(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
還元型補酵素Ｑ１０を含む錠剤が、ゼラチン及び酵母細胞壁から選択される少なくとも１種の水溶性被覆媒体で被覆されてなる、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤。
【請求項２】
還元型補酵素Ｑ１０を含む錠剤が、水溶性被覆媒体で被覆された後、更に油溶性被覆媒体で被覆されてなる、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
被覆媒体が、食品に許容されるものである請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
油溶性被覆媒体が、シェラック及びツェインから選択される少なくとも１種である請求項２に記載の固形製剤。
【請求項５】
被覆媒体による被覆の総量が、固形製剤の重量に対して、５重量％以上、９９．９重量％以下である、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率が、５０重量％以上である請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】
還元型補酵素Ｑ１０を含む錠剤を、ゼラチン及び酵母細胞壁から選択される少なくとも１種の水溶性被覆媒体にて被覆することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の製造方法。
【請求項８】
還元型補酵素Ｑ１０を含む錠剤を、水溶性被覆媒体で被覆した後、更に油溶性被覆媒体で被覆することを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
被覆媒体が、食品に許容されるものである請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項１０】
油溶性被覆媒体が、シェラック及びツェインから選択される少なくとも１種である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
被覆が０℃以上、１２０℃以下で行われることを特徴とする請求項７〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
還元型補酵素Ｑ１０を含む錠剤を、ゼラチン及び酵母細胞壁から選択される少なくとも１種の水溶性被覆媒体にて被覆することにより、得られる還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を安定化することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法。
【請求項１３】
還元型補酵素Ｑ１０を含む錠剤を、水溶性被覆媒体で被覆した後、更に油溶性被覆媒体で被覆することを特徴とする、請求項１２に記載の安定化方法。
【請求項１４】
被覆媒体が、食品に許容されるものである請求項１２又は１３に記載の安定化方法。
【請求項１５】
油溶性被覆媒体が、シェラック及びツェインから選択される少なくとも１種である請求項１３に記載の安定化方法。
【請求項１６】
４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率が、５０重量％以上である請求項１２〜１５のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれかに記載の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を、相対湿度７５％以下に調整された環境下におくことを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の取り扱い方法。
【請求項１８】
４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率が、８０重量％以上である請求項１７に記載の取り扱い方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤及びその製造方法、並びに、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法及び取り扱い方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
還元型補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０と比較して高い経口吸収性を示し、優れた食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等として有用な化合物である。
還元型補酵素Ｑ１０を得るための製法が先行文献に開示されている（特許文献１〜７）。しかしながら、還元型補酵素Ｑ１０は、分子酸素によって酸化型補酵素Ｑ１０に酸化されやすく、還元型補酵素Ｑ１０を食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等、或いはそれらの素材や組成物に加工する際、及び／又は、加工後取り扱う際の安定化が重要な課題として残されている。上記の取り扱いに際して、完全な酸素の除去或いは遮断は極めて難しく、特に加工時の加温や長期にわたる保存において、残存する或いは混入する酸素が大きな悪影響を及ぼし、酸化型補酵素Ｑ１０の副生といった品質面の問題に直結する。【０００３】
このように還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する（酸化から防護する）ことは非常に重要な課題であるが、現在まで還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持するための方法及び組成物に関する研究はほとんどなされていない。わずかに、還元剤を共存させた組成物並びにその製造法について記述した例（特許文献８）及び油脂中で還元型補酵素Ｑ１０を安定化させた例を認めるのみである（特許文献９）。【０００４】
この特許文献８には、１）還元型補酵素Ｑ１０、還元型補酵素Ｑ１０が酸化型補酵素Ｑ１０に酸化されるのを抑制するために有効な量の還元剤、及び、上記還元型補酵素Ｑ１０と前記還元剤を溶解するために有効な量の界面活性剤又は植物油又はこれらの混合物、そして、必要に応じて溶媒からなる組成物、２）上記組成物をゼラチンカプセル又はタブレットに製剤化した経口投与のための組成物、更に、３）酸化型補酵素Ｑ１０並びに還元剤を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで還元型補酵素Ｑ１０を含有する上記組成物を調製する方法が開示されている。【０００５】
しかしながら、上記特許文献８には、組成物中に含まれる還元型補酵素Ｑ１０の品質や安定化効果等に関する詳細な記述はない。又、上記の組成物やその調製方法は、組成物に複数の役割（すなわち、酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０に還元する反応の場としての役割及び還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する役割）を持たせるため、非常に複雑、煩雑なものとなっている。又、一般にアスコルビン酸類（還元剤）をゼラチンカプセルに封入した場合、ゼラチンカプセルの崩壊性が悪化することが知られており、これは生体への吸収性に悪影響を及ぼす。
