(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
頻脈性不整脈が敗血症に伴うものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アシドーシスが代謝性アシドーシスである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アシドーシスが敗血症に起因するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与を開始され、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
静脈内投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
持続投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
β遮断薬の一種であるランジオロール塩酸塩は、β受容体遮断作用により血圧および心拍数を抑制することができ、高血圧、狭心症、頻脈性不整脈などの心疾患の治療に用いられている（特許文献１）。ランジオロール塩酸塩は、日本においてオノアクトおよびコアベータの名称で（非特許文献１）、また、欧州において、Rapibloc、Raploc、LandioblocおよびRunrapiqの名称で（非特許文献２）、承認されている。例えば、オノアクトの効能・効果は、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）、手術後の循環動態監視下における頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）、心機能低下例における頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動）、生命に危険のある不整脈（心室細動、血行動態不安定な心室頻拍）で難治性かつ緊急を要する場合である。一方、ランジオロール塩酸塩は、アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強する恐れがあることが知られており、オノアクトおよびコアベータは、糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者に対する使用を禁忌とされ、Rapibloc、Raploc、LandioblocおよびRunrapiqは、重篤な代謝性アシドーシスのある患者に対する使用を禁忌とされている。
【０００３】
近年、敗血症に伴う頻脈性不整脈患者に対するβ遮断薬の臨床的有用性が複数報告されている（非特許文献３〜８）。敗血症は、感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態と定義され、２０１４年の日本国内の患者数は２２万人と推定される。敗血症の死亡率は先進国でも高く、例えば、２０１４年に報告された日本集中治療医学会の調査によると、２９.３％〜４０.７％である。敗血症患者における頻脈性不整脈は、敗血症の慢性期の死亡率を上昇させる因子であり、β遮断薬はその治療薬として有望である。敗血症患者において、β遮断薬のアシドーシスに対する影響を報告した例はない。
なお、先の出願（特願２０１９−１４５３３４）後に、本発明者は敗血症に伴う頻脈性不整脈患者に対するランジオロール塩酸塩の臨床試験結果を公表している（非特許文献９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３３０２６４７号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】オノアクト（登録商標）添付文書
【非特許文献２】Rapibloc（登録商標）添付文書
【非特許文献３】興那覇哲ら、「敗血症におけるランジオロールの有用性」、日本集中治療医学会雑誌、2011;18:308
【非特許文献４】平山敬浩ら、「敗血症性ショックを伴う発作性心房細動に塩酸ランジオロールを投与し、洞調律に戻った一症例」、日本救急医学会雑誌、2018;19:694
【非特許文献５】小鹿雅博ら、「術後敗血症性ショック症例における塩酸ランジオロールの検討」、日本救急医学会雑誌、2009;20:500
【非特許文献６】御園生与志ら、「敗血症患者に対する塩酸ランジオロール投与の効果と安全性」、日本集中治療医学会雑誌、2010;17:357
【非特許文献７】大石悠理ら、「敗血症患者における頻脈性不整脈の検討（症例報告）」、日本集中治療医学会雑誌、2014;21:341-5
【非特許文献８】Okajima M, et al., "Landiolol, an ultra-short-acting β1-blocker, is useful for managing supraventricular tachyarrhythmias in sepsis" World J Crit Care Med. 2015;4:251-7
【非特許文献９】Nagano T, et al., "Efficacy and safety of landiolol, an ultra-short-acting β1-selective antagonist, for treatment of sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S): a multicentre, open-label, randomised controlled trial" The Lancet Respir. Med. Available online 2020 Mar 31
