【手続補正書】
【提出日】平成30年9月18日(2018.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017533886.tif 000001
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ1は、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ1は、ＲaＲbＮＣＨ（Ｒc）−であり、
Ｒaは、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒcは、Ｒd−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、
Ｒdは、Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、または、
Ｒb及びＲcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアシル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、又はＸは存在せず、そして
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキルから選ばれ、各々は、場合によりアミノ及びヒドロキシから選ばれる１の置換基で置換され；
ただし、Ｒ1が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＸが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−である場合、Ｒ2がエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はフェニルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ＲaＲbＮＣＨ（Ｒc）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、存在しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化２】
2017533886.tif 000002
｛式中、
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立してＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される｝
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｂ：
【化３】
2017533886.tif 000003
式中、
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立してＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、
を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ3は、アミノ及びヒドロキシから選ばれる１の置換基で場合により置換されるアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4及びＲ5が、各々Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4はＨであり、Ｒ5Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4及びＲ5が、各々メチルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がHであり、そしてＲ5がメチルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ、各々が場合により、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアシル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１又は複数の置換基で置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、アリール及びアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ、ここで各々が場合により、アミノ、アミノＣ1−Ｃ6アルキル及びアミノＣ3−Ｃ7シクロアルキルから選ばれる１若しくは複数の置換基で置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、及びベンジルから選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【表１−１】
2017533886.tif 000004
【表１−２】
2017533886.tif 000005
【表１−３】
2017533886.tif 000006
【表１−４】
2017533886.tif 000007
【請求項１７】
以下の式から選ばれる請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩：
【表２−１】
2017533886.tif 000008
【表２−２】
2017533886.tif 000009
【表２−３】
2017533886.tif 000010
【請求項１８】
式ＩＩ：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）
ＩＩ
の組成物であって、式中、（Ｔ）は標的部分であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｄ）は、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物である、前記組成物。
【請求項１９】
（Ｌ）−（Ｄ）が、以下の構造：
【化４】
2017533886.tif 000011
【化５】
2017533886.tif 000012
のうちの１つを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
式III：
（Ｔ）−（Ｌ1）−（Ｄ1）
III
｛式中、
（Ｄ1）は、以下の構造（ＩＶ）：
【化６】
2017533886.tif 000013
を有し、ここで
Ｒ1は、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、場合により、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１又は複数の置換基で置換されるか、または、
Ｒ1は、ＲaＲbＮＣＨ（Ｒc）−であり、
Ｒaは、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒcは、Ｒd−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、
Ｒdは、Ｈ、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、または、
Ｒb及びＲcは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｒ3）−であるか、又はＸは存在せず、そして
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6アルキルジイル、アリールジイル、Ｃ4−Ｃ7シクロアルキルジイル、ヘテロアリールジイル、及びヘテロシクリルジイルから選ばれ、各々は場合により、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアシル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ3−Ｃ7シクロアルキルから選ばれ、各々は、場合によりアミノ及びヒドロキシから選ばれる１の置換基で置換され；そして
（Ｌ1）−（Ｔ）が以下の構造（Ｖ）：
（ＡＡ）1−（ＡＡ）n−（Ｌ2）−（Ｔ）
Ｖ
（式中、
式ＩＶのＲ2aに結合される−ＮＨ−基が、式Ｖにおける（ＡＡ）1を備える酵素的に切断可能なペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し；
各ＡＡが、独立にアミノ酸であり；
ｎが、０〜２５の整数であり、及び
（Ｌ2）が、場合によりリンカー（Ｌ1）の残存部分であり、
そして、ここで（ＡＡ）１−（ＡＡ）ｎが、一緒に、前記ＪＰＢの酵素切断を促進できるアミノ酸配列を含む｝
で表される、組成物。
【請求項２１】
（T）がモノクローナル抗体又はその抗体フラグメントである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗体又はその抗体フラグメントが、二重特異的抗体又はその抗体フラグメントである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗体又はその抗体フラグメントが、癌細胞抗原に特異的に結合する、請求項２１又は２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌細胞抗原が、ＨＥＲ２である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、あるいは請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物と、医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳動物において癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
哺乳動物において腫瘍の成長を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、又は請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。