更に、上記組成物やその調製方法においては、反応混合物がそのまま用いられている為、必ずしも安全とは言い難い点に注目すべきである。具体的には、酸化型補酵素Ｑ１０を還元型補酵素Ｑ１０に還元する際に還元剤としてアスコルビン酸類を用いているが、このアスコルビン酸類が酸化されて相当量のデヒドロアスコルビン酸類を生じ、それが上記組成物中に混入する点である。デヒドロアスコルビン酸類や分解により生成したシュウ酸は、アスコルビン酸類とは異なり、有害性が高い。例えば、肝臓や腎臓中の過酸化脂質量の増加と抗酸化物質の減少や腎臓中のシュウ酸量の増加が報告されており、酸化ストレスに対する抵抗力の低下や尿管結石を発症し易い等の副作用が懸念される。【０００６】
一方、特許文献９には、還元型補酵素Ｑ１０を酸化から防護するための方法として、還元型補酵素Ｑ１０を、主成分が油脂（但し、オリーブ油を除く）及び／又はポリオールからなり、且つ、還元型補酵素Ｑ１０の安定化を実質的に阻害しない組成物とすることを特徴とする還元型補酵素Ｑ１０の安定化方法が開示されているが、上述の安定化方法では、還元型補酵素Ｑ１０の安定性が不十分な場合もあり、又、特許文献８と同様に油脂及び／又は界面活性剤が必須である為、その適用範囲が限定されていた。
【特許文献１】ＷＯ０３／００６４０８号
【特許文献２】ＷＯ０３／００６４０９号
【特許文献３】ＷＯ０３／００６４１０号
【特許文献４】ＷＯ０３／００６４１１号
【特許文献５】ＷＯ０３／００６４１２号
【特許文献６】ＷＯ０３／００８３６３号
【特許文献７】ＷＯ０３／０３２９６７号
【特許文献８】ＷＯ０１／０５２８２２号
【特許文献９】ＷＯ０３／０６２１８２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記状況に鑑み、本発明の目的は、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等の分野において、安定性の高い、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤及びその製造方法、並びに、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法及び取り扱い方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体で被覆されている還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤は、固形製剤中の還元型補酵素Ｑ１０が分子酸素による酸化から驚くほど好適に防護されることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物が、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体で被覆されてなる、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤。
（２）還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物が、水溶性被覆媒体で被覆された後、更に油溶性被覆媒体で被覆されてなる、（１）に記載の固形製剤。
（３）被覆媒体が、食品に許容されるものである（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）被覆媒体が、水溶性被覆媒体である（１）又は（３）に記載の固形製剤。
（５）油溶性被覆媒体が、シェラック及びツェインから選択される少なくとも１種である（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）水溶性被覆媒体が、ゼラチン、糖、アラビアガム、プルラン、セルロース誘導体及び酵母細胞壁から選択される少なくとも１種である（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）被覆媒体による被覆の総量が、固形製剤の重量に対して、５重量％以上、９９．９重量％以下である、（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤。
（８）４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率が、５０重量％以上である（１）〜（７）のいずれかに記載の固形製剤。【００１０】
（９）還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体にて被覆することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の製造方法。
（１０）還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を、水溶性被覆媒体で被覆した後、更に油溶性被覆媒体で被覆することを特徴とする、（９）に記載の製造方法。
（１１）被覆媒体が、食品に許容されるものである（９）又は（１０）に記載の製造方法。
（１２）被覆媒体が、水溶性被覆媒体である（９）又は（１１）に記載の製造方法。
（１３）油溶性被覆媒体が、シェラック及びツェインから選択される少なくとも１種である（９）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）水溶性被覆媒体が、ゼラチン、糖、アラビアガム、プルラン、セルロース誘導体及び酵母細胞壁から選択される少なくとも１種である（９）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）被覆が０℃以上、１２０℃以下で行われることを特徴とする（９）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。【００１１】
（１６）還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体にて被覆することにより、得られる還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を安定化することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法。
（１７）還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を、水溶性被覆媒体で被覆した後、更に油溶性被覆媒体で被覆することを特徴とする、（１６）に記載の安定化方法。
（１８）被覆媒体が、食品に許容されるものである（１６）又は（１７）に記載の安定化方法。
（１９）被覆媒体が、水溶性被覆媒体である（１６）又は（１８）に記載の安定化方法。
（２０）油溶性被覆媒体が、シェラック及びツェインから選択される少なくとも１種である（１６）〜（１８）のいずれかに記載の安定化方法。
（２１）水溶性被覆媒体が、ゼラチン、糖、アラビアガム、プルラン、セルロース誘導体及び酵母細胞壁から選択される少なくとも１種である（１６）〜（１９）のいずれかに記載の安定化方法。
