【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および第２のＣＡＲを細胞表面に共発現する細胞であって、各ＣＡＲが、抗原結合ドメインを含み、該第１のＣＡＲの該抗原結合ドメインが、ＣＤ１９に結合し、該第２のＣＡＲの該抗原結合ドメインが、ＣＤ２２に結合する、細胞。
【請求項２】
各ＣＡＲが、
（ｉ）抗原結合ドメイン；
（ｉｉ）スペーサー；および
（ｉｉｉ）膜貫通ドメイン
を含み、前記第１のＣＡＲの該スペーサーは、前記第２のＣＡＲの該スペーサーとは異なる、請求項１に記載の細胞。
【請求項３】
前記第２のＣＡＲの前記抗原結合ドメインが、ＣＤ２２のＩｇドメイン１、２、３または４におけるエピトープに結合する、請求項２に記載の細胞。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の両方をコードする核酸配列。
【請求項５】
以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｅｘｐｒ−ＡｂＢ２−スペーサー２−ＴＭ２
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり
；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒは、両ＣＡＲの共発現を可能にする核酸配列であり、
ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である）
を有し、その核酸配列は、Ｔ細胞において発現されたとき、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲが該Ｔ細胞表面に発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする、
請求項４に記載の核酸配列。
【請求項６】
ｃｏｅｘｐｒが、自己切断性ペプチドを含む配列をコードする、請求項５に記載の核酸配列。
【請求項７】
相同組換えを回避するために、代替的コドンが、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域で使用される、請求項５または６に記載の核酸配列。
【請求項８】
（ｉ）請求項１〜３のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第１の核酸配列、および
（ｉｉ）請求項１〜３のいずれかにおいて定義されたような前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｇＢ２−スペーサー２−ＴＭ２
（ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第２の核酸配列
を含む、キット。
【請求項９】
請求項８において定義されたような前記第１の核酸配列を含む第１のベクター；および請求項８において定義されたような前記第２の核酸配列を含む第２のベクターを含む、キット。
【請求項１０】
前記ベクターが、組込み型ウイルスベクターまたはトランスポゾンである、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
請求項４〜７のいずれかに記載の核酸配列を含む、ベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載の、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、請求項４〜７のいずれかに記載の核酸配列；請求項８において定義されたような第１の核酸配列および第２の核酸配列；ならびに／あるいは請求項９において定義されたような第１のベクターおよび第２のベクターまたは請求項１１もしくは１２に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
【請求項１４】
前記細胞が、被験体から単離された試料に由来する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
疾患を処置および／または予防するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
被験体から単離された細胞含有試料中の細胞が、請求項４〜７のいずれかに記載の核酸配列；請求項８において定義されたような第１の核酸配列および第２の核酸配列；請求項９もしくは１０において定義されたような第１のベクターおよび第２のベクターまたは請求項１１もしくは１２に記載のベクターで形質導入またはトランスフェクトされていることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、がんである、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記がんが、Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の細胞の使用。
【請求項２１】
ａ）以下の配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）：
ＣＤＲ１−ＳＹＷＭＮ（配列番号１５）；
ＣＤＲ２−ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫ（配列番号１６）
ＣＤＲ３−ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号１７）；および
ｂ）以下の配列を有するＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）：
ＣＤＲ１−ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ（配列番号１８）；
ＣＤＲ２−ＤＡＳＮＬＶＳ（配列番号１９）
ＣＤＲ３−ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ（配列番号２０）
を含むＣＤ１９結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項２２】
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号２３もしくは配列番号２４として示されている配列を有するＶＨドメイン；または配列番号２５、配列番号２６もしくは配列番号４０として示されている配列を有するＶＬドメイン、ＣＤ１９に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、請求項２１に記載のＣＡＲ。
【請求項２３】
