【手続補正書】
【提出日】平成30年3月28日(2018.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質、及び
非重合性脂質
を含む、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項２】
以下を含む、請求項１に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子：
（ａ）
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化重合性脂質を含む、約１５〜４０ｍｏｌ％の重合性脂質、ならびに
少なくとも約１０ｍｏｌ％の両イオン性荷電（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃａｌｌｙ  ｃｈａｒｇｅｄ）脂質、
約２０〜４５ｍｏｌ％の中性荷電分子、及び
約１〜１５ｍｏｌ％の陰性荷電脂質
を含む非重合成脂質；または
（ｂ）
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化重合性脂質を含む、約１５ｍｏｌ％の重合性脂質、ならびに
約５１ｍｏｌ％の両イオン性荷電脂質、
約３２ｍｏｌ％の中性荷電分子、及び
約２ｍｏｌ％の陰性荷電脂質
を含む非重合成脂質。
【請求項３】
以下を含む、請求項１に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子：
（ａ）
ｈ−ＰＥＧ１ＰＣＤＡ 約１４ｍｏｌ％、
水素添加大豆ＰＣ 約５１ｍｏｌ％、
コレステロール 約３２ｍｏｌ％、
ｍ−ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ 約２ｍｏｌ％、及び
ｍ−ＰＥＧ２０００−ＰＣＤＡ 約１ｍｏｌ％；または
（ｂ）
ｈ−ＰＥＧ１ＰＣＤＡ 約１４ｍｏｌ％、
水素添加大豆ＰＣ 約４８ｍｏｌ％、
コレステロール 約３２ｍｏｌ％、
ｍ−ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ 約２ｍｏｌ％、
ｍａｌ−ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ 約３ｍｏｌ％、及び
ｍ−ＰＥＧ２０００−ＰＣＤＡ 約１ｍｏｌ％；または
（ｃ）
ｈ−ＰＥＧ１ＰＣＤＡ 約２４ｍｏｌ％、
水素添加大豆ＰＣ 約４１ｍｏｌ％、
コレステロール 約３２ｍｏｌ％、
ｍ−ＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥ 約２ｍｏｌ％、及び
ｍ−ＰＥＧ２０００−ＰＣＤＡ 約１ｍｏｌ％。
【請求項４】
ポリマー鎖を有する前記ＰＥＧ化重合性脂質がｍ−ＰＥＧ２０００−ＰＣＤＡである、請求項１、２、または３に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項５】
（ａ）前記重合リポソームナノ粒子のサイズが約３０〜２００ｎｍである、または
（ｂ）前記重合性脂質を重合させるために製造後に約１〜３５分間ＵＶ処理されている、または
（ｃ）押出し成形直後かつ重合前に５〜１０℃で一晩冷却することにより調製されている、または
（ｄ）少なくとも約１時間〜少なくとも約４時間の循環半減期を有する、または
（ｅ）約３０分後に細胞のエンドソームコンパートメントへ内部移行される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項６】
中性荷電分子を含み、該中性荷電分子が、コレステロール、エルゴステロール、ホパノイド、フィトステロール、スタノール、及びステロール、並びにそれらの機能的誘導体から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項７】
前記ＰＥＧポリマー鎖が、約１０〜１５０、１０〜５０、５０〜１００、または１００〜１５０個のＰＥＧユニットを含む、または
前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量が、約５００〜５０００、５００〜２０００、または２０００〜５０００Ｄａである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項８】
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、約０．１〜１、１〜５、５〜１０、または１０〜１５ｍｏｌ％であり、前記ＰＥＧ化重合性脂質が、以下からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子：
（ＰＥＧ）ｎ−１０，１２−ペンタコサジイン酸（（ＰＥＧ）ｎ−ＰＣＤＡ）誘導体、式中、ｎが、前記ＰＥＧポリマー鎖内のＰＥＧユニットの数であり、かつ約１０〜１５０、１０〜５０、５０〜１００、または１００〜１５０である；
ＰＥＧ（ｍｗ）−１０，１２−ペンタコサジイン酸（ＰＥＧ（ｍｗ）−ＰＣＤＡ）誘導体、式中、ｍｗが、前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量であり、かつ約５００〜５０００、５００〜２０００、または２０００〜５０００Ｄａである、および
ＰＥＧ２０００−１０−１２−ペンタコサジインアミド。
【請求項９】
（ａ）前記重合性脂質が約１５〜４０ｍｏｌ％である、または
（ｂ）前記重合性脂質が不飽和脂質を含む、または
（ｃ）前記重合性脂質がジアセチレン脂質を含む、または
（ｄ）前記重合性脂質が、Ｎ−（５'−ヒドロキシ−３'−オキシペンチル）−１０−１２−ペンタコサジインアミド（ｈ−ＰＥＧ１−ＰＣＤＡ）、Ｎ−（５'−スルホ−３'−オキシペンチル）−１０−１２−ペンタコサジインアミド（スルホ−ＰＥＧ１−ＰＣＤＡ）、Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］−１０−１２−ペンタコサジインアミド（ｍ−ＰＥＧ７５０−ＰＣＤＡ）、若しくはＮ−［マレイミド（ポリエチレングリコール）−１５００］−１０−１２−ペンタコサジインアミド（ｍａｌ−ＰＥＧ１５００−ＰＣＤＡ）、またはそれらの組み合わせを含む、
請求項１〜２のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項１０】
