【手続補正書】
【提出日】平成30年10月9日(2018.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＤＭ２ｉ治療に対する対象のがんまたは腫瘍の感受性を予測する方法であって、
ａ）前記対象から得られたがんまたは腫瘍試料において、図１Ａ〜１Ｅに列挙された遺伝子から選択される少なくとも３つの遺伝子を含む遺伝子の発現レベルを測定することと、
ｂ）ステップａ）において得られた遺伝子の発現レベルをスコア化して対象の感受性スコアを得ることと、
ｃ）少なくとも一部の試料においてＭＤＭ２ｉ治療に対する感受性が不明である、複数のがん試料または腫瘍試料において前記遺伝子の発現レベルを測定することと、
ｄ）ステップｃ）で得られた遺伝子発現レベルをスコア化して各試料における参照スコアを得ることと、参照スコアの分布に基づいて閾値を決定することと、
ｅ）対象の感受性スコアが閾値を超えたら当該対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して感受性であると予測し、対象の感受性スコアが閾値を下回ったら当該対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して耐性であると予測することと
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
ｆ）ステップｅ）において耐性であると予測された対象がＭＤＭ２の過剰発現を示す場合には当該対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して感受性であると予測すること
をさらに含む、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
ｆ）ステップｅ）において耐性であると予測された対象がＭＤＭ２の過剰発現を示し、かつ野生型ＴＰ５３遺伝子を有する場合には当該対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して感受性であると予測すること
をさらに含む、方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載の方法であって、ＭＤＭ２の過剰発現が対象のゲノムにおけるＭＤＭ２遺伝子の増幅によって生じたものである、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法であって、
ステップｂ）およびｄ）が、遺伝子発現レベルの標準化スコア（Ｚ−スコア）を合計して対象の感受性スコアを得ることを含む、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
ｅ）における閾値が、−０．２〜０．５の範囲である、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、
ｅ）における閾値が、試料のうちＴＰ５３変異型試料の参照スコアの第３四分位値と最大値との間の範囲であるか；または、試料のうちＴＰ５３野生型試料の参照スコアの第１四分位値と最小値との間の範囲である、方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、
閾値が、１個抜き交叉検証（ＬＯＯＣＶ）解析によってもよい、受信者動作特性（ＲＯＣ）プロットに基づいて決定される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、閾値が、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線のＹｏｕｄｅｎ指数±０．３の範囲にある、方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、
閾値が二値化アルゴリズムを用いることによって参照スコアの分布の形状から決定される、方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、
閾値が混合ガウスモデルにより決定される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
閾値が、ステップｄ）において混合ガウスモデルにおける２つのガウス分布を用いることによって、感受性であると示す遺伝子数の耐性であると示す遺伝子数に対する比に基づいて決定される、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、
ステップｅ）における閾値が、試料のうちＴＰ５３変異型試料の比の第３四分位値と最大値との間に範囲するか；または、試料のうちＴＰ５３野生型試料の比の第１四分位値と最小値の間に範囲する、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法であって、
図１Ａ〜１Ｅに列挙された遺伝子から選択された遺伝子が、図１Ａ〜１Ｅに列挙された全遺伝子である、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法であって、