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示の目的の１つは、アシドーシスを有する患者における、頻脈性不整脈の処置方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、敗血症に伴う頻脈性不整脈患者を対象としたランジオロール塩酸塩の臨床試験データを解析した結果、アシドーシスの有無が副作用の発生頻度に影響を与えないことを見出した。
【０００８】
従って、ある態様では、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、患者のアシドーシスの有無を判定せずに投与される、頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物が提供される。
【発明の効果】
【０００９】
本開示により、アシドーシスを有する患者における、ランジオロール塩酸塩による頻脈性不整脈の処置が可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
【００１１】
本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値の±１０％の範囲を含むことを意図する。例えば、「約２０」は、「１８〜２２」を含むものとする。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値および両端点の数値を含む。範囲に関する「約」は、その範囲の両端点に適用される。従って、例えば、「約２０〜３０」は、「１８〜３３」を含むものとする。
【００１２】
ランジオロール塩酸塩は、下記の構造を有する短時間作用型β１選択的遮断薬であり、心拍数を減少させる効果を有する。その特徴は公知であり、例えば、出典明示により本明細書の一部とする特許文献１、非特許文献１および２に記載されている。従来、ランジオロール塩酸塩は心筋収縮力の抑制を増強すると考えられ、アシドーシスのある患者に対する使用を禁忌とされてきたが、後述する実施例により立証される通り、そのような副作用を引き起こさずに頻脈性不整脈を処置することができる。
【化１】
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【００１３】
本開示において、頻脈性不整脈は、心拍数が正常範囲の上限を上回る状態を意味する。心拍数の正常範囲の上限は、安静時で８５〜１０５回／分または９０〜１００回／分の範囲にあり、例えば、９０回／分、９４回／分、１００回／分などが例示される。頻脈性不整脈には、心房細動、心房粗動、洞性頻脈、心室細動、心室頻拍、発作性上室頻拍、心室性不整脈などが含まれる。ある実施態様では、頻脈性不整脈は、心房細動、心房粗動、洞性頻脈、心室細動または心室頻拍である。ある実施態様では、頻脈性不整脈は、心房細動、心房粗動または洞性頻脈である。ある実施態様では、頻脈性不整脈は敗血症に伴うものである。
【００１４】
本開示において、アシドーシスは、患者の血中ｐＨが７.３５未満であることを意味する。アシドーシスは、呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスに分類される。呼吸性アシドーシスでは、肺からのＣＯ２排出の低下によって体液中の炭酸（Ｈ２ＣＯ３）が上昇し、［ＨＣＯ３−］／［Ｈ２ＣＯ３］が低下し、ｐＨが低下する。代謝性アシドーシスは、代謝性の変化によりＨＣＯ３−が減少することに起因し、糖尿病性ケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、尿細管性アシドーシスなどが含まれる。呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスが合併すると、混合性アシドーシスと呼ばれる。アシドーシスは、その経過によって急性アシドーシスと慢性アシドーシスに分類することもできる。また、その過程が緩衝系によって代償されているか否かによって、代償性アシドーシスと非代償性アシドーシスに分類することもできる。ある実施態様では、アシドーシスは代謝性アシドーシスである。ある実施態様では、アシドーシスは敗血症に起因するものである。
【００１５】
本開示において、敗血症は、感染症に起因する少なくとも１つの臓器の障害を意味し、重症敗血症および敗血症性ショックを含む。敗血症患者では、炎症性の防御機構により、免疫、ホルモン、代謝、生体エネルギーおよび自律神経機能が変化し、交感神経の亢進や炎症性サイトカインの上昇により頻脈性不整脈となることがある。また、敗血症患者では乳酸アシドーシスなどのアシドーシスが生じ得る。
【００１６】
本開示において、「処置」は、疾患を有する患者において、疾患の原因を軽減または除去すること、その進行を遅延または停止させること、その症状を軽減、緩和、改善または除去すること、および／または、その症状の悪化を抑制することを意味し、すでに頻脈性不整脈を発症している患者において、それとは異なるタイプの頻脈性不整脈の発症を防止することも含む。例えば、洞性頻脈からの心房細動の発症、洞性頻脈からの発作性上室頻拍の発症、心房細動からの心室性不整脈の発症を防止することは、処置に含まれる。本開示において、患者はヒトである。
【００１７】
ランジオロール塩酸塩の投与方法は、投与対象の年齢、体重、健康状態等によって適宜選択され得る。投与経路は、経口投与であっても非経口投与であってもよく、非経口投与が好ましい。非経口投与としては、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与などが挙げられ、静脈内投与が好ましい。複数の投与経路を用いてもよく、例えば静脈内投与の後に経口投与してもよい。
【００１８】
