(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0004926357.tif 000018
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、(Ｃ１−Ｃ２０)アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、
−Ｈ、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ３−Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、および、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルキル
の群から選択される]、
またはその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはエピマー形態、または、それらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ６が、水素であるか、あるいは、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル基から選択される、化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がメチル基である、請求項１または２記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、一般式(ＩＩ)の化合物
【化２】
0004926357.tif 000019
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義される]を、
一般式(III)、(ＩＶ)または（Ｖ）の化合物
【化３】
0004926357.tif 000020
[式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義されるものであって、Ｒ７はメチルまたはエチル基である]
と、有機酸または無機酸の存在下、極性溶媒中で反応させることを含む方法。
【請求項５】
活性成分として、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
インスリン耐性症候群と関連のある病理的症状の治療を意図する医薬品製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
糖尿病の治療を意図する医薬品製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
進行糖化最終産物(ＡＧＥ)の形成による病理学的症状の治療を意図する医薬品製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
腎臓合併症、アテローム性動脈硬化症、脈管障害、アルツハイマー病、神経変性疾患および老衰からなる群から選択される病理学的症状の治療を意図する医薬品製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インスリン耐性症候群に関連する病理学的症状の治療に有用なジヒドロ−１,３,５−トリアジンのアミン含有誘導体に関する。
【０００２】
低血糖特性を示すジヒドロ−１,３,５−トリアジンのアミン含有誘導体は、日本特許公報７３６４０８８および日本特許公報７９１４９８６に記載されている。
【０００３】
本発明の目的は、改良された特性を持つ新規化合物を提供することである。
即ち、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物
【化４】
0004926357.tif 000002
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、下記の群から独立的に選択される:
−Ｈ、
−ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルで置換されていてもよい（subsituted or otherwise）（Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、
−ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシで置換されていてもよい(Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシで置換されていてもよい(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１以上のヘテロ原子を有し、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシで置換されていてもよい(Ｃ３−Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ６−Ｃ１４)アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ１−Ｃ１３)ヘテロアリール、
一方でＲ１およびＲ２が、他方でＲ３およびＲ４が、窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい（comprising or otherwise）、ｎ−員環(ｎは３〜８の数である)を形成することができ、１以上の下記群で置換され得る：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル、
Ｒ５およびＲ６は、独立して下記の基から選択される：
−Ｈ
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ３−Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
−Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ１−Ｃ１３)ヘテロアリール、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１以上のヘテロ原子を含んでもよく、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換され得る、ｍ−員環(ｍは３〜８の数である)を形成することが可能であり、
あるいは、
当該炭素原子と共に、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよいＣ１０−Ｃ３０多環式基を形成し得る、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６)アシル基で置換されることが可能である、
ただし、式Ｉの化合物から、
a−  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ６＝ＣＨ３、そしてＲ４＝フェネチル、フェノキシエチル、２−フェニルチオイソプロピルまたはベンジルである場合;
ｂ−  Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＨまたはＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、メチル、ブチルまたはフェネチル、Ｒ５＝Ｈまたはエチル、そしてＲ６が３−メチル−５−イソキサゾリル、５−メチル−３−イソキサゾリル、３−メチル−５−ピラゾリルまたは(５−メチル−３−イソキサゾリル)メチルである場合、
