【手続補正書】
【提出日】平成30年3月23日(2018.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥前製剤であって、
（ａ）ＦＩＸ凝固活性を有する第ＩＸ因子（ＦＩＸ）ポリペプチド、
（ｂ）緩衝薬、
（ｃ）安定剤、
（ｄ）充填剤、及び
（ｅ）界面活性剤、
含み、
前記製剤が、約４ｍＬ未満、約３ｍＬ未満、または約２．０ｍＬ未満の充填容量を有し、（ａ）〜（ｅ）のそれぞれが、標準凍結乾燥前製剤と比較して、
（１）凍結乾燥時の前記ＦＩＸポリペプチドの安定性の改善、
（２）凍結乾燥時の再構成時間の低減、
（３）前記製剤を含む、栓への飛散の低減、
（４）凍結乾燥サイクル時間の低減、
（５）室温での前記凍結乾燥前製剤から調製される凍結乾燥体の貯蔵寿命の増加、または
（６）それらの任意の組み合わせ、
を可能にするのに十分なバイアル毎の量（ｍｇ／バイアル）であり、
前記標準製剤が、前記凍結乾燥前製剤と同じバイアル毎の量の（ａ）〜（ｅ）を含んで、５ｍＬの充填容量を有する、前記凍結乾燥前製剤。
【請求項２】
前記低減した再構成時間が、未満１．５分、未満１分、未満５０秒、未満４０秒、未満３０秒、未満２０秒、または未満１０秒である、かつ／または前記低減した凍結乾燥サイクル時間が、約４日以下、約３日以下、約２日以下、または約１日以下である、請求項１に記載の凍結乾燥前製剤。
【請求項３】
前記緩衝薬が、Ｌ−ヒスチジンである、前記安定剤が、スクロースである、前記充填剤が、マンニトールである、かつ／または前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項１または２に記載の凍結乾燥前製剤。
【請求項４】
前記ＦＩＸポリペプチドが、約８０ＩＵ／ｍＬと約２，７５０ＩＵ／ｍＬとの間の濃度（ＩＵ／ｍＬ）である、
前記緩衝薬が、約３ｍｇ／ｍＬと約１５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、
前記安定剤が、約１０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、
前記充填剤が、約２０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、かつ／または
前記界面活性剤が、約０．０１ｍｇ／ｍＬと約５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
【請求項５】
前記緩衝薬が、約３．８８ｍｇ／ｍＬと約９．７ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、前記安定剤が、約１７．８５ｍｇ／ｍＬと約２９．９５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、かつ／または前記充填剤が、約３５．７ｍｇ／ｍＬと５９．５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
【請求項６】
前記緩衝薬が、約７．７６ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、前記安定剤が、約２３．８ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、前記充填剤が、約４７．６ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、かつ／または前記界面活性剤が、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
【請求項７】
前記製剤が、約２．６５ｍＬのバイアル毎の充填容量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤から凍結乾燥される、凍結乾燥粉末。
【請求項９】
再構成緩衝液で再構成された、請求項８に記載の凍結乾燥粉末を含む再構成された製剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、請求項８に記載の凍結乾燥粉末、または、請求項９に記載の再構成された製剤を含むバイアル。
【請求項１１】
前記ＦＩＸポリペプチドが、野生型ＦＩＸまたは、ＦＩＸの半減期を延長する異種部分と融合されたＦＩＸを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、請求項８に記載の凍結乾燥粉末、請求項９に記載の再構成された製剤、または請求項１０に記載のバイアル。
【請求項１２】
前記異種部分が、Ｆｃ、アルブミン、ＰＡＳ配列、トランスフェリン、ＣＴＰ（４つのＯ−グリカンを有するヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の２８アミノ酸Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ））、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合ポリペプチド、アルブミン結合小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１１に記載の凍結乾燥前製剤、凍結乾燥粉末、再構成された製剤、またはバイアル。
【請求項１３】
前記異種部分が、Ｆｃまたはアルブミンである、ＦＩＸの半減期を延長する前記部分が、ＦｃＲｎ結合パートナー若しくはＦｃ領域を含む、請求項１２に記載の凍結乾燥前製剤、凍結乾燥粉末、再構成された製剤、またはバイアル。
【請求項１４】
