(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の被覆粒子を含んでなり、各粒子が：
非常に水溶性の活性薬剤でコーティング又は粒状化された不活性材料を含む芯；
水溶性フィルム形成性ポリマーのフィルム形成性混合物を含む、薬剤含有芯上の第１のコーティング層；
被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液から形成された、第１のコーティング層上の第２のコーティング層；
水溶性フィルム形成性ポリマーを含む第３のコーティング層；
追加の非常に水溶性の活性薬剤を含む第４のコーティング層；
水溶液フィルム形成性ポリマーのフィルム形成性混合物を含む第５のコーティング層；
被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液から形成された第６のコーティング層；ならびに
水溶性フィルム形成性ポリマーの最後のコーティング層
を含んでなる水溶性薬剤のための多層構造の調節放出性薬学的製剤。
【請求項２】
水溶性フィルム形成性ポリマーのコーティング層の少なくとも１つがさらに可塑剤を含んでなる請求項１の薬学的製剤。
【請求項３】
実質的即時放出を目的とする非常に水溶性の活性薬剤の外層をさらに含んでなる請求項１の薬学的製剤。
【請求項４】
水溶性フィルム形成性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンである請求項１の薬学的製剤。
【請求項５】
可塑剤がポリエチレングリコールである請求項２の薬学的製剤。
【請求項６】
調節放出層を形成するフィルム−形成性分散液が水溶性もしくは水分散性ポリマーを含んでなる請求項１の薬学的製剤。
【請求項７】
非常に水溶性の活性薬剤がトラマドール、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びそれらの塩類から成る群より選ばれる請求項１の薬学的製剤。
【請求項８】
活性薬剤が非常に水溶性であり且つトラマドールＨＣｌ又はプソイドエフェドリンＨＣｌである請求項１の薬学的製剤。
【請求項９】
活性薬剤がトラマドールＨＣｌである請求項１の薬学的製剤。
【請求項１０】
第２及び第６のコーティング層の調節放出層が、２４時間にわたって実質的に一定の活性薬剤の放出プロフィールが得られる量で与えられる請求項１の薬学的製剤。
【請求項１１】
水溶性もしくは水分散性ポリマーがエチルセルロースである請求項６の薬学的製剤。
【請求項１２】
調節放出層を形成するフィルム形成性分散液がさらにセバシン酸ジブチル又はオレイン酸の少なくとも１つを含んでなる請求項１１の薬学的製剤。
【請求項１３】
薬剤含有層のそれぞれに与えられる活性薬剤の合計量が２４時間にわたって活性薬剤の血漿中における所望の量を達成するように選択される請求項１の薬学的製剤。
【請求項１４】
複数の被覆粒子を含んでなり、各粒子が：
非常に水溶性の活性薬剤でコーティング又は粒状化された不活性材料を含む芯；
有効フィルム形成量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有効可塑剤量のポリエチレングリコールの混合物を含む、薬剤含有芯上の第１のコーティング層；
被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するエチルセルロースを含むフィルム形成性水性分散液から形成された、第１のコーティング層上の第２のコーティング層；
フィルム形成有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤有効量のポリエチレングリコールを含む第３のコーティング層；
追加の非常に水溶性の活性薬剤を含む第４のコーティング層；
有効フィルム形成量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び有効可塑剤量のポリエチレングリコールの混合物を含む第５のコーティング層；
被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するエチルセルロースを含むフィルム形成性水性分散液を含む第６のコーティング層；
フィルム形成有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤有効量のポリエチレングリコールを含む第７のコーティング層；