c−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である場合を除く。]、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびエピマー形態である化合物ならびにそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【０００４】
Ｒ５およびＲ６によって形成されるｍ−員環なる表現は、特に飽和環、例えば、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基を意味するものと解される。
【０００５】
Ｒ５およびＲ６によって形成される多環式基なる表現は、所望により置換された炭素含有多環式基および特にステロイド基を意味すると解される。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の特別な群は、Ｒ５が水素であるものである。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の他の特別な群は、
式中、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を１以上含んでもよく、１以上の(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、アミノ、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシで置換され得る、ｍ−員環(ｍは３〜８の数である)を形成するか、または
当該炭素原子と共に、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよいＣ１０−Ｃ３０の多環式基を形成するものである。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の他の特別な群は、下記であり、
式中、Ｒ５およびＲ６が、
−アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ５)アルキル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールオキシ、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されていてもよい(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、
から独立的に選択されるものである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のより特別な群は下記であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子以外で上記に特定される基から独立的に選択され、Ｒ３およびＲ４は水素である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、化合物中、Ｒ１およびＲ２がアルキル、有利にはメチル基であり、Ｒ３およびＲ４は水素を表すものである。
【００１０】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマーおよびエピマー形態にも関する。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機酸または無機酸で一塩化または二塩化され得る塩基性窒素原子を所有する。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、式(ＩＩ)の化合物
【化５】
0004926357.tif 000003
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義される]を、
一般式(III)、(ＩＶ)または（Ｖ）の化合物
【化６】
0004926357.tif 000004
[式中、Ｒ５およびＲ６は上記に定義され、Ｒ７は、メチルまたはエチル基である。]
と、有機酸（例えばカンフル-スルホン酸）または無機酸（例えば塩酸)の存在下、極性溶媒（例えば、エタノールまたはジメチルホルムアミド）中で反応させることによって調製され得る。
【００１３】
一般式(II)の化合物はビグアニドであり、ビグアニドの合成は当業者にとっては常法である。我々も、例えば、そのような化合物の合成を記載した参考文献 (FR 1537604、FR 2132396; K.H. Slotta and R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S.L. Shapiro, V.A. Parrino, E. Rogow and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S.L. Shapiro, V.A. Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959−(81), 3728; S.L. Shapiro, V.A. Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959−(81), 4636)を引用する。
【００１４】
本発明の化合物は、インスリン耐性症候群(Ｘシンドローム)に関連した病理学的症状の処置において有用である。
【００１５】
インスリン耐性は、インスリン(cf. Presse Medicale, 1997, 26−(No. 14), 671−677)の作用における低下によって特徴づけられ、多くの病理学的段階、例えば糖尿病、より特別にはインスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病またはＮＩＤＤＭ)、dyslatupidaemia、肥満、高血圧、さらにある種の微小血管系およびマクロ血管系合併症、例えばアロテーム性動脈硬化症、網膜症および神経障害に関連する。
この関連において、参考文献としては、例えば、Diabetes, vol. 37, 1988, 1595−1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110−119 またはHorm. Res., 1992, 38, 28−32がある。
【００１６】
特に、本発明の化合物は高い低血糖活性を示す。
【００１７】
特に、本発明の化合物は、特に、グリオキサールのグリケーション(糖化)に関するいわゆるメイラード反応を含む、グルコース、その酸化誘導体およびタンパク質のアミノ官能基間の糖酸化反応から誘導された「進行糖化最終産物」である良く知られたＡＧＥの形成による慢性的合併症を治療するために使用される。
【００１８】
実際、最近出版されたデータは、腎臓合併症(Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15(suppl 2), 7−11)、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病および他の神経変性疾患(Glycoconj. J., 1998, 15(10), 1039−42; Brain Res., 2001, 888(2), 256)に対するＡＧＥの影響を明白に示した。また、ＡＧＥの形成は、脈管障害の病理、特に糖尿病および老衰においても重要な部分を担い得る(J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2000, 59−(12), 1094)。
