【手続補正書】
【提出日】平成30年8月20日(2018.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍壊死因子スーパーファミリー(TNFSF)またはTNF様リガンドの全部または一部を含む可溶性ポリペプチドであって、ここで前記可溶性ポリペプチドが、前記TNFSFまたはTNF様リガンドの表面に露出した、外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による少なくとも1つの置換、あるいは表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの領域にシステイン残基の少なくとも1つの挿入を含む、上記可溶性ポリペプチド。
【請求項２】
前記可溶性ポリペプチドが、
(i)前記TNFSFまたはTNF様リガンドの2つの表面に露出した、外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による置換、
(ii)前記TNFSFまたはTNF様リガンドの3つまたは4つの表面に露出した外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による置換、
(iii)表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの2つの別個の領域にシステイン残基の挿入、
(iv)表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの3つまたは4つの別個の領域にシステイン残基の挿入、並びに／或いは
(v)前記TNFSFまたはTNF様リガンドの表面に露出した、外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による少なくとも1つの置換、および表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの領域にシステイン残基の少なくとも1つの挿入、
を含む、請求項1記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項３】
前記TNFSFまたはTNF様リガンドが、OX40L、TNF-α、リンホトキシン(例えば、LT-αおよびRANKL)、CD40L、CD70、RANKL、FasL、4-1BBリガンド、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、BLys、LIGHT、TL1、GITRL、EDA(例えば、EDA-A1およびEDA-A2)、またはアディポネクチンである、請求項１又は２に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項４】
前記TNFSFリガンドが、
(i)OX40リガンド(OX40L)であり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの2以上を含む、
(b)配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの1つ以上を含む、
(c)配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの3つ以上を含む、
(d)配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの4つ以上を含む、
(e)配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP125C/N166C、L126C/N166C、Q128C/N166C、Q128C/G167C、L129C/S134C、K130C/S134C、M139C/S104C、V140C/K63C、およびA141C/K63Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸49〜66、101〜107、122〜144、および163〜170のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(ii)LT-αであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの1つ以上を含む、
(b)配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの2つ以上を含む、
(c)配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの3つ以上を含む、
(d)配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの4つ以上を含む、
(e)配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP147C/P195C、P147C/S196C、L148C/P195C、L148C/S196C、L149C/P195C、S150C/S196C、S150C/P195C、S150C/T197C、S151C/S166C、Q152C/L164C、Q152C/S166C、K153C/L164C、M154C/W163C、M154C/L164C、A171C/Y110C、A172C/H66C、F173C/H66C、およびF173C/R85Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸52〜69、82〜88、107〜113、144〜176、および192〜200のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(iii)前記TNFSFリガンドがLT-βであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちL177C/R233C、L177C/G234C、L178C/R233C、L178C/G234C、L179C/R233C、E180C/R233C、E180C/G234C、E180C/K235C、G181C/S204C、A182C/Y202C、A182C/S204C、E183C/Y202C、T184C/W201C、T184C/Y202C、G209C/Y136C、L210C/H91C、V211C/H91C、およびV211C/Q110Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸77〜94、107〜113、133〜139、174〜187、199〜214、および230〜238のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(iv)CD40Lであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちI204C/T251C、I204C/G252C、L205C/T251C、L205C/G252C、L206C/T251C、R207C/T251C、R207C/G252C、R207C/F253C、A208C/S222C、A209C/Q220C、A209C/S222C、N210C/Q220C、T211C/G219C、T211C/Q220C、S213C/K216C、S213C/P217C、G227C/Y172C、V228C/H125C、F229C/H125C、およびF229C/Y145Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸111〜128、142〜148、169〜175、201〜232、および248〜256のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(v)FasLであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちV223C/E271C、V223C/S272C、M224C/E271C、M224C/S272C、M225C/E271C、E226C/E271C、E226C/S272C、E226C/Q273C、G227C/S242C、K228C/A240C、K228C/S242C、M229C/A240C、M230C/W239C、M230C/A240C、A247C/Y192C、V248C/H148C、F249C/H148C、およびF249C/I168Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸134〜151、165〜171、189〜195、220〜252、および268〜276のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(vi)CD153であり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA172C/P220C、A172C/L221C、L173C/P220C、L173C/L221C、V174C/P220C、T175C/P220C、T175C/L221C、T175C/E222C、V176C/N189C、E178C/Y187C、S179C/V186C、S179C/Y187C、Y187C/C151S、N189C/C151S、L194C/I142C、L195C/Y101C、およびD196C/Y101Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸86〜104、169〜199、および217〜225のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(vii) 4-1BBであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA178C/G231C、L179C/G231C、L181C/G231C、L181C/A232C、T182C/F197C、V183C/S195C、V183C/F197C、D184C/S195C、L185C/N194C、L185C/S195C、R202C/F144C、L203C/Q94C、L204C/Q94C、およびL204C/L115Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸80〜97、112〜118、175〜207、および228〜235のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(viii) TRAILであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちL221C/H270C、L221C/E271C、L222C/H270C、L222C/E271C、M223C/H270C、K224C/H270C、K224C/E271C、K224C/A272C、S225C/S241C、A226C/L239C、A226C/S241C、R227C/L239C、N228C/G238C、N228C/L239C、G246C/Y185C、I247C/H125C、およびL147C/H161Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸111〜128、144〜150、158〜164、182〜188、218〜250、および267〜275のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(ix)RANKLであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT254C/Q303C、T254C/D304C、L255C/Q303C、L255C/D304C、M256C/Q303C、K257C/Q303C、K257C/D304C、K257C/A305C、G258C/S274C、G259C/F272C、G259C/S274C、S260C/H271C、S260C/F272C、W264C/G266C、G279C/Y217C、F280C/H167C、F281C/H167C、およびF281C/W193Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸153〜170、190〜196、214〜220、251〜284、および300〜308のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(x)TWEAKであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちY164C/S213C、Y164C/G214C、L187C/P238C、L187C/F239C、A188C/P238C、A188C/F239C、L189C/P238C、R190C/P238C、R190C/F239C、R190C/L240C、L192C/L207C、L192C/L209C、E193C/R208C、E194C/Q206C、およびE194C/L207Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸96〜105、161〜167、184〜197、204〜217、および235〜243のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xi)APRILであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT192C/P240C、T192C/H241C、L193C/P240C、L193C/H241C、F194C/P240C、R195C/P240C、R195C/H241C、R195C/G242C、I197C/Y208C、I197C/S210C、R198C/Y208C、S199C/A207C、S199C/Y208C、S210C/C211S、G215C/Y166C、V216C/H119C、F217C/H119C、およびF127C/A141Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸105〜130、138〜144、163〜169、189〜220、および237〜245のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xii)BLysであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT228C/G274C、T228C/D275C、L229C/G274C、L229C/D275C、F230C/G274C、R231C/G274C、R231C/D275C、R231C/V276C、I233C/N242C、I233C/S244C、Q234C/N242C、N235C/P241C、N235C/N242C、G249C/Y196C、I250C/Q148C、およびA251C/Q148Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸134〜151、225〜254、および271〜279のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xiii)LIGHTであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちE178C/G230C、E178C/T231C、L179C/G230C、L179C/T231C、L180C/G230C、V181C/G230C、V181C/T231C、V181C/R232C、S182C/S200C、Q183C/W198C、Q183C/S200C、Q184C/W198C、S185C/W197C、S185C/W198C、G188C/T191C、G205C/Y144C、V206C/H97C、V207C/H97C、およびV207C/L120Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸83〜100、117〜123、175〜210、および227〜235のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xiv)TL1であり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちQ193C/E241C、Q193C/D242C、L194C/E241C、L194C/D242C、L195C/E241C、M196C/E241C、M196C/D242C、M196C/K243C、G197C/P211C、T198C/F209C、T198C/P211C、K199C/F209C、S200C/W208C、S200C/F209C、A216C/Y150C、M217C/H98C、F218C/H98C、およびF218C/L125Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸84〜101、122〜128、190〜221、および238〜246のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xv)GITRLであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT148C/N184C、L149C/I155C、T150C/S153C、T150C/I155C、N151C/S153C、K152C/S153C、G160C/Y120C、T161C/K83C、およびY162C/K83Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸69〜86、117〜123、145〜165、181〜187、および269〜277のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xvi)CD70であり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT127C/T181C、T127C/D182C、L128C/T181C、L128C/D182C、A129C/T181C、V130C/T181C、V130C/D182C、V130C/E183C、G131C/T152C、I132C/G150C、I132C/T152C、S134C/Q149C、S134C/G150C、S137C/S139、G150C/C151S、R157C/H107C、およびT159C/R83Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸69〜86、104〜110、124〜162、および178〜186のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xvii)EDAであり、好ましくは前記TNFSFリガンドはEDA-A1若しくはEDA-A2であり、より好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP328C/H376C 577、F329C/H376C、L330C/H376C、L330C/T377C、Q331C/H376C、Q331C/T377C、T333C/Y343C、T333C/T345C、R334C/Y343C、S335C/N342C、S335C/Y343C、G350C/Y304C、V351C/V250C、およびV351C/H252Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸238〜255、275〜281、301〜307、325〜354、および373〜380のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、或いは
