【手続補正書】
【提出日】平成30年9月14日(2018.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のヒトR-スポンジン(RSPO)アンタゴニストまたはLGRアンタゴニストを含む、対象における線維性疾患を治療または予防するための医薬。
【請求項２】
RSPOアンタゴニストまたはLGRアンタゴニストが抗体である、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
前記抗体が、ヒトRSPO3、ヒトRSPO2、ヒトRSPO1、またはヒトRSPO4からなる群より選択される少なくとも1種類のRSPOタンパク質に特異的に結合する、請求項2記載の医薬。
【請求項４】
前記抗体がRSPO3に特異的に結合し、かつ
(a)
DYSIH(SEQ ID NO:37)
を含む重鎖CDR1、
2017528523.tif 000001
を含む重鎖CDR2、および
TYFANNFD(SEQ ID NO:39)
を含む重鎖CDR3、ならびに
2017528523.tif 000002
を含む軽鎖CDR1、
AASNLES(SEQ ID NO:42)
を含む軽鎖CDR2、および
2017528523.tif 000003
を含む軽鎖CDR3；
(b)
SEQ ID NO:46と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:47と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
(c)
SEQ ID NO:46の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:47の軽鎖可変領域
を含む、請求項2または請求項3記載の医薬。
【請求項５】
前記抗体がRSPO2に特異的に結合し、かつ
(a)
SSYAMS(SEQ ID NO:21)
を含む重鎖CDR1、
2017528523.tif 000004
を含む重鎖CDR2、および
2017528523.tif 000005
を含む重鎖CDR3、ならびに
2017528523.tif 000006
を含む軽鎖CDR1、
WASTRHT(SEQ ID NO:25)
を含む軽鎖CDR2、および
QQHYSTP(SEQ ID NO:26)
を含む軽鎖CDR3；
(b)
SEQ ID NO:27と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:66と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
(c)SEQ ID NO:27の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:66の軽鎖可変領域
を含む、請求項2または請求項3記載の医薬。
【請求項６】
前記抗体がRSPO1に特異的に結合し、かつ
(a)
TGYTMH(SEQ ID NO:5)
を含む重鎖CDR1、
2017528523.tif 000007
を含む重鎖CDR2、および
2017528523.tif 000008
を含む重鎖CDR3、ならびに
2017528523.tif 000009
を含む軽鎖CDR1、
WASTRHT(SEQ ID NO:9)
を含む軽鎖CDR2、および
QQHYSTPW(SEQ ID NO:10)
を含む軽鎖CDR3；
(b)
SEQ ID NO:11と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:12と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域、もしくはSEQ ID NO:56と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:57と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
(c)
SEQ ID NO:11の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:12の軽鎖可変領域、もしくはSEQ ID NO:56の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:57の軽鎖可変領域
を含む、請求項2または請求項3記載の医薬。
【請求項７】
前記抗体が少なくとも1種類のヒトLGRタンパク質に特異的に結合する、請求項2記載の医薬。
【請求項８】
前記抗体が、LGR4、LGR5、およびLGR6からなる群より選択される少なくとも1種類のヒトLGRタンパク質に特異的に結合する、請求項7記載の医薬。
【請求項９】
前記抗体が、組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、または抗原結合部位を含む抗体断片である、請求項2〜8のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１０】
RSPOアンタゴニストまたはLGRアンタゴニストが、ヒトLGRタンパク質の細胞外ドメインを含む可溶性受容体であり、該細胞外ドメインがヒトRSPOタンパク質に結合することができる、請求項1記載の医薬。
【請求項１１】
ヒトLGRタンパク質がLGR5である、請求項10記載の医薬。
【請求項１２】
ヒトLGRタンパク質の細胞外ドメインがヒトLGR5のアミノ酸22〜564(SEQ ID NO:74)を含む、請求項10または請求項11記載の医薬。
【請求項１３】
前記可溶性受容体が非LGRポリペプチドを含む、請求項10〜12のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１４】
非LGRポリペプチドがヒトFc領域を含む、請求項13記載の医薬。
【請求項１５】
非LGRポリペプチドがSEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、またはSEQ ID NO:80を含む、請求項13または請求項14記載の医薬。
【請求項１６】
前記抗体と少なくとも1種類のさらなる治療剤とを組み合わせてなる、請求項2〜15のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１７】
少なくとも1種類のさらなる治療剤と組み合わせて用いられる、請求項2〜15のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１８】
さらなる治療剤が、前記抗体の投与の前に、投与と同時に、および/または投与の後に対象に投与されるように用いられる、請求項16または17記載の医薬。
【請求項１９】
さらなる治療剤が第2の抗体または抗炎症剤である、請求項16〜18のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２０】
線維性疾患が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、および癒着からなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２１】
皮膚線維症が、強皮症、全身性硬化症、強皮症様疾患、皮膚硬化のない強皮症(sine scleroderma)、ケロイド形成、または肥厚性瘢痕である、請求項20記載の医薬。
【請求項２２】
腎線維症が慢性腎疾患である、請求項20記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明の局面または態様がマーカッシュグループまたは代替物の他のグループで説明された場合、本発明は、列挙されたグループ全体を全体として含むだけでなく、個々にグループの各メンバーも含み、かつメイングループの可能性のある全てのサブグループも含み、グループのメンバーのうちの1つまたは複数が存在しないメイングループも含む。本発明はまた、本発明においてグループのメンバーのいずれか1つまたは複数の明確な除外も想定する。
