【手続補正書】
【提出日】平成29年12月5日(2017.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法であって、
前記生体内部の前記軟部組織の位置を同定する工程と、
前記軟部組織に対する少なくとも一つの電極の位置を決定する工程と、
前記生体内部の前記位置に、前記少なくとも一つの電極を導入する工程と、前記少なくとも一つの電極は、該電極への電気パルスの送達を制御するためのコントローラに電気的に接続され、前記コントローラは、電気パルス発生器を備え、
前記軟部組織の複数の細胞の細胞膜の電気的膜破壊を生じさせるのに十分な電界を、前記軟部組織に印加して、前記軟部組織の前記複数の細胞の前記細胞膜全体の即座の非アポトーシス性の破裂により、細胞外空間内への全ての細胞内要素の即座および同時の流出及び前記細胞外空間内への前記細胞膜の内部構成部分の露出を生じさせる工程と、を備え、前記電界は、前記パルス発生器から前記少なくとも一つの電極に、前記電気的膜破壊を生じるように構成された少なくとも一つの両極性電気パルスを送達することによって、前記軟部組織に印加され、
前記少なくとも一つの両極性電気パルスは、各サイクルの正極性と負極性との間の瞬時の電荷反転によって特徴付けられる、
生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２】
前記少なくとも一つの両極性電気パルスの電圧は、０．５ｋＶ〜１０ｋＶであり、前記電界の周波数は、１４．２ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ未満である、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３】
前記電界の前記周波数は、１００Ｈｚ〜４５０ｋＨｚである、請求項２に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項４】
前記両極性電気パルスの経時的な前記電圧は、極性振動の正極性及び負極性要素に対して、方形波形状の足跡を辿る、請求項２に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項５】
前記少なくとも一つの両極性電気パルスの持続期間は、１００〜１０００マイクロ秒である、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項６】
前記決定する工程は、前記軟部組織の比誘電率及び導電性を評価又は測定する工程を、さらに備える、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項７】
前記少なくとも一つの両極性電気パルスは、一連の少なくとも１００の両極性パルスであり、前記一連の前記各両極性パルスは、電圧が、前記少なくとも一つの電極に印加されない中間パルスバースト間隔によって分離されている、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項８】
前記軟部組織に、臨床的に重要な熱的損傷を引き起こさない電界を印加するために、前記パルス発生器から前記少なくとも一つの電極に送達される前記一連の電気パルスを構成する工程を、さらに備える、請求項７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項９】
前記一連の電気パルスは、前記軟部組織の温度を、高くて摂氏５０℃まで上昇させる電界を印加するように構成される、請求項８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１０】
前記パルス発生器から前記少なくとも一つの電極に、前記軟部組織に第二の電界を印加するために送達される第二連の電気パルスを送達する工程を、さらに備える、請求項７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１１】
前記軟部組織に、臨床的に重要な熱的損傷を引き起こすために、前記第二の電界を印加するための前記第二連の電気パルスを構成する工程を、さらに備える、請求項１０に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１２】
前記組織の少なくとも部分の温度を、摂氏５０℃を越えるように構成された第二連の電気パルスを、前記パルス発生器から前記少なくとも一つの電極に送達する工程を、さらに備える、請求項７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１３】
組織変化、細胞膜破壊及び細胞死は、前記軟部組織に、前記電界を印加した直後に採取された前記望ましくない軟部組織の試料中に、視覚的に観察可能であり、前記一連の電気パルスを送達することによって、前記軟部組織に、前記電界を印加した後、前記切除の有効性を決定するために、前記軟部組織の部分を直ちに生検する工程と、
前記有効性が、所定の閾値を超える場合、望ましくない軟部組織の前記切除を中止する工程と、
前記有効性が、前記所定の閾値を超えない場合、前記軟部組織に、第二の電界を印加するために、前記パルス発生器から前記少なくとも一つの電極に、第二の少なくとも一つの両極性電気パルスを送達する工程を、さらに備える、請求項７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１４】
前記第二の少なくとも一つの両極性電気パルスは、前記第二の電界が、前記軟部組織の複数の細胞の前記細胞膜の電気的膜破壊を生じさせるのに十分であるように構成された第二連の少なくとも１００の電気パルスである、請求項１３に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１５】
