【手続補正書】
【提出日】平成29年12月11日(2017.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４１】
2017504591.tif 000001
の化合物であって、式Ｉにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンであり；
ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、同時には水素にならない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２は、水素、ＣｌまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７は、水素、フッ素またはＯＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは−ＰＯ（ＯＨ）２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【化４２】
2017504591.tif 000002
を有し、式Ｉ−Ｂにおいて、各出現について独立して：
Ｒ３は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣｌまたはＣＦ２ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７はＦである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは−ＰＯ（ＯＨ）２である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋であり、そしてＤ２＋は、Ｍｇ２＋またはＣａ２＋である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化４２Ａ】
2017504591.tif 000003
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
【化４２Ｂ】
2017504591.tif 000004
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、
【化４２Ｃ】
2017504591.tif 000005
リン酸二水素（４−（４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式Ｉ−Ａ
【化４３】
2017504591.tif 000006
を有し、式Ｉ−Ａにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、
【化４３Ａ】
2017504591.tif 000007
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、式Ｉ−Ｃ
【化４４】
2017504591.tif 000008
を有し、式Ｉ−Ｃにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化４４Ａ】
2017504591.tif 000009
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、式Ｉ−Ｇ
【化４５】
2017504591.tif 000010
を有し、式Ｉ−Ｇにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２およびＲ３は独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化４５Ａ】
2017504591.tif 000011
リン酸二水素（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルの非晶質形態Ｃ。
【請求項２３】
Ｃｕ  Ｋα放射線により測定される場合に、実質的に図５と類似であるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２２に記載の非晶質形態Ｃ。
【請求項２４】
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルの結晶性形態Ｂ。
【請求項２５】
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して測定される場合に、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）が約４〜約４０°の２シータ（２θ）で集められる場合、４．４、１５．２、１６．４、１８．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．２、２０．５、２１．０、２２．２、２３．５、２４．２、２４．８、２６．３、２９．６、３０．１および３１．３からなる群より選択される少なくとも３個の近似ピーク位置（°２θ±０．２）を含むＸＲＰＤにより特徴付けられる、請求項２４に記載の結晶性形態Ｂ。
【請求項２６】
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して測定される場合に、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）が約４〜約４０°の２シータ（２θ）で集められる場合、１９．３、２２．２、２３．５、２６．３および３０．１からなる群より選択される少なくとも３個の近似ピーク位置（°２θ±０．２）を含むＸＲＰＤにより特徴付けられる、請求項２４に記載の結晶性形態Ｂ。
【請求項２７】
Ｃｕ  Ｋα放射線により測定される場合に、実質的に図２と類似であるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２４に記載の結晶性形態Ｂ。
【請求項２８】
温度が１分間あたり約１０℃で走査される示差走査熱量測定法によって測定される場合に、約２１０℃の開始温度を有する吸熱ピークによってさらに特徴付けられる、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ。
【請求項２９】
請求項２４に記載の結晶性形態Ｂを調製するプロセスであって、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルを、水、有機溶媒、有機溶媒の混合物、または有機溶媒と水との混合物と、適切な温度で接触させる工程、４週間まで撹拌する工程、および固体を単離する工程を包含する、プロセス。
【請求項３０】
【化４６Ａ】
2017504591.tif 000012
リン酸二水素（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｂ】
2017504591.tif 000013
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｃ】
2017504591.tif 000014
リン酸二水素（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｄ】
2017504591.tif 000015
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｅ】
2017504591.tif 000016
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｆ】
2017504591.tif 000017
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｇ】
2017504591.tif 000018
リン酸二水素（４−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｈ】
2017504591.tif 000019
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｉ】
2017504591.tif 000020
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｊ】
2017504591.tif 000021
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｋ】
2017504591.tif 000022
リン酸二水素（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｌ】
2017504591.tif 000023
リン酸二水素（４−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｍ】
2017504591.tif 000024
リン酸二水素（４−（４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｎ】
2017504591.tif 000025
リン酸二水素（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｏ】
2017504591.tif 000026
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（ｏ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｐ】
2017504591.tif 000027
リン酸二水素（４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４６Ｑ】
2017504591.tif 000028
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；および
【化４６Ｒ】
2017504591.tif 000029
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル
からなる群より選択される化合物。
【請求項３１】
【化４７Ａ】
2017504591.tif 000030
リン酸二水素（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｂ】
