(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩｍ：
【化１】
0005007304.tif 000212
Ｒ81は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＣＮ，−ＮＯ2，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＯＲ68，−ＳＲ68，−ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ68，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）Ｒ68，および−Ｓ（Ｏ）2Ｒ68からなる群より選択され；
Ｒ83は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ112は，任意に置換されていてもよいＣ2-6アルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ79Ｒ80からなる群より選択され；
Ｒ68は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ68が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ68，−ＳＲ68，−ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ68，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）Ｒ68，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ68のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）2，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ68が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ68，−ＳＲ68，−ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ68，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲ69Ｃ（Ｓ）ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）Ｒ68，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ68のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）2，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ69は，水素および任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ79およびＲ80は，独立して，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，またはＲ79およびＲ80は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで，Ｒ68，Ｒ69，Ｒ79，Ｒ80，またはＲ81としての任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル，またはＲ112としてのＣ2-6アルキルは，それぞれ，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲo，−ＳＲo，−ＯＣ（Ｏ）Ｒo，−ＯＣ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）Ｒo，−Ｃ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＯＲo，−Ｃ（Ｓ）ＯＲo，−Ｓ（Ｏ）Ｒo，−Ｓ（Ｏ）2Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｏ）ＮＲoＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＲoＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲpＲc，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＨＲo，−ＮＲoＲo，−Ｒe，−Ｒf，および−Ｒgからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2-6アルキルであり；
Ｒ68またはＲ81としての任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルは，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲo，−ＳＲo，−ＯＣ（Ｏ）Ｒo，−ＯＣ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）Ｒo，−Ｃ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＯＲo，−Ｃ（Ｓ）ＯＲo，−Ｓ（Ｏ）Ｒo，−Ｓ（Ｏ）2Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｏ）ＮＲoＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＲoＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲpＲc，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＨＲo，−ＮＲoＲo，−Ｒd，−Ｒf，および−Ｒgからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルであり；
Ｒ68またはＲ81としての任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルは，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲo，−ＳＲo，−ＯＣ（Ｏ）Ｒo，−ＯＣ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）Ｒo，−Ｃ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＯＲo，−Ｃ（Ｓ）ＯＲo，−Ｓ（Ｏ）Ｒo，−Ｓ（Ｏ）2Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｏ）ＮＲoＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＲoＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲpＲc，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＨＲo，−ＮＲoＲo，−Ｒd，−Ｒe，および−Ｒgからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ68，Ｒ81，Ｒ112としての任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはこれらが結合している窒素といっしょになったＲ79およびＲ80としての任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルは，それぞれ，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲo，−ＳＲo，−ＯＣ（Ｏ）Ｒo，−ＯＣ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）Ｒo，−Ｃ（Ｓ）Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＯＲo，−Ｃ（Ｓ）ＯＲo，−Ｓ（Ｏ）Ｒo，−Ｓ（Ｏ）2Ｒo，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲo，−Ｃ（Ｏ）ＮＲoＲo，−Ｃ（Ｓ）ＮＲoＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲo，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲo，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲpＲc，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｏ）Ｒo，−ＮＲoＣ（Ｓ）Ｒo，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2Ｒo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＨＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＨＲo，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｏ）ＮＲoＲo，−ＮＲoＣ（Ｓ）ＮＲoＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＨＲo，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＲoＳ（Ｏ）2ＮＲoＲo，−ＮＨＲo，−ＮＲoＲo，−Ｒd，−Ｒe，−Ｒf，および−Ｒgからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリールまたは５−７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒo，Ｒp，およびＲcは，独立して，Ｒd，Ｒe，Ｒf，およびＲgからなる群より選択され，またはＲpおよびＲcは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＯＲu，−ＳＲu，−ＮＨＲu，−ＮＲuＲu，−Ｒx，および−Ｒyからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒdは，独立して，Ｃ1−Ｃ6アルキルであり，ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲk，−ＳＲk，−ＯＣ（Ｏ）Ｒk，−ＯＣ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）Ｒk，−Ｃ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＯＲk，−Ｃ（Ｓ）ＯＲk，−Ｓ（Ｏ）Ｒk，−Ｓ（Ｏ）2Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｏ）ＮＲkＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＲkＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲmＲn，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＨＲk，−ＮＲkＲk，−Ｒi，および−Ｒjからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒeは，独立して，Ｃ2−Ｃ6アルケニルであり，ここで，Ｃ2−Ｃ6アルケニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲk，−ＳＲk，−ＯＣ（Ｏ）Ｒk，−ＯＣ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）Ｒk，−Ｃ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＯＲk，−Ｃ（Ｓ）ＯＲk，−Ｓ（Ｏ）Ｒk，−Ｓ（Ｏ）2Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｏ）ＮＲkＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＲkＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲmＲn，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＨＲk，−ＮＲkＲk，−Ｒh，および−Ｒjからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒfは，独立して，Ｃ2−Ｃ6アルキニルであり，ここで，Ｃ2−Ｃ6アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲk，−ＳＲk，−ＯＣ（Ｏ）Ｒk，−ＯＣ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）Ｒk，−Ｃ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＯＲk，−Ｃ（Ｓ）ＯＲk，−Ｓ（Ｏ）Ｒk，−Ｓ（Ｏ）2Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｏ）ＮＲkＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＲkＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲmＲn，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＨＲk，−ＮＲkＲk，−Ｒh，および−Ｒjからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒgは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲk，−ＳＲk，−ＯＣ（Ｏ）Ｒk，−ＯＣ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）Ｒk，−Ｃ（Ｓ）Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＯＲk，−Ｃ（Ｓ）ＯＲk，−Ｓ（Ｏ）Ｒk，−Ｓ（Ｏ）2Ｒk，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲk，−Ｃ（Ｏ）ＮＲkＲk，−Ｃ（Ｓ）ＮＲkＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲk，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲk，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲmＲn，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｏ）Ｒk，−ＮＲkＣ（Ｓ）Ｒk，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2Ｒk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＨＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＨＲk，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｏ）ＮＲkＲk，−ＮＲkＣ（Ｓ）ＮＲkＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＨＲk，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＲkＳ（Ｏ）2ＮＲkＲk，−ＮＨＲk，−ＮＲkＲk，−Ｒh，−Ｒi，および−Ｒjからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒk，Ｒm，およびＲnは，それぞれの場合に独立して，Ｒh，Ｒi，およびＲj，からなる群より選択され，またはＲmおよびＲnは，これらが結合している窒素と一緒になって５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ2，ＯＲu，−ＳＲu，−ＮＨＲu，−ＮＲuＲu，−Ｒx，および−Ｒyからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒhは，独立して，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲr，−ＳＲr，−ＯＣ（Ｏ）Ｒr，−ＯＣ（Ｓ）Ｒr，−Ｃ（Ｏ）Ｒr，−Ｃ（Ｓ）Ｒr，−Ｃ（Ｏ）ＯＲr，−Ｃ（Ｓ）ＯＲr，−Ｓ（Ｏ）Ｒr，−Ｓ（Ｏ）2Ｒr，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＲrＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲsＲt，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＨＲr，−ＮＲrＲr，−Ｒi，および−Ｒjからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒiは，独立して，Ｃ2−Ｃ6アルケニルおよびＣ2−Ｃ6アルキニルからなる群より選択され，ここで，Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルは，それぞれ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲr，−ＳＲr，−ＯＣ（Ｏ）Ｒr，−ＯＣ（Ｓ）Ｒr，−Ｃ（Ｏ）Ｒr，−Ｃ（Ｓ）Ｒr，−Ｃ（Ｏ）ＯＲr，−Ｃ（Ｓ）ＯＲr，−Ｓ（Ｏ）Ｒr，−Ｓ（Ｏ）2Ｒr，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＲrＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲsＲt，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＨＲr，−ＮＲrＲr，および−Ｒjからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒjは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2，−ＯＲr，−ＳＲr，−ＯＣ（Ｏ）Ｒr，−ＯＣ（Ｓ）Ｒr，−Ｃ（Ｏ）Ｒr，−Ｃ（Ｓ）Ｒr，−Ｃ（Ｏ）ＯＲr，−Ｃ（Ｓ）ＯＲr，−Ｓ（Ｏ）Ｒr，−Ｓ（Ｏ）2Ｒr，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＲrＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲsＲt，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＨＲr，−ＮＲrＲr，シクロアルキルアミノ，および−Ｒxからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒr，Ｒs，およびＲtは，それぞれの場合に独立して，Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ3-6アルケニル，Ｃ3-6アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，？Ｒy，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲr，−ＳＲr，−Ｃ（Ｏ）ＯＲr，−Ｃ（Ｓ）ＯＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＲrＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＨＲr，または−ＮＲrＲrのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているＣ1−Ｃ6アルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロおよび−Ｒyからなる群より選択され；およびＣ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニルは，それぞれ，−Ｒy，フルオロ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲr，−ＳＲr，−Ｃ（Ｏ）ＯＲr，−Ｃ（Ｓ）ＯＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲr，−Ｃ（Ｏ）ＮＲrＲr，−Ｃ（Ｓ）ＮＲrＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲr，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）Ｒr，−ＮＲrＣ（Ｓ）Ｒr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2Ｒr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨ2，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＨＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＨＲr，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｏ）ＮＲrＲr，−ＮＲrＣ（Ｓ）ＮＲrＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨ2，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＨＲr，−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＲrＳ（Ｏ）2ＮＲrＲr，−ＮＨＲr，または−ＮＲrＲrのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているＣ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，および−Ｒyからなる群より選択され；およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，またはＲsおよびＲtは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ2，ＯＲu，−ＳＲu，−ＮＨＲu，−ＮＲuＲu，−Ｒx，および−Ｒyからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒuは，独立して，Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ3-6アルケニル，Ｃ3-6アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，？Ｒy，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲuのＯ，−ＳＲuのＳ，または−ＮＨＲuのＮに結合しているＣ1−Ｃ6アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−Ｒyであり；およびＣ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニルは，それぞれ，−Ｒy，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲuのＯ，−ＳＲuのＳ，または−ＮＨＲuのＮに結合しているＣ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，または−Ｒyであり；およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒxは，Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ2−Ｃ6アルケニルおよびＣ2−Ｃ6アルキニルからなる群より選択され，ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，−Ｒy，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；およびＣ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルは，それぞれ，−Ｒy，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒyは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，それぞれ，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ2，−ＮＯ2，−ＣＮ，Ｃ1−Ｃ6アルキル，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
それ自体または別の置換基の一部としてのアルケニルは，それぞれの場合に，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素であり；
それ自体または別の置換基の一部としてのアルキニルは，それぞれの場合に，少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素であり；
それ自体または別の置換基の一部としてのシクロアルキルは，それぞれの場合に，１つの環につき３−１０員を有する飽和または不飽和の，非芳香族性の単環，二環または三環の炭素環系であり；および
それ自体または別の置換基の一部としてのヘテロシクロアルキルは，それぞれの場合に，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられており，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい飽和または不飽和の非芳香族性の基である］
の構造を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ81は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，−ＯＲ68，−ＳＲ68，−ＮＲ69Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−Ｃ（Ｓ）Ｒ68，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ69Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ69Ｒ68，−ＮＲ69Ｃ（Ｏ）Ｒ68，−ＮＲ69Ｓ（Ｏ）2Ｒ68，−Ｓ（Ｏ）Ｒ68，および−Ｓ（Ｏ）2Ｒ68からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ68，Ｒ69，Ｒ79，Ｒ80，またはＲ81としてのＣ1−Ｃ6アルキル，Ｒ112としてのＣ2-6アルキル，Ｒ68またはＲ81としてのＣ2−Ｃ6アルケニル，またはＲ68またはＲ81としてのＣ2−Ｃ6アルキニルは，フルオロ，−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＯＲ1a，−ＳＲ1a，−ＮＲ1aＲ1a，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1a，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１，２，または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ68，Ｒ81，Ｒ112，またはＣ1−Ｃ6アルキル，Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリール，またはこれらが結合している窒素と一緒になったＲ79およびＲ80としての５−７員のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＮＯ2，−ＣＮ，−ＯＲ1a，−ＳＲ1a，−ＮＲ1aＲ1a，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1a，−Ｒ1b，およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択される１，２，または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ1bからなる群より選択される１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ1aは，水素，−Ｒ1b，およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され，ただし，水素は，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）Ｒ1a，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1aのいずれかのＣ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）2には結合しておらず，ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ1bからなる群より選択される１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ1a，−ＳＲ1a，−ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，または−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1aのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−Ｒ1bであり；および
Ｒ1bは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ68，Ｒ69，Ｒ79，Ｒ80，またはＲ81としてのＣ1−Ｃ6アルキル，Ｒ112としてのＣ2-6アルキル，Ｒ68またはＲ81としてのＣ2−Ｃ6アルケニル，またはＲ68またはＲ81としてのＣ2−Ｃ6アルキニルは，フルオロ，−ＣＮ，−ＯＲ1a，−ＳＲ1a，−ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1a，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ68，Ｒ81，Ｒ112またはＣ1−Ｃ6アルキル，Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリール，またはこれらが結合している窒素と一緒になったＲ79およびＲ80としての５−７員のヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＲ1a，−ＳＲ1a，−ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｓ）Ｒ1a，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1a，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ1aＲ1a，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1aＲ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｏ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＣ（Ｓ）Ｒ1a，−ＮＲ1aＳ（Ｏ）2Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）Ｒ1a，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ1a，−Ｒ1b，およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｃ1−Ｃ6アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ，Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，フルオロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ1bからなる群より選択される１，２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい，請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ112は任意に置換されていてもよいＣ2-6アルキルである，請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ112は−ＮＲ79Ｒ80である，請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ112は任意に置換されていてもよいアリールである，請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ112は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ81は，水素；ハロゲン；カルボン酸で任意に置換されていてもよいＣ1-6アルキル；カルボン酸で任意に置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；メトキシまたはジエチルアミンで任意に置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；カルボン酸；カルボン酸メチルエステル；カルボン酸エチルアミド；４−メチル−ピペリジン−１−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；モルホリン−４−イル；フェニル−アミノ；ハロゲンで任意に置換されていてもよいフェニル，−ＣＮ，任意にフルオロ置換されていてもよいＣ1-6アルキル，ジメチルアミン，メトキシ，カルボン酸，カルボン酸アミド，カルボン酸−ジメチルアミド，モルホリン−４−カルボニル，モルホリン，モルホリン−４−メチル，または２−メトキシ−エトキシ；メトキシで任意に置換されていてもよいピリジニル，モルホリン，または４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；およびＮ−メチル−ピラゾリルからなる群より選択され；
Ｒ83は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ112は，Ｃ2-6アルキル；−ＣＮ，−ＮＯ2，アセトアミド，ハロゲン，任意にフルオロ置換されていてもよいＣ1-6アルキル，任意にフルオロ置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，またはオキサゾリルで任意に置換されていてもよいフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；メチル置換チアゾール，メチル置換イミダゾール，メチル，オキサゾール，イソオキサゾール，またはピリジンで任意に置換されていてもよいチオフェン；メチルまたはカルボン酸メチルエステルで置換されているフラン；ベンゾチアゾール−６−イル；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；ピペリジン−１−イル；およびジメチルアミンからなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ112はＣ2-6アルキルである，請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ112はピペリジン−１−イルまたはジメチルアミンである，請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ112は，２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；および−ＣＮ，−ＮＯ2，アセトアミド，ハロゲン，任意にフルオロ置換されていてもよいＣ1-6アルキル，任意にフルオロ置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，またはオキサゾリルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される，請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ112は，メチル置換チアゾール；メチル置換イミダゾール；メチル，オキサゾール，イソオキサゾール，またはピリジンで任意に置換されていてもよいチオフェン；メチルまたはカルボン酸メチルエステルで置換されているフラン；ベンゾチアゾール−６−イル；およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルからなる群より選択される，請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
化合物は，以下：
【化２】
0005007304.tif 000213
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
化合物は，以下：
【化３】
0005007304.tif 000214
【化４】
0005007304.tif 000215
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物は，以下：
【化５】
0005007304.tif 000216
【化６】
0005007304.tif 000217
【化７】
0005007304.tif 000218
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
化合物は，以下：
【化８】
0005007304.tif 000219
【化９】
0005007304.tif 000220
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物は，以下：
【化１０】
0005007304.tif 000221
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
化合物は，以下：
【化１１】
0005007304.tif 000222
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化合物は，以下：
【化１２】
0005007304.tif 000223
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
化合物は，以下：
【化１３】
0005007304.tif 000224
【化１４】
0005007304.tif 000225
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
化合物は以下：
【化１５】
0005007304.tif 000226
【化１６】
0005007304.tif 000227
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
化合物は，以下：
【化１７】
0005007304.tif 000228
【化１８】
0005007304.tif 000229
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
化合物は，以下：
【化１９】
0005007304.tif 000230
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
化合物は，以下：
【化２０】
0005007304.tif 000231
【化２１】
0005007304.tif 000232
【化２２】
0005007304.tif 000233
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は，以下：
【化２３】
0005007304.tif 000234
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
化合物は，次の構造：
【化２４】
0005007304.tif 000235
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
化合物は，次の構造：
【化２５】
0005007304.tif 000236
を有するＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
化合物は，次の構造：
【化２６】
0005007304.tif 000237
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
化合物は，次の構造：
【化２７】
0005007304.tif 000238
を有するＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
化合物は，次の構造：
【化２８】
0005007304.tif 000239
を有するＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物は，次の構造：
【化２９】
0005007304.tif 000240
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
化合物は，次の構造：
【化３０】
0005007304.tif 000241
を有するＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
化合物は，次の構造：
【化３１】
0005007304.tif 000242
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
化合物は，次の構造：
【化３２】
0005007304.tif 000243
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
化合物は，次の構造：
【化３３】
0005007304.tif 000244
を有するＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
化合物は，次の構造：
【化３４】
0005007304.tif 000245
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
化合物は，次の構造：
【化３５】
0005007304.tif 000246
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
化合物は，次の構造：
【化３６】
0005007304.tif 000247
を有するＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
化合物は，次の構造：
【化３７】
0005007304.tif 000248
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
化合物は，次の構造：
【化３８】
0005007304.tif 000249
を有する４−ブトキシ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
化合物は，次の構造：
【化３９】
0005007304.tif 000250
を有するＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
化合物は，次の構造：
【化４０】
0005007304.tif 000251
を有するジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
化合物は，次の構造：
【化４１】
0005007304.tif 000252
を有するブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
化合物は，次の構造：
【化４２】
0005007304.tif 000253
を有するＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタンスルホンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
化合物は，次の構造：
【化４３】
0005007304.tif 000254
を有するプロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
化合物は，次の構造：
【化４４】
0005007304.tif 000255
を有するプロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
化合物は，次の構造：
【化４５】
0005007304.tif 000256
を有するプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
化合物は，次の構造：
【化４６】
0005007304.tif 000257
を有するプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
化合物は，次の構造：
【化４７】
0005007304.tif 000258
を有するプロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
化合物は，次の構造：
【化４８】
0005007304.tif 000259
を有するプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
化合物は，次の構造：
【化４９】
0005007304.tif 000260
を有するプロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
化合物は，次の構造：
【化５０】
0005007304.tif 000261
を有するプロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
化合物は，次の構造：
【化５１】
0005007304.tif 000262
を有するプロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
化合物は，次の構造：
【化５２】
0005007304.tif 000263
を有するプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒａｆ蛋白質キナーゼ活性の調節が治療上有益である疾病または状態を治療するための医薬組成物であって，ここで，前記Ｒａｆ蛋白質キナーゼは，Ｂ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆの任意の変異体，ｃ−Ｒａｆ−１，およびｃ−Ｒａｆ−１の任意の変異体からなる群より選択され，薬学的に許容しうる担体および請求項１−５５のいずれかに記載の化合物を含む上記医薬組成物。
【請求項５７】
疾病または状態は，黒色腫，神経膠腫，甲状腺癌，肝癌，肺癌，結腸癌，癌，急性疼痛，慢性疼痛，または多発性嚢胞腎から選択される，請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
疾病または状態は黒色腫である，請求項５７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／６９２，９６０（２００５年６月２２日出願）および米国特許仮出願６０／７３１，５２８（２００５年１０月２８日出願）（いずれもすべての目的のためにその全体が参照として本明細書に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は，キナーゼおよびキナーゼを調節する化合物，およびその用途に関する。特定の態様は，本発明の化合物によりキナーゼ活性を調節することにより治療される適応症を企図する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本明細書に提供される情報は，読者の理解を助けることのみを意図したものである。提供される情報または引用される参考文献のいずれも，本発明に対する従来技術であると認めるものではない。本明細書に引用される参考文献のそれぞれは，その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
レセプター蛋白質キナーゼは，多くの生理学的機能，例えば，細胞の成長および増殖，細胞分化，細胞の発生，細胞分裂，細胞接着，ストレス応答，短距離接触媒介性軸索ガイダンス，転写制御，異常な有糸分裂誘発，血管新生，血管の発生中の異常な内皮細胞−細胞または細胞−マトリクス相互作用，炎症，リンパ造血系幹細胞活性，特定の細菌に対する保護免疫，アレルギー性ぜん息，ＪＮＫシグナル伝達経路の活性化に対する異常な組織特異的応答，細胞トランスフォーメーション，記憶，アポトーシス，神経筋シナプスにおける競合活性依存性シナプス修飾，疾患の免疫学的媒介，およびカルシウム制御を調節するかまたはこれに関与する鍵となるシグナル伝達カスケードを制御する。このように，種々の特定の疾患状態が，蛋白質キナーゼの異常な制御に関連づけられている。したがって，当該技術分野においては，レセプター蛋白質キナーゼを調節するためのさらなる化合物，および種々の疾患の治療におけるその使用方法が求められている。
【０００５】
本出願は，以下の公開された特許出願に関連する：ＷＯ２００４０２４８９５，ＵＳ２００４０１４２８６４，ＷＯ２００４０７８９２３，ＵＳ２００５０１７０４３１，ＷＯ２００５０２８６２４，ＵＳ２００５０１６４３００，およびＷＯ２００５０６２７９５（このそれぞれは，明細書，図面および表を含めその全体をすべての目的のために参照により本明細書に引用される）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は，一般に，蛋白質キナーゼ，例えば，限定されないが，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｆｍｓ，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３，および／またはＫｉｔ（これらのキナーゼの任意の変異体を含む）に対して活性な化合物，およびキナーゼの活性の制御に伴う疾病および状態を治療するためのこれらの使用に関する。特に，本発明は，下記に記載される式ＩＩＩの化合物に関する。すなわち，本発明は，蛋白質キナーゼの調節が関与する治療方法のための化合物の新規な用途，ならびに蛋白質キナーゼの調節が関与する治療方法において用いることができる新規化合物を提供する。
【０００７】
式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の構造：
【化３０】
0005007304.tif 000002
式ＩＩＩ
［式中，
Ｑは，
【化３１】
0005007304.tif 000003
からなる群より選択される構造を有し，ここで，
【化３２】
0005007304.tif 000004
は，Ｑの式ＩＩＩのＡへの結合点を示し；
Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり；Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり；Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり；Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり；
Ｌ２は，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−ＮＲ２５−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｓ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−，および−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ−からなる群より選択され；
ｐおよびｑは，独立して，０，１，または２であり，ただし，ｐおよびｑの少なくとも１つは０であり；
ｓは１または２であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ａは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，アルコキシのＯ，チオアルキルのＳまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのＮに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
ＲａおよびＲｂは，一緒になって，３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１は，水素，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−Ｃ（Ｓ）Ｒ７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ７，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，アルコキシのＯ，チオアルキルのＳまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのＮに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり，さらに，Ｒ１が低級アルキルであるとき，−ＮＲ１−のＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ７または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，ここで，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，アルコキシのＯ，チオアルキルのＳまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのＮに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４５，Ｒ４６およびＲ４７は，独立して，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＲａＲｂＲ２６，および−ＬＲ２６からなる群より選択され；
