(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005014551.tif 000050
式中、
Ｒ1はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨＲA、−Ｎ（ＲA）2、−Ｏ−ＲA、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、−ＮＣ（Ｏ）−ＲA、−ＳＯ2ＮＨＲA、−ＳＯ2Ｎ（ＲA）2、フェニル（場合によっては１〜３ＲBで置換された）およびヘテロアリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）から成る群から独立に選択され、
ここで各ＲAはＣ1−Ｃ8アルキル、アリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）、Ｃ1−Ｃ8アラルキル（場合によっては１〜３ＲBで置換された）およびヘテロアリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）からなる群から独立に選択され、
ＺはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択される、ただしＺがＣＨＯＨもしくはＣ（Ｏ）である時はＸはＮＨである、
ａは０〜１の整数であり、
ｍは０〜２の整数であり、
ｎが０であり、
ＸがＳもしくはＮＲDから選択され、ここで、ＲDは水素、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルおよびヘテロアリールカルボニルから成る群から選択され、ここでヘテロアリールは更に場合によってはフェニルもしくは置換フェニルで置換され、ここでフェニル上の置換基はＲBから独立に選択された１〜２置換基であり、
ここで各ＲBはハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノから成る群から独立に選択され、
Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロ）メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、ピリジル、フェニルおよび置換フェニルから成る群から選択され、ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルコキシから独立に選択された１〜２置換基であり、
Ｒ4が水素、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルおよびジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニルから成る群から選択され、
ＹがＣ（Ｏ）、ＳＯ2およびＣＨ2から成る群から選択され、
【化４】
0005014551.tif 000051
がナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
Ｒ3がハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アラルキル、ピラジニル、ピリジル、ハロゲン置換ピリジル、ジメチル置換イミダゾリル、フェニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルから成る群から独立に選択され、ここでフェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノアセチルアミノもしくはヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ4アルコキシから独立に選択された１個以上の置換基である、
ただし、
【化５】
0005014551.tif 000052
が２−フリルもしくは２−チエニルである時はｍは１〜２の整数である、
の化合物または製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式中、
ＸがＳもしくはＮＲDから選択され、ここでＲDは水素、ジ（メチル）アミノエチル、ジ（メチル）アミノ−ｎ−プロピル、ジ（エチル）アミノエチル、ジ（エチル）アミノ−ｎ−ブチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、Ｎ−モルホリニルエチル、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、５−（４−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−クロロ−ｎ−ブチル、２−（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フリル）カルボニル、２−（５−（３−ニトロフェニル）フリル）カルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよび２−ベンゾオキサゾリルから成る群から選択され、
Ｒ2がフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロ）メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニルおよび４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノ）−ｎ−プロポキシ）フェニルから成る群から選択され、
Ｒ4が水素、カルボキシ、ジメチルアミノエトキシカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニルおよびメトキシカルボニルから成る群から選択され、
【化６】
0005014551.tif 000053
がナフチル、２−ピリミジニル、２−フリル、３−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−チアゾリル、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−（１，２，５−トリアゾリル）、４−イソオキサゾリル、２−ピリジルおよび３−ピリジルから成る群から選択され、
Ｒ3がクロロ、ブロモ、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルスルホニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロ−４−クロロフェニル、２−ニトロ−４−メチルフェニル、２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−（３−カルボキシ−ｎ−プロピル）カルボニルアミノフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノフェニル、２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノフェニル、４−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ］フェニル、４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル、４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−ピラジニル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾリル、２−ピリジルおよび３−ピリジルから成る群から独立に選択される、
ただし、
【化７】
0005014551.tif 000054
が２−フリルもしくは２−チエニルである時はｍは１〜２の整数である、
請求項１の化合物または製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式中、
ＸがＮＲDであり、ここでＲDは水素、ジ（メチル）アミノエチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、Ｎ−モルホリニルエチル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、ジ（エチル）アミノエチル、Ｎ−ピロリジニルエチルおよび５−（４−メチルフェニル）−２−ピリミジニルから成る群から選択され、
Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イルから成る群から選択され、
Ｒ4が水素であり、
ＹがＣ（Ｏ）およびＣＨ2から成る群から選択され、
【化８】
0005014551.tif 000055
がナフチル、２−ピリミジニル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび２−ピリジルから成る群から選択され、
ｍが０〜１の整数であり、
Ｒ3がブロモ、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２−ニトロ−４−クロロフェニル、２−ニトロ−４−メチルフェニル、２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−（３−カルボキシ−ｎ−プロピル）カルボニルアミノフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノフェニル、２−２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノフェニル、４−ピラジニル、２−ピリジルおよび２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルから成る群から選択される、
ただし、
【化９】
0005014551.tif 000056
が２−フリルもしくは２−チエニルである時はｍは１である、
請求項２の化合物または製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式中、
ＸがはＮＲDであり、ここでＲDは水素、ジ（メチル）アミノエチル、Ｎ−モルホリニルエチル、カルボキシメチルおよびＮ−ピロリジニルエチルから成る群から選択され、
Ｒ2が３，４−メチレンジオキシフェニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルから成る群から選択され、
ＺがＣＨ2およびＣ（Ｏ）から成る群から選択される、ただしＺがＣ（Ｏ）である時はＸはＮＨである、
ＹがＣ（Ｏ）であり、
【化１０】
0005014551.tif 000057
が２−ピリミジニル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−チアゾリルおよび２−ピリジルから成る群から選択され、
Ｒ3がｔ−ブチル、メトキシ、ニトロ、フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノフェニル、２−ピリジルおよび２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルから成る群から選択される、
ただし、
【化１１】
0005014551.tif 000058
が２−フリルである時はｍは１である、
請求項３の化合物または製薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［（５−フェニル−２−フリル）カルボニル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１−β−カルボリン、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（２−ピリジル）−２−ピリミジニル］−９−ジ（メチル）アミノエチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１−β−カルボリン、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，９−テトラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−β−カルボリン、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，９−テトラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−β−カルボリン、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−β−カルボリン、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−フェニル−２−チアゾリル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンから成る群から選択された請求項２の化合物または製薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
製薬学的に許容できる担体および請求項１の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造された製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、製薬学的組成物の製法。
