【手続補正書】
【提出日】平成30年5月11日(2018.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）とポリマー抱合体とのポリプレックスであって、前記ポリマー抱合体が、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分に共有結合された直鎖ポリエチレンイミン（ＬＰＥＩ）からなり、各ＰＥＧ部分が、癌抗原に結合することができる標的部分にリンカーを介して抱合されているが、但し、前記標的部分が、マウスＥＧＦまたは配列ＹＨＷＹＧＹＴＰＱＮＶＩ（ＧＥ１１）（配列番号１）のペプチドでないことを条件とする、ポリプレックス。
【請求項２】
前記ｄｓＲＮＡが、ポリイノシン−ポリシチジル酸の２本鎖ＲＮＡ（ポリＩ：Ｃ）であり、前記ポリマー抱合体が、１つのＰＥＧ部分（ＬＰＥＩ−ＰＥＧ１：１）または３つのＰＥＧ部分（ＬＰＥＩ−ＰＥＧ１：３）に共有結合されたＬＰＥＩからなり、前記癌抗原が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、または前立腺表面膜抗原（ＰＳＭＡ）である、請求項１に記載のポリプレックス。
【請求項３】
前記１つ以上のＰＥＧ部分が各々独立して、前記ＬＰＥＩと−ＮＨ−ＣＯ−結合、および前記リンカーと、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、または−ＣＯ−Ｏ−から選択される結合を形成する、請求項１に記載のポリプレックス。
【請求項４】
前記１つ以上のＰＥＧ部分の１つ１つが、前記ＬＰＥＩおよび前記リンカーと−ＮＨ−ＣＯ−結合を形成する、請求項３に記載のポリプレックス。
【請求項５】
前記リンカーが、前記標的部分と−Ｓ−Ｓ−、ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ−、Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、または尿素（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ）結合を形成する、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載のポリプレックス。
【請求項６】
前記リンカーが、−ＣＯ−Ｒ２−Ｒｘ−Ｒ３、または３〜７個のアミノ酸残基からなるペプチド部分から選択され、
式中、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ジイル、またはヘテロアリーレンジイルから選択され、
Ｒｘが、不在であるか、または−Ｓ−であり、
Ｒ３が、不在であるか、または式
【化１】
2017521090.tif 000001
のものであり、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレン−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ジイル、ヘテロアリーレンジイル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ジイル、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ヘテロアリーレンジイルから選択され、
前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンの１つ１つが、任意に、ハロゲン、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＯＣＯＯＲ５、−ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ヘテロアリールから各々独立して選択される１つ以上の基によって置換され、更に任意に、Ｓ、Ｏ、もしくはＮから選択される１つ以上の同一もしくは異なるヘテロ原子、および／または−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ジイル、もしくはヘテロアリーレンジイルから各々独立して選択される少なくとも１つの基によって中断され、
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項５に記載のポリプレックス。
【請求項７】
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンから選択され、任意に、ハロゲン、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｈ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ヘテロアリールから各々独立して選択される１つ以上の基によって置換され、更に任意に、Ｓ、Ｏ、もしくはＮから選択される１つ以上の同一もしくは異なるヘテロ原子、および／または−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン−ジイル、もしくはヘテロアリーレンジイルから各々独立して選択される少なくとも１つの基によって中断される、請求項６に記載のポリプレックス。
【請求項８】
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンから選択される、請求項７に記載のポリプレックス。
【請求項９】
Ｒｘが、−Ｓ−である、請求項６に記載のポリプレックス。
【請求項１０】
Ｒ３が、不在であるか、または
【化２】
2017521090.tif 000002
であり、式中、
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキレンである、請求項６に記載のポリプレックス。
【請求項１１】
Ｒ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｒｘが、−Ｓ−であり、
Ｒ３が、不在であるか、または
【化３】
2017521090.tif 000003
であり、式中、Ｒ４が、
【化４】
2017521090.tif 000004
である、請求項６から請求項１０のいずれか一項に記載のポリプレックス。
【請求項１２】
