【手続補正書】
【提出日】平成30年7月20日(2018.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、以下：
（ａ）アミノ酸２４８でのヒスチジンからロイシンへの置換（Ｈ２４８Ｌ）；
（ｂ）アミノ酸２２３のセリン（Ｓ２２３）のアミノ酸置換； 
（ｃ）アミノ酸１３０のアルギニンに対するグリシン置換（Ｒ１３０Ｇ）；
（ｄ）アミノ酸３８のグルタミン（Ｑ３８）のアミノ酸置換；及び
（ｅ）アミノ酸９２のグルタミン酸（Ｅ９２）のアミノ酸置換
のうちの少なくとも１つから選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ１（配列番号１）に対するものであり、
該変異体が、配列番号１と少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ１の親和性の５０％以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（髄膜炎菌）の少なくとも１菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
【請求項２】
Ｓ２２３での前記アミノ酸置換が、Ｓ２２３Ｒ、Ｓ２２３Ｋ、Ｓ２２３Ｈ、Ｓ２２３Ｆ、Ｓ２２３Ｙ、またはＳ２２３Ｗであり、
Ｑ３８での前記アミノ酸置換が、Ｑ３８Ｒ、Ｑ３８Ｋ、Ｑ３８Ｈ、Ｑ３８Ｆ、Ｑ３８Ｙ、またはＱ３８Ｗであり、かつ
Ｅ９２での前記アミノ酸置換が、Ｅ９２Ｋ、Ｅ９２Ｒ、Ｅ９２Ｈ、Ｅ９２Ｆ、Ｅ９２Ｙ、またはＥ９２Ｗである、
請求項１に記載の変異体ｆＨｂｐ。
【請求項３】
Ｒ４１Ｓ及びＲ４１Ａからなる群から選択されるアミノ酸置換を更に含み、かつ任意で以下のアミノ酸置換Ｓ２２３Ｒ及びＨ２４８Ｌを含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の変異体ｆＨｂｐ。
【請求項４】
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、以下：
（ａ）位置２２０のグリシン（Ｇ２２０）のアミノ酸置換；
（ｂ）アミノ酸１２９のフェニルアラニンに対するセリン置換（Ｆ１２９Ｓ）；
（ｃ）アミノ酸１１５のアスパラギンに対するイソロイシン置換（Ｎ１１５Ｉ）；
（ｄ）アミノ酸１２１のアスパラギン酸に対するグリシン置換（Ｄ１２１Ｇ）；
（ｅ）アミノ酸１２８のセリンに対するトレオニン置換（Ｓ１２８Ｔ）；
（ｆ）位置１３１のバリン（Ｖ１３１）のアミノ酸置換；
（ｇ）位置２１９のリジン（Ｋ２１９）のアミノ酸置換；ならびに
（ｈ）アミノ酸置換Ｌ１３０Ｒ及びＧ１３３Ｄ
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ２２（配列番号２）に対するものであり、
該変異体が、配列番号２と８５％より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ２２の親和性の５０％以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
【請求項５】
Ｖ１３１での前記アミノ酸置換が、Ｖ１３１Ｄ、Ｖ１３１Ｅ、Ｖ１３１Ｋ、Ｖ１３１Ｒ、Ｖ１３１Ｈ、Ｖ１３１Ｆ、Ｖ１３１Ｙ、またはＶ１３１Ｗであり、
Ｋ２１９での前記アミノ酸置換が、Ｋ２１９Ｎ、Ｋ２１９Ｑ、Ｋ２１９Ｄ、Ｋ２１９Ｅ、Ｋ２１９Ｆ、Ｋ２１９Ｙ、またはＫ２１９Ｗであり、かつ
Ｇ２２０での前記アミノ酸置換が、Ｇ２２０Ｓ、Ｇ２２０Ｎ、Ｇ２２０Ｑ、Ｇ２２０Ｄ、Ｇ２２０Ｅ、Ｇ２２０Ｋ、Ｇ２２０Ｒ、Ｇ２２０Ｈ、Ｇ２２０Ｆ、Ｇ２２０Ｙ、またはＧ２２０Ｗである、
請求項４に記載の変異体ｆＨｂｐ。
【請求項６】
置換（ａ）〜（ｇ）のいずれか１つを含み、かつ以下の置換Ｌ１３０Ｒ及びＧ１３３Ｄ、ならびに任意でＮ１１５Ｉ、Ｄ１２１Ｇ、Ｋ２１９Ｎ、Ｄ２１１Ａ、またはＧ２２０Ｓを更に含み、該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ２２に対するものである、請求項４〜５のいずれか一項に記載の変異体ｆＨｂｐ。
【請求項７】
アミノ酸置換Ｌ１３０Ｒ及びＧ１３３Ｄを含み、かつ以下の置換Ｒ８０Ａ、Ｄ２１１Ａ、Ｅ２１８Ａ、Ｅ２４８Ａ、Ｇ２３６Ｉ、Ｔ２２１Ａ、及びＨ２２３Ａの１つまたは複数をさらに含む、請求項４に記載の変異体ｆＨｂｐ。
【請求項８】
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、以下：
（ａ）位置２４８のヒスチジン（Ｈ２４８）のアミノ酸置換；
（ｂ）位置２２３のセリン（Ｓ２２３）のアミノ酸置換；及び
（ｃ）位置９２のグルタミン酸（Ｅ９２）のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ５５（配列番号３）に対するものであり、
該変異体が、配列番号３と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ５５の親和性の５０％未満の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
【請求項９】
Ｅ９２での前記アミノ酸置換が、Ｅ９２Ｋ、Ｅ９２Ｒ、Ｅ９２Ｈ、Ｅ９２Ｆ、Ｅ９２Ｙ、またはＥ９２Ｗであり、
Ｓ２２３での前記アミノ酸置換が、Ｓ２２３Ｒ、Ｓ２２３Ｋ、Ｓ２２３Ｈ、Ｓ２２３Ｆ、Ｓ２２３Ｙ、またはＳ２２３Ｗであり、かつ
Ｈ２４８での前記アミノ酸置換が、Ｈ２４８Ｌ、Ｈ２４８Ｉ、Ｈ２４８Ｖ、Ｈ２４８Ｄ、Ｈ２４８Ｅ、Ｈ２４８Ｆ、Ｈ２４８Ｙ、またはＨ２４８Ｗである、
請求項８に記載の変異体ｆＨｂｐ。
【請求項１０】
（ａ）請求項１〜９のいずれか一項に記載の変異体ｆＨｂｐ；及び
