(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試験核酸配列と、１組の機能的にアラインメントされた核酸配列に対するプロフィルとの一致の数をコンピュータ処理する方法であって、
Ａ）前記プロフィルに対する第１の指標関数を構築するステップであって、前記指標関数は第１の塩基に対応し、かつ前記指標関数は、所定の位置における値を、特定の位置における前記第１の塩基の存在割合の関数として０と１との間で連続させたものであり、ここで、「０.２５」という値は機能的にアラインメントされた配列の２５％が所定の位置に第１の塩基を有することを表す、ステップ、
Ｂ）ステップＡ）と同じ様式で前記試験核酸配列に対する第２の指標関数を構築するステップであって、前記第２の指標関数は前記第１の塩基に対応し、ここで、「０.２５」という値は特定の位置における塩基が不明であることを表す、ステップ、
Ｃ）前記第１および第２の指標関数のそれぞれのフーリエ変換をコンピュータ処理するステップ、
Ｄ）前記第２の指標関数のフーリエ変換を複素共役化するステップ、
Ｅ）前記第１の塩基の一致の数を示すフーリエ変換を得るために、前記第１の指標関数のフーリエ変換と前記第２の指標関数の複素共役化フーリエ変換とを乗じるステップ、
Ｆ）第２の塩基、第３の塩基および第４の塩基のそれぞれの一致の数を示すフーリエ変換を得るために、第２の塩基、第３の塩基および第４の塩基について上記のステップＡないしＥを繰り返すステップ、
Ｇ）総フーリエ変換を得るために、各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換を求和するステップ、
Ｈ）複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換をコンピュータ処理するステップ、および
Ｉ）前記試験配列に対する前記プロフィルのずれについて塩基一致の総数を決定するために前記系列の実数部を使用するステップ
を含む方法。
【請求項２】
核酸配列プロフィルがＤＮＡプロフィルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＤＮＡプロフィルを得るために１組のタンパク質配列に対するタンパク質プロフィルを逆翻訳するステップをさらに含み、前記逆翻訳がコドン使用表を使用して行われ、かつ前記逆翻訳ステップがステップ（Ａ）の前に行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質配列は、疎水性残基のストレッチによって規定される膜貫通領域、親水性領域のストレッチによって規定される抗原性領域、カルシウム結合タンパク質に存在するＥＦハンド、ＤＮＡ結合モチーフに存在するヘリックス−ターン−ヘリックスモチーフ、ＤＮＡ結合モチーフに存在する亜鉛フィンガー、および翻訳後のタンパク質修飾であるグリコシル化モチーフからなるタンパク質配列の群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
タンパク質プロフィルは、アラインメント内の各残基位置における保存の程度によって重みが付けられる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＤＮＡプロフィルは、配列内の各位置における保存の程度によって重みが付けられる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
試験核酸配列は約１０キロベースから約１００キロベースまでの長さを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
プロフィルは約５個から約３０個までのアミノ酸からなる、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ＤＮＡプロフィルは、プロモータおよびエンハンサからなるＤＮＡプロフィルの群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
第１、第２、第３および第４の塩基がアデニン、グアニン、チミンおよびシトシンであり、前記１組のタンパク質配列に対するプロフィルを、コドン使用表を使用してＤＮＡプロフィルに逆翻訳するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
機能的にアラインメントされたタンパク質配列の知られているブロックが試験核酸配列に存在することを、ＤＮＡプロフィルと試験配列との間の様々な可能性のあるずれを考慮して塩基一致の総数に基づいて検出するステップをさらに含み、前記検出ステップがステップ（Ｊ）の後に存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
試験核酸配列と、１組の機能的にアラインメントされた核酸配列に対するプロフィルの逆翻訳配列との一致の数をコンピュータ処理する方法であって、
Ａ）前記プロフィルに対する第１の指標関数を構築するステップであって、前記指標関数は第１の塩基に対応し、かつ前記指標関数は、所定の位置における値を、特定の位置における前記第１の塩基の存在割合の関数として０と１との間で連続させたものであり、ここで、「０.２５」という値は機能的にアラインメントされた配列の２５％が所定の位置に第１の塩基を有することを表す、ステップ、
Ｂ）ステップＡ）と同じ様式で前記試験核酸配列に対する第２の指標関数を構築するステップであって、前記第２の指標関数は前記第１の塩基に対応し、ここで、「０.２５」という値は特定の位置における塩基が不明であることを表す、ステップ、
Ｃ）前記第１および第２の指標関数のそれぞれのフーリエ変換をコンピュータ処理するステップ、
Ｄ）前記第１の塩基の一致の数を示すフーリエ変換を得るために、前記第１の指標関数のフーリエ変換と前記第２の指標関数のフーリエ変換とを乗じるステップ、
Ｅ）第２の塩基、第３の塩基および第４の塩基のそれぞれの一致の数を示すフーリエ変換を得るために、第２の塩基、第３の塩基および第４の塩基について上記のステップＡないしＤを繰り返すステップ、
Ｆ）総フーリエ変換を得るために、各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換を求和するステップ、
Ｇ）複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換をコンピュータ処理するステップ、および
Ｈ）前記試験配列に対する前記プロフィルの逆翻訳配列の可能なずれの多様性について塩基一致の総数を決定するために前記系列の実数部を使用するステップ
を含む方法。
【請求項１３】
試験核酸配列と、１組の機能的にアラインメントされた核酸配列に対するプロフィルとの一致の数をコンピュータ処理するためのシステムであって、
指示を実行するために構成された中央処理ユニット、