【請求項９】
治療的に有効量の請求項１の化合物を含んで成る、被検者の性機能不全を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
性的機能不全が男性の勃起機能不全である、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
性機能不全が男性の性機能不全、男性の勃起機能不全、勃起不能症、女性の性機能不全、女性の性的興奮機能不全並びに膣および陰核組織の血流および酸化窒素生成に関連の女性の性機能不全である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１の化合物を含んで成る、男性被検者の陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加するための医薬組成物。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項１の化合物を含んで成る、被検者における、男性の勃起機能不全（ＥＤ）、勃起不能症、女性の性的興奮機能不全、膣および陰核組織中の血流および酸化窒素生成に関連する女性の性的機能不全、早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈塞栓障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心障害、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行並びに糖尿病併発症から成る群から選択される症状を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願に対するクロスレフェレンス］
本出願は引用によりここにその内容が取り込まれている２０００年５月１７日出願の米国特許暫定出願第６０／２０４，６６７号からの優先権を請求する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明はホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な新規のβ−カルボリン誘導体に関する。本発明は更にβ−カルボリン誘導体およびそれらの調製に使用される中間体の合成に関する。本発明は更に、ＰＤＥに関連する疾患および症状、例えば男性の勃起機能不全の処置のための前記の誘導体の使用に関する。
【０００３】
［発明の背景］
勃起機能不全（ＥＤ）は満足な性交のための十分に硬度の勃起の達成もしくは維持不能と定義される。最近、米国のみで少なくとも２千万人の男性に匹敵する、男性人口の約７〜８％がある程度のＥＤを罹患すると算定されている。ＥＤは加齢とともに増加する傾向があるので、この症状の発生率は人口の平均年齢が増加するに従って、将来増加するであろうと予測される。
【０００４】
男性の勃起機能不全は精神的そして／もしくは機能的因子の結果である可能性がある。ＥＤは多数の因子からなるが、男性人口中のある副グループが本障害の症候を示す傾向が強い。とりわけ糖尿病、高血圧症、心疾患および多発性硬化症の患者は特に高いＥＤの傾向を有する。更に、降圧剤、抗鬱剤、鎮静剤および抗不安剤のようなある種類の薬剤を摂取する患者はＥＤを罹患する傾向が強い。
【０００５】
ＥＤの処置は様々な薬理学的薬剤、真空装置および陰茎補装具を含む。薬理学的薬剤には、パパベリン、フェントールアミンおよびアルプロスタジルが最近実用されている。これらの薬剤は直接的海綿体洞内もしくは尿道内注入後にのみ有効であり、注入部位のプリアピスム、繊維症、陰茎痛および血腫のような副作用を伴なう。真空装置はＥＤの非侵襲的代替処置である。これらの装置は陰茎軸の周囲に陰圧を生成して、受動的な動脈拡張により海綿体内への血流増加をもたらす。この治療形態は有機的原因のＥＤにおいてしばしば有効であるが、自然性の欠如および機械的装置の使用に伴なう時間並びに射精の困難および不快感の不満を含む。特に糖尿病の男性には、様々な準硬度のもしくは膨潤性陰茎人工補装具を使用して幾らかの成功をもたらしてきた。これらの装置は一般に、他の処置の選択が失敗し、感染および虚血の危険増加を伴なう場合に考慮される。
【０００６】
最近、ホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥＶ）阻害剤、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ(R)）がＥＤの処置のための経口で有効な製薬学的にＦＤＡにより承認された。シルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび多数の関連類似体並びに抗狭心症剤としてのそれらの使用が米国特許第５，２５０，５３４号および第５，３４６，９０１号明細書に記載されている。シルデナフィルおよび関連類似体の男性勃起機能不全処置のための使用は１９９４年１２月２２日公示の国際公開第９４／２８９０２号パンフレットに記載されている。臨床研究において、当該薬剤は精神的もしくは有機的原因のＥＤを罹患する男性の約７０％の性的機能を改善した。しかし、当該薬剤は根治的前立腺切除術を受けた患者にはあまり劇的な効果を示さず、偽薬の１５％に対してシルデナフィル投与患者の４３％に勃起改善を示した。更に、シルデナフィルの使用は様々な組織に対する非選択的影響からもたらされる頭痛、ほてりおよび色覚障害を含む幾つかの望ましくない副作用を伴なう。これらの欠点にもかかわらず、当該薬剤は、陰茎中への直接的注入による薬剤の導入、外部装置の使用もしくは外科的手法を伴なう他の処置より好ましいものとして患者に認められている。
【０００７】
米国特許第５，８５９，００９号（欧州特許第０７４０６６８号明細書および国際公開第９５１９９７８号パンフレット）においてＤａｕｇａｎ等は環式グアノシン３’，５’−モノホスフェート、特にホスホジエステラーゼの阻害剤としての４環式誘導体の合成、および心臓血管障害の処置におけるそれらの使用につき記載している。国際公開第９７／０３６７５号パンフレットにおいてＤａｕｇａｎ等は勃起不能症の処置に対する４環式誘導体の使用を教示している。
【０００８】
国際公開第９７／４３２８７号パンフレット中でＢｏｍｂｒｕｎ等は一連のカルボリン誘導体、より具体的には２−（置換アルキルカルボニル）置換カルボリン誘導体および、環式グアノシン３，５−モノホスフェート、具体的にはホスホジエステラーゼの阻害剤としての心血管障害の処置におけるそれらの使用につき記載している。
【０００９】
国際公開第９４／２８９０２号パンフレットおよび欧州特許第０７０２５５５号明細書においてＥｌｌｉｓ等は一連のピラゾールピリミジノン誘導体および勃起機能不全の処置におけるそれらの使用につき記載している。国際公開第９６／１６６５７号パンフレット中でＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｓ．Ｆ．は勃起不能症の処置のための２環式複素環化合物（ピラゾロピリミドン）の使用を教示しており、他方、国際公開第９６／１６６４４号パンフレットにおいてＣａｍｂｅｌｌ等は勃起機能不全の処置のための選択的ｃＧＭＰのＰＤＥ阻害剤の使用を教示している。
【００１０】
国際公開第９７４５４２７号パンフレットにおいてＯｈａｓｈｉ等はｃＧＭＰのＰＤＥ阻害効果を有する４環式ピリドカルバゾール誘導体を開示している。
【００１１】
国際公開第９６／０８４９０号パンフレットにおいてＦｏｕｒｔｉｌｌａｎ等は一連のカルボリン誘導体および、メラトニン活性障害を伴なう疾患の処置におけるそれらの使用につき記載している。米国特許第５，１２６，４４８号明細書においてＵｅｋｉ等は抗不安効果を有する向精神薬として有効なピリジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロピリジン誘導体につき記載している。米国特許第３，３２８，４１２号明細書においてＡｔｋｉｎｓｏｎ等は長時間持続性鎮痛特性を有する１−アリールおよび１−ヘテロアリール−２−アシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体につき記載している。
【００１２】
性的に刺激された陰茎勃起は中枢神経系、末梢神経系および平滑筋に関与する生理学的過程の複雑な相互作用からもたらされる。具体的には、非−アドレナリン発生、非−コリン発生神経および内皮層からの酸化窒素の放出がグアニリルシクラーゼを活性化し、海綿体内の細胞内ｃＧＭＰレベルを増加する。細胞内ｃＧＭＰの増加は細胞内カルシウムレベルを減少させ、小柱平滑筋の弛緩をもたらし、それが順次、海綿体容量の膨張および膜下細静脈の圧迫をもたらし、陰茎勃起に導く。
【００１３】
ＰＤＥＶはヒト血小板および血管平滑筋中に発見され、心臓血管組織中のｃＧＭＰの細胞内濃度の調節におけるこの酵素の役割を暗示している。実際、ＰＤＥＶ阻害剤は酸化窒素誘導の細胞内ｃＧＭＰの増加を強化することにより内皮−依存性血管弛緩をもたらすことが示された。更に、ＰＤＥＶ阻害剤は鬱血性心不全および肺動脈性高血圧症の動物モデルの肺動脈圧を選択的に低下させる。従って、ＥＤにおけるそれらの用途に加えて、ＰＤＥＶ阻害剤は心不全、肺動脈性高血圧症および狭心症のような症状において治療的に有効であろう。
【００１４】
ｃＧＭＰの放出増加もしくは分解減少のいずれかにより陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加する薬剤はＥＤの有効な処置剤であることが期待される。ｃＧＭＰの細胞内レベルはその形成および分解に関与する酵素、すなわちグアニレートシクラーゼおよびサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により調節される。今日、少なくとも９種類の哺乳動物のＰＤＥが記載されており、うち５種（ＰＤＥＩ、II、Ｖ、VIおよびIX）が生理学的条件下で活性ｃＧＭＰを不活性ＧＭＰに加水分解することができる。ＰＤＥＶはヒト陰茎海綿体洞中の主要イソ形態である。従って、ＰＤＥＶ阻害剤は陰茎海綿体洞中のｃＧＭＰ濃度を増加し、陰茎勃起の期間および頻度を増加することが期待されるであろう。
【００１５】
更に、選択的ＰＤＥ阻害剤は男性の勃起機能不全（ＥＤ）、女性の性的興奮機能不全、膣および陰核組織中の血流および酸化窒素生成に関連の女性性的機能不全、早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈栓塞障害、血栓症、冠状血管再狭窄症、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心障害、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発症、を含む様々な障害および症状の処置に有効であることが知られている。
【００１６】
従って、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶの阻害により陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加する化合物を同定することが本発明の目的である。性的機能不全、特に雄動物の勃起機能不全および／もしくは勃起不能症並びに雌動物の性的機能不全の処置に有効な化合物を同定することが本発明のもう１つの目的である。本発明の更にもう１つの目的は、本発明の化合物を使用して、性的機能不全、特に勃起機能不全を処置する方法を同定することである。
【００１７】
男性の勃起機能不全、女性の性的機能不全、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈性栓塞障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心不全、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発症のようなＰＤＥＶ媒介の障害の症状の処置に有効な化合物を同定することが本発明のもう１つの目的である。
【００１８】
今度は、酵素アッセイにおいてホスホジエステラーゼＶ型を阻害し、インビトロで海綿体組織中のｃＧＭＰ濃度を増加するする能力を有する一連のβ−カルボリン誘導体につき説明する。
【００１９】
［発明の要約］
本発明はホスホジエステラーゼ阻害剤として有効な新規のβ−カルボリン誘導体化合物を提供する。より具体的には、本発明は一般式（Ｉ）
【００２０】
【化１２】
0005014551.tif 000002
【００２１】
式中、
Ｒ1はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨＲA、−Ｎ（ＲA）2、−Ｏ−ＲA、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲA、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲA）2、−ＮＣ（Ｏ）−ＲA、−ＳＯ2ＮＨＲA、−ＳＯ2Ｎ（ＲA）2、フェニル（場合によっては１〜３ＲBで置換された）およびヘテロアリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）から成る群から独立に選択され、
ここで各ＲAはＣ1−Ｃ8アルキル、アリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）、Ｃ1−Ｃ8アラルキル（場合によっては１〜３ＲBで置換された）およびヘテロアリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）からなる群から独立に選択され、
