【手続補正書】
【提出日】平成30年10月30日(2018.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
ヒトＣ１阻害因子ポリペプチド；及び
Ｆｃドメイン
を含む、融合タンパク質。
【請求項２】
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１を有する全長ヒトＣ１阻害因子と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％同一であるアミノ酸配列を含む、または前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１と比較して切り詰められている、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％同一であるアミノ酸配列を含む、または前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
前記Ｆｃドメインは、前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドのＮ末端と結合している、請求項１から４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
前記Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインである、請求項１から５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
前記Ｆｃドメインは、配列番号３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
前記Ｆｃドメインは、Ｌ２３４Ａ及び／またはＬ２３５Ａ変異を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
前記Ｆｃドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
前記Ｆｃドメインは、前記融合タンパク質の半減期を延長する１つまたは複数の変異を含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
前記１つまたは複数の変異は、ヒトＩｇＧ１のＴｈｒ２５０、Ｍｅｔ２５２、Ｓｅｒ２５４、Ｔｈｒ２５６、Ｔｈｒ３０７、Ｇｌｕ３８０、Ｍｅｔ４２８、Ｈｉｓ４３３、及び／またはＡｓｎ４３４に対応する１つまたは複数の位置から選択される、請求項１０に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
前記１つまたは複数の変異は、Ｈ４３３Ｋ及び／またはＮ４３４Ｆから選択される、請求項１０に記載の融合タンパク質。
【請求項１３】
前記Ｆｃドメインは、配列番号５〜８のいずれか１つと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１４】
前記Ｆｃドメインは、配列番号５〜８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の融合タンパク質。
【請求項１５】
前記Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ４のＦｃに由来する、請求項１から５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項１６】
前記Ｆｃドメインは、配列番号９と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の融合タンパク質。
【請求項１７】
前記Ｆｃドメインは、Ｓ２４１Ｐ変異を含む、請求項１６に記載の融合タンパク質。
【請求項１８】
前記Ｆｃドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の融合タンパク質。
【請求項１９】
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、または配列番号１６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２０】
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、または配列番号１６から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項２１】
前記Ｆｃドメインは、ＡＤＣＣ活性を低下させる、または排除する変異を含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項２２】
前記Ｆｃドメインは、ＣＤＣ活性を低下させる、または排除する変異を含む、請求項１から２１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項２３】
前記Ｆｃドメインは、ＦｃγＲ結合を低下させる、または排除する変異を含む、請求項１から２２のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項２４】
前記Ｆｃドメインは、ＦｃγＲエフェクター機能を低下させる、または排除する変異を含む、請求項１から２３のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項２５】
前記組換えヒトＣ１阻害因子Ｆｃ融合タンパク質は、Ｃ１ｑ結合を低下させる、または排除する変異を含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項２６】
Ｃ１ｑ結合を低下させる、または排除する前記変異は、前記Ｆｃドメイン中にある、請求項２５に記載の融合タンパク質。
【請求項２７】
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドと前記Ｆｃドメインの間にリンカーをさらに含む、請求項１から２６のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項２８】
前記リンカーは、３〜１００のアミノ酸を含むペプチドである、請求項２７に記載の融合タンパク質。
【請求項２９】
前記融合タンパク質は、Ｃ１ｒ及び／またはＣ１ｓプロテアーゼ活性を阻害及び／または不活性化する、請求項１から２８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３０】
前記融合タンパク質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで赤血球の溶解を阻害する、請求項１から２８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３１】
前記融合タンパク質は、血漿由来ヒトＣ１阻害因子よりも長い半減期を有する、請求項１から３０のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３２】
前記融合タンパク質は、少なくとも４日間の半減期を有する、請求項１から３１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３３】
前記融合タンパク質は、少なくとも５日間の半減期を有する、請求項１から３２のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３４】
前記融合タンパク質は、少なくとも６日間の半減期を有する、請求項１から３３のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３５】
前記融合タンパク質は、少なくとも７日間の半減期を有する、請求項１から３４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３６】
前記融合タンパク質は、一価である、請求項１から３５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【請求項３７】
前記融合タンパク質は、二量体である、請求項１から３５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象は、補体関連型障害を患っている。いくつかの実施形態において、補体関連型障害は、遺伝性血管性浮腫、抗体関連型拒絶、視神経脊髄炎スペクトラム疾患、外傷性脳損傷、脊椎損傷、虚血性脳傷害、火傷、中毒性表皮壊死症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、脳卒中、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチーから選択される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下：
