【手続補正書】
【提出日】平成30年8月3日(2018.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2017523219.tif 000001
［式中、
（ｉ）  Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、または−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ３はＨであり、Ｒ４およびＲ５は一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、Ｒ４およびＲ５を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、
（ｉｖ）  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリド−２−イル、または
−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２
であり；
（ｖ）  ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８はそれぞれ存在せず；Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである場合、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つは、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２、またはヒドロキシで置換されているピリド−２−イルである］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、遊離形態または塩形態の、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５がＨである、遊離形態または塩形態の、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がＨである、遊離形態または塩形態の、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニルである、遊離形態または塩形態の、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルである、遊離形態または塩形態の、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、Ｙおよび／またはＺの少なくとも１つがＮであり、対応するＲ６、Ｒ７および／またはＲ８が存在せず、残りのＲ６、Ｒ７および／またはＲ８が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、遊離形態または塩形態の、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣである、遊離形態または塩形態の、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ８が存在せず、Ｒ７がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、遊離形態または塩形態の、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ８が存在せず、Ｒ７がメチルである、遊離形態または塩形態の、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
（ｉ）  Ｒ１が−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が一緒になってトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ４およびＲ５が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、Ｒ４およびＲ５を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、
（ｉｖ）  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）  ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８はそれぞれ存在せず；Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである場合、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つは−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２、またはヒドロキシで置換されているピリド−２−イルである、
遊離形態または塩形態の、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５がＨである、遊離形態または塩形態の、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がＨである、遊離形態または塩形態の、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ７がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、遊離形態または塩形態の、請求項１１、１２または１３記載の化合物。
【請求項１５】
遊離形態または塩形態の、
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−((２−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−(ピリジン−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
４−(((６ａＲ,９ａＳ)−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルアミノ)−４,５,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−２(６aＨ)−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
４−((３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−４−オキソ−４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−２−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−３,５,７,７−テトラメチル−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−エチル−２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
遊離形態または塩形態の、３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−((２−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
遊離形態または塩形態の、３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
遊離形態または塩形態の、３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−(ピリジン−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物と、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、心血管障害の処置に有用な他の治療剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ阻害剤）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰまたはネプリライシン）阻害剤および／またはホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤）の１つ以上を含む組合せ剤。
【請求項２０】
請求項１９記載の組合せ剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２１】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２２】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を含む、医薬。
【請求項２３】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、心血管障害の処置に有用な他の治療剤（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ阻害剤）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰまたはネプリライシン）阻害剤および／またはホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤）の１つ以上と同時に、別々に、または逐次的に投与するための、請求項２１記載の医薬組成物または請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
