【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的細胞上の表面抗原に対する親和性を有するT細胞受容体(TCR)をコードする外因性核酸と；共刺激分子をコードする核酸とを含む、改変T細胞であって、該TCRおよび共刺激分子を発現する、該T細胞。
【請求項２】
前記TCRが、少なくとも1つのジスルフィド結合を含む、
前記TCRが、TCRアルファ鎖およびベータ鎖を含み、任意で、該ベータ鎖が、少なくとも1つのN-脱グリコシル化を含むかもしくは該アルファ鎖が、少なくとも1つのN-脱グリコシル化を含む、
前記TCRが、少なくとも1つのマウス定常領域を含む、
共刺激分子をコードする核酸が、T細胞にエレクトロポレーションされる、
前記TCRが、野生型TCRの標的細胞抗原に対する親和性と比べた場合、該標的細胞抗原に対する高い親和性を有する、または
標的細胞抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、腫瘍細胞関連抗原(TAA)、疾患細胞関連抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、
請求項1記載の改変T細胞。
【請求項３】
前記TCRが、前記鎖のうちの少なくとも1つの鎖のC末端に共刺激シグナル伝達ドメインを含み、任意で、該共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインである、請求項1または2記載の改変T細胞。
【請求項４】
共刺激分子が、CD3、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、PD1およびPD1Lからなる群より選択され、任意で、CD3が、少なくとも2つの異なるCD3鎖を含み、任意で、該異なるCD3鎖が、CD3ゼータ鎖およびCD3イプシロン鎖である、請求項1〜3のいずれか一項記載の改変T細胞。
【請求項５】
標的細胞上の表面抗原に対する親和性を有するT細胞受容体(TCR)をコードする核酸をT細胞に導入する段階; および
共刺激分子をコードする核酸をT細胞に導入する段階
を含み、該T細胞が該TCRおよび共刺激分子を発現できる、改変T細胞を作製するための方法。
【請求項６】
前記核酸のうちの少なくとも1つが、T細胞の形質導入、T細胞のトランスフェクション、およびT細胞のエレクトロポレーションからなる群より選択される方法によって導入される、
T細胞が、末梢血単核細胞、臍帯血細胞、精製されたT細胞集団、およびT細胞株からなる群より得られる、または
前記核酸のうちの少なくとも1つが、インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを含む、
請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記TCRをコードする核酸が、TCRアルファ鎖およびTCRベータ鎖をコードする核酸を含み、任意で、前記核酸を導入する段階が、TCRアルファ鎖をコードするRNAおよびTCRベータ鎖をコードする別個のRNAをコエレクトロポレーションすることを含む、または
共刺激分子をコードする核酸を導入する段階が、CD3をコードするRNAをT細胞にエレクトロポレーションすることを含み、任意で、CD3 RNAが、TCR核酸とコエレクトロポレーションされる、
請求項5記載の方法。
【請求項８】
T細胞を拡大する段階をさらに含む、
T細胞を凍結保存する段階をさらに含み、任意で、前記TCRをコードする核酸をT細胞に導入する前に、凍結保存されたT細胞を解凍する段階をさらに含む、または
TCR核酸を導入した後にT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、
請求項5記載の方法。
【請求項９】
拡大する段階が、flt3-L、IL-1、IL-2、IL-3およびc-kitリガンドからなる群より選択される因子とともにT細胞を培養することを含む、または
拡大する段階が、キメラ膜タンパク質をコードするRNAを用いてT細胞にエレクトロポレーションを行うこと、およびエレクトロポレーションされたT細胞を培養することを含む、
請求項8記載の方法。
【請求項１０】
キメラ膜タンパク質が、CD3に対する一本鎖可変断片(scFv)と、CD28および4-1BBの細胞内ドメインの断片を含む細胞内ドメインとを含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
免疫応答の処置のための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか一項記載の改変T細胞の使用。
【請求項１２】
請求項1〜4のいずれか一項記載の改変T細胞を含む、状態を処置するための医薬。
【請求項１３】
前記状態が自己免疫疾患であり、任意で、自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎; 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項12記載の医薬。
【請求項１４】
前記状態が、がんであり、任意で、がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項12記載の医薬。
【請求項１５】
請求項1〜4のいずれか一項記載の改変T細胞を含む組成物。
【請求項１６】
請求項1〜4のいずれか一項記載の改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
別の態様において、状態は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎; 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される自己免疫疾患などの自己免疫疾患である。さらに別の態様において、状態は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるがんのような、がんである。
[本発明1001]
標的細胞上の抗原に対する親和性を含むT細胞受容体(TCR)をコードする外因性核酸と、二重特異性抗体をコードするエレクトロポレーションされたRNAとを含む、改変T細胞であって、該TCRおよび二重特異性抗体をT細胞の表面上に発現する、該T細胞。
[本発明1002]
前記TCRが、少なくとも1つのジスルフィド結合を含む、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1003]
