【手続補正書】
【提出日】平成30年3月20日(2018.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 式(I)を有する化合物：
2017509623.tif 000001
および/または式(II)を有する化合物：
2017509623.tif 000002
ならびに
b) 少なくとも1つのリン酸塩
を含む、固体薬学的組成物。
【請求項２】
前記少なくとも1つのリン酸塩が、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはリン酸アンモニウムである、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記リン酸塩が、Na2HPO4(無水)、Na2HPO4・2H2O、Na2HPO4・7H2O、Na2HPO4・12H2O、NaH2PO4(無水)、NaH2PO4・H2O、NaH2PO4・2H2O、K2HPO4(無水)、K2HPO4・3H2O、KH2PO4(無水)、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記リン酸塩がNa2HPO4・2H2Oであり、前記組成物中に存在するNa2HPO4・2H2Oの量が、Na2HPO4・2H2Oと化合物(I)または化合物(II)とのモル比が0.04〜0.4の範囲になるように選択されている、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記リン酸ナトリウムがNaH2PO4・2H2Oであり、前記組成物中に存在するNaH2PO4・2H2Oの量が、NaH2PO4・2H2Oと化合物(I)または化合物(II)とのモル比が0.01〜0.09の範囲になるように選択されている、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
2つの異なるリン酸ナトリウム塩を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記2つの異なるリン酸ナトリウム塩がNaH2PO4・2H2OおよびNa2HPO4・2H2Oである、請求項6に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物中に存在するNaH2PO4・2H2OおよびNa2HPO4・2H2Oの量が、NaH2PO4・2H2OおよびNa2HPO4・2H2Oの両方と化合物(I)または化合物(ii)とのモル比が0.02〜0.5の範囲になるように選択されている、請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
化合物(I)および/または化合物(II)が遊離塩基として存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
凍結乾燥された薬学的組成物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
化合物(I)が、式(Ia)を有する化合物：
2017509623.tif 000003
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
化合物(II)が、式(IIa)を有する化合物：
2017509623.tif 000004
である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
さらなる薬学的賦形剤を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記さらなる薬学的賦形剤が無機塩である、請求項13に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記無機塩が、MgCl2、CaCl2、NH4Cl、KCl、またはNaClより選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記無機塩がNaClである、請求項15に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物中に存在するNaClの量が、NaClと化合物(I)または化合物(II)とのモル比が1.5〜4、好ましくは1.8〜3.7の範囲になるように選択されている、請求項16に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
化合物(I)が(6R)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンまたは(6S)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
化合物(I)が、(6R)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンを(6S)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンよりも多く含むジアステレオマー混合物である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
(6R)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンおよび(6S)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンの量が、(6R)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンの量と(6S)-4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンの量との比が0.5〜2の範囲、好ましくは約1.3になるように選択されている、請求項19に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記組成物の単位用量が、4-アミノ-(6R,S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンの遊離塩基650±60mg、結晶水140±30mg、Na2HPO4・2H2O 70±7mg、NaH2PO4・2H2O 16.5±2mg、およびNaCl 350±30mgを含有する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物の単位用量が、4-アミノ-(6R,S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-L-ビオプテリンの遊離塩基650±60mg、結晶水60±50mg、Na2HPO4・2H2O 70±7mg、NaH2PO4・2H2O 12±2.5mg、およびNaCl 350±30mgを含有する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
疾患の治療における使用のための、凍結乾燥された請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記疾患が、外傷性脳損傷、非外傷性脳損傷、好ましくは脳卒中または髄膜炎、頭蓋内圧上昇、二次脳損傷からなる群より選択される、凍結乾燥された請求項23に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２５】
a) 式(I)を有する化合物：
2017509623.tif 000005
および/または式(II)を有する化合物：
2017509623.tif 000006
ならびに
b) 少なくとも1つのリン酸塩および任意でNaCl
を含む凍結乾燥された固体薬学的組成物を調製するための方法であって、
aa) 式(III)および/または(II)の化合物：
2017509623.tif 000007
を、該リン酸塩を含む緩衝液に溶解させる工程；
bb) aa)において得られた溶液を凍結乾燥させる工程
を含む、前記方法。
【請求項２６】
a) 式(I)を有する化合物：
2017509623.tif 000008
および/または式(II)を有する化合物：
2017509623.tif 000009
ならびに
b) 少なくとも1つのリン酸塩および任意でNaCl
を含む注射剤を調製するための方法であって、
aa) 式(III)および/または(II)の化合物：
2017509623.tif 000010
を、該リン酸塩を含む緩衝液に溶解させる工程；
bb) aa)において得られた溶液を凍結乾燥させる工程；
cc) バイアルに充填された、bb)において得られた凍結乾燥物を、注射剤の調製のための薬学的に許容される液体中で再構成する工程
を含む、前記方法。
【請求項２７】
aa)における前記緩衝液が、少なくとも1つのリン酸塩を含むリン酸水素ナトリウム緩衝液である、請求項25〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
aa)における前記緩衝液が、NaOH、リン酸水素ナトリウム緩衝液、および水を含む、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記NaOHが5N NaOH溶液である、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記リン酸水素ナトリウム緩衝液が、NaH2PO4・2H2OおよびNa2HPO4・2H2Oを別々に溶解させることにより調製される、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
NaH2PO4・2H2O溶液をNa2HPO4・2H2O溶液に加えることによって、前記リン酸水素ナトリウム緩衝液がpH 7.4を有する、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
前記緩衝液が、12〜16%(w/w)の5N NaOH、8〜12%(w/w)のリン酸水素ナトリウム緩衝液、および74〜78%(w/w)の注射用水を含む、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。