【手続補正書】
【提出日】平成30年7月20日(2018.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つのタイプの放出調整粒子を含み、
各放出調整粒子が、
約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチンと、
約５０〜７０重量％の微結晶セルロースと、
約１〜１０重量％のコポビドンと、
約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素と、
約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約１〜１０重量％のクロスポビドンと、
約１０〜２０重量％の腸溶性ポリマーと
を含む、薬学的製剤であって、
第１のタイプの放出調整粒子が約５．５のｐＨで溶解する第１の腸溶性ポリマーを含み、第２のタイプの放出調整粒子が約７．０のｐＨで溶解する第２の腸溶性ポリマーを含む、薬学的製剤。
【請求項２】
各放出調整粒子が、約７ｍｇの抗メタン生成スタチンを含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
各放出調整粒子が、
約１２重量％の抗メタン生成スタチンと、
約６１重量％の微結晶セルロースと、
約６重量％のコポビドンと、
約２重量％の二酸化ケイ素と、
約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約５重量％のクロスポビドンと、
約１５重量％の第１または第２の腸溶性ポリマーと
を含む、請求項１または２に記載の薬学的製剤。
【請求項４】
第１のタイプの放出調整粒子と第２のタイプの放出調整粒子が、約１：２、１：４、または１：５の割合で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項５】
約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチンと、
約３０〜６０重量％の微結晶セルロースと、
約１〜１０重量％のコポビドンと、
約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素と、
約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約１〜１０重量％のクロスポビドンと、
約５．５のｐＨで溶解し、抗メタン生成スタチンを含む第１のタイプの粒子を封入する、約０．５〜１０重量％の第１の腸溶性ポリマーと、
約７．０のｐＨで溶解し、抗メタン生成スタチンを含む第２のタイプの粒子を封入する、約１〜１５重量％の第２の腸溶性ポリマーとを含む、薬学的製剤であって、
該製剤が約２１ｍｇの単位用量を有するように、第１のタイプの粒子と第２のタイプの粒子が、約１：２の割合で存在する、薬学的製剤。
【請求項６】
約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチンと、
約３０〜６０重量％の微結晶セルロースと、
約１〜１０重量％のコポビドンと、
約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素と、
約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約１〜１０重量％のクロスポビドンと、
約５．５のｐＨで溶解し、抗メタン生成スタチンを含む第１のタイプの粒子を封入する、約０．５〜１０重量％の第１の腸溶性ポリマーと、
約７．０のｐＨで溶解し、抗メタン生成スタチンを含む第２のタイプの粒子を封入する、約１〜１５重量％の第２の腸溶性ポリマーとを含む、薬学的製剤であって、
該製剤が約４２ｍｇの単位用量を有するように、第１のタイプの粒子と第２のタイプの粒子が、約１：５の割合で存在する、薬学的製剤。
【請求項７】
抗メタン生成スタチンが、ロバスタチンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項８】
ロバスタチンが、ラクトン型である、請求項７に記載の薬学的製剤。
【請求項９】
約５．５のｐＨで溶解する第１の腸溶性ポリマーが、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−エチルアクリラート）１：１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
第１の腸溶性ポリマーが、十二指腸内に抗メタン生成スタチンを放出する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
約７．０のｐＨで溶解する第２の腸溶性ポリマーが、ポリ（メチルアクリラート−ｃｏ−メチルメタクリラート−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
第２の腸溶性ポリマーが、回盲連結部内に抗メタン生成スタチンを放出する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
経口投与に適している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
カプセルまたは錠剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
各放出調整粒子が、マイクロビーズまたはミニタブレットである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
それを必要とするヒト対象において、メタン生成を阻害もしくは低減するための、便秘を処置するための、または腸内メタン生成を低減もしくは除去するための、医薬の調製における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的製剤の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
別の態様では、本発明はまた、便秘治療を必要とする対象に本明細書で説明する製剤を投与することによって、便秘を治療する方法も提供する。本発明のさらなる態様は、腸内メタン生成の治療を必要とする対象に本明細書で説明する製剤を投与することによって、腸内メタン生成を治療（たとえば軽減または除去）する方法を提供する。
[本発明1001]
少なくとも1種の抗メタン生成スタチンを含む放出調整製剤であって、胃から腸管の1つ以上の領域に入ると、前記抗メタン生成スタチンの少なくとも60％を放出する、前記製剤。
[本発明1002]
前記抗メタン生成スタチンはラクトンである、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
前記抗メタン生成スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の有効な阻害剤ではない、本発明1001または1002の製剤。
[本発明1004]
前記抗メタン生成スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体から選択される、本発明1001から1003のいずれかの製剤。
