【手続補正書】
【提出日】平成30年1月10日(2018.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
［（Ｐ）o−（Ｌ）］m−（Ｔ）      （Ｉａ）
〔式中、（Ｐ）は生物活性化合物であり、（Ｌ）はリンカーであり、（Ｔ）は標的指向部分であり、ｍは１〜１０の整数であり、かつｏは１〜２０の整数である〕
を有する結合体であって、
ここで、（Ｐ）は、以下の構造（ＸＸＩ）：
【化１】
2017502047.tif 000001
〔式中、
Ｒは、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、及び随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｐ3は、（Ｐ）または（Ｐ）の一部分であり；
Ｌ3は、（Ｌ）または（Ｌ）の一部分であり；かつ
（Ｔ）は、標的指向部分である〕
に示される（Ｌ）を通じて（Ｔ）と連結される、上記結合体。
【請求項２】
Ｒが、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるシクロアルキル、または随意に置換されるアリールである、請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
式（ＸＸＩ）の（−Ｒ−）が、以下の構造（ＸＸＶＩ）：
【化２】
2017502047.tif 000002
〔式中、
−Ｌ3−（Ｔ）は、以下の構造：
【化３】
2017502047.tif 000003
を有し、
Ｐ3は、（Ｐ）の残部であり；
Ｒ’’は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ27−、−ＣＳＲ27−、−ＯＲ27−、及び−ＮＨＲ27−からなる群より選択され、群中、各Ｒ27は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または随意に置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
各ＡＡは、独立して、アミノ酸であり；
ｘは、０〜２５の整数であり；
（Ｌ’）は、随意にリンカー（Ｌ）の残部であり；かつ
（Ｔ）は、前記標的指向部分であり、及び
ここで、Ｒ’’と結合した−ＮＨ−基は、式（ＩＩＩ）の（ＡＡ）1と、ジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成する〕
に示される（−Ｒ’’−ＮＨ−）である、請求項１に記載の結合体。
【請求項４】
（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xが、ひとまとめにして、ＪＰＢの酵素開裂を促進するアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の結合体。
【請求項５】
Ｒが、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるシクロアルキル、または随意に置換されるアリールである、請求項３または４に記載の結合体。
【請求項６】
（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドである、請求項３〜５のいずれか１項の記載の結合体。
【請求項７】
（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ、及びホモＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項８】
（ＡＡ）1−（ＡＡ）Xが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、及びＤ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓからなる群より選択される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項９】
（Ｌ’）が、ストレッチャー部分を含み、かつ−（ＡＡ）1−（ＡＡ）X−（Ｌ’）−（Ｔ）が構造（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2017502047.tif 000004
〔式中、Ｌ’’は随意にリンカー（Ｌ）の残部であり、（Ｓ）は、ストレッチャー部分である〕
の１つを有する、請求項３〜８のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１０】
Ｌ’が、１つまたは複数のアルキルオキシ単位をさらに含む、請求項３〜８のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１１】
Ｒが、以下：
【化５】
2017502047.tif 000005
〔式中、各ｎは、独立して、０〜１０の整数である〕
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１２】
Ｒが、以下：
【化６】
2017502047.tif 000006
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１３】
Ｒが、以下：
【化７】
2017502047.tif 000007
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１４】
生物活性化合物が、細胞毒性化合物である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１５】
細胞毒性化合物が、微小管を破壊するペプチドトキシンである、請求項１４に記載の結合体。
【請求項１６】
生物活性化合物が、ヘミアステリンもしくはその類似体、アウリスタチンもしくはその類似体、またはツブリシンもしくはその類似体である、請求項１４に記載の結合体。
【請求項１７】
（Ｐ）が、式（ＸＸＶ）
【化８】
2017502047.tif 000008
〔式中：
Ｒ51は、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、それぞれが、Ｃ1−Ｃ4アシルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びチオから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、ここで、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルコキシは、Ｃ1−Ｃ4アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基でさらに随意に置換され；
Ｒ52及びＲ53は、それぞれ、独立してＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ54は、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びチオからなる群より選択され；かつ
