(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、前記ステントは、ステント基材として、生体内で非分解性の材料を含むステント本体と、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を含むコーティング層とを備え、前記コーティング層は内層および外層から構成され、
前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が同一で、かつ前記薬剤が、タクロリムス（ＦＫ５０６）であり、
前記高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸−グリコール酸共重合体から選ばれる少なくとも１種である生分解性高分子であり、
各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤／高分子重量比が前記内層の方が高く、前記内層における薬剤／高分子重量比が０．５０以上１．６０以下であり、かつ前記外層における薬剤／高分子重量比が０．１０以上０．４０以下であり、かつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする生体留置用ステント。
【請求項２】
前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することを特徴とする請求項１記載の生体留置用ステント。
【請求項３】
前記内層を構成する高分子の生分解期間と前記外層を構成する高分子の生分解期間がほぼ同等であることを特徴とする請求項１記載の生体留置用ステント。
【請求項４】
前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する高分子の生分解期間よりも長いことを特徴とする請求項１記載の生体留置用ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管狭窄部分の拡張治療に用いる医療用の生体留置用ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、我々が直面する重大な健康上の問題の一つに動脈硬化による血管狭窄が存在する。特に心臓の冠動脈に狭窄が生じた場合には、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。これら血管狭窄部位の治療方法のひとつとして、血管内で小型のバルーンを拡張させることで狭窄部位を拡張治療する血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）があり、低侵襲治療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、高い確率で繰り返し狭窄（再狭窄）が生じる。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する手法として、アトレクトミー、レーザー治療、放射線治療等が試みられており、近年ではステントを留置する手技が普及している。【０００３】
ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞した場合に、該当する狭窄部位もしくは閉塞部位拡張治療後、その管腔サイズを維持するために留置される医療用具である。ステントは金属や高分子、それらの複合体から構成されるのが一般的であるが、ステンレススチールなどの金属から構成されるものが最も一般的である。【０００４】
ステントを用いる治療の場合、ステントは血管内にカテーテルによって挿入され、血管内腔の機械的支持を行うために血管壁の不健全な部分と接触するように拡張される。このようなステント留置術によりバルーンのみによる血管形成術と比べて再狭窄率は有意に低減されるが、まだなお高い頻度で再狭窄が引き起こされるのが現状である。例えば心臓冠動脈を例に挙げると、ステント留置術を実施しても約２０から３０％の頻度での再狭窄率が報告されている。この再狭窄はステント留置による物理的な血管損傷への過剰な修復反応、つまり血管損傷後の中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により内膜が過剰に肥厚することが原因とされる。【０００５】
近年、このようなステント留置後の再狭窄率を低減すべく、ステントに閉塞を制限する薬剤を被覆する試みが提案されている。特許文献１では、閉塞を制限する薬剤としては、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。例えば特許文献２では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、特許文献３では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタキセル）を被覆したステントが開示されている。また、特許文献４、および特許文献５ではタクロリムス（ＦＫ５０６）を被覆したステントが開示されている。【０００６】
タクロリムス（ＦＫ５０６）はＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特許文献６で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用可能であることはよく知られている。また、非特許文献１には、タクロリムス（ＦＫ５０６）はヒト血管細胞の抗増殖活性を有することが確認されている。【０００７】
ステントに薬剤を保持する方法としては、特許文献１では高分子を用いて薬剤を担持することが開示されており、生分解性高分子を用いることが開示されている。特許文献７には生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の例示がある。【０００８】
高分子を用いて薬剤をステントにコーティングする場合には、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れのような不具合を防止する必要がある。このような不具合がステント留置時に生じると、ステント留置後の急性期における過度の血栓形成による血管の閉塞などの重篤な障害をもたらす可能性が高く、極めて危険である。なお、特許文献１や特許文献７には、このような剥がれや割れを防止するための方法について具体的な記載はされていない。【０００９】
一方、高分子を用いて薬剤をステントにコーティングする場合、十分な治療効果を発現するために十分な薬剤量をステント上に保持させることが必要となる。保持される薬剤量を多くするための最も容易な手段の一つとして、高分子に対する薬剤の比率を高めることが挙げられる。【００１０】
