【手続補正書】
【提出日】平成30年6月18日(2018.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
[00357]  本明細書に使用したセクション見出しは、構成上の目的のだけのものであって、記載される主題を限定するものと解釈してはならない。
[00358]  他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有し得る。本明細書の記載は、例示的で説明的なものにすぎず、特許請求される主題を制限しない。本出願において、他に具体的に述べなければ、単数形の使用には、複数形が含まれ得る。本明細書と付帯の特許請求項において使用されるように、文脈によって他に明確に指示されなければ、単数形の不定冠詞（「a」、「an」）と定冠詞（「the」）には、複数形の指示物を含めることができる。本出願において、「又は（or）」の使用は、他に述べなければ、「及び／又は（and/or）」を意味し得る。さらに、「〜を含めて（including）」という用語、並びに「〜が含まれる（include）」、「〜が含まれる（includes）」、及び「〜が含まれた（included）」のような他の語形の使用は、範囲を限定するものではない。
本願は以下の発明を包含する。
［項目１］  対象における疾患の予防方法又は治療方法であって、成熟遺伝子転写産物中のイントロン保持の是正を含み、該疾患は、該遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因する不完全なタンパク質発現によって誘発される、前記方法。
［項目２］  イントロン保持の是正が、該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含む、項目１に記載の方法。
［項目３］  イントロン保持の是正が、該遺伝子転写産物とハイブリダイズするように配列され、そして標準（ステムループ）、非標準（Ｇ４重鎖）ＲＮＡ構造の配座転移；トランス作用因子との相互作用；及びＲＮＡ−タンパク質複合体の形成速度のうち１以上に干渉するように配列されたポリ核酸ポリマーを投与することを含む、項目１又は２に記載の方法。
［項目４］  ポリ核酸ポリマーが、イントロン・スプライシング調節配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対するアンチセンスである、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
［項目５］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４６若しくは配列番号４６と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対するアンチセンスである、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
［項目６］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号３若しくは配列番号３と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域の少なくとも一部に対するアンチセンスである、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
［項目７］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号３；配列番号６；配列番号９；配列番号１２；配列番号１５；配列番号１８；配列番号２１；配列番号２４；配列番号２７；配列番号３０；配列番号３３；配列番号３６；配列番号３９；配列番号４２；配列番号４５；又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成る転写産物の標的領域に対するアンチセンスである、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
［項目８］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４７〜４３４又はこれらの組合せを含む配列群のいずれかに対して少なくとも９５％の同一性を有する配列に対して相補的な配列を含むか又はそれから成る転写産物の領域に対するアンチセンスである、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
［項目９］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号１；配列番号２；配列番号４；配列番号５；配列番号７；配列番号８；配列番号１０；配列番号１１；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１６；配列番号１７；配列番号１９；配列番号２０；配列番号２２；配列番号２３；配列番号２５；配列番号２６；配列番号２８；配列番号２９；配列番号３１；配列番号３２；配列番号３４；配列番号３５；配列番号３７；配列番号３８；配列番号４０；配列番号４１；配列番号４３；及び配列番号４４；又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り；そしてウラシルヌクレオチドがチミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
［項目１０］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４７〜４３４又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り；そしてウラシルヌクレオチドがチミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目１〜４、又は８のいずれかに記載の方法。
［項目１１］  ポリ核酸ポリマーの長さが約１０〜約３０ヌクレオチドである、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。
［項目１２］  ポリ核酸ポリマーがその安定性を高めるように修飾される、項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
