【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞でのＨＡＯ１の発現を阻害することができる二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号１、配列番号２、配列番号５、または配列番号６のヌクレオチド配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５の連続したヌクレオチドを含み、かつ前記アンチセンス鎖が、配列番号３、配列番号４、配列番号７、または配列番号８のヌクレオチド配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５の連続したヌクレオチドを含み；
前記センス鎖の実質的に全てのヌクレオチドおよび前記アンチセンス鎖の実質的に全てのヌクレオチドが、修飾ヌクレオチドであり、かつ
前記センス鎖が、３’末端に付着したリガンドにコンジュゲートされている、二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項２】
前記センス鎖の全てのヌクレオチドおよび前記アンチセンス鎖の全てのヌクレオチドが、修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項３】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、表２に列記されたアンチセンス配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５の連続したヌクレオチドを含む相補性領域を含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項４】
前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、３’末端デオキシ−チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホラミデート、ヌクレオチドを含む非天然塩基、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、５’リン酸塩または５’リン酸塩模倣物を含むヌクレオチド、およびコレステロール誘導体またはドデンカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項５】
少なくとも１つの鎖が、少なくとも１つのヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項６】
少なくとも１つの鎖が、少なくとも２つのヌクレオチドの３’オーバーハングを含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項７】
前記リガンドが、
【化１】
2017532038.tif 000001
である、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項８】
前記リガンドが、前記センス鎖の３’末端に付着されている、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項９】
次の略図で示されているようにリガンドにコンジュゲートされており、
【化２】
2017532038.tif 000002
式中、ＸがＯまたはＳである、請求項８に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１０】
少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合またはメチルホスホネートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１１】
ホスホロチオエートヌクレオチド間結合またはメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、１つの鎖の３’末端に存在する、請求項１０に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１２】
６〜８のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１０に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１３】
前記アンチセンス鎖が、５’末端の２つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合および３’末端の２つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、前記センス鎖が、５’末端または３’末端のいずれかの少なくとも２つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１４】
二重鎖の前記アンチセンス鎖の５’末端の１位における塩基対がＡＵ塩基対である、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１５】
ＡＤ−６２９９４、ＡＤ−６２９３３およびＡＤ−６５５８５からなる群から選択される、請求項１に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１６】
細胞でのＨＡＯ１の発現を阻害することができる二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号１、配列番号２、配列番号５、または配列番号６のヌクレオチド配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５の連続したヌクレオチドを含み、かつ前記アンチセンス鎖が、配列番号３、配列番号４、配列番号７、または配列番号８のヌクレオチド配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドが異なる少なくとも１５の連続したヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の実質的に全てのヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチル修飾および２’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、５’末端における２つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記アンチセンス鎖の実質的に全てのヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチル修飾および２’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、５’末端の２つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合および３’末端の２つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、かつ
前記センス鎖が、前記３’末端で二価または三価の分岐リンカーによって付着された１つ以上のＧａｌＮＡｃ誘導体にコンジュゲートされている、二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１７】
前記センス鎖の全てのヌクレオチドおよび前記アンチセンス鎖の全てのヌクレオチドが修飾を含む、請求項１６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項１８】
表１または表２に列記されているＲＮＡｉ剤の群から選択されるＲＮＡｉ剤。
【請求項１９】
ＡＤ−６２９９４、ＡＤ−６２９３３およびＡＤ−６５５８５からなる群から選択される、請求項１６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
【請求項２０】
ＨＡＯ１関連障害を有する対象を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記対象がヒトである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ヒトがＰＨ１を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の治療有効量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の治療有効量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤の治療有効量が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
皮下投与用である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
静脈内投与用である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
２回以上で投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
約１２時間に１回、約２４時間に１回、約４８時間に１回、約７２時間に１回、および約９６時間に１回からなる群から選択される間隔で投与される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
２週間まで、３週間まで、４週間まで、５週間まで、またはそれ以上まで週に１回投与される、請求項２８に記載の医薬組成物。