(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004937435.tif 000175
「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいヒドロキシル基またはアルコキシ基を；Ｒ３は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ基を；Ｒ４は、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはカルバモイル基を；Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式
【化２】
0004937435.tif 000176
「式中、Ｒ２１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって水素原子、Ｃ２―１２アルカノイル、カルバモイルまたはアルキルスルホニル基を；Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なって水素原子、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を；一方が破線になった二重線は、単結合または二重結合を意味する。」を；Ｗは、−Ｚ−ＣＯＲ２６、−Ｚ−ＣＯＯＲ２または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２「式中、Ｚは、−(ＣＨ２)ｎ−（ｎは、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ２６は、−ＮＨＲ２７または−ＮＨＳＯ２Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８は、各々、置換されていてもよいアルキル基を意味する。）を意味する。」を意味し、
上記において、
カルボキシル保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ−アルキル基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ−アルキル基、アル−アルコキシ−アルキル基、アルキルチオ−アルキル基、アリールチオ−アルキル基、アルケニル基および置換シリル基を意味し、
ヒドロキシル基の保護基は、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素および含硫黄複素環式基、アルコキシ−アルキル基、アルキル−およびアリール−スルホニル基、置換シリル基
を意味し、
アルキル、アルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび複素環式−低級アルキル基の置換基は、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｗが、−Ｚ’−ＣＯＯＲ２’、−Ｚ’−ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２８’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２’または−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２’「式中、Ｚ’は、−(ＣＨ２)ｎ’−（ｎ’は、０、１または２を意味する。）または−ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２８’は、アルコキシカルボニルまたはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ２’は、水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」；Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−である請求項１記載のベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２―１２アルカノイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基またはアルコキシ基；Ｒ３が、Ｃ２―１２アルカノイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基またはアルコキシカルボニルまたはカルボキシル基で置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ４が、Ｃ２―１２アルカノイル基で保護されていてもよいヒドロキシル基またはアルコキシ基である請求項２記載のベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項４】
一般式
【化３】
0004937435.tif 000177
「式中、Ｒ１ａは、アルコキシ基を；Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なってアルコキシ基を；Ｘ１ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、式
【化４】
0004937435.tif 000178
「式中、Ｒ２１ａは、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ２４ａおよびＲ２５ａは、同一または異なって水素原子またはアルコキシカルボニル基を；一方が破線になった二重線は、二重結合を意味する。」を；Ｗａは、−Ｚａ−ＣＯＯＲ２ａ「式中、Ｚａは、−(ＣＨ２)ｎａ−（ｎａは、１または２を意味する。）を；Ｒ２ａは、水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」を意味し、
上記において、
カルボキシル保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ−アルキル基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ−アルキル基、アル−アルコキシ−アルキル基、アルキルチオ−アルキル基、アリールチオ−アルキル基、アルケニル基および置換シリル基を意味し、
アルキル基の置換基は、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１ａが、アルコキシ基；Ｒ３ａおよびＲ４ａが、同一または異なってアルコキシ基；Ｘ１ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、式
【化５】
0004937435.tif 000179
「式中、Ｒ２１ａ’は、アルコキシカルボニルまたはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル基；Ｒ２４ａ’およびＲ２５ａ’は、同一または異なって水素原子またはアルコキシカルボニル基を意味する。」；Ｒ２ａ’は、水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」である請求項４記載のベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項６】
一般式
【化６】
0004937435.tif 000180
「式中、Ｒ１ｂは、アルコキシ基を；Ｒ２ｂは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、同一または異なってヒドロキシル基またはアルコキシ基を；Ｘ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）−を；Ｚｂは、−（ＣＨ２）ｎｂ−（ｎｂは、２を意味する。）を意味し、
上記において、
カルボキシル保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ−アルキル基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ−アルキル基、アル−アルコキシ−アルキル基、アルキルチオ−アルキル基、アリールチオ−アルキル基、アルケニル基および置換シリル基を意味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項７】
一般式
【化７】
0004937435.tif 000181
「式中、Ｒ１ｃは、アルコキシ基を；Ｒ２ｃは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一または異なってアルコキシ基を；Ｘ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）−を；Ｚｃは、−（ＣＨ２）ｎｃ−（ｎｃは、２を意味する。）を意味し、
上記において、
カルボキシル保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ−アルキル基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ−アルキル基、アル−アルコキシ−アルキル基、アルキルチオ−アルキル基、アリールチオ−アルキル基、アルケニル基および置換シリル基を意味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項８】
一般式
【化８】
0004937435.tif 000182
「式中、Ｒ１ｇおよびＲ４ｇは、同一または異なってアルコキシ基を；Ｘ１ｇは、−Ｃ(Ｏ)−を；Ｚｇは、−(ＣＨ２)ｎｇ−(ｎｇは、１または２を意味する。)を；Ｒ２ｇは、水素原子またはカルボキシル保護基を意味し、
上記において、
カルボキシル保護基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ−アルキル基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ−アルキル基、アル−アルコキシ−アルキル基、アルキルチオ−アルキル基、アリールチオ−アルキル基、アルケニル基および置換シリル基を意味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
【請求項９】
請求項１〜８に記載の化合物が、ＡＰ−１とその認識配列の結合を拮抗的に阻害する作用を有する化合物である請求項１〜８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物またはその塩を含有するＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物またはその塩を含有する自己免疫疾患の予防・治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物またはその塩を含有するＡＰ−１阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、転写因子ＡＰ−１の活性阻害作用を有する化合物またはその塩、それらを含有するＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤、ＡＰ−１活性の阻害剤およびＡＰ−１活性の阻害方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
遺伝子の本体であるＤＮＡは、様々な因子により調節を受けており、遺伝子情報の発現が制御されている。すなわち、ＤＮＡからｍＲＮＡへの転写は、その遺伝子上の数個から数十個の塩基配列を認識し、結合する複数個のＤＮＡ結合タンパク質により制御・調節されている。このようなＤＮＡ結合タンパク質の一つとして知られているＡＰ−１は、細胞の増殖の制御に関わる重要な転写因子として同定された(バイオケミカ・バイオフィジカ・アクタ（Biochem. Biophys. Acta.）、第1072巻、第129〜157頁、1991年)。その後の研究により、ＡＰ−１は、多くの遺伝子の発現誘導および生体現象の制御調節に広く関与することが明らかとなってきた。
【０００３】
ＡＰ−１は、遺伝子上のＡＰ−１結合配列（５’−ＴＧＡＧＴＣＡ−３’）に結合して、転写因子としての機能を発揮する。このような配列を遺伝子上に有するものとしては、コラゲナーゼ、ストロメリシン、メタロチオネイン、インターロイキン−２などのタンパク質；ＳＶ４０、ポリオーマウイルスなどのウイルスが知られている(セル（Cell）、第49巻、第729〜739頁、1987年)。
【０００４】
従来、多くの疾患治療薬としてその病態に関与する酵素や受容体などのタンパク質の機能を制御する治療薬の開発が行われてきた。しかし、細胞内や細胞膜上に存在する機能分子の量的異常が原因である疾患においては、その機能分子の活性を制することよりも、機能分子の遺伝子の転写量を制御し、発現量を正常化することが、真の意味での治療と考えられる。
これら機能性タンパク質の遺伝子発現およびそのタンパク質の産生は、複数の転写因子により調節されている。そして、その多くの遺伝子のプロモーター領域には、共通して転写因子ＡＰ−１の結合配列が存在することから、ＡＰ−１活性を制御することで種々疾患の有効な治療が期待される。
【０００５】
これまでに、グルココルチコイド（セル（Cell）、第62巻、第1189〜1204頁、1990年）とレチノイド誘導体（ネイチャー（Nature）、第372巻、第107〜111頁、1994年)がＡＰ−１の活性を抑制することが知られている。これらの物質は、それぞれの受容体と複合体を形成し、これがＡＰ−１と会合することによりＡＰ−１の遺伝子への結合を抑制していることがその作用機構であろうと考えられている。
【０００６】
種々の疾患治療薬として使用されるステロイド剤は、グルココルチコイド受容体を介して遺伝子の発現段階で調節作用を示すことが知られており、実際、転写因子ＡＰ−１の活性を阻害し、サイトカインやその他のタンパク質産生を抑制することが報告されている（セル（Cell）、第62巻、第1189〜1204頁、1990年）。その一方、ホルモン作用や副作用の点から使用が制限されており、過剰に投与した場合や長期投与などでの副作用が問題になっている。
【０００７】
一方、近年、生理学的に重要な役割を有する受容体、酵素などのタンパク質や核酸などの生体高分子の立体構造から、合理的薬物設計により新規な薬物を見出す手法が一般化している（新生化学実験講座第１３巻、第291〜337頁、東京化学同人、1993年）。
この手法を適用するためには、薬物の標的となる生体高分子の立体構造が不可欠であるが、転写因子ＡＰ−１とその結合配列の複合体の立体構造は、Ｘ線結晶解析により明らかにされている（ネイチャー（Nature）、第373巻、257〜261頁、1995年）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
それ故、ＡＰ−１の活性の阻害作用を発揮し、ＡＰ−１阻害作用に基づき、多種多様な遺伝子の過剰発現を抑制し、かつ、副作用の少ないＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤の開発が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、次の式２
【式２】
0004937435.tif 000002
「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意の炭素原子を示す。」
で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２の距離が5オングストローム以上、12オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストローム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ４の距離が3オングストローム以上、13オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストローム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ３の距離が3オングストローム以上、10オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングストローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングストローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングストローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オングストローム以上、9オングストローム以下であるファーマコフォー（pharmacophore）を構成するＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５の原子のうち、Ｎ３に対応する原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ以上の原子に対応する原子を有する化合物であり、かつ、その最適化された立体構造において、Ｎ３に対応する原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ以上の原子間の距離がファーマコフォーの原子間の距離にある化合物またはその塩が、転写因子ＡＰ−１の阻害作用を有し、ＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤として有用であることを見出した。また、上記したファーマコフォーに適合し、転写因子ＡＰ−１の阻害作用を有し、ＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤として有用である具体的な化合物としては、
【００１０】
アミノ酸配列式、
Ac-Cys１-Gly２-AA３-AA４-AA５-AA６-AA７-AA８-Gly９-Cys１０-NH２  ［２］
「式中、Ａｃは、アセチル基を；ＡＡ３は、極性アミノ酸残基を；ＡＡ４、ＡＡ６およびＡＡ７は、疎水性アミノ酸残基を；ＡＡ５は、側鎖にカルボキシル基またはヒドロキシル基を有するアミノ酸残基を；ＡＡ８は、任意のアミノ酸残基を表す。」
で表され、1番目と10番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合を有する10残基のペプチドまたはその塩、
【００１１】
アミノ酸配列式
Ac-aa0-Cys１-Gly２-aa３-aa４-aa５-aa６-aa７-Gly８-aa９-Cys１０-NH２  ［２ｂ］
「式中、Ａｃは、アセチル基を；ａａ０は、任意のアミノ酸残基または結合手を；ａａ３は、極性アミノ酸残基を；ａａ４、ａａ５およびａａ７は、疎水性アミノ酸残基を；ａａ６は、任意のアミノ酸残基；ａａ９は、側鎖にカルボキシル基またはヒドロキシル基を有するアミノ酸残基を表す。」
で表され、ａａ０が結合手の場合、1番目と10番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合を有し、ａａ０が任意のアミノ酸残基の場合、2番目と11番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合を有する10または11残基のペプチドまたはその塩、
【００１２】
一般式
【化２０】
0004937435.tif 000003
「式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ４は、水素原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式
【化２１】
0004937435.tif 000004
「式中、Ｒ２１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、カルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたは複素環式基を；Ｒ２４およびＲ２５は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；一方が破線になった二重線は、単結合または二重結合を意味する。」を；Ｗは、−Ｚ−ＣＯＲ２６、−Ｚ−ＣＯＯＲ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２、
「式中、Ｚは、−(ＣＨ２)ｎ−（ｎは、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２は、水素原子またはカルボキシ保護基を；Ｒ２６は、−ＮＨＲ２７または−ＮＨＳＯ２Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８は、各々、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基を意味する。）を意味する。」を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１３】
一般式
【化２２】
0004937435.tif 000005
「式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ６は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−を；ｍは、０、１または２を；Ａ環は、式
【化２３】
0004937435.tif 000006
「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ８は、水素原子、保護されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を表す。」
で表される基または式
【化２４】
0004937435.tif 000007
「式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルオキシ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を表す。」
で表される基を表す。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１４】
一般式
【化２５】
0004937435.tif 000008
「式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−を；Ｂ環は、式
【化２６】
0004937435.tif 000009
「式中、Ｒ１７は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホニルもしくは複素環式基を；Ｒ１８は、水素原子またはカルボキシル保護基を；ｐは、０、１または２を表す。」で表される基を表す。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１５】
一般式
【化２７】
0004937435.tif 000010
「式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なってハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式
【化２８】
0004937435.tif 000011
「式中、Ｒ２１ａは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは、同一または異なって水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、カルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたは複素環式基を；Ｒ２４ａおよびＲ２５ａは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；一方が破線になった二重線は、単結合または二重結合を意味する。」
を；Ｗａは、−Ｚａ−ＣＯＲ２６ａ、−Ｚａ−ＣＯＯＲ２ａ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａまたは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ
「式中、Ｚａは、−(ＣＨ２)ｎａ−（ｎａは、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２ａは、水素原子またはカルボキシ保護基を；Ｒ２６ａは、−ＮＨＲ２７ａまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２８ａ（Ｒ２７ａおよびＲ２８ａは、各々、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基を意味する。）を意味する。」を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１６】
一般式
【化２９】
0004937435.tif 000012
「式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｂは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、同一または異なってシアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；Ｚｂは、−（ＣＨ２）ｎｂ−（ｎｂは、０、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１７】
一般式
【化３０】
0004937435.tif 000013
「式中、Ｒ１ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｃは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一または異なってハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；Ｚｃは、−（ＣＨ２）ｎｃ−（ｎｃは、０、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１８】
一般式
【化３１】
0004937435.tif 000014
「式中、Ｒ１ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｄは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｄは、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｒ４ｄは、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ基を；Ｘ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；Ｚｄは、−（ＣＨ２）ｎｄ−（ｎｄは、０、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１９】
一般式
【化３２】
0004937435.tif 000015
「式中、Ｒ０ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ基を；Ｒ１ｅは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルスルホニル基を；Ｒ２ｅは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｅおよびＲ４ｅは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；Ｚｅは、−（ＣＨ２）ｎｅ−（ｎｅは、０、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００２０】
一般式
【化３３】
0004937435.tif 000016
「式中、Ｒ１ｆは、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｆは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｆおよびＲ４ｆは、同一または異なって水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｘ１ｆは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；Ｚｆは、−（ＣＨ２）ｎｆ−（ｎｆは、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００２１】
一般式
【化３４】
0004937435.tif 000017
「式中、Ｒ１ｇおよびＲ４ｇは、同一または異なって保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ基を；Ｘ１ｇは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ２−を；Ｚｇは、−(ＣＨ２)ｎｇ−(ｎｇは、１または２を意味する。)を；Ｒ２ｇは、水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する剤が、転写因子ＡＰ−１の阻害作用を有し、ＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２２】
本発明者らは、まず、転写因子ＡＰ−１のＤＮＡ結合部位を含む部分構造とその結合配列（５’−ＴＧＡＧＴＣＡ−３’を含むオリゴヌクレオチド）の複合体の立体構造（ネイチャー（Nature）第373巻、257〜261頁、1995年）から、分子設計ソフト：シビル（ＳＹＢＹＬ：米国トライポス（ＴＲＩＰＯＳ）社）を使用して複合体中のＡＰ−１の立体構造のみを取り出し、これを基にＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する化合物について探索を行った。その結果、ペプチド
【化３５】
0004937435.tif 000018
がＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用を有することを見出した。
【００２３】
つぎに、シビルを使用し、ペプチド［２ａ］とＡＰ−１のＤＮＡ結合部位を含む部分構造との複合体の立体構造を作成し、その立体構造を初期構造とした分子動力学計算プログラム：アンバー（ＡＭＢＥＲ：英国オックスフォード・モレキュラー社（Oxford Molecular））を使用した分子動力学シミュレーション（タンパク質工学の物理・化学的基礎、共立出版、第192頁、1991年）を実施し、水中におけるＡＰ−１と環状ペプチド［２ａ］の複合体の複数の立体構造を得た。
一方、ペプチド［２ａ］の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定を実施し、その結果を構造解析ソフト：エックスプロア（Ｘ−ＰＬＯＲ：米国ＭＳＩ社）で処理し、複数の水中におけるペプチド［２ａ］の立体構造を実験的に得た。（新生化学実験講座Ｉ、タンパク質III、第139〜147頁、1990年（東京化学同人））
【００２４】
これらの実験的に得られた立体構造と、分子動力学シミュレーションから得られた複合体中の環状ペプチド［２ａ］の立体構造を比較した結果、実験的に得られた立体構造のうち11個と、分子動力学シミュレーションから得られた立体構造のうち14個がGln-Leu-Asp-Leu-Alaの部分立体構造に高い共通性を有することを見出し、式３
【式３】
0004937435.tif 000019
「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意の炭素原子を示す」で表されるＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５の５原子が、ＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用発現に必要なファーマコフォー（創薬化学、化学同人、第11〜13頁、1995年）を構成することを特定した。
さらに、これらの計25個の立体構造におけるＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用発現に必要なファーマコフォーを構成するＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５のそれぞれから選ばれる５原子間の距離を測定した。すなわち、Ｎ１としては、アミド基の窒素原子または酸素原子を、Ｎ２としては、イソブチル基の４つの炭素原子を、Ｎ３としては、カルボキシル基の２つの酸素原子を、Ｎ４としては、イソブチル基の４つの炭素原子を、Ｎ５としては、メチル基の炭素原子をそれぞれ考慮し、可能な５原子の組み合わせ全てについて距離を測定した結果、
【００２５】
式４
【式４】
0004937435.tif 000020
「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意の炭素原子を示す。」
で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２の距離が5オングストローム以上、12オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストローム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ４の距離が3オングストローム以上、13オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストローム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ３の距離が3オングストローム以上、10オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングストローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングストローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングストローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オングストローム以上、9オングストローム以下であることがＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用発現に必要であることを見出し、ファーマコフォーモデルを完成した。
【００２６】
更に、このファーマコフォーモデルに適合する化合物を鋭意探索した結果、ＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用を有する非ペプチド性化合物を見出すに至り、式５
【式５】
0004937435.tif 000021
「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意の炭素原子を示す。」
で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２の距離が5オングストローム以上、12オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストローム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ４の距離が3オングストローム以上、13オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストローム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ３の距離が3オングストローム以上、10オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングストローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングストローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングストローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オングストローム以上、9オングストローム以下であるファーマコフォーを構成するＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５の原子のうち、Ｎ３に対応する原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ以上の原子に対応する原子を有する化合物であり、かつ、その最適化された立体構造において、Ｎ３に対応する原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ以上の原子に対応する原子間の距離がファーマコフォーの原子間の距離に一致する化合物またはその塩が、転写因子ＡＰ−１の活性を阻害することおよびＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤として有用であることを見出した。
【００２７】
本発明化合物は、転写因子ＡＰ−１の結合活性を阻害する。すなわち、ＡＰ−１のＤＮＡ上のＡＰ−１認識配列への結合を拮抗的に阻害することにより、ＡＰ−１が関与するＤＮＡの転写を抑制する。これによりＡＰ−１結合部位を有する遺伝子による当該遺伝子に対応するタンパク質の発現を減ずることが可能である。従って、本発明化合物は、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼなどの組織破壊性酵素；インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−６、インターロイキン−８、TNFα、顆粒球−マクロファージコロニー因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および単球走化性因子（ＭＣＰ−１）などのサイトカイン類；インターロイキン−２受容体、免疫グロブリン、主要組織適合抗原系（ＭＨＣ）クラスＩＩ、血管細胞接着因子（ＶＣＡＭ−１）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）レセプターなどの細胞表面分子群；単球増殖因子、インシュリン関連増殖因子（ＩＧＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの増殖因子群；メタロチオネイン、コラーゲン、オステオカルシン、アミロイド前駆タンパクおよびアポリポタンパク−１などのタンパク質；並びにＳＶ４０およびポリオーマウイルスなどのウイルスの遺伝子発現を抑制することにより、これらが関連する疾患を予防および治療することができる。
【００２８】
これらの遺伝子が関連する疾患としては、たとえば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、ベーチェット病、リウマチ熱、多発性筋炎、結節性動脈周囲炎、シェーグレン症候群、活動性慢性肝炎および糸球体腎炎をはじめとする各種自己免疫疾患；変形性関節炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎などの炎症状態が基本になっている各種難治性疾患、間質性肺炎などの肉芽腫をともなう肺疾患；エンドトキシンショック；敗血症；炎症性大腸炎；糖尿病；急性骨髄芽球性白血病；脳脊髄炎；急性肝炎；慢性肝炎；薬物中毒性肝障害；アルコール性肝炎；ウイルス性肝炎；黄疸；肝硬変；肝不全；心房粘液腫；キャッスルマン症候群；多発性骨髄腫；癌；癌の転移；エイズ；てんかん；虚血性心疾患；血管内皮細胞増殖性疾患(動脈硬化症)；アルツハイマー病並びに虚血・神経細胞死などが挙げられ、これらの治療および予防に効果を示すことが期待される。
【００２９】
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基を；低級アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ１−６アルキル基を；
【００３０】
アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状および分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１−６アルキル基を；
【００３１】
アリール基とは、たとえば、フェニル、トリルおよびナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−１２アルキル基を；アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシおよびナフトキシなどの基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどの基を；
【００３２】
アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基を；アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシカルボニル基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を；
【００３３】
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、n-プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル基を；低級アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシイミノ基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノおよびオクチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−１２アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ１−６アルキリデン基を；
【００３４】
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、イソバレリルもしくはプロピオニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノおよびブチリルアミノなどのようなＣ１−６アシルアミノ基を；アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどのＣ２−１２アルカノイルオキシ基を；
【００３５】
環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２〜３環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびペルヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１,４−ジヒドロピラジン−１−イル、１,２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリノ、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、チオモルホリノ、ホモチオモルホリン−４−イルおよび１,２,４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜４個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；並びに５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル、２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、２,８−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５〜12員の環状アミノ基を；
【００３６】
アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオおよびイソペンチルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基を；アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルホニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、たとえば、フェニルスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ２ＮＨ−基を；
【００３７】
複素環式−低級アルキル基とは、ピロリジニルメチル、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチル、ピラゾリルメチル、テトラヒドロピリジルメチル、モルホリニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒドロキノリニルメチル、テトラヒドロイソキノリニルメチル、キヌクリジニルメチル、テトラゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピラゾリジニルメチル、プリニルメチル、インダゾリルメチル、２−チエニルメチル、２−フルフリルメチル、２−ピラニルメチル、１−イソベンゾフリルメチル、２−ピロリルメチル、１−イミダゾリルメチル、１−ピラゾリルメチル、３−イソチアゾリルメチル、３−イソキサゾリルメチル、２−ピリジルメチル、２−ピラジニルメチル、２−ピリミジニルメチル、２−ピリダジニルメチル、１−イソインドリルメチル、２−インドリルメチル、１−イソキノリルメチル、２−キノリルメチル、１−フタラジニルメチル、２−ナフチリジニルメチル、２−キノキサリニルメチル、２−キナゾリニルメチル、３−シノリニルメチル、２−オキサゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、２−ベンゾ［ｂ］フリルメチル、２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−ベンズ［ｄ］イミダゾリルメチル、２−ベンズ［ｄ］オキサゾリルメチルなどの複素環式−ＣＨ２−基などを意味する。
【００３８】
含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基並びにたとえば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２,３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基をそれぞれ意味する。
【００３９】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのアルコキシ−アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−アルコキシ−アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどのアルキルチオ−アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどのアルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００４０】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノ−アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００４１】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどのアルキル基；アリルなどのアルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシ−アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００４２】
