【手続補正書】
【提出日】平成30年9月14日(2018.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化２００】
2017526724.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩である化学的実体［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【請求項２】
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項３】
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化２０１】
2017526724.tif 000002
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２０２】
2017526724.tif 000003
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項６】
式（ＩＩａ）：
【化２０３】
2017526724.tif 000004
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
【化２０４】
2017526724.tif 000005
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化２０５】
2017526724.tif 000006
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項９】
式（Ｖ）：
【化２０６】
2017526724.tif 000007
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１０】
式（Ｖａ）：
【化２０７】
2017526724.tif 000008
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１１】
式（ＶＩ）：
【化２０８】
2017526724.tif 000009
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）：
【化２０９】
2017526724.tif 000010
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化２１０】
2017526724.tif 000011
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩａ）：
【化２１１】
2017526724.tif 000012
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１５】
式（ＩＸ）：
【化２１２】
2017526724.tif 000013
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
経口投与に適する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする被験体において行うための組成物であって、有効量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体を含む組成物。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、うつ病、発作障害、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、または物質乱用障害である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患または障害が、うつ病である、請求項１９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
うつ病を含む、臨床適応の範囲における、広範な施用および安全なヒト使用のために、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性アンタゴニストの改善が必要とされている。本発明は、とりわけ、薬物動態性能、経口活性、心血管への安全性、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療安全性の指標となる尺度により例示される、１または複数の側面において改善された、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストに対する必要に取り組む。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2017526724.tif 000014
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書で規定される］
の化学的実体が、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性受容体アンタゴニストであるという洞察を包含する。式Ｉの化学的実体、およびその薬学的に許容される組成物は、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニズムと関連する様々な疾患および障害を処置するために有用である。このような疾患および障害は、本明細書で記載される疾患および障害を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化２００】
2017526724.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩である化学的実体［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
（項目２）
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、項目１に記載の化学的実体。
（項目３）
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、項目１に記載の化学的実体。
（項目４）
式（Ｉａ）：
【化２０１】
2017526724.tif 000016
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目５）
式（ＩＩ）：
【化２０２】
2017526724.tif 000017
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目６）
式（ＩＩａ）：
【化２０３】
2017526724.tif 000018
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目７）
式（ＩＩＩ）：
【化２０４】
2017526724.tif 000019
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目８）
式（ＩＶ）：
【化２０５】
2017526724.tif 000020
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目９）
式（Ｖ）：
【化２０６】
2017526724.tif 000021
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１０）
式（Ｖａ）：
【化２０７】
2017526724.tif 000022
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１１）
式（ＶＩ）：
【化２０８】
2017526724.tif 000023
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１２）
式（ＶＩＩ）：
【化２０９】
2017526724.tif 000024
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１３）
式（ＶＩＩＩ）：
【化２１０】
2017526724.tif 000025
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１４）
式（ＶＩＩＩａ）：
【化２１１】
2017526724.tif 000026
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１５）
式（ＩＸ）：
【化２１２】
2017526724.tif 000027
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１６）
項目１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１７）
経口投与に適する、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする被験体において行う方法であって、有効量の、項目１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体を投与するステップを含む方法。
（項目１９）
前記疾患または障害が、うつ病、発作障害、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、または物質乱用障害である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記疾患または障害が、うつ病である、項目１９に記載の方法。