【手続補正書】
【提出日】平成30年11月9日(2018.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体ＶL及び抗体ＶHを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、前記ＶLが、配列番号６８を含むアミノ酸配列を含み、前記ＶHが、配列番号８２を含むアミノ酸配列を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
【請求項２】
ＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、ＶＬ−ＣＤＲ３、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３を含むＶL及びＶHを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、ＶＬ−ＣＤＲ１が配列番号４６を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２が配列番号５１を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３が配列番号５６を含み、ＶＨ−ＣＤＲ１が配列番号３６を含み、ＶＨ−ＣＤＲ２が配列番号３９を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３が配列番号４５を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
【請求項３】
重鎖定常領域又はその断片を含む、請求項１又は２に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
【請求項４】
ＣＤ７３のアンタゴニストである、請求項１又は２に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
【請求項５】
前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、請求項４に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
【請求項６】
有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤であって、前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３  ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、医薬製剤。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はその抗原結合断片である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤であって、前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３  ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、医薬製剤。
【請求項９】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ＣＤ７３に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の治療有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象におけるＣＤ７３関連癌の治療方法であって、前記抗体又はその抗原結合断片は重鎖ＶＨドメイン及び軽鎖ＶＬドメインを含み、重鎖及び軽鎖ドメインが、
（ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号４６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５１のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及び
（ｆ）配列番号５６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３
を含む、治療方法。
【請求項１１】
抗体ＶLドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含み、抗体ＶHドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１０又は１１に記載の抗体又はその抗原結合断片である第１の薬剤の治療有効量を、第１の薬剤以外の抗癌剤である第２の薬剤の治療有効量と組み合わせて対象に投与するステップを含む、対象におけるＣＤ７３関連癌の治療方法。
【請求項１４】
第１の薬剤と第２の薬剤との組み合わせが、相加的又は相乗的に有効である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の薬剤が、ＰＤ−１（プログラム死１タンパク質）、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死１タンパク質リガンド１）、ＰＤ−Ｌ２（プログラム死１タンパク質リガンド２）、又はＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４タンパク質）に特異的に結合する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の薬剤が、抗ＣＴＬＡ−４抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、トレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬剤が、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＰＤ−１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
参照と比べてＣＤ７３の発現が増加した腫瘍を有すると同定された対象に抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片を投与するステップを含む治療方法であって、前記抗ＣＤ７３抗体がＭＥＤＩ９４４７である、治療方法。
【請求項２１】
