(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニセルゴリンおよびリルゾールまたはそれらの医薬的に許容され得る塩の錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性の処置用の組み合わせ物であって、錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性が、筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症または脳血管性の事故の痙性であり、かつ、ニセルゴリンとリルゾールが併用された後に、さらにニセルゴリンが追加投与されるための、上記組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性の処置におけるニセルゴリンの使用に関する。
【０００２】
痙性は、例えば筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症または脳血管性の事故のような錐体経路の発作に共通する神経疾患の臨床的特徴である。
【０００３】
ニセルゴリン（nicergoline）、すなわち(8β)-10-メトキシ-1,6-ジメチル-エルゴリン-8-メタノール-5-ブロモニコチネート(Sermion(商標))は、特にα-遮断およびα2-抗アドレナリン性（CARPENE C.et al.,J.Pharmacol.14,57-66 (1983))、抗−虚血性（CAHN R.et al.,Chem.Abstracts,107,228784x(1987)；UEDAT et al.,Chem.Abstracts,118,225224f(1993))、抗-カルシウム性（TAKAHASHI K.et al.,Br.J.Pharmacol.,100,705-710(1990))、酸化防止性（TANAKA M.et al.,Neurosci.Let.,248,67-72(1998))および抗トロンビン性(Chem.Abstracts,105,54314k(1986))を有する。これは記憶および学習能力を向上させる（Chem.Abstracts,113,52358u,(1990)；Chem.Abstracts,111,108396h,1989；Chem.Abstracts,109,86208c,1988；Chem.Abstracts,106,12788e,1987；Chem.Abstracts,115,198237s,1991)。
【０００４】
ここで今、ニセルゴリンが錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症または脳血管性の事故中の痙性を減少させることが分かった。
【０００５】
Charcot's病およびGehrig's病としても知られている筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、最初にCharcotにより1865年に記載された。ALSは運動ニューロンの変性から生じる致死的な疾患である。この疾患には進行性の麻痺が伴い、運動および呼吸機能の喪失、そして次いで症状の最初の出現から２〜８年の間に死亡する。
【０００６】
強直は中でもこの症状の臨床的特徴である。その程度は変動性であり、ほとんど強直していないか、または強直していない患者とは反対に大変強直した患者を見い出すことは普通である。
【０００７】
この強直は一般に錐体症候群の緊張亢進（または拘縮または痙性）に関連し、そして通常、錐体経路に限定された発作によると考えられている。
【０００８】
しかし臨床的には、観察される強直を錐体の発作だけに関連づけることはいつも簡単であるとは限らない。
【０００９】
この理由は、錐体の強直（または拘縮または痙性）と錐体外路の強直（または硬縮）との間を識別する必要があるからである。
【００１０】
錐体の拘縮（Ch.Foix 腱反射として知られている運動トーヌスの増加）は、臨床的には弾性があり、この拘縮は筋肉挿入点が分離されるようになると強化されるようになり、そして四肢の運動のスピードに伴い悪化し、そして運動した四肢に最初の姿勢を与える。錐体の拘縮は上肢の屈筋および下肢の伸筋を支配し、遠位筋肉で優勢である。
【００１１】
一方、錐体外路の硬縮（Ch.Foix “姿勢反射(posturereflex)"プラスチックトーヌス(plastic tonus)(緊張の誇張)は、蝋状変性の弾性抵抗の感覚であり、これは反復したゆるやかな受動的運動により弱まる。これはすべての筋肉、主に近位（近節短縮）の筋肉に影響を及ぼす。四肢の緊張は受動的な筋肉の短縮（shortning）中に拡大し、Ch.Foix 姿勢反射の過度の興奮を規定する（Struempellの固定硬縮:Struempell's fixing rigidity）。これは四肢を観察者が設定した位置に固定する傾向にある。これに関連しては、緊張病およびカタレプシーに類似している。