前記非重合性脂質が約８０〜８５ｍｏｌ％であるか、あるいは約３０〜６０ｍｏｌ％であるか、あるいは前記非重合性脂質が、
（ａ）飽和リン脂質を含む、または
（ｂ）ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化非重合性脂質を含む、または
（ｃ）Ｌ−ａ−ホスファチジルコリン水素添加大豆（水素添加大豆ＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ｍ−Ｐｅｇ２０００−ＤＳＰＥ）、若しくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［マレイミド（ポリエチレングリコール）−２０００］（ｍａｌ−Ｐｅｇ２０００−ＤＳＰＥ）、またはそれらの組み合わせを含む、または
（ｄ）Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ＰＥ−ＰＥＧ２０００−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］、若しくはＰＥ−ＰＥＧ２０００−ビオチン、またはそれらの組み合わせを含む、
請求項１〜２のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項１１】
少なくとも約１０ｍｏｌ％の、または約１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、７０〜８０、８０〜９０、または１０〜６０ｍｏｌ％の両イオン性荷電脂質を含み、任意で該両イオン性荷電脂質がＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリンを含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項１２】
前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた治療用物質をさらに含み、該治療用物質が、抗腫瘍薬、血液製剤、生体応答調節物質、抗真菌薬、ホルモン、ビタミン、ペプチド、抗結核薬、酵素、抗アレルギー薬、抗凝固剤、循環系作用薬、代謝増強剤、抗ウイルス薬、抗狭心症薬、抗生物質、抗炎症剤、抗原虫薬、抗リウマチ薬、麻薬、アヘン剤、強心配糖体、神経筋遮断薬、鎮静剤、局所麻酔薬、全身麻酔薬、放射性化合物、放射線増感剤、免疫チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、遺伝物質、ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉ分子などのアンチセンス核酸、及びプロドラッグからなる群から選択される、あるいは
前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた化学療法薬をさらに含み、任意で該化学療法薬が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール（ｐａｘｌｉｔａｘｏｌ）、シタラビン、ミトキサントロン、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ＶＰ−１６（エトポシド）、若しくはｓｉＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、あるいは
前記重合リポソームナノ粒子の表面に結合されたターゲティング物質をさらに含み、任意で、
（ａ）該ターゲティング物質が、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、抗体、リガンド、タンパク質、ペプチド、炭水化物、ビタミン、核酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、または
（ｂ）該ターゲティング物質が、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗ＣＤ１１７抗体、抗ＣＤ１６６抗体、若しくは抗ＣＡ１９−９抗体、またはそれらの組み合わせである、または
（ｃ）該ターゲティング物質が、エンドサイトーシスまたは細胞膜融合を亢進させる、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項１３】
前記ターゲティング物質が、細胞表面分子に特異的に結合できるペプチドであり、任意で、
該細胞表面分子が、構造タンパク質、細胞接着分子、膜受容体、キャリアタンパク質、及びチャネルタンパク質からなる群から選択される細胞膜タンパク質である、または
該細胞表面分子が、活性化白血球接着分子（ＣＤ−１６６）、糖鎖抗原（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）１９−９（ＣＡ１９−９）、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、卵巣癌抗原（ＣＡ−１２５）、乳癌抗原（ＭＵＣ−１及び上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ））、チロシナーゼ悪性黒色腫抗原及び黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ｒａｓの抗原性異常産物、ｐ５３、ユーイング肉腫抗原（ＣＤ−９９）、白血病抗原（ＣＤ−１９及びＣＤ−１１７）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である、
請求項１２に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項１４】
前記表面に結合された作用物質をさらに含み、該作用物質が、癌のための治療として免疫応答を誘発し、任意で、該作用物質が結合する細胞表面分子が細胞膜タンパク質であり、該細胞膜タンパク質が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陽性の前癌性細胞及び癌細胞のすべてにおいて検出可能であるＥ６及びＥ７タンパク質、または、腫瘍関連ＭＵＣ１及びＭＵＣ４糖タンパク質に基づくムチン糖タンパク質からなる群から選択される、請求項１２に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
