【手続補正書】
【提出日】平成29年12月26日(2017.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
野生型ＡＰＲＩＬよりも高いＢＣＭＡに対する結合アフィニティーを有し、かつ／または野生型ＡＰＲＩＬと比較して変化した結合動態を有し、かつ／または野生型ＡＰＲＩＬよりも高いＢＣＭＡ：ＴＡＣＩ（膜貫通型活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子）結合比率を有し、かつ以下の位置：Ａ１２５、Ｖ１７４、Ｔ１７５、Ｍ２００、Ｐ２０１、Ｓ２０２、Ｈ２０３、Ｄ２０５およびＲ２０６の１つまたはそれより多くにおける変異を含む、バリアント増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）。
【請求項２】
以下の単一変異：
Ａ１２５Ｔ、
Ｖ１７４Ｔ、Ｖ１７４Ｇ、
Ｔ１７５Ｈ、Ｔ１７５Ｓ、Ｔ１７５Ｇ、
Ｍ２００Ｃ、Ｍ２００Ｌ、Ｍ２００Ｇ、Ｍ２００Ｓ、Ｍ２００Ａ、Ｍ２００Ｎ、
Ｐ２０１Ｖ、Ｐ２０１Ａ、Ｐ２０１Ｇ、Ｐ２０１Ｒ、Ｐ２０１Ｙ、Ｐ２０１Ｗ、
Ｓ２０２Ｇ、Ｓ２０２Ｆ、Ｓ２０２Ｄ、Ｓ２０２Ｖ、Ｓ２０２Ｐ、Ｄ２０５Ｐ
の１つを含む、請求項１に記載のバリアントＡＰＲＩＬ。
【請求項３】
以下の位置における変異の組み合わせ：Ｖ１７４およびＴ１７５、またはＶ１７４およびＭ２００、またはＶ１７４およびＳ２０２、またはＶ１７５およびＭ２００、またはＶ１７５およびＳ２０２、またはＤ２０５およびＲ２０６、またはＶ１７４、Ｔ１７５およびＭ２００、またはＶ１７４、Ｔ１７５およびＳ２０２、またはＴ１７５、Ｄ２０５およびＲ２０６、またはＭ２００、Ｄ２０５およびＲ２０６、またはＶ１７４、Ｔ１７５、Ｍ２００およびＳ２０２、またはＴ１７５、Ｓ２０２、Ｄ２０５およびＲ２０６
を含む、請求項１に記載のバリアントＡＰＲＩＬ。
【請求項４】
以下の変異の組み合わせ：
Ｖ１７４ＴおよびＴ１７５Ａ、またはＶ１７４ＴおよびＭ２００Ｇ、またはＴ１７４ＳおよびＳ２０２Ｇ、または
Ｖ１７４ＴおよびＳ２０２Ｖ、またはＶ１７４ＧおよびＳ２０２Ｇ、またはＶ１７４ＧおよびＳ２０２Ｅ、または
Ｖ１７４ＧおよびＳ２０２Ａ、またはＶ１７４ＧおよびＳ２０２Ｇ、またはＶ１７４ＥおよびＳ２０２Ｙ、または
Ｔ１７５ＡおよびＳ２０２Ｅ、またはＴ１７５ＧおよびＳ２０２Ｇ、またはＴ１７５ＧおよびＳ２０２Ｖ、または
Ｔ１７５ＡおよびＳ２０２Ｐ、またはＴ１７５ＡおよびＭ２００Ｇ、またはＴ１７５ＳおよびＳ２０２Ｇ、または
Ｓ２０２ＶおよびＨ２０３Ｎ、またはＤ２０５ＨおよびＲ２０６Ｌ、またはＤ２０５ＰおよびＲ２０６Ｋ、または
Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、またはＤ２０５ＳおよびＲ２０６Ｐ、またはＤ２０５ＲおよびＲ２０６Ｇ、または
Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｉ、またはＤ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ、または
Ｖ１７４Ｔ、Ｔ１７５ＡおよびＳ２０２Ｅ、またはＶ１７４Ｔ、Ｔ１７５ＡおよびＭ２００Ｇ、または
Ｔ１７５Ａ、Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、またはＴ１７５Ａ、Ｄ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ、または
Ｍ２００Ｇ、Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、またはＭ２００Ｇ、Ｄ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ、または
Ｖ１７４Ｔ、Ｔ１７５Ａ、Ｍ２００ＧおよびＳ２０２Ｅ、または
Ｔ１７５Ａ、Ｓ２０２Ｅ、Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、または
Ｔ１７５Ａ、Ｓ２０２Ｅ、Ｄ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ
の１つを含む、請求項１に記載のバリアントＡＰＲＩＬ。
【請求項５】
変異Ｍ２００Ｇを含む、バリアント増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）。
【請求項６】
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびエンドドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、該抗原結合ドメインが、請求項１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む、キメラ抗原受容体。
【請求項７】
抗原結合ドメインおよびＴ細胞活性化ドメインを含む二重特異性Ｔ細胞誘導体（ＢｉＴＥ）であって、該抗原結合ドメインが、請求項１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む、二重特異性Ｔ細胞誘導体。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬ、請求項６に記載のキメラ抗原受容体または請求項７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体をコードする核酸配列。
