【手続補正書】
【提出日】平成29年11月29日(2017.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ
【化５４】
2017503016.tif 000001
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）である、結晶形態。
【請求項２】
ｉ）１２．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図１に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図４に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉ）図５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
をさらに含む、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
【請求項３】
約１．７モル当量のエタノールを含む、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
【請求項４】
化合物Ｉ
【化５５】
2017503016.tif 000002
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）である、結晶形態。
【請求項５】
ｉ）１５．４°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図６に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図７に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図９に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、または
ｖｉ）図１０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
【請求項６】
約１モル当量の酢酸エチルを含む、請求項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
【請求項７】
化合物Ｉ
【化５６】
2017503016.tif 000003
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である、結晶形態。
【請求項８】
ｉ）１５．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図１２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図１３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図１４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図１５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、または
ｖｉ）図１６に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
【請求項９】
約０．６モル当量のイソプロパノールを含む、請求項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
【請求項１０】
化合物Ｉ
【化５７】
2017503016.tif 000004
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）である、結晶形態。
【請求項１１】
ｉ）１３．０°２θ±０．２０°におけるピーク、
ｉｉ）図１７に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図１８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図１９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図２０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉ）図２１に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
をさらに含む、請求項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
【請求項１２】
化合物Ｉ
【化５８】
2017503016.tif 000005
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）である、結晶形態。
【請求項１３】
ｉ）１３．７°２θ±０．２０°におけるピーク、
ｉｉ）図２２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、または
ｉｖ）図２４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）
をさらに含む、請求項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
【請求項１４】
約＞１〜約２．５モル当量のメタノールを含む、請求項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
【請求項１５】
化合物Ｉ
【化５９】
2017503016.tif 000006
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩ）である、結晶形態。
【請求項１６】
ｉ）１８．１°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図２７に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、または
ｉｖ）図２９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）
をさらに含む、請求項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
【請求項１７】
図３０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる、請求項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
【請求項１８】
化合物Ｉ
【化６０】
2017503016.tif 000007
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）である、結晶形態。
【請求項１９】
ｉ）１７．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図３１に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図３２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３３に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、
ｖ）図３４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、または
ｖｉ）図３５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
【請求項２０】
化合物Ｉ
【化６１】
2017503016.tif 000008
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である、結晶形態。
【請求項２１】
ｉ）１６．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図３６に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図３７に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図３９に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
【請求項２２】
化合物Ｉ
【化６２】
2017503016.tif 000009
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＩＸ）である、結晶形態。
【請求項２３】
ｉ）２０．８°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４０に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４１に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図４２に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図４３に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
【請求項２４】
化合物Ｉ
【化６３】
2017503016.tif 000010
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）である、結晶形態。
【請求項２５】
ｉ）１３．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４４に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４５に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図４６に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図４７に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
【請求項２６】
約０．５８モル当量の水を含む、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
【請求項２７】
化合物Ｉ
【化６４】
2017503016.tif 000011
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）である、結晶形態。
【請求項２８】
ｉ）１５．２°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４８に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４９に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図５０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図５１に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
【請求項２９】
約２．３モル当量の水を含む、請求項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
【請求項３０】
化合物Ｉ
【化６５】
2017503016.tif 000012
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θ±０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）である、結晶形態。
【請求項３１】
ｉ）１５．４°２θ±０．２°２θにおけるピーク、
ｉｉ）図５２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図５３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図５４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図５５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、請求項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
【請求項３２】
約３．７モル当量の水を含む、請求項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、請求項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、請求項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、請求項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、請求項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、請求項１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、請求項２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、請求項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、請求項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、および請求項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩからなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している被験体を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、請求項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、請求項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、請求項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、請求項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、請求項１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、請求項２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、請求項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、請求項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、および請求項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩからなる群から選択される化合物の治療有効量、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つの抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化合物Ｉ
