【手続補正書】
【提出日】平成30年9月19日(2018.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物または
その塩の溶媒和物：
【化１】
2018500272.tif 000001
式中、Ｘ１は、
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ
−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ４−（ＣＨ２＝ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ１−＃（式中、ｍ４は０〜６
であり、ｎ１は０〜６であり、ただし、ｍ４＋ｎ１＝０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ５−（ＣＨ≡ＣＨ）−（ＣＨ２）ｎ２−＃（式中、ｍ５は０〜６であ
り、かつ、ｎ２は０〜６であり、ただし、ｍ５＋ｎ２＝０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、
かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４で
あり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）；
＊−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ８−＃（式中、ｍ８は０〜６である）；＃−ＳＯ−（ＣＨ２）
ｍ９−＊（式中、ｍ９は０〜６である）；
＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１０−＃（式中、ｍ１０は０〜６である）；＃−ＳＯ２−（
ＣＨ２）ｍ１１−＊（式中、ｍ１１は０〜６である）；
＊−５員〜６員のヘテロアリール−＃；
＊−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１２−＃（式中、ｍ１２は０〜６である）；＃−Ｏ−（ＣＨ２）
ｍ１３−＊（式中、ｍ１３は０〜６である）；
＊−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ１４−＃（式中、ｍ１４は０〜６である）；＃−ＣＨ２
−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ１５−＊（式中、ｍ１５は０〜６である）；
＊−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１６−＃（式中、ｍ１６は０〜６である）；＃−ＣＨ２
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１７−＊（式中、ｍ１７は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ１８−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ５−＃（式中
、ｍ１８は０〜３であり、かつ、ｎ５は０または１であり、ただし、ｍ１８＋ｎ５＝０〜
３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ１９−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ６
−＊（式中、ｍ１９は０〜３であり、かつ、ｎ６は０または１であり、ただし、ｍ１９＋
ｎ６＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２０−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ７−
＃（式中、ｍ２０は０〜３であり、かつ、ｎ７は０または１であり、ただし、ｍ２０＋ｎ
７＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２１−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ
−（ＣＨ２）ｎ８−＊（式中、ｍ２１は０〜３であり、かつ、ｎ８は０または１であり、
ただし、ｍ２１＋ｎ８＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｎ９−＃（式中、ｍ２２は０〜３であり、かつ、ｎ９は０または１であり、た
だし、ｍ２２＋ｎ９＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２３−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ
２−Ｃ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１０−＊（式中、ｍ２３は０〜３であ
り、かつ、ｎ１０は０または１であり、ただし、ｍ２３＋ｎ１０＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−
（ＣＨ２）ｎ１１−＃（式中、ｍ２４は０〜３であり、かつ、ｎ１１は０または１であり
、ただし、ｍ２４＋ｎ１１＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ
（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１２−＊（式中、ｍ２５は０〜
３であり、かつ、ｎ１２は０または１であり、ただし、ｍ２５＋ｎ１２＝０〜３である）
；
＊−（ＣＨ２）ｍ２６−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−＃（式中、ｍ２６は０〜３であり、かつ、ｎ１３は０または１であり、ただし
、ｍ２６＋ｎ１３＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２７−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２
（Ｃ６Ｈ５））−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１４−＊（式中、ｍ２７は０〜３であり、か
つ、ｎ１４は０または１であり、ただし、ｍ２７＋ｎ１４＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２８−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１５−
＃（式中、ｍ２８は０または１であり、かつ、ｎ１５は０または１であり、ただし、ｍ２
８＋ｎ１５＝０〜１である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２９−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１６−＊（式中、ｍ２９は０または１であり、かつ、ｎ１６は０ま
たは１であり、ただし、ｍ２９＋ｎ１６＝０〜１である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３０−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１７−＃（式中、ｍ３０は０
〜５であり、かつ、ｎ１７は０〜５であり、ただし、ｍ３０＋ｎ１７＝０〜５である）；
＃−（ＣＨ２）ｍ３１−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１８−＊（式中、ｍ３１は０〜
５であり、かつ、ｎ１８は０〜５であり、ただし、ｍ３１＋ｎ１８＝０〜５である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１９−＃（式中、ｍ３２は０〜
５であり、かつ、ｎ１９は０〜５であり、ただし、ｍ３２＋ｎ１９＝０〜５である）；＃
−（ＣＨ２）ｍ３３−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２０−＊（式中、ｍ３３は０〜５で
あり、かつ、ｎ２０は０〜５であり、ただし、ｍ３３＋ｎ２０＝０〜５である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３４−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２１−＃（式中、ｍ３４は０〜５
