【手続補正書】
【提出日】平成30年11月7日(2018.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テモゾロミド耐性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は多形性膠芽腫（ＧＢＭ）の治療に使用するための、治療効果のある量の放射線と併用して使用される置換ヘキシトール誘導体を備える、医薬組成物。
【請求項２】
治療効果のある量の前記放射線は、ＮＳＣＬＣ又はＧＢＭの治療のための電離放射線を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物は、
（ａ）前記置換ヘキシトール誘導体；並びに
（ｂ）以下の：
（ｉ）トポイソメラーゼ阻害剤；
（ｉｉ）疑似ヌクレオシド；
（ｉｉｉ）疑似ヌクレオチド；
（ｉｖ）チミジル酸シンセターゼ阻害剤；
（ｖ）シグナル伝達阻害剤；
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体；
（ｖｉｉ）単官能性のアルキル化剤；
（ｖｉｉｉ）二官能性のアルキル化剤；
（ｉｘ）ジアンヒドロガラクチトールと異なる場所のＤＮＡを損傷させるアルキル化剤；
（ｘ）抗チューブリン剤；
（ｘｉ）代謝拮抗剤；
（ｘｉｉ）ベルべリン；
（ｘｉｉｉ）アピゲニン；
（ｘｉｖ）アモナフィド；
（ｘｖ）コルヒチン又はそのアナログ；
（ｘｖｉ）ゲニステイン；
（ｘｖｉｉ）エトポシド；
（ｘｖｉｉｉ）シタラビン；
（ｘｉｘ）カンプトテシン；
（ｘｘ）ビンカアルカロイド；
（ｘｘｉ）５−フルオロウラシル；
（ｘｘｉｉ）クルクミン；
（ｘｘｉｉｉ）ＮＦ−κＢ阻害剤；
（ｘｘｉｖ）ロスマリン酸；
（ｘｘｖ）ミトグアゾン；
（ｘｘｖｉ）テトランドリン；
（ｘｘｖｉｉ）テモゾロミド；
（ｘｘｖｉｉｉ）ＶＥＧＦ阻害剤；
（ｘｘｉｘ）ガンワクチン；
（ｘｘｘ）ＥＧＦＲ阻害剤；
（ｘｘｘｉ）チロシンキナーゼ阻害剤；
（ｘｘｘｉｉ）ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＡＬＫ阻害剤；及び
（ｘｘｘｉｖ）ガン幹細胞の増殖の抑制のための薬剤、
を備える薬剤と組み合わせて使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物は、前記置換ヘキシトール誘導体及び多剤システムを形成するための少なくとも一つの付加的な治療薬を含み、前記少なくとも一つの付加的な治療薬は：
（ａ）多剤耐性の阻害剤；
（ｂ）特定薬剤耐性阻害剤；
（ｃ）選択的酵素の特異的阻害剤；
（ｄ）シグナル伝達阻害剤；
（ｅ）修復酵素の阻害剤；及び
（ｆ）重複する副作用を有さないトポイソメラーゼ阻害剤、
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物及び治療効果のある量の前記放射線は、骨髄抑制に対抗する薬剤と併用して使用され、骨髄抑制に対抗する前記薬剤はジチオカルバメートである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物及び治療効果のある量の前記放射線は、前記置換ヘキシトール誘導体の血液脳関門通過能を増大させる薬剤と併用して使用され、
前記薬剤は、前記置換ヘキシトールが血液脳関門を通過する能力を増大する：
（ａ）式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチド：
【化６】
2017536356.tif 000001
（式中：（Ａ）Ａはソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、αインターフェロン、エンドルフィン、ムラミルジペプチド又はＡＣＴＨ４−９アナログであり；（Ｂ）Ｂはインスリン、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、トランスフェリン、カチオン型（塩基性）アルブミンもしくはプロラクチンであるか；又は式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチドは、ＡとＢの間の架橋をコンジュゲートしているジスルフィド結合を、次の式（Ｄ−ＩＩＩ（ａ））の架橋に置換される：
【化７】
2017536356.tif 000002
前記架橋は、システアミン及びＥＤＡＣを架橋試薬として用いて形成されるか；又は式（Ｄ−ＩＩＩ）の構造のキメラペプチドは、ＡとＢの間の架橋をコンジュゲートしている前記ジスルフィド結合を、次の式（Ｄ−ＩＩＩ（ｂ））の架橋に置換される：
【化８】
2017536356.tif 000003
前記架橋は、グルタルアルデヒドを架橋試薬として用いて形成される）；
（ｂ）内部にインスリン、トランスフェリン、抗受容体モノクローナル抗体、カチオン型タンパク質及びレクチンからなる群より選択されるタンパク質を含むアビジン−ビオチン−薬剤複合体を形成するためにビオチン化置換ヘキシトール誘導体に結合したアビジン又はアビジン融合タンパク質のいずれかを備える組成物；
（ｃ）ペグ化され、前記置換ヘキシトール誘導体が組み込まれている中性リポソームであり、少なくとも一つの輸送性ペプチド又は標的薬剤にコンジュゲートされているポリエチレングリコール鎖；
（ｄ）前記置換ヘキシトール誘導体と連結したヒトインスリン受容体にアビジン−ビオチン結合を介して結合するヒト化マウス抗体；及び