請求項８に記載の凍結乾燥粉末を含む第１の容器、及び前記第１の容器の前記凍結乾燥製剤と組み合わされた場合に、作製するのに十分な量の再構成緩衝液を含む第２の容器を含むキット。
【請求項１５】
請求項９に記載の再構成された製剤を含む医薬組成物であって、血友病Ｂ患者の出血エピソードの頻発若しくは重症化を防止するか、または低減させるための医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）前記ＦＩＸポリペプチド及び水性溶媒を含む凍結乾燥前製剤を約−６５〜約−４０℃の凍結温度で凍結させることを含む「凍結工程」、
（ｂ）前記凍結された凍結乾燥前製剤から前記水性溶媒を除去するのに有効な量だけ、前記凍結された凍結乾燥前製剤の圧力を低減させることを含む「真空工程」、ならびに
（ｃ）約−１．５℃の崩壊温度を超えて、前記凍結された凍結乾燥前製剤の温度を増加させて、それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、
を含む、ＦＩＸポリペプチドを凍結乾燥させる方法。
【請求項１７】
前記凍結乾燥前製剤の温度が、前記凍結工程中に、約５℃から前記凍結温度に低下し、ここで、前記凍結温度は、前記凍結工程中に、約３０分から約５時間まで保持される、
工程（ａ）の前記凍結された凍結乾燥前製剤が、前記「真空工程」（ｂ）の前に、「アニーリング工程」（ａ′）にさらにかけられ、ここで、工程（ａ）の前記凍結された凍結乾燥前製剤の温度は、前記アニーリング工程中に、約−１５℃〜約−２℃のアニーリング温度に上昇し、前記アニーリング温度は、前記アニーリング工程中に、約３０分間〜約５時間保持される、
前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、前記アニーリング温度から約−６５℃から約−４０℃の温度まで低下する、
前記「真空工程」が、前記凍結された凍結乾燥前製剤を、約２時間約０．０５ｍｂａｒと約１ｍｂａｒとの間の真空にかけることを含む、かつ／または
前記「乾燥工程」が、前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約−５５℃から約４０℃の乾燥温度に上昇させることを含み、ここで、前記乾燥温度は約１０時間〜約４０時間保持され、前記乾燥工程が、約０．０５ｍｂａｒ〜約１ｍｂａｒの圧力で実施される、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記凍結乾燥前製剤が、工程（ａ）前に、無菌濾過され、バイアルに無菌充填される、前記凍結乾燥粉末が、約４５時間以下で、前記凍結乾燥前製剤から作製される、かつ／または前記凍結乾燥粉末中の残留水分が０．７％未満である、請求項１６または１７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本開示は、本明細書で記載される方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含む、ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する凍結乾燥プロセス時間を低減させる方法をさらに提供し、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用して凍結乾燥粉末を作製する凍結乾燥プロセス時間に関して、凍結乾燥前製剤の凍結乾燥プロセス時間が低減する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
凍結乾燥前製剤であって、
（ａ）ＦＩＸ凝固活性を有する第ＩＸ因子（ＦＩＸ）ポリペプチド、
（ｂ）緩衝薬、
（ｃ）安定剤、
（ｄ）充填剤、及び
（ｅ）界面活性剤、
含み、
前記製剤が、約５ｍＬ未満、約４ｍＬ未満、または約３ｍＬ未満の充填容量を有し、（ａ）〜（ｅ）のそれぞれが、標準凍結乾燥前製剤と比較して、
（１）凍結乾燥時の前記ＦＩＸポリペプチドの安定性の改善、
（２）凍結乾燥時の再構成時間の低減、
（３）前記製剤を含む、栓への飛散の低減、
（４）凍結乾燥サイクル時間の低減、
（５）室温での前記凍結乾燥前製剤から調製される凍結乾燥体の貯蔵寿命の増加、または
（６）それらの任意の組み合わせ、
を可能にするのに十分なバイアル毎の量（ｍｇ／バイアル）であり、
前記標準製剤が、前記凍結乾燥前製剤と同じバイアル毎の量の（ａ）〜（ｅ）を含んで、５ｍＬの充填容量を有する、前記凍結乾燥前製剤。
（項目２）
前記充填容量が、約４ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約２．９ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．６５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．１ｍＬ、または約２．０ｍＬである、項目１に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目３）
前記充填容量が約２．６５ｍＬである、項目１または２に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目４）
前記低減した再構成時間が、未満１．５分、未満１分、未満５０秒、未満４０秒、未満３０秒、未満２０秒、または未満１０秒である、項目１〜３のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目５）
前記低減した再構成時間が、３０秒未満である、項目１〜４のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目６）
