【手続補正書】
【提出日】平成30年6月18日(2018.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合する単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、当該単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＨＥＲ２受容体の領域ＩＶのＮ末端の少なくとも一部に結合するが、前記ヒトＨＥＲ２受容体のエピトープ４Ｄ５に結合する抗体とは交差競合せず、そして前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片が、前記ヒトＨＥＲ２受容体の細胞外領域のアミノ酸残基４５２〜５３１を含むヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合する、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、前記ヒトＨＥＲ２受容体の細胞外領域のアミノ酸残基５２０〜５３１を含むヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合し、及び／又は前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、前記ヒトＨＥＲ２受容体の細胞外領域のアミノ酸残基Ｅ５２１、Ｌ５２５、およびＲ５３０を含むヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＳＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＧＧＨＧＹＦＤＬ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２１）を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびアミノ酸配列ＱＱＹＨＨＳＰＬＴ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む、請求項１又は２に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＳＭＮ（配列番号２５）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２６）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＧＧＨＧＹＦＤＬ（配列番号２７）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号２８）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２１）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびアミノ酸配列ＱＱＹＨＨＳＰＬＴ（配列番号２９）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含み、そしてここで、前記抗体またはその抗原結合断片は、放射性リガンド結合アッセイにより測定した場合にヒトＨＥＲ２受容体に対して、１００ｎＭ未満のＫｄを示し；場合により配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２１、又は配列番号２９に対する任意のアミノ酸変化が保存的アミノ酸置換であるか；あるいは
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１３のアミノ酸配列又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号１４のアミノ酸配列又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含み、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、放射性リガンド結合アッセイにより測定した場合にヒトＨＥＲ２受容体に対して、１００ｎＭ未満のＫｄを示し；場合により、配列番号１３又は配列番号１４に対する任意のアミノ酸変化が保存的アミノ酸置換であるか；あるいは
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号５のアミノ酸配列、又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６のアミノ酸配列、又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、放射性リガンド結合アッセイにより測定した場合にヒトＨＥＲ２受容体に対して、１００ｎＭ未満のＫｄを示し；場合により、配列番号５又は配列番号６に対する任意のアミノ酸変化が保存的アミノ酸置換である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５】
前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、前記ヒトＨＥＲ２受容体の細胞外領域のアミノ酸残基４５２〜５００を含むヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合し、及び／又は
前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、前記ヒトＨＥＲ２受容体の細胞外領域のアミノ酸残基Ｃ４５３、Ｈ４７３、Ｎ４７６，Ｒ４９５、Ｈ４９７、およびＷ４９９を含むヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号１７）を含むＣＤＲＨ１、アミノ酸配列ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）を含むＣＤＲＨ２、アミノ酸配列ＥＡＰＹＹＡＫＤＹＭＤＶ（配列番号１９）を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＤＹＬＡ（配列番号２０）を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２１）を含むＣＤＲＬ２、およびアミノ酸配列ＱＱＹＶＳＹＷＴ（配列番号２２）を含むＣＤＲＬ３を含むか；あるいは
