(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004852210.tif 000033
［式中、
【化２】
0004852210.tif 000034
であり；
ここでＲ2は水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり、且つＲ2がヒドロキシである場合、該Ｒ2は環窒素のα−位以外の位置で結合しているか、あるいは基（ａ−３）、（ａ−４）、もしくは（ａ−９）のビニル位以外の位置で結合しており；
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は式
【化３】
0004852210.tif 000035
の２価の基を示し、
ここで基（ｂ−１）〜（ｂ−５）、（ｂ−７）及び（ｂ−８）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができるか；
あるいはここで基（ｂ−１）、（ｂ−２）又は（ｂ−５）中の隣接炭素原子上の２個の水素原子は場合により−（ＣＨ2）4−により置き換えられていることができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、アリール1で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール1カルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール1カルボニルＣ1-6アルキル、アリール1オキシカルボニル、アリール1Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール1スルホニル、又はメタンスルホニルであり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ3を示し、ここでＲ3は水素；Ｃ1-6アルキル；メタンスルホニル；又はジメチルスルファモイルであり；
アリール1はフェニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；ナフチル；キノリニル；１，３−ベンゾジオキソリル；フラニル；又はベンゾフラニルであり；
アリール2はフェニル又は１もしくは２個のハロ置換基で置換されているフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、又はそれらの立体化学的異性体。
【請求項２】
２価の基
【化４】
0004852210.tif 000036
が式（ａ−１）、（ａ−３）又は（ａ−４）の基を示し、ここでＲ2は水素又はヒドロキシを示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２価の基−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ｂ−１）の基であり、ここで該基（ｂ−１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２価の基−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ｂ−２）の基であり、ここで該基（ｂ−２）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルメチル又はフラニルメチルを示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＲ3であり、ここでＲ3は水素又はジメチルスルファモイルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含む製薬学的組成物。
【請求項８】
治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項７に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＩ）の中間体もしくはそれらの官能基誘導体を、ポリリン酸（ＰＰＡ）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）の存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度において、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ、場合により該反応を反応に不活性な溶媒中で行い、それにより式（Ｉ）の化合物を得る、
【化５】
0004852210.tif 000037
［式中、
【化６】
0004852210.tif 000038
Ｒ1、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−及びＸは請求項１で定義したとおりである］
式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項１１】
式
【化７】
0004852210.tif 000039
の中間体の誘導体として定義される、２個のジェミナル水素原子がカルボニル基で置き換えられている式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ、それによりＲ2がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を得る、
【化８】
0004852210.tif 000040
［式中、
【化９】
0004852210.tif 000041
Ｒ1、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−及びＸは請求項１で定義したとおりである、ただし、
【化１０】
0004852210.tif 000042
が基（ａ−３）、（ａ−４）又は（ａ−９）である場合は除く］
式（Ｉ−ａ）の化合物の製造法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の反応に従って互いに転換するか、式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に転換するか、又は式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形態に転換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、底部弛緩活性(fundic relaxating activity)を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような化合物の製造法、該化合物を含む製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０，０７９，５４５は抗ヒスタミン活性を有するピペラジニル置換ベンズイミダゾール誘導体を開示している。
【０００３】
予期せぬことに、式（Ｉ）の本新規な化合物は底弛緩性を有し、従って食物摂取に対する底部の損なわれた弛緩から生ずる症状を軽減するのに有用であることが見いだされた。
【０００４】
本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
0004852210.tif 000002
【０００６】
［式中、
【０００７】
【化９】
0004852210.tif 000003
【０００８】
であり；
ここでＲ2は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルオキシであり、且つＲ2がヒドロキシ又はＣ1-4アルキルオキシである場合、該Ｒ2は環窒素のα−位以外の位置で結合しているか、あるいはＲ2がヒドロキシである場合、該Ｒ2は基（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）もしくは（ａ−１２）のビニル位以外の位置で結合しており；
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は式
【０００９】
【化１０】
0004852210.tif 000004
【００１０】
の２価の基を示し、
ここで基（ｂ−１）〜（ｂ−１１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ポリハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルによって置き換えられていることができるか；
あるいはここで基（ｂ−１）〜（ｂ−１１）中の隣接炭素原子上の２個の水素原子は場合により−（ＣＨ2）4−により置き換えられていることができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、アリール1で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール1カルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール1カルボニルＣ1-6アルキル、アリール1オキシカルボニル、アリール1Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール1スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はジメチルスルファモイルであり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ3を示し、ここでＲ3は水素；Ｃ1-6アルキル；メタンスルホニル；ベンゼンスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；ジメチルスルファモイル；アリール2カルボニルＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；アリール2及び場合によりヒドロキシで置換されているＣ1-4アルキル；又はアリール2で置換されているＣ1-4アルキルカルボニルＣ1-4アルキルであり；