Ｌは，それぞれの場合に独立して，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−，および−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５−（ａｌｋ）ｂ−からなる群より選択され；
ａおよびｂは，独立して，０または１であり；
ａｌｋは，Ｃ１−３アルキレン、またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ８Ｒ９からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−３アルキレンであり，ここで，低級アルキル，または低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，アルコキシのＯ，チオアルキルのＳまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのＮに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ２５は，それぞれの場合に独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６は，それぞれの場合に独立して，水素（ただし，水素はＬのＳ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）のいずれにも結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ２６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＬのＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ２６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＬのＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，およびフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され；または
同じまたは隣接する炭素原子上のＲ１０およびＲ１１の任意の２つは，一緒になって３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，およびＲ１０およびＲ１１の他のものは，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，およびフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され，および単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は，これらが結合している窒素と一緒になって，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１７は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキルおよび−ＯＲ１８からなる群より選択され；
Ｒ３１およびＲ３３は，独立して，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，および任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３６は，置換メチル，任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ３６が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６のＳ（Ｏ）２には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ３６が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６のＳ（Ｏ）２には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１９，Ｒ２０，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３７，およびＲ３８は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ１９，Ｒ２０，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３７，またはＲ３８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＮＲ１９Ｒ２０，ＮＲ３４Ｒ３５またはＮＲ３７Ｒ３８のＮには結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ１９，Ｒ２０，Ｒ３４，Ｒ３５，Ｒ３７，またはＲ３８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＮＲ１９Ｒ２０，ＮＲ３４Ｒ３５またはＮＲ３７Ｒ３８のＮには結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３４およびＲ３５は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し；または
Ｒ３７およびＲ３８は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３２は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＯＲ１８からなる群より選択され；
Ｒ８２は，水素または低級アルキルから選択され；および
Ｒ１８は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
ただし，化合物は
以下の構造：
【化３３】
0005007304.tif 000005
を有する３−｛３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，または以下の構造：
【化３４】
0005007304.tif 000006
を有する４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ベンズアミドではない］
を有する。
【０００８】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩａ：
【化３５】
0005007304.tif 000007
式ＩＩＩａ
［式中，Ａ，Ｌ２，Ｚ２，Ｚ６，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１５，Ｒ１７およびＲ３１は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【０００９】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ１７は，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＲ１５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００１０】
式ＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）であり−，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ１７は，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｒ１５は，る水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６，Ｒ１２であり，Ｒ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，およびＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，およびＲ２２は水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，およびＲ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキルであるか，または低級アルコキシのアルキル鎖であるとき，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１１】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｂ：
【化３６】
0005007304.tif 000008
式ＩＩＩｂ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ１２はＮまたはＣＲ５２であり；
Ｚ１６はＮまたはＣＲ５６であり；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって，３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｌ３は，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ５２およびＲ５６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３９は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリール，およびＮＲ５０Ｒ５１からなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびアリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５０は，水素，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ５１は，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２３は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２３としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，Ｒ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
ｔは０，１，２，または３である］
にしたがう構造を有する。
【００１２】
式ＩＩＩｂの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−である。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ５３およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｌ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であるある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＬ３は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００１３】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物およびそれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｐ：
【化３７】
0005007304.tif 000009
式ＩＩＩｐ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ２２はＮまたはＣＲ６２であり；
Ｚ２６はＮまたはＣＲ６６であり；
ｒは０，１，または２であり；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって，３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６２，Ｒ６３，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３９は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリール，およびＮＲ５０Ｒ５１からなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびアリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５０は，水素，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ５１は，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２３は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２３としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，Ｒ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
ｔは０，１，２，または３である］
にしたがう構造を有する。
【００１４】
式ＩＩＩｐの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ６２，Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００１５】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｃ：
【化３８】
0005007304.tif 000010
式ＩＩＩｃ
［式中，Ａ，ｓ，Ｚ２，Ｚ６，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１５，Ｒ１７，およびＲ３２は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【００１６】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｒ１７は，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＲ１５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００１７】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ１７は，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｒ１５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，およびＲ２２は，水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，およびＲ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキル，または低級アルコキシのアルキル鎖であるとき，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，さらに，Ｒ３２は，任意に置換されていてもよい低級アルキルまたは−ＯＲ１８であり，ここで，Ｒ１８は式ＩＩＩについて定義されたとおりである。
【００１８】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｎ：
【化３９】
0005007304.tif 000011
式ＩＩＩｎ
［式中，Ａ，ｓ，Ｚ２，Ｚ６，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１５，およびＲ３２は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【００１９】
式ＩＩＩｎの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ１５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００２０】
式ＩＩＩｃの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ１５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，およびＲ２２は，水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキルであるか，または低級アルコキシのアルキル鎖であるとき，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，さらに，Ｒ３２は，任意に置換されていてもよい低級アルキルまたは−ＯＲ１８であり，ここで，Ｒ１８は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである。
【００２１】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｏ：
【化４０】
0005007304.tif 000012
式ＩＩＩｏ
［式中，Ａ，Ｌ２，Ｚ２，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，およびＲ３３は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【００２２】
式ＩＩＩｏの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，およびＲ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００２３】
式ＩＩＩｏの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＲ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，およびＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，およびＲ２２は水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，およびＲ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキル，または低級アルコキシのアルキル鎖である場合，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２４】
式ＩＩＩｏの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，およびＲ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，およびＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，およびＲ２２は水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，およびＲ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖である場合には，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２５】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｑ：
【化４１】
0005007304.tif 000013
式ＩＩＩｑ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ１２はＮまたはＣＲ５２であり；
Ｚ１４はＮまたはＣＲ５４であり；
Ｚ１５はＮまたはＣＲ５５であり；
Ｚ１６はＮまたはＣＲ５６であり；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって，３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｌ３は，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｒ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ５２およびＲ５６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３９は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリール，およびＮＲ５０Ｒ５１からなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびアリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５０は，水素，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ５１はアリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２３は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２３としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，Ｒ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
ｔは０，１，２，または３である］
にしたがう構造を有する。
【００２６】
式ＩＩＩｑの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−である。ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ５４およびＲ５５は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。ある態様においては，Ｌ３は−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。ある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＬ３は−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくは−ＯＣＨ（Ｒ４９）−である。
【００２７】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｄ：
【化４２】
0005007304.tif 000014
式ＩＩＩｄ
［式中，Ａ，Ｚ２，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ３３は，式ＩＩＩについて定義されたとおりであり，およびｒは０，１，または２である］
にしたがう構造を有する。
【００２８】
式ＩＩＩｄの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）であり−，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，およびＲ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００２９】
式ＩＩＩｄの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され，およびＲ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，およびＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，Ｒ２２は，水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキル，または低級アルコキシのアルキル鎖であるとき，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３０】
式ＩＩＩｄの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，Ｒ１０およびＲ１１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され，Ｒ５は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，およびＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，Ｒ２２は，水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ５，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキルであるかまたは低級アルコキシのアルキル鎖である場合，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３１】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｅ：
【化４３】
0005007304.tif 000015
式ＩＩＩｅ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ２２はＮまたはＣＲ６２であり；
Ｚ２４はＮまたはＣＲ６４であり；
Ｚ２５はＮまたはＣＲ６５であり；
Ｚ２６はＮまたはＣＲ６６であり；
ｒは０，１，または２であり；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって，３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６２，Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｃｙは，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキル，およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３９は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，ヘテロアリール，およびＮＲ５０Ｒ５１からなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびアリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５０は，水素，またはフルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ５１は，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールおよびヘテロアリールは，１またはそれ以上の独立した置換基Ｒ２３で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２３は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ２３としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，Ｒ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
ｔは０，１，２，または３である］
にしたがう構造を有する。
【００３２】
式ＩＩＩｅの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。ある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ６２，Ｒ６４，Ｒ６５およびＲ６６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００３３】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｆ：
【化４４】
0005007304.tif 000016
式ＩＩＩｆ
［式中，Ａ，Ｚ２，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｘ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ３４，Ｒ３５およびＲ８２は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【００３４】
式ＩＩＩｆの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，およびＲ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロである。
【００３５】
式ＩＩＩｆの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，Ｚ６はＮまたはＣＲ１６であり，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＲ３４およびＲ３５の一方は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され，かつ，Ｒ３４およびＲ３５の他方は，水素または低級アルキルであり，または，Ｒ３４およびＲ３５は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成する。
【００３６】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｇ：
【化４５】
0005007304.tif 000017
式ＩＩＩｇ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｚ３２はＮまたはＣＲ７２であり；
Ｚ３４はＮまたはＣＲ７４であり；
Ｚ３５はＮまたはＣＲ７５であり；
Ｚ３６はＮまたはＣＲ７６であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に，独立して，水素または低級アルキルであり；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって，３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７２，Ｒ７４，Ｒ７５およびＲ７６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ６７は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択され；
Ｒ６０およびＲ６１の一方は，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−（ＣＨ２）０−２Ｒ７０であり，かつ，Ｒ６０およびＲ６１の他方は水素または低級アルキルであり；
または，Ｒ６０およびＲ６１は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ６８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６９は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ７０は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；および
Ｒ８２は水素または低級アルキルである］
にしたがう構造を有する。
【００３７】
式ＩＩＩｇの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３８】
式ＩＩＩｇの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ６７は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択される。
【００３９】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｈ：
【化４６】
0005007304.tif 000018
式ＩＩＩｈ
［式中，Ａ，Ｘ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４５，Ｒ４６，およびＲ４７は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【００４０】
式ＩＩＩｈの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ４２，Ｒ４３，Ｒ４５，Ｒ４６およびＲ４７は，独立して，水素，ハロゲン，−ＯＨ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され，さらに，Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４５，Ｒ４６およびＲ４７の少なくとも１つ，少なくとも２つ，少なくとも３つ，少なくとも４つまたは好ましくは全ては水素である。
【００４１】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｉ：
【化４７】
0005007304.tif 000019
式ＩＩＩｉ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；
Ｒ４０およびＲ４１は，独立して，水素，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され；または
Ｒ４０およびＲ４１は，一緒になって３−７員の単環シクロアルキルまたは５−７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６７は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択され；
Ｒ６０およびＲ６１の一方は，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−（ＣＨ２）０−２Ｒ７０であり，かつ，Ｒ６０およびＲ６１の他方は水素または低級アルキルであり；
またはＲ６０およびＲ６１は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し；
Ｒ６８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６９は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；および
Ｒ７０は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される］
にしたがう構造を有する。
【００４２】
式ＩＩＩｉの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４３】
式ＩＩＩｉの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ６７は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択される。
【００４４】
式ＩＩＩｉの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ６７は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，およびＮＲ２１Ｒ２２からなる群より選択され，ここで，Ｒ２１は水素または低級アルキルであり，およびＲ２２は，水素，低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，およびＲ６７，Ｒ２１またはＲ２２のアルキル鎖は，低級アルキル，または低級アルコキシのアルキル鎖である場合には，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，およびＲ６０およびＲ６１の一方は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，かつＲ６０およびＲ６１の他方は水素または低級アルキルである。ある態様においては，Ａ１は−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ６７は，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，およびＲ６０およびＲ６１の一方は低級アルキルまたはフルオロ置換低級アルキルであり，かつＲ６０およびＲ６１の他方は水素または低級アルキルである。
【００４５】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｊ：
【化４８】
0005007304.tif 000020
式ＩＩＩｊ
［式中，Ａ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ３６は，式ＩＩＩについて定義されたとおりである］
にしたがう構造を有する。
【００４６】
式ＩＩＩｊの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏ−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，好ましくはＲ１４およびＲ１５は水素であり，より好ましくはＲ１２はフルオロであり，Ｒ１６は，水素，フルオロまたはクロロであり，およびＲ１４およびＲ１５は水素である。
【００４７】
式ＩＩＩｊの化合物のある態様においては，Ｒ４およびＲ６は水素であり，Ａは，−Ｏ−，−ＣＲａＲｂ−，−ＮＲ１−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され，ここで，低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，低級アルコキシの−Ｏに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，好ましくは，Ｒ１４およびＲ１５は水素であり，より好ましくは，Ｒ１２はフルオロであり，Ｒ１６は，水素，フルオロまたはクロロであり，およびＲ１４およびＲ１５は水素であり，およびＲ３６は，任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され，ここで，Ｒ１９およびＲ２０は式ＩＩＩについて定義されたとおりであり，さらに，Ｒ１９およびＲ２０の一方は水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，かつ，Ｒ１９およびＲ２０の他方は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【００４８】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｋ：
【化４９】
0005007304.tif 000021
式ＩＩＩｋ
［式中，
Ａ１は，−Ｏ−，−ＣＲ４０Ｒ４１−，−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ４８−であり；
Ｒ８１は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択され；
Ｒ７１およびＲ７８は，独立して，水素，ハロゲン，Ｃ１−３アルキル，およびフルオロで置換されているＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７７は，置換されているメチル，任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ７９Ｒ８０からなる群より選択され，ここで，メチルは，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ６８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６９は，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；および
Ｒ７９およびＲ８０は，独立して，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであるか，またはＲ７９およびＲ８０は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
にしたがう構造を有する。
【００４９】
式ＩＩＩｋの化合物のある態様においては，Ａ１は，−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−，より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５０】
式ＩＩＩｋの化合物のある態様においては，Ａ１は−ＣＲ４０Ｒ４１−または−Ｃ（Ｏ）−であり，好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり，より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり，およびＲ８１は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択される。
【００５１】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体および異性体は，以下の準一般式ＩＩＩｍ：
【化５０】
0005007304.tif 000022
式ＩＩＩｍ
［式中，
Ｒ８１は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択され；
Ｒ８３は，水素，フルオロおよびクロロからなる群より選択され；
Ｒ１１２は，任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ７９Ｒ８０からなる群より選択され；
Ｒ６８は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ６８が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｃ（Ｓ）ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８のＮ，Ｓ，Ｏ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６９は，水素および任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され；および
Ｒ７９およびＲ８０は，独立して，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであるか，またはＲ７９およびＲ８０は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
にしたがう構造を有する。
【００５２】
式ＩＩＩｍの化合物のある態様においては，Ｒ８１は，水素，ハロゲン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，−ＣＮ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ６８，−ＳＲ６８，−ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６９Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｃ（Ｏ）Ｒ６８，−ＮＲ６９Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８，−Ｓ（Ｏ）Ｒ６８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８からなる群より選択される。
【００５３】
１つの観点においては，本発明は，式ＩＩＩの化合物の製造における中間体として有用な化合物を含む。この化合物は，以下の式ＩＶ，式Ｖ，式ＶＩ，式ＶＩＩ，式ＶＩＩＩ，および式ＩＸ：
【化５１】
0005007304.tif 000023
［式中，
Ｚ２，Ｚ４，Ｚ５，Ｚ６，Ｌ２，Ｘ，ｓ，Ｒ１５，Ｒ１７，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３３，Ｒ３７，Ｒ３８，Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４５，Ｒ４６，およびＲ４７は，式ＩＩＩについて定義されたとおりであり；
Ｒ１０８は，−Ｃ（Ｏ）Ｒ８４，−ＣＨ２Ｉ，−ＣＨ２Ｃｌ，−ＣＨ２Ｂｒ，−ＣＨ２ＯＨ，および−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０９からなる群より選択され；
Ｒ１０９は，低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ８５は，水素，窒素保護基，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８８Ｒ８９，および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８８Ｒ８９からなる群より選択され；
Ｒ８６は，水素，低級アルキル，および窒素保護基からなる群より選択され；
Ｒ８７は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，Ｒ８７が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき，そのアルケン炭素はＳ（Ｏ）２には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，Ｒ８７が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき，そのアルキン炭素はＳ（Ｏ）２には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ９０Ｒ９１からなる群より選択され；および
Ｒ８８，Ｒ８９，Ｒ９０およびＲ９１は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ８８およびＲ８９は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成する］
からなる群より選択される構造を有する。
【００５４】
式ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩ，またはＶＩＩＩの化合物のある態様においては，Ｒ１０８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８４であり，好ましくはＲ８４は水素である。式ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩ，またはＶＩＩＩの化合物のある態様においては，Ｚ２はＮまたはＣＲ１２であり，Ｚ４はＮまたはＣＲ１４であり，Ｚ５はＮまたはＣＲ１５であり，およびＺ６はＮまたはＣＲ１６であり，およびＲ１２，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ４２，Ｒ４３，Ｒ４５，Ｒ４６およびＲ４７は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５５】
ある態様においては，式ＩＶの化合物は，以下の準一般式ＩＶａ：
【化５２】
0005007304.tif 000024
式ＩＶａ
［式中，
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５，およびＲ９６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｌ４は，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｃｙは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９７は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ９７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，Ｒ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；および
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
ｕは０，１，２，または３である］
にしたがう構造を有する。
【００５６】
式ＩＶａの化合物のある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素である。ある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素であり，Ｌ４は，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくはＬ４は−ＯＣＨ２−であり，Ｃｙはアリールまたはヘテロアリールであり，および各Ｒ９７は，独立して，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５７】
ある態様においては，式ＩＶの化合物は，以下の準一般式ＩＶｂ：
【化５３】
0005007304.tif 000025
式ＩＶｂ
［式中，Ｒ８４，Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５，Ｒ９６，Ｒ９７，Ｃｙおよびｕは，式ＩＶａについて定義されたとおりであり，およびｒは０，１または２である］
にしたがう構造を有する。
【００５８】
式ＩＶｂの化合物のある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素である。ある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素であり，Ｃｙはアリールまたはヘテロアリールであり，および各Ｒ９７は，独立して，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００５９】
ある態様においては，式Ｖの化合物は，以下の準一般式Ｖａ：
【化５４】
0005007304.tif 000026
式Ｖａ
［式中，
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ９２，Ｒ９３，Ｒ９５，およびＲ９６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ９８は，水素，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；および
ｓは０，１，または２である］
にしたがう構造を有する。
【００６０】
ある態様においては，式ＶＩの化合物は，以下の準一般式ＶＩａ：
【化５５】
0005007304.tif 000027
式ＶＩａ
［式中，
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５，およびＲ９６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｌ４は，−ＮＲ４８−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，−ＯＣＨ（Ｒ４９）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）ＮＲ４８−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｏ−，−ＣＨ（Ｒ４９）Ｓ−，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｃｙは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９７は，それぞれの場合に独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ９７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ４９は，水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５７は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５７，−ＳＲ５７，−ＮＲ４８Ｒ５７，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５７，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５７のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，ここで，Ｒ５７としての，または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ５８は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ５８，−ＳＲ５８，−ＮＲ４８Ｒ５８，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ５８，または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ５８のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ４８は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルであり；および
ｕは０，１，２または３である］
にしたがう構造を有する。
【００６１】
式ＶＩａの化合物のある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素である。ある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素であり，Ｌ４は−ＮＲ４８ＣＨ（Ｒ４９）−，−ＳＣＨ（Ｒ４９）−，または−ＯＣＨ（Ｒ４９）−であり，好ましくはＬ４は−ＯＣＨ２−であり，Ｃｙはアリールまたはヘテロアリールであり，および各Ｒ９７は，独立して，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６２】
ある態様においては，式ＶＩの化合物は，以下の準一般式ＶＩｂ：
【化５６】
0005007304.tif 000028
式ＶＩｂ