[本発明1001]
治療的有効量のヒトR-スポンジン(RSPO)アンタゴニストまたはLGRアンタゴニストを対象に投与する工程を含む、対象における線維性疾患を治療または予防する方法。
[本発明1002]
RSPOアンタゴニストまたはLGRアンタゴニストが抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記抗体が、ヒトRSPO3、ヒトRSPO2、ヒトRSPO1、またはヒトRSPO4からなる群より選択される少なくとも1種類のRSPOタンパク質に特異的に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記抗体がRSPO3に特異的に結合し、かつ
(a)
DYSIH(SEQ ID NO:37)
を含む重鎖CDR1、
2017528523.tif 000010
を含む重鎖CDR2、および
TYFANNFD(SEQ ID NO:39)
を含む重鎖CDR3、ならびに
2017528523.tif 000011
を含む軽鎖CDR1、
AASNLES(SEQ ID NO:42)
を含む軽鎖CDR2、および
2017528523.tif 000012
を含む軽鎖CDR3；
(b)
SEQ ID NO:46と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:47と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
(c)
SEQ ID NO:46の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:47の軽鎖可変領域
を含む、本発明1002または本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記抗体がRSPO2に特異的に結合し、かつ
(a)
SSYAMS(SEQ ID NO:21)
を含む重鎖CDR1、
2017528523.tif 000013
を含む重鎖CDR2、および
2017528523.tif 000014
を含む重鎖CDR3、ならびに
2017528523.tif 000015
を含む軽鎖CDR1、
WASTRHT(SEQ ID NO:25)
を含む軽鎖CDR2、および
QQHYSTP(SEQ ID NO:26)
を含む軽鎖CDR3；
(b)
SEQ ID NO:27と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:66と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
(c)SEQ ID NO:27の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:28もしくはSEQ ID NO:66の軽鎖可変領域
を含む、本発明1002または本発明1003の方法。
[本発明1006]
前記抗体がRSPO1に特異的に結合し、かつ
(a)
TGYTMH(SEQ ID NO:5)
を含む重鎖CDR1、
2017528523.tif 000016
を含む重鎖CDR2、および
2017528523.tif 000017
を含む重鎖CDR3、ならびに
2017528523.tif 000018
を含む軽鎖CDR1、
WASTRHT(SEQ ID NO:9)
を含む軽鎖CDR2、および
QQHYSTPW(SEQ ID NO:10)
を含む軽鎖CDR3；
(b)
SEQ ID NO:11と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:12と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域、もしくはSEQ ID NO:56と少なくとも90％の配列同一性を有する重鎖可変領域およびSEQ ID NO:57と少なくとも90％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；または
(c)
SEQ ID NO:11の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:12の軽鎖可変領域、もしくはSEQ ID NO:56の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:57の軽鎖可変領域
を含む、本発明1002または本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記抗体が少なくとも1種類のヒトLGRタンパク質に特異的に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1008]
前記抗体が、LGR4、LGR5、およびLGR6からなる群より選択される少なくとも1種類のヒトLGRタンパク質に特異的に結合する、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記抗体が、組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、または抗原結合部位を含む抗体断片である、本発明1002〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
RSPOアンタゴニストまたはLGRアンタゴニストが、ヒトLGRタンパク質の細胞外ドメインを含む可溶性受容体であり、該細胞外ドメインがヒトRSPOタンパク質に結合することができる、本発明1001の方法。
[本発明1011]
ヒトLGRタンパク質がLGR5である、本発明1010の方法。
[本発明1012]
ヒトLGRタンパク質の細胞外ドメインがヒトLGR5のアミノ酸22〜564(SEQ ID NO:74)を含む、本発明1010または本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記可溶性受容体が非LGRポリペプチドを含む、本発明1010〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
非LGRポリペプチドがヒトFc領域を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
非LGRポリペプチドがSEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、またはSEQ ID NO:80を含む、本発明1013または本発明1014の方法。
[本発明1016]
少なくとも1種類のさらなる治療剤の投与を含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
さらなる治療剤が第2の抗体または抗炎症剤である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
線維性疾患が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、および癒着からなる群より選択される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
皮膚線維症が、強皮症、全身性硬化症、強皮症様疾患、皮膚硬化のない強皮症(sine scleroderma)、ケロイド形成、または肥厚性瘢痕である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
腎線維症が慢性腎疾患である、本発明1018の方法。