【手続補正書】
【提出日】平成29年12月25日(2017.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−クロトー（ＫＬＢ）及び線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）に結合する単離された二重特異性抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２】
抗体又はその抗原結合部分が、ＫＬＢのＣ末端ドメインに結合するか、又は、配列番号１４２に記載のアミノ酸配列を含むＫＬＢの断片に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体又はその抗原結合部分が、配列番号１４３又は配列番号１４４に記載のアミノ酸配列を含むＦＧＦＲ１ｃの断片内のＦＧＦＲ１エピトープに結合する、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
抗体又はその抗原結合部分が、（ａ）インビボで血中グルコースレベルを低下させる；（ｂ）骨密度に有意に影響を与えない；及び／又は（ｃ）肝臓に有意に影響を与えない、請求項１−３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項５】
抗体又はその抗原結合部分が、肝臓においてＥＲＫ及びＭＥＫのリン酸化を、ＦＧＦ２１が誘導するよりも有意に低いレベルで誘導する、請求項１−４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項６】
抗体又はその抗原結合部分が、１０−８Ｍから１０−１３ＭのＫｄでＫＬＢに結合する、及び／又は、１０ｎＭから約１０μＭのＫｄでＦＧＦＲ１ｃに結合する、請求項１−５の何れか一項に記載の抗体。
【請求項７】
抗体又はその抗原結合部分が、モノクローナル抗体であるか、又はヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラ抗体である、請求項１−６の何れか一項に記載の抗体。
【請求項８】
抗体又はその抗原結合部分が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、配列番号１２８に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１３０に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含む、請求項１−７の何れか一項に記載の抗体。
【請求項９】
抗体又はその抗原結合部分が、
（ａ）配列番号１−１５からなる群から選択されるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１６−３１からなる群から選択されるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号３２−４７からなる群から選択されるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号４８−６２からなる群から選択されるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号６３−７８からなる群から選択されるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２ドメイン；及び
（ｆ）配列番号７９−９３からなる群から選択されるアミノ酸配列及びその保存的置換を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３ドメイン
を含む、請求項１−８の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体又はその抗原結合部分が、
（ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列及びその保存的置換を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１ドメイン；
（ｂ）配列番号３１に記載のアミノ酸配列及びその保存的置換を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２ドメイン；
（ｃ）配列番号４７に記載のアミノ酸配列及びその保存的置換を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３ドメイン；
（ｄ）配列番号６２に記載のアミノ酸配列及びその保存的置換を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１ドメイン；
（ｅ）配列番号７８に記載のアミノ酸配列及びその保存的置換を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２ドメイン；及び
（ｆ）配列番号９３に記載のアミノ酸配列及びその保存的置換を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３ドメイン
を含む、請求項１−９の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
（ａ）配列番号３２−４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、及び（ｂ）配列番号７９−９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、を含む、抗β−クロトー抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１２】
抗体又はその抗原結合部分が、（ａ）配列番号１−１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１６−３１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）配列番号３２−４７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
（ａ）配列番号４８−６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）配列番号６３−７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）配列番号７９−９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を更に含む、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
抗体又はその抗原結合部分が、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
抗体又はその抗原結合部分が、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
抗体又はその抗原結合部分が、（ａ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び（ｂ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、又は（ａ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｂ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
請求項１１−１６の何れか一項に記載の抗体の結合を競合的に阻害する、抗ＫＬＢ抗体又はその抗原結合部分。
【請求項１８】
抗体又はその抗原結合部分が、（ａ）１２Ａ１１又は８Ｃ５抗体と同じエピトープに結合する；（ｂ）ＫＬＢのＣ末端ドメイン内のエピトープに結合する；又は（ｃ）アミノ酸配列ＳＳＰＴＲＬＡＶＩＰＷＧＶＲＫＬＬＲＷＶＲＲＮＹＧＤＭＤＩＹＩＴＡＳ（配列番号１４２）からなるＫＬＢの断片内のＫＬＢエピトープに結合する、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