であり、かつ、ｎ２１は０〜５であり、ただし、ｍ３４＋ｎ２１＝０〜５である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３５−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ１−（式
中、ｍ３５は０〜４であり、ｎ２２は０〜４であり、かつ、ｐ１は０〜４であり、ただし
、ｍ３５＋ｎ２２＋ｐ１＝０〜４である）；および
＊−（ＣＨ２）ｍ３６−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２３
−＃（式中、ｍ３６は０〜２であり、かつ、ｎ２３は０〜２であり、ただし、ｍ３６＋ｎ
２３＝０〜２である）
からなる群から選択される；
ここで、＊および＃は、Ｘ１が環構造の内部において結合しているところを示す；なら
びに
Ｘ２は非存在であり、水素であり、あるいは、Ｇ１４、Ｋ１４、Ｆ１４、配列番号１［
Ｙ１ＲＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号２［Ｒ２ＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１
４］、配列番号３［Ｑ３ＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号４［Ｓ４ＭＮＮＦＱＧ
ＬＲＳＦ１４］、配列番号５［Ｍ５ＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号６［Ｎ６ＮＦＱ
ＧＬＲＳＦ１４］、配列番号７［Ｎ７ＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号８［Ｆ８ＱＧＬＲ
ＳＦ１４］、配列番号９［Ｑ９ＧＬＲＳＦ１４］、配列番号１０［Ｇ１０ＬＲＳＦ１４］
、配列番号１１［Ｌ１１ＲＳＦ１４］、配列番号１２［Ｒ１２ＳＦ１４］および配列番号
１３［Ｓ１３Ｆ１４］からなる群から選択されるアミノ酸またはアミノ酸配列であって、
アミド結合によって式（Ｉ）のアミノ酸配列のＮ末端Ｇ１５に共有結合しているアミノ酸
またはアミノ酸配列であり、ここで、Ｘ２のいずれのアミノ酸も天然または非天然のアミ
ノ酸によって置換されていてもよい；
ここで、ＡはＬ−アラニンであり、ＲはＬ−アルギニンであり、ＮはＬ−アスパラギン
であり、ＤはＬ−アスパラギン酸であり、ＱはＬ−グルタミンであり、ＧはＬ−グリシン
であり、ＨはＬ−ヒスチジンであり、ＩはＬ−イソロイシンであり、ＬはＬ−ロイシンで
あり、ＫはＬ−リシンであり、ＭはＬ−メチオニンであり、ＦはＬ−フェニルアラニンで
あり、ＰはＬ−プロリンであり、ＳはＬ−セリンであり、ＴはＬ−トレオニンであり、Ｙ
はＬ−チロシンであり、ＶはＬ−バリンである；
ここで、式（Ｉ）におけるアミノ酸およびＸ２の定義におけるアミノ酸の番号付けは、
対応するヒトＡＤＭ配列を指す；
Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端に、もしくはＸ２
のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基に、Ｇ１５のＮ末端に、またはＺに共有結合してい
る異種部分である；
Ｚは非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ
末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との
間に共有結合している切断可能なリンカーである
ここで、Ｘ３が非存在である場合、
Ｚもまた非存在であり、かつ、Ｘ２が水素であり、あるいは、上記で定義されるアミノ
酸またはアミノ酸配列である；
ここで、Ｘ３が異種部分である場合、
Ｘ２が非存在であり、あるいは、上記で定義されるアミノ酸またはアミノ酸配列であり
；Ｚが非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ
末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との
間に共有結合している切断可能なリンカーである。
【請求項２】
Ｘ１が、
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ
−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、
かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７
−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４で
あり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）
からなる群から選択される；
Ｘ２が、式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合している、Ｇ
１４またはＫ１４である；
Ｘ３が非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側
鎖の官能基に、またはＺに共有結合している異種部分である；
Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、また
は、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーであり
、
ここで、Ｘ３が非存在である場合、Ｚもまた非存在である；
ここで、Ｘ３が異種部分である場合、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ
１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結
合している切断可能なリンカーである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒
和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ３が、ポリマー、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リ
ガンドからなる群から選択される異種部分である；ならびに
Ｘ１、Ｘ２およびＺが請求項１または２において定義される通りである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、
その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ３がポリマーであり、および、前記ポリマーが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファートまたはホスファートにより置換
されていてもよく、かつ、飽和またはモノ不飽和もしくはジ不飽和であってもよい線状ま
たは枝分かれしたＣ３〜Ｃ１００カルボン酸、好ましくはＣ４〜Ｃ３０カルボン酸、ＰＥ
Ｇ部分、ＰＰＧ部分、ＰＡＳ部分およびＨＥＳ部分からなる群から選択される；ならびに
Ｘ１、Ｘ２およびＺが請求項１〜３のいずれかにおいて定義される通りである、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒
和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項５】
前記カルボン酸が、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、カプリン酸、カプロン酸
、カプリル酸、セロプラスチン酸、セロチン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエ
ン酸、エライジン酸、エナント酸、エルカ酸、ゲダ酸、ヘナトリアコンチル酸、ヘンエイ
コシル酸、ヘプタコシル酸、ヘキサトリアコンチル酸、ラッセル酸、ラウリン酸、リグノ
セリン酸、リノエライジン酸、リノール酸、マルガリン酸、メリシン酸、モンタン酸、ミ
