(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１の（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドの化合物又はその薬剤学的に許容される塩；並びに、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含み、
前記崩解剤は、製剤の全重量に対し、１ないし２０重量％である経口投与用製剤。
【化１】
0006814886.tif 000014
【請求項２】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５ないし１６質量％である、請求項１に記載の経口投与用製剤。
【請求項３】
前記製剤は、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含む群より選択されたいずれか１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の経口投与用製剤。
【請求項４】
前記結合剤は、デンプン、微結晶セルロース、コロイド性二酸化ケイ素、マンニトール、乳糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン及びこれらの混合物を含む群より選択されたいずれか１つ以上である、請求項３に記載の経口投与用製剤。
【請求項５】
前記充填剤は、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール及びコロイド性二酸化ケイ素を含む群より選択されたいずれか１つ以上である、請求項３に記載の経口投与用製剤。
【請求項６】
前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセリルモノオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、ステアリン酸亜鉛及びパラフィン類を含む群より選択されたいずれか１つ以上である、請求項３に記載の経口投与用製剤。
【請求項７】
経口投与のための薬剤を生産するための（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドの化合物又はその薬剤学的に許容される塩；並びに
クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤
を含み、
前記崩解剤は、製剤の全重量に対し、１ないし２０重量％である製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体又はその薬剤学的に許容される塩；並びにクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含む経口投与用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
同じ活性成分を含む製剤であっても、製剤に含まれる追加的な構成成分により、製剤に含まれる活性成分の溶解度や溶出特性及び生体利用率のような薬学的に重要な性質において差を示し得ることは当業界で自明な事実である。よって、新規化合物の開発とともに、開発された新規化合物の薬理効果を極大化させるために製剤に含まれた構成を開発することも非常に重要である。
【０００３】
一方、（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドは、胃腸管疾患、例えば、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤにより誘導される潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症侯群、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下困難、唾液分泌、気道障害、又は喘息のようなアシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾病の予防及び治療用途を有するものと知られている（ＷＯ２００７／０７２１４６）。
【０００４】
ただし、上記化合物の場合、保管期間が経過するにつれ溶出率が低下する現象により、その生体利用率及び薬効の発現が不安定となり得る問題があり、これを改善するための研究が依然として必要な実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
（特許文献１）国際特許ＷＯ２００７／０７２１４６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、溶出率低下現象を防止し、保管安定性に優れたベンゾイミダゾール誘導体を含む新規な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するための一態様として、本発明は、化学式１の（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドの化合物又はその薬剤学的に許容される塩；並びに、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含む経口投与用製剤を提供する。
【０００８】
【化１】
0006814886.tif 000002
【０００９】
上記経口投与用製剤は錠剤であってもよい。
【００１０】
本発明における上記化学式１の化合物は、カリウム競合型アシッドブロッカー（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｉｄ  ｂｌｏｃｋｅｒ、Ｐ−ＣＡＢ）の薬理機序により胃腸管疾患及び胃腸管疾患関連出血を予防及び治療する新規物質である。上記化学式１の化合物は、保管期間の経過による溶出率低下現象が深刻であり、上記化合物の薬効の効果的な発現に困難がある。
【００１１】