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号２１、配列番号２２もしくは配列番号３９として示されている配列、またはＣＤ１９に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、請求項２１に記載のＣＡＲ。
【請求項２４】
ａ）以下の配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）：
ＣＤＲ１−ＮＹＷＩＮ（配列番号２７）；
ＣＤＲ２−ＮＩＹＰＳＤＳＦＴＮＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２８）
ＣＤＲ３−ＤＴＱＥＲＳＷＹＦＤＶ（配列番号２９）；および
ｂ）以下の配列を有するＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）：
ＣＤＲ１−ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号３０）；
ＣＤＲ２−ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３１）
ＣＤＲ３−ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号３２）
を含むＣＤ２２結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項２５】
前記ＣＤ２２結合ドメインが、配列番号３５もしくは配列番号３６として示されている配列を有するＶＨドメイン；または配列番号３７もしくは配列番号３８として示されている配列を有するＶＬドメイン、またはＣＤ２２に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、請求項２４に記載のＣＡＲ。
【請求項２６】
前記ＣＤ２２結合ドメインが、配列番号３３もしくは配列番号３４として示されている配列、またはＣＤ２２に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、請求項２４に記載のＣＡＲ。
【請求項２７】
前記第１のＣＡＲが、請求項２１〜２３のいずれかにおいて定義されたとおりであり、前記第２のＣＡＲが、請求項２４〜２６のいずれかにおいて定義されたとおりである、請求項１〜３のいずれかに記載の細胞。
【請求項２８】
請求項２１〜２３のいずれかにおいて定義されたような第１のＣＡＲおよび請求項２４〜２６のいずれかにおいて定義されたような第２のＣＡＲをコードする、請求項４〜７のいずれかに記載の核酸配列。
【請求項２９】
前記第１の核酸配列が、請求項２１〜２３のいずれかにおいて定義されたような第１のＣＡＲをコードし、前記第２の核酸配列が、請求項２４〜２６のいずれかにおいて定義されたような第２のＣＡＲをコードする、請求項８〜１０のいずれかに記載のキット。
【請求項３０】
請求項２８に記載の核酸配列を含む、請求項１１または１２に記載のベクター。
【請求項３１】
第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および第２のＣＡＲを細胞表面に共発現する細胞であって、各ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、該第１のＣＡＲの該細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメインを含み；該第２のＣＡＲの該細胞内シグナル伝達ドメインは、ＴＮＦ受容体ファミリーのエンドドメインを含む、細胞。
【請求項３２】
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８共刺激ドメインである、請求項３１に記載の細胞。
【請求項３３】
前記ＴＮＦ受容体ファミリーのエンドドメインが、ＯＸ−４０または４−１ＢＢエンドドメインである、請求項３１または３２に記載の細胞。
【請求項３４】
前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＩＴＡＭ含有ドメインも含む、請求項３１〜３３のいずれかに記載の細胞。
【請求項３５】
前記第１のＣＡＲが、以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｓｔｉｍ−ＩＴＡＭ
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインであり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーであり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインであり；
ｃｏｓｔｉｍは、共刺激ドメインであり；
ＩＴＡＭは、ＩＴＡＭ含有エンドドメインである）
を有し、前記第２のＣＡＲが、以下の構造：
ＡｇＢ２−スペーサー２−ＴＭ２−ＴＮＦ−ＩＴＡＭ
（ここで、
ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインであり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーであり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインであり；
ＴＮＦは、ＴＮＦ受容体のエンドドメインであり；
ＩＴＡＭは、ＩＴＡＭ含有エンドドメインである）
を有する、請求項３４に記載の細胞。
【請求項３６】
請求項３１〜３５のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の両方をコードする核酸配列。
【請求項３７】
以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｓｔｉｍ−ＩＴＡＭ１−ｃｏｅｘｐｒ−ＡｂＢ２−スペーサー２−ＴＭ２−ＴＮＦ−ＩＴＡＭ２
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｓｔｉｍは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ１は、前記第１のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒは、両ＣＡＲの共発現を可能にする核酸配列であり、
ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ＴＮＦは、ＴＮＦ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ２は、前記第２のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列であり、
