【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年12月20日(2017.12.20)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７２】
2016505557.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキルアルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ２は、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル及びアルコキシカルボニルアルキルから選択されるか；
あるいはＲ３及びＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、２−オキソ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−オキサ−４−アザ−スピロ［２．５］オクチル、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクチル、ピペリジニル、チオモルホリニル又は５−アザスピロ［２．４］ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルバモイル、アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキルアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロプロピルメトキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、シクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、独立して、アルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから選択されるか、あるいはＲ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピロリジニル、モルホリニル又は５−アザスピロ［２．４］ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン及びアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、独立して、メチル、tert．−ブチル、メトキシエチル又はメトキシブチルから選択されるか、あるいはＲ３及びＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ジメチルモルホリニル、ジメチルピロリジニル、（アミノカルボニル）（ジフルオロ）ピロリジニル、（アミノカルボニル）（ジメチル）ピロリジニル又は（アミノカルボニル）５−アザスピロ［２．４］ヘプチルを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（７−オキサ−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−メタノン；
｛tert−ブチル−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド；
（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル）−（７−オキサ−４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−モルホリン−２−オン；
（Ｒ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボチオ酸ジメチルアミド；
酢酸 １−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル；
（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル）−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
酢酸 （Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−ピロリジン−３−イルエステル；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−メタノン；
酢酸 １−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イルエステル；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（±）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ）−１−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボキサミドから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド；
６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−メチル−アミド；
（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
１−（５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（−）−１−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；及び
（±）−５−［６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミドから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、式（ＩＩ）：
【化７３】
2016505557.tif 000002
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１〜６のいずれか一項に定義されるとおりである］
で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４、アミドカップリング剤及び塩基の存在下で反応させることを含む、プロセス。
【請求項１０】
請求項９のプロセスに従って製造される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５０】
式III又はIIの化合物は、アミドカップリング工程（IIからＩへ）に記載されるカップリング手順を妨害するであろう官能基を含有し得る。この場合、式（Ｉ）の化合物を与える(deliver)ために、III又はIIがアミドカップリング手順を実施する前に当技術分野において公知の方法によって好適に保護される必要があること、及び化合物がカップリング工程後に当技術分野において公知の方法によって脱保護される必要があることを理解されたい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４５】
実施例３７
（−）−４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド
ａ）  ４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド
【化５９】
2016505557.tif 000003
標記化合物は、実施例１ｈと同様にして、出発物質として６−シクロプロピル−メトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２ｄ、１００mg、０．３５１mmol）及び３−チオモルホリンカルボキサミド（CAN 103742-31-0；５６．４mg、０．３８６mmol）を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した（１４０mg、９７％）；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積、ＥＳＩ）１００％、４１４．１４１１［ＭＨ＋］。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４６】
ｂ）  （−）−４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド
【化６０】
2016505557.tif 000004
４−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−チオモルホリン−３−カルボン酸アミド（実施例３７ａ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR、ｎ−ヘプタン中３０％エタノール）により分離した。（−）エナンチオマー（４８mg、３９％）を明黄色の固体として単離した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４１４．１４０５［ＭＨ＋］；（−）エナンチオマー、約１００％  ｅｅ；α２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−４２．４°