【手続補正書】
【提出日】平成30年5月9日(2018.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＲＮＦ４３に結合し、腫瘍細胞及び／又は腫瘍開始細胞を標的化する抗体。
【請求項２】
（ｉ）真核細胞の表面上のヒトＲＮＦ４３（配列番号５）に結合し、ＷＮＴシグナル伝達を減少させる、又は
（ｉｉ）真核細胞の表面上のヒトＲＮＦ４３に結合し、ＷＮＴシグナル伝達に影響しない、又は
（ｉｉｉ）ヒトＲＮＦ４３に結合し、Ｒ−スポンジンのＲＮＦ４３への結合をブロックする、又は
（ｉｖ）真核細胞の表面上のヒトＲＮＦ４３に結合し、Ｒ−スポンジンにより刺激されるＷＮＴシグナル伝達をブロックする、
（ｖ）ＲＮＦ４３（配列番号５）に結合し、ヒトＺＮＲＦ３（配列番号６）に結合しない、及び／又は
（ｖｉ）内在化抗体である、
請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、一価抗体、多価抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、若しくは断片又はＳｃＦｖ断片、又はその免疫応答性断片を含む、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗体であって、
（ａ）配列番号２５８に示される軽鎖可変領域及び配列番号２６０に示される重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２６２に示される軽鎖可変領域及び配列番号２６４に示される重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号７８に示される軽鎖可変領域及び配列番号８０に示される重鎖可変領域；若しくは、
（ｄ）配列番号１１０に示される軽鎖可変領域及び配列番号１１２に示される重鎖可変領域
を含むモノクローナル抗体、又は上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）を含む抗体と、ヒトＲＮＦ４３（配列番号５）への結合について、競合するモノクローナル抗体。
【請求項５】
（ａ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２５８の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２５８の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２５８の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６０の残基３１−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６０の残基５０−６５、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６０の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされている；
（ｂ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２５８の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２５８の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２５８の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６０の残基２６−３２、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６０の残基５２−５６、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６０の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｃｈｏｔｈｉａに従って番号付けされている；
（ｃ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２５８の残基３０−３６、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２５８の残基４６−５５、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２５８の残基８９−９６、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６０の残基３０−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６０の残基４７−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６０の残基９３−１０１、ここで、前記残基は、ＭａｃＣａｌｌｕｍに従って番号付けされている；
（ｄ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２５８の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２５８の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２５８の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６０の残基２６−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６０の残基５０−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６０の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、ＡｂＭに従って番号付けされている；
（ｅ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２６２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２６２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２６２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６４の残基３１−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６４の残基５０−６５、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６４の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされている；
（ｆ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２６２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２６２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２６２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６４の残基２６−３２、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６４の残基５２−５６、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６４の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｃｈｏｔｈｉａに従って番号付けされている；
（ｇ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２６２の残基３０−３６、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２６２の残基４６−５５、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２６２の残基８９−９６、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６４の残基３０−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６４の残基４７−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６４の残基９３−１０１、ここで、前記残基は、ＭａｃＣａｌｌｕｍに従って番号付けされている；又は、
（ｈ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号２６２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号２６２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号２６２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号２６４の残基２６−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２６４の残基５０−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号２６４の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、ＡｂＭに従って番号付けされている
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
（ａ）配列番号２５８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２６０に示される重鎖可変領域、又は、（ｂ）配列番号２６２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２６４に示される重鎖可変領域を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
１以上の不対システイン残基を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
２つの軽鎖、２つの重鎖、及び２つの不対システイン残基を含み、
（ｉ）（ａ）前記２つの軽鎖は、それぞれ、不対システイン残基を含む、又は（ｂ）前記２つの重鎖は、それぞれ、２つの不対システイン残基を含む、及び／又は、
（ｉｉ）（ａ）前記２つの軽鎖は、それぞれ、位置Ｃ２１４に不対システイン残基を含む、又は（ｂ）前記２つの重鎖は、それぞれ、位置Ｃ２２０に不対システイン残基を含むＩｇＧ１を含む、
請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
（ｉ）重鎖の位置２２０にシステイン残基と、軽鎖の位置２１４にシステイン残基の欠失、
