(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006850911.tif 000122
［式中
【化２】
0006850911.tif 000123
Ｗは、ＮＨであり；
Ｘは、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであるか又は異なり、ＣＯＯＨ、
【化４】
0006850911.tif 000124
又はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、ｎ−ブチル又はイソブチルから選択され；
Ｒ９は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび５−メチルイソオキサゾリルからなる群より選択される]
に示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体又はその薬学的に許容し得る塩である、ビニルアレーン誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載のビニルアレーン誘導体の、ＩＤＯ−１酵素活性の阻害剤の調製における使用。
【請求項３】
請求項１に記載のビニルアレーン誘導体の、抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤の調製における使用。
【請求項４】
癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１に記載のビニルアレーン誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＩＤＯ−１酵素活性の阻害剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
癌が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ−１）の酵素活性をモジュレート又は阻害するビニルアレーン誘導体という化合物およびその適用、さらなるビニルアレーン誘導体およびその適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
インドール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、アミノ酸Ｌ−トリプトファンの分解の第一かつ律速段階を触媒するヘム含有細胞内酵素である。ＩＤＯは、必須アミノ酸Ｌ−トリプトファンからＮ−ホルミルキヌレニンへ触媒し、ヒトにおいてＬ−トリプトファンを除去する。トリプトファンを分解することによって、ＩＤＯは、体内にトリプトファンが存在しない微小環境を生み出し、これが次に、癌、ウイルス感染、鬱病、臓器移植拒絶又は自己免疫疾患などのトリプトファン欠乏に関係する多種多様な疾患を導く。それ故、近年、高効率ＩＤＯ阻害剤に関する研究が、薬物開発における注目の研究となっている。
【０００３】
登録申請されているＩＤＯ−１阻害剤はなく、ＩＤＯ−１酵素と関連している疾患は依然として処置法および処置選択肢を欠いている。ＩＤＯ−１酵素阻害剤の開発は、巨大な潜在市場を有する。
【０００４】
発明の概要
本発明の目的は、ＩＤＯの酵素活性をモジュレート又は阻害する化合物ならびに／又は薬学的に許容し得る塩、その立体異性体、シス−トランス異性体および互変異性体、ならびにＩＤＯ−１酵素活性をモジュレート又は阻害する方法、ならびに医薬品の調製のための該化合物の適用を提供することである。
【０００５】
上記目的を達成するため、本発明によって採用された技術スキームは、以下の通りである：
【０００６】
本発明は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ−１）の調節剤又は阻害剤としてのビニルアレーン誘導体である。その芳香族エチレン誘導体は、式Ｉ：
【化１】
0006850911.tif 000002
［式中
Ｗは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙは、Ｏ又はＳから選択され；
Ｊは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｋは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｍは、Ｎ又はＣから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、アリールＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ハロＣ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ１０アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロＣ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ１０アルキニルオキシ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルチオール、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノカルボニル又はハロＣ１−Ｃ１０アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される］
に示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩である。
【０００７】
式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、その式のより好ましい化合物は、
【化２】
0006850911.tif 000003
Ｗが、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｊが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｋが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｍが、Ｎ又はＣから選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオール、ハロＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はハロＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、化合物である。
【０００８】
式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、その式のさらに好ましい化合物は、
【化３】
0006850911.tif 000004
Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ１０、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、
【化４】
0006850911.tif 000005
から選択され
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロＣ２−Ｃ４アルケニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：フェニル、ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキル、アリールＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオール、ハロＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はハロＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、化合物である。
【０００９】
式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、ここで、さらに好ましい化合物は、
【化５】
0006850911.tif 000006
Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＣＯＯＨ、
【化６】
0006850911.tif 000007
ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、又はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ３から選択され；
Ｒ４が、Ｈから選択され；
Ｒ５が、Ｈから選択され；
Ｒ６が、Ｈから選択され；
Ｒ７およびＲ８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、ハロＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていない又は１〜５個のＲ１１によって置換されている以下の基：アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオール、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、ハロＣ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、ハロＣ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオール、ハロＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ３ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニル又はハロＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される、化合物である。
【００１０】
式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、ここでその式のなおさらに好ましい化合物は、
【化７】
0006850911.tif 000008
Ｗが、ＮＨから選択され；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨから選択され；
Ｙが、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１およびＲ２が、ＣＯＯＨ、
【化８】
0006850911.tif 000009
ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、又はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ３から選択され；
Ｒ４が、Ｈから選択され；
Ｒ５が、Ｈから選択され；
Ｒ６が、Ｈから選択され；
Ｒ７およびＲ８が、同じであるか又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ９が、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾリルからなる群より選択される、化合物である。
【００１１】
式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩であって、ここでその式のなおさらに好ましい化合物は、
【化９】
0006850911.tif 000010
Ｗが、ＮＨであり；
Ｘが、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２が、ＣＯＯＨ、
【化１０】
0006850911.tif 000011
又はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ３が、ＣＨ３から選択され；
Ｒ４が、Ｈから選択され；
Ｒ５が、Ｈから選択され；
Ｒ６が、Ｈから選択され；
Ｒ７およびＲ８が、同じであるか又は異なり、ｎ−ブチル又はイソブチルから選択され；
Ｒ９が、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル又は５−メチルイソオキサゾリルからなる群より選択される、化合物である。
【００１２】
化合物および塩基によって調製される上記の薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩および他の金属イオン塩であることができる。それはまた、メグルミン塩、アミノブタンジオール塩、アミノエタノール塩、リシン塩、アルギニン塩および他の有機塩であることもできる。酸性基の塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヨウ化水素酸（hydroiodate）、硝酸塩、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などであることができる。
【００１３】
式Ｉの化合物の定義において、用語は、一般に、以下のように定義される：
【００１４】
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素。
【００１５】
アルキル：直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、又はtert−ブチル。
【００１６】
シクロアルキル：置換されている又は置換されていない環アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル。置換基、例えば、メチル、ハロゲンなど。
【００１７】
複素環アルキル：１以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する置換されている又は置換されていない環状アルキル、例えば、テトラヒドロフラニル又はシクロペンタニル。置換基、例えば、メチル、ハロゲンなど。
【００１８】
ハロアルキル：ハロ原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど。
【００１９】
アルコキシ：直鎖又は分岐鎖アルキル基が酸素原子結合によって構造に連結されている。
【００２０】
ハロアルコキシ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルコキシ基。例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど。
【００２１】
アルコキシアルキル：アルコキシ基がアルキル基によって構造に連結されている。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３。
【００２２】
ハロアルコキシアルキル：アルコキシアルキル基中の水素原子がハロゲン原子によって部分的又は完全に置き換わっていてよい。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。
【００２３】
アルキルチオール：硫黄原子結合によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基。
【００２４】
ハロアルキルチオール：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキルチオール基。例えば、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、フルオロメタン、ジフルオロメタン、トリフルオロメタン、クロロフルオロメタンなど。
【００２５】
アルキルアミノ：窒素原子によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基。
【００２６】
ハロアルキルアミノ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキルアミノ基。
【００２７】
アルケニル：直鎖又は分岐鎖アルケン基、例えば、ビニル、１−プロピレン、２−プロピレン、ならびに異なるブチレン異性体、ペンテニル異性体、およびヘキセニル異性体。アルケンはまた、１，２−プロピレン、および２，４−ヘキサジエニルなどのポリエンも含む。
【００２８】
ハロアルケン：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルケン基。
【００２９】
アルキニル：直鎖又は分岐鎖アルキン基、例えば、アセチレニル、１−プロパルギニル、２−プロパルギニル、ならびに異なるブチニル異性体、ペンチニル異性体、およびヘキシニル異性体。アルキニルはまた、２，５−ヘキシレニルなどの複数の三重結合からなる基も含む。
【００３０】
ハロアルキニル：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキン基。
【００３１】
アルケニルオキシ：酸素結合によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルケニル基。
【００３２】
ハロアルケニルオキシ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルケニル基。
【００３３】
アルキニルオキシ：酸素原子によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキニル基。
【００３４】
ハロアルキニルオキシ：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキニル基。
【００３５】
アルキルカルボニル：カルボニル基（−ＣＯ−）によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、アセチル基。
【００３６】
ハロアルキルカルボニル：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルキルカルボニル基。
【００３７】
アルコキシカルボニル：カルボニル基（−ＣＯ−）によって構造に結合されている直鎖又は分岐鎖アルコキシ基。例えば、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３。
【００３８】
ハロアルコキシルカルボニル：ハロゲン原子によって水素原子が部分的又は完全に置き換わっていてよい直鎖又は分岐鎖アルコキシルカルボニル基。例えば、−ＣＯＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなど。
【００３９】
アルキルカルボニルアミノ：例えば、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３。
【００４０】
アルキルアミノカルボニル：例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２。
【００４１】
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアリールオキシおよびアリールアミノの芳香族部分は、フェニル又はナフタレン基などを含む。
【００４２】
ヘテロアリール基は、１以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する５員環又は６員環である。例えば、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリルなど。
【００４３】
ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、１以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する５又は６員環を指す。例えば、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、ベンゾオキサゾリル、インドリルなど。
【００４４】
ビニルアレーン誘導体、式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせの、ＩＤＯ−１酵素の活性を阻害するための阻害剤の調製における適用。
【００４５】
ビニルアレーン誘導体、式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせの、抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤の調製における適用。
【００４６】
癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫などである。
【００４７】
任意の１以上の式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、その薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【００４８】
本発明における化合物、立体異性体は、異なる置換基を炭素−炭素二重結合で接続することによって形成され得る（ＺおよびＥはそれぞれ、異なる立体配置を表すために使用される）。本発明は、Ｚ型異性体およびＥ型異性体ならびに任意の割合のそれらの混合物を含む。
【化１１】
0006850911.tif 000012
【００４９】
式Ｉにおいて
【化１２】
0006850911.tif 000013
具体的な置換基は、
【化１３】
0006850911.tif 000014
である。
【００５０】
式Ｉにおいて、Ｗの具体的な置換基は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨである；
【００５１】
式Ｉにおいて、Ｘの具体的な置換基は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＨである；
【００５２】
式Ｉにおいて、Ｙの具体的な置換基は、Ｏ又はＳである；
【００５３】
式Ｉにおいて、Ｒ３における具体的な置換基は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＦ３である。
【００５４】
式Ｉにおいて、Ｒ４の具体的な置換基は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
【００５５】
式Ｉにおいて、Ｒ５の具体的な置換基は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
【００５６】
式ＩにおけるＲ６の具体的な置換基は、表１に示される。
【００５７】
【表１】
0006850911.tif 000015
【００５８】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同じであるか又は異なり、具体的な置換基は、表２に示される。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５などの式Ｉにおける他の置換基の定義は、上記と同じである。
【００５９】
【表２】
0006850911.tif 000016
【００６０】
式Ｉにおいて、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、具体的な置換基は、表３に示される。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５などの式Ｉにおける他の置換基の定義は、上記と同じである。
【００６１】
【表３】
0006850911.tif 000017
【００６２】
