【手続補正書】
【提出日】平成30年5月1日(2018.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎヌクレオシドサブユニットの配列を有するポリヌクレオチド化合物を含み、前記ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つが、Ｎ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される、ポリヌクレオチド化合物またはその塩を含む組成物であって、前記組成物は、４重量部における１部未満のポリヌクレオチド化合物またはその塩に対する（Ｎ−１）生成物を有し、Ｎが１０以上である、組成物。
【請求項２】
前記Ｎ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合が構造：
３’−ＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−５’
を有するＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合であり、式中、Ｒが水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、及びリン酸保護基またはその塩から成る群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物がヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１０以上のヌクレオシドサブユニットの配列を有するポリヌクレオチドを含む請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１３以上のヌクレオシドサブユニットを含む配列を含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である３〜５０の間の隣接するヌクレオシドサブユニットを含む請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である前記ヌクレオシドサブユニットがすべてＮ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリヌクレオチドが、ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号４）、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）及びＣＡＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号５）から成る群から選択される配列を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリヌクレオチドが、３’アミノ末端基または３’−ヒドロキシル末端基を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が、構造：
【化５１】
2017514479.tif 000001
またはその塩を有し、式中、「ｎｐｓ」は隣接ヌクレオシドの５’炭素に一方のヌクレオシドの３’炭素を接続するチオホスホロアミデート結合−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−を表す請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記塩が薬学上許容可能な塩である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、構造：
【化５２】
2017514479.tif 000002
を有し、式中、各Ｍｘ＋は独立して水素または塩の対イオンであり、Ｍｘ＋の各ｘは独立して１、２または３であり、ｎは５〜１３の整数である請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、構造：
【化５３】
2017514479.tif 000003
を有する請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
６重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物を有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
１０重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物を有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
２０重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物を有する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
４重量部における１部未満の前記化合物に対する任意の１つの（Ｎ−ｘ）生成物を有し、（Ｎ−ｘ）のｘが１から（Ｎ−１）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
全体で１００重量部における４０部未満の前記化合物に対するすべての（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有し、（Ｎ−ｘ）のｘが１から（Ｎ−１）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
以下のプロファイル：
４重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物；
１００重量部における少なくとも１０部の前記化合物に対する（Ｎ−２）と（Ｎ−３）生成物：
の（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有し、（Ｎ−ｘ）のｘが１から（Ｎ−１）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性であるＮヌクレオシドサブユニットの配列を有するポリヌクレオチドを含み、前記ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つがＮ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される、前記活性がある医薬成分または薬学上許容可能なその塩であって、前記化学物活性がある医薬成分が、１１重量％未満の（Ｎ−１）生成物を有し、Ｎが１０以上である、活性がある医薬成分。
【請求項２０】
ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である前記ヌクレオシドサブユニットがすべてＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される請求項１９に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２１】
前記Ｎ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合が、構造：
３’−ＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−５’
を有するＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合であり、式中、Ｒが水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、リン酸保護基または薬学上許容可能なその塩から成る群から選択される請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２２】
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１０〜５０の間の隣接するヌクレオシドサブユニットを含む請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２３】
