【手続補正書】
【提出日】平成30年4月26日(2018.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺腺癌を治療するための組成物であって、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、前記組成物は、そのような治療を必要とする患者に投与されることを特徴とする、前記組成物。
【化１７】
2017513908.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。］
【請求項２】
前記肺腺癌が非小細胞肺癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記肺腺癌がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【化１８】
2017513908.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。）
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【化１９】
2017513908.tif 000003
【請求項６】
化合物１が、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）、式Ｉ（ａ）の化合物及び化合物１が、（Ｌ）−または（Ｄ）−リンゴ酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または前記（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１型またはＮ−２型である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を更に含む医薬組成物として投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、別の形態の治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、シスプラチン及び／またはゲムシタビン治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、カルボプラチン治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、カルボプラチン及び／またはゲムシタビン治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、シスプラチン及び／またはカルボプラチン治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、ドセタキセル治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、クリゾチニブ治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、クリゾチニブ及び／またはゲムシタビン治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、クリゾチニブ及び／またはゲムシタビン及び／またはドセタキセル治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、シスプラチン及び／またはゲムシタビン及び／またはドセタキセル治療後に投与されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の治療を必要とする患者の当該非小細胞肺癌を治療するための組成物。
【請求項２１】
哺乳動物における異常細胞増殖の進行を阻害し、または後退させるための組成物であって、前記組成物が化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記異常細胞増殖がＲＯＳ１キナーゼによって媒介される癌である、前記組成物。
【請求項２２】
前記癌が肺腺癌である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記肺腺癌が非小細胞肺癌である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記肺腺癌がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与されることを特徴とし、前記医薬組成物が３ヶ月を超えて毎日投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与されることを特徴とし、前記医薬組成物が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５ｍｇ／日の用量で投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の検出が、ＦＩＳＨ、ＣＩＳＨまたはＳＩＳＨアッセイを用いて行われる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の前記検出が、ゲノムＰＣＲ、直接シークエンス法、ＰＣＲシークエンス法、ＲＴ−ＰＣＲまたは同様のアッセイのいずれかの形態を用いて行われる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の前記検出が、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１若しくはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合ポリペプチドまたはそれらの断片に特異的に結合する抗体を用いて行われる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
患者の診断及び治療のための組成物であって、前記患者がＮＳＣＬＣ腫瘍を有し、かつ前記腫瘍がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性ＮＳＣＬＣであることが特定され、前記組成物が治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、前記組成物。
【請求項３２】
ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌である肺腺癌の治療を必要とする患者の当該肺腺癌を治療するための組成物であって、治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前記組成物。
【化２０】
2017513908.tif 000004
【請求項３３】
前記有効量の式Ｉ、Ｉａの化合物または化合物１が、腫瘍サイズの減少、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定的疾患、全奏効率の増加または病理学的完全奏効からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
癌性細胞におけるＲＯＳ１融合キナーゼ活性を阻害するための組成物であって、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み、前記組成物が前記細胞と接触させられることを特徴とする、前記組成物。
【化２１】
2017513908.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。］
【請求項３５】
前記癌性細胞が非小細胞肺癌の腺癌細胞である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記癌性細胞がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の腺癌細胞である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【化２２】
2017513908.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。）
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【化２３】
2017513908.tif 000007
【請求項３９】
化合物１が、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記式（Ｉ）、式Ｉ（ａ）の化合物及び化合物１が、（Ｌ）−または（Ｄ）−リンゴ酸塩である、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記式（Ｉ）の化合物が、前記（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または前記（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１型またはＮ−２型である、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を更に含む医薬組成物として、前記癌性細胞に投与されることを特徴とする、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
肺腺癌を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【化１７】
2017513908.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。］
（項目２）
前記肺腺癌が非小細胞肺癌である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記肺腺癌がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【化１８】
2017513908.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。）