前記ペプチド部分が、そのメルカプト基を介して前記標的部分に連結される、−（ＮＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−（配列番号２）または−（ＮＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（配列番号３）である、請求項６に記載のポリプレックス。
【請求項１３】
前記ポリマー抱合体が、前記標的部分（単数／複数）に連結される、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の二抱合体である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載のポリプレックス：
（Ｉ）
【化５】
2017521090.tif 000005
、
（ＩＩ）
【化６】
2017521090.tif 000006
、
（ＩＩＩ）−（ＮＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２ｋ−ＬＰＥＩ、
（ＩＶ）−（ＮＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２ｋ−ＬＰＥＩ、
（Ｖ）
【化７】
2017521090.tif 000007
、
（ＶＩ）
【化８】
2017521090.tif 000008
、
（ＶＩＩ）
【化９】
2017521090.tif 000009
（式中、Ｒ６が、
【化１０】
2017521090.tif 000010
である）、または
（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2017521090.tif 000011
（式中、Ｒ７が、
【化１２】
2017521090.tif 000012
である）。
【請求項１４】
（ａ）前記標的部分が、ＨＥＲ２アフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、前記式（Ｉ）のものであり、前記ＨＥＲ２アフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｂ）前記標的部分が、ＨＥＲ２アフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、前記式（Ｖ）のものであり、前記ＨＥＲ２アフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｃ）前記標的部分が、ＥＧＦＲアフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、前記式（Ｉ）のものであり、前記ＥＧＦＲアフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｄ）前記標的部分が、ＥＧＦＲアフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、前記式（Ｖ）のものであり、前記ＥＧＦＲアフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｅ）前記標的部分が、ｈＥＧＦであり、前記ポリマー抱合体が、前記式（ＩＩ）のものであり、前記ｈＥＧＦが、そのアミノ基を介して連結される、
（ｆ）前記標的部分が、ｈＥＧＦであり、前記ポリマー抱合体が、前記式（ＶＩ）のものであり、前記ｈＥＧＦが、そのアミノ基を介して連結される、
（ｇ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、前記式（ＩＩＩ）のものである、
（ｈ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、前記式（ＶＩＩ）のものである、
（ｉ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、前記式（ＩＶ）のものである、あるいは
（ｊ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、前記式（ＶＩＩＩ）のものである、請求項１３に記載のポリプレックス。
【請求項１５】
前記ＥＧＦＲアフィボディが、配列番号４に記載されるアミノ酸配列のものであり、前記ＨＥＲ２アフィボディが、配列番号５に記載されるアミノ酸配列のものである、請求項１４に記載のポリプレックス。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体および請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載のポリプレックスを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
ＥＧＦＲ過剰発現細胞を特徴とする癌、ＨＥＲ２過剰発現細胞を特徴とする癌、および前立腺癌から選択される癌の治療に使用するための、請求項１４または請求項１５に記載のポリプレックス。
【請求項１８】
ＥＧＦＲ過剰発現細胞を特徴とする癌、ＨＥＲ２過剰発現細胞を特徴とする癌、および前立腺癌から選択される癌の治療に使用するための、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ＥＧＦＲ過剰発現細胞を特徴とする癌が、非小細胞肺癌、乳癌、膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、結腸直腸癌、腺癌、卵巣癌、膀胱癌、または前立腺癌、およびこれらの転移癌から選択される、請求項１７に記載のポリプレックス。
【請求項２０】
前記ポリプレックスが、下記（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）において定義される通りである、請求項１９に記載のポリプレックス：
（ｃ）前記標的部分が、ＥＧＦＲアフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（Ｉ）
（Ｉ）
【化１３】
2017521090.tif 000013
のものであり、前記ＥＧＦＲアフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｄ）前記標的部分が、ＥＧＦＲアフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（Ｖ）