その核酸配列は、細胞において発現されたとき、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲが該細胞表面に発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする）を有する、請求項３６に記載の核酸配列。
【請求項３８】
（ｉ）請求項３１〜３５のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｓｔｉｍ−ＩＴＡＭ１
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲ膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｓｔｉｍは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ１は、前記第１のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第１の核酸配列、および
（ｉｉ）請求項３１〜３５のいずれかにおいて定義されたような前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｂＢ２−スペーサー２−ＴＭ２−ＴＮＦ−ＩＴＡＭ２
（ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ＴＮＦは、ＴＮＦ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ２は、前記第２のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第２の核酸配列
を含む、キット。
【請求項３９】
請求項３６または３７に記載の核酸配列を含む、ベクター。
【請求項４０】
請求項３６〜３７のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、請求項３６もしくは３７に記載の核酸配列；請求項３８において定義されたような第１の核酸配列および第２の核酸配列；または請求項３９に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
【請求項４１】
請求項３１〜３５のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
疾患の処置および／または予防のための請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における請求項３１〜３５のいずれかに記載の細胞の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
上記ＣＡＲは、相同性の高い部分を有し得、例えば、膜貫通ドメインおよび／または細胞内シグナル伝達ドメインは、高度に相同である可能性がある。同一または類似のリンカーが、２つのＣＡＲに対して用いられる場合、それらのリンカーも高度に相同であり得る。このことから、それらの配列間での相同組換えの可能性があるので、両ＣＡＲを単一の核酸配列に提供する手法は不適当であると示唆される。しかしながら、本発明者らは、相同性の高い領域をコードする配列の一部分を「コドンゆらぎ」にすることによって、単一の構築物から２つのＣＡＲを高効率で発現することが可能であることを見出した。コドンゆらぎは、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域における代替的コドンの使用を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および第２のＣＡＲを細胞表面に共発現する細胞であって、各ＣＡＲが、抗原結合ドメインを含み、該第１のＣＡＲの該抗原結合ドメインが、ＣＤ１９に結合し、該第２のＣＡＲの該抗原結合ドメインが、ＣＤ２２に結合する、細胞。
（項目２）
各ＣＡＲが、
（ｉ）抗原結合ドメイン；
（ｉｉ）スペーサー；および
（ｉｉｉ）膜貫通ドメイン
を含み、前記第１のＣＡＲの該スペーサーは、前記第２のＣＡＲの該スペーサーとは異なる、項目１に記載の細胞。
（項目３）
前記第２のＣＡＲの前記抗原結合ドメインが、ＣＤ２２のＩｇドメイン１、２、３または４におけるエピトープに結合する、項目２に記載の細胞。
（項目４）
項目１〜３のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の両方をコードする核酸配列。
（項目５）
以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｅｘｐｒ−ＡｂＢ２−スペーサー２−ＴＭ２
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり
；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒは、両ＣＡＲの共発現を可能にする核酸配列であり、
ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である）
を有し、その核酸配列は、Ｔ細胞において発現されたとき、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲが該Ｔ細胞表面に発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする、
項目４に記載の核酸配列。
（項目６）
ｃｏｅｘｐｒが、自己切断性ペプチドを含む配列をコードする、項目５に記載の核酸配列。
（項目７）
相同組換えを回避するために、代替的コドンが、同一または類似のアミノ酸配列をコードする配列の領域で使用される、項目５または６に記載の核酸配列。
（項目８）
（ｉ）項目１〜３のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第１の核酸配列、および
（ｉｉ）項目１〜３のいずれかにおいて定義されたような前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｇＢ２−スペーサー２−ＴＭ２
（ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第２の核酸配列
を含む、キット。
（項目９）
項目８において定義されたような前記第１の核酸配列を含む第１のベクター；および項目８において定義されたような前記第２の核酸配列を含む第２のベクターを含む、キット。
（項目１０）
前記ベクターが、組込み型ウイルスベクターまたはトランスポゾンである、項目９に記載のキット。
（項目１１）
項目４〜７のいずれかに記載の核酸配列を含む、ベクター。
（項目１２）
項目１１に記載の、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
（項目１３）
