【誤訳訂正書】
【提出日】平成30年4月11日(2018.4.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−６の部位ＩＩへ特異的に結合することのできる単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
配列番号４に示すＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５に示すＶＨ  ＣＤＲ２、および配列番号６に示すＶＨ  ＣＤ３、ならびに
配列番号７に示すＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号８に示すＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号９に示すＶＬ  ＣＤＲ３
を含む単離された抗体または抗原結合断片。
【請求項２】
ａ）配列番号２２のアミノ酸１〜１１１に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＬドメイン配列、および
ｂ）配列番号２３のアミノ酸１〜１２１に示される配列と少なくとも９５％同一であるＶＨドメイン配列
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体がＩｇＧ２抗体である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号２２および配列番号２３のうちの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の抗体または抗原結合断片。
【請求項５】
前記抗体または抗原結合断片が、ＩＬ−６へ２４０ｐＭ以下のＫＤで結合することができ、かつ７０℃以上のＴｍを有する、請求項１または請求項２に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
【請求項６】
前記抗体または抗原結合断片が、ＩＬ−６へ２４０ｐＭ以下のＫＤで結合することができ、かつ８０℃以上のＴｍを有する、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合断片。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩＬ−６のＲ２４、Ｋ２７、Ｙ３１、Ｄ３４、Ｓ１１８、またはＶ１２１のうちの少なくとも１つへ結合する、請求項１または請求項２に記載の抗体または抗原結合断片。
【請求項８】
（ａ）表面プラズモン共鳴によって測定されるように２４０ｐＭ以下のＫＤでヒトＩＬ−６から解離することができ、かつ
（ｂ）２５５ｐＭ以下のＩＣ５０でインビトロＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ−６アッセイにおけるＩＬ−６活性を中和することができる、請求項１または請求項２に記載の単離された抗体、またはその抗原結合断片。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ｐＨ５．５において２ｎＭ以上の一価のＫｄを有する、請求項１または請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１０】
配列番号２３が、Ｈ３１１Ａ、Ｈ３１１Ｅ、Ｈ３１１Ｎ、Ｄ３１３Ｔ、Ｉ２５４Ａ、Ｉ２５４Ｒ、およびＨ４３６Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異を有する、請求項４に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１１】
野生型Ｆｃドメインを有する対応する抗体と比較して減少したＦｃＲｎ結合を呈する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片を含む組成物。
【請求項１３】
ＩＬ−６関連疾患の治療における使用のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
硝子体における高水準のＩＬ−６を特徴とする眼疾患の治療における使用のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、角膜移植、角膜剥離、または眼に対する物理的損傷の治療における使用のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療がヒトのためのものである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ａ）配列番号２２のアミノ酸１〜１１１に示されるアミノ酸配列、および
ｂ）配列番号２３のアミノ酸１〜１２１に示されるアミノ酸配列
をコードする核酸配列を含むベクター。
【請求項１８】
アミノ酸配列の配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、または配列番号９をコードする核酸配列を含む、ベクター。
【請求項１９】
請求項１７または請求項１８のいずれか一項に記載のベクターを発現することのできる、インビトロ宿主細胞。
【請求項２０】
ＩＬ−６関連疾患の治療のための医薬の製造における、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
【請求項２１】
前記ＩＬ−６関連疾患が、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、角膜移植、角膜剥離、または眼に対する物理的損傷から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＩＬ−６関連疾患の治療のための医薬の製造における、治療有効量の請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
