(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005053459.tif 000327
［式中：
Ｚは、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ２であり；及び／又は、Ｈｅｔ２は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで置換されていてもよく；但し、Ｚは、テトラゾリルではない；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ１、又はＮであり、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の２以下がＮである；
それぞれのＲ１は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２からなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；又は、窒素が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルよりそれぞれ独立して選択される２つのＲ２基で置換される場合、それらは、それらが付くＮ原子と一緒になって４〜６員環を形成してよく、それは、そのように形成される場合に、それ故に、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルで置換されていてもよい；
Ｂは、フェニル又はＨｅｔ２であり、ここで、ＢがＨｅｔ２であるとき、それは、環炭素原子でオキシリンカーへ付き（ただし、オキシリンカーとは式（Ｉ）のＢ-Ｏ結合を意味する）、そしてここでＢは、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい；及び／又は、Ｈｅｔ２は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、非存在、−Ｏ−、メチレン、エチレン、メチレン−Ｏ−、又は−Ｏ−メチレンであり；
Ｃは、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｎ（Ｒ２）２、（Ｒ２）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びＤからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｈｅｔ１、フェニル、又はＨｅｔ２である；及び／又は
Ｈｅｔ２は、環窒素原子上で、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及びＤからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい；
但し、Ｃは、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルではない；
Ｄは、炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２からなる群より独立して選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はＨｅｔ１であり；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）ｐ−より選択される１又は２又は３の環員を含んでなる、３〜８員で飽和又は部分不飽和の単環系複素環式基であり；
Ｒ３は、Ｘ又はＣのいずれかへの付加点であって、
【化２】
0005053459.tif 000328
を与えるか、又はＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは、０、１、又は２であり；そして
Ｈｅｔ２は、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる、５若しくは６員の芳香族複素環式基である］の化合物、又はその互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はその互変異性体［但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の特定化合物：
【化３】
0005053459.tif 000329
ではない］。
【請求項２】
Ｚがイソオキサゾリルではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項３】
Ｚが、２−チアゾリル、４−チアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル又は１−チア−２，４−ジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルからなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項４】
Ｙ１がＣＲ１であって、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＣＨである；又はＹ１とＹ３がＣＲ１であって、Ｙ２とＹ４がＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項５】
それぞれのＲ１が、ハロ；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項６】
Ｂがフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項７】
Ｂが未置換であるか、又は環炭素上で、ハロ；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立して選択される１又は２の置換基で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項８】
Ｃ環が、それがＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付く原子において、化学的に可能であればそのような原子が水素によって置換され得ることを除けば、さらには置換されない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項９】
Ｃが、ピラゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；アゼチジニル；ピペリジニル；又はテトラヒドロピラニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項１０】
Ｘが非存在である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化４】
0005053459.tif 000330
［式中、それぞれのＲａは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、０、１又は２である］を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項１２】
４−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（２−アゼチジン−３−イル−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［２−ピペリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−フルオロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−フルオロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−４−｛２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−クロロ−２−［２−（シクロブチルオキシ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−｛２−［１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−５−メチル−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド；及び
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミドからなる群より選択される、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項１３】
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミドである化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項１４】
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミドである化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体。
【請求項１５】
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミドである化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、  又は互変異性体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体と１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
１以上の追加の治療薬剤を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体の、疼痛の治療用医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体に関する。より特別には、本発明は、ヘテロアリール置換スルホンアミド誘導体に、そしてそのような誘導体の製造の方法、その製造に使用する中間体、それを含有する組成物、及びその使用に関する。
【０００２】
本発明のスルホンアミド誘導体は、ナトリウムチャネルモジュレーターであり、特に疼痛の治療において、数多くの治療応用を有する。
【背景技術】
【０００３】
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞と中枢及び末梢神経系のニューロンが含まれる、すべての興奮可能な細胞に見出されている。ニューロン細胞において、ナトリウムチャネルは、主に、活動電位の迅速な上昇行程を発生させる原因となっている。このように、ナトリウムチャネルは、神経系における電気シグナルの始動及び伝播に必須である。故に、ニューロンの正常な機能には、ナトリウムチャネルの適切で適正な機能が必要である。必然的に、てんかん（Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)）、不整脈（Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)）、筋強直症（Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)）、及び疼痛（Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)）が含まれる、様々な医学的障害の根底には、異常なナトリウムチャネル機能があると考えられている（遺伝性イオンチャンネル障害の概説については、Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) を参照のこと）。以下の表Ａを参照のこと。
【０００４】
表Ａ
【０００５】
【表１】
0005053459.tif 000002
【０００６】
現在、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットのファミリーには、少なくとも９種の既知メンバーがある。このファミリーの名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘが含まれる。ＶＧＳＣファミリーは、系統学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外のすべて）とＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）へ分けられた。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があるもの（ＴＴＸ感受性又はＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に抵抗するもの（ＴＴＸ抵抗性又はＴＴＸ−ｒ）の２つの群へ機能的に細分することができる。
【０００７】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの亜群には、３つのメンバーがある。ＳＣＮ５Ａ遺伝子産物（Ｎａｖ１．５，Ｈ１）は、ほとんど専ら心臓組織において発現されて、心臓における心臓活動電位の発生と電気インパルスの伝播に中心的な役割を担うと考えられて、様々な心臓不整脈及び伝導障害の根底にあることも示された（Liu H, et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003)）。必然的に、Ｎａｖ１．５のブロッカーは、このような障害の治療に臨床有用性を見出した（Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)）が、薬物のＮａｖ１．５への結合はまた、異常な心臓律動をもたらす場合がある。残るＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルのＮａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ，ＰＮ３，ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ，ＮａＮ，ＳＮＳ２）は、末梢神経系で発現されて、一次侵害受容ニューロンにおける選好的な発現を示す。これらのチャネルのヒトの遺伝子変異体は、どの遺伝性の臨床障害とも関連付けられてこなかった。しかしながら、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、そしてＭＳの齧歯動物モデルにおいても、Ｎａｖ１．８の異常な発現が見出されている（Black, JA, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000)）。侵害受容の関与の証拠は、連合性である（侵害受容ニューロンにおける選好的な発現）だけでなく、直接的でもある（遺伝子ノックアウト）。Ｎａｖ１．８欠損マウスは、急性の有害刺激に応答して典型的な侵害受容行動を示したが、関連痛と痛覚過敏においては有意な欠損があった（Laird JM, et al., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002)）。
【０００８】
電位開口型ナトリウムチャネルのＴＴＸ感受性の亜集合は、ＴＴＸ抵抗性のチャネルより広い範囲の組織で発現されて、様々なヒトの障害と関連付けられてきた。Ｎａｖ１．１チャンネルは、中枢神経系と末梢神経系の両方で発現されて、熱性発作を伴う全般てんかん＋１型及び２型（ＧＥＦＳ＋１、ＧＥＦＳ＋２）、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、他（Claes, L, et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002)）が含まれる、いくつかの発作障害と関連付けられてきた。Ｎａｖ１．２チャンネルは、中枢神経系において、専らではないとしても概ね発現されて、定量的な試験により、それがＣＮＳで最も豊富なＶＧＳＣであることが示されている。Ｎａｖ１．２つの突然変異も、発作障害と関連付けられていて（Berkovic, S. F., et al., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004)）、Ｎａｖ１．２欠損「ノックアウト」マウスは、周産期の致死性を示す（Planells-Cases R et al., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000)）。Ｎａｖ１．４遺伝子の発現は、主に骨格筋に限られていて、従って、この遺伝子の突然変異は、様々な運動障害と関連付けられている（Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); HudsonAJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995)）。上記障害の大多数は、活動亢進又は「機能の獲得」に関連して、ナトリウムチャネルブロッカーでの治療に応答することが見出されている（Desaphy JF, et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004)）。
【０００９】
ＳＣＮ３Ａ又はＳＣＮ８ＡのＶＧＳＣ遺伝子は、いずれもヒトの遺伝性障害と決定的に結びつけられたわけではない。ＳＣＮ８Ａ遺伝子の機能損失突然変異がマウスで知られていて、その遺伝子産物の残存する機能に依存して、ますます衰弱させる表現型を生じる（Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004)）。ホモ接合性の欠損突然変異は、進行性の運動ニューロン不全を引き起こして麻痺及び死をもたらすが、その一方で、ヘテロ接合性の欠損動物は、無症候性である。ホモ接合性のｍｅｄＪマウスでは、機能的なＮａｖ１．６電流がほぼ９０％低下してジストニアと筋肉虚弱を示すが、それでも生存可能である。Ｎａｖ１．６が侵害受容に重要であることの証拠は、Ｎａｖ１．６が後根神経節において高いレベルで発現されて、脊髄知覚神経路において見出され得るので、概ね連合性である（Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000)）。しかしながら、Ｎａｖ１．６の発現が末梢の感覚ニューロンに限られていないことに留意すべきである。Ｎａｖ１．６チャンネルのように、Ｎａｖ１．３  ＶＧＳＣの発現も、中枢神経系と末梢神経系の両方で検出され得るが、成人のＣＮＳにおけるレベルは、ＰＮＳより概してずっと高い。発生と初期周産期の間、Ｎａｖ１．３は末梢ニューロンにおいて発現されるが、この発現は、動物が成熟するにつれて減衰する（Shah BS, J. Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003)）。神経損傷に続いて、Ｎａｖ１．３の発現は、発生の発現パターンをより密接に模倣して、上方調節される（Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)）。Ｎａｖ１．３発現の再発と一致するのは、損傷した軸索における、Ｎａｖ１．３に類似した生物物理学的プロフィールを伴った、急速に再始動する（re-priming）ナトリウム電流の出現である（Leffler A, et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002)）。神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した軸索を高レベルのＧＤＮＦで処置すると、おそらくはＮａｖ１．３の発現を下方調節することによって、この迅速に再始動するナトリウム電流が減衰して、熱性及び機械性の疼痛に関連した行動が逆転することが示された（Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001)）。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置を介したＮａｖ１．３の特異的な下方調節も、脊髄損傷に続いて疼痛関連の行動を逆転させることが示された（Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)）。
【００１０】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１，ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢の交感神経及び感覚ニューロンにおいて選好的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、及びウサギが含まれる数多くの種よりクローニングされて、ヒトとラットの遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)）。
【００１１】
ますます増加する証拠は、急性、炎症性、及び／又は神経障害性の疼痛が含まれる、様々な疼痛状態においてＮａｖ１．７が重要な役割を担う可能性があることを示唆する。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械性及び熱性疼痛の閾値の低下と、炎症性疼痛応答の抑制又は消失をもたらした（Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)）。ヒトでは、神経腫、特に有痛性の神経腫においてＮａｖ１．７タンパク質が蓄積することが示された（Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)）。Ｎａｖ１．７の機能突然変異の獲得は、家族性と散発性のいずれでも、原発性紅痛症（灼熱痛と四肢の炎症を特徴とする疾患）（Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)）と発作性激痛障害（Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)）と結びつけられている。この観察事実と一致するのは、家族性紅痛症の症例において、非選択的なナトリウムチャネルブロッカーのリドカイン及びメキシレチンが症候性の緩和を提供し得て（Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433）、ＰＥＰＤにおける発作の回数及び重度を抑えるのにカルバマゼピンが有効である（Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)）という報告である。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割についてのさらなる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能損失突然変異の表現型に見出される。Cox と共同研究者（Nature, 444 (7121):894-8 (2006)）は、ＳＮＣ９Ａの機能損失突然変異と先天性無痛症（ＣＩＰ）（有痛刺激に対する完全な無関心又は非感受性を特徴とする稀な常染色体劣性遺伝障害）との間に関連があることを初めて報告した。後続の研究により、ＳＣＮ９Ａ遺伝子及びＣＩＰ表現型の機能損失をもたらすいくつかの異なる突然変異が明らかにされた（Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al,  Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)）。
【００１２】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療に有効であることが報告されて、局所麻酔薬として、そして心臓不整脈の治療において特に有用である。また、ナトリウムチャネル遮断剤は、急性、慢性、炎症性、及び／又は神経障害性の疼痛が含まれる、疼痛の治療に有用であり得ると報告されている；例えば、Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004) を参照のこと。前臨床の証拠は、ナトリウムチャネル遮断剤が末梢及び中枢の感覚ニューロンにおけるニューロン発火を抑制し得て、それらが疼痛を緩和するのに有用であり得るのはこの機序によることを示している。ある事例では、損傷したか又は他のやり方で感作されたニューロンより、異常な発火又は異所性の発火が起こる可能性がある。例えば、軸索損傷の部位では、末梢神経においてナトリウムチャネルが蓄積する可能性があり、これが異所性発火の発生体として機能し得ることが示された（Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993)）。炎症性疼痛の動物モデルでは、ナトリウムチャネルの発現及び興奮性の変化も示されて、ここでは、好炎症性物質（ＣＦＡ，カラゲナン）での処置が疼痛関連行動を促進して、ナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関した（Gould et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Black et al., 疼痛, 108(3): 237-47 (2004)）。故に、ナトリウムチャネルのレベル、発現、又は分布のいずれかの変化は、ニューロン興奮性と疼痛関連行動に対して大きな影響を及ぼす場合がある。これにより、新しいナトリウムチャネルモジュレーターを探索することが望まれている。
【００１３】
ＷＯ−Ａ−２００５／０５４１７６は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーターについて考察する。
【００１４】
ＥＰ−Ａ−１０８８８１９は、甲状腺受容体リガンドであると述べられている、６−アザウラシル誘導体について考察する。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４（公開日：２００５年２月１７日）は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である、疼痛の治療が含まれる数多くの治療使用がある化合物、特にヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を開示する。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８（公開日：２００８年１０月２日）は、数多くの治療使用がある、特に疼痛の治療用のナトリウムチャネルモジュレーターである化合物、特にアリールスルホンアミドを開示する。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２（公開日：２００９年１月２２日）は、数多くの治療使用がある、特に疼痛の治療用のナトリウムチャネルモジュレーターである化合物、特にＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドを開示する。
【発明の概要】
【００１８】
しかしながら、所定のナトリウムチャネルでの活性を潜在的に遮断することができるモジュレーターを含めて、なおさらに新しいナトリウムチャネルモジュレーターへのニーズが依然としてある。本明細書に記載される本発明の化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターである。特に、それらは、Ｎａｖ１．５チャネルへのその親和性より大きい、Ｎａｖ１．７チャンネルへの親和性を示す。本発明の好ましい化合物は、Ｎａｖ１．５と比較して、Ｎａｖ１．７チャンネルへの選択性を示す。有利には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．５チャンネルへの親和性をほとんど、又は全く示さない。
【００１９】
故に、Ｎａｖ１．７モジュレーターである本発明の化合物は、広範囲の障害、特に疼痛の治療に潜在的に有用である。疼痛の治療は、好ましい使用である。急性疼痛；慢性疼痛；神経障害性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛が含まれる侵害受容性疼痛；及び、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系、及びＣＮＳに関連する混合型の疼痛（癌性疼痛、背部痛、及び口腔顔面痛が含まれる）が含まれる、すべての疼痛形態が本発明の化合物で潜在的に治療可能である。
【００２０】
本発明の化合物で治療し得る他の病態には、裂肛、ニューロン損傷、脊髄損傷、及びてんかんが含まれる。
【００２１】
本発明の目的は、新しいＮａｖ１．７チャンネルモジュレーターを提供することであり、そして好ましくは、そのような新しいモジュレーターは、医薬候補品としてのさらなる開発に適している。好ましい化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルへ強力に結合し、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターとしての機能活性を示して、好ましくは、他のナトリウムチャネル、特にＮａｖ１．５への親和性をほとんど示さないはずである。さらに、好ましい化合物は、以下の改善された特性の１以上を有するべきである；胃腸管よりよく吸収される；代謝的に安定である；特に、生成する代謝産物の毒性又はアレルゲン性に関して改善された代謝プロフィールを有する；又は、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターとしてのその活性プロフィールを依然として保持する一方で、好ましい薬物動態プロフィールを保有する。それらはまた、無毒であって、ほとんど副作用を示さないことがさらに好ましい。さらに、そのような好ましい医薬候補品は、好ましくは、安定して、非吸湿性で、容易に製剤化される物理形態で存在すべきである。本発明の好ましい化合物は、Ｎａｖ１．５に優ってＮａｖ１．７チャンネルに選択的であり、それが潜在的に、副作用プロフィールにおける１以上の改善をもたらす可能性がある。理論によって束縛されることを望まずに言えば、そのような選択性は、有利にも、Ｎａｖ１．５チャンネルへの親和性に関連し得る心臓血管系の副作用を抑えると考えられる。好ましくは、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７チャンネルへの良好な効力を維持する一方で、Ｎａｖ１．５チャンネルへのその選択性と比べるときに、Ｎａｖ１．７チャンネルへの１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示す。加えて、本発明の最も好ましい化合物はまた、Ｎａｖ１．７チャンネルへの良好な効力を維持する一方で、Ｎａｖ１．３に優るＮａｖ１．７チャンネルへの選択性を示してもよい。
【００２２】
発明の概要
故に、本発明は、態様１として、式（Ｉ）：
【００２３】
【化１】
0005053459.tif 000003
【００２４】
［式中：
Ｚは、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＨｅｔ２であり；及び／又は、Ｈｅｔ２は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで置換されていてもよく；但し、Ｚは、テトラゾリルではない；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ１、又はＮであり、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の２以下がＮである；
それぞれのＲ１は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２からなる群より独立して選択され；
それぞれのＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである；又は、窒素が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルよりそれぞれ独立して選択される２つのＲ２基で置換される場合、それらは、それらが付くＮ原子と一緒になって４〜６員環を形成してよく、それは、そのように形成される場合に、それ故に、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルで置換されていてもよい；
Ｂは、フェニル又はＨｅｔ２であり、ここで、ＢがＨｅｔ２であるとき、それは、環炭素原子でオキシリンカーへ付き、そしてここでＢは、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい；及び／又は、
Ｈｅｔ２は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、非存在、−Ｏ−、メチレン、エチレン、メチレン−Ｏ−、又は−Ｏ−メチレンであり；
Ｃは、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、Ｎ（Ｒ２）２、（Ｒ２）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びＤからなる群より選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｈｅｔ１、フェニル、又はＨｅｔ２である；及び／又は
Ｈｅｔ２は、環窒素原子上で、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及びＤからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい；
但し、Ｃは、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルではない；
Ｄは、炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２からなる群より独立して選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はＨｅｔ１であり；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）ｐ−より選択される１又は２又は３の環員を含んでなる、３〜８員で飽和又は部分不飽和の単環系複素環式基であり；
Ｒ３は、Ｘ又はＣのいずれかへの付加点であって、
【００２５】
【化２】
0005053459.tif 000004
【００２６】
を与えるか、又はＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは、０、１、又は２であり；そして
Ｈｅｔ２は、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる、５若しくは６員の芳香族複素環式基である］の化合物、又はその互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又はその互変異性体を提供する；但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の特定化合物：
【００２７】
【化３】
0005053459.tif 000005
【００２８】
ではない。
【００２９】
本明細書に使用するように、アルキルという用語は、直鎖又は分岐鎖であり得る、必要数の炭素原子を含有する式：ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式、飽和の炭化水素鎖を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、及びヘキシルが含まれる。他に特定されなければ、アルキル基は、１〜６の炭素原子を含有する。
【００３０】
本明細書に使用するように、アルキレンという用語は、直鎖又は分岐鎖であり得る、必要数の炭素原子を含有する式：ＣｎＨ２ｎの二価非環式、飽和の炭化水素基を意味する。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、及び２，２−プロピレンが含まれる。他に特定されなければ、アルキレン基は、１〜６の炭素原子を含有する。
【００３１】
本明細書に使用するように、アリールという用語は、そのいずれも、ハロ、ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びＮＯ２からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル環又は５若しくは６員の芳香族複素環式基を意味する。
【００３２】
本明細書に使用するように、ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００３３】
本明細書に使用するように、アルコキシという用語は、直鎖又は分岐鎖であり得る、必要数の炭素原子を含有する式：ＯＣｎＨ２ｎ＋１の非環式、飽和の炭化水素鎖を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００３４】
ハロアルキルとハロアルコキシは、上記に定義されるような１以上のハロ原子で置換された、必要数の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ基を意味する。
【００３５】
本明細書に使用する「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【００３６】
シクロアルキルの具体例には、そのいずれも、特定されるように置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが含まれる。
【００３７】
Ｈｅｔ１の具体例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニル、及びジアゼピニル（それぞれ、上記に特定されるように置換されていてもよい）が含まれる。
【００３８】
Ｈｅｔ２の具体例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（上記に特定されるように置換されていてもよい）が含まれる。これらの基の構造を以下に図示する：
【００３９】
【化４】
0005053459.tif 000006
【００４０】
本発明の以下の態様では、具体的に定義されないどの基も、上記の式（Ｉ）で示したのと同じ意味を有する。それぞれの場合において、ある態様が：
・Ｚがテトラゾリルである；
・Ｃが、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである；又は、
・式：
【００４１】
【化５】
0005053459.tif 000007
【００４２】
の化合物を網羅する場合、そのような化合物は、除外される。
【００４３】
態様（２）において、本発明は、Ｚが、態様１に定義されるように置換されていてもよいＨｅｔ２である（但し、Ｚは、テトラゾリルではない）、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００４４】
態様（２ａ）において、本発明は、Ｚが、態様１に定義されるように置換されていてもよいＨｅｔ２である（但し、Ｚは、テトラゾリルでもイソオキサゾリルでもない）、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００４５】
態様（２．１）において、本発明は、Ｚが、チオフェニルを含んでなる５員の芳香族複素環式基であるか、又は（ａ）１〜３の窒素原子又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１若しくは２の窒素原子を含み、そしてＺは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００４６】
態様（２．２）において、本発明は、Ｚが、チオフェニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、又はイソオキサゾリルであり、そしてＺは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００４７】
態様（２．２ａ）において、本発明は、Ｚが、イミダゾリル、イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキサゾリルであり、そしてＺは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、態様１に記載式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００４８】
態様（２．２ｂ）において、本発明は、Ｚが、２−チアゾリル、４−チアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、又は１−チア−２，４−ジアゾリルであり、そしてＺは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００４９】
態様（２．２ｃ）において、本発明は、Ｚが、チオフェニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、又はイソオキサゾリルであり、そしてＺは、未置換であっても、環炭素原子上で、ハロ（例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨード）；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−（例えば、ＣＨ３Ｓ−）；又はシアノで置換されていてもよく；又は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５０】
態様（２．３）において、本発明は、Ｚが、２−チアゾリル又は４−チアゾリル（このいずれも、未置換であるか、又は環炭素原子上で、ハロ（例えば、クロロ）で一置換される）のいずれかである；又は、Ｚが、未置換である１−チア−３，４−ジアゾリルである；又は、Ｚが、未置換である１−チア−２，４−ジアゾリルである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５１】
代わりの態様（２．４）において、本発明は、Ｚが、１〜４の窒素原子を含んでなる６員の芳香族複素環式基であって、そしてＺは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５２】
態様（２．５）において、本発明は、Ｚが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、より好ましくは、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、そしてＺは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５３】
態様（２．５ａ）において、本発明は、Ｚが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、そしてＺは、環炭素原子上で、ハロ（例えば、クロロ又はフルオロ）；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ）；又はシアノで置換されていてもよい、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５４】
態様（２．６）において、本発明は、Ｚが、未置換であるピリミジニルである；又は、Ｚが、環炭素上で、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されるピリジニルである；又は、Ｚが、未置換であるピリダジニルである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５５】
別の態様（２．７）において、本発明は、Ｚが、環窒素上で、態様１に定義されるように置換されるＨｅｔ２である、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。好ましくは、Ｚは、環窒素上で置換される、より好ましくは、環窒素上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）で置換されるイミダゾリルである。
【００５６】
態様（３）において、本発明は、Ｙ２とＹ３が同時にＮでは有り得ない；より好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の１以下がＮである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５７】
態様（３．１）において、本発明は、
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＲ１であり、そしてＹ３とＹ４がそれぞれＣＨである；又は
Ｙ１がＮであり、Ｙ４がＣＲ１であり、そしてＹ２とＹ３がそれぞれＣＨである；又は
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれ独立してＣＨ又はＣＲ１であり、ここで好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４の２以下がＣＲ１である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５８】
態様（３．２）において、本発明は、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＣＨである；又は
Ｙ１がＣＲ１であり、そしてＹ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＣＨである；又は
Ｙ２がＣＲ１であり、そしてＹ１、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＣＨである；又は
Ｙ１とＹ４がＣＲ１であり、そしてＹ２とＹ３がＣＨである；又は
Ｙ１とＹ３がＣＲ１であり、そしてＹ２とＹ４がＣＨである；又は
Ｙ１とＹ２がＣＲ１であり、そしてＹ３とＹ４がＣＨである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００５９】
態様（３．３）において、本発明は、
Ｙ１がＣＲ１であり、そしてＹ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＣＨである；又は
Ｙ１とＹ３がＣＲ１であり、そしてＹ２とＹ４がＣＨである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６０】
態様（４）において、本発明は、それぞれのＲ１が、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立して選択される；より好ましくは、それぞれのＲ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より独立して選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６１】
態様（４．１）において、本発明は、Ｙ１がＮであり、Ｙ４がＣＲ１であり、そしてＹ２とＹ３がそれぞれＣＨであって、Ｒ１は、ハロ（例えば、クロロ）；又はシアノより独立して選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６２】
態様（４．２）において、本発明は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、又はＹ４の１つがＣＲ１であり、そして他のものがそれぞれＣＨであって、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はヨード）；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル又はエチル）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２より独立して選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６３】
なお別の代わりの好ましい態様（４．３）において、本発明は、Ｙ１がＣＲ１であり、そしてＹ２、Ｙ３及びＹ４がそれぞれＣＨであって、Ｒ１はシアノである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６４】
なお別の代わりの好ましい態様（４．４）において、本発明は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の２つがＣＲ１であり、他の２つがＣＨであって、それぞれのＲ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）；シアノ；及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）より独立して選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６５】
態様（４．５）において、本発明は、Ｙ１とＹ３がＣＲ１であり、Ｙ２とＹ４がＣＨであって、それぞれのＲ１は、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）より独立して選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。例えば、両方のＲ１基がフルオロである。あるいは、一方がフルオロであって、他方がクロロである。なお別の代わりの態様では、一方のＲ１基がフルオロであって、他方のＲ１基がメチルである。
【００６６】
態様（５）において、本発明は、Ｂが：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）（ａ）１〜３の窒素原子又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる５員の芳香族複素環式基；
（ｉｉｉ）１又は２の窒素原子を含んでなる６員の芳香族複素環式基からなる群より選択され、そしてここでＢは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６７】
態様（５ａ）において、本発明は、Ｂが、態様１に定義されるように置換されていてもよいフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６８】
態様（５ｂ）において、本発明は、Ｂが、（ａ）１〜３の窒素原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる５員の芳香族複素環式基である、より好ましくは、Ｂが、（ａ）１〜３の窒素原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる、態様１に定義されるように置換されていてもよい５員の芳香族複素環式基であるが、ピラゾリルではない、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００６９】
態様（５ｃ）において、本発明は、Ｂが、１又は２の窒素原子を含んでなる、態様１に定義されるように置換されていてもよい６員の芳香族複素環式基である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７０】
態様（５．１）において、本発明は、Ｂが、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであって、ここでＢは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７１】
態様（５．１ａ）、本発明は、Ｂが、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであって、ここでＢは、態様１に定義されるように置換されていてもよい、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７２】
最も好ましい態様（５．２）において、本発明は、Ｂが、態様１に定義されるように置換されていてもよいフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７３】
態様（５．３）において、本発明は、Ｂが、未置換である；又は、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２の置換基で置換される；及び／又は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群より独立して選択される１又は２の置換基で置換される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７４】
態様（５．４）において、本発明は、Ｂが、未置換である；又は、環炭素原子上で、シアノ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、及びシクロプロピルより選択される１又は２の置換基で置換される；及び／又は、環窒素原子上で、メチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、又は２，２，２−トリフルオロエチルより選択される１又は２の置換基で置換される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７５】
態様（５．５）において、本発明は、Ｂが、未置換である；又は、環炭素上で、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、又はｉ−ブチル）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ）；シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、又はヒドロキシブチル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メトキシメチル）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（例えば、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチルであるときに、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３を形成する）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２（例えば、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチルであるときに、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２を形成する）；及び、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）より選択される１つの置換基で置換される；又は、環炭素上で、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ）；及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）より独立して選択される２つの置換基で置換されて、例えば、ジフルオロ；ジクロロ；ジブロモ；フルオロ、クロロ；又はクロロ、メチルを形成するフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７６】
態様（５．６）において、本発明は、Ｂが、環炭素上で、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）；又は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシより選択される１つの置換基で置換される；又は、環炭素上で、ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）；又は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシフェニルより選択される２つの置換基で置換されるフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。例えば、一方の置換基がフルオロであり、他方はクロロである。あるいは、一方の置換基がフルオロであり、他方はトリフルオロメチルである。
【００７７】
好ましい態様（６）において、本発明は、Ｃが、態様１に定義されるように置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロヘキシル）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７８】
態様（６ａ）において、本発明は、Ｃ環が、それがＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付く原子で、化学的に可能であればそのような原子が水素によって置換され得ることを除けば、さらには置換されない、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００７９】
態様（６ｂ）において、本発明は、Ｃが、態様１に定義されるように置換されていてもよいフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８０】
態様（６ｃ）において、本発明は、Ｃが、態様１に定義されるように置換されていてもよいＨｅｔ１である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８１】
態様（６ｄ）において、本発明は、Ｃが、態様１に定義されるように置換されていてもよいＨｅｔ２である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８２】
態様（６．１）において、本発明は、Ｃが、炭素原子でＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くＨｅｔ２であって、態様１に定義されるように置換されていてもよい、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８３】
態様（６．１ａ）において、本発明は、Ｃが、炭素原子でＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くＨｅｔ１であって、態様１に定義されるように置換されていてもよい、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８４】
態様（６．２）において、本発明は、Ｃが、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる５員の芳香族複素環式基、例えば、フラニル、ピラゾリル；イミダゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，３，４−トリアゾリル；テトラゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；又は１−オキサ−２，４−ジアゾリル（それぞれ、態様１に定義されるように置換されていてもよい）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８５】
別のさらにより好ましい態様（６．２ａ）において、本発明は、Ｃが、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる６員の芳香族複素環式基、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニル（それぞれ、態様１に定義されるように置換されていてもよい）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８６】
なお別のさらにより好ましい態様（６．２ｂ）において、本発明は、Ｃが、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−より選択される１又は２の環員を含んでなる３〜８員で飽和又は部分不飽和の単環複素環式基、例えば、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；オキセタニル；テトラヒドロピラニル；ピロリドニル；イミダゾリドニル；又はモルホリニル（それぞれ、態様１に定義されるように置換されていてもよい）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８７】
なおさらに好ましい態様（６．３）において、本発明は、Ｃが、フェニル；シクロプロピル；シクロヘキシル；ピラゾリル；フラニル，イミダゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；１，３，４−トリアゾリル；テトラゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；１−オキサ−２，４−ジアゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；オキセタニル；テトラヒドロピラニル；ピロリドニル；イミダゾリドニル；又はモルホリニル（それぞれ、態様１に定義されるように置換されていてもよい）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８８】
態様（６．３ａ）において、本発明は、Ｃが、ピラゾリル；ピリジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；アゼチジニル；ピペリジニル；又はテトラヒドロピラニル（それぞれ、態様１に定義されるように置換されていてもよい）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００８９】
態様（６．４）において、本発明は、Ｃが未置換である；又は、Ｃが、環炭素原子上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｒ２）２アミノ、（Ｒ２）２アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、-ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ、及びＤからなる群より選択される１又は２の置換基で置換される；及び／又はＣがＨｅｔ２であるとき、それは、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２；及びＤからなる群より選択される１つの置換基で置換される；及び／又はＣがＨｅｔ１であるとき、Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる置換基の群より選択されてもよい、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９０】
態様（６．５）において、本発明は、Ｃが未置換である；又は、Ｃが、環炭素原子上で、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ（シクロブチル）、−ＣＨ２Ｎ−アゼチジニル、−ＣＨ２Ｎ−３，３−ジフルオロアゼチジニル、−ＣＨ２Ｎ−３，３−ジヒドロキシメチルアゼチジニル、−ＣＨ２Ｎ−３−ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、−メトキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ｔ−ブチル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−３−メチルアゼチジニル、シクロブチルオキシ、及びＤからなる群より選択される１又は２の置換基で置換される（ここでＤは、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルである）；及び／又は、ＣがＨｅｔ２であるとき、それは、環窒素原子上で、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、及びＤからなる群より選択される１つの置換基で置換される（ここでＤは、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、Ｎ−エチルアゼチジニル、Ｎ−イソプロピルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニルである）；及び／又はＣがＨｅｔ１であるとき、Ｒ３は、Ｘへの付加点；水素、メチル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３のいずれかである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９１】
なおより好ましい態様（６．６）において、本発明は、Ｃが、炭素原子を介して、より好ましくは３位の炭素又は４位の炭素を介して、そして最も好ましくは３位の炭素を介して、Ｘへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くピラゾリルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９２】
態様（６．６ａ）において、本発明は、Ｃが、未置換であるか、又は環炭素原子上で、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）；シアノ；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メトキシメチル、又はメトキシエチル）；アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（ここでＲ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、エチルである）；−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（ここでＲ２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばトリフルオロメチルより独立して選択される）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＲ２は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチル又はｔ−ブチルより独立して選択される）；及びＤ（ここでＤは、未置換である（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、例えばシクロプロピルである）より独立して選択される１又は２の置換基で置換される；及び／又は、環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、又はｔ−ブチル）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、又は３，３，３−トリフルオロプロピル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メトキシエチル）；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（ここでＲ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばｔ−ブチルである）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（ここでＲ２は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばエチルより独立して選択される）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２（ここで両方のＲ２は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチルより選択される）；及びＤ｛例えば、未置換であるフェニル；未置換であるベンジル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）；Ｈｅｔ１（例えば、炭素原子を介して、より好ましくは３位の炭素原子を介してＣ環へ付くアゼチジニル、そしてこのアゼチジニルは、未置換であるか、又はＮ原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチル、又はイソプロピル）又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）で置換される）；又は未置換であるか、又はＮ原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチルで置換されるピペリジニル；又は未置換であるジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル；又は、未置換であるテトラヒドロフラニル｝より選択される１つの置換基で置換されるピラゾリルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９３】
態様（６．７）において、本発明は、Ｃが、未置換であるか、又は環炭素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）；又はアミノより選択される１つの置換基で置換される；又は環窒素原子上で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）；又はＤ（例えば、Ｒ３が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル又はエチル）であるアゼチジニル）より選択される１つの置換基で置換されるピラゾリルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。好ましくは、該ピラゾリルは、炭素原子を介して、より好ましくは３位の炭素原子を介してＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付く。
【００９４】
態様（６．８）において、本発明は、Ｃが、未置換であるか、又は環炭素原子上で、ヒドロキシ；ハロ（例えば、フルオロ又はクロロ）；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）；ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（例えば、メトキシ）；Ｎ（Ｒ２）２（ここでＲ２は、水素、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、シクロブチル）より選択されて、例えば、アミノ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（シクロブチル）を形成する）；Ｎ（Ｒ２）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、Ｎ−アゼチジニルメチル、３，３−ジフルオロ−Ｎ−アゼチジニルメチル）；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｎ−アゼチジニル）；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ（例えば、シクロブトキシ）；及びＤ（ここでＤは、Ｈｅｔ１、例えば、そのいずれも未置換であるアゼチジニル、モルホリニル、又はピペラジニルであるか、又はＤは、環窒素上で、ヒドロキシで置換されるピリジニルである）より選択される１つの置換基で置換されるピリジニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９５】
態様（６．９）において、本発明は、Ｃが、環炭素原子上で、Ｎ（Ｒ２）２（ここでＲ２は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）より選択されて、例えば、アミノ、又はＮ（ＣＨ３）２を形成する）；Ｎ（Ｒ２）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここでＲ２は、水素より選択されて、例えばアミノメチルを生じるか、又は両方のＲ２基が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択されて、それらが付くＮと一緒になって４員環を形成して、例えば、Ｎ−アゼチジニルメチルを生じる）；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ（例えば、シクロブトキシ）；又は、Ｄ（ここでＤは、Ｈｅｔ１、例えば、ピペラジニルである）より選択される１つの置換基で置換されるピリジニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９６】
態様（６．１０）において、本発明は、Ｃが、未置換であるか、又は環炭素上で、ハロ（例えば、クロロ）で置換されるピリダジニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９７】
態様（６．１１）において、本発明は、Ｃが、好ましくは、炭素原子、より好ましくは３位の炭素を介してＸへ付くアゼチジニルであり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３）より選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９８】
態様（６．１２）において、本発明は、Ｃが、炭素原子、より好ましくは３位の炭素を介してＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くアゼチジニルであり、Ｒ３は、Ｈより選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【００９９】
態様（６．１３）において、本発明は、Ｃが、炭素原子、より好ましくは４位の炭素を介して、好ましくはＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くピペリジニルであり、そして該ピペリジニルは、未置換であるか、又は環炭素上で、ハロ（例えば、フルオロ）より選択される２つの置換基で置換される；又はここでＲ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２）より選択される、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１００】
態様（６．１４）において、本発明は、Ｃが、４位の炭素を介してＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くピペリジニルであり、それは未置換である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０１】
態様（６．１５）において、本発明は、Ｃが、炭素原子、より好ましくは４位の炭素を介して、好ましくはＸへ又は（Ｘが非存在であれば）直接環Ｂへ付くテトラヒドロピラニルであり、そして該テトラヒドロピラニルは未置換である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０２】
態様（６．１６）、本発明は、Ｃが、環炭素原子上で、Ｎ（Ｒ２）２（例えば、アミノ）；又はＤ（ここでＤは、Ｈｅｔ１、例えば、Ｎ−アゼチジニル、Ｎ−モルホリニル、又はＮ−ピペラジニル、最も好ましくはピペラジニルである）より選択される１つの置換基で置換されるピリミジニルであり、Ｒ３は水素である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０３】
態様（７）において、本発明は、Ｘが、非存在、−Ｏ−、メチレン、又は−Ｏ−メチレンである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０４】
態様（７．１）において、本発明は、Ｘが非存在である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０５】
態様（７．２）において、本発明は、Ｂがフェニルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣは、フェニル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）；Ｈｅｔ１（例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリドニル、イミダゾリドニル；フェニル）；又はＨｅｔ２（例えば、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニル）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０６】
態様（７．３）において、本発明は、Ｂがフェニルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０７】
態様（７．４）において、本発明は、Ｂがフェニルであるときに、ＸがＯであり、そしてＣは、フェニル；又はＨｅｔ２（例えば、ピリジニル）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０８】
態様（７．５）において、本発明は、Ｂがフェニルであるときに、ＸがＣＨ２であり、そしてＣは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）；Ｈｅｔ１（例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピロリドニル、ピペリジニル）；又はＨｅｔ２（例えば、ピラゾリル、１，３，４−トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、又はピリジニル）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１０９】
