【手続補正書】
【提出日】平成30年8月17日(2018.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子であって、ＣＡＲがＣＤ１２３結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、該ＣＤ１２３結合ドメインが、
（ｉ）表９、表２または表６に記載したＣＤ１２３重鎖結合ドメインアミノ酸配列のいずれかの重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）；および／または
（ｉｉ）表９、表２または表６に記載するＣＤ１２３軽鎖結合ドメインアミノ酸配列のいずれかの軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）
を含む、単離核酸分子。
【請求項２】
（ａ）該ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３が表１１、１３、４または８に記載するＬＣ  ＣＤＲ配列である；
（ｂ）該ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３が表１０、１２、３または７に記載するＨＣ  ＣＤＲ配列である；
（ｃ）該ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３が、
（ｉ）それぞれ配列番号４８７、４９２、４９７、５０２、５０７および５１２；
（ｉｉ）それぞれ配列番号５１７、５２２、５２７、５３２、５３７および５４２；または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号３３５、３６３、３９１、４１９、４４７および４７５
のアミノ酸配列を含む；
（ｄ）該核酸分子が、
（ｉ）表９または２に記載する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）表９または２に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表９または２に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含むＣＡＲをコードする；
（ｅ）該核酸分子が、
（ｉ）表９または２に記載する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）表９または２に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列：または
（ｉｉｉ）表９または２に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含むＣＡＲをコードする；
（ｆ）該核酸分子が、表９または２に記載する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列および表９または２に記載する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列を含むＣＡＲをコードする；
（ｇ）該核酸分子が、配列番号２７６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むＣＡＲをコードする；
（ｈ）コード化ＣＤ１２３結合ドメインが、
（ｉ）配列番号４８０、４８３、４８５、４７８、１５８、１５９、１６０、１５７、２１７、２１８、２１９、２１６、２７６、２７７、２７８および２７５からなる群から選択されるアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号４８０、４８３、４８５、４７８、１５８、１５９、１６０、１５７、２１７、２１８、２１９、２１６、２７６、２７７、２７８および２７５のいずれかに少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）配列番号４８０、４８３、４８５、４７８、１５８、１５９、１６０、１５７、２１７、２１８、２１９、２１６、２７６、２７７、２７８および２７５のいずれかと９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む；
（ｉ）コード化ＣＤ１２３結合ドメインが配列番号４８０のアミノ酸配列を含む；
（ｊ）該核酸分子がＣＤ１２３結合ドメインをコードする核酸配列を含み、ＣＤ１２３結合ドメインをコードする核酸配列が配列番号４７９、４８１、４８２および４８４からなる群から選択されるヌクレオチド配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；
（ｋ）該核酸分子が、
（ｉ）配列番号９９、１００、１０１または９８のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号９９、１００、１０１または９８のいずれかに少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）配列番号９９、１００、１０１または９８のいずれかと９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列；
を含むＣＡＲをコードする；または
（ｌ）該核酸分子が配列番号３９、４０、４１または３８のいずれかのヌクレオチド配列または配列番号３９、４０、４１または３８のいずれかと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項１に記載の単離核酸分子。
【請求項３】
（ｉ）コード化ＣＡＲがＴ細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７およびＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む；
（ｉｉ）コード化膜貫通ドメインが配列番号６のアミノ酸配列、配列番号６のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を含むが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列または配列番号６のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（ｉｉｉ）膜貫通ドメインをコードする核酸配列が配列番号１７のヌクレオチド配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；または
（ｉｖ）コード化ＣＤ１２３結合ドメインが膜貫通ドメインにヒンジ領域により連結され、所望により、
（ａ）コード化ヒンジ領域が配列番号２のアミノ酸配列または少なくとも１、２または３修飾を含むが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｂ）ヒンジ領域をコードする核酸配列が配列番号１３のヌクレオチド配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項１または２に記載の単離核酸分子。
【請求項４】
