【手続補正書】
【提出日】平成30年10月17日(2018.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８２】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたものである場合があり、第三者によって確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムは、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールを含む。表示された化学物質名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化１４７】
2018502906.tif 000001
2018502906.tif 000002
2018502906.tif 000003
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iによる化合物:又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩;或いはこれらの生体活性代謝物：
（化１）
2018502906.tif 000004
(式中、
R1は:
−H、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたフェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロシクロアルキルに縮合したフェニル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の=Oで任意に置換されている)、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
R2は:
−H、
−OH、
−C1-4アルコキシ、並びに
−1つの
・OH、
・-CN、
・1つのフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、並びに
・1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
で任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR3a及びR3bは:
−H、及び
−C1-4アルキル
から独立に選択され;
Cyは、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリール、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
であり;
R4は、
−ハロ、
−OH、
−-CN、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−C1-4チオアルコキシ、
−1以上のハロ又は-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N、S、及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−フェニル、
−-S(=O)2C1-4アルキル
−-C(=O)OR7a
−-C(=O)NR7bR7c
−-NHC(=O)OR7d
−-NHC(=O)R7e
−-NR8aR8b
であり;
各々のR5は、
−ハロ、
−OH、
−-CN、
−1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、もしくは-C(=O)NR9cR9dで任意に置換されたC1-4アルキル、
−-NR9eR9fで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
−-S(=O)2C1-4アルキル
であり;
各々のR6は、
−ハロ、
−-CN、
−-NO2、
−-CH3、
−1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4アルコキシで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリール、又は
−-NR9gR9h
であり;
各々のR7a、R7b、R7c、R7d、又はR7eは、
−H、又は
−OHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル
であり;
各々のR8a又はR8bは、
−H、及び
−OH、C1-4アルコキシ、又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、及びR9hは、H及びC1-4アルキル
から独立に選択され;
但し:
−R1及びR2が同時にHであることはなく、かつ
−R1がMeであり、R2がHである場合、Cyは、
（化２）
2018502906.tif 000005
でも、その医薬として許容し得る塩でも、溶媒和物でも、該溶媒和物の塩でもない)。
（構成２）
式IIによるものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化３）
2018502906.tif 000006
(式中、R1、R2、R3a、R3b、及びCyは、上で定義されている通りである)。
（構成３）
R1がHである、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成４）
R1がC1-4アルキルである、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成５）
R1がC3-7単環式シクロアルキルである、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成６）
式IIIa又はIIIbによるものである、構成1のいずれか1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化４）
2018502906.tif 000007
(式中、R2、R3a、R3b、及びCyは、構成1記載の通りである)。
（構成７）
R2がC1-4アルキルである、構成1〜6のいずれか1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成８）
式IVa又はIVbによるものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化５）
2018502906.tif 000008
(式中、R3a、R3b、及びCyは、構成1記載の通りである)。
（構成９）
各々のR3a及びR3bが、H及びCH3から独立に選択される、構成1〜8のいずれか1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１０）
Cyが、1以上の独立に選択されるR6基で置換された6〜10員アリールである、構成1〜9のいずれか1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１１）
Cyが1以上の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルである、構成1〜9のいずれか1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１２）
各々のR6が、F、Cl、CN、-CH3、又はNO2である、構成10又は11記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１３）
以下のもの
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[2-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]ブチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
tert-ブチル N-[2-[4-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]エチル]カルバメート、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、及び
5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
から選択される、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１４）
医薬として許容し得る担体と構成1〜13のいずれか1記載の化合物の医薬有効量とを含む、医薬組成物。
（構成１５）
さらなる治療剤を含む、構成14記載の医薬組成物。
（構成１６）
医薬において使用するための、構成1〜13のいずれか1記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は構成14もしくは15記載の医薬組成物。
（構成１７）
炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療において使用するための、条項1〜13のいずれか1つによる化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項14もしくは15による医薬組成物。
（構成１８）
前記さらなる治療剤が、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、構成15記載の医薬組成物。