【手続補正書】
【提出日】平成30年8月20日(2018.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017529389.tif 000001
で示される化合物、
又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＯＨ、又はＣｌであり；
Ｌは、−（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）mＹ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）p−、又は−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）pであり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、又はＳ（Ｏ）qであり；
Ｒ1は、Ｃ6〜Ｃ10アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは、Ｒa及びＲbで置換され、任意に１つ以上のＲeで置換され；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒa及びＲbの一方は、水素であり、もう一方は、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、−（ＣＨ2）rテトラゾール、−（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、−（ＣＨ2）rテトラゾロン、−（ＣＨ2）rチアジアゾロール、−（ＣＨ2）rイソオキサゾール−３−オール、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＯＲy、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨＲz、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
Ｒfは、Ｈであるか又は存在せず；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
各ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であり、ここでｍ＋ｐ＜３であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ｒは、０又は１であり；そして
点線は任意の二重結合であるが、
ただし、
ＸがＯであり、Ｌが−ＳＣＨ2−であり、Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは−ＣＮではなく、
ＸがＯであり、Ｌが−ＳＣＨ2−であり、そしてＲdがメチルである時、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキルではなく、そして
ＸがＯであり、Ｌが−ＳＣＨ2−であり、Ｒdが２−フリルである時、Ｒcは−ＣＮではない］。
【請求項２】
前記化合物が  式（Ｉａ）
【化２】
2017529389.tif 000002
で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩若しくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が  式（Ｉｂ）
【化３】
2017529389.tif 000003
で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩であって、ここで、ｎは０、１、２、又は３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
ここで、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、ＣＯ2Ｒx、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒx、テトラゾール、又はオキサジアゾロンであり；
Ｒcは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲx、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
Ｒxは、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＯＲy、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨＲz、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３であるが、
ただし、Ｒdが任意に置換されたフェニルである時、Ｒcは−ＣＮではなく、そしてＲdが２−フリルである時、Ｒcは−ＣＮではない、化合物。
【請求項５】
前記化合物が  式（ＩＩ）
【化４】
2017529389.tif 000004
で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、
Ｒcは、−ＣＮ、−ＯＲx、又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
Ｒxは、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである、化合物。
【請求項７】
Ｒcは、−ＣＮ又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、フェニル、又はチエニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒdは、メチル、シクロヘキシル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、又は任意に置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒaは、水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒbは、水素、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が  式（ＩＩＩ）
【化５】
2017529389.tif 000005
で示されるか、又はその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、
Ｒa及びＲbの一方は水素であり、もう一方は、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒx、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒx、−（ＣＨ2）rテトラゾール、−（ＣＨ2）rオキサジアゾロン、−（ＣＨ2）rテトラゾロン、−（ＣＨ2）rチアジアゾロール、−（ＣＨ2）rイソオキサゾール−３−オール、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲx、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＯＨ、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、又は−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2アルキルであり；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、ＣＯ2Ｒx、又はＮＯ2であり；
Ｒdは、メチル、任意に置換された５員〜１０員アリール、任意に置換された５員若しくは６員ヘテロアリール、又は任意に置換された５員若しくは６員炭素環であり；
各Ｒxは、それぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒeは、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＯＲy、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−ＮＨＲz、−ＯＨ、又は−ＣＮであり；
各Ｒy及びＲzは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、又は３である、化合物。
【請求項１５】
以下の式：
【化６】
2017529389.tif 000006
又はその医薬的に許容し得る塩、のいずれか１つを有する、請求項１の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
１つ以上の更なる治療薬を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−ε−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患又は障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２０】
ミトコンドリア機能障害に関連する障害を治療するか、予防するか、又はそのリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
酸化的代謝を促進するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２２】
α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−ε−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能障害に関連する疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、以下の式：
【化７−１】
2017529389.tif 000007
【化７−２】
2017529389.tif 000008
の１つを有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２３】
前記α-アミノ-β-カルボキシムコン酸-α-セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能不全に関連する疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】
前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
前記ミトコンドリア機能障害に関連する障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
酸化的代謝の促進が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−β−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の阻害によって治療することができる疾患または障害の治療用医薬。
【請求項２８】
前記α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−β−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）の阻害によって治療することができる疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患または障害の治療用医薬。
【請求項３０】
前記ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ+）レベルの減少に関連する疾患または障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、ミトコンドリア機能障害に関連する障害の治療用医薬。
【請求項３２】
前記ミトコンドリア機能障害に関連する障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、酸化的代謝を促進するための医薬。
【請求項３４】
酸化的代謝の促進が、遺伝性ミトコンドリア疾患、一般的代謝障害、神経変性疾患、加齢関連障害、腎障害、慢性炎症性疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
α−アミノ−β−カルボキシムコン酸−β−セミアルデヒド脱炭酸酵素（ＡＣＭＳＤ）機能不全に関連する疾患または障害の治療用医薬であって、以下の式：
【化８−１】
2017529389.tif 000009
【化８−２】
2017529389.tif 000010
【化８−３】
2017529389.tif 000011
の１つを有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬。