【手続補正書】
【提出日】平成30年5月16日(2018.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017516828.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−２−イルから選択される環であり、前記環は、Ｃ１〜３アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２はＣ２〜３アルキルであるか、またはＲ２はシクロブチルであり；
Ｒ３は、水素又はメチルであり；
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素である］。
【請求項２】
Ｒ１がチオフェニルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がピリジン−２−イルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピラゾリルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−プロピル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（チオフェン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピリジン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
２−シクロブチル−１０−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である治療有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物であって、１つ以上の治療活性剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物。
【請求項８】
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、血友病Ａ、血友病Ｂ、嚢胞性線維症、ムコ多糖症Ｉ型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、ＡＰＣの欠失が原因の癌及びｐ５３の欠失が原因の癌から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
【表４】
2017516828.tif 000002
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物
【化６】
2017516828.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、ピラゾリル、チオフェニル又はピリジン−２−イルから選択される環であり、前記環は、Ｃ１〜３アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒ６により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよいＣ２〜７アルキルであり；
又はＲ２は、−Ｘ１−Ｒ７であり、−Ｘ１−は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、水素若しくはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は、Ｒ９により１回若しくは１回を越えて置換されていてよいＣ１〜６アルキルであり；
又はＲ２は、３員〜７員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、Ｒ１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又は−ＣＨ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル又はアミノＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、
又は３員〜７員単環式芳香族飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系は、直接的に若しくはＣ１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、前記環系は、Ｒ１１により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシ、又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ３〜４シクロアルキルであり、Ｃ３〜４シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ３〜４シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ６又はＲ９は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ炭素原子における２つのＲ６又はＲ９は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、
又は１個の炭素原子が酸素原子に代えられていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に若しくはＣ１〜２アルキレンを介して結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回若しくは１回を越えて置換されていてもよく；
或いは同じ環原子における２つのＲ１０又はＲ１１は、一緒になって、オキソであり；
或いは同じ環炭素原子における２つのＲ１０又はＲ１１は、前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する］。
［２］  Ｒ１がチオフェニルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］に記載の化合物。
［３］  Ｒ１がピリジン−２−イルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］に記載の化合物。
［４］  Ｒ１がピラゾリルである、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］に記載の化合物。
［５］  Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ３アルキルである、
又はＲ２が、４員〜６員単環式飽和若しくは不飽和非芳香族環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記環系が、Ｒ１０により１回若しくは１回を越えて置換されていてもよい、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］  Ｒ３が、水素又は−ＣＨ２Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、水素又はＣ１〜４アルキルである、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］  Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である、
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］  ２−イソプロピル−１０−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−２−プロピル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
１０−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−プロピルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（チオフェン−３−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピリジン−４−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；
２−イソプロピル−１０−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン；及び
２−シクロブチル−１０−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
から選択される、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］に記載の化合物。
［９］  治療有効量の上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［１０］  治療有効量の上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ。
［１１］  医薬としての使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１２］  ナンセンス突然変異により引き起こされる疾患の治療における使用のための、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１３］  対象においてナンセンス突然変異の影響を抑制する方法であって、治療有効量の、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物を、前記対象に投与することを含む、方法。
［１４］  対象においてナンセンス突然変異により引き起こされる疾患を治療する方法であって、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態である治療有効量の上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
［１５］  前記疾患が、血友病Ａ、血友病Ｂ、嚢胞性線維症、ムコ多糖症Ｉ型、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、ＡＰＣの欠失が原因の癌及びｐ５３の欠失が原因の癌から選択される、上記［１４］に記載の方法。