【手続補正書】
【提出日】平成30年5月11日(2018.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
他の好ましい実施形態において、化合物は、以下の式（Ｉ）−Ａまたは（Ｉ）−Ｂ：
【化３】
2017516774.tif 000001
の一つを有する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
合成方法
実施例１−１：４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ベンゾアミド
【化４】
2017516774.tif 000002
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）安息香酸（１００ｍｇ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ、１．５等量）および（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン（４４ｍｇ、１．５等量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、残留物を真空下で蒸発させ、粗製黄色泡状物を得た。この物質をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの溶媒勾配を用いてシリカゲルカートリッジで精製した。４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ベンゾアミドを、黄色泡状物（７１．５ｍｇ、７９％）として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３４分。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
実施例１−２：Ｎ−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアミド
【化５】
2017516774.tif 000003
４−（１’−イソプロピル−２−メチル−１−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−３，４’−ピペリジン］−７−イル）安息香酸−塩化リチウム塩（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬ中で合わせた。ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、（５−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン（０．２８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈する前に、室温で終夜撹拌した。水相をＡｃＯＥｔで抽出した後、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィで精製した。反応から、Ｎ−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアミド１１０ｍｇが生成された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
実施例１−３：３−フルオロ−４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンゾアミド
【化６】
2017516774.tif 000004
３−フルオロ−４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−
ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンゾアミドを、実施例１−１に記載されているのと同じ方法を用いて得た。（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６５分、ＭＨ＋２５１．４、ｍ＝３０ｍｇ、収率＝２１％）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
実施例１−４：６−（４−オキソ−１’−プロピルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミド
【化７】
2017516774.tif 000005
６−（４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（５８．６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ３ｍＬ中で合わせた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。ＡｃＯＥｔを用いて抽出した後、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去し、茶色の半固体を得た。原料をＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲルカートリッジで精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、褐色の固体を得た（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０７分、４９ｍｇ、２９％）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
実施例１−５：６−（１’−ブチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミド
【化８】
2017516774.tif 000006
６−（１’−ブチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミドを実施例１−４に記載されているのと同じ方法を用いて得た。（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．２５分、ＭＨ＋４９０．８、褐色の固体としてｍ＝７８ｍｇ、収率＝４８．４％）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例１−６：Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−４−（４−オキソ−１’−プロピルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアミド
【化９】
2017516774.tif 000007
Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−４−（４−オキソ−１’−プロピルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンゾアミドを実施例１−１に記載されているのと同じ方法を用いて得た。（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．２７分、ｍ＝１１ｍｇ、収率＝１２％）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例１−７：Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（１’−プロピルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド
【化１０】
2017516774.tif 000008
Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）−６−（４−オキソ−１’−プロピルスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ニコチンアミド（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１．５ｍＬに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１回分の反応混合物に添加した。数分間脱気した後、黄色がかった混合物が無色になった。室温で３時間後、反応を終了した。混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を塩水で２回洗浄した。次いで、有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例１−８：６−（１’−（３−メトキシプロピル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミド
【化１１】
2017516774.tif 000009
６−（１’−（３−メトキシプロピル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミドを実施例１−７に記載されているのと同じ方法を用いて得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
実施例１−９：６−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【化１２】
2017516774.tif 000010
６−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ニコチンアミドを実施例１−２に記載されているのと同じ方法を用いて得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
実施例１−１０：６−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）ニコチンアミド
【化１３】
2017516774.tif 000011
６−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（チアゾー
ル−５−イルメチル）ニコチンアミドを実施例１−２に記載されているのと同じ方法を用いて得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例１−１１：４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ベンゾアミド
【化１４】
2017516774.tif 000012
