【手続補正書】
【提出日】平成30年4月5日(2018.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞を製造するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏの方法であって、
（ａ）Ｔ細胞の集団を活性化し、Ｔ細胞の前記集団を刺激して、増殖させるステップであって、前記活性化および刺激ステップがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で行われる、ステップと、
（ｂ）前記Ｔ細胞に、工学的に作製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むウイルスベクターを用いて形質導入を行うステップと、
（ｃ）形質導入された前記Ｔ細胞を培養して増殖させるステップと
を含み、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の存在下で行われる前記活性化および刺激ステップの結果として、形質導入された前記Ｔ細胞の増殖が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激された、形質導入されたＴ細胞の増殖と比較して維持される、方法。
【請求項２】
（ａ）Ｔ細胞の供給源が末梢血単核細胞である、
（ｂ）前記Ｔ細胞の活性化が、前記Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性断片と接触させることを含む、
（ｃ）前記Ｔ細胞の刺激が、前記Ｔ細胞を抗ＣＤ２８抗体もしくはそのＣＤ２８結合性断片、Ｂ７−１もしくはそのＣＤ２８結合性断片、またはＢ７−２もしくはそのＣＤ２８結合性断片と接触させることを含む、
（ｄ）前記Ｔ細胞が、Ｔ細胞増殖の前に前記ウイルスベクターを用いて形質導入される、または
（ｅ）前記Ｔ細胞が、Ｔ細胞増殖の後に前記ウイルスベクターを用いて形質導入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターである、
（ｂ）前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、または
（ｃ）前記Ｔ細胞が、ＣＡＲを含む、
請求項１から２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＡＲが、以下：
ａ）ＢＣＭＡ、アルファ葉酸受容体、５Ｔ４、αｖβ６インテグリン、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を含むＥＧＦＲファミリー、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲα、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン−３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ−Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ２＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ３＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ１＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨＬＡ−Ａ２＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨＬＡ−Ａ３＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ−１３Ｒα２、ラムダ、Ｌｅｗｉｓ−Ｙ、カッパ、メソセリン、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＳＳＸ、サバイビン、ＴＡＧ７２、ＴＥＭおよびＶＥＧＦＲ２からなる群より選択される抗原に結合する細胞外ドメインと、
ｂ）ＣＤ８α、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＰＤ−１およびＣＤ１５２からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメインと、
ｃ）ＣＤ２８、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２７３（ＰＤ−Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）およびＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）からなる群より選択される１種または複数の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインと、
ｄ）ＣＤ３ζシグナル伝達ドメインと
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、
（ｂ）前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する、
（ｃ）１種または複数の前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８、ＣＤ１３４およびＣＤ１３７からなる群より選択される、
（ｄ）前記ＣＡＲが、ヒンジ領域ポリペプチドをさらに含む、
（ｅ）前記ＣＡＲが、ＩｇＧ１またはＣＤ８αのヒンジ領域を含むヒンジ領域ポリペプチドをさらに含む、
（ｆ）前記ＣＡＲが、シグナルペプチドをさらに含む、または
（ｇ）前記ＣＡＲが、ＩｇＧ１重鎖シグナルポリペプチドまたはＣＤ８αシグナルポリペプチドを含むシグナルペプチドをさらに含む、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ−２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ−１０１、ＩＰＩ−１４５、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ−００６８、Ａ−６７４５６３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ラパマイシン、ＰＦ−０４６９１５０２、エベロリムス、ＢＩ−Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ−４７０８６７１、ＦＭＫ、ＡＴ７８６７、ＮＵ７４４１、ＰＩ−１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ−７５、ＺＳＴＫ４７４およびＰＰ−１２１からなる群より選択される、
（ｂ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２およびＧＤＣ−０９４１からなる群より選択される汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、
（ｃ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ−２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ−１０１およびＩＰＩ−１４５からなる群より選択される選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である、
（ｄ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＰＩ３−Ｋ阻害剤ＺＳＴＫ４７４である、
（ｅ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３およびＧＤＣ−００６８からなる群より選択される汎ＡＫＴ阻害剤である、
（ｆ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、選択的ＡＫＴ１阻害剤Ａ−６７４５６３である、
（ｇ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、選択的ＡＫＴ２阻害剤ＣＣＴ１２８９３０である、
（ｈ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＤＮＡ−ＰＫ活性化を阻害する、
（ｉ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＰＤＫ−１活性化を阻害する、
（ｊ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのｍＴＯＲＣ２活性化を阻害する、
（ｋ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＨＳＰ活性化を阻害する、
（ｌ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８およびラパマイシンからなる群より選択される汎ｍＴＯＲ阻害剤である、
