【手続補正書】
【提出日】平成30年6月28日(2018.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】
2017519025.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ａは、ＣＨＲＡまたはＯであり、ここで、ＲＡは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり
；
Ｂは、ＣＨＲＡ、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；ここで、ＡおよびＢの一方または両方が、Ｃ
ＨＲＡであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
、ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベ
ンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロ
キシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロ環により置換されていてもよ
く、各ヘテロ環は、４、５または６つの環原子、および１または２つの環酸素原子を有し
、前記ヘテロ環は、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシ置換基で置換さ
れていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立
に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキ
ル置換基で置換されていてもよく、前記ピペラジニルは、さらに、ヒドロキシにより、ま
たは１〜４つの独立に選択されたＣ１〜Ｃ４アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ
メチルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチ
ルで置換されていてもよい、５もしくは６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を
有し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、ハロＣ１〜Ｃ４アル
キルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シ
クロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
。
【請求項２】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか、
Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＮであるか、
Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＮであり、Ｚ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）による化合物
【化２】
2017519025.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、ＣＨＲＡまたはＯであり、ここで、ＲＡは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり
；
Ｂは、ＣＨＲＡ、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；ここで、ＡおよびＢの一方または両方が、Ｃ
ＨＲＡであり；あるいは
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択
され；または
Ｒ４は、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アルキルは、ヒドロキシルもしくはア
ミノにより置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキル（シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテ
ロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ
（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、前記ピ
ペラジニルは、さらに、ヒドロキシにより、もしくは１〜４つの独立に選択されたＣ１〜
Ｃ４アルキル基により置換されていてもよく、前記ヘテロ環は、１もしくは２つの環酸素
原子を有し０、１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている４〜６員の飽和
環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチルもしくはＣ１〜Ｃ４ア
ルコキシであり；または
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルもしくは５、６、９もしくは１０員のヘテロ
アリールメチルで置換されていてもよい、６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前
記ヘテロアリールは、１もしくは２つの環、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択さ
れる１もしくは２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであるか、
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２
，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素であるか、
Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルまたはメトキシであるか、
Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはクロロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＢがＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣＨ２であり；
ＢがＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｒがメチルまたはエチルであり；
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、Ｃ（Ｏ）
シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル
であり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはメトキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ６が水素、メチル、シ
クロプロピルまたはクロロであり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つが水素ではな
い、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
【請求項１２】
β遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７８】
【表２１−４】
2017519025.tif 000003
なお、本発明には、以下の実施形態が包含されるものとする。
［１］式（Ｉ）による化合物
【化１】
2017519025.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚ４は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ａは、ＣＨＲＡまたはＯであり、ここで、ＲＡは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり
；
Ｂは、ＣＨＲＡ、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；ここで、ＡおよびＢの一方または両方が、Ｃ
ＨＲＡであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
、ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベ
ンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロ
キシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロ環により置換されていてもよ
く、各ヘテロ環は、４、５または６つの環原子、および１または２つの環酸素原子を有し
、前記ヘテロ環は、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシ置換基で置換さ
れていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立
に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキ
ル置換基で置換されていてもよく、前記ピペラジニルは、さらに、ヒドロキシにより、ま
たは１〜４つの独立に選択されたＣ１〜Ｃ４アルキル基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ
メチルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチ
ルで置換されていてもよい、５もしくは６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を
有し；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、ハロＣ１〜Ｃ４アル
キルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シ
クロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
。
［２］Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４である、［１］に記載の化合物。
［３］Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＮである、［１］に記載の化合物。
［４］Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＮであり、Ｚ４がＣＲ４である、［１］に記載の化合物。
［５］式（Ｉａ）による化合物
【化２】
2017519025.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、ＣＨＲＡまたはＯであり、ここで、ＲＡは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり
；
Ｂは、ＣＨＲＡ、ＯまたはＮ（Ｈ）であり；ここで、ＡおよびＢの一方または両方が、Ｃ
ＨＲＡであり；あるいは
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択
され；または
Ｒ４は、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アルキルは、ヒドロキシルもしくはア
ミノにより置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキル（シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ
）ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテ
ロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ
（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、前記ピ
ペラジニルは、さらに、ヒドロキシにより、もしくは１〜４つの独立に選択されたＣ１〜
Ｃ４アルキル基により置換されていてもよく、前記ヘテロ環は、１もしくは２つの環酸素
原子を有し０、１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている４〜６員の飽和
環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチルもしくはＣ１〜Ｃ４ア
ルコキシであり；または
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルもしくは５、６、９もしくは１０員のヘテロ
アリールメチルで置換されていてもよい、６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前
記ヘテロアリールは、１もしくは２つの環、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択さ
れる１もしくは２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］
。
［６］Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである、［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、［１］から［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がメトキシである、［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］Ｒ１およびＲ３が水素であり、Ｒ４がメトキシである、［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、［１］から［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］Ｒがメチルまたはエチルである、［１］から［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］Ｒがトリフルオロメチルである、［１］から［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはクロロである、［１］から［１４］のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］Ｒ５が水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６が水素、メチル、シクロプロピルまたはクロロである、［１］から［１５］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］Ｒ５が水素またはメチルであり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つがメチルである、［１］から［１６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］ＡがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＢがＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｈ）である、［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１９］ＡがＣＨ２であり；
ＢがＯまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｒがメチルまたはエチルであり；
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、Ｃ（Ｏ）
シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル
であり；
Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはメトキシであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ６が水素、メチル、シ
クロプロピルまたはクロロであり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つが水素ではな
い、［１］から［１３］または［１５］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物。
［２０］［１］から［１９］のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
［２１］有効量の［１］から［１９］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
［２２］緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、［１］から［１９］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
［２３］前記適用することが、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用することを適用することを含む、［２２］に記載の方法。
［２４］β遮断薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、［２２］から［２４］のいずれか一項に記載の方法。
［２６］前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、［２２］に記載の方法。