【手続補正書】
【提出日】平成29年12月14日(2017.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１９４】
2017500299.tif 000001
またはその薬学的に許容され得る塩を有する、リガンド薬物結合体化合物であって、式中、
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、随意の分枝単位であって、下付き文字ｔが１より大きいとき存在し、下付き文字ｔが１であるとき存在せず；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれた該官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ１の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を規定し、Ｒ２は、水素であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、
リガンド薬物結合体化合物。
【請求項２】
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１９５】
2017500299.tif 000002
またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、下付き文字ｓは、０、１、２または３である、請求項１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３】
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルおよび必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールからなる群から選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、請求項１または２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されない、請求項１、２または３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が置換されない、請求項１、２または３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項６】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２が置換されない、請求項１、２または３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項７】
前記随意の置換基が、独立して、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−ＰＯ３＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項８】
前記随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、請求項７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項９】
前記随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、Ｘは、−Ｆである、請求項７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１０】
前記随意の置換基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択される、請求項７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１１】
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１または２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１２】
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換される飽和Ｃ１−６アルキルである、請求項１または２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１３】
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、アミン、またはＣ結合型もしくはＮ結合型であって必要に応じて置換される３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、請求項１または２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１４】
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１５】
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１６】
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、各Ｒｏｐが、メチルである、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１７】
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、請求項１３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素である、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項１９】
Ｄが、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり、Ｔ＊が、その官能基の酸素ヘテロ原子である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２０】
Ｄが、脂肪族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、ここで、前記結合体内のＤの付着は、該脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、請求項１９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２１】
Ｄが、芳香族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、前記結合体内のＤの付着は、該芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、請求項１９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２２】
前記芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、請求項２１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２３】
Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２４】
前記リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉ）：
【化１９６】
2017500299.tif 000003
によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、ＷとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２５】
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものである、請求項２４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２６】
酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、請求項２５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２７】
前記腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、請求項２６に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２８】
Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である、請求項２６に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項２９】
−Ｗ−Ｙ−が、以下の構造：
【化１９７】
2017500299.tif 000004
によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合的連結を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、請求項２６に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３０】
前記リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉｉ）：
【化１９８】
2017500299.tif 000005
によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート部分との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３１】
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものであり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、請求項３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３２】
前記グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、請求項３１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３３】
Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合を介してＹに接続された糖部分である、請求項３１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３４】
−Ｙ（Ｗ）−が、以下の構造：
