【手続補正書】
【提出日】平成30年3月30日(2018.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の抗体−薬物複合体またはその薬学的に許容可能な塩：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｎ
（Ｉ）
［式中、
Ａｂは、［標的］抗体もしくは抗原抗体、またはその［標的］結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｄは、下記式（ＩＩ）の薬物部分であり：
【化１】
2017513904.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２は、基：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）またはチアゾリルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ａは、下記であり：
式−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−の基、ここで、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ８）アルカンジイル基であり、かつ、ＮＲ３に連結され、Ｈｅｔは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、かつ、少なくとも１つの窒素原子を含有する複素環であり、前記窒素原子はＬに連結されている、または
式−Ａａ−Ａｂ−の基、ここで、ＡａはＬに連結され、かつ、ＯまたはＮＲ９であり、ここで、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＡｂはＮＲ３に連結され、かつ、
・（Ｃ１−Ｃ８）アルカンジイル基、
・−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）ａ１（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４ＣＨ２ＣＨ２−基、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ互いに独立してＯまたはＮＲ８を表し、ａ１、ａ２、ａ３およびａ４はそれぞれ互いに独立して０または１を表し、かつ、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
・アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルカンジイルまたは複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルカンジイル基、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、アリールまたは複素環部分はＡａに連結され、かつ、（Ｃ１−Ｃ８）アルカンジイル部分はＮＲ３に連結され、
波線は、Ｌとの結合点を示す）、かつ
ｎは、１〜１２である］。
【請求項２】
本発明による前記［標的］抗体もしくは抗原抗体の［標的］もしくは抗原、またはその［標的］もしくは抗原結合フラグメントがＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５６、ＣＤ６４、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＣＤ１７４、ＣＤ２０５、ＣＤ２２７、ＣＤ３２６、ＣＤ３４０、ＭＵＣ１６、ＧＰＮＭＢ、ＰＳＭＡ、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ−Ｂ、ＴＭＥＦＦ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＡ２、ＦＡＰ、ａｖインテグリン、メソテリン、ＥＧＦＲ、ＴＡＧ−７２、ＧＤ２、ＣＡＩＸ、５Ｔ４、ＨＥＲ１、ＨＥＲ３、ＨＥＲ２、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｘｌおよびそれらの細胞膜外（ＥＣＤ）フラグメントから選択される、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項３】
本発明による前記［標的］抗体もしくは抗原抗体の前記［標的］もしくは抗原、またはその［標的］もしくは抗原結合フラグメントが、ＨＥＲ２、ＩＧＦ−１Ｒおよびタンパク質Ａｘｌ、およびそれらの細胞膜外（ＥＣＤ）フラグメントから選択される、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項４】
前記Ａｂが、
ｉ）抗体２０８Ｆ２、２１２Ａ１１、２１４Ｆ８、２１９Ｄ６および２１３Ｂ１０、
ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒとの結合に関してｉ）の抗体と競合する抗体、ならびに
ｉｉｉ）ｉ）の抗体と同じＩＧＦ−１Ｒのエピトープと結合する抗体
から選択される、ヒトＩＧＦ−１Ｒと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項５】
前記Ａｂが、
ｉ）配列番号１、２および３の配列の３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号４、５および６の配列の３つの軽鎖ＣＤＲとを含んでなる抗体、
ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒとの結合に関してｉ）の抗体と競合する抗体、ならびに
ｉｉｉ）ｉ）の抗体と同じＩＧＦ−１Ｒのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトＩＧＦ−１Ｒと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項６】
Ａｂが、
