【手続補正書】
【提出日】平成30年2月6日(2018.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の有機相と第１の水性溶液とを組み合わせて第２の相を形成する工程と、
前記第２の相を乳化してエマルジョン相を形成する工程であって、前記エマルジョン相が、第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、パモ酸とを含む、工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程と、
を含む、治療用ナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記エマルジョン相をクエンチする工程が、前記エマルジョン相と、約２〜約８のｐＨを有する第２の水性溶液と、の混合を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第１の有機相と第１の水性溶液とを組み合わせて第２の相を形成する工程と、
前記第２の相を乳化してエマルジョン相を形成する工程であって、前記エマルジョン相が、第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、実質的に疎水性の酸とを含む、工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程であって、前記エマルジョン相のクエンチングが、前記エマルジョン相と、約４〜約７のｐＨを有する第２の水性溶液と、の混合を含む、工程と、
を含む、治療用ナノ粒子の製造方法。
【請求項４】
前記クエンチ相を濾過して前記治療用ナノ粒子を回収する工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記第２の相の乳化前に前記第２の相で前記塩基性治療剤と前記酸とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記塩基性治療剤および前記酸が、前記第２の相の乳化前に疎水性イオン対を形成する、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記塩基性治療剤および前記酸が、前記第２の相の乳化前、乳化時に疎水性イオン対を形成する、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記第２の相の乳化と実質的に同時に前記第２の相で前記塩基性治療剤と前記酸とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記第１の有機相が前記塩基性治療剤を含み、かつ前記第１の水性溶液が前記酸を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記塩基性治療剤がプロトン化時に第１のｐＫaを有し、前記酸が第２のｐＫaを有し、
かつ前記エマルジョン相が、前記第１のｐＫaと前記第２のｐＫaとの間のｐＫa単位に等しいｐＨを有する水性溶液を用いてクエンチされる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記クエンチ相が、前記第１のｐＫaと前記第２のｐＫaとの間のｐＫa単位に等しいｐＨを有する、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記塩基性治療剤がプロトン化時に第１のｐＫaを有し、前記酸が第２のｐＫaを有し、
かつ前記第１の水性溶液が、前記第１のｐＫaと前記第２のｐＫaとの間のｐＫa単位に等しいｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ｐＨが、前記第１のｐＫaおよび前記第２のｐＫaからほぼ等距離にあるｐＫa単位と等しい、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記第２の水性溶液のｐＨが約４〜約７である、請求項２または４〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記第２の水性溶液のｐＨが約４〜約５である、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記第２の水性溶液のｐＨが約６〜約７である、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記第２の水性溶液がリン酸を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記第２の水性溶液がクエン酸を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方
法。
【請求項１９】
前記第２の水性溶液がリン酸とクエン酸との混合物を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記第２の水性溶液がホウ酸とリン酸と酢酸との混合物を含む、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２１】
前記クエンチ相が前記エマルジョン相と実質的に同一のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２２】
前記クエンチ相が約４〜約７のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２３】
前記クエンチ相が約４〜約５のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２４】
前記クエンチ相が約６〜約７のｐＨを有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２５】
第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、パモ酸とを含む第１の有機相を乳化することによりエマルジョン相を形成する工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程と、
により調製される治療用ナノ粒子。
【請求項２６】
前記エマルジョン相をクエンチする工程が、前記エマルジョン相と、約２〜約８のｐＨを有する水性溶液と、の混合を含む、請求項２５に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項２７】
第１のポリマーと、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、実質的に疎水性の酸とを含む第１の有機相を乳化することによりエマルジョン相を形成する工程と、
前記エマルジョン相をクエンチすることによりクエンチ相を形成する工程であって、前記エマルジョン相のクエンチングが、前記エマルジョン相と、約４〜約７のｐＨを有する水性溶液と、の混合を含む、工程と、
により調製される治療用ナノ粒子。
【請求項２８】
前記水性溶液のｐＨが約４〜約７である、請求項２６に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項２９】
前記水性溶液のｐＨが約４〜約５である、請求項２６または２７に記載の治療用ナノ粒
子。
【請求項３０】
前記水性溶液のｐＨが約６〜約７である、請求項２６または２７に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３１】
前記水性溶液がリン酸を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３２】
前記水性溶液がクエン酸を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３３】
前記水性溶液がリン酸とクエン酸との混合物を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３４】
前記水性溶液がホウ酸とリン酸と酢酸との混合物を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３５】
前記クエンチ相を濾過して前記治療用ナノ粒子を回収する工程をさらに含む、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３６】
前記クエンチ相が前記エマルジョン相と実質的に同一のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３７】
前記クエンチ相が約４〜約７のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３８】
前記クエンチ相が約４〜約５のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項３９】
前記クエンチ相が約６〜約７のｐＨを有する、請求項２５〜３５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４０】
約０．０５〜約３０重量パーセントのパモ酸と、
約０．２〜約２０重量パーセントの、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、
約５０〜約９９．７５重量パーセントの、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーと、
を含む治療用ナノ粒子であって、前記治療用ナノ粒子が約１０〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、治療用ナノ粒子。
【請求項４１】
約０．２〜約２０重量パーセントの、プロトン化可能な窒素を有する塩基性治療剤と、
パモ酸であって、前記パモ酸と前記塩基性治療剤とのモル比が約０．２５：１〜約２：１である、パモ酸と、
約５０〜約９９．７５重量パーセントの、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーと、
を含む治療用ナノ粒子であって、前記治療用ナノ粒子が約１０〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、治療用ナノ粒子。
【請求項４２】
前記パモ酸と前記塩基性治療剤とのモル比が約０．５：１〜約１．５：１である、請求項４１に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４３】
前記パモ酸と前記塩基性治療剤とのモル比が約０．７５：１〜約１．２５：１である、請求項４１に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４４】
前記塩基性治療剤のｐＫaが前記パモ酸のｐＫaよりも少なくとも約１．０ｐＫa単位大きい、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４５】
前記塩基性治療剤のｐＫaが前記パモ酸のｐＫaよりも少なくとも約２．０ｐＫa単位大きい、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４６】
