【手続補正書】
【提出日】平成30年11月15日(2018.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロストリジウム目の細菌の１つ以上の精製された集団を含む、骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／または治療のための治療用組成物。
【請求項２】
前記細菌が、配列番号１、３、４、５、７、８、９、１２、及び１５のうちの１つのヌクレオチド配列または前記配列と約９８％〜１００％同一のヌクレオチド配列を有する１６Ｓｒ  ＤＮＡを含む、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記細菌が、ブラウチア（Ｂｌａｕｔｉａ）属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属、ホールディマニア属、及びクロストリジウム属、またはブラウチア様種より選択される、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記細菌が、ルミノコッカスオベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ（Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ））、ユーバクテリウムコントルム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｏｒｕｍ）、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項３に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記組成物中の前記細菌が、生細菌、凍結細菌、発芽可能な胞子、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜４に記載の治療用組成物。
【請求項６】
前記細菌が、１０４〜１０１０ＣＦＵの１回量で存在する、請求項１〜５に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記細菌が、１０５〜１０９ＣＦＵの１回量で存在する、請求項１〜５に記載の治療用組成物。
【請求項８】
前記細菌が、１０６〜１０８ＣＦＵの１回量で存在する、請求項１〜５に記載の治療用組成物。
【請求項９】
前記細菌が、キシロース、ラフィノース、セロビオース、またはメリチトース（ｍｅｌｉｚｉｔｏｓｅ）より選択されるオリゴ糖を発酵させる、請求項３〜５のいずれかに記載の治療用組成物。
【請求項１０】
経口投与用に製剤化された請求項１〜９のいずれかに記載の治療用組成物。
【請求項１１】
結腸／直腸投与用に製剤化された請求項１〜９のいずれかに記載の治療用組成物。
【請求項１２】
骨髄または造血幹細胞移植を受ける対象における、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させる及び／またはＧＶＨＤを治療するための、クロストリジウム目からの１つ以上の細菌を含む治療用組成物。
【請求項１３】
前記細菌が、ブラウチア属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属、ホールディマニア属、及びクロストリジウム属、またはブラウチア様種より選択される、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１４】
前記細菌が、ルミノコッカスオベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ）、ユーバクテリウムコントルム、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、
（ｉ）移植前もしくは移植後のいずれかに対象の微生物叢中で圧倒的に少ない１つ以上の細菌分類群の増殖もしくは活性を促進する、または
（ｉｉ）前記対象の微生物叢中で圧倒的多数の１つ以上の細菌分類群の増殖もしくは活性を抑制する、請求項１２〜１４に記載の治療用組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療用組成物が、前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１２または１５に記載の治療用組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、嫌気性菌に対して高活性を有する抗生物質を用いた前記対象の治療の中断から約１日〜約２週間後に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、ａｌｌｏ−ＢＭＴまたはａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約７〜１０日前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、ａｌｌｏ−ＢＭＴまたはａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約１日〜約１週間前に前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の治療用組成物。
【請求項２０】
ａｌｌｏ−ＢＭＴもしくはａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受ける個人におけるＧＶＨＤの予防、リスクの減少、及び／または治療での使用のための、クロストリジウム目からの１つ以上の細菌を含む治療用組成物。
【請求項２１】
前記治療用組成物が、ブラウチア属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属、ホールディマニア属、及びクロストリジウム属、またはブラウチア様種より選択される、請求項２０に記載の治療用組成物。
【請求項２２】
前記治療用組成物が、ルミノコッカスオベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ）、ユーバクテリウムコントルム、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の治療用組成物。
【請求項２３】
クロストリジウム種によって発酵される糖を含んで、ＧＶＨＤの治療のために前記種の増殖をサポートする栄養補給剤。
【請求項２４】
前記糖が、キシロース、ラフィノース、セロビオース、メリチトース、またはそれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項２３に記載の栄養補給剤。
【請求項２５】
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させるための組成物であって、前記組成物は、アンピシリン及び経口バンコマイシンより選択される抗生物質を含み、前記対象からの糞便物質の試料中のアッカーマンシアムシニフィラの存在量が１％〜１０％を上回るときに、前記対象に投与されることを特徴とし、
前記抗生物質の投与が、アッカーマンシアムシニフィラの存在量を減少させ、ＧＶＨＤの前記リスクが減少されるか、または排除される、組成物。
【請求項２６】
前記試料中のアッカーマンシアムシニフィラの存在量が２％を上回る、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
