【手続補正書】
【提出日】平成30年10月11日(2018.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置するための組成物であって、該ペプチド模倣大環状分子は、ＭＤＭ２タンパク質またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該固形腫瘍は、ｐ５３不活性化変異を有さない、組成物。
【請求項２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、ｐ５３と前記ＭＤＭ２またはＭＤＭＸとの間の相互作用を妨げる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、週１回、２回または３回使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、１週間、２週間または３週間毎に１回使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり、約０．５〜２０ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子が、ある用量において存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり、約０．０４ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．６４ｍｇ、１．２８ｍｇ、３．５６ｍｇ、７．１２ｍｇ、または１４．２４ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子が、ある用量において存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目、１１日目に使用されることを特徴とし、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり、約０．３２ｍｇ、０．６４ｍｇ、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子が、該用量において存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に使用されることを特徴とし、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり、約０．１６ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．６４ｍｇ、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇまたは１０ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子が、該用量において存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、週１回使用されることを特徴とし、前記ヒト被験体の体重１キログラム当たり、約１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、または２０．０ｍｇの前記ペプチド模倣大環状分子が、該用量において存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含むある用量が、０．２５〜２．０時間の期間に亘り前記ヒト被験体に投与するために製剤化されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記固形腫瘍が、安定的な疾患である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記処置が、前記ヒト被験体が前記組成物で処置されなかった場合に該ヒト被験体の予想される生存時間と比較して、該ヒト被験体の生存時間の増加をもたらす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ペプチド模倣大環状分子が、約４時間のｉｎ  ｖｉｖｏでの循環半減期を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ペプチド模倣大環状分子が、約６時間のｉｎ  ｖｉｖｏでの循環半減期を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、約１０時間の生物組織半減期を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ヒト被験体が、前記固形腫瘍の異なる処置に対して難治性または不忍容性である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ヒト被験体が、前記固形腫瘍の少なくとも１つの不成功である従前の処置または治療を受けている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記固形腫瘍が、野生型ｐ５３タンパク質を発現している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記固形腫瘍が、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、ＣＮＳがん、結腸がん、眼の腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌（胎盤の腫瘍）、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟部組織がん、胃がん、胆嚢がん、胆道がん、腎臓がん、新生芽細胞腫、または神経内分泌がんからなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記固形腫瘍が、乳がん、結腸がん、子宮内膜がん、肝臓がん、肺がん、神経がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、皮膚がん、顎下腺癌、平滑筋肉腫、および胸腺腫からなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、前記ヒト被験体への静脈内投与のために使用されることを特徴とする、請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、前記ヒト被験体への治療有効量の少なくとも１種のさらなる治療剤、または治療手順と組み合わせて使用するためのものであることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
ヒト被験体において固形腫瘍を処置するための組成物であって、ある用量が該ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．５〜２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子を含み、該用量が、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に使用されることを特徴とする、組成物。
【請求項２６】
前記固形腫瘍が、ｐ５３不活性化変異を有さない、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記２８日サイクルが、２回または３回繰り返される、請求項２５または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、ヒト被験体において固形腫瘍を処置するための組成物であって、ある用量が、該ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．３２〜１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子を含み、該用量が、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に使用されることを特徴とする、組成物。
【請求項２９】
前記固形腫瘍が、ｐ５３不活性化変異を有さない、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表３、表３ａ、表３ｂ、および表３ｃのいずれかにおけるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、該ペプチド模倣大環状分子が、以下の式（Ｉ）
【化３７】
2017533889.tif 000001
（式中、
各Ａ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化３８】
2017533889.tif 000002
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］
であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、または該ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子形成リンカーＬ’を形成し、
各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであり（Ｒ５により任意選択で置換されている）、
各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子形成リンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または治療剤であり、
各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＤ残基を有する環状構造の一部であり、
各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、もしくはヘテロシクロアリールであるか（Ｒ５により任意選択で置換されている）、またはＥ残基を有する環状構造の一部であり、
各ｖは、独立に、整数であり、
各ｗは、独立に、３〜１０００の整数であり、
ｕは、１〜１０の整数であり、
各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
各Ｅが、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
［Ｄ］ｖが、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２を含む、請求項３０または３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ｗが、３〜１０である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
ｖが、１〜１０である、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
各Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、またはヘテロシクロアリーレンであり、それぞれＲ５により任意選択で置換されている、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｌが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
各Ｒ１およびＲ２が、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである（非置換であるか、またはハロ−で置換されている）、請求項３０から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである、請求項３０から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２が、メチルである、請求項３０から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、請求項３０から４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号１６３、配列番号１２４、配列番号１２３、配列番号１０８、配列番号３９７、配列番号３４０、配列番号４５４、配列番号３６０、配列番号８０、配列番号７８、配列番号１６、配列番号１６９、配列番号３２４、配列番号２５８、配列番号４４６、配列番号３５８、配列番号４６４、配列番号４６６、配列番号４６７、配列番号３７６、配列番号４７１、配列番号４７３、配列番号４７５、配列番号４７６、配列番号４８１、配列番号４８２、配列番号４８７、配列番号５７２、および配列番号１５００からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号３２のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号４６６のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号７９のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号２８６のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号３３０のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号３４０のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号５５３のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩が、配列番号５６１のアミノ酸配列を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該ペプチド模倣大環状分子は、ＭＤＭ２タンパク質またはＭＤＭＸタンパク質に結合し、該固形腫瘍は、ｐ５３不活性化変異を有さない、薬学的組成物。
【請求項５２】
ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、ヒト被験体において固形腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、該ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．５〜２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子を含み、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に使用されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項５３】
ペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩を含む、ヒト被験体において固形腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、該ヒト被験体の体重１キログラム当たり０．３２〜１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子を含み、２１日サイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に使用されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項５４】
固形腫瘍を処置することを必要とするヒト被験体において固形腫瘍を処置するための医薬品の製造における、請求項１から５０のいずれか一項に記載のペプチド模倣大環状分子または薬学的に許容されるその塩の使用。