(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油脂性基剤、薬物、ショ糖および水を含んでなる混合物を油脂性基剤の融点以上の温度で混合し、乾燥後粉末とし、圧縮成型する坐剤の製造法。
【請求項２】
油脂性基剤に対するショ糖の重量比が１：０．７〜１．７であり、油脂性基剤に対する水の重量比が１：０．１〜０．４である請求項１記載の坐剤の製造法。
【請求項３】
ショ糖の含有量が坐剤全量に対し３０〜６０重量％である請求項１または２記載の坐剤の製造法。
【請求項４】
水の使用量が坐剤全量に対し１０〜１８重量％である請求項１または２記載の坐剤の製造法。
【請求項５】
油脂性基剤が融点１０〜４５℃を有するものである請求項１または２記載の坐剤の製造法。
【請求項６】
油脂性基剤がカカオ脂、ラウリン脂、牛脂若しくは半合成品由来のハードファットの１種または２種以上の混合物、或いはそれに常温で液状であるヤシ油、パーム核油、ツバキ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、流動パラフィンおよびミリスチン酸イソプロピルの１種または２種以上が添加されたものである請求項１または２記載の坐剤の製造法。
【請求項７】
粉末が平均粒子径２０〜２０００μｍのものである請求項１または２記載の坐剤の製造法。
【請求項８】
薬物が副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、麻薬、睡眠鎮静剤、抗不安剤、抗癲癇剤、興奮剤、覚せい剤、抗パーキンソン剤、中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、呼吸促進剤、止瀉・整腸剤、消化性潰瘍治療剤、気管支拡張剤、アレルギー用剤、下剤、浣腸剤、利胆剤および各種ホルモン剤から選ばれた１種または２種以上である請求項１または２記載の坐剤の製造法。
【請求項９】
乾燥が減圧乾燥または凍結乾燥である請求項１記載の坐剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は直腸、尿道又は膣等に適用する坐剤およびその製造法に関する。特に高温保存条件において、変形やヒビ、ワレといった品質劣化を起こさないなどの優れた耐熱性を有し、且つ適用された部位では、崩壊性と薬物放出性に優れた坐剤及び坐剤の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
坐剤は、直腸、尿道又は膣等に投与される固形薬剤であり、体温で軟化又は溶融するか、局所粘液に溶解し、粘膜から薬物を体内に吸収させる。
また、痔疾用薬等の坐剤では、坐剤基剤である油脂が排便時の潤滑剤として働き、症状の悪化を抑えている。
市販坐剤の多くは、ハードファット、イソカカオ脂等の油脂性基剤を用いており、体温付近で軟化又は溶融させるために融点を体温以下に設定している。
このために保存条件としては、通常冷所（１５℃以下）、高くても３０℃以下といった管理温度や坐剤先端部を下向きとして立てて保存するといった注意が必要で、他の製剤に比べて保存上の制約が多い。
夏場や搬送途上の車中等、坐剤が長時間高温にさらされる環境では、上記保存条件内で管理するのはかなり困難であり、特に患者の手元に渡った後の良好な管理は難しく、当然の事ながら変形やヒビ、ワレと言った品質劣化の問題が生じる。
一方、マクロゴール等を用いた坐剤は、局所の粘液に溶解することでその機能を果たすことから、その融点は高く設定されている。したがって、上記の油脂性基剤を用いた坐剤のような問題は生じにくいが、粘液を吸収するため局所への物理的な刺激が強く、粘膜に充血や紅斑等を生じ、患者に苦痛を与えることがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況において、本発明の課題は、高温保存条件においても変形やヒビ、ワレといった品質劣化を起こさず、適用部位では優れた薬物の放出性、良好な粘膜からの吸収性、安全性等を示す坐剤およびその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況のもと、本発明者らは溶融した油脂性基剤、薬物、ショ糖を含む混合物を温水に均一に混合し、乾燥後粉末化して圧縮成型することにより製造した坐剤が前記課題を解決することを知り、この知見を基にさらに研究を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）油脂性基剤、薬物、ショ糖および水を含んでなる混合物を油脂性基剤の融点以上の温度で混合し、乾燥後粉末とし、圧縮成型する坐剤の製造法、