［式中，Ｒ８４，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５，Ｒ９６，Ｒ９７，Ｃｙおよびｕは，式ＶＩａについて定義されたとおりでありおよびｒは０，１または２である］
にしたがう構造を有する。
【００６３】
式ＶＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素である。ある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素であり，Ｃｙはアリールまたはヘテロアリール，および各Ｒ９７は，独立して，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される。
【００６４】
ある態様においては，式ＶＩＩの化合物は，以下の準一般式ＶＩＩａ：
【化５７】
0005007304.tif 000029
式ＶＩＩａ
［式中，
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５，およびＲ９６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ９９は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および−ＮＲ７９Ｒ８０からなる群より選択され；および
Ｒ７９およびＲ８０は，独立して，水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，またはＲ７９およびＲ８０は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
にしたがう構造を有する。
【００６５】
式ＶＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ９２およびＲ９６の一方は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，かつＲ９２およびＲ９６の他方は，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；さらに別の態様においては，Ｒ９２およびＲ９６の一方は，水素，フルオロまたはクロロであり，かつＲ９２およびＲ９６の他方はフルオロまたはクロロであり；さらに別の態様においては，Ｒ９２はフルオロであり，Ｒ９６は水素，フルオロ，またはクロロであり；さらに別の態様においては，Ｒ９２およびＲ９６は両方ともフルオロである。
【００６６】
式ＶＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ９４およびＲ９５は水素であり；さらに別の態様においては，Ｒ９２およびＲ９６の一方は，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され，かつ，Ｒ９２およびＲ９６の他方は，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；さらに別の態様においては，Ｒ９２およびＲ９６の一方は，水素，フルオロまたはクロロから選択され，かつ，Ｒ９２およびＲ９６の他方は，フルオロまたはクロロから選択され；さらに別の態様においては，Ｒ９２はフルオロであり，Ｒ９６は，水素，フルオロ，またはクロロから選択され；さらに別の態様においては，Ｒ９２およびＲ９６は両方ともフルオロである。
【００６７】
ある態様においては，式ＶＩＩの化合物は，以下の準一般式ＶＩＩｂ：
【化５８】
0005007304.tif 000030
式ＶＩＩｂ
［式中，
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５，およびＲ９６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ８２は水素または低級アルキルであり；
Ｒ１００およびＲ１０１の一方は，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−（ＣＨ２）０−２Ｒ７０であり，かつ，Ｒ１００およびＲ１０１の他方は水素または低級アルキルであり；または
Ｒ１００およびＲ１０１は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し；および
Ｒ７０は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される］
にしたがう構造を有する。
【００６８】
式ＶＩＩｂの化合物のある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素である。ある態様においては，Ｒ９２，Ｒ９４，Ｒ９５およびＲ９６の少なくとも２つは水素であり，およびＲ７０はアリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００６９】
ある態様においては，式ＶＩＩＩの化合物は，以下の準一般式ＶＩＩＩａ：
【化５９】
0005007304.tif 000031
式ＶＩＩＩａ
［式中，
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ１０２，Ｒ１０３，Ｒ１０５，Ｒ１０６，およびＲ１０７は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１００およびＲ１０１の一方は，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−（ＣＨ２）０−２Ｒ７０であり，かつ，Ｒ１００およびＲ１０１の他方は水素または低級アルキルであり；
またはＲ１００およびＲ１０１は，これらが結合している窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し；および
Ｒ７０は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される］
にしたがう構造を有する。
【００７０】
式ＶＩＩＩａの化合物のある態様においては，Ｒ１０２，Ｒ１０３，Ｒ１０５，Ｒ１０６，およびＲ１０７の少なくとも２つ，少なくとも３つ，少なくとも４つ，またはすべては，水素である。ある態様においては，Ｒ１０２，Ｒ１０３，Ｒ１０５，Ｒ１０６，およびＲ１０７の少なくとも２つ，少なくとも３つ，少なくとも４つ，またはすべては水素であり，およびＲ７０はアリールまたはヘテロアリールであり，ここで，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００７１】
ある態様においては，式ＩＸの化合物は，以下の準一般式ＩＸａ：
【化６０】
0005007304.tif 000032
式ＩＸａ
［式中，
Ｒ８４は，水素，低級アルコキシ，−ＯＨ，および−Ｃｌからなる群より選択され；
Ｒ９２，Ｒ９５，およびＲ９６は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ９８は，水素，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され；および
ｓは０，１，または２である］
にしたがう構造を有する。
【００７２】
式ＩＶａ，ＩＶｂ，Ｖａ，ＶＩａ，ＶＩｂ，ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ，ＶＩＩＩａ，またはＩＸａの化合物の上述の任意の態様のあるものにおいては，Ｒ８４は水素である。
【００７３】
上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素にＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く），Ｏ，またはＳが結合している化合物，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）がアルケニル基のアルケン炭素に結合しているか，またはアルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下のような結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００７４】
本明細書に記載される化合物に関して，化合物または化合物群の特定は，そうではないことが明確に示されていない限り，そのような化合物の薬学上許容しうる塩，プロドラッグおよびすべての立体異性体が含まれる。式ＩＩＩの化合物を参照する場合，そのような参照では，式ＩＩＩａ−ＩＩＩｑの化合物およびこれらのすべてのサブ態様が参照されることが理解される。
【００７５】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者において蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。"治療"，"療法"および同様の用語は，物質，例えば式ＩＩＩの化合物を，疾病または状態，すなわち適応症の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療中の被験者の生存を長くするのに有効な量で投与することを表す。"蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"との用語は，蛋白質キナーゼの生物学的機能が，疾病または状態の発症および／または経過に影響を与えるか，および／または，蛋白質キナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態には，調節が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，蛋白質キナーゼ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が，疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を，疾病または状態の１またはそれ以上の他の治療法と組み合わせて投与することを含む。
【００７６】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者においてＲａｆ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。"Ｒａｆ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"，"Ｒａｆ媒介性疾病または状態"および同様の用語は，Ｒａｆキナーゼ（その変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＲａｆ蛋白質キナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｒａｆ蛋白質キナーゼとしては，限定されないが，Ｂ−Ｒａｆ，Ｂ−Ｒａｆの変異体，ｃ−Ｒａｆ−１およびｃ−Ｒａｆ−１の変異体が挙げられる。ある態様においては，Ｒａｆ蛋白質キナーゼはＢ−Ｒａｆ変異体Ｖ６００Ｅである。さらに別の態様においては，疾病または状態は，Ｖ６００Ｅ変異体Ｂ−Ｒａｆの阻害剤による治療に適合する癌である。Ｒａｆ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態には，Ｒａｆの阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，Ｒａｆ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が，疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法と組み合わせて投与することを含む。
【００７７】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者においてＦｍｓ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。"Ｆｍｓ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"，"Ｆｍｓ媒介性疾病または状態"および同様の用語は，Ｆｍｓ蛋白質キナーゼ（その変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＦｍｓの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｆｍｓ媒介性疾病または状態には，Ｆｍｓの阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，Ｆｍｓ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法と組み合わせて投与することを含む。
【００７８】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者においてＫｉｔ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。"Ｋｉｔ媒介性疾病または状態"，"Ｋｉｔ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"および同様の用語は，Ｋｉｔ蛋白質キナーゼ（その変異体を含む）の生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＫｉｔの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｋｉｔ媒介性疾病または状態には，Ｋｉｔの阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，Ｋｉｔ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法と組み合わせて投与することを含む。
【００７９】
１つの観点においては，本発明は，動物被験者においてＪｎｋ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。"Ｊｎｋ媒介性疾病または状態"，"Ｊｎｋ蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態"および同様の用語はＪｎｋキナーゼ，例えば，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３またはこれらの変異体の生物学的機能が，疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＪｎｋキナーゼの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。Ｊｎｋ媒介性疾病または状態には，Ｊｎｋの阻害が治療上の有益性を与える疾病または状態，例えば，Ｊｎｋ阻害剤，例えば本明細書に記載される化合物を用いる治療が疾病または状態に罹患しているかそのリスクを有する被験者に治療上の有益性を与える疾病または状態が含まれる。１つの観点においては，該方法は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を疾病または状態の１またはそれ以上の他の療法と組み合わせて投与することを含む。Ｊｎｋ蛋白質キナーゼには，限定されないが，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，またはＪｎｋ３が含まれる。
【００８０】
ある態様においては，本発明の化合物は，一般に認められるキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭより低い，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｆｍｓ，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３およびＫｉｔからなる群より選択される少なくとも１つのキナーゼ，およびそれらの任意の変異体に関して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭより低い，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｂ−Ｒａｆ，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｆｍｓ，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３，およびＫｉｔからなる群より選択される少なくとも１つのキナーゼ，好ましくはＢ−Ｒａｆ，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体またはｃ−Ｒａｆ−１に関して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭより低い，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。
【００８１】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｒａｆキナーゼの阻害剤であり，一般に認められるＲａｆキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭより低い，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体に関して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭまたは１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，１またはそれ以上の他のＲａｆキナーゼと比較して，１つのＲａｆキナーゼを選択的に阻害する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，野生型キナーゼと比較してＲａｆキナーゼの変異体を，例えば野生型Ｂ−Ｒａｆと比較してＢ−ＲａｆＶ６００Ｅを選択的に阻害する。
【００８２】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｆｍｓキナーゼの阻害剤であり，一般に認められるＦｍｓキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭ，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｋｉｔキナーゼと比較して，Ｆｍｓキナーゼを選択的に阻害する。
【００８３】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物はＫｉｔキナーゼの阻害剤であり，一般に認められるＫｉｔキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭ，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。
【００８４】
ある態様においては，式ＩＩＩの化合物はＪｎｋキナーゼの阻害剤であり，一般に認められるＪｎｋキナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭ，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｊｎｋ１キナーゼの阻害剤であり，より低い一般に認められるＪｎｋ１キナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭ，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｊｎｋ２キナーゼの阻害剤であり，一般に認められるＪｎｋ２キナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭ，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物はＪｎｋ３キナーゼの阻害剤であり，一般に認められるＪｎｋ３キナーゼ活性アッセイにより判定して，５００ｎｍより低い，１００ｎＭより低い，５０ｎＭより低い，２０ｎＭより低い，１０ｎＭより低い，５ｎＭ，または１ｎＭより低いＩＣ５０を有する。ある態様においては，式ＩＩＩの化合物は，１またはそれ以上の他のＪｎｋキナーゼと比較して１つのＪｎｋキナーゼを選択的に阻害し，例えば，Ｊｎｋ２および／またはＪｎｋ３と比較してＪｎｋ１を選択的に阻害し，Ｊｎｋ３および／またはＪｎｋ１と比較してＪｎｋ２を選択的に阻害し，またはＪｎｋ１および／またはＪｎｋ２と比較してＪｎｋ３を選択的に阻害する。
【００８５】
上述の態様の任意のものに加えて，本発明の化合物は，キナーゼの変異，例えば，限定されないが，癌等の疾病状態に関連する変異の影響を阻害するであろう。例えば，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体は，ある種の癌，例えば黒色種において高い割合で存在し，本発明の化合物は，この変異体のキナーゼ活性を阻害するであろう。
【００８６】
上述の態様の任意のものに加えて，本発明の化合物は，１またはそれ以上の他のキナーゼと比較して，１つのキナーゼを選択的に阻害することができ，ここで，好ましくは，阻害は，他のキナーゼ（本明細書に議論されているキナーゼまたは他のキナーゼ）の任意のものに対して選択的である。ある態様においては，化合物は，野生型キナーゼと比較してキナーゼの変異体の効果を，例えば，野生型Ｂ−Ｒａｆと比較してＢ−ＲａｆＶ６００Ｅを選択的に阻害することができる。ある態様においては，Ｋｉｔと比較してＦｍｓを選択的に阻害することができる。他のキナーゼと比較して１つのキナーゼを選択的に阻害するとは，一般に認められるキナーゼ活性アッセイにより判定して，１つのキナーゼに対するＩＣ５０が，他のキナーゼのいずれに対するＩＣ５０より少なくとも約２倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または少なくとも約１００倍低いことでありうる。
【００８７】
別の観点においては，本発明は，動物被験者において，蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態を治療する方法を提供し，ここで，該方法は，式ＩＩＩの化合物を含む有効量の組成物を被験者に投与することを含む。
【００８８】
１つの観点においては，本発明は，被験者に有効量の式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与することにより，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｆｍｓ，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３，およびＫｉｔ，およびこれらの任意の変異体からなる群より選択される蛋白質キナーゼにより媒介される疾病または状態を治療する方法を提供する。
【００８９】
１つの観点においては，本発明は，被験者に式ＩＩＩの化合物を含む有効量の組成物を投与することにより，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅにより媒介される疾病または状態を治療する方法を提供する。１つの観点においては，本発明は，被験者に式ＩＩＩの化合物を含む有効量の組成物を，疾病または状態を治療するための１またはそれ以上の他の適当な療法と組み合わせて投与することにより，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，またはＢ−ＲａｆＶ６００Ｅにより媒介される疾病または状態を治療する方法を提供する。１つの観点においては，本発明は，被験者に式ＩＩＩの化合物を含む有効量の組成物を，１またはそれ以上の適当な抗癌療法，例えば，１またはそれ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することにより，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体による癌を治療する方法を提供する。
【００９０】
別の観点においては，本発明は，哺乳動物に治療上有効量の式ＩＩＩの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学上許容しうる塩を投与することにより，哺乳動物において疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は単独でもよく，組成物の一部であってもよい。別の観点においては，本発明は，哺乳動物に，治療上有効量の式ＩＩＩの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学上許容しうる塩を，疾病または状態に対する１またはそれ以上の他の適当な療法と組み合わせて投与することにより，哺乳動物において疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。
【００９１】
別の観点においては，本発明は，治療上有効量の式ＩＩＩの化合物および少なくとも１つの薬学上許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物を提供する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば式ＩＩＩの複数の化合物を含んでいてもよい。
【００９２】
関連する観点においては，本発明は，本明細書に記載される組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，組成物は，例えば，バイアル，瓶，フラスコに包装されており，これはさらに，例えば，箱，封筒またはバッグ中に包装されていてもよく；組成物は，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより，または哺乳動物，例えばヒトへの投与に関する同様の規制機関により認可されており；組成物は，蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態に関して，哺乳動物，例えばヒトへの投与が認可されており；本発明のキットは，使用説明書および／または，蛋白質キナーゼ媒介性疾病または状態について，組成物が哺乳動物，例えばヒトに対する投与に適しているかまたは認可されていることの他の表示を含み；組成物は，単位投与量または単一容量の形で，例えば，単一容量の錠剤，カプセル等に包装されている。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物を用いる疾病または状態の治療または予防に関連する観点においては，疾病または状態は，例えば，限定されないが，神経疾患，例えば，虚血性脳卒中，脳血管虚血，多発梗塞性認知症，頭部外傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，認知症，老年舞踏病，およびハンティングトン病；新生物疾患およびこれに伴う合併症，例えば，化学療法誘発性低酸素症，胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴｓ），前立腺腫瘍，肥満細胞腫瘍（例えばイヌ肥満細胞腫瘍），急性骨髄性白血病，急性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，多発性骨髄腫，黒色種，肥満細胞症，神経膠腫，神経膠芽細胞腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，肉腫（例えば神経外胚葉由来の肉腫），癌腫（例えば肺，乳，膵臓，腎臓，女性生殖管，上皮内癌），リンパ腫（例えば細網肉腫），神経線維腫症（例えばシュワン細胞新形成），脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生，および甲状腺，肝臓，骨，皮膚，脳，膵臓，肺（例えば小細胞肺癌），乳，結腸，前立腺，精巣および卵巣の癌；神経障害性または炎症性の疼痛，例えば，急性疼痛，慢性疼痛，および片頭痛；心臓血管疾患，例えば，心不全，心肥大，血栓症（例えば血栓性微小血管症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害および虚血（例えば脳血管虚血，肝臓虚血）；炎症，例えば，限定されないが，多発性嚢胞腎（ＰＫＤ），加齢性黄斑変性，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，炎症性腸疾患（ＩＢＤ），潰瘍性大腸炎，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症，乾癬，強皮症，慢性甲状腺炎，グレーヴズ病，重症筋無力症，多発性硬化症，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕，血管再狭窄，線維性疾患，過好酸球増加症，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，アトピー性皮膚炎，および肝炎；免疫不全症，臓器移植拒絶，対宿主性移植片病；腎臓または前立腺の疾患，例えば，糖尿病性ネフロパシー，腎硬化症，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，前立腺過形成，慢性腎不全，腎尿細管壊死，糖尿病関連腎臓合併症，および肥大；代謝性疾患，例えば，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満症，肝臓脂肪症，インスリン抵抗性，高血糖症，リポリーシスおよび肥満症；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリおよびインフルエンザウイルス，発熱，敗血症；肺疾患，例えば，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性呼吸窮迫症候（ＡＲＤＳ），ぜん息，アレルギー，気管支炎，気腫，および肺線維症；遺伝的発育病，例えば，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心臓顔面皮膚症候群（ＣＦＣ）および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，頭髪および内分泌疾患を引き起こす異常；および骨構造または鉱化作用の疾患，例えば，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，および骨転移からなる群より選択される。
【００９４】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，神経疾患，例えば，虚血性脳卒中，多発梗塞性認知症，頭部外傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾患，例えば，限定されないが，黒色種，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば肺，乳，膵臓，腎臓），リンパ腫（例えば細網肉腫）および，甲状腺，肺（例えば小細胞肺癌），肝臓，乳，卵巣および結腸の癌，神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生；神経障害性または炎症性の疼痛，例えば，急性疼痛，慢性疼痛，および片頭痛；心臓血管疾患，例えば，心不全，心肥大，血栓症（例えば血栓性微小血管症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，多発性嚢胞腎（ＰＫＤ），関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全症，臓器移植拒絶，対宿主性移植片病；腎臓または前立腺の疾患，例えば，糖尿病性ネフロパシー，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，肥満症；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリおよびインフルエンザウイルス，発熱，敗血症；肺疾患，例えば，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達疾患，例えば，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心臓顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，頭髪および内分泌疾患を引き起こす異常からなる群より選択されるＢ−Ｒａｆ媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９５】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，結腸直腸，卵巣，肺および腎臓細胞癌腫，急性骨髄性白血病，脊髄形成異常症候群，腫瘍血管新生，および神経内分泌腫瘍，例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫からなる群より選択されるｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９６】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，免疫疾患，例えば，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），ヴェーゲナー肉芽腫症，および移植拒絶，炎症性疾患，例えば，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），気腫，およびアテローム性動脈硬化症，代謝性疾患，例えば，インスリン抵抗性，高血糖症，およびリポリーシス，骨構造または鉱化作用の疾患，例えば，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，および骨転移，腎臓疾患，例えば，腎炎（例えば糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），腎尿細管壊死，糖尿病関連腎臓合併症，および肥大，および癌，例えば，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），乳癌，および卵巣癌からなる群より選択されるＦｍｓ媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９７】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，代謝性疾患，例えば，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満症，および肝臓脂肪症；心臓血管疾患，例えば，アテローム性動脈硬化症，虚血（例えば脳血管虚血，肝臓虚血），再灌流障害，心肥大；腎臓疾患，例えば，慢性腎不全；新生物疾患および関連する合併症，例えば，化学療法誘発性低酸素症，前立腺腫瘍，骨髄性白血病，および肝臓，骨，皮膚，脳，膵臓，肺乳，結腸，前立腺および卵巣の癌；移植拒絶；神経障害性または炎症性の疼痛，例えば，急性および慢性疼痛；炎症性および自己免疫疾患，例えば，加齢性黄斑変性，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患，潰瘍性大腸炎，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，乾癬，強皮症，慢性甲状腺炎，グレーヴズ病，重症筋無力症，および多発性硬化症，および他の臓器における炎症，例えば，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，アトピー性皮膚炎，および肝炎；気道炎症性疾患，例えば，ぜん息，アレルギー，気管支炎，肺線維症，慢性閉塞性肺疾患；神経疾患，例えば，発作，脳血管虚血，神経変性性疾患，例えば，パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症，認知症，老年舞踏病，頭部および脊髄外傷，およびハンティングトン病からなる群より選択されるＪｎｋ媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９８】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満症および肝臓脂肪症からなる群より選択されるＪｎｋ１媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【００９９】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，Ｊｎｋ２媒介性疾病または状態，例えば，アテローム性動脈硬化症の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【０１００】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，炎症性疾患，例えば，自己免疫疾患，例えば，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，乾癬および多発性硬化症，気道炎症性疾患，例えば，ぜん息，アレルギー，肺線維症，および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，および肝炎；神経疾患，例えば，発作，脳血管虚血，および神経変性性疾患，例えばパーキンソン病，アルツハイマー病，およびハンティングトン病；および新生物疾患，例えば，前立腺腫瘍および骨髄性白血病からなる群より選択されるＪｎｋ３媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【０１０１】
関連する観点においては，式ＩＩＩの化合物は，悪性疾患，例えば，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴｓ），神経膠芽細胞腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌，神経外胚葉由来の肉腫，結腸直腸癌，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，肥満細胞症，黒色種，およびイヌ肥満細胞腫瘍，および，炎症性疾患，例えば，ぜん息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植拒絶，および過好酸球増加症からなる群より選択されるＫｉｔ媒介性疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。
【０１０２】
追加の観点および態様は，以下の発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０３】
好ましい態様の詳細な説明
本明細書において用いる場合，特に記載しない限り，以下の定義が適用される。
【０１０４】
"ハロゲン"とはすべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
【０１０５】
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，−ＯＨ基を表す。
【０１０６】
"チオール"とは，−ＳＨ基を表す。
【０１０７】
"低級アルキル"とは，単独または組み合わせで，１−６個の炭素原子（特に記載しないかぎり）を含有するアルカン由来ラジカルを意味し，直鎖アルキルであっても分枝鎖アルキルであってもよい。直鎖または分枝鎖アルキル基は，任意の利用可能な点に結合して安定な化合物を生ずる。多くの態様において，低級アルキルは，１−６，１−４，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等である。"置換低級アルキル"とは，特に記載しない限り，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で独立して置換されている低級アルキルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選択される。さらに，可能な置換には，意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるこれらの置換のサブセット，例えば，式ＩＩＩの化合物の説明に示されるものが含まれる。例えば，"フルオロ置換低級アルキル"とは，ペルフルオロアルキル等の，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，任意に置換されていてもよいアルキルが成分のＲ基である場合，例えば，−ＯＲ（例えばアルコキシ），−ＳＲ（例えばチオアルキル），−ＮＨＲ（例えばアルキルアミノ），−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等である場合，アルキルＲ基の置換は，成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）に結合しているアルキル炭素の置換には，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）がその成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素に結合することになるような置換基を含まない。"Ｃ２−６アルキル"とは，２−６個の炭素原子を含む低級アルキルを表す。"置換Ｃ２−６アルキル"とは，２−６個の炭素原子を含む任意に置換されていてもよい低級アルキルを表す。"置換メチル"とは，特に示さない限り，１，２，または３個の置換基で独立して置換されているメチルを表し，ここで，置換基は，任意に置換されていてもよい低級アルキルの場合と同様に選択される。
【０１０８】
"Ｃ１−３アルキレン"とは，１−３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の２価のアルカン由来ラジカルであって，ここから同じ炭素原子からまたは異なる炭素原子から２つの水素原子が除かれているものである。Ｃ１−３アルキレンとしては，メチレン−ＣＨ２−，エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−，プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，およびイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。１またはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−３アルキレンは，示されるように，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で独立して置換されているＣ１−３アルキレンである。
【０１０９】
"低級アルケニル"とは，単独でまたは組み合わせて，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）および少なくとも１つの，好ましくは１−３，より好ましくは１−２，最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖部分に含まれていても分枝鎖部分に含まれていてもよい。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，特に記載しない限り，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で独立して置換されている低級アルケニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｄ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選択される。さらに，可能な置換には，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるこれらの置換のサブセット，例えば，式ＩＩＩの化合物の説明において記載されるものが含まれる。例えば，"フルオロ置換低級アルケニル"とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルケニル基を表し，ここで，好ましくは低級アルケニルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルケニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）がそのアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルケニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，成分の置換は，それらの任意の−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）がアルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルケニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルケニルＲ基の置換は，成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）に結合しているアルケニル炭素の置換には，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）が成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニル炭素に結合していることになるような置換基は含まれない。"アルケニル炭素"とは，アルケニル基中の任意の炭素を表し，飽和であっても，炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。"アルケン炭素"とは，アルケニル基中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。
【０１１０】
"低級アルキニル"は，単独でまたは組み合わせて，２−６個の炭素原子（特に記載しない限り）を含み，少なくとも１個，好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては，エチニル，プロピニル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，特に記載しない限り，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で独立して置換されている低級アルキニルを表し，ここで，置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｇからなる群より選択される。さらに，可能な置換には，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書の例えば式ＩＩＩの化合物の説明において記載されるようなこれらの置換基のサブセットが含まれる。例えば，"フルオロ置換低級アルキニル"とは，１またはそれ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキニル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキニルは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルキニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）がそのアルキン炭素には結合していないようなものである。さらに，アルキニルが別の成分の置換基である場合，または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合には，成分の置換は，その任意の−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）がアルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合していないようなものである。さらに，アルキニルが他の成分の置換基、または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルキニルＲ基の置換は，成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）に結合しているアルキニル炭素の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）が成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキニル炭素に結合するような置換基ではないものである。"アルキニル炭素"とは，アルキニル基中の任意の炭素を表し，飽和であっても，炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。"アルキン炭素"とは，アルキニル基中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。
【０１１１】
"シクロアルキル"とは，１つの環あたり３−１０個，あるいは３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等である。"置換シクロアルキル"とは，特に記載しない限り，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で独立して置換されているシクロアルキルを表し，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選択される。
【０１１２】
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，このうち環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の非芳香族シクロアルキル基を表し，任意に５−６員環のベンゾまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキルはまた，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび３級環窒素のＮオキシドを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキルはまた，環炭素がオキソ置換されていてもよい化合物，例えば，環炭素がカルボニル基であるもの，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリドニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。"置換ヘテロシクロアルキル"は，特に記載しない限り，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で独立して置換されて任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるヘテロシクロアルキルであり，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選択される。
【０１１３】
"アリール"は，単独でまたは組み合わせて，芳香族炭化水素を含む単環または二環の環系を表し，例えばフェニルまたはナフチルである。これは，任意に，好ましくは５−７個，より好ましくは５−６個の環メンバーのシクロアルキルと縮合していてもよい。"置換アリール"とは，特に記載しないかぎり，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で置換されているアリールであり，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選択される。
【０１１４】
"ヘテロアリール"は，単独でまたは組み合わせて，Ｏ，Ｓ，およびＮからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の，好ましくは１−４，より好ましくは１−３，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含む，５または６個の環原子を含む単環の芳香族環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表す。ヘテロアリールは，酸化されているＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび３級環窒素のＮオキシドも含むことが意図される。炭素または窒素原子は，安定な化合物が生成されるような，ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キノキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドーリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは任意の複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"置換ヘテロアリール"とは，特に記載しない限り，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で独立して置換されているヘテロアリールであり，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｏ，−ＳＲｏ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｏ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｏ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｐＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨＲｏ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ，−ＮＨＲｏ，−ＮＲｏＲｏ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選択される。
【０１１５】
アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの任意の置換基の記述において用いられる可変項目Ｒｏ，Ｒｐ，Ｒｃ，Ｒｄ，Ｒｅ，ＲｆおよびＲｇは，以下のように定義される：
各Ｒｏ，Ｒｐ，およびＲｃは，独立して，Ｒｄ，Ｒｅ，Ｒｆ，およびＲｇからなる群より選択され，またはＲｐおよびＲｃは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｕ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｘ，および−Ｒｙからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｄは，独立して，低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｅは，独立して，低級アルケニルであり，ここで，低級アルケニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｈ，および−Ｒｊからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｆは，独立して，低級アルキニルであり，ここで，低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｈ，および−Ｒｊからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｇは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｈ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒｋ，Ｒｍ，およびＲｎは，それぞれの場合に独立して，Ｒｈ，Ｒｉ，およびＲｊからなる群より選択され，またはＲｍおよびＲｎは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，ＯＲｕ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｘ，および−Ｒｙからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｈは，独立して，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｓＲｔ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＲｒ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり；
各Ｒｉは，独立して，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｓＲｔ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＲｒ，および−Ｒｊからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｊは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｓＲｔ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＲｒ，シクロアルキルアミノ，および−Ｒｘからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｒ，Ｒｓ，およびＲｔは，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，または−ＮＲｒＲｒの任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロおよび−Ｒｙからなる群より選択され，およびＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，−Ｒｙ，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，または−ＮＲｒＲｒの任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，および−Ｒｙからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，またはＲｓおよびＲｔは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，ＯＲｕ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｘ，および−Ｒｙからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｕは，独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲｕのＯ，−ＳＲｕのＳ，または−ＮＨＲｕのＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロまたは−Ｒｙであり，およびＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，ただし，−ＯＲｕのＯ，−ＳＲｕのＳ，または−ＮＨＲｕのＮに結合しているＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−Ｒｙであり，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｘは，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく，および低級アルケニルまたは低級アルキニルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒｙは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，または１，２，または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１６】
ある態様においては，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルは，すべての場合において，フルオロ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，および低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，および任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，すべての場合において，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，および低級アルキルは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ１ａは水素（ただし，水素は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａのＣ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２には結合していない），−Ｒ１ｂ，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−Ｒ１ｂであり，および−Ｒ１ｂは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１７】
ある態様においては，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいＣ２−６アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，または任意に置換されていてもよい低級アルキニルは，すべての場合において，フルオロ，−ＣＮ，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｒ１ｂおよび，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく、および任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよい５−７員のヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよい５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，すべての場合において，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｒ１ｂ，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよく，ここで，Ｒ１ａは，水素（ただし，水素は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ，または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａのＣ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２には結合していない），−Ｒ１ｂ，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−Ｒ１ｂからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＯＲ１ａ，−ＳＲ１ａ，−ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ａＲ１ａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ａ，−ＮＲ１ａＣ（Ｓ）Ｒ１ａ，または−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ａのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロまたは−Ｒ１ｂであり，および−Ｒ１ｂは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，ハロゲン，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，または１，２または３個の基または置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１８】
"低級アルコキシ"とは，基−ＯＲｚを表し，ここで，Ｒｚは低級アルキルである。"置換低級アルコキシ"とは，Ｒｚが，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書の例えば式ＩＩＩの化合物の説明の，置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明などにおいて記載されるような，１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基を有する。例えば，"フルオロ置換低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルコキシの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）がアルコキシのＯに結合しているアルキル炭素には結合しないようなものである。さらに，アルコキシが別の成分の置換基として記述される場合には，アルコキシ酸素は，他の成分（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）のＯ，Ｓ，またはＮ，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合しない。
【０１１９】
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲａａを表し，ここで，Ｒａａは低級アルキルである。"置換低級アルキルチオ"とは，低級アルキルチオを表し，Ｒａａが，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，本明細書の例えば式ＩＩＩの化合物の説明の，置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明などにおいて記載されるような，１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基を有する。例えば，"フルオロ置換低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフルオロ原子，あるいは１，２，または３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるものであることが理解されるが，アルキルチオの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）が，アルキルチオのＳに結合しているアルキル炭素に結合していないようなものである。さらに，アルキルチオが別の成分の置換基として記述される場合には，アルキルチオのイオウは，他の成分（Ｎがヘテロアリール環原子であるものを除く）のＯ，Ｓ，またはＮに，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素に結合している炭素原子には結合しない。
【０１２０】
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｂｂを表し，ここで，Ｒｂｂは低級アルキルである。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｂｂＲｃｃを表し，ここで，ＲｂｂおよびＲｃｃは，独立して，低級アルキルである。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｄｄＲｅｅを表し，ここで，ＲｄｄおよびＲｅｅは，窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に追加の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，さらに低級アルキルで置換されていてもよい。５−７員のヘテロシクロアルキルの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基である場合には，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずることが理解されるが、モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの置換基としての窒素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮに結合している炭素原子には結合しない。
【０１２１】
"窒素保護基"とは，化合物の窒素原子に共有結合し，合成工程の間に窒素を反応から保護するために用いられる化学基を表す。窒素保護基は，当業者に知られる方法により，化合物に付加し，続く工程において除去することができる。窒素保護基としては，限定されないが，カルバメート，アミド，Ｎ−スルホニル誘導体，式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは，例えば，メチル，エチル，ｔ−ブチル，ベンジル，フェニルエチル，ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−等である）の基，式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は，例えば，メチル，フェニル，トリフルオロメチル等である）の基，式−ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’’は，例えば，トリル，フェニル，トリフルオロメチル，２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル，２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル等である）の基，およびシラニル含有基，例えば，２−トリメチルシリルエトキシメチル，ｔ−ブチルジメチルシリル，トリイソプロピルシリル等が挙げられる。他の適当な窒素保護基は，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見いだされる。
【０１２２】
本明細書において用いる場合，"組成物"との用語は，意図される動物被験者に治療目的で投与するのに適した，少なくとも１つの薬学的に活性な化合物および少なくとも１つの薬学上許容しうる担体または賦形剤を含む処方物を表す。
【０１２３】
"薬学上許容しうる"との用語は，示される物質が，合理的に用心深い医療または動物医療従事者が，治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して，その物質を被験者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。例えば，注射用物質については，本質的に無菌であることが一般に要求される。
【０１２４】
本明細書の文脈においては，"治療上有効な"または"有効量"との用語は，物質または物質の量が，疾病または状態の１またはそれ以上の症状を予防，緩和，または改善するか，および／または治療中の被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
【０１２５】
本明細書において用いる場合，"調節"または"調節する"との用語は，生物学的活性，特に特定の生物分子，例えば蛋白質キナーゼに関連する生物学的活性を変化させる効果を表す。例えば，特定の生物分子のアゴニストまたはアンタゴニストは，生物分子，例えば酵素の活性を増加させる（例えばアゴニスト，アクチベータ）かまたは低下させる（例えばアンタゴニスト，阻害剤）ことにより，その生物分子，例えば酵素の活性を調節する。そのような活性は，典型的には，それぞれ阻害剤またはアクチベータについて，例えば酵素に対する化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または励起濃度（ＥＣ５０）として示される。
【０１２６】
調節剤であるかまたはその可能性のある化合物の使用，試験，またはスクリーニングの文脈においては，"接触させる"との用語は，化合物が，特定の分子，複合体，細胞，組織，生物，または他の特定された物質と，化合物と他の特定された物質との間に潜在的結合相互作用および／または化学反応が生じうるのに十分近くにあるようにすることを意味する。
【０１２７】
本発明は，蛋白質キナーゼの調節剤である，式ＩＩＩおよびそのすべての準一般式の化合物，例えば，式ＩＩＩａ−ｍおよびそのすべての準一般式の化合物，ならびにそれらのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，例えば，限定されないが，Ｂ−Ｒａｆ，ｃ−Ｒａｆ−１，Ｆｍｓ，Ｊｎｋ１，Ｊｎｋ２，Ｊｎｋ３，Ｋｉｔ，およびこれらのキナーゼのすべての変異体からなる群より選択されるキナーゼの少なくとも１つの調節剤である化合物，および疾病または状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
ＩＩ．キナーゼ標的および本発明の適応症
蛋白質キナーゼは，多様な生物学的経路で生化学的シグナルを伝達するうえで鍵となる役割を果たす。５００種類を越えるキナーゼが記述されており，特定のキナーゼは，広範な種類の疾病または状態，例えば，限定されないが，癌，心臓血管疾患，炎症性疾患，神経学的疾患，および他の疾病および状態における関与が示唆されている。このように，キナーゼは，小分子治療介入のための重要な制御点である。本発明により企図される特定の標的蛋白質キナーゼは以下のとおりである。
【０１２８】
Ｂ−Ｒａｆ：標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（すなわち，ｖ−ｒａｆネズミ肉腫ウイルスオンコジンホモログＢ１）は，染色体７ｑ３４によりコードされる８４．４ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼである（記号：ＢＲＡＦ）。成熟蛋白質は，ＲＢＤ（すなわち，Ｒａｓ結合ドメイン），Ｃ１（すなわち，蛋白質キナーゼＣ保存領域１）およびＳＴＫ（すなわち，セリン／トレオニンキナーゼ）ドメインを含む。標的キナーゼＢ−Ｒａｆには，Ｂ−Ｒａｆのすべての変異体，例えば，Ｖａｌ＜６００＞−Ｇｌｕ＜６００＞（Ｖ６００Ｅ）変異体が含まれる。
【０１２９】
病的状態の治療のためのＢ−Ｒａｆ活性，例えば，Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ活性の調節に対する適応症としては，限定されないが，神経疾患，例えば，虚血性脳卒中，多発梗塞性認知症，頭部外傷，脊髄損傷，アルツハイマー病（ＡＤ），パーキンソン病；新生物疾患，例えば，限定されないが，黒色種，神経膠腫，肉腫，癌腫（例えば肺，乳，膵臓，腎臓），リンパ腫（例えば細網肉腫）および甲状腺，肺（例えば小細胞肺癌），肝臓，乳，卵巣および結腸の癌，神経線維腫症，脊髄形成異常症候群，白血病，腫瘍血管新生；神経障害性または炎症性の疼痛，例えば，急性疼痛，慢性疼痛，および片頭痛；心臓血管疾患，例えば，心不全，心肥大，血栓症（例えば血栓性微小血管症候群），アテローム性動脈硬化症，再灌流障害；炎症，例えば，限定されないが，乾癬，多発性嚢胞腎（ＰＫＤ），関節炎および自己免疫疾患および状態，変形性関節症，子宮内膜症，瘢痕，血管再狭窄，線維性疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；免疫不全症，臓器移植拒絶，対宿主性移植片病；腎臓または前立腺疾患，例えば，糖尿病性ネフロパシー，腎硬化症，糸球体腎炎，前立腺過形成；代謝性疾患，肥満症；感染，例えば，限定されないが，ヘリコバクターピロリおよびインフルエンザウイルス，発熱，敗血症；肺疾患，例えば，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候（ＡＲＤＳ）；遺伝的発達障害，例えば，ヌーナン症候群，コステロ症候群，（顔面皮膚骨格症候群），ＬＥＯＰＡＲＤ症候群，心臓−顔面皮膚症候群（ＣＦＣ），および神経堤症候群，心臓血管，骨格，腸，皮膚，頭髪および内分泌疾患を引き起こす異常が挙げられる。
【０１３０】
ｃ−Ｒａｆ−１：標的キナーゼｃ−Ｒａｆ−１（すなわち，ｖ−ｒａｆネズミ肉腫ウイルスオンコジンホモログ１）は，染色体３ｐ２５によりコードされる７３．０ｋＤａのＳＴＫである（記号：ＲＡＦ１）。ｃ−Ｒａｆ−１は，アポトーシス細胞死のレギュレーターであるＢＣＬ２（すなわち，オンコジンＢ細胞白血病２）によりミトコンドリアに標的化されることができる。活性なｃ−Ｒａｆ−１は，ＢＣＬ２媒介性のアポトーシスに対する耐性を増強させ，ｃ−Ｒａｆ−１はＢＡＤ（すなわち，ＢＣＬ２結合蛋白質）をリン酸化する。ｃ−Ｒａｆ−１は，癌腫，例えば，結腸直腸，卵巣，肺および腎臓細胞癌腫における関与が示唆されている。Ｃ−Ｒａｆ−１はまた，腫瘍血管新生の重要なメディエータとして示唆されている（Ｈｏｏｄ  ｅ  ｔａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，２４０４）。Ｃ−Ｒａｆ−１阻害剤はまた，急性骨髄性白血病および脊髄形成異常症候群の治療に有用であるかもしれない（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ２００２，８（２５）：２２４３−８）。Ｒａｆ−１のアクティベータは，神経内分泌腫瘍，例えば，髄質甲状腺癌，カルチノイド，小細胞肺癌および褐色細胞腫の治療に有用であるかもしれない（Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１７（２）：１３９−４２）。
【０１３１】
Ｆｍｓ：標的キナーゼＦｍｓ（すなわち，ネコＭｃＤｏｎｏｕｇｈ肉腫）は，元々ネコ肉腫ウイルスのＳｕｓａｎ  ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ株から単離された遺伝子のファミリーのメンバーである。Ｆｍｓは，染色体５ｑ３３．２−ｑ３３．３によりコードされる１０８．０ｋＤａの貫膜チロシンキナーゼである（記号：ＣＳＦ１Ｒ）。貫膜レセプターＦｍｓの構造は，２つのＩｇ様ドメイン，ＩｇＣ２様ドメイン，２つの追加のＩｇ様ドメイン，ＴＭドメイン，およびＴＫドメインを含む。
【０１３２】
ｃ−ｆｍｓの存在は，多くの異なるタイプの疾患と関連づけられている。Ｆｍｓは，免疫疾患，例えば，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），ヴェーゲナー肉芽腫症，および移植拒絶，炎症性疾患，例えば，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），気腫，およびアテローム性動脈硬化症，代謝性疾患，例えば，インスリン抵抗性，高血糖症，およびリポリーシス，骨構造または鉱化作用の疾患，例えば，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，および骨転移，腎臓疾患，例えば，腎炎（例えば糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），腎尿細管壊死，糖尿病関連腎臓合併症，および肥大および癌，例えば，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），乳癌，および卵巣癌と関連づけられている。
【０１３３】
Ｊｎｋ１：標的Ｊｎｋ１（すなわち，ｃ−Ｊｕｎキナーゼ１）は，染色体１０ｑ１１．２２によりコードされる４８．３ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼであり（記号：ＭＡＰＫ８），分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ８としても知られる。Ｊｎｋ１は，セリン−トレオニン蛋白質キナーゼのファミリーを形成する分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ（すなわち，ＭＡＰＫ）であり，細胞が細胞外の刺激を細胞内応答に伝達する主要なシグナリング系に関与する。Ｊｎｋ１は，１型糖尿病，２型糖尿病，代謝性症候群，肥満症および肝臓脂肪症における関与が示唆されている。
【０１３４】
Ｊｎｋ２：標的キナーゼＪｎｋ２（すなわち，ｃ−Ｊｕｎキナーゼ２）は，染色体５ｑ３５によりコードされる４８．１ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼである（記号：ＭＡＰＫ９）。Ｊｎｋ２は，アテローム性動脈硬化症における関与が示唆されている。
【０１３５】
Ｊｎｋ３：標的キナーゼＪｎｋ３（すなわち，ｃ−Ｊｕｎキナーゼ３）は，染色体４ｑ２１−ｑ２２によりコードされる５２．６ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼである（記号：ＭＡＰＫ１０）。Ｊｎｋ３阻害剤は，炎症性疾患，例えば自己免疫疾患，例えば慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，乾癬および多発性硬化症，気道炎症性疾患，例えば，ぜん息，アレルギー，肺線維症，および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，ＣＮＳ炎症，膵炎，腎炎，および肝炎；神経疾患，例えば発作，脳血管虚血，および神経変性性疾患，例えばパーキンソン病，アルツハイマー病，およびハンティングトン病；および新生物疾患，例えば前立腺腫瘍および骨髄性白血病を治療するための潜在的薬剤である。
【０１３６】
Ｋｉｔ：標的キナーゼＫｉｔ（すなｗち，ネコＨａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ４肉腫ウイルスオンコジン）は，染色体４ｑ１２によりコードされる１０９．９ｋＤａの貫膜チロシンキナーゼである（記号：Ｋｉｔ）。レセプター蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）は細胞の成長および増殖を調節する鍵となるシグナル伝達カスケードを制御する。幹細胞因子（ＳＣＦ）レセプターＫｉｔは，５つの細胞外イムノグロブリン（ＩＧ）ドメイン，１つの貫膜ドメイン，およびキナーゼ挿入セグメントにより分離されている細胞質キナーゼドメインを含む，ＩＩＩ型貫膜ＲＰＴＫである。Ｋｉｔは，メラニン細胞，肥満細胞，生殖細胞および造血細胞の発達に重要な役割を果たす。
【０１３７】
Ｋｉｔの異常な発現および／または活性化は，種々の疾病状態における関与が示唆されている。Ｋｉｔは，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴｓ），神経膠芽細胞腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，女性生殖管の癌腫，神経外胚葉の肉腫，結腸直腸癌，上皮内癌，神経線維腫症に伴うシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，肥満細胞症，黒色種，およびイヌ肥満細胞腫瘍，および炎症性疾患，例えば，ぜん息，慢性関節リウマチ，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植拒絶，および過好酸球増加症と関連づけられている。
ＩＩＩ．キナーゼ活性のアッセイ
活性な調節剤をアッセイするために，および／または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対する調節剤の特異性を判定するために，多数の様々なキナーゼ活性のアッセイを用いることができる。下記の実施例に記載されるアッセイに加えて，当業者は，用いることができる他のアッセイを知っており，特定の用途のためにアッセイを改変することができる。例えば，キナーゼに関する多くの論文には，用いることができるアッセイが記載されている。キナーゼ活性についてアッセイする場合，本発明の好ましい化合物（すなわち式ＩＩＩの化合物）は，１０μＭより低い，あるいは１μＭより低い，あるいは１００ｎＭより低い，あるいは１０ｎＭより低い，あるいは１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を有するであろう。
ＩＶ．有機合成技術
当該技術分野においては式ＩＩＩの化合物を製造するための広範な有機合成技術が存在する。これらの有機合成法の多くは，当業者に用いられている標準的な参考書に詳細に記載されている。そのような参考書の一例は，Ｍａｒｃｈ，１９９４，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌである。
Ｖ．別の化合物形または誘導体
本発明において企図される化合物は，一般式および特定の化合物の両方を参照して記述される。さらに，本発明の化合物は，多くの異なる形または誘導体として存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内である。これらには，例えば，互変異性体，立体異性体，ラセミ混合物，位置異性体，塩，プロドラッグ（例えば，カルボン酸エステル），溶媒和物の形態，異なる結晶形または多型，および活性な代謝産物が含まれる。
（ａ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和形
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合，本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の１つのみを明示的に示す。したがって，本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており，単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
【０１３８】
同様に，本発明にしたがう化合物のあるものは，立体異性体として存在する。すなわち，これらは，共有結合した原子の同じ原子接続を有するが，原子の空間的な向きが異なる。例えば，化合物は，１またはそれ以上のキラル中心を含み，したがって２またはそれ以上の立体異性体の形で存在しうる光学立体異性体であってもよい（例えば，エナンチオマーまたはジアステレオマー）。すなわち，そのような化合物は，単一の立体異性体（すなわち，他の立体異性体を本質的に含まない），ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。別の例としては，立体異性体には，二重結合の隣接する炭素上の置換基の幾何学的異性体，例えば，シス−またはトランス−方向が含まれる。すべてのこのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物は，本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に記載しない限り，すべてのそのような立体異性形は本明細書に記載される式の範囲に含まれる。
【０１３９】
ある態様においては，本発明のキラル化合物は，少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰（"ｅ．ｅ．"）またはジアステレオマー過剰（"ｄ．ｅ．"）），または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一のアイソマーを含む形である。当業者には一般に理解されるように，１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，本質的に２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（すなわち，エナンチオマー的に純粋），２以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋であるものである。ある態様においては，化合物は光学的に純粋な形で存在する。
【０１４０】
その合成が二重結合，特に炭素−炭素二重結合に１つの基を付加することを含む化合物の場合，付加は，二重結合で結合した原子のいずれで生じてもよい。そのような化合物については，本発明はそのような位置異性体の両方を含む。
【０１４１】
さらに，式は，同定された構造の溶媒和した形ならびに溶媒和していない形をカバーすることを意図する。例えば，示される構造は水和された形および水和されていない形の両方を含む。溶媒和物の他の例には，イソプロパノール，エタノール，メタノール，ＤＭＳＯ，酢酸エチル，酢酸，またはエタノールアミンなどの適当な溶媒と組み合わせた構造が含まれる。
（ｂ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載されている式および化合物に加えて，本発明はまた，プロドラッグ（一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ），活性な代謝誘導体（活性代謝物），およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
【０１４２】
プロドラッグとは，生理学的条件下で代謝されたときに，または加溶媒分解により変換されたときに所望の活性な化合物を生ずる化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。プロドラッグとしては，限定されないが，エステル，アミド，カルバメート，カーボネート，ウレイド，溶媒和物，または活性化合物の水和物が挙げられる。典型的には，プロドラッグは不活性であるか，または，活性化合物より弱い活性を有するが，取り扱い，投与，および／または代謝特性の１またはそれ以上において有利な点を与える。例えば，あるプロドラッグは活性な化合物のエステルであって，代謝の間にエステル基が切断されて活性な薬剤を生ずる。また，あるプロドラッグは酵素的に活性化されて，活性な化合物，またはさらに化学反応を受けて活性な化合物を生ずる化合物を生ずる。
【０１４３】
この文脈において，プロドラッグの一般的な例は，カルボン酸のアルキルエステルである。式ＩＩＩの化合物に関連して，さらなる例としては，限定されないが，アザインドールコアの１位の窒素におけるアミドまたはカルバメート誘導体が挙げられる。
【０１４４】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように，プロドラッグは，概念的に２つの非排他的カテゴリー，すなわち，バイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に，バイオ前駆体プロドラッグは，１またはそれ以上の保護基を含み，対応する活性な薬剤化合物と比較して不活性であるかまたは低い活性を有する化合物であり，代謝または加溶媒分解により活性形に変換される。活性な薬剤の形および放出された代謝産物は，許容しうるほど低い毒性しか有しないはずである。典型的には，活性薬剤化合物の形成には，以下のいずれかのタイプの代謝プロセスまたは反応が関与する。
【０１４５】
酸化反応：酸化反応の例としては，限定されないが，アルコール，カルボニル，および酸官能基の酸化，脂肪族炭素の水酸化，脂肪族環状炭素原子の水酸化，芳香族炭素原子の酸化，炭素−炭素二重結合の酸化，窒素含有官能基の酸化，ケイ素，リン，ヒ素およびイオウの酸化，酸化的Ｎ−脱アルキル化，酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化，酸化的脱アミノ化，ならびに他の酸化反応などが挙げられる。
【０１４６】
還元反応：還元反応の例としては，限定されないが，カルボニル官能基の還元，アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元，窒素含有官能基の還元，および他の還元反応が挙げられる。
【０１４７】
酸化状態を変化させない反応：酸化状態を変化させない反応の例としては，限定されないが，エステルおよびエーテルの加水分解，炭素−窒素単結合の加水分解性切断，非芳香族複素環の加水分解性切断，多重結合における水素化および脱水素，脱水素反応の結果として生ずる新規原子結合，加水分解性脱ハロゲン化，水素ハロゲン化物分子の除去，および他のそのような反応が挙げられる。
【０１４８】
担体プロドラッグは，例えば，取り込みおよび／または作用部位への局所デリバリーを改善する輸送成分を含む薬剤化合物である。そのような担体プロドラッグについては，好ましくは，薬剤成分と輸送成分との間の結合は共有結合であり，プロドラッグは不活性であるかまたは薬剤化合物より活性が低く，プロドラッグおよび放出される輸送成分は許容しうる程度に無毒性である。輸送成分が取り込みを促進することが意図されているプロドラッグについては，典型的には，輸送成分の放出は迅速であるべきである。別の場合には，遅延放出を与える成分，例えば，ある種のポリマーまたは他の成分，例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい（例えば，Ｃｈｅｎｇら，米国特許公開２００４００７７５９５，出願番号１０／６５６，８３８（本明細書の一部としてここに引用する）を参照）。そのような担体プロドラッグはしばしば，経口的に投与される薬剤について有益である。担体プロドラッグは，例えば，以下の特性の１またはそれ以上を改善するために用いることができる：親油性の増加，薬理学的効果の持続の増加，部位特異性の増加，毒性および有害な反応の低下，および／または薬剤処方の改善（例えば，安定性，水溶性，望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば，親油性は，ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で，またはカルボン酸基をアルコール，例えば脂肪族アルコールでエステル化することにより増加させることができる（Ｗｅｒｍｕｔｈ（上掲））。
【０１４９】
プロドラッグは，単一の工程でプロドラッグ形から活性な形になってもよく，またはそれ自体活性を有するかまたは不活性である１またはそれ以上の中間体形を有してもよい。
【０１５０】
代謝産物，例えば，活性な代謝産物は，上述のプロドラッグ，例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。すなわち，そのような代謝産物は，薬学的に活性な化合物であるか，またはさらに代謝されて，被験者の身体中の代謝プロセスから生ずる誘導体である，薬学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち，活性な代謝産物はそのような薬学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては，プロドラッグ化合物は一般に不活性であるかまたは代謝産物より低い活性を有する。活性な代謝産物については，親化合物は活性な化合物であってもよく，不活性なプロドラッグであってもよい。
【０１５１】
プロドラッグおよび活性な代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができる。例えば，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ（上掲）を参照。
（ｃ）薬学的に許容しうる塩
化合物は，薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。薬学的に許容しうる塩は，それらの投与量および投与濃度において無毒性である。このような塩を調製することで，化合物の生理学的作用を妨げることなく，その物理的特徴が変わり，薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては，経粘膜投与を容易にするための融点の低下および，より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。
【０１５２】
薬学的に許容しうる塩としては，酸付加塩（硫酸塩，塩化物，塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン塩，乳酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含むものなど）が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，酸（塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸およびキナ酸など）から得ることができる。
【０１５３】
また，薬学的に許容しうる塩として，塩基性付加塩（酸性官能基（カルボン酸またはフェノールなど）が存在している場合にベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エタノールアミン，ｔ−ブチルアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミンおよび亜鉛を含むものなど）も含まれる。例えば，レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第１９版，マックパブリッシング社(Mack Publishing Co.)，ペンシルバニア州，イーストン第２巻，１４５７頁，１９９５参照。このような塩は，適した対応塩基を用いて調製することができる。
【０１５４】
薬学的に許容しうる塩は，標準的な技術により調製することができる。例えば，遊離塩基形態の化合物を適した溶媒（適した酸を含む水溶液またはアルコール水溶液など）に溶かし，その後，溶液を蒸発させることにより単離することができる。もう１つの例では，遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより塩を調製することができる。
【０１５５】
すなわち，例えば，特定の化合物が塩基である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法により製造することができる。例えば，遊離塩基を無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等で，または有機酸，例えば，酢酸，マレイン酸，コハク酸，マンデル酸，フマル酸，マロン酸，ピルビン酸，シュウ酸，グリコール酸，サリチル酸，ピラノシド酸，例えば，グルクロン酸またはガラクチュロン酸，アルファ−ヒドロキシ酸，例えば，クエン酸または酒石酸，アミノ酸，例えば，アスパラギン酸またはグルタミン酸，芳香族酸，例えば，安息香酸または桂皮酸，スルホン酸，例えば，ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で処理する。
【０１５６】
同様に，特定の化合物が酸である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，任意の適当な方法により，例えば，遊離酸を無機または有機塩基で，例えば，アミン（１級，２級または３級），アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造することができる。適当な塩の例としては，Ｌ−グリシン，Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン等のアミノ酸，アンモニア，１級，２級および３級アミン，およびピペリジン，モルホリンおよびヒドロキシエチルピロリジン，ピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩，およびナトリウム，カルシウム，カリウム，マグネシウム，マンガン，鉄，銅，亜鉛，アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。式Ｉの化合物の薬学上許容しうる塩のさらに別の例としては，限定されないが，これらのモノ−ナトリウム塩およびビス−カリウム塩が挙げられる。
【０１５７】
異なる化合物の薬学的に許容しうる塩は複合体として存在していてもよい。複合体の例としては，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメンヒドリネート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンと類似）および種々のシクロデキストリン包摂複合体が挙げられる。
【０１５８】
特に記載しない限り，本明細書における化合物の特定は，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
（ｄ）多型
固体である薬剤の場合には，化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され，これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
ＶＩ．投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者に対する治療に用いられる。しかし，これらはまた，他の動物被験者における同様のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，ウマ，ウシ，ブタ，ヒツジなどのスポーツおよび商業動物，齧歯類，およびイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物を表す。
【０１５９】
適した投与形は，一部，使用または投与経路，例えば，経口経路，経皮経路，経粘膜経路，吸入または注射（非経口）による経路に応じて変わる。このような投与形によって化合物を標的細胞に到達させることが可能にならなくてはならない。他の因子については，当技術分野では周知であり，それらには，毒性や化合物または組成物の作用を遅延させる投与形などの考慮が含まれる。技術および製剤については，一般に，The Science and Practice of Pharmacy, 21stedition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（参照により本明細書の一部とされる）に見られる。
【０１６０】
本発明の化合物，すなわち式ＩＩＩの化合物は，薬学上許容しうる塩として処方することができる。
【０１６１】
組成物を製造するために担体または賦形剤を使用することができる。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするように選択する。担体の例としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖（ラクトース，グルコースまたはスクロースなど）またはデンプンタイプ，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコールおよび生理的に適合する溶媒が挙げられる。生理的に適合する溶媒の例としては，注射用蒸留水（ＷＦＩ）の滅菌溶液，生理食塩水およびデキストロースが挙げられる。
【０１６２】
化合物は，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，直腸，経皮または吸入をはじめ，種々の経路によって投与することができる。経口投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような従来の経口投与形に製剤することができる。
【０１６３】
吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。例えば，粉体は，適当な粉体ベース，例えば，ラクトースまたはスターチを含むことができ，溶液は，プロピレングリコール，滅菌水，エタノール，塩化ナトリウムおよび他の添加物，例えば，酸，アルカリおよびバッファ塩を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は，スプレー，ポンプ，アトマイザー，またはネブライザなどを用いて吸入により投与することができる。本発明の化合物はまた，他の吸入療法，例えば，プロピオン酸フルチカゾン，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロン・アセトニド，ブデソニド，およびフロ酸モメタゾン等のコルチコステロイド；アルブテロール，サルメテロールおよびホルモテロール等のベータアゴニスト；臭化イプラトロプリウムまたはチオトロピウム等の抗コリン剤；トレプロスチナールおよびイロプロスト等の血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅ等の酵素；治療用タンパク質；イムノグロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド；トブラマイシン等の抗生物質；ムスカリンレセプターアンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートとともに用いてもよい。
【０１６４】
経口用医薬製剤は，例えば，活性化合物を固体賦形剤と合わせ，得られた混合物を場合によって粉砕し，必要に応じて，錠剤または糖衣錠コアを得るために適した補助剤を加えた後，その顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤としては，特に，糖類（ラクトース，スクロース，マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば，トウモロコシデンプン，コムギデンプン，コメデンプン，ジャガイモデンプン，ゼラチン，トラガカントガム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）のような増量剤がある。必要に応じて，架橋ポリビニルピロリドン，寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加してよい。
【０１６５】
糖衣錠コアには適したコーティングを施す。このために，濃縮糖溶液を使用でき，濃縮糖溶液には，例えば，アラビアガム，タルク，ポリ−ビニルピロリドン，カルボポール(carbopol)ゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含めてもよい。確認用または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために，錠剤または糖衣錠コーティング剤に染料または色素を添加してよい。
【０１６６】
経口使用可能な医薬製剤としては，ゼラチンからできた押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」），ならびにゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からできた密閉ソフトカプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤には，有効成分が，増量剤（ラクトースなど），結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど），さらに，場合によって安定剤と混合した状態で含まれる。ソフトカプセル剤では，活性化合物が適した液体（脂肪油，流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）に溶解または懸濁してもよい。さらに，安定剤を添加してもよい。
【０１６７】
あるいは，注射（非経口投与）（例えば，筋肉内，静脈内，腹腔内および／または皮下）を用いてもよい。注射用には，本発明の化合物を滅菌溶液，好ましくは生理的に適合するバッファーまたは溶液（生理食塩水，ハンクス溶液またはリンガー溶液など）中に製剤する。さらに，化合物を固体形態に製剤し，それを使用直前に再溶解しまたは懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた製造することができる。
【０１６８】
経粘膜，局所，または経皮の手段による投与もまたあり得る。経粘膜，局所または経皮投与用には，バリアに浸透させるのに適した浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は，当技術分野では一般に知られており，それらとしては，例えば，経粘膜投与には，胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに，浸透しやすくするために界面活性剤を使用してよい。経粘膜投与は，例えば，鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によって行ってよい。
【０１６９】
本発明の局所用組成物は，当該技術分野において知られる適当な担体を選択して，好ましくは，油，クリーム，ローション，軟膏などとして製剤する。適当な担体としては，植物油および鉱物油，ホワイト油（白色軟パラフィン），分枝鎖の油脂または油，動物油脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましい担体は，活性成分が溶解しうるものである。乳化剤，安定剤，保湿剤および抗酸化剤，ならびに所望の場合には色または香を付与する物質を含めてもよい。局所適用用のクリームは，好ましくは，鉱物油，自己乳化蜜ろうおよび水の混合物であって少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合されている混合物から製剤する。さらに，経皮投与手段は，経皮パッチまたは包帯剤，例えば活性成分および任意に１またはそれ以上の当該技術分野において知られる担体または希釈剤を含浸させた包帯を含むことができる。経皮デリバリーシステムの形で投与するためには，投与は，もちろん，投与計画の間，断続的ではなく連続的である。
【０１７０】
種々の化合物の投与すべき量は，化合物のＩＣ５０，化合物の生物学的半減期，被験者の年齢，体格，および体重，被験者に伴う疾患等の因子を考慮して，標準的な方法により決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は当業者にはよく知られている。一般に，投与量は治療している被験者の約０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇである。多数回投与も用いることができる。
【０１７１】
実施例
本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合，代替の技術を使用することができる。実施例は，例示を意図しており，本発明の範囲を限定または制限するものではない。ブロモまたはクロロ置換基を有する化合物などのある例においては，分子中の原子の同位体の分布のため，化合物について示されている質量分析の結果が２以上の値を有する場合がある。
実施例１：プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−０７７３および関連化合物の合成
化合物Ｐ−０７７３は，スキーム１３に示されるようにして，２，４−ジフルオロ−フェニルアミン４２から５工程で合成した。
スキーム１３
【化６１】
0005007304.tif 000033
【０１７２】
工程１：３−アミノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸ベンジルエステル（４３）の製造：
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（４２，５．１１ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ）に，ドライアイス／アセトン浴で冷却しながら窒素雰囲気下で，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，３４．０ｍＬ，５４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後，テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶解した１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１１．５ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。１時間後，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，３１．９ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した後，４０分間かけて室温まで暖めた。反応液を−７８℃に冷却し，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，３５．１ｍＬ，５６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０分後，ベンジルクロロギ酸（７．９７ｍＬ，５５．８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応混合物を−７８℃で一晩撹拌し，次に２ＮＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温まで２時間暖めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし，酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％）により単離して，油状物（４３，１０．６ｇ，７９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６４．１。
【０１７３】
工程２：２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（４４）の製造：
塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸ベンジルエステル（４３，６．００ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）に，ピリジン（２．７６ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）および塩化プロパン−１−スルホニル（３．８０ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次に反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して，無色油状物（４４，７．０ｇ，８３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７０．１。
【０１７４】
工程３：２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（４５）の製造：
メタノール（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（４４，２．０ｇ，ｍｍｏｌ）に，２０％水酸化パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を加えた。反応液を１ａｔｍの水素下で１５分間撹拌した。反応液を濾過し，濃縮して，白色固体４５を得，これを次の工程で用いた。
【０１７５】
工程４：塩化２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル（４６）の製造：
２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（４５，１．５０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に，トルエン（７．０ｍＬ）および塩化チオニル（１５．０ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した。反応液を濃縮して，粗化合物を得，これを次の工程で用いた。
【０１７６】
工程５−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０７７３）の製造：
三塩化アルミニウム（８．８９ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で５℃以下で，塩化メチレン（１５０ｍＬ）を加えた。これに，塩化メチレン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，１．６４ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０．０分間撹拌し，塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル塩化（４６，３．５０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６時間撹拌し，室温に暖めて一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール５％）により単離して，白色固体（Ｐ−０７７３，１．２ｇ，３１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．０，４６２．０。
【０１７７】
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドＰ−０７９８およびＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
0005007304.tif 000034
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程２において塩化プロパン−１−スルホニルの代わりにそれぞれ塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化３−フルオロ−ベンゼンスルホニルを用いて製造した。Ｐ−０７９８ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８９．９，４９１．９。
【０１７８】
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−アミドＰ−０８０５
【化６３】
0005007304.tif 000035
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程１において２，４−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７１．９，４７３．９。
【０１７９】
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０００７
【化６４】
0005007304.tif 000036
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程５において５−ブロモ−７−アザインドールの代わりに７−アザインドールを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８０．１。
【０１８０】
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０８０６
【化６５】
0005007304.tif 000037
は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，工程５において５−ブロモ−７−アザインドールの代わりに５−メトキシ−７−アザインドール１０４（実施例１６に記載されるようにして製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１０．１。
【０１８１】
実施例２：プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドＰ−０９５５および関連化合物の合成
化合物Ｐ−０９５５は，スキーム１４に示されるようにして，４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン４７から６工程で合成した。
スキーム１４
【化６６】
0005007304.tif 000038
【０１８２】
工程１：３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（４８）の製造：
ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン（４７，６．３０ｍＬ，５７．０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５００Ｍ，２４．４ｍＬ）をゆっくり加えた。２０分後，テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶解した１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１２．９ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。１時間後，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２５．０ｍＬ）を反応液にゆっくり加えた。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し，６０分間かけて室温まで暖めた。反応液を−７８℃に冷却し，ｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍヘキサン中，２６．０ｍＬ）をゆっくり加えた。８０分後，ベンジルクロロギ酸（１０．０ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応混合物を−７８℃で一晩撹拌し，水（８０ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）を加えた。反応液を２時間で室温まで暖めた。有機層を分離し，水性層を炭酸カリウムで塩基性とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％）により単離して，無色油状物（４８，１２．５ｇ，７８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８０．０。
【０１８３】
工程２：６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（４９）の製造：
塩化メチレン（２８ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（４８，１．２０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）に，ピリジン（０．５２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）および塩化プロパン−１−スルホニル（０．６８５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して，無色油状物（４９，９６０ｍｇ，５８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３８４．１。
【０１８４】
工程３：６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１１５）の製造：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（４９，６．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）に，１．０Ｍ水性水酸化カリウム（１００ｍＬ）を加えた。反応液を一晩加熱還流した。反応液を水に注加し，１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２とし，酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮して，白色固体１１５（３．９５ｇ，８５．８％）を得た。
【０１８５】
工程４：２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（５０）の製造：
メタノール（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１１５，０．６９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）に，２０％水酸化パラジウム担持炭素（２００ｍｇ）を加えた。反応液を５０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した。反応液を濾過し，濃縮して，白色固体５０を得，これを次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６０．１。
【０１８６】
工程５：２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル塩化（５１）の製造：
２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（５０，１．１７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）に，塩化チオニル（１０．０ｍＬ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した。反応液を濃縮して，粗化合物５１を得，これを次の工程で用いた。
【０１８７】
工程６−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０９５５）の製造：
三塩化アルミニウム（２．５２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６０．０ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物に，二塩化メチレン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，６３０．０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７０分間撹拌し，次に，塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル塩化（５１，０．７４９ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物Ｐ−０９５５（６５ｍｇ，５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．２，４４２．２。
【０１８８】
スキーム１４のプロトコルを用いて，工程６において５−ブロモ−アザインドールの代わりに５−クロロ−７−アザインドール（８０，実施例９に記載されるようにして製造），５−フルオロ−７−アザインドール（８１，実施例９に記載されるようにして製造）または７−アザインドールを用い，それぞれ，プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドＰ−１０１３（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３９４．１），プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−１０２８（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３７８．１），およびプロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−１０５６（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６２．２）を製造した。
【化６７】
0005007304.tif 000039
【０１８９】
実施例３：プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−００８８および関連化合物
化合物Ｐ−００８８は，スキーム１５に示されるようにして，プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−０７７３からＳｕｚｕｋｉカップリング（（Ｍｕｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５：２４５７）により１工程で合成した。
スキーム１５
【化６８】
0005007304.tif 000040
【０１９０】
工程１：プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００８８）の製造：
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０７７３，実施例１に記載されるようにして製造，６５．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に，ピリジン−３−ボロン酸（６０９，２５．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，１．０％ｍｍｏｌ）および水性炭酸カリウム（１．０Ｍ，２．０ｍＬ）を加えた。反応液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ装置で１６０℃で１０分間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール５％）により精製して，白色固体（Ｐ−００８８，３０ｍｇ，４６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５７．２。
【０１９１】
追加の化合物は，スキーム１５のプロトコルにしたがって，任意に，プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−０７７３の代わりに適当な５−ブロモアザインドールを，および／または，ピリジン−３−ボロン酸６０９の代わりに適当なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて製造した。用いた５−ブロモアザインドールは，実施例１，２，５，または５４のいずれかに記載されるようにして合成した。この方法により以下の化合物を製造した：
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０６８５），
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０７５３），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０６３６），
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０７７６）
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０９５６），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０８８９），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０８７７），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０９１２），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０８７４），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０８７６），
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０８９７），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００９），
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５１），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２５９），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２６０），
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２６１），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２６２），
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−安息香酸（Ｐ−１２６６），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１８７３），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１８７８），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１８７９），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１８８１），
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１８８２），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１９８０），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９６），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９７），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１８６４），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４３２），
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１５４６），
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｐ−１５４７），
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５４８），
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１５４９），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２００６），および
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１２）。
【０１９２】
下記の表は，化合物（カラム４）を得るために用いた５−ブロモアザインドール（カラム２）およびボロン酸（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０１９３】
【化６９】
0005007304.tif 000041
【０１９４】
【化７０】
0005007304.tif 000042
【０１９５】
【化７１】
0005007304.tif 000043
【０１９６】
【化７２】
0005007304.tif 000044
【０１９７】
実施例４：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタンスルホンアミドＰ−０７２８の合成
化合物Ｐ−０７２８は，スキーム１６に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェニルアミン４２から８工程で合成した。
スキーム１６
【化７３】
0005007304.tif 000045
【０１９８】
工程１：ジベンジル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミン（５２）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（４２，１０．０ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）に，炭酸カリウム（３２．１ｇ，０．２３ｍｏｌ）および臭化ベンジル（２１．２ｍＬ，０．１８ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出した。適当な画分を合わせ，濃縮して，化合物（５２，１２．０ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１０．２。
【０１９９】
工程２：３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５３）の製造：
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のジベンジル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミン（５２，４．３０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，−７８℃のアセトン／ドライアイス浴で冷却しながら，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，６．１ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を１時間撹拌し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え，反応液を室温で１時間暖めた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５３，４．０ｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３７．２。
【０２００】
工程３：（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（５４）の製造：
メタノール（５０ｍＬ）中の３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５３，０．７６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ，実施例１７に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（０．５０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，化合物（５４，０．６０ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３３．２。
【０２０１】
工程４：（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５５）の製造：
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（５４，０．９０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でデスマーチンペルヨージナン（０．９７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，化合物（５５，０．７０ｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３１．２。
【０２０２】
工程５：（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５６）の製造：
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５５，０．８４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（２１０．０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間撹拌した。塩化トリイソプロピルシリル（０．８０ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え，反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５６，４２０ｍｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６８７．４。
【０２０３】
工程６：（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５７）の製造：
メタノール（１５ｍＬ）中の（３−ジベンジルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５６，５５．０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）に，２０％水酸化パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を濾過して触媒を除去し，濃縮して，粗化合物を得，これを次の工程で用いた。
【０２０４】
工程７：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタンスルホンアミド（５８）の製造：
塩化メチレン（６ｍＬ）中の（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５７，３５．０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）に，塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗化合物を得，これを次の工程で用いた。
【０２０５】
工程８：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタンスルホンアミド（Ｐ−０７２８）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−エタンスルホンアミド（５８，３５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−０７２８，５．６ｍｇ，２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４３．１。
【０２０６】
実施例５：プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０８５０の製造
化合物Ｐ−０８５０は，スキーム１７に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェニルアミン４２から４工程で合成した。
スキーム１７
【化７４】
0005007304.tif 000046
【０２０７】
工程１：プロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（５９）の製造：
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（４２，４．０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でピリジン（３．３７ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ），塩化プロパン−２−スルホニル（６．００ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび塩化メチレン中３％メタノールで精製して，白色固体（５９，８．０ｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２３４．０。
【０２０８】
工程２：プロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（６０）の製造：
ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のプロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（５９，２．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，６．５３ｍＬ，１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０分間撹拌し，次にさらにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，６．８４ｍＬ，１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩暖めた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５％）により精製して，化合物（６０，１．４ｇ，５３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６３．４。
【０２０９】
工程３：プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（６１）の製造：
メタノール（１５ｍＬ）中のプロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（６０，２２０．０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，１５０．０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，実施例１７に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（５３７．０ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中５％メタノールで溶出して，化合物（６１，１６０ｍｇ，４５．３％）を得た。この工程においては，マイナー化合物であるプロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミドも形成され，これも単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．１。
【０２１０】
工程４：プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０８５０）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のプロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（６１，４０．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（４８．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウム溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−０８５０，１３．４ｍｇ，３３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５８．１。
【０２１１】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド５７９，Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド５８０，およびＮ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド５８１，および（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２１２】
【化７５】
0005007304.tif 000047
は，スキーム１７の工程１および２にしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに，それぞれ塩化３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル，塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル，塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル，およびベンジルクロロギ酸を用いて製造した。
【０２１３】
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドＰ−１００４
【化７６】
0005007304.tif 000048
は，スキーム１７のプロトコルを用いて，工程１において２，４−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンを，塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化プロパン−１−スルホニルを用い，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに５−クロロ−７−アザインドール８０（実施例９を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３０．１。
【０２１４】
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０９０４
【化７７】
0005007304.tif 000049
は，スキーム１７のプロトコルを用いて，工程１において２，４−ジフルオロ−フェニルアミンの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンを，塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化プロパン−１−スルホニルを用い，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに７−アザインドール９４を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９６．２。
【０２１５】
チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−１２６７
【０２１６】
【化７８】
0005007304.tif 000050
は，スキーム１７の工程３および４のプロトコルを用いて，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに５−クロロ−７−アザインドール８０（実施例９を参照）を，プロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド６０の代わりにチオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド５１２（実施例２１を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ−］−＝４５１．９。
【０２１７】
チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−１２６８
【０２１８】
【化７９】
0005007304.tif 000051
は，スキーム１７の工程３および４のプロトコルを用いて，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに５−クロロ−７−アザインドール８０（実施例９を参照）を，工程３においてプロパン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド６０の代わりにチオフェン−３−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド５１３（実施例２１を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５４．１。
【０２１９】
追加の化合物は，スキーム１７のプロトコルにしたがって，任意に，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに適当な酸塩化物を，および／または，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに適当なアザインドールを用いて製造した。アザインドールは，購入するか，または実施例６，１３，１４，１６および１７に記載されるようにして製造した。いくつかの化合物は，工程３の後に，ヒドロキシまたはメトキシ誘導体のいずれかとして単離された。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
ジメチルアミン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２５７），
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０７９８），
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０７７３），
ジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０８９８），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０８８５），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９０２），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２３９），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０９９１），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２４０），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２４１），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２４２），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０９９７），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２４３），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２４４），
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛ヒドロキシ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２４５），
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０９３３），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０９０７），
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１０２０），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９８３），
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９５４），
ジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０９５０），
ジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０８３７），
ジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５８），
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２６３），
ブタン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２６４），
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２６５），
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５２），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２５３），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２５４），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７００），
Ｎ−［３−（５−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７８３），
チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１７９８），
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１７９９），
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１８００），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８２２），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８２３），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８３９），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８４０），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８４１），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８４２），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８４３），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８６５），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８７１），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１８７２），
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１９９８），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００５），および
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１３）。
【０２２０】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いた酸塩化物（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。スキーム１７の工程３の後に単離された化合物は，カラム１においてそのように示されている。
【０２２１】
【化８０】
0005007304.tif 000052
【０２２２】
【化８１】
0005007304.tif 000053
【０２２３】
【化８２】
0005007304.tif 000054
【０２２４】
【化８３】
0005007304.tif 000055
【０２２５】
【化８４】
0005007304.tif 000056
【０２２６】
【化８５】
0005007304.tif 000057
【０２２７】
実施例６：プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０８４８および関連化合物の合成
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０８４８は，スキーム１８に示されるようにして，５−ブロモ−７−アザインドール６７から５工程で合成した。
スキーム１８
【０２２８】
【化８６】
0005007304.tif 000058
工程１−５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％，０．２７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（２．６ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して，化合物（６８，１．６ｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５２．３。
工程２−５−フェニル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン（６９）の製造：
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８，０．１０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）に，アニリン（０．０４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ），ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ装置で１６０℃で１０分間加熱した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出して，化合物（６９，４０ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６６．６。
工程３−フェニル−（−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン（７０）の製造：
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の５−フェニル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン（６９，０．１４ｇ，ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１９７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出して，化合物（７０，６０ｍｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２１０．３。
工程４−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（７１）の製造：
メタノール（５．０ｍＬ）中のフェニル−（−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アミン（７０，１７．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で水酸化カリウム（９２．０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（７３，１９．０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，実施例７に記載されるようにして製造）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中１％メタノール溶出して，化合物（７１，１７ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．５。
工程５−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０８４８）の製造：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（７１，７．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でデスマーチンペルヨージナン（６．７０ｍｇ，０．０１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中１％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−０８４８，６．２ｍｇ，８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．２。
【０２２９】
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−０８５３，プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０８６０，およびプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１２４６
