【手続補正書】
【提出日】平成30年7月20日(2018.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の処置のための医薬の製造におけるｍＴＯＲ阻害剤の使用であって、
該ｍＴＯＲ阻害剤は対象の免疫応答を増強し、ここで、該対象は、ＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞を受け入れているか、受け入れようとしているか、または受ける予定であり、
ｍＴＯＲ阻害剤は、
ａ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞のレベルを増加させる；
ｂ）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞のレベルを低減させる；または
ｃ）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞比を増加させる
低い免疫増強用量である、使用。
【請求項２】
次に掲げる工程を含む、ＣＡＲをコードする核酸がその中に配置された、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞を製造する方法：
Ａ）例えばエクスビボで、免疫エフェクター細胞と低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤を接触させる工程、ここで、場合により免疫エフェクター細胞はＴ細胞である、および
Ｂ)ＣＡＲをコードする核酸を免疫エフェクター細胞に導入する工程；
これらによりＣＡＲをコードする核酸がその中に配置された、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞を製造し、
ここで、工程Ａ)の該接触は、該工程Ｂ)の挿入の前、同時または後に行い；
ここで、ｍＴＯＲ阻害剤は次に掲げる結果の１以上をもたらす：
１ａ)ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の集団の増加；
１ｂ)ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の集団の減少；または
１ｃ)場合によりＴ細胞であるＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／場合によりＴ細胞であるＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞比の増加；
ここで、１ａ)、１ｂ)または１ｃ)は、場合により、免疫エフェクター細胞の非接触集団と比較して、場合により、少なくとも一過性に、生じる。
【請求項３】
ｍＴＯＲ阻害剤が次に掲げる結果の１以上をさらにもたらす、請求項２に記載の方法：
１ｄ)ナイーブＴ細胞数の増加；
１ｅ)１以上の次に掲げるマーカーの発現の増加：ＣＤ６２Ｌ高、ＣＤ１２７高、ＣＤ２７＋およびＢＣＬ２(これは、場合により、記憶Ｔ細胞前駆体である記憶Ｔ細胞上である)；
１ｆ)例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体の、ＫＬＲＧ１の発現減少；または
１ｇ)場合により次の特徴の１つまたは組み合わせを有する細胞である、記憶Ｔ細胞前駆体数の増加：増加したＣＤ６２Ｌ高、増加したＣＤ１２７高、増加したＣＤ２７＋、減少したＫＬＲＧ１および増加したＢＣＬ２；
ここで、１ｄ)、１ｅ)、１ｆ)または１ｇ)は、場合により、免疫エフェクター細胞の非接触集団と比較して、場合により、少なくとも一過性に、生じる。
【請求項４】
ＣＡＲをコードする核酸がその中に配置された、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞を製造する方法であって、
Ａ)次のとおり製造された、場合によりＴ細胞である、免疫エフェクター細胞を提供し：
(ｉ)次に掲げる現象の１以上が生じるのに十分な時間、場合によりＲＡＤ００１またはラパマイシンである低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与し：
１ａ)ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の集団の増加；
１ｂ)ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の集団の減少；または
１ｃ)場合によりＴ細胞であるＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／場合によりＴ細胞であるＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞比の増加；
ここで、１ａ)、１ｂ)または１ｃ)は、対象または対象から採取した場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞の調製物において、場合により、非処置対象と比較して、場合により、少なくとも一過性に生じる；そして
(ii)対象から、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞を採取し；そして
Ｂ)ＣＡＲをコードする核酸を、採取した、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞に導入し、
それによりＣＡＲをコードする核酸がその中に配置された、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞を製造する。
【請求項５】
工程Ａ)の免疫エフェクター細胞が、次にも掲げる現象の１以上が生じるのに十分な時間、該ｍＴＯＲ阻害剤を対象に投与することによって製造される、請求項４に記載の方法：
１ｄ)ナイーブＴ細胞数の増加；
１ｅ)次に掲げるマーカーの１以上の発現の増加：ＣＤ６２Ｌ高、ＣＤ１２７高、ＣＤ２７＋およびＢＣＬ２(これは、場合により、場合により記憶Ｔ細胞前駆体である記憶Ｔ細胞上である)；
