【手続補正書】
【提出日】平成30年6月11日(2018.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法であって、
（ａ）硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒を、１０未満のｐＨ値を有しＰＯ４３−イオンを含有するアルカリ性水溶液中でのインキュベーションに供する工程であって、それにより、硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の該顆粒は、３マイクロメートルの最小平均直径を有する相互連結した複数の孔を含む、工程；
（ｂ）工程（ａ）のインキュベーションの後に得られた該顆粒を水で洗浄する工程；
（ｃ）得られたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトの多孔質顆粒を乾燥させる工程
を含み、それにより、
（ｄ）工程（ａ）のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量が、工程（ａ）のために使用される該顆粒のＳＯ４２−イオンの量と少なくとも同じである、上記方法。
【請求項２】
工程（ａ）で得られた前記顆粒が、１０より高いｐＨ値を有し、かつＰＯ４３−イオンを含んでよいアルカリ性水溶液中での第２のインキュベーションに供され、それによって好ましくは、第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、工程（ａ）のために使用される前記顆粒のＳＯ４２−イオンの量と少なくとも同じであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒がＣＳＤ粒子から得られ、該ＣＳＤ粒子は、孔形成性物質と混合され、該孔形成性物質を分解させ、且つ前記顆粒を焼結する熱処理により多孔質になったものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）の顆粒のみが、工程（ａ）で使用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で１５ｍｌ／ｇ、好ましくは最大で１０ｍｌ／ｇであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの前記多孔質顆粒が、第１に、ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第２に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
凝固プロセスが、
（ｉ）好ましくは毛細管力による、乾燥；
（ｉｉ）好ましくは接着特性を有する添加剤を使用することによる、接着；
（ｉｉｉ）水溶液と共にＣＳＨを使用する場合、セメント化反応；または
（ｉｖ）好ましくは液体窒素中での、凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）において前記顆粒中に複数の孔を得るために、孔形成剤が使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、前記顆粒中のＳＯ４２−イオンの量より少なくとも２倍多いことを特徴とする、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒であって、
ａ）該顆粒が、３マイクロメートルの最小平均直径を有する複数の微小孔を含むこと；
ｂ）該微小孔が、１マイクロメートルより大きい平均直径を有する複数のチャネルによって相互連結されていること；
ｃ）該微小孔が、２０マイクロメートルより小さい平均直径を有すること；および
ｄ）該顆粒が、５０マイクロメートルより大きい平均直径を有すること
を特徴とする、前記多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項１２】
前記顆粒が、Ｃａ（１０−ｘ）（ＰＯ４）（６−ｘ）（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）（２−ｘ）［式中、０＜ｘ≦２である］に相当する組成を有することを特徴とする、請求項１１に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項１３】
前記顆粒が、１．５１から１．５９の範囲のＣａ：Ｐ比を有することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項１４】
前記多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の過半数が、３０００マイクロメートルより小さい平均直径を有することを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
【請求項１５】
生物学的に活性な物質のための、特にタンパク質のための担体としての、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。
【請求項１６】
ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子の過半数が、板状の粒子、針状の粒子、または板状および針状の粒子の混合物を含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ａ）のために使用されるＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子が、１０μｍより大きい平均長さを有することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
明確にするために別の実施態様の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施態様で組み合わせて提供される場合もあることが理解される。それとは逆に、単一の実施態様の文脈で一般的に説明されている本発明の様々な特徴が、別々に、またはあらゆる好適な下位の組み合わせで、または他のいずれかの説明された本発明の実施態様において好適なものとして提供される場合もある。様々な実施態様の文脈で説明されている特定の特徴は、そのような要素がないとその実施態様が機能し得ない場合を除き、そのような実施態様の必須の特徴とみなされないものとする。
［発明の態様］
［１］多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を製造するための方法であって、
（ａ）硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒を、１０未満のｐＨ値を有しＰＯ４３−イオンを含有するアルカリ性水溶液中でのインキュベーションに供する工程であって、それにより、硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の該顆粒は、３マイクロメートルの最小平均直径を有する相互連結した孔を含む、工程；
