【手続補正書】
【提出日】平成30年6月8日(2018.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パッセンジャー鎖、ＲＩＳＣ複合体に取り込み可能なガイド鎖、ならびに
（ｉ）前記ガイド鎖中の３’末端またはヌクレオチド間生物不可逆的基；または
（ｉｉ）前記パッセンジャー鎖中の５’末端、３’末端、またはヌクレオチド間生物不可逆的基、および前記ガイド鎖または前記パッセンジャー鎖中の５’末端、３’末端、またはヌクレオチド間ジスルフィド生物可逆的基
を含むハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項２】
前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィド生物可逆的基が、−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂを含み、
式中、
リンクＡが、Ｂに結合されたｓｐ３混成炭素原子および−Ｓ−Ｓ−に結合された炭素原子を含む二価または三価リンカーであり、ここで、リンクＡが三価リンカーである場合、リンクＡの第３の原子価が、−Ｓ−Ｓ−と結合して、任意選択的に置換されるＣ３〜９ヘテロシクリレンを形成し、
Ｂが、５’末端リン（Ｖ）基、３’末端リン（Ｖ）基、またはヌクレオチド間リン（Ｖ）基である、請求項１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項３】
請求項１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物であって、前記パッセンジャー鎖および前記ガイド鎖のそれぞれが、下式：
５’−Ｄ−（Ｎｕｃ−Ｅ）ｎ−Ｎｕｃ−Ｆ、またはその塩
で表される構造を有し、式中、
各ｎが、独立して、１０〜１５０の整数であり、
各Ｎｕｃが、独立して、ヌクレオシドであり；
前記ガイド鎖のＤが、ヒドロキシル、リン酸塩、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
前記パッセンジャー鎖のＤが、Ｈ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルコキシ、保護されたヒドロキシル基、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、四リン酸塩、五リン酸塩、５’キャップ、ホスホチオール、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ含有基、ビオチン含有基、ジゴキシゲニン含有基、コレステロール含有基、色素含有基、クエンチャー含有基、ポリペプチド、炭水化物、中性有機ポリマー、正荷電ポリマー、治療剤、標的化部分、エンドソームエスケープ部分、生物不可逆的基、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
各Ｅが、独立して、リン酸塩、ホスホロチオエート、生物不可逆的基、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
各Ｆが、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルコキシ、保護されたヒドロキシル基、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、四リン酸塩、五リン酸塩、ホスホチオール、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ含有基、ビオチン含有基、ジゴキシゲニン含有基、コレステロール含有基、色素含有基、クエンチャー含有基、ポリペプチド、炭水化物、中性有機ポリマー、正荷電ポリマー、治療剤、標的化部分、エンドソームエスケープ部分、生物不可逆的基、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
ここで、前記ジスルフィド生物可逆的基の少なくとも１つが、−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂを含み、
式中、
リンクＡが、独立して、Ｂに結合されたｓｐ３混成炭素原子および−Ｓ−Ｓ−に結合された炭素原子を含む二価または三価リンカーであり、ここで、リンクＡが三価リンカーである場合、リンクＡの第３原子価が、−Ｓ−Ｓ−と結合して、任意選択的に置換されるＣ３〜９ヘテロシクリレンを形成し；
Ｂが、独立して、５’末端リン（Ｖ）基、３’末端リン（Ｖ）基、またはヌクレオチド間リン（Ｖ）基であり；
ここで、前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、前記ガイド鎖中の少なくとも１つの生物不可逆的基を含み、または前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂおよび少なくとも１つの生物不可逆的基を含み、
好ましくは、前記ガイド鎖が、１００未満のヌクレオシドを含むか、又は好ましくは、前記パッセンジャー鎖が、１００未満のヌクレオシドを含む、ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項４】
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィド生物可逆的基が、以下の構造：
（Ｒ１）ｑ−（リンクＣ）−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂ
を有し、式中、
各ｑが、独立して、１〜１０の整数であり；
各リンクＣが、独立して、結合または１２Ｄａ〜１００００Ｄａの分子量を有する多価リンカーであり；
各Ｒ１が、独立して、Ｈ、アジド、ポリペプチド、炭水化物、中性有機ポリマー、正荷電ポリマー、治療剤、標的化部分、またはエンドソームエスケープ部分である、請求項２または３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項５】
第２のパッセンジャー鎖または第２のガイド鎖をさらに含み、リンクＣが、前記第２のパッセンジャー鎖または前記第２のガイド鎖の−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂにさらに結合された多価リンカーである、請求項４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項６】
リンクＣが、１つまたは複数のポリ（アルキレンオキシド）を含み、
好ましくは、前記ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリブチレンオキシド、ポリ（テトラメチレンオキシド）、およびそのジブロックまたはトリブロックコポリマーから選択される、請求項４または５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項７】
リンクＣが、
【化１】
2017522046.tif 000001
、およびその組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基を含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項８】
第２のパッセンジャー鎖または第２のガイド鎖をさらに含み、前記パッセンジャー鎖が、前記生物不可逆的基によって前記第２のパッセンジャー鎖に連結され、または前記ガイド鎖が、前記生物不可逆的基によって前記第２のガイド鎖に連結される、請求項２〜７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項９】
リンクＡが、２つまたは３つのモノマーを含み、前記モノマーのうちの１つが、構造：
【化２】
2017522046.tif 000002
を有し、
式中、
Ｚ１が−Ｓ−Ｓ−への結合であり；
Ｚ２が、リンクＡの別のモノマーへの結合であり；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｑ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、または−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｑ３が、Ｒ４に結合されるＮまたはＣであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；または−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）であり；またはＲ５およびＲ６が、それぞれが結合される前記原子と一緒に、結合して、Ｃ６アリール、Ｃ２〜７ヘテロアリール、およびＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択される環式基を形成し、ここで、前記環式基が、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；および−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項２〜８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１０】