実質的即時放出を目的とする追加の非常に水溶性の活性薬剤を含む第８のコーティング層；ならびに
フィルム形成有効量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー及び可塑剤有効量のポリエチレングリコールの最後のコーティング層
を含んでなる水溶性薬剤のための多層構造の調節放出性薬学的製剤。
【請求項１５】
活性薬剤が非常に水溶性であり且つプソイドエフェドリンＨＣｌである請求項１４の薬学的製剤。
【請求項１６】
活性薬剤がトラマドールＨＣｌである請求項１４の薬学的製剤。
【請求項１７】
エチルセルロースのフィルム形成性水性分散液がさらにセバシン酸ジブチルを含む請求項１４の薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野：
本発明は多層調節放出性製薬学的投薬形態を目的とする。さらに特定的に、投薬形態は水溶性薬剤の調節放出に適合させられ、複数の多層被覆粒子を含み、ここで各粒子は活性薬剤を含む芯の回りに複数の層を有する。薬剤含有芯及び活性薬剤の少なくとも１層の他の層には調節放出障壁層が上塗りされ、追加の薬剤の外層を即時放出に適合させることができる。
発明の背景：
調節放出性製薬学的投薬形態は周知であり、ある種の化学療法の送達に明確な利点を与える。調節放出性投薬形態は長期間にわたるある高さの血漿濃度において最適に作用する薬剤のために特に有用である。調節放出系は無効な、又は毒性の量の薬剤の存在を避けることができ、そのような量の薬剤の存在は薬剤の高い初期量を与えるが、続く薬剤の投与の前の投与周期（すなわちサイクル）の最後近くには、無効な少量の薬剤しか残すことができない即時放出投薬形態の周期的投与から生ずる。調節放出性投薬形態は、ある特定の薬剤の場合に指示され得るような４〜６時間毎の代わりに毎日１又は２回の投与のみを必要とする徐放出的方法で薬剤を与えることにより、慢性状態、あるいは治療の長い持続期間を有する状態のための継続的化学療法を与えるためにも望ましい。
調節放出性投薬形態における高度に水溶性の薬剤の投与は特別な問題を与える。調節放出性投薬形態におけるそのような高度に水溶性の薬剤の患者の消化系への導入は、従来の徐放出法を用いると、非常に水溶性の活性薬剤の消化系への通常予期し得ない滲出のために、成功が限られている。高度に水溶性の薬剤の場合に実質的に０の、又は一定の速度の放出を長期間与えることも挑戦的である。
従って本発明の目的は特に非常に水溶性の薬剤のための多層調節放出性製薬学的投薬形態を提供することである。この系はあらかじめ選択された期間にわたって調節放出層から実質的に一定速度で薬剤が放出され、薬剤の所望の血漿量を与える。
発明の概略：
本発明の目的及び目標（ｏｂｊｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ）を達成するために、本発明はそれぞれ：順に第１の調節放出障壁層で上塗りされている活性薬剤芯；追加の調節放出層で上塗りされている活性薬剤を含む少なくとも１層の追加の層；ならびに好ましくは即時放出を目的とされている活性薬剤を含む外層を含む複数の被覆粒子を含み、ここでその各コーティング層で用いられる調節放出障壁材料における活性薬剤の量は、あらかじめ選択された期間にわたって患者における活性薬剤の所望の血漿量を得るのに有効な量で与えられる、好ましくは水溶性薬剤のための多層調節放出性製薬学的投薬形態を与える。特に好ましい実施態様の場合、期間は２０又は２４時間（すなわち毎日１回又は２回の投与に相当する）である。
本発明の好ましい実施態様の場合、水溶性薬剤のための多層調節放出性製薬学的投与形態は複数の被覆粒子を含み、各粒子は：
水溶性活性薬剤でコーティング又は粒状化された不活性材料を含む芯；
水溶性フィルム形成性ポリマー、好ましくは可塑剤をさらに含むフィルム形成性混合物を含む、薬剤含有芯上の第１のコーティング層；
被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液、好ましくは水−ベース分散液を含む、第１のコーティング層上の第２のコーティング層；
水溶性フィルム形成性ポリマー及び好ましくは可塑剤を含む第３のコーティング層；
追加の水溶性活性薬剤を含む第４のコーティング層；
