【手続補正書】
【提出日】平成30年1月30日(2018.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ９７配列に融合したトラスツズマブ重鎖または軽鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、ｐ９７融合タンパク質。
【請求項２】
配列番号８４（ＭＴｆｐ  ＮＨ−ＴＺＭ）もしくは８２（ＴＺＭ  ＨＣ−ＭＴｆ）、またはその変異型／フラグメントを含む、請求項１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項３】
前記ｐ９７配列のＮ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列を含む、請求項１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項４】
前記ｐ９７配列のＣ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列を含む、請求項１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項５】
前記ｐ９７配列のＣ末端に融合した切断型トラスツズマブ重鎖配列を含む、請求項４に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項６】
前記切断型トラスツズマブ重鎖配列が、前記重鎖の定常領域またはそのフラグメントから本質的になり、前記重鎖の可変領域を実質的もしくは完全に欠く、請求項５に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項７】
前記切断型トラスツズマブ重鎖配列が、ＣＨ１ドメインまたはそのフラグメント、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインから本質的になる、請求項６に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項８】
前記切断型トラスツズマブ重鎖配列が、ヒンジ領域またはそのフラグメント、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインから本質的になる、請求項６に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項９】
（ａ）配列番号３７〜４６もしくは９６〜１０９に示される重鎖アミノ酸配列、（ｂ）配列番号３７〜４６もしくは９６〜１０９に示される配列と少なくとも９０％一致する重鎖アミノ酸配列、または（ｃ）約１〜５０アミノ酸の付加、置換、挿入、もしくは欠失で配列番号３７〜４６もしくは９６〜１０９とは異なる重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜９のいずれかに記載のｐ９７−抗体融合タンパク質とを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載のｐ９７−抗体融合タンパク質または薬学的組成物を含む組成物であって、治療を必要とする対象におけるＨＥＲ２過剰発現癌を治療するための、前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の実施形態は、ｐ９７配列に融合したトラスツズマブ重鎖及び／または軽鎖配列と、その間の任意選択のリンカーとを含む、ｐ９７（メラノトランスフェリンまたはＭＴｆ）−トラスツズマブ融合タンパク質を含む。一部の実施形態において、融合タンパク質は、ｐ９７配列のＮ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列を含む。ある特定の実施形態において、融合タンパク質は、ｐ９７配列のＣ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列を含む。一部の実施形態において、融合タンパク質は、ｐ９７配列のＣ末端に融合した切断型トラスツズマブ重鎖配列を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ｐ９７配列に融合したトラスツズマブ重鎖または軽鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、ｐ９７融合タンパク質。
（項目２）
配列番号８４（ＭＴｆｐ  ＮＨ−ＴＺＭ）もしくは８２（ＴＺＭ  ＨＣ−ＭＴｆ）、またはその変異型／フラグメントを含む、項目１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目３）
前記ｐ９７配列のＮ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列を含む、項目１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目４）
前記ｐ９７配列のＣ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列を含む、項目１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目５）
前記ｐ９７配列のＣ末端に融合した切断型トラスツズマブ重鎖配列を含む、項目４に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目６）
前記切断型トラスツズマブ重鎖配列が、前記重鎖の定常領域またはそのフラグメントから本質的になり、前記重鎖の可変領域を実質的もしくは完全に欠く、項目５に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目７）
前記切断型トラスツズマブ重鎖配列が、ＣＨ１ドメインまたはそのフラグメント、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインから本質的になる、項目６に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目８）
前記切断型トラスツズマブ重鎖配列が、ヒンジ領域またはそのフラグメント、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメインから本質的になる、項目６に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目９）
（ａ）配列番号３７〜４６もしくは９６〜１０９に示される重鎖アミノ酸配列、（ｂ）配列番号３７〜４６もしくは９６〜１０９に示される配列と少なくとも９０％一致する重鎖アミノ酸配列、または（ｃ）約１〜５０アミノ酸の付加、置換、挿入、もしくは欠失で配列番号３７〜４６もしくは９６〜１０９とは異なる重鎖アミノ酸配列を含む、項目１〜８のいずれかに記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１０）
配列番号３７〜４６または９６〜１０９に示されるアミノ酸配列を含む、項目９に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１１）
前記ｐ９７配列のＮ末端に融合したトラスツズマブ軽鎖配列を含む、項目１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１２）
