【手続補正書】
【提出日】平成30年9月14日(2018.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんを処置するための組み合わせ物。
【請求項２】
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記さらなる治療薬が、タキサンである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、請求項２０に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、請求項２２に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２６】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：
【化２６１】
2017528488.tif 000001
（式中：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ５またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化２６２】
2017528488.tif 000002
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６はＬ１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ５であり、Ｒ５はＬ１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：
【化２６３】
2017528488.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３０ａおよびＲ３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂは、Ｒ３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂは、Ｒ３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化２６４】
2017528488.tif 000004
（式中：
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；
【化２６５】
2017528488.tif 000005
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
前記求電子部分が、以下の構造：
【化２６６】
2017528488.tif 000006
（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３３】
前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の構造：
【化２６７】
2017528488.tif 000007
のうちの１つを有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３６】
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与されることを特徴とする、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３７】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導するための組み合わせ物。
【請求項３９】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８に記載の組み合わせ物。
【請求項４０】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項４１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害するための組み合わせ物。
【請求項４２】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１に記載の組み合わせ物。
【請求項４３】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１または４２のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項４４】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
【請求項４８】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７または４８のいずれか１項に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記さらなる治療薬が、タキサンである、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：
【化２６１】
2017528488.tif 000008
（式中：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ５またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化２６２】
2017528488.tif 000009
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６はＬ１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ５であり、Ｒ５はＬ１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：
【化２６３】
2017528488.tif 000010
（式中：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３０ａおよびＲ３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂは、Ｒ３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂは、Ｒ３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化２６４】
2017528488.tif 000011
（式中：
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；
【化２６５】
2017528488.tif 000012
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記求電子部分が、以下の構造：
【化２６６】
2017528488.tif 000013
（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
項目２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が、以下の構造：
【化２６７】
2017528488.tif 000014
のうちの１つを有する、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
（項目３９）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
（項目４２）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３７または３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
（項目４５）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目３８に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目４７）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
（項目４８）
前記さらなる治療薬が、項目２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４７に記載のキット。
（項目４９）
前記化合物が、項目２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、項目４７または４８のいずれか１項に記載のキット。