１ｆ)例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体の、ＫＬＲＧ１の発現減少；または
１ｇ)場合により次の特徴の１つまたは組み合わせを有する細胞である、記憶Ｔ細胞前駆体数の増加：増加したＣＤ６２Ｌ高、増加したＣＤ１２７高、増加したＣＤ２７＋、減少したＫＬＲＧ１および増加したＢＣＬ２；
ここで、１ｄ)、１ｅ)、１ｆ)または１ｇ)は、対象または対象から採取した場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞の調製物において、場合により、非処置対象と比較して、場合により、少なくとも一過性に生じる。
【請求項６】
ＣＡＲが抗原結合ドメイン(これは場合により抗体または抗体フラグメント、ＴＣＲまたはＴＣＲフラグメント)、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(これは場合により共刺激ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)を含む、請求項１に記載の使用または請求項２〜５のいずれかに記載の方法であって、
場合により、抗原結合ドメインが腫瘍マーカー、例えば固形腫瘍マーカーまたは血液癌マーカーに結合する、使用または方法。
【請求項７】
ｍＴＯＲ阻害剤の投与を、
（ａ）ＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞の投与前に開始する、
（ｂ）ＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞の投与前に完了する、またはＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞の投与と重複する、
請求項１または６に記載の使用。
【請求項８】
ＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞を、場合によりＴ細胞であるＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞レベルまたは場合によりＴ細胞であるＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞／場合によりＴ細胞であるＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞比が、少なくとも一過性に、増加するように、ｍＴＯＲ阻害剤の十分な時間後または十分な用量投薬後に投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤の投与を、対象がＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞を受けた後継続する、請求項１または６〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
ｍＴＯＲ阻害剤が
（ａ）アロステリックｍＴＯＲ阻害剤および／または
（ｂ）ＲＡＤ００１またはラパマイシン
である、請求項１または６〜９のいずれかに記載の使用または請求項２〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤が触媒的阻害剤であり、場合によりキナーゼ阻害剤、例えばｍＴＯＲに選択的であるキナーゼ阻害剤またはＢＥＺ２３５およびＣＣＧ１６８から選択されるキナーゼ阻害剤である、請求項１または６〜１０のいずれかに記載の使用または請求項２〜５または１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）処置または接触が、複数のｍＴＯＲ阻害剤での処置または接触を含む；
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を、対象の末梢血または対象から単離したＴ細胞の調製物におけるＰＤ−１陽性Ｔ細胞の比率の減少、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の比率の増加またはＰＤ−１陰性Ｔ細胞／ＰＤ−１陽性Ｔ細胞比の増加のために十分な時間投与または接触させる；
（ｃ）処置または接触がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の結合が介在する負の免疫応答の阻害を含む；
（ｄ）処置または接触が増殖可能なＴ細胞の数の増加を含む；
（ｅ）処置または接触が細胞毒性機能が可能なＴ細胞の数、サイトカイン分泌または活性化の増加を含む；および／または
（ｆ）ＣＡＲを発現するように操作した免疫エフェクター細胞がＴ細胞である、
請求項１または６〜１１のいずれかに記載の使用または請求項２〜５、１０または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ｍＴＯＲ阻害剤を、次に掲げる現象の１以上が生じるのに十分な時間、ＣＡＲを発現するように操作する免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞(例えば、免疫エフェクター細胞の採取前または後)の投与前に投与する：
ｉ)ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の数の減少；
ii)ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞の数の増加；
iii)ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞比の増加；
ｉ)、ii)またはiii)は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、生じ、
場合により、次にも掲げる現象の１以上が生じるのに十分な時間、ｍＴＯＲ阻害剤を投与する、
