【手続補正書】
【提出日】平成30年6月7日(2018.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2017519004.tif 000001
の化合物、またはその酸化金属錯体、薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体：
式中、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
2017519004.tif 000002
から選択され、ここで、ｎは１〜２０でありかつＲ３は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ１及びＡ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦１２）、または
2017519004.tif 000003
から選択され、ここで、ｎは１〜２０でありかつＲ３は、水素、アルキル（Ｃ≦６）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦６）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々独立して、水素、ハロ、アルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、または置換されたアリール（Ｃ≦１２）から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
白金（ＩＶ）キレート基が−Ａ３−Ｘ７−Ａ４−Ｒ４であり、ここで、Ａ３及びＡ４が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アレーンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ７が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ５が、水素、アルキル（Ｃ≦６）、または置換されたアルキル（Ｃ≦６）であり、かつＲ４が、
2017519004.tif 000004
であり、ここで、
Ｒ６が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、またはジカルボキシであり、
Ｌ３〜Ｌ７が各々、アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース−６−リン酸、アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１８）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１８）、アリールアミン（Ｃ≦１２）、ジアリールアミン（Ｃ≦１８）、ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノアレーン（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、アリールカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子であり、
但し、中性錯体になるように、Ｒ６、Ｌ３〜Ｌ７が適切に荷電している。
【請求項２】
式：
2017519004.tif 000005
を有する酸化金属錯体、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性として更に定義される、請求項１に記載の化合物：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は、上記で定義される通りであり；
Ｍは、一価金属イオン、二価金属イオン、または三価金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、存在しないか、またはフルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、若しくはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｍが一価金属イオンである場合、Ｌ１及びＬ２は存在せず、かつＭが二価金属イオンである場合、Ｌ１またはＬ２は存在しない。
【請求項３】
前記式が、
2017519004.tif 000006
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、請求項１または２に記載の化合物：
式中、
ｏ及びｐは各々独立して、１、２、３、４、５、若しくは６であるか、またはその中の導出可能な任意の範囲であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は各々独立して、水素、ヒドロキシ、若しくはハロ、
アルキル（Ｃ≦１２）若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦１２）、または
式：−Ａ３−Ｘ７−Ａ４−Ｒ４の白金キレート基から独立して選択され、ここでＡ３及びＡ４が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ７が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−若しくは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ５が、水素、アルキル（Ｃ≦１２）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦１２）であり、かつＲ４が
2017519004.tif 000007
であり、ここで
Ｒ６が、カルボキシ若しくはジカルボキシであり、
Ｌ３〜Ｌ７が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシド、
ジアミノアルカン（Ｃ≦１２）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子であり、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも１つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々、ナイトレート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。
【請求項４】
ｏが、２、３、もしくは４であるか、またはｐが２、３、もしくは４である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３またはＡ４が、各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦１２）または置換されたアルカンジイル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜４のいずれか一項にに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が
2017519004.tif 000008
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がカルボキシであるか、Ｌ３がハライドであるか、Ｌ４がヒドロキシドであるか、Ｌ５がアミノであるか、Ｌ６がハライドであるか、Ｌ３及びＬ６が、一緒になっており、かつアルキルジカルボキシレート（Ｃ≦１８）であるか、Ｌ７がアミノであるか、またはＬ５及びＬ７が、一緒になっており、かつジアミノシクロアルカン（Ｃ≦１２）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、またはＸ６が各々独立に、アルキル（Ｃ≦１２）または置換されたアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ５が白金（ＩＶ）キレート基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがガドリニウムであるか、Ｌ１がアセテートもしくはナイトレートであるか、またはＬ２がアセテートもしくはナイトレートである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
2017519004.tif 000009
2017519004.tif 000010
2017519004.tif 000011
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ａ）薬学的に許容される担体と；
（Ｂ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と
を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
（Ａ）テキサフィリン化合物と；
（Ｂ）高酸化状態の金属含有化学療法用錯体と
を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が白金（ＩＶ）錯体である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
2017519004.tif 000012
を有する、請求項１５に記載の薬学的組成物：
式中、
