【手続補正書】
【提出日】平成30年11月2日(2018.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
(7.  参考文献の組込み)
様々な刊行物が、本明細書に引用されており、その開示は、それらの全体で引用により本明細書中に組込まれている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択する方法であって：
(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せを同定し、並びに(ii)各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中のHLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束される、T細胞株の相対活性の指標を明らかにする表示を使用し、該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、患者に対し同種異系であるT細胞株を選択することを含み；ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、該相対活性は、該T細胞株により示される該病原体に対する又は該癌に対する既知の活性の相対測定値であり；ここで、
(A)選択されたT細胞株は、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通して、該T細胞株の認識が拘束されている該表示により同定されるHLAアレル又はHLAアレル組合せを有し；並びに、
(B)該選択されたT細胞株が拘束される該HLAアレル又はHLAアレル組合せは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、該表示におけるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられる、前記方法。
（構成２）
前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、構成1記載の方法。
（構成３）
前記作製する工程の前に、前記相対活性を測定する工程を更に含む、構成2記載の方法。
（構成４）
前記選択する工程の前に、前記患者の又は前記患者の罹患細胞のHLA割当を確定する工程を更に含む、構成1〜3のいずれか１記載の方法。
（構成５）
前記確定する工程が、少なくとも4つのHLA遺伝子座のタイピングを含む、構成4記載の方法。
（構成６）
前記表示が、前記相対活性により等級化された複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せのリストである、構成1〜5のいずれか１記載の方法。
（構成７）
前記表示が、各々が相対活性を示すスコアに関連している、複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せをリスト化しているデータベースである、構成1〜5のいずれか１記載の方法。
（構成８）
前記表示が、スキャッタープロットである、構成1〜5のいずれか１記載の方法。
（構成９）
前記スキャッタープロットの第一の軸が、その複数の中の前記HLAアレル及び任意にHLAアレル組合せの異なるものを表し；並びに、スキャッタープロットの第二の軸が、それぞれのT細胞株に対し自己であり、且つ相対活性の指標として、前記病原体又は癌の抗原性を示している1種以上のペプチドでロードされている抗原提示細胞による刺激時の、それに関する該相対活性の指標が前記表示において明らかにされている各T細胞株由来のインターフェロン-γ-分泌CD3+細胞の割合を表している、構成8記載の方法。
（構成１０）
前記相対活性が、前記病原体又は癌を有する患者の治療における前記T細胞株のインビボ臨床有効性である、構成1〜8のいずれか１記載の方法。
（構成１１）
前記表示が、データベース中に保存されている、構成1〜10のいずれか１記載の方法。
（構成１２）
前記方法が、コンピュータで実行される、構成1〜11のいずれか１記載の方法。
（構成１３）
前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該病原体に対する既知の活性の相対測定値である、構成1〜12のいずれか１記載の方法。
（構成１４）
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫又は原生生物である、構成13記載の方法。
（構成１５）
前記病原体が、ウイルスである、構成14記載の方法。
（構成１６）
前記ウイルスが、CMVである、構成15記載の方法。
（構成１７）
前記患者が、造血幹細胞移植(以後「HSCT」)を該患者が受けた後にCMV感染症を有するか又は有することが疑われている、構成16記載の方法。
（構成１８）
前記抗原が、CMV pp65である、構成16又は17記載の方法。
（構成１９）
前記抗原が、CMV IE1である、構成16又は17記載の方法。
（構成２０）
前記ウイルスが、EBVである、構成15記載の方法。
（構成２１）
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1、又はLMP2である、構成20記載の方法。
（構成２２）
