(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジン化合物であって、
【化１】
0005096654.tif 000024
式中、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ３およびＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され（式中、Ｒ７を以下のように定義する）、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、および４，４，４−トリフルオロブチルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＣＨ３、ＣＮ、またはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がＣＨ３、Ｆ、またはＣｌである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ５がｎ−プロピルおよびエチルからなる群から選択される請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ５がｎ−プロピルである、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が４−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンである、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩および一つ以上の薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項８】
医原性および非医原性振せん麻痺、ジスキネジーおよびジストニー、ツレット病からなる群から選択される病状治療用である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
パーキンソン病の治療用である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
精神分裂病および精神分裂病様障害からなる群から選択される病状治療用である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
注意欠陥障害、自閉症、および認知機能障害からなる群から選択される病状治療用である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ハンチントン病の病状治療用である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
アルコールまたはアンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、および抗不安薬からなる群から選択される常習性薬物の乱用による離脱性譫妄治療用である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的組成物が医原性および非医原性振せん麻痺、ジスキネジーおよびジストニー、ツレット病からなる群から選択される病状治療用の薬学的組成物の製造のための請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病の治療のための薬学的組成物の製造のための請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
精神分裂病および精神分裂病様障害からなる群から選択される病状治療用のための薬学的組成物の製造のための請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
注意欠陥障害、自閉症、および認知機能障害からなる群から選択される病状治療用のための薬学的組成物の製造のための請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
ハンチントン病の治療のための薬学的組成物の製造のための請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、および／または抗不安薬の使用または乱用による離脱性譫妄の治療のための薬学的組成物の製造のための請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ドーパミン神経伝達の新規のモジュレーター、より具体的には、新規の置換４−（フェニル  Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび４−（フェニル  Ｎ−アルキル）−ピペリジン、ならびにその使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ドーパミンは、脳の神経伝達物質である。１９５０年代のこの発見以来、脳におけるドーパミンの機能が広く調査されている。現在まで、ドーパミンは運動、認識、感覚、情動、および自律機能を含む機能のいくつかの側面（例えば、食欲、体温、睡眠の制御）において極めて重要であることが十分に立証されている。したがって、ドーパミン機能の調整は、広範な種々の脳機能障害の治療に有利であり得る。実際、神経障害および精神障害は共に脳内のドーパミン系およびドーパミン受容体との相互作用に基づいた薬物で治療されている。
【０００３】
神経障害および精神病（例えば、パーキンソン病および精神分裂病）の治療に中枢神経系のドーパミン受容体で直接または間接的に作用する薬物を使用するのが一般的である。現在利用可能なドーパミン作用性医薬品は、重篤な副作用（抗精神病薬として使用したドーパミン作動性アンタゴニストにおける錐体外路の副作用および遅発性ジスキネジア、ならびに抗パーキンソン病薬として使用したドーパミン作動性アゴニストにおけるジスキネジアおよび精神病など）を有する。多くの点で治療効果は満たされていない。ドーパミン作用性医薬品の有効性を改良し、副作用を軽減するために、特定のドーパミン受容体サブタイプでの選択性または領域選択性を有する新規のドーパミン受容体リガンドが求められている。この状況では、過剰なドーパミン受容体遮断または過剰な刺激を回避するドーパミン受容体の最適な刺激度を達成するために、部分的ドーパミン受容体アゴニスト（すなわち、ドーパミン受容体内の幾らかではあるが全てではない内因活性を有するドーパミン受容体リガンド）もまた開発中されている。
【０００４】
置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）ピペラジンおよび置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）ピペリジンのクラスに属する化合物が以前から報告されている。これらの化合物のうちのいくつかはＣＮＳに不活性であり、いくつかはセロトニン作用性および混合したセロトニン作用性／ドーパミン作用性の薬理学的特徴を示す一方で、いくつかはドーパミン受容体に対する親和性の高い完全または部分的なドーパミン受容体アンタゴニストまたはアゴニストである。
【０００５】
多数の４−フェニルピペラジンおよび４−フェニルピペリジン誘導体が公知であり、例えば、Ｃｏｓｔａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３１、９４、（１９７５）およびＭｅｗｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８、２９５、（１９９８）に記載されている。報告された化合物は、置換４−フェニルピペラジンであり、そのほとんどが２−、３−、または４−ＯＨフェニル置換であり、ＤＡ自己受容体アゴニストの性質を示す。
【０００６】
Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２１８、６３６、（１９８１）は、セロトニンアゴニストとして作用してセロトニン取り込みを阻害すると報告されている置換ピペラジン（例えば、１−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン）を開示している。Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．はＲｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７、５５１、（１９７７）で３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸との比較効果を開示し、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９、２０１、（１９８０）で１−（ｐ−クロロフェニル）−ピペラジンによるラット脳における５−ヒドロキシインドール酢酸濃度に及ぼす比較効果を開示している。
【０００７】
Ｂｏｉｓｓｉｅｒ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、６１：１０６９１ｃは、二置換ピペラジンを開示している。この化合物は、バルビツール酸系の抗アドレナリン剤、降圧剤、および増強剤、ならびに中枢神経系の抑制剤であると報告されている。さらに、Ａｋａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．（欧州特許第０６７５１１８号）は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニズムおよび／または５−ＨＴ２受容体アンタゴニズムを示すピペラジンのビフェニル誘導体を開示している。
【０００８】
５−ＨＴ１Ａ受容体のリガンドとして多数の異なる置換ピペラジンが発表されている（例えば、Ｇｌｅｎｎｏｎ  Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１、１９６８、（１９８８）およびｖａｎ  Ｓｔｅｅｎ  Ｂ．Ｊ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、２７５１、（１９９３）、Ｄｕｋａｔ  Ｍ．−Ｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、４０１７、（１９９６）。Ｇｌｅｎｎｏｎ  Ｒ．Ａ．は、国際特許出願ＷＯ９３／００３１３およびＷＯ９１／０９５９４でσ受容体リガンドとしての種々のアミン（特に置換ピペラジン）を開示している。精神分裂病患者におけるσ受容体リガンドの性質を調査する臨床研究では、抗精神病活性または他のいかなるＣＮＳ障害における活性も証明されなかった。最も広範に研究されている選択性σ受容体アンタゴニストのうちの２つ（ＢＷ２３４Ｕ（リムカゾール）およびＢＭＹ１４８０２）はいずれも分裂病患者に対する臨床研究において失敗している（Ｂｏｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９９１、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ、２７（２）、１０３〜１０６；Ｇｅｗｉｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、１９９４、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０：３７〜４０）。
【０００９】
（発明の要旨）
以前に報告されている置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）ピペラジンおよび置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）ピペリジンのクラスに属する化合物のうちのいくつかはＣＮＳに不活性であり、いくつかはセロトニン作用性および混合したセロトニン作用性／ドーパミン作用性の薬理学的特徴を示す一方で、いくつかはドーパミン受容体に対する親和性の高い完全または部分的ドーパミン受容体アンタゴニストまたはアゴニストである。
【００１０】
本発明の目的は、上記の物質の不都合がない、特に中枢神経系障害の治療に有用な新規の薬学的に活性な化合物を提供することにある。
【００１１】