【化６６】
2017503016.tif 000013
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、エタノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成する、方法。
【請求項３７】
化合物Ｉ
【化６７】
2017503016.tif 000014
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、酢酸エチルと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成する、方法。
【請求項３８】
化合物Ｉ
【化６８】
2017503016.tif 000015
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、イソプロパノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成する、方法。
【請求項３９】
化合物Ｉ
【化６９】
2017503016.tif 000016
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）であり、
（１）回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を、約４０℃および約７５％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）に置くステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成する、方法。
【請求項４０】
化合物Ｉ
【化７０】
2017503016.tif 000017
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、メタノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態Ｖを形成する、方法。
【請求項４１】
化合物Ｉ
【化７１】
2017503016.tif 000018
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を約７０℃に加熱するステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成する、方法。
【請求項４２】
化合物Ｉ
【化７２】
2017503016.tif 000019
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を約２４０℃に加熱するステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成する、方法。
【請求項４３】
化合物Ｉ
【化７３】
2017503016.tif 000020
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩ）を容器内において水と接触させ、約８５℃で加熱するステップと、
（２）アセトンと水（体積で１：４）の混合物中の結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を、ステップ（１）の該容器に添加し、約８５℃で加熱するステップと
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成する、方法。
【請求項４４】
化合物Ｉ
【化７４】
2017503016.tif 000021
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＩＸ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１ヘプタン／トルエンと約６０℃において接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成する、方法。
【請求項４５】
化合物Ｉ
【化７５】
2017503016.tif 000022
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、水と接触させ、約８０℃に加熱するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成する、方法。
【請求項４６】
化合物Ｉ
【化７６】
2017503016.tif 000023
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１、６：４、または７：３（ｖ／ｖ）の比のＥｔＯＨ：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成する、方法。
【請求項４７】
化合物Ｉ
【化７７】
2017503016.tif 000024
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）の比のＥｔＯＨ：水、または２：８、３：７もしくは４：６の比のアセトニトリル：水、または４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）の比のアセトン：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのカリウム形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドカリウムを、イソプロピルアルコールと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−カリウム形態Ｉを形成する、方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物Ｉ
【化５４】
2017503016.tif 000025
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）である、結晶形態。
（項目２）
ｉ）１２．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図１に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図４に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉ）図５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
をさらに含む、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目３）
約１．７モル当量のエタノールを含む、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目４）
化合物Ｉ
【化５５】
2017503016.tif 000026
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）である、結晶形態。
（項目５）
ｉ）１５．４°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図６に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図７に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図９に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、または
ｖｉ）図１０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目６）
約１モル当量の酢酸エチルを含む、項目４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目７）
化合物Ｉ
【化５６】
2017503016.tif 000027
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である、結晶形態。
（項目８）
ｉ）１５．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図１２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図１３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図１４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図１５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、または
ｖｉ）図１６に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目９）
約０．６モル当量のイソプロパノールを含む、項目７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目１０）
化合物Ｉ
【化５７】
2017503016.tif 000028
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）である、結晶形態。
（項目１１）
ｉ）１３．０°２θ±０．２０°におけるピーク、
ｉｉ）図１７に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図１８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図１９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図２０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉ）図２１に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
をさらに含む、項目１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目１２）
化合物Ｉ
【化５８】
2017503016.tif 000029
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）である、結晶形態。
（項目１３）
ｉ）１３．７°２θ±０．２０°におけるピーク、
ｉｉ）図２２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、または
ｉｖ）図２４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）
をさらに含む、項目１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目１４）
約＞１〜約２．５モル当量のメタノールを含む、項目１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目１５）
化合物Ｉ
【化５９】
2017503016.tif 000030
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩ）である、結晶形態。
（項目１６）
ｉ）１８．１°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図２７に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、または
ｉｖ）図２９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）
をさらに含む、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目１７）
図３０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目１８）
化合物Ｉ
【化６０】
2017503016.tif 000031
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）である、結晶形態。
（項目１９）
ｉ）１７．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図３１に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図３２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３３に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、
