【手続補正書】
【提出日】平成30年10月29日(2018.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＩＭ−３に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列ｉ）〜ｖｉ）：
【化１】
2017538441.tif 000001
を有する抗体または抗原結合性断片。
【請求項２】
（ｉ）以下のＣＤＲ：
【化２】
2017538441.tif 000002
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化３】
2017538441.tif 000003
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｉｉ）以下のＣＤＲ：
【化４】
2017538441.tif 000004
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化５】
2017538441.tif 000005
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｉｉｉ）以下のＣＤＲ：
【化６】
2017538441.tif 000006
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化７】
2017538441.tif 000007
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｉＶ）以下のＣＤＲ：
【化８】
2017538441.tif 000008
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化９】
2017538441.tif 000009
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｖ）以下のＣＤＲ：
【化１０】
2017538441.tif 000010
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化１１】
2017538441.tif 000011
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｖｉ）以下のＣＤＲ：
【化１２】
2017538441.tif 000012
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化１３】
2017538441.tif 000013
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｖｉｉ）以下のＣＤＲ：
【化１４】
2017538441.tif 000014
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化１５】
2017538441.tif 000015
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｖｉｉｉ）以下のＣＤＲ：
【化１６】
2017538441.tif 000016
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化１７】
2017538441.tif 000017
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域；あるいは、
（ｉｘ）以下のＣＤＲ：
【化１８】
2017538441.tif 000018
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域；及び、
以下のＣＤＲ
【化１９】
2017538441.tif 000019
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域：
を有する、請求項１の抗体または抗原結合性断片。
【請求項３】
細胞が細胞傷害性である、請求項１または請求項２の抗体または抗原結合性断片。
【請求項４】
細胞が、Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを示すＴ細胞において、Ｔ細胞機能を回復させるために有効である、請求項１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
【請求項５】
重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含み、ここにおいて、
重鎖可変領域配列は配列番号２１−２９（図２）のいずれか１つの重鎖可変領域配列と少なくとも８５％配列同一性を有し、そして、
軽鎖可変領域配列は配列番号１−９（図１）のいずれか１つの軽鎖可変領域配列と少なくとも８５％配列同一性を有する、
請求項１〜４のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
【請求項６】
ＴＩＭ−３に結合可能であり、（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗原結合性断片、および（ｉｉ）ＴＩＭ−３以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性ドメインを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、所望により単離された、抗体または抗原結合性断片。
【請求項７】
ＴＩＭ−３以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性ドメインが、ＣＤ３またはＣＤ３ポリペプチドに結合可能である、請求項６の抗体または抗原結合性断片。
【請求項８】
ＴＩＭ−３に結合した、請求項１〜７のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片をコードする、単離核酸。
【請求項１１】
請求項１０のいずれか１つの核酸を含むベクター。
【請求項１２】
請求項１１のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片を作製するための方法であって、抗体または抗原結合性断片をコードするベクターを発現するために適切な条件下で、請求項１２の宿主細胞を培養し、そして抗体または抗原結合性断片を回収する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
