【手続補正書】
【提出日】平成30年11月19日(2018.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
配列表
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、２０１５年１１月１８日に作成されたサイズが３５２，０４０バイトの「２０１５−１１−１８＿０１１４６−００４１−００ＰＣＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題されたファイルとして提供され、２０１８年６月２５日に作成されたサイズが３５２，７６１バイトの「２０１８−０６−２５＿０１１４６−００４１−００ＵＳ＿Ｓｅｑ＿Ｌｉｓｔ＿Ｒｅｖｉｓｅｄ．ｔｘｔ」と題されたファイルと置き換えられる。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
上の実施形態のいくつかの態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３１、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３６、３８及び３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３６、４０及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４２、４３及び４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３１、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４６、４８及び４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５２、５４及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５２、５８及び５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６２、６３及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５２、６５及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６８、６９及び７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７３、７５及び７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７９、８１及び８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７９、８３及び８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号８７、８９及び９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９３、９５及び９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９９、１０１及び１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号１２７、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５２、４０６及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５２、４０７及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４０８、５４及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
上の実施形態のいくつかの態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３７、３８及び３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３２、４０及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３７、４３及び４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４７、４８及び４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、５４及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、５８及び５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、６３及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、６５及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、６９及び７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７４、７５及び７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号８０、８１及び８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号８０、８３及び８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号８８、８９及び９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９４、９５及び９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号１００、１０１及び１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、４０６及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５３、４０７及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
上の実施形態のいくつかの態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号２９、３０及び３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３５、３０及び３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４１、３０及び４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号２９、３０及び３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４５、３０及び４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５０、５１及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５６、５７及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６０、６１及び６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