［項目１３］  ポリ核酸ポリマーがタンパク質又はアプタマーに繋がっており、該タンパク質は、スプライシングとイントロン除去を増強、阻害、又は調節するためのスプライシング因子である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。
［項目１４］  ポリ核酸ポリマーが、該ポリ核酸ポリマーを細胞又は組織に及び／又はそれらの中に送達するのに適した送達担体にコンジュゲートしているか又は結合している、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
［項目１５］  遺伝子転写産物がプロインスリンをコードする、項目１〜７、９、又は１１〜１４のいずれかに記載の方法。
［項目１６］  遺伝子転写産物が、ＡＢＣＤ４；ＡＢＣＦ３；ＡＣＡＤＶＬ；ＡＬＫＢＨ６；ＡＰ１Ｇ２；ＡＰＥＸ１；ＡＲＦＲＰ１；ＡＴＨＬ１；ＡＴＰ１Ａ３；ＡＴＰ５Ｄ；ＡＴＰ１３Ａ１；ＢＡＸ；ＢＤＨ２；ＢＲＤ２；Ｃ１ｏｒｆ６３；Ｃ１ｏｒｆ６３０；Ｃ１ｏｒｆ６３１；Ｃ１ｏｒｆ１２４；Ｃ２ｏｒｆ４９；Ｃ８ｏｒｆ８２；Ｃ１６ｏｒｆ５９；ＣＡＰＲＩＮ２；ＣＡＳＫＩＮ２；ＣＤＣＡ７；ＣＥＰ１６４；ＣＥＰ１７０；ＣＬＣＮ７；ＣＰＮＥ１；ＣＰＳＦ３Ｌ；ＤＣＸＲ；ＤＥＮＮＤ４Ｂ；ＤＦＦＡ；ＤＩＳ３Ｌ２；ＤＮＡＪＢ１２；ＤＰＦ１；ＤＲＧ２；ＤＳＮ１；ＥＭＬ３；ＥＷＳＲ１；ＥＷＳＲ１０；ＦＧＦＲ４；ＦＴＳＪ１；ＧＢＡＰ１；ＧＭＰＰＡ；ＧＭＰＲ２；ＧＮＰＴＧ；ＧＯＲＡＳＰ１；ＧＰＡＴＣＨ４；ＨＧＳ；ＨＭＧ２０Ｂ；ＩＦＦＯ１ＩＳＹＮＡ１；ＫＲＩ１；ＬＯＣ１４８４１３；ＬＺＴＲ１；ＭＡＮ２Ｃ１；ＭＡＰ４Ｋ２；ＭＣＯＬＮ１；ＭＤＰ１；ＭＩＢ２；ＭＩＴＤ１；ＭＯＫ；ＭＯＶ１０；ＭＲＰＬ３５；ＭＴＭＲ１１；ＭＵＳ８１；ＮＡＰＥＰＬＤ；ＮＢＥＡＬ２；ＮＤＲＧ４；ＮＤＵＦＢ１０；ＮＦＡＴＣ４；ＮＦＫＢＩＢ；ＮＩＴ１；ＮＫＴＲ；ＮＰＲＬ２；ＮＳＵＮ５Ｐ１；ＮＵＤＴ２２；ＰＡＮ２；ＰＤＤＣ１；ＰＤＬＩＭ４；ＰＨＦ１；ＰＩＫ３ＣＤ；ＰＩＴＰＮＭ１；ＰＰＩＬ２；ＰＰＰ１Ｒ３５；ＰＰＰ４Ｃ；ＰＱＬＣ２；ＰＲＰＦ３９；ＰＳＭＥ２；ＰＴＰＭＴ１；ＱＡＲＳ；ＲＡＤ５２；ＲＨＯＴ２；ＲＭＮＤ５Ｂ；ＲＮＦ１２３；ＲＰＬ１０Ａ；ＲＰＰ２１；ＲＰＳ６ＫＢ２；ＲＵＳＣ１；ＳＣＲＮ２；ＳＣＹＬ１；ＳＦＲ１；ＳＧＳＭ３；ＳＩＲＴ７；ＳＬＣ２５Ａ３；ＳＬＣ３０Ａ７；ＳＬＣ３７Ａ４；ＳＴＫ１９；ＳＴＸ１０；ＴＣＦ２５；ＴＯＭＭ４０；ＴＰ５３Ｉ３；ＴＲＩＭ４１；ＴＲＰＴ１；ＴＳＴＡ３；ＴＴＣ１４；ＴＴＣ１４０；ＴＵＢＧＣＰ６；Ｕ２ＡＦ１Ｌ４；ＵＣＫ１；ＵＮＣ４５Ａ；ＶＡＭＰ１；ＶＡＭＰ１０；ＶＡＲＳ；ＶＰＳ２８；ＷＤＲ２４；ＷＤＲ９０；ＷＲＡＰ５３；ＹＤＪＣ；ＹＩＰＦ３；ＺＣＣＨＣ８；ＺＣＣＨＣ１８；ＺＦＡＮＤ１；ＺＮＦ１３１；ＺＮＦ３００；ＺＮＦ３１７；ＺＮＦ６９２；ＺＮＦ７１１；ＺＮＲＤ１；ＺＷＩＮＴ；又はこれらの組合せを含む遺伝子又はＯＲＦのいずれかから選択される遺伝子又はＯＲＦより転写される、項目１〜４、８、又は１０〜１４のいずれかに記載の方法。
［項目１７］  疾患が糖尿病である、項目１〜７、９、又は１０〜１５のいずれかに記載の方法。
［項目１８］  疾患が癌である、項目１〜４、８、又は１０〜１４、又は１６のいずれかに記載の方法。
［項目１９］  疾患病理が遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因するかどうかを治療に先立って決定する工程をさらに含む、項目１〜１８のいずれかに記載の方法。
［項目２０］  細胞内でイントロン・スプライシングを調節する方法であって、ポリ核酸ポリマーをプレｍＲＮＡの領域にハイブリダイズさせることを含み、該領域は、配列番号４６又は配列番号４６に対して少なくとも９５％の同一性を有する領域を含むか又はそれから成る、前記方法。
［項目２１］  細胞内でイントロン・スプライシングを調節する方法であって、ポリ核酸ポリマーをプレｍＲＮＡの領域にハイブリダイズさせることを含み、該領域は、配列番号３又は配列番号３に対して少なくとも９５％の同一性を有する領域を含むか又はそれから成る、前記方法。
［項目２２］  細胞内でイントロン・スプライシングを調節する方法であって、ポリ核酸ポリマーをプレｍＲＮＡの領域にハイブリダイズさせることを含み、該領域は、配列番号４７〜４３４；又はこれらの組合せを含む配列の群のいずれかに対しても少なくとも９５％の同一性を有する配列に相補的な配列を含むか又はそれか成る、前記方法。
［項目２３］  配列番号４６を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域、あるいは配列番号４６に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域の少なくとも一部に対してアンチセンスである、ポリ核酸ポリマー。
［項目２４］  配列番号３を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域、あるいは配列番号３に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域の少なくとも一部に対してアンチセンスである、ポリ核酸ポリマー。
［項目２５］  ポリ核酸ポリマーの領域の少なくとも一部に対してアンチセンスであるポリ核酸ポリマーであって、該領域は、配列番号４７〜４３４；又はこれらの組合せを含む配列の群のいずれかに相補的な配列を含むか又はそれから成るか；あるいは任意選択的に、配列番号４７〜４３４に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれから成るポリ核酸ポリマーの領域である、前記ポリ核酸ポリマー。
［項目２６］  配列番号１；配列番号２；配列番号４；配列番号５；配列番号７；配列番号８；配列番号１０；配列番号１１；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１６；配列番号１７；配列番号１９；配列番号２０；配列番号２２；配列番号２３；配列番号２５；配列番号２６；配列番号２８；配列番号２９；配列番号３１；配列番号３２；配列番号３４；配列番号３５；配列番号３７；配列番号３８；配列番号４０；配列番号４１；配列番号４３；及び配列番号４４；又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り；ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、ポリ核酸ポリマー。