前記対象が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法を受けているか、受けたことがあるか、又は受ける予定である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ又はその抗原結合断片である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、ＣＤ７３の結合エピトープが、Ｖａｌ１４４、Ｌｙｓ１８０、及びＡｓｎ１８５に対応するアミノ酸を含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
【請求項２６】
前記結合エピトープが、Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応するアミノ酸を更に含む、請求項２５に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６７】
具体的な態様の前出の説明は、本発明の一般的性質を十分に完全に明らかにするものであり、従って第三者が、当該技術分野の範囲内の知識を適用することにより、本発明の一般的概念から逸脱することなく、過度の実験を行うことなしにかかる具体的な態様を容易に改良し及び／又はそれを様々な適用に適合させることができる。従って、かかる適合形態及び改良形態は、本明細書に提供される教示及び指針に基づけば、開示される態様の均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書における用語法又は表現法は、限定ではなく、説明を目的とするものであり、従って本明細書の用語法又は表現法は当業者によって教示及び指針を踏まえて解釈されるべきであることが理解されなければならない。本発明の様々な態様を以下に示す。
１．抗体ＶLを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記ＶLが、アミノ酸配列：
［ＦＷ1］ＳＧＳＬＳＮＩＧＲＮＸ1ＶＮ［ＦＷ2］ＬＸ2ＮＸ3ＲＸ4Ｘ5［ＦＷ3］ＡＴＷＤＤＳＸ6Ｘ7ＧＷＸ8［ＦＷ4］
（式中、［ＦＷ1］、［ＦＷ2］、［ＦＷ3］及び［ＦＷ4］はＶLフレームワーク領域を表し、ここで、Ｘ1はアミノ酸残基プロリン（Ｐ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、Ｘ2はアミノ酸残基アスパラギン（Ｎ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、
Ｘ3はアミノ酸残基グルタミン（Ｑ）又はロイシン（Ｌ）を表し、
Ｘ4はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はプロリン（Ｐ）を表し、
Ｘ5はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ6はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はヒスチジン（Ｈ）を表し、
Ｘ7はアミノ酸残基リジン（Ｋ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）又はアスパラギン（Ｎ）を表し、及び
Ｘ8はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はスレオニン（Ｔ）を表す）を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
２．ＦＷ1が配列番号２５又は２６を含み、ＦＷ2が配列番号２７又は２８を含み、ＦＷ3が配列番号２９を含み、及びＦＷ4が配列番号３０を含む、上記１に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
３．抗体ＶＨを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記ＶHが、アミノ酸配列：
［ＦＷ5］ＳＹＡＸ9Ｓ［ＦＷ6］Ｘ10ＩＸ11ＧＳＸ12ＧＸ13ＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［ＦＷ7］ＬＧＹＸ14Ｘ15Ｘ16ＤＸ17［ＦＷ8］
（式中、［ＦＷ5］、［ＦＷ6］、［ＦＷ7］及び［ＦＷ8］はＶＨフレームワーク領域を表し、ここで、
Ｘ9はアミノ酸残基メチオニン（Ｍ）又はチロシン（Ｙ）を表し、
Ｘ10はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はアラニン（Ａ）を表し、
Ｘ11はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ12はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はグリシン（Ｇ）を表し、
Ｘ13はアミノ酸残基セリン（Ｓ）又はアルギニン（Ｒ）を表し、
Ｘ14はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ15はアミノ酸残基アルギニン（Ｒ）又はスレオニン（Ｔ）を表し、
Ｘ16はアミノ酸残基バリン（Ｖ）又はイソロイシン（Ｉ）を表し、及び
Ｘ17はアミノ酸残基チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）又はグルタミン酸（Ｅ）を表す）を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
４．ＦＷ5が配列番号３１を含み、ＦＷ6が配列番号３２を含み、ＦＷ7が配列番号３３を含み、及びＦＷ8が配列番号３４を含む、上記３に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
５．抗体ＶL及び抗体ＶHを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記ＶLが、アミノ酸配列：
［ＦＷ1］ＳＧＳＬＳＮＩＧＲＮＸ1ＶＮ［ＦＷ2］ＬＸ2ＮＸ3ＲＸ4Ｘ5［ＦＷ3］ＡＴＷＤＤＳＸ6Ｘ7ＧＷＸ8［ＦＷ4］
（式中、［ＦＷ1］、［ＦＷ2］、［ＦＷ3］及び［ＦＷ4］はＶLフレームワーク領域を表し、ここで、
Ｘ1はアミノ酸残基プロリン（Ｐ）、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、
Ｘ2はアミノ酸残基アスパラギン（Ｎ）又はアスパラギン酸（Ｄ）を表し、
Ｘ3はアミノ酸残基グルタミン（Ｑ）又はロイシン（Ｌ）を表し、
Ｘ4はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はプロリン（Ｐ）を表し、
