【手続補正書】
【提出日】平成29年12月20日(2017.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、式（ＩＩＩ）：
【化４３】
2017502967.tif 000001
の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、
式（ＩＩＩ）において、Ａは
【化４４】
2017502967.tif 000002
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１−は
【化４５】
2017502967.tif 000003
であり、
Ｙ１は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして
該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されている、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで該Ｒ６と該Ｒ６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ６０は、−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ７０は、水素またはＲ７である、
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｌ１は
【化４６】
2017502967.tif 000004
または
【化４７】
2017502967.tif 000005
である；あるいは
前記ウラシルアイソスターは：
【化４８】
2017502967.tif 000006
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨである；あるいは
前記ウラシルアイソスターは：
【化４９】
2017502967.tif 000007
、
【化５０】
2017502967.tif 000008
または
【化５１】
2017502967.tif 000009
である；あるいは
Ｚは：
【化５２】
2017502967.tif 000010
から選択され、ここでＲ６およびＲ７の各々は独立して、上記請求項１においての通りに定義され、
Ｒ６１およびＲ６２の各々は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ６１およびＲ６２のうちの少なくとも１つはＮであり、
各Ｒ６３は独立して、ＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、そして
各Ｒ６４は独立して、ＮまたはＣＨである；あるいは
Ｌ１は、請求項１においての通りに定義され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７は
【化５３】
2017502967.tif 000011
であり、ここでｔは、１、２、または３である、
請求項１に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項３】
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物であって、該化合物は：
【化５４】
2017502967.tif 000012
から選択される、任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化５５】
2017502967.tif 000013
の化合物または任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めたその互変異性体、
あるいは式（Ｉ）または（ＩＩ）の、その各々の薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物：
あるいはその互変異性体、またはその各々の薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）または（ＩＩ）において、
【化５６】
2017502967.tif 000014
は、ウラシルアイソスターであり、該ウラシルアイソスターは、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−部分および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、ここでＶは独立して、ＯまたはＳであり、そして該環は、必要に応じて置換されており；
Ｗは、結合または必要に応じて置換された−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、該必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンはさらに、１個の炭素原子上に、シクロアルキリデン構造を必要に応じて有するか、あるいはＹは、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であるか、あるいはＹは、−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−であり；
Ｌ１０およびＬ１１は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｂ１は、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４、またはＲ４であり、ここでＲ３１およびＲ３２は、同じであるかまたは異なり、そして各々が、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ここで該アリール基は、該Ｒ３１またはＲ３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＯＲ３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここでＲ３１およびＲ３２は独立して、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここで該アリール基は、該Ｒ３１またはＲ３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である、
化合物。
【請求項５】
各Ｒ３１は独立して、水素またはメチルである；あるいは
各Ｖは独立してＯまたはＳである；あるいは
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ１は：
【化５７】
2017502967.tif 000015
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である；あるいは
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ１は：
【化５８】
2017502967.tif 000016
または
【化６０】
2017502967.tif 000017
である；あるいは
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−、または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで該アルキレンの鎖内のメチレン基のうちの１つは、Ｏ原子またはＳ原子で必要に応じて置き換えられており、その結果、Ｘは、必要に応じて置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲｗは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｚは、水素またはヒドロキシである；あるいは
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は
【化６１】
2017502967.tif 000018
であり、ここでＹ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、そしてＲｚは、ヒドロキシまたは水素であり、そしてＲｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている；あるいは
Ｚは：
【化６２】
2017502967.tif 000019
であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり、そして
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２
〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである、
請求項４に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式：
【化６３】
2017502967.tif 000020
の、請求項４に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物であって、ここでＡは：
【化６４】
2017502967.tif 000021
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、またはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｒは、１、２、または３である；あるいは
Ａは：
【化６５】
2017502967.tif 000022
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である；あるいは
Ａは：
【化６６】
2017502967.tif 000023
または
【化６７】
2017502967.tif 000024