［項目２７］  配列番号４７〜４３４；又はこれらの組合せを含む群のいずれかから選択される配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するポリ核酸ポリマー配列を含むか又はそれから成り；ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、ポリ核酸ポリマー。
［項目２８］  ポリ核酸ポリマーを細胞に送達するのに適した送達担体にコンジュゲートしているか又は結合している、項目２３〜２７のいずれかに記載のポリ核酸ポリマー。
［項目２９］  項目２３〜２７のいずれかに記載のポリ核酸ポリマーを含むベクター。
［項目３０］  項目２３〜２７のいずれかに記載のポリ核酸ポリマーを含むか又はそれに結合している送達担体。
［項目３１］  項目２３〜２８のいずれかに記載のポリ核酸ポリマー、又は項目２９に記載のベクター、又は項目３０に記載の送達担体を含む組成物。
［項目３２］  追加の生物学的に活性な分子をさらに含む、項目３１に記載の組成物。
［項目３３］  治療対象を選択する方法であって、遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因する不完全なタンパク質発現によって誘発される疾患を該対象が有するかどうかを決定し、ここで、対象は、陽性確定時に、項目２３〜２８のいずれかに記載のポリ核酸ポリマー、又は項目２９に記載のベクター、又は項目３０に記載の送達担体、又は項目３１若しくは３２に記載の組成物による治療のために選択される；そして任意に対象を治療する、ことを含む、前記方法。
［項目３４］  癌細胞においてイントロン保持を是正することによって遺伝子発現を正常化するための、アンチセンスポリ核酸ポリマーの使用。
［項目３５］  遺伝子転写産物がイントロン・スプライシング調節配列である、項目１〜３４のいずれかに記載の方法。
［項目３６］  イントロン・スプライシング調節配列が２つのＧ４重鎖の間にある、項目１〜３５のいずれかに記載の方法。
［項目３７］  イントロン・スプライシング調節配列が第１のＣＣＣモチーフを含む、項目１〜３６のいずれかに記載の方法。
［項目３８］  イントロン・スプライシング調節配列が第２のＣＣＣモチーフをさらに含む、項目３７の方法。
［項目３９］  イントロン・スプライシング調節配列が、ＣＣＣＡＧモチーフ又はＡＧＧＣＣモチーフをさらに含む、項目１〜３８のいずれかに記載の方法。
［項目４０］  イントロン・スプライシング調節配列がＧ４重鎖を形成しない、項目１〜３９のいずれかに記載の方法。
［項目４１］  ポリ核酸ポリマーが遺伝子転写産物と特異的にハイブリダイズする、項目１〜４０のいずれかに記載の方法。
［項目４２］  あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該標的配列は２つのＧ４重鎖の間にあり、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である；及び
医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
［項目４３］  ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の保持されたイントロンにハイブリダイズする、項目４２の医薬組成物。
［項目４４］  あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズし、該イントロン・スプライシング調節配列は、第１のＣＣＣモチーフを含み、そして該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である；及び
医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
［項目４５］  イントロン・スプライシング調節配列が第２のＣＣＣモチーフをさらに含む、項目４４の医薬組成物。
［項目４６］  第１のＣＣＣモチーフが第２のＣＣＣモチーフ由来の約３以上のヌクレオチド塩基である、項目４５の医薬組成物。
［項目４７］  ポリ核酸ポリマーが、ＣＣＣＡＧモチーフ又はＡＧＧＣＣモチーフを含むイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズする、項目４２〜４６のいずれか１項の医薬組成物。
［項目４８］  あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフはＧ４重鎖を形成せず、そして該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である；及び
医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
［項目４９］  ポリ核酸ポリマーが、ピリジンヌクレオチドを３’末端位及び／又は５’末端位に含む、項目４２〜４８のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５０］  ポリ核酸ポリマーが、２つの連続したピリジン残基を３’末端位及び／又は５’末端位に含む、項目４２〜４９のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５１］  あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフはヘアピン構造を形成し、そして該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導可能である；及び
医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
［項目５２］  あるタンパク質をコードしそして保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするポリ核酸ポリマー、ここで、該ポリ核酸ポリマーは、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する；及び