薬剤をコーティングする上での高分子の役割は、ステント表面に対して薬剤の付着性を制御するバインダーとしての役割と血中や組織等への薬剤の溶出性を制御するリザーバーとしての役割に大別される。一般に高分子に対する薬剤の比率が高まると、バインダーとしての役割が低下するばかりかリザーバーとしての役割が低下する場合が多い。すなわち、高分子に対する薬剤の比率が高まることにより、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れが生じる危険性が高まるだけでなく、薬剤の溶出徐放性が低下し短期間で薬剤の溶出が完了する可能性が増加する。【００１１】
長期にわたって薬効を発揮させる必要がある場合には、薬剤の溶出徐放性は極めて重要になる。上述したようにステント留置後の再狭窄はステント留置による物理的な血管損傷の過剰な修復反応、つまり血管損傷後の中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により内膜が過剰に肥厚することが原因とされる。再狭窄の原因となるこうした生体反応はステント留置直後から開始され、概ねステント留置３ヶ月から６ヶ月後にピークに達するとされる。すなわち、ステント表面の薬剤により再狭窄率を低減させる場合、薬剤の溶出はステント留置後できるだけ長期にわたって持続することが好ましいと考えられる。こうした観点から、薬剤の溶出を徐放化させる技術が種々開示されている。【００１２】
特許文献７では、ステント外面に設けられた生物活性剤とポリマー物質を含む複合層と複合層上に配置されたバリア層を含み、該バリア層がモノマーガスの低エネルギープラズマ重合プロセスによって形成されるステントが開示されている。バリア層の存在により生物活性剤の溶出が徐放化することが示されているが、本技術の場合、バリア層の形成が低エネルギープラズマ重合プロセスによるため、専用の設備が必要であること、ガス化できないモノマー種をバリア層に適応できないことが問題であり、汎用性の点で不十分と判断される。【００１３】
一方、特許文献８では、生物学的に活性な物質を内部に包含する疎水性エラストマー材料からなるアンダーコートと、アンダーコートの少なくとも一部を覆い、実質的に溶離性材料を含まないトップコートを有するステントが開示されている。トップコートにより生物学的に活性な物質の溶出が徐放化することが示されている。しかしながら本技術において開示されている徐放化の程度は比較的低く、ステント留置後の再狭窄率を低減させるために必要とされる徐放性が獲得されているとは言い難い。
【特許文献１】特表平５−５０２１７９号公報
【特許文献２】特開平６−００９３９０号公報
【特許文献３】特表平９−５０３４８８号公報
【特許文献４】ＷＯ０２／０６５９４７号公報
【特許文献５】ＥＰ１２５４６７４号公報
【特許文献６】特開昭６１−１４８１８１号公報
【特許文献７】特表２００２−５３１１８３号公報
【特許文献８】特開２００４−７５４号公報
【非特許文献１】Ｐａｕｌ  Ｊ．  Ｍｏｈａｃｓｉ  ＭＤ，  ｅｔ  ａｌ．      Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｍａｙ  １９９７  Ｖｏｌ．１６，  Ｎｏ．５，  ４８４−４９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、高分子をバインダーおよびリザーバーとして再狭窄を抑制するための薬剤をコーティングしたステントにおいて、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させた生体留置用ステントを容易に提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、ほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料をステント本体とするステントであり、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤／高分子重量比が前記内層の方が高く、かつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする生体留置用ステントを発明するに至った。また本発明は前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有する生体留置用ステントに関する。【００１６】
また本発明は、前記高分子が生分解性高分子であることを特徴とする生体留置用ステントに関する。【００１７】
また本発明は、前記生分解性高分子がポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体のいずれかであることを特徴とする生体留置用ステントに関する。【００１８】
また本発明は、前記内層を構成する高分子と前記外層を構成する高分子の生分解期間がほぼ同等、あるいは前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する生分解期間よりも長いを特徴とする生体留置用ステントに関する。【００１９】
本発明において、前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が同一であることが好ましく、さらに前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましい。また、前記免疫抑制剤はタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）であることがより好ましい。【００２０】
また、前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤は異なってもよく、前記内層に含まれる薬剤が免疫抑制剤、前記外層に含まれる薬剤が抗炎症剤であることが好ましい。前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログのいずれかであり、前記抗炎症剤がデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、もしくはこれらのアナログのいずれかであることがより好ましく、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、前記抗炎症剤がデキサメタゾンであることが特に好ましい。【００２１】
また本発明において、前記内層における薬剤／高分子重量比は０．５０以上１．６０以下であることが好ましい。【００２２】
また本発明において、前記外層における薬剤／高分子重量比は０．１０以上０．４０以下であることが好ましい。【００２３】
