【手続補正書】
【提出日】平成29年11月24日(2017.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）発現細胞上のＨＥＲ２  ＥＣＤ２（細胞外ドメイン２）抗原に一価で特異的に結合する第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト；
ＨＥＲ２発現細胞上のＨＥＲ２  ＥＣＤ４（細胞外ドメイン４）抗原に一価で特異的に結合する第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト；
第１および第２のリンカーポリペプチド
を含む、抗原結合性コンストラクトであって、
第１のリンカーポリペプチドは第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、第２のリンカーポリペプチドは第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、
前記リンカーポリペプチドが相互に共有結合を形成することができ、
第１または第２の抗原結合性ポリペプチドの一方または両方がｓｃＦｖである、前記抗原結合性コンストラクト。
【請求項２】
（ａ）第１および第２のリンカーポリペプチドがそれぞれ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４ヒンジ領域から選択される免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドを含む、ならびに／または
（ｂ）第１および／もしくは第２のリンカーポリペプチドが骨格、任意選択によりＦｃに、機能的に連結されており、かつ／もしくは第１および第２のリンカーポリペプチドが、ＣＨ３配列をそれぞれ含む第１および第２のＦｃポリペプチドを含む二量体Ｆｃに機能的に連結されており、第１のＦｃポリペプチドが、第１のリンカーポリペプチドに機能的に連結されていて、第２のＦｃポリペプチドが、第２のリンカーポリペプチドに機能的に連結されている、ならびに／または
（ｃ）（ｉ）第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがＦａｂであるか；もしくは（ｉｉ）第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがＦａｂであり、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであるか；もしくは（ｉｉｉ）第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトおよび第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの両方がｓｃＦｖである、
請求項１に記載の抗原結合性コンストラクト。
【請求項３】
ｉ．  第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがＦａｂであり、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトＦａｂが、
ａ．  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６７）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９９）のＥＣＤ２結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＨを含む第１の重鎖可変ポリペプチドＶＨ１および
ｂ．  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５９）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１）のＥＣＤ２結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＬを含む第１の軽鎖可変ポリペプチドＶＬ１
を含み、
第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、
（ａ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５７）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５）のＥＣＤ４結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＨを含む第２の重鎖可変ポリペプチドＶＨ２および
（ｂ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９７）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９７）のＥＣＤ４結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＬを含む第２の軽鎖可変ポリペプチドＶＬ２
を含むｓｃＦｖであるか；または
ｉｉ．  第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがＦａｂであり、第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトｓｃＦｖが、
（ａ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６７）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９９）のＥＣＤ２結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＨを含む第１の重鎖可変ポリペプチドＶＨ１および
（ｂ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５９）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１）のＥＣＤ２結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＬを含む第１の軽鎖可変ポリペプチドＶＬ１
を含み；
第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトＦａｂが、
（ａ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５７）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５））のＥＣＤ４結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＨを含む第２の重鎖可変ポリペプチドＶＨ２および