医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
［項目５３］  ポリ核酸ポリマーが、ヘアピン構造を不安定にすることがさらに可能である、項目５１の医薬組成物。
［項目５４］  送達担体が、細胞浸透ペプチド又はペプチドベースのナノ粒子を含む、項目４２〜５３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５５］  送達担体が、ポリ核酸ポリマーとイオン結合によって複合体を形成している、項目４２〜５４のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５６］  ポリ核酸ポリマーの長さが、約１０〜約５０、約１０〜約４５、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約１０〜約２５、又は約１０〜約２０ヌクレオチドである、項目４２〜５５のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５７］  ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である、項目４２〜５６のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５８］  ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列に対して４以下、３以下、２以下、又は１以下のミスマッチを有する、項目４２〜５７のいずれか１項の医薬組成物。
［項目５９］  ポリ核酸ポリマーが、ヌクレオシド部分又はリン酸部分で修飾される、項目４２〜５８のいずれか１項の医薬組成物。
［項目６０］  ポリ核酸ポリマーが、１以上の人工ヌクレオチド塩基を含む、項目４２〜５９のいずれか１項の医薬組成物。
［項目６１］  １以上の人工ヌクレオチド塩基が、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、Ｔ−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、Ｔ−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、又は２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）で修飾された、ロック核酸（ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、１’，５’−アンヒドロへキシトール核酸（ＨＮＡ）、モルホリノ、メチルホスホネート  ヌクレオチド、チオールホスホネートヌクレオチド、又は２’−フルオロＮ３−Ｐ５’−ホスホロアミダイトを含む、項目５９又は６０の医薬組成物。
［項目６２］  ポリ核酸ポリマーが、該ポリ核酸ポリマーのヌクレオシド部分のリボース部分の２’ヒドロキシル基で修飾される、項目６１の医薬組成物。
［項目６３］  ２’ヒドロキシル基の修飾が、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、Ｔ−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、Ｔ−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、又は２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）部分による、項目６２の医薬組成物。
［項目６４］  リボース部分の２’ヒドロキシル基にメチル基を付加して２’−Ｏ−メチルリボース部分を産生する、項目６３の医薬組成物。
［項目６５］  リボース部分の２’ヒドロキシル基にメトキシエチル基を付加して２’−Ｏ−メトキシエチルリボース部分を産生する、項目６３の医薬組成物。
［項目６６］  ２’ヒドロキシル基の修飾が、メチレン基によって４’炭素に連結される、項目６３の医薬組成物。
［項目６７］  リボース環を６員モルホリノ環で置換してモルホリノ人工ヌクレオチド類似体を産生する、項目５９〜６１のいずれか１項の医薬組成物。
［項目６８］  リン酸骨格をオリゴグリシン様部分で置換してペプチド核酸（ＰＮＡ）を産生する、項目５９〜６１のいずれか１項の医薬組成物。
［項目６９］  リン酸骨格をチオール基又はメチル基によって修飾する、項目５９〜６１のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７０］  ５’末端、３’末端、又はこれらの組合せが修飾される、項目５９〜６９のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７１］  修飾によってポリ核酸ポリマーを対象の内因性エンドヌクレアーゼから保護する、項目５９〜７０のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７２］  修飾されたポリ核酸ポリマーが、ＲＮＡのＲＮアーゼＨ切断を誘導しないか又はその誘導能が低下している、項目５９〜７１のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７３］  