（ｂ）工程（ａ）のインキュベーションの後に得られた該顆粒を水で洗浄する工程；
（ｃ）得られたカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトの多孔質顆粒を乾燥させる工程
を含み、それにより、
（ｄ）工程（ａ）のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量が、工程（ａ）のために使用される該顆粒のＳＯ４２−イオンの量と少なくとも同程度である、上記方法。
［２］工程（ａ）で得られた前記顆粒が、１０より高いｐＨ値を有し、任意選択でＰＯ４３−イオンを含むアルカリ性水溶液中での第２のインキュベーションに供され、それによって好ましくは、第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、工程（ａ）のために使用される前記顆粒のＳＯ４２−イオンの量と少なくとも同程度であることを特徴とする、［１］の方法。
［３］工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒が、孔形成性物質と混合され、該孔形成性物質を分解させるための熱処理と焼結により多孔質になったＣＳＤ粒子から得られることを特徴とする、［１］または［２］の方法。
［４］工程（ａ）のために使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子の大部分が、針状の形を有することを特徴とする、［３］の方法。
［５］工程（ａ）のために使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子の大部分が、板状の形を有することを特徴とする、［３］の方法。
［６］工程（ａ）のために使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子の大部分が、針状の形を有する粒子と板状の形を有する粒子との混合物であることを特徴とする、［３］の方法。
［７］工程（ａ）のために使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子の大部分が、２．５から６．０の範囲の、好ましくは３から５の範囲の平均アスペクト比を有することを特徴とする、［３］〜［６］のいずれかの方法。
［８］工程（ａ）のために使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記顆粒を製造するのに使用される前記ＣＳＤ粒子が、１０μｍより大きい平均長さを有することを特徴とする、［３］〜［７］のいずれかの方法。
［９］硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）の顆粒のみが、工程（ａ）で使用されることを特徴とする、［１］〜［８］のいずれかの方法。
［１０］工程（ａ）の前記アルカリ性水溶液が、（ＮＨ４）（Ｈ２ＰＯ４）、（ＮＨ４）２（ＨＰＯ４）、または（ＮＨ４）３（ＰＯ４）のいずれかと、ＮａＯＨまたはＫＯＨのいずれかとを含むことを特徴とする、［１］〜［９］のいずれかの方法。
［１１］前記アルカリ性水溶液が、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含むことを特徴とする、［１］〜［１０］のいずれかの方法。
［１２］工程（ａ）のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、最大で１５ｍｌ／ｇ、好ましくは最大で１０ｍｌ／ｇであることを特徴とする、［１］〜［１１］のいずれかの方法。
［１３］第２のインキュベーションにおける液体と粉末との比率が、１５ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しく、好ましくは１０ｍｌ／ｇより低いかまたはそれに等しいことを特徴とする、［２］〜［１２］のいずれかの方法。
［１４］工程（ａ）のインキュベーションが、６０℃から１００℃、好ましくは７０℃から９０℃の間の温度で実行されることを特徴とする、［１］〜［１３］のいずれかの方法。
［１５］第２のインキュベーションが、６０℃から１００℃、好ましくは７０℃から９０℃の間の温度で実行されることを特徴とする、［２］〜［１４］のいずれかの方法。
［１６］前記顆粒が、第２のインキュベーション後、水で洗浄されることを特徴とする、［２］〜［１５］のいずれかの方法。
［１７］硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の前記多孔質顆粒が、噴霧乾燥プロセスによって得られることを特徴とする、［１］〜［１６］のいずれかの方法。
［１８］前記噴霧乾燥プロセスが、４２５μｍより小さい平均直径を有する球状の顆粒が製造されるように制御されることを特徴とする、［１７］の方法。
［１９］ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの前記多孔質顆粒が、第１に、ＣＳＡ、ＣＳＨ、またはＣＳＤの粉末と水性または非水性溶液との混合物からなるスラリーを凝固させること、および第２に、結果得られたブロックを壊して顆粒化することによって得られることを特徴とする、［１］〜［１８］のいずれかの方法。
［２０］凝固プロセスが、
（ｉ）好ましくは毛細管力による、乾燥；
（ｉｉ）好ましくは接着特性を有する添加剤を使用することによる、接着；
（ｉｉｉ）水溶液と共にＣＳＨを使用する場合、セメント化反応；または
（ｉｖ）好ましくは液体窒素中での、凍結、それに続く凍結乾燥
から選ばれることを特徴とする、［１９］の方法。
［２１］前記凝固プロセスにおいて、結合剤が使用されることを特徴とする、［１］〜［２０］のいずれかの方法。
［２２］ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、高剪断ミキサーで成形され、か焼されることを特徴とする、［１］〜［２１］のいずれかの方法。
［２３］ＣＳＡ、ＣＳＤまたはＣＳＨの多孔質顆粒が、好ましくは微結晶性セルロースを使用した、押出しとそれに続く造粒によって成形されることを特徴とする、［１］〜［２２］のいずれかの方法。
［２４］［１９］の顆粒化工程の前または後に、追加の焼結工程が、６５０℃から１１００℃の範囲で、好ましくは６８０℃から８００℃の間で実行されることを特徴とする、［１９］〜［２３］のいずれかの方法。
［２５］工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、孔形成剤が使用されることを特徴とする、［１］〜［２４］のいずれかの方法。
［２６］前記孔形成剤が、１マイクロメートルから７００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、［２５］の方法。
［２７］前記孔形成剤が、３マイクロメートルから２０マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、［２６］の方法。
