【手続補正書】
【提出日】平成30年10月30日(2018.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物：
2017533266.tif 000001
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2は、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xは、NR3又はOであり；
Yは、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記NHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）におけるベンゼン環に結合し；
R3は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4は、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含みかつ1つまたは複数の置換基を有する4〜6員の複素環を1つ形成し、前記置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員の複素環基であり；
R5は、
2017533266.tif 000002
であり；
R6は、ハロ置換されたC2〜C3アルキル基であり；且つ
R7及びR8は、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基である。
【請求項２】
R6が、フッ素で置換されたC2〜C3アルキル基である、請求項1に記載のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
R6が、2,2-ジフルオロエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである、請求項1に記載のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
R1が、水素、重水素、フッ素、塩素又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C3アルキル基、CD3、又は1〜3個のフッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
R3が、C1〜C3アルキル基、CD3、又はC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；
R4が、
2017533266.tif 000003
からなる群より選ばれる基であり；
或いは、XがNR3である場合、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子が、置換基を有する窒素含有複素環を1つ形成し、かつ置換基を有する窒素含有複素環が以下の複素環基：
2017533266.tif 000004
から選ばれる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；且つR4が、ジメチルアミノエチル基である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
2017533266.tif 000005
である、請求項1に記載のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物：
2017533266.tif 000006
式中、
R1が、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記NHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）中のベンゼン環に結合し；
R3が、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4が、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含みかつ1つまたは複数の置換基を有する4〜6員の複素環を1つ形成し、前記置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員の複素環基であり；
R5が、
2017533266.tif 000007
からなる群より選ばれ；
R6は、水素、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロアリール、又はハロゲンで置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記4〜6員のヘテロシクリル又は4〜6員のヘテロアリールが、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、且つC1〜C2アルキル基で置換されていてもよく；且つ
R7及びR8が、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基である。
【請求項８】
ピリミジン又はピリジン化合物が、以下の化合物：
2017533266.tif 000008
2017533266.tif 000009
2017533266.tif 000010
である、ピリミジンもしくはピリジン化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種又は複数種の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、及び/又は溶媒和物と、1種又は複数種の薬学的賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、及び/又は溶媒和物の、活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用であって、好ましくは、前記活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患が、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は中皮腫である、使用。
【請求項１１】
前記障害又は疾患が非小細胞肺癌である、請求項10に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
前記化学療法又は免疫腫瘍療法は、本発明の化合物と並行、同時、順次、又は別途医薬品を投与することができ、さらに下記種類の抗腫瘍剤の1種又は複数種を含んでもよい。抗腫瘍剤としては、アルキル化剤(例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロフォスファミド、ニトロソ尿素類、ナイトロジェンマスタード、メルファラン)、代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン)、抗葉酸剤(例えば、5-フルオロウラシル、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシカルバミド)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、トポテカン、カンプトテシン)、 抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、タクソール、ドセタキセル)、抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、マイトマイシン  C、アクチノマイシン)、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン)、抗男性ホルモン薬 (例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド)、LHRH拮抗剤又はLHRH刺激薬(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン)、アロマターゼアロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール)、CYP17溶菌酵素阻害剤(例えば、アビラテロン)、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン]、抗EGFR抗体セツキシマブ[エルビタックス]；チロシンキナーゼ、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブやニロチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、クリゾチニブ) 、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬(例えば、CDK4阻害薬palbociclib)、抗ヒト血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ(アバスチン)及びVEGF受容体であるチロシンキナーゼ阻害薬（アパチニブ）、がん免疫療法、例えば、抗PD-1抗体 （ペンブロリズマブ、ニボルマブ）、抗PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗CTLA-4抗体、抗4-1BB抗体、抗GITR抗体、抗ICOS抗体、インターロイキン-2があるが、これらに限定されない。
[本発明1001]
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物：
2017533266.tif 000011
式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2は、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xは、NR3又はOであり；
Yは、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記NHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）におけるベンゼン環に結合し；
R3は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4は、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N 及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含みかつ置換基を有する4〜6員の複素環を1つ形成し、前記置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員の複素環基であり；
R5は、2個の環から形成される縮合環であり、前記2個の環から形成される縮合環が、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環を形成する2個の環が、それぞれ独立に、ベンゼン、5〜7員の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環であり、前記5〜7員環の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環が、S、N、又はOから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含み、前記置換基が、オキソ基（=O）又はR6であり；
R6は、水素、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロアリール、又はハロゲンで置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記4〜6員のヘテロシクリル又は4〜6員のヘテロアリールが、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、且つC1〜C2アルキル基で置換されていてもよく；