本発明のための研究では、特定の薬理学的性質（すなわち、ドーパミン神経伝達に対する効果を調整する）を有する物質を得ることが望ましいことが見出された。これらの性質は以前には記載されておらず、以前に公知の化合物ではこの性質を得ることは不可能である。
【００１２】
本発明の化合物は、脳内のドーパミン作用系に対して優先的に作用することが思いがけず見出された。これらは、ドーパミンアンタゴニストの特徴的性質（例えば、ドーパミン代謝産物濃度を増加させる）を含む脳内の生化学的指標に対する効果を有する。
【００１３】
さらに、ドーパミン受容体アンタゴニストは、自発的移動（アンフェタミン誘導性過度運動性）を含む種々の実験設定を通して挙動を抑制するという特徴がある。これらはまた、齧歯類のカタレプシーを誘導することが公知である。それに対して、本発明の化合物は、歩行運動に対する阻害効果は認められないか限られている。この化合物のいくつかは歩行運動を低減させることができるにもかかわらず、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストに特徴的な著しい挙動阻害を誘導しない。本発明の化合物は、歩行運動に対して阻害効果を欠くか、ドーパミン作用性アンタゴニストから予想されるものよりも穏やかな阻害効果を示す。さらに、本発明の化合物は、挙動に対する穏やかな刺激物でさえあり得る。その挙動刺激特性にもかかわらず、いくつかの化合物はｄ−アンフェタミン過度運動性を低減させることができる。
【００１４】
したがって、本発明の化合物は、驚いたことに、脳神経化学に対して明白なアンタゴニスト様効果を有するが、正常な挙動に対してアンタゴニスト様効果を全く示さないか穏やかに示すドーパミン作用特徴を示し、これらはベースライン活性の低い動物を活性化することができるが、活発性過度状態の挙動も抑制することになる。この作用特徴は、これらの化合物クラスに属する公知の化合物とは明らかに異なるドーパミン作用性機能に対する調整効果またはこれらまたは他の化合物クラス由来の典型的なドーパミン受容体アンタゴニストまたはアゴニストの予想される効果を示唆している。
【００１５】
種々のＣＮＳ機能およびドーパミン系に対する現在利用可能な医薬品の臨床的欠点においてドーパミンが関与しているとすると、本発明で提供した新規のクラスのドーパミン作用性モジュレーターは、副作用のみならず効率という点でＣＮＳの機能障害に関連するいくつかの障害の治療で現在公知のドーパミン作用性化合物よりも優れていることを証明することができる。
【００１６】
本発明のいくつかの化合物は、高い経口生物学的利用能を含む驚くべき良好な薬物動態学的性質を有することが見出された。したがって、これらの化合物は、経口投与用医薬品の調製に適切である。脳内のドーパミン系に対するこの効果を有する化合物を得る方法は先行技術では説明されていない。
【００１７】
本発明は、遊離塩基または薬学的に許容可能なその塩の形態の新規の二置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび二置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジン、その調製法、前記薬学的に活性な化合物を含む薬学的組成物、および前記作用化合物の治療における使用に関する。本発明の目的は、治療用化合物、より正確にはヒトを含む哺乳動物の脳のドーパミン系の調整用の化合物を提供することにある。本発明の目的はまた、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することにある。
【００１８】
より正確には、本発明は、式１：
【化２】
0005096654.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、およびＣからなる群から選択され（しかし、化合物が点線部分に二重結合を含む場合、ＸはＣのみであり得る）、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨＲ３、３−チオフェン、２−チオフェン、３−フラン、２−フラン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され（式中、Ｒ７を以下のように定義する）、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、および−（ＣＨ２）−Ｒ６からなる群から選択され（式中、Ｒ６を以下のように定義する）、
Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、２−テトラヒドロフラン、および３−テトラヒドロフランからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、およびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４を上記のように定義する）からなる群から選択される）
の置換４−（フェニル  Ｎ−アルキル）−ピペラジンまたは４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジン化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
本発明の化合物は、ドーパミン調整特性を有し、神経医学的および神経学的症状の両方を含む多数中枢神経系障害の治療に有用である。ドーパミン系に対する調整効果を有する化合物が有利であり得る疾患は、加齢に関する障害、運動緩徐およびうつ病の予防ならびに精神機能の改善である。これらを使用して気分障害の症状を改善することもできる。これらを食欲低下薬として肥満および他の摂食障害に使用することができる。これらを、神経変性障害における認識機能および関連する情緒障害を改善するためならびに血管または外傷性損傷によって誘導される脳損傷後に使用することができる。同様に、乳児、幼児、または青年期に認められる発達障害に関連する認識および運動機能障害を改善することができる。これらを使用して、精神分裂病および精神分裂病様障害の全ての症状を改善し、症状の継続を改善し、新規の精神エピソードの発症を予防することができる。精神分裂病、分裂情動症候群ならびに他の薬物によって誘導される精神病性症状、妄想および幻覚として特徴づけられていない他の精神障害を改善することもできる。注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、行動障害、および反抗性障害などの破壊的挙動障害もまた改善することができる。これらを、ジル・ド・ラ・ツレット症候群などのチック障害および他のチック障害に使用することもできる。また、どもりなどの言語障害を改善することができる。これらは、食物、コーヒー、茶、タバコ、アルコール、および常習性薬物の摂取障害の調整用であり、幻覚、退薬症状、妄想、気分障害、性的および認識障害を含む神経作用物質（アルコールを含む）の乱用に関連する精神障害を改善することもできる。
【００２０】
不安障害、強迫症、および他の衝動調節障害、心的外傷後ストレス障害、人格障害、および転換ヒステリーもまた本発明の化合物で治療することができる。他の徴候には、睡眠障害、「時差ボケ」、および性的機能障害が含まれる。
【００２１】
神経学的指標には、ハンティングトン病、他の舞踏病、原発性、二次、および発作性ジスキネジーを含むジスキネジーなどの運動障害、ならびに遅発性ジスキネジーおよび遅発性ジストニーなどの遅発性運動障害、および他の薬物誘導性運動障害が含まれる。下肢静止不能、周期性下肢運動、およびナルコレプシーもまた本発明に含まれる化合物で治療することができる。これらはまた、パーキンソン病および関連振せん麻痺症候群（多系統萎縮、進行性核上麻痺、びまん性レーヴィ小体障害、および血管性振せん麻痺など）における精神および運動機能を改善することができる。これらを使用して、異なる起源の震えを改善することもできる。
【００２２】
本発明の化合物を、片頭痛および群発性頭痛などの血管性頭痛の治療（共に急性および予防治療）に使用することもできる。これらは、血管または心的外傷による脳損傷後のリハビリテーションを改良することができる。さらに、これらを使用して筋緊張の増加によって特徴づけられる病状の痛みを緩和することができる。
【００２３】
（発明の詳細）
薬理学
ＣＮＳにおける神経伝達は精神医学的および神経学的疾患によって妨害されるという証拠を利用することができる。多くの例（例えば、精神分裂病またはパーキンソン病）では、ドーパミン受容体のアンタゴニズムまたはアゴニズムに基づく薬物療法が有用であるが、最適ではない。近年、有効性を改良し、副作用を低減する目的でドーパミン受容体サブタイプ（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５）の新規で選択性のリガンドの発見に多大な努力が払われている。
【００２４】
本発明は、ドーパミン系との相互作用に基づく新規の治療薬の別の原理を提供する。本発明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学に対する効果を有する。現在使用されているドーパミン受容体アンタゴニストと対照的に、本発明の化合物は、歩行運動に対する阻害効果を示さないか制限されている。これらはさらに穏やかに活性化することができる。驚いたことに、本発明の化合物はまた、直接的または間接的ドーパミンアゴニスト（すなわち、ｄ−アンフェタミンおよび同属種）によって誘導される活性の増加を実際に減少させることができる。さらに、これらの化合物のいくつかは高い経口生物学的利用能を示す。
【００２５】
以下に本発明の好ましい化合物のいくつかの例をより詳細に検討する。
【００２６】
１つの好ましい化合物は、実施例９にさらに例示の４−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンである。ラットでは、４−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で線条体中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１０８９±１０２（コントロール）から１６８０±１３６ｎｇ／ｇ組織（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に増加させる。驚いたことに、これは自発性挙動に対しては有意な阻害を示さない；５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で１２８７±２７２ｃｍ／３０分（コントロール）に対して９４４±１１４ｃｍ／３０分。馴化ラットの歩行活性にも影響を与えなかった；５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で１３８１±８７７ｃｍ／６０分（コントロール）から１３００±７６１ｃｍ／６０分。
【００２７】
５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射でｄ−アンフェタミン誘導性過度運動性を、８３７６±２１８８ｃｍ／３０分から３３９９±１２４７ｃｍ／３０分（ｐ＜０．０５、ｎ＝４、フィッシャーＰＬＳＤ）に有意に減少させた。驚いたことに、４−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、ラットで５５％の経口利用可能性（Ｆ）を示す。
【００２８】
４−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンと同様に、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（実施例４３の化合物）は、１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で線条体中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を９７４±３９（コントロール）から１８９５±１００ｎｇ／ｇ組織（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に増加させる。非全処理ラットでの挙動アッセイによれば、これは、１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で歩行運動活性を１４±４ｃｍ／３０分（コントロール）から５４０±１２８ｃｍ／３０分（３０〜６０分、ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に穏やかに増加させる。したがって、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、本発明で所望の性質を示す。
