(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びタウリンを含有する医薬組成物であって、
前記薬物吸収促進剤が、胆汁酸のアルカリ金属塩及びＣ6-20脂肪酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である、
医薬組成物。
【請求項２】
薬理活性物質が、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、メバロチン、ロキソニン、プロブレス、ベイスン、タケプロン、パンスポリン、セルタ、カルスロットノルバスク、リピトール、カルデナリン、バイアグラ、クラビット、バナルジン、ガスター、ハルナール、ペルジピン、セルベックス、グラケー、アリセプト、リポバス、ニューロタン、レニベース、フロモックス、フルマリン、ケフラー、サジテン、ラシミール、エポジン、セフゾン、インタール及びニバジールからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬物吸収促進剤が、タウロコール酸のアルカリ金属塩及びラウリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬組成物に関する。
【０００１】
【従来の技術】
薬理活性物質の吸収促進を向上させる目的で、薬理活性物質を含有する医薬に薬物吸収促進剤を配合することが、通常行われている(例えば、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., S.Muranishi, 7, p1-33(1990) 等参照)。
【０００２】
しかしながら、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬は、小腸、大腸、直腸等の腸管粘膜に損傷を与えるという副作用を有している(例えば、Pharm. Res., E.S.Swenson, W.B.Milisen, W.Curatolo, 11(8), p1132-1142(1994) 等参照)。この副作用は、薬物吸収促進剤による。
【０００３】
上記副作用の発現を抑制するために、薬物吸収促進剤の配合量を少なくする必要がある。しかし、薬物吸収促進剤の配合量を少なくすると、薬理活性物質の吸収促進効果が低下するという不都合が生ずる。
【０００４】
このような問題点を改善するために、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にアルギニン等のアミノ酸を配合する試みがなされている（Biol. Pharm. Bull., Y.Kinouchi, N.Yata, 19(3), p375-378(1996) 参照）。
【０００５】
しかしながら、アミノ酸を配合することにより、腸管粘膜の損傷がある程度抑制できるものの、その効果は不十分である。そして、腸管粘膜の損傷をより一層抑制できる医薬組成物の開発が要望されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、腸管粘膜に殆ど損傷を与えない医薬組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にタウリン化合物を配合することにより、本発明の上記課題を達成できることを見い出した。即ち、本発明者は、タウリン化合物が、薬物吸収促進剤の副作用による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止できる作用を有していることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びタウリン化合物を含有する医薬組成物を提供する。
２．本発明は、薬理活性物質が、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、メバロチン、ロキソニン、プロブレス、ベイスン、タケプロン、パンスポリン、セルタ、カルスロットノルバスク、リピトール、カルデナリン、バイアグラ、クラビット、バナルジン、ガスター、ハルナール、ペルジピン、セルベックス、グラケー、アリセプト、リポバス、ニューロタン、レニベース、フロモックス、フルマリン、ケフラー、サジテン、ラシミール、エポジン、セフゾン、インタール及びニバジールからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の医薬組成物を提供する。
３．本発明は、薬物吸収促進剤が、胆汁酸のアルカリ金属塩及びＣ6-20脂肪酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の医薬組成物を提供する。
４．本発明は、薬物吸収促進剤が、胆汁酸のアルカリ金属塩及びＣ6-13脂肪酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記３に記載の医薬組成物を提供する。
５．本発明は、薬物吸収促進剤が、タウロコール酸のアルカリ金属塩及びラウリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記４に記載の医薬組成物を提供する。
６．本発明は、タウリン化合物がタウリンである上記１に記載の医薬組成物を提供する。
７．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物と併用される腸管粘膜保護剤であって、タウリン化合物を含有することを特徴とする腸管粘膜保護剤を提供する。
８．本発明は、タウリン化合物がタウリンである上記７に記載の腸管粘膜保護剤を提供する。
９．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にタウリン化合物を配合して、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
１０．本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とタウリン化合物を含有する腸管粘膜保護剤とを併用して、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本明細書において、薬物吸収促進剤とは、薬理活性物質の吸収を促進する化合物である。
【０００９】
タウリン化合物含有医薬組成物
タウリン化合物を含有する医薬組成物について、以下に説明する。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びタウリン化合物を含有する。
【００１１】