６０、６４及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６６、６７及び６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７１、７２及び７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７７、７８及び７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号８５、８６及び８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９１、９２及び９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９７、９８及び９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号２９、３０及び１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５０、５１及び４０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
上の実施形態のいくつかの態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号２９、３０及び３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３５、３０及び３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号３７、３８及び３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号３５、３０及び３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号３２、４０及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４１、３０及び４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号３７、４３及び４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号２９、３０及び３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号４５、３０及び４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号４７、４８及び４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５０、５１及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、５４及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５６、５７及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、５８及び５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６０、６１及び６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、６３及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６０、６４及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、６５及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号６６、６７及び６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、６９及び７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７１、７２及び７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号７４、７５及び７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７７、７８及び７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号８０、８１及び８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号７７、７８及び７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号８０、８３及び８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号８５、８６及び８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号８８、８９及び９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９１、９２及び９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号９４、９５及び９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号９７、９８及び９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号１００、１０１及び１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号２９、３０及び１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号３２、３３及び３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５０、５１及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、４０６及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５０、５１及び５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、４０７及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。上の実施形態の別の態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、それぞれ配列番号５０、５１及び４０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３、ならびにそれぞれ配列番号５３、５４及び５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
上の実施形態のいくつかの態様において、多重特異性抗体の抗ＴｆＲアームは、配列番号４７，５３または１００のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号４８，６９，１０１，４０６または４０７のＨＶＲ−Ｈ２配列、配列番号４９，７６または１０２のＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号４５，６６または９７のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号３０，６７または９８のＨＶＲ−Ｌ２配列及び配列番号４６，６８または９９のＨＶＲ−Ｌ３配列からなる配列群から選択される少なくとも１つのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２またはＨＶＲ−Ｌ３  を含む。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2018505652000001.app
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重特異性抗体であって、ヒトトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）及び霊長類ＴｆＲに結合する第１抗原結合部位を含む抗体前半を備え、前記抗体がトランスフェリンのＴｆＲへの結合を阻害せず、ＢＡＣＥ１に結合する第２抗原結合部位を含む抗体後半であって、前記第２抗原結合部位が
ａ）配列番号１５１〜１５６から選択されたＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１７２〜１７５から選択されたＨＶＲ−Ｈ２配列、配列番号２００及び２０１から選択されたＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号２１２及び２１３から選択されたＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２１９及び２２０から選択されたＨＶＲ−Ｌ２配列、配列番号２２５〜２２８及び２４８から選択されたＨＶＲ−Ｌ３配列、または
ｂ）配列番号１５７〜１７１、３７６，３８１及び３８２から選択されたＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１７６〜１９９、３７７、３８３及び４０５から選択されたＨＶＲ−Ｈ２配列、配列番号２０２〜２１１、３７８、３７９、３８４及び３８５から選択されたＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号２１４〜２１８から選択されたＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２１９〜２２４及び３７５から選択されたＨＶＲ−Ｌ２配列、配列番号２２９〜２４７から選択されたＨＶＲ−Ｌ３配列を含む前記抗体後半を備える、前記多重特異性抗体。
【請求項２】
多重特異性抗体であって、ヒトＴｆＲ及び霊長類ＴｆＲに結合する第１抗原結合部位を含む抗体前半を備え、前記抗体がトランスフェリンのＴｆＲへの結合を阻害せず、抗体の１つ以上の特性が修飾されて、網状赤血球への抗体の影響が低減または除去され、及び／または抗体で処置した対象または哺乳類の急性臨床症状の重症度または存在が低減し、ＢＡＣＥ１に結合する第２抗原結合部位を含む抗体後半であって、該第２抗原結合部位が
ａ）配列番号１５１〜１５６から選択されたＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１７２〜１７５から選択されたＨＶＲ−Ｈ２配列、配列番号２００及び２０１から選択されたＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号２１２及び２１３から選択されたＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２１９及び２２０から選択されたＨＶＲ−Ｌ２配列、配列番号２２５〜２２８及び２４８から選択されたＨＶＲ−Ｌ３配列、または
ｂ）配列番号１５７〜１７１、３７６，３８１及び３８２から選択されたＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１７６〜１９９、３７７、３８３及び４０５から選択されたＨＶＲ−Ｈ２配列、配列番号２０２〜２１１、３７８、３７９、３８４及び３８５から選択されたＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号２１４〜２１８から選択されたＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２１９〜２２４及び３７５から選択されたＨＶＲ−Ｌ２配列、配列番号２２９〜２４７から選択されたＨＶＲ−Ｌ３配列を含む前記抗体後半を備える、前記多重特異性抗体。
【請求項３】
前記１つ以上の特性は、前記抗体Ｆｃ領域のエフェクター機能、前記抗体の補体活性機能、前記抗体の半減期及びＴｆＲに対する前記抗体の親和性から選択される、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記１つ以上の特性は、前記抗体Ｆｃ領域のエフェクター機能及び前記抗体の補体活性機能から選択され、前記エフェクター機能または補体活性機能は同アイソタイプの野生型抗体と比較して低減または除去されている、請求項２または請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
前記エフェクター機能は、前記抗体のグリコシル化の減少、自然にエフェクター機能を低減または排除するアイソタイプへの前記抗体アイソタイプの修飾、及びＦｃ領域の修飾から選択される方法によって低減または除去される、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体のグリコシル化は、野生型グリコシル化を可能にしない環境での前記抗体の作製、前記抗体上に既に存在する炭水化物基の除去、及び野生型グリコシル化が起こらないような前記抗体の修飾から選択される方法によって低減される、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体は、非哺乳類細胞産生系で産生される、または前記抗体は合成的に作製される、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体のＦｃ領域は、位置２９７の変異を含み、その位置の野生型アスパラギン残基がその位置のグリコシル化を妨げる別のアミノ酸で置換される、請求項６に記載の抗体。
【請求項９】
モノクローナル抗体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記第１抗原結合部位は、ヒトであるか、またはヒト化される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
前記第２抗原結合部位は、ヒトである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１２】
第１抗原結合部位は、配列番号３１、３３及び３４、配列番号３６、３８及び３９、配列番号３６、４０及び３４、配列番号４２、４３及び４４、配列番号３１、３３及び３４、配列番号４６、４８及び４９、配列番号５２、５４及び５５、配列番号５２、５８及び５９、配列番号６２、６３及び５５、配列番号５２、６５及び５５、配列番号６８、６９及び７０、配列番号７３、７５及び７６、配列番号７９、８１及び８２、配列番号７９、８３及び８４、配列番号８７、８９及び９０、配列番号９３、９５及び９６、配列番号９９、１０１及び１０２、配列番号１２７、３３及び３４、配列番号５２、４０６及び５５、配列番号５２，４０７及び５５、または配列番号４０８，５４及び５５のアミノ酸配列をそれぞれ含むＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を備える、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
