【手続補正書】
【提出日】平成30年6月4日(2018.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤＧＦアンタゴニストに連結したＶＥＧＦアンタゴニストを含むデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストであって、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが（ａ）ＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦＲに対する抗体であるか、又は（ｂ）ＶＥＧＦＲ細胞外トラップセグメントであり、且つ前記ＰＤＧＦアンタゴニストが（ａ）ＰＤＧＦ若しくはＰＤＧＦＲに対する抗体であるか、又は（ｂ）ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントであり、但し、前記ＶＥＧＦ及びＰＤＧＦアンタゴニストが両方とも抗体であることはない、デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項２】
ａ）前記ＶＥＧＦアンタゴニストが重鎖と軽鎖とを含む抗体であり、且つ前記ＰＤＧＦアンタゴニストが前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントであり、及び前記抗体の前記重鎖が前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントのＣ末端にリンカーを介して融合し、且つ前記軽鎖が前記重鎖と複合体を形成する、又は、
ｂ）前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３の１つ以上の細胞外セグメントを含むＶＥＧＦＲ細胞外トラップセグメントを含み、且つ前記ＰＤＧＦアンタゴニストが抗ＰＤＧＦ抗体である、又は、
ｃ）前記ＰＤＧＦアンタゴニストが、ＰＤＧＦＲ−α及びＰＤＧＦＲ−βからなる群から選択されるＰＤＧＦＲの１つ以上の細胞外セグメントを含むＰＤＧＦ細胞外トラップセグメントであり、且つ前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２及びＶＥＧＦＲ−３からなる群から選択されるＶＥＧＦＲの１つ以上の細胞外セグメントを含むＶＥＧＦ細胞外トラップセグメントである、又は、
ｄ）前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体であり、前記ＰＤＧＦアンタゴニストがＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントであって、前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントがＰＤＧＦＲ−βのドメインＤ１〜Ｄ３を含み、前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストがホスホリルコリン含有ポリマーを更に含み、前記ポリマーが融合タンパク質に共有結合的に結合し、前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストが半減期延長部分を更に含む、又は、
ｅ）前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体を含む、又は、
ｆ）前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントがＰＤＧＦＲ−βのドメインＤ１〜Ｄ３を含む、又は、
ｇ）前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体であり、前記ＰＤＧＦアンタゴニストがＰＤＧＦ受容体（以下、「ＰＤＦＧＲ」）細胞外トラップセグメントであり、前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントがＰＤＧＦＲ−βのドメインＤ１〜Ｄ３を含む、又は、
ｈ）前記抗体がＦａｂ断片である、又は、
ｉ）前記抗体がインタクトな抗体である、又は、
ｊ）前記ＰＤＧＦアンタゴニストがＰＤＧＦＲ−α又はＰＤＧＦＲ−β受容体の細胞外トラップセグメントであり、且つ前記ＶＥＧＦアンタゴニストがＶＥＧＦに対する抗体である、又は、
ｋ）前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントがＰＤＧＦＲ−βのドメインＤ１〜Ｄ５の１つ以上を含む、又は、
ｌ）前記ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体を含むと共に、前記抗ＶＥＧＦ抗体が抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体である、又は、
ｍ）前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントが前記重鎖又は軽鎖のＣ末端に位置する、又は、
ｎ）前記抗体がＦａｂ断片であり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体を含み、前記抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂ断片が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片を含む、又は、
ｏ）前記抗体がＦａｂ断片であり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体を含み、前記抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂ断片が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片を含み、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＣ末端に位置する、又は、
ｐ）前記抗体がＦａｂ断片であり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体を含み、前記抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂ断片が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片を含み、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＣ末端に位置し、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置する、又は、