前記ｐ９７配列のＣ末端に融合したトラスツズマブ軽鎖配列を含む、項目１に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１３）
（ａ）配列番号１１０〜１２１に示される軽アミノ酸配列、（ｂ）配列番号１１０〜１２１に示される配列と少なくとも９０％一致する軽鎖アミノ酸配列、または（ｃ）約１〜５０アミノ酸の付加、置換、挿入、もしくは欠失で配列番号１１０〜１２１とは異なる軽鎖アミノ酸配列を含む、項目１または１１〜１２のいずれかに記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１４）
配列番号１１０〜１２１に示されるアミノ酸配列、またはその変異型／フラグメントを含む、項目１３に記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１５）
前記ｐ９７配列が、配列番号２もしくは１４、またはその変異型／フラグメントを含む、項目１〜１４のいずれかに記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１６）
前記トラスツズマブ重鎖または軽鎖と前記ｐ９７配列との間にペプチドリンカーを含む、項目１〜１５のいずれかに記載の前記ｐ９７融合タンパク質。
（項目１７）
項目１〜１６のいずれかに記載のｐ９７融合タンパク質をコードする、単離ポリヌクレオチド。
（項目１８）
宿主細胞における発現のためにコドン最適化される、項目１７に記載の前記単離ポリヌクレオチド。
（項目１９）
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または細菌細胞である、項目１８に記載の前記単離ポリヌクレオチド。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれかに記載の単離ポリヌクレオチドを含み、前記単離ポリヌクレオチドが、１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、組換え宿主細胞。
（項目２１）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、（非融合）トラスツズマブ軽鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドを更に含む、項目２０に記載の前記組換え宿主細胞。
（項目２２）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、（非融合）トラスツズマブ重鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドを更に含む、項目２０に記載の前記組換え宿主細胞。
（項目２３）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、（非融合）トラスツズマブ軽鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドと、（非融合）トラスツズマブ重鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドとを更に含む、項目２０に記載の前記組換え宿主細胞。
（項目２４）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、項目１〜２３のいずれかに記載のｐ９７融合タンパク質をコードする単離ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
（項目２５）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、（非融合）トラスツズマブ軽鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドを更に含む、項目２４に記載の前記ベクター。
（項目２６）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、（非融合）トラスツズマブ重鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドを更に含む、項目２４に記載の前記ベクター。
（項目２７）
１つ以上の調節エレメントと作動可能に連結される、（非融合）トラスツズマブ軽鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドと、（非融合）トラスツズマブ重鎖配列をコードする単離ポリヌクレオチドとを更に含む、項目２４に記載の前記ベクター。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれかに記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
（項目２９）
２つの（非融合）トラスツズマブ軽鎖配列と、項目１〜２８のいずれかに記載の１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質とを含むｐ９７−抗体融合タンパク質であって、前記１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質が、ｐ９７配列のＮ末端またはＣ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３０）
２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質を含む、項目２９に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３１）
１つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質及び１つの（非融合）トラスツズマブ重鎖配列を含む、項目２９に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３２）
１つまたは２つのトラスツズマブ軽鎖配列と、１つのトラスツズマブ重鎖配列と、項目１〜３１のいずれかに記載の１つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質とを含み、前記ｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質が、ｐ９７配列のＣ末端に融合したトラスツズマブ重鎖と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３３）
１つの軽鎖配列しか含まず、前記トラスツズマブ重鎖が、切断型トラスツズマブ重鎖である、項目３２に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれかに記載の１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質と、２つのトラスツズマブ重鎖配列とを含み、前記１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質が、Ｎ末端ｐ９７配列に融合したトラスツズマブ軽鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３５）
２つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質を含む、項目３４に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３６）
１つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質及び１つの（非融合）トラスツズマブ軽鎖配列を含む、項目３４に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれかに記載の１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質と、項目１〜３６のいずれかに記載の１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質とを含み、前記１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質が、Ｎ末端ｐ９７配列に融合したトラスツズマブ軽鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含み、かつ前記１つまたは２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質が、ｐ９７配列のＮ末端またはＣ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３８）
２つのｐ９７−トラスツズマブ軽鎖融合タンパク質と、２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質とを含み、前記２つのｐ９７−トラスツズマブ重鎖融合タンパク質が、ｐ９７配列のＮ末端に融合したトラスツズマブ重鎖配列と、それらの間の任意選択のリンカーとを含む、項目３７に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目３９）
重鎖及び軽鎖の２つのセットを含むｐ９７−抗体融合タンパク質であって、少なくとも１つのセットが、
ａ）配列番号８２の重鎖及び配列番号８３の軽鎖、
ｂ）配列番号８４の重鎖及び配列番号８５の軽鎖、
ｃ）配列番号８６の重鎖及び配列番号８７の軽鎖、
ｄ）配列番号８８の重鎖及び配列番号８９の軽鎖、
ｅ）配列番号９０の重鎖及び配列番号９１の軽鎖、
ｆ）配列番号９２の重鎖及び配列番号９３の軽鎖、ならびに
ｇ）配列番号９４の重鎖及び配列番号９５の軽鎖（それらのフラグメント／変異型を含む）のうちの１つ以上から選択される、前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目４０）
前記融合タンパク質が、ａ）の２つのセット、ｂ）の２つのセット、ｃ）の２つのセット、ｄ）の２つのセット、ｅ）の２つのセット、ｆ）の２つのセット、またはｇ）の２つのセットを含むホモ二量体である、項目３９に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目４１）
前記融合タンパク質が、ａ）〜ｇ）から選択される重鎖及び軽鎖の第１のセットと、（ｉ）配列番号３７〜４６、８２〜１０９、または１１０〜１２１の前記ｐ９７−トラスツズマブ重鎖及び軽鎖、ならびに（ｉｉ）配列番号２９〜３５または１２２（重鎖）及び３６または１２３（軽鎖）の前記トラスツズマブ（非融合）重鎖及び軽鎖の任意の組み合わせから選択される重鎖及び軽鎖の第２のセットとを含むヘテロ二量体である、項目３９に記載の前記ｐ９７−抗体融合タンパク質。
（項目４２）
項目１〜４１のいずれかに記載のｐ９７−抗体融合タンパク質を含む、組換え宿主細胞。
（項目４３）
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または細菌細胞である、項目１〜４２のいずれかに記載の前記組換え宿主細胞。
（項目４４）
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはＨＥＫ−２９３細胞である、項目４３に記載の前記組換え宿主細胞。
（項目４５）
薬学的に許容される担体と、項目１〜４４のいずれかに記載のｐ９７−抗体融合タンパク質とを含む、薬学的組成物。
（項目４６）
治療を必要とする対象におけるＨＥＲ２過剰発現癌を治療するための方法であって、項目１〜４５のいずれかに記載のｐ９７−抗体融合タンパク質または薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目４７）
前記ＨＥＲ２過剰発現癌が、前記対象のＣＮＳに転移する危険性がある、項目４６に記載の前記方法。
（項目４８）
前記ＨＥＲ２過剰発現癌が、前記対象のＣＮＳに転移している、項目４６に記載の前記方法。
（項目４９）
前記ＨＥＲ２過剰発現癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、または子宮癌である、項目１〜４８のいずれかに記載の前記方法。
（項目５０）
前記ＨＥＲ２過剰発現癌が、ＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌である、項目４６〜４８のいずれかに記載の前記方法。
（項目５１）
前記ＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌が、前記対象のＣＮＳに転移する危険性がある、項目５０に記載の前記方法。
（項目５２）
前記ＨＥＲ２過剰発現乳癌が、前記対象のＣＮＳに転移している、項目５０に記載の前記方法。
（項目５３）
前記ＨＥＲ２過剰発現癌が、ＨＥＲ２過剰発現転移性胃腺癌または胃食道接合部腺癌である、項目４６〜４８のいずれかに記載の前記方法。
（項目５４）
前記ＨＥＲ２過剰発現転移性胃腺癌または胃食道接合部腺癌が、前記対象のＣＮＳに転移する危険性がある、項目５３に記載の前記方法。
（項目５５）
前記ＨＥＲ２過剰発現転移性胃腺癌または胃食道接合部腺癌が、前記対象のＣＮＳに転移している、項目５３に記載の前記方法。
（項目５６）
前記ＨＥＲ２過剰発現癌が、ＨＥＲ２過剰発現子宮漿液性腺癌（ＵＳＣ）である、項目４６〜４８のいずれかに記載の前記方法。
（項目５７）
前記ＨＥＲ２過剰発現ＵＳＣが、前記対象のＣＮＳに転移する危険性がある、項目５６に記載の前記方法。
（項目５８）
前記ＨＥＲ２過剰発現ＵＳＣが、前記対象のＣＮＳに転移している、項目５６に記載の前記方法。
（項目５９）
ＨＥＲ２過剰発現乳癌のための補助治療剤の一部として、前記ｐ９７−抗体融合タンパク質または薬学的組成物を投与することを含む、項目４６〜４８のいずれかに記載の前記方法。
（項目６０）
前記補助治療剤が、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセルまたはドセタキセルのいずれかを含む、項目５９に記載の前記方法。
（項目６１）
前記補助治療剤が、ドセタキセル及びカルボプラチンを含む、項目５９に記載の前記方法。
（項目６２）
多様式アントラサイクリン系療法後に、単剤として、前記ｐ９７−抗体融合タンパク質または薬学的組成物を投与することを含む、項目５９に記載の前記方法。
（項目６３）
前記対象が、ヒトの女性である、項目１〜６２のいずれかに記載の前記方法。
（項目６４）
静脈内（ＩＶ）注入によって、前記ｐ９７−抗体融合タンパク質または薬学的組成物を投与することを含む、項目１〜６３のいずれかに記載の前記方法。