【手続補正書】
【提出日】平成30年9月28日(2018.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片であって、該ポリヌクレオチドが、野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼと比べてアミノ酸３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する少なくとも１つのアミノ酸置換を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列において少なくとも１つの変異を含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項２】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸３０６位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｑ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸ＨもしくはＬをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項３】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸３２３位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｆ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸ＳもしくはＹをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項４】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸３２４位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｓ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸Ｇ、Ｉ、ＮもしくはＲをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項５】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸３３７位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｓ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸ＬもしくはＰをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項６】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸３６３位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｆ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸Ｌをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項７】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸３７６位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｋ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸Ｎ、ＱもしくはＲをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項８】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸４０４位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｆ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸Ｙをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項９】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸４３１位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｍ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸ＩもしくはＴをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項１０】
前記ポリヌクレオチドが、アミノ酸５１０位に変異を有するインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードし、該変異が、アミノ酸Ｎ以外のアミノ酸をコードするか、またはアミノ酸ＴもしくはＫをコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項１１】
前記ポリヌクレオチドが、野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼと比較してアミノ酸３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択されるアミノ酸位置において２つもしくは３つのアミノ酸置換をコードする、請求項１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
【請求項１２】
３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置に対応するアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ。
【請求項１３】
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの生物学的に活性な類似体を含む、請求項１２に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ。
【請求項１４】
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの生物学的に活性な断片を含む、請求項１２に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ。
【請求項１５】
３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸位置に対応するアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含むインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼを認識する、抗インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ抗体。
【請求項１６】
ストリンジェントな条件下で、請求項１に記載のポリヌクレオチド、その相補的な配列、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片とハイブリダイズすることが可能なヌクレオチドプローブまたはプライマー。
【請求項１７】
請求項１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片を含む、発現系。
【請求項１８】
プロモーターに作動可能に連結した請求項１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片を含むベクターを含む、請求項１７に記載の発現系。
【請求項１９】
請求項１８に記載のベクターで、トランスフェクトされ、形質転換され、または形質導入されている、宿主細胞。
【請求項２０】
ｍＲＮＡディスプレイ系である、請求項１７に記載の発現系。
【請求項２１】
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスバリアントであって、該インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸位置に対応する少なくとも１つのアミノ酸が、野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドの対応するアミノ酸と異なるアミノ酸をコードするように変異している、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスバリアント。
【請求項２２】
患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症のポリメラーゼ阻害剤に対する薬物耐性または感受性を評価するための方法であって、
該インフルエンザＡ型ウイルスに感染した患者から収集した生物学的試料が、３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸位置に対応するアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する各位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含むインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードする核酸を含むかどうか評価するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
前記評価した薬物耐性または感受性が、患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症に対する処置を指導するため、または患者に対する処置レジメンの最適化を指導するためのものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための候補化合物を同定するための方法であって、
請求項２１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスバリアントに感染した試料中の該インフルエンザＡ型ウイルスバリアントの活性を阻害する該候補化合物の能力をアッセイするステップ
を含む、方法。
【請求項２５】
前記インフルエンザＡ型ウイルスバリアントの活性が複製である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置または予防するための候補化合物を同定するための方法であって、
ａ）請求項１に記載のポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片を含むレプリコンＲＮＡを用意するステップと、
ｂ）該候補化合物が、ａ）の該レプリコンＲＮＡの複製を阻害するかどうか決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための候補化合物を同定するための方法であって、
ａ）請求項１２に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼおよびポリメラーゼ基質を用意するステップであり、該ポリメラーゼおよび該基質が、細胞ベースの系または無細胞の系に存在する、ステップと、
ｂ）該基質の存在下で、該インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼを該候補化合物に接触させるステップと、
