【手続補正書】
【提出日】平成30年5月21日(2018.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予め選択された対象における急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、以下の構造式：
【化１】
2017517507.tif 000001
または
【化２】
2017517507.tif 000002
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化３】
2017517507.tif 000003
【化４】
2017517507.tif 000004
【化５】
2017517507.tif 000005
または
【化６】
2017517507.tif 000006
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む免疫結合体を含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＣＤ３３を検出することを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
生体試料にて細胞当たり約１，０００のＣＤ３３抗原を有すると判定された対象における急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、以下の構造式：
【化７】
2017517507.tif 000007
または
【化８】
2017517507.tif 000008
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化９】
2017517507.tif 000009
【化１０】
2017517507.tif 000010
【化１１】
2017517507.tif 000011
または
【化１２】
2017517507.tif 000012
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む免疫結合体を含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＣＤ３３を検出することを含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
検出する工程が、対象の末梢血または骨髄の試料に存在するＣＤ３３のレベルを測定することを含み、細胞当たり約１，０００〜２５，０００、３，０００〜２５，０００、または５，０００〜２５，０００の間の抗原を検出することが免疫結合体に応答しそうである対象を予め選択する請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＤ３３のレベルが較正されたフローサイトメトリ―法を用いて測定される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
検出する工程が、対象の末梢血または骨髄の試料に存在するＣＤ３３のレベルを測定することを含み、細胞当たり少なくとも約１，０００、３，０００または５，０００の抗原を検出することが免疫結合体に応答しそうである対象を予め選択する請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象が急性骨髄性白血病であると新規に診断される請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象が、急性骨髄性白血病の再発または難治性の急性骨髄性白血病であると診断される請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
急性骨髄性白血病の再発または難治性の急性骨髄性白血病であると診断された対象に由来する試料が細胞当たり少なくとも約３，０００の抗原を含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
予め選択された対象におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、以下の構造式：
【化１３】
2017517507.tif 000013
または
【化１４】
2017517507.tif 000014
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化１５】
2017517507.tif 000015
【化１６】
2017517507.tif 000016
【化１７】
2017517507.tif 000017
または
【化１８】
2017517507.tif 000018
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む免疫結合体を含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＦＬＴ３−ＩＴＤを検出することを含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有すると判定された予め選択された対象における急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、以下の構造式：
【化１９】
2017517507.tif 000019
または
【化２０】
2017517507.tif 000020
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化２１】
2017517507.tif 000021
【化２２】
2017517507.tif 000022
【化２３】
2017517507.tif 000023
または
【化２４】
2017517507.tif 000024
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む免疫結合体を含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＦＬＴ３−ＩＴＤの状況を判定することを含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
対象を免疫結合体による治療に応答性であると特定する方法であって、前記方法が
（ａ）前記対象に由来する生体試料にてＦＬＴ３−ＩＴＤを検出することと
（ｂ）ＦＬＴ３−ＩＴＤの検出を治療に対する対象の応答性に相関させることとを含み、前記生体試料におけるＦＬＴ３−ＩＴＤの存在が対象を前記免疫結合体による治療に応答性であると特定し、
前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化２５】
2017517507.tif 000025
または
【化２６】
2017517507.tif 000026
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化２７】
2017517507.tif 000027
【化２８】
2017517507.tif 000028
【化２９】
2017517507.tif 000029
または
【化３０】
2017517507.tif 000030
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記方法。
【請求項１２】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有すると判定された予め選択された対象における急性骨髄性白血病の再発の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、以下の構造式：
【化３１】
2017517507.tif 000031
または
【化３２】
2017517507.tif 000032
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化３３】
2017517507.tif 000033
【化３４】
2017517507.tif 000034
【化３５】
2017517507.tif 000035
または
【化３６】
2017517507.tif 000036
