【手続補正書】
【提出日】平成30年2月2日(2018.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017512186.tif 000001
式中：
Ａは、＝Ｎ−または＝Ｃ（ＲＢ４）−であり；
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ４）２−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２または窒素保護基であり、ここでの各々ＲＤ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲＤ１基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成するか、または、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）であり；
Ｒ４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここでＲＤ１の各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲＤ１基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成するか、または、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）であり；
ＲＢ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ１ａ、−Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＳＲＢ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ１ａ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａ、−ＮＲＢ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１ａ）２であり、ここでＲＢ１ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ１ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ２ａ、−Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＳＲＢ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ２ａ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａ、−ＮＲＢ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ２ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ２ａ）２であり、ここでＲＢ２ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ２ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ３ａ、−Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＳＲＢ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ３ａ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａ、−ＮＲＢ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ３ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ３ａ）２であり、ここでＲＢ３ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ３ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲＢ４ａ、−Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＳＲＢ４ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）ＲＢ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）ＯＲＢ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＢ４ａ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａ、−ＮＲＢ４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４ａ）２であり、ここでＲＢ４ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲＢ４ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０、または、境界も含めて１と８との間の整数であり；
ｐは、０、または、境界も含めて１と４との間の整数であり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、独立して、単結合、
【化２】
2017512186.tif 000002
であり；
Ｒａ１の各々は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であるか；または、Ｌ１が、
【化３】
2017512186.tif 000003
である場合、
そのときＬ１のＲａ１およびＬ１に対してオルトであるＲＢ１の１つは結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；および、
Ｒｃ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｃ１ａ、−Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＳＲｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ１ａ、−ＮＲｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ１ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ１ａ）２であり、ここでＲｃ１ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲｃ１ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成する、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
任意に化合物が、式：
【化４−１】
2017512186.tif 000004
【化４−２】
2017512186.tif 000005
【化４−３】
2017512186.tif 000006
で表されない、前記化合物。
【請求項２】
Ｌ１が、
【化５】
2017512186.tif 000007
である場合、
そのときＬ１のＲａ１およびＬ１に対してオルトであるＲＢ１の１つは結び合って、置換または非置換の複素環も、置換または非置換ヘテロアリール環も形成しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式：
【化６】
2017512186.tif 000008
式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；および、ｕは、１または２である、で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり；
任意に、化合物が、式：
【化７】
2017512186.tif 000009
【化８】
2017512186.tif 000010
【化９】
2017512186.tif 000011
【化１０】
2017512186.tif 000012
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式：
【化１１】
2017512186.tif 000013
式中：
ｖは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、−Ｏ−または−ＮＲａ２−であり；および、
Ｒａ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基である、
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり；
任意に、化合物が、式：
【化１２】
2017512186.tif 000014
,
【化１３】
2017512186.tif 000015
,
【化１４】
2017512186.tif 000016
,
【化１５】
2017512186.tif 000017
,
【化１６】
2017512186.tif 000018
,
【化１７】
2017512186.tif 000019
,
【化１８】
2017512186.tif 000020
,
【化１９】
2017512186.tif 000021
,
【化２０】
2017512186.tif 000022
,
【化２１】
2017512186.tif 000023
,
【化２２】
2017512186.tif 000024
,
【化２３】
2017512186.tif 000025
【化２４】
2017512186.tif 000026
(Is)
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルである；または
Ｒ３が、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢ１の少なくとも１つが、−ＯＲＢ１ａであり、任意に
−ＯＭｅである；
−ＯＲＢ１ａであり、ここでＲＢ１ａが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルである；
−Ｏ（シクロペンチル）である；
−ＯＲＢ１ａであり、ここでＲＢ１ａが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である；または
【化２５】
2017512186.tif 000027
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｏ）、（Ｉｒ）および（Ｉｓ）から選択される式で表され；
Ｌ１が、
【化２６】
2017512186.tif 000028
であり；および、
Ｒａ１と、Ｌ１に対してオルトであるＲＢ１の１つとが結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
任意に、Ｒａ１と、Ｌ１に対してオルトであるＲＢ１の１つとが結び合って、置換または非置換の、５〜７員の、単環式複素環を形成し、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄であり、および、複素環系中の少なくとも１つの原子が、窒素であり；または
任意に、Ｒａ１と、Ｌ１に対してオルトであるＲＢ１の１つとが結び合って、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリール環を形成し、ここでヘテロアリール環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄であり、および、ヘテロアリール環系中の少なくとも１つの原子は、窒素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）および（Ｉｉ）から選択される式で表され、およびＬ２が、
【化２７】
2017512186.tif 000029
である；または
化合物が、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｉ）、（Ｉｏ）、（Ｉｒ）および（Ｉｓ）から選択される式で表され、およびＬ１およびＬ２の少なくとも１つが、
【化２８】
2017512186.tif 000030
であり、および、Ｒａ１の少なくとも１つが、水素ではなく、
任意にＲａ１の少なくとも１つが、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルである；または環Ｂが、
【化２９】
2017512186.tif 000031
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化３０−１】
2017512186.tif 000032
【化３０−２】
2017512186.tif 000033
【化３０−３】
2017512186.tif 000034
【化３０−４】
2017512186.tif 000035
【化３０−５】
2017512186.tif 000036
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の処置が必要な対象における、前記処置を行う方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、
方法が、有効量の、前記医薬組成物を対象へ投与することを含み、
ブロモドメインの異常な活性が、ブロモドメインの上昇した活性であり、
任意に、対象が、ヒトである、前記医薬組成物。
【請求項１２】
避妊が必要な対象における避妊の方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、
方法が、有効量の、前記医薬組成物を対象へ投与することを含み、
対象が、ヒトであり、
任意に、対象が、ヒト男性である、前記医薬組成物。
【請求項１３】
対象における、ブロモドメインの活性を阻害する方法における使用のための；
対象における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、ヒストンのアセチル−リシン残基への結合を阻害する方法における使用のための；または
対象における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の転写を調整する方法における使用のための、
請求項１０に記載の医薬組成物であって、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、ブロモドメインの活性を、キナーゼの活性と比較して、選択的に阻害し、
方法が、有効量の、前記医薬組成物を対象へ投与することを含み、
対象が、ヒトである、前記医薬組成物。
【請求項１４】
ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモおよび特異的末端（ＢＥＴ）タンパク質である；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）またはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）である；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌである；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）である；または
ブロモドメイン含有タンパク質が、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）である；および
任意に、対象が、ヒトである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患が、自己免疫疾患、心血管疾患、ウイルス感染、線維性疾患または代謝性疾患である；または
疾患が、リウマチ性関節炎、敗血症、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染、エボラウイルス感染、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、放射線毒性、強皮症、特発性肺線維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、糖尿病または肥満、例えば２型糖尿病または妊娠糖尿病である；および
任意に、対象が、ヒトである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。