前記低減した凍結乾燥サイクル時間が、約４日以下、約３日以下、約２日以下、または約１日以下である、項目１〜５のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目７）
前記緩衝薬が、Ｌ−ヒスチジンである、項目１〜６のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目８）
前記安定剤が、スクロースである、項目１〜７のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目９）
前記充填剤が、マンニトールである、項目１〜８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１０）
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、項目１〜９のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１１）
前記製剤が、少なくとも１００ＩＵ／バイアルの前記ＦＩＸポリペプチドを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１２）
前記製剤が、約２００ＩＵ／バイアル〜約１０，０００ＩＵ／バイアルの前記ＦＩＸポリペプチドを含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１３）
前記ＦＩＸポリペプチドが、約２２０ＩＵ／バイアル、約２５０ＩＵ／バイアル、約３００ＩＵ／バイアル、約４００ＩＵ／バイアル、約５００ＩＵ／バイアル、約６００ＩＵ／バイアル、約７００ＩＵ／バイアル、約８００ＩＵ／バイアル、約９００ＩＵ／バイアル、約１，０００ＩＵ／バイアル、約１，１００ＩＵ／バイアル、約１，２００ＩＵ／バイアル、約１，３００ＩＵ／バイアル、約１，４００ＩＵ／バイアル、約１，５００ＩＵ／バイアル、約２，０００ＩＵ／バイアル、約２，５００ＩＵ／バイアル、約３，０００ＩＵ／バイアル、約４，０００ＩＵ／バイアル、約５，０００ＩＵ／バイアル、約５，５００ＩＵ／バイアル、約６，０００ＩＵ／バイアル、約６，５００ＩＵ／バイアル、約７，０００ＩＵ／バイアル、約７，５００ＩＵ／バイアル、約８，０００ＩＵ／バイアル、約８，５００ＩＵ／バイアル、約９，０００ＩＵ／バイアル、約９，５００ＩＵ／バイアル、または約１０，０００ＩＵ／バイアルを含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１４）
前記緩衝薬が、約３ｍｇ／ｍＬと約１５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１５）
前記緩衝薬が、約３．８８ｍｇ／ｍＬと約９．７ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１６）
前記緩衝薬が、約７．７６ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１７）
前記安定剤が、１０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１８）
前記安定剤が、約１７．８５ｍｇ／ｍＬと約２９．９５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目１９）
前記安定剤が、約２３．８ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２０）
前記充填剤が、２０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２１）
前記充填剤が、３５．７ｍｇ／ｍＬと５９．５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２２）
前記充填剤が、４７．６ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２３）
前記界面活性剤が、０．０１ｍｇ／ｍＬと約５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２４）
前記界面活性剤が、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度（ｍｇ／ｍＬ）である、項目２３に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２５）
前記ＦＩＸポリペプチドが、約８０ＩＵ／ｍＬと約２，７５０ＩＵ／ｍＬとの間の濃度（ＩＵ／ｍＬ）を有する、項目１〜２４のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２６）
凍結乾燥前製剤であって、
（ａ）約８０〜約２，７５０ＩＵ／ｍＬのｒＦＩＸＦｃ、
（ｂ）約７．７６ｍｇ／ｍＬのＬ−ヒスチジン、
（ｃ）約４７．６ｍｇ／ｍＬのマンニトール、
（ｄ）約２３．８ｍｇ／ｍＬのスクロース、及び
（ｅ）約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０、
含む前記凍結乾燥前製剤。
（項目２７）
前記製剤が、約３ｍＬ、約２．９ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．６５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．１ｍＬ、または約２．０ｍＬのバイアル毎の充填容量を有する、項目２６に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２８）