（ｍ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＰＦ−０４６９１５０２およびエベロリムスからなる群より選択される選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である、
（ｎ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＩ−Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ−４７０８６７１、ＦＭＫおよびＡＴ７８６７からなる群より選択されるｓ６キナーゼ阻害剤である、または
（ｏ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＮＵ７４４１、ＰＩ−１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ−７５およびＰＰ−１２１からなる群より選択されるＤＮＡ−ＰＫ阻害剤である、
請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の前記集団が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の集団と比較して増加した数の、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２およびＣＤ１２７からなる群より選択される１種または複数のマーカーを発現するＴ細胞を有する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の前記集団が、ＣＤ５７もＫＬＲＧ１も発現しない、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の集団と比較して少ないＣＤ５７もしくはＫＬＲＧ１を発現する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを発現する再刺激されたＴ細胞の増殖を維持し、分化を減少させるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏの方法であって、
（ａ）工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを含む増殖させたＴ細胞の集団の全体または一部を、抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性断片および前記Ｔ細胞の表面上のＣＤ２８アクセサリー分子を刺激する抗ＣＤ２８抗体またはそのＣＤ２８結合性断片と接触させて、それにより、活性化された前記Ｔ細胞を再刺激して増殖させるステップを含み、
再刺激された前記Ｔ細胞が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の非存在下で刺激または再刺激されたＴ細胞の増殖と比較して、維持された増殖および減少された分化を有する、方法。
【請求項１０】
工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを含むベクターを含む免疫エフェクター細胞の集団であって、前記免疫エフェクター細胞が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で増殖するように活性化および刺激されている、集団。
【請求項１１】
工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを含むベクターを含む免疫エフェクター細胞の集団であって、前記免疫エフェクター細胞が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で増殖するように活性化および刺激されており、増殖させた免疫エフェクター細胞の集団の全体または一部を、抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性断片および前記免疫エフェクター細胞の表面上のＣＤ２８アクセサリー分子を刺激する抗ＣＤ２８抗体またはそのＣＤ２８結合性断片と接触させることにより再刺激されている、集団。
【請求項１２】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞を含む、請求項１０または請求項１１に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の免疫エフェクター細胞の集団と、生理学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
【請求項１４】
がんの処置を必要とする被験体におけるがんの処置に使用するための、治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｍｏｕｎｔ）の請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）前記がんが、骨髄腫、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、神経内分泌腫瘍、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、皮膚がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、膵がん、肺がん、胆管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、甲状腺髄様癌、卵巣がん、神経膠腫、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫および膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）からなる群より選択される、
（ｂ）前記がんが、Ｂ細胞悪性疾患であり、結合性ドメインが、ＢＣＭＡのエピトープに結合する、
（ｃ）前記がんが、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）であり、細胞外結合性ドメインが、ＰＳＣＡまたはＭＵＣ１のエピトープに結合する、
（ｄ）前記がんが、多形神経膠芽腫であり、細胞外結合性ドメインが、ＥＰＨＡ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはＣＳＰＧ４のエピトープに結合する、
（ｅ）前記がんが、肺がんであり、細胞外結合性ドメインが、ＰＳＣＡまたはＧＤ２のエピトープに結合する、
（ｆ）前記がんが、乳がんであり、細胞外結合性ドメインが、ＣＳＰＧ４またはＨＥＲ２のエピトープに結合する、
（ｇ）前記がんが、黒色腫であり、細胞外結合性ドメインが、ＣＳＰＧ４またはＧＤ２のエピトープに結合する、または
（ｈ）前記がんが、膵がんであり、細胞外結合性ドメインが、ＰＳＣＡまたはＭＵＣ１のエピトープに結合する、
請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
血液学的悪性疾患の処置を必要とする被験体における血液学的悪性疾患の処置に使用するための、治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｍｏｕｎｔ）の請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選択されるＢ細胞悪性疾患である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＭＭが、顕性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、形質細胞白血病、非分泌型骨髄腫、ＩｇＤ骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫からなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＮＨＬが、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
ある特定の実施形態では、ＮＨＬは、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｔ細胞を製造するための方法であって、
（ａ）Ｔ細胞の集団を活性化し、Ｔ細胞の前記集団を刺激して、増殖させるステップであって、前記活性化および刺激ステップがＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で行われる、ステップと、
（ｂ）前記Ｔ細胞に、工学的に作製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含むウイルスベクターを用いて形質導入を行うステップと、
（ｃ）形質導入された前記Ｔ細胞を培養して増殖させるステップと
を含み、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の存在下で行われる前記活性化および刺激ステップの結果として、形質導入された前記Ｔ細胞の増殖が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激された、形質導入されたＴ細胞の増殖と比較して維持される、方法。
（項目２）
