(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0004875272.tif 000031
｛式中、
Ａ1 とＡ2 は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒa とＲb は、それらが付着するところの原子と一緒になって、硫黄原子を含んでいてもよい５員飽和環又はアリールと縮合していてもよい６員飽和環を形成し；
Ｒ1 は、Ｈであり；
Ｒ2 は、−（Ｒd −Ｘ1 ）m Ｒe （ここで、ｍは０〜８の整数である。）であり；
Ｒd は、Ｃ1 −Ｃ18アルキルであり；
Ｘ1 は、Ｏであり；
Ｒe は、Ｃ1 −Ｃ18アルキル−ＮＨ２であり；
Ｒ0 は、Ｒf −Ｘ2 −Ｒf'であり、ここで、
Ｒf とＲf'は、互いに独立して、アリール、３〜８員シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルキル、及びアリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキルから選ばれ；
Ｘ2 は、結合又はＯであり、
前記したアリールは、単環又は複数の縮合環をもつ炭素数６〜１４の不飽和芳香族炭素環式基である。｝で表されるアミン誘導体又はその幾何異性体であってエナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性形態又はラセミ体の形態にあるもの、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式中、Ｒ0 が、Ｃ8 −Ｃ18アルキルである、請求項１に記載のアミン誘導体。
【請求項３】
式中、Ｒe が、末端ＮＨ2 をもつＣ10−Ｃ18アルキルである、請求項１又は２に記載のアミン誘導体。
【請求項４】
式中、Ｒa とＲb が、硫黄原子を含んでいてもよい５員飽和環、又は非置換フェニル基と縮合していてもよい６員飽和環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミン誘導体。
【請求項５】
前記環が、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニル（ＴＩＱ）又は１，３−チアゾリジニルである、請求項４に記載のアミン誘導体。
【請求項６】
式中、Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 が−（Ｒd −Ｘ1 ）m −Ｒe （ここで、Ｒd −Ｘ1 が−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−又は結合であり、Ｒe がＣ1 −Ｃ10−アルキルアミンであり、ｍが１、２又は３である。）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミン誘導体。
【請求項７】
式中、Ｒ2 が、Ｃ2 −Ｃ8 アルキルアミンである、請求項６に記載のアミン誘導体。
【請求項８】
式中、Ｒ2 が、エチレンアミン、ヘキシレンアミン、ヘプチレンアミン、又はオクチレンアミンである、請求項７に記載のアミン誘導体。
【請求項９】
式中、Ｒ0 が、非置換Ｃ4 −Ｃ16アルキル、末端シクロヘキシル基をもつＣ4 −Ｃ16アルキル、−ＣＨ2 −フェニル−Ｏ−ＣＨ2 −フェニル、及びＣＨ2 −Ｐｈ−Ｐｈから成る群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアミン誘導体。
【請求項１０】
式中、Ｒ0 がドデカシルである、請求項９に記載のアミン誘導体。
【請求項１１】
式中、Ｒa とＲb が、硫黄原子を含んでいてもよい５員飽和環又は非置換フェニル基と縮合していてもよい６員飽和環を形成し、Ｒ0 が、末端シクロヘキシル基又は−ＣＨ2 −Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2 −Ｐｈ又はＣＨ2 −Ｐｈ−Ｐｈをもっていてもよい非置換Ｃ4 −Ｃ16アルキルであり、Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 が−（Ｒd −Ｘ1 ）m −Ｒe （ここで、Ｒd −Ｘ1 が−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−であり、ｍが０又は２であり、Ｒe が非置換Ｃ2 −Ｃ8 アルキルアミンである。）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアミン誘導体。
【請求項１２】
式中、Ｒe がＣ2 −Ｃ7 アルキルアミンである、請求項１１に記載のアミン誘導体。
【請求項１３】
式中、Ｒa とＲb が、非置換フェニル基と縮合していてもよいピペリジニル、ピロリジニル又はチアゾリジニル環を形成し、Ｒ0 は非置換Ｃ4 又はＣ12アルキル鎖であり、Ｒ1 はＨであり、Ｒ2 は−（Ｒd −Ｘ1 ）m −Ｒe （ここで、ｍは０であり、そしてＲe はＣ2 −Ｃ8 アルキルアミンである。）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のアミン誘導体。
【請求項１４】
以下の：
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシ−アミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシ−アミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−ペンタノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ペンタノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（１−ビフェニル−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（デカン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（デカン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、及び
（Ｒ）−１−（１−ビフェニル−４−イル−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
から成る群から選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のアミン誘導体。
【請求項１５】
以下の；
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
から成る群から選ばれる、請求項１４に記載のアミン誘導体。
【請求項１６】
Ｂａｘ機能の調節、及び／又はＢａｘ活性化に関連する疾患の治療用医薬組成物の製造における、以下の式（Ｉ）：
【化２】
0004875272.tif 000032
｛式中、
Ａ1 とＡ2 は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒa とＲb は、それらが付着するところの原子と一緒になって、５員飽和環又は６員飽和環を形成し；
Ｒ1 は、Ｈであり；
Ｒ2 は、Ｃ1 −Ｃ18アルキル−ＮＨ２であり；そして
Ｒ0 は、Ｃ2 −Ｃ18アルキルである。｝で表されるアミン誘導体又はその幾何異性体であってエナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性形態又はラセミ体の形態にあるもの、又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、網膜疾患を含む神経障害、脊髄損傷、クローン病、頭部外傷、脊髄小脳失調、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ様関節炎、喘息、敗血症ショック、移植拒絶、ＡＩＤＳを含む自己免疫疾患から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、虚血症、ｌｉｋｅ発作、心筋梗塞、及び再灌流傷害、心臓血管障害、動脈硬化、心不全、心臓移植、腎低酸素血症、肝炎から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、未熟閉経、卵巣不全、及び卵胞閉鎖症を含む不妊関連疾患から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬組成物は、経口投与用である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
前記医薬組成物は、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のアミン誘導体の製造方法であって、
（ａ）以下の一般式：
【化３】
0004875272.tif 000033
｛式中、ＰＧは保護基であり、そして置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ａ1 、Ｒa 、及びＲb は先に定めたものと同じである。｝により表される化合物を、脱保護の後、（ｂ）一般式Ｒ0 −Ａ2'（＝Ｏ）（ここで、Ｒ0 は先に定めたものと同じであり、そしてＡ2'はＣ−ＯＨ又はＳ（Ｏ）−Ｃｌのいずれかである。）により表される求電子誘導体と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項２４】
式中、Ａ2'がＣ−ＯＨであり、そしてＲ1 、Ｒ2 、Ａ１、Ｒa 、及びＲb が先に定めたものと同じである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、医薬として活性な化合物として使用される新規の置換アミン誘導体、及びこのようなアミン誘導体を含有する医薬配合品に関する。本発明に係る医薬として活性な化合物は、ポリグルタミン路、てんかん、虚血、不妊、心臓血管障害、腎低酸素血症、肝炎、及びＡＩＤＳを含む、アポトーシスに関連する疾患の治療及び／又は予防のために有用である。上記アミン誘導体は、細胞死アゴニストＢａｘ及び／又はＢａｘを導く活性化経路の調節、そして最も顕著には阻害活性を示し、そしてそれ故、シトクロームｃの放出をブロックを許容する。本発明は、さらに、新規の医薬として活性な置換アミノ誘導体、及びそれらの製法にも関する。
【０００２】
本発明の背景
アポトーシスは、細胞の膜及び器官の複雑なねじれを意味する。なぜなら、細胞が、プログラムされた細胞死の過程を経験するからである。上記過程の間、細胞は、個有の自殺プログラムを活性化し、そして制御されたやり方で又は自動調節された方法により、それ自身を系統的に破壊する。以下の一連の事件が観察されうる：
・細胞表面が突起し始め、そして食作用促進シグナルを発現する。その後、アポトーシス細胞全体が膜結合小胞に断片化し、これらが食作用により速く、かつ、きれいに処分され、そして周囲の組織に対する損傷を最小にする。
【０００３】
・その後、細胞は隣接細胞から分離する。
【０００４】
・核も、それが遺伝子自殺を犯すとき、特徴的なパターンの形態学的変化を経験する。クロマチンが濃縮され、そしてＤＮＡの断片に特異的に解裂する。
【０００５】
神経細胞死は、神経系が正常に発達することを保証するに際して重要な役割を演じる。発達しているニューロンの死は、それらが、神経を分布させる標的のサイズに依存するようであり：より少ないシナプス・パートナーをもつ細胞は、多数のシナプスを形成した細胞よりも死に易いようである。これは、発達している神経系におけるシナプス前ニューロン対シナプス後ニューロンの相対数をバランスする一つのプロセスを反映しうる。神経細胞死はアポトーシスであると推定されるけれども、つい最近になって、発達しているげっ歯類の脳におけるニューロンが、形態学及びＤＮＡ断片化により分類されるとき、アポトーシスを経験することが結論的に示されたのである。
【０００６】
神経死は、外傷性神経損傷の後又は神経変性疾患の間のアポトーシス又は壊死プロセスのいずれかを介して生じる。多数の成分が、神経のプログラムされた細胞死を駆動する際に役割をもつキー・プレイヤーとして出現している。神経アポトーシスを導く成分の中には、Ｂｃｌ−２ファミリーに属するタンパク質メンバーがある（Jacobson, M.D. 1997, Current Biology 7 : R277-R281 ; Kroemer, G.C. 1997. Nature Medicine : 614-620 ; Reed, J.C. 1997. Nature 387 : 773-776を参照のこと）。
【０００７】
Ｂｃｌ−２は、ミトコンドリア、小胞体、及び核周辺膜に局在する２６kDa タンパク質である。当業者は、全てのＢｃｌ−２ファミリーが、抗アポトーシス分子（Ｂｃｌ−２，Ｂｃｌ−ＸＬ，Ｂｃｌ−ｗ，Ｍｃｌ−１，Ａ１，ＮＲ−１３，ＢＨＲＦＩ，ＬＭＷ５−ＨＬ，ＯＲＦ１６，ＫＳ−Ｂｃｌ−２，Ｅ１Ｂ−１９Ｋ，ＣＥＤ−９）とアポトーシス促進分子（Ｂａｘ，Ｂａｋ，Ｂｏｋ，Ｂｉｋ，Ｂｌｋ，Ｈｒｋ，ＢＮＩＰ３，ＢｉｍL ，Ｂａｄ，Ｂｉｄ，ＥＧＬ−１）の両者を含むことを知っている（Kelekar, A., and C.B. Thompson 1998. Trends in Cell Biology 8 : 324-330 を参照のこと）。上記タンパク質は、Ｂｃｌ−２ホモロジー（ＢＨ）ドメインとして知られるアミノ酸配列を含む、ホモ−及びヘテロ−ダイマーを形成することができる。これまで、４つの上記ドメイン（ＢＨ１〜４）が同定されており、ＢＨ３は、死促進カスケードの点から特に重要な役割をもつと特徴付けられている。上記アポトーシス促進メンバーのＢＨ３ドメインは、抗アポトーシス分子とアポトーシス促進分子間の相互作用のために必要であるようである。Ｂｃｌ−２ファミリー・メンバーのいくつかの主要作用部位は、ミトコンドリアであるようである。ミトコンドリアは、アポトーシスの多くのタイプにおいて主要な役割を演じていることが示されている。特に、この器官は、アポトーシス誘導因子とシトクロームｃ、すなわち、ミトコンドリア内膜の外表面に結合したヘモタンパク質を放出することが示されている。このシトクロームｃは、Ａｐａｆ−１／キャスパーゼ９複合体の形成を通じて、キャスパーゼ９（ｃａｓｐａｓｅ  ９）活性化の引き金を引くことが示されている。Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーは、シトクロームｃ放出の調節において重要な役割を演じる。Ｂｃｌ−２とＢｃｌ−ｘＬはシトクロームｃの放出を抑制することが示されているけれども、Ｂａｘは、単離されたミトコンドリアを用いてインビトロにおいて、並びに異種発現後の無傷の細胞において、上記事件を刺激することが発見されている（Martinou et al. ; 1995 The Journal of Cell Biology, 128, 201-208）。それにより上記タンパク質がそれらの機能を発揮するところのメカニズムは現在知られていない。ＢＣＬ−ｘＬとＢｉｄの３次元構造は、上記タンパク質と、バクテリア毒素コリシンとジフテリア毒素のチャンネル形成性ドメインとの間の構造類似性を明らかにした。この構造類似性と一貫して、Ｂａｘを含む上記ファミリーのいくつかのメンバーが、合成脂質膜内にイオンチャンネルを形成することができることも発見された。上記タンパク質のチャンネル形成活性は、インビボにおいては未だ証明されていない。
