【手続補正書】
【提出日】平成30年8月27日(2018.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2017527559.tif 000001
(式中、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、アリール及びヘテロアリール及びヘテロシクロアルケニルから選択され、これらのそれぞれは、アルキニル、ヘテロアリール、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
L1は、O及びNR4から選択され、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
L2は、(CH2)m(mは、0、1又は2である)であり、
R2は、水素、アリール、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているアリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及びオキソ(ヘテロシクロアルキル環上の置換基として)から選択され、
nは、0又は1である)
を含むイメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。
【請求項２】
R1が、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルである、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項３】
R1が、シアノ、メチル、及びアミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されているメチルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルである、請求項2に記載のイメージング剤。
【請求項４】
R1が2-シアノフェニルである、請求項3に記載のイメージング剤。
【請求項５】
R1が、アルキニル、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項６】
R1が、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-3-イル、1H-インダゾール-4-イル及び1H-インダゾール-7-イルから選択され、これらのそれぞれが、アルキニル、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項5に記載のイメージング剤。
【請求項７】
R1が、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリミジン-4-イルから選択され、これらのそれぞれが、アルキニル、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項6に記載のイメージング剤。
【請求項８】
R1が、5-シアノ-ピリミジン-4-イル、ピリジン-4-イル、5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-3-イル、3-アセトアミド-ピリジン-4-イル、2-アセトアミド-ピリジン-6-イル、3-シアノ-ピリジン-4-イル、3-シアノ-ピリジン-6-イル、3-ブロモ-ピリジン-4-イル、3-ブロモ-ピリジン-2-イル、3-シアノ-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-シアノ-ピリジン-4-イル、4-シアノ-ピリジン-3-イル及び3-エチニル-ピリジン-4-イルから選択される、請求項6に記載のイメージング剤。
【請求項９】
R1が、ピリジン-4-イル、5-シアノ-ピリミジン-4-イル又は3-シアノ-ピリジン-4-イルである、請求項8に記載のイメージング剤
【請求項１０】
R1が、低級アルキルにより場合により置換されているヘテロシクロアルケニルである、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項１１】
R1が、低級アルキルにより場合により置換されている2,3-ジヒドロピリダジン-6-イルである、請求項10に記載のイメージング剤。
【請求項１２】
L1がOである、請求項1から11のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１３】
mが1である、請求項12に記載のイメージング剤。
【請求項１４】
R2が、水素、アリール、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているアリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールから選択される、請求項12又は13に記載のイメージング剤。
【請求項１５】
R2が、水素、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル及びピリミジン-5-イルから選択され、水素以外のこれらのそれぞれが、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、請求項14に記載のイメージング剤。
【請求項１６】
Z1、Z2、Z3及びZ4が、CHである、請求項1から15のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１７】
Z1がNであり、Z2、Z3及びZ4がCHである、請求項1から15のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１８】
Z2がNであり、Z1、Z3及びZ4がCHである、請求項1から15のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項１９】
Z2及びZ4がNであり、Z1及びZ3がCHである、請求項1から15のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２０】
式Iの化合物が、
2-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;  2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;  4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール;
4-[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリミジン-5-カルボニトリル;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
6-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;及び
4-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
から選択される、請求項1に記載のイメージング剤。
【請求項２１】
前記化合物が、11C、13N、15O及び18Fから選択される、1種以上のポジトロン放出放射性核種を含有する、請求項1から20のいずれか一項に記載のイメージング剤。
【請求項２２】
有効量の請求項1から21のいずれか一項に記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
【請求項２３】
前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
病理過程が神経変性疾患である。請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、請求項22から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、請求項22から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
2-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;  2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;  4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール;
4-[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリミジン-5-カルボニトリル;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
6-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;及び
4-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
