【手続補正書】
【提出日】平成30年5月2日(2018.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における多動性運動障害を処置するための、ＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物であって、前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩であり、前記薬学的組成物は、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間のＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
前記Ｃｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５５ｎｇ、もしくは約６０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、もしくは少なくとも３５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記Ｃｍｉｎは、１２時間、１６時間、２０時間、もしくは２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
被験体における多動性運動障害を処置するための、ＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物であって、前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩であり、前記薬学的組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇの閾値濃度を提供するために十分な量で投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度範囲は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬである、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約８時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１２時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１６時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２４時間の期間にわたって維持される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記被験体に投与される前記組成物の量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって、Ｃｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記薬学的組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのジヒドロクロリド塩である、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのジトシレート塩である、請求項１または６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき４０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのジトシレート塩である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの重量に基づき８０ｍｇの１日投与量で投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルのジトシレート塩である、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
経口投与されることを特徴とする、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「上記（ｔｈｅ）」は、状況が他のものを明確に指定しなければ、複数形への言及を含む。従って、例えば、「非ヒト動物（ａ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ａｎｉｍａｌ）」への言及は、「１もしくはより多くの非ヒト動物（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ａｎｉｍａｌｓ）」、または複数のこのような動物に言及し得、「１つの細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」もしくは「上記細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」への言及は、１もしくはより多くの細胞および当業者に公知のその均等物（例えば、複数の細胞）などへの言及を含む。方法の工程が記載されるかもしくは特許請求される場合、および上記工程が特定の順序で起こると記載される場合、第１の工程が第２の工程より先に（すなわち、前に）起こる（もしくは行われる）という記載は、上記第２の工程が上記第１の工程に「の後で」起こる（もしくは行われる）ことを述べるように書き直される場合に同じ意味を有する。用語「約（ａｂｏｕｔ）とは、数字もしくは数値範囲に言及する場合、言及される上記数字もしくは数値範囲が、実験上の変動内の（もしくは統計的実験誤差内の）近似であり、従って、上記数字もしくは数値範囲が、その述べられた数字もしくは数値範囲のうちの１％〜１５％の間で変動し得ることを意味する。用語「または（ｏｒ）」は、一般に、状況が他のものを明確に指定しなければ、「および／もしくは」を含むその意味で使用されることにも注意するものとする。用語「少なくとも１」は、例えば、少なくとも１つの化合物もしくは少なくとも１つの組成物に言及する場合、用語「１もしくはより多く（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」と同じ意味および理解を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−ＨＴＢＺの約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間のＣｍａｘおよび８時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり（＋）α−ＨＴＢＺの少なくとも１５ｎｇのＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記Ｃｍａｘは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５５ｎｇ、もしくは約６０ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、少なくとも２０ｎｇ、少なくとも２５ｎｇ、少なくとも３０ｎｇ、もしくは少なくとも３５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記Ｃｍｉｎは、血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約３５ｎｇの間の（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記Ｃｍｉｎは、１２時間、１６時間、２０時間、もしくは２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、少なくとも１５ｎｇの（＋）α−ＨＴＢＺである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
被験体における多動性運動障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、（ａ）テトラベナジン（ＴＢＺ）；（ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｃ）重水素化ＴＢＺ；（ｄ）重水素化（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステル；（ｅ）（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）；および（ｆ）重水素化（＋）α−ＨＴＢＺから選択されるＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、（ｉ）血漿１ｍＬあたり、約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって、血漿１ｍＬあたり、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）の少なくとも１５ｎｇの閾値濃度を提供するために十分な量で投与する工程を包含する、方法。
（項目７）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度範囲は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目８）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目９）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１０）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１１）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記治療濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬである、項目６に記載の方法。
（項目１２）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１５ｎｇ／ｍＬである、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬである、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約８時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１２時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約１６時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２０時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
（＋）α−ＨＴＢＺの前記閾値濃度は、約２４時間の期間にわたって維持される、項目６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記多動性運動障害は、遅発性ジスキネジアである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記多動性運動障害は、トゥレット症候群である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記多動性運動障害は、ハンチントン病ではない、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの十分な量は、１日あたり少なくとも１２時間にわたって、Ｃｍａｘの少なくとも５０％の濃度で（＋）α−ＨＴＢＺを提供する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記薬学的組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの長期放出製剤を含む、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日投与量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、もしくは約８０ｍｇの１日投与量で投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、ＴＢＺである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（（＋）α−ＨＴＢＺ）である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、重水素化される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記被験体の血漿中に提供される（＋）α−ＨＴＢＺは、重水素化される、項目２９に記載の方法。