水溶性フィルム形成性ポリマー及び好ましくは可塑剤を含む第５のコーティング層；
被覆薬剤芯上で調節放出層を形成するフィルム形成性分散液又は溶液、好ましくは水−ベース分散液を含む第６のコーティング層；ならびに
水溶性フィルム形成性ポリマー及び好ましくは可塑剤を含む最後のコーティング層
を含む。
本発明の好ましい実施態様の場合、水溶性フィルム形成性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、可塑剤はポリエチレングリコールである。
調節放出層を形成するフィルム形成性ポリマーは水−ベース分散液として与えられ、エチルセルロースを含むのが好ましい。分散液はさらにセバシン酸ジブチル、オレイン酸及びラウリル硫酸ナトリウムの少なくとも１つを含むのが好ましい。
本発明の好ましい実施態様の場合、水溶性活性薬剤はトラマドール、プソイドエフェドリン及びフェニルプロパノールアミン、ならびにそれらの塩類から成る群より選ばれる。活性薬剤は非常に水溶性であり、トラマドールＨＣｌ又はプソイドエフェドリンＨＣｌであるのがさらに好ましい。活性薬剤はトラマドールＨＣｌであるのが最も好ましい。本発明はこれらの活性薬剤の実質的に純粋な活性エナンチオマーも含むものとする。
本発明の特に好ましい実施態様の場合、第２及び第６コーティング層の調節放出層は、約２４時間にわたる活性薬剤の実質的に一定の放出プロフィールを得る量で与えられる。
他の実施態様の場合、本発明は：
活性薬剤含有芯を第１の調節放出障壁層で順に上塗りすることにより多層調節放出性投薬形態を製造し；
活性薬剤を含む少なくとも１層の追加の層を該第１の調節放出障壁層の上に設け、それ自身を追加の調節放出層により上塗りし；
即時放出を目的とする活性薬剤を含む外層を設け；ここで活性薬剤及びそれぞれのそのコーティング層で用いられる調節放出障壁材料の量は２４時間にわたって患者における活性薬剤の所望の血漿量を得るのに有効な量で与えられる
段階を含む、２４時間にわたって患者において水溶性薬剤の所望の血漿量を得るための方法を提供する。
本発明の方法の好ましい実施態様の場合、薬剤はトラマドールＨＣｌ又はプソイドエフェドリンＨＣｌである。
本発明の方法の他の好ましい実施態様の場合、順次のコーティングはすべて水性系において適用される。
本発明の方法の特に好ましい実施態様の場合、多層投薬形態は、投薬形態の均一性を確実にするために、１層又はそれ以上の調節放出層と活性薬剤を含む隣接層に間にはさまれる少なくとも１層の追加の水溶性フィルム形成性ポリマーのコーティング層を含む。
本発明の他の実施態様の場合、２種又はそれ以上の活性薬剤を多層投薬形態の１層又はそれ以上の薬剤含有層に与えることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は薬剤トラマドールＨＣｌの単及び二重層（調節放出層）被覆ビーズの、時間を経て溶解したパーセントを示すグラフである。
本発明の好ましい実施態様の詳細な記述：
ここで本発明の好ましい実施態様に詳細に言及する。好ましい実施態様の例は以下の実施例の章において例示する。
本明細書で用いられる水溶性という用語は、水中におけるわずかに可溶性から非常に可溶性までの範囲の化合物及び組成物を言う。本明細書において採用される多層法は、臨床的用途において従来の徐放性投薬形態からの活性物質の放出速度を、望ましくないことに加速し得る水溶性活性物質の早期の滲出に対する障壁を与えるので、中から高度に水溶性の活性物質が本発明において用いるために特に好ましい。非常に、又は高度に水溶性の活性物質の例はトラマドールＨＣｌ、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びフェニルプロパノールアミンＨＣｌを含む。
本発明の多層調節放出性製薬学的投薬形態は水溶性の、及び非常に水溶性の薬剤に十分に適している。少なくとも２層の調節放出層及び種々の密閉層を含む複数のコーティング層は、活性薬剤がそれを介してゆっくり放出される少なくとも２つの拡散障壁層を設けることにより、投薬形態における複数の被覆ペレットからの薬剤物質の有効な及び望ましい調節放出を可能にする投薬形態を与える。本発明の多重調節放出障壁法は、消化管などの水性系における非常に水溶性の活性薬剤の早期の滲出の可能性を軽減するので、本発明の多層被覆粒子は非常に水溶性の薬剤に特に十分に適している。本発明を非−水溶性薬剤の場合に用いることができるが、上記の通りに滲出する傾向がより強い、より水溶性の薬剤に適用すると特に有利である。多層投薬形態は、そのいずれの、又はすべての薬剤含有層にも、１種以上の活性薬剤を含むことができる。