前記TCRが、TCRアルファ鎖およびベータ鎖を含む、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1004]
前記TCRが、前記鎖のうちの少なくとも1つの鎖のC末端に共刺激シグナル伝達ドメインを含む、本発明1003の改変T細胞。
[本発明1005]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインである、本発明1004の改変T細胞。
[本発明1006]
前記ベータ鎖が、少なくとも1つのN-脱グリコシル化を含む、本発明1003の改変T細胞。
[本発明1007]
前記アルファ鎖が、少なくとも1つのN-脱グリコシル化を含む、本発明1003の改変T細胞。
[本発明1008]
前記TCRが、少なくとも1つのマウス定常領域を含む、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1009]
前記TCRが、野生型TCRの場合よりも標的細胞抗原に対する親和性が高い、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1010]
標的細胞抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、腫瘍細胞関連抗原(TAA)、疾患細胞関連抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1011]
前記二重特異性抗体が、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖可変断片、単一ドメイン抗体、その抗原結合断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される二重特異性抗原結合ドメインを含む、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1012]
前記二重特異性抗原結合ドメインが、第1および第2の一本鎖可変断片(scFv)分子を含む、本発明1011の改変T細胞。
[本発明1013]
第1のscFv分子が標的細胞上の少なくとも1つの抗原に特異的であり、かつ第2のscFv分子が活性化T細胞上の抗原に特異的である、本発明1012の改変T細胞。
[本発明1014]
活性化T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、TCR、PD1およびPD1Lからなる群より選択される、本発明1013の改変T細胞。
[本発明1015]
共刺激分子をコードするエレクトロポレーションされた核酸をさらに含む、本発明1001の改変T細胞。
[本発明1016]
共刺激分子が、CD3、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、PD1およびPD1Lからなる群より選択される、本発明1015の改変T細胞。
[本発明1017]
TCRおよび二重特異性抗体を発現できるT細胞に、標的細胞上の抗原に対する親和性を含む改変T細胞受容体(TCR)をコードする核酸および二重特異性抗体をコードする核酸を導入する段階を含む、改変T細胞を作製するための方法。
[本発明1018]
T細胞が、末梢血単核細胞、臍帯血細胞、精製されたT細胞集団、およびT細胞株からなる群より得られる、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記核酸が、インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを含む、本発明1017の方法。
[本発明1020]
T細胞を拡大する段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1021]
拡大する段階が、flt3-L、IL-1、IL-2、IL-3およびc-kitリガンドからなる群より選択される因子とともにT細胞を培養することを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
拡大する段階が、キメラ膜タンパク質をコードするRNAを用いてT細胞にエレクトロポレーションを行うこと、およびエレクトロポレーションされたT細胞を培養することを含む、本発明1020の方法。
[本発明1023]
キメラ膜タンパク質が、CD3に対する一本鎖可変断片(scFv)と、CD28および4-1BBの細胞内ドメインの断片を含む細胞内ドメインとを含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
T細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1025]
前記核酸をT細胞に導入する前に、凍結保存されたT細胞を解凍する段階をさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記TCRをコードする核酸が、TCRアルファ鎖およびTCRベータ鎖をコードする核酸を含む、本発明1017の方法。
[本発明1027]
前記核酸を導入する段階が、TCRアルファ鎖をコードするRNAおよびTCRベータ鎖をコードする別個のRNAをコエレクトロポレーションすることを含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
CD3をコードするRNAをT細胞にエレクトロポレーションする段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1029]
CD3 RNAが、TCR核酸とコエレクトロポレーションされる、本発明1028の方法。
[本発明1030]
TCR核酸を導入した後にT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1031]
二重特異性抗体を膜タンパク質として発現させる段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1032]
二重特異性抗体を導入されたT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1033]
その必要のある対象における免疫応答の処置のための医薬の製造における、本発明1001のT細胞の使用。
[本発明1034]
エレクトロポレーションされた、改変T細胞受容体(TCR)をコードするRNAと二重特異性抗体をコードするRNAとを含む、有効量の改変T細胞