項目１〜３のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、項目４〜７のいずれかに記載の核酸配列；項目８において定義されたような第１の核酸配列および第２の核酸配列；ならびに／あるいは項目９において定義されたような第１のベクターおよび第２のベクターまたは項目１１もしくは１２に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
（項目１４）
前記細胞が、被験体から単離された試料に由来する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
項目１〜３のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
（項目１６）
項目１５に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、疾患を処置および／または予防するための方法。
（項目１７）
以下の工程：
（ｉ）被験体からの細胞含有試料の単離；
（ｉｉ）項目４〜７のいずれかに記載の核酸配列；項目８において定義されたような第１の核酸配列および第２の核酸配列；項目９もしくは１０において定義されたような第１のベクターおよび第２のベクターまたは項目１１もしくは１２に記載のベクターでの該細胞の形質導入またはトランスフェクション；および
（ｉｉｉ）該被験体に（ｉｉ）からの該細胞を投与すること
を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記疾患が、がんである、項目１６または１７に記載の方法。
（項目１９）
前記がんが、Ｂ細胞悪性腫瘍である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
疾患の処置および／または予防において使用するための項目１５に記載の医薬組成物。
（項目２１）
疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における項目１〜３のいずれかに記載の細胞の使用。
（項目２２）
ａ）以下の配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）：
ＣＤＲ１−ＳＹＷＭＮ（配列番号１５）；
ＣＤＲ２−ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫ（配列番号１６）
ＣＤＲ３−ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号１７）；および
ｂ）以下の配列を有するＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）：
ＣＤＲ１−ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ（配列番号１８）；
ＣＤＲ２−ＤＡＳＮＬＶＳ（配列番号１９）
ＣＤＲ３−ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ（配列番号２０）
を含むＣＤ１９結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
（項目２３）
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号２３もしくは配列番号２４として示されている配列を有するＶＨドメイン；または配列番号２５、配列番号２６もしくは配列番号４０として示されている配列を有するＶＬドメイン、ＣＤ１９に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目２２に記載のＣＡＲ。
（項目２４）
前記ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号２１、配列番号２２もしくは配列番号３９として示されている配列、またはＣＤ１９に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目２２に記載のＣＡＲ。
（項目２５）
ａ）以下の配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する重鎖可変領域（ＶＨ）：
ＣＤＲ１−ＮＹＷＩＮ（配列番号２７）；
ＣＤＲ２−ＮＩＹＰＳＤＳＦＴＮＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号２８）
ＣＤＲ３−ＤＴＱＥＲＳＷＹＦＤＶ（配列番号２９）；および
ｂ）以下の配列を有するＣＤＲを有する軽鎖可変領域（ＶＬ）：
ＣＤＲ１−ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号３０）；
ＣＤＲ２−ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号３１）
ＣＤＲ３−ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号３２）
を含むＣＤ２２結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
（項目２６）
前記ＣＤ２２結合ドメインが、配列番号３５もしくは配列番号３６として示されている配列を有するＶＨドメイン；または配列番号３７もしくは配列番号３８として示されている配列を有するＶＬドメイン、またはＣＤ２２に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目２５に記載のＣＡＲ。
（項目２７）
前記ＣＤ２２結合ドメインが、配列番号３３もしくは配列番号３４として示されている配列、またはＣＤ２２に結合する能力を保持し、少なくとも９０％の配列同一性を有するそれらの変異型を含む、項目２５に記載のＣＡＲ。
（項目２８）
前記第１のＣＡＲが、項目２２〜２４のいずれかにおいて定義されたとおりであり、前記第２のＣＡＲが、項目２５〜２７のいずれかにおいて定義されたとおりである、項目１〜３のいずれかに記載の細胞。
（項目２９）
項目２２〜２４のいずれかにおいて定義されたような第１のＣＡＲおよび項目２５〜２７のいずれかにおいて定義されたような第２のＣＡＲをコードする、項目４〜７のいずれかに記載の核酸配列。
（項目３０）
前記第１の核酸配列が、項目２２〜２４のいずれかにおいて定義されたような第１のＣＡＲをコードし、前記第２の核酸配列が、項目２５〜２７のいずれかにおいて定義されたような第２のＣＡＲをコードする、項目８〜１０のいずれかに記載のキット。
（項目３１）
項目２９に記載の核酸配列を含む、項目１１または１２に記載のベクター。
（項目３２）
