【手続補正書】
【提出日】平成30年9月11日(2018.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離モノクローナル抗ＣＬＬ−１抗体であって、配列番号４９のアミノ酸を含むエピトープ及び／または重複エピトープに結合し、かつ配列番号５０及び／または配列番号５１を含むエピトープには結合しない、抗体。
【請求項２】
エピトープが、ヒドロキシルラジカルフットプリント法によって決定される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＣＬＬ−１に結合する単離抗ＣＬＬ−１抗体であって、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む、抗体。
【請求項４】
ＣＬＬ−１に結合する単離抗ＣＬＬ−１抗体であって、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号９、４３、４４、４５、または４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む、抗体。
【請求項５】
ａ）配列番号３３の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２の配列を含む軽鎖可変領域、
ｂ）配列番号３４の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２の配列を含む軽鎖可変領域、
ｃ）配列番号４６の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２の配列を含む軽鎖可変領域、または
ｄ）配列番号４８の配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、ＣＬＬ−１に結合する単離抗体。
【請求項６】
ＣＬＬ−１に結合する単離抗体であって、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む、抗体。
【請求項７】
（ａ）配列番号３８の配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号３７の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、ＣＬＬ−１に結合する単離抗体。
【請求項８】
以下の特徴：
ａ）組み換えヒトＣＬＬ−１に結合する、
ｂ）組み換えカニクイザルＣＬＬ−１に結合する、
ｃ）ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表面上の内因性ＣＬＬ−１に結合する、
ｄ）カニクイザルＰＢＭＣの表面上の内因性ＣＬＬ−１に結合する、
ｅ）癌細胞の表面上の内因性ＣＬＬ−１に結合する、
ｆ）ＡＭＬ癌細胞の表面上の内因性ＣＬＬ−１に結合する、
ｇ）ＨＬ−６０細胞の表面上の内因性ＣＬＬ−１に結合する、
ｈ）ＥＯＬ−１細胞の表面上の内因性ＣＬＬ−１に結合する、
ｉ）Ｋ２４４Ｑ突然変異を含むＣＬＬ−１に結合する、
ｊ）配列番号４９のアミノ酸を含むエピトープ及び／もしくは重複エピトープに結合する、
ｋ）配列番号５０及び／もしくは配列番号５１を含むエピトープには結合しない、
ｌ）ヒトＣＬＬ−１結合に関してＲ＆Ｄクローン６８７３１７抗体と競合する、
ｍ）１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、もしくは３ｎＭ未満のＫｄで内因性ヒトＣＬＬ−１に結合する、
ｎ）１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、もしくは３ｎＭ未満のＫｄで組み換えヒトＣＬＬ−１に結合する、かつ／または
ｏ）１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、もしくは３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、もしくは１ｎＭ未満のＫｄで組み換えカニクイザルＣＬＬ−１に結合する、のうちの１つ以上を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
１つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
１つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖内に位置する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
１つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基が、Ｋａｂａｔ番号付けによるＫ１４９Ｃを含む、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
１つ以上の操作された遊離システインアミノ酸残基が、重鎖内に位置する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１３】
モノクローナル抗体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
ヒト、キメラ、またはヒト化抗体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
ＣＬＬ−１に結合する抗体断片である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１７】
ＩｇＧ１抗体である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項２０】
抗体が産生されるように、請求項１９に記載の宿主細胞を培養すること、および抗体を単離することを含む、抗体の産生方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗体と、細胞傷害性薬剤と、を含む、免疫複合体。
【請求項２２】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂが、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗体であり、
（ｂ）Ｌが、ＡｂをＤにリンクするリンカーであり、
（ｃ）Ｄが、細胞傷害性薬剤であり、
（ｄ）ｐが、１〜８の範囲である、免疫複合体。
【請求項２３】
細胞傷害性薬剤が、マイタンシノイド、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される、請求項２１または２２に記載の免疫複合体。
【請求項２４】
Ｄが、式Ａ：
2017534256.tif 000001
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線が、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、及びＣＯＲから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、ＲＤが独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、かつＲ１１が、ＨもしくはＲのいずれかであるか、またはＱがＯであり、かつＲ１１がＳＯ３Ｍであり、式中、Ｍが金属陽イオンであり、
