【手続補正書】
【提出日】平成30年5月28日(2018.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性癌薬物の両親媒性粒子状スルホン酸塩または両親媒性粒子状硫酸塩の固体粒子を含むか、またはからなる水性コロイドの形態の医薬組成物であって、該粒子は、水中または水性体液中の０．１重量％未満、特に０．０５または０．０２重量未満の溶解度を有し、ここで、粒子の９０％以上は、１００００ｎｍ以下、特に５０００ｎｍ以下のサイズを有する、上記医薬組成物。
【請求項２】
固体粒子は、両親媒性スルホン酸塩粒子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
固体粒子は、両親媒性硫酸塩粒子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
浸透圧調節剤および粘度調節剤などの緩衝材および／または薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
両親媒性粒子状スルホン酸塩は、１つ以上がプロトン化された１〜４個のアミノ基を含む薬学的に活性な抗がん剤Ｄ、および対応する数の硫酸塩またはスルホン酸塩アニオンからなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
両親媒性粒子状硫酸塩は、１つ以上がプロトン化された１〜４個のアミノ基を含む薬学的に活性な抗がん剤Ｄ、および対応する数の硫酸塩またはスルホン酸塩アニオンからなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
両親媒性粒子状スルホン酸塩は、式（１）：Ｄｎ＋（Ｒ１ＳＯ３）−ｎ（１）によって表され；
ここで、Ｒ１は、直鎖Ｃ６−Ｃ３０アルキルであり；Ｒ２は、直鎖Ｃ６−Ｃ３０アルキルであり；ｎは、１〜４の整数である、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
両親媒性粒子状硫酸塩は、式（２）：Ｄｎ＋（Ｒ２ＯＳＯ３）−ｎ（２）で表され；
ここで、Ｒ１は、直鎖Ｃ６−Ｃ３０アルキルであり；Ｒ２は、直鎖Ｃ６−Ｃ３０アルキルであり；ｎは、１〜４の整数である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２０アルキル、より好ましくは、直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、最も好ましくは、約Ｃ１６である、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｄは、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンからなる群から選択される、請求項５〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項２、４、５、７、９、１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、両親媒性でない無機または有機酸との前記親水性抗がん剤の塩の第１の水溶液を提供すること、前記塩の量に対して当量の式（ＮａまたはＫ）＋（Ｒ１ＳＯ３）−のアルキルスルホン酸塩のナトリウムまたはカリウム塩を含む第２の水溶液を提供すること、前記第１および第２の溶液を混合すること、を含む上記方法。
【請求項１２】
請求項３、４、６、８、１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、両親媒性でない無機または有機酸との前記親水性抗がん剤の塩の第１の水溶液を提供すること、前記塩の量に対して当量の式（ＮａまたはＫ）＋（Ｒ２ＯＳＯ３）−のアルカン硫酸塩の式のアルキルスルホン酸塩のナトリウムまたはカリウム塩を含む第２の水溶液を提供すること、前記第１および第２の溶液を混合すること、を含む上記方法。
【請求項１３】
Ｒ１は、直鎖Ｃ６〜Ｃ３０アルキルであり、ｎは、１〜４の整数である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２は、直鎖Ｃ６〜Ｃ３０アルキルであり；ｎは、１〜４の整数である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１は、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２０アルキル、より好ましくは、直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、最も好ましくは、約Ｃ１６である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２０アルキル、より好ましくは、直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、最も好ましくは、約Ｃ１６である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
１つ以上がプロトン化された１〜４個のアミノ基、および式（１）：Ｄｎ＋（Ｒ１ＳＯ３）−ｎ（１）によって表される、プロトン化されたアミノ基の数に相当する数の硫酸塩またはスルホン酸塩アニオンを含む薬理学的に活性な薬剤Ｄからなるか、または、を含み；Ｒ１は、直鎖Ｃ６〜Ｃ３０アルキルであり、ｎは１〜４の整数である、両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末。
【請求項１８】
Ｒ１は、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２０アルキル、より好ましくは、直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、最も好ましくは、約直鎖Ｃ１６アルキルである、請求項１７に記載の両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末。
【請求項１９】
最大１００μｍまでの、または最大５０μｍまでの、または最大１０μｍまでの粒子サイズの請求項１８に記載の両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末。
