【手続補正書】
【提出日】平成30年6月22日(2018.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の式Ｉの化学成分を含む組成物であって、前記化学成分の各々は、式Ｉ
【化１０１】
2017520563.tif 000001
の化合物、その医薬として許容され得る塩、その溶媒和物、またはその医薬として許容され得る塩の溶媒和物であり、式Ｉの前記化合物は、
（１）前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉ
【化１０２】
2017520563.tif 000002
式Ｉ．ａ．ｉｉ
【化１０３】
2017520563.tif 000003
に記載の構造を有するものであるか、
または、前記組成物が、
（２）前記式Ｉの化学成分の２５％以上が、
【化１０４】
2017520563.tif 000004
に記載の構造を有するものを含む、組成物。
【請求項２】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉ
【化１０５】
2017520563.tif 000005
に記載の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化学成分の７０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉに記載の構造を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化学成分の８０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉに記載の構造を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化学成分の９０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉに記載の構造を有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉｉ
【化１０６】
2017520563.tif 000006
に記載の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記式Ｉの化学成分の７０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉｉに記載の構造を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．１．ｉ
【化１０７】
2017520563.tif 000007
に記載の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．１．ｉｉ
【化１０８】
2017520563.tif 000008
に記載の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．２．ｉ
【化１０９】
2017520563.tif 000009
に記載の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．２．ｉｉ
【化１１０】
2017520563.tif 000010
に記載の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
１つ以上の式Ｉの化学成分を含む組成物であって、前記組成物が請求項１〜１１のいずれか一項に記載されている、組成物；および
ポリヌクレオチド
を含む脂質ナノ粒子。
【請求項１３】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉ
【化１１１】
2017520563.tif 000011
に記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１４】
前記式Ｉの化学成分の７０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉに記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１５】
前記式Ｉの化学成分の８０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉに記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１６】
前記式Ｉの化学成分の９０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉに記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１７】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ａ．ｉｉ
【化１１２】
2017520563.tif 000012
に記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１８】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．１．ｉ
【化１１３】
2017520563.tif 000013
に記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１９】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．１．ｉｉ
【化１１４】
2017520563.tif 000014
に記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．２．ｉ
【化１１５】
2017520563.tif 000015
に記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１】
前記式Ｉの化学成分の５０％以上が、式Ｉ．ｂ．２．ｉｉ
【化１１６】
2017520563.tif 000016
に記載の構造を有する、請求項１２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２】
前記ポリヌクレオチドがｍＲＮＡである、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３】
１個以上のカチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール系脂質、ＰＥＧ修飾した脂質および／またはポリマーをさらに含む、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４】
１個以上の非カチオン性脂質、コレステロール系脂質および／またはＰＥＧ修飾した脂質をさらに含む、請求項２３に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５】
１個以上の非カチオン性脂質、コレステロール系脂質およびＰＥＧ修飾した脂質をさらに含む、請求項２４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６】
前記１個以上の非カチオン性脂質が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＥ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン）ＤＰＰＥ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＭＰＥ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＧ（，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール））から選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２７】
前記１個以上のコレステロール系脂質は、コレステロールおよび／またはＰＥＧ化コレステロールである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２８】
前記１個以上のＰＥＧ修飾した脂質は、Ｃ６〜Ｃ２０長のアルキル鎖（複数可）を有する脂質へ共有結合した長さ最大５ｋＤａのポリ（エチレン）グリコール鎖を含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２９】
