【手続補正書】
【提出日】平成30年10月18日(2018.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態を処置するための方法において使用するための医薬の製造におけるキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞の使用であって、
該方法が、
(a)第1の用量のCAR発現細胞を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、該第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の細胞、約1x108個以下の細胞、および/または対象1m2あたり約1x108個以下の細胞を含む、工程と、
(b)(a)の投与開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ約28日より短い時点で、連続用量のCAR発現細胞を対象に投与する工程と
を含む、前記使用。
【請求項２】
第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患または状態を処置するための方法において連続用量として使用するための、CAR発現細胞を含む組成物であって、
第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下のCAR発現細胞、約1x108個以下のCAR発現細胞、および/または対象1m2あたり約1x108個以下のCAR発現細胞を含み；かつ
連続用量のCAR発現細胞が、第1の用量の投与開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ約28日より短い時点で投与するためのものである、前記組成物。
【請求項３】
第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、CAR発現細胞を含む組成物の使用であって、
組成物が、以前の処置の14〜28日後に使用するためのものであり；かつ／または
組成物が、第1の用量のCAR発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患または状態の負荷を低減するために十分な量で連続用量を投与するために製剤化される、前記使用。
【請求項４】
第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患の処置において使用するための、CAR発現細胞を含む組成物であって、
細胞が、以前の処置の約14〜28日後に使用するためのものであり；かつ
細胞が、第1の用量のCAR発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患または状態の負荷を低減するために十分な量で連続用量を投与するために製剤化される、前記組成物。
【請求項５】
第1の用量のCAR発現細胞が、連続用量の使用の前に対象における腫瘍負荷を低減した、および/または対象が、連続用量の使用の前に形態学的疾患を示さない、および/または対象が、連続用量の使用の前に骨髄中に5％を超える芽細胞を示さない、請求項3記載の使用または請求項4記載の組成物。
【請求項６】
連続用量の細胞を含む組成物が、
(i)対象において重度のCRSを誘導しないか、もしくは対象においてCRSを誘導しない量；
(ii)対象においてグレード3以上の神経毒性を誘導しない量；
(iii)臨床データに基づいて、そのように処置された対象の大多数において重度のCRSを誘導しない量；および/または
(iv)臨床データに基づいて、そのように処置された対象の大多数においてグレード3以上の神経毒性を誘導しない量
で投与するために製剤化される、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項７】
連続用量の細胞を含む組成物が、第1の用量におけるCAR発現細胞の数とほぼ同じ数のCAR発現細胞、または第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を投与するために製剤化される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項８】
連続用量の細胞を含む組成物が、第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を投与するために製剤化される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項９】
増加した数が、第1の用量における数の少なくとも2倍、5倍、または10倍である、請求項8記載の使用または組成物。
【請求項１０】
連続用量が、第1の用量におけるCAR発現細胞の数より少ないかまたはほぼ同じ数のCAR発現細胞を投与するために製剤化される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１１】
組成物が、
(a)第1の投与の開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ約28日より短い時点；または
(b) (i)対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を示す因子の血清レベルが、第1の用量のCAR発現細胞の投与直前の対象における血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、および/もしくは約50倍より少なく、
(ii)対象がグレード3以上の神経毒性を示さず、
(iii)第1の用量のCAR発現細胞の投与後の対象におけるCRS関連アウトカムもしくは神経毒性の症状が、第1の用量のCAR発現細胞の投与後にピークレベルに達して低下し始めており、かつ/または
(iv)対象が、第1の用量の細胞によって発現されるCARに対して検出可能な体液性免疫応答も細胞性免疫応答も示していない、時点
で対象に使用するためのものである、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１２】
第1の用量の細胞の数が、1x106〜1x108個のCAR発現細胞であるか；または
第1の用量の細胞の数が、2x106個以下のCAR発現細胞、5x106個以下のCAR発現細胞、1x107個以下のCAR発現細胞、5x107個以下のCAR発現細胞、もしくは1x108個以下のCAR発現細胞である、
