【手続補正書】
【提出日】平成30年10月16日(2018.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
本発明は、本発明の実施形態例を参照して特に示され説明されたが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態及び詳細に様々な変更を行い得ることが当業者には理解される。
なお、本発明は、態様として以下の内容を含む。
〔態様１〕
表現型に関連付けられた遺伝子を同定するコンピュータ実施方法であって、
ａ）表現型を示す被験者のコホート内の突然変異を表すデータを取得することと、
ｂ）プロセッサにおいて、前記取得されたデータを使用して、各突然変異の進化作用（ＥＡ）スコアを計算することと、
ｃ）前記コホート内の各遺伝子について、前記遺伝子で見つかった突然変異について、前記計算されたＥＡスコアの各分布を特定することと、
ｄ）ＥＡスコアの前記特定された分布を前記コホート内において、ランダム分布と定量的に比較することであって、それにより、比較データを確立することと、
ｅ）前記比較データに基づいて、非ランダムなＥＡスコアの分布を識別することと、
ｆ）前記識別されたＥＡスコアの非ランダム分布に基づいて、前記表現型への前記コホート内の各遺伝子のリンクを評価することであって、それにより、前記表現型に関連付けられた遺伝子を同定する、評価することと
を含む、方法。
〔態様２〕
前記データを取得するステップは、データストアから前記データを取得することを含む、態様１に記載の方法。
〔態様３〕
前記ＥＡスコアを計算するステップは、公式：
【数７】
2017537380.tif 000001
に従い、式中、∂ｆ／∂ｒiは進化勾配であり、Δｒiは残基位置ｉでの摂動であり、Δφは、前記摂動への表現型応答である、態様１又は２に記載の方法。
〔態様４〕
前記計算されたＥＡスコアの分布を特定するステップは、計算されたＥＡスコアをＥＡスコア十分位数でビニングすることを含む、態様１〜３のいずれか一態様に記載の方法。
〔態様５〕
前記ＥＡスコアの前記分布を定量的に比較するステップは、二標本コルモゴロフ−スミルノフ検定、ウィルコクソン順位検定、及びアンダーソン−ダーリング検定の任意の組合せを使用することを含む、態様１〜４のいずれか一態様に記載の方法。
〔態様６〕
前記ＥＡスコアの前記分布を定量的に比較するステップは、各分布に指数関数フィッティングされた減衰率λを計算し、前記減衰率を比較することを含む、態様１〜５のいずれか一態様に記載の方法。
〔態様７〕
前記ＥＡスコアの前記分布を定量的に比較するステップは、遺伝子が前記表現型に関連しない場合、参照データセットから得られる予期分布と前記分布とを比較することを含む、態様１〜６のいずれか一態様に記載の方法。
〔態様８〕
前記参照データセットは、ｉ）標準遺伝コードに従ったランダムヌクレオチド変化の翻訳により取得される、同じ遺伝子でのランダム突然変異、ｉｉ）１０００ゲノムプロジェクト（ＴＧＰ）データからの同じ遺伝子での突然変異、及びｉｉｉ）がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）データ内の任意の遺伝子で見られる全てのミスセンス変異のうちの少なくとも１つを含む、態様７に記載の方法。
〔態様９〕
前記表現型は疾患であり、前記被験者は、前記疾患が診断された患者であり、前記コホート内の各遺伝子の前記疾患への前記リンクが評価されて、疾患原因遺伝子を同定する、態様１〜８のいずれか一態様に記載の方法。
〔態様１０〕
前記同定された疾患原因遺伝子を患者での予後バイオマーカとして使用することを更に含む、態様９に記載の方法。
〔態様１１〕
前記疾患はがんであり、前記方法は、ＥＡスコアの各分布に基づいて、前記同定された疾患原因遺伝子の中でがん遺伝子から腫瘍抑制因子を区別することを更に含む、態様９に記載の方法。
〔態様１２〕
前記方法は、高ＥＡスコアを有する突然変異に向かうバイアスを有する機能関連遺伝子群を同定するパスウェイに適用され、各パスウェイは遺伝子の集合であり、前記方法は、ＥＡスコアの分布に基づいて各パスウェイを最適化することであって、それにより、群として突然変異が高ＥＡスコアに有意にバイアスされる前記パスウェイ内の遺伝子のサブセットが存在するか否かを識別する、最適化することを更に含む、態様１〜８のいずれか一態様に記載の方法。
〔態様１３〕
