(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛を含有する、骨再生剤。
【請求項２】
前記炭酸水酸化亜鉛は、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量が０．１質量ｐｐｍ以上であり、溶出試験後のｐＨが７．２以上８．３未満である、請求項１に記載の骨再生剤。
【請求項３】
前記ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオンが硫酸イオンに置換されている、請求項１または２に記載の骨再生剤。
【請求項４】
前記ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオンが塩化物イオンに置換されている、請求項１または２に記載の骨再生剤。
【請求項５】
骨欠損部に適用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【請求項６】
更に、生体適合性ポリマーを含有し、
ペースト状である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【請求項７】
前記生体適合性ポリマーが、ポリメチルメタクリレートである、請求項６に記載の骨再生剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨再生剤およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、β−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）を含有する骨再生剤が知られている（特許文献１を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１７−６１４１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の骨再生剤（β−ＴＣＰ）は、骨欠損部に残存する場合がある。残存した骨再生剤は、生体にとって異物である。骨リモデリングの際に、残存した骨再生剤の周囲で、破骨細胞による骨吸収（吸収孔の形成）が活発となり得る。このため、骨再生剤は、骨欠損部に残存しないことが求められる。
そこで、本発明は、残存を抑制しつつ骨欠損部を修復できる骨再生剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記構成を採用することにより、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［８］を提供する。
［１］ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛を含有する、骨再生剤。
［２］上記炭酸水酸化亜鉛は、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量が０．１質量ｐｐｍ以上であり、溶出試験後のｐＨが７．２以上８．３未満である、上記［１］に記載の骨再生剤。
［３］上記ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオンが硫酸イオンに置換されている、上記［１］または［２］に記載の骨再生剤。
［４］上記ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオンが塩化物イオンに置換されている、上記［１］または［２］に記載の骨再生剤。
［５］骨欠損部に適用される、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の骨再生剤。
［６］更に、生体適合性ポリマーを含有し、ペースト状である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の骨再生剤。
［７］上記生体適合性ポリマーが、ポリメチルメタクリレートである、上記［６］に記載の骨再生剤。
［８］上記［１］〜［７］のいずれかに記載の骨再生剤を、骨欠損部に埋植し、残存骨膜により被覆する、骨再生剤の使用方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、残存を抑制しつつ骨欠損部を修復できる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例１〜実施例３のハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛のＸＲＤパターンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［骨再生剤］
本発明の骨再生剤は、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛（以下、単に「炭酸水酸化亜鉛」ともいう）を含有する、骨再生剤である。
本発明の骨再生剤においては、炭酸水酸化亜鉛の溶解に伴って発生する亜鉛イオン（Ｚｎ２＋イオン）が、骨髄中の肝細胞を骨芽細胞に分化することを促進し、骨芽細胞が石灰化を誘導すると考えられる。
【０００９】