前記ポリヌクレオチドが、ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号４）、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）及びＣＡＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号５）から成る群から選択される配列を含む請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２４】
前記ポリヌクレオチドが、３’アミノ末端基または３’−ヒドロキシル末端基を含む請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２５】
前記化合物が、構造：
【化５４】
2017514479.tif 000004
または薬学上許容可能なその塩を有し、式中、「ｎｐｓ」は隣接ヌクレオシドの５’炭素に一方のヌクレオシドの３’炭素を接続するチオホスホロアミデート結合−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−を表す請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２６】
前記化合物が、構造：
【化５５】
2017514479.tif 000005
を有し、式中、各Ｍｘ＋は独立して水素または薬学上許容可能な塩の対イオンであり、Ｍｘ＋の各ｘは独立して１、２または３であり、ｎは５〜１３の整数である請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２７】
前記化合物が、構造：
【化５６】
2017514479.tif 000006
を有する請求項２６に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２８】
９重量％未満の（Ｎ−１）生成物を有する請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項２９】
５重量％未満の（Ｎ−１）生成物を有する請求項２８に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項３０】
１１％未満の任意の１つの（Ｎ−ｘ）生成物を有し、（Ｎ−ｘ）のｘが１から（Ｎ−１）である、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項３１】
全体で４５重量％未満のすべての（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有し、（Ｎ−ｘ）のｘが１から（Ｎ−１）である、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項３２】
以下のプロファイル：
５重量％未満の（Ｎ−１）生成物及び
少なくとも１０重量％の（Ｎ−２）と（Ｎ−３）の生成物：
の（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有し、（Ｎ−ｘ）のｘが１から（Ｎ−１）である、請求項１９に記載の化合物活性がある医薬成分。
【請求項３３】
薬学上許容可能な賦形剤にて製剤化される請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ポリヌクレオチドの合成方法であって、前記方法が
（ａ）固相支持体に連結された末端ヌクレオシドの保護された３’アミノ基を脱保護し、前記脱保護が遊離の３’アミノ基を形成する工程と；
（ｂ）求核性触媒の存在下で遊離の３’アミノ基を３’保護されたアミノ−ジヌクレオチドホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体に接触させてヌクレオシド間Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダイト結合を形成する工程と；
（ｃ）前記結合を酸化する工程とを含む、前記合成方法。
【請求項３５】
さらに、
（ａ）固相支持体に連結された末端ヌクレオシドの保護された３’アミノ基を脱保護し、前記脱保護が遊離の３’アミノ基を形成することと；
（ｂ）求核性触媒の存在下で遊離の３’アミノ基を３’保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト単量体に接触させてヌクレオシド間Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダイト結合を形成することと；
（ｃ）前記結合を酸化することとを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記結合を酸化することが、Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデート結合を生じる硫化を含む請求項３４及び３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記結合を酸化することがＮ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデート結合を生じる請求項３４及び３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記３’保護されたアミノ−ジヌクレオチドホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体が式：
【化５７】
2017514479.tif 000007
を有し、式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ独立してプリン、保護されたプリン、ピリミジン、または保護されたピリミジン、またはその類似体である請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立して保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立してＡ（Ｂｚ）、Ａ（ＤＭＦ）、Ｃ（Ｂｚ）、Ｇ（イソブチリル）、Ｔ及びＵから選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＸがＳである請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリヌクレオチドが式：
【化５８】
2017514479.tif 000008
のものまたはその塩であり、式中、
各Ｂは独立してプリン、保護されたプリン、ピリミジン、または保護されたピリミジン、またはその類似体であり；
各Ｘは酸素またはイオウであり；
各Ｒ３は水素、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換されたアルコキシまたは保護されたヒドロキシルであり；
Ｌは任意のリンカーであり；
Ｚは独立してＨ、脂質、支持体、キャリア、オリゴヌクレオチド、ＰＥＧ、ポリペプチド、検出可能な標識またはタグであり；
Ｒ６はアミノ、ヒドロキシル、保護されたアミノ、保護されたヒドロキシ、−Ｏ−Ｌ−Ｚまたは−ＮＨ−Ｌ−Ｚであり；
Ｒは水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはリン酸保護基であり；
ｎは１〜１０００の整数であり；
前記方法が、
（ａ）固相支持体に連結された末端ヌクレオシドの保護された３’−アミノ基を脱保護し、前記脱保護が遊離の３’−アミノ基を形成する工程と、
（ｂ）求核性触媒の存在下で遊離の３’アミノ基を
（ｉ）３’−保護されたアミノ−ジヌクレオチドホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体、または
（ｉｉ）３’−保護されたアミノヌクレオチド−５’−ホスホロアミダイト単量体のいずれかと反応させてヌクレオシド間Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダイト結合を形成する工程と、
（ｃ）前記結合を酸化する工程と、