癌、Ｔ細胞機能不全障害または感染症疾患の治療において使用するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
癌、Ｔ細胞機能不全障害または感染症疾患Ｔ細胞機能不全障害の治療において使用するための薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片を、ＴＩＭ−３を発現する細胞に投与する工程を含む、ＴＩＭ−３を発現する細胞を死滅させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片を、機能不全Ｔ細胞に投与する工程を含む、Ｔ細胞機能を増進させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
【請求項１８】
ＴＩＭ−３を含有するかまたは含有すると推測される試料を、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＴＩＭ−３の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
【請求項１９】
被験体における疾患または状態を診断する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＴＩＭ−３の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
ＴＩＭ−３シグナル伝達の調節因子での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＴＩＭ−３の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
【請求項２１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＩＭ−３を検出するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項２２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断剤としての、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【請求項２３】
Ｔ細胞を、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる、Ｔ細胞集団を拡大するための方法。
【請求項２４】
Ｔ細胞機能不全障害、癌または感染症疾患を有する被験体の治療であって、Ｔ細胞集団を拡大させるように、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の存在下で、被験体由来の血液試料から得たＴ細胞を培養し、拡大されたＴ細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたＴ細胞を投与する工程を含む、治療方法において使用するための薬剤製造における、請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
結果を図７に示す。抗ＴＩＭ−３クローン２Ｃ７−抗ＣＤ３二重特異性抗体は、中程度から高濃度で、ＡＭＬ幹細胞をｅｘ  ｖｉｖｏで死滅させる能力を示した。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
ＴＩＭ−３に結合可能であり、所望により単離されており、アミノ酸配列ｉ）〜ｖｉ）：
【化１】
2017538441.tif 000020
を有する抗体または抗原結合性断片、あるいは配列（ｉ）〜（ｖｉ）の１またはそれより多くにおいて、１または２または３アミノ酸が別のアミノ酸で置換されているその変異体であって、式中、Ｘ１＝ＥまたはＤ、Ｘ２＝ＡまたはＳ、Ｘ３＝Ｙ、ＳまたはＡ、Ｘ４＝Ｙ、Ａ、ＤまたはＳ、Ｘ５＝Ｖ、Ｄ、Ｙ、ＬまたはＡ、Ｘ６＝ＡまたはＳ、Ｘ７＝ＡまたはＳ、Ｘ８＝Ｙ、ＶまたはＳおよびＺ１＝ＶまたはＹ、Ｚ２＝Ｓ、Ｆ、ＹまたはＤ、Ｚ３＝Ａ、Ｄ、ＳまたはＹである、前記抗体または抗原結合性断片。
［態様２］
ＬＣ−ＣＤＲ３が、ＥＡＷＤＹＹＶＡＡＧＹ（配列番号１２）、ＤＳＷＤＳＡＤＡＳＧＶ（配列番号１３）、ＤＳＷＤＹＤＹＡＡＧＶ（配列番号１４）、ＤＳＷＤＳＹＬＡＡＧＶ（配列番号１５）、ＥＳＷＤＹＤＹＡＳＧＶ（配列番号１６）、ＤＳＷＤＳＳＤＳＳＧＶ（配列番号１７）、ＥＡＷＤＳＡＹＡＡＧＳ（配列番号１８）  ＤＳＷＤＡＡＬＳＡＧＶ（配列番号１９）またはＥＳＷＤＡＡＡＡＡＧＹ（配列番号２０）の１つである、態様１の抗体または抗原結合性断片。
［態様３］
ＨＣ−ＣＤＲ３が、ＧＹＶＡＧＳＤＡ（配列番号３２）、ＧＹＶＡＧＦＤＤ（配列番号３３）、ＧＹＶＡＧＦＤＳ（配列番号３４）、ＧＹＶＡＧＹＤＹ（配列番号３５）、ＧＹＶＡＧＳＤＡ（配列番号３６）、ＧＹＶＡＧＦＤＳ（配列番号３７）、ＧＹＹＡＧＤＤＹ（配列番号３８）、ＧＹＶＡＧＹＤＹ（配列番号３９）、またはＧＹＶＡＧＳＤＡ（配列番号４０）の１つである、態様１または２の抗体または抗原結合性断片。
［態様４］
以下のＣＤＲ：
【化２】
2017538441.tif 000021
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様５］
以下のＣＤＲ：
【化３】
2017538441.tif 000022
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様６］
以下のＣＤＲ：
【化４】
2017538441.tif 000023
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様７］
以下のＣＤＲ：
【化５】
2017538441.tif 000024
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様８］
以下のＣＤＲ：
【化６】
2017538441.tif 000025
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様９］
以下のＣＤＲ：
【化７】
2017538441.tif 000026
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１０］
以下のＣＤＲ：
【化８】
2017538441.tif 000027
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１１］
以下のＣＤＲ：
【化９】
2017538441.tif 000028
