【手続補正書】
【提出日】平成30年5月10日(2018.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号９におけるＣＤＲＬ１配列の軽鎖相補性領域（ＣＤＲ）、配列番号９におけるＣＤＲＬ２配列のＣＤＲＬ２、及び配列番号９におけるＣＤＲＬ３配列のＣＤＲＬ３、ならびに配列番号５におけるＣＤＲＨ１配列の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、配列番号５におけるＣＤＲＨ２配列のＣＤＲＨ２、及び配列番号５におけるＣＤＲＨ３配列のＣＤＲＨ３を含む、抗ＰＣＳＫ９  ＩｇＧ抗体の結晶。
【請求項２】
前記抗ＰＣＳＫ９  ＩｇＧ抗体が、配列番号９または配列番号１１の軽鎖可変領域と少なくとも９０％同一である軽鎖可変領域及び配列番号５または配列番号７の重鎖可変領域と少なくとも９０％同一である重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
前記抗ＰＣＳＫ９  ＩｇＧ抗体が、配列番号９または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号５または配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
前記結晶が、約１００μＭ〜約５００μＭの長さを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶。
【請求項５】
前記結晶が、六角形の棒及びブロックから成る群から選択される形状を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶。
【請求項６】
前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶。
【請求項７】
抗体２１Ｂ１２の結晶の作製方法であって、抗体２１Ｂ１２の溶液と、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む結晶化試薬とを、場合により約６〜約８のｐＨで組み合わせることを含む、前記方法。
【請求項８】
前記結晶化緩衝液中の塩の濃度が、約０．１Ｍ〜約１０Ｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記結晶化緩衝液が、２−メチル−２，４−ペンタンジオール（ＭＰＤ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＰＤが、約０．１％〜約５０％の濃度で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＥＧが、約４００ｋＤａ〜約２０，０００ｋＤａの分子量を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＥＧが、０．１％〜約５０％の濃度で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
結晶が形成した後に前記結晶化緩衝液の少なくとも一部を除去することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
結晶化緩衝液の前記部分が、遠心分離により除去される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記結晶が、有機添加剤を含有する溶液中に置かれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液への賦形剤の添加をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記賦形剤が、スクロース、トレハロース、及びソルビトールから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機添加剤が、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
形成した結晶を乾燥させることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
前記結晶が、空気への曝露により、または真空への曝露により、または窒素ガスへの曝露により乾燥される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項７に記載の方法により製造される２１Ｂ１２０抗体結晶。
【請求項２２】
抗体２１Ｂ１２の結晶製剤。
【請求項２３】
１００ｍｇ／ｍｌ以上のタンパク質濃度での、抗体２１Ｂ１２の液体結晶製剤。
【請求項２４】
前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、請求項２２または２３に記載の結晶製剤。
【請求項２５】
前記結晶が、約２０μｍ〜約１ｍｍの長さ及び六角形の棒形状、ブロック形状またはこれらの混合物から成る群から選択される形態を有する、請求項２４に記載の結晶製剤。
【請求項２６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶を含む、請求項２２または３１に記載の結晶製剤。
【請求項２７】
少なくとも２０％のＰＥＧ３３５０沈殿剤を含む、請求項２２〜２６のいずれかに記載の結晶製剤。
【請求項２８】
前記製剤のオスモル濃度が、約１８０〜約４２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、請求項２７に記載の結晶製剤。
【請求項２９】
０．５〜２ｍＬの体積での再構成用で、少なくとも１００〜約４５０ｍｇまたはそれを超える２１Ｂ１２結晶を含む、容器。
【請求項３０】
少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で２１Ｂ１２結晶製剤を含む、容器。
【請求項３１】
前記容器が、バイアル、シリンジまたは注射デバイスである、請求項２９〜３０のいずれか１項に記載の容器。
【請求項３２】
請求項２２に記載の結晶製剤の再構成方法であって、粉末を約０．５〜２ｍＬの滅菌希釈剤と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３３】
哺乳動物対象における血清ＬＤＬコレステロールを低下させるための、または血清ＬＤＬコレステロールのレベル増加と関連する障害を処置するための組成物であって、請求項１〜６および１２〜２８のいずれかに記載の結晶または結晶製剤を、投薬前の血清ＬＤＬコレステロールレベルと比較した場合に、前記対象における血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるのに効果的な量で含む、前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
値の範囲を記載する場合、記載されている特徴は、その範囲内に見出される個々の値であり得ることもまた理解されるべきである。例えば、「約ｐＨ４〜約ｐＨ６のｐＨ」は、ｐＨ４、４．２、４．６、５．１、５．５など、及びこのような値の間における任意の値であり得るが、これらに限定されない。さらに、「約ｐＨ４〜約ｐＨ６のｐＨ」は、問題となっている製剤のｐＨが、保存中にｐＨ４〜ｐＨ６の範囲で２ｐＨ単位変動することを意味すると解釈されるべきではなく、むしろ値は溶液のｐＨのその範囲内で選択されてよく、ｐＨはほぼそのｐＨで緩衝を維持する。いくつかの実施形態において、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語が使用される場合、これは列挙された数字のプラスマイナス５％、１０％、１５％またはそれを超えるその列挙された数字を意味する。意図される実際の変動は、文脈から決定できる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
