【手続補正書】
【提出日】平成30年4月16日(2018.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における鎌状赤血球症の合併症の処置または予防における使用のための組成物であって、該組成物はＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含み、該合併症は、脾腫、臓器損傷、急性胸部症候群、胸部症候群、疼痛クリーゼ、血管閉塞および血管閉塞クリーゼからなる群から選択され、該組成物はヒドロキシウレアとの組み合わせにおける使用のためのものであり、ここで、該ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドは、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、該ポリペプチドは、配列番号１の７９位に対応する位置に酸性アミノ酸を含み、該ポリペプチドは、細胞ベースのアッセイにおいてミオスタチンおよび／またはＧＤＦ１１を阻害する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、対象において血管閉塞クリーゼを処置または予防するためのものである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸２９〜１０９を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、免疫グロブリンＦｃドメインを含む融合タンパク質である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインである、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、配列番号１５、１４、６４および６５から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項５から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、鎌状赤血球症のための１つまたは複数の支持療法との組み合わせにおける使用のためのものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記支持療法が、赤血球による輸血である、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記支持療法が、１つまたは複数の鉄キレート化剤を含む、請求項１０または１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の鉄キレート化剤が、以下：
ａ）デフェロキサミン；
ｂ）デフェリプロン；および
ｃ）デフェラシロクス
から選択される、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記支持療法が、ＥＰＯ受容体活性化因子を含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記ＥＰＯ受容体活性化因子が、ＥＰＯ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ、および合成赤血球生成タンパク質（ＳＥＰ）から選択される、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記合併症が、血管閉塞である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号４５のアミノ酸配列を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記融合タンパク質が、配列番号４４のアミノ酸配列を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号４５の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記融合タンパク質が、配列番号４４の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
一部の実施形態では、本開示は、対象において鎌状赤血球症の合併症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、配列番号１のアミノ酸２５〜１３１の配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを投与する工程を含み、ポリペプチドが、配列番号１に照らして、７９位に酸性アミノ酸を含み、ポリペプチドが、ＧＤＦ８およびＧＤＦ１１に結合する、方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象において鎌状赤血球症の合併症を処置または予防するための方法であって、鎌状赤血球症の合併症の処置または予防を必要とする対象に、ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
（項目２）
鎌状赤血球症の前記合併症が、貧血、貧血クリーゼ、脾腫、疼痛クリーゼ、胸部症候群、急性胸部症候群、輸血必要状態、臓器損傷、鎮痛薬必要状態、脾臓血球貯留クリーゼ、高度溶血性クリーゼ、血管閉塞、血管閉塞クリーゼ、急性心筋梗塞、鎌状赤血球性慢性肺疾患、血栓塞栓症、肝不全、肝腫大、肝臓血球貯留、鉄過剰負荷、脾梗塞、急性および／または慢性腎不全、腎盂腎炎、動脈瘤、虚血性脳卒中、脳実質内出血、くも膜下出血、脳室内出血、末梢性網膜虚血症、増殖性鎌状赤血球性網膜症、硝子体出血、持続勃起症の１つまたは複数である、項目１に記載の方法。
（項目３）
鎌状赤血球症を有する対象において血管閉塞クリーゼを処置または予防するための方法であって、血管閉塞クリーゼの処置または予防を必要とする対象に、ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
（項目４）
鎌状赤血球症を有する対象において貧血を処置または予防するための方法であって、貧血の処置または予防を必要とする対象に、ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
（項目５）
鎌状赤血球症を処置するための方法であって、鎌状赤血球症の処置を必要とする対象に、ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。
（項目６）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストが、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドが、以下：
ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号１０のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号１１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｃ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｄ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２８のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
ｅ）配列番号９のアミノ酸３０〜１１０に同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号９のアミノ酸３０〜１１０の配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドから選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストが、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、以下：
ａ）配列番号１のアミノ酸２９〜１０９に同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｂ）配列番号１のアミノ酸２５〜１３１に同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１のアミノ酸２５〜１３１の配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｄ）配列番号３のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号３のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
ｅ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２９のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストが、ＧＤＦトラップポリペプチドである、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ＧＤＦトラップポリペプチドが、以下：