アリール1はフェニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ及びジＣ1-4アルキルアミノから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジニル；ナフチル；キノリニル；１，３−ベンゾジオキソリル；フラニル；チエニル；又はベンゾフラニルであり；
アリール2はフェニル又はそれぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである］
の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン類ならびにそれらの立体化学的異性体に関する。
【００１１】
すべての式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ1は２価の
【００１２】
【化１１】
0004852210.tif 000005
【００１３】
基の環窒素原子に結合している。
【００１４】
本明細書を通じて用いられるプロドラッグという用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル及びアミドを意味し、得られる誘導体の生体内変化産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８th  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）を本明細書の内容とする。
【００１５】
前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括しており；Ｃ1-4アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するそれらの高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとされ；ポリハロＣ1-6アルキルは１個から６個までのハロゲン原子を有するポリハロ置換Ｃ1-6アルキル、例えばジフルオロ−もしくはトリフルオロメチルを定義する。ヒドロキシＣ1-6アルキルはヒドロキシル基で置換されているＣ1-6アルキルを指す。アミノＣ1-6アルキルはアミノ基で置換されているＣ1-6アルキルを指す。「スルホニル」という用語は−ＳＯ2−基を示し、「ジメチルスルファモイル」は（ＣＨ3）2Ｎ−ＳＯ2−基を示す。
【００１６】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見いだすことができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得られ得る。適した酸には例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
【００１８】
逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００１９】
本明細書上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２０】
本明細書で用いられる式（Ｉ）の化合物の第４級アミン類は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるＣ1-6アルキルハライド、フェニルメチルハライド、例えばメチルヨーダイドもしくはベンジルヨーダイドの間の反応によって式（Ｉ）の化合物が形成することができるものを定義している。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。選択される対イオンはイオン交換樹脂カラムを用いて作られ得る。
【００２１】
当該技術分野において既知の方法により製造することができる式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００２２】
本明細書前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、もしくは指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置を有することができる。他にことわるか、もしくは指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。同じことが、式（Ｉ）の最終的生成物の製造に用いられる本明細書に記載する中間体に適用される。
【００２３】
本明細書で用いられるシス及びトランスという用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓの命名法に従っており、環部分上、さらに特定的には式（Ｉ）の化合物中のホモピペリジニル環上の置換基の位置を指す。
【００２４】
いくつかの式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造に用いられる中間体の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、実際の立体化学的配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称する。しかしながら、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を、「Ａ」及び「Ｂ」がエナンチオマー的関連を有する場合、例えばそれらの旋光により明確に特性化することができる。当該技術分野における熟練者はそのような化合物の絶対立体配置を当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて決定することができる。
【００２５】
第１群の化合物は、
●Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、アリール1、アリール1で置換されているＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリール1カルボニル、アリール1Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリール1スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はジメチルスルファモイルであり、
●Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ジメチルスルファモイル、アリール2及び場合によりヒドロキシで置換されているＣ1-4アルキル、アリール2で置換されているＣ1-4アルキルカルボニルＣ1-4アルキルであり；
●アリール1がフェニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；それぞれハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ジＣ1-4アルキルアミノから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジニル；ナフチル；キノリニル；又は１，３−ベンゾジオキソリルである
式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
興味深い化合物は、ＸがＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、ジメチルスルファモイル又はアリール2で置換されているＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
他の興味深い化合物は、２価の基
【００２８】
【化１２】
0004852210.tif 000006
【００２９】
が式（ａ−１）、（ａ−３）又は（ａ−４）の基を示し、ここでＲ2は水素又はヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
特別な化合物は、２価の基−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ｂ−１）の基であり、ここで該基（ｂ−１）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
他の特別な化合物は、２価の基−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ｂ−２）の基であり、ここで該基（ｂ−２）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
さらに別の特別な化合物は、２価の基−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ｂ−４）の基であり、ここで該基（ｂ−４）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
さらにもっと別の特別な化合物は、２価の基−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式（ｂ−５）の基であり、ここで該基（ｂ−５）中の各水素原子は場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシによって置き換えられていることができる式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、基Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルメチル又はフラニルメチルを示す式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の化合物は一般的に、式（ＩＩ）の中間体もしくはそれらの官能基誘導体、例えばカルボン酸をポリリン酸（ＰＰＡ）又はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）の存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度において式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができ、場合により該反応を反応に不活性な溶媒中で行うことができる。