４−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ベンゾアミドを実施例１−１に記載されているのと同じ方法を用いて得た。（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３５分、ｍ＝４９．７ｍｇ、収率＝３９％）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
実施例１−１２：６−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド
【化１５】
2017516774.tif 000013
６−（１’−イソプロピル−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミドを実施例１−２に記載されているのと同じ方法を用いて得た。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【表１】
2017516774.tif 000014
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【表２】
2017516774.tif 000015
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
【表３】
2017516774.tif 000016
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
【表４】
2017516774.tif 000017
【手続補正１８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017516774.tif 000018
［式中、
Ｙ１は−ＣＲ１４−またはＮであり、
Ｙ２は−ＣＲ１５−またはＮであり、
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙ４は−ＣＨ２−もしくは−Ｎ（Ｒ１６）−であるか、または
Ｙ３およびＹ４は一緒になって−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｃ（Ｒ１８）−であり、
Ｘはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアミドであり、
ＺはＣ２以上のアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ１８は独立に−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＱはＣＨまたはＮであり；ただし、ＱがＮであり、ＲがＨであるとき、Ｘは
【化２】
2017516774.tif 000019
ではない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘはフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘはフルオロフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘはピリジニル、置換ピリジニル、イソオキサゾリルまたは置換イソオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘはメリルイソオキサゾリル、フルオロピリジニルまたはメチルピリジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ４は−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ３およびＹ４は一緒になって−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｃ（Ｒ１８）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ３およびＹ４は一緒になって−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｃ（Ｒ１８）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺはＣ２〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚはプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚはイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚはアルコキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚはシクロブチルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ１８は各々−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１７およびＲ１８は各々−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式
【化３】
2017516774.tif 000020
を有する化合物。
【請求項２２】
以下の式
【化４】
2017516774.tif 000021
を有する化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）：
【化５】
2017516774.tif 000022
［式中、
Ｙ１は−ＣＲ１４−またはＮであり、
Ｙ２は−ＣＲ１５−またはＮであり、
Ｙ３は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙ４は−ＣＨ２−もしくは−Ｎ（Ｒ１６）−であるか、または
Ｙ３およびＹ４は一緒になって−Ｃ（Ｒ１７）＝Ｃ（Ｒ１８）−であり、
Ｘはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアミドであり、
ＺはＣ２以上のアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１〜Ｒ１８は独立に−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＱはＣＨまたはＮであり；ただし、ＱがＮであり、ＲがＨであるとき、Ｘは
【化６】
2017516774.tif 000023
ではない］
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の少なくとも１個の原子が、放射性同位体で置き換えられているか、または式（Ｉ）の少なくとも１つの基が、蛍光基で置き換えられている、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｘは、ピリジニルメチル、置換ピリジニルメチル、チアゾリルメチル、置換チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、置換ピラゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、または置換イソオキサゾリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘは、チアゾリルメチル、フルオロピリジニルメチル、メチルピリジニルメチル、メチルイソキサゾリルメチルまたはメチルピラゾリルメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の：
【化７】
2017516774.tif 000024
【化８】
2017516774.tif 000025
【化９】
2017516774.tif 000026
【化１０】
2017516774.tif 000027
からなる群から選択される化合物。
【請求項２７】
免疫性疾患の治療的調節のための活性化および／または増殖Ｂ細胞の阻害において使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
免疫性疾患は紅斑性狼瘡、リウマチ性関節炎、強皮症、乾癬、シェーグレン症候群、１型糖尿病または多発性硬化症である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
移植片の免疫抑制の誘導、調節または維持において使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
治療用バイオ医薬品に対する免疫反応の抑制または調節において使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
治療用バイオ医薬品は組換えタンパク質、核酸、抗体またはペプチドである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
腫瘍細胞の増殖の阻害において使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
腫瘍細胞はＮＡＲＰＴ欠損である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
白血病およびリンパ腫の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
白血病は急性リンパ性白血病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
ウイルス感染症は、インフルエンザ、ＲＳＶ、ＨＳＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＰＶ、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＥＢＯＶまたはＥＢＶから選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｂ細胞の形質細胞への分化の阻害方法であって、Ｂ細胞と請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３９】
サンプル中の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の存在の決定方法であって、サンプルと、化合物に結合する結合剤とを接触させ、結合剤の化合物への結合を検出することを含む、前記方法。
【請求項４０】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。