【手続補正書】
【提出日】平成30年9月8日(2018.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４６に特異的に結合すると共に、マクロピノサイトーシスを介してＣＤ４６を発現又は過剰発現する細胞へと内在化される、分離されたヒト抗体であって、ここで、
該分離されたヒト抗体は、ＣＤ４６を発現又は過剰発現する細胞に特異的に結合し、該分離されたヒト抗体は、ＹＳ５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１及び２２により表わされる）、ＹＳ５Ｆ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２及び２３により表わされる）、ＹＳ５ｖｌＤ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３及び２４により表わされる）、ＳＢ１ＨＧＮＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４及び２５により表わされる）、ＹＳ１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５及び２６により表わされる）、３Ｇ７ＲＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６及び２７により表わされる）、ＹＳ６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７及び２８により表わされる）、ＹＳ１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８及び２９により表わされる）、ＹＳ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９及び３０により表わされる）、ＹＳ４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０及び３１により表わされる）、ＹＳ８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１及び３２により表わされる）、ＹＳ７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２及び３３により表わされる）、ＹＳ９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３及び３４により表わされる）、ＹＳ１０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４及び３５により表わされる）、ＹＳ１１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５及び３６により表わされる）、３Ｇ７ＨＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６及び３７により表わされる）、３Ｇ７ＮＹ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７及び３８により表わされる）、３Ｇ７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８及び３９により表わされる）、ＳＢ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９及び４０により表わされる）、２Ｃ８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０及び４１により表わされる）、及び／又はＵＡ８ｋａｐｐａ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１及び４２により表わされる）の抗体として同じ又は重なるエピトープに特異的に結合する
ことを特徴とする分離されたヒト抗体。
【請求項２】
前記分離されたヒト抗体は、ＣＤ４６のドメイン１及び／又はドメイン２に結合する、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項３】
前記分離されたヒト抗体は、ＣＤ４６のドメイン３及び／又はドメイン４に結合しない、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項４】
ＣＤ４６を発現又は過剰発現する前記細胞は癌細胞である、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項５】
ＣＤ４６を発現又は過剰発現する前記細胞は前立腺癌細胞である、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項６】
前記分離されたヒト抗体は、ＤＵ１４５細胞、ＰＣ３細胞、及びＬｎＣａＰ細胞から成る群から選択された細胞株の細胞に結合する、ことを特徴とする請求項５に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項７】
前記分離されたヒト抗体は、ＦＡＣＳにより生きている前立腺腫瘍細胞上で測定された時に、少なくとも約５−１０ｎＭの親和性（ＫＤ）を持つ前立腺腫瘍細胞に結合する、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項８】
前記分離されたヒト抗体は、ＦＡＣＳにより生きている前立腺腫瘍細胞上で測定された時に、少なくとも約３ｎＭの親和性（ＫＤ）を持つ前立腺腫瘍細胞に結合する、ことを特徴とする請求項７に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項９】
前記分離されたヒト抗体は実質的に無傷の免疫グロブリンである、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１０】
前記分離されたヒト抗体はＩｇＡ、ＩｇＥ、又はＩｇＧを含む、ことを特徴とする請求項９に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１１】
前記分離されたヒト抗体はＩｇＧ１を含む、ことを特徴とする請求項９に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１２】
前記分離されたヒト抗体は、ＣＤ４６を発現又は過剰発現する細胞に特異的に結合する抗体フラグメントである、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１３】
