【手続補正書】
【提出日】平成30年8月6日(2018.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｍＭから５５ｍＭのアルギニン、１％から３％のスクロース（ｗ／ｖ）、２％から８％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含む第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも５ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、７．５から８のｐＨを有する、水性製剤。
【請求項２】
４０ｍＭから５０ｍＭのアルギニン、１．５％から２．５％のスクロース（ｗ／ｖ）、４．５％から５．５％のマンニトール（ｗ／ｖ）及び少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
少なくとも１８ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ポリペプチドは、天然アミノ酸とは異なるよう修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
前記第１の鎖の残基Ａｓｐ２９は、Ａｓｐ２９において（３Ｒ）−３−ヒドロキシＡｓｐに修飾されている、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ポリペプチドは、前記第１及び第２の鎖のそれぞれに関して少なくとも鎖内ジスルフィド結合を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
約４５ｍＭのアルギニン、約２％のスクロース（ｗ／ｖ）、約５％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含む第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む約１０ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、約７．８のｐＨを有する、水性製剤。
【請求項８】
約４５ｍＭのアルギニン、約２％のスクロース（ｗ／ｖ）、約５％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含む第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む約２０ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、約７．８のｐＨを有する、水性製剤。
【請求項９】
１０ｍＭから５５ｍＭのアルギニン、１％から３％のスクロース（ｗ／ｖ）、２％から８％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含むか、または配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有する第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列のまたは、配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有する第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも５ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、７．５から８のｐＨを有する、水性製剤。
【請求項１０】
前記２本鎖のポリペプチドはＧｌａドメインに修飾を有し、活性部位は、野生型ｆＸａタンパク質と比較した場合、ｆＸａ阻害剤と結合することができるが、集まってプロトロンビナーゼ複合体を形成しない、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の水性製剤を凍結乾燥することを含む凍結乾燥製剤を調製する方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の水性製剤を凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥組成物。
【請求項１３】
配列番号４のアミノ酸配列の第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列の第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の２本鎖のポリペプチドならびにＬ−アルギニンＨＣｌ：スクロース：マンニトールを（０．５〜１．４）：（１〜３）：（２〜８）の範囲の重量比で含む、凍結乾燥組成物。
【請求項１４】
少なくとも１８％（ｗ／ｗ）の前記２本鎖のポリペプチドを含む、請求項１３に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項１５】
前記Ｌ−アルギニンＨＣｌ：スクロース：マンニトールの重量比は、（０．９〜１）：（１．５〜２．５）：（４．５〜５．５）の範囲である、請求項１３に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項１６】
配列番号４のアミノ酸配列の第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列の第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の２本鎖のポリペプチドならびにＬ−アルギニンＨＣｌ：スクロース：マンニトールを約０．９５：２：５の重量比で含む、凍結乾燥組成物。
【請求項１７】
第Ｘａ因子阻害剤を用いた抗凝固療法を受けている対象の出血を低減するための組成物であって、水性溶媒に溶解された請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の凍結乾燥組成物を含む、組成物。
【請求項１８】
前記第Ｘａ因子阻害剤はアピキサバン、リバーロキサバンまたはベトリキサバンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
配列番号３のアミノ酸配列または配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、可溶化剤、安定剤及び結晶性構成成分を含み、凍結乾燥中に崩壊しない、水性製剤。
【請求項２０】
前記結晶性構成成分は２％から８％（ｗ／ｖ）の濃度で存在するマンニトールであり、前記可溶化剤はアルギニンであり、前記安定剤はスクロースである、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
界面活性剤及び緩衝剤をさらに含む、請求項１９または２０に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