請求項1〜11のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１３】
連続用量の細胞を含む組成物が、
体重1キログラムあたり約2x106個の細胞(細胞/kg)〜約6x106細胞/kg、約2.5x106細胞/kg〜約5.0x106細胞/kg、もしくは約3.0x106細胞/kg〜約4.0x106細胞/kg；
約1.5x108個のCAR発現細胞〜4.5x108個のCAR発現細胞、約1.5x108個のCAR発現細胞〜3.5x108個のCAR発現細胞、もしくは約2x108個のCAR発現細胞〜3x108個のCAR発現細胞；または
約1.5x108細胞/m2〜4.5x108細胞/m2、約1.5x108細胞/m2〜3.5x108細胞/m2、もしくは約2x108細胞/m2〜3x108細胞/m2
である細胞の数を投与するために製剤化される、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１４】
連続用量の細胞を含む組成物が、少なくとも1x106個のCAR発現細胞、少なくとも2x106個のCAR発現細胞、少なくとも3x106個のCAR発現細胞、少なくとも5x106個のCAR発現細胞、少なくとも1x107個のCAR発現細胞、少なくとも1x108個のCAR発現細胞、または少なくとも1x109個のCAR発現細胞である細胞の数を投与するために製剤化される、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１５】
第1の用量および／もしくは連続用量の細胞を含む組成物が、1単位用量もしくは複数の単位用量で投与するために製剤化され、各単位用量が、約5x107個の細胞〜約5x108個の細胞、約5x107個のCAR発現細胞〜約2.5x108個のCAR発現細胞、もしくは約2.5x108個のCAR発現細胞〜4x108個のCAR発現細胞を含むか；または
第1の用量および／もしくは連続用量の細胞を含む組成物が、約5x107個以下のCAR発現細胞、約1x108個以下のCAR発現細胞、約2x108個以下のCAR発現細胞、約2.5x108個以下のCAR発現細胞、約3.0x108個以下のCAR発現細胞、もしくは約4x108個以下のCAR発現細胞を含む単位用量で製剤化される、
請求項1〜14のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１６】
第1の用量および/または連続用量の細胞を含む組成物が、1単位用量を投与するために製剤化される、請求項15記載の使用または組成物。
【請求項１７】
第1の用量および/または連続用量の細胞を含む組成物が、2以上の単位用量を投与するために製剤化される、請求項15記載の使用または組成物。
【請求項１８】
疾患または状態が腫瘍または癌である、請求項1〜17のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１９】
腫瘍または癌が白血病またはリンパ腫である、請求項18記載の使用または組成物。
【請求項２０】
組成物が、急性リンパ芽球性白血病の処置において使用するためのものである、請求項1〜19のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２１】
組成物が、非ホジキンリンパ腫(NHL)の処置において使用するためのものである、請求項1〜19のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２２】
細胞がT細胞である、請求項1〜21のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２３】
T細胞が対象に対して自己由来である、請求項22記載の使用または組成物。
【請求項２４】
第1の用量において細胞によって発現されるCARに結合する抗原と、連続用量において細胞によって発現されるCARに結合する抗原が、同一の抗原であるか、および／もしくは第1の用量において細胞によって発現されるCARと、連続用量において細胞によって発現されるCARが、同一の抗原結合ドメインを含む；ならびに／または
連続用量において細胞によって発現されるCARが、第1の用量において細胞によって発現されるCARと同一であるか、もしくは第1の用量において細胞によって発現されるCARと実質的に同一である、
請求項1〜23のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２５】
連続用量において細胞によって発現されるCARが、疾患もしくは状態の細胞もしくは組織または疾患もしくは状態に関連する細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、請求項1〜24のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２６】
対象が、第1の用量の投与前および／または連続用量の投与前に化学療法剤であらかじめ処置されている、請求項1〜25のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２７】
化学療法剤が、シクロホスファミドおよびフルダラビン、ならびに/またはその組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、請求項26記載の使用または組成物。
【請求項２８】
連続用量が、第1の用量の投与後に疾患負荷を示す因子を評価された対象に投与するためのものであり、
評価によって対象が形態学的疾患を有すると決定された場合に、連続用量が、第1の用量におけるCAR発現細胞の数より少ないかもしくは該数とほぼ同じ数のCAR発現細胞を投与するために製剤化され；または
評価によって対象が微小残存病変を有すると決定された場合に、連続用量が、第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を投与するために製剤化される、
請求項1〜27のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２９】
組成物が、ヒトである対象に使用するためのものである、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項３０】