前記分離されたヒト抗体は、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、（Ｆａｂ’）３、ＩｇＧΔＣＨ２、及びミニボディから選択された抗体フラグメントである、ことを特徴とする請求項１２に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１４】
前記分離されたヒト抗体は単鎖抗体である、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１５】
前記分離されたヒト抗体は、ＣＤ４６での結合のために、ＹＳ５、ＹＳ５Ｆ、ＹＳ５ｖｌＤ、ＳＢ１ＨＧＮＹ、ＹＳ１２、３Ｇ７ＲＹ、ＹＳ６、ＹＳ１、ＹＳ３、ＹＳ４、ＹＳ８、ＹＳ７、ＹＳ９、ＹＳ１０、ＹＳ１１、３Ｇ７ＨＹ、３Ｇ７ＮＹ、３Ｇ７、ＳＢ２、２Ｃ８、及び／又はＵＡ８ｋａｐｐａの何れか１以上と競合する、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１６】
前記分離されたヒト抗体は、ＹＳ５、ＹＳ５Ｆ、ＹＳ５ｖｌＤ、ＳＢ１ＨＧＮＹ、ＹＳ１２、３Ｇ７ＲＹ、ＹＳ６、ＹＳ１、ＹＳ３、ＹＳ４、ＹＳ８、ＹＳ７、ＹＳ９、ＹＳ１０、ＹＳ１１、３Ｇ７ＨＹ、３Ｇ７ＮＹ、３Ｇ７、ＳＢ２、２Ｃ８、及びＵＡ８ｋａｐｐａから成る群から選択される抗体の、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１７】
前記分離されたヒト抗体は、ＹＳ５、ＹＳ５Ｆ、ＹＳ５ｖｌＤ、ＳＢ１ＨＧＮＹ、ＹＳ１２、３Ｇ７ＲＹ、ＹＳ６、ＹＳ１、ＹＳ３、ＹＳ４、ＹＳ８、ＹＳ７、ＹＳ９、ＹＳ１０、ＹＳ１１、３Ｇ７ＨＹ、３Ｇ７ＮＹ、３Ｇ７、ＳＢ２、２Ｃ８、及びＵＡ８ｋａｐｐａから成る群から選択された抗体の可変軽（ＶＬ）鎖を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１８】
前記分離されたヒト抗体は、ＹＳ５、ＹＳ５Ｆ、ＹＳ５ｖｌＤ、ＳＢ１ＨＧＮＹ、ＹＳ１２、３Ｇ７ＲＹ、ＹＳ６、ＹＳ１、ＹＳ３、ＹＳ４、ＹＳ８、ＹＳ７、ＹＳ９、ＹＳ１０、ＹＳ１１、３Ｇ７ＨＹ、３Ｇ７ＮＹ、３Ｇ７、ＳＢ２、２Ｃ８、及びＵＡ８ｋａｐｐａから成る群から選択された抗体の可変重（ＶＨ）鎖を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項１９】
前記分離されたヒト抗体が、
ＹＳ５抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ５抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ５Ｆ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ５Ｆ抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ５ｖｌＤ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ５ｖｌＤ抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＳＢ１ＨＧＮＹ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＳＢ１ＨＧＮＹ抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ１２抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ１２抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
３Ｇ７ＲＹ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖と３Ｇ７ＲＹ抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ６抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ６抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ１抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ１抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ３抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ３抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ４抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ４抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ８抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ８抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ７抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ７抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ９抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ９抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ１０抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ１０抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＹＳ１１抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＹＳ１１抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
３Ｇ７ＨＹ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖と３Ｇ７ＨＹ抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
３Ｇ７ＮＹ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖と３Ｇ７ＮＹ抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