Ｒ55は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、それぞれが、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノ−アリール、アミノ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される〕
の化合物の一価ラジカルである、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１８】
Ｒ55が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、それぞれが、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、シクロペンチル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、ピリジン−３−イル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１７に記載の結合体。
【請求項１９】
Ｒ55が、アリール及びアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択され、それぞれが、アミノ及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１７に記載の結合体。
【請求項２０】
（Ｐ）が、以下の構造（ＸＩＶ）：
【化９】
2017502047.tif 000009
〔式中：
Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｈ、及び直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分からなる群から選択され、この骨格は、１〜１０個の炭素原子を有し、炭素原子は、−ＯＨ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＳＨ、または−ＮＯ2で随意に置換され；または、Ｒ7及びＲ10は、縮合して環を形成し；
Ｒ8及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−からなる群から選択され；または、Ｒ8及びＲ9は一緒になって環を形成し、この環は、Ｒ’の定義内において、３員〜７員の非芳香族環状骨格であり；
Ｒ10は、Ｈ、Ｒ’、ＡｒＲ’−、及びＡｒからなる群より選択され；
Ｒ11は、Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−からなる群より選択され；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｈ、Ｒ’、及びＡｒＲ’−からなる群より選択され；
Ｒ14は、以下：
【化１０】
2017502047.tif 000010
であり；
Ｒ15は、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、随意に置換されるヘテロアリール、−ＣＯＲ24−、−ＣＳＲ24−、−ＯＲ24−、及び−ＮＨＲ24−からなる群より選択され、各Ｒ24は、独立して、随意に置換されるアルキル、随意に置換されるアルキルアミノ、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロシクリル、または置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ’は、直鎖、分岐鎖、もしくは非芳香族環状骨格を有する飽和もしくは不飽和の部分であり、この骨格は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の窒素原子、０〜４個の酸素原子、及び０〜４個の硫黄原子を有し、この炭素原子は、Ｏ、＝Ｓ、ＯＨ、−ＯＲ16、−Ｏ2ＣＲ16、−ＳＨ、−ＳＲ16、−ＳＯＣＲ16、−ＮＨ2、−ＮＨＲ16、−Ｎ（Ｒ16）2、−ＮＨＣＯＲ16、−ＮＲ16ＣＯＲ16、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ16、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ16、−ＣＯＮ（Ｒ16）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ16、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ16、または−ＳＯ2Ｒ16、で随意に置換され、Ｒ16は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状の、炭素原子１〜１０個を有する飽和もしくは不飽和アルキル基であり；
Ｙは、直鎖の、飽和もしくは不飽和の、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、このアルキル基は、Ｒ’、ＡｒＲ’−、またはＸで随意に置換され；かつ、
Ｘは、−ＯＨ、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ2ＣＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯＣＲ’、−ＮＨ2、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＳＲ’、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ2Ｒ’からなる群より選択され；かつ、
式（ＸＩＶ）のＲ15と結合した−ＮＨ−基は、（ＡＡ）1とジャンクションペプチド結合（ＪＰＢ）を形成する〕
を有する、請求項１７に記載の結合体。
【請求項２１】
（Ｐ）が、以下：
【化１１】
2017502047.tif 000011
から選択される化合物の一価ラジカルである、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２２】
ｏが１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２３】
（Ｐ）ｏ−（Ｌ）−が、以下：
【化１２−１】
2017502047.tif 000012
【化１２−２】
2017502047.tif 000013
【化１２−３】
2017502047.tif 000014
【化１２−４】
2017502047.tif 000015
【化１２−５】
2017502047.tif 000016
から選択される化合物の一価ラジカルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２４】
（Ｔ）が抗体または抗体断片である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２５】
抗体または抗体断片が、腫瘍細胞に存在する抗原と特異的に結合する、請求項２４に記載の結合体。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合体、及び薬学上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳類で癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合体の使用。