ｑ）前記抗体がＦａｂ断片であり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体を含み、前記抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂ断片が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片を含み、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＣ末端に位置し、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置し、前記トラップ細胞外セグメントとの重鎖融合物が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片重鎖を含むと共に前記軽鎖が抗ＶＥＧＦ−Ａ軽鎖を含む、又は、
ｒ）前記抗体がＦａｂ断片であり、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体を含み、前記抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂ断片が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片を含み、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＣ末端に位置し、前記ＰＤＧＦＲトラップが前記Ｆａｂ重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置し、前記トラップ細胞外セグメントとの重鎖融合物が抗ＶＥＧＦ−Ａ  Ｆａｂ断片重鎖を含むと共に前記軽鎖が抗ＶＥＧＦ−Ａ軽鎖を含み、前記ＰＤＧＦＲトラップと前記抗ＶＥＧＦ  Ｆａｂ断片重鎖との間に位置するリンカーを更に含む、又は、
ｓ）ＶＥＧＦＲの前記細胞外セグメントがドメインＤ１〜Ｄ７の１つ以上を含む、又は、
ｔ）前記細胞外セグメントがＶＥＧＦＲ−１由来のＤ２及びＶＥＧＦＲ−２由来のＤ３を含む、又は、
ｕ）前記Ｄ２が前記Ｄ３のＮ末端側にあり、且つ前記ドメイン間にリンカーを更に含む、
請求項１に記載のデュアルアンタゴニスト。
【請求項３】
前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントが配列番号１１のアミノ酸３３〜３１４を含む、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項４】
前記ＰＤＧＦＲトラップと前記抗ＶＥＧＦ抗体重鎖との間に位置するリンカーを更に含み、前記ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントが前記重鎖又は軽鎖のＮ末端に位置する、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項５】
前記リンカーが、
ａ）アミノ酸配列ＧＧ、若しくは配列番号４０か配列番号４１のアミノ酸配列、又は、
ｂ）アミノ酸配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ、若しくはアミノ酸配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧ、又は、
ｃ）アミノ酸配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを有する、請求項４に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項６】
ａ）ＣＤＲH１：ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ、ＣＤＲH２：ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ、及びＣＤＲH３：ＹＰＹＹＹＧＴＳＨＷＹＦＤＶ、又は、
ｂ）ＣＤＲL１：ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ、ＣＤＲL２：ＦＴＳＳＬＨＳ、及びＣＤＲL３：ＱＱＹＳＴＶＰＷＴを含む、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項７】
前記突然変異が、
ａ）Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ（ＥＵ付番）からなる群から選択される、又は、
ｂ）以下のアミノ酸位置（ＥＵ付番）：Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３６、Ｇ２３７、Ａ３２７、Ａ３３０、及びＰ３３１の１つ以上に対するものである、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項８】
前記重鎖がシステイン残基を更に含み、
ａ）前記システイン残基が組換えＤＮＡ技術によって付加される、又は、
ｂ）前記システイン残基が（ＥＵ付番）Ｑ３４７Ｃ及びＬ４４３Ｃからなる群から選択される、又は、
ｃ）前記システイン残基がＬ４４３Ｃである、又は、
ｄ）前記細胞外トラップセグメントとの重鎖トラップ融合物が配列番号９のアミノ酸配列を有し、且つ前記軽鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項７に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項９】
ポリマーからなる半減期延長部分を更に含む、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項１０】
ａ）前記ポリマーが３本以上のアームを有する、又は、
ｂ）コンジュゲートの前記ポリマー部分が５００，０００〜１，０００，０００Ｄａのピーク分子量を有する、又は、
ｃ）前記ポリマーが双性イオンポリマーである、又は、
ｄ）前記ポリマーが、ホスホリルコリンを含む単量体を有する双性イオンポリマーである、又は、
ｅ）前記ポリマーが、２−（アクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェートを含む単量体を有する双性イオンポリマーである、又は、
ｆ）前記ポリマーが、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２’−（トリメチルアンモニウムエチル）ホスフェート（ＨＥＭＡ−ＰＣ）を含む単量体を有する双性イオンポリマーである、又は、
ｇ）前記ポリマーが９本のアームを有する、又は、
ｈ）前記ポリマーが、９個のポリマー開始部位を有する開始剤と合成される、又は、
ｉ）前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が３００，０００〜１，７５０，０００Ｄａのピーク分子量を有する、又は、
ｊ）前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が６００，０００〜８００，０００Ｄａのピーク分子量を有する、又は、
