【手続補正書】
【提出日】平成30年11月2日(2018.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する対象のＯＸ４０アゴニスト治療に対する応答性を予測するための方法であって、
（ａ）前記対象から得られた白血球を含む試料中の１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、Ｈ２−ｄ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ６４、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮｇ、ＩＤＯ１、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＰＲＦ１、ＰＤＣＡ１、ＫＬＲＫ１、ＰＴＰＲＣ、ＣＸＣＬ１、ＩＴＧＡＭ、及びＩＬ７Ｒからなる群から選択される、前記測定することと、
（ｂ）前記対象を、前記対象から得られた前記試料中の前記１つ以上のマーカー遺伝子の参照と比較した発現レベルに基づき、応答性または非応答性である対象として分類することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子の前記対照と比較して上昇した発現レベルが、前記対象がＯＸ４０アゴニスト治療に対して応答性であり得ることを示す、前記分類することと、を含む、方法。
【請求項２】
有効量のＯＸ４０アゴニストを含む、対象のがんを治療する、またはその進行を遅延させるための医薬であって、前記対象から得られた白血球を含む試料が、対照と比較して、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、Ｈ２−ｄ、ＣＴＬＡ４、ＣＤ６４、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮｇ、ＩＤＯ１、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＰＲＦ１、ＰＤＣＡ１、ＫＬＲＫ１、ＰＴＰＲＣ、ＣＸＣＬ１、ＩＴＧＡＭ、及びＩＬ７Ｒからなる群から選択される１つ以上のマーカー遺伝子の上昇した発現レベルを有する、医薬。
【請求項３】
がんを有する対象のＯＸ４０アゴニスト治療に対する応答性を予測するための方法であって、
（ａ）前記対象から得られた白血球を含む試料中の１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＣＳＦ２、ＣＣＬ２２、ＥＰＣＡＭ、ＧＡＴＡ３、ＩＬ１３、及びＶＴＣＮ１からなる群から選択される、前記測定することと、
（ｂ）前記対象を、前記対象から得られた前記試料中の前記１つ以上のマーカー遺伝子の参照と比較した発現レベルに基づき、応答性または非応答性である対象として分類することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子の前記参照と比較して低下した発現レベルが、前記対象がＯＸ４０アゴニスト治療に対して応答性であり得ることを示す、前記分類することと、を含む、方法。
【請求項４】
有効量のＯＸ４０アゴニストを含む、対象のがんを治療する、またはその進行を遅延させるための医薬であって、前記対象から得られた白血球を含む試料が、対照と比較して、ＣＳＦ２、ＣＣＬ２２、ＥＰＣＡＭ、ＧＡＴＡ３、ＩＬ１３、及びＶＴＣＮ１からなる群から選択される１つ以上のマーカー遺伝子の低下した発現レベルを有する、医薬。
【請求項５】
ＯＸ４０アゴニスト治療の薬力学的活性を監視するための方法であって、
（ａ）対象から得られた白血球を含む試料中の１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記対象がＯＸ４０アゴニストで治療されており、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＡＲＧ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ５、ＣＣＲ５、ＣＤ２２６、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ４０、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＥＯＭＥＳ、ＦａｓＬ、Ｆｃｇｒ１／ＣＤ６４、ＦＯＸＰ３、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＨＡＶＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＤＯ１、ＩＦＮｇ、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ（ＴＤＯ２）、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＩＴＧＡＭ、ＫＬＲＫ１、ＬＡＧ３、ＭＡＰ４Ｋ１、ＭＳ４Ａ１、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＲＦ１、ＰＴＰＲＣ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ９、及びＴＮＦＳＦ４からなる群から選択される、前記測定することと、
（ｂ）前記対象から得られた前記試料中の前記１つ以上のマーカー遺伝子の参照と比較した発現レベルに基づき、前記治療が薬力学的活性を実証していると判定することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子の前記参照と比較して増加した発現レベルが、前記ＯＸ４０アゴニスト治療薬に対する薬力学的活性を示す、判定することと、を含む、方法。
【請求項６】
対象のＯＸ４０アゴニスト治療薬に対する応答性を監視するための方法であって、
（ａ）前記対象から得られた白血球を含む試料中の１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記対象がＯＸ４０アゴニストで治療されており、前記１つ以上のマーカー遺伝子が、ＢＴＬＡ、ＣＤ４、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＳＦ２、ＣＴＬＡ４、ＣＸＣＲ３、Ｆｃｇｒ２ｂ／ＣＤ３２、Ｆｃｇｒ３／ＣＤ１６、Ｈ２−ａａ、Ｈ２−ｄ、Ｈ２−ｋ、ＩＣＯＳ、ＩＬ１０、ＰＤＣＡ１、及びＴＮＦＲＳＦ１８からなる群から選択される、前記測定することと、
（ｂ）前記対象を、前記対象から得られた前記試料中の前記１つ以上のマーカー遺伝子の参照と比較した発現レベルに基づき、前記治療薬に対して応答性または非応答性であるとして分類することであって、前記１つ以上のマーカー遺伝子の前記参照と比較して増加した発現レベルが、反応性である対象を示す、前記分類することと、を含む、方法。
【請求項７】
応答性が、免疫活性化及び／または治療の有効性を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記白血球が、前記対象から得られた腫瘍試料中、または末梢血試料中に存在する、請求項１、３、５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記試料中の参照遺伝子の発現レベルに対して正規化される、請求項１、３、５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記参照遺伝子が、ハウスキーピング遺伝子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベル、またはタンパク質発現レベルである、請求項１、３、５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｍＲＮＡ発現レベルが、定量ＰＣＲ、半定量ＰＣＲ、ヌクレオチドマイクロアレイ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、インサイツハイブリダイゼーション、及びノーザンブロット法からなる群から選択されるアッセイによって測定される、または前記タンパク質発現レベルが、ウェスタンブロット法、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学的検査、フローサイトメトリー、もしくは質量分析法によって測定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、腎細胞がん腫、膀胱がん、卵巣がん、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳がん、胃がん、及び肝細胞がんからなる群から選択される、請求項１、３、５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＯＸ４０アゴニストが、抗体である、請求項１、３、５〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体が、
モノクローナル抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である；
ＩｇＧ１  Ｆｃ領域、IｇＧ４  Ｆｃ領域、もしくはＦｃ受容体との結合を減少させる変異を含むＦｃ領域を含む；
（ａ）配列番号２、８、または９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号３、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号４、１５、または１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号７、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む；または
ＭＥＤＩ６４６９またはＭＥＤＩ０５６２である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＯＸ４０アゴニストが、ＯＸ４０Ｌの１つ以上の細胞外ドメインを含む、またはＭＥＤＩ６３８３である、請求項１、３、５〜１６のいずれか一項に記載の方法。