【手続補正書】
【提出日】平成30年2月20日(2018.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
[225]本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態により範囲が限定されるものではない。実際に、本発明の様々な改変が、本明細書に記載のものに加えて、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになると考えられる。かかる改変は、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図される。
一態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］  肺送達のための乾燥粉末の形態の医薬エアロゾル配合物であって、一定量のラパマイシン組成物のマイクロ粒子、担体の粒子、および１種または複数の任意選択の賦形剤を含み、ここで当該配合物は治療量のラパマイシン組成物を肺に送達するのに有効である、前記医薬エアロゾル配合物。
［態様２］  治療量が送達後少なくとも１２または２４時間持続する、態様１に記載のエアロゾル配合物。
［態様３］  送達の１２または２４時間後のラパマイシン組成物の肺対血中濃度比が、少なくとも１００、少なくとも２５０、または少なくとも５００である、態様２に記載のエアロゾル配合物。
［態様４］  配合物中のラパマイシン組成物の量が、５から５００マイクログラム、１０から２５０マイクログラム、１５から１５０マイクログラム、または２０から１００マイクログラムである、態様１から３のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様５］  エアロゾル配合物中のラパマイシン組成物の量が、組成物の総重量に対して約０．１％から２０％（ｗ／ｗ）または約０．２５％から２％（ｗ／ｗ）である、態様１から３のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様６］  エアロゾル配合物中のラパマイシン組成物の量が、１ｎｇ／ｇから１マイクログラム（μｇ）／ｇの肺組織中薬物濃度をもたらすのに有効な量である、態様１から５のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様７］  肺組織中薬物濃度が、約５ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ、約１５ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ、約２５ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、約１００ｎｇ／ｇ、または約２００ｎｇ／ｇである、態様６に記載のエアロゾル配合物。
［態様８］  エアロゾル配合物中のラパマイシン組成物の量が、対象において、５ｎｇ／ｍｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満の血中トラフレベルをもたらす量である、態様１から７のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様９］  マイクロ粒子が、０．１から１０ミクロンの直径および１から５ミクロンの平均直径を有する粒子からなる、態様１から８のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様１０］  粒子が、１．５から４ミクロン、１．５から３．５ミクロン、または２から３ミクロンの平均直径を有する、態様９に記載のエアロゾル配合物。
［態様１１］  担体が、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミトイル（dipalmityl）ホスファチジルコリン、レシチン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グルタミン酸）、およびキシリトール、または前述のいずれかの混合物からなる群から選択される、態様１から１０のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様１２］  担体の粒子が、１から２００ミクロン、３０から１００ミクロン、または１０ミクロン未満の範囲の直径を有する、態様１から１１のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様１３］  担体が、２種の異なる担体、第１の担体および第２の担体のブレンドを含むか、またはそれからなる、態様１から１２のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様１４］  担体が、２種の異なるラクトース担体のブレンドからなる、態様１３に記載のエアロゾル配合物。
［態様１５］  第１の担体が、約３０〜１００ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第２の担体が、１０ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、態様１３または１４に記載のエアロゾル配合物。
［態様１６］  ２種の異なる担体の比が、９５〜９８から２〜５の範囲である、態様１５に記載のエアロゾル配合物。
［態様１７］  粉末中の薬物対担体比が、０．５％から２％（ｗ／ｗ）である、態様１から１６のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様１８］  粉末中の薬物対担体比が１％（ｗ／ｗ）である、態様１７に記載のエアロゾル配合物。
［態様１９］  １種または複数の任意選択の賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸の金属塩から選択される、態様１から１８のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２０］  リン脂質が、ジパルミトイル（dipalmityl）ホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、態様１９に記載のエアロゾル配合物。
［態様２１］  脂肪酸の金属塩が、ステアリン酸マグネシウムである、態様２０に記載のエアロゾル配合物。