態様（７．６）において、本発明は、Ｂがフェニルであるときに、ＸがＯＣＨ２であり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１０】
態様（７．７）において、本発明は、Ｂがピラゾリルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣは、フェニル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）；又はＨｅｔ２（例えば、ピリジニル）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１１】
態様（７．８）において、本発明は、Ｂがピラゾリルであるときに、ＸがＣＨ２であり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１２】
態様（７．９）において、本発明は、Ｂがチアゾリルであるときに、ＸがＣＨ２であり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１３】
態様（７．１０）において、本発明は、Ｂがピリジニルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣは、フェニル又はＨｅｔ２（例えば、ピラゾリル）である、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１４】
態様（７．１１）において、本発明は、Ｂがピリジニルであるときに、ＸがＯであり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１５】
態様（７．１２）において、本発明は、Ｂがピリミジニルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１６】
態様（７．１３）において、本発明は、Ｂがピリダジニルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１７】
態様（７．１４）において、本発明は、Ｂがピラジニルであるときに、Ｘが非存在であり、そしてＣはフェニルである、先述の態様のいずれにも記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１１８】
態様（８）において、本発明は、式（Ｉａ）
【０１１９】
【化６】
0005053459.tif 000008
【０１２０】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｘ、及びＣは、先述の態様のいずれにも定義される通りであり；
それぞれのＲａは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、０、１又は２である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１２１】
式（Ｉａ）の化合物はまた、式（Ｉ）に含まれて、そして式（Ｉａ）は、式（Ｉ）の好ましい亜群であることが理解されよう。
【０１２２】
態様（８．１）において、本発明は、態様８により、そしてＣが、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる５員の芳香族複素環式基であり、態様１に定義されるように置換されていてもよい、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１２３】
態様（８．２）において、本発明は、態様８により、それぞれのＲａが、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より独立して選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１２４】
態様（９）において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【０１２５】
【化７】
0005053459.tif 000009
【０１２６】
［式中、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｘ、及びＣは、先述の態様のいずれにも定義される通りであり；
それぞれのＲａは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｎは、０、１又は２である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１２７】
式（Ｉｂ）の化合物はまた、式（Ｉ）に含まれて、そして式（Ｉｂ）は、式（Ｉ）の好ましい亜群であることが理解されよう。
【０１２８】
態様（９．１）において、本発明は、態様９により、そしてＣが、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる５員の芳香族複素環式基であり、態様１に定義されるように置換されていてもよい、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【０１２９】
態様（９．２）において、本発明は、態様９により、そしてそれぞれのＲａが、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群より独立して選択される、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【０１３０】
本発明による特定の好ましい化合物は、以下の「実施例」セクションに収載されるものとその医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
詳細な説明
本明細書に使用するように、本発明の化合物という用語は、他に述べなければ、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物と、態様１、態様２、態様２ａ、態様２．１、態様２．２、態様２．２ａ、態様２．２ｂ、態様２．２ｃ、態様２．３、態様２．４、態様２．５、態様２．５ａ、態様２．６、態様２．７、態様３、態様３．１、態様３．２、態様３．３、態様４、態様４．１、態様４．２、態様４．３、態様４．４、態様４．５、態様５、態様５ａ、態様５ｂ、態様５ｃ、態様５．１、態様５．１ａ、態様５．２、態様５．３、態様５．４、態様５．５、態様５．６、態様６、態様６ａ、態様６ｂ、態様６ｃ、態様６ｄ、態様６．１、態様６．１ａ、態様６．２、態様６．２ａ、態様６．２ｂ、態様６．３、態様６．３ａ、態様６．４、態様６．５、態様６．６、態様６．６ａ、態様６．７、態様６．８、態様６．９、態様６．１０、態様６．１１、態様６．１２、態様６．１３、態様６．１４、態様６．１５、態様６．１６、態様７、態様７．１、態様７．２、態様７．３、態様７．４、態様７．５、態様７．６、態様７．７、態様７．８、態様７．９、態様７．１０、態様７．１１、態様７．１２、態様７．１３、態様７．１４、態様８、態様８．１、態様８．２、態様９、態様９．１、及び態様９．２の化合物を意味する。それぞれの事例において、態様に以下の式：
【０１３２】
【化８】
0005053459.tif 000010
【０１３３】
による化合物が含まれる場合、それは、除外される。
【０１３４】
先述の態様のいずれにもよる、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のいくつかの化合物は、いくつかの異なる互変異性型で存在し得る。互変異性、又は互変異性の異性が生じるのは、構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合である。それは、芳香族部分を含有する化合物において、プロトン互変異性、いわゆる原子価互変異性の形式をとる可能性がある。ある化合物では、ある保護基又はプロドラッグ部分の位置に関して、異なる互変異性の異性体が存在する場合がある。そのような互変異性型の具体例を以下に提供するが、当業者は、そのような化合物の多くの異なる互変異性型が可能であり得て、以下に提供する例が網羅的ではないことを理解されよう。故に、先述の態様のいずれにもよる、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物へのすべての言及には、図解されるか否かにかかわらず、その互変異性体が含まれるとみなされるべきである。さらに、以下に提供する具体例は、ある原子が水素で置換されている状況を示す。しかしながら、当業者はまた、そのような原子がある保護基によって、又はプロドラッグ置換基で置換されるときには、そのような互変異性型も存在し得ることを理解されよう。それ故に、本明細書での開示は、そのような代わりの互変異性型についても記載することが企図される。さらに、当業者は、互変異性化が可能な化合物の製造に使用されるある種の中間体それ自体が異なる互変異性型で存在することが可能であることを理解されよう。
【０１３５】
１つのそのような具体例は、先述の態様のいずれにもよる、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｃ）：
【０１３６】
【化９】
0005053459.tif 000011
【０１３７】
［式中：
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｂ、Ｘ、及びＣは、上記の態様のいずれにも定義される通りであり；
Ｙ５は、ＮＲ４、酸素又はイオウ原子であり；
Ｙ６とＹ７は、それぞれ独立して、ＣＲ４又は窒素原子より選択され；
但し、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７のすべてが窒素であってはならず；そして
それぞれのＲ４は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群より独立して選択される］の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である場合であり；互変異性を生じて、例えば、式（Ｉｄ）の化合物を提供する場合がある。
【０１３８】
具体的には、式（Ｉｃ）の化合物が窒素原子をＹ６に含む場合、以下の式（Ｉｅ）：
【０１３９】
【化１０】
0005053459.tif 000012
【０１４０】
によって以下に表される、第三の互変異性体も存在し得る。
【０１４１】
さらに、先述の態様のいずれにもよる、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が下記に示すような式（Ｉｆ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物であって、ここで、式中：
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｂ、Ｘ、及びＣは、上記の態様のいずれにも定義される通りであり；
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、及びＹ１１は、上記の態様１におけるＺの定義に従って、ＣＲ４又は窒素原子より選択され；そしてそれぞれのＲ４は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群より独立して選択される場合；互変異性を生じて、例えば、式（Ｉｇ）の化合物を提供する場合がある。加えて、式（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）によって表される、他の２つの互変異性体が可能である。Ｙ１０が窒素原子であれば、このとき式（Ｉｈ）の化合物が可能であり、そしてＹ８が窒素原子であれば、このとき式（Ｉｉ）の化合物が可能である。
【０１４２】
【化１１】
0005053459.tif 000013
【０１４３】
故に、本発明の化合物、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の化合物へのすべての言及には、上記の式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、及び（Ｉｉ）によって例示されるような、該化合物の互変異性の異性体が適宜含まれると解釈するべきである。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【０１４５】
好適な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシラート、及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１４６】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を生成する塩基より生成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【０１４７】
好適な塩に関する概説については、「医薬塩の手引き：特性、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use）」Stahl とWermuth 著（Wiley-VCH, ワインハイム、ドイツ、2002）を参照のこと。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸又は塩基の溶液を適宜一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液より沈殿させて濾過によって採取しても、溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の度合いは、完全イオン化〜ほとんど非イオン化に及ぶ場合がある。
【０１４９】
本発明の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と１以上の医薬的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含んでなる分子複合体を記載するために使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに利用される。
【０１５０】
本発明の範囲内に含まれるのは、包接体、薬物−宿主包接錯体のような錯体であり、ここでは、上記の溶媒和物と対照的に、薬物と宿主が化学量論又は非化学量論の量で存在している。また含まれるのは、化学量論又は非化学量論の量であり得る２以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の錯体である。生じる錯体は、イオン化、一部イオン化、又は非イオン化されてよい。そのような錯体の概説については、Haleblian による、J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288（1975年8月）を参照のこと。
【０１５１】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及には、その塩、溶媒和物、及び錯体とその塩の溶媒和物及び錯体への言及が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物には、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、その多形、プロドラッグ（そのようなプロドラッグの互変異性型が含まれる）、並びに、下記に定義されるようなその異性体（光学、幾何、及び互変異性体が含まれる）と、同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１５３】
述べたように、本発明には、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物のすべての多形が含まれる。
【０１５４】
また本発明の範囲内にあるのは、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」である。このように、それ自体は薬理活性をほとんど又はまったく有さない場合がある、式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中又は身体上へ投与されるときに、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へ変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」第14巻、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（T Higuchi and W Stella）と「ドラッグデザインにおける生体可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」ペルガモン・プレス、1987（E B Roche 監修、米国製薬協会）に見出すことができる。
【０１５５】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適正な官能基を、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H Bundgaard 著（エルセヴィエ、1985）に記載のような「プロ部分」として当業者に知られたある部分で置き換えることによって生成することができる。
【０１５６】
当業者は、本発明の化合物の多くの異なるプロドラッグ型が可能であることを認められよう。しかしながら、本発明によるプロドラッグのいくつかの具体例には、以下が含まれる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合は、そのエステル、例えば、その水素の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルでの置換；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合は、そのエーテル、例えば、その水素の（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの置換；並びに
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級又は二級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、ここでＲはＨでない）を含有する場合は、そのアミド、例えば、一方又は両方の水素の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルでの置換。
【０１５７】
一般式（Ｉｃ）を有する、式（Ｉ）の化合物の特に有用なプロドラッグは、スルホンアミド部分の−ＮＨ−基の水素の置換によって生成する、又はそのような化合物の１，３−チアゾリル環の−ＮＨ−基の水素を、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２又は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’（ここでＲ’は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より選択される）のいずれかであるプロドラッグ部分（プロドラッグ）に置き換える。そのような化合物は、式（Ｉｃ）の化合物のスルホンアミド部分の−ＮＨ−基又は１，３−チアゾリル環の−ＮＨ−基の、アルキル連結リン酸塩（アルキル連結リン酸又はアルキル連結リン酸エステルのような）又はアルキル連結カルボン酸基（アルキル連結カルボン酸又はアルキル連結カルボン酸エステルのような）のいずれかとの反応によって製造する。一般に、このようなプロドラッグ化合物は、式（Ｉｃ’）又はその互変異性型（Ｉｄ’）：
【０１５８】
【化１２】
0005053459.tif 000014
【０１５９】
［式中、Ｃ、Ｘ、Ｂ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７は、式（Ｉｃ）の化合物について上記に定義される通りであり、「プロドラッグ」は、上記に定義されるようなプロドラッグ部分である］によって示すように概略的に表すことができる。リン酸塩プロドラッグについては、例えば、Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.; Jarvinen, T.; Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 255 に概ね記載されている。カルボン酸と関連したエステルプロドラッグについては、Calheiros, T.; Iley, J.; Lopes, F.; Moreira, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 937 と Lopes, F.; Moreira, R.; Iley, J. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 707 に概ね記載されている。
【０１６０】
このようなプロドラッグを生成するときは、そのような化合物のスルホンアミド部分の−ＮＨ−基の水素又は１，３−チアゾリル環の−ＮＨ−基の水素を−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２に置き換えることが好ましく、特にここでＲ’が水素であれば−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２をもたらすか、又はＲ’が−Ｃ（ＣＨ３）３であれば−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ（ＣＨ３）３）２をもたらす。
【０１６１】
従って、なお別の態様、態様１０において、本発明は、このような化合物のスルホンアミド部分の−ＮＨ−基の水素又は１，３−チアゾリル環の−ＮＨ−基の水素が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２又は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’［ここでＲ’は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より選択される］のいずれかに置き換わっている、式（Ｉｃ’）の化合物のプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体を提供する。
【０１６２】
上述の例と他のプロドラッグ種の例に従った置換基のさらなる例は、上記に言及した参考文献に見出され得る。
【０１６３】
本明細書に使用するように、他に特定されなければ、式（Ｉ）への言及には、態様（１０）のそれのような、プロドラッグとその塩、溶媒和物、又は互変異性体への言及も含まれる。
【０１６４】
最後に、式（Ｉ）のある化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０１６５】
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の立体異性体として存在することが可能である。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト又はオキシム基、又は芳香族部分を含有する場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こり得る。単一の化合物が１より多い種類の異性を示す場合があることになる。
【０１６６】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性体の形態であり、１より多い種類の異性を示す化合物とその１以上の混合物が含まれる。また含まれるのは酸付加塩又は塩基性の塩であり、ここでは対イオンが光学活性である（例えば、Ｄ−乳酸塩又はＬ−リジン）か又はラセミである（例えば、ＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニン）。
【０１６７】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、クロマトグラフィーと分別晶出によって分離することができる。
【０１６８】
個々の鏡像異性体の製造／単離のための慣用技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ化合物（又は、塩又は誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【０１６９】
あるいは、ラセミ化合物（又は、ラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えば、アルコール、又は、式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性の部分を含有する場合は、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンのような酸又は塩基と反応させてよい。生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって分離し得て、このジアステレオマーの一方又は両方を、当業者によく知られた手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数）へ変換することができる。
【０１７０】
本発明のキラル化合物（とそのキラル前駆体）は、０〜５０％（典型的には、２〜２０％）のイソプロパノールと０〜５％のアルキルアミン（典型的には、０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（典型的には、ヘプタン又はヘキサン）からなる移動相とともに不斉樹脂上でクロマトグラフィー（典型的には、ＨＰＬＣ）を使用して、鏡像異性体−濃縮型で入手することができる。溶出物の濃縮により、濃縮された混合物を得る。
【０１７１】
立体異性体の集合体は、当業者に知られた慣用技術によって分離することができる。例えば、E. L. Eliel 著「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」（ウィリー、ニューヨーク、1994）を参照のこと。
【０１７２】
本発明には、１以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子量又は質量数が天然で通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子に置き換わっている、式（Ｉ）の医薬的に許容される同位体標識化合物がすべて含まれる。
【０１７３】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、水素（２Ｈ及び３Ｈのような）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような）、塩素（３６Ｃｌのような）、フッ素（１８Ｆのような）、ヨウ素（１２３Ｉ及び１２５Ｉのような）、窒素（１３Ｎ及び１５Ｎのような）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏのような）、リン（３２Ｐのような）、及びイオウ（３５Ｓのような）の同位体が含まれる。
【０１７４】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。放射活性同位体のトリチウム（即ち、３Ｈ）、炭素−１４（即ち、１４Ｃ）、及び１２５Ｉは、その取り込みの容易さと容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【０１７５】
重水素（即ち、２Ｈ）のような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じる、ある種の療法上の利点（例えば、in vivo 半減期の増加、又は必要投与量の減少）をもたらす場合があるので、ある状況では好ましい場合がある。
【０１７６】
陽電子放出性の同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような）での置換は、基質受容体の占有度を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【０１７７】
一般に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られた慣用技術によって、又はすでに利用した非標識試薬の代わりに適正な同位体標識試薬を使用して、付帯の「実施例」及び「製造」での記載に類似した方法によって製造することができる。
【０１７８】
本発明に従う医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの（例、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターであり、様々な障害の治療に潜在的に有用である。疼痛、特に、神経障害性、侵害受容性、及び炎症性の疼痛の治療が好ましい使用である。
【０１８０】
生理学的な疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性の刺激からの危険を警告するように設計された、重要な防御機構である。この系は、特定の一次感覚ニューロンのセットにより機能して、有害な刺激によって、末梢の伝達機序を介して活性化される（概説には、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 を参照のこと）。これらの感覚神経線維は、侵害受容体として知られていて、特徴的には、伝達速度が遅い、小さな直径の軸索である。侵害受容体は、有害刺激の強度、継続時間、及び特質と（その組織分布的に構成された脊髄への投影によって）刺激の位置をコード化する。侵害受容体は、Ａデルタ線維（有髄）及びＣ線維（無髄）の２つの主要なタイプがある侵害受容神経線維の上に見出される。侵害受容体インプットによって産生される活性は、後角における複雑なプロセシングの後で、直接的に、又は脳幹中継核を介して、基底腹側視床に次いで大脳皮質上へ伝えられ、そこで疼痛の感覚が発生する。
【０１８１】
疼痛は、一般に、急性又は慢性として分類され得る。急性疼痛は、突然に始まって、短時間である（通常、１２週間又はそれ未満）。それは、通常、特定の損傷のような特定の原因と結び付いていて、しばしば、鋭くて重篤である。それは、外科手術、歯の治療、挫傷又は捻挫より生じる特定の損傷の後で生じ得る類の疼痛である。急性疼痛は、一般的には、永続的な心理学的応答を生じない。対照的に、慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には３ヶ月より長く続いて、重大な心理及び感情の問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性の疼痛（例、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛、及び慢性術後疼痛である。
【０１８２】
疾患又は外傷により、実質的な損傷が身体組織に生じると、侵害受容体活性化の特性が変化して、末梢（損傷付近で局所的に）と侵害受容体が終結する中枢において、増感が生じる。これらの効果は、疼痛感覚の上昇をもたらす。急性疼痛では、修復プロセスが起こることをより可能にし得る防御行動を促進させるのに、これらの機序が有用であり得る。通常の予測は、損傷が治癒したならば、その感受性は正常に復帰するというものであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、この知覚過敏性が治癒プロセスのずっと後でも続いて、神経系の損傷によることが多い。この損傷は、しばしば、適応不全や異常行動と結び付く、知覚神経線維の異常をもたらす（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
【０１８３】
臨床上の疼痛が存在するのは、不快で異常な感受性が患者の症状の中で特徴になるときである。患者は、きわめて異質である傾向があって、様々な疼痛症状を提示する場合がある。そのような症状には：１）鈍痛、灼熱痛、又は刺痛であり得る、自発痛；２）有害刺激に対する過剰な疼痛応答（痛覚過敏）；及び、３）通常は無害な刺激によって産生される疼痛（異痛症−Meyer et al., 1994「疼痛教本（Textbook of Pain）」13-44）が含まれる。様々な形態の急性及び慢性疼痛に罹患している患者は、似た症状を有する場合があるが、その根底にある機序は異なる場合があり、それ故、異なる治療戦略が必要になる場合がある。故に、疼痛はまた、侵害受容性、炎症性、及び神経障害性の疼痛を含めて、異なる病態生理に従って、数多くの異なるサブタイプへ分類することができる。
【０１８４】
侵害受容性の疼痛は、組織損傷によるか又は損傷を引き起こす可能性がある強い刺激によって誘発される。疼痛の求心性神経は、損傷の部位にある侵害受容体による刺激の伝達によって活性化されて、その停止レベルにある脊髄中のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上昇して脳へ中継されて、そこで痛みが知覚される（Meyer et al., 1994「疼痛教本（Textbook of Pain）」13-44）。侵害受容体の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄のＡデルタ線維は、迅速に伝播して、鋭い刺痛の感覚の原因となり、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝播して、鈍痛又は疼く痛みを伝える。中等度〜重度の急性で侵害受容性の疼痛は、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞、及び急性膵炎に由来する疼痛、術後疼痛（あらゆる種類の外科手技に続く疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛、及び背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（例、骨痛、頭痛、顔面痛、又は内臓痛）のような慢性疼痛、又は癌療法に関連した疼痛（例、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、又は放射線療法後症候群）であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、又は放射線療法に応答して起こり得る。背部痛は、椎間板のヘルニア又は破損、又は腰脊椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群、又は後縦靭帯の異常による場合がある。背部痛は、自然に解消され得るが、ある患者では、１２週以上続き、著しく衰弱させ得る慢性の病態になる。
【０１８５】
神経障害性疼痛は、今日、神経系にある原発病変又は機能不全によって始動されるか又は引き起こされる疼痛と定義されている。神経傷害は、外傷及び疾患によって引き起こされる可能性があるので、「神経障害性の疼痛」という用語には、多様な原因の多くの障害が含まれる。これらには、限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢の卒中後疼痛、並びに、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、及びビタミン欠乏症に関連した疼痛が含まれる。神経障害性疼痛が病理学的であるのは、それに防御的な役割がないからである。それは、しばしば、元の原因が消失したかなり後でも存在して、通常は数年間続いて、患者の生命の質を有意に低下させる（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患の患者の間でもしばしば異質であるので、治療するのが困難である（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。それらには、連続的であり得る自発痛と、痛覚過敏（有害刺激への感受性の増加）と異痛症（通常は無害な刺激への感受性）のような、発作性又は異常な誘発痛が含まれる。
【０１８６】
炎症プロセスは、組織損傷又は異物の存在に応答して活性化されて腫脹と疼痛をもたらす、複雑な一連の生化学的及び細胞の事象である（Levine and Taiwo, 1994「疼痛教本（Textbook of Pain）」45-56）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進諸国で最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、慢性関節リウマチは、就業不能の一般的な原因である。慢性関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現行の仮説は、遺伝要因と微生物学的要因がともに重要であり得ることを示唆している（Grennan & Jayson, 1994「疼痛教本（Textbook of Pain）」397-407）。ほぼ１６００万のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）又は変性関節疾患を有する（そのほとんどは６０歳以上である）と推定されて、人口年齢が増すにつれてこれが４０００万へ増加すると予測されているが、これは公衆衛生のきわめて重大な問題となっている（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994「疼痛教本（Textbook of Pain）」387-395）。ほとんどの変形性関節症患者は、関連した疼痛の故に、医療上の配慮を求める。関節炎は、心理社会的機能と身体機能に有意な影響を及ぼして、晩年における就業不能の主な原因となることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎及び仙腸の関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは、終生生じる背部痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、及び他の身体臓器を襲う重篤な慢性疾患まで、多岐にわたる。
【０１８７】
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連した疼痛が含まれる、内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官が含まれる、内蔵に関連した疼痛である。これらの器官には、生殖器官、脾臓、及び消化系の一部が含まれる。内臓に関連した疼痛は、消化系の内臓痛と非消化系の内蔵痛へ分類することができる。疼痛を引き起こす、普通に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸管障害（ＦＢＤ）と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現行では適度にしか抑えられない、（ＦＢＤに関して）胃食道逆流、消化不良、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）と（ＩＢＤに関して）クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎を含めて、広範囲の病態が含まれて、このいずれも規則的に内臓痛を産生する。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、及び膵炎に関連した疼痛と骨盤痛が含まれる。
【０１８８】
ある種の疼痛には多数の病因があるので、１より多い領域で分類され得ることに留意されたい。例えば、背部痛と癌性疼痛には、侵害受容性の要因と神経障害性の要因がともにある。
【０１８９】
他の種類の疼痛には、以下が含まれる：
・筋骨格系障害（筋痛症、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコゲン分解、多発性筋炎、及び化膿性筋炎が含まれる）に由来する疼痛；
・心臓及び血管の疼痛（狭心症、心筋梗塞、僧房弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、及び骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛が含まれる）；
・偏頭痛（前兆ありの偏頭痛と前兆なしの偏頭痛が含まれる）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、及び血管障害に関連した頭痛のような頭痛；
・肢端紅痛症；並びに
・口腔顔面痛（歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、及び側頭下顎骨筋膜痛が含まれる）。
【０１９０】
医薬使用に企図される本発明の化合物は、結晶性又は非結晶性の生成物として投与してよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして入手し得る。マイクロ波又はラジオ波での乾燥をこの目的に使用してよい。
【０１９１】
それらは、単独で、又は本発明の１以上の他の化合物との組合せにおいて、又は１以上の他の薬物との組合せにおいて（又はこれらのあらゆる組合せとして）投与してよい。一般に、それらは、１以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒の製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物（複数）以外のあらゆる成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特別な投与形式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び剤形の性質といった要因に、かなりの程度で依存する。
【０１９２】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその製造の方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物とその製造の方法については、例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第19版（マック・パブリッシング・カンパニー、1995）に見出すことができる。
【０１９３】
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、又は化合物が口腔から血流に直接入る頬内又は舌下投与を利用してもよい。
【０１９４】
経口投与に適した製剤には、錠剤、微粒子、液剤又は粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填型が含まれる）、噛み剤、マルチ及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜付着型が含まれる）、小卵剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
【０１９５】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として利用される場合があり、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと、１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固形物の復元によって、例えば、サシェ剤より製造してもよい。
【０１９６】
本発明の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen 著 (2001) に記載のような、即時溶解、即時崩壊剤形において使用してよい。
【０１９７】
錠剤の剤形では、用量に依存して、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を構成する場合がある。錠剤は、一般に、薬物に加えて、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含む。
【０１９８】
結合剤は、一般に、錠剤製剤へ凝集特性を付与するために使用される。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物、等）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム塩二水和物のような希釈剤も含有してよい。
【０１９９】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、二酸化ケイ素及びタルクのような滑剤を含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を含んでよい。
【０２００】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。
【０２０１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、及び矯味剤が含まれる。
【０２０２】
例示の錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０２０３】
錠剤混和物を直接的に、又はローラーによって圧縮して、錠剤を成型することができる。あるいは、錠剤成型の前に、錠剤混和物又は混和物の一部を湿式、乾式、又は融解造粒、融解凝固、又は押出加工してよい。最終製剤は、１以上の層を含んでよく、被覆しても被覆しなくてもよく、被包化してもよい。
【０２０４】
錠剤の製剤については、「医薬剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）第1巻」, H. Lieberman 及び L. Lachman 著、マーセルデッカー（ニューヨーク州ニューヨーク）, 1980（ISBN 0-8247-6918-X）に考察されている。
【０２０５】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向化、及びプログラム化された放出が含まれる。
【０２０６】
本発明の目的に適した修飾放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤や浸透及び被覆粒子剤のような他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０２０７】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流へ、筋肉へ、又は内臓へ直接投与してよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（顕微針が含まれる）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。
【０２０８】
非経口製剤は、典型的には、塩類、炭水化物、及び緩衝剤のような賦形剤を含有し得る水溶液剤（好ましくは、３〜９のｐＨまで）であるが、ある応用では、それらは、より好適には、無菌の非水溶液剤として、又は発熱性物質除去無菌水のような好適な担体とともに使用される乾燥形態として製剤化される場合がある。
【０２０９】
無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者によく知られた標準的な製剤技術を使用して容易に達成することができる。
【０２１０】
非経口溶液剤の製造に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤の取込みといった、適正な製剤技術の使用によって高めることができる。
【０２１１】
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向化、及びプログラム化された放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を提供する埋込型デポー剤としての投与のために、固体、半固体、又は揺変性の液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステントとＰＧＬＡマイクロスフェアが含まれる。
【０２１２】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜へ局所的に、即ち、皮内又は経皮的に投与することができる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェファ剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏、及びミクロ乳剤が含まれる。リポソーム剤も使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を取り込んでよい。例えば、J Pharm Sci, 88(10), 955-958 Finnin and Morgan 著 (1999年10月) を参照のこと。
【０２１３】
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、及び顕微針又は無針（例、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃｔＴＭ、等）注射による送達が含まれる。
【０２１４】
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向化、及びプログラム化された放出が含まれる。
【０２１５】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、典型的には、乾燥粉末の形態で（例えば、乳糖との乾燥混和物中の混合物として単独に、又は、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）、乾燥粉末吸入器より、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を利用してファインミストを産生するアトマイザイー）又はネブライザーより、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な噴霧剤の使用を伴うか又は伴わないエアゾールスプレー剤として、鼻腔内又は吸入によって投与することができる。鼻腔内の使用では、この粉末は、生体付着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
【０２１６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は有効成分を分散、可溶化するか又はその放出を延長させるのに適した代わりの薬剤、溶媒としての噴霧剤（複数）、並びに、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸のような任意選択の界面活性剤を含んでなる、本発明の化合物（複数）の溶液剤又は懸濁液剤を含有する。
【０２１７】
乾燥粉末又は懸濁製剤における使用に先立って、医薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微粒子化される。このことは、スパイラル式ジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流動処理、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥のような、どの適正な粉砕法によっても達成してよい。
【０２１８】
吸入器又は通気器における使用のためのカプセル剤（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣより作製される）、ブリスター剤、及びカートリッジ剤は、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。乳糖は、無水物であっても、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、ブドウ糖、麦芽糖、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。
【０２１９】
電気水力学を利用してファインミストを産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動（actuation）につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得て、作動容量は、１μｌ〜１００μｌで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含む場合がある。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２０】
吸入／鼻腔内投与に企図された本発明の上記製剤には、メントール及びレボメントールのような好適なフレーバー、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤を加えてよい。
【０２２１】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチック−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向化、及びプログラム化された放出が含まれる。
【０２２２】
乾燥粉末吸入器及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、典型的には、式（Ｉ）の化合物を含有する目盛量又は「パフ」を投与するように配置される。全体の１日用量は、単回用量で投与しても、あるいはより通常は、１日を通した分割用量として投与してもよい。
【０２２３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣内に投与してよい。ココア脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０２２４】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向化、及びプログラム化された放出が含まれる。
【０２２５】
眼／耳への投与
本発明の化合物はまた、典型的には、等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液剤又は溶液剤の点眼剤の形態で、眼又は耳へ直接投与してよい。眼及び耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例、シリコーン）埋込剤、ウェファ剤、レンズ、及びニオソーム又はリポソームのような微粒子系又は小胞系が含まれる。架橋性ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース）、又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランゴム）のようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。このような製剤は、イオントフォレシスによっても送達してよい。
【０２２６】
眼／耳への投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向化、又はプログラム化された放出が含まれる。
【０２２７】
他の技術
本発明の化合物は、上記の投与形式のいずれにもおける使用で、その溶解性、溶解速度、矯味、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリンとその好適な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。
【０２２８】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形及び投与経路に概ね有用であることが見出されている。包接複合体と非包接複合体をともに使用してよい。薬物との直接的な複合化に代わる手段として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的にごく一般的に使用されるのは、α、β、及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０２２９】
キット・オブ・パーツ
例えば、特別な疾患又は状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合がある以上、そのうちの少なくとも１つが本発明による化合物を含有する２以上の医薬組成物を該組成物の同時投与に適したキットの形態で簡便に組合せ得ることは、本発明の範囲内にある。
【０２３０】
このように、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２以上の別々の医薬組成物と、前記組成物を別々に保持するための、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤、等の包装に使用される馴染みのブリスターパックである。
【０２３１】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口剤形と非経口剤形を投与することに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与することに、又は別々の組成物を互いに対して増減することに特に適している。服薬履行性を支援するために、キットは、典型的には、投与の指示書を含んで、いわゆるメモリーエイドとともに提供してよい。
【０２３２】
投与量
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の一日投与量は、当然ながら、投与形式に依存する。例えば、経口投与では、静脈内用量より高い一日投与量が求められる場合がある。一日投与量は、単回用量又は分割用量で投与してよい。
【０２３３】
疑念の回避のために言えば、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、緩和的、及び予防的治療への言及が含まれる。
【０２３４】
組合せ
Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターは、特に疼痛の治療において、有用にも、別の薬理活性化合物と、又は２以上の他の薬理活性化合物と組み合わせてよい。例えば、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーター、特に、上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体は、以下より選択される１以上の薬剤との組合せにおいて、同時的、連続的、又は別々に投与することができる：
・代わりのＮａｖ１．７チャンネルモジュレーター、例えば、本発明の１以上の代わりの化合物、またあるいは、ＷＯ２００９／０１２２４２に開示される化合物；
・Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示されるもの）；又はＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示されるもの、より特別には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）のような、代わりのナトリウムチャネルモジュレーター；
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性のある化合物のような、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物、特に、ＷＯ２００８／０４７２２９に開示される化合物、より特別には、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ＰＧＥｓ−１の阻害剤である化合物；
・オピオイド鎮痛薬、例、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、又はペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニザール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、又はゾメピラク；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、又はチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルサイクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタクアロン、又はジクロラルフェナゾンのような鎮静薬；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフレナジン；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）又はその代謝産物、デキストルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネ及びデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサン、又はペルジンフォテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝が含まれる）；
・α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル、又は４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジニル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチン、又はノルトリプチン；
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート、又はバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタンのような神経弛緩薬；
・バニロイド受容体アゴニスト（例、レジンフェラトキシン）又はアンタゴニスト（例、カプサゼピン）；
・プロプラノロールのようなβ−アドレナリン作動薬；
・メキシレチンのような局所麻酔薬；
・デキサメサゾンのようなコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタンのような、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）のような５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、又はニコチンのような、コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドのようなＰＤＥＶ阻害剤；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸のような、α２δリガンド；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物のデスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物のデスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドンのような、セロトニン再取込み阻害剤；
・マプロチリン、ロフェラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））のような、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特に、レボキサチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物のＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンのような、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィドのような、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド又は４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸のような、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）又はＤＰＣ−１１８７０のような、ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、又は２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
・リドカインのようなナトリウムチャネルブロッカー；
・オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【０２３５】
このような組合せは、療法において、相乗活性が含まれる、有意な利点を提供する。
【０２３６】
例えば、特別な疾患又は状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合がある以上、そのうちの少なくとも１つが本発明による化合物を含有する２以上の医薬組成物を該組成物の同時投与に適したキットの形態で簡便に組合せ得ることは、本発明の範囲内にある。
【０２３７】
このように、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２以上の別々の医薬組成物と、前記組成物を別々に保持するための、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤、等の包装に使用される馴染みのブリスターパックである。
【０２３８】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口剤形と非経口剤形を投与することに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与することに、又は別々の組成物を互いに対して増減することに特に適している。服薬履行性を支援するために、キットは、典型的には、投与の指示書を含んで、いわゆるメモリーエイドとともに提供してよい。
【０２３９】
本発明は、以下が含まれる、いくつかの態様において存在すると理解されよう：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体の製造のための方法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体が医薬的に許容される賦形剤と一緒に含まれる医薬組成物；
（ｉｖ）Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターが適応となる疾患又は状態の治療、特に疼痛の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は互変異性体が医薬的に許容される賦形剤と一緒に含まれる医薬組成物；
（ｖ）医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターが適応となる疾患又は状態を治療する、特に疼痛の治療のための医薬品の製造への使用；
（ｖｉｉ）Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターが適応となる疾患又は状態の治療における使用のための、特に、疼痛の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物；
（ｖｉｉｉ）Ｎａｖ１．７チャンネルモジュレーターが適応となる疾患又は状態をヒトが含まれる哺乳動物において治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量を前記哺乳動物へ投与することが含まれる、前記方法。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物は、いずれも以下に提示する一般法に記載の手順によるか、又は「実施例」セクションと「製造」セクションに記載の具体的な方法によるか、又は当業者の通常の一般知識を利用することによってなされ得る、その常套的な変更によって製造することができる（例えば、「有機化学総説（Comprehensive Organic Chemistry）」Barton and Ollis 監修、エルセヴィエ；「有機変換総説：官能基製造の手引き（Comprehensive Organic Transformations: A guide to Functional Group presentations）」Larock, ジョン・ウィリー・アンド・サンズを参照のこと）。本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための上記方法のあらゆる１以上、加えて、そこで使用するあらゆる新規中間体も含まれる。
【０２４１】
以下の一般法において、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｂ、Ｘ、Ｃ、及びＤは、他に述べなければ、式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【０２４２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料又は既知の中間体を使用して製造することができる。下記に示す合成スキームは、本発明の化合物の製造についての例示の合成経路を提供する。
【０２４３】
本発明による式（Ｉ）の誘導体を製造するときには、その中間体を合成するための工程の最良の順序を常套的に選択することと、この目的の特徴の最良の組合せを提供する中間化合物の形態を選択することが当業者に開かれている。このような特徴には、中間形態の融点、溶解性、加工適性、及び収率と、生成物が単離時に精製され得る、生じる容易さが含まれる。
【０２４４】
当業者は、式（Ｉ）の化合物に達するために、以下に記載の合成工程をどの好適な順序で行ってもよい。
【０２４５】
第一の方法に従って、スキーム１に図解する方法によって、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物より製造することができる。
【０２４６】
【化１３】
0005053459.tif 000015
【０２４７】
ここで、
Ｒａは、好適な保護基、好ましくは、ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、又はエトキシエチルである。
【０２４８】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか又はスキーム８に従って製造することができる。
【０２４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか又はスキーム１１に従って製造することができる。
【０２５０】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、市販されている。
【０２５１】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物より、反応工程（ｉｉｉ）に従って、塩基性反応条件下での塩化スルホニルのＨＮＲａＺでの置換によって製造することができる。典型的な条件は、−７８℃〜周囲温度でのＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラザンを含む。
【０２５２】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物より、反応工程（ｉｉ）に従ってｔ−ブチル又はメトキシメチル又はエトキシエチルジメトキシベンジルのような好適な保護基の塩基性反応条件又は Mitsunobu（光延）条件下での導入によって製造することができる。典型的な条件は、ＴＨＦ中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル及びトリエチルアミン、又は塩化メチレン中のクロロメチルメチルエーテル及びジイソプロピルエチルアミン、又は塩化メチレン中のクロロメチルエチルエーテル及びジイソプロピルエチルアミン、又はＴＨＦ中のジメトキシベンジルアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、及びトリフェニルホスフィンを含む。
【０２５３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物より、反応工程（ｉ）に従って、塩基性反応条件、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、トリエチルアミン、ＮａＯＨ、又はピリジン下での塩化スルホニルの置換によって製造することができる。好ましい条件は、室温で１，４−ジオキサン中のＮａＯＨ又はジクロロメタン中のピリジンを含む。
【０２５４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物より、反応工程（ｉｖ）に従って、室温〜１５０℃までの塩基性反応条件、例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中の炭酸カリウム、ＮＭＰ又はＤＭＦ中の水素化ナトリウム、１，４−ジオキサン及び水又はＤＭＳＯ中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又はＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド下でのフェノール（ＩＩＩ）との芳香族求核置換反応によって製造することができる。好ましい条件は、ＤＭＦ中２当量の炭酸カリウムを９０℃で含む。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物より、反応工程（ｖ）に従って、酸性条件、例えば、ＨＣｌ、ギ酸、又はトリフルオロ酢酸下での好適な脱保護化法によって製造することができる。好ましい方法は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又は純正トリフルオロ酢酸を室温〜５５℃の温度で含む。あるいは、保護基がジメトキシベンジルであれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物より、８０℃のエタノール／水中の重炭酸ナトリウムのような塩基性条件下に、又はエタノール又はトルエンのような適正な溶媒において７０℃を超える温度で加熱して、製造することができる。
【０２５６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物より、反応工程（ｖｉ）に従って、ジフェニルホスホリルアジドを使用するアシルアジドの産生を介するクルチウス転位によって製造することができる。好ましい条件は、ジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンをトルエン中のｔｅｒｔ−ブタノールとともに９０℃で含む。
【０２５７】
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物より、反応工程（ｖｉｉ）に従って、反応工程（ｉｉ）について概説した方法によるか、又はアルデヒドでの還元アミノ化によって製造することができる。典型的な反応条件は、トルエン中のジメトキシベンズアルデヒドを１１０℃で含み、ホウ水素化ナトリウムでの還元を続ける。
【０２５８】
第二の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｖ）の化合物より、スキーム２に図解する方法によって製造することができる。
【０２５９】
【化１４】
0005053459.tif 000016
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物より、スキーム１で上記に記載したような方法工程（ｉｖ）に従う芳香族求核置換反応によって製造することができる。
【０２６１】
第三の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物より、スキーム３に図解する方法によって製造することができる。
【０２６２】
【化１５】
0005053459.tif 000017
【０２６３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０２６４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物より、スキーム１で上記に記載したような方法工程（ｉｖ）に従う芳香族求核置換反応によって製造することができる。好ましい条件は、ＮＭＰ中のＮａＨを０℃で含む。
【０２６５】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物より、方法工程（ｖｉｉ）に従う還元反応、例えば、水素化、好適な金属還元、又は亜ジチオン酸ナトリウムの使用によって製造することができる。好ましい条件は、エタノール／水中の鉄の存在下に塩化カルシウム又は塩化アンモニウムを含む。
【０２６６】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物より、方法工程（ｖｉｉｉ）に従って、サンドマイヤー（Sandmeyer）反応によって製造することができる。典型的な条件は、ＨＣｌ、酢酸、及び水中の亜硝酸ナトリウムを含み、酢酸中の二酸化イオウと塩化銅を０℃で続ける。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物より、方法工程（ｉ）に従う反応によって、スキーム１で上記に記載したような、塩化スルホニルの塩基性反応条件下での式（ＩＸ）の化合物での置換によって製造することができる。
