【手続補正書】
【提出日】平成30年3月30日(2018.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象においてアポリポタンパク質C-III(アポC-III)mRNA又はタンパク質を低減するための医薬組成物であって、薬学的有効量の式(I)の化合物:
【化１】
2018510206.tif 000001
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含み、
式中、R1及びR2は、水素原子又は直鎖、分岐、及び/若しくは環式C1〜C6アルキル基から独立して選択され、但しR1及びR2が両方とも水素であることはない、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
R1及びR2の一方が水素原子であり、R1及びR2の他方がC1〜C3アルキル基から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記エステルが、グリセリド、及びC1〜C6アルキルエステルから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記エステルが、メチルエステル及びエチルエステルから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R1が水素であり、R2がエチルであり、前記式が
【化２】
2018510206.tif 000002
である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、式:
【化３】
2018510206.tif 000003
で表されるそのS及び/又はR体で存在する、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式(I)の化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約5mg〜約2gの範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、少なくとも1種の結合剤、賦形剤、希釈剤、又はこれらの任意の組合せを更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、抗酸化剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
必要とする対象においてアポC-IIIを低減するための医薬組成物であって、薬学的有効量の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸:
【化４】
2018510206.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的有効量の式(I)の化合物
【化５】
2018510206.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用であって、
式中、R1及びR2が、水素原子又は直鎖、分岐、及び/若しくは環式C1〜C6アルキル基から独立して選択され、但しR1及びR2が両方とも水素であることはなく、
必要とする対象においてアポリポタンパク質C-III(アポC-III)mRNA又はタンパク質を低減するための医薬の製造における、使用。
【請求項１３】
R1が水素であり、R2がエチルであり、前記式が
【化６】
2018510206.tif 000006
である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、式:
【化７】
2018510206.tif 000007
で表されるそのS及び/又はR体で存在する、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
式(I)の化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約200mg〜約800mgの範囲である、請求項12に記載の使用。
【請求項１６】
前記対象が、スタチン療法中であり、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象が、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象が、スタチン療法中であり、500mg/dl超のベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記対象が、500mg/dl超のベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
必要とする対象においてアポC-IIIを低減するための医薬組成物であって、薬学的有効量の脂質異常症薬剤及び式(I)の化合物:
【化８】
2018510206.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含み、
式中、R1及びR2は、水素原子又は直鎖、分岐、及び/若しくは環式C1〜C6アルキル基から独立して選択され、但しR1及びR2が両方とも水素であることはない、医薬組成物。
【請求項２１】
前記脂質異常症薬剤が、スタチンである、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記対象が、スタチン療法中であり、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、請求項12に記載の使用。
【請求項２３】
前記対象が、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、請求項12に記載の使用。
【請求項２４】
前記必要とする対象が、重度の高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、及び高コレステロール血症から選択される疾患又は状態を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
第2の差異要因は、EPA/DHA研究における4gの用量に対する、必要とされる化合物Aの低用量(600mgQD)である。グラム対グラム基準では、この違いは化合物Aに関して更に大きく、血漿アポC-IIIの低減における、EPA/DHAに対する化合物A分子の効能を明瞭に実証している。前述のように、前臨床モデルは、アポC-III低下は、TG低下に非依存性である(図1)ことを示唆している。
（付記）
（付記１）
必要とする対象においてアポリポタンパク質C-III(アポC-III)mRNA又はタンパク質を低減する方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物:
【化３８】
2018510206.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与することを含み、