【００３６】
【化１３】
0004852210.tif 000007
【００３７】
Ｒ2がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造することができる。該式（ＩＶ）の中間体は、２個のジェミナル水素原子がカルボニル基により置き換えられている式
【００３８】
【化１４】
0004852210.tif 000008
【００３９】
の中間体の誘導体として定義される。
【００４０】
【化１５】
0004852210.tif 000009
【００４１】
（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の反応又は官能基変換を介して互いに転換することもできる。
【００４２】
例えばＲ1がフェニルメチルを示す式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の脱ベンジル化法によりＲ1が水素を示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。該脱ベンジル化は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適した溶媒中で、適した触媒、例えば木炭上の白金、木炭上のパラジウムを用いる接触水素化のような当該技術分野において既知の方法に従って行われ得る。
【００４３】
Ｒ1が水素以外であり、該Ｒ1がＲ1’により示される式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）によって示され、それはＲ1が水素であり、（Ｉ−ｂ）によって示される式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩ）のアルキル化試薬を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができる。
【００４４】
【化１６】
0004852210.tif 000010
【００４５】
式（ＶＩ）及び本明細書下記において、Ｗは適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなど；又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどを示す。該Ｎ−アルキル化反応は、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，１’−オキシビスエタンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなど；あるいはそのような溶媒の混合物のような反応に不活性な溶媒中で簡単に行われ得る。適した塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又は酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど；あるいは有機塩基、例えばアミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピリジンなどの添加を用い、反応の経過の間に遊離される酸を拾い上げることができる。いくつかの場合には、ヨーダイド塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイドの添加が適している。いくらか高められた温度及び撹拌は反応の速度を増すことができる。あるいは又、当該技術分野において既知の相移動触媒反応の条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化を行うことができる。
【００４６】
さらに、式（Ｉ−ｂ）の化合物として定義される、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の方法、例えば適したアルデヒドもしくはケトンを用いる還元的Ｎ−アルキル化を用いてアルキル化することができるか、あるいはＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物をアシルハライド又は酸無水物と反応させることができる。
【００４７】
又、ＸがＮＲ3であり、ここでＲ3がメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ジメチルスルファモイルを示す式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既知の加水分解法、例えばＨＣｌのような酸水溶液を用いる処理により、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００４８】
Ｒ2がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物を適したアルキル化条件を用いて、例えばテトラヒドロフラン中における水素化ナトリウムを用いる処理及びＣ1-6アルキルヨーダイドの添加を用いて、Ｒ2がＣ1-6アルキルオキシを示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００４９】
２価の基
【００５０】
【化１７】
0004852210.tif 000011
【００５１】
が式（ａ−１）又は（ａ−７）の基を示し、ここでＲ2がヒドロキシを示す式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既知の脱水法、例えばＣＨ2Ｃｌ2のような反応に不活性な溶媒中において塩化メタンスルホニルを用いる処理又は室温と反応混合物の還流温度の間の範囲の温度においてポリリン酸（ＰＰＡ）を用いる処理を用い、２価の基
【００５２】
【化１８】
0004852210.tif 000012
【００５３】
が式（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−８）又は（ａ−９）の基を示し、ここでＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物に転換することができ、ポリリン酸を用いる処理は場合により反応に不活性な溶媒中で行うことができる。
【００５４】
逆に、２価の基
【００５５】
【化１９】
0004852210.tif 000013
【００５６】
が式（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）又は（ａ−９）の基を示し、ここでＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野において既知の水素化法、例えば適した触媒、例えば木炭上のパラジウム、炭素上のロジウム又は木炭上の白金との水素ガスの組合わせを用いる処理を用い、２価の基
【００５７】
【化２０】
0004852210.tif 000014
【００５８】
が式（ａ−１）又は（ａ−７）の基を示し、ここでＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５９】
出発材料及び中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は一般的に当該技術分野において既知の通常の反応法に従って製造することができる。例えば式（ＩＶ）の中間体であるヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン、式（Ｖ）の中間体である１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンは商業的に入手可能である。
【００６０】
本明細書上記に記載した方法において製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、それらからアルカリによりエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から該純粋な立体化学的異性体を誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、該化合物は立体特異的な製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００６１】
本発明の化合物の底を弛緩させる能力を見ると、本化合物は妨げられた、もしくは損なわれた底の弛緩に関連する状態、例えば胃−食道逆流、胸焼け（偶発性胸焼け（ｅｐｓｏｄｉｃ  ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、夜間性胸焼け（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）及び食事−誘導胸焼け（ｍｅａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）を含む）、消化不良、初期飽満（ｅａｒｌｙ  ｓａｔｉｅｔｙ）、鼓腸及び食欲不振の処置に有用である。
【００６２】
消化不良は運動障害として記述される。症状は空胃化の遅れ（ｄｅｌａｙｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、食物摂取に対する損なわれた底部の弛緩又は胃の弛緩への過敏性により引き起こされ得る。消化不良的症状は、例えば食欲の不足、満腹感、初期飽満、吐気、嘔吐、鼓腸及びガス性おくび（ｇａｓｅｏｕｓ  ｅｒｕｃｔａｔｉｏｎ）である。
【００６３】