また本発明において、前記内層における薬剤／高分子重量比が０．５０以上１．６０以下であり、かつ前記外層における薬剤／高分子重量比が０．１０以上０．４０以下であることが特に好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明に係る生体留置用ステントは生体内で非分解性の材料をステント基材として含むステント本体を備え、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤／高分子重量比が前記内層の方が高く、かつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とするため、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させることが可能である。また、本発明に係る生体留置用ステントは従来の生体留置用ステントと比較して容易に提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ステントの展開図
【図２】ステントの模式図
【図３】実施例１のＳＥＭ観察像
【図４】比較例１のＳＥＭ観察像
【図５】インビトロ薬剤溶出試験結果（グラフ）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明はほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは、前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料をステント基材として含むステント本体を備え、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤／高分子重量比が前記内層の方が高く、かつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする形態をとる。本発明におけるステントとは、コーティング層を有さない形態のステントを意味する。こうしたステントは、例えば、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製可能である。さらに、前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することが好ましい。このようにステント本体のほぼ全ての表面にコーティング層を有する場合には、生体管腔、特に血管内に留置された場合にステントの表面に血小板が付着しにくくなり、急性期における過度の血栓形成による血管の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることが可能である。【００２７】
本発明に用いる「生体内で非分解性の材料」とは生分解性がないことを意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではなく、比較的長期間にわたり形状を維持することが可能であれば足りるものであり、これらを含めて「生体内で非分解性の材料」と呼ぶ。【００２８】
本発明における生体内で非分解性の材料、すなわちステント基材としては、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料が好適に使用される。ステント本体の作製は、当業者が通常作製する方法、が採用可能であり、前述したとおり、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施しても良い。また、本発明における生体で非分解性の材料は無機材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料、も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント本体の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなく、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステントは非分解性の材料を基材として含んでいるため、ステント本体自体が生分解性の材料から構成されるステントと比較した場合、十分なステント強度が長期間にわたって維持され、血管狭窄部位や閉塞部位の拡張治療効果は極めて高いものとなる。【００２９】
コーティング層が一層構造の場合、薬剤／高分子重量比を高く設定することで薬剤保持量は高くなるが、反面、ステント拡張時にコーティング層の割れや剥がれが極めて生じやすくなる点が問題となる。一方、薬剤／高分子重量比を低くすることでステント拡張時に生じるコーティング層の割れや剥がれは抑制可能であるが、反面、薬剤保持量は低く留まる点が問題となる。つまり、コーティング層が一層構造の場合、薬剤保持量を高くすることとステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制を同時に実現することは困難である。【００３０】
本発明は上記の問題点を解決するものであり、前記ステント表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤／高分子重量比が前記内層の方が高く、かつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする。薬剤／高分子重量比の低い外層のはたらきにより、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの発生は効果的に低減される。前記内層と比較して前記外層の薬剤／高分子重量比が低いため、ステント留置初期には薬剤溶出が徐放化される。外層の薬剤が溶出し終わった後に内層の薬剤が溶出するため、外層に含まれる高分子がバリア層の役割を果たし、薬剤／高分子重量比が比較的高い内層の薬剤に関しても溶出の徐放化が実現される。また、内層の薬剤／高分子重量比が高いため、ステント全体としての薬剤保持量を高くすることが可能である。【００３１】
前記内層と前記外層の重量比は目的とする生体留置用ステントの仕様に応じて任意に決定される。例えば、薬剤保持量を高くすることに主眼を置いた仕様の場合は、前記内層の重量を前記外層に比べて高めに設定することが好ましく、薬剤溶出の徐放性付与に主眼を置いた仕様の場合は、前記外層の重量を前記内層に比べて高めに設定することが好ましい。【００３２】
さらなる薬剤保持量の増加、薬剤溶出の徐放性付与、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制等を目的として、前記内層および前記外層以外の層を設けてもよい。一例をあげると、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれを抑制するために前記内層とステント表面の間に中間層を設けてもよい。該中間層は高分子のみを含むことが好ましく、前記内層や前記外層に含まれる高分子よりも重量平均分子量が高いことがより好ましい。【００３３】