ポリ核酸ポリマーが、その安定性を高めるために修飾される、項目５９〜７２のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７４］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４６の少なくとも１３の連続した塩基に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を含むか又は１００％の配列同一性を含むｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７５］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４６の少なくとも１０の連続した塩基を含むｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７６］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列に対して少なくとも６３％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の配列同一性を含むｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７７］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号３に対して少なくとも５５％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の配列同一性を含むｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７８］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４、配列番号５、配列番号７、配列番号８、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４３、及び配列番号４４、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列に対して少なくとも６３％、７０％、８０％、９０％、又は９５％、又は１００％の配列同一性を含み、ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目７９］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号１、配列番号２、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列に対して少なくとも５５％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％、又は１００％の配列同一性を含み、ウラシルヌクレオチドは、チミンヌクレオチドで置換されていてもよい、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目８０］  ポリ核酸ポリマーが、配列番号４７〜４３４、又はこれらの組合せから成る群より選択される配列の少なくとも１３の連続した塩基に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を含むｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする、項目４２〜７３のいずれか１項の医薬組成物。
［項目８１］  ハイブリダイゼーションが特異的なハイブリダイゼーションである、項目４２〜８０のいずれか１項の医薬組成物。
［項目８２］  ポリ核酸ポリマーが、合成されたポリ核酸ポリマーである、項目４２〜８１のいずれか１項の医薬組成物。
［項目８３］  ポリ核酸ポリマーを含む医薬組成物が、静脈内投与又は皮下投与用である、項目４２〜８２のいずれか１項の医薬組成物。
［項目８４］  項目４２〜８３の医薬組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において疾患又は病態の治療に使用するための組成物。
［項目８５］  疾患又は病態が、あるタンパク質の産生低下に関連するか又は不完全なスプライシングを特徴とする、項目８４の使用のための組成物。
［項目８６］  疾患又は病態が遺伝性疾患である、項目８４又は８５の使用のための組成物。
［項目８７］  遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたｍＲＮＡへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目８６の使用のための組成物。
［項目８８］  遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたｍＲＮＡへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目８６の使用のための組成物。
［項目８９］  遺伝性疾患のある対象が、タンパク質の全長機能型を産生することが不可能な、遺伝子の欠陥コピーを含むゲノムを有する、項目８６の使用のための組成物。
［項目９０］  疾患又は病態が糖尿病である、項目８４〜８９のいずれか１項の使用のための組成物。
［項目９１］  疾患又は病態が癌である、項目８４〜８９のいずれか１項の使用のための組成物。
［項目９２］  タンパク質の産生低下に関連した疾患又は病態の治療対象を選択することをさらに含み、
ａ）該対象が、あるタンパク質の産生低下に関連した疾患又は病態を有するかどうかを決定し；そして
ｂ）該対象が、該タンパク質の産生低下に関連した疾患又は病態を有する場合、項目４２〜８３の医薬組成物を該対象に投与する、
ことを含む、項目８４〜９１のいずれか１項の使用のための組成物。
［項目９３］  不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態の治療対象を選択することをさらに含み、
ａ）該対象が、不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態を有するかどうかを決定し；そして
ｂ）該対象が、不完全なスプライシングを特徴とする疾患又は病態を有する場合、項目４２〜８３の医薬組成物を該対象に投与する、
ことを含む、項目８４〜９１のいずれか１項の使用のための組成物。
［項目９４］  それを必要とする対象において、タンパク質の全長機能型の産生低下を特徴とする疾患又は病態を治療する方法であって：
ａ）部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物中のイントロンのスプライシングアウトの増加を誘導する治療薬剤、並びに医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体を含む医薬組成物を該対象に投与すること、ここで、該対象は、該タンパク質の全長機能型のコピーをコード可能で、そのそれぞれが部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の翻訳を阻害する少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のプールを有する；及び