薬理活性物質としては、腸管粘膜から吸収される薬理活性物質である限り特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤、診断薬等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。
【００１２】
このような薬理活性物質の具体例としては、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、メバロチン、ロキソニン、プロブレス、ベイスン、タケプロン、パンスポリン、セルタ、カルスロットノルバスク、リピトール、カルデナリン、バイアグラ、クラビット、バナルジン、ガスター、ハルナール、ペルジピン、セルベックス、グラケー、アリセプト、リポバス、ニューロタン、レニベース、フロモックス、フルマリン、ケフラー、サジテン、ラシミール、エポジン、セフゾン、インタール、ニバジール等が挙げられる。
【００１３】
好ましい薬理活性物質は、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド、トルパブタン、インターフェロンα、インターフェロンβ、ベスナリノン、ナジフロキサシン、トボノン、プラニジピン、セファゾリン、ブプレノルフィン、プロブコール、γ−オリザノール、１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン  モノメタンスルホネート、４−（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン  ハイドロクロライド  モノハイドレート、（±）−５−ジメチルアミノ−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン  ハイドロクロライド、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸等である。
【００１４】
より好ましい薬理活性物質の具体例としては、例えば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプラゾール、５−フルオロウラシル、ジクロフェナック、シクロスポリン、ニフェジピン、フェノールレッド等が挙げられる。
【００１５】
これら薬理活性物質は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００１６】
薬物吸収促進剤としては、上記薬理活性物質の吸収を促進する化合物であって、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。薬物吸収促進剤としては、例えば、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩、長鎖脂肪酸塩、界面活性剤、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、キレート化剤、アルキルカルバメート、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００１７】
胆汁酸塩としては、例えばコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸のアルカリ金属塩が挙げられ、具体的にはコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム等が包含される。
【００１８】
中鎖脂肪酸塩としては、例えば炭素数６〜１３の脂肪酸の塩（特にアルカリ金属塩）が挙げられ、具体的にはカプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸等のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）等が包含される。
【００１９】
長鎖脂肪酸塩としては、例えば炭素数１４〜２０の脂肪酸の塩（特にアルカリ金属塩）等が挙げられ、具体的にはミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）等が包含される。
【００２０】
界面活性剤としては、例えば、アニオン系界面活性剤、非イオン系界面活性剤等が挙げられる。非イオン系界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリド、トリカプリン酸グリセリド、トリラウリン酸グリセリド、モノウンデシレン酸グリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル等の中鎖脂肪酸グリセリドの他、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられる。
【００２１】
シクロデキストリンとしては、例えばジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等が挙げられる。
【００２２】
アルキルサッカライドとしては、例えばカルボキシフルオレセイン、ラウリルマルトシド等が挙げられる。
【００２３】
キレート化剤としては、例えばＥＤＴＡ等のポリアミノカルボン酸類、クエン酸等のオキシカルボン酸類、ジメチルグリオキシム等のオキシム類等が挙げられる。
【００２４】
アルキルカルバメートとしては、例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキルカーバメート、具体的には、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ブチルカルバメート等が挙げられる。
【００２５】
ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００２６】
好ましい薬物吸収促進剤は、例えば、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩、長鎖脂肪酸塩等である。
【００２７】
より好ましい薬物吸収促進剤は、例えば、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩等である。
【００２８】
これら薬物吸収促進剤は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００２９】
本発明においては、上記薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する組成物において、タウリン化合物を配合することを必須とする。タウリン化合物は、腸管粘膜保護作用を有する。
【００３０】
本発明において、タウリン化合物は、タウリンの他、タウリンのＮ−アシル化物（例えば、タウリンのＮ−Ｃ2-24アシル化物等）、Ｎ−アルキル化物（例えば、Ｎ−Ｃ2-24アルキル化物等）、タウリンの塩（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等）等を包含する。
