(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに溶解または懸濁された、式：
0005096657.tif 000006
で表される脂溶性白金錯体を有効成分として含有するシスプラチン耐性肝癌の治療剤。
【請求項２】
シスプラチン耐性肝癌がシスプラチン取り込み阻害を耐性機構として有する肝癌である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
用量が10〜200mg／日である請求項１または２記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、脂溶性白金錯体をヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに溶解または懸濁して投与することによる白金錯体の癌細胞への取り込み促進方法、およびヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに溶解または懸濁された脂溶性白金錯体を有効成分として含有するシスプラチン耐性癌の治療剤に関する。
背景技術
シスプラチン（ＣＤＤＰ）は、広い抗癌スペクトルと強い抗腫瘍効果を示す白金錯体であり、固形癌治療において多剤併用療法の中心的薬物として、種々の癌の治療成績の向上に大きく寄与している。しかし、副作用として、重篤な腎毒性、悪心・嘔吐などが認められ、さらにシスプラチンに対する耐性癌の存在は、癌治療上、大きな問題となっている。その中で、シスプラチン耐性マウス白血病癌細胞種Ｌ１２１０に対しては、１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）および１，２−ジアミノシクロヘプタンを配位子として有する白金錯体の多くが、交差耐性を示さず、抗腫瘍活性を保持していることが報告された（癌と化学療法，１０，２４４２−２４５１（１９８３））。しかし、その後の研究で、ＤＡＣＨ配位子を有する白金錯体であっても、同じ白金錯体に対して、あるシスプラチン耐性癌細胞は感受性を示すが、他のシスプラチン耐性癌細胞は交差耐性を示す例、また、逆に同じシスプラチン耐性癌細胞が、ある白金錯体に対して感受性を示すが、他の白金錯体に対しては交差耐性を示す例があることが明らかなった（Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２，５３５−５４０（１９９１）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２，５６７４−５６８０（１９９２）；ｉｂｉｄ，５３，４９１３−４９１９（１９９３）等）。その理由は、種々検討されたが、各細胞の性質、耐性機序によるものと推定されたが、明確にはされていない。
シスプラチンを初めとする白金錯体に対する癌細胞の耐性作用機序としては、細胞内白金取り込み量の減少、細胞内解毒系としてのグルタチオン・メタロチオネイン濃度の増大、ＤＮＡ修復能力の増大、ＤＮＡの傷害に対する許容性の増大等が挙げられる（Ｂｉｏｌｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０，２７２１−２７２３（１９８１）；Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５４，２３９−２４３（１９８６）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，３１，１６３−１６９（１９８６）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，５２，１８５５−１８６５（１９９６））。
シス−ビス（ネオデカノアト）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）を含有するリポソーム製剤が、シスプラチン耐性癌により有効であることが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４８，４５０９−４５１２（１９８８）；ｉｂｉｄ．，５３，４９１３−４９１９（１９９３））。
下記のシス［（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）ビス（ミリスタート）］白金（ＩＩ）（ＳＭ−１１３５５と略す）を、油性造影剤として使用されるヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（リピオドールＴＭ：ＬＰＤと略す）に懸濁した製剤（ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤ）に関しては、ラット肝癌モデルおよび家兎ＶＸ−２移植肝癌モデルにおいて、肝動脈に投与することで、肝癌組織に長期に渡り滞留し白金錯体が徐放され、強い抗腫瘍効果を示したことが報告されている（小野他、日本癌治療学会誌、２７，４９−５８（１９９２）；岸本他、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，５，２４３−２４７（１９９０）；Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．，１−２，２５−２９（１９９２））；Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ．，２３，３４４−３４８（２０００））。
0005096657.tif 000002
発明の開示
本発明の課題は、白金錯体の癌細胞への取り込みを促進する方法、およびそれによってシスプラチン耐性癌を治療できる製剤を提供することである。本発明者は、脂溶性白金錯体をＬＰＤに溶解または懸濁して投与することによって白金錯体の癌細胞への取り込みが促進されることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
［１］  脂溶性白金錯体をＬＰＤに溶解または懸濁させて投与することによる白金錯体の癌細胞への取り込み促進方法。
［２］  癌細胞がシスプラチン耐性癌細胞である［１］記載の促進方法。
［３］  ＬＰＤに溶解または懸濁された脂溶性白金錯体を有効成分として含有するシスプラチン耐性癌の治療剤。
［４］  シスプラチン耐性癌がシスプラチン取り込み阻害を耐性機構として有する癌である［３］記載の治療剤。
［５］  脂溶性白金錯体が（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンを配位子として有する白金錯体である［３］または［４］記載の治療剤。
［６］  脂溶性白金錯体が、式：
0005096657.tif 000003
