【手続補正書】
【提出日】平成30年1月24日(2018.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定したまたは開裂不可能なリンカーによって薬剤に結合される標的化部分を含む、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、前記標的化部分が、ＣＤ３８に結合し、前記薬剤が、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰａｓｅに結合するか、またはその活性を修飾する、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
【請求項２】
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７、ＨＢ７、ＯＫＴ１０、ＩＢ４、ＡＴ１、ＳＡＲ６５０９８４、３８ＳＢ１９、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２抗体、及び任意のそれらの結合断片から成る群から選択されるＣＤ３８エピトープに結合する、抗体標的化部分を含む、請求項１に記載のＥＤＣ。
【請求項３】
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７抗体もしくはその結合断片、またはＳＵＮＢ４７と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、請求項１に記載のＥＤＣ。
【請求項４】
前記標的化部分が、ＡＴ１抗体もしくはその結合断片、またはＡＴ１と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、請求項１に記載のＥＤＣ。
【請求項５】
前記リンカーが、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
【請求項６】
前記少なくとも１つの窒素原子が、第３級窒素原子である、請求項５に記載のＥＤＣ。
【請求項７】
前記リンカーが、少なくとも１つのエチレングリコール部分を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
【請求項８】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２４またはＰＥＧ３６である、請求項７に記載のＥＤＣ。
【請求項９】
前記薬剤が、カルデノライドまたは強心ステロイドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
【請求項１０】
前記強心ステロイドが、ブファリン、ジギトキシゲニン、シラレニン、または前述のうちのいずれかの誘導体である、請求項９に記載のＥＤＣ。
【請求項１１】
式（Ｉ）の細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、
［標的化部分］-［リンカー］-［薬剤］      式（Ｉ）
式中、
［標的化部分］が、ＣＤ３８に結合する抗体であり、
［薬剤］が、強心ステロイドまたはカルデノライドであり、
［リンカー］が、式（ＩＩ）の式を有し、
【化３４】
2017506640.tif 000001
式中、Ｘ１が、任意に存在し、存在するとき、
【化３５】
2017506640.tif 000002
であり、ｄが、０〜６であり、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、各々任意に存在し、存在するとき、アルキル、ケトン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−から個々に選択され、Ｒ８及びＲ９が、アルキル（例えば、メチル）、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから個々に選択され、
Ｘ５及びＸ６が、ＣＲ１０及びＮから各々個々に選択され、Ｒ１０が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
Ｘ７が、任意に存在し、存在するとき、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ１１が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
Ｒ１が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６の各々が、任意に存在し、存在するとき、各々が、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、及び不飽和アルキルから個々に選択され、
Ｒ４及びＲ５の各々が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから個々に選択されるが、但し、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが存在しなければならないことを条件とし、
ａが０〜９９であり、
ｂが０〜９９であり、
ｃが０〜９９である、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
【請求項１２】
式中、
Ｘ１が
【化３６】
2017506640.tif 000003
であり、ｄが２であり、
Ｘ２が−Ｏ−であり、
Ｘ３がヌルであり、
Ｘ４が−ＮＨ−であり、
Ｘ５及びＸ６が、各々Ｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各々−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ７が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ３及びＲ６が、各々−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ａが２４であり、
ｂが１であり、
ｃが１である、請求項１１に記載のＥＤＣ。
【請求項１３】
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７と同じまたは実質的に同じＣＤ３８のエピトープに結合する、請求項１１または１２に記載のＥＤＣ。
【請求項１４】
前記薬剤がブファリンである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＥＤＣを含む、疾患を治療するための組成物であって、前記疾患が任意に喘息等の免疫疾患である、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
別の態様において、本開示は、薬学的製剤含む組成物、ならびに疾患の治療において有用である、本明細書に開示されるような式（Ｉ）と一致するＥＤＣを含む単位用量形態及び薬物送達系を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
安定したまたは開裂不可能なリンカーによって薬剤に結合される標的化部分を含む、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、前記標的化部分が、ＣＤ３８に結合し、前記薬剤が、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰａｓｅに結合するか、またはその活性を修飾する、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
（項目２）
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７、ＨＢ７、ＯＫＴ１０、ＩＢ４、ＡＴ１、ＳＡＲ６５０９８４、３８ＳＢ１９、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２抗体、及び任意のそれらの結合断片から成る群から選択されるＣＤ３８エピトープに結合する、抗体標的化部分を含む、項目１に記載のＥＤＣ。
（項目３）
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７抗体もしくはその結合断片、またはＳＵＮＢ４７と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、項目１に記載のＥＤＣ。
（項目４）
前記標的化部分が、ＡＴ１抗体もしくはその結合断片、またはＡＴ１と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、項目１に記載のＥＤＣ。
（項目５）
前記リンカーが、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、いずれかの先行項目に記載のＥＤＣ。
（項目６）
前記少なくとも１つの窒素原子が、第３級窒素原子である、項目５に記載のＥＤＣ。
（項目７）
前記リンカーが、少なくとも１つのエチレングリコール部分を含む、いずれかの先行項目に記載のＥＤＣ。
（項目８）
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２４またはＰＥＧ３６である、項目７に記載のＥＤＣ。
（項目９）
前記薬剤が、カルデノライドまたは強心ステロイドである、いずれかの先行項目に記載のＥＤＣ。
（項目１０）
前記強心ステロイドが、ブファリン、ジギトキシゲニン、シラレニン、または前述のうちのいずれかの誘導体である、項目９に記載のＥＤＣ。
（項目１１）
式（Ｉ）の細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、
［標的化部分］-［リンカー］-［薬剤］      式（Ｉ）
式中、
［標的化部分］が、ＣＤ３８に結合する抗体であり、
［薬剤］が、強心ステロイドまたはカルデノライドであり、
［リンカー］が、式（ＩＩ）の式を有し、
【化３４】
2017506640.tif 000004
式中、Ｘ１が、任意に存在し、存在するとき、
【化３５】
2017506640.tif 000005
であり、ｄが、０〜６であり、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が、各々任意に存在し、存在するとき、アルキル、ケトン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−から個々に選択され、Ｒ８及びＲ９が、アルキル（例えば、メチル）、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから個々に選択され、
Ｘ５及びＸ６が、ＣＲ１０及びＮから各々個々に選択され、Ｒ１０が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
Ｘ７が、任意に存在し、存在するとき、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ１１が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
Ｒ１が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６の各々が、任意に存在し、存在するとき、各々が、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、及び不飽和アルキルから個々に選択され、
Ｒ４及びＲ５の各々が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから個々に選択されるが、但し、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが存在しなければならないことを条件とし、
ａが０〜９９であり、
ｂが０〜９９であり、
ｃが０〜９９である、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
（項目１２）
式中、
Ｘ１が
【化３６】
2017506640.tif 000006
であり、ｄが２であり、
Ｘ２が−Ｏ−であり、
Ｘ３がヌルであり、
Ｘ４が−ＮＨ−であり、
Ｘ５及びＸ６が、各々Ｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各々−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ７が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ３及びＲ６が、各々−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ａが２４であり、
ｂが１であり、
ｃが１である、項目１１に記載のＥＤＣ。
（項目１３）
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７と同じまたは実質的に同じＣＤ３８のエピトープに結合する、項目１１または１２に記載のＥＤＣ。
（項目１４）
前記薬剤がブファリンである、項目１１〜１３のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
（項目１５）
疾患を治療するための方法であって、前記疾患のための治療を必要とする対象に、治療有効量の項目１〜１４のいずれか１項に記載のＥＤＣを投与することを含み、前記疾患が任意に喘息等の免疫疾患である、方法。