（２２）４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率が、５０重量％以上である（１６）〜（２１）のいずれかに記載の安定化方法。【００１２】
（２３）（１）〜（８）のいずれかに記載の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を、相対湿度７５％以下に調整された環境下におくことを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の取り扱い方法。
（２４）４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率が、８０重量％以上である（２３）に記載の取り扱い方法。【００１３】
以下に、本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書において、補酵素Ｑ１０とのみ記載した場合は、酸化型、還元型を問わず、両者が混在する場合には混合物全体を表すものである。
まず、本発明の固形製剤及びその製造方法について説明する。
本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤は、還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物が、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体で被覆されてなるものである。
又、本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の製造方法は、還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体にて被覆することを特徴とするものである。【００１４】
本発明の固形製剤に含まれる還元型補酵素Ｑ１０は、式（１）：【００１５】
【化１】
0005021319.tif 000002
【００１６】
（式中、ｎ＝１０である）で示される。
本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤は、還元型補酵素Ｑ１０を単独で含んでも良いし、酸化型補酵素Ｑ１０をさらに含んでも良い。
該固形製剤が、還元型補酵素Ｑ１０と酸化型補酵素Ｑ１０の両者を含む場合、還元型補酵素Ｑ１０が補酵素Ｑ１０の総量（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０及び酸化型補酵素Ｑ１０の合計）に占める割合は、特に制限されないが、還元型補酵素Ｑ１０が持つ機能を顕著に発揮させる観点から、例えば約２０重量％以上、普通約４０重量％以上、好ましくは約６０重量％以上、より好ましくは約８０重量％以上、更に好ましくは約９０重量％以上、特に好ましくは約９６重量％以上である。上限は１００重量％であり、特に限定されないが、普通約９９．９重量％以下である。
なお、還元型補酵素Ｑ１０、酸化型補酵素Ｑ１０の重量は、後述の実施例に記載の方法等により測定することができる。【００１７】
還元型補酵素Ｑ１０は、特開平１０−１０９９３３号公報に記載されているように、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により、酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の混合物を得た後、クロマトグラフィーを用いて、流出液中の還元型補酵素Ｑ１０区分を濃縮する方法等により製造できる。この場合には、上記還元型補酵素Ｑ１０中に残存する酸化型補酵素Ｑ１０を、水素化ホウ素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム等の一般的な還元剤を用いて還元した後、クロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。
又、還元型補酵素Ｑ１０は、既存の高純度補酵素Ｑ１０に上記還元剤を作用させて得ることができる。好ましくは、既存の高純度補酵素Ｑ１０等の酸化型補酵素Ｑ１０、或いは酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の混合物を、一般的な還元剤、例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、アスコルビン酸類等を用いて還元することにより得られたものである。より好ましくは、既存の高純度補酵素Ｑ１０等の酸化型補酵素Ｑ１０、或いは酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０の混合物を、アスコルビン酸類を用いて還元することにより得られたものである。【００１８】
本発明における、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体で被覆する前の固形組成物とは、還元型補酵素Ｑ１０を含有するものであれば特に限定されない。
本明細書に関する限り、当該固形組成物は、還元型補酵素Ｑ１０のみを用いて調製することもできる。その場合、還元型補酵素Ｑ１０の粉体や造粒物をそのまま、固形組成物として用い、これを被覆媒体で被覆して固形製剤としてもよい。
又、当該固形組成物は、好ましくは、公知の製剤化方法（例えば、第１４改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法）に従い、食品、化粧品、医薬品に許容される添加剤を用いて、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、硬カプセル剤及び軟カプセル剤等の経口投与形態に適した剤形にすることもできる。上記錠剤の好ましい形態として、チュアブル錠等を挙げることができる。【００１９】
又、上記固形組成物は、一般に利用される造粒法（例えば、水や有機溶媒を含む溶液或いは分散液を用いる噴霧造粒法、転動造粒法、押し出し造粒法、流動層造粒法等の湿式造粒法；粉粒状の結合剤を用いる流動層造粒法、転動造粒法等の乾式造粒法等）により、調製された造粒末と上記添加剤を混合し、圧縮成型することにより調製することもできる。【００２０】
上記添加剤としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましい。当該添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、色素、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、油脂、界面活性剤等が挙げられる。言うまでもなく、還元型補酵素Ｑ１０以外の他の活性成分を共存させることも妨げない。これら添加剤は、１種でも２種以上でも用いることができる。【００２１】
上記賦形剤としては、特に制限されないが、例えば、ショ糖（精製白糖、白糖）、乳糖、ブドウ糖、デンプン、コーンスターチ、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、特に制限されないが、例えば、デンプン、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント、アルギン酸等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、特に制限されないが、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化油等を挙げることができる。【００２２】