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む免疫結合体を含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記医薬組成物。
【請求項１３】
予め選択された対象がチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けていない請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
予め選択された対象がチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けている請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
多剤耐性の急性骨髄性白血病の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、以下の構造式：
【化３７】
2017517507.tif 000037
または
【化３８】
2017517507.tif 000038
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化３９】
2017517507.tif 000039
【化４０】
2017517507.tif 000040
【化４１】
2017517507.tif 000041
または
【化４２】
2017517507.tif 000042
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む免疫結合体を含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって多剤耐性の急性骨髄性白血病を治療する、前記医薬組成物。
【請求項１６】
対象の末梢血または骨髄の試料におけるＰ−糖タンパク質発現の存在を検出することによって前記対象が多剤耐性の白血病を有すると特定される請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、対象の末梢血または骨髄の試料においてＣＤ３３発現の存在を検出することを含む請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化４３】
2017517507.tif 000043
【化４４】
2017517507.tif 000044
【化４５】
2017517507.tif 000045
【化４６】
2017517507.tif 000046
【化４７】
2017517507.tif 000047
【化４８】
2017517507.tif 000048
【化４９】
2017517507.tif 000049
【化５０】
2017517507.tif 000050
または
【化５１】
2017517507.tif 000051
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
白血病性幹細胞にて細胞死を誘導する方法であって、前記方法が、以下の構造式：
【化５２】
2017517507.tif 000052
または
【化５３】
2017517507.tif 000053
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化５４】
2017517507.tif 000054
【化５５】
2017517507.tif 000055
【化５６】
2017517507.tif 000056
または
【化５７】
2017517507.tif 000057
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む、有効量の免疫結合体に前記白血病性幹細胞を接触させることを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって前記白血病性幹細胞にて細胞死を誘導する、前記方法。
【請求項２２】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の白血病性細胞にて細胞死を誘導する方法であって、前記方法が、以下の構造式：
【化５８】
2017517507.tif 000058
または
【化５９】
2017517507.tif 000059
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体またはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む）と、
以下の構造式：
【化６０】
2017517507.tif 000060
【化６１】
2017517507.tif 000061
【化６２】
2017517507.tif 000062
または
【化６３】
2017517507.tif 000063
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む、有効量の免疫結合体に前記白血病性幹細胞を接触させることを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって前記ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の白血病性細胞にて細胞死を誘導する、前記方法。
【請求項２３】
重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体である請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化６４】
2017517507.tif 000064
【化６５】
2017517507.tif 000065
【化６６】
2017517507.tif 000066
【化６７】
2017517507.tif 000067
【化６８】
2017517507.tif 000068
【化６９】
2017517507.tif 000069
【化７０】
2017517507.tif 000070
【化７１】
2017517507.tif 000071
または
【化７２】
2017517507.tif 000072
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２６】
抗ＣＤ３３抗体と、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートによって細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に連結された、有効量の免疫結合体を含むヒト化Ｍｙ９−６抗体を含む治療用組成物とを含むキットであって、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化７３】
2017517507.tif 000073
【化７４】
2017517507.tif 000074
【化７５】
2017517507.tif 000075
【化７６】
2017517507.tif 000076
【化７７】
2017517507.tif 000077
【化７８】
2017517507.tif 000078
【化７９】
2017517507.tif 000079
【化８０】
2017517507.tif 000080
または
【化８１】
2017517507.tif 000081
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記キット。
【請求項２７】
キットがさらに、抗ＣＤ３３抗体を用いて対象に由来する試料にてＣＤ３３の発現のレベルを検出するための指示書を含む請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
さらに、細胞当たり少なくとも約１，０００、３，０００、または５，０００の抗原を有すると特定された対象に免疫結合体を投与するための指示書を含む請求項２６に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０２】
