【手続補正書】
【提出日】平成30年11月14日(2018.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２５】
H2O(260mL)及び50％NaOH(15.2mL)中の粗(6α, 5β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-24-酸(21.7g 粗質量)の溶液へ、90℃で、水性NaOH(25mLのH2O及び0.8mLの50％NaOHから調製)中のNaBH4(4.4g, 116.3mmol)の溶液を滴加した。この混合物を、加熱して還流させ、3時間攪拌した。次に混合物を60℃まで冷却し、HClの2M溶液(200mL)を、激しく攪拌しながら滴加した。次にnBuOAc(100mL)を、この反応フラスコへ投入し、この混合物を更に20分間攪拌した。これらの相を分離し、水相(pH＝1/2)を、nBuOAc (100mL)により抽出した。一緒にした有機相を、2M HCl(50mL)及び10％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機溶媒を、減圧下、70〜80℃で蒸留除去した。残渣(濃厚な油状物)を、nBuOAc(60mL)中に70℃で溶解させ、穏やかに室温まで冷却し、次に6℃で2時間貯蔵した。この固形物を、濾過により収集し、冷nBuOAc(20mL)によりすすぎ、その後真空下、70℃で5時間乾燥させ、(3α, 5β, 6α, 7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸を白色固形物(8.2g)として得た。 
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
一般式(I)の化合物、又はそれらの塩もしくは同位体変種：
（化１）
2017538691.tif 000001
（式中：
R1は、ハロ、OR6又はNR6R7から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC1-4アルキルであり；
ここで、R6及びR7の各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択され；
R2は、H、ハロ、又はOH又は保護されたOHであり；
Y1は、結合、又は炭素原子1〜20個を有し、及び1以上の基R3により任意に置換された、アルキレンリンカー基であり；
各R3は、独立して、ハロ、OR8又はNR8R9であり；
ここで、R8及びR9の各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択され；並びに
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、又はOSO3R10であり；
ここで、各R10及びR11は、独立して：
a.  水素、あるいは、
b.  そのいずれかは、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2、又はそのいずれもC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル、-O-C1-20アルキル、-O-C2-20アルケニル、又は-O-C2-20アルキニル；あるいは、
c.  そのいずれも、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基；あるいは、
d.  ポリエチレングリコール残基：であり；
各R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのいずれもハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルにより任意に置換されている6〜14-員のアリール、もしくは5〜14-員のヘテロアリール基から、独立して選択され；
各R13は、独立して、
a.  ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2、そのいずれもC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2により任意に置換されている6〜14-員のアリールもしくは5〜14-員のヘテロアリール基から選択された1以上の置換基により任意に置換されたC1-20アルキル、C2-20アルケニル、又はC2-20アルキニル；あるいは、
b.  そのいずれも、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19もしくはN(R19)2から選択された1以上の置換基により任意に置換されている、6〜14-員のアリール又は5〜14-員のヘテロアリール基：であり、
各R19は、H、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルから独立して選択され；
R5は、H又はOH又は保護されたOHである。）。
（構成２）
独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記Yが、炭素原子1〜8個を有し、且つ1以上の基R3により任意に置換されているアルキレンリンカー基であり、ここでR3は、構成１に定義したものであり；
R5が、H又はOHである、構成1記載の化合物。
（構成３）
独立して又はいずれかの組合せにおいて：
前記R1が、エチルであり；及び／又は
R2が、Hであり；及び／又は
Y1が、結合、-CH2-又は-CH2CH2-であり；及び／又は
R4が、C(O)OR10であり、ここでR10は、H、C1-6アルキルもしくはベンジルであり；及び／又は
R5が、Hである、構成2記載の化合物。
（構成４）
(6β, 5β, 7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸、又はそのC1-6アルキル及びベンジルエステル並びにそれらの塩、特にメチルエステル及びエチルエステルである、構成1記載の化合物。
（構成５）
A.  一般式(II)の化合物：
（化２）
2017538691.tif 000002
