【手続補正書】
【提出日】平成30年3月26日(2018.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドを含む医薬であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
医薬。
【請求項２】
前記自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、請求項１に記載の使用のための医薬。
【請求項３】
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、２日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、３日目に０．５ｍｇのシポニモドの１回の投与、４日目に０．７５ｍｇのシポニモドの１回の投与および５日目に１．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与の事前の用量設定レジメンを経験している、請求項２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項４】
前記用量設定レジメンにおいて、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が使用されている、請求項３に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項５】
前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、請求項２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項６】
０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、５００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、
０．２５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、
請求項４に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項７】
２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、請求項２に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項８】
２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
１ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで５．５〜９．５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび２００〜３２０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
０．５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで３．０〜４．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび１００〜１６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
０．２５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで１．５〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５０〜８０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、
請求項４に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項９】
前記維持レジメンの剤形が、
−  ２ｍｇのシポニモドと、
−  ０．５〜１０ｍｇの湿気保護剤と、
−  ０〜２５ｍｇの崩壊剤と、
−  １５〜２００ｍｇの増量剤と
を含む錠剤である、請求項２から８のいずれか一項に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項１０】
前記湿気保護剤が、水素化植物油、ヒマシ油、ステアリン酸パルミトール、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、請求項９に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項１１】
前記患者が、３．０〜６．５のＥＤＳＳスコアを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項１２】
障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドを含む医薬であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
医薬。
【請求項１３】
前記障害の進行を、未治療患者と比較してＥＤＳＳにより３カ月に確認される障害の進行までの時間として測定し、前記時間が、１０〜７５％延長する、請求項１２に記載の障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項１４】
運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドを含む医薬であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
医薬。
【請求項１５】
前記運動障害の悪化を、時限２５フィート歩行テストにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される運動障害の悪化までの時間として測定し、前記時間が、１０〜８０％延長する、請求項１４に記載の運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項１６】
Ｔ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドを含む医薬であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
医薬。
【請求項１７】
前記Ｔ２病変容積の増加を治療の２年以内に測定し、前記増加が、１０〜１００％低減する、請求項１６に記載のＴ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のための医薬。
【請求項１８】
自己免疫病態を有する患者を治療するためのシポニモドを含む医薬であって、
シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することとを含み、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、医薬。
【請求項１９】
自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防するためのシポニモドを含む医薬であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、医薬。
【請求項２０】
自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防するためのシポニモドを含む医薬であって、シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することとを含み、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、医薬。
【請求項２１】
０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。
【請求項２２】
０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、請求項１で規定した通りに使用するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。
【請求項２３】
自己免疫病態を有する患者の治療のための薬剤の製造におけるシポニモドの使用であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与し、前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、使用。
【請求項２４】
自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドを含む医薬であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与するものとし、または投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの用量設定レジメンを現在経験している、または事前に経験している、
医薬。
【請求項２５】
前記自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、請求項２４に記載の使用するための医薬。
【請求項２６】
自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用の改善または予防に使用するためのシポニモドを含む医薬であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、自己免疫疾患を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防に使用するための医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４８】