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、リンクＡおよび−Ｓ−Ｓ−が結合して、構造：
【化３】
2017522046.tif 000003
を形成し、
式中、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；または−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）であり；または２つの隣接するＲ７基が、各前記Ｒ７が結合される前記原子と一緒に、結合して、Ｃ６アリール、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、またはＣ２〜５ヘテロアリールからなる群から選択される環式基を形成し、ここで、前記環式基が、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；および−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換され；
ｑが、０、１、２、３、または４であり；
ｓが、０、１、または２であり、または
リンクＡおよび−Ｓ−Ｓ−が結合して、構造：
【化４】
2017522046.tif 000004
を形成し、
点線が、ただ１つの二重結合を表し、
Ｒ８が、空の原子価を有する前記窒素原子に結合され、Ｈ、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；または−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）である、請求項２〜９のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１１】
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；イミノ；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１２】
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、炭水化物を含み、好ましくは、前記炭水化物が、マンノース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、またはＤ−グルシトールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１３】
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、標的化部分を含み、好ましくは、前記標的化部分が、葉酸塩リガンド、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、小胞体標的化基、またはアルブミン結合基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１４】
少なくとも１つの生物可逆的基を含み、前記生物可逆的基の少なくとも１つが、炭水化物を含み、好ましくは、前記炭水化物が、マンノース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、またはＤ−グルシトールであるか、または
少なくとも１つの生物可逆的基を含み、前記生物可逆的基の少なくとも１つが、標的化部分を含み、好ましくは、前記標的化部分が、葉酸塩リガンド、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、小胞体標的化基、またはアルブミン結合基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１５】
前記ガイド鎖が、前記生物不可逆的基を含み、好ましくは、前記ガイド鎖が、１〜５つの前記生物不可逆的基を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１６】
１つの前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の第２のヌクレオシドおよび第３のヌクレオシドを連結するか、または
１つの前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の第５のヌクレオシドおよび第６のヌクレオシドを連結するか、または
１つの前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の第１７のヌクレオシドおよび第１８のヌクレオシドを連結する、請求項１５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１７】
前記パッセンジャー鎖が、少なくとも１つの前記生物不可逆的基を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１８】
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の２つのヌクレオシドを連結し、前記ヌクレオシドが、５’方向において天然ＲＩＳＣを介した切断部位から少なくとも１ヌクレオシド離れて配置され、
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の第１および第２のヌクレオシドを連結する、請求項１７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項１９】
前記ガイド鎖が、少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含むか、または
前記パッセンジャー鎖が、少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項２０】
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記ガイド鎖の３つの５’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結するか、または
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記ガイド鎖の３つの３’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結するか、または
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の３つの５’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結するか、または
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の３つの３’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結する、請求項１９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項２１】
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の５’末端基、前記ガイド鎖の３’末端基、または前記パッセンジャー鎖の３’末端基である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項２２】
前記ハイブリダイズポリヌクレオチドが、前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィドを、ヌクレオチド間リン（Ｖ）基、５’末端基、または３’末端基に連結する原子の最も短い鎖が３であるか、または
前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィドを、ヌクレオチド間リン（Ｖ）基、５’末端基、または３’末端基に連結する原子の最も長い鎖が６であるか、または
前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記ジスルフィドに近接する少なくとも１つの嵩高い基を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
【請求項２３】
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、
【化５】
2017522046.tif 000005