多層調節放出性製薬学的投薬形態の活性薬剤芯は一般に活性薬剤がコーティングされた糖球（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）である。しかしこの芯は球に粒状化された活性薬剤と結合剤の組み合わせであることができ、あるいは芯は糖以外の何らかの他の非−活性物質であることができる。活性薬剤が層に与えられる毎に、そのような活性薬剤が加工の間に次に適用される層、例えば調節放出層中に滲出するのを妨げるために、それは最初に水溶性フィルム形成性ポリマーで上塗りされる。調節放出層中へのそのような滲出は、滲出した活性薬剤の存在が活性物質の早期の放出を与え、ならびに調節放出層においてそこから活性薬剤がさらに早期に拡散するための過剰の空間を開けるので、調節放出層を汚染し、層から層への、及び／又はバッチからバッチへの薬剤投薬形態の非一貫性の結果を与える効果を有し得る。活性薬物上にそのような保護層を含むことは本発明において、各薬剤含有芯の上に設けられるべき好ましい水−ベースポリマーの調節放出層の性質が水性である故に特に指示されている。さらに、薬剤が特に水溶性である場合、薬剤含有層の上の水溶性フィルム形成性ポリマーの保護コーティングがないと、望ましくない滲出が結果として起こり得る。
水溶性フィルム形成性ポリマーは、フィルム形成性ポリマー層の適した柔軟性を保証するために可塑剤を含むのが好ましい。フィルム形成性ポリマー層が生来適した柔軟性の物質から成る場合、可塑剤は必要でないことがあり得る。水溶性フィルム形成性ポリマーは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであるが、他の適したポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンであることができ、より好ましくはさらにポリエチレングリコール又はプロピレングリコールを可塑剤として含む。このポリマーは溶液の状態が好ましい。他の水溶性ポリマーを当該技術分野における熟練者に既知の通り適用することができる。本発明の多層薬剤投薬形態の調節放出層は、そこを通って薬剤が調節された方法で放出される拡散層である。調節放出拡散層は加工の容易さ及び環境的懸念のために水ベースであるのが好ましい。調節放出層の形成のための水ベース分散液の使用は、薬剤に関する非一貫性の放出パターンを与え得る、下にある薬剤の、続いて適用される調節放出層への早期の滲出に対する保護のために、上記の保護下塗りコーティングの使用を指示する。本発明は好ましくは２層の調節放出層を与えるが、３層又はそれ以上の調節放出層が意図されており、それは本発明の一部である。２層又はそれ以上の調節放出層及びその下の薬剤層の使用はまた、１つの薬剤の多層薬剤ペレット調節放出プロフィールの誂え（ｃｕｓｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）、あるいはペレットからの活性薬剤の混合物の放出のために提供することができる。
本発明の好ましい実施態様の場合、薬剤の即時放出層が多層ペレットの芯の外側に設けられ、患者への有効量の活性薬剤の即時の導入を与える。次いで有効量の活性薬剤は、それが消化系に留まっている間の薬剤の調節放出層を介した拡散により、追加の活性薬剤が徐々に放出されることにより維持される。
調節放出層はフィルム形成性ポリマーの溶液又は分散液であることができる。調節放出層はエチルセルロースを含む水ベース分散液として適用されるのが好ましい。分散液はさらにセバシン酸ジブチル及びオレイン酸などの可塑剤成分を含むのがより好ましい。特に好ましい水ベース調節放出分散液はＳＵＲＥＬＥＡＳＥの商標の下に販売されており、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、アンモニア水及び融解石英を含む。
本発明の多層調節放出ペレットは硬質ゼラチンカプセルとして与えられるのが好ましいが、他のいずれの適した経口投薬形態、例えば適した、及び適合性の結合剤を用いて凝集させられたそのうなペレットを含み、嚥下後に消化管において無損傷のペレットを放出するであろう１個の固体投薬形態を与えるマトリックスとして与えることもできる。