【化１９９】
2017500299.tif 000006
によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、請求項３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３５】
前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、ここで、その部分は、前記リガンド単位の硫黄原子に付着される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３６】
前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、以下の構造：
【化２００】
2017500299.tif 000007
によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し；
カルボニルに隣接する波線は、前記リンカー内の付着を示し；
ＲＮは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり、該アルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって必要に応じて置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ｘは、１〜４の範囲の整数であり；Ｒｏｐは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１〜３４のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３７】
前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、以下の構造：
【化２０２−１】
2017500299.tif 000008
またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３８】
前記ストレッチャー単位（Ｚ）が、酸アミド部分を含み、以下の構造：
【化２０２−２】
2017500299.tif 000009
またはその薬学的に許容され得る塩によって表される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項３９】
コネクター単位（Ａ）が存在しないか、または存在し、存在する場合には、Ａは：
【化２０３】
2017500299.tif 000010
であり、ここで、Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である、
請求項１〜３８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項４０】
Ａが、式：
【化２０４】
2017500299.tif 000011
を有する、請求項３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項４１】
下付き文字ｐが、１〜１０の範囲である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項４２】
下付き文字ｐが、１〜８の範囲である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項４３】
前記リガンド単位が、標的化抗体に対応する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
【請求項４４】
薬物−リンカー化合物であって、該化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、該薬物単位は、該メチレンカルバメート単位に共有結合的に付着され、
該薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：
【化２０５】
2017500299.tif 000012
またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる該官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分、特に、ピロロジニルまたはピペリジニル部分、を規定し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、下付き文字ｔが１より大きいとき存在し、下付き文字ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である、
薬物−リンカー化合物。
【請求項４５】
Ｄが、前記自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり；Ｔ＊が、その官能基の酸素原子である、請求項４４に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４６】
Ｘが、−Ｙ（Ｗ）−であり、ここで、−Ｙ（Ｗ）−は、以下の構造：
【化２０６】
2017500299.tif 000013
によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と前記メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、請求項４４または４５に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４７】
Ｘが、−Ｗ−Ｙであり、ここで、−Ｗ−Ｙ−は、以下の構造：
【化２０７】
2017500299.tif 000014
によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と前記メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、請求項４４または４５に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４８】
Ｚ’が、マレイミド部分を含む、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項４９】
Ｚ’が、式：
【化２０８】
2017500299.tif 000015
を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’とＡ、ＢまたはＸとの共有結合的付着を示す、請求項４８に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項５０】
Ａが、存在し、式：
【化２０９】
2017500299.tif 000016
を有する、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項５１】
Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１であるか、あるいは、Ｂが存在し、下付き文字ｔが２である、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項５２】
前記薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する化合物の構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、または請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項５３】
ＦＫＢＰに結合する化合物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスである、請求項５２に記載のリガンド薬物結合体化合物、または薬物−リンカー化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、以下の構造：
【化２１０−１】
2017500299.tif 000017
【化２１０−２】
2017500299.tif 000018
【化２１０−３】
2017500299.tif 000019
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；下付き文字ｐは、１〜２０の範囲、特に１〜１６の範囲、さらに特には１〜８の範囲である、請求項５２に記載のリガンド薬物結合体化合物、または薬物−リンカー化合物。
【請求項５５】
前記薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチンの構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、または請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項５６】
前記アウリスタチンが、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、請求項５５に記載のリガンド薬物結合体化合物、または薬物−リンカー化合物。
【請求項５７】
以下の構造：
【化２１３】
2017500299.tif 000020
を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、該方法は：
以下の構造：
【化２１４】
2017500299.tif 000021
を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー部分と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；
Ｚ’は、リガンド薬物結合体におけるストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドへの結合体化が可能な官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部分前駆体であって、該クルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
【請求項５８】
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造：
【化２１５】
2017500299.tif 000022
を有し、該方法は：
以下の構造：
【化２１６】
2017500299.tif 000023
を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
【請求項５９】
薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、該化合物は、以下の構造：
【化２１７】
2017500299.tif 000024
を有し、該方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：
