【手続補正書】
【提出日】平成29年11月21日(2017.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一のペプチド(P1)と第二のペプチド(P2)とを含むPSD-95の二量体のリガンドであって、P1およびP2が個々に、タンパク質構成アミノ酸残基または非タンパク質構成アミノ酸残基を少なくとも2つ含み、P1およびP2がともに、それぞれのN末端を介して第一のリンカーL1と結合し、L1が、少なくとも1つの酸素原子が窒素原子で置換されてNPEGになったポリエチレングリコール(PEG)を含み、前記NPEGの前記窒素原子にアルブミン結合部分が、アミド結合により、または任意選択のリンカーL2を介して連結しており、L2が窒素原子を含み、前記アルブミン結合部分が脂肪酸(FA)であり、前記二量体のリガンドが、式(II):
【化１】
2017501132.tif 000001
式中、L2が任意である、PSD-95の二量体のリガンド。
【請求項２】
前記脂肪酸が、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸である、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項３】
前記第二のリンカーL2が、γ-Glu、γ-酪酸(GABA)、5-アミノ吉草酸(5-Ava)、タンパク質構成アミノ酸、非タンパク質構成アミノ酸およびQが任意の適切な原子(1つまたは複数)である一般式H2N-[Q]-COOHを有する任意の二量体のリガンドからなる群より選択される1つまたは複数の部分を含む、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項４】
式(III)または(IV):
【化２】
2017501132.tif 000002
の一般構造を有し、式中、
R1およびR2が個々に、HおよびCOOHからなる群より選択され、
nが0〜48の整数であり、
mが1〜48の整数であり、
pが0〜28の整数であり、
qが0〜28の整数であり、
iが0〜12の整数であり、
jが0〜12の整数であり、
P1およびP2が個々に、タンパク質構成アミノ酸残基または非タンパク質構成アミノ酸残基を少なくとも2つ含むペプチドから選択される、
請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項５】
前記エチレングリコール部分の数pが0〜4である、請求項4に記載の二量体のリガンド。
【請求項６】
nが1〜3の整数である、請求項4に記載の二量体のリガンド。
【請求項７】
mが10〜16の整数である、請求項4に記載の二量体のリガンド。
【請求項８】
前記脂肪酸がC4〜C22脂肪酸である、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項９】
前記脂肪酸が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸およびセロチン酸からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項１０】
前記脂肪酸が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項１１】
P1が、アミノ酸配列X4X3X2X1(配列番号1)を含み、
P2が、アミノ酸配列Z4Z3Z2Z1(配列番号2)を含み、式中、
X1および/またはZ1が、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基であり、
X2および/またはZ2が、A、D、E、Q、N、S、V、N-Me-A、N-Me-D、N-Me-E、N-Me-Q、N-Me-N、N-Me-SおよびN-Me-Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X3および/またはZ3が、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
X4および/またはZ4が、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
X1およびZ1がともに、遊離カルボン酸を含めた最終的なC末端アミノ酸残基を個々に表す、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項１２】
式(V)または(VI):
【化３】
2017501132.tif 000003
の一般構造を有し、式中、
R1およびR2が個々に、HおよびCOOHからなる群より選択され、
nが0〜48の整数であり、
mが1〜48の整数であり、かつ
pが0〜28の整数であり、
qが0〜28の整数であり、
iが0〜12の整数であり、
jが0〜12であり、
X5および/またはZ5が、任意選択のアミノ酸残基、ペプチドまたはポリペプチドであり、
X4および/またはZ4が、E、Q、A、NおよびSから選択されるアミノ酸残基であり、
X3および/またはZ3が、SおよびTから選択されるアミノ酸残基であり、
X2および/またはZ2が、A、D、E、Q、N、S、V、N-Me-A、N-Me-D、N-Me-E、N-Me-Q、N-Me-N、N-Me-SおよびN-Me-Vから選択されるアミノ酸残基であり、
X1および/またはZ1が、I、LおよびVから選択されるアミノ酸残基である、
請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項１３】
X5が、タンパク質構成アミノ酸残基または非タンパク質構成アミノ酸残基である、請求項12に記載の二量体のリガンド。
【請求項１４】
X5が、I、A、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸残基である、請求項12に記載の二量体のリガンド。
【請求項１５】
X5が、2〜100個のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を有し、C末端がI、A、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸残基である、ペプチドまたはポリペプチドである、請求項12に記載の二量体のリガンド。
【請求項１６】
X5が、2〜6個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、C末端が、I、A、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項12に記載の二量体のリガンド。
