【手続補正書】
【提出日】平成29年12月18日(2017.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、前記第１のアミノ酸配列は、配列番号１５または１６のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列からなり、前記第２のアミノ酸配列は免疫グロブリンの定常ドメインを含む、ポリペプチド。
【請求項２】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号１５または１６のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
前記第１のアミノ酸配列が、配列番号１５または１６のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】
リンカーポリペプチドが、前記第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列との間に配置されており、ここで、前記リンカーは、前記第１のアミノ酸配列のＣ末端部分を前記第２のアミノ酸配列のＮ末端部分に直接接続しており、前記リンカーは１〜１０アミノ酸の長さである、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項５】
リンカーポリペプチドが、前記第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列との間に配置されており、ここで、前記リンカーは、前記第１のアミノ酸配列のＣ末端部分を前記第２のアミノ酸配列のＮ末端部分に直接接続しており、前記リンカーは１〜１０アミノ酸の長さである、請求項３に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記リンカーポリペプチドが、配列ＴＧＧＧを含む、請求項４に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記リンカーポリペプチドが、配列ＴＧＧＧを含む、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記第２のアミノ酸配列がＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記第２のアミノ酸配列が、ＡＤＣＣ活性および／またはＣＤＣ活性がヒトＩｇＧ１と比べて低減されたＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記第２のアミノ酸配列が、群：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４から選択されるＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記第２のアミノ酸配列が、免疫グロブリンのＦｃ部分を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１２】
前記第２のアミノ酸配列が、ＩｇＧ１の定常ドメインを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号１７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号１７と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１５】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記第２のアミノ酸配列が、ＩｇＧ２の定常ドメインを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１７】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号１８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１８】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号１８と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１９】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、配列番号４３の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号４３の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、任意選択で、非存在である、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが、配列番号４３の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号４３の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、任意選択で、非存在である、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２２】
前記ポリペプチドが、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号４３の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、任意選択で、非存在である、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、配列番号４２の配列に少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号４２の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、任意選択で、非存在である、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２４】
前記ポリペプチドが、配列番号４２の配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号４２の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、任意選択で、非存在である、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２５】
前記ポリペプチドが、配列番号４２のアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号４２の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、任意選択で、非存在である、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項２６】
配列番号４２のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載のポリペプチド。
【請求項２７】
２つの請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む二量体。
【請求項２８】
２つの請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むホモ二量体。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項２８に記載の二量体を含む医薬調製物。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸。
【請求項３１】