［式中、Ｒはハロゲン原子で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ２４飽和脂肪酸残基またはハロゲン原子で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ２４不飽和脂肪酸残基を表す。］
で表される白金錯体である［３］または［４］記載の治療剤。
［７］  脂溶性白金錯体がＳＭ−１１３５５である［３］または［４］記載の治療剤。
［８］  癌が固形癌である［３］〜［７］のいずれか記載の治療剤。
［９］  癌が肝癌、肺癌または腎癌である［３］〜［８］のいずれか記載の治療剤。
［１０］  用量が１０〜２００ｍｇ／日である［３］〜［９］のいずれか記載の治療剤。
発明の実施の形態
「シスプラチン耐性癌」には、自然耐性の癌および獲得耐性の癌がある。自然耐性の癌とは、先天的にシスプラチンに対して抗腫瘍効果を発揮しにくい癌のことを言う。獲得耐性の癌とは、当初はシスプラチンに感受性であったがシスプラチン治療を継続した結果、後天的に耐性を獲得した癌のことを言う。１つの腫瘍であっても、通常、シスプラチン高感受性の癌細胞とシスプラチン低感受性の癌細胞が混在している。そこで、シスプラチンとの接触によって高感受性の癌細胞が死滅し、獲得耐性の癌となる場合も多い。本発明のシスプラチン耐性癌の治療剤は、自然耐性および獲得耐性の両シスプラチン耐性癌に有効であるが、より好ましくは、獲得耐性のシスプラチン耐性癌に有効である。なお、シスプラチン耐性癌は、第二世代の白金錯体（カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４７，４１４−４１８（１９８７））、イプロプラチン（Ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ：ｉｂｉｄ．，４７，４１４−４１８（１９８７））、ネダプラチン（Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ：癌と化学療法，２３，３７９−３８７（１９９６））等）に対しても交差耐性を示すものが多い。従って、本発明においては、シスプラチンに耐性を示す限り、他の白金錯体に耐性を示す癌も含まれる。
「脂溶性白金錯体」としては、アミン、ジアミン、ピリジン等の脂溶性塩基を配位子とする白金錯体が挙げられ、具体的には、ＳＭ−１１３５５（特開昭６２−９６，ＥＰ  １９３９３６）、シス−ビス（ネオデカノアト）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）（特表昭６３−５０１５６８，ＵＳ  ５０４１５８１）、エプタプラチン（Ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ：Ｂｉｏｌｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５２，１８５５−１８６５（１９９６））、ロバプラチン（Ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．９，８０８−８１１（１９９２））、サトラプラチン（Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４３  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ６１−６８（１９９９））、シクロプラチン（Ｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ：Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ  ｆｕｒ  Ｇｙｎａｋｏｌｏｇｉｅ．１１２，１４６３−１４６７（１９９０））、オルマプラチン（Ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３，７９９（１９９３））、ＺＤ  ０４７３（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．７７，１１１−１１５（１９９９））、ＪＭ  ４７３（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．３６，１９８４−１９９０（２０００））等が挙げられる。好ましい脂溶性白金錯体としては、配位子として（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンを有する白金錯体が挙げられる。さらに好ましくは、式：
0005096657.tif 000004
［式中、Ｒは前記と同義である。］で表される白金錯体が挙げられ、具体的にはＳＭ−１１３５５およびシス−ビス（ネオデカノアト）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）等が挙げられる。本発明には、これらの脂溶性白金錯体の薬学上許容される塩、およびそれらの水和物等の溶媒和物も含まれる。
「直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ２４飽和脂肪酸残基」としては、例えば酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ピバル酸、ヘキサン酸、オクタン酸、２，２−ジメチルオクタン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸等の残基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１０〜Ｃ２４飽和脂肪酸残基が挙げられ、特に好ましくはミリスチン酸、２，２−ジメチルオクタン酸等の残基が挙げられる。「ハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ２４飽和脂肪酸残基」としては、１個または複数（例えば２〜７個）の塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ２〜Ｃ２４飽和脂肪酸残基が挙げられ、具体的には、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロパン酸、５−クロロヘキサン酸等の残基が挙げられる。
「直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ２４不飽和脂肪酸残基」としては、例えばオレイン酸、リノレイン酸等が挙げられ、好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１６〜Ｃ２０不飽和脂肪酸残基が挙げられる。「ハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ２４不飽和脂肪酸残基」としては、１個または複数（例えば２〜７個）の塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ８〜Ｃ２４不飽和脂肪酸残基が挙げられる。