前記内層および前記外層に含まれる高分子は生分解性高分子であることが好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体のいずれかであることがより好ましい。ポリ乳酸には、乳酸モノマーの光学活性により、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸という３種類の構造が存在するが、いずれの構造であっても本発明の効果を制限することはない。生分解性高分子を用いることでステント留置後の慢性期には前記高分子はすべて生分解により消失し、ステントの本体のみが体内に残留することになる。ステントの本体として実績のある金属材料、例えばＳＵＳ３１６Ｌを使用することにより、慢性期においても安全性や信頼性の高いステントを容易に実現可能である。【００３４】
ここで例示した生分解性高分子は、組成や分子量の影響を受けるものの、ガラス転移温度が体温以上であるものがほとんどであるため、体温程度では剛直なガラス状態を呈する。また、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリグリコール酸は高い結晶性を呈することが知られている。このような性質から例示した生分解性高分子は他の高分子、例えば熱可塑性のエラストマーと比較して、引張強度が高く、引張破断伸びが小さい特性を示す。これらの生分解性高分子を用いてステント本体の表面にコーティング層を形成する場合、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれ等を生じる可能性が極めて高いことが問題となっていた。しかし、本発明に係るコーティング層を形成することにより、コーティング層の割れや剥がれが生じる可能性を顕著に低減可能であり、上述した各種の生分解性高分子と薬剤を含むコーティング層を好適にコーティングすることができる。【００３５】
前記内層を構成する高分子と前記外層を構成する高分子が生分解性高分子である場合、前記内層を構成する高分子と前記外層を構成する高分子の生分解期間がほぼ同等、あるいは前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する生分解期間よりも長いことが好ましい。前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する高分子の生分解期間よりも短い場合、前記外層が消失する前に前記内層が消失するため、前記外層の割れや剥がれをもたらす危険性が高く好ましくない。【００３６】
生分解性高分子の生分解期間は、該生分解性高分子の重量変化、強度変化、分子量変化等を指標にして算出される。分子量変化から算出される生分解期間が最も短く、次に強度変化から算出される生分解期間であり、重量変化から算出される生分解期間が最も長いというのが一般的である。生分解期間はいずれの指標から算出されたものであっても本発明の効果を制限するものではない。ただし、異なる指標から算出した生分解期間は上述したように単一の生分解性高分子に対して異なる値を示すため、前記内層を構成する生分解性高分子の生分解期間と前記外層を構成する生分解性高分子の生分解期間は同一の指標から算出された値である必要がある。【００３７】
前記ステント本体表面に前記内層および前記外層を形成する方法は特に制限されない。好適な例として、前記内層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント本体表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去する方法が挙げられる。また、前記内層を構成する薬剤および高分子からなるフィルムを別途作製しステント本体に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および高分子からなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けてもよい。もちろん、前記内層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント本体表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および高分子からなるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けることで形成してもよく、前記内層を構成する薬剤および高分子からなるフィルムを別途作製しステント本体に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去することで形成してもよい。前記内層および前記外層を形成する方法によって本発明の効果は制限されるものではなく、各種の方法が好適に使用できる。【００３８】
前記内層および前記外層を構成する高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる場合、その方法は本発明の効果を制限するものではない。つまり、各溶液にステント本体をディッピングする方法、各溶液をスプレーによりステント本体に噴霧する方法等の各種の方法が使用可能である。使用する溶媒の種類は特に限定されない。所望の溶解度を有する溶媒が好適に使用可能であり、揮発性等を調整するために２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、溶質である薬剤や高分子の濃度も特に制限を受けず、前記内層および前記外層の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。前記表面性を調整するために、前記内層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後、あるいは前記外層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または／および付着させた後に余剰な溶液を除去してもよい。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。【００３９】
前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤は同一であってもよく、同一でなくてもよい。前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が同一である場合、前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることがより好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）であることが特に好ましい。【００４０】
