【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫障害に罹患した対象を処置するための、インターロイキン２（ＩＬ−２）を含む組成物であって、前記ＩＬ−２が、
ａ）前記対象の血漿ＩＬ−２レベルを上昇させ、前記対象における、調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の、従来型Ｔリンパ球（Ｔｃｏｎ）に対する比（Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎ）を増大させる用量で、前記対象に、ＩＬ−２が持続的に投与されることを特徴とする誘導レジメンと；
ｂ）その後、前記誘導レジメンの用量より高量であり、ｉ）前記対象の血漿ＩＬ−２レベルを、さらに上昇させ、ｉｉ）Ｔｒｅｇの、Ｔｃｏｎに対する前記比を、さらに増大させる、ＩＬ−２の維持用量が、前記対象に持続的に投与されることを特徴とする少なくとも１つの維持レジメンと
を含む複数の可変ＩＬ−２用量として投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記維持レジメンが、前記対象の血漿ＩＬ−２レベルを、前記誘導レジメンにより誘導されたピーク血漿ＩＬ−２レベルを超えて上昇させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記血漿ＩＬ−２レベルが、ＩＬ−２の投与後１回または複数回、ＩＬ−２のタンパク質レベル、ＩＬ−２のタンパク質活性、ＩＬ−２の核酸レベル、Ｔｒｅｇの増殖、Ｔｒｅｇの活性、Ｔｒｅｇのリン酸化ＳＴＡＴ５レベル、ＴｒｅｇのＦＯＸＰ３レベル、およびＴｒｅｇのアポトーシスを解析することにより決定されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記誘導レジメンの用量が、約０．３×１０６ＩＵ／ｍ２／日〜約３．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記誘導レジメンの用量が、約６．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日未満である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記誘導レジメンの前記持続的投与が、１日１回の投与を含み、患者が、臨床的利益を享受し続ける限りにおいて、無期限に持続される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記誘導レジメンの前記持続的投与が、連続する少なくとも１〜１４日間中に、１日１回の投与を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記維持レジメンにおけるＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎを、前記誘導レジメン中の最大のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎから少なくとも２０％増大させる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記維持レジメンの用量が、前記誘導レジメンの用量より少なくとも約２０％高量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記維持レジメンの用量が、約０．３×１０６ＩＵ／ｍ２／日〜約３．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記維持レジメンの用量が、約６．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日未満である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者が、臨床的利益を享受し続ける限りにおいて、前記維持レジメンの前記持続的投与が、無期限の投与を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記維持レジメンの前記持続的投与が、連続する少なくとも１〜４２日間中に、１日１回の投与を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＩＬ−２が、薬学的に許容される製剤として投与されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＩＬ−２が、皮下、静脈内、腹腔内、および筋内からなる群より選択される投与経路により投与されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＩＬ−２が、皮下投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記免疫障害が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、固形臓器の移植拒絶、血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、およびアレルギー性喘息からなる群より選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記免疫障害が、ｃＧＶＨＤである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象の、全身ステロイドに対する応答が、不十分であった、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、ステロイドを含む、少なくとも２回の以前の全身療法にも拘らず、遷延性または再発性の慢性ＧＶＨＤを有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記対象が、ＩＬ−２投与の前に、体外フォトフェレーシス（ＥＣＰ）を受けていた、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記誘導レジメンおよび／または前記維持レジメンが、前記免疫障害を処置する、１または複数のさらなる治療をさらに含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記１または複数のさらなる治療が、ＥＣＰおよびＴｒｅｇからなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記Ｔｒｅｇが、Ｔｒｅｇ以外のＴ細胞を含むＴｒｅｇ組成物として投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記Ｔｒｅｇ組成物が、少なくとも１：２のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比を有する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記Ｔｒｅｇ組成物が、Ｔ細胞を含む生体材料に対する、ＣＤ８＋およびＣＤ１９＋の共枯渇ならびにＣＤ２５＋の陽性選択から得られたものである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記Ｔｒｅｇが、体重約１ｋｇ当たりの細胞０．１×１０６個〜体重１ｋｇ当たりの細胞１．０×１０６個の間で投与されることを特徴とする、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記対象自身のＴｒｅｇが前記対象に投与されることを特徴とする、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