上記結合剤としては、特に制限されないが、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、プルラン、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等を挙げることができる。
上記色素としては、特に制限されないが、例えば、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素、クロロフィル等を挙げることができる。
上記凝集防止剤としては、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等を挙げることができる。【００２３】
上記吸収促進剤としては、特に制限されないが、例えば、高級アルコール類、高級脂肪酸類等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、特に制限されないが、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の有機酸等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、特に制限されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、蜜蝋等が挙げられる。【００２４】
上記油脂としては、特に制限されないが、例えば、動植物からの天然油脂であってもよく、合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマワリ種子油、カポック油、月見草油、シア脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油等を挙げることができる。動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができる。更に、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂（例えば、硬化油）も挙げることができる。言うまでもなく、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）も使用しうる。又、これらの混合物を使用しても良い。
中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１２、好ましくは８〜１２のトリグリセリド等を挙げることができる。
上記油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から、植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、オリーブ油、ＭＣＴ等を挙げることができる。【００２５】
上記界面活性剤としては、例えば、脂肪酸の部分グリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、リン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
脂肪酸の部分グリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２のモノグリセリドやジグリセリド等を挙げることができる。
プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２のモノエステルやジエステル等を挙げることができる。
リン脂質としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールアミン、カルジオリピン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、及び、これらの混合物等を挙げることができる。
ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、それぞれにおける脂肪酸部分の炭素数が６以上、好ましくは８以上のものが挙げられる。【００２６】
上記他の活性成分としては、食品、化粧品又は医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されず、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、ポリフェノール、有機酸、糖類、ペプチド、タンパク質等を挙げることができる。これらの中で特に抗酸化作用を有する活性成分が好ましい。例えば、グルタチオン、Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型α−リポ酸、トコトリエノール、ビタミンＥ（α−トコフェロール）及びそのエステル誘導体、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びそのエステル誘導体や塩、エリソルビン酸及びそのエステル誘導体や塩、ビタミンＡ及びそのエステル誘導体、カロテノイド、ルチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、リコペン、フラボノイド、Ｌ−カルニチン及びその酒石酸塩やフマル酸塩等の薬理的に許容される塩、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、マグネシウム、亜鉛、セレン、マンガン、リボフラビン、ナイアシンアミド、クルクミノイド、ぶどう種子や松の樹皮から抽出されるプロアントシアニジン、ＮＡＤＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、レスベラトロル、苔桃抽出物、オオアザミ抽出物、魚油等から濃縮して得られる高度不飽和脂肪酸等を挙げることができる。
好ましくは、グルタチオン、Ｌ−システイン、トコトリエノール、ビタミンＥ（α−トコフェロール）及びそのエステル誘導体、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びそのエステル誘導体や塩、エリソルビン酸及びそのエステル誘導体や塩、ビタミンＡ及びそのエステル誘導体、カロテノイド、ルチン、アスタキサンチン、リコペン、フラボノイド、Ｌ−カルニチンが挙げられる。これらの中で、還元型補酵素Ｑ１０の安定性の観点からは、カロテノイド、アスタキサンチン、ビタミンＥ及びそのエステル誘導体、ビタミンＣ及びそのエステル誘導体や塩等の抗酸化剤が好ましい。言うまでもなく、上記活性成分は２種以上の混合物として使用することもできる。【００２７】
本発明においては、固形組成物中の還元型補酵素Ｑ１０が分子酸素により酸化型補酵素Ｑ１０へ酸化されることを抑制する為に、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体を用いて、上記固形組成物を被覆する。
なお、上記被覆は、被覆が胃等で溶解し、補酵素Ｑが速やかに吸収される点で、腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）被覆以外のものが好ましい。ここにいう腸溶性被覆としては、ハイプロメロースフタレート（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、又は、薬学的に許容される腸溶性被覆成分を含む組成物が挙げられる。【００２８】
