【手続補正書】
【提出日】平成30年5月1日(2018.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軽（Ｌ）鎖及び重（Ｈ）鎖を含む単離抗ＷＴＡ（細胞壁タイコ酸）モノクローナル抗体であって、
Ｌ鎖が、ＫＳＳＱＳＩＦＲＴＳＲＮＫＮＬＬＮ（配列番号９９）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ１と、ＷＡＳＴＲＫＳ（配列番号１００）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ２と、ＱＱＹＦＳＰＰＹＴ（配列番号１０１）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ３とを含み、Ｈ鎖が、ＳＦＷＭＨ（配列番号１０２）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ１と、ＦＴＮＮＥＧＴＴＴＡＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号１０３）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ２と、ＧＥＧＧＬＤＤ（配列番号１１８）又はＧＤＧＧＬＤＤ（配列番号１０４）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ３とを含み；
抗ＷＴＡ（細胞壁タイコ酸）モノクローナル抗体が、黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）と結合する、
単離抗ＷＴＡ（細胞壁タイコ酸）モノクローナル抗体。
【請求項２】
抗体が軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＬが、配列番号１１９のＶＬ配列の全長にわたって少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離抗ＷＴＡ（細胞壁タイコ酸）モノクローナル抗体。
【請求項３】
抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ＶＨが、配列番号１５６のＶＨ配列の全長にわたって少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の単離抗ＷＴＡ（細胞壁タイコ酸）モノクローナル抗体。
【請求項４】
ＶＬ及びＶＨを含む請求項１に記載の単離抗ＷＴＡモノクローナル抗体であって、ＶＬが、配列番号１１９の配列を含み、ＶＨが、配列番号１５６の配列を含む、単離抗ＷＴＡモノクローナル抗体。
【請求項５】
配列番号１４５のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）と、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）とを含む、請求項１に記載の単離抗ＷＴＡモノクローナル抗体。
【請求項６】
重鎖定常領域が、アミノ酸置換Ａ１１８Ｃを含み、かつ／又は軽鎖定常領域が、アミノ酸置換Ｖ２０５Ｃを含み、番号付けが、ＥＵ番号付けに従う、請求項１に記載の単離抗ＷＴＡモノクローナル抗体。
【請求項７】
黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）と結合し、プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーによりリファマイシン型抗生物質と共有結合した、抗細胞壁タイコ酸（ＷＴＡ）モノクローナル抗体を含む抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物であって、
抗ＷＴＡ抗体が軽鎖（Ｌ）及び重鎖（Ｈ）を含み、ここで、
Ｌ鎖は、ＫＳＳＱＳＩＦＲＴＳＲＮＫＮＬＬＮ（配列番号９９）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ１、ＷＡＳＴＲＫＳ（配列番号１００）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ２、及びＱＱＹＦＳＰＰＹＴ（配列番号１０１）の配列を含むＣＤＲ  Ｌ３を含み；
Ｈ鎖は、ＳＦＷＭＨ（配列番号１０２）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ１、ＦＴＮＮＥＧＴＴＴＡＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号１０３）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ２、及びＧＥＧＧＬＤＤ（配列番号１１８）又はＧＤＧＧＬＤＤ（配列番号１０４）の配列を含むＣＤＲ  Ｈ３を含む、抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項９】
抗ＷＴＡ抗体が軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物であって、ＶＬが、配列番号１１９のＶＬ配列の全長にわたって少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１０】
抗ＷＴＡ抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）を含む請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物であって、ＶＨが、配列番号１５６のＶＨ配列の全長にわたって少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体−抗生物質コンジュゲート化合物
【請求項１１】
抗ＷＴＡ抗体が軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）を含む請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物であって、ＶＬが、配列番号１１９の配列を含み、ＶＨが、配列番号１５６の配列を含む、抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１２】
配列番号１４５のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）と、配列番号１５７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）とを含む、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１３】
重鎖定常領域が、アミノ酸置換Ａ１１８Ｃを含み、かつ／又は軽鎖定常領域が、アミノ酸置換Ｖ２０５Ｃを含み、番号付けが、ＥＵ番号付けに従う、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１４】
