【手続補正書】
【提出日】平成30年9月18日(2018.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３５重量％±２重量％δ−マンニトールおよび６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
【請求項２】
６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％δ−マンニトールの共融物、ならびに７５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％β−マンニトールの共融物を含む薬学的組成物。
【請求項３】
前記共融物がδ−マンニトールを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記共融組成物がβ−マンニトールを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
さらに塩基性化剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、またはクエン酸三ナトリウム無水物である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物が顆粒を含む、請求項１、請求項１に従属する限りでの請求項３または５〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記顆粒がシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記マンニトールがβ−マンニトールおよびδ−マンニトールである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記顆粒が、β−マンニトールを含む内層ならびにδ−マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む外層を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物の前記共融物を製造する方法。
【請求項１３】
前記混合が湿式造粒混合である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アルコールを前記シクロベンザプリンＨＣｌおよび前記マンニトールと混合することをさらに含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルコールがメタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルコールがエタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記湿式造粒後に乾燥させることをさらに含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記の湿式造粒および乾燥が１回または複数回繰り返される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記湿式造粒後に結晶化をさらに含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記の湿式造粒および結晶化が１回または複数回繰り返される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
シクロベンザプリンＨＣｌおよびβ−マンニトールを流動床乾燥することを含む、請求項１、請求項１に従属する限りでの請求項３または５〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物の前記共融物を製造する方法。
【請求項２２】
前記共融組成物がβ−マンニトールを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記共融組成物がδ−マンニトールを含み、前記共融物が１３４±３℃で融解する、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
シクロベンザプリンを含む錠剤を流動床乾燥を使用して作製するために、次のプロトコールを使用した。
粒子サイズが２０ミクロン未満であるβマンニトールを、流動床乾燥機の底部にあるたらい（basin）に沈積させた。次いで、温かい空気流を起こして、チャンバー内部に激しい乱流を引き起こした。チャンバーにおけるすべての物体が、制御された一定の乱流に巻き込まれた後、シクロベンザプリンを含む水溶液を、設備の中心に存在するノズルにつないだ。この液体は、蠕動ポンプによって、底部からフィルターに向かう乱流中のマンニトール粒子に拡散され、小さい、ほぼ霧状になった液滴が、マンニトール粒子の表面を湿らせた。マンニトールの表面に存在するこの液相によって、マンニトール粒子表面の部分的な可溶化が引き起こされた。水分を除去する熱空気のプロセスによって、準安定期に始まり、その後結晶する共融物が、粒子の表面に形成した。顆粒に対する熱分析（示差走査熱量測定）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって実施した予備的な分析によって、混合物内部の共融物成分の存在、およびシクロベンザプリンＨＣｌのマトリックス全体における均一な分布が確認された。理論に拘束されることを望むものではないが、噴霧によって誘発されて共融物を形成する、シクロベンザプリンのマンニトールとのこの相互作用によって、単純な機械的混合物より高い、原薬の化学的安定性が促進されうる。興味深いことに、このプロセスでは、βマンニトールコアおよびδマンニトール−シクロベンザプリン共融物外表面を有する顆粒が生成された。これらの顆粒は、他の方法によって形成された共融物にまさる改善された打錠特性を有していた。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
マンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む薬学的組成物。
（項目２）
６０重量％〜９０重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％〜１０重量％のマンニトールを含む、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
６０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび４０重量％±２重量％マンニトール、６５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３５重量％±２重量％マンニトール、７０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび３０重量％±２重量％マンニトール、７５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％マンニトール、８０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび２０重量％±２重量％マンニトール、８５重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１５重量％±２重量％マンニトール、および９０重量％±２重量％シクロベンザプリンＨＣｌおよび１０重量％±２重量％マンニトールから選択された量のシクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを含む、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
７５重量％±２重量％のシクロベンザプリンＨＣｌおよび２５重量％±２重量％のマンニトールを含む、項目３に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記シクロベンザプリンＨＣｌ：マンニトールのモル比が１．７６±０．１である、項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目６）
前記シクロベンザプリンＨＣｌが、微細化されたシクロベンザプリンＨＣｌである、項目１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目７）
さらに塩基性化剤を含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記塩基性化剤がＫ２ＨＰＯ４である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記塩基性化剤がＮａ２ＨＰＯ４である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
前記塩基性化剤がクエン酸三ナトリウムの無水物である、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記組成物が顆粒を含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記顆粒がシクロベンザプリンおよびマンニトールを含む、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前記マンニトールがβマンニトールおよびδマンニトールである、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
前記顆粒が、βマンニトールを含む内層ならびにマンニトールおよびシクロベンザプリンＨＣｌの共融物を含む外層を含む、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを混合することを含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の共融組成物を製造する方法。
（項目１６）
前記混合が湿式造粒混合である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
アルコールを前記シクロベンザプリンＨＣｌおよび前記マンニトールと混合することをさらに含む、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記アルコールがメタノールである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記アルコールがエタノールである、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記湿式造粒後に乾燥させることをさらに含む、項目１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記の湿式造粒および乾燥が１回または複数回繰り返される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記湿式造粒後に結晶化をさらに含む、項目１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記の湿式造粒および結晶化が１回または複数回繰り返される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
シクロベンザプリンＨＣｌおよびマンニトールを流動床乾燥することを含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の共融組成物を製造する方法。
（項目２５）
前記共融組成物がβマンニトールを含む、項目１５〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１４３．６±３℃で融解する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記共融組成物がδマンニトールを含む、項目１５〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記組成物がシクロベンザプリンＨＣｌを含み、前記共融物が１３４℃±３℃で融解する、項目２７に記載の方法。