【手続補正書】
【提出日】平成30年9月14日(2018.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナチュラルキラー細胞免疫機能受容体−キメラ抗原受容体（ＮＫＲ−ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子であって、ここで、コードされるＮＫＲ−ＣＡＲが、
メソテリンに結合するヒト細胞外抗原結合ドメインおよび
膜貫通ドメイン、例えば、ＮＫＲ膜貫通ドメイン；または
細胞質ドメイン、例えば、ＮＫＲ細胞質ドメイン
の一方または両方を含み、
さらに、ＮＫＲ−ＣＡＲは、キラー細胞免疫グロブリン様受容体キメラ抗原受容体（ＫＩＲ−ＣＡＲ）、天然細胞毒性受容体キメラ抗原受容体（ＮＣＲ−ＣＡＲ）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーキメラ抗原受容体（ＳＬＡＭＦ−ＣＡＲ）、Ｆｃ受容体キメラ抗原受容体（ＦｃＲ−ＣＡＲ）またはＬｙ４９受容体キメラ抗原受容体（Ｌｙ４９−ＣＡＲ）である、
単離核酸分子。
【請求項２】
メソテリンに結合するヒト細胞外抗原結合ドメインおよび
膜貫通ドメイン、例えば、ＮＫＲ膜貫通ドメイン；または
細胞質ドメイン、例えば、ＮＫＲ細胞質ドメイン
の一方または両方を含む、単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチドであって、
ＮＫＲ−ＣＡＲは、キラー細胞免疫グロブリン様受容体キメラ抗原受容体（ＫＩＲ−ＣＡＲ）、天然細胞毒性受容体キメラ抗原受容体（ＮＣＲ−ＣＡＲ）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーキメラ抗原受容体（ＳＬＡＭＦ−ＣＡＲ）、Ｆｃ受容体キメラ抗原受容体（ＦｃＲ−ＣＡＲ）またはＬｙ４９受容体キメラ抗原受容体（Ｌｙ４９−ＣＡＲ）である、
単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項３】
（ａ）メソテリンに結合するヒト抗原結合ドメインが、表４に挙げるヒト抗メソテリン重鎖アミノ酸配列のいずれかの重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）；および／または表４に挙げるヒト抗メソテリン軽鎖アミノ酸配列のいずれかの軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）および軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）を含む；
（ｂ）メソテリンに結合するヒト抗原結合ドメインが、
（ｉ）表４に挙げるヒト抗メソテリン重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）表４に挙げるヒト抗メソテリン重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表４に挙げるヒト抗メソテリン重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域；
および／または
（ｉ）表４に挙げるヒト抗メソテリン軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）表４に挙げるヒト抗メソテリン軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）表４に挙げるヒト抗メソテリン軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域
を含む；および／または
（ｃ）メソテリンに結合するヒト抗原結合ドメインが、
（ｉ）配列番号２３４、２４０、２３０〜２３３、２３５〜２３９および２４１〜２５３のいずれかのアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号２３４、２４０、２３０〜２３３、２３５〜２３９および２４１〜２５３のいずれかに少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）配列番号２３４、２４０、２３０〜２３３、２３５〜２３９および２４１〜２５３のいずれかと９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含む、
請求項１に記載の単離核酸分子または請求項２に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項４】
ＫＩＲ−ＣＡＲが、ＫＩＲからの膜貫通ドメイン（ＫＩＲ膜貫通ドメイン）またはＫＩＲからの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン（ＫＩＲ細胞質ドメイン）の一方または両方を含み、所望により：
（ｉ）ＫＩＲ膜貫通ドメインが、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＰ１およびＫＩＲ３ＤＰ１からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；
（ｉｉ）ＫＩＲ細胞質ドメインが、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＰ１およびＫＩＲ３ＤＰ１からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む；または
（ｉｉｉ）ＫＩＲ−ＣＡＲが、さらにＫＩＲ  Ｄ０ドメイン、ＫＩＲ  Ｄ１ドメインおよび／またはＫＩＲ  Ｄ２ドメインの１以上を含む、
請求項１または３に記載の単離核酸分子または請求項２または３に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項５】
