【手続補正書】
【提出日】平成30年5月11日(2018.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．チアクマイシン化合物２００ｍｇの1日２回投与を５日間、引き続き５日休薬、次いで２００ｍｇの１日１回投与をさらに１０日間行う、および
ｉｉ．チアクマイシン化合物２００ｍｇの1日２回投与を５日間、引き続き１日おきに１回の２００ｍｇの投与を２０日間行う、
からなる群から選択される投薬レジメンに従うことを特徴とする、患者におけるクロストリジウムディフィシル感染症（ＣＤＩ）、またはクロストリジウムディフィシル関連下痢もしくは疾患（ＣＤＡＤ）の経口治療用である、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形、または薬学的に許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２】
チアクマイシン化合物が、チアクマイシンＡ、チアクマイシンＢ、およびこれらの類似体（ジアルキルチアクマイシンおよびブロモチアクマイシン）、チアクマイシンＣ、チアクマイシンＤ、チアクマイシンＥ、チアクマイシンＦ、およびリピアルマイシンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
チアクマイシン化合物が、リピアルマイシンもしくはチアクマイシンＢ、またはこれらの立体異性体である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
チアクマイシン化合物が、チアクマイシンＢまたはその多形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
チアクマイシン化合物が、Ｒ−チアクマイシンＢ（フィダキソマイシン）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、懸濁液、水性懸濁液用乾燥粉末、水性懸濁液用乾燥顆粒、フィルムコーティング錠、または分散錠である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
フィルムコーティング錠である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
クロストリジウムディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウムディフィシル関連下痢もしくは疾患（ＣＤＡＤ）に罹患している患者における腸ビフィドバクテリウム個体数(log10cfu/mL)を、更に投与開始から１５-４５日目の間に、前記チアクマイシン化合物の投与前の５０〜９０％の腸ビフィドバクテリウム個体数(log10cfu/mL)に回復させる、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
クロストリジウムディフィシル感染症（ＣＤＩ）またはクロストリジウムディフィシル関連下痢もしくは疾患（ＣＤＡＤ）に罹患している患者における腸ビフィドバクテリウム個体数(log10cfu/mL)を、
ｉ．チアクマイシン化合物２００ｍｇの1日２回投与を５日間、引き続き５日休薬、次いで２００ｍｇの１日１回投与をさらに１０日間行う、および
ｉｉ．チアクマイシン化合物２００ｍｇの1日２回投与を５日間、引き続き１日おきに１回の２００ｍｇの投与を２０日間行う、
からなる群より選択される投薬レジメンに従って、前記患者に、チアクマイシン化合物、その立体異性体、その多形、および薬学的に許容されるその溶媒和物からなる群から選択されるチアクマイシン化合物を経口投与することにより、当該チアクマイシン化合物投与の開始から１５-４５日目の間に、当該チアクマイシン化合物投与前の５０〜９０％の腸ビフィドバクテリウム個体数(log10cfu/mL)に回復させるための医薬組成物の製造における前記チアクマイシン化合物の使用。
【請求項１０】
チアクマイシン化合物が、チアクマイシンＡ、チアクマイシンＢ、これらの類似体（ジアルキルチアクマイシンおよびブロモチアクマイシン）、チアクマイシンＣ、チアクマイシンＤ、チアクマイシンＥ、チアクマイシンＦ、およびリピアルマイシンからなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
チアクマイシン化合物が、リピアルマイシンもしくはチアクマイシンＢ、またはこれらの立体異性体である、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
チアクマイシン化合物が、チアクマイシンＢまたはその多形である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
チアクマイシン化合物が、Ｒ−チアクマイシンＢ（フィダキソマイシン）である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
医薬組成物が、錠剤、懸濁液、水性懸濁液用乾燥粉末、水性懸濁液用乾燥顆粒、フィルムコーティング錠、または分散錠である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
医薬組成物が、フィルムコーティング錠である、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【図１】Macfarlane et al.によって記載されている(Microbial Ecology (1998), 35: 180-187)、例１で用いた３段階化合物連続培養系を示す図である。
【図２】参照例（ＡおよびＢ）ならびに例１（ＣおよびＤ；治療レジメンｉおよびｉｉ）に関する治療レジメンを示す図である。
【図３】参照例（ＡおよびＢ）に関する実験デザインを示す図である。
【図４Ａ】参照例Ａに関する、時間（日）に対する、全菌数（ダイアモンド／ひし形）、芽胞数（四角）、および細胞毒力価（三角）を示すグラフである。
【図４Ｂ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、全嫌気性菌レベルを示すグラフである。
【図４Ｃ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、バクテロイデス菌レベルを示すグラフである。
【図４Ｄ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、ビフィドバクテリウムレベルを示すグラフである。
【図４Ｅ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、乳酸桿菌レベルを示すグラフである。
【図４Ｆ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、腸球菌レベル（三角）を示すグラフである。
【図４Ｇ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、ラクトース発酵菌レベル（丸）を示すグラフである。