アミノ酸残基とは、アミノ酸が水分子を失ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組み込まれた時の−ＮＨＣＨＲＣＯ−部分（Ｒは、アミノ酸側鎖を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、特段に定義しない限りＬ−アミノ酸およびＤ−アミノ酸を意味し、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、システイン、ホモシステイン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、オルニチンおよび３,４−ジヒドロキシフェニルアラニンなどの同一分子内にカルボキシル基およびアミノ基を有する化合物を意味する。また、アミノ酸およびアミノ酸残基は、ＩＵＰＡＣおよびＩＵＢの定める３文字表記を使用する。
【００４３】
極性アミノ酸とは、たとえば、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、ヒドロキシプロリン、β−ヒドロキシバリンおよびオルニチンなどのアミノ酸が挙げられる。
【００４４】
疎水性アミノ酸とは、たとえば、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、ノルロイシン、ノルバリン、γ−アミノ酪酸およびβ−シクロヘキシルアラニンなどのアミノ酸が挙げられる。
【００４５】
式１のファーマコフォーに適合する化合物、一般式［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、［ｆ］および［ｇ］の化合物またはその塩における化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。さらに、上記、塩の中で式１のファーマコフォーに適合する化合物、［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、［ｆ］および［ｇ］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００４６】
水素結合供与基の供与性水素原子が結合した原子とは、１つ以上の水素原子が結合している置換されていてもよいアミノ、アンモニウム、アミド、チオアミド、ウレイド、イソウレイド、アミジノ、グアニジノ、チオウレイド、ヒドラジノもしくはヒドラゾノ基の窒素原子、水素原子が結合しているエテニル基の炭素原子、水素原子が結合しているイミノ基の窒素原子、ヒドロキシル基の酸素原子または置換されていてもよい含窒素複素環式基の水素原子が結合している窒素原子などが挙げられる。
【００４７】
水素結合受容基中の水素結合受容原子とは、非共有電子対を有する原子であればよく、たとえば、カルボニル基の酸素原子、チオカルボニル基の硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基の窒素原子、スルホン基の酸素原子、スルホニル基の酸素原子、スルフィニル基の酸素原子、スルホニルオキシ基の酸素原子、カルボキシル基の酸素原子、エーテルの酸素原子、チオエーテルの硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原子、エステルの酸素原子、置換されていてもよい含窒素複素環式基の水素原子が結合していない窒素原子、スルホンアミド基の窒素原子またはアシルスルホンアミド基の窒素原子などが挙げられる。
【００４８】
疎水性基を構成する任意の炭素原子とは、アルキル基の炭素原子、アルケニル基の炭素原子、アリール基の炭素原子およびアルコキシ基の炭素原子などが挙げられ、好ましくは、分枝鎖状のアルキル基の炭素原子、アルケニル基の炭素原子およびアルコキシ基の炭素原子が挙げられる。
【００４９】
最適化された構造とは、たとえば、シビル（ＳＹＢＹＬ；米国トライポス（ＴＲＩＰＯＳ）社）などの計算化学プログラムにより、通常の構造最適化計算（計算化学入門、講談社、第55頁、1994年）で求められるエネルギー極小構造を示す。
【００５０】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ２４ａ、Ｒ２５およびＲ２５ａにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは複素環式基；Ｒ１ｆ、Ｒ３ｅおよびＲ４ｅにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは複素環式基；；Ｒ０ｅにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ基；Ｒ１ｅにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルスルホニル基；Ｒ１ｇおよびＲ４ｇにおけるアルコキシ基；Ｒ３におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは複素環式基；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃにおけるアルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは複素環式基；Ｒ３ｄ、Ｒ３ｆおよびＲ４ｆにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基；Ｒ４ｄにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ基；Ｒ１７におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホニルまたは複素環式基；Ｒ２１およびＲ２１ａにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシルまたは複素環式−低級アルキル基；Ｒ２１ａ’におけるアルキル、アルアルキルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２２、Ｒ２２ａ、Ｒ２３およびＲ２３ａにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、カルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたは複素環式基；Ｒ２４ａ’およびＲ２５ａ’おけるアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはカルバモイル基；Ｒ２７、Ｒ２７ａ、Ｒ２８およびＲ２８ａにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル基；並びにＲ２８’およびＲ２８ａ’におけるアルキル基は、さらに、ハロゲン原子および以下の置換基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
置換基：シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基。
【００５１】
本発明の式１のファーマコフォーに適合する化合物のうち、ファーマコフォーを構成する各原子間の距離が、Ｎ１およびＮ２の距離が5.09オングストローム以上かつ11.67オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9.47オングストローム以上かつ14.30オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ４の距離が3.48オングストローム以上かつ12.60オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8.77オングストローム以上かつ15.67オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ３の距離が3.78オングストローム以上かつ9.78オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6.97オングストローム以上かつ13.26オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ５の距離が9.37オングストローム以上かつ13.32オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4.83オングストローム以上かつ10.51オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ５の距離が3.31オングストローム以上かつ9.97オングストローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4.32オングストローム以上かつ8.25オングストローム以下であるファーマコフォーに適合する化合物が好ましく、さらに好ましくは、ファーマコフォーを構成するＮ１が、１つ以上の水素原子が結合している置換されていてもよいアミノ、アンモニウム、アミド、チオアミド、ウレイド、イソウレイド、アミジノ、グアニジノ、チオウレイド、ヒドラジノもしくはヒドラゾノ基の窒素原子、水素原子が結合しているエテニル基の炭素原子、カルボニル基の酸素原子、チオカルボニル基の硫黄原子、置換されていてもよいイミノ基の窒素原子、スルホニル基の酸素原子、スルホニルオキシ基の酸素原子、スルホン基の酸素原子、スルフィニル基の酸素原子、カルボキシル基の酸素原子、エーテルの酸素原子、チオエーテルの硫黄原子、メルカプト基の硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原子、エステルの酸素原子または置換されていてもよい含窒素複素環式基の窒素原子；Ｎ３が、カルボニル基の酸素原子、チオカルボニル基の硫黄原子、イミノ基の窒素原子、スルホン基の酸素原子、スルホニル基の酸素原子、スルフィニル基の酸素原子、スルホニルオキシ基の酸素原子、カルボキシル基の酸素原子、エーテルの酸素原子、チオエーテルの硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原子、エステルの酸素原子、置換されていてもよい含窒素複素環式基の水素原子が結合していない窒素原子、スルホンアミド基の窒素原子またはアシルスルホンアミド基の窒素原子；；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５が、アルキル基の炭素原子、アルケニル基の炭素原子、アリール基の炭素原子およびアルコキシ基の炭素原子を構成する任意の炭素原子であるファーマコフォーに適合する化合物が好ましく、よりさらに好ましくは、ＡＰ−１とその認識配列との結合反応に対する作用を有する化合物が挙げられる。
【００５２】
本発明の一般式［２］の化合物のうち、ＡＡ３が、Ｌ−アスパラギン残基またはＬ−グルタミン残基；ＡＡ４、ＡＡ６およびＡＡ７が、Ｌ−ロイシン残基、Ｌ−イソロイシン残基、Ｌ−アラニン残基またはＬ−バリン残基；ＡＡ５が、Ｌ−アスパラギン酸残基、Ｌ−グルタミン酸残基、Ｌ−セリン残基またはＬ−スレオニン残基である化合物が好ましい。
【００５３】
本発明の一般式［２ｂ］の化合物のうち、ａａ３が、Ｌ−アスパラギン残基またはＬ−グルタミン残基；ａａ４、ａａ５およびａａ７が、Ｌ−ロイシン残基、Ｌ−イソロイシン残基、Ｌ−アラニン残基またはＬ−バリン残基；ａａ９が、Ｌ−アスパラギン酸残基、Ｌ−グルタミン酸残基、Ｌ−セリン残基またはＬ−スレオニン残基である化合物が好ましい。
【００５４】
本発明の一般式［３］の化合物のうち、Ｗが、−Ｚ’−ＣＯＯＲ２’、−Ｚ’−ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２８’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２’または−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２’、
「式中、Ｚ’は、−(ＣＨ２)ｎ’−（ｎ’は、０、１または２を意味する。）または−ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２８’は、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ２’は、水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」を；Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−である化合物が好ましく、Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ４が、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ基である化合物がさらに好ましく、Ｒ３が、アルコキシ基、ヒドロキシル基またはアルキルカルボニルオキシ基；Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−である化合物がよりさらに好ましく、Ｒ１が、アルコキシ基；Ｒ４が、アルコキシ基である化合物がより一層さらに好ましい。
【００５５】
本発明の一般式［４］の化合物のうち、Ｒ５が、アルコキシ基またはアシルアミノ基；Ａ環が、式
【化３６】
0004937435.tif 000022
「式中、Ｒ１１は、アルキルまたはアルコキシカルボニル基を；Ｒ１２は、アルキル基を表す。」
で表される基または式
【化３７】
0004937435.tif 000023
「式中、Ｒ１３は、アルキルまたはアルコキシカルボニル基を；Ｒ１４は、アルコキシまたはアルカノイルオキシ基を表す。」
で表される基である化合物が好ましい。
【００５６】
本発明の一般式［５］の化合物のうち、Ｒ１５およびＲ１６が同一または異なってアルコキシ基；Ｂ環が、式
【化３８】
0004937435.tif 000024
「式中、Ｒ１９は、アシル基を；Ｒ２０は、カルボキシル保護基を；ｐは、０、１または２を表す。」である化合物が好ましい。
【００５７】
本発明の一般式［ａ］の化合物のうち、Ｒ１ａが、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ３ａおよびＲ４ａが、同一または異なって保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ１ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式
【化３９】
0004937435.tif 000025
「式中、Ｒ２１ａ’は、置換されていてもよいアルキル、アルアルキルもしくは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２４ａ’およびＲ２５ａ’は、同一または異なって水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはカルバモイル基を意味する。」；Ｗａが、−Ｚａ’−ＣＯＲ２６ａ’、−Ｚａ’−ＣＯＯＲ２ａ’、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’または−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’
「式中、Ｚａ’は、−(ＣＨ２)ｎａ’−（ｎａ’は、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２ａ’は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ２６ａ’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２８ａ’（Ｒ２８ａ’は、置換されていてもよいアルキル基を意味する。）を意味する。」である化合物が好ましい。
【００５８】
本発明の一般式［ｂ］の化合物のうち、Ｒ１ｂが、置換されていてもよいアルコキシ基を；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、同一または異なって保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ基を；Ｘ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｂが、−（ＣＨ２）２−である化合物が好ましい。
【００５９】
本発明の一般式［ｃ］の化合物のうち、Ｒ１ｃが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ２ｃは、水素原子またはカルボキシル保護基；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが、同一または異なって置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｃが、−（ＣＨ２）２−である化合物が好ましい。
【００６０】
本発明の一般式［ｄ］の化合物のうち、Ｒ１ｄが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ３ｄが、置換されていてもよいアルキル基；Ｒ４ｄが、置換されていてもよいアシル基；Ｘ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｄが、−（ＣＨ２）２−である化合物が好ましい。
【００６１】
本発明の一般式［ｅ］の化合物のうち、Ｒ０ｅが、水素原子またはハロゲン原子；Ｒ１ｅが、置換されていてもよいアルキル基；Ｒ３ｅおよびＲ４ｅが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ１ｅが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｅが、結合手である化合物が好ましい。
【００６２】
本発明の一般式［ｆ］の化合物のうち、Ｒ１ｆが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ３ｆおよびＲ４ｆは、置換されていてもよいアルキル基；Ｘ１ｆが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｆが、−ＣＨ２−である化合物が好ましい。
【００６３】
本発明の代表的化合物としては、たとえば、次の化合物が挙げられる。
なお、Ａｃは、アセチル基を意味する。
・  Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH２
（2番目と11番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH２
（2番目と11番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
・  Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys-NH２
（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスルフィド結合を有する）
【００６４】
・（３Ｓ）−８−（３−メチルブチリデン）−４−（４−メチルペンタノイル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸
・２−［（２Ｓ）−４−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−（３−メチルブタノイル）−３−オキソヘキサヒドロ−２−ピラジニル］酢酸
・２−（２−イソブトキシ−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（イソブチリルオキシ）−２−（イソプロポキシカルボニル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］カルボニル｝フェニル）酢酸
・２−（２−イソブトキシ−５−｛［（２Ｓ）−４−イソペンチル−２−（イソプロポキシカルボニル）−３−オキソヘキサヒドロ−１−ピラジニル］カルボニル｝フェニル）酢酸
・２−（５−｛［（２Ｒ）−２，４−ジイソペンチル−３−オキソヘキサヒドロ−１−ピラジニル］カルボニル｝−２−イソブトキシフェニル）酢酸
【００６５】
また、以下の表１〜３７の化合物が挙げられる。
なお、表中の略号は、以下の意味を表す。
Me:CH3、Et:C2H5、nPr:CH2CH2CH3、iPr:CH(CH3)2、iBu:CH2CH(CH3)2、iAm:CH2CH2CH(CH3)2、Ph:フェニル、Py：ピリジル
【表１】
【化４０】
0004937435.tif 000026
0004937435.tif 000027
0004937435.tif 000028
0004937435.tif 000029
0004937435.tif 000030
【００６６】
【表２】
【化４１】
0004937435.tif 000031
0004937435.tif 000032
0004937435.tif 000033
【００６７】
【表３】
【化４２】
0004937435.tif 000034
0004937435.tif 000035
0004937435.tif 000036
【００６８】
【表４】
【化４３】
0004937435.tif 000037
0004937435.tif 000038
0004937435.tif 000039
【００６９】
【表５】
【化４４】
0004937435.tif 000040
0004937435.tif 000041
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【００７０】
【表６】
【化４５】
0004937435.tif 000043
0004937435.tif 000044
【００７１】
【表７】
0004937435.tif 000045
【００７２】
【表８】
【化４６】
0004937435.tif 000046
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【００７３】
【表９】
0004937435.tif 000048
【００７４】
【表１０】
【化４７】
0004937435.tif 000049
0004937435.tif 000050
【００７５】
【表１１】
【化４８】
0004937435.tif 000051
0004937435.tif 000052
【００７６】
【表１２】
【化４９】
0004937435.tif 000053
0004937435.tif 000054
【００７７】
【表１３】
【化５０】
0004937435.tif 000055
0004937435.tif 000056
【００７８】
【表１４】
【化５１】
0004937435.tif 000057
0004937435.tif 000058
【００７９】
【表１５】
【化５２】
0004937435.tif 000059
0004937435.tif 000060
【００８０】
【表１６】
【化５３】
0004937435.tif 000061
0004937435.tif 000062
【００８１】
【表１７】
【化５４】
0004937435.tif 000063
0004937435.tif 000064
【００８２】
【表１８】
【化５５】
0004937435.tif 000065
0004937435.tif 000066
【００８３】
【表１９】
【化５６】
0004937435.tif 000067
0004937435.tif 000068
【００８４】
【表２０】
【化５７】
0004937435.tif 000069
0004937435.tif 000070
【００８５】
【表２１】
【化５８】
0004937435.tif 000071
0004937435.tif 000072
【００８６】
【表２２】
【化５９】
0004937435.tif 000073
0004937435.tif 000074
【００８７】
【表２３】
【化６０】
0004937435.tif 000075
0004937435.tif 000076
【００８８】
【表２４】
【化６１】
0004937435.tif 000077
0004937435.tif 000078
【００８９】
【表２５】
【化６２】
0004937435.tif 000079
0004937435.tif 000080
【００９０】
【表２６】
【化６３】
0004937435.tif 000081
0004937435.tif 000082
【００９１】
【表２７】
【化６４】
0004937435.tif 000083
0004937435.tif 000084
【００９２】
【表２８】
【化６５】
0004937435.tif 000085
0004937435.tif 000086
【００９３】
【表２９】
【化６６】
0004937435.tif 000087
0004937435.tif 000088
【００９４】
【表３０】
【化６７】
0004937435.tif 000089
0004937435.tif 000090
【００９５】
【表３１】
【化６８】
0004937435.tif 000091
0004937435.tif 000092
【００９６】
【表３２】
【化６９】
0004937435.tif 000093
0004937435.tif 000094
【００９７】
【表３３】
【化７０】
0004937435.tif 000095
0004937435.tif 000096
【００９８】
【表３４】
【化７１】
0004937435.tif 000097
0004937435.tif 000098
【００９９】
【表３５】
【化７２】
0004937435.tif 000099
0004937435.tif 000100
【０１００】
【表３６】
【化７３】
0004937435.tif 000101
0004937435.tif 000102
【０１０１】
【表３７】
【化７４】
0004937435.tif 000103
0004937435.tif 000104
【０１０２】
また、式１のファーマコフォーに適合する化合物、一般式［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、［ｆ］および［ｇ］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【０１０３】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組合せることにより製造されるが、たとえば、つぎに示す製造法１〜２０にしたがって合成することができる。
【０１０４】
［製造法１］
【式６】
0004937435.tif 000105
「式中、ＡＡ３、ＡＡ８は、前記したと同様の意味を；Ａｃは、アセチル基、Ｙ１は、システインの保護基を；Ｙ３、Ｙ８は、必要に応じて用いられるアミノ酸側鎖官能基の保護基を意味する。また、アミノ酸残基はＩＵＰＡＣおよびＩＵＢの定める３文字表記で表す。」
本発明のペプチドは、自体公知の方法を組合せることにより液相法または固相法により製造されるが、たとえば、つぎに示す製造法によって合成することができる（ペプチド合成の基礎と実験、泉屋ら、第194〜283頁、丸善出版）。
【０１０５】
一般式［７］のペプチド結合樹脂は、一般式［６］の樹脂を固相法に付することによって得ることができる。固相法によるペプチド鎖構築は、アミノ酸官能基が適当な保護基で保護されたアミノ酸の縮合およびアミノ酸のα−アミノ保護基の脱保護を繰り返すことにより行われる。アミノ酸の縮合は、合成しようとするアミノ酸の順序で、Ｃ末端のアミノ酸から順次一つずつ行われる。固相法の手法を以下に説明する。これら一連の反応は、窒素ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、手作業で行う方法または自動合成装置を利用する方法のいずれの方法を用いてもよい。
【０１０６】
（１）Ｎ末端が保護されたペプチド結合樹脂は、樹脂をアミノ酸誘導体と縮合させることによって得ることができる。具体的には、樹脂を反応器に入れ、溶媒を加え、樹脂を膨潤させる。溶媒を濾去した後、アミノ酸誘導体および縮合剤を添加し、再び溶媒を加え、反応すればよい。
この反応に用いられる一般式［６］の樹脂としては、固相法で通常用いられる樹脂が挙げられ、例えば、ベンズヒドリルアミン樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂およびリンクアミド樹脂などが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂を膨潤させる場合は、樹脂1gに対し、5〜100ml、好ましくは、5〜20mlであればよく、反応時に使用する場合は、樹脂1gに対し、5〜100ml、好ましくは、5〜50mlであればよい。この反応に用いられるアミノ酸誘導体は、α−アミノ基の保護に、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などを用い、側鎖官能基の保護基としては、たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖カルボキシル基の保護基としてｔ−ブチルエステル基、ベンジルエステル基およびシクロヘキシルエステル基などを用い、セリン、スレオニンおよびチロシンの側鎖水酸基の保護基としてｔ−ブチル基、ベンジル基および２，６−ジブロモベンジル基などを用い、システインの側鎖チオール基の保護基として、トリチル基、アセタミドメチル基およびｔ−ブチル基などを用いたアミノ酸誘導体が挙げられ、好ましくは、Fmoc-アミノ酸が挙げられる。この反応に用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＲＯＰ）などが挙げられ、その使用量は、樹脂中のアミノ基１当量に対して1〜10当量であればよい。また、ＰｙＢＯＰおよびＰｙＢＲＯＰの使用時は、たとえば、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどのアミンを縮合剤に対して1〜5当量添加してもよい。さらに、これらの縮合剤に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの活性エステル化剤を縮合剤に対して0.5〜2当量添加してもよい。この反応は、通常、10〜40℃、好ましくは、20〜30℃で、5〜120分間実施すればよい。
【０１０７】
（２）Ｎ末端を脱保護されたペプチドは、Ｎ末端が保護されたペプチド結合樹脂のα−アミノ保護基を脱保護剤の存在下に反応させ、除去することにより得ることができる。具体的には、Ｎ末端が保護されたペプチド結合樹脂を酸または塩基の存在下、溶媒の存在下または非存在下に反応すればよい。
この反応において使用される脱保護剤は、α−アミノ保護基の種類に応じて適宜選択されるが、たとえば、α−アミノ保護基の脱保護がＢｏｃ基の場合は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの酸を；α−アミノ保護基の脱保護がＦｍｏｃ基の場合は、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基を使用すればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、酸を用いる場合は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどが、塩基を用いる場合は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒を使用する場合は、樹脂1gに対し、5〜20mlの割合で使用すればよい。この反応は、通常、10〜40℃、好ましくは、20〜30℃で5〜120分間実施すればよい。
（３）10残基のペプチド結合樹脂は、得られたペプチド結合樹脂を再び（１）および（２）の操作を合計10回繰り返すことにより得ることができる。
（４）一般式［７］のペプチドは、10残基のペプチド結合樹脂をアセチル化することにより得ることができる。具体的には、10残基のペプチド結合樹脂と無水酢酸をアミンの存在下または非存在下に反応させることにより得ることができる。
この反応で無水酢酸の使用量は、樹脂中のアミノ基１当量に対し、1〜20当量であればよく、好ましくは、5〜10当量であればよい。この反応で必要に応じて用いられるアミンとしては、たとえば、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、無水酢酸に対し、0.2〜2当量であればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルムおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種または２種以上混合して使用してもよい。また、溶媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂1gに対して5〜20mlであればよい。この反応は、10〜40℃、好ましくは、20〜30℃で10〜120分間実施すればよい。
【０１０８】
一般式［８］のペプチドは、酸の存在下に一般式［７］の保護ペプチド樹脂のアミノ酸側鎖保護基および樹脂を除去することにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、用いた樹脂およびアミノ保護基の組み合わせにより適宜選択することができるが、たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸、無水フッ化水素およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。たとえば、樹脂がベンズヒドリルアミン樹脂および４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂など、アミノ酸側鎖保護基がベンジルエステル基、シクロヘキシルエステル基、ベンジル基および２，６−ジブロモベンジル基などから選ばれる基の場合は、トリフルオロメタンスルホン酸および無水フッ化水素などの酸を使用すればよく、樹脂がリンクアミド樹脂など、アミノ酸側鎖保護基がｔ−ブチルエステル基、ｔ−ブチル基およびトリチル基などから選ばれる基の場合は、トリフルオロ酢酸などの酸を使用すればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタンが挙げられる。また、溶媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂1gに対し、5〜100mlで使用すればよい。この反応において、アニソール、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、エタンジチオールおよび水などを添加してもよく、この添加量は、用いる溶媒量に対して0.1〜20％（体積比）が好ましい。また、これらの化合物を組み合わせて使用してもよい。この反応は、-10〜40℃、好ましくは、0〜20℃、30〜300分間実施すればよい。
【０１０９】
一般式［２］の環状ペプチドは、一般式［８］のペプチドのシステイン側鎖間にジスルフィド結合を形成することにより得ることができる。２つのシステイン残基による分子内ジスルフィド結合形成は、公知の方法により行うことができる。
具体的には、システインの側鎖チオール基が保護されていない場合は、希アンモニア水溶液中での空気酸化法、5〜20％ジメチルスルホキシド／トリフルオロ酢酸溶液を用いる方法；システインの側鎖チオール基がトリアセタミドメチル基などで保護されている場合は、ヨウ素酸化法、テトラフルオロホウ酸銀で脱保護後に空気酸化を用いる方法；システインの側鎖チオール基がｔ−ブチルで保護されている場合は、シリルクロライド−ジフェニルスルホキシド法が挙げられる（医薬品の開発、ペプチド合成、広川書店、第233〜258頁）。
このようにして得られた一般式［２］の環状ペプチドまたはその塩は、抽出、晶出、ゲル濾過、液体クロマトグラフィーおよび／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができ、たとえば、セファデックスＧ−１０、Ｇ−２５などのゲル濾過剤を用いるゲル濾過法、逆相系合成高分子樹脂または化学修飾シリカゲル担体を用いたカラムクロマトグラフィーおよび／または高速液体クロマトグラフィーなどにより行うことができる。
［製造法１ａ］
一般式［２ｂ］の環状ペプチドは、製造法１と同様の方法により得ることができる。
【０１１０】
【式７】
0004937435.tif 000106
【０１１１】
【式８】
0004937435.tif 000107
【０１１２】
【式９】
0004937435.tif 000108
「式中、Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８（ただし、水素原子を除く。）、Ｚ、ｎ、ｍおよびｐは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１１３】
［製造法２］
一般式［１０］の化合物は、酸の存在下に一般式［９］の化合物とホルミル化剤を反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる酸としては、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウムおよびオキシ塩化リンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。また、ホルミル化剤としては、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオルトギ酸エチルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類並びにｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１４】
一般式［１２］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下に一般式［１０］の化合物と酸化剤を反応させることにより得ることができる。
この反応において所望に応じて用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、スルファミン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１０］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１０］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、この反応に用いられる酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過酸化水素、酸化ルテニウム、酸化ニッケル、酸化銀、硝酸銀などが挙げられる。その使用量は、一般式［１０］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、エチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0℃から溶媒の還流温度で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１５】
一般式［１２］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下に一般式［１１］の化合物と酸化剤を反応させることにより得ることができる。
この反応において、所望に応じて用いられる酸としては、硫酸、酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ並びにピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、この反応に用いられる酸化剤としては、クロム酸、過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。その使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0℃から溶媒の還流温度で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１６】
一般式［３ａ］の化合物は、酸の存在下に一般式［１２］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１３］の化合物をフリーデル・クラフツ(Friedel-Crafts)反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用する一般式［１２］の化合物の酸塩化物または酸無水物は、一般式［１２］の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸、クロロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得ることができる。その使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応に用いられる酸としては、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［１２］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。また、一般式［１３］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ニトロベンゼン並びに二硫化炭素などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度で、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１７】
一般式［３ｂ］の化合物は、一般式［３ａ］の化合物を酸または塩基での加水分解反応または塩を用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反応を含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ、フッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜50倍モルであればよい。この反応で用いられる塩としては、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、たとえば、還元的脱エステル化反応で用いられる触媒としては、パラジウム-炭素、パラジウム-ブラック、水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセン、亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78〜100℃、好ましくは、5〜80℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１１８】
一般式［３ｃ］の化合物は、酸、塩基または塩の存在下または非存在下に一般式［３ｂ］の化合物と還元剤を反応させることにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。所望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して0.25〜10倍モル、好ましくは、1〜8倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、-78〜70℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１９】
一般式［３ｄ］の化合物は、酸、塩基または塩の存在下または非存在下に一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物を金属触媒水素添加反応を含む還元反応に付すことにより得ることができる。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。所望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチルシラン、水素およびシクロヘキセンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。また、触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対して0.001〜１倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；酢酸；ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１２０】
［製造法３］
一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下に、一般式［１４］の化合物と一般式［１５］または一般式［１６］の化合物を縮合剤を用いて反応させることにより得ることができる。または、一般式［１４］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１５］または［１６］の化合物との反応により得ることができる。
この反応で用いられる一般式［１４］の化合物の酸塩化物または酸無水物は、一般式［１４］の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸およびクロロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得ることができる。活性化剤の使用量は、一般式［１４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、トルエンスルホン酸およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１４］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジンおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１４］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジドおよびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１４］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される一般式［１５］または［１６］の使用量は、一般式［１４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフランおよびエチルエーテルなどのエーテル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ピリジン並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１２１】
一般式［４ｃ］または［４ｄ］の化合物は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物を、酸または塩基での加水分解反応または塩を用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反応を含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ並びにフッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜30倍モルであればよい。この反応で用いられる塩としては、ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。脱エステル化反応で用いられる触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応で用いられる還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセンおよび亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、5〜60℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１２２】
［製造法４］
一般式［１８］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下に一般式［１７］の化合物と酸塩化物との反応により得ることができる。または、一般式［１７］の化合物とカルボン酸を縮合剤を用いて反応させることにより得ることができる。