ＮＣＲ−ＣＡＲが、ＮＣＲからの膜貫通ドメイン（ＮＣＲ膜貫通ドメイン）またはＮＣＲからの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン（ＮＣＲ細胞質ドメイン）の一方または両方を含み、所望により：
（ｉ）ＮＣＲ膜貫通ドメインが、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０およびＮＫｐ４４からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；または
（ｉｉ）ＮＣＲ細胞質ドメインが、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０およびＮＫｐ４４からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、
請求項１または３に記載の単離核酸分子または請求項２または３に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項６】
ＳＬＡＭＦ−ＣＡＲが、ＳＬＡＭＦからの膜貫通ドメイン（ＳＬＡＭＦ膜貫通ドメイン）またはＳＬＡＭＦからの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン（ＳＬＡＭＦ細胞質ドメイン）の一方または両方を含み、所望により：
（ｉ）ＳＬＡＭＦ膜貫通ドメインが、ＳＬＡＭ、ＣＤ４８、ＣＤ２２９、２Ｂ４、ＣＤ８４、ＮＴＢ−Ａ、ＣＲＡＣＣ、ＢＬＡＭＥおよびＣＤ２Ｆ−１０からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；または
（ｉｉ）ＳＬＡＭＦ細胞質ドメインが、ＳＬＡＭ、ＣＤ４８、ＣＤ２２９、２Ｂ４、ＣＤ８４、ＮＴＢ−Ａ、ＣＲＡＣＣ、ＢＬＡＭＥおよびＣＤ２Ｆ−１０からなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、
請求項１または３に記載の単離核酸分子または請求項２または３に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項７】
ＦｃＲ−ＣＡＲが、ＣＤ１６またはＣＤ６４から選択されるＦｃＲからの膜貫通ドメインまたはＣＤ１６またはＣＤ６４から選択されるＦｃＲからの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインの一方または両方を含む、請求項１または３に記載の単離核酸分子または請求項２または３に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項８】
Ｌｙ４９−ＣＡＲが、Ｌｙ４９からの膜貫通ドメイン（Ｌｙ４９膜貫通ドメイン）またはＬｙ４９からの機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン（Ｌｙ４９細胞質ドメイン）の一方または両方を含み、所望により：
（ｉ）Ｌｙ４９膜貫通ドメインが、Ｌｙ４９Ａ、Ｌｙ４９Ｃ、Ｌｙ４９ＨおよびＬｙ４９Ｄからなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；または
（ｉｉ）Ｌｙ４９細胞質ドメインが、Ｌｙ４９Ａ、Ｌｙ４９Ｃ、Ｌｙ４９ＨおよびＬｙ４９Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、
請求項１または３に記載の単離核酸分子または請求項２または３に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項９】
膜貫通ドメインが、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＮＫｐ４６、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、天然細胞毒性受容体（ＮＣＲ）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリー（ＳＬＡＭＦ）、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）およびＬｙ４９受容体（Ｌｙ４９）からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含むＮＫＲ膜貫通ドメインを含み、所望により：
（ｉ）膜貫通ドメインが、配列番号３５７、３５８または３５９のアミノ酸配列；配列番号３５７、３５８または３５９のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を含むが、修飾が５を超えないアミノ酸配列；または配列番号３５７、３５８または３５９と９５〜９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉ）膜貫通ドメインをコードする核酸配列が、配列番号３４３のヌクレオチド７７１〜８３０、配列番号３４５のヌクレオチド７７３〜８３２または配列番号３４７のヌクレオチド８０３〜８７５またはそれと９５〜９９％配列同一性を有する核酸配列を含む、
請求項１または３に記載の単離核酸分子または請求項２または３に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１０】
細胞質ドメインが、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＮＫｐ４６、ＤＡＰ１２、ＫＩＲ、ＮＣＲ、ＳＬＡＭＦ、ＦｃＲおよびＬｙ４９からなる群から選択されるタンパク質の１以上の機能的シグナル伝達ドメインを含むＮＫＲ細胞質ドメインを含み、所望により：
（ｉ）細胞質ドメインが、配列番号３６０、３６１または３６２のアミノ酸配列；配列番号３６０、３６１または３６２のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を含むが、修飾が２０、１０または５を超えないアミノ酸配列；または配列番号３６０、３６１または３６２と９５〜９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｉ）細胞質ドメインをコードする核酸配列が、配列番号３４３のヌクレオチド８３１〜９４７、配列番号３４５のヌクレオチド８３３〜１０６０または配列番号３４７のヌクレオチド８７６〜９４９またはそれと９５〜９９％配列同一性を有する核酸配列を含む、