R7、R8は、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基であり；
そして、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5は
2017533266.tif 000012
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5は
2017533266.tif 000013
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4及びR6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない。
[本発明1002]
R1が、水素、重水素、フッ素、塩素又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C3アルキル基、CD3、又は1〜3個のフッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
R3が、C1〜C3アルキル基、CD3、又はC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；
R4が、
2017533266.tif 000014
からなる群より選ばれる基であり；
或いは、XがNR3である場合、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子が、置換基を有する窒素含有複素環を1つ形成してもよく、かつ置換基を有する窒素含有複素環が以下の複素環基：
2017533266.tif 000015
から選ばれ；
R5が、
2017533266.tif 000016
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はフッ素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
そして、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
2017533266.tif 000017
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
2017533266.tif 000018
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4、R6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない、
本発明1001のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、  
2017533266.tif 000019
からなる群より選ばれ；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、メチルスルホニル基、C3〜C6シクロアルキル基、又はフッ素で置換されたC1〜C3アルキル基である、
本発明1001のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
下記式（I）で表されるピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物：
2017533266.tif 000020
式中、
R1が、水素、重水素、ハロゲン又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C6アルキル基、CD3、又はハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり、且つ前記NHC（=O）又はNHS（=O）2における窒素が式（I）中のベンゼン環に結合し；
R3が、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、CD3、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基であり；
R4が、非置換もしくは1〜3個の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基であり、前記置換基がC1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル、NR7R8、又は非置換もしくはヒドロキシ基もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む3〜6員の複素環基であり；
或いは、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子は、窒素又は酸素を1〜4個含みかつ置換基を有する4〜6員の複素環を1つ形成し、前記置換基がアミノ基、ジメチルアミノ基、C1〜C3アルコキシ基、又は非置換もしくはC1〜C3アルキル基で置換された、N及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜2個含む4〜6員の複素環基であり；
R5が、2個の環から形成される縮合環であり、前記2個の環から形成される縮合環が、1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記縮合環を形成する2個の環が、それぞれ独立に、ベンゼン、5〜7員の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環であり、前記5〜7員の複素環又は5〜7員のヘテロ芳香環が、S、N又はOから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含み、前記置換基が、オキソ基（=O）又はR6であり；
R6が、水素、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルキルスルホニル基であり；
R7、R8が、それぞれ独立に、C1〜C3アルキル基、CD3、C1〜C3アルコキシ基又はC3〜C5シクロアルキル基であり；
さらに、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
2017533266.tif 000021
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
2017533266.tif 000022
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4及びR6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない。
[本発明1005]
R1が、水素、重水素、フッ素、塩素又はシアノ基であり；
R2が、C1〜C3アルキル基、CD3、又は1〜3個のフッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C3アルキル基であり；
Xが、NR3又はOであり；
R3が、C1〜C3アルキル基、CD3、又はC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり；
Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；
R4が、
2017533266.tif 000023
からなる群より選ばれ；
或いは、XがNR3である場合、R3、R4及びそれらに結合される窒素原子が、置換基を有する窒素含有素環を1つ形成してもよく、かつ置換基を有する窒素含有複素環が以下の複素環基：
2017533266.tif 000024
から選ばれ；
R5が、
2017533266.tif 000025
からなる群より選ばれる基であり；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、又はメチルスルホニルであり；
さらに、R1が水素、R2がメチル基、XがNCH3、YがNHC（=O）、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
2017533266.tif 000026
ではなく；
R1が水素、R2がメチル基、XがNR3、YがNHC（=O）、R3がメチル基、R4がジメチルアミノエチル基である場合、R5が、
2017533266.tif 000027
であり；
R6がメチル基である場合、R1、R2、R3、R4、R6のいずれかの水素が重水素で置換されることはない、
本発明1004のピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
2017533266.tif 000028
からなる群から選ばれ；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、又はメチルスルホニルである、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CH3、CD3、エチル基又はメトキシエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、ジメチルアミノエチル基であり；R5が、
2017533266.tif 000029
からなる群より選ばれる、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CD3又はエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、
2017533266.tif 000030
からなる群より選ばれ；
R5が、
2017533266.tif 000031
からなる群より選ばれ；
R6が、水素、メチル基、CD3、エチル基、イソプロピル基、又はメチルスルホニルより選ばれる、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1009]
R1が、水素であり；R2が、メチル基又はCD3であり；Xが、NR3であり；R3が、CD3又はエチル基であり；Yが、NHC（=O）又はNHS（=O）2であり；R4が、
2017533266.tif 000032
からなる群より選ばれ；
R5が、
2017533266.tif 000033
からなる群より選ばれる、
本発明1004のピリミジン化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1010]
ピリミジン又はピリジン化合物が、以下の化合物：
2017533266.tif 000034
2017533266.tif 000035
2017533266.tif 000036
である、ピリミジンもしくはピリジン化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、もしくは溶媒和物。
[本発明1011]
治療的有効量の本発明1001〜1010のいずれかの1種又は複数種の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、及び/又は溶媒和物と、1種又は複数種の薬学的賦形剤とを含有する、医薬組成物。
[本発明1012]
本発明1001〜1010のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ分子、及び/又は溶媒和物の、活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用であって、好ましくは、前記活性化または耐性変異形のEGFRにより媒介される障害又は疾患が、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵癌、神経膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫又は中皮腫である、使用。