【請求項１５】
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、
該重合リポソームナノ粒子の膜を隔ててイオン勾配を確立する工程、
治療用物質を提供する工程、及び
該治療用物質を該重合リポソームナノ粒子とともにインキュベートし、これにより、該重合リポソームナノ粒子に該治療用物質をローディングする工程
を含む、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子に治療用物質をローディングする方法。
【請求項１６】
脂質ミセルを提供する工程、
ターゲティング物質を提供する工程、
該ターゲティング物質を該脂質ミセルに結合させる工程、
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び
該重合リポソームナノ粒子を、該ターゲティング物質と結合した該脂質ミセルとともにインキュベートし、これにより、該ターゲティング物質を該重合リポソームナノ粒子に移行させる工程
を含む、ターゲティング物質をハイブリッド重合リポソームナノ粒子に結合させる方法。
【請求項１７】
遊離チオール基を有するターゲティング物質を提供する工程、
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも１種のＰＥＧ化重合性脂質、少なくとも１種のマレイミド末端（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ  ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）ＰＥＧ化脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び
該重合リポソームナノ粒子を、該遊離チオールを含有する該ターゲティング物質とともにインキュベートし、これにより、該ターゲティング物質を該重合リポソームナノ粒子に共有結合させる工程
を含む、ターゲティング物質をハイブリッド重合リポソームナノ粒子に結合させる方法。
【請求項１８】
前記イオン勾配が硫酸アンモニウム勾配及び／またはｐＨ勾配である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＥＧポリマー鎖が、約１０〜１５０、１０〜５０、５０〜１００、または１００〜１５０個のＰＥＧユニットを含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量が、約５００〜５０００、５００〜２０００、または２０００〜５０００Ｄａである、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、約０．１〜１、１〜５、５〜１０、または１０〜１５ｍｏｌ％である、請求項１５〜２０いずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、以下からなる群より選択される、請求項１５〜２１のいずれか一項記載の方法：
（ＰＥＧ）ｎ−１０，１２−ペンタコサジイン酸（（ＰＥＧ）ｎ−ＰＣＤＡ）誘導体、式中、ｎが、前記ＰＥＧポリマー鎖内のＰＥＧユニットの数であり、かつ約１０〜１５０、１０〜５０、５０〜１００、または１００〜１５０である、
ＰＥＧ（ｍｗ）−１０，１２−ペンタコサジイン酸（ＰＥＧ（ｍｗ）−ＰＣＤＡ）誘導体、式中、ｍｗが、前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量であり、かつ約５００〜５０００、５００〜２０００、または２０００〜５０００Ｄａである、および
ＰＥＧ２０００−１０−１２−ペンタコサジインアミド。
【請求項２３】
前記治療用物質が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール、シタラビン、ミトキサントロン、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ＶＰ−１６（エトポシド）、若しくはｓｉＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、請求項１５および１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ターゲティング物質が、
（ａ）抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗ＣＤ１１７抗体、抗ＣＤ１６６抗体、若しくは抗ＣＡ１９−９抗体、またはそれらの組み合わせである、または
（ｂ）癌性細胞上の表面マーカーに特異的に結合できるペプチドである、
請求項１６〜１７および１９〜２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ターゲティング物質上のチオール基と前記脂質ミセル上のマレイミド基との間の反応を介して、該ターゲティング物質を該脂質ミセルに結合させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記ターゲティング物質上のチオール基と前記重合リポソームの外側表面上のマレイミド基との間の反応を介して、該ターゲティング物質を該重合リポソームの外側表面に結合させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子を含む、対象において病態を治療し、該病態を予防し、該病態を有する可能性を低下させ、該病態の重症度を軽減させ、かつ／または該病態の進行を緩徐にさせるための薬学的組成物。
【請求項２８】
前記病態が癌である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記病態が、ユーイング肉腫、バーキットリンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、ＡＬＬ、ＣＭＬ、ＡＭＬ、またはＭＤＳのいずれか１つまたはそれ以上である、請求項２７または２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記対象がヒトである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