ここで、各ＲBはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、カルボキシＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノＣ1−Ｃ8アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノアセチルＣ1−Ｃ8アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノアセチルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ8アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ8アルキルアミノ、ＮＨＲA、Ｎ（ＲA）2およびヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ8アルコキシから成る群から独立に選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
ＸはＯ、ＳおよびＮＲDから成る群から選択され、
ここで、ＲDは水素、ヒドロキシ、−ＯＲA、Ｃ1−Ｃ8アルキル（ここでアルキルは場合によってはハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルから独立に選択された１〜３置換基で置換される）、ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボニル（ここで、ヘテロアリールは場合によっては、フェニルもしくは置換フェニルで置換されることができ、ここでフェニル置換基は１〜３ＲBである）から成る群から選択され、
Ｒ2はＣ5−Ｃ10アルキル（場合によっては、１〜３ＲCで置換された）、アリール（場合によっては、１〜３ＲBで置換された）、ヘテロアリール（場合によっては、１〜３ＲBで置換された）およびヘテロシクロアルキル（場合によっては、１〜３ＲBで置換された）から成る群から選択され、
ここで各ＲCはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ2、ＮＨＲAおよびＮ（ＲA）2から成る群から独立に選択され、
ＺはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択される、ただしＺがＣＨＯＨもしくはＣ（Ｏ）である時はＸはＮＨであり、
Ｒ4は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノアルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノＣ1−Ｃ8アルキルアミノカルボニルおよび−ＣＯＲFから成る群から選択され、
ここでＲFはＣ1−Ｃ8アルキル、ＮＨ2、ＮＨＲA、ＮＲA2、−Ｃ1−Ｃ8−アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＮＨＲA、−Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＮＲA2および−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ8アルキル−ＮＲA2から成る群から選択され、
ａは０〜１の整数であり、
ＹはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨおよびＳＯ2から成る群から選択され、
【００２２】
【化１３】
0005014551.tif 000003
【００２３】
はナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｍは０〜２の整数であり、
Ｒ3はハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル（場合によっては１〜３ＲBで置換された）、フェニルスルホニル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ8アラルキル、ヘテロアリール（場合によっては１〜３ＲBで置換された）、ＮＨ2、ＮＲAおよびＮ（ＲA）2から成る群から独立に選択される、
ただし、
【００２４】
【化１４】
0005014551.tif 000004
【００２５】
が２−フリルもしくは２−チエニルである時はｍは１〜２の整数である、
の化合物および製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００２６】
本発明を具体的に表わすものは製薬学的に許容できる担体および前記のいずれかの化合物を含んで成る製薬学的組成物である。本発明の一具体例は前記のいずれかの化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造された製薬学的組成物である。本発明を表わすものは、前記のいずれかの化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、製薬学的組成物の製法である。
【００２７】
本発明の例は、治療的に有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組成物を被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする被検者における性的機能不全、例えば、男性の勃起機能不全、勃起不能症、女性の性的機能不全例えば、女性の性的興奮機能不全、膣および陰核組織における血流および酸化窒素生成に関連した女性の性的機能不全、早産および／もしくは月経困難症の処置法である。
【００２８】
本発明の１例は、有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組成物を被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする男性被検者におけるホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶの阻害により陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加する方法である。
【００２９】
本発明の更なる例は、有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組成物を被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする被検者における酸化窒素により誘起される細胞内ｃＧＭＰの増加を強化することにより内皮−依存性血管拡張をもたらす方法である。
【００３０】
本発明を更に具体的に表わすものは、治療的に有効量の前記のいずれかの化合物もしくは製薬学的組成物を被検者に投与することを含んで成る、それらを必要とする被検者における、男性の勃起機能不全（ＥＤ）、勃起不能症、女性の性的機能不全、女性性的興奮機能不全、膣および陰核組織における血流および酸化窒素生成に関連した女性の性的機能不全、早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈塞栓障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心障害、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発症から成る群から選択される症状の処置法である。
【００３１】
本発明の１例は、処置を要する被験者における、（ａ）性的機能不全、特に男性の勃起機能不全を処置する、（ｂ）勃起不能症を処置する、（ｃ）ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥＶの阻害により陰茎組織中のｃＧＭＰ濃度を増加させる、そして／もしくは（ｄ）早産、月経困難症、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、動脈塞栓障害、血栓症、冠状血管再狭窄、狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血性心障害、高血圧症、肺動脈性高血圧症、喘息、間欠性跛行および糖尿病併発症から成る群から選択される症状を処置するための医薬の調製における前記のいずれかの化合物の使用である。
【００３２】
［発明の詳細な記述］
本発明は性的機能不全、特に男性の勃起機能不全（ＥＤ）の処置に有効な新規のβ−カルボリン誘導体を提供する。本発明の化合物は主として男性の性的機能不全もしくは勃起機能不全の処置に有効であるが、それらはまた、女性の性的機能不全、例えば、女性の性的興奮機能不全、膣および陰核組織中の血流および酸化窒素生成に関連した女性の性的機能不全、並びに早産および月経困難症の処置にも有効であることができる。
【００３３】
より具体的には、本発明の化合物は式
【００３４】
【化１５】
0005014551.tif 000005
【００３５】
［ここですべての可変体は前記に定義のとおりである］
の化合物である。
【００３６】
好ましくは、ｎは０である。好ましくは、ｍは０〜１の整数である。
【００３７】
本発明の一態様において、ＸはＳもしくはＮＲDから選択され、ここで、ＲDは水素、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルおよびヘテロアリールカルボニルから成る群から選択され、ここでヘテロアリールは更に場合によってはフェニルもしくは置換フェニルで置換され、ここでフェニル上の置換基はＲBから独立に選択された１〜２置換基であり、そしてここで、各ＲBはハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノから成る群から独立に選択される。好ましくは、ＸはＳもしくはＮＲDから選択され、ここで、ＲDは水素、ジ（メチル）アミノエチル、ジ（メチル）アミノ−ｎ−プロピル、ジ（エチル）アミノエチル、ジ（エチル）アミノ−ｎ−ブチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、Ｎ−モルホリニルエチル、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、５−（４−メチルフェニル）−２−ピリミジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、４−クロロ−ｎ−ブチル、２−（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フリル）カルボニル、２−（５−（３−ニトロフェニル）フリル）カルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよび２−ベンゾオキサゾリルから成る群から選択される。より好ましくは、ＸはＮＲDであり、ここでＲDは水素、ジ（メチル）アミノエチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、Ｎ−モルホリニルエチル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、ジ（エチル）アミノエチル、Ｎ−ピロリジニルエチルおよび５−（４−メチルフェニル）−２−ピリミジニルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、ＸはＮＲDであり、ここでＲDは水素、ジ（メチル）アミノエチル、Ｎ−モルホリニルエチル、カルボキシメチルおよびＮ−ピロリジニルエチルから成る群から選択される。
【００３８】
好ましくは、ＺはＣＨ2およびＣ（Ｏ）から成る群から選択される、ただしＺがＣ（Ｏ）である時はＸはＮＨである。
【００３９】
好ましくは、ＹはＣ（Ｏ）、ＳＯ2およびＣＨ2から成る群から選択される。より好ましくは、ＹはＣ（Ｏ）およびＣＨ2から成る群から選択される。もっとも好ましくはＹはＣ（Ｏ）である。
【００４０】
本発明の１態様において、
【００４１】
【化１６】
0005014551.tif 000006
【００４２】
はナフチルおよびヘテロアリールから成る群から選択される。好ましくは、
【００４３】
【化１７】
0005014551.tif 000007
【００４４】
はナフチル、２−ピリミジニル、２−フリル、３−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−チアゾリル、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−（１，２，５−トリアゾリル）、４−イソオキサゾリル、２−ピリジルおよび３−ピリジルから成る群から選択される。より好ましくは、
【００４５】
【化１８】
0005014551.tif 000008
【００４６】
はナフチル、２−ピリミジニル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび２−ピリジルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、
【００４７】
【化１９】
0005014551.tif 000009
【００４８】
