【手続補正書】
【提出日】平成30年2月23日(2018.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）のアミノ酸配列を有する単離抗体を含む、腎臓移植拒絶の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
移植拒絶が急性移植拒絶である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
移植拒絶が慢性移植拒絶である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
用量が、約２から約３０ｍｇ／ｋｇ患者体重である、請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
用量が、約２０から約３０ｍｇ／ｋｇ患者体重である、請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
用量が、約２０ｍｇ／ｋｇ患者体重である、請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
免疫抑制性／免疫調節性および／または抗炎症性の薬剤との組み合わせにおける治療のための、請求項１−６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記免疫抑制性／免疫調節性および／または抗炎症性の薬剤が、ＣＴＬＡ４変異体分子である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＴＬＡ４変異体分子がＬ１０４ＥＡ２９Ｙ−Ｉｇ（ベラタセプト）である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｌ１０４ＥＡ２９Ｙ−Ｉｇ（ベラタセプト）が約１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｌ１０４ＥＡ２９Ｙ−Ｉｇ（ベラタセプト）が約２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）が治療レジメンの期間の間毎週投与される、請求項１−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）と共に前記免疫抑制性、免疫調節性および／または抗炎症性の薬剤が、治療レジメンの期間の間毎週投与される、請求項７−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療レジメンの期間が７０日である、請求項１２または１３のいずれかの医薬組成物。
【請求項１５】
ＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）が静脈内に投与される、請求項１−１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記免疫抑制性、免疫調節性および／または抗炎症性の薬剤が静脈内に投与される、請求項７−１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記患者が腎臓移植拒絶の治療のための従来療法との組み合わせにおける治療のための、請求項１−１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記従来療法が抗ＩＬ−２Ｒ抗体、ソルメドロール、およびミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）の組み合わせである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記免疫抑制性／免疫調節性および／または抗炎症性の薬剤が抗ＣＤ２８  ｄＡｂである、請求項７−１８のいずれかの医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ２８  ｄＡｂが配列番号：２６を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ２８  ｄＡｂがＰＥＧ化されている、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＰＥＧ化抗ＣＤ２８  ｄＡｂが４０ｋＤ分岐ポリエチレングリコールでＰＥＧ化されている、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で抗ＣＤ２８  ｄＡｂが投与される、請求項２０−２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１週間間隔で約３ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で抗ＣＤ２８  ｄＡｂが投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【図１Ａ】図１Ａは、アバタセプトＩｇＧ１由来の改変されたＦｃテールに融合されたＶＨ可変ドメイン、ＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３を含むドメイン抗体をリボンフォーマットで示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、可変ドメインＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３（配列番号：２）を含むＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２のアミノ酸配列（配列番号：１）を示す。Ｆｃ融合タンパク質は、分子量７７，９８４ダルトンの二量体であり、３５４アミノ酸からなるそれぞれのポリペプチド鎖を有する。可変ドメインは、リンカーによりヒトＩｇＧ１の変異Ｆｃ構築物に融合され、３つのシステイン残基がセリンに置換され、かつ１つのプロリンがセリン残基に置換されている（配列番号：３）。
【図２】図２は、Ｎ末端アミノ酸配列（配列番号：１６−２１、それぞれ、リンカーに連結された様々なＦｃドメインの上から下まで）を提供する。リンカー領域は、ボックスで示される。
【図３】図３は、様々なＦｃフォーマットのドメイン抗体（それぞれ登場順に配列番号：２２−２５）の例を示す。リンカー領域はボックスにより示される。
【図４】図４は、２５℃でストレプトアビジンＳＰＲセンサーチップ上に捕捉されたｂｉｏｔ−ＩＺ−ｈＣＤ４０Ｌへの、１２．５−０．３９ｎＭのＢＭＳ−９８６００４（２：１希釈系列）の結合についてのＳＰＲセンサーグラムデータを示す。色付きの線は、二重参照のセンサーグラムデータを示し、かつ黒色の線は、アビディティ（ａｖｉｄｉｔｙ）の影響を受ける見かけの０．１１ｎＭのＫｄ値の、１：１ラングミュアのデータへのフィットを示す。
【図５】図５は、２μＭのＢＭＳ−９８６００４への１９μＭのＩＺ−ｈＣＤ４０Ｌの滴定（黒色）、または２μＭのＩＺ−ｈＣＤ４０Ｌへの１８μＭのＢＭＳ−９８６００４の滴定（青色）についてのＩＴＣデータを示す。モル比（見かけの化学量論（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ））は、ＩＺ−ｈＣＤ４０Ｌ三量体のモル当たり、および二価ＢＭＳ−９８６００４Ｆｃ二量体のモル当たりで定義される。横軸の等価点として得られたモル比の値は、１モル以上のＢＭＳ−９８６００４が、ＩＺ−ｈＣＤ４０Ｌ三量体のモル当たりに結合することができるということを示唆する；しかしながら、複合体についての正確な構造モデルをＩＴＣデータ単独から決定することはできない。四角は、結合データの結合熱を示し、かつ実線は、「２セット部位モデル（２  ｓｅｔｓ  ｏｆ  ｓｉｔｅｓ  ｍｏｄｅｌ）」へ最良のフィットを示す。