血管内投与、静脈内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、または経口投与用に製剤化されている、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
１回、２回、３回、またはそれ以上の回数投与される、および／または
１日に１〜３回、１週間に１〜７回、または１か月間に１〜９回投与される、および／または
約１〜１０日、１０〜２０日、２０〜３０日、３０〜４０日、４０〜５０日、５０〜６０日、６０〜７０日、７０〜８０日、８０〜９０日、９０〜１００日、１〜６か月、６〜１２か月、もしくは１〜５年の間投与される、および／または
前記治療用物質を投与して、前記対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜０．０１、０．０１〜０．１、０．１〜０．５、０．５〜５、５〜１０、１０〜２０、２０〜５０、５０〜１００、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、または９００〜１０００ｍｇを送達する、および／または
前記治療用物質を投与して、前記対象の体表面積１ｍ２当たり約０．００１〜０．０１、０．０１〜０．１、０．１〜０．５、０．５〜５、５〜１０、１０〜２０、２０〜５０、５０〜１００、１００〜２００、２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜６００、６００〜７００、７００〜８００、８００〜９００、または９００〜１０００ｍｇを送達する
ように用いられることを特徴とする、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のハイブリッド重合リポソームナノ粒子を含む薬学的組成物。
【請求項３４】
薬学的に許容される賦形剤および／または担体をさらに含む、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明のさまざまな組成物、方法、及びキットは、各種の癌を含むがこれらに限定されない多様な病態の治療において有用である。
[本発明1001]
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質、及び
非重合性脂質
を含む、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1002]
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質（約15〜40ｍｏｌ％）、及び
非重合性脂質
を含み、該非重合性脂質が、
両イオン性荷電（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃａｌｌｙ  ｃｈａｒｇｅｄ）脂質（少なくとも約10ｍｏｌ％）、
中性荷電分子（約20〜45ｍｏｌ％）、及び
陰性荷電脂質（約1〜15ｍｏｌ％）
を含む、本発明1001のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1003]
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質（約15ｍｏｌ％）、及び
非重合性脂質
を含み、該非重合性脂質が、
両イオン性荷電脂質（約51ｍｏｌ％）、
中性荷電分子（約32ｍｏｌ％）、及び
陰性荷電脂質（約2ｍｏｌ％）
を含む、本発明1001のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1004]
ポリマー鎖を有する前記ＰＥＧ化重合性脂質がｍ−ＰＥＧ2000−ＰＣＤＡである、本発明1001、1002、または1003のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1005]
ｈ−ＰＥＧ1ＰＣＤＡ 約14ｍｏｌ％、
水素添加大豆ＰＣ 約51ｍｏｌ％、
コレステロール 約32ｍｏｌ％、
ｍ−ＰＥＧ2000−ＤＳＰＥ 約2ｍｏｌ％、及び
ｍ−ＰＥＧ2000−ＰＣＤＡ 約1ｍｏｌ％
を含む、本発明1001のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1006]
ｈ−ＰＥＧ1ＰＣＤＡ 約14ｍｏｌ％、
水素添加大豆ＰＣ 約48ｍｏｌ％、
コレステロール 約32ｍｏｌ％、
ｍ−ＰＥＧ2000−ＤＳＰＥ 約2ｍｏｌ％、
ｍａｌ−ＰＥＧ2000−ＤＳＰＥ 約3ｍｏｌ％、及び
ｍ−ＰＥＧ2000−ＰＣＤＡ 約1ｍｏｌ％
を含む、本発明1001のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1007]
ｈ−ＰＥＧ1ＰＣＤＡ 約24ｍｏｌ％、
水素添加大豆ＰＣ 約41ｍｏｌ％、
コレステロール 約32ｍｏｌ％、
ｍ−ＰＥＧ2000−ＤＳＰＥ 約2ｍｏｌ％、及び
ｍ−ＰＥＧ2000−ＰＣＤＡ 約1ｍｏｌ％
を含む、本発明1001のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1008]
前記重合リポソームナノ粒子のサイズが約30〜200ｎｍである、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1009]
前記重合性脂質を重合させるために製造後に約1〜35分間ＵＶ処理されている、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1010]
押出し成形直後かつ重合前に5〜10℃で一晩冷却することにより調製されている、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1011]
少なくとも約1時間〜少なくとも約4時間の循環半減期を有する、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1012]
約30分後に細胞のエンドソームコンパートメントへ内部移行される、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1013]