３Ｇ７抗体の可変軽（ＶＬ）鎖と３Ｇ７抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＳＢ２抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＳＢ２抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
２Ｃ８抗体の可変軽（ＶＬ）鎖と２Ｃ８抗体の可変重（ＶＨ）鎖；又は
ＵＡ８ｋａｐｐａ抗体の可変軽（ＶＬ）鎖とＵＡ８ｋａｐｐａ抗体の可変重（ＶＨ）鎖
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の分離されたヒト抗体。
【請求項２０】
エフェクターに結合される、請求項１に記載の分離されたヒト抗体を含む免疫複合体であって、前記エフェクターは、第２抗体、検出可能なラベル、細胞毒素又は細胞分裂阻害剤、薬物を含有するリポソーム、放射性核種、薬物、プロドラッグ、ウィルス粒子、サイトカイン、及びキレートから成る群から選択される、ことを特徴とする免疫複合体。
【請求項２１】
前記分離されたヒト抗体は細胞毒素に結合される、ことを特徴とする請求項２０に記載の免疫複合体。
【請求項２２】
前記分離されたヒト抗体は、
前記薬物；
前記薬物を含有する脂質又はリポソーム；
前記薬物を含む高分子医薬担体；及び
前記薬物を含むナノ粒子薬物担体
の１以上に直接、又はリンカーを介して結合される、ことを特徴とする請求項２１に記載の免疫複合体。
【請求項２３】
前記薬物は、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、ｖｃＭＭＡＥ、及びｖｃＭＭＡＦから成る群から選択された薬物を含む、ことを特徴とする請求項２２に記載の免疫複合体。
【請求項２４】
医薬製剤であって、該医薬製剤は：
薬学的に許容可能な賦形剤、並びに請求項１に記載の分離されたヒト抗体；及び／又は
薬学的に許容可能な賦形剤、並びに請求項２０に記載の免疫複合体
を含む、医薬製剤。
【請求項２５】
前記医薬製剤は単位投与量の製剤である、ことを特徴とする請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記医薬製剤は、経口投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内注射、血管内注射、皮下注射、経皮投与、及び筋肉内注射から成る群から選択された経路を介した投与のために処方される、ことを特徴とする請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
ＣＤ４６を発現又は過剰発現する癌細胞の成長及び／又は増殖を阻害するための薬物の製造における抗体の使用であって、該使用は、
前記細胞を請求項１に記載の分離されたヒト抗体に接触させること
を含む、使用。
【請求項２８】
前記癌細胞は、卵巣癌、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、中皮腫、リンパ腫、肝臓癌、尿路上皮癌、胃癌、多発性骨髄腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経芽腫、及び子宮頚癌から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記癌細胞は前立腺癌細胞である、ことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
【請求項３０】
前記癌細胞は去勢抵抗性前立腺癌の細胞である、ことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記細胞は転移細胞である、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
前記転移細胞は、骨転移、肝転移、膀胱転移、及び／又はリンパ節転移である、ことを特徴とする請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記細胞は固形腫瘍細胞である、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項３４】
前記分離されたヒト抗体は放射性核種及び／又は細胞分裂阻害薬を含む、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項３５】
前記分離されたヒト抗体は、
細胞毒性薬及び／又は細胞分裂阻害薬；
細胞毒性薬及び／又は細胞分裂阻害薬を含有する脂質又はリポソーム；
細胞毒性薬及び／又は細胞分裂阻害薬を含む高分子薬物担体；並びに
細胞毒性薬及び／又は細胞分裂阻害薬を含むナノ粒子薬物担体
の１以上を含む、ことを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記薬物は抗癌剤である、ことを特徴とする請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記薬物は、オーリスタチン、ドラスタチン、コルヒチン、コンブレタスタチン、及びｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記薬物はモノメチルオーリスタチンＦである、ことを特徴とする請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記薬物は、前記抗体に直接抱合され；又は
前記薬物は、前記抗体に結合される脂質又はリポソームに含有され；又は
前記薬物は、前記抗体に結合される高分子担体及び／又はナノ粒子担体に含有される
ことを特徴とする請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
前記分離されたヒト抗体は、腫瘍又は手術部位に非経口投与及び／又は投与される、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項４１】
前記分離されたヒト抗体は、手術及び／又は放射線療法のための補助療法として投与される、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項４２】
前記分離されたヒト抗体は、別の抗癌剤及び／又はホルモンと共に投与される、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項４３】
前記分離されたヒト抗体は、アビラテロン及び／又はエンザルタミドと共に投与される、ことを特徴とする請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
請求項１に記載の分離されたヒト抗体又は該分離されたヒト抗体のフラグメントをコード化する、核酸。
【請求項４５】
請求項４４に記載の核酸を含む、発現ベクター。