ｃ）該インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ活性が減少しているかどうか決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２８】
患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための候補化合物を評価するための方法であって、
ａ）請求項１に記載のポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片および指標をコードする指標遺伝子を含むベクターを宿主細胞に導入するステップと、
ｂ）該宿主細胞を培養するステップと、
ｃ）該候補化合物の存在下および該候補化合物の非存在下で該指標を測定するステップとを含む、方法。
【請求項２９】
患者におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための組成物であって、請求項２６から２８のいずれかに従って同定された化合物を含む、組成物。
【請求項３０】
機械可読性データがコードされたデータ記憶材料を含む機械可読性データ記憶媒体であって、該機械可読性データが、インフルエンザＡ型ウイルスバリアントまたは生物学的試料に関連する少なくとも２つの特色に対するインデックス値を含み、該特色が、
ａ）ポリメラーゼ阻害剤に対する感受性の低下に対する耐性を示す能力、
ｂ）３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含む、インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ、
ｃ）患者の罹患率または回復の可能性、ならびに
ｄ）該インフルエンザＡ型ウイルスバリアントの変更された複製能（増加または低減）
からなる群から選択される、機械可読性データ記憶媒体。
【請求項３１】
インフルエンザＡ型ウイルスに感染した患者におけるインフルエンザＡ型ウイルスバリアントのプロファイルを得る方法であって、
該患者から得られた血漿試料からの少なくとも２個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンから、インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼのヌクレオチド配列を決定するステップ
を含む、方法。
【請求項３２】
少なくとも２０個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも５０個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１００個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも２００個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも５００個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼのヌクレオチド配列が、請求項１に記載のポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片の配列を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、ポリメラーゼ阻害剤で処置されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも２つの血漿試料が、少なくとも２つの異なる時点で前記患者から得られる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
生物学的試料中のインフルエンザＡ型ウイルスバリアントの存在を検出するための方法であって、該生物学的試料中の、請求項１に記載のポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片の存在を検出するステップを含む、方法。
【請求項４１】
請求項１５に記載の抗体を含む、診断用キット。
【請求項４２】
請求項１６に記載のヌクレオチドプローブまたはプライマーを含む、診断用キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
ある特定の実施形態では、血漿試料は、２つまたはそれ超の異なる時点で、このようなプロファイリングに供される患者から得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードする遺伝子内に変異を含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片であって、該変異が、野生型インフルエンザＡ型ウイルスのアミノ酸３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する少なくとも１つのアミノ酸置換をもたらす、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド、生物学的に活性なその類似体、または生物学的に活性なその断片。
（項目２）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３０６に対応するヌクレオチドが、Ｑをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目３）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３０６に対応するヌクレオチドが、Ｈをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目４）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３０６に対応するヌクレオチドが、Ｌをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目５）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２３に対応するヌクレオチドが、Ｆをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目６）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２３に対応するヌクレオチドが、Ｓをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目７）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２３に対応するヌクレオチドが、Ｙをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目８）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２４に対応するヌクレオチドが、Ｓをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目９）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２４に対応するヌクレオチドが、Ｇをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１０）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２４に対応するヌクレオチドが、Ｉをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１１）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２４に対応するヌクレオチドが、Ｎをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１２）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３２４に対応するヌクレオチドが、Ｒをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１３）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３３７に対応するヌクレオチドが、Ｓをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１４）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３３７に対応するヌクレオチドが、Ｌをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１５）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３３７に対応するヌクレオチドが、Ｐをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１６）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３６３に対応するヌクレオチドが、Ｆをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１７）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３６３に対応するヌクレオチドが、Ｌをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１８）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３７６に対応するヌクレオチドが、Ｋをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目１９）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３７６に対応するヌクレオチドが、Ｎをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２０）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３７６に対応するヌクレオチドが、Ｑをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２１）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸３７６に対応するヌクレオチドが、Ｒをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２２）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸４０４に対応するヌクレオチドが、Ｆをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２３）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸４０４に対応するヌクレオチドが、Ｙをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２４）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸４３１に対応するヌクレオチドが、Ｍをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウ
イルスポリヌクレオチド。