2017504591.tif 000031
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｃ】
2017504591.tif 000032
リン酸二水素（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｄ】
2017504591.tif 000033
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｅ】
2017504591.tif 000034
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｆ】
2017504591.tif 000035
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｇ】
2017504591.tif 000036
リン酸二水素（４−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｈ】
2017504591.tif 000037
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｉ】
2017504591.tif 000038
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｊ】
2017504591.tif 000039
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｋ】
2017504591.tif 000040
リン酸二水素（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｌ】
2017504591.tif 000041
リン酸二水素（４−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｍ】
2017504591.tif 000042
リン酸二水素（４−（４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｎ】
2017504591.tif 000043
リン酸二水素（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｏ】
2017504591.tif 000044
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（ｏ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｐ】
2017504591.tif 000045
リン酸二水素（４−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；
【化４７Ｑ】
2017504591.tif 000046
リン酸二水素（２−オキソ−４−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル；および
【化４７Ｒ】
2017504591.tif 000047
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
請求項１〜２１および３０のいずれか１項に記載の化合物、請求項３１に記載の化合物もしくは塩、請求項２２もしくは２３に記載の非晶質形態Ｃ、または請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項３３】
被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための組成物であって、請求項１〜２１および３０のいずれか１項に記載の化合物、請求項３１に記載の化合物もしくは塩、請求項２２もしくは２３に記載の非晶質形態Ｃ、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ、または請求項３２に記載の薬学的組成物を含有する、組成物。
【請求項３４】
前記電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．８である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
被験体において、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、突発性疼痛、手術後疼痛、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳、または不整脈を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であって、有効量の請求項１〜２１および３０のいずれか１項に記載の化合物、請求項３１に記載の化合物もしくは塩、請求項２２もしくは２３に記載の非晶質形態Ｃ、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ、または請求項３２に記載の薬学的組成物を含有する、組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、被験体において、腸の疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であり、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、被験体において、神経因性疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であり、神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛、神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害、複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後疼痛、特発性細線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は、被験体において、神経因性疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であり、神経因性疼痛は三叉神経痛を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、被験体において、筋骨格痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であり、筋骨格痛は、骨関節症疼痛、背痛、冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は、被験体において、炎症性疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であり、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、被験体において、突発性疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物であり、突発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
神経因性疼痛は、特発性細線維ニューロパシーを含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４３】
筋骨格痛は、骨関節炎疼痛を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、被験体において、急性疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４５】
急性疼痛は、急性術後痛を含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物は、被験体において、手術後疼痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４７】
神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、被験体において、内臓痛を処置するか、またはその重篤度を低下させるための組成物である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記被験体は、前記化合物、化合物もしくは塩、非晶質形態Ｃ、結晶性形態Ｂ、または薬学的組成物での処置と同時にか、該処置の前にか、または該処置の後に投与される、１つまたはより多くのさらなる治療剤で処置される、請求項３５〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、被験体において、種々の疾患、障害、または状態を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法に関し、これらの疾患、障害、または状態としては、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、突発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳、または不整脈が挙げられるが、これらに限定されず、この方法は、この被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物およびさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化４１】
2017504591.tif 000048
の化合物であって、式Ｉにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンであり；
ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、同時には水素にならない、
化合物。
（項目２）