【００２９】
パラ位での置換の重要性を、本発明の化合物ではなく、且つメタ位に４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（実施例９の化合物）と同一の置換基を有するがパラ位に置換基を欠く１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンによって示す。この変化により挙動に対する神経化学的効果が保持されるが、挙動に対する効果は有意に変化する。したがって、１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンは、５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で線条体中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１０６６±４６ｎｇ／ｇ組織（コントロール）から３３５８±１６２ｎｇ／ｇ組織（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に増加させ、その後、５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で挙動を１２４４±３４１ｃｍ／６０分（コントロール）から２７１±１３７（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に阻害する。これらの性質は本発明では望ましくないので、１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンは、本発明の物質ではない。１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンは、ラットにおいて９．５％の経口利用可能性（Ｆ）を示す。
【００３０】
実施例１９の化合物である１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）４−プロピル−ピペラジンは、１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で線条体中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１０７４±４２（コントロール）から１６９３±１０４ｎｇ／ｇ組織（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に増加させる。挙動アッセイによれば、これは、１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で歩行運動活性を５６±２５ｃｍ／３０分（コントロール）から２６６±８９ｃｍ／３０分（３０〜６０分、ｐ＝０．０６、ｎ＝４）に穏やかに増加させる。１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジンは、１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射でｄ−アンフェタミン誘導性過度運動性を、２９７９２±３２１２ｃｍ／６０分（ｄ−アンフェタミンコントロール）から３７６７±２３３２ｃｍ／６０分（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に低減させる。したがって、１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジンは所望の性質を示す。
【００３１】
実施例３４の化合物であるシス−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジンは、馴化ラットの自発的挙動を増加させる能力を有する；３３μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で４１５±２１４ｃｍ／６０分（コントロール）から９１９±１４３ｃｍ／６０分（ｐ＝０．０５６、ｎ＝４）、さらに、３３μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で線条体中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１０１５±６１（コントロール）から１２７８±１４３ｎｇ／ｇ組織（ｐ＝０．１３、ｎ＝４）にわずかに増加させる。
【００３２】
ｄ−アンフェタミン誘導性過度運動性の阻害能力を、実施例３５の化合物であるシス−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジンで示す。ｄ−アンフェタミン誘導性過度運動性は、１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射で１９５９５±２９９９ｃｍ／６０分（ｄ−アンフェタミンコントロール）から６５１４±３３７４ｃｍ／６０分（ｐ＜０．０５、ｎ＝４）に低減する。
【００３３】
本発明の化合物は、中枢神経系障害の治療、特にドーパミン媒介性障害の治療に有用である。例えば、これらを気分障害の症状改善、食欲低下薬として肥満および他の摂食障害、認識機能および関連する情緒障害の改善、発達障害に関連する認識および運動機能障害の改善、精神分裂病および精神分裂病様障害を含む全ての精神疾患症状の改善、継続する症状の改善、ならびに新規の精神エピソードの発症の予防、食物、コーヒー、茶、タバコ、アルコール、および常習性薬物の摂取障害の調整に使用することができる。
【００３４】
したがって、本発明の化合物を使用して、例えば以下の症状を治療することができる：
−精神分裂病および他の精神病（緊張型、解体型、妄想型、残遺型、分化型精神分裂病、精神分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、軽度の精神障害、共有精神病障害、妄想および／または幻覚を伴う一般的な医学的状態による精神障害など）、
−気分障害（うつ病（例えば、気分変調性障害または大鬱病性障害）、双極性障害（例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害）、うつ病および／または躁病の特徴を有する一般的な医学的状態による気分障害、および物質誘導性気分障害など）、
−不安障害（急性ストレス障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、一般的な医学的状態による不安障害、全般性不安障害、強迫症、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、心的外傷後ストレス障害、特定の恐怖、対人恐怖症、および物質誘導性不安障害など）、
−摂食障害（神経性食欲不振症、神経性大食症、および肥満など）、
−睡眠障害（睡眠異常症（例えば、呼吸関連睡眠障害、概日周期睡眠障害、過眠症、不眠症、睡眠発作、および「時差ボケ」）など）、
−他で分類されていない衝動調節障害（間欠性爆発性障害、窃盗癖、病的賭博、放火癖、および抜毛癖など）、
−人格障害（妄想、分裂病質、または精神分裂症性障害、反社会的障害、境界性障害、演技性障害、および自己愛性障害、回避性障害、依存性障害、強迫性障害など）、
−薬剤誘導性運動障害（神経弛緩薬誘導性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性および遅発性ジストニー、神経弛緩薬誘導性静座不能、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネジー、薬剤誘導性震え、および薬剤誘導性ジスキネジーなど）、
−物質関連障害（乱用、依存、不安障害、中毒、中毒性精神錯乱、精神障害、妄想を伴う精神障害、気分障害、持続性健忘障害、持続性痴呆、持続性知覚障害、性的機能不全、睡眠障害、退薬、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様物質）、鎮静薬、睡眠薬、および／または抗不安薬乱用による離脱性譫妄など）、
−通常乳児、幼児、または青年期に最初に診断される障害（精神遅滞、学習障害、運動技能力障害（例えば、発達協調運動障害）、意思疎通障害（例えば、表出性言語障害、音声障害、受容性言語表現障害、およびどもり）、広汎性発達障害（例えば、アスペルガー障害、自閉性障害、小児期崩壊性障害、およびレット障害）、注意欠陥障害および破壊挙動障害（例えば、注意欠陥多動障害、行為障害、および反抗性障害）、乳児期または初期小児期哺乳および摂食障害（例えば、乳児期または小児期哺乳障害、異食症、反芻性障害）、チック障害（例えば、慢性運動障害または声帯チック障害、およびツレット障害）、乳児、幼児、または青年期の他の障害（例えば、選択性無言症）、および常同性運動障害など）、
−譫妄、痴呆、健忘症、および他の認識障害（アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、無感覚外傷、ハンティングトン病、ＨＩＶ疾患、ピック病、およびびまん性レーヴィ小体痴呆など）、
−転換ヒステリー、
−正常な加齢に伴う病状（運動機能および精神機能障害など）、
−パーキンソン病および関連障害（多系統萎縮（例えば、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、およびシャイ−ドレーガー症候群）、進行性核上麻痺、および血管性振せん麻痺など）、
−震え（本態性振せん、起立性振せん、安静時振せん、小脳振せん、および二次振せんなど）、
−頭痛（片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、および発作性頭痛など）、
−運動障害（ジスキネジー（一般的な医学的状態、心的外傷または血管障害後、片側バリズム、アテトーシス、シデナム舞踏病、および発作性）、ジストニー、エクボーム症候群（下肢静止不能）、ウィルソン病、ハレルホルデン−シュパッツ病など）、
−リハビリテーション医学（例えば、血管または心的外傷脳損傷後のリハビリテーションを改良するため）、
−筋肉の緊張の増大によって特徴づけられる病状における痛み（線維筋痛、筋筋膜症候群、ジストニー、および振せん麻痺など）、および
−より大きなカテゴリーに含まれるが、これらのカテゴリー内の任意の特定の障害の基準を満たしていない上記に関連する病状。
【００３５】
合成
本発明の化合物の合成を、公知の関連化合物の合成における従来の方法によって行った。式１の化合物の合成は、一般に、式２：
【化３】
0005096654.tif 000003
のアミン基を供給する中間体ピペリジンまたはピペラジンを有するアルキル基を供給する中間体の反応を含む。
【００３６】
本発明の化合物の都合のよい合成法は、ヨウ化アルキル（例えば、１−プロピル−イオダイド）の使用による。あるいは、ヨウ化物以外の他の遊離基を、アルキル基に使用することができる（勿論、スルホン酸塩、特にメタスルホン酸塩またはトルエンスルホン酸塩、ブロモなど）。アルキル中間体を、任意の都合のよい酸捕捉剤の存在下で適切なアミンと反応させる。トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンなどのいくつかの有機塩基と同様に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、および水酸化物などの通常の塩基は有用な酸捕捉剤である。このような反応用の反応溶媒は、塩基性条件下で不活性な任意の都合のよい有機溶媒であってよく、アセトニトリル、エステル（酢酸エチルなど）、およびハロゲン化アルカン溶媒が有用である。通常、反応を、周囲温度から反応混合物の還流温度までの高温（特に、５０℃〜約１００℃）で行う。
【００３７】
本発明の化合物の別の都合のよい合成法は、還元剤（シアノホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなど）の存在下での式２：