（ｅ）第１セグメント及び第２セグメントを備える融合タンパク質であって：前記第１セグメントは、細胞表面上に抗体の可変領域を認識する抗原を含み、前記細胞は、前記抗体の可変領域との結合後、抗体−受容体媒介性エンドサイトーシスを受け、及び、必要に応じて、少なくとも１つの抗体の定常領域のドメインをさらに含み；前記第２セグメントは、アビジン、アビジンムテイン、化学修飾アビジン誘導体、ストレプトアビジン、ストレプトアビジンムテイン及び化学修飾ストレプトアビジン誘導体からなる群より選択されるタンパク質ドメインを含み、前記融合タンパク質は前記置換ヘキシトールに、ビオチンとの共有結合によって連結される、第１セグメント及び第２セグメントを備える融合タンパク質、
からなる群より選択される薬剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物および治療効果のある量の前記放射線は、ガン幹細胞の増殖を抑制する薬剤と組み合わせて使用され、
前記ガン幹細胞の増殖を抑制する薬剤は：（１）ナフトキノン；（２）ＶＥＧＦ−ＤＬＬ４二重特異性抗体；（３）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；（４）γ−セクレターゼ阻害剤；（５）抗ＴＩＭ３抗体；（６）タンキラーゼ阻害剤；（７）タンキラーゼ阻害剤以外のＷｎｔ経路阻害剤；（８）カンプトテシン結合部分コンジュゲート；（９）Ｎｏｔｃｈ１結合剤（抗体を含む）；（１０）オキサビシクロヘプタン及びオキサビシクロヘプテン；（１１）ミトコンドリア電子伝達系又はミトコンドリアトリカルボン酸回路の阻害剤；（１２）Ａｘｌ阻害剤；（１３）ドパミン受容体拮抗薬；（１４）抗ＲＳＰＯ１抗体；（１５）ヘッジホッグ経路の阻害剤又はモジュレータ；（１６）コーヒー酸の類似体及び誘導体；（１７）Ｓｔａｔ３阻害剤；（１８）ＧＲＰ−９４結合抗体；（１９）フリズルド受容体ポリペプチド；（２０）切断性結合を有するイムノコンジュゲート；（２１）ヒトプロラクチン、成長ホルモン又は胎盤性ラクトゲン；（２２）抗プロミニン−１抗体；（２３）Ｎ−カドヘリンに特異的に結合する抗体；（２４）ＤＲ５アゴニスト；（２５）抗ＤＬＬ４抗体又はその結合断片；（２６）ＧＰＲ４９に特異的に結合する抗体；（２７）ＤＤＲ１結合剤；（２８）ＬＧＲ５結合剤；（２９）テロメラーゼ活性化化合物；（３０）フィンゴリモド＋抗ＣＤ７４抗体又はその断片；（３１）ＣＤ４７のＳＩＰＲα又はＣＤ４７模倣物との結合を妨げる抗体；（３２）ＰＩ−３キナーゼの阻害のためのチエノピラノンキナーゼ阻害剤；（３３）ガン幹細胞結合ペプチド；（３４）ジフテリア毒素−インターロイキン３コンジュゲート；（３５）ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤；（３６）プロゲステロン又はそのアナログ；（３７）Ｎｏｔｃｈ２の負の調節領域（ＮＲＲ）に結合する抗体；（３８）ＨＧＦＩＮの阻害剤；（３９）免疫療法用ペプチド；（４０）ＣＳＣＰＫ又は関連キナーゼの阻害剤；（４１）α−ヘリックス模倣物としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体；（４２）バリアントヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ｇ（ＨｎＲＮＰＧ）のエピトープに指向される抗体；（４３）ＴＥＳ７抗原に結合する抗体；（４４）ＩＬＲ３のαサブユニットに結合する抗体；（４５）イフェンプロジル酒石酸塩及び同様の活性を有する他の化合物；（４６）ＳＡＬＬ４に結合する抗体；（４７）Ｎｏｔｃｈ４に結合する抗体；（４８）ＮＢＲ１とＣｅｐ５５の両方に結合する二重特異性抗体；（４９）Ｓｍｏ阻害剤；（５０）インターロイキン−１受容体１をブロック又は阻害するペプチド；（５１）ＣＤ４７又はＣＤ１９に特異的な抗体；（５２）ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤；（５３）Ｌｇ５に特異的に結合する抗体；（５４）ＥＦＮＡ１に特異的に結合する抗体；（５５）フェノチアジン誘導体；（５６）ＨＤＡＣ阻害剤＋ＡＫＴ阻害剤；（５７）ガン幹系統特異的細胞表面抗原幹細胞マーカーに結合するリガンド；（５８）Ｎｏｔｃｈ受容体アゴニスト；（５９）ヒトＭＥＴに結合する結合剤；（６０）ＰＤＧＦＲ−β阻害剤；（６１）ヒストン脱メチル化酵素活性を有するピラゾロ化合物；（６２）複素環式置換３−ヘテロアリイデニル−２−インドリノン誘導体；（６３）アル��ミン結合性アルギニンデイミナーゼ融合タンパク質；（６４）ｐ５３を再活性化させる水素結合代替ペプチド及びペプチド模倣物；（６５）抗体にコンジュゲートさせた２−ピロリノドキソルビシンのプロドラッグ；（６６）ターゲット積み荷タンパク質；（６７）ビサコジル及びそのアナログ；（６８）Ｎ１−環状アミン−Ｎ５−置換フェニルビグアニド誘導体；（６９）ファイブリン−３タンパク質；（７０）ＳＣＦＳｋｐ２のモジュレータ；（７１）Ｓｌｉｎｇｓｈｏｔ−２の阻害剤；（７２）ＤＣＬＫ１タンパク質に特異的に結合するモノクローナル抗体；（７３）ヒッポ経路を調節する抗体又は可溶性受容体；（７４）ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の選択的阻害剤；（７５）ＩＬ−１７に特異的に結合する抗体及び抗体断片；（７６）ＦＲＭＤ４Ａに特異的に結合する抗体；（７７）ＥｒｂＢ−３受容体に特異的に結合するモノクローナル抗体；（７８）ヒトＲＳＰＯ３に特異的に結合し、β−カテニン活性を調節する抗体；（７９）４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランのエステル；（８０）ＣＣＲ５拮抗薬；（８１）ヒトＣ型レクチン様分子（ＣＬＬ−１）の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体；（８２）抗高血圧化合物；（８３）アントラキノン系放射線増感剤＋電離放射線；（８４）ＣＤＫ阻害性ピロロピリミジノン誘導体；（８５）ＣＣ−１０６５の類似体及びそのコンジュゲート；（８６）タンパク質Ｎｏｔｕｍに特異的に結合する抗体；（８７）ＣＤＫ８拮抗薬；（８８）ｂＨＬＨタンパク質及びこれをコードしている核酸；（８９）ヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の阻害剤；（９０）炭酸脱水酵素のアイソフォームを阻害するスルホンアミド；（９１）ＤＥｓｐＲに特異的に結合する抗体；（９２）ヒト白血病阻止因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する抗体；（９３）ドクソビル；（９４）ｍＴＯＲの阻害剤；（９５）ＦＺＤ１０に特異的に結合する抗体；（９６）ナプトフラン；（９７）デスレセプターアゴニスト；（９８）チゲサイクリン；（９９）ストリゴラクトン及びストリゴラクトンアゴニスト；並びに（１００）Ｍｅｔｈｕｏｓｉｓを誘導する化合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ジアンヒドロガラクチトールの治療効果のある投薬量は、ジアンヒドロガラクチトール約１ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１、７、８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ジアンヒドロガラクチトールの治療効果のある投薬量は、ジアンヒドロガラクチトール約５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ジアンヒドロガラクチトールは、静脈内及び経口からなる群より選択される経路によって投与される、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物および治療効果のある量の前記放射線は、
（ａ）治療効果のある量のテモゾロミド；
（ｂ）治療効果のある量のベバシズマブ；
（ｃ）治療効果のある量のコルチコステロイド；
（ｄ）治療効果のある量のロムスチン、白金含有化学療法剤、ビンクリスチン及びシクロホスファミドからなる群より選択される、少なくとも一つの化学療法剤；
（ｅ）治療効果のある量のチロシンキナーゼ阻害剤；
（ｆ）治療効果のある量のＥＧＦＲ阻害剤；並びに
（ｇ）治療効果のある量のガン幹細胞の増殖を抑制する薬剤、
からなる群より選択される薬剤とさらに併用される、請求項９、１０、１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療効果のある量の前記白金含有化学療法剤は、カルボプラチン、イプロプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン及びトリプラチンからなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記置換ヘキシトール誘導体とともに使用される前記白金含有化学療法剤は、標準的な白金ダブレットストラテジー（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｓｔｒａｔｅｇｙ）の一構成要素である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記電離放射線は、治療効果のある量の前記置換ヘキシトール誘導体とともに併用され、または治療的に許容量の前記置換ヘキシトール誘導体とは別にして使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記電離放射線は、治療的に許容量の前記置換ヘキシトール誘導体と単一線量で併用され、または分割線量で組み合わせられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記放射線量は約４０Ｇｙ〜約７９．２Ｇｙである、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記放射線量は約６０Ｇｙである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記電離放射線は、高エネルギＸ線、線形加速器ユニットからの高エネルギ電子及びコバルト６０ベースデバイスからのγ線からなる群より選択される方法によって供給される、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療効果のある量の前記置換ヘキシトール誘導体及び治療効果のある量の前記放射線は、放射線増感剤であるトランスクロセチンナトリウムと併用される、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ジアンヒドロガラクチトールは、ガン幹細胞（ＣＳＣｓ）の増殖を実質的に抑制し、駆動性Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）の薬物耐性を有するガン細胞の増殖を抑制する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】医薬組成物