ｂ）該対象の標的細胞を治療薬剤と接触させて、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のプールの一部を誘導し、スプライシングを受けて、該一部中の部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のそれぞれから少なくとも１つの保持されたイントロンを除去し、完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物を産生すること、ここで、完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物は、翻訳されて該タンパク質の全長機能型のコピーを発現し、それが該疾患又は病態を治療する、
を含む、前記方法。
［項目９５］  治療薬剤が該細胞内で１以上のスプライシングタンパク質複合体の活性化を引き起こし、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のプールの一部中の部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のそれぞれから少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する、項目９４の方法。
［項目９６］  治療薬剤が、イントロン・スプライシング活性を調節するタンパク質を阻害する、項目９４又は９５の方法。
［項目９７］  治療薬剤が、イントロン・スプライシング活性を調節するタンパク質を活性化する、項目９４〜９６のいずれか１項の方法。
［項目９８］  治療薬剤が、イントロン・スプライシング活性を調節するタンパク質に結合する、項目９４〜９７のいずれか１項の方法。
［項目９９］  治療薬剤が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的ポリヌクレオチド配列に結合する、項目９４〜９８のいずれか１項の方法。
［項目１００］
治療薬剤がポリ核酸ポリマーである、項目９４〜９９のいずれか１項の方法。
［項目１０１］  治療薬剤が低分子である、項目９４〜１００のいずれか１項の方法。
［項目１０２］  医薬組成物が項目４２〜８３の医薬組成物である、項目９４〜１０１のいずれか１項の方法。
［項目１０３］  該タンパク質の全長機能型の産生低下が、該タンパク質の全長機能型の正常以下の産生を含む、項目９４〜１０２のいずれか１項の方法。
［項目１０４］  該タンパク質の全長機能型の産生低下が、該タンパク質の全長機能型の発現のないことによるか、又は該疾患若しくは病態を引き起こすほどに十分低い該タンパク質の全長機能型の発現レベルによる、項目９４〜１０３のいずれか１項の方法。
［項目１０５］  該タンパク質の全長機能型の産生低下が、該タンパク質の産生がないか又は該タンパク質の不完全型の産生を含む、項目９４〜１０４のいずれか１項の方法。
［項目１０６］  該タンパク質の不完全型が、該タンパク質の短鎖型、該タンパク質のミスフォールディング型、又は該タンパク質の標的結合異常型である、項目１０５の方法。
［項目１０７］  対象を治療することが、該タンパク質の全長機能型の発現増加をもたらす、項目９４〜１０６のいずれか１項の方法。
［項目１０８］  部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のプロセシングを誘導して、保持されたイントロンを除去し、タンパク質の全長機能型をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物を産生する方法であって：
ａ）単離されたポリ核酸ポリマーを、該タンパク質の全長機能型をコード可能で、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズさせ；
ｂ）少なくとも１つの保持されたイントロンを、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物から除去し、該タンパク質の全長機能型をコードする、完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物を産生し；そして
ｃ）完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物から該タンパク質の全長機能型を翻訳する、
ことを含む、前記方法。
［項目１０９］  それを必要とする対象に、単離されたポリ核酸ポリマーを含む医薬組成物を投与することをさらに含む、項目１０８の方法。
［項目１１０］  該タンパク質の全長機能型の産生低下が、疾患又は病態に相関している、項目１０８又は１０９の方法。
［項目１１１］  疾患又は病態が遺伝性疾患である、項目１０８〜１１０のいずれか１項の方法。
［項目１１２］  遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたｍＲＮＡへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目１０８〜１１１のいずれか１項の方法。
［項目１１３］  遺伝性疾患のある対象が、完全にプロセシングされたｍＲＮＡへ適切に転写されるとタンパク質の全長機能型をコードするエクソンのセットを含む遺伝子のコピーを含むゲノムを有する、項目１０８〜１１１のいずれか１項の方法。
［項目１１４］  遺伝性疾患のある対象が、タンパク質の全長機能型を産生することが不可能な、遺伝子の欠陥コピーを含むゲノムを有する、項目１０８〜１１１のいずれか１項の方法。
［項目１１５］  疾患又は病態が糖尿病である、項目１０８〜１１４のいずれか１項の方法。
［項目１１６］  疾患又は病態が癌である、項目１０８〜１１４のいずれか１項の方法。
［項目１１７］  ポリ核酸ポリマーがアンチセンス配列である、項目１０８〜１１６のいずれか１項の方法。
［項目１１８］  アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の保持されたイントロンにハイブリダイズする、項目１０８〜１１７のいずれか１項の方法。