（式中、R1、R2、Y、R4及びR5は、一般式(I)について定義したものである）；
の還元；又は
B.  一般式(I)の化合物の別の一般式(I)の化合物への変換；
のどちらかを含む、構成1〜4のいずれか１記載の一般式(I)の化合物の製造方法。
（構成６）
前記還元が、接触水素化により実行される、構成5記載の方法。
（構成７）
前記接触水素化が、パラジウム/炭素、パラジウム/炭酸カルシウム、パラジウム/酸化アルミニウム、白金/パラジウム又はラネーニッケル触媒から選択された触媒を用いて実行される、構成6記載の方法。
（構成８）
前記触媒が、パラジウム/炭素又はパラジウム/炭酸カルシウム触媒である、構成6又は7記載の方法。
（構成９）
前記触媒において、パラジウムが、マトリクス(ここで、マトリクスは、炭素、炭酸カルシウムなどである)の重量に関して5〜10重量％の量で存在する、構成8記載の方法。
（構成１０）
前記水素化が、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル；ピリジン；酢酸；シクロペンチルメチルエーテル(CPME)又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)から選択された溶媒中で実行され、そのいずれかは任意に、アセトンもしくは水などの共溶媒及び／又はトリエチルアミンなどの塩基と混合されてよい、構成6〜9のいずれか１記載の方法。
（構成１１）
前記溶媒が、メタノール、エタノール又はDMFであり、特にメタノール又はDMFである、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記溶媒が、任意に化学量論的な量以下のトリメチルアミンなどの塩基を含む、メタノールである、構成11記載の方法。
（構成１３）
前記反応が、約-30〜25℃の温度で実行される、構成12記載の方法。
（構成１４）
前記溶媒が、アセトン、TBME、THF、アセトニトリル又はアセトン/水などの共溶媒と任意に混合され、且つ化学量論的な量以下のトリエチルアミンなどの塩基を任意に含む、DMSである、構成11記載の方法。
（構成１５）
前記反応が、-30〜0℃の温度で実行される、構成12記載の方法。
（構成１６）
一般式(XIX)の化合物：
（化３）
2017538691.tif 000003
の製造方法であって：
（式中、Y1、R1及びR4は、構成1において一般式(I)に定義したものであり；
R2は、H、ハロ、又はOHであり；
R5aは、H又はOHである)：
i.  構成1〜4のいずれか１記載の一般式(I)の化合物を、好適な酸化剤を使用し酸化し、一般式(XX)の化合物を生じること：
（化４）
2017538691.tif 000004
（式中、Y1、R1、R2、R4及びR5は、一般式(I)に定義したものである）；並びに
ii.  一般式(XX)の化合物をエピマー化し、一般式(XXI)の化合物を生じること：
（化５）
2017538691.tif 000005
（式中、Y1、R1及びR4は、一般式(I)に定義したものであり；
R2は、H、ハロ又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOH基であり；並びに
R5bは、H又はOH又は塩基性条件下で安定している保護されたOH基である）；並びに
(iii)  一般式(XXI)の化合物を、好適な還元剤を使用し還元し、並びにここで、R2及び／又はR5bが保護されたOHである場合、この保護基(複数可)を除去し、先に定義した一般式(XIX)の化合物を生じ、ここで保護基の除去は、還元の前又は後に行うことができること；並びに任意に
(iv)  一般式(XIX)の化合物を別の一般式(XIX)の化合物へ変換すること：を含む、製造方法。
（構成１７）
前記工程(i)において、酸化反応が、デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール)；酸性条件下での、ヒポクロリット、例えばナトリウムヒポクロリット；希硫酸中の二クロム酸ナトリウム、もしくはより通常は三酸化クロムを使用する、ジョーンズ反応；又は、TEMPO((2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)オキシ)又はその誘導体を用いて実行される、構成16記載の方法。
（構成１８）
前記工程(ii)のエピマー化反応において、一般式(XX)の化合物が、任意に水と混合された、アルコール系溶媒中に溶解され、且つ塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又はナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、典型的にはエトキシドと接触される、構成16又は17記載の方法。
（構成１９）
前記一般式(XX)の化合物において、R4が、C(O)OR10であり、塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、且つエピマー化が、加水分解を伴って一般式(XXI)の化合物(式中、R4は、C(O)OHである)を生じるか；並びに／又は
一般式(XX)の化合物において、R2及び／又はR5は、基OC(O)OR14であり、ここでR14は、C1-6アルキルもしくはベンジルであり；並びに、エピマー化工程は、一般式(XXI)の化合物（式中、R2及び／又はR5bはOHである）を生じるか；あるいは、
一般式(XX)の化合物において、R2及び／又はR5は、塩基性条件下で安定している保護されたOHであり、並びに、工程(iii)の前又は後に保護基を除去する工程を更に含む、構成18記載の方法。
（構成２０）
前記工程(iii)において、還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物である、構成16〜19のいずれか１記載の方法。
（構成２１）
一般式(XVIII)の化合物(式中、R1はエチルであり、R2及びR5aは両方共Hであり、Y1は-CH2CH2-であり、並びにR4はC(O)OHである)の製造のための、構成16〜20のいずれか１記載の方法。