は、２−ピリミジニル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−チアゾリルおよび２−ピリジルから成る群から選択される。
【００４９】
本発明の１態様において、Ｒ2は３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロ）メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、ピリジル、フェニルおよび置換フェニルから成る群から選択され、ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルコキシから独立に選択された１〜２置換基である。好ましくは、Ｒ2はフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロ）メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニルおよび４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノ）−ｎ−プロポキシ）フェニルから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ2は３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ2は３，４−メチレンジオキシフェニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルから成る群から選択される。
【００５０】
好ましくは、Ｒ4は水素、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルおよびジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニルから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ4は水素、カルボキシ、ジメチルアミノエトキシカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニルおよびメトキシカルボニルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ4は水素である。
【００５１】
本発明の１態様において、Ｒ3はハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アラルキル、ピラジニル、ピリジル、ハロゲン置換ピリジル、ジメチル置換イミダゾリル、フェニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルから成る群から独立に選択され、ここでフェニル上置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノアセチルアミノもしくはヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ4アルコキシから独立に選択される１個以上の置換基である。好ましくは、Ｒ3はクロロ、ブロモ、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルスルホニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロ−４−クロロフェニル、２−ニトロ−４−メチルフェニル、２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−（３−カルボキシ−ｎ−プロピル）カルボニルアミノフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノフェニル、２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノフェニル、４−［２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ］フェニル、４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−ピラジニル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾリル、２−ピリジルおよび３−ピリジルから成る群から独立に選択される。より好ましくは、Ｒ3はブロモ、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２−ニトロ−４−クロロフェニル、２−ニトロ−４−メチルフェニル、２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−（３−カルボキシ−ｎ−プロピル）カルボニルアミノフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−（４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル）アミノフェニル、２−２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノフェニル、４−ピラジニル、２−ピリジルおよび２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルから成る群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ3はｔ−ブチル、メトキシ、ニトロ、フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−��トロフェニル、３−アミノフェニル、２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェニル、２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノフェニル、２−ピリジルおよび２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルから成る群から選択される
医薬中への使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容できる塩」を意味する。しかし、本発明に従う化合物もしくは製薬学的に許容できるそれらの塩の調製にはその他の塩が有用であることができる。化合物の、適した、製薬学的に許容できる塩は例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、製薬学的に許容できる適したそれらの塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩および適した有機リガンドとともに形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩を含むことができる。従って、製薬学的に許容できる代表的な塩は以下を含む。
【００５２】
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００５３】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。これらのプロドラッグは概括的に、必要な化合物にインビボで容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与」の用語は具体的に開示された化合物による、もしくは具体的に開示されてはいないかも知れないが、患者への投与後にインビボで具体的な化合物に転化する化合物による、記載の様々な障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の手順は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５４】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合は、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。これらの異性体およびそれらの混合物すべてが本発明の範囲内に包含されることを理解することができる。更に、化合物の結晶形態の幾つかは多形体として存在することができ、それらも本発明に包含されることが意図される。更に、化合物の幾つかは水（すなわち、水和物）もしくは一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、これらの溶媒和も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５５】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、別記されない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を含むこととする。
【００５６】
「アルキル」の用語は単独でもしくは置換基の一部としてのどちらとして使用されても、１〜１０もしくはこの範囲内のあらゆる数の炭素原子の直鎖もしくは分枝側鎖アルカンを意味することとする。例えば、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。
【００５７】
「アルコキシ」の用語は前記の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表わすこととする。例えば、アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００５８】
「アリール」の用語はフェニル、ナフチル等のような芳香族基を示す。
【００５９】
「アラルキル」の用語はアリール基で置換されたアルキル基、例えば、ベンジル、フェニルエチル等を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」の用語はＮ、ＯもしくはＳから独立に選択された１〜３ヘテロ原子を含有する安定な５もしくは６員の単環芳香環系、並びに炭素原子および、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択された１〜４ヘテロ原子を含有するあらゆる９もしくは１０員の二環式芳香環系を表わす。ヘテロアリール基はあらゆるヘテロ原子もしくは炭素原子に結合することができて、安定な構造物の生成をもたらす。ヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルもしくはイソキノリニルを含む。特に好ましいヘテロアリール基はピリジル、ピラゾリル、フリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルを含む。
【００６１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」の用語は、飽和炭素原子から成る安定な３〜８員の単環構造物を表わす。適した例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキル」の用語は、炭素原子および、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択された１〜４、好ましくは、１〜２ヘテロ原子を含有する安定な飽和もしくは一部不飽和の３〜８員の単環式構造物、並びに炭素原子および、Ｎ、ＯもしくはＳから独立に選択した１〜４ヘテロ原子を含有するあらゆる安定な飽和、一部不飽和もしくは一部芳香族の、９〜１０員の２環系を表わす。ヘテロシクロアルキルはあらゆる炭素原子もしくはヘテロ原子に結合させることができて、安定な構造物の生成をもたらす。ヘテロシクロアルキル基の適した例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジル、１，２−（メチレンジオキシ）シクロヘキサン等を含む。特に好ましいヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、モルホリニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］−ジオキシン−６−イルを含む。
【００６３】
本明細書で使用される記号「＊」はステレオジェン中心の存在を意味することとする。
【００６４】
本明細書全体に使用された標準的命名法によると、指定された側鎖の末端部が最初に記載され、次に結合点の方向に隣接官能基が記載される。従って、例えば、「フェニルＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル」置換基は式
【００６５】
【化２０】
0005014551.tif 000010
【００６６】
の基を表わす。
【００６７】
分子中の特定の位置のあらゆる置換基もしくは可変体の定義はその分子中の他のあらゆる場所におけるその定義とは独立していることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは当業者の一人により選択されて、化学的に安定で、本明細書中に示されたそれらの方法のみならず当該技術分野で知られた方法により容易に合成することができる化合物を提供することができることが理解される。更に、ｎもしくはｍが＞１である時には、対応するＲ1もしくはＲ3置換基が同一もしくは異なることができることが意図されている。
