【手続補正書】
【提出日】平成30年10月16日(2018.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１１のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項２】
配列番号１３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＸＧＣＡＧＣ−３’）を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
配列番号１３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＸＧＣＡＧＣ−３’）を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドである、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその相補体。
【請求項４】
少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項３に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記２’−デオキシリボヌクレオチドが、対応するリボヌクレオチドによって置き換えられている、請求項３に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドならびに薬学的に許容されるアジュバントおよび／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
経口医薬組成物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１から５のいずれか一項に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、該ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、該ＩＢＤを処置するのに有効である、組成物。
【請求項９】
前記ＩＢＤが、クローン病である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、経口投与されることを特徴とする、請求項８から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
コンセンサスＳＭＡＤ７ヌクレオチド配列と異なるＳＭＡＤ７の第１の多型体の少なくとも１つのコピーを担持する炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者における該ＩＢＤを処置または管理するための組成物であって、該組成物は、ＳＭＡＤ７の該第１の多型体を特異的に標的とする第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項１３】
前記多型体が、一塩基多型を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第１の多型体が、配列番号１の核酸ポジション１０８〜１２８に対応する領域内に多型を含む、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＳＭＡＤ７の前記第１の多型体が、配列番号９の核酸配列（５’−ＧＣＴＧＣＧＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ−３’）を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１１のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１３）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＩＢＤを有する患者における該ＩＢＤを処置または管理するための医薬であって、該医薬は、該患者における１種または複数種のＳＭＡＤ７多型体の存在または非存在に基づいて１種または複数種のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、
（ｉ）第１のＳＭＡＤ７多型体が該患者において存在する場合、該第１のＳＭＡＤ７多型体を標的とする第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが該患者に投与される、
（ｉｉ）第２のＳＭＡＤ７多型体が該患者において存在する場合、該第２のＳＭＡＤ７多型体を標的とする第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが該患者に投与される、または
（ｉｉｉ）該第１および該第２のＳＭＡＤ７多型体が該患者において存在する場合、該第１および該第２のＳＭＡＤ７多型体を標的とする該第１および該第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの一方もしくは両方が該患者に投与されることを特徴とする、医薬。
【請求項１９】
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量でＩＢＤを有する前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１２から１７のいずれかに記載の組成物または請求項１８に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本明細書において使用される場合、「ＴＮＦα」（腫瘍壊死因子、ＤＩＦ、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー２（ＴＮＦＳＦ２）、ＡＰＣ１タンパク質、カケクチン、腫瘍壊死因子Ａ（ＴＮＦＡ）、腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ  ＧｅｎｅＩＤ  Ｎｏ．７１２４によって同定される遺伝子およびそのアレルバリアントによってコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のうちのいずれかを意味する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
配列番号１１のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
（項目２）
配列番号１３のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
（項目３）
配列番号１３のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドである、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはその相補体。
（項目４）
少なくとも１個のヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目３に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
（項目５）
すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目４に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
（項目６）
２’−デオキシリボヌクレオチドが、対応するリボヌクレオチドによって置き換えられている、項目３に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドならびに薬学的に許容されるアジュバントおよび／または賦形剤を含む医薬組成物。
（項目８）
経口医薬組成物である、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
ＩＢＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の項目１から６のいずれか一項に記載のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与するステップを含み、該ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＩＢＤを処置するのに有効である、方法。
（項目１０）
前記ＩＢＤが、クローン病である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、経口投与される、項目９から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
コンセンサスＳＭＡＤ７ヌクレオチド配列と異なるＳＭＡＤ７の第１の多型体の少なくとも１つのコピーを担持する炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者におけるＩＢＤを処置または管理する方法であって、ＳＭＡＤ７の該第１の多型体を特異的に標的とする有効量の第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与するステップを含む方法。
（項目１４）
前記多型体が、一塩基多型を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記多型体が、表１または表２に収載された多型を含む、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第１の多型体が、配列番号１の核酸ポジション１０８〜１２８に対応する領域内に多型を含む、項目１３から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記第１のＳＭＡＤ７多型体が、配列番号１のポジション１１４においてアデニン（「Ａ」）を含む、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記第１のＳＭＡＤ７多型体が、配列番号９の核酸配列（５’−ＧＣＴＧＣＧＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ−３’）を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１１のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１３）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法であって、
（ａ）該患者における１種または複数種のＳＭＡＤ７多型体の存在または非存在を解析するステップと、
（ｂ）該多型体の存在または非存在に基づいて該患者に１種または複数種のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与するステップであって、
（ｉ）第１のＳＭＡＤ７多型体が該患者において存在する場合、該第１のＳＭＡＤ７多型体を標的とする第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与する、または
（ｉｉ）第２のＳＭＡＤ７多型体が該患者において存在する場合、該第２のＳＭＡＤ７多型体を標的とする第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを該患者に投与する、または
（ｉｉｉ）該第１および該第２のＳＭＡＤ７多型体が該患者において存在する場合、該第１および該第２のＳＭＡＤ７多型体を標的とする該第１および該第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの一方もしくは両方を該患者に投与する、
ステップとを含む方法。
（項目２２）
前記多型体が、一塩基多型を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記多型体が、表１または表２に収載された多型を含む、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記第１の多型が、配列番号１の核酸ポジション１０８〜１２８に対応する領域内に起こる、項目２１から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
第１のＳＭＡＤ７多型バリアントが、配列番号１のポジション１１４においてグアニン（「Ｇ」）を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記第２のＳＭＡＤ７多型体が、配列番号１のポジション１１４においてアデニン（「Ａ」）を含む、項目２２または２５に記載の方法。
（項目２７）
前記第１のＳＭＡＤ７多型体が、配列番号３の核酸配列（５’−ＧＣＴＧＣＧＧＧＧＡ
ＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ−３’）を含む、項目２１から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号５のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記第１のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号７）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記第２のＳＭＡＤ７多型体が、配列番号９の核酸配列（５’−ＧＣＴＧＣＧＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＧＣＧＡＣ−３’）を含む、項目２１から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１１のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、次の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１３）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドホスホロチオエートであり、Ｘが、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、すべてのヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記１種または複数種のＳＭＡＤ７多型体の存在または非存在が、ＤＮＡシーケンシングまたは遺伝子−発現プロファイリングによって解析される、項目２１から３２のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
前記１種または複数種のＳＭＡＤ７多型体の存在または非存在が、次世代シーケンシングまたは遺伝子発現マイクロアレイ解析を使用して解析される、項目２１から３２に記載の方法。
（項目３５）
前記１種または複数種のＳＭＡＤ７多型体の存在または非存在が、前記患者から得た試料において解析される、項目２１から３２に記載の方法。
（項目３６）
前記試料が、液体、生検試料または組織試料である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、項目１３から３６のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記第１および／または前記第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量でＩＢＤを有する前記患者に投与される、項目１３から３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記第１および／または前記第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、
約２００ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２３０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約２９０ｍｇ／日または約３００ｍｇ／日の用量で投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第１および／または前記第２のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約４０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日の用量で投与される、項目３９に記載の方法。