(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化１】
0004926723.tif 000027
［式中、Ｒ1は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい；
Ｒ2は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい；
Ｒ3は、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基を表わす；
Ｒ4は、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基を表わす；
Ｒ5は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす；
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わす；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。］
【請求項２】
式（１）で表わされる化合物が、下記式で表わされる構造の化合物である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化２】
0004926723.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、およびＸは先の定義に等しい。］
【請求項３】
Ｘ1およびＸ2が水素原子である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｘ1およびＸ2のどちらか一方が、フッ素原子であり、他方が、水素原子である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、水素原子である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2のどちらか一方が、水素原子であり、他方が、メチル基である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｘが、フッ素原子である請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｘが、水素原子である請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ3が、炭素数１から６のアルキル基である請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ3が、メチル基である請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ4が、シクロプロピル基または１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ4が、立体化学的に単一な１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ4が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ4が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ5が、水素原子である請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１６】
７−［３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１７】
７−［３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１８】
７−［シス−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１９】
７−［シス−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２０】
式（１）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２１】
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２２】
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
【請求項２５】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする感染症の予防および／または治療薬。
【請求項２６】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する抗菌薬。
【請求項２８】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する感染症の予防および／または治療薬。
【請求項２９】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法。
【請求項３０】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法。
【請求項３１】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症の予防および／または治療薬の生産方法。
【請求項３２】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬製造のための使用。
【請求項３３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、抗菌薬製造のための使用。
【請求項３４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、感染症の予防および／または治療薬製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有するフルオロアルキルピロリジン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キノロン合成抗菌薬は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に供されている。
しかし、近年、臨床の場ではキノロン合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば、グラム陽性菌において、β−ラクタム系抗生物質に非感受性菌の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌（ＶＲＥ）等のグラム陽性球菌の如く、キノロン合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、更にキノロン合成抗菌薬に低感受性の菌も増加している。
従って、特に臨床の場で、グラム陽性球菌に対する有効性が更に高い薬剤が望まれている。
また、非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）との服用による痙攣、中枢作用（ふらつき、頭痛、不眠等の軽度な中枢神経障害、及び痙攣等の重篤な副作用）、光毒性（光線過敏症）、肝毒性、心毒性（致死的不整脈を誘発する心電図異常として観察される異常）、血糖値異常等の副作用の誘発が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン合成抗菌薬の開発が求められている（非特許文献１、２参照）。【０００３】
一方、キノロン合成抗菌薬の抗菌活性、体内動態及び安全性には、キノロン骨格の７位置換基の構造が大きく関与することが知られている。そのなかで、３−アミノピロリジン−１−イル基を置換基として有するキノロン誘導体が、例えば、ピペラジン誘導体を置換基として有するキノロン誘導体よりもグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して良好な抗菌活性を示すことが知られている（非特許文献３、４参照）。
しかしながら、上記の３−アミノピロリジン−１−イル基を置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性を示すが、これらの多くは、ピペラジン誘導体を置換基として有するキノロン誘導体と比較して、細胞毒性や赤血球の小核誘発作用が強い上に、選択毒性が低いため（非特許文献４参照）、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬または動物薬としての使用は困難であり、選択毒性を高めたドラックデザインが必要である。
従って、強い抗菌活性と高い選択毒性を兼ね備えた化合物の登場が臨床の場では求められている。【０００４】
一方、シス−３−アミノ−４−（フッ素置換メチル）ピロリジン−１−イル基を７位置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体（Ａ）が特許文献１および非特許文献５に開示されている（尚、この式（Ａ）における置換基の定義は、特許文献１において定義されたものであって、同じ記号であっても本願明細書における置換基の定義とは無関係である。）。【０００５】
【化１】
0004926723.tif 000002
【０００６】
このキノロン骨格８位の置換基（基Ｒ２に相当）は、ハロゲノメトキシ基、アルコキシ基に限定されており、キノロン骨格７位置換基がシス−３−アミノ−４−（フッ素置換メチル）ピロリジン−１−イル基であり、かつ８位置換基がアルキル基、またはハロゲン置換アルキル基であるキノロンカルボン酸誘導体類の具体的な記載はない。【０００７】
さらに、シス−３−アミノ−４−（フッ素置換メチル）ピロリジン−１−イル基を７位置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体が非特許文献６に開示され、その具体的な例として、シス−３−アミノ−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル基を置換基として有する８−メトキシキノロン誘導体（Ｂ）が記載されている。【０００８】
【化２】
0004926723.tif 000003
【０００９】
しかしながら、非特許文献６に記載された化合物は、キノロン骨格８位の置換基がメトキシ基のみに限定されており、キノロン骨格７位置換基がシス−３−アミノ−４−（フッ素置換メチル）ピロリジン−１−イル基であり、かつ８位置換基がアルキル基、またはハロゲン置換アルキル基であるキノロンカルボン酸誘導体類の具体的な記載はない。【００１０】