前記ウイルスが、BKV、JCV、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、又はパラミクソウイルスである、構成15記載の方法。
（構成２３）
前記ウイルスが、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)又はヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)である、構成15記載の方法。
（構成２４）
前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該癌に対する既知の活性の相対測定値である、構成1〜12のいずれか１記載の方法。
（構成２５）
前記癌が、血液の癌である、構成24記載の方法。
（構成２６）
前記癌が、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳又は皮膚の癌である、構成24記載の方法。
（構成２７）
前記抗原が、WT1である、構成24記載の方法。
（構成２８）
前記癌が、リンパ増殖性疾患である、構成24記載の方法。
（構成２９）
前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、構成28記載の方法。
（構成３０）
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、又はEBNA3Cである、構成29記載の方法。
（構成３１）
前記抗原が、LMP1又はLMP2である、構成29記載の方法。
（構成３２）
前記癌が、EBV-陽性上咽頭癌である、構成24記載の方法。
（構成３３）
前記抗原が、EBNA1、LMP1、又はLMP2である、構成32記載の方法。
（構成３４）
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法であって：
(i)複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せを同定し、並びに(ii)各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中のHLAアレル又はHLAアレル組合せの異なるものに拘束される、T細胞株の相対活性の指標を明らかにする表示を使用し、該患者に対し同種異系であるT細胞ドナーを選択することを含み；ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレル又はHLAアレル組合せは、HLAアレル又はHLAアレル組合せに拘束されたT細胞株の相対活性のそれぞれの指標と関連づけられ、該相対活性は、該T細胞株により示される該病原体に対する又は該癌に対する既知の活性の相対測定値であり；ここで、
(A)選択されたT細胞ドナーは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通して、少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せを有し；並びに、
(B)該患者又は該患者の罹患細胞と共通している少なくとも1種のHLAアレル又はHLAアレル組合せのひとつは、該患者と又は該患者の罹患細胞と共通していることがわかっており、且つそれ以外は不適格ではない、該表示におけるHLAアレル及びHLAアレル組合せの中での最高の相対活性の指標と該表示において関連付けられる、前記方法。
（構成３５）
前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、構成34記載の方法。
（構成３６）
前記作製する工程の前に、前記相対活性を測定する工程を更に含む、構成35記載の方法。
（構成３７）
前記選択する工程の前に、前記患者の又は前記患者の罹患細胞のHLA割当並びにT細胞ドナーに関するHLA割当を確定する工程を更に含む、構成34〜36のいずれか１記載の方法。
（構成３８）
前記確定する工程が、少なくとも4つのHLA遺伝子座のタイピングを含む、構成37記載の方法。
（構成３９）
前記表示が、前記相対活性により等級化された複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せのリストである、構成34〜38のいずれか１記載の方法。
（構成４０）
前記表示が、各々が相対活性を示すスコアと関連づけられる、複数のHLAアレル及び任意にHLAアレル組合せをリスト化しているデータベースである、構成34〜38のいずれか１記載の方法。
（構成４１）
前記表示が、スキャッタープロットである、構成34〜38のいずれか１記載の方法。
（構成４２）
前記スキャッタープロットの第一の軸が、その複数の中の前記HLAアレル及び任意にHLAアレル組合せの異なるものを表し；並びに、スキャッタープロットの第二の軸が、それぞれのT細胞株に対し自己であり、且つ相対活性の指標として、前記病原体又は癌の抗原性を示している1種以上のペプチドがロードされている抗原提示細胞による刺激時の、それに関する該相対活性の指標が前記表示において明らかにされている各T細胞株由来のインターフェロン-γ-分泌CD3+細胞の割合を表している、構成41記載の方法。
（構成４３）
前記相対活性が、前記病原体又は癌を有する患者の治療における前記T細胞株のインビボ臨床有効性である、構成34〜41のいずれか１記載の方法。
（構成４４）
前記表示が、データベース中に保存されている、構成34〜43のいずれか１記載の方法。
（構成４５）