Ｌ３〜Ｌ８は各々独立して、ヒドロキシド、水、ナイトレート、カルボニル、ホスフェート、スルフェート、アミン、ハライド、ホスフィン（Ｃ≦２４）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、アルコキシド（Ｃ≦１２）、アリールオキシド（Ｃ≦１２）、アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルカン（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型；または
Ｌ３〜Ｌ６の２つ以上が一緒になっており、かつ各々のＬ３〜Ｌ８可変基（variable）が、ヒドロキシド、アミン、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルボキシレート（Ｃ≦１２）、アルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、シクロアルキルカルバメート（Ｃ≦１２）、アルコキシド（Ｃ≦１２）、アリールオキシド（Ｃ≦１２）、アルキルアミン（Ｃ≦１２）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルカン（Ｃ≦１２）、若しくはヘテロアレーン（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から選択されるキレート基であり、かつ、共有結合、アルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アレーンジイル（Ｃ≦１２）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１２）、若しくはヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１２）から選択される連結基によって１つ若しくは複数の他の前記Ｌ３〜Ｌ６可変基へ一緒に結合され、前記キレート基からの１つ若しくは複数の水素が前記連結基に置き換えられている、二価の配位子
から選択され、
但し、Ｌ３〜Ｌ６の全電荷は−４である。
【請求項１７】
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
2017519004.tif 000013
である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記テキサフィリン化合物が、式：
2017519004.tif 000014
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物：
式中、
Ｙ１〜Ｙ４は各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、アルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ１〜Ｒ６は各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１〜２０であり、かつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ７は、水素、
アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、シクロアルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ１〜Ｘ４は各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１〜２０であり、かつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；かつ
Ｌ１及びＬ２は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり；
但し、Ｌ１及びＬ２は、前記金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在するかまたは存在しない。
【請求項１９】
前記テキサフィリン化合物が、Ｌ１及びＬ２が各々独立してアニオン性配位子である、以下の式：
2017519004.tif 000015
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を有する、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記テキサフィリン化合物がモテキサフィンガドリニウムである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
患者における疾患を治療するための薬学的組成物であって、治療的に有効な量の
（Ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物；
（Ｂ）請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物；または
（Ｃ）テキサフィリン化合物から選択される第１の薬剤、及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第２の薬剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記疾患が癌である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記癌が、金属化学療法剤に対して耐性を有している、請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、白金（ＩＶ）錯体である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
2017519004.tif 000016
である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記テキサフィリン化合物が、式：
2017519004.tif 000017
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物：
式中、
Ｙ１〜Ｙ４は各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アルキルチオ（Ｃ≦１２）、アリールチオ（Ｃ≦１２）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦１２）、アリールスルフィニル（Ｃ≦１２）、アルキルスルホニル（Ｃ≦１２）、アリールスルホニル（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ１〜Ｒ６は各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１〜２０であり、かつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ７は、水素、
アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アルケニル（Ｃ≦８）、シクロアルケニル（Ｃ≦８）、アルキニル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ１〜Ｘ４は各々独立して、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、シクロアルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦１２）、アミド（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、式中、ｎが１〜２０であり、かつＲ８が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦８）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｌ１及びＬ２は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり、但し、Ｌ１及びＬ２は、前記金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在しないかまたは中性配位子である。
【請求項２８】
前記テキサフィリン化合物が、
Ｌ１及びＬ２が各々独立してアニオン性配位子である式：
2017519004.tif 000018
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記テキサフィリン化合物がモテキサフィンガドリニウムである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
第２の療法と併用して投与されるように用いられる、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
2017519004.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩として更に定義される、請求項１２に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
[本発明1001]
式：
2017519004.tif 000020
の化合物、またはその酸化金属錯体、薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体：
式中、
Ｒ1及びＲ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、または
2017519004.tif 000021