アッカーマンシアムシニフィラの存在量が、移植前、移植に関連した好中球減少性発熱のための抗生物質治療後、または両方において決定される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
クロストリジウム目の細菌種の存在量を、骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後にＧＶＨＤを発症するリスクの指標とする方法であって、前記対象からの糞便物質の試料中のクロストリジウム目の細菌種の存在量を決定することを含み、前記試料中の前記クロストリジウム種の低存在量がＧＶＨＤの増大したリスクを示す、方法。
【請求項２９】
前記クロストリジウム種の存在量が０．５％〜０．０１％未満である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記クロストリジウム種の存在量が０．２５％〜０．０２％未満である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記クロストリジウム種の存在量が０．０５％未満である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記クロストリジウムが、配列番号１〜１６のうちの１つのヌクレオチド配列または前記配列と約９８％〜１００％同一のヌクレオチド配列を有する１６Ｓｒ  ＤＮＡを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記細菌がブラウチアまたはブラウチア様種である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記細菌が、ブラウチアプロダクタ、［ルミノコッカス］オベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ）、ユーバクテリウムコントルタム、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させるための、クロストリジウム種の増殖をサポートするための栄養補給剤であって、前記補給剤が、前記種によって発酵される糖を含む、栄養補給剤。
【請求項３６】
前記糖が、キシロース、ラフィノース、セロビオース、メリチトース、またはそれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項３５に記載の栄養補給剤。
【請求項３７】
前記栄養補給剤が移植前または後に投与されることを特徴とする、請求項３５に記載の栄養補給剤。
【請求項３８】
請求項１〜９に記載の組成物をさらに含む、請求項３５に記載の栄養補給剤。
【請求項３９】
経口バンコマイシンまたはアンピシリンを含む、骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスク、発生率、または重症度を減少させるための組成物であって、前記対象が、メトロニダゾール、ピペラシリン−タゾバクタム（ｐｉｐ−ｔａｚｏ）、イミペネムからなる群より選択される抗生物質の静脈内投与によって好中球減少性発熱の治療を受けている、組成物。
【請求項４０】
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスク、発生率、または重症度を減少させるための、静脈内バンコマイシン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、アズトレオナム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びアトバコンからなる群より選択される、嫌気性細菌に対する活性が低下した抗生物質を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させるための方法であって、対象からの糞便物質の試料中のアッカーマンシアムシニフィラの存在量を決定することと、アッカーマンシアムシニフィラの存在量が１％〜１０％を上回るときに、アンピシリン及び経口バンコマイシンより選択される治療有効量の抗生物質を対象に投与することとを含み、抗生物質の投与が、アッカーマンシアムシニフィラの存在量を減少させ、ＧＶＨＤのリスクが減少されるか、または排除される、方法。いくつかの実施形態において、２％を上回る該試料中のアッカーマンシアムシニフィラの存在量は、ＧＶＨＤを発症するリスクを示す。アッカーマンシアムシニフィラの存在量は、移植前、移植に関連した好中球減少性発熱のための抗生物質治療後、または両方において決定される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
クロストリジウム目の細菌の１つ以上の精製された集団を含む、骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防及び／または治療のための治療用組成物。
（項目２）
前記細菌が、配列番号１、３、４、５、７、８、９、１２、及び１５のうちの１つのヌクレオチド配列または前記配列と約９８％〜１００％同一のヌクレオチド配列を有する１６Ｓｒ  ＤＮＡを含む、項目１に記載の治療用組成物。
（項目３）
前記細菌が、ブラウチア（Ｂｌａｕｔｉａ）属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属、ホールディマニア属、及びクロストリジウム属、またはブラウチア様種より選択される、項目１に記載の治療用組成物。
（項目４）
前記細菌が、ルミノコッカスオベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ（Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ））、ユーバクテリウムコントルム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｎｔｏｒｕｍ）、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、項目３に記載の治療用組成物。
（項目５）
前記組成物中の前記細菌が、生細菌、凍結細菌、発芽可能な胞子、またはそれらの組み合わせである、項目１〜４に記載の治療用組成物。
（項目６）
前記細菌が、１０４〜１０１０ＣＦＵの１回量で存在する、項目１〜５に記載の治療用組成物。
（項目７）
前記細菌が、１０５〜１０９ＣＦＵの１回量で存在する、項目１〜５に記載の治療用組成物。
（項目８）
前記細菌が、１０６〜１０８ＣＦＵの１回量で存在する、項目１〜５に記載の治療用組成物。
（項目９）
前記細菌が、キシロース、ラフィノース、セロビオース、またはメリチトース（ｍｅｌｉｚｉｔｏｓｅ）より選択されるオリゴ糖を発酵させる、項目３〜５のいずれかに記載の治療用組成物。
（項目１０）
経口投与用に製剤化された項目１〜９のいずれかに記載の治療用組成物。
（項目１１）
結腸／直腸投与用に製剤化された項目１〜９のいずれかに記載の治療用組成物。
（項目１２）
骨髄または造血幹細胞移植を受ける対象における、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させる及び／またはＧＶＨＤを治療する方法であって、クロストリジウム目からの１つ以上の細菌を含む治療有効量の治療用組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１３）