ランジオロール塩酸塩を持続投与してもよい。持続投与とは、一定の期間にわたり、有効成分が有効濃度で血中に存在するように投与することを意味する。例えば、頻脈性不整脈の処置効果が必要とされる期間にわたり、ランジオロール塩酸塩が有効濃度で血中に存在するように投与する。例えば、静脈内持続投与では、ランジオロール塩酸塩の静脈内投与用製剤、または凍結乾燥製剤を注射用水に溶かした溶液を、インフュージョンポンプ、シリンジポンプ等の持続注入ポンプを用いて、有効な用量で一定期間投与し得る。持続投与中に適当な休薬期間をおいてもよい。
【００１９】
ランジオロール塩酸塩の用量は、適宜選択され得る。例えば、ランジオロール塩酸塩を静脈内持続投与する際の用量としては、約０.１〜１０００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.１〜３００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.１〜１００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約１〜２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎが挙げられる。ランジオロール塩酸塩の具体的な用量としては、約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約３０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約４０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約５０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約６０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約１２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎが挙げられる。本開示において、これらの用量のうち、いずれかの用量を最低用量または最高用量として選択し、適宜組み合わせることにより、好ましい範囲の用量を適用することができる。そのような範囲としては、例えば、約１〜１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１〜２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１〜４０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０〜４０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０〜１２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約２０〜１２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎが挙げられる。
【００２０】
持続投与時には、患者の状態に応じて、例えば、心拍数および血圧を測定しながら、用量を調節してもよい。例えば、ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始し、患者の状態に応じて、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを上限として、例えば約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ、増量することができ、例えば、約２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、または、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量まで増量して持続投与してもよい。あるいは、例えば、ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始し、患者の状態に応じて、約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを下限として、例えば約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ、減量することができ、例えば、約０.９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、または約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量まで減じて持続投与してもよい。ある実施態様では、約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約０.１〜０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量まで減ずる。
【００２１】
ランジオロール塩酸塩の投与期間は、適宜選択され得る。頻脈性不整脈の症状が見られる期間にわたって投与してもよい。例えば、投与期間は、少なくとも約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約１時間または約２時間であり得る。あるいは、敗血症の症状が見られる期間にわたって最大で７日間投与してもよい。例えば、投与期間は、少なくとも約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日であり得る。ある実施態様では、投与期間は約１分間〜約７日間であり、好ましくは約１時間〜約７日間、より好ましくは約１日〜約７日間、さらに好ましくは約４日〜約７日間である。
【００２２】