本発明は、そのそれぞれが参照によって本明細書に組み入れられ、抗ＣＤ３３抗体（ｈｕＭｙ９−６）の完全な配列を開示している米国特許第７，５５７，１８９号；同第７，３４２，１１０号；同第８，１１９，７８７号；同第８，３３７，８５５号；及び米国特許出願番号１３／６８０，６１４号に記載された主題に関係してもよい。本明細書で言及された特許及び出版物はすべて、各無関係な特許及び出版物が具体的に且つ個々に参照によって組み入れられるように指示されるかのようにと同じ程度で参照によって本明細書に組み入れられる。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］対象における急性骨髄性白血病の治療方法であって、前記方法が予め選択された対象に有効量の免疫結合体を投与することを含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１０９】
2017517507.tif 000082
または
【化１１０】
2017517507.tif 000083
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１１２】
2017517507.tif 000084
【化１１３】
2017517507.tif 000085
【化１１４】
2017517507.tif 000086
または
【化１１５】
2017517507.tif 000087
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＣＤ３３を検出することを含む、前記治療方法。
［２］対象における急性骨髄性白血病の治療方法であって、前記方法が生体試料にて細胞当たり約１，０００のＣＤ３３抗原を有すると判定された対象に有効量の免疫結合体を投与することを含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１１６】
2017517507.tif 000088
または
【化１１７】
2017517507.tif 000089
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１１８】
2017517507.tif 000090
【化１１９】
2017517507.tif 000091
【化１２０】
2017517507.tif 000092
または
【化１２１】
2017517507.tif 000093
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＣＤ３３を検出することを含む、前記治療方法。
［３］重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［１］または［２］に記載の方法。
［４］軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［１］または［２］に記載の方法。
［５］抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体またはキメラＭｙ９−６抗体である［１］または［２］に記載の方法。
［６］ヒト化された抗体がＣＤＲ移植抗体または再表面化抗体である［５］に記載の方法。
［７］免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１２２】
2017517507.tif 000094
【化１２３】
2017517507.tif 000095
【化１２４】
2017517507.tif 000096
【化１２５】
2017517507.tif 000097
【化１２６】
2017517507.tif 000098
【化１２７】
2017517507.tif 000099
【化１２８】
2017517507.tif 000100
【化１２９】
2017517507.tif 000101
または
【化１３０】
2017517507.tif 000102
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである［１］または［２］に記載の方法。
［８］検出する工程が、対象の末梢血または骨髄の試料に存在するＣＤ３３のレベルを測定することを含み、細胞当たり約１，０００〜２５，０００の間の抗原を検出することが免疫結合体に応答しそうである対象を予め選択する［１］または［２］に記載の方法。
［９］細胞当たり約３，０００〜２５，０００の間の抗原を検出することが免疫結合体に応答しそうである対象を予め選択する［８］に記載の方法。
［１０］細胞当たり約５，０００〜２５，０００の間の抗原を検出することが免疫結合体に応答しそうである対象を予め選択する［９］に記載の方法。
［１１］検出する工程が、対象の末梢血または骨髄の試料に存在するＣＤ３３のレベルを測定することを含み、細胞当たり少なくとも約１，０００、３，０００または５，０００の抗原を検出することが免疫結合体に応答しそうである対象を予め選択する［１］または［２］に記載の方法。
［１２］対象が急性骨髄性白血病であると新規に診断される［１］または［２］に記載の方法。
［１３］対象が、急性骨髄性白血病の再発または難治性の急性骨髄性白血病であると診断される［１］または［２］に記載の方法。
［１４］急性骨髄性白血病の再発または難治性の急性骨髄性白血病であると診断された対象に由来する試料が細胞当たり少なくとも約３，０００の抗原を含む［１３］に記載の方法。
［１５］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有する対象の治療方法であって、前記方法が予め選択された対象に有効量の免疫結合体を投与することを含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１３１】
2017517507.tif 000103
または
【化１３２】
2017517507.tif 000104
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１３３】
2017517507.tif 000105
【化１３４】
2017517507.tif 000106
【化１３５】
2017517507.tif 000107
または
【化１３６】
2017517507.tif 000108
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＦＬＴ３−ＩＴＤを検出することを含む、前記治療方法。
［１６］急性骨髄性白血病を有する対象の治療方法であって、前記方法がＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有すると判定された予め選択された対象に有効量の免疫結合体を投与することを含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１３７】
2017517507.tif 000109
または
【化１３８】
2017517507.tif 000110
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１３９】
2017517507.tif 000111
【化１４０】
2017517507.tif 000112
【化１４１】
2017517507.tif 000113
または
【化１４２】
2017517507.tif 000114
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、予め選択することは対象の生体試料にてＦＬＴ３−ＩＴＤの状況を判定することを含む、前記治療方法。
［１７］前記生体試料が前記対象に由来する末梢血または骨髄の試料である［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］前記判定することが核酸のハイブリッド形成法または核酸の配列決定法を含む［１７］に記載の方法。
［１９］前記判定することが、ＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ、またはリアルタイムＰＣＲ、またはそれらの組み合わせを含む［１７］に記載の方法。
［２０］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有する前記対象についてＣＤ３３のレベルが判定される［１５］または［１６］に記載の方法。