【請求項９】
請求項８に記載の核酸配列を含む、ベクター。
【請求項１０】
請求項６に記載のキメラ抗原受容体を含む、細胞。
【請求項１１】
請求項１０に記載の細胞を作製するための方法であって、キメラ抗原受容体をコードする核酸配列を含む、請求項９に記載のベクターを用いて、細胞を形質転換またはトランスフェクションする工程を含む、方法。
【請求項１２】
形質細胞障害を処置するための組成物であって、請求項１０に記載の細胞または請求項７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体を含む、組成物。
【請求項１３】
形質細胞障害を処置するための医薬品の製造における、請求項７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体の請求項１０に記載の細胞の使用。
【請求項１４】
形質細胞を検出するための組成物であって、請求項１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む診断薬剤を含む、組成物。
【請求項１５】
形質細胞障害を診断するための請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
インビボで被験体における形質細胞障害を診断するための組成物であって、請求項１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む、組成物。
【請求項１７】
被験体における形質細胞障害を診断するための組成物であって、請求項１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含み、インビトロで該被験体由来のサンプルに添加されることを特徴とする、組成物。
【請求項１８】
前記サンプルが、血液サンプルであるか、または血液サンプルに由来する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記形質細胞障害が、形質細胞腫、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、骨硬化性ミエローマ、Ｈ鎖病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症およびくすぶり型多発性骨髄腫より選択される、請求項１２または１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記形質細胞障害が、多発性骨髄腫である、請求項１９に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
形質細胞障害は、多発性骨髄腫であり得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
野生型ＡＰＲＩＬよりも高いＢＣＭＡに対する結合アフィニティーを有し、かつ／または野生型ＡＰＲＩＬと比較して変化した結合動態を有し、かつ／または野生型ＡＰＲＩＬよりも高いＢＣＭＡ：ＴＡＣＩ（膜貫通型活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子）結合比率を有し、かつ以下の位置：Ａ１２５、Ｖ１７４、Ｔ１７５、Ｍ２００、Ｐ２０１、Ｓ２０２、Ｈ２０３、Ｄ２０５およびＲ２０６の１つまたはそれより多くにおける変異を含む、バリアント増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）。
（項目２）
以下の単一変異：
Ａ１２５Ｔ、
Ｖ１７４Ｔ、Ｖ１７４Ｇ、
Ｔ１７５Ｈ、Ｔ１７５Ｓ、Ｔ１７５Ｇ、
Ｍ２００Ｃ、Ｍ２００Ｌ、Ｍ２００Ｇ、Ｍ２００Ｓ、Ｍ２００Ａ、Ｍ２００Ｎ、
Ｐ２０１Ｖ、Ｐ２０１Ａ、Ｐ２０１Ｇ、Ｐ２０１Ｒ、Ｐ２０１Ｙ、Ｐ２０１Ｗ、
Ｓ２０２Ｇ、Ｓ２０２Ｆ、Ｓ２０２Ｄ、Ｓ２０２Ｖ、Ｓ２０２Ｐ、Ｄ２０５Ｐ
の１つを含む、項目１に記載のバリアントＡＰＲＩＬ。
（項目３）
以下の位置における変異の組み合わせ：Ｖ１７４およびＴ１７５、またはＶ１７４およびＭ２００、またはＶ１７４およびＳ２０２、またはＶ１７５およびＭ２００、またはＶ１７５およびＳ２０２、またはＤ２０５およびＲ２０６、またはＶ１７４、Ｔ１７５およびＭ２００、またはＶ１７４、Ｔ１７５およびＳ２０２、またはＴ１７５、Ｄ２０５およびＲ２０６、またはＭ２００、Ｄ２０５およびＲ２０６、またはＶ１７４、Ｔ１７５、Ｍ２００およびＳ２０２、またはＴ１７５、Ｓ２０２、Ｄ２０５およびＲ２０６
を含む、項目１に記載のバリアントＡＰＲＩＬ。
（項目４）
以下の変異の組み合わせ：
Ｖ１７４ＴおよびＴ１７５Ａ、またはＶ１７４ＴおよびＭ２００Ｇ、またはＴ１７４ＳおよびＳ２０２Ｇ、または
Ｖ１７４ＴおよびＳ２０２Ｖ、またはＶ１７４ＧおよびＳ２０２Ｇ、またはＶ１７４ＧおよびＳ２０２Ｅ、または
Ｖ１７４ＧおよびＳ２０２Ａ、またはＶ１７４ＧおよびＳ２０２Ｇ、またはＶ１７４ＥおよびＳ２０２Ｙ、または
Ｔ１７５ＡおよびＳ２０２Ｅ、またはＴ１７５ＧおよびＳ２０２Ｇ、またはＴ１７５ＧおよびＳ２０２Ｖ、または
Ｔ１７５ＡおよびＳ２０２Ｐ、またはＴ１７５ＡおよびＭ２００Ｇ、またはＴ１７５ＳおよびＳ２０２Ｇ、または
Ｓ２０２ＶおよびＨ２０３Ｎ、またはＤ２０５ＨおよびＲ２０６Ｌ、またはＤ２０５ＰおよびＲ２０６Ｋ、または
Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、またはＤ２０５ＳおよびＲ２０６Ｐ、またはＤ２０５ＲおよびＲ２０６Ｇ、または
Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｉ、またはＤ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ、または
Ｖ１７４Ｔ、Ｔ１７５ＡおよびＳ２０２Ｅ、またはＶ１７４Ｔ、Ｔ１７５ＡおよびＭ２００Ｇ、または
Ｔ１７５Ａ、Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、またはＴ１７５Ａ、Ｄ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ、または
Ｍ２００Ｇ、Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、またはＭ２００Ｇ、Ｄ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ、または
Ｖ１７４Ｔ、Ｔ１７５Ａ、Ｍ２００ＧおよびＳ２０２Ｅ、または
Ｔ１７５Ａ、Ｓ２０２Ｅ、Ｄ２０５ＰおよびＲ２０６Ｎ、または
Ｔ１７５Ａ、Ｓ２０２Ｅ、Ｄ２０５ＳおよびＲ２０６Ｈ
の１つを含む、項目１に記載のバリアントＡＰＲＩＬ。
（項目５）
変異Ｍ２００Ｇを含む、バリアント増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）。
（項目６）
抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびエンドドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、該抗原結合ドメインが、前述の項目のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む、キメラ抗原受容体。
（項目７）
抗原結合ドメインおよびＴ細胞活性化ドメインを含む二重特異性Ｔ細胞誘導体（ＢｉＴＥ）であって、該抗原結合ドメインが、項目１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む、二重特異性Ｔ細胞誘導体。
（項目８）
項目１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬ、項目６に記載のキメラ抗原受容体または項目７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体をコードする核酸配列。
（項目９）
項目８に記載の核酸配列を含む、ベクター。
（項目１０）
項目６に記載のキメラ抗原受容体を含む、細胞。
（項目１１）
項目１０に記載の細胞を作製するための方法であって、キメラ抗原受容体をコードする核酸配列を含む、項目９に記載のベクターを用いて、細胞を形質転換またはトランスフェクションする工程を含む、方法。
（項目１０）
形質細胞障害を処置するための方法であって、項目１０に記載の細胞または項目７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１１）
形質細胞障害の処置における使用のための、項目７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体の項目１０に記載の細胞。
（項目１２）
形質細胞障害を処置するための医薬品の製造における、項目７に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導体の項目１０に記載の細胞の使用。
（項目１３）
項目１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを含む、形質細胞を検出するための診断薬剤。
（項目１４）
形質細胞障害を診断するための項目１３に記載の診断薬剤。
（項目１５）
インビボで被験体における形質細胞障害を診断するための方法であって、項目１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを、該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１６）
被験体における形質細胞障害を診断するための方法であって、項目１〜５のいずれかに記載のバリアントＡＰＲＩＬを、インビトロで該被験体由来のサンプルに添加する工程を含む、方法。
（項目１７）
前記サンプルが、血液サンプルであるか、または血液サンプルに由来する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記形質細胞障害が、形質細胞腫、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、骨硬化性ミエローマ、Ｈ鎖病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症およびくすぶり型多発性骨髄腫より選択される、項目１０または１５〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記形質細胞障害が、多発性骨髄腫である、項目１８に記載の方法。