【０２６８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物より、方法工程（ｉｉｉ）及び（ｖ）に従う反応によって、スキーム１で上記に記載したような、塩化スルホニルの塩基性反応条件下での式（ＶＩＩ）の化合物での置換に続く好適な脱保護化工程によって製造することができる。
【０２６９】
第四の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｘ）の化合物より、スキーム４に図解する方法によって製造することができる。
【０２７０】
【化１６】
0005053459.tif 000018
【０２７１】
［図中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆのような好適な脱離基である］。
【０２７２】
式（ＸＶ）の化合物は、市販されている。
【０２７３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物より、方法工程（ｉｘ）に従って、塩化スルホニルのアンモニア又はジメトキシベンジルアミンのような保護化アンモニウム種（これは、後の段階で、当業者に好適な条件下に脱保護化することができる）での置換によって製造することができる。典型的な条件は、メタノール及びＴＨＦ中の７Ｎ  ＮＨ３を室温で含む。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物より、反応工程（ｘ）に従って、Ｚによって記載されるような複素環上の好適な脱離基の塩基性反応条件下での置換によって製造することができる。典型的な条件は、ＤＭＦ中の炭酸カリウムを含む。
【０２７５】
第五の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｘ）の化合物より、スキーム５に図解する方法によって製造することができる。
【０２７６】
【化１７】
0005053459.tif 000019
【０２７７】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物より、方法工程（ｘｉ）に従って、塩化スルホニルのペンタフルオロフェノールでの置換によって製造することができる。典型的な条件は、ジクロロメタン中のペンタフルオロフェノール、又は任意選択的にクロロフェノール中間体とトリエチルアミンを室温で含む。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物より、方法工程（ｉ）に従う反応によって、スキーム１で上記に記載したような、ペンタフルオロフェニルエステルの塩基性反応条件下での式（ＩＸ）の化合物での置換によって製造することができる。
【０２７９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物より、方法工程（ｉｉｉ）及び（ｖ）に従う反応によって、スキーム１で上記に記載したような、ペンタフルオロフェニルエステルの塩基性反応条件下での式（ＶＩＩ）の化合物での置換に続く好適な脱保護化工程によって製造することができる。
【０２８０】
第六の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の化合物より、スキーム６に図解する方法によって製造することができる。
【０２８１】
【化１８】
0005053459.tif 000020
【０２８２】
［図中、ＬＧは、スキーム４に記載のような好適な脱離基である。
【０２８３】
Ｗは、クロスカップリング反応に適した、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、又はハロ亜鉛のような置換／結合されていてもよい金属又はホウ素基、又はクロスカップリング反応に適した基、典型的には、Ｂｒ又はＩであり得る］。
【０２８４】
式（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸ）の化合物は、市販されているか又はスキーム１１に従って製造することができる。
【０２８５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物より、方法工程（ｉｖ）に従って、スキーム１に記載したような、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との芳香族求核置換反応によって製造することができる。
【０２８６】
あるいは、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物より、方法工程（ｘｉｉｉ）及び（ｉｖ）に従って、ＴＭＳ−エタノールとの芳香族求核置換によって製造することができて、典型的な条件は、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを０℃で含み、スキーム１に記載したような、式（ＸＸ）の化合物との芳香族求核置換反応を続ける。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物より、方法工程（ｘｉｉ）及び（ｖ）に従って、好適な触媒系（例、パラジウム又はニッケル）と塩基の存在下に、式（ＸＸＩ）の化合物とのクロスカップリング反応によって製造することができる。典型的には、１．２〜３当量のボロン酸、塩基、及び０．０１〜０．２５当量のパラジウム触媒を有機溶媒中のホスフィンベースのリガンドとともに５０℃〜１００℃の温度で含んでなる、「Suzuki（鈴木）」条件を使用する。好ましい条件は、ＤＭＦ／水又はＤＭＥ／水中のボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を８０℃で含み、スキーム１に記載したような好適な脱保護化工程を続ける。
【０２８８】
第七の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｖ）の化合物より、スキーム７に図解する方法によって製造することができる。
【０２８９】
【化１９】
0005053459.tif 000021
【０２９０】
［図中、Ｗは、置換／結合されていてもよい金属又はホウ素基、又はクロスカップリング反応に適した基、典型的には、スキーム６に記載のように、Ｂｒ又はＩであり得る］。
【０２９１】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物より、方法工程（ｉｖ）に従って、スキーム１に記載したような芳香族求核置換反応によって製造することができる。
【０２９２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物より、方法工程（ｘｉｉ）に従って、スキーム６に記載のような好適な触媒系の存在下に、式（ＸＸ）の化合物とのクロスカップリング反応によって製造することができる。
【０２９３】
第八の方法に従って、式（ＶＩ）の化合物はまた、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物より、スキーム８に図解する方法によって製造することができる。
【０２９４】
【化２０】
0005053459.tif 000022
【０２９５】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０２９６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物より、方法工程（ｘｉｖ）に従って、ベンジルメルカプタンとの芳香族求核置換反応によって製造することができる。典型的な条件は、ＤＭＳＯ中のベンジルメルカプタン及び炭酸セシウムを室温で含む。
【０２９７】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物より、反応工程（ｘｖ）、漂白剤の存在下での酸化方法に従って製造することができる。好ましい条件は、ジクロロメタン中の漂白剤及び４Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を０℃で含む。
【０２９８】
第九の方法に従って、式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物より、スキーム９に図解する方法によって製造することができる。
【０２９９】
【化２１】
0005053459.tif 000023
【０３００】
［図中、Ｗは、置換／結合されていてもよい金属又はホウ素基、又はクロスカップリング反応に適した基、典型的には、スキーム６に記載のように、Ｂｒ又はＩであり得る］。
【０３０１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０３０２】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物より、スキーム１で上記に記載したような方法工程（ｉｖ）に従う芳香族求核置換反応によって製造することができる。
【０３０３】
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物より、方法工程（ｘｖｉ）に従うベンジルメルカプタンとのパラジウム触媒化クロスカップリング反応によって製造することができる。典型的な条件は、１，４−ジオキサン及びジイソプロピルエーテル中のベンジルメルカプタン、パラジウムジベンジリデンアセトン、及びキサントホスを還流で含む。
【０３０４】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物より、スキーム８で記載したような方法工程（ｘｖ）に従う酸化反応によって製造することができる。
【０３０５】
第十の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｘ）の化合物より、スキーム１０に図解する方法によって製造することができる。
【０３０６】
【化２２】
0005053459.tif 000024
【０３０７】
［図中、ＵとＶは、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、等のような、あらゆる好適な環前駆体である］。
【０３０８】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、市販されている。
【０３０９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応工程（ｉ）に従って、スキーム１に記載のような塩基性反応条件下での塩化スルホニルの式（ＸＸＩＸ）の化合物での置換によって製造することができる。典型的な条件は、アセトン及び水中の水酸化ナトリウムを室温で含む。
【０３１０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物より、方法工程（ｘｖｉｉ）に従う環化反応によって製造することができる。典型的な条件は、ＤＭＦＤＭＡ、オルトギ酸トリメチル、又はグリコアルデヒドのような好適な求電子試薬の存在下に１２０℃で加熱することを含む。
【０３１１】
第十一の方法に従って、式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＸＸＸ）の化合物より、スキーム１１に図解する方法によって製造することができる。
【０３１２】
【化２３】
0005053459.tif 000025
【０３１３】
式（ＸＸＸ）の化合物は、市販されているか又は当業者に知られた方法より合成することができる。
【０３１４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物より、スキーム１１に図解される方法によって製造することができる。Ｃが芳香族複素環式基である場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１が、カルボン酸、エステル、アルデヒド、一級カルボキサミド、アミン、ヒドラジン、オキシム、ニトリル、ヒドロキシルアミン、アセチル、フラン、ジアルキルアミノプロプ−２−エン−１−オン、セミカルバゾン、ジイミン、アルキン、又は酸クロリドのような基である式（ＸＸＸ）の化合物より、文献に記載の方法を使用して生成することができる。このような文献は、「複素環式化学（Heterocyclic Chemistry）」J. A. Joule and K. Mills（Blackwell Science）；「複素環式化学の手引き（Handbook of Heterocyclic Chemistry）」A. R. Katritzky and A. F. Pozharskii（ペルガモン）；「複素環の化学：構造、反応、合成、及び応用（The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses and Applications）」T. Eicher and S. Hauptmann（Wiley-VCH）；複素環式化学（Heterocyclic Chemistry）」T. L. Gilchrist（Addison Wesley Longman）といった教科書に記載及び引用されている。
【０３１５】
あるいは、Ｒ１は、クロスカップリング反応に適した、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、又はハロ亜鉛のような置換されていてもよい金属又はホウ素基、又はクロスカップリング反応に適した基、典型的には、Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌであり得る。典型的な「Suzuki（鈴木）」条件は、１．２〜３当量のボロン酸、塩基、及び０．０１〜０．２５当量のパラジウム触媒を有機溶媒中のホスフィンベースのリガンドとともに５０℃〜１００℃の温度で含む。典型的な「Stille（スティレ）」条件は、１〜１．５当量のスタンナン、２〜３当量のフッ化セシウム、０．０１〜０．２５当量のパラジウム触媒、及び０．１〜０．２５当量のヨウ化銅（Ｉ）である。
【０３１６】
スキーム１２
第十二の方法に従って、式（ＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の化合物より、スキーム１２に図解する方法によって製造することができる。
【０３１７】
【化２４】
0005053459.tif 000026
【０３１８】
［図中、
ＬＧは、スキーム４に記載のような好適な脱離基である。
【０３１９】
Ｒ１は、スキーム１１に記載されている］。
【０３２０】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物より、方法工程（ｉｖ）に従って、スキーム１に記載のような、式（ＸＸＸ）の化合物との芳香族求核置換反応によって製造することができる。
【０３２１】
あるいは、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物より、方法工程（ｘｉｉｉ）及び（ｉｖ）に従って、ＴＭＳ−エタノールとの芳香族求核置換によって製造することができて、典型的な条件は、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを０℃で含み、スキーム１に記載のような、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物との芳香族求核置換反応を続ける。
【０３２２】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物より、スキーム１１に記載の標準法に従って製造することができる。
【０３２３】
第十三の方法に従って、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｖ）の化合物より、スキーム１３に図解する方法によって製造することができる。
【０３２４】
【化２５】
0005053459.tif 000027
【０３２５】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物より、方法工程（ｉｖ）に従って、スキーム１に記載のような芳香族求核置換反応によって製造することができる。
【０３２６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物より、スキーム１１に記載の方法に従って製造することができる。
【０３２７】
芳香族求核置換反応においてＲ１−Ｘ−Ｂ−ＯＨを使用する、スキーム１２及び１３に記載の方法はまた、スキーム３、４、及び５に記載の方法によって（Ｉ）を合成するためのＣ−Ｘ−Ｂ−ＯＨの代わりに使用することができる。
【０３２８】
第十四の方法に従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、Ｃが、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、又はＡｒであるときに、Ｃ上の置換基を変化させるＣのさらなる反応を介して修飾することができる。１例として、Ｃが一級若しくは二級のアミノ官能基を含有するとき、単純なアルキル化又は還元アルキル化の手順により、さらなる置換を行うことができる。還元アルキル化に好ましい条件には、テトラヒドロフラン中のアルキルアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、及び酢酸が室温で含まれる。さらなる例としては、Ｃがクロロピリジルであるとき、アミノ又はアルコキシ官能基による求核置換を介してさらなる置換が可能である。
【０３２９】
第十五の方法に従って、ＣがＨｅｔ２であるときの式（ＩＩＩ）の化合物は、さらに修飾されて、Ｃを異なるＨｅｔ２へ変換することができる。１例として、Ｃがフランであるとき、トリフル酸亜鉛のようなルイス酸触媒の存在下でのアザジカルボン酸エステルとの反応を伴うディールス・アルダー反応により、二環系の付加物を生じる。例えば、酸（酢酸のような）又は塩基（水酸化ナトリウムのような）でのエステル加水分解は、脱カルボキシル化及び脱水をもたらして、ピリダジンを生じる。
【０３３０】
第十六の方法：
【０３３１】
【化２６】
0005053459.tif 000028
【０３３２】
に従って、市販されているか又は文献に知られている式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、典型的には、０℃でクロロホルム中のクロロスルホン酸で処理してから周囲温度へ温めて、式（ＶＩ）の化合物を得る。
【０３３３】
上記の一般法を参照すれば、当業者には、保護基が存在する場合に、これらが同様の性質の他の保護基と概して相互交換可能であることが容易に理解されよう。例えば、スルホンアミドがｔｅｒｔ−ブチル又はジメトキシベンジル基で保護化されていると記載される場合、これは、どの好適なスルホンアミド保護基でも容易に相互交換可能であろう。好適な保護基については、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T. Greene and P. Wuts 著（第3版、1999、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）に記載されている。
【０３３４】
本発明はまた、上記に定義されるような新規の中間化合物、そのすべての塩、溶媒和物、及び複合体と、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるようなその塩のすべての溶媒和物及び複合体に関する。本発明には、上記分子種のすべての多形とその晶癖が含まれる。
【０３３５】
「実施例」及び「製造」
以下の実験の詳細は、式（Ｉ）のある化合物が製造され得る方法を具体的に例解する。すべての実施例は、参考例として示されなければ、式（Ｉ）の化合物である。「製造」は、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体である。
【０３３６】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての事例で、仮説構造と一致していた。特徴となる化学シフト（δ）を、主要ピークの表記への慣用の略語を使用して、テトラメチルシランからの下方磁場として百万分率で示す：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。
【０３３７】
質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。関連するとき、そして他に述べなければ、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ及び７９Ｂｒについてのｍ／ｚデータを提供する。
【０３３８】
共通の溶媒について以下の略語を使用した：ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。「アンモニア」は、０．８８の比重を保有する、アンモニアの濃縮水溶液を意味する。
【０３３９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合、それは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、化合物が移動した距離をＴＬＣプレート上の溶媒フロントが移動した距離で割ったものである。
【０３４０】
化合物をＨＰＬＣによって精製する場合、以下の方法を使用する：
分取用逆相ＨＰＬＣ法：
ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２５０ｘ３０ｍｍ  １５ミクロン  Ｃ１８カラム。４０ｍＬ／分。勾配：２５分にわたり８５％  Ａ〜１００％  Ｂ。溶媒Ａ：７８００  水／２００  アセトニトリル／８  トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：７２００  アセトニトリル／８００  水／８  トリフルオロ酢酸。２５４ｎｍ  ＵＶ検出。
【０３４１】
ｂ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  １００ｘ２１．２ｍｍ  １０ミクロン  Ｃ１８カラム。２０ｍＬ／分。勾配：２５分にわたり８５％  Ａ〜１００％  Ｂ。溶媒Ａ：７８００  水／２００  アセトニトリル／８  トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ：７２００  アセトニトリル／８００  水／８  トリフルオロ酢酸。２５４ｎｍ  ＵＶ検出。
【０３４２】
「実施例」及び「製造」のある化合物は、自動化分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムでは、逆相ＨＰＬＣ条件であった。１ｍＬのＤＭＳＯに溶かして試料を処理した。化合物の性質と予備分析の結果に依って、周囲温度での酸性条件又は塩基性条件のいずれかの下で精製を実施した。酸性での実行は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ５０ｍｍ，５μｍ）で行って、塩基性での実行は、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ５０ｍｍ，５μｍ）で行ったが、いずれも Waters 製である。１８ｍＬ／分の流速を移動相Ａ：水＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）及びＢ：アセトニトリル＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性の実行では、調整剤はギ酸であり、塩基性の実行では、調整剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  バイナリーＬＣポンプにより、移動相を５％  Ｂの組成で１分間供給してから、６分にわたり５％〜９８％  Ｂで実行して、９８％  Ｂで２分のホールドを続けた。
【０３４３】
検出は、２２５ｎｍで設定したＷａｔｅｒｓ  ２４８７デュアル波長吸光度検出器に続いて直列のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器とＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析計を並行して使用して実施した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤは、３０℃で、１．６Ｌ／分の窒素供給で設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳは、以下の変数で調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  キャピラリー電圧：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー電圧：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１５０〜９００Ｄａ
画分採取は、ＭＳとＥＬＳＤの両方によって起動した。
【０３４４】
品質管理分析は、分取法に関連しない（orthogonal）ＬＣＭＳ法を使用して実施した。酸性での実行は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ）で行って、塩基性での実行は、Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ）で行ったが、いずれも Waters 製である。１．５ｍＬ／分の流速を移動相Ａ：水＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）及びＢ：アセトニトリル＋０．１％調整剤（ｖ／ｖ）で使用した。酸性の実行では、調整剤はギ酸であり、塩基性の実行では、調整剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５  バイナリーＬＣポンプにより、３分にわたり５％〜９８％  Ｂの勾配溶出を実行して、９５％  Ｂで１分のホールドを続けた。検出は、２２５ｎｍで設定したＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ  ２４８８検出器に続いて直列のＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器とＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４方向ＭＵＸ質量分析計を並行して使用して実施した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤは、３０℃で、１．６Ｌ／分の窒素供給で設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳは、以下の変数で調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  キャピラリー電圧：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー電圧：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時間
ソース温度：１５０℃
スキャン範囲：１６０〜９００Ｄａ
他に述べなければ、ＬＣＭＳ条件は、以下に示す条件の１つに従って実行した：
６分ＬＣ−ＭＳ勾配及び機器条件
酸性での実行：
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５０ｘ４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分にわたり９５〜５％  Ａ、１分ホールド、１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
２分のＬＣ−ＭＳ勾配及び機器条件
酸性での実行：
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相  Ｆｏｒｔｉｓ  Ｐａｃｅ  ２０ｘ２．１ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．８分にわたり７０〜２％  Ａ、０．２分ホールド、１．８ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
Ｃ１８  ３０分の方法：ＬＣ−ＭＳ勾配及び機器条件
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸
Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８相  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０ｘ４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：１８分にわたり９８〜２％  Ａ、２分ホールド、１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
フェニルヘキシル３０分の方法：ＬＣ−ＭＳ勾配及び機器条件
Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：メタノール中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  フェニルヘキシル  １５０ｘ４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：１８分にわたり９８〜２％  Ａ、２分ホールド、１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃。
【０３４５】
本明細書において、他に示さなければ：
ＡｃＯＨは、酢酸を意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味し；
ＤＡＢＣＯは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味し；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；塩化メチレンを意味し；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味し；
ＤＭＢは、ジメトキシベンジルを意味し；
ＤＭＥは、ジメトキシルエタンを意味し；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
ＤＭＦＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意味し；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し；
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を意味し；
ＨＣｌは、塩酸を意味し；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ヒューニッヒ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを意味し；
ＫＯＨは、水酸化カリウムを意味し；
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し；
ＮａＨは、水素化ナトリウムを意味し；
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムを意味し；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを意味し；
ＮＨ３は、アンモニアを意味し；
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンを意味し；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウムテトラキスを意味し；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し；
ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩を意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；そして
ＴＭＳは、トリメチルシリルを意味する。
【実施例】
【０３４６】
実施例１
３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４７】
【化２７】
0005053459.tif 000029
【０３４８】
方法Ａ
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、０．０６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液へ４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（製造８８Ａ，０．０７２ｇ，０．０００３７モル）を加えた。これを室温で１０分間撹拌した。この混合物へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，０．１０３ｇ，０．０００３６２モル）を加えて、生じる混合物を３時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で冷まして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノールの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS Rt = 1.50 分。MS m/z 457.0 [MH]+。
【０３４９】
実施例２
２−フルオロ−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【０３５０】
【化２８】
0005053459.tif 000030
【０３５１】
方法Ｂ
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、０．０２６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液へ２−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェノール（０．０８３０ｇ，０．０００４３４モル）を加えた。これを２０℃で１０分間撹拌してから、氷水浴において５℃へ冷やした。この混合物へＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６２，０．１５１ｇ，０．０００４５４モル）を加えて、この反応物をそのまま室温へゆっくり温めた。１６時間撹拌後、この反応物を水で冷まして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ，０．０６モル）で処理した。３０分間撹拌後、この反応物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS Rt = 1.54 分。MS m/z 447.8 [MH]+。
【０３５２】
実施例３
３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５３】
【化２９】
0005053459.tif 000031
【０３５４】
方法Ｃ
水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、５２ｍｇ，０．００１３モル）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液へ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（製造９２Ａ，１７６ｍｇ，０．００１０１モル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として加えて、この混合物を１５分間撹拌した。これへＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジフルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（製造６０，３５０ｍｇ，０．００１０５モル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として加えた。生じる橙色の溶液を８０℃で３日間加熱した。冷却後、この反応物を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、澄明なオイルを得た。これをトリフルオロ酢酸（３ｍＬ，０．０４モル）に溶かして、５０℃まで２４時間加熱した。冷却後、この反応物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS Rt = 1.49 分。MS m/z 430.9 [MH]+。
【０３５５】
実施例４
３−シアノ−４−［（４’−イソプロポキシ−２’−メチルビフェニル−２−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０３５６】
【化３０】
0005053459.tif 000032
【０３５７】
方法Ｄ
４’−イソプロポキシ−２’−メチル−ビフェニル−２−オール（製造３７，５１ｍｇ，０．２１２ミリモル）及びＫＯＨ（１７．８ｍｇ，０．３１８ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，３０ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌して、続けて６０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物へ２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（５ｍｌ）を加えて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）への抽出を続けた。有機層を採取し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空で濃縮して粗製化合物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）を使用してこれを精製して、表題化合物を得た。LCMS Rt = 3.38 分。MS m/z 507 [MH]+。
【０３５８】
実施例５
３−シアノ−４−［（５−フルオロ−３’−イソプロポキシビフェニル−２−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０３５９】
【化３１】
0005053459.tif 000033
【０３６０】
方法Ｅ
４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４４，７２．６ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液へ３−イソプロポキシフェニルボロン酸（４０ｍｇ，０．２２５ミリモル）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（８．１０ｍｇ，０．００７ミリモル）、及び炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．２２５ｍＬ，０．４５ミリモル）を加えた。この反応物を１００℃まで一晩加熱した。室温へ冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、有機物をジクロロメタン（３ｘ３ｍＬ）へ抽出した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。LCMS Rt = 2.46 分。MS m/z 511 [MH]+。
【０３６１】
実施例６
３−シアノ−４−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０３６２】
【化３２】
0005053459.tif 000034
【０３６３】
方法Ｆ
２−シクロプロピル−４−フルオロフェノール（ＵＳ２００５２４５５１９，６０ｍｇ，０．４ミリモル）及び炭酸カリウム（８２．９ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，５７ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。この反応物を８０〜１００℃まで一晩加熱した。冷やした反応物へ飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンを加えて、有機物をジクロロメタン（３ｘ３ｍｌ）へ抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、分取用ＨＰＬＣを使用してこれを精製した。LCMS Rt = 2.29 分。MS m/z 417 [MH]+。
【０３６４】
実施例９５
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３６５】
【化３３】
0005053459.tif 000035
【０３６６】
方法Ｇ
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のオキサゾール−２−イルアミン（１４ｍｇ，０．１６９ミリモル）へトリエチルアミン（３８μｌ，０．２７ミリモル）を加えて、５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の塩化４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホニル（製造５５，５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をゆっくり加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、この反応物を酢酸エチルへ３回抽出し、有機層を採取し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して粗製の残渣を得て、分取用ＨＰＬＣを使用してこれを精製した。LCMS Rt = 3.17 分。MS m/z 418 [MH]+。
【０３６７】
実施例９６
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６８】
【化３４】
0005053459.tif 000036
【０３６９】
方法Ｈ
１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中の３−メトキシ−［１，２，４］−チアジアゾール−５−イルアミン（２７ｍｇ，０．２０３ミリモル）へ水（０．２５ｍｌ）中のＮａＯＨ（８ｍｇ，０．２０３ミリモル）を加えて、周囲温度で５分間撹拌した。１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の塩化４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホニル（製造５５，５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をゆっくり加えて、撹拌を周囲温度で一晩続けた。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ，０．２ｍｌ）を加えてから、飽和塩水（２ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を採取し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮して粗製の残渣を得て、分取用ＨＰＬＣを使用してこれを精製した。
【０３７０】
LCMS Rt = 2.49 分。MS m/z 464.9 [MH]+。
【０３７１】
実施例９７
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０３７２】
【化３５】
0005053459.tif 000037
【０３７３】
方法Ｉ
ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中のチアゾール−４−イルアミン（２０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＤＡＢＣＯ（３４ｍｇ，０．２９７ミリモル）へＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中の塩化４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホニル（製造５５，５０ｍｇ，０．１４ミリモル）を滴下して、この不均質な混合物を一緒に７０℃で２４時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮して、残渣をメタノール（５ｍｌ）に取り、チャコールのパッドとＣｅｌｉｔｅＴＭに通過させて、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗製の残渣を得て、分取用ＨＰＬＣを使用してこれを精製した。LCMS Rt = 3.72 分。MS m/z 433.9 [MH]+。
【０３７４】
実施例９８
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３７５】
【化３６】
0005053459.tif 000038
【０３７６】
方法Ｊ
３−イソプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン（２８ｍｇ，０．１９４ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）撹拌溶液へＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１９４μｌ，０．１９４ミリモル）を加えた。４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニルエステル（製造５８，５０ｍｇ，０．０９７ミリモル）を加えて、この反応物を５０℃まで一晩加熱した。この反応物を冷やして真空で濃縮した後で、分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０３７７】
LCMS Rt = 3.88 分。MS m/z 477 [MH]+。
【０３７８】
実施例９９
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−Ｎ−イソチアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０３７９】
【化３７】
0005053459.tif 000039
【０３８０】
方法Ｋ
イソチアゾール−４−イルアミン（４０ｍｇ，０．２９３ミリモル）のピリジン（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液へ塩化４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホニル（製造５５，６０ｍｇ，０．１６ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌを加えて、この反応物をジクロロメタンへ抽出した。有機層を採取し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空で濃縮して粗製の残渣を得て、分取用ＨＰＬＣを使用してこれを精製した。
【０３８１】
LCMS Rt = 3.75 分。MS m/z 434 [MH]+。
【０３８２】
実施例１３４
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−（２−フェノキシフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０３８３】
【化３８】
0005053459.tif 000040
【０３８４】
方法Ｌ
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（製造５２，０．２ミリモル，６３．５ｍｇ）及び２−フェノキシフェノール（７４ｍｇ，０．４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液へＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ，０．６ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液へ注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空での蒸発を続けて粗製の残渣を得て、分取用ＨＰＬＣを使用してこれを精製して、表題化合物を得た。
【０３８５】
LCMS Rt = 3.66 分。MS m/z 484 [M35ClH]+, 486 [M37ClH]+。
【０３８６】
実施例１７０
４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３８７】
【化３９】
0005053459.tif 000041
【０３８８】
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造４６，５００ｍｇ，０．００１７６モル）、４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（製造８９，３７０ｍｇ，０．００１７７モル）、及び炭酸カリウム（７００ｍｇ，０．００２８７モル）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に８０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を冷やして酢酸エチル（１５０ｍＬ）と塩酸水溶液（２モル濃度の８０ｍＬ）の間で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、橙色の固形物を得た。この固形物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物（６８０ｍｇ）を橙色の粉末として得た。
【０３８９】
LCMS = 1.40 分。MS m/z = 472 [M35ClH]+。
【０３９０】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.10 (d, 1H)。
【０３９１】
実施例２７９
４−［４−（２−ｔｅｒｔブチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９２】
【化４０】
0005053459.tif 000042
【０３９３】
方法Ｍ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，３０ミリモル）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（製造１９０，８９ｍｇ，０．３１ミリモル）及び炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９４ミリモル）の混合物へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造４６，８９ｍｇ，０．３１ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して粗生成物を得て、これを自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜８０％酢酸エチル）より精製した。１１４ｍｇ（６６％）の生成物を白色の固形物として得た。LCMS Rt = 1.80 分。MS m/z  548 [MH]+。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.46 (s, 9H), 6.73 (s, 1H), 6.92 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 及び 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.95 (s, br, 1H)。
【０３９４】
ライブラリープロトコール１
【０３９５】
【化４１】
0005053459.tif 000043
【０３９６】
フェノール（１００マイクロモル）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液へＮａＨ（オイル中６０％分散液、８ｍｇ，２００マイクロモル）を加えて、この反応物を３０℃で１時間振り混ぜた。この反応混合物を５℃へ冷やして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６０，１００マイクロモル）のジメチルスルホキシド（１００μｌ）溶液を加えて、７０℃での振り混ぜを１６時間続けた。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、純粋な中間体を得た。この中間体へ１ｍｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（１：７）を加えて、この反応物を３０℃で１時間振り混ぜた。この反応物を真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３９７】
以下のさらなる実施例は、必要な場合に適正な出発材料を代用して、教示した実験条件へ通常の一般知識によって適正な変更を加えて、一般法（上記に記載のような）と方法Ａ〜Ｍ（実施例１〜６、９５〜９９、１３４、及び２７９とライブラリープロトコール１について記載のような）に類似して製造することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、摩砕、又は分取用ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施した。
【０３９８】
【表２−１】
0005053459.tif 000044
【０３９９】
【表２−２】
0005053459.tif 000045
【０４００】
【表２−３】
0005053459.tif 000046
【０４０１】
【表２−４】
0005053459.tif 000047
【０４０２】
【表２−５】
0005053459.tif 000048
【０４０３】
【表２−６】
0005053459.tif 000049
【０４０４】
【表２−７】
0005053459.tif 000050
【０４０５】
【表２−８】
0005053459.tif 000051
【０４０６】
【表２−９】
0005053459.tif 000052
【０４０７】
【表２−１０】
0005053459.tif 000053
【０４０８】
【表２−１１】
0005053459.tif 000054
【０４０９】
【表２−１２】
0005053459.tif 000055
【０４１０】
【表２−１３】
0005053459.tif 000056
【０４１１】
【表２−１４】
0005053459.tif 000057
【０４１２】
【表２−１５】
0005053459.tif 000058
【０４１３】
【表２−１６】
0005053459.tif 000059
【０４１４】
【表２−１７】
0005053459.tif 000060
【０４１５】
【表２−１８】
0005053459.tif 000061
【０４１６】
【表２−１９】
0005053459.tif 000062
【０４１７】
以下のさらなる実施例は、必要な場合に適正な出発材料を代用して、示したスキーム及び条件によって教示される実験条件と通常の一般知識へ適正な変更を加えて、上記に記載の一般スキーム、ライブラリープロトコール１及び２（上記及び下記に記載のような）、及び方法Ａ〜Ｍ（上記の実施例１〜６、９５〜９９、１３４、１７０、及び２７９に記載のような）、又は提示される完全に記載された他の実験条件のいずれにも類似して製造することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、摩砕、又は分取用ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施した。
【０４１８】
ライブラリープロトコール２
フェノール（６０マイクロモル）へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造３０１，６００μＬにつき４０マイクロモル）の調製済みジメチルスルホキシド溶液の６００μＬを加えた。炭酸カリウム（１６．６ｍｇ，１２０マイクロモル）を加えて、この混合物を９０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４１９】
【表３−１】
0005053459.tif 000063
【０４２０】
【表３−２】
0005053459.tif 000064
【０４２１】
【表３−３】
0005053459.tif 000065
【０４２２】
【表３−４】
0005053459.tif 000066
【０４２３】
【表３−５】
0005053459.tif 000067
【０４２４】
【表３−６】
0005053459.tif 000068
【０４２５】
【表３−７】
0005053459.tif 000069
【０４２６】
【表３−８】
0005053459.tif 000070
【０４２７】
【表３−９】
0005053459.tif 000071
【０４２８】
【表３−１０】
0005053459.tif 000072
【０４２９】
【表３−１１】
0005053459.tif 000073
【０４３０】
【表３−１２】
0005053459.tif 000074
【０４３１】
【表３−１３】
0005053459.tif 000075
【０４３２】
【表３−１４】
0005053459.tif 000076
【０４３３】
【表３−１５】
0005053459.tif 000077
【０４３４】
【表３−１６】
0005053459.tif 000078
【０４３５】
【表３−１７】
0005053459.tif 000079
【０４３６】
【表３−１８】
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【０４３７】
【表３−１９】
0005053459.tif 000081
【０４３８】
【表３−２０】
0005053459.tif 000082
【０４３９】
【表３−２１】
0005053459.tif 000083
【０４４０】
【表３−２２】
0005053459.tif 000084
【０４４１】
【表３−２３】
0005053459.tif 000085
【０４４２】
【表３−２４】
0005053459.tif 000086
【０４４３】
実施例５８７
４−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−フルオロフェノキシ］−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
【０４４４】
【化４２】
0005053459.tif 000087
【０４４５】
上記からの実施例５８７は、以下のように製造することができる。
【０４４６】
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド（製造２１７，１００ｍｇ，０．１４６ミリモル）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３５．４ｍｇ，０．１６１ミリモル）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１７．３ｍｇ，０．０１５ミリモル）、及び炭酸セシウム（１４３ｍｇ，０．４３８ミリモル）を２５ｍｌ丸底フラスコへ入れて、窒素（ｘ３）でパージした。これへ新鮮な脱気１，４−ジオキサン（４ｍｌ）と新鮮な脱気水（１ｍｌ）を加えて、この容器を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後で、ＩＳＯＬＵＴＥＴＭＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）上へロードした。このカートリッジをメタノール（５０ｍｌ）に続いてアンモニア（メタノール中２Ｍ，５０ｍｌ）で洗浄した。この塩基性の洗液を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした。この溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて、この溶液を室温で１８時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶かして、ＩＳＯＬＵＴＥＴＭＰＥ−ＡＸカートリッジ（５ｇ）上へロードした。このカートリッジをメタノール（３カラム容量）に続いてギ酸（メタノール中２％溶液、３カラム容量）で洗浄した。この酸性の洗液を真空で濃縮して粘稠な黄色の固形物を得て、これをジクロロメタンに摩砕して、表題化合物を白色の固形物として得た。収量２８ｍｇ，３８％。
【０４４７】
LCMS Rt = 2.04 分。MS m/z 502 [M35ClH]+
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.35 (b s, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H)。
【０４４８】
実施例６５５
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０４４９】
【化４３】
0005053459.tif 000088
【０４５０】
上記からの実施例６５５は、以下のように作製することができる。４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２３１，３８ｍｇ，０．１２２ミリモル）及び炭酸カリウム（５０．６ｍｇ，０．３６６ミリモル）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液へ［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造４５３，５０ｍｇ，０．１２２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後で、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を飽和クエン酸（水）溶液でｐＨ４へ酸性化して、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］スルホニル｝−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色のフォームとして得た。これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２００μｌ）を加えて、反応物を室温で１６時間撹拌した後で、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を得た。
【０４５１】
LCMS Rt = 1.05 分。MS m/z 502 [M35ClH]+。
【０４５２】
実施例７８２
４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４５３】
【化４４】
0005053459.tif 000089
【０４５４】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２０５，６２４ｍｇ，２．１２ミリモル）、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造４６，５００ｍｇ，１．７６ミリモル）、及び炭酸カリウム（７３２ｍｇ，５．３０ミリモル）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中に５０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、この混合物を塩酸（２Ｍ水溶液、１００ｍｌ）中へ滴下して注いだ。この混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿を濾過して、メタノール（１０ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を塩化水素（ジオキサン中４Ｍ，２ｍｌ）で処理した。次いで、この混合物を室温で６０時間以上撹拌した。この混合物を真空で蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶かした。この黒色の溶液をＩＳＯＬＵＴＥＴＭＳＣＸカートリッジに通過させた。このカートリッジをメタノール（１００ｍｌ）に続いてアンモニア（メタノール中２Ｍ）で溶出させた。この黒ずんだアンモニア溶液を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５／５，５ｍｌ）に溶かして、シリカのパッドに通過させた。この溶液を真空で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（勾配１：０〜１：９，容量による）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。真空での濃縮によって、表題化合物を白色の固形物として得た。収量：４２７ｍｇ，５３％。
【０４５５】
LCMS Rt = 2.26 分。MS m/z 458 [M35ClH]+。
【０４５６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.87 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.87 (m, 3H), 8.12 (br. s, 1H), 8.23 (d, 1H), 12.83 (br. s, 1H), 13.08 (br. s, 1H)。
【０４５７】
実施例７８３
３−シアノ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４５８】
【化４５】
0005053459.tif 000090
【０４５９】
上記の方法Ｆを使用して、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（製造５３３，５０．０ｍｇ，０．２０ミリモル）と３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造４６，５７ｍｇ，０．２０ミリモル）を使用して、表題化合物を製造した。ジクロロメタン：酢酸エチル（勾配８：２〜２：８，容量による）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって生成物を精製して、表題化合物（９８ｍｇ，収率９７％）を得た。
【０４６０】
LCMS Rt = 1.47 分。MSm/z 522 [MH]+。
【０４６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.64 (br. s, 1H) ppm。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -58.52 (s) ppm。
【０４６２】
実施例７８４
４−（２−アゼチジン−３−イル−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４６３】
【化４６】
0005053459.tif 000091
【０４６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをジメチルスルホキシドに置き換える以外は上記の方法Ｆを使用して、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（製造６５５）と３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２３７）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中に撹拌して、表題化合物を製造した。この粗生成物を真空で濃縮して分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０４６５】
LCMS Rt = 2.47 分。MS m/z 509 [M35ClH]+。
【０４６６】
実施例７８５
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０４６７】
【化４７】
0005053459.tif 000092
【０４６８】
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド（製造２４０，５０ｍｇ，０．０９ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７ｍｇ，０．１４ミリモル）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ，０．００９ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（３０ｍｇ，０．２８ミリモル）をジメチルホルムアミド：水（２：１，１．５ｍｌ）に溶かして、９０℃まで１８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で蒸発させて、茶褐色のオイルを得た。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（収量１２．５ｍｇ，３０％）を得た。
【０４６９】
LCMS = Rt 2.50 分。MS m/z 476 [M35ClH]+。
【０４７０】
実施例７８６
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−［４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０４７１】
【化４８】
0005053459.tif 000093
【０４７２】
４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（製造２１９）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを出発材料として使用して、上記の実施例７８５に使用したのと同じ方法に従って、表題化合物を製造した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を得た。収量７．８ｍｇ，１７％。
【０４７３】
LCMS = Rt 2.45 分。MS m/z 492 [M35ClH]+。
【０４７４】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.63 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.15 (s, 1H)。
【０４７５】
実施例７８７
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０４７６】
【化４９】
0005053459.tif 000094
【０４７７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６４７，１０ｇ，２２．４５ミリモル）、２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（製造２５８，５ｇ，２２．６７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３．７２ｇ，２６．９４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）懸濁液を室温で２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を採取して真空で濃縮して、橙色の残渣を得た。これをジクロロメタン（１４５ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（８．４８ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した後に真空で濃縮して、桃色の残渣を得た。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）に取ると白色のスラリーが形成し、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。濾過により白色の固形物を得て、これを真空で乾燥させ、水と塩酸（１Ｎ水溶液、１．０５当量）中でスラリー化させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を採取して真空で濃縮して、表題化合物を得た。
【０４７８】
LCMS Rt = 1.92 分。MS m/z 496 [M35ClH]+。
【０４７９】
1H NMR (d6-DMSO)：δ 6.95 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 3H), 8.40 (s, 1H)。
【０４８０】
実施例７８８
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０４８１】
【化５０】
0005053459.tif 000095
【０４８２】
水素化ナトリウム（２９ｍｇ，１．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液へＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造２０９，２３９ｍｇ，０．６６１ミリモル）を加えて、３０分間撹拌した。これへ５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造４５３，２０６ｍｇ，０．５０１ミリモル）を加えて、２４時間撹拌した。この時間の後で、ごく少量の生成物が観察されたので、炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３ミリモル）を加えて、反応物を５５℃で３日間加熱した。この反応物を冷やし、酢酸エチルで希釈して、有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（勾配０：１〜１：０、容量による）で溶出させる自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、完全に保護化された生成物を得た。この残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶かして、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、０．０８ｍＬ，０．２ミリモル）と水（０．２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で６時間撹拌してから、５５℃で１６時間加熱した後で、真空で濃縮して、メタノール：ジクロロメタン（勾配０：１〜１：９，容量による）で溶出させる短いシリカゲルカラムに通した。すべての生成物関連画分を合わせ、真空で濃縮し、（気体塩化水素で飽和した）メタノールに溶かして、５０℃で１６時間加熱した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物（３１ｍｇ，収率１２％）を白色の固形物として得た。
【０４８３】
LCMS Rt = 1.72 分。MS m/z 500 [M35ClH]+。
【０４８４】
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 6.85 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.45 (br s, 1H)。
【０４８５】
実施例７８９
２，５−ジフルオロ−４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
【化５１】
0005053459.tif 000096
【０４８７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３６３，１００ｍｇ，０．１４ミリモル）、炭酸カリウム（４８ｍｇ，１．１２ミリモル）、及び１−（エトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造３３７，７０ｍｇ，０．２８ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）懸濁液を脱気して、パラジウムテトラキス（１６ｍｇ，０．０１４ミリモル）を加えた後で、８０℃で１６時間加熱した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて、有機物を分離させて真空で蒸発させて、粗生成物を得た。ジクロロメタン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後で、真空で濃縮した。塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を１６時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６ｍｇ，収率９％）を得た。
【０４８８】
LCMS Rt = 4.23 分。MS m/z 504 [MH]+。
【０４８９】
1H NMR (CD3OD): δ 8.05 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.95-9.10 (m, 3H), 9.70 (m, 2H)。
【０４９０】
実施例７９０
