【手続補正書】
【提出日】平成30年6月29日(2018.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017519835.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
Ｂは、ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ９は、それらが結合する環原子と組み合わさって、炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2017519835.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでＮ−置換されているピペリジニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）。
【請求項３】
ＹがＣＨであり、ＡがＮ（Ｈ）である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがメチルまたはエチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物
【化３】
2017519835.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
１−（６−（３−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
【請求項１１】
緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールするための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の前記医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記適用することが、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用して適用することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
β遮断薬、プロスタグランジン類似体、ｓＧＣ刺激剤、ＮＯ前駆体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項１１または１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７７７】
【表２３−５】
2017519835.tif 000004
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物
【化２４８】
2017519835.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
Ｂは、ＯまたはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ９は、それらが結合する環原子と組み合わさって、炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
［２］
式（Ｉａ）の化合物
【化２４９】
2017519835.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、ＹがＣＨのとき、ＣＨ２、ＯもしくはＮ（Ｈ）であり；または
Ａは、ＹがＮのとき、ＣＨ２であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでＮ−置換されているピペリジニルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）。
［３］
式（Ｉｂ）
【化２５０】
2017519835.tif 000007
により表される、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
ＹがＣＨであり、ＡがＯである、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
ＹがＣＨであり、ＡがＮ（Ｈ）である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［６］
ＹがＮであり、ＡがＣＨ２である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［７］
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］
Ｒ１が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、ここで、Ｒ１またはＲ３のうちの少なくとも１つが水素であり；Ｒ４が水素である、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１０］
Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
Ｒがトリフルオロメチルである、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
Ｒがメチルまたはエチルである、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
式（ＩＩ）の化合物
【化２５１】
2017519835.tif 000008
（式中、
Ａは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、［１］または［２］に記載の化合物。
［１５］
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２５２】
2017519835.tif 000009
（式中、
Ａは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）である、［１］または［２］に記載の化合物。
［１６］
ＡがＮＨであり、Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、［１４］または［１５］に記載の化合物。
［１７］
式（ＩＶ）の化合物
【化２５３】
2017519835.tif 000010
（式中、
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、水素およびメチルから独立に選択される）である、［１］または［２］に記載の化合物。
［１８］
Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が２，２，２−トリフルオロエチルである、［１７］に記載の化合物。
［１９］
式（Ｖ）の化合物
【化２５４】
2017519835.tif 000011
（式中、
Ｒは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、水素およびメチルから独立に選択される）である、［１］または［２］に記載の化合物。
［２０］
Ｒがメチルまたはエチルであり、Ｒ６が２，２，２−トリフルオロエチルである、［１９］に記載の化合物。
［２１］
［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
［２２］
有効量の［１］から［２０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
［２３］
緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、［１から２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
［２４］
前記適用することが、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用して適用することを含む、［２３］に記載の方法。
［２５］
β遮断薬、プロスタグランジン類似体、ｓＧＣ刺激剤、ＮＯ前駆体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、［２３］または［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］
ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、［２３］から［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］
前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、［２６］に記載の方法。