本発明で述べる油溶性被覆媒体としては、水以外の有機溶媒、例えば後述するアルコール類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類等に溶解する物質であれば特に制限されず、有機溶媒に対する溶解度（飽和溶液の重量に対する溶質の重量％）として、普通０．１重量％以上、好ましくは０．５重量％以上、より好ましくは１重量％以上のものである。
上記油溶性被覆媒体としては、例えば、高級脂肪酸の糖エステル、シェラック、セルロース誘導体、脂肪酸類及びそのエステル誘導体、油脂類、ツェイン等を挙げることができる。還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する観点から、好ましくは、シェラック、セルロース誘導体、ツェインであり、更に好ましくはシェラック、ツェインである。【００２９】
高級脂肪酸の糖エステルとしては、例えば、有機溶媒への溶解度が上記範囲であるショ糖パルミチン酸エステル等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、例えば、有機溶媒への溶解度が上記範囲であるエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びこれらのナトリウム塩（繊維素グリコール酸ナトリウム等）、カルシウム塩（繊維素グリコール酸カルシウム等）等が挙げられる。
脂肪酸類及びそのエステル誘導体としては、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、及びこれらのエステル類（例えば、これらのメチルエステル、エチルエステル）等が挙げられる。
油脂類としては、例えば、前記した油脂類が挙げられるが、固形製剤の品質を保持する観点より、常温で固体の油脂が好ましい。【００３０】
また、本発明で述べる水溶性被覆媒体としては、水に溶解する物質であれば特に制限されず、水に対する溶解度（飽和溶液の重量に対する溶質の重量％）として、普通０．１重量％以上、好ましくは０．５重量％以上、より好ましくは１重量％以上のものである。
上記水溶性被覆媒体としては、例えば、ゼラチン、糖、アラビアガム、高級脂肪酸の糖エステル、トラガント、ペクチン、プルラン、アルギン酸、乾燥卵白、ミルク、カードラン、セルロース誘導体、カゼイン、カゼイン化合物、デンプン、酵母細胞壁等を挙げることができる。還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する観点から、好ましくは、ゼラチン、糖、アラビアガム、プルラン、セルロース誘導体、酵母細胞壁であり、より好ましくは、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、酵母細胞壁であり、更に好ましくは、ゼラチン、セルロース誘導体、酵母細胞壁であり、特に好ましくは酵母細胞壁である。【００３１】
上記糖としては、ショ糖（精製白糖、白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、トレハロース等の単糖類及び二糖類、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水飴、還元乳糖等の糖アルコール類、デキストリン、マルトデキストリン等の多糖類等が挙げられる。
高級脂肪酸の糖エステルとしては、例えば、水への溶解度が上記範囲であるショ糖パルミチン酸エステル等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、例えば、水への溶解度が上記範囲であるエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びこれらのナトリウム塩（繊維素グリコール酸ナトリウム等）、カルシウム塩（繊維素グリコール酸カルシウム等）等が挙げられる。
なお、高級脂肪酸の糖エステル、セルロース誘導体は、エステルの種類や重合度等によって、溶解度を調節することができる。【００３２】
上記被覆媒体の内、食品に許容される油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体が好ましい。本明細書において、食品に許容される被覆媒体とは、食品業界で使用されうる非毒性の任意の被覆媒体を意味する。そのような被覆媒体としては、特に限定されないが、ゼラチン、糖、アラビアガム、プルラン、アルギン酸、セルロース誘導体、酵母細胞壁、シェラック、ツェイン等が挙げられる。
又、上記被覆媒体の内、生体内での崩壊性及び吸収性の観点から、水溶性被覆媒体が好ましい。【００３３】
言うまでもなく、これら被覆媒体は、１種でも２種以上の混合物としても使用でき、又、個別に２回以上被覆することもできる。【００３４】
固形組成物の防湿性、耐水性を高める為に、例えば、まず油溶性被覆媒体にて固形組成物を被覆後、更に水溶性被覆媒体を用いて被覆することが挙げられる。具体的には、好ましくは、シェラック、エチルセルロース等にて固形組成物を被覆後、更に、糖、ゼラチン、酵母細胞壁、セルロース誘導体等を用いて被覆することであり、より好ましくは、シェラックにて固形組成物を被覆後、更に糖を用いて被覆することである。【００３５】
又、水溶性被覆媒体にて被覆された固形組成物の防湿性、耐水性を高める為に、例えば、まず水溶性被覆媒体にて固形組成物を被覆後、更に油溶性被覆媒体を用いて被覆することが挙げられる。具体的には、好ましくは、ゼラチン、酵母細胞壁、セルロース誘導体等にて固形組成物を被覆後、更にシェラック、ツェイン等を用いて被覆することであり、より好ましくは、酵母細胞壁にて固形組成物を被覆後、更にシェラックを用いて被覆することである。【００３６】
上記のような油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体で、還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を被覆することができるが、言うまでもなく、還元型補酵素Ｑ１０のみを直接、被覆することもできるし、前述の様に公知の方法により調製した固形組成物を被覆して、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤にすることもできる。【００３７】
又、上記固形組成物を上記被覆媒体で被覆する際、好適な被膜を形成させるため等に、必要に応じて助剤を添加することができる。
助剤としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、食品に許容できるものが好ましく、例えば、界面活性剤、可塑剤、色素等が挙げられる。【００３８】
上記界面活性剤としては、特に制限されないが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート等を挙げることができる。
上記可塑剤としては、特に制限されないが、例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、植物油、魚油、動物油等を挙げることができる。