【００１２】
最後に、このような緊張における変化は前方発作をより反映する抵抗硬縮（oppositional rigidity)またはGegenhaltenの硬縮と組合わさるはずである。これは錐体外路の硬縮に類似するが、その変動する性質および患者がリラックスしようとする時のその誇張によりそれらとは異なる。
【００１３】
確かな量のデータが、ALSに罹患している患者の錐体外路系の発作を好んで論じている。
【００１４】
ALSおよびパーキンソン病の既知の関連に加えて（特にGuamの解剖−臨床複合体（anatomo-clinical complex）において）、種々の解剖−臨床実験は中央灰白質の発作を対象化した。1925年の初期にI.BertrandおよびL.Van Bogaert(Rev.Neurol.,32,779-806(12925))は、ALSに罹患している患者の大脳皮質および中央灰白質の拡散発作を報告した。1972年にP.Castaigne et al.(Rev.Neurol.,127,401-414(1972))は、ALSの19の異例(“atypical")な症例のうちの16例において、中央灰白質の発作を認めたが、これらの患者に臨床的な錐体外路の兆候は見られなかった。黒質に発作をもつALSの隔離された症例も報告された（S.M.Chou,Dekker pub.pp.133-181(1992))。6-フルオロドーパを用いたPETスキャンにより、Takagashi et al.(J.Neural.Transm.,5,17-26(1993))は、錐体外路系の発作の明らかな臨床的兆候が無いにもかかわらず、すべての患者でフルオロドーパの取り込みに減少を示した。この減少は疾患の時間経過とともに次第に目立つように思われる。
【００１５】
臨床的な経験から、ほとんどの強直患者は混合強直(mixed stiffness)：錐体および錐体外路を有することが示されている。ALSに罹患している患者に観察される強直の混合した原因を支持する重要な論点は、この症状が錐体の痙性に通常使用される筋弛緩処置が得られないか、比較的得られない点にある（バクロフェン（baclofen)、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine)およびダントロレン(dantrolene)）。
【００１６】
硬縮と痙性との間の識別は説明的に重要であるだけでなく、このような患者の処置にも重要である。この理由は、強直は恐らく生存予後は「好ましい」が、用量をかなり増加するという犠牲をはらっても（場合によっては180mg/日のバクロフェン）通例の筋弛緩を得ることはできないか、または比較的得にくいので機能的予後においては全く「好ましくない」からである。
【００１７】
ALSに罹患している９名の患者に関する説明的実験を行った。定めた主な基準は、100mmの視覚的アナログ尺度を使用して測定した強直であるか、または自己により評価される知覚された強直の程度の個別の採点である。
【００１８】
今日まで、筋萎縮性側索硬化症の処置にはリルゾール（2-アミノ-6-トリフルオロ-メトキシベンゾチアゾール)がRilutek(商標)という名前で販売されているだけである。リルゾールは主に疾患の進行を遅らせることが可能であるが、痙性には効果がない。
【００１９】
患者は100mg/日のリルゾールおよびニセルゴリンの15mg IVを第１日目に受け、そして次の４日目に30mg IVを受ける。注入期間は低血圧の危険性を回避するために４時間以上であった。
【００２０】
測定はニセルゴリンの投与前後に行った。
【００２１】
結果は以下の通りである（平均±標準偏差、mmで)：
ニセルゴリンの投与前の強直は67.33±25である。
【００２２】
４日後（４〜８日）の強直は48.11±19である。
【００２３】
個体内差異は、19.22±20.5（95％Ｉ＝3.44＋35；範囲＝−８から＋57）。
【００２４】
ゼロ差での比較は有意である（ｔ＝2.809；ｐ（２α）＝0.0229）。
【００２５】
正常分布からの偏差の試験は有意ではない。
【００２６】
また本出願は、リルゾールまたはリルゾールの医薬的に許容される得る塩およびニセルゴリンの組み合わせ物、ならびに錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体の痙性、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症および脳血管性の事故中の痙性の処置におけるその使用に関する。
【００２７】
ニセルゴリンは米国特許第3 228 943号明細書に従い製造することができる。
【００２８】
リルゾールは欧州特許第50551号明細書に開示されている方法に従い製造する
ことができる。
【００２９】