一部の態様において、結晶性構成成分はマンニトールである。一部の態様において、マンニトールは、２％から８％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。一部の態様において、可溶化剤はアルギニンまたはシトラートであり、安定剤はスクロースである。一部の態様において、本水性製剤は、界面活性剤及び緩衝剤をさらに含む。一部の実施形態において、本水性製剤を凍結乾燥することによって調製された凍結乾燥組成物が提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
１０ｍＭから５５ｍＭのアルギニン、１％から３％のスクロース（ｗ／ｖ）、２％から８％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含む第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも５ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、７．５から８のｐＨを有する、水性製剤。
（項目２）
４０ｍＭから５０ｍＭのアルギニン、１．５％から２．５％のスクロース（ｗ／ｖ）、４．５％から５．５％のマンニトール（ｗ／ｖ）及び少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、項目１に記載の製剤。
（項目３）
少なくとも１８ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、項目２に記載の製剤。
（項目４）
前記ポリペプチドは、天然アミノ酸とは異なるよう修飾されたアミノ酸残基を含む、項目２に記載の製剤。
（項目５）
前記第１の鎖の残基Ａｓｐ２９は、Ａｓｐ２９において（３Ｒ）−３−ヒドロキシＡｓｐに修飾されている、項目４に記載の製剤。
（項目６）
前記ポリペプチドは、前記第１及び第２の鎖のそれぞれに関して少なくとも鎖内ジスルフィド結合を含む、項目１に記載の製剤。
（項目７）
約４５ｍＭのアルギニン、約２％のスクロース（ｗ／ｖ）、約５％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含む第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む約１０ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、約７．８のｐＨを有する、水性製剤。
（項目８）
約４５ｍＭのアルギニン、約２％のスクロース（ｗ／ｖ）、約５％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含む第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列を含む第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む約２０ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、約７．８のｐＨを有する、水性製剤。
（項目９）
１０ｍＭから５５ｍＭのアルギニン、１％から３％のスクロース（ｗ／ｖ）、２％から８％のマンニトール（ｗ／ｖ）ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含むか、または配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有する第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列のまたは、配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有する第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも５ｍｇ／ｍＬの２本鎖のポリペプチドを含み、７．５から８のｐＨを有する、水性製剤。
（項目１０）
前記２本鎖のポリペプチドはＧｌａドメインに修飾を有し、活性部位は、野生型ｆＸａタンパク質と比較した場合、ｆＸａ阻害剤と結合することができるが、集まってプロトロンビナーゼ複合体を形成しない、項目９に記載の製剤。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の水性製剤を凍結乾燥することを含む凍結乾燥製剤を調製する方法。
（項目１２）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の水性製剤を凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥組成物。
（項目１３）
配列番号４のアミノ酸配列の第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列の第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の２本鎖のポリペプチドならびにＬ−アルギニンＨＣｌ：スクロース：マンニトールを（０．５〜１．４）：（１〜３）：（２〜８）の範囲の重量比で含む、凍結乾燥組成物。
（項目１４）
少なくとも１８％（ｗ／ｗ）の前記２本鎖のポリペプチドを含む、項目１３に記載の凍結乾燥組成物。
（項目１５）
前記Ｌ−アルギニンＨＣｌ：スクロース：マンニトールの重量比は、（０．９〜１）：（１．５〜２．５）：（４．５〜５．５）の範囲である、項目１３に記載の凍結乾燥組成物。
（項目１６）
配列番号４のアミノ酸配列の第１の鎖、配列番号５のアミノ酸配列の第２の鎖及び配列番号４の９８位の第１のシステイン残基（Ｃｙｓ９８）と配列番号５の１０８位の第２のシステイン残基（Ｃｙｓ１０８）との間のジスルフィド結合を含む少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の２本鎖のポリペプチドならびにＬ−アルギニンＨＣｌ：スクロース：マンニトールを約０．９５：２：５の重量比で含む、凍結乾燥組成物。
（項目１７）
第Ｘａ因子阻害剤を用いた抗凝固療法を受けている対象の出血を低減する方法であって、項目１３〜１６のいずれか一項に記載の凍結乾燥組成物を水性溶媒に溶解させることによって調製された溶液を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１８）
前記第Ｘａ因子阻害剤はアピキサバン、リバーロキサバンまたはベトリキサバンである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
配列番号３のアミノ酸配列または配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、可溶化剤、安定剤及び結晶性構成成分を含み、凍結乾燥中に崩壊しない、水性製剤。
（項目２０）
前記結晶性構成成分は２％から８％（ｗ／ｖ）の濃度で存在するマンニトールであり、前記可溶化剤はアルギニンであり、前記安定剤はスクロースである、項目１９に記載の製剤。
（項目２１）
界面活性剤及び緩衝剤をさらに含む、項目１９または２０に記載の製剤。