から選択され、ここで、ｎは1〜20でありかつＲ3は、水素、アルキル（Ｃ≦6）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦6）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ1及びＡ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦12）、置換されたアルキル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、または
2017519004.tif 000022
から選択され、ここで、ｎは1〜20でありかつＲ3は、水素、アルキル（Ｃ≦6）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦6）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4は各々独立して、水素、ハロ、アルキル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、置換されたアルキル（Ｃ≦12）、または置換されたアリール（Ｃ≦12）から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
白金（ＩＶ）キレート基
から選択され；
但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6のうちの少なくとも1つは、白金（ＩＶ）キレート基である。
[本発明1002]
式：
2017519004.tif 000023
を有する酸化金属錯体、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性として更に定義される、本発明1001の化合物：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6は、上記で定義される通りであり；
Ｍは、一価金属イオン、二価金属イオン、または三価金属イオンであり；かつ
Ｌ1及びＬ2は各々、存在しないか、またはフルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、若しくはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｍが一価金属イオンである場合、Ｌ1及びＬ2は存在せず、かつＭが二価金属イオンである場合、Ｌ1またはＬ2は存在しない。
[本発明1003]
前記白金（ＩＶ）キレート基が−Ａ3−Ｘ7−Ａ4−Ｒ4であり、ここで、Ａ3及びＡ4が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦12）、アルケンジイル（Ｃ≦12）、アレーンジイル（Ｃ≦12）、アルコキシジイル（Ｃ≦12）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦12）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ7が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、または−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ5が、水素、アルキル（Ｃ≦6）、または置換されたアルキル（Ｃ≦6）であり、かつＲ4が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ジカルボキシ、または
2017519004.tif 000024
であり、
ここで、
Ｒ6が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、またはジカルボキシであり、
Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、及びＬ6が各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース−6−リン酸、
アルキルアミン（Ｃ≦12）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦12）、ジアルキルアミン（Ｃ≦18）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦18）、アリールアミン（Ｃ≦12）、ジアリールアミン（Ｃ≦18）、ジアミノアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノアレーン（Ｃ≦12）、ヘテロアレーン（Ｃ≦12）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦12）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦18）、アリールカルボキシレート（Ｃ≦12）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦18）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子であり、
但し、中性錯体になるように、Ｒ6、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、及びＬ6が適切に荷電している、本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
前記式が、
2017519004.tif 000025
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物：
式中、
Ｒ1及びＲ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、または
2017519004.tif 000026
から選択され、ここで、ｎは1〜20でありかつＲ3は水素、アルキル（Ｃ≦6）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦6）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ａ1及びＡ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦12）、置換されたアルキル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、または
2017519004.tif 000027
から選択され、ここで、ｎは1〜20でありかつＲ3は水素、アルキル（Ｃ≦6）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦6）、または白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4は各々独立して、水素、ハロ、アルキル（Ｃ≦12）、または置換されたアルキル（Ｃ≦12）から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、若しくはシアノ、
アルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
Ａ3及びＡ4が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦12）、アルコキシジイル（Ｃ≦12）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ7が、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−、若しくは−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ5が、水素、アルキル（Ｃ≦12）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦12）であり、かつＲ4が、ヒドロキシ、カルボキシ、ジカルボキシ、若しくは
2017519004.tif 000028
であり、ここでＲ6が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、若しくはジカルボキシであり、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、及びＬ6が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシドから、ジアミノアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノアレーン（Ｃ≦12）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦18）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦18）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である、式：−Ａ3−Ｘ7−Ａ4−Ｒ4の白金キレート基
から独立して選択され、
但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6のうちの少なくとも1つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ1及びＬ2は各々、フルオリド、クロリド、ブロミド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。
[本発明1005]
前記式が、