【００３１】
好ましいタウリン化合物は、タウリン等である。
【００３２】
これらタウリン化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００３３】
タウリン化合物の配合量は、特に限定されるものではないが、腸管粘膜保護効果、経済性等を考慮すると、薬物吸収促進剤１重量部に対して、通常０．００１〜１００重量部、好ましくは０．０５〜１００重量部、より好ましくは０．０５〜５０重量部、特に好ましくは０．１〜１０重量部である。
【００３４】
組成物中における薬理活性物質及び薬物吸収促進剤の含有量は、特に制限がなく、通常の含有量でよい。
【００３５】
薬物吸収促進剤の含有量は、特に限定されるものではないが、薬物吸収改善効果等を考慮すると、薬理活性物質１重量部に対して、通常０．０１〜１０００重量部、好ましくは０．０５〜１００重量部、より好ましくは０．１〜５０重量部、特に好ましくは０．１〜１０重量部とするのがよい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、通常、上記薬理活性物質、薬物吸収促進剤及びタウリン化合物と共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【００３７】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【００３８】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００３９】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４０】
本発明医薬組成物の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の各種製剤形態を挙げることができる。タウリン化合物は、薬物吸収促進剤による腸管粘膜損傷を抑制又は防止する作用を有していることから、本発明の医薬製剤を、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤とするのがよい。
【００４１】
タウリン化合物の投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．２〜１０００ｍｇ、好ましくは０．２〜１００ｍｇ、より好ましくは２〜５０ｍｇとするのがよい。
【００４２】
本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物にタウリン化合物を配合して、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
【００４３】
タウリン化合物含有腸管粘膜保護剤
タウリン化合物は、前記のように腸管粘膜保護作用を有する。従って、本発明は、タウリン化合物を含有する腸管粘膜保護剤を提供する。
【００４４】
本発明において、タウリン化合物は、タウリンの他、タウリンのＮ−アシル化物（例えば、タウリンのＮ−Ｃ2-24アシル化物等）、Ｎ−アルキル化物（例えば、Ｎ−Ｃ2-24アルキル化物等）、タウリンの塩（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等）等を包含する。
【００４５】
本発明の腸管粘膜保護剤中のタウリン化合物含有量は、特に限定されるものではなく、広い範囲内から適宜選択すればよい。
【００４６】
これらタウリン化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００４７】
タウリン化合物の含有量は、特に限定されるものではなく、広い範囲内から適宜選択される。例えば、タウリン化合物が、製剤中に、通常０．０１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜２０重量％の割合で含まれているのがよい。
【００４８】
腸管粘膜保護剤は、タウリン化合物と共に、前記薬物吸収促進剤を含んでいてもよい。腸管粘膜保護剤中の薬物吸収促進剤含有量を多くすると、それに応じて、腸管粘膜保護剤と併用される薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物中の薬物吸収促進剤含有量を少なくすればよい。
【００４９】
本発明の腸管粘膜保護剤は、通常、タウリン化合物等と共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の各種担体と配合し、製剤とされる。
【００５０】
賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。
【００５１】
結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００５２】
崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５３】
本発明腸管粘膜保護剤の製剤形態は、特に限定がなく、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の各種製剤形態を挙げることができる。タウリン化合物は、薬物吸収促進剤による腸管粘膜損傷を抑制又は防止する作用を有していることから、本発明の医薬製剤を、小腸、大腸、直腸等の腸管崩壊性製剤とするのがよい。
【００５４】
本発明の腸管粘膜保護剤の使用に当たっては、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物と併用する。
【００５５】
腸管粘膜保護剤と該医薬組成物とを併用するに当たっては、両者を同時に投与することができる。或いは、時間をあけて腸管粘膜保護剤、次に該医薬組成物の順序で、又は該医薬組成物、次に腸管粘膜保護剤の順序で投与することができる。
【００５６】
タウリン化合物の投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり、通常０．２〜１０００ｍｇ、好ましくは０．２〜１００ｍｇ、より好ましくは２〜５０ｍｇとするのがよい。
【００５７】
本発明は、薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とタウリン化合物を含有する腸管粘膜保護剤とを併用して、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止する方法を提供する。
【００５８】
【発明の効果】
本発明のタウリン化合物を含有する医薬組成物は、薬物の吸収促進効果を維持したまま、腸管粘膜に殆ど損傷を与えない優れた性能を備えている。