（ｄ）前記ポリヌクレオチドが合成されるまで工程（ａ）〜（ｃ）を反復する工程とを含み、前記工程（ａ）〜（ｃ）を反復することは工程（ｂ）（ｉ）を少なくとも１回実施することを含む請求項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記結合を酸化することがＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデート結合を生じる硫化を含む請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記結合を酸化することがＮ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデート結合を生じる請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性であるヌクレオシドサブユニットの配列を含み、前記ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つがＮ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｎ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合が、構造：
３’−ＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−５’
を有するＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合であり、Ｒが、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール及びリン酸保護基またはその塩から成る群から選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリヌクレオチドが、配列ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡを含む請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ配列のヌクレオチド間サブユニット間結合のすべてがＮ３’→Ｐ５’オキソホスホロアミデートまたはＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ポリヌクレオチドが、構造：
【化５９】
2017514479.tif 000009
またはその塩を有し、式中、「ｎｐｓ」は隣接ヌクレオシドの５’炭素に一方のヌクレオシドの３’炭素を接続するチオホスホロアミデート結合−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−を表す請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリヌクレオチドが、構造：
【化６０】
2017514479.tif 000010
を有し、式中、各Ｍｘ＋は独立して水素または薬学上許容可能な塩の対イオンであり、Ｍｘ＋の各ｘは独立して１、２または３であり、ｎは５〜１３の整数である請求項４２〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリヌクレオチドが、構造：
【化６１】
2017514479.tif 000011
を有する請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ配列のＣ１１ヌクレオチド残基が３’−保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト単量体に由来する請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法が、以下の３’−保護されたアミノ−ジヌクレオチドチオホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体ＴＡ、ＧＧ、ＧＴ、ＴＡ、ＧＡ及びＡＡと、３’−保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト単量体Ｃの前記固相支持体への連続カップリングを含む請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記３’−保護されたアミノ−ジヌクレオチドチオホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体が式Ｘ１Ｘ２によって記載され、式中Ｘ１及びＸ２は独立して、保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記３’−保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト二量体が保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項５６】
式（ＩＩ）：
【化６２】
2017514479.tif 000012
によって記載されるジヌクレオチドチオホスホロアミデート化合物またはその塩であって、
式中、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ独立してプリン、保護されたプリン、ピリミジン、または保護されたピリミジン、またはその類似体であり；
Ｒ１１は水素、保護基またはホスホロアミダイト基であり；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素または保護基である、前記ジヌクレオチドチオホスホロアミデート化合物またはその塩。
【請求項５７】
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立して保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立してＡ（Ｂｚ）、Ａ（ＤＭＦ）、Ｃ（Ｂｚ）、Ｇ（イソブチリル）、Ｔ及びＵから選択される請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１１が５’−ホスホロアミダイトであり；Ｒ１２が保護基であり；Ｒ１３が保護基である請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＴである請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＵである請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＴである請求項５８に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＵである請求項５８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＴである請求項５８に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＵである請求項５８に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＴである請求項５８に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＵである請求項５８に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本開示の態様には、低下した量の１以上（Ｎ−ｘ）オリゴヌクレオチド生成物を含む対象の方法によって作出されるオリゴヌクレオチド組成物が含まれる。場合によっては、低下した量は、Ｎ生成物に対して１以上の（Ｎ−ｘ）生成物の１００重量部に対する（１．９×Ｎ）重量部未満である。対象の方法に従って調製されるオリゴヌクレオチドには、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性のＮヌクレオシドサブユニットの配列を有するオリゴヌクレオチドが含まれ、その際、ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つがＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される。提供されるのはまた、対象のオリゴヌクレオチド組成物を含む医薬組成物である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
４重量部における１部未満の化合物またはその塩に対する（Ｎ−１）生成物を有する組成物であって、前記化合物が１０以上のヌクレオシドサブユニットの配列を有するポリヌクレオチドを含み、前記ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つがＮ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される、前記組成物。