(xviii)前記TNF様リガンドがアディポネクチンであり、好ましくは前記可溶性ポリペプチドは、
(a)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの1つ以上を含む、
(b)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの2つ以上を含む、
(c)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの3つ以上を含む、
(d)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの4つ以上を含む、
(e)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA181C/D229C、A181C/N230C、M182C/D229C、M182C/N230C、L183C/D229C、F184C/D229C、F184C/N230C、F184C/D231C、T185C/Q196C、Y186C/V194C、Y186C/Q196C、D187C/V194C、Q188C/N193C、Q188C/V194C、V201C/A161C、およびL202C/S116Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(f)  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸103〜119、158〜164、178〜205、および226〜234のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、
請求項３に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項５】
前記TNFSFまたはTNF様リガンドが、TNF-αであり、場合により前記可溶性ポリペプチドが、
(i)配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの1つ以上を含み、好ましくは前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、前記システイン置換S171C及びG224Cを含む、
(ii)配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの2つ以上を含む、
(iii)配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの3つ以上を含む、
(iv)配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの4つ以上を含む、
(v)配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちG130C/S85C、L131C/T83C、L131C/P84C、S171C/G224C、N168C/S223C、N168C/G224C、L169C/S223C、L169C/G224C、L170C/S223C、S171C/S223C、S171C/Q225C、A172C/P193C、I173C/Y191C、I173C/P193C、K174C/Y191C、S175C/W190C、S175C/Y191C、Q178C/E180C、G198C/Y135C、V199C/H91C、F200C/H91C、F200C/N110C、Q201C/R82C、およびQ201C/T83Cのうちの1つ以上を含む、並びに／又は
(vi)配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸77〜94、107〜113、127〜138、165〜204、および220〜228のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、
請求項３に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項６】
前記可溶性ポリペプチドがTNFSF受容体に結合し、好ましくは前記可溶性ポリペプチドがTNF受容体1(TNFR1)またはTNF受容体2(TNFR2)に結合する、請求項５に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項７】
前記可溶性ポリペプチドがTNFR2に特異的に結合し、好ましくは前記可溶性ポリペプチドがTNFR2特異的アゴニストであり、好ましくはTNFR2多量体化を促進する、請求項６に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項８】
前記可溶性ポリペプチドがTNFR2に特異的に結合し、好ましくは前記可溶性ポリペプチドが前記TNFR2のアンタゴニストである、請求項６に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項９】
前記可溶性ポリペプチドが配列番号1〜735のいずれか1つと少なくとも50％の配列同一性を有し、好ましくは前記可溶性ポリペプチドが配列番号1〜735のいずれか1つと少なくとも55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、または100％の配列同一性を有する、請求項1〜８のいずれか1項に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項１０】
前記可溶性ポリペプチドがホモ三量体、ホモ二量体又は他のホモ多量体を形成するかまたは形成可能である、請求項1〜８のいずれか1項に記載の可溶性ポリペプチド。
【請求項１１】
請求項1〜１０のいずれか1項に記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項１２】
請求項1〜１０のいずれか1項に記載の可溶性ポリペプチド又は請求項１１に記載の核酸分子の治療上有効な量を含む医薬組成物であって、好ましくは該組成物が１以上の製薬上許容される担体または賦形剤を含む、上記医薬組成物。
【請求項１３】
以下のもの、
(i)  癌であってその治療を必要とする被験体における癌、好ましくは前記癌が固形腫瘍癌または造血器癌であり、より好ましくは前記癌が、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、ウイルス誘発癌、神経芽腫、乳癌、前立腺癌、腎癌、白血病、肉腫、癌腫、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞性慢性リンパ球性白血病(B-CLL)、多発性骨髄腫(MM)、赤白血病、腎細胞癌、軟部組織肉腫、黒色腫、星状細胞腫、乏突起星細胞腫、骨の癌、脳の癌、消化管癌、噴門癌、子宮癌、頭頚部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇および口腔の癌、眼の癌、大腸癌、精巣癌、咽頭癌、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、精巣性胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹神経膠腫、毛髪様細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍および他の小児腎腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚T細胞性リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部癌、正中腺管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、上皮性卵巣癌、胚細胞性卵巣癌、低悪性度の卵巣癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、セザリー症候群、小腸癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ならびにワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症から選択される癌であり、場合により前記治療は前記被験体への1つ以上の化学療法剤、免疫療法剤、または放射線での処置を特徴とし、好ましくは前記免疫療法剤が、抗TNF受容体スーパーファミリーアゴニスト抗体、抗TNF受容体スーパーファミリーアンタゴニスト抗体、抗CTLA-4剤、抗PD-1剤、抗PD-L1剤、抗PD-L2剤、TNF-α架橋剤、およびTRAIL架橋剤からなる群より選択される、
(ii)  自己免疫疾患であってその治療を必要とする被験体における自己免疫疾患、好ましくは前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局性強皮症(クレスト症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、本態性混合性クリオグロブリン血症、繊維筋痛症-繊維筋炎、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、全身強直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫、およびインスリン依存性糖尿病から選択され、好ましくは前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、およびクローン病から選択され、例えばインスリン依存性糖尿病である、
(iii)  感染症であってその治療を必要とする被験体における感染症、好ましくは前記感染症が、B型肝炎、C型肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、および結核(TB)から選択される、
(iv)  アレルギー、代謝性疾患、黄斑疾患、筋萎縮、流産に関連する疾患、脈管疾患、骨量減少に関連する疾患、血液疾患、筋骨格障害、増殖受容体に関連する疾患、または肥満症であってその治療を必要とする被験体におけるもの、
(v)  組織または臓器の修復または再生を必要としている被験体における組織または臓器の修復または再生であって、前記の組織または臓器が膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血器系、脳神経、心臓、大動脈を含む血管、嗅腺、耳、神経、頭部の構成物、眼、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、消化管、肺、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、乳房、胚構成物、胚、または精巣である、或いは
(vi)  神経疾患であってその治療を必要とする被験体におけるもの、好ましくは前記神経疾患が脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および卒中から選択され、好ましくは前記神経疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病である、
を治療又は処置するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
以下のもの、
(i)  癌であってその治療を必要とする被験体における癌、好ましくは前記癌が固形腫瘍癌または造血器癌であり、より好ましくは前記癌が、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、ウイルス誘発癌、神経芽腫、乳癌、前立腺癌、腎癌、白血病、肉腫、癌腫、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞性慢性リンパ球性白血病(B-CLL)、多発性骨髄腫(MM)、赤白血病、腎細胞癌、軟部組織肉腫、黒色腫、星状細胞腫、乏突起星細胞腫、骨の癌、脳の癌、消化管癌、噴門癌、子宮癌、頭頚部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇および口腔の癌、眼の癌、大腸癌、精巣癌、咽頭癌、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、精巣性胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹神経膠腫、毛髪様細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍および他の小児腎腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚T細胞性リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部癌、正中腺管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、上皮性卵巣癌、胚細胞性卵巣癌、低悪性度の卵巣癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、セザリー症候群、小腸癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ならびにワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症から選択される癌であり、場合により前記治療は前記被験体への1つ以上の化学療法剤、免疫療法剤、または放射線での処置を特徴とし、好ましくは前記免疫療法剤が、抗TNF受容体スーパーファミリーアゴニスト抗体、抗TNF受容体スーパーファミリーアンタゴニスト抗体、抗CTLA-4剤、抗PD-1剤、抗PD-L1剤、抗PD-L2剤、TNF-α架橋剤、およびTRAIL架橋剤からなる群より選択される、
(ii)  自己免疫疾患であってその治療を必要とする被験体における自己免疫疾患、好ましくは前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局性強皮症(クレスト症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、本態性混合性クリオグロブリン血症、繊維筋痛症-繊維筋炎、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、全身強直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫、およびインスリン依存性糖尿病から選択され、好ましくは前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、およびクローン病から選択され、例えばインスリン依存性糖尿病である、
(iii)  感染症であってその治療を必要とする被験体における感染症、好ましくは前記感染症が、B型肝炎、C型肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、および結核(TB)から選択される、
(iv)  アレルギー、代謝性疾患、黄斑疾患、筋萎縮、流産に関連する疾患、脈管疾患、骨量減少に関連する疾患、血液疾患、筋骨格障害、増殖受容体に関連する疾患、または肥満症であってその治療を必要とする被験体におけるもの、
(v)  組織または臓器の修復または再生を必要としている被験体における組織または臓器の修復または再生であって、前記の組織または臓器が膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血器系、脳神経、心臓、大動脈を含む血管、嗅腺、耳、神経、頭部の構成物、眼、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、消化管、肺、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、乳房、胚構成物、胚、または精巣である、或いは
(vi)  神経疾患であってその治療を必要とする被験体におけるもの、好ましくは前記神経疾患が脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および卒中から選択され、好ましくは前記神経疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病である、
を治療又は処置するための医薬の製造における、請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
請求項1〜１０のいずれか1項に記載の可溶性ポリペプチドを調製する方法であって、ここで該方法が、
a)前記可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供すること、
b)前記可溶性ポリペプチドを前記宿主細胞で発現させること、および、場合によっては、c)前記可溶性ポリペプチドを回収すること
