【手続補正書】
【提出日】平成30年2月9日(2018.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2017509601.tif 000001
（式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニルであり、
Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＣＨであるか、
Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２がＮであるか、
Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＮであり、
Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ｑが、１であり、
ｓが、１であり、
Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、それぞれ、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒ４は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群から選択され、
ｒが、１または２であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、およびＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択されるか、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する４〜７員飽和環を形成し、かつ環炭素原子のいずれか上においてシアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の付加的な環窒素上において、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基により置換され、
Ｒ１１が、水素およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ４がシアノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｃ１〜６アルキレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
（Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、
３−シアノ−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、
３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
（Ｒ）−３−シアノ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
（Ｒ）−３−シアノ−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
３−クロロ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（４−（（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
（６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン、
５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、および
６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−３−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル、
または前記のいずれか一つの化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病から選択される疾患の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール、および任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＣＨであるか、
Ｘ１はＣＨであり、かつＸ２はＮであるか、
Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＮであり、
Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
Ｒ２は、−ＯＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、それぞれ、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、それぞれ、独立して、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群から選択され、
ｒは、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素および任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択されるか、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する４〜７員飽和環を形成し、かつ環炭素原子のいずれか上において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の付加的な環窒素上において、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基により置換され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の化合物は、ＧＰＲ６のモジュレーターであり、様々な神経疾患および精神疾患、例えばパーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、およびハンチントン病を含めた運動障害、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病の治療に役立つ。したがって本発明はまた、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法を提供する。本発明は、本発明の化合物の薬剤としての使用法を提供し、これには本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法および本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療のための薬剤の製造方法が含まれる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
実施例７：３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸および３−シアノ−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
本明細書中で使用される用語「病気」、「障害」、および「疾患」は、任意の不健康または異常な状態と関係がある。用語「ＧＰＲ６と関連のある病気」には、ＧＰＲ６のモジュレーターが治療効果をもたらす病気、障害、および疾患、例えばパーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病が含まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
パーキンソン病（ＰＤ）の病理学的に顕著な特徴は、黒質内の神経細胞の喪失である。黒質線条体経路の退化は、ドーパミンの線条体濃度の低減を引き起こし、結果として運動性および非運動性の臨床的徴候を生ずる。多くのパーキンソン病患者は、ドーパミンのプロドラッグであるレボドパで治療される。レボドパは、誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病の症状、および睡眠障害を含めた共通の重篤な副作用を有する。ＬＩＤは進行性である（ＰＤ患者の９０％が１０年以内にＬＩＤを発現する）。不可逆性の順応は、直接路の過敏症につながる脱感作の低下を含めてＬＩＤの齧歯動物モデルのＭＳＮにおけるＤ１受容体のシグナル伝達で生ずる。Ｄ２でなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスにおけるＬＩＤを止める。しかしながらＤ１受容体のシグナル伝達の遮断は、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果に影響を与えない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
本発明の化合物は、１種類または複数種類の障害、疾患、または病気の治療のための１種類または複数種類の薬理学的に有効な化合物または治療法と組み合わせることができ、この場合、指示されるＧＰＲ６を、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病を治療するための１種類または複数種類の化合物または治療法と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。そのような組合せは、より少ない副作用、普通は受けられない（ｕｎｄｅｓｅｒｖｅｄ）患者集団を治療する能力の向上、または相乗活性を含めて顕著な治療上の利点をもたらすことができる。具体的には本発明の化合物は、パーキンソン病の治療のためにレボドパと共に投与される。本発明は、レボドパと組み合わせた本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病の治療方法を提供する。本発明はまた、薬剤の製造のための使用法を含めて、パーキンソン病の治療のためのレボドパと組み合わせた本発明の化合物の使用法を提供する。