【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)式I:
Imp-X8-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-X34-X35-X36-X37 [I]、
(式中、
X8はAla、Aib、Acb又はGlyであり、
X16はVal、Leu、Ile又はTyrであり、
X18はLys又はArgであり、
X22はGly、Ala、Glu、Lys、Arg、Ser又はAibであり、
X23はGln、Arg又はLysであり、
X26はLys又はArgであり、
X27はGlu又はLysであり、
X33はVal、Leu又はIleであり、
X34はLys又はArgであり、
X35はGly、Thr、Lysであるか、又は存在せず、
X36はAla、Gly、Lys、Serであるか、又は存在せず、
X37はGlyであるか、又は存在しない)
のアミノ酸配列からなるポリペプチドと、
(ii)親油性部分と少なくとも2個の負電荷部分とを含む置換基であり、前記負電荷部分のうち1つが親油性部分から遠位である、置換基と
を含み、
前記ポリペプチドがC末端アミドを任意選択で含む、GLP-1誘導体又はその薬学的に許容される塩及び/若しくはエステル。
【請求項２】
前記置換基が、22位、23位、27位、34位、35位及び36位からなる群から選択されるアミノ酸位置で前記ポリペプチド中のアミノ酸残基により前記ポリペプチドに共有結合的に付着している、請求項1に記載のGLP-1誘導体。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、ヒトGLP-1(配列番号1)と比較して3〜15個のアミノ酸残基改変を含む、請求項1に記載のGLP-1誘導体。
【請求項４】
前記改変が、置換、付加及び欠失からなる群から選択される、請求項3に記載のGLP-1誘導体。
【請求項５】
X8がAla、Aib又はAcbであり、
X22がAla又はGluであり、
X35がGly又はThrであり、
X36がGlyであるか、又は存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項６】
X8がAla、Aib若しくはAcbであり、
X22がAla若しくはGluであり、
X35がGly若しくはThrであり、又は
X36がGlyであるか、若しくは存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項７】
X35、X36及びX37が存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項８】
X36及びX37が存在しない、請求項1から4のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項９】
前記置換基が、少なくとも3個の負電荷部分を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１０】
前記親油性部分が少なくとも12個の炭素原子のアルキル基を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１１】
前記アルキル基が12〜20個の炭素原子を有する、請求項10に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１２】
前記アルキル基が14〜18個の炭素原子を有する、請求項11に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１３】
前記アルキル基が16個の炭素原子を有する、請求項12に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１４】
前記置換基がアミノ酸の側鎖に共有結合的に付着している、請求項1から13のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１５】
前記置換基がリシンの側鎖の窒素原子に共有結合的に付着している、請求項14に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１６】
前記置換基が、式II:
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [II]
[(式中、
Z1は、式IIa:
【化１】
2017536343.tif 000001
(式IIa中、nは6〜20であり、記号*は、隣接する基の窒素への付着点を表す)
を含み、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は個々に、存在しないか、又はGlu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr及びAdoからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10は合わせて少なくとも2個の負電荷部分を含む]
を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１７】
γGlu-γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-γGlu-Ado-Ado-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ado-γGlu-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-Ado-γGlu-;
γGlu-γGlu-Ser-Gly-;
γGlu-γGlu-Ser-Gly-Glu-Ser-Gly-;
γGlu-γGlu-γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-;
γGlu-Ado-Ado-;
γGlu-Ado-Ado-γGlu-γGlu-;及び
Gly-Ser-Glu-Gly-Ser-γGlu-γGlu-
からなる群から選択される構造を含むリンカーを更に含む請求項16に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１８】
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２】
2017536343.tif 000002
(化学式1);
Nε35-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３】
2017536343.tif 000003
(化学式2);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化４】
2017536343.tif 000004
(化学式3);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化５】
2017536343.tif 000005
(化学式4);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化６】
2017536343.tif 000006
(化学式5);
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化７】
2017536343.tif 000007
(化学式6);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化８】
2017536343.tif 000008
(化学式7);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化９】
2017536343.tif 000009
(化学式8);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化１０】
2017536343.tif 000010
(化学式9);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化１１】
2017536343.tif 000011
(化学式10);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【化１２】
2017536343.tif 000012
(化学式11);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化１３】
2017536343.tif 000013
(化学式12);
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【化１４】
2017536343.tif 000014
(化学式13);
Nε36-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【化１５】
2017536343.tif 000015
(化学式14);
Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化１６】
2017536343.tif 000016
(化学式15);
Nε23-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化１７】
2017536343.tif 000017
(化学式16);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
【化１８】
2017536343.tif 000018
(化学式17);
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
【化１９】
2017536343.tif 000019
(化学式18);
Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド
【化２０】
2017536343.tif 000020
(化学式19);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２１】
2017536343.tif 000021
(化学式20);
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２２】
2017536343.tif 000022
(化学式21);
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２３】
2017536343.tif 000023
(化学式22);
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２４】
2017536343.tif 000024
(化学式23);
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２５】
2017536343.tif 000025
(化学式24);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
【化２６】
2017536343.tif 000026
(化学式25);
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２７】
2017536343.tif 000027
(化学式26);
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-2-[[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
【化２８】
2017536343.tif 000028
(化学式27);
Nε35-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化２９】
2017536343.tif 000029
(化学式28);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド
【化３０】
2017536343.tif 000030
(化学式29);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３１】
2017536343.tif 000031
(化学式30);
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【化３２】
2017536343.tif 000032
(化学式31);
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３３】
2017536343.tif 000033
(化学式32);
Nε22-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３４】
2017536343.tif 000034
(化学式33);
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３５】
2017536343.tif 000035
(化学式34);
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【化３６】
2017536343.tif 000036
(化学式35);
Nε34-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
【化３７】
2017536343.tif 000037
(化学式36);
Nε34-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３８】
2017536343.tif 000038
(化学式37);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化３９】
2017536343.tif 000039
(化学式38);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化４０】
2017536343.tif 000040
(化学式39);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化４１】
2017536343.tif 000041
(化学式40);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化４２】
2017536343.tif 000042
(化学式41);
Nε34-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド
【化４３】
2017536343.tif 000043
(化学式42);
又はこれらの薬学的に許容される塩、アミド及び/若しくはエステルからなる群から選択される、請求項1に記載のGLP-1誘導体。
【請求項１９】
請求項1から18のいずれか一項に記載のGLP-1誘導体と、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
肥満、高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害及び1型糖尿病からなる群から選択される疾患を治療するための請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Tyr16,Lys18,Lys23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Lys27,Leu33,Arg34]-GLP-1-(7-34)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg22,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Lys18,Arg23,Arg26,Leu33,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Tyr16,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Arg34,Lys35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg23,Arg26,Leu33,Gly36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg23,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Acb8,His9,Lys18,Lys22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Ala22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ala36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Aib8,His9,Arg18,Arg23,Arg26,Leu33,Ser36]-GLP-1-(7-37)-ペプチド;
[Imp7,Gly8,His9,Arg18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
[Imp7,Aib8,His9,Leu16,Lys18,Glu22,Arg26,Leu33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;及び
[Imp7,Aib8,His9,Lys18,Glu22,Arg26,Ile33,Thr35]-GLP-1-(7-35)-ペプチドアミド;
からなる群から選択されるGLP-1類似体又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。