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１２］
以下のＣＤＲ：
【化１０】
2017538441.tif 000029
を取り込む少なくとも１つの軽鎖可変領域を有する、態様１〜３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様１３］
以下のＣＤＲ：
【化１１】
2017538441.tif 000030
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様１４］
以下のＣＤＲ：
【化１２】
2017538441.tif 000031
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様１５］
以下のＣＤＲ：
【化１３】
2017538441.tif 000032
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様１６］
以下のＣＤＲ：
【化１４】
2017538441.tif 000033
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様１７］
以下のＣＤＲ：
【化１５】
2017538441.tif 000034
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様１８］
以下のＣＤＲ：
【化１６】
2017538441.tif 000035
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様１９］
以下のＣＤＲ：
【化１７】
2017538441.tif 000036
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様２０］
以下のＣＤＲ：
【化１８】
2017538441.tif 000037
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様２１］
以下のＣＤＲ：
【化１９】
2017538441.tif 000038
を取り込む少なくとも１つの重鎖可変領域を有する、態様１〜１２の抗体または抗原結合性断片。
［態様２２］
細胞が細胞傷害性である、態様１〜２１のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様２３］
細胞が、Ｔ細胞消耗またはＴ細胞アネルギーを示すＴ細胞において、Ｔ細胞機能を回復させるために有効である、態様１〜２２のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片。
［態様２４］
ＴＩＭ−３に結合した、態様１〜２３のいずれか一項記載の、抗体または抗原結合性断片を含む、所望により単離された、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ複合体。
［態様２５］
以下のＣＤＲ：
【化２０】
2017538441.tif 000039
を含み、式中、Ｘ１＝ＥまたはＤ、Ｘ２＝ＡまたはＳ、Ｘ３＝Ｙ、ＳまたはＡ、Ｘ４＝Ｙ、Ａ、ＤまたはＳ、Ｘ５＝Ｖ、Ｄ、Ｙ、ＬまたはＡ、Ｘ６＝ＡまたはＳ、Ｘ７＝ＡまたはＳ、Ｘ８＝Ｙ、ＶまたはＳである、単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様２６］
ＬＣ−ＣＤＲ３が、ＥＡＷＤＹＹＶＡＡＧＹ（配列番号１２）、ＤＳＷＤＳＡＤＡＳＧＶ（配列番号１３）、ＤＳＷＤＹＤＹＡＡＧＶ（配列番号１４）、ＤＳＷＤＳＹＬＡＡＧＶ（配列番号１５）、ＥＳＷＤＹＤＹＡＳＧＶ（配列番号１６）、ＤＳＷＤＳＳＤＳＳＧＶ（配列番号１７）、ＥＡＷＤＳＡＹＡＡＧＳ（配列番号１８）  ＤＳＷＤＡＡＬＳＡＧＶ（配列番号１９）またはＥＳＷＤＡＡＡＡＡＧＹ（配列番号２０）の１つである、態様２５の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様２７］
以下のＣＤＲ：
【化２１】
2017538441.tif 000040
を含み、式中、Ｚ１＝ＶまたはＹ、Ｚ２＝Ｓ、Ｆ、Ｙ、Ｄ、Ｚ３＝Ａ、Ｄ、Ｓ、Ｙである、単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［態様２８］
ＨＣ−ＣＤＲ３が、ＧＹＶＡＧＳＤＡ（配列番号３２）、ＧＹＶＡＧＦＤＤ（配列番号３３）、ＧＹＶＡＧＦＤＳ（配列番号３４）、ＧＹＶＡＧＹＤＹ（配列番号３５）、ＧＹＶＡＧＳＤＡ（配列番号３６）、ＧＹＶＡＧＦＤＳ（配列番号３７）、ＧＹＹＡＧＤＤＹ（配列番号３８）、ＧＹＶＡＧＹＤＹ（配列番号３９）、またはＧＹＶＡＧＳＤＡ（配列番号４０）の１つである、態様２７の単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［態様２９］
態様２７または２８記載の重鎖可変領域ポリペプチドと組み合わされた、態様２５または２６の単離軽鎖可変領域ポリペプチド。
［態様３０］
ＴＩＭ−３に結合可能であり、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって：
重鎖が：それぞれ、ＧＹＹＷＳ（配列番号６１）またはＧＧＳＦＳＧＹＹＷＳ（配列番号３０）、ＥＩＮＨＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３１）、ＧＹＺ１ＡＧＺ２ＤＺ３（配列番号４２）に少なくとも８５％の全体の配列同一性を有する、ＨＣ−ＣＤＲ１、ＨＣ−ＣＤＲ２、ＨＣ−ＣＤＲ３を含み、式中、Ｚ１＝ＶまたはＹ、Ｚ２＝Ｓ、Ｆ、Ｙ、Ｄ、Ｚ３＝Ａ、Ｄ、Ｓ、Ｙであり、そして
軽鎖が：それぞれ、ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ（配列番号１０）、ＧＮＮＷＲＰＳ（配列番号１１）、Ｘ１Ｘ２ＷＤＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＧＸ８（配列番号４１）に少なくとも８５％の全体の配列同一性を有する、ＬＣ−ＣＤＲ１、ＬＣ−ＣＤＲ２、ＬＣ−ＣＤＲ３を含み、式中、Ｘ１＝ＥまたはＤ、Ｘ２＝ＡまたはＳ、Ｘ３＝Ｙ、ＳまたはＡ、Ｘ４＝Ｙ、Ａ、ＤまたはＳ、Ｘ５＝Ｖ、Ｄ、Ｙ、ＬまたはＡ、Ｘ６＝ＡまたはＳ、Ｘ７＝ＡまたはＳ、Ｘ８＝Ｙ、ＶまたはＳである、前記抗体または抗原結合性断片。
［態様３１］
ＴＩＭ−３に結合可能であり、所望により単離され、重鎖および軽鎖可変領域配列を含む抗体または抗原結合性断片であって：
