【手続補正書】
【提出日】平成30年2月20日(2018.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2017506267.tif 000001
(式中、
Arは、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから選択される0〜5個の置換基をそれぞれ有する置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい5員ヘテロアリール環であり；但し、Arがフェニルである場合、少なくとも1つのオルト置換は-Hであり；
X1は、N及びCR7から選択され；
X2は、N及びCR10から選択され；
R5、R6、R7、R10及びR11のそれぞれは、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R8及びR9のそれぞれは、H、ハロゲン、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH、及びSRAから独立して選択され；
RA、RB及びRCのそれぞれは、存在する場合、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、=O、-NO2、-OR'、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'''C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'R''、-NR'''CO2R'、-SR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R'、R''及びR'''は、それぞれ独立して、-H、非置換C1-4アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキルであり、あるいはR'とR''は、それらが置換する原子と一緒になって、置換又は非置換5、6、又は7員環を形成し；
但し、X1がNであり、X2がCHであり、またArが非置換フェニルであり、さらにR8、R9及びR11のそれぞれが水素である場合、R5及びR6はいずれもがCl又はOCH3ではあり得ず；
但し、X1及びX2がいずれもCHであり、さらにArが非置換フェニルである場合、R5、R6、R8、R9及びR11の少なくとも1つは水素ではなく；
但し、X1がCHであり、X2がC-Clであり、Arが非置換フェニルであり、さらにR11がCl又はO-イソプロピルである場合、R5、R6、R8及びR9の少なくとも1つは水素ではなく；
但し、Arが1H-ピラゾロ-1-イルである場合、Arはピリジン-3-イル及びトリフルオロメチルで置換されない)
で表される化合物又は塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
2017506267.tif 000002
(式中、
X1は、N及びCR7から選択され；
X2は、N及びCR10から選択され；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R5、R6、R7、R10及びR11のそれぞれは、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R8及びR9のそれぞれは、-H、ハロゲン、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH、及びSRAから独立して選択され；
RA、RB及びRCのそれぞれは、存在する場合、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、=O、-NO2、-OR'、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'''C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'R''、-NR'''CO2R'、-SR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R'、R''及びR'''は、それぞれ独立して、水素、非置換C1-4アルキル、及び置換又は非置換C3-6シクロアルキルであり、あるいはR'とR''は、それらが置換する原子と一緒になって、置換又は非置換5、6、又は7員環を形成し；
但し、X1がNであり、X2がCHであり、さらにR1、R2、R3、R4、R8、R9及びR11のそれぞれが水素である場合、R5及びR6はいずれもがCl又はOCH3ではあり得ず；
但し、X1及びX2がいずれもCHである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びR11の少なくとも1つは水素ではなく；
但し、X1がCHであり、X2がC-Clであり、さらにR11がCl又はO-イソプロピルである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及びR9の少なくとも1つは水素ではない)
で表される化合物又は塩。
【請求項３】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが-Hである、請求項２及び３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、あるいは置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R1が、-H、クロロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-シクロプロピル、-NH-シクロプロピル、1-メチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシル、フェニル、オキセタン-3-イル、シクロブチル、tert-ブチル、-S(O)2-シクロプロピル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-3-イル-アミノ、及びOHから選択され；
R2が、-H、クロロ、及び-OCH3から選択され；
R3が、-H、クロロ、シクロプロピル、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-シクロプロピル、-NH-シクロプロピル、-S(O)2-シクロプロピル、1-メチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシル、フェニル、オキセタン-3-イル、シクロブチル、tert-ブチル、-S(O)2-シクロプロピル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-3-イル-アミノ、及び-OHから選択され；
R4が、-H、クロロ、トリフルオロメチル、及び-OCH3から選択され；
ここでR1、R2、R3及びR4の少なくとも1つは-Hではない、
請求項２及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R1及びR3の少なくとも一方が、-S(O)2-シクロプロピル及び1-メチル-ピペラジン-1-イルから選択される、請求項２、５及び６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R1及びR3の一方が、-S(O)2-シクロプロピル及び1-メチル-ピペラジン-1-イルから選択され、R1及びR3の他方が、-H、-Cl、-S(O)2-シクロプロピル、-NH-シクロプロピル、及びシクロプロピルから選択される、請求項２、５、６及び７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R1及びR3の少なくとも一方が-S(O)2-シクロプロピルである、請求項２及び５〜８のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R1が-S(O)2-シクロプロピルであり、且つR3が-Hである、請求項２、５及び６〜９のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R1及びR3の少なくとも一方が1-メチル-ピペラジン-1-イルである、請求項２、５、６及び７のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R1及びR3の少なくとも一方がピペラジン-1-イルである、請求項２、５及び６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R1及びR3の少なくとも一方が-O-シクロプロピルであり、R1及びR3の他方が-Hである、請求項２、５及び６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R1及びR3のそれぞれが、シクロプロピル、-O-シクロプロピル、-NH-シクロプロピル、-S(O)2-シクロプロピル、1-メチル-ピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、及びオキセタン-3-イルから選択される、請求項２、５及び６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
式III：
【化３】
2017506267.tif 000003
(式中、
X1は、N及びCR7から選択され；
X2は、N及びCR10から選択され；
D1、D2、D3、及びD4のそれぞれは、CR1、CR2、CR3、CR4、N、O、及びSから選択され；  Bは、C及びNから選択され；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R5、R6、R7、R10及びR11のそれぞれは、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、-NO2、-C(O)RA、-CO2RA、-C(O)NRARB、-ORA、-OC(O)RA、-OC(O)NRARB、-NRCC(O)RA、-NRCC(O)NRARB、-NRARB、-NRCCO2RA、-NRCS(O)2RA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2NRARB、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R8及びR9のそれぞれは、-H、ハロゲン、-ORA、-NH2、-NO2、-O(CO)RA、-O(CO)NRARB、-SH、及び-SRAから独立して選択され；
RA、RB及びRCのそれぞれは、存在する場合、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、置換又は非置換C2-8アルケニル、置換又は非置換C2-8アルキニル、-CN、=O、-NO2、-OR'、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR'''C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R''、-NR'R''、-NR'''CO2R'、-SR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、置換又は非置換C6-10アリール、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択され；