前記抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＧＭＨ（配列番号１７）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、アミノ酸配列ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、アミノ酸配列ＥＡＰＹＹＡＫＤＹＭＤＶ（配列番号１９）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＤＹＬＡ（配列番号２０）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２１）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、およびアミノ酸配列ＱＱＹＶＳＹＷＴ（配列番号２２）又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含み、前記抗体またはその抗原結合断片は、放射性リガンド結合アッセイにより測定した場合にヒトＨＥＲ２受容体に対して、１００ｎＭ未満のＫｄを示し；場合により配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１又は配列番号２２に対する任意のアミノ酸変化が保存的アミノ酸置換であるか、あるいは
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列、又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列、又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含み、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、放射性リガンド結合アッセイにより測定した場合にヒトＨＥＲ２受容体に対して、１００ｎＭ未満のＫｄを示し；場合により配列番号９又は配列番号１０に対する任意のアミノ酸変化が保存的アミノ酸置換であるか、あるいは
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列、又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２のアミノ酸配列、又は当該配列に少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、放射性リガンド結合アッセイにより測定した場合にヒトＨＥＲ２受容体に対して、１００ｎＭ未満のＫｄを示し；場合により配列番号１又は配列番号２に対する任意のアミノ酸変化が保存的アミノ酸置換である、請求項１に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ断片、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、単一ドメイン重鎖抗体、または単一ドメイン軽鎖抗体であり、
前記抗体またはその抗原結合断片はＩｇＧイソタイプであるか、又は
前記抗体またはその抗原結合断片はＩｇＧ１イソタイプである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項８】
ヒトＨＥＲ２受容体への特異的結合に関して、請求項３〜４のいずれか１項に記載の前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片と競合する、単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、場合により前記抗体又はその抗原結合断片が、トラスツズマブ又はペルツズマブ又はＦａｂ３７モノクローナル抗体又はｃｈＡ２１モノクローナル抗体と、ヒトＨＥＲ２受容体への結合について競合しない、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体又はその抗原結合断片。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片をコードする単離核酸分子。
【請求項１０】
請求項９に記載の単離核酸分子を含むベクター。
【請求項１１】
細胞は請求項１０に記載のベクターを含み、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片の発現を生じる条件で前記細胞を培養することにより、単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片を作製する方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離ヒト化又は完全ヒト抗体又はその抗原結合断片、及び１種以上の治療薬または診断薬（Ｄ）を含む、その各々が独立して、直接的または間接的に前記抗体又はその抗原結合断片に連結される、複合体。
【請求項１３】
前記抗体又はその抗原結合断片に連結された１又は複数の重合体足場材料をさらに含み、前記１種以上のＤの各々が、前記１又は複数の重合体足場材料を介して独立に前記抗体又はその抗原結合断片に連結されている、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１４】
１又は複数の重合体足場材料の各々が、独立して、分子量が約２ｋＤａ〜約４０ｋＤａの範囲のポリ（１−ヒドロキシメチルエチレン＝ヒドロキシメチル−ホルマール）（ＰＨＦ）を含み、
場合により前記１種以上の重合体足場材料の各々は、独立して、式（Ｉｃ）で表され、
【化１】
2017519759.tif 000001
式中、
ＬD1はカルボニル含有部位であり、
【化２】
2017519759.tif 000002
の各出現は、独立して、生分解性結合を含む第一のリンカーであり、前記結合が切れると、その意図された治療効果に合わせて活性化された形態でＤが放出され、
【化３】
2017519759.tif 000003
でＬD1とＤの間の
【化４】
2017519759.tif 000004
はＤのＬD1への直接または間接的連結を示し、
【化５】
2017519759.tif 000005
の各出現は、独立して、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片にまだ結合していない第二のリンカーであり、ＬP2は 前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片の官能基と共有結合をまだ形成していない官能基を含む部位であり、ＬD1とＬP2の間の
【化６】
2017519759.tif 000006
はＬP2のＬD1への直接または間接的連結を示し、前記第二のリンカーの各出現は前記第一のリンカーの各出現とは区別され、
【化７】
2017519759.tif 000007
の各出現は、独立して、Ｄを担持する重合体足場材料をそれぞれ前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片と結合する第三のリンカーであり、ＬP2と連結した末端
【化８】
2017519759.tif 000008
は、ＬP2の官能基と前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片の官能基の間に共有結合が形成される時のＬP2の前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片への直接または間接的連結を示し、前記第三のリンカーの各出現は、前記第一のリンカーの各出現とは区別され、