【０２３０】
【化８７】
0005007304.tif 000059
は，それぞれ，スキーム１８のプロトコルを用いて，工程２においてアニリンの代わりにそれぞれモルホリン，４−メチル−ピペリジン，および４−メチル−ピペラジンを用いて製造した。Ｐ−０８５３ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６５．２．Ｐ−０８６０ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７７．３．Ｐ−１２４６ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７８．４。
【０２３１】
４−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミドＰ−１８５９
【０２３２】
【化８８】
0005007304.tif 000060
は，スキーム１８のプロトコルを用いて，工程２においてアニリンの代わりに３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミンを，工程４においてプロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド７３の代わりに４−ホルミル−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド５１９（実施例２２を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１６．２。
【０２３３】
実施例７：プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド７３の合成
化合物７３は，スキーム１９に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェニルアミン４２から２工程で合成した。
スキーム１９
【０２３４】
【化８９】
0005007304.tif 000061
工程１−プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（７２）の製造：
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（４２，３．０ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でトリエチルアミン（９．１３ｍＬ，６５．５ｍｍｏｌ）および塩化プロパン−１−スルホニル（２．９０ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を１ＭＨＣｌに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮して，化合物（７２，２．０ｇ，２８％）を得，これを次の工程で用いた。
工程２−プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（７３）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（７２，１．５ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，アセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却して，リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中０．８０Ｍ，２４ｍＬ，ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから新たに製造）を加えた。３０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５４２μＬ，７．０１８ｍｍｏｌ）を反応液に滴加した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し，次に室温に暖めて４０分間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（７３，３００ｍｇ，１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６２．３。
【０２３５】
実施例８：プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−１１１６の合成
化合物Ｐ−１１１６は，スキーム２０に示されるようにして，３−アミノ−安息香酸エチルエステル７４から４工程で合成した。
スキーム２０
【化９０】
0005007304.tif 000062
【０２３６】
工程１：３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（７５）の製造：
塩化メチレン（３０．０ｍＬ）中の３−アミノ−安息香酸エチルエステル（７４，５．０ｇ，０．０３０ｍｏｌ）に，ピリジン（３．６７ｍＬ，０．０４５ｍｏｌ）および塩化プロパン−１−スルホニル（３．７５ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（７５，６．０ｇ，７４．１％）を得た。
【０２３７】
工程２：３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（７６）の製造：
水中の３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（７５，１．６０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）に，水酸化リチウム（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性にし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，酢酸エチルで洗浄して，化合物（７６，１．２ｇ，８４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＋＝２４２．１。
【０２３８】
工程３：塩化３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル（７７）の製造：
塩化チオニル中の３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（７６，１．２０ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を，３．０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて，化合物７７を白色固体として得，これを次の工程で用いた。
【０２３９】
工程４：プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１６）の製造：
塩化メチレン（７０．０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（４．８ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，塩化メチレン（５．０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６７，７９７ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後，二塩化メチレン（４．０ｍＬ）に溶解した塩化３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル（７７，１．１０ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−１１１６，３００．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４２０．１，４２２．１。
【０２４０】
実施例９：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８０の合成
化合物８０は，スキーム２１に示されるようにして，５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−７−アザインドール６８から２工程で合成した。
スキーム２１
【化９１】
0005007304.tif 000063
【０２４１】
工程１−５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９）の製造：
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−７−アザインドール（６８，１．６０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ，実施例６に記載されるようにして製造）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７０Ｍ，６．１２ｍＬ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後，ヘキサクロロエタン（１．２９ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を後して，粗化合物（７９，１．６０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０９．３。
工程２−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０）の製造：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９，１．４０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）に，テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化（１．４２ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物（８０，０．４０ｇ，２工程で５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝１５３．１。
【０２４２】
５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８１
【０２４３】
【化９２】
0005007304.tif 000064
は，スキーム２１のプロトコルを用いて，工程１においてヘキサクロロエタンの代わりにＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１３７．１。
【０２４４】
実施例１０：２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノールＰ−００７８および関連化合物の合成
化合物Ｐ−００７８は，スキーム２４に示されるようにして，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９から２工程で合成した。
スキーム２４
【化９３】
0005007304.tif 000065
【０２４５】
工程１：２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェノール（Ｐ−０００９）の製造：
メタノール（３６ｍＬ）中のカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニルエステル（３９，０．４０５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，２８８．０ｍｇ，１４．８ｍｍｏｌ，実施例１７に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（１４５．０ｍｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次に，反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中４％メタノールで溶出して，２つの別々の化合物，すなわち，無色油状物（Ｐ−０００９，０．２３ｇ，４４．１％，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５４．１），および無色油状物（Ｐ−００４２，０．０５０ｇ，９．２％，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６７．１）を得た。
工程２：２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノール（Ｐ−００７８）の製造：
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェノール（Ｐ−０００９，３４．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物（Ｐ−００７８，６．０ｍｇ，１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３８．１。
【０２４６】
追加の化合物は，スキーム２４のプロトコルにしたがって，工程１において，カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニルエステル３９の代わりに適当なアルデヒドを，および／または５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに適当なアザインドールを用いて製造した。アザインドールは購入するか，または実施例６および１７に記載されるようにして合成した。アルデヒドは，実施例５に記載されるようにして製造した（工程２により）。いくつかの化合物は，工程１の後にヒドロキシまたはメトキシ誘導体のいずれかとして単離した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
プロパン−２−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０３５６），
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０８６７），
プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０９４７），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０１８８），
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０９１０），
ジメチルアミノ−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０９４４），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０８１８），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０９１１），
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０９６４），
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０９８４）および
｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（Ｐ−００６５）。
【０２４７】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。スキーム２４の工程１の後に単離された化合物はカラム１においてそのように示されている。
【０２４８】
【化９４】
0005007304.tif 000066
【０２４９】
【化９５】
0005007304.tif 000067
【０２５０】
【化９６】
0005007304.tif 000068
【０２５１】
実施例１１：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドＰ−０９７１の合成
化合物Ｐ−０９７１は，スキーム２６に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェニルアミン４２から４工程で合成した。
スキーム２６
【０２５２】
【化９７】
0005007304.tif 000069
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９１）の製造：
塩化メチレン（１０．０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（４２，０．４４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ピリジン（１．００ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシ−ベンゼンスルホニル（１．００ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後，反応液を冷１ＭＨＣｌに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（９１，０．９０ｇ，６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３００。
工程２：Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９２）の製造：
−７８℃アセトン／ドライアイス浴で冷却したテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９１，０．１４８ｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中０．８５Ｍ，１．４５ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後，テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（９６，０．１５ｇ，０．５００ｍｍｏｌ，実施例１２に記載されるようにして製造）を反応液に滴加した。次に，反応液を−７８℃で１時間撹拌し，室温にした。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（９２，０．０８０ｇ，２６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０２。
工程３：Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９３）の製造：
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９２，０．０７５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中３％メタノールで溶出して，淡黄色固体（９３，０．０３０ｇ，５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４６。
工程４：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９７１）の製造：
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中のＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（９３，０．０２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でデスマーチンペルヨージナン（０．０２ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中３％メタノールで溶出して，淡黄色固体（Ｐ−０９７１，０．０１０ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４４。
【０２５３】
追加の化合物は，スキーム２６のプロトコルにしたがって，工程１において，塩化３−メトキシ−ベンゼンスルホニルの代わりに適当な塩化スルホニルを用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１３１），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９５８），
ピペリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−０９５２），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９３１），
４−ブトキシ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００６），
４−クロロ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０９３７），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド，（Ｐ−１０９０），および
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１５）。
【０２５４】
下記の表は，標的化合物（カラム３）を得るために用いた塩化スルホニル（カラム２）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム４は測定された質量を示す。
【０２５５】
【化９８】
0005007304.tif 000070
【０２５６】
実施例１２：１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド９６の合成
化合物９６は，スキーム２７に記載されるようにして，７−アザインドール９４から２工程で合成した。
スキーム２７
【０２５７】
【化９９】
0005007304.tif 000071
工程１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（９５）の製造：
水（１１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４，１６．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）に，ヘキサメチレンテトラミン（２６．０ｇ，１８５ｍｍｏｌ），および酢酸（５５．０ｍＬ，９６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間還流した。水（３２９ｍＬ）を加え，反応液を室温に冷却した。反応液を濾過し，水で洗浄して，化合物（９５，１５．０ｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１４７。
工程２：１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（９６）の製造：
テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（９５，４．０５ｇ，２７．７１ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％，１．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（８．０ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して，化合物（９６，３．０ｇ，３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０３。
【０２５８】
実施例１３：５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９９の合成
化合物９８は，スキーム２８に記載されるようにして，５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６８から３工程で合成した。
スキーム２８
【０２５９】
【化１００】
0005007304.tif 000072
工程１：２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（９７）の製造：
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８，２．０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ，実施例６に記載されるようにして製造）を窒素雰囲気下で−７８℃のアセトン／ドライアイス浴で冷却し，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中１．７Ｍ，７．３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後，アセトン（０．８３０ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を反応液に滴加した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し，次に室温にした。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，１０％酢酸エチルヘキサン中で溶出して，化合物（９７，１．３０ｇ，６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３３。
工程２：５−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９８）の製造：
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の２−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（９７，０．５００ｇ，１．５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，トリエチルシラン（１．００ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間還流し，室温に冷却した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，化合物（９８，０．２００ｇ，８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１５９。
工程３−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９９）の製造：
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の５−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９８，０．０８０ｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）に，２０％水酸化パラジウム担持炭素（５．０ｍｇ）を加えた。反応液を４０ｐｓｉの水素下で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し，濃縮して，化合物（９９，０．０７８ｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１６１。
実施例１４：５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０１の合成
化合物１０１は，スキーム２９に記載されるようにして，５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６８から２工程で合成した。
スキーム２９
【０２６０】
【化１０１】
0005007304.tif 000073
工程１：５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００）の製造：
トルエン（１０．０ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８，０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ，実施例６に記載されるようにして製造，トルエン中１．０ｍＬ）および臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で２時間撹拌し，次に室温にした。反応液をクエン酸（水中０．１Ｍ）に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，化合物（１００，０．１６ｇ，６０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８９．４。
工程２：５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０１）の製造：
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の５−メチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００，０．１６０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１４５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中３％メタノールで溶出して，淡黄色固体（１０１，０．０７ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１３３．２。
【０２６１】
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２６２】
【化１０２】
0005007304.tif 000074
は，スキーム２９のプロトコルにしたがって，工程１において臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いて製造した。
【０２６３】
実施例１５：１−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−プロピル−ウレアＰ−０７７４および関連化合物の合成
化合物Ｐ−０７７４は，スキーム３０に記載されるようにして，｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステルＰ−００６５から２工程で合成した。
スキーム３０
【０２６４】
【化１０３】
0005007304.tif 000075
工程１：１−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−３−プロピル−ウレア（１０３）の製造：
｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（Ｐ−００６５，３０．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例１０に記載されるようにして製造）に１−プロパンアミン（２．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え，反応液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ装置で１２０℃で２０分間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，化合物（１０３，２０．０ｍｇ，６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３８．５１。
工程２：１−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−プロピル−ウレア（Ｐ−０７７４）の製造：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−３−プロピル−ウレア（１０３，２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，デスマーチンペルヨージナン（２３．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０分間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中１％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−０７７４，６．０ｍｇ，３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３６．５。
【０２６５】
追加の化合物は，スキーム３０のプロトコルにしたがって，１−プロパンアミンの代わりに適当なアミンを用い，任意に，工程１において｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステルＰ−００６５の代わりに適当なカルバミン酸メチルエステル（実施例１０を参照）を用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
１−ｓｅｃ−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１２８９），
１−シクロペンチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１３１７），
１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１３１８），
１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５６７），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア（Ｐ−１５８０），
１−ブチル−３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５８６），
モルホリン−４−カルボン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１６０６），
１−ブチル−３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−１−メチル−ウレア（Ｐ−１６１２），
１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−１−メチル−ウレア（Ｐ−１８８４），
モルホリン−４−カルボン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１８９４），
１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−１−エチル−ウレア（Ｐ−１９８３），
１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−１−エチル−ウレア（Ｐ−１９９４），および
３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０１５）。
【０２６６】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアミン（カラム２）およびカルバミン酸メチルエステル（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０２６７】
【化１０４】
0005007304.tif 000076
【０２６８】
【化１０５】
0005007304.tif 000077
あるいは，スキーム３０の工程１の中間体生成物を還元条件下で反応させて，アザインドールの３位にあるフェニル環へのカルボニルリンカーがメチレンである類似の化合物を製造することができる。工程１の生成物は，３位のヒドロキシルとメトキシメチルリンカーとの混合物であり，混合物として還元工程に供してもよく，またはこの反応において用いるためのヒドロキシルまたはメトキシのいずれかとして単離してもよい。この還元は，以下に例示され，工程１の生成物をＰ−１５６７の製造に用いて１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレアＰ−１５７１を製造する。
【０２６９】
【化１０６】
0005007304.tif 000078
工程１：１−ブチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５７１）の製造：
２０ｍｌのアセトニトリル中の１−ブチル−３−２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル−ウレア（４１ｍｇ，０．００００８１ｍｏｌ，スキーム３０の工程１から単離），トリエチルシラン（２ｍＬ，０．０１ｍｏｌ），およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）の混合物を，３時間還流した。混合物を濃縮し，残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液に再溶解した。有機層を回収し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィーの後に灰白色固体化合物を得た（Ｐ−１５７１，１８ｍｇ，５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３８９．２。
【０２７０】
追加の化合物は，スキーム３０の工程１のプロトコルにしたがい，工程１において，１−プロパンアミンの代わりに適当なアミンを，｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステルＰ−００６５の代わりに適当なカルバミン酸メチルエステル（実施例１０を参照）を用い，次に，スキーム３０，工程１の生成物をヒドロキシルまたはメトキシ誘導体のいずれかとして単離するか，または混合物として使用する，上述の工程２と同様の還元工程により製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
１−シクロペンチル−３−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５７２），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−シクロペンチル−ウレア（Ｐ−１５７５），
１−ブチル−３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５８７），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア（Ｐ−１５９４），
モルホリン−４−カルボン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５９５），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ウレア（Ｐ−１６０１），
１−シクロペンチル−３−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル｝−ウレア（Ｐ−１６１５），
１−ブチル−３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−１−メチル−ウレア（Ｐ−１６２５），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−シクロプロピルメチル−ウレア（Ｐ−１６５２），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（Ｐ−１６５７），
１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア（Ｐ−１６５４），および
３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０１４）。
【０２７１】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアミン（カラム２）およびカルバミン酸メチルエステル（カラム３）を示す。カルバミン酸メチルエステルについては，ＲはＨまたはＣＨ３であることができ，ここで，化合物は２つの混合物であるか，または，ＲがＨであるかまたはＲがＣＨ３である単離された化合物のいずれかであった。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０２７２】
【化１０７】
0005007304.tif 000079
【０２７３】
【化１０８】
0005007304.tif 000080
【０２７４】
実施例１６：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０４および関連化合物の合成
化合物１０４は，スキーム３１に記載されるようにしては，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６７から１工程で合成した。
スキーム３１
【０２７５】
【化１０９】
0005007304.tif 000081
工程１：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０４）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，５００．０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）に，メタノール（３Ｍ，５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（９６６ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドを加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で１２０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（１０４，１４０ｍｇ，２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１４９．１．別の方法においては，２．３ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，２．３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび５０ｍＬのメタノール（５０ｍＬ）に溶解し，ナトリウムメトキシド（３２ｇ，０．６ｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（３．２ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１００℃でアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し，塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム（４：１）の溶液に注加した。有機層を塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム（４：１）で抽出し，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン中３０％−７０％酢酸エチルを用いて単離して，黄色固体（１０４，０．２７ｇ，１５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１４９．２。
【０２７６】
５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５０６
【０２７７】
【化１１０】
0005007304.tif 000082
は，スキーム３１のプロトコルを用いて，メタノールの代わりにエタノールを，ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて製造した。
【０２７８】
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５０７
【０２７９】
【化１１１】
0005007304.tif 000083
は，スキーム３１のプロトコルを用いて，メタノールの代わりに２−メトキシ−エタノールを，ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２−メトキシ−エトキシド（２−メトキシ−エタノールおよび水素化ナトリウムから製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９３．３。
【０２８０】
ジエチル−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−エチル］−アミン５０８
【０２８１】
【化１１２】
0005007304.tif 000084
は，スキーム３１のプロトコルを用いて，メタノールの代わりに２−ジエチルアミノ−エタノールを，ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウム２−ジエチルアミノ−エトキシド（２２−ジエチルアミノ−エタノールおよび水素化ナトリウムから製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２３４．５。
【０２８２】
実施例１７：５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の合成
５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９は，スキーム３２に示されるようにして，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６７から１工程で合成した。
スキーム３２
【０２８３】
【化１１３】
0005007304.tif 000085
工程１：５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９）の製造：
水（１３．０ｍＬ）およびアセトニトリル（３６ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，１．００ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でピリジン−３−ボロン酸（６０９，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１．７９ｇ，０．０１３０ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して，淡黄色固体（８９，８２０ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９６．１。
【０２８４】
追加の化合物は，スキーム３２のプロトコルにしたがって，ピリジン−３−ボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いるか，または５−ブロモ−７−アザインドールの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用い，適当なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応させることにより製造した（すなわち，アザインドール上のボロン酸エステルとカップリングさせ，および基の上のハロゲン化物をアザインドールの５位にカップリングさせる）。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１４），
５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０５），
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド，
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド，
５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−０１７３），および
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（Ｐ−１６２２）。
【０２８５】
下記の表は，５−ブロモ−７−アザインドールまたは５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのいずれかの出発物質（カラム１）およびアザインドールの５位にカップリングさせるのに適した試薬（カラム２），得られた化合物（カラム３），および測定された質量（カラム４）を示す。
【０２８６】
【化１１４】
0005007304.tif 000086
【０２８７】
実施例１８：３−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＰ−１２４７の合成
化合物Ｐ−１２４７は，スキーム３３に示されるようにして，４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１０５から３工程で合成した。
スキーム３３
【０２８８】
【化１１５】
0005007304.tif 000087
工程１：４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１０６の製造）：
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０５，６００．０ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）および臭化４−クロロベンジル（５５７，１．２０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）に，炭酸カリウム（０．３９０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を電子レンジで３００ワット，１２０℃で１０分間処理した。反応液を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，揮発性物質を蒸発により除去した。ヘキサンから再結晶することにより所望の化合物を精製して，１０６（１．０１ｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２７５．１。
工程２：３−（（４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０７）の製造：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４，０．２３５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１０６，０．５００ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）に，５ｍＬのメタノールを加え，次に固体水酸化カリウム（０．２０３ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度で１８日間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し，揮発性物質を除去して，固体を得，これを熱酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を冷却し，固体を真空濾過により回収して，１０７（５４８ｍｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０９．４。
工程３：３−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１２４７）の製造：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（（４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０７，０．５４８ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．４７ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１５時間撹拌した。揮発性物質を除去し，所望の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中０％−６０％酢酸エチルの勾配で溶出して，白色固体（Ｐ−１２４７，５０５ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７９．４。
【０２８９】
追加の化合物は，スキーム３３，工程２および３のプロトコルを用いて，４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド１０６の代わりに適当なアルデヒド（実施例３４に記載されるようにして製造）を用い，任意に，工程２において１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９４の代わりに適当な置換７−アザインドール（実施例９または実施例１６を参照）を用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
３−［３−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１７２１），
３−［３−トリフルオロメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１７９７），
３−｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８２１），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８４４），
３−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８４９），
３−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８５１），
２−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−１８７０），
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８８５），
３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８８６），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１８９６），
２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−１８９９），
