【手続補正書】
【提出日】平成30年6月18日(2018.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）：
【化１】
2017525755.tif 000001
で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体であって；
式中：
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり；
Ｄは、薬物部分であり；
Ｔは、標的化部分であり、ここで、Ｔは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体であり；
Ｒ１は、水素、未置換もしくは置換されたＣ１−３アルキル、または未置換もしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、結合、自己崩壊型リンカー、または環化自己消去型リンカーであり；
Ｌ２は、結合または自己崩壊型リンカーであり；
ここで、Ｌ１が自己崩壊型リンカーまたは環化自己消去型リンカーである場合、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が自己崩壊型リンカーである場合、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合またはスペーサーであり；および
Ａはアシル単位である、
前記化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ｐが１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）Ｌ１が結合である、または、
（ｂ）Ｌ１が、第二の自己崩壊型リンカーまたは環化自己消去型リンカーであり、任意には、
（ｉ）Ｌ１が、アミノベンジルオキシカルボニルリンカーである、または、
（ｉｉ）Ｌ１が、
【化２】
2017525755.tif 000002
【化３】
2017525755.tif 000003
式中、ｎは１または２である、
からなる群から選択され、または、
（ｉｉｉ）Ｌ１が、
【化４】
2017525755.tif 000004
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）Ｌ２が、結合である、または、
（ｂ）Ｌ２が、第二の自己崩壊型リンカーであり、任意には、
（ｉ）Ｌ２が、アミノベンジルオキシカルボニルリンカーである、または、
（ｉｉ）Ｌ２が、
【化５】
2017525755.tif 000005
式中、ｎが１または２である、
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３が、１〜１０個のアミノ酸残基のペプチドリンカーであり、任意には、
（ｉ）Ｌ３が、リジン、Ｄ−リジン、シトルリン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、オルニチンおよびグルタミンから選択されるアミノ酸残基を含むペプチドリンカーであり、任意には、Ｌ３が、バリン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン、およびチロシンから選択されるアミノ酸残基を含むペプチドリンカーである、または、
（ｉｉ）Ｌ３が、２、３、または４個のアミノ酸残基のペプチドリンカーであり、任意には、Ｌ３が、少なくとも１個のリジンまたは少なくとも１個のアルギニン残基を含むペプチドリンカーであり、および／または、
（ｉｉｉ）Ｌ３が、バリン−シトルリン、プロリン−リジン、メチオニン−Ｄ−リジン、アスパラギン−Ｄ−リジン、イソロイシン−プロリン、フェニルアラニン−リジン、およびバリン−リジンから選択されるジペプチド単位であり、好ましくは、Ｌ３が、バリン−シトルリンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ４が結合であり、好ましくは、Ｌ４がスペーサーであり、任意には、
（ａ）スペーサーが、ポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはポリアミンである、
（ｂ）Ｌ４が、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｌ４ａ−Ｓ（Ｏ）２、またはＬ４ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨであり、式中、各Ｌ４ａが、独立して、ポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはポリアミンである、
（ｃ）Ｌ４が、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｌ４ａが、ポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはポリアミンである、
（ｄ）Ｌ４が、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｌ４ａが、ポリアルキレングリコールである、
（ｅ）Ｌ４が、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｌ４ａが、ポリエチレングリコールである、
（ｆ）スペーサーが、式−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−で表わされ、式中、ｍが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の整数である、または、
（ｇ）Ｌ４が、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）であり、式中、Ｌ４ａが、アルキレンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）Ａが、
【化６】
2017525755.tif 000006
【化７】
2017525755.tif 000007
からなる群から選択され、式中、各Ｑ２が、ＮＨまたはＯであり、各ｑが、独立して、１〜１０の整数であり、および各ｑ１が、独立して、１〜１０の整数であり、任意には、Ａが、
【化８】
2017525755.tif 000008
であり、式中、各Ｑ２が、独立して、ＮＨまたはＯであり、各ｑが、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の整数であり、さらに任意には、ｑが、２、３、４、または５である、または、
（ｂ）Ａが、
【化９】
2017525755.tif 000009
【化１０】
2017525755.tif 000010
の群から選択され、式中、各Ｑ２が、独立して、ＮＨまたはＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、アミノ基含有薬物であり、薬物が、前記アミノ基を介して、Ｌ１またはＸに結合され、任意には、