【化４】
0005096654.tif 000004
とアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化または反応後の還元（例えば、触媒による水素付加など）のいずれかを含み、対応する式１の化合物を得る。
【００３８】
式３：
【化５】
0005096654.tif 000005
（式中、Ｘ＝Ｎ）の化合物を式４：
【化６】
0005096654.tif 000006
の化合物と式５：
【化７】
0005096654.tif 000007
（式中、Ｚは遊離基様ヨウ化物である）の化合物との反応によって得る。ヨウ化物以外の他の遊離基を、アルキル基に使用することができる（勿論、スルホン酸塩、特にメタスルホン酸塩またはトルエンスルホン酸塩、ブロモなど）。アルキル中間体を、任意の都合のよい酸捕捉剤の存在下で適切なアミンと反応させる。トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンなどのいくつかの有機塩基と同様に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、および水酸化物などの通例の塩基が有用な酸捕捉剤である。ｎ−ブタノールなどの適切な溶媒中で約５０〜１５０℃での加熱によって反応を行う。
【００３９】
式１（式中、Ｘ＝Ｎ）の化合物は、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、ｖｏｌ  ３７、１９９６、４４６３〜４４６６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ  ６１、１９９６、１１３３〜１１３５）による塩基およびゼロ価遷移金属触媒（ＰｄまたはＮｉなど）の存在下での式６：
【化８】
0005096654.tif 000008
と式７：
【化９】
0005096654.tif 000009
（式中、Ｚはハライド（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）またはスルホン酸塩（例えば、−ＯＳＯ２ＣＦ３または−ＯＳＯ２Ｆ）である）の遊離基で置換されたアリールとの反応によっても得られる。
【００４０】
触媒（好ましくはＰｄ）は、リガンド複合体を形成して酸化的付加を受ける能力を有する。典型的なＰｄ触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（式中、ｄｂａはジベンジリデンアセトンをいう）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、またはＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２であり、典型的なホスフィンリガンドは、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ｄｐｐｆなどである。トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンなどのいくつかの有機塩基と同様に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、および水酸化物などの通常の塩基は有用な酸捕捉剤である。このような反応用の反応溶媒は、塩基性条件下で不活性な任意の都合のよい有機溶媒であってよく、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶媒が有用である。通常、反応を、周囲温度から反応混合物の還流温度までの高温（特に、５０℃〜約１２０℃）で行う。
【００４１】
式１（式中、Ｘ＝Ｎ）の化合物は、上記で説明した塩基の存在下での求核性芳香族置換反応による式６の化合物と遊離基（例えば、ＦまたはＣｌ）で置換したアリールとの反応によっても得られる。
【００４２】
式１（式中、Ｘ＝ＣＨまたはＣ）の化合物は、遷移金属触媒架橋反応（例えば、当業者に公知のＳｕｚｕｋｉ  ａｎｄ  Ｓｔｉｌｌｅ反応）によっても得られる。
【００４３】
公知の方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３３、１９８５、４７５５〜４７６３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０９、１９８７、５４７８〜５４８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３３、１９９２、２１９９〜２２０２）にしたがって、塩基およびゼロ価の遷移金属触媒（ＰｄまたはＮｉ）の存在下での式８：
【化１０】
0005096654.tif 000010
（式中、Ｙは、例えばジアルキルボラン、ジアルケニルボラン、またはボロン酸（例えば、ＢＥｔ２、Ｂ（ＯＨ）２）またはトリアルキルスズ（例えば、ＳｎＭｅ３、ＳｎＢｕ３））の化合物と式７：
【化１１】
0005096654.tif 000011
（Ｚの定義、上記を参照のこと）の遊離基で置換したアリールとの間で反応を行うことができる。さらに、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３３、１９９２、５３７３〜５３７４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３７、１９９６、５４９１〜５４９４）によって、Ｙはまた、亜鉛またはマグネシウムハライド基（例えば、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ）であり得る。
【００４４】
触媒、好ましくはＰｄは、リガンド複合体を形成して酸化的付加を受ける能力を有する。リガンド、塩基、および溶媒の定義は上記である。
【００４５】
あるいは、先の段落で考察された公知の方法に従って、塩基およびゼロ価の遷移金属触媒（ＰｄまたはＮｉなど）の存在下で、式１０：
【化１２】
0005096654.tif 000012
の遊離基で置換したヘテロアリール／アルケニルでの反対の置換パターン：
【化１３】
0005096654.tif 000013
を用いて遷移金属触媒架橋反応を行うことができる。
【００４６】
式１１：
【化１４】
0005096654.tif 000014
の化合物を、一般的に触媒としてパラジウム炭素触媒（ＰｔＯ２）またはレーニーニッケルを用いた当該分野で公知の標準的方法を使用して、先の段落のテトラヒドロピリジンまたはピリジンの触媒による水素付加によって調整することができる。プロトン酸（酢酸またはＨＣｌなど）を用いるか用いないで不活性溶媒（エタノールまたは酢酸エチルなど）中で反応を行う。ピリジン環をアルキル基で第四級にする場合、環をＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ４で部分的に還元してテトラヒドロピリジンアナログを得ることができ、これを触媒による水素付加によってさらに還元することができる。
【００４７】
不活性溶媒中での式７：
【化１５】
0005096654.tif 000015
（式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである）のアリールハライドのアルキルリチウム試薬（例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、好ましくはブチルリチウムまたはＭｇ（グリニャール反応））での処理によって式１（式中、Ｘ＝ＣＨまたはＣ）の化合物の別の都合のよい合成法を行うこともできる。適切な溶媒には、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフランが含まれるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は、約−１１０℃〜約０℃の範囲である。このようにして形成された中間体リチウム陰イオンまたはマグネシウム陰イオンを、式１２：
【化１６】
0005096654.tif 000016
（式中、Ａは保護基様ｔ−Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、またはアルキル基様ベンジルと定義する）の適切な求電子試薬とさらに反応させることができる。形成された式１３：
【化１７】
0005096654.tif 000017
の中間体は、式１（Ｘ＝ＣＨまたはＣ）の化合物が得られるように水酸基を除去する必要がある。
【００４８】
この工程を、当該分野で公知のいくつかの標準的な方法の１つによって行うことができる。例えば、チオカルボニル誘導体（例えば、キサントゲン酸塩）を調製し、当業者に公知の遊離ラジカル法によって除去することができる。あるいは、例えば、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素などを使用して、酸性条件下で水素化物供給源（トリエチルシランなど）との反応によって水酸基を除去することができる。そのままか溶媒中（塩化メチレンなど）で還元反応を行うことができる。あるいは、標準的な方法を使用して、最初に水酸基を適切な遊離基（トシレートまたは塩化物など）に変換する。次いで、遊離基を、求核水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムなど）を使用して除去する。この最後の反応を、典型的には不活性溶媒（エーテルまたはテトラヒドロフランなど）中で行う。
【００４９】
別の水酸基除去法では、最初にバージェス塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３８、１９７３、２６）などの試薬でアルコールをオレフィンに脱水し、その後標準的な条件下で触媒（パラジウム炭素触媒など）を使用して二重結合を水素化する。酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸など）での処理によりアルコールをオレフィンに脱水することもできる。保護基Ａを、当業者に公知の標準的条件下で除去する。例えば、トリフルオロ酢酸を単独か塩化メチレンと組み合わせてｔ−Ｂｏｃを切断することが都合がよい。Ｆ−ｍｏｃを、単純な塩基（アンモニア、ピペリジン、またはモルフォリンなど）、通常極性試薬（ＤＭＦおよびアセトニトリルなど））を用いて切断することが都合がよい。ＡがＣｂｚまたはベンジルである場合、これらを触媒による水素付加条件下で切断することが都合がよい。ベンジル基を、Ｎ−脱アルキル化条件下（α−クロロエチルクロロホルメートなどでの処理）で切断することもできる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４９、１９８４、２０８１〜２０８２）。
【００５０】
さらに、例えば、メチルスルフィドのメチルスルホンへの酸化（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸による）、トリフレートまたはハライド基のシアノ基への置換（例えば、パラジウム触媒シアン化）、トリフレートまたはハライド基のケトンへの置換（例えば、ブチルビニルエーテルを使用したパラジウム触媒ヘック反応）、トリフレートまたはハライド基のカルボキシアミドへの置換（例えば、パラジウム触媒カルボニル化）、または例えば、メチル基の対応する水酸基誘導体への変換によるエーテルの切断（さらに対応するメシレートまたはトリフレートに変換することができる）によって式１の化合物中のラジカルＲ１を、別のラジカルＲ１に変換可能である。用語メシレートおよびトリフレートは、それぞれＯＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３ＳＯ３、またはＯＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３ＳＯ３をいう。
【００５１】
まとめると、本発明の化合物の一般的な調製法は、６つの主な変形形態を有し、以下に簡単に記載することができる。
スキーム１：
【化１８】
0005096654.tif 000018
またはスキーム２：
【化１９】
0005096654.tif 000019
またはスキーム３：
【化２０】
0005096654.tif 000020
スキーム４：
【化２１】