空胃化の遅れの結果として消化不良的症状に苦しむ、人間を含む温血動物（本明細書では一般的に患者と呼ぶ）は、通常正常な底弛緩を有し、例えばシサプリドのような前速度論的薬剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）の投与によりそれらの消化不良的症状を軽減することができる。
【００６４】
患者は、撹乱された空胃化を有することなく消化不良的症状を有し得る。それらの消化不良的症状はコンプライアンスの低下及び適応性底弛緩における異常を生ずる過収縮底（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｅｄ  ｆｕｎｄｕｓ）から起こり得る。消化不良的症状は弛緩への底部の過敏性からも起こり得る。
【００６５】
過収縮底は胃のコンプライアンスの低下を生ずる。「胃のコンプライアンス」は、胃の容積対胃壁により加えられる圧力の比率として表され得る。胃のコンプライアンスは胃の緊張に関連し、それは胃上部の筋肉繊維の持続性収縮の結果である。この胃の上部は、調節された持続性収縮（胃緊張）を発揮することにより、胃の溜機能を果たす。
【００６６】
初期飽満に苦しむ患者は、彼らが正常な食事を終わらせることができる前に満腹したと感じるので、該正常な食事を終わらせることができない。通常は、人（ｓｕｂｊｅｃｔ）が食べ始めると胃は適応性弛緩を示し、すなわち胃が弛緩して摂取される食物を受け入れるであろう。この適応性弛緩は、胃のコンプライアンスが妨げられて、それが底の弛緩を損なっている時には不可能である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の利用性を見ると、本発明は食物摂取に対する損なわれた底の弛緩に苦しむ、人間を含む温血動物（本明細書では一般的に患者と呼ぶ）の処置法も提供することになる。結果として、例えば胃−食道逆流、胸焼け（偶発性胸焼け、夜間性胸焼け及び食事−誘導胸焼けを含む）、消化不良、初期飽満、鼓腸及び食欲不振のような状態に苦しむ患者を救うための処置法を提供する。
【００６８】
従って薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、特に食物摂取に対する損なわれた底の弛緩を含む状態の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が包含される。
【００６９】
損なわれた底弛緩の症状は化学物質、例えば選択的セロトニン再−吸収阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルトラリン；又はエリスロマイシン及びエリスロマイシン様抗生的マクロリド類、例えばＥＭ−５２３、ＥＭ−５７４、ＡＢＴ−２２９、ＧＭ−６１１、（８Ｒ）−４”−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシン  Ａ、（８Ｓ）−４”−デオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシン  Ａ、Ａ−８１６４８、Ａ−１７３５０８、Ａ−１８２０６１及びＫＣ−１１４５８の摂取の故にも起こり得る。
【００７０】
他の機能性胃腸障害は、その特徴の１つが拡張（ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ）に対する腸の過敏性に関連すると思われる過敏性大腸症候群である。従って、底弛緩性を有する本発明の化合物による該過敏性の調節はＩＢＳに苦しむ患者における症状の減少を生ずることができると思われる。従って、ＩＢＳ（過敏性大腸症候群）の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらに式（Ｉ）の化合物は胃腸の過敏性に伴う痛みを減少させることもできる。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効な量の塩基もしくは酸付加塩の形態における特定の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物として合わせ、その担体は投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口的液体調剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与され得る。（Ｉ）の酸付加塩は、それらが対応する塩基の形態より水溶性が増しているために、水性組成物の調製においてより適していることは明らかである。
【００７２】
前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の特許請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算された、あらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離されたその倍数である。
【００７３】
経口的投与のために、製薬学的組成物は固体投薬形態、例えば錠剤（嚥下−のみ（ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏｎｌｙ）及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態をとることができ、製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば結合剤（例えば予備α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテト澱粉又はナトリウム澱粉グリコラート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて通常の手段により調製される。当該技術分野において周知の方法により錠剤をコーティングすることができる。
【００７４】
経口的投与のための液体調剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態を取ることができるか、あるいはそれらを使用前に水又は他の適したビヒクルを用いて構築するための乾燥製品として与えることができる。そのような液体調剤を通常の手段によって、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）を用いて調製することができる。
【００７５】
製薬学的に許容され得る甘味料は好ましくは少なくとも１種の強力甘味料（ｉｎｔｅｎｓｅ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばサッカリン、ナトリウムもしくはカルシウムサッカリン、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクラロース）、好ましくはサッカリン、ナトリウムもしくはカルシウムサッカリン及び場合によりバルク甘味料（ｂｕｌｋ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又は蜂蜜を含む。
【００７６】
強力甘味料は簡便には低濃度で用いられる。例えばナトリウムサッカリンの場合、濃度は最終的調剤の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調剤において約０．０６％であり、高−投薬量調剤において約０．０８％である。バルク甘味料は約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多量で有効に用いられ得る。
【００７７】
低−投薬量調剤中の苦い味のする成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒すぐり又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組合わせは非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量調剤ではもっと強い風味料、例えばカラメルチョコレート風味料、ミントクール風味料、ファンタジー風味料などの製薬学的に許容され得る強力風味料が必要であり得る。それぞれの風味料は最終的組成物中で０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在することができる。該強力風味料の組合わせが有利に用いられる。好ましくは調剤の酸性条件下で味及び色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。
【００７８】
本発明の化合物を注入、簡便には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による、例えばボーラス注入（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は連続静脈内輸液による非経口的投与のために調製することができる。単位投薬形態で、例えばアンプル中で、又は多投薬容器（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ）中で、防腐剤を加えて注入用の調剤を与えることができる。組成物は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、調製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば等張化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいは又、活性成分は使用前に適したビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構築するための粉末形態にあることができる。
【００７９】
本発明の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター又は他のグリセリド類を含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物で調製することもできる。
【００８０】
