【手続補正書】
【提出日】平成30年8月28日(2018.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定薬物抗体比（ＤＡＲ）で標的薬物濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
（ａ）標的抗体濃度及び固定ＤＡＲで薬物濃度を決定すること；
（ｂ）該抗体濃度の仕様範囲と該薬物濃度の仕様範囲が重なる範囲の中間点を同定する可変薬物濃度を標的化すること；
（ｃ）該抗体薬物複合体を含む組成物を該標的可変薬物濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項３】
前記薬物濃度の変動性が、約±１０％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体濃度の変動性が、約±１０％である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、
（ａ）該抗体薬物複合体を含む組成物のＤＡＲを測定すること；
（ｂ）抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定すること、該抗体仕様の上限は、該仕様は、標的抗体濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｃ）定義された薬物仕様の上限と定義された薬物仕様の下限を決定すること、該定義された薬物仕様の上限は、標的薬物濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該定義された薬物仕様の下限は、標的薬物濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｄ）以下のように算出された薬物仕様の上限（ＵＳＬ（薬物））を決定すること：
ＵＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の上限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｅ）以下のように算出された薬物仕様の下限（ＬＳＬ（薬物））を決定すること：
ＬＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の下限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｆ）ステップ（ｄ）で算出されたＵＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義された薬物仕様の上限と比較し、該２つの値のうちの低い方を薬物仕様の有効な上限として選択すること；
（ｇ）ステップ（ｅ）で算出されたＬＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義された薬物仕様の下限と比較し、該２つの値のうちの高い方を薬物仕様の有効な下限として選択すること；及び
（ｈ）該抗体薬物複合体を含む組成物を、該薬物仕様の有効な上限と該薬物仕様の有効な下限の間の中間点である標的薬物濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項６】
前記方法によって製造された前記抗体薬物複合体を含む組成物が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の、約±３〜９％に狭められた範囲を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物濃度が、前記抗体仕様濃度内で変動する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体濃度及び前記薬物濃度が、変動を許される、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
抗体薬物複合体を含む組成物の製剤化方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定ＤＡＲで標的薬物濃度を決定すること；及び
（ｂ）ステップ（ａ）の該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
【請求項１０】
前記薬物が、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル化剤、及び細胞周期かく乱物質からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物が、メイタンシノイド、ベンゾジアゼピン化合物、及びオーリスタチンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ベンゾジアゼピン化合物が、ピロロベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物であり、前記抗体が、非機能性抗体であるか、または前記薬物が、メイタンシノイドであり、前記抗体が、非機能性抗体である、請求項１〜１０及び１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造する方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体メイタンシノイド複合体であり、該方法は、
（ａ）固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記方法によって製造された抗体薬物複合体を含む組成物が、低下したバッチ間の効力変動性を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
抗体薬物複合体を含む組成物の製剤化方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体メイタンシノイド複合体であり、前記方法は、
（ａ）固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体薬物複合体を含む組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
【請求項１７】
効力変動性が低下した抗体薬物複合体を含む組成物の製造方法であって、該抗体薬物複合体は、抗体ベンゾジアゼピン複合体であり、前記方法は、
（ａ）該抗体薬物複合体を含む組成物のＤＡＲを測定すること；
（ｂ）抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定することであり、ここで該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｃ）定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限を決定することであり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限は、標的ベンゾジアゼピン濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限は、標的ベンゾジアゼピン濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｄ）以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の上限（ＵＳＬ（薬物））を決定すること：
ＵＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の上限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｅ）以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の下限（ＬＳＬ（薬物））を決定すること：
ＬＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の下限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｆ）ステップ（ｄ）で算出されたＵＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と比較し、該２つの値のうちの低い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な上限として選択すること；
（ｇ）ステップ（ｅ）で算出されたＬＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限と比較し、該２つの値のうちの高い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な下限として選択すること；及び
（ｈ）該抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物を、該ベンゾジアゼピン仕様の有効な上限と該ベンゾジアゼピン仕様の有効な下限の間の中間点である標的ベンゾジアゼピン濃度に製剤化することによって、該効力変動性が低下した抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物を製造すること
を含む、前記方法。
【請求項１８】
