【手続補正書】
【提出日】平成30年4月11日(2018.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  インテグリンに結合するペプチド;
(b)  該ペプチドのアミノ末端に共有結合した第1のポリエチレングリコール(PEG)部分;  および
(c)  該ペプチドのカルボキシル末端に共有結合した第2のPEG部分
を含む、結合体。
【請求項２】
ペプチドが、RGD、LDV、およびGFOGERからなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、式中、Oがヒドロキシプロリンである、請求項1に記載の結合体。
【請求項３】
インテグリンがαvβ3インテグリン、αIIbβ3インテグリン、またはαvβ6インテグリンである、請求項1または2に記載の結合体。
【請求項４】
(a)  ペプチドがアミノ酸配列RGDLX1X2X3を含み、式中、X1およびX2が独立して選択されるアミノ酸であり、X3がLもしくはIである、
(b)  ペプチドがアミノ酸配列RGDLX1X2X3を含み、式中、X1およびX2が独立して選択されるアミノ酸であり、X3がLもしくはIであり、かつ
(i)  X1がQであり、X2がVであり、X3がLである、かつ／もしくは
(ii)  ペプチドがアミノ酸配列RGDLX1X2X3AQX6を含み、X6がRもしくはKである、
または
(c)  ペプチドが、NAVPNLRGDLQVLAQRVART (A20FMDV2 K16R)およびNAVPNLRGDLQVLAQKVART (A20FMDV2)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項3に記載の結合体。
【請求項５】
ペプチドが、インテグリンおよび該インテグリンと同時発現される受容体に結合する、またはインテグリンおよびCXCR4に結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項６】
(a)  ペプチド、第1のPEG部分、もしくは第2のPEG部分に共有結合した画像化剤もしくは治療剤をさらに含む、
(b)  ペプチドが約8〜約45アミノ酸長である、
(c)  第1のPEG部分および第2のPEG部分がそれぞれ約3000ダルトン(Da)未満の分子量を有する、もしくは第1のPEG部分および第2のPEG部分がそれぞれ約3000ダルトン(Da)未満の分子量を有し、かつPEG12(PEG  800)、PEG28(PEG  1500)、および(PEG28)2(PEG  1500x2)からなる群より独立して選択される、
(d)  第1のPEG部分および第2のPEG部分が、同じものである、もしくはいずれもPEG28(PEG  1500)である、かつ／または
(e)  第1のPEG部分および第2のPEG部分が、規定の鎖長を有する単分散PEG部分である、もしくは第1のPEG部分および第2のPEG部分が、規定の鎖長を有する単分散PEG部分であり、かつ単分散PEG部分が約95%を超えるオリゴマー純度を有する、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項７】
(a)  画像化剤が放射性核種、ビオチン、フルオロフォア、蛍光タンパク質、抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、
(b)  画像化剤が、放射性核種、ビオチン、フルオロフォア、蛍光タンパク質、抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、かつ該放射性核種が、
(i)  11C、13N、15O、18F、19F、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、68Ga、111In、124I、125I、および131Iからなる群より選択される、かつ／もしくは
(ii)  補欠分子族によってペプチド、第1のPEG部分、もしくは第2のPEG部分に結合している、
(c)  治療剤が、放射性核種、アポトーシス促進性ペプチド、ナノ粒子、化学療法剤、ナノ液滴、リポソーム薬、サイトカイン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、
または
(d)  治療剤が、放射性核種、アポトーシス促進性ペプチド、ナノ粒子、化学療法剤、ナノ液滴、リポソーム薬、サイトカイン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、かつ
(i)  放射性核種が
−  90Yおよび177Luからなる群より選択される、かつ／もしくは
−  キレート剤によってペプチド、第1のPEG部分、もしくは第2のPEG部分に結合している、
(ii)  アポトーシス促進性ペプチドが
−  D(KLAKLAK)2を含む、かつ／もしくは
−  グリシンリンカーによってペプチド、第1のPEG部分、もしくは第2のPEG部分に結合している、
(iii)  ナノ粒子が、化学療法剤を担持するPEG5KCA8を含む、かつ／もしくは
(iv)  化学療法剤がパクリタキセル(PTX)である、
請求項6に記載の結合体。
【請求項８】
ペプチド、第1のPEG部分、もしくは第2のPEG部分に共有結合したアルブミン結合性モチーフをさらに含む、または、ペプチド、第1のPEG部分、もしくは第2のPEG部分に共有結合した4-(4-ヨードフェニル)酪酸をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結合体。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合体もしくは複数の該結合体を含む組成物、
または
請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合体もしくは複数の該結合体を含む組成物であって、
(a)  規定の鎖長を有する単分散PEG部分が前記複数の結合体中に存在する、
(b)  前記複数の結合体が互いに連結されて多量体結合体を形成する、かつ／もしくは
(c)  前記複数の結合体が互いに連結されて多量体結合体を形成し、かつ
(i)  多量体結合体が前記複数の結合体の二量体もしくは四量体である、かつ／もしくは
(ii)  前記複数の結合体が少なくとも1つのリジン残基によって各結合体の第2のPEG部分において互いに連結されている、
組成物。
【請求項１０】
薬学的担体または賦形剤をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
(a)  請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合体または請求項9もしくは10に記載の組成物;および
(b)  画像化または治療における該結合体または該組成物の使用説明書
を含む、画像化用または治療用のキット。
【請求項１２】
