【手続補正書】
【提出日】平成30年5月25日(2018.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1:
[化学式1]
【化１】
2017519741.tif 000001
によって表される自壊性基を含む化合物であって、
Gは、グルクロン酸部分又はその誘導体であり、
Aは、(C1〜C20)ヒドロカルビル、バイオマテリアル、又は改変されたバイオマテリアルであり、
Bは、(C1〜C100)ヒドロカルビル又は活性剤であり、
Wは、電子求引性基であり、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
Lは、自壊性基のA及びWを共有結合により連結するリンカーであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C3〜C8)シクロアルキルである、化合物。
【請求項２】
Gは、
【化２】
2017519741.tif 000002
であり、R3は、水素又はカルボキシル保護基であり、R4は、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Wは、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO2NR'-、-P(O)R"NR'-、-SONR'-又は-PO2NR'であり、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、モノ又はジ(C1〜C8)アルキルアミノ、(C3〜C20)ヘテロアリール又は(C6〜C20)アリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
リンカーLは、1〜50個の炭素原子を有するアルキレンであり、下記の(i)〜(iv):
(i)アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含むこと、
(ii)アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含むこと、
(iii)アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)、及び硫黄(S)から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていること、並びに
(iv)アルキレンが、1〜20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されていること
のうちの少なくとも1つを満たす、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
リンカーLは、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される、下記化学式A:[化学式A]
【化３】
2017519741.tif 000003
によって表される少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
リンカーLは、1,3-双極子環化付加反応、ヘテロディールス反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応、又はクリック反応によって形成される結合単位をさらに含む、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
結合単位は、アセチレンとアジドとの反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはヒドロキシルアミンとの反応によって形成される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
結合単位は、下記化学式B、C、D、又はE:
[化学式B]
【化４】
2017519741.tif 000004
[化学式C]
【化５】
2017519741.tif 000005
[化学式D]
【化６】
2017519741.tif 000006
[化学式E]
【化７】
2017519741.tif 000007
によって表され、
L1は、単結合又は1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R11は、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
L2は、1〜30個の炭素原子を有するアルキレンである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
リンカーLは、下記化学式F又はG:
[化学式F]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[化学式G]
-(CH2CH2X)w-
によって表される連結単位をさらに含み、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21であり、
R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数である、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
Aが1〜20個の炭素原子を有するヒドロカルビルである場合、Lは、
【化８】
2017519741.tif 000008
2017519741.tif 000009
であり、Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、rは、1〜10の整数であり、pは、0〜10の整数であり、qは、1〜10の整数であり、L1は、単結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
バイオマテリアルは、タンパク質である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
タンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、又はリピボディである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
タンパク質は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを有する、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
タンパク質は、タンパク質とアミノ酸モチーフとの間のアミノ酸、オリゴペプチド、又はポリペプチドで構成されるスペーサー単位をさらに含む、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
タンパク質は、アミノ酸モチーフを介してリンカーLに共有結合している、請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１６】
アミノ酸モチーフは、タンパク質のC末端に共有結合している、又はタンパク質のC末端に共有結合している少なくとも1つのスペーサー単位に共有結合している、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
タンパク質のC末端は、抗体の軽鎖又は重鎖のC末端である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
イソプレノイドトランスフェラーゼは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTアーゼ)又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGTアーゼ)である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１９】
抗体は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片、1本鎖Fv(scFv)変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の改変された免疫グロブリン分子からなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項２０】