上記色素としては、特に制限されないが、例えば、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素、クロロフィル等を挙げることができ、特に酸化チタン、カラメルが好ましい。【００３９】
上記被覆媒体による被覆は、公知の方法、例えば、パンコーティング法、乾式コーティング法、転動コーティング法、流動コーティング法等により実施できる。【００４０】
又、上記被覆媒体は、これを溶解できる水や有機溶媒を含むこともできる。
前記有機溶媒の種類としては、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられるが、アルコール類が特に好ましい。言うまでもなく、有機溶媒を２種類以上混合した混合液、水とアルコール類の混合液、水とケトン類の混合液等も好適に使用しうる。【００４１】
更に、上記被覆を行う際の温度は、特に限定されないが、還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する観点又はコストの観点から、普通約１２０℃以下、好ましくは約１００℃以下、より好ましくは約８０℃以下、更に好ましくは約６０℃以下、特に好ましくは約４０℃以下である。この場合、温度下限は、普通約０℃以上、好ましくは約１０℃以上、より好ましくは約１５℃以上、更に好ましくは約２０℃以上、特に好ましくは約２５℃以上である。【００４２】
又、上記のようにして得られた本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤、特に散剤、細粒剤、顆粒剤等は、加工せずとも好適に使用しうるが、圧縮成型により、錠剤、丸剤等に加工することもでき、更にゼラチン等の硬カプセル剤、軟カプセル剤等に充填することもできる。【００４３】
本発明の効果を最大限に発揮するため、還元型補酵素Ｑ１０の安定性の観点より、全ての製造工程或いは一部の製造工程を、脱酸素雰囲気下で行うことが好ましい。例えば、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、炭酸ガス等の不活性ガス等の脱酸素雰囲気下で、全ての製造工程を実施することが好ましい。
又、本発明の製造方法は、常圧下、加圧下、減圧下のいずれでも実施することができる。【００４４】
上記のようにして得られた固形製剤において、還元型補酵素Ｑ１０を含む固形製剤の重量（１００重量％）に対する、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体の重量割合（％）は、特に制限されないが、コスト及び形成された被膜の機能を発揮する観点から、上限値は、普通約９９．９重量％以下、好ましくは約９０重量％以下、より好ましくは約８０重量％以下、更に好ましくは約７０重量％である。又、下限値は、普通約５重量％以上、好ましくは約１０重量％以上、より好ましくは約１５重量％以上、更に好ましくは約２０重量％以上、特に好ましくは約２５重量％以上である。なお、ここで被覆媒体の重量は、製剤後の被覆媒体の重量である。【００４５】
又、固形製剤中の還元型補酵素Ｑ１０の含有量は、特に限定されないが、還元型補酵素Ｑ１０の有効性等の観点や製剤化のし易さの観点から、好ましくは０．１〜９５重量％、より好ましくは１〜９０重量％である。【００４６】
本発明の固形製剤は、４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率（初発の還元型補酵素Ｑ１０の重量に対する、保存後の還元型補酵素Ｑ１０の重量の比率）が、約５０重量％以上、好ましくは約６０重量％以上、より好ましくは約７０重量％以上、更に好ましくは約８０重量％以上、特に好ましくは約９０重量％以上である。
本発明の固形製剤を保存する際の温度の上限は、還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する観点から、普通約１００℃以下、好ましくは約８０℃以下、より好ましくは約６０℃以下、更に好ましくは約４０℃以下、特に好ましくは約２０℃以下である。温度の下限は、普通約−１００℃以上、好ましくは約−８０℃以上、より好ましくは約−６０℃以上、更に好ましくは約−４０℃以上、特に好ましくは−２０℃以上である。
保存雰囲気中の湿度は、特に限定されないが、還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する観点から、相対湿度として、上限は、普通約９０％以下、好ましくは約８０％以下、より好ましくは約７５％以下、更に好ましくは約６０％以下、なかんずく約４０％以下であり、下限は、０％以上である。【００４７】
次に、本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法及び取り扱い方法について説明する。
本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法は、還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物を、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体にて被覆することにより、得られる還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を安定化することを特徴とするものである。
又、本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の取り扱い方法は、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を、相対湿度７５％以下に調整された環境下におくことを特徴とするものである。【００４８】
本明細書で述べる安定化とは、還元型補酵素Ｑ１０が酸化型補酵素Ｑ１０に酸化されることを抑制することを示す。
又、本明細書にて述べる取り扱いとは、ある物に対して外的な作用を施すことにより、その物の機能を維持又は発揮させることである。取り扱いの例は、特に限定されないが、コーティング機からの払い出し、包装、梱包、保存、貯蔵、移送等を含み得る。好ましくは保存である。【００４９】
又、本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法及び取り扱い方法での、保存又は取り扱い温度の上限は、還元型補酵素Ｑ１０を安定に保持する観点から、普通約１００℃以下、好ましくは約８０℃以下、より好ましくは約６０℃以下、更に好ましくは約４０℃以下、特に好ましくは約２０℃以下である。この場合、温度の下限は、普通約−１００℃以上、好ましくは約−８０℃以上、より好ましくは約−６０℃以上、更に好ましくは約−４０℃以上、特に好ましくは−２０℃以上である。【００５０】
更に、上記固形製剤を４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率は、約５０重量％以上、好ましくは約６０重量％以上、より好ましくは約７０重量％以上、更に好ましくは約８０重量％以上、特に好ましくは約９０重量％以上である。【００５１】