画像化剤がペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に共有結合されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合体または請求項9もしくは10に記載の組成物を含む、対象における標的組織のインビボ画像化のための薬学的組成物であって、
該結合体の検出によって、該結合体が該対象中のどこに濃縮されているかが測定される、薬学的組成物。
【請求項１３】
(a)  標的組織ががん組織もしくは臓器である、
(b)  標的組織が、膵がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、もしくは口腔扁平上皮がんに関連しているがん組織もしくは臓器である、
(c)  画像化剤が放射性核種であり、該放射性核種からの放射線が、結合体が対象中のどこに濃縮されているかを測定するために使用される、
(d)  結合体が磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、陽電子放射断層撮影法(PET)、もしくは光学画像化により検出される、
(e)  結合体が、インテグリンにより媒介される疾患もしくは障害の診断もしくは予後予測のために検出される、
かつ／または
(f)  結合体が、インテグリンにより媒介される疾患もしくは障害の診断もしくは予後予測のために検出され、疾患もしくは障害が
(i)  インテグリンの発現、過剰発現、もしくは活性化に関連している、かつ／もしくは
(ii)  αvβ6インテグリン媒介性の疾患もしくは障害である、
請求項12に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
治療剤がペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に共有結合されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合体または請求項9もしくは10に記載の組成物を含む、対象においてインテグリン媒介性の疾患または障害を処置するための薬学的組成物。
【請求項１５】
(a)  疾患もしくは障害がインテグリンの発現、過剰発現、もしくは活性化に関連している、
(b)  疾患もしくは障害ががん、炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、および慢性創傷性皮膚疾患からなる群より選択される、
(c)  疾患もしくは障害がαvβ6インテグリン媒介性の疾患もしくは障害である、
(d)  疾患もしくは障害が膵がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、もしくは口腔扁平上皮がんであるαvβ6インテグリン媒介性の疾患もしくは障害である、かつ／または
(e)  結合体もしくは組成物の治療有効量が、インテグリンを発現する細胞に治療剤の送達を標的化するために十分な量である、
請求項14に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
[本発明1001]
(a) インテグリンに結合するペプチド;
(b) 該ペプチドのアミノ末端に共有結合した第1のポリエチレングリコール(PEG)部分; および
(c) 該ペプチドのカルボキシル末端に共有結合した第2のPEG部分
を含む、結合体。
[本発明1002]
ペプチドが、RGD、LDV、およびGFOGERからなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、式中、Oがヒドロキシプロリンである、本発明1001の結合体。
[本発明1003]
インテグリンがαvβ3インテグリン、αIIbβ3インテグリン、またはαvβ6インテグリンである、本発明1001または1002の結合体。
[本発明1004]
インテグリンがαvβ6インテグリンである、本発明1003の結合体。
[本発明1005]
ペプチドがアミノ酸配列RGDLX1X2X3を含み、式中、X1およびX2が独立して選択されるアミノ酸であり、X3がLまたはIである、本発明1004の結合体。
[本発明1006]
X1がQであり、X2がVであり、X3がLである、本発明1005の結合体。
[本発明1007]
ペプチドがアミノ酸配列RGDLX1X2X3AQX6を含み、式中、X6がKまたはRである、本発明1005または1006の結合体。
[本発明1008]
X6がRである、本発明1007の結合体。
[本発明1009]
ペプチドが、
2017513859.tif 000001
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1004の結合体。
[本発明1010]
ペプチドがインテグリン、および該インテグリンと同時発現される受容体に結合する、本発明1001〜1009のいずれかの結合体。
[本発明1011]
インテグリンと同時発現される受容体がCXCR4である、本発明1010の結合体。
[本発明1012]
ペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に共有結合した画像化剤または治療剤をさらに含む、本発明1001〜1011のいずれかの結合体。
[本発明1013]
ペプチドが約8〜約45アミノ酸長である、本発明1001〜1012のいずれかの結合体。
[本発明1014]
第1のPEG部分および第2のPEG部分がそれぞれ約3000ダルトン(Da)未満の分子量を有する、本発明1001〜1013のいずれかの結合体。
[本発明1015]
第1のPEG部分および第2のPEG部分がPEG12(PEG 800)、PEG28(PEG 1500)、および(PEG28)2(PEG 1500x2)からなる群より独立して選択される、本発明1014の結合体。
[本発明1016]
第1のPEG部分および第2のPEG部分が同じものである、本発明1001〜1015のいずれかの結合体。
[本発明1017]
第1のPEG部分および第2のPEG部分がいずれもPEG28(PEG 1500)である、本発明1016の結合体。
[本発明1018]
第1のPEG部分および第2のPEG部分が、規定の鎖長を有する単分散PEG部分である、本発明1001〜1017のいずれかの結合体。
[本発明1019]
単分散PEG部分が約95%を超えるオリゴマー純度を有する、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
画像化剤が放射性核種、ビオチン、フルオロフォア、蛍光タンパク質、抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1012〜1019のいずれかの結合体。
[本発明1021]
放射性核種が11C、13N、15O、18F、19F、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、68Ga、111In、124I、125I、および131Iからなる群より選択される、本発明1020の結合体。
