【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＭＤＡ受容体調節化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ステロール合成障害（例えば、コレステロール生合成の障害；ステロール生合成の著しい妨害によって特徴付けられる障害）またはステロール欠乏障害（例えば、異常なレベルの（例えば、異常に低い）本明細書に記載されるステロール；例えば、本明細書に記載される正常なステロールレベルより、２標準偏差低い）に罹っている対象を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記対象が、ステロール合成障害および２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール欠乏障害に罹っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ステロール欠乏障害が、ステロール欠乏障害に罹っていない対象の血漿と比較して、大幅に低いレベルでの（例えば、少なくとも１または２標準偏差低い）対象の血漿中の２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールの存在によって特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールの代謝プロセシングが、前記障害に罹っていない対象と比較して低い、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール３−サルフェートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ステロールが、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２５−ヒドロキシコレステロールまたは２７（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ステロール障害が、スミス−レムリ−オピッツ症候群；コンラーディ−ヒューネルマン症候群；グリーンバーグ異形成症；デスモステロール症；脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）；メバロン酸キナーゼ欠乏症候群（ＭＫＤ）；ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠乏症）；ラソステロール症；Ｘ染色体連鎖優性点状軟骨異形成症；ＣＨＩＬＤ症候群またはＣＫ症候群；自閉症スペクトラム障害；ニーマン−ピック病；およびドリコール合成または代謝の障害から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ステロール障害が、スミス−レムリ−オピッツ症候群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、１０μＭまたはそれ未満（例えば、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、３５０ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭまたはそれ未満）のＥＣ５０を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、１０〜８００ｎｇ／ｍＬ血漿（例えば、１０〜６００ｎｇ／ｍＬ、１０〜５００ｎｇ／ｍＬ、２５〜５００ｎｇ／ｍＬ、４０〜５００ｎｇ／ｍＬ、２５〜３５０ｎｇ／ｍＬ）の有効血漿中濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ血漿（例えば、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ）の有効血漿中濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、ＮＭＤＡ受容体モジュレーター（例えば、正のモジュレーター、負のモジュレーター）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、式（Ｉ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記対象への前記投与が、前記化合物を投与されていないまたはプラセボを投与された対象と比較して、循環中のオキシステロールの濃度を正常化する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記対象への前記投与が、前記化合物を投与されていないまたはプラセボを投与された対象と比較して、組織および血漿中のコレステロールのレベルを上昇させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記対象が、乳児である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記対象が、２１、１８、１５、１３、１２、１０、８、６、４、３、２、１才未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、追加の療法と併用して投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記追加の療法が、食事によるコレステロール療法（例えば、コレステロール補給）、スタチン処置（例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、例えばシンバスタチン）、胆汁酸補給または下流ホルモン補給、医学療法または外科的介入；抗酸化剤；遺伝子療法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
対象での投与のために構成された式（Ｉ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物を含む剤形であって、前記対象が小児である剤形。
【請求項２３】
前記剤形が、液体懸濁剤、スプリンクル剤、メルトアウェイ剤、舌下剤または注入剤である、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
前記剤形が、固体剤形である、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
前記固体剤形が、錠剤、カプセル剤または丸剤である、請求項２４に記載の剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
一部の実施形態では、本方法は、追加の療法の投与をさらに含む。一部の実施形態では、追加の療法は、食事によるコレステロール療法（例えば、コレステロール補給）、スタチン処置（例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、例えばシンバスタチン）、胆汁酸補給または下流ホルモン補給、医学療法または外科的介入；抗酸化剤；遺伝子療法である。
一態様では、小児である対象において投与するように構成された、式（Ｉ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物を含む剤形を本明細書に記載する。一部の実施形態では、これらの剤形は、液体懸濁剤、スプリンクル剤（sprinkle）、メルトアウェイ剤、舌下剤または注入剤（injectable）である。一部の実施形態では、剤形は固体剤形である。一部の実施形態では、固体剤形は、錠剤、カプセル剤または丸剤である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ステロール合成障害（例えば、コレステロール生合成の障害；ステロール生合成の著しい妨害によって特徴付けられる障害）またはステロール欠乏障害（例えば、異常なレベルの（例えば、異常に低い）本明細書に記載されるステロール；例えば、本明細書に記載される正常なステロールレベルより、２標準偏差低い）に罹っている対象を処置する方法であって、前記対象に、有効量のＮＭＤＡ受容体調節化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
（項目２）
前記対象が、ステロール合成障害および２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール欠乏障害に罹っている、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ステロール欠乏障害が、ステロール欠乏障害に罹っていない対象の血漿と比較して、大幅に低いレベルでの（例えば、少なくとも１または２標準偏差低い）対象の血漿中の２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールの存在によって特徴付けられる、項目１に記載の方法。
（項目４）
２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールの代謝プロセシングが、前記障害に罹っていない対象と比較して低い、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記化合物が、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記化合物が、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール３−サルフェートである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ステロールが、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、２５−ヒドロキシコレステロールまたは２７（Ｓ）−ヒドロキシコレステロールである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ステロール障害が、スミス−レムリ−オピッツ症候群；コンラーディ−ヒューネルマン症候群；グリーンバーグ異形成症；デスモステロール症；脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）；メバロン酸キナーゼ欠乏症候群（ＭＫＤ）；ＳＣ４ＭＯＬ遺伝子変異（ＳＭＯ欠乏症）；ラソステロール症；Ｘ染色体連鎖優性点状軟骨異形成症；ＣＨＩＬＤ症候群またはＣＫ症候群；自閉症スペクトラム障害；ニーマン−ピック病；およびドリコール合成または代謝の障害から選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ステロール障害が、スミス−レムリ−オピッツ症候群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記化合物が、１０μＭまたはそれ未満（例えば、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、３５０ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭまたはそれ未満）のＥＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記化合物が、１０〜８００ｎｇ／ｍＬ血漿（例えば、１０〜６００ｎｇ／ｍＬ、１０〜５００ｎｇ／ｍＬ、２５〜５００ｎｇ／ｍＬ、４０〜５００ｎｇ／ｍＬ、２５〜３５０ｎｇ／ｍＬ）の有効血漿中濃度で存在する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記化合物が、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ血漿（例えば、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２５ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、３５ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ）の有効血漿中濃度で存在する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物が、ＮＭＤＡ受容体モジュレーター（例えば、正のモジュレーター、負のモジュレーター）である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物が、式（Ｉ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記対象への前記投与が、前記化合物を投与されていないまたはプラセボを投与された対象と比較して、循環中のオキシステロールの濃度を正常化する、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記対象への前記投与が、前記化合物を投与されていないまたはプラセボを投与された対象と比較して、組織および血漿中のコレステロールのレベルを上昇させる、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記対象が、乳児である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記対象が、２１、１８、１５、１３、１２、１０、８、６、４、３、２、１才未満である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
追加の療法の投与をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記追加の療法が、食事によるコレステロール療法（例えば、コレステロール補給）、スタチン処置（例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、例えばシンバスタチン）、胆汁酸補給または下流ホルモン補給、医学療法または外科的介入；抗酸化剤；遺伝子療法である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
対象での投与のために構成された式（Ｉ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物を含む剤形であって、前記対象が小児である剤形。
（項目２３）
前記剤形が、液体懸濁剤、スプリンクル剤、メルトアウェイ剤、舌下剤または注入剤である、項目２２に記載の剤形。
（項目２４）
前記剤形が、固体剤形である、項目２３に記載の剤形。
（項目２５）
前記固体剤形が、錠剤、カプセル剤または丸剤である、項目２４に記載の剤形。