中性荷電分子を含み、該中性荷電分子が、コレステロール、エルゴステロール、ホパノイド、フィトステロール、スタノール、及びステロール、並びにそれらの機能的誘導体から選択される、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1014]
前記ＰＥＧポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のＰＥＧユニットを含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1015]
前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1016]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、約0．1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15ｍｏｌ％である、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1017]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、（ＰＥＧ）ｎ−10，12−ペンタコサジイン酸（（ＰＥＧ）ｎ−ＰＣＤＡ）誘導体からなる群から選択され、ｎが、前記ＰＥＧポリマー鎖内のＰＥＧユニットの数であり、かつ約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150である、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1018]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、ＰＥＧ（ｍｗ）−10，12−ペンタコサジイン酸（ＰＥＧ（ｍｗ）−ＰＣＤＡ）誘導体からなる群から選択され、ｍｗが、前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量であり、かつ約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1019]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、ＰＥＧ2000−10−12−ペンタコサジインアミドである、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1020]
前記重合性脂質が約15〜40ｍｏｌ％である、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1021]
前記重合性脂質が不飽和脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1022]
前記重合性脂質がジアセチレン脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1023]
前記重合性脂質が、Ｎ−（5'−ヒドロキシ−3'−オキシペンチル）−10−12−ペンタコサジインアミド（ｈ−ＰＥＧ1−ＰＣＤＡ）、Ｎ−（5'−スルホ−3'−オキシペンチル）−10−12−ペンタコサジインアミド（スルホ−ＰＥＧ1−ＰＣＤＡ）、Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−750］−10−12−ペンタコサジインアミド（ｍ−ＰＥＧ750−ＰＣＤＡ）、若しくはＮ−［マレイミド（ポリエチレングリコール）−1500］−10−12−ペンタコサジインアミド（ｍａｌ−ＰＥＧ1500−ＰＣＤＡ）、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1024]
前記非重合性脂質が約80〜85ｍｏｌ％である、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1025]
前記非重合性脂質が約30〜60ｍｏｌ％である、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1026]
前記非重合性脂質が飽和リン脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1027]
前記非重合性脂質が、ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化非重合性脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1028]
前記非重合性脂質が、Ｌ−ａ−ホスファチジルコリン水素添加大豆（水素添加大豆ＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、1，2−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−2000］（ｍ−Ｐｅｇ2000−ＤＳＰＥ）、若しくは1，2−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［マレイミド（ポリエチレングリコール）−2000］（ｍａｌ−Ｐｅｇ2000−ＤＳＰＥ）、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1029]
前記非重合性脂質が、Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ＰＥ−ＰＥＧ2000−1，2−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−2000］、若しくはＰＥ−ＰＥＧ2000−ビオチン、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1030]
少なくとも約10ｍｏｌ％の両イオン性荷電脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1031]
約10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、または80〜90ｍｏｌ％の両イオン性荷電脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1032]