前記ＩＬ−６関連疾患が、硝子体における高水準のＩＬ−６を特徴とする、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記ＩＬ−６関連疾患が、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、角膜移植、角膜剥離、または眼に対する物理的損傷から選択される、請求項２３に記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
本発明は、ＩＬ−６の部位ＩＩに対する結合特異性を含む或る特徴を有する、ＩＬ−６抗体および断片ならびにこの抗体および断片の誘導体、ならびにこの抗体、断片、および誘導体の使用方法に関する。したがって、本発明は、ＩＬ−６の部位ＩＩへ特異的に結合できる抗体、その断片または誘導体に関する。いくつかの実施形態において、この抗体、断片、または誘導体は、２４０ｐＭ以下のＫＤでＩＬ−６へ結合できる。いくつかの実施形態において、この抗体、断片、または誘導体は、Ｔｍが７０℃以上である。いくつかの実施形態において、この抗体、断片、または誘導体は、２４０ｐＭ以下のＫＤでＩＬ−６へ結合できかつＴｍが７０℃以上である。この抗体もしくは断片またはこれらの誘導体は、いくつかの場合、ヒトＩＬ−６のＲ２４、Ｋ２７、Ｙ３１、Ｄ３４、Ｓ１１８、またはＶ１２１のうちの少なくとも１つへ結合できる。いくつかの場合、この抗体もしくは断片またはこれらの誘導体は、ヒトＩＬ−６のＲ２４、Ｋ２７、Ｙ３１、Ｄ３４、Ｓ１１８、およびＶ１２１へ結合できる。複数の実施形態において、この抗体もしくは断片またはこれらの誘導体は、ヒトＩＬ−６のＲ２４、Ｋ２７、Ｙ３１、Ｄ３４、Ｓ１１８、およびＶ１２１のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つへ結合できる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒトＩＬ−６の部位ＩＩへ特異的に結合することのできる単離された抗体またはその抗原結合断片。
（項目２）
（ａ）配列番号４に示すＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号５に示すＶＨ  ＣＤＲ２、および配列番号６に示すＶＨ  ＣＤ３、ならびに
（ｂ）配列番号７に示すＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号８に示すＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号９に示すＶＬ  ＣＤＲ３を含むこと
を含み、抗体またはその抗原結合部位は、ヒトＩＬ−６へ特異的に結合することができる（例えば、ヒトＩＬ−６の部位ＩＩへ特異的に結合することができる）、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
（項目３）
前記抗体または抗原結合断片が、ＩＬ−６へ２４０ｐＭ以下のＫＤで結合することができ、かつ７０℃以上のＴｍを有する、項目１または項目２に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
（項目４）
前記抗体または抗原結合断片が、ＩＬ−６へ２４０ｐＭ以下のＫＤで結合することができ、かつ８０℃以上のＴｍを有する、項目１または項目２に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩＬ−６のＲ２４、Ｋ２７、Ｙ３１、Ｄ３４、Ｓ１１８、またはＶ１２１のうちの少なくとも１つへ結合する、項目１、項目２、項目３、または項目４に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩＬ−６のＲ２４、ｋ２７、Ｙ３１、Ｄ３４、Ｓ１１８、およびＶ１２１へ結合する、項目１、項目２、項目３、または項目４に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目７）
（ａ）表面プラズモン共鳴によって測定されるように２４０ｐＭ以下のＫＤでヒトＩＬ−６から解離することができ、かつ
（ｂ）２５５ｐＭ以下のＩＣ５０でインビトロＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ−６アッセイにおけるＩＬ−６活性を中和することができる、単離されたＩＬ−６抗体、またはその抗原結合断片。
（項目８）
配列番号１および配列番号２を含む抗体もしくはその抗原結合断片または配列番号３および配列番号２を含む抗体もしくは抗原結合断片によってヒトＩＬ−６への結合を競合的に阻害することのできる、単離されたＩＬ−６抗体またはその抗原結合断片。
（項目９）
（ａ）配列番号１２の前記アミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１１の前記アミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、ヒトＩＬ−６の部位ＩＩへ特異的に結合することのできる単離された抗体またはその断片。
（項目１０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ｐＨ５．５において２ｎＭ以上の一価のＫｄを有する、項目１〜９のいずれか一項に記載の単離されたＩＬ−６抗体またはその抗原結合断片。
（項目１１）
前記抗体がＩｇＧ２抗体である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目１２）
前記抗体または抗原結合断片が、基準抗体またはその断片と比較して変化したＦｃＲｎ結合を有する、項目１〜１１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目１３）
前記ＦｃＲｎ結合が基準抗体と比較して減少している、項目１２に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目１４）
