂ菣袼볯림볯鎼볯钼胣ꎼ볯낼볯ꎼ볯膀볯림볯醼볯銼胣ꎼ볯낼볯ꎼ볯馼胣뺁臣꾁볯림볯銼볯隼볯ꮁ臣蒁臣ꦈ铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼苣莃苣ꒂ菣궃菣뎂菣覼戼㹲 ꖻ룤꺁藥ꚁ臣ꚩ雨銂胣ꚼ뷯馽뷯躽뷯₇늼뷯膽뷯薽뷯钽†볯覽뷯邽뷯躽뷯薽뷯袼볯늼볯㲤畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰볯銂뷤ꢔ臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†볯邼볯躽볯꺁뷯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂胣醼볯邼볯뮴胦뎂菣袃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣膀賥袐觧꺁苣Ꞃ菣膀臣袂臣邃菣꾂苣ꦃ菣覃臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀戼㹲銼볯₎颼볯邼뷯겼臣ꦁ裥ꪁ苣뎃菣궃菣ꮃ雨ꦉ볯鎼볯钼볯꾂菣袃菣麃苣벃菣膀볯ꎼ볯骼菣뎂菣뺂菣ꮃ胣醼볯銼볯膃苣궃菣뢂菣膀볯ꎼ볯馼볯ꦃ菣붂菣ꦃ苣벃菣膀臣龁臣銼볯隼볯鞃菣醃菣궃菣ꮃ볯蒽볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁鳦芵볯邼뷯궼볯銂胣겖觧뎂菣袃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†볯邼볯躽볯꺁볯邼볯趽볯₭ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰菣뎃藩ꦷꇨ늶볯邽볯颼볯钼볯銂胣醼볯邼볯뮴胦뎂菣袃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣膀雨ꦉ苣뎃菣궃菣ꮃ臣Ꚃ苣ꮃ胣誁苣뎁賥袐觧꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†볯邼볯趽볯₭ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰菣뎃藩ꦷꇨ늶볯邽볯颼볯钼볯궸臣隼볯邼뷯겼臣ꎼ뷯躽뷯銽뷯貽†볯躽뷯薽뷯钽†볯膽뷯閽뷯辽뷯辽뷯薽뷯袼볯膽뷯₎뚼뷯膽†볯銼볯醼볯覼苣膀菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣뎃菣궃菣ꮃ臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀臣꺁ꧨ겖臣ꒁ臣ꚁ臣鞮蟥꾁胣誸꣨醼볯邼볯뮴胦뎂菣袃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣꺁苣뎃菣꾂돨莿뫥ꮁ鿥ꖁ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†룤風菣것菣袃苣膀볯膽뷯辽볯貽뷯钽뷯㲅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯貽뷯辽뷯薽뷯莽뷯躽��薽†볯貽뷯钽뷯₅늼뷯膽뷯薽뷯袼볯낼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ臣趛藥ꮁ臣蒁臣낵鿦鞁臣芀戼㹲隼볯₎醼볯邼뷯궼†볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꪃ菣뢅럧鶡뛦袼볯ꎼ볯誁苣뎁볯ꎼ볯馼臣뺯臣讂볯邼뷯궼†볯㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꪃ菣뢅럧鶡뛦覼룤꺁볯ꆼ볯낼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯뎼뷯螽뷯膽胣肜뗧醼볯邼볎볯覼臣袂臣몟돨꺁볯邼볯躽볯銂胣ꢅ臣꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣趛藥몙铧蒚臣몟돨袼볯ꆼ볯骼볯캕궼†볯覽뷯覽뷯㲄畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯ꆼ볯ₔ늼뷯蒽胣銼볯馼볯醼볎볯₭뚼뷯隽뷯蒽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾銼볯馼†볯銽뷯薽뷯膀볯ꆼ볯骼볯캒궼†볯覽뷯覽뷯㲄畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯ꆼ볯ₒꊼ뷯閽뷯膀볯꒼볯馼볯醼볯캐궼†볯覽뷯覽뷯㲄畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼볯馼†볯貽뷯薽臣袂臣銼볯隼볯醼볯캐궼†볯覽뷯覽뷯㲄畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰†볯꒼볯ₖꊼ뷯閽뷯覼苣膀臣꺁臩螈臣ꎼ볯낼볯閼볯ꊂ苣붂苣ꒂ菣ꮁ꿥馁苣몟돨꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵ꮁ꿥鲿臣讂鳦芵뿦ꚺ臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†볯邼볯趽볯₭ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰菣뎃藩ꦷꇨ늶볯銼볯馼臣袂臣銼볯醼볯ꮁ꿥馁苣閼볯趽볯₭ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰菣뎃藩ꦷꇨ늶볯궸臣肉鳦꺁볯림볯钼볯邼苣ꒂ苣뚂苣ꂃ臣袂臣趆뻥낒볯銽뷯莽뷯莽뷯覽뷯螽볯ꦷꇨ늶볯鎼볯鎼뷯궼苣ꮃ苣벃苣銈볯銈菣릂菣Ꞃ菣袃胣邼볯钼跥趽볯趽뷯낂菣뎂菣릂裢隼裢鮃苣閃苣벃菣螃菣覃菣늂菣벃苣膀볯邼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀臣袂臣邼볯邼볯邼볯閼볯ꆼ뷯钽뷯蚽뷯膽뷯₍銼볯馼볯뎼뷯螽뷯膽臣覂藥讉臣龁ꧨ겖볯꺁볯邼볯躽볯銂胣誸꣨醼볯邼볯뮴胦뎂菣袃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣膀雨ꦉ苣뎃菣궃菣ꮃ臣Ꚃ苣ꮃ胣誁苣뎁賥袐觧꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣誸꣨肉鳦꺁苣ꒂ苣뚂苣ꂃ苣뮷諥鞁臣膀룤風触鮜臣ꊂ苣붂苣ꒂ菣꺁믤许臣肜뗧莿뫥銂뻥龁볯閼뷯궼†볯림볯鎼볯钼胣醼볯躽볯₭ꎼ볯낼볯ꎼ볯膀볯躽볯₭ꎼ볯낼볯ꆼ볯膀볯躽볯₭ꎼ볯낼볯ꎼ볯馼胣뺁臣꾁볯邼뷯궼†볯림볯銼볯隼胣㲂牢ਾ볯躼†룤風菣것菣袃苣膀껥ꦸ臣ꚁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀戼㹲馼볯₎誸꣨鞃菣벃菣銂胣꺼뷯躽뷯낼뷯膽뷯薽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꚼ뷯��閽뷯銽뷯鎽뷯薽뷯莽뷯₅낼뷯膽뷯薽†볯薽뷯蒽뷯銽볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵覼苣뾽铧鞁臣膀뫦늶臣趛藥ꮁ臣蒁臣낵鿦鞁臣芀戼㹲醼볯躼†볯낼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰臣螃菣뾂苣膀菣벃苣鎃苣ꖃ苣ꦃ苣뚂菣袼뷯膽뷯膽†뷯覽뷯閽뷯貽뷯骽뷯銽볯뢁臣ꒂ菣鶃菣袃臣ꦁ郥馁苣ꊽ볥ꮁꓥ鮏臣膀臣鞁臣늍뻥鞁臣螃菣뾂臣蚈黦銂껥蚺臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣醼꣧ꖻ룤꺁룤風볯림볯钼볯邼苣ꒂ苣뚂苣ꂃ臣뺯臣ꚁ胣鮜臣鞁臣躽臣뮴胦銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯膽뷯ₖ醼볯颼菣ꎃ菣ꮃ臣뺯臣讂胣겜駧躘臣뢁諦閁苣龁賥袐觧꺁듦Ꞁ臣膀ꇨ钼臣ꖻ룤ꮁꓧ馁胣ꢡ볯ꮁ臣蒁臣膀臣꺁꣨랏臣膀믤许臣辄釥銂鳦馁苣骼戼㹲貀볯讼볯趀臣膀볯銼볎볯銂蓦뎑臣鮼胣讼볯趀臣膀볯캒궼臣醼볯캐궼臣꺁雩銂蓦뎑臣鮼臣鞁臣貀볯趀臣膀볯醼볯캐궼苣辄釥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰ㄱ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㐱㤹⸴楴≦〾〰〵㐱㤹⸴楴쉦゠㄰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ芀㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