【手続補正書】
【提出日】平成30年4月27日(2018.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式
【化１】
2017521474.tif 000001
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドであるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩の形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、請求項１から３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を任意選択でさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；または他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）である、請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
前記癌が、ｃ−ＭＥＴ活性化／増幅を有するＥＧＦＲ耐性腫瘍である、請求項７または８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項７、８または９に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記癌が、転移性非小細胞肺癌である、請求項７、８、９または１０に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記癌が、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブでの治療に対して耐性であり、好ましくは、癌が、エルロチニブでの治療に対して耐性であるか、またはゲフィチニブでの治療に対して耐性である、請求項７、８、９、１０または１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
前記癌が、単剤療法として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドでの治療に対して耐性である、請求項７、８、９、１０、１１または１２に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）であるか、または、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、請求項７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
前記癌が、頭頚部癌であるか、転移性頭部頚部癌であるか、または頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である、請求項７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の使用のための組合せ医薬。
【請求項１６】
ＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌の治療に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
ＥＧＦＲ突然変異体Ｌ８５８Ｒまたはｅｘ１９ｄｅｌ非小細胞肺癌の治療に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
化合物Ａを、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ用量で毎日投与する。ＩＮＣ２８０を、１００ｍｇ  ｂｉｄ、２００ｍｇ  ｂｉｄ、４００ｍｇ  ｂｉｄまたは６００ｍｇ  ｂｉｄで投与する。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ｉ）式
【化１５】
2017521474.tif 000002
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）式（Ｘ）
【化１６】
2017521474.tif 000003
（式中、環Ａは、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立に水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；ここでＲ１またはＲ２中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ７で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｚは、
【化１７】
2017521474.tif 000004
であり、ここでＹは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
【化１８】
2017521474.tif 000005
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋおよびＲ１１ｌは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃもしくは−Ｌ２−Ｒｄであり；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ１８基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ１６およびＲ１７は、結合している炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立に結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ２２基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立にＣ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；Ｒ２３は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅもしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立に−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａまたは−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂまたは−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃまたは−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ２３ｃは、独立にＲ２３から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
ｎおよびｍは、独立に１〜３であり；ｐおよびｑは１〜４である）
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
および任意選択で、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬。
［２］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［４］
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩の形態である、［１］、［２］または［３］に記載の組合せ医薬。
［５］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、［２］から［４］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［６］
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、［１］から［５］のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［７］
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法であって、
（ｉ）式
【化１９】
2017521474.tif 000006
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）式（Ｘ）
【化２０】
2017521474.tif 000007
（式中、環Ａは、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立に水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；ここでＲ１またはＲ２中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ７で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｚは、
【化２１】
2017521474.tif 000008

であり、ここでＹは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
【化２２】
2017521474.tif 000009
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋおよびＲ１１ｌは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃもしくは−Ｌ２−Ｒｄであり；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ１８基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ１６およびＲ１７は、結合している炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立に結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ２２基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立にＣ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；Ｒ２３は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅもしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立に−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａまたは−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂまたは−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃまたは−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ２３ｃは、独立にＲ２３から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
ｎおよびｍは、独立に１から３であり；ｐおよびｑは１〜４である）
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉｉｉ）任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬を投与することを含む、方法。
［８］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩である、［７］に記載の方法。
［９］
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩の形態である、［７］、［８］または［９］に記載の方法。
［１１］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、［７］から［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、［７］から［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記癌が、ｃ−ＭＥＴ活性化／増幅を有するＥＧＦＲ耐性腫瘍である、［７］から［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、［７］から［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記癌が、転移性非小細胞肺癌である、［７］から［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記癌が、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブでの治療に対して耐性であり、好ましくは、癌が、エルロチニブでの治療に対して耐性であるか、またはゲフィチニブでの治療に対して耐性である、［１４］または［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］
前記癌が、単剤療法として化合物Ａでの治療に対して耐性である、［１４］または［１５］または［１６］または［１７］に記載の方法。
［１９］
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記癌が、頭頚部癌である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記癌が、転移性頭部頚部癌である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］
前記癌が、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。