ヒトＣ１阻害因子ポリペプチド；及び
Ｆｃドメイン
を含む、融合タンパク質。
（項目２）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１を有する全長ヒトＣ１阻害因子と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目３）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目４）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１と比較して切り詰められている、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目５）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４に記載の融合タンパク質。
（項目６）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、項目４に記載の融合タンパク質。
（項目７）
前記Ｆｃドメインは、前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドのＮ末端と結合している、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目８）
前記Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインである、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目９）
前記Ｆｃドメインは、配列番号３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目８に記載の融合タンパク質。
（項目１０）
前記Ｆｃドメインは、Ｌ２３４Ａ及び／またはＬ２３５Ａ変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１１）
前記Ｆｃドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む、項目１０に記載の融合タンパク質。
（項目１２）
前記Ｆｃドメインは、前記融合タンパク質の半減期を延長する１つまたは複数の変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１３）
前記１つまたは複数の変異は、ヒトＩｇＧ１のＴｈｒ２５０、Ｍｅｔ２５２、Ｓｅｒ２５４、Ｔｈｒ２５６、Ｔｈｒ３０７、Ｇｌｕ３８０、Ｍｅｔ４２８、Ｈｉｓ４３３、及び／またはＡｓｎ４３４に対応する１つまたは複数の位置から選択される、項目１２に記載の融合タンパク質。
（項目１４）
前記１つまたは複数の変異は、Ｈ４３３Ｋ及び／またはＮ４３４Ｆから選択される、項目１２に記載の融合タンパク質。
（項目１５）
前記Ｆｃドメインは、配列番号５〜８のいずれか１つと少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２から１４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１６）
前記Ｆｃドメインは、配列番号５〜８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１４に記載の融合タンパク質。
（項目１７）
前記Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ４のＦｃに由来する、項目１から７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１８）
前記Ｆｃドメインは、配列番号９と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載の融合タンパク質。
（項目１９）
前記Ｆｃドメインは、Ｓ２４１Ｐ変異を含む、項目１８に記載の融合タンパク質。
（項目２０）
前記Ｆｃドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む、項目１９に記載の融合タンパク質。
（項目２１）
配列番号１１と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２２）
配列番号１２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２３）
配列番号１３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２４）
配列番号１４と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２５）
配列番号１５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２６）
配列番号１６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２７）
配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、または配列番号１６から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目２８）
前記Ｆｃドメインは、ＡＤＣＣ活性を低下させる、または排除する変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目２９）
前記Ｆｃドメインは、ＣＤＣ活性を低下させる、または排除する変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３０）
前記Ｆｃドメインは、ＦｃγＲ結合を低下させる、または排除する変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３１）
前記Ｆｃドメインは、ＦｃγＲエフェクター機能を低下させる、または排除する変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３２）
前記組換えヒトＣ１阻害因子Ｆｃ融合タンパク質は、Ｃ１ｑ結合を低下させる、または排除する変異を含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３３）
Ｃ１ｑ結合を低下させる、または排除する前記変異は、前記Ｆｃドメイン中にある、項目３２に記載の融合タンパク質。
（項目３４）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドと前記Ｆｃドメインの間にリンカーをさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３５）
前記リンカーは、３〜１００のアミノ酸を含むペプチドである、項目３４に記載の融合タンパク質。
（項目３６）
前記融合タンパク質は、Ｃ１ｒ及び／またはＣ１ｓプロテアーゼ活性を阻害及び／または不活性化する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３７）
前記融合タンパク質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで赤血球の溶解を阻害する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３８）
前記融合タンパク質は、血漿由来ヒトＣ１阻害因子よりも長い半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目３９）
前記融合タンパク質は、少なくとも４日間の半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４０）
前記融合タンパク質は、少なくとも５日間の半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４１）
前記融合タンパク質は、少なくとも６日間の半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４２）
前記融合タンパク質は、少なくとも７日間の半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４３）
前記融合タンパク質は、一価である、先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４４）
前記融合タンパク質は、二量体である、項目１から４２のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４５）
以下：
ヒトＣ１阻害因子ポリペプチド；及び
アルブミンポリペプチド
を含む、融合タンパク質。