下記を含むメモリユニット：
オペレーティングシステム指示セット
前記プロフィルに対する４つの第１の指標関数を構築することを指示するのに適合した第１の指標構築指示セットであって、前記指標関数は、アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンに対応し、かつ前記指標関数は、所定の位置における値を、特定の位置における各塩基の存在割合の関数として０と１との間で連続させたものであり、ここで、「０.２５」という値は機能的にアラインメントされた配列の２５％が所定の位置に第１の塩基を有することを表す、第１の指標構築指示セット、
前記第１の指標構築指示セットと同じ様式で、前記試験核酸配列に対する４つの第２の指標関数を構築することを指示するのに適合した第２の指標構築指示セットであって、前記第２の指標関数は、アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンに対応し、ここで、「０.２５」という値は特定の位置における塩基が不明であることを表す、第２の指標構築指示セット、
前記第１および第２指標関数のそれぞれのフーリエ変換をコンピュータ処理することを指示するのに適合したフーリエ変換指示セット、
前記４つの第２の指標関数のフーリエ変換の複素共役化を指示するのに適合した複素共役化指示セット、
アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンの各一致に対するフーリエ変換を得るために、前記塩基についてそれぞれ、前記第１の指標関数のフーリエ変換と前記第２の指標関数の共役化フーリエ変換とを乗ずることを指示するのに適合した乗算指示セット、
総フーリエ変換を得るために、各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換を求和することを指示するのに適合した求和指示セット、および
複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換をコンピュータ処理し、かつ前記試験配列に対する前記プロフィルの可能なずれの多様性について塩基一致の総数を決定するために前記系列の実数部を採用することを指示するのに適合したコンピュータ処理指示セット、ならびに
システムの各部を連絡させ、かつ前記中央処理ユニットが前記メモリユニット内の各モジュールを実行させるために前記中央処理ユニットおよび前記メモリを連結させる電気的接続体
を含むシステム。
【請求項１４】
１組の機能的にアラインメントされた配列に関する既知の核酸プロフィルに対する第１の指標であって、第１の塩基に対応し、かつ前記プロフィル内の関連する位置における前記第１の塩基の存在頻度に関連する値を含み、前記第１の指標は０から１（１を含む）まで変化する値を含むようにされており、ここで、「０.２５」という値は機能的にアラインメントされた配列の２５％が所定の位置に第１の塩基を有することを表す、第１の指標を構築すること、
試験核酸配列に対する第２の指標であって、前記第１の塩基に対応する第２の指標を第１の指標と同じ様式で構築すること、ここで、「０.２５」という値は特定の位置における塩基が不明であることを表し、
前記第１および第２の指標のそれぞれのフーリエ変換をコンピュータ処理すること、
前記プロフィルと前記試験配列との塩基一致の数を決定するために前記指標のそれぞれのフーリエ変換を使用すること
を含む方法。
【請求項１５】
第１の指標は、前記プロフィルにおける各位置に対する前記第１の塩基の存在頻度に関連する少なくとも３つの異なる値を含むようにされている、請求項１４に記載に方法。
【請求項１６】
使用には、前記第２の指標のフーリエ変換を複素共役化すること、
そして前記プロフィルおよび前記試験配列における前記第１の塩基の一致の数を示す前記第１の塩基に対するフーリエ変換を得るために、前記第１の指標のフーリエ変換と前記第２の指標の複素共役化フーリエ変換とを乗ずることが含まれ、さらに少なくとも第２の塩基について、前記第１および第２の指標の提供、前記コンピュータ処理、前記複素共役化および前記乗算処理を繰り返すことを含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
総フーリエ変換を得るために、各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換を求和すること、
実数部および虚数部を有する複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換をコンピュータ処理すること、および
試験配列に対するプロフィルの可能なずれについて塩基一致の総数を決定するために前記複素系列の実数部を使用すること
をさらに含み、
塩基一致の総数の増大が、前記試験配列におけるプロフィルの存在可能性の増大を示す、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第１の指標の値は、プロフィルの各位置における各塩基間の存在頻度に基づくものである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、核酸配列内のプロフィル検索に関する。より詳細には、機能的にアラインメントされたアミノ酸配列の知られているブロックを、核酸配列内において、例えば、特徴付けられていない発現配列標識（ＥＳＴ）内において、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）法を使用して検出することに関する。
【０００２】
【発明の背景】
ＦＦＴ法は、２つのＤＮＡ配列の最適かつ全体的なアラインメントの決定を容易にし得る。例えば、Felsenstein、SawyerおよびKochinは、「核酸配列を一致させるための効率的な方法」、Nucleic Acids Research、第１０巻第１号、１３３頁〜１３９頁（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において、２つの核酸配列の間での一致の割合をすべての可能なアラインメントでコンピュータ処理する方法を記載している。Bensonは、「生物配列分析に対するフーリエ法」、Nucleic Acids Research、第１８巻第２１号、６３０５頁（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において、そして「生物配列比較に対するデジタル信号処理法」、Nucleic Acid Research、第１８巻第１０号、３００１頁（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において、同様な方法を記載している。Cheever、OvertonおよびSearlsは、「複素平面のコード化を使用する高速フーリエ変換に基づくＤＮＡ配列相関」、CABIOS、第７巻第２号、１４３頁〜１５４頁（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において、ＤＮＡ配列を相関させるために、ＦＦＴ法の使用に関するさらに別の変法を記載している。これらの方法はすべて、４つの二値ベクトルまたは二値関数（０または１）、すなわち、４つの異なる塩基（Ａ、Ｃ、ＧまたはＴ）のそれぞれについて１つのベクトルまたは関数としてＤＮＡ配列をコード化する手段が使用されている。
