【手続補正書】
【提出日】平成30年5月9日(2018.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つまたはそれより多くの抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体の混合物を含む組成物であって、前記組成物が、第１の週および第２の週を含む最初の２週間の治療サイクル中に、第１の静脈内注入および第２の静脈内注入として、ヒトがん患者に最初に投与されることを特徴とし、
ｉ．前記抗ＥＧＦＲ抗体の混合物の第１の用量が、前記第１の週の間に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第１の用量が全て投与されるまで投与され、
ｉｉ．前記抗ＥＧＦＲ抗体の混合物の第２の用量が、前記第２の週の間に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第２の用量が全て投与されるまで投与されることを特徴とする、
組成物。
【請求項２】
前記組成物の各注入前に、ジフェンヒドラミンが、２５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で前記患者に経口投与または静脈内投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の各注入前に、メチルプレドニゾロンが、２５ｍｇ〜１２５ｍｇの用量で前記患者に静脈内投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の各注入前に、アセトアミノフェンが、６５０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、結腸直腸がん、頭頸部がん、非小細胞肺がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、食道がん、脳がん、肝がん、膵がん、または扁平上皮癌と診断されたヒトがん患者に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｘが２５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１の用量が、約２２５ｍｇである、または約３ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記第２の用量が、約４５０ｍｇである、または約６ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、ＥＧＦＲの細胞外ドメインの２つまたはそれより多くの異なるエピトープに特異的に結合する抗ＥＧＦＲ抗体からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、以下：
ｉ）それぞれ配列番号７、８および９に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１０、１１および１２に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第１の抗体；
ｉｉ）それぞれ配列番号１３、１４および１５に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１６、１７、および１８に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第２の抗体；ならびに、
ｉｉｉ）それぞれ配列番号１９、２０および２１に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号２２、２３および２４に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第３の抗体
からなる群から選択される２つまたはそれより多くの抗ＥＧＦＲ抗体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が３つの抗ＥＧＦＲ抗体を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記３つの抗ＥＧＦＲ抗体の混合物がＭＭ−１５１であり、前記第１の抗体、前記第２の抗体、および前記第３の抗体が、互いにそれぞれ２：２：１のモル比で混合物中に製剤化されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、リポソームイリノテカンとさらに組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、前記組成物が、前記最初の２週間の治療サイクルの後に、少なくとも１つのその後の治療サイクルにおいて、第３の用量でさらに投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗ＥＧＦＲ抗体の混合物の前記第３の用量が、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、１６Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第３の用量が全て投与されるまで投与されることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が、３週間または４週間である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗ＥＧＦＲ抗体の混合物の前記第３の用量が、４．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇであり、毎週、２週間に１回または３週間に１回投与される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
２つまたはそれより多くの抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体の混合物を含む組成物であって、前記組成物が、以下の表：
【表１】
2017515843.tif 000001
に示されるシーケンスにおけるプライミング用量で、２週間のサイクルにわたり第１の静脈内注入および第２の静脈内注入として、ヒトがん患者に最初に投与されることを特徴とし、
前記組成物の前記第１の注入が、前記プライミング１週目の間に、第１の速度で第１の３０分間、その後すぐに、第２の速度で第２の３０分間、その後すぐに、第３の速度で前記第１の用量および２２５ｍｇの混合物が全て投与されるまで投与されることを特徴とし、
前記組成物の前記第２の注入が、前記プライミング２週目の間に、第１の速度で第１の３０分間、その後すぐに、第２の速度で第２の３０分間、その後すぐに、第３の速度で第３の３０分間、その後すぐに、第４の速度で前記第１の用量および４５０ｍｇの混合物が全て投与されるまで投与されることを特徴とする、
組成物。
【請求項１９】
前記組成物の各注入前に、ジフェンヒドラミンが、２５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で前記患者に経口投与または静脈内投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物の各注入前に、メチルプレドニゾロンが、２５ｍｇ〜１２５ｍｇの用量で前記患者に静脈内投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物の各注入前に、アセトアミノフェンが、６５０ｍｇの用量で前記患者に投与される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、リポソームイリノテカンと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、以下：
ｉ）それぞれ配列番号７、８および９に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１０、１１および１２に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第１のモノクローナル抗体；