Ｔ細胞の供給源として末梢血単核細胞を単離するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記Ｔ細胞の活性化が、前記Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性断片と接触させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記Ｔ細胞の刺激が、前記Ｔ細胞を抗ＣＤ２８抗体もしくはそのＣＤ２８結合性断片、Ｂ７−１もしくはそのＣＤ２８結合性断片、またはＢ７−２もしくはそのＣＤ２８結合性断片と接触させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記細胞が、Ｔ細胞増殖の前に前記ウイルスベクターを用いて形質導入される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記細胞が、Ｔ細胞増殖の後に前記ウイルスベクターを用いて形質導入される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、項目１から６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、項目１から７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、項目１から８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＣＡＲが、以下：
ａ）アルファ葉酸受容体、５Ｔ４、αｖβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲファミリー、例えば、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲα、ＧＤ２、ＧＤ３、グリピカン−３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ−Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ２＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ３＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ１＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨＬＡ−Ａ２＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨＬＡ−Ａ３＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ−１３Ｒα２、ラムダ、Ｌｅｗｉｓ−Ｙ、カッパ、メソセリン、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＳＳＸ、サバイビン、ＴＡＧ７２、ＴＥＭおよびＶＥＧＦＲ２からなる群より選択される抗原に結合する細胞外ドメインと、
ｂ）ＣＤ８α；ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＰＤ−１およびＣＤ１５２からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメインと、
ｃ）ＣＤ２８、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２７３（ＰＤ−Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）およびＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）からなる群より選択される１種または複数の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインと、
ｄ）ＣＤ３ζシグナル伝達ドメインと
を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
１種または複数の前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８、ＣＤ１３４およびＣＤ１３７からなる群より選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
ヒンジ領域ポリペプチドをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記ヒンジ領域ポリペプチドが、ＩｇＧ１またはＣＤ８αのヒンジ領域を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
シグナルペプチドをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１７）
前記シグナルペプチドが、ＩｇＧ１重鎖シグナルポリペプチドまたはＣＤ８αシグナルポリペプチドを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ−２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ−１０１、ＩＰＩ−１４５、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ−００６８、Ａ−６７４５６３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ラパマイシン、ＰＦ−０４６９１５０２、エベロリムス、ＢＩ−Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ−４７０８６７１、ＦＭＫ、ＡＴ７８６７、ＮＵ７４４１、ＰＩ−１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ−７５、ＺＳＴＫ４７４およびＰＰ−１２１からなる群より選択される、項目１から１７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２およびＧＤＣ−０９４１からなる群より選択される汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ−２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ−１０１およびＩＰＩ−１４５からなる群より選択される選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＰＩ３−Ｋ阻害剤ＺＳＴＫ４７４である、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３およびＧＤＣ−００６８からなる群より選択される汎ＡＫＴ阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、選択的ＡＫＴ１阻害剤Ａ−６７４５６３である、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、選択的ＡＫＴ２阻害剤ＣＣＴ１２８９３０である、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＤＮＡ−ＰＫ活性化を阻害する、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＰＤＫ−１活性化を阻害する、項目１８に記載の方法。
（項目２７）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのｍＴＯＲＣ２活性化を阻害する、項目１８に記載の方法。
（項目２８）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＨＳＰ活性化を阻害する、項目１８に記載の方法。
（項目２９）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８およびラパマイシンからなる群より選択される汎ｍＴＯＲ阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目３０）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＰＦ−０４６９１５０２およびエベロリムスからなる群より選択される選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目３１）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＩ−Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ−４７０８６７１、ＦＭＫおよびＡＴ７８６７からなる群より選択されるｓ６キナーゼ阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目３２）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＮＵ７４４１、ＰＩ−１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ−７５およびＰＰ−１２１からなる群より選択されるＤＮＡ−ＰＫ阻害剤である、項目１８に記載の方法。
