【手続補正書】
【提出日】平成30年6月11日(2018.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化１】
2017519754.tif 000001
［ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲａであり；
Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換のＣ１−６アルキレン鎖で、かつ、化学的に可能な場合、独立して選択された１、２又は３個のＮ、Ｏ、又はＳ原子を、前記鎖中に所有していてもよく、又は
Ｄは、飽和又は不飽和の置換又は非置換の炭素環式又は複素環式部分で、かつ、前記炭素環式又は複素環に、３〜８個の原子を含んでいて、前記環は、任意選択的に、−ＮＲｂ−で置換されており（ここに、−ＮＲｂ−は、前記環に結合されている）；及び
置換されている場合は、前記アルキレン鎖又は炭素環式又は複素環部分は、ハロ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、ＮＯ、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒｂ、及びＳＯ３Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及びＣ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基を含んでおり；
Ｅは、Ｃ１−４アルキル又は下記の式：
【化２】
2017519754.tif 000002
から選択され；
Ｙは、Ｏ又はＮＲｂであり；
Ｘは、Ｈ、メチル、及びＣＮから選択され；
Ｌ１は、単結合、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲｄＲｅ）ｍ−、−ＮＲｂ−、及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−から選択され；
Ｌ２は、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−を表し；
ｎは、１、２、及び３から選択され；
ｍは、１、２、３、及び４から選択され；
ｏは、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、及び−ＳＯ３Ｒｂから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ３−７ハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ３−７ハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、置換又は非置換の炭素環式又は複素環部分から選択される基で、それぞれ、単一環に３〜８個の原子又は縮合多環式系に７〜１４個の原子を含んでいて、ここで、置換されている場合は、Ｒ１は、ハロ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８複素環式アルキル、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び任意選択的に１又は２個のハロ原子で置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基を含んでおり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され；及び
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、及びアルケヘテロアリールから独立して選択され；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルケンを形成しており、及びＲ５は、上記から独立して選択され；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキルを形成しており、及びＲ３は、上記から独立して選択され；又は
Ｒ３及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ−Ｃ三重結合を形成しており、及びＲ４は、上記から独立して選択される。］
【請求項２】
前記Ａは、ＣＲａであり、Ｒａは、Ｈ、フッ素、塩素、又はＣ１−４ハロアルキルであり、好ましくは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１は、置換又は非置換のＣ３−８シクロアルキル（任意選択的に、Ｃ３又はＣ５−７シクロアルキル）、Ｃ６−１４アリール（任意選択的に、Ｃ６、Ｃ９、又はＣ１０アリール）、又はＣ５−１４ヘテロアリール（任意選択的に、Ｃ５、Ｃ６又はＣ１０ヘテロアリール）であってもよく、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換又は非置換でよく、置換されている場合は、Ｒ１は、ハロ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ３Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び１又は２個のハロ原子で任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基を含んでいてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１は、非置換のフェニル、又はハロ、−ＯＲｂ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立して選択された１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され、好ましくは、前記置換基は、フッ素、塩素、メトキシ、−ＣＮ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エトキシ、又は−ＯＣＦ３から独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎは、１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ及びＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、全て水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅは、下記の式の基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2017519754.tif 000003
【請求項１０】
Ｅは、下記の式の基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2017519754.tif 000004
【請求項１１】
Ｄは、置換又は非置換のＣ３−８複素環式アルキル、好ましくはＣ６複素環式アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄは、下記の式の基である、請求項１１に記載の化合物。
【化５】
2017519754.tif 000005
【請求項１３】
下記式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化６】
2017519754.tif 000006
［ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲａであり；
Ｄは、シクロペンチルであり；
Ｅは、存在せず；
Ｌ１は、単結合、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＲｄＲｅ）ｍ−、−ＮＲｂ−、及び−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−から選択され；
Ｌ２は、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−を表し；
ｎは、１、２、及び３から選択され；
ｍは、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、及び−ＳＯ３Ｒｂから選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ３−７ハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ３−７ハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、置換又は非置換の炭素環式又は複素環部分から選択される基で、それぞれ、単一環に３〜８個の原子又は縮合多環式系に７〜１４個の原子を含んでいて、ここで、置換されている場合は、Ｒ１は、ハロ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＣＮ、アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８複素環式アルキル、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び任意選択的に１又は２個のハロ原子で置換されたアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基を含んでおり；及び
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｂ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃからなる群から選択される。］
【請求項１４】