ｉｉ）それぞれ配列番号１３、１４および１５に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１６、１７、および１８に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第２のモノクローナル抗体；ならびに、
ｉｉｉ）それぞれ配列番号１９、２０および２１に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号２２、２３および２４に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第３のモノクローナル抗体
からなる群から選択される２つまたはそれより多くの抗ＥＧＦＲ抗体を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が３つの抗ＥＧＦＲ抗体を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記３つの抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体の混合物がＭＭ−１５１であり、前記第１の抗体、前記第２の抗体、および前記第３の抗体が、互いにそれぞれ２：２：１のモル比で混合物中に製剤化されている、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、結腸直腸がんと診断されたヒトがん患者に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
種々の実施形態では、開示されている方法に従って患者を治療することにより、ＰＲもしくはＣＲに分類される応答またはＳＤ応答がもたらされる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ヒト患者におけるがんを治療する方法であって、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を前記患者に投与することを含み、ここで前記方法は、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を少なくとも１つの治療サイクルで静脈内投与するステップを含み、前記少なくとも１つのサイクルが、
第１の週および第２の週からなる最初の２週間の治療サイクルを含み、ここで、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第１の用量を、前記第１の週中に、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第１の用量が全て投与されるまで投与し、前記第１の用量を上回るまたはそれと等しい第２の用量を前記第２の週中に投与し、
ここで前記第１の３０分間の後の各速度での投与について、前記患者が先行する速度での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせる、変更するまたは実施しないのうちの１つまたは複数を行う、
方法。
（項目２）
前記患者が前記先行する速度での前記投与に対して有害反応を示し、前記変更が投与の中断を含み、そして
ｉ）前記患者に、前記有害反応の症状に対する治療を担当臨床医の自由裁量で行い、
ｉｉ）前記症状の治療後に、前記投与を中断した際の速度よりも遅いまたはそれと等しい速度で前記投与を再開する、
項目１に記載の方法。
（項目３）
ｉｉ）において、前記投与を中断した際の前記速度の半分の速度で前記投与を再開する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記第２の用量を、Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第２の用量が全て投与されるまで投与し、
前記第２の用量の各速度での投与を、前記患者が先行する速度または先行する用量での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせるかまたは実施しない、
項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、前記少なくとも１つのサイクルが少なくとも１つのその後の治療サイクルをさらに含み、各その後の治療サイクルが、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を第３の用量で少なくとも１回投与することを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記第３の用量が、前記第２の用量を上回るまたはそれと等しく、かつ前記第１の用量を上回る、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量を、２Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第１の３０分間、その後すぐに、４Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第２の３０分間、その後すぐに、８Ｘ  ｍｇ／時間の速度で第３の３０分間、その後すぐに、１６Ｘ  ｍｇ／時間の速度で前記第３の用量が全て投与されるまで投与し、
前記第３の用量の各速度での投与を、前記患者が先行する速度または先行する用量での投与に対して有害反応を示した場合には、任意選択で、遅らせるかまたは実施しない、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｘが２５である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記第１の用量が、約２２５ｍｇである、または約３ｍｇ／ｋｇである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記第２の用量が、約４５０ｍｇである、または約６ｍｇ／ｋｇである、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が、３週間または４週間である、項目５に記載の方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が４週間であり、前記第３の用量を４週間の治療サイクルの各週の１日目に投与する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が４週間であり、前記第３の用量を各４週間のサイクルの第１の週および第３の週中に投与する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの持続時間が３週間であり、前記抗ＥＧＦ
Ｒ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量を各３週間のサイクルの１週目中に投
与する、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が、ＥＧＦＲの細胞外ドメインの２つまたはそれ超の異なるエピトープに特異的に結合する抗ＥＧＦＲ抗体からなる、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記２つまたはそれ超の異なるエピトープが、３つの異なるエピトープである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
