【手続補正書】
【提出日】平成30年9月3日(2018.9.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療するための医薬組成物であって、抗ＣＤ３８抗体を含み、前記医薬組成物は、前記治療を必要とする前記対象に、該医薬組成物を全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）と組み合わせて投与する工程を含む方法において使用される、医薬組成物。
【請求項２】
ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療するための医薬組成物であって、抗ＣＤ３８抗体を全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）によって、インビトロでＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、インビトロでＣＤＣによって前記ＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、インビトロでＡＤＣＣによって前記ＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患がＭＭである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が、少なくとも１つの化学療法剤、抗ＣＤ３８抗体、又は少なくとも１つの化学療法剤及び抗ＣＤ３８抗体の組み合わせによる治療に対して耐性であるか、又は耐性を獲得した、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの化学療法剤が、レナリドマイド、ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はサリドマイドである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの化学療法剤が、レナリドマイド又はボルテゾミブである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖、及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１４のＶＨ、及び配列番号１５のＶＬを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１６のＶＨ、及び配列番号１７のＶＬを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１８のＶＨ、及び配列番号１９のＶＬを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２０のＶＨ、及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療するための組み合わせ医薬であって、抗ＣＤ３８抗体および全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含む、組み合わせ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
ルシフェラーゼ形質導入ＸＧ１多発性骨髄腫細胞を、ＭＳＣ被覆セラミックスキャフォールドの皮下移植によって生成されたヒト化骨髄微小環境において、骨免疫不全ＲＡＧ２-/-γc-/-マウスの浸潤性腫瘍中に展開させた。ダラツムマブ及びＡＴＲＡの効果を最適に評価するために、ＲＡＧ２-/-γc-/-マウスは、ＮＫ細胞を欠如しているために、マウスに、健康なドナーのＮＫ細胞富化（Ｔ細胞枯渇）ＰＢＭＣをダラツムマブ及び／又はＡＴＲＡと組み合わせて同時注入した。腫瘍の増殖物を追跡するために、ＢＬＩを週１回、５週間にわたって行った。図１１に示すように、ダラツムマブは、腫瘍の進行を著しく鈍化させたが、一方ＡＴＲＡは単一薬剤としては効果を有さなかった。ＡＴＲＡはまた、このモデルにおいて、ダラツムマブの抗ＭＭ効果を有意に増強させた。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患を有する対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、抗ＣＤ３８抗体を全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）と組み合わせて投与する工程を含む、方法。
［２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）によって、インビトロでＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記抗ＣＤ３８抗体が、インビトロでＣＤＣによって前記ＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、上記［２］に記載の方法。
［４］
前記抗ＣＤ３８抗体が、インビトロでＡＤＣＣによって前記ＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、上記［２］に記載の方法。
［５］
前記ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、上記［１］、［２］、［３］、又は［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
前記ＣＤ３８陽性血液系悪性疾患がＭＭである、上記［５］に記載の方法。
［７］
前記対象が、少なくとも１つの化学療法剤、抗ＣＤ３８抗体、又は少なくとも１つの化学療法剤及び抗ＣＤ３８抗体の組み合わせによる治療に対して耐性であるか、又は耐性を獲得した、上記［６］に記載の方法。
［８］
前記少なくとも１つの化学療法剤が、レナリドマイド、ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はサリドマイドである、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記少なくとも１つの化学療法剤が、レナリドマイド又はボルテゾミブである、上記［８］に記載の方法。
［１０］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、上記［１］、［２］、［３］、又は［４］に記載の方法。
［１１］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、上記［１０］に記載の方法。
［１２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、上記［１］に記載の方法。
［１３］
前記抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、上記［１２］に記載の方法。
［１４］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列を含む、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列を含む、上記［１４］に記載の方法。
［１６］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上記［１］に記載の方法。
［１８］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖、及び配列番号１３の軽鎖を含む、上記［１］に記載の方法。
［１９］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１４のＶＨ、及び配列番号１５のＶＬを含む、上記［１］に記載の方法。
［２０］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１６のＶＨ、及び配列番号１７のＶＬを含む、上記［１］に記載の方法。
［２１］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１８のＶＨ、及び配列番号１９のＶＬを含む、上記［１］に記載の方法。
［２２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号２０のＶＨ、及び配列番号２１のＶＬを含む、上記［１］に記載の方法。