【手続補正書】
【提出日】平成30年11月1日(2018.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するための医薬組成物であって、
zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
同種移植を受けている対象において肺機能を改善するための医薬組成物であって、
zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
EZH2阻害剤が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Bcl6阻害剤が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
BRD4阻害剤が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
EZH2阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2017533922.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、式中：
ＲＡ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または
【化２】
2017533922.tif 000002
であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
あるいは、ＲＡとＲＢとは結び合って、置換または非置換の炭素環式環または置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＡ５は、式：
【化３】
2017533922.tif 000003
のものであって、式中：
ＲＡ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１０は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＲＡ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＡ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；ならびに
ＲＡ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である、
前記医薬組成物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化４】
2017533922.tif 000004
【化５】
2017533922.tif 000005
【化６】
2017533922.tif 000006
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
EZH2阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化７】
2017533922.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、式中：
ＲＢ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲｂ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、または
【化８】
2017533922.tif 000008
であり；
Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲｂのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
あるいはＲＡとＲＢとは、結び合って、置換または非置換の炭素環式環または置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基；
ＲＢ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；ならびに
ＲＢ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＢ５は、式：
【化９】
2017533922.tif 000009
のものであって、式中：
ＲＢ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ１０は、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ＲＢ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＢ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＢ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
ＲＢ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である、
前記医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、式：
【化１０】
2017533922.tif 000010
【化１１】
2017533922.tif 000011
【化１２】
2017533922.tif 000012
【化１３】
2017533922.tif 000013
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Bcl6阻害剤が、式：
【化１４】
2017533922.tif 000014
の化合物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
BRD4阻害剤が、JQ1および／またはそのアナログである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
同種移植が、細胞、組織、血液および器官からなる群より選択される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
細胞が、幹細胞、任意にヒト幹細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
同種移植が、非Ｔ細胞枯渇組織を含む、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
同種移植の前に対象に投与するための、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
同種移植の後に対象に投与するための、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
同種移植の少なくとも１週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年または３年後に対象に投与するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
同種移植の少なくとも１００日後に対象に投与するための、請求項１６に記載の医薬組成物。