【請求項２０】
再懸濁助剤および／または塩酸または臭化水素酸のナトリウムまたはカリウム塩を含む請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末。
【請求項２１】
１つ以上がプロトン化される１〜４個のアミノ基、および式（２）：Ｄｎ＋（Ｒ２ＯＳＯ３）−ｎ（２）で表される、プロトン化されたアミノ基の数に相当する数の硫酸塩またはスルホン酸塩アニオンを含む薬学的に活性な薬剤Ｄからなるか、または、を含む両親媒性粒子状硫酸塩粉末。
【請求項２２】
Ｒ１は、直鎖Ｃ１０〜Ｃ２０アルキル、より好ましくは、直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、最も好ましくは、直鎖Ｃ１６アルキルである、請求項２０に記載の両親媒性粒子状粉末。
【請求項２３】
Ｒ２は、直鎖Ｃ１０〜Ｃ３０アルキル、より好ましくは、直鎖Ｃ１２〜Ｃ１８アルキル、最も好ましくは、直鎖Ｃ１６アルキルである、請求項２１に記載の両親媒性粒子状粉末。
【請求項２４】
最大１００μｍまでの、または最大５０μｍまでの、または最大１０μｍまでの粒子サイズの請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の両親媒性粒子状硫酸酸塩粉末。
【請求項２５】
再懸濁助剤および／または塩酸または臭化水素酸のナトリウムまたはカリウム塩を含む請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末または請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の両親媒性粉末状硫酸塩粉末。
【請求項２６】
Ｄｎ＋（Ｒ１ＳＯ３）−ｎ     （１）
Ｄｎ＋（Ｒ２ＯＳＯ３）−ｎ  （２）
（ここで、Ｒ１は、直鎖Ｃ６〜Ｃ３０アルキルであり；Ｒ２は、直鎖Ｃ６〜Ｃ３０アルキルであり；ｎは、１〜４の整数である）
式（１）または（２）によって表される１〜４個のアミノ基を含む薬理学的に活性な薬剤Ｄの硫酸塩またはスルホン酸塩またはこれらの薬剤の混合物の所定の濃度で、所定の期間の間、ヒトまたは動物の肝臓を治療標的として、提供するための医薬組成物を設計する方法であって、
ｉ）水性溶媒中で様々な炭素鎖長Ｘ、Ｙに対するＤｎ＋（Ｒ１ＳＯ３）−ｎおよび／またはＤｎ＋（Ｒ２ＯＳＯ３）−ｎの溶解度を決定すること、
ｉｉ）前記薬理学的に活性な薬剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩の溶解度と対象または動物に対する前記薬理学的に活性な薬剤Ｄの投与の際に治療標的で前記薬学的に活性な薬剤Ｄの予想される濃度との間の相関関係を決定すること、
ｉｉｉ）前記治療標的で前記薬学的に活性な物質Ｄの所望の濃度に基づいて、前記溶媒中の前記薬理学的に活性な薬剤の前記硫酸塩またはスルホン酸塩の目標溶解度を定義すること、
ｉｖ）前記目標溶解度に相当する炭素鎖長（複数可）Ｘ、Ｙを決定すること、
ｖ）そのように決定された炭素鎖長（複数可）Ｘ、Ｙを含む前記薬理学的に活性な薬剤の硫酸塩またはスルホン酸塩を提供すること、
ｖｉ）流体担体を提供すること、
ｖｉｉ）そのように決定された炭素鎖長（複数可）Ｘ、Ｙを含む前記薬理学的に活性な薬剤の硫酸塩またはスルホン酸塩を、前記標的で前記期間中に前記の濃度を維持することができる量で前記流体担体と組み合わせること、
を含む上記方法。
【請求項２７】
溶解度は、水性アルコール、特に、５％〜５０％、好ましくは、１０％〜３０％（ｖ／ｖ）の濃度の水性エタノールなどの水性有機溶媒中で決定される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｄは、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンからなる群から選択される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１、２、４、５、７、９、１０のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１、３、４、６、８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１７〜２０および２５のいずれか一項に記載の両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末または請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の両親媒性粒子状硫酸塩粉末を含む医薬組成物の治療有効量の、ヒトの癌を治療するための医薬の製造のための使用。
【請求項３０】
医薬は、静脈または動脈、特に門脈または肝動脈への注入または注射用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
医薬は、固体肝腫瘍に末梢循環への注入または注射用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
医薬は、固体肝腫瘍への直接注入または注射用である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
医薬は、ボーラスまたはいくつかのボリ用である、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンからなる群の抗がん剤のヒトまたは動物の肝臓への標的静脈内送達のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３５】
ヒトまたは動物の肝臓への標的静脈内送達を可能にする医薬組成物を含む医薬の製造のための、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ビニブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンからなる群の抗がん剤を含む請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の両親媒性粒子状スルホン酸塩粉末の使用。