前記第二の少なくとも一つの両極性電気パルスは、前記第二の電界が、前記組織の少なくとも部分の温度を、摂氏５０℃を超えさせるように構成される、請求項１３に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１６】
前記第二の電界は、前記組織の少なくとも部分の温度が、摂氏６０℃を超えさせるが、摂氏９５℃を超えさせない、請求項１３に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの電極に近接して温度プローブを導入する工程と、前記温度プローブは、前記コントローラに動作可能に接続され、前記コントローラに温度読み取りを報告する工程と、を、さらに備え、前記コントローラは、前記報告された温度に応じて、前記少なくとも一つの両極性電気パルスの少なくとも一つの特性を変更することを制御する、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１８】
前記温度プローブは、熱電対である、請求項１７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項１９】
前記温度プローブは、前記少なくとも一つの電極に一体化されるとともに、それとともに導入される、請求項１７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２０】
前記少なくとも一つの両極性電気パルスは、電圧が、前記少なくとも一つの電極に印加されない中間パルスバースト間隔によって分離された一連の少なくとも１００の両極性パルスであり、
前記コントローラのメモリ内に、少なくとも一つの温度設定点を格納する工程と、
前記一連の少なくとも一つのパルス持続期間の少なくとも部分に対して、前記コントローラによって、前記温度設定点を越える、前記温度プローブから前記コントローラに報告された前記温度読み取りに応じて、前記一連の前記中間パルスバースト間隔及びパルスの総数を変更する工程と、
を、さらに備える、請求項１７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２１】
前記温度設定点を下回る、前記温度プローブによって報告された前記温度に応じて、前記変更する工程を開始する工程を、さらに備える、請求項２０に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２２】
前記変更する工程は、前記パルス持続期間を減少させる工程を備える、請求項２０に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２３】
前記変更する工程は、前記中間パルスバースト間隔を増加させる工程を備える、請求項２１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２４】
前記変更する工程は、前記一連におけるパルスの数を減少させる工程を備える、請求項２２に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２５】
コントローラのメモリ内に、少なくとも一つの最大電流設定点を格納する工程と、前記コントローラは、少なくとも一つの両極性電気パルスの前記送達を制御し、
前記コントローラによって、前記少なくとも一つの電極を通る電流を決定する工程と、
前記電流が前記最大電流設定点に等しい場合、前記少なくとも一つの電極に送達される前記少なくとも一つの両極性電気パルスの前記電圧を減少させる工程と、
を、さらに備える、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。 
【請求項２６】
前記細胞内要素及び前記細胞膜の内部構成部分は、前記生体の前記細胞外空間内に残され、前記生体の免疫学的プロセスは、前記細胞外空間から前記細胞内要素及び前記細胞膜の内部構成部分を除去するために、活性化される、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２７】
前記細胞内要素は、細胞抗原を備え、前記細胞膜の前記内部構成部分は、細胞膜特異抗原を、さらに備え、
前記免疫学的プロセスは、一以上の前記細胞抗原及び前記細胞膜特異抗原を有する前記生体における第二の部位での望ましくない軟部組織であって、望ましくない軟部組織を切除する前記方法を経験しなかった前記生体における第二の部位での前記望ましくない軟部組織を除去する工程を、さらに備える、請求項２６に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２８】
前記細胞内要素は、細胞抗原を備え、前記細胞膜の前記内部構成部分は、前記細胞膜に特異的な抗原を、さらに備え、
前記生体の前記免疫学的プロセスが、前記細胞外空間から前記細胞内要素及び前記細胞膜の内部構成部分を除去するために、活性化されることを増加させるために、免疫学的応答促進剤を、前記生体に投与する工程を、さらに備える、請求項２６に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項２９】
前記免疫学的応答促進剤は、細胞傷害性リンパ球のＣＴＬＡ‐４抑制シグナルの抑制をブロックする、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３０】
前記免疫学的応答促進剤は、静脈内、経口及び筋肉内の一つによって投与される、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３１】
前記免疫学的応答促進剤は、前記軟部組織に、電界を印加する前記工程の前又は後に、望ましくない軟部組織内に直接又は望ましくない軟部組織に隣接して注入される、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３２】