Benson，D.C．、「生物配列分析に対するフーリエ法」、Nucleic  Acids  Research（Oxford University Press、Surrey、英国）、第１８巻第２１号、１９９０、６３０５頁〜６３１０頁、ＸＰ０００９７１３８９、ＩＳＳＮ：０３０５−１０４８（Benson）は、タンパク質配列を一致させるための技術を記載している。Ｂｅｎｓｏｎに従って、１つのＦＦＴアルゴリズムが行われている。このＦＦＴアルゴリズムでは、（１）所望する比較情報が配列のたたみこみとして得られるように、１対のアルファベット入力配列が数値配列に変換され（この場合、変換は文字の数字への置換である）；（２）離散フーリエ変換が、ＦＦＴを使用してその数値配列についてコンピュータ処理され；（３）２つの配列のフーリエ変換の項毎の積が、２つの配列のたたみこみのフーリエ変換としてコンピュータ処理され；そして（４）積の逆フーリエ変換をコンピュータ処理するために、もう一度ＦＦＴを使用することによって、所望するたたみこみが得られている。文字の数字への置換は、配列の特定の位置が特定の文字であるか否かを示す、０または１に等しい指標を使用して達成される。この指標はまた、０に等しい計算（tally）配列であり得るか、またはその計算配列のｊ番目の要素が対応の配列と関連する文字である場合、対応する配列の別の数字に等しい計算配列であり得る。
「完全に合成的な遺伝子実験設計のコンピュータ支援プランニング」（医学および生物学におけるＩＥＥＥ協会の第１０回年次国際会議議事録、１９８８年、１４４０頁〜１４４１頁）において、Jiang．K．は、設計のプランニング段階、中間段階および最終的な結果段階における支援を生物学者に提供するコンピュータ支援設計システムに対する技術を記載している。Jiangは、使用者に初期状態を入力させて、根配列に関する可能な経路が解に対してどのくらい存在し得るかを予測するコンピュータ支援設計システムを記載している。この場合、システムの使用者は根配列を選択して、その根配列の可能性を見出そうとする。
【０００３】
ＦＦＴ法は２つのＤＮＡ配列の最適かつ全体的なアラインメントの決定を容易にし得るが、機能的にアラインメントされたアミノ酸配列の知られているブロックを、核酸配列内において、例えば、特徴付けられていないＥＳＴ内において検出する効率的なシステムが依然として必要である。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は、機能的にアラインメントされたタンパク質配列の知られているブロックを、試験核酸配列内において、例えば、特徴付けられていないＥＳＴ内において検出するための方法に関する。本発明の１つの実施形態は下記のステップを提供する：Ａ）１組の機能的にアラインメントされたタンパク質配列を、コドン使用表を使用して、１組の機能的にアラインメントされた核酸配列に逆翻訳し、そしてその１組の機能的にアラインメントされた核酸配列からＤＮＡプロフィルを作製するステップ。Ｂ）前記ＤＮＡプロフィルに対する第１の指標関数を構築するステップ。この第１の指標関数はアデニンに対応する。この第１の指標関数は、所定の位置における値を、特定の位置におけるアデニンの存在割合の関数として０と１との間で連続させたものである。すなわち、アデニンが１００個の配列のうちの２５個において特定の位置に存在する場合、アデニンの指標関数は、ＤＮＡプロフィル内のその位置について０.２５を示す。Ｃ）試験核酸配列に対する第２の指標関数を構築するステップ。この第２の指標関数もまたアデニンに対応する。Ｄ）これらの指標関数のそれぞれのフーリエ変換をコンピュータ処理するステップ。Ｅ）第２の指標関数のフーリエ変換を複素共役化するステップ。Ｆ）アデニン塩基の一致の数のフーリエ変換を得るために、第１の指標関数のフーリエ変換と第２の指標関数の複素共役化フーリエ変換とを乗じるステップ。Ｇ）グアニン、チミンおよびシトシンについて上記のステップＢないしＦを繰り返すステップ。Ｈ）総フーリエ変換を得るために各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換を求和するステップ。Ｉ）複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換をコンピュータ処理するステップ。Ｊ）試験配列に対する前記ＤＮＡプロフィルの可能なずれの多様性について塩基一致の総数を決定するために前記系列の実数部を採用するステップ。そのとき、この方法により、機能的にアラインメントされたタンパク質配列の知られているブロックの試験核酸配列内での存在が、試験配列に対する前記プロフィルの可能なずれの多様性に対する塩基一致の総数の関数として検出され得る。
【０００５】
本発明による第２の実施形態は下記のステップを含む。Ａ）機能的にアラインメントされたタンパク質配列の知られているブロックに対応するプロフィルに対する第１の指標関数を構築するステップ。この第１の指標関数はアデニンに対応する。この第１の指標関数は、所定の位置における値を、特定の位置におけるアデニンの存在割合の関数として０と１との間で連続させたものである。Ｂ）試験核酸配列に対する第２の指標関数を構築するステップ。この第２の指標関数もまたアデニンに対応する。Ｃ）これらの指標関数のそれぞれのフーリエ変換をコンピュータ処理するステップ。Ｄ）第２の指標関数のフーリエ変換を複素共役化するステップ。Ｅ）アデニン塩基の一致の数のフーリエ変換を得るために、第１の指標関数のフーリエ変換と第２の指標関数の複素共役化フーリエ変換とを乗じるステップ。Ｆ）グアニン、チミンおよびシトシンについて上記のステップＡないしＥを繰り返すステップ。Ｇ）総フーリエ変換を得るために、各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換を求和するステップ。Ｈ）複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換をコンピュータ処理するステップ。Ｉ）試験配列に対する前記プロフィルの可能なずれの多様性について塩基一致の総数を決定するために前記系列の実数部を採用するステップ。
【０００６】