Ｘ5はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ6はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はヒスチジン（Ｈ）を表し、
Ｘ7はアミノ酸残基リジン（Ｋ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）又はアスパラギン（Ｎ）を表し、及び
Ｘ8はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はスレオニン（Ｔ）を表す）を含み、前記ＶHが、アミノ酸配列：
［ＦＷ5］ＳＹＡＸ9Ｓ［ＦＷ6］Ｘ10ＩＸ11ＧＳＸ12ＧＸ13ＴＹＹＡＤＳＶＫＧ［ＦＷ7］ＬＧＹＸ14Ｘ15Ｘ16ＤＸ17［ＦＷ8］
（式中、［ＦＷ5］、［ＦＷ6］、［ＦＷ7］及び［ＦＷ8］はＶＨフレームワーク領域を表し、ここで、
Ｘ9はアミノ酸残基メチオニン（Ｍ）又はチロシン（Ｙ）を表し、
Ｘ10はアミノ酸残基ロイシン（Ｌ）又はアラニン（Ａ）を表し、
Ｘ11はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ12はアミノ酸残基トリプトファン（Ｗ）又はグリシン（Ｇ）を表し、
Ｘ13はアミノ酸残基セリン（Ｓ）又はアルギニン（Ｒ）を表し、
Ｘ14はアミノ酸残基グリシン（Ｇ）又はセリン（Ｓ）を表し、
Ｘ15はアミノ酸残基アルギニン（Ｒ）又はスレオニン（Ｔ）を表し、
Ｘ16はアミノ酸残基バリン（Ｖ）又はイソロイシン（Ｉ）を表し、及び
Ｘ17はアミノ酸残基チロシン（Ｙ）、リジン（Ｋ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）又はグルタミン酸（Ｅ）を表す）を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
６．ＦＷ1が配列番号２５又は２６を含み、ＦＷ2が配列番号２７又は２８を含み、ＦＷ3が配列番号２９を含み、ＦＷ4が配列番号３０を含み、ＦＷ5が配列番号３１を含み、ＦＷ6が配列番号３２を含み、ＦＷ7が配列番号３３を含み、及びＦＷ8が配列番号３４を含む、上記５に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
７．抗体又はその抗原結合断片を含む、上記１〜６のいずれかに記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
８．抗体ＶLを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記ＶLが、それぞれ、配列番号４６、４９及び５３；配列番号４７、４９、及び５３；配列番号４７、４９、及び５４；配列番号４６、５０、及び５４；配列番号４６、５１、及び５５；配列番号４８、５２、及び５４；配列番号４６、４９、及び５６；配列番号４７、４９、及び５６；配列番号４６、５０、及び５６；配列番号４６、５１、及び５６；又は配列番号４８、５２、及び５６と同一であるか、又はＶＬ−ＣＤＲの１つ以上における４、３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、及びＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
９．抗体ＶHを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、前記ＶHが、それぞれ、配列番号３５、３７及び４１；配列番号３６、３７、及び４２；配列番号３６、３８、及び４３；配列番号３６、３９、及び４４；配列番号３６、４０、及び４４；配列番号３５、３７、及び４５；配列番号３６、３７、及び４５；配列番号３６、３８、及び４５；配列番号３６、３９、及び４５；又は配列番号３６、４０、及び４５と同一であるか、又はＶＨ−ＣＤＲの１つ以上における４、３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、単離結合分子又はその抗原結合断片。
１０．抗体又はその抗原結合断片を含む、上記８又は９に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
１１．配列番号４６、４９、５３、３５、３７、及び４１；配列番号４７、４９、５３、３５、３７、及び４１；配列番号４７、４９、５４、３６、３７、及び４２；配列番号４６、５０、５４、３６、３８、及び４３；配列番号４６、５１、５５、３６、３９、及び４４；配列番号４８、５２、５４、３６、４０、及び４４；配列番号４６、４９、５６、３５、３７、及び４１；配列番号４６、４９、５３、３５、３７、及び４５；配列番号４７、４９、５６、３６、３７、及び４５；配列番号４６、５０、５６、３６、３８、及び４５；配列番号４６、５１、５６、３６、３９、及び４５；配列番号４８、５２、５６、３６、４０、及び４５；又は配列番号４６、４９、５６、３５、３７、及び４５と同一であるか、又は１つ以上のＣＤＲにおける４、３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を除いてそれと同一であるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＲＤ２、ＶＬ−ＣＤＲ３、ＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶL及びＶHを含む、ＣＤ７３に特異的に結合する単離抗体又はその抗原結合断片。
１２．抗体又はその抗原結合断片を含む、上記１１に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
１３．配列番号６８を含むＶLと配列番号８２を含むＶHとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
１４．配列番号６８から本質的になるＶLと配列番号８２から本質的になるＶHとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
１５．配列番号６８からなるＶLと配列番号８２からなるＶHとを含む、単離抗体又はその抗原結合断片。
１６．重鎖定常領域又はその断片を含む、上記７に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
１７．重鎖定常領域又はその断片を含む、上記１０に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
１８．重鎖定常領域又はその断片を含む、上記１１〜１５のいずれか一項に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
