(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
変性デンプン、並びにカチオン及びヒドロコロイド又はヒドロコロイドの混合物からなる硬化系からなる医薬用カプセル製造用膜形成組成物であって、変性デンプンがヒドロキシプロピル化デンプン及びヒドロキシエチル化デンプンからなる群から選択され、硬化系のヒドロコロイドが、ゲランゴム又はκ−カラゲナンから選択される膜形成組成物。
【請求項２】
硬化系が更に金属イオン封鎖剤を含む、請求項１記載の膜形成組成物。
【請求項３】
硬化系のヒドロコロイドが多糖類から選択される、請求項１記載の膜形成組成物。
【請求項４】
硬化系の金属イオン封鎖剤又は金属イオン封鎖剤の混合物が、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸又はそれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン又はβ−シクロデキストリンから選択される、請求項２記載の膜形成組成物。
【請求項５】
金属イオン封鎖剤又は金属イオン封鎖剤の混合物が、エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩又はクエン酸もしくはその塩から選択される、請求項４記載の膜形成組成物。
【請求項６】
組成物の重量に基づいて０〜４０％の範囲の可塑剤をさらに含む、請求項１記載の膜形成組成物。
【請求項７】
可塑剤又は可塑剤の混合物が、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、スクロース、コーンシロップ、フルクトース、ジオクチル−ナトリウムスルホスクシナート、トリエチルシトラート、トリブチルシトラート、１，２−プロピレングリコール、グリセロールのモノ−、ジ−もしくはトリアセタート又は天然ゴムから選択される、請求項６記載の膜形成組成物。
【請求項８】
組成物の重量に基づいて０〜１０％の範囲の着色剤をさらに含む、請求項１記載の膜形成組成物。
【請求項９】
着色剤又は着色剤の混合物が、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−又はインジゴイド染料、鉄酸化物もしくは鉄水酸化物、二酸化チタン又は天然染料から選択される、請求項８記載の膜形成組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物から製造される医薬用カプセル。
【請求項１１】
コーティングを有する、請求項１０記載の医薬用カプセル。
【請求項１２】
コーティングが、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸ゼラチン、ヒプロメロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタラート又はそれらの混合物から選択される、請求項１１記載の医薬用カプセル。
【請求項１３】
カプセルがハードカプセルであり、カプセル半部分が、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物の一つ以上の層でシールされている、請求項１０記載の医薬用カプセル。
【請求項１４】
カプセルがハードカプセルであり、液体融着法によりカプセル半部分がシールされている、請求項１０記載の医薬用カプセル。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか１項記載の医薬用カプセルに封入されたカプレット。
【請求項１６】
医薬用カプセルを製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の膜形成組成物の水性溶液。
【請求項１７】
変性デンプンをヒドロキシプロピル化デンプン及びヒドロキシエチル化デンプンからなる群から選択し、水性溶液がヒドロキシプロピル化デンプン又はヒドロキシエチル化デンプンを水性溶液の１０〜６０重量％の量で含有し、ヒドロコロイドを水性溶液の０．０１〜５重量％の量で含有し、カチオンを水性溶液の０．００１〜３重量％の量で含有する、請求項１６記載の水性溶液。
【請求項１８】
ヒドロキシプロピル化デンプン又はヒドロキシエチル化デンプンを水性溶液の２０〜４０重量％の量で含有し、ヒドロコロイドを水性溶液の０．０３〜１．０重量％の量で含有し、カチオンを水性溶液の０．０１〜１重量％の量で含有する、請求項１７記載の水性溶液。
【請求項１９】
金属イオン封鎖剤を水性溶液の０．００１〜５重量％の量で含む、請求項１７記載の水性溶液。
【請求項２０】