２，５−ジフルオロ−４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０４９１】
【化５２】
0005053459.tif 000097
【０４９２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３６３）とボロン酸エステル：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、上記の実施例７８９に使用したのと同じ方法に従って、表題化合物を製造した。逆相クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物を得た。
【０４９３】
LCMS Rt= 3.98 分。MSm/z 504 [MH]+。
【０４９４】
1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 9.35-9.45 (m, 3H), 10.65 (s, 1H)。
【０４９５】
実施例７９１
４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９６】
【化５３】
0005053459.tif 000098
【０４９７】
４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造３５５）と（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールより、上記の方法Ｅを８５℃で１時間のマイクロ波照射で使用して、表題化合物を製造した。
【０４９８】
LCMS Rt=3.24 分。MS m/z 457 [M35ClH]-。
【０４９９】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.85 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.00 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【０５００】
実施例７９２
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５０１】
【化５４】
0005053459.tif 000099
【０５０２】
Ｎ−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−クロロ−２−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造４１９，１５７ｍｇ，０．２０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）溶液へ塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ，３ｍｌ）を加えた。生じる黄色の溶液を撹拌して、６０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空で除去して、薄黄色の残渣を得た。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（５：９５，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物（５６ｍｇ，収率５９％）を黄色の油状固形物として得た。
【０５０３】
LCMS Rt = 3.09 分。MS m/z 474 [M35ClH]+。
【０５０４】
1H NMR (CD3OD):δ 6.64-6.70 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.50 (br-s, 1H), 7.64 (br-s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)。
【０５０５】
実施例７９３
３−シアノ−４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５０６】
【化５５】
0005053459.tif 000100
【０５０７】
３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（製造７６０，５００ｍｇ，０．８８ミリモル）、１−（エトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造３３７，６００ｍｇ，１．４ミリモル）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（７８ｍｇ，０．０６７ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（４２０ｍｇ，３．９６３ミリモル）を水（４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物に溶かして、Ｎ２下に８５℃まで７時間加熱した。さらなる１−（エトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ０．２３ミリモル）及びパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（１０ｍｇ，０．００８ミリモル）を加えて、この反応物をＮ２下に８５℃で１８時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和塩水溶液（２０ｍＬ）の添加によって冷ました。有機層を採取し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した後で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（ｖ／ｖ／ｖ）１００：０：０〜９５：５：０．５）を使用する精製によって、白色の固形物を得た。これを１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶かしてを室温で４時間撹拌した後で、真空での濃縮とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸（ｖ／ｖ／ｖ）１００：０：０〜９０：１０：１）を使用する精製によって残渣を得て、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に摩砕して、２１０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩としての白色の固形物として得た。
【０５０８】
LCMS Rt = 1.56 分。MS m/z 509 [MH]+。
【０５０９】
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.55 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【０５１０】
実施例７９４
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５１１】
【化５６】
0005053459.tif 000101
【０５１２】
Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造２０９，０．１００ｇ，０．０００２７６モル）、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３３３，０．１１６ｇ，０．０００２５１モル）、及び炭酸カリウム（０．１０４ｇ，０．０００７５３モル）を含有するフラスコへジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０．０ｍＬ）へ注いて、この水性部分を酢酸エチル（４ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をメタノール（５．０ｍＬ）及び塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ，５．０ｍＬ，０．０２０モル）に溶かして、窒素下に１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（勾配９５：５：０．１〜３０：７０：０．１，容量による）で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色のゴムを得た。これをヘプタンで摩砕して、表題化合物（０．０３０ｇ，収率２２％）を白色の粉末として得た。
【０５１３】
LCMS Rt = 3.40 分。MS m/z 501 [M35Cl35ClH]+。
【０５１４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.75 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【０５１５】
実施例７９５
３−シアノ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５１６】
【化５７】
0005053459.tif 000102
【０５１７】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４９７）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルより、上記の方法Ｅを使用して表題化合物を製造した。精製によって、表題化合物を得た。
【０５１８】
LCMS Rt=3.96 分。MS m/z 523 [MH]+。
【０５１９】
1H NMR (CDCl3): δ 3.9 (s, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.9 (m, 1H), 8.05 (m, 3H)。
【０５２０】
実施例７９６
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５２１】
【化５８】
0005053459.tif 000103
【０５２２】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２３１，０．５００ｇ，０．００１４モル）及び炭酸カリウム（０．５７９ｇ，０．００４１９モル）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）溶液へ５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３３３，０．６４４ｇ，０．００１４モル）を加えた。この混合物を窒素下に室温で１．５時間撹拌した後で、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル：ヘプタン（勾配０：１〜３５：６５，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、１．０３ｇの４−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。この材料をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えて、反応物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。メタノール（５．０ｍＬ）を加えて、白色の沈殿を得た。この懸濁混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）で希釈して、室温で１時間撹拌して、白色の固形物を得た。この懸濁液を濾過して、固形物を水とジエチルエーテルで洗浄した。採取した固形物を熱いアセトニトリル及びエタノール（１：１  ｖ／ｖ）より再結晶させて、表題化合物（０．１９２９ｍｇ，収率２７％）を白色の固形物として得た。
【０５２３】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 1.83 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.02 (m, 3H), 3.33 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.29 (br. s, 2H)。
【０５２４】
C19H17Cl2FN4O3S2.0.12C4H10の計算値：C, 45.41; H, 3.51; N, 11.01。実測値: C, 45.19; H, 3.49; N, 11.02。
【０５２５】
実施例７９７
３−シアノ−４−［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５２６】
【化５９】
0005053459.tif 000104
【０５２７】
３−シアノ−４−［２−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４２８，３４５ｍｇ，０．４６ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶かして、室温で３時間撹拌した後で、真空で濃縮した。得られた残渣を、メタノール：ジクロロメタン（勾配０：１〜１：９，容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（１２ｇ  ＳｉＯ２）を使用して精製した。精製した化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物（１４８ｍｇ，３４％一塩酸塩として単離）を白色の固形物として得た。
【０５２８】
LCMS Rt = 1.84 分。MS m/z 507 [MH]+。
【０５２９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 2.25 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【０５３０】
実施例７９８
４−｛２−［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５３１】
【化６０】
0005053459.tif 000105
【０５３２】
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３４０，０．０４ｇ，０．００００６モル）をメタノール（５．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に一部溶かした。この溶液をラネー・ニッケル触媒（３０ｍｍカートリッジ）とともに７０℃でＨ−ＣｕｂｅＴＭに３回通過させ、メタノールで溶出させて、完全な変換を得た。真空での濃縮によって、表題化合物（０．００４ｇ，収率１０％）を無色の固形物として得た。
【０５３３】
LCMS Rt = 1.13 分。MS m/z 527.0 [M35ClH]+。
【０５３４】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.11 (s, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (m, 1H)。
【０５３５】
実施例７９９
３−シアノ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５３６】
【化６１】
0005053459.tif 000106
【０５３７】
亜鉛末（４５８ｍｇ，７．００ミリモル）及び塩化リチウム（２１２ｍｇ，５．００ミリモル）のテトラヒドロフラン懸濁液へジブロモエタン（０．０４３ｍＬ，０．５０ミリモル）を窒素下に加えた。この混合物を７０℃で１０分間加熱した後で、冷やして、クロロトリメチルシラン（０．０１３ｍＬ，０．１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌してから、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０６０ｍｇ，５．００ミリモル）を加えて、撹拌を１８時間続けた。この混合物を、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４２９，１１ｍｇ，０．３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．７ｍｇ，０．０３ミリモル）、及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（２４．６ｍｇ，０．０６ミリモル）の予め（１０分）撹拌したテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）懸濁液へ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）中へ注いだ。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して残渣を得て、これを、ヘプタン：酢酸エチル（１：０〜４：６，容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭシステム残渣を使用して精製した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、メタノール（２０ｍＬ）を加えて、生じる沈殿を濾過して、濾液を真空で濃縮した。この粗製の材料を、分取用ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。
【０５３８】
LCMS Rt = 2.51 分。MS m/z 509 [MH]-。
【０５３９】
実施例８００
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−［２−ピペリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０５４０】
【化６２】
0005053459.tif 000107
【０５４１】
無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の４−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造３１７，５１ｍｇ，０．１５ミリモル）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（製造３４９，５０ｍｇ，０．１ミリモル）、及び炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２０ミリモル）の混合物を５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、表題化合物を淡黄色の濃厚なオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（２１０μＬ，２．７ミリモル）を加えて、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応溶液を真空で濃縮して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５５．３ｍｇ，トリフルオロ酢酸塩として）を白色の粉末として得た。
【０５４２】
LCMS Rt = 1.54 分。MS m/z 548 [M35ClH]+。
【０５４３】
1H NMR (CD3OD): δ 1.94-2.32 (m, 5H), 3.09-3.28 (m, 2H), 3.47-3.63 (m, 2H), 6.97-7.31 (m, 3H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.21(m, 1H)。
【０５４４】
実施例８０１
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５４５】
【化６３】
0005053459.tif 000108
【０５４６】
４−（４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８８，２７０ｍｇ，０．３２１ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かして、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（８５ｍｇ，０．４０ミリモル）に続いてクロロギ酸１−クロロエチル（０．０７ｍｌ，０．６５ミリモル）を加えて、この溶液を室温で４時間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）と１Ｍクエン酸水溶液（２０ｍｌ）の間で分配し、この酢酸エチルを水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて溶媒を真空で除去して、オイルを得た。このオイルをメタノール（１５ｍｌ）に溶かして、５時間還流させた。このメタノールのいくらかを真空で除去して約５ｍｌを残し、沈殿した固形物を濾過によって除去して、濾液をシリカゲル（５ｇ）上へ吸着させて乾燥させた後で、ジクロロメタン中１０〜２５％（ｖ／ｖ）メタノール（１０％（ｖ／ｖ）の０．８８０アンモニア水を含有する）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題化合物（８０ｍｇ）を桃色がかった固形物として得た。
【０５４７】
LCMS Rt = 1.10 分。m/z = 525 [M35ClH]+; 527 [M37ClH]+。
【０５４８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.20 (brs, 3H), 4.22-4.28 (m, 4H), 5.14-5.21 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H)。
【０５４９】
ＣＨＮ分析。一水和物の理論値：C 44.24, H 3.16, N 15.48。実測値：C 44.33/44.19, H 3.22/3.22, N 15.66/15.68。
【０５５０】
実施例８０１  トリフルオロ酢酸塩
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５５１】
【化６４】
0005053459.tif 000109
【０５５２】
実施例８０１のトリフルオロ酢酸塩への代替法を以下に提供する：
３−｛５−［５−クロロ−２−（４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８５０，１４５．４７ｇ，０．１４５５モル）をジクロロメタン（１４５０ｍＬ）に溶かしてから、トリフルオロ酢酸（３５４．７ｍＬ，４．６９モル）を３０分にわたりゆっくり加えた。この桃色の混合物を室温で２時間撹拌してからメタノール（１４５０ｍＬ）を加えて、白色の沈殿を得た。この固形物を濾過して除いて、濾液を真空で濃縮して、オイルを得た。このオイルを少量のメタノールに溶かして、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを撹拌しながらごくゆっくり加えて、決して結晶化しない、油状の分散液を得た。溶媒を真空で除去して、残渣をメタノールに溶かして蒸発させ、これをさらに２回繰り返して、フォームを得た。このフォームをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、濾過して除いて乾燥させて、薄黄色の粉末であるトリフルオロ酢酸塩として表題化合物（１２０ｇ）を得た。
【０５５３】
HPLC Rt = 2.22 分。
【０５５４】
1HNMR (CD3OD) δ 4.50-4.55 (m, 4H), 5.19-5.28 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.24 (s, 1H)。
【０５５５】
実施例８０２
３−シアノ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５５６】
【化６５】
0005053459.tif 000110
【０５５７】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造７１１，５９．７ｍｇ，０．０９１ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。紫色の残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、茶褐色の固形物（３０．７ｍｇ，６７％）を得た。
【０５５８】
LCMS Rt = 3.81 分。MS m/z 505 [MH]+。
【０５５９】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.31 (m, 1H), 9.45 (m, 1H)。
【０５６０】
方法２
実施例８０２のナトリウム塩は、以下のように製造することもできる。
【０５６１】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造７１１，１８．２ｇ，０．０２８モル）のジクロロメタン（１８２ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（９１ｍＬ）を３分にわたり滴下した。この混合物を４５分間撹拌した後で、水（２００ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）を加えた。生じるスラリーを室温で１８時間撹拌した後で、短いシリカのパッド（直径９ｃｍｘ深さ２ｃｍ）に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して有機物を除去した後で、３０分間激しく撹拌しながら、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（９１ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。水層をメチルエチルケトン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、固形の重炭酸ナトリウム（２０ｇ）を加えて、水層／有機層の分離を高めた。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、トルエン（１８０ｍＬ）を加えて、５０℃で真空濃縮／乾燥させた。生じる薄橙色の固形物（１４．７ｇ）を水（１２０ｍＬ）中に室温で１００分間スラリー化した後で、濾過と真空での乾燥によって、表題化合物のナトリウム塩（９．６ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０５６２】
19FNMR (d6-DMSO): δ -60.5 ppm (s)。
【０５６３】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.80-8.00 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０５６４】
実施例８０３
４−［２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５６５】
【化６６】
0005053459.tif 000111
【０５６６】
Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造２０９）と５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造２４７）より、ＨＣｌ（気体）飽和メタノールにおける５５℃で１６時間の加熱を使用して保護基を除去すること以外は上記の方法Ｂを使用して、表題化合物を製造した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を得た。
【０５６７】
LCMS Rt = 1.61 分。
【０５６８】
MS m/z 503 [M37ClH]+, 501 [M35ClH]+。
【０５６９】
1HNMR (d6-DMSO): δ 4.50 (br s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.81 (d, 1H)。
【０５７０】
実施例８０４
４−［４−クロロ−５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５７１】
【化６７】
0005053459.tif 000112
【０５７２】
４−［５−クロロ−２−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−４−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造７２８，１９０ｍｇ，０．２６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，３．６５ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま室温で１６時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）の添加によって冷まして、生じる混合物をそのまま２０分間撹拌した。次いで、層を分離させ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製のオイルを、ジクロロメタン中１〜２０％（ｖ／ｖ）勾配のメタノールを溶出液とするＩＳＣＯＴＭ（５ｇカートリッジ）を使用して精製した。表題化合物（６１ｍｇ．５０％）を白色の固形物として得た。
【０５７３】
LCMS Rt = 4.51 分。MS m/z 477 [M35ClH]+。
【０５７４】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80-8.01 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 13.0 (brs, 1H)。
【０５７５】
実施例８０５
２，５−ジフルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５７６】
【化６８】
0005053459.tif 000113
【０５７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６４７，４４ｍｇ，０．１０ミリモル）、２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造７１２，３４ｍｇ，０．１０ミリモル）、及び炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．４０ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液（５．０ｍｌ）へ注いで、濾過して固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶かして、この溶液へトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。生じる溶液を１６時間撹拌した。この反応混合物へメタノール（５．０ｍｌ）を加えて、ポリマーの固形物を濾過して除いた。濾液を真空で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、１：１  ジクロロメタン：メタノール溶液に次いで１：０．７５：０．２５  ジクロロメタン：メタノール：メタノール中７Ｎアンモニア溶液とともに５ｇ  ＳＣＸＴＭカラムに通過させた。濾液を真空で濃縮して、ＨＰＬＣによって精製した。収量７．３ｍｇ（１４％）。
【０５７８】
LCMS Rt = 2.44 分。MS m/z 516 [MH]+。
【０５７９】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25 (m, 1H), 7.30 (d-d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d-d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【０５８０】
実施例８０６
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−フルオロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０５８１】
【化６９】
0005053459.tif 000114
【０５８２】
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（実施例８１０，４５ｍｇ，０．０８ミリモル）を使用して、以下の実施例８０７と同様にして、表題化合物を製造した。収量１４．５ｍｇ（３４％）。
【０５８３】
LCMS Rt = 2.49 分。m/z 539 [M35ClH]+。
【０５８４】
TLC Rf = 0.5（メチルイソブチルケトン：酢酸：水  ２：１：１）。
【０５８５】
1HNMR (d6-DMSO): δ 2.94 (s, 3H), 4.13-4.58 (m, 4H), 5.20 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)。
【０５８６】
実施例８０７
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛４−フルオロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０５８７】
【化７０】
0005053459.tif 000115
【０５８８】
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド（実施例８０８，２９ｍｇ，０．０５２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で撹拌して、メタノール（０．２ｍｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７（重量／容量）％の０．０１５ｍｌ）を加えて、この反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．１７２ミリモル）を加えて、この溶液を３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチルに溶かして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍｌ）と塩水（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、固形物を得た。分取用ＨＰＬＣを使用してこの化合物を精製して、表題化合物を得た。収量１５．９ｍｇ（５７％）。
【０５８９】
LCMS Rt = 2.38 分。m/z 538 [M35ClH]+。
【０５９０】
1HNMR (CD3OD): δ 4.25 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 7.08 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 11.32 (brs, 1H)。
【０５９１】
実施例８０８
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０５９２】
【化７１】
0005053459.tif 000116
【０５９３】
｛［５−クロロ−４−（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］スルホニル｝１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６８３，１４０ｍｇ，０．１７７ミリモル）より、以下の実施例８０９と同様にして、表題化合物を製造した。収量４２ｍｇ（４２％）。
【０５９４】
LCMS Rt = 1.04 分。m/z 524 [M35ClH]+。
【０５９５】
1HNMR (CD3OD)：δ 4.25 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 7.08 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 11.32 (brs, 1H)。
【０５９６】
実施例８０９
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０５９７】
【化７２】
0005053459.tif 000117
【０５９８】
（｛４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノフェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６７９，２００ｍｇ，０．３２６ミリモル）を１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍｌ）において室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の間で分配した。炭酸水素ナトリウムを加えることによって水層をｐＨ＝７へ中和してから、真空で濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア水（９０：１０：１〜７０：３０：３）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより淡黄色の（buff）粉末（６５ｍｇ）を得て、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕して、表題化合物（５５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
【０５９９】
LCMS Rt = 1.26 分。m/z 513 [M35ClH]+; 515 [M37ClH]+。
【０６００】
NMR (d6-DMSO) δ 3.31 (bs, 2H) 4.04-4.14 (m, 4H), 5.05-5.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)。
【０６０１】
実施例８１０
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６０２】
【化７３】
0005053459.tif 000118
【０６０３】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８１，５００ｍｇ，０．５９４ミリモル）より、上記の実施例８０９と同様にして、表題化合物を製造した。この固形物をメタノールに懸濁させることによって最終精製を実施して、この混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過した（溶けない紫色の固形物を捨てた）。無色の濾液を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、灰白色の固形物を濾過して取って、６０℃の真空で乾燥させて、表題化合物を得た。収量１１３ｍｇ（３４％）。
【０６０４】
LCMS Rt = 1.10 分。m/z 525 [M35ClH]+。
【０６０５】
1HNMR (d6-DMSO): δ  4.27 (m, 4H), 5.23 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.92 (d, 1H) 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H)。
【０６０６】
19FNMR (d6-DMSO) δ74.39 (s, 3F) 106.9 (s, 1F) 116.7 (s, 1F)。
【０６０７】
TLC Rf = 0.5（メチルイソブチルケトン：酢酸：水  2:1:1）。
【０６０８】
実施例８１１
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６０９】
【化７４】
0005053459.tif 000119
【０６１０】
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（実施例８０１，５４ｍｇ，０．１ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）、及び３７（ｗ／ｖ）％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２５ｍＬ，０．３４ミリモル）とともに室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１８時間撹拌した。３７（重量／容量）％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２５ｍＬ，０．３４ミリモル）を加えて、この反応物を１５分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えて、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、固形物を得た。この固形物をメチルイソブチルケトン：酢酸：水（２：１：１）に懸濁させて、シリカカラム（５ｇ）に通して、メチルイソブチルケトン：酢酸：水（２：１：１）で溶出させた。適正な画分を合わせて、真空で濃縮して、フィルムを得た。これを酢酸エチルに次いでジエチルエーテルで砕いて、真空で乾燥させて、表題化合物を白色の固形物として得た。収量３０ｍｇ（５４％）。
【０６１１】
LCMS Rt = 1.11 分。m/z 539 [M35ClH]+。
【０６１２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 2.80 (s, 3H), 4.10 (m, 2H) 4.24 (m, 2H) 5.05 (m, 1H) 6.43 (d, 1H) 7.07 (m, 1H) 7.22 (d, 1H) 7.57 (m, 3H) 7.69 (s, 1H) 7.89(s, 1H)。
【０６１３】
TLC Rf = 0.5（メチルイソブチルケトン：酢酸：水  ２：１：１）。
【０６１４】
実施例８１１  ナトリウム塩
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドナトリウム塩
実施例８１１のナトリウム塩は、以下のように製造した：
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（実施例８１１，３５．０ｇ，０．０６４９４モル）を水（２１０ｍＬ）に懸濁させて、水酸化ナトリウム（２．４７ｇ，０．０６１６９モル）の水（２１０ｍＬ）溶液を１０分にわたり滴下した。生じる濁った溶液を濾過して、水を真空で除去して、白色のフォームを得た。このフォームをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、この白色の固形物を濾過して取って乾燥させて、表題化合物（２８．８５ｇ）を白色の粉末として得た。
【０６１５】
1HNMR (d6-DMSO) δ 2.27 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 4.70-4.79 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.18-7.21 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.90 (s, 1H)。
【０６１６】
実施例８１１
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６１７】
【化７５】
0005053459.tif 000120
【０６１８】
実施例８１１を製造する代替法は、以下の通りである：
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例８０１，１１０．４５ｇ，０．１５５８モル）をジクロロメタン（１０５０ｍＬ）とメタノール（１１０．４５ｍＬ）に溶かした。酢酸（１７．８６ｍＬ，２．７３モル）に続いてホルムアルデヒド水溶液（水中３７重量％の５８．５４ｍＬ，０．７７９モル）を加えて、室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を氷浴に冷やして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２．５６ｇ，０．３８９５モル）を加え、１．５時間にわたり室温へ温めながら撹拌した。ホルムアルデヒド水溶液（水中３７重量％の２９．２７ｍＬ，０．３８９５モル）を加え、３０分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２．５６ｇ，０．３８９５モル）を加えて、室温で１．５時間撹拌した。水（５５２．２５ｍＬ）を加えることによってこの反応物を冷まして、３０分間撹拌してから、０．８８０アンモニア水溶液（１００ｍＬ）を２つの等分量で加えて、さらに３０分間撹拌した。生じる固形物を濾過して取って乾燥させて、粗製の表題化合物（１３５ｇ）を白色の固形物として得た。この粗生成物をエタノール（４０５ｍＬ）に懸濁させ、加熱して１時間還流させてから水（４０５ｍＬ）を加えて、生じるスラリーを９０℃で３０分間撹拌した後で、そのまま３５℃へ冷やした。この固形物を濾過して取って乾燥させて、表題化合物（６７．５ｇ）を白色の固形物として得た。
【０６１９】
HPLC Rt = 2.43 分。
【０６２０】
LCMS Rt = 2.11 分。m/z = 539 [M35ClH]+。
【０６２１】
1HNMR (d6-DMSO) δ 2.96 (s, 3H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.11-5.21 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (s, 1H)。
【０６２２】
実施例８１２
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０６２３】
【化７６】
0005053459.tif 000121
【０６２４】
３つの位置異性体の混合物として使用する５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（エトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び５−クロロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（エトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（製造７１９）と２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（製造７２１）を使用して、以下の実施例８１３に使用する方法と同様にして、表題化合物を製造した。
【０６２５】
LCMS Rt = 1.39 分。MS m/z 506 [MH]+。
【０６２６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.90-7.02 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.90-8.30 (m, 4H), 8.62 (s, 1H)。
【０６２７】
実施例８１３
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０６２８】
【化７７】
0005053459.tif 000122
【０６２９】
３つの位置異性体の混合物として使用する５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（エトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（エトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（製造７１９）（６４ｍｇ，０．１８ミリモル）、４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（製造８９）（３７ｍｇ，０．１８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３７ｍｇ，０．２６ミリモル）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）懸濁液を室温で１９時間撹拌してから、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に取り、３時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２９ｍｇ（２７％）の所望の生成物を白色の固形物として得た。
【０６３０】
LCMS Rt = 1.67 分。MS m/z 494 [MH]+。
【０６３１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.77 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.60 (s, 1H)。
【０６３２】
実施例８１４
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６３３】
【化７８】
0005053459.tif 000123
【０６３４】
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール，（製造７２１）と５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造２４７）より、製造６６９に使用したのと類似した方法を使用して、表題化合物を製造した。１５〜１００％  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用する半分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を得た。
【０６３５】
LCMS Rt = 1.47 分。MS m/z 512 [MH]+。
【０６３６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.96 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.83 (m, 1H)。
【０６３７】
本発明のなおさらなる実施例は、必要な場合に適正な出発材料を代用して、上記に記載の一般スキーム、上記に記載のライブラリープロトコール１及び２、及び方法Ａ〜Ｍ（上記の実施例１〜６、９５〜９９、１３４、１７０、及び２７９で記載のような）、又は提示される他の完全に記載された実験条件のいずれにも類似した方法を再び使用して、提示したスキーム及び条件によって教示される実験条件と通常の一般知識へ適正な変更を加えて製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、摩砕、又は分取用ＨＰＬＣのいずれかによって精製を実施した。
【０６３８】
【表４−１】
0005053459.tif 000124
【０６３９】
【表４−２】
0005053459.tif 000125
【０６４０】
【表４−３】
0005053459.tif 000126
【０６４１】
【表４−４】
0005053459.tif 000127
【０６４２】
【表４−５】
0005053459.tif 000128
【０６４３】
【表４−６】
0005053459.tif 000129
【０６４４】
【表４−７】
0005053459.tif 000130
【０６４５】
【表４−８】
0005053459.tif 000131
【０６４６】
【表４−９】
0005053459.tif 000132
【０６４７】
【表４−１０】
0005053459.tif 000133
【０６４８】
実施例８７８
３−シアノ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６４９】
【化７９】
0005053459.tif 000134
【０６５０】
上記からの実施例８７８は、以下のように製造することができる。
【０６５１】
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（製造８８８，１．０３ｇ，４．０２ミリモル）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ，６００ミリモル）に取り、炭酸カリウム（１．０３ｇ，７．４５ミリモル）に続いて３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６８，１．７４ｇ，４．００ミリモル）を加えた。この反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、エチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水と塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、活性炭で処理して、珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ，２０００ミリモル）に溶かして、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ，２６ミリモル）を加えた。この溶液を２時間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール勾配溶出）によって精製した。生成物画分を合わせて、真空で濃縮して残渣とした。この残渣をエチルエーテルで摩砕して、この固形物を濾過によって採取した。真空乾燥によって、１．３５ｇの生成物を白色の固形物として得た。
【０６５２】
LCMS Rt = 1.67 分。MS m/z 521 [MH]+。
【０６５３】
1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.14 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.29 (dd, 1H), 9.40 (dd, 1H)。
【０６５４】
実施例１０２２
４−｛４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６５５】
【化８０】
0005053459.tif 000135
【０６５６】
４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８５３，１００．０ｍｇ，０．２１８０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ，４０ミリモル）溶液へリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２７２μＬ，０．２７２ミリモル）を加えた。５分間撹拌後、［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８５４，７２ｍｇ，０．１８ミリモル）を固形物として加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、この反応混合物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和して、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、珪藻土の上へ濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２，ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製して、この中間体を得た。
【０６５７】
LC/MS Rt = 1.96 分。MS m/z 764 [M35ClH]+。
【０６５８】
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
【０６５９】
４−｛４−［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，３−チアゾール−４−イル）アミノ］スルホニル｝−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの５ｍＬの塩化メチレン溶液へトリフルオロ酢酸（５００μＬ，７ミリモル）を加えた。周囲温度で３時間撹拌後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を２ｍＬのジメチルスルホキシドに取り、綿栓に通して濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を真空で濃縮して、残留溶液を水で希釈して凍結乾燥させて、灰白色の粉末（８５．０ｍｇ，８３％）を得た。
【０６６０】
LC/MS Rt = 1.43 分。MS m/z 564 [M35ClH]+。
【０６６１】
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.42 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。
【０６６２】
実施例１０２３
２，５−ジフルオロ−４−｛２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０６６３】
【化８１】
0005053459.tif 000136
【０６６４】
２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８５５，１３７ｍｇ，０．０００４６モル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かして、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７ｍｇ，０．０００５モル）で処理して、窒素下に３０分間撹拌した。１，３−チアゾール−４−イル［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２９７，１８２ｍｇ，０．０００４６モル）を加えて、この溶液を２時間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加えて、この溶液を蒸発させた。残渣を水に懸濁させて、酢酸エチル（１ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させて、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、フォームを得た。このフォームを、ＩＳＣＯＴＭＣｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇシリカゲル、ジクロロメタン：酢酸  ９９．５：０．５〜ジクロロメタン：メタノール：酢酸  ９５：５：０．５で溶出させる）を使用して精製した。適正な画分を蒸発させて、フィルムを得た。このフィルムをジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（１１ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０６６５】
LCMS Rt = 1.19 分。MS m/z = 572 [MH]+
ＴＬＣ  ジクロロメタン：メタノール：酢酸  ９５：５：０．５，Rf = 0.5。
【０６６６】
1HNMR (CDCl3) δ 3.15 (s, 3H) 4.24-4.34 (m, 2H) 4.83-4.87 (m, 2H) 5.41-5.49 (m, 1H) 6.42 (s, 1H) 6.47 (s, 1H) 6.82 (d, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.91-7.95 (m, 1H) 8.21 (s, 1H)。
【０６６７】
実施例１０２４
４−｛４−クロロ−２−［１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０６６８】
【化８２】
0005053459.tif 000137
【０６６９】
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド、実施例８０９（５００ｍｇ，０．０００７９７モル）のメタノール（４ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）懸濁液へトリエチルアミン（１６１ｍｇ，０．００１５９モル）を加えて、この反応物を氷／水浴において０℃へ冷やした。この懸濁液へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２２ｍｇ，０．００１９９モル）を加えてから、この反応物を０℃で１０分間撹拌した。アセトアルデヒド（１０５ｍｇ，０．００２３９モル）を滴下して、この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去して橙色のオイルを得て、これをジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、相分離器に通して濾過した。溶媒を真空で除去して桃色の固形物を得て、これを熱い酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に摩砕して、そのまま室温へ冷やしてから濾過して、表題化合物（４３１ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０６７０】
LCMS Rt = 1.95 分。MS m/z = 541 [MH]+。
【０６７１】
1HNMR (d6-DMSO) δ 1.11 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 4.16 (brs, 2H), 4.42 (brs, 2H), 5.14 (brs, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)。
【０６７２】
実施例１０２５
４−｛４−クロロ−２−［２−（シクロブチルオキシ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６７３】
【化８３】
0005053459.tif 000138
【０６７４】
４−｛４−クロロ−２−［２−（シクロブチルオキシ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造８６１，４０ｍｇ，０．００００５８モル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，０．００２６１モル）を加えて、この反応物を１時間撹拌して、室温へゆっくり温めた。溶媒を真空で除去して、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に再び溶かした。もう一度、溶媒を真空で除去して、紫色の残渣（１５４ｍｇ）を得た。この材料をメタノール（３ｍＬ）に懸濁させて、ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（１５．５ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
【０６７５】
LCMS Rt = 1.83 分。MS m/z = 540 [M35ClH]+。
【０６７６】
1HNMR (CD3OD) δ 1.62-1.74 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57-7.60 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)。
【０６７７】
実施例１０２６
４−｛４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６７８】
【化８４】
0005053459.tif 000139
【０６７９】
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ，２０ミリモル）中の３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，４０ｍｇ，０．１４ミリモル）、４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノール（製造８６５，３５．０ｍｇ，０．１４１ミリモル）及び炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４２ミリモル）を１５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、珪藻土の上へ濃縮して、自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２，ヘキサン〜酢酸エチル中２０％メタノール）によって精製した。生成物含有画分を真空で濃縮してから、水と最少のアセトニトリルより凍結乾燥させて、生成物（４０ｍｇ，６０％）を淡黄色の粉末として得た。
【０６８０】
LC/MS Rt = 1.40 分。MS m/z 513 [M35ClH]+。
【０６８１】
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.03 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 2.95 (s, 6H)。
【０６８２】
実施例１０２７
５−クロロ−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６８３】
【化８５】
0005053459.tif 000140
【０６８４】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造９００，３０．３ｇ，４４．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）撹拌溶液へ室温で４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（３００ｍＬ）を３０分にわたり滴下した。生じる懸濁液をそのまま室温で３時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）と共沸させて、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）での摩砕を続けて、粗製の材料を淡黄褐色の固形物として得た。この材料をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させてＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノール（４００ｍＬ）で洗浄して、生じる濾液を真空で濃縮して、砂色の固形物を得た。この材料を水（１００ｍＬ）に懸濁させて、ｐＨ９〜１０に達するまで、８８０アンモニア（６０ｍＬ）で少量ずつ処理した。生じる溶液をジエチルエーテル（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄して、水層をクエン酸でｐＨ＝５へ酸性化した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出して、塩水（１００ｍＬ）を加えて分離を促進した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮してほぼ１００ｍＬとして、これにより沈殿が観察された。この混合物をそのまま１８時間冷やし、生じる固形物を濾過し、冷たい酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、６０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（１７．５ｇ）を、８．２重量％の酢酸エチル溶媒和物を含有する、砂色の結晶性固形物として得た。
【０６８５】
LCMS Rt = 1.58 分。MS m/z 532 [M35ClH]+。
【０６８６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.30 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.51 (s, 1H)。
【０６８７】
微量分析：C19H10ClF4N5O3S2.0.55 EtOAc の理論値 C, 43.91, H, 2.48, N, 12.08, Cl, 6.13%; 実測値 C, 43.90, H, 2.42, N, 12.04, Cl, 6.14%。
【０６８８】
実施例１０２８
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６８９】
【化８６】
0005053459.tif 000141
【０６９０】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造８６７，３．２０ｇ，４．００ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）と鉄（５．６６ｇ，１０１ミリモル）を加えた。この反応溶液を８０℃で１５分間加熱した。この溶液を冷やし、濾過して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９へ調整した。この混合物を濾過してから濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。生じるスラリーをジクロロメタン（３Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。これにより、アミノピラゾールを黄色のフォームとして得た。これへＨＣｌ（ｇ）飽和メタノール溶液（２００ｍＬ）を加えて、この混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応溶液を冷やし、濃縮して、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を使用する自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。分取用ＨＰＬＣによる追加の精製によって、ＴＦＡ塩を得た。生じる白色の固形物をＨＣｌ（ｇ）飽和メタノール溶液に再び溶かして濃縮（３Ｘ）して、表題化合物のＨＣｌ塩（１．２０ｇ，５３％）を白色の固形物として単離した。
【０６９１】
LC/MS Rt = 1.67 分。MS m/z 535 [M35ClH]+。
【０６９２】
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)。
【０６９３】
実施例１０２９
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０６９４】
【化８７】
0005053459.tif 000142
【０６９５】
［（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝フェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８７２，５５ｇ，７４ミリモル）のエタノール（８００ｍＬ）溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ，３０００ミリモル）と鉄（６５ｇ，１２００ミリモル）を加えた。この反応溶液を８０℃で２時間加熱して、この時点で鉄（１０ｇ，１８５ミリモル）を加えて、この混合物をさらに１時間加熱した。この溶液を冷やし、濾過して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９へ調整した。この混合物を濾過してから濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。生じるスラリーをジクロロメタン（４Ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、遊離アミンを橙色のオイルとして得た。４０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサンと５Ｘ３１ｃｍカラムを使用する手動のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｂｏｃ保護化スルホンアミド及び非Ｂｏｃ保護化スルホンアミド遊離アミンの混合物を橙色のオイルとして得た。この混合物へＨＣｌ（ｇ）飽和メタノール溶液（４００ｍＬ）を加えて、この混合物を６０℃で７時間加熱した。この反応溶液を冷やして濃縮して、白色の固形物を得た。この固形物をメタノールに再び溶かし、加熱して還流させて、沈殿が生成する直前まで酢酸エチルを加えた。次いで、これを冷やし、酢酸エチルとジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を白色の固形物として得た。明瞭な生成物が得られなくなるまで、これを繰り返した。この不純な濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製し、生成物画分を濃縮して、ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に交換した。すべての生成物を合わせ、メタノールに溶かし、濾過し、濃縮して、ジクロロメタンでの摩砕により、１．５当量のＨＣｌが存在する白色の固形物（３０．３ｇ，７０％）として単離した。
【０６９６】
LC/MS Rt = 1.73 分。MS m/z 534 [M35ClH]+。
【０６９７】
1H NMR (d6-DMSO): δ  7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.91 (d, 1H)。
【０６９８】
実施例１０３０
４−［４−クロロ−２−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０６９９】
【化８８】
0005053459.tif 000143
【０７００】
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ，１０ミリモル）中の３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，４３．６ｍｇ，０．１５４ミリモル）、４−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８７３，５０．０ｍｇ，０．１２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、粗製の中間体：４−［４−（５−クロロ−２−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の固形物として得た。４−［４−（５−クロロ−２−｛２−シアノ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ，０．１５４ミリモル）の塩化メチレン（２．９ｍＬ，４６ミリモル）溶液へトリフルオロ酢酸（３００μＬ，４ミリモル）を加えた。１時間後、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物（トリフルオロ酢酸塩、３６ｍｇ，５１％）を白色の固形物として得た。
【０７０１】
LC/MS Rt = 1.52 分。MS m/z 555 [M35ClH]+。
【０７０２】
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.49 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.08 (m, 4H)。
【０７０３】
実施例１０３１
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド
【０７０４】
【化８９】
0005053459.tif 000144
【０７０５】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１０ミリモル）中の４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド及び４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド（製造８７５，９３ｍｇ，０．１７ミリモル）を２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をメタノール（１ｍＬ，２０ミリモル）と２Ｍの塩化水素／水（１ｍＬ，２ミリモル）に取った。２日間撹拌後、この反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル−水より凍結乾燥させて、７６ｍｇの生成物を塩酸塩として得た。
【０７０６】
LCMS Rt = 1.36 分。MS m/z 506 [MH]+。
【０７０７】
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 6.99 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.17 (bs, 2H), 8.40 (dd, 1H), 13.8 (bs, 1H)。
【０７０８】
実施例１０３２
４−｛２−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０７０９】
【化９０】
0005053459.tif 000145
【０７１０】
［（４−｛２−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８７８，０．３２５ｇ，０．０００５モル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かしてから、４モル濃度の塩化水素／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮して、粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０７１１】