前記脂質ナノ粒子は、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約７５ｎｍ、または約５０ｎｍ未満の大きさを有する、請求項１２〜２８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３０】
前記ｍＲＮＡは、約０．５ｋｂ、約１ｋｂ、約１．５ｋｂ、約２ｋｂ、約２．５ｋｂ、約３ｋｂ、約３．５ｋｂ、約４ｋｂ、約４．５ｋｂ、または約５ｋｂ以上の長さを有する、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３１】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、細胞質ゾルタンパク質である、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３２】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、分泌タンパク質である、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３３】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、酵素である、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３４】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、細胞内酵素である、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３５】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、尿素周期またはリソソーム貯蔵代謝障害と関係する酵素である、請求項３４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３６】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、膜貫通タンパク質である、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３７】
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、イオンチャネルタンパク質である、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３８】
前記ｍＲＮＡが１個以上の修飾されたヌクレオチドを含む、請求項２２〜３７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３９】
前記１個以上の修飾されたヌクレオチドは、プソイドウリジン、Ｎ−１−メチル−プソイドウリジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および／または２−チオシチジンを含む、請求項３８に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４０】
前記ｍＲＮＡは非修飾である、請求項２２〜３９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４１】
タンパク質コードｍＲＮＡを含む組成物の送達により疾患または障害を治療するための医薬の製造のためのリポソームの使用であって、前記リポソームはリポソーム内に封入されたタンパク質コードｍＲＮＡを含み、その結果、前記組成物の投与が、対象における前記ｍＲＮＡによってコードされる前記タンパク質の発現を生じさせ、前記リポソームが請求項１〜１１のいずれか一項に記載のカチオン性脂質組成物を含む、使用。
【請求項４２】
タンパク質コードｍＲＮＡを含む組成物の送達により疾患または障害を治療するための医薬の製造のためのリポソームの使用であって、前記リポソームはリポソーム内に封入されたタンパク質コードｍＲＮＡを含み、その結果、前記組成物の投与が、対象における前記ｍＲＮＡによってコードされる前記タンパク質の発現を生じさせ、前記リポソームが請求項１２〜４０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子を含む、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｍＲＮＡ及びコードしたタンパク質のインビボでの高度に効率的な送達及び発現のための複数の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、送達する必要のある対象へ、ｍＲＮＡを含む提供された組成物を投与することを含む、ｍＲＮＡのインビボでの送達方法を提供する。いくつかの実施形態において、当該方法の低い毒性により、提供される組成物は、より多量の送達されるｍＲＮＡ、より高いタンパク質発現レベル及び／またはより低い投与頻度を可能にし、それにより、より強力で、より安全で、かつより特許として都合の良いｍＲＮＡ療法を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの１つ以上の化学成分を含む組成物であって、前記化学成分の各々は、式Ｉ
【化７２】
2017520563.tif 000017
の化合物、その医薬として許容され得る塩、その溶媒和物、またはその医薬として許容され得る塩の溶媒和物であり、前記組成物中の式Ｉの化学成分の総量の第一の閾値量を超えるものが、式Ｉ．ａ
【化７３】
2017520563.tif 000018
の化学成分であり、この中で前記第一の閾値量は５０％であること、または
式Ｉ．ｂ．１
【化７４】
2017520563.tif 000019
の化学成分であり、この中で前記第一の閾値量は２５％であること、または
式Ｉ．ｂ．２
【化７５】
2017520563.tif 000020
の化学成分であり、この中で前記第一の閾値量は２５％であることを特徴とする、前記組成物。
（項目２）
前記第一の閾値量は７０％である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記第一の閾値量は８０％である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記第一の閾値量は９５％である、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記組成物中の式Ｉの化学成分の総量の第一の閾値量を超えるものは、式Ｉ．ａの化学成分である、項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物中の式Ｉ．ａの化学成分の総量の第二の閾値量以上は、式Ｉ．ａ．ｉ
【化７６】
2017520563.tif 000021
の化学成分であり、この中で前記第二の閾値量は５０％であることを特徴とする、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記第二の閾値量は７０％である、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記第二の閾値量は８０％である、項目６に記載の組成物。
（項目９）
前記第二の閾値量は９０％である、項目６に記載の組成物。
（項目１０）
前記第二の閾値量は９５％である、項目６に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物中の式Ｉ．ａの化学成分の総量の第二の閾値量以上は、式Ｉ．ａ．ｉｉ
【化７７】
2017520563.tif 000022
の化学成分であり、この中で前記第二の閾値量は５０％であることを特徴とする、項目５に記載の組成物。
（項目１２）
前記第二の閾値量は７０％である、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記第二の閾値量は８０％である、項目１１に記載の組成物。
（項目１４）
前記第二の閾値量は９０％である、項目１１に記載の組成物。
（項目１５）
前記第二の閾値量は９５％である、項目１１に記載の組成物。
（項目１６）
前記組成物中の式Ｉの化学成分の総量の第一の閾値量以上は、式Ｉ．ｂ．１の化学成分である、項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記組成物中の式Ｉ．ｂ．１の化学成分の総量の第二の閾値量以上は、式Ｉ．ｂ．１．ｉ
【化７８】
2017520563.tif 000023
の化学成分であり、この中で前記第二の閾値量は５０％であることを特徴とする、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