（ｉ）コード化細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激性ドメインを含み、共刺激性ドメインがＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ性活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａおよびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択されるタンパク質に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｉｉ）コード化細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激性ドメインを含み、共刺激性ドメインが配列番号７のアミノ酸配列または配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列または配列番号７のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉｉ）共刺激性ドメインをコードする核酸配列が配列番号１８のヌクレオチド配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む、
請求項１〜３のいずれかに記載の単離核酸分子。
【請求項５】
（ｉ）コード化細胞内シグナル伝達ドメインが４−１ＢＢの機能的シグナル伝達ドメインおよび／またはＣＤ３ゼータの機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｉｉ）コード化細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号７のアミノ酸配列および／または配列番号９もしくは配列番号１０のアミノ酸配列；または配列番号７のアミノ酸配列および／または配列番号９もしくは配列番号１０のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列；または配列番号７のアミノ酸配列および／または配列番号９もしくは配列番号１０のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（ｉｉｉ）コード化細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号７のアミノ酸配列および配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列が同じフレームにかつ単一ポリペプチド鎖として発現される；
（ｉｖ）細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列が配列番号１８のヌクレオチド配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列および／または配列番号２０または配列番号２１のヌクレオチド配列またはそれと９５〜９９％同一性を有するヌクレオチド配列を含む；または
（ｖ）単離核酸分子がさらに配列番号１のアミノ酸配列をコードするリーダー配列を含む、
請求項１〜４のいずれかに記載の単離核酸分子。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の核酸分子によりコードされる単離ポリペプチド分子。
【請求項７】
単離キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチドであり、ＣＡＲポリペプチドがＣＤ１２３結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば共刺激性ドメインおよび／または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）を含み、ここで、該ＣＤ１２３結合ドメインが、
（ｉ）表９、２または６に記載のＣＤ１２３重鎖結合ドメインアミノ酸配列のいずれかの重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）；および／または
（ｉｉ）表９、２または６に記載のＣＤ１２３軽鎖結合ドメインアミノ酸配列のいずれかの軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）
を含む、単離ＣＡＲポリペプチド。
【請求項８】
（ａ）該ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３が表１１、１３、４または８に記載するＬＣ  ＣＤＲ配列である；
（ｂ）該ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２およびＨＣ  ＣＤＲ３が表１０、１２、３または７に記載するＨＣ  ＣＤＲ配列である；
（ｃ）該ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２およびＬＣ  ＣＤＲ３が、
（ｉ）それぞれ配列番号４８７、４９２、４９７、５０２、５０７および５１２；
（ｉｉ）それぞれ配列番号５１７、５２２、５２７、５３２、５３７および５４２；または
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号３３５、３６３、３９１、４１９、４４７および４７５
のアミノ酸配列を含む；
（ｄ）該ＣＡＲポリペプチドが、
（ｉ）表９または２に記載する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）表９または２に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表９または２に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む；
（ｅ）該ＣＡＲポリペプチドが、
（ｉ）表２または９に記載する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）表２または９に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列：または
（ｉｉｉ）表２または９に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む；
（ｆ）該ＣＡＲポリペプチドが表２または９に記載する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列および表２または９に記載する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列を含む；
（ｇ）該ＣＡＲポリペプチドが配列番号２７６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号２１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む；
（ｈ）該ＣＡＲポリペプチドが、
（ｉ）配列番号４８０、４８３、４８５、４７８、１５８、１５９、１６０、１５７、２１７、２１８、２１９、２１６、２７６、２７７、２７８および２７５からなる群から選択されるアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号４８０、４８３、４８５、４７８、１５８、１５９、１６０、１５７、２１７、２１８、２１９、２１６、２７６、２７７、２７８および２７５のいずれかに少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）配列番号４８０、４８３、４８５、４７８、１５８、１５９、１６０、１５７、２１７、２１８、２１９、２１６、２７６、２７７、２７８および２７５のいずれかと９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む；