式ＩにおけるＲ９の具体的な置換基は、表４に示される。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５などの式Ｉにおける他の置換基の定義は、上記と同じである。
【００６３】
【表４】
0006850911.tif 000018
【００６４】
本発明において、ＩＤＯ酵素の活性を阻害する式Ｉにおける具体的な化合物は、式ＩＩとして示され、具体的な化合物は表５に列挙されるが、本発明はこれらの化合物に限定されない。
【００６５】
【表５】
0006850911.tif 000019
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【００６６】
本発明において、ＩＤＯ酵素の活性を阻害する式Ｉにおける具体的な化合物は、式ＩＩＩとして示され、具体的な化合物は表６に列挙されるが、本発明はこれらの化合物に限定されない。
【００６７】
【表６】
0006850911.tif 000030
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【００６８】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の方法に従って調製され得る：
【化１４】
0006850911.tif 000041
【００６９】
上記反応式において、市販のハロニトロ芳香族ケトン化合物１は、アルカリ性条件下で、置換されているアミノ化合物２と反応して、置換されているアミノニトロ芳香族ケトン化合物３を形成する。化合物３は、アルカリ性条件下で、wittingene試薬と反応して、芳香族エチレン化合物４を形成する。化合物４は、還元剤の条件下で、アミノ化合物５へと還元される。化合物５は、化合物６（イソシアナート、イソチオシアナートおよびクロロホルマート）と反応して、式Ｉの化合物を形成する。
【００７０】
スキームにおいて：
Ｌは、ハロゲンから選択され、ここで、Ｌ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；他の基の定義は、前記と同じである。
塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ＮａＨ、カリウムtert−ブトキシド又はナトリウムtert−ブトキシドなどから選択される。
【００７１】
反応は、好適な溶媒中で行われ、溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＰｈＭｅ、キシレン、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン又はメチルエチルケトンなどから選択される。
【００７２】
反応温度は、室温〜溶媒の沸点の間、通常、２０〜１００℃であってよい。
【００７３】
反応時間は、３０分間〜２０時間、通常、１〜１０時間である。
【００７４】
本発明は、活性成分としての式Ｉに含まれる化合物および他の調製物を使用することによって調製される製剤を含む。製剤の調製法は、以下の通りである：本発明の化合物を、水溶性有機溶媒、非イオン性界面活性剤、水溶性脂質、様々なシクロデキストリン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質又はそれらの組み合わせ溶媒に溶解して、調製物溶液を調製し；通常食塩水を加えて、１〜２０％の炭水化物を得る。有機溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、プロピレングリコールなどの１種又はそれらの組み合わせを含む。
【００７５】
ＩＤＯ−１酵素の活性を阻害するための阻害剤の調製における、本発明の式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせ。
【００７６】
抗癌薬、ウイルス感染剤、抑制剤、臓器移植拒絶剤又は自己免疫増強剤の調製における、本発明の式Ｉに示される化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体およびその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの組み合わせ。
【００７７】
言及される癌は、結腸癌、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌又は消化器癌である。
【００７８】
任意の１以上の式Ｉの化合物、その立体異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、その薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【００７９】
本発明の化合物は、抗腫瘍薬の活性成分として使用することができ、単独で又は他の抗腫瘍薬と組み合わせて使用することができる。本明細書において言及される併用療法は、全体的有効性を増加させるための１以上の他の抗腫瘍剤と組み合わせた本発明の少なくとも１つの化合物およびその反応性誘導体の使用を含む。併用における投与の用量および時間は、異なる条件下で得られる最も合理的な治療効果に従って決定されるべきである。
【００８０】
想定される薬学的作用物質は、有効用量の式Ｉの化合物を含む。本明細書における「有効量」とは、処置されている被験体に治療効果をもたらすために必要とされる化合物の量を意味する。有効用量又は用量は、その状況に対する推奨事項に応じて実験者によって変更され得る。例えば、処置される腫瘍のタイプが異なれば、薬物の用法も異なる；他の抗腫瘍薬などの他の処置法と共有されるかどうかで、投与量は変動し得る。任意の適用可能な製剤形態を製造することができる。それらの一部が、塩基性又は酸性化合物を有し、かつ、非毒性の酸又は塩を形成することができる場合、化合物の塩の形態を使用することができる。カルボン酸化合物は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属と使用可能な塩を形成し得る。
【００８１】
本発明における式Ｉに包含される化合物は、一般に、有機溶媒、水溶性溶媒、有機溶媒、又は水溶性溶媒と水との混合溶媒に可溶性である。水溶性溶媒は、好ましくは、アルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせである。アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール又はエチレングリコールである。本発明の化合物は、通常の製剤担体と混合することによって調製物に製剤化され得る。化合物を、水溶性有機溶媒、非プロトン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、脂肪酸、リン脂質又はこれらの溶媒の混合溶媒に溶解して、薬物溶液を調製し；次いで、生理食塩水を加えて、グルコース水溶液などの１〜２０％の炭水化物を得る。そのように調製された製剤は、安定であり、動物および臨床試験に使用される。
【００８２】
式Ｉの化合物を活性成分として使用することによって調製される生成物薬物は、経口又は非経口経路によって投与することも、インビボで薬物ポンプによっておよび他の方法によって投与することもできる。腸以外の経路は、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心房内、滑膜、胸骨、髄腔内、外傷部位、頭蓋内の注射又は点滴技術などを指す。専門家は、最終的に所望の薬学的剤形になるように、慣用の方法を使用して混合する。それは、錠剤、カプセル剤、乳剤、粉末剤、静脈内投与用の細い針、大型注入、凍結乾燥粉末剤、滴下丸剤、乳懸濁剤、水性懸濁液剤、水性液剤、コロイド、コロイド液剤、持続放出調製物、ナノ調製物、又は動物および臨床使用向けの他の形態の剤形であってよい。
【００８３】
本発明の式Ｉの化合物は、ある特定の組織又は臓器に対する癌薬物の処置又は改善に有用である。言及される癌は、結腸癌、肝臓癌、リンパ腫、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系腫瘍、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌又は膵臓癌を含むが、それらに限定されない。
【００８４】
本発明は、ＩＤＯ−１酵素阻害活性を有するという利点を有し、ＩＤＯ酵素によって引き起こされる関連疾患のための新規治療法およびスキームを提供すると期待される。
【００８５】
発明の詳細な説明
以下の実施例は、特許請求の範囲およびそれらの等価物の包括的な理解を支援するために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【００８６】
実施例１：
【化１５】
0006850911.tif 000042
２５０mLのフラスコに、１０．０ｇの３’−ニトロ−４’−クロロアセトフェノン（chlorocetophenone）及び１００mLのジ−ｎ−ブチルアミンを加え、混合物を１００℃で２０時間加熱した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物を酢酸エチル（３００mL）に溶解し、水（１００mL×３）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率は１：６である））で残留物を精製して、化合物 １−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン、１１．３ｇの黄色の固体を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.89 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.52-1.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.23 (t, J=7.2Hz, 4H), 7.08 (dd, J=14.4, 3.9Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 8.31 (dd, J=2.1Hz, 1H)。
【００８７】
実施例２：
【化１６】
0006850911.tif 000043
２５０mLのフラスコに、９．９ｇのナトリウム ｔ−ブトキシド及びテトラヒドロフラン（１５０mL）を加え、そして２３．０ｇのエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセタートを、０〜５℃の温度で撹拌しながら滴下した。滴下完了後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして５０mLのテトラヒドロフランに溶解した化合物 １−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）エタン−１−オンを２０〜３０℃の温度で撹拌しながら滴下した。滴下完了後、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL×３）で洗浄し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率 １：１０）で残留物を精製して、化合物 エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノアート、６．３ｇの黄色の固体を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.87 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.17-1.34 (m, 7H), 1.48-1.62 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.16 (t, J=7.2Hz, 4H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.14 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 2H), 7.87 (d, J=2.1Hz,1H)。