LCMS Rt = 1.07 分。MS m/z = 549 [M35ClH]+。
【０７１２】
実施例１０３３
３−シアノ−４−｛２−［１−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０７１３】
【化９１】
0005053459.tif 000146
【０７１４】
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造８８１，２．９０ｇ，０．００５２９モル）を温めながら酢酸（６ｍＬ）に溶かしてから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。この溶液を窒素下に撹拌して、氷／アセトン浴に冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．０ｇ，０．０２３６モル）を加え、冷やしながら１５分間撹拌してから、アセトアルデヒド（１．２ｍＬ，０．０２１モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を４５分にわたり滴下した。この反応混合物を冷やしながら１時間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、さらに４５分間撹拌した。少量の出発材料が残っていることをＬＣＭＳが示したので、この混合物を再び氷中に冷やして、さらなる分量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５０ｇ，０．００２３６モル）に続いてアセトアルデヒド（０．１０ｍＬ，０．００１７８モル）を加えた。この反応混合物を、１時間にわたり室温へ温めながら、撹拌した。水（５．０ｍＬ）を加えてこの反応物を冷まして、この混合物を室温で１５分間撹拌してから、溶媒を真空で除去した。残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と０．８８０アンモニア水（２０ｍＬ）を加えた水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、粗生成物（２．３０ｇ）を薄黄色のフォームとして得た。合わせた水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で再抽出して薄黄色のフォーム（７００ｍｇ）を得ることによって、さらなるバッチを得た。この２つのバッチを合わせて、酢酸エチル（２５ｍＬ）より再結晶させて、表題化合物（１．８４ｇ）を白色の粉末として得た。この材料の３００ｍｇを水／エタノールより再結晶させて、純粋な表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
【０７１５】
LCMS Rt = 11.40 分。MS m/z = 576 [MH]+。
【０７１６】
1HNMR (d6-DMSO) δ 1.09 (t, 3H), 3.32 (brm, 2H), 4.23-4.49 (brm, 4H), 5.13 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88-8.00 (m, 4H), 8.04 (d, 1H)。
【０７１７】
残りの材料（１．５３ｇ，０．００２６６モル）を水酸化ナトリウム（９７ｍｇ，０，００２４３モル）の水（１５ｍＬ）溶液へ加えて、温めて、やや濁った溶液を得て、これを熱いまま濾過してから、水を真空で除去して、ゴムを得た。このゴムをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で３日間処理してから、溶媒を真空で除去して、表題化合物のナトリウム塩（１．２０ｇ）をフォームとして得た。
【０７１８】
LCMS Rt = 1.28 分。MS m/z = 576 [MH]+。
【０７１９】
1HNMR (d6-DMSO) δ 0.85 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.81-8.03 (m, 5H)。
【０７２０】
実施例１０３４
５−クロロ−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０７２１】
【化９２】
0005053459.tif 000147
【０７２２】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ，３０ミリモル）中の５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８８４，３５ｍｇ，０．１４ミリモル）及び炭酸カリウム（２２ｍｇ，０．１６ミリモル）の混合物へ５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造２４７，６３ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物を水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、珪藻土の上へ濃縮し、自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２，ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製して、中間体：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ，２３％）をガラスとして得た。
【０７２３】
LC/MS Rt = 1.88 分。MS m/z 700 [M35ClH]+。
【０７２４】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ，７０ミリモル）溶液へトリフルオロ酢酸（５００μＬ，６ミリモル）を加えた。２０分撹拌後、この反応混合物を珪藻土の上へ濃縮して、自動化フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２，塩化メチレン〜９：１  塩化メチレン−メタノール）によって精製して、生成物（６ｍｇ，９％）を黄褐色の固形物として得た。
【０７２５】
LC/MS Rt = 1.72 分。MS m/z 550 [M35ClH]+。
【０７２６】
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.50 (m, 1H), 9.33 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)。
【０７２７】
実施例１０３５
３−シアノ−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チオジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０７２８】
【化９３】
0005053459.tif 000148
【０７２９】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ，３０ミリモル）中の５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８８４，３５ｍｇ，０．１４ミリモル）及び炭酸カリウム（２２ｍｇ，０．１６ミリモル）の混合物へ３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６８，５９ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物を水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、珪藻土の上へ濃縮し、自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２，ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製して、この中間体（６３ｍｇ，６９％）をガラスとして得た。
【０７３０】
LC/MS Rt = 1.88 分。MS m/z 673 [MH]+。
【０７３１】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ，７０ミリモル）溶液へトリフルオロ酢酸（５００μＬ，６ミリモル）を加えた。２０分撹拌後、この反応混合物を珪藻土の上へ濃縮して、自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２，塩化メチレン〜９：１  塩化メチレン−メタノール）によって精製して、生成物（３８ｍｇ，５４％）を淡黄色の固形物として得た。
【０７３２】
LC/MS Rt = 1.66 分。MS m/z 523 [MH]+。
【０７３３】
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.45 (m, 1H), 9.31 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)。
【０７３４】
実施例１０３６
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【０７３５】
【化９４】
0005053459.tif 000149
【０７３６】
メタノール（１ｍＬ，２０ミリモル）及び２Ｍの塩化水素／水（１ｍＬ，２ミリモル）中の４−｛２−［３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（製造８８７，５８ｍｇ，０．０９３ミリモル）を６０℃で２時間加熱してから、濃縮した。残渣をアセトニトリル−水より凍結乾燥させて、５０ｍｇの白色の固形物を得た。
【０７３７】
LCMS Rt = 1.64 分。MS m/z 495 [MH]+。
【０７３８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.93 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.58 (s, 1H)。
【０７３９】
実施例１０３７
２−フルオロ−５−メチル−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０７４０】
【化９５】
0005053459.tif 000150
【０７４１】
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（製造８８８，３０ｍｇ，０．１２ミリモル）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ，２０ミリモル）に取り、炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２２ミリモル）に続いてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造８８９，５１．７ｍｇ，０．１１７ミリモル）を加えた。この反応物を６０℃で７２時間加熱した。この反応物を冷やして、１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。生じる沈殿を濾過によって採取した。この固形物を塩化メチレン（１．０ｍＬ，１６ミリモル）に溶かして、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この溶液をトリフルオロ酢酸（４５μＬ，０．５８ミリモル）で処理して、２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を合わせて、溶媒を真空で除去して、残渣を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム、塩化メチレン中０〜１０％メタノール勾配溶出）によって、もう１回精製した。生成物画分を合わせて真空で濃縮して、１１．２ｍｇの無色のガラスを得た。
【０７４２】
LCMS Rt = 1.67 分。MS m/z 528 [MH]+。
【０７４３】
1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.29 (dd, 1H), 9.45 (dd, 1H)。
【０７４４】
実施例１０３８
４−［２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド
【０７４５】
【化９６】
0005053459.tif 000151
【０７４６】
４−｛２−［３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミドと４−｛２−［３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド（製造８９１）を使用して、実施例１０３６の手順に従って、表題化合物を製造した。
【０７４７】
LCMS Rt = 1.62 分。MS m/z 495 [MH]+。
【０７４８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.94 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.38 (dd, 1H)。
【０７４９】
実施例１０３９
リン酸二水素［（２Ｚ）−２−［（｛４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノフェニル｝スルホニル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【０７５０】
【化９７】
0005053459.tif 000152
【０７５１】
リン酸［（２Ｚ）−２−［（｛４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノフェニル｝スルホニル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルジｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０４０，２５０ｍｇ，０．０００３６モル）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かしてから、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌してから、さらなる分量のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）と数滴の水酸化ナトリウム水溶液（２モル濃度）の間で分配した。次いで、水層を塩酸水溶液（２モル濃度）でｐＨ１〜２へ酸性化して、粘稠なクリーム色の沈殿を得て、これをジクロロメタン、エタノール、及びメタノールの混合物に溶かした。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して粗生成物を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、表題化合物（８５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
【０７５２】
MS m/z = 582 [M35ClH]+。
【０７５３】
1HNMR (d6-DMSO) δ 3.73 (s, 3H), 5.60 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)。
【０７５４】
実施例１０４０
リン酸［（２Ｚ）−２−［（｛４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノフェニル｝スルホニル）イミノ］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルジｔｅｒｔ−ブチル
【０７５５】
【化９８】
0005053459.tif 000153
【０７５６】
４−［４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（実施例１７０，２００ｍｇ，０．０００４２４モル）、リン酸クロロメチルジｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem. 51 (2008) p1111-1114, 補足データ）（１６０ｍｇ，０．０００６１９モル）、及び炭酸セシウム（４２０ｍｇ，０．００１２９モル）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷やしてから、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、表題化合物（２５０ｍｇ）を薄黄色のゴムとして得た。
【０７５７】
LCMS = 1.63 分。MS m/z = 694 [M35ClH]+。
【０７５８】
1HNMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 5.68 (d, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【０７５９】
製造
以下の「製造」は、上記の実施例を製造するのに使用するいくつかの中間体の製法を例解する。
【０７６０】
製造１４
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−アミン／Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０７６１】
【化９９】
0005053459.tif 000154
【０７６２】
トルエン（３０ｍｌ）中の５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１ｇ；９．８９ミリモル）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．８１ｇ；１０．９ミリモル）の混合物をディーン及びスタークの条件下に２時間還流させた。この反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール（２５ｍｌ）に取り、ＮａＢＨ４（６００ｍｇ；１５．９ミリモル）を少量ずつ注意深く加えて（添加の度に激しい発泡）、この反応物をそのまま周囲温度で一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ，１ｍｌ）に続いてＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，１０ｍｌ）を加えた。メタノールの大半を蒸発させ、水（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭカラム１２０ｇ；酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜６０：４０）によって精製して半固体の残渣を得て、これをヘプタンより再蒸発させた。２〜３ｍｌのｔＢｕＯＭｅを加えてから、２〜３ｍｌのヘプタンを加えて、固形物を濾過して取り、ヘプタンで洗浄して乾燥させて、１．２２ｇの表題化合物を得た。
【０７６３】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (d, J=5.46 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=8.58, 2.34 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.19 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.65 (br. s, 1H)。
【０７６４】
製造３７
４’−イソプロポキシ−２’−メチルビフェニル−２−オール
【０７６５】
【化１００】
0005053459.tif 000155
【０７６６】
１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中の２−（４−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（製造３８，２．００ｇ，７．２４ミリモル）、炭酸セシウム（４．５６ｇ，１３．９９ミリモル）、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．２４ｇ，０．２１ミリモル）と２−ヨードフェノール（１．５４ｇ，７．００ミリモル）を合わせた。この反応混合物を加熱して、１８時間還流させた。この反応混合物を室温へ冷やしてから、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機物をジエチルエーテルで３回抽出した。この有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルの混合物を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５４３ｍｇ（収率３１％）の４’−イソプロポキシ−２’−メチルビフェニル−２−オールを薄黄色のオイルとして得た。
【０７６７】
MS m/z 243 [MH]+。
【０７６８】
1HNMR (CDCl3): δ1.37 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H)。
【０７６９】
製造３８
２−（４−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０７７０】
【化１０１】
0005053459.tif 000156
【０７７１】
火炎乾燥フラスコ中で窒素下に３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ＷＯ２００７０９２７５１Ａを参照のこと、２．３０ｇ，９．８２ミリモル）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした。この混合物へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４８ｇ，１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素下に室温で３０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（２．５５ｇ，１５．００ミリモル）を加えて、この反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で冷ました。有機物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルの混合物を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２．０２ｇ（収率７３％）の２−（４−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを黄色のオイルとして得た。
【０７７２】
MS m/z 277 [MH]+。
【０７７３】
1HNMR (CDCl3): 1-1.32 (m, 18H), 2.50 (s, 3H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 2H), 7.69 (d, 1H)。
【０７７４】
製造４２
４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−オール
【０７７５】
【化１０２】
0005053459.tif 000157
【０７７６】
（２−アミノ−１，３−オキサゾール−５−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（ＵＳ２００５０３２８５９，１ｇ，４．８５ミリモル）と４０％メチルアミン水過剰（５０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に合わせた。この混合物を窒素下に５０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残渣を、純正な酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルのパッドに通して濾過した。この溶液を真空で濃縮して、０．７３ｇ（６６％）の４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−オールを茶褐色の結晶性固形物として得た。MS m/z 220 [M]+ 1H NMR CDCl3/CD3OD : δ 2.94 (s, 3H), 6.90-7.20 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.00-8.30 (m, 2H)。
【０７７７】
製造４４
４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０７７８】
【化１０３】
0005053459.tif 000158
【０７７９】
２−ブロモ−４−フルオロフェノールと３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５）を使用して、製造５１の方法に従って製造した。
【０７８０】
LCMS Rt = 3.01分。MS m/z 284 [MH]+。
【０７８１】
1HNMR (d6-DMSO): δ6.8 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.5 (s, 1H)。
【０７８２】
製造４６
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８３】
【化１０４】
0005053459.tif 000159
【０７８４】
２−アミノチアゾール（１２．５５ｇ，１２５．３ミリモル）へピリジン（４６ｍｌ）とジクロロメタン（７５ｍＬ）を加えて、この混合物を撹拌して、溶液を得た。塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（２５ｇ，１１４ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を室温でほぼ２０分にわたり加えた。この反応物をこの温度で２日間撹拌した後で、上清をデカントし、真空で濃縮して、黒ずんだオイルを得た。２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加えて、この混合物を、固化が生じるまで摩砕した。赤煉瓦色の固形物を濾過して取り、水で洗浄して乾燥させて、２１．５ｇの表題生成物を得た。
【０７８５】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.9(d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 12.9 (br s, 1H)。LCMS Rt = 2.34分。MS m/z 284 [MH]+。
【０７８６】
製造５０
３−シアノ−４−（２−ヨード−フェノキシ）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０７８７】
【化１０５】
0005053459.tif 000160
【０７８８】
２−ヨードフェノール（６．０ミリモル，１３２０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１０．５ミリモル、１４５０ｍｇ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，４．５ミリモル、１２８０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）へ注いで、白色の固形物を得た。得られた固形物をヘプタンで洗浄して、この固形物を真空で乾燥させて、１．９３２ｇの表題化合物を得た。LCMS Rt = 1.67 分。MS m/z 485 [MH]+。
【０７８９】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.78 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０７９０】
製造５１
３−シアノ−４−（２−ブロモ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０７９１】
【化１０６】
0005053459.tif 000161
【０７９２】
２−ブロモ−６−メチルフェノール（６．０ミリモル、１１２０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１０．５ミリモル、１４５０ｍｇ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６５，４．５ミリモル、１２８０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃で加熱した。８０℃で一晩撹拌後、この反応物を室温へ冷やして、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）へ注いで沈殿させて、これを濾過して、固形物を得た。この固形物を水（１００ｍＬ）とヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、この固形物を真空下に乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS Rt= 3.05 分。MS m/z 451 [M(79Br)H]+, 453 [M(81Br)H]+。1HNMR (d6-DMSO): δ 2.17 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０７９３】
製造５２
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０７９４】
【化１０７】
0005053459.tif 000162
【０７９５】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（３．７６ｇ，２２．０ミリモル）の撹拌混合物へピリジン（８．０９ｍｌ，１００ミリモル）を加えた。塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（４．３９ｇ，２０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かして、この反応混合物へ室温で滴下した。室温で４８時間撹拌後、この反応物へ１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を注いで、この混合物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝９５／５，１００ｍｌ）で３回抽出した。採取した有機層を真空で蒸発させてＭｇＳＯ４で乾燥させて、粗製の残渣を得た。この粗製の残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄して濾過して、表題化合物として薄黄色の固形物を得た。
【０７９６】
LCMS Rt = 1.39 分。MS m/z 318 [M35ClH]+, 320 [M37ClH]+。1HNMR (d6-DMSO): δ 7.59 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H)。
【０７９７】
製造５５
塩化４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノベンゼンスルホニル
【０７９８】
【化１０８】
0005053459.tif 000163
【０７９９】
５−ベンジルスルファミル−２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（製造５６，６．０６ｇ，１５．４ミリモル）、ジクロロメタン、及びＨＣｌ水溶液の混合物を冷やしながら（氷浴）激しく撹拌した。次亜塩素酸ナトリウムを３０分にわたり滴下して、冷やしながら撹拌を１時間続けた。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機物を採取し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン  １０／９０〜２０／８０）を使用して残渣を精製して、４．５８ｇの表題化合物を得た。1HNMR (CDCl3)：δ 6.7 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)。
【０８００】
製造５６
５−ベンジルスルファミル−２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０８０１】
【化１０９】
0005053459.tif 000164
【０８０２】
ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾニトリル（製造５７，１０．１ｇ，２８８ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．３２ｇ，１．４４ミリモル）、及びキサントホス（１．６７ｇ，２．８８ミリモル）の撹拌混合物へベンジルメルカプタン（３．５８ｇ，２８８ミリモル）を加えて、この反応物を穏やかな還流で４〜５時間加熱してから、周囲温度で３０時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、ジクロロメタン／ヘプタン（３０／７０、次いで５０／５０、次いで６０／４０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、表題化合物として６．０８グラムの薄黄色の固形物を得た。
【０８０３】
LCMS Rt = 1.88 分。MS m/z 394 [MH]+。1HNMR (CDCl3): δ 3.93 (s, 2H) 6.46 (d, J=8.58 Hz, 1H) 7.06-7.18 (m, 4H) 7.21-7.30 (m, 4H) 7.31-7.43 (m, 5H) 7.45-7.55 (m, 3H)。
【０８０４】
製造５７
２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−５−ブロモ−ベンゾニトリル
【０８０５】
【化１１０】
0005053459.tif 000165
【０８０６】
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（６．４８ｇ，３２．４ミリモル）、２−フェニルフェノール（５．７９ｇ，３４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４．９２ｇ，３５．６ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液を７０℃で３時間加熱した。この反応物を冷やして、水（２００ｍｌ）の添加によって冷まして、ｔＢｕＯＭｅでの抽出を続けた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜１５：８５）を使用して残渣を精製して、１０．１ｇの所望の化合物を得た。LCMS Rt = 1.78分。MS m/z 349 [M]+。1HNMR (d6-DMSO): δ 6.6 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H), 7.65 (m, 1H), 8.0 (m, 1H)。
【０８０７】
製造５８
４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホン酸ペンタフルオロフェニルエステル
【０８０８】
【化１１１】
0005053459.tif 000166
【０８０９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のペンタフルオロフェノール（２４９ｍｇ，１．３５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１３７ｍｇ，１．３５ミリモル）へ塩化４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−３−シアノ−ベンゼンスルホニル（製造５５，５００ｍｇ，１．３５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をゆっくり加えて、撹拌を周囲温度で一晩続けた。この反応物を真空で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン  ４０／６０、次いで６０／４０、次いで８０／２０、次いでジクロロメタン）を使用して精製して、表題化合物を得た。
【０８１０】
LCMS Rt = 1.92 分。1H NMR (400MHz; CDCl3) δ (ppm): 6.69 (d, J=8.98 Hz, 1H) 7.21-7.30 (m, 2H) 7.31-7.38 (m, 2H) 7.43-7.53 (m, 4H) 7.53-7.58 (m, 1H) 7.79 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1H) 8.06 (d, J=2.34 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): 160.82 (t, J=19.50 Hz) -154.87 (t, J=21.80 Hz) -151.09 (d, J=17.21 Hz)。
【０８１１】
製造６０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドとＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−チアゾール−（２Ｚ）−イリデン］−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド又は（Ｚ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０８１２】
【化１１２】
0005053459.tif 000167
【０８１３】
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６１，５０ｇ，０．２モル）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液へ４−ジメチルアミノピリジン（２２ｇ，０．１８モル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２００ｇ，０．９モル）を加えて、この混合物を５０℃まで４日間加熱した。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルは、数時間ごとに少量ずつ加えて、通常は、形成してから添加後に溶液へ戻る沈殿を伴った。室温へ冷却後、この反応物を濃縮して、シリカゲル上へ吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン  ０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。これにより、２種の生成物を４：１のＡ：Ｂ比で得た。
【０８１４】
Ａ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジフルオロ−Ｎ−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド：
LCMS Rt = 1.66 分。MS m/z 333 [MH]+。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
【０８１５】
Ｂ＝Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−チアゾール−（２Ｚ）−イリデン］−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド：
LCMS Rt = 1.51 分。MS m/z 333 [MH]+。1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 1.57 (s, 9H)。
【０８１６】
製造６１
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１７】
【化１１３】
0005053459.tif 000168
【０８１８】
塩化メチレン（１５０ｍＬ）及びピリジン（３８．０ｍＬ，０．４７０モル）中の２−アミノチアゾール（２３．８８ｇ，０．２３８４モル）のスラリーへ塩化３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（２５．０ｇ，０．１１８モル）の１０ｍＬの塩化メチレン溶液を滴下した。４８時間撹拌後、この反応物をさらなるジクロロメタンで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色の固形物として得た。
【０８１９】
LCMS Rt = 1.24 分。MS m/z 277 [MH]+。
【０８２０】
製造６２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジフルオロ−（Ｎ−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドとＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−チアゾール−（２Ｚ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０８２１】
【化１１４】
0005053459.tif 000169
【０８２２】
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造６３，１１．３ｇ，０．０４０９モル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｇ，０．０４１モル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，０．１２３モル）を加えて、４０℃まで３日間加熱した。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルは、数時間ごとに少量ずつ加えて、通常は、形成してから添加後に溶液へ戻る沈殿を伴った。室温へ冷却後、この反応物を濃縮して、シリカゲル上へ吸着させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２種の生成物を５．５：１のＡ：Ｂ比で得た。
【０８２３】
Ａ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジフルオロ−Ｎ−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド：
LCMS Rt = 1.92 分。MS m/z 333 [MH]+。1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０８２４】
Ｂ＝Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−チアゾール−（２Ｚ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド：
LCMS Rt = 1.54 分。MS m/z 333 [MH]+ 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 1.70 (s, 9H)。
【０８２５】
製造６３
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２６】
【化１１５】
0005053459.tif 000170
【０８２７】
塩化メチレン（１００ｍＬ）及びピリジン（２４ｍＬ，０．３０モル）中の２−アミノチアゾール（１５．０８ｇ，０．１５０６モル）のスラリーへ塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１０ｍＬ，０．０７モル）の１０ｍＬの塩化メチレン溶液を２０分にわたり滴下した。室温で４８時間撹拌後、この反応物を濃縮して、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt = 1.21 分。MS m/z 277 [MH]+。
【０８２８】
製造６５
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２９】
【化１１６】
0005053459.tif 000171
【０８３０】
水酸化ナトリウム（５．０８ｇ，０．１２７モル）を水（６０ｍＬ）及び１，４−１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶かした。１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１０ｇ，０．１モル）を加えて、この反応物を５分間撹拌した。塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（８．２５ｇ，０．０３７６モル）を加えて、この反応物をそのまま２０℃で３時間撹拌した。この時間の後で、この反応物を１５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌへ注いだ。この溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、表題化合物を茶褐色の固形物として得た。
【０８３１】
LCMS Rt = 1.22 分。MS m/z 283 [MH]+。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.71 (m, 1H)。
【０８３２】
製造６８
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３３】
【化１１７】
0005053459.tif 000172
【０８３４】
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（１，２，４）チアジアゾール−５−イル−アミン（製造１４，８．０１０ｇ，０．０３２００モル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ，１．３モル）に溶かして、−７８℃へ冷やした。この反応混合物へテトラヒドロフラン中１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（３５．２ｍＬ）を滴下した。冷却浴を外して、この反応物をそのまま３０分間撹拌した。この反応物を−７８℃へ再び冷やして、この反応物へ塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（７．０２８ｇ，０．０３２００モル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ，０．９９モル）溶液を滴下した。この反応物をそのまま−７８℃で３０分間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。水相を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸溶液、水、及び塩水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させて残渣とした。この残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン〜酢酸エチルの勾配溶出）によって精製した。生成物画分を合わせて、蒸発させて残渣とした。この残渣をヘキサン中１０％  ｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、生じる灰白色の固形物を濾過によって採取して、ヘキサンで濯いだ。真空乾燥によって、３．５８ｇの表題化合物を得た。LCMS Rt = 1.66 分。MS m/z 457 [M Na]+。MS m/z 151 [MH]+ ２，４−ジメトキシベンジル。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.44 (s, 1H) 8.33 (dd, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
【０８３５】
製造７２
チアゾール−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８３６】
【化１１８】
0005053459.tif 000173
【０８３７】
チアゾール−４−カルボン酸（６．４６ｇ，５０．０ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２８０ｍＬ，２９００ミリモル）中にスラリー化した。トリエチルアミン（７．６８ｍＬ，５５．１ミリモル）とジフェニルホスホン酸アジド（１１．９ｍＬ，５５．１ミリモル）を加えて、この反応物を還流で１８時間加熱した。この反応物を蒸発させて、残渣とした。この残渣を酢酸エチルに溶かして、水、５％クエン酸（水溶液）、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させて残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＩＳＣＯＴＭカラム、ヘキサン〜酢酸エチルの勾配溶出）によって精製した。生成物画分を合わせて蒸発させて、残渣とした。この残渣をヘキサン中２０％メチルｔ−ブチルエーテルで摩砕した。この固形物を濾過によって採取した。真空乾燥によって、６．４８ｇの生成物を白色の固形物として得た。LCMS Rt = 1.46 分。MS m/z 201 [MH]+。
【０８３８】
製造８８
４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノールと４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０８３９】
【化１１９】
0005053459.tif 000174
【０８４０】
６−フルオロクロモン（２．０１ｇ，０．０１２２モル）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液へ硫酸メチルヒドラジン（１．９１ｇ，０．０１３２モル）とトリエチルアミン（２．２ｍＬ，０．０１６モル）を加えた。この反応物を加熱して、１８時間還流させた。冷却後、この反応物を真空で濃縮して、残渣をヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。１：２のＡ：Ｂ比の２種の位置異性体の生成物（より低極性であるメジャー生成物とより高極性であるマイナー生成物）を得た。
【０８４１】
Ａ＝４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
LCMS Rt = 1.28 分。MS m/z 193 [MH]+。
【０８４２】
1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, 1H), 7.07-6.91 (m, 4H), 6.33 (d, 1H), 3.78 (s, 3H)。
【０８４３】
Ｂ＝４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
LCMS Rt = 1.43 分。MS m/z 193 [MH]+。
【０８４４】
1H NMR (CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 3.99 (s, 3H)。
【０８４５】
製造８９
４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノールと４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０８４６】
【化１２０】
0005053459.tif 000175
【０８４７】
６−クロロクロモン（２．００ｇ，０．０１１１モル）のエタノール（３５ｍＬ）懸濁液へ硫酸メチルヒドラジン（１．８５ｇ，０．０１２８モル）とトリエチルアミン（２．０ｍＬ，０．０１４モル）を加えた。この反応物を加熱して、１８時間還流させた。冷却後、この反応物を真空で濃縮して、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。１：４のＡ：Ｂ比の２種の位置異性体の生成物（より低極性であるメジャー生成物とより高極性であるマイナー生成物）を得た。
【０８４８】
Ａ＝４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
LCMS Rt = 1.43 分。MS m/z 209 [MH]+。
【０８４９】
1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 2.96 (s, 3H)。
【０８５０】
Ｂ＝４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
LCMS Rt = 1.58 分。MS m/z 209 [MH]+。
【０８５１】
1H NMR (CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.98 (s, 3H)。
【０８５２】
製造９２
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノールと２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０８５３】
【化１２１】
0005053459.tif 000176
【０８５４】
JACS, 1992 , 114, 5039 中の J. Catalan et. al により記載の方法によって製造した。１：１のＡ：Ｂ比の２種の位置異性体の生成物を得た。
【０８５５】
Ａ＝２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
LCMS Rt = 1.31 分。MS m/z 175 [MH]+。
【０８５６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)。
【０８５７】
Ｂ＝２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
LCMS Rt = 1.45 分。MS m/z 175 [MH]+。
【０８５８】
1H NMR (CDCl3) δ 10.94 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.98 (s, 3H)。
【０８５９】
製造１９０
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール
【０８６０】
【化１２２】
0005053459.tif 000177
【０８６１】
エタノール（１２ｍＬ，０．２１モル）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（５００ｍｇ，０．００２モル）及び塩酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（２７０ｍｇ，０．００２２モル）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）より精製して、生成物（０．３６ｇ，６０％）を灰白色の固形物として得た。
【０８６２】
LCMS Rt = 1.75 分。MS m/z  285 [MH]+。
【０８６３】
製造２０５
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８６４】
【化１２３】
0005053459.tif 000178
【０８６５】
４−クロロ−２−ヨードフェノール（２００ｍｇ，０．７８ミリモル）及び炭酸カリウム（４３４ｍｇ，３．１４ミリモル）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）懸濁液を脱気して、５０℃で１時間加熱した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４７ｍｇ，１．１８ミリモル）とパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（９１ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えて、この混合物５０℃で５時間加熱した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加えて、有機物を分離させて、真空で蒸発させた。この残渣を酢酸エチル：ヘプタン（２：８〜１：０，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題生成物（１５５ｍｇ，収率６６％）を白色の固形物として得た。
【０８６６】
LCMS Rt 3.03 分。MS m/z 195 [M35Cl(-BOC)H]+。
【０８６７】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.60 (s, 9H), 6.90 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 10.40 (s, 1H)。
【０８６８】
製造２０７
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０８６９】
【化１２４】
0005053459.tif 000179
【０８７０】
窒素の雰囲気下に、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（製造２０８，３．０ｇ，１０．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かして、−７０℃へ冷やした。温度を−６０℃未満に保ちながら、リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１２．６ｍｌ，１２．６ミリモル）を滴下した。５分後、冷却浴を除去して、この反応物を室温へ温め、さらに５分間撹拌してから、−７０℃へ再び冷やした。温度を−６０℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（２．５４ｇ，１１．６ミリモル）を滴下して、この反応混合物を室温へ温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）に続いて水を加えて、すでに析出した固形物を溶かした。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出して、有機抽出物を硫酸マグネシウムと脱色チャコールで乾燥させ、ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過して、濾液を真空で蒸発させた。生じるゴムを、酢酸エチル：ヘプタン（１：１，容量による）で溶出させるショートカラム（シリカゲル，１５０ｇ）を使用して精製してゴムを得て、これをｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄して真空で乾燥させて、表題化合物（２．８４ｇ，収率５７％）を淡黄色の固形物として得た。
【０８７１】
LCMS Rt = 4.65 分。MS m/z 468。
【０８７２】
1HNMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.05 (m, 1H). 19FNMR (CDCl3): δ -98.51 (m, 1F)。
【０８７３】
製造２０８
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【０８７４】
【化１２５】
0005053459.tif 000180
【０８７５】
塩酸２−アミノ−５−クロロチアゾール（２５．０ｇ，１４６ミリモル）のジクロロメタン（１０００ｍｌ）懸濁液に窒素を泡立てて１０分間通した後で、ピペリジン（１３．０ｇ，１５．０ｍｌ，１５０ミリモル）をシリンジより添加した。２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２２．１ｇ，１３３ミリモル）に続いて用時乾燥させた３Ａ（オングストローム）分子篩い（約４０ｇ）を加えた。この混合物を窒素下に４５℃で１６時間撹拌した。室温へ冷却してすぐに、この混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（２０００ｍｌ）で洗浄した後で、真空で濃縮して、黄色の固形物（５８．２ｇ）を得た。この残渣をメタノール（１２５０ｍｌ）に溶かして、ホウ水素化ナトリウム（１３．０ｇ，３４０ミリモル）を少量ずつ加えた。添加の完了後すぐに、この混合物を５０℃まで３０分間加熱して、その後で室温へ冷やして、窒素下に１６時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間で分配した。層を分離させて、水層を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（３００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、赤色〜茶褐色の固形物（４１．６ｇ）を得た。この残渣を酢酸エチルに溶かして、シリカのプラグに通過させた。真空での濃縮によって、赤色〜茶褐色の固形物（３９．３ｇ）を得て、これを引き続きジエチルエーテル（約５００ｍｌ）で摩砕して、６０時間撹拌した。この固形物を濾過して空気乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ，収率３２％）を白色の固形物として得た。母液を真空で濃縮して茶褐色の固形物（２５ｇ）を得て、これをジエチルエーテル：ヘプタン（２：３，５００ｍｌ）中で撹拌した。この固形材料を濾過して空気乾燥させて、表題化合物（１３．２ｇ，収率３５％）を灰白色の固形物として得た。
【０８７６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.9 (m, 1H)。
【０８７７】
製造２０９
Ｎ−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０８７８】
【化１２６】
0005053459.tif 000181
【０８７９】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセトニトリル（製造２１０，２．１５４ｇ，１１．８６ミリモル）のギ酸エチル（２０ｍｌ）溶液へナトリウム（６０５ｍｇ，２６．３ミリモル）を加えた。この反応物を穏やかな還流で１６時間加熱した。室温へ冷却後、水とジクロロメタンを加えて、この溶液を塩酸（６Ｍ水溶液）でｐＨ３へ調整した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：１の勾配、容量による）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって白色の固形物を得て、これをエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、塩酸ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（１．７７ｇ，１４．２ミリモル）を加えて、この溶液を加熱して２４時間還流させた。この反応物を冷やして真空で蒸発させて、茶褐色のオイルを得た。このオイルをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かして、トリエチルアミン（４．２ｍｌ，３０ミリモル）と無水トリフルオロ酢酸（４．２ｍｌ，３０ミリモル）を加えた。１６時間撹拌後、この反応物を硫酸水素カリウム（１Ｎ水溶液）、重炭酸ナトリウム（１Ｎ水溶液）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、茶褐色のオイルを得た。このオイルをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かして氷水浴で冷やした後で、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，２２ｍｌ，２２ミリモル）を加えた。４５分間撹拌後、この反応物を氷水へ加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、茶褐色のオイルを得た。酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：０の勾配、容量による）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、静置時に黄褐色の固形物へ固化する茶褐色のオイルとして、表題化合物（２．８２ｇ，収率６６％）を得た。
【０８８０】
LCMS Rt 1.61 分。MS m/z 362 [MH]+。
【０８８１】
1HNMR (CDCl3): δ 1.69 (s, 9H), 6.87 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０８８２】
製造２１０
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）アセトニトリル
【０８８３】
【化１２７】
0005053459.tif 000182
【０８８４】
氷水浴で冷やした５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（２５．４ｇ，１２７ミリモル）のエーテル（２００ｍｌ）溶液へテトラヒドロアルミン酸リチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ，１１０ｍｌ，１１０ミリモル）を滴下した。２時間後、この反応物を水で冷ましてから、塩酸（６Ｍ水溶液）でｐＨ３へ酸性化した。層を分離させて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、白色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かして、塩化チオニル（２５ｍｌ，３４０ミリモル）で処理した。還流で２時間加熱後、この反応物を室温へ冷やして、水を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、橙色の固形物を得た。この固形物をジメチルスルホキシド（１７５ｍｌ）に溶かし、シアン化ナトリウム（１２．７５ｇ，２６０．２ミリモル）を加えて、この溶液を８０℃まで３時間加熱した。室温へ冷却後、水を加えて、生じた固形物を濾過して水で洗浄し、表題化合物（２０．８ｇ，収率９１％）を灰白色の固形物として得た。
【０８８５】
LCMS Rt 1.55 分。
【０８８６】
1HNMR (CDCl3): δ3.70 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H)。
【０８８７】
製造２１１
［４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８８８】
【化１２８】
0005053459.tif 000183
【０８８９】
４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（製造２１２，０．０８２ｇ，０．０００３８６モル）、（４−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５８８ｇ，０．０００２５７モル）、無水炭酸ナトリウム（０．０７０ｇ，０．０００６６０モル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ，０．００００２５モル）を１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を８５℃で１６時間撹拌した後で、室温へ冷やした。この反応物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈して、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。酢酸エチル：ヘプタン（０：１〜３：７の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（１２ｇ  ＳｉＯ２）による精製によって、表題化合物（４１ｍｇ，５４％）を固形物として得た。
【０８９０】
LCMS Rt = 1.40 分。MS m/z 303 [MH]+。
【０８９１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.45 (s, 9H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。
【０８９２】
製造２１２
４−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【０８９３】
【化１２９】
0005053459.tif 000184
【０８９４】
（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．０００ｇ，０．００６４１モル）のトルエン（３．０ｍｌ）懸濁液へピナコール（０．８７５ｇ，０．００７４０４モル）を加えた。ディーン・スターク装置を使用して、これを加熱して２４時間還流させた後で、真空で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（１０．０ｍｌ）に懸濁させて、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ，収率９２％）を半透明のオイルとして得た。
【０８９５】
1HNMR (CDCl3)：δ 1.35 (s, 12 H), 6.80 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H)。
【０８９６】
製造２１７
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０８９７】
【化１３０】
0005053459.tif 000185
【０８９８】
ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（製造２０７，４１０ｍｇ，０．８７６ミリモル）、２−ヨード−４−フルオロフェノール（製造２１８，２２９ｍｇ，０．９６４ミリモル）、及び炭酸カリウム（３６３ｍｇ，２．６３ミリモル）を窒素下に室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）へ注いで、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、表題化合物（６７０ｍｇ，定量的な収率）を灰白色の固形物として得た。
【０８９９】
LCMS Rt 3.50 分。1HNMR (d6-DMSO): δ 3.6 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), -7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)。
【０９００】
製造２１８
４−フルオロ−２−ヨードフェノール
【０９０１】
【化１３１】
0005053459.tif 000186
【０９０２】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０ｇ，４５．０ミリモル）と４−フルオロ−フェノール（５．００ｇ，４０．０ミリモル）を酢酸（３９ｍｌ，６４９．０ミリモル）に懸濁させて、５分間撹拌した後で、濃硫酸（０．７９ｍｌ，１３．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後で、水（１００ｍｌ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０％水溶液、重量：容量）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製の残渣をトルエンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ，収率４０％）を灰白色の固形物として得た。
【０９０３】
LCMS Rt = 1.33 分。MS m/z 237 [MH]-。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:5.22 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H) ppm。
【０９０４】
製造２１９
４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
【０９０５】
【化１３２】
0005053459.tif 000187
【０９０６】
４−クロロ−２−ヨードフェノール（３０５ｍｇ，１．２０ミリモル）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ミリモル）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）撹拌懸濁液へＮ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（製造２０７，４６８ｍｇ，１．００ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）へ注いで、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、ジクロロメタン：酢酸エチル（１：０〜６：４の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ分取用システムによって精製して、表題化合物（３９６ｍｇ，収率７２％）を固形物として得た。
【０９０７】
LCMS Rt 3.43 分。MS m/z 552 [M35ClH]+。
【０９０８】
1HNMR (d6-DMSO): δ6.86 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.29 (d, 1H)。
【０９０９】
製造２２１
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン
【０９１０】
【化１３３】
0005053459.tif 000188
【０９１１】
４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１３．０ｇ，８４．４ミリモル）のイソプロパノール（１５０ｍｌ）溶液へジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０．１ｇ，１６９ミリモル）を加えた。生じる黄色の溶液を撹拌せずに４５℃で１８時間加熱した後で、室温へ冷やした。生じる黄色の結晶性固形物を濾過によって単離して、最少量の冷イソプロパノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して３０ｍｌとして、生じる黄色の溶液を５℃へ冷やすと、黄色の固形物のさらなるバッチの沈殿を生じた。この固形物を濾過によって単離し、最少量の冷イソプロパノールで洗浄し、元のバッチと合わせて、表題化合物（１７．０ｇ，収率９６％）を得た。
【０９１２】
LCMS Rt 2.02 分。
【０９１３】
1HNMR (CDCl3): δ 2.97 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.91 (m, 1H)。
【０９１４】
製造２２４
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【０９１５】
【化１３４】
0005053459.tif 000189
【０９１６】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１．１０ｇ，４９．５ミリモル）の氷酢酸（４０ｍｌ）懸濁液へ４−トリフルオロメチルフェノール（８．０２ｇ，４９．５ミリモル）を加えて、５分後、濃硫酸（０．８７ｍｌ，１４．８ミリモル）を加えた。この薄い茶褐色／赤色の懸濁液を窒素下に室温で４８時間撹拌した後で、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後で、脱色チャコールを加えた。この懸濁液をそのまま１０分間放置した後で、ジクロロメタンで溶出させる短いシリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒を真空で蒸発させてオイルを得て、これをジクロロメタンで溶出させるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．０１７ｇ，収率６３％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０９１７】
LCMS Rt = 1.53 分。MS m/z 287 [MH]-。
【０９１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.79 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H) ppm。
【０９１９】
方法２
製造２２４は、以下のように製造することもできる。