ｋ）前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が６００，０００〜８００，０００Ｄａのピーク分子量と９本のアームとを有する、又は、
ｌ）前記ポリマーが、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基及びカルボキシル基からなる群から選択される部分に共有結合的に結合している、又は、
ｍ）前記ポリマーがスルフヒドリル基に共有結合的に結合している、又は、
ｎ）前記スルフヒドリル基が、天然に存在するシステイン残基のものである、又は、
ｏ）前記スルフヒドリル基が、組換えＤＮＡ技術によって付加されたシステイン残基のものである、又は、
ｐ）前記抗ＰＤＧＦＲ抗体が、ヒト化２Ａ１Ｅ２、ＨｕＭ４Ｔｓ．２２、ヒト化１Ｂ３、ヒト化２Ｃ５、抗ＰＤＧＦ−ＢＢ、抗ＰＤＧＦ−ＤＤ、抗ＰＤＧＦ−ＢＢ、抗ＰＤＧＦ−ＣＣ、若しくは抗ＰＤＧＦ−ＡＢである、又は、
ｑ）抗ＶＥＧＦ重鎖アイソタイプがＣＨ1、ヒンジ、ＣＨ2、及びＣＨ3ドメインを含むＩｇＧ１であり、且つ軽鎖アイソタイプはκである、又は、
ｒ）前記抗ＶＥＧＦアイソタイプがＩｇＧ１であり、ＩｇＧ１定常ドメインは配列番号１７に示す配列を有し、且つ軽鎖定常領域は配列番号１８に示す配列を有する、又は、
ｓ）前記抗ＶＥＧＦアイソタイプがＩｇＧ１であり、前記ＩｇＧ１定常ドメインはエフェクター機能を低減する１つ以上の突然変異を有する、又は、
ｔ）前記ポリマーが、ＰＥＧ及び双性イオンポリマーからなる群から選択される、又は、
ｕ）前記ポリマーが、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２本のアームを有する、又は、
ｖ）前記ポリマーが配列番号９の７３１位で前記システイン残基に共有結合的に結合している、又は、
ｗ）前記ポリマーが、約１００ｋＤａ〜１５００ｋＤａのＭｗによって計測される分子量を有し、又は、
ｘ）前記ポリマーが、約１００ｋＤａ〜１５００ｋＤａのＭｗによって計測される分子量を有すると共に、前記ポリマーが、１個以上のポリマー開始部位、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個のポリマー開始部位、を有するＡＴＲＰに好適な開始剤から作られる、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項１１】
前記ＰＤＧＦアンタゴニストがＰＤＧＦＲ−α又はＰＤＧＦＲ−β受容体の細胞外トラ
ップセグメントであり、
ａ）前記細胞外トラップセグメントが、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ及びＰＤＧＦ−ＤＤの１つ以上に結合する、又は、
ｂ）前記細胞外トラップが、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−αβ、及びＰＤＧＦＲ−ββ受容体のいずれか１つに対するＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＢＢ及びＰＤＧＦ−ＤＤの結合を阻害する、請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項１２】
デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストを精製する方法であって、
前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストを、前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストに結合するアフィニティークロマトグラフィー残基と接触させるステップと、
アフィニティークロマトグラフィー樹脂から前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストを溶出させて、前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストを含むアフィニティークロマトグラフィー溶出液を形成するステップと、
前記アフィニティークロマトグラフィー溶出液を、前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストと結合するイオン交換樹脂と接触させるステップと、
前記イオン交換樹脂から前記デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストを溶出させるステップと
を含む方法。
【請求項１３】
ａ）前記イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である、又は、
ｂ）前記イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、又は、
ｃ）前記アフィニティークロマトグラフィー樹脂がプロテインＡカラムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１つのデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストとを含む液体医薬組成物であって、０．２ＥＵ／ｍｌ未満を有する液体医薬組成物。
【請求項１５】
ａ）前記組成物が０．１ＥＵ／ｍｌ未満を有する、又は、
ｂ）前記組成物が０．０５ＥＵ／ｍｌ未満を有する、請求項１４に記載の液体医薬組成物。
【請求項１６】
ＯＧ１７８６である開始剤を更に有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
疾患の治療又は予防のための、ＰＤＧＦアンタゴニストに連結したＶＥＧＦアンタゴニストを含むデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストであって、前記ＶＥＧＦアンタゴニストが（ａ）ＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦＲに対する抗体であるか、又は（ｂ）ＶＥＧＦＲ細胞外トラップセグメントであり、且つ前記ＰＤＧＦアンタゴニストが（ａ）ＰＤＧＦ若しくはＰＤＧＦＲに対する抗体であるか、又は（ｂ）ＰＤＧＦＲ細胞外トラップセグメントであり、但し、前記ＶＥＧＦ及びＰＤＧＦアンタゴニストが両方とも抗体であることはない、デュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニスト。
【請求項１８】
請求項１に記載のデュアルＶＥＧＦ／ＰＤＧＦアンタゴニストを有効量を前記患者に投与し、必要とする患者の疾患を治療または該疾患の発症を遅延させるための方法であって、
前記疾患が新生血管障害である方法。
【請求項１９】
ａ）前記新生血管障害が網膜下線維症である、又は、
ｂ）前記新生血管障害が眼新生血管障害である、又は、
ｃ）前記新生血管障害が前記眼新生血管障害であり、該眼新生血管障害は湿潤型加齢黄斑変性症である、請求項１８に記載の方法。