を含み、好ましくは前記ステップc)が多量体の形態ではない前記可溶性ポリペプチドを除去することを含み、好ましくは前記方法がホモ三量体の形態ではない前記可溶性ポリペプチドを除去することを含む、上記方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の核酸分子を含むベクター、好ましくは前記ベクターが、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、改変ワクシニアアンカラ(MVA)などのワクシニアウイルスベクター)、アデノ随伴ウイルスベクター、またはアルファウイルスベクターである、前記ベクター。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の可溶性ポリペプチドを発現する宿主細胞であって、前記宿主細胞は、請求項１１に記載の核酸分子又は請求項１６に記載のベクターを含み、前記核酸分子が前記宿主細胞内で発現される、前記宿主細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３３】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。本発明は以下の実施形態を包含する。   
[１]  腫瘍壊死因子スーパーファミリー(TNFSF)またはTNF様リガンドの全部または一部を含む可溶性ポリペプチドであって、ここで前記可溶性ポリペプチドが、前記TNFSFまたはTNF様リガンドの表面に露出した、外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による少なくとも1つの置換、あるいは表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの領域にシステイン残基の少なくとも1つの挿入を含む、上記可溶性ポリペプチド。   
[２]  前記可溶性ポリペプチドが、前記TNFSFまたはTNF様リガンドの2つの表面に露出した、外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による置換を含む、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[３]  前記可溶性ポリペプチドが、前記TNFSFまたはTNF様リガンドの3つまたは4つの表面に露出したアミノ酸残基のシステイン残基による置換を含む、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[４]  前記可溶性ポリペプチドが、表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの2つの別個の領域にシステイン残基の挿入を含む、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[５]  前記可溶性ポリペプチドが、表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの3つまたは4つの別個の領域にシステイン残基の挿入を含む、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[６]  前記可溶性ポリペプチドが、前記TNFSFまたはTNF様リガンドの表面に露出した、外向きのアミノ酸残基のシステイン残基による少なくとも1つの置換、および表面に露出した、外向きのアミノ酸残基を含む前記TNFSFまたはTNF様リガンドの領域にシステイン残基の少なくとも1つの挿入を含む、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[７]  前記TNFSFまたはTNF様リガンドが、TNF-α、リンホトキシン(例えば、LT-αおよびRANKL)、CD40L、CD70、RANKL、OX40L、FasL、4-1BBリガンド、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、BLys、LIGHT、TL1、GITRL、EDA(例えば、EDA-A1およびEDA-A2)、またはアディポネクチンである、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[８]  前記TNFSFリガンドがTNF-αである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの1つ以上を含む、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの2つ以上を含む、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの3つ以上を含む、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの4つ以上を含む、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちG130C/S85C、L131C/T83C、L131C/P84C、S171C/G224C、N168C/S223C、N168C/G224C、L169C/S223C、L169C/G224C、L170C/S223C、S171C/S223C、S171C/Q225C、A172C/P193C、I173C/Y191C、I173C/P193C、K174C/Y191C、S175C/W190C、S175C/Y191C、Q178C/E180C、G198C/Y135C、V199C/H91C、F200C/H91C、F200C/N110C、Q201C/R82C、およびQ201C/T83Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸77〜94、107〜113、127〜138、165〜204、および220〜228のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、前記システイン置換S171CおよびG224Cを含む、実施形態9記載の可溶性ポリペプチド。   
[１６]  前記可溶性ポリペプチドがTNFSF受容体に結合する、実施形態1記載の可溶性ポリペプチド。   
[１７]  前記可溶性ポリペプチドがTNF受容体1(TNFR1)またはTNF受容体2(TNFR2)に結合する、実施形態8記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８]  前記可溶性ポリペプチドがTNFR2に特異的に結合する、実施形態17記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９]  前記可溶性ポリペプチドがTNFR2特異的アゴニストである、実施形態18記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０]  前記可溶性ポリペプチドがTNFR2多量体化を促進する、実施形態18記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１]  前記可溶性ポリペプチドが前記TNFR2のアンタゴニストである、実施形態18記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２]  前記TNFSFリガンドがLT-αである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの1つ以上を含む、実施形態22記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの2つ以上を含む、実施形態22記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの3つ以上を含む、実施形態22記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの4つ以上を含む、実施形態22記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP147C/P195C、P147C/S196C、L148C/P195C、L148C/S196C、L149C/P195C、S150C/S196C、S150C/P195C、S150C/T197C、S151C/S166C、Q152C/L164C、Q152C/S166C、K153C/L164C、M154C/W163C、M154C/L164C、A171C/Y110C、A172C/H66C、F173C/H66C、およびF173C/R85Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態22記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸52〜69、82〜88、107〜113、144〜176、および192〜200のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態22記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９]  前記TNFSFリガンドがLT-βである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの1つ以上を含む、実施形態29記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの2つ以上を含む、実施形態29記載の可溶性ポリペプチド。   
[３２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの3つ以上を含む、実施形態29記載の可溶性ポリペプチド。   
[３３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの4つ以上を含む、実施形態29記載の可溶性ポリペプチド。   
[３４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちL177C/R233C、L177C/G234C、L178C/R233C、L178C/G234C、L179C/R233C、E180C/R233C、E180C/G234C、E180C/K235C、G181C/S204C、A182C/Y202C、A182C/S204C、E183C/Y202C、T184C/W201C、T184C/Y202C、G209C/Y136C、L210C/H91C、V211C/H91C、およびV211C/Q110Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態29記載の可溶性ポリペプチド。   
[３５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸77〜94、107〜113、133〜139、174〜187、199〜214、および230〜238のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態29記載の可溶性ポリペプチド。   
[３６]  前記TNFSFリガンドがOX40リガンド(OX40L)である、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[３７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの1つ以上を含む、実施形態36記載の可溶性ポリペプチド。   
[３８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの2つ以上を含む、実施形態36記載の可溶性ポリペプチド。   
[３９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの3つ以上を含む、実施形態36記載の可溶性ポリペプチド。   
[４０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの4つ以上を含む、実施形態36記載の可溶性ポリペプチド。   
[４１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP125C/N166C、L126C/N166C、Q128C/N166C、Q128C/G167C、L129C/S134C、K130C/S134C、M139C/S104C、V140C/K63C、およびA141C/K63Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態36記載の可溶性ポリペプチド。   
[４２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸49〜66、101〜107、122〜144、および163〜170のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態36記載の可溶性ポリペプチド。   
[４３]  前記TNFSFリガンドがCD40Lである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[４４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの1つ以上を含む、実施形態43記載の可溶性ポリペプチド。   
[４５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの2つ以上を含む、実施形態43記載の可溶性ポリペプチド。   
[４６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの3つ以上を含む、実施形態43記載の可溶性ポリペプチド。   
[４７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの4つ以上を含む、実施形態43記載の可溶性ポリペプチド。   
[４８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちI204C/T251C、I204C/G252C、L205C/T251C、L205C/G252C、L206C/T251C、R207C/T251C、R207C/G252C、R207C/F253C、A208C/S222C、A209C/Q220C、A209C/S222C、N210C/Q220C、T211C/G219C、T211C/Q220C、S213C/K216C、S213C/P217C、G227C/Y172C、V228C/H125C、F229C/H125C、およびF229C/Y145Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態43記載の可溶性ポリペプチド。   
[４９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸111〜128、142〜148、169〜175、201〜232、および248〜256のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態43記載の可溶性ポリペプチド。   
[５０]  前記TNFSFリガンドがFasLである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[５１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの1つ以上を含む、実施形態50記載の可溶性ポリペプチド。   
[５２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの2つ以上を含む、実施形態50記載の可溶性ポリペプチド。   
[５３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの3つ以上を含む、実施形態50記載の可溶性ポリペプチド。   
[５４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの4つ以上を含む、実施形態50記載の可溶性ポリペプチド。   
[５５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちV223C/E271C、V223C/S272C、M224C/E271C、M224C/S272C、M225C/E271C、E226C/E271C、E226C/S272C、E226C/Q273C、G227C/S242C、K228C/A240C、K228C/S242C、M229C/A240C、M230C/W239C、M230C/A240C、A247C/Y192C、V248C/H148C、F249C/H148C、およびF249C/I168Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態50記載の可溶性ポリペプチド。   
[５６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸134〜151、165〜171、189〜195、220〜252、および268〜276のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態50記載の可溶性ポリペプチド。   
[５７]  前記TNFSFリガンドがCD153である、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[５８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの1つ以上を含む、実施形態57記載の可溶性ポリペプチド。   
[５９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの2つ以上を含む、実施形態57記載の可溶性ポリペプチド。   
[６０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの3つ以上を含む、実施形態57記載の可溶性ポリペプチド。   
[６１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの4つ以上を含む、実施形態57記載の可溶性ポリペプチド。   
[６２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA172C/P220C、A172C/L221C、L173C/P220C、L173C/L221C、V174C/P220C、T175C/P220C、T175C/L221C、T175C/E222C、V176C/N189C、E178C/Y187C、S179C/V186C、S179C/Y187C、Y187C/C151S、N189C/C151S、L194C/I142C、L195C/Y101C、およびD196C/Y101Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態57記載の可溶性ポリペプチド。   
[６３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸86〜104、169〜199、および217〜225のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態57記載の可溶性ポリペプチド。   