対象に投与するための単位用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞をそれぞれが個別に含む、複数の密閉可能な容器であって、該単位用量が、約1x108個の細胞、約1x108個以下の細胞、約5x107個の細胞、約5x107個以下の細胞、対象1kgあたり約1x106個の細胞、または対象1kgあたり約1x106個以下の細胞を含む、複数の密閉可能な容器と、
包装材料と、
第1の投与および連続投与を行うことによって複数の単位用量を対象に投与するための説明書を含む、ラベルまたは添付文書であって、第1の投与が、1単位用量の対象への送達を含み、連続投与が、1単位用量または複数の単位用量の対象への投与を含む、ラベルまたは添付文書と
を含む、製造品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
一部の態様において、前記細胞は、初代細胞、例えば、初代ヒト免疫細胞、例えば、PBMC、T細胞、および/またはNK細胞である。一部の態様において、前記細胞はCD8+T細胞および/またはCD4+T細胞を含む。一部の態様において、T細胞は対象に対して自己由来である。
[本発明1001]
(a)第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、該第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の該細胞、約1x108個以下の該細胞、および/または対象1m2あたり約1x108個以下の該細胞を含む、工程と、
(b)(a)の投与開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ(a)の投与開始後約28日より短い時点で、連続用量のCAR発現細胞を対象に投与する工程と
を含む、処置方法。
[本発明1002]
(b)の投与時に、
(i)対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を示す因子の血清レベルが、(a)の投与直前の対象における血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、かつ/もしくは約50倍より少ない;ならびに/または
(ii)対象がグレード3以上の神経毒性を示さない;ならびに/または
(iii)第1の用量の投与後の対象におけるCRS関連アウトカムもしくは神経毒性の症状が、(a)の投与後にピークレベルに達して低下し始めた;ならびに/または
(iv)対象が、該第1の用量の細胞によって発現されるCARに対して検出可能な体液性免疫応答も細胞性免疫応答も示していない、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
(a)第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を対象に投与する工程であって、第1の用量が、対象における疾患または状態の負荷を低減するのに十分な量の該細胞を含む、工程と、
(b)(i)神経毒性、サイトカイン放出症候群(CRS)、マクロファージ活性化症候群、もしくは腫瘍溶解症候群の臨床リスクが、(a)の投与後に存在していないか、または去ったか、もしくは弱まった、(ii)(CRS)、神経毒性、マクロファージ活性化症候群、もしくは腫瘍溶解症候群を証明する生化学的読み取り値が、(a)の投与後に存在していないか、または去ったか、もしくは弱まった、ならびに/あるいは(iii)対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)または神経毒性を示す因子の血清レベルが、(a)の投与直前の対象における前記指標の血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、かつ/または約50倍より少ない、かつ
対象が、該第1の用量の細胞によって発現されるCARに特異的な検出可能な適応性宿主免疫応答を示していない
時期に、連続用量のCAR発現細胞を対象に投与する工程と
を含む、処置方法。
[本発明1004]
(a)第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を対象に投与する工程であって、該第1の用量が、対象における疾患または状態の負荷を低減するのに十分な量の該細胞を含む、工程と、
(b)対象における神経毒性および/またはCRS関連アウトカムが、(a)の投与後にピークレベルに達して低下し始めた後の時期であり、かつ対象が、該第1の用量の細胞によって発現されるCARに対して検出可能な体液性免疫応答も細胞性免疫応答も示していない時期に、連続用量のCAR発現細胞を対象に投与する工程と
を含む、処置方法。
[本発明1005]
(i)(a)の投与が、対象において重度のCRSを誘導しないか、もしくは対象においてCRSを誘導しない;
(ii)(a)の投与が、対象においてグレード3以上の神経毒性を誘導しない;
(iii)臨床データに基づいて、(a)における前記用量の細胞の投与が、そのように処置された対象の大多数において重度のCRSを誘導しない;および/または
(iv)臨床データに基づいて、(a)における該用量の細胞の投与が、そのように処置された対象の大多数においてグレード3以上の神経毒性を誘導しない、
本発明1003または本発明1004の方法。
[本発明1006]
(a)の投与の開始と(b)の投与の開始との間の期間が、約9〜約35日、約14〜約28日、15〜27日、もしくは17日〜約21日である;および/または
第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の細胞、約1x108個以下の細胞、もしくは対象1m2あたり約1x108個以下の細胞を含む、本発明1003〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
CRS関連アウトカムが、発熱、低血圧、低酸素、神経障害、または、炎症性サイトカインもしくはC反応性タンパク質(CRP)の血清レベルからなる群より選択される、本発明1002〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
CRSを示す因子が、インターフェロンγ(IFNγ)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、IL-6、IL-10、IL-1β、IL-8、IL-2、MIP-1、Flt-3L、フラクタルカイン、およびIL-5からなる群より選択される炎症性サイトカインであるか、またはCRPである、本発明1002〜1006のいずれかの方法。
[本発明1009]