、またはその塩からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物を含む、ポリヌクレオチド構築物を細胞に送達するための組成物であって、前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物と前記細胞との接触の後、前記ポリヌクレオチド構築物が、前記細胞内に存在する、組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物を含む、細胞内のポリペプチドの発現を低下させるための組成物であって、前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物と前記細胞との接触の後、前記細胞内の前記ポリペプチドの発現が低下される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
他の実施形態において、生物不可逆的基は、パッセンジャー鎖の２つのヌクレオシドを連結し、ここで、ヌクレオシドは、５’方向において天然ＲＩＳＣを介した切断部位から少なくとも１ヌクレオシド離れて配置される。さらに他の実施形態において、生物不可逆的基は、パッセンジャー鎖の第１および第２のヌクレオシドを連結する。さらに他の実施形態において、ガイド鎖は、ジスルフィド生物可逆的基の少なくとも１つを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３５】
他の実施形態
記載される本発明および本発明の使用方法の様々な変更および変形が、本発明の範囲および趣旨を逸脱せずに、当業者に明らかであろう。本発明は、具体的な実施形態に関連して説明されているが、権利請求される本発明が、このような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、当業者に明らかな、本発明を実施するための記載される形態の様々な変更は、本発明の範囲内であることが意図される。
本願は、以下の態様を含む。
［項１］
パッセンジャー鎖、ＲＩＳＣ複合体に取り込み可能なガイド鎖、ならびに
（ｉ）前記ガイド鎖中の３’末端またはヌクレオチド間生物不可逆的基；または
（ｉｉ）前記パッセンジャー鎖中の５’末端、３’末端、またはヌクレオチド間生物不可逆的基、および前記ガイド鎖または前記パッセンジャー鎖中の５’末端、３’末端、またはヌクレオチド間ジスルフィド生物可逆的基
を含むハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２］
前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィド生物可逆的基が、−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂを含み、
式中、
リンクＡが、Ｂに結合されたｓｐ３混成炭素原子および−Ｓ−Ｓ−に結合された炭素原子を含む二価または三価リンカーであり、ここで、リンクＡが三価リンカーである場合、リンクＡの第３の原子価が、−Ｓ−Ｓ−と結合して、任意選択的に置換されるＣ３〜９ヘテロシクリレンを形成し、
Ｂが、５’末端リン（Ｖ）基、３’末端リン（Ｖ）基、またはヌクレオチド間リン（Ｖ）基である、項１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３］
パッセンジャー鎖およびＲＩＳＣ複合体に取り込み可能なガイド鎖を含むハイブリダイズポリヌクレオチド構築物であって、前記パッセンジャー鎖および前記ガイド鎖のそれぞれが、下式：
５’−Ｄ−（Ｎｕｃ−Ｅ）ｎ−Ｎｕｃ−Ｆ、またはその塩
で表される構造を有し、式中、
各ｎが、独立して、１０〜１５０の整数であり、
各Ｎｕｃが、独立して、ヌクレオシドであり；
前記ガイド鎖のＤが、ヒドロキシル、リン酸塩、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
前記パッセンジャー鎖のＤが、Ｈ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルコキシ、保護されたヒドロキシル基、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、四リン酸塩、五リン酸塩、５’キャップ、ホスホチオール、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ含有基、ビオチン含有基、ジゴキシゲニン含有基、コレステロール含有基、色素含有基、クエンチャー含有基、ポリペプチド、炭水化物、中性有機ポリマー、正荷電ポリマー、治療剤、標的化部分、エンドソームエスケープ部分、生物不可逆的基、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
各Ｅが、独立して、リン酸塩、ホスホロチオエート、生物不可逆的基、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
各Ｆが、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルコキシ、保護されたヒドロキシル基、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、四リン酸塩、五リン酸塩、ホスホチオール、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、アミノ含有基、ビオチン含有基、ジゴキシゲニン含有基、コレステロール含有基、色素含有基、クエンチャー含有基、ポリペプチド、炭水化物、中性有機ポリマー、正荷電ポリマー、治療剤、標的化部分、エンドソームエスケープ部分、生物不可逆的基、またはジスルフィド生物可逆的基であり；
ここで、前記ジスルフィド生物可逆的基の少なくとも１つが、−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂを含み、
式中、
リンクＡが、独立して、Ｂに結合されたｓｐ３混成炭素原子および−Ｓ−Ｓ−に結合された炭素原子を含む二価または三価リンカーであり、ここで、リンクＡが三価リンカーである場合、リンクＡの第３原子価が、−Ｓ−Ｓ−と結合して、任意選択的に置換されるＣ３〜９ヘテロシクリレンを形成し；
Ｂが、独立して、５’末端リン（Ｖ）基、３’末端リン（Ｖ）基、またはヌクレオチド間リン（Ｖ）基であり；
ここで、前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、前記ガイド鎖中の少なくとも１つの生物不可逆的基を含み、または前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂおよび少なくとも１つの生物不可逆的基を含むハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４］
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィド生物可逆的基が、以下の構造：
（Ｒ１）ｑ−（リンクＣ）−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂ
を有し、式中、
各ｑが、独立して、１〜１０の整数であり；
各リンクＣが、独立して、結合または１２Ｄａ〜１００００Ｄａの分子量を有する多価リンカーであり；
各Ｒ１が、独立して、Ｈ、アジド、ポリペプチド、炭水化物、中性有機ポリマー、正荷電ポリマー、治療剤、標的化部分、またはエンドソームエスケープ部分である、項２または３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５］
第２のパッセンジャー鎖または第２のガイド鎖をさらに含み、リンクＣが、前記第２のパッセンジャー鎖または前記第２のガイド鎖の−Ｓ−Ｓ−（リンクＡ）−Ｂにさらに結合された多価リンカーである、項４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６］
リンクＣが、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；イミノ；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項４または５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７］
リンクＣが、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；イミノ；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項６に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８］
リンクＣが、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９］
リンクＣが、１〜５００の前記モノマーを含む、項４〜８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０］
リンクＣが、１〜３００の前記モノマーを含む、項９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１１］