【０００８】
Ｂａｘ欠陥マウスを用いて行った試験は、Ｂａｘが、顕著には神経アポトーシスにおいて、アポトーシス経路内で極めて重要な役割を演じているという結論を導いた。Ｂａｘは、新生交感神経においてＮＧＦ欠乏により誘導されるアポトーシスにとって又は細胞培養からのカリウム消費により小脳顆粒細胞において誘導されるアポトーシスにとって必須であると見られている。その上、Ｂａｘ欠乏マウス（ノック−アウト）においては、顔面核からの新生運動神経が軸索切断後も生存しうることが発見された（Deckwerth, T.L., Elliott J.L., Knudson C.M. et al. 1996. Neuron 17, 401-41を参照のこと）。これ故、アポトーシスの間にミトコンドリアからのシトクロームｃ放出の防止を導くＢａｘ活性の阻害が神経を保護するために、そしてまた、さまざまな細胞死刺激から他の細胞タイプを保護するために有用であると考えられる。
【０００９】
ＷＯ９７／０１６３５（Ｎｅｕｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．）中、細胞生存を促すための試みにおけるアポトーシスの阻害が、細胞内でのポリヌクレオチドの転写を引き起こすために有効なプロモーターに作用可能な状態で連結されたＢａｘ−ω−ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むキメラ遺伝子を細胞内に導入することにより達成されることが示唆されている。それは、Ｂａｘ−ω−ポリペプチドの発現が、上記細胞におけるアポトーシスを阻害するために有効であると報告している。
【００１０】
ＷＯ９６／０６８６３は、特に癌治療のための、アポトーシスの誘導剤を請求している。このような剤は、細胞外又は細胞表面膜結合の、オピオイド様分子又はそれらのレセプターと相互作用する。このような剤は、それが上記剤がそこでアポトーシスを作り出すところの部位である場合、細胞核内でのインターナリゼーション及び蓄積を促すように、細胞膜を通じての上記剤の輸送を助けるペプチドに結合することができる。
【００１１】
Perez et al. in Nat. Genet 1999, 21 (2), 200-203は、アポトーシスが卵胞閉鎖において基本的な役割を演じ、そして彼（女）らは、卵の寿命を延ばすためにＢａｘ機能を選択的に破壊することを示唆している。
【００１２】
Ｂａｘ阻害は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を含むポリグルタミン路（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ  ｔｒａｃｔｓ）関連疾患；筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症及び多発性硬化症、てんかん）、虚血（発作、心筋梗塞、及び再灌流傷害）、不妊症（ｌｉｋｅ未熟閉経、卵巣不全又は卵胞閉鎖）、心臓血管障害（動脈硬化症、心不全及び心臓移植）、腎低酸素血症、肝炎、及びＡＩＤＳを含む、アポトーシス関連疾患の全てのために興味深い治療法を提供することができるであろう。
【００１３】
従って、本発明の１の目的は、特に上述の疾患を含む、アポトーシス関連疾患の全種類の治療を可能にする化合物を提供することである。
【００１４】
特に本発明の目的は、Ｂａｘ機能を特異的に調節し、例えば、阻害し、又はＢａｘ活性化を阻害することによる、アポトーシス関連障害の治療法を提供することである。
【００１５】
特に、本発明の目的は、大きな生体ペプチド又は生体タンパク質の使用から生じる欠点（例えば、それらの限定された生物学的利用能、及び可能性のあるインビボ耐性から生じる問題）の本質的に全てを回避するが、異常なアポトーシスに関連する疾患の治療のために好適である、比較的小さな分子の医薬、より特に非タンパク質分子を提供することである。特に、本発明の１の目的は、異常なアポトーシスを含む疾患の便利な治療方法を利用することができるように、好適なＢａｘ調節物質（例えば、Ｂａｘ機能を阻害するか又はＢａｘ活性化を阻害する化合物）である比較的小さな分子の化学物質を提供することである。さらに、本発明の１の目的は、上記の小さな分子の化学物質の製造方法を提供することである。さらに、本発明の目的は、異常なアポトーシスにより、より特にＢａｘにより引き起こされる疾患の治療のための新たな医薬配合品を提供することである。最後に、本発明の目的は、異常なアポトーシスにより引き起こされる疾患の治療方法を提供することである。
【００１６】
本発明の説明
上述の目的は、以下、本発明中に述べる独立クレームに従って達成される。好ましい態様を、従属クレームに記載する。
【００１７】
以下の段落は、本発明に係る化合物を構成する各種化学的成分の定義を提供し、そして別段の定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書及び請求の範囲の全体にわたり、等しく適用されることを意図される。
【００１８】
“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”とは、１〜６炭素原子をもつ１価アルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの如き基により例示される。
【００１９】
“アリール”は、単環（例えば、フェニル）又は縮合多環（例えば、ナフチル）をもつ６〜１４炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルその他を含む。
【００２０】
“Ｃ1 −Ｃ6 −アルキルアリール”とは、ベンジル、フェネチルその他を含むアリール置換基をもつＣ1 −Ｃ6 アルキルである。
【００２１】
“ヘテロアリール”は、単環式、あるいは２環式又は３環式縮合環複素芳香族基をいう。複素芳香族基の特定の例は、場合により、置換ピリジル、ピロリル、フリール、チエニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピラゾールイル、１，２，３−トリアゾールイル、１，２，４−トリアゾールイル、１，２，３−オキサゾールイル、１，２，４−オキサジアゾールイル、１，２，５−オキサジアゾールイル、１，３，４−オキサジアゾールイル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリール、〔２，３−ジヒドロ〕ベンゾフリール、イソベンゾフリール、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾールイル、イソベンゾチエニル、インドールイル、イソインドールイル、３Ｈ−インドールイル、ベンズイミダゾールイル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾキサゾールイル、キノリジニル、キナゾリニル、ファラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフィリジニル、ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジル、ピリド〔３，２−ｂ〕ピリジル、ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジル、キノールイル、イソキノールイル、テトラゾールイル、５，６，７，８−テトラヒドロキノールイル、５，６，７，８−テトラ−ヒドロイソキノールイル、プリニル、プテリジニル、カルバゾールイル、キサンテニル又はベンゾキノールイルを含む。
【００２２】
“Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル複素アリール”とは、２−フリールメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどを含む複素アリール置換基をもつＣ1 −Ｃ6 アルキル基をいう。
【００２３】
“アルケニル”とは、好ましくは２〜６炭素原子を有し、そして少なくとも１〜２部位のアルケニル不飽和をもつ、アルケニル基をいう。好ましいアルケニル基は、エチニル（−ＣＨ＝ＣＨ2 ）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）その他を含む。
【００２４】
“アルキニル”は、好ましくは２〜６炭素原子をもち、そして少なくとも１〜２部位のアルキニル不飽和をもつアルキニル基をいい、好ましいアルキニル基はエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2 ≡ＣＨ）、などを含む。
【００２５】
“アシル”とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 −アルキル・ヘテロアリール”を含む。
【００２６】
“アシルオキシ”とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”を含む。
【００２７】
“アルコキシ”とは、基−Ｏ−Ｒをいい、ここで、Ｒは、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”又は“アリール”又は“ヘテロアリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”を含む。好ましいアルコキシ基は、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシその他を含む。
【００２８】
“アルコキシカルボニル”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここで、Ｒは、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”又は“アリール”又は“ヘテロアリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”を含む。
【００２９】
“アミノカルボニル”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’をいい、ここで、各Ｒ，Ｒ’は、独立して水素又はＣ1 −Ｃ6 アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”を含む。
【００３０】
“アシルアミノ”とは、基−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’をいい、ここで、各Ｒ，Ｒ’は、独立して水素又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”又は“アリール”又は“ヘテロアリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”である。
【００３１】
“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード原子をいう。
【００３２】
“スルホニル”とは、基“−ＳＯ2 −Ｒ”をいい、ここで、Ｒは、Ｈ、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”であってハロゲンにより置換されたもの、例えば、−ＳＯ2 −ＣＦ3 基、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”から選ばれる。
【００３３】
“スルホキシ”とは、基“−Ｓ（Ｏ）−Ｒ”をいい、ここでＲは、Ｈ、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”であってハロゲンにより置換されたもの、例えば、−ＳＯ−ＣＦ3 基、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”から選ばれる。
【００３４】
“チオアルコキシ”とは、基−Ｓ−Ｒをいい、ここで、Ｒは、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”又は“アリール”又は“ヘテロアリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”又は“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”を含む。好ましいチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシなどを含む。
【００３５】