(b)の投与時に、
CRS関連アウトカムのレベルがピークレベルの50％以下であるか、ピークレベルの20％以下であるか、もしくはピークレベルの5％以下であるか、または(a)の投与直前のレベルであるかもしくはほぼ該レベルである;あるいはCRSを示す因子の血清レベルが(a)の投与直前のレベルの10倍以下である、
本発明1002〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
神経毒性の臨床リスクおよび/またはグレード3以上の神経毒性に関連する症状が、錯乱、せん妄、表出性失語、鈍麻、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態変化、痙攣、発作様活動、発作(任意で、脳波[EEG]によって確認される)、高レベルのβアミロイド(Aβ)、高レベルのグルタミン酸、および高レベルの酸素ラジカルの中から選択される、本発明1002〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
第1の用量において細胞によって発現されるCARを発現する、ある用量の細胞が、(a)の投与前に、対象に与えられたことがない、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
連続用量において細胞によって発現されるCARが、第1の用量において細胞によって発現されるCARに存在する少なくとも1つの免疫反応性エピトープを含有する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
連続用量において細胞によって発現されるCARが、第1の用量において細胞によって発現されるCARと同一であるか、または第1の用量において細胞によって発現されるCARと実質的に同一である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
第1の用量において細胞によって発現されるCARが、疾患もしくは状態の細胞もしくは組織または疾患もしくは状態に関連する細胞もしくは組織によって発現される抗原に特異的に結合する、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
疾患または状態が腫瘍または癌である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
(a)の投与が、(a)の投与後の疾患負荷を示す1種または複数種の因子の低減により示されるような、対象における疾患または状態の負荷の低減につながる、本発明1015の方法。
[本発明1017]
(b)の投与時に、対象が再発していない、および/または疾患負荷を示す1種または複数種の因子が前記低減後に増加していない、本発明1016の方法。
[本発明1018]
連続用量の細胞が、対象における疾患または状態の負荷の低減に十分な量の細胞を含む、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
(b)の投与が、対象における疾患または状態の負荷のさらなる低減につながる、本発明1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
連続用量の投与開始直前と比較して、該連続用量の投与が、対象における疾患または状態の負荷の低減につながる、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
対象に単一用量で(a)において前記細胞が投与されかつ(b)において前記細胞が投与される代替の投与計画を含む方法と比較してより大きな程度までおよび/またはより長い期間にわたって、疾患または状態の負荷を低減する、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
負荷の低減および/または負荷のさらなる低減が、対象、対象の臓器、対象の組織、もしくは対象の体液における疾患の細胞の総数の低減、腫瘍の質量もしくは体積の低減、ならびに/または転移の数および/もしくは程度の低減を含む、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
疾患が癌であり、対象が(b)の投与の開始時に形態学的疾患を示さない;および/または
疾患が白血病もしくはリンパ腫であり、対象が、(b)の投与時に、骨髄中に5％を超える芽細胞を示さない、
本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
第1の用量の投与後に疾患または状態が持続する、および/または第1の用量の投与が、対象における疾患もしくは状態を根絶するのに十分でない、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
対象が、(b)の投与時に、検出可能な分子的疾患および/または微小残存病変を示している、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
(b)の投与後の対象における(i)CAR発現細胞の最大数、(ii)ある期間にわたるCAR発現細胞の曲線下面積(AUC)、および/または(iii)検出可能なCAR発現細胞の持続期間が、対象に単一用量で(a)において該細胞が投与されかつ(b)において該細胞が投与される代替の投与計画を含む方法により得られたものと比較して大きい、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記方法が、対象の血液中の最大濃度または最大数のCAR発現細胞である1マイクロリットルあたり少なくとも10個もしくは約10個のCAR発現細胞、末梢血単核球(PBMC)の総数に対して少なくとも50％、少なくとも約1x105個のCAR発現細胞、またはDNA 1マイクログラムあたり少なくとも5,000コピーのCARコードDNAをもたらし;および/または
(a)の投与開始後90日目に、対象の血液中もしくは血清中でCAR発現細胞が検出可能であり;および/または
(a)の投与開始後90日目に、対象の血液が、少なくとも20％のCAR発現細胞、1マイクロリットルあたり少なくとも10個のCAR発現細胞、もしくは少なくとも1x104個のCAR発現細胞を含有する、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
