【手続補正書】
【提出日】平成29年12月13日(2017.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【化１】
2017500321.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表し、
または
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表す、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項７】
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017500321.tif 000002
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2017500321.tif 000003
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2017500321.tif 000004
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2017500321.tif 000005
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2017500321.tif 000006
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2017500321.tif 000007
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2017500321.tif 000008
［Ｒ１およびＲ２は、請求項１で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2017500321.tif 000009
［Ｒ１およびＲ２は請求項１で与えられる意味を有し、Ｒ５は上記で定義の通りである。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2017500321.tif 000010
［Ｒ１およびＲ２は請求項１で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2017500321.tif 000011
［Ｒ３およびＲ４は、請求項１で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。
【請求項８】
下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【化１２】
2017500321.tif 000012
［式中、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは２個の置換基を有し、当該置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］
【請求項９】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用のための、請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１２】
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて、請求項１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１３】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬組成物の製造における、少なくとも一つの請求項１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物または請求項１１から１３のいずれか１項で定義される医薬の使用。
【請求項１５】
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるためのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。