[６４]  前記TNFSFリガンドが4-1BBリガンドである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[６５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの1つ以上を含む、実施形態64記載の可溶性ポリペプチド。   
[６６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの2つ以上を含む、実施形態64記載の可溶性ポリペプチド。   
[６７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの3つ以上を含む、実施形態64記載の可溶性ポリペプチド。   
[６８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの4つ以上を含む、実施形態64記載の可溶性ポリペプチド。   
[６９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA178C/G231C、L179C/G231C、L181C/G231C、L181C/A232C、T182C/F197C、V183C/S195C、V183C/F197C、D184C/S195C、L185C/N194C、L185C/S195C、R202C/F144C、L203C/Q94C、L204C/Q94C、およびL204C/L115Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態64記載の可溶性ポリペプチド。   
[７０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸80〜97、112〜118、175〜207、および228〜235のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態64記載の可溶性ポリペプチド。   
[７１]  前記TNFSFリガンドがTRAILである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[７２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの1つ以上を含む、実施形態71記載の可溶性ポリペプチド。   
[７３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの2つ以上を含む、実施形態71記載の可溶性ポリペプチド。   
[７４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの3つ以上を含む、実施形態71記載の可溶性ポリペプチド。   
[７５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの4つ以上を含む、実施形態71記載の可溶性ポリペプチド。   
[７６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちL221C/H270C、L221C/E271C、L222C/H270C、L222C/E271C、M223C/H270C、K224C/H270C、K224C/E271C、K224C/A272C、S225C/S241C、A226C/L239C、A226C/S241C、R227C/L239C、N228C/G238C、N228C/L239C、G246C/Y185C、I247C/H125C、およびL147C/H161Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態71記載の可溶性ポリペプチド。   
[７７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸111〜128、144〜150、158〜164、182〜188、218〜250、および267〜275のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態71記載の可溶性ポリペプチド。   
[７８]  前記TNFSFリガンドがRANKLである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[７９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの1つ以上を含む、実施形態78記載の可溶性ポリペプチド。   
[８０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの2つ以上を含む、実施形態78記載の可溶性ポリペプチド。   
[８１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの3つ以上を含む、実施形態78記載の可溶性ポリペプチド。   
[８２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの4つ以上を含む、実施形態78記載の可溶性ポリペプチド。   
[８３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT254C/Q303C、T254C/D304C、L255C/Q303C、L255C/D304C、M256C/Q303C、K257C/Q303C、K257C/D304C、K257C/A305C、G258C/S274C、G259C/F272C、G259C/S274C、S260C/H271C、S260C/F272C、W264C/G266C、G279C/Y217C、F280C/H167C、F281C/H167C、およびF281C/W193Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態78記載の可溶性ポリペプチド。   
[８４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸153〜170、190〜196、214〜220、251〜284、および300〜308のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態78記載の可溶性ポリペプチド。   
[８５]  前記TNFSFリガンドがTWEAKである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[８６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの1つ以上を含む、実施形態85記載の可溶性ポリペプチド。   
[８７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの2つ以上を含む、実施形態85記載の可溶性ポリペプチド。   
[８８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの3つ以上を含む、実施形態85記載の可溶性ポリペプチド。   
[８９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの4つ以上を含む、実施形態85記載の可溶性ポリペプチド。   
[９０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちY164C/S213C、Y164C/G214C、L187C/P238C、L187C/F239C、A188C/P238C、A188C/F239C、L189C/P238C、R190C/P238C、R190C/F239C、R190C/L240C、L192C/L207C、L192C/L209C、E193C/R208C、E194C/Q206C、およびE194C/L207Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態85記載の可溶性ポリペプチド。   
[９１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸96〜105、161〜167、184〜197、204〜217、および235〜243のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態85記載の可溶性ポリペプチド。   
[９２]  前記TNFSFリガンドがAPRILである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[９３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの1つ以上を含む、実施形態92記載の可溶性ポリペプチド。   
[９４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの2つ以上を含む、実施形態92記載の可溶性ポリペプチド。   
[９５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの3つ以上を含む、実施形態92記載の可溶性ポリペプチド。   
[９６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの4つ以上を含む、実施形態92記載の可溶性ポリペプチド。   
[９７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT192C/P240C、T192C/H241C、L193C/P240C、L193C/H241C、F194C/P240C、R195C/P240C、R195C/H241C、R195C/G242C、I197C/Y208C、I197C/S210C、R198C/Y208C、S199C/A207C、S199C/Y208C、S210C/C211S、G215C/Y166C、V216C/H119C、F217C/H119C、およびF127C/A141Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態92記載の可溶性ポリペプチド。   
[９８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸105〜130、138〜144、163〜169、189〜220、および237〜245のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態92記載の可溶性ポリペプチド。   
[９９]  前記TNFSFリガンドがBLysである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１００]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの1つ以上を含む、実施形態99記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの2つ以上を含む、実施形態99記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの3つ以上を含む、実施形態99記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの4つ以上を含む、実施形態99記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT228C/G274C、T228C/D275C、L229C/G274C、L229C/D275C、F230C/G274C、R231C/G274C、R231C/D275C、R231C/V276C、I233C/N242C、I233C/S244C、Q234C/N242C、N235C/P241C、N235C/N242C、G249C/Y196C、I250C/Q148C、およびA251C/Q148Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態99記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸134〜151、225〜254、および271〜279のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態99記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０６]  前記TNFSFリガンドがLIGHTである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの1つ以上を含む、実施形態106記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの2つ以上を含む、実施形態106記載の可溶性ポリペプチド。   
[１０９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの3つ以上を含む、実施形態106記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの4つ以上を含む、実施形態106記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちE178C/G230C、E178C/T231C、L179C/G230C、L179C/T231C、L180C/G230C、V181C/G230C、V181C/T231C、V181C/R232C、S182C/S200C、Q183C/W198C、Q183C/S200C、Q184C/W198C、S185C/W197C、S185C/W198C、G188C/T191C、G205C/Y144C、V206C/H97C、V207C/H97C、およびV207C/L120Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態106記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸83〜100、117〜123、175〜210、および227〜235のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態106記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１３]  前記TNFSFリガンドがTL1である、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの1つ以上を含む、実施形態113記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの2つ以上を含む、実施形態113記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの3つ以上を含む、実施形態113記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの4つ以上を含む、実施形態113記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちQ193C/E241C、Q193C/D242C、L194C/E241C、L194C/D242C、L195C/E241C、M196C/E241C、M196C/D242C、M196C/K243C、G197C/P211C、T198C/F209C、T198C/P211C、K199C/F209C、S200C/W208C、S200C/F209C、A216C/Y150C、M217C/H98C、F218C/H98C、およびF218C/L125Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態113記載の可溶性ポリペプチド。   
[１１９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸84〜101、122〜128、190〜221、および238〜246のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態113記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２０]  前記TNFSFリガンドがGITRLである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの1つ以上を含む、実施形態120記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの2つ以上を含む、実施形態120記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの3つ以上を含む、実施形態120記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの4つ以上を含む、実施形態120記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT148C/N184C、L149C/I155C、T150C/S153C、T150C/I155C、N151C/S153C、K152C/S153C、G160C/Y120C、T161C/K83C、およびY162C/K83Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態120記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸69〜86、117〜123、145〜165、181〜187、および269〜277のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態120記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２７]  前記TNFSFリガンドがCD70である、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの1つ以上を含む、実施形態127記載の可溶性ポリペプチド。   
[１２９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの2つ以上を含む、実施形態127記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの3つ以上を含む、実施形態127記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの4つ以上を含む、実施形態127記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT127C/T181C、T127C/D182C、L128C/T181C、L128C/D182C、A129C/T181C、V130C/T181C、V130C/D182C、V130C/E183C、G131C/T152C、I132C/G150C、I132C/T152C、S134C/Q149C、S134C/G150C、S137C/S139、G150C/C151S、R157C/H107C、およびT159C/R83Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態127記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸69〜86、104〜110、124〜162、および178〜186のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態127記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３４]  前記TNFSFリガンドがEDA(例えば、EDA-A1およびEDA-A2)である、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの1つ以上を含む、実施形態134記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの2つ以上を含む、実施形態134記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの3つ以上を含む、実施形態134記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの4つ以上を含む、実施形態134記載の可溶性ポリペプチド。   
[１３９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP328C/H376C 577、F329C/H376C、L330C/H376C、L330C/T377C、Q331C/H376C、Q331C/T377C、T333C/Y343C、T333C/T345C、R334C/Y343C、S335C/N342C、S335C/Y343C、G350C/Y304C、V351C/V250C、およびV351C/H252Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態134記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸238〜255、275〜281、301〜307、325〜354、および373〜380のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態134記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４１]  前記TNF様リガンドがアディポネクチンである、実施形態7記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの1つ以上を含む、実施形態141記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの2つ以上を含む、実施形態141記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの3つ以上を含む、実施形態141記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの4つ以上を含む、実施形態141記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA181C/D229C、A181C/N230C、M182C/D229C、M182C/N230C、L183C/D229C、F184C/D229C、F184C/N230C、F184C/D231C、T185C/Q196C、Y186C/V194C、Y186C/Q196C、D187C/V194C、Q188C/N193C、Q188C/V194C、V201C/A161C、およびL202C/S116Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態141記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸103〜119、158〜164、178〜205、および226〜234のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態141記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４８]  前記可溶性ポリペプチドが配列番号1〜735のいずれか1つと少なくとも50％の配列同一性を有し、好ましくは前記可溶性ポリペプチドが少なくとも55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、または100％の配列同一性を有する、実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１４９]  前記可溶性ポリペプチドがホモ多量体を形成するかまたは形成可能であり、具体的には前記可溶性ポリペプチドがホモ二量体またはホモ三量体を形成するかまたは形成可能であり、具体的には前記可溶性ポリペプチドがホモ三量体を形成するかまたは形成可能である、実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１５０]  実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子。   
[１５１]  実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドの治療上有効な量を含む医薬組成物であって、好ましくはここで該組成物が実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを含む、上記医薬組成物。   
[１５２]  実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子を含む医薬組成物であって、好ましくはここで該組成物が実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子を含む、上記医薬組成物。   
[１５３]  前記組成物が1つ以上の製薬上許容される担体または賦形剤を含む、実施形態151記載の医薬組成物。   
[１５４]  実施形態151記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、医学療法の方法。   
[１５５]  前記被験体が自己免疫疾患を有する、実施形態154記載の方法。   
[１５６]  前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局性強皮症(クレスト症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、本態性混合性クリオグロブリン血症、繊維筋痛症-繊維筋炎、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、全身強直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫、およびインスリン依存性糖尿病から選択され、好ましくは前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、およびクローン病である、実施形態155記載の方法。   
[１５７]  前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病である、実施形態155記載の方法。   
[１５８]  前記方法が、実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを投与することを含む、実施形態155記載の方法。   
[１５９]  前記被験体が組織または臓器の修復または再生を必要としている、実施形態154記載の方法。   
[１６０]  前記の組織または臓器が膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血器系、脳神経、心臓、大動脈を含む血管、嗅腺、耳、神経、頭部の構成物、眼、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、消化管、肺、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、乳房、胚構成物、胚、または精巣である、実施形態159記載の方法。   
[１６１]  前記被験体が癌を有する、実施形態154記載の方法。   
[１６２]  前記癌が固形腫瘍癌または造血器癌である、実施形態161記載の方法。   
[１６３]  前記癌が、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、ウイルス誘発癌、神経芽腫、乳癌、前立腺癌、腎癌、白血病、肉腫、癌腫、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞性慢性リンパ球性白血病(B-CLL)、多発性骨髄腫(MM)、赤白血病、腎細胞癌、軟部組織肉腫、黒色腫、星状細胞腫、乏突起星細胞腫、骨の癌、脳の癌、消化管癌、噴門癌、子宮癌、頭頚部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇および口腔の癌、眼の癌、大腸癌、精巣癌、咽頭癌、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、精巣性胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹神経膠腫、毛髪様細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍および他の小児腎腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚T細胞性リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部癌、正中腺管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、上皮性卵巣癌、胚細胞性卵巣癌、低悪性度の卵巣癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、セザリー症候群、小腸癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ならびにワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症から選択される、実施形態161記載の方法。   
[１６４]  前記方法が、実施形態71〜77のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを投与することを含む、実施形態161記載の方法。   
[１６５]  前記方法が、1つ以上の化学療法剤、免疫療法剤、または放射線をさらに含む、実施形態161記載の方法。   
[１６６]  前記免疫療法剤が、抗TNF受容体スーパーファミリーアゴニスト抗体、抗TNF受容体スーパーファミリーアンタゴニスト抗体、抗CTLA-4剤、抗PD-1剤、抗PD-L1剤、抗PD-L2剤、TNF-α架橋剤、およびTRAIL架橋剤からなる群より選択される、実施形態165記載の方法。   
[１６７]  前記被験体が神経疾患を有する、実施形態154記載の方法。   
[１６８]  前記神経疾患が脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および卒中から選択され、好ましくは前記神経疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病である、実施形態167記載の方法。   
[１６９]  前記方法が、実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを投与することを含む、実施形態167記載の方法。   
[１７０]  前記被験体が感染症を有する、実施形態154記載の方法。   
[１７１]  前記感染症が、B型肝炎、C型肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、および結核(TB)から選択される、実施形態170記載の方法。   
[１７２]  前記被験体が、代謝性疾患、黄斑疾患、筋萎縮、流産に関連する疾患、脈管疾患、骨量減少に関連する疾患、アレルギー、血液疾患、筋骨格障害、増殖受容体に関連する疾患、または肥満症を有する、実施形態154記載の方法。   
[１７３]  前記方法が、実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドの治療上有効な量を含む医薬組成物を投与することを含む、実施形態154記載の方法。   
[１７４]  前記方法が、実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子を含む医薬組成物を投与することを含む、実施形態154記載の方法。   
[１７５]  実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを調製する方法であって、ここで該方法が、
a)前記可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供すること、
b)前記可溶性ポリペプチドを前記宿主細胞で発現させること、および、場合によっては、c)前記可溶性ポリペプチドを回収すること
を含む、上記方法。   
[１７６]  前記方法のステップc)が多量体の形態ではない前記可溶性ポリペプチドを除去することを含み、好ましくは前記方法がホモ三量体の形態ではない前記可溶性ポリペプチドを除去することを含む、実施形態175記載の方法。   
[１７７]  実施形態1〜147のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを発現する宿主細胞であって、ここで前記宿主細胞が前記可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、ここで前記ポリヌクレオチドが前記宿主細胞で発現される、上記宿主細胞。   
[１７８]  実施形態150記載の核酸分子を含むベクター。   
[１７９]  前記ベクターが、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、改変ワクシニアアンカラ(MVA)などのワクシニアウイルスベクター)、アデノ随伴ウイルスベクター、またはアルファウイルスベクターである、実施形態178記載のベクター。   
[１８０]  実施形態178記載のベクターを含む、実施形態177記載の宿主細胞。   
[１８１]  前記TNFSFまたはTNF様リガンドが、TNF-α、リンホトキシン(例えば、LT-αおよびRANKL)、CD40L、CD70、RANKL、OX40L、FasL、4-1BBリガンド、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、BLys、LIGHT、TL1、GITRL、EDA(例えば、EDA-A1およびEDA-A2)、またはアディポネクチンである、実施形態1〜6のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８２]  前記TNFSFリガンドがTNF-αである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの1つ以上を含む、実施形態182記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの2つ以上を含む、実施形態182または183記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの3つ以上を含む、実施形態182〜184のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR82C、T83C、P84C、S85C、H91C、N110C、G130C、L131C、Y135C、N168C、L169C、L170C、S171C、A172C、I173C、K174C、S175C、Q178C、E180C、W190C、Y191C、P193C、G198C、V199C、F200C、Q201C、S223C、G224C、およびQ225Cのうちの4つ以上を含む、実施形態182〜185のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちG130C/S85C、L131C/T83C、L131C/P84C、S171C/G224C、N168C/S223C、N168C/G224C、L169C/S223C、L169C/G224C、L170C/S223C、S171C/S223C、S171C/Q225C、A172C/P193C、I173C/Y191C、I173C/P193C、K174C/Y191C、S175C/W190C、S175C/Y191C、Q178C/E180C、G198C/Y135C、V199C/H91C、F200C/H91C、F200C/N110C、Q201C/R82C、およびQ201C/T83Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態182〜186のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸77〜94、107〜113、127〜138、165〜204、および220〜228のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む実施形態182記載の可溶性ポリペプチド。   
