【手続補正書】
【提出日】平成30年9月21日(2018.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2017531661.tif 000001
のトレプロスチニル、ならびに塩基を使用して得られたその非晶質塩形態、塩無水物、ならびに塩の一水和物および多水和物の製造方法であって、
一般式ＸＶＩＩ
【化２】
2017531661.tif 000002
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、
ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物を一般式ＸＶＩ
【化３】
2017531661.tif 000003
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表す］
の化合物と、
ａ１．）グリニャール試薬の存在下で反応させ、一般式ＸＶ
【化４】
2017531661.tif 000004
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を酸化させ、
一般式ＸＩＶ
【化５】
2017531661.tif 000005
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を選択的に還元し、
または
ａ２．）キラル塩基および亜鉛塩の存在下で、工程ａ１．）またはａ２．）で得られた一般式ＸＩＩＩ
【化６】
2017531661.tif 000006
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を、基Ｒ３を導入するのに適した化合物と反応させ、ここで、Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を表し、
ｂ．）一般式ＸＩＩ
【化７】
2017531661.tif 000007
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を分子内環化に供し、
ｃ．）一般式ＸＩ
【化８】
2017531661.tif 000008
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を触媒的に水素化し、ｘ＝０の場合は異性化し、
ｄ．）一般式Ｘａ．またはＸｂ．
【化９】
2017531661.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２は上で定義した意味を有し、式Ｘａ．の化合物においてはｘ＝０、式Ｘｂ．の化合物においてはｘ＝２である］
の生成した化合物を還元し、
ｅ．）一般式ＩＸ
【化１０】
2017531661.tif 000010
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を、基Ｒ４を導入するのに適した化合物と反応させ、ここで、Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、かつＲ１はＲ４から選択的に除去できなければならず、
ｆ．）一般式ＶＩＩＩ
【化１１】
2017531661.tif 000011
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物から、該Ｒ１保護基を酸性媒体中で切断し、
ｇ．）一般式ＶＩＩ
【化１２】
2017531661.tif 000012
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を酸化させ、
ｈ．）一般式ＶＩ
【化１３】
2017531661.tif 000013
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を、
ｈ１．）ｘが０を意味する場合は、ウィッティヒ反応において一般式
ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ６）２
［式中、Ｒ６はＣ１〜４アルキル基またはフェニル基を表す］
の化合物と反応させ、一般式Ｖ
【化１４】
2017531661.tif 000014
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を選択的に還元し、一般式ＩＶａ．
【化１５】
2017531661.tif 000015
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物のＲ４保護基を除去し、一般式ＩＩＩ
【化１６】
2017531661.tif 000016
［式中、Ｒ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を水素化するか、または
ｈ２．）ｘが２を意味する場合、キラル触媒の存在下で有機金属触媒と反応させ、一般式ＩＶｂ．
【化１７】
2017531661.tif 000017
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物の保護基Ｒ４を除去し、
ｉ）工程ｈ１．）またはｈ２．）で得られた一般式ＩＩ
【化１８】
2017531661.tif 000018
［式中、Ｒ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を公知の方法によって式Ｉのトレプロスチニルに変換させ、所望の場合には、塩基を使用して得られるその塩に変換させる
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１保護基としてメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基、Ｒ２保護基としてメチル基、Ｒ３保護基としてケイ素原子含有保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ４保護基としてｐ−フェニルベンゾイル基が適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ａ１において、グリニャール試薬としてメチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、好ましくはメチルマグネシウムブロミドが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ａ１において、式ＸＶの化合物の酸化はスワーン酸化により実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ａ１において、還元はキラルなオキサザボロリジン触媒の存在下でボラン化合物を使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ボラン化合物として、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、カテコールボランまたはボラン−ジエチルアニリン錯体、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体が適用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程ａ２において、キラル塩基としてキラルなアミノアルコールまたはジアミン、好ましくは（＋）−Ｎ−メチルエフェドリンが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記工程ａ２において、亜鉛塩として亜鉛トリフラートが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程ｂにおいて、分子内環化はポーソン・カンド環化方法により実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ポーソン・カンド環化はジコバルトオクタカルボニルを使用することにより実行されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ジコバルトオクタカルボニルが等モル量でまたは等モル未満もしくは等モル超の量で適用されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応は一酸化炭素雰囲気中で実行されることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