【００８８】
実施例３：
【化１７】
0006850911.tif 000044
２５０mLのフラスコに、２．７ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノアート、４．０ｇの塩化アンモニウム、亜鉛粉末４．９ｇ、エタノール（１００mL）及び水（２０mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル及び石油エーテル（沸点範囲：６０〜９０℃）、容積比率：１：１０）で残留物を精製して、化合物 エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、０．３ｇの帯赤褐色の粘性液体を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.87 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.10 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.23-1.30 (m, 4H), 1.33-1.43 (m, 4H), 2.16 (d, J=1.5Hz, 3H), 2.86 (t, J=7.5Mz, 4H), 4.03 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.08 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.5Hz, 1H)。
【００８９】
実施例４：
【化１８】
0006850911.tif 000045
１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート及びアセトニトリル（５０mL）を加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率 １：１０）で残留物を精製して、化合物 エチル（Ｚ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、０．１１ｇの帯赤褐色の粘性液体を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.87 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.09 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 4H), 1.33-1.42 (m, 4H), 2.15 (d, J=1.5Hz, 3H), 2.86 (t, J=7.5Mz, 4H), 4.01 (q, J=6.9Hz, 2H), 5.82 (d, J=0.9Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.5Hz, 1H)。
【００９０】
実施例５：
【化１９】
0006850911.tif 000046
１００mLのフラスコに、０．４ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、０．１６ｇのｐ−トルエンイソシアナート及びテトラヒドロフラン（３０mL）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲：６０〜９０℃）、容積比率：１：５）で残留物を精製して、化合物 エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物５１８）、０．１２ｇの白色の固体を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.81 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.12-1.16 (m, 8H), 1.30 (t, J=6.9Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.9Hz, 4H), 4.18 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.08-7.26 (m, 5H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【００９１】
実施例６：
【化２０】
0006850911.tif 000047
１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート及びアセトニトリル５０mLを加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率 １：６）で残留物を精製して、化合物 エチル（Ｚ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物２）、０．１０ｇの白色の固体を得た。
【００９２】
実施例７：
【化２１】
0006850911.tif 000048
１００mLのフラスコに、１００ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エノアート、エタノール（５０mL）及び３．０ｇの水酸化ナトリウムを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）に溶解し、濃塩酸で混合物をｐＨ＝３に調整し、有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、１：２の容積比率において）で残留物を精製して、化合物 （Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物５２５）、０．１１ｇの白色の固体を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.81 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.13-1.17 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.9Hz, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.07-7.25 (m, 5H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.05 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.32 [M+H]+。
【００９３】
実施例８：
【化２２】
0006850911.tif 000049
１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物 （Ｅ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エン酸及びアセトニトリル（５０mL）を加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率 １：２）で残留物を精製して、化合物 （Ｚ）−３−（４−（ジブチルアミノ）−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物９）、０．１６ｇの白色の固体を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19-1.31 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.83-2.88 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.82-8.36 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.32 [M+H]+。
【００９４】
実施例９：
【化２３】
0006850911.tif 000050
１００mLのフラスコに、０．５ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート（調製方法は実施例１、実施例２及び実施例３と同じである）、３ｇの２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート及びテトラヒドロフラン（３０mL）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲：６０〜９０℃）、容積比率：１：５）で残留物を精製して、化合物 エチル（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物５６４）、０．１６ｇの白色の固体を得た。
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.83 (d, J=6.0Hz, 12H), 1.24 (t, J=6.0Hz, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.79 (d, J=12.0Hz, 4H), 4.13 (q, J=6.0Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 488.32 [M+H]+。
【００９５】
実施例１０：
【化２４】
0006850911.tif 000051
１００mLのフラスコに、０．３ｇの化合物 エチル（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エノアート、エタノール（５０mL）及び水酸化ナトリウム３．０ｇを加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応が完了した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）に溶解し、濃塩酸で混合物をｐＨ＝３に調整し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで１２時間乾燥し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率 １：２）で残留物を精製して、化合物 （Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物５７１）、０．１５ｇの白色の固体を得た。
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H),7.19-7.24(m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.27 [M+H]+。
【００９６】
実施例１１：
【化２５】
0006850911.tif 000052
１００mLのフラスコに、０．１ｇの化合物（Ｅ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン酸及びアセトニトリル（５０mL）を加え、紫外線（波長：３６５nM）で４８時間照射し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は、酢酸エチル及び石油エーテルである（沸点範囲 ６０〜９０℃）、容積比率 １：２）で残留物を精製して、化合物 （Ｚ）−３−（３−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−（ジイソブチルアミノ）フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物５５）、０．０３ｇの白色の固体を得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.28 [M+H]+。
