【手続補正書】
【提出日】平成30年7月27日(2018.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1の結合ドメインを通じて標的細胞表面抗原に、および第2の結合ドメインを通じてT細胞表面抗原CD3に結合する二重特異性単鎖抗体コンストラクトであって、該コンストラクトが2つのFcRn結合ペプチドを含み、
（a）第1のFcRn結合ペプチドがアミノ酸配列
2017522891.tif 000001
を含み、ここでX1はYまたはHであり、かつ
（b）第2のFcRn結合ペプチドがアミノ酸配列
2017522891.tif 000002
を含み、
該二重特異性単鎖抗体コンストラクトがSEQ ID NO:132〜135で示されるアミノ酸配列を有さない、二重特異性単鎖抗体コンストラクト。
【請求項２】
第2のFcRn結合ペプチドが、アミノ酸配列
2017522891.tif 000003
を含む、請求項1記載の抗体コンストラクト。
【請求項３】
（a）アミノ酸配列
2017522891.tif 000004
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000005
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（b）アミノ酸配列
2017522891.tif 000006
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000007
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（c）アミノ酸配列
2017522891.tif 000008
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000009
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（d）アミノ酸配列
2017522891.tif 000010
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000011
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（e）アミノ酸配列
2017522891.tif 000012
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000013
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；ならびに
（f）アミノ酸配列
2017522891.tif 000014
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000015
を含むC末端のFcRn結合ペプチド
からなる群より選択されるN末端のFcRn結合ペプチドおよびC末端のFcRn結合ペプチドを含む、請求項1または2記載の抗体コンストラクト。
【請求項４】
FcRn結合ペプチドが、1つまたは複数のペプチドリンカーを通じて抗体コンストラクトに連結されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
【請求項５】
ペプチドリンカーが、アミノ酸配列（GGGGS)n（SEQ ID NO:6）nを有し、nが1〜5の範囲の整数である、請求項4記載の抗体コンストラクト。
【請求項６】
血清アルブミンに結合するさらなるドメインを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
【請求項７】
標的細胞表面抗原が腫瘍抗原である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
【請求項８】
腫瘍抗原が、CDH19、メソテリン（MSLN）、DLL3、FLT3、CD33、CD20およびEGFRvIIIからなる群より選択される、請求項7記載の抗体コンストラクト。
【請求項９】
第2の結合ドメインが、ヒトおよびコモンマーモセット（Callithrix jacchus）、ワタボウシタマリン（Saguinus oedipus）またはコモンリスザル（Saimiri sciureus）CD3ε鎖のエピトープに結合し、該エピトープがSEQ ID NO:7、8、9および10からなる群に含まれるアミノ酸配列の一部でありかつ、少なくともアミノ酸配列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu（SEQ ID NO:11）を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
【請求項１０】
第2の結合ドメインが、
（a）SEQ ID NO:12〜14で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:15〜17で示されるCDR-H1〜H3；
（b）SEQ ID NO:24〜26で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:27〜29で示されるCDR-H1〜H3；
（c）SEQ ID NO:36〜38で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:39〜41で示されるCDR-H1〜H3；
（d）SEQ ID NO:48〜50で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:51〜53で示されるCDR-H1〜H3；
（e）SEQ ID NO:60〜62で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:63〜65で示されるCDR-H1〜H3；
（f）SEQ ID NO:72〜74で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:75〜77で示されるCDR-H1〜H3；
（g）SEQ ID NO:84〜86で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:87〜89で示されるCDR-H1〜H3；
（h）SEQ ID NO:96〜98で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:99〜101で示されるCDR-H1〜H3；
（i）SEQ ID NO:108〜110で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:111〜113で示されるCDR-H1〜H3；
（j）SEQ ID NO:120〜122で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:123〜125で示されるCDR-H1〜H3；
（k）SEQ ID NO:616〜618で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:613〜615で示されるCDR-H1〜H3；
（l）SEQ ID NO:626〜628で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:623〜625で示されるCDR-H1〜H3；
（m）SEQ ID NO:636〜638で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:633〜635で示されるCDR-H1〜H3；
（n）SEQ ID NO:646〜648で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:643〜645で示されるCDR-H1〜H3；
