【手続補正書】
【提出日】平成30年1月30日(2018.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステルの製造方法であって、前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、カルボン酸またはチオ酸を、容器内全ての前記カルボン酸または前記チオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）  第２容器中に、多価不飽和アルコールと少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、前記多価不飽和エステルまたは多価不飽和チオエステルを得る工程を含む方法。
【請求項２】
多価不飽和チオールの製造方法であって、前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、チオ酸を、容器内すべての前記チオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、多価不飽和アルコールと少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程；
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、多価不飽和チオエステルを得る工程、
（４）少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を工程（３）の前記多価不飽和チオエステルに添加し、前記多価不飽和チオールを得るのに十分な条件下で工程（３）の前記チオエステルを還元する工程を含む方法。
【請求項３】
多価不飽和ケトン化合物の製造方法であって、前記方法は、
（１）第１容器中に、ホスフィン化合物とアゾジカルボキシラート化合物の存在下、チオ酸を、容器内すべてのチオ酸が本質的に脱プロトン化する条件下で混ぜ合わせる工程、
（２）第２容器中に、式ＲＯＨの多価不飽和アルコール（式中、ＲはＣ９−２３−多価不飽和炭化水素である）と、少なくとも一つの医薬的に許容される抗酸化剤とを混ぜ合わせる工程、
（３）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、多価不飽和チオエステルを得る工程、
（４）少なくとも一つの医薬的に許容され、工程（２）において用いられる抗酸化剤と同一または異なる抗酸化剤を工程（３）の前記多価不飽和チオエステルに添加し、多価不飽和チオールＲＳＨを得るのに十分な条件下で工程（３）の前記チオエステルを還元する工程、
（５）前記多価不飽和チオールを、化合物（ＬＧ）Ｒ3ＣＯＸ（式中、Ｘは電子求引基であり、Ｒ3は脱離基ＬＧを運ぶＣ1-3アルキレン基である）と、任意にさらに添加した抗酸化剤の存在下、反応させ、観念的に式（ＩＩ）の多価不飽和ケトン化合物を得る工程を含む方法。
Ｒ2−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩ）
［前記式中、Ｒ2は、ケトン基からβ、γまたはδ位がＳ原子により割り込まれたＣ10-24多価不飽和炭化水素基であり、
Ｘは、電子求引基である。］
【請求項４】
前記医薬的に許容される抗酸化剤は、トコフェロールである請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記多価不飽和チオエステルは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％である請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
前記多価不飽和チオエステルは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％または少なくとも９５％である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記多価不飽和ケトンは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記多価不飽和ケトンは、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％または少なくとも９５％である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
前記アゾジカルボキシラートは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）である請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
工程（１）において、チオ酸または酸に対し、ホスフィンおよびアゾジカルボキシラートがモル的に過剰である請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
前記多価不飽和アルコールは、式（Ｉ）のアルコールである請求項１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
Ｒ−ＯＨ             （Ｉ）
［式中、Ｒは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１以上のヘテロ原子またはヘテロ原子群により任意に割り込まれた、任意に置換されたＣ9-23不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つの二重結合を含む。］
【請求項１３】
前記多価不飽和アルコールは、５つの二重結合を含むＣ１８アルコールである請求項１〜１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
前記多価不飽和アルコールは、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オールである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記多価不飽和チオエステルは、５つの二重結合を含むＣ１８多価不飽和チオ酢酸エステルである請求項１〜１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
前記多価不飽和チオ酢酸エステルは、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ａ）第１容器中に、ホスフィン、アゾジカルボキシラートおよびチオ酢酸を溶媒中で混ぜ合わせ、混合物を形成し、前記チオ酢酸の完全な脱プロトン化が起こるようにさせる工程、
Ｂ）第２容器中に、（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−オール（Ｃ１８アリルアルコール）および抗酸化剤を混ぜ合わせる工程、
Ｃ）前記第１容器と前記第２容器の内容物を混合し、Ｓ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを製造する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｄ）工程Ｃにおいて製造された前記エステルを、ＨＰＬＣ（面積％）により決定された純度が少なくとも９０％まで前記エステルを精製する条件下で、乾式フラッシュクロマトグラフィに付す工程、
Ｅ）工程Ｃまたは工程Ｄで製造され、前記任意に精製されたＳ−（（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエン−１−イル）エタンチオアートを、前記エステル基を還元し、対応するチオール（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９１２，１５−ペンタエン−１−チオール）を製造する条件下で、金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）およびトコフェロールと接触させる工程
を任意に更に含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｆ）工程Ｅにおいて製造された前記チオールを、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンと、以下を製造する条件下で接触させる工程
をさらに含む請求項１８に記載の方法。
【化１４】
2017501118.tif 000001
［式中、Ｘは、ＣＦ3である。］
【請求項２０】
前記ケトンが、以下である請求項３に記載の方法。
【化１５】
2017501118.tif 000002
［式中、Ｘは、ＣＦ3である。］
【請求項２１】
前記多価不飽和アルコールは、求電子性還元剤（例えばＤＩＢＡＨ）の存在下に、対応するアルデヒドの還元により得られる、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の方法。