造血幹細胞移植片が得られたのと同じ造血幹細胞ドナーに由来するＴｒｅｇが使用されることを特徴とする、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記Ｔｒｅｇ組成物が、７０％超の総細胞生存率、陰性グラム染色、９０％以上のＣＤ４＋  ＣＤ２５＋細胞、かつ／または５０％以上のＦｏｘＰ３＋細胞を有する、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記Ｔｒｅｇが、注入として投与されることを特徴とする、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記Ｔｒｅｇが、ＩＬ−２の投与前に、ＩＬ−２の投与と共時的に、またはＩＬ−２の投与後に投与されることを特徴とする、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記Ｔｒｅｇが、ＩＬ−２の投与前に投与されることを特徴とする、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記哺乳動物が、免疫障害の動物モデルである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
対象試料中の調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の従来型Ｔリンパ球（Ｔｃｏｎ）に対する比（Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎ）を、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法からの利益に従い、免疫障害に罹患した対象を層別化するための、前記対象が前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得るかどうかの指標とする方法であって、前記方法は、対象から得られたＴリンパ球を含む生体試料中のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比を決定するステップを含み、ここで約０．０７を超えるかまたはそれと等しいＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ることを示し、そして約０．０７未満のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ないことを示す、方法。
【請求項３８】
対象試料中の調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の従来型Ｔリンパ球（Ｔｃｏｎ）に対する比（Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎ）を、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法からの利益に従い、免疫障害に罹患した対象を層別化するための、前記対象が前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得るかどうかの指標とする方法であって、前記方法は、誘導レジメンの後に対象から得られたＴリンパ球を含む生体試料中のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比を決定するステップを含み、ここで約０．２０を超えるかまたはそれと等しいＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ることを示し、そして約０．２０未満のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ないことを示す、方法。
【請求項３９】
前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ると示されていることが、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法または請求項１から２３のいずれか一項に記載の処置法が前記対象に施行されるべきであることを示す、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ないと示されていることが、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法以外の抗免疫障害療法が前記対象に施行されるべきであることを示す、請求項３７または３８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１０】
同等物
当業者は、慣用的な実験だけを使用して、本明細書で記載される、本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するか、またはこれらを確認することが可能であろう。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図する。
例えば、本発明の実施形態の一部の例は、以下の項目に示される。
（項目１）
免疫障害に罹患した対象を処置する、複数の可変ＩＬ−２用量による方法であって、
ａ）前記対象の血漿ＩＬ−２レベルを上昇させ、前記対象における、調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の、従来型Ｔリンパ球（Ｔｃｏｎ）に対する比（Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎ）を増大させる用量で、前記対象に、インターロイキン２（ＩＬ−２）を持続的に投与することを含む誘導レジメンを、前記対象に施行するステップと；
ｂ）その後、前記誘導レジメンの用量より高量であり、ｉ）前記対象の血漿ＩＬ−２レベルを、さらに上昇させ、ｉｉ）Ｔｒｅｇの、Ｔｃｏｎに対する前記比を、さらに増大させる、ＩＬ−２の維持用量を、前記対象に持続的に投与することを含む少なくとも１つの維持レジメンを、前記対象に施行し、これにより前記対象を処置するステップと
を含む、方法。
（項目２）
前記ＩＬ−２維持レジメンが、前記対象の血漿ＩＬ−２レベルを、前記誘導レジメンにより誘導されたピーク血漿ＩＬ−２レベルを超えて上昇させる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記血漿ＩＬ−２レベルを、ＩＬ−２の投与後１回または複数回、ＩＬ−２のタンパク質レベル、ＩＬ−２のタンパク質活性、ＩＬ−２の核酸レベル、Ｔｒｅｇの増殖、Ｔｒｅｇの活性、Ｔｒｅｇのリン酸化ＳＴＡＴ５レベル、ＴｒｅｇのＦＯＸＰ３レベル、およびＴｒｅｇのアポトーシスを解析することにより決定する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記誘導レジメンの用量が、約０．３×１０６ＩＵ／ｍ２／日〜約３．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日である、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記誘導レジメンの用量が、約６．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日未満である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記誘導レジメンの前記持続的投与が、１日１回の投与を含み、患者が、臨床的利益を享受し続ける限りにおいて、無期限に持続される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記誘導レジメンの前記持続的投与が、連続する少なくとも１〜１４日間中に、１日１回の投与を含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記維持レジメンにおけるＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎを、前記誘導レジメン中の最大のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎから少なくとも２０％増大させる、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記維持レジメンの用量が、前記誘導レジメンの用量より少なくとも約２０％高量である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記維持レジメンの用量が、約０．３×１０６ＩＵ／ｍ２／日〜約３．