【手続補正書】
【提出日】平成30年7月23日(2018.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をそれに罹患した対象における治療において使用するためのタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物であって、
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、構造：
【化１】
2017523178.tif 000001
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり；
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり；
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ9であり；
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Ｒ4は、
【化２】
2017523178.tif 000002
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化３】
2017523178.tif 000003
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、または−ＣＨ2ＣＯＲ11であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである］
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、両性イオン、もしくはエステルである組成物。
【請求項２】
前記対象の前記ＭＤＳが、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記対象の前記ＭＤＳが、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ、または、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記ＭＤＳが、不応性貧血（ＲＡ）、不応性好中球減少症（ＲＮ）、不応性血小板減少症（ＲＴ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＲＳ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ−ＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−１（ＲＡＥＢ−１）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−２（ＲＡＥＢ−２）、もしくは移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＥＢ−ｔ）、またはそれらの組み合わせによって特徴付けられる、請求項３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記ＭＤＳが、現治療法に耐性になっており、現治療法が、レナリドマイド、アザシチジン、デシタビンによる治療を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
治療有効量のレナリドマイド（ＬＥＮ）またはデキサメタゾンをさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの前記耐性を低減するかもしくは反転させる、または、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの感受性を再度高める、請求項５に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療において使用するための組成物であって、
（ａ）レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、および
（ｂ）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物
を含み、
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、構造：
【化４】
2017523178.tif 000004
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ4は、
【化５】
2017523178.tif 000005
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化６】
2017523178.tif 000006
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、または−ＣＨ2ＣＯＲ11であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである］
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、両性イオン、もしくはエステルである、組成物。
【請求項９】
前記治療することが、さらに、前記対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、前記対象中の正常赤血球、正常白血球および／または血小板の濃度を増加させること、または、前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと低リスクのＭＤＳであるか、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度１のリスクのＭＤＳであるか、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度２のリスクのＭＤＳであるか、または、ＩＰＳＳシステムに基づくと高リスクのＭＤＳである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記化合物中の結合αが不在である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、構造
【化７】
2017523178.tif 000007
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、Ｘは、Ｏ、ＮＲ10、ＮＨ+Ｒ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化８】
2017523178.tif 000008
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］
または薬学的に許容されるその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記化合物は、構造
【化９】
2017523178.tif 000009
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１０】
2017523178.tif 000010
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここでＲ12は、Ｈまたはアルキルである］
または薬学的に許容されるその塩、両性イオン、もしくはエステルを有するか、または、
構造
【化１１】
2017523178.tif 000011
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１２】
2017523178.tif 000012
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、構造
【化１３】
2017523178.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、構造
【化１４】
2017523178.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導すること、異常な骨髄細胞の少なくとも５０％でアポトーシスを誘導すること、または、異常な骨髄細胞の少なくとも３０％でＧ１細胞停止を誘導すること、をさらに含む請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導すること、異常な骨髄細胞の少なくとも５０％でアポトーシスを誘導すること、または、異常な骨髄細胞の少なくとも３０％でＧ１細胞停止を誘導すること、をさらに含む請求項１７に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
当業者は、ここに記載の本発明の具体的な態様との多くの等価物を、認識するか、または定型を超えない実験を使用して確かめることができよう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をそれに罹患した対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
［２］
前記対象の前記ＭＤＳが、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、［１］に記載の方法。
［３］
前記対象の前記ＭＤＳが、非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳである、［１］に記載の方法。
［４］
前記ＭＤＳが、不応性貧血（ＲＡ）、不応性好中球減少症（ＲＮ）、不応性血小板減少症（ＲＴ）、またはそれらの組合せによって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［５］
前記ＭＤＳが、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＲＳ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［６］
前記ＭＤＳが、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［７］
前記ＭＤＳが、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ−ＲＳ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［８］
前記ＭＤＳが、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−１（ＲＡＥＢ−１）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［９］
前記ＭＤＳが、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）−２（ＲＡＥＢ−２）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［１０］
前記ＭＤＳが、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡ）（ＲＡＥＢ−ｔ）によって特徴付けられる、［３］に記載の方法。
［１１］
前記ＭＤＳが、分類不能型骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）である、［３］に記載の方法。
［１２］
前記対象が、現治療法に耐性になっている、［１］から［１１］のいずれか１に記載の方法。
［１３］
前記ＭＤＳが、現治療法に耐性になっている、［１］から［１１］のいずれか１に記載の方法。
［１４］
現治療法が、レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］
現治療法が、アザシチジン、デシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１６］
