【手続補正書】
【提出日】平成30年10月24日(2018.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定量を、がんと診断されたヒト対象の、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置の指標とする方法であって、前記ヒト対象のがん細胞は、非過剰発現非増幅ＥｒｂＢ２受容体を有し、前記方法は、
前記対象から得られた生存可能な初代がん細胞の試料を調製して、ベース培地中で前記試料を培養するステップ；
（１）前記対象から得られた生存可能な初代がん細胞の前記試料の第１の部分を撹乱剤と接触させ、（２）前記試料の第２の部分を撹乱剤および確認用薬剤と接触させるステップであって、前記撹乱剤は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に選択的に影響を与え、前記確認用薬剤は、同じＥｒｂＢシグナル伝達経路に対する前記撹乱剤の作用を選択的に阻害する、ステップ；
前記試料の各部分において、前記生存可能な初代がん細胞の生理応答パラメータを連続的に測定するステップ；
前記生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって前記測定量を決定して、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差を同定するステップ；ならびに
前記測定量を、ＥｒｂＢシグナル伝達経路活性の正常な参照インターバルから導出されたカットオフ値と比較するステップ
を含み、
前記測定量が前記カットオフ値より大きいことは、前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置を選択することができることを示す、方法。
【請求項２】
前記生理応答パラメータが、細胞接着または付着である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試料を培養するのに使用される前記ベース培地が、それらを前記撹乱剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生理応答パラメータが、細胞代謝産物のレベルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生理応答パラメータが、ミトコンドリアの機能に関する細胞の酵素のレベルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、ＥｒｂＢ２受容体非過剰発現非増幅乳がんを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記撹乱剤が、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、アンフィレグリン、ベータセルリン、エピジェン、エピレグリン、ニューレグリン−１、ニューレグリン−２、ニューレグリン−３、ニューレグリン−４、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（１）前記対象から得られた生存可能ながん細胞の前記試料の第１の部分をニューレグリンと接触させ、（２）前記試料の第２の部分をニューレグリンおよび確認用薬剤と接触させるステップ；および／または（３）前記試料の第３の部分を上皮増殖因子と接触させ、（４）前記試料の第４の部分を上皮増殖因子および確認用薬剤と接触させるステップ；ならびに
前記生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって前記測定量を決定し、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差および／または前記試料の前記第３の部分と前記試料の前記第４の部分との値における差を同定するステップ
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記標的化治療剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＤＸＳ−ＨＥＲ２、ＴＡＫ−２８５、ＭＭ−３０２、ＭＭ−１２１、ＭＭ−１１１、ＲＥＧＮ１４００、セパチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ＡＳＬＡＮ００１、ＬＩＭ７１６、ＡＶ−２０３、デュリゴツズマブ、ルムレツズマブ、パニツムマブ、ＲＥＧＮ９５５、ＭＭ−１５１、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記標的化治療剤が、ＨＥＲ２の細胞外セグメントのドメインＩＩ；ＨＥＲ２の細胞外セグメントのドメインＩＶ；ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の細胞質アデノシン三リン酸結合部位；ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のアデノシン三リン酸結合部位におけるシステイン残基；およびそれらの組合せからなる群より選択される部位に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記測定量が前記カットオフ値より大きいことは、前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与えない治療剤での処置も選択することができることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫および甲状腺癌または頭頸部がんからなる群より選択される、ＥｒｂＢ非過剰発現非増幅陰性がんを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記確認用薬剤が、２Ｃ４マウスモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
測定量を、ＥｒｂＢ２非過剰発現非増幅乳がんと診断されたヒト対象の、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与えるラパチニブでの処置の指標とする方法であって、前記方法は、
前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の試料を調製して、ベース培地中で前記試料を培養するステップ；
前記試料を培養するのに使用される前記ベース培地を、前記試料を撹乱剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えるステップ；
（１）前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の前記試料の第１の部分を、撹乱剤としてのニューレグリンと接触させ、（２）前記試料の第２の部分をニューレグリンおよび確認用薬剤と接触させるステップであって、前記確認用薬剤は、上皮増殖因子と同じＥｒｂＢシグナル伝達経路を選択的に阻害する、ステップ；および／または（３）前記試料の第３の部分を、撹乱剤としての上皮増殖因子と接触させ、（４）前記試料の第４の部分を上皮増殖因子および確認用薬剤と接触させるステップであって、前記確認用薬剤は、上皮増殖因子と同じＥｒｂＢシグナル伝達経路を選択的に阻害する、ステップ；
