【手続補正書】
【提出日】平成30年9月13日(2018.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造A-B-C-Qを含むインスリンプロドラッグであって、式中、Qはインスリンペプチドであり、さらに、
A-B-Cは以下の構造を含み：
2017534675.tif 000001
式中、
A-B-Cは、QのA鎖若しくはB鎖のN-末端アミノ酸又はQのB3、B28若しくはB29アミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基を介してアミド結合によりQと連結され；
R3は、C1-C18アルキル、C3-C8アルケニル、(C1-C4アルキル)(C4-C6シクロアルキル)、(C1-C4アルキル)(C3-C5複素環)、(C1-C4アルキル)(C6-C10アリール)であるか、又はR4及びR3はそれらに結合する原子と一緒に4、5又は6員の複素環式環を形成し；
R7はH、OH及びOR9から成る群から選択され；
R10は、H、CH3、(C1-C4アルキル)COOH、(C1-C4アルキル)NH2、(C1-C4アルキル)NHC(NH2+)NH2、及びCH2(C3-N2複素環)から成る群から選択され；
R1が、(C1-C6アルキル)NHR9又は(C1-C6アルキル)NH-S1-R9であり、
R2、R4、及びR11が各々Hであり、
R5がNH2であり、
R8がH、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、(C1-C4アルキル)OH、(C1-C4アルキル)SH、(C2-C3アルキル)SCH3、(C1-C4アルキル)CONHH、(C1-C4アルキル)COOH、(C1-C4アルキル)NHH、(C1-C4アルキル)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4アルキル)(C3-C6シクロアルキル)、(C0-C4アルキル)(C2-C5複素環)、(C0-C4アルキル)(C6-C10アリール)R7、(C1-C4アルキル)(C3-C9ヘテロアリール)、及びC1-C12アルキル(W1)C1-C12アルキルであり（式中、W1はN、S及びOから成る群から選択されるヘテロ原子である）、
R9がC18-C30アシルであり、さらに
S1が、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、アルギニン及びリジンから成る群から選択される1つ又は2つの荷電アミノ酸から成るスペーサー、
である、前記インスリンプロドラッグ。
【請求項２】
A-B-Cが以下の構造を含む、請求項１記載のプロドラッグ：
2017534675.tif 000002
（式中、
R1は(C1-C6アルキル)NHR9又は(C1-C6アルキル)NH-S1-R9であり、
R2、R4、及びR11が各々Hであり、
R3は、C1-C18アルキル、C3-C8アルケニル、(C1-C4アルキル)(C4-C6シクロアルキル)、(C1-C4アルキル)(C3-C5複素環)、又は(C1-C4アルキル)(C6-C10アリール)であり、
R5がNH2であり、
R8がH又はC1-C8アルキルであり、
R9がC18-C30アシルであり、
R10は、H、CH3、(C1-C4アルキル)COOH、(C1-C4アルキル)NH2、(C1-C4アルキル)NHC(NH2+)NH2、及びCH2(C3-N2複素環)から成る群から選択され；さらに
S1が、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、アルギニン及びリジンから成る群から選択される1つ又は2つの荷電アミノ酸から成るスペーサーである。）
【請求項３】
A-B-Cが、QのA鎖又はB鎖のN-末端アミノ酸を介してアミド結合によりQと連結される、請求項１または２記載のプロドラッグ。
【請求項４】
A-B-Cが、QのB鎖のN-末端アミノ酸を介してアミド結合によりQと連結される、請求項１〜３のいずれか１項記載のプロドラッグ。
【請求項５】
R1が、(C1-C6アルキル)NHR9であり、
R2、R4、及びR11が各々Hであり、R5がNH2であり、R8がH又はC1-C8アルキルであり、さらにR9がC18-C30アシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
R3がC1-C8アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
R2、R4、R8、及びR11が各々Hであり、
R1が、(C1-C6アルキル)NHR9又は(C1-C6アルキル)NH-S1-R9であり、R3がC2-C8アルキルであり、
R5がNH2であり、さらに
R9がC18-C30アシルであり、
さらにS1が、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、アルギニン及びリジンから成る群から選択される1つ又は2つの荷電アミノ酸から成るスペーサーである、請求項１又は２に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
R1が(CH2)4NHR9又は(CH2)4NH-S1-R9であり、
R3がC3-C4アルキルであり、さらに
R9がC18-C28アシルである、請求項７に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
A-B-CのN-末端アミンを介してA-B-Cに連結される血清酵素切断性部分をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
血清酵素切断性部分がジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）によって切断されるペプチドである、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
血清酵素切断性ペプチド部分が配列Z-プロリン又はZ-アラニンを有するジペプチドであり、ここでZが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸から成る群から選択される、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
当該血清酵素切断性ペプチド部分がArg-Pro又はLys-Proである、請求項１１に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
インスリンペプチドが、GIVEQCCX8X9ICSLYQLENYCX21-R44（配列番号:73）のA鎖配列及びR22-X25LCGX29X30LVX33X34LYLVCGX41X42GFX45（配列番号:20）のB鎖配列を含み、
ここで、前記B鎖はジスルフィド結合を介して前記A鎖と連結され、
X8はヒスチジン又はスレオニンであり、
X9はセリン、リジン又はアラニンであり、
X21は、アラニン、グリシン又はアスパラギンであり、
X25はヒスチジン又はスレオニンであり、
X29はアラニン、グリシン及びセリンから成る群から選択され、
X30はヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選択され、
X33はアスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選択され、
X34はアラニン及びスレオニンから成る群から選択され、
X41は、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアスパラギンから成る群から選択され、
X42はアラニン、オルニチン、リジン及びアルギニンから成る群から選択され、
X45はチロシン又はフェニルアラニンであり、
R22は、FVNQ（配列番号:12）、FVKQ（配列番号:8）、トリペプチドのバリン-アスパラギン-グルタミン、ジペプチドのアスパラギン-グルタミン、グルタミン、及びN-末端アミンから成る群から選択され；さらに
R44はCOOH又はCONH2である、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
A鎖が配列GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R44（配列番号:1）を含み、さらにB鎖が、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT（配列番号:2）、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT（配列番号:9）、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT（配列番号:5）及びFVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT（配列番号:6）から成る群から選択される配列を含む、請求項１３に記載の結合物。
【請求項１５】
R2がHであり、Bが、グリシン(N-メチル)、グリシン(N-エチル)、グリシン(N-プロピル)、グリシン(N-ブチル)、グリシン(N-ペンチル)、グリシン(N-へキシル)、グリシン(N-ヘプチル)、及びグリシン(N-オクチル)から成る群から選択される、請求項１又は２に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
A-B-Cが３つのアミノ酸を含むペプチドを表し、N-末端のアミノ酸がD-立体空間配置を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
高血糖症又は糖尿病治療用医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロドラッグの使用。