【手続補正書】
【提出日】平成30年9月27日(2018.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペイロードにコンジュゲートしている抗体を調製する方法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2017535526.tif 000001
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１から１２の範囲内の整数、例えば、１から６、例えば、２または３であり；
Ｑは、結合またはコンジュゲーション構成要素からの残基であり；
Ｘは、Ｃ０〜１８アルキレンＣ６〜３６アリール（＝ＣＲ２＝ＣＨ−）ｐ、Ｃ０〜１８アルキレンＣ６〜３６アリール−ＣＨ２＝ＣＲ２＝ＣＨ−、Ｃ０〜１８アルキレン５〜３６員ヘテロアリール（−ＣＲ＝ＣＨ−）ｐ、Ｃ０〜１８アルキレン５〜３６員ヘテロアリール−ＣＨ２ＣＲ２＝ＣＨ−、Ｃ０〜１８アルキレン−ＣＲ２＝ＣＨ−、Ｃ０〜１８アルキレン−Ｃ≡Ｃ−であり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４、および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有し；
Ｙは、オキソであり；
Ｚは、飽和または不飽和分枝鎖または非分枝鎖Ｃ１〜３０アルキレン鎖であって、１つ以上の炭素（例えば、１、２、３、４、５、６、７または８つ）が−Ｏ−またはＮにより適宜独立して置き換えられていてもよく、該鎖が１つ以上（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ置換基を適宜有していてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、固体表面またはペイロード分子であり；
Ｒ２は、例えば、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４、Ｃ６〜１０アリールＣ０〜６アルキレン−、Ｃ６〜１０員ヘテロアリールＣ０〜６アルキレン−から選択される置換基であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである］
で示される分子中のマレイミド実体と、少なくとも１つのチオール基を含む抗体分子とのマイケル付加反応を実施するステップ、
ｂ）Ｒ１がペイロード分子または固体表面である場合、式（Ｉ）の化合物と、前記抗体との反応により形成された得られたチオ−スクシンイミド実体を加水分解するステップ、または
ｃ）Ｒ１がＨである場合、ペイロード、コンジュゲーション構成要素または固体表面とのコンジュゲーションを実施し、次いで式（Ｉ）の化合物と、前記抗体との反応により形成されたチオ−スクシンイミド実体を加水分解するステップ
を含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）中のｎが１である式（ＩＩ）：
【化２】
2017535526.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｑ、Ｚ、Ｘおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）中のｎが０である式（ＩＩＩ）：
【化３】
2017535526.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｑ、Ｚ、Ｘおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記マレイミド分子が、式（ＩＩａ）：
【化４】
2017535526.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ）ｍＣ（Ｏ）−が、式（ＩＩａａ）：
【化５】
2017535526.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に示されるパラ位で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
基Ｒ１Ｑ（Ｚ）ｍＣ（Ｏ）−が、式（ＩＩａａ’）：
【化６】
2017535526.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に示されるメタ位で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記マレイミド分子が、式（ＩＩａａａ）：
【化７】
2017535526.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｑ、およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、
前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有し、
Ｚ’は、飽和または不飽和分枝鎖または非分枝鎖Ｃ１〜２４アルキレン鎖であって、１つ以上の炭素が−Ｏ−またはＮにより適宜独立して置き換えられていてもよく、該鎖が１つ以上のオキソ置換基を適宜有していてもよい］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に存在する、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ’）ｍＮＣ（Ｏ）−が、メタまたはパラ位で存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記マレイミド実体が、式（ＩＩｂ）：
【化８】
2017535526.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の分子または薬学的に許容可能なその塩中に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ）ｍＣ（Ｏ）−が、式（ＩＩｂｂ）：
【化９】
2017535526.tif 000009
［式中、ｎ、Ｑ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１およびｍは、請求項１に前記に定義されるものである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に示されるパラ位で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ）ｍＣ（Ｏ）−が、式（ＩＩｂｂ’）：
【化１０】
2017535526.tif 000010
［式中、Ｑ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１およびｍは、請求項１において前記に定義されるものである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に示されるメタ位で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記マレイミド実体が、式（ＩＩｂｂｂ）：
【化１１】
2017535526.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｑおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有し、
Ｚ’は、飽和または不飽和分枝鎖または非分枝鎖Ｃ１〜２４アルキレン鎖であって、１つ以上の炭素が−Ｏ−またはＮにより適宜独立して置き換えられていてもよく、該鎖が１つ以上のオキソ置換基を適宜有していてもよい］
の分子中に存在する、請求項１、２または９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ’）ｍＮＣ（Ｏ）−が、前記フェニル環のメタまたはパラ位で存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記マレイミド分子が、式（ＩＩＩａ）：
【化１２】
2017535526.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４−および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の分子または薬学的に許容可能なその塩中に存在する、請求項１または３に記載の方法。
【請求項１５】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ）ｍ−が、式（ＩＩＩａａ）：
【化１３】
2017535526.tif 000013
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に示されるパラ位で存在する、請求項１または３に記載の方法。
【請求項１６】
前記基Ｒ１Ｑ（Ｚ）ｍ−が、式（ＩＩＩａａ’）：
【化１４】
2017535526.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｑ、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有する］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に示されるメタ位で存在する、請求項１または３に記載の方法。
【請求項１７】
前記マレイミド分子が、式（ＩＩＩａａａ）：
【化１５】
2017535526.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｑ、およびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、
前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ２、−ＳＯ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＰＯ４および−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−ＯＲ３を含む群から独立して選択される０、１、２、３または４つの置換基を有し、
Ｚ’は、飽和または不飽和分枝鎖または非分枝鎖Ｃ１〜２４アルキレン鎖であって、１つ以上の炭素が−Ｏ−またはＮにより適宜独立して置き換えられていてもよく、該鎖が１つ以上のオキソ置換基を適宜有していてもよい］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩中に存在する、請求項１、２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＺまたはＺ’が、−Ｃ１〜１２アルキレン−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜８−を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、毒素、薬物分子（例えば、細胞毒性剤）、ポリマー、抗体またはその結合断片を含む群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬物分子が、アウリスタチンを含む群から選択され、例えば、チューブリシン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）およびＭＭＡＦ（モノメチルアウリスタチンＦ）を含む群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＶ）：
【化１６】
2017535526.tif 000016
［式中、
Ｑ、Ｒ１、Ｚおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について前記に定義されるものであり、
Ｒ６は、Ｈまたはポリペプチド残基であり、Ｒ７は、Ｈまたはポリペプチド残基であり、Ｒ６またはＲ７の少なくとも一方は、ポリペプチド残基であり、他方は、Ｈである］
の分子または薬学的に許容可能なその塩。