【手続補正書】
【提出日】平成29年12月28日(2017.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の不対合システイン残基を含む、ＤＬＬ３に結合する、操作された抗体。
【請求項２】
モノクローナル抗体である、請求項１に記載の操作された抗体。
【請求項３】
キメラ抗体、ヒト化抗体又はＣＤＲグラフト化抗体である、請求項１に記載の操作された抗体。
【請求項４】
２本の軽鎖、２本の重鎖、及び２つの不対合システイン残基を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項５】
２本の軽鎖の各々が、不対合システイン残基を含む、請求項４に記載の操作された抗体。
【請求項６】
各不対合システイン残基が、Ｃ２１４位に存在する、請求項５に記載の操作された抗体。
【請求項７】
２つの重鎖の各々が、不対合システイン残基を含む、請求項４に記載の操作された抗体。
【請求項８】
２つの重鎖の各々が、ＩｇＧ１であり、各不対合システイン残基が、Ｃ２２０位に存在する、請求項７に記載の操作された抗体。
【請求項９】
配列番号４０５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖の３つのＣＤＲと、配列番号４０７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖の３つのＣＤＲとを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１０】
ＣＤＲ−Ｌ１に関し配列番号４０５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２に関し配列番号４０５の残基５０〜５６、ＣＤＲ−Ｌ３に関し配列番号４０５の残基８９〜９７、ＣＤＲ−Ｈ１に関し配列番号４０７の残基２６〜３２、ＣＤＲ−Ｈ２に関し配列番号４０７の残基５２〜５６、及びＣＤＲ−Ｈ３に関し配列番号４０７の残基９５〜１０２を含み、ここで、残基はＣｈｏｔｈｉａに従って番号付けされている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１１】
ＣＤＲ−Ｌ１に関し配列番号４０５の残基３０〜３６、ＣＤＲ−Ｌ２に関し配列番号４０５の残基４６〜５５、ＣＤＲ−Ｌ３に関し配列番号４０５の残基８９〜９６、ＣＤＲ−Ｈ１に関し配列番号４０７の残基３０〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２に関し配列番号４０７の残基４７〜５８、及びＣＤＲ−Ｈ３に関し配列番号４０７の残基９３〜１０１を含み、ここで、残基はＭａｃＣａｌｌｕｍに従って番号付けされている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１２】
ＣＤＲ−Ｌ１に関し配列番号４０５の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２に関し配列番号４０５の残基５０〜５６、ＣＤＲ−Ｌ３に関し配列番号４０５の残基８９〜９７、ＣＤＲ−Ｈ１に関し配列番号４０７の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２に関し配列番号４０７の残基５０〜６５、及びＣＤＲ−Ｈ３に関し配列番号４０７の残基９５〜１０２を含み、ここで、残基はＫａｂａｔに従って番号付けされている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１３】
（ａ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｂ）配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｃ）配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、又は
（ｄ）配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１４】
（ａ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｂ）配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｃ）配列番号１２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、又は
（ｄ）配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１５】
（ａ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、又は
（ｂ）配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１〜６及び９〜１３のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１６】
（ａ）配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、又は
（ｂ）配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１〜４及び７〜１３のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１７】
１以上の不対合システイン残基により細胞傷害剤にコンジュゲートされている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１８】
細胞傷害剤が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項１７に記載の操作された抗体。
【請求項１９】
１以上の不対合システイン残基を含む操作された抗ＤＬＬ３抗体を含む抗体薬物コンジュゲートであって、前記操作された抗ＤＬＬ３抗体が、１以上の不対合システイン残基によりピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされている、抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
式：Ａｂ−［Ｌ−Ｄ］ｎ
を有する請求項１９に記載の抗体薬物コンジュゲート
［式中、ａ）Ａｂは、１以上の不対合システイン残基を含む、操作された抗ＤＬＬ３抗体を含み、
ｂ）Ｌは、リンカーを含み、
ｃ）Ｄは、ＰＢＤを含み、
ｄ）ｎは、１〜８の整数である］。
【請求項２１】
抗ＤＬＬ３抗体が、リンカーによりピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされている、請求項１９又は２０に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
リンカーが、切断可能なリンカーを含む、請求項２１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
操作された抗ＤＬＬ３抗体が、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の操作された抗体である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
切断可能なリンカーが、ジペプチドを含む、請求項２２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
ＰＢＤが、抗体薬物コンジュゲートから放出されるとき、ＰＢＤ５、ＰＢＤ１、ＰＢＤ２、ＰＢＤ３又はＰＢＤ４であるＰＢＤから選択される、請求項２３に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
ＰＢＤがＰＢＤ５である、請求項２５に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
薬物ローディングが２である、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２８】
