【手続補正書】
【提出日】平成30年11月9日(2018.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌患者を治療するための医薬であって、治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを含み、前記患者の癌は、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、医薬。
【請求項２】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、７５パーセンタイル超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、７５パーセンタイル超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎癌（腎細胞癌）、または脳癌（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記婦人科癌が、卵巣癌である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記癌が、白金耐性、白金感受性、進行性、難治性、または再発性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与によって、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が改善する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストの投与によって、患者の全生存期間（ＯＳ）が改善する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、化学療法レジメンにおいて、１つまたは複数の追加の化学療法薬と併用して投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の追加の化学療法薬が、化学療法薬、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ、阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシル基転移酵素阻害薬、癌胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、Ｈｅｒ２ワクチン、ＨＥＲ標的治療薬、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソーマルドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、悪心を治療する医薬品、皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、体温降下薬、及び造血因子から成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記化学療法薬が、ゲムシタビン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロピリミジン（例えば５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えばｎａｂ−パクリタキセル）、ドセタキセル、トポテカン、カペシタビン、ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ、テモゾロミド、インターフェロン−アルファ、またはリポソーマルドキソルビシン（例えばペグ化リポソームドキソルビシン）である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
前記化学療法レジメンが、カルボプラチン及びパクリタキセル、カルボプラチン及びゲムシタビン、またはパクリタキセル、トポテカン、またはペグ化リポソームドキソルビシンの投与を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
前記化学療法レジメンが、カペシタビン及びパクリタキセル、またはカペシタビン及びドセタキセルの投与を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１７】
前記化学療法レジメンが、テモゾロミドの投与及び任意に化学療法を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１８】
前記化学療法レジメンが、フルオロピリミジン、イリノテカン、シスプラチン；フルオロピリミジン及びオキサリプラチン；フルオロピリミジン及びイリノテカン；フルオロピリミジン、ｌｅｃｏｖｏｒｉｎ、及びオキサリプラチン；またはｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ、フルオロピリミジン及びロイコボリンの投与を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１９】
前記化学療法レジメンが、パクリタキセル及びトポテカン、またはパクリタキセル及びシスプラチンの投与を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２０】
前記化学療法レジメンが、インターフェロン−アルファ２ａの投与を含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項２１】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２２】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）法によって検出される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２４】
前記患者の前記癌で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の癌のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２５】
ＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受けうる、癌にり患した患者を識別する方法であって、
ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、それぞれ、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現の中央値超のレベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が、前記患者がＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受けうるかを識別し、任意に、
ｂ）前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
癌の治療のためにＶＥＧＦアンタゴニストの投与に対する患者の応答性を予測する方法であって、
ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現レベルを決定し、癌種において、それぞれ、ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現の中央値超レベルのＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡの発現が、患者がＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を受ける可能性が高いかを識別し、任意に、
ｂ）前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、７５パーセンタイル超のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、７５パーセンタイル超のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記婦人科癌が、卵巣癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、白金耐性、白金感受性、進行性、難治性、または再発性である、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記試料が、腫瘍試料である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記試料が、腫瘍免疫賦活薬または補助療法の前に得られている、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現が、免疫組織化学的（ＩＨＣ）法によって検出される、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、化学療法レジメンにおいて、１つまたは複数の追加の化学療法薬と併用して投与される、請求項２５〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つまたは複数の追加の化学療法薬が、化学療法薬、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心保護薬、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ、阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシル基転移酵素阻害薬、癌胎児蛋白ＣＡ  １２５と結合する抗体、Ｈｅｒ２ワクチン、ＨＥＲ標的薬、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害薬、リポソーマルドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害薬、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、悪心を治療する医薬品、皮疹を予防または治療する医薬品または標準的にきび治療、下痢を治療または予防する医薬品、体温降下薬、及び造血因子から成る群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化学療法レジメンが、カルボプラチン及びパクリタキセルの投与を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２５〜３９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者の前記試料で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
癌にり患している患者の予後不良のための方法であって、
ａ）前記患者から得た試料中のＣＤ３１の発現レベルを決定し、
ｂ）ＣＤ３１の発現レベルと、癌種におけるＣＤ３１の発現の中央値レベルとを比較し、及び
ｃ）前記患者の予後を決定することを含み、予後不良は、ＣＤ３１の発現がＣＤ３１の発現の中央値レベルより大きい場合である、前記方法。
【請求項４４】
前記方法が、投与前の生存期間の予後を提供するために、抗癌剤を投与する前に行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、生存期間の予後不良を有していると決定されるとき、ＶＥＧＦアンタゴニストの投与から利益を得る可能性がある患者を識別するステップをさらに含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が予後不良を有していると決定される場合、前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
生存期間が、無増悪生存期間または全生存期間である、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
ＶＥＧＦアンタゴニストが、抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者の前記試料で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項４３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
癌患者を治療するための医薬であって、ＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療有効量の治療薬を含み、前記患者の癌は、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値未満のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、医薬。
【請求項５２】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、中央値未満のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項５１に記載の医薬。
【請求項５３】
前記患者の癌が、癌種において、ＣＤ３１の発現について、２５パーセンタイル未満のレベルでＣＤ３１を発現することが決定されている、請求項５２に記載の医薬。
【請求項５４】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、中央値未満のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項５１に記載の医薬。
【請求項５５】
前記患者の癌が、癌種において、腫瘍ＶＥＧＦＡの発現について、２５パーセンタイル未満のレベルで腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されている、請求項５４に記載の医薬。
【請求項５６】
前記癌が、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎癌（腎細胞癌）、または脳癌（神経膠芽腫）から成る群から選択される、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５７】
前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腟癌、及び外陰癌から成る群から選択される婦人科癌である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５８】
前記婦人科癌が、卵巣癌である、請求項５７に記載の医薬。
【請求項５９】
前記患者の前記試料で検出されるＣＤ３１の発現レベルが、前記患者の前記癌のＣＤ３１微小血管構造（ＣＤ３１  ＭＶＤ）の密度を測定するために使用され、任意に、前記患者の試料のＣＤ３１  ＭＶＤが、癌種におけるＣＤ３１  ＭＶＤの中央値と比較される、請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６０】
癌患者を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニストであって、前記患者の癌が、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値超のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されており、前記患者に治療有効量の前記ＶＥＧＦアンタゴニストが投与される、ＶＥＧＦアンタゴニスト。
【請求項６１】
癌患者を治療するためのＶＥＧＦアンタゴニスト以外の治療薬であって、前記患者の癌が、癌種において、それぞれＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡ発現について中央値未満のレベルでＣＤ３１及び／または腫瘍ＶＥＧＦＡを発現することが決定されており、前記患者に治療有効量のＶＥＧＦアンタゴニスト以外の前記治療薬が投与される、治療薬。