妨げられた、もしくは損なわれた底の弛緩に関連する状態の処置における熟練者は、本明細書下記に示す試験結果から、有効な１日量を容易に決定することができる。一般に、治療的に有効な投薬量は体重のｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇであろうと思われる。治療的に有効な投薬量を１日を通じての適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多い細分投薬量として投与するのが適当であり得る。該細分投薬量を、例えば単位投薬形態当たりに０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、特に１〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。
【００８１】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び全身的状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）ならびに患者が受けてい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日量を減らすか、又は増すことができることは明らかである。従って本明細書上記で言及した有効な１日量の範囲は単に指針である。
【００８２】
【実施例】
実験部分
本明細書下記に記載する方法において、以下の略字を用いた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００８３】
いくつかの化学品に関しては化学式、例えば水素ガスの場合にＨ2、窒素ガスの場合にＮ2、ジクロロメタンの場合にＣＨ2Ｃｌ2、メタノールの場合にＣＨ3ＯＨ、アンモニアの場合にＮＨ3、塩酸の場合にＨＣｌ及び水酸化ナトリウムの場合にＮａＯＨを用いた。
【００８４】
そのような場合（ｉｎ  ｔｈｏｓｅ  ｃａｓｅｓ）、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、２番目を「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にさらに言及することはしない。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−４Ｈ−アゼピン−４−オン（０．２モル）及び４−トルエン−スルホニルメチルイソシアニド（０．２５モル）の混合物を０℃で撹拌した。２−メチル−２−プロパノール（２００ｍｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２００ｍｌ）の混合物中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４モル）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温に達せしめ、撹拌を１時間続けた。混合物を水中で撹拌し、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４８ｇの（±）−ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−カルボニトリル（中間体１）を得た。
実施例Ａ．２
塩化ジメチルスルファモイル（０．３９モル）をトルエン（５００ｍｌ）中の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン（０．２６モル）及びトリエチルアミン（０．６５モル）の混合物に加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機溶液を水及びＫ2ＣＯ3（１０％）で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、４５．４ｇ（７７％）のＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−スルホンアミド（中間体２）及びＮ，Ｎ−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド（中間体３）の混合物を得た。
実施例Ａ．３
ａ）トルエン（８００ｍｌ）中のヘキサヒドロ−４−オキソアゼピン−１−カルボン酸エチル（０．５８５モル）、１，２−エタン−ジオール（０．５８５モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．００５８モル）の混合物を水分離器を用いて（１０．５ｍｌが分離された）終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発させ、１４２．５ｇの１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸エチル（中間体４）を得た。
ｂ）２−プロパノール（１２００ｍｌ）中の中間体（４）（０．５８５モル）及びＫＯＨ（５．８５モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、５７．７ｇの１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン（中間体５）を得た。
ｃ）ＡＣＮ（２００ｍｌ）中の中間体（５）（０．１１４モル）、１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシ−ベンゼン（０．１７２モル）及びＫ2ＣＯ3（０．２１９モル）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２８．５ｇの８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン（中間体６）を得た。
ｄ）ＨＣｌ（３Ｎ、３００ｍｌ）及びＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（６）（０．０９８モル）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。固体のＫ2ＣＯ3を用いて混合物を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２２．６ｇのヘキサヒドロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４Ｈ−アゼピン−４−オン（中間体７）を得た。
実施例Ａ．４
ａ）５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１３４モル）を５℃において硫酸（２００ｍｌ）に分けて加えた。次いで温度を１０℃未満に保ちながらＨＮＯ3（０．２３５モル）を分けて加えた。混合物を５℃で１時間撹拌し、注意深く少量の氷水中に注ぎ出し、０℃で１０分間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、１４．２ｇ（５５％）の５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体８）を得た。
ｂ）ＡＣＮ（１５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０７２モル）及びＢＴＥＡＣ（０．０３６２モル）の溶液を室温で撹拌した。リン酸三塩化物（０．２２２モル）を滴下した。混合物を８時間撹拌し、且つ還流させた。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物を水及びＮＨ4ＯＨ中に注ぎ出した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５ｇの２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロキノリン（中間体９）を得た。
ｃ）ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ  ７Ｎ（６０ｍｌ）中の中間体（９）（０．０６５８モル）の混合物をオートクレーブ中で１２０℃において１２時間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物を２−プロパノン中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、８．６ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−２−キノリンアミン（中間体１０）を得た。ｄ）メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０３１モル）の混合物をＰａｒｒ装置において室温で３．１０5Ｐａ（３バール）の圧力下に、３０分間水素化した。水素（３当量）の吸収の後、セライトを介して触媒を濾過し、メタノールで濯ぎ、濾液を乾固するまで蒸発させた。さらに精製して生成物を用い、５．０７ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−キノリンジアミン（中間体１１）を得た。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１
ポリリン酸（ＰＰＡ）（１００ｇ）を１６０℃に加熱した。中間体（１）（０．０４６７モル）及び２，３−ジアミノピリジン（０．０５１３モル）を加えた。混合物を１８０℃で１時間撹拌し、Ｋ2ＣＯ3固体と氷の上に注ぎ出し、Ｋ2ＣＯ3１０％で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９４／６／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。この画分の一部（６ｇ）をＤＩＰＥ及び２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、３．１６ｇの（±）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６９）を得た。
