【手続補正書】
【提出日】平成30年3月20日(2018.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａｘｌに結合する抗体であって、
１Ｈ１２ＶＨドメイン（配列番号３）と、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲ３、及び任意選択で配列番号６及び配列番号５から選択されるアミノ酸配列を有する１つ又は複数のＶＨＣＤＲを含むＶＨドメインとからなる群から選択される抗体ＶＨドメイン；及び／又は
１Ｈ１２ＶＬドメイン（配列番号４）と、配列番号８、配列番号９及び配列番号１０から選択されるアミノ酸配列を有する１つ又は複数のＶＬＣＤＲを含むＶＬドメインとからなる群から選択される抗体ＶＬドメイン
を含む、抗体。
【請求項２】
配列番号５、配列番号６及び配列番号７の前記アミノ酸配列を有するＶＨＣＤＲを含む抗体ＶＨドメインを含み、Ａｘｌに対する結合について、前記１Ｈ１２ＶＨドメイン（配列番号３）及び前記１Ｈ１２ＶＬドメイン（配列番号４）を含む抗体のＡｘｌ結合ドメインと競合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記１Ｈ１２ＶＨドメイン（配列番号３）を含む、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
前記１Ｈ１２ＶＬドメイン（配列番号４）を含む、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体の変異体であって、１つ若しくは複数のフレームワーク領域及び／又は１つ若しくは複数のＣＤＲに１つ又は複数のアミノ酸配列改変を含む、変異体。
【請求項６】
前記１Ｈ１２ＶＨドメイン（配列番号３）及び前記１Ｈ１２ＶＬドメイン（配列番号４）により形成されるＡｘｌ抗原結合部位の親和性と等しいか、又はそれより良い親和性でＡｘｌに結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体の親和性及び前記抗原結合部位の親和性が同じ条件下で測定される、抗体。
【請求項７】
ｓｃＦｖ抗体分子を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
抗体定常領域又は全抗体を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
単一ドメイン抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｄ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ミニボディ、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムｓｃＦｖ、ＴａｎｄＡｂ、バイボディ、トリボディ、κ（λ）ボディ、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−ｌｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、又はＤＡＲＴなどの抗原結合抗体断片である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
抗原に結合する能力に加えて、別の機能特性をもたらす追加アミノ酸を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＡｘｌに結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１２】
１．５×１０−１１Ｍ以下のＫＤでＡｘｌに結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１３】
２×１０−５ｓ−１以下のＫｏｆｆでＡｘｌに結合する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
３×１０−６ｓ−１以下のＫｏｆｆでＡｘｌに結合する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
前記ＡｘｌがヒトＡｘｌ又は霊長類Ａｘｌである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体であって、
（ｉ）１０−３Ｍを超えるＫＤでマウスＡｘｌに結合し；
（ｉｉ）１０−３Ｍを超えるＫＤでヒトＭｅｒに結合し；及び／又は
（ｉｉｉ）１０−３Ｍを超えるＫＤでヒトＴｙｒｏ３に結合する、抗体。
【請求項１７】
Ａｘｌアゴニストであり、且つ、Ａｘｌシグナル伝達が少なくとも１０％高い、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１８】
キメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１９】
（ｉ）１Ｈ１２抗体と同じエピトープ、又は
（ｉｉ）前記１Ｈ１２抗体により結合される前記エピトープとオーバーラップするエピトープ
に結合する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２０】
細胞表面に存在するＡｘｌと結合した後に内在化される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２１】
検出可能な標識、酵素、又は毒素に、任意選択でペプチジル結合又はリンカーを介して結合される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２２】
前記毒素が、ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦを含む群から選択される、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
前記検出可能な標識がＦＩＴＣである、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体の抗体ＶＨ若しくはＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
【請求項２５】
請求項２４に記載の核酸で形質転換された宿主細胞。
【請求項２６】
抗体又は抗体ＶＨ若しくはＶＬドメインを生成する方法であって、前記抗体又は抗体ＶＨ若しくはＶＬドメインの生成のための条件下で、請求項２５に記載の宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記抗体又は抗体ＶＨ若しくはＶＬ可変ドメインを単離するステップ及び／又は精製するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの追加成分を含む組成物に、前記抗体又は抗体ＶＨ若しくはＶＬ可変ドメインを製剤化するステップをさらに含む、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ａｘｌに結合する抗体を取得する方法であって、