ａ）配列番号１のアミノ酸２９〜１０９に同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１のアミノ酸２９〜１０９の配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｂ）配列番号１のアミノ酸２５〜１３１に同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号１のアミノ酸２５〜１３１の配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｄ）配列番号３のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号３のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｅ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号３６のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｆ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号３７のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｇ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号４１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｈ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号４４のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
ｉ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号４５のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＧＤＦトラップが、配列番号１に照らして、７９位に酸性アミノ酸を含む、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ポリペプチドが、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、またはＧＤＦトラップのポリペプチドドメインに加えて、インビボ半減期、インビトロ半減期、投与、組織局在化または分布、タンパク質複合体の形成、および精製の１つまたは複数を増強する、１つまたは複数の異種ポリペプチドドメインを含む融合タンパク質である、項目６から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記融合タンパク質が、免疫グロブリンＦｃドメインおよび血清アルブミンから選択される、異種ポリペプチドドメインを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記免疫グロブリンＦｃドメインが、配列番号１５または１６から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＡ、ＡｃｔＲＩＩＢ、またはトラップのポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンＦｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧリンカーである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ポリペプチドが、以下：
ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２８のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、ＡｃｔＲＩＩＡ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記ポリペプチドが、配列番号２９のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号２９のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目１３に記載の方法。
（項目２１）
前記ポリペプチドが、以下：
ａ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号３６のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｂ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号４４のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド；および
ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むか、または前記配列番号４１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、ＧＤＦトラップ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目１３に記載の方法。
（項目２２）
前記ＧＤＦトラップ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１に照らして、７９位に酸性アミノ酸を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分に結合体化されたアミノ酸、および有機誘導体化剤に結合体化されたアミノ酸から選択される、１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目６から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、かつ哺乳動物グリコシル化パターンを有する、項目６から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ポリペプチドが、グリコシル化されており、かつチャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、項目６から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ポリペプチドが、ＧＤＦ１１に結合する、項目６から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ポリペプチドが、ＧＤＦ８に結合する、項目６から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記ポリペプチドが、アクチビンＡに結合する、項目６から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストが、抗ＧＤＦ１１抗体である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストが、抗ＧＤＦ８抗体である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＡｃｔＲＩＩアンタゴニストが、少なくともＧＤＦ１１に結合する多特異性抗体である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記多特異性抗体が、ＧＤＦ８にさらに結合する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記多特異性抗体が、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、ＢＭＰ７、Ｎｏｄａｌ、ＡｃｔＲＩＩＡ、およびＡｃｔＲＩＩＢの１つまたは複数にさらに結合する、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗体が、二特異性抗体である、項目３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記二特異性抗体が、ＧＤＦ１１およびＧＤＦ８に結合する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、項目２９から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記抗体が、単鎖抗体、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、単鎖ダイアボディー、タンデム単鎖Ｆｖフラグメント、タンデム単鎖ダイアボディー、または単鎖ダイアボディーと免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部とを含む融合タンパク質である、項目２９から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
鎌状赤血球症のための、１つまたは複数の支持療法を投与する工程をさらに含む、項目１から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記支持療法が、赤血球による輸血である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記支持療法が、１つまたは複数の鉄キレート化剤の投与を含む、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記１つまたは複数の鉄キレート化剤が、以下：
ａ）デフェロキサミン；
ｂ）デフェリプロン；および
ｃ）デフェラシロクス
から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記支持療法が、ＥＰＯ受容体活性化因子を投与する工程を含む、項目３８から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＥＰＯ受容体活性化因子が、ＥＰＯ、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダルベポエチンアルファ、メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ、および合成赤血球生成タンパク質（ＳＥＰ）から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記支持療法が、ヒドロキシウレアの投与を含む、項目３８から４３のいずれか一項に記載の方法。