“置換された又は置換されていない”：個々の置換基の定義により別段拘束されない場合、上記のものは、“アリル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、及び“ヘテロアリール”等の基をいう。これらの基は、場合により、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・アリール”、“Ｃ1 −Ｃ6 アルキル・ヘテロアリール”、“Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル”、“Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル”、第１、第２又は第３アミノ基又は第４アンモニウム成分、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチルなどから成る群から選ばれる１〜５置換基により置換されることができる。あるいは、上記置換は、隣接置換基が、特にビシナル官能基が含まれるとき、閉環を経験して、それ故、例えば、ラクタム、ラクトン、環無水物、さらにまたアセタール、チオアセタール、アミナールであって例えば、保護基を得るために閉環により形成されたものを形成するような状況をも含みうる。
【００３６】
医薬として許容される塩又は複合錯体とは、所望の生物学的活性を保持する、以下に同定する式（Ｉ）の化合物の塩又は錯体をいう。このような塩の例は、これに限定されないが、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、など）と形成された酸付加塩、及び有機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・スルホン酸、ナフタレン・ジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸と形成された塩を含む。このような化合物は、当業者に知られた医薬として許容される第４級塩として投与されることもできる。これらは特に、以下の式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ''+ Ｚ- （式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ''は独立して、水素、アルキル又はベンジルであり、そしてＺは反対イオンであって、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トリエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、インナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）の第４アンモニウム塩を含む。
【００３７】
“医薬として活性な誘導体”とは、患者に投与されるとき、直接又は間接的に、本明細書中に開示する活性を提供することができる化合物をいう。
【００３８】
“エナンチオマー過剰（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ（ｅｅ）”とは、本質的にエナンチオマー合成又はエナンチオ選択的ステップを含む合成により得られ、これにより、少なくとも約５２％  ｅｅのオーダーで１のエナンチオマー過剰なものが得られるような生成物をいう。エナンチオマー合成の不存在下、ラセミ生成物であるが、Ｂａｘ阻害剤としての進歩性のあるものとして言及する活性をも有するものが通常得られる。
【００３９】
今般、式（Ｉ）に記載の化合物が、特にＢａｘ機能又はＢａｘ活性化を有効に調節することにより、好適な医薬活性剤であることが発見された。
【００４０】
【化４】
0004875272.tif 000002
【００４１】
Ａ1 とＡ2 は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2 −から成る群から選ばれる。
【００４２】
Ｒa は、Ｃ1 −Ｃ10アルキルであり、Ｒb は、ＣＨ3 であるか、又はＲa とＲb は、それらが付着するところの原子と一緒になって、場合により硫黄原子を含む５員飽和環又は場合によりアリール又はヘテロアリールと縮合した６員飽和環を形成する。
【００４３】
Ｒ1 は、Ｈ又はＣ1 −Ｃ6 アルキルのいずれかである。
【００４４】
Ｒ2 は、−（Ｒd −Ｘ1 ）m Ｒe （ここで、ｍは０〜８の整数である。）である。
【００４５】
ここで、Ｒd は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ18アルキル、３〜８員シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル又は３〜８員シクロアルケニル、Ｃ2 −Ｃ18アルキニルから選ばれる。
【００４６】
Ｘ1 は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＲg 、ＮＲg Ｎg'、Ｓ、Ｓｉ（Ｒg Ｒg'）、ＳＯ、ＳＯ2 であり、ここで、Ｒg とＲg'は、独立して、置換又は非置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8 アルキニル、アリール又はヘテロアリールから選ばれる。
【００４７】
Ｒe は、アリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、Ｃ1 −Ｃ18アルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、Ｃ2 −Ｃ18アルキニルから選ばれる。上記Ｃ1 −Ｃ18アルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、及びＣ2 −Ｃ18アルキニルは全て、式−ＮＲＲ’又は−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''（ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ''は互いに独立してＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルから選ばれる。）の末端置換基をもつ。好ましいＣ1 −Ｃ6 アルキルはメチルとエチルである。
【００４８】
あるいは、Ｒ、Ｒ’とＲ''の中の少なくとも２は、３〜１２員の単環又は２環を形成する。式−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''の末端アンモニウム成分であって、基Ｒ、Ｒ’とＲ''の全てが有機残基であるものが、１の好ましい態様を表す。他の特に好ましい末端アミノ基−ＮＲＲ’は−ＮＨ2 である。
【００４９】
また、Ｒ1 とＲ2 は、それらが付着されるところのＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎから選ばれる１のさらなる複素原子を含む非置換又は置換４〜１２員不飽和又は飽和環を形成する。上記環は、場合により式−ＮＲＲ’又は−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''（ここで、置換基Ｒｅは、先に定めたものと同じである。）又はＲｅの置換基により置換されうる。
【００５０】
Ｒ0 は、Ｒf −Ｘ2 −Ｒf'であり、ここで、Ｒf とＲf'は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員シクロアルケニル、３〜８員シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、アリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニルから選ばれる。
【００５１】
Ｘ2 は、結合又はＯ、Ｓ、Ｓｉ（Ｒg Ｒg'）、ＳＯ、ＳＯ2 であり、ここで、Ｒg とＲg'は独立して、置換又は非置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8 アルキニル、アリール又はヘテロアリールから選ばれる。｝
本発明は、医薬として許容される塩、例えば、水和物、その酸付加塩、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬として活性な誘導体をも含む。好ましい式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸と形成される酸付加塩、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、トリフルオロアセテート、スルフェート又はビスルフェート、ホスフェート又はリン酸水素塩、アセテート、ベンゾエート、スクシネート、フマレート、マレエート、ラクテート、シトレート、タートレート、ブルコネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、及びパラ−トルエンスルホネート塩である。
【００５２】
本発明の好ましい態様に従えば、Ａ1 とＡ2 は各々カルボニル（Ｃ＝Ｏ）であり、それ故、以下の式（ＩＡ）により表される好ましい化合物を提供する：
【００５３】
【化５】
0004875272.tif 000003
【００５４】
式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒa とＲb は先に定義したものと同じである。
【００５５】
予想外に、上記の式（Ｉ）の化合物が、Ｂａｘ機能の好適なモジュレーターであることが発見された。それ故、式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ0 がＣ8 −Ｃ18アルキル基を表し、より好ましくはＲ0 はＣ10−Ｃ18アルキル基であり、そして最も好ましくはＣ12アルキル基である。
【００５６】
同時に、１の好ましい態様によれば、Ｒ2 は長いアルキル鎖であり、好ましくは、Ｒe は、末端アミノ基ＮＲＲ’又はＯＲをもつＣ10−Ｃ18アルキルであり、特に好ましいのは、末端ＮＨ2 基又はＯＨ基をもつＣ10−Ｃ18アルキルである。また、式中、各Ｒ、Ｒ’、Ｒ''がＣ1 −Ｃ6 アルキルであるか又は単環又は２環を形成するところのＲ2 の式−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''の末端第４アンモニウム成分も本発明の１の態様である。
【００５７】
さらに好ましい態様によれば、Ｒa とＲb は、
・場合により硫黄原子を含む５員飽和環、又は
・６員飽和環であって上記環が、非置換フェニル基と縮合してもよいもの、
のいずれかを形成する。
【００５８】
Ｒa とＲb の閉環後の好ましい環は、ピロリジニル、ピペリジニル、縮合ピペリジニル、例えば、テトラヒドロイソキノリニル（ＴＩＱ）又は１，３−チアゾリジニルである。
【００５９】
式中、Ｒ1 がＨ又は、最も好ましくはＣＨ3 であり、Ｒ2 が−（Ｒd −Ｘ1 ）m Ｒe （ここで、Ｒd −Ｘ1 が−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−又は結合であり、Ｒe がＣ1 −Ｃ10−アルキルアミンである。）であり、そして最も好ましくは、Ｒ2 はＣ2 −Ｃ8 アルキルアミンであるものが特に好ましいアミン誘導体である。Ｒ2 の特別な例は、エチレンアミン、ヘキシレンアミン又はペプチレンアミンである。  特に好ましいアミン誘導体は、式中、Ｒ0 が、場合により末端シクロヘキシル基をもつＣ4 −Ｃ16アルキルから成る群から選ばれる。特に好ましいＲ0 は、Ｃ8 −Ｃ18アルキル、より好ましくはＣ10−Ｃ18アルキル、そして最も好ましくはＣ12アルキルである。Ｒ0 はさらなる特別な例は、−ＣＨ2 −フェニル−Ｏ−ＣＨ2 −フェニル又は−ＣＨ2 −Ｐｈ−Ｐｈである。
【００６０】
式中、Ｒa とＲb が、硫黄原子を含みうる５員飽和環又は場合により非置換フェニル基と縮合した６員飽和環を形成する場合、Ａ1 とＡ2 は、各々、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ0 は、場合により末端シクロヘキシル基又は−ＣＨ2 −Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2 −Ｐｈ又はＣＨ2 −Ｐｈ−Ｐｈをもつ非置換Ｃ4 −Ｃ16アルキルであり、Ｒ1 は、Ｈ又は−ＣＨ3 であり、Ｒ2 は−（Ｒd −Ｘ1 ）m −Ｒe （ここで、Ｒd −Ｘ1 が−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−であり、ｍが０又は２であり、Ｒe が非置換Ｃ2 −Ｃ8 アルキルアミン、より好ましくはＣ2 −Ｃ7 アルキルアミン、そして最も好ましくはヘキシルアミンである。）である。
【００６１】
特に好ましい態様は、式中、Ｒa とＲb が、場合により非置換フェニル基と縮合したピペリジニル、ピロリジニル又はチアゾリジニル環を形成し、Ａ1 とＡ2 が各々Ｃ＝Ｏであり、Ｒ0 が非置換Ｃ4 又はＣ12アルキル鎖であり、Ｒ1 がＨ又はＣＨ3 であり、Ｒ2 が−（Ｒd −Ｘ1 ）m −Ｒe （ここで、ｍは０であり、そしてＲe はＣ2 −Ｃ8 アルキルアミンである。）である。
【００６２】
Ｒa とＲb が環を形成しない場合、本発明に係るアミン誘導体の好ましい態様は、式中、Ｒb がＣＨ3 であり、Ｒa がｉＰｒであり、Ａ1 とＡ2 が各々Ｃ＝Ｏであり、Ｒ0 がＣ4 −Ｃ15アルキル、好ましくはドデシル基であり、Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 が−（Ｒd −Ｘ1 ）m −Ｒe （ここで、ｍは０であり、Ｒe はＣ4 −Ｃ10、特にＣ6 アルキルアミンである。）であるものである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、そして、エナンチオマー又はジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合物と分割された個々の異性体又はエナンチオマーの両者を含むと理解すべきである。式（Ｉ）に記載の特に好ましい態様は、少なくとも５２％ｅｅ、好ましくは少なくとも９２〜９８％ｅｅのエナンチオマー過剰において得られる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の特別な例は、以下のものを含む：
（Ｓ）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボン酸（６−アミノヘキシル）−アミド、
