【手続補正書】
【提出日】平成30年8月13日(2018.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半結晶性マトリクス、および
前記マトリクス中に取り込まれたミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態の生物活性剤
を含む組成物であって、前記マトリクスは、少なくとも１種の半結晶性の水溶性ポリマーを、前記マトリクスの全質量の少なくとも５０重量％の量で含み、前記マトリクスが、少なくとも４０℃の融点によって特徴付けられ、かつ水溶性である、組成物。
【請求項２】
前記半結晶性の水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、カラギーナンおよびアルギネートならびにその混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、界面活性剤、スクロースおよびグリシンからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記生物活性剤がコールター方法を用いて測定される場合に１０ｎｍ〜５μｍの範囲で平均粒子サイズを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記生物活性剤が、少なくとも１種の生体適合性ポリマー中にカプセル化されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記生体適合性ポリマーが、生体内分解性または生体接着性ポリマーである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記生物活性剤がタンパク質である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記生物活性剤が、ＰＤＧＦ、ＳＤＦ−１、ＶＥＧＦ、インスリン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１０、ＧＬＰ−１、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ、Ｊ６９５、ゴリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ＡＭＧ−１８１およびウステキヌマブからなる群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記マトリクスが追加の薬剤をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記マトリクスが少なくとも１種の生体適合性ポリマーをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の希釈剤またはビヒクルをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
４℃で３２週間貯蔵後、前記マトリクスからの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも３０％であるように前記組成物が処方される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
４℃で３２週間貯蔵後、前記マトリクスからの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも４０％であるように前記組成物が処方される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
４℃で３２週間貯蔵後、前記マトリクスからの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも６０％であるように前記組成物が処方される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
４℃で３２週間貯蔵後、前記マトリクスから放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも３０％であるように前記組成物が処方される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
４℃で３２週間貯蔵後、前記マトリクスから放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも４０％であるように前記組成物が処方される、請求項１から１１および１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
４℃で３２週間貯蔵後、前記マトリクスから放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも６０％であるように前記組成物が処方される、請求項１から１１および１５から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）有効量の溶媒中に半結晶性の水溶性ポリマーを溶解するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の有効量の溶媒中に生物活性剤を溶解または分散させるステップであって、ここで前記ポリマー、前記活性剤および前記溶媒が、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相である、ステップと、
（ｃ）以下：
１）ステップ（ｂ）の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
２）ステップ（ｂ）の生成物を噴霧乾燥する工程、
３）ステップ（ｂ）の生成物をフィルムキャスティングする工程、
４）ステップ（ｂ）の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
５）ステップ（ｂ）の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも１つを実行して前記組成物を得るステップと
を含む、方法。
【請求項１９】
ステップ（ｂ）の前に、前記生物活性剤を、微粒子化して、ミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態にする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｂ）の前に、前記生物活性剤を噴霧乾燥によって微粒子化し；ステップ（ｃ）において、前記ステップがステップ（ｂ）の生成物を噴霧乾燥する工程である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療を必要とする患者の胃腸管中の部位での生物活性剤の取り込みを増大させるための請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が前記患者に経口投与されることを特徴とし、ここで前記生物活性剤は、胃腸内の部位において選択的に吸収される、組成物。
【請求項２２】
胃腸管における前記部位が、パイエル板または胃腸の腸細胞である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、腸において、前記生物活性剤の少なくとも３０％を放出する、請求項２１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物の経口投与後、結腸、肝臓または脾臓内において生物活性剤が観察不能である、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記患者が、クローン病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、胃腸がんまたはセリアック病を有する、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
組成物中の生物活性剤を安定化させる方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）少なくとも４０℃の融点および少なくとも１５Ｊ／ｇの融解熱を有する少なくとも１種の半結晶性の水溶性ポリマーを有効量の溶媒に溶解するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の有効量の溶媒中に生物活性剤を分散させるステップであって、ここで前記ポリマー、前記活性剤および前記溶媒は、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相である、ステップと、
（ｃ）以下：
１）ステップ（ｂ）の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
２）ステップ（ｂ）の生成物を噴霧乾燥する工程、
３）ステップ（ｂ）の生成物をフィルムキャスティングする工程、
４）ステップ（ｂ）の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
５）ステップ（ｂ）の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも１つを実行するステップと、
（ｄ）安定化された前記生物活性剤を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
ステップ（ｂ）の前に、前記生物活性剤を、微粒子化して、ミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態にする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記微粒子化プロセスが、