（ｉ）ＣＤ１２３結合ドメインが配列番号４８０のアミノ酸配列を含む；または
（ｊ）単離ＣＡＲポリペプチドが、
（ｉ）配列番号９９、１００、１０１または９８のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号９９、１００、１０１または９８のいずれかに少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）所望により配列番号１のアミノ酸を含むリーダー配列を含まない、配列番号９９、１００、１０１または９８のいずれかと９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む、
請求項７に記載の単離ＣＡＲポリペプチド。
【請求項９】
（ａ）膜貫通ドメインがＴ細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７およびＣＤ１５４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；
（ｂ）膜貫通ドメインが、
（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を含むが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有する配列
を含む、または
（ｃ）ＣＤ１２３結合ドメインが膜貫通ドメインにヒンジ領域により連結され、所望により、ヒンジ領域が配列番号２のアミノ酸配列またはそれと９５〜９９％同一性を有する配列を含む、
請求項７または８に記載の単離ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１０】
（ｉ）共刺激性ドメインがＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ性活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａおよびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択されるタンパク質に由来する機能的シグナル伝達ドメインを含む；または
（ｉｉ）共刺激性ドメインが配列番号７のアミノ酸配列または配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列または配列番号７のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有する配列を含む、
請求項７〜９のいずれかに記載の単離ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１１】
（ｉ）細胞内シグナル伝達ドメインが４−１ＢＢの機能的シグナル伝達ドメインおよび／またはＣＤ３ゼータの機能的シグナル伝達ドメインを含む；
（ｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号７のアミノ酸配列および／または配列番号９もしくは配列番号１０のアミノ酸配列；または配列番号７のアミノ酸配列および／または配列番号９もしくは配列番号１０のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列；または配列番号７のアミノ酸配列および／または配列番号９もしくは配列番号１０のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（ｉｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号７のアミノ酸配列および配列番号９または配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを含むアミノ酸配列は、同じフレームにかつ単一ポリペプチド鎖として発現される；または
（ｉｖ）単離ＣＡＲポリペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含む、
請求項７〜１０のいずれかに記載の単離ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のＣＤ１２３結合ドメイン。
【請求項１３】
ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子またはこれらの組み合わせである、請求項１〜５のいずれかに記載の核酸分子であって、所望により、核酸分子が請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドをコードするｍＲＮＡである、核酸分子。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかに記載の核酸分子または請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドをコードする核酸を含み、ＤＮＡベクターまたはＲＮＡベクターである、ベクターであって、所望により、
（ａ）ベクターがプラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターおよびレトロウイルスベクターからなる群から選択される；および／または
（ｂ）ベクターが配列番号１１の配列を含むＥＦ−１プロモーターをさらに含む、
ベクター。
【請求項１５】
請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドまたは請求項１４に記載のベクターを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞であって、所望により、
（ｉ）該細胞が１以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて医薬組成物内で存在する；および／または
（ｉｉ）細胞が、細胞内シグナル伝達ドメインからの正のシグナルを含む第二ポリペプチドと結合した、阻害性分子の少なくとも一部を含む第一ポリペプチドを含むキメラ分子をさらに発現し、所望により、キメラ分子がＰＤ１の細胞外ドメインの少なくとも一部を含む第一ポリペプチドならびに共刺激性ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第二ポリペプチドを含む、
細胞。
【請求項１６】
細胞、例えば、免疫エフェクター細胞を産生する、または細胞の集団を産生する方法であって、細胞を産生する方法が、例えば、形質導入、免疫エフェクター細胞に、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子または請求項１４に記載のベクターを導入することを含み、該細胞の集団を産生する方法が、細胞にＲＮＡを導入することを含み、ＲＮＡが請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子または請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドをコードする核酸を含む、方法。
【請求項１７】