【００８５】
同様にして、中間体（１）を２−アミノ−ベンゼンチオールと反応させることにより化合物（２０７）を製造した。
実施例Ｂ．２
化合物（６９）（０．０６５３モル）をキラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタノール／Ｅｔ3Ｎ  ９５／５／０．１；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２０μｍ）によりそのエナンチオマーに分離した。分割された画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、ＤＩＰＥ及び２−プロパノンから結晶化させ、４．６４ｇ（２３％）の（−）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物８０）［α］20D＝−１５．０８o（ｃ＝ＣＨ3ＯＨ中で８．４９ｍｇ／ｍｌ）；及び６．１９ｇ（３１％）の（＋）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物８１）、［α］20D＝＋１５．５２o（ｃ＝ＣＨ3ＯＨ中で８．７０ｍｇ／５ｍｌ）を得た。
実施例Ｂ．３
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．１６４モル）を−３０℃でＮ2流下に、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１６４モル）の混合物に滴下した。混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０７５１モル）の混合物を滴下した。混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−４Ｈ−アゼピン−４−オン（０．０７８７モル）の混合物を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、０℃とし、水及びＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ出し、ＤＣＭ及び少量のメタノールで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ７３／３／０．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、８．８ｇの（±）−ヘキサヒドロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−オール（化合物１５２）を得た。
実施例Ｂ．４
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物（８１）（０．００６８モル）の混合物を４０℃で３．１０5Ｐａ（３バール）の圧力下に、炭素上のパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素（１当量）の吸収の後、セライト上で触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．９５ｇの（Ａ）−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アジピン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０２）を得た。
実施例Ｂ．５
ＡＣＮ（８０ｍｌ）中の化合物（８７）（０．０１１モル）の混合物にＫ2ＣＯ3（０．０１１モル）及び次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．０１１モル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び水中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．２ｇの（±）−２−［ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシ−フェニル）メチル］−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０１）を得た。
実施例Ｂ．６
ポリリン酸（ＰＰＡ）（１０ｇ）を１６０℃に加熱した。化合物（１５５）（０．００４３モル）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、冷却し、氷水中に注ぎ出し、Ｋ2ＣＯ3（粉末）で飽和させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ中に取り上げた。沈澱を濾過し、濯ぎ、乾燥し、１．５５ｇ（２０．９％）の２−（２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１６）を得た。母層（ｍｏｔｈｅｒ  ｌａｙｅｒ）を乾固するまで蒸発させ、５．５ｇの化合物（１１６）と２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１５）の混合物を得た。
実施例Ｂ．７
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の化合物（１３６）（０．０２７６モル）の混合物を５℃に冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０４４モル）を加えた。混合物を５℃に１時間保ち、次いで終夜室温とした。Ｋ2ＣＯ3１０％を加えた。混合物をＫ2ＣＯ3（粉末）で飽和させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９２／８／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、６．５ｇ（７４．７％）の（±）−１−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−アゼピン，Ｎ４−オキシド（化合物１６１）を得た。
実施例Ｂ．８
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３−chlorobenzenecarboperoxoic acid）（０．０１５７モル）を室温でＤＣＭ（８０ｍｌ）中の化合物（６９）（０．０１３モル）の混合物に分けて加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｋ2ＣＯ3を飽和させ、ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノールで再度抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を４０℃未満の温度で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ８８／１２／１）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、２．３ｇの（Ａ）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，Ｎ−オキシド（化合物１１３）及び１．６ｇの（Ｂ）−２−［ヘキサヒドロ−１（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，Ｎ−オキシド（化合物１１４）を得た。
実施例Ｂ．９
ＮａＨ８０％（０．０１９５モル）を５℃においてＤＭＦ（１００ｍｌ）中の化合物（±）−２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０１９５モル）の混合物に分けて加えた。混合物を１５分間撹拌した。２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０２１４モル）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９７／３／０．１）。３つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：２）に転換し、２−プロパノールから結晶化させ、３．３ｇの（±）−２−［２−［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−フェニルエタノン塩酸塩（１：２）（化合物７６）を得た。
実施例Ｂ．１０
ＨＣｌ  ３Ｎ（３５ｍｌ）及びＴＨＦ（３５ｍｌ）中の化合物（１４３）（０．００８３８モル）の溶液を室温で終夜撹拌し、Ｋ2ＣＯ3固体で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．５４ｇの（±）−ヘキサヒドロ−４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−オール（化合物１４９）を得た。
実施例Ｂ．１１
メタノール（５０ｍｌ）中の化合物（５４）及び化合物（５５）の混合物を４０℃において、５．１０5Ｐａ（５バール）の圧力下に、触媒として炭素上のパラジウム（０．４５ｇ）を用いて８時間水素化した。水素（１当量）の吸収の後、セライトを介して触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．８ｇの化合物（１４）を得た。
実施例Ｂ．１２
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物（２７）（０．００５９モル）の混合物を５℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００５９モル）をＮ2流下で分けて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水を用いて加水分解した。メタノールを蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩（１：２）に転換した。混合物を２−プロパノンから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、２．３７ｇの化合物（２９）を得た。