他の治療剤が遊離形態または薬学的に許容される塩形態のＰＤＥ５阻害剤である、請求項２３記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２５】
ｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達経路（例えば、心臓組織における）の調節（例えば、増強）によって寛解できる疾患または障害の治療または予防用の、請求項１９記載の組合せ剤、請求項２０記載の医薬組成物、または請求項２３もしくは２４記載の医薬組成物もしくは医薬。
【請求項２６】
疾患または障害が心血管障害である、請求項２５記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項２７】
疾患または障害が、肥大（例えば、心肥大）、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、鬱血性心不全、狭心症、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、二次性肺高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病関連高血圧症、アテローム性動脈硬化症関連高血圧症、腎血管性高血圧症からなる群から選択される、請求項２５記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項２８】
疾患または障害が心肥大である、請求項２５記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項２９】
疾患または障害が脳卒中である、請求項２５記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項３０】
脳卒中が一過性虚血性発作によって特徴付けられる、請求項２９記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項３１】
心血管障害が筋ジストロフィーに伴うものである、請求項２６記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項３２】
心血管障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーおよびエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィーからなる群から選択される筋ジストロフィーによって生じる心血管機能不全である、請求項３１記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【請求項３３】
疾患または障害が腎不全、線維症、炎症性疾患または障害、血管リモデリングおよび結合組織疾患または障害（例えば、マルファン症候群）である、請求項２５記載の組合せ剤、医薬組成物または医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ある種のｃＧＭＰ／ＰＫＧ媒介経路（例えば、心臓組織または血管平滑筋における）の混乱または該経路へのダメージによって特徴付けられる疾患または障害の処置に有用なホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の新規阻害剤に関する。本発明は、さらに、該阻害物を含む医薬組成物、ならびに心血管疾患および関連障害、例えば鬱血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および脳卒中の処置方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
肺高血圧症ＷＨＯ群ＩＩにおいて、肺の血流に何らの閉塞がない可能性がある。その代わり、左心臓が十分な血液を心臓から体へと効率的にポンプ輸送できず、これにより、肺から左心臓への静脈内の血液の貯留に至る（鬱血性心不全またはＣＨＦ）。これは、肺浮腫および胸水貯留を引き起こす。肺への体液蓄積および損傷は、低酸素症、および、その結果としての肺動脈の血管収縮も生じる可能性があり、そのため、病理は群ＩまたはＩＩＩのものと似たものとなり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
肺高血圧症の処置は極めて困難であることが証明されている。末梢動脈の拡張により作用する降圧剤は肺脈管構造にはしばしば無効である。例えば、カルシウムチャネルブロッカーは、ＩＰＡＨの患者の約５％にしか効かない。左心室性機能は、しばしば、利尿剤、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤などにより、または僧帽弁もしくは大動脈弁の修復／置換により、改善され得る。肺動脈高血圧症が存在するとき、処置はさらに困難であり、ライフスタイル変更を含み得、ジゴキシン、利尿剤、経口抗凝血剤および酸素療法が一般的であるが、あまり有効ではない。肺動脈を標的とする新しい薬物としては、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ボセンタン、シタクセンタン、アンブリセンタン）、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル）、プロスタサイクリン誘導体（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル（treprostinil）、イロプロスト、ベラプロスト（beraprost））、および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクティベーター（例えば、シナシグアトおよびリオシグアト）が挙げられる。ＰＡＨへの外科的手法としては、右心房と左心房の間の連絡を作り出すことにより心臓の右側の圧を軽減するが血中低酸素レベル（低酸素症）という代償を払う心房中隔裂開術；肺移植；および肺動脈の内膜と一緒に大きな血餅を除去するための肺血栓内膜切除術（ＰＴＥ）が挙げられる。心不全および急性心筋梗塞は、しばしば冠動脈における血栓形成および／またはプラーク蓄積を伴う一般的かつ重篤な状態である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
特定の実施態様において、本発明は、以下のとおり、遊離形態または塩形態の、式Ｉの化合物（ただし、Ｘ、Ｙおよび／またはＺがＮである場合、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８がそれぞれ存在せず；Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである場合、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つが−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２、またはヒドロキシで置換されているピリド−２−イルである）を提供する：
１.１  Ｒ１がＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）または−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルである、式Ｉの化合物；
１.２  Ｒ１がＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である、式Ｉの化合物；
１.３  Ｒ１が−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物；
１.４  Ｒ１が−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がフェニルである、式Ｉの化合物；
１.５  Ｒ１が−ＮＨ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されているフェニル、例えば４−フルオロフェニルである、式Ｉの化合物；
１.６  Ｘ、ＹおよびＺが、独立して、ＮまたはＣである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.７  Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.８  Ｘ、Ｙおよび／またはＺの少なくとも１つがＮである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.９  ＸがＮである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１０  ＺがＮである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１１  ＹがＮである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１２  ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣである、式Ｉまたは式１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.１３  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して：
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、
ヒドロキシで置換されているピリド−２−イル、または
−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２