（項目４６）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１を有する全長ヒトＣ１阻害因子と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５に記載の融合タンパク質。
（項目４７）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１を含む、項目４６に記載の融合タンパク質。
（項目４８）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号１と比較して切り詰められている、項目４５から４７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目４９）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４８に記載の融合タンパク質。
（項目５０）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、項目４９に記載の融合タンパク質。
（項目５１）
前記アルブミンは、前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドのＮ末端と結合している、項目４５から５０のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目５２）
前記アルブミンポリペプチドは、ヒト血清アルブミンの１つまたは複数のドメインを含む、項目４５から５１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目５３）
前記アルブミンポリペプチドは、ヒト血清アルブミンのＤ３ドメインを含む、項目５２に記載の融合タンパク質。
（項目５４）
前記アルブミンポリペプチドは、配列番号２０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目５３に記載の融合タンパク質。
（項目５５）
前記アルブミンポリペプチドは、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、項目５４に記載の融合タンパク質。
（項目５６）
前記アルブミンポリペプチドは、配列番号１７と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５から５２のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目５７）
前記アルブミンポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、項目５６に記載の融合タンパク質。
（項目５８）
配列番号１８と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５から５７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目５９）
配列番号１９と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５から５７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６０）
配列番号２１と少なくとも少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５から５７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６１）
配列番号２２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５から５７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６２）
配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、または配列番号２２から選択されるアミノ酸配列を含む、項目４４から５６のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６３）
前記融合タンパク質は、ＦｃＲＮと結合する、項目４５から６２のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６４）
前記融合タンパク質は、Ｃ１エステラーゼ活性を阻害する、項目４５から６３のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６５）
前記融合タンパク質は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで赤血球の溶解を阻害する、項目４５から６４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６６）
前記ヒトＣ１阻害因子ポリペプチドと前記アルブミンポリペプチドの間にリンカーをさらに含む、項目４５から６５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６７）
前記リンカーは、３〜１００のアミノ酸を含むペプチドである、項目６６に記載の融合タンパク質。
（項目６８）
前記リンカーは、配列ＧＧＧを含む、項目６７に記載の融合タンパク質。
（項目６９）
前記リンカーは、配列番号２７の配列を含む、項目６７に記載の融合タンパク質。
（項目７０）
前記アルブミンポリペプチドは、４６４Ｈｉｓ、５１０Ｈｉｓ、５３５Ｈｉｓ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される１つまたは複数の変異を含まない、項目４５から６９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目７１）
前記融合タンパク質は、血漿由来ヒトＣ１阻害因子よりも長い半減期を有する、項目４５から７０のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目７２）
前記融合タンパク質は、少なくとも４日間の半減期を有する、項目４５から７１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目７３）
前記融合タンパク質は、少なくとも５日間の半減期を有する、項目４５から７１のいずれか１項に記載の組換えヒトＣ１阻害因子アルブミン融合タンパク質。
（項目７４）
前記融合タンパク質は、少なくとも６日間の半減期を有する、項目４５から７１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目７５）
前記融合タンパク質は、少なくとも７日間の半減期を有する、項目４５から７１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目７６）
先行項目のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードする、核酸。
（項目７７）
項目７６に記載の核酸を含む、細胞。
（項目７８）
哺乳類細胞である、項目７７に記載の細胞。
（項目７９）
前記哺乳類細胞は、ヒト細胞である、項目７８に記載の細胞。
（項目８０）
前記哺乳類細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）である、項目７８に記載の細胞。
（項目８１）
前記細胞は、グリコシル化を修飾するように改変されている、項目７７から８０のいずれか１項に記載の細胞。
（項目８２）
前記細胞は、シアリル化を改善するように改変されている、項目８１に記載の細胞。
（項目８３）
融合タンパク質の製造方法であって、項目７７から８２のいずれか１項に記載の細胞を培養するステップを含む、前記方法。
（項目８４）
シアリル化を改善するように改変された細胞により産生される、項目１から７５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目８５）
項目１から７５及び８４のいずれか１項に記載の融合タンパク質ならびに薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目８６）
補体関連型障害の治療方法であって、治療を必要としている対象に、項目８５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（請求項８７）
前記補体関連型障害は、遺伝性血管性浮腫、抗体関連型拒絶、視神経脊髄炎スペクトラム疾患、外傷性脳損傷、脊椎損傷、虚血性脳傷害、火傷、中毒性表皮壊死症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、脳卒中、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチーから選択される、項目８６に記載の方法。