この反応で所望に応じて用いられる酸としては、トルエンスルホン酸およびＮ−ヒドロキシコハク酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜10倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジンおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜10倍モルであればよい。酸塩化物またはカルボン酸の使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジドおよびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフランおよびエチルエーテルなどのエーテル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ピリジン並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１２３】
また、一般式［１８］の化合物は、塩基の存在下または非存在下に一般式［１７］の化合物をアルキル化、アミド化、スルホンアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドなどが挙げられ、アミド化剤としては、たとえば無水酢酸などの酸無水物およびアセチルクロライド、ベンゾイルクロライドなどのハロゲン化アシル、スルホンアミド化剤としては、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドなどのハロゲン化スルホニルが挙げられる。これらの反応試剤の使用量は、一般式［１７］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応に所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、10〜150℃で10分間〜24時間実施すればよい。また、塩基の存在下に一般式［１７］の化合物をトリホスゲンと反応させた後、得られた活性中間体をアンモニア水で処理することにより、カルバモイル化を行うことができる。トリホスゲンの使用量は、一般式［１７］の化合物に対して、0.3〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類などが挙げられ、その使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。この反応は、通常、0〜70℃、好ましくは、0〜30℃で30分間〜24時間実施すればよい。
反応後、一般式［１７］の化合物に対して、25％アンモニア水1〜50v/w、好ましくは、5〜15v/wで処理し、カルバモイル体を得ることができる。この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、0〜30℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１２４】
一般式［５ａ］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下に、一般式［１８］の化合物および一般式［１９］の化合物を縮合剤を用いて反応させることにより得ることができる。また、一般式［１９］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１８］の化合物を反応させることにより得ることができる。
この反応で用いられる一般式［１９］の化合物の酸塩化物または酸無水物は、一般式［１９］の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸およびクロロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得ることができ、その使用量は、一般式［１９］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で所望に応じて用いられる酸としては、トルエンスルホン酸およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１９］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジンおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１９］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジドおよびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１９］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフランおよびエチルエーテルなどのエーテル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ピリジン並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１２５】
一般式［５ｂ］の化合物は、一般式［５ａ］の化合物を、酸または塩基での加水分解反応、塩を用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反応を含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ並びにフッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜30倍モルであればよい。この反応に用いられる塩としては、ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、還元的脱エステル化反応で用いられる触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応で用いられる還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセンおよび亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］の化合物に対して1〜100倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、5〜60℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１２６】
［製造法２ａ］
【式１０】
0004937435.tif 000109
「式中、Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１２７】
一般式［９ｅ］の化合物から、一般式［３ａ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［１２］の化合物から、一般式［３ａ］の化合物を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１２８】
【式１１】
［製造法５］
0004937435.tif 000110
「式中、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、同一または異なって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはアルアルキル基を表す。Ｘは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を；Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）およびＺは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１２９】
一般式［２０ａ］の化合物は、酸の存在下に一般式［１２］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１３’］の化合物をフリーデル・クラフツ(Friedel-Crafts)反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用する一般式［１２］の化合物の酸塩化物または酸無水物は、一般式［１２］の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸、クロロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得ることができる。その使用量は、一般式［１２］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応に用いられる酸としては、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［１２］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、0.9〜6倍モルであればよい。また、一般式［１３’］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して0.1〜10倍モル、好ましくは、0.3〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ニトロベンゼン並びに二硫化炭素などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度で、好ましくは、-30〜30℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
なお、この反応において、使用する酸の量、反応温度および／または反応溶媒の量などの反応条件を調整することにより、直接、一般式[２０ｂ]の化合物を得ることもできる。
【０１３０】
一般式［２０ｂ］の化合物は、酸、塩基または塩の存在下、一般式［２０ａ］の化合物を脱アルキル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱酸；トリフルオロ酢酸、チオフェノールなどの有機酸；並びにヨウ化トリメチルシラン、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。この反応に用いられる塩基としては、エチルメルカプタンナトリウム塩、リチウムジイソプロピルアミドなどが、挙げられる。また、この反応に用いられる塩としては、シアン化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ピリジン塩酸塩などがあげられ、酸、塩基および塩の使用量は、各々、一般式［２０ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜20倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、鉱酸を用いる場合は、水を用いてもよい。また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度で、好ましくは、0〜110℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１３１】
一般式［２０ｃ］の化合物は、塩基の存在下に一般式［２０ｂ］の化合物を一般式［４７］の化合物とアルキル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる一般式［４７］の使用量は、一般式［２０ｂ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｂ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類； Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、25〜150℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１３２】
一般式［２０ｄ］の化合物は、一般式［２０ｃ］の化合物を酸または塩基での加水分解反応または塩を用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反応を含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ、フッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で用いられる塩としては、ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。また、たとえば、還元的脱エステル化反応で用いられる触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセンおよび亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-78〜100℃、好ましくは、5〜60℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１３３】
一般式［２０ｂ］の化合物から、一般式［２０ｅ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。得られた一般式［２０ｅ］の化合物は、たとえば、製造法９に記載の一般式［２８ｂ］から一般式［２８ｃ］を得る操作と同様にして、ヒドロキシル基をアシル化またはアルキル化することもできる。
【０１３４】
【式１２】
［製造法６］
0004937435.tif 000111
「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｘ１、Ｒ２７およびＲ２８は前記したと同様の意味を表す。」
【０１３５】
一般式［２１ｂ］の化合物は、一般式［２１ａ］の化合物を一般式［４８］の化合物と反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられる一般式［４８］としては、メタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１３６】
一般式［２１ｃ］の化合物は、一般式［２１ａ］の化合物を一般式［２２］の化合物とアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のアミド化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられる一般式［２２］の使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１３７】
上記の製造法６に記載のＸ１およびＲ２７に、保護する必要のある基、たとえば、カルボキシル基などがある場合は、適宜、反応前に保護を行い、反応終了後に脱保護を行い目的化合物を得ることができる。
【０１３８】
［製造法７］
【式１３】
0004937435.tif 000112
「式中、Ａｃは、アセチル基を；Ｚ''は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を；Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１３９】
一般式［２３］の化合物から、一般式［２４］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１４０】
一般式［２５］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下に一般式［２４］の化合物を脱保護反応に付することにより得ることができる。  この反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［２４］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、10〜30倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２４］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜30倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、25〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１４１】
一般式［２５］の化合物から一般式［２６ａ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｂ］から一般式［２０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［２６ａ］の化合物から、一般式［２６ｂ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［１２ｃ］の化合物から、一般式［２６ａ］の化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２３］から一般式［２４］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１４２】
［製造法８ａ］
【式１４】
0004937435.tif 000113
「式中、Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３およびＲ４は、前記したと同様の意味を表す。」
【０１４３】
一般式［２７ｂ］の化合物は、塩基の存在下に一般式［２７ａ］の化合物にヨウ化メチル、臭化メチルなどを反応させることにより得ることができる。
この反応に用いられる塩基としては、たとえば、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２７ａ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、ヨウ化メチル、臭化メチルなどの使用量は、一般式［２７ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78〜150℃、好ましくは、-60〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１４４】
一般式［２７ｂ］の化合物から、一般式［２７ｃ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１４５】
［製造法８ｂ］
【式１５】
0004937435.tif 000114
「式中、Ｒ３２は、カルボキシル保護基を；Ｒ３３およびＲ３４は、同一または異なって、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールもしくは複素環式基を；Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３およびＺは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１４６】
一般式［９ｆ］の化合物から、一般式［４９］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４９］の化合物から、一般式［５０ａ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１４７】
一般式［５０ｂ］の化合物は、一般式［５０ａ］の化合物をエステル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のエステル化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基およびアルキルハライドを用いる方法ならびに縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基およびアルキルハライドを用いる場合、この反応に用いる塩基としては、たとえばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ-メチルモルホリンなどの有機アミン類：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［５０ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられるアルキルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよび臭化ベンジルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５０ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、通常0〜200℃、好ましくは、5〜100℃で10分間〜24時間実施すればよい。たとえば、縮合剤および添加剤を用いる場合、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールなどのアルコールを縮合剤および添加剤と縮合反応に付すことにより得ることができる。この反応で用いられる縮合剤としては、たとえば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ-ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で用いられるアルコール、縮合剤および添加剤の使用量は、各々一般式［５０ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、5〜100℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１４８】
一般式［５０ｃ］の化合物は、一般式［５０ｂ］の化合物をアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応は、通常のアミド化反応であり、たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場合、この反応に用いられるアミンとしては、アンモニア、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェネチルアミン、イソプロピルアミンおよびアミノチアゾールなどの一級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンなどの二級アミンなどがあげられ、その使用量は、一般式［５０ｂ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応に用いる塩基としては、たとえばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ-メチルモルホリンなどの有機アミン類：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［５０ｂ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［５０ｂ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ-ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応で用いられる縮合剤および添加剤の使用量は、各々、一般式［５０ｂ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１４９】
一般式［５０ｃ］の化合物から、一般式［５０ｄ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１５０】
［製造法９］
【式１６】
0004937435.tif 000115
「式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＸは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１５１】
一般式［２８ｂ］の化合物は、一般式［２８ａ］の化合物を塩基存在下または非存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより得ることができる。
この反応に用いられるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、一般式［２８ａ］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応に所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ；ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ａ］の化合物に対して0.5〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１５２】
一般式［２８ｃ］の化合物は、塩基の存在下に一般式［２８ｂ］の化合物を一般式［４７ａ］の化合物とＯ−アルキル化またはアシル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる一般式［４７ａ］の使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して2〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、10〜150℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１５３】
一般式［２８ｅ］の化合物は、酸、塩基または塩の存在下もしくは非存在下に一般式［２８ｂ］の化合物を金属触媒水素添加反応を含む還元反応に付すことにより得ることができる。
この反応で所望に応じて用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化ニッケルおよび塩化アルミニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。所望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、アンモニア、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシウム、酢酸アンモニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチルシラン、水素、シクロヘキセン、ジボラン、ナトリウムアマルガムおよびラネーニッケルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。また、触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して0.001〜１倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；酢酸；ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１５４】
一般式［２８ｆ］の化合物は、塩基の存在下に一般式［２８ｅ］の化合物をアルキル化、アミド化、スルホンアミド化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチルおよびベンジルブロミドなどが挙げられ、アミド化剤としては、たとえば無水酢酸などの酸無水物並びにアセチルクロライドおよびベンゾイルクロライドなどのハロゲン化アシル、スルホンアミド化剤としては、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドなどのハロゲン化スルホニルが挙げられる。これらの反応試剤の使用量は、一般式［２８ｅ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｅ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、10〜150℃で10分間〜24時間実施すればよい。また、塩基の存在下に一般式［２８ｅ］の化合物をトリホスゲンと反応させた後、得られた活性中間体をアンモニア水で処理することにより、カルバモイル化を行うことができる。トリホスゲンの使用量は、一般式［２８ｅ］の化合物に対して、0.3〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類などが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｅ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。この反応は、通常、0〜70℃、好ましくは、0〜30℃で30分間〜24時間実施すればよい。
その後、一般式［２８ｅ］の化合物に対して、25％アンモニア水1〜50v/w、好ましくは、5〜15v/wで処理し、カルバモイル体を得ることができる。この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、0〜30℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１５５】
上記の製造法９に記載の化合物中、保護する必要のある基、たとえば、カルボキシル基などがある場合は、反応前に適宜に保護を行った後に反応を行い、反応終了後に脱保護を行い、目的化合物を得ることができる。
【０１５６】
［製造法９ａ］
【式１７】
0004937435.tif 000116
「式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２４およびＲ２５は、前記したと同様の意味を表す。」
【０１５７】
一般式［３ｅ］の化合物は、一般式［３ｂ］の化合物をウィッティヒ（Wittig）反応試薬またはホーナー・ワズワース・エモンズ（Honer-Wadsworth-Emmons）反応試薬と反応させることにより得ることができる。
具体的には、一般式［３ｂ］の化合物をオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（organic syntheses collective volume）、第5巻、第751〜754頁（1973年）記載の方法により合成されるウィッティヒ反応試薬またはオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム、第5巻、第509〜513頁（1973年）記載の方法により合成されるホーナー・ワズワース・エモンズ反応試薬と反応させることにより得ることができる。
この反応に用いられるウィッティヒ反応試薬、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応試薬の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；スルホランなどのスルホン類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-78℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、0〜150℃で、30分間〜24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
【０１５８】
また、一般式［３ｆ］の化合物は、一般式［３ｂ］の化合物をグリニャール（Grignard）反応に付すことにより得ることができる
具体的には、一般式［３ｂ］の化合物をオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム、第1巻、第188〜190頁（1956年）記載の方法により合成されるグリニャール（Grignard）反応試薬と反応させることによって、得ることがでる。
この反応に用いられるグリニャール反応試薬の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；並びにスルホランなどのスルホン類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、0〜150℃で、30分間〜24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
【０１５９】
一般式［３ｅ］の化合物は、一般式［３ｆ］の化合物を酸、塩基または脱水剤の存在下あるいは非存在下に脱水させることによって、得ることができる。
この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ；トリエチルアミンおよび1,8-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン類などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられる脱水剤としては、五酸化二リンおよびポリリン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；スルホランなどのスルホン類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、0〜150℃で、30分間〜24時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともできる。
【０１６０】
一般式［３ｇ］の化合物は、酸、塩基または塩の存在下あるいは非存在下に、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物を金属触媒水素添加反応を含む還元反応に付すことにより得ることができる。
この反応で用いられる酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素およびトリフルオロ酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ；トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対し、1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられる塩としては、塩化リチウムおよび塩化カルシウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応に用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルシラン、水素およびシクロヘキセンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応に用いられる触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；スルホランなどのスルホン類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸；ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１６１】
一般式［３ｅ］、［３ｆ］または［３ｇ］を得る反応において、Ｒ２４およびＲ２５が保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基あるいは保護されていてもよいアミノ基を含む場合、適宜、保護および脱保護反応に付すことにより目的物を得ることができる。
【０１６２】
［製造法１０］
【式１８】
0004937435.tif 000117
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＺａは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１６３】
一般式［２９］の化合物から、一般式［３０ａ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３０ａ］の化合物から、一般式［３０ｂ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３０ｂ］の化合物から、一般式［３０ｃ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ｂ］から一般式［３ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３０ｂ］および［３０ｃ］の化合物から、一般式［３０ｄ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ｂ］および一般式［３ｃ］から一般式［３ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１６４】
［製造法１１］
【式１９】
0004937435.tif 000118
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ２７ａ、Ｒ２８ａ、Ｘ１ａおよびＺａは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１６５】
一般式［３１ａ］の化合物から、一般式［３１ｂ］の化合物を得る反応は、製造法６の一般式［２１ａ］から一般式［２１ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３１ａ］の化合物から、一般式［３１ｃ］の化合物を得る反応は、製造法６の一般式［２１ａ］から一般式［２１ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１６６】
上記の製造法１１に記載のＸ１ａまたはＲ２７ａに保護する必要のある基、たとえば、カルボキシル基などがある場合は、反応前に適宜、保護を行った後に反応を行い、反応終了後に脱保護を行い目的化合物を得ることができる。
【０１６７】
［製造法１２］
【式２０】
0004937435.tif 000119
「式中、Ａｃは、アセチル基を；Ｚａ''は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ’（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＸは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１６８】
一般式［３２］の化合物から、一般式［３３］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３３］の化合物から、一般式［３４］の化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２４］から一般式［２５］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３４］の化合物から、一般式［３５ａ］の化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２５］から一般式［２６ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３５ａ］の化合物から、一般式［３５ｂ］の化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２６ａ］から一般式［２６ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［１２ｂ］の化合物から、一般式［３５ａ］の化合物を得る反応は、製造法１２の一般式［３２］から一般式［３３］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１６９】
［製造法１３］
【式２１】
0004937435.tif 000120
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１７０】
一般式［３７ａ］の化合物から、一般式［３７ｂ］の化合物を得る反応は、製造法８ａの一般式［２７ａ］から一般式［２７ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３７ｂ］の化合物から、一般式［３７ｃ］の化合物を得る反応は、製造法８ａの一般式［２７ｂ］から一般式［２７ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１７１】
［製造法１４］
【式２２】
0004937435.tif 000121
「式中、Ｒ1a、Ｗa、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ21a、Ｒ22a、Ｒ23ａおよびＸは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１７２】
一般式［３０ａ］の化合物から、一般式［３８ａ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般式［２８ａ］から一般式［２８ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３８ａ］の化合物から、一般式［３８ｂ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般式［２８ｂ］から一般式［２８ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３８ａ］の化合物から、一般式［３８ｄ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般式［２８ｂ］から一般式［２８ｅ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３８ｄ］の化合物から、一般式［３８ｅ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般式［２８ｅ］から一般式［２８ｆ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１７３】
上記の製造法１４に記載の化合物中、保護する必要のある基、たとえば、カルボキシル基などがある場合は、反応前に適宜に保護を行った後に反応を行い、反応終了後に脱保護を行い、目的化合物を得ることができる。
【０１７４】
［製造法１４ａ］
【式２３】
0004937435.tif 000122
「式中、Ｒ１ａ、Ｗａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ２４ａおよびＲ２５ａは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１７５】
一般式［３０ｂ］の化合物から、一般式［３０ｅ］の化合物を得る反応は、製造法９ａの一般式［３ｂ］の化合物から、一般式［３ｅ］の化合物を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３０ｂ］の化合物から、一般式［３０ｆ］の化合物を得る反応は、製造法９ａの一般式［３ｂ］の化合物から、一般式［３ｆ］の化合物を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３０ｅ］の化合物および一般式［３０ｆ］の化合物から、一般式［３０ｇ］の化合物を得る反応は、製造法９ａの一般式［３ｅ］の化合物および一般式［３ｆ］の化合物から一般式［３ｇ］の化合物を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１７６】
一般式［３０ｅ］、［３０ｆ］または［３０ｇ］を得る反応において、Ｒ２４ａおよびＲ２５ａが保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基あるいは保護されていてもよいアミノ基を含む場合、適宜、保護および脱保護反応に付すことにより目的物を得ることができる。
【０１７７】
［製造法１５］
【式２４】
0004937435.tif 000123
「式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＺｂは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１７８】
一般式［３９］の化合物から、一般式［４０ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２９］から一般式［３０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４０ａ］の化合物から、一般式［４０ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ａ］から一般式［３０ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４０ｂ］の化合物から、一般式［４０ｃ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］から一般式［３０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４０ｂ］および一般式［４０ｃ］の化合物から、一般式［４０ｄ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］および一般式［３０ｃ］の化合物から、一般式［３０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１７９】
［製造法１６］
【式２５】
0004937435.tif 000124
「式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃおよびＺｃは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１８０】
一般式［４１］の化合物から、一般式［４２ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２９］から一般式［３０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４２ａ］の化合物から、一般式［４２ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ａ］から一般式［３０ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４２ｂ］の化合物から、一般式［４２ｃ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］から一般式［３０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４２ｂ］および一般式［４２ｃ］の化合物から、一般式［４２ｄ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］および一般式［３０ｃ］から一般式［３０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１８１】
［製造法１７］
【式２６】
0004937435.tif 000125
「式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、ＺｄおよびＸは、前記と同様の意味を表す。」
【０１８２】
［製造法１７ａ］
【式２７】
0004937435.tif 000126
「式中、Ｒ１ｄ’は、アルコキシル基を；Ｒ３５は、水素原子もしくはアシル基を；Ｒ３６は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはアルアルキル基を；Ｒ４ｄ’は、アシル基を；Ｒ２ｄ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ｄ、ＸおよびＺｄは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１８３】
一般式［４３ａ］の化合物は、一般式［１２ａ］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１３ｄ］の化合物を塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