（項目２）
前記Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合が構造：
３’−ＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−５’
を有するＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合であり、式中、Ｒが水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、及びリン酸保護基またはその塩から成る群から選択される項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記化合物がヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１０以上のヌクレオシドサブユニットの配列を有するポリヌクレオチドを含む項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１３以上のヌクレオシドサブユニットを含む配列を含む項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である３〜５０の間の隣接するヌクレオシドサブユニットを含む項目３に記載の組成物。
（項目６）
ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である前記ヌクレオシドサブユニットがすべてＮ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される項目３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記ポリヌクレオチドが、ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号４）、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）及びＣＡＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号５）から成る群から選択される配列を含む項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記ポリヌクレオチドが、３’アミノ末端基または３’−ヒドロキシル末端基を含む項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記化合物が、構造：
【化５１】
2017514479.tif 000013
またはその塩を有し、式中、「ｎｐｓ」は隣接ヌクレオシドの５’炭素に一方のヌクレオシドの３’炭素を接続するチオホスホロアミデート結合−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−を表す項目７に記載の組成物。
（項目１０）
前記塩が薬学上許容可能な塩である項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記化合物が、構造：
【化５２】
2017514479.tif 000014
を有し、式中、各Ｍｘ＋は独立して水素または塩の対イオンであり、各ｘは独立して１、２または３であり、ｎは５〜１３の整数である項目７に記載の組成物。
（項目１２）
前記化合物が、構造：
【化５３】
2017514479.tif 000015
を有する項目７に記載の組成物。
（項目１３）
６重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物を有する項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
１０重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物を有する項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
２０重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物を有する項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
４重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−ｘ）生成物を有する項目１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
全体で１００重量部における４０部未満の前記化合物に対する（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有する項目１６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
以下のプロファイル：
４重量部における１部未満の前記化合物に対する（Ｎ−１）生成物；
１００重量部における少なくとも１０部の前記化合物に対する（Ｎ−２）と（Ｎ−３）生成物：
の（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有する項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
１１重量％未満の（Ｎ−１）生成物を有する化合物活性がある医薬成分であって、前記化合物または薬学上許容可能なその塩がヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１０以上のヌクレオシドサブユニットの配列を有するポリヌクレオチドを含み、前記ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つがＮ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される、前記化合物活性がある医薬成分。
（項目２０）
ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である前記ヌクレオシドサブユニットがすべてＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される項目１９に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２１）
前記Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合が、構造：
３’−ＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−５’
を有するＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合であり、式中、Ｒが水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、リン酸保護基または薬学上許容可能なその塩から成る群から選択される項目１９〜２０のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２２）
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性である１０〜５０の間の隣接するヌクレオシドサブユニットを含む項目１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２３）
前記ポリヌクレオチドが、ＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号４）、ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ（配列番号３）及びＣＡＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧ（配列番号５）から成る群から選択される配列を含む項目１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２４）