脂溶性白金錯体をＬＰＤに溶解または懸濁させた製剤は、通常、注射剤として使用される。例えば、癌組織に通じる動脈内に投与することができ、肝癌の場合は肝動脈に投与することができる。この場合、溶液または懸濁液中の白金錯体の濃度は、例えば、約１０〜約５０ｍｇ／ｍｌが挙げられる。脂溶性白金錯体をＬＰＤに溶解または懸濁させた製剤は、投与直前に脂溶性白金錯体をＬＰＤに溶解または懸濁することで調整してもよい。その場合は、脂溶性白金錯体として、凍結乾燥製剤（特開平３−２５５０２５）等を用いることができる。
脂溶性白金錯体の投与量、投与回数は、患者の症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、１日あたり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、より好ましくは約１０〜約２００ｍｇの範囲で投与することができる。さらに、約１ヶ月〜約５ヶ月、好ましくは約２ヶ月〜約３ヶ月の間隔を設けて投与を繰り返すことができる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
実施例１
ＣＤＤＰ耐性肝癌に対する抗腫瘍効果
１．材料
ＳＭ−１１３５５凍結乾燥製剤は住友製薬が製造したものを用いた。ＣＤＤＰは和光純薬より、ＬＰＤは三井製薬より購入した。ＷＳＴ−１（２−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−（２，４−ｄｉｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ，ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）および１−ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＭＳ（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎａｚｉｎｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）は和光純薬より購入した。ＭＥＭ培地は、ＧＩＢＣＯ社製を用いた。ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ）は、ＩＣＮ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬＳ社製を用いた。その他の試薬は市販の特級品を使用した。
２．器材
６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅは、岩城硝子３８１０−００６を。９６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅは、岩城硝子３８１０−０９６を用いた。セルカルチュアインサートは、Ｆａｌｃｏｎ  ３０９０を用いた。Ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｆｌａｓｋは岩城硝子３１００−０２５を用いた。
３．薬剤調製
ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤは、ＳＭ−１１３５５凍結乾燥品にＬＰＤを添加し、２０ｍｇ／ｍｌに調製した後、検討濃度にＬＰＤで希釈した。ＣＤＤＰ／ＬＰＤは、ＣＤＤＰ粉末をメノウ乳鉢にて微細に粉砕し、ＬＰＤを徐々に添加・懸濁させ、２ｍｇ／ｍｌに調製した後、検討濃度にＬＰＤで希釈した。ＷＳＴ−１試薬は、ＷＳＴ−１  ４．１ｍｇを１−ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＭＳ溶液（１−ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＭＳ  ７ｍｇをＰＢＳ  １００ｍｌに溶解）３．１ｍｌに溶かし、調製した。
４．細胞
ラット肝癌Ｈ４−ＩＩ−Ｅを大日本製薬より入手した。Ｈ４−ＩＩ−Ｅ細胞をＭＥＭ培地中で培養する際、約１年間にわたって、ＣＤＤＰ濃度を０．１μｇ／ｍｌから１．０μｇ／ｍｌに段階的に上昇させた。この方法により、ＣＤＤＰ耐性細胞株（Ｈ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ）を樹立した。実験には、ＣＤＤＰ含有ＭＥＭ培地（ＣＤＤＰ  １．０μｇ／ｍｌ）でｉｎ  ｖｉｔｒｏ継代培養したものを使用した。Ｈ４−ＩＩ−Ｅ細胞およびＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞に対するシスプラチンの７日間接触における細胞増殖抑制効果をＷＳＴ−１アッセイ法で評価した結果、Ｈ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞は、シスプラチンに対してＨ４−ＩＩ−Ｅ細胞より約１０倍耐性を示した。Ｈ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞は、白金錯体とは作用機序が異なる、ドキソルビシン、エトポシド等の抗癌剤には耐性を示さなかったので、多剤耐性細胞ではなかった。Ｈ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞のシスプラチンに対する耐性メカニズムとして細胞内白金量の減少の寄与が大きいことが示唆された。
５．細胞増殖抑制効果（メンブレン法）
ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤによる細胞増殖抑制効果を、ＣＤＤＰ／ＬＰＤによる細胞増殖抑制効果と比較した。ＬＰＤ製剤を直接細胞懸濁液に添加すると、ＬＰＤと細胞との直接接触により細胞に障害を与えてしまうために、含有する薬物の細胞増殖抑制効果を評価することができない。そこで、ＬＰＤ製剤と癌細胞をメンブレンを介して接触させ、メンブレンを通過した薬物のみが細胞懸濁液内へ移行し、その効果が評価できる系としてメンブレン法（図１）を新たに構築して、本方法を用いた。