（項目３３）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の前記集団が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の集団と比較して増加した数の、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２およびＣＤ１２７からなる群より選択される１種または複数のマーカーを発現するＴ細胞を有する、項目１から３２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の前記集団が、ＣＤ５７もＫＬＲＧ１も発現しない、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の集団と比較して少ないＣＤ５７もしくはＫＬＲＧ１を発現する、項目３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを発現する再刺激されたＴ細胞の増殖を維持し、分化を減少させるための方法であって、
（ａ）工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを含む増殖させたＴ細胞の集団の全体または一部を、抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性断片および前記Ｔ細胞の表面上のＣＤ２８アクセサリー分子を刺激する抗ＣＤ２８抗体またはそのＣＤ２８結合性断片と接触させて、それにより、活性化された前記Ｔ細胞を再刺激して増殖させるステップを含み、
再刺激された前記Ｔ細胞が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の非存在下で刺激または再刺激されたＴ細胞の増殖と比較して、維持された増殖および減少された分化を有する、方法。
（項目３６）
前記細胞が、工学的に作製されたＴＣＲを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記細胞が、ＣＡＲを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記細胞が、工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲをコードするウイルスベクターを含む、項目３５から３７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記ベクターが、レトロウイルスベクターである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ＣＡＲが、以下：
ａ）アルファ葉酸受容体、５Ｔ４、αｖβ６インテグリン、ＢＣＭＡ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ６、ＣＡＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ７０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、ＣＥＡ、ＣＳＰＧ４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲファミリー、例えば、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ２、ＥＧＰ４０、ＥＰＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、胎児ＡｃｈＲ、ＦＲα、ＧＤ２、ＧＤ３、’グリピカン−３（ＧＰＣ３）、ＨＬＡ−Ａ１＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ２＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ３＋ＭＡＧＥ１、ＨＬＡ−Ａ１＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨＬＡ−Ａ２＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨＬＡ−Ａ３＋ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ−１３Ｒα２、ラムダ、Ｌｅｗｉｓ−Ｙ、カッパ、メソテリン、Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ１６、ＮＣＡＭ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＳＳＸ、サバイビン、ＴＡＧ７２、ＴＥＭ、およびＶＥＧＦＲ２からなる群より選択される抗原に結合する細胞外ドメイン；
ｂ）ＣＤ８α；ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ４５、ＰＤ１、およびＣＤ１５２からなる群より選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；
ｃ）ＣＤ２８、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２７３（ＰＤ−Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）、およびＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）からなる群より選択される１種または複数種の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびに
ｄ）ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン
を含む、項目３７から４０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記細胞外ドメインが、前記抗原に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
１種または複数種の前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８、ＣＤ１３４、およびＣＤ１３７からなる群より選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
ヒンジ領域ポリペプチドをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記ヒンジ領域ポリペプチドが、ＩｇＧ１またはＣＤ８αのヒンジ領域を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
シグナルペプチドをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
前記シグナルペプチドが、ＩｇＧ１重鎖シグナルポリペプチドまたはＣＤ８αシグナルポリペプチドを含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ−２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ−１０１、ＩＰＩ−１４５、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ−００６８、Ａ−６７４５６３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ラパマイシン、ＰＦ−０４６９１５０２、エベロリムス、ＢＩ−Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ−４７０８６７１、ＦＭＫ、ＡＴ７８６７、ＮＵ７４４１、ＰＩ−１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ−７５、ＺＳＴＫ４７４およびＰＰ−１２１からなる群より選択される、項目３５から４８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２およびＧＤＣ−０９４１からなる群より選択される汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ−２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ−１０１およびＩＰＩ−１４５からなる群より選択される選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＰＩ３−Ｋ阻害剤ＺＳＴＫ４７４である、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３およびＧＤＣ−００６８からなる群より選択される汎ＡＫＴ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、選択的ＡＫＴ１阻害剤Ａ−６７４５６３である、項目４９に記載の方法。