また、シス−３−アミノ−４−（フッ素置換メチル）ピロリジン−１−イル基を７位置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体が非特許文献７に開示され、その具体的な例として、シス−３−アミノ−４−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル基を置換基として有する２−ピリドン誘導体（９−メチル−４Ｈ−４−オキソキノリジン−３−カルボン酸誘導体）（Ｃ）が記載されている。【００１１】
【化３】
0004926723.tif 000004
【００１２】
しかしながら、非特許文献７に記載された化合物は、キノロン骨格が２−ピリドン誘導体（９−メチル−４Ｈ−４−オキソキノリジン−３−カルボン酸誘導体）に限定されており、本願発明に包含される１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体とは化学構造が異なっている。
【特許文献１】国際公開第９８／５８９２３号パンフレット
【非特許文献１】小林宏行編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャーナル社（２００１年）
【非特許文献２】ドラッグス、第６２巻、１号、１３頁（２００２年）
【非特許文献３】インターナショナル  ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  エージェンツ、第１６巻、第５頁（２０００年）
【非特許文献４】ジャーナル  オブ  アンチミクロビアル  ケモセラピー、第３３巻、第６８５頁（１９９４年）
【非特許文献５】ジャーナル  ファーマシューティカル  ブレタン、第４８巻（第１１号）、第１６６７頁（２０００年）
【非特許文献６】バイオオーガニック  メディシナル  ケミストリー  レターズ、第８巻、第２８３３頁（１９９８年）
【非特許文献７】バイオオーガニック  メディシナル  ケミストリー  レターズ、第８巻、第１９５３頁（１９９８年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を示し、かつ高い安全性を有するキノロン系抗菌薬、並びに感染症の予防および／または治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、下記式（１）で表わされる化合物が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な抗菌活性を示し、しかも抗菌薬および感染症の予防・治療薬として高い安全性を兼ね備えていることを見出し、本発明を完成させた。【００１５】
すなわち、本発明は、下記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供する。【００１６】
【化４】
0004926723.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい；
Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい；
Ｒ３は、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基を表わす；
Ｒ４は、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基を表わす；
Ｒ５は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わす；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。］【００１８】
本発明はまた、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物を提供する。
本発明はまた、前記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。
本発明はまた、前記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、前記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする疾病の予防および／または治療方法を提供する。
本発明はまた、前記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法を提供する。
本発明はさらに、前記式（１）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬製造のための使用を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のフルオロアルキルピロリジン誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活性を有し、かつ急性毒性が弱く高い安全性を有する。従って、本発明のフルオロアルキルピロリジン誘導体は、抗菌薬および感染症の予防および／または治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
前記式（１）で表わされる本発明の化合物の各置換基について説明する。【００２１】
置換基Ｒ１は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基を表わす。
また、置換基Ｒ２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数３から６のシクロアルキル基を表わす。
ここでＲ１またはＲ２がアルキル基であるとき、これらは水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。【００２２】
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であるときには、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の直鎖状アルキル基、またはイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分枝状アルキル基を挙げることができる。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
このアルキル基が水酸基またはアミノ基を置換基として有する場合、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものが好ましく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものが好ましく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基等が好ましい。【００２３】
アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、フッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数としては１から３置換までのいずれでもよい。それらのうち、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。【００２４】
アルキル基がアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としては、アルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としては、アルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。【００２５】
Ｒ１またはＲ２がシクロアルキル基であるときには、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、さらにシクロプロピル基が好ましい。【００２６】
Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子である場合が好ましい。これらのうち、より好ましい組み合わせとしては、Ｒ１が水素原子、アルキル基、またはシクロアルキル基であって、Ｒ２が水素原子である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。さらに、Ｒ１およびＲ２のより好ましい組み合わせとしては、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である場合であるか、もしくはＲ１がメチル基であって、Ｒ２が水素原子である組み合わせの場合である。【００２７】
置換基Ｒ１が、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボニル基であって、Ｒ２が水素原子であるキノロン誘導体はプロドラッグとして特に有用である。【００２８】
このようなプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とピロリジン環３位のアミノ基の窒素原子との間で形成されるアミド結合が生体内で切断されて遊離のアミン化合物を生成するものである。このような置換基としては、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類；グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類；およびグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。【００２９】
置換基Ｒ３は、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基を表わす。
この炭素数１から６のアルキル基としては、前記のものを挙げることができる。これらのうちでは、炭素数１から３のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子を挙げることができ、その数は１から３が好ましい。【００３０】
置換基Ｒ４は、炭素数３から６のシクロアルキル基、または炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基を表わす。
炭素数３から６のシクロアルキル基としては、前記のものを挙げることができる。これらのうちでは、シクロプロピル基が好ましい。炭素数３から６のハロゲン置換シクロアルキル基としては、１または２個のハロゲン原子で置換された前記のシクロアルキル基を挙げることができる。このハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子を挙げることができ、特にフッ素原子が好ましい。これらのうちでは、モノハロゲノシクロプロピル基、またはジハロゲノシクロプロピル基が好ましく、特にモノフルオロシクロプロピル基が好ましい。【００３１】