（Ｒ）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボン酸（６−アミノヘキシル）−アミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシ−アミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛〔（６−アミノヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルトリデカンアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１１−メチル−１２−（１−メチルエチル）−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−アミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−〔（４−シクロヘキシルブタノイル）（メチル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）（メチル）アミノ〕−３−メチル−ブタンアミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−メチル−２−〔メチル（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝−アセチル）アミノ〕ブタンアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（１−｛〔（５−アミノペンチル）アミノ〕カルボニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルトリデカンアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１１−メチル−１２−（１−メチルエチル）−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−アミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−〔（４−シクロヘキシルブタノイル）（メチル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）（メチル）アミノ〕−３−メチル−ブタンアミド、
（±）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−メチル−２−〔メチル（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝−アセチル）アミノ〕ブタンアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（１−｛〔（７−アミノヘプチル）アミノ〕カルボニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルトリデカンアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−１１−メチル−１２−（１−メチルエチル）−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−アミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−〔（４−シクロヘキシルブタノイル）（メチル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）（メチル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド、
（±）−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−メチル−２−〔メチル（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝−アセチル）アミノ〕ブタンアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−トリデカノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−３−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−〔１−（｛〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕アミノ｝カルボニル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルトリデカンアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−１１−メチル−１２−（１−メチルエチル）−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−アミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−〔（４−シクロヘキシルブタノイル）−（メチル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−２−〔（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）（メチル）アミノ〕−３−メチルブタンアミド、
（±）−Ｎ−〔２−（｛２−〔（２−アミノエチル）オキシ〕エチル｝オキシ）エチル〕−３−メチル−２−〔メチル（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝アセチル）アミノ〕ブタンアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）−エチル〕−オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）−エチル〕−オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕−フェニル｝アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−３−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）オキシ〕アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝−エチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕−フェニル｝アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−２−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）−エチル〕オキシ｝−エチル）オキシ〕アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕−フェニル｝アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ，１１−ジメチル−Ｎ−（２−｛〔２−（メチルアミノ）エチル〕オキシ｝エチル）−１２−（１−メチルエチル）−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−アミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝−エチル）オキシ〕アセチル｝ピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝エチル）−オキシ〕アセチル｝ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−１−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−１−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝−アセチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−３−トリデカノイル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−３−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝−エチル）オキシ〕アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−３−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−３−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−３−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕フェニル｝−アセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−２−トリデカノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−２−｛〔（２−｛〔２−（メチルオキシ）エチル〕オキシ｝−エチル）オキシ〕−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−２−（〔１，１’−ビフェニル〕−４−イルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−２−（｛４−〔（フェニルメチル）オキシ〕−フェニル｝−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ，１１−ジメチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）ヘキシル〕−１２−（１−メチルエチル）−１０−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−アミド、
（±）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−ペンタノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（±）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ペンタノイルピペリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（１−ビフェニル−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ジエチルアミノ−ブチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−（デカン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（デカン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ノナノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−オクタノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｓ）−１−ヘキサノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（１−ビフェニル−４−イル−メタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（４−ジエチルアミノ−ブチル）−アミド、
（Ｒ）−１−ウンデカノイル−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−１−（デカン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド、
（Ｒ）−１−（デカン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−メチル−Ｃ−（メチル−ウンデカノイル−アミノ）−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−メチル−Ｃ−（メチル−ウンデカノイル−アミノ）−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−メチル−Ｃ−（メチル−ノナノイル−アミノ）−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−メチル−Ｃ−（メチル−オクタノイル−アミノ）ブチルアミド。
【００６５】
したがって、最も好ましい化合物は、以下の群から選ばれるものである：
（Ｓ）−１−トリデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ヘキシル）−アミド、
（Ｒ）−１−トリデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ヘキシル）−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノペンチル）−１−トリデカノイルピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛〔（６−アミノヘキシル）アミノ〕カルボニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルトリデカンアミド。
【００６６】
本発明のさらなる局面は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を含むポリグルタミン路関連疾患；筋萎縮性側索硬化症、クローン病、網膜色素変性症、及び多発性硬化症、てんかん、虚血（発作、心筋梗塞、及び再灌流傷害）、不妊症（ｌｉｋｅ未熟閉経、卵巣不全又は卵胞閉鎖）、心臓血管障害（動脈硬化症、心不全、及び心臓移植）、腎低酸素血症、肝炎、及びＡＩＤＳを含む疾患の治療のための医薬組成物の製造及びそれらの使用のための式（Ｉ）のアミン誘導体の使用に関する。