0005096654.tif 000021
スキーム５：
【化２２】
0005096654.tif 000022
スキーム６：
【化２３】
0005096654.tif 000023
【００５２】
本明細書中で使用される、用語Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意の異性体形態の１〜４個の炭素原子を含むアルキルをいう。種々の炭素部分を以下のように定義する。アルキルは、脂肪族炭化水素ラジカルをいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの分岐または非分岐形態が含まれる。用語シクロアルキルは、飽和環式炭化水素ラジカル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）をいう。
【００５３】
本明細書中で使用される、用語「患者」は、本発明の治療および／または予防を必要とする個体をいう。
【００５４】
本明細書中で使用される、用語「治療」は、疾患または病状を治癒または緩和するための治療および疾患または病状の進行を予防するための治療の両方をいう。急性または慢性の方法のいずれかで治療を行うことができる。
【００５５】
有機酸および無機酸を使用して、無毒の本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。酸の例は、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パルミチン酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸である。これらの塩は、当該分野で公知の方法によって容易に調製される。
【００５６】
本発明の化合物を含む薬学的組成物はまた、薬学的調製物の製造または製剤の投与を容易にするために使用される物質を含み得る。このような物質は当業者に周知であり、例えば、薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、および防腐剤であり得る。
【００５７】
臨床業務では、本発明で使用した化合物を、通常、薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた遊離塩基または薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩（ヒドロクロリド塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファメート塩など）のいずれかとしての有効成分を含む薬学的調製物の形態で、経口、直腸、または注射によって投与する。キャリアは、固体、半固体、または液体調製物であり得る。通常、作用物質は、０．１重量％と９９重量％との間の調製物、より詳細には注射用調製物として０．５重量％と２０重量％との間、経口投与に適切な調製物として０．２重量％と５０重量％との間で構成される。
【００５８】
経口用の投薬単位の形態の本発明の化合物を含む薬学的調製物を生成するために、選択された化合物を、固体賦形剤（例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン[ジャガイモデンプン、コーンスターチ、またはアミロペクチンなど]）、セルロース誘導体）、結合剤（ゼラチンまたはポリビニルピロリジンなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなど）と混合し、打錠する。コート錠剤が必要である場合、上記のように調製したコアを、アラビアゴム、ゼラチン、滑石粉、二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液でコートすることができる。あるいは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解した当業者に公知のポリマーでコートすることができる。異なる作用物質または異なる量の作用化合物を含む錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティングに色素を添加することができる。
【００５９】
軟ゼラチンカプセルの調製のために、作用物質を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記のいずれかの賦形剤（例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、またはアミロペクチン）、セルロース誘導体、またはゼラチン）を使用した作用物質の顆粒を含み得る。薬物の液体または半固体もまた硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００６０】
直腸投与用の投薬単位は溶液または懸濁液であるか、中性脂肪ベースと混合した作用物質を含む坐剤または植物油またはパラフィンオイルと混合した作用物質を含む直腸用ゼラチンカプセルの形態で調製することができる。経口投与用の液体調製物は、シロップまたは懸濁液（例えば、約０．２重量％〜約２０重量％の本明細書中に記載の作用物質を含み、糖およびエタノール混合物、水、グリセロール、およびプロピレングリコールでバランスをとった溶液）の形態であり得る。任意選択的に、このような液体調製物は、着色料、香料、サッカリン、および増粘剤としてカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含み得る。
【００６１】
注射による非経口投与用の溶液を、好ましくは濃度が０．５重量％〜約１０重量％の水溶性の作用物質の薬学的に許容可能な塩の水溶液中に調製することができる。これらの溶液はまた、安定剤および／または緩衝剤を含み、種々の投薬単位アンプルに提供することが都合がよい。クリニックでの治療患者への使用または投与は、当業者に明らかである。
【００６２】
さらに、本発明はまた、本発明の一定の化合物における構造上の非対称の結果として生じる立体異性体および光学異性体（例えば、エナンチオマーの混合物ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー）を含むと考えられる。個々の異性体の分離を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
【００６３】
治療では、本発明の化合物の有効量または治療量は、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物を、任意の適切な方法（経口または非経口）で投与することができる。１日量を１日１〜４回に分けて個体に投与することが好ましい。
【００６４】
本発明を以下の実施例でさらに例示するが、本発明の範囲を決して制限しない。
【００６５】
実施例１：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリド（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、ｎ−プロピルピペラジン（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３４ｇ）と、ｄｐｐｆ（１４ｍｇ）と、ジオキサン（５ｍｌ）中の［Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）との混合物を、１００℃のアルゴン下で２４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（４０〜５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（１５〜２０ｍｌ）で洗浄した。有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１（ｖ／ｖ））を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。アミンをＨＣｌ塩に変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。ｍ．ｐ．：２６８℃（ＨＣｌ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０７（Ｍ＋、６）、２７９（３３）、２７７（９８）、７０（ｂｐ）、５６（４０）、ＲＦ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）。
【００６６】
実施例２：１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（１００ｍｇ）と粉末Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ）との懸濁液を、室温のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で撹拌した。１−ブロモ−プロピル（５２ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で揮発物質を蒸発させた。油性の残渣を、溶出液としてＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９（ｖ／ｖ））を用いたシリカカラムでクロマトグラフ分析を行った。純粋な生成物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０６（Ｍ＋、２５）、２７７（ｂｐ）、２３４（２３）、２０６（２３）、１７９（２３）。
【００６７】
実施例３：１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチル−ピペラジン
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよびヨードエタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９２（Ｍ＋、ｂｐ）、２７７（８８）、２３４（３３）、２０６（５５）、１７９（４９）。
【００６８】
実施例４：１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロピル−ピペラジン
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよびイソプロピルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０６（Ｍ＋、３０）、２９１（ｂｐ）、２０６（２５）、１９３（１５）、１７９（２０）。
【００６９】
実施例５：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチル−ピペラジン
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよびブロモエタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９３（Ｍ＋、６）、２９２（３０）、２７７（２９）、５７（ｂｐ）、５６（４１）。
【００７０】
実施例６：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピペラジンおよび１−ヨウ化プロピルから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２６６．１（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４０（Ｍ＋、２０）、３１１（９５）、２４０（３０）、７０（ｂｐ）、５６（４６）。
【００７１】
実施例７：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチル−ピペラジン
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピペラジンおよびヨードエタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２６（Ｍ＋、６５）、３１１（ｂｐ）、２６８（３５）、２４０（７０）、２１３（６５）。
【００７２】
実施例８：４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ブチル−ピペリジン