本発明者らは上記化学式１の化合物に対して様々な製剤化を試み、その結果、驚くべきことに、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを崩解剤として用いた製剤は、溶出率低下現象が防止されるとともに保管安定性に優れ、溶出が安定的でかつ保存安定性が確保された製剤として用いることができることが分かった。より具体的には、本発明による化学式１の化合物と、特定崩解剤であるクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを組み合わせて、薬剤の保存安定性を確保するための安定化剤の構成の追加又は特殊な製造工程若しくは包装工程なしに、単なる製造工程においても本発明による化合物の保存安定性を確保することができる。これにより、包装及び保管条件に影響されず、生体の胃腸内環境であるｐＨ４．０における溶出が安定的であり、保存安定性を確保することができる。
【００１２】
本発明において、上記「（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド」は、ベンゾイミダゾール誘導体の一種類であり、アシッドポンプ抑制活性を示す。
【００１３】
本発明において、上記化学式１の化合物の薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される酸付加塩であってもよい。
【００１４】
具体的には、上記酸付加塩は、アセテート、アジペート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、ビカルボネート／カルボネート、ビスルフェート／スルフェート、ボレート、カムシレート、シトレート、シクラメート、エジシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゼート、ヒドロクロリド／クロリド、ヒドロブロミド／ブロミド、ヒドロヨージド／ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフタレート、２−ナプシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、パルミテート、パモエート、フォスフェート／ヒドロゲンホスフェート／ジヒドロゲンホスフェート、ピログルタメート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タンネート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート及びキナフォエートから構成された群より選択されることができる。ただし、これに制限されず、通常上記化学式１の化合物の薬理活性を示すことができる塩であれば制限なく使用可能である。
【００１５】
本発明による製剤に活性成分として含有される上記化学式１の化合物又はその薬剤学的に許容される塩の含量は１０ないし１４０ｍｇ、具体的は２０ないし１２０ｍｇ、又は製剤の全重量に対して１０ないし４０重量％であってもよいが、これに制限されず、上記化合物又はその薬剤学的に許容される塩が薬理活性を示すことができる通常の含量であってもよい。
【００１６】
本発明の製剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含む。
【００１７】
本発明において、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５ないし１６質量％であってもよい。
【００１８】
本発明の一実施例では、崩解剤としてクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造した製剤の保存安定性を確認した結果、過酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）で７日間保管した後も、類縁物質がほとんど生成されず、保存安定性に優れていることが分かった（表７及び表８）。
【００１９】
また、本発明の一実施例では、崩解剤としてクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造した製剤の溶出率を確認した結果、崩解剤としてクロスポビドン又はスターチ１５００を用いて製造した製剤とは異なり、生体の胃腸内環境と類似した条件で溶出率低下現象がほとんど現われず、溶出が安定的であることが分かった（表９ないし表１１、及び図１ないし図４）。
【００２０】
本発明において、上記崩解剤の含量は、製剤の全重量に対して１ないし２０重量％であってもよい。上記崩解剤の含量が製剤の全重量に対して１重量％未満で含まれる場合、崩壊が過度に遅延されて、所望の生体利用率を得ることができず、２０重量％を超えて含まれる場合、崩解剤の湿潤性による膨潤現象により製剤の性状及び品質適合性を確保することができない。
【００２１】
本発明による製剤は、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含む群より選択されたいずれか１つ以上をさらに含んでもよい。
【００２２】
本発明において、上記結合剤は、賦形剤と混用されて用いられてもよい。
【００２３】
本発明の製剤は結合剤を含み、具体的には上記結合剤は、デンプン、微結晶セルロース、コロイド性二酸化ケイ素、マンニトール、乳糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン及びこれらの混合物を含む群より選択されたいずれか１つ以上であってもよく、より具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びコポビドンから選択されるいずれか１つ以上であってもよい。
【００２４】
上記結合剤の含量は、製剤の全重量に対して１ないし４０重量％の範囲内であってもよい。上記結合剤の含量が１重量％未満である場合、製剤の凝集性が不足して所望の硬度と大きさを有する顆粒を製造しにくく、４０重量％を超える場合、崩壊が過度に遅延されて、所望の生体利用率を得ることができない。
【００２５】
本発明の製剤は充填剤を含み、具体的には上記充填剤は、乳糖、微結晶セルロース、マンニトール及びコロイド性二酸化ケイ素を含む群より選択されたいずれか１つ以上であってもよく、より具体的にはマンニトール、微結晶セルロース、及び乳糖を含む群より選択されたいずれか１つであってもよいがこれに制限されず、当業界において通常用いられる充填剤であってもよい。