Ｒ及びＲ′がそれぞれ独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、及びＣ５〜２０アリール基から選択され、任意に基ＮＲＲ′との関連で、Ｒ及びＲ′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９、及びＲ１７が、それぞれＲ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ７について定義される通りであり、
Ｒ″が、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、その鎖が、任意に置換される１つ以上のヘテロ原子及び／または芳香族環によって分断され得、
Ｘ及びＸ′が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｈ）から選択される、請求項２２に記載の免疫複合体。
【請求項２５】
Ｄが、構造：
2017534256.tif 000002
を有し、式中、ｎが、０または１である、請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項２６】
Ｄが、構造：
2017534256.tif 000003
を有する、請求項２５に記載の免疫複合体。
【請求項２７】
Ｄが、ネモルビシン誘導体である、請求項２２に記載の免疫複合体。
【請求項２８】
Ｄが、構造：
2017534256.tif 000004
を有する、請求項２７に記載の免疫複合体。
【請求項２９】
構造：
2017534256.tif 000005
を有する、請求項２６に記載の免疫複合体。
【請求項３０】
ｐが、２〜５の範囲である、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３１】
ｐが、１である、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３２】
ｐが、２である、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３３】
Ａｂが、軽鎖中のＫａｂａｔ番号付けによるＫ１４９Ｃに位置する、操作された遊離システインアミノ酸残基を含み、かつＡｂが、ＩｇＧ１抗体である、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３４】
構造：
2017534256.tif 000006
を有する、免疫複合体であって、
Ａｂが、単離モノクローナル抗ＣＬＬ−１抗体であり、抗体が、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、抗体が、軽鎖中のＫａｂａｔ番号付けによるＫ１４９Ｃに位置する、操作された遊離システイン残基を含み、かつｐが、２である、
免疫複合体。
【請求項３５】
構造：
2017534256.tif 000007
を有する、免疫複合体であって、
Ａｂが、単離モノクローナル抗ＣＬＬ−１抗体であり、抗体が、（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含み、抗体が、軽鎖中のＫａｂａｔ番号付けによるＫ１４９Ｃに位置する、操作された遊離システイン残基を含み、かつｐが、１である、
免疫複合体。
【請求項３６】
ヒト化抗体である、請求項３４または３５に記載の免疫複合体。
【請求項３７】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、またはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３８】
ＩｇＧ１抗体である、請求項３７に記載の免疫複合体。
【請求項３９】
請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
【請求項４０】
追加の治療剤をさらに含む、請求項３９に記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
追加の治療剤が、５−アザシチジンおよびデシタビンから選択される、請求項４０に記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
追加の治療剤が、５−アザシチジンである、請求項４０に記載の薬学的製剤。
【請求項４３】
追加の治療剤が、デシタビンである、請求項４０に記載の薬学的製剤。
【請求項４４】
追加の治療剤が、Ｂｃｌ２阻害剤である、請求項４０に記載の薬学的製剤。
【請求項４５】
５−アザシチジンおよびＢｃｌ２阻害剤をさらに含む、請求項３９に記載の薬学的製剤。
【請求項４６】
ＣＬＬ−１陽性癌を有する個体の治療に使用するための医薬であって、有効量の、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、医薬。
【請求項４７】
ＣＬＬ−１陽性癌が、ＡＭＬである、請求項４６に記載の医薬。
【請求項４８】
追加の治療剤が、さらに投与される、請求項４６または請求項４７に記載の医薬。
【請求項４９】
インビトロにおけるＣＬＬ−１陽性細胞の増殖の阻害方法であって、細胞を、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の免疫複合体に、細胞の表面上のＣＬＬ−１への免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む、方法。
【請求項５０】
細胞が、ＡＭＬ癌細胞である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
標識にコンジュゲートされる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５２】
標識が、陽電子放出体である、請求項５１に記載の抗体。
【請求項５３】
陽電子放出体が、８９Ｚｒである、請求項５２に記載の抗体。
【請求項５４】
インビトロにおける生体試料中のヒトＣＬＬ−１の検出方法であって、生体試料を、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗ＣＬＬ−１抗体と、自然発生ヒトＣＬＬ−１への抗ＣＬＬ−１抗体の結合を許容する条件下で接触させることと、生体試料中で、抗ＣＬＬ−１抗体と自然発生ヒトＣＬＬ−１との間の複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む、方法。
【請求項５５】
生体試料が、ＡＭＬ癌試料である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗体を含む、対象においてＣＬＬ−１陽性癌を検出するためのキット。
【請求項５７】
抗体が、陽電子放出体にコンジュゲートされた抗ＣＬＬ−１抗体を含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
陽電子放出体が、８９Ｚｒである、請求項５７に記載のキット。