請求項１、３または９に記載の単離核酸分子または請求項２、３または９に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１１】
（ａ）核酸分子が、配列番号１のアミノ酸配列をコードするリーダー配列を含む；
（ｂ）メソテリンに結合する細胞外抗原結合ドメインが、ヒンジドメインにより膜貫通ドメインに連結しており、所望により：
（Ａ）ヒンジドメインが、ＣＤ８ヒンジ、ＧＳヒンジ、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＤヒンジ、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ、ＫＩＲヒンジ、ＮＣＲヒンジ、ＳＬＡＭＦヒンジ、ＦｃＲヒンジおよびＬＹ４９ヒンジからなる群から選択され、さらに所望により：
（ｉ）ヒンジドメインが、配列番号５、２、３または４のアミノ酸配列を含む；
（ｉｉ）ヒンジドメインが、配列番号５、２、３または４のアミノ酸配列に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が５を超えないアミノ酸配列を含む；
（ｉｉｉ）ヒンジドメインが、配列番号５、２、３または４のアミノ酸配列と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
（ｉｖ）ヒンジドメインをコードする核酸配列が、配列番号３５６、１６、１３、１４または１５の核酸配列またはそれと９５〜９９％同一性を有する核酸配列を含む；
（Ｂ）ヒンジドメインがＮＫＲ−ＣＡＲを発現する細胞とメソテリンを発現する標的細胞との結合を妨害しないように、ヒンジドメインは十分に短いかまたは柔軟である；
（Ｃ）ヒンジドメインが、２〜２０、５〜１５、７〜１２または８〜１０アミノ酸長である；
（Ｄ）ヒンジドメインが、１０〜３００、１０〜２５０または１０〜２００アミノ酸長である；
（Ｅ）ヒンジドメインがＮＫＲ−ＣＡＲを発現する細胞から伸びる距離が、ヒンジドメインが標的細胞表面との結合を妨害しないように、十分短い；または
（Ｆ）ヒンジドメインが、ＮＫＲ−ＣＡＲを発現する細胞毒性細胞表面から２０、１５または１０ナノメートル未満伸びる；および／または
（ｃ）ＮＫＲ−ＣＡＲがＫＩＲ−ＣＡＲであり、メソテリンに結合する細胞外抗原結合ドメインがヒンジドメインにより膜貫通ドメインに連結しており、さらにヒンジドメインが、５０、２０または１０アミノ酸長より短い、
請求項１または３〜１０のいずれかに記載の単離核酸分子または請求項２〜１０のいずれかに記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１２】
ＤＡＰ１２またはＦｃイプシロン受容体ガンマ（ＦｃεＲγ）の機能的シグナル伝達ドメインを含むアダプター分子をコードする核酸配列をさらに含む請求項１または３〜１１のいずれかに記載の単離核酸分子であって、所望により：
（ａ）該核酸配列が、
（ｉ）配列番号３３３のアミノ酸１〜１１３または配列番号３３５のアミノ酸１〜８６のアミノ酸配列を含むアダプター分子をコードする；
（ｉｉ）配列番号３３３のアミノ酸１〜１１３または配列番号３３５のアミノ酸１〜８６に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が２０、１０、または５を超えないアミノ酸配列を含むアダプター分子をコードする；
（ｉｉｉ）配列番号３３３のアミノ酸１〜１１３または配列番号３３５のアミノ酸１〜８６と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列を含むアダプター分子をコードする；または
（ｉｖ）配列番号３３２のヌクレオチド１〜３３９または配列番号３３４のヌクレオチド１〜２５８を含むヌクレオチドを含む；および／または
（ｂ）単離核酸分子が、Ｔ２Ａ、Ｐ２Ａ、Ｅ２ＡおよびＦ２Ａからなる群から選択されるペプチド開裂部位をコードする核酸配列をさらに含み、ペプチド開裂部位をコードする核酸配列がＮＫＲ−ＣＡＲをコードする核酸配列をアダプター分子をコードする核酸配列に連結し、所望により、ペプチド開裂部位をコードする核酸配列が、配列番号５７、５８、５９または６０のアミノ酸配列；またはそれと９５〜９９％配列同一性を有するアミノ酸配列をコードする、
単離核酸分子。
【請求項１３】
（ａ）ＮＫＲ−ＣＡＲが、
（ｉ）活性化ＫＩＲ（ａｃｔＫＩＲ）膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む活性化ＫＩＲ−ＣＡＲ（ａｃｔＫＩＲ−ＣＡＲ）；または
（ｉｉ）膜貫通ドメインおよび阻害性ＫＩＲ（ｉｎｈＫＩＲ）細胞質ドメインを含む阻害性ＫＩＲ−ＣＡＲ（ｉｎｈＫＩＲ−ＣＡＲ）
であり、
（ｂ）単離核酸分子が、Ｔ細胞ベースのキメラ抗原受容体（ＴＣＡＲ）または第二ＮＫＲ−ＣＡＲをコードする核酸配列をさらに含み、所望により、コードされるＴＣＡＲまたは第二ＮＫＲ−ＣＡＲがメソテリンではない標的抗原に結合する抗原結合ドメインを含む；および／または
（ｃ）核酸分子が、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、例えば、ｍＲＮＡ分子またはこれらの組み合わせである、
請求項１または３〜１２のいずれかに記載の単離核酸分子または請求項２〜１１のいずれかに記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１４】
（ｉ）膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインが、集合的に：