本発明のフィルム形成法は従来の平なべ類、好ましくは平なべの環境上をより調節する一方向の空気流を有する平なべで行うことができる。コーティングは、「Ｗｕｒｓｔｅｒ」コーティングとして既知の空気懸濁法（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）である流動床で行われるのがさらに好ましい。ペレットは、上部流動層を有し、コーティングの間にペレットの回転を与え、より均一なペレットのコーティングを保証するローター粒状化機でコーティングするのが最も好ましい。本発明の好ましいコーティング装置の例はＧＬＡＴＴ  ＧＰＣＧ−５ローター粒状化機である。Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８６に記載のような他のコーティング材料及び方法を適用することができる。
ここで本発明を実施例により示す。実施例は本発明の範囲を制限するものではなく、上記の詳細な、及び一般的な説明と併せて読まれ、本発明のさらなる理解を与え、本発明の組成物の製造法及び本発明の実行法を該略するものである。
実施例：
本発明の組成物の製造のための以下の成分、方法及び手順は上記のものに対応する。下記の手順は用いられる種々の調製成分及び手順を特定的に説明している。特定的に記載されていない方法、出発材料、試薬又は賦形剤は一般的に既知であり、製薬学的調製の分野における熟練者が利用できるであろう。すべての調製パーセンテージは組成物の合計重量による重量％として示す。
実施例１−３００ｍｇ．トラマドール徐放性カプセル
Ａ．組成：単位投薬量
トラマドールＨＣｌ３００ｍｇ徐放性カプセルのための理論的定量的組成（単位投薬量当たり）を下記に示す：
0004936577.tif 000002
0004936577.tif 000003
トラマドール塩酸塩３００ｍｇ徐放出性カプセルのための定量的バッチ組成を下記に示す（理論的バッチ量２５，７４１カプセル）：
成分 重量
段階１：トラマドール塩酸塩ビーズの製造
（ビーズ堆積（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）＃１）
トラマドール塩酸塩                            １２．０００
ＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−３−７０１１   ０．２００
精製水、ＵＳＰ                                  ５．４５４
糖球、ＮＦ                                      ４．０００
トラマドール塩酸塩ビーズの合計重量
（ビーズ堆積＃１）                            １６．２００ｋｇ
段階２：Ｃｌｅａｒ及び徐放出性ビーズコーティング＃１
トラマドール塩酸塩ビーズ
（段階１に由来）                                ８．０００
ＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６   ０．３６０
精製水、ＵＳＰ                                  ５．９２８
ＳｕｒｅｌｅａｓｅR  Ｅ−７−７０５０           ０．６７２
Ｃｌｅａｒ被覆徐放出性ビーズの合計重量          ９．０３２ｋｇ
段階３：トラマドール塩酸塩ビーズ
（堆積＃２）
徐放出性ビーズ（段階２に由来）                  ８．０００
トラマドール塩酸塩                              ４．３２０
ＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−３−７０１１   ０．０７２
精製水、ＵＳＰ                                  １．９６４
トラマドール塩酸塩ビーズの合計重量（堆積＃２）１２．３９２ｋｇ
段階４：Ｃｌｅａｒ及び徐放出性ビーズコーティング＃２
トラマドール塩酸塩ビーズ（段階３に由来）      １０．０００
ＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６   ０．２５０