約10〜60ｍｏｌ％の両イオン性荷電脂質を含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1033]
前記両イオン性荷電脂質がＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリンを含む、本発明1001〜1003のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1034]
前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた治療用物質をさらに含み、該治療用物質が、抗腫瘍薬、血液製剤、生体応答調節物質、抗真菌薬、ホルモン、ビタミン、ペプチド、抗結核薬、酵素、抗アレルギー薬、抗凝固剤、循環系作用薬、代謝増強剤、抗ウイルス薬、抗狭心症薬、抗生物質、抗炎症剤、抗原虫薬、抗リウマチ薬、麻薬、アヘン剤、強心配糖体、神経筋遮断薬、鎮静剤、局所麻酔薬、全身麻酔薬、放射性化合物、放射線増感剤、免疫チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、遺伝物質、ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉ分子などのアンチセンス核酸、及びプロドラッグからなる群から選択される、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1035]
前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた化学療法薬をさらに含む、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1036]
前記重合リポソームナノ粒子にローディングされた2つ以上の化学療法薬をさらに含む、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1037]
前記化学療法薬が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール（ｐａｘｌｉｔａｘｏｌ）、シタラビン、ミトキサントロン、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ＶＰ−16（エトポシド）、若しくはｓｉＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、本発明1035または1036のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1038]
前記重合リポソームナノ粒子の表面に結合されたターゲティング物質をさらに含む、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1039]
前記重合リポソームナノ粒子の表面に結合された2種以上のターゲティング物質をさらに含む、本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1040]
前記ターゲティング物質が、抗ＣＤ19抗体、抗ＣＤ34抗体、抗ＣＤ99抗体、抗ＣＤ117抗体、抗ＣＤ166抗体、若しくは抗ＣＡ19−9抗体、またはそれらの組み合わせである、本発明1038または1039のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1041]
前記ターゲティング物質が、細胞表面分子に特異的に結合できるペプチドである、本発明1038または1039のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1042]
前記細胞表面分子が、構造タンパク質、細胞接着分子、膜受容体、キャリアタンパク質、及びチャネルタンパク質からなる群から選択される細胞膜タンパク質である、本発明1041のハイブリッド重合脂質ナノ粒子。
[本発明1043]
前記細胞表面分子が、活性化白血球接着分子（ＣＤ−166）、糖鎖抗原（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）19−9（ＣＡ19−9）、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、卵巣癌抗原（ＣＡ−125）、乳癌抗原（ＭＵＣ−1及び上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ））、チロシナーゼ悪性黒色腫抗原及び黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ｒａｓの抗原性異常産物、ｐ53、ユーイング肉腫抗原（ＣＤ−99）、白血病抗原（ＣＤ−19及びＣＤ−117）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ2／ｎｅｕ、または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である、本発明1041のハイブリッド重合脂質ナノ粒子。
[本発明1044]
前記ターゲティング物質が、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、抗体、リガンド、タンパク質、ペプチド、炭水化物、ビタミン、核酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、本発明1038または1039のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1045]
前記ターゲティング物質が、エンドサイトーシスまたは細胞膜融合を亢進させる、本発明1038または1039のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1046]
前記表面に結合された作用物質をさらに含み、該作用物質が、癌のための治療として免疫応答を誘発する、本発明1038または1039のハイブリッド重合リポソームナノ粒子。
[本発明1047]