（ａ）Ｄが、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ツブリシン、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、パクリタキセル、もしくはマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、またはそれらのアミノ誘導体である、
（ｂ）Ｄが、
【化１１】
2017525755.tif 000011
からなる群から選択される、または、
（ｃ）Ｄが、
【化１２】
2017525755.tif 000012
である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２が、
【化１３】
2017525755.tif 000013
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１４】
2017525755.tif 000014
部分が、
【化１５】
2017525755.tif 000015
【化１６】
2017525755.tif 000016
【化１７】
2017525755.tif 000017
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
抗ＨＥＲ２抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体またはヒト抗体であり、任意には、ヒト化抗体が、トラスツズマブであり、任意には、モノクローナル抗体が、ペルツズマブまたはマルゲツキシマブである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
抗体の重鎖および／または軽鎖の１以上のアミノ酸残基が、システイン残基で置換されており、任意には、Ｄが、システイン残基を経由してＴに連結される、および／または、
（ｉ）抗体のＦｃ領域の１以上のアミノ酸残基が、システイン残基で置換されている、または、
（ｉｉ）抗体の１以上のアミノ酸残基が、ＥＵナンバリングを使用して、軽鎖の１４７位、１８８位、２００位、２０１位および／もしくは２０６位、ならびに／または重鎖の１５５位、１５７位、１６５位、１６９位、１９７位、１９９位、２０９位、２１１位および／もしくは４４２位にある、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
抗ＨＥＲ２抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで、
（ａ）（１）重鎖可変領域が、配列番号１６〜１８のアミノ酸配列の３つの重鎖ＣＤＲを含み、および／または、軽鎖可変領域が、配列番号１９〜２１のアミノ酸配列の３つの軽鎖ＣＤＲを含むか；
（２）重鎖可変領域が、配列番号２２〜２４のアミノ酸配列の３つの重鎖ＣＤＲを含み、および／または、軽鎖可変領域が、配列番号２５〜２７のアミノ酸配列の３つの軽鎖ＣＤＲを含むか；あるいは、
（３）重鎖可変領域が、配列番号２８〜３０のアミノ酸配列の３つの重鎖ＣＤＲを含み、および／または、軽鎖可変領域が、配列番号３１〜３３のアミノ酸配列の３つの軽鎖ＣＤＲを含む、
（ｂ）（１）重鎖可変領域が、配列番号８のアミノ酸配列を含み、および／または、軽鎖可変領域が、配列番号７のアミノ酸配列を含み、
（２）重鎖可変領域が、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、および／または、軽鎖可変領域が、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、
（３）重鎖可変領域が、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、および／または、軽鎖可変領域が、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトＨＥＲ２を発現する細胞を殺傷する方法において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体であって、前記方法は、前記細胞を殺傷するのに十分な量の前記化合物を細胞に投与することを含み、
任意には、前記細胞が、がん細胞であって、
任意には、前記がん細胞は、乳がん細胞、胃がん細胞、卵巣がん細胞、膵臓がん細胞、結腸直腸がん細胞、肺がん細胞、食道がん細胞、胆嚢がん細胞、頭頸部がん細胞、肝がん細胞、子宮内膜がん細胞、唾液腺がん細胞、リンパ腫細胞、子宮がん細胞、精巣絨毛がん細胞、中皮腫細胞、腎細胞がん、または子宮頸がん細胞である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体。
【請求項１６】
がんの処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体もしくは医薬組成物であって、
任意には、前記がんは、乳がん、胃がん、卵巣がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、食道がん、胆嚢がん、頭頸部がん、肝がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、リンパ腫、子宮がん、精巣がん、中皮腫、腎細胞がん、または子宮頸がんである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体もしくは医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体もしくは医薬組成物を含むキットであって、任意には、前記キットは、がんを処置するための使用のための説明書をさらに含む、前記キット。
【請求項１８】
式（ＩＩａ）：
【化１８】
2017525755.tif 000018
で表わされる化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体を調製する方法であって；
式中：
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり；
Ｄは、薬物部分であり；
Ｔは、標的化部分であり、ここで、Ｔは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体であり；
Ｒ１は、水素、未置換もしくは置換されたＣ１−３アルキル、または未置換もしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、結合、自己崩壊型リンカー、または環化自己消去型リンカーであり；
Ｌ２は、結合または自己崩壊型リンカーであり；
ここで、Ｌ１が自己崩壊型リンカーまたは環化自己消去型リンカーである場合、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が自己崩壊型リンカーである場合、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合またはスペーサーであり；および
Ａはアシル単位であり；
化合物Ｚ：
【化１９】
2017525755.tif 000019
またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体と抗体を反応させることを含む、前記方法。