請求項２〜１０のいずれかの特徴を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＮＨから選択され、任意選択的に、単結合又は−ＣＨ２−である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）による化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化７】
2017519754.tif 000007
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の式で表された化合物から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【化８】
2017519754.tif 000008
2017519754.tif 000009
2017519754.tif 000010
【化９】
2017519754.tif 000011
2017519754.tif 000012
2017519754.tif 000013
2017519754.tif 000014
【化１０】
2017519754.tif 000015
2017519754.tif 000016
2017519754.tif 000017
【化１１】
2017519754.tif 000018
2017519754.tif 000019
2017519754.tif 000020
【化１２】
2017519754.tif 000021
2017519754.tif 000022
2017519754.tif 000023
【化１３】
2017519754.tif 000024
2017519754.tif 000025
2017519754.tif 000026
2017519754.tif 000027
【化１４】
2017519754.tif 000028
2017519754.tif 000029
2017519754.tif 000030
【化１５】
2017519754.tif 000031
2017519754.tif 000032
2017519754.tif 000033
【化１６】
2017519754.tif 000034
2017519754.tif 000035
2017519754.tif 000036
【化１７】
2017519754.tif 000037
2017519754.tif 000038
2017519754.tif 000039
【化１８】
2017519754.tif 000040
2017519754.tif 000041
2017519754.tif 000042
【化１９】
2017519754.tif 000043
2017519754.tif 000044
2017519754.tif 000045
【化２０】
2017519754.tif 000046
2017519754.tif 000047
【請求項１８】
医薬としての使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項１９】
ＢＴＫによる疾患を治療するための使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ＢＴＫによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ＢＴＫによる疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、及び狼瘡からなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２２】
癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、又は炎症疾患の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択された特定疾患の治療における使用のための請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患の治療において、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に使用する請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩、及び薬理的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、組み合わせ生成物であり、別の薬理的活性剤を含んでいる、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、ブルトンチロシンキナーゼによる疾患を治療するための組成物。
【請求項２８】
ＢＴＫによる疾患は、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される疾患を治療するための組成物。
【請求項３０】
前記疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩を含んでなる、癌、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症疾患からなる群から選択される疾患の治療用の組成物であって、該組成物は、別の抗癌剤と、同時、連続又は別々に、それを必要としている患者に投与される、組成物。
【請求項３２】
前記疾患は、Ｂ−細胞悪性腫瘍、Ｂ−細胞リンパ腫、散発性大型Ｂ−細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，脳蓋細胞リンパ腫、胞状リンパ腫、有毛細胞白血病Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム高分子グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、関節炎、多発性骨硬化症、感応性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡，及び腎臓移植に伴う疾患からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬理的に許容されるその塩、及び別の抗癌剤を含んでなる、同時、連続又は別々の投与のための医薬の組み合わせ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
本発明の好ましい化合物は、下記の構造式を有する。
【化３６】
2017519754.tif 000048
2017519754.tif 000049
【化３７】
2017519754.tif 000050
【化３８】
2017519754.tif 000051
【化３９】
2017519754.tif 000052
【化４０】
2017519754.tif 000053
【化４１】
2017519754.tif 000054
【化４２】
2017519754.tif 000055
【化４３】
2017519754.tif 000056
【化４４】
2017519754.tif 000057
【化４５】
2017519754.tif 000058
【化４６】
2017519754.tif 000059
【化４７】
2017519754.tif 000060
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
本発明の，特に、好ましい化合物は、下記の化合物である。
【化４８】
2017519754.tif 000061
【化４９】
2017519754.tif 000062
【化５０】
2017519754.tif 000063
【化５１】
2017519754.tif 000064
【化５２】
2017519754.tif 000065
【化５３】
2017519754.tif 000066
【化５４】
2017519754.tif 000067
【化５５】
2017519754.tif 000068
【化５６】
2017519754.tif 000069
【化５７】
2017519754.tif 000070
【化５８】
2017519754.tif 000071
【化５９】
2017519754.tif 000072
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９１】
［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸：
一般的製造法Ｉに従って、（１Ｅ）−４−ブロモ−２−フルオロ−４−ベンズアルデヒドオキシム（４．００ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）から、白色固体の（［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸を得た（３．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ：収率：９１％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短酸性）：０．８７ｍｉｎ；ｍ／ｚ１８２．０［Ｍ―Ｈ］−
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９２】
［４−（アミノメチル−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸：
一般的製造法Ｊに従って、［３−フルオロ−４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］ボロン酸（４．９０ｍｇ、２６．８ｍｍｏｌ）から、オフ−ホワイトの固体状［４−（アミノメチル−３−フルオロ−フェニル］ボロン酸を得た（０．９３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率：２１％）。
一ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）７．７１−７．３４（ｍ，３Ｈ，  ＡｒＨ），４．２０  （ｓ，２Ｈ）