【手続補正書】
【提出日】平成30年2月23日(2018.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛の必要な患者のために鎮痛薬を選択するための方法であって、
ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２及びＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７から成る群より選択される少なくとも１つの遺伝的変異について該患者の遺伝子型を決定又は受容し、
少なくとも１つの遺伝的変異についての患者の遺伝子型に基づいて、重篤なオピオイド誘発性有害事象の低リスク及び高リスクとして定義される２つのリスク群の１つに該患者を割り当て、そして
該患者の割り当てられたリスク群に基づいて該患者のために医薬品を選択する、
ことを含んでなり、ここで、
該医薬品は、患者が高リスク群に割り当てられる場合は、非モルヒネオピオイド又は非オピオイド鎮痛薬より選択され、患者が低リスク群に割り当てられる場合は、モルヒネ又は別のオピオイド鎮痛薬より選択され、そして
変異は以下のようなリスク群に割り当てられ、重篤なオピオイド誘発性有害事象が、呼吸抑制（ＲＤ）による回復期の滞在の延長［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］並びに術後の悪心及び嘔吐［ＰＯＮＶ］より選択される、前記方法：
ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］；及び
ＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ＰＯＮＶ］。
【請求項２】
重篤なオピオイド誘発性有害事象のリスク状態にある患者を同定する方法であって、
ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２及びＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７から成る群より選択される少なくとも１つの遺伝的変異について該患者の遺伝子型を決定又は受容し、そして
遺伝的変異のパネルの少なくとも１つについての患者の遺伝子型に基づいて、重篤なオピオイド誘発性有害事象の低リスク及び高リスクとして定義される２つのリスク群の１つに該患者を割り当てる、
ことを含んでなり、ここで、
高リスク群に割り当てられる患者は、重篤なオピオイド誘発性有害事象のリスク状態にある患者として同定され、そして
変異は以下のようなリスク群に割り当てられ、重篤なオピオイド誘発性有害事象が、ＲＤによる回復期の滞在の延長［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］並びに術後の悪心及び嘔吐［ＰＯＮＶ］より選択される、前記方法：
ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］；及び
ＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ＰＯＮＶ］。
【請求項３】
少なくとも１つの遺伝的変異が、ＯＰＲＭ１  ｒｓ１７９９９７１、ＡＢＣＣ３  ｒｓ７３９９２３、ＦＡＡＨ  ｒｓ３２４４２０、及びＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２から成る群より選択される少なくとも１つの変異をさらに含む、請求項１又は２の方法。
【請求項４】
変異が以下のような２つのリスク群の１つに割り当てられ、重篤なオピオイド誘発性有害事象が、呼吸抑制［ＲＤ］、ＲＤによる回復期の滞在の延長［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］、並びに術後の悪心及び嘔吐［ＰＯＮＶ］より選択される、請求項３の方法：
ＯＰＲＭ１  ｒｓ１７９９９７１  ＧＧ：高い、ＡＧ：高い、ＡＡ：低い［ＲＤ］；
ＡＢＣＣ３  ｒｓ７３９９２３  ＧＧ：無い、ＡＧ：低い、ＡＡ：低い［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］；
ＦＡＡＨ  ｒｓ３２４４２０  ＡＡ：高い、ＡＣ：高い、ＣＣ：低い［ＰＯＮＶ］；及び
ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２  ＴＴ：高い、ＴＣ：高い、ＣＣ：低い［ＲＤ］。
【請求項５】
ＰＯＮＶが難治性である、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
オピオイド誘発性呼吸抑制のリスク状態にある患者を同定する方法であって、
ＦＡＡＨ  ｒｓ２２９５６３２、ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２、及びＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３から成る少なくとも３つの遺伝的変異について該患者の遺伝子型を決定又は受容し、そして
以下の遺伝的変異のそれぞれについての患者の遺伝子型に基づいて、呼吸抑制の低リスク及び高リスクとして定義される２つのリスク群の１つに該患者を割り当てる：
ＦＡＡＨ  ｒｓ２２９５６３２  ＡＡ：高い、ＣＡ  高い、ＣＣ：低い；
ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２  ＴＴ：高い、ＴＣ：高い、ＣＣ：低い；及び
ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３  ＧＧ：高い、ＧＡ  高い、ＡＡ：低い；
ことを含んでなり、ここで、
高リスク群に割り当てられる患者は、オピオイド誘発性呼吸抑制のリスク状態にある患者として同定される、前記方法。
【請求項７】
割り当てが、コンピュータに実装された方法によって実施され、場合により、コンピュータに実装された方法は：
ａ）  決定則、さらに場合により、それぞれのＳＮＰが２つの共役二値変数を生じるように遺伝子型をエンコードすること；又は
ｂ）  それぞれのＳＮＰが２つの共役二値変数を生じるように遺伝子型をエンコードすること、
を含む、請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
割り当てが、決定則を含んでなるコンピュータに実装された方法によって実施され、決定則は：
IF [(rs4148412=GG)OR (kgp8560677=GG)] THEN RISK=NO (low)
ELSE RISK=YES (high)
（［（ｒｓ４１４８４１２＝ＧＧ）又は（ｋｇｐ８５６０６７７＝ＧＧ）］であれば、リスク＝無し（低い）
さもなければ、リスク＝有り（高い））
を含む、請求項１又は２の方法。
【請求項９】
割り当てが、決定則を含んでなるコンピュータに実装された方法によって実施され、決定則は：
IF [(rs2295632=CC) OR (rs1045642=CC) OR (rs1042713=AA)] THEN RISK=NO (low)
ELSE RISK=YES (high)
（［（ｒｓ２２９５６３２＝ＣＣ）又は（ｒｓ１０４５６４２＝ＣＣ）又は（ｒｓ１０４２７１３＝ＡＡ）］であれば、リスク＝無し（低い）
さもなければ、リスク＝有り（高い））
を含む、請求項６の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの追加の非遺伝的要因を利用して、２つのリスク群の１つへの患者の割り当てを精緻化するか又は医薬品の用量を選択する、請求項１〜９のいずれかの方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの追加の非遺伝的要因が、ジェンダー、人種、年齢、及び診断より選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
患者が小児患者である、請求項１〜１１のいずれかの方法。
【請求項１３】
患者が白人家系である、請求項１〜１２のいずれかの方法。
【請求項１４】
患者が、低リスク群に割り当てられる白人家系の女児患者であって、オピオイド医薬品が、総用量が０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、又は０．２７５ｍｇ／ｋｇを超えないように投与される、請求項１１の方法。
【請求項１５】
患者の遺伝子型が、患者の遺伝子型を決定するのに使用される機器より直接受容される、請求項１〜１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
患者の遺伝子型が、患者から生体試料を入手又は受容し、該試料からＤＮＡを抽出し、そして該ＤＮＡを分析してパネル中のそれぞれの遺伝的変異において患者の遺伝子型を決定する、ことを含んでなる方法によって決定され、
場合により、ＤＮＡは、ポリメラーゼ連鎖反応ベースの遺伝子型決定プラットフォームを使用して分析され、
さらに場合により、遺伝子型決定プラットフォームは、特定の遺伝的変異を増幅及び検出するための５’ヌクレアーゼアッセイを利用し、
さらに場合により、生体試料は、血液試料及び口腔スワブより選択される、
請求項１〜１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
以下の成分：
ａ）  （ｉ）以下のＳＮＰ：ＯＰＲＭＩ  ｒｓ１７９９９７１、ＡＢＣＢ１  ｒｓ９２８２５６４、ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２、及びＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３のそれぞれを増幅するのに有効な、配列特異的フォワードプライマーとリバースプライマーのセット；（ｉｉ）該ＳＮＰの異なるアレルにハイブリダイズするのにそれぞれ有効な２つの標識ＤＮＡプローブ；及び（ｉｉｉ）５’ヌクレアーゼ活性を有するＤＮＡポリメラーゼ；
ｂ）  （ｉ）ＡＢＣＢ１  ｒｓ９２８２５６４、ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２、及びＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７より選択される１以上の遺伝的変異を増幅するのに有効な、配列特異的フォワードプライマーとリバースプライマーのセット；（ｉｉ）該ＳＮＰの異なるアレルにハイブリダイズするのにそれぞれ有効な２つの標識ＤＮＡプローブ；及び（ｉｉｉ）５’ヌクレアーゼ活性を有するＤＮＡポリメラーゼ、
場合により、ＯＰＲＭ１  ｒｓ１７９９９７１、ＡＢＣＣ３  ｒｓ７３９９２３、ＦＡＡＨ  ｒｓ３２４４２０、及びＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２より選択される１以上の追加の遺伝的変異を増幅するのに有効な、配列特異的フォワードプライマーとリバースプライマーのセットをさらに含む；又は