【請求項１７】
a)KBN41(5)誘導体
【化４】
2017501132.tif 000004
b)KBN42(7)誘導体
【化５】
2017501132.tif 000005
c)KBN43(6)誘導体
【化６】
2017501132.tif 000006
d)KBN44(8)誘導体
【化７】
2017501132.tif 000007
e)KBN45(9)誘導体
【化８】
2017501132.tif 000008
f)KBN46(11)誘導体
【化９】
2017501132.tif 000009
g)KBN47(10)誘導体
【化１０】
2017501132.tif 000010
h)KBN48(12)誘導体
【化１１】
2017501132.tif 000011
i)KBN52(1)誘導体
【化１２】
2017501132.tif 000012
j)KBN53(3)誘導体
【化１３】
2017501132.tif 000013
k)KBN54(4)誘導体
【化１４】
2017501132.tif 000014
l)KBN55(4)誘導体
【化１５】
2017501132.tif 000015
からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項１８】
a)KBN41(5)誘導体
【化１６】
2017501132.tif 000016
b)KBN42(7)誘導体
【化１７】
2017501132.tif 000017
c)KBN43(6)誘導体
【化１８】
2017501132.tif 000018
d)KBN44(8)誘導体
【化１９】
2017501132.tif 000019
e)KBN45(9)誘導体
【化２０】
2017501132.tif 000020
f)KBN46(11)誘導体
【化２１】
2017501132.tif 000021
g)KBN47(10)誘導体
【化２２】
2017501132.tif 000022
h)KBN48(12)誘導体
【化２３】
2017501132.tif 000023
i)KBN52(1)誘導体
【化２４】
2017501132.tif 000024
j)KBN53(3)誘導体
【化２５】
2017501132.tif 000025
k)KBN54(2)誘導体
【化２６】
2017501132.tif 000026
l)KBN55(4)誘導体
【化２７】
2017501132.tif 000027
からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項１９】
a)KBN41(5)
【化２８】
2017501132.tif 000028
b)KBN42(7)
【化２９】
2017501132.tif 000029
c)KBN43(6)
【化３０】
2017501132.tif 000030
d)KBN44(8)
【化３１】
2017501132.tif 000031
e)KBN45(9)
【化３２】
2017501132.tif 000032
f)KBN46(11)
【化３３】
2017501132.tif 000033
g)KBN47(10)
【化３４】
2017501132.tif 000034
h)KBN48(12)
【化３５】
2017501132.tif 000035
j)KBN52(1)
【化３６】
2017501132.tif 000036
k)KBN53(3)
【化３７】
2017501132.tif 000037
l)KBN54(2)
【化３８】
2017501132.tif 000038
m)KBN55(4)
【化３９】
2017501132.tif 000039
n)KBN63(15)
【化４０】
2017501132.tif 000040
o)KBN64(13)
【化４１】
2017501132.tif 000041
p)KBN65(14)
【化４２】
2017501132.tif 000042
からなる群より選択される、請求項1に記載の二量体のリガンド。
【請求項２０】
疼痛の治療または予防に使用するための、請求項1に記載の二量体のリガンドを含む医薬。
【請求項２１】
興奮毒性関連疾患の治療または予防に使用するための、請求項1に記載の二量体のリガンドを含む医薬。
【請求項２２】
前記疾患が、CNSに対する/CNSにおける/CNSの虚血傷害または外傷である、請求項21に記載の医薬。
【請求項２３】
請求項1に記載の二量体のリガンドを製造する方法であって、
a)Ns-NPEG二酸リンカーを調製する段階と、
b)Fmocベースの固相ペプチド合成を用いてペプチドを調製する段階と、
c)Fmoc脱保護ペプチドをNs-NPEG二酸リンカーで二量体化する段階と、
d)任意選択で仲介リンカーを介して、脂肪酸と前記リンカー-二量体結合体とをカップリングする段階と
を含む、方法。
【請求項２４】
樹脂を化学量論量未満の前記Ns-NPEG二酸リンカー、塩基、カップリング試薬および適切な溶媒で繰り返し処理することを含む、樹脂上での二量体化工程を用いて、あるいは前記Ns-NPEGリンカーの活性エステルの使用により、前記Fmoc脱保護した樹脂結合ペプチドを前記Ns-NPEG二酸リンカーで二量体化する、請求項23(段階c)に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ns-NPEGリンカーの活性エステルを、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)またはヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および適切な側鎖保護ペプチドとともに溶媒中で用いて、前記二量体化工程を溶液中で実施する、請求項23(段階c)に記載の方法。
【請求項２６】
活性化のためのカップリング試薬および塩基を用いて、または活性エステルを用いて前記脂肪酸と前記リンカー-二量体結合体とをカップリングすることをさらに含む、請求項23(段階d)に記載の方法。
【請求項２７】
活性化のためのカップリング試薬および塩基を用いることによって、またはFmoc保護アミノ酸リンカーの活性エステルによって、Fmoc保護リンカーを連続的にカップリングすることにより、前記アミノ酸リンカーと、前記NPEGと二量体化し樹脂に結合したペプチドの遊離窒素とをカップリングすることをさらに含む、請求項23(段階d)に記載の方法。