前記製剤が、約２．６５ｍＬのバイアル毎の充填容量を有する、項目２７に記載の凍結乾燥前製剤。
（項目２９）
項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤から凍結乾燥される、凍結乾燥粉末。
（項目３０）
１％未満の残留水分濃度を有する、項目２９に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３１）
緩衝薬、安定剤、充填剤、界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２９または３０に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３２）
前記緩衝薬が、Ｌ−ヒスチジンである、項目３１に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３３）
前記安定剤が、スクロースである、項目３１に記載の凍結乾燥粉末
（項目３４）
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、項目３１に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３５）
前記緩衝薬が、バイアル毎に約８ｍｇと約３９ｍｇとの間の濃度である、項目３１〜３４のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３６）
前記緩衝薬が、バイアル毎に約２０．６ｍｇの濃度である、項目３５に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３７）
前記安定剤が、バイアル毎に約２７ｍｇと約１３２ｍｇとの間の濃度である、項目３１〜３６のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３８）
前記安定剤が、バイアル毎に約６３．１ｍｇの濃度である、項目３７に記載の凍結乾燥粉末。
（項目３９）
前記充填剤が、バイアル毎に約５３ｍｇとバイアル毎に約２６５ｍｇとの間の濃度である、項目３１〜３８のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末。
（項目４０）
前記充填剤が、バイアル毎に約１２６．１ｍｇの濃度である、項目３９に記載の凍結乾燥粉末。
（項目４１）
前記界面活性剤が、バイアル毎に約０．０３ｍｇと約１３ｍｇとの間の濃度である、項目３１〜４０のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末。
（項目４２）
前記界面活性剤が、バイアル毎に約０．５３ｍｇの濃度である、項目４１に記載の凍結乾燥粉末。
（項目４３）
凍結乾燥粉末であって、
（ａ）バイアル毎に約２ｍｇとバイアル毎に約１５０ｍｇとの間の量のＦＩＸポリペプチド、
（ｂ）バイアル毎に１０ｍｇとバイアル毎に約３０ｍｇとの間の量の緩衝薬、
（ｃ）バイアル毎に７０ｍｇ（ｍｇ  ｖｉａｌ）とバイアル毎に約２００ｍｇとの間の量の充填剤、
（ｄ）バイアル毎に３０ｍｇとバイアル毎に１００ｍｇとの間の量の安定剤、及び
（ｅ）バイアル毎に０．０５ｍｇとバイアル毎に約５ｍｇとの間の量の界面活性剤、
を含む前記凍結乾燥粉末。
（項目４４）
（ａ）バイアル毎に約２．２ｍｇとバイアル毎に約１２５ｍｇとの間の量の前記凍結乾燥ＦＩＸポリペプチド、
（ｂ）バイアル毎に約１２．５ｍｇとバイアル毎に２５ｍｇとの間の量の前記緩衝薬、
（ｃ）バイアル毎に約３２．５ｍｇとバイアル毎に８０ｍｇとの間の量の前記安定剤、
（ｄ）バイアル毎に約７５ｍｇとバイアル毎に１５０ｍｇとの間の量の前記充填剤、及び
（ｅ）約０．１ｍｇ／ｍＬと約２ｍｇ／ｍＬとの間の量の前記界面活性剤、
含む、項目４３に記載の凍結乾燥粉末。
（項目４５）
（ａ）約２．２〜約１２５ｍｇ／バイアルの前記ＦＩＸポリペプチド、
（ｂ）約２０．６ｍｇ／バイアルのＬ−ヒスチジン、
（ｃ）約１２６．１ｍｇ／バイアルのマンニトール、
（ｄ）約６３．１ｍｇ／バイアルのスクロース、及び
（ｅ）約０．５３ｍｇ／バイアルのポリソルベート−２０、
含む、項目４４に記載の凍結乾燥粉末。
（項目４６）
再構成緩衝液で再構成された、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）を含む再構成された製剤。
（項目４７）
血友病Ｂを治療するために使用される、項目４６に記載の再構成された製剤。
（項目４８）
非経口投与に適する、項目４６または４７に記載の再構成製剤。
（項目４９）
前記非経口投与が静脈内または皮下投与である、項目４８に記載の再構成された製剤。
（項目５０）
（ａ）約０．９ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬとの間の濃度の前記ＦＩＸポリペプチド、
（ｂ）１．５ｍｇ／ｍＬと約７．５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度の前記緩衝薬、
（ｃ）１０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬとの間の濃度の前記充填剤、
（ｄ）バイアル毎に５ｍｇ／ｍＬと２５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度の前記安定剤、及び
（ｅ）０．００５ｍｇ／ｍＬと約２．５ｍｇ／ｍＬとの間の濃度の前記界面活性剤、
含む、項目４７〜４９のいずれか１項に記載の再構成された製剤。
（項目５１）
（ａ）約０．９ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬとの間の濃度の前記ＦＩＸポリペプチド、