（ｉｉ）重鎖の位置２２０のシステイン残基と、軽鎖の位置２１４のシステイン残基の置換、
（ｉｉｉ）軽鎖の位置２１４のシステイン残基と、重鎖の位置２２０のシステイン残基の欠失、又は
（ｉｖ）軽鎖の位置２１４のシステイン残基と、重鎖の位置２２０のシステイン残基の置換を含み、
重鎖の位置２２６及び２２９に天然のシステイン残基を含む、ＩｇＧ１モノクローナル抗体を含む、請求項７又は８に記載の抗体。
【請求項１０】
（ａ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７４に示される重鎖；
（ｂ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７７に示される重鎖；
（ｃ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７５に示される重鎖；又は
（ｄ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７８に示される重鎖
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
細胞毒性剤とコンジュゲートしている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１２】
細胞毒性剤が、ピロロベンゾジアゼピンである、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体の軽鎖可変領域又は重鎖可変領域を含むアミノ酸配列をコードする核酸であって、前記軽鎖可変領域は、配列番号２７３又は２７６に示されるアミノ酸配列を含むか、又は、前記重鎖カ変領域は、配列番号２７４、２７５、２７７又は２７８に示されるアミノ酸配列を含む、核酸。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１５】
請求項１３に記載の単離された核酸又は請求項１４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１６】
細胞毒性剤にコンジュゲートされているか、連結されているか、関連付けられている抗体を含み、前記抗体が、ヒトＲＮＦ４３に結合する、抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
抗体薬物コンジュゲートが、式Ａｂ−［Ｌ−Ｄ］ｎを含む、
（式中、
（ａ）Ａｂは、抗体を含み、
（ｂ）Ｌは、切断可能なリンカーのような、任意選択のリンカーを含み、
（ｃ）Ｄは、細胞毒性剤である薬物を含み、
（ｄ）ｎは、１から２０の整数である）
請求項１６に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
抗体が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体である、請求項１６又は１７に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
細胞毒性剤が、ピロロベンゾジアゼピンである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
１、２、３、４、５、６、７又は８の薬物負荷を有する、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
細胞毒性剤が、ピロロベンゾジアゼピンを含み、抗体が、
（ａ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７４に示される重鎖；
（ｂ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７７に示される重鎖；
（ｃ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７５に示される重鎖；又は
（ｄ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７８に示される重鎖
を含む、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
（ａ）請求項１１若しくは１２に記載の抗体、又は、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート、及び
（ｂ）薬理学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
１、２、３、４、５、６、７又は８＋／−０．３の薬物抗体比（ＤＡＲ）のような、１、２、３、４、５、６、７又は８＋／−０．５の薬物抗体比（ＤＡＲ）を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
優勢な抗体薬物コンジュゲート種が、７０％より多い濃度で存在する、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
（ａ）請求項１１若しくは１２に記載の抗体、又は、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート、及び
（ｂ）薬理学的に許容される担体
を含む、医薬として使用するための医薬組成物。
【請求項２６】
（ａ）結腸直腸がん又は肺がんのような、がんの治療に使用するための、又は（ｂ）腫瘍開始細胞の頻度の減少に使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
細胞毒性剤が、ピロロベンゾジアゼピンを含み、抗体が、
（ａ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７４に示される重鎖；
（ｂ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７７に示される重鎖；
（ｃ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７５に示される重鎖；又は
（ｄ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７８に示される重鎖
を含む、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）請求項１１若しくは１２に記載の抗体、又は、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む、１つ以上の容器、及び、
（ｂ）前記１つ以上の容器上に又は容器に付随したラベル又は添付文書であって、前記抗体又は抗体薬物コンジュゲートが、（ａ）結腸直腸がん若しくは肺がんのような、がんの治療のために、又は、（ｂ）腫瘍開始細胞の頻度の減少のために、使用されることを示す、ラベル又は添付文書
を含むキット。
【請求項２９】
細胞毒性剤が、ピロロベンゾジアゼピンを含み、抗体が、
（ａ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７４に示される重鎖；
（ｂ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７７に示される重鎖；
（ｃ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７５に示される重鎖；又は
（ｄ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７８に示される重鎖
を含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
（ａ）腫瘍試料を、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体に接触させる工程と、
（ｂ）前記腫瘍試料に結合した抗体を検出する工程と
を含む、がんを診断するためのインビトロの方法。
【請求項３１】
抗体が、
（ａ）配列番号２５８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２６０に示される重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２６２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２６４に示される重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号７８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号８０に示される重鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１１０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１１２に示される重鎖可変領域；
（ｅ）配列番号２５４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２５６に示される重鎖可変領域；
（ｆ）配列番号２６６に示される軽鎖可変領域、及びａｎｄ  ａ  ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｓｅｔ  ｆｏｒｔｈ  ａｓ  配列番号２６８に示される重鎖可変領域；
（ｇ）配列番号２７０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２６８に示される重鎖可変領域；
（ｈ）配列番号２２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２４に示される重鎖可変領域；
（ｉ）配列番号２６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２８に示される重鎖可変領域；
（ｊ）配列番号３０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号３２に示される重鎖可変領域；
（ｋ）配列番号３４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号３６に示される重鎖可変領域；
（ｌ）配列番号３８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号４０に示される重鎖可変領域；
（ｍ）配列番号４２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号４４に示される重鎖可変領域；
（ｎ）配列番号４６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号４８に示される重鎖可変領域；
（ｏ）配列番号５０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号５２に示される重鎖可変領域；
（ｐ）配列番号５４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号５６に示される重鎖可変領域；
