【手続補正書】
【提出日】平成30年6月18日(2018.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）
2017528418.tif 000001
［式中：
Ｄは薬物部分であり；
Ｔはヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）に特異的に結合する抗体である標的化部分であり；
Ｘは親水性の自壊性リンカーであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］；
（ｉｉ）式（ＩＩ）：
2017528418.tif 000002
［式中、
Ｄは薬物部分であり；
Ｔはヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）に特異的に結合する抗体である標的化部分であり；
Ｒ１は水素、無置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］；
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）：
2017528418.tif 000003
［式中、
ｐは、１から２０であり；
Ｄは薬物部分であり；
Ｔはヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）に特異的に結合する抗体である標的化部分であり；
Ｘは親水性の自壊性リンカーであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］；又は
（ｉｖ）式（ＩＩａ）：
2017528418.tif 000004
［式中、
ｐは、１から２０であり；
Ｄは薬物部分であり；
Ｔはヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）に特異的に結合する抗体である標的化部分であり；
Ｒ１は水素、無置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２】
ｐが１から４である、請求項１の（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が
（ａ）結合である；又は
（ｂ）第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり、
ここで、任意選択により、
（ｉ）Ｌ１がアミノベンジルオキシカルボニルリンカーである；
（ｉｉ）Ｌ１が、
2017528418.tif 000005
［式中、ｎは１又は２である］
からなる群より選択される；又は
（ｉｉｉ）Ｌ１が、
2017528418.tif 000006
からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ２が
（ａ）結合である；又は
（ｂ）第二の自壊性リンカーであり、
ここで、任意選択により、
（ｉ）Ｌ２がアミノベンジルオキシカルボニルリンカーである；
（ｉｉ）Ｌ２が
2017528418.tif 000007
［式中、ｎは１又は２である］
から選択される、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３が、
（ａ）１から１０のアミノ酸残基のペプチドリンカーであり、
ここで、任意選択により、
Ｌ３が、２から４のアミノ酸残基のペプチドリンカーである；又は
（ｂ）少なくとも一のリジン又はアルギニン残基を含むペプチドリンカーである；又は
（ｃ）リジン、Ｄ−リジン、シトルリン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、オルニチン及びグルタミンから選択されるアミノ酸残基を含むペプチドリンカーである；及び／又は 
バリン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、アラニン、ロイシン、トリプトファン及びチロシンから選択されるアミノ酸残基を含むペプチドリンカーである；又は
（ｄ）バリン−シトルリン、プロリン−リジン、メチオニン−Ｄ−リジン、アスパラギン−Ｄ−リジン、イソロイシン−プロリン、フェニルアラニン−リジン、及びバリン−リジンから選択されるジペプチド単位であり、
ここで、任意選択により、
Ｌ３がバリン−シトルリンである、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ４が
（ａ）結合である；又は
（ｂ）スペーサーであり、
ここで、任意選択により、
（ｉ）スペーサーがポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はポリアミンである；
（ｉｉ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ４ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｌ４ａ−Ｓ（Ｏ）２、又はＬ４ａ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨであって、各Ｌ４ａが独立してポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はポリアミンである；
（ｉｉｉ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがポリアルキレングリコール、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はポリアミンである；
（ｉｖ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがポリアルキレングリコールである；
（ｖ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがポリエチレングリコールである；
（ｖｉ）スペーサーが式−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−のものであって、ｍが０から３０の整数である；又は
（ｖｉｉ）Ｌ４がＬ４ａ−Ｃ（Ｏ）であって、Ｌ４ａがアルキレンである、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
（ｉ）
2017528418.tif 000008
［式中、各Ｑ２はＮＨ又はＯであり、各ｑは独立して１から１０の整数であり、各ｑ１は独立して１から１０の整数である］
からなる群より選択される；
（ｉｉ）
2017528418.tif 000009
［式中、各Ｑ２は独立してＮＨ又はＯであり、各ｑは独立して１から１０の整数である］
からなる群より選択され、
ここで、任意選択により、
ｑが２、３、４、又は５である；又は
（ｉｉｉ）
2017528418.tif 000010
［式中、各Ｑ２は独立してＮＨ又はＯである］
からなる群より選択される、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）抗体の重鎖の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、
ここで、任意選択により、 
（ｉ）抗体が重鎖定常領域を含み、重鎖定常領域における一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられている；又は
（ｉｉ）抗体が重鎖定常領域を含み、重鎖定常領域における１５５、１５７、１６５、１６９、１９７、１９９、及び４４２位の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、番号付けがカバットのＥＵインデックスに従う；及び／又は
（ｂ）抗体の軽鎖の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、
任意選択により、
（ｉ）抗体が軽鎖定常領域を含み、抗体の軽鎖定常領域における一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられている；又は
（ｉｉ）抗体が軽鎖定常領域を含み、軽鎖定常領域における２０１及び２０６位の一又は複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、番号付けがカバットのＥＵインデックスに従う；及び／又は
（ｃ）Ｄが、システイン残基を介してＴに結合している、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄがアミノ含有薬物部分であって、該薬物がアミノ基を通じて（ｉ）若しくは（ｉｉ）のＬ１又はＸ、又は（ｉｉｉ）若しくは（ｉｖ）の
2017528418.tif 000011
部分のＬ１又はＸに結合しており、
ここで、任意選択により、
（ｉ）Ｄがデュオカルマイシン、ドラスタチン、ツブリシン、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、パクリタキセル若しくはマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）、又はそのアミノ誘導体であり；