（ｂ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９７）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９７）のＥＣＤ４結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＬを含む第２の軽鎖可変ポリペプチドＶＬ２
を含むか；または
ｉｉｉ．  第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトｓｃＦｖが、
（ａ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２１）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６７）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９９）のＥＣＤ２結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＨを含む第１の重鎖可変ポリペプチドＶＨ１および
（ｂ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５９）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１）のＥＣＤ２結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＬを含む第１の軽鎖可変ポリペプチドＶＬ１
を含み；
第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、
（ａ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５７）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０５）のＥＣＤ４結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＨを含む第２の重鎖可変ポリペプチドＶＨ２および
（ｂ）  ｖ５０１９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）、ｖ５０２０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９）、ｖ７０９１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９７）、ｖ６７１７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）、またはｖ１００００（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９７）のＥＣＤ４結合性ポリペプチドコンストラクトのＶＬを含む第２の軽鎖可変ポリペプチドＶＬ２
を含むｓｃＦｖであり、
第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、
ｉ．  アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３７か、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４８を含む３つのＶＨ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｉｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３７か、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４８の３つのＶＨ  ＣＤＲ配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む３つのＶＨ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｉｉｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３９、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０か、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４７、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０の３つのＶＬ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む３つのＶＬ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｉｖ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３９、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０か、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４７、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０と少なくとも９０％同一である３つのＶＬ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である３つのＶＬ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｖ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３９、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０か；またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４７、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０の６つのＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む６つのＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；または
ｖｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３９、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０か；またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４７、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０の６つのＣＤＲ配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む６つのＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト
から選択され、かつ、
第２の抗原結合性ポリペプチドが、
ｖｉｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４３の３つのＶＨ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む３つのＶＨ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｖｉｉｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４２、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４３の３つのＶＨ  ＣＤＲ配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む３つのＶＨ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｉｘ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４５、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４６の３つのＶＬ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む３つのＶＬ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｘ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４５、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４６の３つのＶＬ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一である３つのＶＬ  ＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；
ｘｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４５、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４６の６つのＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む６つのＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト；または
ｘｉｉ．  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４５、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４６の６つのＣＤＲ配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む６つのＣＤＲ配列を含むポリペプチドコンストラクト
から選択される、
請求項１または請求項２に記載の抗原結合性コンストラクト。
【請求項４】
第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが（ｉ）ＥＣＤ２へのペルツズマブの結合を５０％以上遮断し、かつ／または（ｉｉ）第２の抗原結合性ポリペプチドがＥＣＤ４へのトラスツズマブの結合を５０％以上遮断する、ならびに／または
第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、ＨＥＲ２  ＥＣＤ２に特異的な前記ｖ５０１９、ｖ１００００、ｖ７０９１、ｖ５０２０、またはｖ６７１７抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと少なくとも８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含み、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、ＨＥＲ２  ＥＣＤ４に特異的な前記ｖ５０１９、ｖ１００００、ｖ７０９１、ｖ５０２０、またはｖ６７１７抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと少なくとも８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
【請求項５】
第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがＦａｂであり、第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、前記抗原結合性コンストラクトが、２つのＦａｂを有する基準二重パラトピック抗原結合性コンストラクトと比較して、
（ｉ）ＨＥＲ２  ３＋細胞において受容体内部移行の増大を誘導し、かつ／または
（ｉｉ）ＡＤＣＣ（antibody directed cellular cytotoxicity）アッセイにおいて、ＨＥＲ２  １＋細胞に対して、より高い効力を示す、ならびに／または
第１および第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがｓｃＦｖであり、前記抗原結合性コンストラクトが、２つのＦａｂを有する基準抗原結合性コンストラクトと比較して、ＨＥＲ２  １＋、２＋、および３＋細胞において受容体内部移行の増大を誘導する、
前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
【請求項６】
ＨＥＲ２  ＥＣＤ２に一価で特異的に結合する１つまたは複数の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを含み、各ポリペプチドコンストラクトがＶＨおよびＶＬを含み、該ＶＨが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３６、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４８の３つのＶＨ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ配列を含み、該ＶＬが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４７、およびＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４０の３つのＶＬ  ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を含む３つのＣＤＲ配列を含む、修飾ペルツズマブコンストラクト。
【請求項７】
