【手続補正書】
【提出日】平成30年3月20日(2018.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換え抗体であって、
（Ｉ）ＷＴ１／ＨＬＡに特異的に結合することができる第１の抗原結合部分であって、
（Ａ）配列番号５４、１８、３６、７２、９０、１０８、及び１３２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦＶ）、または
（Ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、前記ＶＨ及びＶＬがそれぞれ、配列番号（ｉ）５０及び５２、（ｉｉ）１４及び１６、（ｉｉｉ）３２及び３４、（ｉｖ）６８及び７０、（ｖ）８６及び８８、（ｖｉ）１０４及び１０６、ならびに（ｖｉｉ）１２８及び１３０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）、または
（Ｃ）（ｉ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、
（ｉｉ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、
（ｉｉｉ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、
（ｉｖ）配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、
（ｖ）配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、または
（ｖｉ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、
のうちの１つを含む、第１の抗原結合部分と、
（ＩＩ）第２の抗原結合部分であって、
（Ａ）配列番号１１３に記載のアミノ酸配列を含む、一本鎖可変断片（ｓｃＦＶ）、または（Ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）であって、前記ＶＨ及びＶＬがそれぞれ、配列番号１１２及び１１１、または配列番号１３６及び１３４に記載のアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、第２の抗原結合部分と、を含む、組換え抗体。
【請求項２】
前記第１の抗原結合部分が、
（Ａ）配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むｓｃＦＶ、もしくは
（Ｂ）配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ、もしくは
（Ｃ）配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、のうちの１つを含む、
（ＩＩ）前記第１の抗原結合部分が、
（Ａ）配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むｓｃＦＶ、もしくは
（Ｂ）配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ、もしくは
（Ｃ）配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、のうちの１つを含む、
（ＩＩＩ）前記第１の抗原結合部分が、
（Ａ）配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含むｓｃＦＶ、もしくは
（Ｂ）配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ、もしくは
（Ｃ）配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、のうちの１つを含む、
（ＩＶ）前記第１の抗原結合部分が、
（Ａ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含むｓｃＦＶ、もしくは
（Ｂ）配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ、もしくは
（Ｃ）配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、のうちの１つを含む、
（Ｖ）前記第１の抗原結合部分が、
（Ａ）配列番号９０に記載のアミノ酸配列を含むｓｃＦＶ、もしくは
（Ｂ）配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ、もしくは
（Ｃ）配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、のうちの１つを含む、または
（ＶＩ）前記第１の抗原結合部分が、
（Ａ）配列番号１０８に記載のアミノ酸配列を含むｓｃＦＶ、もしくは
（Ｂ）配列番号１０４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号１０６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ、もしくは
（Ｃ）配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号９９に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、及び配列番号１００に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３、のうちの１つを含む、
請求項１に記載の組換え抗体。
【請求項３】
前記第１の抗原結合部分及び／または前記第２の抗原結合部分が、Ｆａｂ断片；前記ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片；ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む、二価断片；前記ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片；ｄＡｂ断片；単離したＣＤＲ；ならびにｓｃＦｖからなる群より選択される抗体断片である、請求項１または２に記載の組換え抗体。
【請求項４】
前記第１の抗原結合部分及び／または前記第２の抗原結合部分が、ｓｃＦｖである、請求項１または２に記載の組換え抗体。
【請求項５】
前記第１の抗原結合部分が、ＷＴ１／ＨＬＡに特異的に結合し、前記第２の抗原結合部分が、免疫エフェクター細胞表面抗原に特異的に結合する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組換え抗体。
【請求項６】
前記免疫エフェクター細胞が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、及びＴ細胞からなる群より選択される、請求項５に記載の組換え抗体。
【請求項７】
前記免疫エフェクター細胞が、ＣＤ３＋細胞であり、前記組換え抗体が、ＣＤ３に特異的に結合する、請求項５に記載の組換え抗体。
【請求項８】
前記組換え抗体が、
（ａ）ＷＴ１／ＨＬＡ２＋細胞に結合し、随意で前記ＷＴ１／ＨＬＡ２＋細胞が、低密度のＷＴ１／ＨＬＡ２をその表面上に有する、および／または
（ｂ）ＣＤ３に特異的に結合し、随意で前記組換え抗体が、ＣＤ３＋細胞に結合する、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組換え抗体。
【請求項９】
配列番号１１０に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組換え抗体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組換え抗体をコードする、核酸。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組換え抗体、または請求項１０に記載の核酸を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
対象におけるＷＴ１陽性疾患を治療するための請求項１１に記載の薬学的組成物であって、前記ＷＴ１陽性疾患が、慢性白血病または急性白血病またはＷＴ１＋癌であり、随意で前記ＷＴ１陽性疾患が、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）／骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、卵巣癌、消化器癌、乳癌、前立腺癌、及びグリア芽腫からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１３】
免疫エフェクター細胞が前記薬学的組成物と共投与されることを特徴とし、随意で前記免疫エフェクター細胞が、細胞傷害性細胞、ＣＤ３＋細胞傷害性Ｔ細胞、または自己ＣＤ３＋細胞傷害性Ｔ細胞である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組換え抗体を含む、対象において一次Ｔ細胞応答及び二次Ｔ細胞応答を刺激するため組成物であって、
前記一次Ｔ細胞応答が、第１の腫瘍抗原に対して細胞傷害性Ｔ細胞を刺激することを含み、
前記二次Ｔ細胞応答が、前記第１の腫瘍抗原に対して及び／または第２の腫瘍抗原に対して、エフェクターＴ細胞及び／またはメモリーＴ細胞を刺激することを含む、組成物。
【請求項１５】
前記第１の腫瘍抗原が、ＷＴ１／ＨＬＡであり、前記第２の腫瘍抗原が、非ＷＴ１−ＲＭＦ腫瘍抗原であり、随意で前記非ＷＴ１−ＲＭＦ腫瘍抗原が、ＨＥＲ２−ｎｅｕ、メソテリン、Ｔｅｒｔ、Ｍｕｃ  １６、Ｍｕｃ１、ＰＳＭＡ、及びＰｒ１からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
（Ｉ）前記二次Ｔ細胞応答が、
（ａ）抗原提示細胞または共刺激分子を必要としない、
（ｂ）前記第２の腫瘍抗原に対してエフェクターＴ細胞及び／またはメモリーＴ細胞を刺激することを含む、
（ｃ）ＣＤ８  Ｔ細胞の増加を含む、
（ｄ）１週間を超えて続く、
（ｅ）以前にアネルギー性であったＴ細胞及び／または非ＷＴ１−ＲＭＦ抗原で以前に活性化されたＴ細胞を含む、
請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記一次Ｔ細胞応答及び／または前記二次Ｔ細胞応答が、腫瘍部位でのＴ細胞の増加を含み、随意で前記腫瘍部位が、骨髄、肺、肝臓、脳、尿生殖路、胃腸管、及び脾臓からなる群より選択される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の組成物。