請求項３０に記載の核酸を含む細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ある特定の態様では、本開示は、フォリスタチンポリペプチドをこのような組織に直接投与することにより、組織または臓器を処置するための方法を提供する。例えば、本開示は、患者における筋サイズまたは筋強度を増大させる方法であって、フォリスタチンポリペプチドの有効量を、それを必要とする患者の標的とされる筋肉への筋内投与経路により投与する工程を含み、増大した筋サイズまたは筋強度が、標的とされる筋肉内で生じ、フォリスタチンポリペプチドが、筋サイズまたは筋強度に対する実質的な全身効果を及ぼさない、方法を提供する。標的とされる筋肉は、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、および顔面上腕肩甲型筋ジストロフィーなど）、炎症性筋障害（封入体筋炎など）、筋傷害または筋外傷、筋不使用（長期にわたる仰臥または四肢固定の後で生じ得る）、および老化、がん、または種々の種類の慢性疾患の結果としての筋萎縮または筋力低下を含む、様々な筋障害における場合のように、損傷している場合もあり、衰弱している場合もあり、欠損している場合もある。方法はまた、健常であるが、標的とされる筋肉の筋サイズまたは筋強度の増大が所望される筋肉にも適用することができる。加えて、フォリスタチンポリペプチドの筋肉への投与は、体脂肪の全般的な減少を引き起こし、これにより、肥満または体脂肪の過剰と関連する他の障害を処置するために有用である得、任意選択で、フォリスタチンは、脂肪組織に直接投与することができる。フォリスタチンポリペプチドは、１つだけの標的とされる筋肉に投与することもでき、１つを超える標的とされる筋肉に投与することもできる。方法およびフォリスタチンポリペプチドを使用して、標的とされていない筋肉または他の臓器など、他の組織に対する実質的な効果を伴わずに、標的とされる組織、例えば、筋肉に対する効果を達成することができる。結果として、フォリスタチンの全身効果は、観察されない場合がある。例えば、標的とされる筋肉に対して対側の筋肉が、サイズまたは強度において実質的に増大しない場合もあり、患者において、血清ＦＳＨレベル、肝臓サイズ、ヘマトクリット、ヘモグロビン、および網状赤血球レベルからなる群から選択される尺度に対する実質的な効果が見られない場合もある。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
配列番号４３のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目２）
配列番号４３からなるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のポリペプチド。
（項目３）
配列番号４３の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、非存在である、項目１または２に記載のポリペプチド。
（項目４）
配列番号４２のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目５）
配列番号４２からなるアミノ酸配列を含む、項目４に記載のポリペプチド。
（項目６）
配列番号４２の最後の（カルボキシ末端の）リシン（Ｋ）が、非存在である、項目４または５に記載のポリペプチド。
（項目７）
項目１から６のいずれかに記載の２つのポリペプチドを含むホモ二量体。
（項目８）
項目１から６のいずれかに記載のポリペプチドを含む医薬製剤。
（項目９）
項目７に記載のホモ二量体を含む医薬製剤。
（項目１０）
項目１から６のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸。
（項目１１）
項目１０に記載の核酸を含む細胞。
（項目１２）
筋障害に罹患した筋肉を処置するための方法であって、前記筋肉に、項目１から６のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは項目７に記載のホモ二量体を投与する工程を含む方法。
（項目１３）
前記筋障害が、筋ジストロフィーである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
筋障害に罹患した筋肉を処置するための方法であって、前記筋肉に、項目８または９に記載の医薬調製物を投与する工程を含む方法。
（項目１５）
前記筋障害が、筋ジストロフィーである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、前記第１のアミノ酸配列が、配列番号１５および１６からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、前記第２のアミノ酸配列が、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、ポリペプチド。
（項目１７）
リンカーポリペプチドが、前記第１のアミノ酸配列と第２のアミノ酸配列との間に配置されている、項目１６に記載のポリペプチド。
（項目１８）
前記リンカーポリペプチドが、配列ＴＧＧＧを含む、項目１７に記載のポリペプチド。
（項目１９）
前記第２のアミノ酸配列が、ＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２０）
前記第２のアミノ酸配列が、ＡＤＣＣ活性がヒトＩｇＧ１と比べて低減されたＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２１）
前記第２のアミノ酸配列が、ＣＤＣ活性がヒトＩｇＧ１と比べて低減されたＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２２）
前記第２のアミノ酸配列が、群：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４から選択されるＩｇＧ免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１６から２１のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２３）
前記第２のアミノ酸配列が、免疫グロブリンのＦｃ部分を含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２４）
前記第２のアミノ酸配列が、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃ部分を含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２５）
前記第２のアミノ酸配列が、ＡＤＣＣ活性がヒトＩｇＧ１と比べて低減されたＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃ部分を含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２６）
前記第２のアミノ酸配列が、ＣＤＣ活性がヒトＩｇＧ１と比べて低減されたＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃ部分を含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２７）
前記第２のアミノ酸配列が、群：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、およびＩｇＧ２／４ハイブリッド体から選択されるＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃ部分を含む、項目１６から１８のいずれかに記載のポリペプチド。
（項目２８）
配列番号３８〜４３の群から選択される配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目２９）
配列番号２６〜２８および３２〜３４の群から選択される配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３０）
配列番号２９〜３１および３５〜３７の群から選択される配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目３１）
項目１６から３０のいずれかに記載の２つのポリペプチドを含む二量体。
（項目３２）
項目１６から３０のいずれかに記載の２つのポリペプチドを含むホモ二量体。
（項目３３）
項目１６から３０のいずれかに記載の二量体を含む医薬調製物。
（項目３４）
項目１６から３０のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む核酸。
（項目３５）
項目３４に記載の核酸を含む細胞。
（項目３６）
患者における筋サイズまたは筋強度を増大させる方法であって、フォリスタチンポリペプチドの有効量を、それを必要とする患者の標的とされる筋肉への筋内投与経路により投与する工程を含み、ここで、増大した筋サイズまたは筋強度が、前記標的とされる筋肉内で生じ、前記フォリスタチンポリペプチドが、筋サイズまたは筋強度に対する実質的な全身効果を及ぼさない、方法。
（項目３７）
前記標的とされる筋肉が、損傷しているか、衰弱しているか、または欠損している、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記標的とされる筋肉は健常であるが、前記標的とされる筋肉の筋サイズまたは筋強度の増大が所望される、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記フォリスタチンポリペプチドを、１つだけの標的とされる筋肉に投与する、項目３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記フォリスタチンポリペプチドを、１つを超える標的とされる筋肉に投与する、項目３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