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤であって、任意で該医薬的に許容される賦形剤がアジュバントを含み、任意で該アジュバントがリン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである、賦形剤
を含む、免疫原性組成物。
【請求項１１】
前記変異体ｆＨｂｐが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ菌株から調製される小胞調製物にあり、かつ／または前記免疫原性組成物が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの表面プロテインＡを更に含む、請求項１０に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の変異体ｆＨｂｐをコードする核酸。
【請求項１３】
請求項１２に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
【請求項１４】
請求項１２に記載の核酸、または請求項１３に記載の組換え発現ベクターを含む、インビトロ宿主細胞。
【請求項１５】
哺乳類でのＮ．  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（髄膜炎菌）に対する抗体反応を誘発するための方法における使用のための、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本開示は、哺乳類における抗体反応の誘発方法であって、上記段落００１２の免疫原性組成物を哺乳類に投与する段階を含む方法を提供する。一部の例では、哺乳類はヒトである。一部の例では、抗体反応は、Ｎ．  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの１つまたは複数の菌株に対する殺菌性抗体反応である。
[本発明1001]
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、以下：
（ａ）アミノ酸38のグルタミン（Ｑ38）のアミノ酸置換；
（ｂ）アミノ酸92のグルタミン酸（Ｅ92）のアミノ酸置換；
（ｃ）アミノ酸130のアルギニンに対するグリシン置換（Ｒ130Ｇ）；
（ｄ）アミノ酸223のセリン（Ｓ223）のアミノ酸置換；及び
（ｅ）アミノ酸248のロイシンに対するヒスチジン置換（Ｈ248Ｌ）
のうちの少なくとも1つから選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ1（配列番号1）に対するものであり、
該変異体が、配列番号1と少なくとも80％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ1の親和性の50％以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（髄膜炎菌）の少なくとも1菌株に対する殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1002]
Ｑ38での前記アミノ酸置換が、Ｑ38Ｒ、Ｑ38Ｋ、Ｑ38Ｈ、Ｑ38Ｆ、Ｑ38Ｙ、またはＱ38Ｗである、本発明1001の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1003]
Ｅ92での前記アミノ酸置換が、Ｅ92Ｋ、Ｅ92Ｒ、Ｅ92Ｈ、Ｅ92Ｆ、Ｅ92Ｙ、またはＥ92Ｗである、本発明1001の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1004]
Ｓ223での前記アミノ酸置換が、Ｓ223Ｒ、Ｓ223Ｋ、Ｓ223Ｈ、Ｓ223Ｆ、Ｓ223Ｙ、またはＳ223Ｗである、本発明1001の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1005]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ1の親和性の25％以下の親和性で結合する、本発明1001の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1006]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ1の親和性の10％以下の親和性で結合する、本発明1001の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1007]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ1の親和性の5％以下の親和性で結合する、本発明1001の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1008]
Ｒ41Ｓ及びＲ41Ａからなる群から選択されるアミノ酸置換を更に含む、本発明1001〜1007のいずれかの変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1009]
以下のアミノ酸置換Ｓ223Ｒ及びＨ248Ｌを更に含む、本発明1001〜1008のいずれかの変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1010]
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、以下：
（ａ）アミノ酸115のアスパラギンに対するイソロイシン置換（Ｎ115Ｉ）；