置換基Ｒ５は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基を表わす。【００３２】
本発明の化合物（１）を抗菌目的で使用する場合、置換基Ｒ５が水素原子であるカルボン酸化合物を使用するのが好ましい。【００３３】
一方、カルボン酸がエステルとなったキノロンカルボン酸誘導体は、合成中間体やプロドラックとして有用である。合成中間体として有用なエステルとしては、例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類を挙げることができる。プロドラッグとして有用なエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルである。例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル、フタリジルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等を挙げることができる。【００３４】
置換基Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素原子またはハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、特にフッ素原子が好ましい。
Ｘ１およびＸ２の組み合わせとしては、Ｘ１およびＸ２がいずれも水素原子であるか、または一方が水素原子であって、もう一方がフッ素原子である場合が好ましい。【００３５】
置換基Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表わし、ハロゲン原子としては、特にフッ素原子が好ましい。【００３６】
本発明の化合物（１）において、７位置換基である３−アミノ−４−フッ素置換メチルピロリジン−１−イル基（式（３））：【００３７】
【化５】
0004926723.tif 000006
【００３８】
の３位および４位の不斉炭素に由来して、４種の光学異性体が存在するが、このうちで３，４−シス体が好ましく、より好ましくは（３Ｓ，４Ｓ）−配置または（３Ｓ，４Ｒ）−配置のものであり、特に（３Ｓ，４Ｓ）−配置（式（３−１））のものが好ましい。【００３９】
【化６】
0004926723.tif 000007
【００４０】
式（３）および式（３−１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである。【００４１】
また、本発明の化合物（１）において、Ｒ４がハロゲン置換シクロアルキル基である場合、Ｒ４のハロゲノシクロアルキル基の立体化学的な環境は、シクロアルカン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸骨格が１，２−シス配置であることが好ましい。ここで、「シス配置」とは、シクロアルカン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸骨格とがシス配置であることを意味する。シス配置としては、（１Ｒ，２Ｓ）−配置及び（１Ｓ，２Ｒ）−配置があるが、これらのうちでは（１Ｒ，２Ｓ）−配置が好ましい。【００４２】
前記式（１）で表わされる本発明の化合物がジアステレオマーの存在する構造のものであるとき、本発明の化合物をヒトを含む動物に投与する際は、単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。「単一のジアステレオマーからなる」とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、物理定数や活性に対して影響を与えない程度に他のジアステレオマーが含まれている場合であってもよい。また、本発明の化合物を投与する際は、立体化学的に単一の化合物を投与することが好ましいが、ここで「立体化学的に単一」とは、光学異性体が存在する場合に、一種の光学活性体のみによって化合物が構成されている場合だけでなく、物理定数や活性に対して影響を与えない程度に他の光学活性体が含まれている場合を含む。本発明の化合物（１）としては、７位置換基において３位及び４位が（３Ｓ，４Ｓ）−配置であって、かつＲ４のハロゲノシクロアルキル基が（１Ｒ，２Ｓ）−配置であるものが特に好ましい。【００４３】
本発明の化合物（１）は、遊離体のままでもよいが、酸付加塩またはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩類；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等のカルボン酸塩類等の有機酸塩類を挙げることができる。カルボキシル基の塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。また、本発明の化合物（１）の遊離体、酸付加塩又はカルボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。【００４４】
本発明化合物（１）の具体例としては、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号１）；７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号２）；７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号３）；
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号４）；１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号５）；７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号６）を挙げることができる。
これらのうちで、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号３）；７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物（化合物番号４）が特に好ましい。【００４５】
本発明の化合物（１）の製造において、７位置換基を構築するためには次の中間体化合物（式（Ａ））を適当な原料化合物と反応させればよい。【００４６】
【化７】
0004926723.tif 000008
【００４７】
この中間体化合物の３位および４位の不斉については先に説明したとおりである。したがって、反応に共される化合物としてより好ましくは（３Ｓ，４Ｓ）−配置または（３Ｓ，４Ｒ）−配置のものであり、特に（３Ｓ，４Ｓ）−配置（式（Ａ−１））のものである。【００４８】
【化８】
0004926723.tif 000009
【００４９】
式（Ａ）および式（Ａ−１）の化合物において、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである。一方、Ｒ１１およびＲ２１は、前記Ｒ１およびＲ２の定義にアミノ基（窒素原子）の保護基を加えた置換基の定義となる。ここで、アミノ基の保護基としては、保護と脱保護が容易であり、次工程以降の反応に影響しないか、もしくは保護基自身が反応しないものであれば、いかなる保護基でもよい。このようなアミノ基の保護基としては、一般に使用されている、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、および置換シリル基から選ばれるものであればよい。さらに具体的には；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアシル基としては、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換シリル基としては、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。この中間体化合物に使用される保護基としては、これらのうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、および置換基を有していてもよいアシル基が好ましく、特に、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、およびトリフルオアセチル基が好ましく、さらに、第三級ブトキシカルボニル基が好ましい。
なお、ピロリジン環の１位の窒素原子はこれも窒素原子（アミノ基）の保護基によって保護された化合物として製造されることが容易なことが多い。このような１位が保護された化合物に使用される保護基も上に示したものから選択すればよい。
このように中間体化合物には最大で３個のアミノ基の保護基を有する場合があるが、これらの選択は、その必要性に基づいてこの分野で通常知られている選択基準にしたがって選択すればよい。【００５０】
式（１）で表わされる本発明の化合物の製造方法として好ましい一例を挙げれば、例えば、下記の方法によって製造できる。以下に後記実施例３（化合物番号３）の化合物を例にその製造方法を具体的に説明する。【００５１】
【化９】
0004926723.tif 000010
【００５２】
本発明化合物の製造は２通りの方法によって行なうことができる。すなわち、７−ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体に対してピロリジン置換基導入用のピロリジン化合物を反応させる方法か、あるいは該ピロリジン化合物を４−ハロゲノ安息香酸誘導体に反応させ，その後キノリン環を閉環する方法である。
後者の方法を先ず説明する。【００５３】
［工程ａ］ピロリジン化合物と安息香酸誘導体との反応；化合物（ＩＩ）
この反応で使用される安息香酸誘導体は、４−ハロゲノ安息香酸誘導体が好ましい。より好ましくは２，４−ジハロゲノ安息香酸誘導体である。安息香酸のこれ以外の部位の置換基は、得ようとするキノロン化合物自体の置換基に基づいたものであればよい。例えば、８−メチルキノロン誘導体を得ようとするのであれば、２，４−ジハロゲノ−３−メチル安息香酸誘導体を使用すればよい。２位および４位のハロゲンは、フッ素原子または塩素原子であればよいが、より好ましくはフッ素原子である。なお、これらの４位および２位の置換基は脱離基としての機能があればよいのであってハロゲン原子に限定されることはない。【００５４】
安息香酸のカルボキシ基部分は、遊離のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）であっても、あるいはエステル基（−ＣＯＯＲ）となっていてもよい。これらのうちでは、エステル基である方がより好ましい。エステル基としては、アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステル、（フェニル基に置換基を有していてもよい）フェニルエステル、ベンジルエステル等を挙げることができる。これらのうちではアルキルエステルを使用するのが簡便であり、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル等がより好ましい。【００５５】