［項目１１９］  アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のイントロン・スプライシング調節配列にハイブリダイズする、項目１０８〜１１８のいずれか１項の方法。
［項目１２０］  イントロン・スプライシング調節配列がＣＣＣモチーフを含む、項目１１９の方法。
［項目１２１］  アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフは、Ｇ４重鎖を形成しない、項目１０８〜１２０のいずれか１項の方法。
［項目１２２］  アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフは、２つのＧ４重鎖の間にある、項目１０８〜１２１のいずれか１項の方法。
［項目１２３］  アンチセンス配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の結合モチーフにハイブリダイズし、該結合モチーフは、第１のＣＣＣモチーフと第２のＣＣＣモチーフを有する、項目１０８〜１２２のいずれか１項の方法。
［項目１２４］  第１のＣＣＣモチーフが、第２のＣＣＣモチーフ由来の約３以上のヌクレオチド塩基である、項目１２３の方法。
［項目１２５］  ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％、又は１００％相補的である、項目１０１〜１２４のいずれか１項の方法。
［項目１２６］  ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列に対して４以下、３以下、２以下、又は１以下のミスマッチを有する、項目１０８〜１２５のいずれか１項の方法。
［項目１２７］  ポリ核酸ポリマーの長さが、約１０〜約５０、約１０〜約４５、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約１０〜約２５、又は約１０〜約２０ヌクレオチドである、項目１０８〜１２６のいずれか１項の方法。
［項目１２８］  対象が真核生物又は原核生物である、項目１０８〜１２７のいずれか１項の方法。
［項目１２９］  対象が、ヒト、マウス、ラット、非ヒト霊長動物、又は非霊長類の哺乳動物より選択される真核生物である、請求９４〜１２７のいずれか１項の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全長型タンパク質をコードする部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物からの少なくとも１つの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する治療薬剤；並びに
医薬的に許容される賦形剤及び／又は送達担体、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
治療薬剤が、低分子又はポリ核酸ポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
標的配列が、ヘアピン構造を形成する結合モチーフである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
標的配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の２つのＧ４重鎖の間にある、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の保持されたイントロンに特異的にハイブリダイズする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
標的配列が、Ｇ４重鎖を形成しない、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
標的配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のイントロン・スプライシング調節配列である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
イントロン・スプライシング調節配列が、第１のＣＣＣモチーフ又は第２のＣＣＣモチーフを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
第１のＣＣＣモチーフが、第２のＣＣＣモチーフ由来の約３以上のヌクレオチド塩基である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
イントロン・スプライシング調節配列が、ＣＣＣＡＧモチーフ又はＡＧＧＣＣモチーフを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
送達担体が、細胞浸透ペプチド又はペプチドベースのナノ粒子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリ核酸ポリマーの長さが、約１０〜約５０ヌクレオチド又は約１０〜約３０ヌクレオチドである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ポリ核酸ポリマーが、標的配列の少なくとも５の連続したヌクレオチド又は少なくとも１０の連続したヌクレオチドに対して相補的な配列を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ポリ核酸ポリマーの配列が、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的配列に対して少なくとも６０％相補的である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ポリ核酸ポリマーが、ヌクレオシド部分、リン酸部分、５’末端、３’末端、又はそれらの組み合わせで修飾される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ポリ核酸ポリマーが、１以上の人工ヌクレオチド塩基を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１以上の人工ヌクレオチド塩基が、