【図４Ｈ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、全クロストリジウム菌レベル（バツ印）を示すグラフである。
【図４Ｉ】参照例Ａに関する、時間(日)に対する、通性嫌気性菌レベル（ダイアモンド／ひし形）を示すグラフである。
【図５Ａ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、全菌数（ダイアモンド／ひし形）、芽胞数（四角）、および細胞毒力価（三角）を示すグラフである。
【図５Ｂ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、全嫌気性菌レベルを示すグラフである。
【図５Ｃ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、バクテロイデス菌レベルを示すグラフである。
【図５Ｄ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、ビフィドバクテリウムレベルを示すグラフである。
【図５Ｅ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、乳酸桿菌レベルを示すグラフである。
【図５Ｆ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、腸球菌レベル（三角）を示すグラフである。
【図５Ｇ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、ラクトース発酵菌レベル（丸）を示すグラフである。
【図５Ｈ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、全クロストリジウム菌レベル（バツ印）を示すグラフである。
【図５Ｉ】参照例Ｂに関する、時間(日)に対する、通性嫌気性菌レベル（ダイアモンド／ひし形）を示すグラフである。
【図６】（フィダキソマイシン２００ｍｇＢＩＤ投与７日間後）にｉｎ  ｖｉｔｒｏ腸モデル（ＩＶＧＭ）において得られた抗菌剤濃度の日にちに対する値を示すグラフである。
【図７Ａ】（フィダキソマイシン２００ｍｇＢＩＤ投与２０日間後）のＩＶＧＭにおいて得られた抗菌剤濃度の日にちに対する値を示すグラフである。
【図７Ｂ】（フィダキソマイシン２００ｍｇ  ２×５日間パルス後）ＩＶＧＭにおいて得られた抗菌剤濃度の日にちに対する値を示すグラフである。
【図８Ａ】例１（ＣおよびＤ；治療レジメンｉおよびｉｉ）に関する実験デザインを示す図である。
【図８Ｂ】例１（ＣおよびＤ；治療レジメンｉおよびｉｉ）に関する実験デザインの代替図を示す図である。
【図９Ａ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、全菌数（ダイアモンド／ひし形）、芽胞数（四角）、および細胞毒力価（三角）を示すグラフである。
【図９Ｂ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、全嫌気性菌レベルを示すグラフである。
【図９Ｃ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、バクテロイデス菌レベルを示すグラフである。
【図９Ｄ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、ビフィドバクテリウムレベルを示すグラフである。
【図９Ｅ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、乳酸桿菌レベルを示すグラフである。
【図９Ｆ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、腸球菌レベル（三角）を示すグラフである。
【図９Ｇ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、ラクトース発酵菌レベル（丸）を示すグラフである。
【図９Ｈ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、全クロストリジウム菌レベル（バツ印）を示すグラフである。
【図９Ｉ】モデルＣに関する、時間(日)に対する、通性嫌気性菌レベル（ダイアモンド／ひし形）を示すグラフである。
【図１０Ａ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、全菌数（ダイアモンド／ひし形）、芽胞数（四角）、および細胞毒力価（三角）を示すグラフである。
【図１０Ｂ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、全嫌気性菌レベルを示すグラフである。
【図１０Ｃ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、バクテロイデス菌レベルを示すグラフである。
【図１０Ｄ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、ビフィドバクテリウムレベルを示すグラフである。
【図１０Ｅ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、乳酸桿菌レベルを示すグラフである。
【図１０Ｆ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、腸球菌レベル（三角）を示すグラフである。
【図１０Ｇ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、ラクトース発酵菌レベル（丸）を示すグラフである。
【図１０Ｈ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、全クロストリジウム菌レベル（バツ印）を示すグラフである。
【図１０Ｉ】モデルＤに関する、時間(日)に対する、通性嫌気性菌レベル（ダイアモンド／ひし形）を示すグラフである。
【図１１Ａ】モデルＣに関する、日にちに対する、ＩＶＧＭにおいて得られた抗菌剤濃度を示すグラフである。
【図１１Ｂ】モデルＤに関する、日にちに対する、ＩＶＧＭにおいて得られた抗菌剤濃度を示すグラフである。
【図１２Ａ】モデルＣ（投薬レジメンｉ）の容器３における、平均Ｃ．ディフィシルＰＣＲリボタイプ０２７の全生菌数（ダイアモンド／ひし形）および芽胞数（ｌｏｇ10ｃｆｕ／ｍＬ）（四角）および細胞毒力価（相対的単位、ＲＵ）（三角）を示す図である。水平な点線は検出限界を示す。Ａ〜Ｈの文字は、図８Ｂに示す治療における様々な段階を示す。
【図１２Ｂ】モデルＣ（投薬レジメンｉ）の容器３における抗菌剤濃度（ｍｇ／Ｌ）を示す図である。
【図１２Ｃ】モデルＤ（投薬レジメンｉｉ）の容器３における、平均Ｃ．ディフィシルＰＣＲリボタイプ０２７の全生菌数（ダイアモンド／ひし形）および芽胞数（ｌｏｇ10ｃｆｕ／ｍＬ）（四角）および細胞毒力価（相対的単位、ＲＵ）（三角）を示す図である。水平な点線は検出限界を示す。Ａ〜Ｇの文字は、図８Ｂに示す治療における様々な段階を意味する。