重鎖配列が、配列番号２１〜２９（図２）の１つの重鎖配列に少なくとも８５％の配列同一性を有し、そして
軽鎖配列が、配列番号１〜９（図１）の１つの軽鎖配列に少なくとも８５％の配列同一性を有する
前記抗体または抗原結合性断片。
［態様３２］
ＴＩＭ−３に結合可能であり、（ｉ）態様１〜３１のいずれか一項に記載の抗原結合性断片またはポリペプチド、および（ｉｉ）ＴＩＭ−３以外のターゲットタンパク質に結合可能な抗原結合性ドメインを含む、二重特異性抗体または二重特異性抗原結合性断片である、所望により単離された、抗体または抗原結合性断片。
［態様３３］
ＴＩＭ−３以外のターゲットタンパク質に結合可能である抗原結合性ドメインが、ＣＤ３またはＣＤ３ポリペプチドに結合可能である、態様３２の抗体または抗原結合性断片。
［態様３４］
態様１〜３３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチド、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーを含む、組成物。
［態様３５］
態様１〜３３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドをコードする、単離核酸。
［態様３６］
態様３５のいずれか１つの核酸を含むベクター。
［態様３７］
態様３６のベクターを含む宿主細胞。
［態様３８］
態様１〜３３のいずれか一項の抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドを作製するための方法であって、抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドをコードするベクターを発現するために適切な条件下で、態様３７の宿主細胞を培養し、そして抗体または抗原結合性断片またはポリペプチドを回収する工程を含む、前記方法。
［態様３９］
療法または医学的治療法において使用するための、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様４０］
癌またはＴ細胞機能不全障害の治療において使用するための、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様４１］
癌の治療において使用するための、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様４２］
感染性疾患の治療において使用するための、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチド。
［態様４３］
癌またはＴ細胞機能不全障害の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
［態様４４］
癌の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
［態様４５］
感染性疾患の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの使用。
［態様４６］
態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、ＴＩＭ−３を発現する細胞に投与する工程を含む、ＴＩＭ−３を発現する細胞を死滅させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの方法。
［態様４７］
態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを、機能不全Ｔ細胞に投与する工程を含む、Ｔ細胞機能を増進させる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの方法。
［態様４８］
癌またはＴ細胞機能不全障害を患う患者に、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、癌またはＴ細胞機能不全障害を治療する方法。
［態様４９］
癌を患う患者に、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、癌を治療する方法。
［態様５０］
感染性疾患を患う患者に、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドを投与する工程を含む、感染性疾患を治療する方法。
［態様５１］
ＴＩＭ−３を含有するかまたは含有すると推測される試料を、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＴＩＭ−３の複合体の形成を検出する工程を含む方法。
［態様５２］
被験体における疾患または状態を診断する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＴＩＭ−３の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
［態様５３］
ＴＩＭ−３シグナル伝達の調節因子での治療のため、被験体を選択するかまたは層別化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、被験体由来の試料を、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片と接触させ、そして抗体または抗原結合性断片およびＴＩＭ−３の複合体の形成を検出する工程を含む、前記方法。
［態様５４］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＩＭ−３を検出するための、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
［態様５５］
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断剤としての、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体または抗原結合性断片の使用。
［態様５６］
Ｔ細胞を、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させる、Ｔ細胞集団を拡大するための方法。
［態様５７］
Ｔ細胞機能不全障害を有する被験体の治療法であって、Ｔ細胞集団を拡大させるように、態様１〜３３のいずれか一項記載の抗体、抗原結合性断片またはポリペプチドの存在下で、被験体由来の血液試料から得たＴ細胞を培養し、拡大されたＴ細胞を収集し、そして治療の必要がある被験体に、拡大されたＴ細胞を投与する工程を含む、前記方法。