精製水、ＵＳＰ                                  ６．４５０
ＳｕｒｅｌｅａｓｅR  Ｅ−７−７０５０           １．０５０
トラマドール塩酸塩徐放性ビーズの合計重量      １１．３００ｋｇ
段階５：カプセル充填                            −−
Ｂ．製造及び包装の方法
記：薬剤物質及び賦形剤は、必要なら微粉砕又は篩分けにより解凝集することができる。
段階１：トラマドール塩酸塩ビーズの製造（ビーズ堆積＃１）
ａ．トラマドール塩酸塩堆積溶液の調製
ｉ．バッチ量の精製水、ＵＳＰ及びバッチ量のＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−３−７０１１を混合する。
ｉｉ．バッチ量のトラマドール塩酸塩を加え、約１．５時間混合する。
ｂ．トラマドール塩酸塩ビーズの製造
ｉ．Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５  Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒなどの適したビーズコーターのボウルに、バッチ量の糖球、ＮＦを装填し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。
ｉｉ．床温度を約４０〜６０℃に保ちながら、段階１．ａ．で調製されたトラマドール塩酸塩／ＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−３−７０１１溶液の全体を糖球上に噴霧する。
ｉｉｉ．粒状化機からトラマドール塩酸塩ビーズを取り出し、ふるって凝集物及び微粉末を除去する。
段階２：Ｃｌｅａｒ及び徐放出性ビーズコーティング＃１
ａ．Ｃｌｅａｒコート＃１の調製
バッチ量の５４．７％の精製水、ＵＳＰ（３．２４０ｋｇ）及びバッチ量のＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６（０．３６０ｋｇ）を加え、約１〜２時間撹拌する。
ｂ．徐放性分散液＃１の調製
バッチ量の１１．３％の精製水、ＵＳＰ（０．６７２ｋｇ）及び２．６８８ｋｇのＳｕｒｅｓｅａｓｅR  Ｅ−７−７０５０分散液を加え、約１〜２時間撹拌する。
ｃ．被覆ビーズの製造
ｉ．段階１．で製造されたバッチ量のトラマドール塩酸塩ビーズ（８．０ｋｇ）をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５  Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌｔｏｒなどの適したビーズコーター中に移し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。
ｉｉ．床温度を以下の条件下に保ち、噴霧する：
●４０℃〜６０℃  段階２．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６溶液の８８．９％、
●４２℃〜５０℃  バッチ量の段階２．ｂ．で調製されたＳｕｒｅｌｅａｓｅR  Ｅ−７−７０５０分散液、
●４０℃〜６０℃  段階２．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６溶液の残りのバッチ量（１１．１％）。
ｉｉｉ．段階２．ｃ．ｉｉ．に由来するトラマドール徐放出性ビーズを粒状化機から取り出し、ビーズをふるって凝集物及び残留微粉末を除去する。
段階３：トラマドール塩酸塩ビーズ（堆積＃２）
ａ．トラマドール塩酸塩堆積溶液の調製
ｉ．バッチ量の精製水、ＵＳＰ及びバッチ量のＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−３−７０１１を混合する。
ｉｉ．バッチ量のトラマドール塩酸塩を加え、約１〜２時間混合する。
ｂ．トラマドール塩酸塩ビーズの製造
ｉ．Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５  Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒなどの適したビーズコーターのボウルに、バッチ量の段階２．からの徐放性ビーズ（８．０ｋｇ）を装填し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。