前記方法が、コンピュータで実行される、構成34〜44のいずれか１記載の方法。
（構成４６）
前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該病原体に対する既知の活性の相対測定値である、構成34〜45のいずれか１記載の方法。
（構成４７）
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫又は原生生物である、構成46記載の方法。
（構成４８）
前記病原体が、ウイルスである、構成46記載の方法。
（構成４９）
前記ウイルスが、CMVである、構成48記載の方法。
（構成５０）
前記患者が、HSCTを該患者が受けた後にCMV感染症を有するか又は有することが疑われている、構成49記載の方法。
（構成５１）
前記抗原が、CMV pp65である、構成49又は50記載の方法。
（構成５２）
前記抗原が、CMV IE1である、構成49又は50記載の方法。
（構成５３）
前記ウイルスが、EBVである、構成48記載の方法。
（構成５４）
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1、又はLMP2である、構成53記載の方法。
（構成５５）
前記ウイルスが、BKV、JCV、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、又はパラミクソウイルスである、構成48記載の方法。
（構成５６）
前記ウイルスが、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)又はヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)である、構成48記載の方法。
（構成５７）
前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つここで前記相対活性は、該癌に対する既知の活性の相対測定値である、構成34〜45のいずれか１記載の方法。
（構成５８）
前記癌が、血液の癌である、構成57記載の方法。
（構成５９）
前記癌が、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳又は皮膚の癌である、構成57記載の方法。
（構成６０）
前記抗原が、WT1である、構成57記載の方法。
（構成６１）
前記癌が、リンパ増殖性疾患である、構成57記載の方法。
（構成６２）
前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、構成61記載の方法。
（構成６３）
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、又はEBNA3Cである、構成62記載の方法。
（構成６４）
前記抗原が、LMP1又はLMP2である、構成62記載の方法。
（構成６５）
前記癌が、EBV-陽性上咽頭癌である、構成57記載の方法。
（構成６６）
前記抗原が、EBNA1、LMP1、又はLMP2である、構成65記載の方法。
（構成６７）
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を得るための同種異系T細胞ドナーを選択する方法であって：
(i)複数のHLAアレルを同定し、並びに(ii)各々が該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識し、且つその複数の中の該HLAアレルの異なるものに拘束される、T細胞株の作製の相対頻度の指標を明らかにする表示を使用し、該患者又は該患者の罹患細胞と共通の1以上のHLAアレルを有する患者に対し同種異系のT細胞ドナーを選択することを含み；ここで、該表示において、各々同定されたHLAアレルは、HLAアレルに拘束された該T細胞株の作製の相対頻度のそれぞれの指標と関連づけられ、
選択されたT細胞ドナーは、該患者又は該患者の罹患細胞と共通ではないドナーのHLAアレルよりもより高い作製の頻度の指標と該表示において関連付けられる該患者又は該患者の罹患細胞と共通の少なくとも1種のHLAアレルを有する、前記方法。
（構成６８）
前記選択する工程の前に、前記表示を作製する工程を更に含む、構成67記載の方法。
（構成６９）
前記作製する工程の前に、前記相対頻度を測定する工程を更に含む、構成68記載の方法。
（構成７０）
前記選択する工程の前に、前記患者の又は前記患者の罹患細胞に関するHLA割当並びに前記T細胞ドナーに関するHLA割当を確定する工程を更に含む、構成67〜69のいずれか１記載の方法。
（構成７１）
前記確定する工程が、少なくとも4つのHLA遺伝子座のタイピングを含む、構成70記載の方法。
（構成７２）
前記表示が、前記相対頻度により等級化された複数のHLAアレルのリストである、構成67〜71のいずれか１記載の方法。
（構成７３）
前記表示が、各々が相対頻度を示すスコアと関連づけられた、複数のHLAアレルをリスト化しているデータベースである、構成67〜71のいずれか１記載の方法。
（構成７４）
前記表示が、データベース中に保存されている、構成67〜73のいずれか１記載の方法。
（構成７５）
前記方法が、コンピュータで実行される、構成67〜74のいずれか１記載の方法。
（構成７６）