（２）油脂性基剤に対するショ糖の重量比が１：０．７〜１．７であり、油脂性基剤に対する水の重量比が１：０．１〜０．４である（１）記載の坐剤の製造法、
（３）ショ糖の含有量が坐剤全量に対し３０〜６０重量％である（１）または（２）記載の坐剤の製造法、
（４）水の使用量が坐剤全量に対し１０〜１８重量％である（１）または（２）記載の坐剤の製造法、
（５）油脂性基剤が融点１０〜４５℃を有するものである（１）または（２）記載の坐剤の製造法、
（６）油脂性基剤がカカオ脂、ラウリン脂、牛脂若しくは半合成品由来のハードファットの１種または２種以上の混合物、或いはそれに常温で液状であるヤシ油、パーム核油、ツバキ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、流動パラフィンおよびミリスチン酸イソプロピルの１種または２種以上が添加されたものである（１）または（２）記載の坐剤の製造法、
（７）粉末が平均粒子径２０〜２０００μｍのものである（１）または（２）記載の坐剤の製造法、
（８）薬物が副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、麻薬、睡眠鎮静剤、抗不安剤、抗癲癇剤、興奮剤、覚せい剤、抗パーキンソン剤、中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、呼吸促進剤、止瀉・整腸剤、消化性潰瘍治療剤、気管支拡張剤、アレルギー用剤、下剤、浣腸剤、利胆剤および各種ホルモン剤から選ばれた１種または２種以上である（１）または（２）記載の坐剤の製造法、
（９）乾燥が減圧乾燥または凍結乾燥である（１）記載の坐剤の製造法、
である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられる油脂性基剤としては、たとえば、カカオ脂、ラウリン脂、牛脂若しくは半合成品由来のハードファットの１種または２種以上の混合物、或いはそれに常温（１５〜２５℃）で液状であるヤシ油、パーム核油、ツバキ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、流動パラフィン若しくはミリスチン酸イソプロピルの１種または２種以上を添加したものがあげられるが、好ましくはハードファットである。
本発明に用いられる油脂性基剤は、その融点が通常１０〜４５℃、好ましくは２５〜３８℃に調整されたものが使用される。
本発明に用いられる水及びショ糖は医薬品に用いることができる品質のものであればどのようなものでもよい。
【０００６】
坐剤全量に対するショ糖の含有率の割合は３０〜６０重量％であるが、好ましくは３５〜５０重量％である。また、油脂性基剤に対するショ糖の重量比は１：０．７〜１．７で、好ましくは１：０．７５〜１．５である。
坐剤全量に対する水の使用量は１０〜１８重量％であるが、好ましくは１２〜１５重量％である。また、油脂性基剤に対する水の重量比は１：０．１〜０．４であり、好ましくは１：０．２〜０．３５である。
【０００７】
薬物としては、たとえば副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、麻薬、睡眠鎮静剤、抗不安剤、抗癲癇剤、興奮剤、覚せい剤、抗パーキンソン剤、中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、鎮痙剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、呼吸促進剤、止瀉・整腸剤、消化性潰瘍治療剤、気管支拡張剤、アレルギー用剤、下剤、浣腸剤、利胆剤、各種ホルモン剤などが挙げられる。
薬物の使用量は、薬物の種類、疾病の種類、投与対象等により異なるので一概にはいえないが、通常坐剤に対し０．１〜１５重量％程度である。
【０００８】
本発明の坐剤には、耐熱性をより向上させるために、ポリエチレンやポリグリセリン脂肪酸エステルを配合することができる。また、必要によりさらに吸収調節剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤、潤沢剤などの適量を配合してもよい。