前記第１抗原結合部位は、配列番号３２、３３及び３４、配列番号３７、３８及び３９、配列番号３２、４０及び３４、配列番号３７、４３及び４４、配列番号３２、３３及び３４、配列番号４７、４８及び４９、配列番号５３、５４及び５５、配列番号５３、５８及び５９、配列番号５３、６３及び５５、配列番号５３、６５及び５５、配列番号５３、６９及び７０、配列番号７４、７５及び７６、配列番号８０、８１及び８２、配列番号８０、８３及び８４、配列番号８８、８９及び９０、配列番号９４、９５及び９６、配列番号１００、１０１及び１０２、配列番号５３、４０６及び５５または配列番号５３，４０７及び５５のアミノ酸配列をそれぞれ含むＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を備える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
前記第１抗原結合部位は、配列番号２９、３０及び３１、配列番号３５、３０及び３６、配列番号４１、３０及び４２、配列番号２９、３０及び３１、配列番号４５、３０及び４６、配列番号５０、５１及び５２、配列番号５６、５７及び５２、配列番号６０、６１及び６２、配列番号６０、６４及び５２、配列番号６６、６７及び６８、配列番号７１、７２及び７３、配列番号７７、７８及び７９、配列番号８５、８６及び８７、配列番号９１、９２及び９３、配列番号９７、９８及び９９、配列番号２９、３０及び１２７または配列番号５０，５１及び４０８のアミノ酸配列をそれぞれ含むＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を備える、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１５】
前記第１抗原結合部位は、
ａ）配列番号４７、５３または１００のＨＶＲ−Ｈ１配列、
Ｂ）配列番号４８、６９、１０１、４０６または４０７のＨＶＲ−Ｈ２配列、
ｃ）配列番号４９、７６または１０２のＨＶＲ−Ｈ３配列、
ｄ）配列番号４５、６６または９７のＨＶＲ−Ｌ１配列、
ｅ）配列番号３０、６７または９８のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び
ｆ）配列番号４６、６８または９９のＨＶＲ−Ｌ３配列から選択される少なくとも１つのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２またはＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１６】
前記第１抗原結合部位は、（ａ）配列番号７，８，９，１０，１５，１６，１７，１８，２０，２５，２６，２７，２８，１０８，１１４，１２０，１２６，４０３若しくは４０４のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号４，５，６，１１，１２，１３，１４，１９，２１，２２，２３，２４，１０５，１１１，１１７，１２３，４０１、４０２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１７】
前記第１抗原結合部位は、
ａ）配列番号１０８；
ｂ）配列番号１１４；
ｃ）配列番号１２０；
ｄ）配列番号１２６；
ｅ）配列番号４０３；または
ｆ）配列番号４０４の重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含む、請求項１〜１６いずれか１項に記載の抗体。
【請求項１８】
前記第１抗原結合部位は、
ａ）配列番号１０５；
ｂ）配列番号１１１；
ｃ）配列番号１１７；
ｄ）配列番号１２３；
ｅ）配列番号４０２；または
ｆ）配列番号４０１の軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１９】
前記第１抗原結合部位は、
ａ）配列番号１０８のＶＨ配列及び配列番号１０５のＶＬ配列；
ｂ）配列番号１１４のＶＨ配列及び配列番号１１１のＶＬ配列；
ｃ）配列番号１２０のＶＨ配列及び配列番号１１７のＶＬ配列；
ｄ）配列番号１２６のＶＨ配列及び配列番号１２３のＶＬ配列；
ｅ）配列番号４０３のＶＨ配列及び配列番号１０５のＶＬ配列；
ｆ）配列番号４０４のＶＨ配列及び配列番号１０５のＶＬ配列；
ｇ）配列番号１０８のＶＨ配列及び配列番号４０１のＶＬ配列；
ｈ）配列番号１０８のＶＨ配列及び配列番号４０２のＶＬ配列；
ｉ）配列番号４０３のＶＨ配列及び配列番号４０１のＶＬ配列；
ｊ）配列番号４０４のＶＨ配列及び配列番号４０１のＶＬ配列；
ｋ）配列番号４０３のＶＨ配列及び配列番号１０５のＶＬ配列；または
ｌ）配列番号４０４のＶＨ配列及び配列番号１０５のＶＬ配列を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２０】
前記第１抗原結合部位は、７Ａ４、８Ａ２、１５Ｄ２、１０Ｄ１１、７Ｂ１０、１５Ｇ１１、１６Ｇ５、１３Ｃ３、１６Ｇ４、１６Ｆ６、７Ｇ７、４Ｃ２、１Ｂ１２及び１３Ｄ４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２１】
前記第１抗原結合部位は、１５Ｇ１１．ｖ１，１５Ｇ１１．ｖ２，１５Ｇ１１．ｖ３，１５Ｇ１１．ｖ４，１５Ｇ１１．ｖ５，７Ａ４．ｖ１；７Ａ４．ｖ２，７Ａ４．ｖ３，７Ａ４．ｖ４，７Ａ４．ｖ５，７Ａ４．ｖ６，７Ａ４．ｖ７，７Ａ４．ｖ８、７Ａ４．ｖ９、７Ａ４．ｖ１０、７Ａ４．ｖ１１、７Ａ４．ｖ１２、７Ａ４．ｖ１３、７Ａ４．ｖ１４、７Ａ４．ｖ１５、７Ｇ７．ｖ１、１６Ｆ６．ｖ１、１６Ｆ６．ｖ２、１６Ｆ６．ｖ３、１６Ｆ６．ｖ４、１５Ｇ１１．Ｎ５２Ａ、１５Ｇ１１．Ｔ５３Ａ及び１５Ｇ１１．Ｗ９２Ａから選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２２】
前記第１抗原結合部位は、図３、図４及び図１９における任意な１つのクローンに対応する配列、または任意な１つのクローンについて明記した１つ以上のＨＶＲ配列を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２３】
前記第１抗原結合部位は、抗体７Ａ４、８Ａ２、１５Ｄ２、１０Ｄ１１、７Ｂ１０、１５Ｇ１１、１６Ｇ５、１３Ｃ３、１６Ｇ４、１６Ｆ６、７Ｇ７、４Ｃ２、１Ｂ１２、１３Ｄ４、１５Ｇ１１．ｖ１、１５Ｇ１１．ｖ２、１５Ｇ１１．ｖ３、１５Ｇ１１．ｖ４、１５Ｇ１１．ｖ５、７Ａ４．ｖ１；７Ａ４．ｖ２、７Ａ４．ｖ３、７Ａ４．ｖ４、７Ａ４．ｖ５、７Ａ４．ｖ６、７Ａ４．ｖ７、７Ａ４．ｖ８、７Ａ４．ｖ９、７Ａ４．ｖ１０、７Ａ４．ｖ１１、７Ａ４．ｖ１２、７Ａ４．ｖ１３、７Ａ４．ｖ１４、７Ａ４．ｖ１５、７Ｇ７．ｖ１、１６Ｆ６．ｖ１、１６Ｆ６．ｖ２、１６Ｆ６．ｖ３、１６Ｆ６．ｖ４、１５Ｇ１１．Ｎ５２Ａ、１５Ｇ１１．Ｔ５３Ａまたは１５Ｇ１１．Ｗ９２Ａから選択される抗体と同じＴｆＲ上のエピトープに結合する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２４】
前記抗体は、約１ｐＭ〜約１００μＭのヒトＴｆＲに対する親和性（ＫＤ）を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２５】
前記抗体は、約２０ｎＭ〜１μＭ、または約３０ｎＭ〜１μＭ、または約４０ｎＭ〜１μＭのヒトＴｆＲに対する親和性（ＫＤ）を有する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２６】
