【手続補正書】
【提出日】平成30年9月19日(2018.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１９及びＣＤ３に特異的に結合できるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディであって、
前記ダイアボディは、第１、第２及び第３のポリペプチド鎖を含み、
前記第１、第２及び第３のポリペプチド鎖は共有結合複合体を形成し：
Ｉ．前記第１のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に：
Ａ．ドメインＩＡであって：
（１）ＣＤ１９（ＶＬCD19）又はＣＤ３（ＶＬCD3）に結合できるＶＬドメインを含むサブドメイン（ＩＡ１）；及び
（２）ＣＤ１９（ＶＨCD19）又はＣＤ３（ＶＨCD3）に結合できるＶＨドメインを含むサブドメイン（ＩＡ２）；
を含み、
前記サブドメインＩＡ１及びＩＡ２は、ポリペプチドリンカーによって互いから分離されており、また：
（ａ）ＶＬCD19及びＶＨCD3；又は
（ｂ）ＶＬCD3及びＶＨCD19
である、ドメインＩＡ；
Ｂ．ドメインＩＢであって、荷電ヘテロ二量体促進ドメインを含み、前記ドメインＩＢは、ポリペプチドリンカーによって前記ドメインＩＡから分離されている、ドメインＩＢ；
Ｃ．抗体のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインを含む、ドメインＩＣ；
を含み；
ＩＩ．前記第２のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に：
Ａ．ドメインＩＩＡであって：
（１）ＣＤ１９（ＶＬCD19）又はＣＤ３（ＶＬCD3）に結合できるＶＬドメインを含むサブドメイン（ＩＩＡ１）；及び
（２）ＣＤ１９（ＶＨCD19）又はＣＤ３（ＶＨCD3）に結合できるＶＨドメインを含むサブドメイン（ＩＩＡ２）；
を含み、
前記サブドメインＩＩＡ１及びＩＩＡ２は、ポリペプチドリンカーによって互いから分離されており、また：
（ａ）前記サブドメインＩＡ１及びＩＡ２がＶＬCD3及びＶＨCD19である場合には、ＶＬCD19及びＶＨCD3；又は
（ｂ）前記サブドメインＩＡ１及びＩＡ２がＶＬCD19及びＶＨCD3である場合には、ＶＬCD3及びＶＨCD19
である、ドメインＩＩＡ；
Ｂ．ドメインＩＩＢであって、荷電ヘテロ二量体促進ドメインを含み、前記ドメインＩＩＢは、ポリペプチドリンカーによって前記ドメインＩＩＡから分離され、また前記ドメインＩＢの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメイン及び前記ドメインＩＩＢの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは反対の電荷を有する、ドメインＩＩＢ；
を含み；
ＩＩＩ．前記第３のポリペプチド鎖は、Ｎ末端からＣ末端への方向に、抗体のＣＨ２‐ＣＨ３ドメインを含むドメインＩＩＩＣを含み；
前記ＶＬCD19及び前記ＶＨCD19ドメインはＣＤ１９結合ドメインを形成し、前記ＶＬCD3及び前記ＶＨCD3ドメインはＣＤ３結合ドメインを形成し；
前記第１及び第３のポリペプチド鎖の前記ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ受容体に結合できるＦｃドメインを形成し、それによって前記ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディを形成する、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項２】
（Ａ）前記ドメインＩＢ及びＩＩＢは、それぞれジスルフィド結合を介して前記第１のポリペプチド鎖と前記第２のポリペプチド鎖とを共有結合させるシステイン残基を含み；
（Ｂ）前記ドメインＩＣ及びＩＩＩＣは、それぞれジスルフィド結合を介して前記第１のポリペプチド鎖と前記第３のポリペプチド鎖とを共有結合させるシステイン残基を含む、請求項１に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項３】
前記ＶＬCD19は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨCD19は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項４】
前記ＶＬCD3は、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＨCD3は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項５】
前記ドメインＩＣの前記ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ドメインＩＩＩＣの前記ＣＨ２‐ＣＨ３ドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項６】
（Ａ）前記ドメインＩＢの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、前記ドメインＩＩＢの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む；又は
（Ｂ）前記ドメインＩＢの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ドメインＩＩＢの前記荷電ヘテロ二量体促進ドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項７】
前記ドメインＩＢを前記ドメインＩＡから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号２のアミノ酸配列を含み、前記ドメインＩＩＢを前記ドメインＩＩＡから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項８】
前記ドメインＩＢを前記ドメインＩＡから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記ドメインＩＩＢを前記ドメインＩＩＡから分離する前記ポリペプチドリンカーは配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項９】
（Ａ）前記第１のポリペプチド鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み；
（Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖は、配列番号３７のアミノ酸配列を含み；
（Ｃ）前記第３のポリペプチド鎖は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項１０】
ヒト及び霊長類両方のＣＤ１９及びＣＤ３と交差反応できる、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディと、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＤ１９の発現に関連する又はＣＤ１９の発現を特徴とする疾患又は状態の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ、又は請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＣＤ１９の発現に関連する又はＣＤ１９の発現を特徴とする疾患又は状態は、癌である、請求項１２に記載の使用のための、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ、又は医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌は：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；ＣＭＬの急性転化；ＣＭＬに関連するＡｂｅｌｓｏｎ癌遺伝子（Ｂｃｒ‐ＡＢＬ転座）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；急性Ｂリンパ芽球性白血病（Ｂ‐ＡＬＬ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性リンパ腫；慢性骨髄性白血病（ＣＬＬ）；リヒター症候群；ＣＬＬのリヒター形質転換；毛様細胞白血病（ＨＣＬ）；芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；マントル細胞白血病（ＭＣＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；ホジキンリンパ腫；全身性肥満細胞症；並びにバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用のための、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性１価Ｆｃダイアボディ、又は医薬組成物。
【請求項１５】
共有結合ポリペプチド複合体であって、
前記ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み：
（Ａ）前記第１のポリペプチド鎖は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み；
（Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み；
前記第１のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメイン、及び前記第２のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは、ジスルフィド結合を介して互いと共有結合する、ポリペプチド複合体。
【請求項１６】
共有結合ポリペプチド複合体であって、
前記ポリペプチド複合体は、第１のポリペプチド鎖及び第２のポリペプチド鎖を含み：
（Ａ）前記第１のポリペプチド鎖は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み；
（Ｂ）前記第２のポリペプチド鎖は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むヘテロ二量体促進ドメインに連結された、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み；
前記第１のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメイン、及び前記第２のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは、ジスルフィド結合を介して互いと共有結合する、ポリペプチド複合体。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載の共有結合ポリペプチド複合体と、生理学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
配列番号３５、配列番号３７、及び／又は配列番号３９のアミノ酸配列を含むポリペプチドをエンコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項２０】
配列番号３６、配列番号３８、及び／又は配列番号４０のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のポリヌクレオチド。