浸漬成形法でハードカプセルを製造するための、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の水性溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学、獣医学、食品、化粧品又は他の製品、たとえば食品、アスピック又はゼリーを包むための膜、好ましくはプレドーズ製剤、たとえばソフト又はハードカプセルで使用するための変性デンプン、たとえばデンプンエーテル及び酸化デンプン、より具体的にはヒドロキシプロピル化デンプン（ＨＰＳ）及びヒドロキシエチル化デンプン（ＨＥＳ）からの組成物に関する。本発明によって得られるハードカプセルは、ハードゼラチンカプセル（ＨＧＣ）に類似している。
【０００２】
本発明の第二の実施態様は、従来のハードゼラチンカプセルの製造に通常に使用される従来の浸漬成形法によってハードカプセルを製造するための変性デンプン組成物の使用である。
【０００３】
薬カプセルを工業的に製造するためには、ゼラチンが、そのゲル化性、膜形成性及び界面活性のため、もっとも好ましい。浸漬成形法によるハードゼラチンカプセルの製造は、そのゲル化能力及び膜形成能力を最大限に利用する。そのようなカプセルは、成形ピンをゼラチンの高温溶液に浸漬し、ピンをゼラチン溶液から取り出し、ピンに付着したゼラチン溶液を冷却することによって硬化させ、そうして形成したシェルを乾燥させ、ピンからはぎ取ることによって製造される。浸漬後、成形ピン上の溶液の硬化が、カプセルシェルの均一な厚さを得るためにきわめて重要な工程である。
【０００４】
ゼラチン以外の材料、特に変性セルロースでカプセルを製造する試みがなされてきた。工業的に成功した例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でできたカプセルである。ＨＰＭＣカプセルは、ＨＧＣを上回るいくつかの利点を示す。しかし、原料ＨＰＭＣはゼラチンよりも有意に高価である。
【０００５】
デンプンは、更新可能であり、生分解性であり、安価であるもう一つの豊富な天然多糖である。限られた膜形成能力及び不十分な機械的性質のため、この分野における成功は比較的限られている。ある独特な工業的例（ＵＳ４，７３８，７２４）は、射出成形によって製造されるデンプンカプセルであるが、そのようなカプセルは、はるかに大きなシェル厚さと、特殊な充填閉止装備を要する異なる形状とを有する。
【０００６】
ＵＳ４，０２６，９８６は、浸漬成形法によるＨＰＳカプセルの製造を記載している。しかし、ＨＰＳ溶液の硬化能力の欠如により、浸漬時間が長く（２０秒）、したがって、工業的方法には至らなかった。
【０００７】
驚くべきことに、好ましくはヒドロコロイド、もっとも好ましくは多糖類からなる非常に少量の硬化系の添加が、適切な硬化能力をＨＰＳ又はＨＥＳ溶液に与え、その結果、従来の処理条件下、ハードゼラチンカプセルの浸漬成形法によってハードＨＰＳ又はＨＥＳカプセルを製造することができる。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、薬学、獣医学、食品、化粧品又は他の製品、たとえば食品、アスピック又はゼリーを包むための膜、好ましくはプレドーズ製剤、たとえばソフト又はハードカプセルの容器に使用するためのＨＰＳ又はＨＥＳに基づく、水溶液中で十分な硬化能力を有するＨＰＳ又はＨＥＳ組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の第一の目的は、種々の用途のために膜の機械的性質を改善及び調節するためのＨＰＳ又はＨＥＳに基づく組成物である。
【００１０】
配合における可塑剤の添加がＨＰＳ又はＨＥＳ膜可撓性を劇的に改善しうることがわかった。可塑剤又は可塑剤の混合物は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、スクロース、コーンシロップ、フルクトース、ジオクチル−ナトリウムスルホスクシネート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、１，２−プロピレングリコール、グリセロールのモノ−、ジ−もしくはトリアセテート又は天然ゴムから選択される。好ましいものは、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、シトレート及びそれらの組み合わせである。可塑剤の量は最終用途に依存する。硬質膜配合物、たとえばハードカプセルの場合、可塑剤は、０〜２０％、好ましくは１０〜２０％の量で含まれる。軟質膜膜配合物の場合、たとえばソフトカプセルの場合、高めの含有率２０〜３０％が好ましい。
【００１１】
また、ＨＰＳ又はＨＥＳを他の水溶性ポリマー又は多糖類と合わせることにより、膜の機械的性質をさらに改善することが可能であることがわかった。好ましい例は、ペクチン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール及び高分子量ポリエチレングリコールである。
