【手続補正書】
【提出日】平成30年9月28日(2018.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような療法もしくは処置を必要とするヒト対象における肺動脈性肺高血圧症（Ｐ
ＡＨ）の治療又は予防において使用するための、５から５００マイクログラムまでのシロリムスのマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および１種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送達のための乾燥粉末の形態の医薬エアゾール組成物であって、当該シロリムスのマイクロ粒子が、１から５ミクロンまでの平均直径を有し、その配合物が療法量のシロリムスを肺へ送達するのに有効である、前記組成物。
【請求項２】
配合物中のシロリムスの量が、１０から２５０マイクログラムまで、１５から１５０マイクログラムまで、または２０から１００マイクログラムまでである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
エアゾール配合物中のシロリムスの量が、組成物の総重量を基準として約０．１％から２０％（ｗ／ｗ）まで、または約０．２５％から２％（ｗ／ｗ）までである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
粒子が１．５から４ミクロンまで、１．５から３．５ミクロンまで、または２から３ミ
クロンまでの平均直径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ス
クロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニト
ール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン
、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グルタミン酸）、およびキシリトール、または以上のい
ずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
キャリヤーが、２種類の異なるキャリヤーである第１キャリヤーおよび第２キャリヤー
のブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、キャリヤーが、２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなってもよい、前記組成物。
【請求項７】
第１キャリヤーが約３０〜１００ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第２キ
ャリヤーが１０ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項６に記載の組成物であって、２種類の異なるキャリヤーの比が９５〜９８対２〜５の範囲であってよい、前記組成物。
【請求項８】
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が０．５％から２％（ｗ／ｗ）までである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が１％（ｗ／ｗ）であってよい、前記組成物。
【請求項９】
シロリムスの療法量が、肺に送達される呼吸可能量５から５００マイクログラムまでを達成するのに有効な量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
呼吸可能量が約５、約２０、約５０、約１００または約２５０マイクログラムである、
請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、１〜１２か月間または１〜３６か月間の貯蔵後に、２０％を超える細粒分（
ＦＰＦ）を有し、対応する細粒量（ＦＰＤ）は５マイクログラムから２ミリグラムまでの
範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の
組成物。
【請求項１２】
治療及び予防がさらに１種類以上の追加療法薬を対象に投与することを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物であって、
１種類以上の追加療法薬が、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエ
ンドセリンアンタゴニストから選択され、
プロスタノイドが、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびプロスタサイクリン
からなる群から選択されてもよい、前記組成物。
【請求項１３】
組成物を１日１回投与に適合させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ａ）シロリムスの水性懸濁液を調製し、そのシロリムス懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む湿式磨砕法、又は
ｂ）ジェットミルをしてシロリムスの粒子サイズを低減することを含む方法
により医薬エアゾール配合物が製造された、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６３】
[254]  本発明は本明細書に記載する特定の態様により範囲が限定されることはない。
実際に、以上の記載および添付の図面から、本明細書に記載したもののほかに本発明の多
様な改変が当業者に明らかになるであろう。そのような改変は特許請求の範囲に包含され
るものとする。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
以下のような療法もしくは処置を必要とするヒト対象における肺動脈性肺高血圧症（Ｐ
ＡＨ）の治療および予防のための方法に使用するための、ある量のラパマイシン組成物の
マイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および１種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送
達のための乾燥粉末の形態の医薬エアゾール組成物であって、その配合物が療法量のラパ
マイシン組成物を肺へ送達するのに有効である前記組成物。
［請求項２］
療法量が少なくとも送達後１２または２４時間存続する、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
送達後１２または２４時間目のラパマイシン組成物の肺濃度−対−血中濃度比が約５か
ら５０まで、または約１０から３０までである、請求項２に記載の組成物。
［請求項４］
配合物中のラパマイシン組成物の量が、５から５００マイクログラムまで、１０から２
５０マイクログラムまで、１５から１５０マイクログラムまで、または２０から１００マ
イクログラムまでである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項５］
エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の量が、組成物の総重量を基準として約０．
１％から２０％（ｗ／ｗ）まで、または約０．２５％から２％（ｗ／ｗ）までである、請
求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項６］
肺におけるラパマイシン組成物の療法量が、投与後１２または２４時間目に約１ｎｇ／
ｇから約１マイクログラム（ｕｇ）／ｇまでである、請求項１〜５のいずれか１項に記載
の組成物。
［請求項７］
肺におけるラパマイシン組成物の療法量が、ヒトにおいて約１から１０ｎｇ／ｇまで、
または約１から５ｎｇ／ｇまでである、請求項６に記載の組成物。
［請求項８］
エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の療法量が、対象において５ｎｇ／ｍｌ未満
、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／
ｍｌ未満の血中トラフレベルを生じる量である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組
成物。
［請求項９］
マイクロ粒子が０．１から１０ミクロンまでの直径および１から５ミクロンまでの平均
直径を有する粒子からなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１０］
粒子が１．５から４ミクロンまで、１．５から３．５ミクロンまで、または２から３ミ
クロンまでの平均直径を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１１］
キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ス
クロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニト
ール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン
、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グルタミン酸）、およびキシリトール、または以上のい
ずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成
物。
［請求項１２］
キャリヤーの粒子が、１から２００ミクロンまで、３０から１００ミクロンまでの範囲