式中、R1及びR2は、水素原子又は直鎖、分岐、及び/若しくは環式C1〜C6アルキル基から独立して選択され、但しR1及びR2が両方とも水素であることはない、方法。
（付記２）
前記化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態で存在する、付記1に記載の方法。
（付記３）
R1及びR2が、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基及びイソプロピル基から選択される、付記1に記載の方法。
（付記４）
R1及びR2が、水素原子、メチル基、及びエチル基から選択される、付記1に記載の方法。
（付記５）
R1及びR2の一方が水素原子であり、R1及びR2の他方がC1〜C3アルキル基から選択される、付記1に記載の方法。
（付記６）
R1及びR2の一方が水素原子であり、R1及びR2の他方がメチル基又はエチル基から選択される、付記1に記載の方法。
（付記７）
前記エステルが、グリセリド、及びC1〜C6アルキルエステルから選択される、付記1に記載の方法。
（付記８）
前記エステルが、トリグリセリド、1,2-ジグリセリド、1,3-ジグリセリド、1-モノグリセリド、及び2-モノグリセリドから選択される、付記1に記載の方法。
（付記９）
前記エステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、及びtert-ブチルエステルから選択される、付記1に記載の方法。
（付記１０）
前記エステルが、メチルエステル及びエチルエステルから選択される、付記1に記載の方法。
（付記１１）
前記化合物が、そのR体で存在する、付記2に記載の方法。
（付記１２）
前記化合物が、そのS体で存在する、付記2に記載の方法。
（付記１３）
前記化合物が、ラセミ体で存在する、付記2に記載の方法。
（付記１４）
R1が水素であり、R2がエチルであり、前記式が
【化３９】
2018510206.tif 000010
である、付記1に記載の方法。
（付記１５）
前記化合物が、式:
【化４０】
2018510206.tif 000011
で表されるそのS及び/又はR体で存在する、付記14に記載の方法。
（付記１６）
式(I)の化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約5mg〜約2gの範囲である、付記1に記載の方法。
（付記１７）
式(I)の化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約200mg〜約800mgの範囲である、付記1に記載の方法。
（付記１８）
式(I)の化合物の薬学的有効量が、約600mgである、付記1に記載の方法。
（付記１９）
前記対象が、ヒトである、付記1に記載の方法。
（付記２０）
前記化合物を、1日1回投与する、付記1に記載の方法。
（付記２１）
前記化合物が、経口投与用の医薬組成物として製剤されている、付記1に記載の方法。
（付記２２）
前記医薬組成物が、ゼラチンカプセル剤又は錠剤の形態である、付記21に記載の方法。
（付記２３）
前記医薬組成物が、少なくとも1種の結合剤、賦形剤、希釈剤、又はこれらの任意の組合せを更に含む、付記22に記載の方法。
（付記２４）
前記医薬組成物が、抗酸化剤を更に含む、付記22に記載の方法。
（付記２５）
前記抗酸化剤が、トコフェロール、BHA、及びBHT、又はこれらの混合物から選択される、付記24に記載の方法。
（付記２６）
必要とする対象においてアポC-IIIを低減する方法であって、薬学的有効量の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸:
【化４１】
2018510206.tif 000012
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与することを含む、方法。
（付記２７）
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸の薬学的有効量が、1用量当たり約200mg〜約800mgの範囲である、付記26に記載の方法。
（付記２８）
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸を、1日1回投与する、付記27に記載の方法。
（付記２９）
薬学的有効量の式(I)の化合物
【化４２】
2018510206.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用であって、
式中、R1及びR2が、水素原子又は直鎖、分岐、及び/若しくは環式C1〜C6アルキル基から独立して選択され、但しR1及びR2が両方とも水素であることはなく、
必要とする対象においてアポリポタンパク質C-III(アポC-III)mRNA又はタンパク質を低減するための医薬の製造における、使用。
（付記３０）
前記化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の形態で存在する、付記29に記載の使用。
（付記３１）
R1及びR2が、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基及びイソプロピル基から選択される、付記29に記載の使用。
（付記３２）
R1及びR2が、水素原子、メチル基、及びエチル基から選択される、付記29に記載の使用。
（付記３３）
R1及びR2の一方が水素原子であり、R1及びR2の他方はC1〜C3アルキル基から選択される、付記29に記載の使用。
（付記３４）
R1及びR2の一方が水素原子であり、R1及びR2の他方がメチル基又はエチル基から選択される、付記29に記載の使用。
（付記３５）
前記エステルが、グリセリド、及びC1〜C6アルキルエステルから選択される、付記29に記載の使用。
（付記３６）
前記エステルが、トリグリセリド、1,2-ジグリセリド、1,3-ジグリセリド、1-モノグリセリド、及び2-モノグリセリドから選択される、付記29に記載の使用。
（付記３７）
前記エステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、及びtert-ブチルエステルから選択される、付記29に記載の使用。
（付記３８）
前記エステルが、メチルエステル及びエチルエステルから選択される、付記29に記載の使用。
（付記３９）
前記化合物が、そのR体で存在する、付記30に記載の使用。
（付記４０）
前記化合物が、そのS体で存在する、付記30に記載の使用。
（付記４１）
前記化合物が、ラセミ体で存在する、付記30に記載の使用。
（付記４２）
R1が水素であり、R2がエチルであり、前記式が
【化４３】
2018510206.tif 000014
である、付記29に記載の使用。
（付記４３）
前記化合物が、式:
【化４４】
2018510206.tif 000015
で表されるそのS及び/又はR体で存在する、付記42に記載の使用。
（付記４４）
式(I)の化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約5mg〜約2gの範囲である、付記29に記載の使用。
