【手続補正書】
【提出日】平成30年11月12日(2018.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−３３に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＳＦＳＸ１Ｓ（配列番号６２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１（Ｘ１は、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、またはＶａｌである）、
（ｂ）ＴＩＳＧＧＫＴＦＴＤＹＶＤＸ１ＶＫＧ（配列番号６３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２（Ｘ１は、ＳｅｒまたはＡｌａである）、
（ｃ）ＡＮＹＧＸ１Ｘ２ＦＦＥＶ（配列番号６４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３（Ｘ１はＡｓｎまたはＡｓｐであり、Ｘ２はＴｒｐまたはＰｈｅである）、
（ｄ）ＲＡＳＥＳＶＡＫＹＧＬＳＬＬＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＡＡＳＮＲＧＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＳＫＥＶＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む結合ドメインを含む、前記単離抗体。
【請求項２】
前記結合ドメインは、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＳＦＳＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＴＩＳＧＧＫＴＦＴＤＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＡＮＹＧＮＷＦＦＥＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）ＲＡＳＥＳＶＡＫＹＧＬＳＬＬＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＡＡＳＮＲＧＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＳＫＥＶＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＩＬ−３３に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む結合ドメインを含む、前記単離抗体。
【請求項４】
前記ＶＨドメインは、
（ａ）ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３、及び
（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４を更に含む、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
前記ＶＨドメインは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
前記ＶＬドメインは、
（ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１、
（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＲＬＬＩＦ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２、
（ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３、及び
（ｄ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４を更に含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
前記ＶＬドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
ＩＬ−３３に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む結合ドメインを含む、前記単離抗体。
【請求項９】
ＩＬ−３３に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号２８８のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号２８９のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記単離抗体。
【請求項１０】
ＩＬ−３３に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、（ａ）配列番号２９０のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号２９１のアミノ酸配列に少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記単離抗体。
【請求項１１】
前記抗体は、ヒトまたはカニクイザルＩＬ−３３に特異的に結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体は、ヒト及びカニクイザルの両方のＩＬ−３３に特異的に結合する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体は、ヒト及びカニクイザルの両方のＩＬ−３３に、約１ｎＭ以下のＫＤで特異的に結合する、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体は、ヒトＩＬ−３３に、約１ｐＭ〜約５００ｐＭのＫＤで特異的に結合する、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体は、ヒトＩＬ−３３に、約１５ｐＭ〜約１４０ｐＭのＫＤで特異的に結合する、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体は、カニクイザルＩＬ−３３に、約１ｐＭ〜約５００ｐＭのＫＤで特異的に結合する、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体は、カニクイザルＩＬ−３３に、約１２５ｐＭ〜約５００ｐＭのＫＤで特異的に結合する、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
前記抗体は、ヒト及びカニクイザルの両方のＩＬ−３３に、約１ｐＭ〜約５００ｐＭのＫＤで特異的に結合する、請求項１４または１６に記載の抗体。
【請求項１９】
前記抗体は、ヒトＩＬ−３３に、約１ｐＭ〜約２００ｐＭのＫＤで特異的に結合する、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
前記抗体は、ＩＬ−３３とＩＬ−３３受容体との結合を阻害することができる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２１】
前記阻害は、細胞に基づく遮断アッセイを用いて測定される、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
前記抗体は、ヒトＩＬ−３３とＩＬ−３３受容体との結合を、約０．００１μｇ／ｍｌ〜約０．５μｇ／ｍｌの９０％阻害濃度（ＩＣ９０）で阻害する、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
前記ＩＣ９０は、約０．００２μｇ／ｍｌ〜約０．２５μｇ／ｍｌである、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
前記ＩＣ９０は、約０．００４μｇ／ｍｌである、請求項２３に記載の抗体。
【請求項２５】
前記抗体は、ヒトＩＬ−３３とＩＬ−３３受容体との結合を、約８００ｆＭ〜約１０ｐＭのＩＣ５０で阻害する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２６】
前記ＩＣ５０は、約１ｐＭ〜約５ｐＭである、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
前記ＩＣ５０は、約２．５ｐＭである、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
前記抗体は、カニクイザルＩＬ−３３とＩＬ−３３受容体との結合を、約１ｎＭ〜約５ｎＭのＩＣ５０で阻害する、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２９】
前記ＩＣ５０は、約４ｎＭである、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
前記抗体は、アグリコシル化部位変異を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３１】
前記抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
前記抗体は、ＩＬ−３３に結合する抗体フラグメントである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３３】
前記抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
前記抗体フラグメントは、Ｆａｂフラグメントである、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
前記抗体は、全長抗体である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３６】
前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ４抗体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３９】
前記ＩｇＧ４抗体は、ヒンジ領域に変異を含む、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
前記変異は、置換変異である、請求項３９に記載の抗体。
【請求項４１】
前記置換変異は、アミノ酸残基Ｓ２２８（ＥＵ番号付け）におけるものである、請求項４０に記載の抗体。
【請求項４２】
前記置換変異は、Ｓ２２８Ｐ変異である、請求項４１に記載の抗体。
【請求項４３】
前記抗体は、単一特異性抗体である、請求項１〜４２にいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４４】
前記抗体は、多重特異性抗体である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４５】
前記抗体は、二重特異性抗体である、請求項４４に記載の抗体。
【請求項４６】