ピロリジン化合物（Ｉ）との反応は塩基存在下に実施するのが好ましい。ここで使用する塩基としては、反応を阻害するものでなければ特に制限されず、例えば、トリアルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環化合物（４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等）等の有機塩基；またはアンモニア、アンモニア塩類；アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、水酸化アルカリ類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等の無機塩基を挙げることができる。これらのうちでは、有機塩基が好ましく、例えば、第三級アミン、特に、トリエチルアミン、さらには、複素環化合物として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）が好ましい。
塩基の使用量は１当量以上を使用するのが好ましい。【００５６】
この他、この工程においては反応の進行に伴ってＨＦが生成し、このＨＦが例えば必要な保護基を脱離させる、アミン化合物と塩を形成して安息香酸化合物との反応を阻害する、反応缶を腐食させる、公害面での問題を引き起こすこと等が予想されるため、これらの問題を予防する目的で、本工程は塩基存在下に実施することが望ましい。また、本工程をピロリジン化合物の酸付加塩にて実施するときにはこの塩を遊離塩基とするためにも塩基が必要である。【００５７】
ピロリジン化合物との反応は溶媒の存在下に実施するのがよく、ここで使用できる溶媒は反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のＮ−アルキルアミド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル；等を挙げることができ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｎ−アルキルアミド類）が好ましい。【００５８】
反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から反応液の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は１時間から１００時間であり、好ましくは１０時間から３０時間である。【００５９】
［工程ｂ］化合物（ＩＩ）とマロン酸ハーフエステルとの反応；化合物（ＩＩＩ）
次いで、ピロリジン置換基を導入した安息香酸誘導体（ＩＩ）を、ベンゾイル酢酸エステル化合物（ＩＩＩ）に変換する。この工程は、先ず、安息香酸エステルを加水分解して遊離の安息香酸とし、次いでマロン酸ハーフエステルとの反応を実施すればよい。【００６０】
加水分解反応は、この分野において通常実施されるエステルの加水分解条件にしたがって実施すればよいが、化合物内に存在する保護基や他の部位の置換基等の性質も勘案して条件を選択すればよい。加水分解の他にエステル次第では加水素分解条件も採用し得る。通常は、アルカリ加水分解条件下で実施するのがよく、水酸化アルカリ水溶液を、室温において、反応を阻害せず、かつ、水と混和し得る溶媒中で反応させるのが簡便である。この反応は緩和な条件で進行する場合が殆どであり、通常、室温で、数時間以内で完結する。【００６１】
安息香酸誘導体は、溶媒を除去した後に酸性条件で抽出して分離し、さらにクロマトグラフィー、再結晶等によって精製することができるが、特段の精製をすることなしに次工程のマロン酸ハーフエステルとの反応を実施できる場合が多い。
マロン酸ハーフエステルとの反応によるベンゾイル酢酸化合物への変換は以下の如くにして実施できる。マロン酸ハーフエステルは市販品を使用するか、ジエステルから調製すればよく、アルキルエステルを使用するのが簡便である。エステルの種類は、化合物の保護基や他の部位の置換基の状況によって適宜選択すればよい。マロン酸ハーフエステルは、先ずハーフエステルと塩基とを反応させて塩に変化し、次いで先に得た安息香酸誘導体を混合して反応を実施すればよい。【００６２】
マロン酸塩の調整に使用される塩基としては、金属アルコキシドを使用するのが簡便であり、その中でもマグネシウム化合物がよい。例えば、マグネシウムエトキシド、塩化マグネシウム等を用いることができる。さらには多用されるナトリウムアルコキシド化合物も使用することができる。【００６３】
この反応は反応を阻害しない溶媒を使用して実施すればよく、使用できる溶媒は、無水の非プロトン性溶媒がよい。このような溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を挙げることができる。この他、ハーフエステルを構成するアルコールに対応したアルコールも使用できる。
塩基とハーフエステルとの反応は速やかに進行し、室温で、数時間以内に完了するのが通常である。
このハーフエステル塩と安息香酸誘導体との反応は、安息香酸誘導体を活性化させ、その後にこのハーフエステル塩を混合して実施すればよい。【００６４】
安息香酸誘導体の活性化剤（方法）としては、塩化チオニル、二塩化オキサリル、オキシ塩化リン等を用いる酸塩化物法、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のカップリング試薬を用いる方法、アジド法、混合酸無水物法及び活性エステル法等を例として挙げることができる。これらのいずれかを選択して実施するかは、反応に使用する化合物内に存在する置換基や、保護基等の種類・性質に応じて、この分野において通常知られている知識に基づいて選択することができる。【００６５】
ハーフエステル塩との反応は反応を阻害しない溶媒の存在下に実施すればよく、使用できる溶媒は、無水の非プロトン性溶媒がよい。このような溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を挙げることができる。【００６６】
反応温度は、氷冷から２００℃の範囲の温度、好ましくは氷冷から１００℃の範囲において実施すればよい。なお、ハーフエステル塩と活性化安息香酸誘導体とを混合するときは氷冷下で実施するのがよい。混合の後は、室温から２００℃の温度範囲で実施すればよく、好ましくは室温から１００℃の範囲、より好ましくは室温である。【００６７】
［工程ｃ］化合物（ＩＩＩ）の閉環反応；化合物（ＩＶ）
ベンゾイル酢酸エステル化合物（ＩＩＩ）は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアルデヒドジアルキルアセタールと反応させ、次いでフルオロシクロプロピルアミンを反応させた後に閉環して、１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エステル化合物（ＩＶ）に導くことができる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアルデヒドジアルキルアセタール化合物において、各々のアルキル基は炭素数１から６の低級アルキル基であるものを使用するのが簡便でよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタールである。このものとベンゾイル酢酸エステル誘導体との反応は、両者を適当な溶媒中にて反応させることにより行なうことができる。【００６８】
ここで使用される溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ヘブタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらの溶媒の他に、無水酢酸等の無水低級アルカン酸も使用することができる。【００６９】
反応温度は、通常０から２００℃、好ましくは０から１５０℃付近であり、該反応は一般に０．５から１０時間程度にて終了する。【００７０】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアルデヒドジアルキルアセタールの使用量としては、ベンゾイル酢酸化合物に対して通常等モルから大過剰、好ましくは等モルから２倍モル量使用するのがよい。【００７１】
次工程である、フルオロシクロプロピルアミンとの反応は、適当な溶媒中にて両者を反応させることにより行なえばよい。
ここで使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれも使用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ヘブタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒；等を挙げることができる。反応温度は、通常０から１５０℃、好ましくは室温から１００℃付近がよく、一般に０．５から１５時間程度にて反応は終了する。
アミン化合物の使用量としては、キノロン化合物に対し少なくとも等モル、好ましくは等モルから２倍モル量とするのがよい。【００７２】
該反応には、所望により塩基性化合物を加えてもよい。使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、金属マグネシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類；複素環化合物（ピリジン、ピペリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン等）、トリアルキルアミン類（トリエチルアミン、メチルジイソプロピルアミン等）、アリールアミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）等の有機塩基；等を例示できる。また、フルオロシクロプロピルアミンを塩として使用したときにはこのアミン塩を遊離のアミンとするために上記に例示された塩基の必要量をさらに添加する。【００７３】
キノロン化合物への環化反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうことができる。
ここで使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであればいずれも使用でき、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、ヘブタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒；等を挙げることができる。【００７４】