2017519004.tif 000029
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物：
式中、
Ｒ1及びＲ2は各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、または
2017519004.tif 000030
から選択され、ここで、ｎは1〜20でありかつＲ3は水素、アルキル（Ｃ≦6）、または置換されたアルキル（Ｃ≦6）である。
[本発明1006]
前記式が、
2017519004.tif 000031
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001〜1005のいずれかの化合物：
式中、
ｏ及びｐは各々独立して、1、2、3、4、5、若しくは6であるか、またはその中の導出可能な任意の範囲であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、若しくはハロ、
アルキル（Ｃ≦12）若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦12）、または
Ａ3及びＡ4が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦12）、アルコキシジイル（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ7が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−若しくは−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ5が、水素、アルキル（Ｃ≦12）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦12）であり、かつＲ4がカルボキシ若しくは
2017519004.tif 000032
であり、ここでＲ6が、カルボキシ若しくはジカルボキシであり、Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、及びＬ6が各々、アクア、アンモニア、ハライド、若しくはヒドロキシドから、ジアミノアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦12）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦18）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から独立して選択される配位子である、式：−Ａ3−Ｘ7−Ａ4−Ｒ4の白金キレート基
から独立して選択され、
但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6のうちの少なくとも1つは、白金（ＩＶ）キレート基であり；
Ｍは、三価ランタニド金属イオンであり；かつ
Ｌ1及びＬ2は各々、ナイトレート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子である。
[本発明1007]
ｏが、2、3、または4である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
ｏが3である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
ｐが2、3、または4である、本発明1006〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
ｐが3である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
Ｒ1またはＲ2が白金（ＩＶ）キレート基である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Ｒ2が、式：
2017519004.tif 000033
の白金（ＩＶ）キレート基であり、式中、Ｒ4が上記で定義される通りである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｘ1がアルキル（Ｃ≦12）または置換されたアルキル（Ｃ≦12）である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｘ1がメチルである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
Ｘ2が、式：−Ａ3−Ｘ7−Ａ4−Ｒ4の白金（ＩＶ）キレート基であり、式中、Ａ3及びＡ4が各々独立して、アルカンジイル（Ｃ≦12）、アルコキシジイル（Ｃ≦12）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型であり、Ｘ7が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−または−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ5が、水素、アルキル（Ｃ≦12）、または置換されたアルキル（Ｃ≦12）であり、かつＲ4が、カルボキシ、ジカルボキシ、または
2017519004.tif 000034
であり、
ここで、
Ｒ6が、カルボキシまたはジカルボキシであり；
Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、及びＬ6が各々、
アクア、アンモニア、ハライド、またはヒドロキシド、
ジアミノアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦12）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦18）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ａ3が、アルカンジイル（Ｃ≦12）または置換されたアルカンジイル（Ｃ≦12）である、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
Ａ3がアルカンジイル（Ｃ≦8）である、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
Ａ3が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
Ｘ7が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Ｘ7が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
Ａ4が、アルカンジイル（Ｃ≦12）または置換されたアルカンジイル（Ｃ≦12）である、本発明1015〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Ａ4がアルカンジイル（Ｃ≦8）である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
Ａ4が−ＣＨ2ＣＨ2−である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
Ｒ4が
2017519004.tif 000035
である、本発明1015〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｒ6がカルボキシである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Ｌ3がハライドである、本発明1024または本発明1025の化合物。
[本発明1027]
Ｌ3がクロリドである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
Ｌ4がヒドロキシドである、本発明1024〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｌ5がアミノである、本発明1024〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Ｌ6がハライドである、本発明1024〜1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
Ｌ6がクロリドである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
Ｌ3及びＬ6が、一緒になっており、かつアルキルジカルボキシレート（Ｃ≦18）である、本発明1024、1025、1028、及び1029のいずれかの化合物。
[本発明1033]
Ｌ3及びＬ6が−Ｏ2ＣＣＯ2−である、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
Ｌ7がアミノである、本発明1024〜1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
Ｌ5及びＬ7が、一緒になっており、かつジアミノシクロアルカン（Ｃ≦12）である、本発明1024〜1028及び本発明1030〜1033のいずれかの化合物。
[本発明1036]
Ｌ5及びＬ7が各々、1，2−ジアミノシクロヘキサンのアミノ基である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
Ｘ3がアルキル（Ｃ≦12）または置換されたアルキル（Ｃ≦12）である、本発明1001〜1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Ｘ3がアルキル（Ｃ≦8）である、本発明1037の化合物。
