【手続補正書】
【提出日】平成30年6月29日(2018.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2017528477.tif 000001
〔式中、
Ａは６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、スピロヘテロビシクリレン、縮合ヘテロビシクリレン、架橋ヘテロビシクリレン、スピロビシクリレン、縮合ビシクリレン、架橋ビシクリレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；Ａは１、２、３または４の独立したＲ２で場合により置換されていてよく；
Ｅはヘテロシクリル、シクロアルキル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｅは１、２、３または４の独立したＲ２ｃで場合により置換されていてよく；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｌ２は独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
ｗは０、１、２、３または４であり；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各ｔは独立して０、１または２であり；
Ｒ１ａおよびＲ１の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアシルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２ｃおよびＲ２の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｌは独立して−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｒ２ｂは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンまたはＣ６−１２アリーレンであり；
６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンおよびＣ６−１２アリーレンの各々が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが次の部分構造の一つ
【化２】
2017528477.tif 000002
であり；
ここで、
【化３】
2017528477.tif 000003
が単結合であるとき、
【化４】
2017528477.tif 000004
が
【化５】
2017528477.tif 000005
であり；
【化６】
2017528477.tif 000006
が二重結合であるとき、
【化７】
2017528477.tif 000007
が
【化８】
2017528477.tif 000008
であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｔ１およびＸ３の各々が独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸの各々が独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂが独立して１、２、３または４であり；
ｑ、ｍ、ｐおよびｒの各々が独立して０、１、２、３または４であり；
Ｒ３およびＲ３ａの各々が独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ４が独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａにより表される各基が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化９】
2017528477.tif 000009
であり；
Ａにより表される各基が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＣ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールまたはＣ１−１２ヘテロアリールであり；
Ｃ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールおよびＣ１−１２ヘテロアリールの各々が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが次の一価の基の一つ
【化１０】
2017528477.tif 000010
であり；
ここで、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６の各々が独立してＮまたはＣＨであり；
各Ｔが独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり；
一価の基の各々が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式(ＩＩ)
【化１１】
2017528477.tif 000011
〔式中、
【化１２】
2017528477.tif 000012
が単結合であるとき、
【化１３】
2017528477.tif 000013
は
【化１４】
2017528477.tif 000014
であり；
【化１５】
2017528477.tif 000015
が二重結合であるとき、
【化１６】
2017528477.tif 000016
は
【化１７】
2017528477.tif 000017
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
各Ｘ４は独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂは独立して１、２、３または４であり；
Ｒ３およびＲ３ａの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式(ＩＩａ)
【化１８】
2017528477.tif 000018
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｅが、次のアリール基およびヘテロアリール基：
【化１９】
2017528477.tif 000019
の内の一つであり；
Ｅで表される各基が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよい、請求項１〜４、７および８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ｃおよびＲ２の各々が、独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアシル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ２ｂが独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリル、ヒドロキシメチルまたはアミノである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される塩が無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、アルカリ金属塩または有機塩基塩である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、タウリン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次の構造： 
【化２０】
2017528477.tif 000020
【化２１】
2017528477.tif 000021
【化２２】
2017528477.tif 000022
【化２３】
2017528477.tif 000023
【化２４】
2017528477.tif 000024
【化２５】
2017528477.tif 000025
【化２６】
2017528477.tif 000026
【化２７】
2017528477.tif 000027
【化２８】
2017528477.tif 000028
【化２９】
2017528477.tif 000029
【化３０】
2017528477.tif 000030
【化３１】
2017528477.tif 000031
【化３２】
2017528477.tif 000032
【化３３】
2017528477.tif 000033
【化３４】
2017528477.tif 000034
を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式ＶＩ)
【化３５】
2017528477.tif 000035
の結晶形態であって、該結晶形態が結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖまたは結晶形態ＶＩであるものであり：
ここで、結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、１３.２０°、１５.４６°、１７.２４°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２３.８４°および２８.３９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態ＩＩは、２θ度で表して５.９６°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１５.９６°、１６.８５°、１７.９７°、２０.７７°、２４.０７°、２４.６４°および２８.９９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態ＩＩＩは、２θ度で表して１５.６７°、１６.２０°、１８.２８°、２０.０２°、２０.８９°、２３.２８°および２４.６２°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態ＩＶは、２θ度で表して１６.０９°、１８.１９°、２０.５７°、２０.９８°、２４.１１°、２４.８２°および２５.９３°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、１２.８６°、１５.６８°、１７.６９°、２０.５０°、２３.６０°および２４.１７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態ＶＩは、２θ度で表して５.８４°、１２.８３°、１３.２０°、１５.７２°、１７.６３°、２３.６２°および２８.９４°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である、
結晶形態。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体、添加物、希釈剤、アジュバントおよび媒体の少なくとも一つを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または症状を治療するための１以上の他の活性剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物であって、
他の活性剤がＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド、インターロイキンに対する不活性化抗体、走化性因子受容体のレギュレーター、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、コルチコステロイドアナログ、テオフィリン、ロイコトリエン生合成阻害剤、エポキシダーゼ−２阻害剤、オピオイド鎮痛剤、抗凝固剤、β遮断剤、β−アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ＩｇＥ抗体療法剤、抗感染剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、他の受容体で作用するＰＧＤ２のアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４型阻害剤、サイトカイン産生を調節する薬剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤である、医薬組成物。
【請求項１７】
他の薬剤がサルメテロール、フルチカゾン、ロラタジン、モンテルカスト、オマリズマブ、フシジン酸、クロトリマゾール、タクロリムス、ピメクロリムス、ＤＰアンタゴニスト、シロミラスト、ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤、遮断性モノクローナル抗体またはＩＬ−４およびＩＬ−５の可溶性受容体またはジロートンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を予防、管理、治療または軽減するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物または請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、肥満細胞症、自己免疫性疾患、アクネ、再灌流傷害または慢性閉塞性肺疾患であり；
ここで、自己免疫性疾患が乾癬、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは骨関節症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を予防、管理、処置または軽減するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含む、組み合わせ剤であって、該剤が、ＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド、インターロイキンに対する不活性化抗体、走化性因子受容体のレギュレーター、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、コルチコステロイドアナログ、テオフィリン、ロイコトリエン生合成阻害剤、エポキシダーゼ−２阻害剤、オピオイド鎮痛剤、抗凝固剤、β遮断剤、β−アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ＩｇＥ抗体療法剤、抗感染剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、他の受容体で作用するＰＧＤ２のアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４型阻害剤、サイトカイン産生を調節する薬剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される１以上の他の薬剤と組み合わせて、同時に、個々にまたは逐次的に使用される、組み合わせ剤。
【請求項２１】
他の薬剤が、サルメテロール、フルチカゾン、ロラタジン、モンテルカスト、オマリズマブ、フシジン酸、クロトリマゾール、タクロリムス、ピメクロリムス、ＤＰアンタゴニスト、シロミラスト、ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤、遮断性モノクローナル抗体またはＩＬ−４およびＩＬ−５の可溶性受容体あるいはジロートンである、請求項２０記載の医薬組み合わせ剤。