リンクＣが、１つまたは複数のＣ１〜６アルキレンオキシ基を含む、項４〜１０のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１２］
リンクＣが、１００個未満のＣ１〜６アルキレンオキシ基を含む、項１１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１３］
リンクＣが、１つまたは複数のポリ（アルキレンオキシド）を含む、項４〜１２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１４］
前記ポリ（アルキレンオキシド）が、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリブチレンオキシド、ポリ（テトラメチレンオキシド）、およびそのジブロックまたはトリブロックコポリマーから選択される、項１３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１５］
前記ポリ（アルキレンオキシド）が、ポリエチレンオキシドである、項１３または１４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１６］
リンクＣが、
【化２４１】
2017522046.tif 000006
、およびその組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基を含む、項４〜１５のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１７］
第２のパッセンジャー鎖または第２のガイド鎖をさらに含み、前記パッセンジャー鎖が、前記生物不可逆的基によって前記第２のパッセンジャー鎖に連結され、または前記ガイド鎖が、前記生物不可逆的基によって前記第２のガイド鎖に連結される、項２〜１６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１８］
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、リンクＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、各ｍが、独立して、０、１、または２である）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つのモノマーを含む、項２〜１７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１９］
リンクＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、各ｍが、独立して、０、１、または２である）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つのモノマーを含む、項１８に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２０］
リンクＡが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；またはＯからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つのモノマーを含む、項１９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２１］
リンクＡが、２つまたは３つのモノマーを含み、前記モノマーのうちの１つが、構造：
【化２４２】
2017522046.tif 000007
を有し、
式中、
Ｚ１が−Ｓ−Ｓ−への結合であり；
Ｚ２が、リンクＡの別のモノマーへの結合であり；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｑ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、または−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｑ３が、Ｒ４に結合されるＮまたはＣであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；または−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）であり；またはＲ５およびＲ６が、それぞれが結合される前記原子と一緒に、結合して、Ｃ６アリール、Ｃ２〜７ヘテロアリール、およびＣ２〜７ヘテロシクリルからなる群から選択される環式基を形成し、ここで、前記環式基が、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；および−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換される、項２０に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２２］
Ｑ１がＣＲ２である、項２１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２３］
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである、項２１または２２に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２４］
Ｑ２が、Ｏまたは−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−である、項２１〜２３のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２５］
Ｑ２が、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）−である、項２１〜２４のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２６］
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである、項２１〜２５のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２７］
Ｒ６が、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである、項２１〜２６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２８］
Ｒ５およびＲ６が、それぞれが結合される前記原子と一緒に、結合して、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；および−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ２〜５ヘテロアリールを形成する、項２１〜２７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項２９］
前記Ｃ２〜５ヘテロアリールが、２個の窒素原子を含む、項２８に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３０］
前記Ｃ２〜５ヘテロアリールが、Ｃ１〜６アルキルで置換される、項２８または２９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３１］
Ｑ２がＯである、項２８〜３０のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３２］
Ｑ３がＣＲ４である、項２８〜３１のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３３］
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである、項２８〜３２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３４］
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、リンクＡおよび−Ｓ−Ｓ−が結合して、構造：
【化２４３】
2017522046.tif 000008
を形成し、
式中、
各Ｒ７が、独立して、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；または−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）であり；または２つの隣接するＲ７基が、各前記Ｒ７が結合される前記原子と一緒に、結合して、Ｃ６アリール、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、またはＣ２〜５ヘテロアリールからなる群から選択される環式基を形成し、ここで、前記環式基が、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；および−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換され；
