【手続補正書】
【提出日】平成30年10月29日(2018.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2017533237.tif 000001
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、置換もしくは非置換−Ｃ２〜６アルキレン−、および置換もしくは非置換−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され；
Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化２】
2017533237.tif 000002
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ＣＯＯＲ１Ａ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、または
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、２、３、４、または５の整数である）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式：
【化３】
2017533237.tif 000003
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｒ１）（Ｒ２）からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。）
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化４】
2017533237.tif 000004
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、およびＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され；または、
Ｒ１およびＲ２が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；または、
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、２、または３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）〜（Ｚ−１８）：
【化５】
2017533237.tif 000005
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、ならびに下式（Ｚ−１９）および（Ｚ−２０）：
【化６】
2017533237.tif 000006
の環式基からなる群から選択され；
ここで、前記式（Ｚ−２）〜（Ｚ−２０）のいずれか１つが、非置換であるかまたは置換され；
Ｒ１が、水素、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素または置換もしくは非置換アルキル、−ＣＨ２ＯＲ２Ａおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａからなる群から選択され；
Ｒ２Ａが、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換Ｃ３シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−エチレン−、−２−メチルエチレン−、−プロピレン−、および−シクロプロピレン−からなる群から選択され、
Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−５）および（Ｚ−６）：
【化７】
2017533237.tif 000007
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、ならびに下式（Ｚ−３）、（Ｚ−４）および（Ｚ−１９）：
【化８】
2017533237.tif 000008
の環式基からなる群から選択され；
ここで（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）および（Ｚ−１９）は非置換または置換されており；
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、およびＮ−ピロリジノカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、および−ＣＦ３からなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成し；
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、およびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がメチルであり；
Ｒ８が、メチル、エチル、フルオロエチル、およびメトキシエチルからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
【化９】
2017533237.tif 000009
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
化合物が、
【化１０】
2017533237.tif 000010
【化１１】
2017533237.tif 000011
【化１２】
2017533237.tif 000012
【化１３】
2017533237.tif 000013
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
化合物が、
【化１４】
2017533237.tif 000014
【化１５】
2017533237.tif 000015
【化１６】
2017533237.tif 000016
【化１７】
2017533237.tif 000017
【化１８】
2017533237.tif 000018
【化１９】
2017533237.tif 000019
【化２０】
2017533237.tif 000020
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
化合物が、
【化２１】
2017533237.tif 000021
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアミロイド症に関連する脳出血からなる群から選ばれる疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする被験体に投与することを特徴とする前記方法。
【請求項１２】
細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法であって、
（ｉ）細胞を、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程と；
（ｉｉ）前記化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、前記調節により、前記Ａβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法。
【請求項１３】
前記Ａβペプチドアロフォームが、Ａβ４２またはＡβ４０である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化２２】
2017533237.tif 000022
（式中、
Ａが、置換もしくは非置換縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル；および置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、もしくはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する。）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ａが、置換もしくは非置換縮合環６，５−アリール−ヘテロシクロアルキル；および置換もしくは非置換縮合環６，５，６−シクロアルキル−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
【化２３】
2017533237.tif 000023
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアミロイド症に関連する脳出血からなる群から選ばれる疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする被験体に投与することを特徴とする前記方法。
【請求項１９】
細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法であって、
（ｉ）細胞を、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程と；
（ｉｉ）前記化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、前記調節により、前記Ａβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法。
【請求項２０】
前記Ａβ−ペプチドアロフォームが、Ａβ４２またはＡβ４０である、請求項１９に記載の方法。