(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピロールニトリンと、リラナフタートまたはその塩とを有効成分として含有する抗真菌組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤、殊にピロールニトリンとリラナフタートまたはその塩とを、有効成分として含有する新規な抗真菌組成物に関するものであり、医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】
ピロールニトリンは、以下の構造式［化１］で示される抗真菌作用を有する薬物で、単剤あるいは他の抗真菌作用を有する薬物との合剤として広く利用されている。
その合剤としては、ピロールニトリンと、クロトリマゾールなどのイミダゾール系抗真菌物質とを有効成分として含有する抗真菌組成物が知られている（特開昭６１−５６１２７号公報）。
さらに、ピロールニトリンと、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィンまたはブテナフィン塩酸塩とを有効成分として含有する抗真菌組成物も知られている（国際公開ＷＯ００／６２７７６）。
一方、以下の構造式で示されるチオカルバミン酸系抗真菌剤であるリラナフタート［化２］またはその塩も、抗真菌作用を有する薬物であり、これも単剤で利用されている。
しかしながら、ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤、殊にピロールニトリンとリラナフタートまたはその塩とを、有効成分として含有する抗真菌組成物は全く知られていない。
【化１】
0004875813.tif 000002
【化２】
0004875813.tif 000003
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ピロールニトリンとリラナフタートまたはその塩は、いずれも単独使用で優れた抗真菌作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者のコンプライアンスの改善、主薬原末コストの低減などの点から、より強力な活性を有する抗真菌剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
この発明の発明者らは、ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤、殊にリラナフタートまたはその塩との併用により、それらをそれぞれ単独で使用する場合に比べて相乗効果が得られ、より強力な抗菌活性を有する抗真菌剤が得られることを見出した。
【０００５】
この発明の抗真菌組成物は、ピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤とを有効成分として含有することを特徴とする。
【０００６】
この発明の抗真菌組成物に適用されるチオカルバミン酸系抗真菌剤としては、リラナフタート、トルナフテートまたはそれらの塩などが挙げられるが、リラナフタートが好ましい。
また、リラナフタートまたはトルナフテートの塩としては、例えば塩酸塩などが挙げられる。
【０００７】
この発明の抗真菌組成物におけるピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤との含有重量比率は、１０：１〜１：１０、好ましくは、５：１〜１：５、さらに好ましくは、２：１〜１：２であるが、チオカルバミン酸系抗真菌剤の種類や、対象となる病原菌の種類、症状の程度などにより適宜増減される。
【０００８】
この発明の抗真菌組成物に含有される有効成分、即ちピロールニトリンとチオカルバミン酸系抗真菌剤の含有割合は、いずれも０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜５重量％である。
【０００９】
この発明の抗真菌組成物における有効成分の投与量は、剤形、両有効成分の含有割合、対象となる病原菌や症状の程度等に応じて適宜選択されるが、一般的には、いずれも０．０１〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／日の範囲で投与される。
【００１０】
さらに、この発明の抗真菌組成物には、有効成分のピロールニトリンやチオカルバミン酸系抗真菌剤のほかに、例えば、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジブカイン、サリチル酸メチル、メントール、カンフル、グリチルレチン酸、アズレンなどの鎮痒、消炎、鎮痛もしくは局所麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、フェノール、クロロブタノール、ヨードなどの殺菌剤、サリチル酸、ジエチルセバケート、尿素、イオウなどの角質軟化浸透剤、塩化亜鉛、アラントインなどの収斂剤もしくは修復剤などを適宜配合してもよい。
【００１１】
この発明の抗真菌組成物の剤形は特に限定されず、公知の抗真菌剤と同様の各種剤形で用いられ、例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、粉剤、膣坐剤などが挙げられ、好ましくは外用剤として用いられる。
【００１２】
この発明の抗真菌組成物は、次に示す各種の基剤や担体と配合して、慣用の方法、例えば第十四改正日本薬局方に記載の方法により上記の剤形に製造することができる。