【００９７】
一部の化合物の核磁気共鳴データ：
化合物１３：
【化２６】
0006850911.tif 000053
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.45-1.17 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 6.85-7.32 (m, 4H), 8.05-8.00 (m, 1H), 8.25-8.32 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.29 [M+H]+。白色の固体。
【００９８】
化合物１４：
【化２７】
0006850911.tif 000054
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.17-1.37 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.86-2.90 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 6.83 (d, J=0.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.2, 1.2Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.32 [M+H]+。白色の固体。
【００９９】
化合物５１：
【化２８】
0006850911.tif 000055
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.45 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (dt, J= 13.3, 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J= 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.30 [M+H]+。白色の固体。
【０１００】
化合物５５：
【化２９】
0006850911.tif 000056
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 0H), 9.28 (s, 0H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.28 [M+H]+。白色の固体。
【０１０１】
化合物５６：
【化３０】
0006850911.tif 000057
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.16 (dd, J=4.2, 1.2Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.6Hz, 1H), 6.83 (d, J=0.6Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１０２】
化合物３９６：
【化３１】
0006850911.tif 000058
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.27-1.30 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.87-2.89 (m, 4H), 4.13 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.08 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 488.55 [M+H]+。白色の固体。
【０１０３】
化合物３９７：
【化３２】
0006850911.tif 000059
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.84 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.20-1.30 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.86-2.88 (m, 4H), 4.12 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.07 (s, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 484.36 [M+H]+。白色の固体。
【０１０４】
化合物４０３：
【化３３】
0006850911.tif 000060
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19-1.34 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.91 (t, J=8.7Hz, 3H), 7.00-7.12 (m, 3H), 8.10-8.19 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１０５】
化合物４０４：
【化３４】
0006850911.tif 000061
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.20-1.30 (m, 8H), 1.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.84-2.89 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.32 [M+H]+。白色の固体。
【０１０６】
化合物５６４：
【化３５】
0006850911.tif 000062
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.83 (d, J=6.0Hz, 12H), 1.24 (t, J=6.0Hz, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.79 (d, J=12.0Hz, 4H), 4.13 (q, J=6.0Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.33 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 488.32 [M+H]+。白色の固体。
【０１０７】
化合物５７１：
【化３６】
0006850911.tif 000063
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.29-7.31 (t, J=6Hz, 1H),7.19-7.24 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.69-1.72 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 460.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１０８】
化合物５７２：
【化３７】
0006850911.tif 000064
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.11 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.46 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 456.30 [M+H]+。白色の固体。
【０１０９】
化合物７７２：
【化３８】
0006850911.tif 000065
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.80 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.14-1.25 (m, 11H), 2.48 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.13 (q, J=6.0Hz, 2H ), 6.08 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 469.34 [M+H]+。白色の固体。
【０１１０】
化合物７７９：
【化３９】
0006850911.tif 000066
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.80 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.13-1.23 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.71 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 441.15 [M+H]+。白色の固体。
【０１１１】
化合物８１８：
【化４０】
0006850911.tif 000067
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 6H), 6.00 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 437.31 [M+H]+。白色の固体。
【０１１２】
化合物８２０：
【化４１】
0006850911.tif 000068
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.64 (d, J= 6.9 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 452.32 [M+H]+。白色の固体。
【０１１３】
化合物８２１：
【化４２】
0006850911.tif 000069
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.61 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.62 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 441.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１１４】
化合物８２２：
【化４３】
0006850911.tif 000070
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 3.74 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 13.6 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 5.9 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 441.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１１５】
化合物８６１：
【化４４】
0006850911.tif 000071