（ｂ）約３．８８ｍｇ／ｍＬの濃度の前記緩衝薬、
（ｃ）約２３．８ｍｇ／ｍＬの濃度の前記充填剤、
（ｄ）約１１．９ｍｇ／ｍＬの濃度の前記安定剤、
（ｅ）約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度の前記界面活性剤、及び
（ｆ）前記再構成緩衝液、
含む、項目５０に記載の再構成された製剤。
（項目５２）
（ａ）約８０ＩＵ／ｍＬと約２，７５０ＩＵ／ｍＬとの間の濃度の前記ＦＩＸポリペプチド、
（ｂ）約２５ｍＭの濃度の前記緩衝薬、
（ｃ）約１３１ｍＭの濃度の前記充填剤、
（ｄ）約３５ｍＭの濃度の前記安定剤、
（ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度の前記界面活性剤、及び
（ｆ）前記再構成緩衝液、
含む、項目４９に記載の再構成された製剤。
（項目５３）
項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、または、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤を含むバイアル。
（項目５４）
前記ＦＩＸポリペプチドが、野生型ＦＩＸを含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤、または項目５３に記載のバイアル（ｔｈｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２，  ｏｒ  ｔｈｅ  ｖｉａｌ  ｏｆ  ５３）。
（項目５５）
前記ＦＩＸポリペプチドが、野生型ＦＩＸに結合された異種部分をさらに含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤、または項目５３に記載のバイアル（ｔｈｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２，  ｏｒ  ｔｈｅ  ｖｉａｌ  ｏｆ  ５３）。
（項目５６）
前記異種部分が、ＦＩＸの半減期を延長する部分である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤、または項目５３に記載のバイアル（ｔｈｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２，  ｏｒ  ｔｈｅ  ｖｉａｌ  ｏｆ  ５３）。
（項目５７）
前記異種部分が、ポリペプチド若しくは非ポリペプチド部分を含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤、または項目５３に記載のバイアル（ｔｈｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２，  ｏｒ  ｔｈｅ  ｖｉａｌ  ｏｆ  ５３）。
（項目５８）
ＦＩＸの半減期を延長する前記部分が、ＦｃＲｎ結合パートナー若しくはＦｃ領域を含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤、または項目５３に記載のバイアル（ｔｈｅ
ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２，  ｏｒ  ｔｈｅ  ｖｉａｌ  ｏｆ  ５３）。
（項目５９）
前記ＦＩＸポリペプチドが、配列番号２と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、若しくは１００％同一である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤、項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤、または項目５３に記載のバイアル（ｔｈｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２，  ｏｒ  ｔｈｅ  ｖｉａｌ  ｏｆ  ５３）。
（項目６０）
項目２９〜４５のいずれか１項に記載の凍結乾燥粉末（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ  ｐｏｗｅｒ）を含む第１の容器、及び前記第１の容器の前記凍結乾燥製剤と組み合わされた場合に、作製するのに十分な量の再構成緩衝液を含む第２の容器を含むキット。
（項目６１）
血友病Ｂを治療するために使用される、項目６０に記載のキット。
（項目６２）
前記再構成緩衝液がＮａＣｌを含む、項目６０または６１に記載のキット。
（項目６３）
ＦＩＸポリペプチドを必要とする血友病Ｂ患者に、ＦＩＸポリペプチドを投与する方法であって、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の（ａｎｙ  ｏｎｅ  ｏｆ  ４６  ｔｏ  ５２）再構成された製剤を患者に投与することを含み、前記投与が、患者の出血エピソードの頻発若しくは重症化を防止するか、または低減させる、前記方法。
（項目６４）
項目４６〜５２のいずれか１項に記載の再構成された製剤を投与することにより、血友病Ｂの予防、治療、改善、または管理を必要とする患者において、血友病Ｂを予防、治療、改善、または管理する方法。
（項目６５）
項目１〜２８のいずれか１項に記載の凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含む、ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する方法。
（項目６６）