【００１２】
本発明の第二の目的は、処理目的のためのＨＰＳ又はＨＥＳ溶液の十分な硬化能力の達成である。
【００１３】
好ましくは多糖類に基づく硬化系のＨＰＳ又はＨＥＳ溶液への添加は、選択された処理（膜形成又は浸漬成形、たとえば従来の浸漬法によるハードＨＰＳ又はＨＥＳカプセルの製造）のための具体的な望まれるゲル化特性の適合を可能にする。浸漬成形法によるハードカプセルの製造の場合、浸漬後に成形ピン上に残る膜形成性ＨＰＳ又はＨＥＳ溶液がピンを下って流れ落ちないようにすることがきわめて重要である。そうしなければ、得られる膜は、所望の均一な厚さを有しなくなる。
【００１４】
本発明の組成物を用いると、従来のハードゼラチンカプセルの製造に使用されるものと同じ装備を用い、同じ範囲の処理条件でハードＨＰＳ又はＨＥＳカプセルを製造することができる。さらには、本発明の組成物から製造されたカプセルは、同じ寸法規格を有し、既存の充填機の使用を可能にし、充填処理のために特別で新規な装備を要しない。
【００１５】
浸漬溶液中のＨＰＳ又はＨＥＳ濃度は、１０〜５０重量％の範囲、好ましくは２０〜４０重量％の範囲である。
【００１６】
硬化系は、ヒドロコロイド又はヒドロコロイドの混合物からなり、さらに、カチオン及び／又は金属イオン封鎖剤を含むことができる。
【００１７】
相乗性を生じさせる適当なヒドロコロイド又はその混合物は、天然の海藻、天然の種子ゴム、天然の植物滲出物、天然果実抽出物、生合成ゴム、ゼラチン、生合成加工デンプン又はセルロース材料から選択することができ、好ましいものは多糖類である。
【００１８】
好ましい多糖類は、アルギン酸塩、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム、カラゲナン、タラゴム、アラビアゴム、ガッチゴム、カヤグランディフォリア（Khaya grandifolia）ゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ゲラン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン及び他の細胞外多糖類である。好ましいものは細胞外多糖類である。
【００１９】
好ましい細胞外多糖類は、キサンタン、アセタン、ゲラン、ウェラン、ラムサン、フルセレラン、スクシノグリカン、スクレログリカン、シゾフィラン、タマリンドゴム、クルドラン、プルラン及びデキストランである。
【００２０】
好ましいヒドロコロイドは、κ−カラゲナン又はゲランゴム又はたとえばキサンタンとイナゴマメゴム又はキサンタンとコンニャクマンナンとの組み合わせである。
【００２１】
前記硬化系のうち、κ−カラゲナンとカチオンとの系及びゲランゴムとカチオンとの系が特に好ましい。これらは、低い濃度で高いゲル強度を生じさせ、ＨＰＳとの優れた適合性を有する。
【００２２】
ヒドロコロイドの量は、ＨＰＳ又はＨＥＳ水性溶液中、好ましくは０．０１〜５重量％の範囲であり、特に好ましくは０．０３〜１．０重量％である。
【００２３】
カチオンは、好ましくは、Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、ＮＨ4+、Ｃａ++又はＭｇ++から選択され、κ−カラゲナンの場合、Ｋ+、ＮＨ4+又はＣａ++が好ましい。カチオンの量は、ＨＰＳ又はＨＥＳ水性溶液中、好ましくは３重量％未満、特に０．０１〜１重量％である。
【００２４】
好ましい金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸（boric acid）、クエン酸、エデト酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸又はそれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン又はβ−シクロデキストリン及びそれらの組み合わせである。特に好ましいものは、エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩又はクエン酸もしくはその塩である。量は、好ましくは浸漬溶液の３重量％未満であり、特に０．０１〜１重量％である。
【００２５】