ｑが、０、１、２、３、または４であり；
ｓが、０、１、または２である、項２〜２０のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３５］
Ｒ７が、ハロまたは任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、項３４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３６］
リンクＡおよび−Ｓ−Ｓ−が結合して、式（ｖｉ）の構造を形成し、ｓが、０または１である、項３４または３５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３７］
ｓが０である、項３６に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３８］
リンクＡおよび−Ｓ−Ｓ−が結合して、式（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、または（ｘ）の構造を形成し、ｑが、０、１、または２である、項３４〜３７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項３９］
ｑが、０または１である、項３８に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４０］
２つの隣接するＲ７基が、各前記Ｒ７が結合される前記原子と一緒に、結合して、１つ、２つ、または３つのＣ１〜６アルキル基で任意選択的に置換されるＣ２〜５ヘテロアリールを形成する、項３９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４１］
リンクＡおよび−Ｓ−Ｓ−が結合して、構造：
【化２４４】
2017522046.tif 000009
を形成し、
点線が、ただ１つの二重結合を表し、
Ｒ８が、空の原子価を有する前記窒素原子に結合され、Ｈ、Ｃ２〜７アルカノイル；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニル；Ｃ６〜１０アリール；アミノ；（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜８シクロアルケニル；（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；ハロ；Ｃ１〜９ヘテロシクリル；Ｃ１〜９ヘテロアリール；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）オキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）アザ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６チオアルコキシ；−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＡが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＢおよびＲＣが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＤが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ここで、ｑが、０〜４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれが、独立して、水素、アルキル、アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）；チオール；アリールオキシ；シクロアルコキシ；アリールアルコキシ；（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル；（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｃ３〜１２シリル；シアノ；または−Ｓ（Ｏ）ＲＨ（ここで、ＲＨが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、および（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４−アルキルからなる群から選択される）である、項２１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４２］
Ｒ８が、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、項４１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４３］
少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含み、前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；イミノ；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項１〜４２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４４］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；イミノ；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項４４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４５］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項４５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４６］
前記モノマーの少なくとも１つがＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが２である、項４３〜４５のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４７］
前記生物可逆的基が、２〜５００の前記モノマーを含む、項４３〜４６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４８］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、２〜３００の前記モノマーを含む、項４７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項４９］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、２〜２００の前記モノマーを含む、項４８に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５０］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１つまたは複数のＣ１〜６アルキレンオキシ基を含む、項４３〜４９のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５１］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１００個未満のＣ１〜６アルキレンオキシ基を含む、項５０に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５２］
前記少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基が、１つまたは複数のポリ（アルキレンオキシド）を含む、項４３〜５１のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５３］
前記ポリ（アルキレンオキシド）が、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（トリメチレンオキシド）、ポリブチレンオキシド、ポリ（テトラメチレンオキシド）、およびそのジブロックまたはトリブロックコポリマーから選択される、項５２に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５４］
前記ポリ（アルキレンオキシド）が、ポリエチレンオキシドである、項５２または５３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５５］