［２８］前記孔形成剤が、１００マイクロメートルから５００マイクロメートルの範囲の平均直径を有する粒子を含むことを特徴とする、［２６］の方法。
［２９］前記孔形成剤が、十分な可燃性を有する材料で作製されることを特徴とする、［２５］〜［２８］のいずれかの方法。
［３０］前記孔形成剤が、溶解によって、好ましくは溶媒による脱バインダー方法によって除去されることを特徴とする、［２５］〜［２８］のいずれかの方法。
［３１］前記孔形成剤が、５０ｐｐｍ未満の重金属を含むことを特徴とする、［２５］〜［３０］のいずれかの方法。
［３２］前記孔形成剤が、多糖類であり、好ましくは、以下の材料の群：穀粉、糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースから選択されることを特徴とする、［２５］〜［３１］のいずれかの方法。
［３３］前記孔形成剤が、ポリオールであり、好ましくは、以下の材料の群：マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリ−（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリビニルアルコールから選択されることを特徴とする、［２５］〜［３１］のいずれかの方法。
［３４］前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用されることを特徴とする、［２５］〜［３３］のいずれかの方法。
［３５］前記孔形成剤が、前記硫酸カルシウムおよび前記孔形成剤を含む固体含量の最大で６０重量％、好ましくは最大で４０重量％、好ましくは少なくとも１０重量％の量で使用されることを特徴とする、［２５］〜［３４］のいずれかの方法。
［３６］工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、発泡剤が使用されることを特徴とする、［１］または［２］の方法。
［３７］工程（ａ）において前記顆粒中に孔を得るために、過酸化水素が使用されることを特徴とする、［１］または［２］の方法。
［３８］工程（ａ）のインキュベーションが、前記溶液中に前記顆粒を攪拌することを含むことを特徴とする、［１］〜［３７］のいずれかの方法。
［３９］第２のインキュベーションが、前記溶液中に前記顆粒を攪拌することを含むことを特徴とする、［２］〜［３８］のいずれかの方法。
［４０］カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）への完全な変換の後に得られた顆粒を乾燥させることが、６０℃でより高い温度で、好ましくは６０℃から１００℃の間で加熱する工程を含むことを特徴とする、［１］〜［３９］のいずれかの方法。
［４１］工程（ａ）のインキュベーションの前に測定された前記顆粒の多孔率が、４０％より大きく、好ましくは５０％より大きいことを特徴とする、［１］〜［４０］のいずれかの方法。
［４２］工程（ａ）のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量が、前記顆粒中のＳＯ４２−イオンの量より少なくとも２倍多いことを特徴とする、［１］〜［４１］のいずれかの方法。
［４３］第１および第２のインキュベーション中に存在するＰＯ４３−イオンの量の合計が、前記顆粒中のＳＯ４２−イオンの量より少なくとも２倍多いことを特徴とする、［２］〜［４１］のいずれかの方法。
［４４］工程（ａ）で使用される硫酸カルシウム無水物（ＣＳＡ）、硫酸カルシウム二水和物（ＣＳＤ）または硫酸カルシウム半水化物（ＣＳＨ）の顆粒が、１重量％未満、好ましくは０．２重量％未満の炭素残留物を含むことを特徴とする、［１］〜［４３］のいずれかの方法。
［４５］ａ）顆粒が、３マイクロメートルの最小平均直径を有する複数の微小孔を含むこと；
ｂ）該微小孔が、１マイクロメートルより大きい平均直径を有するチャネルによって相互連結されていること；および
ｃ）該微小孔が、２０マイクロメートルより小さい平均直径を有すること
を特徴とする、多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４６］前記顆粒が、３０ｍ２／ｇより高い、好ましくは５０ｍ２／ｇより高い比表面積（ＳＳＡ）を有することを特徴とする、［４５］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４７］前記顆粒が、１２０ｍ２／ｇより低い比表面積（ＳＳＡ）を有することを特徴とする、［４５］または［４６］の多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４８］前記顆粒が、Ｃａ（１０−ｘ）（ＰＯ４）（６−ｘ）（ＨＰＯ４）ｘ（ＯＨ）（２−ｘ）［式中、０＜ｘ≦２である］に相当する組成を有することを特徴とする、［４５］〜［４７］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［４９］前記顆粒が、１．５１から１．５９の範囲のＣａ：Ｐ比を有することを特徴とする、［４５］〜［４８］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［５０］酸性の残留物を含むことを特徴とする、［４５］〜［４９］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［５１］前記多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の大部分が、５０マイクロメートルより大きい平均直径を有することを特徴とする、［４５］〜［５０］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［５２］前記多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の大部分が、３０００マイクロメートルより小さい平均直径を有することを特徴とする、［４５］〜［５１］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒。
［５３］［４５］〜［５２］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を６００℃より高い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得られる多孔質顆粒。
［５４］［４５］〜［５３］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒を１０００℃より低い温度で焼結して、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイトを二相系リン酸カルシウムに変換することにより得られる多孔質顆粒。
［５５］生物学的に活性な物質のための、特にタンパク質のための担体としての、［４５］〜［５４］のいずれかの多孔質カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト顆粒の使用。