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記維持レジメンの用量が、約６．０×１０６ＩＵ／ｍ２／日未満である、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記患者が、臨床的利益を享受し続ける限りにおいて、前記維持レジメンの前記持続的投与が、無期限の投与を含む、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記維持レジメンの前記持続的投与が、連続する少なくとも１〜４２日間中に、１日１回の投与を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＩＬ−２を、薬学的に許容される製剤により投与する、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＩＬ−２を、皮下、静脈内、腹腔内、および筋内からなる群より選択される投与経路により投与する、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＩＬ−２を、皮下投与する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記免疫障害が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、固形臓器の移植拒絶、血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、およびアレルギー性喘息からなる群より選択される、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記免疫障害が、ｃＧＶＨＤである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記対象の、全身ステロイドに対する応答が、不十分であった、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記対象が、ステロイドを含む、少なくとも２回の以前の全身療法にも拘らず、遷延性または再発性の慢性ＧＶＨＤを有する、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記対象が、ＩＬ−２投与の前に、体外フォトフェレーシス（ＥＣＰ）を受けていた、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記誘導レジメンおよび／または前記維持レジメンが、前記免疫障害を処置する、１または複数のさらなる治療の施行をさらに含む、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記１または複数のさらなる治療が、ＥＣＰおよびＴｒｅｇからなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｔｒｅｇを、Ｔｒｅｇ以外のＴ細胞を含む組成物として投与する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記組成物が、少なくとも１：２のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記組成物を、Ｔ細胞を含む生体材料に対する、ＣＤ８＋およびＣＤ１９＋の共枯渇ならびにＣＤ２５＋の陽性選択から得る、項目２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記Ｔｒｅｇを、体重約１ｋｇ当たりの細胞０．１×１０６個〜体重１ｋｇ当たりの細胞１．０×１０６個の間で投与する、項目２３から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記対象自身のＴｒｅｇを、前記対象に投与する、項目２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
造血幹細胞移植片を得た、同じ造血幹細胞ドナーに由来するＴｒｅｇを使用する、項目２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｔｒｅｇ組成物が、７０％超の総細胞生存率、陰性グラム染色、９０％以上のＣＤ４＋  ＣＤ２５＋細胞、かつ／または５０％以上のＦｏｘＰ３＋細胞を有する、項目２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｔｒｅｇを、注入として投与する、項目２３から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記Ｔｒｅｇを、ＩＬ−２の投与前に、ＩＬ−２の投与と共時的に、またはＩＬ−２の投与後に投与する、項目２３から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記Ｔｒｅｇを、ＩＬ−２の投与前に投与する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記対象が、哺乳動物である、項目１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記哺乳動物が、免疫障害の動物モデルである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法からの利益に従い、免疫障害に罹患した対象を層別化する方法であって、前記方法は、Ｔリンパ球を含む生体試料を、対象から得るステップと、前記対象試料中の、調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の、従来型Ｔリンパ球（Ｔｃｏｎ）に対する比（Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎ）を決定するステップとを含み、ここで約０．０７を超えるかまたはそれと等しいＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ることを示し、そして約０．０７未満のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ないことを示す、方法。
（項目３８）
毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法からの利益に従い、免疫障害に罹患した対象を層別化する方法であって、前記方法は、誘導レジメンの後で、Ｔリンパ球を含む生体試料を、対象から得るステップと、前記対象試料中の、調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）の、従来型Ｔリンパ球（Ｔｃｏｎ）に対する比（Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎ）を決定するステップとを含み、ここで約０．２０を超えるかまたはそれと等しいＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ることを示し、そして約０．２０未満のＴｒｅｇ：Ｔｃｏｎ比は、前記対象が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ないことを示す、方法。
（項目３９）
前記免疫障害が、前記毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ると決定される場合に、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法または項目１から２３のいずれか一項に記載の処置法を、推奨するか、処方するか、または施行するステップをさらに含む、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４０）
前記免疫障害が、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法から利益を得ないと決定される場合に、毎日の固定ＩＬ−２用量による処置法以外の抗免疫障害療法を、推奨するか、処方するか、または施行するステップをさらに含む、項目３７または３８に記載の方法。