ランジオロール塩酸塩は、常法により製剤化することができる。製剤は、製剤上の必要に応じて、医薬的に許容し得る各種の製剤用添加剤を含んでもよい。製剤用添加剤は製剤の剤形により適宜選択することができるが、例えば、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑沢剤、可溶化剤等が挙げられる。例えば、ランジオロール塩酸塩は、注射液または輸液として製剤化され得る。注射剤または輸液は、滅菌水溶液、懸濁液または乳濁液等の形態であり得、あるいは、滅菌された液体に溶解、懸濁または乳濁して使用するための固形剤または凍結乾燥剤の形態であり得る。滅菌された液体は、例えば、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖溶液または等張液等であり得る。また、ランジオロール塩酸塩は、持続放出または制御放出されるように製剤化され得る。これらの製剤の製造方法は、当分野で周知である。
【００２３】
ランジオロール塩酸塩は、既存の他の有効成分と併用し得る。他の有効成分としては、頻脈性不整脈の治療剤が挙げられる。頻脈性不整脈が敗血症に伴うものである場合は、敗血症の治療剤と併用してもよい。ランジオロール塩酸塩と他の有効成分は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤で投与してもよい。別々の製剤で投与する場合には、各製剤を同時に投与してもよく、時間差で投与してもよい。それぞれの投与経路は同じでも異なっていてもよい。また、複数の他の有効成分を併用してもよい。
【００２４】
ランジオロール塩酸塩の投与と共に、頻脈性不整脈の非薬物療法を実施することもできる。適する治療法には、例えば、心筋焼灼術（カテーテルアブレーション）、植込型除細動器（ＩＣＤ）および自動体外式除細動器（ＡＥＤ）が含まれる。
【００２５】
ある態様では、ランジオロール塩酸塩を含む、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈治療剤が提供される。
ある態様では、アシドーシスを有する患者にランジオロール塩酸塩を有効量で投与することを含む、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈の処置方法が提供される。
ある態様では、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈の処置において使用するための、ランジオロール塩酸塩が提供される。
ある態様では、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための医薬組成物の製造における、ランジオロール塩酸塩の使用が提供される。
【００２６】
本願は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［２］アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強せずにアシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［３］アシドーシスを有する患者への投与を禁忌としない、頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［４］アシドーシスを有する患者を禁忌とすることなく、ランジオロール塩酸塩が頻脈性不整脈患者に投与されることを特徴とする、ランジオロール塩酸塩を含む頻脈性不整脈処置用医薬組成物。
［５］患者のアシドーシスの有無を判定せずに投与される、頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［６］頻脈性不整脈が敗血症に伴うものである、第１項〜第５項のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］頻脈性不整脈が心房細動、心房粗動または洞性頻脈である、第１項〜第６項のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］アシドーシスが代謝性アシドーシスである、第１項〜第７項のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］アシドーシスが敗血症に起因するものである、第１項〜第８項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］静脈内投与される、第１項〜第９項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］持続投与される、第１項〜第１０項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与を開始され、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で投与される、第１項〜第１１項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］約４日間〜約７日間にわたって投与される、第１項〜第１２項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］ランジオロール塩酸塩の投与を約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で開始し、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で増減する、敗血症に伴う頻脈性不整脈を処置するためのランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物であって、ランジオロール塩酸塩の投与量を約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまで減量することを特徴とする、医薬組成物。