、または１０ミクロン未満の直径を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成
物。
［請求項１３］
キャリヤーが、２種類の異なるキャリヤーである第１キャリヤーおよび第２キャリヤー
のブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物
。
［請求項１４］
キャリヤーが、２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、請求項１３
に記載の組成物。
［請求項１５］
第１キャリヤーが約３０〜１００ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第２キ
ャリヤーが１０ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項１３または１４に記載
の組成物。
［請求項１６］
２種類の異なるキャリヤーの比が９５〜９８対２〜５の範囲である、請求項１５に記載
の組成物。
［請求項１７］
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が０．５％から２％（ｗ／ｗ）までである、請
求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項１８］
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が１％（ｗ／ｗ）である、請求項１７に記載の
組成物。
［請求項１９］
１種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択され
る、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２０］
リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、請求
項１９に記載の組成物。
［請求項２１］
脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項２０に記載の組成物。
［請求項２２］
任意選択的な賦形剤または賦形剤類が、大型キャリヤー粒子に対する賦形剤の重量割合
０．０１から０．５％までの範囲でキャリヤー粒子上にコートされている、請求項１９〜
２１のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２３］
ラパマイシン組成物の療法量が、肺組織においてｍＴＯＲＣ１の生物活性を阻害するの
に有効な量である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２４］
ラパマイシン組成物の療法量が、肺組織においてＳ６タンパク質のリン酸化を阻害する
のに有効な量である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２５］
ラパマイシン組成物の療法量が、対象、好ましくはヒト対象において肺動脈性肺高血圧
症（ＰＡＨ）を処置するのに有効な量である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組
成物。
［請求項２６］
ラパマイシン組成物の療法量が、肺に送達される呼吸可能量５から５００マイクログラ
ムまでを達成するのに有効な量である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２７］
呼吸可能量が約５、約２０、約５０、約１００または約２５０マイクログラムである、
請求項２６に記載の組成物。
［請求項２８］
組成物が、１〜１２か月間または１〜３６か月間の貯蔵後に、２０％を超える細粒分（
ＦＰＦ）を有し、対応する細粒量（ＦＰＤ）は５マイクログラムから２ミリグラムまでの
範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の
組成物。
［請求項２９］
ラパマイシン組成物がシロリムスである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成
物。
［請求項３０］
方法がさらに１種類以上の追加療法薬を対象に投与することを含む、請求項１〜２８の
いずれか１項に記載の組成物。
［請求項３１］
１種類以上の追加療法薬が、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエ
ンドセリンアンタゴニストから選択される、請求項３０に記載の組成物。
［請求項３２］
プロスタノイドが、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびプロスタサイクリン
からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
［請求項３３］
組成物が、努力肺活量（ＦＶＣ）および１秒量（ＦＥＶ１）により測定した対象の肺機
能を改善するのに有効な量の薬物を送達する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組
成物。
［請求項３４］
組成物が、平滑筋細胞および／または内皮細胞の異常な増殖を阻害するのに有効な量の
薬物を送達する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３５］
組成物を１日１回投与に適合させる、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項３６］
ラパマイシン組成物の水性懸濁液を調製し、そのラパマイシン組成物懸濁液にマイクロ
フルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含
む湿式磨砕法により医薬エアゾール配合物が製造された、請求項１〜３５のいずれか１項
に記載の組成物。
［請求項３７］
１以上のバイアルを収容し、各バイアルが無菌の単位量の請求項１〜３６のいずれか１
項に記載の組成物を収容した、医薬パッケージ。
［請求項３８］
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物を含み、ラパマイシン組成物の量が約５
〜２５００マイクログラム、２０〜５００マイクログラム、または５０〜１５０マイクロ
グラムである、単位剤形。
［請求項３９］
ラパマイシン組成物の量が約２０〜１００マイクログラムである、請求項３８に記載の
単位剤形。
［請求項４０］
剤形が、ドライパウダーインヘラーデバイスに使用するのに適したカプセル剤である、
請求項３８に記載の単位剤形。
［請求項４１］
カプセルが１ｍｇから１００ｍｇまでの粉末を内包している、請求項３８〜４０のいず
れか１項に記載の単位剤形。
［請求項４２］
カプセルが１０ｍｇまたは４０ｍｇの粉末を内包している、請求項４１に記載の単位剤
形。
［請求項４３］
カプセルが、ゼラチン、プラスチック、ポリマーまたはセルロース系のカプセルであり
、あるいはホイル／ホイルまたはホイル／プラスチック  ブリスターの形態である、請求
項３８〜４２のいずれか１項に記載の単位剤形。
［請求項４４］
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物、または請求項３８〜４３のいずれか１
項に記載の単位剤形、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
［請求項４５］
請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の単位剤形を収容したリザーバーを含む、乾燥
粉末送達デバイス。
［請求項４６］
リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、請求
項４５に記載の乾燥粉末送達デバイス。
［請求項４７］
デバイスが、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（登録商標）  ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ  ７、Ｐｌａｓ
ｔｉａｐｅ（登録商標）  ＲＳ００  Ｍｏｄｅｌ  ８、ＸＣａｐｓ（登録商標）、Ｈａｎ
ｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｆｌｏｗｃａｐｓ（登録商標）、ＴｗｉｎＣａｐｓ（登録
商標）、およびＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）から選択される、請求項４５または４６
に記載の乾燥粉末送達デバイス。
［請求項４８］
以下のような処置を必要とするヒト対象におけるＰＡＨの治療および予防のための方法
であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物を対象に投与することを含み、
その組成物が療法量のラパマイシン組成物を肺へ送達するのに有効である、前記方法。
［請求項４９］
投与が１日１回または１日２回である、請求項４８に記載の方法。
［請求項５０］
請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の乾燥粉末送達デバイスを用いて投与を実施す
る、請求項４８に記載の方法。
［請求項５１］
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物を用いる療法計画または併用療法におい
て、さらに少なくとも１種類の追加薬剤を投与することを含む、請求項４８〜５０のいず
れか１項に記載の方法。