前記第２抗原結合部位は、表１の抗体から選択される抗体のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２７】
前記抗体は、６２６６である、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
前記抗体は、配列番号１５のＨＶＲ−Ｈ１；配列番号２９のＨＶＲ−Ｈ２配列、配列番号５２のＨＶＲ−Ｈ３配列、配列番号６５のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号７１のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号８０のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
前記第２抗原結合部位は、
ａ）配列番号２４９〜２９７、３５２〜３５８、及び３６７〜３７４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域配列、または
ｂ）配列番号２９８〜３２８、３４５〜３５１及び３５９〜３６６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列、または
ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域配列及び（ｂ）にあるような軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３０】
前記第２抗原結合部位は、
ａ）配列番号２４９〜２９７、３５２〜３５８及び３６７〜３７４から選択される重鎖可変領域配列、または
ｂ）配列番号２９８〜３２８、３４５〜３５１及び３５９〜３６６から選択される軽鎖可変領域配列、または
ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変領域配列及び（ｂ）にあるような軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３１】
前記第２抗原結合部位は、
ａ）配列番号２８８、３５２〜３５８及び３６７〜３７４から選択される配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列、または
ｂ）配列番号３０６、３４５〜３５１及び３５９〜３６６から選択される配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン配列、または
ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変ドメイン配列及び（ｂ）にあるような軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
前記第２抗原結合部位は、
ａ）配列番号２８８、３５２〜３５８及び３６７〜３７４から選択される配列を有する重鎖可変ドメイン配列、または
ｂ）配列番号３０６、３４５〜３５１及び３５９〜３６６から選択される配列を有する軽鎖可変ドメイン配列、または
ｃ）（ａ）にあるような重鎖可変ドメイン配列及び（ｂ）にあるような軽鎖可変ドメイン配列、または
ｄ）６２６６及び６２６６変異体１−１５から選択される抗体の重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３３】
前記抗体は、ＢＡＣＥ１の活性を調節する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３４】
前記抗体は、ＢＡＣＥ１の活性を阻害する、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
ＢＡＣＥ１活性は、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用して測定される、請求項３３または請求項３４に記載の抗体。
【請求項３６】
ＢＡＣＥ１活性は、ＢＡＣＥ１基質を発現する細胞株を使用して測定される、請求項３３または請求項３４に記載の抗体。
【請求項３７】
ＢＡＣＥ１基質は、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
ＢＡＣＥ１活性は、多重特異性抗体を投与された動物からの組織で測定される、請求項３３または請求項３４に記載の抗体。
【請求項３９】
前記組織は脳組織である、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
前記動物は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル及び非ヒト霊長類から選択される、請求項３８または請求項３９に記載の抗体。
【請求項４１】
前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４２】
前記抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体である、請求項４１に記載の抗体。
【請求項４３】
前記抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体は、第１重鎖定常領域及び第２重鎖定常領域を含み、前記第１重鎖定常領域はノブ変異を含み、前記第２重鎖定常領域はホール変異を含む、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４５】
前記第１重鎖定常領域は、前記第１抗原結合部位と融合される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２重鎖定常領域は、前記第２抗原結合部位と融合される、請求項４４または請求項４５に記載の抗体。
【請求項４７】
前記第１重鎖定常領域は、前記第２抗原結合部位と融合される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記第２重鎖定常領域は、前記第１抗原結合部位と融合される、請求項４４または請求項４７に記載の抗体。
【請求項４９】
前記抗体は、ＩｇＧ１抗体であり、前記ノブ変異はＴ３６６Ｗ変異を含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５０】
前記抗体は、ＩｇＧ１抗体であり、前記ホール変異はＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖから選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの変異を含む、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５１】
前記抗体は、ＩｇＧ４抗体であり、前記ノブ変異はＴ３６６Ｗ変異を含む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５２】
前記抗体は、ＩｇＧ４抗体であり、前記ホール変異はＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ変異から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの変異を含む、請求項４４〜４８及び５１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５３】