前記抗体または抗原結合断片のＦｃドメインが基準抗体と比較して変化した、項目１２または１３に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２３のＨ３１１、Ｄ３１３、Ｉ２５４、またはＨ４３６のうちの１つ以上において突然変異を含む、項目１に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目１６）
前記抗体が、Ｈ３１１Ａ、Ｈ３１１Ｅ、Ｈ３１１ＮおよびＤ３１３Ｔ、Ｉ２５４Ａ、Ｉ２５４Ｒ、ならびにＨ４３６Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異を含む、項目１５に記載の抗体またはその抗原結合断片。
（項目１７）
配列番号２５を含む、単離されたモノクローナル抗体。
（項目１８）
ヒトＩＬ−６の部位ＩＩへ特異的に結合しかつ野生型Ｆｃドメインを有する対応する抗体と比較して減少したＦｃＲｎ結合を呈する、単離されたＩＬ−６抗体またはその抗原結合断片。
（項目１９）
ＩＬ−６関連疾患を有する対象（例えば、ヒト）の治療における使用のための、項目１〜１８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目２０）
前記疾患が、前記硝子体における高水準のＩＬ−６を特徴とする眼疾患である、項目１９に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目２１）
糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、角膜移植、角膜剥離、または眼に対する物理的損傷を有する対象（例えば、ヒト）の治療における使用のための、項目１９または２０に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目２２）
ＤＭＥを有する対象（例えば、ヒト）の治療における使用のための、項目２１に記載の抗体または抗原結合断片。
（項目２３）
項目１〜１８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片を含む組成物。
（項目２４）
前記抗体がヒトモノクローナル抗体である、項目１または項目２に記載の抗体を含む組成物。
（項目２５）
ＩＬ−６関連疾患の治療における使用のための、項目２３または２４に記載の組成物。
（項目２６）
硝子体における高水準のＩＬ−６を特徴とする眼疾患の治療における使用のための、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、角膜移植、角膜剥離、または眼に対する物理的損傷の治療における使用のための、項目２３または２４に記載の組成物。
（項目２８）
対象へ、治療有効量の項目１〜１８のいずれか一項に記載のＩＬ−６抗体またはその断片を投与することを含む、ＩＬ−６関連疾患の治療方法。
（項目２９）
前記ＩＬ−６関連疾患が、前記硝子体における高水準のＩＬ−６を特徴とする眼疾患である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＬ−６関連疾患が、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、ドライアイ症候群、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、角膜移植、角膜剥離、または眼に対する物理的損傷である、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
前記抗体または抗原結合断片が、前記対象の眼の前記硝子体へ送達される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ＩＬ−６関連疾患が糖尿病黄斑浮腫であり、かつ前記抗体またはその断片が前記対象の眼の前記硝子体へ送達される、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、または配列番号９をコードする配列を含む、ベクター。
（項目３４）
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、または配列番号９のうちの１つ以上を発現することのできる、細胞。
（項目３５）
対象におけるＩＬ−６を阻害する全身作用の低減方法であって、対象へ、ＩＬ−６の活性を阻害することができかつ野生型Ｆｃドメインを有する対応する抗体またはその断片と比較して低下したＦｃＲｎ結合活性を有する抗体またはその断片を投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記ＫＤが、５〜６のｐＨにおいて１μＭ超である、項目３５に記載の方法。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４８】
ＩＬ−６は、関節リウマチのような数多くの疾患における役割を担うものとして関与が明らかとなっており、眼疾患を含む数多くの疾患において有意に上方制御されることが報告されている。ＩＬ−６は、シスおよびトランスの両機序を介して作用することができる。シス機序においては、遊離ＩＬ−６は、膜結合型ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒは、ＩＬ−６ＲαおよびＣＤ１２６とも呼ばれる。）へ結合し、次いでＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒ複合体がｇｐ１３０（ＣＤ１３０、オンコスタチンＭ受容体、ＩＬ−６Ｒβ、およびＩＬ−６シグナル伝達物質とも呼ばれる。）と相互作用して、この複合体を含有する細胞におけるシグナル伝達を活性化させると考えられている。