Ｒ２は、水素、ＣｌまたはＣＦ３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ５は、水素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ７は、水素、フッ素またはＯＣＦ３である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘは−ＰＯ（ＯＨ）２である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【化４２】
2017504591.tif 000049
を有し、式Ｉ−Ｂにおいて、各出現について独立して：
Ｒ３は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣｌまたはＣＦ２ＣＦ３である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ７はＦである、項目７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘは−ＰＯ（ＯＨ）２である、項目７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋であり、そしてＤ２＋は、Ｍｇ２＋またはＣａ２＋である、項目７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物は、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、項目７に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、項目７に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、リン酸二水素（４−（４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、項目７に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、式Ｉ−Ａ
【化４３】
2017504591.tif 000050
を有し、式Ｉ−Ａにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
項目１に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物は、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物は、式Ｉ−Ｃ
【化４４】
2017504591.tif 000051
を有し、式Ｉ−Ｃにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物は、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物は、式Ｉ−Ｇ
【化４５】
2017504591.tif 000052
を有し、式Ｉ−Ｇにおいて、各出現について独立して：
Ｒ２およびＲ３は独立して、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；
Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、０個〜６個のハロゲンで置換されており、そして該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの２個までの隣接しないＣＨ２単位は、−Ｏ−で置き換えられ得；そして
Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価陽イオンである、
項目１に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物は、リン酸二水素（４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルの非晶質形態Ｃ。
（項目２３）
Ｃｕ  Ｋα放射線により測定される場合に、実質的に図５と類似であるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、項目２２に記載の非晶質形態Ｃ。
（項目２４）
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルの結晶性形態Ｂ。
（項目２５）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して測定される場合に、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）が約４〜約４０°の２シータ（２θ）で集められる場合、４．４、１５．２、１６．４、１８．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．２、２０．５、２１．０、２２．２、２３．５、２４．２、２４．８、２６．３、２９．６、３０．１および３１．３からなる群より選択される少なくとも３個の近似ピーク位置（°２θ±０．２）を含むＸＲＰＤにより特徴付けられる、項目２４に記載の結晶性形態Ｂ。
（項目２６）
Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して測定される場合に、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）が約４〜約４０°の２シータ（２θ）で集められる場合、１９．３、２２．２、２３．５、２６．３および３０．１からなる群より選択される少なくとも３個の近似ピーク位置（°２θ±０．２）を含むＸＲＰＤにより特徴付けられる、項目２４に記載の結晶性形態Ｂ。
（項目２７）
Ｃｕ  Ｋα放射線により測定される場合に、実質的に図２と類似であるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、項目２４に記載の結晶性形態Ｂ。
（項目２８）
温度が１分間あたり約１０℃で走査される示差走査熱量測定法によって測定される場合に、約２１０℃の開始温度を有する吸熱ピークによってさらに特徴付けられる、項目２５〜２７のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ。
（項目２９）
項目２４に記載の結晶性形態Ｂを調製するプロセスであって、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチルを、水、有機溶媒、有機溶媒の混合物、または有機溶媒と水との混合物と、適切な温度で接触させる工程、４週間まで撹拌する工程、および固体を単離する工程を包含する、プロセス。
（項目３０）
項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、項目２２もしくは２３に記載の非晶質形態Ｃ、または項目２４〜２８のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目３１）
被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、該被験体に、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、項目２２もしくは２３に記載の非晶質形態Ｃ、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ、または項目３０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３２）
前記電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．８である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
被験体において、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、突発性疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース症候群、失禁、病的咳、または不整脈を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法であって、該被験体に、有効量の項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、項目２２もしくは２３に記載の非晶質形態Ｃ、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の結晶性形態Ｂ、または項目３０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
神経因性疼痛は、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性のＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モートン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛、神経捻除傷害、腕神経叢捻除傷害、複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛、脊髄損傷後疼痛、特発性細線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経・自律神経性頭痛を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
神経因性疼痛は三叉神経痛を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
筋骨格痛は、骨関節症疼痛、背痛、冷覚疼痛、火傷痛または歯痛を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
突発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む、項目３３に記載の方法。
（項目４０）
前記被験体は、前記化合物、非晶質形態Ｃ、結晶性形態Ｂ、または薬学的組成物での処置と同時にか、該処置の前にか、または該処置の後に投与される、１つまたはより多くのさらなる治療剤で処置される、項目３３に記載の方法。