(a)の投与後、ある期間にわたるCAR発現細胞の血中濃度の曲線下面積(AUC)が、対象に単一用量で(a)において該細胞が投与されかつ(b)において該細胞が投与される代替の投与計画を含む方法により得られたものと比較して大きい、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
(b)の投与後、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、13日目、もしくは14日目の対象におけるCRS関連アウトカムが検出不可能であるか、または、対象に第1の用量が投与されずに(b)において前記細胞が投与される代替の投与計画を含む方法と比較して低減している、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
(b)の投与後の対象における、ある期間にわたるCRSを示す因子の血清レベルの曲線下面積(AUC)が、対象に第1の用量が投与されずに(b)において前記細胞が投与される代替の投与計画を含む方法と比較して小さい、本発明1001〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
対象が、(a)の投与前に、腫瘍または癌を標的とする治療剤で処置されたことがあり、(a)の投与時に、該治療剤に対して抵抗性または非応答性である、本発明1015〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
(a)の投与後で(b)の投与前に、または(a)の投与前に、対象におけるCRSを示す因子の血清レベル、神経毒性を示す因子、疾患負荷を示す因子、および/または宿主抗CAR免疫応答の前記指標の血清レベルを評価する工程をさらに含む、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
疾患負荷を示す因子が測定され、該因子が、対象、対象の臓器、対象の組織、もしくは対象の体液における疾患の細胞の総数、フローサイトメトリーもしくは定量PCRによる分子検出、固形腫瘍の質量もしくは体積、または転移の数もしくは程度を含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
(i)(b)の投与前に疾患負荷を示す因子を評価する工程と、
(ii)評価の結果に基づいて、対象に投与される細胞の連続用量を決定する工程と、
(iii)評価によって対象が形態学的疾患を有すると決定されたら、第1の用量におけるCAR発現細胞の数より少ないかもしくは該数とほぼ同じ数のCAR発現細胞を含む連続用量を対象に投与する工程;および/または、評価によって対象が微小残存病変を有すると決定されたら、第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を含む連続用量を対象に投与する工程と
を含む、本発明1032または本発明1033の方法。
[本発明1035]
連続用量が、第1の用量におけるCAR発現細胞の数とほぼ同じ数のCAR発現細胞を含む、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1036]
連続用量が、第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を含む、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1037]
第1の用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞が以前に投与された対象に、連続用量のCAR発現細胞を投与する工程を含む、処置方法であって、
連続用量の細胞が、第1の用量の開始後少なくとも約14日もしくは約14日より長くかつ約28日より短い時点で投与される;および/または
連続用量において投与されるCAR発現細胞の数が第1の用量と比較して増加している、処置方法。
[本発明1038]
第1の用量において投与される細胞の数が、約0.5x106細胞/kg対象体重〜3x106細胞/kg、約0.75x106細胞/kg〜2.5x106細胞/kg、または約1x106細胞/kg〜2x106細胞/kgである、本発明1001〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
増加した数が、第1の用量における数の少なくとも2倍、5倍、または10倍である、本発明1034、1036、または1037の方法。
[本発明1040]
CAR発現細胞の連続用量において投与される細胞の数が、体重1キログラムあたり約2x106個の細胞(細胞/kg)〜約6x106細胞/kg、約2.5x106細胞/kg〜約5.0x106細胞/kg、または約3.0x106細胞/kg〜約4.0x106細胞/kgを含む、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
対象が、第1の用量の投与後および/または連続用量の投与後に、サイトカイン放出症候群(CRS)を示さないか、重度のCRSを示さないか、神経毒性を示さないか、重度の神経毒性を示さないか、またはグレード3を超える神経毒性を示さない、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
第1の用量におけるCAR発現細胞が、第1の用量の投与後および/または連続用量の投与後に対象において増殖する、本発明1001〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
増殖が、
(i)第1の用量および/もしくは連続用量の投与の直前と比較した、該投与後の血清CRPレベルの増加、ならびに/または
(ii)第1の用量および/もしくは連続用量の投与の直前と比較した、該投与後の、qPCRによって測定される血清中のCARコード核酸レベルの増加
によって証明され、該増加が任意で少なくとも1倍、2倍、または3倍である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
第1の用量と連続用量との間の期間が15〜27日である、本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
第1の用量と連続用量との間の期間が約21日である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
第1の用量と連続用量との間の期間が約17日である、本発明1044の方法。
[本発明1047]
