【手続補正書】
【提出日】平成29年12月22日(2017.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４〜３０個の連結ヌクレオシドから成り、且つ配列番号１の核酸塩基１１４０〜１１５９の等長部分に相補的な少なくとも１４個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、上記化合物。
【請求項２】
修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０個、１８〜２４個、１９〜２２個、１４〜２５個、１５〜２５個、１６〜２４個、１６または２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％相補的である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または２０個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間連結である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾糖を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、拘束エチル、３’−フルオロ−ＨＮＡ、または４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋を含み、ここでｎが１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも１個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント（ｇａｐ  ｓｅｇｍｅｎｔ）と、
連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント（ｗｉｎｇ  ｓｅｇｍｅｎｔ）と、
連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、修飾糖を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなり、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、５−メチルシトシンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
２０個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号７７の少なくとも１４個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、５−メチルシトシンである、上記化合物。
【請求項１７】
２０個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号７７の少なくとも１４個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、５−メチルシトシンである、上記修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
以下の式：Ｇｅｓ  Ｇｅｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｅｓ  ｍＣｅｓ  Ｇｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅ［式中、
Ａ＝アデニンであり、
ｍＣ＝５’−メチルシトシンであり、
Ｇ＝グアニンであり、
Ｔ＝チミンであり、
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシドであり、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である］
による修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
【請求項２１】
ＡＮＧＰＴＬ３の上昇に関連する疾患の治療、予防、または進行の緩徐に使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
【請求項２２】
前記疾患が、心血管及び／又は代謝の疾患、障害、または状態である、請求項２１に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
【請求項２３】
心血管及び／又は代謝の疾患、障害、または状態が、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性ホモ接合型高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、脂肪異栄養症、冠動脈心疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂肪酸血症、又は代謝症候群である、請求項２２に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９９７】
【表１１１】
2017505116.tif 000001
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２〜３０個の連結ヌクレオシドから成り、且つ配列番号１の核酸塩基１１４０〜１１５９の等長部分に相補的な少なくとも８個の隣接核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様２］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５〜３０個、１８〜２４個、１９〜２２個、１３〜２５個、１４〜２５個、１５〜２５個、１６または２０個の連結ヌクレオシドからなる、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１の等長部分に相補的な少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の隣接核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む、態様１に記載の化合物。
［態様４］１２〜３０個の連結ヌクレオシドから成り、且つ配列番号１の核酸塩基１１４０〜１１５９の等長部分に相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の隣接核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８０％相補的である、化合物。
［態様５］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％相補的である、態様１〜４のいずれか一に記載の化合物。
［態様６］１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号７７の核酸塩基配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または２０個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様７］
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号７７、２０、１１０のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の隣接核酸塩基を含む核酸塩配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様８］前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１〜７のいずれか一に記載の化合物。
［態様９］少なくとも１つのヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間連結である、態様１〜８のいずれか一に記載の化合物。
［態様１０］それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、態様９に記載の化合物。
［態様１１］前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾糖を含む、態様１〜１０のいずれか一に記載の化合物。
［態様１２］少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、態様１１に記載の化合物。
［態様１３］少なくとも１つの修飾糖が、２’−Ｏ−メトキシエチル、拘束エチル、３’−フルオロ−ＨＮＡ、または４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋を含み、ここでｎが１または２である、態様１１に記載の化合物。
［態様１４］少なくとも１個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様１〜１３のいずれか一に記載の化合物。
［態様１５］前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント（ｇａｐ  ｓｅｇｍｅｎｔ）と、
連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント（ｗｉｎｇ  ｓｅｇｍｅｎｔ）と、
連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様１〜１５のいずれか一に記載の化合物。
［態様１７］前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなり、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、５−メチルシトシンである、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］前記修飾オリゴヌクレオチドが、２０個の連結ヌクレオシドからなる、態様１６に記載の化合物。
［態様１９］２０個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号７７のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、５−メチルシトシンである、化合物。
［態様２０］以下の式：Ｇｅｓ  Ｇｅｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｅｓ  ｍＣｅｓ  Ｇｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅ［式中、
Ａ＝アデニンであり、
ｍＣ＝５’−メチルシトシンであり、
Ｇ＝グアニンであり、
Ｔ＝チミンであり、
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシドであり、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である］
による修飾オリゴヌクレオチド。
［態様２１］以下の式による修飾オリゴヌクレオチド。
【化１９】
2017505116.tif 000002
［態様２２］態様１〜２１のいずれか一に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物。
［態様２３］療法に使用される、態様１〜２２のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
［態様２４］ＡＮＧＰＴＬ３の上昇に関連する疾患の治療、予防、または進行の緩徐に使用される、態様１９、２０または２１に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
［態様２５］前記疾患が、心血管及び／または代謝の疾患、障害、または状態である、態様１９、２０または２１に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。