【０９２０】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６９．５ｇ，０．３０９モル）を酢酸（２５７ｍＬ）に懸濁させて、０℃へ冷やした。４−トリフルオロメチルフェノール（５０．０ｇ，０．３１０モル）を加えて、続けて硫酸（５．４４ｍＬ）を５分にわたり滴下した。この橙色〜茶褐色の懸濁液を室温へゆっくり温めながら１８時間にわたり撹拌した。さらなる分量のＮ−ヨードスクシンイミド（２．５ｇ，０．０１１モル）を加えて、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を、水（１５０ｍＬ）を加えることによって冷まして、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、粗製の表題生成物を淡黄色のオイルとして得た。このバッチをさらに２回の同一の反応物からの生成物と合わせて、真空での蒸留によって精製した。生成物を採取して、２ｍＢａｒ、ほぼ４５℃で沸騰させて、表題化合物（２１６ｇ）を桃色〜橙色の半固形物として得た。
【０９２１】
LCMS Rt = 2.89 分。MS m/z = 287 [M-H]-。
【０９２２】
1HNMR (CDCl3): δ 5.62 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.92 (s, 1H)。
【０９２３】
製造２２６
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０９２４】
【化１３５】
0005053459.tif 000190
【０９２５】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．９５ｇ，３１ミリモル）の氷酢酸（２ｍｌ）懸濁液へ４−トリフルオロメトキシフェノール（４．０ｍｌ，３１ミリモル）を加えて、５分後に、濃硫酸（０．５ｍｌ，９ミリモル）を加えた。この薄い茶褐色の懸濁液を窒素下に室温で４８時間撹拌した後で、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、脱色チャコールを加えた。生じる懸濁液をそのまま３０分間静置した後で、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルのショートパッドに通して濾過した。溶媒を真空で蒸発させて、表題化合物（８．７８ｇ，収率９４％）をオイルとして得た。
【０９２６】
LCMS Rt = 1.51 分。MS m/z 303 [MH]-。
【０９２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.49 (br s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm。
【０９２８】
製造２３１
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９２９】
【化１３６】
0005053459.tif 000191
【０９３０】
４−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェノール臭化水素酸塩（製造２３２，１００ｍｇ，０．３４２ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６５．５μｌ，０．３７６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液へ０℃で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８２．９ｍｇ，０．３７６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下した。生じる混合物を室温へ温めて、１６時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加えて、５分間撹拌した後で、相分離カートリッジに通して濾過した。有機物を真空で蒸発させて、表題化合物（１１０ｍｇ，収率１００％）を薄クリーム色の固形物として得た。
【０９３１】
LCMS Rt 1.64 分。MS m/z 310 [MH]-。
【０９３２】
1HNMR (CDCl3): δ 1.51 (m, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.0 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H)。
【０９３３】
製造２３２
４−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェノール臭化水素酸塩
【０９３４】
【化１３７】
0005053459.tif 000192
【０９３５】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン（製造２３３，４０ｇ，０．１７７モル）へ臭化水素（水中４８％，１００ｍｌ）を加えて２４時間還流させた後で、真空で濃縮した。１，４−ジオキサンを加えて、この溶液を真空で濃縮した。生じる結晶をジエチルエーテルで洗浄して真空で乾燥させて、表題化合物（５３ｇ，収率９７％）を白色の結晶として得た。
【０９３６】
LCMS (7.5 分、酸での操作) ESI m/z 212 [M35ClH]+ Rt 2.25 分。
【０９３７】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.80 (m, 4H), 3.10 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 9.80 (s, 1H)。
【０９３８】
製造２３３
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン
【０９３９】
【化１３８】
0005053459.tif 000193
【０９４０】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（製造２３４，７３ｇ，０．２モル）の濃塩酸（２００ｍｌ）溶液を撹拌しながら２時間還流させた後で、真空で濃縮した。残渣へ水（１００ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１０Ｍ水溶液、２０ｍｌ）及びクロロホルム（２００ｍｌ）を加えた。水層をクロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（１００ｇ，４０／６３μｍ）に通して濾過して真空で蒸発させて、表題化合物（４０ｇ，収率８９％）を白色の結晶として得た。
【０９４１】
製造２３４
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０９４２】
【化１３９】
0005053459.tif 000194
【０９４３】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２３５，９０ｇ，０．２６３モル）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液へ塩化水素（ジオキサン中４Ｍ，１５０ｍｌ，０．６モル）をアルゴン下に加えた。この混合物を２４時間撹拌して、真空で蒸発させた。ジエチルエーテルを加えた後で、真空で濃縮した。この残渣へ水（３００ｍｌ）とジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた後で、炭酸ナトリウム（３２ｇ，０．３モル）を激しい撹拌下に加えた。この混合物を氷浴で冷やした後で、クロロ炭酸ベンジル（４３ｍｌ，０．３モル）を滴下した。この浴を外して、この混合物を１時間撹拌した。水層をエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（１００ｇ，４０／６３μｍ）に通して濾過して、真空で蒸発させた．１，４−ジオキサンを加えて、真空で濃縮した後で、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈した。トリエチルシラン（１３２ｍｌ，０．８２８モル）とトリフルオロ酢酸（９６ｍｌ，１．２４モル）をアルゴン下に加えて、この混合物を２０時間撹拌した後で、真空で濃縮した。この残渣へ飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、この溶液をｐＨ１０へ塩基性にした。水（２００ｍｌ）を加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を水（２ｘ２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル（１００ｇ，４０／６３μｍ）に通して濾過して、真空で蒸発させた。この残渣へ１，４−ジオキサンを加えた後で、真空で濃縮した。アルゴンの雰囲気において氷浴で冷やした、この残渣のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液へボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２６０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後で、アルゴンにおいて氷浴で冷やして、酢酸（２６０ｍｌ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌した後で、真空で蒸発させた。この残渣へ飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、この溶液をｐＨ１０へ塩基性にした。水（２００ｍｌ）を加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機画分を水（２ｘ２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。残渣を四塩化炭素：酢酸エチル（１：０〜１０：１の勾配、容量による）で溶出させるシリカゲル（５００ｇ，６０／１００μｍ）で精製して、表題化合物（７３ｇ，収率７７％）を黄色のオイルとして得た。
【０９４４】
製造２３５
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９４５】
【化１４０】
0005053459.tif 000195
【０９４６】
アルゴンの雰囲気下に−７０℃で冷やした、２−ブロモ−４−クロロアニソール（１６４ｇ，０．７４モル）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）撹拌溶液へブチルリチウム（ヘプタン中２．７Ｍ，２８０ｍｌ）を１時間の時間にわたり加えた。温度を−７０℃に維持しながら、この混合物を３０分間撹拌した後で、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のＮ−ｂｏｃ−４−ピペリドン（１４５ｇ，０．７３モル）を１時間の時間にわたり加えた。反応温度を２時間にわたり−４０℃へ温めた後で、硫酸水素ナトリウム（５Ｍ水溶液、１６０ｍｌ）、硫酸ナトリウム（３００ｇ）、及びヘキサン（５００ｍｌ）を加えた。この混合物を１０時間撹拌した。有機層をデカントし、シリカゲル（３００ｇ，６３／１００μｍ）に通して濾過し、酢酸エチル：ヘキサン（４：６，容量による、２ｘ４００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル：ヘキサンより再結晶させて、表題化合物（１００ｇ，収率３９％）を白色の結晶として得た。
【０９４７】
製造２３７
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９４８】
【化１４１】
0005053459.tif 000196
【０９４９】
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２３８，３．１ｇ，７．７９ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液へフッ化テトラメチルアンモニウム（１．０ｇ，１０．７４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、赤味がかった茶褐色のオイル（２．３３ｇ）を得た。これをヘプタン：酢酸エチル（６：４，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカ）によって精製して、表題化合物（８５０ｍｇ，収率３８％）を赤味がかった茶褐色のゴムとして得た。
【０９５０】
LCMS Rt 1.52 分。MS m/z 282 [M35ClH]+。
【０９５１】
1HNMR (CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.93 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.05 (m, 2H)。
【０９５２】
製造２３８
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９５３】
【化１４２】
0005053459.tif 000197
【０９５４】
亜鉛粉末（７００ｍｇ，１０．７ミリモル）を窒素下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させた。１，２−ジブロモエタン（１２０μＬ）を加えて、この懸濁液を６０℃まで１０分間加熱した後で、室温へ冷やした。クロロトリメチルシラン（１８０μＬ）を加えて、この混合物を６０℃まで１０分間加熱してから、室温へ冷やした。３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，１０．６ミリモル）を加えると、わずかな発熱が観測された。この混合物を室温で１時間撹拌した後で、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（製造２３９，２．２ｇ，５．９７ミリモル）に続いてすぐにトリ−２−フリルホスフィン（２５０ｍｇ，１．０８ミリモル）及び（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム（２：１）（３００ｍｇ，０．５２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、７０℃で５時間加熱した後で、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で蒸発させて、表題化合物（３．２ｇ）を茶褐色のオイルとして得た。
【０９５５】
LCMS Rt 1.68 分。MS m/z 795 [M35ClH]+。
【０９５６】
製造２３９
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン
【０９５７】
【化１４３】
0005053459.tif 000198
【０９５８】
４−クロロ−２−ヨードフェノール（１．５８７ｇ，６．２３８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ１Ｈ−イミダゾール（１．０１ｇ，１４．３ミリモル）を加えて、続いてｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．６３ｍｌ，１３．７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。生じる白色の懸濁液を室温で１６時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。水相を塩酸（２Ｍ水溶液）で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩酸（２Ｍ水溶液）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この残渣を酢酸エチル：ヘプタン（０：１〜３：７の勾配、容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ，収率９５％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０９５９】
1HNMR (CDCl3): δ0.28 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 6.74 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.74 (dd )。
【０９６０】
製造２４０
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−（４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０９６１】
【化１４４】
0005053459.tif 000199
【０９６２】
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（製造５２，１００ｍｇ，０．３２ミリモル）及び炭酸カリウム（１０９ｍｇ，０．８ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液へ４−フルオロ−２−ヨードフェノール（製造２１８，０．３２ミリモル）を加えて、この反応物を８０℃で２４時間加熱した。この溶液を迅速に撹拌する塩酸（２Ｍ水溶液）へ滴下した。この濃暗色の沈殿を濾過して真空で乾燥させて、表題生成物（１００ｍｇ，収率５９％）を茶褐色の固形物として得た。
【０９６３】
LCMS Rt 1.59 分。(ESI) m/z 536 [M35ClH]+。
【０９６４】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.81 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 13.03 (brs, 1H)。
【０９６５】
製造２４７
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０９６６】
【化１４５】
0005053459.tif 000200
【０９６７】
−７８℃へ冷やしたＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（製造２４８，８９９ｍｇ，３．５８ミリモル）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液へリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，４．３ｍＬ）を滴下した。この反応物を室温で３５分間撹拌し、−７８℃へ冷やした後で、塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（８５０ｍｇ，０．００３４モル）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：０の勾配、容量による）で溶出させる自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１６ｇ，収率７３％）を白色の固形物として得た。
【０９６８】
LCMS Rt = 1.76 分。MS m/z 484 [M35ClNa]+。
【０９６９】
1HNMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.87 (m, 1H)。
【０９７０】
方法２
製造２４７は、以下のように製造することもできる。
【０９７１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（製造２４８，２０３．４ｇ，０．８０９モル）を２−メチルテトラヒドロフラン（１．６３Ｌ）に溶かして、黄色の懸濁液を−３８℃〜−４５℃へ冷やした。温度を−３８℃と−４５℃の間に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１モル濃度溶液の８９０ｍＬ，０．８９０モル）を１５分にわたりゆっくり加えて、橙色の懸濁液を得た。この橙色の懸濁液を−３８℃〜−４５℃で４５分間撹拌してから、温度を−３８℃と−４５℃の間に維持しながら、塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（２００ｇ，０．８０９モル）の２−メチルテトラヒドロフラン（４０７ｍＬ）溶液を２０分にわたりゆっくり加えて、橙色の懸濁液を得た。この混合物を、１時間にわたり１５℃へ温めながら、撹拌した。塩化アンモニウム（２０３．４ｇ，３．８０モル）の水（１．０２Ｌ）溶液を加えることによってこの反応物を冷まして、５分間激しく撹拌した。撹拌を止めて、相をそのまま分離させた。下層を除去して、有機層を水（８１３．６ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して橙色の固形物を得て、これを酢酸イソプロピル（１．２２Ｌ）で摩砕して、表題化合物（２１８．６ｇ）を黄色〜橙色の固形物として得た。
【０９７２】
LC Rt = 1.76 分。MS m/z 484 [M35ClNa]+。
【０９７３】
1HNMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.87 (m, 1H)。
【０９７４】
製造２４８
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０９７５】
【化１４６】
0005053459.tif 000201
【０９７６】
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３．０５ｇ，０．０３０２モル）及び２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（４．５５ｇ，０．０２７４モル）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液へクロロトリイソプロポキシチタン（１６ｍＬ，０．０６７モル）を少量ずつ５分にわたり加えた。１時間撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．７２ｇ，０．０５５３０モル）を少量ずつ加えて、２４時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷まして、水酸化ナトリウム（６Ｎ水溶液）でｐＨ９へ調整して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この残渣をメタノール：ジクロロメタン（０：１〜１：９の勾配、容量による）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５９０ｍｇ，収率４５％）を白色の固形物として得た。
【０９７７】
LCMS Rt = 1.36 分。MS m/z 252 [MNa]+。
【０９７８】
1HNMR (CDCl3): δ 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.49 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.47 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.39 (s, 1H)。
【０９７９】
方法２
製造２４８は、以下のように製造することもできる。
【０９８０】
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３９１．２ｇ，３．８７モル）のキシレン（５．８７Ｌ）懸濁液へ２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７７１．３７ｇ，４．６４モル）を加えて、加熱して還流させた。ディーン・スターク装置を使用して水を除去して、この反応物を一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応物をさらに５℃へ冷やして、２−メチルテトラヒドロフラン（２．９３Ｌ）で希釈した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（７３．１７ｇ，１．９３モル）を１分量として加えた。次いで、温度を１５℃未満に維持しながら、メタノール（７８２．８ｍＬ）を３０分にわたりゆっくり加えた。さらに３０分後、水（１Ｌ）に続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この二相性の混合物を２−メチルテトラヒドロフランで希釈して、４３℃まで加熱して、溶解を促進した。層を分離させて、有機層を水（３Ｌ）で洗浄した後で、真空で濃縮した。生じる固形物をヘプタン（２．５Ｌ）にスラリー化させ、ホモジェナイズし、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して乾燥させて、７１５ｇの表題化合物を得た。
【０９８１】
LC Rt = 1.36 分。MS m/z 252 [MNa]+。
【０９８２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.59 (s, 1H)。
【０９８３】
製造２５０
［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９８４】
【化１４７】
0005053459.tif 000202
【０９８５】
１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造７２，０．５００ｇ，０．００２４９７モル）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液へリチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、２．５０ｍＬ，０．００２５モル）を窒素下に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、この反応混合物を−７８℃へ冷やして、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（０．４５３ｇ，０．００２０６３モル）を加えた。この混合物を室温へ１６時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加えて、水層を酢酸エチル（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製の残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン（０：１〜３：７の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（１２ｇ  ＳｉＯ２）を使用して精製して、表題化合物（４２６ｍｇ，収率５４％）を白色の固形物として得た。
【０９８６】
LCMS Rt = 1.53 分。MS m/z 284 [MH(-Boc)]+。
【０９８７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.25 (s, 9H), 7.90 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)。
【０９８８】
製造２５５
｛［４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−３−シアノフェニル］スルホニル｝１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９８９】
【化１４８】
0005053459.tif 000203
【０９９０】
炭酸カリウム（０．０５４９ｇ，０．０００３９７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）懸濁液へ［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２５０，０．１００４ｇ，０．０００１６７モル）を加えて、窒素下に室温で１０分間撹拌した。４−クロロ−２−ヨードフェノール（０．０６７ｇ，０．０００２６３モル）を加えて、室温で１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、表題化合物（１６２ｍｇ，収率１００％）を黄色のオイルとして得た。
【０９９１】
LCMS Rt = 1.78 分。MS m/z 618 [M35ClH]+。
【０９９２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.25 (s, 9H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
【０９９３】
製造２５８
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール
【０９９４】
【化１４９】
0005053459.tif 000204
【０９９５】
２−アミノ−４−クロロピリジン（１３ｇ，１０１．１２ミリモル）、（５−クロロ−２−ヒドロキシ）ベンゼンボロン酸（２０．９ｇ，１２１ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１．７ｇ，１０．１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（４２．９ｇ，４０４ミリモル）の水（１２０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）懸濁液を窒素下に９０℃まで２４時間加熱した。この反応物を冷やし、真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）へ抽出した後で、濾過した。濾液を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液、５００ｍＬ）と水（７００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）で塩基性にした後で、酢酸エチルへ２回（２ｘ８００ｍＬ）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１２％メタノール）を使用して残渣を精製して、表題化合物（１１．１３ｇ，５０％）を黄色の固形物として得た。
【０９９６】
LCMS Rt = 1.58 分。MS m/z 221 [M35ClH]+。
【０９９７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.80 (br s, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.95 (m, 1H)。
【０９９８】
製造２９７
１，３−チアゾール−４−イル［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９９９】
【化１５０】
0005053459.tif 000205
【１０００】
−７０℃へ冷やした１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造７２，２８．９４ｇ，１４４．５５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液へ窒素下にリチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１４４．５５ｍｌ，１４４．５５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて１時間撹拌した後で、−７０℃へ冷やした。テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の塩化２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニル（４０ｇ，１７３．４６ミリモル）を滴下してから、この反応混合物を室温へゆっくり温めて、２時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後で、真空で濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１９〜３：１７の勾配、容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３７ｇ，収率６４％）を白色の固形物として得た。
【１００１】
LCMS Rt= 3.46 分。MS m/z  395 [MH]+。
【１００２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H)。
【１００３】
製造３０１
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１００４】
【化１５１】
0005053459.tif 000206
【１００５】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（５ｇ，２０ミリモル）、５−フルオロピリジン−２−アミン（３．３７ｇ，３０ミリモル）、及びピリジン（４．８７ｍＬ，６０ミリモル）を室温で２時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣を塩酸（２Ｎ水溶液，１００ｍＬ）に１６時間摩砕した。沈殿を濾過して、表題化合物（６．１ｇ）を薄桃色の固形物として得た。
【１００６】
LCMS Rt= 2.61 分。MS m/z 296 [MH]+。
【１００７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.12 (dd, 1H), 7.62-7.79 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H), 11.42 (br. s, 1H)。
【１００８】
製造３１７
４−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１００９】
【化１５２】
0005053459.tif 000207
【１０１０】
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造３１８，５０３ｍｇ，１．４０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，２．８ｍＬ）を０℃で加えて、０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を冷水で冷まして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９へ塩基性にした。水層を酢酸エチルで抽出して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、この中間体を淡黄色の固形物として得た。
【１０１１】
LCMS Rt = 1.23 分。MS m/z 246 [MH]+。
【１０１２】
アセトニトリル（２．８ｍＬ）中の上記の粗製中間体（２７０ｍｇ，１．１ミリモル）へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，１．１ミリモル）を加えて、室温で１８時間撹拌した後で、真空で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（２：８〜１：０の勾配、容量による）で溶出させる自動化フラッシュクロマトグラフィーより残渣を精製して、表題化合物（１２７ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【１０１３】
LCMS Rt = 1.90 分。MS m/z 246 [MH]+。
【１０１４】
製造３１８
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０１５】
【化１５３】
0005053459.tif 000208
【１０１６】
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造３１９，５１２ｍｇ，１．４３ミリモル）を４０ｐｓｉの気圧下にパラジウム（１０重量％担持活性炭、１０ｍｇ，０．００９ミリモル）で１６時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過して真空で濃縮して、表題化合物（５０３ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【１０１７】
LCMS Rt= 2.03 分。MS m/z 260 [MH]+。
【１０１８】
製造３１９
４−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０１９】
【化１５４】
0005053459.tif 000209
【１０２０】
２−ブロモ−１−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８２５ｍｇ，３．２３ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．２３ミリモル）、炭酸カリウム（１．３４ｇ，９．６９７ミリモル）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（１５８ｍｇ，０．１９３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）懸濁液をアルゴンでパージした。３０分後、この反応混合物を９０℃で加熱して２２時間撹拌した後で、室温へ冷やしてＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で約１／４へ濃縮して、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩化リチウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：０〜３：１の勾配、容量による）で溶出させる自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ）を澄明なオイルとして得た。
【１０２１】
LCMS Rt = 1.71 分。MS m/z 258 [MH]+。
【１０２２】
製造３２２
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（４−シアノ−２−ヨードフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【１０２３】
【化１５５】
0005053459.tif 000210
【１０２４】
炭酸カリウム（０．０６８ｇ，０．０００４９２モル）及びＮ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（製造３３４，０．２００ｇ，０．０００４１８モル）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）懸濁液へ４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル（製造３４２，０．１０８ｇ，０．０００４４１モル）を加えて、窒素下に６５℃で１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理して、窒素下に室温で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶かした。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を、メタノール：ジクロロメタン（０：１〜１：３９の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（１２ｇ  ＳｉＯ２）を使用して精製して、表題化合物（１６５ｍｇ，収率３５％）を橙色の固形物として得た。
【１０２５】
LCMS Rt = 1.60 分。MS m/z 552 [M35ClH]+。
【１０２６】
製造３３３
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１０２７】
【化１５６】
0005053459.tif 000211
【１０２８】
−７０℃へ冷やしたＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（製造１４，４０．６ｇ，０．１６１９モル）の無水テトラヒドロフラン（６００．ｍＬ）溶液へ窒素下にリチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１６１．９ｍＬ，０．１６１．９モル）を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて１時間撹拌した後で、−７０℃へ冷やした。塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（４０ｇ，０．１６１９モル）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加の後で、この反応混合物を徐々に室温へ温めて、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。粗製の残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１９〜３：１７の勾配、容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４６ｇ）を白色の固形物として得た。
【１０２９】
LCMS Rt= 3.88 分。MS m/z  462 [M35ClH]+。
【１０３０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.14-6.15 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.21(s, 1H)。
【１０３１】
製造３３４
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド
【１０３２】
【化１５７】
0005053459.tif 000212
【１０３３】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（製造２０８）と塩化２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルを使用して、製造３３３に従って製造した。酢酸エチル：ヘプタン（０：１〜３：７の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（１２ｇ  ＳｉＯ２）を使用する精製によって、表題化合物を橙色の固形物として得た。
【１０３４】
LCMS Rt = 1.80分。MS m/z 479 [M35ClH]+。
【１０３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【１０３６】
製造３３７
１−（エトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【１０３７】
【化１５８】
0005053459.tif 000213
【１０３８】
１−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（製造３３８，９．３ｇ，０．０７４モル）の無水テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液へブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３２．４ｍＬ，０．０８１１モル）を０℃でシリンジよりゆっくり加えて、窒素下に１５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。この混合物を−７８℃へ冷やして、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．５ｍＬ，０．０８１１モル）をシリンジより加えた。この混合物を室温へ温めて、窒素下に６０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）に続いて水（１５０．０ｍＬ）を加えた。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００．０ｍＬ）へ注いで、この二相性の混合物を３０分間激しく撹拌した。水層を塩酸（６．０Ｍ水溶液）でｐＨ６へ酸性化して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｘ２００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００．０ｍＬ）で洗浄してから、活性化チャコール（１ｇ）とともに３０分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加えて、この混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドに通して濾過して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）で洗浄した。真空での濃縮によって、表題化合物（１４．５ｇ，収率７８％）
を茶褐色のオイルとして得た。
【１０３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, 3H) 1.34 (s, 12H) 3.52 (q, 2H) 5.71 (s, 2H) 6.78 (d, 1H) 7.58 (d, 1H)。
【１０４０】
製造３３８
１−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【１０４１】
【化１５９】
0005053459.tif 000214
【１０４２】
窒素下に０℃へ冷やしたアセトン（２００．０ｍＬ）中のピラゾール（１０ｇ，０．１５０モル）及び炭酸カリウム（２２．３ｇ，０．１６２モル）の混合物へクロロメチルエチルエーテル（１５．０ｍＬ，０．１６２モル）を２０分の時間にわたりシリンジより加えた。この反応物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、固形物をアセトン（２００．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を注意深く真空で（４００ミリバールで）濃縮した。この粗製の材料をペンタン：ジエチルエーテル（１：１，容量による）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．３ｇ，収率５０％）を無色のオイルとして得た。
【１０４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, 3 H) 3.54 (q, 2H) 5.47 (s, 2H) 6.35 (t, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.59 (d, 1H)。
【１０４４】
製造３３９
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
【１０４５】
【化１６０】
0005053459.tif 000215
【１０４６】
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）及び脱イオン水（１．０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．０ｇ，０．０１２モル）、４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１．６１ｇ，０．０１２モル）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４２４ｇ，０．０００５８モル）、及び炭酸ナトリウム（３．７ｇ，０．０３５モル）を窒素（ｘ３）で脱気した後で、窒素下に１００℃で１８時間加熱した。この反応物を冷やして、塩酸（２．０Ｍ水溶液，３０．０ｍＬ）を加えた。反応物を濾過し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、酢酸エチル：ヘプタン（０：１〜７：３の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（４０ｇ  ＳｉＯ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２３ｇ，収率８．６％）を黄色の固形物として得た。
【１０４７】
LCMS Rt = 1.42 分。MS m/z 231.0 [M35ClH]+。
【１０４８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.01 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.74 (m, 1H)。
【１０４９】
製造３４０
５−クロロ−４−［４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１０５０】
【化１６１】
0005053459.tif 000216
【１０５１】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（製造３３９，０．２３ｇ，０．００１モル）と５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３３３，４６１ｍｇ，０．９９８ミリモル）を使用して、製造２５５に従って製造した。この反応物へ飽和塩化ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加えると、白色の沈殿の形成を生じた。これを濾過して、水（２０．０ｍＬ）とヘプタン（２０．０ｍＬ）で洗浄した後で、真空で２時間乾燥させて、表題化合物（０．６７ｇ，収率１００％）を白色の固形物として得た。
【１０５２】
LCMS Rt = 3.87 分。MS m/z 694.0 [M35ClH]+。
【１０５３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.58 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H)。
【１０５４】
製造３４１
４−（ジフルオロメトキシ）−２−ヨードフェノール
【１０５５】
【化１６２】
0005053459.tif 000217
【１０５６】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１２ｇ，０．００５モル）の酢酸（１５．０ｍＬ）懸濁液へ４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（０．８ｇ，０．００５モル）を窒素下に加えた。硫酸（０．１４７ｇ，０．００１５モル）を加えて、生じる濃褐色の懸濁液を室温で４時間撹拌した後で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．６ｇ，０．００２５モル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌した後で、クエン酸（１．０Ｍ水溶液、２０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、濃紫色のオイルを得た。これを真空でトルエン（３ｘ２０．０ｍＬ）より濃縮して、茶褐色のオイルを得た。水層を真空で濃縮した。有機性と水性の両方の粗製残渣を酢酸エチル：ヘプタン（０：１〜１：１の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（４０ｇ  ＳｉＯ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６０４ｇ，収率４２％）を黄色のオイルとして得た。
【１０５７】
LCMS Rt = 1.44 分。MS m/z 285.0 [MH]-。
【１０５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.40 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H)。
【１０５９】
製造３４２
４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル
【１０６０】
【化１６３】
0005053459.tif 000218
【１０６１】
Ｎ−ヨードスクシンイミド、酢酸、硫酸、及び４−ヒドロキシベンゾニトリルを使用して、上記の製造３４１に類似した方法によって、４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリルを製造した。酢酸エチル：ヘプタン（０：１〜３：７の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（８０ｇ  ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た。
【１０６２】
LCMS Rt = 1.28 分。MS m/z 244 [MH]-。
【１０６３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)。
【１０６４】
製造３４９
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【１０６５】
【化１６４】
0005053459.tif 000219
【１０６６】
０℃へ冷やした２−アミノ−５−フルオロピリジン（４９８ｍｇ，４．４４ミリモル）のピリジン（７．６ｍＬ，９４ミリモル）溶液へジクロロメタン（７．６ｍＬ）中の塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１ｇ，４ミリモル）を少量ずつ加えた。添加が完了した後で、この反応混合物を室温へ温めた。１６時間後、この反応混合物をジクロロメタンと塩酸（１Ｎ水溶液）で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶かして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７６ｍＬ，４．４５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やして、クロロメチルメチルエーテル（０．３３８ｍＬ，４．４５ミリモル）をシリンジにより滴下した。この反応混合物を室温へ温めた後で６時間撹拌し、この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、ＣｅｌｉｔｅＴＭ上へ真空で濃縮した。この残渣を酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：０の勾配、容量による）で溶出させる自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物（３６３ｍｇ）を得た。
【１０６７】
LCMS Rt = 1.78 分。MS m/z 367 [MH]+。
【１０６８】
製造３５５
４−（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０６９】
【化１６５】
0005053459.tif 000220
【１０７０】
４−クロロ−２−ヨードフェノールを使用して、製造５０に従って製造した。
【１０７１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.86 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H) 8.08 (d, 1H) 8.31 (d, 1H) 8.48 (s, 1H) ppm。
【１０７２】
製造３６３
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１０７３】
【化１６６】
0005053459.tif 000221
【１０７４】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６４７，１０００ｍｇ，２．２６ミリモル）と２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造２２４，９７５ｍｇ，３．３８ミリモル）を使用して製造２５５に従って製造して、表題化合物（１０８０ｍｇ，収率６７％）を得た。
【１０７５】
LCMS Rt = 4.14 分。
【１０７６】
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.40 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【１０７７】
製造３６９
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール
【１０７８】
【化１６７】
0005053459.tif 000222
【１０７９】
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．４ｇ，０．０３５６モル）、１，１’，１”−（クロロメタントリチル）トリベンゼン（９．９ｇ，０．０３５６モル）、及びトリエチルアミン（７．２ｇ，０．０７１２モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．０ｍＬ）に懸濁させて、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（３０．０ｍＬ）の添加によって冷まして、酢酸エチル（３ｘ３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製の残渣を、初めに石油エーテル：酢酸エチル（１０：１，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製してから、分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。
【１０８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 12H), 2.32 (s, 3H), 7.06 (m, 6H), 7.20 (m, 9H), 7.52 (s, 1H)。
【１０８１】
製造４０３
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸
【１０８２】
【化１６８】
0005053459.tif 000223
【１０８３】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．４９ｍＬ，３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）撹拌溶液へブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１５．６ｍＬ，３９ミリモル）を−７８℃で滴下した。１時間撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（２７．６ｍＬ，１２０ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温へ１６時間徐々に温めた。この反応混合物へｐＨ７に達するまで塩酸（１Ｎ水溶液）を加えた。この混合物をジクロロメタン：メタノール（９：１，５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空で濃縮して、粗製の残渣を得た。ジクロロメタン：メタノール（７：３，容量による）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ）によって精製を行って、表題化合物（１２５８ｍｇ，収率３３％）を白色の固形物として得た。
【１０８４】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 3.99 (s, 3H), 6.66 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H) ppm。
【１０８５】
製造４０８
３−シアノ−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１０８６】
【化１６９】
0005053459.tif 000224
【１０８７】
炭酸カリウム（０．８５０ｇ，０．００６１５０モル）及び３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６５，０．５００ｇ，０．００１７５９モル）のジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）懸濁液へ２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造２２４，０．５９５ｇ，０．００２０６６モル）を加えて、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈して、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に摩砕して、表題化合物（５６０ｍｇ，収率５８％）を白色の固形物として得た。
【１０８８】
LCMS Rt = 1.75 分。MS m/z 553 [MH]+。
【１０８９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
【１０９０】
製造４１９
Ｎ−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−クロロ−２−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１０９１】
【化１７０】
0005053459.tif 000225
【１０９２】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８，１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液へＮ−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（製造２０９，１３１ｍｇ，０．３６ミリモル）と炭酸カリウム（１３５ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えて、このフラスコを窒素（ｘ３）でパージした。生じる懸濁液を室温で１８時間撹拌した後で、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）中へ注いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、薄黄色のオイルを得た。これを酢酸エチル：ヘプタン（１：１，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、表題化合物（１５７ｍｇ，収率５９％）を薄黄色のオイルとして得た。
【１０９３】
LCMS Rt = 4.88 分。
【１０９４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.63 (s, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.54-6.59 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
【１０９５】
製造４２４
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛２−［１−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１０９６】
【化１７１】
0005053459.tif 000226
【１０９７】
１−（エトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造３３７，１９７ｍｇ，０．７１４ミリモル）と３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４９７，２１０ｍｇ，０．４２ミリモル）を使用して、方法Ｕ（下記）に従って製造した。この材料を酢酸エチル：ヘプタン（１：１，容量による）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７０ｍｇ，収率２９％）を白色の固形物として得た。
【１０９８】
LCMS Rt=3.71 分。
【１０９９】
1H NMR (d6-DMSO): δ1.00 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (m, 1H)。
【１１００】
方法Ｕ
下記の方法Ｕを使用して、実施例７７１を製造した。
【１１０１】
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（４−シアノ−２−ヨードフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（製造３２２，０．１６０ｇ，０．０００２００モル）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（０．１６５ｇ，０．０００５０６モル）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．００２３ｇ，０．００００２０モル）、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７８４ｇ，０．０００４０４モル）を加えて、窒素下に８５℃で１６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈して、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物を得た。
【１１０２】
LCMS Rt=3.18 分。MS m/z 494 [M35ClH]+。
【１１０３】
製造４２６
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【１１０４】
【化１７２】
0005053459.tif 000227
【１１０５】
塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル（１．２５ｍＬ，１０．０ミリモル）の無水アセトニトリル（４９ｍＬ）溶液へ４−アミノピリミジン（１．０ｇ，１０．５ミリモル）とＤＡＢＣＯＴＭ（１．１８ｇ，１０．５ミリモル）を同時に加えた。この反応混合物はすぐに黄色くなって、沈殿を生成した。１６時間撹拌後、この混合物を真空で濃縮した。この粗製の材料を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）に懸濁させて、１５分間撹拌した。生じる固形物を濾過して真空で乾燥させて、表題化合物（０．８３ｇ，収率２７％）を得た。
【１１０６】
LCMS Rt = 1.31 分。MS m/z 288 [MH]+。
【１１０７】
1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 6.90-7.00 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.91-7.96 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.07-88.10 (1H, m), 8.64 (1H, s), 13.05 (1H, br s)。
【１１０８】
製造４２８
３−シアノ−４−［２−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１０９】
【化１７３】
0005053459.tif 000228
【１１１０】
３−シアノ−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４０８）と３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（製造３６９）を使用して、製造２１１に従って製造した。ジクロロメタン：（メタノール：酢酸  １０：１，容量による）（１：０〜９５：５の勾配、容量による）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ  １２ｇ  ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た。
【１１１１】
LCMS Rt = 4.91 分。
【１１１２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 9H), 7.55 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【１１１３】
製造４２９
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１１４】
【化１７４】
0005053459.tif 000229
【１１１５】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８）と２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造２２４）を使用して、方法Ｏ（下記）に従って室温で製造した。表題化合物を白色の固形物として単離した。
【１１１６】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。
【１１１７】
方法Ｏ
実施例７６５は、以下のように製造した。
【１１１８】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２３１，３７．１ｍｇ，０．１１９ミリモル）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２２．４ｍｇ，０．１６２ミリモル）と５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造２４７，５０．０ｍｇ，０．１０８ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃まで３０分間加熱した。冷却後、この反応物を酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１〜１：１の勾配、容量による）で溶出させるＩＳＣＯＴＭ（１２ｇカラム）を使用する自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。この完全に保護化された中間体をジクロロメタン（２ｍＬ）に取って、トリフルオロ酢酸（８３．４μＬ，１．０８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で撹拌した。１６時間後、この反応物を真空で濃縮して、アセトニトリル：水（１５：８５〜１：０の勾配、容量による）で溶出させる分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２６ｍｇ，収率３９％）を白色の固形物として得た。
【１１１９】
LCMS Rt = 1.47 分。MS m/z 503 [M35ClH]+。
【１１２０】
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.80 (m, 4H), 2.94 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.83 (s, 1H)。
【１１２１】
方法２
製造４２９は、以下のように製造することもできる。
【１１２２】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８，２５ｇ，５７．５ミリモル）のＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２０．４ｇ，１４８ミリモル）を加えて、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造２２４，１７．４ｇ，６０．６ミリモル）の滴下を続けた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水（１Ｌ）へ注いで、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に１時間スラリー化させた後で、真空下に濾過して乾燥させて、３３．９２ｇ（８３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【１１２３】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。
【１１２４】
製造４５３
［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２５】
【化１７５】
0005053459.tif 000230
【１１２６】
−７８℃へ冷やしたチアゾール−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７２，５０３ｍｇ，０．００２５１モル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液へリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２．７６ｍＬ，０．００２７６モル）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌してから、−７８℃へ冷やした。塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（６２０．５ｍｇ，０．００２５１２モル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液をシリンジよりゆっくり加えた。添加が完了した後で、この反応混合物を冷却浴に浸したままで、ドライアイス浴の温度を維持しないで、この反応混合物をそのまま室温へゆっくり温めた。２４時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空でＣｅｌｉｔｅＴＭ上へ濃縮した。この残渣を酢酸エチル：ジクロロメタン（０：１〜５：９５の勾配、容量による）で溶出させる自動化フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物（７３３ｍｇ，収率７１％）を白色の固形物として得た。
【１１２７】
LCMS Rt = 1.70 分。MS m/z 311 [M35Cl(-Boc)H]+。
【１１２８】
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.40 (s, 9H), 7.10 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.80 (m, 1H) ppm。
【１１２９】
製造４９７
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１３０】
【化１７６】
0005053459.tif 000231
【１１３１】
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（製造２２６）と３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８）を使用して、製造２５５に従って表題化合物を製造した。
【１１３２】
1HNMR (CDCl3): δ 3.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 8.2 (s, 1H)。
【１１３３】
製造５３３
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【１１３４】
【化１７７】
0005053459.tif 000232
【１１３５】
５−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（製造５３４，２．３ｇ，６．６ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液をアルゴンで脱気した後で、パラジウム担持カーボン（１０％，２３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下に（バルーンを使用して）室温で１６時間撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭに通す濾過の後で、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ，収率９４％）を白色の固形物として得た。
【１１３６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.68 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 10.36 (br s, 1H) ppm。
【１１３７】
製造５３４
５−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【１１３８】
【化１７８】
0005053459.tif 000233
【１１３９】
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（製造５３５，３．３ｇ，９．５ミリモル）及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（製造４０３，１．２ｇ，９．５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液をアルゴン下に３０分間脱気した。アルゴン下に、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム（３：２）（３４８ｍｇ，０．３８ミリモル）とトリシクロヘキシルホスフィン（２１３ｍｇ，０．７６ミリモル）を加えて、リン酸三カリウム（４ｇ，１９ミリモル）の脱気した水（１２．６ｍＬ）溶液の滴下を続けた。この反応混合物を１６時間還流させた後で、室温へ冷やして、ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：９，容量による）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２．３ｇ，収率７０％）を得た。