本明細書において説明されている例示的な実施例に対する様々な修正、追加、置きかえ及び改変は、上記の記載から当業者に明白になろう。こうした修正もまた、特許請求の範囲内に収まるものと意図される。
（付記）
（付記１）
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
【化９】
2017527559.tif 000002
(式中、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、アリール及びヘテロアリール及びヘテロシクロアルケニルから選択され、これらのそれぞれは、アルキニル、ヘテロアリール、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
L1は、O及びNR4から選択され、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
L2は、(CH2)m(mは、0、1又は2である)であり、
R2は、水素、アリール、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているアリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ及びオキソ(ヘテロシクロアルキル環上の置換基として)から選択され、
nは、0又は1である)
を含むイメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。
（付記２）
R1が、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルである、付記1に記載のイメージング剤。
（付記３）
R1が、シアノ、メチル、及びアミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されているメチルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルである、付記2に記載のイメージング剤。
（付記４）
R1が2-シアノフェニルである、付記3に記載のイメージング剤。
（付記５）
R1が、アルキニル、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているヘテロアリールである、付記1に記載のイメージング剤。
（付記６）
R1が、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-3-イル、1H-インダゾール-4-イル及び1H-インダゾール-7-イルから選択され、これらのそれぞれが、アルキニル、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記5に記載のイメージング剤。
（付記７）
R1が、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリミジン-4-イルから選択され、これらのそれぞれが、アルキニル、シアノ、場合により置換されているアミノ、ハロ、低級アルキル、及び場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記6に記載のイメージング剤。
（付記８）
R1が、5-シアノ-ピリミジン-4-イル、ピリジン-4-イル、5-ブロモ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-3-イル、3-アセトアミド-ピリジン-4-イル、2-アセトアミド-ピリジン-6-イル、3-シアノ-ピリジン-4-イル、3-シアノ-ピリジン-6-イル、3-ブロモ-ピリジン-4-イル、3-ブロモ-ピリジン-2-イル、3-シアノ-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-シアノ-ピリジン-4-イル、4-シアノ-ピリジン-3-イル及び3-エチニル-ピリジン-4-イルから選択される、付記6に記載のイメージング剤。
（付記９）
R1が、ピリジン-4-イル、5-シアノ-ピリミジン-4-イル又は3-シアノ-ピリジン-4-イルである、付記8に記載のイメージング剤
（付記１０）
R1が、低級アルキルにより場合により置換されているヘテロシクロアルケニルである、付記1に記載のイメージング剤。
（付記１１）
R1が、低級アルキルにより場合により置換されている2,3-ジヒドロピリダジン-6-イルである、付記10に記載のイメージング剤。
（付記１２）
L1がOである、付記1から11のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１３）
mが1である、付記12に記載のイメージング剤。
（付記１４）
R2が、水素、アリール、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているアリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールから選択される、付記12又は13に記載のイメージング剤。
（付記１５）
R2が、水素、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル及びピリミジン-5-イルから選択され、水素以外のこれらのそれぞれが、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、付記14に記載のイメージング剤。
（付記１６）
Z1、Z2、Z3及びZ4が、CHである、付記1から15のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１７）
Z1がNであり、Z2、Z3及びZ4がCHである、付記1から15のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１８）
Z2がNであり、Z1、Z3及びZ4がCHである、付記1から15のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記１９）
Z2及びZ4がNであり、Z1及びZ3がCHである、付記1から15のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記２０）
式Iの化合物が、
2-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;  2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;  4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール;
4-[5-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}ピリミジン-5-カルボニトリル;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及び
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
から選択される、付記1に記載のイメージング剤。
（付記２１）
前記化合物が、11C、13N、15O及び18Fから選択される、1種以上のポジトロン放出放射性核種を含有する、付記1から20のいずれか一つに記載のイメージング剤。
（付記２２）
有効量の付記1から21のいずれか一つに記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
（付記２３）
前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、付記22に記載の方法。
（付記２４）
前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、付記23に記載の方法。
（付記２５）
病理過程が神経変性疾患である。付記23に記載の方法。
（付記２６）
神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、付記25に記載の方法。
（付記２７）
神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、付記26に記載の方法。
（付記２８）
前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、付記22から27のいずれか一つに記載の方法。
（付記２９）
前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、付記28に記載の方法。
（付記３０）
前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、付記22から29のいずれか一つに記載の方法。
（付記３１）
前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、付記30に記載の方法。