【手続補正書】
【提出日】平成30年7月30日(2018.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2017522349.tif 000001
（式中、
Ｒ1は、−ＣＯ−Ｒ1.1、Ｒ1.11および−ＣＨ2−Ｒ1.12からなる群から選択され、
Ｒ1.1は、
−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ1.6、−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ1.9、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.4、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.7、
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.8、−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、
−Ｎ（Ｃ3-6−シクロアルキル）（Ｃ1-3−アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｒ1.10、
−ＮＨ−Ｒ1.2、Ｒ1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3および−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、
からなる群から選択され、
Ｒ1.2は、Ｃ3-6−シクロアルキルおよび４〜６員複素環式環からなる群から選択され、各環は、１個または２個のＣ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＯＨまたは＝Ｏによって置換されていてもよく、
Ｒ1.3は、ＮおよびＯのうちから独立に選択される１、２、３または４個の元素を含有する４〜１０員複素環式またはヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれは、モルホリニル、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2およびＣ1-3アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1.4、Ｒ1.5は、モルホリニル、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ3および−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から独立に選択され、
Ｒ1.6、Ｒ1.9、Ｒ1.10は、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ2および−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮからなる群から独立に選択されるか、
または
フェニル、ならびにＮおよびＯのうちから独立に選択される１〜４個の元素を含有する４〜１０員複素環式またはヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、それらの環のそれぞれは、Ｃ1-3アルキルまたはＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ1.7は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ1.8は、−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ1.11は、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式または５〜１０員ヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3−シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3−シクロアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-3−シクロアルキルおよび−Ｎ（ＣＨ3）2のうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ1.12は、−ＮＨ−Ｒ1.13、−Ｎ（ＣＨ3）−Ｒ1.13、ならびに
Ｎ原子を介して核構造に結合していて、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員Ｎ含有複素環式環からなる群から選択され、それらの環のそれぞれは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3−シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3−シクロアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ1-3−アルキルおよび−ＣＯ−Ｃ1-3−シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2のうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ1.13は、ハロゲンおよびＯＨのうちから選択される基によってそれぞれ置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル、ならびに
Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、−ＯＣＨ3およびＯＨのうちから選択される基によって置換されていてもよい６員複素環式環のうちから選択される基を示し、
ｎは、１または２であり、
Ｒ2は、ＣＦ3、−ＣＨＦ2、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンでそれぞれ置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ3は、Ｒ3.1、Ｒ3.1−ＣＯ−、Ｒ3.1−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ3.1ＳＯ2−、Ｒ3.1Ｒ3.2Ｎ−ＣＯ−およびＲ3.1Ｒ3.2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ3.1は、Ｈ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-4−ハロアルキルおよび−Ｃ3-6−ハロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれはＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）（Ｃ1-4−アルキル）Ｎ−、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ1-4−アルキル−ピペラジニル、Ｃ1-4−アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3.2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ3がＲ3.1Ｒ3.2Ｎ−ＣＯ−およびＲ3.1Ｒ3.2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ2−からなる群から選択される場合、
Ｒ3.2およびＲ3.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ−Ｃ1-4−アルキル−ピペラジンからなる群から独立に選択される環を形成していてもよい）。
【請求項２】
Ｒ1が、−ＣＯ−Ｒ1.1、Ｒ1.11および−ＣＨ2−Ｒ1.12、
Ｒ1.11および−ＣＨ2−Ｒ1.12からなる群から選択され、
Ｒ1.1が、
−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ1.9、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.4、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.7、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.8、
−Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.5、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｒ1.10、
−ＮＨ−Ｒ1.2、Ｒ1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3および−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、
からなる群から選択され、
Ｒ1.2が、Ｃ3-6−シクロアルキルおよび４〜６員複素環式環からなる群から選択され、各環がＣ1-3アルキル、−ＯＨまたは＝Ｏによって置換されていてもよく、
Ｒ1.3が、ＮおよびＯのうちから独立に選択される１、２または３個の元素を含有する４〜６員複素環式またはヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれが、モルホリニル、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2およびＣ1-3アルキルのうちから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1.4が、モルホリニル、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ3および−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1.5が、モルホリニル、−ＮＨ2、−ＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1.6、Ｒ1.9、Ｒ1.10が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ2からなる群から独立に選択されるか、または
フェニル、ならびにＮおよびＯのうちから独立に選択される１〜４個の元素を含有する４〜６員複素環式またはヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、それらの環のそれぞれが、Ｃ1-3アルキルまたはＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ1.7が、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ1.8が、−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ1.11が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式または５〜６員ヘテロアリール環を示し、それらの環がそれぞれ、Ｃ1-3アルキル、＝Ｏおよび−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ1.12が、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ1.13ならびに
Ｎ原子を介して核構造に結合していて、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい６員Ｎ含有複素環式環からなる群から選択され、
Ｒ1.13が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員複素環式環を示し、
ｎが、１または２であり、
Ｒ2が、ＣＦ3またはＣＨＦ2でそれぞれ置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ3が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＯ−Ｒ1.1、Ｒ1.11および−ＣＨ2−Ｒ1.12からなる群から選択され、
Ｒ1.1が、
−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ1.6、−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ1.9、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.4、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.7、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.8、
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.8、−Ｎ（ＣＨ3）2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ1.5、
−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｒ1.10、−ＮＨ−Ｒ1.2、Ｒ1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3および−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、
からなる群から選択され、
Ｒ1.2が、式ａ．１〜ａ．１４：
【化２】
2017522349.tif 000002
からなる群から選択され、
Ｒ1.3が、式ｂ．１〜ｂ．３７：
【化３】
2017522349.tif 000003
2017522349.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ1.4が、モルホリニル、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ3および−ＳＯ2−ＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ1.5が、モルホリニル、ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1.6が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ2からなる群から選択されるか、
または式ｃ．１〜ｃ．１２：
【化４】
2017522349.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ1.7が、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ1.8が、−Ｏ−ＣＨ3であり、
Ｒ1.9が、式ｃ．１の基であり、
Ｒ1.10が、式ｃ．３、ｃ．４、ｃ．５、ｃ．７、ｃ．８、およびｃ．９からなる群から選択され、
Ｒ1.11が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式または５〜１０員ヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれが、Ｃ1-3アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-3アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
ｎが、１または２であり、
Ｒ2が、それぞれＣＦ3で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ3が、Ｈまたはメチルである、請求項１または２に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1.1が、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2およびＲ1.3からなる群から選択され、
Ｒ1.3が、式ｂ．１０の残基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ2が、ＣＦ3で置換されているフェニルである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ2が、式ｄ．１またはｄ．２の残基：
【化５】
2017522349.tif 000006
である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が、−ＣＯ−Ｒ1.1である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式１．ａ〜１．ｑ：
【化６】
2017522349.tif 000007
2017522349.tif 000008
からなる群から選択される、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1が、Ｒ1.11である、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1.11が、−ＣＨ3、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、および−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよいｆ．１〜ｆ．１７：
【化７】
2017522349.tif 000009
からなる群から選択される、請求項８に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、−ＣＨ2−Ｒ1.12である、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれかに記載の式１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化８】
2017522349.tif 000010
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）およびアルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝臓脂肪症を処置するための請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置するための請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の１種または複数の式１の化合物またはその薬学的に活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬からなる群から選択される１種の薬学的に活性な化合物を含み、または２種または３種の前記活性な化合物の組み合わせを含む医薬組成物。