【手続補正書】
【提出日】平成30年3月15日(2018.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症または線維性疾患若しくは状態の処置を必要とする対象における線維症または線維性疾患若しくは状態を処置するための組み合わせ物であって、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物；及び追加の活性剤を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
前記線維症または線維性疾患若しくは状態が肝臓線維症または腎線維症である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記肝臓線維症が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を伴う、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記肝臓線維症が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を伴う、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記肝臓線維症が肝硬変の出現を伴う、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記肝臓線維症が非肝硬変性肝線維症を含む、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記対象がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記対象がアルコール性肝臓疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染、ウイルス性肝炎（ＨＢＶまたはＨＣＶ感染など）、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
ＮＡＳＨの処置を必要とする対象においてＮＡＳＨを処置するための組成物であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩若しくは溶媒和化合物を含み；前記ＮＡＳＨが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を伴う、組成物。
【請求項１１】
ＮＡＳＨの処置を必要とする対象においてＮＡＳＨを処置するための組成物であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩若しくは溶媒和化合物を含み；前記ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）を伴う、組成物。
【請求項１２】
ＮＡＳＨの処置を必要とする対象においてＮＡＳＨを処置するための組成物であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩若しくは溶媒和化合物を含み；前記ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染を伴う、組成物。
【請求項１３】
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、経口組成物として製剤化される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１４】
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、１日１回または１日２回投与されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１５】
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、１つまたは複数の追加の活性剤と共投与されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の追加の活性剤が、侵入阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される１つまたは複数の抗レトロウイルス剤である、請求項１５に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１７】
前記１つまたは複数の追加の抗レトロウイルス剤が、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、アルファインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット、ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン、ドルテグラビル及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１８】
前記１つまたは複数の追加の活性剤が、１つまたは複数の免疫系抑制剤である、請求項１５に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項１９】
前記１つまたは複数の追加の活性剤が、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２０】
線維症または前記線維性疾患若しくは状態について処置される前記対象における１つまたは複数の生体分子のレベルが検出され、前記１つまたは複数の生体分子のレベルの増減に基づいて処置レジメンが決定されることを特徴とし、前記生体分子が、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸型脂肪酸結合蛋白（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２１】
線維症または前記線維性疾患若しくは状態について処置される前記対象における１つまたは複数の生体分子のレベルが検出され、所定の標準レベルと比較した１つまたは複数の生体分子の前記レベルにおける増減が線維症または前記線維性疾患若しくは状態の処置有効性を予測することを特徴とし、前記生体分子が、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸型脂肪酸結合蛋白（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の生体分子が、線維症または前記線維性疾患若しくは状態について処置される対象からの生体試料において測定される、請求項２０または２１に記載の組み合わせ物または組成物。
【請求項２３】
前記生体試料が、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘膜、膣粘膜、汗、涙、上皮組織、尿、精液（ｓｅｍｅｎ）、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、精漿、前立腺液、尿道球腺液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出試料または生検試料から選択される、請求項２２に記載の組み合わせ物または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
さらなる実施形態では、１つまたは複数の生体分子は、線維症または線維性疾患若しくは状態について処置される対象からの生体試料において測定される。なおもさらなる実施形態では、生体試料は、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘膜、膣粘膜、汗、涙、上皮組織、尿、精液（ｓｅｍｅｎ）、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、精漿、前立腺液、尿道球腺液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出試料または生検試料から選択される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
線維症または線維性疾患若しくは状態若しくは状態の処置を必要とする対象における線維症または線維性疾患若しくは状態若しくは状態の処置方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物；及び追加の活性剤を共投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記線維症または線維性疾患若しくは状態が肝臓線維症または腎線維症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記肝臓線維症が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を伴う、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記肝臓線維症が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を伴う、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記肝臓線維症が肝硬変の出現を伴う、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記肝臓線維症が非肝硬変性肝線維症を含む、項目２に記載の方法。
（項目８）
前記対象がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、項目２に記載の方法。
（項目９）
前記対象がアルコール性肝臓疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染、ウイルス性肝炎（ＨＢＶまたはＨＣＶ感染など）、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ＮＡＳＨの処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨの処置方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロック、またはその塩若しくは溶媒和化合物を投与することを含み；前記ＮＡＳＨが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を伴う、前記方法。
（項目１１）
ＮＡＳＨの処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨの処置方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロック、またはその塩若しくは溶媒和化合物を投与することを含み；前記ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）を伴う、前記方法。
（項目１２）
ＮＡＳＨの処置を必要とする対象におけるＮＡＳＨの処置方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロック、またはその塩若しくは溶媒和化合物を投与することを含み；前記ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ重複感染を伴う、前記方法。
（項目１３）
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、経口組成物として製剤化される、先行項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、１日１回または１日２回投与される、先行項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記セニクリビロックまたはその塩若しくは溶媒和化合物が、１つまたは複数の追加の活性剤と共投与される、先行項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記１つまたは複数の追加の活性剤が、侵入阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、成熟阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される１つまたは複数の抗レトロウイルス剤である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記１つまたは複数の追加の抗レトロウイルス剤が、ラミブジン、エファビレンツ、ラルテグラビル、ビベコン、ベビリマット、アルファインターフェロン、ジドブジン、アバカビル、ロピナビル、リトナビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルのプロドラッグ、エムトリシタビン、エルビテグラビル、コビシスタット、ダルナビル、アタザナビル、リルピビリン、ドルテグラビル及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記１つまたは複数の追加の活性剤が、１つまたは複数の免疫系抑制剤である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記１つまたは複数の追加の活性剤が、シクロスポリン、タクロリムス、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸、メトトレキサート、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
線維症または前記線維性疾患若しくは状態若しくは状態について処置される前記対象における１つまたは複数の生体分子のレベルを検出すること、及び１つまたは複数の生体分子の前記レベルの増減に基づいて処置レジメンを決定することを含み、前記生体分子が、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸型脂肪酸結合蛋白（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、先行項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
線維症または前記線維性疾患若しくは状態若しくは状態について処置される前記対象における１つまたは複数の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つまたは複数の生体分子の前記レベルにおける増減が線維症または前記線維性疾患若しくは状態の処置有効性を予測し、前記生体分子が、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ  ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸型脂肪酸結合蛋白（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、先行項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記１つまたは複数の生体分子が、線維症または前記線維性疾患若しくは状態について処置される対象からの生体試料において測定される、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
前記生体試料が、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘膜、膣粘膜、汗、涙、上皮組織、尿、精液（ｓｅｍｅｎ）、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、精漿、前立腺液、尿道球腺液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出試料または生検試料から選択される、項目２２に記載の方法。