【１１４０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.64 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 9H) ppm。
【１１４１】
製造５３５
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【１１４２】
【化１７９】
0005053459.tif 000234
【１１４３】
２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３ｇ，１１．７ミリモル）及び炭酸カリウム（３．２３ｇ，２３．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）懸濁液へ臭化ベンジル（２．１ｍＬ，１７．５ミリモル）を滴下して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（２：９８，容量による）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３．３ｇ，収率８１％）を得た。
【１１４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.14 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31-7.46 (m, 6H) ppm。
【１１４５】
製造６４７
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１４６】
【化１８０】
0005053459.tif 000235
【１１４７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（製造１４，１３ｇ，５１．７３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液へアルゴン雰囲気下に−７０℃でテトラヒドロフラン中１Ｍリチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド（５６．９ｍｌ，５６．９ミリモル）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、１時間撹拌した。これを再び−７０℃へ冷やして、これへ塩化２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニル（１１．９ｇ，５１．７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をこの温度で滴下した。完全な添加の後で、反応混合物を徐々にそのまま室温まで温めて、１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中５〜１５（ｖ／ｖ）％酢酸エチルを使用する１００〜２００シリカゲルで精製して、１７ｇ（７５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【１１４８】
LCMS Rt = 3.85 分。MS m/z  446 [MH]+。
【１１４９】
1HNMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【１１５０】
製造６５３
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１５１】
【化１８１】
0005053459.tif 000236
【１１５２】
（２，４−ジメトキシベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−アミン（製造１４）と塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルを使用して、製造２０７に従って製造した。
【１１５３】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.63 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.38-6.44 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.61 (m, 1H) 7.85-7.93 (m, 2H), 8.41 (s, 1H)。
【１１５４】
製造６５５
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【１１５５】
【化１８２】
0005053459.tif 000237
【１１５６】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（製造２０８）と塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルを使用して、製造２０７に従って製造した。
【１１５７】
LCMS Rt = 1.84 分。MS m/z 495 [M35ClH]+。
【１１５８】
製造６６９
４−［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５９】
【化１８３】
0005053459.tif 000238
【１１６０】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２０５，９９．６ｍｇ，０．３３８ミリモル）、３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６５３，１５３ｍｇ，０．３４５ミリモル）、及び炭酸カリウム（５９．８ｍｇ，０．４３３ミリモル）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中に室温で１６時間撹拌した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ（登録商標）（ヘプタン中０〜４０（ｖ／ｖ）％酢酸エチルの勾配、１２ｇ  ＳｉＯ２を使用する）を使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、表題化合物（１２１ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【１１６１】
LCMS Rt = 1.94 分。MS m/z 616 [35ClM-BocH]- 及び 618 [37ClMH-Boc]-。
【１１６２】
1HNMR (CDCl3): δ 1.65 (s, 9H), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)。
【１１６３】
製造６７９
（｛４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ］−３−シアノフェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１６４】
【化１８４】
0005053459.tif 000239
【１１６５】
｛［４−（４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）−３−シアノフェニル］スルホニル｝１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６８０，２２４ｍｇ，０．２８７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かして、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（１５０ｍｇ，０．７０ミリモル）に続いてクロロギ酸１−クロロエチル（０．０７ｍｌ，０．６５ミリモル）を加えて、この溶液を室温で３．５時間撹拌した。真空で濃縮して、残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かして、４時間還流させた。真空で濃縮して、粗製の表題化合物（２００ｍｇ）を茶褐色のゴムとして得た。この材料を実施例８１５において精製せずに使用した。
【１１６６】
製造６８０
｛［４−（４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）−３−シアノフェニル］スルホニル｝１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１６７】
【化１８５】
0005053459.tif 000240
【１１６８】
４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノール（製造６８９，７５ｍｇ，０．１８ミリモル）、［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２５０，６９ｍｇ，０．１８ミリモル）、炭酸カリウム（６２ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びジメチルスルホキシド（４ｍｌ）を合わせて、窒素下に室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（１ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離させて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で再び洗浄した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、オイルを得た。このオイルを、ＩＳＣＯ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇ，シリカゲル、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール  ９８：２への勾配）を使用して精製した。適正な画分を合わせて、溶媒を真空で除去して、表題化合物（収量３３ｍｇ，２４％）をガラスとして得た。
【１１６９】
LCMS Rt = 1.48 分。m/z 779 [M35ClH]+。
【１１７０】
1HNMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 3.59 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.57 (s, 1H) 4.90 (m, 1H), 6.21 (s, 1H) 6.87 (d, 1H) 7.35 (m, 15H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
【１１７１】
TLC Rf = 0.5 (ジクロロメタン：メタノール  ９８：２)。
【１１７２】
製造６８１
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１７３】
【化１８６】
0005053459.tif 000241
【１１７４】
２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノール（製造６８２，２４９ｍｇ，０．６２３ミリモル）と５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造３３３，２８８ｍｇ，０．６２３ミリモル）より製造６８０と同様に製造して、さらに精製せずに使用した。収量５００ｍｇ，９５％。
【１１７５】
LCMS Rt = 1.58 分。m/z 841 [M35ClH]+。
【１１７６】
TLC Rf = 0.6 (酢酸エチル：ヘプタン  １：１)。
【１１７７】
製造６８２
２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノール
【１１７８】
【化１８７】
0005053459.tif 000242
【１１７９】
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドラジノアゼチジン二塩酸塩（製造６９０，１．２５ｇ，４．３０ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）及び酢酸（８ｍｌ）中で氷冷しながら３０分間撹拌して、懸濁液を得た。この冷たい懸濁液へ（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（製造２２１，９００ｍｇ，４．３ミリモル）を加え、０℃で１時間撹拌してから、そのまま室温まで１８時間にわたり温めた。この反応混合物を蒸発させてから、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離させて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で再洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この固形物をジエチルエーテルで摩砕して、灰白色の固形物を濾過した。この固形物を酢酸エチル：ヘキサン（１：４）より結晶させて、表題化合物（収量４９０ｍｇ，２９％）を無色の結晶として得た。
【１１８０】
LCMS Rt = 1.36 分。m/z 400 [MH]+。
【１１８１】
1HNMR (CDCl3): δ 3.61 (m, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.2 (brs, 1H), 6.80 (m, 1H) 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.42 (m, 4H), 7.71 (s, 1H)。
【１１８２】
TLC Rf = 0.6（酢酸エチル：ヘプタン  １：１）。
【１１８３】
製造６８３
｛［５−クロロ−４−（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］スルホニル｝１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１８４】
【化１８８】
0005053459.tif 000243
【１１８５】
２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−フルオロフェノール（製造６８２，９７．１ｍｇ，０．２４３ミリモル）と［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造４５３，１００ｍｇ，０．２４３ミリモル）より、製造６８０と同様に製造した。収量１４５ｍｇ，７６％。
【１１８６】
LCMS Rt = 1.58 分。m/z 790 [M35ClH]+。
【１１８７】
1HNMR (CD3OD): δ1.31 (s, 9H), 3.55 (m, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.39 (m, 6H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.87 (d, 1H)。
【１１８８】
TLC Rf = 0.7（酢酸エチル：ヘプタン  １：１）。
【１１８９】
製造６８８
４−（４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１１９０】
【化１８９】
0005053459.tif 000244
【１１９１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６４７，１５７ｍｇ，０．３５３ミリモル）、４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノール（製造６８９，１４７ｍｇ，０．３５３ミリモル）、及び炭酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０６ミリモル）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）中に１８時間撹拌した。この混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（２７０ｍｇ）をガラスとして得た。
【１１９２】
LCMS Rt = 1.60 分。m/z = 841 [M35ClH]+。
【１１９３】
1HNMR (CDCl3): δ 3.56-3.66 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.14-6.19 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 6H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)。
【１１９４】
製造６８９
４−クロロ−２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェノール
【１１９５】
【化１９０】
0005053459.tif 000245
【１１９６】
エタノール（５ｍｌ）及び酢酸（５ｍｌ）中の（２Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（製造７５９，７００ｍｇ，３．１ミリモル）の氷冷撹拌懸濁液へ１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドラジノアゼチジン二塩酸塩（製造６９０，１．００ｇ，３．０６ミリモル）を加えて、０℃で２時間撹拌してから、そのまま室温まで２時間にわたり温めた。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチル（８０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、黄色のゴムを得た。これを温かいメチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍｌ）に溶かして、そのまま結晶化させて、表題化合物（５４１ｍｇ，収率４２％）を薄黄色の粉末として得た。
【１１９７】
LCMS Rt = 1.30 分。m/z 416 [M35ClH]+。
【１１９８】
1HNMR (CDCl3): δ 3.59-3.67 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 4.81-4.91 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.90 (d, 1H) 7.08 (d, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 4H), 7.70 (m, 1H)。
【１１９９】
表題化合物は、以下の方法を使用しても作製することができる：
メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（０．１ｇ，０．０００３１５モル）をヒドラジン水和物（０．６１ｍＬ，０．０１２６モル）に懸濁させて、この反応物を窒素下に７０℃まで６時間加熱した。この反応物を冷やし、溶媒を真空で除去してから、真空下に放置して、１８時間乾燥させた。生じる固形物をエタノール（１０ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）に懸濁させ、（２Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（製造７５９，０．０９ｇ，０．０００４モル）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗製物をＩＳＣＯ（登録商標）（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル、１２ｇ  ＳｉＯ２を使用する）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ，収率＝３３％）を薄黄色の固形物として得た。
【１２００】
LCMS Rt = 1.29 分。MS m/z 416 [M35ClH]+。
【１２０１】
1HNMR (CDCl3): δ 3.64 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.89(m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.90 (d, 1H) 7.08 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.42 (m, 4H), 7.70 (m, 1H)。
【１２０２】
製造６９０
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドラジノアゼチジン二塩酸塩
【１２０３】
【化１９１】
0005053459.tif 000246
【１２０４】
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６９１，１９．３ｇ，５４．６ミリモル）の１，４−ジオキサン（６４ｍｌ）撹拌懸濁液へ１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２９０ｍｌ）を０℃で加えて、室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１５ｇ（８５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【１２０５】
TLC Rf = 0.2（ジクロロメタン：メタノール  ９５：５）。
【１２０６】
1HNMR (d6-DMSO):δ 3.90-4.20 (m, 5H), 5.90-6.06 (m, 1H), 7.36-7.45 (m 6H), 7.60-7.76 (m, 4H), 9.55 (br, 3H), 12.70 (br, 1H)。
【１２０７】
製造６９１
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２０８】
【化１９２】
0005053459.tif 000247
【１２０９】
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６９２，１５．８ｇ，４５ミリモル）の酢酸（１２６ｍｌ）撹拌溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（２．８２ｇ，４５ミリモル）を室温で少量ずつ加えて、室温で４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で８〜１０へ調整して、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して、１５ｇ（９４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【１２１０】
TLC Rf = 0.3（酢酸エチル：ヘキサン  １：１）。
【１２１１】
1HNMR (CDCl3): δ 1.43 (s, 9H), 3.27 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.90 (brs, 1H), 4.67 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.43-7.45 (m, 4H)。
【１２１２】
製造６９２
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イリデン］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２１３】
【化１９３】
0005053459.tif 000248
【１２１４】
１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（製造６９３，１１．４ｇ，４８ミリモル）及びヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ，４８ミリモル）のメタノール（１１０ｍｌ）撹拌溶液へ酢酸（５．５６ｍｌ，９６ミリモル）を０℃で滴下して、室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶かした。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）、水（３ｘ１５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルで摩砕して、１５．８ｇ（９４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【１２１５】
TLC Rf = 0.25（酢酸エチル：ヘキサン  １：４）。
【１２１６】
1HNMR (CDCl3)：δ 1.45 (s, 9H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 4H)。
【１２１７】
製造６９３
１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン
【１２１８】
【化１９４】
0005053459.tif 000249
【１２１９】
１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（２０ｇ，７２．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（６９ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１７３ｍｌ）撹拌溶液へトリエチルアミン（５０．５ｍｌ，３６２．６ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この反応混合物へ三酸化イオウ：ピリジン複合体（６９ｇ，４３３ミリモル）を１０分にわたり少量ずつ加えた。生じる黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷水（１７３ｍｌ）へ注いで、（１：１）酢酸エチル：ヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ヘキサン中５（ｖ／ｖ）％酢酸エチルを使用する１００〜２００シリカゲルで粗生成物を精製して、１１．４ｇ（６７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【１２２０】
TLC Rf = 0.8（酢酸エチル：ヘキサン  ３：７）。
【１２２１】
1HNMR (CDCl3): δ 3.99 (s, 4H), 4.58 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 4H)。
【１２２２】
製造６９６
３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２２３】
【化１９５】
0005053459.tif 000250
【１２２４】
３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，０．００７モル）とヒドラジン水和物（３．４４ｍＬ，０．０７モル）を合わせて、この反応物を窒素下に８０℃まで１８時間加熱した。この反応物を冷やして、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。水層をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）でさらに３回抽出した。有機抽出物を合わせて溶媒を真空で除去して、表題生成物と３，３’−ヒドラジン−１，２−ジイルジアゼチジン−１−カルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルの２：１混合物である、澄明なオイル（０．８７ｇ）を得た。
【１２２５】
LCMS Rt = 0.28 分。MS m/z 質量イオンを検出せず。
【１２２６】
1HNMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.36 (m, 3H), 4.01 (m, 2H)。
【１２２７】
製造７１１
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１２２８】
【化１９６】
0005053459.tif 000251
【１２２９】
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造７１２，６０．６ｍｇ，０．２５ミリモル）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液へ３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８，１０９．２ｍｇ，０．２５ミリモル）に続いて炭酸カリウム（１０１．７ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えた。生じる混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１２５ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｘ２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。生じる残渣を、ヘプタン中２５〜４０（ｖ／ｖ）％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５９．７ｍｇ，３６％）を白色のフォームとして得た。
【１２３０】
LCMS Rt = 3.47 分。MS m/z 655 [MH]+。
【１２３１】
1HNMR (CDCl3): δ 3.56 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.17 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 9.34 (m, 1H), 9.38 (m, 1H)。
【１２３２】
方法２
製造７１１を製造する代替法は、以下の通りである。
【１２３３】
ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造４２９，３３．０７ｇ，４７．０８ミリモル）の混合物をヨウ化銅（Ｉ）（１８３０ｍｇ，９．６０ミリモル）とフッ化セシウム（１４．４ｇ，９４．２ミリモル）で処理した。この混合物に窒素を混入して１５分間かき混ぜた。次いで、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１９．１ｇ，５１．８ミリモル）を加えて、この反応物を３０℃まで加熱した。この反応物を冷やし、水（１Ｌ）上へ注ぎ、ジエチルエーテル（４ｘ４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（６ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させて、橙色のフォームを得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタン（＋２％トリエチルアミン）〜４０：６０  酢酸エチル：ヘプタン（＋２％トリエチルアミン）の勾配を使用する）を使用して精製して、表題化合物を灰白色の固形物として得た。
【１２３４】
製造７１２
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１２３５】
【化１９７】
0005053459.tif 000252
【１２３６】
方法１
２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェノール（３６０．ｍｇ，１．２５ミリモル）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（４８５．２ｍｇ，１．３１ミリモル）、及びフッ化セシウム（３７６．５ｍｇ，２．４７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９０ｍＬ）溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．９ｍｇ，０．０６１ミリモル）とヨウ化銅（Ｉ）（２５．２ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。生じる混合物を真空にして、窒素で５回再充填して、窒素下に４５℃で２１時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物を水（３ｘ２０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を、ジクロロメタン中２５〜６０（ｖ／ｖ）％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０．３ｍｇ，５０％）を黄色〜橙色の固形物として得た。
【１２３７】
LCMS Rt = 2.42 分。MS m/z 241 [MH]+。
【１２３８】
1HNMR (CDCl3): δ 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.79 (m, 1H), 9.31 (m, 1H), 9.74(m, 1H)。
【１２３９】
方法２
製造７１２を製造する代替法は、以下の通りである。
【１２４０】
４−（５−トリフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン（製造８９６，０．０４５ｇ，０．００１７７モル）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）懸濁液へ窒素下に０℃でジクロロメタン中のトリブロモボラン（１．０Ｍ溶液、０．５３ｍＬ，０．０００５３モル）を加えた。これを窒素下に室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（１０．０ｍＬ）に希釈して、室温で１０分間撹拌した後で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加えて、有機層を捨てた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えることによって水層を中性のｐＨとして、ジクロロメタン（１５ｍＬ）での抽出を続けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に摩砕して、表題化合物を薄黄色の固形物として単離した。
【１２４１】
LCMS Rt = 1.44 分。MS m/z 241 [MH]+。
【１２４２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.20 (d, 1H), 7.65 (d-d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)。
【１２４３】
方法３
製造７１２を製造するさらなる代替法は、以下の通りである。
【１２４４】
５Ｌのジャケット付き容器へアセトニトリル（９Ｌ）を加えて、この溶媒に窒素を混入して２時間かき混ぜた。この溶媒へフッ化セシウム（３３５．８ｇ，２．２１モル）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（４０８ｇ，１．１１モル）、４−トリフルオロメチル−６−ヨードフェノール（３１８．３３ｇ，１．１１モル）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（６１．３１ｇ，５３．０５ミリモル）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｇ，２１０ミリモル）を２０℃で加えた。生じる橙色の懸濁液を４５〜５０℃まで２時間加熱した。この反応物を冷やして、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ５Ｌ）と２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２ｘ５Ｌ）の間で分配した。生じる二相性の溶液を濾過して、層を分離させた。水相を合わせて、４Ｍ水酸化ナトリウム（水）溶液（６Ｌ）で塩基性にして、ｐＨ＝４〜５を得た。生じる懸濁液を酢酸エチル（１０Ｌ）へ抽出して有機層を濃縮乾固させて、表題化合物（６０％）として橙色の固形物を得た。
【１２４５】
方法４
製造７１２の製造のためのなお別の代替法は、以下の通りである。
【１２４６】
酢酸２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル（製造８９９，０．４４ｇ，０．００１８モル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かしてから、トリフル酸亜鉛（０．０３ｇ，０．００００８モル）を加えた。この反応物を摂氏４０度まで加熱して、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ，０．００２モル）を２時間にわたり少量ずつ加えた。次いで、この反応物を摂氏４０度で７２時間撹拌した。次いで、酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、この反応物を摂氏４５度で４８時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。生じる溶液を３０分間激しく撹拌した。次いで、水層を分離させ、濃塩酸でｐＨ＝１へ酸性化して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。この反応物を重炭酸ナトリウムでｐＨ＝６として、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせて真空で濃縮して、表題化合物（０．２９ｇ，収率６４％）を茶褐色の固形物として得た。
【１２４７】
LCMS Rt = 1.46 分。MS m/z 241 [MH]+。
【１２４８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.17(d, 1H) 7.66 (dd, 1H) 7.81 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 9.25 (dd, 1H), 9.49 (m, 1H) 11.09 (s, 1H)。
【１２４９】
製造７１６
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド、及び
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（４Ｅ）−３−（メトキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド、及び
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（メトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【１２５０】
【化１９８】
0005053459.tif 000253
【１２５１】
０℃で冷やした塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（製造４２６，７３ｍｇ，０．２５ミリモル）へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ，０．３８ミリモル）とクロロメチルメチルエーテル（０．０２５ｍＬ，０．２８ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、７６ｍｇ（９０％）の表題化合物を橙色のオイルとして、そして分離しない３種の位置異性体の混合物として得た。
【１２５２】
LCMS Rt = 1.64 (メジャー生成物), 1.33 及び 1.46 分。MS m/z 332 [MH]+。
【１２５３】
製造７１９
５−クロロ−Ｎ−（エトキシメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（エトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（エトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【１２５４】
【化１９９】
0005053459.tif 000254
【１２５５】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（製造７２３）とクロロメチルエチルエーテルを使用して、製造７１６の方法に従って製造した。生成物は、分離しない３種の位置異性体の混合物であり、後続の反応において、混合物として使用した。
【１２５６】
LCMS Rt = 1.71 (メジャー生成物), 1.41 及び 1.55 (マイナー生成物) 分。MS m/z 364 [MH]+。
【１２５７】
製造７２１
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール
【１２５８】
【化２００】
0005053459.tif 000255
【１２５９】
５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（２００ｍｇ，１ミリモル）、２−アミノ−４−ブロモピリジン（２２０ｍｇ，１．３ミリモル）、炭酸ナトリウム（４９０ｍｇ，４．６ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ，０．１２ミリモル）をすべて丸底フラスコに入れて、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えた。この混合物を８５℃まで２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチル（１ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、０〜１００（ｖ／ｖ）％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）によって精製して、表題化合物（２４２ｍｇ）を得た。
【１２６０】
LCMS Rt = 1.05 分。MS m/z 221 [MH]+。
【１２６１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 5.87 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H)。
【１２６２】
製造７２３
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【１２６３】
【化２０１】
0005053459.tif 000256
【１２６４】
塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（３．４ｇ，１４ミリモル）の無水アセトニトリル（６３ｍＬ）溶液へ４−アミノピリミジン（１．３０ｇ，１３．７ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．５４ｇ，１３．７ミリモル）の混合物を同時に加えた。この反応混合物はすぐに黄色くなって、沈殿を生成した。この反応混合物をアルゴン下に撹拌した。７２時間後、この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣を１Ｍ塩酸と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン〜酢酸エチル中１（ｖ／ｖ）％酢酸の勾配溶出を使用する、８０ｇのシリカゲルＩＳＣＯＴＭカラムを使用する自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分精製した。この生成物を二度目は逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１９３ｍｇ，５％）を白色の固形物として得た。
【１２６５】
LCMS Rt = 1.22 分。MS m/z 307 [M37ClH]+, 305 [M35ClH]+。
【１２６６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.93 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 13.53 (br s, 1H)。
【１２６７】
製造７２８
４−［５−クロロ−２−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−４−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２６８】
【化２０２】
0005053459.tif 000257
【１２６９】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８）と４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造７４３）を使用して、下記の製造７３３に類似した方法を使用して、表題化合物を製造した。精製は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル  １０〜６０（ｖ／ｖ）％）によった。
【１２７０】
LCMS Rt = 4.39 分。MS m/z = 728 [M35ClH]+。
【１２７１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.55 (s, 9H), 3.6 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.4 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.55 (s, 1H)。
【１２７２】
製造７３３
４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェノキシ）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１２７３】
【化２０３】
0005053459.tif 000258
【１２７４】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８，３３５ｍｇ，０．７７ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液へ５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェノール（製造７３４，２００ｍｇ，０．７３ミリモル）と炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えた。このフラスコを窒素（３ｘ）でパージした。生じる懸濁液をそのまま室温で１８時間撹拌した。この反応物を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液へ注いで、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、所望の生成物（５０４ｍｇ，１００％）を灰白色の固形物として残した。
【１２７５】
LCMS Rt = 4.70 分。質量イオンを観測せず。
【１２７６】
1HNMR (CDCl3):δ 3.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.22 (s, 1H)。
【１２７７】
製造７３４
５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードフェノール
【１２７８】
【化２０４】
0005053459.tif 000259
【１２７９】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．６１ｇ，２０．５ミリモル）を氷酢酸（２０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液へ３−クロロ−４−フルオロフェノール（３．０ｇ，２０．０ミリモル）を加えてから、濃硫酸（０．３６ｍｌ，６．１４ミリモル）を５分にわたり滴下した。生じる茶褐色／橙色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間で分配し、ジクロロメタンを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、橙色／赤色のオイルを得た。この粗生成物を、１：１  酢酸エチル：ヘプタンを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．５０ｇ，収率６０％）を薄橙色／茶褐色の固形物として得た。
【１２８０】
LCMS Rt = 2.83 分。m/z = 271 [M35ClH]-; 273 [M37ClH]-。
【１２８１】
1HNMR (CDCl3)：δ 5.33 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)。
【１２８２】
製造７４３
４−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２８３】
【化２０５】
0005053459.tif 000260
【１２８４】
４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェノール（製造７４４，３８６ｍｇ，１．４２ミリモル）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．７０ミリモル）を使用して、実施例５８７の方法を使用して製造して、表題化合物（２００ｍｇ，３８％）を白色の固形物として得た。
【１２８５】
LCMS Rt = 3.43 分。MS m/z 312 [M35ClH]+。
【１２８６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.60 (s, 9H), 6.90 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
【１２８７】
製造７４４
４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェノール
【１２８８】
【化２０６】
0005053459.tif 000261
【１２８９】
Ｎ−ヨードスクシンアミド（６．１ｇ，２７．３ミリモル）の氷酢酸（２３ｍＬ）懸濁液へ４−クロロ−３−フルオロフェノール（４．０ｇ，２７．３ミリモル）を加えて、５分後に硫酸（０．５ｍＬ，８．２ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま室温で１６時間撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）の添加によって冷まして、この化合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機層を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）に次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。この粗製の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、トルエン）によって精製して、所望の生成物（４．０ｇ，５４％）をオイルとして得た。
【１２９０】
LCMS = 3.10 分。MS m/z = 270 [M35ClH]-。
【１２９１】
1HNMR (d6-DMSO): δ6.80 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.1 (s, 1H)。
【１２９２】
製造７５９
（２Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
【１２９３】
【化２０７】
0005053459.tif 000262
【１２９４】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１７．２ｇ，１００．８ミリモル）のプロパン−２−オール（１００ｍｌ）溶液へ１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２７ｍｌ，２００ミリモル）を滴下して、この反応混合物を４５℃まで温めて、２４時間撹拌した。生じる懸濁液を氷に冷やし、濾過して、プロパン−２−オールに次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。この固形物を真空で乾燥させて、表題化合物（１６．３９ｇ，収率７２％）を山吹色の固形物として得た。
【１２９５】
LCMS Rt = 1.48 分。MS m/z 226 [M35ClH]+; 228 [M37ClH]+。
【１２９６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.00 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 6.00 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)。
【１２９７】
製造７６０
３−シアノ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４−［２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【１２９８】
【化２０８】
0005053459.tif 000263
【１２９９】
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（製造２２６，６００ｍｇ，１．９７ミリモル）及び炭酸カリウム（１１２５ｍｇ，８．１４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）懸濁液へ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド（製造６５）を加えた。この反応物をＮ２下に８０℃まで７時間加熱した後で、酢酸エチル（２０ｍＬ）と３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えた。有機層を採取し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに摩砕して濾過して、９６５ｍｇの表題化合物を得た。
【１３００】
LCMS Rt = 1.90 分。MS m/z 569 [MH]+。
【１３０１】
1H NMR (d6-DMSO): δ 6.90 (d, 1H), 7.55-7.760 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【１３０２】
製造８５０
３−｛５−［５−クロロ−２−（４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３０３】
【化２０９】
0005053459.tif 000264
【１３０４】
３−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８５１，８０．０ｇ，０．２２８７モル）と炭酸カリウム（９４．８２ｇ，０．６８６モル）をジメチルスルホキシド（６００ｍＬ）中で合わせた。このスラリーへＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６４７，１０１．８７ｇ，０．２２８７モル）を加えて、室温で４．５時間撹拌した。酢酸エチル（１６００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）を加えて、層を分離させた。この酢酸エチルを水（２ｘ８００ｍＬ）に次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この懸濁液へｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）を加えて、この混合物を希塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、薄黄色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かして、ジクロロメタンを真空で蒸発させながら、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを徐々に加えると白色の沈殿を得て、これを濾過して取って、少しのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１４５．４７ｇ）を白色の固形物として得た。
【１３０５】
HPLC Rt = 4.04 分。
【１３０６】
1HNMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.84-4.91 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 6.35-6.37 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.21 (s, 1H)。
【１３０７】
製造８５１
３−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３０８】
【化２１０】
0005053459.tif 000265
【１３０９】
３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６９６，８８．３７ｇ，０．４２４７モル）をエタノール（８８３．７ｍＬ）に溶かして、この溶液を氷浴において０℃へ冷やした。酢酸（９７．３６ｍＬ，１．７０モル）に続いて（２Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（製造８５２，９５．８６ｇ，０．４２４７モル）を加えて、生じるスラリーをそのまま室温へ温めてから、室温で２日間撹拌した。生じる懸濁液を０℃へ冷やして、固形物を濾過して取り、冷エタノール（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、表題化合物（８３．２３ｇ）を白色の粒状固形物として得た。
【１３１０】
HPLC Rt = 3.12 分。
【１３１１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.39 (s, 9H), 4.10-4.24 (m, 4H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H)。
【１３１２】
製造８５２
（２Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
【１３１３】
【化２１１】
0005053459.tif 000266
【１３１４】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１６５ｇ，０．９６７モル）を２−プロパノール（１０００ｍＬ）中にスラリー化してから、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２５８．２８ｍＬ，１．９３モル）を加えて、生じる黄色の溶液を４５℃で１８時間撹拌した。生じる懸濁液を室温へ冷やして、さらに４８時間撹拌した。この固形物を濾過して取り、２−プロパノール（２ｘ２００ｍＬ）と、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄してから乾燥させて、表題化合物（２０４．５９ｇ）を山吹色の固形物として得た。
【１３１５】
HPLC Rt = 5.25 分。
【１３１６】
1HNMR (CDCl3) δ 2.99 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 5.67 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 13.97 (s, 1H)。
【１３１７】
製造８５３
４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３１８】
【化２１２】
0005053459.tif 000267
【１３１９】
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ，７７ミリモル）及び水（２．０ｍＬ，１１０ミリモル）中の４−クロロ−２−ヨードフェノール（３６７ｍｇ，１．４４ミリモル）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０７．５ｍｇ，１．８１７ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（６１５．０ｍｇ，５．８０２ミリモル）の混合物にアルゴンを混入して５分間かき混ぜた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００．０ｍｇ，０．０８６５４ミリモル）を加えて、このバイアルに蓋をして、この反応混合物を９０℃で加熱した。４時間後、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水へ注いだ。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、珪藻土の上へ濃縮した。この残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製して、生成物（４９１ｍｇ，７４％）を静置時に固化する琥珀色のオイルとして得た。
【１３２０】
LC/MS Rt = 1.66 分。MS m/z 390 [M35ClH]+。
【１３２１】
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.01 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
【１３２２】
製造８５４
［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３２３】
【化２１３】
0005053459.tif 000268
【１３２４】
塩化２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニル（５．０ｇ，０．０２２モル）とチアゾール−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７２，４．３ｇ，０．０２２モル）より製造４５３の方法を使用して上記の表題化合物を製造して、生成物（６．８４ｇ，８０％）を白色の固形物として得た。
【１３２５】
LC/MS Rt = 1.65 分。MS m/z 395 [MH]+。
【１３２６】
1H NMR (d6-DMSO): δ 9.14 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
【１３２７】
製造８５５
２−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１３２８】
【化２１４】
0005053459.tif 000269
【１３２９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び酢酸（０．１ｍＬ）中で２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８５６，１９０ｍｇ，０．０００６７モル）を撹拌した。ホルムアルデヒド水溶液（３７（重量／容量）％の０．２５ｍＬ，０．００３３６モル）を加えて、この反応物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７１１ｍｇ，０．００３３６モル）を加えて、この反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を水に溶かした。水酸化アンモニウム水溶液（７．５モル濃度）をｐＨ１０まで加えると、白色の沈殿を得た。この混合物を酢酸エチル（１ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１４０ｍｇ）をフォームとして得た。
【１３３０】
LCMS Rt = 0.97 分。MS m/z = 298 [MH]+。
【１３３１】
ＴＬＣ  ジクロロメタン：メタノール：酢酸  ９５：５：０．５，Rf = 0.4。
【１３３２】
1HNMR (CDCl3) δ 2.64 (s, 3H) 3.92-4.04 (m, 4H) 5.05-5.12 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.76 (d, 1H) 7.49-7.52 (m, 2H) 7.68 (s, 1H)。
【１３３３】
製造８５６
２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１３３４】
【化２１５】
0005053459.tif 000270
【１３３５】
３−｛５−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８５７，３７５ｍｇ，０．００１モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えて、この溶液を３時間撹拌した。この桃色の溶液を蒸発させて、残渣をメタノールに溶かしてから、溶媒を真空で除去した。これをさらに２回繰り返した。次いで、残渣をジエチルエーテルに懸濁させて、溶媒を真空で除去して、灰白色のフォームを得た。このフォームを水に溶かして、アンモニア水溶液（７．５モル濃度）でｐＨ１０まで処理して、白色の沈殿を得た。この混合物を酢酸エチル（６ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、固形物を得た。この固形物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（２００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【１３３６】
LCMS Rt = 0.97 分。MS m/z = 284 [MH]+。
【１３３７】
ＴＬＣ  ジクロロメタン：メタノール：ギ酸  １００：１０：０．１，Rf = 0.3。
【１３３８】
1HNMR (d6-DMSO) δ3.62-3.66 (m, 2H) 4.01-4.05 (m, 2H) 4.87-4.94 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 7.05 (d, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.57-7.60 (m, 2H)。
【１３３９】
製造８５７
３−｛５−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３４０】
【化２１６】
0005053459.tif 000271
【１３４１】
粗製の３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８５８，５．７ｇ，０．０３０モル）のエタノール（６６ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で酢酸（６．６ｍＬ）を滴下した。次いで、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（製造８５９，６．４ｇ，２４．６８ミリモル）を少量ずつ加えて、そのまま室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の真空での濃縮の後で、この粗生成物をヘキサン中２０（ｖ／ｖ）％酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（７．４ｇ）を白色の固形物として得た。
【１３４２】
LCMS Rt = 3.52 分。MS m/z = 384 [MH]+。
【１３４３】
1HNMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 4.27-4.37 (m, 3H), 4.70 (brs, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。
【１３４４】
ＨＰＬＣ純度：９９．８４％。
【１３４５】
製造８５８
３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１３４６】
【化２１７】
0005053459.tif 000272
【１３４７】
３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｇ，０．５０１６モル）とヒドラジン水和物（２４５．２１ｍＬ，５．０２モル）をエタノール（２８４ｍＬ）中で混合して、この反応物を窒素下に８５℃まで４８時間加熱した。この反応物を冷やして、エタノールを真空で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）の間で分配し、水層をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、表題化合物（８８．３７ｇ）を無色のオイルとして得た。この化合物を次の工程に即座に使用した。
【１３４８】
1HNMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.05 (br s, 3H) 3.65-3.76 (m, 3H), 4.00-4.07 (m, 2H)。
【１３４９】
製造８５９
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−オン
【１３５０】
【化２１８】
0005053459.tif 000273
【１３５１】
１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（製造８６０，７．０ｇ，０．０３４３モル）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．２ｍＬ，０．１３７モル）に室温で取ってから、１１０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を２−プロパノールより結晶させて、表題化合物（６．４ｇ）を山吹色の固形物として得た。
【１３５２】
LCMS Rt = 1.61 分。MS m/z = 260 [MH]+。
【１３５３】
1HNMR (CDCl3) δ 3.02 (s, 3H) 3.22 (s, 3H), 5.72 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 14.45 (s, 1H)。
【１３５４】
製造８６０
１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン
【１３５５】
【化２１９】
0005053459.tif 000274
【１３５６】
１−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３５ｇ，０．１６０モル）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で固体のヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．９６ｇ，０．００８モル）を加えて、三臭化ホウ素（３３．９６ｍＬ，０．３５３モル）の滴下を続けた。添加後、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして、氷で冷ました。この混合物をジエチルエーテル（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０００ｍＬ）に次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層の室温での真空濃縮の後で、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、ヘキサン中２（ｖ／ｖ）％ジエチルエーテル）によって精製して、１１．５ｇ（３５％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
【１３５７】
GCMS Rt = 5.59 分。MS m/z = 204 [MH]+。
【１３５８】
1HNMR (CDCl3) δ 2.68 (s, 3H) 7.07 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.53 (s, 1H)。
【１３５９】
製造８６１
４−｛４−クロロ−２−［２−（シクロブチルオキシ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１３６０】
【化２２０】
0005053459.tif 000275
【１３６１】
４−クロロ−２−［２−（シクロブチルオキシ）ピリジン−４−イル］フェノール（製造８６２，２０．５ｍｇ，０．００００７４モル）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２４．６ｍｇ，０．０００１８モル）を加えて、この反応物を室温で１０分間撹拌した。３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８，３２．２ｍｇ，０．００００７４モル）を加えて、この反応物を窒素下に室温で１５時間撹拌した。この反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間で分配し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、無色のフォーム（５６ｍｇ）を得た。この材料を、ＩＳＣＯＴＭｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１００％ヘプタン〜７：３  ヘプタン／酢酸エチルで溶出させる、４ｇカラム）を使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【１３６２】
LCMS Rt = 1.98 分。MS m/z = 690 [M35ClH]+。
【１３６３】
1HNMR (CDCl3) δ 1.61-1.73 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2,06-2.18 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.14-5.21 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.11 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)。
【１３６４】
製造８６２
４−クロロ−２−［２−（シクロブチルオキシ）ピリジン−４−イル］フェノール
【１３６５】
【化２２１】
0005053459.tif 000276
【１３６６】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（シクロブチルオキシ）ピリジン（製造８６３，８８ｍｇ，０．０００３０モル）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。三臭化ホウ素（１５２ｍｇ，０．０００６１モル）を加えて、この溶液を９０分間撹拌して、室温へゆっくり温めた。この反応物を０℃へ冷やして、水（２ｍＬ）を加えた。この反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、灰白色の残渣（５４ｍｇ）を得た。この材料を、ＩＳＣＯＴＭｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１００％ジクロロメタン〜９５：５：０．５  ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア水溶液で溶出させる、４ｇカラム）を使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ）を黄色の残渣として得た。
【１３６７】
LCMS Rt = 1.72 分。MS m/z = 276 [M35ClH]+。
【１３６８】
1HNMR (CDCl3) δ 1.64-1.76 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H)。
【１３６９】
製造８６３
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（シクロブチルオキシ）ピリジン
【１３７０】
【化２２２】
0005053459.tif 000277
【１３７１】
２−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン（製造８６４，１５０ｍｇ，０．０００５９モル）とシクロブタノール（７６．６ｍｇ，０．００１０６モル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３２ｍｇ，０．００１１８モル）を加えて、この溶液を１０１℃で１５時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ）に続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、黄色のオイル（１９５ｍｇ）を得た。この材料を、ＩＳＣＯＴＭｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１００％ヘプタン〜７：３  ヘプタン／酢酸エチルで溶出させる、１２ｇカラム）を使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空で濃縮して、表題化合物（８４ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