図１Ａ〜１Ｅに列挙された遺伝子から選択された遺伝子が、ＢＡＸ、Ｃ１ＱＢＰ、ＦＤＸＲ、ＧＡＭＴ、ＲＰＳ２７Ｌ、ＳＬＣ２５Ａ１１、ＴＰ５３、ＴＲＩＡＰ１、ＺＭＡＴ３、ＡＥＮ、Ｃ１２ｏｒｆ５、ＧＲＳＦ１、ＥＩＦ２Ｄ、ＭＰＤＵ１、ＳＴＸ８、ＴＳＦＭ、ＤＩＳＣ１、ＳＰＣＳ１、ＰＲＰＦ８、ＲＣＢＴＢ１、ＳＰＡＧ７、ＴＩＭＭ２２、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＡＣＡＤＳＢ、ＤＤＢ２、ＦＡＳ、ＧＤＦ１５、ＧＲＥＢ１、ＰＤＥ１２、ＰＯＬＨ、Ｃ１９ｏｒｆ６０、ＨＨＡＴ、ＩＳＣＵ、ＭＤＭ２、ＭＥＤ３１、ＭＥＴＲＮ、ＰＨＬＤＡ３、ＣＤＫＮ１Ａ、ＳＥＳＮ１およびＸＰＣである、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法であって、
図１Ａ〜１Ｅに列挙された遺伝子から選択された遺伝子が、ＲＰＳ２７Ｌ、ＦＤＸＲ、ＣＤＫＮ１ＡおよびＡＥＮである、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法であって、
図１Ａ〜１Ｅに列挙された遺伝子から選択された遺伝子が、ＲＰＳ２７Ｌ、ＦＤＸＲ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＡＥＮおよびＭＤＭ２である、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法であって、
遺伝子の発現レベルの測定が、ｍＲＮＡの発現レベルの測定を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法であって、
遺伝子の発現レベルの測定が、遺伝子によるコードされるタンパク質の発現レベルの測定を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法であって、
ＭＤＭ２ｉが、スピロオキシインドール誘導体、インドール誘導体、ピロリジン−２−カルボキサミド誘導体、ピロリジノン誘導体、イソインドリノン誘導体、またはイミダゾチアゾール誘導体である、方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法であって、
ＭＤＭ２ｉが、化合物Ａ若しくはその塩、化合物Ｂ若しくはその塩、ＣＧＭ０９７、ＲＧ７３８８、ＭＫ−８２４２（ＳＣＨ９００２４２）、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３、ＭＩ−８８８、Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ、ＲＧ７１１２（ＲＯ５０４５３３７）、ＴＤＰ５２１２５２、ＴＤＰ６６５７５９、ＰＸＮ７２７、またはＰＸＮ８２２である、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
ＭＤＭ２ｉが、化合物Ａ若しくはその塩、または化合物Ｂ若しくはその塩である、方法。
【請求項２３】
ＭＤＭ２ｉ治療に対する対象のがんまたは腫瘍の少なくとも一部の感受性を予測する方法であって、
ａ’）ＭＤＭ２ｉ治療に対する感受性が不明である対象の全てから得られた全てのがんまたは腫瘍試料において、図１Ａ〜１Ｅに列挙された遺伝子から選択されるう少なくとも３つの遺伝子を含む遺伝子の発現レベルを測定することと、
ｂ’）ステップａ’）において得られた遺伝子の発現レベルをスコア化して感受性スコアの分布に基づいて閾値を決定することと、
ｅ）感受性スコアが閾値を超える対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して感受性であると予測し、感受性スコアが閾値を下回る対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して耐性であると予測することと、
を含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
ｆ）ステップｅ）において耐性と予測された対象がＭＤＭ２の過剰発現を示す場合には当該対象はＭＤＭ２ｉ治療に感受性であると予測すること、をさらに含む、方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、
ｆ）ステップｅ）において耐性であると予測された対象がＭＤＭ２の過剰発現を示し、かつ、野生型ＴＰ５３遺伝子を有する場合には当該対象はＭＤＭ２ｉ治療に対して感受性であると予測すること、をさらに含む、方法。
【請求項２６】
請求項２４または２５に記載の方法であって、
ＭＤＭ２の過剰発現が、対象のゲノムにおけるＭＤＭ２遺伝子の増幅によって生じている、方法。
【請求項２７】
対象においてがんまたは腫瘍を治療することに用いるための医薬組成物であって、ＭＤＭ２ｉを含み、対象は、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法によってＭＤＭ２ｉ治療に対する対象のがんまたは腫瘍の感受性を評価することにより、ＭＤＭ２ｉ治療に感受性であると予測された対象である、医薬組成物。