この反応で使用する一般式［１２ａ］の化合物の酸塩化物または酸無水物は、一般式［１２ａ］の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸、クロロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得ることができ、その使用量は、一般式［１２ａ］の化合物に対して、1〜10モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。ここで使用する一般式［１３ｄ］の化合物は、一般式［１２ａ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；メチルマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［１２ａ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-78〜150℃、好ましくは、-78〜30℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１８４】
一般式［４３ａ］の化合物から、一般式［４３ｂ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［１２ａ］の化合物から、一般式［４３ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一般式［１２ａ］の化合物から一般式［４３ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１８５】
一般式［４３ｃ］の化合物は、塩基の存在下に一般式［４３ｂ］の化合物を一般式［４７ｃ］の化合物とアルキル化反応に付すことにより得ることができる。
この反応に用いられる［４７ｃ］の使用量は、一般式［４３ｂ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４３ｂ］の化合物に対して2〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78〜200℃、好ましくは、-50〜120℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１８６】
一般式［４３ｃ］の化合物から、一般式［４３ｄ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４３ｄ］の化合物から、一般式［４３ｅ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ｂ］から一般式［３ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４３ｄ］および一般式［４３ｅ］の化合物から、一般式［４３ｆ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ｂ］および一般式［３ｃ］の化合物から、一般式［３ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１８７】
一般式［４３ａ’］の化合物から、一般式［４３ｇ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一般式［４３ａ］から一般式［４３ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４３ｇ］の化合物から、一般式［４３ｈ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一般式［４３ｂ］から一般式［４３ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４３ｈ］の化合物から、一般式［４３ｉ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一般式［４３ｃ］から一般式［４３ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４３ｊ］の化合物は、一般式［４３ｉ］の化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより得ることができる。
一般式［４３ｉ］の化合物から、一般式［４３ｊ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般式［２８ｂ］の化合物から一般式［２８ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４３ｊ］の化合物から、一般式［４３ｋ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１８８】
［製造法１８］
【式２８】
0004937435.tif 000127
「式中、Ｒ０ｅ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅおよびＺｅは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１８９】
一般式［４４］の化合物から、一般式［４４ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２９］の化合物から、一般式［３０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４４ａ］の化合物から、一般式［４４ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ａ］の化合物から、一般式［３０ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４４ｂ］の化合物から、一般式［４４ｃ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］の化合物から、一般式［３０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４４ｂ］および一般式［４４ｃ］の化合物から、一般式［４４ｄ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］および一般式［３０ｃ］の化合物から、一般式［３０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１９０】
［製造法１９］
【式２９】
0004937435.tif 000128
「式中、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ３ｆ、Ｒ４ｆおよびＺｆは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１９１】
一般式［４５］の化合物から、一般式［４６ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２９］の化合物から、一般式［３０ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４６ａ］の化合物から、一般式［４６ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ａ］の化合物から、一般式［３０ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４６ｂ］の化合物から、一般式［４６ｃ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］の化合物から、一般式［３０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［４６ｂ］および一般式［４６ｃ］の化合物から、一般式［４６ｄ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］および一般式［３０ｃ］の化合物から、一般式［３０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１９２】
［製造法２０］
【式３０】
0004937435.tif 000129
「式中、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ４ｇおよびＺｇは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１９３】
一般式［１２ｄ］の化合物から、一般式［５１ａ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［１２］から一般式［３ａ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［５１ａ］の化合物から、一般式［５１ｂ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ａ］から一般式［３ｂ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［５１ｂ］の化合物から、一般式［５１ｃ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ｂ］から一般式［３ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［５１ｂ］および一般式［５１ｃ］の化合物から、一般式［５１ｄ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［３ｂ］および一般式［３ｃ］の化合物から、一般式［３ｄ］を得る操作と同様にして、実施すればよい。
【０１９４】
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取りうる化合物は、塩として使用することもでき、それらの塩としては、たとえば、式１のファーマコフォーに適合する化合物、一般式［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、［ｆ］および［ｇ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【０１９５】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、上記した製造法で使用される化合物において、保護しうる置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【０１９６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、0.1〜100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【０１９７】
つぎに、本発明の代表的化合物のファーマコフォーとの適合性について説明する。
以下の表中の距離の単位はオングストロームである。
たとえば、実施例３の（５）の
【化７５】
0004937435.tif 000130
「式中、枠内のＮa１、Ｎa２、Ｎa３、Ｎa４およびＮa５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の環状ペプチドは、図中のＮa１、Ｎa２、Ｎa３、Ｎa４およびＮa５が以下の表３８の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表３９で示される局所安定構造が存在する。
【０１９８】
【表３８】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎa１        水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎa２        疎水性基
Ｎa３        水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎa４        疎水性基
Ｎa５        疎水性基
------------------------------------------------
【０１９９】
【表３９】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎa１-Ｎa２ 10.23
Ｎa１-Ｎa３ 11.89
Ｎa１-Ｎa４ 6.69
Ｎa１-Ｎa５ 12.21
Ｎa２-Ｎa３ 6.35
Ｎa２-Ｎa４ 9.73
Ｎa２-Ｎa５ 10.54
Ｎa３-Ｎa４ 7.75
Ｎa３-Ｎa５ 5.31
Ｎa４-Ｎa５ 5.85
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２００】
たとえば、実施例７の化合物である
【化７６】
0004937435.tif 000131
「式中、枠内のＮb２、Ｎb３、Ｎb４およびＮb５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮb２、Ｎb３、Ｎb４およびＮb５が以下の表４０の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表４１で示される局所安定構造が存在する。
【０２０１】
【表４０】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎb２        疎水性基
Ｎb３        水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎb４        疎水性基
Ｎb５        疎水性基
------------------------------------------------
【０２０２】
【表４１】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎb２-Ｎb３ 6.55
Ｎb２-Ｎb４ 10.89
Ｎb２-Ｎb５ 13.10
Ｎb３-Ｎb４ 8.61
Ｎb３-Ｎb５ 7.64
Ｎb４-Ｎb５ 6.59
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２０３】
たとえば、実施例４の化合物である
【化７７】
0004937435.tif 000132
「式中、枠内のＮc２、Ｎc３およびＮc４は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３およびＮ４に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮc２、Ｎc３およびＮc４が、以下の表４２の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表４３で示される局所安定構造が存在する。
【０２０４】
【表４２】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎc２        疎水性基
Ｎc３        水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎc４        疎水性基
------------------------------------------------
【０２０５】
【表４３】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎc２-Ｎc３      9.07
Ｎc２-Ｎc４     10.08
Ｎc３-Ｎc４      4.85
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに３原子で一致する。
【０２０６】
たとえば、実施例３の（１）の
【化７８】
0004937435.tif 000133
「式中、枠内のＮd１、Ｎd２、Ｎd３、Ｎd４およびＮd５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の環状ペプチドは、図中のＮd１、Ｎd２、Ｎd３、Ｎd４およびＮd５が、以下の表４４の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表４５で示される局所安定構造が存在する。
【０２０７】
【表４４】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎd１      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎd２      疎水性基
Ｎd３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎd４      疎水性基
Ｎd５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２０８】
【表４５】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎd１-Ｎd２ 10.23
Ｎd１-Ｎd３ 10.24
Ｎd１-Ｎd４ 3.63
Ｎd１-Ｎd５ 9.03
Ｎd２-Ｎd３ 5.97
Ｎd２-Ｎd４ 11.84
Ｎd２-Ｎd５ 12.23
Ｎd３-Ｎd４ 9.90
Ｎd３-Ｎd５ 7.86
Ｎd４-Ｎd５ 6.18
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２０９】
たとえば、実施例３の（２）の
【化７９】
0004937435.tif 000134
「式中、枠内のＮe１、Ｎe２、Ｎe３、Ｎe４およびＮe５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の環状ペプチドは、図中のＮe１、Ｎe２、Ｎe３、Ｎe４およびＮe５が、以下の表４６の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表４７で示される局所安定構造が存在する。
【０２１０】
【表４６】
-----------------------------------------------------------
対応原子 性質
-----------------------------------------------------------
Ｎe１      水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子
Ｎe２      疎水性基
Ｎe３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎe４      疎水性基
Ｎe５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２１１】
【表４７】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎe１-Ｎe２ 7.72
Ｎe１-Ｎe３ 12.14
Ｎe１-Ｎe４ 9.41
Ｎe１-Ｎe５ 15.29
Ｎe２-Ｎe３ 7.61
Ｎe２-Ｎe４ 9.29
Ｎe２-Ｎe５ 11.00
Ｎe３-Ｎe４ 6.18
Ｎe３-Ｎe５ 3.65
Ｎe４-Ｎe５ 7.54
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２１２】
たとえば、実施例３の（３）の
【化８０】
0004937435.tif 000135
「式中、枠内のＮf１、Ｎf２、Ｎf３、Ｎf４およびＮf５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する。」
の環状ペプチドは、図中のＮf１、Ｎf２、Ｎf３、Ｎf４およびＮf５が、以下の表４８の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表４９で示される局所安定構造が存在する。
【０２１３】
【表４８】
----------------------------------------------------------
対応原子 性質
----------------------------------------------------------
Ｎf１      水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子
Ｎf２      疎水性基
Ｎf３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎf４      疎水性基
Ｎf５      疎水性基
----------------------------------------------------------
【０２１４】
【表４９】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎf１-Ｎf２ 8.44
Ｎf１-Ｎf３ 13.51
Ｎf１-Ｎf４ 9.76
Ｎf１-Ｎf５ 14.87
Ｎf２-Ｎf３ 8.46
Ｎf２-Ｎf４ 9.77
Ｎf２-Ｎf５ 11.20
Ｎf３-Ｎf４ 6.66
Ｎf３-Ｎf５ 5.17
Ｎf４-Ｎf５ 7.13
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２１５】
たとえば、実施例３の（４）の
【化８１】
0004937435.tif 000136
「式中、枠内のＮg１、Ｎg２、Ｎg３、Ｎg４およびＮg５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の環状ペプチドは、図中のＮg１、Ｎg２、Ｎg３、Ｎg４およびＮg５が、以下の表５０の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表５１で示される局所安定構造が存在する。
【０２１６】
【表５０】
----------------------------------------------------------
対応原子 性質
----------------------------------------------------------
Ｎg１      水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子
Ｎg２      疎水性基
Ｎg３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎg４      疎水性基
Ｎg５      疎水性基
----------------------------------------------------------
【０２１７】
【表５１】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎg１-Ｎg２ 11.24
Ｎg１-Ｎg３ 13.23
Ｎg１-Ｎg４ 12.01
Ｎg１-Ｎg５ 14.86
Ｎg２-Ｎg３ 4.35
Ｎg２-Ｎg４ 11.87
Ｎg２-Ｎg５ 10.66
Ｎg３-Ｎg４ 9.39
Ｎg３-Ｎg５ 7.09
Ｎg４-Ｎg５ 6.59
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２１８】
たとえば、実施例３の（６）の
【化８２】
0004937435.tif 000137
「式中、枠内のＮh１、Ｎh２、Ｎh３、Ｎh４およびＮh５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の環状ペプチドは、図中のＮh１、Ｎh２、Ｎh３、Ｎh４およびＮh５が、以下の表５２の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表５３で示される局所安定構造が存在する。
【０２１９】
【表５２】
-----------------------------------------------
対応原子 性質
-----------------------------------------------
Ｎh１      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎh２      疎水性基
Ｎh３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎh４      疎水性基
Ｎh５      疎水性基
----------------------------------------------------------
【０２２０】
【表５３】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎh１-Ｎh２ 5.63
Ｎh１-Ｎh３ 9.79
Ｎh１-Ｎh４ 8.79
Ｎh１-Ｎh５ 13.51
Ｎh２-Ｎh３ 8.26
Ｎh２-Ｎh４ 9.19
Ｎh２-Ｎh５ 11.29
Ｎh３-Ｎh４ 6.95
Ｎh３-Ｎh５ 4.27
Ｎh４-Ｎh５ 8.07
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２２１】
たとえば、実施例９の化合物である
【化８３】
0004937435.tif 000138
「式中、枠内のＮi２、Ｎi３、Ｎi４およびＮi５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮi２、Ｎi３、Ｎi４およびＮi５が、以下の表５４の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表５５で示される局所安定構造が存在する。
【０２２２】
【表５４】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎi２      疎水性基
Ｎi３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎi４      疎水性基
Ｎi５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２２３】
【表５５】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎi２-Ｎi３ 4.44
Ｎi２-Ｎi４ 6.97
Ｎi２-Ｎi５ 13.22
Ｎi３-Ｎi４ 5.19
Ｎi３-Ｎi５ 9.74
Ｎi４-Ｎi５ 7.06
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２２４】
たとえば、実施例１２の化合物である
【化８４】
0004937435.tif 000139
「式中、枠内のＮj２、Ｎj３、Ｎj４およびＮj５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮj２、Ｎj３、Ｎj４およびＮj５が、以下の表５６の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表５７で示される局所安定構造が存在する。
【０２２５】
【表５６】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎj２      疎水性基
Ｎj３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎj４      疎水性基
Ｎj５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２２６】
【表５７】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎj２-Ｎj３ 3.87
Ｎj２-Ｎj４ 8.33
Ｎj２-Ｎj５ 9.42
Ｎj３-Ｎj４ 8.12
Ｎj３-Ｎj５ 9.45
Ｎj４-Ｎj５ 4.80
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２２７】
たとえば、実施例１３の化合物である
【化８５】
0004937435.tif 000140
「式中、枠内のＮk２、Ｎk３、Ｎk４およびＮk５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮk２、Ｎk３、Ｎk４およびＮk５が、以下の表５８の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表５９で示される局所安定構造が存在する。
【０２２８】
【表５８】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎk２      疎水性基
Ｎk３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎk４      疎水性基
Ｎk５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２２９】
【表５９】
---------------------
対応原子  距離
---------------------
Ｎk２-Ｎk３ 7.63
Ｎk２-Ｎk４ 13.26
Ｎk２-Ｎk５ 13.28
Ｎk３-Ｎk４ 10.39
Ｎk３-Ｎk５ 9.48
Ｎk４-Ｎk５ 7.68
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２３０】
たとえば、実施例３の（１０）の
【化８６】
0004937435.tif 000141
「式中、枠内のＮl１、Ｎl２、Ｎl３、Ｎl４およびＮl５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の環状ペプチドは、図中のＮl１、Ｎl２、Ｎl３、Ｎl４およびＮl５が、以下の表６０の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表６１で示される局所安定構造が存在する。
【０２３１】
【表６０】
----------------------------------------------
対応原子 性質
----------------------------------------------
Ｎl１      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎl２      疎水性基
Ｎl３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎl４      疎水性基
Ｎl５      疎水性基
----------------------------------------------
【０２３２】
【表６１】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎl１-Ｎl２ 5.33
Ｎl１-Ｎl３ 12.02
Ｎl１-Ｎl４ 8.40
Ｎl１-Ｎl５ 12.16
Ｎl２-Ｎl３ 9.33
Ｎl２-Ｎl４ 8.42
Ｎl２-Ｎl５ 10.53
Ｎl３-Ｎl４ 8.88
Ｎl３-Ｎl５ 7.77
Ｎl４-Ｎl５ 4.36
---------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一致する。
【０２３３】
たとえば、実施例４７の化合物である
【化８７】
0004937435.tif 000142
「式中、枠内のＮm２、Ｎm３、Ｎm４およびＮm５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮm２、Ｎm３、Ｎm４およびＮm５が、以下の表６２の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表６３で示される局所安定構造が存在する。
【０２３４】
【表６２】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎm２      疎水性基
Ｎm３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎm４      疎水性基
Ｎm５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２３５】
【表６３】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎm２-Ｎm３ 6.51
Ｎm２-Ｎm４ 12.58
Ｎm２-Ｎm５ 12.01
Ｎm３-Ｎm４ 9.00
Ｎm３-Ｎm５ 5.85
Ｎm４-Ｎm５ 6.47
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２３６】
たとえば、実施例４３の化合物である
【化８８】
0004937435.tif 000143
「式中、枠内のＮn２、Ｎn３、Ｎn４およびＮn５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮn２、Ｎn３、Ｎn４およびＮn５が、以下の表６４の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表６５で示される局所安定構造が存在する。
【０２３７】
【表６４】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎn２      疎水性基
Ｎn３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎn４      疎水性基
Ｎn５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２３８】
【表６５】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎn２-Ｎn３ 8.37
Ｎn２-Ｎn４ 8.72
Ｎn２-Ｎn５ 12.02
Ｎn３-Ｎn４ 6.80
Ｎn３-Ｎn５ 5.39
Ｎn４-Ｎn５ 7.43
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２３９】
たとえば、実施例４１の化合物である
【化８９】
0004937435.tif 000144
「式中、枠内のＮo２、Ｎo３、Ｎo４およびＮo５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮo２、Ｎo３、Ｎo４およびＮo５が、以下の表６６の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表６７で示される局所安定構造が存在する。
【０２４０】
【表６６】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎo２      疎水性基
Ｎo３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎo４      疎水性基
Ｎo５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２４１】
【表６７】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎo２-Ｎo３ 8.29
Ｎo２-Ｎo４ 8.47
Ｎo２-Ｎo５ 12.68
Ｎo３-Ｎo４ 5.66
Ｎo３-Ｎo５ 6.43
Ｎo４-Ｎo５ 8.08
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２４２】
たとえば、実施例３８の化合物である
【化９０】
0004937435.tif 000145
「式中、枠内のＮp２、Ｎp３およびＮp５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮp２、Ｎp３およびＮp５が、以下の表６８の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表６９で示される局所安定構造が存在する。
【０２４３】
【表６８】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎp２      疎水性基
Ｎp３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎp５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２４４】
【表６９】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎp２-Ｎp３ 6.26
Ｎp２-Ｎp５ 12.96
Ｎp３-Ｎp５ 6.97
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに3原子で一致する。
【０２４５】
たとえば、実施例８８の化合物である
【化９１】
0004937435.tif 000146
「式中、枠内のＮq２、Ｎq３、Ｎq４およびＮq５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮq２、Ｎq３、Ｎq４およびＮq５が、以下の表７０の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表７１で示される局所安定構造が存在する。
【０２４６】
【表７０】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎq２      疎水性基
Ｎq３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎq４      疎水性基
Ｎq５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２４７】
【表７１】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎq２-Ｎq３ 6.15
Ｎq２-Ｎq４ 10.68
Ｎq２-Ｎq５ 11.31
Ｎq３-Ｎq４ 7.84
Ｎq３-Ｎq５ 9.12
Ｎq４-Ｎq５ 8.15
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２４８】
たとえば、実施例８２の化合物である
【化９２】
0004937435.tif 000147
「式中、枠内のＮr２、Ｎr３、Ｎr４およびＮr５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮr２、Ｎr３、Ｎr４およびＮr５が、以下の表７２の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表７３で示される局所安定構造が存在する。
【０２４９】
【表７２】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎr２      疎水性基
Ｎr３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎr４      疎水性基
Ｎr５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２５０】
【表７３】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎr２-Ｎr３ 5.41
Ｎr２-Ｎr４ 8.10
Ｎr２-Ｎr５ 12.32
Ｎr３-Ｎr４ 6.45
Ｎr３-Ｎr５ 9.56
Ｎr４-Ｎr５ 5.58
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２５１】
たとえば、実施例９０の化合物である
【化９３】
0004937435.tif 000148
「式中、枠内のＮs２、Ｎs３、Ｎs４およびＮs５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮs２、Ｎs３、Ｎs４およびＮs５が、以下の表７４の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表７５で示される局所安定構造が存在する。
【０２５２】
【表７４】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎs２      疎水性基
Ｎs３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎs４      疎水性基
Ｎs５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２５３】
【表７５】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎs２-Ｎs３ 5.11
Ｎs２-Ｎs４ 13.14
Ｎs２-Ｎs５ 10.85
Ｎs３-Ｎs４ 8.81
Ｎs３-Ｎs５ 5.95
Ｎs４-Ｎs５ 5.59
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一致する。
【０２５４】
たとえば、実施例２５（８）の化合物である
【化９４】
0004937435.tif 000149
「式中、枠内のＮｔ２、Ｎｔ３およびＮｔ５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３およびＮ５に対応する原子を意味する」
の化合物は、図中のＮｔ２、Ｎｔ３およびＮｔ５が、以下の表７６の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、表７７で示される局所安定構造が存在する。
【０２５５】
【表７６】
------------------------------------------------
対応原子 性質
------------------------------------------------
Ｎｔ２      疎水性基
Ｎｔ３      水素結合受容基中の水素結合受容原子
Ｎｔ５      疎水性基
------------------------------------------------
【０２５６】
【表７７】
---------------------
対応原子 距離
---------------------
Ｎｔ２-Ｎｔ３ 5.83
Ｎｔ２-Ｎｔ５ 13.01
Ｎｔ３-Ｎｔ５ 7.79
----------------------
よって、この化合物は、ファーマコフォーに３原子で一致する。
【０２５７】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
［試験方法］
試験例１ ＡＰ−１とその認識配列の結合反応に対する作用(ELISA)
ヒーラ（Hela）細胞より調製した転写因子ＡＰ−１を含む核抽出タンパク質をヘペス緩衝液（20mMヘペス−水酸化カリウム（pH7.9）、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、50mM塩化カリウム、10％グリセロール）中、96ウェルELISAプレートに固相化し（100ng／ウェル）、洗浄後、牛血清由来アルブミンによりブロッキング処理を行った後、核抽出タンパク質を用いたバインディングアッセイに使用した。
また、ＤＮＡとの結合部位を含むＪｕｎペプチド並びにＮ末端にグリシン4残基を介してビオチンを標識したＦｏｓペプチド［ネイチャー（Nature）、第373巻、第257-261頁、1995年］を合成し、各々、トリス緩衝液[20mMトリス−塩酸（pH7.5）、50mM塩化カリウム、1mMエチレンジアミン四酢酸、10mM塩化マグネシウム、1mMジチオスレイトール、0.5Mグアニジン塩酸、30％グリセロール]に溶解後、等モル量混和し、ＡＰ−1複合体（Ｆｏｓ／Ｊｕｎペプチド）として使用した。ＡＰ−１複合体は、アビジン固相化を行った96ウェルELISAプレートに添加し（10pmol/ウェル）、洗浄した後、牛血清由来アルブミンによりブロッキング処理を行い、ＡＰ−１複合体を用いたバインディングアッセイに使用した。
これら２種類の固相化ＡＰ−１を基に、委託合成したＡＰ−１結合配列（３’−ＴＧＡＧＴＣＡ−５’）を含むジゴキシゲニン標識した二本鎖オリゴヌクレオチド（22mer）を結合反応溶液［ヘペス緩衝液または25mMトリス−塩酸（pH7.9）、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、0.05％ノニデットＰ−４０（Nonidet P-40）、10％グリセロール］中で、サンプル存在下および非存在下に室温で30〜60分間反応させた。反応終了後、未結合の標識オリゴヌクレオチドを0.05％のTween-20を含むヘペス緩衝液で洗浄除去した。ついで、ペルオキシダーゼ標識の抗ジゴキシゲニン抗体を添加し、ＡＰ−１に結合した標識オリゴヌクレオチドと反応させた。過剰の抗体を0.05％のTween-20を含むヘペス緩衝液で洗浄除去後、オルトフェニレンジアミンを基質として過酸化水素を含む100mMクエン酸緩衝液（pH5.0）中で一定時間反応させ、硫酸水溶液を各ウェルに添加した後、吸光度（492nm）を測定した。サンプル非存在下で得られる吸光度を100％としてサンプル存在下で得られる吸光度からサンプルの阻害率を算出した。
結果を表７８および表７９に示す。
【０２５８】
【表７８】
0004937435.tif 000150
0004937435.tif 000151
実施例番号１２、１５、２５（５）および４３は、実施例１７の方法に準じ、ナトリウム塩とした後、測定を行った。また、実施例番号６８（８）は、２つの異性体の内、極性の低いものについて測定を行った。
【０２５９】
【表７９】
0004937435.tif 000152
【０２６０】
本試験系においてＦｏｓ／Ｊｕｎペプチドを用いた場合は、500μMで10％以上の阻害を示す化合物が好ましく、核抽出タンパク質を用いた場合は、100μMで10％以上の阻害を示す化合物が好ましい。
【０２６１】
試験例２  マウスのII型コラーゲン関節炎
マウスのII型コラーゲン関節炎に対する実施例１２の化合物の効果を試験した。8週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールス・リバー)を使用した。0.1mol/L酢酸に溶解した2mg/mLウシII型コラーゲン溶液（高研）に等量のフロインド完全アジュバント（ナカライテスク）を加え、エマルジョンを作製し、0.2mlを尾根部皮内に注射した。初回接種時から22日めに同様の処置を行い、関節炎を誘発した。化合物は、0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、100mg/kgを22日めから36日めまで1日1回経口投与した。なお、コントロール群（陰性対照群）には、0.5％メチルセルロース水溶液を同様に投与した。関節炎の強さは、変化なしを0点、1、2指関節の腫脹もしくは手根部・足根部関節のみの軽い腫脹を1点、それ以上の関節に腫脹・発赤のみられるものを2点、前肢又は後肢全体にわたって明らかな腫脹が認められるものを3点とし、四肢の合計の満点を12点とする関節炎スコアとして評価した。関節・骨破壊の程度は、37日めに四肢のＸ線写真を撮影し、第2〜5指間関節、第1〜5中手指及び中足指関節、踵骨については骨破壊像の有無により0または1点、手根部及び足根部については破壊の程度により0〜3点で評価し、四肢で最高50点の関節・骨破壊スコアとした。
初回接種時から37日めの結果は、コントロール群の関節炎スコアが８、関節・骨破壊スコアが２６に対して、化合物投与群では、各々３、１０であり、それぞれコントロール群に対し、63％、62％の抑制が見られた。
【０２６２】
【実施例】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
アミノ酸残基は、ＩＵＰＡＣおよびＩＵＢの定める３文字表記を使用する。また、特に定義しない場合は、Ｌ体を意味する。また、以下の略号は、以下の意味を表す。
Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル
PyBOP:ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート
HOBt:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DCM:ジクロロメタン
TFA:トリフルオロ酢酸
DMSO:ジメチルスルホキシド
Cys(Trt):S-トリチル-L-システイン
Asp(tBu):L-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル
Ac:アセチル
Me：メチル
Et：エチル
nPr：n-プロピル
iPr：イソプロピル
iBu：イソブチル
iAm：イソアミル
Ph：フェニル
Py：ピリジル
(4-NO2)PhCH2：パラニトロベンジル
CDCl3：重クロロホルム
d6-DMSO：重ジメチルスルホキシド
また、（Cys１-Cys１０）は、1番目と10番目のCys残基の間にジスルフィド結合を有有し、（Cys２-Cys１１）は、2番目と11番目のCys残基の間にジスルフィド結合を有することを意味する。
HPLC精製は、以下の条件で行った。
カラム：YMC PROTEIN-RP(250×20mm I.D.)