（項目５５）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、選択的ＡＫＴ２阻害剤ＣＣＴ１２８９３０である、項目４９に記載の方法。
（項目５６）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＤＮＡ−ＰＫ活性化を阻害する、項目４９に記載の方法。
（項目５７）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＰＤＫ−１活性化を阻害する、項目４９に記載の方法。
（項目５８）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのｍＴＯＲＣ２活性化を阻害する、項目４９に記載の方法。
（項目５９）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＫＴのＨＳＰ活性化を阻害する、項目４９に記載の方法。
（項目６０）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８およびラパマイシンからなる群より選択される汎ｍＴＯＲ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目６１）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＰＦ−０４６９１５０２およびエベロリムスからなる群より選択される選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目６２）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＢＩ−Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ−４７０８６７１、ＦＭＫおよびＡＴ７８６７からなる群より選択されるｓ６キナーゼ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目６３）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤が、ＮＵ７４４１、ＰＩ−１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ−７５およびＰＰ−１２１からなる群より選択されるＤＮＡ−ＰＫ阻害剤である、項目４９に記載の方法。
（項目６４）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で再刺激された、活性化されたＴ細胞の前記集団が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の集団と比較して増加した数の、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２およびＣＤ１２７からなる群より選択される１種または複数のマーカーを発現するＴ細胞を有する、項目３５から６３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で再刺激された、活性化されたＴ細胞の前記集団が、ＣＤ５７もＫＬＲＧ１も発現しない、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の前記阻害剤の非存在下で活性化および刺激されたＴ細胞の集団と比較して少ないＣＤ５７もしくはＫＬＲＧ１を発現する、項目６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを含むベクターを含むＴ細胞の集団であって、前記細胞が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で増殖するように活性化および刺激されている、集団。
（項目６７）
工学的に作製されたＴＣＲまたはＣＡＲを含むベクターを含むＴ細胞の集団であって、前記細胞が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤の存在下で増殖するように活性化および刺激されており、増殖させた免疫エフェクター細胞の集団の全体または一部を、抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性断片および前記免疫エフェクター細胞の表面上のＣＤ２８アクセサリー分子を刺激する抗ＣＤ２８抗体またはそのＣＤ２８結合性断片と接触させることにより再刺激されている、集団。
（項目６８）
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞を含む、項目６６または項目６７に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
（項目６９）
項目６６または６７に記載の免疫エフェクター細胞の集団と、生理学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
（項目７０）
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記被験体に治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｍｏｕｎｔ）の項目６９に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目７１）
前記がんが、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、神経内分泌腫瘍、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、皮膚がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、膵がん、肺がん、胆管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、甲状腺髄様癌、卵巣がん、神経膠腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫および膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）からなる群より選択される、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記がんが、膵がんであり、細胞外結合性ドメインが、ＰＳＣＡまたはＭＵＣ１のエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
前記がんが、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）であり、細胞外結合性ドメインが、ＰＳＣＡまたはＭＵＣ１のエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７４）
前記がんが、多形神経膠芽腫であり、細胞外結合性ドメインが、ＥＰＨＡ２、ＥＧＦＲｖＩＩＩまたはＣＳＰＧ４のエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７５）
前記がんが、肺がんであり、細胞外結合性ドメインが、ＰＳＣＡまたはＧＤ２のエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７６）
前記がんが、乳がんであり、細胞外結合性ドメインが、ＣＳＰＧ４またはＨＥＲ２のエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７７）
前記がんが、黒色腫であり、細胞外結合性ドメインが、ＣＳＰＧ４またはＧＤ２のエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７８）
前記がんが、Ｂ細胞悪性疾患であり、結合性ドメインが、ＢＣＭＡのエピトープに結合する、項目７０に記載の方法。
（項目７９）
血液学的悪性疾患の処置を必要とする被験体において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記被験体に治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｍｏｕｎｔ）の項目６９に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目８０）
前記血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選択されるＢ細胞悪性疾患である、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記ＭＭが、顕性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、形質細胞白血病、非分泌型骨髄腫、ＩｇＤ骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫からなる群より選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記ＮＨＬが、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群より選択される、項目８０に記載の方法。