[本発明1005]
前記抗メタン生成スタチンは、ロバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1006]
前記抗メタン生成スタチンは、ラクトン型のロバスタチンである、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1007]
前記抗メタン生成スタチンは、プラバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1008]
前記抗メタン生成スタチンは、ラクトン型のプラバスタチンである、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1009]
前記抗メタン生成スタチンは小腸内で放出される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1010]
前記抗メタン生成スタチンは、十二指腸及び／または空腸内で放出される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1011]
前記抗メタン生成スタチンは、回腸内及び／または回盲連結部で放出される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1012]
前記抗メタン生成スタチンは大腸内で放出される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1013]
前記抗メタン生成スタチンは、盲腸、結腸の上行、横行、下行またはＳ状部分、及び直腸のうちの1つ以上で放出される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1014]
経口投与される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1015]
カプセルまたは錠剤の形態である、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1016]
胃液中で実質的に安定している放出調整コーティングが含まれる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1017]
腸内フローラに存在する微生物酵素により分解される放出調整コーティングが含まれる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1018]
ｐＨ依存性の溶解性を有する放出調整コーティングが含まれる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1019]
時間依存性の浸食プロファイルを有する放出調整コーティングが含まれる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1020]
第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンと、
第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンとを含み、
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンと前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、異なる時間で、及び／または異なるｐＨで放出される、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1021]
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチン及び／または前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、コア粒子に封入されている、本発明1020の製剤。
[本発明1022]
前記コア粒子上に放出調整コーティングが設けられて放出調整粒子を形成している、本発明1020から1021のいずれかの製剤。
[本発明1023]
複数の放出調整粒子が含まれる、本発明1020から1022のいずれかの製剤。
[本発明1024]
カプセルの形態である、本発明1020から1023のいずれかの製剤。
[本発明1025]
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチン及び／または前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、層に封入されている、本発明1020から1024のいずれかの製剤。
[本発明1026]
前記層上に放出調整コーティングが設けられて放出調整層を形成している、本発明1020から1025のいずれかの製剤。
[本発明1027]
複数の層が含まれる、本発明1020から1026のいずれかの製剤。
[本発明1028]
多層錠剤の形態である、本発明1020から1027のいずれかの製剤。
[本発明1029]
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、十二指腸で放出され、前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、回腸で放出される、本発明1020から1028のいずれかの製剤。
[本発明1030]
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、小腸で放出され、前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、大腸で放出される、本発明1020から1029のいずれかの製剤。
[本発明1031]
前記放出調整コーティングは胃液中で実質的に安定している、本発明1020から1030のいずれかの製剤。
[本発明1032]
前記放出調整コーティングは、腸内フローラに存在する微生物酵素により分解される、本発明1020から1031のいずれかの製剤。
[本発明1033]
前記放出調整コーティングはｐＨ依存性の溶解性を有している、本発明1020から1032のいずれかの製剤。
[本発明1034]
前記放出調整コーティングは時間依存性の浸食プロファイルを有している、本発明1020から1033のいずれかの製剤。
[本発明1035]
さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1036]
さらに、ラクトン環の開裂を防止または低減する薬剤を含んでいる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1037]
前記ラクトン環の開裂を防止または低減する薬剤は、エステラーゼ阻害剤及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤である、本発明1036の製剤。
[本発明1038]