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dt, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 22.4, 14.4, 7.9 Hz, 2H), 1.14 (ddd, J= 30.5, 21.7, 12.0 Hz, 4H), 0.78 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI)、m/z (%): 464.33 [M+H]+。白色の固体。
【０１１６】
化合物１０２１：
【化４５】
0006850911.tif 000072
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.86 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.19-1.37 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.89 (t, J=6.6Hz, 4H), 4.14 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.09 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 487.30 [M+H]+。白色の固体。
【０１１７】
化合物１０２２：Ｒ２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：
【化４６】
0006850911.tif 000073
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.25-1.35 (m, 11H), 2.50 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 4.09-4.16 (m, 2H ), 6.06 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 487.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１１８】
化合物１０２３：
【化４７】
0006850911.tif 000074
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.18-1.33 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 4H), 4.13 (q, J=6.9Hz, 2H ), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.0Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 487.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１１９】
化合物１０２４：Ｒ２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：
【化４８】
0006850911.tif 000075
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.18-1.32 (m, 11H), 2.51 (s, 3H), 2.87-2.89 (m, 4H), 4.12 (q, J=6.9Hz, 2H ), 6.07 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 555.34 [M+H]+。白色の固体。
【０１２０】
化合物１０２５：Ｒ２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：
【化４９】
0006850911.tif 000076
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.79 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.15 (q, J=6.0Hz, 4H), 1.23-1.27 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.14 (q, J=6.0, 2H ), 6.08 (s, 1H), 7.16 (d, J=12Hz, 1H), 7.22 (t, J=12Hz, 1H), 7.34 (d, J=6.0Hz, 1H). 7.39 (dd, J=12.0, 6.0Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 468.31 [M+H]+。白色の固体。
【０１２１】
化合物１０２６：Ｒ２は、エチルエステル基であり、オレフィン結合はトランスであり、そして、具体的な構造は以下のとおりである：
【化５０】
0006850911.tif 000077
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.81 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.21-1.29 (m, 11H), 2.29 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.0Hz, 4H), 4.15 (q, J=6.0Hz, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.80 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.0Hz, 1H), 9.49 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 466.36 [M+H]+。白色の固体。
【０１２２】
化合物１０２７：
【化５１】
0006850911.tif 000078
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.83 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.13-1.33 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, J=12Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 459.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１２３】
化合物１０２８：
【化５２】
0006850911.tif 000079
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.21-1.31 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 4.09-4.16 (m, 2H ), 6.10 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 459.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１２４】
化合物１０３０：
【化５３】
0006850911.tif 000080
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.85 (t, J=6.9Hz, 6H), 1.24-1.30 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.87-2.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 2H), 9.85 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 527.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１２５】
化合物１０３１：オレフィン結合はトランスであり、Ｙは置換されているＳであり、そしてＲは水素である。具体的な構造は以下のとおりである：
【化５４】
0006850911.tif 000081
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.80 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.16 (q, J=6.0Hz, 4H), 1.22-1.28 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.0Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.17 (d, J=12Hz, 1H), 7.23 (t, J=12Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.0Hz, 1H). 7.39 (dd, J=12.0, 6.0Hz, 2H), 7.47 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.03 (s, 1H)。MS (ESI)、m/z (%): 440.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１２６】
化合物１０３３：
【化５５】
0006850911.tif 000082
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm):8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s,1H), 5.64 (s, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.73 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 474.31 [M+H]+。白色の固体。
【０１２７】
化合物１０３４：
【化５６】
0006850911.tif 000083
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.83-1.65 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 473.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１２８】
化合物１０３５：
【化５７】
0006850911.tif 000084
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 2H), 1.75 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 473.23 [M+H]+。白色の固体。
【０１２９】
化合物１０３６：
【化５８】
0006850911.tif 000085
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 419.35 [M+H]+。白色の固体。
【０１３０】
化合物１０３７：
【化５９】
0006850911.tif 000086
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 440.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１３１】
化合物１０３８：
【化６０】
0006850911.tif 000087
