【手続補正書】
【提出日】平成30年11月14日(2018.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
一般式(III)の化合物のいくつかにおいて、Yは、結合である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
好適には一般式(III)の化合物において、Yは、炭素原子1〜15個、より好適には炭素原子1〜12個、1〜10個又は1〜8個を有し、且つ先に定義したように1以上の基R3により任意に置換された、アルキレン又はアルケニレンリンカー基である。典型的には、各R3は、独立して、ハロ、OR8又はNR8R9であり；ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル又はエチル、特にH又はメチルから、独立して選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
いくつかの好適な一般式(III)の化合物において、Yは、炭素原子1〜15個、より好適には炭素原子1〜12個、1〜10個又は1〜8個を有する、非置換のアルキレン又はアルケニレンリンカーである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
溶媒としてDMFを用いて実施される反応は、メタノール中で実行される反応よりも、温度に対してより感受性があるように見え、且つ(II)：(XXX)の比は、温度の上昇により減少する。好適には、従ってこの反応は、温度−30〜0℃で、より好適には−20〜−10℃で実行される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
式(IV)の化合物から式(III)の化合物を調製するプロセスは、新規であり、且つそれ自身本発明の一部を形成している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
この方法は、一般式(III)の化合物(式中、R4はC(O)OR10である)の、一般式(IV)の化合物(式中、同じくR4はC(O)OR10であり、ここでR10は、先に定義したものであるが、特にH、C1-6アルキル又はベンジルである)からの調製に特に適している。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
その後Uekawaらは続けて、この化合物の、(6α, 7α, 22E)-6,7エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルへの変換を説明し、これは一般式(IV)の化合物(式中、R2及びR5はHであり、Yは-CH=CH-であり、並びにR4はC(O)OCH2CH3である)である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
一般式(VI)の化合物はまた、一般式(VIIa)の化合物：
【化１２】
2017538690.tif 000001
(式中、R2、R4、及びR5は、一般式(I)に定義したものであり、並びにYは、一般式(III)に定義したものである)から、臭化リチウム及び炭酸リチウムなどの塩基との反応により、調製することができる。この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中で、温度約120℃〜180℃で実行することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
一般式(VIII)の化合物(式中、R4はC(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルである)は、一般式(VIII)の化合物(式中、R4はC(O)OHである)から、エステル化、典型的には酸性条件下での好適なアルコールとの反応により、調製することができる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
一般式(VIII)の化合物(式中、R4はC(O)OHであり、及びR5はHである)は、一般式(IX)の化合物：
【化１５】
2017538690.tif 000002
(式中、R2は、一般式(I)に定義したものであり、かつYは、一般式(III)に定義したものであり；
R4はC(O)OR10であり、ここでR10はC1-6アルキル又はベンジルであり；並びに
R12は保護されたOHである)から、塩基性条件下、及びアルコール系又はグリコール系の溶媒、例えば、ジエチレングリコール中で、還元剤、典型的にはヒドラジンとの反応により、調製することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
あるいは、この反応は、一般式(IX)の化合物を、一般式(XXXII)の化合物：
R20-NH-NH2          (XXXII)
(式中、R20は、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルなどの脱離基である)と反応させ、一般式(XXXIII)の化合物：
【化１６】
2017538690.tif 000003
を生じ、それに続けて好適な還元剤により還元する、2工程で実行することができる。この反応で使用することができる還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物を含む。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
テッベオレフィン化、ウィティッヒ反応又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化などの、他のオレフィン化反応も、一般式(V)の化合物(式中、Yはアルケニレン基である)を生じるであろう。これらのオレフィン化反応は、当該技術分野の化学者は熟知している。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
一般式(XVII)の化合物の一例は、エルゴステロールであり、これは真菌のステロールであり、且つ下記スキーム2は、エルゴステロールの、一般式(V)の化合物(式中、R2及びR5は両方ともHであり、YはCH=CH2であり、並びにR4はC(O)OR10であり、ここでR10はエチルである)への変換を示している。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
一般式(XX)及び(XXI)の化合物において、Y1、R1及びR4についてより適した値は、一般式(I)について定義したものである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
一般式(XX)又は(XXI)の化合物(式中、R4はC(O)NR10R11である)は、カルボン酸から、好適な溶媒中で加熱しながらの、式H-NR10R11のアミンとの反応により、調製することができる。一般式(XX)又は(XXI)の化合物(式中、R4はC(O)NR10R11又はOSO3R10である)はまた、Festaらの文献、J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495に説明された方法に類似の方法により調製することもできる。これらの方法も、本発明の態様を形成している。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
（実施例10−3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）
【化４２】
2017538690.tif 000004
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
（実施例12−(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルの合成）
【化４４】
2017538690.tif 000005
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(1.37g, 4.27mmol)を、反応容器に投入し、引き続き攪拌しながら、BHT(23mg, 0.13mmol)、EtOAc(11mL)及び水(3.4mL)を投入した。この溶液を、80℃まで加熱し、次にEtOAc(7.5mL)中のmCPBA 70％(1.5g, 7.51mmol)の溶液を、15分間かけて滴加した。反応混合物を、70℃で2時間攪拌し(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)、外界温度まで冷却し、次に1M水性NaOH(2×20mL)、引き続き10％水性NaS2O3：2％NaHCO3(3×20mL)により洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空において、40℃で濃縮した。粗固形物を、EtOAc(3容積)から、60℃で晶出させ、オフホワイトの固形物を生じ、これを真空下、40℃で乾燥させ、(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.90g)を生じた。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
ZnCl2(600mg, 4.25mmol)を、反応容器へ投入し、真空下、180℃で1時間乾燥させた。この反応容器を外界温度まで冷却し、THF(15mL)を投入し、反応容器の内容物を、3℃まで冷却した。Et2O中の3M EtMgBr(1.5mL, 4.25mmol)の溶液を、反応容器へ、温度を5℃以下に維持しながら、40分かけて投入した。次にこの反応混合物を、1時間攪拌した。THF(6mL)中の(6α, 7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(0.80g, 1.93mmol)を、温度を5℃以下に維持しながら、この反応容器へ、40分かけて投入した。CuCl(20mg, 0.19mmol)を、一気に投入し、反応物を、外界温度で16時間攪拌した(TLCによるIPC、3：7 EtOAc：ヘプタン；アニスアルデヒド染色による可視化)。反応混合物を、氷浴中で冷却し、飽和水性NH4Clを、温度を10℃以下に維持しながら、滴加した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、TBME(12.5容積)で洗浄した。濾液の有機相を分離し、水相を、TBME(2×12.5容積)で抽出した。一緒にした有機相を、5％NaCl(3×12.5容積)で洗浄し、真空において、40℃で濃縮した。