【手続補正書】
【提出日】平成30年3月12日(2018.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
2016539180.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、R1およびR2は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、アミン、メトキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、アミン、二酸化窒素、インドール、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群より選択され；
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、アミン、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、アリール、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、およびチオモルホリンからなる群より選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、1-ナフタレン、2-ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、オキサゾール、ベンゾチオフェン、パラチアジン、フラン、ピラン、クロメン、ベンゾフラン、ピロール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、プリン、およびフタラジンからなる群より選択され、
ただし、該式（Ｉ）の化合物は、
2016539180.tif 000002
2016539180.tif 000003
2016539180.tif 000004
2016539180.tif 000005
2016539180.tif 000006
2016539180.tif 000007
2016539180.tif 000008
2016539180.tif 000009
または、
2016539180.tif 000010
ではない。
【請求項２】
R2がHである場合、R1が、メトキシおよびClからなる群より選択され；
R1がHである場合、R2が、BrおよびClからなる群より選択され；かつ
R3が、チアゾール、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、4-メチル-2-チアゾール、5-メチル-2-チアゾール、4,5-メチル-2-チアゾール、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、1,4-ビ-フェニル、3-ピペラジン-フェニル、4-ピペリジン-フェニル、4-ピペラジン-3-ピリジン、6-メチル-3-ピリジン、3-キノリン、8-イソキノリン、2-ピリジン、3-ピリジン、3-tertブチル-フェニル、6-メトキシ-2-ベンゾチアゾール、6-フルロ（fluro）-2-ベンゾチアゾール、4-フェニル-2-チアゾール、3-モルホリン-フェニル、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、3-ピペリジン-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、および4-ビ-フェニルからなる群より選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
【請求項３】
R1がメトキシであり、かつR2がHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
プロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、3-キノリン、8-イソキノリン、フェニル、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、3-キノリン、8-イソキノリン、3-tertブチル-フェニル、6-メトキシ-2-ベンゾチアゾール、6-フルロ-2-ベンゾチアゾール、4-フェニル-2-チアゾール、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、3-キノリン、8-イソキノリン、3-tertブチル-フェニル、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項８】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、6-メトキシ-2-ベンゾチアゾール、6-フルロ-2-ベンゾチアゾール、および4-フェニル-2-チアゾールからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、およびフェニルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、3-キノリン、8-イソキノリン、2-ピリジン、および3-ピリジンからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項１２】
2016539180.tif 000011
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
【請求項１３】
2016539180.tif 000012
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
【請求項１４】
2016539180.tif 000013
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
【請求項１５】
式（II）
2016539180.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、Xは、O、S、NH、およびCからなる群より選択され；
R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルキルからなる群より選択され；
R3からR6は独立して、H、ハロゲン、アルコキシ、およびアルキルからなる群より選択される。
【請求項１６】
式（III）
2016539180.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、およびアルコキシからなる群より選択され、かつさらにR1およびR2は両方ともHであることはなく；
R4およびR5は独立して、H、アルキル、フェニル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；  ただし、該式（III）の化合物は、
2016539180.tif 000016
ではない。
【請求項１７】
式（IV）
2016539180.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、およびアルコキシからなる群より選択され；
R3およびR4は独立して、H、フェニル、置換されていてもよいフェニル、tert-ブチル、イソプロピル、および
2016539180.tif 000018
からなる群より選択され；
Xは、NH、O、および
2016539180.tif 000019
からなる群より選択される。
【請求項１８】
請求項6に記載の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーを含む、12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害を処置または予防するための薬学的組成物。
【請求項１９】
前記12-リポキシゲナーゼがヒト12-リポキシゲナーゼである、請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性腎疾患、糖尿病性神経疾患、心血管疾患、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、血小板性血流遮断、皮膚疾患、ヘパリン起因性血小板減少症、血栓症、抗リン脂質抗体症候群、敗血症症候群、治療用または診断用モノクローナル抗体に関連する血栓症、および血栓性血小板減少性紫斑病、ならびに癌からなる群より選択される、請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記癌が、前立腺癌、直腸結腸癌、乳癌、および肺癌からなる群より選択される、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記心血管疾患が、うっ血性心不全、心筋梗塞、および脳卒中からなる群より選択される、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害が、1型糖尿病および2型糖尿病からなる群より選択される、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害が、血栓症、ヘパリン起因性血小板減少症、抗リン脂質抗体症候群、敗血症症候群、治療用または診断用モノクローナル抗体に関連する血栓症、および血栓性血小板減少性紫斑病からなる群より選択される、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、
2016539180.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、
2016539180.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、
2016539180.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、
2016539180.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項6に記載の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーを含む、PAR4-AP誘導性血小板凝集を減少させるための薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項6に記載の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーを含む、PAR4-AP誘導性カルシウム動員を減少させるための薬学的組成物。
【請求項３１】
R3が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、アミン、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、アリール、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、およびチオモルホリンからなる群より選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、1-ナフタレン、2-ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、オキサゾール、ベンゾチオフェン、パラチアジン、フラン、ピラン、クロメン、ベンゾフラン、ピロール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、インドール、プリン、およびフタラジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明は、哺乳動物に、本発明の化合物の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーの治療的または予防的に有効な量を投与する段階を含む、12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害を処置または予防するための方法をさらに提供する。