第1の用量の細胞が、第1の用量の細胞を含む単一の薬学的組成物の状態で投与される、および/または連続用量の細胞が、連続用量の細胞を含む単一の薬学的組成物の状態で投与される、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
第1の用量が分割用量であり、第1の用量の細胞が3日以下の期間にわたって、合計で第1の用量の細胞を含有する複数の組成物の状態で投与される;および/または
連続用量が分割用量であり、連続用量の細胞が3日以下の期間にわたって、合計で連続用量の細胞を含有する複数の組成物の状態で投与される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記方法が(a)の投与前および/もしくは(b)の投与前に化学療法剤を投与する工程をさらに含むか、または対象が第1の用量の投与前に化学療法剤であらかじめ処置されたことがある、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
化学療法剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、および/またはその組み合わせからなる群より選択される薬剤を含む、本発明1049の方法。
[本発明1051]
化学療法剤の投与が、(a)の投与前の化学療法剤の投与を含み、任意で(b)の投与前の化学療法剤の投与を含まない、本発明1049または1050の方法。
[本発明1052]
化学療法剤が(a)の投与の2〜5日前に投与され、かつ/または(b)の投与の2〜5日前に投与される、本発明1049〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
化学療法剤が対象1m2あたり1gまたは約1gから対象1m2あたり3gまたは約3gの用量で投与される、本発明1049〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
第1の用量の投与前に対象が細胞減少化学療法を受けているか、または前記方法が第1の用量の投与前に細胞減少化学療法の投与をさらに含む、本発明1001〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
化学療法剤が、対象における疾患または状態の負荷を低減するコンディショニング化学療法を含む、本発明1049〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
連続用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を対象に投与する工程を含む、強化処置を提供する方法であって、
該投与の前に、対象が、対象における疾患または状態の負荷を低減するのに十分な量の事前用量のCAR発現を受けており、
投与時に、対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を示す因子の血清レベルが、該事前用量の直前の対象における前記指標の血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、かつ/もしくは約50倍より少なく、対象が、該事前用量の細胞によって発現されたCARに特異的な検出可能な適応性宿主免疫応答を示していない;ならびに/または事前用量と連続用量との間の期間が約14日より長く約28日より短い、方法。
[本発明1057]
CAR発現細胞の連続用量における細胞の数が、体重1キログラムあたり約2x106個の細胞(細胞/kg)〜約6x106細胞/kg、約2.5x106細胞/kg〜約5.0x106細胞/kg、または約3.0x106細胞/kg〜約4.0x106細胞/kgを含む、本発明1056の方法。
[本発明1058]
疾患または状態が白血病またはリンパ腫である、本発明1001〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
疾患または状態が急性リンパ芽球性白血病である、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
連続用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数が、第1の用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数より多い、本発明1059の方法。
[本発明1061]
連続用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数が、第1の用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数の少なくとも2倍または約2倍または3倍または約3倍である、本発明1060の方法。
[本発明1062]
疾患または状態が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1063]
第1の用量において投与されるCAR+細胞の数が対象1キログラムあたり1x106個もしくは約1x106個または1x106個以下もしくは約1x106個以下である、および/あるいは連続用量において投与されるCAR+細胞の数が対象1キログラムあたり3x106個または約3x106個である、本発明1001〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
連続用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数が、第1の用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数より少ないかもしくはほぼ少ないか、または第1の用量において投与される1キログラムあたりのCAR+細胞の数と同じであるかもしくはほぼ同じである、本発明1062の方法。
[本発明1065]
1つまたは複数の追加の後続用量を対象に投与する工程をさらに含み、該1つまたは複数の追加の後続用量の1番目のものが、連続用量の投与開始後少なくとも14日または14日を超えた時期に投与される、本発明1001〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
第1の用量、連続用量、および後続用量の投与が、28日以内または約28日以内に該用量の少なくとも3つを投与する工程を含む、本発明1065の方法。
[本発明1067]