を対象に投与する段階を含む、対象において標的細胞または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、該改変T細胞が、該改変TCRおよび二重特異性抗体を発現する、該方法。
[本発明1035]
標的細胞または組織の溶解を誘導する段階をさらに含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
誘導される溶解が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
改変T細胞受容体(TCR)をコードするRNAおよび二重特異性抗体をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている改変T細胞の集団を、対象に有害な免疫反応を予防または処置するためにその必要のある対象に投与する段階を含む、養子細胞移入療法のための方法。
[本発明1038]
改変T細胞受容体(TCR)をコードするRNAおよび二重特異性抗体をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている改変T細胞の集団を、その必要のある対象に投与する段階を含む、対象における免疫の亢進に関連する疾患または状態を処置する方法。
[本発明1039]
本発明1001の改変T細胞を含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における状態を処置する方法。
[本発明1040]
前記状態が自己免疫疾患である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎(celiac sprue-dermatitis hepetiformis); 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記状態が、がんである、本発明1039の方法。
[本発明1043]
がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1042の方法。
[本発明1044]
本発明1001の改変T細胞を含む組成物。
[本発明1045]
本発明1001の改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1046]
標的細胞上の抗原およびT細胞上の抗原に対する二重特異性を含む二重特異性抗体をコードする核酸と、キメラリガンド改変活性化受容体(chimeric ligand engineered activation receptor：CLEAR)をコードする核酸とを含む、改変T細胞であって、該二重特異性抗体およびCLEARを発現する、該T細胞。
[本発明1047]
CLEARが、細胞内活性化ドメインおよび細胞外ドメインを含む、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1048]
細胞内活性化ドメインが、CD3ゼータの細胞内活性化ドメインの一部分を含む、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1049]
細胞外ドメインが、抗体の抗原結合ドメイン、受容体のリガンド結合ドメイン、抗原、およびリガンドからなる群より選択される、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1050]
細胞外ドメインが、CD27、CD28、CD70、CD80、PD1およびPD-L1からなる群より選択される、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1051]
細胞外ドメインが腫瘍抗原に結合することができる、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1052]
CLEARが、共刺激ドメインをさらに含む、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1053]
共刺激ドメインが、CD4、CD8および4-1BBからなる群より選択される、本発明1052の改変T細胞。
[本発明1054]
標的細胞抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、腫瘍細胞関連抗原(TAA)、疾患細胞関連抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1055]
前記二重特異性抗体が、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖可変断片、単一ドメイン抗体、その抗原結合断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される二重特異性抗原結合ドメインを含む、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1056]
前記二重特異性抗原結合ドメインが、第1および第2の一本鎖可変断片(scFv)分子を含む、本発明1055の改変T細胞。
[本発明1057]
第1のscFv分子が標的細胞上の少なくとも1つの抗原に特異的であり、かつ第2のscFv分子がT細胞上の抗原に特異的である、本発明1056の改変T細胞。
[本発明1058]
二重特異性抗体が、標的細胞上の抗原およびT細胞上のCLEARに対する二重特異性を含む、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1059]
共刺激分子をコードする核酸をさらに含む、本発明1046の改変T細胞。
[本発明1060]
共刺激分子が、CD3、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、PD1およびPD1Lからなる群より選択される、本発明1058の改変T細胞。
[本発明1061]
その必要のある対象における免疫応答の処置のための医薬の製造における、本発明1045のT細胞の使用。
[本発明1062]
二重特異性抗体をコードする核酸およびキメラリガンド改変活性化受容体(CLEAR)をコードする核酸をT細胞に導入する段階を含む、改変T細胞を作製するための方法であって、該T細胞が該二重特異性抗体およびCLEARを発現できる、該方法。
[本発明1063]
前記核酸のうちの少なくとも1つが、T細胞の形質導入、T細胞のトランスフェクション、およびT細胞のエレクトロポレーションからなる群より選択される方法によって導入される、本発明1062の方法。
[本発明1064]
