【手続補正書】
【提出日】平成30年10月4日(2018.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１および１個だけのトリグリセリドの共結晶を含む医薬組成物であって、ここで、トリグリセリドが次の構造式
【化１】
2017530175.tif 000001
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択され、化合物１が次の構造式
【化２】
2017530175.tif 000002
で表されるものであり、経口投与用固体形態に製剤化されている、医薬組成物。
【請求項２】
共結晶が２シータ±０.２度で表して、３.５、６.９および１０.９の位置に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
共結晶が２シータ±０.２度で表して、３.５、６.９、９.２、１０.９、１６.９、１８.０および２３.８の位置に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
共結晶がppm±０.１で表して、１７８.６、１５５.０および１１９.４の位置に特徴的ピークを有する１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有するとして特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
共結晶がppm±０.１で表して、１７８.６、１５５.０、１３０.５および１１９.４の位置に特徴的ピークを有する１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルを有するとして特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
共結晶における化合物１対トリグリセリドの化学量論比が３：１である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
共結晶における化合物１対トリグリセリドの化学量論比が６：１である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物１が共結晶において六量体を形成し、さらにＲ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＣ７−２９脂肪族である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
共結晶が喫食時人工腸液(ＦｅＳＳＩＦ)に溶解して０.４mg／mLを超える化合物１の濃度を与え、該濃度が少なくとも１０時間維持される、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
トリグリセリドがグリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(ｃｉｓ−１３−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療有効量の化合物１および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物であって、化合物１が次の構造式
【化３】
2017530175.tif 000003
により表され、さらに、化合物１の少なくとも３０％が化合物１とトリグリセリドを含む共結晶として存在し、トリグリセリドが次の構造式
【化４】
2017530175.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択されるものであり、経口投与用固体形態に製剤化されている、医薬組成物。
【請求項１２】
さらに粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーターまたは栄養剤またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる治療剤が化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーターである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＦＴＲモジュレーターが(３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸または(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者における疾患を処置するまたは重症度を軽減するために使用する、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、ＣＯＰＤまたはドライアイ疾患から選択される、医薬組成物。
【請求項１６】
疾患が嚢胞性線維症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１以上のさらなる治療剤と共投与される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１以上のさらなる治療剤が(３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸または(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１以上のさらなる治療剤を、医薬組成物と同時に、前にまたは後に投与する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
化合物１とトリグリセリドを含む共結晶を製造する方法であって、
ここで、化合物１は次の構造式
【化５】
2017530175.tif 000005
により表され、トリグリセリドは次の構造式
【化６】
2017530175.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択され；
(ａ)化合物１とトリグリセリドを含む混合物を調製し；そして
(ｂ)混合物を加熱する
工程を含む、方法。
【請求項２１】
経口投与用に製剤化されている固体がカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤または顆粒である、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ＣＦを有する患者において、呼吸器上皮に内因性に発現されるＣＦＴＲにおける変異が、頂端アニオン分泌を減少させ、イオンおよび流体輸送のアンバランスを引き起こす。結果として生じるアニオン輸送減少は、肺の粘液蓄積と、ＣＦ患者の最終的な死亡原因である随伴する微生物感染の増加に貢献する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、一般に消化器問題および膵臓機能不全を有し、未処置のままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性の受胎能力は低い。ＣＦ関連遺伝子の２コピーの重篤な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラにおよび下痢に起因する脱水に対する抵抗性の増加を示す  −  おそらく、人口におけるＣＦ遺伝子の比較的高い頻度を説明する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