ＥＧＦＲの細胞外ドメインの３つの異なるエピトープに特異的に結合する前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が、ＭＭ−１５１ｂｉｏ、任意選択でＭＭ−１５１である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が、３つの抗ＥＧＦＲ抗体を含み、前記３つの抗ＥＧＦＲ抗体が、配列番号１を含む重鎖と配列番号２を含む軽鎖とを有する第１の抗体；配列番号３を含む重鎖と配列番号４を含む軽鎖とを有する第２の抗体；および配列番号５を含む重鎖と配列番号６を含む軽鎖とを有する第３の抗体を含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の第３の用量が、４．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇであり、毎週、２週間に１回または３週間に１回投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記最初の２週間の治療サイクルの間に、少なくとも１つの用量のトポイソメラーゼ阻害剤を共投与することをさらに含み、任意選択で、前記患者が最初のサイクルに対して耐容性を示した場合には、前記少なくとも１つのサイクルが少なくとも１つのその後の治療サイクルをさらに含み、各その後の治療サイクルが、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を第３の用量で少なくとも１回投与することを含む、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記最初の２週間の治療サイクルの間に共投与し、そのサイクルの間の、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に共投与する、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの間に投与し、各その後のサイクルの間の、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に共投与する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記トポイソメラーゼ阻害剤が、トポイソメラーゼＩ阻害剤である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンプトテシンである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記カンプトテシンが、イリノテカンＨＣｌまたはリポソームイリノテカン、任意選択でリポソームイリノテカンスクロソフェートである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの各サイクルが４週間の治療サイクルであり、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量と前記トポイソメラーゼ阻害剤のそれぞれを前記４週間の治療サイクルの１週目の１日目および３週目の１日目の間に投与し、任意選択で、共投与の各サイクルにおいて、前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つのその後の治療サイクルの各サイクルが４週間の治療サイクルであり、前記トポイソメラーゼ阻害剤を各４週間の治療サイクルの１週目の１日目に投与し、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記第３の用量を毎週投与する、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
共投与の各サイクルにおいて、前記トポイソメラーゼ阻害剤を、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物を投与する前に投与する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ヒト患者においてがんを治療する方法であって、抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記患者への注入による１回または複数回の投与を含み、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の各投与の前に、
有効量の、
１）薬物１：ヒスタミンＨ１遮断薬、ならびに
有効量の、
２）薬物２：抗炎症ステロイド、および
３）薬物３：アセトアミノフェン
の一方、または両方のそれぞれ、
を含む前治療を前記患者に投与する、
方法。
（項目３０）
２）および３）の一方または両方が、２）および３）の両方である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記有効量の、１）ならびに２）および３）の一方または両方のそれぞれを全て、前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の前記注入の３０〜６０分前に前記患者に投与する、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
２）が、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記デキサメタゾンを前記患者に５、１０、１５、２０もしくは２５ｍｇの用量で投与する、または前記メチルプレドニゾロンを前記患者に２５、５０、７５、１００、もしくは１２５ｍｇの用量で投与する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
２）がメチルプレドニゾロンである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
１）がジフェンヒドラミンである、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記ジフェンヒドラミンを２５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で投与する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記２５ｍｇ〜５０ｍｇが、２５ｍｇまたは５０ｍｇである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物の注入に応答して前記患者に注入反応が生じた場合には、有効量の１）および２）の一方または両方を前記注入反応が観察されたときに再投与する、項目２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記患者を治療することにより、ＰＲまたはＣＲに分類される応答がもたらされる、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記患者を治療することにより、ＳＤに分類される応答がもたらされる、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記抗ＥＧＦＲ抗体のオリゴクローナル混合物が３つの抗ＥＧＦＲ抗体を含み、前記３つの抗ＥＧＦＲ抗体が、以下：
ｉ）それぞれ配列番号７、８および９に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１０、１１および１２に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第１の抗体；
ｉｉ）それぞれ配列番号１３、１４および１５に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号１６、１７、および１８に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第２の抗体；ならびに、
ｉｉｉ）それぞれ配列番号１９、２０および２１に記載されている重鎖ＣＤＲ１、２および３と、それぞれ配列番号２２、２３および２４に記載されている軽鎖ＣＤＲ１、２および３とを含む第３の抗体
を含む、項目１７に記載の方法。
（項目４２）
前記抗体が、ＩｇＧ抗体、任意選択でＩｇＧ１抗体である、項目１８または４１に記載の方法。
（項目４３）
前記抗体が、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合する、項目４１に記載の方法。