T細胞が、末梢血単核細胞、臍帯血細胞、精製されたT細胞集団、およびT細胞株からなる群より得られる、本発明1062の方法。
[本発明1065]
前記核酸のうちの少なくとも1つが、インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを含む、本発明1062の方法。
[本発明1066]
T細胞を拡大する段階をさらに含む、本発明1062の方法。
[本発明1067]
拡大する段階が、flt3-L、IL-1、IL-2、IL-3およびc-kitリガンドからなる群より選択される因子とともにT細胞を培養することを含む、本発明1066の方法。
[本発明1068]
拡大する段階が、キメラ膜タンパク質をコードするRNAを用いてT細胞にエレクトロポレーションを行うこと、およびエレクトロポレーションされたT細胞を培養することを含む、本発明1066の方法。
[本発明1069]
キメラ膜タンパク質が、CD3に対する一本鎖可変断片(scFv)と、CD28および4-1BBの細胞内ドメインの断片を含む細胞内ドメインとを含む、本発明1068の方法。
[本発明1070]
T細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1062の方法。
[本発明1071]
前記核酸をT細胞に導入する前に、凍結保存されたT細胞を解凍する段階をさらに含む、本発明1070の方法。
[本発明1072]
CLEAR核酸を導入した後にT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1062の方法。
[本発明1073]
二重特異性抗体を膜タンパク質として発現させる段階をさらに含む、本発明1062の方法。
[本発明1074]
二重特異性抗体を導入されたT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1062の方法。
[本発明1075]
キメラリガンド改変活性化受容体(CLEAR)をコードする核酸と、標的細胞上の抗原およびT細胞上のCLEARに対する二重特異性を有する二重特異性抗体をコードする核酸とを含む、改変T細胞であって、該CLEARおよび二重特異性抗体を発現する有効量の該改変T細胞
を対象に投与する段階を含む、対象において標的細胞または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法。
[本発明1076]
標的細胞または組織の溶解を誘導する段階をさらに含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
誘導される溶解が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
キメラリガンド改変活性化受容体(CLEAR)をコードする核酸と、標的細胞上の抗原およびT細胞上のCLEARに対する二重特異性を有する二重特異性抗体をコードする核酸とを含む、改変T細胞の集団を、対象に有害な免疫反応を予防または処置するためにその必要のある対象に投与する段階を含む、養子細胞移入療法のための方法。
[本発明1079]
キメラリガンド改変活性化受容体(CLEAR)をコードする核酸と、標的細胞上の抗原およびT細胞上のCLEARに対する二重特異性を有する二重特異性抗体をコードする核酸とを含む、改変T細胞の集団を、その必要のある対象に投与する段階を含む、対象における免疫の亢進に関連する疾患または状態を処置する方法。
[本発明1080]
本発明1046の改変T細胞を含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における状態を処置する方法。
[本発明1081]
前記状態が自己免疫疾患である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎; 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記状態が、がんである、本発明1080の方法。
[本発明1084]
がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1083の方法。
[本発明1085]
本発明1046の改変T細胞を含む組成物。
[本発明1086]
本発明1046の改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1087]
標的細胞上の抗原に対する親和性を有する小分子細胞外ドメインを含む親和性分子キメラ受容体をコードする核酸を含む、改変T細胞であって、親和性分子キメラ受容体を発現する、該T細胞。
[本発明1088]
標的細胞抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、腫瘍細胞関連抗原(TAA)、疾患細胞関連抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1089]
小分子細胞外ドメインが、ジスルフィド架橋を欠くヘリックス構造を含む、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1090]
小分子細胞外ドメインが約10 kD未満である、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1091]
親和性分子キメラ受容体が、細胞内シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1092]
細胞内シグナル伝達ドメインがCD3シグナル伝達ドメインである、本発明1091の改変T細胞。
[本発明1093]
親和性分子キメラ受容体が共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1094]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインである、本発明1093の改変T細胞。
[本発明1095]
親和性分子キメラ受容体が膜貫通ドメインをさらに含む、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1096]
膜貫通ドメインがCD8膜貫通ドメインである、本発明1095の改変T細胞。
[本発明1097]
親和性分子キメラ受容体が、TCR可変ドメインおよびTCR定常ドメインをさらに含む、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1098]
共刺激分子をコードする核酸をさらに含む、本発明1087の改変T細胞。
[本発明1099]