【００６８】
本明細書で使用される「性機能不全」の用語は男性の性機能不全、男性勃起機能不全、勃起不能症、女性の性機能不全、女性の性的興奮機能不全並びに膣および陰核組織における血流および酸化窒素生成に関連する女性の性的機能不全を含む。
【００６９】
本明細書で使用される「被検者」の用語は処置、観察もしくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。
【００７０】
本明細書で使用される「治療的有効量」の用語は、処置されている疾患もしくは障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士もしくは他の臨床医により追求されている、組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的反応をもたらす有効な化合物もしくは医薬物質の量を意味する。
【００７１】
本明細書で使用される「組成物」の用語は、特記された量の特記された成分を含んで成る製品並びに、特記された量の特記された成分の組み合わせ物から直接的もしくは間接的にもたらされるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００７２】
本明細書、特に反応および実施例中に使用される略語は以下である。
【００７３】
Ｃｍｐｄ＃＝化合物ＩＤ番号
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ＝ジクロロジシアノキノン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｐ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＤＴＡ＝エチレンジニトリロ四酢酸
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ−ＮＣＳ＝イソチオシアン酸９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰＥＳ＝２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル］−エタンスルホン酸
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＰＤＥ＝ホスホジエステラーゼ
Ｐｄ2ｄｂａ3＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4＝パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＳＦ＝フッ化フェニルメタンスルホニル
ＰＰｈ3＝トリフェニルホスフィン
ＰｙＢｏｐ＝（１−ヒドロキシ−１−ベンゾトリアゾラト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニルホスホラス
ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモ−トリ−１−ピリジニルホスホラス
ＳＮＰ＝ナトリウムニトロプルシド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ＝トシン酸。
式（Ｉ）の化合物は以下に更に詳細に概説される方法に従って調製することができる。
【００７４】
（Ｙ）aがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物はスキーム１に概説の方法に従って調製することができる。
【００７５】
【化２１】
0005014551.tif 000011
【００７６】
より具体的には、既知の化合物もしくは既知の方法により生成された化合物の、ＸがＯ、ＳもしくはＮＨである式（II）の化合物は、ＴＦＡ、トシン酸等のような酸触媒の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエン等のような有機溶媒中で式（III）の適当に置換されたアルデヒドと反応させて、対応する式（IＶ）の３環式化合物を生成する。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、炭酸ナトリウム等のような塩基の存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のような有機溶媒中で、Ａがハロゲンである式（Ｖ）の適当に置換された化合物と、もしくはＤＣＣ、ＤＩＣ、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐ等のようなカプリング剤の存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のような有機溶媒中で、Ａがヒドロキシである式（Ｖ）の適当に置換された化合物と反応させて式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
【００７８】
あるいはまた、ＸがＯ、ＳもしくはＮＨであり，かつ（Ｙ）aがＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物はスキーム２に概説の方法に従って調製することができる。
【００７９】
【化２２】
0005014551.tif 000012
【００８０】
より具体的には、ＸがＯ、ＳもしくはＮＨである式（II）の化合物を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等のような有機溶媒中でＡがハロゲンもしくはヒドロキシである式（ＶＩ）の適当に置換された化合物と反応させて、式（ＶII）の対応する化合物を生成する。
【００８１】
式（ＶII）の化合物はトルエン、ベンゼン等のような有機溶媒中でＰＯＣｌ3で処理し、次にエタノール、イソプロパノール等のような有機溶媒中でＮａＢＨ4により還元することにより環式化されて、式（ＩＶ）の対応する化合物を生成する。
【００８２】
次に式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の適当に置換された化合物と反応させて、スキーム１に概説したような式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【００８３】
ＸがＯ、ＳもしくはＮＨであり、かつ（Ｙ）aがＳＯ2である式（Ｉ）の化合物はスキーム３に概説の方法に従って調製することができる。
【００８４】
【化２３】
0005014551.tif 000013
【００８５】
従って、式（ＩＶ）の適当に置換された化合物はＤＣＭ、クロロホルム、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で既知の化合物もしくは既知の方法により調製された化合物の、Ａがハロゲンもしくはヒドロキシである式（ＶIII）の適当に置換された化合物と反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。
【００８６】
ＸがＯ、ＳもしくはＮＨであり、かつ（Ｙ）aがＣＨ2である式（Ｉ）の化合物はスキーム４に概説の方法に従って調製することができる。
【００８７】
【化２４】
0005014551.tif 000014
【００８８】
従って、式（Ｉａ）の適当に置換された化合物をメタノール、ＴＨＦ、ジエチエルエーテル等のような有機溶媒中で、好ましくは、約−２０〜４０℃の範囲の温度で、ＬＡＨ、二ホウ素等、好ましくはＬＡＨのような還元剤で処理すると式（Ｉｃ）の対応する化合物を生成する。
【００８９】
あるいはまた、（Ｙ）aがＣＨ2であり、かつＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物はスキーム５に概説のような方法に従って調製することができる。
【００９０】
【化２５】
0005014551.tif 000015
【００９１】
従って、式（ＩＶａ）の化合物をＤＣＭ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で、Ｑがハロゲン、Ｏ−トシラートもしくはＯ−メソラートである式（ＩＸ）の適当に置換された化合物と反応させて、式（Ｉｄ）の対応する化合物を生成する。
【００９２】
ＸがＯ、ＳもしくはＮＨであり、かつ（Ｙ）aが（Ｙ）0である（すなわちａが０であり、従ってＹが不在である）式（Ｉ）の化合物はスキーム６に概説の方法に従って調製される。
【００９３】
【化２６】
0005014551.tif 000016
【００９４】
より具体的には、既知の化合物もしくは既知の方法により生成された化合物の式（ＩＶ）の化合物をトルエン、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン等のような有機溶媒中で、好ましくは約８０〜２５０℃の範囲の温度で、適当に置換された式（Ｘ）のハロゲン化物と反応させて、式（Ｉｅ）の対応する化合物を生成する。
【００９５】
ＸがＮＲDである式（Ｉ）の化合物はスキーム７に概説の方法に従って調製することができる。
【００９６】
【化２７】
0005014551.tif 000017
【００９７】
従って、式（Ｉｆ）の化合物をＺがハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ−トシラートもしくはＯ−メソラートである式（ＸＩ）の化合物および、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等のような塩基と、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン等のような溶媒中で反応させて式（Ｉｇ）の対応する化合物を生成する。
【００９８】
ＺがＣＨ−ＣＨもしくはＣ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物はスキーム８に概説の方法に従って調製することができる。
【００９９】
【化２８】
0005014551.tif 000018
【０１００】
より具体的には、式（Ｉｆ）の化合物をＴＨＦ、メタノール、水等のような溶媒中で、好ましくは、約−７８〜約３０℃の範囲の温度で、ＤＤＱ、クロラニル等のような酸化剤で処理して式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の対応する化合物の混合物を生成する。好ましくは、式（Ｉｈ）および（Ｉｉ）の化合物は再結晶、カラムクロマトグラフィー等のような既知の方法により分離される。
【０１０１】
【化２９】
0005014551.tif 000019
【０１０２】
が２−チアゾリルである式（Ｉ）の化合物はスキーム９に概説の方法に従って調製することができる。
【０１０３】
【化３０】
0005014551.tif 000020
【０１０４】
従って、式（ＩＶａ）の適当に置換された化合物をＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で、好ましくは室温でＦｍｏｃ−ＮＣＳと反応させて式（ＸII）の対応する化合物を生成する。
【０１０５】
（ＸII）の化合物をメタノール、エタノール等のようなアルコール中で２０％ピペリジンと反応させて、式（ＸIII）の対応するアミンを生成する。
【０１０６】
式（ＸIII）のアミンをＤＭＦ、エタノール：ジオキサン等のような有機溶媒もしくは混合物の存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等のような塩基の存在下で、好ましくは、約７０℃の温度で式（ＸＩＶ）の適当に置換されたα−ハロメチルケトンと反応させて、式（Ｉｊ）の対応する化合物を生成する。
【０１０７】
（Ｙ）aがＣ（Ｏ）Ｏである式（Ｉ）の化合物はスキーム１０に概説の方法に従って調製することができる。
【０１０８】
【化３１】
0005014551.tif 000021
【０１０９】
より具体的には、式（ＩＶ）の化合物をＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で適当に置換された式（ＸＶ）のクロロギ酸塩もしくは式（ＸＶＩ）の無水物と反応させて、式（Ｉｋ）の対応する化合物を生成する。
【０１１０】
（Ｙ）aがＣ（Ｏ）−ＮＨである式（Ｉ）の化合物はスキーム１１に概説の方法に従って調製することができる。
【０１１１】
【化３２】
0005014551.tif 000022
【０１１２】
従って、式（ＩＶ）の化合物をＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で式（ＸＶII）の適当に置換された化合物と反応させて式（Ｉｍ）の対応する化合物を生成する。
【０１１３】
本発明に従う化合物の製法が立体異性体の混合物を生成する場合は、これらの異性体を分取クロマトグラフィーのような通常の方法により分離することができる。化合物をラセミ形態で調製するかもしくは個々のエナンチオマーをエナンチオマー選択的合成もしくは分離のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成のような標準法により、次に分別結晶化および遊離塩基の再生により、それらの成分のエナンチオマーに分離することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、次にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助剤の除去により分離することができる。あるいはまた、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することができる。