ｃ）  （ｉ）ＦＡＡＨ  ｒｓ２２９５６３２、ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２、及びＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３から成る少なくとも３つの変異を増幅するのに有効な、配列特異的フォワードプライマーとリバースプライマーのセット；（ｉｉ）該ＳＮＰの異なるアレルへハイブリダイズするのにそれぞれ有効な２つの標識ＤＮＡプローブ；及び（ｉｉｉ）５’ヌクレアーゼ活性を有するＤＮＡポリメラーゼ、
を含んでなるバイオアッセイキット。
【請求項１８】
鎮痛の必要な患者のために鎮痛薬を選択するための、コンピュータに実装された方法であって、
少なくとも１つの遺伝的変異について該患者の遺伝子型を決定又は受容し、
少なくとも１つのデータプロセッサによって、少なくとも１つの遺伝的変異についての患者の遺伝子型に基づいて、重篤なオピオイド誘発性有害事象の低リスク及び高リスクとして定義される２つのリスク群の１つに該患者を割り当て、そして
少なくとも１つのデータプロセッサによって、該患者の割り当てられたリスク群に基づいて該患者のために医薬品を選択する、
ことを含んでなり、ここで、
該医薬品は、患者が高リスク群に割り当てられる場合は、非モルヒネオピオイド又は他の鎮痛薬より選択され、患者が低リスク群に割り当てられる場合は、モルヒネ又はモルヒネ系オピオイドより選択され、
少なくとも１つの遺伝的変異は、ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２及びＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７から成る群より選択される少なくとも１つの変異を含み、そして
変異は以下のような２つのリスク群の１つに割り当てられ、重篤なオピオイド誘発性有害事象は、ＲＤによる回復期の滞在の延長［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］並びに術後の悪心及び嘔吐［ＰＯＮＶ］より選択される：
ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］；及び
ＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ＰＯＮＶ］、
前記方法。
【請求項１９】
重篤なオピオイド誘発性有害事象のリスク状態にある患者を同定する、コンピュータに実装された方法であって：
少なくとも１つのデータプロセッサによって、少なくとも１つの遺伝的変異について該患者の遺伝子型を決定又は受容し；そして
少なくとも１つのデータプロセッサによって、遺伝的変異のパネルの少なくとも１つについての患者の遺伝子型に基づいて、重篤なオピオイド誘発性有害事象の低リスク及び高リスクとして定義される２つのリスク群の１つに該患者を割り当てる、
ことを含んでなり、ここで、
高リスク群に割り当てられる患者は、重篤なオピオイド誘発性有害事象のリスク状態にある患者として同定され、
少なくとも１つの遺伝的変異は、ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２及びＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７から成る群より選択される少なくとも１つの変異を含み、そして
変異は以下のような２つのリスク群の１つに割り当てられ、重篤なオピオイド誘発性有害事象は、ＲＤによる回復期の滞在の延長［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］並びに術後の悪心及び嘔吐［ＰＯＮＶ］より選択される：
ＡＢＣＣ３  ｒｓ４１４８４１２  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ｐｒｏｌｏｎｇＲＤ］；及び
ＡＢＣＣ３  ｋｇｐ８５６０６７７  ＡＡ：高い、ＡＧ：高い、ＧＧ：低い［ＰＯＮＶ］、
前記方法。
【請求項２０】
重篤なオピオイド誘発性有害事象のリスク状態にある患者を同定する、コンピュータに実装された方法であって：
少なくとも１つのデータプロセッサによって、少なくとも１つの遺伝的変異について該患者の遺伝子型を決定又は受容し；そして
少なくとも１つのデータプロセッサによって、遺伝的変異のパネルの少なくとも１つについての患者の遺伝子型に基づいて、重篤なオピオイド誘発性有害事象の低リスク及び高リスクとして定義される２つのリスク群の１つに該患者を割り当てる、
ことを含んでなり、ここで、
高リスク群に割り当てられる患者は、重篤なオピオイド誘発性有害事象のリスク状態にある患者として同定され、
少なくとも１つの遺伝的変異は、ＦＡＡＨ  ｒｓ２２９５６３２、ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２、及びＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３から成る少なくとも３つの変異を含み、そして
変異は以下のような２つのリスク群の１つに割り当てられ、重篤なオピオイド誘発性有害事象は、呼吸抑制［ＲＤ］である：
ＦＡＡＨ  ｒｓ２２９５６３２  ＡＡ：高い、ＣＡ  高い、ＣＣ：低い；
ＡＢＣＢ１  ｒｓ１０４５６４２  ＴＴ：高い、ＴＣ：高い、ＣＣ：低い；及び
ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３  ＧＧ：高い、ＧＡ  高い、ＡＡ：低い、
前記方法。