＜ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛＞
ハイドロジンカイトは、例えば、Ｚｎ５（ＣＯ３）２（ＯＨ）６、または、Ｚｎ５（ＣＯ３）２（ＯＨ）６・ｎＨ２Ｏ（ｎは、０〜６であり、２が好ましい）で表される。
【００１０】
《第１態様》
このようなハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛（第１態様）は、例えば、下記式（１）で表される炭酸水酸化亜鉛であることが好ましい。このとき、ＺｎとＣＯ３とのモル比（Ｚｎ／ＣＯ３）は、２．５〜３．３が好ましい。
Ｚｎ４〜６（ＣＯ３）１〜３（ＯＨ）５〜６・ｎＨ２Ｏ      （１）
ただし、式（１）中、ｎは、０〜６である。
【００１１】
炭酸水酸化亜鉛に含まれるハイドロジンカイトの量は、６０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がより好ましく、９５質量％以上が更に好ましい。
【００１２】
《第２態様》
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛（第２態様）は、例えば、ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオン（ＣＯ３２−）が硫酸イオン（ＳＯ４２−）に置換されていてもよい。硫黄（Ｓ）含有量が所定値以下であれば、鉱物相としてはハイドロジンカイトに帰属される。
第２態様の炭酸水酸化亜鉛は、０．１質量％以上１．５質量％未満の硫黄（Ｓ）を含有する炭酸水酸化亜鉛であることが好ましく、下記式（２）で表される炭酸水酸化亜鉛であることがより好ましい。このとき、Ｚｎと（（１−ｘ）ＣＯ３＋ｘ（ＳＯ４））とのモル比（Ｚｎ／（（１−ｘ）ＣＯ３＋ｘ（ＳＯ４）））は、２．５〜３．３が好ましい。
Ｚｎ４〜６（（１−ｘ）ＣＯ３＋ｘ（ＳＯ４））１〜３（ＯＨ）５〜６・ｎＨ２Ｏ      （２）
ただし、式（２）中、ｎは０〜６であり、ｘは０．００５〜０．１である。
【００１３】
《第３態様》
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛（第３態様）は、例えば、ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオン（ＣＯ３２−）が塩化物イオン（Ｃｌ−）に置換されていてもよい。塩素（Ｃｌ）含有量が所定値以下であれば、鉱物相としてはハイドロジンカイトに帰属される。
第３態様の炭酸水酸化亜鉛は、０．０５質量％以上１質量％未満の塩素（Ｃｌ）を含有する炭酸水酸化亜鉛であることが好ましく、下記式（３）で表される炭酸水酸化亜鉛であることがより好ましい。このとき、Ｚｎと（（１−ｘ）ＣＯ３＋ｘＣｌ）とのモル比（Ｚｎ／（（１−ｘ）ＣＯ３＋ｘＣｌ））は、２．５〜３．３が好ましい。
Ｚｎ４〜６（（１−ｘ）ＣＯ３＋ｘＣｌ）１〜３（ＯＨ）５〜６・ｎＨ２Ｏ  （３）
ただし、式（３）中、ｎは０〜６であり、ｘは０．００５〜０．１である。
【００１４】
すなわち、本発明における「ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛」（第１態様、第２態様および第３態様）は、「ハイドロジンカイト様化合物を含む炭酸水酸化亜鉛」とも言えるが、区別せずに、「ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛」（または、単に「炭酸水酸化亜鉛」）と呼ぶ。
残存をより抑制できるという理由からは、第１態様または第２態様が好ましい。
後述する溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量が多くなるという理由からは、第２態様または第３態様が好ましく、第２態様がより好ましい。
【００１５】
《溶出試験後の特性》
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛は、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量が０．１質量ｐｐｍ以上であることが好ましく、溶出試験後のｐＨが７．２以上８．３未満であることが好ましい。
溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量は、０．５質量ｐｐｍ以上がより好ましく、１．０質量ｐｐｍ以上が更に好ましい。骨再生面積が大きくなるという理由からは、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量は、５．０質量ｐｐｍ以上がより好ましく、１０．０質量ｐｐｍ以上が更に好ましく、１５．０質量ｐｐｍ以上が特に好ましく、２０．０質量ｐｐｍ以上が最も好ましい。
一方、細胞毒性を抑制する観点からは、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量は、８０質量ｐｐｍ以下が好ましく、５０質量ｐｐｍ以下がより好ましく、３０質量ｐｐｍ以下が更に好ましい。
溶出試験後のｐＨは、８．２以下がより好ましく、８．０以下が更に好ましく、７．８以下が特に好ましい。
【００１６】