（ａ）前記ＦＩＸポリペプチド及び水性溶媒を含む凍結乾燥前製剤を凍結させることを含む「凍結工程」、
（ｂ）前記凍結された凍結乾燥前製剤から前記水性溶媒を除去するのに有効な量だけ、前記凍結された凍結乾燥前製剤の圧力を低減させることを含む「真空工程」、ならびに
（ｃ）前記崩壊温度を超えて、前記凍結された凍結乾燥前製剤の温度を増加させて、それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、
を含む、ＦＩＸポリペプチドを凍結乾燥させる方法。
（項目６７）
前記崩壊温度が約−１．５℃である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記凍結乾燥前製剤が、前記凍結工程中に、約−６５〜約−４０℃の凍結温度で凍結される、項目６６または６７に記載の方法。
（項目６９）
前記凍結乾燥前製剤が、前記凍結工程中に、約−５５℃の凍結温度で凍結される、項目６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記凍結温度が、前記凍結工程中に、約５℃から約−５５℃に低下する、項目６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
前記凍結温度が、前記凍結工程中に、約３０分から約５時間まで保持される、項目６６〜７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
前記凍結温度が、前記凍結工程中に、約２時間保持される、項目６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
工程（ａ）の前記凍結された凍結乾燥前製剤が、前記「真空工程」（ｂ）の前に、「アニーリング工程」（ａ′）にさらにかけられる、項目６６〜７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目７４）
工程（ａ）の前記凍結された凍結乾燥前製剤の温度が、前記アニーリング工程中に、約−１５℃〜−約２℃のアニーリング温度に上昇する、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
工程（ａ）の前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、約−６℃のアニーリング温度まで上昇する、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記アニーリング温度が、前記アニーリング工程中に、約３０分間〜約５時間保持される、項目７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
前記アニーリング温度が、前記アニーリング工程中に、約３時間保持される、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、前記アニーリング温度から約−６５℃から約−４０℃の温度まで低下する、項目７３〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度が、前記アニーリング工程中に、前記アニーリング温度から−５５℃の温度まで低下する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記「真空工程」が、前記凍結された凍結乾燥前製剤を、約０．０５と約１ｍｂａｒとの間の真空にかけることを含む、項目６６〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
前記「真空工程」の前記真空が、約０．３３ｍｂａｒである、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記真空が、約２時間、前記「真空工程」において保持される、項目６６〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８３）
前記「乾燥工程」が、前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約−５５℃から約４０℃の乾燥温度に上昇させることを含む、項目６６〜８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
前記乾燥工程が、前記乾燥温度を約１０時間〜約４０時間保持することをさらに含む、項目６６〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記乾燥温度が、約２５時間保持される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記乾燥工程が、約０．０５ｍｂａｒ〜約１ｍｂａｒの圧力で実施される、項目６６〜８５のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記圧力が、前記乾燥工程中に、約０．３３ｍｂａｒで保持される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する方法であって、
（ａ）前記温度を、約−５５℃の凍結温度まで約２時間低下させ、約２時間凍結温度を保持することにより、ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥前製剤を凍結させることを含む「凍結工程」、
（ａ′）工程（ａ）の前記凍結された凍結乾燥前の製剤の前記温度を、約−６℃のアニーリング温度まで約１．５時間上昇させ、約３時間前記アニーリング温度を保持し、前記温度を、約−５５℃まで約１．５時間低下させることを含む「アニーリング工程」、
