【手続補正書】
【提出日】平成30年3月7日(2018.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本明細書において用いられる用語「アルキル」には、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、脂肪族炭化水素鎖が含まれる。鎖は、示された数の炭素原子を含んでよい：例えば、Ｃ１−Ｃ１２は、その基が１〜１２（１２を含む）個の炭素原子をそれに含み得ることを示す。特段の指示のない限り、アルキル基は約１〜約２０個の炭素原子を含むことができる。一態様では、アルキル基は、１〜約１２個の炭素原子を鎖に有する。別の態様では、アルキル基（「低級アルキル」）は、１〜約６個の炭素原子を鎖に有する。例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル（ｉＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドセシル（ｄｏｃｅｃｙｌ）、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを挙げることができる。一態様では、アルキル基は、メチル（例えば、鎖中に２〜６個の炭素原子）を除外することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
実施例６：ナアミジンＡ（７）の調製
【化２９】
2017513819.tif 000001
ナアミジンＡ（１）を、Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２０００，５３（９），１９３９−１９５５の手順に従って調製した。撹拌棒および還流冷却器を装備した５０ｍＬ丸底二口フラスコに、１−メチルパラバン酸（２．０４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４．５ｍＬ）を添加した。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、反応混合物を２時間還流させた。反応フラスコを開放された大気にさらすことなく、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＮ２下に置き、トルエン（１０．５ｍＬ）で希釈した。撹拌棒および還流冷却器を装備した、６（１．０３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬ丸底二口フラスコに溶液をＮ２雰囲気下で移した。反応混合物を１６時間還流させた。反応物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、濃縮させるための１００ｍＬ丸底フラスコに移した。混合物を、８５：１５  ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨと１％ＮＥｔ３を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７を明るい黄色の固体として得た（１．０５ｇ、７６％）。Ｒｆ＝０．４（８５：１５  ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＥｔ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ１６３．３，１５８．５，１５７．０，１５５．２，１４６．７，１３４．７，１３１．３，１２９．５，１２９．３，１２８．７，１２７．０，１１５．０，１１４．３，５５．５，３２．１，３０．０，２８．８，２５．０ｐｐｍ。ＩＲ（薄膜）３３３５、１７８９、１７３６、１６６５、１６１２、１５６９、１５１２、１４８６、１４４５、１３９２、１３０３、１２４７、１１７４、１１５３、１０３５、８２１、７７６、７２７、６０６ｃｍ−１。計算値Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３４．１８２８、測定値４３４．１８４０。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
実施例４８：（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（４７）の調製
【化７１】
2017513819.tif 000002
（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（４７）を、ＴＨＦ中、Ｎ−（Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ベンズアミドのＮａＨ介在性環化によって収量９１％で黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ７．４７−７．３９（ｍ，４Ｈ），δ７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），δ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８７（ｓ，３Ｈ），δ３．４７（ｓ，３Ｈ），δ２．４１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９７−０．８９（ｍ，１Ｈ），δ０．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ０．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１７４．９，１７３．２，１６０．２，１３８．８，１３０．７，１２８．９，１２８．０，１２３．１，１２０．２，１１４．５，５５．６，２９．９，２９．３，１０．３，４．７ｐｐｍ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
実施例４９：（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−メトキシベンズアミド（４８）の調製
【化７２】
2017513819.tif 000003
（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−メトキシベンズアミド（４８）を、ＴＨＦ中、Ｎ−（Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−４−メトキシベンズアミドのＮａＨ介在性環化によって収量８４％で黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），δ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８６（ｓ，３Ｈ），δ３．８５（ｓ，３Ｈ），δ３．４５（ｓ，３Ｈ），δ２．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９７−０．８８  （ｍ，１Ｈ），δ０．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），δ０．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１７４．６，１７３．１，１６１．９，１６０．２，１３１．８，１３０．６，１２２．９，１２０．９，１１４．５，１１３．２，９５．１，５５．７，２９．９，２９．３，１０．３，４．７ｐｐｍ。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
実施例５０：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（４９）の調製
【化７３】
2017513819.tif 000004
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（４９）を、ＴＨＦ中、４−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ベンズアミドのＮａＨ介在性環化によって収量８７％で白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８６（ｓ，３Ｈ），δ３．４５（ｓ，３Ｈ），δ２．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ），δ０．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），δ０．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１７３．８，１７３．２，１６０．３，１５０．３，１３７．３，１３６．７，１３１．８，１３０．３，１２８．１，１２３．２，１２１．７，１２０．０，１１４．５，５５．６，２９．９，２９．３，１０．２，４．７ｐｐｍ。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
実施例５１：（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（５０）の調製
【化７４】
2017513819.tif 000005
（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（５０）を、ＴＨＦ中、Ｎ−（Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−２−フルオロベンズアミドのＮａＨ介在性環化によって収量８６％で黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），δ７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），δ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），δ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），δ６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８６（ｓ，３Ｈ），δ３．４２（ｓ，３Ｈ），δ２．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），δ０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ），δ０．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），δ０．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
実施例５２：（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５１）の調製
【化７５】
2017513819.tif 000006
（Ｅ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）−５−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５１）を、ＴＨＦ中、Ｎ−（Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルペンタ−１−イン−３−イル）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ベンズアミドのＮａＨ介在性環化によって収量４７％で無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），δ７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），δ３．６３（ｓ，３Ｈ），δ３．０２（ｓｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），δ２．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），δ０．９９−０．９０（ｍ，１Ｈ），δ０．６３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），δ０．２６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１７４．７，１７３．２，１３８．７，１３０．５，１２８．７，１２７．９，１２６．４，１１８．９，２９．４，２４．５，２１．８，１０．３，４．７ｐｐｍ。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４７】
実施例１１０：（Ｅ）−Ｎ−（４−ベンジル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（１０２）の調製
【化１２６】
2017513819.tif 000007
（Ｅ）−Ｎ−（１−アリル−４−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（１０２）を、ＴＨＦ中の化合物８４のＮａＨ介在性環化によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），δ７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），δ７．２９−７．２６（ｍ，４Ｈ），δ７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），δ７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），δ７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），δ６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），δ５．９１−５．８３（ｍ，１Ｈ），δ５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），δ４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），δ３．８６（ｓ，３Ｈ），δ３．８０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１６２．９，１６０．９，１６０．５，１３７．９，１３２．９，１３２．２，１３２．８，１３２．０，１２９．１，１２８．４，１２７．１，１２３．７，１２０．０，１１７．８，１１６．８，１１６．６，１１４．５，５５．６，４５．５，３１．１ｐｐｍ。
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１４Ａ−１４Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１４Ａ−１４Ｃ】
2017513819.tif 000008