【手続補正書】
【提出日】平成29年12月14日(2017.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
調節可能キメラ抗原受容体（ＲＣＡＲ）であって、
（１）
（ａ）細胞内シグナル伝達ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインを含む細胞内シグナル伝達メンバー；
（ｂ）抗原結合ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第二スイッチドメインを含む抗原結合メンバー；および
（ｃ）膜貫通ドメイン
ＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインは、ＦＲＢ結合フラグメントまたはＦＫＢＰの類似体を含むスイッチドメインおよびＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体を含むスイッチドメインから選択され、ＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体は、Ｅ２０３２変異、Ｔ２０９８変異、またはＥ２０３２およびＴ２０９８変異から選択される１個以上の変異を含み；
（ｉ）抗原結合メンバーは、１個を超える細胞内シグナル伝達ドメインを含み；
（ｉｉ）ＲＣＡＲは、４個の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
（Ａ）第一、第二、第三および第四細胞内シグナル伝達ドメインの１個は表１に挙げたものから選択される一次細胞内シグナル伝達ドメインであり、残り３個は表２から選択される共刺激シグナル伝達ドメインであるか、または
（Ｂ）第一、第二、第三および第四細胞内シグナル伝達ドメインの２個は表１に挙げたものから選択される一次細胞内シグナル伝達ドメインであり、残り２個は表２から選択される共刺激シグナル伝達ドメインであり；
（ｉｉｉ）抗原結合ドメインは膜通過ドメインまたは膜アンカリングドメインを含まず；
（ｉｖ）ＲＣＡＲは、さらに、第二抗原に結合する抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメインまたは膜アンカリングドメインを含む補助的抗原結合メンバーを含み；
（ｖ）ＲＣＡＲは、さらに、表４からの阻害カウンターリガンド結合ドメインおよび膜貫通ドメインまたは膜アンカリングドメインを含む阻害カウンターリガンド結合メンバーを含み；
（ｖｉ）ＲＣＡＲは、さらに、阻害ＣＡＲ（ｉＣＡＲ）メンバーを含み、該ｉＣＡＲメンバーは、非標的細胞上の抗原を認識する抗原結合ドメイン（または他の細胞外ドメイン）、膜貫通ドメインおよび表１２に挙げられる阻害分子からのドメインを含み；
（ｖｉｉ）ＲＣＡＲは、さらに、第二ＲＣＡＲまたは第二抗原結合メンバーを含み、ＲＣＡＲまたは抗原結合メンバーの一方の抗原結合ドメインは可変軽ドメインおよび可変重ドメインを含まず、他方はｓｃＦｖではなく；
（ｖｉｉｉ）抗原結合メンバーは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、第一細胞内スイッチドメインおよび一次シグナル伝達ドメインまたは共刺激シグナル伝達ドメインを含み；
（ｉｘ）第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインは細胞外二量体化スイッチを形成でき；または
（ｘ）ＲＣＡＲは表３から選択される阻害分子の阻害剤を含む；
（２）
（ａ）表４から選択される阻害細胞外ドメイン、膜貫通領域およびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインを含む阻害細胞外ドメインメンバー；および
（ｂ）細胞内シグナル伝達ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第二スイッチドメインを含む細胞内シグナル伝達メンバー
所望により、ＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインは、ＦＲＢ結合フラグメントまたはＦＫＢＰの類似体を含むスイッチドメインおよびＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体を含むスイッチドメインから選択され、所望により、ＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体は、Ｅ２０３２変異、Ｔ２０９８変異、またはＥ２０３２およびＴ２０９８変異から選択される１個以上の変異を含む；
または
（３）
（ａ）ＣＤ２７のもの以外の表５から選択される共刺激ＥＣＤドメイン、膜貫通領域およびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインを含む共刺激細胞外ドメイン（ＥＣＤ）メンバー；および