前記ＤＡＲが、ＤＡＲ仕様の下限またはＤＡＲ仕様の上限である、請求項５〜８及び１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記メイタンシノイドが、ＤＭ１、ＤＭ３、またはＤＭ４である、請求項１１及び１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、開裂可能なリンカーを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記開裂可能なリンカーが、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）、及びジスルフィドＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、開裂不可能なリンカーを含み、必要に応じて、該開裂不可能なリンカーが、２−イミノチオラン、無水アセチルコハク酸、及びスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体薬物複合体、前記抗体メイタンシノイド複合体または前記抗体ベンゾジアゼピン複合体が、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＭｏｖｌ９−Ｄ２、ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＭｙ９−６−Ｄ２、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−Ｄ２、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＢ４−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＤＳ６−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＣＤ３７−３−ＳＭＣＣ−ＤＭｌ、ｈｕＣＤ３７−５０−ＳＭＣＣ−ＤＭ１、及びｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１からなる群から選択される、請求項１、２、５、９、１４、１６及び１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
意図する狭い範囲内での対象へ投与するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化された抗体薬物複合体、抗体メイタンシノイド複合体または抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１１、１４〜１６、及び１８〜２１のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化されたｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びラベルを含む製剤であって、
微量メイタンシノイド濃度は、ラベルで提供される、前記製剤。
【請求項２６】
請求項２〜１０、１２、１３、１７、１８、２０、及び２１のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化されたｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２抗体薬物複合体を含む医薬組成物及びラベルを含む製剤であって、
微量ＤＧＮ４６２濃度は、ラベルで提供される、前記製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
「ｈｕＢ４」とは、ヒトＣＤ１９などのＣＤ１９に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。本発明の例示的なｈｕＢ４抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得る：
【化１】
2017526682.tif 000001
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
「ｈｕＭｏｖｌ９」（「Ｍ９３４６Ａ」とも言われる）とは、葉酸受容体α（葉酸受容体１または本明細書で「ＦＯＬＲ１」としても知られる）に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。ｈｕＭｏｖｌ９の詳細な配列は、米国特許第８，５５７，９６６号及び同第８，７０９，４３２号及び国際特許出願公開第：ＷＯ２０１１／１０６５２８号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なｈｕＭＯＶ１９抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得る：
【化２】
2017526682.tif 000002
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
「ｈｕＤＳ６」とは、がん性細胞により発現されたＭｕｃｌムチン受容体（例えば、ヒトＭｕｃ１）上のＣＡ６シアログリコトープに特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。ｈｕＤＳ６の例示的な配列は、米国特許第７，８３４，１５５号及び国際特許出願公開第：ＷＯ２００５／００９３６９号及びＷＯ２００７／０２４２２２号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なｈｕＤＳ６抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得るかまたはからなる：
【化３】
2017526682.tif 000003
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
「ｈｕＭｙ９−６」（「Ｚ４６８１Ａ」とも言われる）とは、ヒトＣＤ３３などの白血球分化抗原ＣＤ３３に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。ｈｕＭｙ９−６重鎖可変領域部分の例示的な配列は、米国特許公開第２００６０１７７４５５号に記載されており、その内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。ｈｕＭｙ９−６軽鎖可変領域部分の例示的な配列は、当該技術分野で公知であり、米国特許第７，５５７，１８９号、同第７，３４２，１１０号、同第８，１１９，７８７号及び同第８，３３７，８５５号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なｈｕＭｙ９−６抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得るかまたはからなる：
【化４】
2017526682.tif 000004
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
「ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ」（「Ｊ２８９８Ａ」とも言われる）とは、ヒトＥＧＦＲなどのＥＧＦＲに特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。本発明の例示的なｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得るかまたはからなる：
【化６】
2017526682.tif 000005
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
「ｈｕＣＤ３７−３」とは、ヒトＣＤ３７などのＣＤ３７に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。ｈｕＣＤ３７−３の例示的な配列は、米国特許第８，７６５，９１７号及び国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／１１２９７８号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なｈｕＣＤ３７−３抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得るかまたはからなる：
【化７】
2017526682.tif 000006
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
「ｈｕＣＤ３７−５０」とは、ヒトＣＤ３７などのＣＤ３７に特異的に結合するヒト化抗体またはそのエピトープ結合性断片を意味する。ｈｕＣＤ３７−５０の例示的な配列は、米国特許第８，７６５，９１７号及び国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／１１２９７８号に記載されており、それらの内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。本発明の例示的なｈｕＣＤ３７−５０抗体は、以下のＣＤＲ（太字及び下線で示す）または以下の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）配列を含み得るかまたはからなる：
【化８】
2017526682.tif 000007
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
本明細書で提供される組成物または方法のいずれも、本明細書で提供される他の組成物及び方法のいずれかの１つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