エフェクター機能は、Ｆｃ領域の少なくとも１つの修飾によって低減または除去される、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５４】
前記エフェクター機能または補体活性化機能は、前記Ｆｃ領域の全部または一部の欠失によって、あるいは前記エフェクター機能または補体活性化機能に適格なＦｃ領域または非Ｆｃ領域を含まないように前記抗体を操作することによって低減または除去される、請求項５３に記載の抗体。
【請求項５５】
前記修飾は、２３４、２３５、２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、３０１、３０３、３２２、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３４０、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１４、４１６、４１９、４３４、４３５、４３７、４３８、及び４３９の位置から選択される１つ以上のＦｃ受容体への結合を損なう前記Ｆｃ領域の点突然変異；２７０、３２２、３２９、及び３２１の位置から選択されるＣ１ｑへの結合を損なう前記Ｆｃ領域の点突然変異；前記Ｆｃ領域の一部または全部の除去、及びＣＨ１ドメインの位置１３２の点突然変異から選択される、請求項５４に記載の抗体。
【請求項５６】
前記修飾は、位置２３４、２３５、２６５、２９７及び３２９から選択される１つ以上のＦｃ受容体への結合を損なう前記Ｆｃ領域の少なくとも１つの点突然変異である、請求項５５に記載の抗体。
【請求項５７】
前記修飾は、位置２９７、または位置２６５及び２９７にある、請求項５６に記載の抗体。
【請求項５８】
前記修飾は、位置２３４、２３５及び３２９にある、請求項５６に記載の抗体。
【請求項５９】
前記修飾は、Ｎ２９７Ｇ；Ｄ２６５Ａ及びＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ及びＮ２９７Ｇである、請求項５７に記載の抗体。
【請求項６０】
前記修飾は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇである、請求項５８に記載の抗体。
【請求項６１】
前記抗体は、２５２、２５４、２５６、４３４及び４３６から選択される位置で前記抗体のＦｃＲｎ結合ドメインでの修飾を含む、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６２】
半減期は、前記ＦｃＲｎ結合ドメインでの修飾を欠く親適用の半減期より大きい、請求項６１に記載の抗体。
【請求項６３】
前記修飾は、位置２５２、２５４、及び２５６にある、請求項６１または請求項６２に記載の抗体。
【請求項６４】
前記修飾は、位置４３４及び４３６にある、請求項６１または請求項６２に記載の抗体。
【請求項６５】
前記修飾は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅである、請求項６３に記載の抗体。
【請求項６６】
前記修飾は、Ｎ４３４Ａ及びＹ４３６Ｉである、請求項６４に記載の抗体。
【請求項６７】
前記抗体前半は第１重鎖及び第１軽鎖を含み、ならびに前記抗体後半は第２重鎖及び第２軽鎖を含み、
ａ）前記第１重鎖及び前記第１軽鎖は、配列番号３２９及び３３０、配列番号３３３及び３３４、配列番号３３７及び３３８、配列番号３４１及び３４２、配列番号３９４及び３４２から選択され、かつ
ｂ）前記第２重鎖及び前記第２軽鎖は、配列番号３３１及び３３２、配列番号３３５及び３３６、配列番号３３９及び３４０、及び配列番号３４３及び３４４から選択される、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６８】
ａ）前記第１重鎖及び前記第１軽鎖は、配列番号３３３及び３３４、配列番号３４１及び３４２、及び配列番号３９４及び３４２から選択され、かつ
ｂ）前記第２重鎖及び前記第２軽鎖は、配列番号３３５及び３３６、及び配列番号３４３及び３４４から選択される、請求項６７に記載の抗体。
【請求項６９】
ヒトトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）及び霊長類ＴｆＲに結合する第１抗原結合部位を含む抗体前半とＢＡＣＥ１に結合する第２抗原結合部位を含む抗体後半を含み、
ａ）前記抗体前半は、配列番号３９４の配列を有する第１重鎖と配列番号３４２の配列を有する第１軽鎖を含み、前記抗体後半は、配列番号３４３の配列を有する第２重鎖と配列番号３４４の配列を有する第２軽鎖を含む、または、
ｂ）前記抗体前半は、配列番号３９６の配列を含む第１重鎖可変領域と配列番号３９８の配列を含む第１軽鎖可変領域を含み、前記抗体後半は、配列番号３９９の配列を含む第２重鎖可変領域と配列番号４００の配列を含む第２軽鎖可変領域を含む多重特異性抗体。
【請求項７０】
ａ）請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体、
ｂ）請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体前半、または
ｃ）請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体後半、をコードする単離された核酸。
【請求項７１】
請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体前半をコードする第１単離核酸と請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体後半をコードする第２単離核酸を含む組成物。
【請求項７２】
請求項７０に記載の核酸または請求項７１に記載の組成物を含む宿主細胞。
【請求項７３】
抗体または半抗体を作成する方法であって、請求項７２に記載の宿主細胞を培養して、抗体または半抗体を作製する、ならびに任意選択で宿主細胞から抗体または半抗体を回収することを含む、前記方法。
【請求項７４】
請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体と薬剤的に許容される担体を含む製剤。
【請求項７５】
網状赤血球レベルまたは急性臨床症状への影響を緩和する、あるいは影響の減少に寄与する化合物を含む、請求項７４に記載の製剤。
【請求項７６】
前記化合物は、網状赤血球を抗体関連の枯渇から保護し、あるいは網状赤血球の成長、発達または再建を支持する、請求項７５に記載の製剤。
【請求項７７】
前記化合物は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、鉄分補充剤、ビタミンＣ、葉酸、およびビタミンＢ１２から選択される、または赤血球若しくは網状赤血球である、請求項７５または請求項７６に記載の製剤。
【請求項７８】
対象における神経疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７９】
神経疾患または障害を患う対象または感染の危険性がある対象におけるアミロイド斑を低減する方法であって、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
神経疾患または障害を患う対象または発達の危険性がある対象におけるアミロイド斑形成を阻害する方法であって、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８１】