ここで使用する用語“調節”は、測定可能な量での、例えば、活性の、増加または減少を意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
化合物１：グリセリルトリステアレートの特徴付け
化合物１：グリセリルトリステアレートのＸＲＰＤ：
図２２に示す化合物１：グリセリルトリステアレートについてのＸＲＰＤパターンの例を、Bruker D8 Advance回折計を使用して取得した。ＸＲＰＤパターンで観察される化合物１：グリセリルトリステアレートの代表的ピークを、下記表Ｒに提供する。下に挙げるすべてのピークは、最大ピーク強度の１％以上である。
【表１９】
2017530175.tif 000007
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８０】
さらに、１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルにおける芳香族化合物１シグナル強度に基づき、化合物１の平均２２％の量が、１時間〜２４時間の範囲の接触時間中の初期製剤の混合物から単離された固体物質形態で存在した。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 化合物１および１個だけのトリグリセリドを含む共結晶であって、ここで、トリグリセリドが次の構造式
【化４６】
2017530175.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択され、化合物１が次の構造式
【化４７】
2017530175.tif 000009
で表される、共結晶。
２. ２シータ±０.２度で表して、３.５、６.９および１０.９の位置に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、項１に記載の共結晶。
３. ２シータ±０.２度で表して、３.５、６.９、９.２、１０.９、１６.９、１８.０および２３.８の位置に特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、項１に記載の共結晶。
４. ppm±０.１で表して、１７８.６、１５５.０および１１９.４の位置に特徴的ピークを有する１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルで特徴付けられる、項１に記載の共結晶。
５. ppm±０.１で表して、１７８.６、１５５.０、１３０.５および１１９.４の位置に特徴的ピークを有する１３Ｃ  ｓｓＮＭＲスペクトルで特徴付けられる、項１に記載の共結晶。
６. 化合物１対トリグリセリドの化学量論比が３：１である、項１〜５のいずれかに記載の共結晶。
７. 化合物１対トリグリセリドの化学量論比が６：１である、項１〜５のいずれかに記載の共結晶。
８. 化合物１が共結晶において六量体を形成し、さらにＲ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＣ７−２９脂肪族である、項１〜７のいずれかに記載の共結晶。
９. 共結晶が喫食時人工腸液(ＦｅＳＳＩＦ)に溶解して０.４mg／mLを超える化合物１の濃度を与え、該濃度が少なくとも１０時間維持される、項１〜８のいずれかに記載の共結晶。
１０. トリグリセリドがグリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(ｃｉｓ−１３−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択される、項１〜８のいずれかに記載の共結晶。
１１. 化合物１とトリグリセリドを含む共結晶であって、トリグリセリドが次の構造式
【化４８】
2017530175.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択され、化合物１が次の構造式
【化４９】
2017530175.tif 000011
で表され、
化合物１と共形成剤を、共結晶が形成されるように合わせる
ことを含む方法により製造される、共結晶。
１２. 治療有効量の化合物１および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物であって、化合物１が次の構造式
【化５０】
2017530175.tif 000012
により表され、さらに、化合物１の少なくとも３０％が化合物１とトリグリセリドを含む共結晶として存在し、トリグリセリドが次の構造式
【化５１】
2017530175.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択される、医薬組成物。
１３. さらに粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーターまたは栄養剤またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤を含む、項１２に記載の医薬組成物。
１４. さらなる治療剤が化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーターである、項１３に記載の医薬組成物。
１５. ＣＦＴＲモジュレーターが(３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸または(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、項１４に記載の医薬組成物。
１６. 患者における疾患を処置するまたは重症度を軽減する方法であって、該疾患は嚢胞性線維症、遺伝性気腫、ＣＯＰＤまたはドライアイ疾患から選択され、患者に項１〜１１のいずれかに記載の共結晶の治療有効量を投与することを含む、方法。
１７. 疾患が嚢胞性線維症である、項１６に記載の方法。
１８. １以上のさらなる治療剤を対象に共投与することをさらに含む、項１６または１７に記載の方法。
１９. さらなる治療剤が(３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸または(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、項１８に記載の方法。
２０. さらなる治療剤を、共結晶と同時に、前にまたは後に投与する、項１９に記載の方法。
２１. 化合物１とトリグリセリドを含む共結晶を製造する方法であって、
ここで、化合物１は次の構造式
【化５２】
2017530175.tif 000014
により表され、トリグリセリドは次の構造式
【化５３】
2017530175.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−２９脂肪族である。〕
から選択され；
(ａ)化合物１とトリグリセリドを含む混合物を調製し；そして
(ｂ)混合物を加熱する
工程を含む、方法。