（ｑ）配列番号５８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号６０に示される重鎖可変領域；
（ｒ）配列番号６２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号６４に示される重鎖可変領域；
（ｓ）配列番号６６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号６８に示される重鎖可変領域；
（ｔ）配列番号７０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号７２に示される重鎖可変領域；
（ｕ）配列番号７４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号７６に示される重鎖可変領域；
（ｖ）配列番号８２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号８４に示される重鎖可変領域；
（ｗ）配列番号８６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号８８に示される重鎖可変領域；
（ｘ）配列番号９２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号９４に示される重鎖可変領域；
（ｙ）配列番号９６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号９８に示される重鎖可変領域；
（ｚ）配列番号９６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１００に示される重鎖可変領域；
（ａａ）配列番号１０２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１０４に示される重鎖可変領域；
（ｂｂ）配列番号１０６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１０８に示される重鎖可変領域；
（ｃｃ）配列番号１１４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１１６に示される重鎖可変領域；
（ｄｄ）配列番号１１８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１２０に示される重鎖可変領域；
（ｅｅ）配列番号１２４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１２６に示される重鎖可変領域；
（ｆｆ）配列番号１２８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１３０に示される重鎖可変領域；
（ｇｇ）配列番号１３２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１３４に示される重鎖可変領域；
（ｈｈ）配列番号１３６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１３８に示される重鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号１４２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１４４に示される重鎖可変領域；
（ｊｊ）配列番号１４６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１４８に示される重鎖可変領域；
（ｋｋ）配列番号１５０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１５２に示される重鎖可変領域；
（ｌｌ）配列番号１５４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１５６に示される重鎖可変領域；
（ｍｍ）配列番号１５８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１７４に示される重鎖可変領域；
（ｎｎ）配列番号１６０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１６２に示される重鎖可変領域；
（ｏｏ）配列番号１６４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１６６に示される重鎖可変領域；
（ｐｐ）配列番号１６８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１７０に示される重鎖可変領域；
（ｑｑ）配列番号１７２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１７４に示される重鎖可変領域；
（ｒｒ）配列番号１７６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１７８に示される重鎖可変領域；
（ｓｓ）配列番号１８０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１８２に示される重鎖可変領域；
（ｔｔ）配列番号１８４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１８６に示される重鎖可変領域；
（ｕｕ）配列番号１６０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１８８に示される重鎖可変領域；
（ｖｖ）配列番号１９０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１９２に示される重鎖可変領域；
（ｗｗ）配列番号１９４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号１９６に示される重鎖可変領域；
（ｘｘ）配列番号１９８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２００に示される重鎖可変領域；
（ｙｙ）配列番号２０２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２０４に示される重鎖可変領域；
（ｚｚ）配列番号２０６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２０８に示される重鎖可変領域；
（ａａａ）配列番号２１０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２１２に示される重鎖可変領域；
（ｂｂｂ）配列番号２１４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２１６に示される重鎖可変領域；
（ｃｃｃ）配列番号１６０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２１８に示される重鎖可変領域；
（ｄｄｄ）配列番号２２０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２２２に示される重鎖可変領域；
（ｅｅｅ）配列番号２２４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２２６に示される重鎖可変領域；
（ｆｆｆ）配列番号２２８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２３０に示される重鎖可変領域；
（ｇｇｇ）配列番号１６０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２３２に示される重鎖可変領域；
（ｈｈｈ）配列番号２３４に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２３６に示される重鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号２３８に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２４０に示される重鎖可変領域；
（ｊｊｊ）配列番号２４２に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２４４に示される重鎖可変領域；
（ｋｋｋ）配列番号２４６に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２４８に示される重鎖可変領域；又は
（ｌｌｌ）配列番号２５０に示される軽鎖可変領域、及び、配列番号２５２に示される重鎖可変領域
を含む、又は、ヒトＲＮＦ４３への結合について上記（ａ）〜（ｌｌｌ）のいずれかを含む抗体に競合する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗体を細胞毒性剤にコンジュゲートする工程を含む、請求項１１若しくは１２に記載の抗体、又は、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートを作製する方法。
【請求項３３】
抗体が、１つ以上の不対システイン残基を含み、方法が、前記１つ以上の不対システイン残基を選択的に還元する工程を含み、
任意選択的に、前記１つ以上の不対システイン残基を選択的に還元する工程が、塩基性ｐＫａを有する少なくとも１つのアミン部分を含む薬剤（例えば、アルギニン又はリジン）のような安定剤に抗体を接触させる工程を含み、
任意選択的に、分取クロマトグラフィーを用いて抗体薬剤コンジュゲートを精製する工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
結腸直腸がん又は肺がんのような、ＲＮＦ４３を発現するがん細胞に細胞毒性剤を送達するためのインビトロの方法であって、請求項１１若しくは１２に記載の抗体、又は、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートに、前記細胞を接触させる工程を含む、方法。
【請求項３５】
（ａ）結腸直腸がん又は肺がんのようながん細胞を、請求項１１若しくは１２に記載の抗体、又は、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートに接触させる工程と、
（ｂ）前記がん細胞の死を決定する工程と
を含む、抗体又は抗体薬物コンジュゲートの細胞毒性を決定するためのインビトロの方法。
【請求項３６】
細胞毒性剤が、ピロロベンゾジアゼピンを含み、抗体が、
（ａ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７４に示される重鎖；
（ｂ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７７に示される重鎖；
（ｃ）配列番号２７３に示される軽鎖、及び、配列番号２７５に示される重鎖；又は
（ｄ）配列番号２７６に示される軽鎖、及び、配列番号２７８に示される重鎖
を含む、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。