【手続補正書】
【提出日】平成30年3月28日(2018.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における出血を予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）タンパク質であって、該半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質が少なくとも１日１回の投与間隔で、血液１ｍｌあたり少なくとも約３０ＩＵのＣｍａｘにつながる用量で対象に投薬され、該活性（ＩＵ）がＳｔａｃｌｏｔ（登録商標）アッセイを用いて決定される前記半減期延長型第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）タンパク質。
【請求項２】
用量が、血液１ｍｌあたり約３０〜１６０ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約３５〜１３０ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約４０〜１０５ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約４６〜９２ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約３０〜７０ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約３６〜５６ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約４１〜５１ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約７０〜１１０ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約８０〜１０５ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約８２〜１０２ＩＵ、または血液１ｍｌあたり約８７〜９７ＩＵ、のＣｍａｘにつながる、請求項１に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項３】
対象における出血を予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質のＦＶＩＩａポーションの用量が少なくとも１日１回の投与間隔で、約２００〜８００μｇ／ｋｇである前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項４】
ＦＶＩＩａポーションの用量が、約３００〜７００μｇ／ｋｇである、または約３２０〜６５０μｇ／ｋｇである、または約３１０〜３３０μｇ／ｋｇである、または約６３０〜６５０μｇ／ｋｇである、請求項３に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項５】
対象における出血を予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質のＦＶＩＩａポーションの用量が少なくとも１日１回の投与間隔で、約１７５０〜８０００ＩＵ／ｋｇであり、該活性（ＩＵ）がＳｔａｃｌｏｔ（登録商標）アッセイを用いて決定される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項６】
ＦＶＩＩａポーションの用量が、約１８００〜７０００ＩＵ／ｋｇである、または約２５００〜６５００ＩＵ／ｋｇである、または約３２００〜５８００ＩＵ／ｋｇである、または約２８００〜３２００ＩＵ／ｋｇである、または約５８００〜６２００ＩＵ／ｋｇである、請求項５に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項７】
投与間隔が、約１から５日に１回、または約２から４日に１回、または約２から３日に１回、または約１日おきに１回、である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項８】
対象における出血エピソードを処置する方法（「オンデマンド処置」）における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、該半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質が血液１ｍｌあたり少なくとも約３０ＩＵのＣｍａｘにつながる用量で対象に投薬され、該活性（ＩＵ）がＳｔａｃｌｏｔ（登録商標）アッセイを用いて決定される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項９】
対象における出血エピソードを処置する方法（「オンデマンド処置」）における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質のＦＶＩＩａポーションの用量が約２００〜８００μｇ／ｋｇである前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１０】
対象における出血エピソードを処置する方法（「オンデマンド処置」）における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、対象に投薬される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質のＦＶＩＩａポーションの用量が約１７５０〜８０００ＩＵ／ｋｇであり、該活性（ＩＵ）がＳｔａｃｌｏｔ（登録商標）アッセイを用いて決定される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１１】
第１の投薬が患者の３０％における出血の終結につながる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１２】
半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質の第２の投薬が約５〜１０時間、好ましくは約６〜８時間の投与間隔で、第１の用量と等しい用量で対象に投薬される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１３】
第２の投薬が患者の６０％における出血の終結につながる、請求項１２に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１４】
対象における出血エピソードが外傷の結果である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１５】
少なくとも２０％の輸血必要量（赤血球（ＲＢＣ）および／または新鮮凍結血漿（ＦＦＰ））の減少が投薬後２４時間以内に達成される、請求項１４に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１６】
手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、該半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質が血液１ｍｌあたり少なくとも約３０ＩＵのＣｍａｘにつながる用量で手術前、中および／または後に対象に投薬され、該活性（ＩＵ）がＳｔａｃｌｏｔ（登録商標）アッセイを用いて決定される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１７】
手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、該半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質が手術前、中および／または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質のＦＶＩＩａポーションの用量が約２００〜８００μｇ／ｋｇである前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１８】
手術中または後に対象における出血エピソードを予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強部分（ＨＬＥＭ）
を含む半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質であって、該半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質が手術前、中および／または後に対象に投薬され、対象に投薬される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質のＦＶＩＩａポーションの用量が約１７５０〜８０００ＩＵ／ｋｇであり、該活性（ＩＵ）がＳｔａｃｌｏｔ（登録商標）アッセイを用いて決定される前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項１９】
半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質が約５〜１０時間、好ましくは約６〜８時間の投与間隔で、第１の用量と等しい用量で対象に再投薬される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２０】
止血能が全投与間隔に関して少なくとも１％のトラフ値で維持される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２１】
前記半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質の半減期が約５時間よりも大きい、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２２】
半減期増強部分（ＨＬＥＭ）がポリアルキレングリコール部分、好ましくはＰＥＧである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２３】
半減期増強部分（ＨＬＥＭ）が半減期増強ポリペプチド（ＨＬＥＰ）である、請求項１
〜２２のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２４】
半減期増強ポリペプチド（ＨＬＥＰ）が、カルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、またはＦｃＲｎ結合パートナー（例えば、アルブミンまたは抗原結合ドメイン（例えば、Ｆｃ）を有さない免疫グロブリン）である、請求項２３に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２５】
半減期増強ポリペプチド（ＨＬＥＰ）がアルブミンである、請求項２４に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２６】
用量が、少なくとも約５００μｇ／ｋｇである、または約５００〜２５００μｇ／ｋｇである、または約７５０〜２０００μｇ／ｋｇである、または約１０００〜１５００μｇ／ｋｇである、または約１２００〜１５００μｇ／ｋｇである、または約７４０〜７６０μｇ／ｋｇである、または約１４９０〜１５１０μｇ／ｋｇである、請求項２５に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２７】
約２から４日に１回の投与間隔で対象における出血を予防する方法における使用のための、
ａ）ＦＶＩＩａポーション、および
ｂ）半減期増強ポリペプチド（ＨＬＥＰ）
を含む半減期延長型第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）タンパク質。
【請求項２８】
半減期増強ポリペプチド（ＨＬＥＰ）が、カルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、またはＦｃＲｎ結合パートナー（例えば、アルブミンまたは抗原結合ドメイン（例えば、Ｆｃ）を有さない免疫グロブリン）である、請求項２７に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項２９】
投与間隔が約２から３日に１回、または約１日おきに１回である、請求項２７または２８に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項３０】
半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質の配列が配列番号１に示された配列を有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項３１】
方法が予防的投与レジメンに関与する、請求項１〜７または２７〜２９のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項３２】
対象がヒトであり、そしてヒトが血友病Ａまたは血友病Ｂ、または後天性血友病に罹患しており、または対象が、ＦＶＩＩＩおよび／またはＦＩＸに対する阻害抗体を有する、および／またはインヒビター保有先天性血友病（ＣＨｗＩ）を有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。
【請求項３３】
投与が静脈内投薬経由である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の使用のための半減期延長型ＦＶＩＩａタンパク質。