【００２６】
上記充填剤の含量は、当業界において通常用いられる含量であってよく、具体的には製剤の全重量に対して１ないし９９重量％の範囲内で適宜採択されてもよい。
【００２７】
本発明の製剤は滑沢剤を含み、具体的には上記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸亜鉛及びパラフィン類を含む群より選択されたいずれか１つ以上であってもよく、より具体的にはステアリン酸マグネシウムであってもよいがこれに制限されず、当業界において通常用いられる滑沢剤であってもよい。
【００２８】
上記滑沢剤の含量は、当業界において通常用いられる含量であってもよく、具体的には製剤の全重量に対して０．５ないし１０重量％の範囲内で適宜採択されてもよい。
【００２９】
本発明の製剤は、フィルムコーティング剤でコーティングされてもよく、上記コーティング剤は製剤の全重量に対して０．５ないし１０重量％で構成されてもよい。
【００３０】
本発明は、上記化学式１の化合物を含む製剤の製造方法を提供する。上記製剤は、当業界において通常用いられる公知の標準技術又は製造方法により製造されてもよい。
【００３１】
具体的には、（ａ）上記化学式１の化合物を活性成分として含有し、崩解剤、１つ以上の希釈剤及びその他の賦形剤をともに混合した後、結合剤を含む結合液で顆粒化するステップ；（ｂ）上記顆粒物を乾燥して賦形剤、崩解剤及び滑沢剤を顆粒に加えて混合した後、生成された混合物を錠剤として圧縮するステップを含んでもよい。
【００３２】
ただし、上記製造方法に制限されず、当業界において公知の原則により変形可能である。
【００３３】
本発明は、上記化学式１の化合物及び崩解剤を含む製剤を含む薬剤学的組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、上記化学式１の化合物及び崩解剤を含む製剤を含む胃腸管疾患予防又は治療用の薬剤学的組成物を提供する。
【００３５】
本発明の製剤又は薬剤学的組成物は、上記化学式１の化合物を含んでおり、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される胃腸管疾患を予防又は治療するために用いられる。
【００３６】
別の態様として、本発明は、経口投与のための化学式１の（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドの化合物又はその薬剤学的に許容される塩；並びに、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含む製剤の用途を提供する。
【００３７】
別の様態として、本発明は、経口投与のための薬剤を生産するための化学式１の（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドの化合物又はその薬剤学的に許容される塩；並びに、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含む製剤の使用を提供する。
【発明の効果】
【００３８】
本発明による化学式１の化合物又はその薬剤学的に許容される塩；並びに、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから構成された群より選択される１つ以上の崩解剤を含む製剤は、優れた保存安定性と、溶出率低下現象を防止する効果を示し、経口投与用製剤として有用に用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
図１は、初期条件と過酷条件とでクロスカルメロースナトリウムを含む実施例１の錠剤の溶出率を比較したグラフである。
【００４０】
図２は、初期条件と過酷条件とで低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む実施例１２の錠剤の溶出率を比較したグラフである。
【００４１】
図３は、初期条件と過酷条件とでクロスポビドンを含む比較例１の錠剤の溶出率を比較したグラフである。
【００４２】
図４は、初期条件と過酷条件とでスターチ１５００を含む比較例２の錠剤の溶出率を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、製造例、実施例及び実験例を通じて本発明の構成及び効果をより詳しく説明する。ただし、下記の製造例、実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって制限されるものではない。
【００４４】
製造例１：クロスカルメロースナトリウムを含有した錠剤の製造
【００４５】
実施例１の錠剤を製造する方法は、次のとおりである。
【００４６】
主成分である（Ｓ）−４（（５，７−ジフルオロクロマン−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミドと、マンニトール、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを混合した。上記混合物にヒドロキシプロピルセルロース及び精製水を含む結合液を加えて混練及び乾燥工程を行った後、整粒を進行した。その後、整粒物と、コロイド性二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムとを混合した後に、生成された混合物を圧縮して錠剤として製造した。上記実施例１の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表１のとおりである。
【００４７】
実施例２及び３の錠剤は、実施例１の錠剤に比べてそれぞれマンニトールの代わりに乳糖及びデンプンを用いて製造しており、上記実施例１の錠剤と同じ方法で製造した。上記実施例２及び３の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表１のとおりである。
【００４８】
実施例４及び５の錠剤は、実施例１の錠剤に比べてそれぞれヒドロキシプロピルセルロースの代わりにポリビニルピロリドン及びコポビドンを用いて製造しており、上記実施例１の錠剤と同じ方法で製造した。上記実施例４及び５の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表１のとおりである。