前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が異なる場合、前記内層に含まれる薬剤が免疫抑制剤、前記外層に含まれる薬剤が抗炎症剤であることが好ましく、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログのいずれかであり、前記抗炎症剤がデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、もしくはこれらのアナログのいずれかであることがより好ましく、前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、前記抗炎症剤がデキサメタゾンであることが特に好ましい。【００４１】
デキサメタゾンはＣＡＳ番号５０−０２−２である副腎皮質ステロイドであり、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有し、糖・タンパク質・脂質等への代謝へ影響を及ぼし、慢性関節リウマチ、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等への適用が知られている。前記内層に含まれる薬剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、前記外層に含まれる薬剤がデキサメタゾンである場合、ステント留置後の急性期から亜急性期にかけては主に前記外層よりデキサメタゾンが溶出され、抗炎症作用によりステント留置に伴う炎症反応を低減させる。亜急性期から慢性期にかけては主に前記内層よりタクロリムスが溶出され、ステント留置後の組織修復反応である平滑筋細胞の過増殖による新生内膜肥厚を抑制可能である。【００４２】
前記内層における薬剤／高分子重量比は０．５０以上１．６０以下であることが好ましい。０．５０未満の場合、薬剤保持量を効率よく高めることが困難であり好ましくない。一方、１．６０より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記内層および前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるため好ましくない。【００４３】
前記外層における薬剤／高分子重量比は０．１０以上０．４０以下であることが好ましい。０．１０未満の場合、前記外層における薬剤保持量が低く、再狭窄の予防に有効な薬剤量を実現することが困難となり好ましくない。一方、０．４０より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるばかりか、薬剤の溶出徐放性が十分に獲得できないため好ましくない。より好ましい実施形態としては、前記内層における薬剤／高分子重量比が０．５０以上１．６０以下であり、かつ前記外層における薬剤／高分子重量比が０．１０以上０．４０以下である生体留置用ステントが挙げられる。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
ステントの本体は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図１に、模式図を図２に示した。ステント長さを１３ｍｍ、厚みを１２０μｍ、拡張後の公称径を３．５ｍｍとした。ステントはバルーンエクスパンダブルタイプと言われるもので、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものである。バルーンエクスパンダブルタイプのステントはバルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリバリーされた後、バルーンを拡張することで拡張・留置される。【００４５】
高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量８５，０００）、薬剤としてタクロリムス（藤沢薬品工業株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／高分子濃度＝０．５０ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの高分子の重量が１００μｇ、薬剤の重量が１００μｇの内層（薬剤／高分子重量比＝１．００）を形成させた。【００４６】
高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量８５，０００）、薬剤としてタクロリムス（藤沢薬品工業株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。内層を形成させたステントの一端に直径１００μｍのステンレス製ワイヤを固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの高分子の重量が１９２μｇ、薬剤の重量が５０μｇの外層（薬剤／高分子重量比＝０．２６）を形成させた。【００４７】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は２９２μｇ、薬剤の重量は１５０μｇ（薬剤／高分子重量比＝０．５１）である。【００４８】
（実施例２）
薬剤濃度／高分子濃度＝０．７５ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製し、ステント１個あたりの高分子の重量が６６μｇ、薬剤の重量が１００μｇである内層（薬剤／高分子重量比＝１．５２）を形成させた以外は実施例１と同様に作製した。【００４９】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は２５８μｇ、薬剤の重量は１５０μｇ（薬剤／高分子重量比＝０．５８）である。【００５０】
（実施例３）
薬剤濃度／高分子濃度＝０．０５ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製し、ステント１個あたりの高分子の重量が５００μｇ、薬剤の重量が５０μｇである外層（薬剤／高分子重量比＝０．１０）を形成させた以外は実施例１と同様に作製した。【００５１】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は６００μｇ、薬剤の重量は１５０μｇ（薬剤／高分子重量比＝０．２５）である。【００５２】
（実施例４）