である；あるいは
Ｘ１０は、ＣＨ２、ＮＨ、または−ＣＯ−である；あるいは
ｕは１である；あるいは
ｕは２である；あるいは
ｕは３である、請求項４に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、組成物。
【請求項９】
ｄＵＴＰアーゼを阻害すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の効力を増強すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させることのうちの１つまたは複数のための、請求項８に記載の組成物または請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物、あるいは立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む組成物であって、該組成物が該ｄＵＴＰアーゼと接触されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
前記ｄＵＴＰアーゼは、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触される；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ヒトｄＵＴＰアーゼである；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである；あるいは
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる；あるいは
前記接触はインビボで行われる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患の患者を処置するための、請求項８に記載の組成物あるいは請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む組成物。
【請求項１２】
前記患者が、対照サンプルと比較して、該患者から単離された細胞サンプルまたは組織サンプル中でｄＵＴＰアーゼの過剰発現を有するか；あるいは
前記患者が、動物またはヒト患者であるか；あるいは
前記疾患が、がんである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
がん細胞の増殖を阻害するための、請求項８に記載の組成物または請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または立体化学的に純粋な鏡像異性体を含む組成物であって、該組成物が、該細胞と接触されること、および該細胞が有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触されることを特徴とする、組成物。
【請求項１４】
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤との接触は、前記組成物との接触前、接触と同時、または接触後である；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である；あるいは
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである；あるいは
前記接触は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる；あるいは
前記接触はインビボで行われる；あるいは
前記接触は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現する；あるいは
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である；あるいは
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、あるいは薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物または請求項８に記載の組成物、ならびにさらに１つのｄＵＴＰアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
上記の各実施形態において、ｄＵＴＰアーゼ媒介型化学療法の非限定的な一例には、ＴＳ阻害薬、例えば、５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有治療薬、例えば５−ＦＵ系補助療法、およびその化学的等価体が含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、式（ＩＩＩ）：
【化４３】
2017502967.tif 000025
の化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、
式（ＩＩＩ）において、Ａは
【化４４】
2017502967.tif 000026
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１−は
【化４５】
2017502967.tif 000027
であり、
Ｙ１は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓであり、
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｕは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒｚは、ヒドロキシまたは水素であり、
Ｒｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして
該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されており、
Ｚは、Ｒ６基およびＲ６０基で置換されている、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで該Ｒ６と該Ｒ６０とは、互いに対して１，２に位置しており、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロであり、そして
Ｒ６０は、−ＯＲ７または−ＮＨＲ７Ｒ７０であり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒ７０は、水素またはＲ７である、
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、あるいはその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
（項目２）
Ｌ１は
【化４６】
2017502967.tif 000028
である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ１は
【化４７】
2017502967.tif 000029
である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記ウラシルアイソスターは：
【化４８】
2017502967.tif 000030
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記ウラシルアイソスターは：
【化４９】
2017502967.tif 000031
である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記ウラシルアイソスターは：
【化５０】
2017502967.tif 000032
である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記ウラシルアイソスターは：
【化５１】
2017502967.tif 000033
である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｚは：
【化５２】
2017502967.tif 000034
から選択され、ここでＲ６およびＲ７の各々は独立して、上記項目１においての通りに定義され、
Ｒ６１およびＲ６２の各々は独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｒ６１およびＲ６２のうちの少なくとも１つはＮであり、
各Ｒ６３は独立して、ＮＲ７０、Ｓ、Ｏであり、そして
各Ｒ６４は独立して、ＮまたはＣＨである、
項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌ１は、項目１においての通りに定義され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７は
【化５３】
2017502967.tif 000035
であり、ここでｔは、１、２、または３である、
項目１に記載の化合物。
（項目１０）
任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物であって、該化合物は：
【化５４】
2017502967.tif 000036
から選択される、任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めた、化合物、またはその互変異性体、ならびにその各々の薬学的に受容可能な塩および／またはその溶媒和物。
（項目１１）
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化５５】
2017502967.tif 000037
の化合物または任意の立体異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含めたその互変異性体、