連続用量が、第1の用量の投与開始後、約14日目に投与され、少なくとも1つの追加の後続用量の1つが、第1の用量の投与開始後、28日目に投与され、任意で、追加の後続用量が、第1の用量の投与開始後、42日目および/または56日目に投与される、本発明1065または1066の方法。
[本発明1068]
細胞がT細胞である、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
T細胞が対象に対して自己由来である、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、CAR発現細胞を含む組成物の使用であって、
組成物が、以前の処置の14〜28日後に使用するためのものであり、
組成物が、CAR発現細胞であらかじめ処置されたことがある対象における疾患または状態の負荷を低減するのに十分な量で連続用量を投与するために製剤化される、使用。
[本発明1071]
キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞であらかじめ処置された対象における疾患の処置において使用するためのCAR発現細胞を含む組成物であって、
細胞が、以前の処置の約14〜28日後に使用するためのものであり、
細胞が、CAR発現細胞であらかじめ処置されたことがある対象における疾患または状態の負荷を低減するのに十分な量で連続用量を投与するために製剤化される、組成物。
[本発明1072]
以前の処置におけるCAR発現細胞の用量が、連続用量の使用の前に対象における腫瘍負荷を低減した、および/または対象が形態学的疾患を示さない、および/または対象が骨髄中に5％を超える芽細胞を示さない、本発明1070の使用または本発明1071の組成物。
[本発明1073]
疾患または状態を処置するための方法において使用するための医薬の製造におけるキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞の使用であって、
該方法が、
(a)第1の用量のCAR発現細胞を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、該第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の細胞、約1x108個以下の細胞、および/または対象1m2あたり約1x108個以下の細胞を含む、工程と、
(b)(a)の投与開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ(a)の投与開始後約28日より短い時点で、連続用量のCAR発現細胞を対象に投与する工程と
を含む、使用。
[本発明1074]
疾患または状態を処置するための方法において使用するための、キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を含む組成物であって、該方法が、
(a)第1の用量のCAR発現細胞を、疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、該第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の細胞、約1x108個以下の細胞、および/または対象1m2あたり対象1m2あたり約1x108個以下の細胞を含む、工程と、
(b)(a)の投与開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ(a)の投与開始後約28日より短い時点で、連続用量のCAR発現細胞を対象に投与する工程と
を含む、組成物。
[本発明1075]
(i)対象において重度のCRSを誘導しないか、もしくは対象においてCRSを誘導しない;(ii)対象においてグレード3以上の神経毒性を誘導しない;(iii)臨床データに基づいて、そのように処置された対象の大多数において重度のCRSを誘導しない;および/または(iv)臨床データに基づいて、そのように処置された対象の大多数においてグレード3以上の神経毒性を誘導しない
量で投与するために、細胞が製剤化される、本発明1070〜1074のいずれかの使用または組成物。
[本発明1076]
対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するためのキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞の使用であって、細胞が、第1の用量および連続用量において対象に投与するために製剤化および/もしくは包装される、ならびに/または処置が、第1の用量および連続用量において該細胞を対象に投与する工程を含み、
第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の細胞、約1x108個以下の細胞、および/または対象1m2あたり約1x108個以下の細胞を含み、
連続用量が、
(i)(a)第1の投与の開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ約28日より短い時点、ならびに/あるいは
(b)(i)対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を示す因子の血清レベルが、該第1の投与の直前の対象における血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、かつ/もしくは約50倍より少ない時点;(ii)対象がグレード3以上の神経毒性を示さない時点;(iii)該第1の用量の該投与後の対象におけるCRS関連アウトカムもしくは神経毒性の症状が、第1の投与の投与後にピークレベルに達して低下し始めた時点、ならびに/または(iv)対象が、該第1の用量の細胞によって発現されるCARに対して検出可能な体液性免疫応答も細胞性免疫応答も示していない時点
で投与するための、連続用量;ならびに
(ii)第1の用量におけるCAR発現細胞の数とほぼ同じ数のCAR発現細胞、または第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を含む、連続用量
の中から選択される、使用。
[本発明1077]
対象における疾患または状態の処置において使用するためのキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞を含む組成物であって、細胞が、第1の用量および連続用量において対象に投与するために製剤化および/もしくは包装される、ならびに/または処置が、第1の用量および連続用量において細胞を対象に投与する工程を含み、