前記第二の閾値量は７０％である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記第二の閾値量は８０％である、項目１７に記載の組成物。
（項目２０）
前記第二の閾値量は９０％である、項目１７に記載の組成物。
（項目２１）
前記第二の閾値量は９５％である、項目１７に記載の組成物。
（項目２２）
前記組成物中の式Ｉ．ｂ．１の化学成分の総量の第二の閾値量以上は、式Ｉ．ｂ．１．ｉｉ
【化７９】
2017520563.tif 000024
の化学成分であり、この中で前記第二の閾値量は５０％である、項目１６に記載の組成物。
（項目２３）
前記第二の閾値量は７０％である、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
前記第二の閾値量は８０％である、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
前記第二の閾値量は９０％である、項目２２に記載の組成物。
（項目２６）
前記第二の閾値量は９５％である、項目２２に記載の組成物。
（項目２７）
前記組成物中の式Ｉの化学成分の総量の第一の閾値量以上は、式Ｉ．ｂ．２の化学成分である、項目１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２８）
前記組成物中の式Ｉ．ｂ．２の化学成分の総量の第二の閾値量以上は、式Ｉ．ｂ．２．ｉ
【化８０】
2017520563.tif 000025
の化学成分であり、この中で前記第二の閾値量は５０％であることを特徴とする、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
前記第二の閾値量は７０％である、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
前記第二の閾値量は８０％である、項目２８に記載の組成物。
（項目３１）
前記第二の閾値量は９０％である、項目２８に記載の組成物。
（項目３２）
前記第二の閾値量は９５％である、項目２８に記載の組成物。
（項目３３）
前記組成物中の式Ｉ．ｂ．２の化学成分の総量の第二の閾値量以上は、式Ｉ．ｂ．２．ｉｉ
【化８１】
2017520563.tif 000026
の化学成分であり、この中で前記第二の閾値量は５０％であることを特徴とする、項目２７に記載の組成物。
（項目３４）
前記第二の閾値量は７０％である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記第二の閾値量は８０％である、項目３３に記載の組成物。
（項目３６）
前記第二の閾値量は９０％である、項目３３に記載の組成物。
（項目３７）
前記第二の閾値量は９５％である、項目３３に記載の組成物。
（項目３８）
前記組成物の総量の第三の閾値量以上は、式Ｉの化学成分であり、この中で前記第三の閾値量は８５％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、項目１〜４に記載の組成物。
（項目３９）
前記第三の閾値量は９０％である、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
前記第三の閾値量は９５％である、項目３８に記載の組成物。
（項目４１）
前記第三の閾値量は９８％である、項目３８に記載の組成物。
（項目４２）
前記組成物の総量の９０％（ｗ／ｗ）以上は、式Ｉ．ａ．ｉ
【化８２】
2017520563.tif 000027
の化学成分である、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記組成物の総量の９０％（ｗ／ｗ）以上は、式Ｉ．ａ．ｉｉ
【化８３】
2017520563.tif 000028
の化学成分である、項目４１に記載の組成物。
（項目４４）
前記組成物の総量の９０％（ｗ／ｗ）以上は、式Ｉ．ｂ．１．ｉ
【化８４】
2017520563.tif 000029
の化学成分である、項目４２に記載の組成物。
（項目４５）
前記組成物の総量の９０％（ｗ／ｗ）以上は、式Ｉ．ｂ．２．ｉ
【化８５】
2017520563.tif 000030
の化学成分である、項目４１に記載の組成物。
（項目４６）
前記組成物の総量の９０％（ｗ／ｗ）以上は、式Ｉ．ｂ．１．ｉ
【化８６】
2017520563.tif 000031
の化学成分である、項目４１に記載の組成物。
（項目４７）
前記組成物の総量の９０％（ｗ／ｗ）以上は、式Ｉ．ｂ．２．ｉ
【化８７】
2017520563.tif 000032
の化学成分である、項目４１に記載の組成物。
（項目４８）
組成物の投与が結果的に、インビボで伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）によってコードされるタンパク質の発現を生じるよう、リポソーム内に封入されたタンパク質コードｍＲＮＡを含む組成物を、送達を必要とする対象へ投与することを含む、インビボでのｍＲＮＡの送達方法であって、前記リポソームは、項目１〜４７のいずれか一項に記載のカチオン性脂質化合物を含む、前記方法。
（項目４９）
前記リポソームはさらに、１個以上の非カチオン性脂質、１個以上のコレステロール系脂質及び／または１個以上のＰＥＧ修飾脂質を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記１個以上の非カチオン性脂質は、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＯＰＥ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ））ＤＰＰＥ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＭＰＥ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ＤＯＰＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール））から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記１個以上のコレステロール系脂質は、コレステロール及び／またはＰＥＧ化コレステロールである、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記１個以上のＰＥＧ修飾脂質は、Ｃ６〜Ｃ２０長のアルキル鎖（複数可）を有する脂質へ共有結合した長さ最大５ｋＤａのポリ（エチレン）グリコール鎖を含む、項目４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記リポソームは、約２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、または５０ｎｍ未満の大きさを有する、項目４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記ｍＲＮＡは、約０．５ｋｂ、１ｋｂ、１．５ｋｂ、２ｋｂ、２．５ｋｂ、３ｋｂ、３．５ｋｂ、４ｋｂ、４．５ｋｂ、または５ｋｂ以上の長さを有する、項目４８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、細胞質ゾルタンパク質である、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、分泌タンパク質であるである、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質は、酵素である、項目４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記ｍＲＮＡは、１個以上の修飾されたヌクレオチドを含む、項目４８〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記１個以上の修飾されたヌクレオチドは、プソイドウリジン、Ｎ−１−メチル−プソイドウリジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び／または２−チオシチジンを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記ｍＲＮＡは非修飾である、項目４８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
項目４８〜６０のいずれか一項に記載の方法を用いて、治療用タンパク質をコードするｍＲＮＡを送達する工程を含む、疾患または障害の治療方法。