Ｈ４−ＩＩ−Ｅ細胞またはＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞を２．５×１０３個／ｍｌに調整し、６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに２ｍｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、コントロール（Ｄａｙ  ０用）として細胞懸濁液を９６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、１日、前培養を行った。コントロールのプレートにＷＳＴ−１試薬を２０μｌ／ｗｅｌｌずつ添加し、ＣＯ２インキュベーターにて２、３時間培養した。培養後、Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅａｄｅｒ  ＮＪ−２００１（Ｉｎｔｅｒ  Ｍｅｄ）にて吸光度（測定波長４５０ｎｍ、参照波長６５０ｎｍ）を測定した。
６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌにセルカルチャーインサートをのせ、その中にＳＭ−１１３５５／ＬＰＤあるいはＣＤＤＰ／ＬＰＤ、コントロールとしてＬＰＤ、培地を２ｍｌ添加し、メンブレンを介して細胞に接触させ、ＣＯ２インキュベーターにて７日間培養した。培養後、細胞を回収し、９６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種した。ＷＳＴ−１試薬を２０μｌ／ｗｅｌｌずつ添加し、ＣＯ２インキュベーターにてそれぞれ所定の培養時間後、吸光度を測定した。以下の式から、Ｔ／Ｃ（％）を求め、ＩＣ５０値を求めた。
Ｔ／Ｃ（％）＝（各薬剤処理の吸光度（Ｄａｙ  ７）−コントロールの吸光度（Ｄａｙ  ０））／（ＬＰＤ単独処理の吸光度（Ｄａｙ  ７）−コントロールの吸光度（Ｄａｙ  ０））×１００
結果を図２および図３に示した。図３から、ＣＤＤＰ／ＬＰＤのＨ４−ＩＩ−Ｅ細胞およびＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞に対するＩＣ５０値は、それぞれ０．５７μｇ／ｍｌおよび９．６μｇ／ｍｌであり、約２０倍の差が認められた。また、図２から、ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤの両細胞に対するＩＣ５０値は、それぞれ３．１μｇ／ｍｌおよび４．６μｇ／ｍｌであり、両細胞株でほぼ同じ値を示した。ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤは、Ｈ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞に対しても細胞増殖抑制効果を示したことから、ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤの効果発現は、Ｈ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞におけるＣＤＤＰに対する耐性獲得メカニズムの影響を受けないことが示唆された。
実施例２
Ｈ４−ＩＩ−Ｅ細胞およびＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞中への白金の取り込み
ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤおよびＣＤＤＰ／ＬＰＤによるＨ４−ＩＩ−Ｅ細胞およびＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞中への白金の取り込み量を、前記のメンブレン法を用いて測定した。
Ｈ４−ＩＩ−Ｅ細胞またはＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞を４×１０５個／ｍｌに調整し、６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅに２ｍｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、１日、前培養を行った。６ｗｅｌｌ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌにセルカルチャーインサートをのせ、その中にＳＭ−１１３５５／ＬＰＤ（５０μｇ／ｍｌ）およびＣＤＤＰ／ＬＰＤ（８０μｇ／ｍｌ）を２ｍｌずつ添加し、メンブレンを介して細胞に接触させ、ＣＯ２インキュベーターにて、ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤに関しては７日間、ＣＤＤＰ／ＬＰＤに関しては３日間、培養した。培養後、細胞を回収し、原子吸光（Ｚ−９０００：日立製作所）により、細胞１０６個当たりの白金量として測定した。細胞内白金量はｍｅａｎ±ＳＤで表し、ｎ＝３で実施した。
0005096657.tif 000005
ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤからは白金錯体は徐放されるにも関わらず、Ｈ４−ＩＩ−Ｅ細胞においては、ＣＤＤＰ／ＬＰＤに比べて多量の白金が細胞内に取り込まれており、またＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞では、さらに多量の白金が細胞内に取り込まれた。
産業上の利用の可能性
本発明は、脂溶性白金錯体をヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに溶解または懸濁して投与することによる白金錯体の癌細胞への取り込み促進方法、およびヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに溶解または懸濁された脂溶性白金錯体を有効成分として含有するシスプラチン耐性癌の治療剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、ＳＭ−１１３５５／ＬＰＤおよびＣＤＤＰ／ＬＰＤによる細胞増殖抑制効果を検討するためのメンブレン法の概略図である。
図２は、メンブレン法によるＨ４−ＩＩ−Ｅ細胞（○）およびＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞（●）に対するＳＭ−１１３５５／ＬＰＤの細胞増殖抑制効果を示す図である。図中のプロットは、ｍｅａｎ±ＳＤを表し、ｎ＝３〜４で実施した。
図３は、メンブレン法によるＨ４−ＩＩ−Ｅ細胞（○）およびＨ４−ＩＩ−Ｅ／ＣＤＤＰ細胞（●）に対するＣＤＤＰ／ＬＰＤの細胞増殖抑制効果を示す図である。各濃度のＣＤＤＰ／ＬＰＤを両細胞に接触させ、７日間培養後、ＷＳＴ−１アッセイ法により評価した。図中のプロットは、ｍｅａｎ±ＳＤを表し、ｎ＝３〜４で実施した。
【図１】
0005096657.tif 000007
【図２】
0005096657.tif 000008
【図３】
0005096657.tif 000009