【００５９】
薬理活性物質及び薬物吸収促進剤を含有する医薬組成物とタウリン化合物を含有する腸管粘膜保護剤とを併用することにより、薬物吸収促進剤による腸管粘膜の損傷を抑制又は防止することができる。
【００６０】
【実施例】
以下に製剤例及び試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。以下に示す製剤例は一例であり、本発明はこれに限定されるものではない。
【００６１】
製剤例１
平均粒子径約２μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末８００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８００ｇ、Ｄ−マンニトール２２４ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）６０ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）６０ｇを混合し、精製水９００ｇを添加しながら湿式造粒し、乾燥し、整粒した。次いでこの整粒物にステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１６ｇを添加混合し、直径６．５ｍｍの杵臼を用い、１錠が９８ｍｇとなるように打錠して、シロスタゾールとして４０ｍｇ／錠を含有する錠剤を得た。
【００６２】
得られた錠剤を１カプセル当たり５個となるようにカプセルに充填して、シロスタゾールとして２００ｍｇ／カプセルを含有するマルチプルユニット型カプセル剤を得た。
【００６３】
製剤例２
ポリビニルアルコール３．３ｇ、マンニトール１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）３ｇを水１０６ｇに溶解した。この溶液に平均粒子径約３μｍのシロスタゾールジェットミル粉砕原末２０ｇを分散し、溶解した後、得られる溶液を噴霧乾燥して、シロスタゾール粉末製剤を得た。
【００６４】
製剤例３（錠剤）
レバミピド２０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ、タウリン（東京化成工業社製）５０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）０．５ｇを添加した。この混合物を直径８．５ｍｍの臼で打錠し、重量２９０．５ｍｇの錠剤を得た。
【００６５】
製剤例４（錠剤）
レバミピド２０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ、タウリン（東京化成工業社製）１００ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）０．５ｇを添加した。この混合物を直径９．０ｍｍの臼で打錠し、重量３４０．５ｍｇの錠剤を得た。
【００６６】
製剤例５(顆粒)
レバミピド２０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ、タウリン（東京化成工業社製）５０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを、ニーダー（岡田精工社製、商品名：NSK-150）に投入して混合後、水２００ｇを加えて練合物を得た。この練合物を、0.8 mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二パウダル社製、商品名：ドームグランDG-L1）を用いて押し出し造粒し、その後、造粒物を球形整粒機（不二パウダル社製、商品名：マルメライザーQJ-400）により球形に整粒した。得られた整粒物を乾燥し、顆粒を得た。
【００６７】
製剤例６(顆粒)
製剤例５で得られた顆粒に、６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２％ポリエチレングリコール、１％タルク及び１％酸化チタンを含むコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得た。
【００６８】
製剤例７(液剤)
レバミピド２０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ、タウリン（東京化成工業社製）５０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）１００ｇ、水１００ｇ及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して液剤を得た。
【００６９】
製剤例８(液剤)
レバミピド２０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ、タウリン（東京化成工業社製）１００ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）１００ｇ、水１００ｇ及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して液剤を得た。
【００７０】
製剤例９(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ウィテップゾルＷ−３５（SASOL Germany GmbH 社製）１５０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００７１】
製剤例１０(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ウィテップゾルＨ−１５（SASOL Germany GmbH 社製）１５０ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００７２】
製剤例１１(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール４０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００７３】
製剤例１２(坐剤)
レバミピド２０ｇ、ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール８０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製）２０ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００７４】
製剤例１３（錠剤）
タウリン（東京化成工業社製）５０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）０．５ｇを添加した。この混合物を直径８．５ｍｍの臼で打錠し、重量２５０．５ｍｇの錠剤を得た。
