(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物を生成するために提供されるプロセスであって：
【化１】
0004903963.tif 000007
該方法は、以下の工程：
（ａ）以下の式を有する化合物：
【化２】
0004903963.tif 000008
を、以下の式を有する化合物：
【化３】
0004903963.tif 000009
と、トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１，５−５）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン；または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群より選択される有機塩基の存在下で反応させて、以下の式を有する化合物：
【化４】
0004903963.tif 000010
を形成させる工程；ならびに
（ｂ）式（４．０）の化合物を還元して式（１．０）の化合物を形成する工程であって、ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである、工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記有機塩基は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記有機塩基は、トリエチルアミンである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記Ｘは、ＣｌまたはＦである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ＸはＦである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ＸはＣｌである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
前記有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項８】
前記Ｘは、ＣｌまたはＦである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ＸはＦである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ＸはＣｌである、請求項７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（４’−アミノフェニル）−ピペラジンを調製するためのプロセスを提供する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（４’−アミノフェニル）−ピペラジンは、抗真菌剤としての活性を有するトリアゾロンを調製するために有用な中間体である。米国特許第５，６２５，０６４号は、例えば、記載されるトリアゾロンを調製するためのこの化合物の使用を開示する。公開された欧州特許出願第０３３１２３２は、式（Ｉ）のジアリールピペラジンを生成するための式（ＩＩＩ）のピペラジンをＮ−アリール化するためのプロセスを開示する：
【０００３】
【化５】
0004903963.tif 000002
ここで、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはハロであり；Ｒ3およびＲ4は、各々独立して水素、ハロ、アミノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは、水素、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、モノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノスルホニルもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノスルホニル、または複素環式ラジカルであり；そしてＷはハロであり、好ましくは、フルオロまたはクロロである。これはまた、ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物が触媒水素化により対応するアミンへと変換され得ることを開示する。これは、Ｎ−アリール化は、例えば、アルカリ金属ヒドリドまたはカーボネートのような適切な塩基の存在下で適切な溶媒において高温で実施され得ることをさらに開示する。しかし、Ｎ−アリール化工程について報告された収率は低く（例えば、実施例１７を参照のこと）、そしてこのにおいて生成された生成物は、抽出および塩形成により精製されなければならず、このことにより、このプロセスが大規模生産に不適切になる。
【０００４】
本発明は、この課題を、大規模生産に適切な、有機塩基を使用する、効率のよい高い収率のＮ−アリール化工程を提供することにより、解決する。
【０００５】
（発明の要旨）
以下の式を有する化合物を生成するために提供されるプロセスであって：
【０００６】
【化６】
0004903963.tif 000003
このプロセスは以下の工程：
（ａ）以下の式を有する化合物：
【０００７】
【化７】
0004903963.tif 000004
を、以下の式を有する化合物：
【０００８】
【化８】
0004903963.tif 000005
と、トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１，５−５）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン；または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群より選択される有機塩基の存在下で、以下の式を有する化合物を形成させる工程：
【０００９】
【化９】
0004903963.tif 000006
；ならびに
（ｂ）式（４．０）の化合物を還元して式（１．０）の化合物を形成する工程であって、ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである、工程、
を包含する、プロセスが提供される。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
Ｘは好ましくは、ＣｌまたはＦであり、最も好ましくはＣｌである。
【００１１】
有機塩基は、好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）である。
【００１２】
特定の溶媒および試薬は、本明細書において、以下の略号を用いて参照される：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；およびジメチルテトラヒドロピリミジノン（ＤＭＰＵ）。
【００１３】
化合物（２．０）および（３．０）は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製され得る。
【００１４】
