【手続補正書】
【提出日】平成29年12月5日(2017.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のためのカプセルであって、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含み、
前記カプセルを製造する方法が湿式造粒工程のステップを含む、カプセル。
【請求項２】
前記薬剤物質が、リン酸塩として、一リン酸塩として、無水一リン酸塩として、または１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク（２シータ）によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
１種の前記結合剤が、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰ−Ｍ６０３である、請求項１または２に記載のカプセル。
【請求項４】
１種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＸＬ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項５】
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、または３〜４０重量％の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含み、
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、０．５〜２０重量％、または０．５〜５重量％の前記結合剤を含み、かつ
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜３０重量％、１〜１２重量％、または１〜４重量％の前記崩壊剤を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のカプセル。
【請求項６】
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも０．４ｇ／ｍＬの嵩密度を有し、湿式造粒のステップを含む方法で製造される、医薬調合物。
【請求項７】
前記薬剤物質が、リン酸塩として、一リン酸塩として、無水一リン酸塩として、または１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク（２シータ）によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、請求項６に記載の医薬調合物。
【請求項８】
１種の前記結合剤が、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰ−Ｍ６０３である、請求項６から７のいずれか一項に記載の医薬調合物。
【請求項９】
１種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＸＬ）である、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬調合物。
【請求項１０】
前記調合物の総重量に基づいて、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、または３〜４０重量％の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含み、
前記調合物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、０．５〜２０重量％、または０．５〜５重量％の前記結合剤を含み、かつ
前記調合物の総重量に基づいて、０．１〜３０重量％、１〜１２重量％、または１〜４重量％の前記崩壊剤を含む、請求項６から９のいずれか一項に記載の医薬調合物。
【請求項１１】
請求項６から１０のいずれか一項に記載の医薬調合物を製造する方法であって、
前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体を使用することによって実施される、方法。
【請求項１２】
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および１種または複数の追加の医薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
（２）ステップ１の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して前記医薬調合物を得る工程のステップと
をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
カプセルを製造する方法であって、請求項１２に記載のステップ１および２を含み、かつ
（３）請求項１２に記載のステップ２の前記医薬調合物を、カプセル中へ、またはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化するステップ
をさらに含む、方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法によって得られうる医薬調合物または請求項１３に記載の方法によって得られうるカプセル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
したがって、この実施例３で記載している１００ｍｇ調合物、および実施例１の１００ｍｇ調合物、および実施例２のすべての調合物が、本発明の好ましい実施形態であるとみなされる。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
経口投与のためのカプセルであって、
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む、カプセル。
［２］
前記薬剤物質が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として、より好ましくは無水一リン酸塩として、さらにより好ましくは１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク（２シータ）によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、［１］に記載のカプセル。
［３］
１種の前記結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、より好ましくはＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰ−Ｍ６０３である、［１］または［２］に記載のカプセル。
［４］
１種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＸＬ）である、［１］から［３］のいずれかに記載のカプセル。
［５］
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％、より好ましくは３〜４０重量％の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含む、［１］から［４］のいずれかに記載のカプセル。
［６］
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％の前記結合剤を含む、［１］から［５］のいずれかに記載のカプセル。
［７］
前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１２重量％、より好ましくは１〜４重量％の前記崩壊剤を含む、［１］から［６］のいずれかに記載のカプセル。
［８］
（ａ）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
（ｂ）１種または複数の結合剤、および
（ｃ）１種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも０．４ｇ／ｍＬの嵩密度を有する、医薬調合物。
［９］
加圧と圧縮とを含まない方法によって製造される、［８］に記載の医薬調合物。
［１０］
前記薬剤物質が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として、より好ましくは無水一リン酸塩として、さらにより好ましくは１５．０°±０．２°におけるＸＲＰＤピーク（２シータ）によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、［８］または［９］に記載の医薬調合物。
［１１］
１種の前記結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、より好ましくはＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰ−Ｍ６０３である、［８］から［１０］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１２］
１種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＸＬ）である、［８］から［１１］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１３］
前記調合物の総重量に基づいて、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％、より好ましくは３〜４０重量％の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含む、［８］から［１２］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１４］
前記調合物の総重量に基づいて、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％の前記結合剤を含む、［８］から［１３］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１５］
前記調合物の総重量に基づいて、０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１２重量％、より好ましくは１〜４重量％の前記崩壊剤を含む、［８］から［１４］のいずれかに記載の医薬調合物。
［１６］
湿式造粒工程のステップを含む、［１］から［７］のいずれかに記載のカプセルを製造するための加圧と圧縮とを含まない方法。
［１７］
前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施される、［１６］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［１８］
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および任意選択で１種または複数の追加の医薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
（２）ステップ１の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程のステップと、
（３）ステップ２の前記医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化する工程のステップと
をさらに特徴とする、［１６］または［１７］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［１９］
［１６］から［１８］のいずれかに記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうるカプセル。
［２０］
湿式造粒工程のステップを含む、［８］から［１５］のいずれかに記載の医薬調合物を製造するための加圧と圧縮とを含まない方法。
［２１］
前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施される、［２０］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［２２］
（１）薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、１種または複数の結合剤、および１種または複数の崩壊剤、および任意選択で１種または複数の追加の医薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
（２）ステップ１の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して前記医薬調合物を得る工程のステップと
をさらに特徴とする、［２０］または［２１］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
［２３］
ステップ１および２を含む、［２２］に記載のカプセルを製造するための加圧と圧縮とを含まない方法であって、
（３）［２２］に記載のステップ２の前記医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化するステップ
をさらに含む、方法。
［２４］
［２０］から［２２］のいずれかに記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうる医薬調合物。
［２５］
［２３］に記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうるカプセル。
［２６］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含む、カプセル。
［２７］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。
［２８］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜４０重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
（ｄ）１０〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
をさらに含む、カプセル。
［２９］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３〜１５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）７５〜９５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。
［３０］
経口投与のための［１］から［７］、［１９］または［２５］のいずれかに記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
（ａ）３０〜４５重量％の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素、
（ｂ）０．５〜５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）１〜４重量％の架橋ポリビニルピロリドン、
（ｄ）３５〜６５重量％の、セルロース、ラクトースおよび／またはマンニトール、
（ｅ）０．２〜２重量％のステアリン酸マグネシウム、ならびに
（ｆ）０．１〜０．５重量％のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。