【化２１８】
2017500299.tif 000025
を有するＮ−クロロメチルアミンと、該遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を規定する、
方法。
【請求項６０】
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造：
【化２１９】
2017500299.tif 000026
を有し、該方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：
【化２２０】
2017500299.tif 000027
を有するＮ−クロロメチルアミンと、該遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を規定する、
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
それらの実施形態のいくつかにおいて、式Ｉのメチレンカルバメート単位を有する薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：
【化３】
2017500299.tif 000028
またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ＊、Ｄおよび下付き文字ｔは、式（ＩＩ）に対して定義されたとおりである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
リガンド単位、薬物単位およびリンカー単位を含むリガンド薬物結合体化合物であって、ここで、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性（ＳＩ）アセンブリ単位を含み、ここで、該メチレンカルバメート単位は、該薬物単位に共有結合的に付着され、該薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位は、式ＳＩの構造：
【化１９２】
2017500299.tif 000029
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、
波線は、該リンカー単位の残りの部分への共有結合的付着を示し；
Ｄは、該メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方が、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分を構成し、Ｒ２は、水素である、
リガンド薬物結合体化合物。
（項目２）
該薬物単位に共有結合的に付着されたＳＩアセンブリ単位が、式ＳＩａもしくはＳＩｂの構造：
【化１９３】
2017500299.tif 000030
またはその薬学的に許容され得る塩によって表され、式中、ｓは、０、１、２または３である、項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３）
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、項目２に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４）
式ＩＩ：
【化１９４】
2017500299.tif 000031
またはその薬学的に許容され得る塩を有する、項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物であって、式中、
Ｌは、リガンド単位であり；
Ｚは、ストレッチャー単位であり；
Ｂは、随意の分枝単位であって、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在せず；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲であり；
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数である、
項目１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目５）
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１９５】
2017500299.tif 000032
またはその薬学的に許容され得る塩を有し、式中、ｓは、０、１、２または３である、項目４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目６）
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され、下付き文字ｓが、０、１または２である、項目４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目７）
ＲおよびＲ１が、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールから選択され；下付き文字ｓが、０、１または２である、項目５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目８）
Ｒ１が置換されない、項目４〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目９）
Ｒ１およびＲ２が置換されない、項目４〜７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１０）
Ｒ、Ｒ１およびＲ２が置換されない、項目４または５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１１）
該随意の置換基が、独立して、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｏｐ）２、−ＰＯ３＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−ＣＯ２Ｒｏｐ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、項目４〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１２）
該随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−ＳＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３、＝ＮＲｏｐ、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群より選択され；各Ｒｏｐは、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｃ６−Ｃ２０アリール、−Ｃ３−Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群より選択される、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１３）
該随意の置換基が、−Ｘ、−Ｒｏｐ、−ＯＨ、−ＯＲｏｐ、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｎ（Ｒｏｐ）３、−ＮＲｏｐＣ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｏｐ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｏｐ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｏｐ）２および−Ｃ（＝ＮＲｏｐ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択され、ここで、Ｘは、−Ｆである、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１４）
該随意の置換基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２、Ｎ（Ｒｏｐ）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒｏｐ）２からなる群より選択される、項目１１に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１５）
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキルである、項目１〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１６）
Ｒが、塩基性基で必要に応じて置換される飽和Ｃ１−６アルキルである、項目１〜９のいずれか１つの項目に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１７）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、アミン、またはＣ結合型もしくはＮ結合型であって必要に応じて置換され得る３、４、５もしくは６員の窒素含有複素環である、項目１〜９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１８）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目１９）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２０）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位の塩基性官能基が、−Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、各Ｒｏｐが、メチルである、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２１）
Ｒが、塩基性単位であり、該塩基性単位が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒｏｐ）２であり、Ｒｏｐが、独立して、水素およびメチルからなる群より選択される、項目１７に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、水素である、項目１５〜２１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２３）
Ｄが、該メチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり、Ｔ＊が、その官能基の酸素ヘテロ原子である、項目１〜２２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２４）