［２１］前記ＣＤ３３のレベルが細胞当たり１，０００〜２５，０００の間のＣＤ３３抗原であると判定される［２０］に記載の方法。
［２２］前記ＣＤ３３のレベルが細胞当たり３，０００〜２５，０００の間のＣＤ３３抗原であると判定される［２１］に記載の方法。
［２３］前記ＣＤ３３のレベルが細胞当たり５，０００〜１５，０００の間のＣＤ３３抗原であると判定される［２２］に記載の方法。
［２４］重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［１５］または［１６］に記載の方法。
［２５］軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［１５］または［１６］に記載の方法。
［２６］抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体またはキメラＭｙ９−６抗体である［１５］または［１６］に記載の方法。
［２７］ヒト化された抗体がＣＤＲ移植抗体または再表面化抗体である［２６］に記載の方法。
［２８］免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１４３】
2017517507.tif 000115
【化１４４】
2017517507.tif 000116
【化１４５】
2017517507.tif 000117
【化１４６】
2017517507.tif 000118
【化１４７】
2017517507.tif 000119
【化１４８】
2017517507.tif 000120
【化１４９】
2017517507.tif 000121
【化１５０】
2017517507.tif 000122
または
【化１５１】
2017517507.tif 000123
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである［１５］または［１６］に記載の方法。
［２９］対象を免疫結合体による治療に応答性であると特定する方法であって、前記方法が
（ａ）前記対象に由来する生体試料にてＦＬＴ３−ＩＴＤを検出することと
（ｂ）ＦＬＴ３−ＩＴＤの検出を治療に対する対象の応答性に相関させることとを含み、前記生体試料におけるＦＬＴ３−ＩＴＤの存在が対象を前記免疫結合体による治療に応答性であると特定し、
前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１５２】
2017517507.tif 000124
または
【化１５３】
2017517507.tif 000125
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１５４】
2017517507.tif 000126
【化１５５】
2017517507.tif 000127
【化１５６】
2017517507.tif 000128
または
【化１５７】
2017517507.tif 000129
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記方法。
［３０］前記方法がさらに、前記対象の細胞にてＣＤ３３のレベルを検出することを含む［２９］に記載の方法。
［３１］細胞当たり少なくとも約１，０００のＣＤ３３抗原を検出することが、対象を免疫結合体による治療に応答性であると特定する［３０］に記載の方法。
［３２］細胞当たり少なくとも約３，０００のＣＤ３３抗原を検出することが、対象を免疫結合体による治療に応答性であると特定する［３１］に記載の方法。
［３３］細胞当たり少なくとも約５，０００のＣＤ３３抗原を検出することが、対象を免疫結合体による治療に応答性であると特定する［３２］に記載の方法。
［３４］対象が、急性骨髄性白血病であると新規に診断され、急性骨髄性白血病の再発を有すると特定され、または難治性の急性骨髄性白血病を有すると特定される［１５］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有する対象が、急性骨髄性白血病の再発であると診断され、チロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けていない［１５］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］チロシンキナーゼ阻害剤がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である［３５］に記載の方法。
［３７］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有する対象が、チロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けた後に急性骨髄性白血病の再発であると診断される［１５］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［３８］チロシンキナーゼ阻害剤がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である［３７］に記載の方法。
［３９］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有する対象が、難治性の急性骨髄性白血病であると診断され、チロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けていない［１５］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［４０］チロシンキナーゼ阻害剤がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である［３９］に記載の方法。
［４１］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有する対象が、チロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けた後に難治性の急性骨髄性白血病であると診断される［１５］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［４２］チロシンキナーゼ阻害剤がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である［４１］に記載の方法。
［４３］対象における急性骨髄性白血病の再発の治療方法または予防方法であって、前記方法が、ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有すると判定され、且つチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けていない予め選択された対象に有効量の免疫結合体を投与すること含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１５８】
2017517507.tif 000130
または
【化１５９】
2017517507.tif 000131
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１６０】
2017517507.tif 000132
【化１６１】
2017517507.tif 000133
【化１６２】
2017517507.tif 000134
または
【化１６３】
2017517507.tif 000135
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記治療方法または予防方法。
［４４］チロシンキナーゼ阻害剤がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である［４３］に記載の方法。