または式（Ｉ）および（ＩＩ）の、その各々の薬学的に受容可能な塩および／もしくは溶媒和物：
あるいはその互変異性体、またはその各々の薬学的に受容可能な塩であって、
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、
【化５６】
2017502967.tif 000038
は、ウラシルアイソスターであり、該ウラシルアイソスターは、−Ｃ（＝Ｖ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｖ）−部分および少なくとも別の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、ここでＶは独立して、ＯまたはＳであり、そして該環は、必要に応じて置換されており；
Ｗは、結合または必要に応じて置換された−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、または二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｒ１９は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｙは、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、該必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレンはさらに、１個の炭素原子上に、シクロアルキリデン構造を必要に応じて有するか、あるいはＹは、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であるか、あるいはＹは、−Ｌ１０−Ｂ１−Ｌ１１−であり；
Ｌ１０およびＬ１１は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン基、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレン基、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり；
Ｂ１は、二価の必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０芳香族炭化水素基、あるいは二価の必要に応じて置換された飽和もしくは不飽和のＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり；
Ｚは、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３ＰＯ２−Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２−Ｒ４、またはＲ４であり、ここでＲ３１およびＲ３２は、同じであるかまたは異なり、そして各々が、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、ここで該アリール基は、該Ｒ３１またはＲ３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ１およびＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１は、−ＰＯ２−ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＯＲ３）Ｐ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここでＲ３１およびＲ３２は独立して、水素原子、必要に応じてアリール基で置換された必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここで該アリール基は、該Ｒ３１またはＲ３２と一緒になって、縮合二環式炭化水素を形成し得るか、あるいはＲ３１およびＲ３２は、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１０複素環式基、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアリール基である、
化合物。
（項目１２）
各Ｒ１は独立して、水素またはメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ１は水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ１はメチルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｖは独立してＯである、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
各Ｖは独立してＳである、項目１１に記載の化合物。
（項目１７）
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ１は：
【化５７】
2017502967.tif 000039
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である、項目１１に記載の化合物。
（項目１８）
前記ウラシルアイソスターＡまたはＡ１は：
【化５８】
2017502967.tif 000040
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１９）
前記ウラシルアイソスターは：
【化５９】
2017502967.tif 000041
である、項目１１に記載の化合物。
（項目２０）
前記ウラシルアイソスターは：
【化６０】
2017502967.tif 000042
である、項目１１に記載の化合物。
（項目２１）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＨ（ＲＹ）−、−ＣＨ２−Ｘ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＲＹ）２−、または−ＣＨ２−Ｘ−Ｂ−ＣＨ２ＣＲＺＲＷ−であり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで該アルキレンの鎖内のメチレン基のうちの１つは、Ｏ原子またはＳ原子で必要に応じて置き換えられており、その結果、Ｘは、必要に応じて置換されたアルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
Ｂは、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
ＲＹおよびＲｗは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｚは、水素またはヒドロキシである、
項目１１に記載の化合物。
（項目２２）
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は
【化６１】
2017502967.tif 000043
であり、ここでＹ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−ＮＨ−、またはＣＨ２であり、そしてＲｚは、ヒドロキシまたは水素であり、そしてＲｗは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素であり、そして該フェニレン環および該ヘテロアリーレン環は、必要に応じて置換されている、項目１１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｚは：
【化６２】
2017502967.tif 000044
であり；
Ｒ６は、水素またはハロであり、そして
Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、必要に応じて置換されたＣ２
〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたフェニルである、
項目１１に記載の化合物。
（項目２４）
式：
【化６３】
2017502967.tif 000045
の、項目１１に記載の化合物であって、ここでＡは：
【化６４】
2017502967.tif 000046
であり、
各Ｖは独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｒ１２または−Ｏ−Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ｒは、１、２、または３であり、
Ｙ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５であるか、あるいはＹ１０が窒素原子であって、Ｌ１がＹ１０に結合しており；
Ｒ１５は、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、およびオキソ基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１０は、ＮＨ、ＮＣＯ２Ｒ２０、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、またはＣＨ２であり；
Ｒ２０は、１個〜３個のＣ６〜Ｃ１０アリール基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｕは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１個〜３個のヒドロキシ置換基、フルオロ置換基、クロロ置換基、およびアミノ置換基で必要に応じて置換されており；そして
ｒは、１、２、または３である、
化合物。
（項目２５）
Ａは：
【化６５】
2017502967.tif 000047