３−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９０１），
５−クロロ−３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９７０），
５−クロロ−３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９７２），
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９７３），
２−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−１９７６），
２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−１９７７），
２−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−１９７８），
３−｛４−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エトキシ］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル｝−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９８４），
５−クロロ−３−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９８６），
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１９９０），
｛３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン（Ｐ−２００４），
５−クロロ−３−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２００２），
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２０２２），
３−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２０２５），および
３−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−２０２６）。
【０２９０】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０２９１】
【化１１６】
0005007304.tif 000088
【０２９２】
【化１１７】
0005007304.tif 000089
【０２９３】
【化１１８】
0005007304.tif 000090
【０２９４】
【化１１９】
0005007304.tif 000091
【０２９５】
実施例１９：プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドＰ−０９５５および関連化合物の合成
実施例２とは別の方法として，化合物Ｐ−０９５５を，スキーム３７に示されるようにして，４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン４７から９工程で合成した。
スキーム３７
【０２９６】
【化１２０】
0005007304.tif 000092
工程１：３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（４８）の製造：
ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン（４７，６．３０ｍＬ，５７．０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２４．４ｍＬ）をゆっくり加えた。２０分後，テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶解した１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１２．９ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。１時間後，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２５．０ｍＬ）を反応液にゆっくり加えた。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し，６０分間かけて室温まで暖めた。反応液を−７８℃に冷却し，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２６．０ｍＬ）をゆっくり加えた。８０分後，ベンジルクロロギ酸（１０．０ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応混合物を−７８℃で一晩撹拌した後，水（８０ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間暖めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし，酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％）により単離して，無色油状物（４８，１２．５ｇ，７８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８０．０。
工程２：６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（４９）の製造：
塩化メチレン（２８ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（４８，１．２０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）に，ピリジン（０．５２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）および塩化プロパンスルホニル（０．６８５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して，無色油状物（４９，９６０ｍｇ，５８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３８４．１。
工程３：６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１１５）の製造：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（４９，６．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）に，１．０Ｍ水性水酸化カリウム（１００ｍＬ）を加えた。反応液を一晩加熱還流した。反応液を水に注加し，１Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２とし，酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮して，白色固体１１５（３．９５ｇ，８５．８％）を得た。
工程４：２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（５０）の製造：
メタノール（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１１５，０．６９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）に，２０％水酸化パラジウム担持炭素（２００ｍｇ）を加えた。反応液を５０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した。反応液を濾過し，濃縮して，白色固体５０を得，これを次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６０．１。
工程５：２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５０１）の製造：
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（５０，５．０５ｇ，０．０１９３ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７５ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷／水で冷却し，塩化オキサリル（塩化メチレン中２．００Ｍ，１０．８ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３．０時間撹拌した。反応液を氷／水で冷却し，メタノール（３６．０ｍＬ，０．８９ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，粗白色固体４．０ｇを得た。
工程６：プロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（５０２）の製造：
テトラヒドロフラン（１３３ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５０１，３．８０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で室温でリチウムテトラヒドロアルミネート（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ，２０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で８時間撹拌し，１０ｇのＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えた。１２時間後，反応液を濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，白色固体（５０２，３．０ｇ，８７．９％）を得た。
工程７：プロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（５０３）の製造：
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（５０２，０．２０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（０．３７７ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（５０３，１００ｍｇ，５０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＋＝２４４．１。
工程８：プロパン−１−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（５０４）の製造：
メタノール（２８ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール６７（３１２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でプロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（５０３，３７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４２２．８ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物を白色固体（５０４，３００ｍｇ，４５．０％）として得た。
工程９−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０９５５）の製造：
氷／水で冷却したテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（５０４，０．６５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（０．７４８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを含む水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，２０％酢酸エチルヘキサン中で溶出し，酢酸エチルで洗浄して，白色固体（Ｐ−０９５５，０．３５ｇ，５４．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６０．０，４６２．０。
【０２９７】
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミドＰ−１２５０
【０２９８】
【化１２１】
0005007304.tif 000093
は，スキーム３７のプロトコルにしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化ブタン−１−スルホニルを，工程８において５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６７の代わりに５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８０（実施例９を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４０８．１。
【０２９９】
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−１２５６
【０３００】
【化１２２】
0005007304.tif 000094
は，スキーム３７のプロトコルにしたがって，工程８において５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６７の代わりに５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０４（実施例１６を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３９０．１。
【０３０１】
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］ベンゼンスルホンアミドＰ−１２５５
【０３０２】
【化１２３】
0005007304.tif 000095
は，スキーム３７のプロトコルにしたがって，工程１において塩化プロパン−２−スルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを，工程８において５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６７の代わりに５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８０（実施例９を参照）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４２８．０。
【０３０３】
実施例２０：３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−プロピオン酸Ｐ−１２７０の合成
化合物Ｐ−１２７０は，スキーム３８に示されるようにして，プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−０７７３から３工程で合成した。
スキーム３８
【０３０４】
【化１２４】
0005007304.tif 000096
工程１：（Ｅ）−３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−アクリル酸メチルエステル（５０５）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のプロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−０７７３，１２５．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，実施例４に記載されるようにして製造）に，窒素雰囲気下で酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ），アクリル酸メチル（０．０９８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４０℃で一晩撹拌し，水に注加し，水で酸性にし，酢酸エチルで抽出した。塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の濾液に，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５０ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，淡黄色油状物を得，これを直接次の工程で用いた。
工程２：３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−アクリル酸（Ｐ−１２６９）の製造：
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および水（１．５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−アクリル酸メチルエステル（１００．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に，水酸化リチウム（２１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約１とし，次に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−１２６９，３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４４８．０。
工程３−３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−プロピオン酸（Ｐ−１２７０）：
メタノール（５．０ｍＬ）中の３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−アクリル酸（Ｐ−１２６９，２０．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）に，水素雰囲気下で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中１０％メタノールで溶出して，白色固体（Ｐ−１２７０，８．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４５０．１。
【０３０５】
実施例２１：チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド５０８の合成
化合物５１２は，スキーム３９に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェニルアミン４２から４工程で合成した。
スキーム３９
【０３０６】
【化１２５】
0005007304.tif 000097
工程１：３−アミノ−４，２−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル（５０９）の製造：
ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の４，２−ジフルオロ−フェニルアミン（４２，６．３０ｍＬ，５７．０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２４．４ｍＬ）をゆっくり加えた。２０分後，テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶解した１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１２．９ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加えた。１時間後，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２５．０ｍＬ）を反応液にゆっくり加えた。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し，次に６０分間かけて室温まで暖めた。反応液を−７８℃に冷却し，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ，２６．０ｍＬ）をゆっくり加えた。８０分後，エチルクロロギ酸（６．６９ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応混合物を−７８℃で一晩撹拌し，次に水（８０ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間で暖めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし，酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ，ブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％）により単離して，無色油状物（５０９，４．６ｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２１８．１。
工程２：２，６−ジフルオロ−３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（５１０）の製造：
塩化メチレン（２８ｍＬ）中の３−アミノ−２，４−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル（５０９，１．２０ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）に，ピリジン（０．５２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）および塩化チオフェン−２−スルホニル（０．９７ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％）により単離して，無色油状物（５１０，１．２ｇ，６５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４８．２。
工程３：チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（５１１）の製造：
テトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−安息香酸エチルエステル（５１０，１．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で室温でリチウムテトラヒドロアルミネート（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ，８．０８ｍＬ，８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で８時間撹拌し，次に１０ｇのＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えた。１２時間後，反応液を濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中５％メタノールで溶出して，白色固体（５１１，３００．０ｍｇ，２１．０％）を得た。
工程４：チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（５１２）の製造：
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のチオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（５１１，０．４６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（０．７１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（５１２，１００ｍｇ，２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０４．２。
【０３０７】
チオフェン−３−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド５１３
【０３０８】
【化１２６】
0005007304.tif 000098
は，スキーム３９のプロトコルにしたがって，工程２において塩化チオフェン−２−スルホニルの代わりに塩化チオフェン−３−スルホニルを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０４．２。
【０３０９】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−メタンスルホンアミド５７７
【０３１０】
【化１２７】
0005007304.tif 000099
は，スキーム３９のプロトコルにしたがって，工程２において塩化チオフェン−２−スルホニルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて製造した。
【０３１１】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド５７８
【０３１２】
【化１２８】
0005007304.tif 000100
は，スキーム３９のプロトコルにしたがって，工程２において塩化チオフェン−２−スルホニルの代わりに塩化３−フルオロ−ベンゼンスルホニルを用いて製造した。
【０３１３】
実施例２２：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミドＰ−１４８６および関連化合物の合成
化合物Ｐ−１４８６は，スキーム４１に示されるようにして，１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド５１８から３工程で合成した。
スキーム４１
【化１２９】
0005007304.tif 000101
【０３１４】
工程１：４−ホルミル−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（５１９）の製造：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（５１８，１．５７ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）に，１−イソシアナトブタン（１．８１ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）を，次に４−ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４８時間還流した。反応溶液を１ＭＨＣｌ（水性）でクエンチし，酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濃縮して，淡黄色固体（５１９，２．６２ｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４５．２。
【０３１５】
工程２：４−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（５２０）の製造：
メタノール（２ｍＬ）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，５１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，実施例１７と同様にして製造）に，４−ホルミル−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（５１９，８４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して，灰白色固体（５２０，７ｍｇ，６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．３。
【０３１６】
工程３：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１４８６）の製造：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（５２０，７ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（７．４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物を，調製用ＨＰＬＣによりバッファＡ（５％アセトニトリル，９５％水，０．１％ギ酸）およびバッファＢ（９５％アセトニトリル，５％水，０．１％ギ酸）の勾配を用いて精製した。Ｐ−１４８６をふわふわした白色固体（２．８ｍｇ，４０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３８．３。
【０３１７】
追加の化合物は，スキーム４１のプロトコルにしたがって，任意に工程１において１−イソシアナトブタンの代わりに適当なイソシアネートを用い，任意に工程２において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに適当な７−アザインドールを用いて製造した。アザインドールは，購入するかまたは実施例１６および１７に記載されるようにして合成した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１５７６），
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１６０２），
４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ベンジルアミド（Ｐ−１６１１），
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸ベンジルアミド（Ｐ−１６１８），
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１６８７），
４−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１８５４），
４−［５−（３−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１８５８），
４−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１８６０），
４−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１８６２），
４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１８７５），および
４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−インドール−１−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（Ｐ−１８８７）。
【０３１８】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために，工程１で用いたイソシアネート（カラム２），および工程２で用いた７−アザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０３１９】
【化１３０】
0005007304.tif 000102
【０３２０】
【化１３１】
0005007304.tif 000103
あるいは，スキーム４１の工程２の生成物を反応させて，アザインドールの３位にメチレンリンカーを有する対応する化合物を形成することができる。例えば，４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミドＰ−１６５６は，スキーム４１ａに示されるようにして，４−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド５２０から製造した。
スキーム４１ａ
【０３２１】
【化１３２】
0005007304.tif 000104
工程１：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−１６５６）の製造：
４−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミド（５２０，１８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ），トリエチルシラン（１ｍＬ），およびアセトニトリル（８ｍＬ）の混合物を４時間還流した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物を，調製用ＨＰＬＣで，バッファＡ（５％アセトニトリル，９５％水，０．１％ギ酸）およびバッファＢ（９５％アセトニトリル，５％水，０．１％ギ酸）の勾配を用いて精製した。Ｐ−１６５６を灰白色固体（４．８ｍｇ，２８％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２４．２。
【０３２２】
スキーム４１，工程２の対応するヒドロキシ−メチル誘導体を，スキーム４１のプロトコルにしたがって反応させて，４−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ブチルアミドＰ−１８６１，４−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミドＰ−１８７６，および４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ブチルアミドＰ−１８７７を製造した。以下に構造を示す。
【０３２３】
【化１３３】
0005007304.tif 000105
【０３２４】
実施例２３：（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノンＰ−１４６７および関連化合物の合成
化合物Ｐ−１４６７は，スキーム４３に示されるようにして，２，４−ジフルオロフェノール３５から４工程で合成した。
スキーム４３
【化１３４】
0005007304.tif 000106
【０３２５】
工程１：１−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（５２５）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−フェノール（３５，７．６０ｇ，０．０５８４ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で臭化ベンジル（８．０ｍＬ，０．０６７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．００ｇ，０．０６５１ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（５２５，３．２０ｇ，２５％）として得た。
【０３２６】
工程２：３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５２６）の製造：
テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（５２５，３．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でドライアイス／アセトンで冷却しながら，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ，８．９４ｍＬ）を加えた。２０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４６ｍＬ，０．０１８９ｍｏｌ）を反応液に加えた。さらに２０分後，フラスコを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酸性にしてｐＨ＝１とし，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物を黄色固体（５２６，２．５ｇ，７４％）として得た。
【０３２７】
工程３：（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（５２７）の製造：
メタノール（２０．０ｍＬ）中の５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，７５０．０ｍｇ，０．００３８４２ｍｏｌ，実施例１７と同様にして製造）に，窒素雰囲気下で３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５２６，１．１２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．５０ｇ，０．０２６７ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し，水に注加し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約２とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５２７，７００ｍｇ，３５％）を得た。
【０３２８】
工程４：（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−１４６７）の製造：
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（５２７，３００．０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（３４４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−１４６７，２４０ｍｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２．２。
【０３２９】
（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［２，６−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−メタノンＰ−１４５３
【０３３０】
【化１３５】
0005007304.tif 000107
は，スキーム４３のプロトコルにしたがって，工程１において臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６７）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１０．１，４１２．１。
【０３３１】
［２，６−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノンＰ−１５８４
【０３３２】
【化１３６】
0005007304.tif 000108
は，スキーム４３のプロトコルにしたがって，工程１において臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０４，実施例２２と同様に製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６３．２。
【０３３３】
（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノンＰ−１５９７
【０３３４】
【化１３７】
0005007304.tif 000109
は，スキーム４３のプロトコルにしたがって，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０４，実施例１６と同様に製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９５．２。
【０３３５】
（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノンＰ−１８０２
【０３３６】
【化１３８】
0005007304.tif 000110
は，スキーム４３のプロトコルにしたがって，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに７−アザインドールを用いて製造した。メタノール（７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−１８０２，０．５ｇ，１．３７ｍｏｌ）の溶液に，パラジウム担持炭素（１２０ｍｇ，１０％ｗｔ．，０．５８ｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（６０ｐｓｉ）で６時間撹拌した。溶媒を除去した後，残渣を真空下で乾燥して，（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン６５１
【０３３７】
【化１３９】
0005007304.tif 000111
を白色固体（３６３ｍｇ，９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２７５．３６。
【０３３８】
追加の化合物は，スキーム４３の工程３および４にしたがって，工程３において，３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド５２６の代わりに適当なアルデヒドを用い，および／またはピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに適当なアザインドールを用いて製造した。用いたアザインドールは，実施例９または１６に記載されるようにして合成した。用いたアルデヒドは，実施例５または２１に記載されるようにして合成した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５４１），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５４２），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５８１），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５８２），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５８３），
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５９８），
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５９９），
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−メタノン（Ｐ−２００３），
（４−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−２０２０），および
［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−１６９８）。
【０３３９】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０３４０】
【化１４０】
0005007304.tif 000112
【０３４１】
【化１４１】
0005007304.tif 000113
【０３４２】
実施例２４：３−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＰ−１４５５の合成：
化合物Ｐ−１４５５は，スキーム４３ａに示されるようにして，２，４−ジフルオロフェノール３５から４工程で合成した。
スキーム４３ａ
【０３４３】
【化１４２】
0005007304.tif 000114
工程１−３はスキーム４３の工程１−３と同じである。
工程４：３−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４５５）の製造：
アセトニトリル（２９．０ｍＬ）中の（３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（５２７，５８０．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．９ｍＬ，０．０２４ｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を水に注加し，１Ｍ炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨ＝４とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，黄色固体（Ｐ−１４５５，５３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２８．３。
【０３４４】
５−ブロモ−３−［２，６−ジフルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＰ−１４５４
【０３４５】
【化１４３】
0005007304.tif 000115
は，スキーム４３ａのプロトコルにしたがって，工程１において臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを，工程３において５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６７）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１０．１，４１２．１。
【０３４６】
追加の化合物は，スキーム４３ａの工程３および４にしたがって，工程３において，３−ベンジルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド５２６の代わりに適当なアルデヒドを用い，および／またはピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに適当なアザインドール（実施例９または実施例１６を参照）を用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５９０），および
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１６００）。
【０３４７】
下記の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアルデヒド（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム５は測定された質量を示す。
【０３４８】
【化１４４】
0005007304.tif 000116
【０３４９】
実施例２５：３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドＰ−１６３０の合成
化合物Ｐ−１６３０は，スキーム４５に示されるようにして，５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−７−アザインドール６８から６工程で合成した。
スキーム４５
【化１４５】
0005007304.tif 000117
【０３５０】
工程１：１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（５３１）の製造：
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル−７−アザインドール（６８，１．５０ｇ，４．２ｍｍｏｌ，実施例６に記載されるようにして製造）に，窒素雰囲気下で，ドライアイス／アセトンで冷却しながら，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０．０Ｍ，０．４６７ｍＬ）をゆっくり加えた。６０分後，メチルクロロギ酸（０．３９４ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。さらに１時間後，反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮して，粗化合物を淡黄色固体として得，これを直接次の工程で用いた。
【０３５１】
工程２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（５３２）の製造：
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（５３１，０．９５０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラブチル−アンモニウム，三水和物（１．２０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，塩化メチレン中４％メタノールで溶出して，化合物を白色固体（５３２，３００ｍｇ，６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１７７．２。
【０３５２】
工程３：３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１５４５）の製造：
メタノール（１５．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（５３２，１５５．０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でプロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（７３，２６０．０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，実施例７に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（８５９ｍｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−１５４５，１１０ｍｇ，２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４０．２。
【０３５３】
工程４：３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１５５２）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１５４５，１００．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（１０７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し，次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−１５５２，８０ｍｇ，８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３８．２。
工程５：３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｐ−１５５９）の製造：
テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１５５２，８０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に，水（３．０ｍＬ）および水酸化リチウム（８２ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約１とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮し，酢酸エチルで洗浄して，灰白色固体（Ｐ−１５５９，６０ｍｇ，７７％）を得た。Ｓ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２４．２。
工程６：３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−１６３０）の製造：
テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）中の３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｐ−１５５９，３８．０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でエチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，０．２０ｍＬ），ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８０．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−１６３０，１３．２ｍｇ，３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４４９．０。
【０３５４】
実施例２６：１−ブチル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレアＰ−１４４５の合成
化合物Ｐ−１４４５は，スキーム４９に示されるようにして，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９から６工程で合成した。
スキーム４９
【０３５５】
【化１４６】
0005007304.tif 000118
工程１：（３−ニトロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−１３９９）の製造：
メタノール（３４ｍＬ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（５３４，１．０８ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）に，５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，１．０８ｇ，５．５２ｍｍｏｌ，実施例１７に記載されるようにして製造）および水酸化カリウム（１．５５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中４％メタノールで溶出して，２つの異なる化合物，すなわち，白色固体（Ｐ−１３９９，Ｒ＝Ｈ，１．２０ｇ，６３％）ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４７．２，および淡黄色固体（５３５，Ｒ＝Ｍｅ，０．４３４ｇ，２２％）を得た。
工程２：（３−ニトロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５３６）の製造：
ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中の（３−ニトロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−１３９９，Ｒ＝Ｈ，５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）に，デスマーチンペルヨージナン（６７４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し，反応液を水に注加した。すべての固体を濾過し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中３％メタノールで溶出して，化合物（５３６，２９５ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４５．２。
工程３：（３−ニトロ−フェニル）−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５３７）の製造：
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の（３−ニトロ−フェニル）−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５３６，２９１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に，シクロヘキサン中の１．５Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（６７６μｌ，１．５９ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下で加えた。３０分後，テトラヒドロフラン中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え，反応液を３時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。すべての固体を濾過し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５３７，１８２ｍｇ，４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．２。
工程４：（３−アミノ−フェニル）−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（５３８）の製造：
メタノール（４ｍＬ）中の（３−ニトロ−フェニル）−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（５３７，１８０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）に，１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）および数滴の濃水性塩酸を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し，セライト床を通して触媒を濾別した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５３８，５８ｍｇ，３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６９．３。
工程５：１−ブチル−３−３−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル−ウレア（５３９）の製造：
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の（３−アミノ−フェニル）−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（５３８，５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に，１−イソシアナトブタン（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩加熱し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中２％メタノールで溶出して，化合物（５３９，３９ｍｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６８．４。
工程６：１−ブチル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１４４５）の製造：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−ブチル−３−３−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル−ウレア（５３９，３３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１９２μｌ）中の１．０Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加え，反応液を３時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。すべての固体を濾過し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中４％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−１４４５，８ｍｇ，３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１４．３。
【０３５６】
実施例２７：１−ブチル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレアＰ−１４４７の合成
化合物Ｐ−１４４７は，スキーム５０に示されるようにして，３−［（３−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５３５から５工程で合成した。
スキーム５０
【０３５７】
【化１４７】
0005007304.tif 000119
工程１：３−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４０２）の製造：
アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の３−［（３−ニトロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５３５，４３１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，実施例２６，スキーム４９，工程１にしたがう）に，トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３６ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出して，化合物（Ｐ−１４０２，３２３ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３１．２。
工程２：３−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５２）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４０２，１４１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散体，２１ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え，反応液を３時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。すべての固体を濾過し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５５２，１２０ｍｇ，５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８５．２５。
工程３：３−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニルアミン（５５３）の製造：
メタノール（５ｍＬ）中の３−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５２，２３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に，１０％パラジウム担持炭素（１０ｍｇ）および数滴の濃水性塩酸を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し，セライト床を通して触媒を濾別した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５５３，８８ｍｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５５．３。
工程４：１−ブチル−３−３−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル−ウレア（５５４）の製造：
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の３−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニルアミン（５５３，１４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）に，１−イソシアナトブタン（３．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩加熱し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中２％メタノールで溶出して，化合物（５５４，７．２ｍｇ，４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５４．４。
工程５：１−ブチル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１４４７）の製造：
テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の１−ブチル−３−３−［５−ピリジン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル−ウレア（５５４，１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，テトラヒドロフラン（６６μｌ）中の１．０Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加え，反応液を３時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。すべての固体を濾過し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中４％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−１４４７，２．５ｍｇ，３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４００．３。
【０３５８】
１−シクロペンチル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ウレアＰ−１４４６
【０３５９】
【化１４８】
0005007304.tif 000120
は，スキーム５０のプロトコルにしたがって，工程４で１−イソシアナトブタンの代わりにイソシアナト−シクロペンタンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１２．４。
【０３６０】
実施例２８：３−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＰ−１４４９の合成
化合物Ｐ−１４４９は，スキーム５１に示されるようにして，３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５５６から３工程で合成した。
スキーム５１
【０３６１】
【化１４９】
0005007304.tif 000121
工程１：３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（５５８）の製造：
アセトニトリル（１５．０ｍＬ）に，３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５５６，０．６ｇ，４ｍｍｏｌ），臭化４−クロロベンジル（５５７，１．２ｇ，６ｍｍｏｌ），および炭酸カリウム（０．９ｇ，７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ装置で１５０℃で１０分間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により単離した（５５８，０．８５ｇ，７６％）。
工程２：３−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メトキシ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５９）の製造：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４，０．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（５５８，０．８ｇ，３ｍｍｏｌ），水酸化カリウム（０．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびメタノール（９０．０ｍＬ）と混合した。反応液を５０℃で窒素雰囲気下で６日間加熱した。６Ｎ塩酸で中和した後，反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により単離して，黄色固体（５５９，０．６ｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３．２，４１５．２［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１１．１，４１３．１。
工程３：３−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４４９）の製造：
３−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メトキシ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５９，０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．２２６ｍＬ，３ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（０．４ｍＬ，３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した。反応液を５０℃に加熱し，２日間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し，２Ｍ水性水酸化ナトリウムで中和した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により単離して，黄色固体（Ｐ−１４４９，０．０７４４ｇ，３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８３．２，３８５．２。
【０３６２】
追加の化合物は，スキーム５１のプロトコルにしたがって，３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５５６の代わりに適当なアルデヒドを用い，任意に工程１で臭化４−クロロベンジル５５７の代わりに適当なベンジルハロゲン化物を用い，任意に工程２で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９４の代わりに適当なアザインドールを用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４５０），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４６２），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４６６），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−エトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４７０），
３−［２−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４７１），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１４８７），
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５３１），
５−クロロ−３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５３２），
３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５４４），
３−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５６８），
３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５６９），
３−［３−メトキシ−４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５７８），
３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１５７９），および
３−［３−クロロ−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−メトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１６１６）
以下の表は，標的化合物（カラム５）を得るために用いたアルデヒド（カラム２），ベンジルハロゲン化物（カラム３），およびアザインドール（カラム４）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム６は測定された質量を示す。
【０３６３】
【化１５０】
0005007304.tif 000122
【０３６４】
【化１５１】
0005007304.tif 000123
【０３６５】
実施例２９：３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＰ−１６１３の合成
化合物Ｐ−１６１３は，スキーム５３に示されるようにして，４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド５６４から２工程で合成した。
スキーム５３
【０３６６】
【化１５２】
0005007304.tif 000124
工程１：３−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６５）の製造：
メタノール（１２５ｍＬ）および水酸化カリウム（４．４ｇ，７９ｍｍｏｌ）を，１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４，３．１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５６４，１２．９ｇ，５３．２ｍｍｏｌ）と混合した。反応液を室温で２日間撹拌した。得られた白色固体を濾過し，水で洗浄した。粗物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程２：３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−１６１３）の製造：
３−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６５，０．９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を，トリフルオロ酢酸（０．３６０ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．７４６ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）と混合した。反応液を８０℃に加熱し，一晩撹拌した。反応液を濃縮した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して，化合物（Ｐ−１６１３，０．４５４ｇ５４．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４５．３。
【０３６７】
実施例３０：１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−ブチル−ウレアＰ−１５９６の合成
化合物Ｐ−１５９６は，スキーム５５に示されるようにして，５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６７から１工程で合成した。
スキーム５５
【０３６８】
【化１５３】
0005007304.tif 000125
工程１：１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−ブチル−ウレア（Ｐ−１５９６）の製造：
ジクロロメタン（１００ｍＬ，２ｍｏｌ）中の三塩化アルミニウム（３．６７ｇ，０．０２７５ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，５−ブロモ−７−アザインドール（６７，１．０８ｇ，０．００５４８ｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後，塩化３−イソシアナト−ベンゾイル（５８４，５．００ｇ，０．０２７５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１−ブタナミン（５８５，５４ｍＬ，０．５４ｍｏｌ）を注意深く加えた。すべての溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して，化合物（Ｐ−１５９６，１７２ｍｇ，８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１３．１，４１５．０。
【０３６９】
追加の化合物は，スキーム５５のプロトコルにしたがって，１−ブタナミン５８５の代わりに適当なアミンを用い，任意に，５−ブロモ−７−アザインドール６７の代わりに５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９（実施例１７に記載されるようにして製造）を用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
１−ベンジル−３−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５５３），
１−ベンジル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５５４），
１−（２−メトキシ−エチル）−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５６６），および
１−フェニル−３−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５９１）。
【０３７０】
以下の表は，標的化合物（カラム４）を得るために用いたアミン（カラム２）およびアザインドール（カラム３）を示す。化合物番号をカラム１に，測定された質量をカラム５に示す。
【０３７１】
【化１５４】
0005007304.tif 000126
【０３７２】
実施例３１：１−ブチル−３−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル−ウレアＰ−１８８０の合成
化合物Ｐ−１８８０は，スキーム５６に示されるようにして，１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−ブチル−ウレアＰ−１５９６から１工程で合成した。
スキーム５６
【０３７３】
【化１５５】
0005007304.tif 000127
工程１：１−ブチル−３−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル−ウレア（Ｐ−１８８０）の製造：
電子レンジチューブ中で，１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−ブチル−ウレア（Ｐ−１５９６，０．０７７ｇ，０．０００１８ｍｏｌ，実施例４７に記載されるようにして製造），１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９６４ｇ，０．０００４６４ｍｏｌ），およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０００００９３ｍｏｌ）を，水中１．００Ｍの炭酸カリウム（１．２ｍＬ），アセトニトリル（２．０ｍＬ，０．０３７ｍｏｌ），およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ）中で混合物した。得られた混合物を電子レンジで１００℃で２０分間，次に１２０ｏＣｆｏｒ１０分間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して，化合物（Ｐ−１８８０，５２ｍｇ，６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１７．４。
【０３７４】
実施例３２：１−ブチル−３−［２−クロロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレアＰ−１８２８の合成
化合物Ｐ−１８２８は，スキーム５７に示されるようにして，３−アミノ−２−クロロ安息香酸５８６から２工程で合成した。
スキーム５７
【０３７５】
【化１５６】
0005007304.tif 000128
工程１：−（３−ブチル−ウレイド）−２−クロロ−安息香酸（５８７）の製造：
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．７２ｍＬ，０．０１２２ｍｏｌ）に，−７８℃で窒素雰囲気下でヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（７．６ｍＬ）を加えた。３０分後，３−アミノ−２−クロロ安息香酸（５８６，１．００ｇ，０．００５８３ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後，１−イソシアナトブタン（２．６０ｍＬ，０．０２３３ｍｏｌ）を−７８℃で窒素雰囲気下で加え，２時間撹拌した。反応混合物を室温まで暖め，室温で３０分間撹拌した。反応を１ＭＨＣｌ（水性）溶液でクエンチし，酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン：メタノール：酢酸４０：２：１で溶出して，化合物を灰白色固体（５８７，１４７ｍｇ，９％）として得た。
工程２：１−ブチル−３−［２−クロロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１８２８）の製造：
３−（３−ブチル−ウレイド）−２−クロロ−安息香酸（５８７，１０３ｍｇ，０．０００３８０ｍｏｌ）に，ジクロロメタン（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）を加え，次に塩化チオニル（１１０μＬ，０．００１５ｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドを加えて懸濁液を得た。反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物中にはまだ固体物質が存在したため，テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）を加え，室温で撹拌を続けた。反応液は２時間後に透明な溶液となり，さらいに１時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空下で除去し，残渣をトルエンから２回ストリッピングした。次に固体を高真空下で６０分間乾燥し，ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。これに，ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（０．２５ｇ，０．００１９ｍｏｌ）で１時間処理した５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９，０．０７４ｇ，０．０００３８ｍｏｌ，実施例１７に記載されるようにして製造）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し，次にメタノール（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ約８に調節した水で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。有機層を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中２％メタノールで，次にジクロロメタン中５％メタノールで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−１８２８，４５ｍｇ，２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４８．３。
【０３７６】
追加の化合物は，スキーム５７のプロトコルにしたがって，３−アミノ−２−クロロ安息香酸５８６の代わりに適当なカルボン酸を用い，任意に工程１で１−イソシアナトブタンの代わりに適当なイソシアネートを用い，任意に工程２で５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８９の代わりに適当な置換７−アザインドール（実施例１７を参照）を用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
１−ブチル−３−［２−メチル−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１７４２），
３−ブチル−１−メチル−１−［２−メチル−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１８５５），
［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５７０），
［４−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５８９），
３−｛３−［５−（３−ブチル−ウレイド）−２−フルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１６２１），
１−ブチル−３−｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ウレア（Ｐ−１６２７），および
１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−ブチル−ウレア（Ｐ−１６３７）。
【０３７７】
以下の表は，標的化合物（カラム５）を得るために用いたカルボン酸（カラム２），イソシアネート（カラム３），およびアザインドール（カラム４）を示す。カラム１は化合物番号を，カラム６は測定された質量を示す。
【０３７８】
【化１５７】
0005007304.tif 000129
【０３７９】
実施例３３：１−ブチル−３−［４−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５３４）の合成：
化合物Ｐ−１５３４は，スキーム５８に示されるようにして，５−（３−ブチルウレイド）−２−フルオロ安息香酸５８８（３−フルオロ−５−アミノ安息香酸および１−イソシアナトブタンからスキーム５７，実施例３２の工程１に記載されるプロトコルにしたがって製造）および５−ブロモ−７−アザインドール６７から２工程で合成した。
スキーム５８
【０３８０】
【化１５８】
0005007304.tif 000130
工程１：１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−ブチル−ウレア（Ｐ−１６３７）の製造：
三塩化アルミニウム（０．５２４ｇ，０．００３９３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ，０．３ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ジクロロメタン中の５−ブロモ−７−アザインドール（６７，０．１５５ｇ，０．０００７８７ｍｏｌ）を加えた。５−（３−ブチルウレイド）−２−フルオロ安息香酸（５８８，０．２００ｇ，０．０００７８７ｍｏｌ）に，４ｍＬのジクロロメタン（４ｍＬ）を加え，次に塩化チオニル（６９μＬ，０．０００９４ｍｏｌ）および一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。１時間後，反応液はまだ懸濁していたため，追加の塩化チオニルをテトラヒドロフランとともに加えた。反応液はまだ懸濁していたため，５０℃の油浴中に入れた。さらに１時間後，反応液はまだ懸濁していたため，５０℃で一晩反応させた。反応液は透明な溶液となった。すべての揮発性物質を真空下で除去し，残渣をジクロロメタンに溶解し，５−ブロモ−７−アザインドールおよび三塩化アルミニウムの懸濁液に加えた。反応液を室温で４．５時間撹拌し，次に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中メタノール（０−１０％）の勾配で溶出して，化合物（Ｐ−１６３７，１４ｍｇ，４％）を得た。
工程２：１−ブチル−３−［４−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ウレア（Ｐ−１５３４）の製造：
１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−ブチル−ウレア（Ｐ−１６３７，１４．０ｍｇ，０．００００３２３ｍｏｌ），３−ピリジルボロン酸（５．９６ｍｇ，０．００００４８５ｍｏｌ），およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８２０ｍｇ，７．０９Ｅ−７ｍｏｌ）を，水中１．００Ｍ炭酸カリウム（１．００ｍＬ）およびアセトニトリル（２．００ｍＬ，０．０３８３ｍｏｌ）中で混合した。得られた混合物を電子レンジで１２０℃で４０分間加熱した。反応液を酢酸エチルおよび水で２回抽出し，合わせた有機層を１Ｍ炭酸水素ナトリウムで，次にブラインで洗浄し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。有機層を濃縮し，逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水，０．１％ギ酸）で精製して，化合物を白色固体（Ｐ−１６３７，８．５ｍｇ，６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３２．３。
【０３８１】
１−ブチル−３−｛４−フルオロ−３−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ウレアＰ−１６６０
【０３８２】
【化１５９】
0005007304.tif 000131
は，スキーム５８のプロトコルにしたがって，工程２において３−ピリジルボロン酸の代わりに３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１５．２。
【０３８３】
実施例３４：７−アザインドールとカップリングするためのアルデヒド試薬の合成
７−アザインドールの３位にカップリングするためのアルデヒド化合物は，以下のスキームに示される。３−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ］−ベンズアルデヒド５９１は，スキーム５９に示されるようにして１工程で製造した。
スキーム５９
【０３８４】
【化１６０】
0005007304.tif 000132
工程１−３−メトキシ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジルオキシ］−ベンズアルデヒド（５９１）の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０５，２．１ｇ，０．０１４ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，１，４−ビス（ブロモメチル）−ベンゼン（５８９，４．００ｇ，０．０１５２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０ｇ，０．０３６ｍｏｌ）を加えた。１２時間後，１−メチル−ピペラジン（５９０，３．８ｍＬ，０．０３４ｍｏｌ）を反応液に加えた。２時間後，反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中２０％メタノールで溶出して，化合物（５８９，１．２ｇ，２５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５５．３。
【０３８５】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド５９３は，スキーム６０に示されるようにして，２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド５９２から１工程で合成した。
スキーム６０
【０３８６】
【化１６１】
0005007304.tif 000133
工程１−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（５９３）の合成：
ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（５９２，１．００ｇ，５．４３ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で三塩化アルミニウム（４．３４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して，白色固体（５９３，０．７０ｇ，７６．０％）を得た。
【０３８７】
２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５９７は，スキーム６１に示されるようにして，２，５−ジフルオロフェノール５９４から３工程で合成した。
スキーム６１
【０３８８】
【化１６２】
0005007304.tif 000134
工程１−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェノール（５９５）の合成：
クロロホルム（１１０．０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロフェノール（５９４，５．５０ｇ，０．０４２３ｍｏｌ）に，臭素（２．１８ｍＬ，０．０４２３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。３時間後，反応液をチオ硫酸ナトリウムの溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，無色油状物（５９５，６．２０ｇ，７０．２％）を得た。
工程２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５９６）：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェノール（５９５，３．５０ｇ，０．０１６７ｍｏｌ）に，塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．８３ｇ，０．０２５４ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（６．００ｇ，０．０５２９ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５９６，３．０ｇ，５５．４％）を得た。
工程３−２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５９７）：
テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中の（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５９６，３．００ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（３．９０ｍＬ，ヘキサン中２．５０Ｍ）をゆっくり加えた。３０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２５ｍＬ，０．０１０６ｍｏｌ）を反応液に加えた。１時間後，反応液を室温に戻した。反応液を水および１ＮＨＣｌに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（５９７，０．８６ｇ，５９．０％）として得た。
【０３８９】
４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド５９９は，スキーム６２に示されるようにして，３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド５９８から１工程で合成した。
スキーム６２
【０３９０】
【化１６３】
0005007304.tif 000135
工程１−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（５９９）の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５９８，０．８００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）に，水素化ナトリウム（２６０．０ｍｇ，６０％，ミネラルオイル中，６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後，臭化４−クロロベンジル（５５７，１．２９ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を８０℃臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣뒰臣ꢳ諥鞁볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣貼뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣貼苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣貼菣궂苣뎃룤鎼볯薼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣ꚁ볯隌郥ꦉ볯閼볯馼볯醼볯鎼뷯貼볯隼볯邼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 붿諥꺁苣ꮃ菣銃菣꾁볯릂苣벃菣隼볯꺁菣궃菣뎂菣銂铧蒁臣貼蟨隌볯銈苣궃菣馃菣뢂菣閼볯鞼臣ꎻ苣誂臣ꦁ뷥ꪁ苣ꮃ苣ꮃ賥ꒉ苣ꢔ臣讂臣貼臣袂臣込臣龁臣貼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢銃菣궃苣랂裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣閼볯颼臣ꎻ苣誂臣ꦁ뷥ꪁ苣ꮃ菣銃菣銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀룤風臣ꢡ臣貼臣꺁菣궃菣뎂菣ꮁ臣龁臣ꎁ臣袐裦鞁臣ꊂ菣螃菣覃볯ꮂ菣ꂃ볯覼苣鞾苣龁苣ꮁ铧蒁臣ꊂ菣궂菣隌觥袼苣ꦃ菣醼볯誁苣뎁蟥몙苣ꮃ菣銃菣袼苣ꦃ菣銼볯銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〰㌷㐰琮晩㸢〰㔰〰㌷㐰琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〰㌷㐰琮晩㸢〰㔰〰㌷㐰琮晩ꃂ〰㄰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯骼볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣낼裢醼볯馼볯誁苣뎁雩ꎀ賥袐觧꺁郥邈戼㹲 隌郥ꦉ볯銈볯颼볯鞼臣貼苣궂菣ꂃ볯鎼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ臣ꚁ볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯馼볯讁苣銼럥讨臣袐裦鞁臣芀戼㹲릂苣벃菣隼볯ઓ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〰㌷㐰琮晩㸢〰㔰〰㌷㐰琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯낼裢醼볯馼볯覼臣袐裦骼戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣袼볯钼볯醼볯邼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣貼ꫧꂴ鯩늛냦许臣钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯閼볯馼볯銼볯邼볯邼뷯螽볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯貼껥붖뻤鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ臣ꚁꏨꂀ볯誁苣뎁냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯貼볯鞼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣뒰臣ꢳ諥鞁볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣貼뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣貼苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣貼菣궂苣뎃룤鎼볯薼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣ꚁ볯隌郥ꦉ볯낼裢醼볯馼볯貼볯閼뷯螽볯醼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯颼볯躼볯芀戼㹲ꖷ꣧銼裢뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣붼裢袼볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯馼볯覼臣袐裦骼戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯낼裢醼볯馼볯貼볯鞼볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ볯螃苣麃菣膃菣骃菣ꢃ菣뢂菣뎃볯銼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣莿룧鞁볯ꆬ臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁볯颃苣떂菣궸볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣貼駧늉鯥鎽볯낼裢醼볯馼볯貼볯躼볯趽뷯貼볯隼볯鎼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯뮼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鎼볯醼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뿨ꂊ臣隌郥ꦉ臣貼苣궂菣ꂃ볯鎼臣鞃菣袃苣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ볯钼裢钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯馼볯꺁믤辂苣ꮁ臩鎽臣ꊂ菣螃菣覃볯龮雦设볯钼臣風볨閁苣讂苣蚁臣鞁臣붣胩覼苣ꢔ臣貼믤辄臣貼럥讨볯ꮁ臣蒁臣醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃볯钼臣ꎻ苣誂臣ꦁ뷥ꪁ뷧鮏볯銈苣뚂苣뎃菣벃菣袼껥붖뻤馼臣龁臣龮雦设볯隼苣芏藧覼苣붣胩鞁臣芀臣꺁雦閳臣袂苣ꖻ룤꺁賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁볯㲚牢ਾ볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣붼裢袼볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯钼볯覼볯㲌牢ਾ볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣袼볯銈볯颼볯邼볯貼戼㹲뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣붼裢袼볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯馼볯覼볯㲌牢ਾ볯钼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣袼볯銈볯馼볯邼볯貼戼㹲袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣袼볯銈볯馼볯鎼볯貼戼㹲뮼볯銈볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯鞼볯覼볯㲌牢ਾ볯钼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣붼裢袼볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯颼볯覼볯㲌牢ਾ볯钼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼裢銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣붼裢袼볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯颼볯覼볯㲌牢ਾ뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢隃菣ꊃ裢ꢂ菣궂苣覼裢ꢂ菣궂苣붼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣鶽裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯颼볯覼볯㲌牢ਾ볯閼裢꾂菣궃裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣뎃볯낼裢醼볯颼볯覼볯誁苣뎁戼㹲袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢ꆃ苣躃菣袼볯銈볯馼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 许꣨꺁ꇨ꾁볯馨髧隌郥ꦉ볯ꮂ菣ꂃ볯覼苣鞾苣龁苣ꮁ铧蒁臣ꊂ菣螃菣覃볯ꮂ菣ꂃ볯覼臣袂臣ꊂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ볯ꮂ菣ꂃ볯覼苣몤臣芀苣ꦃ菣醼臣隌郥ꦉ闧랏苣貼苣ꦃ菣閼臣겸껥閁苣龁돨辇苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〵㜰〳⸴楴≦〾〰〵㜰〳⸴楴쉦゠〰㌱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯鎼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣낼裢醼볯邼볯꺁郥邈戼㹲 隌郥ꦉ볯銈볯馼볯醼臣貼苣궂菣ꂃ볯钼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ臣ꚁ볯钼裢隃菣ꊃ裢銼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閃苣躃菣ꮃ볯馼볯讁苣钼럥讨臣袐裦鞁臣芀戼㹲릂苣벃菣隼볯ઔ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〰㌷㐰琮晩㸢〰㔰〰㌷㐰琮晩ꃂ〰㄰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뎃볯隼볯邼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯馼볯貼볯躼볯邼뷯貼볯躼볯邼볯鎼뷯辽뷯貼껥붖뻤鎼볯貼苣궂菣ꂃ볯醼臣風볨閁苣讂苣蚁臣鞁臣붣胩覼臣貼냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯螽볯龃菣ꦃ菣ꪂ苣ꮃ룤隼볯薼볯邼볯邼볯閼볯趽뷯貽볯誁苣뎁蟨隌菣뎃苣ꮃ볯邼볯閼볯鎼뷯겼볯邼볯邼볯钼볯钼뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣뒰臣ꢳ諥鞁볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣貼뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣貼苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣貼菣궂苣뎃룤閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣貼駧늉鯥鎽볯隼볯邼볯邼볯颼볯螽볯隼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ럥讨볯銈볯钼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢銼볯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