リファマイシン型抗生物質が、リファラジル型抗生物質である、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１５】
リファマイシン型抗生物質が、ペプチドリンカーと結合した第四級アミンを含む、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１６】
ペプチドリンカーが、抗ＷＴＡ抗体のシステイン又は操作されたシステインと結合している、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１７】
ペプチドリンカーが、黄色ブドウ球菌（ｓ．ａｕｒｅｕｓ）エンドペプチダーゼ又はシステインプロテアーゼにより切断可能なリンカーである、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１８】
ペプチドリンカーが、スタホパインＢ又はスタホパインＡにより切断可能なリンカー、又はヒトプロテアーゼカテプシンＢにより切断可能なリンカーである、請求項１７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項１９】
ペプチドリンカーが、ｖａｌ−ｃｉｔジペプチドリンカーである、請求項１８に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２０】
式：
Ａｂ−（Ｌ−ａｂｘ）ｐ
（式中、
Ａｂは、抗細胞壁タイコ酸抗体であり、
Ｌは、式：
−Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
（式中、Ｓｔｒは、ストレッチャー単位であり、Ｐｅｐは、２から１２アミノ酸残基のペプチドであり、Ｙは、スペーサー単位である）
を有するペプチドリンカーであり、
ａｂｘは、リファマイシン型抗生物質であり、
ｐは、１から８の整数である）
を有する、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２１】
ｐが、２から４である、請求項２０に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２２】
式Ｉ：
2016525343.tif 000001
I
（式中、
破線は、任意選択の結合を示し、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１は、ＯＨであり、
Ｒ２は、ＣＨ＝Ｎ−（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ３−Ｃ１２カルボシクリルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいか、
あるいはＲ１及びＲ２は、５又は６員の縮合ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、スピロ又は縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール若しくはカルボシクリル環を形成していてもよく、スピロ又は縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール若しくはカルボシクリル環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＯＨで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｒ２、又はＲ１及びＲ２により形成される縮合ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルと結合するペプチドリンカーであり、
Ａｂは、抗細胞壁タイコ酸（ＷＴＡ）抗体である）
を有する、請求項２０に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２３】
式が
ａ）
2016525343.tif 000002
（式中、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及びＯＨから選択され、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、Ｏ及びＳから選択される）
ｂ）
2016525343.tif 000003
（式中、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎは、０又は１である）
ｃ）
2016525343.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎは、０又は１である）
ｄ）
2016525343.tif 000005
（式中、
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎは、０又は１である）
ｅ）
2016525343.tif 000006
（式中、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎは、１又は２である）
ｆ）
2016525343.tif 000007
からなる群から選択される、請求項２２に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。 
【請求項２４】
ペプチドリンカーが、式：
−Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
（式中、Ｓｔｒは、抗細胞壁タイコ酸（ＷＴＡ）抗体と共有結合するストレッチャー単位であり、Ｐｅｐは、２から１２アミノ酸残基のペプチドであり、Ｙは、リファマイシン型抗生物質と共有結合するスペーサー単位である）を有する、請求項２０に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２５】
Ｓｔｒが、式：
2016525343.tif 000008
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−からなる群から選択され、ｒは、１から１０の範囲の整数である）を有し、Ｒ６が、−（ＣＨ２）５−であり；及び／又は
（ｂ）Ｐｅｐが、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、バリン及びシトルリンから独立して選択される２から１２アミノ酸残基を含み、Ｐｅｐが、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ、ｖｃ）、フェニルアラニン−リジン（ｆｋ）、ＧＧＡＦＡＧＧＧ（配列番号１２６）、ｔｐｍ−ｃｉｔ、ＧＰＩｍｅＬＦＦ（配列番号１２９）、バリン−シトルリン−フェニルアラニン（ｖａｌ−ｃｉｔ−ｐｈｅ）、ＧＧＡＦＡ（配列番号１３１）及びＬＡＦＧ（配列番号１２８）から選択され；及び／又は