表現型に関連付けられた遺伝子を同定するコンピュータシステムであって、
ａ）表現型を示す被験者のコホート内の突然変異を表すデータを保持するデータストアと、
ｂ）前記データストアに結合されて、前記データストアからのデータにアクセスするプロセッサと、
ｃ）前記プロセッサに動作可能に結合されるメモリであって、
ｉ）前記データストアからのデータを使用して、各突然変異の進化作用（ＥＡ）スコアを計算することと、
ｉｉ）前記コホート内の各遺伝子について、前記遺伝子で見つかった突然変異の前記計算されたＥＡスコアの各分布を特定することと、
ｉｉｉ）前記コホート内のＥＡスコアの前記特定された分布とランダム分布とを定量的に比較することであって、それにより、比較データを確立する、比較することと、
ｉｖ）前記比較データに基づいて、非ランダムなＥＡスコアの分布を識別することと、
ｖ）前記識別されたＥＡスコアの非ランダム分布に基づいて、前記表現型への前記コホート内の各遺伝子のリンクを評価することであって、それにより、前記表現型に関連付けられた遺伝子を同定する、評価することと
を行うように、前記プロセッサを構成するメモリと、
を備える、システム。
〔態様１４〕
前記メモリは、公式
【数８】
2017537380.tif 000002
に従って前記ＥＡスコアを計算するように前記プロセッサを更に構成し、式中、∂ｆ／∂ｒiは進化勾配であり、Δｒiは残基位置ｉでの摂動であり、Δφは、前記摂動への表現型応答である、態様１３に記載のコンピュータシステム。
〔態様１５〕
前記メモリは、計算されたＥＡスコアをＥＡ十分位数でビニングすることにより、計算されたＥＡスコアの分布を特定するように前記プロセッサを更に構成する、態様１３又は１４に記載のコンピュータシステム。
〔態様１６〕
前記メモリは、二標本コルモゴロフ−スミルノフ検定、ウィルコクソン順位検定、及びアンダーソン−ダーリング検定の任意の組合せを使用して、ＥＡスコアの前記分布を定量的に比較するように前記プロセッサを更に構成する、態様１３〜１５のいずれか一態様に記載のコンピュータシステム。
〔態様１７〕
前記メモリは、各分布に指数関数フィッティングされた減衰率λを計算し、前記減衰率を比較することにより、前記ＥＡスコアの前記分布を定量的に比較するように前記プロセッサを更に構成する、態様１３〜１６のいずれか一態様に記載のコンピュータシステム。
〔態様１８〕
前記メモリは、遺伝子が前記表現型に関連しない場合、参照データセットから得られる予期分布と前記分布とを比較することにより、前記ＥＡスコアの前記分布を定量的に比較するように前記プロセッサを更に構成する、態様１３〜１７のいずれか一態様に記載のコンピュータシステム。
〔態様１９〕
前記参照データセットは、ｉ）標準遺伝コードに従ったランダムヌクレオチド変化の翻訳により取得される、同じ遺伝子でのランダム突然変異、ｉｉ）１０００ゲノムプロジェクト（ＴＧＰ）データからの同じ遺伝子での突然変異、及びｉｉｉ）がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）データ内の任意の遺伝子で見られる全てのミスセンス変異のうちの少なくとも１つを含む、態様１８に記載のコンピュータシステム。
〔態様２０〕
前記表現型は疾患であり、前記被験者は、前記疾患が診断された患者であり、前記コホート内の各遺伝子の前記疾患への前記リンクが評価されて、疾患原因遺伝子を同定する、態様１３〜１９のいずれか一態様に記載のコンピュータシステム。
〔態様２１〕
前記メモリは、前記同定された疾患原因遺伝子を患者での予後バイオマーカとしてユーザに出力するように前記プロセッサを更に構成する、態様２０に記載のコンピュータシステム。
〔態様２２〕
前記疾患はがんであり、前記メモリは、ＥＡスコアの各分布に基づいて、前記同定された疾患原因遺伝子の中でがん遺伝子から腫瘍抑制因子を区別するように前記プロセッサを更に構成する、態様２０に記載のコンピュータシステム。
〔態様２３〕
高ＥＡスコアを有する突然変異に向かうバイアスを有する機能関連遺伝子群を同定するパスウェイに適用され、各パスウェイは遺伝子の集合であり、前記メモリは、ＥＡスコアの分布に基づいて各パスウェイを最適化することであって、それにより、群として突然変異が高ＥＡスコアに有意にバイアスされる前記パスウェイ内の遺伝子のサブセットが存在するか否かを識別する、最適化することを行うように前記プロセッサを更に構成する、態様１３〜１９のいずれか一態様に記載のコンピュータシステム。