溶出試験後の特性は、次のように求める。
まず、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛を、３７℃の生理食塩水中で、回転子を用いて５００ｒｐｍで３時間攪拌する。生理食塩水中におけるハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛の濃度は２０ｇ／Ｌとする。これが溶出試験である。
溶出試験後（つまり、３時間の攪拌後）、生理食塩水中に溶出したＺｎ２＋イオン量（単位：質量ｐｐｍ）を、ＩＣＰ発光分析装置（島津製作所社製、ＩＣＰＥ−９０００）を用いて測定する。測定して得られる値が、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛の溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量である。
溶出試験後の生理食塩水のｐＨを測定し、得られる値を、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛の溶出試験後のｐＨとする。
【００１７】
《平均粒子径》
本発明の骨再生剤に含有される炭酸水酸化亜鉛の二次粒子の平均粒子径は、５〜３０μｍが好ましく、１０〜２０μｍがより好ましい。
二次粒子の平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布計（シーラス社製、ＣＩＬＡＳ１０６４Ｌ）を用いて求められる、粒度分布の累積度数が体積百分率で５０％となる粒子径（Ｄ５０）である。
【００１８】
＜その他の成分＞
本発明の骨再生剤は、必要な場合は、製薬学上許容される担体（以下、単に「担体」という）を更に含有してもよい。
担体としては、例えば、有機溶媒、無機溶媒などの溶媒が挙げられ、その具体例としては、水、生理食塩水、アルコール、多価アルコール、これらの混合物などが挙げられる。
【００１９】
例えば本発明の骨再生剤が担体として溶媒を含有する場合などにおいて、更に、本発明の骨再生剤に増粘剤等を加え、本発明の骨再生剤をゲル状またはペースト状に加工して取り扱い性を向上させてもよい。
増粘剤としては、例えば、生体適合性ポリマーが挙げられ、その具体例としては、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等が好適に挙げられる。
そのほかに、担体としては、例えば、国際公開第２０１６／１９９９０７号の段落［００２７］〜［００３０］に記載された担体を使用できる。
【００２０】
本発明の骨再生剤には、実際の用途に応じて、その他の添加剤を含有させてもよい。
その他の添加剤としては、特に限定されないが、例えば、保湿剤、酸化防止剤、防腐剤、消炎剤、美白剤、血行促進剤、抗脂漏剤、増粘剤、ｐＨ調整剤などが挙げられ、その具体例としては、国際公開第２０１６／１９９９０７号の段落［００３１］〜［００３４］に記載された成分が挙げられる。
【００２１】
本発明の骨再生剤の形態は、生理食塩水などの担体を溶媒として含む液剤の形態であってもよいし、溶媒（担体）を含まない粉体の形態であってもよい。更に、両者の中間である増粘した形態（例えばペースト状）またはゲル化した形態であってもよい。
【００２２】
［骨再生剤の使用方法］
本発明の骨再生剤を使用する方法としては、例えば、本発明の骨再生剤を、骨欠損部に埋植（充填）する方法が挙げられる。このとき、本発明の骨再生剤を埋植した部位（埋植部位）を、残存骨膜などを用いて被覆してもよい。
本発明の骨再生剤を骨欠損部に埋植した後、所定期間を経過させる。
これにより、骨欠損部において組織が再生し、新生骨部となる。すなわち、骨欠損部が修復される。このとき、本発明の骨再生剤は、骨欠損部に残存しにくい。
【００２３】
［骨再生剤の製造方法］
本発明の骨再生剤を製造する方法としては、例えば、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛を得て、これに、必要に応じて、担体などを組み合わせる方法が挙げられる。
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛は、以下に説明するように、沈殿物生成反応により得ることが好ましい。
【００２４】
＜沈殿物生成反応＞
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛は、亜鉛源、炭酸源およびアルカリを用いた沈殿物生成反応（アルカリ沈殿法）により得ることが好ましい。
【００２５】
亜鉛源としては、例えば、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、酢酸亜鉛（Ｚｎ（ＣＨ３ＣＯＯ）２）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）などが挙げられる。
第１態様の炭酸水酸化亜鉛を得る場合は、硝酸亜鉛を用いることが好ましい。
第２態様の炭酸水酸化亜鉛を得る場合は、硫酸亜鉛を用いることが好ましい。
第３態様の炭酸水酸化亜鉛を得る場合は、塩化亜鉛を用いることが好ましい。
【００２６】
