【手続補正書】
【提出日】平成30年5月8日(2018.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017515857.tif 000001
（式中：
Ｘが、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｘ１が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
Ｒ１が、
【化２】
2017515857.tif 000002
であり；
Ｒ１ａが、
【化３】
2017515857.tif 000003
または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化４】
2017515857.tif 000004
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２であり；
各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）＝である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が−Ｎ＝である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化６】
2017515857.tif 000005
（式中：
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＣＲ２−であり；
Ｒ１が、
【化７】
2017515857.tif 000006
であり；
Ｒ１ａが、
【化８】
2017515857.tif 000007
、または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化９】
2017515857.tif 000008
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂが、
【化１０】
2017515857.tif 000009
、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化１１】
2017515857.tif 000010
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−環Ａである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａがフェニル、
【化５７６】
2017515857.tif 000011
である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
表５から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
表６から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
約０．０１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１９】
前記疾病、疾患、または病態が癌である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、治療有効量の第２の化学療法剤と共に投与されることを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２３】
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
細胞内のカスパーゼを活性化するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２５】
細胞内のアポトーシスを誘導するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
細胞増殖を阻害するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
前記細胞が、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
ある実施形態において、本発明は、癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法を提供する。ある実施形態において、提供される方法における癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
2017515857.tif 000012
（式中：
Ｘが、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｘ１が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
Ｒ１が、
【化２】
2017515857.tif 000013
であり；
Ｒ１ａが、
【化３】
2017515857.tif 000014
または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化４】
2017515857.tif 000015
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ３ｃ）２であり；
各Ｒ３ａが、独立して、水素またはハロゲンもしくは１−ピロリジニルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１アルキルであり；
Ｒ３ｂが、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３ｃが、独立して、水素またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、もしくは−Ｎ（Ｒ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が、Ｒ、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたは−Ｎ（Ｒ）２である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
（項目２）
Ｘが−Ｎ＝である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが−ＣＨ＝である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ３ｃ）２である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
各Ｒ３ｃが水素である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４が−ＣＦ３である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４がハロゲンである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）＝である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が水素である、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ１が−Ｎ＝である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
【化５】
2017515857.tif 000016
が、表４から選択される基である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩ：
【化６】
2017515857.tif 000017
（式中：
Ｙが、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＣＲ２−であり；
Ｒ１が、
【化７】
2017515857.tif 000018
であり；
Ｒ１ａが、
【化８】
2017515857.tif 000019
、または−ＯＨ、シクロプロピル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルであり、または２つのＲ１ｂ基が、任意選択的に一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのそれぞれが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−環Ａ、−ＮＨ−ＣＨ２−環Ａ、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−環Ａであり；
環Ａが、非置換フェニル、非置換フラニル、
【化９】
2017515857.tif 000020
、またはＲＡ５で任意選択的に置換されるピリジニルであり；
ＲＡ１のそれぞれが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒが、独立して、水素または１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルであり；
ＲＡ２が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ３、１つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎが、１〜４であり；
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆであり；
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＲであり；
ＲＡ５が、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり；
環Ｂが、
【化１０】
2017515857.tif 000021
、−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるチエニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで任意選択的に置換されるフラニルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
（項目１４）
Ｒ１が、
【化１１】
2017515857.tif 000022
である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、
【化１２】
2017515857.tif 000023
である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｒ１ｃが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、
【化１３】
2017515857.tif 000024
である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
各Ｒ１ｃが、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ｄが、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、項目１〜１３および１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、表１から選択される基である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−環Ａである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
環Ａがフェニルである、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
環Ａが、
【化１４】
2017515857.tif 000025
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
環Ａが、
【化１５】
2017515857.tif 000026
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
環Ａが、
【化１６】
2017515857.tif 000027
である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
ＲＡ１が−ＯＣＨ３である、項目２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
ＲＡ１が−Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａが、
【化１７】
2017515857.tif 000028
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ＲＡ２が−ＯＣＨ３である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
環Ａが、
【化１８】
2017515857.tif 000029
である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ＲＡ３が、−Ｈまたは−Ｆである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＲＡ４が、−Ｆまたは−ＯＣＨ３である、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２が、表３から選択される基である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
表５から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
（項目３４）
表６から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
（項目３５）
約０．１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
約０．０１μＭ未満でカスパーゼ切断アッセイにおける活性を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
（項目３８）
Ｈｓｐ７０阻害に反応する疾病、疾患、または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記被験体に投与する工程を含む方法。
（項目３９）
前記疾病、疾患、または病態が癌である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
治療有効量の第２の化学療法剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
Ｈｓｐ７０活性を阻害する方法であって、Ｈｓｐ７０を、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
（項目４３）
癌に罹患している被験体の癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
（項目４４）
前記癌は、Ｈｓｐ９０阻害剤による治療の効果がない、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
細胞内のカスパーゼを活性化するための方法であって、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
（項目４６）
細胞内のアポトーシスを誘導するための方法であって、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
（項目４７）
細胞増殖を阻害するための方法であって、項目１〜３６のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を前記細胞に投与する工程を含む方法。
（項目４８）
前記細胞が、Ｈｓｐ９０阻害剤に対して耐性がある、項目４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。