【手続補正書】
【提出日】平成29年12月13日(2017.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）依存性放出のためのプロドラッグであって、結合または自壊的リンカーを介して薬剤に共有結合されるＦＡＰ基質を含み、
前記薬剤が、薬物であり、
前記ＦＡＰ基質のＦＡＰによる切断時に、前記プロドラッグが、その活性形態で、またはその活性形態に容易に代謝される形態で、前記薬剤を放出し、
前記プロドラッグが、前記薬剤の前記活性形態の５０％未満の治療活性を有し、
前記ＦＡＰ基質が、ＦＡＰによる切断に関して、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２１．２６；ＰＲＥＰ）による切断に関するよりも少なくとも１０倍大きいｋｃａｔ／Ｋｍを有する、プロドラッグ。
【請求項２】
薬剤の線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）依存性放出のためのプロドラッグであって、結合または自壊的リンカーを介して薬剤に共有結合されるＦＡＰ基質を含み、
前記薬剤が、細胞毒性薬物または細胞溶解性薬物であり、
前記ＦＡＰ基質のＦＡＰによる切断時に、前記プロドラッグが前記薬剤を放出し、
前記ＦＡＰ基質が、ＦＡＰによる切断に関して、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２１．２６；ＰＲＥＰ）による切断に関するよりも少なくとも１０倍大きいｋｃａｔ／Ｋｍを有し、
前記プロドラッグが、次の特徴：
前記プロドラッグが、前記薬剤単独と比べて、腫瘍細胞に対して５０％未満の細胞毒性または細胞溶解性活性を有する、
前記プロドラッグが、腫瘍の治療に関して、前記薬剤単独の治療指数よりも少なくとも２倍大きい治療指数を有する、
等用量基準で比較したとき、前記薬剤単独の投与と比べて、より大きな割合の前記薬剤が腫瘍組織に局在化される、
前記プロドラッグの最大耐量が、前記薬剤単独の最大耐量よりも少なくとも２倍多い、
前記プロドラッグの細胞透過性が、前記薬剤単独の細胞透過性よりも少なくとも５０％低い、かつ／または
前記プロドラッグの循環半減期が、前記薬剤単独の循環半減期よりも少なくとも２５％長い、のうちの１つ以上をさらに特徴とする、プロドラッグ。
【請求項３】
前記ＦＡＰ基質が、ＦＡＰによる切断に関して、少なくとも１つの哺乳類の「ＤＰＰ  ＩＶ活性及び／または構造相同体」（ＤＡＳＨ）酵素による切断に関するよりも少なくとも１０倍大きいｋｃａｔ／Ｋｍを有する、請求項２に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
前記薬剤が抗癌剤である、請求項２に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
前記抗癌剤が、アントラサイクリン、ビンカ薬物、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、マイトマイシン、ブレオマイシン、葉酸誘導体、アミノプテリン、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、細胞毒性ヌクレオシド類似体、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、５−アザシチジン、プテリジンファミリーの薬物、ジイネン、ポドフィロトキシン、抗アンドロゲン薬、ビスカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、抗葉酸剤、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、イリノテカン、アルキル化剤、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、イホスファミド、ナイトロジェンマスタード系アルキル化剤、メルファラン、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル）、ナフタルイミド、アモナフィド、チラパザミン（ＳＲ−４２３３）、及び標的放射線増感剤として有用な化合物を含む群から選択される、請求項４に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
前記ＦＡＰ基質がオリゴペプチドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
前記オリゴペプチドが、結合または自壊的リンカーを介して前記薬剤に共有結合されるＣ末端プロリンを含む、請求項６に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
前記オリゴペプチドがＮ末端ブロック基を含む、請求項６または７に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
前記ＦＡＰ基質が、自壊的リンカーを介して前記薬剤に共有結合される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
前記自壊的リンカーが、Ｈｉｓ−Ａｌａ、ｐ−アミノベンゾイルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、及び２，４−ビス−ヒドロキシメチル）アニリンからなる群から選択される、請求項９に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
次の一般式
【化１】
2017519753.tif 000001
によって表され得るプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルを表し、任意のＲ１が、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシレート、シアノ、アミノ、ニトロ、及びチオ（−ＳＨ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ１は、Ｎ末端ブロックされたアルファアミノ酸残基を表し、Ｘが、Ｏであり、
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ４が、不在であるか、または１つ、２つ、または３つの置換基を表し、各々が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはハロゲンから独立して選択され、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｃｙｔ’が、単独で、または−Ｌ−ＮＨと組み合わせて、水素原子が１つ少ない、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物を表し、
Ｌが、細胞毒性化合物もしくは細胞増殖抑制化合物の一部であり、かつＰ’１残基としてＦＡＰによって認識される、４〜８員環または大きい疎水性基を表すか、またはＬが、ＦＡＰ切断後に代謝されてＣｙｔ’を放出する自壊的リンカーであり、
前記プロドラッグが、ＦＡＰ＋間質細胞によって細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物に選択的に変換される、プロドラッグ。
【請求項１２】
次の一般式
【化２】
2017519753.tif 000002
によって表され得るプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール多環式部分を表し、
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｃｙｔ’が、単独で、または−Ｌ−ＮＨと組み合わせて、水素原子が１つ少ない、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物を表し、
Ｌが、細胞毒性化合物もしくは細胞増殖抑制化合物の一部であり、かつＰ’１残基としてＦＡＰによって認識される、４〜８員環または大きい疎水性基を表すか、またはＬが、ＦＡＰ切断後に代謝されてＣｙｔ’を放出する自壊的リンカーであり、
プロドラッグが、ＦＡＰ＋間質細胞によって細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物に選択的に変換される、プロドラッグ。
【請求項１３】
次の一般式
【化３】
2017519753.tif 000003
によって表され得るプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、ヘテロアリール部分を表し、
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｃｙｔ’が、単独で、または−Ｌ−ＮＨと組み合わせて、水素原子が１つ少ない、細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物を表し、
Ｌが、細胞毒性化合物もしくは細胞増殖抑制化合物の一部であり、かつＰ’１残基としてＦＡＰによって認識される、４〜８員環または大きい疎水性基を表すか、またはＬが、ＦＡＰ切断後に代謝されてＣｙｔ’を放出する自壊的リンカーであり、
プロドラッグが、ＦＡＰ＋間質細胞によって細胞毒性化合物または細胞増殖抑制化合物に選択的に変換される、プロドラッグ。
【請求項１４】
Ｌが、複素環を含む自壊的リンカーである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
前記自壊的リンカーが、Ｈｉｓ−Ａｌａ、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、及び２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アニリンからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）上方制御を特徴とする障害の治療用の薬学的組成物。
【請求項１８】
ＦＡＰ上方制御を特徴とする前記障害が、癌、線維症、及び炎症からなる群から選択される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＦＡＰ上方制御を特徴とする前記障害が癌である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ＦＡＰ上方制御を特徴とする前記障害が線維症である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ＦＡＰ上方制御を特徴とする前記障害が炎症である、請求項１７に記載の薬学的組成物。