炭酸源としては、例えば、炭酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨ（ＣＯ３））などが挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
第２態様の炭酸水酸化亜鉛を得る場合は、硫酸アンモニウムを炭酸源と併用できる。
第３態様の炭酸水酸化亜鉛を得る場合は、塩化アンモニウムを炭酸源と併用できる。
【００２７】
アルカリとしては、アンモニア（ＮＨ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などが挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２８】
亜鉛源、炭酸源およびアルカリは、水溶液の態様で用いられることが好ましい。
【００２９】
沈殿物生成反応においては、具体的には、例えば、亜鉛源の水溶液（酸性の水溶液）を炭酸源の水溶液に滴下し、この滴下中、炭酸源の水溶液にアルカリの水溶液を送液して炭酸源の水溶液のｐＨを一定の範囲に維持し、亜鉛源の水溶液の滴下が終了した後、１０〜３０時間の撹拌（撹拌養生）を行ない、沈殿物を含む反応液を得ることが好ましい。
ｐＨは、用いる炭酸源および亜鉛源の種類および濃度などによって変化し得るが、６．５以上９．５未満が好ましく、７．０以上９．５未満がより好ましい。すなわち、Ｚｎ２＋イオン、ＣＯ３２−イオンおよびＯＨ−イオン（更に、ＳＯ４２−イオン、または、Ｃｌ−イオンなどを含む場合がある）の反応により沈殿物を得るが、ｐＨが上記範囲に制御された反応場で得られた沈殿物を用いることが好ましい。
【００３０】
亜鉛源および炭酸源における亜鉛と炭酸とのモル比（亜鉛：炭酸）は、５：２が好ましい。
第２態様および第３態様において、亜鉛と陰イオンとのモル比（亜鉛：陰イオン）は５：２が好ましい。この陰イオンにおけるモル比（すなわち、ＣＯ３２−：ＳＯ４２−およびＣＯ３２−：Ｃｌ−）は、得られる炭酸水酸化亜鉛のＳ含有量およびＣｌ含有量を考慮して、適宜設定される。
亜鉛源の水溶液の濃度は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、０．０３ｍｏｌ／Ｌ以上がより好ましい。一方、３ｍｏｌ／Ｌ以下が好ましく、１ｍｏｌ／Ｌ以下がより好ましい。
炭酸源の水溶液の濃度は、０．００４ｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、０．０１２ｍｏｌ／Ｌ以上がより好ましい。一方、１．２ｍｏｌ／Ｌ以下が好ましく、０．４ｍｏｌ／Ｌ以下がより好ましい。
反応温度は、１５℃以上が好ましい。一方、６０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましい。
【００３１】
沈殿物生成反応後、例えば、沈殿物を含む反応液を吸引濾過または遠心分離することにより固液分離し、得られた沈殿物を純水または蒸留水を用いて洗浄し、次いで真空乾燥する。これにより、炭酸水酸化亜鉛の粉末が得られる。その後、公知の方法により適切な粒子径としてもよい。
得られた炭酸水酸化亜鉛の粉末は、未反応物（原料）、反応副生物、原料から混入する不純物などを含み得る。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は、以下の実施例に限定されない。【００３３】
＜実施例１＞
反応容器内に０．０８ｍｏｌ／Ｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を調製した。これとは別に、０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸亜鉛水溶液（１０００ｍＬ）を準備した。更に、ｐＨ調整液として、３０質量％の水酸化ナトリウム水溶液を準備した。
反応容器内の炭酸水素ナトリウム水溶液に、ｐＨコントローラと繋がったｐＨ電極を装入した。このｐＨコントローラによってオンオフ制御されるポンプを用いて、硝酸亜鉛水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。滴下中、炭酸水素ナトリウム水溶液のｐＨを７．０に維持した。滴下中、炭酸水素ナトリウム水溶液を、回転子によって撹拌した。硝酸亜鉛水溶液を全て滴下した後、更に１６時間の攪拌を行ない、養生した。反応温度（滴下、養生の際の環境温度）は２５℃とした。こうして、沈殿物を含む反応液を得た。
得られた反応液を、遠心分離によって固液分離した。得られた固体（沈殿物）に対して、水洗および遠心分離を３回繰り返すことにより、洗浄を施した。洗浄した沈殿物を、真空乾燥することにより、上述した第１態様の炭酸水酸化亜鉛の粉末を得た。得られた粉末を、実施例１の骨再生剤とした。【００３４】
実施例１で得られた炭酸水酸化亜鉛の粉末について、ＸＲＤ装置（Ｂｒｕｋｅｒ社製、Ｄ８ＡＤＶＡＮＣＥ）を用いて、ＸＲＤ測定した（後述する実施例２および実施例３も同様）。このＸＲＤ測定の結果を、図１に示す。図１のＸＲＤパターンを見ると、ハイドロジンカイトを現すピークが認められる。【００３５】
＜実施例２＞