（項目２５）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸４３１に対応するヌクレオチドが、Ｉをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２６）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸４３１に対応するヌクレオチドが、Ｔをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２７）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸５１０に対応するヌクレオチドが、Ｎをコードしない、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２８）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸５１０に対応するヌクレオチドが、Ｔをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目２９）
前記野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドのアミノ酸５１０に対応するヌクレオチドが、Ｋをコードする、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目３０）
アミノ酸３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される任意の２つのアミノ酸に対応するヌクレオチドが、対応する野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸と異なるアミノ酸をコードするように変異している、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目３１）
アミノ酸３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される任意の３つのアミノ酸に対応するヌクレオチドが、対応する野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸と異なるアミノ酸をコードするように変異している、項目１に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチド。
（項目３２）
３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ。
（項目３３）
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの生物学的に活性な類似体を含む、項目３２に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ。
（項目３４）
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの生物学的に活性な断片を含む、項目３２に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ。
（項目３５）
３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含むインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼを認識する、抗インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ抗体。
（項目３６）
ストリンジェントな条件下で、項目１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドの核酸配列とハイブリダイズすることが可能なヌクレオチドプローブまたはプライマー。
（項目３７）
項目１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドを含む、発現系。
（項目３８）
プロモーターに作動可能に連結した項目１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドを含むベクターを含む、項目３７に記載の発現系。
（項目３９）
項目３８に記載のベクターで、トランスフェクトされ、形質転換され、または形質導入されている、宿主細胞。
（項目４０）
ｍＲＮＡディスプレイ系である、項目３７に記載の発現系。
（項目４１）
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスバリアントであって、３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置の少なくとも１つのアミノ酸が、野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリヌクレオチドの対応するアミノ酸と異なるアミノ酸をコードするように変異している、単離されたインフルエンザＡ型ウイルスバリアント。
（項目４２）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症のポリメラーゼ阻害剤に対する薬物耐性または感受性を評価するための方法であって、
ａ）該インフルエンザＡ型ウイルスに感染した患者から生物学的試料を収集するステップと、
ｂ）該試料が、３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する各位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含むインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼをコードする核酸を含むかどうか評価するステップと
を含む、方法。
（項目４３）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症に対する処置を指導するための方法であって、
ａ）項目４２に記載の方法に従い、該患者のポリメラーゼ阻害剤に対する薬物耐性または感受性を評価するステップと、
ｂ）ａ）において評価した該薬物耐性または感受性に基づき、該患者に対して処置レジメンを最適化するステップと
を含む、方法。
（項目４４）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための候補化合物を同定するための方法であって、
ａ）項目４１に記載のインフルエンザＡ型ウイルスバリアントに感染した試料を用意するステップと、
ｂ）該試料中の該インフルエンザＡ型ウイルスバリアントの活性を阻害する前記候補化合物の能力をアッセイするステップと
を含む、方法。
（項目４５）
前記インフルエンザＡ型ウイルスバリアントの活性が複製である、項目４４に記載の
方法。
（項目４６）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置または予防するための候補化合物を同定するための方法であって、
ａ）項目１に記載のポリヌクレオチドを含むレプリコンＲＮＡを用意するステップと、ｂ）該候補化合物が、ａ）の該レプリコンＲＮＡの複製を阻害するかどうか決定するステップと
を含む、方法。
（項目４７）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための候補化合物を同定するための方法であって、
ａ）項目３２に記載の単離されたインフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼおよびポリメラーゼ基質を用意するステップであり、該ポリメラーゼおよび該基質が、細胞ベースの系または無細胞の系に存在する、ステップと、
ｂ）該基質の存在下で、該インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼを該候補化合物に接触させるステップと、
ｃ）該インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ活性が減少しているかどうか決定するステップと
を含む、方法。
（項目４８）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置するための候補化合物を評価するための方法であって、
ａ）項目１に記載のポリヌクレオチドおよび指標をコードする指標遺伝子を含むベクターを宿主細胞に導入するステップと、
ｂ）該宿主細胞を培養するステップと、
ｃ）該候補化合物の存在下および該候補化合物の非存在下で該指標を測定するステップとを含む、方法。
（項目４９）
患者において、インフルエンザＡ型ウイルス感染症を処置する方法であって、項目４６から４８のいずれかに記載の同定された化合物の薬学的有効量を該患者に投与するステップを含む、方法。
（項目５０）
機械可読性データがコードされたデータ記憶材料を含む機械可読性データ記憶媒体であって、該機械可読性データが、インフルエンザＡ型ウイルスバリアントまたは生物学的試料に関連する少なくとも２つの特色に対するインデックス値を含み、該特色が、
ａ）ポリメラーゼ阻害剤に対する感受性の低下に対する耐性を示す能力、
ｂ）３０６、３２３、３２４、３３７、３６３、３７６、４０４、４３１、および５１０からなる群から選択される少なくとも１つの位置のアミノ酸が野生型インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼの対応する位置のアミノ酸と異なるアミノ酸配列を含む、インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼ、
ｃ）患者の罹患率または回復の可能性、ならびに
ｄ）該インフルエンザＡ型ウイルスバリアントの変更された複製能（増加または低減）
からなる群から選択される、機械可読性データ記憶媒体。
（項目５１）
インフルエンザＡ型ウイルスに感染した患者において、インフルエンザＡ型ウイルスバリアントのプロファイルを得る方法であって、
ａ）該患者から血漿試料を得るステップと、
ｂ）該血漿試料からの少なくとも２個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンから、インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼのヌクレオチド配列を決定するステップと
を含む、方法。
（項目５２）
少なくとも２０個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
少なくとも５０個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
少なくとも１００個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
少なくとも２００個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、項目５１に記載の方法。
（項目５６）
少なくとも５００個のインフルエンザＡ型ウイルスビリオンが同定された、項目５１に記載の方法。
（項目５７）
インフルエンザＡ型ウイルスポリメラーゼのヌクレオチド配列が、項目１に記載のポリヌクレオチドの配列を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５８）
前記患者が、ポリメラーゼ阻害剤で処置されている、項目５１に記載の方法。
（項目５９）
少なくとも２つの血漿試料が、少なくとも２つの異なる時点で前記患者から得られる、項目５１に記載の方法。
（項目６０）
生物学的試料中のインフルエンザＡ型ウイルスバリアントの存在を検出するための方法であって、該生物学的試料中の、項目１に記載のポリヌクレオチドの存在を検出するステップを含む、方法。
（項目６１）
項目３５に記載の抗体を含む、診断用キット。
（項目６２）
項目３６に記載のヌクレオチドプローブまたはプライマーを含む、診断用キット。