（ｂ）アミノ酸121のアスパラギン酸に対するグリシン置換（Ｄ121Ｇ）；
（ｃ）アミノ酸128のセリンに対するトレオニン置換（Ｓ128Ｔ）；
（ｄ）位置131のバリン（Ｖ131）のアミノ酸置換；
（ｅ）位置219のリジン（Ｋ219）のアミノ酸置換；
（ｆ）位置220のグリシン（Ｇ220）のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ22（配列番号2）に対するものであり、
該変異体が、配列番号2と85％より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ22の親和性の50％以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1011]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ22の親和性の25％以下の親和性で結合する、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1012]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ22の親和性の10％以下の親和性で結合する、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1013]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ22の親和性の5％以下の親和性で結合する、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1014]
Ｖ131での前記アミノ酸置換が、Ｖ131Ｄ、Ｖ131Ｅ、Ｖ131Ｋ、Ｖ131Ｒ、Ｖ131Ｈ、Ｖ131Ｆ、Ｖ131Ｙ、またはＶ131Ｗである、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1015]
Ｋ219での前記アミノ酸置換が、Ｋ219Ｎ、Ｋ219Ｑ、Ｋ219Ｄ、Ｋ219Ｅ、Ｋ219Ｆ、Ｋ219Ｙ、またはＫ219Ｗである、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1016]
Ｇ220での前記アミノ酸置換が、Ｇ220Ｓ、Ｇ220Ｎ、Ｇ220Ｑ、Ｇ220Ｄ、Ｇ220Ｅ、Ｇ220Ｋ、Ｇ220Ｒ、Ｇ220Ｈ、Ｇ220Ｆ、Ｇ220Ｙ、またはＧ220Ｗである、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1017]
以下の置換Ｌ130Ｒ及びＧ133Ｄを更に含み、該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ22に対するものである、本発明1010〜1016のいずれかの変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1018]
置換Ｌ130Ｒ、Ｇ133Ｄ、及びＮ115Ｉを含む、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1019]
置換Ｌ130Ｒ、Ｇ133Ｄ、及びＤ121Ｇを含む、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1020]
置換Ｌ130Ｒ、Ｇ133Ｄ、及びＫ219Ｎ、または、置換Ｌ130Ｒ、Ｇ133Ｄ、及びＤ211Ａを含む、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1021]
置換Ｌ130Ｒ、Ｇ133Ｄ、及びＧ220Ｓを含む、本発明1010の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1022]
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、以下：
（ａ）位置92のグルタミン酸（Ｅ92）のアミノ酸置換；
（ｂ）位置223のセリン（Ｓ223）のアミノ酸置換；及び
（ｃ）位置248のヒスチジン（Ｈ248）のアミノ酸置換
から選択されるアミノ酸置換を含み、
該アミノ酸置換が、ｆＨｂｐ  ＩＤ55（配列番号3）に対するものであり、
該変異体が、配列番号3と少なくとも90％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ55の親和性の50％未満の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1023]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ55の親和性の25％以下の親和性で結合する、本発明1022の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1024]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ55の親和性の10％以下の親和性で結合する、本発明1022の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1025]
ヒトｆＨと、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ55の親和性の5％以下の親和性で結合する、本発明1022の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1026]