本発明による第３の実施形態により、試験核酸配列と、１組の機能的にアラインメントされた核酸配列に対するプロフィルとの一致の数をコンピュータ処理するためのシステムが提供される。このシステムは、指示を実行するための中央処理ユニットと、メモリユニットと、システムの各部を連絡させ、かつ中央処理ユニットがメモリユニット内の各モジュールを実行させるために前記中央処理ユニットおよび前記メモリを連結させる伝導性相互接続体とを含む。メモリユニットは、オペレーティングシステムと、いくつかのモジュールとを含む。第１の指標構築モジュールにより、プロフィルに対する４つの第１の指標関数が構築される。これらの指標関数は、アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンに対応する。これらの指標関数は、所定の位置における値を、特定の位置における各塩基の存在割合の関数として０と１との間で連続させたものである。第２の指標構築モジュールにより、試験核酸配列に対する４つの第２の指標関数が構築される。これらの第２の指標関数は、アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンに対応する。フーリエ変換モジュールにより、これらの指標関数のそれぞれのフーリエ変換がコンピュータ処理される。複素共役化モジュールにより、４つの第２の指標関数のフーリエ変換が複素共役化される。乗算モジュールにより、アデニン、グアニン、チミンおよびシトシンの各一致に対するフーリエ変換を得るために、前記塩基のそれぞれについてそれぞれ第１の指標関数のフーリエ変換と第２の指標関数の複素共役化フーリエ変換とが乗算される。求和モジュールにより、総フーリエ変換を得るために、各塩基についてそれぞれ一致の数のフーリエ変換が求和される。コンピュータ処理モジュールにより、複素系列を得るために総フーリエ変換の逆フーリエ変換がコンピュータ処理される。このコンピュータ処理モジュールはまた、試験配列に対する前記プロフィルの可能なずれの多様性について塩基一致の総数を決定するために前記系列の実数部を採用する。
【０００７】
ＦＦＴ法を使用して必要とされるコンピュータ処理ステップの数は、ＮｌｏｇＮに比例する。この場合、Ｎは最長配列の塩基数である。空間ドメイン法を使用するコンピュータ処理ステップの数は、Ｎ2に比例する。従って、Ｎが十分に大きい場合、ＦＦＴ法は、機能的にアラインメントされたアミノ酸配列の知られているブロックを核酸配列内において検出するために、空間ドメイン法よりも効率的にコンピュータ処理する。好ましい実施形態において、試験核酸配列は、ＥＳＴと染色体との間の任意の長さであり得る。より詳細には、試験核酸配列は、約１０キロベースから約１００キロベースまでの長さを有し得る。好ましい実施形態において、１組の機能的にアラインメントされたアミノ酸配列は、約５個から約３０個までのアミノ酸から構成され得る。その結果、対応するＤＮＡプロフィルは、約１５個から約９０個までの塩基からなる。相関は浮動小数点演算であり、したがって、プロフィルに対して配列を一致させることに十分に適している。この場合、プロフィルは、アラインメントにおける特定の位置での異なる残基の確率を含む。
【０００８】
【発明の詳述】
多くのタンパク質パターンは、タンパク質のファミリーおよび／または機能の診断に役立つ。このようなパターンは、多くの場合、類似するタンパク質配列のブロックのアラインメントとして報告されている。タンパク質配列パターンを、特徴付けられていないタンパク質配列においてではなく、特徴付けられていないＤＮＡ配列において検出することは、多くの場合、注目される。本発明による方法の好ましい実施形態により、ＤＮＡ配列がそのようなブロックの存在について検索される。この方法は、共通したタンパク質アラインメント（例えば、BLOCKS、Pfam）を核酸プロフィルに逆翻訳する。この方法は、共通したタンパク質アラインメントを、最近の表にされたコドン頻度を使用して逆翻訳する。その後、この方法では、既知の核酸プロフィルに対する検索が、試験核酸配列と既知の核酸プロフィルとの異なる塩基の相関を得ることによって行われる。これは、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）の使用により頻度（フーリエ）ドメインにおいて効率的に達成される。
【０００９】
タンパク質配列をＤＮＡ配列に逆翻訳することにより、ＤＮＡにおけるタンパク質パターンの直接的な検索が可能になる。この方法はいくつかの利点を有する：（ｉ）他の方法と比較して、逆翻訳／ＦＦＴ法は、ＤＮＡ配列決定エラー（例えば、挿入および欠失）に対して比較的不感性であり、そしてそのようなエラーの検出を助けることができる；（ii）この方法により、ＤＮＡからタンパク質への費用のかかる６フレーム翻訳を行う必要が避けられる；（iii）アンチセンス鎖を、離散フーリエ変換（ＤＦＴ）の反転定理により効率的な様式で検索することができる；（iv）この方法は、ＢＬＡＳＴによって要求されるような連続した正確な一致を必要としない−ＢＬＡＳＴは、１個の挿入されたアミノ酸が機能に有害な影響を及ぼさないとしても、タンパク質配列における１アミノ酸の挿入により有意かつ重要な一致を見逃し得る；（ｖ）タンパク質配列からＤＮＡへのコード化は、タンパク質の機能特徴をコード化するために、例えば、「７個の疎水性残基を一致させる」ために一般化され得る。
【００１０】
Ｎ個（典型的には、５個から５０個までの間）の残基からなるアラインメントされたタンパク質配列のブロックまたは１組を考える。１つの実施形態により、本発明のシステムおよび方法は、１組のアラインメントされたタンパク質配列のプロフィルを構築する。Ｎ個の残基のそれぞれに対するアミノ酸の頻度を示すプロフィルは、２０×Ｎマトリックスの形態を取ることができる。このマトリックスにおいて、２０個の行は、タンパク質を構成する２０個の異なるアミノ酸（Ａ〜Ｙ）の頻度に対応し、Ｎ個の列は、プロフィルにおける残基のＮ個の位置に対応する。この場合、入力Ｐijは、アラインメントにおける位置ｊでのアミノ酸ｉの観測される頻度を含む。このマトリックスは、可能な２０個のアミノ酸の数個のみが各配列位置において示されるので、典型的にはまばらである。各列の和は１である。
【００１１】
タンパク質プロフィルにおける各列は、対応するＤＮＡ塩基頻度の４×３マトリックスに変換される。この場合、４つの行は４個の異なる塩基の平均頻度に対応し、３つの列はコドン内の１位から３位を表す。タンパク質アラインメントにおける特定の位置に１個のアミノ酸のみが存在する場合、この４×３マトリックスは、そのアミノ酸に対する塩基頻度マトリックスとなる。タンパク質アラインメントにおける特定の位置に２個以上のアミノ酸が存在する場合、４×３の塩基構成マトリックスが、存在するアミノ酸の塩基頻度マトリックスの加重和として得られる。その重みは、その位置における異なるアミノ酸の観測される頻度である。
【００１２】
したがって、２０×Ｎのアミノ酸頻度マトリックスは４×３Ｎの塩基頻度マトリックスに変換される。記号の数が２０から４に低下するが、配列位置の数が１から３に増大する。空間条件における全体的な低下は４０％である。