操作された抗ＤＬＬ３抗体が、リンカーにより１以上のＰＢＤに共有結合しており、ＰＢＤが、ＰＢＤ５、ＰＢＤ１、ＰＢＤ２、ＰＢＤ３又はＰＢＤ４から選択される、請求項１９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
操作された抗ＤＬＬ３抗体が、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の操作された抗体である、請求項２８に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３０】
リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項２８又は２９に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３１】
切断可能なリンカーが、ジペプチドを含む、請求項３０に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３２】
ＰＢＤが、ＰＢＤ５である、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３３】
操作された抗ＤＬＬ３抗体が、２つのＰＢＤに共有結合している、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３４】
式：Ａｂ−［Ｌ−Ｄ］ｎ
の抗体薬物コンジュゲート
［式中、（ａ）Ａｂは、１以上の不対合システイン残基を含む、操作された抗ＤＬＬ３抗体を含み、
（ｂ）Ｌは、切断可能なリンカーを含み、
（ｃ）Ｄは、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含み、
（ｄ）ｎは、１〜８の整数であり、
ＰＢＤは、ＰＢＤ１、ＰＢＤ２、ＰＢＤ３、ＰＢＤ４及びＰＢＤ５からなる群から選択される］。
【請求項３５】
ＰＢＤがＰＢＤ５である、請求項３４に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３６】
操作された抗ＤＬＬ３抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項３４又は３５に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３７】
ｎは、２である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３８】
【化１】
2016531914.tif 000001
を含む、抗体薬物コンジュゲートであって、Ａｂは、１以上の不対合システイン残基を含む、操作された抗ＤＬＬ３抗体を含み、
前記操作された抗ＤＬＬ３抗体は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、
前記抗体薬物コンジュゲートは、２の薬物ローディングを有する、抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３９】
（ｉ）１以上の不対合システイン残基を含む操作された抗ＤＬＬ３抗体と、（ｉｉ）ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）とを含む抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、前記操作された抗ＤＬＬ３抗体は、１以上のシステイン残基によりＰＢＤにコンジュゲートされている、医薬組成物。
【請求項４０】
抗体薬物コンジュゲートは、請求項１９〜３８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートである、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
２±０．４の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項３９又は４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
優勢な抗体薬物コンジュゲート種が、７０％を超える濃度で存在する、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
がんの治療において使用するための、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
がんが、肺がん、前立腺がん、甲状腺がん、又は大細胞性神経内分泌癌である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
肺がんが、小細胞肺がんである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
（ａ）操作された抗ＤＬＬ３抗体を選択的に還元する工程と、
（ｂ）選択的に還元された前記操作された抗ＤＬＬ３抗体をＰＢＤにコンジュゲートする工程と
を含む、請求項１９〜３８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートを作成する方法。
【請求項４７】
操作された抗ＤＬＬ３抗体を選択的に還元する工程が、前記操作された抗ＤＬＬ３抗体を安定化剤に接触させる工程を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
安定化剤が、塩基性のｐＫａを有する少なくとも１のアミン部分を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
安定化剤が、Ｌ−アルギニン又はＬ−リジンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
分取クロマトグラフィーを用いて抗体薬物コンジュゲートを精製する工程をさらに含む、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
（ａ）請求項１９〜３８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む１以上の容器と、
（ｂ）前記１以上の容器上にあるか、前記１以上の容器に関連する表示又は添付文書と
を含む、キットであって、前記表示又は添付文書は、前記抗体薬物コンジュゲートががんの治療に使用されることを示す、キット。
【請求項５２】
表示又は添付文書は、前記抗体薬物コンジュゲートが、小細胞肺がんの治療に使用されることを示す、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
（ａ）請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む１以上の容器と、
（ｂ）前記１以上の容器上にあるか、前記１以上の容器に関連する表示又は添付文書と
を含む、キットであって、前記表示又は添付文書は、前記医薬組成物ががんの治療に使用されることを示す、キット。
【請求項５４】
表示又は添付文書は、前記医薬組成物が、小細胞肺がんの治療に使用されることを示す、請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を、ＤＬＬ３を発現しているがん細胞に送達するための方法であって、前記細胞を抗体薬物コンジュゲートに接触させる工程を含み、前記抗体薬物コンジュゲートは、１以上のＰＢＤにコンジュゲートされた１以上の不対合システイン残基を含む、操作された抗ＤＬＬ３抗体を含む、方法。
【請求項５６】
抗体薬物コンジュゲートは、請求項１９〜３８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
抗ＤＬＬ３抗体薬物コンジュゲートの細胞障害性を決定するための方法であって、
（ａ）がん細胞を、前記抗体薬物コンジュゲートに接触させる工程と、ここで、前記抗体薬物コンジュゲートは、１以上のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）にコンジュゲートされた１以上の不対合システイン残基を含む、操作された抗ＤＬＬ３抗体を含み、
（ｂ）前記がん細胞の死を決定する工程と
を含む、方法。
【請求項５８】
抗体薬物コンジュゲートは、請求項１９〜３８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートである、請求項５７に記載の方法。