前記免疫学的応答促進剤は、自己樹状細胞を含む、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３３】
前記免疫学的応答促進剤は、Ｓ１００Ａ９に結合し、骨髄性細胞機能を改変する、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３４】
前記免疫学的応答促進剤は、静脈内、経口及び筋肉内の一つによって投与される、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３５】
前記免疫学的応答促進剤は、前記軟部組織に、電界を印加する前記工程の前又は後に、望ましくない軟部組織内に直接又は望ましくない軟部組織に隣接して注入される、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３６】
前記免疫学的応答促進剤は、自己樹状細胞を含む、請求項３５に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３７】
前記生体内部の前記軟部組織内に、一以上のセンサを挿入する工程と、
複数の細胞の細胞膜の電気的膜破壊を生じさせるのに十分な電界を、前記軟部組織に印加する前記工程と同時に、前記センサから複数の測定値を得る工程と、
前記測定値に基づいて、生体内の望ましくない軟部組織を切除する前記方法の処置有効性を決定する工程と、
を、さらに備える、請求項１に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３８】
少なくとも一つの前記一以上のセンサは、ｐＨセンサ、乳酸センサ、グルコースセンサ、電気インピーダンスセンサ、カリウムセンサ、尿酸センサ、及び分光計を含む群から選択される、請求項３７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項３９】
前記処置有効性に基づいて、前記電界の一以上のパラメータを変更する工程を、さらに備える、請求項３７に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項４０】
生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法であって、
前記生体内部の前記軟部組織の位置を同定する工程と、
前記軟部組織の組織型に基づいて、電気的膜破壊によって細胞膜破裂を生じさせるために、前記軟部組織の細胞に印加されるのに必要な最小エネルギープロファイルを決定する工程と、
細胞塊に対する少なくとも一つの電極の位置を決定する工程と、
前記生体内部の前記位置に前記少なくとも一つの電極を導入する工程と、前記少なくとも一つの電極は、該電極への電気パルスの送達を制御するためのコントローラに電気的に接続され、前記コントローラは、電気パルス発生器を備え、
前記最小エネルギープロファイル及び前記少なくとも一つの電極の前記位置に基づいて、前記細胞塊に、前記最小エネルギープロファイルを印加するのに必要な電界強度を決定する工程と、
前記電界強度に基づいて、少なくとも１００のパルスを有する両極性電気パルス列プロファイルを決定する工程と、前記両極性電気パルス列プロファイルは、パルス数、パルス持続期間及び中間パルスバースト間隔によって特徴付けられ、前記パルスは、それぞれ、周波数及び電圧を有し、前記電圧は、極性の瞬時の反転によって特徴付けられ、
前記コントローラによって、前記パルス発生器から前記少なくとも一つ電極に、前記両極性電気パルス列プロファイルに従う一連の電気パルスを送達し、それによって、パルス電界が発生され、前記パルス電界は、電気的膜破壊によって、細胞死を引き起こすために、前記軟部組織の複数の前記細胞に、十分なエネルギーを印加する、生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項４１】
前記免疫学的応答促進剤は、ＰＤ‐１及びＰＤ‐Ｌ１を含む群から選択されるタンパク質をブロックする、請求項２８に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項４２】
生体内の免疫学的応答を増加させるための方法であって、
前記生体内部の望ましくない軟部組織の位置を同定する工程と、
前記望ましくない軟部組織上で、非熱アブレーション処置を実行する工程と、前記非熱アブレーション処置は、前記軟部組織の複数の細胞の細胞膜の電気的膜破壊を生じさせるのに十分な電界を、前記軟部組織に印加して、細胞外空間内への全ての細胞内要素の即座の流出及び前記細胞外空間内への前記細胞膜の内部構成部分の露出を生じさせ、
前記生体に、免疫学的応答促進剤を投与する工程と、
を備える、生体内の免疫学的応答を増加させるための方法。
【請求項４３】
非熱アブレーション処置を実行する前記工程は、前記望ましくない軟部組織に対する少なくとも一つの電極の位置を決定する工程と、
前記生体内部の前記位置に、前記少なくとも一つの電極を導入する工程とを備え、
前記電極は、該電極への電気パルスの送達を制御するためのコントローラに電気的に接続され、前記コントローラは、電気パルス発生器を備え、さらに、
前記パルス発生器から前記少なくとも一つの電極に、前記電気的膜破壊を生じるように構成された少なくとも一つの両極性電気パルスを送達することによって、前記電界を印加する工程を備える、請求項４２に記載の生体内の免疫学的応答を増加させるための方法。
【請求項４４】
前記免疫学的応答促進剤は、ＰＤ‐１及びＰＤ‐Ｌ１を含む群から選択されるタンパク質をブロックする、請求項４２に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。
【請求項４５】
前記免疫学的応答促進剤は、細胞傷害性リンパ球のＣＴＬＡ‐４抑制シグナルの抑制をブロックする、請求項４２に記載の生体内の望ましくない軟部組織を切除するための方法。