1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 25.8, 8.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.59 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 440.27 [M+H]+。白色の固体。
【０１３２】
化合物１０３９：
【化６１】
0006850911.tif 000088
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 22.3, 20.0, 7.9 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.74 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68（m, 2H），0.90 - 0.78 (m, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 438.30 [M+H]+。白色の固体。
【０１３３】
化合物１０４０：
【化６２】
0006850911.tif 000089
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.91 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.54 (t, J= 10.5 Hz, 4H), 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.55 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.73 (t, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 497.39 [M+H]+。白色の固体。
【０１３４】
化合物１０４１：
【化６３】
0006850911.tif 000090
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 34.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.43 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.58 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 479.37 [M+H]+。白色の固体。
【０１３５】
化合物１０４２：
【化６４】
0006850911.tif 000091
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.20 (dd, J= 12.8, 5.9 Hz, 2H), 5.95 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 25.1 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 35.8, 6.6 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.80 (t, J = 6.2 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 497.39 [M+H]+。白色の固体。
【０１３６】
化合物１０４３：
【化６５】
0006850911.tif 000092
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 6H), 5.96 (s, 1H), 3.76 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.56 (td, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 493.41 [M+H]+。白色の固体。
【０１３７】
化合物１０４４：
【化６６】
0006850911.tif 000093
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 7H), 6.04 (s, 1H), 3.73 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 29.0, 6.8 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 0.77 (t, J= 9.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 423.28 [M+H]+。白色の固体。
【０１３８】
化合物１０４５：
【化６７】
0006850911.tif 000094
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J= 16.2, 14.1, 8.2 Hz, 3H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.69 (t, J = 10.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 498.37 [M+H]+。白色の固体。
【０１３９】
化合物１０４６：
【化６８】
0006850911.tif 000095
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 28.4, 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.20 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.16 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 1.60 (td, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 9H), 0.85 - 0.71 (m, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 508.41 [M+H]+。白色の固体。
【０１４０】
化合物１０４７：
【化６９】
0006850911.tif 000096
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 6.2 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 442.29 [M+H]+。白色の固体。
【０１４１】
化合物１０４８：
【化７０】
0006850911.tif 000097
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 10.7, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 23.5, 11.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (ddd, J= 25.1, 12.5, 5.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI)、m/z (%): 520.40 [M+H]+。白色の固体。
【０１４２】
化合物１０４９：
【化７１】
0006850911.tif 000098
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 2H), 8.04 (td, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 11.4, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 432.22 [M+H]+。白色の固体。
【０１４３】
化合物１０５０：
【化７２】
0006850911.tif 000099
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.28 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 432.23 [M+H]+。白色の固体。
【０１４４】
化合物１０５１：
【化７３】
0006850911.tif 000100
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.14 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 376.16 [M+H]+。白色の固体。
【０１４５】
化合物１０５２：
【化７４】
0006850911.tif 000101
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.54 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 22.5, 16.5, 9.2 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 376.16 [M+H]+。白色の固体。
【０１４６】
化合物１０５３：
【化７５】
0006850911.tif 000102
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 446.23 [M+H]+。白色の固体。
【０１４７】
化合物１０５４：
【化７６】
0006850911.tif 000103
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (td, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.45 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)。MS (ESI)、m/z (%): 418.22 [M+H]+。白色の固体。
【０１４８】
化合物１０５５：
【化７７】
0006850911.tif 000104
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 11.42 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 - 8.55 (m, 2H), 8.36 - 8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 33.2, 25.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 0.92 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 390.21 [M+H]+。白色の固体。
【０１４９】
化合物１０５６：
【化７８】
0006850911.tif 000105
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 - 9.02 (m, 1H), 8.70 (d, J = 46.5 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.27 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H)。MS (ESI)、m/z (%): 362.26 [M+H]+。白色の固体。
【０１５０】
化合物１０５７：
【化７９】
0006850911.tif 000106