前記患者が、病原体を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該病原体の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、構成67〜75のいずれか１記載の方法。
（構成７７）
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌、蠕虫又は原生生物である、構成76記載の方法。
（構成７８）
前記病原体が、ウイルスである、構成76記載の方法。
（構成７９）
前記ウイルスが、CMVである、構成78記載の方法。
（構成８０）
前記患者が、HSCTを該患者が受けた後にCMV感染症を有するか又は有することが疑われている、構成79記載の方法。
（構成８１）
前記抗原が、CMV pp65である、構成79又は80記載の方法。
（構成８２）
前記抗原が、CMV IE1である、構成79又は80記載の方法。
（構成８３）
前記ウイルスが、EBVである、構成78記載の方法。
（構成８４）
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、LMP1、又はLMP2である、構成83記載の方法。
（構成８５）
前記ウイルスが、BKV、JCV、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、エボラウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、又はパラミクソウイルスである、構成78記載の方法。
（構成８６）
前記ウイルスが、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)又はヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)である、構成78記載の方法。
（構成８７）
前記患者が、癌を有するか又は有することが疑われ、ここで前記T細胞株は、該癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する、構成67〜75のいずれか１記載の方法。
（構成８８）
前記癌が、血液の癌である、構成87記載の方法。
（構成８９）
前記癌が、乳房、肺、卵巣、胃、膵臓、喉頭、食道、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、頸部、子宮、子宮内膜、腎臓、膀胱、前立腺、甲状腺、脳又は皮膚の癌である、構成87記載の方法。
（構成９０）
前記抗原が、WT1である、構成87記載の方法。
（構成９１）
前記癌が、リンパ増殖性疾患である、構成87記載の方法。
（構成９２）
前記癌が、EBV-陽性移植後リンパ増殖性疾患である、構成91記載の方法。
（構成９３）
前記抗原が、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、又はEBNA3Cである、構成92記載の方法。
（構成９４）
前記抗原が、LMP1又はLMP2である、構成92記載の方法。
（構成９５）
前記癌が、EBV-陽性上咽頭癌である、構成87記載の方法。
（構成９６）
前記抗原が、EBNA1、LMP1、又はLMP2である、構成95記載の方法。
（構成９７）
前記患者が、HSCTのレシピエントである、構成1〜96のいずれか１記載の方法。
（構成９８）
前記HSCTが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は臍帯血移植である、構成97記載の方法。
（構成９９）
前記患者が、固形臓器移植のレシピエントである、構成1〜96のいずれか１記載の方法。
（構成１００）
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択するためのコンピュータシステムであって：
中央演算ユニット；
該中央演算ユニットに連結されたメモリーであって、構成1〜99のいずれか１記載の方法の工程を実行するための命令を記憶している該メモリーを備える、コンピュータシステム。
（構成１０１）
構成1〜99のいずれか１記載の方法の工程を実行するために、コンピュータで実行可能な命令を有するコンピュータ可読媒体。
（構成１０２）
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者を治療する方法であって：
(a)構成1〜33のいずれか１記載の方法に従い、該患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を選択すること；並びに
(b)該患者へ選択された該同種異系T細胞株由来のT細胞集団を投与することを含む、前記方法。
（構成１０３）
前記患者が、HSCTのレシピエントである、構成102記載の方法。
（構成１０４）
前記HSCTが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は臍帯血移植である、構成103記載の方法。
（構成１０５）
前記患者が、固形臓器移植のレシピエントである、構成102記載の方法。
（構成１０６）
病原体又は癌を有するか又は有することが疑われるヒト患者への治療的投与のための同種異系T細胞株を入手する方法であって：
(a)構成34〜99のいずれか１記載の方法に従い同種異系T細胞ドナーを選択すること；並びに
(b)選択された該同種異系T細胞ドナーから、同種異系T細胞株であって、該病原体又は癌の抗原の少なくとも1種のエピトープを認識する該同種異系T細胞株を得ることを含む、前記方法。