反応は酢酸エチル中で実行されることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ｃにおいて、式ＸＩの化合物の水素化用の触媒として、Ｐｄ／Ｃ触媒または酸化白金触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒が適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｄにおいて、式Ｘの化合物の還元は水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、アルミニウムイソプロピレートまたは水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程ｅにおいて、基Ｒ４の導入に適した化合物としてｐ−フェニルベンゾイルクロリドが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程ｇにおいて、式ＶＩＩの化合物の酸化はスワーン条件下で、もしくはＴＥＭＰＯを使用して、またはフィッツナー・モファット条件下で実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ｈ１において、式Ｖの化合物の還元はオキサザボロリジン触媒の存在下でボラン化合物を使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ボラン化合物としてカテコールボラン、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体が適用されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記工程ｉにおいて、適用される触媒は酸化白金触媒、Ｐｄ／Ｃ触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記工程ｈ１またはｈ２において、Ｒ４保護基の切断は塩基の存在下でメタノリシスにより実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
塩基を使用して得られる式Ｉ
【化１９】
2017531661.tif 000019
のトレプロスチニルの非晶質、無水物塩、ならびにその一水和物および多水和物の製造方法であって、該トレプロスチニルを極性溶媒に溶解させ、該塩基を溶液に添加し、反応混合物をかき混ぜ、塩形成の終了時に該溶液をろ過し、濃縮し、濃縮物の溶媒を結晶化の有機溶媒と交換し、トレプロスチニル塩を結晶化させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２３】
極性溶媒としてＣ１〜５の開鎖または分枝の有機アルコール、好ましくはエタノールが適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
塩基に関しては所望の塩のカチオンを含有する無溶媒の有機塩基または無機塩基が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
塩基に関してはアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンを含有する有機
塩基または無機塩基が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
塩基に関しては炭酸ナトリウム一水和物、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、好ましくは炭酸ナトリウム水和物が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
塩形成が進行するまで反応混合物は不活性雰囲気中でかき混ぜられることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための請求項１または２２に記載の方法。
【請求項２８】
結晶化の有機溶媒としてエーテル型の、エステル型のまたはケトン型の溶媒が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２２に記載の方法。
【請求項２９】
エーテル型の溶媒として分枝のもしくは開鎖の単一エーテルまたは混合エーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２２に記載の方法。
【請求項３０】
結晶化は５０℃〜−４０℃の温度にて、好ましくは室温にて実行される、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの一水和物塩を製造するための、請求項１または２２に記載の方法。
【請求項３１】
結晶は２０〜５０℃の温度にて真空中で乾燥されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの一水和物塩を製造するための、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
結晶化の有機溶媒は水で飽和させた有機溶媒であることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの一水和物塩を製造するための、請求項２８または３１に記載の方法。
【請求項３３】
結晶化の有機溶媒は無水の有機溶媒であることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの非晶質塩を製造するための、請求項２８または３１に記載の方法。
【請求項３４】
結晶は６０〜１００℃の温度にて真空中で乾燥されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの無水物塩を製造するための、請求項１または２２に記載の方法。
【請求項３５】
一般式ＩＩＩ
【化２０】
2017531661.tif 000020
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表すが、ただし、−ＣＯＯＲ５中のＲ５はＣ１〜４アルキルの場合は残留できない］
の化合物。
【請求項３６】
一般式ＩＶ
【化２１】
2017531661.tif 000021
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
点線は単結合または二重結合を表す］
の化合物。
【請求項３７】
一般式Ｖ
【化２２】
2017531661.tif 000022
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならない］
の化合物。
【請求項３８】
一般式ＶＩ
【化２３】
2017531661.tif 000023
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項３９】
一般式ＶＩＩ
【化２４】
2017531661.tif 000024
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４０】
一般式ＶＩＩＩ
【化２５】
2017531661.tif 000025
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベ
ンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４１】
一般式ＩＸ
【化２６】
2017531661.tif 000026
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４２】
一般式Ｘ
【化２７】
2017531661.tif 000027
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシ
リル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４３】
一般式ＸＩ
【化２８】
2017531661.tif 000028
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４４】
一般式ＸＩＩ
【化２９】
2017531661.tif 000029
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯ
Ｒ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４５】
一般式ＸＩＩＩ
【化３０】
2017531661.tif 000030
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４６】
一般式ＸＩＶ
【化３１】
2017531661.tif 000031
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４７】
一般式ＸＶ
【化３２】
2017531661.tif 000032
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４８】
式Ｉのトレプロスチニルのナトリウム塩一水和物。
【請求項４９】
式Ｉのトレプロスチニルの非晶質ナトリウム塩。
【請求項５０】
式Ｉのトレプロスチニルのナトリウム塩無水物。
【請求項５１】
一般式ＩＩ
【化３３】
2017531661.tif 000033
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表す］
の化合物のＲ２基の除去はアルカリハロゲン化物の存在下でドデカンチオールを使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。