［態様２２］  任意選択の１種または複数の賦形剤が、０．０１％から０．５％の範囲の賦形剤対大きな担体粒子の重量比で担体粒子上にコーティングされる、態様１９から２１のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２３］  薬物の量が、ｍＴＯＲＣ１の生物学的活性を阻害するのに有効な量である、態様１から２２のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２４］  薬物の量が、Ｓ６タンパク質のリン酸化を阻害するのに有効な量である、態様１から２２のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２５］  薬物の量が、対象におけるリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）を治療するのに有効な量である、態様１から２２のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２６］  薬物の量が、肺に送達される５から５００マイクログラムの呼吸用量を達成するのに有効な量である、態様１から２５のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２７］  呼吸用量が、約５、約２０、約５０、約１００または約２５０マイクログラムである、態様２６に記載のエアロゾル配合物。
［態様２８］  組成物が、２０％を超える微粒子画分（ＦＰＦ）を有し、対応する微粒子用量（ＦＰＤ）が、１から１２ヶ月または１から３６ヶ月保存後に５マイクログラムから２ミリグラムの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である、態様１から２７のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様２９］  ラパマイシン組成物がシロリムスである、態様１から２８のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様３０］  １種または複数の追加の治療剤をさらに含む、態様１から２９のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様３１］  １種または複数の追加の治療剤が、エストロゲンアンタゴニスト、スタチン、ｓｒｃ阻害剤、およびＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤から選択される、態様３０に記載のエアロゾル配合物。
［態様３２］  １種または複数の追加の治療剤が、レトロゾール、タモキシフェン、シンバスタチン、サラカチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、態様３１に記載のエアロゾル配合物。
［態様３３］  組成物が、努力肺活量（ＦＶＣ）および努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）により測定される対象の肺機能を改善するのに有効な薬物の量を送達する、態様１から３２のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様３４］  組成物が、放射線検査により検出可能な胸水のサイズまたは量を低減するのに有効な薬物の量を送達する、態様１から３３のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様３５］  組成物が１日１回の投与の適する、態様１から３４のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様３６］  薬物の水性懸濁液を調製する工程と、薬物懸濁液をマイクロ流動化にかける工程と、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程とを含む、湿式研磨プロセスにより製造される、態様１から３５のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物。
［態様３７］  態様１から３６のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物を含むリンパ脈管筋腫症を治療するための単位剤形であって、ラパマイシン組成物の量が、約５から２５００マイクログラム、２０から５００マイクログラム、または５０から１５０マイクログラムである、前記単位剤形。
［態様３８］  薬物の量が約２０から１００マイクログラムである、態様３７に記載の単位剤形。
［態様３９］  乾燥粉末吸入器デバイスにおける使用に好適なカプセル剤である、態様３７または３８に記載の単位剤形。
［態様４０］  カプセル剤が１ｍｇから１００ｍｇの粉末を含有する、態様３７から３９のいずれか一項に記載の単位剤形。
［態様４１］  カプセル剤が１０ｍｇから４０ｍｇの粉末を含有する、態様４０に記載の単位剤形。
［態様４２］  カプセル剤が、ゼラチン、プラスチック、ポリマーもしくはセルロースカプセル剤であるか、またはホイル／ホイルもしくはホイル／プラスチックブリスター剤の形態である、態様３７から４１のいずれか一項に記載の単位剤形。
［態様４３］  態様１から３６のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物または態様３７から４２のいずれか一項に記載の単位剤形と、使用説明書とを含む医薬パッケージまたはキット。
［態様４４］  態様１から３６のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物または態様３７から４２のいずれか一項に記載の単位剤形を含有するリザーバーを含む乾燥粉末送達デバイス。
［態様４５］  リザーバーが、デバイス内の一体型チャンバー、カプセル剤、またはブリスター剤である、態様４４に記載の乾燥粉末送達デバイス。
［態様４６］  Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（登録商標）  ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ  ７、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（登録商標）  ＲＳ００  Ｍｏｄｅｌ  ８、ＸＣａｐｓ（登録商標）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｆｌｏｗｃａｐｓ（登録商標）  ＴｗｉｎＣａｐｓ（登録商標）、およびＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）から選択される、態様４４または４５に記載の乾燥粉末送達デバイス。
［態様４７］  リンパ脈管筋腫症の治療を必要とするヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を治療するための方法であって、対象に吸入を介して態様１から３６のいずれか一項に記載のエアロゾル配合物または態様３７から４２のいずれか一項に記載の単位剤形を投与する工程を含む、方法。
［態様４８］  治療レジメンまたは併用療法において単位剤形のエアロゾル配合物とともに少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程をさらに含む、態様４７に記載の方法。