前記ポリヌクレオチドが、３’アミノ末端基または３’−ヒドロキシル末端基を含む項目１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２５）
前記化合物が、構造：
【化５４】
2017514479.tif 000016
または薬学上許容可能なその塩を有し、式中、「ｎｐｓ」は隣接ヌクレオシドの５’炭素に一方のヌクレオシドの３’炭素を接続するチオホスホロアミデート結合−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−を表す項目１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２６）
前記化合物が、構造：
【化５５】
2017514479.tif 000017
を有し、式中、各Ｍｘ＋は独立して水素または薬学上許容可能な塩の対イオンであり、各ｘは独立して１、２または３であり、ｎは５〜１３の整数である項目１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２７）
前記化合物が、構造：
【化５６】
2017514479.tif 000018
を有する項目２６に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２８）
９重量％未満の（Ｎ−１）生成物を有する項目１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目２９）
５重量％未満の（Ｎ−１）生成物を有する項目２８に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目３０）
１１％未満の（Ｎ−ｘ）生成物を有する項目１９〜２９のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目３１）
全体で４５重量％未満の（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有する項目１９〜３０のいずれか１項に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目３２）
以下のプロファイル：
５重量％未満の（Ｎ−１）生成物及び
少なくとも１０重量％の（Ｎ−２）と（Ｎ−３）の生成物：
の（Ｎ−ｘ）ポリヌクレオチド含有生成物を有する項目１９に記載の化合物活性がある医薬成分。
（項目３３）
薬学上許容可能な賦形剤にて製剤化される項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物。
（項目３４）
ポリヌクレオチドの合成方法であって、前記方法が
（ａ）固相支持体に連結された末端ヌクレオシドの保護された３’アミノ基を脱保護し、前記脱保護が遊離の３’アミノ基を形成する工程と；
（ｂ）求核性触媒の存在下で遊離の３’アミノ基を３’保護されたアミノ−ジヌクレオチドホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体に接触させてヌクレオシド間Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダイト結合を形成する工程と；
（ｃ）前記結合を酸化する工程とを含む、前記合成方法。
（項目３５）
さらに、
（ａ）固相支持体に連結された末端ヌクレオシドの保護された３’アミノ基を脱保護し、前記脱保護が遊離の３’アミノ基を形成することと；
（ｂ）求核性触媒の存在下で遊離の３’アミノ基を３’保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト単量体に接触させてヌクレオシド間Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダイト結合を形成することと；
（ｃ）前記結合を酸化することとを含む項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記結合を酸化することが、チオホスホロアミデート結合を生じる硫化を含む項目３４及び３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記結合を酸化することがオキソホスホロアミデート結合を生じる項目３４及び３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記３’保護されたアミノ−ジヌクレオチドホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体が式：
【化５７】
2017514479.tif 000019
を有し、式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ独立してプリン、保護されたプリン、ピリミジン、または保護されたピリミジン、またはその類似体である項目３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立して保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立してＡ（Ｂｚ）、Ａ（ＤＭＦ）、Ｃ（Ｂｚ）、Ｇ（イソブチリル）、Ｔ及びＵから選択される項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ＸがＳである項目３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記ポリヌクレオチドが式：
【化５８】
2017514479.tif 000020
のものまたはその塩であり、式中、
各Ｂは独立してプリン、保護されたプリン、ピリミジン、または保護されたピリミジン、またはその類似体であり；
各Ｘは酸素またはイオウであり；
各Ｒ３は水素、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換されたアルコキシまたは保護されたヒドロキシルであり；
Ｌは任意のリンカーであり；
Ｚは独立してＨ、脂質、支持体、キャリア、オリゴヌクレオチド、ＰＥＧ、ポリペプチド、検出可能な標識またはタグであり；
Ｒ６はアミノ、ヒドロキシル、保護されたアミノ、保護されたヒドロキシ、−Ｏ−Ｌ−Ｚまたは−ＮＨ−Ｌ−Ｚであり；
Ｒは水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールまたはリン酸保護基であり；
ｎは１〜１０００の整数であり；
前記方法が、
（ａ）固相支持体に連結された末端ヌクレオシドの保護された３’−アミノ基を脱保護し、前記脱保護が遊離の３’−アミノ基を形成する工程と、
（ｂ）求核性触媒の存在下で遊離の３’アミノ基を
（ｉ）３’−保護されたアミノ−ジヌクレオチドホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体、または
（ｉｉ）３’−保護されたアミノヌクレオチド−５’−ホスホロアミダイト単量体のいずれかと反応させてヌクレオシド間Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダイト結合を形成する工程と、
（ｃ）前記結合を酸化する工程と、
（ｄ）前記ポリヌクレオチドが合成されるまで工程（ａ）〜（ｃ）を反復する工程とを含み、前記工程（ａ）〜（ｃ）を反復することは工程（ｂ）（ｉ）を少なくとも１回実施することを含む項目３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記結合を酸化することがチオホスホロアミデート結合を生じる硫化を含む項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記結合を酸化することがオキソホスホロアミデート結合を生じる項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記ポリヌクレオチドが、ヒトのテロメラーゼのＲＮＡ成分に対して相補性であるヌクレオシドサブユニットの配列を含み、前記ヌクレオシドサブユニットの少なくとも２つがＮ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合によって連結される項目４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合が、構造：
３’−ＮＨ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−５’