配列番号９におけるＣＤＲＬ１配列の軽鎖相補性領域（ＣＤＲ）、配列番号９におけるＣＤＲＬ２配列のＣＤＲＬ２、及び配列番号９におけるＣＤＲＬ３配列のＣＤＲＬ３、ならびに配列番号５におけるＣＤＲＨ１配列の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、配列番号５におけるＣＤＲＨ２配列のＣＤＲＨ２、及び配列番号５におけるＣＤＲＨ３配列のＣＤＲＨ３を含む、抗ＰＣＳＫ９  ＩｇＧ抗体の結晶。
（項目２）
前記抗ＰＣＳＫ９  ＩｇＧ抗体が、配列番号９または配列番号１１の軽鎖可変領域と少なくとも９０％同一である軽鎖可変領域及び配列番号５または配列番号７の重鎖可変領域と少なくとも９０％同一である重鎖可変領域を含む、項目１に記載の結晶。
（項目３）
前記抗ＰＣＳＫ９  ＩｇＧ抗体が、配列番号９または配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号５または配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、項目２に記載の結晶。
（項目４）
前記結晶が、約１００μＭ〜約５００μＭの長さを有する、項目１〜４に記載の結晶。
（項目５）
前記結晶が、六角形の棒及びブロックから成る群から選択される形状を有する、項目１〜４に記載の結晶。
（項目６）
前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、先行項目のいずれかに記載の結晶。
（項目７）
抗体２１Ｂ１２の結晶の作製方法であって、抗体２１Ｂ１２の溶液と、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む結晶化試薬とを、場合により約６〜約８のｐＨで組み合わせることを含む、前記方法。
（項目８）
前記結晶化緩衝液中の塩の濃度が、約０．１Ｍ〜約１０Ｍである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記結晶化緩衝液が、２−メチル−２，４−ペンタンジオール（ＭＰＤ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記ＭＰＤが、約０．１％〜約５０％の濃度で存在する、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＰＥＧが、約４００ｋＤａ〜約２０，０００ｋＤａの分子量を有する、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＥＧが、０．１％〜約５０％の濃度で存在する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
結晶が形成した後に前記結晶化緩衝液の少なくとも一部を除去することをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目１４）
結晶化緩衝液の前記部分が、遠心分離により除去される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記結晶が、有機添加剤を含有する溶液中に置かれる、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記溶液への賦形剤の添加をさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記賦形剤が、スクロース、トレハロース、及びソルビトールから成る群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記有機添加剤が、エタノールまたはイソプロパノールである、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
形成した結晶を乾燥させることをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目２０）
前記結晶が、空気への曝露により、または真空への曝露により、または窒素ガスへの曝露により乾燥される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
項目７に記載の方法により製造される２１Ｂ１２０抗体結晶。
（項目２２）
抗体２１Ｂ１２の結晶製剤。
（項目２３）
１００ｍｇ／ｍｌ以上のタンパク質濃度での、抗体２１Ｂ１２の液体結晶製剤。
（項目２４）
前記結晶が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、硫酸アンモニウム、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物、タクシメート、クエン酸ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、酒石酸二アンモニウム、マロン酸ナトリウム、酢酸塩、酢酸カルシウム、カコジル酸塩、ＣＨＥＳ、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化セシウム、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム及びギ酸アンモニウムから成る群から選択される塩を含む、項目２２または２３に記載の結晶製剤。
（項目２５）
前記結晶が、約２０μｍ〜約１ｍｍの長さ及び六角形の棒形状、ブロック形状またはこれらの混合物から成る群から選択される形態を有する、項目２４に記載の結晶製剤。
（項目２６）
項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶を含む、項目２２または３１に記載の結晶製剤。
（項目２７）
少なくとも２０％のＰＥＧ３３５０沈殿剤を含む、項目２２〜２６のいずれかに記載の結晶製剤。
（項目２８）
前記製剤のオスモル濃度が、約１８０〜約４２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、項目２７に記載の結晶製剤。
（項目２９）
０．５〜２ｍＬの体積での再構成用で、少なくとも１００〜約４５０ｍｇまたはそれを超える２１Ｂ１２結晶を含む、容器。
（項目３０）
少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で２１Ｂ１２結晶製剤を含む、容器。
（項目３１）
前記容器が、バイアル、シリンジまたは注射デバイスである、項目２９〜３０のいずれか１項に記載の容器。
（項目３２）
項目２２に記載の結晶製剤の再構成方法であって、粉末を約０．５〜２ｍＬの滅菌希釈剤と接触させることを含む、前記方法。
（項目３３）
哺乳動物対象における血清ＬＤＬコレステロールの低下方法または血清ＬＤＬコレステロールのレベル増加と関連する障害の処置方法であって、先行項目のいずれかに記載の結晶または結晶製剤を、投薬前の血清ＬＤＬコレステロールレベルと比較した場合に、前記対象における血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるのに効果的な量で投与することを含む、前記方法。