本発明の還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定化方法及び取り扱い方法では、保存雰囲気中の湿度が重要であり、その湿度を調整することで、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤の安定性を著しく向上させることが出来る。相対湿度の上限は、普通約９０％以下、好ましくは約８０％以下、より好ましくは約７５％以下、更に好ましくは約６０％以下、なかんずく約４０％以下であり、このように調整された環境下で、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤を、更に安定に取り扱うことができる。相対湿度の下限は、０％以上である。【００５２】
又、上記の様に保存雰囲気中の湿度を調整した、好ましい実施態様での４０℃、空気中、遮光条件下に３０日間保存後の還元型補酵素Ｑ１０の保持率は、約８０重量％以上、好ましくは約８５重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、更に好ましくは約９５重量％以上、特に好ましくは約９７重量％以上である。【００５３】
上記相対湿度が調整された環境は、例えば、環境からの除湿；除湿された気体（空気でもよいが、好ましくは乾燥不活性ガス）の環境への導入等により与えられる。上記除湿は、特に制限されないが、湿気の氷結、除湿機や乾燥剤（シリカゲル、塩化カルシウム、合成ゼオライト等）等の使用により達成される。言うまでもなく、相対湿度が調整された環境が与えられれば、その方法は特に問わない。【００５４】
又、本発明の効果を最大限に発揮するため、還元型補酵素Ｑ１０の安定性の観点より、当然のことながら、上記固形製剤の保存や取り扱いを脱酸素雰囲気下で行うことが好ましく、例えば、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、炭酸ガス等の不活性ガス等の脱酸素雰囲気下で、本発明を実施することが好ましい。【００５５】
尚、本発明で得られた還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤は、ガラス製のボトル、プラスチック製のボトル、プラスチック袋、アルミラミネート袋等を用いて、取り扱う、例えば包装、梱包を行うことができる。上記の取り扱い、例えば包装、梱包においては、その素材として、例えばガラス、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等が挙げられ、又、上記ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等にアルミ等の金属フィルムをラミネートしたものも好適に使用しうる。尚、ポリエチレン等の比較的ガスバリア性、防湿性が低い素材を用いた場合、外袋にアルミラミネート等のガスバリア性、防湿性に優れた素材を用い、２重以上の包装、梱包を行うことが好ましい。【００５６】
又、上記の資材を用いて、ＰＴＰ包装、三方シール包装、四方シール包装、ピロー包装、ストリップ包装、アルミ成型包装、スティック包装等とすることもできる。包装、梱包後には、必要に応じて、鋼鉄製のドラム、樹脂製のドラム、ファイバードラム、ダンボール等に入れて輸送、保管を行うことができる。又、言うまでもなく、シリカゲル、塩化カルシウム、合成ゼオライト等の防湿剤を同封することもできる。
【発明の効果】
【００５７】
本発明によれば、空気中で不安定な還元型補酵素Ｑ１０を極めて安定に保持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
以下に実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、還元型補酵素Ｑ１０の純度及び還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）は、下記ＨＰＬＣ分析により求めた（重量比（％）＝還元型補酵素Ｑ１０／（酸化型補酵素Ｑ１０＋還元型補酵素Ｑ１０）×１００）。
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ製）２５０ｍｍ（長さ）４．６ｍｍ（内径）、移動相；Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ＝４／３（ｖ／ｖ）、検出波長；２１０ｎｍ、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、還元型補酵素Ｑ１０の保持時間；９．１ｍｉｎ、酸化型補酵素Ｑ１０の保持時間；１３．３ｍｉｎ。【００５９】
（合成例１）
１０００ｇのエタノール中に、１００ｇの酸化型補酵素Ｑ１０結晶、６０ｇのＬ−アスコルビン酸を加え、７８℃にて撹拌し、還元反応を行った。３０時間後、５０℃まで冷却し、同温を保持しながらエタノール４００ｇ、水１００ｇを添加した。このエタノール溶液を撹拌しながら、１０℃／時間の冷却速度で２℃まで冷却し、冷エタノール、冷水の順で洗浄し、得られた湿結晶を減圧乾燥することにより、白色の乾燥結晶９５ｇを得た（有姿収率９５モル％）。尚、減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。得られた結晶の純度は９９．１％、還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）は９９．０％であった。【００６０】
（合成例２）
合成例１にて得られた還元型補酵素Ｑ１０結晶、結晶セルロース（アビセル）、コーンスターチ、乳糖を下表に示す割合で混合し、更にステアリン酸マグネシウム（１重量部）を混合し、混合末とした。得られた混合末を篩にて整粒して、得られた整粒末をロータリー打錠機にて打錠を行い、還元型補酵素Ｑ１０を３０ｍｇ含む総重量１５０ｍｇの素錠を得た。
還元型補酵素Ｑ１０結晶                        ２０重量部
結晶セルロース（アビセル）                  ２０重量部
コーンスターチ                                ２０重量部
乳糖                                            ３９重量部【００６１】
（実施例１）
合成例２で得た還元型補酵素Ｑ１０を含有する素錠に、酵母細胞壁（キリンビール製、イーストラップ）水溶液５００ｇ、グリセリン４ｇからなる溶液を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約５０ｍｇの酵母細胞壁で被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。【００６２】
（実施例２）
合成例２で得た還元型補酵素Ｑ１０を含有する素錠に、精製水４５０ｇ、ゼラチン（新田ゼラチン製、ＡＰＨ−１００）５０ｇからなる溶液を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約５０ｍｇのゼラチンで被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。【００６３】
（実施例３）
合成例２で得た還元型補酵素Ｑ１０を含有する素錠に、精製水４５０ｇ、水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、メトローズ９０ＳＨ−０４）５０ｇからなる溶液を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースで被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。【００６４】