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 3H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 452.34 [M+H]+。白色の固体。
【０１５１】
化合物１０５８：
【化８０】
0006850911.tif 000107
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (td, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.72 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 474.33 [M+H]+。白色の固体。
【０１５２】
化合物１０５９：
【化８１】
0006850911.tif 000108
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.91 (dd, J= 13.5, 10.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.71 (dt, J= 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z(%): 470.31 [M+H]+。白色の固体。
【０１５３】
化合物１０６０：
【化８２】
0006850911.tif 000109
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.05 (d, J= 15.7 Hz, 3H), 7.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z(%): 446.23 [M+H]+。白色の固体。
【０１５４】
化合物１０６１：
【化８３】
0006850911.tif 000110
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.71 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS(ESI)、m/z (%): 442.25 [M+H]+。白色の固体。
【０１５５】
化合物１０６２：
【化８４】
0006850911.tif 000111
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 547.38 [M+H]+。白色の固体。
【０１５６】
化合物１０６３：
【化８５】
0006850911.tif 000112
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.59 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 547.38 [M+H]+。白色の固体。
【０１５７】
化合物１０６４：
【化８６】
0006850911.tif 000113
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 457.26 [M+H]+。白色の固体。
【０１５８】
化合物１０６５：
【化８７】
0006850911.tif 000114
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 491.22 [M+H]+。白色の固体。
【０１５９】
化合物１０６６：
【化８８】
0006850911.tif 000115
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.62 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。MS (ESI)、m/z (%): 491.21 [M+H]+。白色の固体。
【０１６０】
Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯ１酵素の阻害率の試験方法および結果：
ヒト子宮頸癌細胞株Ｈｅｌａ（中国科学院細胞バンクから得た）を対数増殖期で培養し、ルーチン消化後にカウントした。ＲＰＭＩ１６４０完全培地（Corning, USA、１０％ＦＢＳを含有する）を使用して、濃度を１×１０７/mlに調整し、９６ウェルプレートに１００μl/ウェルで植菌し、２４時間インキュベートした。
【０１６１】
刺激剤溶液の構成：ヒト組換えＩＦＮ−γ（Shanghai Sangon Biotech）を説明書に従ってサブパックし、濃度をＲＰＭＩ１６４０完全培地によって終濃度の２倍に調整した（１００ng/ml）。
【０１６２】
化合物溶液の構成：ＤＭＳＯを使用して薬物を溶解し、次いで、ＲＰＭＩ１６４０を使用して薬物を検出濃度の２倍に希釈した。
【０１６３】
９６ウェルプレートから古い培養培地を廃棄し、刺激剤溶液１００μlおよび化合物溶液１００μlを各ホールに加え；インターフェロン成長対照群を設定し、各群は３個のマルチホールを有しており；４８時間インキュベートした。
【０１６４】
９６ウェルプレートからの培地１８０μlを収集し、３０％（W/V）トリクロロ酢酸４５μLと混合した。プレートを８０００rpmで５分間遠心分離した。上清に新鮮な４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（２％、W/V）を加えた。十分な衝撃後に、ＥｌＩＳＡ読み取り機を使用して４８０nmで測定した。
【０１６５】
【表７】
0006850911.tif 000116
【０１６６】
上記表に記載の化合物は、ある特定の阻害効果を有し、化合物９、１３および１４は、１００nmol濃度でＩＤＯ−１活性を１００％阻害することができる。
【０１６７】
【表８】
0006850911.tif 000117
【０１６８】
上記表に示されるように、化合物のＩＣ５０は１００nmol/Lより低く、化合物５２５、１３、１４、５６、５５および５１の活性は、陽性対照薬物ＩＮＣＢ０２４３６０およびＩＮ−４の活性に達するか又はそれを超えることができ、このことは、これらの化合物が良好なＩＤＯ１酵素阻害活性を有することを示唆している。
【０１６９】
上記表７および表８に示されるように、これらの化合物は、ＩＤＯ１の高い発現を有する結直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病又は黒色腫に対して潜在的治療効果を有する。それは、ＩＤＯ１の高発現によって引き起こされるウイルス感染、鬱病、臓器移植拒絶又は自己免疫などの他の疾患に対して潜在的治療効果を有する。
【０１７０】
ＩＮＣＢ０２４３６０対照試料を、Beijing Innochem Technology Co., Ltdからバッチ番号WG0292821-160526001で購入した。ＩＮ−４を、Medchem Express Biotechnology Company, USAからバッチ番号Lot# 19346で購入した。
【０１７１】
【化８９】
0006850911.tif 000118
【０１７２】
化合物５５の薬物動態試験および結果：
１２匹の雄のSprague-Dawleyラットを無作為にグループ分けした。化合物５５の終濃度は１．５mg/mlであった。薬物を、１０％ＤＭＳＯ、１０％硬化ヒマシ油および９０％通常食塩水の溶媒系に溶解し（化合物を、ＤＭＳＯ、硬化ヒマシ油および食塩水に、今度はボルテックス又は超音波によって溶解し）、薬物溶液を経口で与えた（３０mg/kg）。ラットを一晩絶食させたが、水は自由に摂取できようにし、投与の４時間後に給餌を再開した。経口投与の０、０．１７、０．３３、０．６７、１、２、４、７、１０および２４時間後に、網膜の静脈叢によって血液試料（０．３〜０．４mL）をヘパリン処理チューブに収集した。チューブをヘパリンナトリウムで抗凝固処置した（５％ヘパリンナトリウム溶液をＥＰチューブに充填し、注ぎ出し、乾燥させた）。遠心分離（１００００rpm、３分）によって血漿１００μlを得て、分析前に−２０℃で保存した。
【０１７３】
【表９】
0006850911.tif 000119
【０１７４】
結果は、化合物５５が良好な薬物動態パラメーターを有したことを示した。
【０１７５】
いくつかの化合物のインビボ薬力学（腹腔内注射）：
これらの化合物の抗結腸癌ＣＴ２６活性をインビボで試験した。１×１０６のＣＴ２６細胞を、細胞懸濁液接種によってＢＡＬＢ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。腫瘍の成長が明確に観察されたら、４２匹の適度な腫瘍サイズの動物を選択し、各群６匹の動物の試験群、溶媒対照群および陽性薬物群に無作為に分割した。陽性薬物群に３００mg/kgの１−メチル−Ｄ−トリプトファンを経口によって毎日与え、ＩＮＣＢ０２４３６０群に５０mg/kgの化合物ＩＮＣＢ０２４３６０を腹腔内注射によって毎日与えた。化合物群に、５０mg/kgの化合物を毎日腹腔内注射した一方で、溶媒対照群には、同じ容量の混合溶媒を同じ用法で与えた。マウスの体重ならびに移植した腫瘍の長径および短径を、投与の間に週３回測定した。腫瘍体積（ＶＴ）、相対体積（ＲＶＴ）および腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を計算した。投与の２週間後、各実験群の腫瘍を担持するヌードマウスをネックリフティング法によって屠殺した。固形腫瘍組織を完全に切開した。各実験群の腫瘍の重量を測定し、成長阻害率（％）を計算した。
【０１７６】
【表１０】
0006850911.tif 000120
【０１７７】
実験の最後に、陽性薬物の１−ＭＴ活性は、ＩＮＣＢ０２４３６０の活性よりも良好であったが、化合物５５は、ＩＮＣＢ０２４３６０の活性よりも良好であった１−ＭＴの活性と同等であった。
【０１７８】
いくつかの化合物のインビボ薬力学（経口投与）：
これらの化合物の抗結腸癌ＣＴ２６活性をインビボで試験した。１×１０６のＣＴ２６細胞を、細胞懸濁液接種によってＢＡＬＢ／ｃマウスの右腋窩に皮下接種した。腫瘍の成長が明確に観察されたら、５６匹の適度な腫瘍サイズの動物を選択し、各群８匹の動物の試験群、溶媒対照群および陽性薬物群に無作為に分割した。陽性薬物群では、ＩＮＣＢ０２４３６０を５０mg/kgで各時点に与え、化合物１４を５０mg/kgで各時点に与え、化合物５５低用量群、化合物５５中用量群および化合物５５高用量群にはそれぞれ、２０mg/kg、５０mg/kgおよび１００mg/kgで与え、化合物５５腹腔内注射群には５０mg/kgで各時点に与えた。溶媒対照群には、経口によって同じ容量の混合溶媒を与えた。上記の群に１日２回投与した。マウスの体重ならびに移植した腫瘍の長径および短径を、投与の間に週３回測定した。腫瘍体積（ＶＴ）、相対体積（ＲＶＴ）および腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）を計算した。投与の２週間後、各実験群の腫瘍を担持するヌードマウスをネックリフティング法によって屠殺した。固形腫瘍組織を完全に切開した。各実験群の腫瘍の重量を測定し、成長阻害率（％）を計算した。
【０１７９】
【表１１】
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【０１８０】
実験の最後に、化合物５５高用量群および化合物１４の活性は、陽性薬物ＩＮＣＢ０２４３６０の活性と類似していた。
【０１８１】
前の腹腔内注射のインビボ薬力学実験と組み合わせて、化合物５５は、１日１回投与の条件下でＩＮＣＢ０２４３６０よりも良好な薬力学を有し、１日２回投与の条件下でＩＮＣＢ０２４３６０と同等である。文献に報告されているＩＮＣＢ０２４３６０のＴ１／２データは２．３時間であり、化合物５５では５．０時間であった。動物薬力学実験および薬物動態実験データを組み合わせて、化合物５５は、ＩＮＣＢ０２４３６０よりも良好な薬物動態特性を有し、より少ない投与回数で相当の薬力学を達成することができる。