[本発明1039]
Ｘ3がエチルである、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
Ｘ4がアルキル（Ｃ≦12）または置換されたアルキル（Ｃ≦12）である、本発明1001〜1039のいずれかの化合物。
[本発明1041]
Ｘ4がアルキル（Ｃ≦8）である、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Ｘ4がエチルである、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
Ｘ5がアルキル（Ｃ≦12）または置換されたアルキル（Ｃ≦12）である、本発明1001〜1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
Ｘ5が、置換されたアルキル（Ｃ≦8）である、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
Ｘ5が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
Ｘ5が白金（ＩＶ）キレート基である、本発明1001〜1042のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Ｘ6がアルキル（Ｃ≦12）または置換されたアルキル（Ｃ≦12）である、本発明1001〜1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
Ｘ6がアルキル（Ｃ≦8）である、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
Ｘ6がメチルである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
Ｍがガドリニウムである、本発明1001〜1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
ＭがＧｄ（ＩＩＩ）である、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
Ｌ1がアセテートまたはナイトレートである、本発明1001〜1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Ｌ2がアセテートまたはナイトレートである、本発明1001〜1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
2017519004.tif 000036
2017519004.tif 000037
2017519004.tif 000038
、またはその薬学的に許容される塩、有機金属異性体、若しくは互変異性体として更に定義される、本発明1001の化合物。
[本発明1055]
（Ａ）薬学的に許容される担体と；
（Ｂ）本発明1001〜1054のいずれかの化合物と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1056]
（Ａ）テキサフィリン化合物と；
（Ｂ）高酸化状態の金属含有化学療法用錯体と
を含む、薬学的組成物。
[本発明1057]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体中の前記金属が、金、白金、オスミウム、ルテニウム、チタン、鉄、コバルト、銅、イリジウム、ガリウム、ヒ素、モリブデン、錫、ロジウム、及びランタンから選択される、本発明1056の薬学的組成物。
[本発明1058]
前記金属が、金、オスミウム、白金、ルテニウム、またはチタンである、本発明1057の薬学的組成物。
[本発明1059]
前記金属が、オスミウム、白金、またはルテニウムである、本発明1058の薬学的組成物。
[本発明1060]
前記金属が白金である、本発明1059の薬学的組成物。
[本発明1061]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が白金（ＩＶ）錯体である、本発明1056〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1062]
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
2017519004.tif 000039
を有する、本発明1061の薬学的組成物：
式中、
Ｌ3〜Ｌ6は各々独立して、
ヒドロキシド、水、ナイトレート、カルボニル、ホスフェート、スルフェート、アミン、ハライド、ホスフィン（Ｃ≦24）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦12）、シクロアルキルカルボキシレート（Ｃ≦12）、アルキルカルバメート（Ｃ≦12）、シクロアルキルカルバメート（Ｃ≦12）、アルコキシド（Ｃ≦12）、アリールオキシド（Ｃ≦12）、アルキルアミン（Ｃ≦12）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦12）、ジアルキルアミン（Ｃ≦12）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルカン（Ｃ≦12）、ヘテロアレーン（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型；または
Ｌ3〜Ｌ6の2つ以上が一緒になっており、かつ各々のＬ3〜Ｌ6可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）が、ヒドロキシド、アミン、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦12）、シクロアルキルカルボキシレート（Ｃ≦12）、アルキルカルバメート（Ｃ≦12）、シクロアルキルカルバメート（Ｃ≦12）、アルコキシド（Ｃ≦12）、アリールオキシド（Ｃ≦12）、アルキルアミン（Ｃ≦12）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦12）、ジアルキルアミン（Ｃ≦12）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルカン（Ｃ≦12）、若しくはヘテロアレーン（Ｃ≦12）から、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型から選択されるキレート基であり、かつ、共有結合、アルカンジイル（Ｃ≦12）、アルケンジイル（Ｃ≦12）、アレーンジイル（Ｃ≦12）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦12）、若しくはヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦12）から選択される連結基によって1つ若しくは複数の他の前記Ｌ3〜Ｌ6可変基へ一緒に結合され、前記キレート基からの1つ若しくは複数の水素が前記連結基に置き換えられている、二価の配位子
から選択され、
但し、Ｌ3〜Ｌ6の全電荷は−4である。
[本発明1063]
Ｌ3またはＬ6が、ヒドロキシド、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦8）、または置換されたアルキルカルボキシレート（Ｃ≦8）である、本発明1062の薬学的組成物。
[本発明1064]
Ｌ3またはＬ6がヒドロキシドである、本発明1062または本発明1063の薬学的組成物。
[本発明1065]
Ｌ3及びＬ6がヒドロキシドである、本発明1062〜1064のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1066]
前記白金（ＩＶ）錯体がサトラプラチンまたはＬＡ−12である、本発明1061または本発明1062の薬学的組成物。
[本発明1067]
前記白金（ＩＶ）錯体が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン、ピコプラチン、またはＢＢＲ3464の白金（ＩＶ）類似体である、本発明1061または本発明1062の薬学的組成物。
[本発明1068]
前記白金（ＩＶ）錯体が、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンの白金（ＩＶ）類似体である、本発明1067の薬学的組成物。
[本発明1069]
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
2017519004.tif 000040
である、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1070]
前記テキサフィリン化合物が、式：
2017519004.tif 000041
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、本発明1056〜1069のいずれかの薬学的組成物：
式中、