リスチン酸、ミリストレイン酸、ノナコシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、パルミチン
酸、パルミトレイン酸、パントテン酸、ペラルゴン酸、ペンタコシル酸、ペンタデシル酸
、プシリン酸、サピエン酸、ステアリン酸、トリコシル酸、トリデシル酸、ウンデシル酸
、バクセン酸、吉草酸、α−リノレン酸およびそれらの誘導体からなる群から選択される
；ならびに
Ｘ１、Ｘ２およびＺが請求項１〜４のいずれかにおいて定義される通りである、
請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒
和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが非存在であり、ならびに、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が請求項１〜５のいずれかにおい
て定義される通りである、
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容でき
る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが、請求項１〜５のいずれかにおいて定義される切断可能なリンカーであり；ならび
に、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が請求項１〜５のいずれかにおいて定義される通りである、
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容でき
る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が少なくとも１つのアミド結合のＮ−メチルによってさらに修飾される；な
らびに
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＺが請求項１〜７のいずれかにおいて定義される通りである、
請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容でき
る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ１が、＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜４である）；＃−（ＣＨ２）
ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜４である）；＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ
２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋
ｎ３＝０〜６である）からなる群から選択される；
Ｘ２が、式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合している、Ｇ
１４またはＫ１４である；
Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側
鎖の官能基に、またはＺに共有結合している異種部分である；
Ｚは非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、また
は、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである
；
ここで、Ｘ３が非存在である場合、Ｚもまた非存在である；
ここで、Ｘ３が異種部分である場合、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ
１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結
合している切断可能なリンカーである、
請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容でき
る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項１０】
心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のため
の方法において使用されるための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
心不全、慢性心不全、悪化する心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、拡張期心不
全および収縮期（鬱血性）心不全、冠動脈性心疾患、虚血性発作および／または出血性発
作、高血圧症、肺高血圧症、末梢動脈閉塞性疾患、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、
急性および／または慢性の肺水腫、真菌、放線菌または他の起源に由来する、吸入した有
機粉塵および粒子によるアレルギー性肺胞炎および／または肺臓炎、ならびに／あるいは
、急性化学性気管支炎、急性および／または慢性の化学性肺水腫、神経原性肺水腫、放射
線に起因する急性および／または慢性の肺症状発現、急性および／または慢性の間質性肺
障害、成人または小児（新生児を含む）における急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ＡＬ
Ｉ／ＡＲＤＳ）、肺炎および敗血症の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、誤嚥性肺炎および誤嚥
の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、喫煙ガス吸入の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、輸血関連急性
肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、手術、外傷および／または火傷の後におけるＡＬＩ／ＡＲＤＳお
よび／または急性肺不全、ならびに／あるいは、人工呼吸器誘発肺傷害（ＶＩＬＩ）、胎
便吸引後の肺傷害、肺線維症、高山病、慢性腎疾患、糸球体腎炎、急性腎傷害、心腎症候
群、リンパ水腫、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、非感染性起源の全身性炎症
反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシーショック、炎症性腸疾患、じんま疹、ならび
に／あるいは、浮腫性眼障害、または、乱れた脈管機能に伴う眼障害（加齢性黄斑変性（
ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、特に糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜下浮腫および網膜内
浮腫を含む）の処置および／または防止のための方法において使用されるための請求項１
〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を不活性な非毒性の医薬的に適した賦形剤と
組み合わせて含む薬剤。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、ベータ−２受容体アゴニスト
、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、利尿
剤、組換えアンギオテンシン変換酵素−２、アセチルサリチル酸、ナトリウム利尿ペプチ
ドおよびその誘導体ならびにネプリライシン阻害剤からなる群から選択されるさらなる有
効成分と組み合わせて、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１４】
心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のため
の請求項１２または１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または予防のための薬剤を調製するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。