【００１３】
図１は、個々のアミノ酸を組み立てるコドンにおける塩基の相対頻度（例えば、第１行〜第３行におけるマトリックス）、およびアミノ酸群を組み立てるコドンにおける塩基の相対頻度（例えば、第４行および第５行におけるマトリックス）を示す４×３マトリックスの５行を示している。このデータは、Nakamura，Y、Gojobori，TおよびIkumura，Tにより、「国際的なＤＮＡ配列データベースから表にされたコドン使用」、Nucleic Acids Res. ２７、２９２〜２９２（１９９９）（これは参考として本明細書中に組み込まれる）において報告されているように、公共の配列データベースGenBankにおいて認められた多数の異なるコドンから得られた。各アミノ酸について、コドンの数が記録された。このとき、同じアミノ酸に対する異なるコドンの使用頻度が計算され、平均塩基頻度として表された。したがって、この４×３マトリックスは、４つの塩基（Ａ、Ｃ、ＧおよびＴ）に対応する４つの行と、コドン内の位置に対応する３つの列とを含む。例えば、トリプトファン（Ｗ）は１つだけのコドン（ＴＧＧ）によって表され、これは、ｐT1＝１、ＰG2＝１、ＰG3＝１の塩基頻度としてプロットにおいて反映される。グリシン（Ｇ）は４つの異なるコドンによってコードされるが、それらはすべて、最初の２つの位置に同じ２つの塩基（ＧＧ）を有する。３番目の「ふらつく」位置における塩基はほぼ等しい頻度で使用される。各列における頻度の和は１になる。
【００１４】
各４×３マトリックスのすぐ上のヒストグラムは、保存の程度、またはコドン内の３つの位置のそれぞれにおける塩基頻度のランダム度である。保存の最大値は１である。これは、４つの塩基の１つのみが特定の位置で観測されるときに達成される。最小値は０であり、すべての４つの塩基が０.２５の等しい頻度で存在するときである。
【００１５】
図１の５行の第４行および第５行は、類似する性質を有するアミノ酸の集まりに対する塩基頻度を表している。群は、図１に存在する順で下記に定義されている。
【００１６】
【表１】
0004852735.tif 000002
【００１７】
これらの記号を使用して、生物学的意味を有するあまり特異的でないパターンを定義することが可能である。例えば、シグナル配列、診断的または分泌型または細胞表面タンパク質は、「１個〜５個の正荷電残基、それに続く７個〜１５個の疎水性残基、それに続く３個〜７個の極性非荷電残基」のより一般的なパターンによって記載することができる。
【００１８】
図２は、２０個のアミノ酸のそれぞれを組み立てるコドン、および停止コドン（*）を組み立てるコドンの相対頻度を示すヒストグラムである。このコドンの相対頻度は、図１の４×３マトリックスを構築するために使用される。ロイシン（Ｌ）は最も多いアミノ酸（９.６％）であり、次にセリン（Ｓ）（７.９％）が続く。停止コドンは、最も少ない頻度で使用されるコドンである（０.２％）。アミノ酸の相対頻度もまた、図１の第４行および第５行におけるアミノ酸群に対する合成塩基頻度を得るために使用される。
【００１９】
図３Ａは、１４−３−３タンパク質診断ブロックのプロフィルを示すグラフである。このグラフは、横方向で２つの部分に分けられている。Ｘ軸より上のプロフィルはタンパク質プロフィルである。Ｘ軸より下のプロフィルは、タンパク質プロフィルを逆翻訳することによって得られたＤＮＡプロフィルである。これらのプロフィルは、ＢＬＯＣＫＳデータベースに由来するタンパク質の機能的ブロックの一例を示している。Henikoff，SおよびHenikoff，JG、「データベース検索を行うためのタンパク質ブロックの自動化アセンブリー」、Nucleic Acids Res．１９、６５６５〜６５７２（１９９１）（これは参考として本明細書中に組み込まれる）；Henikoff，JG、Henikoff，SおよびPietrovski，S、「Ｂｌｏｃｋｓデータベースサーバーの新しい特徴」、Nucleic Acids Res．２７、２２６〜２２８（１９９９）（これは参考として本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。
【００２０】
タンパク質プロフィルにおける各配列位置での棒の高さは、その位置の保存の程度に比例する。保存は、統計学的エントロピーに関連する。このタイプの表示は、Schneider TDおよびStephens RM、「配列ロゴス：コンセンサス配列を表示する新しい方法」、Nucleic Acids Res．１８、６０９７〜１００（１９９０）（これは参考として本明細書中に組み込まれる）によって最初に示された。この表示は、配列「ロゴ」と名付けられた。保存の最大程度は、２０個の異なるアミノ酸が存在するので、ｌｏｇ2（２０）＝４.３２ビットである。保存の最小程度は０であり、これは、すべてのアミノ酸が等しい頻度で使用されるときである。完全に保存された位置が、ブロックの中央領域において認められる。それぞれの棒において、その位置における異なるアミノ酸の相対的な存在量が棒内の分割によって示されている。
【００２１】
ＤＮＡプロフィルについて、タンパク質配列位置のそれぞれに対する３つの異なるコドン位置における塩基の相対頻度が、上記に記載されているように計算された。このとき、得られた逆翻訳プロフィルにおける塩基の保存の程度が、３Ｎ個のＤＮＡ配列位置のそれぞれについて計算される。再度ではあるが、棒は、保存に従った尺度で示されている。
【００２２】
図３Ｂでは、異なる配列位置で観測されるアミノ酸の頻度がグレイスケール（１＝黒、０＝白）として示されている。対応するＤＮＡ塩基頻度が図の下部に示されている。
【００２３】
図３Ｃは、図３Ｂにおける頻度はアラインメントでの各位置における配列保存の程度に従って重みが付けられていることを示す。プロフィルの加重処理により、プロフィルの右端および中央部における残基が強調されている。非加重プロフィルの使用と比較して、加重プロフィルを相関のために使用することにより、ＤＮＡ配列内における特定のモチーフの存在がより正確に示される。プロフィルに重みを付けることにより、特定のモチーフの存在がより正確に示される。これは、プロフィルに重みを付けることにより、モチーフに関するより多くの情報がプロフィルに取り込まれるからである。例えば、残基が完全に保存され、そしてその残基に対応する塩基が質問配列または試験配列において一致する状況では、モチーフが存在するという２ビットの情報が提供される。もう一方の極端な場合において、すべての４塩基が逆翻訳ＤＮＡプロフィル内の特定の位置で観測される場合、この位置は、どの塩基も等しく良好な一致をもたらすために、モチーフが質問配列内に明らかに存在することに関するさらなる情報をもたらさない。保存のレベルが中間的である位置には、それに従った中間的な重みが与えられる。
【００２４】