抗体は、ムロモナブCD3、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ-I131、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブペゴル、ロミプロスチム、AMG-531、CNTO-148、CNTO-1275、ABT-874、LEA-29Y、ベリムマブ、TACI-Ig、第2世代抗CD20、ACZ-885、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ(CP-675 206)、チシリムマブ、MDX-010、IDEC-114、イノツズマブオゾガマイシン、HuMax EGFR、アフリベルセプト、VEGF Trap-Eye、HuMax-CD4、Ala-Ala、ChAglyCD3、TRX4、カツマキソマブ、IGN101、MT-201、オレゴボマブ（pregovomab）、CH-14.18、WX-G250、AMG-162、AAB-001、モタビズマブ、MEDI-524、エファングマブ(efumgumab)、Aurograb(登録商標)、ラキシバクマブ、第3世代抗CD20、LY2469298、及びベルツズマブからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
タンパク質は、モノクローナル抗体である、請求項19に記載の化合物。
【請求項２２】
アミノ酸モチーフは、CYYX、XXCC、XCXC、又はCXXであり、Cはシステインを表し、Yは脂肪族アミノ酸を表し、Xはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸を表す、請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項２３】
活性剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出プローブ、又はその組合せである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
活性剤は、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、又はその組合せである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
アミノ酸モチーフは、A-HC-(G)zCVIM、A-HC-(G)zCVLL、A-LC-(G)zCVIM、及びA-LC-(G)zCVLLからなる群から選択され、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数を表す、請求項22に記載の化合物。
【請求項２６】
下記構造:
【化９】
2017519741.tif 000010
を有する化合物から選択され、
式中、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21であり、
R21は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
rは、1〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
gは、1〜10の整数であり、
-S-mAbは、A-HC-(G)zCVIM-、A-HC-(G)zCVLL-、A-LC-(G)zCVIM-、又はA-LC-(G)zCVLL-であり、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数を表し、
Bは、下記構造
【化１０】
2017519741.tif 000011
2017519741.tif 000012
2017519741.tif 000013
から選択される構造を有する薬物であり、
yは、1〜10の整数である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
疾患処置用の医薬の製造における、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
疾患が自己免疫疾患である、請求項27に記載の使用。
【請求項２９】
疾患ががんである、請求項27に記載の使用。
【請求項３０】
疾患がウイルス感染症である、請求項27に記載の使用。
【請求項３１】
疾患が細菌感染症である、請求項27に記載の使用。
【請求項３２】
疾患が真菌感染症である、請求項27に記載の使用。
【請求項３３】
疾患が寄生虫感染症である、請求項27に記載の使用。
【請求項３４】
請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を含む、疾患処置用の組成物。
【請求項３５】
疾患が自己免疫疾患である、請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
疾患ががんである、請求項34に記載の組成物。
【請求項３７】
疾患がウイルス感染症である、請求項34に記載の組成物。
【請求項３８】
疾患が細菌感染症である、請求項34に記載の組成物。
【請求項３９】
疾患が真菌感染症である、請求項34に記載の組成物。
【請求項４０】
疾患が寄生虫感染症である、請求項34に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
図18及び21に示すように、ADC110は、生物の血液中の抗体及びMMAF薬物に安定に結合したことが確認され、このことが、ADC110が、in vivo有効性試験で、Kadcylaと比較して高活性であったことの基本的要因であった。上記の安定性から、ADC110が、患者において、対照薬物であるKadcylaの有効性よりも優れた有効性を示す可能性の増加に寄与しうると判断されうる。抗体から離れた薬物は、検量線(図19及び22)以上の量で検出されないことが確認され、この結果は、ADC110が、安定性の観点でKadcylaよりも優れていることを意味しうる。
本願は、以下の態様を含む。
［項１］
下記化学式1:
[化学式1]
【化３１】
2017519741.tif 000014
によって表される自壊性基を含む化合物であって、
Gは、グルクロン酸部分又はその誘導体であり、
Aは、(C1〜C20)ヒドロカルビル、バイオマテリアル、又は改変されたバイオマテリアルであり、
Bは、(C1〜C100)ヒドロカルビルであり、
Wは、電子求引性基であり、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
Lは、自壊性基のA及びWを共有結合により連結するリンカーであり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、又は(C3〜C8)シクロアルキルである、化合物。
［項２］
Gは、
【化３２】
2017519741.tif 000015
であり、R3は、水素又はカルボキシル保護基であり、R4は、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシル保護基である、項1に記載の化合物。
［項３］
Wは、-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-SO2NR'-、-P(O)R"NR'-、-SONR'-又は-PO2NR'であり、R'及びR"は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、モノ又はジ(C1〜C8)アルキルアミノ、(C3〜C20)ヘテロアリール又は(C6〜C20)アリールである、項1に記載の化合物。
［項４］
リンカーLは、1〜50個の炭素原子を有するアルキレンであり、下記の(i)〜(iv):
(i)アルキレンが、少なくとも1つの不飽和結合を含むこと、
(ii)アルキレンが、少なくとも1つのヘテロアリーレンを含むこと、
(iii)アルキレンの炭素原子が、窒素(N)、酸素(O)、及び硫黄(S)から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていること、並びに
(iv)アルキレンが、1〜20個の炭素原子を有する1つ以上のアルキルでさらに置換されていること
のうちの少なくとも1つを満たす、項1に記載の化合物。
［項５］
リンカーLは、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される、下記化学式A:[化学式A]
【化３３】
2017519741.tif 000016
によって表される少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を含む、項1に記載の化合物。