Ｅ92での前記アミノ酸置換が、Ｅ92Ｋ、Ｅ92Ｒ、Ｅ92Ｈ、Ｅ92Ｆ、Ｅ92Ｙ、またはＥ92Ｗである、本発明1022の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1027]
Ｓ223での前記アミノ酸置換が、Ｓ223Ｒ、Ｓ223Ｋ、Ｓ223Ｈ、Ｓ223Ｆ、Ｓ223Ｙ、またはＳ223Ｗである、本発明1022の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1028]
Ｈ248での前記アミノ酸置換が、Ｈ248Ｌ、Ｈ248Ｉ、Ｈ248Ｖ、Ｈ248Ｄ、Ｈ248Ｅ、Ｈ248Ｆ、Ｈ248Ｙ、またはＨ248Ｗである、本発明1022の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1029]
（ａ）本発明1001〜1028のいずれかの変異体ｆＨｂｐ；及び
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤
を含む、免疫原性組成物。
[本発明1030]
前記変異体ｆＨｂｐが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ菌株から調製される小胞調製物にある、本発明1029の免疫原性組成物。
[本発明1031]
前記医薬的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、本発明1029または本発明1030の免疫原性組成物。
[本発明1032]
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの表面プロテインＡを更に含む、本発明1029〜1031のいずれかの免疫原性組成物。
[本発明1033]
前記アジュバントが、リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである、本発明1031の免疫原性組成物。
[本発明1034]
本発明1001〜1028のいずれかの変異体ｆＨｂｐをコードする核酸。
[本発明1035]
本発明1034の核酸を含む、組換え発現ベクター。
[本発明1036]
本発明1034の核酸、または本発明1035の組換え発現ベクターを含む、インビトロ宿主細胞。
[本発明1037]
本発明1029〜1033のいずれかの免疫原性組成物を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類での抗体反応の誘発方法。
[本発明1038]
前記哺乳類がヒトである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記抗体反応が、Ｎ．  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（髄膜炎菌）の1つまたは複数の菌株に対する殺菌性抗体反応である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
Ｈ因子結合タンパク質（ｆＨｂｐ）の変異体であって、該変異体が、ｆＨｂｐ  ＩＤ22（配列番号2）に対してアミノ酸置換Ｌ130Ｒ及びＧ133Ｄを含み、
該変異体が、配列番号2と85％より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
該変異体ｆＨｂｐが、ヒトＨ因子（ｆＨ）と、ヒトｆＨに対するｆＨｂｐ  ＩＤ22の親和性の50％以下の親和性で結合し、
該変異体が、哺乳類宿主において殺菌性抗体反応を誘導する、変異体。
[本発明1041]
以下の置換Ｒ80Ａ、Ｄ211Ａ、Ｅ218Ａ、Ｅ248Ａ、Ｇ236Ｉ、Ｔ221Ａ、及びＨ223Ａのうちの1つまたは複数を更に含む、本発明1040の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1042]
置換Ｒ80Ａを更に含む、本発明1040の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1043]
置換Ｄ211Ａを更に含む、本発明1040または1042の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1044]
置換Ｅ218Ａを更に含む、本発明1040または1043の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1045]
置換Ｅ248Ａを更に含む、本発明1040または1044の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1046]
置換Ｇ236Ｉを更に含む、本発明1040または1045の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1047]
置換Ｔ221Ａ及びＨ223Ａを更に含む、本発明1040または1046の変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1048]
配列番号2と90％より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1047のいずれかの変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1049]
配列番号2と95％より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1047のいずれかの変異体ｆＨｂｐ。
[本発明1050]
配列番号2と99％より高いアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1040〜1047のいずれかの変異体ｆＨｂｐ。