前記撹乱剤と接触させた前記生存可能な初代乳がん細胞の細胞接着または付着を連続的に測定するステップ；
生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって前記測定量を決定し、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差および／または前記試料の前記第３の部分と前記試料の前記第４の部分との値における差を同定するステップ；
前記測定量を、ＥｒｂＢ経路活性に関する正常な参照インターバルから導出されたカットオフ値と比較するステップ
を含み、
前記測定量が前記カットオフ値より大きいことは、前記対象が、ラパチニブでの処置を選択することができることを示す、方法。
【請求項１５】
前記対象が、ＥｒｂＢ２非過剰発現非増幅およびＥＧＦＲ非過剰発現非増幅乳がんを有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記測定量が前記カットオフ値より大きいことは、前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与えない治療剤での処置も選択することができることを示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
測定量を、エストロゲン受容体非過剰発現乳がんと診断されたヒト対象の、エストロゲン関連のシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置の指標とする方法であって、前記方法は、
前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の試料を調製して、ベース培地中で前記試料を培養するステップ；
（１）前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の前記試料の第１の部分を、前記エストロゲン関連のシグナル伝達経路を上方調節または下方調節することが公知の撹乱剤と接触させ、（２）前記試料の第２の部分を、前記撹乱剤および同じエストロゲン関連のシグナル伝達経路活性を阻害することが公知の確認用薬剤と接触させるステップ；
前記試料の各部分において、前記生存可能な初代乳がん細胞の生理応答パラメータを連続的に測定するステップ；
前記生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって前記測定量を決定して、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差を同定するステップ；ならびに
前記測定量を、エストロゲン受容体経路活性に関する正常な参照インターバルから導出されたカットオフ値と比較するステップ
を含み、
前記測定量が前記カットオフ値より大きいことは、前記対象が、エストロゲンに関連するシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置を選択することができることを示す、方法。
【請求項１８】
前記試料を培養するのに使用される前記ベース培地が、それらを前記撹乱剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記生理応答パラメータが、細胞接着または付着である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記生理応答パラメータが、細胞代謝産物のレベルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記生理応答パラメータが、ミトコンドリアの機能に関する細胞の酵素のレベルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記撹乱剤が、エストラジオール、エストロン、ラロキシフェン、エストリオール、ゲニステイン、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、それらの硫酸化型、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記標的化治療剤が、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、パルボシクリブ、アベマシクリブ、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記標的化治療剤が、アロマターゼ酵素（ＣＹＰ１９Ａ）のシトクロムＰ４５０サブユニット、エストロゲン受容体の活性化機能１（ＡＦＰ−１）ドメイン、サイクリン依存性キナーゼ４（サイクリンＤ１）、サイクリン依存性キナーゼ６（サイクリンＤ３）、およびそれらの組合せからなる群より選択される部位に結合する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記測定量が前記カットオフ値より大きいことは、前記対象が、エストロゲン受容体に関連するシグナル伝達経路に影響を与えない治療剤での処置も選択することができることを示す、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、化学療法、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される療法での処置も選択することができる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置も選択することができる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、以前にエストロゲンに関連する標的化療法を受け、それに応答しなかったことがあり、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置が、エストロゲンに関連する標的化療法の機能を強化する、請求項２７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
さらに別の態様では、本発明は、標的化治療薬が対象のがん細胞において機能的であるかどうかを決定するために、対象から得られた生存可能ながん細胞の試料において、標的化治療薬である第１の薬剤が、それが対処することが意図されるシグナル伝達経路への作用を有するかどうかを評価する方法であって、
対象から得られた生存可能な初代がん細胞の試料を調製して、ベース培地中でそれらを培養するステップ；
試料を培養するのに使用されるベース培地を、それらを薬剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えるステップ；