［項６］
リンカーLは、1,3-双極子環化付加反応、ヘテロディールス反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応、又はクリック反応によって形成される結合単位をさらに含む、項5に記載の化合物。
［項７］
結合単位は、アセチレンとアジドとの反応、又はアルデヒド若しくはケトン基とヒドラジン若しくはヒドロキシルアミンとの反応によって形成される、項6に記載の化合物。
［項８］
結合単位は、下記化学式B、C、D、又はE:
[化学式B]
【化３４】
2017519741.tif 000017
[化学式C]
【化３５】
2017519741.tif 000018
[化学式D]
【化３６】
2017519741.tif 000019
[化学式E]
【化３７】
2017519741.tif 000020
によって表され、
L1は、単結合又は1〜30個の炭素原子を有するアルキレンであり、
R11は、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、
L2は、1〜30個の炭素原子を有するアルキレンである、項7に記載の化合物。
［項９］
リンカーLは、下記化学式F又はG:
[化学式F]
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
[化学式G]
-(CH2CH2X)w-
によって表される連結単位をさらに含み、
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21であり、
R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
rは、1〜10の整数であり、
pは、0〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数である、項6に記載の化合物。
［項１０］
Aが1〜20個の炭素原子を有するヒドロカルビルである場合、Lは、
【化３８】
2017519741.tif 000021
2017519741.tif 000022
であり、Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、又は-SO2NR25-であり、R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、rは、1〜10の整数であり、pは、0〜10の整数であり、qは、1〜10の整数であり、L1は、単結合である、項1に記載の化合物。
［項１１］
バイオマテリアルは、タンパク質である、項1に記載の化合物。
［項１２］
タンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、又はリピボディである、項11に記載の化合物。
［項１３］
タンパク質は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを有する、項12に記載の化合物。
［項１４］
タンパク質は、タンパク質とアミノ酸モチーフとの間のアミノ酸、オリゴペプチド、又はポリペプチドで構成されるスペーサー単位をさらに含む、項13に記載の化合物。
［項１５］
タンパク質は、アミノ酸モチーフを介してリンカーLに共有結合している、項13又は14に記載の化合物。
［項１６］
アミノ酸モチーフは、タンパク質のC末端に共有結合している、又はタンパク質のC末端に共有結合している少なくとも1つのスペーサー単位に共有結合している、項15に記載の化合物。
［項１７］
タンパク質のC末端は、抗体の軽鎖又は重鎖のC末端である、項16に記載の化合物。
［項１８］
イソプレノイドトランスフェラーゼは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FTアーゼ)又はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGTアーゼ)である、項13に記載の化合物。
［項１９］
抗体は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片、1本鎖Fv(scFv)変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む他の改変された免疫グロブリン分子からなる群から選択される、項12に記載の化合物。
［項２０］
抗体は、ムロモナブCD3、アブシキシマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、バシリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、アレファセプト、オマリズマブ、エファリズマブ、トシツモマブ-I131、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、リロナセプト、セルトリズマブペゴル、ロミプロスチム、AMG-531、CNTO-148、CNTO-1275、ABT-874、LEA-29Y、ベリムマブ、TACI-Ig、第2世代抗CD20、ACZ-885、トシリズマブ、アトリズマブ、メポリズマブ、ペルツズマブ、HuMax CD20、トレメリムマブ(CP-675 206)、チシリムマブ、MDX-010、IDEC-114、イノツズマブオゾガマイシン、HuMax EGFR、アフリベルセプト、VEGF Trap-Eye、HuMax-CD4、Ala-Ala、ChAglyCD3、TRX4、カツマキソマブ、IGN101、MT-201、オレゴボマブ（pregovomab）、CH-14.18、WX-G250、AMG-162、AAB-001、モタビズマブ、MEDI-524、エファングマブ(efumgumab)、Aurograb(登録商標)、ラキシバクマブ、第3世代抗CD20、LY2469298、及びベルツズマブからなる群から選択される、項19に記載の化合物。
［項２１］
タンパク質は、モノクローナル抗体である、項19に記載の化合物。
［項２２］
アミノ酸モチーフは、CYYX、XXCC、XCXC、又はCXXであり、Cはシステインを表し、Yは脂肪族アミノ酸を表し、Xはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸を表す、項13又は14に記載の化合物。
［項２３］
Bは、活性剤である、項1に記載の化合物。
［項２４］
活性剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出プローブ、又はその組合せである、項23に記載の化合物。
［項２５］
活性剤は、免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、又はその組合せである、項23に記載の化合物。
［項２６］
アミノ酸モチーフを有するタンパク質は、A-HC-(G)zCVIM、A-HC-(G)zCVLL、A-LC-(G)zCVIM、及びA-LC-(G)zCVLLからなる群から選択され、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数を表す、項22に記載の化合物。
［項２７］
下記構造:
【化３９】
2017519741.tif 000023
を有する化合物から選択され、
式中、
Zは、水素、(C1〜C8)アルキル、ハロゲン、シアノ、又はニトロであり、
Xは、-O-、(C1〜C8)アルキレン、又は-NR21であり、
R21は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C6〜C20)アリール、又は(C1〜C6)アルキル(C3〜C20)ヘテロアリールであり、
nは、1〜3の整数であり、nが2以上の整数である場合、Zはそれぞれ互いに同一又は異なっており、
rは、1〜10の整数であり、
qは、1〜10の整数であり、
wは、1〜10の整数であり、
xは、0〜10の整数であり、
gは、1〜10の整数であり、
-S-mAbは、A-HC-(G)zCVIM-、A-HC-(G)zCVLL-、A-LC-(G)zCVIM-、又はA-LC-(G)zCVLL-であり、Aは抗体を表し、HCは重鎖を表し、LCは軽鎖を表し、Gはグリシン単位を表し、zは0〜20の整数を表し、
Bは、下記構造
【化４０】
2017519741.tif 000024
2017519741.tif 000025
2017519741.tif 000026
から選択される構造を有する薬物であり、
yは、1〜10の整数である、項26に記載の化合物。