挙げることができるリルゾールの医薬的に許容され得る塩は特に、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩のような鉱酸との付加塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタレイン酸塩およびメチレンビス-β-オキシナフトエ酸塩のような有機酸との付加塩、あるいはこのような誘導体の置換誘導体を含む。
【００３０】
ニセルゴリンは経口で、非経口でまたは直腸に使用することができる。
【００３１】
ニセルゴリンおよびリルゾールの組み合わせ物は、経口で、非経口でまたは直腸に使用することができ、同時にまたは別個にまたは経時的に連続して使用することができる。
【００３２】
また本発明は、純粋な状態の、または１以上の適合性があり、しかも医薬的に許容され得る希釈剤および／または補助剤との組み合わせ物、および／または場合により別の医薬的に適合性があり、しかも生理学的に活性な生成物との組み合わせ物、および場合によりリルゾールまたは医薬的に許容され得るそれらの塩との組み合わせ物の状態のニセルゴリンを含んで成る医薬組成物に関する。
【００３３】
使用することができる経口投与用の固体組成物には、錠剤、ピル、粉剤（ゼラチンカプセルまたはカシェ剤）および粒剤を含む。このような組成物において、有効成分を、澱粉、セルロース、シュクロース、ラクトースまたはシリカのような１以上の不活性な希釈剤と、アルゴン流下で混合する。このような組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような１以上の潤滑剤、着色剤、コーティング（糖衣）またはワニスを含んで成ることができる。
【００３４】
使用することができる経口投与用の液体組成物には、水、エタノール、グリセロール、植物油または液体パラフィンのような不活性希釈剤を含有する医薬的に許容され得る溶剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエルキシルを含む。このような組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、粘性付与剤、香料または安定化生成物を含んで成ることができる。
【００３５】
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶剤、懸濁剤または乳剤であることができる。使用することができる溶媒または賦形剤には、水るプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を含む。このような組成物は補助剤、特に湿潤剤、張性調整剤、乳化剤、沈殿防止剤および安定化剤も含んでよい。安定化は幾つかの方法、例えば無菌濾過により、滅菌剤を組成物中に包含することにより、照射により、または加熱により行うことができる。それらはまた使用時に滅菌水に、または任意の他の注入可能な滅菌媒質に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で調製することもできる。
【００３６】
直腸投与用の組成物は、活性生成物に加えてカカオ脂、半−合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む坐薬または直腸カプセルである。
【００３７】
本発明は、錐体経路の発作、そして特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症および脳血管性の事故が関与する神経疾患の錐体の痙性の処置において有用な医薬品の製造のために、ニセルゴリン単独またはリルゾールもしくはそれらの医薬的に許容され得る塩との組み合わせ物の使用に関する。
【００３８】
また本発明は、錐体経路の発作、そして特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症および脳血管性の事故が関与する神経疾患の錐体の痙性を処置する方法に関し、この方法は患者にニセルゴリンまたはニセルゴリンおよびリルゾールもしくはそれらの医薬的に許容され得る塩との組み合わせ物を同時に、または別個に、あるいは継時的に連続して投与することから成る。
【００３９】
用量は所望する効果、処置期間および使用する投与経路に依存し；それらは５〜10mgのニセルゴリンの単位剤形を用いて一般に成人１日あたり経口で15〜30mgである。
【００４０】
ニセルゴリンおよびリルゾールの組み合わせ物を使用する時、用量は10〜200mgのリルゾールの単位剤形を用いて一般に成人１日あたり経口で10〜400mg、および５〜10mgのニセルゴリンの単位剤形を用いて成人１日あたり経口で15〜30mgである。
【００４１】
一般に、医師は年齢および体重および処置する個体に対して具体的な他のすべての因子に依存して適切な投薬用量を決定する。