［１５］ランジオロール塩酸塩の投与量を約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまで減量する、第１４項に記載の医薬組成物。
［１６］敗血症に伴う頻脈性不整脈を処置するためのランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物であって、ランジオロール塩酸塩を約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与することを特徴とする、医薬組成物。
［１７］ランジオロール塩酸塩を約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与する、第１６項に記載の医薬組成物。
［１８］ランジオロール塩酸塩を約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与し、その後、約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与することを特徴とする、第１６項に記載の医薬組成物。
［１９］患者がアシドーシスを有する、第１４項〜第１８項のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］アシドーシスが代謝性アシドーシスである第１９項に記載の医薬組成物。
［２１］アシドーシスが敗血症に起因するものである、第１９項または第２０項に記載の医薬組成物。
［２２］ランジオロール塩酸塩の投与を約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で開始し、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で増減することを特徴とし、敗血症に起因する代謝性アシドーシスの有無を判定せずに投与される、敗血症に伴う頻脈性不整脈を処置するためのランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
【００２７】
本明細書で引用するすべての文献は、出典明示により本明細書の一部とする。
上記の説明は、すべて非限定的なものであり、本発明は添付の特許請求の範囲において定義され、その技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。以下、実施例にて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００２８】
［実施例１］敗血症に伴う頻脈性不整脈（敗血症に起因するアシドーシスを含む）に対するランジオロール塩酸塩（以下、単に「ランジオロール」または「治験薬」と記載する場合がある。）の有効性及び安全性を、無治療群を対照とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験により検証した。さらに敗血症に起因するアシドーシスの有無における解析を実施した。
１．研究の種類・デザイン
無治療群を対照とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験
【００２９】
２．研究の方法
１）観察・調査・検査項目
・被験者登録期間：２０１８年１月〜２０１９年４月
・臨床試験情報登録（JapicCTI-No.）：JapicCTI-173767(http://www.japic.or.jp/)
以下の項目について、症例報告書（eCRF；Clinical Report Form）に記載した。
・患者背景（生年月日、性別、体重、左室駆出率、心拍数、血中ｐｈ、ＳＯＦＡ（Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment）など）
・有効性（心拍数、新たな不整脈の発現）
・安全性（左室駆出率、有害事象の発現割合）
【００３０】
２）評価項目
２）−１：有効性（心拍数）
登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合
２）−１−１：主要評価項目の評価方法
登録２４時間後の心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合を治療群別に算出し、ランジオロール群（後記と同じ意味を表す。）と無治療群で比較する。
設定根拠：目標心拍数は、敗血症性ショック患者の予後因子として発症から２４時間後の心拍数（９５回／分未満）が同定されたとの報告があること、β遮断薬による９５回／分未満の心拍数のコントロールが予後を改善させることが示唆されていること、９４回／分以下の心拍数へのコントロールは血行動態不安定な敗血症患者における血圧低下のリスクを上昇させないことが示唆されていること、及び正常な洞調律の心拍数の下限が６０回／分以上であることから設定した。
【００３１】
２）−２：有効性（新たな不整脈の発現）
新たな不整脈を発現した被験者割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較し、ランジオロールの有効性を検討した。
２）−２−１：副次的検査項目の評価方法
登録１６８時間後までに新たな不整脈を発現した被験者割合を治療群別に算出した。
なお、「新たな不整脈」は以下のとおり定義した。
新たな不整脈とは、同意取得から登録前までの時点で発現していた頻脈性不整脈とは異なる種類の不整脈で、新たな治療を要する又は５分以上持続する不整脈とする（例：洞性頻脈から心房細動、洞性頻脈から発作性上室頻拍、心房細動から心室性不整脈など。なお、同種の不整脈からの増悪は該当しない）。
【００３２】
２）−３：安全性（左室駆出率）
心エコーによる心機能検査（左室駆出率）をランジオロール群、無治療群の２群で比較し、ランジオロールの安全性を検討した。なお、左室駆出率は、心臓の収縮力の指標である。