また使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキシド、テトラブチルアンモニウムハイドロオキシド等の有機塩基等を例示できる。【００７５】
反応温度は、通常０から１５０℃、好ましくは室温から１２０℃付近がよく、該反応は一般に０．５から５時間程度にて終了する。【００７６】
塩基性化合物の使用量としては、通常少なくとも等モル、好ましくは等モルから２倍モル量とするのがよい。【００７７】
［工程ｄ］化合物（ＩＶ）の加水分解；化合物番号３
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エステル化合物（ＩＶ）のカルボン酸化合物への加水分解反応は、通常の加水分解の反応条件をいずれも適用でき、具体的には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物；硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸；酢酸、アルキルスルホン酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジオキサン、エチレングリコール等のエーテル類；酢酸；等の溶媒またはそれらの混合溶媒中にて行なえばよい。【００７８】
該反応は、通常室温から２００℃、好ましくは室温から１５０℃付近にて進行し、一般に０．５から３０時間程度にて終了する。【００７９】
次に前者の方法について説明する。
前述したピロリジン置換基部分を導入した後にキノロンを閉環する方法（後者の方法）を、ピロリジン置換基を導入していない安息香酸誘導体について実施し、先ずキノロン骨格を構築して７−ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得た後、この化合物にピロリジン置換基を導入する。また、安息香酸誘導体にマロン酸化合物を先ず反応させ、ここで生成したベンゾイル酢酸エステル化合物に対してピロリジン化合物を反応させてもよい。【００８０】
［工程ｅ］ピロリジン置換基を導入；化合物番号３
この工程は、７−ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸またはそのカルボキシル基部分が二置換ホウ素オキシカルボニル構造となった化合物（ホウ素キレート化合物）に対して置換基を導入するためピロリジン化合物を反応させる方法である。【００８１】
７−ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸またはホウ素キレート化合物と、ピロリジン化合物との反応において、両者の使用割合は特に限定がなく広く範囲から適宜選択できるが、通常前者に対してピロリジン化合物を少なくとも等モル程度、好ましくは等モルから５倍モル程度使用するのがよい。
該反応は反応を阻害しない溶媒、具体的には水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクライム等のエーテル類；ジメチルアセタミド、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性（極性）溶媒；またはこれらの混合溶煤中で行なうことができる。これらのうちＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ及びＮ−メチルピロリドンが好ましい。
また反応は、脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等の有機塩基類等の存在下に行なうこともできる。またフッ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物を添加してもよい。【００８２】
反応は通常１から２０気圧、好ましくは１から１０気圧の圧力下、室温から２５０℃程度、好ましくは室温から２００℃の温度下にて行なうことができ、一般に０．５から３０時間程度で終了する。【００８３】
カルボン酸部分がホウ素含有構造となっているときは、酸または塩基性化合物で処理することによりキレートを分解させ、対応するカルボン酸化合物に導くことができる。ここで使用される酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。該反応は、０から１５０℃、好ましくは０から１００℃付近にて好適に進行する。酸または塩基性化合物の使用量としては、原料化合物に対して通常少なくとも等モル程度、好ましくは１から１０倍量使用するのがよい。【００８４】
二置換ホウ素オキシカルボニル構造となった化合物（ホウ素キレート化合物）としては、ジハロゲノホウ素あるいはジアルカノイルオキシホウ素を挙げることができ、ジハロゲノ化合物としてはジフルオロホウ素が好適であり、ジアルカノイルオキシホウ素としてはジアセトキシホウ素を挙げることができる。これらのうちではジフルオロホウ素を採用するのが最も簡便である。【００８５】
ジフルオロホウ素オキシ化合物（ジフルオロホウ素キレート化合物）は、カルボン酸化合物とボロントリフルオライドの各種エーテル錯体、例えばジエチルエーテル錯体、テトラヒドロフラン錯体等、との反応によって製造できる他、テトラフルオロホウ酸との処理によっても製造することができる。【００８６】
このホウ素キレート部分はいずれかの段階において切断して、カルボキシ基を再生させることが必要であるがそのためには塩基性または酸性条件下で加水分解反応によって切断することができるが、この工程は既に知られている方法によって実施すればよい。【００８７】
本発明化合物（１）は、強い抗菌活性と心毒性の軽減等の副作用のない高い安全性を有することから、ヒト、動物および魚類等用の医薬として、または農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明化合物（１）を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人一日当たり５０ｍｇから１ｇであり、１００ｍｇから５００ｍｇがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇであり、５ｍｇから１００ｍｇがより好ましい。この一日量を一日１回、又は２回から４回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。【００８８】
本発明化合物（１）は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して優れた抗菌活性を有し、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防又は軽減することができる。本発明化合物（１）が有効なバクテリア類またはバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。【００８９】
これらの病原体によって引き起される疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創等の表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。【００９０】
さらに、本発明化合物（１）が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバクテリウム  チュバクロシス、Ｍ．  ボビウス、Ｍ．  アフリカナム）、非定型抗酸菌群（Ｍ．  カンサシイ、Ｍ．  マライナム、Ｍ．  スクロファセウム、Ｍ．  アビウム、Ｍ．  イントラセルラーレ、Ｍ．  キセノビ、Ｍ．  フォーチュイタム、Ｍ．  チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。【００９１】
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。【００９２】
本発明の医薬は、本発明化合物(1)、その塩またはそれらの水和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず適宜選択でき、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等の経口用固形・液体製剤；注射剤、坐剤等の非経口用製剤；外用製剤、点眼剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらの補助剤を含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。
固形製剤としては、化合物（１）と共に薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、当該担体としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。【００９３】
本発明化合物（１）を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また一旦溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。【００９４】
次に製剤処方例を示す。
製剤例１．［カプセル剤］  ：  
実施例１の化合物                    １００．０ｍｇ
コーンスターチ                          ２３．０ｍｇ
ＣＭＣカルシウム                        ２２．５ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース              ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                １．５ｍｇ        
総計                                １５０．０ｍｇ【００９５】
製剤例２．［溶液製剤］  ：  
実施例１の化合物                      １〜１０ｇ
酢酸又は水酸化ナトリウム          ０．５〜２ｇ
パラオキシ安息香酸エチル             ０．１ｇ
精製水                          ８８．９〜９８．４ｇ        
総計                                １００．０ｇ【００９６】
製剤例３．［飼料混合用散剤］  ：  
実施例１の化合物                      １〜１０ｇ
コーンスターチ                 ９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水ケイ酸                            ０．５ｇ          