【００６７】
好ましい態様によれば、上述の疾患又は病的症状は、式（Ｉ）の化合物の使用を介しての、Ｂａｘ機能の調節、又はＢａｘの活性化又は発現の調節（例えば、阻害）により、治療される。ここで、用語“Ｂａｘ機能”とは、特に、オリゴマーとしてのＢａｘの実際に活性の形態を含む（B. Antonsson et al. in 2000 Biochem. J., Vol 345, 271-278 を参照のこと）。Ｂａｘ機能の調節を通じて、特に神経障害及び／又は免疫系の障害を含むＢａｘにより仲介される障害の便利な治療方法が期待される。このような調節は、顕著には、Ｂａｘの活性（活性化）及び／又はＢａｘの発現の阻害を含む。また、Ｂａｘ機能又は活性の上記調節は実際に、ＢａｘとのＢｉｄの相互作用の事件に関する阻害又は破壊を含み、これは、シトクロームｃ放出を導くＢａｘ活性化に関しての一定の役割を演じていることが示されている（J.C. Martinou et al. in 1999 The Journal of Cell Biology, 144 (5), 891-901を参照のこと）。式（Ｉ）に記載の化合物を使用によるＢｉｄによるＢａｘ活性化の阻害の結果として、シトクロームｃ放出は、阻害され又は本質的にブロックされることができ、こうして、上記のアポトーシス経路を調節するための便利な手段を提供することができるであろう。結果として、アポトーシス経路の上記調節により、異常なアポトーシスに関連するさまざまな障害の全てが、治療されると期待される。
【００６８】
本明細書中、式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用されるために好適であることが報告される。すなわち、それらは、哺乳動物、顕著にはヒトの自己免疫系及び神経系の治療における使用のために好適である。より特に、式（Ｉ）の化合物は、単独で又は医薬組成物の形態で、Ｂａｘ機能及び／又はＢａｘ活性化の調節、特に阻害のために有用である。より特に、式（Ｉ）の化合物は、単独で又は医薬組成物の形態において、Ｂａｘの異常発現又は活性化に関連する失調（障害）の治療又は予防のために有用である。式（Ｉ）の化合物は、単独で又はさらなる医薬剤と併合されて使用されうる。式（Ｉ）の化合物は、単独で又は好適な担体、希釈剤又は賦形剤とともにある医薬組成物の形態で、医薬として使用されるために好適である。式（Ｉ）の化合物は、経口投与される医薬組成物の製造のための使用のために好適である。
【００６９】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）に従う化合物は、免疫−及び／又は神経関連疾患又は病的症状であって好ましくはＢａｘ機能及び／又はＢａｘ活性化の調節、特に阻害が重要な役割を演じているもの、例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を含むポリグルタミン路関連疾患；筋萎縮性側索硬化症、クローン病、網膜色素変性症、及び多発性硬化症、てんかん）、虚血（発作、心筋梗塞、及び再灌流傷害）、不妊症（ｌｉｋｅ未熟閉経、卵巣不全又は卵胞閉鎖）、心臓血管障害（アテローム性動脈硬化症、心不全、及び心臓移植）、腎低酸素血症、肝炎、及びＡＩＤＳの治療又は予防のために特に有用である。
【００７０】
実際、式（Ｉ）の医薬として活性なアミン誘導体の驚ろくべき発現を報告する本願に先立って、アポトーシス促進剤Ｂａｘの活性な阻害剤としての小さな分子の化学物質の使用に関しては何も知られていなかった。例えば、Ｂｉｄ（シトクロームｃの放出を導く経路に関係する他のＢｃｌ−２ファミリー・メンバーであるもの）を介しての、小さな分子による、Ｂａｘの活性化を破壊し又は実質的にブロックする可能性に関して、何も知られていなかった。
【００７１】
本発明のさらなる局面は、異常なＢａｘ機能又は異常な（例えば、上昇した）Ｂａｘ活性化、Ｂａｘの異常な発現又は活性化に関連した失調の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）のアミン誘導体の使用、並びに医薬組成物自体に在る。これ故、好ましくは、Ｂａｘ機能又は活性化の調節、特にＢａｘの異常な発現又は活性化に関連する疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために有用である式（Ｉ）の上記アミン誘導体は、上述の一般式（Ｉ）を有する。本発明の式（Ｉ）のアミン誘導体は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を含むポリグルタミン路関連疾患；筋萎縮性側索硬化症、クローン病、網膜色素変性症、及び多発性硬化症、てんかん）、虚血（発作、心筋梗塞、及び再灌流傷害）、不妊症（ｌｉｋｅ未熟閉経、卵巣不全又は卵胞閉鎖）、心臓血管障害（アテローム性動脈硬化症、心不全、及び心臓移植）、腎低酸素血症、肝炎、及びＡＩＤＳの治療のために特に有用である。
【００７２】
本発明のさらなる局面は、異常なＢａｘ機能又はＢａｘ活性化、Ｂａｘの異常な発現又は活性化に関連する疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための式（Ｉ）のアミン誘導体の使用、並びに上記医薬組成物自体に在る。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物を使用することにより製造されることができるであろう。これ故、Ｂａｘ機能又は活性化の調節、特にＢａｘの異常な発現又は活性化に関連する疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために有用な上記式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式：
【００７３】
【化６】
0004875272.tif 000004
【００７４】
を有し、そしてその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしての光学活性形態にあるもの、並びにラセミ体の形態にあるもの、そしてその医薬として許容される塩の形態にあるものである。上記式中、
Ａ1 とＡ2 は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ2 −から成る群から選ばれる。
【００７５】
Ｒa は、Ｃ1 −Ｃ10アルキルであり、Ｒb は、ＣＨ3 であるか、又はＲa とＲb は、それらが付着するところの原子と一緒になって、場合により硫黄原子を含む５員飽和環又は場合によりアリール又はヘテロアリールと縮合した６員飽和環を形成する。
【００７６】
Ｒ1 は、Ｈ又はＣ1 −Ｃ6 アルキルのいずれかである。
【００７７】
Ｒ2 は、−（Ｒd −Ｘ1 ）m Ｒe （ここで、ｍは０〜８の整数である。）である。ここで、
Ｒd は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ18アルキル、３〜８員シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル又は３〜８員シクロアルケニル、Ｃ2 −Ｃ18アルキニルから選ばれる。
【００７８】
Ｘ1 は、結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＲg 、ＮＲg Ｎg'、Ｓ、Ｓｉ（Ｒg Ｒg'）、ＳＯ、ＳＯ2 であり、ここで、Ｒg とＲg'は、独立して、置換又は非置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8 アルキニル、アリール又はヘテロアリールから選ばれる。
【００７９】
Ｒe は、アリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、Ｃ1 −Ｃ18アルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、Ｃ2 −Ｃ18アルキニルから選ばれ、ここで、上記Ｃ1 −Ｃ18アルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、及びＣ2 −Ｃ18アルキニルは、式−ＮＲＲ’又は−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''（ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ''は互いに独立してＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはメチル又はエチルから選ばれる。）の末端置換基をもつ。あるいは、Ｒ、Ｒ’とＲ''の中の少なくとも２は、３〜１２員の単環又は２環を形成する。基Ｒ、Ｒ’とＲ''の全ての基が有機残基であるところの式−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''の末端アンモニウム成分は１の好ましい態様を提供する。さらに好ましい末端アミノ基は−ＮＨ2 又はＯＨである。
【００８０】
また、Ｒ1 とＲ2 は、それらが付着されるところのＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎから選ばれる１のさらなる複素原子を含む非置換又は置換４〜１２員不飽和又は飽和環を形成することができる。上記環は場合によりＲe により置換され、又は直接に
Ｒ1 とＲ2 は、それらが付着されるところのＮ原子と一緒に式ＯＲ、−ＮＲＲ’又は−Ｎ+ ＲＲ’Ｒ''（ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ''はＨ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである。）の末端置換基により置換されることができる。ここで、Ｒe は先に定義したものと同じである。
【００８１】
上記式（Ｉ）のＲ0 は、Ｒf −Ｘ2 −Ｒf'であり、ここで、
Ｒf とＲf'は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員シクロアルケニル、３〜８員シクロアルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルキル、Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、アリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、アリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ18アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ2 −Ｃ18アルキニルから選ばれ；
Ｘ2 は、結合又はＯ、Ｓ、Ｓｉ（Ｒg Ｒg'）、ＳＯ、ＳＯ2 であり、ここで、Ｒg とＲg'は先に定めたものとして選ばれる。
【００８２】
そして、本発明のさらなる目的は、上述の式（Ｉ）の新規化合物の製造方法である。
【００８３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から製造することができる。
【００８４】
典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられる場合、別段の定めなき限り、他の実験条件も使用されうると理解されよう。最適反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒とともに変化しうるが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者により決定されることができる。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物は、２つの主要方法（Ａ）と（Ｂ）により得られるであろう。
【００８６】
（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、文献中に記載され、そして以下の実施例に言及し、そして以下のスキームＩに示すように、対応の保護されたアミノ誘導体から調製される。
【００８７】
スキームＩ（式中、Ａ1 ＝Ａ2 はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である。）は、式（IIＡ）の保護されたアミノ酸誘導体と式（III ）のアミノ誘導体を反応させて、式（IVＡ）の保護されたアミノ誘導体を得ることを説明する。式（IVＡ）の化合物は、脱保護ステップの後、式（ＶＡ）のカルボン酸誘導体との反応に供されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８８】
【化７】
0004875272.tif 000005
【００８９】
スキームＩによれば、式中、Ａ1 ＝Ａ2 がＳ（Ｏ）2 である式（Ｉ）の化合物は、式（IIＢ）の保護されたアミノ誘導体を式（III ）のアミノ誘導体と反応させて、式（IVＢ）の保護されたアミノ誘導体を得ることにより得られる。その後、上記式（IVＢ）の化合物は、まず、（当業者に周知の方法に従って行われる）脱保護に供され、そして次に式（ＶＢ）の塩化スルホニル誘導体との反応に供されて、最終的に式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９０】
さらにスキームＩにより、式中、Ａ1 ＝（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＡ2 ＝Ｓ（Ｏ）2 である式（Ｉ）の化合物は、式（IIＡ）の保護されたアミノ酸誘導体を式（III ）のアミノ誘導体と反応させて、式（IVＡ）の保護されたアミノ誘導体を形成することにより得られる。その後、上記式（IVＡ）の化合物は、まず、（当業者に周知である方法に従って行われる）脱保護に供され、そしてその後、式（ＶＢ）の塩化スルホニル誘導体との反応に供されて、最終的に式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９１】