溶出速度：8.0ml/min
検出波長：UV 230nm
溶出溶媒：CH３CN(10-30％) in 0.1％TFA-H２O (30分間)
シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体は、BW-127ZH（富士シリシア化学製）を使用した。
【０２６３】
実施例１
Rink amide MBHA樹脂1.82g(0.55mmol/g)にDMFを加え、樹脂を膨潤させた後、20％ピペリジン/DMF溶液15mlを加え、20分間振とうし、Fmoc基を除去する。得られた樹脂をDMFで6回洗浄後、Fmoc-Cys(Trt)-OH 1.46g、HOBt 0.38g、PyBOP 1.30gおよびDMF 12ml、DIEA 0.87mlを順次加え、60分間振とうさせる。反応液を濾去した後、樹脂をDMFで6回洗浄する。同様の操作で、C端側から順次アミノ酸（Fmocアミノ酸誘導体は、順に、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OHを順次使用する。）を縮合させる。ペプチド主鎖構築後、20％ピペリジン/DMF溶液でFmoc基を脱保護し、DMF-DCM(1：1)混合溶液15ml中、無水酢酸0.94mlおよびDIEA 1.74mlを加え、30分間振とうさせる。反応液を濾去後、DMFで4回、DCMで3回、樹脂を洗浄すれば、Ac-Cys(Trt)-Gly-Gln-Leu-Asp(tBu)-Leu-Ala-Asp(tBu)-Gly-Cys(Trt)-Rink amide MBHA樹脂3.16gを得る。
【０２６４】
実施例２
実施例１で得られた保護ペプチド樹脂1.42gをTFA−チオアニソール−水（92.5:5:2.5）混合溶液40mlに加え、4時間振とうさせる。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣にジエチルエーテル100mlを加え、氷冷下で30分間放置する。反応混合物を遠心分離した後、残渣に10％酢酸水溶液100mlを加える。不溶物を濾去した後、濾液を凍結乾燥すれば、直鎖ペプチドパウダーを得る。得られた直鎖ペプチドパウダー全体の約1/4を分取し、10％DMSO/TFA混合溶液40mlに溶解させ、室温で15時間放置する。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル50mlを加え、氷冷下で30分間放置する。反応混合物を遠心分離後、残渣に10％酢酸水溶液15mlを加え、不溶物を濾去する。得られた濾液をHPLCで精製し、凍結乾燥すれば、Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）6mgを得る。
ESI-MS: m/z 1033 for ［M+H］＋ (calcd 1032 for C４０H６４N１２O１６S２)
【０２６５】
実施例３
実施例２と同様にして以下の化合物を得る。
3(1)  Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1031 for［M+H］＋ (calcd 1030 for C４２H７０N１２O１４S２)
3(2)  Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1003 for［M+H］＋ (calcd 1002 for C４１H７０N１２O１３S２)
3(3)  Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 975 for［M+H］＋ (calcd 974 for C３８H６２N１２O１４S２)
3(4)  Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1032 for［M+H］＋ (calcd 1031 for C４０H６５N１３O１５S２)
3(5)  Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1005 for［M+H］＋ (calcd 1004 for C３９H６４N１２O１５S２)
3(6)  Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1019 for［M+H］＋ (calcd 1018 for C３９H６２N１２O１６S２)
3(7)  Ac-Asn-Cys２-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys１１-NH２（Cys２-Cys１１）
ESI-MS: m/z 1103 for［M+H］＋ (calcd 1102 for C４４H７４N１４O１５S２)
3(8)  Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 989 for［M+H］＋ (calcd 988 for C４０H６８N１２O１３S２)
3(9)  Ac-Asn-Cys２-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys１１-NH２（Cys２-Cys１１）
ESI-MS: m/z 1061 for［M+H］＋ (calcd 1060 for C４１H６８N１４O１５S２)
3(10)  Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1017 for［M+H］＋ (calcd 1016 for C４１H６８N１２O１４S２)
3(11)  Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys１０-NH２（Cys１-Cys１０）
ESI-MS: m/z 1033 for［M+H］＋ (calcd 1032 for C４１H６８N１２O１５S２)
【０２６６】
実施例４
（３Ｓ）−８−（３−メチルブチリデン）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸0.79g、トリエチルアミン1.20mlを塩化メチレン8mlに溶解させる。この溶液にイソカプロン酸0.48ml、塩化オキサリル0.38mlおよび塩化メチレン5mlより調製した塩化イソカプロイルを含む塩化メチレン溶液を5〜10℃で滴下し、室温で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:メタノール＝9:1］で精製すれば、無色結晶の（３Ｓ）−８−（３−メチルブチリデン）−４−（４−メチルペンタノイル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸1.10gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(12H,m), 1.2-3.4(18H,m), 4.8-5.3(2H,m), 6.9-7.4(1H,bs)
【０２６７】
実施例５
４−イソブトキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸0.62gを塩化メチレン6mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.25mlを加えた後、室温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.62gおよび１，３−ジイソブトキシベンゼン0.77gを順次加えた後、室温で1時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝95：5］で精製すれば、無色油状物の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.63gを得る。
NMR(CDCl３)δ値:0.73(6H,d,J=6.6Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.5-2.4(3H,m), 3.5-4.0(11H,m), 6.4-6.7(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.1Hz), 7.35(1H,d,J=8.5Hz), 7.5-7.9(2H,m)
【０２６８】
実施例６
実施例５と同様の方法により５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシ安息香酸イソブチルを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.69(6H,d,J=6.6Hz), 0.9-1.2(18H,m), 1.2-2.4(4H,m), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.77(2H,d,J=6.6Hz), 3.85(2H,d,J=7.6Hz), 4.06(2H,d,J=6.6Hz), 6.3-6.7(2H,m), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.40(1H,d,J=8.1Hz), 7.94(1H,dd,J=8.7,2.4Hz), 8.17(1H,d,J=2.4Hz)
【０２６９】
実施例７
２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.57gをメタノール6mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム0.72mlを加えた後、室温で1時間、ついで50〜60℃で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸0.45gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(18H,m), 1.5-2.3(3H,m), 3.6-3.9(8H,m), 6.4-7.8(7H,m)
【０２７０】
実施例８
実施例７と同様の方法により５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシ安息香酸を得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.65(6H,d,J=6.8Hz), 0.9-1.2(12H,m), 1.2-2.4(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(2H,d,J=6.6Hz), 4.10(2H,d,J=6.4Hz), 6.4-6.6(2H,m), 7.0-8.6(1H,bs), 7.09(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.5Hz), 8.11(1H,dd,J=8.8,2.2Hz), 8.47(1H,d,J=2.2Hz)
【０２７１】
実施例９
２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸100mgをメタノール2mlに溶解させ、5〜10℃で水素化ホウ素ナトリウム18mgを加えた後、50〜60℃で1時間撹拌する。さらに、室温で水素化ホウ素ナトリウム40mgおよび塩化リチウム40mgを加えた後、50〜60℃で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の２−{５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−イソブトキシフェニル}酢酸50mgを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(18H,m), 1.5-2.3(3H,m), 3.4-3.9(10H,m), 5.93(1H,s), 5.7-7.5(6H,m)
【０２７２】
実施例１０
実施例５と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロピオン酸エチルを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.70(6H,d,J=6.8Hz), 1.0-1.1(12H,m), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.5-2.3(3H,m), 2.4-2.7(2H,m), 2.8-3.1(2H,m), 3.6-3.8(6H,m), 4.12(2H,q,J=6.8Hz), 6.4-6.6(2H,m), 6.78(1H,d,J=9.3Hz), 7.2-7.4(1H,m), 7.5-7.7(2H,m)
【０２７３】
実施例１１
実施例５と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］−２−プロペン酸エチルを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz), 1.01(6H,d,J=6.3Hz), 1.07(6H,d,J=6.1Hz), 1.33(3H,t,J=7.1Hz), 1.6-2.4(3H,m), 3.6-3.9(6H,m), 4.25(2H,q,J=7.1Hz), 6.3-8.1(8H,m)
【０２７４】
実施例１２
実施例７と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロピオン酸を得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.70(6H,d,J=6.8Hz), 1.0-1.1(12H,m), 1.6-2.4(3H,m), 2.5-2.8(2H,m), 2.8-3.1(2H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.3Hz), 3.80(2H,d,J=6.1Hz), 6.4-6.6(2H,m), 6.79(1H,d,J=9.0Hz), 7.2-7.5(1H,m), 7.6-7.8(2H,m), 7.8-8.8(1H,bs)
【０２７５】
実施例１３
実施例７と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］−２−プロペン酸を得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.08(6H,d,J=6.8Hz), 1.5-2.4(3H,m), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.7-3.9(4H,m), 6.4-8.2(9H,m)
【０２７６】
実施例１４
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］−２−プロペン酸150mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解させ、5〜10℃で水素化リチウムアルミニウム14mgを添加後、1時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、2mol/L塩酸でpH3.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製すれば、無色泡状物の３−［５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−イソブトキシフェニル］−２−プロペン酸80mgを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.9-1.1(18H,m), 1.8-2.4(3H,m), 3.6-4.0(7H,m), 5.94(1H,bs), 6.3-7.7(8H,m), 8.08(1H,d,J=16.4Hz)
【０２７７】
実施例１５
実施例１４と同様の方法により３−｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロピオン酸を得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(18H,m), 1.7-2.3(3H,m), 2.5-3.1(4H,m), 3.4-3.9(7H,m), 5.93(1H,bs), 6.2-8.0(7H,m)
【０２７８】
実施例１６
２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸200mgをエタノール2mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素40mgを添加後、水素気流下、室温で１時間撹拌する。反応混合物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製すれば、無色油状物の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンジル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸140mgを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.9-1.1(18H,m), 1.7-2.3(3H,m), 3.4-3.9(10H,m), 6.2-6.5(2H,m), 6.6-7.3(5H,m)
【０２７９】
実施例１７
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロピオン酸9.0gをエタノール90mlに溶解させ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液18.2mlを添加後、室温で10分間撹拌する。反応混合物を減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水＝1：1］で精製すれば、無色泡状物の３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロピオン酸ナトリウム7.6gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.5-1.1(18H,m), 1.5-2.5(5H,m), 2.6-2.9(2H,m), 3.4-3.9(6H,m), 6.3-6.7(3H,m), 7.1-7.5(2H,m), 7.63(1H,s)
【０２８０】
実施例１８
実施例１７と同様の方法により３−{５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−イソブトキシフェニル}プロピオン酸ナトリウムを得る。
【０２８１】
実施例１９
（２Ｒ，４Ｒ）−4−イソブトキシ−２−（４−メチルペンチル）ピロリジン0.16gおよびトリエチルアミン0.78mlをテトラヒドロフラン4.8mlに溶解させ、3-（ベンジルオキシカルボニルメチル）-4-イソブトキシ安息香酸0.48g、塩化オキサリル0.09mlおよびテトラヒドロフラン4.8mlより調製した塩化3-（ベンジルオキシカルボニルメチル）-4-イソブトキシベンゾイルを含むテトラヒドロフラン溶液を5〜10℃で滴下後、室温で15時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH3.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1］で精製すれば、黄色油状物の２−（２−イソブトキシ−５−｛［(２Ｒ，４Ｒ)−４−イソブトキシ−２−（４−メチルペンチル）ピロリジニル］カルボニル｝フェニル）酢酸ベンジルエステル0.18gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=6.1Hz), 0.89(6H,d,J=7.6Hz), 1.08(6H,d,J=7.2Hz), 1.1-2.4(11H,m), 2.9-3.2(2H,m), 3.5-4.6(7H,m), 5.12(2H,bs), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.2-7.5(8H,m)
【０２８２】
実施例２０
実施例７と同様の方法により２−（２−イソブトキシ−５−｛［(２Ｒ，４Ｒ)−４−イソブトキシ−２−（４−メチルペンチル）ピロリジニル］カルボニル｝フェニル）酢酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.8-0.9(12H,m), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.1-2.4(11H,m), 2.9-3.2(2H,m), 3.4-4.0(7H,m), 4.1-4.5(1H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.2-7.6 (3H,m)
【０２８３】
実施例２１
実施例５と同様の方法により表８０の化合物を得る。
【０２８４】
【表８０】
【化９５】
0004937435.tif 000153
0004937435.tif 000154
【０２８５】
21(1)
NMR(CDCl3)δ値: 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.92-2.28(2H,m), 3.69(5H,s), 3.82(4H,d,J=6.1Hz), 6.84-7.00(3H,m), 7.70-7.83(4H,m)
21(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.74(3H,t,J=7.1Hz), 0.98-1.14(9H,m), 1.42-2.25(5H,m), 3.63(2H,s), 3.66(3H,s), 3.75-4.04(6H,m), 6.48-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 7.35(1H,d,J=8.8Hz), 7.66-7.76(2H,m)
21(3)
NMR(CDCl3)δ値: 0.76(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=6.1Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.17-2.32(7H,m), 3.63(2H,s), 3.65(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.1Hz), 3.88-4.08(2H,m), 4.04(2H,t,J=6.6Hz), 6.47-6.56(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.36(1H,d,J=8.6Hz), 7.64-7.73(2H,m)
21(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 0.95(6H,d,J=6.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.59-2.05(5H,m), 3.60-3.81(6H,m), 3.65(3H,s), 3.98-4.12(2H,m), 6.47-6.57(2H,m), 6.82(1H,d,J=9.0Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.65-7.75(2H,m)
21(5)
NMR(CDCl3)δ値： 0.76(6H,d,J=5.9Hz), 0.96(6H,d,J=5.9Hz), 0.99(6H,d,J=5.9Hz),1.18-1.73(9H,m), 3.61(2H,s), 3.65(3H,s), 3.81-4.04(6H,m), 6.47-6.78(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.5Hz), 7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.64-7.73(2H,m)
21(6)
NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=5.6Hz), 0.95-1.34(15H,m), 1.61-1.73(3H,m), 2.04-2.30(4H,m), 2.56-2.64(2H,m), 2.86-3.05(2H,m), 3.76-4.24(8H,m), 6.47-6.56(2H,m), 6.78(1H,d,J=9.5Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.58-7.65(2H,m)
21(7)
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.93-1.15(12H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.57-2.35(5H,m), 2.48-2.67(2H,m), 2.80-3.02(2H,m), 3.61(2H,d,J=6.5Hz), 3.77(2H,d,J=6.4Hz), 3.99-4.23(4H,m), 6.46-6.57(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.1Hz), 7.59-7.68(2H,m)
21(8)
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=6.6Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.90-2.30(2H,m), 2.59-2.71(2H,m), 2.91-3.12(2H,m), 3.80(2H,d,J=6.6Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 6.81-6.99(3H,m), 7.63-7.82(4H,m)
21(9)
NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=6.1Hz), 0.96(6H,d,J=6.9Hz), 0.98(6H,d,J=6.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.56-2.04(9H,m), 2.26-2.67(2H,m), 2.85-3.02(2H,m), 3.86-4.23(8H,m), 6.44-6.56(2H,m),6.82(1H,d,J=8.1Hz), 7.38(1H,d,J=8.1Hz), 7.58-7.68(2H,m)
21(10)
NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.31(7H,m), 2.68(2H,t,J=7.3Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(4H,d,J=6.6Hz), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 6.47-6.59(2H,m), 6.77(1H,d,J=9.3Hz), 7.35(1H,d,J=7.8Hz), 7.58-7.64(2H,m)
21(11)
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.4Hz), 1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.68-2.23(3H,m), 3.50(2H,d,J=6.8Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.70(2H,d,J=6.7Hz), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 4.14(2H,q,J=7.1Hz), 5.74(1H,d,J=16.1Hz), 6.47-6.56(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 6.83-7.18(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.60-7.83(2H,m)
21(12)
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.96(6H,d,J=7.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.64-2.25(5H,m), 3.49(2H,d,J=6.6Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.3Hz),3.98-4.27(4H,m), 5.75(1H,d,J=15.3Hz), 6.47-6.56(2H,m), 6.82(1H,d,J=7.5Hz), 7.06(1H,d,J=15.3Hz), 7.39(1H,d,J=7.2Hz), 7.60-7.72(2H,m)
21(13)
NMR(CDCl3)δ値： 0.68(6H,d,J=6.0Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.50-2.28(2H,m), 2.34(3H,s), 2.44-2.94(4H,m), 3.61(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.32-6.57(2H,m), 7.03-7.67(4H,m)
【０２８６】
実施例２２
２−イソブトキシ−４−（イソブトキシカルボニル）安息香酸1.8gを塩化メチレン18mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.7ml，ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加えた後、室温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム1.6g、ついで３−（２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル1.8gを添加後、室温で1時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の４−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソブトキシベンゾイル］−３−イソブトキシ安息香酸イソブチル2.1gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.56-2.36(3H,m), 2.45-2.66(2H,m), 2.87-3.06(2H,m), 3.74(2H,d,J=6.1Hz), 3.81(2H,d,J=5.9Hz), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 4.15(2H,d,J=6.6Hz), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=7.8Hz), 7.57-7.76(4H,m)
【０２８７】
実施例２３
実施例２２と同様にして３−［５−（２−フルオロ−４−イソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.8Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.88-2.40(2H,m), 2.48-2.70(2H,m), 2.89-3.11(2H,m), 3.78(2H,d,J=6.4Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.57-6.89(3H,m), 7.50(1H,t,J=8.5Hz), 7.66-7.98(2H,m)
【０２８８】
実施例２４
実施例２２と同様にして３−｛５−［４−（アセチルオキシ）−２−イソブトキシベンゾイル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.59-2.35(2H,m), 2.32(3H,s), 2.48-2.67(2H,m), 2.83-3.07(2H,m), 3.63(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.1Hz), 4.12(2H,q,J=6.8Hz), 6.71-6.82(3H,m), 7.35(1H,d,J=7.6Hz), 7.58-7.68(2H,m)
【０２８９】
実施例２５
実施例７と同様の方法により表８１の化合物を得る。
【０２９０】
【表８１】
【化９６】
0004937435.tif 000155
0004937435.tif 000156
【０２９１】
25(1)
NMR(CDCl3)δ値: 1.04(12H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.35(2H,m), 3.70(2H,s), 3.80(2H,d,J=6.6Hz), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.89-6.99(3H,m), 7.69-7.82(5H,m)
25(2)
NMR(CDCl3)δ値: 0.71(3H,t,J=7.1Hz), 0.98-1.14(9H,m), 1.32-2.18(5H,m), 3.65(2H,s), 3.75-4.04(6H,m), 6.48-6.57(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.35(1H,d,J=8.7Hz), 7.64-7.80(3H,m)
25(3)
NMR(CDCl3)δ値: 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.21-2.25(7H,m), 3.65(2H,s), 3.79(2H,d,J=6.1Hz), 3.86(2H,t,J=6.1Hz), 4.04(2H,t,J=6.3Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=7.8Hz), 7.37(1H,d,J=8.3Hz), 7.64-7.73(3H,m)
25(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.94(6H,d,J=6.6Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.60-2.25(5H,m), 3.57-3.80(4H,m), 3.64(2H,s), 4.06(2H,t,J=6.1Hz), 6.46-6.57(2H,m), 6.84(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.1Hz), 7.63-7.76(3H,m)
25(5)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 0.94(6H,d,J=5.8Hz), 0.98(6H,d,J=5.8Hz), 1.26-1.43(3H,m), 1.64-1.77(6H,m), 3.64(2H,s), 3.80-4.11(6H,m), 6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.65-7.76(3H,m)
25(6)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=6.4Hz), 1.06(6H,d,J=6.8Hz), 1.60-2.30(7H,m), 2.53-3.08(4H,m), 3.77-4.24(6H,m), 6.47-6.59(2H,m), 6.79(1H,d,J=9.3Hz), 7.37(1H,d,J=8.3Hz), 7.60-7.66(3H,m)
25(7)
NMR(CDCl3)δ値： 0.69(6H,d,J=6.6Hz), 0.93-1.08(12H,m), 1.59-2.26(5H,m), 2.58-2.70(2H,m), 2.85-3.03(2H,m), 3.61(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.5Hz), 3.98(2H,t,J=6.6Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.80(1H,d,J=9.1Hz), 7.35(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.69(3H,m)
25(8)
NMR(CDCl3)δ値： 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.88-2.39(2H,m), 2.59-3.12(4H,m), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.82-7.00(3H,m), 7.65-7.81(4H,m), 9.60(1H,brs)
25(9)
NMR(CDCl3)δ値： 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.85-2.41(2H,m), 2.56-3.17(4H,m), 3.77(2H,d,J=6.3Hz), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.57-6.90(3H,m), 7.49(1H,dd,J=8.6, 8.3Hz), 7.67-7.76(2H,m), 8.79(1H,brs)
25(10)
NMR(CDCl3)δ値： 0.66(6H,d,J=6.6Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.52-2.28(2H,m), 2.55-3.04(4H,m), 3.51(2H,d,J=6.3Hz), 3.79(2H,d,J=6.1Hz), 6.41-6.47(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 7.20-7.71(5H,m)
25(11)
NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.66-2.31(2H,m), 2.62-3.05(4H,m), 3.75(2H,d,J=7.1Hz), 3.83(2H,d,J=6.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.5Hz), 7.42(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.84(4H,m), 11.12(2H,brs)
25(12)
NMR(CDCl3)δ値： 0.68(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.28(6H,d,J=6.3Hz), 1.54-2.34(2H,m), 2.54-3.03(4H,m), 3.70(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.04-4.50(1H,m), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.28-7.66(5H,m), 9.87(1H,brs)
25(13)
NMR(CDCl3)δ値: 0.65(6H,d,J=6.4Hz), 1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.55-2.20(2H,m), 2.35-2.76(4H,m), 3.78(2H,d,J=6.3Hz), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.55-6.62(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.1Hz), 7.17-7.45(3H,m), 10.60(1H,brs), 11.70(1H,brs)
25(14)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.9Hz), 0.98(12H,d,J=6.1Hz), 1.26-1.47(3H,m), 1.66-1.95(6H,m), 2.59-2.70(2H,m), 2.86-3.04(2H,m), 3.79-4.11(6H,m), 6.47-6.59(2H,m), 6.81(1H,d,J=9.2Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.59-7.67(3H,m)
25(15)
NMR(CDCl3)δ値: 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.68-2.18(5H,m), 2.41(2H,t,J=7.1Hz), 2.70(2H,t,J=7.6Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(4H,d,J=6.4Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.78(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=7.8Hz), 7.59-7.65(3H,m)
25(16)
NMR(CDCl3)δ値: 0.71(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.63-2.30(3H,m), 3.30(2H,d,J=7.7Hz), 3.63(2H,d,J=7.3Hz), 3.75(2H,d,J=2.8Hz), 3.83(2H,d,J=2.7Hz), 6.42-6.56(3H,m), 6.72-6.90(3H,m), 7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.65(1H,dd,J=8.7, 2.4Hz), 7.89(1H,d,J=2.0Hz)
25(17)
NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.6Hz), 0.98(6H,d,J=6.4Hz), 1.05(6H,d,J=6.7Hz), 1.69-2.25(5H,m), 3.29(2H,d,J=6.8Hz), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.78(2H,d,J=6.3HZ), 4.07(2H,t,J=6.3Hz), 6.40-6.55(3H,m), 6.70-6.89(2H,m), 7.38(1H,d,J=7.2Hz), 7.65(1H,dd,J=10.8, 2.2Hz), 7.89(1H,d,J=2.0Hz), 8.23(1H,brs)
【０２９２】
実施例２６
４−［３−（２−カルボキシエチル）−４−イソブトキシベンゾイル］−３−イソブトキシ安息香酸0.15gの塩化メチレン2ml溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール0.12gを添加し、室温で１時間撹拌後、メタノール15μlを滴下し、同温で１時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−イソブトキシ−４−［４−イソブトキシ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］安息香酸0.05gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.75(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.70-2.28(2H,m), 2.48-3.05(4H,m), 3.66(3H,s), 3.76(2H,d,J=6.4Hz), 3.81(2H,d,J=6.4HZ), 6.82(1H,d,J=9.3Hz), 7.31(1H,d,J=8.6Hz), 7.45-7.84(5H,m)
【０２９３】
実施例２７
３−イソブトキシ−４−［４−イソブトキシ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］安息香酸0.25gの塩化メチレン2.5ml溶液に室温で塩化オキサリル60μl、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷冷し、イソプロピルアミン0.12mlを滴下し、室温で１時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2に調整して有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−（２−イソブトキシ−５−｛２−イソブトキシ−４−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝フェニル）プロパン酸メチル0.12gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.69(6H,d,J=6.4Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.29(6H,d,J=6.6Hz), 1.64-2.35(2H,m), 2.50-2.66(2H,m), 2.87-3.04(2H,m), 3.65(3H,s), 3.73-3.83(4H,m), 4.07-4.50(1H,m), 6.54(1H,brs), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.30-7.62(5H,m)
【０２９４】
実施例２８
２−（２−イソブトキシフェニル）エタナール17gのアセトニトリル170ml溶液に5〜10℃で水200mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウム29g、ついで30％過酸化水素水15gを加え、水80mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム16gを滴下し、室温で1時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物、炭酸カリウム22gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlの混合物にヨードメタン19gを氷冷下に滴下後、室温で30分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、無色油状物の２−（２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル10.4gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.85-2.30(1H,m), 3.64-3.76(4H,m), 3.67(3H,s), 6.79-7.02(1H,m), 6.83(1H,d,J=7.6Hz), 7.15-7.25(1H,m), 7.19(1H,d,J=7.1Hz)
【０２９５】
実施例２９
実施例１６と同様にして３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンジル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.96-0.98(18H,m), 1.82-2.25(3H,m), 2.50-2.65(2H,m), 2.71-3.00(2H,m), 3.65-3.72(6H,m), 3.82(2H,s), 6.30-6.42(2H,m), 6.69(1H,d,J=9.0Hz), 6.88-7.02(3H,m), 9.88(1H,brs)
【０２９６】
実施例３０
実施例１６と同様にして３−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンジル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.95-1.06(12H,m), 1.89-2.24(2H,m), 2.53-2.71(2H,m), 2.83-3.04(2H,m), 3.69(2H,d,J=6.6Hz), 3.69(2H,d,J=6.3Hz), 3.82(2H,s), 6.36-7.02(7H,m), 6.71(1H,d,J=9.0Hz)
【０２９７】
実施例３１
実施例１６と同様にして２−［５−（３，４−ジイソペンチルオキシベンジル）−２−イソペンチルオキシフェニル］酢酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.91-0.97(18H,m), 1.62-1.92(9H,m), 3.61(2H,s), 3.83-4.04(8H,m), 6.60-7.10(7H,m)
【０２９８】
実施例３２
２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル1.50gの塩化メチレン15ml溶液に室温で塩化アルミニウム1.06gを加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、黄色固形物の２−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.62gを得る。
NMR(CDCl3)δ値: 1.04(12H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.33(2H,m), 3.70-3.86(9H,m), 6.38-6.49(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.8Hz), 7.53-7.67(3H,m), 12.64(1H,s)
【０２９９】
実施例３３
実施例３２と同様の方法により表８２の化合物を得る。
【０３００】
【表８２】
【化９７】
0004937435.tif 000157
0004937435.tif 000158
【０３０１】
33(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.04(6H,d,J=6.8Hz), 1.59-2.34(4H,m), 3.70(5H,s), 3.82(2H,d,J=6.4Hz), 4.05(2H,t,J=6.3Hz), 6.37-6.51(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.3Hz), 7.52-7.65(3H,m), 12.66(1H,s)
33(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.96-1.12(9H,m), 1.56-2.04(3H,m), 3.70(3H,s), 3.79-4.06(6H,m), 6.35-6.51(2H,m), 6.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.52-7.67(3H,m), 12.65(1H,s)