前記神経疾患または障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、痴呆、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、Ａｎｇｅｌｍａｎ  症候群、リドル症候群、ページェット病、外傷性脳損傷、レヴィー小体病、ポリオ後症候群、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性、核上まひ、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、慢性消耗症、致死性家族性不眠症、延髄麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド−リポフスチノーシス、アレグザンダー病、トゥレット症候群、メンケス癖毛症候群、コケイン症候群、ハレルフォルデン−スパッツ症候群、ラフォラ（Ｌａｆｏｒａ）病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシューナイハン症候群、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、ピック病及び脊髄小脳失調症から選択される、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記神経疾患または障害は、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象におけるアミロイド−β（Ａβ）蛋白質の低減方法であって、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項８４】
前記対象は、神経疾患または障害を患っている、または感染の危険性にある、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記神経疾患または障害は、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
抗体の投与量及び／または投与頻度を調節し、赤血球が曝露される抗体の濃度を低減する、請求項７８〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
赤血球の枯渇について前記対象を監視することを更に含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
投与はＴｆＲ飽和である、請求項７８〜８７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗体の投与は、前記抗体投与の急性臨床症状を最小化するために調整された用量及び／または投与頻度である、請求項７８〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
対象における神経疾患または障害を診断する方法であって、前記対象から単離した生物学的試料と請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体を、ＢＡＣＥ１ポリペプチドへの抗体の結合に好適な条件下で接触すること、及び複合体が抗体とＢＡＣＥ１ポリペプチドの間で形成されるかどうかを検出することを含む、方法。
【請求項９１】
対象が抗ＢＡＣＥ１抗体による治療に適格であるかどうかを決定する方法であって、前記対象から単離した生物学的試料と請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体を、ＢＡＣＥ１ポリペプチドへの抗体の結合に好適な条件下で接触すること、及び複合体が抗体とＢＡＣＥ１ポリペプチドの間で形成されるかどうかを検出することを含み、抗体とＢＡＣＥ１ポリペプチドの間の複合体の存在が、抗ＢＡＣＥ１抗体による治療に適格な対象であることを示す、方法、。
【請求項９２】
前記生物学的試料は、血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織または維管束組織から選択される、請求項９０または請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
薬剤として使用するための請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９４】
神経障害の治療で用いる、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９５】
アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、痴呆、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、Ａｎｇｅｌｍａｎ症候群、リドル症候群、ページェット病、外傷性脳損傷、レヴィー小体病、ポリオ後症候群、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性、核上まひ、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、慢性消耗症、致死性家族性不眠症、延髄麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド−リポフスチノーシス、アレグザンダー病、トゥレット症候群、メンケス癖毛症候群、コケイン症候群、ハレルフォルデン−スパッツ症候群、ラフォラ（Ｌａｆｏｒａ）病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシューナイハン症候群、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、ピック病及び脊髄小脳失調症から選択される神経障害の治療で用いる、請求項９４に記載の抗体。
【請求項９６】
アミロイド−β（Ａβ）蛋白質産生の減少及び／または阻害で用いる、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９７】
薬剤の製造における、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項９８】
薬剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、痴呆、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性線維症、Ａｎｇｅｌｍａｎ  症候群、リドル症候群、ページェット病、外傷性脳損傷、レヴィー小体病、ポリオ後症候群、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性、核上まひ、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、慢性消耗症、致死性家族性不眠症、延髄麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド−リポフスチノーシス、アレグザンダー病、トゥレット症候群、メンケス癖毛症候群、コケイン症候群、ハレルフォルデン−スパッツ症候群、ラフォラ（Ｌａｆｏｒａ）病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシューナイハン症候群、ウンフェルリヒト・ルントボルク病、ピック病及び脊髄小脳失調症からなる群から選択される神経障害の治療用である、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記薬剤は、アミロイド−β（Ａβ）蛋白質産生の低減及び／または阻害用である、請求項９７に記載の使用。