目的とするタンパク質ブロックのＤＮＡプロフィルを決定した後、得られたＤＮＡプロフィルの数値ベクトルへのコード化が、前記に記載された単一配列に対する二値ベクトル法の変法によって達成される。そのような方法に従って、単一配列は、各塩基について１つの４つのベクトルに分けられる。特定塩基のベクトルは、その特定塩基が配列内の指定された位置に存在するかどうかに依存して、指定の位置について０または１の値を取る。再度ではあるが、本発明の方法は４つのベクトルを作製するが、それらの値は０と１との間で連続しており、逆翻訳されたプロフィルにおける４塩基の加重観測頻度または非加重観測頻度に対応している。したがって、本発明の方法はＦＦＴ技術を拡張して、所定の位置における塩基の「値」を０と１との間で連続させることができる。ＦＦＴ技術のこの拡張の１つの実施形態により、１組のアラインメントされたＤＮＡ配列を表すＤＮＡプロフィルに対するＤＮＡ配列の比較が可能になる。１組のアラインメントされたタンパク質配列に由来する１組のアラインメントされたＤＮＡ配列は、個々の位置において異なることがある。例えば、１つの位置は、Ｔが配列の７５％で、Ａが配列の２５％であってもよい。したがって、この位置の「値」は、Ｔベクトルが０.７５であり、Ａベクトルが０.２５である。
【００２５】
したがって、本発明による方法の１つの実施形態は、プロフィルおよび試験配列を読み取り、一連の指標（すなわち、ベクトル）を４塩基のそれぞれについて１つ構築することによって開始される。これらはそれぞれ、所定の位置における塩基の存在割合に基づいて０から１まで変化する値を含むアレイである。例えば、ＡＡＣＧＴＧＧＣの配列は４つの指標配列を有する：
配列              ＡＡＴＧＣＧＧＴ
Ａに対する指標    １１００００００
Ｔに対する指標    ００１００００１
Ｇに対する指標    ０００１０１１０
Ｃに対する指標    ００００１０００
【００２６】
１つの実施形態により、特定の位置における塩基が不明である場合、この方法は４つの指標値のすべてを０.２５に設定し、そして特定の位置における塩基が（例えば）プリンであることだけが知られている場合、本発明のこの実施形態は、指標値の２つに０.５を設定し、残りの２つを０に設定する。Ａに対する指標関数におけるｊ番目の入力値は、Ｐj(A)として記すことができ、それ以外の３つの塩基に対する指標関数も同様に記すことができる。プロフィルに対するその対応する指標関数はＱj(A)によって記すことができる。
Ａの一致の数は、２番目の配列が最初の配列からｋ個だけ転置させた場合には次式によって与えられる。
【００２７】
【数１】
0004852735.tif 000003
ｋをシフトさせたときの一致の総数は次式によって与えられる。
【００２８】
【数２】
Ｒk＝Ｒk(A)＋Ｒk(C)＋Ｒk(G)＋Ｒk(T)              （２）
失った情報のために本発明者らが採用した変換は、未知の塩基が既知配列に向かい合って存在するとき、１つの一致の１／４がカウントされることを意味することに留意すること。
【００２９】
この方法の基礎は、たたみこみとフーリエ変換との関係である。すなわち、ＰおよびＱが、離散フーリエ変換がＵおよびＶである配列である場合、一致の数を与える配列Ｒはフーリエ変換Ｗを有する。ただし、
【数３】
Ｗj＝ＵjＶ*j                                  （３）
式中、星印は、複素共役数（複素数Ｖjの虚数部の符号を変えたもの）を示す。
【００３０】
本発明のＦＦＴ法は、ＮｌｎＮに比例する多数の演算で総フーリエ変換をコンピュータ処理する。このＦＦＴ法は、試験配列の指標関数のフーリエ変換と、１組の機能的にアラインメントされた核酸配列を表すプロフィルに対する指標関数のフーリエ変換とをコンピュータ処理する。このコンピュータ処理により、８個のフーリエ変換が得られる。これらのフーリエ変換はそれぞれ、複素数の配列である。その後、配列Ｖj(A)，・・・，Ｖj(T)の複素共役が取られる（これは、それぞれ、ｎ回の演算で行うことができる）。そのとき、本発明による方法の１つの実施形態は、すべての可能なシフトにおけるＡ、Ｃ、ＧおよびＴの一致の数の変換であるフーリエ変換Ｗj(T)をコンピュータ処理するために式（３）を使用することができる。
【００３１】
フーリエ変換は線形変換であるので、和の変換は変換の和である。このことは、４ヌクレオチドのどれが一致しているかに関わらず、一致の全体的な数だけが注目される場合、次式を得るために４つのＷを合計することができる。
【数４】
Ｗj＝Ｗj(A)＋Ｗj(C)＋Ｗj(G)＋Ｗj(T)              （４）
【００３２】
次に、配列Ｗjの逆フーリエ変換が取られる。複素数の得られた配列の実数部は、０，１，・・・，Ｎのシフトにおける一致の数である。この結果の複素部はすべて０になる。したがって、そのそれぞれがＮｌｎＮ回程度の演算を必要とする９個のフーリエ変換について本発明者らが望んだ結果が得られた。機能的なタンパク質アラインメントのデータベースは定期的に更新されるだけであるので、完全なアラインメントのデータベースはそれらのフーリエ変換として保存され、これにより各検索について再計算する必要が避けられる。
【００３３】
様々な配列を１つの配列「プロフィル」に一致させる以前の方法は、０（Ｎ2）としてスケール化する動的計画法技術を使用する。本方法は、Ｏ（ＮｌｎＮ）としてスケール化する。長さが１０kbの２つの配列の場合、時間の節約は１０００程度である。
【００３４】
タンパク質プロフィルおよび逆翻訳されたＤＮＡプロフィルにおける情報の中身が比較されて、検索されているデータベースの大きさに依存しない、偏りのない評価スキームを組み立てるために使用される。
【００３５】
この方法の１つの有用性は、完全に特徴付けられていないＤＮＡにおいて、十分に定義された機能に特徴的な既知のタンパク質配列に対する一致が、それ以外の方法ではそのような機能を検出する手段がない場合に迅速かつ高感度に検出され得ることである。これは、大規模のＥＳＴ配列決定が行われる時代では、時宜を得た適用である。多くの新しいＥＳＴ配列は、公共または私有の配列データベースにおいて既知のＤＮＡ配列のどれとも一致しないことが見出されている。この方法は、そのような配列の少なくとも部分的な特徴付けが、より小さく、より特異的なタンパク質配列モチーフに対してより高感度な検索を行うことによって可能になることが予想される。この方法に必要なコンピュータメモリ条件はＯ（Ｎ）であり、これにより、この方法が、より小さなコンピュータでの使用に適するようになる。
【００３６】
本発明の実施形態が検索し得るタンパク質モチーフの例には、疎水性残基のストレッチによって定義される膜貫通領域、親水性領域のストレッチによって定義される抗原性領域、カルシウム結合タンパク質に存在するＥＦハンド、ＤＮＡ結合モチーフに存在するヘリックス−ターン−ヘリックスモチーフ、ＤＮＡ結合モチーフに存在する亜鉛フィンガー、および翻訳後のタンパク質修飾であるグリコシル化モチーフが含まれる。本発明の実施形態が検索し得るＤＮＡプロフィルの例には、プロモータおよびエンハンサが含まれる。
