【手続補正書】
【提出日】平成30年2月22日(2018.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化８５】
2017509703.tif 000001
であって、
式中、
Ｘは、随意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗは、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であり、
Ｗ’は、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−、または−ＣＲ２＝ＣＲ２−であり、ただしＷ及びＷ’のうちの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であることを条件とし、
Ｙ、Ｚ、Ｙ’及びＺ’の各々は−Ｎ＝であり；
各々のＲ１及びＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各々のＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換され；
各々のＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、そこで、前記アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、若しくは−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３のＲ８の出現で随意に置換されるか；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが付加されている原子と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−６アルコキシであり；
各々のＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各々のＲ８は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２若しくはＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３である、
前記化合物または前記塩。
【請求項２】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙが−Ｎ＝であり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｗ’が−Ｓ−であり、Ｙ’が−Ｎ＝であり、Ｚ’が−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｏが１であり、ｐが１である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍが０であり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１であり、ｍが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各々のＲ６が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が同じである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が異なる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、各々−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、式中、各々のＲ３が水素であり、各々のＲ４がアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、その各々が０〜３のＲ５の出現で置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化８６】
2017509703.tif 000002
である、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
【化８７】
2017509703.tif 000003
である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物
【化８８】
2017509703.tif 000004
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物
【化８９】
2017509703.tif 000005
であり、ｑが０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物
【化９０】
2017509703.tif 000006
であり、ｑが０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が、式（ＩＶｂ）の化合物
【化９１】
2017509703.tif 000007
であり、ｑが０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、式（ＩＶｃ）の化合物
【化９２】
2017509703.tif 000008
であり、ｑが０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
【化９３】
2017509703.tif 000009
（式中、Ｇは離脱基である）を
【化９４】
2017509703.tif 000010
と反応させることを含む、
請求項１で定義されるとおりの式Ｉの化合物
【化９５】
2017509703.tif 000011
を作製する方法。
【請求項１８】
【化９６】
2017509703.tif 000012
【化９７】
2017509703.tif 000013
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
癌を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１９に記載の組成物を含む、前記組成物。
【請求項２１】
前記癌が、グルタミナーゼの異常機能またはグルタミナーゼの活性上昇によって特徴づけられる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記癌が、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低いレベルまたは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられる癌から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記癌が、肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、中皮腫、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、黒色腫及び多発性骨髄腫から選択される、請求項２１または２２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ヘテロ環式のもの（その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を含有する）が、本明細書において記載される。化合物は、例えば患者におけるグルタミナーゼの阻害によって、本明細書において記載される障害の治療に使用することができる。本明細書で提供される化合物を含む組成物（例えば医薬組成物）、ならびに例えばグルタミナーゼの異常機能またはグルタミナーゼの活性上昇と関連する疾患及び病態（例えば癌が含まれる）を治療する方法におけるかかる組成物の使用も提供される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化８５】
2017509703.tif 000014
であって、
式中、
Ｘは、随意に置換されるＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
各々のＷ、Ｙ及びＺは、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝ＣＲ１−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ、Ｙ及びＺのうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし、
各々のＷ’、Ｙ’及びＺ’は、独立して−Ｓ−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、−Ｏ−、−Ｎ＝または−ＮＨ−であり、ただしＷ’、Ｙ’及びＺ’のうちの少なくとも１つが−ＣＨ＝でないことを条件とし；Ｗ、Ｙ及びＺのうちの１つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−であることを条件とし、そして
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＷ及びＺの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ１−または−ＣＲ１＝ＣＲ１−である場合、そのときＹ及びＷの各々は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
ただし、Ｗ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−でないことを条件とし、そして
Ｗ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＷ’及びＺ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｚ’が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ２−または−ＣＲ２＝ＣＲ２−である場合、そのとき各々のＹ’及びＷ’は独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
各々のＲ１及びＲ２は、独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各々のＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は０〜３のＲ５の出現で置換され；
各々のＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、そこで、前記アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、若しくは−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３のＲ８の出現で随意に置換されるか；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが付加されている原子と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；
各々のＲ６は、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−６アルコキシであり；
各々のＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
各々のＲ８は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２若しくはＣ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレンＣ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３である、
前記化合物または前記塩。
（項目２）
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙが−Ｎ＝であり、Ｚが−Ｎ＝であり、Ｗ’が−Ｓ−であり、Ｙ’が−Ｎ＝であり、Ｚ’が−Ｎ＝である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｏが１であり、ｐが１である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｍが０であり、ｎが０である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｎが１であり、ｍが１である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
各々のＲ６が水素である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１及びＲ２が同じである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１及びＲ２が異なる、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１及びＲ２が、各々−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、式中、各々のＲ３が水素であり、各々のＲ４がアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、その各々が０〜３のＲ５の出現で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
【化８６】
2017509703.tif 000015
である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
【化８７】
2017509703.tif 000016
である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物
【化８８】
2017509703.tif 000017
である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物
【化８９】
2017509703.tif 000018
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物
【化９０】
2017509703.tif 000019
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、式（ＩＶｂ）の化合物
【化９１】
2017509703.tif 000020
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、式（ＩＶｃ）の化合物
【化９２】
2017509703.tif 000021
であり、ｑが０、１、２、３または４である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
【化９３】
2017509703.tif 000022
（式中、Ｇは離脱基である）を
【化９４】
2017509703.tif 000023
と反応させることを含む、
式Ｉの化合物
【化９５】
2017509703.tif 000024
を作製する方法。
（項目１８）
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
（項目１９）
癌を治療する方法であって、項目１に記載の化合物または項目１８に記載の組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
（項目２０）
前記癌が、ｉ）参照基準に比較して低いレベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照基準に比較して高いレベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低いレベルまたは減少したレベルのピルビン酸カルボキシラーゼ発現によって特徴づけられる癌から選択される、項目１９に記載の方法。