Ｄが、脂肪族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、ここで、該結合体内のＤの付着は、該脂肪族アルコールのヒドロキシル官能基の酸素ヘテロ原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、項目２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２５）
Ｄが、芳香族アルコール含有薬物に対応する薬物単位であり、該結合体内のＤの付着は、該芳香族アルコールの酸素原子を介し、Ｔ＊は、その官能基の酸素原子である、項目２３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２６）
該芳香族アルコールが、フェノールアルコールではない、項目２５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２７）
Ｂが存在せず、下付き文字ｔが１である、項目４〜２６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２８）
該リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉ）
【化１９６】
2017500299.tif 000033
によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じて、ＷとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
項目４〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目２９）
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものである、項目２８に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３０）
酵素的切断が、腫瘍関連プロテアーゼによるものである、項目２９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３１）
該腫瘍関連プロテアーゼが、カテプシンＢである、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３２）
Ｗが、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３３）
−Ｗ−Ｙ−が、以下の構造：
【化１９７】
2017500299.tif 000034
によって表され、ここで、Ｗの窒素に対する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ、ＡまたはＢへの共有結合的連結を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目３０に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３４）
該リンカー単位内の表示されている活性化可能な自壊性部分（Ｘ）である構造が、式（ｉｉ）：
【化１９８】
2017500299.tif 000035
によって表され、式中、波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＡ、ＢまたはＺとの共有結合的付着を示し、アステリスク（＊）は、Ｙとメチレンカルバメート部分との共有結合的付着を示し；
Ｗは、活性化単位であり；
Ｙは、自壊性スペーサー単位であり、
Ｙの自壊の活性化によって、遊離薬物が放出される、
項目４〜２７のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３５）
Ｙの自壊のための活性化が、ＷとＹとの間の共有結合の酵素的切断によるものであり、酵素的切断が、グリコシダーゼによるものである、項目３４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３６）
該グリコシダーゼが、グルクロニダーゼである、項目３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３７）
Ｗが、Ｙの自壊の活性化のためにグリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合を介してＹに接続された糖部分である、項目３５に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３８）
−Ｙ（Ｗ）−が、以下の構造：
【化１９９】
2017500299.tif 000036
によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＹとＺ、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素とメチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目３３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目３９）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、ここで、その部分は、該リガンド単位の硫黄原子に付着される、項目４〜３８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４０）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、式Ｘａ’の構造：
【化２００】
2017500299.tif 000037
によって表され、式中、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し；
カルボニルに隣接する波線は、該リンカー内の付着を示し；
ＲＮは、−Ｃ２−Ｃ５アルキレンであり、該アルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）によって必要に応じて置換され、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲｏｐまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒｏｐ）２であり、ｘは、１〜４の範囲の整数であり；Ｒｏｐは、Ｃ１−６アルキルである、
項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４１）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分を含み、構造：
【化２０１】
2017500299.tif 000038
によって表され、ここで、スクシンイミド環系に隣接する波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合的付着を示し、
カルボニルに隣接する波線は、該リンカー内の付着を示す、
項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４２）
該ストレッチャー単位（Ｚ）が、スクシンイミド部分または酸アミド部分を含み、以下の構造：
【化２０２】
2017500299.tif 000039
によって表される、項目３９に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４３）
コネクター単位（Ａ）が存在する、項目２〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４４）
Ａが：
【化２０３】
2017500299.tif 000040
であり、ここで、カルボニルに隣接する波線は、該自壊性アセンブリ単位の活性化可能な自壊性部分Ｘへの共有結合的付着を示し、
他方の波線は、Ｂが存在する場合はＢへの付着、またはＢが存在しない場合はＺへの付着を示し；
Ｒ１３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−である、
項目４３に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４５）
Ａが、式
【化２０４】
2017500299.tif 000041
を有する、項目４４に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４６）
Ａが存在しない、項目４〜４２のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４７）
ｐが、１〜１０の範囲である、項目４〜４６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４８）
ｐが、１〜８の範囲である、項目４〜４６のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目４９）
該リガンド単位が、標的化抗体に対応する、項目１〜４８のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物。
（項目５０）
薬物−リンカー化合物であって、該化合物は、薬物単位およびリンカー単位を含み、該リンカー単位は、メチレンカルバメート単位および活性化可能な自壊性部分を有する自壊性アセンブリ単位を含み、該薬物単位は、該メチレンカルバメート単位に共有結合的に付着され、
該薬物−リンカー化合物は、式Ｖの構造：
【化２０５】
2017500299.tif 000042
またはその薬学的に許容され得る塩を有し；式中、
Ｄは、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を有する薬物単位であり；
Ｔ＊は、表示されているメチレンカルバメート単位に組み込まれる前記官能基の酸素、硫黄または必要に応じて置換される窒素ヘテロ原子であり；
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ６−１４アリールまたは必要に応じて置換されるＣ結合型Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるか、または
ＲとＲ１の両方は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニル部分（好ましくは、ピロロジニルまたはピペリジニル部分）を構成し、Ｒ２は、水素であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｚ’は、ストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であって、リガンド単位とＺとの共有結合的付着を提供する官能基を含み；