（ｉｉ）Ｄが、
2017528418.tif 000012
からなる群より選択され；又は、
（ｉｉｉ）Ｄが
2017528418.tif 000013
である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ａ−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−が
2017528418.tif 000014
である、請求項１又は２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
（ｉ）若しくは（ｉｉ）の−Ａ−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｘ−Ｌ１−Ｄ部分又は（ｉｉｉ）若しくは（ｉｖ）の
2017528418.tif 000015
部分が
2017528418.tif 000016
2017528418.tif 000017
又は
2017528418.tif 000018
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）抗葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はヒト抗体である；
（ｂ）抗葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
（１）重鎖可変領域が抗体ｈＬＫ２６の三の重鎖ＨＶＲを含み、及び／若しくは軽鎖可変領域が抗体ｈＬＫ２６の三の軽鎖ＨＶＲを含み；
（２）重鎖可変領域が抗体２６Ｂ３の三の重鎖ＨＶＲを含み、及び／若しくは軽鎖可変領域が抗体２６Ｂ３の三の軽鎖ＨＶＲを含み；又は
（３）重鎖可変領域が抗体ｈＭｏｖ１９の三の重鎖ＨＶＲを含み、及び／若しくは軽鎖可変領域が抗体ｈＭｏｖ１９の三の軽鎖ＨＶＲを含む；
（ｃ）抗葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
（１）重鎖可変領域が配列番号８のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域が配列番号９のアミノ酸配列を含み；
（２）重鎖可変領域が配列番号１０のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域が配列番号１１のアミノ酸配列を含み；又は
（３）重鎖可変領域が配列番号１２のアミノ酸配列を含み、及び／若しくは軽鎖可変領域が配列番号１３のアミノ酸配列を含む；
（ｄ）抗体が、配列番号３２又は配列番号３３のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域、及び配列番号３４のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域を含み、重鎖定常領域におけるＴ１５５、Ｓ１５７、Ｓ１６５、Ｔ１６９、Ｔ１９７、Ｔ１９９、及びＳ４４２位の一若しくは複数のアミノ酸残基、並びに／又は軽鎖定常領域におけるＬ２０１及びＴ２０６位の一若しくは複数のアミノ酸残基がシステイン残基で置き換えられており、番号付けがカバットのＥＵインデックスに従う；及び／又は
（ｅ）抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖからなる群より選択される抗原結合断片である、請求項１から１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）：
2017528418.tif 000019
（ＩＩＩ）
2017528418.tif 000020
（ＩＶ）
2017528418.tif 000021
（Ｖ）
、ここで、Ｔは、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
（ｄ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、又は
（ｅ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体
である、化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体、
又は
式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）又は（Ｖａ）：
2017528418.tif 000022
（ＩＩＩａ）
2017528418.tif 000023
（ＩＶａ）
2017528418.tif 000024
（Ｖａ）
、ここで、ｐは１から４であり、Ｔは
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
（ｄ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、又は
（ｅ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体
である、化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
2017528418.tif 000025
［式中、
Ｄは薬物部分であり；
Ｔはヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）に特異的に結合する抗体である標的化部分であり；
Ｒ１は水素、無置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を調製するための方法であって、
抗体を化合物Ｚ
2017528418.tif 000026
又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体と反応させること
を含む方法
又は
式（ＩＩａ）：
2017528418.tif 000027
［式中、
ｐは、１から２０であり；
Ｄは薬物部分であり；
Ｔはヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）に特異的に結合する抗体である標的化部分であり；
Ｒ１は水素、無置換若しくは置換Ｃ１−３アルキル、又は無置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は結合、第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーであり；
Ｌ２は結合又は第二の自壊性リンカーであって；
ここで、Ｌ１が第二の自壊性リンカー又は環化自己脱離リンカーである場合に、Ｌ２は結合であり；
ここで、Ｌ２が第二の自壊性リンカーである場合に、Ｌ１は結合であり；
Ｌ３はペプチドリンカーであり；
Ｌ４は結合又はスペーサーであり；且つ
Ａはアシル単位である］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を調製するための方法であって、
抗体を化合物Ｚ
2017528418.tif 000028
又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体と反応させること
を含む方法。
【請求項１５】
化合物が請求項１４に記載の方法によって調製され、抗体が一又は複数のスルフヒドリル基を含む、化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１６】
請求項１から１３及び１５の何れか一項に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１から１３及び１５の何れか一項に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を活性成分として含む、ヒト葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）を発現する細胞を死滅させるための組成物であって、
ここで、細胞ががん細胞であってもよく、
がん細胞が、卵巣がん細胞、肺がん細胞、子宮がん細胞、精巣絨毛癌細胞、上衣腫細胞、中皮腫細胞、乳がん細胞、結腸がん細胞、又は腎細胞癌細胞であってもよい組成物。
【請求項１８】
請求項１から１３及び１５の何れか一項に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を活性成分として含む、個体においてがんを治療するための組成物であって、
がんが、卵巣がん、肺がん、子宮がん、精巣絨毛癌、上衣腫、中皮腫、乳がん、結腸がん、又は腎細胞癌であってもよい、組成物。
【請求項１９】
請求項１から１３及び１５の何れか一項に記載の化合物又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体を含むキットであって、
がんの治療における使用説明書を更に含んでもよい、キット。