33(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(12H,d,J=6.1Hz), 1.57-1.77(6H,m), 3.67(2H,s), 3.70(3H,s), 4.05(2H,t,J=6.6Hz), 4.08(2H,t,J=6.6Hz), 6.35-6.51(2H,m), 6.94(1H,d,J=8.5Hz), 7.52-7.65(3H,m), 12.66(1H,s)
33(4)
NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.40(2H,m), 2.58-3.32(4H,m), 3.67(3H,s), 3.78(2H,d,J=6.6Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.35-6.48(2H,m), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.51-7.59(3H,m), 12.69(1H,s)
33(5)
NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.02(12H,m), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.65-1.76(6H,m), 2.53-2.69(2H,m), 2.90-3.08(2H,m), 4.01-4.28(6H,m), 6.34-6.51(2H,m), 6.90(1H,d,J=9.3Hz), 7.50-7.59(3H,m), 12.70(1H,s)
33(6)
NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=5.9Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.72-2.34(4H,m), 2.51-3.12(4H,m), 3.79(2H,d,J=6.6Hz), 4.02-4.25(4H,m), 6.38-6.51(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.2Hz), 7.52-7.60(3H,m), 12.69(1H,s)
33(7)
NMR(CDCl3)δ値： 1.00-1.26(18H,m), 1.98-2.33(2H,m), 2.63-3.17(3H,m), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 3.88(2H,d,J=6.3Hz), 4.09(2H,q,J=7.1Hz), 6.34-6.48(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.3Hz), 7.49-7.59(3H,m), 12.69(1H,s)
33(8)
NMR(CDCl3)δ値： 0.95-1.12(12H,m), 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 1.83-2.32(2H,m), 2.52-3.08(4H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.85(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,q,J=6.8Hz), 6.85-7.27(4H,m), 7.59-7.66(2H,m), 11.46(1H,s)
【０３０２】
実施例３４
２−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.28g、炭酸カリウム0.32gおよびヨウ化イソペンチル0.23mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3ml懸濁液を120℃で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の２−［５−（４−イソブトキシ−２−イソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.17gを得る。
NMR(CDCl3)δ値: 0.75(6H,d,J=5.6Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.26-1.55(3H,m), 1.90-2.25(2H,m), 3.62-3.94(11H,m), 6.47-6.55(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.63-7.72(2H,m)
【０３０３】
実施例３５
実施例３４と同様の方法により表８３の化合物を得る。
【０３０４】
【表８３】
【化９８】
0004937435.tif 000159
0004937435.tif 000160
【０３０５】
35(1)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.6Hz), 0.99(6H,d,J=6.1Hz), 1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.51-2.31(5H,m), 3.59-3.63(4H,m), 3.65(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 4.04(2H,t,J=6.4Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.1Hz), 7.66-7.77(2H,m)
35(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(3H,t,J=7.4Hz), 1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.42-1.64(2H,m), 1.95-2.25(2H,m), 3.62-3.90(8H,m), 3.65(3H,s), 6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.65-7.77(2H,m)
35(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.8Hz), 0.98-1.14(9H,m), 1.65-2.25(4H,m), 3.59-3.82(6H,m), 3.65(3H,s), 3.97(2H,t,J=6.6Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 7.35(1H,d,J=7.8Hz), 7.65-7.77(2H,m)
35(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 0.91(6H,d,J=5.9Hz), 0.95(6H,d,J=5.9Hz), 1.57-1.93(7H,m), 3.59-3.65(4H,m), 3.65(3H,s), 4.04(4H,t,J=6.3Hz), 6.46-6.57(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.0Hz), 7.36(1H,d,J=8.0Hz), 7.65-7.75(2H,m)
35(5)
NMR(CDCl3)δ値： 1.06(12H,d,J=6.6Hz), 1.91-2.36(2H,m), 2.51-2.69(2H,m), 2.88-3.08(2H,m), 3.67(3H,s), 3.73(3H,s), 3.77-3.84(4H,m), 6.48-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=9.0Hz), 7.31(1H,dd,J=8.5, 1.0Hz), 7.63-7.71(2H,m)
35(6)
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 1.72-2.30(6H,m), 2.50-2.67(2H,m), 2.87-3.07(2H,m), 3.67(3H,s), 3.74-4.20(9H,m), 6.48-6.60(2H,m), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=9.4Hz), 7.59-7.65(2H,m)
35(7)
NMR(CDCl3)δ値： 0.89-1.09(14H,m), 1.40-1.80(4H,m), 2.00-2.26(4H,m), 2.51-2.69(2H,m), 2.88-3.06(2H,m), 3.66(3H,s), 3.74-3.95(6H,m), 5.48(1H,brs), 5.90(1H,brs), 6.47-6.55(2H,m), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.32(1H,d,J=8.3Hz), 7.60-7.66(2H,m)
35(8)
NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.13(6H,d,J=5.9Hz),1.62-3.10(7H,m), 3.77(2H,d,J=6.3Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 6.66(1H,d,J=2.2Hz), 6.80(1H,d,J=8.6Hz), 6.82(1H,d,J=9.5Hz), 7.43(1H,d,J=8.6Hz), 7.52-7.71(2H,m), 7.90(1H,brs)
【０３０６】
実施例３６
２−［５−（４−イソブトキシ−２−イソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.13gのメタノール2ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム0.2mlを加え、室温で1時間、ついで50〜60℃で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製すれば、白色固形物の２−［５−（４−イソブトキシ−２−イソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸0.07gを得る。
NMR(CDCl3)δ値: 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.20-1.50(3H,m), 1.90-2.33(2H,m), 3.64-3.93(8H,m), 6.47-6.57(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.8Hz), 7.64-7.75(2H,m), 9.18(1H,brs)
【０３０７】
実施例３７
実施例３６と同様の方法により表８４の化合物を得る。
【０３０８】
【表８４】
【化９９】
0004937435.tif 000161
0004937435.tif 000162
【０３０９】
37(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.65-2.32(5H,m), 3.58-3.64(4H,m), 3.79(2H,d,J=6.3Hz), 4.04(2H,t,J=6.6Hz), 6.46-6.55(3H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.1Hz), 7.65-7.77(2H,m)
37(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.71(3H,t,J=7.3Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.42-1.62(2H,m), 1.97-2.25(2H,m), 3.65(2H,s), 3.73-3.89(6H,m), 6.47-6.58(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.3Hz), 7.35(1H,d,J=8.8Hz), 7.63-7.79(3H,m)
37(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.97-1.14(9H,m), 1.63-2.25(4H,m), 3.58-3.82(6H,m), 3.97(2H,t,J=6.6Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.35(1H,d,J=8.5Hz), 7.63-7.77(3H,m)
37(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.82(6H,d,J=6.8Hz), 0.93(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=5.9) 1.54-1.94(7H,m), 3.57-3.64(4H,m), 4.04(2H,t,J=6.1Hz), 4.06(2H,t,J=6.1Hz) 6.44-6.58(2H,m), 6.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.37(1H,d,J=8.2Hz), 7.66-7.78(3H,m)
37(5)
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.84-2.34(2H,m), 2.55-3.09(4H,m), 3.72(3H,s), 3.74-3.84(4H,m), 6.46-6.58(2H,m), 6.81(1H,d,J=9.3Hz), 7.30(1H,d,J=9.0Hz), 7.64-7.74(2H,m), 8.06(1H,brs)
37(6)
NMR(DMSO-d6)δ値： 1.01(12H,d,J=6.6Hz), 1.55-2.20(6H,m), 2.37-2.54(2H,m), 2.75-2.92(2H,m), 3.80-3.97(6H,m), 6.57-6.66(2H,m), 6.98(1H,d,J=9.0Hz), 7.25(1H,d,J=8.8Hz), 7.44-7.51(2H,m), 11.98(2H,brs)
37(7)
NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.05(12H,m), 1.20-1.50(6H,m), 1.80-2.20(4H,m), 2.40-2.60(2H,m), 2.75-2.90(2H,m), 3.40(2H,brs), 3.81-3.88(6H,m), 6.57-6.64(2H,m), 6.94-7.31(3H,m), 7.48-7.50(2H,m)
【０３１０】
実施例３８
３−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸メチル30.9gのエタノール155ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム44mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水、ついでクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄白色固形物の３−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸29.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値: 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.89-2.39(2H,m), 2.63-2.79(2H,m), 2.93-3.10(2H,m), 3.77(2H,d,J=6.4Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.39-6.48(2H,m), 6.89(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.62(3H,m), 9.76(1H,brs), 12.67(1H,s)
【０３１１】
実施例３９
実施例３８と同様の方法により表８５の化合物を得る。
【０３１２】
【表８５】
【化１００】
0004937435.tif 000163
0004937435.tif 000164
【０３１３】
39(1)
NMR(CDCl3)δ値： 0.95(12H,d,J=6.6Hz), 1.52-2.00(6H,m), 2.64-2.94(4H,m), 3.89-4.09(4H,m), 6.33-6.45(2H,m), 6.80-6.90(1H,m), 7.46-7.54(4H,m), 12.50(1H,brs)
39(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=5.6Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.56-2.26(4H,m), 2.51-3.13(4H,m), 3.78(2H,d,J=6.6Hz), 4.08(2H,t,J=5.9Hz), 6.36-6.48(2H,m), 6.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.49-7.58(3H,m), 9.25(1H,brs), 12.67(1H,s)
39(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.23(15H,m), 1.88-2.27(2H,m), 2.63-3.16(3H,m), 3.73-3.80(4H,m), 6.32-6.39(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.5Hz), 7.46-7.60(3H,m), 9.00(1H,brs), 12.66(1H,brs)
39(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.95-1.12(12H,m), 1.82-2.40(2H,m), 2.61-3.27(4H,m), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.85(2H,d,J=6.4Hz), 6.86-7.27(4H,m), 7.61-7.67(2H,m), 9.38(1H,brs), 11.45(1H,brs)
39(5)
NMR (CDCl3)δ値: 1.01(12H,d,J=6.8Hz), 1.90-2.30(2H,m), 3.70-3.84(6H,m), 6.33-6.46(2H,m), 6.90(1H,d,J=8.3Hz), 7.49-7.64(3H,m), 10.22(1H,brs), 12.60(1H,brs)
39(6)
NMR(CDCl3)δ値： 0.94-1.07(12H,m), 1.62-2.27(4H,m), 3.72(2H,s), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 4.05(2H,t,J=6.2Hz), 6.33-6.51(2H,m), 6.92(1H,d,J=8.1Hz), 7.51-7.66(4H,m), 12.64(1H,s)
【０３１４】
実施例４０
３，５−ジイソブトキシ安息香酸1.11gを塩化メチレン11mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.44ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で2時間撹拌する。-20℃で塩化アルミニウム1.67g、ついで３−（２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル1.15gを添加後、5〜10℃で10分間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、黄色油状物の３−［５−（３，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル1.75gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.26(18H,m), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.86-2.33(3H,m), 2.51-2.74(2H,m), 2.93-3.14(2H,m), 3.70-3.86(6H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.63-6.91(4H,m), 7.65-7.84(2H,m)
【０３１５】
実施例４１
３−［５−（３，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル1.74gをエタノール9mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム2mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−［５−（３，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸1.53gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.11(18H,m), 1.86-2.38(3H,m), 2.58-3.18(4H,m), 3.70-3.87(6H,m), 6.60-6.91(4H,m), 7.68-7.88(2H,m), 8.58(1H,brs)
【０３１６】
実施例４２
２，５−ジイソブトキシ安息香酸5.00gを塩化メチレン50mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル2.0ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、同温で1時間撹拌する。-30℃で塩化アルミニウム7.51g、ついで３−（２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル5.17gを添加後、-10℃で10分間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、黄色油状物の３−［５−（２，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル9.21gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.62-2.35(3H,m), 2.46-2.66(2H,m), 2.87-3.06(2H,m), 3.59(2H,d,J=6.4Hz), 3.69(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.74-7.06(4H,m), 7.56-7.75(2H,m)
【０３１７】
実施例４３
３−［５−（２，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル5.2gをエタノール26mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム6mlを加え、室温で30分間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色固形物の３−［５−（２，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸4.9gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.69(6H,d,J=6.6Hz), 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.4Hz), 1.60-2.29(3H,m), 2.50-3.13(4H,m), 3.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.69(2H,d,J=6.6Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 6.76-6.91(4H,m), 7.61-7.69(2H,m), 8.28(1H,brs)
【０３１８】
実施例４４
３，４−ジイソペンチルオキシ安息香酸0.80gを塩化メチレン8mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.3ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム1.10g、ついで２−（２−イソペンチルオキシフェニル）酢酸イソペンチル0.95gを添加後、5〜10℃で10分間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、黄色油状物の２−［５−（３，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェニル］酢酸イソペンチル1.20gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.86-1.00(24H,m), 1.46-1.95(12H,m), 3.64(2H,s), 4.00-4.19(8H,m), 6.84-6.93(2H,m), 7.26-7.41(2H,m), 7.69-7.78(2H,m)
【０３１９】
実施例４５
実施例４４と同様にして３−［５−（３，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.01-1.14(18H,m), 1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.36(3H,m), 2.47-2.81(2H,m), 2.86-3.14(2H,m), 3.77-3.86(6H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.81-6.91(2H,m), 7.26-7.38(2H,m), 7.64-7.71(2H,m)
【０３２０】
実施例４６
２−［５−（３，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェニル］酢酸イソペンチル1.20gのエタノール12ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム0.6mlを加え、50℃で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の２−［５−（３，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェニル］酢酸0.88gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.96(12H,d,J=5.6Hz), 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.59-1.78(9H,m), 3.70(2H,s), 4.00-4.16(6H,m), 6.88(1H,d,J=8.3Hz), 6.92(1H,d,J=8.8Hz), 7.26-7.43(2H,m), 7.71-7.82(2H,m), 9.35(1H,brs)
【０３２１】
実施例４７
実施例４６と同様にして３−［５−（３，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.06(18H,d,J=6.6Hz), 1.92-2.50(3H,m), 2.65-3.24(4H,m), 3.82(6H,d,J=6.6Hz), 6.82-6.92(2H,m), 7.26-7.40(2H,m), 7.65-7.73(2H,m), 8.54(1H,brs)
【０３２２】
実施例４８
３−（アセチルオキシ）−４−イソブトキシ安息香酸1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.41ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、同温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム1.06g、ついで１，３−ジイソブトキシベンゼン1.15gを添加し、同温で1時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、黄色油状物の酢酸５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル1.24gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.8Hz), 1.00(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.65-2.40(3H,m), 2.28(3H,s), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.77(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 6.46-6.57(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.5Hz), 7.35(1H,d,J=8.6Hz), 7.47(1H,d,J=2.2Hz), 7.67(1H,dd,J=8.6,2.2Hz)
【０３２３】
実施例４９
実施例４８と同様にして２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェノキシ］酢酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 0.97(6H,d,J=6.4Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.70-2.34(5H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.4Hz), 4.10(2H,t,J=6.6Hz), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.66(2H,s), 6.46-6.55(2H,m), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.29-7.42(3H,m)
【０３２４】
実施例５０
実施例４８と同様にして２−［５−（２，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェノキシ］酢酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.77(6H,d,J=5.6Hz), 0.98(12H,d,J=5.9Hz), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.64-2.04(9H,m), 3.88-4.36(8H,m), 4.66(2H,s), 6.47-6.55(2H,m), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.29-7.38(3H,m)
【０３２５】
実施例５１
酢酸５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル0.48gのエタノール10ml溶液に1mol/L水酸化ナトリウム3.2mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色固形物の（２，４−ジイソブトキシフェニル）（３−ヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル）メタノン0.40gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.8Hz), 1.04(12H,d,J=6.6Hz), 1.60-2.30(3H,m), 3.63(2H,d,J=6.4Hz), 3.76(2H,d,J=6.6Hz), 3.86(2H,d,J=6.6Hz), 5.59(1H,s), 6.46-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 7.26-7.39(3H,m)
【０３２６】
実施例５２
（２，４−ジイソブトキシフェニル）（３−ヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル）メタノン0.86gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド9ml溶液に60％水素化ナトリウム0.12gを添加し、80℃まで昇温させ、２−ブロモ酢酸エチル0.52mlを添加し、80〜90℃で30分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整して有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、淡黄色油状物の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェノキシ］酢酸エチル1.00gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.50-2.33(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.76(2H,d,J=5.6Hz), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.66(2H,s), 6.46-6.58(2H,m), 6.84(1H,d,J=9.0Hz), 7.27-7.43(3H,m)
【０３２７】
実施例５３
２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェノキシ］酢酸エチル0.95gのエタノール10ml溶液に1mol/L水酸化ナトリウム5.7mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェノキシ］酢酸0.83gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.55-2.40(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.78(2H,d,J=6.6Hz), 3.85(2H,d,J=6.8Hz), 4.68(2H,s), 6.45-6.58(2H,m), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.52(3H,m), 8.50(1H,brs)
【０３２８】
実施例５４
実施例５３と同様にして２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェノキシ］酢酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.98(6H,d,J=6.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.52-2.34(5H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.6Hz), 4.12(2H,t,J=6.6Hz), 4.67(2H,s), 6.45-6.59(3H,m), 6.89(1H,d,J=9.0Hz), 7.33-7.53(3H,m)
【０３２９】
実施例５５
実施例５３と同様にして２−［５−（２，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェノキシ］酢酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.75(6H,d,J=6.1Hz), 0.98(12H,d,J=6.1Hz), 1.18-1.52(3H,m), 1.60-2.04(6H,m), 3.87(2H,t,J=6.1Hz), 4.04(2H,t,J=6.6Hz), 4.12(2H,t,J=6.8Hz), 4.66(2H,s), 5.65(1H,brs), 6.45-6.59(2H,m), 6.89(1H,d,J=9.0Hz), 7.33-7.49(3H,m)
【０３３０】
実施例５６
５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシ安息香酸4.00gをテトラヒドロフラン40mlに溶解させ、塩化オキサリル0.95mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを添加後、室温で1時間攪拌する。反応混合物にグリシンエチルエステル塩酸塩3.03g、ついでトリエチルアミン4.2mlを添加し、加熱還流下、1時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、無色油状物の２−｛［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸エチル4.00gを得る。
NMR(CDCl3)δ値: 0.66(6H,d,J=6.6Hz), 1.04(6H,d,J=6.1Hz), 1.10(6H,d,J=5.1Hz), 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.92-2.55(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.76(2H,d,J=6.6Hz), 3.99(2H,d,J=6.4Hz), 4.12-4.36(4H,m), 6.46-6.56(2H,m), 7.01(1H,d,J=8.8Hz), 6.97-7.15(1H,m), 7.92-8.07(1H,m), 8.29-8.51(2H,m)
【０３３１】
実施例５７
２−｛［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸エチル0.64gをエタノール7mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム0.73mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝20:1］で精製すれば、白色固形物の２−｛［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸0.25gを得る。
NMR(DMSO-d6)δ値: 0.61(6H,d,J=6.6Hz), 1.01(12H,d,J=6.4Hz), 1.42-2.40(3H,m), 3.68(2H,d,J=6.1Hz), 3.84(2H,d,J=6.4Hz), 4.00-4.06(4H,m), 6.59-6.66(2H,m), 7.22-7.35(2H,m), 7.80(1H,d,J=7.8Hz), 8.17(1H,d,J=2.0Hz), 8.34-8.48(1H,m), 12.76(1H,brs)
【０３３２】
実施例５８
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸1.00gをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール0.52gを加え、加熱還流下、1時間撹拌する。室温に冷却後、メタンスルホンアミド0.22gおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−セン0.4mlを添加し、室温で30分間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、白色泡状物のＮ−｛３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパノイル｝メタンスルホンアミド1.10gを得る。
NMR(CDCl3)δ値: 0.68(6H,d,J=6.6Hz), 1.03(12H,d,J=6.6Hz), 1.54-2.35(3H,m), 2.46-3.20(4H,m), 3.23(3H,s), 3.60(2H,d,J=6.4Hz), 3.73-3.80(4H,m), 6.45-6.55(2H,m), 6.78(1H,d,J=8.5Hz), 7.31(1H,d,J=8.3Hz), 7.53-7.64(2H,m), 8.94(1H,brs)
【０３３３】
実施例５９
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル10.6gのテトラヒドロフラン100ml溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液 （1.6mol/L）88mlおよびジイソプロピルアミン17mlから調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン30ml溶液を-60℃で滴下し、同温で1時間撹拌する。-60℃でこの反応混合物をヨウ化メチル26mlのテトラヒドロフラン30ml溶液に滴下後、１時間かけて室温まで昇温させる。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、無色油状物の３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］−２−メチルプロパン酸エチル4.9gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.8Hz), 1.02-1.30(18H,m), 1.57-2.30(3H,m), 2.46-3.15(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(4H,d,J=6.1Hz), 3.97-4.25(2H,m), 6.46-6.60(3H,m), 7.34(1H,d,J=8.3Hz), 7.58-7.70(2H,m)
【０３３４】
実施例６０
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］−２−メチルプロパン酸エチル0.55gをエタノール3mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム1.5mlを加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、白色固形物の３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］−２−メチルプロパン酸0.45gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.88-1.26(15H,m), 1.61-2.33(3H,m), 2.54-3.25(3H,m), 3.61(2H,d,J=6.3Hz), 3.77(4H,d,J=6.4Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.79(1H,d,J=9.0Hz), 7.24(1H,brs), 7.35(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.71(2H,m)
【０３３５】
実施例６１
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル10.00gのエタノール20ml溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩5.59gおよびピリジン7mlを添加し、加熱還流下、4.5時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、淡褐色油状物の３−｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル10.20gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.72-1.30(21H,m), 1.62-2.33(3H,m), 2.42-3.00(4H,m), 3.46-3.79(6H,m), 4.10(2H,q,J=7.3Hz), 6.39-6.82(3H,m), 7.04-7.31（3H,m), 7.99（1H,brs）
【０３３６】
実施例６２
実施例６１と同様にして２−｛５−［（３，４−ジイソペンチルオキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソペンチルオキシフェニル｝酢酸イソペンチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.86-0.98(24H,m), 1.46-1.92(12H,m), 3.56-3.61(2H,m), 3.93-4.17(8H,m), 6.75-6.95(3H,m), 7.17-7.40(3H,m), 8.20(1H,brs)
【０３３７】
実施例６３
実施例６１と同様にして２−｛５−［（３，４−ジイソペンチルオキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソペンチルオキシフェニル｝酢酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.91-0.97(18H,m), 1.57-1.93(9H,m), 3.68-3.71(2H,m), 3.88-4.13(6H,m), 5.20(1H,brs), 6.73-7.60(7H,m)
【０３３８】
実施例６４
実施例６１と同様にして３−｛５−［（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸メチルを得る。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で、異性体を分離する。
低極性オキシム
NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.4Hz), 1.07(6H,d,J=6.4Hz), 1.92-2.31(2H,m), 2.56-2.73(2H,m), 2.92-3.09(2H,m), 3.65(3H,s), 3.70(2H,d,J=6.6Hz), 3.80(2H,d,J=6.1Hz), 6.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 6.75(1H,d,J=8.8Hz), 6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.11-7.26(2H,m), 7.44(1H,s), 11.33(1H,s)
高極性オキシム
NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.94-2.26(2H,m), 2.44-2.62(2H,m), 2.80-2.96(2H,m), 3.64(3H,s), 3.76(4H,d,J=6.4Hz), 6.45(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 6.75(1H,d,J=9.0Hz), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.18-7.26(2H,m), 7.49(2H,brs)
【０３３９】
実施例６５
３−｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル2.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5ml溶液に60％水素化ナトリウム0.19gを添加し、室温で30分間攪拌後、２−ブロモアセトアミド1.07gを添加し、室温で1時間さらに80℃で15分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、無色油状物の３−｛５−［［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル1.09gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.79(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.60-2.40(3H,m), 2.44-2.67(2H,m), 2.80-3.05(2H,m), 3.47-3.80(6H,m), 4.11(2H,q,J=7.3Hz), 4.61(2H,s), 5.45-5.61(1H,m), 6.42-7.02（5H,m), 7.19-7.39（2H,m）
【０３４０】
実施例６６
実施例６５と同様にして表８６の化合物を得る。
【０３４１】
【表８６】
【化１０１】
0004937435.tif 000165
0004937435.tif 000166
【０３４２】
66(1)
NMR(CDCl3)δ値： 0.86-0.98(24H,m), 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.42-1.93(12H,m), 3.56-3.59(2H,m), 3.86-4.36(10H,m), 4.70(2H,s), 6.70-7.53(6H,m)
66(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.87-0.99(24H,m), 1.42-1.93(12H,m), 3.57-3.62(2H,m), 3.97-4.18(8H,m), 4.63-4.64(2H,m), 5.56(1H,brs), 6.15(1H,brs), 6.71-6.94(3H,m), 7.20-7.40(3H,m)
66(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=7.6Hz), 1.90-2.31(2H,m), 2.54-2.71(2H,m), 2.90-3.06(2H,m), 3.64(3H,s), 3.68(2H,d,J=7.3Hz), 3.79(2H,d,J=6.3Hz), 5.10(2H,s), 6.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.47(1H,d,J=2.5Hz), 6.70(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz), 7.06-7.34(7H,m), 11.11(1H,s)
