【手続補正書】
【提出日】平成30年4月2日(2018.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2017515802.tif 000001
（ＩＶ）
［式中、
Ｃｙ１は、
（ａ）（ｉ）ハロ、（ｉｉ）１、２または３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（ｉｉｉ）エチニル、（ｉｖ）（トリメチルシリル）エチニル、（ｖ）１〜３個のハロで適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および（ｖｉ）−ＯＨから独立して選択される１、２、３または４個の基で適宜置換されていてもよいフェニル；
（ｂ）ベンゾフラニル；
（ｃ）２，３−ジヒドロベンゾフラニル；または
（ｄ）フェニルエテニルであるか、
あるいは、Ｃｙ１上に単一の置換基がある場合、当該置換基は、上記のフェニルの置換基の１つ、−Ｏ−（Ｃ０−３アルキル）ＲＩＩＩｅ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２であり；
ここに、ＲＩＩＩｅはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、各Ｒｘは独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｃｙ２はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；ベンゾ［ｄ］チアゾリル；フェニル−Ｓ（Ｏ）２−で適宜置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル；ピリジニル；キナゾリニル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；アミノ、メチルアミノもしくはメトキシで適宜置換されていてもよいピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル；またはピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであり、
ここに、当該キナゾリニルは、独立して−Ｎ（ＲＩＩＩａ）２；ＲＩＩＩｄ；１〜３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキル；ハロ；メトキシ；および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキル）ＲＩＶから選ばれる１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく
各ＲＩＩＩａは独立して、Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）もしくは−ＣＯＮＨ２で適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキル；またはＣ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＲＩＩＩｄはＨ、または１〜３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
ＲＩＶはＨ、Ｃ１−３アルキル、−ピロリドニル、４−メチルピペラジニル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）またはモルホリニルであり；および
ＲＩＩＩｃは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、１〜３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または１〜３個のハロで適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、
但し、化合物１〜９７４の一つではない］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩＩａ）：
【化２】
2017515802.tif 000002
（ＩＩＩａ）
［式中、
各ＲＩＩＩａは独立して、Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）もしくは−ＣＯＮＨ２で適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキル；またはＣ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ｘは０、１、２または３であり；
各ＲＩＩＩｂは独立して、ハロ；−ＯＨ；１〜３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキル；１〜３個のハロで適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選ばれ；あるいは、ｘが１の場合、ＲＩＩＩｂは−Ｏ−（Ｃ０−３アルキル）ＲＩＩＩｅおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２からも選ばれ、
ここに、ＲＩＩＩｅはフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、各Ｒｘは独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
ＲＩＩＩｃはＨ、ハロ、−ＯＨ、１〜３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または１〜３個のハロで適宜置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり；
ＲＩＩＩｄはＨ、または１〜３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、化合物１〜９７４の一つではない］
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ａ）両方のＲＩＩＩａはＨであり、
ｂ）ＲＩＩＩｄおよびＲＩＩＩｃはそれぞれＨであり、
ｃ）ｘは１、２または３であり、各ＲＩＩＩｂは独立して、ハロ、メチル、メトキシおよびヒドロキシから選ばれ、
ｄ）両方のＲＩＩＩａはＨであり、ＲＩＩＩｄおよびＲＩＩＩｃはそれぞれＨであり、
ｅ）両方のＲＩＩＩａはＨであり、ＲＩＩＩｄおよびＲＩＩＩｃはそれぞれＨであり、ｘは１、２または３であり、各ＲＩＩＩｂは独立して、ハロ、メチル、メトキシ、−ジフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、あるいは
ｆ）ｘは１、２または３であり、少なくとも１個のＲＩＩＩｂはジフルオロメチルである、
請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
以下から選ばれる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【表１−１】
2017515802.tif 000003
【表１−２】
2017515802.tif 000004
【表１−３】
2017515802.tif 000005
【表１−４】
2017515802.tif 000006
【請求項５】
式（ＩＶａ）：
【化３】
2017515802.tif 000007
（ＩＶａ）
［式中、
Ｃｙ１は、
（ａ）（ｉ）ハロ、（ｉｉ）１、２または３個のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキル、（ｉｉｉ）エチニル、および（ｉｖ）（トリメチルシリル）エチニルから独立して選択される１、２、３または４個の基で適宜置換されていてもよいフェニル；
（ｂ）ベンゾフラニル；
（ｃ）２，３−ジヒドロベンゾフラニル；または
（ｄ）フェニルエテニルであり、