[１８９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸配列に対して、前記システイン置換S171CおよびG224Cを含む、実施形態183記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９０]  前記可溶性ポリペプチドがTNFSF受容体に結合する、実施形態1〜6および181〜189のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９１]  前記可溶性ポリペプチドがTNF受容体1(TNFR1)またはTNF受容体2(TNFR2)に結合する、実施形態182〜189のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９２]  前記可溶性ポリペプチドがTNFR2に特異的に結合する、実施形態191記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９３]  前記可溶性ポリペプチドがTNFR2特異的アゴニストである、実施形態192記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９４]  前記可溶性ポリペプチドがTNFR2多量体化を促進する、実施形態192または193記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９５]  前記可溶性ポリペプチドが前記TNFR2のアンタゴニストである、実施形態192記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９６]  前記TNFSFリガンドがLT-αである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの1つ以上を含む、実施形態196記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの2つ以上を含む、実施形態196または197記載の可溶性ポリペプチド。   
[１９９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの3つ以上を含む、実施形態196〜198のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２００]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH66C、R85C、Y110C、P147C、L148C L149C、S150C、S151C、Q152C、K153C、M154C、W163C、L164C、S166C、A171C、A172C、F173C、P195C、S196C、およびT197Cのうちの4つ以上を含む、実施形態196〜199のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP147C/P195C、P147C/S196C、L148C/P195C、L148C/S196C、L149C/P195C、S150C/S196C、S150C/P195C、S150C/T197C、S151C/S166C、Q152C/L164C、Q152C/S166C、K153C/L164C、M154C/W163C、M154C/L164C、A171C/Y110C、A172C/H66C、F173C/H66C、およびF173C/R85Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態196〜200のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸52〜69、82〜88、107〜113、144〜176、および192〜200のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態196記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０３]  前記TNFSFリガンドがLT-βである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの1つ以上を含む、実施形態203記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの2つ以上を含む、実施形態203または204記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの3つ以上を含む、実施形態203〜205のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH91C、Q110C、Y136C、L177C、L178C、L179C、E180C、G181C、A182C、E183C、T184C、W201C、Y202C、S204C、G209C、L210C、V211C、R233C、G234C、およびK235Cのうちの4つ以上を含む、実施形態203〜206のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちL177C/R233C、L177C/G234C、L178C/R233C、L178C/G234C、L179C/R233C、E180C/R233C、E180C/G234C、E180C/K235C、G181C/S204C、A182C/Y202C、A182C/S204C、E183C/Y202C、T184C/W201C、T184C/Y202C、G209C/Y136C、L210C/H91C、V211C/H91C、およびV211C/Q110Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態203〜207のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２０９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸77〜94、107〜113、133〜139、174〜187、199〜214、および230〜238のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態203記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１０]  前記TNFSFリガンドがOX40リガンド(OX40L)である、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの1つ以上を含む、実施形態210記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの2つ以上を含む、実施形態210または211記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの3つ以上を含む、実施形態210〜212のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK63C、S104C、P125C、L126C、Q128C、L129C、K130C、S134C、M139C、V140C、A141C、N166C、およびG167Cのうちの4つ以上を含む、実施形態210〜213のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP125C/N166C、L126C/N166C、Q128C/N166C、Q128C/G167C、L129C/S134C、K130C/S134C、M139C/S104C、V140C/K63C、およびA141C/K63Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態210〜214のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号112のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸49〜66、101〜107、122〜144、および163〜170のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態210記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１７]  前記TNFSFリガンドがCD40Lである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの1つ以上を含む、実施形態217記載の可溶性ポリペプチド。   
[２１９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの2つ以上を含む、実施形態217または218記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの3つ以上を含む、実施形態217〜219のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、Y145C、Y172C、I204C、L205C、L206C、R207C、A208C、A209C、N210C、T211C、S213C、K216C、P217C、G219C、Q220C、S222C、G227C、V228C、F229C、T251C、G252C、およびF253Cのうちの4つ以上を含む、実施形態217〜220のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちI204C/T251C、I204C/G252C、L205C/T251C、L205C/G252C、L206C/T251C、R207C/T251C、R207C/G252C、R207C/F253C、A208C/S222C、A209C/Q220C、A209C/S222C、N210C/Q220C、T211C/G219C、T211C/Q220C、S213C/K216C、S213C/P217C、G227C/Y172C、V228C/H125C、F229C/H125C、およびF229C/Y145Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態217〜221のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号132のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸111〜128、142〜148、169〜175、201〜232、および248〜256のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態217記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２４]  前記TNFSFリガンドがFasLである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの1つ以上を含む、実施形態224記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの2つ以上を含む、実施形態224または225記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの3つ以上を含む、実施形態224〜226のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH148C、I168C、Y192C、V223C、M224C、M225C、E226C、G227C、K228C、M229C、M230C、W239C、A240C、S242C、A247C、V248C、F249C、E271C、S272C、およびQ273Cのうちの4つ以上を含む、実施形態224〜227のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２２９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちV223C/E271C、V223C/S272C、M224C/E271C、M224C/S272C、M225C/E271C、E226C/E271C、E226C/S272C、E226C/Q273C、G227C/S242C、K228C/A240C、K228C/S242C、M229C/A240C、M230C/W239C、M230C/A240C、A247C/Y192C、V248C/H148C、F249C/H148C、およびF249C/I168Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態224〜228のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号167のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸134〜151、165〜171、189〜195、220〜252、および268〜276のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態224記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３１]  前記TNFSFリガンドがCD153である、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの1つ以上を含む、実施形態231記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの2つ以上を含む、実施形態231または232記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの3つ以上を含む、実施形態231〜233のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY101C、I142C、C151S、A172C、L173C、V174C、T175C、V176C、E178C、S179C、V186C、Y187C、N189C、L194C、L195C、D196C、P220C、L221C、およびE222Cのうちの4つ以上を含む、実施形態231〜234のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA172C/P220C、A172C/L221C、L173C/P220C、L173C/L221C、V174C/P220C、T175C/P220C、T175C/L221C、T175C/E222C、V176C/N189C、E178C/Y187C、S179C/V186C、S179C/Y187C、Y187C/C151S、N189C/C151S、L194C/I142C、L195C/Y101C、およびD196C/Y101Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態231〜235のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号236のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸86〜104、169〜199、および217〜225のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態231記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３８]  前記TNFSFリガンドが4-1BBリガンドである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２３９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの1つ以上を含む、実施形態238記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの2つ以上を含む、実施形態238または239記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの3つ以上を含む、実施形態238〜240のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ94C、L115C、F144C、A178C、L179C、L181C、T182C、V183C、D184C、L185C、N194C、S195C、F197C、R202C、L203C、L204C、G231C、およびA232Cのうちの4つ以上を含む、実施形態238〜241のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA178C/G231C、L179C/G231C、L181C/G231C、L181C/A232C、T182C/F197C、V183C/S195C、V183C/F197C、D184C/S195C、L185C/N194C、L185C/S195C、R202C/F144C、L203C/Q94C、L204C/Q94C、およびL204C/L115Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態238〜242のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号267のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸80〜97、112〜118、175〜207、および228〜235のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態238記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４５]  