【手続補正書】
【提出日】平成30年9月7日(2018.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
HER2に結合する免疫グロブリンであるモノクローナル抗体を含む二重特異性結合分子であって、該免疫グロブリンが、グリコシル化部位を破壊するようにそのFc領域において突然変異させられており、該免疫グロブリンが、2つの同一の重鎖及び2つの同一の軽鎖を含み、該軽鎖が第1の軽鎖及び第2の軽鎖であり、ここで、該第1の軽鎖が、ペプチドリンカーを介して第1の単鎖可変断片(scFv)に融合して、第1の軽鎖融合ポリペプチドを生み出し、該第2の軽鎖が、ペプチドリンカーを介して第2のscFvに融合して、第2の軽鎖融合ポリペプチドを生み出し、ここで、該第1及び第2のscFvが、(i)同一であり、かつ(ii)CD3に結合し、該第1及び第2の軽鎖融合ポリペプチドが同一である、前記二重特異性結合分子。
【請求項２】
各重鎖の配列が、配列番号27又は62のいずれかである、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項３】
前記第1の軽鎖の配列が配列番号25である、請求項1又は2記載の二重特異性結合分子。
【請求項４】
前記ペプチドリンカーの配列が、配列番号14及び35〜41のいずれかである、請求項1〜3のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項５】
前記第1のscFvのVHドメインの配列が、配列番号15、17及び64のいずれかである、請求項1〜4のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項６】
前記第1のscFvのVHドメインとVLドメインの間のscFv内ペプチドリンカーの配列が、配列番号14及び35〜41のいずれかである、請求項1〜5のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項７】
前記第1のscFvのVLドメインの配列が、配列番号16又は65である、請求項1〜4のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項８】
前記第1のscFvの配列が、配列番号19及び48〜59のいずれかである、請求項1〜4のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項９】
前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が、配列番号29、34、42〜47、及び60のいずれかである、請求項1〜3のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項１０】
各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖の配列が配列番号25である、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項１１】
前記ペプチドリンカーが、5〜30、5〜25、5〜15、10〜30、10〜20、10〜15、15〜30、又は15〜25アミノ酸の長さである、請求項1又は10記載の二重特異性結合分子。
【請求項１２】
各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖の配列が配列番号25であり、前記第1のscFvの配列が配列番号52である、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項１３】
(a)各重鎖の配列が配列番号62であり、前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が配列番号60であるか、又は、(b)各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が配列番号47である、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項１４】
各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が配列番号29である、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項１５】
各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が配列番号34である、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項１６】
前記グリコシル化部位がN-結合型グリコシル化部位である、請求項1〜15のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項１７】
HER2に結合する免疫グロブリンである重鎖-非グリコシル化モノクローナル抗体を含む二重特異性結合分子であって、該免疫グロブリンが、2つの同一の重鎖及び2つの同一の軽鎖を含み、該軽鎖が第1の軽鎖及び第2の軽鎖であり、ここで、該第1の軽鎖が、ペプチドリンカーを介して第1の単鎖可変断片(scFv)に融合して、第1の軽鎖融合ポリペプチドを生み出し、該第2の軽鎖が、ペプチドリンカーを介して第2のscFvに融合して、第2の軽鎖融合ポリペプチドを生み出し、ここで、該第1及び第2のscFvが、(i)同一であり、かつ(ii)CD3に結合し、該第1及び第2の軽鎖融合ポリペプチドが同一である、前記二重特異性結合分子。
【請求項１８】
(a)各重鎖の配列が、配列番号23、27、62及び63のいずれかであり、
(b)前記第1の軽鎖の配列が配列番号25であり、
(c)前記ペプチドリンカーの配列が、配列番号14及び35〜41のいずれかであり、
(d)前記第1のscFvのVHドメインの配列が、配列番号15、17及び64のいずれかであり、
(e)前記第1のscFvのVHドメインとVLドメインの間のscFv内ペプチドリンカーの配列が、配列番号14及び35〜41のいずれかであり、
(f)前記第1のscFvのVLドメインの配列が、配列番号16又は65であり、
(g)前記第1のscFvの配列が、配列番号19及び48〜59のいずれかであり、かつ／又は
(h)前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が、配列番号29、34、42〜47、及び60のいずれかである、
請求項17記載の二重特異性結合分子。
【請求項１９】
各重鎖の配列が配列番号62であり、前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が配列番号60である、請求項17記載の二重特異性結合分子。
【請求項２０】
各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖の配列が配列番号25であり、前記第1のscFvの配列が配列番号52である、請求項17〜18のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項２１】
各重鎖の配列が配列番号27であり、前記第1の軽鎖融合ポリペプチドの配列が配列番号34である、請求項17記載の二重特異性結合分子。
【請求項２２】
前記重鎖がN-結合型グリコシル化部位を破壊するように突然変異させられている、請求項17〜21のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項２３】
前記モノクローナル抗体が非グリコシル化されている、請求項1〜22のいずれか一項記載の二重特異性結合分子。
【請求項２４】
重鎖及び軽鎖融合ポリペプチドを含む二重特異性結合分子であって、該重鎖が配列番号27に記載の配列を含み、該軽鎖融合ポリペプチドが配列番号34に記載の配列を含む、前記二重特異性結合分子。