前記ＶＨがｖ９９９６のＶＨを含み、前記ＶＬがｖ９９９６のＶＬを含む、ならびに／または
前記抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、ｖ９９９６のＶＨおよびｖ９９９６のＶＬと少なくとも８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を含む、ならびに／または
任意で、前記修飾ペルツズマブコンストラクトが一価、二価、または多価である、ならびに／または
前記コンストラクトが、（ｉ）一価であり、ＦａｂまたはｓｃＦｖを含むか、（ｉｉ）二価であり、ＦａｂおよびｓｃＦｖを含むか、または（ｉｉｉ）二価であり、２つのｓｃＦｖを含む、ならびに／または
前記コンストラクトが、一価であり、ＨＥＲ２  ＥＣＤ２について、ペルツズマブと比較して７〜９倍の親和性の増大を示す、
請求項６に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
【請求項８】
リンカーを用いてまたは用いずに前記抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに連結されている二量体Ｆｃを含み、ならびに／または
第１および第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと、それぞれＣＨ３配列を含む第１および第２のＦｃポリペプチドとを含み、第１のＦｃポリペプチドが、第１のリンカーを用いてまたは用いずに第１の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されていて、第２の単量体Ｆｃポリペプチドが、第２のリンカーを用いてまたは用いずに第２の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、かつ任意で、
（ａ）ポリペプチドリンカーを含み、任意で、前記リンカーがＩｇＧ１ヒンジ領域を含む、または
（ｂ）前記ＦｃがヒトＦｃである、または
（ｃ）前記ＦｃがヒトＩｇＧ１  Ｆｃである、
請求項６または７に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
【請求項９】
（ａ）ヘテロ二量体Ｆｃを含み、二量体化されたＣＨ３配列が、約６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７７．５、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、または８５℃以上の融解温度（Ｔｍ）を有する、ならびに／または
（ｂ）任意で単一の細胞によって、発現させた場合に、約７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％超の純度で形成されるヘテロ二量体Ｆｃを含む、ならびに／または
（ｃ）前記ＣＨ３配列の少なくとも１つにおいて、１つまたは複数の修飾、任意で、野生型ホモ二量体Ｆｃに匹敵する安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進する修飾、を含むヘテロ二量体Ｆｃを含む、ならびに／または
（ｄ）野生型ホモ二量体Ｆｃと比較して、ＥＵ付番に従うと、
ｉ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３６６Ｉ＿Ｎ３９０Ｒ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ；または
ｉｉ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＬ３５１Ｙ＿Ｓ４００Ｅ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ；
ｉｉｉ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＬ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ；
ｉｖ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＬ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ；
ｖ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ；
ｖｉ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ；または
ｖｉｉ．  第１のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｓ４００Ｅ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖの修飾、および第２のＦｃポリペプチドにおいてＴ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｎ３９０Ｒ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗの修飾を有するヘテロ二量体ＩｇＧ１  Ｆｃ
を含む、ならびに／または
（ｅ）少なくとも１つのＣＨ２ドメインを含むヘテロ二量体Ｆｃを含み、任意で、前記ヘテロ二量体Ｆｃの前記ＣＨ２ドメインが１つまたは複数の修飾を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
【請求項１０】
（ａ）Ｆｃ−ガンマ受容体の選択的結合を促進する１つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Ｆｃを含む、および／または
（ｂ）グリコシル化されている、任意で、非フコシル化されている、および／または
（ｃ）薬物にコンジュゲートされており、かつ任意で、前記薬物がメイタンシン（ＤＭ１）である、もしくは、ＳＭＣＣリンカーでＤＭ１にコンジュゲートされている、
前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
【請求項１１】
前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクトと薬学的担体とを含み、任意で、前記薬学的担体が、緩衝剤、抗酸化剤、低分子量分子、薬物、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、脂質、キレート化剤、安定剤、または添加剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載のコンストラクトを含む、医療において使用するための、任意で、癌を処置する際に使用するための、薬学的組成物。
【請求項１３】
ＨＥＲ２発現（ＨＥＲ２＋）腫瘍を有する対象を処置する方法において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載のコンストラクトまたは請求項１１または請求項１２に記載の薬学的組成物であって、任意で、