前記細菌が、ブラウチア属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属、ホールディマニア属、及びクロストリジウム属、またはブラウチア様種より選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記細菌が、ルミノコッカスオベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ）、ユーバクテリウムコントルム、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物が、
（ｉ）移植前もしくは移植後のいずれかに対象の微生物叢中で圧倒的に少ない１つ以上の細菌分類群の増殖もしくは活性を促進する、または
（ｉｉ）前記対象の微生物叢中で圧倒的多数の１つ以上の細菌分類群の増殖もしくは活性を抑制する、項目１２〜１４に記載の方法。
（項目１６）
前記方法が、項目１〜９のいずれか一項に記載の治療用組成物を前記対象に投与することを含む、項目１２または１５に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物が、嫌気性菌に対して高活性を有する抗生物質を用いた前記対象の治療の中断から約１日〜約２週間後に前記対象に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物が、ａｌｌｏ−ＢＭＴまたはａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約７〜１０日前に前記対象に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物が、ａｌｌｏ−ＢＭＴまたはａｌｌｏ−ＨＳＣＴの約１日〜約１週間前に前記対象に投与される、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
ａｌｌｏ−ＢＭＴもしくはａｌｌｏ−ＨＳＣＴを受ける個人におけるＧＶＨＤの予防、リスクの減少、及び／または治療での使用のための、クロストリジウム目からの１つ以上の細菌を含む治療用組成物。
（項目２１）
前記治療用組成物が、ブラウチア属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属、ホールディマニア属、及びクロストリジウム属、またはブラウチア様種より選択される、項目２０に記載の治療用組成物。
（項目２２）
前記治療用組成物が、ルミノコッカスオベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ）、ユーバクテリウムコントルム、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、項目２０に記載の治療用組成物。
（項目２３）
クロストリジウム種によって発酵される糖を含んで、ＧＶＨＤの治療のために前記種の増殖をサポートする栄養補給剤。
（項目２４）
前記糖が、キシロース、ラフィノース、セロビオース、メリチトース、またはそれらの組み合わせもしくは混合物である、項目２３に記載の栄養補給剤。
（項目２５）
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させるための方法であって、
（ａ）前記対象からの糞便物質の試料中のアッカーマンシアムシニフィラの存在量を決定することと、
（ｂ）アッカーマンシアムシニフィラの存在量が１％〜１０％を上回るときに、アンピシリン及び経口バンコマイシンより選択される治療有効量の抗生物質を前記対象に投与することと
を含み、前記抗生物質の投与が、アッカーマンシアムシニフィラの存在量を減少させ、ＧＶＨＤの前記リスクが減少されるか、または排除される、方法。
（項目２６）
前記試料中のアッカーマンシアムシニフィラの存在量が２％を上回る、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
アッカーマンシアムシニフィラの存在量が、移植前、移植に関連した好中球減少性発熱のための抗生物質治療後、または両方において決定される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後にＧＶＨＤを発症するリスクについて対象をスクリーニングするための方法であって、前記対象からの糞便物質の試料中のクロストリジウム目の細菌種の存在量を決定することを含み、前記試料中の前記クロストリジウム種の低存在量がＧＶＨＤの増大したリスクを示す、方法。
（項目２９）
前記クロストリジウム種の存在量が０．５％〜０．０１％未満である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記クロストリジウム種の存在量が０．２５％〜０．０２％未満である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記クロストリジウム種の存在量が０．０５％未満である、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記クロストリジウムが、配列番号１〜１６のうちの１つのヌクレオチド配列または前記配列と約９８％〜１００％同一のヌクレオチド配列を有する１６Ｓｒ  ＤＮＡを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記細菌がブラウチアまたはブラウチア様種である、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記細菌が、ブラウチアプロダクタ、［ルミノコッカス］オベウム、クロストリジウムハセワイ、ユーバクテリウムデスモランス、ドレアロンギカテナ、ルミノコッカスラクタリス（ブラウチアプロダクタ）、ユーバクテリウムコントルタム、ルミノコッカスファエシス、ホールディマニアフィリフォルミス、クロストリジウムソルデリイ、及びそれらの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を発症するリスクを減少させるための方法であって、クロストリジウム種の増殖をサポートするために栄養補給剤を前記対象に投与することを含み、前記補給剤が、前記種によって発酵される糖を含む、方法。
（項目３６）
前記糖が、キシロース、ラフィノース、セロビオース、メリチトース、またはそれらの組み合わせもしくは混合物である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記栄養補給剤が移植前または後に投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
治療有効量の項目１〜９に記載の組成物を前記対象に投与することをさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスク、発生率、または重症度を減少させるための方法であって、前記対象が、メトロニダゾール、ピペラシリン−タゾバクタム（ｐｉｐ−ｔａｚｏ）、イミペネムからなる群より選択される抗生物質の静脈内投与によって好中球減少性発熱の治療を受けたとき、治療有効量の経口バンコマイシンまたはアンピシリンを前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４０）
骨髄移植（ＢＭＴ）または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスク、発生率、または重症度を減少させるための方法であって、静脈内バンコマイシン、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、アズトレオナム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びアトバコンからなる群より選択される、嫌気性細菌に対する活性が低下した抗生物質を前記対象に投与することを含む、方法。