【手続補正書】
【提出日】平成30年10月22日(2018.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者が卵巣癌発症リスクを有するか否か又は卵巣癌に罹患しているか否かを査定するためのデータを収集する方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーの濃度を前記対象者由来のサンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は、前記対象者が卵巣癌に罹患している又は卵巣癌発症のリスク増加を有することの指標であり、
（1）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、
（2）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択され、
（3）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、合計して少なくとも54の炭素原子を含むアシル側鎖を有する長鎖トリグリセリドであり、
（4）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、合計して54未満の炭素原子を含むアシル側鎖を有するトリグリセリドであり、及び/又は
（5）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがアジピン酸である、
前記方法。
【請求項２】
少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーを前記サンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記バイオマーカーの濃度の増加は、前記対象者が卵巣癌に罹患している又は卵巣癌発症のリスク増加を有することの指標であり、
（a）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
（b）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
項目（1）、（2）、（3）、（4）、（5）、（a）及び/又は（b）が決定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
血中のCA-125及び/又はHE4のレベルを決定する工程を含み、ここで、請求項１−３のいずれか1項に記載のスクリーニング方法が卵巣癌発症のリスク増加又は罹患を示すとき、CA-125及び/又はHE4のレベルの増加は、対象者が卵巣癌発症のリスク増加を有する又は罹患していることの指標である、請求項１−３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
当該小分子バイオマーカーが3-ヒドロキシ酪酸であり、及び/又は、当該方法が初期又は後期卵巣癌を査定するためである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象者が卵巣癌について生存の予後の低下を有するか否かを査定するためのデータを収集する方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルを当該対象者由来のサンプルで測定する工程を含み、ここで、
コントロールサンプルにおける対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベル増加は、卵巣癌について対象者の生存の予後が悪いことの指標であり、当該少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、ジヒドロキシ酪酸、トリヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ酸、アジピン酸、ヒドロキシ酪酸、及びケトン体から成る群から選択され、及び/又は
コントロールサンプルにおける対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベル低下は、卵巣癌について対象者の生存の予後が悪いことの指標であり、当該少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択される、前記方法。
【請求項７】
対象者における卵巣癌の腫瘍除去の成功率を査定するためのデータを収集する方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルを当該対象者由来のサンプルで測定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルの対応する小分子バイオマーカーのレベルに対して、少なくとも1つの小分子バイオマーカーのレベルの増加又は低下は、当該腫瘍除去が成功であったことの指標であり、
（1）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、
（2）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択され、
（3）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、合計して少なくとも54の炭素原子を含むアシル側鎖を有する長鎖トリグリセリドであり、
（4）その濃度の増加がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、合計して54未満の炭素原子を含むアシル側鎖を有するトリグリセリドであり、及び/又は
（5）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがアジピン酸である、
前記方法。
【請求項８】
少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーを前記サンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記バイオマーカーの濃度の低下は当該腫瘍除去が成功であったことの指標であり、
（a）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
（b）その濃度の低下がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（1）、（2）、（3）、（4）、（5）、（a）及び/又は（b）の決定を実施する工程を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