（実施例４）
合成例２で得た還元型補酵素Ｑ１０を含有する素錠に、シェラックエタノール溶液（岐阜セラツク製）を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約３０ｍｇのシェラックで被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。【００６５】
（実施例５）
合成例２で得た還元型補酵素Ｑ１０を含有する素錠に、シェラックエタノール溶液（岐阜セラツク製）を噴霧し、乾燥を行い、防湿コーティングを施した。更に、この錠剤に対し、精製水４４ｇ、精製白糖４４ｇ及びアラビアガム１２ｇ（伊那食品工業製、アラビアガムＡ）からなる水溶液を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約８０ｍｇの精製白糖及びアラビアガムで被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（糖衣錠）を製造した。【００６６】
（実施例６）
合成例２で得た還元型補酵素Ｑ１０を含有する素錠に、酵母細胞壁（キリンビール製、イーストラップ）水溶液５００ｇ、グリセリン４ｇからなる溶液を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約５０ｍｇの酵母細胞壁で被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。更に、この固形製剤に、シェラックエタノール溶液（岐阜セラツク製）を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約２ｍｇのシェラックで被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。【００６７】
（実施例７）
合成例１にて得られた還元型補酵素Ｑ１０結晶、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、エタノールを下表に示す割合で混合、攪拌、乾燥を行い、還元型補酵素Ｑ１０結晶を含む顆粒を調製した。該顆粒に、酵母細胞壁（キリンビール製、イーストラップ）水溶液５００ｇ、グリセリン４ｇからなる溶液を噴霧し、乾燥を行い、顆粒７０ｇあたり約３０ｇの酵母細胞壁で被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（顆粒）を製造した。この固形製剤（顆粒）に、ステアリン酸マグネシウム（顆粒１００重量部に対して１重量部）を混合して混合末とし、ロータリー打錠機にて打錠を行い、還元型補酵素Ｑ１０を３０ｍｇ含む総重量２００ｍｇの錠剤を得た。
還元型補酵素Ｑ１０結晶                    ２０重量部
ヒドロキシプロピルセルロース              ６重量部
乳糖                                          ７３重量部
エタノール                                   ５０重量部【００６８】
（実施例８）
合成例１にて得られた還元型補酵素Ｑ１０結晶、結晶セルロース（アビセル）、コーンスターチ、精製白糖を下表に示す割合で混合し、更にステアリン酸マグネシウム（１重量部）を混合し、混合末とした。得られた混合末を篩にて整粒して、得られた整粒末をロータリー打錠機にて打錠を行い、還元型補酵素Ｑ１０を１００ｍｇ含む総重量５００ｍｇのチュアブル錠を得た。該チュアブル錠に、酵母細胞壁（キリンビール製、イーストラップ）水溶液５００ｇ、グリセリン４ｇからなる溶液を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約１７０ｍｇの酵母細胞壁で被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（チュアブル錠）を製造した。更に上述の固形製剤に、シェラックエタノール溶液（岐阜セラツク製）を噴霧し、乾燥を行い、１錠あたり約４０ｍｇのシェラックで被覆された還元型補酵素Ｑ１０を含有する固形製剤（コーティング錠）を製造した。
還元型補酵素Ｑ１０結晶                      ２０重量部
結晶セルロース（アビセル）                １０重量部
コーンスターチ                                 ５重量部
精製白糖                                      ６４重量部【００６９】
（実施例９）
実施例１〜４、６〜８で製造したコーティング錠を、遮光、空気中、４０℃、相対湿度６０％に調整した環境下で保存し、１５日後、３０日後の還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）を上記ＨＰＬＣ分析により求めた。結果を表１に示す。又、比較の為、コントロールとして合成例２で得た素錠の結果も合わせて示す。尚、遮光、空気中、４０℃、相対湿度６０％に調整した環境下で３０日間保存し、還元型補酵素Ｑ１０が約８０重量％以上残存したものを、安定化されているとして評価した。【００７０】
【表１】
0005021319.tif 000003
【００７１】
（実施例１０）
実施例１で製造したコーティング錠を、遮光、空気中、４０℃、各相対湿度（１０％、４０％、６０％、７５％）に調整した環境下で保存し、１５日後、３０日後の還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）を上記ＨＰＬＣ分析により求めた。結果を図１に示す。尚、遮光、空気中、４０℃、各相対湿度に調整した環境下で３０日間保存し、還元型補酵素Ｑ１０が約８０重量％以上残存したものを、安定化されているとして評価した。【００７２】
（実施例１１）
実施例２で製造したコーティング錠を、遮光、空気中、４０℃、各相対湿度（１０％、４０％、６０％、７５％）に調整した環境下で保存し、１５日後、３０日後の還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）を上記ＨＰＬＣ分析により求めた。結果を図２に示す。尚、遮光、空気中、４０℃、各相対湿度に調整した環境下で３０日間保存し、還元型補酵素Ｑ１０が約８０重量％以上残存したものを、安定化されているとして評価した。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明によれば、空気中で不安定な還元型補酵素Ｑ１０を極めて安定に保持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】実施例１で製造したコーティング錠を遮光、空気中、４０℃、各相対湿度（１０％、４０％、６０％、７５％）に調整した環境下で保存した場合の１５日後、３０日後の還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）を示す。
【図２】実施例２で製造したコーティング錠を遮光、空気中、４０℃、各相対湿度（１０％、４０％、６０％、７５％）に調整した環境下で保存した場合の１５日後、３０日後の還元型補酵素Ｑ１０の重量比（％）を示す。
【図１】
0005021319.tif 000004
【図２】
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