スキームＩは、式中、Ａ1 ＝Ｓ（Ｏ）2 であり、Ａ2 ＝Ｃ（＝Ｏ）であり又はＡ1 ＝Ａ2 ＝Ｃ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を提供するための反応経路をも説明する。したがって、式中、Ａ1 ＝Ｓ（Ｏ）2 であり、そしてＡ2 ＝Ｃ（Ｏ）である化合物を得るためには、式（IIＢ）の保護されたアミノ誘導体は式（III ）のアミノ誘導体との反応に供されて、式（IVＢ）の保護されたアミノ誘導体が形成される。式（IVＢ）の化合物は、脱保護の後、式（ＶＡ）の酸誘導体との反応に供されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の適当なエナンチオマーから個々のエナンチオマーとして又は１のエナンチオマーに富む形態において、又は式（II）の適当なラセミ化合物からラセミ混合物として、調製されうる。本発明の個々のエナンチオマーは、ラセミ混合物のそれらの構成成分であるエナンチオマーへの、例えば、キラル・カラム上でのＨＰＬＣ又はジアステレオマーの塩分離を使用した、分離のための本分野において知られた方法を用いた分割により、ラセミ体から調製されうる。
【００９３】
式（II）、（III ）、及び（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか又は実施例中に以下に記載するような標準的な合成技術により製造されうる。
【００９４】
別法（方法（Ｂ））によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の表１と２中に記載し、そしてまたスキームIIとIII に示す特定の化合物にも関する、実施例２に記載するような固相プロトコールにより対応の保護されたアミノ誘導体から調製されうる。
【００９５】
【化８】
0004875272.tif 000006
【００９６】
スキームIIに示す固相反応経路においては、式（VIIａ ）の第１又は第２アミンが活性化樹脂（VII ）と反応させられる。上記化合物（VII ）は、例えば、ホスゲン等価物、例えば、ＣＤＩ、トリホスゲンなどを使用することによる、当業者に周知の標準的な手順によりならされている、酸不安定性ヒドロキシメチル樹脂（VI）−例えば、Ｓａｓｒｉｎ又はＡｒｇｏＧｅｌ  ＭＢ−ＯＨ（Ａｒｇｏｎａｕｔ）の反応に由来する。カーバメート（VIII）の遊離アミノ基は、その後、当業者に周知の標準的なペプチド・カップリング・プロトコールを用いて、商業的及び非商業的Ｎ−保護アミノ・カルボン酸誘導体（IIＡ）にカップリングされうる。Ｎ−脱保護の後、上記遊離アミノ基を、式（ＶＡ）の酸誘導体又は式（ＶＢ）の塩化スルホニルと反応させて、上記固体支持体からの酸触媒解裂後に、それぞれ、式（ＸＩＡ）の化合物と式（ＸＩＢ）の化合物を得ることができる。スキームIIに記載の合成を通じて、式中、置換基Ｒ2 内の末端ＮＲＲ’基がＮＨ2 又はＮＨ−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである式（Ｉ）の化合物が得られるであろう。
【００９７】
あるいは、カーバメート（VIII）の遊離アミノ基は、当業者に周知のスルホンアミド形成のための標準的プロトコールを用いて式（IIＢ）のＮ保護されたアミノ誘導体との反応に供される。
【００９８】
Ｎ−脱保護の後、上記遊離アミノ基は、式（ＶＡ）の酸誘導体又は式（ＶＢ）の塩化スルホニルのいずれかとの反応に供されて、上記固体支持体からの酸触媒された解裂の後、それぞれ、式（ＸＩＣ）の化合物と式（ＸＩＤ）の化合物が得られる。
【００９９】
式（Ｉ）の他の誘導体は、スキームIIの反応順序に対する知られた修正を用いて調製されうる。式中、Ａがスルホニル官能基である式（Ｉ）の化合物は、式（II）と（Ｖ）を、塩化スルホニル官能基で置き替えて、スルホンアミド誘導体を得ることにより調製されうる。
【０１００】
さらなる固体支持反応順序に基づき、式（Ｉ）の化合物は、スキームIII に説明する反応を行うことにより得られうる。
【０１０１】
【化９】
0004875272.tif 000007
【０１０２】
固相合成の分野の当業者に周知の一般手順に従えば、Ｎ−保護された商業的又は非商業的アミノ酸（II）は、オキシム樹脂（ＸII）（例えば、ＮｏｒａｂｉｏｃｈｅｍからのＯｘｉｍｅ  Ｒｅｓｉｎ）に結合されて、ＸII’が作られる。Ｎ−脱保護の後、遊離アミノ基は、式（ＶＡ）の酸誘導体又は式（ＶＢ）の塩化スルホニルのいずれかとの反応に供されて、第１又は第２アミン（III ）による固体支持体からの解裂の後に、それぞれ、式（ＩＡ）の化合物と式（ＩＢ）の化合物が得られうる。
【０１０３】
さらなる一般方法に従って、式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた好適な相互変換技術を使用して、他の式（Ｉ）の化合物に変換されうる。
【０１０４】
本発明の化合物は、適当な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子と会合して単離されうる。塩基中心を含む、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、慣用のやり方で調製されうる。例えば、遊離塩基の溶液は、生で又は好適な溶液中で、好適な酸で処理され、そして得られた塩は、濾過又は反応溶媒の真空下での蒸発により単離される。医薬として許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を、好適な塩基で処理することにより同様のやり方で得られうる。両タイプの塩が形成され、又はイオン交換樹脂を用いて相互変換されうる。
【０１０５】
本発明の最後の局面は、式（Ｉ）の活性化合物を含有する配合品に関する。医薬として使用されるとき、本発明の式（Ｉ）の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。これ故、式（Ｉ）の化合物と医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物も本発明の範囲内にある。当業者は、医薬組成物を配合するために好適な各種の上記担体、希釈剤又は賦形剤化合物の全体を知っている。また、本発明は、医薬として使用される化合物を提供する。特に、本発明は、Ｂａｘモジュレーターとしての使用のための、病的すなわち、哺乳動物、特にヒトにおける障害又は病的症状の治療のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。上記障害は、神経変性障害、ポリグルタミン路に関連する疾患、てんかん、虚血、不妊症、心臓血管障害、腎低酸素血症、肝炎、及びＡＩＤＳを含む不適当な細胞死に関連する。
【０１０６】
本発明の化合物は、慣用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、医薬組成物及びその単位投与形態の形態に置かれ、そしてこのような形態において、固体、例えば、錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はそれらを充填されたカプセルとして、全て経口使用として、又は（皮下使用を含む）非経口投与のための無菌注射溶液の形態で、使用されうる。このような医薬組成物とその単位投与形態は、追加の活性化合物又は活性素とともに又はこれらを伴わずに、慣用の割合で成分を含むことができ、そしてこのような単位投与形態は、使用されるべき意図された日用量レンジと同等の上記活性成分のいずれかの好適な有効量を含有しうる。
【０１０７】
医薬として使用されるとき、本発明のアミノ誘導体は、典型的には、医薬組成物の形態で投与されうる。このような組成物は、製薬分野において周知のやり方で調製され、そして少なくとも１の活性化合物を含む。一般には、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される上記化合物の量は、典型的には、処置されるべき症状、選ばれた投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、その患者の兆候の重度などを含む、関連環境を考慮して、内科医により決定されるであろう。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋中、及び鼻内を含むさまざまな経路により投与されうる。意図されるデリバリー経路に依存して、上記化合物は、好ましくは、注射可能な又は経口組成物として配合される。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液、又はバルク粉末の形態を呈することができる。しかしながら、より一般には、上記組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投与形態で提供される。用語“単位投与形態”とは、ヒト患者その他の哺乳動物のための単一の投与として好適な物理的に分かれた単位であって、各単位が、好適な医薬賦形剤とともに所望の治療効果を作り出すと計算される所定量の活性材料を含有するものをいう。典型的な単位投与形態は、液体組成物の事前充填され、事前計測されたアンプル又はシリンジ又は固体組成物の場合におけるピル、錠剤、カプセルその他を含む。上記組成物中、上記アミノ誘導体は、通常、少量成分であり（約０．１〜約５０重量％又は好ましくは約１〜約４０重量％）、そして残りは、所望の投与形態を形成することを助けるさまざまな媒体又は担体、及び加工助剤である。
【０１０９】
経口投与のために好適な液体形態は、好適な水性又は非水性媒体であって、バッファー、懸濁及び分散剤、着色料、香味料その他を含むものを含みうる。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれか、又は類似の性質をもつ化合物を含む：バインダー、例えば、微晶性セルロース、トラガカント・ガム又はゼラチン；賦形剤、例えば、でんぷん又はラクトース、崩填剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はコーン・スターチ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば、コロイド状２酸化ケイ素；甘味料、例えば、スクロース又はサッカリン；又は香味料、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー。
【０１１０】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な無菌の生理食塩水又はリン酸塩緩衝液化生理食塩水その他の本分野において知られた注射可能な担体に基づく。上述のように、上記組成物中の式（Ｉ）の化合物は、典型的には、少量成分であり、しばしば、０．０５〜１０重量％の範囲にあり、そして残りは注射可能な担体その他である。
【０１１１】
経口投与又は注射用組成物のための上記成分は単に例示である、さらなる材料及び加工技術その他は、Part ８ of Remington's Pharmacentical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvanic（これを本明細書中に援用する）中に記載されている。
【０１１２】
本発明の化合物は、持続性放出形態において又は持続性放出ドラッグ・デリバリー・システムから投与されることもできる。代表的な持続性放出材料の説明は、同じくRemington's Pharmacentical Sciences 中の上記援用された部分内にある。
【０１１３】
以下に、本発明を、いくつかの実施例により説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１４】
実施例
以下の略号を、添付の実施例中に以下に使用する：min （分）、hr（時間）、ｇ（グラム）、mmol（ミリモル）、m.p.（融点）、eq（当量）、mL（ミリリッター）、μＬ（マイクロモル）、mL（ミリリッター）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ｒｔ（室温）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6 （重水素化ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｎａ2 ＳＯ4 （硫酸ナトリウム）、ＭｇＳＯ4 （硫酸マグネシウム）、ＣＤＣｌ3 （重水素化クロロホルム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル・アミン）、ＴＥＡ（トリエチル・アミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、Ｅｔ2 Ｏ（ジエチル・エーテル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＮａＨＣＯ3 （重炭酸ナトリウム）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｋ2 ＣＯ3 （炭酸カリウム）、ＨＡＴＵ（Ｎ−｛（ジメチルアミノ）（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）−メチレン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート−Ｎ−オキシド）、ＣＤ１（カルボニル−ジイミダゾール）。
【０１１５】
実施例１
（Ｓ）−１−トリデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ヘキシル）−アミド（スキームＩ参照）
ＤＣＭ（４０mL）中の（Ｓ）−（６−｛〔１−（１−トリデカノイル−ピペリジン−２−イル）−メタノイル〕−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（３．９ｇ，７．４５mmol）の溶液を、出発材料がなくなるまで、２日間にわたり−２０℃でＴＦＡ（８mL）で処理した。この反応混合物をｒｔまで放置して温め、そしてＫ2 ＣＯ3 の水性飽和溶液で洗浄した。抽出、ＭｇＳＯ4 上での乾燥、及び真空下での蒸発により、黄色油を得る。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ＮＨ3 の５％水溶液）の混合物（９０：１０：２）を用いたフラッシュのクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ，５×１３cm2 カラム）を介した精製により薄黄色の標題化合物（１．３５ｇ）を得た。残渣を、無水ＤＣＭ（２５mL）中に取り出し、そして−１０℃でＴＦＡ（２４６μＬ，３６５mg）で処理した。上記溶媒の蒸発により、４２％収率で、黄色油として標題化合物（１．６７ｇ，３．１１mmol）を得た。
