【手続補正書】
【提出日】平成30年2月6日(2018.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）に罹患している患者におけるＡＤを治療するための医薬であって、
患者が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有し、
単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有する患者においてＡＤを治療するのに有効な量の、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を含む、医薬。
【請求項２】
ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがそれに等価なアレルであり、等価なアレルがｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
多型が患者に由来する試料中で検出され、検出される多型がＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
【請求項６】
多型が配列決定により検出される、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬。
【請求項７】
多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ  Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項５又は６に記載の医薬。
【請求項８】
多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、並びにストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。
【請求項９】
患者が軽度のＡＤに罹患している、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
患者が早期のＡＤに罹患している、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
患者が少なくとも２０、２０〜３０、２０〜２６、２４〜３０、２１〜２６、２２〜２６、２２〜２８、２３〜２６、２４〜２６、又は２５〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項９又は１０に記載の医薬。
【請求項１２】
患者が２２〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
患者がＡｐｏＥ４陽性である、請求項１から１２の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
抗体がＩｇＧ４抗体である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、請求項１５又は１６に記載の医薬。
【請求項１８】
抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
抗体がクレネズマブである、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２０】
抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療のための早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者を選択する方法であって、
（ａ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在又は非存在を患者に由来する試料中で検出すること、及び
（ｂ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８のＴが試料中に存在する場合、ヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして患者を選択すること
を含む、方法。
【請求項２２】
ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者を同定する方法であって、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療に対する応答を予測する多型を含むＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在を、患者に由来する試料中で検出することを含む、方法。
【請求項２３】
ＡＤに罹患している個体が、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法であって、
（ａ）個体に由来する試料中のＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８のヌクレオチドの同一性を決定すること、及び
（ｂ）試料がＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのアレルを含有する場合、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する増大した可能性を予測すること
を含む、方法。
【請求項２４】
ＡＤに罹患している患者が抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療から利益を得る可能性を決定するための方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、ＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有する患者が、ＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するアレルを有さない患者よりも、抗Ａベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
【請求項２５】
ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがそれに等価なアレルであり、等価なアレルがｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む、請求項２１から２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
患者に由来する試料中で多型を検出することを含み、検出される多型がＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、請求項２１から２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項２１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
多型が配列決定により検出される、請求項２１から２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ  Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、並びにストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項２１から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
患者が軽度のＡＤに罹患している、請求項２１から３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
患者が早期のＡＤに罹患している、請求項２１から３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
患者が少なくとも２０、２０〜３０、２０〜２６、２４〜３０、２１〜２６、２２〜２６、２２〜２８、２３〜２６、２４〜２６、又は２５〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
患者が２２〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
患者がＡｐｏＥ４陽性である、請求項２１から３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、請求項２１から３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗体がＩｇＧ４抗体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
抗体がクレネズマブである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項２１から４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
生物学的試料中の少なくとも１つの多型の存在を決定するためのキットであって、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中に少なくとも１つの多型の存在を検出するための試薬及び指示書を含み、多型がＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８を含むアレル又は等価なアレルである、キット。
【請求項４５】
キットがＳＮＰ  ｒｓ１５３２２７８でのＴの存在を検出するために用いられる、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
試薬がＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中の多型を検出するのに特異的なオリゴヌクレオチドのセットを含む、請求項４４に記載のキット。