【００７５】
製剤例１４(顆粒)
タウリン（東京化成工業社製）５０ｇ、コーンスターチ（日本食品化工社製）１００ｇ及び結晶セルロース（旭化成社製）１００ｇを、ニーダー（岡田精工社製、商品名：NSK-150）に投入して混合後、水２００ｇを加えて練合物を得た。この練合物を、0.8 mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二パウダル社製、商品名：ドームグランDG-L1）を用いて押し出し造粒し、その後、造粒物を球形整粒機（不二パウダル社製、商品名：マルメライザーQJ-400）により球形に整粒した。得られた整粒物を乾燥し、顆粒を得た。
【００７６】
製剤例１５(液剤)
タウリン（東京化成工業社製）５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）１００ｇ、水１００ｇ及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して液剤を得た。
【００７７】
製剤例１６(坐剤)
ウィテップゾルＷ−３５（SASOL Germany GmbH 社製）１５０ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００７８】
製剤例１７(坐剤)
ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール４０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００７９】
製剤例１８(坐剤)
ポリエチレングリコール１０００（シグマ・アルドリッチ社製）１５０ｇ、ポリエチレングリコール８０００（シグマ・アルドリッチ社製）２００ｇ、水１００ｇ及びタウリン（東京化成工業社製）５０ｇの混合物を３７℃に加温して均一になるまで混合して、溶液を得た。この溶液を鋳型に流し込み、坐剤を得た。
【００８０】
試験例１
吸収に関するモデル化合物として、フェノールレッド（ＰＲ）を使用し、次の９種類の溶液を調製した。
溶液ＴＡ（コントロール１）：
ＰＲが２５０μＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲを加えて、溶液ＴＡを調製した。
溶液ＴＢ（コントロール２）：
ＰＲが２５０μＭ及びラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ及びラウリン酸ナトリウムを加えて、溶液ＴＢを調製した。
溶液ＴＣ（比較例１）：
ＰＲが２５０μＭ、ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が１０ｍＭ及びアルギニンが１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、ラウリン酸ナトリウム及びアルギニンを加えて、溶液ＴＣを調製した。
溶液ＴＤ（比較例２）：
ＰＲが２５０μＭ、ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が１０ｍＭ及びロイシンが１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、ラウリン酸ナトリウム及びロイシンを加えて、溶液ＴＤを調製した。
溶液ＴＥ（比較例３）：
ＰＲが２５０μＭ、ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が１０ｍＭ及びグリシンが１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、ラウリン酸ナトリウム及びグリシンを加えて、溶液ＴＥを調製した。
溶液ＴＦ（コントロール３）：
ＰＲが２５０μＭ及びタウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が２０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ及びタウロコール酸ナトリウムを加えて、溶液ＴＦを調製した。
溶液ＴＧ（比較例４）：
ＰＲが２５０μＭ、タウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が２０ｍＭ及びアルギニンが２０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、タウロコール酸ナトリウム及びアルギニンを加えて、溶液ＴＧを調製した。
溶液ＴＨ（実施例１）：
ＰＲが２５０μＭ、ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が１０ｍＭ及びタウリンが１０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、ラウリン酸ナトリウム及びタウリンを加えて、溶液ＴＨを調製した。
溶液ＴＩ（実施例２）：
ＰＲが２５０μＭ、タウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）が２０ｍＭ及びタウリンが２０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にＰＲ、タウロコール酸ナトリウム及びタウリンを加えて、溶液ＴＩを調製した。
【００８１】
（１）薬物吸収促進剤としてラウリン酸ナトリウムを用いた試験
試験動物としてウィスター系雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用いた。ラットの大腸上部に１０ｃｍのループを作製し、そのループ内へ上記で調製した溶液ＴＡ〜ＴＥ又はＴＨを１ｍｌ投与した。投与から１．５時間後に、ループ内に残存している上記溶液を回収した。
【００８２】
回収した溶液中のＰＲの残存量を求め、ラット大腸から吸収されたＰＲの吸収率（％）を求めた。
【００８３】
また、ラット大腸の損傷目安となるリン脂質（ＰＬ）及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の量を、回収した溶液を用いて測定した。
【００８４】
リン脂質（ＰＬ）及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）が腸管粘膜障害の指標となることは、例えば、Pharm. Res., E.S.Swenson, W.B.Milisen, W.Curatolo, 11(8), p1132-1142(1994)、Pharm. Res., U. Werner, T.Kissel, and M.Reers, 13(8), p1219-1227(1996)、J. Control. Rel., S.Choksakulnimitr, S.Masuda, H.Tokuda, Y.Takakura, M.Hashida, 34, p233-241(1995)等に記載されている。