【０１１６】
分析  Ｃ25Ｈ49Ｎ3 Ｏ2 ・２ＴＦＡ・０．０３７ＣＨ2 Ｃｌ2 ：
計算：Ｃ，５９．６６；Ｈ，９．４４；Ｎ，７．８３；
実測：Ｃ，６０．０４；Ｈ，９．３３；Ｎ，７．７７％。
【０１１７】
（Ｓ）−（６−｛〔１−（１−トリデカノイル−ピペリジン−２−イル）−メタノイル〕−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを、ＨＡＴＵ（５．０ｇ，１．３当量）とＤＩＥＡ（４．２mL，２．４当量）の存在下、トリデカン酸（２．３６ｇ，１．１当量）で、ＨＣＭ（１００mL）中の｛６−〔（１−ピペリジン−２−イル−メタノイル）−アミノ〕ヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルの溶液を処理することにより得た。ｒｔで２時間撹拌した後、ｔｌｃモニタリングによりその反応が完結したと判断した。ＤＣＭを添加し（５０mL）、そしてその反応混合物をクエン酸（０．５Ｍ）で３回、ＮａＨＣＯ3 の水性飽和溶液とブラインで３回、洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 上での乾燥、真空下での蒸発は、残渣を与え、これを、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｃｈｅｘａｎｅｓ（６：４）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ）を介して精製した。８７％収率で黄色油として、（Ｓ）−（６−｛〔１−（１−トリデカノイル−ピペリジン−２−イル）−メタノイル〕−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（４．６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ（１４／１），３００ＭＨｚ）δ５．０５（ｄ，０．８Ｈ），４．５０（ｄ，０．２Ｈ），４．３７（ｄ，０．２Ｈ），３．６８（ｄ，０．８Ｈ），３．２７−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．１０（ｍ，４２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０１１８】
｛６−〔（１−ピペリジン−２−イル−メタノイル）−アミノ〕ヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを、５０分間にわたりＤＭＦ中の溶液ピペリジン（２０％）５００mlで、（Ｌ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル・エステル（７．０ｇ，１２．８mmol）を処理することにより得た。真空下で上記溶媒を蒸発させた後、得られた淡黄色固体を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーにかけた。真空下で上記溶媒を蒸発させた後、８０％収率で、白色固体として｛６−〔（１−ピペリジン−２−イル−メタノイル）−アミノ〕ヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝３２８。
【０１１９】
４００mLのＤＣＭ中の（Ｌ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（５．０ｇ，１４．２mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、（６−アミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（３．９６ｇ，１．１当量）、ＨＡＴＵ（７．０ｇ，１．３当量）、及びＤＩＥＡ（１０．８mL，４．４当量）を添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、上記反応混合物を、ＨＣｌの水性溶液（１Ｍ）で２回、ＮａＨＣＯ3 の水性飽和溶液とブラインで２回洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 上での乾燥、真空下での蒸発の後、油状残渣を得、そしてこれを溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｃｈｅｘａｎｅｓ（８：２）の混合物を用いたシリカ・プラグを通して濾過した。真空下で蒸発させた後、（Ｌ）−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル・エステルを、９０％収率で白色フォームとして得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）＝５７２。
【０１２０】
実施例２
（Ｒ）−１−トリデカノイル−ピペリジン−２−カルボン酸（６−アミノ−ヘキシル）−アミド（スキーム２参照）
ＡｇｒｏＧｅｌ  ＭＢ−ＯＨの５００mgバッチに（Ａｒｇｏｎａｎｔ製；ｌｏａｄｉｎｇ  ０．４mmol／ｇ，０．２mmol）、５mlの乾燥ＴＨＦ中の１６３mg（１mmol，５当量）のカルボニルジイミダゾールと１７１μｌ（１mmol，５当量）のＤＩＥＡの溶液を添加し、そして得られた混合物を、緩やかに振とうしながら室温で７時間反応させた。上記時間の後、上記樹脂をＴＨＦ（２回）、ＤＣＭ（２回）、ＤＭＦ（１回）で洗浄し、そしてその後、以下のステップのために直ちに使用した。上記樹脂を、５ml  ＤＭＦ中、２３０μｌ（２mmol，１０当量）の１，６−ヘキサンジアミン（スキーム２中の化合物（VIIａ ）参照）、及び３４２μｌ（２mmol，１０当量）の溶液と室温で１５時間反応させる。この時間の後、上記樹脂バッチを、ＤＭＦ（３回）、ＤＣＭ（１回）、ＴＨＦ（２回）、ＤＣＭ（３回）、及びＥｔ2 Ｏ（２回）で洗浄し、そして真空下で乾燥させる。得られた樹脂バッチに、３mlの無水ＤＭＦ中、２１１mg（０．６mmol，３当量）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ピペコリン酸（スキーム２中の化合物（IIａ）参照）、２２８mg（０．６mmol，３当量）のＨＡＴＵ、及び２０６μｌ（１．２mmol，６当量）のＤＩＥＡの溶液を添加した。周囲温度で８時間の反応時間の後、上記樹脂を、ＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、ＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（３回）、Ｅｔ2 Ｏ（２回）で洗浄し、そして真空下で乾燥させる。この樹脂を、室温で２０分間ＤＭＦ中の２０（ｖ／ｖ）％ピペリジンの溶液４mlで処理し、そしてその後、ＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、ＤＭＦ（５回）で洗浄した。得られた樹脂に、３ml無水ＤＭＦ中、１２９mg（０．６mmol，３当量）のトリデカン酸（スキーム２中の化合物（Ｖ）参照）、２２８mg（０．６mmol，３当量）のＨＡＴＵ、及び２０６μｌ（１．２mmol，６当量）のＤＩＥＡの溶液を添加した。室温で８時間の反応時間の後、この反応を、ＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（５回）、ＤＭＦ（５回）、ＤＣＭ（３回）、Ｅｔ2 Ｏ（２回）での洗浄により調製し、そして上記樹脂バッチを、室温で一夜真空下で乾燥させた。この樹脂を室温で１０分間ＤＣＭ中２０（ｖ／ｖ）％ＴＦＡ溶液で処理して、６０％収率で上記樹脂から標題化合物を解放した。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｂｓ，３Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，０．８５Ｈ），４．５３（ｄ，０．１５Ｈ），４．４４（ｂｓ，０．１５Ｈ），３．７３（ｄ，０．８５Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｂｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｓ，２Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ），１．８５−１．１５（ｍ，３３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例３〜１４０
実施例３〜１４０に属する化合物を、実施例２に関して先に概説した手順に従って、そして対応して採用された出発材料を用いて、調製した。
【０１２２】
従って、式（VIIａ ）のジアミン化合物（スキーム２参照）は、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ブタンジアミン、ペンタンジアミン、ヘプタンジアミン、オクタンジアミン、ノナンジアミン、デカンジアミン等を含む群から選ばれうる。このようなジアミン化合物は、商業的に入手できるか又は当業者に知られた方法により得られうる。また、上記ジアミン化合物は、第２ジアミン化合物又はアンモニウム塩を得るために、当業者に知られた手順に従って変換されうる。
【０１２３】
式（IIａ）の保護された種を形成するためのアミノ・カルボン酸誘導体は、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、ピロリジン−２−カルボン酸、５−カルボン酸１，３−チアゾリジン、３−カルボン酸−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｎ−メチルバリン、等を含む群から選ばれうる。従って、アミノ・スルホニル・クロライドは、ピロリジン−２−スルホニル・クロライド、５−スルホニル・クロライド−１，３−チアゾリジン、３−スルホニル・クロライド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ピペコリン・スルホニル・クロライド等を含む群から選ばれうる。式（IIＡ）又は（IIＢ）の保護された種を得るために、上記アミノ・カルボン酸誘導体又はアミノ・スルホニル・クロライドは、Ｆｍｏｃ，Ｂｏｃ、等を含む好適な保護基により当業者に知られた方法を用いて保護される。
【０１２４】
式（ＶＡ）と式（ＶＢ）のカルボン酸と塩化スルホニルは、商業的に入手可能であり、そしてＣ1 −Ｃ18カルボン酸、例えば、飽和又は不飽和カルボン酸又は脂肪酸又は塩化スルホニル誘導体、ポリエーテル・カルボン酸又はそれらの塩化スルホニル誘導体を含む群から選ばれうる。特別な式（ＶＡ）のカルボン酸は、シクロヘキシルブタノン酸、（２−（２）−メチルオキシエチル）オキシエチルオキシ酢酸、１，１’−ビフェニル−４−酢酸、４−フェニル−メチルオキシフェニル酢酸、デカン塩化スルホニル、ヘプタン・スルホニルクロライド等である。
【０１２５】
表１に列記する化合物の獲得に関する総収率は、５０〜９０％の範囲にある。
【０１２６】
表１（実施例２〜１４０）：
【０１２７】
【表１】
0004875272.tif 000008
【０１２８】
【表２】
0004875272.tif 000009
【０１２９】
【表３】
0004875272.tif 000010
【０１３０】
【表４】
0004875272.tif 000011
【０１３１】
【表５】
0004875272.tif 000012
【０１３２】
【表６】
0004875272.tif 000013
【０１３３】
【表７】
0004875272.tif 000014
【０１３４】
【表８】
0004875272.tif 000015
【０１３５】
【表９】
0004875272.tif 000016
【０１３６】
【表１０】
0004875272.tif 000017
【０１３７】
【表１１】
0004875272.tif 000018
【０１３８】
【表１２】
0004875272.tif 000019
【０１３９】
【表１３】
0004875272.tif 000020
【０１４０】
【表１４】
0004875272.tif 000021
【０１４１】
【表１５】
0004875272.tif 000022
【０１４２】
【表１６】
0004875272.tif 000023
【０１４３】
【表１７】
0004875272.tif 000024
【０１４４】
【表１８】
0004875272.tif 000025
【０１４５】
実施例１４１〜１８８
実施例１４１〜１８８の化合物を、対応の前駆体及び出発材料を用いて、スキームIII に概説した手順に従って製造した。ここで、式（ＸII）のオキシム樹脂は、ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍからのＯｘｉｍｅ  Ｒｅｓｉｎであることができ、一方、式（II）のアミノ・カルボン酸は、式（IIＡ）の化合物に関して実施例２〜１４０において言及したものの中から選ばれうる。また、上記カルボン酸と塩化スルホニルは、式（ＶＡ）と式（ＶＢ）に関して実施例２〜１４０中に言及したものの中から選ばれうる。式（III ）の第１又は第２アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、又はＮ，Ｎ−ジエチルブタン−１，３−ジアミンは、商業的に入手可能であるか又は当業者に知られた方法を用いて得られうる。反応手順及び条件は、実施例２に言及したものから改作した。総収率は、７０〜９０％の間の範囲にわたる。
【０１４６】
【表１９】
0004875272.tif 000026
【０１４７】
【表２０】
0004875272.tif 000027
【０１４８】
【表２１】
0004875272.tif 000028