実施例Ｂ．１３
２−プロバノン（８０ｍｌ）中の化合物（３１）（０．００６５９モル）及びヨウ化メチル（０．００９２３モル）の混合物を室温で１２時間撹拌した。沈澱を濾過し、２−プロパノンで洗浄し、乾燥し、２．４５ｇの化合物（１５４）を得た。
実施例Ｂ．１４
ＨＣｌ  １２Ｎ（５０ｍｌ）中の化合物（１６１）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＫ2ＣＯ3１０％中に取り上げ、Ｋ2ＣＯ3粉末を用いて飽和させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．２ｇの化合物（１６２）を得た。
実施例Ｂ．１５
水中のＨＢｒ４８％（６０ｍｌ）中の化合物（１２６）（０．００５９４モル）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＫ2ＣＯ3の溶液で洗浄し、酢酸エチル及びＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り上げた。混合物を析出させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．８ｇの化合物（１２７）を得た。
実施例Ｂ．１６
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物（９２）（０．００６モル）の混合物を室温で３．１０5Ｐａ（３バール）の圧力下に、触媒としてラネイニッケル（２ｇ）を用いて２時間水素化した。水素（３当量）の吸収の後、セライトを介して触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、２．１ｇの化合物（１０５）を得た。
実施例Ｂ．１７
トリエチルアミン（２．９ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物（８７）（０．０１３９モル）の混合物を室温で１５分間撹拌した。３−ピリジンカルボン酸（０．０２０９モル）を加えた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０２０９モル）の混合物を５℃でＮ2流下において加えた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ，Ｎ'−メタンテトライル−ビスシクロ−ヘキサナミン（０．０２０９モル）の混合物を滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した。沈澱を濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９２／８／０．５）。２つの画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。両画分を合わせ、ＤＣＭ及びＤＩＰＥから結晶化させ、２．３ｇの化合物（１１８）を得た。
実施例Ｂ．１８
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の、実施例Ｂ．６で製造した化合物（１１５）及び（１１６）の混合物にトリエチルアミン（０．０１１１モル）を加えた。混合物を氷−浴上で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０１モル）を加えた。混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭと水の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／５／０．１）、２−プロパノン及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．２５ｇの化合物（１８０）を得た（融点＞２６０℃）。
実施例Ｂ．１９
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の、実施例Ｂ．６で製造した化合物（１１５）（０．００７モル）及び（１１６）（０．００７モル）の混合物にトリエチルアミン（０．０１６８モル）を加えた。混合物を５℃で冷却し、塩化２−フェニルアセチル（０．０１５４モル）を加えた。混合物を５℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌し、乾固するまで蒸発させ、ＤＣＭと水の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９５／５／０．２）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。１つの画分をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．２５ｇの化合物（１８２）を得た（融点１６９℃）。第２の画分をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し：１．５５ｇの化合物（１８３）を得た（融点１５７℃）。
実施例Ｂ．２０
トルエン（６０ｍｌ）中の化合物（８７）（０．０１８５モル）の混合物に、室温においてトリエチルアミン（０．０３７モル）、次いでクロロギ酸エチル（０．０７４モル）を滴下した。混合物を９５℃で２時間撹拌し、氷水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９７／３／０．５）。１つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．７ｇの化合物（１８７）を得た。
実施例Ｂ．２１
２−プロパノール（３０ｍｌ）中の化合物（１８７）（０．００８３モル）及び水酸化カリウム（０．０５３モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させ、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。混合物をジエチルエーテル／ＤＩＰＥ中に取り上げた。沈澱を濾過し、洗浄し、乾燥し、１．４５ｇの化合物（１８８）を得た（融点１４１℃）。
実施例Ｂ．２２
オキシ塩化リン（５０ｍｌ）中の５，６−ジアミノニコチン酸メチル（０．０１０４モル）及びヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−カルボン酸（０．００８７モル）の混合物を１１０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。Ｋ2ＣＯ3／Ｈ2Ｏを用いて残留物を塩基性にした。混合物をＫ2ＣＯ3で飽和させ、酢酸エチルとイソプロパノールの混合物で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．５）、ＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させ、１．０２ｇの化合物（２１７）を得た（融点１５０℃）。
実施例Ｂ．２３
ａ）ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の３−アミノ−２−ピリジノール（０．０１８モル）の混合物を５℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０２１６モル）を加えた。ＡＣＮ（４０ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−カルボニルクロリド（０．０１８モル）の混合物を加えた。混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌し、水中に注ぎ出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をさらに精製せずに用い、中間体（１２）を得た。
ｂ）オキシ塩化リン（８０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０１８モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。オキシ塩化リンを乾固するまで蒸発させた。残留物をＫ2ＣＯ3１０％中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０／１０／０．１）、ＡＣＮから結晶化させ、エタン二酸塩に転換し、０．８ｇの化合物（２１３）を得た（融点１０２℃）。
実施例Ｂ．２４
キシレン（１５０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−３−カルボキシアミド（０．０１５１モル）及びＡＰＴＳ（０．１ｇ）の混合物を１２時間撹拌し、且つ還流させ、蒸発させ、Ｋ2ＣＯ3１０％／ＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９６／４／０．５から９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、ＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させ、２．５７ｇの化合物（１９５）を得た（融点１３９℃）。
実施例Ｂ．２５
ＨＭＰＴ（３３ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−カルボキシアミド（０．０９６モル）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ'ｓ試薬（０．００９６モル）の混合物を１５０℃で終夜撹拌した。混合物をＫ2ＣＯ3／氷中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７．５／２．５／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩に転換した。沈澱を濾過し、乾燥し、０．５２ｇの化合物（２１８）を得た（融点１６３℃）。
