【手続補正書】
【提出日】平成30年10月19日(2018.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
FGF21タンパク質の誘導体であって、
前記タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位又は181位に対応する位置にCys残基を含み、
前記誘導体がリンカーを介して前記Cys残基に結合したプロトラクターを含み、
プロトラクターが
Chem.1A:HOOC-(CH2)x-CO-*、
Chem.1B:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)x-CO-*及び
Chem.1C:HO-S(=O)2-(CH2)x-CO-*
の群から選択され
xは8〜18の範囲の整数であり、
リンカーがChem.2、Chem.3及びChem.4のそれぞれのうちの少なくとも1つを含み、
Chem.2が
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-CO-*、
*-NH-S(=O)2-(CH2)m-CO-*及び
*-NH-(CH2)m-シクロヘキサン-CO-*
から選択され、
mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.3が*-NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*であり、kは1〜5の範囲の整数であり、nは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.4が
*-NH-(CH2)m-NH-CO-CH2-*及び
*-NH-CH(COOH)-(CH2)m-NH-CO-CH2-*
から選択され、
mは1〜5の範囲の整数であり、
Chem.2、Chem.3、及びChem.4がアミド結合を介して相互接続されており、指示された配列で、その*-NH末端でプロトラクターのCO-*末端に、及びそのCH2-*末端で成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、169位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位若しくは181位に対応する位置においてCys残基の硫黄原子に接続されているFGF21タンパク質の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド若しくはエステル。
【請求項２】
Chem.1が
Chem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-*、
Chem.1b:HOOC-ベンゼン-O-(CH2)9-CO-*及び
Chem.1c:HO-S(=O)2-(CH2)15-CO-*
の群から選択される、請求項1に記載の誘導体。
【請求項３】
Chem.2が
Chem.2a:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.2b:*-NH-S(=O)2-(CH2)3-CO-*及び
Chem.2c:*-NH-CH2-シクロヘキサン-CO-*
の群から選択される、請求項1又は請求項2に記載の誘導体。
【請求項４】
Chem.4が
Chem.4a:*-NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-*及び
Chem.4b:*-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH-CO-CH2-*
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項５】
前記タンパク質が、成熟ヒトFGF21(配列番号1)の167位、170位、171位、172位、173位、174位、175位、180位又は181位に対応する位置に、Cys残基を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項６】
タンパク質が、成熟ヒトFGF21(配列番号1)の121位又は168位のうちの1つ又は複数に対応する1つ又は複数の位置にアミノ酸変化を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項７】
アミノ酸変化のうちの1つが成熟ヒトFGF21(配列番号1)のN終端に対応する位置におけるAla残基の付加である、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項８】
タンパク質が、121Q及び168Lのうちの1つ又は複数を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項９】
タンパク質が成熟ヒトFGF21(配列番号1)と少なくとも80%同一性を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
プロトラクターが、Chem.1a:HOOC-(CH2)16-CO-*を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１１】
リンカーが、
Chem.2a:*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
Chem.3a:*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*、及び
Chem.4a:*-NH-(CH2)2-NH-CO-CH2-*
のうちの1つ、2つ又は3つを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１２】
リンカーが、1つのChem.2エレメント、2つのChem.3エレメント及び1つのChem.4エレメントからなる、請求項1から11のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１３】
誘導体が、
a.化合物13から24
b.化合物35から41及び/又は
c.化合物43から56
の群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１４】
前記誘導体が、
S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物13)
【化１】
2018505146.tif 000001
;S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物14)
【化２】
2018505146.tif 000002
;S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物15)
【化３】
2018505146.tif 000003
;S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物16)
【化４】
2018505146.tif 000004
;S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180]FGF21(化合物17)
【化５】
2018505146.tif 000005
;S{ベータ-180}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys180,des181]FGF21(化合物18)
【化６】
2018505146.tif 000006
;S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21(化合物19)
【化７】
2018505146.tif 000007
;S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21(化合物20)
【化８】
2018505146.tif 000008
;S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21(化合物21)
【化９】
2018505146.tif 000009
;S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21(化合物22)
【化１０】
2018505146.tif 000010
;S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Ala[Gln121,Leu168,Cys181]FGF21(化合物23)
【化１１】
2018505146.tif 000011
;S{ベータ-181}-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エチルアミノ]-2-オキソエチル]-Met[Cys181]FGF21(化合物24)
【化１２】
2018505146.tif 000012
のうちの1つである、FGF21タンパク質の誘導体。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の誘導体を含む組成物。
【請求項１６】
あらゆる形態の糖尿病及び関連疾患のいずれか1つの処置及び/若しくは予防の方法における使用のための、並びに/又はβ細胞機能を改善することで、脂質パラメータを改善するための、並びに/又は糖尿病進行を遅延する若しくは予防するための、並びに/又は脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の処置及び/若しくは予防のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の誘導体を含む組成物。