第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および第２のＣＡＲを細胞表面に共発現する細胞であって、各ＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含み、該第１のＣＡＲの該細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激ドメインを含み；該第２のＣＡＲの該細胞内シグナル伝達ドメインは、ＴＮＦ受容体ファミリーのエンドドメインを含む、細胞。
（項目３３）
前記共刺激ドメインが、ＣＤ２８共刺激ドメインである、項目３２に記載の細胞。
（項目３４）
前記ＴＮＦ受容体ファミリーのエンドドメインが、ＯＸ−４０または４−１ＢＢエンドドメインである、項目３２または３３に記載の細胞。
（項目３５）
前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＩＴＡＭ含有ドメインも含む、項目３２〜３４のいずれかに記載の細胞。
（項目３６）
前記第１のＣＡＲが、以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｓｔｉｍ−ＩＴＡＭ
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインであり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーであり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインであり；
ｃｏｓｔｉｍは、共刺激ドメインであり；
ＩＴＡＭは、ＩＴＡＭ含有エンドドメインである）
を有し、前記第２のＣＡＲが、以下の構造：
ＡｇＢ２−スペーサー２−ＴＭ２−ＴＮＦ−ＩＴＡＭ
（ここで、
ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインであり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーであり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインであり；
ＴＮＦは、ＴＮＦ受容体のエンドドメインであり；
ＩＴＡＭは、ＩＴＡＭ含有エンドドメインである）
を有する、項目３５に記載の細胞。
（項目３７）
項目３２〜３６のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の両方をコードする核酸配列。
（項目３８）
以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｓｔｉｍ−ＩＴＡＭ１−ｃｏｅｘｐｒ−ＡｂＢ２−スペーサー２−ＴＭ２−ＴＮＦ−ＩＴＡＭ２
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｓｔｉｍは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ１は、前記第１のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒは、両ＣＡＲの共発現を可能にする核酸配列であり、
ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ＴＮＦは、ＴＮＦ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ２は、前記第２のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列であり、
その核酸配列は、細胞において発現されたとき、前記第１のＣＡＲおよび前記第２のＣＡＲが該細胞表面に発現されるように、切断部位で切断されるポリペプチドをコードする）を有する、項目３７に記載の核酸配列。
（項目３９）
（ｉ）項目３２〜３６のいずれかにおいて定義されたような前記第１のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第１の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｇＢ１−スペーサー１−ＴＭ１−ｃｏｓｔｉｍ−ＩＴＡＭ１
（ここで、
ＡｇＢ１は、前記第１のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー１は、前記第１のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ１は、前記第１のＣＡＲ膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｓｔｉｍは、共刺激ドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ１は、前記第１のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第１の核酸配列、および
（ｉｉ）項目３２〜３６のいずれかにおいて定義されたような前記第２のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする第２の核酸配列であって、該核酸配列は、以下の構造：
ＡｂＢ２−スペーサー２−ＴＭ２−ＴＮＦ−ＩＴＡＭ２
（ＡｇＢ２は、前記第２のＣＡＲの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり；
スペーサー２は、前記第２のＣＡＲのスペーサーをコードする核酸配列であり；
ＴＭ２は、前記第２のＣＡＲの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり；
ＴＮＦは、ＴＮＦ受容体のエンドドメインをコードする核酸配列であり；
ＩＴＡＭ２は、前記第２のＣＡＲのＩＴＡＭ含有エンドドメインをコードする核酸配列である）
を有する、第２の核酸配列
を含む、キット。
（項目４０）
項目３７または３８に記載の核酸配列を含む、ベクター。
（項目４１）
項目３７〜３８のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、項目３７もしくは３８に記載の核酸配列；項目３９において定義されたような第１の核酸配列および第２の核酸配列；または項目４０に記載のベクターを細胞に導入する工程を含む、方法。
（項目４２）
項目３２〜３６のいずれかに記載の複数の細胞を含む、医薬組成物。
（項目４３）
項目４２に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、疾患を処置および／または予防するための方法。
（項目４４）
疾患の処置および／または予防において使用するための項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４５）
疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における項目３２〜３６のいずれかに記載の細胞の使用。