【００３７】
本発明のＦＦＴ法は、好都合なことに、空間ドメインにおける相関に関して効率的にコンピュータ処理する。そのようなコンピュータ処理の効率は、コンピュータのメモリ条件および処理条件を低下させる。さらに、そのようなコンピュータ処理の効率は、空間ドメイン法を使用して可能になるよりも大きなプロフィル集団および長い配列の処理を可能にする。
【００３８】
タンパク質配列ではなく、ＤＮＡ配列における検索により、費用のかかる６フレームの翻訳が避けられ、正しいリーディングフレームが自動的に検出され、そしてインデルが検出される。さらに、本発明の方法は、複素共役化ステップを単に除くことによって、試験配列およびプロフィル配列を逆向きの配列のいずれかと一致させるために提供される。
【００３９】
図４Ａ〜図４Ｃは、１４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにアンテナペディア様タンパク質に対する図３Ａ〜図３Ｃと同じ系列の図を示す。図５Ａ〜図５Ｃは、１４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにBowman−Birkセリンプロテイナーゼ阻害剤に対する図３Ａ〜図３Ｃと同じ系列の図を示す。
【００４０】
図６は、部分配列を完全に含有する無作為に作製されたより大きな配列に対する部分配列の一致を例示するグラフである。Ｘ軸は、−１０２４から＋１０２３までのずれである。負のずれは、第１の（長い方の）配列の開始が短い方の配列の開始の左側に位置することを意味する。正のずれは、長い方の配列の開始が短い方の配列の開始の右側に位置することを意味する。ゼロのずれは、２つの配列の開始位置が一致していることを意味する。
【００４１】
Ｙ軸は、−１０２４から＋１０２３までのすべての可能なずれにおける２つの配列の間での相関（類似性の程度）である。親となる配列を、一様な塩基頻度（各塩基の確率＝０.２５）を使用して無作為に構築した。配列は５００bpの長さである。部分配列は、親配列内の塩基４５から始まり、１５５塩基対の長さである。相関におけるスパイクが、２つの配列が最も良く一致したずれのところで生じる。これは、ノイズを越えて明らかに視認することができ、そして１５５のその値により、部分配列の無作為に選ばれた長さが確認される。長い方の配列における塩基４５からの部分配列の開始もまた、ランダム相関の平坦部の左側からの距離として示されている。ランダム相関の値は約４０であり、この値は、部分配列の長さについて予想され得るものである。これにより、ランダムに存在する一致の確率から、ｐ＝Σi=1.4ｐiiであることが導かれる。等しく分布する塩基の場合、この確率は０.２５である。相関プロットの平坦部における平均相関は、部分配列が長い方の配列の中に完全に含まれる場合、１５５*０.２５＝３９の周りに集まる。
【００４２】
図７は、ｈｌａｄｂ（ftp://ftp．ebi．ac．uk/pub/databases/imgt/mhc/hla/）におけるデータから構築されたすべてのＨＬＡ−Ｃ配列の１つのＤＮＡプロフィルに対するＧｅｎＢａｎｋ配列Ｍ２８２０７（ヒト（クローンｐＭＦ１７）のＭＨＣクラスＩのＨＬＡ−Ｃｗ７ＭＲＮＡ、３′端）の一致を例示する図６に類似するグラフである。完全なＨＬＡ配列の長さは１１０１bpである。配列Ｍ２８２０７内にこのプロフィルが存在することが、相関スペクトルにおける大きなピークによって明瞭に明らかにされ、そしてこのプロフィルの存在により、正しいアラインメント（ずれ）の位置が疑いなく定められる。
【００４３】
図８は、配列Ｍ２８２０７におけるポリＡ部位に対するプロフィルの一致を例示する図６に類似するグラフである。ポリＡ部位に対するプロフィルが、図１０における他のＤＮＡ調節エレメントとともに示されている。ポリＡシグナルは非常に弱いが、それでも、この方法は、最大の相関が存在する正しい位置においてポリＡ部位を正しく同定している。
【００４４】
図９は、配列Ｍ２８２０７におけるポリＡ部位に対するプロフィルの一致を例示する図８に類似するグラフであるが、ポリＡ部位に対するプロフィルには、モチーフの配列保存によって重みが付けられている。Ｍ２８２０７におけるポリＡ部位の識別は、モチーフの配列保存によって重みが付けられたポリＡのプロフィルに対して一致させることによってわずかに改善されている。
【００４５】
図１０は、いくつかの一般的なＤＮＡ調節エレメントのプロフィルを示す。行１０１は、これらのエレメントに対する非加重プロフィルを示している。行１０２は、これらのエレメントに対する加重プロフィルを示している。行１０３は、これらのエレメントに対する配列保存を示している。
【００４６】
図１１は、相関プロットと、プロフィルおよび試験配列の間での様々なずれとの連関を示す概略図である。図１１は、図６〜図９などの相関プロットの解釈を助ける。相関プロットは、ずれ（Ｘ軸）の関数として相関９０（Ｙ軸）を示している。Ｘ軸は、プロフィル９１と試験配列９２とのずれである。図１１において、相関９０は、プロフィル９１（短い方の配列）が試験配列９２（長い方の配列）の端から端まで移動するに従ってプロットされている。この例では、プロフィル９１が試験配列９２の中に完全に含まれている。相関におけるピーク９０ｄが、プロフィル９１が試験配列９２の一部と完全に一致したところで生じている。その値が、プロフィル配列９１の長さである。
【００４７】
図１２Ａおよび図１２Ｂは、図３Ｂおよび図３Ｃと類似して、それぞれ、アンテナペディア様タンパク質ファミリーのブロック診断に対する非加重プロフィルおよび加重プロフィルである。図１３Ａは、Drosophila melangaster（ミバエ）から得られたＰ１クローンＤＳ００１８９に由来するゲノムクローン（ＧｅｎＢａｎｋアクセションＡＣ００１６５４）内のアンテナペディアブロックに対するプロフィルの一致を例示する図６に類似するグラフである。このクローンは、ホメオティック遺伝子を含有するアンテナペディア複合体を含有することが報告されているが、その正確な位置は、その一次参考物（http://www．ncbi．nlm．nih．gov/htbin-post/Entrez/query?iud＝2342707&form＝6&db＝n&Dopt＝g）には報告されていない。図１３Ａは、ＡＣ００１６５４と非加重アンテナペディアタンパク質プロフィルとの相関である。主ピークが、約２３０００のｘ座標で認められる。バックグラウンドの相関の大きさは約３０であり、最大の相関は約４５である。主ピーク対バックグラウンド比は〜１.５である。
【００４８】