【００８５】
結果を表１に示す。
【００８６】
【表１】
0005084089.tif 000002
【００８７】
表１から、次のことがわかる。
【００８８】
ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）を含有する溶液ＴＢ（コントロール２）は、ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）を含有しない溶液ＴＡ（コントロール１）に比し、ＰＲの吸収率が向上しているが、ＰＬ溶出量及びＬＤＨ溶出量が著しく増加し、ラット大腸に損傷を与えた。
【００８９】
ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）と共にアミノ酸を含有する溶液ＴＣ〜ＴＥ（比較例１〜３）は、ＰＬ溶出量についてはある程度抑制しているが、ＬＤＨ溶出量については抑制しておらず、ラットの大腸の損傷を軽減できなかった。
【００９０】
ラウリン酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）と共にタウリンを含有する溶液ＴＨ（実施例１）は、ＰＲの吸収率を低下させないで、ＰＬ溶出量及びＬＤＨ溶出量を大幅に抑制しており、ラットの大腸の損傷を大幅に抑制した。
【００９１】
（２）薬物吸収促進剤としてタウロコール酸ナトリウムを用いた試験
試験動物としてウィスター系雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用いた。ラットの大腸上部に１０ｃｍのループを作製し、そのループ内へ上記で調製した溶液（溶液ＴＡ、溶液ＴＦ、溶液ＴＧ又は溶液ＴＩ）を１ｍｌ投与した。投与から１．５時間後に、ループ内に残存している上記溶液を回収した。
【００９２】
回収した溶液中のＰＲの残存量を求め、ラット大腸から吸収されたＰＲの吸収率（％）を求めた。
【００９３】
また、ラット大腸の損傷目安となるリン脂質（ＰＬ）及び乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の量を、回収した溶液を用いて測定した。
【００９４】
結果を表２に示す。
【００９５】
【表２】
0005084089.tif 000003
【００９６】
表２から、次のことがわかる。
【００９７】
タウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）を含有する溶液ＴＦ（コントロール３）は、タウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）を含有しない溶液ＴＡ（コントロール１）に比し、ＰＲの吸収率が向上しているが、ＰＬ溶出量及びＬＤＨ溶出量が著しく増加し、ラット大腸に損傷を与えた。
【００９８】
タウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）と共にアミノ酸（アルギニン）を含有する溶液ＴＧ（比較例４）は、ＰＲの吸収率を低下させないものの、ＰＬ溶出量及びＬＤＨ溶出量を殆ど抑制しておらず、ラットの大腸の損傷を軽減できなかった。
【００９９】
タウロコール酸ナトリウム（薬物吸収促進剤）と共にタウリンを含有する溶液ＴＩ（実施例２）は、ＰＲの吸収率を低下させないで、ＰＬ溶出量及びＬＤＨ溶出量を大幅に抑制しており、ラットの大腸損傷を大幅に抑制した。
【０１００】
試験例２
吸収に関するモデル化合物として、レバミピド（商品名：ムコスタ、大塚製薬（株）製）を使用し、次の３種類の溶液を調製した。
溶液ＴＪ（コントロール４）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学（株）製）が１重量％となるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、溶液状態になるように２Ｎ−ＮａＯＨを滴下して、溶液ＴＪを調製した。
溶液ＴＫ（コントロール５）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１重量％及びラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）が３．６ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びラウリン酸ナトリウムを加え、溶液状態になるように２Ｎ−ＮａＯＨを滴下して、溶液ＴＫを調製した。
溶液ＴＬ（実施例３）：
レバミピドが２．０ｍｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１重量％、ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）が３．６ｍＭ及びタウリンが２０ｍＭとなるように、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にレバミピド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリン酸ナトリウム及びタウリンを加え、溶液状態になるように２Ｎ−ＮａＯＨを滴下して、溶液ＴＬを調製した。
【０１０１】
試験動物としてＳＤ系雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用いた。ラットの大腸上部に５ｃｍのループを作製し、そのループ内へ上記で調製した各種溶液（溶液ＴＪ、溶液ＴＫ及び溶液ＴＬ）を２．５ｍｌ投与した。投与から９０分後に、ループ内に残存している溶液を回収した。
【０１０２】
回収した溶液中の、ラット大腸から漏出（溶出）した蛋白質量（ｍｇ）を測定した。この蛋白質漏出量が大腸損傷の目安になる。
【０１０３】
結果は、次の通りであった。
【０１０４】
ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）を含有する溶液ＴＫ（コントロール５）は、ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）を含有しない溶液ＴＪ（コントロール４）に比し、蛋白質漏出量が著しく増加し、ラットの大腸に損傷を与えた。
【０１０５】
ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）と共にタウリンを含有する溶液ＴＬ（実施例３）は、ラウリン酸ナトリウム（溶解補助剤）のみを含有する溶液ＴＫ（コントロール５）に比し、蛋白質漏出量の増加を約１／４に抑制しており、ラットの大腸に殆ど損傷を与えなかった。