Ｙ1〜Ｙ4は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦12）、シクロアルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、シクロアルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、ヘテロアリール（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、アシルオキシ（Ｃ≦12）、アリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、アルキルアミノ（Ｃ≦12）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦12）、アルキルチオ（Ｃ≦12）、アリールチオ（Ｃ≦12）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦12）、アリールスルフィニル（Ｃ≦12）、アルキルスルホニル（Ｃ≦12）、アリールスルホニル（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ1〜Ｒ6は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦12）、シクロアルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、シクロアルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、ヘテロアリール（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、アシルオキシ（Ｃ≦12）、アリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、アルキルアミノ（Ｃ≦12）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎＯＲ8であり、式中、ｎが1〜20でありかつＲ8が、水素、アルキル（Ｃ≦8）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦8）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ7は、
水素、
アルキル（Ｃ≦8）、シクロアルキル（Ｃ≦8）、アルケニル（Ｃ≦8）、シクロアルケニル（Ｃ≦8）、アルキニル（Ｃ≦8）、アルコキシ（Ｃ≦8）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ1〜Ｘ4は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦12）、シクロアルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、シクロアルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、ヘテロアリール（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、アシルオキシ（Ｃ≦12）、アリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、アルキルアミノ（Ｃ≦12）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎＯＲ8であり、式中、ｎが1〜20でありかつＲ8が、水素、アルキル（Ｃ≦8）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦8）である、ＰＥＧ部分
から選択され；かつ
Ｌ1及びＬ2は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり；
但し、Ｌ1及びＬ2は、前記金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在するかまたは存在しない。
[本発明1071]
前記テキサフィリンが、式ＶＢの化合物である、本発明1056〜1070のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1072]
Ｍが、＋2の酸化状態または＋3の酸化状態の遷移金属である、本発明1056〜1071のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1073]
Ｍがガドリニウム（ＩＩＩ）である、本発明1072の薬学的組成物。
[本発明1074]
Ｘ1〜Ｘ4のうちの少なくとも2つがＰＥＧ部分であり、前記ＰＥＧ部分が式：−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎＯＲ8であり、
式中、
ｎが1〜20であり；かつ
Ｒ8が、水素、アルキル（Ｃ≦8）、または置換されたアルキル（Ｃ≦8）である、本発明1056〜1073のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1075]
前記テキサフィリン化合物が、
Ｌ1及びＬ2が各々独立してアニオン性配位子である以下の式：
2017519004.tif 000042
、およびまたはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を有する、本発明1056〜1074のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1076]
前記テキサフィリン化合物がモテキサフィンガドリニウムである、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1077]
前記テキサフィリン化合物が、式Ｉまたは式ＩＩの化合物である、本発明1056〜1069のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1078]
前記テキサフィリン及び前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、約10：1〜約1：10の比で投与される、本発明1056〜1076のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1079]
前記比が約3：1〜約1：3である、本発明1078の薬学的組成物。
[本発明1080]
前記比が約1：2である、本発明1079の薬学的組成物。
[本発明1081]
還元剤を更に含む、本発明1056〜1080のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1082]
前記還元剤が、アスコルビン酸ナトリウム、チオレドキシン還元酵素、生体チオール、白金（ＩＩ）錯体、または光である、本発明1081の薬学的組成物。
[本発明1083]
前記生体チオールが、システイン、ホモシステイン、またはグルタチオンである、本発明1082の薬学的組成物。
[本発明1084]
前記薬学的組成物が、薬学的に許容される担体を更に含む、本発明1056〜1083のいずれかの組成物。
[本発明1085]
経口投与、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ）投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｌｙ）投与、硝子体内投与、リポソームによる（ｌｉｐｏｓｏｍａｌｌｙ）投与、局部的投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局所的投与、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）投与、経皮投与、経膣投与、クリーム中での投与、脂質組成物中での投与、カテーテルによる投与、洗浄による投与、持続点滴による投与、点滴による投与、吸入による投与、注射による投与、局部的送達による投与、または局部的灌流による投与のために製剤化されている、本発明1055〜1084のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1086]
経口投与または静脈内投与のために製剤化されている、本発明1085の薬学的組成物。
[本発明1087]
前記組成物が単位用量として製剤化されている、本発明1055〜1086のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1088]
患者における疾患を治療する方法であって、
それを必要とする前記患者へ、治療的に有効な量の
（Ａ）本発明1001〜1055若しくは1085〜1087のいずれかの化合物若しくは薬学的組成物；
（Ｂ）本発明1056〜1087のいずれかの薬学的組成物；または
（Ｃ）テキサフィリン化合物から選択される第1の薬剤、及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第2の薬剤
を投与することを含む、方法。
[本発明1089]
前記疾患が癌である、本発明1088の方法。
[本発明1090]
前記癌が、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、本発明1089の方法。
[本発明1091]
前記癌が、膀胱癌、血液癌、骨癌、脳癌、乳癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、性殖器癌、尿生殖器癌、頭部癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、筋組織癌、頸部癌、口腔粘膜癌若しくは鼻粘膜癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、脾臓癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、精巣癌、または甲状腺癌である、本発明1089の方法。
[本発明1092]
前記癌が卵巣癌、精巣癌、または膀胱癌である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