図１３Ｂは、Drosophila melangaster（ミバエ）から得られたＰ１クローンＤＳ００１８９に由来するゲノムクローン内のアンテナペディアブロックに対するプロフィルの一致を例示する図１３Ａに類似するグラフであるが、アンテナペディア部位に対するプロフィルには、モチーフの配列保存によって重みが付けられている。図１３Ｂは、ＡＣ００１６５４と加重アンテナペディアのプロフィルとの相関である。バックグラウンドの相関は約１７であり、主ピークの値は約３１である。その比は〜１.８である。したがって、加重プロフィルの使用はこの方法の識別を向上させる。
【００４９】
当業者は、本発明が、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化できることを理解している。従って、上記の本発明の実施形態は、様々な点において、限定としてではなく、例示として見なされるべきである。本発明の範囲は、前記の記載によってではなく、添付された請求項によって示され、したがって、請求項の均等物の意味および範囲に含まれるすべての変化は本発明に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】  個々のアミノ酸を組み立てるコドンにおける塩基の相対頻度（例えば、第１行〜第３行におけるマトリックス）、およびアミノ酸群を組み立てるコドンにおける塩基の相対頻度（例えば、第４行および第５行におけるマトリックス）を示す４×３マトリックスの５行を示している。
【図２】  ２０個のアミノ酸のそれぞれを組み立てるコドン、および停止コドン（*）を組み立てるコドンの相対頻度を示すヒストグラムである。このコドンの相対頻度は、図１の４×３マトリックスを構築するために使用される。
【図３Ａ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックのプロフィルを示す。この場合、Ｘ軸より上のプロフィルはタンパク質プロフィルであり、Ｘ軸より下のプロフィルはＤＮＡプロフィルである。
【図３Ｂ】  マトリックス状の図３のプロフィルが、グレイスケール（１＝黒、０＝白）で示された個々のマトリックス要素を用いて形成されることを示す。
【図３Ｃ】  配列保存の程度に従って重みが付けられた図３Ｂでの頻度を示す。
【図４Ａ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにアンテナペディア様タンパク質に対する図３Ａと同じ系列の図を示す。
【図４Ｂ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにアンテナペディア様タンパク質に対する図３Ｂと同じ系列の図を示す。
【図４Ｃ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにアンテナペディア様タンパク質に対する図３Ｃと同じ系列の図を示す。
【図５Ａ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにBowman−Birkセリンプロテイナーゼ阻害剤に対する図３Ａと同じ系列の図を示す。
【図５Ｂ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにBowman−Birkセリンプロテイナーゼ阻害剤に対する図３Ｂと同じ系列の図を示す。
【図５Ｃ】  １４−３−３タンパク質診断ブロックの代わりにBowman−Birkセリンプロテイナーゼ阻害剤に対する図３Ｃと同じ系列の図を示す。
【図６】  部分配列を完全に含有する無作為に作製されたより大きな配列に対する部分配列の一致を例示するグラフである。Ｘ軸は部分配列とより大きな配列との間のずれであり、Ｙ軸は部分配列とより大きな配列との間の相関（類似性の程度）である。
【図７】  ｈｌａｄｂ（ftp://ftp．ebi．ac．uk/pub/databases/imgt/mhc/hla/）におけるデータから構築されたすべてのＨＬＡ−Ｃ配列の１つのＤＮＡプロフィルに対するＧｅｎＢａｎｋ配列Ｍ２８２０７（ヒト（クローンｐＭＦ１７）のＭＨＣクラスＩのＨＬＡ−Ｃｗ７ＭＲＮＡ、３′端）の一致を例示する図６に類似するグラフである。
【図８】  配列Ｍ２８２０７におけるポリＡ部位に対するプロフィルの一致を例示する図６に類似するグラフである。
【図９】  配列Ｍ２８２０７におけるポリＡ部位に対するプロフィルの一致を例示する図８に類似するグラフであるが、ポリＡ部位に対するプロフィルには、モチーフの配列保存によって重みが付けられている。
【図１０】  いくつかの一般的なＤＮＡ調節エレメントのプロフィルを示す。
【図１１】  相関プロットと、部分配列およびより大きな配列の間での様々なずれとの連関を示す概略図である。
【図１２Ａ】  図３Ｂと類似して、それぞれ、アンテナペディア様タンパク質ファミリーのブロック診断に対する非加重プロフィルおよび加重プロフィルである。
【図１２Ｂ】  図３Ｃと類似して、それぞれ、アンテナペディア様タンパク質ファミリーのブロック診断に対する非加重プロフィルおよび加重プロフィルである。
【図１３Ａ】  Drosophila melangaster（ミバエ）から得られたＰ１クローンＤＳ００１８９に由来するゲノムクローン内のアンテナペディアブロックに対するプロフィルの一致を例示する図６に類似したグラフである。
【図１３Ｂ】  Drosophila melangaster（ミバエ）から得られたＰ１クローンＤＳ００１８９に由来するゲノムクローン内のアンテナペディアブロックに対するプロフィルの一致を例示する図１３Ａに類似したグラフであるが、アンテナペディア部位に対するプロフィルには、モチーフの配列保存によって重みが付けられている。
【図１】
0004852735.tif 000004
【図２】
0004852735.tif 000005
【図３Ａ】
0004852735.tif 000006
【図３Ｂ】
0004852735.tif 000007
【図３Ｃ】
0004852735.tif 000008
【図４Ａ】
0004852735.tif 000009
【図４Ｂ】
0004852735.tif 000010
【図４Ｃ】
0004852735.tif 000011
【図５Ａ】
0004852735.tif 000012
【図５Ｂ】
0004852735.tif 000013
【図５Ｃ】
0004852735.tif 000014
【図６】
0004852735.tif 000015
【図７】
0004852735.tif 000016
【図８】
0004852735.tif 000017
【図９】
0004852735.tif 000018
【図１０】
0004852735.tif 000019
【図１１】
0004852735.tif 000020
【図１２Ａ】
0004852735.tif 000021
【図１２Ｂ】
0004852735.tif 000022
【図１３Ａ】
0004852735.tif 000023
【図１３Ｂ】
0004852735.tif 000024