共刺激分子が、CD3、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、PD1およびPD1Lからなる群より選択される、本発明1098の改変T細胞。
[本発明1100]
CD3が、少なくとも2つの異なるCD3鎖を含む、本発明1099の改変T細胞。
[本発明1101]
前記異なるCD3鎖が、CD3ゼータ鎖およびCD3イプシロン鎖である、本発明1100の改変T細胞。
[本発明1102]
標的細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインと活性化T細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインとを含む二重特異性親和性分子をコードする核酸を含む、二重特異性親和性分子を発現する改変細胞であって、少なくとも1つの親和性ドメインが小分子抗原結合ドメインを含む、該細胞。
[本発明1103]
標的細胞抗原に結合できる親和性ドメインが、小分子抗原結合ドメイン、および抗体の抗原結合ドメインからなる群より選択される、本発明1102の改変細胞。
[本発明1104]
活性化T細胞抗原に結合できる親和性ドメインが、小分子抗原結合ドメイン、および抗体の抗原結合ドメインからなる群より選択される、本発明1102の改変細胞。
[本発明1105]
小分子抗原結合ドメインが、ジスルフィド架橋を欠くヘリックス構造を含む、本発明1102の改変細胞。
[本発明1106]
小分子抗原結合ドメインが各々、約10 kD未満である、本発明1102の改変細胞。
[本発明1107]
標的細胞抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)、細菌抗原、寄生虫抗原、ウイルス抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、本発明1102の改変細胞。
[本発明1108]
活性化T細胞抗原が、CD3、CD4、CD8、T細胞受容体(TCR)、CD27、CD28、4-1BB (CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、リンパ球機能関連抗原-1 (LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、およびCD83特異的結合リガンド、ならびにそれらの任意の断片からなる群より選択される共刺激分子である、本発明1102の改変細胞。
[本発明1109]
その必要のある対象において免疫応答を処置する方法で用いるための、本発明1087の改変細胞。
[本発明1110]
その必要のある対象において免疫応答を処置する方法で用いるための、本発明1102の改変細胞。
[本発明1111]
T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、および抗原提示細胞からなる群より選択される、本発明1102の改変細胞。
[本発明1112]
親和性分子キメラ受容体を発現できるT細胞の集団に、標的細胞上の抗原に対する親和性を有する小分子細胞外ドメインを含む親和性分子キメラ受容体をコードする核酸を導入する段階を含む、改変T細胞を作製するための方法。
[本発明1113]
前記核酸が、T細胞の集団の形質導入、T細胞の集団のトランスフェクション、およびT細胞の集団のエレクトロポレーションからなる群より選択される方法によって導入される、本発明1112の方法。
[本発明1114]
核酸の導入が、親和性分子キメラ受容体をコードするRNAをエレクトロポレーションすることを含む、本発明1115の方法。
[本発明1115]
CD3をコードするRNAをT細胞にエレクトロポレーションすることをさらに含む、本発明1114の方法。
[本発明1116]
CD3 RNAが、親和性分子キメラ受容体をコードする核酸とコエレクトロポレーションされる、本発明1115の方法。
[本発明1117]
T細胞が、末梢血単核細胞、臍帯血細胞、精製されたT細胞集団、およびT細胞株からなる群より得られる、本発明1112の方法。
[本発明1118]
親和性分子キメラ受容体核酸を導入した後にT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1112の方法。
[本発明1119]
T細胞を拡大する段階をさらに含む、本発明1112の方法。
[本発明1120]
拡大する段階が、flt3-L、IL-1、IL-2、IL-3およびc-kitリガンドからなる群より選択される因子とともにT細胞を培養することを含む、本発明1119の方法。
[本発明1121]
拡大する段階が、キメラ膜タンパク質をコードするRNAを用いてT細胞にエレクトロポレーションを行うこと、およびエレクトロポレーションされたT細胞を培養することを含む、本発明1119の方法。
[本発明1122]
キメラ膜タンパク質が、CD3に対する一本鎖可変断片(scFv)と、CD28および4-1BBの細胞内ドメインの断片を含む細胞内ドメインとを含む、本発明1121の方法。
[本発明1123]
T細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1112の方法。
[本発明1124]
親和性分子キメラ受容体核酸をT細胞に導入する前に、凍結保存されたT細胞を解凍する段階をさらに含む、本発明1123の方法。
[本発明1125]
標的細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインと活性化T細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインとを含む二重特異性親和性分子をコードする核酸を細胞の集団に導入する段階を含む、二重特異性親和性分子を発現する改変細胞を作製するための方法であって、少なくとも1つの親和性ドメインが小分子抗原結合ドメインを含む、該方法。
[本発明1126]
前記核酸が、細胞の集団の形質導入、細胞の集団のトランスフェクション、および細胞の集団のエレクトロポレーションからなる群より選択される方法によって導入される、本発明1125の方法。
[本発明1127]
前記細胞の集団が、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、または抗原提示細胞を含む、本発明1125の方法。
[本発明1128]
活性化T細胞および標的細胞を二重特異性親和性分子と結合させる段階をさらに含む、本発明1125の方法。
[本発明1129]
その必要のある対象における免疫応答の処置のための医薬の製造における、本発明1087の改変T細胞または本発明1102の改変細胞の使用。