前記卵巣癌が卵巣の癌腫である、本発明1092の方法。
[本発明1094]
前記癌が結腸癌または結腸直腸癌である、本発明1091の方法。
[本発明1095]
前記癌が、金属化学療法剤に対して耐性を有している、本発明1088〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記癌が、白金化学療法剤に対して耐性を有している、本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記癌が、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンに対して耐性を有している、本発明1096の方法。
[本発明1098]
本発明1001〜1055または1085〜1087のいずれかの化合物または組成物を投与することを含む、本発明1088〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
白金錯体が、インビボで還元されて、活性錯体を形成する、本発明1098の方法。
[本発明1100]
前記化合物が、前記白金錯体の還元の前に腫瘍に局在化する、本発明1098または本発明1099の方法。
[本発明1101]
本発明1056〜1087のいずれかの組成物を投与することを含む、本発明1088〜1097のいずれかの方法。
[本発明1102]
テキサフィリン化合物から選択される第1の薬剤及び高酸化状態の金属含有化学療法用錯体から選択される第2の薬剤を投与することを含む、本発明1088〜1097のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、還元されることができる金属含有化学療法用錯体である、本発明1101または本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体がプロドラッグ形態である、本発明1101〜1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、酸化型であり、かつ、インビボで還元されて、化学療法的により活性な化学種を形成する、本発明1101〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記テキサフィリン化合物の存在下において活性化される、本発明1101〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、還元型の前記テキサフィリン化合物により活性化される、本発明1106の方法。
[本発明1108]
前記還元型の前記テキサフィリン化合物が、1つまたは複数の還元種によりインビボで産生される、本発明1107の方法。
[本発明1109]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、癌細胞において優先的に活性化される、本発明1106の方法。
[本発明1110]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、癌細胞の存在下において優先的に活性化される、本発明1106の方法。
[本発明1111]
前記テキサフィリン化合物が癌細胞に局在化し、かつ前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞において前記テキサフィリン化合物によって優先的に活性化される、本発明1101〜1109のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記テキサフィリン化合物が、癌細胞の周囲の細胞外マトリックスに局在化し、かつ前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞の存在下において前記テキサフィリン化合物によって優先的に活性化される、本発明1101〜1109のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞において選択的に活性化される、本発明1111の方法。
[本発明1114]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、前記癌細胞の存在下において選択的に活性化される、本発明1111の方法。
[本発明1115]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体中の前記金属が、金、白金、オスミウム、ルテニウム、チタン、鉄、コバルト、銅、イリジウム、ガリウム、ヒ素、モリブデン、錫、ロジウム、及びランタンから選択される、本発明1101〜1113のいずれかの方法。
[本発明1116]
前記金属が白金である、本発明1115の方法。
[本発明1117]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が白金（ＩＶ）錯体である、本発明1101〜1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
前記白金（ＩＶ）錯体が1つまたは複数のヒドロキシド配位子を含む、本発明1117の方法。
[本発明1119]
前記白金（ＩＶ）錯体が2つの軸ヒドロキシド配位子を含む、本発明1118の方法。
[本発明1120]
前記白金（ＩＶ）錯体が、式：
2017519004.tif 000043
である、本発明1117の方法。
[本発明1121]
前記テキサフィリン化合物が、式：
2017519004.tif 000044
、またはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、本発明1101〜1120のいずれかの方法：
式中、
Ｙ1〜Ｙ4は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、若しくはヒドロキシアミノ、
アルキル（Ｃ≦12）、シクロアルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、シクロアルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、ヘテロアリール（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、アシルオキシ（Ｃ≦12）、アリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、アルキルアミノ（Ｃ≦12）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦12）、アルキルチオ（Ｃ≦12）、アリールチオ（Ｃ≦12）、アルキルスルフィニル（Ｃ≦12）、アリールスルフィニル（Ｃ≦12）、アルキルスルホニル（Ｃ≦12）、アリールスルホニル（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から選択されるか、または
Ｒ1〜Ｒ6は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦12）、シクロアルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、シクロアルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、ヘテロアリール（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、アシルオキシ（Ｃ≦12）、アリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、アルキルアミノ（Ｃ≦12）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎＯＲ8であり、式中、ｎが1〜20でありかつＲ8が、水素、アルキル（Ｃ≦8）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦8）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｒ7は、
水素、
アルキル（Ｃ≦8）、シクロアルキル（Ｃ≦8）、アルケニル（Ｃ≦8）、シクロアルケニル（Ｃ≦8）、アルキニル（Ｃ≦8）、アルコキシ（Ｃ≦8）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
アミノ保護基
であり；
Ｘ1〜Ｘ4は各々独立して、
水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、若しくはニトロ、
アルキル（Ｃ≦12）、シクロアルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、シクロアルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、ヘテロアリール（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アルコキシ（Ｃ≦12）、アシルオキシ（Ｃ≦12）、アリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦12）、ヘテロシクロアルコキシ（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、アルキルアミノ（Ｃ≦12）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦12）、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換型、または