（o）SEQ ID NO:656〜658で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:653〜655で示されるCDR-H1〜H3；
（p）SEQ ID NO:666〜668で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:663〜665で示されるCDR-H1〜H3；
（q）SEQ ID NO:676〜678で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:673〜675で示されるCDR-H1〜H3；ならびに
（r）SEQ ID NO:686〜688で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:683〜685で示されるCDR-H1〜H3
からなる群より選択されるCDR-L1〜L3を有するVL領域およびCDR-H1〜H3を有するVH領域を含む、請求項9記載の抗体コンストラクト。
【請求項１１】
第2の結合ドメインが、
（a）SEQ ID NO:18で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:20で示されるVL鎖；
（b）SEQ ID NO:30で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:32で示されるVL鎖；
（c）SEQ ID NO:42で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:44で示されるVL鎖；
（d）SEQ ID NO:54で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:56で示されるVL鎖；
（e）SEQ ID NO:66で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:68で示されるVL鎖；
（f）SEQ ID NO:78で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:80で示されるVL鎖；
（g）SEQ ID NO:90で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:92で示されるVL鎖；
（h）SEQ ID NO:102で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:104で示されるVL鎖；
（i）SEQ ID NO:114で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:116で示されるVL鎖；
（j）SEQ ID NO:126で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:128で示されるVL鎖；
（k）SEQ ID NO:619で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:620で示されるVL鎖；
（l）SEQ ID NO:629で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:630で示されるVL鎖；
（m）SEQ ID NO:639で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:640で示されるVL鎖；
（n）SEQ ID NO:649で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:650で示されるVL鎖；
（o）SEQ ID NO:659で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:660で示されるVL鎖；
（p）SEQ ID NO:669で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:670で示されるVL鎖；
（q）SEQ ID NO:679で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:680で示されるVL鎖；ならびに
（r）SEQ ID NO:689で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:690で示されるVL鎖
からなる群より選択されるVH鎖およびVL鎖の対を含む、請求項9または10記載の抗体コンストラクト。
【請求項１２】
第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:641、SEQ ID NO:651、SEQ ID NO:661、SEQ ID NO:671、SEQ ID NO:681またはSEQ ID NO:691に示されるアミノ酸配列を含む、請求項9〜11のいずれか一項記載の抗体コンストラクト。
【請求項１３】
前記ドメインが、N末端からC末端に向かって以下のように配置されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体コンストラクト：
（SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド）-（第1の結合ドメインのVH鎖）-（第1の結合ドメインのVL鎖）-（第2の結合ドメインのVH鎖）-（第2の結合ドメインのVL鎖）-（SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド）
または
（SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド）-（第1の結合ドメインのVH鎖）-（第1の結合ドメインのVL鎖）-（第2の結合ドメインのVH鎖）-（第2の結合ドメインのVL鎖）-（SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド）。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体コンストラクトをコードするポリヌクレオチド。
【請求項１５】
請求項14記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項１６】
請求項14記載のポリヌクレオチドまたは請求項15記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
【請求項１７】
請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体コンストラクトの発現を可能にする条件下で請求項16記載の宿主細胞を培養する工程、および産生された抗体コンストラクトを培養物から回収する工程を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体コンストラクトの製造のための方法。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか一項記載のまたは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
増殖性疾患、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患または免疫学的障害から選択される疾患の予防、処置または改善のための薬学的組成物の調製における、請求項1〜13のいずれか一項記載のまたは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトの使用。
【請求項２０】