ｍは１から約３００の整数であり、
ｍ1は１から約１４０の整数であり、
ｍ2は１から約４０の整数であり、
ｍ3は０から約１８の整数であり、
ｍ4は１から約１０の整数であり、
ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、およびｍ4の合計は約１５から約３００の範囲であり、
前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片に結合したＬP2の総数は１０以下である、請求項１３に記載の複合体。
【請求項１５】
ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、およびｍ4の合計は１５〜１５０の範囲であり、ｍ1は１〜７０の整数であり、ｍ2は１〜２０の整数であり、ｍ3は０〜１０の整数であり、ＰＨＦの分子量は約２ｋＤａ〜約２０ｋＤａの範囲であるか、又は
ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、およびｍ4の合計は２０〜１１０の範囲であり、ｍ1は２〜５０の整数であり、ｍ2は２〜１５の整数であり、ｍ3は０〜８の整数であり、ＰＨＦの分子量は約３ｋＤａ〜約１５ｋＤａの範囲であるか、又は  ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3、およびｍ4の合計は４０〜７５の範囲であり、ｍ1は２〜３５の整数であり、ｍ2は２〜１０の整数であり、ｍ3は０〜５の整数であり、ＰＨＦの分子量は、約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲であるか、又は  ＬP2の官能基は、−ＳＲp、−Ｓ−Ｓ−ＬＧ、
【化９】
2017519759.tif 000009
、およびハロから選ばれ、ＬＧは脱離基であり、ＲpはＨまたは硫黄保護基であり、およびＸaおよびＸbの一方はＨであり、他方は水溶性マレイミド遮断部位である、あるいは結合した炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するＸaおよびＸbであるか、又は
ＬD1は、
【化１０】
2017519759.tif 000010
のカルボニル基に直接連結された−Ｘ−（ＣＨ2）v−Ｃ（＝Ｏ）−を含み、ＸはＣＨ2、Ｏ、またはＮＨであり、ｖは１〜６の整数であるか、又は
【化１１】
2017519759.tif 000011
の各出現は独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（ＣＨ2）v−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）u−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）w−（ＯＣＨ2）x−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−Ｍであり、ＸはＣＨ2、Ｏ、またはＮＨであり、ｖ、ｕ、ｗ、ｘ、およびｙのそれぞれは、独立して、１〜６の整数であり、Ｍは
【化１２】
2017519759.tif 000012
であり、ＸaおよびＸbの一方はＨであり、他方は水溶性マレイミド遮断部位であるか、あるいはＸaおよびＸbは、それらが結合する炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成し、場合によりｖ、u、w、x及びyの各々が２である、請求項１４に記載の複合体。
【請求項１６】
前記１種以上のＤのそれぞれは、分子量が５ｋＤａ以下の治療薬である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
前記１種以上の重合体足場材料のそれぞれは、独立して、式（Ｉｄ）で表され、
【化１３】
2017519759.tif 000013
式中、
ｍ3aは０〜約１７の整数であり、
ｍ3bは１〜約８の整数であり、
末端
【化１４】
2017519759.tif 000014
は、前記１種以上の重合体足場材料が前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片に直接連結していることを示す、請求項１５に記載の複合体。
【請求項１８】
前記１種以上のＤの少なくとも１種は診断薬である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１９】
前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片の分子量は４０ｋＤａ以上である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項２０】
前記１種以上のＤのそれぞれは、独立して、非重合体連結部位を介して前記抗体またはその抗原結合断片に連結される、請求項１２に記載の複合体。
【請求項２１】
前記１種以上の重合体足場材料のそれぞれは、独立して、式（Ｉｆ）で表され、
【化１５】
2017519759.tif 000015
式中、
ｍは１から約３００の整数であり、
ｍ1は１から約１４０の整数であり、
ｍ2は１から約４０の整数であり、
ｍ3aは０〜約１７の整数であり、
ｍ3bは１〜約８の整数であり、
ｍ3aおよびｍ3bの合計は１〜約１８の範囲であり、
ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3a、およびｍ3bの合計は約１５〜約３００の範囲であり、
末端
【化１６】
2017519759.tif 000016
は、前記１種以上の重合体足場材料の前記ヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合する前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片への連結を示し、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＳＭＮ（配列番号２５）を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＹＩＳＳＳＳＳＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２６）を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＧＧＨＧＹＦＤＬ（配列番号２７）を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号２８）を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号２１）を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびアミノ酸配列ＱＱＹＨＨＳＰＬＴ（配列番号２９）を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む単離抗ＨＥＲ２抗体であり、