【０１１４】
本発明の化合物のあらゆる調製過程中に、関与するあらゆる分子上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要そして／もしくは望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような通常の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して好都合なその後の段階で除去することができる。
【０１１５】
性機能不全を処置するための化合物の有効性は本明細書の実施例１０、１１および１２に記載の手順に従って決定することができる。
【０１１６】
従って、本発明は、性的機能不全を処置するのに有効量の本明細書に定義されたいずれかの化合物を投与することを含んで成る、それを必要をする被検者の性機能不全を処置する方法を提供する。化合物はそれらに限定はされないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮膚内および非経口を含むあらゆる通常の投与経路により患者に投与することができる。性的機能不全処置に有効な化合物の量は被検者体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１１７】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体と組み合わせた本発明の１種以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は経口、非経口、鼻孔内、舌下もしくは直腸内投与のため、または吸入によりもしくはガス注入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、末剤、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは県濁液、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入装置もしくは座薬のような単位投与形態にある。あるいはまた、本組成物は毎週１回もしくは毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適合させて、筋肉内注入のためのデポー調製物を提供することができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要有効成分を医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガムのような通常の錠剤化成分および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物もしくは製薬学的に許容できるその塩の均質混合物を含有する固形の前以て調製した組成物を形成する。これらの前以て調製された組成物に関して均質であると言及される時は、組成物を錠剤、ピルおよびカプセルのような等分に有効投与量の形態に容易に分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の前以て調製された組成物を本発明の有効成分を１〜約１０００ｍｇ含有する前記のタイプの単位投与形態に更に分割する。新規の組成物の錠剤もしくはピルはコートもしくは配合されて、持続作用の利点を与える投与形態を提供することができる。例えば、錠剤もしくはピルは内側投与成分および外側投与成分を含んで成ることができ、後者は前者の上の封入物の形態にある。２成分は胃内における分解に抵抗する役割をもち、内側成分に十二指腸内へそのまま通過させるかもしくは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。様々な物質をこれらの腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、これらの物質はシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質を含む多数のポリマー酸を含む。
【０１１８】
本発明の新規の組成物を経口もしくは注射による投与のために取り込むことができる液体形態は水溶液、適当なフレーバーを加えたシロップ、水性もしくは油性県濁物および、綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくは落花生油のような食用油、含むフレーバーを付けたエマルション並びにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルを含む。水性県濁液に適した分散もしくは県濁剤はトラガカンス、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンのような合成および天然ガム剤を含む。
【０１１９】
本発明中に記載の性機能不全、具体的には男性の勃起機能不全（ＥＤ）の処置法はまた、本明細書に定義されたあらゆる化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは、約１０〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選択された投与法に適したあらゆる形態に構成することができる。担体はそれらに限定はされないが、結合剤、県濁剤、潤滑剤、香り付け剤、甘味剤、保存剤、染料およびコーティング剤を含む必要な、不活性な製薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれが即効性放出、時限放出および持続放出調製物を含む）、顆粒および粉末のような固形形態、、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルションおよび県濁剤のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は滅菌溶液、エマルションおよび県濁物を含む。
【０１２０】
本発明の化合物は有利には、１日１回用量で投与することができるか、もしくは１日の総投与量を１日に２、３もしくは４回の分服量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適した鼻孔内ビヒクルの局所的使用により鼻孔内形態で、もしくは当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮配達系の形態で投与するためには投与量の投与はもちろん、投与計画期間中、間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０１２１】
例えば、錠剤もちろんカプセルの形態の経口投与に対しては、有効医薬成分はエタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望されるかもしくは必要な時には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は制約されずに、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカンスもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような天然および合成ガムを含む。崩壊剤は制約されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイド、キサンタンガム等を含む。
【０１２２】
液体形態は合成および天然ガム、例えば、トラガカンス、アカシア、メチル−セルロース等のような適当に香料を付けた県濁もしくは分散剤を含むことができる。非経口投与に対しては、滅菌県濁物および液剤が所望される。静脈内投与が望まれる時は、概括的に適当な保存剤を含有する等張調製物を使用する。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリポソーム配達系の形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、化合物分子がそれに結合される個々の担体としてのモノクロナール抗体の使用により配達することができる。本発明の化合物はまた、標的になり得る薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチル−エンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１２５】
本発明の化合物は性機能不全、具体的には男性の勃起機能不全（ＥＤ）の処置が必要な時にいつでも、前記のあらゆる組成物中に、当該技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。
【０１２６】
製品の１日投与量は成人一人当たり、１日１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたり変動することができる。経口投与に対しては、組成物は好ましくは、処置される患者に対する投与量の症状による調節のために、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常、１日当たり約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇの投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は約０．２ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／１日であり、そして特には約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／１日である。化合物は１日１〜４回の計画で投与することができる。
【０１２７】
投与される最適な投与量は当業者により容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与法、調製物の濃度および疾患の症状の進行度により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌および投与時刻を含む、処置される具体的な患者に関連する因子が投与量を調節する必要をもたらすであろう。
【０１２８】
以下の実施例は本発明の理解を補助するために示され、以後に続く請求項に示される本発明をどんな方法でも制約することは意図されず、そのように解釈してはならない。
【０１２９】
別記されない限り、1Ｈ  ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００上で実施した。
【０１３０】
【実施例】
実施例１
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フロイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃５８）
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フロ酸（２５６ｍｇ、１ミリモル）の県濁物（２０ｍＬの無水ＤＣＭ中）に塩化オキサリル（１６５ｍｇ、１．３ミリモル）、次にＤＭＦ２滴を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２９２ｍｇ、１ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の溶液（１０ｍＬの無水ＤＣＭ中）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液、生理食塩水（２×）、１ＮのＨＣｌおよび生理食塩水（２×）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の蒸発後、白色固体を得た。
【０１３１】
ｍｐ：１２６−１２９℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（ＭＨ+）；
1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；
実施例２
９−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フロイル］−２，３，４−トリヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃７５）
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フロイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（実施例１におけるように調製）（６００ｍｇ、１．１４ミリモル）の溶液（１５ｍＬの無水ＤＭＦ中）に水素化ナトリウム（６０％、１０５ｍｇ、２．６ミリモル）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−クロロエチルピロリジン塩酸（２１４ｍｇ、１．２６ミリモル）および１５−クラウンエーテル−５（１滴）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）により精製すると、白色固体を与えた。