前記細胞表面分子が細胞膜タンパク質であり、該細胞膜タンパク質が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陽性の前癌性細胞及び癌細胞のすべてにおいて検出可能であるＥ6及びＥ7タンパク質、または、腫瘍関連ＭＵＣ1及びＭＵＣ4糖タンパク質に基づくムチン糖タンパク質からなる群から選択される、本発明1046のハイブリッド重合脂質ナノ粒子。
[本発明1048]
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、
該重合リポソームナノ粒子の膜を隔ててイオン勾配を確立する工程、
治療用物質を提供する工程、及び
該治療用物質を該重合リポソームナノ粒子とともにインキュベートし、これにより、該重合リポソームナノ粒子に該治療用物質をローディングする工程
を含む、ハイブリッド重合リポソームナノ粒子に治療用物質をローディングする方法。
[本発明1049]
前記イオン勾配が硫酸アンモニウム勾配及び／またはｐＨ勾配である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記ＰＥＧポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のＰＥＧユニットを含む、本発明1048の方法。
[本発明1051]
前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1048の方法。
[本発明1052]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、約0．1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15ｍｏｌ％である、本発明1048の方法。
[本発明1053]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、（ＰＥＧ）ｎ−10，12−ペンタコサジイン酸（（ＰＥＧ）ｎ−ＰＣＤＡ）誘導体からなる群から選択され、ｎが、前記ＰＥＧポリマー鎖内のＰＥＧユニットの数であり、かつ約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150である、本発明1048の方法。
[本発明1054]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、ＰＥＧ（ｍｗ）−10，12−ペンタコサジイン酸（ＰＥＧ（ｍｗ）−ＰＣＤＡ）誘導体からなる群から選択され、ｍｗが、前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量であり、かつ約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1048の方法。
[本発明1055]
前記ＰＥＧ化重合性脂質がＰＥＧ2000−10−12−ペンタコサジインアミドである、本発明1048の方法。
[本発明1056]
前記治療用物質が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール、シタラビン、ミトキサントロン、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ＶＰ−16（エトポシド）、若しくはｓｉＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、本発明1048の方法。
[本発明1057]
脂質ミセルを提供する工程、
ターゲティング物質を提供する工程、
該ターゲティング物質を該脂質ミセルに結合させる工程、
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び
該重合リポソームナノ粒子を、該ターゲティング物質と結合した該脂質ミセルとともにインキュベートし、これにより、該ターゲティング物質を該重合リポソームナノ粒子に移行させる工程
を含む、ターゲティング物質をハイブリッド重合リポソームナノ粒子に結合させる方法。
[本発明1058]
遊離チオール基を有するターゲティング物質を提供する工程、
ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質、少なくとも1種のマレイミド末端（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ  ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）ＰＥＧ化脂質を含む重合性脂質と、非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程、及び
該重合リポソームナノ粒子を、該遊離チオールを含有する該ターゲティング物質とともにインキュベートし、これにより、該ターゲティング物質を該重合リポソームナノ粒子に共有結合させる工程
を含む、ターゲティング物質をハイブリッド重合リポソームナノ粒子に結合させる方法。
[本発明1059]
前記ターゲティング物質が、抗ＣＤ19抗体、抗ＣＤ34抗体、抗ＣＤ99抗体、抗ＣＤ117抗体、抗ＣＤ166抗体、若しくは抗ＣＡ19−9抗体、またはそれらの組み合わせである、本発明1057または1058の方法。
[本発明1060]
前記ターゲティング物質が、癌性細胞上の表面マーカーに特異的に結合できるペプチドである、本発明1057または1058の方法。
[本発明1061]
前記ターゲティング物質上のチオール基と前記脂質ミセル上のマレイミド基との間の反応を介して、該ターゲティング物質を該脂質ミセルに結合させる、本発明1057の方法。
[本発明1062]
前記ターゲティング物質上のチオール基と前記重合リポソームの外側表面上のマレイミド基との間の反応を介して、該ターゲティング物質を該重合リポソームの外側表面に結合させる、本発明1058の方法。
[本発明1063]
前記ＰＥＧポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のＰＥＧユニットを含む、本発明1057または1058の方法。
[本発明1064]
前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1057または1058の方法。