R'、R''及びR'''は、-H、非置換C1-4アルキル、及び置換又は非置換C3-6シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、あるいはR'とR''は、それらが置換する原子と一緒になって、置換又は非置換5、6、又は7員環を形成し；
但し、B及びD1がNである場合、D2及びD4がC-ピリジン-3-イル又はC-トリフルオロメチルである場合はない)
で表される化合物又は塩。
【請求項１６】
BがCである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
D1、D2、及びD4のそれぞれがCHであり、さらにD3がSである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
D2、D3、及びD4のそれぞれがCHであり、さらにD1がSである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
D1、D3、及びD4のそれぞれがCHであり、さらにD2がOである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
D1、D2、及びD3のそれぞれがCHであり、さらにD4がOである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
X1がC-Hである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
X1がC-Fである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
X2がC-Hである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
X2がNである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
R5及びR6がいずれも-Hである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
R5が-CH3であり、且つR6が-Hである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
R8及びR9のそれぞれが、-H及びハロゲンから独立して選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
R8及びR9が-Hである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
R8がフルオロであり、且つR9が-Hである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
R11が、-H、置換又は非置換C1-8アルキル、及び-NRARBから選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
R11が、-H、-CH3、及び-NH2から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
R11が-Hである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
R11が-CH3である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
R11が-NH2である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
X1がNであり、且つR7が存在しない、請求項１〜２０及び２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
下記からなる群から選択される化合物又はその塩。
【化４】
2017506267.tif 000004
2017506267.tif 000005
2017506267.tif 000006
2017506267.tif 000007
2017506267.tif 000008
2017506267.tif 000009
【請求項３７】
下記
【化５】
2017506267.tif 000010
で表される化合物又はその塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３８に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において増殖性疾患を治療する方法。
【請求項４０】
増殖性疾患が癌であり、副腎癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、頸部癌、中枢神経系癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
増殖性疾患が胃癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
増殖性疾患が、キャッスルマン病、妊娠性絨毛性疾患、及びホジキン病から選択される、請求項３９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
一部の実施形態において、R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、-H、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、及び置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルから独立して選択される。一部の実施形態において、R1、R2、R3及びR4のそれぞれは-Hである。一部の実施形態において、R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つは、ハロゲン、置換又は非置換C1-8アルキル、置換又は非置換C3-6シクロアルキル、-C(O)NRARB、-ORA、-NRARB、-S(O)2RA、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリール、あるいは置換又は非置換3〜10員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、R1は、-H、クロロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-シクロプロピル、-NH-シクロプロピル、1-メチル-ピペラジン-1-イル、4-(メチルピペラジン-1-イル)エトキシル、フェニル、オキセタン-3-イル、シクロブチル、tert-ブチル、-S(O)2-シクロプロピル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-3-イル-アミノ、及び-OHから選択され；R2は、-H、クロロ、及び-OCH3から選択され；R3は、-H、クロロ、シクロプロピル、-(C=O)NHCH3、-OCH3、-O-シクロプロピル、-NH-シクロプロピル、-S(O)2-シクロプロピル、1-メチル-ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシル、フェニル、オキセタン-3-イル、シクロブチル、tert-ブチル、-S(O)2-シクロプロピル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-3-イル-アミノ、及び-OHから選択され；またR4は、-H、クロロ、トリフルオロメチル、及び-OCH3から選択され；ここでR1、R2、R3及びR4の少なくとも1つは-Hではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
ステップ2：4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]モルホリン(1g、3.35mmol、1.0当量)、6-アミノピリジン-3-イルボロン酸(0.463g、3.35mmol、1.0当量)及びCS2CO3(3.26g、1.05mmol、3.0当量)のジオキサン(30mL)と水(10mL)の混合物中撹拌溶液を、アルゴンで30分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.193g、0.167mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を90℃に16時間加熱し、この時間の後、上記混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル(200mL)で希釈し、その後冷水(100mL)とブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質を、石油エーテル中25％酢酸エチルで溶出する(100〜200メッシュのシリカゲル上の)フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋5-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン(300mg；28.8％)を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
BINAP(10mg、0.017mmol、0.05当量)、Pd2(dba)3(31mg、0.034mmol、0.1当量)、X-Phos(16mg、0.034mmol、0.1当量)及びNaOtBu(49mg、0.516mmol、1.5当量)を、N-{5-[3-クロロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2-イル}-2-メチルピリミジン-5-カルボキサミド(150mg、0.344mmol、1.0当量)とシクロプロピルアミン(20mg、0.412mmol、1.2当量)のジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。その後、反応混合物を100℃に18時間加熱し、この時間の後、上記混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物をろ過してろ液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、その後水とブライン(それぞれ100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質を、DCM中10％メタノールで溶出する(100〜200メッシュのシリカゲル上の)フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋N-(5-(3-(シクロプロピルアミノ)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-メチルピリミジン-5-カルボキサミド(20mg；12.7％)を得た。