ａ）配列番号３３の配列の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ここで、該配列番号３３の配列は、残基２０、３４、３５、３８、４８、５０、５９、６１、６２、７０、７２、７４、７６、７７、７９、８２または９５から選択される少なくとも１つの復帰突然変異を含んでなる、ならびに
ｂ）配列番号３５の配列の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ここで、該配列番号３５の配列は、残基２２、５３、５５、６５、７１、７２、７７または８７から選択される少なくとも１つの復帰突然変異を含んでなる、
を含んでなる、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項７】
前記Ａｂが、
ｉ）配列番号５９、６０および６１の配列の３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号５６、５７および５８の配列の３つの軽鎖ＣＤＲとを含んでなる抗体、
ｉｉ）Ａｘｌとの結合に関してｉ）の抗体と競合する抗体、ならびに
ｉｉｉ）ｉ）の抗体と同じＡｘｌのエピトープと結合する抗体
から選択されるヒトタンパク質Ａｘｌと結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項８】
前記ＡｂがトラスツズマブからなるヒトＨＥＲ２と結合し得る抗体、またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項９】
Ｌが下記式（ＩＩＩ）のリンカーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体：
【化２】
2017513904.tif 000002
（式中、
Ｌ２は、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−カルボニルであり、
Ｗは、アミノ酸単位であり、ｗは、０〜５の間を含む整数であり、
Ｙは、ＰＡＢ−カルボニルであり、ここで、ＰＡＢは、
【化３】
2017513904.tif 000003
であり、ｙは、０または１であり、
アスタリスクは、Ｄとの結合点を示し、かつ、
波線は、Ａｂとの結合点を示す）。
【請求項１０】
Ｌ２が下記式である、請求項９に記載の抗体−薬物複合体：
【化４】
2017513904.tif 000004
（式中、
アスタリスクは、（Ｗ）ｗとの結合点を示し、かつ、
波線は、マレイミド部分の窒素原子との結合点を示す）。
【請求項１１】
ｗ＝０、またはｗ＝２、かつ（Ｗ）ｗが下記から選択される、請求項９に記載の抗体−薬物複合体：
【化５】
2017513904.tif 000005
（式中、
アスタリスクは（Ｙ）ｙとの結合点を示し、かつ、
波線は、Ｌ２との結合点を示す）。
【請求項１２】
Ｌが下記から選択される、請求項９に記載の抗体−薬物複合体：
【化６】
2017513904.tif 000006
（式中、アスタリスクはＤとの結合点を示し、かつ、波線はＡｂとの結合点を示す）。
【請求項１３】
Ａが式−Ａａ−Ａｂ−の基であり、ここでＡａは請求項１に定義される通りであり、かつＡｂは下記基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体：
−フェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルカンジイル、または
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（特に非置換型の）複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルカンジイル、該複素環は、１または２個の窒素原子を含んでなる５または６員を有する飽和、不飽和または芳香環である。
【請求項１４】
Ａが下記式の基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体：
【化７】
2017513904.tif 000007
（式中、
Ｒ９は請求項１に定義される通りであり、ｍは１〜８の間を含む整数であり、
波線は、Ｌとの結合点を示し、かつ、
アスタリスクは、ＮＲ３との結合点を示す）。
【請求項１５】
（Ｌ−Ｄ）が下記から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体：
【化８】
2017513904.tif 000008
2017513904.tif 000009
2017513904.tif 000010
2017513904.tif 000011
（式中、波線は、Ａｂとの結合点を示す）。
【請求項１６】
下記から選択される式およびその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の抗体−薬物複合体：
【化９】
2017513904.tif 000012
2017513904.tif 000013
2017513904.tif 000014
2017513904.tif 000015
（式中、Ａｂは、［標的］抗体もしくは抗原抗体、またはその［標的］結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントである）。
【請求項１７】
前記［標的］抗体の［標的］もしくは前記抗原抗体の抗原、またはその前記［標的］結合フラグメントもしくはその抗原結合フラグメントが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５６、ＣＤ６４、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＣＤ１７４、ＣＤ２０５、ＣＤ２２７、ＣＤ３２６、ＣＤ３４０、ＭＵＣ１６、ＧＰＮＭＢ、ＰＳＭＡ、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ−Ｂ、ＴＭＥＦＦ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＡ２、ＦＡＰ、ａｖインテグリン、メソテリン、ＥＧＦＲ、ＴＡＧ−７２、ＧＤ２、ＣＡＩＸ、５Ｔ４、ＨＥＲ１、ＨＥＲ３、ＨＥＲ２、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｘｌおよびそれらの細胞膜外（ＥＣＤ）フラグメントから選択される、請求項１６に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項１８】