（ｉ）前記生物活性剤を水溶液に添加するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の水溶液を溶媒に添加して、分散物を形成するステップと
を含む、請求項１９または２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｉｉ）の後で、前記分散物を噴霧乾燥するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｉｉ）の後で、前記分散物を凍結乾燥するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｉ）において、前記溶液が、少なくとも１つのポリエチレングリコールおよび少なくとも１つのポロクサマーをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｉｉ）における前記溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記生物活性剤がタンパク質である、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
臨床用途に有効な送達系の開発に対して多大な努力が注力されているが、薬物送達のための有効な系の開発において顕著な障害が存在する。薬剤を経口的に投与できるようにする、生物活性剤、特にタンパク質を安定化させるための改善された組成物および方法に対する必要性が依然として存在する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
半結晶性マトリクス、および
前記マトリクス中に取り込まれた生物活性剤
を含む組成物であって、前記マトリクスは、少なくとも１種の半結晶性の水溶性ポリマーを、前記マトリクスの全質量の少なくとも３０重量％の量で含む、組成物。
（項目２）
前記半結晶性の水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート  ポリ、カラギーナンおよびアルギネートならびにその混合物からなる群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記マトリクスが、少なくとも４０℃の融点によって特徴付けられ、かつ水溶性である、項目１から２のいずれかに記載の組成物。
（項目４）
前記生物活性剤がミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態である、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
前記生物活性剤が１０ｎｍ〜５μｍの粒子サイズを有する、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記生物活性剤が、前記マトリクス中への組み込みの前に、少なくとも１種の生体適合性ポリマー中にカプセル化されている、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記生体適合性ポリマーが、生体内分解性または生体接着性ポリマーである、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記生物活性剤がタンパク質である、項目１から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
前記生物活性剤が、ＰＤＧＦ、ＳＤＦ−１、ＶＥＧＦ、インスリン、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１０、ＧＬＰ−１、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ、Ｊ６９５、ゴリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ＡＭＧ−１８１およびウステキヌマブからなる群より選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
担体粒子が追加の薬剤をさらに含む、項目２から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記マトリクスが少なくとも１種の生体適合性ポリマーをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
少なくとも１種の希釈剤またはビヒクルをさらに含む、項目１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
４℃で３２週間貯蔵後、前記粒子からの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％である、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
４℃で３２週間貯蔵後、前記粒子から放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも６０％である、項目１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）有効量の溶媒中に少なくとも１種の半結晶性の水溶性ポリマーを溶解するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の有効量の溶媒中に生物活性剤を溶解または分散させるステップであって、ここで前記ポリマー、前記活性剤および前記溶媒が、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相であり、ステップ（ａ）における半結晶性の水溶性材料の量が、非溶媒成分の少なくとも３０重量％である、ステップと、
（ｃ）以下：
１）ステップ（ｂ）の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
２）ステップ（ｂ）の生成物を噴霧乾燥する工程、
３）ステップ（ｂ）の生成物をフィルムキャスティングする工程、
４）ステップ（ｂ）の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
５）ステップ（ｂ）の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも１つを実行して結晶性マトリクスを得るステップと
を含む、方法。
（項目１６）
ステップ（ｂ）の前に、前記生物活性剤を、溶媒蒸発、熱溶融粒子形成、溶媒除去、噴霧乾燥、相反転、コアセルベーション、低温キャスティングおよびフィルムキャスティングからなる群より選択されるプロセスによって微粒子化する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
ステップ（ｂ）の前に、前記生物活性剤を噴霧乾燥によって微粒子化し；ステップ（ｃ）において、前記ステップがステップ（ｂ）の生成物を噴霧乾燥する工程である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
生物活性剤を必要とする患者に生物活性剤を投与する方法であって、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、生物活性剤を必要とする前記患者が、クローン病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、胃腸がんまたはセリアック病を有する、方法。
（項目１９）
治療を必要とする患者の胃腸管中の部位での生物活性剤の取り込みを増大させる方法であって、前記患者に項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物を経口投与するステップを含み、ここでミクロ粒子は、胃腸内の部位において選択的に吸収される、方法。
（項目２０）
胃腸管における前記部位が、パイエル板または胃腸の腸細胞である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物が、腸において、前記生物活性剤の少なくとも３０％を放出する、項目１９から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記組成物の経口投与後、結腸、肝臓または脾臓内においてミクロ粒子が観察不能である、項目１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
組成物中の生物活性剤を安定化させる方法であって、前記方法は、以下：
（ａ）少なくとも１種の半結晶性の水溶性ポリマーを有効量の溶媒に溶解するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の有効量の溶媒中に生物活性剤を溶解または分散させるステップであって、ここで前記ポリマー、前記活性剤および前記溶媒は、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相である、ステップと、
（ｃ）以下：
１）ステップ（ｂ）の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
２）ステップ（ｂ）の生成物を噴霧乾燥する工程、
３）ステップ（ｂ）の生成物をフィルムキャスティングする工程、
４）ステップ（ｂ）の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
ｖ５）ステップ（ｂ）の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも１つを実行するステップと、
（ｄ）安定化された前記生物活性剤を得るステップと
を含む、方法。