前記耐性が、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）活性の上方制御によって引き起こされる、［１３］から［１５］のいずれか１に記載の方法。
［１７］
前記現治療法が維持され、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む組成物を用いて補われる、［１２］から［１６］のいずれか１に記載の方法。
［１８］
治療有効量のレナリドマイド（ＬＥＮ）を前記対象に投与することをさらに含む、［１］から［１７］のいずれか１に記載の方法。
［１９］
前記対象が、以前にレナリドマイドを用いて治療された、［１８］に記載の方法。
［２０］
前記対象の前記ＭＤＳが、レナリドマイドに耐性である、［１８］または［１９］に記載の方法。
［２１］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの前記耐性を低減するかまたは反転させる、［２０］に記載の方法。
［２２］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記ＭＤＳの感受性を再度高める、［２０］に記載の方法。
［２３］
治療有効量のデキサメタゾンを前記対象に投与することをさらに含む、［１］から［１６］のいずれか１に記載の方法。
［２４］
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を対象において治療するための方法であって、有効量の
（ａ）レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、および
（ｂ）タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤を含む第２の組成物
を前記対象に投与することを含む方法。
［２５］
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減することを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２６］
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、またはそれらの組合せを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２７］
前記治療することが、前記対象中の正常赤血球、正常白血球および／または血小板の濃度を増加させることを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２８］
前記治療することが、前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることを含む、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［２９］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、前記対象の造血幹細胞および／または前駆細胞のＰＰ２Ａ活性を阻害する、［１］から［２４］のいずれか１に記載の方法。
［３０］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと低リスクのＭＤＳである、［１］から［２９］２９のいずれか１に記載の方法。
［３１］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度１のリスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３２］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと中等度２のリスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３３］
前記対象の前記ＭＤＳが、ＩＰＳＳシステムに基づくと高リスクのＭＤＳである、［１］から［２９］のいずれか１に記載の方法。
［３４］
前記対象が、治療後に輸血非依存性である、［１］から［３３］のいずれか１に記載の方法。
［３５］
前記ＰＰ２Ａ阻害剤が、構造：
【化８２】
2017523178.tif 000015
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ1およびＲ2は、合わせて＝Ｏであり、
Ｒ3は、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ9、Ｏ（ＣＨ2）1-6Ｒ9、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ9であり、
ここで、Ｒ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ4は、
【化８３】
2017523178.tif 000016
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化８４】
2017523178.tif 000017
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ11、または−ＣＨ2ＣＯＲ11であり、
ここで、各Ｒ11は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏであり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれＨである］を有する化合物、またはその塩、両性イオン、もしくはエステルである、［１］から［３４］のいずれか１に記載の方法。
［３６］
前記化合物が、構造：
【化８５】
2017523178.tif 000018
を有する、［１］から［３５］のいずれか１に記載の方法。
［３７］
前記化合物中の結合αが存在する、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３８］
前記化合物中の結合αが不在である、［３５］または［３６］に記載の方法。
［３９］
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ4が、
【化８６】
2017523178.tif 000019
であり、
ここで、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ10、Ｎ+ＨＲ10またはＮ＋Ｒ10Ｒ10であり、
各Ｒ10が、独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化８７】
2017523178.tif 000020
である、［３５］から［３８］のいずれか１に記載の方法。
［４０］
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、［３９］に記載の方法。
［４１］
Ｒ3が、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ9であり、
ここで、Ｒ9が、メチルである、
［４０］に記載の方法。
［４２］
Ｒ4が、
【化８８】
2017523178.tif 000021
である、［３９］に記載の方法。
［４３］
Ｒ4が、
【化８９】
2017523178.tif 000022
であり、
ここで、Ｒ10が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
【化９０】
2017523178.tif 000023
である、［３９］に記載の方法。
［４４］
Ｒ4が、
【化９１】
2017523178.tif 000024
であり、
ここで、Ｒ10が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
【化９２】
2017523178.tif 000025
である、［４３］に記載の方法。
［４５］
Ｒ4が、
【化９３】
2017523178.tif 000026
である、［４４］に記載の方法。
［４６］
Ｒ4が、
【化９４】
2017523178.tif 000027
であり、
ここで、Ｒ10が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化９５】
2017523178.tif 000028
である、［３９］に記載の方法。
［４７］
Ｒ4が、
【化９６】
2017523178.tif 000029
である、［４６］に記載の方法。
［４８］
Ｒ4が、
【化９７】
2017523178.tif 000030
である、［３９］に記載の方法。
［４９］
前記化合物が、構造
【化９８】
2017523178.tif 000031
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｒ9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、Ｘは、Ｏ、ＮＲ10、ＮＨ+Ｒ10、またはＮ+Ｒ10Ｒ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化９９】
2017523178.tif 000032
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、［３７］または［３８］に記載の方法。
［５０］
前記化合物は、構造
【化１００】
2017523178.tif 000033
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ10であり、
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１０１】
2017523178.tif 000034
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここでＲ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、［４９］に記載の方法。
［５１］
前記化合物が、構造
【化１０２】
2017523178.tif 000035
［式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨ+Ｒ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
【化１０３】
2017523178.tif 000036
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、または−ＣＨ2ＣＯＲ12であり、
ここで、Ｒ12は、Ｈまたはアルキルである］またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、［４９］に記載の方法。
［５２］
前記化合物が、構造
【化１０４】
2017523178.tif 000037
またはその塩もしくはエステルを有する、［５１］に記載の方法。
［５３］
前記化合物が、構造
【化１０５】
2017523178.tif 000038
またはその塩もしくはエステルを有する、［５１］に記載の方法。
［５４］
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、［３５］に記載の方法。
［５５］
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、［５２］に記載の方法。
［５６］
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導することを含む、［５４］または［５５］に記載の方法。
［５７］
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも５０％でアポトーシスを誘導することを含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも３０％でＧ１細胞停止を誘導することを含む、［５４］または［５５］に記載の方法。