【図１２Ｄ】モデルＤ（投薬レジメンｉｉ）の容器３における抗菌剤濃度（ｍｇ／Ｌ）を示す図である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
造粒は、それによって顆粒と呼ばれる球様または規則的な形状の凝集物が、粉末混合物から成形されるプロセスである。これは乾式造粒法および湿式造粒法により実現することができる。造粒は、粘着の劣る粉末の混合物を凝集物に変換するのにも用いられ、この凝集物を圧縮すると接着性の良好な錠剤がもたらされる。
急速崩壊性錠剤の場合、有効成分（複数可）の味をマスキングするために、かつ／または光および／もしくは水分による可能な有害な効果から有効成分を保護するために、また口中の粘膜を有効化合物により発揮される有害な効果から保護するために、有効成分（複数可）にコーティングを提供すると有利であり、有効成分は１種以上の賦形剤との混合物でもよい。この目的で、粒状体（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）を、以下にさらに概略する通り調製および加工することが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
結果
ＣＬは、ＣＤの発芽および高レベルの毒素生成（≧３ＲＵ）を誘発した。モデルＡでは、ＣＤのＴＶＣおよびＣＹＴは、それぞれ５日目および７日目までに検出限界（ＬＯＤ）まで低下し（図４Ａ）、再発の証拠はなかった。モデルＢでは、ＣＤのＴＶＣは顕著に低下した（およそ４ｌｏｇ10ｃｆｕ／ｍＬ）が、治療５日目に依然として検出可能であった。フィダキソマイシンの2回目のパルス投与の５日目に、ＴＶＣおよびＳＰはＬＯＤまで低下した（図５Ａ）。
両方の投薬レジメンは、ビフィドバクテリウム以外の腸内微生物叢に対する影響は限定的であったが、ビフィドバクテリウムはおよそ６〜８ｌｏｇ10ｃｆｕ／ｍＬからＬＯＤ未満にまで低下し、回復しなかった（図４Ｄ及び図５Ｄ）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
結論
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ腸モデルにおいて、フィダキソマイシン５日間投与は、ＣＤのＴＶＣ、ＳＰ、およびＣＹＴの低下において、フィダキソマイシン２０日間投与（または７日間投与）より効果が低かったが、追加の５日間のフィダキソマイシンのパルス投与により有効性が増大し、全体としては他の投薬レジメン（モデルＡおよびモデル７）に匹敵した。
腸内微生物叢に対する影響は、モデルＡおよびモデルＢ（およびモデル７）において同じ様に穏やかであった。フィダキソマイシン５日投与のみではＣＤＩ治療に対して準最適であり得るが、モデルＢ（５日＋５日のパルス投薬レジメン）はモデルＡ（フィダキソマイシン２０日間、投薬総期間を１５日拡張）と同様に効果的であり得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2017514880.tif 000001
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ａ】
2017514880.tif 000002
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｂ】
2017514880.tif 000003
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｃ】
2017514880.tif 000004
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｄ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｄ】
2017514880.tif 000005
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｅ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｅ】
2017514880.tif 000006
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｆ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｆ】
2017514880.tif 000007
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｇ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｇ】
2017514880.tif 000008
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｈ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｈ】
2017514880.tif 000009
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｉ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｉ】
2017514880.tif 000010
【手続補正１６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ａ】
2017514880.tif 000011
【手続補正１７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｂ】
2017514880.tif 000012
【手続補正１８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｃ】
2017514880.tif 000013
【手続補正１９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｄ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｄ】
2017514880.tif 000014
【手続補正２０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｅ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｅ】
2017514880.tif 000015
【手続補正２１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｆ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｆ】