標的とされる筋肉に対して対側の筋肉が、サイズまたは強度において実質的に増大しない、項目３６から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記フォリスタチンポリペプチドが、ミオスタチン、ＧＤＦ−１１、アクチビンＡ、およびアクチビンＢからなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに、１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、または１０ｐＭ未満のＫＤで結合する、項目３６から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記フォリスタチンポリペプチドが、ミオスタチンに、１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、または１０ｐＭ未満のＫＤで結合する、項目３６から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記フォリスタチンポリペプチドが、アクチビンＡに、１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、または１０ｐＭ未満のＫＤで結合する、項目３６から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記フォリスタチンポリペプチドが、さらにアクチビンＡに、１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、または１０ｐＭ未満のＫＤで結合する、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記フォリスタチンポリペプチドが、マスキングされていないヘパリン結合性ドメインを含む、項目３６から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記ヘパリン結合性ドメインが、配列番号５の内因性フォリスタチンヘパリン結合性配列を含む、項目３６から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ヘパリン結合性ドメインが、異種ヘパリン結合性配列を含む、項目３６から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記フォリスタチンポリペプチドが、融合タンパク質である、項目３６から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記フォリスタチンポリペプチドが、マスキングされていないヘパリン結合性ドメインを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記フォリスタチンポリペプチドが、二量体を形成する、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記フォリスタチンポリペプチドが、ＩｇＧの定常ドメインを含む、項目４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記フォリスタチンポリペプチドが、ＩｇＧのＦｃ部分を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、およびＩｇＧ２／４ハイブリッド体からなる群から選択される、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
前記フォリスタチンポリペプチドが、実質的な抗体依存性細胞介在性傷害作用（ＡＤＣＣ）を媒介しない、項目３６から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記フォリスタチンポリペプチドが、実質的な補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）を媒介しない、項目３６から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記フォリスタチンポリペプチドが、配列番号１〜４、７〜１６および２６〜４３の群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目３６に記載の方法。
（項目５８）
前記フォリスタチンポリペプチドが、配列番号１５または１６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列からなるフォリスタチンに由来する第１のアミノ酸配列と；フォリスタチンに対して異種であり、ＩｇＧの定常ドメインを含む第２のアミノ酸配列とを含み、前記ＩｇＧの前記定常ドメインは、実質的なＡＤＣＣおよび／または実質的なＣＤＣを媒介しないように選択される、項目３６に記載の方法。
（項目５９）
前記第１のアミノ酸配列が、前記フォリスタチンポリペプチドの唯一のアミノ酸配列であって、配列番号４のヒトフォリスタチン配列内に固有に見出されるアミノ酸配列である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記ＩｇＧの前記定常ドメインが、実質的なＡＤＣＣおよび実質的なＣＤＣを媒介しないように選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記第２のアミノ酸配列が、ＩｇＧのＦｃ部分を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
ＩｇＧの前記Ｆｃ部分が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、ＩｇＧ２／４ハイブリッド体からなる群から選択される、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記フォリスタチンポリペプチドが、二量体を形成する、項目５８から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記フォリスタチンポリペプチドが、ホモ二量体を形成する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記患者において、血清ＦＳＨレベル、肝臓サイズ、ヘマトクリット、および網状赤血球レベルからなる群から選択される尺度に対して実質的な効果を引き起こさない、項目３６から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
配列番号１５または１６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列からなるフォリスタチンに由来する第１のアミノ酸配列と；フォリスタチンに対して異種であり、ＩｇＧの定常ドメインを含む第２のアミノ酸配列とを含む融合タンパク質であって、前記ＩｇＧの前記定常ドメインが、実質的なＡＤＣＣまたは実質的なＣＤＣを媒介しないように選択される、融合タンパク質。
（項目６７）
前記第１のアミノ酸配列が、前記フォリスタチンポリペプチドの唯一のアミノ酸配列であって、配列番号４のヒトフォリスタチン配列内に固有に見出されるアミノ酸配列である、項目６６に記載の融合タンパク質。
（項目６８）
前記ＩｇＧの前記定常ドメインが、ＡＤＣＣおよびＣＤＣを媒介しないように選択される、項目６６に記載の融合タンパク質。
（項目６９）
前記第２のアミノ酸配列が、ＩｇＧのＦｃ部分を含む、項目６６に記載の融合タンパク質。
（項目７０）
ＩｇＧの前記Ｆｃ部分が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、ＩｇＧ２／４ハイブリッド体からなる群から選択される、項目６９に記載の融合タンパク質。
（項目７１）
前記フォリスタチンポリペプチドが、二量体を形成している、項目６６から７０のいずれかに記載の融合タンパク質。
（項目７２）
前記フォリスタチンポリペプチドが、ホモ二量体を形成している、項目６６から７０のいずれかに記載の融合タンパク質。
（項目７３）
項目６６から７２のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む医薬調製物。
（項目７４）
実質的に発熱物質非含有である、項目７３に記載の医薬調製物。
（項目７５）
項目６６から７２のいずれかに記載の融合タンパク質をコードする核酸。
（項目７６）
項目７５に記載の核酸を含む細胞。