０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸亜鉛水溶液（１０００ｍＬ）に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌの硫酸亜鉛水溶液（１０００ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様にして、上述した第２態様の炭酸水酸化亜鉛の粉末を得た。得られた粉末を、実施例２の骨再生剤とした。図１のＸＲＤパターンを見ると、ハイドロジンカイトを現すピークが認められる。【００３６】
＜実施例３＞
０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸亜鉛水溶液（１０００ｍＬ）に代えて、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩化亜鉛水溶液（１０００ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様にして、上述した第３態様の炭酸水酸化亜鉛の粉末を得た。得られた粉末を、実施例３の骨再生剤とした。図１のＸＲＤパターンを見ると、ハイドロジンカイトを現すピークが認められる。【００３７】
＜溶出試験後の特性＞
実施例１〜実施例３の炭酸水酸化亜鉛の粉末（骨再生剤）について、上述した方法により、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量およびｐＨを求めた。結果を下記表１に示す。【００３８】
【表１】
0006814328.tif 000002
【００３９】
＜評価＞
実施例２の炭酸水酸化亜鉛の粉末（骨再生剤）を用いて、動物実験を行なった。
更に、比較例１の骨再生剤として、市販品の骨充填材であるβ−ＴＣＰ（オスフェリオン（登録商標）、オリンパステルモバイオマテリアル社製）を用いた。【００４０】
動物実験では、ゼンノープレミアムピッグの肋骨欠損部に骨再生剤を埋植した。ゼンノープレミアムピッグは、完全麻酔下とし、埋植部位には、歯科用キシロカインで局所麻酔した。
より詳細には、ゼンノープレミアムピッグの両腹側部を剃毛して肋骨を露出させ、露出した肋骨に、ボルバーＶｍａｘを用いて、約２ｍｍ×１４ｍｍの骨欠損部を作製した。０．００５ｇの骨再生剤を、骨欠損部に埋植し、残存骨膜により被覆した後、閉創した。埋植期間は４週間とした。
４週間経過後、ゼンノープレミアムピッグをイソフルランによって麻酔し、放血処理した後、肋骨の一部（埋植部位、および、その周辺）を摘出した。摘出した肋骨に付着していた軟組織をトリミングした後、骨再生を評価した。【００４１】
《巨視的評価》
摘出した肋骨の埋植部位（骨欠損部）を、システム顕微鏡（オリンパス社製、ＢＸ５３）を用いて観察した。
その結果、比較例１では、骨欠損部に組織の再生が確認されたものの、骨欠損部を断面視したときに、多量の骨再生剤（β−ＴＣＰ）が残存していた。
一方、実施例２では、骨欠損部には、組織の再生が確認され、骨再生剤（炭酸水酸化亜鉛）の残存は認められなかった。【００４２】
《組織学的評価》
摘出した肋骨の埋植部位（骨欠損部）に対して、ヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色およびマッソン・トリクローム（ＭＴ）染色を行なった。
その結果、比較例１では、骨再生剤（β−ＴＣＰ）を埋植した骨欠損部は石灰化していたが、多数の吸収孔が存在し、炎症系細胞が認められた。
一方、実施例２では、骨欠損部には骨再生剤（炭酸水酸化亜鉛）の残存は認められず、厚い石灰化骨が形成されていた。【００４３】
実施例１および実施例３の骨再生剤を使用した場合も、実施例２の骨再生剤を使用した場合と同様の結果が得られた。ただし、実施例３の骨再生剤は極めて微量に残存していたのに対して、実施例１および実施例２の骨再生剤は全く残存が見られなかった。
骨再生面積にも違いが見られた。すなわち、骨欠損部において組織が再生した面積は、比較例１、実施例１、実施例３および実施例２の順に大きかった（実施例２の骨再生面積が最も大きかった）。【００４４】
＜評価結果まとめ＞
以上の結果から、比較例１の骨再生剤（β−ＴＣＰ）は肋骨欠損部に残存したのに対して、実施例１〜実施例３の骨再生剤は、残存を抑制しつつ、肋骨欠損部を修復できることが明らかとなった。
ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛は、体液との接触によって溶出するため、骨髄量が豊富な肋骨においては、全て溶出されたと考えられる。したがって、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛は、骨再生剤に適している。
【要約】
残存を抑制しつつ骨欠損部を修復できる骨再生剤を提供する。上記骨再生剤は、ハイドロジンカイトを含む炭酸水酸化亜鉛を含有する。上記炭酸水酸化亜鉛は、溶出試験後のＺｎ２＋イオン溶出量が０．１質量ｐｐｍ以上であり、溶出試験後のｐＨが７．２以上８．３未満であることが好ましい。上記ハイドロジンカイトの一部の炭酸イオンが硫酸イオンまたは塩化物イオンに置換されていることが好ましい。上記骨再生剤は、骨欠損部に適用されることが好ましい。【図１】
0006814328.tif 000003