である、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.１４  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つ以上が、独立して、Ｈである、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.１５  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.１６  Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が、独立して、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である場合、Ｘ、Ｙおよび／またはＺが、それぞれ、Ｃである（またはＮではない）ことを条件とする、式１.１５の化合物；
１.１７  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.１８  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、ヒドロキシで置換されているピリド−２−イルである、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.１９  Ｒ７が、ヒドロキシで置換されているピリド−２−イル（例えば、６−ヒドロキシピリド−２−イル）である、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.２０  Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が、独立して、ヒドロキシで置換されているピリド−２−イルである場合、Ｘ、Ｙおよび／またはＺが、それぞれ独立して、Ｃである（またはＮではない）ことを条件とする、式１.１８または１.１９；
１.２１  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つ以上が、独立して、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２である、式Ｉまたは式１.１〜１.１２のいずれかの化合物；
１.２２  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ２、またはヒドロキシで置換されているピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.７の化合物；
１.２３  Ｒ６が存在せず、Ｒ７およびＲ８がＨである、式Ｉまたは１.９の化合物；
１.２４  Ｒ８が存在せず、Ｒ６およびＲ７がＨである、式Ｉまたは１.１０の化合物；
１.２５  Ｒ７が存在せず、Ｒ６およびＲ８がＨである、式Ｉまたは１.１１の化合物；
１.２６  Ｒ６およびＲ８が存在せず、Ｒ７がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉまたは１.１２の化合物；
１.２７  Ｒ６およびＲ８が存在せず、Ｒ７がメチルである、式Ｉまたは１.１２の化合物；
１.２８  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が一緒にトリメチレン架橋を形成する（好ましくは、ここで、Ｒ４およびＲ５が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、Ｒ４およびＲ５を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、式Ｉまたは式１.１−１.２７のいずれかの化合物；
１.２９  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｉまたは式１.１−１.２７のいずれかの化合物；
１.３０  Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ５がＨである、式Ｉまたは式１.１−１.２７のいずれかの化合物；
１.３１  Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がＨである、式Ｉまたは式１.１−１.２７のいずれかの化合物；
１.３２  Ｒ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が一緒にトリメチレン架橋を形成する（好ましくは、ここで、Ｒ４およびＲ５が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、Ｒ４およびＲ５を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、式Ｉまたは式１.１−１.２７のいずれかの化合物；
１.３３  Ｒ４およびＲ５が一緒に一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、Ｒ４およびＲ５を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）式１.３２の化合物；
１.３４  （ｉ）  Ｒ１が−Ｎ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
（ｉｉ）  Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮであり；
（ｉｉｉ）  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか；またはＲ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が一緒にトリメチレン架橋を形成し（好ましくは、ここで、Ｒ４およびＲ５が一緒にシス配置を有し、例えば、ここで、Ｒ４およびＲ５を担持している炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）、
（ｉｖ）  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、
式Ｉの化合物；
１.３５  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉまたは１.３４の化合物；
１.３６  Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり（例えば、Ｒ３およびＲ４がメチルであり）、Ｒ５がＨである、式Ｉまたは１.３４または１.３５の化合物；
１.３７  Ｒ１が−Ｎ(Ｒ２)であり、ここで、Ｒ２がハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてもよいフェニル、例えば４−フルオロフェニルであり；
ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣであり；
Ｒ７がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ３およびＲ４がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ５がＨである、
式Ｉの化合物；
１.３８  ３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−((２−メチルピリミジン−５−イル)メチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−(ピリジン−３−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−(ピリジン−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
４−(((６ａＲ,９ａＳ)−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルアミノ)−４,５,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−２(６aＨ)−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−２−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
４−((３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５,７,７−トリメチル−４−オキソ−４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−２−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド；
３−((４−フルオロフェニル)アミノ)−２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−３,５,７,７−テトラメチル−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
３−エチル−２−(４−(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンジル)−５,７,７−トリメチル−７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
からなる群から選択される、上記式のいずれかによる化合物；