ｖ）図３４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、または
ｖｉ）図３５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目２０）
化合物Ｉ
【化６１】
2017503016.tif 000032
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である、結晶形態。
（項目２１）
ｉ）１６．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図３６に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図３７に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図３９に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目２２）
化合物Ｉ
【化６２】
2017503016.tif 000033
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＩＸ）である、結晶形態。
（項目２３）
ｉ）２０．８°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４０に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４１に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図４２に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図４３に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目２４）
化合物Ｉ
【化６３】
2017503016.tif 000034
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）である、結晶形態。
（項目２５）
ｉ）１３．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４４に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４５に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図４６に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図４７に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目２６）
約０．５８モル当量の水を含む、項目２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目２７）
化合物Ｉ
【化６４】
2017503016.tif 000035
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）である、結晶形態。
（項目２８）
ｉ）１５．２°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４８に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４９に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図５０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図５１に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目２９）
約２．３モル当量の水を含む、項目２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目３０）
化合物Ｉ
【化６５】
2017503016.tif 000036
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θ±０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）である、結晶形態。
（項目３１）
ｉ）１５．４°２θ±０．２°２θにおけるピーク、
ｉｉ）図５２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図５３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図５４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図５５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、項目３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目３２）
約３．７モル当量の水を含む、項目３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目３３）
項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、項目４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、項目７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、項目１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、項目１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、項目１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、項目２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、項目２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、項目２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、項目２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、および項目３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩからなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項目３４）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している被験体を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、項目４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、項目７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、項目１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、項目１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、項目１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、項目２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、項目２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、項目２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、項目２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、または項目３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ、および薬学的に許容される添加剤を投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
前記被験体に、少なくとも１つの抗ＨＣＶ剤をさらに投与するステップを含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
化合物Ｉ
【化６６】
2017503016.tif 000037
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、エタノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成する、方法。
（項目３７）
化合物Ｉ
【化６７】
2017503016.tif 000038
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°においてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、酢酸エチルと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成する、方法。
（項目３８）
化合物Ｉ
【化６８】
2017503016.tif 000039
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、イソプロパノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成する、方法。
（項目３９）
化合物Ｉ
【化６９】
2017503016.tif 000040
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）であり、
（１）回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を、約４０℃および約７５％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）に置くステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成する、方法。
（項目４０）
化合物Ｉ
【化７０】
2017503016.tif 000041
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、メタノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態Ｖを形成する、方法。
（項目４１）
化合物Ｉ
【化７１】
2017503016.tif 000042
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を約７０℃に加熱するステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成する、方法。
（項目４２）
化合物Ｉ
【化７２】
2017503016.tif 000043
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を約２４０℃に加熱するステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成する、方法。
（項目４３）
化合物Ｉ
【化７３】
2017503016.tif 000044
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩ）を容器内において水と接触させ、約８５℃で加熱するステップと、
（２）アセトンと水（体積で１：４）の混合物中の結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を、ステップ（１）の該容器に添加し、約８５℃で加熱するステップと
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成する、方法。
（項目４４）
化合物Ｉ
【化７４】
2017503016.tif 000045
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＩＸ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１ヘプタン／トルエンと約６０℃において接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成する、方法。
（項目４５）
化合物Ｉ
【化７５】
2017503016.tif 000046
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、水と接触させ、約８０℃に加熱するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成する、方法。
（項目４６）
化合物Ｉ
【化７６】
2017503016.tif 000047
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１、６：４、または７：３（ｖ／ｖ）の比のＥｔＯＨ：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成する、方法。
（項目４７）
化合物Ｉ
【化７７】
2017503016.tif 000048
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）の比のＥｔＯＨ：水、または２：８、３：７もしくは４：６、もしくは２：８、３：７の比のアセトニトリル：水、または４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）の比のアセトン：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成する、方法。