（ａ）配列番号１２８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変領域；（ｂ）配列番号１３０のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域；及び（ｃ）（ａ）に記載の重鎖可変領域及び（ｂ）に記載の軽鎖可変領域を含む、抗ＫＬＢ抗体又はその抗原結合部分。
【請求項２０】
抗体が二重特異性抗体である、請求項１１−１９の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２１】
抗体が、ＦＧＦＲ１に結合する可変ドメインを含む、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
ＦＧＦＲ１がＦＧＦＲ１ｃである、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
抗体が、アミノ酸配列ＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰ（配列番号１４３）又はＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹ（配列番号１４４）からなるＦＧＦＲ１ｃの断片に結合する、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
抗体が、（ａ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、（ｃ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、（ｄ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｆ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項２２又は２３に記載の抗体。
【請求項２５】
抗体が、（ａ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び（ｂ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、又は（ａ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２２−２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２６】
単離された抗ＫＬＢ／抗ＦＧＦＲ１二重特異性抗体であって、
（ｉ）（ａ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第一抗体又はその抗原結合部分を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１２８に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１３０に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み、且つ（ｂ）重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第二抗体又はその抗原結合部分を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１３２に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１３４に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含む；又は
（ｉｉ）（ａ）重鎖領域及び軽鎖領域を含む第一抗体又はその抗原結合部分を含み、ここで、重鎖領域は、配列番号１２９に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み、軽鎖領域は、配列番号１３１に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み；且つ
（ｂ）重鎖領域及び軽鎖領域を含む第二抗体又はその抗原結合部分を含み、ここで、重鎖領域は、配列番号１３３に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含み、軽鎖領域は、配列番号１３５に記載の配列に対して少なくとも９５％同一である配列を有するアミノ酸を含む、抗体。
【請求項２７】
請求項１−２６の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
【請求項２８】
請求項２７に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項２９】
抗体を産生する方法であって、抗体が産生されるように、請求項２８に記載の宿主細胞を培養すること、及び、任意選択的に該宿主細胞から抗体を回収することを含む、方法。
【請求項３０】
請求項１−２６の何れか一項に記載の一以上の抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的製剤。
【請求項３１】
付加的治療剤を更に含む、請求項３０に記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
請求項１−２６の何れか一項に記載の抗体を含む医薬であって、ＫＬＢ／ＦＧＦＲ１受容体複合体を活性化するための、代謝障害の治療のための、又は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、メタボリックシンドローム（ＭｅｔＳ）、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高脂血症、高血圧、２型糖尿病、非２型糖尿病、１型糖尿病、潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤ）、及び若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、並びに老化及びアルツハイマー病、パーキンソン病及びＡＬＳなどの関連疾患、バルデ−ビードル症候群、プラダー・ウィリー症候群、アルストレーム症候群、コーエン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症（偽性副甲状腺機能低下）、カーペンター症候群、ＭＯＭＯ症候群、ルービンスタイン−テービ症候群、脆弱Ｘ症候群及びＢｏｒｊｅｓｏｎ−フォルスマン・リーマン症候群からなる群から選択される障害を治療するための、医薬。
【請求項３３】
代謝障害が糖尿病である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
代謝障害が２型糖尿病又はＮＡＳＨである、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３５】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、メタボリックシンドローム（ＭｅｔＳ）、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高脂血症、高血圧、２型糖尿病、非２型糖尿病、１型糖尿病、潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤ）、及び若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、並びに老化及びアルツハイマー病、パーキンソン病及びＡＬＳなどの関連疾患、バルデ−ビードル症候群、プラダー・ウィリー症候群、アルストレーム症候群、コーエン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症（偽性副甲状腺機能低下）、カーペンター症候群、ＭＯＭＯ症候群、ルービンスタイン−テービ症候群、脆弱Ｘ症候群及びＢｏｒｊｅｓｏｎ−フォルスマン・リーマン症候群からなる群から選択される代謝障害を治療するための医薬の製造における、請求項１−２６の何れか一項に記載の抗体の使用。
【請求項３６】
代謝障害が糖尿病である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
代謝障害が２型糖尿病又はＮＡＳＨである、請求項３５に記載の使用。