【０１４９】
【表２２】
0004875272.tif 000029
【０１５０】
【表２３】
0004875272.tif 000030
【０１５１】
実施例１８９：医薬配合品の調製
以下の配合実施例は、式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の代表的な医薬組成物を例示する。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１５２】
配合１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン・バインダーと、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレス内で２４０〜２７０mg錠剤（錠剤当り式（Ｉ）の活性アミノ誘導体８０〜９０mg）に形成する。
【０１５３】
配合２−カプセル
式（Ｉ）の化合物を、約１：１の重量比で、でんぷん希釈剤と乾燥粉末として混合する。この混合物を２５０mgカプセル内に充填する（カプセル当り式（Ｉ）の活性アミノ誘導体１２５mg）。
【０１５４】
配合３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０mg）、スクロース（１．７５ｇ）、及びキサンタン・ガム（４mg）を、ブレンドし、 No.１０メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させ、そして次に、水中微晶性セルロースとナトリウム・カルボキシメチル・セルロース（１１：８９，５０mg）の予め調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０mg）、フレーバー、及び着色料を水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して５mLの全容積とする。
【０１５５】
配合４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２の重量比で、乾燥ゼラチン・バインダーと乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレス内で４５０〜９００mg錠剤（式（Ｉ）の活性アミノ誘導体１５０〜３００mg）に形成する。
【０１５６】
配合５−注射
式（Ｉ）の化合物を、緩衝液化無菌生理食塩水注射用水性媒体に溶解させて、約５mg／mlの濃度にする。
【０１５７】
以下、本発明をいくつかの実施例により説明する。これらは、本発明の範囲を限定するものと見ると解されてはならない。
【０１５８】
実施例１９０：生物学的アッセイ
ａ）組換えＢａｘの製造
そのＣＯＯＨ末端において２０アミノ酸を欠いたヒトＢａｘ−αを、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）内でＧＳＴ融合タンパク質又はＨｉｓ−タグ付タンパク質として発現させ、そして上記タンパク質を、その可溶性細胞画分から精製する。簡単に言えば、上記ＧＳＴ−Ｂａｘ融合タンパク質を、グルタチオン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに適用し、そしてＢａｘを、トロンビン（０．６Ｕ／ml）による解裂により解放した。Ｂａｘをその後にヘパリン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ上で、その後、ファースト・タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）Ｍｏｎｏ  Ｑ精製した。Ｈｉｓ−タグ付Ｂａｘを、Ｎｉ−ニトロ酢酸−アガロース・カラム、その後ＦＰＬＣ  Ｍｏｎｏ  Ｑ上で精製する。
【０１５９】
ｂ）ミトコンドリアの単離
ミトコンドリアを、分別遠心分離によりマウス肝細胞から単離する。細胞を、ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーにより破壊し、そして上記懸濁液を４℃でＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機内で２，０００ｇで遠心分離する。この手順は、ほとんど全ての細胞が破壊されるまで繰り返す。各ステップからの上清を、１０分間４℃で１３，０００ｇにおける遠心分離の前にプールする。上記ペレットを、４０mL  ＭＢバッファー中に再懸濁させ、そして２分間２，０００ｇで遠心分離する。上記上清を取り出し、そして４分間１３kgで遠心分離する。ミトコンドリアを上記１３Ｋペレット中に回収し、そして３０  ＯＤ６００nm／mLの濃度でＭＢバッファー中に再懸濁させる。
【０１６０】
ｃ）シトクロームｃ放出に関するインビトロ・アッセイ
マウス肝臓からのミトコンドリア（３０μｇ）を、３０℃で２０分間ＫＣｌバッファー２００μＬ中各種化合物（５μＭ）の存在下、２００nM組換えＢａｘとともにインキュベートし、そしてその後、４℃で１３，０００ｇで４分間遠心分離する。１．５μｇタンパク質に対応するミトコンドリア・ペレットを、４〜２０％Ｔｒｉｓ−Ｇｌｙゲル（ＮＯＶＥＸ）を用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、そしてシトクロームｃのそれらの対応の内容物を、ポリクローナル抗−シトクロームｃ抗体（希釈率１：２，５００）を用いたウェスタン・ブロッティングにより推定する。抗原−抗体複合体を、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギＩｇＧを用いて検出し、そして化学発光検出試薬を強化した。シトクロームｃのバンドをスキャンし、そしてＢｉｏ−Ｒａｄ（ＧＳ−７００  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｅｒ）を用いて定量する。
【０１６１】
上記アッセイにおいて１０μＭの濃度における例えば、化合物（７）を使用することにより、約８８％の阻害が測定された。好ましい態様によれば、テストされた式（Ｉ）の化合物は、２〜５０μＭ、好ましくは５〜２０μＭ、そして最も好ましくは５〜１０μＭの濃度でテストするとき、少なくとも４０％の、より好ましくは少なくとも６０％のシトクロームｃ放出の阻害を示す。
【０１６２】
ｄ）Ｂｉｄ誘導Ｂａｘ活性化により引き金を引かれたシトクロームｃの放出に対する式（Ｉ）の化合物の効果（インビトロ・アッセイ）
ミトコンドリアのシトクロームｃ放出を導くＢａｘ誘導活性化に関して、The Journal of Cell Biology, Vol.144, No.5, March 8, 1999, pages 891-901、並びにEskes, Desagher, Autonsson and Martinou in Molecular and Cellular Biology, February 2000, p.929-935, Vol.20, No.3 を挙げられる。ＨｅＬａ細胞から単離されたミトコンドリアを、１０nMの組換えＢｉｄの存在下又は不存在下、１００μｌ  ＫＣｌバッファー中３０℃で１５分間インキュベートする。各種化合物１０μＭ）をＢｉｄの添加に先立って５分間事前にインキュベートする。インキュベーション後、ミトコンドリアを、４℃で１３，０００ｇで５分間遠心分離し、そして上記上清を、シトクロームｃ分析のために集める。シトクロームｃは、ウェスタン・ブロッティングにより検出される。シトクロームｃバンドをスキャンし、そしてＢｉｏ−Ｒａｄ（ＧＳ−７００イメージング濃度計）を用いて定量する。
【０１６３】
上記アッセイにおいて５μＭの濃度において例えば化合物（２２）を使用することにより、約９５％の阻害が測定された。好ましい態様によれば、上記のテストされた式（Ｉ）の化合物は、２〜５０μＭの、好ましくは５〜２０μＭの、そして最も好ましくは５〜１０μＭの濃度においてテストされるとき、少なくとも４０％の、より好ましくは少なくとも６０％のシトクロームｃの放出の阻害を示す。
【０１６４】
ミトコンドリアのシトクロームｃ放出に関わる先に述べた２つのインビトロ・アッセイｃ）とｄ）は、ウエスタン・ブロット分析を用いた免疫化学的方法に基づく。あるいは、上記の定量的シトクロームｃの測定は、分光光度手段を用いて行われうる：
Ｉ．２波長２ビーム・スペクトロフォトメトリーによる還元シトクロームｃと酸化されたシトクロームｃの間の差異を記載し、
II．単離されたミトコンドリアからシトクロームｃの放出の速く、かつ、定量的な測定のために使用され、そしてシトクロームｃのスペクトル内のより強いγ又はＳｏｒｅｔピーク（ε＝１００mM-1cm-1）を計測すること
上記技術は、シトクロームｃの放出のたいへん便利で、速く、そして信頼できる定量的測定を許容する。
【０１６５】
ｅ）交感神経培養物及び生存アッセイ（インビトロ・アッセイ）
新生ラット（ｐ４）の上頚部神経節（ＳＣＧ）からの交換神経ニューロンを、ジスパーゼ中解離させ、ラット尾コラーゲンでコートした４８ウェルＭＴＴプレート内に１０4 細胞／cm2 の濃度でプレーティングし、そして５％ラット血清、０．７５ｇ／ml  ＮＧＦ  ７Ｓ（Boehringer Manoheim  Corp., Indianaplis, IN.）及びアラビノシン１０5 Ｍを含有するＬｅｉｂｏｗｉｔｚ培地中で培養した。式（Ｉ）のアミノ誘導体の存在下又は不存在下で、上記カルチャーを、１０ｇ／mlの抗ＮＧＦ抗体（Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.）、及びＮＧＦ又はラビノシンなしを含む培地に晒すことによりプレーティング後４日目に、細胞死を誘導する。細胞死誘導から２４時間後に、細胞生存活性の測定を、０．５mg／mlの３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）２，５−ジフェニル・テトラゾリウム・ブロマイド（ＭＴＴ）中３７℃で１時間、上記カルチャーをインキュベートすることにより行う。ＭＴＴ中でインキュベーション後、細胞をＤＭＳＯ中に再懸濁させ、９６ＭＴＴプレートに移し、そして細胞生存活性を、５９０nmにおける光学密度を計測することにより評価する。
【０１６６】
上記アッセイにおいて１０μＭの濃度において例えば化合物（２）を使用することにより、約４１％の神経生存率が測定された。好ましい態様によれば、上記のテストされた化合物は、少なくとも３０％好ましくは少なくとも４０％の神経生存活性を示す。
【０１６７】
ｆ）スナネズミ（Ｇｅｒｂｉｌｓ）における全体虚血（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉａ）（インビボ）
発作事件の間の細胞死を保護する式（Ｉ）のアミン化合物の能力を、以下のプロトコールを用いて評価することができる：
−１−方法
* 外科手術
−麻酔：ハロタン又はイソフルラン（０．５〜４％）
−のどのシェービングとその皮膚の切開
−総頚動脈（左と右）を組織から外す
−５分間Ｂｕｌｌｄｏｇマイクロクランプを用いて上記動脈を塞ぐ
−the surgery plan（Ｂｅｔａｄｉｎｅ（商標））の消毒と上記皮膚の縫合
（Ａｕｔｏｃｌｉｐ（商標）又はＭｉｃｈｅｌ’ｓフック）
−目が覚めるまで加熱ランプ下に上記動物を固定する
−個々の檻内の動物施設における上記動物の安定化
* 上記動物の殺生
−虚血後７日目（切頭又はペントバルビタールの過剰投与）
−脳のサンプリング
* 組織学的パラメーター
−イソペンテン（−２０℃）中での脳の冷凍
−クリオ−マイクロトームを用いた海馬のスライス化（２０μｍ）
−クレジル・バイオレット及び／又はＴＵＮＥＬ法による染色
−（海馬のＣＡ１／ＣＡ２亜界内の）病変の評価
−Ｇｅｒｈａｒｄ  ＆  Ｂｏａｓｔ等級修飾又は
−上記ＣＡ１／ＣＡ２内の細胞計数
* 生化学パラメーター
−脳構造の微小切開
−測定されたパラメーター：ＤＮＡ断片化、ラクテート、カルシウム貫通
−分析方法：ＥＬＩＳＡ、比色計、酵素学、放射線学
−２−処置
−テスト物又は媒体の投与：再灌流から１５分後（麻酔からの回復から５〜
１０分後）
−標準プロトコール
−５０動物：１０から成る５群（Ａ群：対照、Ｂ−Ｄ群：３投与量におけるテスト物、及びＥ群：参照化合物（ケタミン  ３×１２０mg／kg、腹膜内又はオロチン酸  ３×１２０mg／kg、腹膜内）
上記アッセイにおいて３０mg／kgの濃度で例えば化合物（１）又は（１３９）を使用することにより、それぞれ、約４５％と５５％の細胞生存保護率が測定された。好ましい態様によれば、上記のテストされた化合物は、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％の保護率を示す。
【０１６８】
本発明の化合物は、病巣脳虚血（ｆｏｃａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）の一過性モデルにも供された。使用した方法は、Nagasawa and Kogure, Stroke, 20, 1037, 1989、並びにZea Longa, Weinstein, Carlon and Cummins, Stroke, 20, 84, 1989から改作された。従って、化合物（１）の投与後の雄Ｗｉｓｔａｒラットにおける一過性の中頚動脈閉塞により行われた上記病巣虚血アッセイは、１mg／kg（静脈内）の投与において約５６％の皮質梗塞容積における低下を示す。
【０１６９】
本発明の化合物は、ラット海馬におけるケタミン誘導神経細胞死のモデルにも供された。使用した方法は、Gelowitz, Paterson, Pharmacol. Biochem. Behav., 62 : 255-62 (1999), Magyar et al. Transm. Suppl., 52 : 109-23 (1998)、並びにSperk et al, Brain Re., 338 : 289-95 (1985) から改作された。従って、化合物（１）の投与後の雄Ｗｉｓｔａｒラットにおいて行われた上記ケタミン・アッセイは、３０mg／kg（静脈内）の投与において約５０％の保護率を示す。好ましい態様に従えば、上記テストされた化合物は、３０mg／kg（静脈内）の投与において、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％の保護率を示す。