【手続補正書】
【提出日】平成30年4月17日(2018.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
【特許文献１】ＷＯ０３／０３７３６２
【特許文献２】ＷＯ０２／１０３３６１
【特許文献３】ＷＯ２００５／００３７８５
【特許文献４】ＷＯ２００７／１４７８７４
【特許文献５】ＷＯ２００７／１０４０５３
【特許文献６】ＷＯ２００６／０６６９３７
【特許文献７】ＷＯ２００６／１３６４０２
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
［式中、
Ａｒは：
【化２】
2017514867.tif 000001
（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ４は：
Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜５−アルキル）および−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜５−アルキル）からなる群Ｒ４−Ｇ１から選択され；
Ｒ４の各アルキルまたはシクロアルキル基は、１個もしくはそれ以上のＦ、または１個のＣＮ、ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換されており；
各ヘテロシクリルは、１個もしくはそれ以上のＦ、ならびに／または１個のＯＨもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
からなる群Ａｒ−Ｇ１から選択され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）からなる群Ｒ１−Ｇ１から選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−（Ｃ３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ヘテロシクリルからなる群Ｒ２−Ｇ１から選択され、
Ｒ２の定義において、各ヘテロシクリルは、１個のＣ１〜３−アルキル基で場合により置換されており、Ｒ２の前記ヘテロシクリル基の１個のＣＨ２基は、カルボニル基で置き換えられていることもあり；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を、それを必要とする患者において処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法において使用される化合物に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明の別の態様によれば、代謝疾患または障害を、それを必要とする患者において処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法において使用される化合物が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を、患者において処置するための方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を治療有効量の１種またはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法において使用される化合物に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
処置の方法において使用される化合物
ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの活性を阻害する能力を鑑みると、本発明による一般式Ｉの化合物（その対応する塩を含む）は、理論上は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により影響が及ぼされるまたは媒介される疾患または症状すべての処置に適している。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
さらに別の態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または症状を、哺乳類において処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、本発明の治療有効量の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法において使用される化合物に関する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
より具体的には、化合物、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒト長時間作用性もしくは超長時間作用性インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリンデテミルもしくはインスリングラルギン、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザル、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ブプロプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、ジヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、チクロピジン、イロプロストトロメタモール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シムバスタチン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブレート、エトフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチルアミン、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、グリセロナイトレート、イソソルビドモノニトレート、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリチル、インダパミド、シラザプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソウレア、Ｎ−欠損類似体（Ｎ−ｌｏｓｔ  ａｎａｌｏｇｕｅ）、シクロプロンファミド（ｃｙｃｌｏｐｌｏｎｐｈａｍｉｄ）、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シ���ロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、チオＴＥＰＡ、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イキサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗薬、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミドの組合せが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩
【化１】
2017514867.tif 000002
［式中、
Ａｒは：
【化２】
2017514867.tif 000003
（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜５−アルキル）および−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜５−アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ４の各アルキルまたはシクロアルキル基は、１個もしくはそれ以上のＦ、または１個のＣＮ、ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換されており；
各ヘテロシクリルは、１個もしくはそれ以上のＦならびに／または１個のＯＨもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１〜３−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）であり；
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−（Ｃ３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、−Ｏ−ヘテロシクリルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２の定義において、各ヘテロシクリルは、１個のＣ１〜３−アルキル基で場合により置換され、Ｒ２の前記ヘテロシクリルの１個のＣＨ２基はカルボニル基で置き換えられていることもあり；
Ｒ３は：
【化３】
2017514867.tif 000004
（式中、
Ｒ６はＣ１〜２−アルキルであり；
Ｒ７はＣ１〜５−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ７のアルキル基は、１個もしくはそれ以上のＦ、または１個のＯＨもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）で場合により置換されており、
Ｒ７のヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルであり；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環は、硫黄原子に隣接しない任意の位置で、１個もしくは２個のＦ、ＯＨもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）、または１個もしくは２個のＣ１〜３−アルキルで置換されていることもあり、この硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲＮからなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともあり、
ＲＮはＨまたはＣ１〜３−アルキルである）
からなる群から選択され、