前記TNFSFリガンドがTRAILである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの1つ以上を含む、実施形態245記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの2つ以上を含む、実施形態245または246記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの3つ以上を含む、実施形態245〜247のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２４９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH125C、L147C、H161C、Y185C、L221C、L222C、M223C、K224C、S225C、A226C、R227C、N228C、C230S、G238C、L239C、S241C、G246C、I247C、H270C、E271C、およびA272Cのうちの4つ以上を含む、実施形態245〜248のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちL221C/H270C、L221C/E271C、L222C/H270C、L222C/E271C、M223C/H270C、K224C/H270C、K224C/E271C、K224C/A272C、S225C/S241C、A226C/L239C、A226C/S241C、R227C/L239C、N228C/G238C、N228C/L239C、G246C/Y185C、I247C/H125C、およびL147C/H161Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態245〜249のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号297のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸111〜128、144〜150、158〜164、182〜188、218〜250、および267〜275のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態245記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５２]  前記TNFSFリガンドがRANKLである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの1つ以上を含む、実施形態252記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの2つ以上を含む、実施形態252または253記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの3つ以上を含む、実施形態252〜254のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH167C、W193C、Y217C、T254C、L255C、M256C、K257C、G258C、G259C、S260C、W264C、G266C、H271C、F272C、S274C、G279C、F280C、F281C、Q303C、D304C、およびA305Cのうちの4つ以上を含む、実施形態252〜255のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT254C/Q303C、T254C/D304C、L255C/Q303C、L255C/D304C、M256C/Q303C、K257C/Q303C、K257C/D304C、K257C/A305C、G258C/S274C、G259C/F272C、G259C/S274C、S260C/H271C、S260C/F272C、W264C/G266C、G279C/Y217C、F280C/H167C、F281C/H167C、およびF281C/W193Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態252〜256のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号333のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸153〜170、190〜196、214〜220、251〜284、および300〜308のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態252記載の可溶性ポリペプチド。   
[２５９]  前記TNFSFリガンドがTWEAKである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの1つ以上を含む、実施形態259記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの2つ以上を含む、実施形態259または260記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの3つ以上を含む、実施形態259〜261のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちY164C、L187C、A188C、L189C、R190C、L192C、E193C、E194C、Q206C、L207C、L209C、R208C、S213C、G214C、P238C、F239C、およびL240Cのうちの4つ以上を含む、実施形態259〜262のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちY164C/S213C、Y164C/G214C、L187C/P238C、L187C/F239C、A188C/P238C、A188C/F239C、L189C/P238C、R190C/P238C、R190C/F239C、R190C/L240C、L192C/L207C、L192C/L209C、E193C/R208C、E194C/Q206C、およびE194C/L207Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態259〜263のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号369のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸96〜105、161〜167、184〜197、204〜217、および235〜243のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態259記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６６]  前記TNFSFリガンドがAPRILである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの1つ以上を含む、実施形態266記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの2つ以上を含む、実施形態266または267記載の可溶性ポリペプチド。   
[２６９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの3つ以上を含む、実施形態266〜268のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH119C、F127C、A141C、Y166C、T192C、L193C、F194C、R195C、I197C、R198C、S199C、A207C、Y208C、S210C、C211S、G215C、V216C、F217C、P240C、H241C、およびG242Cのうちの4つ以上を含む、実施形態266〜269のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT192C/P240C、T192C/H241C、L193C/P240C、L193C/H241C、F194C/P240C、R195C/P240C、R195C/H241C、R195C/G242C、I197C/Y208C、I197C/S210C、R198C/Y208C、S199C/A207C、S199C/Y208C、S210C/C211S、G215C/Y166C、V216C/H119C、F217C/H119C、およびF127C/A141Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態266〜270のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号398のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸105〜130、138〜144、163〜169、189〜220、および237〜245のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態266記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７３]  前記TNFSFリガンドがBLysである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの1つ以上を含む、実施形態273記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの2つ以上を含む、実施形態273または274記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの3つ以上を含む、実施形態273〜275のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちQ148C、Y196C、T228C、L229C、F230C、R231C、I233C、Q234C、N235C、P241C、N242C、S244C、G249C、I250C、A251C、G274C、D275C、およびV276Cのうちの4つ以上を含む、実施形態273〜276のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT228C/G274C、T228C/D275C、L229C/G274C、L229C/D275C、F230C/G274C、R231C/G274C、R231C/D275C、R231C/V276C、I233C/N242C、I233C/S244C、Q234C/N242C、N235C/P241C、N235C/N242C、G249C/Y196C、I250C/Q148C、およびA251C/Q148Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態273〜277のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２７９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号435のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸134〜151、225〜254、および271〜279のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態273記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８０]  前記TNFSFリガンドがLIGHTである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの1つ以上を含む、実施形態280記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの2つ以上を含む、実施形態280または281記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの3つ以上を含む、実施形態280〜282のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH97C、L120C、Y144C、E178C、L179C、L180C、V181C、S182C、Q183C、Q184C、S185C、G188C、T191C、W197C、W198C、S200C、G205C、V206C、V207C、G230C、T231C、およびR232Cのうちの4つ以上を含む、実施形態280〜283のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちE178C/G230C、E178C/T231C、L179C/G230C、L179C/T231C、L180C/G230C、V181C/G230C、V181C/T231C、V181C/R232C、S182C/S200C、Q183C/W198C、Q183C/S200C、Q184C/W198C、S185C/W197C、S185C/W198C、G188C/T191C、G205C/Y144C、V206C/H97C、V207C/H97C、およびV207C/L120Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態280〜284のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号467のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸83〜100、117〜123、175〜210、および227〜235のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態280記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８７]  前記TNFSFリガンドがTL1である、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの1つ以上を含む、実施形態287記載の可溶性ポリペプチド。   
[２８９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの2つ以上を含む、実施形態287または288記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの3つ以上を含む、実施形態287〜289のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちH98C、L125C、Y150C、Q193C、L194C、L195C、M196C、G197C、T198C、K199C、S200C、W208C、F209C、P211C、A216C、M217C、F218C、E241C、D242C、およびK243Cのうちの4つ以上を含む、実施形態287〜290のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちQ193C/E241C、Q193C/D242C、L194C/E241C、L194C/D242C、L195C/E241C、M196C/E241C、M196C/D242C、M196C/K243C、G197C/P211C、T198C/F209C、T198C/P211C、K199C/F209C、S200C/W208C、S200C/F209C、A216C/Y150C、M217C/H98C、F218C/H98C、およびF218C/L125Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態287〜292のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号506のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸84〜101、122〜128、190〜221、および238〜246のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態287記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９４]  前記TNFSFリガンドがGITRLである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの1つ以上を含む、実施形態294記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの2つ以上を含む、実施形態294または295記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの3つ以上を含む、実施形態294〜296のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちK83C、Y120C、T148C、L149C、N184C、T150C、N151C、K152C、S153C、I155C、G160C、T161C、およびY162Cのうちの4つ以上を含む、実施形態294〜297のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[２９９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT148C/N184C、L149C/I155C、T150C/S153C、T150C/I155C、N151C/S153C、K152C/S153C、G160C/Y120C、T161C/K83C、およびY162C/K83Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態294〜298のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３００]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号542のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸69〜86、117〜123、145〜165、181〜187、および269〜277のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態294記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０１]  