を有するＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミデートサブユニット間結合であり、Ｒが、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール及びリン酸保護基またはその塩から成る群から選択される項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記ポリヌクレオチドが、配列ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡを含む項目４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ配列のヌクレオチド間サブユニット間結合のすべてがＮ３’→Ｐ５’ホスホロアミデートサブユニット間結合である項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ポリヌクレオチドが、構造：
【化５９】
2017514479.tif 000021
またはその塩を有し、式中、「ｎｐｓ」は隣接ヌクレオシドの５’炭素に一方のヌクレオシドの３’炭素を接続するチオホスホロアミデート結合−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−を表す項目４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ポリヌクレオチドが、構造：
【化６０】
2017514479.tif 000022
を有し、式中、各Ｍｘ＋は独立して水素または薬学上許容可能な塩の対イオンであり、各ｘは独立して１、２または３であり、ｎは５〜１３の整数である項目４２〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ポリヌクレオチドが、構造：
【化６１】
2017514479.tif 000023
を有する項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記ＴＡＧＧＧＴＴＡＧＡＣＡＡ配列のＣ１１ヌクレオチド残基が３’−保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト単量体に由来する項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記方法が、以下の３’−保護されたアミノ−ジヌクレオチドチオホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体ＴＡ、ＧＧ、ＧＴ、ＴＡ、ＧＡ及びＡＡと、３’−保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト単量体Ｃの前記固相支持体への連続カップリングを含む項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記３’−保護されたアミノ−ジヌクレオチドチオホスホロアミデート−５’−ホスホロアミダイト二量体が式Ｘ１Ｘ２によって記載され、式中Ｘ１及びＸ２は独立して、保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される項目３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記３’−保護されたアミノヌクレオシド−５’−ホスホロアミダイト二量体が保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される項目３４に記載の方法。
（項目５６）
式（ＩＩ）：
【化６２】
2017514479.tif 000024
によって記載されるジヌクレオチドチオホスホロアミデート化合物またはその塩であって、
式中、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ独立してプリン、保護されたプリン、ピリミジン、または保護されたピリミジン、またはその類似体であり；
Ｒ１１は水素、保護基またはホスホロアミダイト基であり；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素または保護基である、前記ジヌクレオチドチオホスホロアミデート化合物またはその塩。
（項目５７）
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立して保護されたアデニン、保護されたシトシン、保護されたグアニン、チミン及びウラシルから選択される項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
前記Ｂ１及びＢ２がそれぞれ独立してＡ（Ｂｚ）、Ａ（ＤＭＦ）、Ｃ（Ｂｚ）、Ｇ（イソブチリル）、Ｔ及びＵから選択される項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ１１が５’−ホスホロアミダイトであり；Ｒ１２が保護基であり；Ｒ１３が保護基である項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である項目５８に記載の化合物。
（項目６１）
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である項目５８に記載の化合物。
（項目６２）
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である項目５８に記載の化合物。
（項目６３）
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＴである項目５８に記載の化合物。
（項目６４）
Ｂ１がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）であり、Ｂ２がＵである項目５８に記載の化合物。
（項目６５）
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である項目５８に記載の化合物。
（項目６６）
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である項目５８に記載の化合物。
（項目６７）
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である項目５８に記載の化合物。
（項目６８）
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＴである項目５８に記載の化合物。
（項目６９）
Ｂ１がＣ（Ｂｚ）であり、Ｂ２がＵである項目５８に記載の化合物。
（項目７０）
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である項目５８に記載の化合物。
（項目７１）
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である項目５８に記載の化合物。
（項目７２）
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である項目５８に記載の化合物。
（項目７３）
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＴである項目５８に記載の化合物。
（項目７４）
Ｂ１がＧ（イソブチリル）であり、Ｂ２がＵである項目５８に記載の化合物。
（項目７５）
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＡ（Ｂｚ）またはＡ（ＤＭＦ）である項目５８に記載の化合物。
（項目７６）
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＣ（Ｂｚ）である項目５８に記載の化合物。
（項目７７）
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＧ（イソブチリル）である項目５８に記載の化合物。
（項目７８）
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＴである項目５８に記載の化合物。
（項目７９）
Ｂ１がＴまたはＵであり、Ｂ２がＵである項目５８に記載の化合物。