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、Ｔ−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、Ｔ−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、又は２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）で修飾された、ロック核酸（ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、１’，５’−アンヒドロへキシトール核酸（ＨＮＡ）、モルホリノ、メチルホスホネートヌクレオチド、チオールホスホネートヌクレオチド、又は２’−フルオロＮ３−Ｐ５’−ホスホロアミダイトを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ポリ核酸ポリマーが：
ｉ）  配列番号４６の少なくとも１３の連続した塩基に対する少なくとも８０％の配列同一性；
ｉｉ）  配列番号４６の少なくとも１０の連続した塩基；
ｉｉｉ）  配列番号６、配列番号９、配列番号１２、配列番号１５、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２４、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４５、又はそれらの組み合わせから成る群より選択される配列に対する少なくとも８０％の配列同一性；
ｉｖ）  配列番号３に対する少なくとも６０％の配列同一性；あるいは
ｖ）  配列番号４７〜４３４、又はそれらの組み合わせから成る群より選択される配列の少なくとも１３の連続した塩基に対する少なくとも８０％の配列同一性、
を含むｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のプロセシングを誘導して保持されたイントロンの除去を促進させ、機能型タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物を産生するための医薬を製造するための治療薬剤の使用であって：
（ａ）  治療薬剤を部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物に接触させ、ここで、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物は、全長機能型タンパク質をコードすることが可能であり且つ少なくとも１つの保持されたイントロンを含み、場合により、標準及び非標準ＲＮＡ構造の１以上の配座転移に干渉するか又はイントロンに結合するトランス作用因子に干渉し；
（ｂ）  部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去し、全長機能型タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物を産生し；そして
（ｃ）  完全にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物から全長機能型タンパク質を翻訳する、
ことを含む、前記使用。
【請求項２１】
治療薬剤が、低分子又はポリ核酸ポリマーである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の保持されたイントロンにハイブリダイズするアンチセンス配列である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
工程（ｂ）のイントロンがＩＮＳイントロンである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
保持されたイントロンを含む部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物が、疾患若しくは病態又は疾患若しくは病態に対する素因をさらに誘発する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
保持されたイントロンが、保持されたイントロン全体である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的領域が、突然変異誘発性の異常なスプライス部位を含まない、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
遺伝子転写産物のイントロン保持の是正を含む、対象の疾患又は病態の治療又は予防のための医薬を製造するための治療薬剤の使用であって、
（ｉ）  部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物のイントロン全体のスプライシングアウトを誘導する治療薬剤;並びに
（ｉｉ）  医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達担体;
を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、
疾患又は病態は、対象への治療薬剤の投与によって治療又は予防される、前記使用。
【請求項２８】
疾患又は病態あるいは疾患又は病態に対する素因が、該遺伝子転写産物中のイントロン保持に起因する不完全なタンパク質発現によって誘発される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
疾患又は病態が、遺伝性疾患、糖尿病、又は癌である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
治療薬剤が、ポリ核酸ポリマー又は低分子である、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
ポリ核酸ポリマーが、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の保持されたイントロンにハイブリダイズするアンチセンス配列である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写産物の標的領域が、突然変異誘発性の異常なスプライス部位を含まない、請求項２７に記載の使用。