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、炭水化物を含む、項１〜５４のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５６］
前記炭水化物が、マンノース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、またはＤ−グルシトールである、項５５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５７］
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、標的化部分を含む、項１〜５６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５８］
前記標的化部分が、葉酸塩リガンド、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、小胞体標的化基、またはアルブミン結合基である、項５７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項５９］
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、ポリペプチドを含む、項１〜５８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６０］
前記ポリペプチドが、細胞透過性ペプチドまたはエンドソームエスケープ部分である、項５９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６１］
少なくとも１つの生物可逆的基を含み、前記生物可逆的基の少なくとも１つが、炭水化物を含む、項１〜６２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６２］
前記炭水化物が、マンノース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、またはＤ−グルシトールである、項６１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６３］
少なくとも１つの生物可逆的基を含み、前記生物可逆的基の少なくとも１つが、標的化部分を含む、項１〜６２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６４］
前記標的化部分が、葉酸塩リガンド、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、小胞体標的化基、またはアルブミン結合基である、項６３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６５］
少なくとも１つの前記生物可逆的基が、ポリペプチドを含む、項１〜６４のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６６］
前記ポリペプチドが、細胞透過性ペプチドまたはエンドソームエスケープ部分である、項６５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６７］
前記ガイド鎖が、前記生物不可逆的基を含む、項１〜６６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６８］
１つの前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の第２のヌクレオシドおよび第３のヌクレオシドを連結する、項７７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項６９］
１つの前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の第５のヌクレオシドおよび第６のヌクレオシドを連結する、項６７または６８に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７０］
１つの前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の第１７のヌクレオシドおよび第１８のヌクレオシドを連結する、項６７〜６９のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７１］
前記ガイド鎖が、１〜５つの前記生物不可逆的基を含む、項６７〜７０のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７２］
前記ガイド鎖が、１つの前記生物不可逆的基を含む、項７１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７３］
前記パッセンジャー鎖が、少なくとも１つの前記生物不可逆的基を含む、項１〜７２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７４］
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の２つのヌクレオシドを連結し、前記ヌクレオシドが、５’方向において天然ＲＩＳＣを介した切断部位から少なくとも１ヌクレオシド離れて配置される、項７３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７５］
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の第１および第２のヌクレオシドを連結する、項７４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７６］
前記ガイド鎖が、少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含む、項１〜７５のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７７］
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記ガイド鎖の３つの５’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結する、項７６に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７８］
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記ガイド鎖の３つの３’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結する、項７６または７７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項７９］
前記パッセンジャー鎖が、少なくとも１つのジスルフィド生物可逆的基を含む、項１〜７８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８０］
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の３つの５’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結する、項７９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８１］
前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の３つの３’末端ヌクレオシドから選択される２つの連続ヌクレオシドを連結する、項７９または８０に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８２］
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の５’末端基である、項１〜８１のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８３］
前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖または前記パッセンジャー鎖の３’末端基である、項１〜８２のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８４］
前記生物不可逆的基が、前記ガイド鎖の３’末端基である、項８３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８５］
前記生物不可逆的基が、前記パッセンジャー鎖の３’末端基である、項８３または８４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８６］