[本発明1065]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、約0．1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15ｍｏｌ％である、本発明1057または1058の方法。
[本発明1066]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、（ＰＥＧ）ｎ−10，12−ペンタコサジイン酸（（ＰＥＧ）ｎ−ＰＣＤＡ）誘導体からなる群から選択され、ｎが、前記ＰＥＧポリマー鎖内のＰＥＧユニットの数であり、かつ約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150である、本発明1057または1058の方法。
[本発明1067]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、ＰＥＧ（ｍｗ）−10，12−ペンタコサジイン酸（ＰＥＧ（ｍｗ）−ＰＣＤＡ）誘導体からなる群から選択され、ｍｗが、前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量であり、かつ約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1057または1058の方法。
[本発明1068]
前記ＰＥＧ化重合性脂質がＰＥＧ2000−10−12−ペンタコサジインアミドである、本発明1057または1058の方法。
[本発明1069]
重合性脂質と非重合性脂質とを含むハイブリッド重合リポソームナノ粒子を提供する工程であって、該重合性脂質が、ＰＥＧポリマー鎖を有する少なくとも1種のＰＥＧ化重合性脂質を含み、かつ、治療用物質が該重合リポソームナノ粒子にローディングされている、工程、及び
治療的有効量の該ハイブリッド重合リポソームナノ粒子を対象に投与し、これにより、該対象において病態を治療し、該病態を予防し、該病態を有する可能性を低下させ、該病態の重症度を軽減させ、かつ／または該病態の進行を緩徐にさせる工程
を含む、該対象において該病態を治療し、該病態を予防し、該病態を有する可能性を低下させ、該病態の重症度を軽減させ、かつ／または該病態の進行を緩徐にさせる方法。
[本発明1070]
前記病態が癌である、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記病態が、ユーイング肉腫、バーキットリンパ腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、ＡＬＬ、ＣＭＬ、ＡＭＬ、またはＭＤＳのいずれか1つまたはそれ以上である、本発明1069の方法。
[本発明1072]
前記対象がヒトである、本発明1069の方法。
[本発明1073]
前記ＰＥＧポリマー鎖が、約10〜150、10〜50、50〜100、または100〜150個のＰＥＧユニットを含む、本発明1069の方法。
[本発明1074]
前記ＰＥＧポリマー鎖の分子量が、約500〜5000、500〜2000、または2000〜5000Ｄａである、本発明1069の方法。
[本発明1075]
前記ＰＥＧ化重合性脂質が、約0．1〜1、1〜5、5〜10、または10〜15ｍｏｌ％である、本発明1069の方法。
[本発明1076]
前記重合リポソームナノ粒子が、該重合リポソームナノ粒子の表面に結合されたターゲティング物質をさらに含む、本発明1069の方法。
[本発明1077]
前記治療用物質が、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、トポテカン、ビンクリスチン、マイトマイシン、パキシリタキソール、シタラビン、ミトキサントロン、Ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、ＶＰ−16（エトポシド）、若しくはｓｉＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、本発明1069の方法。
[本発明1078]
前記重合リポソームナノ粒子を血管内に、静脈内に、動脈内に、腫瘍内に、筋肉内に、皮下に、鼻腔内に、腹腔内に、または経口で投与する、本発明1069の方法。
[本発明1079]
前記重合リポソームナノ粒子を1回、2回、3回、またはそれ以上の回数投与する、本発明1069の方法。
[本発明1080]
前記重合リポソームナノ粒子を1日に1〜3回、1週間に1〜7回、または1か月間に1〜9回投与する、本発明1069の方法。
[本発明1081]
前記重合リポソームナノ粒子を、約1〜10日、10〜20日、20〜30日、30〜40日、40〜50日、50〜60日、60〜70日、70〜80日、80〜90日、90〜100日、1〜6か月、6〜12か月、または1〜5年の間投与する、本発明1069の方法。
[本発明1082]
前記重合リポソームナノ粒子を投与して、前記治療用物質を前記対象の体重1ｋｇ当たり約0．001〜0．01、0．01〜0．1、0．1〜0．5、0．5〜5、5〜10、10〜20、20〜50、50〜100、100〜200、200〜300、300〜400、400〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、または900〜1000ｍｇ送達する、本発明1069の方法。
[本発明1083]
前記重合リポソームナノ粒子を投与して、前記治療用物質を前記対象の体表面積1ｍ2当たり約0．001〜0．01、0．01〜0．1、0．1〜0．5、0．5〜5、5〜10、10〜20、20〜50、50〜100、100〜200、200〜300、300〜400、400〜500、500〜600、600〜700、700〜800、800〜900、または900〜1000ｍｇ送達する、本発明1069の方法。
[本発明1084]
本発明1001〜1007のいずれかのハイブリッド重合リポソームナノ粒子を含む薬学的組成物。
[本発明1085]
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、本発明1084の薬学的組成物。
[本発明1086]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1084の薬学的組成物。