【０１３２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８（ＭＨ+）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．
対応するメタンスルホン酸塩は主題化合物の溶液（ＤＣＭ中）に１．０当量のメタンスルホン酸の添加により調製して、生物学的試験のための生成物を生成した。
【０１３３】
ｍｐ：１２２−１２４℃
実施例３
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃７）
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３．７３ｇ、１２．８ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）および２−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン（１．６ｇ、６．４ミリモル）の溶液（５０ｍＬの無水ＤＭＦ中）を１２０℃で１６時間、撹拌下で加熱した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を生理食塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）により白色固体を与えた。
【０１３４】
ｍｐ：１７３−１７５℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ）．
実施例４
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−９−ジメチルアミノエチル−２，３，４−トリヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃５）
実施例２に概説の手順に従い、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（実施例３におけるように調製された）（１．０ｇ、１．９７ミリモル）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸（０．３４２ｇ、２．３７ミリモル）、水素化ナトリウム（６０％、０．１９０ｇ、４．７４ミリモル）および１５−クラウンエーテル−５を反応させると僅かに黄色の固体として生成物を与えた（シリカゲル、酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィー後）。
【０１３５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２１（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ）．
実施例５
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル］−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１５７）＆
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１５８）
ＤＤＱ（１１３．５ｍｇ、０．５ミリモル）および１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（実施例３におけるように調製）（５１ｍｇ、０．１ミリモル）の混合物に−７８℃でＴＨＦ：水（９：１）の混合溶媒を添加した。混合物を０℃で撹拌し、１５時間室温に放置して暖めた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により白色固体として−オキソ−および−ヒドロキシ誘導体それぞれを与えた。
＃１５７：
ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１（ＭＨ+），５１９（Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．９０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
＃１５８：
ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３（ＭＨ+），５２１（Ｍ−１）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例６
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１６９）
Ａ．  １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）チオカルバモイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２．６６ｇ、９．０８ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）およびＦｍｏｃ−イソチオシアネート（２．８２ｇ、１０．１４ミリモル）の混合物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を外界温度で１６時間撹拌し、次に真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製すると淡黄色の固体として保護チオ尿素を与えた。
【０１３６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１−７．７８（ｍの連続，１７Ｈ）．
Ｂ．  １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（チオカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
部分Ａからの保護チオ尿素（４．７８ｇ、８．３３ミリモル）の溶液（メタノール中２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン中）を５時間還流加熱した。混合物を真空濃縮すると、祖残留物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、黄色の固体を与えた。
【０１３７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６９−２．８７（ｍの連続，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍの連続，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃ．  １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１６９）
部分Ｂからのチオ尿素（２２３ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液（５ｍＬのジオキサン：エタノール１：１混合物中）に４−メトキシフェニル−２’−ブロモアセトフェノン（１７５ｍｇ、０．７６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、回転蒸発機中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、無色の固体を与えた。
【０１３８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６−２−３．０７（ｍの連続，２Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．１１（ｍの連続，８Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
実施例７
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−フェニルチアゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１７０）
Ａ．  １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）チオカルバモイル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２．６６ｇ、９．０８ミリモル）（国際公開第９７／４３２８７号パンフレット、中間体７、２４ページに開示の方法に従って調製された）およびＦｍｏｃ−イソチオシアネート（２．８２ｇ、１０．１４ミリモル）の混合物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を外界温度で１６時間撹拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製すると淡黄色の固体として保護チオ尿素を与えた。
【０１３９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１−７．７８（ｍの連続，１７Ｈ）．
Ｂ．  １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（チオカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
部分Ａからの保護チオ尿素（４．７８ｇ、８．３３ミリモル）の溶液（メタノール中２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン中）を５時間還流加熱した。混合物を真空濃縮すると、祖残留物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製すると、黄色の固体を与えた。
【０１４０】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６９−２．８７（ｍの連続，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍの連続，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）．
Ｃ．  １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−［４−フェニルチアゾール−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１７０）
部分Ｂのチオ尿素（２２７ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液にβ−ブロモアセトフェノン（１５９ｍｇ、０．８０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、回転蒸発機中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中で０〜１０％メタノール）により精製すると、淡黄色の固体を与えた。
【０１４１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８７−２−３．０６（ｍの連続，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８１−７．１１（ｍの連続，５Ｈ），７．２５−７．６９（ｍの連続，６Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
実施例８
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−［５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１９０）
２−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．４５ｇ、１．００ミリモル）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１８ｇ、１．８７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＰＰｈ3（２６ｍｇ、０．１ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０．２８ｇ、２ミリモル）を３．５ｍＬＤＭＦ中で１４０℃で１４時間撹拌した。混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に注入した。生成された溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。分取ＴＬＣにより精製すると、黄色粉末として主題生成物を与えた。
【０１４２】
1Ｈ
ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９１（ｍ，１Ｈ），６．６８〜７．６１（ｍ、１０Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３（ＭＨ+），４６１（ＭＨ-）．
実施例９
２−［２，３’］ビピリジニル−６’−イル− １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（＃１９１）