［４５］対象における急性骨髄性白血病の再発の治療方法または予防方法であって、前記方法が、ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の急性骨髄性白血病を有すると判定され、且つチロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療を受けている予め選択された対象に有効量の免疫結合体を投与すること含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１６４】
2017517507.tif 000136
または
【化１６５】
2017517507.tif 000137
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１６６】
2017517507.tif 000138
【化１６７】
2017517507.tif 000139
【化１６８】
2017517507.tif 000140
または
【化１６９】
2017517507.tif 000141
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記治療方法または予防方法。
［４６］チロシンキナーゼ阻害剤がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤である［４５］に記載の方法。
［４７］多剤耐性の急性骨髄性白血病を有する対象の治療方法であって、前記方法が対象に有効量の免疫結合体を投与することを含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１７０】
2017517507.tif 000142
または
【化１７１】
2017517507.tif 000143
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１７２】
2017517507.tif 000144
【化１７３】
2017517507.tif 000145
【化１７４】
2017517507.tif 000146
または
【化１７５】
2017517507.tif 000147
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって多剤耐性の急性骨髄性白血病を治療する、前記治療方法。
［４８］対象が多剤耐性の白血病を有すると特定される［４３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［４３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［５０］軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［４３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［５１］抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体である［４３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［５２］ヒト化された抗体がキメラ抗体または再表面化抗体である［５１］に記載の方法。
［５３］免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１７６】
2017517507.tif 000148
【化１７７】
2017517507.tif 000149
【化１７８】
2017517507.tif 000150
【化１７９】
2017517507.tif 000151
【化１８０】
2017517507.tif 000152
【化１８１】
2017517507.tif 000153
【化１８２】
2017517507.tif 000154
【化１８３】
2017517507.tif 000155
または
【化１８４】
2017517507.tif 000156
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである［４３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［５４］対象の末梢血または骨髄の試料におけるＰ−糖タンパク質発現の存在を検出することによって前記対象が多剤耐性の白血病を有すると特定される［４３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［５５］さらに、対象の末梢血または骨髄の試料においてＣＤ３３発現の存在を検出することを含む［５４］に記載の方法。
［５６］細胞当たり約１，０００、３，０００または５，０００を超えるＣＤ３３抗原のレベルが免疫結合体による治療に応答性としてＡＭＬを特定する［５５］に記載の方法。
［５７］対象に有効量の免疫結合体を投与することを含む前記対象において急性骨髄性白血病の再発の治療するまたは予防する方法であって、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１８５】
2017517507.tif 000157
または
【化１８６】
2017517507.tif 000158
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化１８７】
2017517507.tif 000159
【化１８８】
2017517507.tif 000160
【化１８９】
2017517507.tif 000161
または
【化１９０】
2017517507.tif 000162
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって前記急性骨髄性白血病の再発を治療する、前記方法。
［５８］重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［５７］に記載の方法。
［５９］軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［５７］に記載の方法。
［６０］抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体である［５７］に記載の方法。
［６１］ヒト化された抗体が再表面化抗体またはＣＤＲ移植抗体である［５７］に記載の方法。
［６２］免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化１９１】
2017517507.tif 000163
【化１９２】
2017517507.tif 000164
【化１９３】
2017517507.tif 000165
【化１９４】
2017517507.tif 000166
【化１９５】
2017517507.tif 000167
【化１９６】
2017517507.tif 000168
【化１９７】
2017517507.tif 000169
【化１９８】
2017517507.tif 000170
または
【化１９９】
2017517507.tif 000171
の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである［５７］に記載の方法。
［６３］方法が、最少残余疾患を防ぐ、軽減するまたは排除する［５４］に記載の方法。
［６４］抗体が、ＣＤ３３を発現している白血病性前駆細胞及び／または白血病性幹細胞を特異的に結合する［５４］に記載の方法。
［６５］方法が正常な造血幹細胞を見逃す［５４］に記載の方法。
［６６］白血病性幹細胞にて細胞死を誘導する方法であって、前記方法が、以下の構造式：
【化２００】
2017517507.tif 000172
または
【化２０１】
2017517507.tif 000173
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化２０２】
2017517507.tif 000174
【化２０３】
2017517507.tif 000175
【化２０４】
2017517507.tif 000176
または
【化２０５】
2017517507.tif 000177
の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む、有効量の免疫結合体に前記白血病性幹細胞を接触させることを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって前記白血病性幹細胞にて細胞死を誘導する、前記方法。