前記［標的］抗体の［標的］または前記抗原抗体の抗原がＨＥＲ２、ＩＧＦ−１Ｒおよびタンパク質Ａｘｌから選択される、請求項１６に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項１９】
前記Ａｂが抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、かつ下記から選択される、請求項１６に記載の抗体−薬物複合体：
ａ）下記から選択されるヒトＩＧＦ−１Ｒと結合し得るＡｂ、またはその抗原結合フラグメント：
ｉ）抗体２０８Ｆ２、２１２Ａ１１、２１４Ｆ８、２１９Ｄ６および２１３Ｂ１０、
ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒとの結合に関してｉ）の抗体と競合する抗体、ならびに
ｉｉｉ）ｉ）の抗体と同じＩＧＦ−１Ｒのエピトープと結合する抗体、
ｂ）下記から選択されるヒトＩＧＦ−１Ｒと結合し得るＡｂ、またはその抗原結合フラグメント：
ｉ）配列番号１、２および３の配列の３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号４、５および６の配列の３つの軽鎖ＣＤＲとを含んでなる抗体、
ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒとの結合に関してｉ）の抗体と競合する抗体、ならびに
ｉｉｉ）ｉ）の抗体と同じＩＧＦ−１Ｒのエピトープと結合する抗体、
ｃ）下記を含んでなるＡｂ：
ｉ）配列番号３３の配列の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ここで、該配列番号３３の配列は、残基２０、３４、３５、３８、４８、５０、５９、６１、６２、７０、７２、７４、７６、７７、７９、８２または９５から選択される少なくとも１つの復帰突然変異を含んでなる、ならびに
ｉｉ）配列番号３５の配列の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ここで、該配列番号３５の配列は、残基２２、５３、５５、６５、７１、７２、７７または８７から選択される少なくとも１つの復帰突然変異を含んでなる、
ｄ）下記から選択されるヒトタンパク質Ａｘｌと結合し得るＡｂ、またはその抗原結合フラグメント：
ｉ）配列番号５９、６０および６１の配列の３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号５６、５７および５８の配列の３つの軽鎖ＣＤＲとを含んでなる抗体、
ｉｉ）Ａｘｌとの結合に関してｉ）の抗体と競合する抗体、ならびに
ｉｉｉ）ｉ）の抗体と同じＡｘｌのエピトープと結合する抗体、
、ならびに
ｅ）トラスツズマブまたはペルツズマブからなるヒトＨＥＲ２と結合し得るＡｂ、またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２０】
ｎが２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項２１】
ｎが４である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体−薬物複合体。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの抗体−薬物複合体を含んでなる、組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含んでなる、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
［標的］または抗原発現癌の処置において使用するための、該［標的］または抗原が、好ましくはＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５６、ＣＤ６４、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＣＤ１７４、ＣＤ２０５、ＣＤ２２７、ＣＤ３２６、ＣＤ３４０、ＭＵＣ１６、ＧＰＮＭＢ、ＰＳＭＡ、Ｃｒｉｐｔｏ、ＥＤ−Ｂ、ＴＭＥＦＦ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＡ２、ＦＡＰ、ａｖインテグリン、メソテリン、ＥＧＦＲ、ＴＡＧ−７２、ＧＤ２、ＣＡＩＸ、５Ｔ４、ＨＥＲ２、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｘｌおよびそれらの細胞膜外（ＥＣＤ）フラグメントから選択される、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ＨＥＲ２−、ＩＧＦ−１Ｒ−またはＡｘｌ−発現癌の処置において使用するための、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記［標的］または抗原発現癌が、乳癌、結腸癌、食道癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫、肺癌、黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、腎臓癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、中皮腫、口腔扁平上皮癌、カポジ肉腫、急性白血病、結腸直腸癌、黒色腫、膵管腺癌および任意の薬剤耐性癌から選択される癌である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物。