[本発明1130]
標的細胞上の抗原に対する親和性を有する小分子細胞外ドメインを含む親和性分子キメラ受容体をコードする核酸を含む改変T細胞の集団を、対象に有害な免疫反応を予防または処置するためにその必要のある対象に投与する段階を含む、養子細胞移入療法のための方法。
[本発明1131]
標的細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインと活性化T細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインとを含む二重特異性親和性分子をコードする核酸を含む、改変細胞の集団を、対象に有害な免疫反応を予防または処置するためにその必要のある対象に投与する段階を含む、養子細胞移入療法のための方法であって、少なくとも1つの親和性ドメインが小分子抗原結合ドメインを含む、該方法。
[本発明1132]
標的細胞上の抗原に対する親和性を有する小分子細胞外ドメインを含む親和性分子キメラ受容体をコードする核酸を含む、改変T細胞の集団を、その必要のある対象に投与する段階を含む、対象における免疫の亢進に関連する疾患または状態を処置する方法。
[本発明1133]
標的細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインと活性化T細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインとを含む二重特異性親和性分子をコードする核酸を含む、改変細胞の集団を、その必要のある対象に投与する段階を含む、対象における免疫の亢進に関連する疾患または状態を処置する方法であって、少なくとも1つの親和性ドメインが小分子抗原結合ドメインを含む、該方法。
[本発明1134]
本発明1087のT細胞または本発明1102の改変細胞を含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における状態を処置する方法。
[本発明1135]
前記状態が自己免疫疾患である、本発明1134の方法。
[本発明1136]
自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎; 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1135の方法。
[本発明1137]
前記状態が、がんである、本発明1134の方法。
[本発明1138]
がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1137の方法。
[本発明1139]
標的細胞上の抗原に対する親和性を有する小分子細胞外ドメインを含む親和性分子キメラ受容体をコードする核酸を含む有効量の改変T細胞を対象に投与する段階を含む、対象において標的細胞または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法。
[本発明1140]
標的細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインと活性化T細胞上の抗原に結合できる親和性ドメインとを含む二重特異性親和性分子をコードする核酸を含む有効量の改変細胞を対象に投与する段階を含む、対象において標的細胞または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、少なくとも1つの親和性ドメインが小分子抗原結合ドメインを含む、該方法。
[本発明1141]
標的細胞または組織の溶解を誘導する段階をさらに含む、本発明1139または1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
誘導される溶解が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、本発明1139または1140のいずれかの方法。
[本発明1143]
本発明1087の改変T細胞または本発明1102の改変細胞を含む組成物。
[本発明1144]
本発明1087の改変T細胞または本発明1102の改変細胞および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1145]
二重特異性T細胞誘導(bispecific T-cell engager：BiTE)分子をコードするエレクトロポレーションされたRNAを含む改変T細胞であって、該BiTE分子が、標的細胞上の抗原ならびにCD3、CD4、CD8およびTCRからなる群より選択される活性化T細胞上の抗原に対する二重特異性を含む、該T細胞。
[本発明1146]
標的細胞抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、腫瘍細胞関連抗原(TAA)、疾患細胞関連抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、本発明1145の改変T細胞。
[本発明1147]
前記二重特異性抗体が、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖可変断片、単一ドメイン抗体、その抗原結合断片、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される二重特異性抗原結合ドメインを含む、本発明1145の改変T細胞。
[本発明1148]
前記二重特異性抗原結合ドメインが、第1および第2の一本鎖可変断片(scFv)分子を含む、本発明1147の改変T細胞。
[本発明1149]
第1のscFv分子が標的細胞上の少なくとも1つの抗原に特異的であり、かつ第2のscFv分子が活性化T細胞上の抗原に特異的である、本発明1148の改変T細胞。
[本発明1150]
T細胞の集団を拡大する段階; および
二重特異性抗体をコードするRNAを用いて、拡大されたT細胞にエレクトロポレーションを行う段階
を含み、エレクトロポレーションされたT細胞が該二重特異性抗体を発現できる、改変T細胞を作製するための方法。
[本発明1151]
T細胞が、末梢血単核細胞、臍帯血細胞、精製されたT細胞集団、およびT細胞株からなる群より得られる、本発明1150の方法。
[本発明1152]
前記RNAが、インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを含む、本発明1150の方法。
[本発明1153]
拡大する段階が、flt3-L、IL-1、IL-2、IL-3およびc-kitリガンドからなる群より選択される因子とともにT細胞を培養することを含む、本発明1450の方法。