[本発明1001]
式（I）
2016539180.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、R1およびR2は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、アミン、メトキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、F、Cl、Br、アミン、二酸化窒素、インドール、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群より選択され；
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、F、Cl、Br、ヒドロキシル、アミン、アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、アリール、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、およびチオモルホリンからなる群より選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、1-ナフタレン、2-ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、オキサゾール、ベンゾチオフェン、パラチアジン、フラン、ピラン、クロメン、ベンゾフラン、ピロール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、プリン、フタラジンからなる群より選択され、
ただし、該化合物は、
2016539180.tif 000025
ではない。
[本発明1002]
R2がHである場合、R1が、メトキシおよびClからなる群より選択され；
R1がHである場合、R2が、BrおよびClからなる群より選択され；かつ
R3が、チアゾール、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、4-メチル-2-チアゾール、5-メチル-2-チアゾール、4,5-メチル-2-チアゾール、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、1,4-ビ-フェニル、3-ピペラジン-フェニル、4-ピペリジン-フェニル、4-ピペラジン-3-ピリジン、6-メチル-3-ピリジン、3-キノリン、8-イソキノリン、2-ピリジン、3-ピリジン、3-tertブチル-フェニル、6-メトキシ-2-ベンゾチアゾール、6-フルロ（fluro）-2-ベンゾチアゾール、4-フェニル-2-チアゾール、3-モルホリン-フェニル、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、3-ピペリジン-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、および4-ビ-フェニルからなる群より選択される、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
[本発明1003]
R1がメトキシであり、かつR2がHである、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
プロドラッグである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、3-キノリン、8-イソキノリン、フェニル、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1006]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、3-キノリン、8-イソキノリン、3-tertブチル-フェニル、6-メトキシ-2-ベンゾチアゾール、6-フルロ-2-ベンゾチアゾール、4-フェニル-2-チアゾール、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1007]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、3-キノリン、8-イソキノリン、3-tertブチル-フェニル、4N-boc-ピペリジン-3-フェニル、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1008]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、および3-イソプロピル-フェニルからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1009]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、6-メトキシ-2-ベンゾチアゾール、6-フルロ-2-ベンゾチアゾール、および4-フェニル-2-チアゾールからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1010]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、およびフェニルからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1011]
R3が、2-ベンゾチアゾール、2-ベンゾキサゾール、2-ベンズイミダゾール、4-メチル-2-ベンゾチアゾール、チオフェン、フェニル、1-ナフタレン、2-ナフタレン、3-キノリン、8-イソキノリン、2-ピリジン、および3-ピリジンからなる群より選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1012]
2016539180.tif 000026
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
[本発明1013]
2016539180.tif 000027
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
[本発明1014]
2016539180.tif 000028
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー。
[本発明1015]
式（II）
2016539180.tif 000029
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、Xは、O、S、NH、およびCからなる群より選択され；
R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアルキルからなる群より選択され；
R3からR6は独立して、H、ハロゲン、アルコキシ、およびアルキルからなる群より選択される。
[本発明1016]
式（III）
2016539180.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、およびアルコキシからなる群より選択され、かつさらにR1およびR2は両方ともHであることはなく；
R4およびR5は独立して、H、アルキル、フェニル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；
ただし、該化合物は、
2016539180.tif 000031
ではない。
[本発明1017]
式（IV）
2016539180.tif 000032
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマー：
式中、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、およびアルコキシからなる群より選択され；
R3およびR4は独立して、H、フェニル、置換されていてもよいフェニル、tert-ブチル、イソプロピル、および
2016539180.tif 000033
からなる群より選択され；
Xは、NH、O、および
2016539180.tif 000034
からなる群より選択される。
[本発明1018]
哺乳動物に、本発明1006の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーの治療的または予防的に有効な量を投与する段階を含む、12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害を処置または予防するための方法。
[本発明1019]
前記12-リポキシゲナーゼがヒト12-リポキシゲナーゼである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病性腎疾患、糖尿病性神経疾患、心血管疾患、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、血小板性血流遮断、皮膚疾患、ヘパリン起因性血小板減少症、血栓症、抗リン脂質抗体症候群、敗血症症候群、治療用または診断用モノクローナル抗体に関連する血栓症、および血栓性血小板減少性紫斑病、ならびに癌からなる群より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1021]
前記癌が、前立腺癌、直腸結腸癌、乳癌、および肺癌からなる群より選択される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記心血管疾患が、うっ血性心不全、心筋梗塞、および脳卒中からなる群より選択される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害が、1型糖尿病および2型糖尿病からなる群より選択される、本発明1020の方法。
[本発明1024]
前記12-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患または障害が、血栓症、ヘパリン起因性血小板減少症、抗リン脂質抗体症候群、敗血症症候群、治療用または診断用モノクローナル抗体に関連する血栓症、および血栓性血小板減少性紫斑病からなる群より選択される、本発明1020の方法。
[本発明1025]
前記化合物が、
2016539180.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、本発明1018の方法。
[本発明1026]
前記化合物が、
2016539180.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、本発明1020の方法。
[本発明1027]
前記化合物が、
2016539180.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、本発明1020の方法。
[本発明1028]
前記化合物が、
2016539180.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、もしくはそのジアステレオマーである、本発明1020の方法。
[本発明1029]
哺乳動物に、本発明1006の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーの治療的または予防的に有効な量を投与する段階を含む、PAR4-AP誘導性血小板凝集を減少させるための方法。
[本発明1030]
哺乳動物に、本発明1006の化合物、その塩、その鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、またはそのジアステレオマーの治療的または予防的に有効な量を投与する段階を含む、PAR4-AP誘導性カルシウム動員を減少させるための方法。