細胞接着または付着に対する作用によって測定した場合、シグナル伝達経路を上方調節または下方調節するように、第１の薬剤が対処することが意図されるシグナル伝達経路に選択的に影響を与えることが公知の第１の薬剤および第２の薬剤と、試料を接触させるステップ；
単独の第１の薬剤または第２の薬剤と接触させた対象から得られた生存可能ながん細胞の試料と比べて、第１の薬剤と第２の薬剤の両方と接触させた試料における生存可能な細胞の細胞接着または付着を連続的に測定するステップ；および
単独の第１の薬剤または第２の薬剤と接触させた試料と比較して、第１の薬剤と第２の薬剤の両方と接触させた試料中で細胞接着または付着における変化が起こったかどうかを連続的な測定の数学的分析によって決定するステップ；および
対象における治療的使用のために、単独の第１または第２の薬剤と比較して、第２の薬剤と組み合わせた場合に細胞接着または付着における変化を引き起こすことから、細胞シグナル伝達経路における変化を示し、標的化治療薬が対象のがん細胞において機能的であると予測される第１の薬剤を選択するステップ
を含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記ヒト対象のがん細胞は、非過剰発現非増幅ＥｒｂＢ２受容体を有し、前記方法は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤を前記対象に投与することを含み、前記対象は、
前記対象から得られた生存可能な初代がん細胞の試料を調製して、ベース培地中で前記試料を培養するステップ；
（１）前記対象から得られた生存可能な初代がん細胞の前記試料の第１の部分を撹乱剤と接触させ、（２）前記試料の第２の部分を撹乱剤および確認用薬剤と接触させるステップであって、前記撹乱剤は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に選択的に影響を与え、前記確認用薬剤は、同じＥｒｂＢシグナル伝達経路に対する前記撹乱剤の作用を選択的に阻害する、ステップ；
前記試料の各部分において、前記生存可能な初代がん細胞の生理応答パラメータを連続的に測定するステップ；
前記生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって測定量を決定して、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差を同定するステップ；ならびに
前記測定量を、ＥｒｂＢシグナル伝達経路活性の正常な参照インターバルから導出されたカットオフ値と比較するステップ
を含む方法を使用して、処置のために選択されたものであり、
前記測定量が前記カットオフ値より大きい場合、対象は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置のために選択される、方法。
（項目２）
前記生理応答パラメータが、細胞接着または付着である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記試料を培養するのに使用される前記ベース培地が、それらを前記撹乱剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えられる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記生理応答パラメータが、細胞代謝産物のレベルである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記生理応答パラメータが、ミトコンドリアの機能に関する細胞の酵素のレベルである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記対象が、ＥｒｂＢ２受容体非過剰発現非増幅乳がんを有する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記撹乱剤が、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、アンフィレグリン、ベータセルリン、エピジェン、エピレグリン、ニューレグリン−１、ニューレグリン−２、ニューレグリン−３、ニューレグリン−４、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
（１）前記対象から得られた生存可能ながん細胞の前記試料の第１の部分をニューレグリンと接触させ、（２）前記試料の第２の部分をニューレグリンおよび確認用薬剤と接触させるステップ；および／または（３）前記試料の第３の部分を上皮増殖因子と接触させ、（４）前記試料の第４の部分を上皮増殖因子および確認用薬剤と接触させるステップ；ならびに
前記生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって測定量を決定し、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差および／または前記試料の前記第３の部分と前記試料の前記第４の部分との値における差を同定するステップ
を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記標的化治療剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＤＸＳ−ＨＥＲ２、ＴＡＫ−２８５、ＭＭ−３０２、ＭＭ−１２１、ＭＭ−１１１、ＲＥＧＮ１４００、セパチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、ＡＳＬＡＮ００１、ＬＩＭ７１６、ＡＶ−２０３、デュリゴツズマブ、ルムレツズマブ、パニツムマブ、ＲＥＧＮ９５５、ＭＭ−１５１、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記標的化治療剤が、ＨＥＲ２の細胞外セグメントのドメインＩＩ；ＨＥＲ２の細胞外セグメントのドメインＩＶ；ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の細胞質アデノシン三リン酸結合部位；ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のアデノシン三リン酸結合部位におけるシステイン残基；およびそれらの組合せからなる群より選択される部位に結合する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与えない治療剤でも処置される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記対象が、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫および甲状腺癌または頭頸部がんからなる群より選択される、ＥｒｂＢ非過剰発現非増幅陰性がんを有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記確認用薬剤が、２Ｃ４マウスモノクローナル抗体である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