（ｂ）細胞内シグナル伝達ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第二スイッチドメインを含む細胞内シグナル伝達メンバー：
所望により、ＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインは、ＦＲＢ結合フラグメントまたはＦＫＢＰの類似体を含むスイッチドメインおよびＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体を含むスイッチドメインから選択され、所望により、ＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体は、Ｅ２０３２変異、Ｔ２０９８変異、またはＥ２０３２およびＴ２０９８変異から選択される１個以上の変異を含む；
を含む、ＲＣＡＲ。
【請求項２】
ＲＣＡＲがパート（１）に定義される、請求項１に記載のＲＣＡＲ。
【請求項３】
抗原結合メンバーが表２から選択される複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含まない、請求項２に記載のＲＣＡＲ。
【請求項４】
細胞内シグナル伝達メンバー上の細胞内シグナル伝達ドメインが表１からの一次細胞内シグナル伝達ドメインである、請求項２または３に記載のＲＣＡＲ。
【請求項５】
細胞内シグナル伝達メンバー上の細胞内シグナル伝達ドメインが表２から選択される共刺激シグナル伝達ドメインである、請求項２〜４のいずれかに記載のＲＣＡＲ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のＲＣＡＲまたはＲＣＡＲの成分をコードする核酸。
【請求項７】
請求項６に記載の核酸を含む、ベクター系。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のＲＣＡＲ、請求項６に記載の核酸または請求項７に記載のベクター系を含む、細胞。
【請求項９】
請求項６に記載の核酸または請求項７に記載のベクター系を細胞に導入することを含む、ＲＣＡＲを含む細胞を製造する方法。
【請求項１０】
対象にＲＣＡＲＸ細胞の有効量を投与することを含む、対象を癌について処置する方法における使用のための、請求項８に記載のＲＣＡＲＸ細胞。
【請求項１１】
対象がヒトである、請求項１０に記載の使用のためのＲＣＡＲＸ細胞。
【請求項１２】
二量体化分子を対象に投与することを含む、請求項１０または１１に記載の使用のためのＲＣＡＲＸ細胞。
【請求項１３】
対象を癌について処置する方法における使用のためのＲＣＡＲＸ細胞であって、
細胞はＲＣＡＲまたはＲＣＡＲをコードする核酸を含み、
ＲＣＡＲは、
Ａ）細胞内シグナル伝達ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインを含む細胞内シグナル伝達メンバー；
Ｂ）抗原結合ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第二スイッチドメインを含む抗原結合メンバー；および
Ｃ）膜貫通ドメイン、
を含み、
ＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインは、ＦＲＢ結合フラグメントまたはＦＫＢＰの類似体を含むスイッチドメインおよびＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体を含むスイッチドメインから選択され、ＦＫＢＰ結合フラグメントまたはＦＲＢの類似体は、Ｅ２０３２変異、Ｔ２０９８変異、またはＥ２０３２およびＴ２０９８変異から選択される１個以上の変異を含み；
該方法は、対象にＲＣＡＲＸ細胞の有効量および
（ｉ）ＲＡＤ００１を含む二量体化分子；または
（ｉｉ）低い、免疫増強用量のアロステリックｍＴＯＲ阻害剤
を投与することを含む、ＲＣＡＲＸ細胞。
【請求項１４】
ＲＣＡＲＸ細胞が自己Ｔ細胞、同種Ｔ細胞、自己ＮＫ細胞または同種ＮＫ細胞である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の使用のためのＲＣＡＲＸ細胞。
【請求項１５】
ＲＣＡＲＸ細胞を提供する方法であって、
免疫エフェクター細胞をエンティティから受け取り；請求項６または７に記載のＲＣＡＲをコードする核酸を該免疫エフェクター細胞またはその娘細胞に挿入し、ＲＣＡＲＸ細胞を形成し；そして、所望により、該ＲＣＡＲＸ細胞を該エンティティに提供することを含み、例えば、該エンティティが研究室、病院または病院提供者である、方法。
【請求項１６】
Ｅ２０３２変異がＥ２０３２ＩまたはＥ２０３２Ｌから選択され、Ｔ２０９８変異がＴ２０９８Ｌである、請求項１に記載のＲＣＡＲまたは請求項１３に記載のＲＣＡＲＸ細胞。