（ａ）前記ＨＥＲ２＋腫瘍が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって判定した場合にＨＥＲ２  ２＋／３＋を発現し、遺伝子増幅されていて、かつトラスツズマブに対して中程度に感受性がある卵巣癌である、または
（ｂ）前記ＨＥＲ２＋腫瘍が、ＩＨＣによって判定した場合にＨＥＲ２を２＋レベル以下で発現する乳癌である、または
（ｃ）前記ＨＥＲ２＋腫瘍が、（ｉ）ＨＥＲ２  ３＋、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）、トラスツズマブ抵抗性、化学療法抵抗性の侵襲性導管性乳癌、（ｉｉ）ＨＥＲ２  ３＋、ＥＲ−、ＰＲ−、トラスツズマブ抵抗性の炎症性乳癌、（ｉｉｉ）ＨＥＲ２  ３＋、ＥＲ−、ＰＲ−の侵襲性腺管癌、または（ｉｖ）ＨＥＲ２  ２＋、ＨＥＲ２遺伝子増幅、トラスツズマブおよびペルツズマブ抵抗性乳癌である、
前記方法において使用するためのコンストラクトまたは薬学的組成物。
【請求項１４】
前記処置の結果が、前記腫瘍の縮小、前記腫瘍の増殖の阻害、前記腫瘍が進行するまでの時間の増大、前記対象の無病生存期間の延長、転移の低減、前記対象の無進行生存期間の増大、または前記対象の全生存期間の増大であり、
任意で、前記腫瘍が、膵臓癌、頭頚部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、悪性黒色腫、咽頭癌、口腔癌、または皮膚癌であり、さらに任意で、前記腫瘍が、腫瘍細胞１個当たり平均１０，０００以上のＨＥＲ２のコピーを発現する細胞を含む、
請求項１３に記載の方法において使用するためのコンストラクトまたは薬学的組成物。
【請求項１５】
前記腫瘍が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって判定した場合にＨＥＲ２  １＋、ＨＥＲ２  ２＋、またはＨＥＲ２  ３＋であり、
任意で、前記腫瘍が、ＩＨＣによって判定した場合にＨＥＲ２を２＋以下のレベルで発現する、
請求項１３または請求項１４に記載の方法において使用するためのコンストラクトまたは薬学的組成物。
【請求項１６】
（ａ）前記対象が、抗ＨＥＲ２抗体で以前に処置されていない、または
（ｂ）前記腫瘍が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、および／もしくはＴＤＭ１に対して抵抗性または難治性である、または
（ｃ）前記対象が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、および／もしくはＴＤＭ１で以前に処置されている、
請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法において使用するためのコンストラクトまたは薬学的組成物。
【請求項１７】
前記コンストラクトが、ｖ５０１９、ｖ１００００、ｖ７０９１、ｖ５０２０、またはｖ６７１７から選択される、かつ／または
投与を注射または注入によって行う、
請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法において使用するためのコンストラクトまたは薬学的組成物。
【請求項１８】
前記対象に、追加の薬剤、任意選択で化学療法薬を投与することをさらに含み、任意で、
ｉ．  前記腫瘍が非小細胞肺癌であり、前記追加の薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、またはペメトレキセドのうちの１種または複数種である；
ｉｉ．  前記腫瘍が胃癌であり、前記追加の薬剤が、５−フルオロウラシル（フォリン酸を含むか、または含まない）、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチン、またはパクリタキセルのうちの１種または複数種である；
ｉｉｉ．  前記腫瘍が膵臓癌であり、前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、フォルフィリノックス、アブラキサン、または５−フルオロウラシルのうちの１種または複数種である；
ｉｖ．  前記腫瘍がエストロゲンおよび／またはプロゲステロン陽性乳癌であり、前記追加の薬剤が、（ａ）ドキソルビシンおよびエピルビシンの組み合わせ、（ｂ）パクリタキセルおよびドセタキセルの組み合わせ、または（ｃ）フルオロウラシル、シクロホスファミド、およびカルボプラチンの組み合わせのうちの１つまたは複数である；
ｖ．  前記腫瘍が頭頚部癌であり、前記追加の薬剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、またはシスプラチンのうちの１種または複数種である；
ｖｉ．  前記腫瘍が卵巣癌であり、前記追加の薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルなどのタキサンのうちの１種または複数種である、
請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法において使用するためのコンストラクトまたは薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトに試料を接触させ、結合した複合体を検出または測定することを含む、試料中のＨＥＲ２を検出または測定する方法。
【請求項２０】
抗原結合性コンストラクトの有効量を細胞に投与することを含む、細胞においてＨＥＲ２シグナル伝達を阻害、低減、または遮断する方法において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
【請求項２１】
ＨＥＲ２発現腫瘍細胞を死滅させるか、またはその増殖を阻害する方法において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトであって、前記細胞を、抗原結合性コンストラクトと接触させることを含み、任意で、
（ａ）前記腫瘍細胞が、ＨＥＲ２  １＋もしくは２＋ヒト膵臓癌細胞、ＨＥＲ２  ３＋ヒト肺癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋白色人種気管支肺胞癌細胞、ヒト咽頭癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋ヒト舌扁平上皮細胞癌細胞、咽頭のＨＥＲ２  ２＋扁平上皮細胞癌細胞、ＨＥＲ２  １＋または２＋ヒト結腸直腸癌細胞、ＨＥＲ２  ３＋ヒト胃癌細胞、ＨＥＲ２  １＋ヒト乳房腺管ＥＲ＋（エストロゲン受容体陽性）癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋／３＋ヒトＥＲ＋、ＨＥＲ２増幅乳癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋／１＋ヒト三重陰性乳癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋ヒト子宮内膜様癌細胞、ＨＥＲ２  １＋肺転移悪性黒色腫細胞、ＨＥＲ２  １＋ヒト子宮頸癌細胞、Ｈｅｒ２  １＋ヒト腎細胞癌細胞、またはＨＥＲ２  １＋ヒト卵巣癌細胞である、または