[本発明1022]
放射性核種が補欠分子族によってペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に結合している、本発明1020または1021の結合体。
[本発明1023]
治療剤が放射性核種、アポトーシス促進性ペプチド、ナノ粒子、化学療法剤、ナノ液滴、リポソーム薬、サイトカイン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1012〜1019のいずれかの結合体。
[本発明1024]
放射性核種が90Yおよび177Luからなる群より選択される、本発明1023の結合体。
[本発明1025]
放射性核種がキレート剤によってペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に結合している、本発明1023または1024の結合体。
[本発明1026]
アポトーシス促進性ペプチドがD(KLAKLAK)2を含む、本発明1023の結合体。
[本発明1027]
アポトーシス促進性ペプチドがグリシンリンカーによってペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に結合している、本発明1023または1026の結合体。
[本発明1028]
ナノ粒子が、化学療法剤を担持するPEG5KCA8を含む、本発明1023の結合体。
[本発明1029]
化学療法剤がパクリタキセル(PTX)である、本発明1023または1028の結合体。
[本発明1030]
ペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に共有結合したアルブミン結合性モチーフをさらに含む、本発明1001〜1029のいずれかの結合体。
[本発明1031]
アルブミン結合性モチーフが4-(4-ヨードフェニル)酪酸である、本発明1030の結合体。
[本発明1032]
本発明1001〜1031のいずれかの結合体または複数の該結合体を含む、組成物。
[本発明1033]
規定の鎖長を有する単分散PEG部分が前記複数の結合体中に存在する、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
前記複数の結合体が互いに連結されて多量体結合体を形成する、本発明1032または1033の組成物。
[本発明1035]
多量体結合体が前記複数の結合体の二量体または四量体である、本発明1034の組成物。
[本発明1036]
前記複数の結合体が少なくとも1つのリジン残基によって各結合体の第2のPEG部分において互いに連結されている、本発明1034または1035の組成物。
[本発明1037]
薬学的担体または賦形剤をさらに含む、本発明1032〜1036のいずれかの組成物。
[本発明1038]
(a) 本発明1001〜1031のいずれかの結合体または本発明1032〜1037のいずれかの組成物; および
(b) 画像化または治療における該結合体または該組成物の使用説明書
を含む、画像化用または治療用のキット。
[本発明1039]
標的組織のインビボ画像化のための方法であって、以下の段階を含む方法:
(a) 画像化剤がペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に共有結合した、本発明1001〜1031のいずれかの結合体または本発明1032〜1037のいずれかの組成物を、そのような画像化を必要とする対象に投与する段階; および
(b) 該結合体が該対象中のどこに濃縮されているかを測定するために該結合体を検出する段階。
[本発明1040]
標的組織ががん組織または臓器である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
がん組織が膵がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、または口腔扁平上皮がんに関連している、本発明1040の方法。
[本発明1042]
画像化剤が放射性核種であり、該放射性核種からの放射線が、結合体が対象中のどこに濃縮されているかを測定するために使用される、本発明1039〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
結合体が磁気共鳴画像法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)、陽電子放射断層撮影法(PET)、または光学画像化により検出される、本発明1039〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
結合体が、インテグリンにより媒介される疾患または障害の診断または予後予測のために検出される、本発明1039〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
疾患または障害がインテグリンの発現、過剰発現、または活性化に関連している、本発明1044の方法。
[本発明1046]
疾患または障害がαvβ6インテグリン媒介性の疾患または障害である、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
インテグリン媒介性の疾患または障害の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、以下の段階を含む方法:
治療剤がペプチド、第1のPEG部分、または第2のPEG部分に共有結合した、治療有効量の本発明1001〜1031のいずれかの結合体または本発明1032〜1037のいずれかの組成物を、該対象に投与する段階。
[本発明1048]
疾患または障害がインテグリンの発現、過剰発現、または活性化に関連している、本発明1047の方法。
[本発明1049]
疾患または障害ががん、炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、および慢性創傷性皮膚疾患からなる群より選択される、本発明1047または1048の方法。
[本発明1050]
疾患または障害がαvβ6インテグリン媒介性の疾患または障害である、本発明1047〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
αvβ6インテグリン媒介性の疾患または障害が膵がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、または口腔扁平上皮がんである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
結合体または組成物の治療有効量が、インテグリンを発現する細胞に治療剤の送達を標的化するために十分な量である、本発明1047〜1051のいずれかの方法。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および図面から当業者に明らかになるであろう。