【００４９】
実施例６ないし９の錠剤は、実施例１の錠剤に比べてクロスカルメロースナトリウムの量を異ならせて製造しており、上記実施例１の錠剤と同じ方法で製造した。上記実施例６ないし９の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表１のとおりである。
【００５０】
実施例１０の錠剤は、実施例１の錠剤に比べて主成分の量を２倍増量して製造しており、上記実施例１の錠剤と同じ方法で製造した。上記実施例１０の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表１のとおりである。
【００５１】
【表１】
0006814886.tif 000003
【００５２】
製造例２：デンプングリコール酸ナトリウムを含有した錠剤の製造
【００５３】
実施例１１及び１２の錠剤は、実施例１の錠剤に比べて崩解剤としてクロスカルメロースナトリウムの代わりにデンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造しており、上記実施例１の錠剤と同じ方法で製造した。上記実施例１１及び１２の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表２のとおりである。
【００５４】
【表２】
0006814886.tif 000004
【００５５】
製造例３：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有した錠剤の製造
【００５６】
実施例１３の錠剤は、実施例１の錠剤に比べて崩解剤としてクロスカルメロースナトリウムの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造しており、上記実施例１の錠剤と同じ方法で製造した。上記実施例１３の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表３のとおりである。
【００５７】
【表３】
0006814886.tif 000005
【００５８】
製造例４：デンプングリコール酸ナトリウムを含有した単純混合錠剤の製造
【００５９】
主成分を含み、賦形剤、崩解剤を単純混合及び整粒した後、滑沢剤を追加混合して生成された混合物を打錠して、実施例１４の経口投与用錠剤を製造した。上記実施例１４の錠剤に含まれた成分の含有量は下記表４のとおりである。
【００６０】
【表４】
0006814886.tif 000006
【００６１】
製造例５：クロスポビドンを含有した錠剤の製造
【００６２】
崩解剤としてクロスポビドンを用いた比較例１の経口投与用錠剤を実施例１と同じ方法で表５のように製造した。
【００６３】
【表５】
0006814886.tif 000007
【００６４】
製造例６：スターチ１５００を含有した錠剤の製造
【００６５】
崩解剤としてスターチ１５００を用いた比較例２の経口投与用錠剤を実施例１と同じ方法で表６のように製造した。
【００６６】
【表６】
0006814886.tif 000008
【００６７】
実験例１：保存安定性試験
【００６８】
上記製造例１ないし４により製造された実施例１ないし１４の錠剤を高濃度ポリエチレン容器（Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｏｔｔｌｅ、ＨＤＰＥ  ｂｏｔｔｌｅ）に入れた後、過酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）で７日間保管した後、錠剤の性状確認及び純度試験を行った。
【００６９】
（１）クロスカルメロースナトリウムを含んだ錠剤の純度試験評価
【００７０】
具体的には、崩解剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いて製造した実施例１ないし１０の錠剤の、保管後の類縁物質の生成或いは増加に対する評価を行った結果、実施例１ないし１０の錠剤のいずれにおいても類縁物質が生成或いは増加するパターンが現れなかったことを確認した（表７）。
【００７１】
【表７】
0006814886.tif 000009
【００７２】
これにより、崩解剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いた化学式１の化合物を含む製剤は類縁物質がほとんど生成されず、保存安定性に優れることを確認した。
【００７３】
（２）デンプングリコール酸ナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んだ錠剤の純度試験評価
【００７４】
具体的には、崩解剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造した実施例１１及び１２の錠剤、及び崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造した実施例１３の錠剤の、保管後類縁物質の生成或いは増加に対する評価を行った結果、実施例１１ないし１３の錠剤のいずれにおいても類縁物質が生成或いは増加するパターンが現れなかったことを確認した（表８）。
【００７５】
【表８】
0006814886.tif 000010
【００７６】
これにより、崩解剤としてデンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた化学式１の化合物を含む錠剤は類縁物質がほとんど生成されず、保存安定性に優れることを確認した。
【００７７】
実験例２：溶出安定性試験
【００７８】
上記製造例１ないし４により製造された実施例１ないし１４の錠剤を高濃度ポリエチレン容器（Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｏｔｔｌｅ、ＨＤＰＥ  ｂｏｔｔｌｅ）に入れた後、過酷条件（６０℃、８０％ＲＨ）で７日間保管した後、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験及びＨＰＬＣ分析を行った。
【００７９】
（１）クロスカルメロースナトリウムを含んだ錠剤の溶出率評価