（ａ）配列番号３３３のアミノ酸４１３〜４８７または配列番号３３５のアミノ酸３８６〜４５４のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号３３３のアミノ酸４１３〜４８７または配列番号３３５のアミノ酸３８６〜４５４に少なくとも１、２または３修飾を有するが、修飾が３０、２０または１０を超えないアミノ酸配列；または
（ｃ）配列番号３３３のアミノ酸４１３〜４８７または配列番号３３５のアミノ酸３８６〜４５４と９５〜９９％同一性を有するアミノ酸配列
を含むか；または
（ｉｉ）膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードする核酸配列が、配列番号３３２のヌクレオチド１２３７〜１４６４または配列番号３３４のヌクレオチド１１５６〜１３６５またはそれと９５〜９９％同一性を有する配列を含む、
請求項３（ｂ）、１２、１３（ｂ）または１３（ｃ）のいずれかに記載の単離核酸分子または請求項３（ｂ）に記載の単離ＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド。
【請求項１５】
請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子によりコードされる、精製されたまたは天然に存在しないポリペプチド。
【請求項１６】
請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子によりコードされるＮＫＲ−ＣＡＲまたは請求項２〜１１または１３〜１５のいずれかに記載のＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチドおよびＤＡＰ１２またはＦｃεＲγであるアダプター分子を含む、ＮＫＲ−ＣＡＲ複合体であって、所望により、ＮＫＲ−ＣＡＲが、ＮＫＲ−ＣＡＲの細胞外抗原結合ドメインのメソテリンへの結合によりアダプター分子と相互作用する、ＮＫＲ−ＣＡＲ複合体。
【請求項１７】
請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子を含むベクターであって、ベクターがＤＮＡベクターまたはＲＮＡベクターであり、所望により：
（ｉ）ベクターが、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターおよびレトロウイルスベクターからなる群から選択される；および／または
（ｉｉ）ベクターが、配列番号１１の配列を含むＥＦ−１プロモーターをさらに含む、
ベクター。
【請求項１８】
請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子、請求項２〜１１または１３〜１５のいずれかに記載のＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド、請求項１７に記載のベクターまたは請求項１６に記載のＮＫＲ−ＣＡＲ複合体を含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞であって、所望により、細胞が、細胞毒性細胞、例えば、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞。
【請求項１９】
免疫エフェクター細胞に、請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子または請求項１７に記載のベクターを導入することを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞を製造する方法であって：
（ｉ）該細胞が単離細胞である；
（ｉｉ）該方法がエクスビボ免疫化の方法である；または
（ｉｉｉ）該方法が手術または治療によるヒトまたは動物の処置方法ではない、
方法。
【請求項２０】
（ｉ）哺乳動物における抗腫瘍免疫を提供する；または
（ｉｉ）疾患または障害を有する哺乳動物を処置する、
方法における使用のための、請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子、請求項２〜１１または１３〜１５のいずれかに記載のＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド、請求項１７に記載のベクターまたは請求項１６に記載のＮＫＲ−ＣＡＲ複合体を含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団であって、
該方法が、哺乳動物に細胞または免疫エフェクター細胞の集団の有効量を投与することを含み、所望により、疾患または障害が中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓転移、卵巣癌、結腸直腸癌および膀胱癌またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団。
【請求項２１】
（ｉ）哺乳動物における抗腫瘍免疫を提供する；または
（ｉｉ）疾患または障害を有する哺乳動物を処置する、
ための医薬の製造のための、請求項１または３〜１４のいずれかに記載の核酸分子、請求項２〜１１または１３〜１５のいずれかに記載のＮＫＲ−ＣＡＲポリペプチド、請求項１７に記載のベクターまたは請求項１６に記載のＮＫＲ−ＣＡＲ複合体を含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団の使用であって、所望により、疾患または障害が中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓転移、卵巣癌、結腸直腸癌および膀胱癌またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、使用。
【請求項２２】
１以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせた、請求項１８に記載の細胞を含む、医薬組成物。