２）−３−１：副次的検査項目の評価方法
登録前、登録２４、４８、７２及び９６時間後の時点で心エコーにより左室駆出率を評価し、平均値と標準偏差を治療群別に算出した。なお、同一被験者の測定においては、測定方法（経胸壁又は経食道）及び計測方法（Ｍモード又は断層法など）を統一した。
【００３３】
２）−４：安全性（有害事象の発現）
有害事象の発現割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較し、ランジオロールの安全性を検討した。
２）−４−１：有害事象の発現の評価方法
被験者の登録（０時間）から登録１６８時間後までに発生した有害事象について、発現者数、発現割合を治療群別に算出した。また、特定の有害事象（心不全に関する有害事象）の発現者数、発現割合を治療群別に集計した。なお、有害事象の定義は、本試験に登録された後に起こる、あらゆる好ましくない又は意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状若しくは病気のことであり、当該治験との因果関係は問わない。また、原疾患、原疾患の随伴症状及び合併症の悪化については、その自然経過の範囲を超えると医学的に判断されたものを有害事象とした。
【００３４】
２）−５：敗血症に起因するアシドーシスの有無
上記の評価項目について、敗血症に起因するアシドーシスの有無による影響を検討した。アシドーシスの有無は血中ｐＨが７.３５未満の場合を有りとし、７.３５以上の場合を無しとした。それぞれの評価項目に対してアシドーシスの有無を因子としたサブグループ解析を実施した。
【００３５】
３．治験方法
本治験は、敗血症に伴う頻脈性不整脈患者を対象とし、無治療を対照とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験とした。
敗血症診療ガイドラインに準じた既存治療（呼吸・輸液管理含む）下にある敗血症患者で、カテコラミンの投与量を変更せずに１００回／分以上の心拍数を１０分間以上持続している心房細動、心房粗動、洞性頻脈のいずれか、又は併発を認める患者を、登録センターにより治験薬投与群（以下、ランジオロール群）と無治療群の２群（目標各群７５名）に無作為に割付けた。ランジオロール群の被験者には登録後速やかに（原則、２時間以内）１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎにて静脈内持続投与を開始した後、定められた手順に従い、適宜用量調節した。ただし、最大投与量は２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えないこととした。
必須投与期間は登録９６時間後までとし、任意投与期間は登録９６時間後から登録１６８時間後までとした。なお、登録９６時間後のすべての観察終了以降で血行動態が安定したと判断された場合はランジオロールの投与終了を検討し、個々の被験者の状態に応じて、経口又は経皮吸収型β遮断薬への移行を考慮することとした。
【００３６】
３−１．診断及び組入れ基準
３−１−１：対象
敗血症に伴う頻脈性不整脈
選択基準：
登録時（１．は除く）に下記のすべての基準を満たす患者を選択した。
１．年齢：２０歳以上（同意取得時）
２．性別：不問
３．入院・外来の別：入院
４．以下の基準を満たす敗血症診療ガイドラインに準じた既存治療（呼吸・輸液管理含む）下にある敗血症患者
１）感染症が疑われる又は微生物学的診断で感染が確認されており、感染に対する抗菌薬治療がされている患者
２）ＳＯＦＡスコアが合計２点以上急上昇した患者
３）カテコラミンの投与を要し、平均動脈圧が６５ｍｍＨｇ以上で１時間以上維持されている患者
４）観血的動脈圧カテーテル及び中心静脈カテーテルを挿入されている患者
５．カテコラミンの投与量を変更せずに１００回／分以上の心拍数を１０分間以上持続している心房細動、心房粗動、洞性頻脈のいずれか、又は併発を認める患者
６．４．かつ５．の選択基準を満たすことを治験責任医師又は治験分担医師が確認してから２４時間以内の患者
７．ＩＣＵに入室して７２時間以内の患者
４．及び５．のカテコラミンについては、ドパミン、ドブタミン、アドレナリン及びノルアドレナリンとする。５．については、１０分間以上の間隔を設けた２時点（頻脈性不整脈発作後及び登録時）のモニター心電図記録で確認すること。
【００３７】
除外基準：
登録時に下記のいずれかの基準に該当する患者は除外した。
１．下記の本治験薬の投与が禁忌の患者
１）心原性ショック（ただし、敗血症に起因するショックは除く）
２）糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシス（ただし、敗血症に起因するアシドーシスは除く）
３）房室ブロック（ＩＩ度以上）、洞不全症候群などの徐脈性不整脈
４）肺動脈性肺高血圧症による右心不全
５）未治療の褐色細胞腫
２．植込み型心臓ペースメーカ若しくは植込み型除細動器又はその両方がある患者
３．敗血症以外の原因により、治験期間中に死亡する危険性の高い患者
４．進行性の悪性新生物を有する患者
５．患者の家族若しくは本人のいずれか又は両方が積極的な治療を望んでいない患者
６．ドレナージや手術などの根治的治療を拒否した患者
７．登録前に禁止される治療を受けた患者
８．総ビリルビンが３.０ｍｇ／ｄＬ以上の患者
９．重篤なアレルギー既往のある患者
１０．妊娠中、授乳中並びに妊娠している可能性のある患者、又は治験期間中に妊娠を希望している患者
１１．他のすべての治験薬の投与（臨床研究による未承認薬投与、未承認の配合薬、新剤形薬も含む）終了後から登録前までに１２０日を経過していない患者
１２．過去にランジオロール塩酸塩を投与されたことがある患者