（ｂ）前記腫瘍細胞が、ＨＥＲ２  １＋もしくは２＋もしくは３＋ヒト膵臓癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋転移性膵臓癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋／１＋、＋３＋ヒト肺癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋白色人種気管支肺胞癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋未分化肺癌、ヒト非小細胞肺癌細胞、ヒト咽頭癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋ヒト舌扁平上皮細胞癌細胞、咽頭のＨＥＲ２  ２＋扁平上皮細胞癌細胞、ＨＥＲ２  １＋もしくは２＋ヒト結腸直腸癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋、１＋、もしくは３＋ヒト胃癌細胞、ＨＥＲ２  １＋ヒト乳房腺管ＥＲ＋（エストロゲン受容体陽性）癌細胞、ＨＥＲ２  ２＋／３＋ヒトＥＲ＋、ＨＥＲ２増幅乳癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋／１＋ヒト三重陰性乳癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋ヒト乳房腺管癌（Ｂａｓａｌ  Ｂ、間葉状三重陰性）細胞、ＨＥＲ２  ２＋  ＥＲ＋乳癌、ＨＥＲ２  ０＋ヒト転移性乳癌細胞（ＥＲ−、ＨＥＲ２増幅、ルミナールＡ、ＴＮ）、ヒト子宮中胚葉腫瘍（混合グレードＩＩＩ）細胞、２＋ヒト子宮内膜様癌細胞、ＨＥＲ２  １＋ヒト皮膚類表皮癌細胞、ＨＥＲ２  １＋肺転移悪性黒色腫細胞、ＨＥＲ２  １＋悪性黒色腫細胞、ヒト子宮頸類表皮癌細胞、ＨＥＲ２  １＋ヒト膀胱癌細胞、ＨＥＲ２  １＋ヒト子宮頸癌細胞、Ｈｅｒ２  １＋ヒト腎細胞癌細胞、またはＨＥＲ２  １＋、２＋、もしくは３＋ヒト卵巣癌細胞であり、前記抗原結合性コンストラクトがメイタンシン（ＤＭ１）にコンジュゲートされている、または
（ｃ）前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞系のＢｘＰＣ３、Ｃａｐａｎ−１、ＭｉａＰａｃａ２；肺腫瘍細胞系のＣａｌｕ−３、ＮＣＩ−Ｈ３２２；頭頚部腫瘍細胞系のＤｅｔｒｏｉｔ  ５６２、ＳＣＣ−２５、ＦａＤｕ；結腸直腸腫瘍細胞系のＨＴ２９、ＳＮＵ−Ｃ２Ｂ；胃腫瘍細胞系のＮＣＩ−Ｎ８７；乳房腫瘍細胞系のＭＣＦ−７、ＭＤＡＭＢ１７５、ＭＤＡＭＢ３６１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＢＴ−２０、ＪＩＭＴ−１、ＳｋＢｒ３、ＢＴ−４７４；子宮腫瘍細胞系のＴＯＶ−１１２Ｄ；皮膚腫瘍細胞系のＭａｌｍｅ−３Ｍ；子宮頸部腫瘍細胞系のＣａｓｋｉ、ＭＳ７５１；膀胱腫瘍細胞系のＴ２４、卵巣腫瘍細胞系のＣａＯＶ３、およびＳＫＯＶ３から選択される細胞である、または
（ｄ）前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞系のＢｘＰＣ３、Ｃａｐａｎ−１、ＭｉａＰａｃａ２、ＳＷ１９９０、Ｐａｎｃ１；肺腫瘍細胞系のＡ５４９、Ｃａｌｕ−３、Ｃａｌｕ−６、ＮＣＩ−Ｈ２１２６、ＮＣＩ−Ｈ３２２；頭頚部腫瘍細胞系のＤｅｔｒｏｉｔ５６２、ＳＣＣ−１５、ＳＣＣ−２５、ＦａＤｕ；結腸直腸腫瘍細胞系のＣｏｌｏ２０１、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＳＮＵ−Ｃ２Ｂ；胃腫瘍細胞系のＳＮＵ−１、ＳＮＵ−１６、ＮＣＩ−Ｎ８７；乳房腫瘍細胞系のＳｋＢｒ３、ＭＣＦ−７、ＭＤＡＭＢ１７５、ＭＤＡＭＢ３６１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＺＲ−７５−１、ＢＴ−２０、ＢＴ５４９、ＢＴ−４７４、ＣＡＭＡ−１、ＭＤＡＭＢ４５３、ＪＩＭＴ−１、Ｔ４７Ｄ；子宮腫瘍細胞系のＳＫ−ＵＴ−１、ＴＯＶ−１１２Ｄ；皮膚腫瘍細胞系のＡ４３１、Ｍａｌｍｅ−３Ｍ、ＳＫＥＭＥＬ２８；子宮頸部腫瘍細胞系のＣａｓｋｉ、ＭＳ７５１；膀胱腫瘍細胞系のＴ２４、腎臓腫瘍細胞系のＡＣＨＮ；卵巣腫瘍細胞系のＣａＯＶ３、Ｏｖａｒ−３、およびＳＫＯＶ３から選択される細胞であり、前記抗原結合性コンストラクトがメイタンシンにコンジュゲートされている、または
（ｅ）前記腫瘍細胞が、ＨＥＲ２  ２／３＋遺伝子増幅卵巣癌細胞、ＨＥＲ２  ０＋／１＋三重陰性乳癌細胞；ＥＲ＋、ＨＥＲ２  １＋乳癌細胞；トラスツズマブ抵抗性ＨＥＲ２  ２＋乳癌細胞；ＥＲ＋、ＨＥＲ２＋乳癌細胞；またはＨＥＲ２  ３＋乳癌細胞から選択される、
前記抗原結合性コンストラクト。
【請求項２２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載のコンストラクトを製造する方法であって、前記抗原結合性コンストラクトを発現させるために適した条件下で、請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培養し、前記コンストラクトを精製することを含む、前記方法。
【請求項２３】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトの少なくとも１つのポリペプチドをコードする少なくとも１つの核酸配列を含み、任意で、ｃＤＮＡである、単離ポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
【請求項２４】
ｖ５０１９、ｖ７０９１、ｖ１００００、ｖ５０２０、またはｖ６７１７をコードするポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットのうちの１つまたは複数を含み、任意で、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクター、発現ベクター、および組換え発現ベクターからなる群から選択される、
ベクターまたはベクターのセット。
【請求項２６】
請求項２３もしくは２４に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または請求項２５に記載のベクターもしくはベクターのセットを含み、任意で、ハイブリドーマ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはＨＥＫ２９３細胞である、単離細胞。
【請求項２７】
請求項１から１０のいずれか一項に記載のコンストラクトと使用説明書とを含むキット。