請求項1〜13のいずれか一項記載のまたは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトを含む、増殖性疾患、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患または免疫学的障害の処置または改善のための薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項1〜13のいずれか一項記載のもしくは請求項17記載の方法にしたがい製造された抗体コンストラクト、請求項15記載のベクター、および／または請求項16記載の宿主細胞を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
[本発明1001]
第1の結合ドメインを通じて標的細胞表面抗原に、および第2の結合ドメインを通じてT細胞表面抗原CD3に結合する二重特異性単鎖抗体コンストラクトであって、該コンストラクトが2つのFcRn結合ペプチドを含み、
（a）第1のFcRn結合ペプチドがアミノ酸配列
2017522891.tif 000016
を含み、ここでX1はYまたはHであり、かつ
（b）第2のFcRn結合ペプチドがアミノ酸配列
2017522891.tif 000017
を含み、
該二重特異性単鎖抗体コンストラクトがSEQ ID NO:132〜135で示されるアミノ酸配列を有さない、二重特異性単鎖抗体コンストラクト。
[本発明1002]
第2のFcRn結合ペプチドが、アミノ酸配列
2017522891.tif 000018
を含む、本発明1001の抗体コンストラクト。
[本発明1003]
（a）アミノ酸配列
2017522891.tif 000019
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000020
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（b）アミノ酸配列
2017522891.tif 000021
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000022
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（c）アミノ酸配列
2017522891.tif 000023
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000024
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（d）アミノ酸配列
2017522891.tif 000025
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000026
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；
（e）アミノ酸配列
2017522891.tif 000027
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000028
を含むC末端のFcRn結合ペプチド；ならびに
（f）アミノ酸配列
2017522891.tif 000029
を含むN末端のFcRn結合ペプチドおよびアミノ酸配列
2017522891.tif 000030
を含むC末端のFcRn結合ペプチド
からなる群より選択されるN末端のFcRn結合ペプチドおよびC末端のFcRn結合ペプチドを含む、本発明1001または1002の抗体コンストラクト。
[本発明1004]
FcRn結合ペプチドが、1つまたは複数のペプチドリンカーを通じて抗体コンストラクトに連結されている、前記本発明のいずれかの抗体コンストラクト。
[本発明1005]
ペプチドリンカーが、アミノ酸配列（GGGGS)n（SEQ ID NO:6）nを有し、nが1〜5の範囲の整数である、本発明1004の抗体コンストラクト。
[本発明1006]
血清アルブミンに結合するさらなるドメインを含む、前記本発明のいずれかの抗体コンストラクト。
[本発明1007]
標的細胞表面抗原が腫瘍抗原である、前記本発明のいずれかの抗体コンストラクト。
[本発明1008]
腫瘍抗原が、CDH19、メソテリン（MSLN）、DLL3、FLT3、CD33、CD20およびEGFRvIIIからなる群より選択される、本発明1007の抗体コンストラクト。
[本発明1009]
第2の結合ドメインが、ヒトおよびコモンマーモセット（Callithrix jacchus）、ワタボウシタマリン（Saguinus oedipus）またはコモンリスザル（Saimiri sciureus）CD3ε鎖のエピトープに結合し、該エピトープがSEQ ID NO:7、8、9および10からなる群に含まれるアミノ酸配列の一部でありかつ、少なくともアミノ酸配列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu（SEQ ID NO:11）を含む、前記本発明のいずれかの抗体コンストラクト。
[本発明1010]
第2の結合ドメインが、
（a）SEQ ID NO:12〜14で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:15〜17で示されるCDR-H1〜H3；
（b）SEQ ID NO:24〜26で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:27〜29で示されるCDR-H1〜H3；
（c）SEQ ID NO:36〜38で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:39〜41で示されるCDR-H1〜H3；
（d）SEQ ID NO:48〜50で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:51〜53で示されるCDR-H1〜H3；
（e）SEQ ID NO:60〜62で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:63〜65で示されるCDR-H1〜H3；
（f）SEQ ID NO:72〜74で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:75〜77で示されるCDR-H1〜H3；
（g）SEQ ID NO:84〜86で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:87〜89で示されるCDR-H1〜H3；
（h）SEQ ID NO:96〜98で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:99〜101で示されるCDR-H1〜H3；
（i）SEQ ID NO:108〜110で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:111〜113で示されるCDR-H1〜H3；
（j）SEQ ID NO:120〜122で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:123〜125で示されるCDR-H1〜H3；
（k）SEQ ID NO:616〜618で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:613〜615で示されるCDR-H1〜H3；
（l）SEQ ID NO:626〜628で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:623〜625で示されるCDR-H1〜H3；
（m）SEQ ID NO:636〜638で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:633〜635で示されるCDR-H1〜H3；
（n）SEQ ID NO:646〜648で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:643〜645で示されるCDR-H1〜H3；