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンおよび臭化１−ブチルから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋、６）、２７８（３１）、２７７（１９）、２７６（ｂｐ）、７０（３０）。
【００７３】
実施例９：４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンおよびヨウ化１−プロピルから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋、４）、２７８（３５）、２７７（１３）、２７６（ｂｐ）、７０（４０）。
【００７４】
実施例１０：４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−エチル−ピペリジン
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンおよびヨードエタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋、６）、２７８（２９）、２７７（１１）、２７６（ｂｐ）、７０（５０）。
【００７５】
実施例１１：１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ピペラジンおよびヨードプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋、７）、２７２（３７）、２４５（６４）、２４３（ｂｐ）、７０（４８）。
【００７６】
実施例１２：１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよび１−ヨードプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２３４℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０６（Ｍ＋、２０）、２７９（３４）、２７７（ｂｐ）、７０（９９）、５６（４８）。
【００７７】
実施例１３：２−フルオロ−５−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルおよび１−ヨードプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋、２５）、２１８（ｂｐ）、１７５（２８）、１４７（３３）、７０（６５）。
【００７８】
実施例１４：１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブロモプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋、２６）、２３４（ｂｐ）、１９１（１９）、７０（８）、５６（４０）。
【００７９】
実施例１５：１−エチル−４−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブロモエタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４９（Ｍ＋、５３）、２３４（４７）、８４（３６）、５７（ｂｐ）、５６（４６）。
【００８０】
実施例１６：１−アリル−４−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンおよびアリルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋、６０）、９６（７０）、６９（ｂｐ）、６８（４８）、５６（７３）。
【００８１】
実施例１７：１−イソプロピル−４−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンおよび１−イソプロピルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋、３１）、２４９（１５）、２４８（ｂｐ）、８４（１５）、５６（４２）。
【００８２】
実施例１８：１−ブチル−４−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブチルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７７（Ｍ＋、２５）、２３４（ｂｐ）、１９１（１７）、７０（６４）、５６（３３）。
【００８３】
実施例１９：１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブロモプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２４９℃（ＨＣｌ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋、２７）、２５４（８７）、１６５（ｂｐ）、１５３（７８）、５６（９０）。
【００８４】
実施例２０：１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブロモプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２３８℃（ＨＣｌ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９０（Ｍ＋、１７）、２６１（７０）、１９０（３４）、７０（ｂｐ）、５６（４４）。
【００８５】
実施例２１：１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブロモプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２４２℃（ＨＣｌ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９０（Ｍ＋、３４）、２６１（ｂｐ）、２１８（２２）、１９０（２０）、７０（３７）。
【００８６】
実施例２２：１−エチル−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよび１−ヨードエタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７６（Ｍ＋、４６）、２６１（４１）、１９０（３０）、８４（３０）、５７（ｂｐ）。
【００８７】
実施例２３：１−ブチル−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよび１−ブロモブタンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（Ｍ＋、２２）、２６１（ｂｐ）、２１８（２２）、１９０（２１）、７０（４６）。
【００８８】
実施例２４：１−イソプロピル−４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよびイソプロピルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９０（Ｍ＋、３０）、２７５（ｂｐ）、１９０（２０）、８４（２３）、５６（６４）。
【００８９】
実施例２５：１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンおよびｎ−Ｐｒ−Ｉから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１２（Ｍ＋、３８）、２８４（１７）、２８３（ｂｐ）、７０（４９）、５６（１７）。
【００９０】
実施例２６：１−ブチル−４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンおよびｎ−Ｂｕ−Ｂｒから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２６（Ｍ＋、３２）、２８４（１６）、２８３（ｂｐ）、７０（５８）、５６（２３）。
【００９１】
実施例２７：１−エチル−４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンおよびＥｔ−Ｉから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（Ｍ＋、８１）、２８３（４５）、８４（３６）、５７（ｂｐ）、５６（４１）。
【００９２】
実施例２８：１−イソプロピル−４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンおよびイソプロピルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１２（Ｍ＋、４３）、２９７（ｂｐ）、８４（３５）、７１（３３）、５６（７３）。
【００９３】
実施例２９：１−アリル−４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンおよびアリルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１０（Ｍ＋、９１）、２１４（７３）、９６（８６）、６９（８０）、５６（ｂｐ）。
【００９４】
実施例３０：２−メタンスルホニル−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェノール
１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン（３０ｍｇ）を、４８％ＨＢｒ（２ｍｌ）に溶解し、１２０℃のアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、過剰なＨＢｒを蒸発させ、無水エタノールを添加し、蒸発させた。この手順を数回繰り返して２−メタンスルホニル−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェノール×ＨＢｒの残渣が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（Ｍ＋、３５）、２６９（ｂｐ）、２２６（１５）、１９９（１２）、７０（６２）。
【００９５】
実施例３１：４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−メタンスルホニル−フェノール
１−ブチル−４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから出発して、実施例３０に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１２（Ｍ＋、２９）、２７０（１５）、２６９（ｂｐ）、２２６（１３）、７０（２９）。
【００９６】
実施例３２：４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−メタンスルホニル−フェノール
１−イソプロピル−４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから出発して、実施例３０に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（Ｍ＋、３９）、２８４（１８）、２８３（ｂｐ）、８４（２３）、５６（５１）。
【００９７】
実施例３３：シス−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジン
５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリドおよびシス−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジンから出発して、調製９に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２５６℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３５（Ｍ＋、５）、３０５（５５）、１１２（ｂｐ）、７０（６７）、５６（８２）。
【００９８】
実施例３４：シス−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジン
５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリドおよびシス−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジンから出発して、調製９に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２２１℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１８（Ｍ＋、３２）、２８９（７４）、１１２（ｂｐ）、７０（７１）、５６（８５）。
【００９９】
実施例３５：シス−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジン
４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼンおよびシス−２，６−ジメチル−１−プロピル−ピペラジンから出発して、調製９に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２２５℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋、２４）、２７１（６４）、１１２（ｂｐ）、７０（４７）、５６（５３）。
【０１００】
実施例３６：４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−オールから出発して、調製５に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋、２０）、２５９（１５）、２５８（ｂｐ）、１７７（１７）、１４７（２１）。
【０１０１】
実施例３７：４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−オールから出発して、調製５に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋、２７）、２５９（１４）、２５８（ｂｐ）、１７７（６）、１４６（７）。
【０１０２】
実施例３８：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−オールから出発して、調製５に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋、１８）、２７６（３２）、２７４（ｂｐ）、１７７（６）、１２８（５）。
【０１０３】
実施例３９：４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン
４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２７０ｍｇ）を、１−ヨードプロパン（２ｍｌ）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。次いで、揮発物を蒸発させ、残渣を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に再溶解し、−２０℃でＮａＢＨ４（８００ｍｇ）を滴下した。次いで、混合物を室温にし、一晩撹拌した。混合物に１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９（ｖ／ｖ）））によって精製した。純粋な生成物を含む画分の回収および溶媒の蒸発によって、純粋な４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８４（Ｍ＋、５３）、２５５（ｂｐ）、１４４（４０）、１２７（３９）、７０（３９）。Ｒｆ０．２８（ＭｅＯＨ）。
【０１０４】
実施例４０：２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド  ２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドから出発して、実施例３９に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４４（Ｍ＋、２２）、３１６（１８）、３１５（ｂｐ）、２０７（１０）、１６４（９）。Ｒｆ０．２７（ＭｅＯＨ）。
【０１０５】
実施例４１：４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピリジンから出発して、実施例３９に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０９（Ｍ＋、３１）、２８１（１２）、２８０（ｂｐ）、１２８（２０）、１１５（３０）。
【０１０６】
実施例４２：２−フルオロ−５−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンゾニトリルから出発して、実施例３９に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４４（Ｍ＋、２４）、２１７（１６）、２１６（ｂｐ）、１５８（１１）、１３４（１０）。
【０１０７】
実施例４３：４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−ピペリジン
４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．１９５−１９７℃（ＨＣｌ）ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋、４）、２６１（１５）、２６０（ｂｐ）、１７７（６）、７０（１３）。
【０１０８】
実施例４４：４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−ピペリジン
４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ｍ．ｐ．２１５℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋、４）、２６１（１５）、２６０（ｂｐ）、１７７（６）、７０（１１）。
【０１０９】
実施例４５：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−ピペリジン
４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋、４）、２９０（３）、２７８（３２）、２７７（１５）、２７６（ｂｐ）。
【０１１０】
実施例４６：４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン
４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８６（Ｍ＋、２）、２５７（１７）、９８（１０）、９６（８）、７０（ｂｐ）、Ｒｆ＝０．２８（ＭｅＯＨ）。
【０１１１】
実施例４７：２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４６（Ｍ＋、２）、３１８（１９）、３１７（ｂｐ）、２０９（１０）、７０（１３）。
【０１１２】
実施例４８：４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋、６）、２８３（１７）、２８２（ｂｐ）、２８０（１１）、７０（２２）、Ｒｆ＝０．３（ＭｅＯＨ）。
【０１１３】
実施例４９：１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジンおよび１−ヨードプロパンから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１６（Ｍ＋、２５）、２８９（４１）、２８７（ｂｐ）、７０（５９）、５６（２３）。
【０１１４】
実施例５０：１−アリル−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンおよびアリルブロミドから出発して、実施例２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋、７）、９６（５７）、６９（ｂｐ）、６８（４８）、５６（６９）。
【０１１５】
実施例５１：２−フルオロ−５−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（１−プロピル−テトラヒドロピリジン−４−イル）−ベンゾニトリルから出発して、調製６に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋、６）、２１７（ｂｐ）、１７４（５）、１４６（６）、１３４（７）。
【０１１６】
上記実施例で使用した中間体の合成を、以下の調製に記載する。
【０１１７】
調製１：１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に記載の手順によって３２０ｍｇの表題化合物を回収した。
【０１１８】
調製２：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリド（６０２ｍｇ）およびピペラジン（１ｇ）から出発して、実施例１に記載の手順によって４８０ｍｇの表題化合物を回収した。
【０１１９】
調製３：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピペラジン
１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンおよびピペラジンから出発して、実施例１に記載の手順によって表題化合物を回収した。
【０１２０】
調製４：１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール
（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌａｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９７３、３８、３８７９にしたがって調製した）５−ブロモ−２−クロロベンゾトリフルオリド（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（４０ｍｌ）を、室温でアルゴン流下（ｇ）で、Ｍｇ（４７０ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル混合物（２０ｍｌ）に滴下した。グリニャール試薬溶液で反応させた。１−ベンジル−４−ピペリドン（１．３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（３０ｍｌ）を、室温でシリンジを介して滴下した。合わせた混合物を、１時間撹拌し、最後に飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）で急冷した。混合物を、ＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。油性の残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：トルエン（１：１（ｖ／ｖ））を使用したシリカカラムでクロマトグラフ分析し、表題化合物（１．６ｇ、６４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６９（Ｍ＋、２３）、２７８（１５）、９１（ｂｐ）、６５（１６）、５６（２１）。
【０１２１】
調製５：１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１．５ｇ）をトリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、２４時間還流し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を添加した。相を分離し、有機相を２重量部の１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。収量１．５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５１（Ｍ＋、２７）、１７２（９）、９２（１１）、９１（ｂｐ）、６５（２１）。
【０１２２】
