【手続補正書】
【提出日】平成30年5月29日(2018.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子形態の非晶質固体分散物を製造する方法であって：
(i) 少なくとも1つの医薬活性化合物を含む溶液、及び少なくとも1つの安定剤を含む溶液を調製する工程であって、各溶液が第一溶媒を使用して調製される、前記工程、並びに
(ii) マイクロ流体化又はマイクロ反応を用いて、該溶液を少なくとも1つの貧溶媒を含む第二溶媒と混合し、共沈により非晶質粒子の懸濁液を得る工程、を含み、
該安定剤が、少なくとも1つのポリマー及び/又は少なくとも1つの界面活性剤である、前記方法。
【請求項２】
前記少なくとも1つの医薬活性化合物を含む溶液、及び前記少なくとも1つの安定剤を含む溶液を合わせて第一の流れを形成し、その後、前記第二溶媒と混合し、好ましくは、該第二溶媒が、該医薬活性成分及び該安定剤の両方に対する貧溶媒である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記安定剤を含む溶液を、前記第二溶媒と合わせて、第二の流れを形成し、好ましくは、該第二の流れが前記医薬活性化合物に対する貧溶媒を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記医薬活性化合物を含む溶液が、第一の流れを形成する、請求項3記載の方法。
【請求項５】
微粒子形態の非晶質固体分散物を製造する方法であって：
(i) 第一溶媒を使用した少なくとも1つの医薬活性化合物を含む溶液、及び第二溶媒を使用した少なくとも1つの安定剤を含む溶液を調製する工程であって、該第二溶媒が該医薬活性化合物に対する貧溶媒である、前記工程；並びに
(ii) マイクロ流体化又はマイクロ反応を用いて該溶液を混合し、共沈により非晶質粒子の懸濁液を得る工程、を含み、
該安定剤が、少なくとも1つのポリマー及び/又は少なくとも1つの界面活性剤である、前記方法。
【請求項６】
粉末形態の前記非晶質粒子を分離する単離工程をさらに含み、好ましくは、該非晶質粒子が、蒸留、乾燥、噴霧乾燥、濾過、又はこれらの任意の組合わせにより単離される、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
前記非晶質粒子が、サブミクロン範囲内の粒度を有するナノ粒子であり、好ましくは、該粒度が約50 nm〜約10 μmの範囲内、又は約50 nm〜約1 μmの範囲内、又は50 nm〜約500 nmの範囲内にある、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
【請求項８】
下記の特徴の少なくとも1つを更に含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法：
(i) 前記ポリマー及び/又は界面活性剤が、前記分散物の約0.001〜90％（w/w）の範囲内の量で存在する、
(ii) 前記ポリマーが：セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、多糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、メタクリル酸ブチル/メタクリル酸2-ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ゼラチン、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリビニルアセテート、カラギーナン、ガラクトマンナン、高粘度ゴム又はキサンタンガム、及びこれらの組合わせを含む群から選択される。
【請求項９】
前記界面活性剤が、
ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、及びそれらの塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、及びこれらの塩、デオキシコール酸ナトリウム、及びこれらの組合わせを含む群から選択されるアニオン性界面活性剤、又は
第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、アシルカルニチン塩酸塩、又はハロゲン化アルキルピンジニウム、及びこれらの組合わせを含む群から選択されるカチオン性界面活性剤、又は
ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキソマー）、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、グリセリルエステル、及びポリビニルピロリドン、及びこれらの組合わせを含む群から選択される非イオン性界面活性剤
を含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
【請求項１０】
下記の特徴の少なくとも1つを更に含む、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法：
(i) 前記第一溶媒が、各溶液について同じであるか、又は異なっている、
(ii) 前記第一溶媒及び/又は前記第二溶媒が、溶媒混合物を含む、
(iii) 前記第一及び第二溶媒が、同じであるか、又は異なっている。
【請求項１１】
前記第一及び/又は第二溶媒が：水、アセトン、塩化メチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、乳酸、イソプロパノール、3-ペンタノール、n-プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、アルギン酸ポリプロピレン、ブタンジオール、及びこれらの混合物を含む群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
【請求項１２】
前記貧溶媒が水溶液を含み、好ましくは、該水溶液が脱イオン水である、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
【請求項１３】
前記貧溶媒に、pH調整剤を加えることをさらに含み、好ましくは、該pH調整剤が：水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、又はクエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メグルミン、及びこれらの組合わせを含む群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬活性化合物が、チロシンキナーゼ阻害剤であり、好ましくは、該チロシンキナーゼ阻害剤が：アキシチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、及びこれらの組合わせを含む群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬活性化合物が、前記分散物の約0.1〜約95％（w/w）の範囲内の量で存在する、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬活性化合物の溶解プロファイルを向上させるため、可塑化化合物が加えられる、請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
前記マイクロ流体化又はマイクロ反応が、少なくとも1つのマイクロ流体反応技術（MRT）又はマイクロリアクタを用いて達成され、好ましくは、該MRT及びマイクロリアクタが、反応チャンバを備える、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
下記の特徴の少なくとも1つを更に含む、請求項17記載の方法：
(i) 前記反応チャンバが1以上のチャネルを備え、該チャネルの各々が約10ミクロン〜約400ミクロンの範囲内の直径を有し、好ましくは、該チャネルの直径が約50ミクロン〜約200ミクロンの範囲内である、
(ii) 前記MRT又は前記マイクロリアクタが直列に、又は並列に配置される、
(iii) 前記MRT又は前記マイクロリアクタが連続流リアクタである。
【請求項１９】
下記の特徴の少なくとも1つを更に含む、請求項17又は18記載の方法：
(i) 前記溶液を前記反応チャンバへと連続的にポンプを用いて供給し、該チャンバ内で該溶液を混合し、反応させる（連続流反応）、
(ii) 前記MRT及び/又はマイクロリアクタ内部での相互作用後に、合わせられた流れを冷却し、又はクエンチすること。
【請求項２０】
前記医薬活性化合物及び前記安定剤を含む前記第一の流れが、該医薬活性化合物及び該安定剤に対する前記貧溶媒を含む前記第二の流れと、該第一の流れと第二の流れの成分の相互作用をもたらすのに十分な圧力で合わされ；かつ該流れ中の成分が反応して共沈により非晶質粒子の懸濁液を形成するように、前記反応チャンバ中の前記1以上のチャネルへ送達され、好ましくは、該圧力が約345 bar（34.5 MPa）〜約3500 bar（350 MPa）の範囲内にある、請求項15〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬活性化合物を含む前記第一の流れが、前記安定剤、及び該医薬活性化合物に対する前記貧溶媒を含む前記第二の流れと、該第一の流れと第二の流れの成分の相互作用をもたらすのに十分な圧力で合わされ、かつ該流れ中の成分が反応して共沈により非晶質粒子の懸濁液を形成するように、前記反応チャンバ中の前記1以上のチャネルへ送達され、好ましくは、該圧力が約345 bar（34.5 MPa）〜約3500 bar（350 MPa）の範囲内にある、請求項15〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２２】
5〜95％（w/w）の前記医薬活性成分、及び95〜5％（w/w）の前記安定剤を含む、請求項1〜21のいずれか1項記載の方法により得られる微粒子非晶質固体分散物。