【手続補正書】
【提出日】平成30年5月21日(2018.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＧＰＣ３のアミノ酸Ｒ３５８／Ｓ３５９でフーリン切断部位にまたがるエピトープに結合し、配列番号：２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、配列番号：３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、配列番号：３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号：３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号：３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ヒトＧＰＣ３を結合する分離された抗体。
【請求項２】
前記抗体が、完全長成熟ヒトＧＰＣ３に結合するが、配列番号：１のアミノ酸２５〜３５８からなるヒトＧＰＣ３のＮ−末端フラグメントに結合せず、配列番号：１のアミノ酸３５９〜５６０またはアミノ酸３５９〜５８０からなるヒトＧＰＣ３のＣ−末端フラグメントに結合しない、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が、以下を含む、請求項１又は２に記載の抗体。
ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列と少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨ配列；
ｂ）配列番号：２７のアミノ酸配列と少なくとも９５％配列同一性を有するＶＬ配列；または
ｃ）（ａ）と同様のＶＨ及び（ｂ）と同様のＶＬ。
【請求項４】
前記抗体が、以下を含む、請求項１又は２に記載の抗体。
ａ）配列番号：２６のアミノ酸配列を有するＶＨ配列；
ｂ）配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＶＬ配列；
ｃ）配列番号：２６のアミノ酸配列に基づくヒト化ＶＨ；
ｄ）配列番号：２７のアミノ酸配列に基づくヒト化ＶＬ配列；または
ｅ）（ａ）または（ｃ）と同様のＶＨ及び（ｂ）または（ｄ）と同様のＶＬ。
【請求項５】
モノクローナル抗体である、請求項１から４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項１から５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
ＧＰＣ３を結合する抗体フラグメントである、請求項１から６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
ＧＰＣ３が、配列番号：１のアミノ酸２５〜５８０を含むヒトＧＰＣ３である、請求項１から７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１から８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
先行請求項の請求項１から９に記載の抗体をコードする分離された核酸。
【請求項１１】
請求項１０に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１２】
前記抗体が、生成されるように、請求項１１に記載の宿主細胞を培養することを含む抗体の生成方法。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項に記載の抗体及び細胞毒性薬剤を含むイムノコンジュゲート。
【請求項１４】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有する請求項１３に記載のイムノコンジュゲートであって、式中、
（ａ）Ａｂが、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗体である；
（ｂ）Ｌが、リンカーである；
（ｃ）Ｄが、細胞毒性薬剤である；及び
（ｄ）ｐが、１〜８の範囲である、前記イムノコンジュゲート。
【請求項１５】
前記細胞毒性薬剤が、マイタンシノイド、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｄが、式Ａのピロロベンゾジアゼピンである；
2017522861.tif 000001
Ａ；
式中、点線が、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３間の二重結合の任意の存在を示す；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、さらに任意でハロまたはジハロから選択され、式中、ＲＤが、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから独立して選択される；
Ｒ６及びＲ９が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立して選択される；
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから独立して選択される；
Ｑが、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択される；
Ｒ１１が、Ｈ、またはＲのいずれかであり、または、Ｑが、Ｏ、ＳＯ３Ｍであり、Ｍが、金属カチオンである；
Ｒ及びＲ’それぞれが、任意で置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から独立して選択され、任意で基ＮＲＲ’に関して、Ｒ及びＲ’が、これらが結合する窒素原子とともに任意で置換された４、５、６または７員の複素環式環を形成する；
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ１７が、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ７それぞれに対して定義されるとおりである；
Ｒ″が、Ｃ３−１２アルキレン基であり、その鎖が、１つ以上のヘテロ原子及び／または任意で置換されている芳香環によって中断されていてもよく；及び
Ｘ及びＸ’が、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択される、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｄが、以下の構造を有し、
2017522861.tif 000002
；
式中、ｎが０または１である、請求項１６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｄが、ネモルビシン誘導体である、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｄが、以下から選択される構造を有する、請求項１８に記載のイムノコンジュゲート。
2017522861.tif 000003
；及び
2017522861.tif 000004
。
【請求項２０】
前記リンカーが、プロテアーゼによって開裂可能である、請求項１４から１９のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
前記リンカーが、酸不安定性である、請求項１４から１９のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
前記リンカーが、ヒドラゾンを含む、請求項２１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
以下から選択される式を有する、請求項１４に記載のイムノコンジュゲート。
2017522861.tif 000005
；
及び
2017522861.tif 000006
。
【請求項２４】
ｐが、２〜５の範囲である請求項１４から２３のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
請求項１３から２４のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲート及び製剤的に許容可能なキャリアを含む薬学的製剤。
【請求項２６】
さらに追加の治療薬剤を含む、請求項２５に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
請求項１から９のいずれか１項に記載の抗体及び製剤的に許容可能なキャリアを含む薬学的製剤。
【請求項２８】
さらに追加の治療薬剤を含む、請求項２７に記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
有効量の請求項１から９のいずれか１項に記載の抗体、請求項１３から２４のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートまたは請求項２５から２８のいずれか１項に記載の医薬製剤を含む、ＧＰＣ３−陽性がんを有する個体を治療するための医薬。
【請求項３０】
前記ＧＰＣ３−陽性がんが、肝臓がんである、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
追加の治療薬剤がさらに投与されることを含む、請求項２９または請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
ＧＰＣ３−陽性細胞の増殖の抑制方法であって、請求項１から９のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１３から２４のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートが、前記細胞の表面上のＧＰＣ３に結合することを許容する条件下で、前記細胞を、前記抗体または前記イムノコンジュゲートに暴露し、これにより、前記細胞の増殖を抑制することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記細胞が、肝臓がん細胞である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
標識に結合する請求項１から９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３５】
前記標識が、陽電子放出体である、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３６】
前記陽電子放出体が、８９Ｚｒである、請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
生体試料中のヒトＧＰＣ３の検出方法であって、請求項１から９及び３４から３６のいずれか１項に記載の抗ＧＰＣ３抗体が、自然ヒトＧＰＣ３に結合するのを許容する条件下で、前記生体試料と前記抗ＧＰＣ３抗体を接触させること、ならびに、複合体が、前記生体試料中の前記抗ＧＰＣ３抗体及び自然ヒトＧＰＣ３間に、形成されるかどうかを検出することを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記生体試料が、肝臓がん試料である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＧＰＣ３−陽性がんの検出方法であって、（ｉ）ＧＰＣ３−陽性がんを有する、または有する疑いのある被験者に、請求項１から９及び３４から３６のいずれか１項に記載の抗ＧＰＣ３抗体を含む標識抗ＧＰＣ３抗体を投与すること、及び（ｉｉ）前記被験者中の前記標識抗ＧＰＣ３抗体を検出することを含み、前記標識抗ＧＰＣ３抗体の検出が、前記被験者中のＧＰＣ３−陽性がんを示す、前記方法。
【請求項４０】
前記標識抗ＧＰＣ３抗体が、陽電子放出体に結合する抗ＧＰＣ３抗体を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記陽電子放出体が、８９Ｚｒである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＧＰＣ３−陽性細胞の増殖を抑制するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の抗体、または請求項１３から２４のいずれか１項に記載のイムノコンジュゲートを含むキット。
【請求項４３】
生体試料中のヒトＧＰＣ３を検出するための、請求項１から９及び３４から３６のいずれか１項に記載の抗ＧＰＣ３抗体を含むキット。
【請求項４４】
ＧＰＣ３−陽性がん細胞を検出するための、請求項１から９及び３４から３６のいずれか１項に記載の抗ＧＰＣ３抗体を含むキット。