（付記４５）
式(I)の化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約200mg〜約800mgの範囲である、付記29に記載の使用。
（付記４６）
式(I)の化合物の薬学的有効量が、約600mgである、付記29に記載の使用。
（付記４７）
前記対象が、ヒトである、付記29に記載の使用。
（付記４８）
前記化合物を、1日1回投与する、付記29に記載の使用。
（付記４９）
前記化合物が、経口投与用の医薬組成物として製剤化される、付記29に記載の使用。
（付記５０）
前記医薬組成物が、ゼラチンカプセル剤又は錠剤の形態である、付記49に記載の使用。
（付記５１）
前記医薬組成物が、少なくとも1種の結合剤、賦形剤、希釈剤、又はこれらの任意の組合せを更に含む、付記50に記載の使用。
（付記５２）
前記医薬組成物が、抗酸化剤を更に含む、付記50に記載の使用。
（付記５３）
前記抗酸化剤が、トコフェロール、BHA、及びBHT、又はこれらの混合物から選択される、付記52に記載の使用。
（付記５４）
薬学的有効量の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸:
【化４５】
2018510206.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの使用であって、必要とする対象においてアポC-IIIを低減するための医薬の製造における、使用。
（付記５５）
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸の薬学的有効量が、1用量当たり約200mg〜約800mgの範囲である、付記54に記載の使用。
（付記５６）
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸を、1日1回投与する、付記55に記載の使用。
（付記５７）
前記対象が、スタチン療法中であり、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記1に記載の方法。
（付記５８）
前記対象が、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記1に記載の方法。
（付記５９）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約20%低減される、付記57又は58に記載の方法。
（付記６０）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約35%低減される、付記57又は58に記載の方法。
（付記６１）
前記対象が、スタチン療法中であり、500mg/dl超のベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記1に記載の方法。
（付記６２）
前記対象が、500mg/dl超のベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記1に記載の方法。
（付記６３）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約25%低減される、付記61又は62に記載の方法。
（付記６４）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約40%低減される、付記61又は62に記載の方法。
（付記６５）
前記対象が、少なくとも2.5mmol/L(約97mg/dl)の空腹時LDL-コレステロールを有する、付記1に記載の方法。
（付記６６）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約25%低減される、付記65に記載の方法。
（付記６７）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約40%低減される、付記65に記載の方法。
（付記６８）
必要とする対象においてアポC-IIIを低減する方法であって、薬学的有効量の脂質異常症薬剤及び式(I)の化合物:
【化４６】
2018510206.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを対象に投与することを含み、
式中、R1及びR2は、水素原子又は直鎖、分岐、及び/若しくは環式C1〜C6アルキル基から独立して選択され、但しR1及びR2が両方とも水素であることはない、方法。
（付記６９）
前記脂質異常症薬剤が、スタチンである、付記68に記載の方法。
（付記７０）
前記対象が、スタチン療法中であり、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記29に記載の使用。
（付記７１）
前記対象が、約200mg/dl〜約499mg/dlのベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記29に記載の使用。
（付記７２）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約20%低減される、付記70又は71に記載の使用。
（付記７３）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約35%低減される、付記70又は71に記載の使用。
（付記７４）
前記対象が、スタチン療法中であり、500mg/dl超のベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記29に記載の使用。
（付記７５）
前記対象が、500mg/dl超のベースラインの空腹時トリグリセリドを有する、付記29に記載の使用。
（付記７６）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約25%低減される、付記74及び75に記載の使用。
（付記７７）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約40%低減される、付記74及び75に記載の使用。
（付記７８）
前記対象が、少なくとも2.5mmol/L(約97mg/dl)の空腹時LDL-コレステロールを有する、付記29に記載の使用。
（付記７９）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約25%低減される、付記78に記載の使用。
（付記８０）
アポC-IIIレベルが、少なくとも約40%低減される、付記78に記載の使用。
（付記８１）
前記必要とする対象が、重度の高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、及び高コレステロール血症から選択される疾患又は状態を有する、付記1に記載の方法。
（付記８２）
前記必要とする対象が、重度の高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、及び高コレステロール血症から選択される疾患又は状態を有する、付記29に記載の使用。