【００８０】
具体的には、崩解剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いて製造した実施例１ないし１０の錠剤の溶出実験を行い、溶出実験の条件は次のとおりである；
【００８１】
１）溶出試験の根拠：大韓薬典第１１改訂のうち一般試験法の溶出試験法
【００８２】
２）溶出試験方法：溶出試験法第２法、パドル法（Ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）
【００８３】
３）溶出試験液：ｐＨ４．０の酢酸塩緩衝液９００ｍｌ
【００８４】
４）温度条件：３７．２℃±０．５℃維持
【００８５】
５）分析方法：ＨＰＬＣ法
【００８６】
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２６２ｎｍ）
【００８７】
−カラム：Ｃ１８  ５μｍ／４．６×１５０ｍｍカラム
【００８８】
−移動相：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ：Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ［ｇｒａｄｉｅｎｔ］
【００８９】
溶出開始１５分の時点における溶出率を比べた結果、設定した溶出率基準に合っており、実施例１ないし１０の錠剤のいずれにおいても溶出率低下現象が現れなかったことを確認した（表９及び図１）。
【００９０】
【表９】
0006814886.tif 000011
【００９１】
（２）デンプングリコール酸ナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含んだ錠剤の溶出率評価
【００９２】
具体的には、崩解剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを用いて製造した実施例１１、１２及び１４の錠剤、及び崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造した実施例１３の錠剤の溶出実験を行い、溶出実験の条件は次のとおりである：
【００９３】
１）溶出試験の根拠：大韓薬典第１１改訂のうち一般試験法の溶出試験法
【００９４】
２）溶出試験方法：溶出試験法第２法、パドル法（Ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）
【００９５】
３）溶出試験液：ｐＨ４．０の酢酸塩緩衝液９００ｍｌ
【００９６】
４）温度条件：３７．２℃±０．５℃維持
【００９７】
５）分析方法：ＨＰＬＣ法
【００９８】
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２６２ｎｍ）
【００９９】
−カラム：Ｃ１８  ５μｍ／４．６×１５０ｍｍカラム
【０１００】
−移動相：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ：Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ  ［ｇｒａｄｉｅｎｔ］
【０１０１】
溶出開始１５分の時点における溶出率を比べた結果、設定した溶出率基準に合っており、実施例１１ないし１４の錠剤のいずれにおいても溶出率低下現象が現れなかったことを確認した（表１０及び図２）。
【０１０２】
【表１０】
0006814886.tif 000012
【０１０３】
（３）クロスポビドン又はスターチ１５００を含んだ錠剤の溶出率評価
【０１０４】
具体的には、崩解剤としてクロスポビドン又はスターチ１５００を用いて製造した比較例１及び２の錠剤の溶出実験を行い、溶出実験の条件は次のとおりである：
【０１０５】
１）溶出試験の根拠：大韓薬典第１１改訂のうち一般試験法の溶出試験法
【０１０６】
２）溶出試験方法：溶出試験法第２法、パドル法（Ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）
【０１０７】
３）溶出試験液：ｐＨ４．０の酢酸塩緩衝液９００ｍｌ
【０１０８】
４）温度条件：３７．２℃±０．５℃維持
【０１０９】
５）分析方法：ＨＰＬＣ法
【０１１０】
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２６２ｎｍ）
【０１１１】
−カラム：Ｃ１８  ５μｍ／４．６×１５０ｍｍカラム
【０１１２】
−移動相：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ：Ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ  ［ｇｒａｄｉｅｎｔ］
【０１１３】
溶出開始１５分の時点における溶出率を比べた結果、初期条件に比べて過酷条件で保管後の溶出率が低下する現象が現れたことを確認した（表１１、図３及び４）。
【０１１４】
【表１１】
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【０１１５】
以上の実験例２から、崩解剤としてクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた製剤は、崩解剤としてクロスポビドン又はスターチ１５００を用いた製剤に比べて生体の胃腸内環境であるｐＨ４．０における溶出率低下現象がほとんど現れなかったことを確認した。
【０１１６】
以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したが、当業界の通常の知識を有する者においてこのような具体的な技術は単なる好ましい具現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。
【０１１７】
したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物によって定義されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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