【手続補正書】
【提出日】平成30年10月2日(2018.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤の送達システムであって、
対象の血清中のトランスサイレチンに対して選択的であるリガンド；および、
リガンドを共有結合的に活性剤に作動的に結合するように構成されたリンカーであって、コンジュゲート薬物として対象におけるトランスサイレチンからの薬剤の放出を引き起こすように選択され、長さが１４Å〜２０Åの範囲である、前記リンカー、
を含み、ここで、前記システムは、
【化１】
2017526743.tif 000001
式中、
ｎは、１〜８であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、１〜４個の炭素原子を有する短鎖アルキル、およびアリールからなる群から選択され;
Ｘａは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ５またはＳであり；式中Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、およびアミノから選択され；
Ｒａは、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ９）ＣＯＯＨ、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、チオエステル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり；
Ｒｂは、Ｒａに対してオルトまたはメタに位置する、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ９）ＣＯＯＨ、ＣＦ３、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環式基、スルホンアミド、スルホニルフルオリド、エステル、チオエステル、エーテル、チオエーテル、トリアゾリル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルを含むリンカーであり；
Ｒ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；および、
Ｒ９は、天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である；
または、その薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、を含む構造を有する、
前記送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物（ＶＩＩＩｃ）：
【化２】
2017526743.tif 000002
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有し；および、
リンカーは、Ｃ１４のカルボキシル基に対してオルト位のＣ１５のリガンドに結合する、
前記送達システム。
【請求項３】
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリガンドは、化合物（ＶＩＩＩｃ）：
【化３】
2017526743.tif 000003
またはその薬学的に許容し得る塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、アミド、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、の構造を有し；および、
リンカーは、Ｃ１４のカルボキシ炭素に対してメタ位のＣ１６のリガンドに結合する、
前記送達システム。
【請求項４】
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリンカーＲｂは、（ｉ）エーテル結合を介してリガンドに結合し、および（ｉｉ）アミド結合を介して活性剤に結合する、前記送達システム。
【請求項５】
請求項１に記載の送達システムであって、ここでリンカーＲｂは、（ｉ）エーテル結合を介してリガンドに結合し、および（ｉｉ）エステル結合を介して活性剤に結合する、前記送達システム。
【請求項６】
請求項１に記載の送達システムであって、ここで、
リンカーＲｂは、（ｉ）エーテル結合を介してリガンドに結合し、および（ｉｉ）アミド結合またはエステル結合を介して活性剤に結合し；
Ｒａはカルボキシ基であり；
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はメチル基であり；および
活性剤はタンパク質またはペプチドである、
前記送達システム。
【請求項７】
活性剤の、血清におけるin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項１に記載の送達システムを、コンジュゲート薬物として対象中の薬剤の放出のために活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
【請求項８】
活性剤のin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項２に記載の送達システムを、コンジュゲート薬物として対象中の薬剤の放出のために活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
【請求項９】
活性剤のin vivo半減期を延長する方法であって、方法が、請求項３に記載の送達システムを、コンジュゲート薬物として対象中の薬剤の放出のために活性剤に共有結合させることを含み、該活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、オリゴ糖、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含む、前記方法。
【請求項１０】
in vivoでの活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
請求項１に記載の送達システムを得ること；
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、対象における放出のためのコンジュゲート薬物を生成すること；および、
対象におけるトランスサイレチンからコンジュゲート薬物を放出させること；
を含み、
ここで、活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み、
トランスサイレチンは、対象において、コンジュゲート薬物の放出の前に、in vivoで活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。
【請求項１１】
in vivoでの活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
請求項２に記載の送達システムを得ること；
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、対象における放出のためのコンジュゲート薬物を生成すること；および、
対象におけるトランスサイレチンからコンジュゲート薬物を放出させること；
を含み、
ここで、活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み、
トランスサイレチンは、対象において、コンジュゲート薬物の放出の前に、in vivoで活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。
【請求項１２】
in vivoでの活性剤の免疫原性を低下させる方法であって、方法が、
請求項３に記載の送達システムを得ること；
前記送達システムを活性剤に共有結合させて、対象における放出のためのコンジュゲート薬物を生成すること；および、
対象におけるトランスサイレチンからコンジュゲート薬物を放出させること；
を含み、
ここで、活性剤は、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ウイルス様粒子、小分子、造影剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構造を含み、
トランスサイレチンは、対象において、コンジュゲート薬物の放出の前に、in vivoで活性剤を抗体生成から遮蔽する、
前記方法。