１９．上記７又は１０〜１８のいずれかに記載の単離抗体又はその抗原結合断片をコードする配列を含む核酸。
２０．上記１９に記載の核酸配列を含む宿主細胞。
２１．上記７又は１０〜１８のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を作製する方法であって、（ａ）上記２０に記載の細胞を培養するステップと、（ｂ）前記抗体又はその抗原結合断片を単離するステップとを含む方法。
２２．ＣＤ７３のアンタゴニストである、上記７に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２３．ＣＤ７３のアンタゴニストである、上記１０に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２４．ＣＤ７３のアンタゴニストである、上記１１〜１５のいずれかに記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
２５．前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、上記２２に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２６．前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、上記２３に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
２７．前記ＣＤ７３がヒトＣＤ７３である、上記２４に記載の単離抗体又はその抗原結合断片。
２８．癌の治療用医薬の製造における、上記７〜２７のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片の使用。
２９．前記癌が、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、及び乳癌からなる群から選択される、上記２８に記載の使用。
３０．参照と比べてＣＤ７３の発現が増加した腫瘍を有すると同定された対象を治療するための医薬の製造における、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片の使用。
３１．前記抗ＣＤ７３抗体がＭＥＤＩ９４４７又はＰｈｅｎ０２０３  ｈＩｇＧ１である、上記３０に記載の使用。
３２．前記対象が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法を受けているか、受けたことがあるか、又は受ける予定である、上記３０又は３１に記載の使用。
３３．前記抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、又は抗ＣＴＬＡ４療法が、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、上記３２に記載の使用。
３４．前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＡ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８）、ＡＭＰ−２２４、又はその抗原結合断片である、上記３３に記載の使用。
３５．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ又はその抗原結合断片である、上記３３に記載の方法。
３６．前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、上記３３に記載の方法。
３７．有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
３８．前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３  ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、上記３７に記載の医薬製剤。
３９．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はその抗原結合断片である、上記３７又は３８に記載の医薬製剤。
４０．有効量の抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合断片と、抗ＣＴＬＡ４抗体又はその抗原結合断片とを含む医薬製剤。
４１．前記抗ＣＤ７３抗体が、ＭＥＤＩ９４４７、Ｐｈｅｎ０２０３  ｈＩｇＧ１、又はその抗原結合断片である、上記４０に記載の医薬製剤。
４２．前記抗ＣＴＬＡ４抗体が、イピリムマブ若しくはトレメリムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６）、又はその抗原結合断片である、上記４０又は４１に記載の医薬製剤。
４３．抗体ＶL及び抗体ＶHを有する、ＣＤ７３に特異的に結合する単離結合分子又はその抗原結合断片であって、Ｖａｌ１４４、Ｌｙｓ１８０、及びＡｓｎ１８５に対応する１つ以上のアミノ酸を含むＣＤ７３タンパク質のエピトープに特異的に結合する、単離結合分子又はその抗原結合断片。
４４．Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応する１つ以上のアミノ酸を更に含む、上記４３に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４５．Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応する前記アミノ酸を含む、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４６．Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、Ａｓｎ１８５、Ｔｙｒ１３５、Ｌｙｓ１３６、及びＡｓｎ１８７に対応する前記アミノ酸を含む、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４７．ＣＤ７３タンパク質の以下の領域：Ｔｙｒ１３２〜Ｖａｌ１４４及び／又はＬｙｓ１８０〜Ａｓｎ１８７のうちの１つ以上におけるエピトープと結合する、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。
４８．Ｔｙｒ１３２〜Ｖａｌ１４４及び／又はＬｙｓ１８０〜Ａｓｎ１８７におけるアミノ酸配列を含む、上記４３又は４４に記載の単離結合分子又はその抗原結合断片。