Ｃｙ２はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；ベンゾ［ｄ］チアゾリル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル（当該基はフェニル−Ｓ（Ｏ）２−で適宜置換されていてもよい）；［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル；ピリジニル；キナゾリニル（当該基はハロ、メトキシまたは−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−３アルキル）ＲＩＶで適宜置換されていてもよい）；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル（当該基はアミノ、メチルアミノまたはメトキシで適宜置換されていてもよい）；またはピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであり、
ここに、ＲＩＶはＨ、Ｃ１−３アルキル、−ピロリドニル、４−メチルピペラジニル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）（Ｃ１−２アルキル）、またはモルホリニルであり、
但し、化合物１〜９７４の一つではない］
の、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃｙ１は、独立してＦ、Ｃｌ、メチルおよび−ＣＦ２Ｈから選ばれる１、２または３個の基で適宜置換されていてもよいフェニルであるか；
Ｃｙ１は（トリメチルシリル）エチニルで適宜置換されていてもよいフェニルであるか；
Ｃｙ１はエチニルで適宜置換されていてもよいフェニルであるか；あるいは
Ｃｙ１はベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり；
Ｃｙ２は、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、アミノ、またはメチルアミノで適宜置換されていてもよいキナゾリン−６−イルであるか、あるいは、
Ｃｙ２はピリジン−４−イルまたはベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルである、
請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
以下から選ばれる、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【表２−１】
2017515802.tif 000008
【表２−２】
2017515802.tif 000009
【表２−３】
2017515802.tif 000010
【請求項８】
式
【化４】
2017515802.tif 000011
［式中、
ＸはＣＨであり、各ＲＺは独立して、−ＯＨ、１以上のハロで適宜置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、または１以上のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキルオキシであるか、あるいは
ＸはＮであり、各ＲＺは独立して、ハロ、−ＯＨ、１以上のハロで適宜置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、または１以上のハロで適宜置換されていてもよいＣ１−３アルキルオキシであり、
ａは１、２または３であり、
但し、以下の化合物ではない］
【表３】
2017515802.tif 000012
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
細胞においてＧＤＦ８を阻害する方法であって、当該細胞を請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを特徴とする、該方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＤＦ８により仲介される疾患を治療するための医薬。
【請求項１２】
該疾患が小細胞肺がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、メラノーマ、膵臓がん、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
他のがん治療薬物および／またはがん治療処置と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
他のがん治療薬物をさらに含む、請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１５】
該他のがん治療薬物が１以上の化学療法剤を含み、該１以上の化学療法剤が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ小溝結合化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、増殖因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー  抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ  ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群から選ばれる、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項１６】
該ＢＣＬ−２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
該他のがん治療薬物が１以上の化学療法剤を含み、当該１以上の化学療法剤が、独立してメクロロタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメサゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アファチニブ、アクシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エボロリムス（ｅｖｏｒｏｌｉｍｕｓ）、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ（ｐｏｍａｔｉｎｉｂ）、セマクサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターロイキン２、ＧＭ  ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ  チウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１  トシツモマブ、トラスツズマブ、ａｄｏ−トラスツズマブ  エムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブおよび抗ＴＲＡＩＬ死受容体抗体からなる群から選ばれる、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項１８】
該抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
該他のがん治療薬物がチェックポイント経路阻害剤を含む、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項２０】
該チェックポイント経路阻害剤がＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、抗ＬＡＧ−３剤、抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲ剤、または抗ＣＤ１３７剤である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
該チェックポイント経路阻害剤がニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）、エロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）またはウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
がんを治療するための医薬であって、該医薬は請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、かつ、他のがん治療薬物および／またはがん治療処置と組み合わせて使用され、該がんおよび該他のがん治療薬物および／またはがん治療処置が以下の組み合わせの１つから選ばれる、医薬。
【表４】
2017515802.tif 000013