薬剤濃度／高分子濃度＝０．７５ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製し、ステント１個あたりの高分子の重量が６６μｇ、薬剤の重量が１００μｇである内層（薬剤／高分子重量比＝１．５２）を形成させ、薬剤濃度／高分子濃度＝０．２０ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製し、ステント１個あたりの高分子の重量が１２５μｇ、薬剤の重量が５０μｇである外層（薬剤／高分子重量比＝０．４０）を形成させた以外は実施例１と同様に作製した。【００５３】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は１９１μｇ、薬剤の重量は１５０μｇ（薬剤／高分子重量比＝０．７９）である。【００５４】
（実施例５）
薬剤濃度／高分子濃度＝０．２５ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製し、ステント１個あたりの高分子の重量が２００μｇ、薬剤の重量が１００μｇである内層（薬剤／高分子重量比＝０．５０）を形成させた以外は実施例１と同様に作製した。【００５５】
得られたステント１個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は３９２μｇ、薬剤の重量は１５０μｇ（薬剤／高分子重量比＝０．３８）である。【００５６】
（比較例１）
ステントの本体は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図１に、模式図を図２に示した。ステント長さを１３ｍｍ、厚みを１２０μｍ、拡張後の公称径を３．５ｍｍとした。ステントはバルーンエクスパンダブルタイプと言われるもので、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものである。バルーンエクスパンダブルタイプのステントはバルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリバリーされた後、バルーンを拡張することで拡張・留置される。【００５７】
高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量８５，０００）、薬剤としてタクロリムス（藤沢薬品工業株式会社）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度／高分子濃度＝０．５０ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント１個あたりの高分子の重量が１５０μｇ、薬剤の重量が１５０μｇのコーティング層（薬剤／高分子重量比＝１．００）を形成させた。【００５８】
（比較例２）
薬剤濃度／高分子濃度＝０．１３ｗｔ％／０．５０ｗｔ％である溶液を作製し、ステント１個あたりの高分子の重量が５８０μｇ、薬剤の重量が１５０μｇであるコーティング層（薬剤／高分子重量比＝０．２６）を形成させた以外は比較例１と同様に作製した。【００５９】
（インビトロ評価実験１）
３．５×１５ｍｍのバルーンを備えたＰＴＣＡバルーンカテーテルを試作し、バルーン部に上述のステントをマウントさせた。室温・空気中の条件でバルーンを８ａｔｍ（８１０ｋＰａ）で拡張し、ステントを拡張させた。１分後バルーン内を減圧し、ステントからバルーンを取り外した。拡張した状態のステントを電子顕微鏡観察用の試料台に固定し、Ｐｔ−Ｐｄ合金を蒸着した後、走査型電子顕微鏡（Ｓ−３０００Ｎ、株式会社日立ハイテクノロジーズ）にて表面を観察した。コーティングの割れおよび剥がれの発生頻度を定性的に評価した結果を表１に示す。また、コーティングの割れおよび剥がれの典型的な例として、図３に実施例１のＳＥＭ観察像を、図４に比較例１のＳＥＭ観察像を示す。【００６０】
（インビトロ評価実験２）
実施例１および２、比較例１および２について薬剤の溶出試験を行った。３５％メタノールを含有する酸性リン酸緩衝液（ｐＨ３．４，ＮａＣｌ：６．１ｇ／Ｌ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ：７．１ｇ／Ｌ，Ｈ3ＰＯ4：２６３μＬ／Ｌ）１００ｍＬに各ステント１個を浸漬させ、３７℃水浴中で振盪させた。一定時間ごとに１ｍＬずつサンプリング後、等量の新鮮な緩衝液を補充し、試験液の総量は常に１００ｍＬになるようにした。サンプリング液中のタクロリムス濃度をＨＰＬＣ（アライアンス、日本ウォーターズ株式会社）で定量し、次式に従い溶出率を算出した。結果（データ）を表２に、図５にグラフを示す。
溶出率（％）＝サンプリング液中のタクロリムス濃度（ｗｔ％）／ステント全体のタクロリムスがすべて緩衝液に溶出した場合のタクロリムス濃度（ｗｔ％）×１００
【００６１】
【表１】
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【００６２】
表１に示すように本発明に係る実施例１から５ではステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれは認められず、良好な表面性状であることが確認された。一方、比較例１ではステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが認められた。また、比較例２では軽度な割れが認められ、ステント全体の薬剤／高分子重量比がほぼ同等である実施例３に劣る結果となった。【００６３】
【表２】
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【００６４】
図５に示すように比較例２（ステント全体の薬剤／高分子重量比＝０．２６）は比較例１（ステント全体の薬剤／高分子重量比＝１．００）よりも薬剤／高分子重量比が低いため、薬剤溶出が徐放化している。本発明に係る実施例１（ステント全体の薬剤／高分子重量比＝０．５１）および実施例２（ステント全体の薬剤／高分子重量比＝０．５８）では比較例１および２よりも顕著に薬剤溶出が徐放化しており、内層および外層を有することによる効果と考えられる。また、実施例１および実施例２ではステント全体の薬剤／高分子重量比が比較的高いため、効率的に薬剤保持量を高めることができる。【００６５】
以上より本発明に係る実施例では、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させることが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図５】
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【図３】
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【図４】
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