iv)ナイーブＴ細胞の数の増加；
ｖ)次に掲げるマーカーの１以上の発現の増加：例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体の、ＣＤ６２Ｌ高、ＣＤ１２７高、ＣＤ２７＋およびＢＣＬ２；
vi)例えば、記憶Ｔ細胞、例えば、記憶Ｔ細胞前駆体の、ＫＬＲＧ１の発現減少；または
vii)記憶Ｔ細胞前駆体、例えば、次の特徴の１つまたは組み合わせを有する細胞の数の増加：増加したＣＤ６２Ｌ高、増加したＣＤ１２７高、増加したＣＤ２７＋、減少したＫＬＲＧ１および増加したＢＣＬ２；
iv)、ｖ)、vi)またはvii)は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、生じる、
請求項１または６〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤が、例えば、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定して、少なくとも５％の、しかし、９０％を超えないｍＴＯＲ阻害と関係する用量である；
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤が、例えば、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定して、少なくとも１０％の、しかし、８０％を超えないｍＴＯＲ阻害と関係する用量である；
（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤が、例えば、ｐ７０  Ｓ６Ｋ阻害により測定して、少なくとも１０％の、しかし、４０％を超えないｍＴＯＲ阻害と関係する用量である；および／または
（ｄ）ｍＴＯＲ阻害剤が、場合により週に１回、場合により持続放出性剤形で、０.３〜６０mg、１.５〜３０mg、７.５〜２２.５mg、９〜１８mgまたは約１５mgの用量であり、ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１である、
請求項１または６〜１３のいずれかに記載の使用または請求項２〜５または１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤であり、ｍＴＯＲ阻害剤が場合により週に１回、場合により持続放出性剤形で、週に１回、持続放出性剤形の０.３〜６０mg、１.５〜３０mg、７.５〜２２.５mg、９〜１８mgまたは約１５mgのＲＡＤ００１と生物学的同等の用量である；
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤が、場合により１日１回、場合により即時放出剤形で、０.００５〜１.５mg、０.０１〜１.５mg、０.１〜１.５mg、０.２〜１.５mg、０.３〜１.５mg、０.４〜１.５mg、０.５〜１.５mg、０.６〜１.５mg、０.７〜１.５mg、０.８〜１.５mg、１.０〜１.５mg、０.３〜０.６mgまたは約０.５mgの用量であり、ここで、ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１である；
（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１以外のｍＴＯＲ阻害剤であり、ｍＴＯＲ阻害剤が、場合により１日１回、場合により即時放出剤形で、１日１回、即時放出剤形の０.００５〜１.５mg、０.０１〜１.５mg、０.１〜１.５mg、０.２〜１.５mg、０.３〜１.５mg、０.４〜１.５mg、０.５〜１.５mg、０.６〜１.５mg、０.７〜１.５mg、０.８〜１.５mg、１.０〜１.５mg、０.３〜０.６mgまたは約０.５mgのＲＡＤ００１と生物学的同等である用量である；
（ｄ）ｍＴＯＲ阻害剤がＲＡＤ００１であり、約０.１〜３ng／ml、０.３ng／ml未満〜３ng／mlまたは０.３ng／ml未満〜１ng／mlの範囲のＲＡＤ００１のトラフレベルを提供する用量である；
（ｅ）ｍＴＯＲ阻害剤はＲＡＤ００１以外であり、約０.１〜３ng／ml、０.３ng／ml未満〜３ng／mlまたは０.３ng／ml未満〜１ng／mlの範囲のＲＡＤ００１のトラフレベルを提供するＲＡＤ００１の用量と生物学的同等である用量である、
請求項１または６〜１４のいずれかに記載の使用または請求項２〜５、１０〜１２または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
対象、例えばヒト対象が癌を有し、方法が癌に対する対象の免疫応答の促進を含み、場合により、
（ａ）癌における細胞がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する；
（ｂ）癌において微小環境における細胞がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する；
（ｃ）癌が固形腫瘍を含む；
（ｄ）癌が血液癌である；
（ｅ）癌がＣＬＬであり、場合によりＣＡＲの抗原結合ドメインがＣＤ１９を標的とする；または
（ｆ）癌が黒色腫であり、
場合により癌における細胞または癌において微小環境における細胞がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２を発現する、
請求項１または６〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
（ａ）ＣＡＲをコードする核酸が配置された、場合によりＴ細胞である免疫エフェクター細胞を対象に導入することをさらに含み、対象は場合により、免疫エフェクター細胞が由来するまたは異なる対象である；または
（ｂ）対象でまたは対象から採ったＴ細胞で、場合によりＴ細胞であるＰＤ１陰性またはＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞のレベルを評価することをさらに含む、
請求項２〜５のいずれかに記載の方法。