前記塩基性治療剤のｐＫaが前記パモ酸のｐＫaよりも少なくとも約４．０ｐＫa単位大きい、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４７】
パモ酸と少なくとも１つのイオン化可能なアミン部分を有する治療剤とを含む疎水性イオン対と、
約５０〜約９９．７５重量パーセントのジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーであって、前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが、約１５ｋＤａ〜約２０ｋＤａの数平均分子量のポリ（乳酸）と、約４ｋＤａ〜約６ｋＤａの数平均分子量のポリ（エチレン）グリコールとを有する、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーと、
を含む治療用ナノ粒子。
【請求項４８】
前記塩基性治療剤のｐＫaと前記パモ酸のｐＫaとの差が少なくとも約１．０ｐＫa単位である、請求項４７に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項４９】
前記塩基性治療剤のｐＫaと前記パモ酸のｐＫaとの差が少なくとも約２．０ｐＫa単位である、請求項４７に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５０】
前記塩基性治療剤のｐＫaと前記パモ酸のｐＫaとの差が少なくとも約４．０ｐＫa単位である、請求項４７に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５１】
約０．０５〜約３０重量パーセントのパモ酸を含む、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５２】
前記パモ酸と前記塩基性治療剤とが前記治療用ナノ粒子中で前記疎水性イオン対を形成する、請求項４０〜５１のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５３】
約２〜約２０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５４】
約４〜約２０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５５】
約１０〜約２０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５６】
約４〜約１０重量パーセントの前記プロトン化可能な窒素含有治療剤を含む、請求項４０〜５２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５７】
前記治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項４０〜５６のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５８】
前記キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項５７に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項５９】
前記治療用ナノ粒子の流体力学的直径が約６０〜約１５０ｎｍである、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６０】
前記流体力学的直径が約９０〜約１４０ｎｍである、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６１】
前記流体力学的直径が約９０〜約１２０ｎｍである、請求項４０〜５８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６２】
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に配置されたときに少なくとも１分間にわたり前記治療剤を実質的に保持する、請求項４０〜６１のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６３】
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に配置されたときに前記治療剤の約３０％未満を実質的に即時放出する、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６４】
前記治療用ナノ粒子が、３７℃のリン酸緩衝溶液中に配置されたときに約１時間にわたり前記治療剤の約１０〜約４５％を放出する、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６５】
前記治療用ナノ粒子が、脂肪酸も胆汁酸もを含有していないこと以外は前記治療用ナノ粒子と実質的に同一の対照ナノ粒子の放出プロファイルと実質的に同一の放出プロファイルを有する、請求項４０〜６４のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６６】
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．６〜約０．９５のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６７】
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．６〜約０．８のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６８】
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．７５〜約０．８５のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項６９】
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが約０．７〜約０．９のポリ（乳）酸数平均分子量分率を有する、請求項４０〜６５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７０】
前記治療用ナノ粒子が約１０〜約２５重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを
含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７１】
前記治療用ナノ粒子が約１０〜約２０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７２】
前記治療用ナノ粒子が約１５〜約２５重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを
含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７３】
前記治療用ナノ粒子が約２０〜約３０重量パーセントのポリ（エチレン）グリコールを含む、請求項４０〜６９のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７４】
前記ポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーが、約１５ｋＤａ〜約２０ｋＤａの数平均分子量のポリ（乳酸）と、約４ｋＤａ〜約６ｋＤａの数平均分子量のポリ（エチレン）グリコールとを有する、請求項４０〜７３のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７５】
標的化リガンドで機能化された約０．２〜約３０重量パーセントのポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーをさらに含む、請求項４０〜７４のいずれか１項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７６】
標的化リガンドで機能化された約０．２〜約３０重量パーセントのポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーをさらに含む、請求項４０〜７５のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７７】
前記標的化リガンドがポリ（エチレン）グリコールに共有結合される、請求項７５または７６に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７８】
パモ酸と実質的に疎水性の酸との混合物を含む、請求項４０〜７７のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子。
【請求項７９】
請求項２５〜７８のいずれか一項に記載の複数の治療用ナノ粒子と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的に許容可能な組成物。
【請求項８０】
糖をさらに含む、請求項７９に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【請求項８１】
シクロデキストリンをさらに含む、請求項７９または８０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【請求項８２】
前記糖が、スクロースまたはトレハロースまたはそれらの混合物からなる群から選択される二糖である、請求項８０に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【請求項８３】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヘプタキス−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル）−β−シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８１に記載の薬学的に許容可能な組成物。
【請求項８４】
癌の治療のための、請求項２５〜７８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子を含む組成物。
【請求項８５】
前記癌が慢性骨髄性白血病である、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記癌が、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、腎細胞癌、肝細胞癌、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、固形腫瘍、およびマントル細胞性リンパ腫からなる群から選択される、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８７】
胃腸間質腫瘍の治療のための、請求項２５〜７８のいずれか一項に記載の治療用ナノ粒子を含む組成物。