（項目５）
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【化１９】
2017513908.tif 000010
（項目６）
化合物１が、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記式（Ｉ）、式Ｉ（ａ）の化合物及び化合物１が、（Ｌ）−または（Ｄ）−リンゴ酸塩である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物が、前記（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または前記（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１型またはＮ−２型である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物若しくは化合物１またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を更に含む医薬組成物として投与される、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、別の形態の治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、シスプラチン及び／またはゲムシタビン治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、カルボプラチン治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、カルボプラチン及び／またはゲムシタビン治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記式Ｉの化合物が、シスプラチン及び／またはカルボプラチン治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、ドセタキセル治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、クリゾチニブ治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、クリゾチニブ及び／またはゲムシタビン治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、クリゾチニブ及び／またはゲムシタビン及び／またはドセタキセル治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、シスプラチン及び／またはゲムシタビン及び／またはドセタキセル治療後に投与される、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の治療を必要とする患者の当該非小細胞肺癌を治療するための方法。
（項目２１）
哺乳動物における異常細胞増殖の進行を阻害し、または後退させるための方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、前記異常細胞増殖がＲＯＳ１キナーゼによって媒介される癌である、前記方法。
（項目２２）
前記癌が肺腺癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記肺腺癌が非小細胞肺癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記肺腺癌がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が３ヶ月を超えて毎日投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与され、前記医薬組成物が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５ｍｇ／日の用量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の検出が、ＦＩＳＨ、ＣＩＳＨまたはＳＩＳＨアッセイを用いて行われる、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の前記検出が、ゲノムＰＣＲ、直接シークエンス法、ＰＣＲシークエンス法、ＲＴ−ＰＣＲまたは同様のアッセイのいずれかの形態を用いて行われる、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の前記検出が、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１若しくはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合ポリペプチドまたはそれらの断片に特異的に結合する抗体を用いて行われる、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
患者の診断及び治療の方法であって、前記患者がＮＳＣＬＣ腫瘍を有し、かつ前記腫瘍がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性ＮＳＣＬＣであることが特定され、前記治療が治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体の投与を含む、前記方法。
（項目３２）
ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌である肺腺癌の治療を必要とする患者の当該肺腺癌を治療するための方法であって、前記患者に治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
【化２０】
2017513908.tif 000011
（項目３３）
前記有効量の式Ｉ、Ｉａの化合物または化合物１が、腫瘍サイズの減少、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定的疾患、全奏効率の増加または病理学的完全奏効からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
癌性細胞におけるＲＯＳ１融合キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、前記方法。
【化２１】
2017513908.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。］
（項目３５）
前記癌性細胞が非小細胞肺癌の腺癌細胞である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記癌性細胞がＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１、ＣＤ７４−ＲＯＳ１またはＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の腺癌細胞である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、項目３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【化２２】
2017513908.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｑは、ＣＨまたはＮである。）
（項目３８）
前記式Ｉの化合物が、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩である、項目３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【化２３】
2017513908.tif 000014
（項目３９）
化合物１が、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記式（Ｉ）、式Ｉ（ａ）の化合物及び化合物１が、（Ｌ）−または（Ｄ）−リンゴ酸塩である、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記式（Ｉ）の化合物が、前記（Ｌ）リンゴ酸塩及び／または前記（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性Ｎ−１型またはＮ−２型である、項目３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記式Ｉ、Ｉ（ａ）の化合物若しくは化合物１またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を更に含む医薬組成物として、前記癌性細胞に投与される、項目３４〜４１のいずれか一項に記載の方法。
これら及び他の要求は、チロシンキナーゼ活性、特に、ＲＯＳ１キナーゼ活性の阻害薬を用いて、肺腺癌を治療するための方法に関する本発明によって満たされる。本方法は、そうした治療を必要とする患者に、治療上有効な量の、ＲＯＳ１キナーゼ及び／またはＲＯＳ１融合タンパク質を調節する化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施形態において、肺腺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。より詳細には、肺腺癌は、最も一般的に、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性ＮＳＣＬＣ、ＣＤ７４−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性ＮＳＣＬＣ、ＦＩＧ−ＲＯＳ１融合遺伝子陽性ＮＳＣＬＣ（例えば、ＣＤ７４−ＲＯＳ１、ＦＩＧ−ＲＯＳ１、ＦＩＧ−ＲＯＳ１（Ｌ）、ＦＩＧ−ＲＯＳ１（Ｓ）及びＦＩＧ−ＲＯＳ１（ＶＬ））及び他の既知のＲＯＳ１融合タンパク質を有するＮＳＣＬＣである。ＲＯＳ１キナーゼは、ヒト第６染色体（６ｑ２２）上のＲＯＳ１遺伝子によってコードされている。