一例を挙げれば、軟膏剤として成形する場合には、ワセリン、白ロウ、パラフィン、ポリエチレングリコールなどを、クリーム剤として成形する場合には、油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸エステル、精製水、多価アルコール、乳化剤などを、ゲル剤として成形する場合には、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基物質（水酸化アルカリなど）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどを、液剤として成形する場合には、低級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、精製水などをそれぞれ加えることができる。
【００１３】
この発明の抗真菌組成物は、例えば、白癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症の治療に極めて有用である。
【００１４】
【効果】
次にこの発明の抗真菌組成物の効果を試験例により説明する。
試験例１
ピロールニトリン（以下、「ＰＹ」ともいう）とリラナフタート（以下、「ＬＲＮ」ともいう）の併用による相乗効果
１．試験菌
ａ：トリコフィートン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）ＡＴＣＣ  １８７４９
ｂ：トリコフィートン・メンタグロフィテス  順点
ｃ：トリコフィートン・ルブルム(Trichophyton  rubrum)  ７００５
ｄ：トリコフィートン・ルブルム  ７０１０
ｅ：トリコフィートン・ルブルム  ７０３１
ｆ：トリコフィートン・ルブルム  ７０３５
２．試験培地
Staphylococcus  spp.は、Mueller  Hinton寒天培地、真菌はサブロードグルコース寒天培地（グルコース２％）を使用した。
３．試験菌液の調製
Trichophyton  spp.を、サブロードグルコース寒天（グルコース２％）の斜面培地を用いて、３０℃で２〜３週間培養後、試験菌の斜面部に０．１％（Ｗ／Ｖ）ツイーン８０添加滅菌生理食塩水を約３〜５ｍｌ加え、白金耳で斜面部を擦って分生子を遊離させた。集めた分生子懸濁液をメッシュの細かな金網でろ過し、菌糸塊を除去した後、３０００ｘｇ．、１０分間の遠心処理によって分生子を濃縮後、上記滅菌生理食塩水に再懸濁させ、血球計算板で数え、所定の分生子数（１０5spores／ｍｌ）に調製し使用した。
４．使用薬剤
ＰＹはエチルアルコール、ＬＲＮはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でそれぞれ１ｍｇ／ｍｌの液を作り、以下、ＰＹは２０％エチルアルコール、ＬＲＮは１０％ＤＭＳＯを希釈液として、所定濃度に調製した。
５．寒天平板希釈法による相乗効果の測定
試験菌に対する発育抑制効果の測定は、該当培地を使用し、所定濃度としたＰＹ液０．５ｍｌとＬＲＮ液０．５ｍｌに培地９ｍｌを混和して薬剤含有平板を作成した。
これに所定菌液（spores／ｍｌ）をスタンプ法で接種し、２５℃で２週間培養後、試験菌の発育の有無を判定した（チェッカーボード法）。
相乗効果（ＦＩＣ  index）は、数１の計算式に従って、ＰＹおよびＬＲＮの単独、ならびに両剤の併用によって得られた最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値から算出した。
【数１】
0004875813.tif 000004
結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
0004875813.tif 000005
試験例１の結果から明らかなように、ＰＹとＬＲＮを併用した場合のＦＩＣ indexは、いずれの菌においても０．５００未満であり、この発明のＰＹとＬＲＮとを配合した抗真菌組成物は、試験菌に対して強い相乗効果を示す。
【００１６】
以上の試験結果から、この発明の抗真菌組成物は、それぞれの単品に比べて強力な抗真菌効果を有し、副作用の軽減や、患者のコンプライアンスの改善などの点から極めて有用である。
【００１７】
【実施例】
実施例１
ピロールニトリン          ２．５ｇ
リラナフタート            ５．０ｇ
グリセリン                  ５０ｇ
エタノール              ３００ｍｌ
精製水                        適量
ピロールニトリン（２．５ｇ）とリラナフタート（５．０ｇ）を、グリセリン（５０ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、精製水を加えて１０００ｍｌとし、攪拌し均一にして外用液剤を得た。
【００１８】
実施例２
ピロールニトリン          ２．０ｇ
リラナフタート            １．０ｇ
白色ワセリン              ２００ｇ
ステアリルアルコール      ２００ｇ
プロピレングリコール      １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム      １５ｇ
メチルパラベン            ０．２ｇ
プロピルパラベン          ０．２ｇ
精製水                        適量
ピロールニトリン（２．０ｇ）、リラナフタート（１．０ｇ）およびプロピルパラベン（０．２ｇ）を、白色ワセリン（２００ｇ）、ステアリルアルコール（２００ｇ）およびプロピレングリコール（１００ｇ）に加温して攪拌し、溶解した。
一方、ラウリル硫酸ナトリウム（１５ｇ）とメチルパラベン（０．２ｇ）を精製水に加温して溶解し、上記の主薬の溶解液を加えて攪拌乳化し、均一に混合して、軟膏剤（１０００ｇ）を得た。