［６７］ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の白血病性細胞にて細胞死を誘導する方法であって、前記方法が、以下の構造式：
【化２０６】
2017517507.tif 000178
または
【化２０７】
2017517507.tif 000179
によって表される切断可能なジスルフィドリンカーを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化抗体またはキメラ抗体またはその断片（前記抗体は、配列番号１〜３から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む重鎖可変領域及び／または配列番号４〜６から成る群から選択される１以上の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域を含む）と、
以下の構造式：
【化２０８】
2017517507.tif 000180
【化２０９】
2017517507.tif 000181
【化２１０】
2017517507.tif 000182
または
【化２１１】
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の１つによって表される前記細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物または薬学上許容可能なその塩とを含む、有効量の免疫結合体に前記白血病性幹細胞を接触させることを含み、式中、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨまたは薬学上許容可能なカチオンであり、それによって前記ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性の白血病性細胞にて細胞死を誘導する、前記方法。
［６８］重鎖可変領域が、配列番号７または９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［６６］または［６７］に記載の方法。
［６９］軽鎖可変領域が、配列番号８または１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む［６６］または［６７］に記載の方法。
［７０］抗体が、ヒト化されたＭｙ９−６抗体である［６６］または［６７］に記載の方法。
［７１］ヒト化された抗体が再表面化抗体またはＣＤＲ移植抗体である［７０］に記載の方法。
［７２］免疫結合体が、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートを介して細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に結合されたヒト化Ｍｙ９−６抗体を含み、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化２１２】
2017517507.tif 000184
【化２１３】
2017517507.tif 000185
【化２１４】
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【化２１５】
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【化２１６】
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【化２１７】
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【化２１８】
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【化２１９】
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または
【化２２０】
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の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである［６６］または［６７］に記載の方法。
［７３］方法が正常な造血幹細胞では細胞死を誘導しない［６６］または［６７］に記載の方法。
［７４］接触させることが試験管内または生体内である［６６］または［６７］に記載の方法。
［７５］白血病性幹細胞が、急性骨髄性白血病であると新規に診断された対象に、白血病性幹細胞の成長または増殖に関連する再発を有すると特定された対象に、または難治性の急性骨髄性白血病であると特定された対象に存在する［６６］または［６７］に記載の方法。
［７６］免疫結合体が約１０ｐＭ〜約２ｎＭのＩＣ５０値を有する［１］〜［７５］のいずれかに記載の方法。
［７７］免疫結合体が約１１ｐＭ〜約１．６ｎＭのＩＣ５０値を有する［７６］に記載の方法。
［７８］方法が白血病性幹細胞を優先的に殺傷する［１］〜［７７］のいずれかに記載の方法。
［７９］抗体が、少なくとも１つの重鎖可変領域またはその断片と少なくとも１つの軽鎖可変領域またはその断片とを含み、前記少なくとも１つの重鎖可変領域またはその断片がそれぞれ配列番号１〜３にて示されるアミノ酸配列を有する３つの連続する相補性決定領域を含み、且つ前記少なくとも１つの軽鎖可変領域またはその断片がそれぞれ配列番号４〜６にて示されるアミノ酸配列を有する３つの連続する相補性決定領域を含む［１］〜［７８］のいずれかに記載の方法。
［８０］抗体またはその断片が、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む［１］〜［７９］のいずれかに記載の方法。
［８１］抗ＣＤ３３抗体と、Ｎ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタノエートによって細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物に連結された、有効量の免疫結合体を含むヒト化Ｍｙ９−６抗体を含む治療用組成物とを含むキットであって、前記免疫結合体が、以下の構造式：
【化２２１】
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【化２２２】
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【化２２３】
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【化２２４】
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【化２２５】
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【化２２６】
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【化２２７】
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【化２２８】
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または
【化２２９】
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の１つまたは薬学上許容可能なその塩によって表され、式中、ｒは１〜１０の整数であり、Ｙは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、各存在について独立して−Ｈまたは薬学上許容可能なカチオンである、前記キット。
［８２］キットがさらに、抗ＣＤ３３抗体を用いて対象に由来する試料にてＣＤ３３の発現のレベルを検出するための指示書を含む［８１］に記載のキット。
［８３］さらに、細胞当たり少なくとも約１，０００の抗原を有すると特定された対象に免疫結合体を投与するための指示書を含む［８１］に記載のキット。
［８４］対象が細胞当たり少なくとも約３，０００または５，０００の抗原を有すると特定される［８３］に記載のキット。