１.３９  化合物が、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介）加水分解を、例えば実施例１１に記載されるような固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて１μＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＩＣ５０をもって阻害する、上記式のいずれか。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
したがって、第３の態様において、本発明は、ｃＧＭＰ／ＰＫＧ依存性シグナル伝達経路（例えば、心臓組織における）の調節（例えば、増強）によって寛解し得る疾患または障害（例えば、心血管疾患または障害）の処置方法または予防方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本明細書に記載の式Ｉまたは式１.１〜１.３９のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
さらに別の実施態様において、本発明のＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル（benazepril）、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル（perindopril）、イミダプリル、トランドラプリルおよびシラザプリルからなる群から選択されるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
カンドキサトリル、カンドキサトリラト、オマパトリラト（omapatrilat）、ゲムパトリラト（gempatrilat）およびサムパトリラトを含むいくつかのＮＥＰ阻害剤が知られている。カンドキサトリルは、ＡＮＰおよびｃＧＭＰ両血漿中レベルを用量依存的に増加させることが示されており、安全であるが、安定な血圧低下効果を発揮しない。これは、ＮＥＰ阻害のＢＫ、ＥＴおよびＡｎｇ−ＩＩ分解に対する効果に起因すると考えられる。心不全患者におけるカンドキサトリル処置は、エンドセリンのレベルを有意に上昇させ、かくして、ＡＮＰの増加によって引き起こされる血圧効果を相殺することが示されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
別の実施態様において、本発明に有用なＮＥＰ阻害剤は、遊離形態またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形態の、その好ましい実施態様においてはナトリウム塩形態の、ＡＨＵ−３７７としても知られている３−[{１Ｓ,３Ｒ}−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル]プロピオン酸：
【化２】
2017523219.tif 000002
である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
別の実施態様において、本発明に有用なＮＥＰ阻害剤は、遊離形態またはその薬学的に許容されるエステル、塩またはプロドラッグの形態の、ＬＢＱ−６５７としても知られている[{１Ｓ,３Ｒ}−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−カルボキシ−１−ブチルカルバモイル]プロピオン酸：
【化３】
2017523219.tif 000003
である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
別の実施態様において、本発明に用いるためのＮＥＰ阻害剤は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、下記のものから選択される：
ＳＱ２８,６０３；
Ｎ−[Ｎ−[(１Ｓ)−カルボキシ−３−フェニルプロピル]−(Ｓ)−フェニルアラニル]−(Ｓ)−イソセリン；
Ｎ−[Ｎ−[((１Ｓ)−カルボキシ−２−フェニル)エチル]−(Ｓ)−フェニルアラニル]−β−アラニン；
Ｎ−[(２Ｓ)−メルカプトメチル−３−(２−メチルフェニル)−プロピオニル]メチオニン；
(シス−４−[[[１−[２−カルボキシ−３−(２−メトキシエトキシ)プロピル]−シクロペンチル]カルボニル]アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸)；
チオルファン；レトロ−チオルファン；ホスホラミドン；ＳＱ２９０７２；
Ｎ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル；
(Ｓ)−シス−４−[１−[２−(５−インダニルオキシカルボニル)−３−(２−メトキシエトキシ)プロピル]−１−シクロペンタンカルボキサミド]−１−シクロヘキサンカルボン酸；
３−(１−[６−endo−ヒドロキシメチル−ビシクロ[２,２,１]ヘプタン−２−exo−カルバモイル]シクロペンチル)−２−(２−メトキシエチル)プロパン酸；
Ｎ−(１−(３−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−(Ｓ)−プロリルアミノ)−２(Ｓ)−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル)シクロペンタンカルボニル)−Ｏ−ベンジル−(Ｓ)−セリンメチルエステル；
４−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]安息香酸；
３−[１−(シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル)シクロペンチル]−２Ｓ−(２−メトキシエトキシメチル)プロパン酸；
Ｎ−((２Ｓ)−２−(４−ビフェニルメチル)−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル)グリシン；
Ｎ−(１−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル)−１−シクロペンタンカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
(Ｓ)−(２−ビフェニル−４−イル)−１−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチルアミノ)メチルホスホン酸；
(Ｓ)−５−(Ｎ−(２−(ホスホノメチルアミノ)−３−(４−ビフェニル)プロピオニル)−２−アミノエチル)テトラゾール；
β−アラニン；
３−[１,１'−ビフェニル]−４−イル−Ｎ−[ジフェノキシホスフィニル)メチル]−Ｌ−アラニル；
Ｎ−(２−カルボキシ−４−チエニル)−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；
２−(２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド)チアゾール−４−イルカルボン酸；
(Ｌ)−(１−((２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−メトキシ)カルボニル)−２−フェニルエチル)−Ｌ−フェニルアラニル)−β−アラニン；
Ｎ−[Ｎ−[(Ｌ)−[１−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−メトキシ]カルボニル]−２−フェニルエチル]−Ｌ−フェニルアラニル]−(Ｒ)−アラニン；
Ｎ−[Ｎ−[(Ｌ)−１−カルボキシ−２−フェニルエチル]−Ｌ−フェニルアラニル]−(Ｒ)−アラニン；
Ｎ−[２−アセチルチオメチル−３−(２−メチル−フェニル)プロピオニル]−メチオニンエチルエステル；
Ｎ−[２−メルカプトメチル−３−(２−メチルフェニル)プロピオニル]−メチオニン；
Ｎ−[(２Ｓ)−メルカプトメチル−３−(２−メチルフェニル)プロパノイル]−(Ｓ)−イソセリン；
Ｎ−(Ｓ)−[３−メルカプト−２−(２−メチルフェニル)プロピオニル]−(Ｓ)−２−メトキシ−(Ｒ)−アラニン；
Ｎ−[１−[[(１Ｓ)−ベンジルオキシ−カルボニル−３−フェニルプロピル]アミノ]シクロペンチルカルボニル]−(Ｓ)−イソセリン；
Ｎ−[１−[[(１Ｓ)−カルボニル−３−フェニルプロピル]アミノ]−シクロペンチルカルボニル]−(Ｓ)−イソセリン；
１,１'−[ジチオビス−[(２Ｓ)−(２−メチルベンジル)−１−オキソ−３,１−プロパンジイル]]−ビス−(Ｓ)−イソセリン；
１,１'−[ジチオビス−[(２Ｓ)−(２−メチルベンジル)−１−オキソ−３,１−プロパンジイル]]−ビス−(Ｓ)−メチオニン；
Ｎ−(３−フェニル−２−(メルカプトメチル)−プロピオニル)−(Ｓ)−４−(メチルメルカプト)メチオニン；
Ｎ−[２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル]−３−アミノ安息香酸；
Ｎ−[２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル]−３−アミノ安息香酸；
Ｎ−[１−(２−カルボキシ−４−フェニルブチル)−シクロペンタン−カルボニル]−(Ｓ)−イソセリン；
Ｎ−[１−(アセチルチオメチル)シクロペンタン−カルボニル]−(Ｓ)−メチオニンエチルエステル；
(３Ｓ)−[２−(アセチルチオメチル)−３−フェニル−プロピオニル]アミノ−ε−カプロラクタム；
Ｎ−(２−アセチルチオメチル−３−(２−メチルフェニル)プロピオニル)−メチオニンエチルエステル。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例１３：  ＰＤＥ１阻害のイソプロテレノール誘発心肥大に対する効果：
マウスがイソプロテレノールで処理されているマウスモデルにおいて、実施例２の化合物を試験する。かかるモデルは、心臓または心臓組織の拡張が関与する疾患または障害、例えば、鬱血性心疾患を推定するのに有用であり得る。