【請求項２５】
前記第1のscFvが前記第1の軽鎖のカルボキシル末端に融合され、前記第2のscFvが前記第2の軽鎖のカルボキシル末端に融合される、請求項1記載の二重特異性結合分子。
【請求項２６】
ペプチドリンカーを介してscFvに融合した免疫グロブリン軽鎖(ここで、該軽鎖はHER2に結合し、該scFvはCD3に結合する)を含む軽鎖融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項２７】
プロモーターに機能的に連結された請求項26記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項２８】
プロモーターに機能的に連結された請求項26記載のポリヌクレオチドを含むエクスビボ細胞。
【請求項２９】
請求項27記載のベクターを含むエクスビボ細胞。
【請求項３０】
(i)第1のプロモーターに機能的に連結された、請求項26記載の第1のポリヌクレオチド及び(ii)第2のプロモーターに機能的に連結された、HER2に結合する免疫グロブリン重鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項３１】
請求項30記載のベクターを含むエクスビボ細胞。
【請求項３２】
二重特異性結合分子を産生する方法であって、(i)前記軽鎖融合ポリペプチド及び前記免疫グロブリン重鎖を含む二重特異性結合分子が発現されるように、請求項31記載の細胞を培養して、前記第1及び第2のポリヌクレオチドを発現させること、並びに(ii)該二重特異性結合分子を回収することを含む、前記方法。
【請求項３３】
(i)第1のプロモーターに機能的に連結された、請求項26記載の第1のポリヌクレオチド及び(ii)第2のプロモーターに機能的に連結された、HER2に結合する免疫グロブリン重鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの混合物。
【請求項３４】
請求項33記載のポリヌクレオチドの混合物を含むエクスビボ細胞。
【請求項３５】
二重特異性結合分子を産生する方法であって、(i)前記軽鎖融合ポリペプチド及び前記免疫グロブリン重鎖を含む二重特異性結合分子が産生されるように、請求項34記載の細胞を培養して、前記第1及び第2のポリヌクレオチドを発現させること、並びに(ii)該二重特異性結合分子を回収することを含む、前記方法。
【請求項３６】
二重特異性結合分子を産生する方法であって、(i)前記第1の軽鎖融合ポリペプチド及び前記免疫グロブリン重鎖を含む二重特異性結合分子が産生されるように、請求項33記載のポリヌクレオチドの混合物を発現させること、並びに(ii)該二重特異性結合分子を回収することを含む、前記方法。
【請求項３７】
請求項1〜25のいずれか一項記載の二重特異性結合分子を含む医薬組成物。
【請求項３８】
(i)第1のプロモーターに機能的に連結された、請求項26記載の第1のポリヌクレオチド及び(ii)第2のプロモーターに機能的に連結された、HER2に結合する免疫グロブリン重鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項３９】
(i)第1のプロモーターに機能的に連結された、請求項26記載の第1のポリヌクレオチド及び(ii)第2のプロモーターに機能的に連結された、HER2に結合する免疫グロブリン重鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含むベクターを含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項1〜25のいずれか一項記載の二重特異性結合分子を含む、HER2陽性癌の治療のための医薬組成物。
【請求項４１】
前記HER2陽性癌が、乳癌、胃癌、骨肉腫、線維形成性小円形細胞癌、頭頸部癌の扁平上皮細胞癌、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、多形性膠芽腫、胃接合部腺癌、胃食道接合部腺癌、子宮頸癌、唾液腺癌、軟部組織肉腫、白血病、黒色腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、又はHER2受容体を発現する任意の他の新生物性組織である、請求項40記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記HER2陽性癌が、原発性腫瘍又は転移性腫瘍である、請求項40〜41のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４３】
静脈内投与用に製剤化されている、請求項40〜42のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４４】
腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、又は脳実質内投与用に製剤化されている、請求項40〜42のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記対象に、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、及び/又はカルボプラチンがさらに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項40〜44のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記対象に、細胞のHER2発現を増大させる薬剤がさらに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項40〜44のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記HER2陽性癌が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、又はHERファミリーの受容体を標的とする任意の他の小分子もしくは抗体による治療に対して抵抗性である、請求項40〜46のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記二重特異性結合分子が、T細胞に結合させられない、請求項40〜47のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記対象にT細胞がさらに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項40〜48のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記T細胞が、前記二重特異性結合分子と同一の分子に結合させられる、請求項49記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項1〜25のいずれか一項記載の二重特異性結合分子に結合したT細胞を含む医薬組成物。
【請求項５２】
治療的T細胞を作製する方法であって、請求項1〜25のいずれか一項記載の二重特異性結合分子をT細胞に結合させることを含む、前記方法。
【請求項５３】
それを必要とする患者のHER2陽性癌の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜25のいずれか一項記載の二重特異性結合分子の使用。
【請求項５４】
前記HER2陽性癌が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、又はHERファミリーの受容体を標的とする任意の他の小分子もしくは抗体による治療に対して抵抗性である、請求項53記載の使用。
【請求項５５】
前記患者がヒトである、請求項53又は54記載の使用。