【手続補正書】
【提出日】平成30年1月12日(2018.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgard, Hの文献、1985)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1)式Iによる化合物;又は医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
【化１４】
2017503834.tif 000001
(式中、
R1は、H、又はMeであり;
L1は、-NR2-; -O-、又は-CH2-であり;
Cyは、フェニル、又はN、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜9員単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリールであり;
R2は、H、又はC1-4アルキルであり;
R3は、H、ハロ、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されているC1-4アルキル、又は1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されているC1-4アルコキシであり;
R4は、H、又はハロであり;
R5は、-CN、ハロであるか、又は-L2-R6(L2は、存在しないか、又は-C(=O)-、-C(=O)NR7-、-NR7C(=O)-、-SO2-、-SO2NR7-、もしくは-NR7SO2-である)であり;
R6は、H、又は1以上の独立に選択されるR8基で任意に置換されているC1-6アルキルであり;
R7は、H、又はC1-4アルキルであり;
R8は、OH、CN、ハロ、又はC1-4アルコキシであり;
Laは、存在しないか、又は-C(=O)-、-C(=O)O-、もしくは-C(=O)NH-であり;
Raは:
−H、
−1以上の独立に選択されるRb基で任意に置換されているC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるRc基で任意に置換されているC3-7単環式シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、又は
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
Rbは:
−ハロ、
−CN、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独立に選択されるハロ、もしくはオキソで任意に置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、又は
−-C(=O)NRb1Rb2
であり;
Rcは:
−ハロ、
−CN、
−OH、
−C1-4アルキル、
−-C(=O)OH、又は
−-C(=O)NRc1Rc2
であり;かつ
各々のRb1、Rb2、Rc1及びRc2は、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
2) R1がMeである、条項1記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
3) Cyがフェニルである、条項1〜2のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
4) Cyが、N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜9員単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリールである、条項1〜2のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5) Cyが、N、O、及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールである、条項1〜2のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6) Cyがピリジルである、条項1〜2のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
7) 該化合物が式IIa、IIb、又はIIcによるものである、条項1のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:
【化１５】
2017503834.tif 000002
(式中、L1、R3、R4、La、Ra及びR5は、条項1に記載の通りである)。
8) 該化合物が式IIIa、IIIb、又はIIIcによるものである、条項1のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:
【化１６】
2017503834.tif 000003
(式中、L1、R3、R4、La、Ra及びR5は、条項1に記載の通りである)。
9) L1が-CH2-である、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
10) L1がOである、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
11) L1が-NR2-である、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
12) R2がHである、条項11記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
13) R2がC1-4アルキルである、条項11記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
14) R2がMeである、条項11記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
15) 該化合物が式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe又はIVfによるものである、条項1のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:
【化１７】
2017503834.tif 000004
(式中、R3、R4、R5、La、及びRaは、条項1に記載の通りである)。
16) Laが存在しない、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
17) Laが-C(=O)-である、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
18) 該化合物が式Va、Vb、Vc、Vd、Ve又はVfによるものである、条項1のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:
【化１８】
2017503834.tif 000005
(式中、R3、R4、R5、La、及びRaは、条項1に記載の通りである)。
19) R4がHである、条項1〜18のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
20) R4がF、又はClである、条項1〜18のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
21) R3がHである、条項1〜18のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
22) R3がC1-4アルキルである、条項1〜18のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
23) R3がMe又はEtである、条項22記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
24) R5がCNである、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
25) R5がハロである、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
26) R5がF、又はClである、条項25記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
27) R5が-L2-R6であり、R6が条項1に記載の通りであり、L2が-C(=O)NR7-、-NR7C(=O)-、-SO2NR7-、又は-NR7SO2-である、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
28) R7がHである、条項27記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
29) R5が-L2-R6であり、L2が条項1に記載の通りであり、R6がHである、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
30) R5が-L2-R6であり、L2が条項1に記載の通りであり、R6がC1-6アルキルである、条項1〜26のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
31) R6がMeである、条項30記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
32) R5が-L2-R6であり、L2が条項1に記載の通りであり、R6が1以上の独立に選択されるR8基で置換されているC1-6アルキルである、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
33) R6がMe、Et、iPr、又はtBuであり、それらの各々が1以上の独立に選択されるR8基で置換されている、条項32記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
34) R8がOH、CN、F、Cl、-OMe、又は-OEtである、条項33記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
35) R5が-L2-R6であり、L2が-C(=O)-、又は-SO2-であり、R6がC1-6アルキルである、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
36) R5が、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-SO2Me又は-SO2Etである、条項35記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