総計                                  １００．０ｇ
【実施例】
【００９７】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００９８】
［実施例１］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号１）【００９９】
【化１０】
0004926723.tif 000011
【０１００】
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（６５４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン二塩酸塩（７６４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．２３ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で２４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に９０％エタノール（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えて、３時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。氷冷下、濃塩酸（６ｍｌ）を加え３０分間攪拌した後に、クロロホルムにて３回洗浄した。得られた水層に、氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２に調整し、１時間攪拌した。さらに希塩酸水溶液を加えてｐＨ７．４に調整し、１２時間攪拌した。クロロホルムにて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をジエチルエーテル／２−プロパノールの混合溶媒から再結晶精製し、５０℃にて１４時間減圧乾燥して標記化合物２７４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ，３６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２３（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．８４（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
融点：１６０−１６５℃（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ）
元素分析値：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５９．７６％；Ｈ，５．６７％；Ｎ，１１．００％．
実測値：Ｃ，５９．８６％；Ｈ，５．６３％；Ｎ，１０．９９％．【０１０１】
［実施例２］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号２）【０１０２】
【化１１】
0004926723.tif 000012
【０１０３】
１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（６１８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチルピロリジン二塩酸塩（７６４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．２３ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に９０％エタノール（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えて、２．５時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。氷冷下、濃塩酸（６ｍｌ）を加え１５分間攪拌した後に、クロロホルムにて３回洗浄した。得られた水層に、氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２に調整し、１時間攪拌した。さらに希塩酸水溶液を加えてｐＨ７．４に調整し、１時間攪拌した。クロロホルムにて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をジエチルエーテル／２−プロパノールの混合溶媒から再結晶精製し、７０℃にて２４時間減圧乾燥して標記化合物４９０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ，６７％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９３（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．２２（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．８４（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．
融点：２０３−２０５℃（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ）
元素分析値：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６２．７１％；Ｈ，６．２３％；Ｎ，１１．５５％．
実測値：Ｃ，６２．５９％；Ｈ，６．１６％；Ｎ，１１．４４％．【０１０４】
［実施例３］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号３）【０１０５】
【化１２】
0004926723.tif 000013
【０１０６】
６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２．２３ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１ｍｌ）溶液に３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン（１．６７ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１６ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、３５〜４０℃で７日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノール：水＝９：１混合溶液（１５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加えて４時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）に溶解し、水（５０ｍｌ×３）および飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を氷冷下にて濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解後、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）にて洗浄した。水層に１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、塩基性の水溶液を塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×２）およびクロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（１００ｍｌ×５）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィーにて精製後、エタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１７５ｍｇ（７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：１．１９−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６１−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８８（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）３４０４，３３３６，３０７６，２８７９，１７０７，１６１８，１５１４，１４６８，１４３７，１３９８，１３６３，１３０９，１２３６ｃｍ−１
融点：２１４−２１６℃（分解）
元素分析値：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５７．０７％；Ｈ，５．１７％；Ｆ，１４．２５％；Ｎ，１０．５１％
実測値：Ｃ，５６．９２％；Ｈ，５．０７％；Ｆ，１４．１７％；Ｎ，１０．４１％【０１０７】
［実施例４］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号４）【０１０８】
【化１３】
0004926723.tif 000014
【０１０９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フルオロメチルピロリジン（８．６２ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）のスルホラン（４５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．２２ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４．５９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、３５〜３９℃で４日間攪拌した。反応液にエタノール：水＝５：１混合溶液（２４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ×３）および飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール；４９：１→９：１）で精製した。これを氷冷下にて濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解後、室温にて３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍｌ×６）にて洗浄した。水層に氷冷下、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（２００ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し（活性炭使用）、減圧乾燥して標記化合物１．３９ｇ（２６％）を淡黄色結晶として得た。