１３．対象疾患の発症又は悪化により同意能力を欠く状態となる前から、認知症の合併などにより既に同意能力を欠く状態であると判断される患者
１４．その他、治験責任医師又は治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者
【００３８】
３−２：治験薬
ランジオロール［一般名（ＪＡＮ）：ランジオロール塩酸塩）］
３−２−１：用量及び投与方法
治験薬１バイアル（１５０ｍｇ含有製剤）につき、原則、生理食塩液５０ｍＬに溶解し、ランジオロール溶解液（薬液濃度３ｍｇ／ｍＬ）を調製した。調製したランジオロール溶解液は、シリンジポンプを用いて、登録後速やかに（原則、２時間以内）１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎにて静脈内持続投与を開始した。その後、下記の投与手順に従い、適宜、用量調節した。ただし、最大投与量は２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えないこととした。
【００３９】
投与手順：
１．ランジオロール投与開始から登録９６時間後まで（必須投与期間）
以下の１）〜３）の投与手順に従い増量すること。なお、減量する場合、原則１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ減量すること。
１）１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始し、１５〜２０分を目安にモニター又は心電図記録で徐拍効果の有無を確認する。
２）徐拍効果が安定したことを確認した後、被験者の状態に応じて、心拍数が９５回／分未満になるまで、１５〜２０分を目安に原則１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ増量する。
３）心拍数が９５回／分未満で安定した後は、その投与量を維持する。ただし、更なる徐拍化が必要な場合、被験者の状態に応じて、１５〜２０分を目安に原則１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ増量することを可とする。
【００４０】
４．結果
４−１：患者の内訳
本治験では１７３名から同意を取得し、このうち１５１名が登録された。登録された被験者は、７６名がランジオロール群に、７５名が無治療群に割り付けられた。ランジオロール群にて、選択基準４に該当せず対象疾患外症例とされた被験者が１名いたため、有効性解析対象集団は、ランジオロール群が７５名、無治療群が７５名であった。また、無治療群にて、治験薬のランジオロールが誤って投与された被験者が１名いた。当該被験者は、安全性の解析以外では、試験開始時の計画通り無治療群として取り扱い、安全性の解析ではランジオロール群として取り扱ったため、安全性解析対象集団は、ランジオロール群が７７名、無治療群が７４名であった。
４−２：患者背景
上記２．研究の方法の１）に基づいて調査した患者背景を表１に示す。性別は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、男性５２名（６８.４％）及び３８名（５０.７％）であった。同意取得時の年齢（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ６７.８±１３.８２歳及び６６.４±１５.１８歳であった。体重（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ５９.２±１６.０５ｋｇ及び５９.９±１３.３１ｋｇであった。
【００４１】
敗血症は、登録されたすべての被験者で合併していた。感染部位は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、呼吸器が２２名（２８.９％）及び２３名（３０.７％）、腹部が１８名（２３.７％）及び１６名（２１.３％）、尿路が９名（１１.８％）及び１５名（２０％）等であった。感染部位は、呼吸器が多く、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、２２名（２８.９％）及び２３名（３０.７％）であった。ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ２３.１±８.９１及び２２.２±８.５７であった。直近の手術歴は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、有が１８名（２３.７％）及び１５名（２０％）であった。
【００４２】
登録時の診断名（不整脈の種類）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、洞性頻脈が５８名（７６.３％）及び６３名（８４％）、心房細動が１７名（２２.４％）及び１２名（１６％）、並びに心房細動・心房粗動併発が１名（１.３％）及び０名（０％）であった。
【００４３】
登録時の心拍数（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、１１７.４±１４.６８ｂｐｍ及び１１７.６±１３.３５ｂｐｍであった。登録時の左室駆出率（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、５４±１４.４７％及び５６.２±１６.３５％であった。登録時の収縮期血圧（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ１２１.１±２２.８５ｍｍＨｇ及び１１７.４±２１.４５ｍｍＨｇ、拡張期血圧（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ６５.６±１４.５３ｍｍＨｇ及び６４±１４.４３ｍｍＨｇ、平均血圧（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ８４.１±１４.４５ｍｍＨｇ及び８１.８±１５.２１ｍｍＨｇであった。登録時の血中ｐＨ（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ７.３７±０.１及び７.３９±０.０８であった。