対象者における卵巣癌治療方法の有効性を評価するためのデータを収集する方法であって、前記方法は、少なくとも1つの小分子バイオマーカーの濃度を前記対象者由来のサンプルから決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、前記サンプルにおける濃度の増加又は低下は前記治療方法の有効性の指標であり、
（1）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酪酸及びトリヒドロキシ酪酸から成る群から選択され、及び/又は
（2）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがスフィンゴミエリンから成る群から選択され、及び/又は
（3）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、合計して少なくとも54の炭素原子を含むアシル側鎖を有する長鎖トリグリセリドであり、
（4）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、合計して54未満の炭素原子を含むアシル側鎖を有するトリグリセリドであり、
（5）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーがアジピン酸であり、及び/又は
（a）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがジヒドロキシ酸及びアジピン酸から成る群から選択され、及び/又は
（b）その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの追加の小分子バイオマーカーがヒドロキシ酪酸及びケトン体から成る群から選択され、
ここで、（1）、（3）、（5）、（a）及び（b）の少なくとも1つにおける前記増加又は（2）又は（4）における低下は治療無効の指標であり、及び/又は、
（1）、（3）、（5）、（a）及び（b）の少なくとも1つにおける低下又は（2）又は（4）における増加は治療有効の指標である、前記方法。
【請求項１１】
小分子バイオマーカーが3-ヒドロキシ酪酸であり、さらに追加のCA-125及び/又はHE4が決定され、ここで、3-ヒドロキシ酪酸、CA-125及び/又はHE4のいずれかの増加は治療無効の指標であり、3-ヒドロキシ酪酸、CA-125及び/又はHE4のいずれかの低下は治療有効の指標である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
卵巣癌治療方法が脂質代謝又は悪性組織の代謝に影響を及ぼす薬剤を投与する工程、及び/又は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗血管形成療法、相同組換え欠損を標的とする療法、抗体療法又は卵巣癌特異的シグナリング経路を利用するその他の標的誘導療法など卵巣癌を有する対象者に典型的に提供されるあらゆる療法治療を含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
対象者の卵巣組織の代謝物の濃度を決定するためのデータを収集する方法であって、前記方法は、
当該対象者から得られた血液サンプルの代謝物の濃度を決定する工程、代謝物の血中濃度をコントロールサンプルの濃度と比較する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較された当該代謝物のレベルの増加は、対象者が卵巣組織で当該代謝物の濃度増加を有することの指標であり、
さらにここで、当該代謝物が、3-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸、SM(d18:1/21:0)、SM(d18:1/14:0)、アジピン酸、4-ヒドロキシフェニル乳酸、2,4-ジヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸、及び2,3-ジヒドロキシ酪酸から成る群から選択される、前記方法。
【請求項１４】
卵巣組織で決定される代謝物濃度が2-ヒドロキシ酪酸及び/又は3-ヒドロキシ酪酸から成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
当該方法が、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれより多い小分子バイオマーカーの濃度を決定する工程を含む、請求項１−１４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
当該バイオマーカー濃度が、質量分析、核磁気共鳴分光分析、蛍光分光分析又は二重偏波干渉、クロマトグラフィー、免疫アッセイ、酵素アッセイ、比色アッセイ、蛍光測定アッセイ、迅速検査、呼気検査を用いることによって、及び/又は当該バイオマーカーと特異的に結合できる結合成分と一緒に用いて決定され、当該サンプルが、血液血清サンプル、血漿サンプル、唾液サンプル、尿サンプル又は組織サンプルである、請求項１−１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、2,4-ジヒドロキシ酪酸、3,4-ジヒドロキシ酪酸、2,3-ジヒドロキシ酪酸、2,3,4-トリヒドロキシ酪酸、4-ヒドロキシフェニル乳酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸、アジピン酸、2-ヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸、及びアセトンから成る群から選択される、請求項１−１３、１５及び１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
その濃度がコントロールサンプルと比較される少なくとも1つの小分子バイオマーカーが、SM(d18:1/14:0)、SM(d18:1/20:1)、SM(d18:1/21:0)、SM(d18:1/22:0)、SM(d18:1/22:1)、SM(d18:1/23:0)、及びSM(d18:1/24:0)から選択される、請求項１−１３、１５及び１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
対象者が卵巣癌発症リスクを有するか否か又は卵巣癌に罹患しているか否かを査定するためのデータを収集する方法であって、前記方法は、息のアセトン濃度を決定する工程を含み、ここで、コントロールサンプルと比較したとき、息のアセトン濃度の増加は、前記対象者が卵巣癌に罹患しているか又は卵巣癌発症のリスク増加を有することの指標である、前記方法。
【請求項２０】
卵巣癌が初期卵巣癌である、請求項１−１９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１０に記載の方法を用いて卵巣癌治療方法で有効であると評価された卵巣癌治療のための医薬。