ＥｒｂＢ２非過剰発現非増幅乳がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記方法は、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与えるラパチニブを前記対象に投与することを含み、前記対象は、
前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の試料を調製して、ベース培地中で前記試料を培養するステップ；
前記試料を培養するのに使用される前記ベース培地を、前記試料を撹乱剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えるステップ；
（１）前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の前記試料の第１の部分を、撹乱剤としてのニューレグリンと接触させ、（２）前記試料の第２の部分をニューレグリンおよび確認用薬剤と接触させるステップであって、前記確認用薬剤は、ニューレグリンと同じＥｒｂＢシグナル伝達経路を選択的に阻害する、ステップ；および／または（３）前記試料の第３の部分を、撹乱剤としての上皮増殖因子と接触させ、（４）前記試料の第４の部分を上皮増殖因子および確認用薬剤と接触させるステップであって、前記確認用薬剤は、上皮増殖因子と同じＥｒｂＢシグナル伝達経路を選択的に阻害する、ステップ；
前記撹乱剤と接触させた前記生存可能な初代乳がん細胞の細胞接着または付着を連続的に測定するステップ；
生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって測定量を決定し、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差および／または前記試料の前記第３の部分と前記試料の前記第４の部分との値における差を同定するステップ；
前記測定量を、ＥｒｂＢ経路活性に関する正常な参照インターバルから導出されたカットオフ値と比較するステップ
を含む方法を使用して、処置のために選択されたものであり、
前記測定量が前記カットオフ値より大きい場合、対象は、ラパチニブでの処置のために選択される、方法。
（項目１５）
前記対象が、ＥｒｂＢ２非過剰発現非増幅およびＥＧＦＲ非過剰発現非増幅乳がんを有する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与えない治療剤でも処置される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
エストロゲン受容体非過剰発現乳がんと診断されたヒト対象を処置する方法であって、前記方法は、エストロゲン関連のシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤を前記対象に投与することを含み、前記対象は、
前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の試料を調製して、ベース培地中で前記試料を培養するステップ；
（１）前記対象から得られた生存可能な初代乳がん細胞の前記試料の第１の部分を、前記エストロゲン関連のシグナル伝達経路を上方調節または下方調節することが公知の撹乱剤と接触させ、（２）前記試料の第２の部分を、前記撹乱剤および同じエストロゲン関連のシグナル伝達経路活性を阻害することが公知の確認用薬剤と接触させるステップ；
前記試料の各部分において、前記生存可能な初代乳がん細胞の生理応答パラメータを連続的に測定するステップ；
前記生理応答パラメータの連続的な測定の数学的分析によって測定量を決定して、前記試料の前記第１の部分と前記試料の前記第２の部分との値における差を同定するステップ；ならびに
前記測定量を、エストロゲン受容体経路活性に関する正常な参照インターバルから導出されたカットオフ値と比較するステップ
を含む方法を使用して、処置のために選択されたものであり、
前記測定量が前記カットオフ値より大きい場合、対象は、エストロゲンに関連するシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置のために選択される、方法。
（項目１８）
前記試料を培養するのに使用される前記ベース培地が、それらを前記撹乱剤と接触させる１２時間前以前７２時間前以降に、新鮮なベース培地で置き換えられる、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記生理応答パラメータが、細胞接着または付着である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記生理応答パラメータが、細胞代謝産物のレベルである、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記生理応答パラメータが、ミトコンドリアの機能に関する細胞の酵素のレベルである、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記撹乱剤が、エストラジオール、エストロン、ラロキシフェン、エストリオール、ゲニステイン、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、それらの硫酸化型、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記標的化治療剤が、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、パルボシクリブ、アベマシクリブ、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
前記標的化治療剤が、アロマターゼ酵素（ＣＹＰ１９Ａ）のシトクロムＰ４５０サブユニット、エストロゲン受容体の活性化機能１（ＡＦＰ−１）ドメイン、サイクリン依存性キナーゼ４（サイクリンＤ１）、サイクリン依存性キナーゼ６（サイクリンＤ３）、およびそれらの組合せからなる群より選択される部位に結合する、項目１７に記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、エストロゲン受容体に関連するシグナル伝達経路に影響を与えない治療剤でも処置される、項目１７に記載の方法。
（項目２６）
前記対象が、化学療法、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される療法でも処置される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記対象が、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤で処置される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記対象が、以前にエストロゲンに関連する標的化療法を受け、それに応答しなかったことがあり、ＥｒｂＢシグナル伝達経路に影響を与える標的化治療剤での処置が、エストロゲンに関連する標的化療法の機能を強化する、項目２７に記載の方法。