トランス機序においては、遊離ＩＬ−６は可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）へ結合する。次いで、ＩＬ−６／ｓＩＬ−６Ｒ複合体は、細胞膜に存在するｇｐ１３０へ結合できる。これらの機序間の基本的な差は、ＩＬ−６Ｒを発現するよりも多くの細胞型がｇｐ１３０を発現し、この発現がより限定されている点である。それゆえ、ＩＬ−６シグナル伝達を阻害することが望ましい疾患において、例えば、ＩＬ−６シグナル伝達を広範に阻害することが望ましい疾患において、シスおよびトランスの両ＩＬ−６シグナル伝達を阻害することは有用である。出願人は、ＩＬ−６アンタゴニスト、例えばＩＬ−６によるシスおよびトランスの両シグナル伝達を阻害できる抗ＩＬ−６抗体、断片、および誘導体を操作した。加えて、出願人は、このようなＩＬ−６アンタゴニストを操作して、高い硝子体保持およびより迅速な全身性クリアランスを達成した。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６３】
【化１】
2016503412.tif 000001
このヒト化配列をＤＮＡ２．０（米国カリフォルニア州メンローパーク市）によって合成した後、ヒトＩｇＧ１定常ドメインとのインライン融合物としてｐｃＤＮＡ３．１由来の発現ベクターをクローニングした。ＩｇＧを一過性トランスフェクションによってＦｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，米国ニューヨーク州グランド島）において発現させ、プロテインＡクロマトグラフィーによって精製した。結合および拮抗作用の両試験において、このｈ６４ＩｇＧは、そのｍ６４先祖と比較して相当低い効力を示した。それゆえ、酵母ディスプレイを利用して、この失われた親和性を回復させた。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６５】
ｈ６４−１．４ＶＨ（０１８ＶＨ）（可変ドメイン）
【化２】
2016503412.tif 000002
ｈ６４−１．４ＶＬ（０１８ＶＬ）（可変ドメイン）
【化３】
2016503412.tif 000003
ｈ６４−１．４可変ドメインをｐｃＤＮＡ３．１ヒトＩｇＧ１ベクターへと再クローニングし、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）−ＨＥＫ２９３細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）において完全長のＩｇＧ１として発現させた。結果として生じる精製されたＩｇＧは、結合試験および細胞内拮抗作用試験の両方において元のｈ６４抗体よりも有意に効力があった。酵母系を用いて親和性を検査すると、親和性は、元のヒト化分子に対して３４３ｐＭから４３ｐＭまで高まった。このアンタゴニストの効力は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ細胞系を用いてアッセイすると約１０倍の増加であった。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７１】
ＩｇＧ１枠組み構造における０１８重鎖（完全長；ｆｌ０１８ＨＣ）ポリペプチド配列
【化４】
2016503412.tif 000004
ＩｇＧ１枠組み構造における０１８重鎖（完全長：ｆｌ０１８ＨＣ）核酸配列
ＣＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＡＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＴＴＡＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＡＧＧＴＡＴＣＴＴＧＴＡＡＡＧＣＧＴＣＴＧＧＴＴＡＣＧＣＣＣＴＴＴＣＡＡＡＣＴＡＣＣＴＧＡＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＣＧＧＣＣＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＴＡＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＧＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＴＴＡＡＴＴＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＡＴＴＴＣＡＧＧＧＡＣＧＡＧＴＧＡＣＧＡＴＴＡＣＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＴＣＣＡＣＣＡＧＴＡＣＴＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＡＣＴＣＣＧＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＡＧＴＴＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＣＧＧＡＧＴＣＧＡＴＧＧＧＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＣＴＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＧＡＣＣＧＴＴＡＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＧＣＡＣＡＡＡＡＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＣＡＣＴＴＧＣＴＣＣＴＴＣＡＴＣＴＡＡＧＡＧＣＡＣＡＡＧＴＧＧＴＧＧＣＡＣＴＧＣＡＧＣＣＣＴＴＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＡＴＴＡＴＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＴＧＴＴＡＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＧＡＡＣＴＣＣＧＧＴＧＣＡＣＴＧＡＣＡＴＣＣＧＧＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＴＴＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＣＡＧＧＡＣＴＧＴＡＴＡＧＣＣＴＧＴＣＴＴＣＧＧＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＴＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＴＣＴＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＡＣＡＴＡＴＡＴＴＴＧＣＡＡＣＧＴＣＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＡＧＴＧＧＡＴＡＡＧＡＡＧＧＴＣＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＴＡＣＧＴＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＧＣＣＣＣＴＧＡＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＴＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＧＡＴＧＡＴＣＡＧＣＣＧＧＡＣＴＣＣＣＧＡＧＧＴＴＡＣＣＴＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＧＴＧＴＣＴＣＡＴＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＴＡＡＧＴＴＣＡＡＴＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＣＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＣＧＣＡＡＡＡＡＣＣＡＡＧＣＣＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣａａｔＡＧＣＡＣＣＴＡＴＡＧＡＧＴＡＧＴＧＡＧＣＧＴＣＣＴＧＡＣＴＧＴＣＴＴＡＣＡＴＣＡＧＧＡＴＴＧＧＣＴＣＡＡＴＧＧＴＡＡＡＧＡＡＴＡＴＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＡＡＧＣＡＡＣＡＡＧＧＣＣＣＴＡＣＣＣＧＣＡＣＣＡＡＴＡＧＡＧＡＡＧＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＧＧＣＧＡＡＡＧＧＴＣＡＧＣＣＣＡＧＧＧＡＧＣＣＣＣＡＧＧＴＴＴＡＴＡＣＡＣＴＧＣＣＴＣＣＣＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＡＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＡＴＣＡＧＧＴＧＴＣＴＣＴＣＡＣＣＴＧＴＣＴＣＧＴＣＡＡＧＧＧＣＴＴＴＴＡＣＣＣＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＴＣＣＡＡＴＧＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＡＡＴＴＡＴＡＡＧＡＣＡＡＣＴＣＣＣＣＣＡＧＴＣＣＴＧＧＡＴＴＣＡＧＡＴＧＧＧＴＣＧＴＴＣＴＴＴＣＴＡＴＡＴＡＧＴＡＡＧＴＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＴＡＡＧＴＣＴＣＧＣＴＧＧＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＧＴＴＣＴＣＴＴＧＣＴＣＴＧＴＴＡＴＧＣＡＴＧＡＡＧＣＧＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＡＴＴＡＴＡＣＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＣＧＧＧＡＡＧ（配列番号２０）
ＩｇＧ１枠組み構造における０１８Ｆａｂ重鎖（０１８ＦａｂＨＣ）ポリペプチド配列。ＣＤＲには下線を付している。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７２】
【化５】
2016503412.tif 000005
０１８完全長軽鎖（ｆｌ０１８ＬＣ）ポリペプチド配列。ＣＤＲには下線を付している。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７３】
【化６】
2016503412.tif 000006
これは、０２０および０２９のＩＬ−６アンタゴニストについての軽鎖配列でもある。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７４】
ＩｇＧ１枠組み構造における０１８完全長軽鎖（０１８ＬＣ）核酸配列