（o）SEQ ID NO:656〜658で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:653〜655で示されるCDR-H1〜H3；
（p）SEQ ID NO:666〜668で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:663〜665で示されるCDR-H1〜H3；
（q）SEQ ID NO:676〜678で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:673〜675で示されるCDR-H1〜H3；ならびに
（r）SEQ ID NO:686〜688で示されるCDR-L1〜L3およびSEQ ID NO:683〜685で示されるCDR-H1〜H3
からなる群より選択されるCDR-L1〜L3を有するVL領域およびCDR-H1〜H3を有するVH領域を含む、本発明1009の抗体コンストラクト。
[本発明1011]
第2の結合ドメインが、
（a）SEQ ID NO:18で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:20で示されるVL鎖；
（b）SEQ ID NO:30で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:32で示されるVL鎖；
（c）SEQ ID NO:42で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:44で示されるVL鎖；
（d）SEQ ID NO:54で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:56で示されるVL鎖；
（e）SEQ ID NO:66で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:68で示されるVL鎖；
（f）SEQ ID NO:78で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:80で示されるVL鎖；
（g）SEQ ID NO:90で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:92で示されるVL鎖；
（h）SEQ ID NO:102で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:104で示されるVL鎖；
（i）SEQ ID NO:114で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:116で示されるVL鎖；
（j）SEQ ID NO:126で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:128で示されるVL鎖；
（k）SEQ ID NO:619で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:620で示されるVL鎖；
（l）SEQ ID NO:629で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:630で示されるVL鎖；
（m）SEQ ID NO:639で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:640で示されるVL鎖；
（n）SEQ ID NO:649で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:650で示されるVL鎖；
（o）SEQ ID NO:659で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:660で示されるVL鎖；
（p）SEQ ID NO:669で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:670で示されるVL鎖；
（q）SEQ ID NO:679で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:680で示されるVL鎖；ならびに
（r）SEQ ID NO:689で示されるVH鎖およびSEQ ID NO:690で示されるVL鎖
からなる群より選択されるVH鎖およびVL鎖の対を含む、本発明1009または1010の抗体コンストラクト。
[本発明1012]
第2の結合ドメインが、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:641、SEQ ID NO:651、SEQ ID NO:661、SEQ ID NO:671、SEQ ID NO:681またはSEQ ID NO:691に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1009〜1011のいずれかの抗体コンストラクト。
[本発明1013]
前記ドメインが、N末端からC末端に向かって以下のように配置されている、本発明1001〜1012のいずれかの抗体コンストラクト：
（SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド）-（第1の結合ドメインのVH鎖）-（第1の結合ドメインのVL鎖）-（第2の結合ドメインのVH鎖）-（第2の結合ドメインのVL鎖）-（SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド）
または
（SEQ ID NO:4を含むFcRn結合ペプチド）-（第1の結合ドメインのVH鎖）-（第1の結合ドメインのVL鎖）-（第2の結合ドメインのVH鎖）-（第2の結合ドメインのVL鎖）-（SEQ ID NO:1を含むFcRn結合ペプチド）。
[本発明1014]
本発明1001〜1013のいずれかの抗体コンストラクトをコードするポリヌクレオチド。
[本発明1015]
本発明1014のポリヌクレオチドを含むベクター。
[本発明1016]
本発明1014のポリヌクレオチドまたは本発明1015のベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞。
[本発明1017]
本発明1001〜1013のいずれかの抗体コンストラクトの発現を可能にする条件下で本発明1016の宿主細胞を培養する工程、および産生された抗体コンストラクトを培養物から回収する工程を含む、本発明1001〜1013のいずれかの抗体コンストラクトの製造のための方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1013のいずれかのまたは本発明1017の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトを含む、薬学的組成物。
[本発明1019]
増殖性疾患、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患または免疫学的障害から選択される疾患の予防、処置または改善に使用するための、本発明1001〜1013のいずれかのまたは本発明1017の方法にしたがい製造された抗体コンストラクト。
[本発明1020]
それを必要とする対象に本発明1001〜1013のいずれかのまたは本発明1017の方法にしたがい製造された抗体コンストラクトを投与する工程を含む、増殖性疾患、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患または免疫学的障害の処置または改善のための方法。
[本発明1021]
本発明1001〜1013のいずれかのもしくは本発明1017の方法にしたがい製造された抗体コンストラクト、本発明1015のベクター、および／または本発明1016の宿主細胞を含む、キット。