融点：１７３−１７５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：１．２６−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１，１．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ），４．７２−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５８．０４；Ｈ，５．４８；Ｆ，１３．７７；Ｎ，１０．１５．
実測値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，５．５２；Ｆ，１３．７６；Ｎ，１０．０３．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３３２９，２９４５，２８９３，１７２６，１６１０，１５４７，１５０２，１４２９，１３５４，１３１５，１２６３，１２２１ｃｍ−１．【０１１０】
［実施例５］
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロメチル−４−メチルアミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号５）【０１１１】
【化１４】
0004926723.tif 000015
【０１１２】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フルオロメチルピロリジン（６５１ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のスルホラン（３．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２９３μｌ，２．１０ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４５８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、３１〜３５℃で６日間攪拌した。反応液に冷水（２００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取後、水洗した。この固体にエタノール：水＝１０：１混合溶液（１６５ｍｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ×２）および飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を氷冷下にて濃塩酸（５ｍｌ）に溶解後、室温にて３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（１００ｍｌ×３）にて洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（２００ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１６１ｍｇ（２９％）を淡黄色結晶として得た。
融点：１５６−１５８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２１．４，５．１Ｈｚ），３．６１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３として
計算値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．９２；  Ｆ，９．７１；Ｎ，１０．７４．
実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，６．０６；Ｆ，９．８５；Ｎ，１０．６８．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２８８９，１７２０，１６１４，１５４５，１５０４，１４５２，１４２９，１３６０，１３１３，１２５９，１２２７ｃｍ−１．【０１１３】
［実施例６］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号６）【０１１４】
【化１５】
0004926723.tif 000016
【０１１５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ジフルオロメチルピロリジン（５０１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）のスルホラン（２．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９７μｌ，１．４１ｍｍｏｌ）および６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（４０６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間および３５℃で７日間攪拌した。反応液に冷水（１００ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取後、水洗した。この固体にエタノール：水＝９：１混合溶液（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えて３０分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ×３）および飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を氷冷下にて濃塩酸（５ｍｌ）に溶解後、室温にて３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）にて洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水  ７：３：１の下層にて展開）で精製し、さらにエタノール−ジエチルエーテルより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物８５ｍｇ（１７％）を淡黄色結晶として得た。
融点：２１４−２１６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），１．５７−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６６．４Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５５．７，６．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，４．７０；Ｆ，１８．１９；Ｎ，１０．０６．
実測値：Ｃ，５４．３７；Ｈ，４．５１；Ｆ，１７．７１；Ｎ，１０．０２．
ＩＲ（ＡＴＲ）：３４０８，３３３６，３０７２，３０３０，２９４７，２８９１，１７１１，１６１８，１５１４，１４６８，１４３９，１４０２，１３５２，１３０６，１２３２ｃｍ−１．【０１１６】
［参考例１］
エチル  ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸【０１１７】
【化１６】
0004926723.tif 000017
【０１１８】
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸（１．１２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液に３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン（０．７５１ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．６９５ｍｌ，５．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０〜６５℃で２０時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ×２）および飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より、標記化合物７２５ｍｇ（５１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．７３−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．０，１．９Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７−４．７７（３Ｈ，ｍ），４．９２−４．８９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ）．【０１１９】
［参考例２］
エチル  ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイルアセテート【０１２０】
【化１７】
0004926723.tif 000018
【０１２１】
エチル  ４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（７２０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に３ｍｏｌ／ｌ水酸化カリウム水溶液（２．３１ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えｐＨ２〜３とし、エタノールを減圧濃縮後、クロロホルム（３０×２ｍｌ）にて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮黄色油状物として４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（７１８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を得た。