前記TNFSFリガンドがCD70である、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの1つ以上を含む、実施形態301記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの2つ以上を含む、実施形態301または302記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの3つ以上を含む、実施形態301〜303のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０５]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちR83C、H107C、T127C、L128C、A129C、V130C、G131C、I132C、S134C、S137C、S139C、Q149C、G150C、C151S、T152C、R157C、T159C、T181C、D182C、およびE183Cのうちの4つ以上を含む、実施形態301〜304のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちT127C/T181C、T127C/D182C、L128C/T181C、L128C/D182C、A129C/T181C、V130C/T181C、V130C/D182C、V130C/E183C、G131C/T152C、I132C/G150C、I132C/T152C、S134C/Q149C、S134C/G150C、S137C/S139、G150C/C151S、R157C/H107C、およびT159C/R83Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態301〜305のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号203のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸69〜86、104〜110、124〜162、および178〜186のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態301記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０８]  前記TNFSFリガンドがEDA(例えば、EDA-A1およびEDA-A2)である、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[３０９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの1つ以上を含む、実施形態308記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの2つ以上を含む、実施形態308または309記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの3つ以上を含む、実施形態308〜310のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１２]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちV250C、H252C、T278C、Y304C、P328C、F329C、L330C、Q331C、T333C、R334C、S335C、N342C、Y343C、T345C、G350C、V351C、H376C、およびT377Cのうちの4つ以上を含む、実施形態308〜311のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１３]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちP328C/H376C 577、F329C/H376C、L330C/H376C、L330C/T377C、Q331C/H376C、Q331C/T377C、T333C/Y343C、T333C/T345C、R334C/Y343C、S335C/N342C、S335C/Y343C、G350C/Y304C、V351C/V250C、およびV351C/H252Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態308〜312のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１４]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号562または590のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸238〜255、275〜281、301〜307、325〜354、および373〜380のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態308記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１５]  前記TNF様リガンドがアディポネクチンである、実施形態181記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１６]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの1つ以上を含む、実施形態315記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１７]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの2つ以上を含む、実施形態315または316記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１８]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの3つ以上を含む、実施形態315〜317のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３１９]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換、すなわちS116C、A161C、A181C、M182C、L183C、F184C、T185C、Y186C、D187C、Q188C、N193C、V194C、Q196C、V201C、L202C、D229C、N230C、およびD231Cのうちの4つ以上を含む、実施形態315〜318のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３２０]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のシステイン置換対、すなわちA181C/D229C、A181C/N230C、M182C/D229C、M182C/N230C、L183C/D229C、F184C/D229C、F184C/N230C、F184C/D231C、T185C/Q196C、Y186C/V194C、Y186C/Q196C、D187C/V194C、Q188C/N193C、Q188C/V194C、V201C/A161C、およびL202C/S116Cのうちの1つ以上(好ましくは1つ)を含む、実施形態315〜319のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３２１]  前記可溶性ポリペプチドが、配列番号688のアミノ酸配列に対して、次のアミノ酸領域、すなわちアミノ酸103〜119、158〜164、178〜205、および226〜234のうちの1つ以上、および好ましくは少なくとも2つに少なくとも1つのシステイン置換または挿入を含む、実施形態315記載の可溶性ポリペプチド。   
[３２２]  前記可溶性ポリペプチドが配列番号1〜735のいずれか1つと少なくとも50％の配列同一性を有し、好ましくは前記可溶性ポリペプチドが少なくとも55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、または100％の配列同一性を有する、実施形態1〜6および181〜321のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３２３]  前記可溶性ポリペプチドがホモ多量体を形成するかまたは形成可能であり、具体的には前記可溶性ポリペプチドがホモ二量体またはホモ三量体を形成するかまたは形成可能であり、具体的には前記可溶性ポリペプチドがホモ三量体を形成するかまたは形成可能である、実施形態1〜6および181〜322のいずれかに記載の可溶性ポリペプチド。   
[３２４]  実施形態1〜6および181〜323のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子。   
[３２５]  実施形態1〜6および181〜323のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドの治療上有効な量を含む医薬組成物であって、好ましくはここで該組成物が実施形態182〜195のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを含む、上記医薬組成物。   
[３２６]  実施形態1〜6および181〜323のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子を含む医薬組成物であって、好ましくはここで該組成物が実施形態182〜195のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子を含む、上記医薬組成物。   
[３２７]  前記組成物が1つ以上の製薬上許容される担体または賦形剤を含む、実施形態325または326記載の医薬組成物。   
[３２８]  実施形態325〜327のいずれかに記載の医薬組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む、医学療法の方法。   
[３２９]  前記被験体が自己免疫疾患を有する、実施形態328記載の方法。   
[３３０]  前記自己免疫疾患が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局性強皮症(クレスト症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、円板状ループス、本態性混合性クリオグロブリン血症、繊維筋痛症-繊維筋炎、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、全身強直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫、およびインスリン依存性糖尿病から選択され、好ましくは前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、およびクローン病である、実施形態329記載の方法。   
[３３１]  前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病である、実施形態329または330記載の方法。   
[３３２]  前記方法が、実施形態182〜195のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを投与することを含む、実施形態329〜331のいずれかに記載の方法。   
[３３３]  前記被験体が組織または臓器の修復または再生を必要としている、実施形態328記載の方法。   
[３３４]  前記の組織または臓器が、膵臓、唾液腺、下垂体、腎臓、心臓、肺、造血器系、脳神経、心臓、大動脈を含む血管、嗅腺、耳、神経、頭部の構成物、眼、胸腺、舌、骨、肝臓、小腸、大腸、消化管、肺、脳、皮膚、末梢神経系、中枢神経系、脊髄、乳房、胚構成物、胚、または精巣である、実施形態333記載の方法。   
[３３５]  前記被験体が癌を有する、実施形態328記載の方法。   
[３３６]  前記癌が固形腫瘍癌または造血器癌である、実施形態335記載の方法。   
[３３７]  前記癌が、膀胱癌、膵臓癌、子宮頸癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、結腸癌、胃癌、ウイルス誘発癌、神経芽腫、乳癌、前立腺癌、腎癌、白血病、肉腫、癌腫、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、B細胞性慢性リンパ球性白血病(B-CLL)、多発性骨髄腫(MM)、赤白血病、腎細胞癌、軟部組織肉腫、黒色腫、星状細胞腫、乏突起星細胞腫、骨の癌、脳の癌、消化管癌、噴門癌、子宮癌、頭頚部癌、胆嚢癌、喉頭癌、口唇および口腔の癌、眼の癌、大腸癌、精巣癌、咽頭癌、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、副腎皮質癌、AIDS関連リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、肝外癌、ユーイング肉腫ファミリー、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性リンパ腫、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、子宮内膜癌、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管癌、骨の線維性組織球腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、精巣性胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、小児脳幹神経膠腫、毛髪様細胞白血病、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、ウィルムス腫瘍および他の小児腎腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、小細胞肺癌、皮膚T細胞性リンパ腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮性頸部癌、正中腺管癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、上皮性卵巣癌、胚細胞性卵巣癌、低悪性度の卵巣癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、カポジ肉腫、セザリー症候群、小腸癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ならびにワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症から選択される、実施形態335記載の方法。   
[３３８]  前記方法が、実施形態245〜251のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを投与することを含む、実施形態335〜337のいずれかに記載の方法。   
[３３９]  前記方法が、1つ以上の化学療法剤、免疫療法剤、または放射線をさらに含む、実施形態335記載の方法。   
[３４０]  前記免疫療法剤が、抗TNF受容体スーパーファミリーアゴニスト抗体、抗TNF受容体スーパーファミリーアンタゴニスト抗体、抗CTLA-4剤、抗PD-1剤、抗PD-L1剤、抗PD-L2剤、TNF-α架橋剤、およびTRAIL架橋剤からなる群より選択される、実施形態339記載の方法。   
[３４１]  前記被験体が神経疾患を有する、実施形態328記載の方法。   
[３４２]  前記神経疾患が脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、および卒中から選択され、好ましくは前記神経疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、およびアルツハイマー病である、実施形態341記載の方法。   
[３４３]  前記方法が、実施形態182〜195のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを投与することを含む、実施形態341または342記載の方法。   
[３４４]  前記被験体が感染症を有する、実施形態328記載の方法。   
[３４５]  前記感染症が、B型肝炎、C型肝炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、および結核(TB)から選択される、実施形態344記載の方法。   
[３４６]  前記被験体が、代謝性疾患、黄斑疾患、筋萎縮、流産に関連する疾患、脈管疾患、骨量減少に関連する疾患、アレルギー、血液疾患、筋骨格障害、増殖受容体に関連する疾患、または肥満症を有する、実施形態328記載の方法。   
[３４７]  前記方法が、実施形態182〜195のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドの治療上有効な量を含む医薬組成物を投与することを含む、実施形態328〜346のいずれかに記載の方法。   
[３４８]  前記方法が、実施形態8〜21のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドをコードする核酸分子を含む医薬組成物を投与することを含む、実施形態328〜346のいずれかに記載の方法。   
[３４９]  実施形態1〜6および181〜323のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを調製する方法であって、ここで該方法が、
a)前記可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供すること、
b)前記可溶性ポリペプチドを前記宿主細胞で発現させること、および、場合によっては、c)前記可溶性ポリペプチドを回収すること
を含む、上記方法。   
[３５０]  前記方法のステップc)が多量体の形態ではない前記可溶性ポリペプチドを除去することを含み、好ましくは前記方法がホモ三量体の形態ではない前記可溶性ポリペプチドを除去することを含む、実施形態349記載の方法。   
[３５１]  実施形態1〜6および181〜323のいずれかに記載の可溶性ポリペプチドを発現する宿主細胞であって、ここで前記宿主細胞が前記可溶性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、ここで前記ポリヌクレオチドが前記宿主細胞で発現される、上記宿主細胞。   
[３５２]  実施形態324記載の核酸分子を含むベクター。   
[３５３]  前記ベクターが、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、改変ワクシニアアンカラ(MVA)などのワクシニアウイルスベクター)、アデノ随伴ウイルスベクター、またはアルファウイルスベクターである、実施形態352記載のベクター。   
[３５４]  実施形態352記載のベクターを含む、実施形態351記載の宿主細胞。