【００４４】
登録時のＳＯＦＡスコア（合計）の平均値±標準偏差は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ１０±３.０８及び１０.１±３.０４であった。
その他、高頻度で認められた特定の合併症は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、敗血症性ショックが６９名（９０.８％）及び６８名（９０.７％）、急性腎障害が４４名（５７.９％）及び５４名（７２％）であった。
【００４５】
【表１】
0006838676.tif 000003
【００４６】
４−３：有効性（心拍数）
上記２の２）−１、２）−１−１及び２）−５に基づいて、主要評価項目である登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較した結果、及びアシドーシスの有無によるサブグループ解析の結果を表２に示す。その結果、登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合は、ランジオロール群５４.７％（４１／７５名）、無治療群３３.３％（２５／７５名）であり、無治療群と比較してランジオロール群で高かった。また、アシドーシスの有無における登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合に大きな違いはなかった。
【００４７】
また、ランジオロールの投与を１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始した後、１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ以下に減量した症例において、最小投与量が０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの症例であっても、登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できることも分かった。
【００４８】
【表２】
0006838676.tif 000004
【００４９】
４−４：有効性（新たな不整脈の発現）
上記２の２）−２、２）−２−１及び２）−５に基づいて、登録１６８時間後までに新たな不整脈を発現した被験者割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較した結果、及びアシドーシスの有無によるサブグループ解析の結果を表３に示す。その結果、新たな不整脈の発現は、ランジオロール群７／７５名（９.３％）、無治療群１９／７５名（２５.３％）であり、無治療群と比較してランジオロール群で低かった。また、アシドーシスの有無における新たな不整脈を発現した被験者割合に大きな違いはなかった。
したがって、ランジオロールを敗血症に伴う頻脈性不整脈の患者に投与することにより、アシドーシスの有無に関わらず、心拍数の調整が可能であること、並びに新たな不整脈の発現を抑制する効果があることが分かった。
【００５０】
【表３】
0006838676.tif 000005
【００５１】
４−５：安全性評価項目（左室駆出率）
上記２の２）−３、２）−３−１及び２）−５に基づいて、左室駆出率（％）の経時的変化をランジオロール群、無治療群の２群で比較した結果、及びアシドーシスの有無によるサブグループ解析の結果を表４に示す。両群ともに左室駆出率（平均値±標準偏差）に大きな変動は認められなかった。また、ランジオロール群の２４時間後の左室駆出率の変化量（平均値±標準偏差）において、アシドーシス有で−２.０±１２.６％、アシドーシス無で−１.３±１０.０％であり、同程度であった。ランジオロールはアシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強することはなかった。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
４−６：安全性評価項目（有害事象の発現）
上記２の２）−４、２）−４−１及び２）−５に基づいて、有害事象の発現を表５に、心不全に関する有害事象の発現を表６に示す。有害事象はランジオロール群で４９／７７名（６３.６％）、無治療群で４４／７４名（５９.５％）に認められた。また、ランジオロール群の有害事象の発現において、アシドーシス有で１９／２９名（６５.５％）、アシドーシス無で３０／４８名（６２.５％）と同程度であった。
【００５４】
心不全に関する有害事象の発現は、ランジオロール群で２／７７名（２.６％）、無治療群で１／７４名（１.４％）に認められた。また、ランジオロール群の心不全に関する有害事象の発現において、アシドーシス有で０／２９名（０％）、アシドーシス無で２／４８名（４.２％）とアシドーシス有では心不全に関する有害事象は認められず、ランジオロールはアシドーシス時に心不全に関する有害事象を増加することはなかった。
【００５５】
【表５】
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【００５６】
【表６】
0006838676.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本開示に従って、これまでランジオロール塩酸塩の使用を禁忌とされてきたアシドーシスを有する患者において、ランジオロール塩酸塩により頻脈性不整脈を処置することが可能になる。