（ｂ）工程（ａ′）の前記凍結された凍結乾燥前製剤を、常圧で２時間約−５５℃に保持し、前記圧力を、約０．３３ｍｂａｒまで約２時間低下させることを含む「真空工程」、及び
（ｃ）前記圧力を約０．３３ｍｂａｒに保持しながら、工程（ｂ）の前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約４０℃まで３時間上昇させ、前記圧力を約０．３３ｍｂａｒに保持しながら、前記凍結された凍結乾燥前製剤の前記温度を、約２５時間約４０℃に保持し、それにより凍結乾燥粉末を作製することを含む単一の「乾燥工程」、
を含む前記方法。
（項目８９）
前記凍結乾燥前製剤が、項目１〜２８のいずれか１項に記載の製剤である、項目６６〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記凍結乾燥粉末が、
（１）凍結乾燥時の前記ＦＩＸポリペプチドの安定性の改善、
（２）凍結乾燥時の再構成時間の低減、
（３）前記製剤を含む、栓への飛散の低減、
（４）凍結乾燥サイクル時間の低減、
（５）室温での前記凍結乾燥前製剤から調製される凍結乾燥体の貯蔵寿命の増加、または
（６）それらの任意の組み合わせ、
からなる群から選択される１つ以上の特徴を有する、項目６５〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記凍結乾燥前製剤が、５ｍＬ未満の充填容量である、項目６５〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記凍結乾燥前製剤の前記充填容量が、約４ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約２．９ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．６５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．１ｍＬ、または約２．０ｍＬである、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記凍結乾燥前製剤の前記充填容量が、約２．６５ｍＬである、項目９１または９２に記載の方法。
（項目９４）
前記低減した再構成時間が、１．５分未満、１分未満、５０秒未満、４０秒未満、３０秒未満、２０秒未満、または１０秒未満である、項目９０〜９３のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記低減した再構成時間が、３０秒未満である、項目９０〜９４のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記低減した凍結乾燥サイクル時間が、約４日以下、約３日以下、約２日以下、または約１日以下である、項目９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記凍結乾燥前製剤が、工程（ａ）前に、無菌濾過され、バイアルに無菌充填される、項目６６〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記凍結乾燥粉末が、約４５時間以下で、前記凍結乾燥前製剤から作製される、項目６５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記凍結乾燥粉末中の残留水分が０．７％未満である、項目６５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記凍結乾燥粉末中の前記残留水分が、約０．５％である、項目６５〜９９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０１）
ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を安定化させる方法であって、項目６５〜１００のいずれか１項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用することにより調製される凍結乾燥粉末に関して、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で測定される場合に、凍結乾燥粉末が安定化する、前記方法。
（項目１０２）
ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末の貯蔵寿命を増加させる方法であって、項目６５〜１００のいずれか１項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用することにより調製される凍結乾燥粉末の貯蔵寿命に関して、ＳＥＣ及び／またはＦＩＸ凝固活性アッセイで測定した場合に、凍結乾燥粉末の貯蔵寿命が増加する、前記方法。
（項目１０３）
ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末の前記再構成時間を減少させる方法であって、項目６５〜１００のいずれか１項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用することにより調製される凍結乾燥粉末の再構成時間に関して、凍結乾燥粉末の再構成時間が減少する、前記方法。
（項目１０４）
ＦＩＸポリペプチドを含む凍結乾燥粉末を作製する凍結乾燥プロセス時間を低減させる方法であって、項目６５〜１００のいずれか１項に記載の方法に従って、凍結乾燥前製剤を凍結乾燥させることを含み、複数の乾燥工程を含む凍結乾燥法を使用して凍結乾燥粉末を作製する凍結乾燥プロセスに関して、凍結乾燥前製剤の凍結乾燥プロセス時間が低減する、前記方法。