前記二重特異性抗体は、第２の生物学的分子に結合する第２の結合ドメインを含み、前記第２の生物学的分子は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、Ｄ因子、ＨｔｒＡ１、ＶＥＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体からなる群から選択される、請求項４５に記載の抗体。
【請求項４７】
前記第２の生物学的分子は、ＩＬ−１３である、請求項４６に記載の抗体。
【請求項４８】
前記第２の結合ドメインは、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＡＹＳＶＮ（配列番号２９６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＭＩＷＧＤＧＫＩＶＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号２９７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＤＧＹＹＰＹＡＭＤＮ（配列番号２９８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）ＲＡＳＫＳＶＤＳＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号２９９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号３００）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＮＮＥＤＰＲＴ（配列番号３０１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項４７に記載の抗体。
【請求項４９】
ＩＬ−３３及びＩＬ−１３の両方に特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体は、以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＳＦＳＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＴＩＳＧＧＫＴＦＴＤＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＡＮＹＧＮＷＦＦＥＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）ＲＡＳＥＳＶＡＫＹＧＬＳＬＬＮ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＡＡＳＮＲＧＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＳＫＥＶＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＩＬ−３３に特異的に結合する第１の結合ドメインと、
以下の６つのＨＶＲ：
（ａ）ＡＹＳＶＮ（配列番号２９６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）ＭＩＷＧＤＧＫＩＶＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号２９７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）ＤＧＹＹＰＹＡＭＤＮ（配列番号２９８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）ＲＡＳＫＳＶＤＳＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号２９９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号３００）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）ＱＱＮＮＥＤＰＲＴ（配列番号３０１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＩＬ−１３に特異的に結合する第２の結合ドメインと、を含む、前記単離抗体。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抗体をコードする単離核酸。
【請求項５１】
請求項５０に記載の単離核酸を含む、ベクター。
【請求項５２】
請求項５１に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項５３】
前記宿主細胞は、哺乳動物細胞である、請求項５２に記載の宿主細胞。
【請求項５４】
前記哺乳動物細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項５３に記載の宿主細胞。
【請求項５５】
前記宿主細胞は、原核細胞である、請求項５２に記載の宿主細胞。
【請求項５６】
前記原核細胞は、Ｅ．ｃｏｉｌである、請求項５５に記載の宿主細胞。
【請求項５７】
請求項５２に記載の宿主細胞を培養培地で培養することを含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抗体の産生方法。
【請求項５８】
前記方法は、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗体を回収することを更に含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抗体を含む、組成物。
【請求項６０】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を更に含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物は、薬学的組成物である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記薬学的組成物は、ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストを更に含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記薬学的組成物は、Ｄ因子結合アンタゴニストを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記薬学的組成物は、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
前記ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記薬学的組成物は、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の抗体を含む、それを必要とする対象において、ＩＬ−３３媒介性障害を治療するための医薬。
【請求項７０】
前記ＩＬ−３３媒介性障害は、炎症性状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、固形腫瘍、及び眼科障害からなる群から選択される、請求項６９に記載の医薬。
【請求項７１】
前記眼科障害は、ＡＭＤ、眼の網膜症、ＰＣＶ、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性、レーバー先天黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、及び結膜炎からなる群から選択される、請求項７０に記載の医薬。
【請求項７２】
前記ＡＭＤは、滲出型ＡＭＤである、請求項７１に記載の医薬。
【請求項７３】
前記ＡＭＤは、萎縮型ＡＭＤである、請求項７１に記載の医薬。
【請求項７４】
前記ＡＭＤは、地図状萎縮（ＧＡ）である、請求項７１に記載の医薬。
【請求項７５】
前記ＡＭＤは、中間型ＡＭＤまたは進行型ＡＭＤである、請求項７１に記載の医薬。
【請求項７６】
前記網膜症は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）またはＲＯＰである、請求項７１に記載の医薬。
【請求項７７】
前記網膜症は、ＤＲである、請求項７６に記載の医薬。
【請求項７８】
前記ＤＲは、高所ＤＲである、請求項７７に記載の医薬。
【請求項７９】
前記結膜炎は、感染性結膜炎または非感染性結膜炎である、請求項７１に記載の医薬。
【請求項８０】
前記結膜炎は、アレルギー性結膜炎である、請求項７１に記載の医薬。
【請求項８１】
前記眼科障害は、ＤＭＥである、請求項７１に記載の医薬。
【請求項８２】
ＳＴ２結合アンタゴニスト、Ｄ因子結合アンタゴニスト、ＨｔｒＡ１結合アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストとともに投与するために製剤化されている、請求項６９〜８１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８３】
Ｄ因子結合アンタゴニストとともに投与するために製剤化されている、請求項８２に記載の医薬。
【請求項８４】
前記Ｄ因子結合アンタゴニストは、抗Ｄ因子抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８３に記載の医薬。
【請求項８５】
ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストとともに投与するために製剤化されている、請求項８２に記載の医薬。
【請求項８６】
前記ＨｔｒＡ１結合アンタゴニストは、抗ＨｔｒＡ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８５に記載の医薬。
【請求項８７】
ＶＥＧＦアンタゴニストとともに投与するために製剤化されている、請求項８２に記載の医薬。
【請求項８８】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項８７に記載の医薬。
【請求項８９】
前記抗体は、第２の生物学的分子に結合する第２の結合ドメインを含む二重特異性抗体であり、前記第２の生物学的分子は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、Ｄ因子、ＨｔｒＡ１、ＶＥＧＦ、及びＶＥＧＦ受容体からなる群から選択される、請求項６９〜８８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９０】
皮下、静脈内、筋肉内、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、埋め込み、吸入、くも膜内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）、心室内、鼻腔内、硝子体内、眼球内、眼窩周囲、結膜、結膜下、テノン嚢下、前房内、網膜下、眼球後、または、毛細胆管内（ｉｎｔｒａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒｌｙ）に投与するために製剤化されている、請求項６９〜８９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９１】
前記対象は、ヒトである、請求項６９〜９０のいずれか１項に記載の医薬。