本発明ＨＰＳ又はＨＥＳ組成物は、さらなる態様で、膜の重量に基づいて０〜１０％の範囲のさらなる薬学的又は食品的に許容しうる着色剤を含むことができる。着色剤は、アゾ、キノフタロン、トリフェニルメタン、キサンテン又はインジゴイド染料、鉄酸化物もしくはこの水酸化物、二酸化チタンもしくは天然染料又はそれらの混合物から選択することができる。例は、パテントブルーＶ、酸ブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン、ポンソー４Ｒ、アマラント、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロテン、アントシアニン、ウコン、コチニール抽出物、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル又はベタニンである。
【００２６】
本発明のＨＰＳ又はＨＥＳカプセルは、適当なコーティング剤、たとえばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシアルキルメチルセルロースフタレート又はそれらの混合物でコーティングして、たとえば腸溶性を提供することができる。
【００２７】
本発明のＨＰＳ又はＨＥＳカプセルは、たとえば農薬、種子、薬草、食品、染料、医薬品、着香料などのための単位剤形を提供するための容器の製造に使用することができる。
本発明のカプセルは、ソフト又はハードカプセルであり得る。ハードカプセルの場合、カプセル半部分が本発明の組成物の一つ以上の層でシールされるか、液体融着法によりカプセル半部分がシールされてもよい。
【００２８】
本発明のＨＰＳ又はＨＥＳカプセルは、ゼラチンカプセルでは達成できない、充填物の放出が低温、たとえば室温で起こらなければならない場合に使用することができる。
【００２９】
以下の例及び試験がＨＰＳ又はＨＥＳカプセル製造及び性質を実証する。
【００３０】
例１：可塑剤１５％のＨＰＳカプセルの製造
ＨＰＳ粉末１．５kgをκ−カラゲナン２５gと混合した。攪拌中の脱イオン水３．２１kgに、酢酸カリウム０．５g（溶液中０．０１重量％）及びグリセロール２６５g（溶液中５．３％及びカプセル中１５％）を加えたのち、前記混合物（溶液中、ＨＰＳ３０％及びカラゲナン０．５％）を添加した。ＨＰＳが十分に分散したのち、分散系を、ゆっくり攪拌しながら９０℃まで加熱し、次いで、激しく攪拌しながら１０分間保持して成分の良好な可溶化を保証した。
【００３１】
こうして調製したＨＰＳ溶液を、ゆっくり攪拌しながら脱泡したのち、従来のハードゼラチンカプセル製造装備のパイロット機の浸漬皿に注加した。浸漬ＨＰＳ溶液を６０℃に維持しながら、従来の方法にしたがって、従来のハードゼラチンカプセルと同じ寸法規格でサイズ０の天然透明ハードＨＰＳカプセルを製造した。
【００３２】
崩壊試験結果（ＵＳＰ  XXIII  １９９５−＜７０１＞崩壊性に準拠）
初期漏れ時間：２１秒
全崩壊時間：２６３秒
【００３３】
例２：ＰＶＡ１０％及び可塑剤１０％のＨＰＳカプセルの製造
ＨＰＳ粉末１．４kgをκ−カラゲナン１０g及びＰＶＡ１７５gと混合した（ＰＶＡは、４％及び２０℃で３３cpsの粘度を有する）。攪拌中の脱イオン水３．２１kgに、酢酸カリウム５g（溶液中０．１０重量％）及びグリセロール１７５g（溶液中３．５％及びカプセル中１０％）を加えたのち、前記混合物（溶液中、ＨＰＳ２８％、カラゲナン０．２０％及びＰＶＡ３．５％）を添加した。ＨＰＳが十分に分散したのち、分散系を、ゆっくり攪拌しながら９０℃まで加熱し、次いで、激しく攪拌しながら３０分間保持して成分の良好な可溶化を保証した。
【００３４】
こうして調製したＨＰＳ溶液を、ゆっくり攪拌しながら脱泡したのち、従来のハードゼラチンカプセル製造装備のパイロット機の浸漬皿に注加した。浸漬ＨＰＳ溶液を６０℃に維持しながら、従来の方法にしたがって、従来のハードゼラチンカプセルと同じ寸法規格でサイズ０の天然透明ハードカプセルを製造した。
【００３５】
崩壊試験結果
初期漏れ時間：５１秒
全崩壊時間：２２５秒
【００３６】
例３：可塑剤１０％のＨＥＳカプセルの製造
ＨＥＳ粉末１．３０kgをゲラン４．００gと混合した。攪拌中の脱イオン水３．５５kgに、酢酸カリウム５．００g（溶液中０．１０重量％）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩２．００g（０．０４％）及びグリセロール１４５g（溶液中２．９０％及びカプセル中１０％）を加えたのち、前記混合物（溶液中、ＨＥＳ２６．０％及びゲラン０．０８％）を添加した。ＨＥＳが十分に分散したのち、分散系を、ゆっくり攪拌しながら９８℃まで加熱し、次いで、激しく攪拌しながら１０分間保持して成分の良好な可溶化を保証した。
【００３７】
こうして調製したＨＰＳ溶液を、ゆっくり攪拌しながら脱泡したのち、従来のハードゼラチンカプセル製造装備のパイロット機の浸漬皿に注加した。浸漬ＨＥＳ溶液を６０℃に維持しながら、従来の方法にしたがって、従来のハードゼラチンカプセルと同じ寸法規格でサイズ０の天然透明ハードカプセルを製造した。
【００３８】
崩壊試験結果
初期漏れ時間：２８秒
全崩壊時間：４４３秒