【００１９】
本発明の目的は、活性成分として、本発明の化合物を含む医薬組成物である。
特に、これらの医薬組成物は、糖尿病、ＡＧＥの形成による病理学的症状、例えば特に、腎臓合併症、アテローム性動脈硬化症、脈管障害、アルツハイマー病、神経変性疾患および老衰を治療することを目的とする。
【００２０】
本発明の医薬化合物は、非経腸、経口、直腸、経粘膜的または経皮的経路による投与を目的とする形態で提供され得る。
それ故、それらは、注射し得る溶液または懸濁液または多回使用バイアル、コートされていない、またはコートされた錠剤、糖衣錠、カプセル、ゼラチンカプセル、丸薬、カシェ剤、粉末、座薬または直腸カプセル、経皮的使用のための極性溶媒中の溶液または懸濁液の形態で、また経粘膜的使用のために提供される。
【００２１】
そのような投与に適当である賦形剤は、固体形態のためには、セルロースまたは微晶質セルロースの誘導体、アルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸マグネシウム、スターチ、修飾スターチ、ラクトースである。
【００２２】
直腸使用のために、カカオ油脂またはポリエチレングリコールのステアレート類が、好ましい賦形剤である。
【００２３】
非経口使用のために、水、水性溶液、生理食塩水、等張溶液は、最も一般的に使用されるビークルである。
【００２４】
該用量は、治療の適用および投与の経路、さらに患者の年齢、体重に従って、広い範囲内(０.５ mg 〜１０００ mg)で変化し得る。
【００２５】
例示の方法によって、本明細書では、式Ｉの誘導体の合成において使用されたいくつかの式ＩＩのビグアニドである。
【表１】
0004926357.tif 000005
【００２６】
以下の例は、式Ｉの化合物の調製法を説明するものである。
実施例  １
２−アミノ−３,６−ジヒドロ−４−ジメチル−アミノ−６−エチル−１,３,５−トリアジン ヒドロクロリドの合成
プロピオンアルデヒド(２３ ml)およびカンフル-スルホン酸(３.６ g)をＤＭＦ(２００ ml)中の化合物Ａ(25.7 g; 0.155 mol)溶液に添加した。２時間還流後、該溶媒を真空下で除去し、アセトニトリル(１００ ml)を添加した。形成した固体(21.9 g; 69%)を排液し、乾燥した。
融点＝218−220℃
1H NMR−(DMSO−d6, 200 MHz): 1.10(t, 3H); 1.80(m, 2H); 3.20(s, 6H); 4.83(m, 1H); 7.57(m, 2H); 8.65(s, 1H); 8.90(s, 1H)
13C NMR−(DMSO−d6, 50 MHz): 6.41(CH3); 27.59(CH2); 35.64(CH3); 60.75(CH); 155.01(C=N); 156.67(C=N)
【００２７】
実施例  ２
２,４−ビスジメチルアミノ−３,６−ジヒドロ−６−メチル−１,３,５-トリアジンヒドロクロリドの合成
アセタール(６１ ml)およびカンフル-スルホン酸(５ g)を完全なエタノール(２００ ml)中の化合物Ｅ(４１.１０ g; ０.２１２ mol)溶液に添加する。全体を、７２時間、還流し、次いで濃縮した。粗抽出物を、アセトニトリルで摩砕し、形成した固体を乾燥し、アセトニトリルから再結晶化させた。固体（２４ g(５１.５％)）を得た。
融点= 200−202℃
1H NMR−(DMSO−d6, 200 MHz): 1.34(d, 3H); 3.02(s, 6H); 4.72(m, 1H); 4.83(m, 1H); 8.80(s, 2H)
13C NMR−(DMSO−d6, 50 MHz): 22.59(CH3); 37.76(CH3); 59.02(CH); 156.35(C=N)
【００２８】
これらの化合物および式Ｉの他の化合物の特性は、下記表ＩＩで得られる:
表ＩＩ
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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薬学的検討の結果を下記に示す。
【００２９】
Ｎ〇ＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の検討
経口投与した式（Ｉ）の化合物の抗糖尿病活性を、ストレプトゾトシンによってインスリン非依存性糖尿病を誘発したラットで実験モデルで検定した。
インスリン非依存性糖尿病モデルは、ラットにストレプトゾトシンを新生児注射(出生日に)して得た。
【００３０】
使用した糖尿病ラットは８週令であった。実験動物を出生から実験日まで、２１℃〜２２℃に温度を制御した動物飼育部屋で飼育し、明期(７am 〜７pmまで)および暗期(７pm から７amまで)の決まったサイクルとした。ラットの食飼は、維持食からなり、食飼を撤去する試験開始前２時間の絶食時（吸収停止状態）を除いて、水および食事を「随意」に与えた。
【００３１】
ラットを、試験すべき産物により、１日（Ｄ１)もしくは４日(Ｄ４)間、経口経路にて処置した。産物の最終投与２時間後とペントバルビタールナトリウム(Ｎembutal(登録商標))による該動物の麻酔３０分後に、血液試料(３００μl)を、尻尾末端から採血した。
【００３２】
例に従って、得られた結果を表IIにまとめた。これらの結果は、糖尿病動物における血糖症の低下する式（Ｉ）の化合物の効力を示す。これらの結果は、Ｄ０(処置前)と比べてＤ１およびＤ４(処置日数）での血糖症の変化を割合(％)として表示した。
表  ＩＩＩ
【表１２】
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【００３３】
抗糖化活性の検討
該化合物(１)は、α−ジカルボニル含有誘導体、例えばグリオキサールに対して「捕捉効果(capturing effect)」によって、いわゆるメイラード反応を阻害することが可能である−これが抗糖化効果である。本発明の化合物のメイラード反応阻害効果は、本発明の式（Ｉ）化合物の存在下もしくは非存在下で、メチルグリオキサルとアルブミンのインキュベーション中に生成した(「フルクトサミン」)ケタミンを検定することによってイン・ビトロで試験した。
【００３４】
０.２Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ ７.４)中の子牛アルブミン溶液(６.６ mg/ml) を、１０ mＭの濃度の本発明の化合物の存在下もしくは非存在下で、１ mＭメチルグリオキサルとインキュベーションした。該インキュベーションを、３７℃、６日間、滅菌条件下で行った。インキュベーション後、ケタミン量を、市販の指示書に従って、市販のフルクトサミンアッセイキット(「ＦＲＡ」キット、製品表示: 0757055, Roche S.A.製品)で測定した。
【００３５】
実験の方法によって、これら実験条件下で得られた結果は表ＩＶにまとめた:本発明の化合物（Ｉ）非存在下でのメチルグリオキサールとアルブミンをインキュベーションした場合のフルクトサミンレベルと、本発明の化合物（Ｉ）存在下でのメチルグリオキサールとアルブミンをインキュベーションした後のフルクトサミンレベルとの対比。
【表１３】
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