（Ｖ）
【化１４】
2017521090.tif 000014
のものであり、前記ＥＧＦＲアフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｅ）前記標的部分が、ｈＥＧＦであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＩＩ）
（ＩＩ）
【化１５】
2017521090.tif 000015
のものであり、前記ｈＥＧＦが、そのアミノ基を介して連結される、
（ｆ）前記標的部分が、ｈＥＧＦであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＶＩ）
（ＶＩ）
【化１６】
2017521090.tif 000016
のものであり、前記ｈＥＧＦが、そのアミノ基を介して連結される。
【請求項２１】
前記ＨＥＲ２過剰発現細胞を特徴とする癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、および子宮の漿液性子宮内膜癌などの侵攻性形態の子宮癌から選択される、請求項１７に記載のポリプレックス。
【請求項２２】
前記ＨＥＲ２過剰発現細胞を特徴とする癌が、ハーセプチン／トラスツズマブ耐性癌である、請求項２１に記載のポリプレックス。
【請求項２３】
前記ポリプレックスが、下記（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、または（ｆ）において定義される通りである、請求項２１または請求項２２に記載のポリプレックス：
（ａ）前記標的部分が、ＨＥＲ２アフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（Ｉ）
（Ｉ）
【化１７】
2017521090.tif 000017
のものであり、前記ＨＥＲ２アフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｂ）前記標的部分が、ＨＥＲ２アフィボディであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（Ｖ）
（Ｖ）
【化１８】
2017521090.tif 000018
のものであり、前記ＨＥＲ２アフィボディが、そのメルカプト基を介して連結される、
（ｅ）前記標的部分が、ｈＥＧＦであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＩＩ）
（ＩＩ）
【化１９】
2017521090.tif 000019
のものであり、前記ｈＥＧＦが、そのアミノ基を介して連結される、
（ｆ）前記標的部分が、ｈＥＧＦであり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＶＩ）
（ＶＩ）
【化２０】
2017521090.tif 000020
のものであり、前記ｈＥＧＦが、そのアミノ基を介して連結される。
【請求項２４】
前記癌が、前立腺癌であり、前記ポリプレックスが、下記（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、または（ｊ）において定義される通りである、請求項１７に記載のポリプレックス：
（ｇ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）−（ＮＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯ）−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２ｋ−ＬＰＥＩ
のものである、
（ｈ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＶＩＩ）
（ＶＩＩ）
【化２１】
2017521090.tif 000021
（式中、Ｒ６が、
【化２２】
2017521090.tif 000022
である）のものである、
（ｉ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＩＶ）
（ＩＶ）−（ＮＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＰＥＧ２ｋ−ＬＰＥＩ
のものである、
（ｊ）前記標的部分が、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ−（ＤＵＰＡ残基）であり、前記ポリマー抱合体が、下記式（ＶＩＩＩ）
（ＶＩＩＩ）
【化２３】
2017521090.tif 000023
（式中、Ｒ７が、
【化２４】
2017521090.tif 000024
である）のものである。
【請求項２５】
請求項２から請求項１５のいずれか一項に記載のポリプレックスであって、ＥＧＦＲ過剰発現細胞を特徴とする癌、ＨＥＲ２過剰発現細胞を特徴とする癌、および前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するために、必要とする対象に投与される、ポリプレックス。
【請求項２６】
ＥＧＦＲ過剰発現細胞を特徴とする癌、ＨＥＲ２過剰発現細胞を特徴とする癌、および前立腺癌から選択される癌を治療するための、薬学的に許容される担体および請求項２から請求項１５のいずれか一項に記載のポリプレックスを含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
免疫細胞と組み合わせて使用するための、請求項１７および請求項１９から請求項２４のいずれか一項に記載のポリプレックス。
【請求項２８】
免疫細胞と組み合わせて使用するための、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記免疫細胞が、腫瘍浸潤Ｔ細胞（Ｔ−ＴＩＬ）、腫瘍特異的遺伝子操作Ｔ細胞、または末梢血単核球（ＰＢＭＣ）である、請求項２７に記載のポリプレックス。
【請求項３０】
前記免疫細胞が、腫瘍浸潤Ｔ細胞（Ｔ−ＴＩＬ）、腫瘍特異的遺伝子操作Ｔ細胞、または末梢血単核球（ＰＢＭＣ）である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2017521090000001.app