【手続補正書】
【提出日】平成30年9月20日(2018.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018505203.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたは
【化２】
2018505203.tif 000002
であり；
環Ｄは、５員ヘテロ芳香環または５員ヘテロ環であり；
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｏ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−ＮＨ−または−（ＣＲ３Ｒ４）ｆ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−であり；
Ｒは縮合三環式環または縮合三環式ヘテロ環であり、ここで、Ｒは１、２、３、４または５個のＲ８で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８はそれらが結合する同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８はそれらが結合する隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ１６はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｌ１はそれぞれ、独立して、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｌ２はそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンであり；
Ｌ３はそれぞれ、独立して、結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｆはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
ｔはそれぞれ独立して、０、１、または２であり；
ここで、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンおよびＣ１−４アルキレンはそれぞれ、独立して、適宜、１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１９はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシまたはハロアルキルである］
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
それぞれのＲ１が独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシであり；
前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜１つ以上のＲ９で置換されていてもよいか、あるいは
それぞれのＲ１が独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルアミノまたはＣ１−３アルコキシであり；
前記のＲ１およびＲ２のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜１つ以上のＲ９で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｌ１−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｏ−Ｌ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｏ−Ｌ２−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｌ３−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８は独立して、適宜１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
それぞれのＲ１６が独立して、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ２−９ヘテロシクリルまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；
ここで、前記のＲ８、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、適宜１つ以上のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１９がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（Ｉ）の（Ｉａ）：
【化３】
2018505203.tif 000003
が、
【化４】
2018505203.tif 000004
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化５】
2018505203.tif 000005
［式中、
環Ｄは５員ヘテロ芳香環であり；
Ｅ１およびＥ４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキルであるか；あるいは、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルを形成してもよい］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒが
【化６】
2018505203.tif 000006
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３およびＴ１４はそれぞれ、独立してＣＨ、
【化７】
2018505203.tif 000007
またはＮであり；
Ｙ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｙ２およびＹ３はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲ５−、−ＣＲ６Ｒ７−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、あるいは、Ｙ２はＹ３と連結して−ＣＲ６＝ＣＲ７−を形成し；
−（ＣＲ６Ｒ７）ｙ−のＣＲ６Ｒ７は、独立して、適宜、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−または−ＮＲ５−で置換されていてもよく；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成してもよい］
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよいか、あるいは
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−６ヘテロシクリルを形成してもよい、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒが
【化８】
2018505203.tif 000008
【化９】
2018505203.tif 000009
【化１０】
2018505203.tif 000010
【化１１】
2018505203.tif 000011
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよい］
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒが
【化１２】
2018505203.tif 000012
【化１３】
2018505203.tif 000013
【化１４】
2018505203.tif 000014
【化１５】
2018505203.tif 000015
【化１６】
2018505203.tif 000016
［ここで、
Ｒによって表されるそれぞれの部位は、独立して、適宜１、２、３、４または５つのＲ８で置換されていてもよい］
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロ置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルであるか；あるいは、２つのＲ８が、それらが結合している同じＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ２−９ヘテロシクリルを形成してもよく；もしくは、２つのＲ８が、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって、独立して、適宜Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、Ｒ８はそれぞれ、適宜、独立して、１つ以上のＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１５がそれぞれ、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ１６がそれぞれ、Ｈ、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールまたは−ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクリルまたはＣ６−１０アリールである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、シクロプロピル、オキシラニル、フェニル、ナフチル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニルまたはピロリジニルである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ８がそれぞれ独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、トリアゾリルまたはテトラゾリルである、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ：
【化１７】
2018505203.tif 000017
【化１８】
2018505203.tif 000018
【化１９】
2018505203.tif 000019
【化２０】
2018505203.tif 000020
【化２１】
2018505203.tif 000021
【化２２】
2018505203.tif 000022
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容可能な担体、添加剤、希釈剤、アジュバント、溶剤またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＦＸＲが介在する疾患を予防、対処、治療または軽減するのに使用する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物、または請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＦＸＲが介在する疾患が、心血管および脳血管疾患、脂質異常症に関連する疾患、肥満、メタボリック症候群、過剰増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞性疾患、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、性機能不全、脳卒中または血栓症を含み；
肥満およびメタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症または糖尿病および異常に高いＢＭＩの合併障害を含み；
過増殖性疾患が、肝細胞癌 、腺腫、ポリポーシス、結腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および、消化管疾患または肝臓腫瘍の他の形態を含み；
線維症、炎症性疾患並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、Ｂ型肝炎、皮膚腺疾患、アルコールによって引き起こされる肝硬変、胆管閉鎖、胆石症、大腸炎、新生児黄疸（ｎｅｗｂｏｒｎ ｙｅｌｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ）、リボフラビン欠乏症（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または腸内細菌異常増殖を含む、
請求項１６に記載の医薬組成物。