前記エステラーゼ阻害剤及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤は、グレープフルーツ及び／またはイチゴの抽出物である、本発明1033または1034の製剤。
[本発明1039]
さらに、追加の治療剤を含んでいる、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1040]
前記追加の治療剤は、消化管運動促進薬である、本発明1039の製剤。
[本発明1041]
第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンと、
第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンとを含み、
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンと前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、約1：10〜約10：1の割合で存在している、先行本発明のいずれかの製剤。
[本発明1042]
前記割合は約1：2である、本発明1041の製剤。
[本発明1043]
前記割合は約1：5である、本発明1041の製剤。
[本発明1044]
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、十二指腸内で放出される、本発明1041から1043のいずれかの製剤。
[本発明1045]
前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、回盲連結部及び／または結腸内で放出される、本発明1041から1044のいずれかの製剤。
[本発明1046]
少なくとも1つの放出調整粒子を含んでおり、
各放出調整粒子は、
約5〜20重量％の抗メタン生成スタチンと、
約50〜70重量％の微結晶セルロースと、
約1〜10重量％のコポビドンと、
約0．1〜3．0重量％の二酸化ケイ素と、
約0．1〜3．0重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約1〜10重量％のクロスポビドンと、
約10〜20重量％のｐＨ5．5またはｐＨ7．0で溶解する腸溶性ポリマーと
を含んでいる、本発明1041から1045のいずれかの製剤。
[本発明1047]
各放出調整粒子は、
約12重量％の抗メタン生成スタチンと、
約61重量％の微結晶セルロースと、
約6重量％のコポビドンと、
約2重量％の二酸化ケイ素と、
約1重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約5重量％のクロスポビドンと、
約15重量％のｐＨ5．5またはｐＨ7．0で溶解する腸溶性ポリマーと
を含んでいる、本発明1046の製剤。
[本発明1048]
前記放出調整粒子は、マイクロビーズまたはミニタブレットの形態である、本発明1046または1047の製剤。
[本発明1049]
約5〜20重量％の抗メタン生成スタチンと、
約30〜60重量％の微結晶セルロースと、
約1〜10重量％のコポビドンと、
約0．1〜3．0重量％の二酸化ケイ素と、
約0．1〜3．0重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約1〜10重量％のクロスポビドンとを含み、
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ5．5で溶解する約0．5〜10重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ7．0で溶解する約1〜15重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンと前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、約1：2の割合で存在している、本発明1041から1048のいずれかの製剤。
[本発明1050]
約5〜20重量％の抗メタン生成スタチンと、
約30〜60重量％の微結晶セルロースと、
約1〜10重量％のコポビドンと、
約0．1〜3．0重量％の二酸化ケイ素と、
約0．1〜3．0重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約1〜10重量％のクロスポビドンとを含み、
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ5．5で溶解する約0．5〜10重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ7．0で溶解する約1〜15重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第1の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンと前記第2の用量の少なくとも1種の抗メタン生成スタチンは、約1：5の割合で存在している、本発明1041から1045のいずれかの製剤。
[本発明1051]
メタン生成の阻害または低減を必要とするヒト対象に、先行本発明のいずれかの製剤を投与することを含む、該対象のメタン生成を阻害または低減する方法。
[本発明1052]
前記対象は過敏性腸症候群を患っている、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記対象は便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）を患っている、本発明1051〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記対象は肥満症を患っている、本発明1051〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記対象は糖尿病を患っている、本発明1051〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
便秘の治療を必要とする対象に先行本発明のいずれかの製剤を投与することを含む、便秘を治療する方法。
[本発明1057]
腸内メタン生成の低減または除去を必要とする対象に、先行本発明のいずれかの製剤を投与することを含む、腸内メタン生成を低減または除去する方法。
[本発明1058]
前記対象はヒトである、本発明1051〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）を治療する方法であって、
（ａ）ＩＢＳ−Ｃを患っている対象のベースラインの腸内メタンレベルを評価することと、
（ｂ）約1週間未満の初回治療期間の間、先行本発明のいずれかの製剤を前記対象に投与することと、
（ｃ）前記初回治療期間の後、前記対象の治療後の腸内メタンレベルを評価することと、
（ｄ）前記初回治療期間後に腸内メタンレベルが減少した対象に、先行本発明のいずれかの製剤を全治療期間投与することと
を含む、前記方法。
[本発明1060]
前記初回治療期間は、約1日、または約2日、または約3日、または約4日、または約5日、または約6日、または約7日である、本発明1059の方法。