【１３７２】
LCMS Rt = 1.92 分。MS m/z = 290 [M35ClH] +。
【１３７３】
1HNMR (CDCl3) δ 1.64-1.76 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.19-5.26 (m, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H)。
【１３７４】
製造８６４
２−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン
【１３７５】
【化２２３】
0005053459.tif 000278
【１３７６】
窒素パージした炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ，１４ｍＬ）とエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）へ４−クロロ−２−ヨードアニソール（２．５０ｇ，０．００９３１モル）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸（１．６１ｇ，０．０１０２モル）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２７ｍｇ，０．０００４７モル）を加えた。この反応混合物を５０℃へ温めて、５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析に続いて、この反応物を７５℃へ温めて５時間撹拌した後で、室温へ冷やした。この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とクエン酸の１０（ｗ／ｖ）％水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、粗生成物（２．９５ｇ）を橙色のオイルとして得た。この材料を、ＩＳＣＯＴＭｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１００％ヘプタン〜７：３ヘプタン／酢酸エチルで溶出させる、１２０ｇカラム）を使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ）を灰白色の固形物として得た。
【１３７７】
LCMS Rt = 1.74 分。MS m/z = 254 [M35ClH] +。
【１３７８】
1HNMR (CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.49-7.50 (m, 1H), 8.41 (d, 1H)。
【１３７９】
製造８６５
４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノール
【１３８０】
【化２２４】
0005053459.tif 000279
【１３８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．１ｍＬ，４４ミリモル）中の２−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン（製造８６６，１５７ｍｇ，０．６１８ミリモル）、塩酸アゼチジン（１２０ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ，１．２ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下に１７０℃で２０分加熱した。この反応混合物を水と飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いで、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、珪藻土の上へ濃縮して、自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン〜９：１  酢酸エチル／メタノール）によって精製した。メジャー生成物を含有する単一のピークをカラムより溶出させた。適正な画分を真空で濃縮した。残渣を１ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、綿栓に通して濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノール（５０ｍｇ，３３％）を黄褐色の固形物として、続いて４−クロロ−２−（２−クロロピリジン−４−イル）フェノール（２４ｍｇ，１６％）を淡桃色の固形物として得た。意外にも、４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノールを主要な生成物として単離して、企図した生成物のいずれも単離しなかった。これはおそらく、ジメチルアセトアミドの分解によりジメチルアミンを生じて、これが選好的に反応して４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノールをもたらしたからであろう。
【１３８２】
４−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノール：
LC/MS Rt = 1.16 分。MS m/z 249 [M35ClH]+。
【１３８３】
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.49 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.23 (s, 6H)。
【１３８４】
４−クロロ−２−（２−クロロピリジン−４−イル）フェノール：
LC/MS Rt = 1.46 分。MS m/z 240 [M35ClH]+。
【１３８５】
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.36 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.01 (d, 1H)。
【１３８６】
製造８６６
２−クロロ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン
【１３８７】
【化２２５】
0005053459.tif 000280
【１３８８】
１，４−ジオキサン（８．４ｍＬ，１１０ミリモル）及び水（２．８ｍＬ，１６０ミリモル）中の４−クロロ−２−ヨード−１−メトキシベンゼン（５４２ｍｇ，２．０２ミリモル）、（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（４００ｍｇ，２ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（８６０．２ｍｇ，８．１１６ミリモル）の混合物にアルゴンを混入して５分間かき混ぜた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９．９ｍｇ，０．１２１０ミリモル）を加えて、この反応バイアルに蓋をした。この反応混合物を９０℃で加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水へ注いだ。この混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、珪藻土の上へ濃縮して、自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン〜３：１  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、生成物を淡黄色の粉末として得た。
【１３８９】
LC/MS Rt = 1.78 分。MS m/z 254 [M35ClH]+。
【１３９０】
製造８６７
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【１３９１】
【化２２６】
0005053459.tif 000281
【１３９２】
２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８６８，２．０６９ｇ，５．７９１ミリモル）のジメチルスルホキシド（３４ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２．０ミリモル）を加えた。１０分間撹拌後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造２４７，２．６７ｇ，５．７８ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌後、この反応溶液を酢酸エチルで希釈して、水と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と４０ｇのカラムを使用する自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３．２０ｇ，６９％）を澄明なオイルとして得た。
【１３９３】
LC/MS Rt = 1.98 分。MS m/z 647 [M35Cl-DMB]-。
【１３９４】
製造８６８
２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１３９５】
【化２２７】
0005053459.tif 000282
【１３９６】
４−ブロモ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造８６９，１８．９５ｇ，０．０６８６４モル）の１，２−ジメトキシエタン（１７５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム水溶液（水中２Ｍ，６８．０ｍＬ，０．１２３モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．３４ｇ，０．００５４９モル）を加えた。この反応物にアルゴンを３回混入してかき混ぜて、７５℃まで加熱した。これへ［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（製造８７１，２１．２２ｇ，０．１０３モル）を４分量で６時間にわたり加えた。この反応溶液をさらに１２時間加熱してから、そのまま冷やした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配と８０ｇのカラムを使用する自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１３．２ｇ，５４％）を黄色のオイルとして得た。
【１３９７】
LC/MS Rt = 1.71 分。MS m/z 356 [M]-。
【１３９８】
1H NMR (CDCl3): δ1.70 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)。
【１３９９】
製造８６９
４−ブロモ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール又は４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【１４００】
【化２２８】
0005053459.tif 000283
【１４０１】
４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（製造８７０，１３６ｇ，７０８ミリモル）、トルエン（１１００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２．６３ｍＬ，３４．１ミリモル）を入れた５Ｌの３つ首フラスコに、機械撹拌子、温度プローブ、及び滴下漏斗を取り付けた。この反応混合物を８０℃まで加熱した。ジヒドロピラン（７１．４ｍＬ，７８３ミリモル）を滴下漏斗より３０分にわたり加えた。この反応混合物は、ジヒドロピランの滴下の経過につれて、より均質になった。添加が完了してから３０分以内に、この反応混合物は、均質であった。滴下漏斗を冷却器に置き換えて、温度を１１０℃へ高めた。２１時間後、この反応混合物を冷やして真空で濃縮して、茶褐色の固形物とした。この残渣を１．５Ｌの酢酸エチルに取って、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び塩水（２ｘ２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、初期量の半分まで真空で濃縮した。この溶液を活性化チャコールで処理し、珪藻土に通して濾過して、約４０℃に設定した浴温で、その容量の約半分まで真空で濃縮した。この溶液を１Ｌの三角フラスコへ移し、先のバッチからの結晶で種入れして、冷凍庫で冷やした。４５時間後、結晶を濾過によって採取し、冷たい酢酸エチルでわずかに洗浄し、真空で乾燥させて、淡褐色の粉末（７３．０３ｇ，３７％）を得た。濾液を約１００ｍＬへ濃縮し、５００ｍＬの三角フラスコへ移し、先のバッチからの結晶で種入れして、冷凍庫で冷やした。３日後、結晶を濾過によって採取し、酢酸エチルに次いでヘキサンでわずかに洗浄し、真空で乾燥させて、第二収穫の生成物（６７．４１ｇ，３５％）を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって示されるように、唯一の位置異性体の生成物を得たが、その位置異性体は、確定しなかった。
【１４０２】
LC/MS Rt = 1.51 分。MS m/z 分子イオンを観測せず。
【１４０３】
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.55 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 2H)。
【１４０４】
製造８７０
４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【１４０５】
【化２２９】
0005053459.tif 000284
【１４０６】
撹拌子を備えた１Ｌの３つ首フラスコに、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４１．３ｇ，３６５ミリモル）、酢酸ナトリウム（３６．０ｇ，４３８ミリモル）、及び酢酸（２６０ｍＬ）を入れた。このフラスコに、セプタム、滴下漏斗、及び温度プローブを取り付けた。この反応混合物へ臭素（２３ｍＬ，４５０ミリモル）を滴下漏斗より３０分にわたり加えると、温度は、臭素添加の経過にわたって４０℃へ高まった。この不均質な反応混合物は、反応が進行するにつれて、少数の固形物の塊を除けば、均質になった。反応混合物の温度が下降するにつれて、沈殿が生成した。この反応混合物を１．２Ｌの氷及び水へ注いで、激しく撹拌した。１５分後、この固形物を濾過によって採取して、数分量の水（全部で５００ｍＬ）で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥させて、生成物（４９．６７ｇ，７１％）を黄褐色の粉末として得た。
【１４０７】
LC/MS Rt = 1.10 分。MS m/z 190 [M-H]-。
【１４０８】
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.35 (s, 1H)。
【１４０９】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成の参考文献：Klebe, K. J.; Habraken, C. L. Synthesis, 1973, 294。
【１４１０】
製造８７１
［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
【１４１１】
【化２３０】
0005053459.tif 000285
【１４１２】
０℃へ冷やした２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２４．９３ｇ，０．１１３３モル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）懸濁液へ三臭化ホウ素（１１．０ｍＬ，０．１１６モル）を３０分にわたり滴下した。５時間撹拌後、さらに三臭化ホウ素（２．０ｍＬ，０．０２１モル）を加えた。さらに２時間撹拌後、この反応混合物を氷水へ加えて、２０分間撹拌した。生じる白色の沈殿を濾過して、水で洗浄して、生成物を含有する白色の固形物を得た。濾液の層を分離させて、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、やはり生成物を含有する白色の固形物を得た。いくらかのメチルエーテルが残っていることがＮＭＲによって確定されたので、回収したすべての材料をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させて、０℃へ冷やした。これへ三臭化ホウ素（７．０ｍＬ，０．０７４モル）を１０分にわたり滴下してから、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，１１．０ｍＬ，０．０１１０モル）を１０分にわたり滴下した。５時間撹拌後、ＴＬＣによって示されるように、反応は完了した。この反応混合物を氷水へ加え、濾過して、水で洗浄して、生成物（１５．２４ｇ，６５％）を白色の固形物として得た。濾液の層を分離させて、ジクロロメタン（２Ｘ）と４：１  ジクロロメタン：イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、追加の生成物（５．７ｇ，２４％）を白色の固形物として得た。
【１４１３】
LCMS Rt = 1.55 分。MS m/z 205 [M]-。
【１４１４】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.61 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)。
【１４１５】
製造８７２
［（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝フェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４１６】
【化２３１】
0005053459.tif 000286
【１４１７】
２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８６８，２８．７３ｇ，８０．４１ミリモル）のジメチルスルホキシド（１７５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２２．３ｇ，１６１ミリモル）を加えた。１０分間撹拌後、［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造４５３，３３．０２ｇ，８０．３７ミリモル）を加えた。室温で１４時間撹拌後、追加の炭酸カリウム（４．７ｇ，３４ミリモル）及び［（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，３．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を４５℃で７時間加熱した。この混合物をそのまま冷やし、酢酸エチルで希釈して、水と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。２５％酢酸エチル／ヘキサンと８Ｘ４６ｃｍカラムを使用する手動のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（４０ｇ，７０％）を黄色のオイルとして得た。
【１４１８】
LC/MS Rt = 1.90 分。MS m/z 770 [M35Cl+Na]+。
【１４１９】
製造８７３
４−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４２０】
【化２３２】
0005053459.tif 000287
【１４２１】
イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ，３ミリモル）中の４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール（製造８７４，３０．１ｍｇ，０．１２５ミリモル）及びトリエチルアミン（６１．２μＬ，０．４３７ミリモル）の混合物へピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０ｍｇ，０．１２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、この反応が完了していないことを示した。この反応混合物を７０℃で３０分加熱してから、周囲温度へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、生成物（５０ｍｇ，１００％）を淡褐色のペーストとして得た。
【１４２２】
LC/MS Rt=2.02 分。MS m/z 391 [M35ClH]+。
【１４２３】
1H NMR (d6-DMSO): δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
【１４２４】
製造８７４
４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール
【１４２５】
【化２３３】
0005053459.tif 000288
【１４２６】
２，４−ジクロロピリミジン（０．７６５ｇ，５．０３ミリモル）、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５６８ｇ，３．３０ミリモル）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．８２ｍＬ，５．６４ミリモル）、及び１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ，８０ミリモル）の混合物にアルゴンを混入して１０分間かき混ぜた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１７ｇ，０．１８８ミリモル）を加えて、生じる混合物を８５℃で４時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やし、飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製して、生成物（６１．５ｍｇ，７％）を黄色の固形物として得た。所望の生成物と未反応の２，４−ジクロロピリミジンの混合物として、追加の４−クロロ−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェノール（６２ｍｇ，ＬＣ／ＭＳによれば純度５０％）を単離した。
【１４２７】
LC/MS Rt = 1.74 分。MS m/z 241 [M35ClH]+。
【１４２８】
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.21 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.06 (d, 1H)。
【１４２９】
製造８７５
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド及び
４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【１４３０】
【化２３４】
0005053459.tif 000289
【１４３１】
２種の位置異性体と２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（製造７２１）の混合物として使用する、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミドと５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド（製造８７６）を使用して、実施例８１５に使用した方法と同様にして表題化合物を製造した。この生成物をシリカゲル（クロロホルム〜１００％のクロロホルム中１０％メタノール）で精製して、所望の生成物を分離不能な異性体の混合物（３：１比）として得た。
【１４３２】
生成物  LCMS Rt = 1.39 (マイナー) 及び 1.43 分。MS m/z 550 [MH]+。
【１４３３】
製造８７６
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド及び
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【１４３４】
【化２３５】
0005053459.tif 000290
【１４３５】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド（製造８７７）を使用して、製造７１６の方法に従って製造した。この反応物をシリカゲル（ヘキサン〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を異性体の混合物（３：２比）として得て、これを混合物として、後続の反応に使用した。
【１４３６】
LCMS Rt = 1.49 及び 1.55 分。MS m/z 350 [MH]+。
【１４３７】
製造８７７
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド
【１４３８】
【化２３６】
0005053459.tif 000291
【１４３９】
塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（２．６０ｇ，１０．５ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ，１０００ミリモル）溶液へピリダジン−３−アミン（１．００ｇ，１０．５ミリモル）とトリエチレンジアミン（１．１８ｇ，１０．５ミリモル）を同時に加えた。この反応混合物を１８時間撹拌してから、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を自動化シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム〜５０％のクロロホルム中１０％メタノール）で精製して、８００ｍｇの所望の生成物を黄色の固形物として得た。
【１４４０】
LCMS Rt= LCMS Rt = 1.46 分。MS m/z 306 [MH]+。
【１４４１】
製造８７８
［（４−｛２−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４４２】
【化２３７】
0005053459.tif 000292
【１４４３】
（｛４−［４−クロロ−２−（２−ホルミルピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８７９，０．３６ｇ，０．０００５９モル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かしてから、塩酸アゼチジン（０．０８３ｇ，０．０００８９モル）を加えて、反応物をそのまま室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１４４ｇ，０．０００６８モル）を加えて、この反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、この反応物を３０分間撹拌した。次いで、この反応物を相分離カートリッジに通過させて、単離したジクロロメタン層を真空で濃縮して、所望の生成物（０．３２５ｇ）を橙色のフォームとして得た。
【１４４４】
LCMS Rt = 1.16 分。MS m/z = 649 [M35ClH]+。
【１４４５】
1HNMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.12 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.51  (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.76 (d, 1H)。
【１４４６】
製造８７９
（｛４−［４−クロロ−２−（２−ホルミルピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝スルホニル）１，３−チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４４７】
【化２３８】
0005053459.tif 000293
【１４４８】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルバルデヒド（製造８８０，０．３ｇ，０．００１３モル）と１，３−チアゾール−４−イル［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造２９７，０．４５６ｇ，０．００１２モル）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（０．３５５ｇ，０．００２６モル）を加えて、反応物をそのまま室温で２時間撹拌した。この反応物へ水（１０ｍＬ）を加えて、生じる白色の沈殿を濾過して取って真空で乾燥させて、表題化合物（０．６５８ｇ）を白色の固形物として得た。
【１４４９】
LCMS Rt = 1.73 分。MS m/z = 608 [M35ClH]+。
【１４５０】
1HNMR (CD3OD) δ 1.30 (s, 9H), 6.70 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.02 (s, 1H)。
【１４５１】
製造８８０
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルバルデヒド
【１４５２】
【化２３９】
0005053459.tif 000294
【１４５３】
５ｍＬマイクロ波バイアルにおいて、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．５８ｇ，０．００９１４モル）を４−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１．７０ｇ，０．００９１モル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３２１ｇ，０．０００４６モル）、及び炭酸カリウム（３．１６ｇ，０．０２２８モル）と合わせた。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）を加えて、マイクロ波において１００℃まで５０分間加熱した。この反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、有機相を分離させてから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー、ＩＳＣＯＴＭ（１００％ヘプタン〜ヘプタン中５０（ｖ／ｖ）％酢酸エチルで溶出させる、８０ｇカラム）によって精製して、表題化合物（０．４７ｇ）をベージュ色の固形物として得た。
【１４５４】
LCMS Rt = 1.39 分。MS m/z = 234 [M35ClH]+。
【１４５５】
1HNMR (CD3OD) δ  6.92 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 10.05 (s, 1H)。
【１４５６】
製造８８１
４−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【１４５７】
【化２４０】
0005053459.tif 000295
【１４５８】
３−｛５−［２−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８８２，４．７６ｇ，０．００５９７モル）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かして、氷中で冷やした。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて、この溶液を室温へ温めながら１８時間にわたり撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をメタノール（８０ｍＬ）にスラリー化させてから、メタノールを真空で除去した。これをさらに２回繰り返した。最後に、残渣をメタノール（８０ｍＬ）に再びスラリー化させて、固形物を濾過によって除去した。濾液を真空で蒸発させて、黄色がかったフォームを得た。水（５０ｍＬ）に次いで０．８８０アンモニア水（５ｍＬ）を加えて白色の固形物を得て、これを濾過して取り、少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して真空で乾燥させて、表題化合物（３．０２ｇ）を白色の固形物として得た。
【１４５９】
LCMS Rt = 1.28 分。MS m/z = 548 [MH]+。
【１４６０】
1HNMR (d6-DMSO) δ 4.17-4.31 (m, 4H), 5.13 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.86-8.05 (m, 5H)。
【１４６１】
製造８８２
３−｛５−［２−（２−シアノ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４６２】
【化２４１】
0005053459.tif 000296
【１４６３】
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて３−｛５−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８８３，２．２０ｇ，０．００５７４モル）、炭酸カリウム（１．６０ｇ，０．０１１６モル）、及び３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造６８，２．５０ｇ，０．００５７５モル）を合わせて、このフラスコを氷中で冷やした。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を加えて、数分後に氷浴を外して、この反応物を窒素下に室温で３時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出して、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、表題化合物（４．７６ｇ）を白色のフォームとして得た。
【１４６４】
LCMS Rt = 1.90 分。MS m/z = 698 [M-BocH] +。
【１４６５】
1HNMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.28-4.48 (m, 4H), 4.92 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.13 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.21 (s, 1H)。
【１４６６】
製造８８３
３−｛５−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４６７】
【化２４２】
0005053459.tif 000297
【１４６８】
粗製の３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造６９６，５．７ｇ，０．０３０モル）のエタノール（６６ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で酢酸（６．６ｍＬ）を滴下した。次いで、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−オン（製造８５９，６．４ｇ，２４．６８ミリモル）を少量ずつ加えて、そのまま室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層の真空での濃縮の後で、粗生成物をヘキサン中２０（ｖ／ｖ）％酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（７．４ｇ）を白色の固形物として得た。
【１４６９】
LCMS Rt = 3.52 分。MS m/z = 384 [MH]+。
【１４７０】
1HNMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 4.27-4.37 (m, 3H), 4.70 (brs, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。
【１４７１】
HPLC 純度：99.84 %。
【１４７２】
製造８８４
５−フルオロ−２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１４７３】
【化２４３】
0005053459.tif 000298
【１４７４】
５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８８５，５７９ｍｇ，１．８９ミリモル）及び４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（７７０ｍｇ，２．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ，５０ミリモル）溶液へフッ化セシウム（５７０ｍｇ，３．８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ，０．１９ミリモル）、及びヨウ化銅（Ｉ）（７２ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。フラスコの側面をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ，４０ミリモル）で洗い落とした。このフラスコにセプタムで蓋をしてから、真空にして、アルゴンで再充填（５サイクル）した。この反応混合物を４５℃で加熱した。９０分後、反応混合物を周囲温度へ冷やし、酢酸エチルと水で希釈して、珪藻土に通して濾過した。この固形物を追加の酢酸エチルで洗浄した。層を分離させて、有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、珪藻土の上へ濃縮して、自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２，塩化メチレン〜９：１  塩化メチレン／メタノール）によって精製して、生成物（３０５ｍｇ，６２％）を黄褐色の固形物として得た。
【１４７５】
LC/MS Rt = 1.57 分。MS m/z 259 [MH]+。
【１４７６】
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.74 (s, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.26 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 6.99 (d, 1H)。
【１４７７】
製造８８５
５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１４７８】
【化２４４】
0005053459.tif 000299
【１４７９】
クロロホルム（３．４ｍＬ，４３ミリモル）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造８８６，６２０ｍｇ，３．４ミリモル）及びトリフルオロ酢酸銀（０．７６０ｇ，３．４４ミリモル）の混合物へヨウ素（０．８７４ｇ，３．４４ミリモル）のクロロホルム（１７．１ｍＬ，２１４ミリモル）溶液を滴下漏斗より１．５時間の時間にわたり滴下した。添加が完了した後で、この反応混合物をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を１０（ｗ／ｖ）％チオ硫酸ナトリウム水溶液、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、珪藻土の上へ濃縮した。この残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２，ヘキサン〜１：１  塩化メチレン／ヘキサンの勾配溶出）によって精製した。この最初の生成物含有画分は、いくらかのモノヨウ素化材料とともに、（質量によれば）主にジヨウ素化材料を含有した。残る画分を真空で濃縮して、生成物（５７９ｍｇ，５４％）を淡黄色のオイルとして得た。この生成物は、揮発性のために、真空下で乾燥しなかった。
【１４８０】
LC/MS Rt = 1.79 分。MS m/z 305 [MH]-。
【１４８１】
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.81 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.85 (d, 1H)。
【１４８２】
製造８８６
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【１４８３】
【化２４５】
0005053459.tif 000300
【１４８４】
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７１０ｍｇ，２．４ミリモル）のアセトン（７．８ｍＬ，１１０ミリモル）溶液へＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．５０ｇ，２．４５ミリモル）の水（７．８ｍＬ，４３０ミリモル）溶液を約４分にわたり滴下した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）の添加の間に沈殿が生成した。添加が完了した後で、この反応混合物を１５分間激しく撹拌してから、２０ｍＬの１０（ｗ／ｖ）％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で冷ました。水層を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮して、淡黄色のオイルとした。この生成物を精製せずにヨウ素化反応へ進めたが、このフェノールへの１００％の変換を仮定した。
【１４８５】
LC/MS Rt = 1.65 分。MS m/z 179 [MH]-。
【１４８６】
製造８８７
４−｛２−［３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【１４８７】
【化２４６】
0005053459.tif 000301
【１４８８】
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ，０．１ミリモル）のエタノール（４ｍＬ，７０ミリモル）溶液へ飽和塩化アンモニウム水溶液（０．４ｍＬ，６ミリモル）と鉄（３２８ｍｇ，５．８７ミリモル）を加えた。この反応溶液を８０℃で２０分間加熱してから、濾過した。ｐＨが９になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去した。水を加えて、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配）で精製して、６１ｍｇの無色のオイルを得た。
【１４８９】
LCMS Rt = 1.97 分。MS m/z 623 [MH]+。
【１４９０】
製造８８８
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【１４９１】
【化２４７】
0005053459.tif 000302
【１４９２】
２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（製造２２６）を使用して、製造７１２の方法に従って表題化合物を製造した。
【１４９３】
LCMS Rt = 1.62 分。MS m/z 257 [MH]+。
【１４９４】
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H), 9.49 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H)。
【１４９５】
製造８８９
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−５−メチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【１４９６】
【化２４８】
0005053459.tif 000303
【１４９７】
塩化２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼンスルホニル（製造８９０）を使用して、製造２４７の方法に従って表題化合物を製造した。
【１４９８】
LCMS Rt = 1.76 分。MS m/z 464 [MNa]+。
【１４９９】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.23 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【１５００】
製造８９０
塩化２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼンスルホニル
【１５０１】
【化２４９】
0005053459.tif 000304
【１５０２】
２，４−ジフルオロトルエン（４．００ｇ，０．０３１２モル）のクロロホルム（７５ｍＬ，０．９４モル）溶液へクロロスルホン酸（５．２ｍＬ，０．０７８モル）を滴下した。この反応物を２時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸（３．１ｍＬ，０．０４７モル）を加えて、撹拌を１８時間続けた。この反応物を蒸発させてオイルとして、氷上へ注いだ。この混合物をエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、活性炭で処理した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を蒸発させて、５．３１ｇの淡褐色のオイルを得た。
【１５０３】
LCMS Rt = 1.67 分。MS m/z 観測せず。
【１５０４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 7.02 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.84 (t, 1H)。
【１５０５】
製造８９１
４−｛２−［３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド及び４−｛２−［３−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロフェノキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【１５０６】
【化２５０】
0005053459.tif 000305
【１５０７】
５−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミドと５−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド（製造８９２）を使用して、製造８８７に記載の方法を使用して、表題化合物を製造した。生成物は、異性体の混合物であった。
【１５０８】
LCMS Rt = 1.84 分。MS m/z 623 [MH]+。
【１５０９】
製造８９２
５−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【１５１０】
【化２５１】
0005053459.tif 000306
【１５１１】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンゼンスルホンアミドと５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド（製造８７６）と４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール（製造８９４）を使用して、製造８９３に記載の方法を使用して、表題化合物を製造した。異性体の混合物が存在した。
【１５１２】
LCMS Rt = 1.85 分。MS m/z 653 [MH]+。
【１５１３】
製造８９３
５−クロロ−４−｛４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド
【１５１４】
【化２５２】
0005053459.tif 000307
【１５１５】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（製造８９５）と４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール（製造８９４）を使用して、製造８７２に記載の方法を使用して、表題化合物を製造した。生成物をシリカゲル（ヘキサン〜５０％の６０％酢酸エチルの勾配）で精製して、８２ｍｇの無色のオイルを得た。
【１５１６】
LCMS Rt = 1.92 分。MS m/z 653 [MH]+。
【１５１７】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.45-1.73 (m, 3H), 1.76-2.06 (m, 3H), 3.35 (3H, s), 3.63 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.52 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【１５１８】
製造８９４
４−クロロ−２−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール
【１５１９】
【化２５３】
0005053459.tif 000308
【１５２０】
１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ，３０００ミリモル）及び２Ｍの炭酸カリウム／水（１１６ｍＬ，２．１０Ｅ２ミリモル）中の（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６．１０ｇ，９３．３８ミリモル）と４−ブロモ−３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール又は４−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（製造８６９，２２．９５ｇ，８３．１２ミリモル）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ，４．３ミリモル）を加えた。この溶液にアルゴンを３回混入してかき混ぜて、８０℃で時間加熱した。この反応物へ追加の（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．８６６ｇ，１６．６２ミリモル）を加えた。この反応物を８０℃でさらに１８時間加熱した。冷やした反応物を分液漏斗中へ注いで、相を分離させた。水相をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機相を塩水で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、活性炭で処理した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を蒸発させて残渣とした。この粗生成物を２つの分量へ分けて、それぞれをカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン〜２０％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製した。生成物画分を合わせて蒸発させて濃厚なオイルを得たが、これは静置時にロウ状の固形物を生成した。この固形物をヘキサンで摩砕して、濾過して、真空乾燥後に１７．７１ｇの黄褐色の粉末を得た。
【１５２１】
LCMS Rt = 1.46 分。MS m/z 322 [MH]-。
【１５２２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.58-1.75 (m, 3H), 1.91-2.16 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 5.55 (dd, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。
【１５２３】
製造８９５
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド及び
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（４Ｅ）−３−（メトキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド及び
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（４Ｅ）−１−（メトキシメチル）ピリミジン−４（１Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【１５２４】
【化２５４】
0005053459.tif 000309
【１５２５】
塩化メチレン（２０ｍＬ，３００ミリモル）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イルベンゼンスルホンアミド（製造７２３，０．８０ｇ，２．６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ，３．９ミリモル）に−７８℃でクロロメチルメチルエーテル（０．２６ｍＬ，２．９ミリモル）を加えた。−７８℃から室温へ２０時間撹拌した後で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン〜１００％酢酸エチル）で精製して、３種の異性体を得た。
【１５２６】
異性体Ａ：４６７ｍｇ。
【１５２７】
LCMS Rt = 1.66 分。MS m/z 350 [MH]+。
【１５２８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.81 (s, 1H)。
【１５２９】
異性体Ｂ：１８７ｍｇ。
【１５３０】
LCMS Rt = 1.50 分。MS m/z 350 [MH]+。
【１５３１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.33 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)。
【１５３２】
異性体Ｃ：１３２ｍｇ。
【１５３３】
LCMS Rt = 1.12 分。MS m/z 350 [MH]+。
【１５３４】
1HNMR (d6-DMSO): δ  3.28 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H)。
【１５３５】
製造８９６
４−（５−トリフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン
【１５３６】
【化２５５】
0005053459.tif 000310
【１５３７】
方法１
４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩（製造８９８）と適正なボロン酸、即ち（５−トリフルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、下記の製造８９７に類似した方法を使用して、４−（５−トリフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリダジンを製造した。ＩＳＣＯＴＭ（ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルの勾配、１２ｇ  ＳｉＯ２を使用する）を使用する精製によって、表題化合物を得た。
【１５３８】
LCMS Rt = 1.46分。MS m/z 255 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.90 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 9.30 (m, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【１５３９】
方法２
４−（５−トリフルオロ−２−メトキシフェニル）ピリダジンは、以下の手順に従っても製造することができる：
無水酢酸（１ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）の溶液へ酢酸カリウム（５１７ｍｇ，５．２８ミリモル）を加えて、この混合物を撹拌して溶かした。次いで、氷浴を使用してこの溶液を０℃へ冷やして、臭素（６８μＬ，１．３２ミリモル）に続いてブロモフラン（１９４ｍｇ，１．３２ミリモル）を加えた。この反応物は薄黄色になって、そのまま０℃で３０分間撹拌した後で、室温へ温めた。この反応物を真空で濃縮し、トルエン（２ｘ５ｍＬ）と共沸させた。生じる固形物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）にスラリー化させて、ヒドラジン水和物（３２０μＬ，６．６０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した後で、炭酸セシウム（８６０ｍｇ，２．６４ミリモル）、（５−トリフルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２９０ｍｇ，１．３２ミリモル）、及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ，０．１３２ミリモル）を加えた。この反応物を窒素下に７０℃まで３時間加熱した。この反応物を冷やして真空で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。
【１５４０】
LCMS Rt = 1.46分。MS m/z 255 [MH]+。
【１５４１】
製造８９７
４−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン
【１５４２】
【化２５６】
0005053459.tif 000311
【１５４３】
（［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３．７２ｇ，０．０１２６モル）と炭酸セシウム（８．９ｇ，０．０２７３モル）を１，４ジオキサン（４０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）に懸濁させた。この反応物を２回脱気した後で、窒素下に８０℃とした。次いで、この反応物へ４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩（製造は、上記を参照のこと、２．５２ｇ，０．０１０５モル）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．６２ｇ，０．０００５３７モル）を加えて、これを３時間撹拌した。この反応物を真空で２０．０ｍＬへ濃縮して、酢酸エチル（７０．０ｍＬ）と飽和塩水溶液（５０．０ｍＬ）の間で分配した。この２層をａｒｂｏｃｅｌＴＭで濾過して、微細な黒色の固形物を除去した。次いで、有機層をさらなる飽和塩水溶液（２ｘ５０．０ｍＬ）で洗浄して、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗製物を、ＩＳＣＯＴＭ（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配、８０ｇ  ＳｉＯ２を使用する）を使用して精製して、表題化合物を淡橙色の固形物として得た。
【１５４４】
LCMS Rt = 1.67 分。MS m/z 331 [MH]+。
【１５４５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.25 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (t, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【１５４６】
製造８９８
４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩
【１５４７】
【化２５７】
0005053459.tif 000312
【１５４８】
３−ブロモフラン（５．０ｇ，０．０３４モル）と酢酸カリウム（９．２ｇ，０．０９３７モル）を酢酸（３０．０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、酢酸（１０．０ｍＬ）中の臭素（１．７５ｍＬ，０．０３４２モル）を滴下して、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をエタノール（５０．０ｍＬ）に溶かして、この溶液へヒドラジン水和物（５．０ｍＬ，０．１０３モル）を滴下して、これを室温で２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１００．０ｍＬ）に希釈して、飽和塩水溶液の溶液（１００．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を採取して、飽和塩水溶液の溶液（１００．０ｍＬ）でもう一度洗浄した。水層を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で抽出して有機層を合わせてから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を１，４ジオキサン（２５ｍＬ）に溶かして、酢酸中の臭化水素酸（５ｍＬ）を滴下した。生じる茶褐色の固形物を濾過してから、アセトン（２５ｍＬ）に懸濁させ、音波処理浴へ処して、最後に再び濾過した。表題化合物（５．９５ｇ，収率７３％）を茶褐色の固形物として単離した。
【１５４９】
LCMS Rt=0.75 分。MS m/z 159 [M79BrH]+。
【１５５０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.10 (m, 1H), 7.80-8.80 (br s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【１５５１】
製造８９９
酢酸２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル
【１５５２】
【化２５８】
0005053459.tif 000313
【１５５３】
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェノール（９．９ｇ，０．０３４４モル）を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かしてから、酢酸カリウム（１１．８ｇ，０．１２モル）と３−フリルボロン酸（５．０ｇ，０．０４４７モル）を加えて、この反応物を３回脱気した後で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ，０．００１９６モル）を加えて、この反応物をさらに３回脱気した。次いで、この反応物を窒素下に９０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を冷やして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離させて真空で乾燥させて、茶褐色のオイルを得た。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かしてから、トリエチルアミン（７．２ｍＬ，０．０５１モル）に次いで無水酢酸（４．７ｍＬ，０．０５１モル）を加えて、室温で２時間撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配してから、有機層を真空で乾燥させて、静置時に結晶化する茶褐色のオイルを得た。これをヘプタンで摩砕して、表題生成物（８．０４ｇ，８６．６％）を薄い茶褐色の固形物として得た。
【１５５４】
LCMS Rt = 1.70 分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 6.67 (s, 1H) 7.26 (m, 1H) 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.76 (m, 2H)。
【１５５５】
製造９００
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【１５５６】
【化２５９】
0005053459.tif 000314
【１５５７】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造２４７，３７８．０ｇ，０．７６１モル）をジメチルスルホキシド（１．９Ｌ）に溶かした。炭酸カリウム（１１７．８ｇ，０．８５２４モル）を加えて撹拌して懸濁液を得て、これへ２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノール（製造７１２，１８２．８ｇ，０．７６１モル）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２．７Ｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１モル濃度の２．５Ｌ）の間で分配した。有機相を水（２ｘ２Ｌ）に次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を真空で濃縮して、粗製の表題生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（３：１）で溶出させるシリカゲル（２Ｋｇ）のカラムクロマトグラフィーによって精製した。最も澄明な画分を合わせて、溶媒を真空で除去して、表題化合物（４４０ｇ）を濃赤色のフォームとして得た。この材料を４５℃の真空で４８時間乾燥させて、表題化合物（４００ｇ）を赤色の固形物として得た。
【１５５８】
LCMS Rt = 1.81 分。MS m/z 682 [MH]+ 及び 704 [M+Na]+。
【１５５９】
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.41-6.45 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.88-7.99 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.86 (d, 1H), 9.51 (m, 1H)。
【１５６０】
下記に記載のアッセイを使用して、式（Ｉ）の化合物のＮａｖ１．７（又はＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断する能力を測定した。
【１５６１】
細胞系の構築及び維持
標準技術を使用して、ヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞を、リポフェクタミン試薬（Invitrogen）を使用して、ｈＳＣＮ９Ａ構築体でトランスフェクトした。ｈＳＣＮ９Ａ構築体を安定的に発現する細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するその耐性によって同定した。全細胞の電圧固定技術を使用して、クローンを発現でスクリーニングした。
【１５６２】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、１０％  ＣＯ２の加湿雰囲気の３７℃でのインキュベーターにおいて、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清と４００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８を補充したＤＭＥＭ培地で維持した。ＨＴＳでは、細胞をトリプシン処理によってフラスコより採取して、適正なマルチウェルプレート（典型的には、９６又は３８４ウェル／プレート）において、プレーティングの２４時間以内に集密に達するように、再びプレーティングした。電気生理学的試験では、細胞を短時間のトリプシン処理によって培養フラスコより取り出して、カバーガラス上へ低密度で再びプレーティングした。通常、電気生理学的実験では、プレーティングから２４〜７２時間以内に細胞を使用した。
【１５６３】
電気生理学的な記録取り
ｈＳＣＮ９Ａを発現するＨＥＫ細胞を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡の台上の浴に入れて、以下の組成の細胞外溶液で灌流させた（ほぼ１ｍｌ／分）：１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（ＮａＯＨで）。ピペットを以下の組成：１３５ｍＭ  ＣｓＦ、５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）（ＮａＯＨで）で、１〜２メガオームの抵抗を有する細胞内溶液で充たした。細胞外溶液と細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇと２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。すべての記録取りは、ＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器とＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Axon Instruments, カリフォルニア州バーリンゲーム）を使用して、室温（２２〜２４℃）で行った。
【１５６４】
ＨＥＫ細胞におけるｈＳＣＮ９Ａ電流は、パッチクランプ技術（Hamill et al., 1981）の全細胞配置を使用して測定した。非補償性の直列抵抗は、典型的には２〜５メガオームであって、８５％より大きい直列抵抗補償を常法により達成した。結果として、電圧誤差は無視し得て、補正を適用しなかった。電流の記録を２０〜５０ＫＨｚで獲得して、５〜１０ＫＨｚで濾波した。
【１５６５】
ｈＳＣＮ９Ａで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞をホフマン・コントラスト・オプティクス（Hoffman contrast optics）下に検視して、対照溶液又は化合物含有細胞外溶液のいずれかを放出する流管のアレイの前に配置した。すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶かして１０ｍＭストック溶液を作製してから、これを細胞外溶液へ希釈して、所望される最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に対して有意な影響を及ぼさないことを見出した。
【１５６６】
負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶの増分で８秒の長さ）を適用することによって、電位依存性の不活性化を定量した。次いで、電位を即座に０ｍＶへ進めて、ナトリウム電流の強度を評価した。０ｍＶで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットして、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点又はＶ１／２）の推定を可能にした。ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害する化合物の能力について、このチャネルを０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップで活性化して、実験的に決定したＶ１／２への第二の条件付けプレパルスを続けることによって、化合物を試験した。化合物の効果（％阻害）は、試験化合物の適用の前と後での電流振幅の差によって定量した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データより、以下の等式（試験濃度、μＭ）Ｘ（（１００−％）阻害／％阻害）によって、「推定ＩＣ−５０」値を計算した。２０％未満と８０％を超える阻害値は、この計算より除外した。
【１５６７】
いくつかの事例では、電気生理学的アッセイをPatchXpress ７０００ハードウェアと関連ソフトウェア（Molecular Devices Corp）で実施した。すべてのアッセイ緩衝液及び溶液は、上記に記載の慣用の全細胞電圧固定実験で使用するものと同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を上記のように５０％〜８０％の集密度まで増殖させて、トリプシン処理によって採取した。トリプシン処理した細胞を細胞外緩衝液において洗浄して、１ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。細胞の分配と試験化合物の適用には、PatchXpress の搭載式液体取扱い設備を使用した。不活性化の電位中点の決定は、慣用の全細胞記録取りに記載の通りであった。次いで、実験的に決定したＶ１／２へ細胞を電圧固定して、０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップによって電流を活性化した。
【１５６８】
電気生理学的アッセイはまた、Ionworks Quattro 自動化電気生理学プラットフォーム（Molecular Devices Corp）を使用して実施した。細胞内溶液と細胞外溶液は上記の記載通りであったが、以下の変更があった：細胞内溶液へ１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを加えて膜に穿孔処理して、細胞への電気アクセスを可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を PatchXpress と同様に増殖させて採取して、細胞を細胞外溶液に３〜４ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。細胞の分配と試験化合物の適用には、Ionworks Quattro の搭載式液体取扱い設備を使用した。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコールを適用して、非遮断ナトリウムチャネルの不活性化からの一部回復を可能にする短時間の過分極回復期を続けて、これに試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物の阻害の強度を評価した。化合物の効果は、化合物添加前スキャンと化合物添加後スキャンの間の電流振幅の差に基づいて決定した。
【１５６９】
Ｎａｖ１．５（又はＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断する式（Ｉ）の化合物の能力はまた、ＳＣＮ５Ａ遺伝子にＳＣＮ９Ａ遺伝子を置き換えること以外は上記の記載に類似したアッセイを使用して測定することができる。他のすべての条件は、同じ細胞系と細胞増殖の条件を含めて、同じままである。推定ＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５の半不活性化で決定する。これらの結果をＮａｖ１．７チャネルでのＥＩＣ５０値と比較して、所与の化合物のＮａｖ１．７対Ｎａｖ１．５の選択性を決定することができる。
【１５７０】
PatchXpress プラットフォームを使用する上記に記載のアッセイにおいて「実施例」の化合物を試験して、下記の表に特定されるＥＩＣ５０値を有することを見出した。
【１５７１】
【表５−１】
0005053459.tif 000315
【１５７２】
【表５−２】
0005053459.tif 000316
【１５７３】
【表５−３】
0005053459.tif 000317
【１５７４】
「実施例」のなおさらなる化合物についても上記の記載のように試験して、下記の表に特定されるＥＩＣ５０値を有することを見出した。
【１５７５】
【表６−１】
0005053459.tif 000318
【１５７６】
【表６−２】
0005053459.tif 000319
【１５７７】
【表６−３】
0005053459.tif 000320
【１５７８】
【表６−４】
0005053459.tif 000321
【１５７９】
【表６−５】
0005053459.tif 000322
【１５８０】
【表６−６】
0005053459.tif 000323
【１５８１】
「実施例」のなおさらなる化合物についても上記の記載のように試験して、下記の表に特定されるＥＩＣ５０値を有することを見出した。
【１５８２】
【表７−１】
0005053459.tif 000324
【１５８３】
【表７−２】
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【１５８４】
【表７−３】
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