１Ｈ１２ＶＨドメインのアミノ酸配列（配列番号３）における１つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失、置換又は挿入により、１つ又は複数のＶＨドメインであって、各々が前記１Ｈ１２ＶＨドメインのアミノ酸配列変異体である１つ又は複数のＶＨドメインを提供し、任意選択で、このようにして提供された１つ又は複数のＶＨドメインアミノ酸配列変異体を、１つ又は複数のＶＬドメインと組み合わせて、１つ又は複数のＶＨ／ＶＬ組み合わせを提供するステップ；及び／又は
１Ｈ１２ＶＬドメインのアミノ酸配列（配列番号４）における１つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失、置換又は挿入により、前記１Ｈ１２ＶＬドメインのアミノ酸配列変異体であるＶＬドメインを提供し、及びこのようにして提供された１つ又は複数のＶＬドメインアミノ酸配列変異体を、１つ又は複数のＶＨドメインと組み合わせて、１つ又は複数のＶＨ／ＶＬ組み合わせを提供するステップ；及び
前記ＶＨドメインアミノ酸配列変異体、又は１つ若しくは複数のＶＨ／ＶＬ組み合わせを試験して、Ａｘｌに結合する抗体を特定するステップ
を含む、方法。
【請求項３０】
Ａｘｌに結合する抗体を取得する方法であって、
置換しようとするＣＤＲ３を含むか、又はＣＤＲ３コード領域を欠失しているかのいずれかである１つ又は複数のＶＨドメインをコードする出発核酸を用意し、及び前記出発核酸を、配列番号７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列をコードするドナー核酸と組み合わせるステップであって、それにより、前記ドナー核酸が前記出発核酸のＣＤＲ３領域に挿入されて、ＶＨドメインをコードする産物核酸を提供する、ステップ；又は
置換しようとするＣＤＲ３を含むか、又はＣＤＲ３コード領域を欠失しているかのいずれかである１つ又は複数のＶＬドメインをコードする出発核酸を用意し、及び前記出発核酸を、配列番号１０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列をコードするドナー核酸と組み合わせるステップであって、それにより、前記ドナー核酸が前記出発核酸のＣＤＲ３領域に挿入されて、ＶＬドメインをコードする産物核酸を提供する、ステップ；
ＶＨドメインをコードする前記産物核酸の核酸を発現させ、及び任意選択で、このようにして生成された前記ＶＨドメインを、１つ又は複数のＶＬドメインと組み合わせて、ＶＨ／ＶＬ組み合わせを提供し、且つ／又はＶＬドメインをコードする前記産物核酸の核酸を発現させ、及びこのようにして生成された前記ＶＬドメインを、１つ又は複数のＶＨドメインと組み合わせて、ＶＨ／ＶＬ組み合わせを提供するステップ；
Ａｘｌに結合するＶＨドメイン又はＶＨ／ＶＬ組み合わせを含む抗体を選択するステップ；及び
Ａｘｌに結合する前記抗体、及び／又はＡｘｌに結合する前記抗体をコードする核酸を回収するステップ
を含む、方法。
【請求項３１】
Ａｘｌに結合する前記抗体が、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む抗体断片である、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体断片がｓｃＦｖ抗体分子である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体断片がＦａｂ抗体分子である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
全抗体に前記抗体断片の前記ＶＨドメイン及び／又は前記ＶＬドメインをもたらすステップをさらに含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ａｘｌに結合する前記抗体、又はＡｘｌに結合する前記抗体の抗体ＶＨ若しくはＶＬ可変ドメインを、少なくとも１つの追加成分を含む組成物に製剤化するステップをさらに含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ａｘｌに結合する抗体を、Ａｘｌ又はＡｘｌの断片に結合させるステップをさらに含み、前記結合がｉｎ  ｖｉｔｒｏで起こる、請求項２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＡｘｌに結合する抗体を、Ａｘｌ又はＡｘｌの断片に結合させるステップを含み、前記結合がｉｎ  ｖｉｔｒｏで起こる、方法。
【請求項３８】
Ａｘｌ又はＡｘｌの断片に対する抗体の結合の量を測定するステップを含む、請求項３６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ａｘｌの過剰発現を特徴とする疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における前記抗体の使用をさらに含む、請求項２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
別の治療薬と組み合わせた請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体、又はその免疫複合体。
【請求項４１】
薬学的に許容される賦形剤と一緒に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体、又はその免疫複合体を含む組成物。
【請求項４２】
別の治療薬をさらに含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記別の治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）などの免疫チェックポイント調節剤（ＩＣＭ）である、請求項４０に記載の抗体又は請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
増殖性疾患を治療する方法での使用のための、請求項１〜２３、４０、若しくは４３のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記増殖性疾患が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの癌である、請求項３６に記載の抗体又は組成物。
【請求項４６】
前記癌が転移性癌である、請求項４５に記載の抗体又は組成物。
【請求項４７】
Ａｘｌの過剰発現を特徴とする疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２３、４０、若しくは４３のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４８】
Ａｘｌの過剰発現を特徴とする疾患又は障害の検出のための診断薬の製造における、請求項１〜２３、４０、若しくは４３のいずれか一項に記載の抗体と、転移性癌細胞に対する前記抗体の結合の測定を可能にする１種又は複数種の試薬との使用。
【請求項４９】
請求項１〜２３、４０、又は４３のいずれか一項に記載の抗体と、転移性癌細胞に対する前記メンバーの結合の測定を可能にする１種又は複数種の試薬とを含む、診断キット。
【請求項５０】
請求項１〜２３、４０、若しくは４３のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物を含む、キット。
【請求項５１】
薬学的に許容される賦形剤と一緒に、有効量の請求項１〜２３に記載の抗体を有効成分として含む、医薬組成物。