哺乳動物に抗腫瘍免疫を提供する方法において使用するための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチド、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、または請求項１４に記載のベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を含む組成物の使用であって、該方法が哺乳動物に有効量の細胞を投与することを含み、所望により、細胞が自己Ｔ細胞または同種Ｔ細胞である、使用。
【請求項１８】
ＣＤ１２３の発現と関係する疾患を有する哺乳動物を処置する方法において使用するための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチド、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、または請求項１４に記載のベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を含む組成物の使用であって、該方法が哺乳動物に有効量の細胞を投与することを含み、所望により、
（ａ）ＣＤ１２３発現と関係する疾患が、
（ｉ）癌または悪性腫瘍、
（ｉｉ）前癌状態、または
（ｉｉｉ）ＣＤ１２３の発現と関係する非癌関連徴候
である；
（ｂ）疾患が血液癌または前白血病状態である；
（ｃ）疾患が急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病（Ｂ細胞急性リンパ様白血病、ＢＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病（Ｔ細胞急性リンパ様白血病（ＴＡＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、組織球性障害、肥満細胞障害、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、形質細胞骨髄腫、形質細胞様樹状細胞新生物またはこれらの組み合わせの１以上から選択される；および／または
（ｄ）疾患がＣＤ１９陰性癌、例えば、ＣＤ１９陰性再発癌である、
使用。
【請求項１９】
（ａ）細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を、
（ｉ）核酸分子またはＣＡＲポリペプチドを含む細胞の有効性を高める薬剤；
（ｉｉ）核酸分子またはＣＡＲポリペプチドを含む細胞の投与と関係する１以上の副作用を軽減する薬剤；または
（ｉｉｉ）ＣＤ１２３の発現と関係する疾患を処置する薬剤
の１以上と組み合わせて投与される；および／または
（ｂ）細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団が、
（ｉ）請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドをコードするｍＲＮＡ；または
（ｉｉ）請求項１〜６のいずれかに記載の核酸分子または請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドをコードする核酸分子を含むレンチウイルスベクター
を含み、
所望により、該薬剤がｍＴＯＲ阻害剤であり、対象が低い、免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１またはラパマイシンを投与され、
所望により、該ｍＴＯＲ阻害剤を、対象の末梢血または対象から単離したＴ細胞の調製物においてＰＤ−１陽性Ｔ細胞の割合を低減する、ＰＤ−１陰性Ｔ細胞の割合を増加するまたはＰＤ−１陰性Ｔ細胞／ＰＤ−１陽性Ｔ細胞比を増加するのに十分な量および時間投与される、
請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を化学療法、標的化抗癌治療、腫瘍溶解剤、細胞毒性剤、サイトカイン、外科手技、放射線法、共刺激性分子のアゴニスト、免疫チェックポイント分子の阻害剤、ワクチンまたは第二ＣＡＲベースの免疫療法の１以上から選択される第二の治療剤または方法と組み合わせて投与される、請求項１７〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を、
（ｉ）ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上から選択される共刺激性分子のアゴニスト；または
（ｉｉ）ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシンまたはＴＧＦＲ、例えば、ＴＧＦＲベータの１以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤
と組み合わせて投与される、請求項１７〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
（ａ）細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団をＰＤ−１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与され、所望により、ＰＤ−１阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤、または、ＴＩＭ−３阻害剤およびＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤を組み合わせて投与される、
（ｂ）アゴニストまたは阻害剤が抗体分子、例えば、単一特異性抗体分子または二重特異性抗体分子である；および／または
（ｃ）阻害剤を細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の投与に引き続いて投与され、所望により、阻害剤を細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の投与約３〜７日後に投与される、
請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団をＣＤ１９阻害剤と組み合わせて投与され、所望により、ＣＤ１９阻害剤がＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞または抗ＣＤ１９抗体分子である、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２４】
哺乳動物におけるＣＤ１９陰性再発を予防する方法において使用するための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチド、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、または請求項１４に記載のベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を含む組成物の使用であって、該方法が哺乳動物に有効量の細胞を投与することを含み、所望により、該方法が、さらに哺乳動物にＣＤ１９阻害剤、例えば、ＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞を投与することを含む、使用。
【請求項２５】
（ａ）疾患が白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（例えば、再発性および難治性ＡＬＬ）またはＡＭＬである；および／または