【図６】図６は、マウスＣＤ４０ＬサロゲートｄＡｂ−Ｆｃのインビボにおける有効性（ＫＬＨ誘導性抗体反応）を示す（２パネル）。
【図７】図７は、マウスｄＡｂ  ＢＭＳ−２ｍ−１２６−２４−Ｆｃおよび抗体ＭＲ−１が、マウスにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎を阻害することを実証する（４パネル）。
【図８】図８は、ＢＭＳ−２ｍ−１２６−２４−ＦｃおよびＣＴＬＡ４−Ｉｇが相乗的に作用し、心臓同種移植片の生存を延長することを示す。
【図９Ａ】図９Ａは、サルにおける１１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬後のＢＭＳ−９８６００４の血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、サルにおける２ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬後のＢＭＳ−９８６００３の血漿濃度対時間プロフィールを実証する。
【図１０】図１０は、ＢＭＳ−９８６００３（サルにおける０．２、２．０および２０ｍｇ／ｋｇでのＳＣ投薬後）および５ｃ８  ＩｇＧ１（サルにおける２０ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投薬後）の血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【図１１】図１１は、マウスにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶおよびＳＣ投薬、ならびに１０ｍｇ／ｋｇのＳＣ投薬後のＢＭＳ−２ｍ−１２６−２４−ＣＴの血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【図１２】図１２は、ＢＭＳ−９８６００３および５ｃ８−ＩｇＧ１の血漿暴露のＰＫ／ＰＤモデリングならびに抗ＫＬＨ抗体反応（ＩｇＧ力価）を実証する（４パネル）。
【図１３】図１３は、ＢＭＳ−９８６００４血漿暴露のＰＫ／ＰＤモデリング（左）および末梢血単核球（ＰＢＭＣ）上のエキソビボのＲＯ（右）を示す。
【図１４】図１４は、ＩＶ．３がヒト血液における血小板の５ｃ８／ｓＣＤ４０Ｌ  ＩＣ媒介性活性化を遮断することを実証する。
【図１５】図１５は、ヒト血液における血小板活性化へのＦｃバリアントの効果を示す。
【図１６】図１６は、ＦｃｇＲＩＩａ多型について遺伝子型解析されたヒトドナー由来の血液における５ｃ８−ＣＴ／ｓＣＤ４０Ｌとの血小板の活性化を実証する。
【図１７】図１７は、ヒトドナー由来の血液における様々な抗体による血小板活性化を図解する。
【図１８】図１８は、ｈＦｃｇＲＩＩａ発現トランスジェニックマウスにおける、ＢＭＳ−９８６００３を含む様々な抗体による血小板活性化のレベルを示す。
【図１９】図１９は、高用量（静脈内に２０ｍｇ／ｋｇ）のＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたサルについての血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）曲線を示す。
【図２０】図２０は、中間用量（静脈内に１０ｍｇ／ｋｇ）のＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたサルについての血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）曲線を示す。
【図２１】図２１は、低用量（静脈内に２ｍｇ／ｋｇ）のＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたサルについての血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）曲線を示す。
【図２２】図２２は、高用量（静脈内に３０ｍｇ／ｋｇ）のＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたサルについての血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）曲線を示す。
【図２３】図２３は、高用量（静脈内に２０ｍｇ／ｋｇ）のＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたサルについての血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）曲線を示す。
【図２４】図２４は、２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたサルにおける、免疫活性化に一致する末梢血中の白血球組成物（免疫表現型）および他の末梢血球のマーカー（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞）を示すフローサイトメトリーダイアグラムを示す。
【図２５】図２５は、図２４のサイトメトリーダイアグラムについてのフローパネルを示す。
【図２６】図２６は、静脈内に２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたアカゲザルの末梢血中のＣＤ４＋／ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞組成を示す。
【図２７】図２７は、静脈内に２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたアカゲザルの末梢血中のＣＤ４＋／ＣＤ８＋メモリーＴ細胞組成を示す。
【図２８】図２８は、静脈内に２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置された、腎臓移植されたアカゲザルの末梢血中のＣＤ４＋／ＣＤ８＋メモリーＴ細胞組成を示す。
【図２９】図２９は、静脈内に２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）および２０ｍｇ／ｋｇのベラタセプトで処置された、腎臓移植されたアカゲザルの末梢血中のＣＤ４＋／ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞組成を示す。
【図３０】図３０は、静脈内に２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）および２０ｍｇ／ｋｇのベラタセプトで処置された、腎臓移植されたアカゲザルの末梢血中のＣＤ４＋／ＣＤ８＋メモリーＴ細胞組成を示す。
【図３１】図３１は、静脈内に２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）および２０ｍｇ／ｋｇのベラタセプトで処置された、腎臓移植されたアカゲザルの末梢血中のＣＤ４＋／ＣＤ８＋メモリー細胞組成を示す。
【図３２】図３２は、２０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ２ｈ−５７２−６３３−ＣＴ−Ｌ２（配列番号：１）で処置されたアカゲザルにおけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ウイルス性再活性化割合（コピー／ｍＬ）を実証する。