結論すると、シポニモドの即時放出剤形をＳＰＭＳの治療に用いることができ、シポニモドの特定の用量設定レジメンを経験している患者にそれを投与する場合、負の変時性副作用が有意に低減または完全に排除されることが今回驚くべきことに見いだされた。したがって、前記用量設定レジメンは、正常な心臓状態を有する対象における投与後心臓モニタリングの中止を可能にしうる。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
シポニモド。
［２］
前記自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、［１］に記載の使用のためのシポニモド。
［３］
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、２日目に０．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与、３日目に０．５ｍｇのシポニモドの１回の投与、４日目に０．７５ｍｇのシポニモドの１回の投与および５日目に１．２５ｍｇのシポニモドの１回の投与の事前の用量設定レジメンを経験している、［２］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［４］
前記用量設定レジメンにおいて、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形が使用されている、［３］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［５］
前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、［２］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［６］
０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、５００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示し、
０．２５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、ＵＳＰ装置ＩＩパドル、９００ｍｌ、リン酸緩衝液および０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、６０ｒｐｍ、３７℃により測定される、３０分後の少なくとも８０％のシポニモドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す、
［４］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［７］
２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、［２］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［８］
２ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで１４．０〜１７．０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５００〜５６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
１ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで５．５〜９．５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび２００〜３２０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
０．５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで３．０〜４．８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび１００〜１６０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものであり、
０．２５ｍｇのシポニモドを含む前記即時放出剤形が、単一剤形の投与がｉｎ  ｖｉｖｏで１．５〜２．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび５０〜８０ｈ・ｎｇ／ｍｌのＡＵＣｌａｓｔをもたらすものである、
［４］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［９］
前記維持レジメンの剤形が、
−  ２ｍｇのシポニモドと、
−  ０．５〜１０ｍｇの湿気保護剤と、
−  ０〜２５ｍｇの崩壊剤と、
−  １５〜２００ｍｇの増量剤と
を含む錠剤である、［２］から［８］のいずれかに記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［１０］
前記湿気保護剤が、水素化植物油、ヒマシ油、ステアリン酸パルミトール、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、［９］に記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［１１］
前記患者が、３．０〜６．５のＥＤＳＳスコアを有する、［２］から［１０］のいずれかに記載の二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［１２］
障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
シポニモド。
［１３］
前記障害の進行を、未治療患者と比較してＥＤＳＳにより３カ月に確認される障害の進行までの時間として測定し、前記時間が、１０〜７５％延長する、［１２］に記載の障害の進行を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［１４］
運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
運動シポニモド。
［１５］
前記運動障害の悪化を、時限２５フィート歩行テストにおけるベースラインからの少なくとも２０％の３カ月に確認される運動障害の悪化までの時間として測定し、前記時間が、１０〜８０％延長する、［１４］に記載の運動障害の悪化を遅らせることによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［１６］
Ｔ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
シポニモド。
［１７］
前記Ｔ２病変容積の増加を治療の２年以内に測定し、前記増加が、１０〜１００％低減する、［１６］に記載のＴ２病変容積の増加を低減することによる二次性進行型多発性硬化症の治療における使用のためのシポニモド。
［１８］
自己免疫病態を有する患者を治療する方法であって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、
方法。
［１９］
自己免疫病態を有する患者を治療する方法であって、
シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することとを含み、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、方法。
［２０］
自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防する方法であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、方法。
［２１］
自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防する方法であって、シポニモドの最初の用量設定レジメンを施行することと、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与することとを含み、前記用量設定レジメンが、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．２５ｍｇを投与することを含む、方法。
［２２］
０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。
［２３］
０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇおよび１．２５ｍｇのシポニモドの毎日の投薬単位を含有するキットであって、［１］で規定した通りに使用するための０．２５ｍｇのシポニモドを含む剤形を含有する、キット。
［２４］
自己免疫病態を有する患者の治療のための薬剤の製造におけるシポニモドの使用であって、２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与し、前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、使用。
［２５］
自己免疫疾患の治療における使用のためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして患者に１日１回投与するものとし、または投与し、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの用量設定レジメンを現在経験している、または事前に経験している、
シポニモド。
［２６］
前記自己免疫疾患が、二次性進行型多発性硬化症である、［２５］に記載の使用するためのシポニモド。
［２７］
自己免疫病態を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用の改善または予防に使用するためのシポニモドであって、
２ｍｇのシポニモドを含む即時放出剤形を維持レジメンとして前記患者に１日１回投与することを含み、
前記患者が、１日目に０．２５ｍｇのシポニモド、２日目に０．２５ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇおよび５日目に１．２５ｍｇの事前の用量設定レジメンを経験している、自己免疫疾患を有する患者のシポニモド治療と関連する負の変時性副作用を改善または予防に使用するためのシポニモド。