ＧＡＣＡＴＡＧＴＧＡ  ＴＧＡＣＴＣＡＡＡＧ  ＴＣＣＧＧＡＣＡＧＣ  ＣＴＧＧＣＧＧＴＧＴ  ＣＡＣＴＣＧＧＣＧＡ  ＡＣＧＧＧＣＡＡＣＴ  ＡＴＣＡＡＣＴＧＣＣ  ＧＡＧＣＣＡＧＣＧＡ  ＧＡＧＣＧＴＣＧＡＴ  ＡＡＴＴＡＣＧＧＣＡ  ＴＣＣＣＣＴＴＣＡＴ  ＧＡＡＣＴＧＧＴＡＴ  ＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣ  ＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣ  ＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧ  ＣＴＴＡＴＣＴＡＣＧ  ＣＣＧＣＴＴＣＣＡＡ  ＣＣＧＧＧＧＡＴＣＡ  ＧＧＧＧＴＧＣＣＣＧ  ＡＴＣＧＡＴＴＴＡＧ  ＴＧＧＡＡＧＣＧＧＴ  ＡＧＴＧＧＧＡＣＣＧ  ＡＴＴＴＣＡＣＡＣＴ  ＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣ  ＴＣＣＣＴＴＣＡＧＧ  ＣＣＧＡＧＧＡＴＧＴ  ＧＧＣＴＧＴＣＴＡＴ  ＴＡＴＴＧＴＣＡＧＣ  ＡＡＴＣＣＧＡＧＧＡ  ＡＧＴＧＣＣＧＣＴＣ  ＡＣＧＴＴＴＧＧＴＣ  ＡＧＧＧＡＡＣＣＡＡ  ＡＣＴＧＧＡＧＡＴＣ  ＡＡＧＣＧＧＡＣＣＧ  ＴＡＧＣＧＧＣＧＣＣ  ＴＡＧＴＧＴＣＴＴＣ  ＡＴＣＴＴＣＣＣＡＣ  ＣＣＴＣＣＧＡＣＧＡ  ＡＣＡＧＣＴＧＡＡＧ  ＴＣＴＧＧＣＡＣＴＧ  ＣＴＴＣＣＧＴＣＧＴ  ＧＴＧＣＣＴＧＣＴＣ  ＡＡＣＡＡＣＴＴＴＴ  ＡＣＣＣＴＡＧＡＧＡ  ＧＧＣＡＡＡＡＧＴＴ  ＣＡＡＴＧＧＡＡＡＧ  ＴＡＧＡＣＡＡＴＧＣ  ＣＴＴＧＣＡＧＴＣＣ  ＧＧＧＡＡＣＴＣＣＣ  ＡＧＧＡＧＴＣＴＧＴ  ＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧ  ＧＡＴＡＧＴＡＡＧＧ  ＡＣＴＣＡＡＣＣＴＡ  ＣＡＧＣＣＴＧＴＣＣ  ＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡ  ＣＣＣＴＣＴＣＣＡＡ  ＡＧＣＣＧＡＣＴＡＣ  ＧＡＧＡＡＧＣＡＣＡ  ＡＡＧＴＧＴＡＣＧＣ  ＴＴＧＣＧＡＡＧＴＴ  ＡＣＧＣＡＴＣＡＧＧ  ＧＧＣＴＧＴＣＣＴＣ  ＡＣＣＣＧＴＴＡＣＡ  ＡＡＡＡＧＴＴＴＴＡ  ＡＣＡＧＡＧＧＧＧＡ  ＧＴＧＣ（配列番号２６）
０１９Ｆａｂ重鎖（０１９ＦａｂＨＣ、Ａ７９Ｖ（太字／斜字）以外は０１８ＦａｂＨＣと同じ配列）
【化７】
2016503412.tif 000007
０１９ＶＨ（可変部／０１９ＨＣ、Ａ７９Ｖ（太字／斜字）以外は０１８ＨＣ可変部と同じ配列）
【化８】
2016503412.tif 000008
０１９抗体軽鎖（０１９ＬＣ）配列（ポリペプチドおよび核酸）は、０１８ＬＣと同じである。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８３】
ヒトＩＬ−６
【化９】
2016503412.tif 000009
ｈ６４−１．４ヒト化抗体のＦａｂフラグメントを検査する実験を実施し、部位ＩＩ標的化により、シスおよびトランスの両ＩＬ−６シグナル伝達を遮断することができることを示した。Ｆａｂフラグメントの効力は、可溶性ＩＬ−６受容体（ｓＩＬ−６Ｒ）の存在下で不変であった。このことは、ｓＩＬ６Ｒの存在下で効力の低下した、かつシスシグナル伝達のみを遮断する、抗ＩＬ−６ＲＩｇＧとは対照的である。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８９】
０２０重鎖（カルボキシ末端にＤＫＴＨＴを有するＦａｂ）
【化１０】
2016503412.tif 000010
０２０Ｆａｂを用いたＩＬ−６拮抗作用をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＬ−６リポーター細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社，米国カリフォルニア州サンディエゴ市）において測定した。細胞を１０ｐＭのＩＬ−６と、変動する濃度の０２０またはＩＬ−６Ｒα（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社，米国マサチューセッツ州カントン市）のいずれかの抗体の混合物中で、５０ｎＭのＩＬ−６Ｒαとともにまたはなしでインキュベートした。２０〜２４時間のインキュベーション後、細胞培養上清２０μＬをＱｕａｎｔｉＢｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社）１８０μＬと混合し、１時間インキュベートした後、吸光度を６５５ｎｍで測定した。図３Ａおよび図３Ｂは、これらの実験からのデータを示し、ＩＬ−６Ｒの存在下または非存在下でのＩＬ−６活性を阻害する０２０の能力を示す。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９４】
０２９成熟配列（ＣＤＲに下線を付す。）
０２９重鎖
【化１１】
2016503412.tif 000011
０２９軽鎖
【化１２】
2016503412.tif 000012
（変化したＦｃＲｎ結合）
ＩＬ−６は、或る陽性の全身作用を有することができる。それゆえ、硝子体内で良好な保持を有するが、制限された全身半減期を有するＩＬ−６ａを操作することは有利である。ＦｃＲｎ結合の低下または除去は、循環中へと逃れるいかなる薬剤の全身性蓄積も低下させ、それによりＩＬ−６ａの安全性を改善すべきである。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９６】
突然変異部位（太字）を示す抗ＩＬ−６重鎖（ＩｇＧ２）（標準フォント；ＶＨ、斜字
フォント：ＣＨ）（リーダー配列なし）
【化１３】
2016503412.tif 000013
突然変異部位（太字）を示すリーダー配列（下線付き）を有する抗ＩＬ−６重鎖（ＩｇＧ２）（標準フォント：ＶＨ、斜字フォント：ＣＨ）
【化１４】
2016503412.tif 000014
したがって、いくつかの実施形態には、Ｉ２５４（例えば、ＡまたはＲ）、Ｈ３１１（ＡまたはＥへ突然変異）、Ｈ４３６（Ａへ突然変異）、またはＮへ突然変異したＨ３１１を伴うＤ３１３（Ｔへ突然変異）における突然変異を伴う配列番号２３に示す重鎖配列を有する抗体を含む。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９８】
【化１５】
2016503412.tif 000015
抗ＩＬ−６軽鎖（ＩｇＧ２）（標準フォント：ＶＫ、斜字フォント：ＣＫ）
【化１６】
2016503412.tif 000016