（ｃ）Ｙが、パラ−アミノベンジル又はパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項２４に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２６】
式：
2016525343.tif 000009
（式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立して選択されるアミノ酸側鎖である）を有する、請求項７に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２７】
式：
2016525343.tif 000010
又は
2016525343.tif 000011
又は
2016525343.tif 000012
又は
2016525343.tif 000013
又は
2016525343.tif 000014
又は
2016525343.tif 000015
又は
2016525343.tif 000016
又は
2016525343.tif 000017
（式中、Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択される）
又は
2016525343.tif 000018
又は
2016525343.tif 000019
又は
2016525343.tif 000020
又は
2016525343.tif 000021
を有する、請求項２６に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２８】
式：
2016525343.tif 000022
（式中、
Ａｂは、抗ＷＴＡ抗体である）
を有する抗体−抗生物質コンジュゲートであって、抗体が、ＶＬ及びＶＨを含み、ＶＬが、配列番号１１９の配列を含み、ＶＨが、配列番号１５６の配列を含み、ｐは２の整数である、抗体−抗生物質コンジュゲート化合物。
【請求項２９】
請求項７から２８の何れか一項に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項３０】
リファマイシン型抗生物質を抗ＷＴＡ抗体にコンジュゲートさせることを含む、請求項７から２８の何れか一項に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物を作製する方法。
【請求項３１】
式ＩＩ：
2016525343.tif 000023
II
（式中、
破線は、任意選択の結合を示し、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１は、ＯＨであり、
Ｒ２は、ＣＨ＝Ｎ−（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ３−Ｃ１２カルボシクリルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいか、
あるいはＲ１及びＲ２は、５又は６員の縮合ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し、スピロ又は縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール若しくはカルボシクリル環を形成していてもよく、スピロ又は縮合６員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール若しくはカルボシクリル環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＯＨで置換されていてもよく、
Ｌは、Ｒ２又はＲ１及びＲ２により形成される縮合ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルと結合するペプチドリンカーであり、式：
−Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
（式中、Ｓｔｒは、ストレッチャー単位であり、Ｐｅｐは、２から１２アミノ酸残基のペプチドであり、Ｙは、スペーサー単位である）
を有し、
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、ｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基である）
を有する抗生物質−リンカー中間体。
【請求項３２】
Ｘが、
2016525343.tif 000024
又は  
2016525343.tif 000025
である、請求項３１に記載の抗生物質−リンカー中間体。
【請求項３３】
式：
2016525343.tif 000026
（式中、
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及びＯＨから選択され、
Ｚは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、Ｏ及びＳから選択される）
を有する、請求項３１に記載の抗生物質−リンカー中間体。
【請求項３４】
ａ）
2016525343.tif 000027
及び
ｂ）
2016525343.tif 000028
からなる群から選択される式を有する、請求項３３に記載の抗生物質−リンカー中間体。
【請求項３５】
請求項７から２８の何れか一項に記載の抗体−抗生物質コンジュゲート化合物を含む、宿主細胞を死滅させることなく黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ）感染患者の宿主細胞における細胞内黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ）を死滅させる医薬。
【請求項３６】
生残菌細菌細胞を死滅させる、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
第２の治療剤をさらに含む、請求３５又は３６に記載の医薬。
【請求項３８】
第２の治療剤が、抗生物質である、請求３７に記載の医薬。
【請求項３９】
抗生物質が、（ｉ）アミノ配糖体、（ｉｉ）ベータラクタム、（ｉｉｉ）マクロライド／環状ペプチド、（ｉｖ）テトラサイクリン、（ｖ）フルオロキノリン／フルオロキノロン、及び（ｖｉ）オキサゾリジノンからなる構造クラスから選択される、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
抗生物質が、クリンダマイシン、ノボビオシン、レタパムリン、ダプトマイシン、ＧＳＫ−２１４０９４４、ＣＧ−４００５４９、シタフロキサシン、テイコプラニン、トリクロサン、ナフチリドン、ラデゾリド、ドキソルビシン、アンピシリン、バンコマイシン、イミペネム、ドリペネム、ゲムシタビン、ダルババンシン及びアジスロマイシンからなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４１】
ａ）請求項２９に記載の薬学的組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含む、細菌感染症を治療するためのキット。