実施例Ｂ．２６
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（０．０１８８モル）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の化合物（２０７）（０．０１７２モル）の混合物に０℃で滴下した。混合物を室温とし、次いで８０℃で１時間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。メタノール（６０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に１２時間保ち、次いで３０分間撹拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発させた。Ｋ2ＣＯ3（１０％）／ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させ、０．９ｇの化合物（２２０）を得た。
実施例Ｂ．２７
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物（１７１）（０．０１５モル）の混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中で６０％）（０．０１５モル）を分けて加えた。硫酸ジメチル（０．０１６５モル）を滴下した。混合物を０℃から室温で４時間撹拌し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．１）、４．５ｇの化合物（１７５）を得た。
実施例Ｂ．２８
ギ酸（５０ｍｌ）中のカルバモジチオ酸４−［［［ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−アゼピン−４−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジニルジエチルエステル（０．００８７６モル）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を氷上に注ぎ出し、Ｋ2ＣＯ3（粉末）を用いて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン中に溶解し、塩酸塩に転換した。沈澱を濾過し、乾燥し：１．１６ｇの化合物（２１５）を得た（融点１８４℃）。
実施例Ｂ．２９
ＡＣＮ（１００ｍｌ）中の化合物（８７）（０．００８３モル）の混合物に２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（０．００９１５モル）、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（０．００１モル）を室温で加えた。室温で酢酸（１．８ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｋ2ＣＯ3（１０％）中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物を１０ｍｌの２−プロパノール／ＨＣｌ（５Ｎ）中のメタノール中に取り上げた。混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をＫ2ＣＯ3（１０％）中に取り上げた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．２；２−プロパノン／ＣＨ3ＣＮ。沈澱を濾過し、乾燥し、０．９ｇの化合物（２３６）を得た（融点１２５℃）。
【００８６】
表Ｆ−１〜Ｆ−６は上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。表中で以下の略字を用いた：．Ｃ2Ｈ2Ｏ4はエタン二酸塩を示す。
【００８７】
【表１】
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【００８８】
【表２】
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【００８９】
【表３】
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【００９０】
【表４】
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【００９１】
【表５】
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【００９２】
【表６】
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【００９３】
【表７】
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【００９４】
【表８】
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【００９５】
【表９】
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【００９６】
【表１０】
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【００９７】
【表１１】
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【００９８】
【表１２】
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【００９９】
【表１３】
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【０１００】
【表１４】
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【０１０１】
【表１５】
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【０１０２】
【表１６】
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【０１０３】
【表１７】
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【０１０４】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．覚醒犬において電子的圧調節器により測定される胃緊張
圧力測定法により胃緊張を測定することはできない。従って電子的圧調節器を用いた。これは覚醒犬における胃緊張の生理学的パターン及び調節ならびにこの緊張への試験−化合物の影響を調べることを可能にする。
【０１０５】
圧調節器は空気注入系を含み、それは２重−内腔１４−Ｆｒｅｎｃｈポリビニル管により超薄の軟弱なポリエチレンバッグ（最大容積：±７００ｍｌ）に連結されている。一定の圧力に保たれた胃内のバッグ内の空気の容積における変化を記録することにより、胃緊張における変動を測定した。圧調節器は電子的フィードバックシステムによりバッグ内の空気の容積を変えて、胃内に導入され、空気で満たされた軟弱なバッグ内で一定の圧力（あらかじめ選ばれた）を保つ。
【０１０６】
かくして圧調節器は胃の運動活動（ｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）（収縮又は弛緩）を一定の胃内圧力における胃内容積の変化（それぞれ減少又は増加）として測定する。圧調節器は電子的リレー（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｒｅｌａｙ）により空気注入−吸引系に連結された歪ゲージを含む。歪ゲージ及び注入系の両方は２重−内腔ポリビニル管により超薄ポリエチレンバッグに連結されている。圧調節器中のダイアルは胃内のバッグ内で保たれるべき圧力レベルの選択を可能にする。
【０１０７】
体重が７〜１７ｋｇの雌のビーグル犬をパブロフフレーム（Ｐａｖｌｏｖ  ｆｒａｍｅｓ）内で静かに立っているように訓練した。それらに全身麻酔下且つ無菌の予備注意下で胃カニューレを移植した。正中開腹の後、胃壁を介し、大弯及び小弯の間で縦方向に、Ｌａｔａｒｊｅｔの神経の２ｃｍ上で切開した。二重巾着縫合（ｄｏｕｂｌｅ  ｐｕｒｓｅ  ｓｔｒｉｎｇ  ｓｕｔｕｒｅ）によりカニューレを胃壁に固定し、下肋部の左四分円における刺創を介して取り出した。犬に２週間の回復期間を許した。
【０１０８】
実験の開始時に、胃液又は食物残存物を除去するためにカニューレを開いた。必要な場合、４０〜５０ｍｌの微温水を用いて胃を清浄化した。胃カニューレを介して胃の底内に圧調節器の超薄バッグを置いた。実験の間に胃内のバッグが容易に広がるのを確実にするために、非常に短時間、最大で１４ｍｍＨｇ（約１．８７ｋＰａ）まで圧力を上げることにより、１５０〜２００ｍｌの容積をバッグ内に注入した。この手順を２回繰り返した。
【０１０９】
６ｍｍＨｇ（約０．８１ｋＰａ）の胃内圧力における６０分間の安定化期間の後、試験化合物を２ｍｍＨｇ（０．２７ｋＰａ）で皮下もしくは十二指腸内に投与した。０．６３ｍｇ／ｋｇ皮下において試験化合物をスクリーニングした、すなわち胃容積における変化を測定する。スクリーニング手順の間に試験化合物が活性であることが示されたら、他の投薬量及び経路を試験した。表Ｃ−１は試験化合物（０．６３ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与から１時間後の、底の弛緩時の容積における平均最大変化（ｍｌでの）をまとめている。
【０１１０】
【表１８】
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