第1の用量が、対象体重1キログラムあたり約1x106個以下の細胞、約1x108個以下の該細胞、および/または対象1m2あたり約1x108個以下の細胞を含み、
連続用量が、
(i)(a)第1の投与の開始後少なくとも約14日または約14日より長くかつ約28日より短い時点、ならびに/あるいは
(b)(i)対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を示す因子の血清レベルが、該第1の投与の直前の対象における血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、かつ/もしくは約50倍より少ない時点;(ii)対象がグレード3以上の神経毒性を示さない時点;(iii)該第1の用量の該投与後の対象におけるCRS関連アウトカムもしくは神経毒性の症状が、第1の投与の投与後にピークレベルに達して低下し始めた時点、ならびに/または(iv)対象が、該第1の用量の細胞によって発現されるCARに対して検出可能な体液性免疫応答も細胞性免疫応答も示していない時点
で投与するための、連続用量;ならびに
(ii)第1の用量におけるCAR発現細胞の数とほぼ同じ数のCAR発現細胞、または第1の用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を含む、連続用量
の中から選択される、組成物。
[本発明1078]
増加した数が、第1の用量における数の少なくとも2倍、5倍、または10倍である、本発明1076の使用または本発明1077の組成物。
[本発明1079]
CAR発現細胞の連続用量において投与される細胞の数が、
体重1キログラムあたり約2x106個の細胞(細胞/kg)〜約6x106細胞/kg、約2.5x106細胞/kg〜約5.0x106細胞/kg、もしくは約3.0x106細胞/kg〜約4.0x106細胞/kg、
約1.5x108個の細胞〜4.5x108個の細胞、約1.5x108個の細胞〜3.5x108個の細胞、もしくは約2x108個の細胞〜3x108個の細胞;または
約1.5x108細胞/m2〜4.5x108細胞/m2、約1.5x108細胞/m2〜3.5x108細胞/m2、もしくは約2x108細胞/m2〜3x108細胞/m2
を含む、本発明1076〜1078のいずれかの組成物の使用。
[本発明1080]
第1の投与および連続投与が細胞を1または複数の単位用量で投与する工程を含み、各単位用量が、約5x107個の細胞〜約5x108個の細胞、約5x107個の細胞〜約2.5x108個の細胞、もしくは約2.5x108個の細胞〜4x108個の細胞を含むか、または細胞が、約5x107個以下の細胞、約1x108個以下の細胞、約2x108個以下の細胞、約2.5x108個以下の細胞、約3.0x108個以下の細胞、もしくは約4x108個以下の細胞を含む単位用量で製剤化される、本発明1073〜1079のいずれかの使用または組成物。
[本発明1081]
第1の用量および/または連続用量が1単位用量を投与する工程を含む、本発明1080の使用または組成物。
[本発明1082]
第1の用量および/または連続用量が2以上の単位用量の投与を含む、本発明1080または本発明1081の使用または組成物。
[本発明1083]
疾患または状態が腫瘍または癌である、本発明1068〜1082のいずれかの使用または組成物。
[本発明1084]
腫瘍または癌が白血病またはリンパ腫である、本発明1083の使用または組成物。
[本発明1085]
連続用量が、第1の用量または事前用量と比較して増加した数のCAR発現細胞を投与するために製剤化される、本発明1068〜1084のいずれかの使用または組成物。
[本発明1086]
組成物が急性リンパ芽球性白血病の処置において使用するためのものである、本発明1085の使用または組成物。
[本発明1087]
連続用量が、事前用量におけるCAR発現細胞の数より少ないかまたはほぼ同じ数のCAR発現細胞を投与するために製剤化される、本発明1068〜1086のいずれかの使用または組成物。
[本発明1088]
組成物が非ホジキンリンパ腫(NHL)の処置において使用するためのものである、本発明1085または本発明1087の使用または組成物。
[本発明1089]
対象に投与するための単位用量のキメラ抗原受容体(CAR)発現細胞をそれぞれが個別に含む複数の密閉可能な容器であって、該単位用量が、対象1kgあたり約1x108個の細胞、約1x108個以下の細胞、約5x107個の細胞、約5x107個以下の細胞、約1x106個の細胞、または対象1kgあたり約1x106個以下の細胞を含む、複数の密閉可能な容器と、
包装材料と、
第1の投与および連続投与を行うことによって複数の該単位用量を対象に投与するための説明書を含むラベルまたは添付文書であって、該第1の投与が該単位用量の1つを対象に送達する工程を含み、該連続投与が、1または複数の該単位用量を対象に投与する工程を含む、ラベルまたは添付文書と
を備える、製造品。
[本発明1090]
第1の投与の約14日後または15日後から27日後の時期に、任意で第1の投与後約17日目または約21日目に、連続投与を行うべきであることを説明書が規定している、本発明1089の製造品。
[本発明1091]
対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を示す因子の血清レベルが、第1の投与の直前の対象における前記指標の血清レベルの約10倍より少なく、約25倍より少なく、かつ/または約50倍より少ないと決定された後に連続投与を行うべきであることを説明書が規定している、本発明1089または本発明1090の製造品。
[本発明1092]
CRSの指標がピークに達してから低下している最中であると、および/または対象が、第1の用量の細胞によって発現されるCARに特異的な検出可能な適応性宿主免疫応答を示していないと決定された後に、連続投与を行うべきであることを説明書が規定している、本発明1089〜1091のいずれかの製造品。
[本発明1093]
細胞が対象から得られたものである、本発明1089〜1092のいずれかの製造品。
[本発明1094]
ラベルおよび/または包装材料が、対象に特有の識別子をさらに備え、それにより、細胞が対象から得られたこと、および/または対象に厳密に投与される必要があることを示している、本発明1089〜1093のいずれかの製造品。
[本発明1095]
容器が、可撓性のある細胞注入バッグであるか、または該バッグを備える、本発明1089〜1094のいずれかの製造品。