式：−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎＯＲ8であり、式中、ｎが1〜20でありかつＲ8が、水素、アルキル（Ｃ≦8）、若しくは置換されたアルキル（Ｃ≦8）である、ＰＥＧ部分
から選択され；
Ｌ1及びＬ2は各々独立して、存在しないか、中性配位子であるか、またはアニオン性配位子であり；かつ
Ｍは金属イオンであり、但し、Ｌ1及びＬ2は、前記金属イオン上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在しないかまたは中性配位子である。
[本発明1122]
前記テキサフィリン化合物が、
Ｌ1及びＬ2が各々独立してアニオン性配位子である式：
2017519004.tif 000045
、およびまたはその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体である、本発明1101〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
前記テキサフィリン化合物がモテキサフィンガドリニウムである、本発明1122の方法。
[本発明1124]
前記テキサフィリン及び前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が、約10：1〜約1：10の比で投与される、本発明1101〜1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
前記テキサフィリン及び前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が一緒に投与される、本発明1101〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
前記テキサフィリンまたは前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体の一方が投与され、次いで他方が1週間の期間内に投与される、本発明1102〜1124のいずれかの方法。
[本発明1127]
前記期間が24時間である、本発明1126の方法。
[本発明1128]
前記期間が12時間である、本発明1127の方法。
[本発明1129]
前記テキサフィリンが最初に投与され、次いで前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が投与される、本発明1126〜1128のいずれかの方法。
[本発明1130]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が最初に投与され、次いで前記テキサフィリンが投与される、本発明1126〜1128のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記テキサフィリンが1回投与される、本発明1088〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
前記テキサフィリンが2回以上投与される、本発明1088〜1130のいずれかの方法。
[本発明1133]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が1回投与される、本発明1102〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記高酸化状態の金属含有化学療法用錯体が2回以上投与される、本発明1102〜1132のいずれかの方法。
[本発明1135]
還元剤を投与することを更に含む、本発明1088〜1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
第2の療法と併用して実施される、本発明1088〜1134のいずれかの方法。
[本発明1137]
前記第2の療法が、第3の化学療法薬、手術、放射線療法、光線力学療法、超音波力学療法（ｓｏｎｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）、凍結療法、または免疫療法である、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記第3の化学療法薬が、ブレオマイシン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、エトポシド、4−ＯＨシクロフォスファミド、または5−フルオロウラシルである、本発明1137の方法。
[本発明1139]
前記第3の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、または白金（ＩＶ）錯体である、本発明1137の方法。
[本発明1140]
式：
2017519004.tif 000046
の白金−テキサフィリン錯体を調製する方法であって、
Ｒ1及びＲ2が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、または
2017519004.tif 000047
から選択され、ここで、ｎが1〜8でありかつＲ3が水素、アルキル（Ｃ≦6）、または置換されたアルキル（Ｃ≦6）であり；
Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ6が各々、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、またはシアノ、
アルキル（Ｃ≦12）、アルケニル（Ｃ≦12）、アルキニル（Ｃ≦12）、アリール（Ｃ≦12）、アラルキル（Ｃ≦12）、アシル（Ｃ≦12）、アミド（Ｃ≦12）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択され；
Ｘ2が
2017519004.tif 000048
であり、
ここで、
Ｌ3、Ｌ4、Ｌ5、及びＬ6が各々、
アクア、アンモニア、ナイトレート、スルフェート、ハライド、ヒドロキシド、ホスフェート、またはグルコース−6−リン酸、
アルキルアミン（Ｃ≦12）、シクロアルキルアミン（Ｃ≦12）、ジアルキルアミン（Ｃ≦18）、ジシクロアルキルアミン（Ｃ≦18）、アリールアミン（Ｃ≦12）、ジアリールアミン（Ｃ≦18）、ジアミノアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノシクロアルカン（Ｃ≦12）、ジアミノアレーン（Ｃ≦12）、ヘテロアレーン（Ｃ≦12）、アルキルカルボキシレート（Ｃ≦12）、アルキルジカルボキシレート（Ｃ≦18）、アリールカルボキシレート（Ｃ≦12）、アリールジカルボキシレート（Ｃ≦18）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換型
から独立して選択される配位子であり；
Ｘ5が各々独立して、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、アラルコキシ（Ｃ≦24）、若しくは置換されたアラルコキシ（Ｃ≦24）、または
2017519004.tif 000049
から選択され；
Ｍが金属イオンであり；かつ
Ｌ1及びＬ2が各々、フルオリド、クロリド、ブロミド、カルボネート、ヒドロキシド、パークロレート、ナイトレート、スルフェート、トリフルオロメチルスルフォナート、アセチルアセトネート、アセテート、またはトリフルオロアセテートから独立して選択されるアニオン性配位子であり；
但し、Ｌ1及びＬ2は、Ｍ上の電荷のバランスをとるために必要に応じて、存在するかまたは存在せず、
前記方法が、
Ｘ2がアミノであり；Ｘ5が、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ≦12）、置換されたアルコキシ（Ｃ≦12）、アラルコキシ（Ｃ≦24）、または置換されたアラルコキシ（Ｃ≦24）であり；かつＲ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ6が上記で定義される通りである、式：
2017519004.tif 000050
の化合物を、
式：
2017519004.tif 000051
の化合物と、溶媒中でかつ活性化物質の存在下において反応させることを含む、方法。
[本発明1141]
前記溶媒が水性有機混合物である、本発明1140の方法。
[本発明1142]
前記溶媒が水とアセトニトリルの混合物である、本発明1141の方法。
[本発明1143]
前記活性化物質が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、ＨＯＢＴ、またはＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、本発明1140〜1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
前記活性化物質が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、及び1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである、本発明1143の方法。
本発明の他の目的、特長及び利点は以下の詳細な記載から明らかになるだろう。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び改変がこの詳細な記載から当業者へ明らかになるので、詳細な記載及び具体的な実施例は、本発明の具体的な実施形態を示すが、例示することのみの目的で与えられることを理解すべきである。