特に断りがなければ、上の定義における各アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であり、１から３個のＦで置換されていることもある］。
【請求項２】
Ｒ３は：
【化４】
2017514867.tif 000005
（式中、
Ｒ６はＣＨ３であり；
Ｒ７はＣ１〜５−アルキル、シクロプロピルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ７のアルキル基は、１個のＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ３で場合により置換されており、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４から６員の飽和複素環を形成し、複素環は、硫黄原子に隣接しない任意の位置で、１個のＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ３、または１個もしくは２個のＣＨ３で置換されていることもあり、この硫黄原子に加えて、ＯおよびＮＨからなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある）
からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ３は：
【化５】
2017514867.tif 000006
（式中、
Ｒ６はＣＨ３であり；
Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたはテトラヒドロピラニルであり；
ＹはＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＯまたはＮＨである）
からなる群から選択される、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−テトラヒドロフラニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
前記ピペラジニル基は、１個のＣＨ３基で場合により置換されており、および／または
前記ピペラジニル基の１個のＣＨ２−基は、カルボニル基で置き換えられていることもある、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項５】
Ａｒは：
【化６】
2017514867.tif 000007
（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は請求項１で定義した通りである）
である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項６】
Ａｒは：
【化７】
2017514867.tif 000008
（式中、
Ｒ５はＦであり；
Ｒ４は請求項１で定義した通りである）
である、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項７】
Ｒ４は：
１）１から３個のＦで場合により置換されているＣ１〜４−アルキル、
２）ＯＨで場合により置換されているシクロヘキシル
３）
【化８】
2017514867.tif 000009
（式中、Ｒ１０はＨ、Ｆ、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ３である）
から選択される複素環式基：および
４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）
（ここで、窒素原子に結合しているＣ１〜３−アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている）
からなる群から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項８】
Ｒ４は：
【化９】
2017514867.tif 000010
からなる群から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【請求項９】
Ａｒは：
【化１０】
2017514867.tif 000011
（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜５−アルキル）および−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜５−アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ４の各アルキルまたはシクロアルキル基は、１個もしくはそれ以上のＦ、または１個のＣＮ、ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換されており；
Ｒ４の定義において、各ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび
【化１１】
2017514867.tif 000012
からなる群から選択され、Ｆ、ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−テトラヒドロフラニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、各々が１個のＣＨ３基で場合により置換されており、ヘテロシクリル基の１個のＣＨ２基は、カルボニル基で置き換えられていることもあり；
Ｒ３は：
【化１２】
2017514867.tif 000013
（式中、
Ｒ６はＣＨ３であり；
Ｒ７はＣ１〜５−アルキル、シクロプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ７のアルキル基は、１個のＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ３で場合により置換されており、
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４から６員の飽和複素環を形成し、複素環は、硫黄原子に隣接しない任意の位置で、１個のＯＨもしくは１個の−Ｏ−ＣＨ３で置換されていることもあり、この硫黄原子に加えて、ＯおよびＮＨからなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともある）
からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項１０】
Ａｒは：
【化１３】
2017514867.tif 000014
［式中、
Ｒ５はＦまたはＣｌであり；
Ｒ４は：
１）１から３個のＦで場合により置換されているＣ１〜４−アルキル
２）ＯＨで場合により置換されているシクロヘキシル、
３）
【化１４】
2017514867.tif 000015
（式中、Ｒ１０はＨ、Ｆ、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ３である）
から選択される複素式基：および
４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜４−アルキル）
（ここで、窒素原子に結合しているＣ１〜３−アルキル基は、１から３個のＦで場合によ
り置換されている）
からなる群から選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ１はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ２は：
【化１５】
2017514867.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ３は：
【化１６】
2017514867.tif 000017
（式中、
Ｒ６はＣＨ３であり；
Ｒ７はＣ１〜４−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたはテトラヒドロピラニルであり；
ＹはＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＯまたはＮＨである）
からなる群から選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
【化１７】
2017514867.tif 000018
【化１８】
2017514867.tif 000019
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の、医薬として許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および場合により医薬として許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
追加の治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
追加の治療薬は、抗糖尿病薬、脂質低下薬、心血管作動薬、降圧薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬、抗新生物薬または抗肥満薬から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
ＭＮＫ１もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはその変異体のキナーゼ活性の阻害に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】
炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにその続発性合併症および障害の防止または処置の方法に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１９】
２型糖尿病の防止または処置の方法に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、該使用は、追加の治療薬と組み合わせた、患者への同時または逐次投与を含む、前記化合物。
【請求項２１】
炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにそれらの続発性合併症および障害の防止または処置に有用な薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。