Ａ．  ２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
１−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１１．６ｇ、４０ミリモル）、２，５−ジブロモピリジン（１０．４２ｇ、４４ミリモル）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．４６５ｇ、１．６ミリモル）、ｄｐｐｐ（１．３２ｇ、３．２ミリモル）およびＮａＯｔＢｕ（５．３８ｇ、５６ミリモル）を６０ｍＬのＤＭＦ中で８０℃で３日間撹拌した。反応混合物をシーライトのプラグをとおしてＣＨ2Ｃｌ2で濾過した。次に反応混合物を濃縮し、次に粗混合物をＦｏｘｙカラム（１１０ｇシリカゲル）上に荷電し、酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離した。試験管中に生成物が析出した。生成物を濃縮し、次にＴＨＦから再結晶すると黄色結晶として生成物を与えた。
【０１４３】
1Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＴＨＦ−ｄ８）δ０．９１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１０〜５．２８（ｍ，４Ｈ），５．３８０（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６，４４８（ＭＨ+），４４４，４４６（ＭＨ-）．
Ｂ．  ２−［２，３’］ビピリジニル−６’− イル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
前記の段階Ａからの生成物（０．４ｇ、０．８９６ミリモル）、２−トリブチルスタンナニルピリジン（０．８ｇ、２．１７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１２ｇ、０．１０４ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で８８℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2でシーライトのプラグをとおして濾過し、次に少量に濃縮した。分取ＴＬＣ（３：７酢酸エチル／ヘキサン、次に５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により黄色固体として生成物を与えた。
【０１４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５ｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ+），４４３（ＭＨ-）
本明細書に記載の手順に従って、表１〜６に挙げた化合物を調製した。
【０１４５】
【表１】
0005014551.tif 000023
【０１４６】
【表２】
0005014551.tif 000024
【０１４７】
【表３】
0005014551.tif 000025
【０１４８】
【表４】
0005014551.tif 000026
【０１４９】
【表５】
0005014551.tif 000027
【０１５０】
【表６】
0005014551.tif 000028
【０１５１】
【表７】
0005014551.tif 000029
【０１５２】
【表８】
0005014551.tif 000030
【０１５３】
【表９】
0005014551.tif 000031
【０１５４】
【表１０】
0005014551.tif 000032
【０１５５】
【表１１】
0005014551.tif 000033
【０１５６】
【表１２】
0005014551.tif 000034
【０１５７】
【表１３】
0005014551.tif 000035
【０１５８】
【表１４】
0005014551.tif 000036
【０１５９】
【表１５】
0005014551.tif 000037
【０１６０】
【表１６】
0005014551.tif 000038
【０１６１】
【表１７】
0005014551.tif 000039
【０１６２】
【表１８】
0005014551.tif 000040
【０１６３】
実施例１０
インビトロ試験
サイクリックヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アッセイ
ＰＤＥＶの単離
ＰＤＥＶを僅かな修正を伴なった、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９６  ８，４７−５２中にＢｏｏｌｅｌｌ等（Ｂｏｏｌｅｌｌ，Ｍ．，Ａｌｌｅｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｂａｌｌａｒｄ，Ｓ．Ａ．，Ｇｅ［ｏ−Ａｔｔｅｅ，Ｓ．，Ｍｕｉｒｈｅａｄ，Ｇ．Ｊ．，Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．，Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｉ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｇｉｎｇｅｌｌ，Ｃ）により記載のプロトコールに従ってウサギおよびヒト組織から単離した。
【０１６４】
要約すると、ウサギもしくはヒト組織を２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２），０．２５Ｍの蔗糖、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）含有の氷冷バッファー溶液中にホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１００，０００ｇで６０分間遠心分離した。上澄み液を０．２μＭのフィルターをとおして濾過し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５ｍＭのＰＭＳＦで平衡化されたＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｍｏｎｏ  Ｑアニオン交換カラム（１ｍｌの床容量）上に荷電した。未結合タンパク質を洗浄後に、酵素を同一バッファー（組織に応じて総量３５〜５０ｍｌ。骨格筋、海綿体、網膜、心臓および血小板からの酵素をそれぞれ、３５、４０、４５、５０および５０ｍｌで溶離した）中１００〜６００ｍＭのＮａＣｌの直線勾配で溶離した。カラムを１ｍｌ／分の流量で走行させ、１ｍｌの画分を回収した。様々なＰＤＥ活性を含んで成る画分を別々に貯蔵して、後の研究に使用した。
ＰＤＥＶ阻害の測定
ＰＤＥアッセイは下記のように、僅かな修正を伴なって、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７１  １０，３１１〜３１６にＴｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｅｍａｎにより記載のように実施した。
【０１６５】
本アッセイは９６−ウェルのフォーマットに適合された。酵素を５ｍＭのＭｇＣｌ2、１５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１μＭのｃＧＭＰもしくはｃＡＭＰ、０．１μＣｉの［3Ｈ］−ｃＧＭＰもしくは［3Ｈ］−ｃＡＭＰおよび２〜１０μｌのカラム溶離液中で測定した。アッセイの総量は１００μｌであった。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。１分間の沸騰により反応を停止し、次に氷上で冷却した。生成された［3Ｈ］５’−モノヌクレオチドを更に２５μｌの１ｍｇ／ｍｌヘビ毒（Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ  ｈａｎｎａｈ）を添加し、３０℃で１０分間インキュベートすることにより未荷電［3Ｈ］−ヌクレオシドに転化させた。１ｍｌのＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ２樹脂のスラリー（１：３）の添加により反応を停止した。すべての荷電ヌクレオシドが樹脂により結合され、遠心分離後、未荷電［3Ｈ］−ヌクレオシドのみが上澄み液中に残った。２００μｌのアリコートを採取して、液体シンチレーションにより計測した。ＰＤＥ活性は加水分解されたサイクリックヌクレオチドのピコモル／分／酵素調製物１ｍｌで表わした。
【０１６６】
阻害剤の研究は１０％ＤＭＳＯの最終濃度をもつアッセイバッファー中で実施された。これらの条件下で、生成物の加水分解は線形の様態で時間および酵素濃度とともに増加した。
【０１６７】
実施例１１
ホスホジエステラーゼ阻害剤のＫｊのインビトロ測定
アッセイは９６−ウェルフォーマットに適合させた。ホスホジエステラーゼは５ｍＭのＭｇＣｌ2、１５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、３０ｎＭの3Ｈ−ｃＧＭＰおよび様々な濃度の試験化合物中でアッセイした。各反応に使用した酵素量は、最初の基質の１５％未満がアッセイ期間中に転化されるようなものであった。すべての測定において、試験化合物は１００％ＤＭＳＯ中に溶解され、希釈された（アッセイにおいては２％ＤＭＳＯ）。アッセイの総量は１００μｌであった。反応混合物を３０℃で９０分間インキュベートした。１分間沸騰させることにより反応を停止し、次に氷浴に移すことにより即座に冷却した。次に各ウェルに２５μｌの１ｍｇ／ｍｌヘビ毒（Ｏｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ  ｈａｎｎａｈ）を添加し、反応混合物を３０℃で１０分間インキュベートした。１ｍｌのＢｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ２樹脂のスラリー（１：３）の添加により反応を停止した。２００μｌのアリコートを採取して、液体シンチレーションにより計測した。
【０１６８】
最大の基質転化の阻害％（阻害剤の不在下での酵素による）を各試験化合物濃度につき計算した。グラフパッドプリズムの非線形回帰分析（Ｓ字形反応曲線）を使用して、試験化合物濃度の対数に対する阻害％をプロットしてＩＣ50を決定した。基質濃度が≪酵素のＫm（Ｋm＝酵素の最大速度の半分が達成される基質濃度）である条件下では、ＫiはＩＣ50値と等しい。
【０１６９】
本発明の代表的化合物の質量分光分析値およびＰＤＥＶ阻害活性は表６〜７に記載される。阻害データはＩＣ50（μＭ）として、試験化合物のある濃度における阻害パーセントとしてもしくはＫi値としてのいずれかで示される。
【０１７０】
【表１９】
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【０１７１】
【表２０】
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【０１７２】
【表２１】
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【０１７３】
【表２２】
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【０１７４】
【表２３】
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【０１７５】
【表２４】
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【０１７６】
【表２５】
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【０１７７】
【表２６】
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【０１７８】
【表２７】
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【０１７９】
実施例１２
インビボ試験
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １９９８，１６０，２４２−２４６中にＣａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｃａｒｔｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｂａｌｌａｒｄ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ  Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．）により開示された手順に従って、本発明の化合物をインビボの効果につき試験される。
【０１８０】
実施例１３
経口組成物の具体的態様として、実施例７の化合物１００ｍｇを十分に微粉砕されたラクトースとともに調製して、総量５８０〜５９０ｍｇを提供して、サイズＯの硬いゲルカプセルに荷電する。
【０１８１】
以上の明細は具体化の目的のために実施例を提供することにより、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るものとして、すべての通常の変形物、適合物および／もしくは修正物を包含することが理解されるであろう。