[本発明1154]
拡大が、キメラ膜タンパク質をコードするRNAを用いてT細胞にエレクトロポレーションを行うこと、およびエレクトロポレーションされたT細胞を培養することを含む、本発明1150の方法。
[本発明1155]
キメラ膜タンパク質が、CD3に対する一本鎖可変断片(scFv)と、CD28および4-1BBの細胞内ドメインの断片を含む細胞内ドメインとを含む、本発明1154の方法。
[本発明1156]
拡大されたT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1150の方法。
[本発明1157]
二重特異性抗体をコードするRNAを用いたエレクトロポレーションのために凍結保存されたT細胞を解凍する段階をさらに含む、本発明1156の方法。
[本発明1158]
二重特異性抗体を膜タンパク質として発現させる段階をさらに含む、本発明1150の方法。
[本発明1159]
二重特異性抗体をエレクトロポレーションしたT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1150の方法。
[本発明1160]
標的細胞上の抗原ならびにCD3、CD4、CD8およびTCRからなる群より選択される活性化T細胞上の抗原に対する二重特異性を含む二重特異性T細胞誘導(BiTE)分子をコードするエレクトロポレーションされたRNAを含む有効量の改変T細胞を対象に投与する段階を含む、対象において標的細胞または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法。
[本発明1161]
標的細胞または標的細胞を含む組織の溶解を誘導する段階をさらに含む、本発明1160の方法。
[本発明1162]
誘導される溶解が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、本発明1160の方法。
[本発明1163]
改変T細胞の集団を、対象に有害な免疫反応を予防または処置するためにその必要のある対象に投与する段階を含む、養子細胞移入療法のための方法であって、該改変T細胞が、拡大されている、かつ標的細胞上の抗原ならびにCD3、CD4、CD8およびTCRからなる群より選択される活性化T細胞上の抗原に対する二重特異性を有する二重特異性T細胞誘導(BiTE)分子をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている、該方法。
[本発明1164]
改変T細胞の集団を、その必要のある対象に投与する段階を含む、対象における免疫の亢進に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該改変T細胞が、拡大されている、かつ標的細胞上の抗原ならびにCD3、CD4、CD8およびTCRからなる群より選択される活性化T細胞上の抗原に対する二重特異性を有する二重特異性T細胞誘導(BiTE)分子をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている、該方法。
[本発明1165]
本発明1145の改変T細胞を含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における状態を処置する方法。
[本発明1166]
免疫応答が自己免疫疾患である、本発明1165の方法。
[本発明1167]
自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎; 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1166の方法。
[本発明1168]
前記状態が、がんである、本発明1165の方法。
[本発明1169]
がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1168の方法。
[本発明1170]
その必要のある対象における免疫応答の処置のための医薬の製造における、本発明1145の改変T細胞の使用。
[本発明1171]
本発明1145の改変T細胞を含む組成物。
[本発明1172]
本発明1145の改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
[本発明1173]
標的細胞上の表面抗原に対する親和性を含むT細胞受容体(TCR)をコードする外因性核酸と；共刺激分子をコードする核酸とを含む、改変T細胞であって、該TCRおよび共刺激分子を発現する、該T細胞。
[本発明1174]
前記TCRが、少なくとも1つのジスルフィド結合を含む、本発明1173の改変T細胞。
[本発明1175]
前記TCRが、TCRアルファ鎖およびベータ鎖を含む、本発明1173の改変T細胞。
[本発明1176]
前記TCRが、前記鎖のうちの少なくとも1つの鎖のC末端に共刺激シグナル伝達ドメインを含む、本発明1175の改変T細胞。
[本発明1177]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインである、本発明1176の改変T細胞。
[本発明1178]
前記ベータ鎖が、少なくとも1つのN-脱グリコシル化を含む、本発明1175の改変T細胞。
[本発明1179]
前記アルファ鎖が、少なくとも1つのN-脱グリコシル化を含む、本発明1175の改変T細胞。
[本発明1180]
前記TCRが、少なくとも1つのマウス定常領域を含む、本発明1173の改変T細胞。
[本発明1181]
共刺激分子をコードする核酸が、T細胞にエレクトロポレーションされる、本発明1173の改変T細胞。
[本発明1182]
共刺激分子が、CD3、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、PD1およびPD1Lからなる群より選択される、本発明1181の改変T細胞。
[本発明1183]
CD3が、少なくとも2つの異なるCD3鎖を含む、本発明1182の改変T細胞。
[本発明1184]
前記異なるCD3鎖が、CD3ゼータ鎖およびCD3イプシロン鎖である、本発明1183の改変T細胞。
[本発明1185]
前記TCRが、野生型TCRの場合よりも標的細胞抗原に対する親和性が高い、本発明1173の改変T細胞。
[本発明1186]
標的細胞抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、腫瘍細胞関連抗原(TAA)、疾患細胞関連抗原、およびそれらの任意の断片からなる群より選択される、本発明1173の改変T細胞。
[本発明1187]