本発明に用いることのできるポリエチレンは、エチレンを重合して得られるもので、その平均分子量は通常５００〜３０，０００程度、好ましくは１，０００〜５，０００程度である。
ポリエチレンの含有量は、坐剤用全量に対して１〜２０重量％であり、好ましくは３〜１５重量％である。
本発明に用いることのできるポリグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンを重合し脂肪酸によりエステル化して得られるものである。グリセリンの重合数は２〜１０程度、好ましくは４〜１０程度ものであり、脂肪酸数は１〜１０程度、好ましくは５〜１０程度である。その脂肪酸は特に限定されるものではないがステアリン酸が好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばペンタステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸ヘキサグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセル、デカステアリン酸デカグリセリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。坐剤用基剤全量に対するポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合は、通常０．５〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％である。また、油脂性基剤または油脂性基剤とポリグリセリン脂肪酸エステルの混合物に対するポリエチレンの重量比は、通常１：０．１０〜０．５、好ましくは１：０．０３〜０．３である。
本発明の坐剤の製造法は、たとえば坐剤用の油脂性基剤を５０〜１２０℃で溶融し、これに薬物、ショ糖、その他の配合物を加え、均一に混合したものを温水に徐々に加えてペースト状物とする。得られたペースト状物をそのまま減圧乾燥するか、ペースト状物を冷却固化後、減圧乾燥又は凍結乾燥するが、好ましくはペースト状物を冷却固化させ、得られた板状固形物をそのまま、または適当な大きさに分割した後減圧下、油脂性基剤の融点以上の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で乾燥させるかまたは凍結乾燥して、水分を５重量％以下、好ましくは３重量％以下とする。
得られた乾燥物をたとえば粉砕機により粉末化する。粉末の平均粒子径は通常２０〜２０００μｍ、好ましくは３００〜１５００μｍ程度である。
【０００９】
この粉末を圧縮成型機で坐剤として好ましい形状に圧縮成型する。圧縮圧は通常１００〜１５００Ｋｇｆ／ｃｍ２、好ましくは２００〜１０００Ｋｇｆ／ｃｍ２である。
得られた坐剤中の油脂性基剤とショ糖は、互いに入り交じると同時に、油脂およびショ糖とも、それぞれ溶解した状態から固化させたものであるので立体的網目構造により連結した構造を有している。特にショ糖により形成される網目構造は、耐熱性および機械的強度に優れ、坐剤が高温や振動に晒されても変形やワレといった品質劣化を起こさない。
しかも本発明の坐剤を局所に投与した場合、局所の粘液がショ糖の網目構造を崩壊させることで速やかに坐剤を崩壊させるので、薬物の放出が速く効果の発現も速い。
【００１０】
【実施例】
以下に実施例、比較例および試験例をあげて本発明を具体的に説明する。なお、「部」は断りのない限り「重量部」を意味する。
実施例１
処方
酢酸プレドニゾロン        １部
ショ糖                ７００部
精製水                ２６２部
ハードファット        ７８７部
製法
６０℃に加温した水に、６０℃で溶融したハードファット、酢酸プレドニゾロンおよびショ糖の混合物を加え、よく混練してペースト状物を得た。このペースト状物をシャーレに厚み５ｍｍ程度となるよう流し込み、１０℃に冷却して固化させた。固化物を６０℃で真空乾燥し、水分を３．０ｗ／ｗ％以下とした。乾燥物を−５℃の冷却下、コーミルで３分間粉砕し、平均粒子径３５０〜５００μｍの粉体を得た。得られた粉体を、１坐剤当りの重量が１７５０ｍｇとなるように手動式圧縮打錠機の金型に充填し、１０℃の環境温度下、３００Ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力下に圧縮成形して、坐剤を１００個製造した。