2017514880.tif 000016
【手続補正２２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｇ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｇ】
2017514880.tif 000017
【手続補正２３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｈ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｈ】
2017514880.tif 000018
【手続補正２４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｉ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｉ】
2017514880.tif 000019
【手続補正２５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図７Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図７Ａ】
2017514880.tif 000020
【手続補正２６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図７Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図７Ｂ】
2017514880.tif 000021
【手続補正２７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ａ】
2017514880.tif 000022
【手続補正２８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｂ】
2017514880.tif 000023
【手続補正２９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｃ】
2017514880.tif 000024
【手続補正３０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｄ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｄ】
2017514880.tif 000025
【手続補正３１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｅ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｅ】
2017514880.tif 000026
【手続補正３２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｆ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｆ】
2017514880.tif 000027
【手続補正３３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｇ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｇ】
2017514880.tif 000028
【手続補正３４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｈ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｈ】
2017514880.tif 000029
【手続補正３５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｉ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｉ】
2017514880.tif 000030
【手続補正３６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ａ】
2017514880.tif 000031
【手続補正３７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｂ】
2017514880.tif 000032
【手続補正３８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｃ】
2017514880.tif 000033
【手続補正３９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｄ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｄ】
2017514880.tif 000034
【手続補正４０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｅ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｅ】
2017514880.tif 000035
【手続補正４１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｆ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｆ】
2017514880.tif 000036
【手続補正４２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｇ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｇ】
2017514880.tif 000037
【手続補正４３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｈ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｈ】
2017514880.tif 000038
【手続補正４４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｉ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｉ】
2017514880.tif 000039
【手続補正４５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１２Ａ】
2017514880.tif 000040
【手続補正４６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１２Ｃ】
2017514880.tif 000041