Ｂは、ｔが１より大きいとき存在し、ｔが１であるとき存在しない、随意の分枝単位であり；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
下付き文字ｔは、１〜４の範囲である、
薬物−リンカー化合物。
（項目５１）
Ｄが、該自壊性アセンブリ単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物に対応する薬物単位であり；Ｔ＊が、その官能基の酸素原子である、項目５０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５２）
Ｘが、−Ｙ（Ｗ）−であり、ここで、−Ｙ（Ｗ）−は、以下の構造：
【化２０６】
2017500299.tif 000043
によって表され、ここで、Ｙの窒素に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’、ＡまたはＢへの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と該メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５３）
Ｘが、−Ｗ−Ｙであり、ここで、−Ｗ−Ｙ−は、以下の構造：
【化２０７】
2017500299.tif 000044
によって表され、ここで、Ｗの窒素ヘテロ原子に隣接する波状結合は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＷとＺ’、ＡまたはＢとの共有結合的付着を示し、ハッシュマーク（＃）は、Ｙのベンジル炭素と該メチレンカルバメート単位との共有結合的付着を示す、項目５０または５１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５４）
Ｚ’が、マレイミド部分を含む、項目５０〜５３のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５５）
Ｚ’が、式：
【化２０８】
2017500299.tif 000045
を有し、式中、カルボニルに隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの有無に応じてＺ’とＡ、ＢまたはＸとの共有結合的付着を示す、項目５４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５６）
Ａが、存在し、式
【化２０９】
2017500299.tif 000046
を有する、項目５０〜５５のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５７）
Ｂが存在せず、ｔが１である、項目５０〜５６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５８）
Ｂが存在し、ｔが２である、項目５０〜５６のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目５９）
複数の結合体化合物であって、その各々は、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物の構造を有し、該結合体化合物は、それらのｐの整数値によって区別される、複数の結合体化合物；および薬学的に許容され得るキャリアを含む、リガンド薬物結合体組成物。
（項目６０）
リガンド単位１つあたり２〜１０個の薬物−リンカーという平均値が存在する、項目５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６１）
リガンド単位１つあたり２〜８個の薬物−リンカーという平均値が存在する、項目５９に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６２）
該薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有する化合物の構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、ＦＫＢＰに結合して、ｍＴＯＲまたはカルシニューリンのエフェクター機能を阻害する、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、項目５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６３）
ＦＫＢＰに結合する化合物が、エベロリムス、タクロリムスまたはシロリムスである、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６４）
該化合物または組成物が、以下の構造：
【化２１０】
2017500299.tif 000047
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６５）
該化合物または組成物が、以下の構造：
【化２１１】
2017500299.tif 000048
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６６）
該化合物または組成物が、以下の構造：
【化２１２】
2017500299.tif 000049
を有し、ここで、Ａｂ−Ｓ−部分は、標的化抗体からのリガンド単位であり；Ｒは、水素、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；ｐは、１〜２０、１〜１６または１〜８の範囲である、項目６２に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６７）
該薬物単位が、ヒドロキシル官能基を有するアウリスタチンの構造に対応し、その官能基の酸素ヘテロ原子は、メチレンカルバメート単位への組み込みが可能であり、該化合物は、チューブリンに結合して、チューブリンの機能を破壊する、項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体化合物、項目５０〜５８のいずれか１項に記載の薬物−リンカー化合物または項目５９〜６１のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物。
（項目６８）
該アウリスタチンが、ＭＭＡＥまたはアウリスタチンＴである、項目６７に記載のリガンド薬物結合体化合物、薬物−リンカー化合物またはリガンド薬物結合体組成物。
（項目６９）
癌または自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の項目１〜４９のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体または項目５９〜６５のいずれか１項に記載のリガンド薬物結合体組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目７０）
以下の構造
【化２１３】
2017500299.tif 000050
を有する薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、前記方法は：
以下の構造：
【化２１４】
2017500299.tif 000051
を有する改変された遊離薬物を、Ｚ’−Ａ−Ｘ’−ＯＨによって表される中間体リンカー部分と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；
Ｚ’は、リガンド薬物結合体におけるストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドへの結合体化が可能な官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｘ’は、Ｘに対する自壊性部分前駆体であって、該クルチウス転位に関与するヒドロキシル官能基を有し；
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
（項目７１）
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造
【化２１５】
2017500299.tif 000052
を有し、前記方法は：
以下の構造：
【化２１６】
2017500299.tif 000053
を有する改変された遊離薬物を、Ａ’−Ｘ−ＯＨによって表される自壊性中間体と、
クルチウス転位を介して、表示されているＭＡＣ単位を提供するのに十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、Ｄは、該ＭＡＣに組み込まれたヒドロキシル官能基を有する薬物単位であり、該ＭＡＣの酸素ヘテロ原子は、Ｏ＊によって指定され；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールである、
方法。
（項目７２）
薬物−リンカー化合物を調製する方法であって、ここで、該化合物は、以下の構造
【化２１７】
2017500299.tif 000054
を有し、前記方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：
【化２１８】
2017500299.tif 000055
を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａは、随意のコネクター単位であり；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、
方法。
（項目７３）
薬物−リンカー化合物の中間体を調製する方法であって、ここで、該中間体は、以下の構造
【化２１９】
2017500299.tif 000056
を有し、前記方法は：
遊離ヒドロキシル官能基を有する薬物を、以下の構造：
【化２２０】
2017500299.tif 000057
を有するＮ−クロロメチルアミンと、前記遊離薬物官能基の酸素ヘテロ原子による塩素原子の置換にとって十分な条件下で接触させる工程を含み、
ここで、
Ｚ’は、該薬物−リンカー化合物のストレッチャー単位（Ｚ）に対するストレッチャー単位前駆体であり、標的化リガンドの付着のための官能基を含み；
Ａ’は、コネクター単位（Ａ）に対するコネクター単位前駆体であり、該薬物−リンカー化合物のリンカー単位の残りの部分と結合を形成するための官能基を含み；
Ｘは、活性化可能な自壊性部分であり；
Ｒは、水素、または好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、または必要とされるとき好適な保護で必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールもしくはＣ結合型ヘテロアリールであるか、
またはＲおよびＲ１は、それらが付着している窒素および炭素原子と一体となって、ピロロジニルまたはピペリジニル部分を構成する、
方法。