66(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=7.1Hz), 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.92-2.31(2H,m), 2.71(2H,t,J=6.8Hz), 2.98(2H,t,J=6.8Hz), 3.64(3H,s),3.68(2H,d,J=8.4Hz), 3.79(2H,d,J=6.1Hz),5.14(2H,s), 6.28(1H,dd,J=4.7,2.4Hz), 6.47(1H,d,J=2.4Hz), 6.70(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,d,J=8.5Hz), 7.04-7.36(3H,m), 7.62-7.72(1H,m), 8.50-8.54(2H,m), 10.97(1H,s)
66(5)
NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 1.08(6H,d,J=6.8Hz), 1.95-2.33(2H,m), 2.60-2.74(2H,m), 2.91-3.07(2H,m), 3.62(3H,s), 3.72(2H,d,J=6.6Hz), 3.81(2H,d,J=6.4Hz), 4.58(2H,s), 5.64(1H,brs), 6.05(1H,brs),6.31(1H,dd,J=8.7,2.4Hz), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 6.72(1H,d,J=8.8Hz), 6.91(1H,d,J=8.8Hz), 7.08-7.15(2H,m), 10.63(1H,s)
【０３４３】
実施例６７
３−｛５−［［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル1.08gのエタノール10ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム1.1mlを加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整して有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝10:1］で精製すれば、白色泡状物の３−｛５−［［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸0.68gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.63-1.09(18H,m), 1.51-2.35(3H,m), 2.47-3.09(4H,m), 3.47-3.79(6H,m), 4.59-4.65(2H,m), 6.40-7.65(9H,m)
【０３４４】
実施例６８
実施例６７と同様にして表８７の化合物を得る。
【０３４５】
【表８７】
【化１０２】
0004937435.tif 000167
0004937435.tif 000168
【０３４６】
68(1)
NMR(CDCl3)δ値： 0.92-0.98(21H,m), 1.68-1.94(11H,m), 3.63(2H,s), 3.93-4.20(8H,m), 6.78-7.48(7H,m)
68(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.90-0.96(18H,m), 1.57-1.92(9H,m), 3.64(2H,s), 3.89-4.18(6H,m), 4.73(2H,s), 6.75-7.41(6H,m), 8.77(2H,brs)
68(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.92-0.99(18H,m), 1.61-1.72(9H,m), 3.67(2H,s), 3.90-4.12(6H,m), 4.61-4.68(2H,m), 6.20(1H,brs), 6.59(1H,brs), 6.74-7.60(7H,m)
68(4)
NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=6.8Hz), 1.06(6H,d,J=6.8Hz), 1.80-2.30(2H,m), 2.60-2.75(2H,m), 2.90-3.05(2H,m), 3.67(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(2H,d,J=6.4Hz), 5.09(2H,s), 6.27(1H,dd,J=9.0,2.4Hz), 6.47(1H,d,J=2.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,d,J=9.0Hz), 7.07-7.33(8H,m), 11.0 0(1H,brs)
68(5)
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=7.1Hz), 1.83-2.40(2H,m), 2.71(2H,t,J=6.6Hz), 3.03(2H,t,J=6.6Hz), 3.68(2H,d,J=6.6Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz),5.16(2H,s), 6.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.46(1H,d,J=2.4Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,d,J=9.3Hz), 7.07-7.40(4H,m), 7.60-7.73(1H,m), 8.40-8.48(3H,m)
68(6)
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.1Hz), 1.92-2.37(2H,m), 2.64-2.78(2H,m), 2.92-3.09(2H,m), 3.70(2H,d,J=6.6Hz), 3.78(2H,d,J=7.1Hz), 4.65(2H,s), 6.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz), 7.10(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 7.38(1H,d,J=1.5Hz), 10.30(3H,brs)
68(7)
NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.8Hz), 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.93-2.29(2H,m), 2.67-3.00(4H,m), 3.67-3.83(4H,m), 4.54(2H,s), 6.23-6.36(3H,m), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=9.0Hz), 6.99-7.25(3H,m), 10.60(1H,brs)
68(8)
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で、異性体を分離後、ＮＭＲを測定した。
低極性オキシム
NMR(DMSO-d6)δ値： 0.96(6H,d,J=6.8Hz), 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.78-2.21(2H,m), 2.49-2.85(4H,m), 3.69-3.86(4H,m), 6.29-6.46(2H,m), 6.71(1H,d,J=8.6Hz), 6.94-7.08(4H,m), 11.70(2H,brs)
高極性オキシム
NMR(DMSO-d6)δ値： 1.00(12H,d,J=6.6Hz), 1.80-2.17(2H,m), 2.47-2.80(4H,m), 3.74(4H,d,J=3.9Hz), 6.41-6.47(2H,m), 6.80-7.15(3H,m), 7.39-7.40(1H,m), 9.20(1H,brs), 11.50(2H,brs)
68(9)
NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.6Hz),1.00-1.07(12H,m), 1.78-2.31(3H,m), 2.69-3.00(4H,m), 3.59-3.76(6H,m), 6.40-6.80(3H,m), 7.05-7.28(2H,m), 7.49(1H,s), 8.76(2H,brs)
【０３４７】
実施例６９
３−｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル6.00gのメタノール60ml溶液に5℃で塩化ニッケル（II）６水和物5.56gを添加後、水素化ホウ素ナトリウム4.42gを1時間かけて分割添加する。反応混合物に水を加え、ついで6mol/L塩酸を滴下して室温で10分間撹拌する。飽和重曹水でpH9に調整し、塩化メチレンを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状物の３−｛５−［アミノ（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル4.97gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.94-1.06(18H,m), 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 1.66-2.29(5H,m), 2.44-2.69(2H,m), 2.79-3.05(2H,m), 3.68(6H,d,J=6.4Hz), 4.09(2H, q,J=7.1Hz), 5.36(1H,s), 6.32-6.50(2H,m), 6.73(1H,d,J=9.0Hz), 7.02-7.28(3H,m)
【０３４８】
実施例７０
３−｛５−［アミノ（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル1.10gの塩化メチレン11ml溶液にトリエチルアミン0.4ml、ついでメタンスルホニルクロリド0.2mlを5〜10℃で滴下後、同温で3時間撹拌する。反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄褐色油状物３−（５−｛２，４−ジイソブトキシフェニル）［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル1.26gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.78-1.30(21H,m), 1.72-2.31(3H,m), 2.40-3.15(4H,m), 2.65(3H,s), 3.63-3.80(6H,m), 4.09(2H,q,J=7.1Hz), 5.40(1H,d,J=8.3Hz), 5.69(1H,d,J=8.3Hz), 6.39-6.57(2H,m), 6.71(1H,d,J=8.3Hz), 7.02-7.31(3H,m)
【０３４９】
実施例７１
実施例７０と同様にして３−｛５−［（アセチルアミノ）（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.84-1.06(18H,m), 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 1.71-2.22(3H,m), 2.03(3H,s), 2.22-2.71(2H,m), 2.78-3.08(2H,m), 3.61-3.74(6H,m), 4.09(2H,q,J=7.1Hz), 6.18-6.72(5H,m), 6.93-7.15(3H,m)
【０３５０】
実施例７２
実施例７０と同様にして３−｛５−［［（アミノカルボニル）アミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.85-1.06(18H,m), 1.21(3H,t,J=7.1Hz), 1.83-2.29(3H,m), 2.40-2.60(2H,m), 2.79-3.08(2H,m), 3.61-3.72(6H,m), 4.08(2H,q,J=7.1Hz), 4.47(2H,brs), 5.41(1H,d,J=6.8Hz), 5.93(1H,d ,J=6.8Hz), 6.37-6.45(2H,m), 6.60-6.73(1H,m), 7.00-7.15(3H,m)
【０３５１】
実施例７３
３−（５−｛２，４−ジイソブトキシフェニル）［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル1.26gのエタノール7ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム1.3mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−（５−｛２，４−ジイソブトキシフェニル）［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−イソブトキシフェニル）プロパン酸0.92gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.80-1.06(18H,m), 1.80-2.30(3H,m), 2.44-3.07(4H,m), 2.66(3H,s), 3.58-3.81(6H,m), 5.73(2H,brs), 6.39-6.58(2H,m), 6.71(1H,d,J=9.3Hz), 7.02-7.25(3H,m), 8.78(1H,brs)
【０３５２】
実施例７４
実施例７３と同様にして３−｛５−［（アセチルアミノ）（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.83-1.04(18H,m), 1.89-2.25(6H,m), 2.55-3.00(4H,m), 3.57-3.80(6H,m), 6.20-7.19(8H,m), 9.04(1H,brs)
【０３５３】
実施例７５
実施例７３と同様にして３−｛５−［［（アミノカルボニル）アミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.87-1.04(18H,m), 1.84-2.28(3H,m), 2.48-3.07(4H,m), 3.04-3.70(6H,m), 5.20(2H,brs), 5.90-6.03(2H,m), 6.39-7.18(7H,m)
【０３５４】
実施例７６
60％水素化ナトリウム0.85gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5ml懸濁液に、室温でジエチルホスホノ酢酸エチル4.2mlを10分間かけて滴下後、30分間撹拌し、さらに３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸1.00gを加え、110℃で5時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4:1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−｛５−［１−（２，４−ジイソブトキシフェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸0.36gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.70-1.30(21H,m), 1.56-2.33(3H,m), 2.47-3.05(4H,m), 3.52-3.76(6H,m), 3.91-4.21(2H,m), 6.17-7.18(7H,m), 8.44(1H,brs)
【０３５５】
実施例７７
実施例７６と同様にして２−｛５−［１−（３，４−ジイソペンチルオキシフェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−２−イソブトキシフェニル｝酢酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.92-0.98(18H,m), 1.13(3H,t,J=7.1Hz), 1.56-1.94(9H,m), 3.64(2H,s), 3.89-4.09(8H,m), 6.21(1H,s), 6.78-7.08(7H,m)
【０３５６】
実施例７８
３−｛５−［１−（２，４−ジイソブトキシフェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸0.79gをエタノール7mlおよびテトラヒドロフラン3mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム8mlを加え、室温で2.5時間、ついで60℃で1.5時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、淡黄色泡状物の３−［３−（２−カルボキシエチル）−４−イソブトキシフェニル］−３−（２，４−ジイソブトキシフェニル）｝−２−プロペン酸0.58gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.70-1.06(18H,m), 1.60-2.33(3H,m), 2.40-3.07(4H,m), 3.56(2H,d,J=6.1Hz), 3.72(4H,d,J=6.1Hz), 6.16-7.12(7H,m), 9.36(2H,brs)
【０３５７】
実施例７９
３−｛５−［１−（２，４−ジイソブトキシフェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸0.60gをエタノール6mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素0.12gを添加後、水素気流下、室温で1時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過後、減圧下に溶媒を留去し、粗生成物を得る。得られた粗生成物をエタノール4mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム0.7mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下に溶媒を留去すれば、白色泡状物の３−［３−（２−カルボキシエチル）−４−イソブトキシフェニル］−３−（２，４−ジイソブトキシフェニル）｝プロパン酸0.53gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(18H,d,J=6.6Hz), 1.80-2.30(3H,m), 2.44-3.09(6H,m), 3.66(6H,d,J=6.4Hz), 4.64-4.91(1H,m), 6.33-6.40(2H,m), 6.67(1H,d,J=9.0Hz), 6.91-7.06(3H,m), 9.90(2H,brs)
【０３５８】
実施例８０
２−（エトキシカルボニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸0.12gを塩化メチレン3mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル50μl、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを添加し、同温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.12g、ついで１，３−ジイソブトキシベンゼン0.13gを添加後、同温で30分間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1］で精製すれば、無色油状物の５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル0.18gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.57(6H,d,J=6.6Hz), 0.84-1.10(12H,m), 1.40(3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.44(3H,m), 3.57-3.82(4H,m), 4.33-4.45(4H,m), 6.44-6.58(2H,m), 7.05-8.07(5H,m)
【０３５９】
実施例８１
実施例８０と同様にして３−ブロモ−５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.56(6H,d,J=6.6Hz), 0.65-1.58(16H,m), 1.91-2.36(2H,m), 3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.23-4.58(4H,m), 6.30-6.63(2H,m),7.31-7.52(2H,m), 7.90(1H,dd,J=8.9, 2.2Hz), 8.10(1H,s)
【０３６０】
実施例８２
５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル0.18gをエタノール2mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム0.3mlを添加し、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1］で精製すれば、白色固形物の５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸0.15gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.57(6H,d,J=6.8Hz), 0.90(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.46-2.40(3H,m), 3.61(2H,d,J=6.3Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.43(2H,d,J=7.3Hz), 6.50-6.63(2H,m), 7.35-7.52(4H,m), 7.90(1H,dd,J=7.8,1.5Hz), 8.10(1H,s)
【０３６１】
実施例８３
実施例８２と同様にして３−ブロモ−５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.56(6H,d,J=6.6Hz), 0.88(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.40-1.80(1H,m), 1.86-2.34(2H,m), 3.63(2H,d,J=6.1Hz), 3.80(2H,d,J=6.3Hz), 4.43(2H,d,J=7.1Hz), 4.93(1H, br s ), 6.51-6.61(2H,m), 7.35-7.54(2H,m), 7.89-8.08(2H,m)
【０３６２】
実施例８４
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソブトキシ安息香酸8.0gのテトラヒドロフラン80ml溶液に塩化オキサリル3.6ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60μlを滴下後、室温で1時間撹拌する。この反応混合物にピロール8.5mlおよびメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン1mol/L溶液82mlから調製したピロール試薬を-70℃で滴下する。滴下後、1時間かけて室温まで昇温し、室温で1時間撹拌する。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水を滴下後、室温で15分間撹拌し、酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、茶褐色固形物の３−［２−イソブトキシ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）フェニル］プロパン酸エチル5.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.95-2.32(1H,m), 2.62-2.71(2H,m), 2.93-3.13(2H,m), 3.82(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 6.25-6.36(1H,m), 6.83-6.93(2H,m), 7.05-7.15(1H,m), 7.79-7.87(2H,m), 9.80(1H,brs)
【０３６３】
実施例８５
３−メチルブタノイルクロリド1.1mlの塩化メチレン10ml溶液に室温で塩化アルミニウム1.16gを添加、ついで0℃で３−［２−イソブトキシ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）フェニル］プロパン酸エチル1.00gの塩化メチレン10ml溶液を滴下後、0℃で30分間、ついで室温で30分間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、淡褐色固形物の３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フェニル0.94gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.4Hz), 1.10(6H,d,J=6.4Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.06-3.06(10H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 7.16-7.29(2H,m), 7.71-7.89(3H,m), 10.50(1H,brs)
【０３６４】
実施例８６
３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フェニル0.9gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド18ml溶液に60％水素化ナトリウム0.12g、ついでヨウ化イソペンチル0.4mlを添加後50−60℃で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フェニル0.7gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.97(12H,d,J=6.4Hz), 1.09(6H,d,J=6.3Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.46-1.87(3H,m), 2.09-3.06(10H,m), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.32-4.50(2H,m), 7.10-7.21(2H,m), 7.54-7.76(3H,m)
【０３６５】
実施例８７
３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フェニル0.68gのテトラヒドロフラン4ml溶液をエタノール14mlおよび1mol/L水酸化ナトリウム13mlの混合物に40〜50℃で滴下し、同温で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド14mlに溶解させ、炭酸カリウム0.89gおよびヨウ化イソペンチル0.9mlを添加後、100℃で15分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整して有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の３−［５−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸イソペンチル0.69gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.86-1.02(24H,m), 1.45-2.40(10H,m), 2.56-2.70(4H,m) 2.90-3.08(2H,m), 4.06(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,d,J=6.6Hz), 4.38(2H,t,J=7.2Hz), 6.89(1H,d,J=9.3Hz), 7.07(1H,d,J=1.5Hz), 7.52(1H,d,J=1.5Hz), 7.69-7.79(2H,m)
【０３６６】
実施例８８
３−［５−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸イソペンチル0.67gのエタノール14ml溶液に1mol/L水酸化ナトリウム3.6mlを添加後、50℃で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−［５−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸0.56gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.97(18H,d,J=6.1Hz), 1.52-2.41(7H,m), 2.58-2.73(4H,m), 2.94-3.10(2H,m), 4.09(2H,t,J=5.6Hz), 4.38(2H,t,J=6.3Hz), 6.04(1H,brs), 6.91(1H,d,J=8.8Hz), 7.11(1H,d,J=1.7Hz), 7.47(1H,d,J=1.7Hz), 7.69-7.77(2H,m)
【０３６７】
実施例８９
１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸0.17gの塩化メチレン9ml溶液に塩化オキサリル60μl、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で2時間撹拌する。塩化アルミニウム0.42g、ついで２−（２−イソペンチルオキシフェニル）酢酸イソペンチル0.38gを室温で添加後、同温で30分間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、淡黄色油状物の２−［５−［（１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］酢酸イソペンチル0.29gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.87-1.01(24H,m), 1.31-1.92(12H,m), 3.65(2H,s), 3.84-4.20(8H,m), 6.89-7.05(2H,m), 7.52-7.81(4H,m)
【０３６８】
実施例９０
２−［５−［（１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］酢酸イソペンチル0.28gをエタノール3mlおよびテトラヒドロフラン3mlに溶解させ、1mol/L水酸化ナトリウム1.4mlを添加し、室温で3時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、2mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色泡状物の２−［５−［（１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］酢酸0.21gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.96(18H,d,J=5.6Hz), 1.38-2.02(9H,m), 3.71(2H,s), 3.85-4.16(6H,m), 6.88-7.81(7H,m)
【０３６９】
実施例９１
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸50.0gおよび炭酸カリウム22.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150ml懸濁液にヨードメタン9.9mlを室温で滴下後、同温で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、淡褐色固形物の３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸メチル51.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=6.8Hz), 1.58-2.40(3H,m), 2.49-3.05(4H,m), 3.59-3.82(6H,m), 3.66(3H,s), 6.47-6.59(2H,m), 6.79(1H,d,J=9.3Hz), 7.35(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.68(2H,m)
【０３７０】
実施例９２
実施例３３の化合物33(6)は次の方法でも合成することができる。
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソペンチルオキシ安息香酸0.90gを塩化メチレン9mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.31ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.78g、ついで１，３−ジイソブトキシベンゼン0.78gを添加し、同温で30分間、さらに室温で30分間攪拌する。室温で塩化アルミニウム0.39gを添加後、同温で30分間攪拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェニル］プロパン酸エチル0.67gを得る。
【０３７１】
実施例９３
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソブトキシ安息香酸1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.36ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加えた後、室温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.95g、ついで１，３−ジイソペンチルオキシベンゼン1.02gを添加後、同温で30分間さらに室温で30分間攪拌する。室温で塩化アルミニウム0.45gを添加後、同温で30分間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル0.63gを得る。得られた油状物の0.60gをエタノール12mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム1.3mlを添加し、室温で2時間攪拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色固形物の［５−（２−ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸0.48gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=6.1Hz), 1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.59-2.32(4H,m), 2.66-3.11(4H,m), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.04(2H,t,J=6.1Hz), 6.33-6.62(2H,m), 6.89(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.57(3H,m),8.70(1H,brs), 12.67(1H,s)
【０３７２】
参考例１
ヨウ化イソペンチルトリフェニルホスホニウム39.8gをテトラヒドロフラン100mlに懸濁させ、-25〜-20℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6mol/L）52mlを滴下する。-25〜-15℃で1時間撹拌し、室温まで1時間かけて昇温させる。反応混合物にテトラヒドロフラン50mlに溶解させた１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン10.0gを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝95：5］で精製すれば、無色油状物の８−（３−メチルブチリデン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン10.５gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.87(6H,d,J=6.3Hz), 1.1-2.4(11H,m), 3.96(2H,s), 3.97(2H,s), 5.16(1H,t,J=7.4Hz)
【０３７３】
参考例２
８−（３−メチルブチリデン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン10.0gをテトラヒドロフラン50mlに溶解させ、6mol/L塩酸50mlを加えた後、室温で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝98：2］で精製すれば、無色油状物の４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン6.6gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.91(6H,d,J=6.4Hz), 1.2-2.8(11H,m), 5.37(1H,t,J=7.3Hz)
【０３７４】
参考例３
４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン1.0g、D−システイン・塩酸塩・１水和物1.1gおよび酢酸ナトリウム0.52gをエタノール3.5mlおよび水1.5mlの混合溶媒に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（３Ｓ）−８−（３−メチルブチリデン）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸0.81gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：0.87(6H,d,J=6.1Hz), 1.2-2.8(11H,m), 3.1-3.6(2H,m), 4.34(1H,t,J=7.8Hz), 5.19(1H,t,J=7.1Hz), 6.9-7.5(2H,bs)
【０３７５】
参考例４
サリチル酸メチル10.0g、炭酸カリウム18.1gおよびヨウ化イソブチル11.3mlをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させ、加熱還流下に1.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合溶媒に加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝95：5］で精製すれば、淡黄色油状物の２−イソブトキシ安息香酸メチル4.2gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.8-2.4(1H,m), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 3.98(3H,s), 6.8-7.1(2H,m), 7.3-7.6(1H,m), 7.7-7.9(1H,m)
【０３７６】
参考例５
２−イソブトキシ安息香酸メチル4.１gをメタノール20mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム6mlを加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の２−イソブトキシ安息香酸3.9gを得る。
【０３７７】
参考例６
２−イソブトキシ安息香酸3.8gおよび塩化チオニル2.8mlを塩化メチレン40mlに溶解させ、加熱還流下で1時間撹拌する。この反応混合物をＮ−メチルニトロソウレア53.0g、水酸化カリウム83.0g、水120mlおよびエチルエーテル150mlより調製したジアゾメタンを含むエチルエーテル溶液に5〜10℃で滴下し、室温で2時間撹拌する。反応混合物にエチルエーテル、酢酸および水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメタノール30mlに溶解させ、25〜30℃で安息香酸銀2.3gおよびトリエチルアミン23mlの混合物にこの溶解液を加え、1.5時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、濃塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で精製すれば、無色油状物の２−（２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル3.8gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.8-2.4(1H,m), 3.5-3.9(7H,m), 6.7-7.1(2H,m), 7.1-7.4(2H,m)
【０３７８】
参考例７
２−（２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、5〜10℃で四塩化チタン0.99mlおよびα，α−ジクロロメチルメチルエーテル0.45mlを順次滴下後、室温で30分間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンおよび水の混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。  得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝95：5］で精製すれば、無色油状物の２−（５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル0.80gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.8-2.4(1H,m), 3.69(5H,s), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.3Hz), 7.6-7.9(2H,m), 9.86(1H,s)
【０３７９】
参考例８
２−（５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル0.80gをアセトニトリル8mlに溶解させ、5〜10℃で水25mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウム二水和物2.03g、30％過酸化水素水0.69mlおよび水15mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム0.73gを順次加えた後、5〜10℃で3.5時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の３−（メトキシカルボニルメチル）−４−イソブトキシ安息香酸0.62gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.8-2.4(1H,m), 3.69(5H,s), 3.81(2H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,d,J=8.3Hz), 7.8-8.2(2H,m), 8.8-9.6(1H,bs)
【０３８０】
参考例９
２−イソブトキシ−５−メチル安息香酸イソブチル0.50gをピリジン10mlおよび水10mlの混合溶媒に溶解させ、60〜70℃で過マンガン酸カリウム0.45gを加え、加熱還流下に2時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過後、酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色結晶の３−（イソブトキシカルボニル）−４−イソブトキシ安息香酸0.35gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.02(6H,d,J=6.4Hz), 1.07(6H,d,J=6.4Hz), 1.9-2.4(2H,m),3.88(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,d,J=6.8Hz), 7.00(1H,d,J=9.0Hz), 8.19(1H,dd,J=8.7, 2.2Hz), 8.54(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-9.0(1H,bs)
【０３８１】
参考例１０
サリチルアルデヒド70.0gおよび炭酸カリウム158.5gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド700mlに溶解させ、70℃で３−クロロ−２−メチル−１−プロペン67.9mlを30分間かけて滴下後、70℃で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH3.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール350mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素7.0gを添加後、水素気流下、35℃で4時間撹拌する。反応混合物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：トルエン＝2：1］で精製すれば、淡黄色油状物の２−イソブトキシベンズアルデヒド92.4gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz), 2.0-2.2(1H,m), 3.85(2H,d,J=6.4Hz), 6.9-7.1(2H,m), 7.4-7.7(1H,m), 7.83(1H,dd,J=8.1,2.0Hz), 10.55(1H,s)
【０３８２】
参考例１１
60％水素化ナトリウム0.92gをテトラヒドロフラン30mlに懸濁させ、室温でジエチルホスホノ酢酸エチル5.0mlを5分間かけて滴下後、40℃で30分間撹拌する。ついで、テトラヒドロフラン20mlに溶解させた２−イソブトキシベンズアルデヒド3.40gを室温で20分間かけて滴下後、1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−（２−イソブトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル4.30gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.32(3H,t,J=7.1Hz), 1.8-2.4(1H,m),3.78(2H,d,J=6.4Hz), 4.25(2H,q,J=7.1Hz), 6.53(1H,d,J=16.4Hz), 6.8-7.6(4H,m), 8.10(1H,d,J=16.1Hz)
【０３８３】
参考例１２
３−（２−イソブトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル1.50gをエタノール15mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素0.30g添加後、水素気流下、室温で１時間撹拌する。反応混合物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で精製すれば、無色油状物の３−（２−イソブトキシフェニル）プロピオン酸エチル0.76gを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 1.9-2.3(1H,m),2.5-2.7(2H,m), 2.9-3.1(2H,m), 3.73(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=6.8Hz), 6.7-7.3(4H,m)
【０３８４】
参考例１３
参考例７と同様の方法により３−（５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル）プロピオン酸エチルを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.4(1H,m),2.5-2.8(2H,m), 2.9-3.1(2H,m), 3.84(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,d,J=7.1Hz), 6.93(1H,d,J=9.0Hz), 7.7-7.9(2H,m), 9.85(1H,s)
【０３８５】
参考例１４
参考例７と同様の方法により３−（５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルを得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.09(6H,d,J=6.6Hz), 1.34(3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.5(1H,m), 3.90(2H,d,J=6.3Hz), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 6.61(1H,d,J=16.1Hz), 7.02(1H,d,J=8.6Hz), 7.8-8.3(3H,m), 9.90(1H,s)
【０３８６】
参考例１５
参考例８と同様の方法により３−（２−エトキシカルボニルエチル）−４−イソブトキシ安息香酸を得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,t,J=7.3Hz), 2.0-2.4(1H,m), 2.5-2.8(2H,m), 2.9-3.1(2H,m), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.14(2H,q,J=7.1Hz), 6.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.9-8.1(2H,m), 9.0-9.8(1H,bs)
【０３８７】
参考例１６