調製６：１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．４５ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。濃塩酸（０．２ｍｌ）および５０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加した。得られた混合物を、水素ガス圧下（４０ｐｓｉ）で１時間水素付加し、セライトパッドで濾過した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９：１（ｖ／ｖ））によって精製して、純粋な表題化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５３（Ｍ＋、１６）、２６２（２０）、９１（ｂｐ）、６５（１８）、５６（１４）。
【０１２３】
調製７：４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン（１．１ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（５０ｍｌ）を０℃に冷却した。次いで、０℃の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解したα−クロロエチルクロロホルメート（１．５ｇ）を滴下した。反応混合物を２日間還流した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕した。混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させてＨＣｌ塩として表題化合物を得た（淡褐色の結晶、１．０ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋、３４）、２６２（２２）、８３（２２）、５７（６０）、５６（ｂｐ）。
【０１２４】
調製８：１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン
４−ブロモ−１，２−ジクロロベンゼン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（９１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１に記載の手順によって９８ｍｇの表題化合物を回収した。
【０１２５】
調製９：１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
４−ブロモ−２−メタンスルホニル−１−メトキシベンゼン（０．６５ｇ）と、ピペラジン（０．４３ｇ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３ｇ）と、ＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ）と、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）と、ジオキサン（５ｍｌ）との混合物を、アルゴン下、１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（４０〜５０ｍｌ）に溶解し、ブライン（１５〜２０ｍｌ）で洗浄した。有機画分を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１（ｖ／ｖ））を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０．１４ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７０（Ｍ＋、２３）、２２９（１１）、２２８（ｂｐ）、１４８（７）、５６（１７）。
【０１２６】
調製１０：４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン−２−オール
４−ブロモ−１−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび１−プロピル−４−ピペリドンから出発して、調製４に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋、５）、２７６（ｂｐ）、２５８（５０）、１９１（１３）、１８５（３３）。
【０１２７】
調製１１：４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン−２−オール
１−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび１−プロピル−４−ピペリドンから出発して、調製４に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋、６）、２７６（ｂｐ）、２５８（３４）、２５８（３４）、１８５（１４）。
【０１２８】
調製１２：２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）および４−ピリジンボロン酸（１６５ｍｇ）を、トルエン（５ｍｌ）および無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、アルゴン雰囲気下でＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をいかなるさらなる精製も行わなかった。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（Ｍ＋、２７）、２５６（３６）、１９１（ｂｐ）、１９０（９０）、１４３（７４）。
【０１２９】
調製１３：４−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチルフェニルアミン
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンから出発して、調製１２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３８（Ｍ＋、５２）、２１８（４４）、１９１（２７）、７５（４１）、５１（ｂｐ）。
【０１３０】
調製１４：４−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン
４−ブロモ−２−メタンスルホニル−１−メトキシベンゼンから出発して、調製１２に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋、ｂｐ）、１８２（３６）、１６９（１８）、１５４（３２）、１２７（１８）。
【０１３１】
調製１５：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン−４−オール
４−クロロ−３−ヨードベンゾトリフルオリドおよび１−プロピル−４−ピペリドンから出発して、調製４に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２１（Ｍ＋、８）、２９４（３８）、２９２（ｂｐ）、２７４（５２）、５６（３５）。
【０１３２】
調製１６：１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン
５−ブロモ−２−クロロ−メタンスルホニルベンゼンおよびピペラジンから出発して、実施例１に記載の手順によって表題化合物を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７４（Ｍ＋、２０）、２３４（４０）、２３２（ｂｐ）、１５３（９）、５６（１２）。
【０１３３】
本発明の化合物の評価に以下の試験を使用した。
【０１３４】
イン・ヴィーボの試験：行動
行動試験のために、動物をオムニテックデジスキャン分析器およびデジタルインターフェースボード（ＮＢ  ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を具備したアップルマッキントッシュコンピュータに接続された一列の１６×１６のフォトセル（デジスキャン運動モニタ、ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）を具備した個別の運動メータボックス（５０×５０×５０ｃｍ）に入れた。２５Ｈｚでのサンプリング周波数での各時間での動物の位置（重力の中心）を示す各運動メータボックスから得た行動データを記録し、カスタムメイドのＬＡＢＶｉｅｗＴＭアプリケーションを使用して収集した。各記録セッション由来のデータを、記録セッション中の走行距離および小規模の移動距離（例えば、行動記録領域中心の停止点）に関して分析した。小規模移動を同定するために、前述のサンプルの走行距離を前述のサンプルの経過時間で割ることによって各測定点での速度を計算する。次いで、停止数を、非ゼロ値からゼロまでの速度の変化回数として計算する。行動記録領域中心の停止数を、記録領域の端から少なくとも１０ｃｍの位置で生じた停止数として計算する。馴化ラットの行動試験のために、試験化合物投与前に動物を運動メータボックスに３０分間置いた。各行動記録セッションを、試験化合物の注射直後から６０分間または３０分間継続する。類似の行動記録法を、非馴化ラット、馴化ラット、および薬物前処理ラットに適用した。運動メータでの行動セッションの５分前に、ｄ−アンフェタミン前処理ラットに１．５ｍｇ／ｋｇ皮下注射用量を投与する。
【０１３５】
イン・ヴィーボの試験：神経化学
行動活性セッション後、ラットを断頭し、その脳を迅速に取り出し、氷冷ペトリ皿に置いた。各ラットの辺縁系前脳、線条体、前頭皮質、および残りの半球部分を解剖し、凍結した。その後、各脳部分を、そのモノアミンおよび代謝産物含有量について分析した。分析したモノアミン作用性指標は、ドーパミン（ＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、およびノルアドレナリン（ＮＡ）であった。解剖した組織における全てのモノアミン作用指標を、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．、１９８６、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３３４、２３４〜２４５およびその引用文献に記載の電気化学的検出を使用したＨＰＬＣによって分析した。
【０１３６】
イン・ヴィーボの試験：ラットの薬物動態学
本発明の試験化合物の経口利用可能性（Ｆ）および血漿半減期（ｔ１／２）を同定するために、ラットで実験を行った。第１日目に、ケタミン麻酔下で１つのカテーテルをラットの頸静脈に挿入し、１つのカテーテルを頚動脈に挿入した。第３日目に、試験化合物を経口または頸静脈カテーテルのいずれかで注入する。動脈カテーテルから８時間血液サンプルを採取する。血液サンプルをヘパリン処理し、遠心分離した。遠心分離サンプルから血漿を回収し、凍結する。その後、ガスクロマトグラフィー質量分析（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７２ＭＳＤ）によって各サンプル中の試験化合物レベルを同定した。スピローグ−ドーリー系ラットから採取した血漿サンプル（０．５ｍｌ）を、水（０．５ｍｌ）で希釈し、内部標準として３０−ｐｍｏｌ（５０μｌ）の（（−）−Ｓ−３−（３−エチルスルホニルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピル−ピペリジンを添加した。２５μｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加によってｐＨを１１．０に調整した。混合後、サンプルを４ｍｌのジクロロメタンとの２０分間の震盪によって抽出した。遠心分離後の有機層を、より小さなチューブに移し、窒素流下で蒸発乾燥し、ＧＣ−ＭＳ分析のために４０μｌのトルエンに再懸濁した。適量の試験化合物のブランク血漿サンプルへの添加によって、１〜５００ｐｍｏｌの標準曲線を作成した。ＨＰ−Ｕｌｔｒａ２キャピラリーカラム（１２ｍ×直径０．２ｍｍ）でＧＣを行い、２μｌを分割せずに注入した。注射後、ＧＣ温度を１分間９０℃に保持し、その後２９０℃の最終温度まで３０℃／分で上昇させた。各サンプルを、二連で分析した。試験化合物の最低検出濃度は、一般に、１ｐｍｏｌ／ｍｌであることが見出された。