抗体薬物複合体組成物における効力変動性の低下方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定薬物抗体比（ＤＡＲ）で標的薬物濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体組成物を製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
（項目２）
抗体薬物複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
（ａ）標的抗体濃度及び固定薬物抗体比（ＤＡＲ）で薬物濃度を決定すること；
（ｂ）該抗体濃度の仕様範囲と該薬物濃度の仕様範囲が重なる範囲の中間点を同定する可変薬物濃度を標的化すること；
（ｃ）該抗体薬物複合体組成物を該標的可変薬物濃度に製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
（項目３）
前記薬物濃度の変動性が、約±１０％である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記抗体濃度の変動性が、約±１０％である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記変動性が、約±５、６、７、８、または９％未満である、項目３または４に記載の方法。
（項目６）
抗体薬物複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
（ａ）該抗体薬物複合体組成物のＤＡＲを測定すること；
（ｂ）抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定すること、該抗体仕様の上限は、該仕様は、標的抗体濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｃ）定義された薬物仕様の上限と定義された薬物仕様の下限を決定すること、該定義された薬物仕様の上限は、標的薬物濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該定義された薬物仕様の下限は、標的薬物濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｄ）以下のように算出された薬物仕様の上限（ＵＳＬ（薬物））を決定すること：
ＵＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の上限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｅ）以下のように算出された薬物仕様の下限（ＬＳＬ（薬物））を決定すること：
ＬＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の下限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｆ）ステップ（ｄ）で算出されたＵＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義された薬物仕様の上限と比較し、該２つの値のうちの低い方を薬物仕様の有効な上限として選択すること；
（ｇ）ステップ（ｅ）で算出されたＬＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義された薬物仕様の下限と比較し、該２つの値のうちの高い方を薬物仕様の有効な下限として選択すること；及び
（ｈ）該抗体薬物複合体組成物を、該薬物仕様の有効な上限と該薬物仕様の有効な下限の間の中間点である標的薬物濃度に製剤化することによって、前記組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
（項目７）
前記方法が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の範囲を約±３〜９％に狭める、請
求項６に記載の方法。
（項目８）
前記方法が、前記薬物の仕様上限と下限の範囲を約±４％に狭める、項目６に記載の方法。
（項目９）
ステップ（ｂ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１５％である、項目６に記載の方法。
（項目１０）
ステップ（ｂ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１０、１１、１２、１３、または１４％未満である、項目６に記載の方法。
（項目１１）
ステップ（ｃ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１５％である、項目６に記載の方法。
（項目１２）
ステップ（ｃ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１０、１１、１２、１３、または１４％未満である、項目６に記載の方法。
（項目１３）
前記抗体が、非機能性抗体である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記薬物濃度が、前記抗体仕様濃度内で変動する、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体濃度及び前記薬物濃度が、変動を許される、項目２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
抗体薬物複合体組成物の製剤化方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定薬物抗体比で標的薬物濃度を決定すること；及び
（ｂ）ステップ（ａ）の該標的薬物濃度を達成するように該抗体薬物複合体組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
（項目１７）
前記薬物が、チューブリン阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル化剤、または細胞周期かく乱物質である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記薬物が、メイタンシノイドである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記ベンゾジアゼピン化合物が、ピロロベンゾジアゼピンまたはインドリノベンゾジアゼピンである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記薬物が、オーリスタチンである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記抗体が、非機能性抗体である、項目１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記薬物が、ベンゾジアゼピン化合物であり、前記抗体が、非機能性抗体である、項目１〜１７、１９、２０、及び２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記薬物が、メイタンシノイドであり、前記抗体が、非機能性抗体である、項目１〜
１８、２０、及び２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記抗体が、機能性抗体である、項目１〜１２及び１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
抗体メイタンシノイド複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的メイタンシノイド濃度を達成するように該抗体メイタンシノイド複合体組成物を製剤化することによって、該組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
（項目２７）
前記方法が、前記抗体薬物複合体または抗体メイタンシノイド複合体を製造する上でバッチ間の効力変動性を低下させる、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記組成物が、最終製剤である、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
抗体メイタンシノイド複合体組成物の製剤化方法であって、
（ａ）固定抗体濃度及び固定メイタンシノイド対抗体比で標的メイタンシノイド濃度を決定すること；及び
（ｂ）該標的メイタンシノイド濃度を達成するように前記抗体メイタンシノイド複合体組成物を製剤化すること
を含む、前記方法。
（項目３０）
抗体ベンゾジアゼピン複合体を含む組成物における効力変動性の低下方法であって、
（ａ）該抗体ベンゾジアゼピン複合体組成物のＤＡＲを測定すること；
（ｂ）抗体仕様の上限と抗体仕様の下限を決定することであり、ここで該抗体仕様の上限は、標的抗体濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該抗体仕様の下限は、標的抗体濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｃ）定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限を決定することであり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限は、標的ベンゾジアゼピン濃度＋該仕様が許す最大変動であり、該定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限は、標的ベンゾジアゼピン濃度−該仕様が許す最大変動である；
（ｄ）以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の上限（ＵＳＬ（薬物））を決定すること：
ＵＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の上限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｅ）以下のように算出されたベンゾジアゼピン仕様の下限（ＬＳＬ（薬物））を決定すること：
ＬＳＬ（薬物）μｇ／ｍＬ＝抗体濃度仕様の下限×ＤＡＲ×薬物分子量×１０００／抗体分子量
（ｆ）ステップ（ｄ）で算出されたＵＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義されたベンゾジアゼピン仕様の上限と比較し、該２つの値のうちの低い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な上限として選択すること；
（ｇ）ステップ（ｅ）で算出されたＬＳＬ（薬物）をステップ（ｃ）で定義されたベンゾジアゼピン仕様の下限と比較し、該２つの値のうちの高い方をベンゾジアゼピン仕様の有効な下限として選択すること；及び
（ｈ）該抗体ベンゾジアゼピン複合体組成物を、該ベンゾジアゼピン仕様の有効な上限と該ベンゾジアゼピン仕様の有効な下限の間の中間点である標的ベンゾジアゼピン濃度に製剤化することによって、前記組成物における効力変動性を低下させること
を含む、前記方法。
（項目３１）
前記方法が、前記薬物と前記抗体の仕様上限と下限の範囲を約±３〜５％に狭める、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記方法が、前記仕様上限と下限の範囲を約±４％に狭める、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
ステップ（ｂ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１５％である、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
ステップ（ｂ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１０、１１、１２、１３、または１４％未満である、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
ステップ（ｃ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１５％である、項目３０に記載の方法。
（項目３６）
ステップ（ｃ）における前記仕様が許す前記最大変動が、約±１０、１１、１２、１３、または１４％未満である、項目３０に記載の方法。
（項目３７）
前記抗体が、非機能性抗体である、項目２６〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記ＤＡＲが、ＤＡＲ仕様の下限またはＤＡＲ仕様の上限である、項目６〜１５及び３０〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記ＤＡＲ仕様の下限が、２．３、２．４、または２．５である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ＤＡＲ仕様の上限が、２．９、３．０、または３．１である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記組成物が、約１０〜４０％まで効力が変動する、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記組成物が、約１０〜２０％まで効力が変動する、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記組成物が、約２０％まで効力が変動する、項目１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
組成物効力の変動性が、前記抗体薬物複合体組成物を抗体濃度のみに基づいて製剤化する場合と比べて低下する、項目１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記抗体濃度及び薬物濃度が、分光光度測定によって決定される、項目１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
薬物対抗体比が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）またはＳＥＣ−質量分析法（ＳＥＣ−ＭＳ）によって決定される、項目１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記抗体薬物複合体組成物が、注入用に製剤化される、項目１〜４４のいずれか１項
に記載の方法。
（項目４８）
前記抗体薬物複合体が、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に製剤化される、項目１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記抗体薬物複合体が、単位投与量注入可能な形態で製剤化される、項目１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記メイタンシノイドが、ＤＭ１、ＤＭ３、またはＤＭ４である、項目１８〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗体が、非機能性抗体である、項目３８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記非機能性抗体が、ｈｕＭｏｖ１９、ｈｕＭｙ９−６、またはｈｕＢ４である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記非機能性抗体が、ｈｕＤＳ６である、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記抗体が、機能性抗体である、項目２６〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記機能性抗体が、ｈｕＥＧＦＲ−７ＲまたはｈｕＣＤ３７−３である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記抗体薬物複合体が、開裂可能なリンカーまたは開裂不可能なリンカーを含む、項目１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記開裂可能なリンカーが、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタノエート（スルホ−ＳＰＤＢ）、またはジスルフィドＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記開裂不可能なリンカーが、２−イミノチオラン、無水アセチルコハク酸、またはスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記抗体薬物複合体が、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＭｏｖｌ９−Ｄ２、ｈｕＭｏｖ１９−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＭｙ９−６−Ｄ２、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄｌ、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−Ｄ２、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−Ｄ１０、ｈｕＡｎｔｉ−ＣＤ１２３−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、ｈｕＢ４−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＤＳ６−ＳＰＤＢ−ＤＭ４、ｈｕＣＤ３７−３−ＳＭＣＣ−ＤＭｌ、ｈｕＣＤ３７−５０−ＳＭＣＣ−ＤＭ１、またはｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１である、項目１、２、６、１６、２６、２９、または３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
意図する狭い範囲内での対象への投与方法であって、
項目１〜５９のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化された抗体薬物複合体組成
物を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
（項目６１）
項目１〜１８、２２、２４、２６〜２９、３１〜５２、５６、及び５７のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化されたｈｕＭｏｖｌ９−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４抗体薬物複合体を含む医薬組成物であって、
微量メイタンシノイド濃度は、ラベルで提供される、前記医薬組成物。
（項目６２）
項目２〜１７、１９、２０、２２、２３、３０〜４９、５１、５２、５６、及び５７のいずれか１項に記載の方法に従って製剤化されたｈｕＭｙ９−６−スルホ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２抗体薬物複合体を含む医薬組成物であって、
微量ＤＧＮ４６２濃度は、ラベルで提供される、前記医薬組成物。