（ｂ）細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団がＣＤ１９  ＣＡＲおよびＣＤ１２３  ＣＡＲを発現し、所望により、ＣＤ１９  ＣＡＲまたはＣＤ１２３  ＣＡＲが、ＣＤ１９  ＣＡＲおよびＣＤ１２３  ＣＡＲがＣＤ１９またはＣＤ１２３の一方を発現する標的細胞（例えば、造血幹細胞）に結合したときの活性化と比較して、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の完全活性化が、ＣＤ１９  ＣＡＲおよびＣＤ１２３  ＣＡＲの両者が標的細胞、例えば、標的ＣＤ１９＋ＣＤ１２３＋細胞（例えば、Ｂ−ＡＬＬ芽細胞）に結合したときに生じるように、スプリット細胞内シグナル伝達ドメインを含み、所望によりさらに、ＣＤ１２３ＣＡＲが共刺激性ドメイン、例えば、４−１ＢＢシグナル伝達ドメインを含み、ＣＤ１９  ＣＡＲが一次シグナル伝達ドメイン、例えば、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む、
請求項１８〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団をＣＤ１９阻害剤の投与後または投与と同時に投与される、請求項２３〜２５のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
方法が、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団での処置後にＴ細胞除去剤を投与し、それにより細胞（例えば、ＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞）を減少（例えば、枯渇）させることをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
ＣＡＲ治療後にＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞を減少（例えば、枯渇）させる方法において使用するための、Ｔ細胞除去剤を含む組成物の使用であって、該方法が、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチド、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、または請求項１４に記載のベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団で哺乳動物の処置後に該Ｔ細胞除去剤を哺乳動物に投与し、それにより細胞（例えば、ＣＤ１２３ＣＡＲ発現細胞）を減少（例えば、枯渇）させることを含む、使用。
【請求項２９】
（ａ）Ｔ細胞除去剤が細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の投与１週、２週、３週、４週または５週後に投与される；
（ｂ）哺乳動物が白血病、例えば、ＡＬＬまたはＡＭＬを有する；
（ｃ）Ｔ細胞除去剤がＣＤ５２阻害剤であり、所望により、ＣＤ５２阻害剤が抗ＣＤ５２抗体分子、例えば、アレムツズマブである；および／または
（ｄ）細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団がＣＤ１２３ＣＡＲポリペプチドおよびＴ細胞除去剤により認識される標的タンパク質を発現し、所望により、
（ｉ）標的タンパク質がＣＤ２０であり、所望により、Ｔ細胞除去剤が抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブである；および／または
（ｉｉ）細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団がＣＤ１２３ＣＡＲ核酸および標的タンパク質をコードする核酸を含む核酸（例えば、ベクター）を含む、
請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
使用が、細胞、例えば、造血幹細胞または骨髄を哺乳動物に移植することをさらに含む、請求項１７〜２９のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
医薬として使用するための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチド、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、請求項１４に記載のベクターまたは請求項１５に記載の細胞。
【請求項３２】
（ａ）ＣＤ１２３の発現と関係する疾患、所望により、疾患がＡＭＬ、ＡＬＬ、Ｂ−ＡＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ細胞前リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ＣＭＬ、ヘアリー細胞白血病、ホジキンリンパ腫、肥満細胞障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、形質細胞骨髄腫、形質細胞様樹状細胞新生物またはこれらの組み合わせから選択される、または
（ｂ）癌
の処置において使用するための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチド、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、請求項１４に記載のベクターまたは請求項１５に記載の細胞。
【請求項３３】
細胞移植前に対象をコンディショニングする方法において使用するための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載のＣＡＲ核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載のＣＡＲポリペプチドまたは請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメインを含む細胞を含む組成物の使用であって、該方法が対象に有効量の細胞を投与することを含み、所望により、
（ｉ）細胞移植が幹細胞移植、例えば、造血幹細胞移植または骨髄移植である、および／または
（ｉｉ）細胞移植前の対象のコンディショニングが対象におけるＣＤ１２３発現細胞、例えば、ＣＤ１２３発現正常細胞またはＣＤ１２３発現癌細胞の数を減らすことを含む、
使用。
【請求項３４】
細胞の集団を１以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて含む医薬組成物であって、細胞の集団が請求項１５に記載の細胞を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＤ１２３の発現と関係する疾患の処置のための組成物または医薬の製造のための、請求項１〜５または１３のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項６に記載のポリペプチド分子、請求項７〜１１のいずれかに記載の単離ＣＡＲポリペプチド分子、請求項１２に記載のＣＤ１２３結合ドメイン、請求項１４に記載のベクター、または請求項１５に記載の細胞、の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９０】
ある態様において、ここに記載するＣＡＲ分子は、ＣＤ１２３に特異的に結合し、リーダー配列、例えば、配列番号１のアミノ酸を含まないｓｃＦｖを含む。下記表９は、リーダー配列番号１を含まないＣＤ１２３  ｓｃＦｖ配列のアミノ酸およびヌクレオチド配列を提供する。