37) R5が-L2-R6であり、L2が-C(=O)NR7-、-NR7C(=O)-、-SO2NR7-、又は-NR7SO2-であり、R7がH、Me、又はEtであり、R6がMe、Et、iPr又はtBuであり、それらの各々が1以上の独立に選択されるOH、CN、ハロ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されている、条項1〜23のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
38) R5が-C(=O)NH2、又は-SO2NH2である、条項37記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
39) RaがC1-4アルキルである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
40) RaがMe、又はEtである、条項39記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
41) Raが1以上の独立に選択されるRbで置換されているC1-4アルキルである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
42) RaがMe、Et、iPr、又はtBuである、条項41記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
43) RbがF、Cl、CN、又はOHである、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
44) RbがOMe、OEt、又はOiPrである、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
45) Rbが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
46) Rbが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
47) Rbが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、それらの各々が1以上の独立に選択されるハロ、又はオキソで置換されている、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
48) Rbが、-SO2CH3、又は-SO2CH2CH3である、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
49) Rbが、-C(=O)NH2、-C(=O)NMeH、又は-C(=O)NMe2である、条項41又は42記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
50) Raが、C3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
51) Raが、1以上の独立に選択されるRc基で置換されているC3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
52) Raがシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項50又は51記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
53) RcがF、Cl、CN、又はOHである、条項51記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
54) Rcが-Me、-Et、又は-iPrである、条項51記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
55) Rcが-C(=O)OHである、条項51記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
56) Rcが-C(=O)NH2、-C(=O)NMeH、又は-C(=O)NMe2である、条項51記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
57) Raが以下のものである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:
【化１９】
2017503834.tif 000006
58) Raが以下のものである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:
【化２０】
2017503834.tif 000007
59) Raが、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
60) Raが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項59記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
61) Raが、N、O、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールである、条項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
62) Raが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾール、ピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである、条項61記載の化合物又は医薬として許容し得る塩。
63) 該化合物が表IIIから選択される、条項1による化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
64)該化合物が、(1R,2R)-N-[6-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-1-メチルベンゾイミダゾール-4-イル]-2-フルオロシクロプロパンカルボキサミドである、条項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
65)該化合物が、(1R,2R)-N-[6-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-1-メチルベンゾイミダゾール-4-イル]-2-フルオロシクロプロパンカルボキサミドではない、条項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
66)該化合物が、(1R,2R)-N-(6-((6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-2-フルオロシクロプロパンカルボキサミドである、条項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
67)該化合物が、(1R,2R)-N-(6-((6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-2-フルオロシクロプロパンカルボキサミドではない、条項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
68)医薬として許容し得る担体及び医薬有効量の条項1〜67のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
69)さらなる治療剤を含む、条項68記載の医薬組成物。
70)医薬において使用するための、条項1〜67のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項68〜69のいずれか一項記載の医薬組成物。
71)アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植片拒絶、軟骨代謝回転の異常を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、及び/又はIL6の分泌過多もしくはインターフェロンの分泌過多に関連する疾患の治療又は予防において使用するための、条項1〜67のいずれか一項記載の化合物、又は条項68〜69のいずれか一項記載の医薬組成物。
72)増殖性疾患の治療もしくは予防において使用するための、条項1〜67のいずれか一項記載の化合物、又は条項68〜69のいずれか一項記載の医薬組成物。
73)該増殖性疾患が、骨髄線維症、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌(HCC)、肺癌、乳癌、及び結腸癌から選択される、条項72記載の化合物。
74)アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植片拒絶、軟骨代謝回転の異常を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、及び/又はIL6の分泌過多もしくはインターフェロンの分泌過多に関連する疾患の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を達成するのに十分な量の、条項1〜67のいずれか一項記載の化合物、又は条項68〜69のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
75)増殖性疾患の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を達成するのに十分な量の、条項1〜67のいずれか一項記載の化合物、又は条項68〜69のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
76)該増殖性疾患が、骨髄線維症、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌(HCC)、肺癌、乳癌、及び結腸癌から選択される、条項76記載の治療方法。
77)条項1〜67のいずれか一項記載の化合物、又は条項68〜69のいずれか一項記載の医薬組成物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項75〜77のいずれか一項記載の方法。
78)前記さらなる治療剤が、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植片拒絶、軟骨代謝回転の異常を伴う疾患、先天性軟骨形成異常、及び/又はIL6の分泌過多もしくはインターフェロンの分泌過多に関連する疾患の治療又は予防のための薬剤である、条項69記載の医薬組成物、又は条項78記載の方法。
79)該さらなる治療剤が、骨髄線維症、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌(HCC)、肺癌、乳癌、及び結腸癌の治療又は予防のための薬剤である、条項69記載の医薬組成物、又は条項78記載の方法。