標的細胞上の表面抗原に対する親和性を含むT細胞受容体(TCR)をコードする核酸をT細胞に導入する段階; および
共刺激分子をコードする核酸をT細胞に導入する段階
を含み、該T細胞が該TCRおよび共刺激分子を発現できる、改変T細胞を作製するための方法。
[本発明1188]
前記核酸のうちの少なくとも1つが、T細胞の形質導入、T細胞のトランスフェクション、およびT細胞のエレクトロポレーションからなる群より選択される方法によって導入される、本発明1187の方法。
[本発明1189]
T細胞が、末梢血単核細胞、臍帯血細胞、精製されたT細胞集団、およびT細胞株からなる群より得られる、本発明1187の方法。
[本発明1190]
前記核酸のうちの少なくとも1つが、インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを含む、本発明1187の方法。
[本発明1191]
T細胞を拡大する段階をさらに含む、本発明1187の方法。
[本発明1192]
拡大する段階が、flt3-L、IL-1、IL-2、IL-3およびc-kitリガンドからなる群より選択される因子とともにT細胞を培養することを含む、本発明1191の方法。
[本発明1193]
拡大する段階が、キメラ膜タンパク質をコードするRNAを用いてT細胞にエレクトロポレーションを行うこと、およびエレクトロポレーションされたT細胞を培養することを含む、本発明1191の方法。
[本発明1194]
キメラ膜タンパク質が、CD3に対する一本鎖可変断片(scFv)と、CD28および4-1BBの細胞内ドメインの断片を含む細胞内ドメインとを含む、本発明1193の方法。
[本発明1195]
T細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1187の方法。
[本発明1196]
前記TCRをコードする核酸をT細胞に導入する前に、凍結保存されたT細胞を解凍する段階をさらに含む、本発明1195の方法。
[本発明1197]
前記TCRをコードする核酸が、TCRアルファ鎖およびTCRベータ鎖をコードする核酸を含む、本発明1187の方法。
[本発明1198]
前記核酸を導入する段階が、TCRアルファ鎖をコードするRNAおよびTCRベータ鎖をコードする別個のRNAをコエレクトロポレーションすることを含む、本発明1198の方法。
[本発明1199]
共刺激分子をコードする核酸を導入する段階が、CD3をコードするRNAをT細胞にエレクトロポレーションすることを含む、本発明1187の方法。
[本発明1200]
CD3 RNAが、TCR核酸とコエレクトロポレーションされる、本発明1199の方法。
[本発明1201]
TCR核酸を導入した後にT細胞を凍結保存する段階をさらに含む、本発明1187の方法。
[本発明1202]
その必要のある対象における免疫応答の処置のための医薬の製造における、本発明1173の改変T細胞の使用。
[本発明1203]
有効量の改変T細胞を対象に投与する段階を含む、対象において標的細胞または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、該T細胞が、拡大されている、かつ標的細胞上の表面抗原に対する親和性を有する改変T細胞受容体(TCR)をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている、該方法。
[本発明1204]
標的細胞または組織の溶解を誘導する段階をさらに含む、本発明1203の方法。
[本発明1205]
誘導される溶解が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、本発明1204の方法。
[本発明1206]
改変T細胞の集団を、対象に有害な免疫反応を予防または処置するためにその必要のある対象に投与する段階を含む、養子細胞移入療法のための方法であって、該改変T細胞が、拡大されており、かつ標的細胞上の表面抗原に対する親和性を有する改変T細胞受容体(TCR)をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている、該方法。
[本発明1207]
改変T細胞の集団を、その必要のある対象に投与する段階を含む、対象における免疫の亢進に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該改変T細胞が、拡大されており、かつ標的細胞上の表面抗原に対する親和性を有する改変T細胞受容体(TCR)をコードするRNAを用いてエレクトロポレーションされている、該方法。
[本発明1208]
本発明1173の改変T細胞を含む治療的有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における状態を処置する方法。
[本発明1209]
免疫応答が自己免疫疾患である、本発明1208の方法。
[本発明1210]
自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、内耳自己免疫病(AIED)、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、心筋症、セリアック病-疱疹状皮膚炎; 慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIPD)、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、ドゴー病、若年性皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛-線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎(スティル病)、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症(進行性全身性硬化症(PSS)、これは全身性硬化症(SS)としても知られる)、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1209の方法。
[本発明1211]
前記状態が、がんである、本発明1208の方法。
[本発明1212]
がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1211の方法。
[本発明1213]
本発明1173の改変T細胞を含む組成物。
[本発明1214]
本発明1173の改変T細胞および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。