参考例８と同様の方法により３−（２−エトキシカルボニルエテニル）−４−イソブトキシ安息香酸を得る。
NMR(CDCl３)δ値：1.09(6H,d,J=6.8Hz), 1.35(3H,t,J=6.8Hz), 1.9-2.4(1H,m), 3.89(2H,d,J=6.4Hz), 4.28(2H,q,J=6.8Hz), 6.62(1H,d,J=16.1Hz), 6.95(1H,d,9.0Hz), 7.9-8.3(3H,m), 8.6-9.8(1H,bs)
【０３８８】
参考例１７
（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−ベンジル２−エチルエステル11.8g、3,4-ジヒドロピラン11mlおよびパラトルエンスルホン酸ピリジニウム2.0gを塩化メチレン59mlに溶解させ1時間加熱還流する。反応混合物を飽和重曹水50mlに加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製すれば、無色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−ベンジル２−エチルエステル12.9gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.0-2.6(11H,m), 3.3-4.7(9H,m), 4.9-5.3(2H,m), 7.1-7.5(5H,m)
【０３８９】
参考例１８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−ベンジル２−エチルエステル12.7gをエタノール127mlに溶解させ、5-10℃で1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液37.0mlを添加後、室温で1.5時間撹拌する。減圧下に反応混合物の溶媒を留去し、得られた残留物をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド90mlに溶解させ、5-10℃でジフェニルリン酸アジド10.9ml、トリエチルアミン14.1mlおよびＮ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.94gを順次添加後、室温で1時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水の混合物を加え、6mol/L塩酸でpH6.5に調整後有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製すれば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル3.75gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.6(8H,m), 3.0-4.0(10H,m), 4.3-5.3(5H,m), 7.2-7.5(5H,m)
【０３９０】
参考例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル3.3gをテトラヒドロフラン33mlに溶解させ、-70℃で水素化リチウムアルミニウム0.64gを添加後-70℃で1時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル33mlを30分間かけて滴下、ついで20％含水テトラヒドロフラン66mlを30分間かけて滴下後、室温で30分間撹拌する。セライトろ過後有機層を分取し、得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1］で精製すれば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル1.25gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.5(8H,m), 3.3-4.0(4H,m), 4.1-4.8(3H,m), 5.17(2H,bs),7.1-7.5(5H,m), 9.4-9.7(1H,m)
【０３９１】
参考例２０
ヨウ化イソペンチルトリフェニルホスホニウム3.34gをテトラヒドロフラン11mlに懸濁させ、-25〜-20℃でn-ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.53mol/L）4.3mlを10分間かけて滴下する。-25〜-15℃で1時間撹拌後、室温まで1時間かけて昇温させる。反応混合物にテトラヒドロフラン11mlに溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル1.10gを20分間かけて滴下し、室温で5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製すれば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.62gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=6.1Hz), 1.3-2.5(11H,m), 3.3-4.0(4H,m), 4.2-4.9(3H,m), 5.10(2H,bs), 5.2-5.6(2H,m), 7.32(5H,bs)
【０３９２】
参考例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.60gをテトラヒドロフラン12mlに溶解させ、6mol/L塩酸12ml添加後、室温で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水の混合物を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製すれば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.43gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=5.9Hz), 1.2-2.4(5H,m), 3.4-3.9(2H,m), 4.3-4.6(1H,m), 4.6-5.0(2H,m), 5.10(2H,bs), 5.2-5.7(2H,m), 7.2-7.5(5H,m)
【０３９３】
参考例２２
50％水酸化ナトリウム水溶液8mlに臭化テトラブチルアンモニウム0.04gを添加後120℃まで昇温させ、トルエン0.8mlに溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.40gおよび３−クロロ−２−メチル−１−プロペン0.65mlを 5分間かけて滴下後，加熱還流下30分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンおよび水の混合物を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、無色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−４−［（２−メチルー２−プロペニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.31gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.84(6H,d,J=5.9Hz), 1.2-2.5(8H,m), 3.3-4.1(5H,m), 4.6-5.6(7H,m), 7.32(5H,bs)
【０３９４】
参考例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−４−［（２−メチルー２−プロペニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.29gをエタノール5.8mlに溶解させ、5％パラジウム-炭素0.06gを添加後、水素気流下室温で1.5時間撹拌する。反応混合物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の（２Ｒ，４Ｒ）−4−イソブトキシ−２−（４−メチルペンチル）ピロリジン0.18gを得る。
NMR(CDCl3)δ値：0.86(6H,d,J=6.1Hz), 0.89(6H,d,J=6.6Hz), 1.0-2.2(11H,m), 2.7-3.4(5H,m), 3.8-4.1(1H,m)
【０３９５】
参考例２４
参考例４と同様の方法により表８８の化合物を得る。
【０３９６】
【表８８】
【化１０３】
0004937435.tif 000169
0004937435.tif 000170
【０３９７】
24（1）
NMR(CDCl3)δ値： 1.07(3H,t,J=7.3Hz), 1.65-2.07(2H,m), 4.04(2H,t,J=6.3Hz), 7.00(2H,t,J=7.3Hz), 7.43-7.63(1H,m), 7.83(1H,dd,J=8.1,2.2Hz), 10.53(1H,d,J=0.7Hz)
24（2）
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.64-2.03(3H,m), 4.11(2H,t,J=6.4Hz), 6.92-7.08(2H,m), 7.43-7.63(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.7,2.0Hz), 10.52(1H,s)
24（3）
NMR(CDCl3)δ値： 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 2.07-2.36(1H,m), 3.75(2H,d,J=6.4Hz), 3.85(3H,s), 5.09(2H,s), 6.48-6.61(2H,m), 7.31-7.47(5H,m), 7.84(1H,d,J=9.3Hz)
24（4）
NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.8Hz), 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 2.00-2.19(2H,m), 2.28(3H,s), 3.75(2H,d,J=6.4Hz), 4.08(2H,d,J=6.6Hz), 6.82(1H,d,J=8.5Hz), 7.20(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz)
24（5）
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz),1.88-2.41(2H,m), 2.28(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 4.09(2H,d,J=6.6Hz), 7.17(1H,d,J=8.1Hz), 7.47-7.59(2H,m)
24（6）
NMR(CDCl3)δ値： 3.91(3H,s), 5.07(2H,s), 6.44-6.58(2H,m), 7.25-7.40(5H,m), 7.74(1H,d,J=9.5Hz), 10.96(1H,s)
24（7）
NMR(CDCl3)δ値： 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.53-2.71(2H,m), 2.94-3.12(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 5.20(2H,s), 6.79-7.09(2H,m), 7.11-7.25(2H,m), 7.61(2H,d,J=8.6Hz), 8.26(2H,d,J=8.6Hz)
24（8）
NMR(CDCl3)δ値： 0.90(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.67-2.26(2H,m), 2.51-3.04(4H,m), 3.73(2H,d,J=6.4Hz), 3.85(2H,d,J=6.6Hz), 6.74-6.91(2H,m), 7.09-7.25(2H,m)
24（9）
NMR(CDCl3)δ値： 0.89(6H,d,J=5.6Hz), 0.95(6H,d,J=5.6Hz), 1.40-1.94(6H,m), 3.60(2H,s), 3.98(2H,t,J=6.1Hz), 4.11(2H,t,J=5.9Hz), 6.80-6.95(2H,m), 7.14-7.35(2H,m)
【０３９８】
参考例２５
参考例５と同様の方法により２−フルオロ−４−イソブトキシ安息香酸イソブチルから２−フルオロ−４−イソブトキシ安息香酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.41(1H,m), 3.77(2H,d,J=6.6Hz), 6.56-6.80(2H,m), 7.97(1H,dd,J=9.0, 8.6Hz), 9.10(1H,brs)
【０３９９】
参考例２６
参考例６と同様にして２−（２−プロポキシフェニル）酢酸メチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.96(2H,m), 3.63(2H,s), 3.68(3H,s), 3.92(2H,t,J=6.4Hz), 6.88(2H,t,J=6.4Hz), 7.14-7.33(2H,m)
【０４００】
参考例２７
参考例６と同様にして２−（２−イソペンチルオキシフェニル）酢酸メチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.95(6H,d,J=7.1Hz), 1.56-1.90(3H,m), 3.63(2H,s), 3.68(3H,s), 3.99(2H,t,J=6.3Hz), 6.84(2H,t,J=7.3Hz), 7.15-7.32(2H,m)
【０４０１】
参考例２８
参考例７と同様の方法により表８９の化合物を得る。
【０４０２】
【表８９】
【化１０４】
0004937435.tif 000171
0004937435.tif 000172
【０４０３】
28(1)
NMR(CDCl3)δ値： 1.04(3H,t,J=7.3Hz), 1.63-1.94(2H,m), 3.68(2H,s), 3.70(3H,s), 4.03(2H,t,J=6.3Hz), 6.96(1H,d,J=8.1Hz), 7.74-7.86(2H,m), 9.87(1H,s)
28(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=6.1Hz), 1.65-1.84(3H,m), 3.67(2H,s), 3.69(3H,s), 4.10(2H,t,J=6.2Hz), 6.98(1H,d,J=8.0Hz), 7.74-7.86(2H,m), 9.87(1H,s)
28(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.1Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.59-2.04(3H,m), 2.51-2.70(2H,m), 2.89-3.06(2H,m), 4.01-4.25(4H,m), 6.94(1H,d,J=9.3Hz),7.69-7.80(2H,m), 9.85(1H,s)
28(4)
NMR(CDCl3)δ値： 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.58-2.76(2H,m), 3.00-3.18(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 5.32(2H,s), 6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.59-7.78(4H,m), 8.27(2H,d,J=8.8Hz), 9.88(1H,s)
28(5)
NMR(CDCl3)δ値： 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.16(3H,m), 2.35(2H,t,J=6.8Hz), 2.73(2H,t,J=6.8Hz), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.92(1H,d,J=9.0Hz), 7.67-7.77(2H,m), 9.86(1H,s)
28(6)
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.3Hz), 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.07-2.28(1H,m), 3.58(2H,d,J=6.6Hz), 3.84(2H,d,J=6.4Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz), 5.80(1H,d,J=15.6Hz), 6.91-7.19(2H,m), 7.68-7.82(2H,m), 9.86(1H,s)
28(7)
NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.27(3H,t,J=7.2Hz), 1.65-1.96(3H,m), 3.55(2H,d,J=6.8Hz), 4.03-4.29(4H,m), 5.79(1H,dt,J=15.6, 1.5Hz),6.92-7.30(2H,m), 7.67-7.80(2H,m), 9.86(1H,d,J=1.0Hz)
【０４０４】
参考例２９
参考例８と同様の方法により表９０の化合物を得る。
【０４０５】
【表９０】
【化１０５】
0004937435.tif 000173
0004937435.tif 000174
【０４０６】
29(1)
NMR(CDCl3)δ値： 1.04(3H,t,J=7.4Hz), 1.65-2.03(2H,m), 3.67(2H,s), 3.70(3H,s), 4.01(2H,t,J=6.4Hz), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.93-8.10(2H,m), 8.60(1H,brs)
29(2)
NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=5.9Hz), 1.56-1.99(3H,m), 3.66(2H,s), 3.69(3H,s), 4.17(2H,t,J=6.3Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.93-8.11(2H,m), 11.63(1H,brs)
29(3)
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=6.0Hz), 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.60-2.05(3H,m), 2.51-2.69(2H,m), 2.89-3.05(2H,m),4.01-4.26(4H,m), 5.70(1H,brs), 6.88(1H,d,J=8.3Hz), 7.92-8.03(2H,m)
29(4)
NMR(CDCl3)δ値： 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 2.56-2.71(2H,m), 2.96-3.04(2H,m), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 5.32(2H,s), 6.94(1H,d,J=9.0Hz), 7.64-7.92(5H,m), 8.27(2H,d,J=8.1Hz)
29(5)
NMR(CDCl3)δ値： 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.95-2.10(3H,m), 2.34(2H,t,J=6.6Hz), 2.72(2H,t,J=7.1Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.90-8.00(2H,m), 12.00(1H,brs)
29(6)
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.00-2.25(1H,m), 3.56(2H,d,J=6.6Hz), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 5.79(1H,d,J=15.6Hz), 6.83-7.20(2H,m), 7.87-8.07(2H,m), 11.30(1H,brs)
29(7)
NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.63-2.00(3H,m), 3.53(2H,d,J=6.6Hz), 3.88-4.30(4H,m), 5.79(1H,d,J=15.6Hz), 6.85-7.18(2H,m), 7.86-8.07(2H,m), 9.45(1H,brs)
【０４０７】
参考例３０
参考例９と同様の方法により２−イソブトキシ−４−（イソブトキシカルボニル）安息香酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.04(6H,d,J=7.3Hz), 1.12(6H,d,J=6.8Hz), 1.89-2.49(2H,m), 4.10(2H,d,J=6.4Hz), 4.15(2H,d,J=6.3Hz), 7.71-7.81(3H,m), 8.26(1H,d,J=7.6Hz)
【０４０８】
参考例３１
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム144gおよびジイソプロピルアミン43gのテトラヒドロフラン200ml懸濁液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6mol/L）253mlを-50℃で1時間かけて滴下後、室温で1時間撹拌する。反応混合物に２−イソブトキシベンズアルデヒド25gのテトラヒドロフラン100ml溶液を-50℃で1時間かけて滴下し、同温で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物、5％硫酸水溶液260mlおよびジオキサン100mlの混合物を2時間、加熱環流後、室温まで冷却し、水500mlで希釈する。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝95:5］で精製すれば、無色油状物の２−（２−イソブトキシフェニル）エタナール17.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.88-2.32(1H,m), 3.65(2H,d,J=2.0Hz), 3.74(2H,d,J=6.3Hz), 6.83-6.99(2H,m), 7.12-7.28(2H,m), 9.70(1H,t,J=2.0Hz)
【０４０９】
参考例３２
参考例３１と同様にして２−（２−イソペンチルオキシフェニル）エタナールを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.95(6H,d,J=6.9Hz), 1.56-1.95(3H,m), 3.63(2H,d,J=2.2Hz), 4.02(2H,t,J=6.6Hz), 6.83-7.01(2H,m), 7.10-7.34(2H,m), 9.68(1H,t,J=2.2Hz)
【０４１０】
参考例３３
参考例１１と同様にして３−（２−イソペンチルオキシフェニル）−２−プロペン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=6.1Hz), 1.33(3H,t,J=6.9Hz), 1.70-1.98(3H,m), 3.99-4.37(4H,m),6.52(1H,d,J=16.4Hz), 6.93(2H,t,J=6.4Hz), 7.23-7.54(2H,m), 8.00(1H,t,J=8.5Hz)
【０４１１】
参考例３４
参考例１１と同様にして４−（２−イソブトキシフェニル）−２−ブテン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.89-2.32(1H,m), 3.53(2H,dd,J=5.9, 1.0Hz), 3.73(2H,d,J=6.1Hz), 4.16(2H,q,J=7.1Hz), 5.78(1H, dt,J=15.4, 1.3Hz), 6.79-6.94(2H,m), 7.09(1H,dd,J=6.4, 2.0Hz), 7.21-7.29(2H,m)
【０４１２】
参考例３５
参考例１１と同様にして４−（２−イソペンチルオキシフェニル）−２−ブテン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.95(6H,d,J=6.9Hz), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.60-1.90(3H,m), 3.05(2H,dd,J=6.6, 1.2Hz), 3.98(2H,t,J=5.6Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz), 5.78(1H, dt,J=15.6, 1.5Hz), 6.78-6.94(2H,m), 7.02-7.34(3H,m)
【０４１３】
参考例３６
参考例１２と同様にして３−（２−イソペンチルオキシフェニル）プロパン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.60-2.03(3H,m), 2.49-2.68(2H,m), 2.85-3.05(2H,m), 3.92-4.24(4H,m), 6.76-6.91(2H,m), 7.09-7.24(2H,m)
【０４１４】
参考例３７
参考例１２と同様にして４−（２−イソブトキシフェニル）ブタン酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.24(3H,t,J=7.1Hz), 1.83-2.18(3H,m), 2.33(2H,t,J=6.6Hz), 2.68(2H,t,J=7.1Hz), 3.72(2H,d,J=6.1Hz), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 6.84(2H,t,J=5.9Hz), 7.08-7.23(2H,m)
【０４１５】
参考例３８
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−［４−ニトロベンジルオキシ］安息香酸16.7gをエタノール 170mlに溶解させ，5％パラジウム−炭素1.7g添加後、水素気流下、室温で5時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過後、減圧下に溶媒を留去すれば、茶色固形物の３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸7.5gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.16(3H,t,J=7.1Hz), 2.52-2.84(4H,m), 4.05(2H,q,J=7.1Hz), 6.94(1H,d,J=9.1Hz), 7.65-7.73(4H,m)
【０４１６】
参考例３９
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸7.5g、炭酸カリウム17.5gおよび無水酢酸7.4mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlに懸濁させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、淡褐色固形物の４−（アセチルオキシ）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸1.8gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 2.37(3H,s), 2.51-2.70(2H,m), 2.86-3.01(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 7.17(1H,d,J=9.3Hz), 7.95-8.05(3H,m)
【０４１７】
参考例４０
４−（ベンジルオキシ）−２−イソブトキシ安息香酸メチル5.00gを酢酸エチル15mlおよびエタノール15mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素1.0g添加後、水素気流下、室温で3時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物のエタノール35ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム19mlを添加し、50℃で1時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた残留物のテトラヒドロフラン20ml溶液にトリエチルアミン2.0ml、ついで塩化アセチル0.8mlを添加後、室温で10分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加えて6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状物の４−アセチルオキシ−２−イソブトキシ安息香酸1.37gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.92-2.40(1H,m), 2.31(3H,s), 3.78(2H,d,J=6.4Hz), 6.68-6.83(3H,m), 7.89(1H,d,J=9.0Hz)
【０４１８】
参考例４１
３，５−ジヒドロキシ安息香酸5.0g、炭酸カリウム29.8gおよびヨウ化イソブチル11mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、110℃で7時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば、淡黄色油状物の３，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル2.6gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(18H,d,J=6.6Hz), 1.85-2.30(3H,m), 3.74(4H,d,J=6.6Hz), 4.09(2H,d,J=6.6Hz), 6.62-6.67(1H,m), 7.16(2H,d,J=2.2Hz)
【０４１９】
参考例４２
３，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル2.5gをメタノール13mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム2.3mlを加え、50℃で3時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３，５−ジイソブトキシ安息香酸1.8gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.03(12H,d,J=6.6Hz), 1.87-2.33(2H,m), 3.76(4H,d,J=6.4Hz), 6.65-7.24(4H,m)
【０４２０】
参考例４３
２，５−ジヒドロキシ安息香酸10g、炭酸カリウム148gおよび臭化イソブチル106mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに懸濁させ、110℃で6時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、淡黄色油状物の２，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル18gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.97-1.06(18H,m), 1.60-2.40(3H,m), 3.69(2H,d,J=6.3Hz), 3.73(2H,d,J=6.6Hz), 4.09(2H,d,J=6.6Hz), 6.80-7.05(2H,m) 7.31(1H,d,J=2.7Hz)
【０４２１】
参考例４４
２，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル17.48gをエタノール88mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム33mlを加え、室温で30分間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の２，５−ジイソブトキシ安息香酸12.16gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.01(6H,d,J=6.4Hz), 1.08(6H,d,J=6.4Hz), 1.80-2.48(2H,m), 3.73(2H,d,J=6.5Hz), 3.98(2H,d,J=6.4Hz), 6.91-7.18(2H,m), 7.66(1H,d,J=3.0Hz), 10.74(1H,brs)
【０４２２】
参考例４５
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.0g、炭酸カリウム15.5gおよびヨウ化イソペンチル14mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、60℃で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、淡黄色油状物の３，４−ジイソペンチルオキシベンズアルデヒド9.4gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=6.1Hz), 1.63-1.81(6H,m), 4.01-4.18(4H,m), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.36-7.46(2H,m), 9.83(1H,s)
【０４２３】
参考例４６
参考例４５と同様にして３，４−ジイソブトキシ安息香酸イソブチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.88-1.09(18H,m), 1.93-2.31(3H,m), 3.80(4H,d,J=6.3Hz), 4.08(2H,d,J=6.6Hz), 6.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.3,2.0Hz)
【０４２４】
参考例４７
３，４−ジイソペンチルオキシベンズアルデヒド3.0gのアセトニトリル30ml溶液に、室温で水15mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウム二水和物4.5g、ついで30％過酸化水素水1.8mlを添加後、5〜10℃で水30mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム2.0gを滴下し、室温で3.5時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、６mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３，４−ジイソペンチルオキシ安息香酸3.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=5.4Hz), 1.60-1.90(6H,m), 4.02-4.09(4H,m), 6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.60-7.80(3H,m)
【０４２５】
参考例４８
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.0g、炭酸カリウム10.0gおよびヨウ化イソブチル8.3mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、80℃で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、淡黄色固形物の３−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンズアルデヒド3.3gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.96-2.41(1H,m), 3.91(2H,d,J=6.6Hz), 5.80(1H,s), 6.94(1H,d,J=8.8Hz), 7.36-7.46(2H,m), 9.84(1H,s)
【０４２６】
参考例４９
参考例４８と同様にして３−ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシベンズアルデヒドを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=5.9Hz), 1.62-1.91(3H,m), 4.17(2H,t,J=6.6Hz), 5.85(1H,s), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.36-7.45(2H,m), 9.84(1H,s)
【０４２７】
参考例５０
３−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンズアルデヒド3.1g、60％水素化ナトリウム0.7gおよび無水酢酸3mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド31mlに懸濁させ、100℃で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状物の酢酸５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル4.2gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.98-2.40(1H,m), 2.32(3H,s), 3.84(2H,d,J=6.4Hz), 7.04(1H,d,J=8.3Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 7.74(1H,dd,J=8.3, 2.0Hz), 9.86(1H,s)
【０４２８】
参考例５１
参考例５０と同様にして２−（５−ホルミル−２−イソブトキシフェノキシ）酢酸エチルを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=6.1Hz), 1.27(3H,t,J=7.1Hz), 1.70-1.83(3H,m), 4.11(2H,t,J=6.8Hz), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.69(2H,s), 6.97(1H,d,J=8.3Hz), 7.33(1H,d,J=1.7Hz), 7.47(1H,dd,J=8.2, 1.7Hz), 9.79(1H,s)
【０４２９】
参考例５２
酢酸５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル4.1gのアセトニトリル38ml溶液に、水20mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウム二水和物6.8g、ついで30％過酸化水素水3.6mlを室温で添加後、水18mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム3.6gを5〜10℃で滴下し、室温で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、得られた有機層を5％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色固形物の３−（アセチルオキシ）−４−イソブトキシ安息香酸4.0gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.30(1H,m), 2.32(3H,s), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.97(1H,d,J=8.5Hz), 7.79(1H,d,J=2.2Hz), 7.99(1H,dd,J=8.7, 2.2Hz), 11.85(1H,brs)
【０４３０】
参考例５３
参考例５２と同様にして３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−イソペンチルオキシ安息香酸を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.31(3H,t,J=7.3Hz), 1.64-1.85(3H,m), 4.13(2H,t,J=6.8Hz), 4.28(2H,q,J=7.3Hz), 4.71(2H,s), 6.94(1H,d,J=8.6Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 7.80(1H,dd,J=8.4, 2.0Hz), 8.53(1H,brs)
【０４３１】
参考例５４
５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル2.81g、炭酸カリウム17.0gおよびヨウ化イソブチル11.3mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに懸濁させ、120℃で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれば、淡黄色油状物の１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル1.75gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.87(6H,d,J=6.6Hz), 1.39(3H,t,J=7.1Hz), 1.90-2.50(1H,m), 2.43(3H,s), 4.35(2H,q,J=7.1Hz), 4.36(2H,d,J=7.6Hz), 7.06-7.42(4H,m),
【０４３２】
参考例５５
１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル1.00g、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.76gおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル0.07gをベンゼン10mlに懸濁させ、加熱還流下、2時間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮することにより得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、酢酸カリウム0.57gを加え、40℃で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝6：1］で精製すれば、黄色油状物の３−ブロモ−５−ホルミル−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル0.68gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.88(6H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,t,J=7.1Hz), 1.89-2.44(1H,m), 4.37-4.51(4H,m), 7.47(1H,d,J=8.8Hz), 7.92(1H,dd,J=8.9, 1.5Hz), 8.20(1H,d,J=0.7Hz), 10.08(1H,s)
【０４３３】
参考例５６
３−ブロモ−５−ホルミル−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル0.65gのアセトニトリル7ml溶液に水22mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウム二水和物1.56g、ついで30％過酸化水素水0.64mlを室温で添加後、水20mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム0.68gを5〜10℃で滴下し、60℃で1時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色固形物の３−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸0.37gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.88(6H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,t,J=7.1Hz), 1.87-2.33(1H,m), 4.35-4.58(4H,m), 5.62(1H,brs), 7.43(1H,d,J=9.0Hz), 8.10(1H,dd,J=8.8,1.5Hz), 8.54(1H,d,J=1.0Hz)
【０４３４】
参考例５７
３−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸0.30g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）0.10g、ギ酸0.24mlおよびトリエチルアミン1.36mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6mlに懸濁させ、80℃で5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝3：1］で精製すれば、黄色固形物の２−（エトキシカルボニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸0.12gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.90(6H,d,J=6.6Hz), 1.43(3H,t,J=7.1Hz), 2.00-2.47(1H,m), 4.27-4.51(4H,m), 7.39-7.48(3H,m), 8.06(1H,dd,J=8.9,1.5Hz), 8.54(1H,d,J=1.2Hz)
【０４３５】
参考例５８
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸1.00gのジオキサン10ml溶液にトリエチルアミン0.6ml、ついでジフェニルリン酸アジド0.9mlを添加し、加熱還流下、1.5時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水の混合物を加え、6mol/L塩酸でpH6に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡褐色固形物の４，６−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.96gを得る。
NMR(DMSO-d6)δ値： 3.94(3H,s), 7.13-7.18(1H,m), 11.00(2H,brs)
【０４３６】
参考例５９
４，６−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.95g、60％水素化ナトリウム0.24gおよび臭化イソペンチル0.7mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、50−60℃で3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、2mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡褐色固形物の４，６−ジブロモ−１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.71gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=5.6Hz), 1.43-1.77(6H,m), 3.77-3.93(2H,m), 3.98(3H,s), 4.15-4.32(2H,m), 7.08(1H,s)
【０４３７】
参考例６０
４，６−ジブロモ−１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.70g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）0.16g、ギ酸0.44mlおよびトリエチルアミン2.4mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7mlに懸濁させ、100℃で3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、2mol/L塩酸でpH4に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.37gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=5.4Hz), 1.48-1.88(6H,m), 3.84-3.93(4H,m), 3.93(3H,s), 6.98(1H,d,J=8.3Hz), 7.67(1H,s), 7.84(1H,dd,J=8.2, 1.2Hz)
【０４３８】
参考例６１
１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.34gのメタノール7ml溶液に1mol/L水酸化ナトリウム1.5mlを添加し、50℃で1時間撹拌する。反応混合物に水、ついでクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸0.29gを得る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.00(12H,d,J=5.1Hz), 1.54-1.79(6H,m), 3.87-4.03(4H,m), 7.03(1H,d,J=8.1Hz), 7.73(1H,s), 7.94(1H,d,J=8.3Hz), 8.20(1H,brs)
【０４３９】
【発明の効果】
本発明は、転写因子ＡＰ−１の活性阻害作用を有する化合物またはその塩、それらを含有するＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤およびＡＰ−１阻害剤に関するものであり副作用の少ない治療・予防剤として有用である。