工程（ａ）は、好ましくは、５０℃〜１４０℃の温度で、より好ましくは、１００℃〜１３０℃で、最も好ましくは１２０℃〜１２５℃で行われる。工程（ａ）は、好ましくは、有機溶媒中で行われ、より好ましくは非プロトン性有機溶媒中で行われる。使用され得る溶媒の例としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：アルコール、ニトロベンゼン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびＤＭＰＵ。ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＤＭＰＵは特に好ましい。好ましくは、工程（ａ）において使用される式（３．０）のパラ−ハロ−ニトロベンゼン化合物の量は、１〜２当量であり、より好ましくは１〜１．５当量であり、最も好ましくは１．３〜１．４当量である。好ましくは、工程（ａ）において使用される有機塩基の量は、１〜３当量であり、より好ましくは１〜２当量であり、最も好ましくは１．２〜１．５当量である。
【００１５】
工程（ａ）において生成する式（４．０）の化合物は、好ましくは、沈降により回収され、これは、好ましくはイソプロパノールまたは水の添加によって誘導される。イソプロパノールは、特に好ましい。なぜなら、それは大きな結晶を生成し、そして溶液中に過剰のパラ−ハロ−ニトロベンゼンが残るからである。
【００１６】
工程（ｂ）において、式（４．０）のニトロ置換化合物を還元して、式（１．０）の対応するアミンを形成する。この還元は、好ましくは、触媒水素化または触媒水素転位還元の手段により行われる。触媒水素化のために使用され得る触媒の例としては以下が挙げられるがそれらに限定されない：Ｐｄ、ＮｉおよびＰｔ。触媒水素転位還元に使用され得る水素転位剤の例としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：炭素担持したパラジウムを伴う亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ）ナトリウム一水和物（ＮａＨ2ＰＯ2・Ｈ2Ｏ／Ｐｄ／Ｃ）。
【００１７】
触媒水素化は、好ましくは、１−５気圧の圧力で、および２０℃から５０℃の温度で、より好ましくは２０℃から３０℃の温度で行われる。好ましくは、触媒水素化は、有機溶媒中で、より好ましくは、プロトン性有機溶媒中で行われる。触媒水素化のために使用され得る溶媒の例としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＮＭＰ）。
【００１８】
触媒水素転位還元は、好ましくは、２０℃から１１０℃で、より好ましくは７０℃から７５℃の温度で行われる。触媒水素転位還元は、好ましくは、有機溶媒中で、より好ましくはプロトン性有機溶媒中で行われる。触媒水素転位還元のために使用され得る溶媒としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：メトキシエタノール、ｎ−ブタノール、ＤＭＦおよびＮＭＰ。
【００１９】
当業者は、そうでないと言及しない限り、種々のプロセス工程において生成される化合物は、所望される場合、その反応混合物から分離され得、そして当該分野において周知の技術により単離および精製され得ることを理解する。例えば、分離は、沈降、クロマトグラフィー（例えば、カラム）、相分離（抽出）および蒸留によって達成され得る。次いで、所望の生成物は、乾燥され得、そして再結晶化によって精製され得る。
【００２０】
以下の実施例は、上記の本発明を例示するが、そのような実施例は、本発明の範囲を限定するとは理解されるべきではない。本発明の範囲内の代替の試薬および類似のプロセスは、当業者には明白である。
【００２１】
（実施例１）
（Ａ部）
（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（４’−ニトロフェニル）−ピペラジン）
窒素下で、４２０ｇ（２．３６モル）のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン、５２０．６ｇ（３．３０モル）の１−クロロ−４−ニトロベンゼンおよび４５７．５ｇ（３．５４モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）を、１２６０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中に懸濁し、そして１２０−１２５℃に加熱する。この明澄な溶液を１２０−１２５℃で攪拌し、そして反応物をＨＰＬＣで追跡する。完全な反応（５−７時間）の後、その溶液を７５℃−８０℃に冷却し、６．３リットルのイソプロパノールを、約３０分間かけてその反応混合物に加え、他方で温度を７５℃−８０℃の温度で維持する（わずかな加熱が必要である）。添加の終わりに向けて、生成物は沈降を開始する（黄色結晶）。この懸濁物を、２０℃〜２５℃へと冷却し、そしてこの温度で一晩攪拌する。その後、その懸濁物を−１０℃〜−５℃へと冷却し、そして３０分間攪拌する。生成物を濾過し、１．７リットルのイソプロパノールで洗浄し、続いて５×８４０ｍｌの温水（３５−４０℃）で洗浄する。生成物を、減圧下で５０℃で定常重量になるまで乾燥させる（わずかな窒素流）。
【００２２】
収率：９６％
アッセイ（ＨＰＬＣ）：９３％純粋（対標準）
（Ｂ部）
（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（４’−アミノフェニル）−ピペラジン）
窒素下にて、４３０ｇ（１．３４モル）のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（４’−ニトロフェニル）−ピペラジンを、２．８リットルのメトキシエタノール中に２０−２５℃で懸濁する。５２ｇのパラジウム（（炭担持５％、５０％水湿）（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｙｐ  Ｅ１０４９））の添加後に、その懸濁物を脱気（３回）し、そして７０−７５℃に加熱する。１．１２ｌの水中の４９７ｇの次亜リン酸ナトリウム一水和物の溶液を、ゆっくりと、２〜２．５時間かけて７０−７５℃で加える（約１０ｍｌの添加後、水素化の進展が開始し、そして温度は７５−８０℃に維持されるべきであり；添加の終わりにかけて外的加熱が必要である）。完全な添加後、反応混合物を、７０℃−７５℃で攪拌し、そしてその反応をＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１／２）で追跡する。完全な変換（３０−４５分、色が茶黄色から灰色に変わる）後、その懸濁物を、２５−３０℃に冷却し、そして２．４リットルの水で希釈する。２５−３０℃での約４００ｍｌの濃塩酸の添加（約１０分間）によりｐＨを２以下に調整し、そしてこの温度で約１５分間攪拌する。触媒を、濾去し、そして６００ｍｌの水で洗浄する。
【００２３】
この合わせた濾液を３５−４０℃に温め、そしてｐＨを約７６０ｍｌの濃水酸化ナトリウム（わずかに発熱性）の添加により３５−４０℃で７．１±１に調整する。得られた懸濁物を２０−２５℃に冷却し、そしてその温度で３０分間攪拌する。その生成物を窒素下で（約４０分間）濾過し、そして１．６リットルの水で２回洗浄し、続いて４００ｍｌの水／メタノール（１：１）および８００ｍｌのメタノールで洗浄する。生成物を５０℃で減圧下で定常重量になるまで乾燥させる（わずかな窒素流）。
【００２４】
収量：３１７ｇ（８８％）
アッセイ（ＨＰＬＣ）：面積比で９９．７％純粋
（実施例２）
実施例１におけるのと実質的に同じ手順を用いて、Ｈｕｅｎｉｇ塩基をトリエチルアミンに置換する。
【００２５】
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載してきたが、その多くの変更、改変、および変化は、当業者に明らかである。すべてのそのような変更、改変および変化は、本発明の趣旨および範囲内に入ることが意図される。