モノエチルマロネート（４５９ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、マグネシウムエトキシド（３７０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してモノエチルマロネートのマグネシウム塩を調製した。次いで、４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−２，５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（７１８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１，１−カルボニルジイミダゾール（３６５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。これに、氷冷下、先に調製したモノエチルマロネートのマグネシウム塩を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻した後、１６時間攪拌した。反応液に氷冷下、トルエン（１０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応液を酸性（ｐＨ２〜３）にして、室温で１時間攪拌した。有機層を分取し、飽和重曹水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より、標記化合物３３４ｍｇ（４２％）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２２−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．１９−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．４８（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．８４（１／３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１２．６７（１／３Ｈ，ｓ）．【０１２２】
［参考例３］
エチル  ７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル【０１２３】
【化１８】
0004926723.tif 000019
【０１２４】
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイルアセテート（３３４ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１９４ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）をベンゼン（６ｍｌ）に溶解し、外温８０℃の油浴中にて３時間、加熱攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮、乾固した。得られた黄色油状物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解後、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンのパラトルエンスルホン酸塩（２７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて攪拌下、トリエチルアミン（０．１５８ｍｌ，１．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にて１時間攪拌後、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（２０×２ｍｌ）を加え、飽和食塩水（１５ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮、乾固した。得られた黄色油状物をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（２０２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液に氷冷下にて１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）をゆっくり注ぎ、析出した結晶をろ取した。過剰の精製水にて結晶を洗浄後、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝９５：５溶出部より、淡黄色粉末状の標記化合物を２７７ｍｇ（７３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｓ），３．１４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．【０１２５】
［実施例７］
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号３）【０１２６】
【化１９】
0004926723.tif 000020
【０１２７】
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸のエタノール（３ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えｐＨ２〜３とし、析出固体をろ取し、水（１０ｍｌ）にて洗浄した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（５ｍｌ）に溶解後、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）にて洗浄した。水層に１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加えｐＨ１２．０とし、塩基性の水溶液を塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）およびクロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（１００ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をイソプロピルアルコールより再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１００ｍｇ（４８％）を淡黄色結晶として得た。本化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータは化合物番号３と一致した。【０１２８】
［参考例５］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フルオロメチルピロリジン【０１２９】
【化２０】
0004926723.tif 000021
【０１３０】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フルオロメチルピロリジン（１７．２ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（５５％，４．２１ｇ，９６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌後、同温にてヨウ化メチル（３．３０ｍｌ，５３．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ×２）にて抽出後、水（１００ｍｌ×２）および飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル；４：１→２：１）で精製して標記化合物１７．４ｇ（９８％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．７８−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１１−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０１３１】
［参考例６］
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フルオロメチルピロリジン【０１３２】
【化２１】
0004926723.tif 000022
【０１３３】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−フルオロメチルピロリジン（１５．７ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ、水分５０．９％，１．６０ｇ）を加えた後、水素気流下、４０℃にて２時間攪拌した。触媒を濾去後（エタノール洗浄）、濾液を減圧濃縮し、未精製の標記化合物９．５０ｇ（９６％）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４７．６，９．３，６．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４６．８，９．１，５．１Ｈｚ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ）．【０１３４】
［試験例１］
本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（マイクログラム／ｍｌ）で次の表１及び２に示す。尚、本発明化合物のＭＩＣ値の比較として、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、比較化合物（特許文献１の実施例１の下記化合物）のＭＩＣ値を併せて示す。【０１３５】
【化２２】
0004926723.tif 000023
【０１３６】
この結果から、本発明化合物は公知のキノロン合成抗菌剤と比較して、耐性菌を含めたグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広く強い抗菌活性を有することが判明した。とりわけ、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）のグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を有することが明らかとなった。【０１３７】
【表１】
0004926723.tif 000024
【０１３８】
【表２】
0004926723.tif 000025
【０１３９】
［試験例２］
本発明化合物のマウス静脈内単回投与毒性試験は、六週齢Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウスを使用し、化合物を０．１  ｍｏｌ／１ＮａＯＨ／生理食塩水で溶解、希釈した。マイレックスＧＳ０．２２μｍフィルターでろ過滅菌した。１０  ｍｌ／ｋｇ、０．２  ｍｌ／ｍｉｎの投与速度で単回静脈投与した。結果を表３に示す。尚、試験例１と同様に特許文献１の実施例１の化合物を比較化合物とした。【０１４０】
この結果から、本発明化合物は比較化合物に対して、急性毒性が弱いことが分かった。【０１４１】
【表３】
0004926723.tif 000026