であり、ここでＹ１０は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲ１５である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ａは：
【化６６】
2017502967.tif 000048
である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ａは：
【化６７】
2017502967.tif 000049
から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘ１０は、ＣＨ２、ＮＨ、または−ＣＯ−である、項目２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
ｕは１である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
ｕは２である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｕは３である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物の、立体化学的に純粋な鏡像異性体。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、およびキャリアまたは賦形剤を含有する、組成物。
（項目３４）
前記キャリアまたは前記賦形剤は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
ｄＵＴＰアーゼを阻害すること、またはｄＵＴＰアーゼ指向型療法の効力を増強することのうちの１つまたは複数の方法であって、該ｄＵＴＰアーゼを、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目３６）
前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼである、項目３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＵＴＰ−ＮまたはＵＴＰ−Ｍである、項目３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目３５〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
ｄＵＴＰアーゼ指向型療法に対する抵抗性を逆転させる方法であって、前記ｄＵＴＰアーゼを接触させる工程、あるいは項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
前記ｄＵＴＰアーゼをｄＵＴＰアーゼ指向型療法と接触させる工程をさらに包含する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触の前、接触と同時、または接触後である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼである、項目４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目４２〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
細胞サンプルまたは組織サンプルを前記患者から単離する工程、およびｄＵＴＰアーゼの発現レベルについてスクリーニングする工程をさらに包含し、ここで対照サンプルと比較した場合の、該サンプル中でのｄＵＴＰアーゼの過剰発現が、該患者を前記方法に適切
であるとして選択するための根拠として働く、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記患者は、動物またはヒト患者である、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
前記動物は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラットまたはサルである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患はがんである、項目４９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患はがんであり、そして該がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物または組成物は、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの１つまたは複数として投与される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、またはその等価物である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、５−ＦＵ、５−ＦＵ系補助療法、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその各々の等価物のうちの１つまたは複数である、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物、および有効量のｄＵＴＰアーゼ指向型治療剤と接触させる工程を包含し、これによって、該がん細胞の増殖を阻害する、方法。
（項目５９）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法を接触させる工程は、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物との接触前、接触と同時、または接触後である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記ｄＵＴＰアーゼはヒトｄＵＴＰアーゼであり、そして前記細胞はヒト細胞である、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ｄＵＴＰアーゼは、ＤＵＴ−ＮまたはＤＵＴ−Ｍである、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記接触させる工程は、インビトロで無細胞でか、または細胞とエキソビボでか、または細胞培養物中で行われる、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記接触させる工程はインビボで行われる、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいてであり、そして前記細胞は、ｄＵＴＰアーゼを過剰発現する、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記細胞は、動物細胞またはヒト細胞である、項目５８〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記動物細胞は、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ、ヒツジ、マウス、ラット、およびサルの群の種の細胞である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記がん細胞は、結腸がん細胞、結腸直腸がん細胞、胃のがん細胞、頭頚部がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞または血球から選択される、項目５８〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記化合物または組成物は、ｄＵＴＰアーゼ指向型療法の投与に対する第二選択療法、第三選択療法、または第四もしくはその後の選択療法のうちの１つまたは複数として投与される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、代謝拮抗物質もしくはフルオロピリミジン療法、５−ＦＵ系補助療法またはその等価物である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記ｄＵＴＰアーゼ指向型療法は、５−ＦＵ、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、カペシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、メトトレキサート、ラルチトレキセドもしくはペメトレキセドまたはその化学的等価物のうちの１つまたは複数である、項目６７または６８に記載の方法。
（項目７１）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物、ならびにさらに１つのｄＵＴＰアーゼ療法剤および抗腫瘍剤の投与についての指示書を備える、キット。
（項目７２）
ｄＵＴＰアーゼの発現または過剰発現によって処置が妨害される患者において、疾患を処置する方法であって：
ａ．該患者から単離された細胞サンプルまたは組織サンプルをスクリーニングする工程；
ｂ．該サンプル中でのｄＵＴＰアーゼの発現レベルを決定する工程、
ｃ．そのサンプルがｄＵＴＰアーゼの過剰発現を示す患者に、有効量の項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または項目３３もしくは３４に記載の組成物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目７３）
前記疾患はがんである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記がんは、結腸がん、結腸直腸がん、胃のがん、食道がん、頭頚部がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、もしくは膵臓がんまたは白血病を含むものからなる群より選択される、項目７３に記載の方法。