ｉｉ．床温度を約４０〜６０℃に保ちながら、段階３．ａ．で調製されたトラマドール塩酸塩／ＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−３−７０１１溶液の全体を加熱徐放性ビーズ上に噴霧する。
ｉｉｉ．粒状化機からトラマドール塩酸塩ビーズを取り出し、ビーズをふるって凝集物及び微粉末を除去する。
段階４：Ｃｌｅａｒ及び徐放性ビーズコーティング＃２
ａ．Ｃｌｅａｒコートの調製
それぞれのバッチ量の３４．９％の精製水、ＵＳＰ（２．２５０ｋｇ）及びそれぞれのバッチ量のＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６（０．２５０ｋｇ）を加え、約１〜２時間撹拌する。
ｂ．徐放性分散液＃２の調製
適したステンレススチールの混合槽にバッチ量の１６．３％の精製水、ＵＳＰ（１．０５０ｋｇ）及び４．２００ｋｇのＳｕｒｅｓｅａｓｅR  Ｅ−７−７０５０分散液を加え、約１〜２時間撹拌する。
ｃ．被覆ビーズの製造
ｉ．段階３．で製造されたバッチ量のトラマドール塩酸塩ビーズ（１０．０ｋｇ）をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５  Ｒｏｔｏｒ−Ｇｒａｎｕｌｔｏｒなどの適した粒状化機中に移し、床が約４０℃〜６０℃に達するまで加熱する。
ｉｉ．床温度を以下の条件下に保ち、噴霧する：
●４０℃〜６０℃  段階４．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６溶液の８０％、
●４２℃〜５０℃  バッチ量の段階４．ｂ．で調製されたＳｕｒｅｌｅａｓｅR  Ｅ−７−７０５０分散液、
●４０℃〜６０℃  段階４．ａ．で調製されたＯｐａｄｒｙR  Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６溶液の残りのバッチ量（２０．０％）。
ｉｉｉ．段階４．ｃ．ｉｉ．に由来するトラマドール徐放出性ビーズを粒状化機から取り出し、ビーズをふるって凝集物及び残留微粉末を除去する。
ｉｖ．４５℃〜５５℃の乾熱炉において約２４時間、ビーズを乾燥する。
段階５：カプセル充填
ａ．工程内アッセイ結果に基づき、トラマドール塩酸塩徐放性ビーズの充填重量を算出する。
ｂ．適した充填機で、又は手動で、算出された量のトラマドール塩酸塩徐放性ビーズを白い不透明の硬質ゼラチンカプセル（寸法００）中に充填する。
実施例２．プソイドエフェドリン徐放性カプセルの製造
実施例１の手順に従い、しかしトラマドールＨＣｌをプソイドエフェドリンＨＣｌに置換し、すべての成分を３分の２に減少させて２００ｍｇプソイドエフェドリン徐放性カプセルを製造する。
本発明は徐放性ペレット系からの、トラマドールＨｃｌ及びプソイドエフェドリンＨＣｌなどの非常に水溶性の薬剤に関する、これまで実現されなかった一貫した薬剤放出パターンを与える。本発明の多層ペレットにより得られる利点は、トラマドールに関する調製を比較するための図１の添付グラフに示されている。グラフは、本発明の二重層ビーズ（すなわち２層の調節放出層、すなわちビーズの合計重量の８重量％及び１０重量％の量の調節放出層）は、１層の調節放出層を有する単層ビーズ（すなわちビーズの合計重量の１２．５重量％及び１４重量％の量の調節放出層）と比較してより直線的（すなわちより一貫的又は均一）な放出速度を与えることを示している。
本発明の範囲は本明細書における説明、実施例又は示唆されている利用に制限されず、本発明の精神から逸脱することなく修正を行うことができる。例えば本発明の多層投薬形態は本明細書に記載の適用及び利用の他に例えばビタミン補給のための、又は診断薬の調節送達のための他の適用及び利用を有することができる。
医学的又は製薬学的利用のための本発明の組成物及び方法の適用は、当該技術分野における熟練者に現在又は将来的に既知のいずれの臨床的、医学的及び製薬学的方法及び技術によっても行うことができる。かくして本発明のいずれの修正及び変更も、それらが添付の請求の範囲及びそれらの同等事項の範囲内に含まれれば、本発明はそれらを含むものとする。
【図１】
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