前記生物不可逆的基が、１つまたは複数のモノマーを含み、前記モノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルキニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項１〜８５のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８７］
前記１つまたは複数のモノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ２〜６アルケニレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキレン；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項８６に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８８］
前記１つまたは複数のモノマーのそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキレン；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレン；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリーレン；任意選択的に置換されるＮ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍが、０、１、または２である）である、項８７に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項８９］
少なくとも１つの前記モノマーがＳ（Ｏ）ｍであり、ｍが、０または２である、項８６〜８８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９０］
ｍが２である、項８９に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９１］
前記生物不可逆的基が、独立して、１〜２００の前記モノマーを含む、項８６〜９０のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９２］
前記生物不可逆的基が、独立して、１〜１５０の前記モノマーを含む、項９１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９３］
前記生物不可逆的基が、独立して、１〜１００の前記モノマーを含む、項９２に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９４］
前記生物不可逆的基が、独立して、１〜３の前記モノマーを含む、項９３に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９５］
前記生物不可逆的基が、独立して、１つの前記モノマーを含む、項９４に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９６］
前記生物不可逆的基が、独立して、任意選択的に置換されるＣ３〜６アルキル；任意選択的に置換されるＣ３〜６アルケニル；任意選択的に置換されるＣ３〜６アルキニル；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキル；任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルケニル；任意選択的に置換される（Ｃ３〜８シクロアルキル）−Ｃ１〜４−アルキル；任意選択的に置換される（Ｃ３〜８シクロアルケニル）−Ｃ１〜４−アルキル；任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール；任意選択的に置換される（Ｃ６〜１４アリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリール；Ｎ、Ｏから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される（Ｃ１〜９ヘテロアリール）−Ｃ１〜４−アルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｓ−Ｓ結合を含まない）；およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換される（Ｃ１〜９ヘテロシクリル）−Ｃ１〜４−アルキル（ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｓ−Ｓ結合を含まない）からなる群から独立して選択される置換基で置換されるリン酸塩またはホスホロチオエートである、項１〜９５のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９７］
前記ハイブリダイズポリヌクレオチドが、前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィドを、ヌクレオチド間リン（Ｖ）基、５’末端基、または３’末端基に連結する原子の最も短い鎖が３である、項１〜９６のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９８］
前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィドを、ヌクレオチド間リン（Ｖ）基、５’末端基、または３’末端基に連結する原子の最も長い鎖が６である、項１〜９７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項９９］
前記ハイブリダイズポリヌクレオチド構築物が、前記ジスルフィド生物可逆的基を含み、前記ジスルフィド生物可逆的基が、前記ジスルフィドに近接する少なくとも１つの嵩高い基を含む、項１〜９８のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１００］
前記ガイド鎖が、１９以上のヌクレオシドを含む、項１〜９９のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０１］
前記ガイド鎖が、１００未満のヌクレオシドを含む、項１〜１００のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０２］
前記ガイド鎖が、５０未満のヌクレオシドを含む、項１０１に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０３］
前記ガイド鎖が、３２未満のヌクレオシドを含む、項１０２に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０４］
前記パッセンジャー鎖が、１９以上のヌクレオシドを含む、項１〜１０３のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０５］
前記パッセンジャー鎖が、１００未満のヌクレオシドを含む、項１〜１０４のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０６］
前記パッセンジャー鎖が、５０未満のヌクレオシドを含む、項１０５に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０７］
前記パッセンジャー鎖が、３２未満のヌクレオシドを含む、項１０６に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１０８］
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、
【化２４５】
2017522046.tif 000010
、またはその塩からなる群から選択される、項１〜１０７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド。
［項１０９］
前記生物不可逆的基の少なくとも１つが、ポリペプチド、炭水化物、標的化部分、または送達ドメインを、
【化２４６】
2017522046.tif 000011
、またはその塩からなる群から選択される部分に結合することによって形成され、前記部分が、前記ガイド鎖または前記パッセンジャー鎖の５’末端内または５’末端に結合された２つの連続ヌクレオシドを連結する、項１〜１０７のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物。
［項１１０］
ポリヌクレオチド構築物を細胞に送達する方法であって、前記細胞を、項１〜１０９のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物と接触させる工程を含み、前記接触の後、前記ポリヌクレオチド構築物が、前記細胞内に存在する方法。
［項１１１］
細胞内のポリペプチドの発現を低下させる方法であって、前記細胞を、項１〜１０９のいずれか一項に記載のハイブリダイズポリヌクレオチド構築物と接触させる工程を含み、前記接触の後、前記細胞内の前記ポリペプチドの発現が低下される方法。