【手続補正書】
【提出日】平成30年8月6日(2018.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍治療用の葉系幹細胞（MSC）であって、該MSCが1つ又は複数の外因性核酸分子を含み、該外因性核酸分子が1つ又は複数のプロモーター又はプロモーター／エンハンサーの組合せに操作可能に連結する2つ以上の免疫応答刺激性サイトカインをコードする1つ又は複数の領域を含む、遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２】
前記サイトカインの少なくとも1つがIL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL21、IFNγ及びIFNβからなる群から選択される、請求項１に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項３】
前記2つ以上の免疫応答刺激性サイトカインが少なくともIL-12と、IL-2、IL-7、IL-15、及び／又はIL-21の1つ又は複数とを含む、請求項１又は２に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項４】
前記2つ以上の免疫応答刺激性サイトカインが少なくともIL-12とIL-7を含む、請求項１〜３のいずれか一に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項５】
前記2つ以上の免疫応答刺激性サイトカインが少なくともIL-7及びIL-21を含む、請求項２に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項６】
前記2つ以上の免疫応答刺激性サイトカインが少なくとも1つのケモカインと、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL21、IFNγ及びIFNβからなる群から選択される少なくとも1つの免疫応答刺激性サイトカインとを含む、請求項１に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項７】
前記免疫応答刺激性サイトカインが、腫瘍組織内及び／又はその近傍の、免疫細胞の活性、生存率及び／又は細胞数を、維持する又は高める、請求項１〜６のいずれか一項に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項８】
前記外因性核酸分子が、
T細胞の増殖及び／又は分化を誘導する免疫刺激性分子をコードする領域を含む、又は
T細胞の増殖及び／又は分化を誘導する前記免疫刺激性分子としてCD28をコードする領域を含む、
請求項１〜７のいずれか一に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項９】
前記免疫応答刺激性サイトカインが、
ケモカイン、
炎症性ケモカイン、
T細胞を惹起する走化性を有するケモカイン又は
ケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド1、2、4、17、19、22、23（CCL1、CCL2、CCL4、CCL17、CCL19、CCL22、CCL23）若しくは間質細胞由来因子1（SDF-1）である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１０】
前記治療が、該間葉系幹細胞と抗腫瘍免疫療法との併用投与を含む、請求項１〜９のいずれか一に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１１】
前記抗腫瘍免疫療法が免疫細胞の投与を含む、請求項１０に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１２】
前記免疫細胞が、T細胞、マクロファージ、及び／又は単球である請求項１０に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１３】
前記免疫細胞が、人工的T細胞受容体又はキメラ抗原受容体（CAR-T）を含む人工的T細胞受容体であり、該T細胞受容体が腫瘍抗原に特異的に結合する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１４】
前記抗腫瘍免疫療法が1つ又は複数のチェックポイント阻害剤の投与を含む、又は
前記抗腫瘍免疫療法が1つ又は複数のチェックポイント阻害剤としてPD-L1阻害剤、PD-1阻害剤及び／若しくはCTLA-4阻害剤の投与を含む、
請求項１０に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１５】
前記抗腫瘍免疫療法が腫瘍抗原の投与を含む、
前記抗腫瘍免疫療法が患者由来の腫瘍材料の投与を含む、又は
前記抗腫瘍免疫療法が腫瘍特異的抗原を標的とする抗体若しくは抗体フラグメントの投与を含む、
請求項１０に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１６】
腫瘍の治療における医薬用遺伝子改変型間葉系幹細胞（MSC）であって、該MSCは1つ又は複数の外因性核酸分子を含み、該外因性核酸分子はプロモーター又はプロモーター／エンハンサーの組合せに操作可能に連結する1つ又は複数の免疫応答刺激性サイトカインをコードする領域を含み、該治療は該間葉系幹細胞と抗腫瘍免疫療法との併用投与を含む、遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１７】
前記プロモーター又はプロモーター／エンハンサーの組合せが前記外因性核酸の構成的発現を生じる、又は
前記プロモーター又はプロモーター／エンハンサーの組合せが前記外因性核酸の構成的発現を生じ、該構成的発現を生じる前記プロモーターが、EF1αプロモーター若しくはEF1αSプロモーター、PGKプロモーター、CMVプロモーター、SV40プロモーター、GAGプロモーター又はUBCプロモーターである、
請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１８】
前記遺伝子改変型間葉系幹細胞が腫瘍組織又は腫瘍間質組織に近傍するとき、前記プロモーター又はプロモーター／エンハンサーの組合せが誘導される、又は
前記遺伝子改変型間葉系幹細胞が腫瘍組織又は腫瘍間質組織に近傍するとき、前記プロモーター又はプロモーター／エンハンサーの組合せが誘導され、該プロモーターがRANTESプロモーター、HSP70プロモーター若しくはTie2プロモーターである、
請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項１９】
前記免疫応答刺激性サイトカインが、腫瘍組織内及び／又はその近傍の、免疫細胞の活性、生存率及び／又は細胞数を、維持する又は高める、又は
前記免疫応答刺激性サイトカインがT細胞増殖及び／又は分化を誘導する、
請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２０】
前記免疫応答刺激性サイトカインがIL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、IFNγ又はIFNβである、請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２１】
前記免疫応答刺激性サイトカインがケモカイン又は炎症性ケモカイン又はT細胞を惹起する走化性を有するケモカインである、請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２２】
少なくとも1つの免疫応答刺激性サイトカインがケモカイン（C-Cモチーフ）リガンド1、2、4、17、19、22、23（CCL1、CCL2、CCL4、CCL17、CCL19、CCL22、CCL23）、間質細胞由来因子1（SDF-1）である、請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２３】
前記抗腫瘍免疫療法が免疫細胞の投与を含む、請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２４】
前記間葉系幹細胞及び免疫細胞は、医学的処置の対象に対して自己である、請求項２３に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２５】
前記免疫細胞がT細胞、マクロファージ及び／又は単球である、請求項２３に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２６】
前記免疫細胞が人工的T細胞受容体又はキメラ抗原受容体（CAR-T）を含む人工的T細胞受容体であり、該T細胞受容体が腫瘍抗原に特異的に結合する、請求項２３に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２７】
前記抗腫瘍免疫療法が1つ又は複数のチェックポイント阻害剤の投与を含む、又は
前記抗腫瘍免疫療法が1つ又は複数のチェックポイント阻害剤の投与を含み、該チェックポイント阻害剤がPD-L1阻害剤、PD-1阻害剤及び／又はCTLA-4阻害剤である、
請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。
【請求項２８】
前記抗腫瘍免疫療法が腫瘍抗原の投与を含む、
前記抗腫瘍免疫療法が患者由来の腫瘍材料の投与を含む、又は
前記抗腫瘍免疫療法が腫瘍特異的抗原を標的とする抗体若しくは抗体フラグメントの投与を含む、
請求項１６に記載の遺伝子改変型間葉系幹細胞。