【００１１】
比較例１
ハードファットを６０℃で溶融し、アルミニウム製の坐剤の型に流し込み、室温（２０〜２５℃）で冷却して、１７５０ｍｇ／個の坐剤１００個を製造した。
【００１２】
試験例１
実施例１および比較例１の坐剤を２５℃、２日間放置後、次に挙げるそれぞれの試験を行った。
試験項目と試験方法
１）変形試験（ｎ＝１０）
坐剤１０個を６０℃の温度で横に寝かせた状態で１時間放置し、その後２５℃の室温で１時間冷却したときの坐剤の外観を観察し、変形もしくはヒビが発生した坐剤の個数を数えた。
２）硬度試験（ｎ＝３）
エルウエカ(Erweka)社製坐剤硬度計により、３０℃（±１℃）における硬度測定を行った。すなわち、坐剤をあらかじめ３０℃に２日以上放置し、加温室中の硬度計の坐剤挿入具に坐剤の先端を上に向けて挿入し、その上へ懸垂金具をのせた。測定１分ごとに２００ｇの円盤のおもりを下方の台にのせていって、坐剤の崩壊時間を測定し、その値から硬度を求めた。
３）セトニカル法による液化又は崩壊時間の測定（ｎ＝３）
セトニカル（Setnikar）らの方法※により３７℃（±０．２℃）で坐剤が液化または崩壊し終わるまでの時間を測定した。
※Setnikar,W.H.et al.:J.Pharm.Sci.,51、566(1962)
４）ＤＳＣ法によるピーク頂点温度の測定
坐剤約３ｍｇをアルミニウムクリンプセルに入れ、窒素雰囲気下−２０℃から６０℃まで２℃／分で昇温し、示差走査熱量計ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ（株））により示差走査熱量測定を行い、最大シフトを示したピーク頂点温度を融点として求めた。
以下の試験結果を表１に示した。
【００１３】
【表１】
0004866519.tif 000002
【００１４】
表１から明らかなごとく、実施例１の坐剤は比較例１の坐剤に比べて耐熱性に優れ、セトニカル法による直腸内疑似環境における速い崩壊時間を示した。実施例１の坐剤の３０℃における硬度は比較例１のものより低いが、０．６Ｋｇ以上あれば実用上全く問題はない。
【００１５】
実施例２
処方
酢酸プレドニゾロン        １部
ショ糖                ７００部
精製水                ２６２部
ハードファット        ７８７部
製法
６０℃に加温した水に６０℃に溶融したハードファット、ショ糖、酢酸プレドニゾロンの混合物を加え、よく混練してペースト状物を得た。このペースト状物をシャーレに厚み５ｍｍ程度となるよう流し込み、１０℃に冷却して固化させた。固化物を６０℃で真空乾燥し、水分を３．０ｗ／ｗ％以下とした。乾燥物を−５℃の冷却下、コーミルで１０分間粉砕し、得られた粉体を篩により粒子径８５０〜１４００μｍに粒径調整した。
得られた粉末を、１０℃の環境温度下に手動式圧縮打錠機により８００Ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力下に圧縮成形して、１７５０ｍｇの坐剤を１００個製造した。
【００１６】
実施例３〜６
表２に示す成分を用いて、実施例２の方法に準じて１７５０ｍｇの坐剤をそれぞれ１００個製造した。
【００１７】
【表２】
0004866519.tif 000003
【００１８】
試験例２
実施例２〜６および比較例１で得られた坐剤各１０個を２０℃、４０℃、５０℃および６０℃の各温度で横に寝かせた状態で１時間または１日保存し、そのままの状態で、２０℃の室温に冷却したときの坐剤の外観を観察し、変形もしくはヒビが発生した坐剤の個数を数えた。
結果を表３に示した。
【００１９】
【表３】
0004866519.tif 000004
【００２０】
表３から明らかなように、比較例１の坐剤は４０〜６０℃の高温保存においてすべて変形又はヒビが発生したのに対し、本発明の実施例２〜６の坐剤は、いずれの条件下においても変形又はヒビが全く発生しなかった。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の坐剤は、従来法の溶融法による坐剤に比して、耐熱性に優れ、しかも直腸等の適用部位における崩壊時間が極めて早く、薬物放出性に優れるという効果を奏する。