前記ＰＨＦと前記抗体の比率は１０以下である、請求項１４に記載の複合体。
【請求項２２】
式（Ｉｆ）のＰＨＦの分子量は約２ｋＤａ〜約２０ｋＤａであり、ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3a、およびｍ3bの合計は約１５〜約１５０の範囲であり、ｍ1は１〜約７０の整数であり、ｍ2は１〜約２０の整数であり、ｍ3aは０〜約９の整数であり、ｍ3bは１〜約８の整数であり、ｍ3aおよびｍ3bの合計は１〜約１０の範囲であり、前記ＰＨＦと前記単離抗ＨＥＲ２抗体の比率は２〜約８の整数であるか、又は
式（Ｉｆ）のＰＨＦの分子量は約３ｋＤａ〜約１５ｋＤａの範囲であり、ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3a、およびｍ3bの合計は約２０〜約１１０の範囲であり、ｍ1は２〜約５０の整数であり、ｍ2は２〜約１５の整数であり、ｍ3aは０〜約７の整数であり、ｍ3bは１〜約８の整数であり、ｍ3aおよびｍ3bの合計は１〜約８の範囲であり、前記ＰＨＦとおよび前記単離抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合断片の比率は２〜約８であるか、又は
式（Ｉｆ）のＰＨＦの分子量は約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲であり、ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3a、およびｍ3bの合計は約４０〜約７５の範囲であり、ｍ1は約２〜約３５の整数であり、ｍ2は約２〜約１０の整数であり、ｍ3aは０〜約４の整数であり、ｍ3bは１〜約５の整数であり、ｍ3aおよびｍ3bの合計は１〜約５の範囲であり、前記ＰＨＦと前記単離抗ＨＥＲ２抗体の比率は２〜約８の整数であるか、又は
式（Ｉｆ）のＰＨＦの分子量は約５ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲であり、ｍ、ｍ1、ｍ2、ｍ3a、およびｍ3bの合計は約４０〜約７５の範囲であり、ｍ1は約２〜約３５の整数であり、ｍ2は約２〜約１０の整数であり、ｍ3aは０〜約４の整数であり、ｍ3bは１〜約５の整数であり、ｍ3aおよびｍ3bの合計は１〜約５の範囲であり、前記ＰＨＦと前記単離抗ＨＥＲ２抗体の比率は２〜約６の整数である、請求項２１に記載の複合体。
【請求項２３】
請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の複合体を作製する方法であって、前記複合体が形成されるように、前記ヒトＨＥＲ２受容体のエピトープに特異的に結合する前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片を式（Ｉａ）の重合体足場材料と反応させることを含み、
【化１７】
2017519759.tif 000017
式中、
ＬD1はカルボニル含有部位であって、
【化１８】
2017519759.tif 000018
の各出現は、独立して、生分解性結合を含む第一のリンカーであり、前記結合が切れると、その意図された治療効果に合わせて活性化された形態でＤが放出され、
【化１９】
2017519759.tif 000019
でＬD1とＤの間の
【化２０】
2017519759.tif 000020
はＤのＬD1への直接または間接的連結を示し、
【化２１】
2017519759.tif 000021
の各出現は、独立して、前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片にまだ結合していない第二のリンカーであり、ＬP2は前記単離ヒト化又は完全ヒト抗体またはその抗原結合断片の官能基と共有結合をまだ形成していない官能基を含む部位であり、ＬD1とＬP2の間の
【化２２】
2017519759.tif 000022
はＬP2のＬD1への直接または間接的連結を示し、前記第二のリンカーの各出現は前記第一のリンカーの各出現とは区別され、
ｍは１から約３００の整数であり、
ｍ1は１から約１４０の整数であり、
ｍ2は１から約４０の整数であり、
ｍ3は１〜約１８の整数であり、
ｍ、ｍ1、ｍ2、およびｍ3の合計は約１５〜約３００の範囲である、前記方法。
【請求項２４】
必要とする対象において、癌の症状を軽減する方法に使用するための、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項２５】
前記対象はヒトである、請求項２４に記載の使用のための複合体。
【請求項２６】
前記癌は、肛門癌、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭部および頸部癌、肝臓癌、精巣癌、頸部癌、肉腫、血管腫、食道癌、眼癌、喉頭癌、口癌、中皮腫、皮膚癌、骨髄腫、口腔癌、直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌、脾臓癌、腎臓癌、および胃癌からなる群から選ばれ、場合により前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および卵巣癌からなる群から選ばれる、請求項２４に記載の使用のための複合体。
【請求項２７】
前記方法が、前記対象に第二の薬剤を投与することをさらに含み、場合により
前記第二の薬剤は少なくともＨＥＲ２に特異的に結合する二次抗体またはその抗原結合断片であり、さらに場合により前記二次抗体またはその抗原結合断片は、ＨＥＲ２抗体、ＨＥＲ２二量化阻害剤抗体、またはＨＥＲ２抗体とＨＥＲ２二量化阻害剤抗体の組み合わせであり、さらに場合により前記ＨＥＲ２抗体、前記ＨＥＲ２二量化阻害剤抗体、または前記ＨＥＲ２抗体とＨＥＲ２二量化阻害剤抗体の組み合わせは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはその組み合わせを含む、請求項２４に記載の使用のための複合体。
【請求項２８】
前記対象は低いＨＥＲ２発現を有すると同定されるか、  前記対象は、試験細胞集団に対して行われた免疫組織化学（ＩＨＣ）分析により検出されたＨＥＲ２の発現のスコアが１＋または２＋であると確認され、前記ＨＥＲ２遺伝子は前記試験細胞集団で増幅されていないか、又は
前記対象は化学療法に対して難治性を有するか、又は
前記対象は、アド-トラツズマブエマンタシンによる治療に耐性を有するか、又は
前記対象は、アド-トラツズマブエマンタシンによる治療に耐性を有しないか、又は
前記対象は、試験細胞集団に対して行われた免疫組織化学（ＩＨＣ）分析により検出されたＨＥＲ２の発現のスコアが２＋または３＋であると確認され、前記ＨＥＲ２遺伝子は前記試験細胞集団で増幅または変異されている、
、請求項２４に記載の使用のための複合体。