【手続補正書】
【提出日】平成29年12月18日(2017.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項２】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１２】
2017502017.tif 000001
【化１３】
2017502017.tif 000002
【化１４】
2017502017.tif 000003
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項７】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項８】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１２】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項１３】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１８】
がんを有する前記被験体が、ＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性であるＢＲＡＦ変異を有する、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１９】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項２０】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項１９に記載の組合せ物。
【請求項２１】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０に記載の組合せ物。
【請求項２２】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項２３】
がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項２４】
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２６】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２７】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１５】
2017502017.tif 000004
【化１６】
2017502017.tif 000005
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項３０】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項３１】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項３０に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の組合せ物。
【請求項３３】
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用がもたらされる、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項３４】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
【請求項３５】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３８】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１７】
2017502017.tif 000006
【化１８】
2017502017.tif 000007
【化１９】
2017502017.tif 000008
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３９】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項３４に記載のキット。
【請求項４０】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項３４に記載のキット。
【請求項４１】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項３４に記載のキット。
【請求項４５】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる医薬組合せ物。
【請求項４６】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項４７】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組合せ物。
【請求項４８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４６に記載の医薬組合せ物。
【請求項４９】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化２０】
2017502017.tif 000009
【化２１】
2017502017.tif 000010
【化２２】
2017502017.tif 000011
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５０】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５１】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５２】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５３】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項５２に記載の医薬組合せ物。
【請求項５４】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組合せ物。
【請求項５５】
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５６】
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５７】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５８】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５９】
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項５８に記載の医薬組合せ物。
【請求項６０】
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項５８に記載の医薬組合せ物。
【請求項６１】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項６２】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項６１に記載の組合せ物。
【請求項６３】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項６２に記載の組合せ物。
【請求項６４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６２に記載の組合せ物。
【請求項６５】
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項６１に記載の組合せ物。
【請求項６６】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項６１に記載の組合せ物。
【請求項６７】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項６１に記載の組合せ物。
【請求項６８】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項６９】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６８に記載の組合せ物。
【請求項７０】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項６１に記載の組合せ物。
【請求項７１】
がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項７２】
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項７１に記載の組合せ物。
【請求項７３】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項７２に記載の組合せ物。
【請求項７４】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項７３に記載の組合せ物。
【請求項７５】
前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項７１に記載の組合せ物。
【請求項７６】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項７１に記載の組合せ物。
【請求項７７】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項７８】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７７に記載の組合せ物。
【請求項７９】
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用がもたらされる、請求項７１に記載の組合せ物。
【請求項８０】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
【請求項８１】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項８０に記載のキット。
【請求項８２】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項８１に記載のキット。
【請求項８３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項８１に記載のキット。
【請求項８４】
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項８０に記載のキット。
【請求項８５】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項８０に記載のキット。
【請求項８６】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項８０に記載のキット。
【請求項８７】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項８６に記載のキット。
【請求項８８】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項８７に記載のキット。
【請求項８９】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項８０に記載のキット。
【請求項９０】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる医薬組合せ物。
【請求項９１】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項９２】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項９１に記載の医薬組合せ物。
【請求項９３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項９１に記載の医薬組合せ物。
【請求項９４】
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項９５】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項９６】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項９７】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項９６に記載の医薬組合せ物。
【請求項９８】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９７に記載の医薬組合せ物。
【請求項９９】
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項１００】
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０１】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０２】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項９０に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０３】
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項１０２に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０４】
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項１０２に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０５】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ベムラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含む医薬組合せ物。
【請求項１０６】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＬＧＸ−８１８または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含む医薬組合せ物。
【請求項１０７】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の請求項１０５に記載の医薬組合せ物を含む、キット。
【請求項１０８】
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の請求項１０６に記載の医薬組合せ物を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本特許ファイルまたは本出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面（複数可）を伴う、本特許または本特許出願公開の複製は、請求を行い、必要な手数料を支払えば、米国特許商標庁により提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１２】
2017502017.tif 000012
【化１３】
2017502017.tif 000013
【化１４】
2017502017.tif 000014
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目７）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目１に記載の方法。
（項目８）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１２）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目１３）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
がんを有する前記被験体が、ＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性であるＢＲＡＦ変異を有する、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１２に記載の方法。
（項目２３）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目２４）
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１５】
2017502017.tif 000015
【化１６】
2017502017.tif 000016
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３１）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目２３に記載の方法。
（項目３４）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目３５）
前記被験体が、哺乳動物である、項目３４に記載のキット。
（項目３６）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目３５に記載のキット。
（項目３８）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１７】
2017502017.tif 000017
【化１８】
2017502017.tif 000018
【化１９】
2017502017.tif 000019
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３４に記載のキット。
（項目３９）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目３４に記載のキット。
（項目４０）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目３４に記載のキット。
（項目４１）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目３４に記載のキット。
（項目４２）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４２に記載のキット。
（項目４４）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、項目３４に記載のキット。
（項目４５）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目４６）
前記被験体が、哺乳動物である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化２０】
2017502017.tif 000020
【化２１】
2017502017.tif 000021
【化２２】
2017502017.tif 000022
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５１）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５２）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５３）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５５）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目５８に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目５８に記載の医薬組成物。
（項目６１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目６２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目６１に記載の方法。
（項目６６）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目６１に記載の方法。
（項目６７）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６８）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目６１に記載の方法。
（項目７１）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目７２）
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目７１に記載の方法。
（項目７７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目７１に記載の方法。
（項目８０）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目８１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目８０に記載のキット。
（項目８２）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目８１に記載のキット。
（項目８３）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目８１に記載のキット。
（項目８４）
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目８０に記載のキット。
（項目８５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目８０に記載のキット。
（項目８６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目８０に記載のキット。
（項目８７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目８６に記載のキット。
（項目８８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目８７に記載のキット。
（項目８９）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目８０に記載のキット。
（項目９０）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目９１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目９１に記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目９１に記載の医薬組成物。
（項目９４）
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目９６に記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目９７に記載の医薬組成物。
（項目９９）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１００）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１０２）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１０３）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目１０２に記載の医薬組成物。
（項目１０４）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目１０２に記載の医薬組成物。