【手続補正書】
【提出日】平成30年3月12日(2018.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の結晶形態１であって、８．６、１３．２、１５．６、１８．５、１９．６、２０．６、２１．６、２６．４及び２７．３°から選択される２θ角（±０．２°）の１つ以上のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークによって特徴づけられる、結晶形態１。
【請求項２】
８．６、１５．６、１８．５、及び２１．６°の２θ角（±０．２°）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態１。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２０．６及び２６．４°の２θ角（±０．２°）のピークをさらに含む、請求項２に記載の結晶形態１。
【請求項４】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）の結晶形態２であって、９．８、１１．６、１４．９、１６．５、１９．６、２０．１、２２．５、２３．０、２５．０、及び３１．４°から選択される２θ角（±０．２°）の１つ以上のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークによって特徴づけられる、結晶形態２。
【請求項５】
９．８、１１．６、１９．６、及び２３．０°の２θ角（±０．２°）で同定されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項４に記載の結晶形態２。
【請求項６】
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが２２．５及び３１．４°の２θ角（±０．２°）のピークをさらに含む、請求項５に記載の結晶形態２。
【請求項７】
化合物１の固体分散物を調製するための方法であって、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形態１、１つ以上のポリマーおよび１つ以上の溶媒の混合物を形成する工程；ならびに
化合物１を含む固体分散物を形成するために前記１つ以上の溶媒を速やかに除去する工程
を含む、方法。
【請求項８】
前記１つ以上の溶媒が噴霧乾燥によって除去される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の溶媒が流動化噴霧乾燥によって除去される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記固体分散物が２０〜８０重量％の化合物１を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記固体分散物が、約５０重量％の化合物１を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１の固体分散物を調製するための方法であって、
請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物１の結晶形態２、１つ以上のポリマーおよび１つ以上の溶媒の混合物を形成する工程；ならびに
化合物１を含む固体分散物を形成するために前記１つ以上の溶媒を速やかに除去する工程
を含む、方法。
【請求項１３】
前記１つ以上の溶媒が噴霧乾燥によって除去される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の溶媒が流動化噴霧乾燥によって除去される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記固体分散物が２０〜８０重量％の化合物１を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記固体分散物が、約５０重量％の化合物１を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
化合物１および１つ以上のポリマーを含む固体分散物ならびに必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
前記固体分散物が、請求項７〜１６のいずれか一項に記載の方法によって作製される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記固体分散物が約２０〜８０重量％の化合物１を含む、請求項１７または１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記固体分散物が、約５０重量％の化合物１および５０重量％のポリマーを含む、請求項１７または１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記固体分散物が、ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、ＰＶＡＰ（ポリビニルアセテートフタレート）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記固体分散物が実質的にアモルファス状である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
ヒト被験体におけるＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ１の変異によって、α−ケトグルタル酸からＲ（−） −２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力が生じることが発見された。２ＨＧの生成は、癌の生成及び進行に寄与するものと考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本明細書では、固体分散物、または、固体分散物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄
異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した造血器悪性腫瘍の治療方法が開示される。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍は共変異を有し、例えば共変異はＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
いくつかの実施形態では、被験体は疾患を有するとして診断されたか、診断される。いくつかの実施形態では、疾患は例えばＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする進行した造血器悪性腫瘍などの進行した造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍は共変異を有し、例えば共変異はＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
いくつかの実施形態では、被験体は疾患を有するとして診断されたか、診断される。いくつかの実施形態では、疾患は例えばＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とする進行した造血器悪性腫瘍などの進行した造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
いくつかの実施形態では、疾患は、例えばＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられる進行した造血器悪性腫瘍などの進行した造血器悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、進行した造血器悪性腫瘍はＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１変異は、患者中のα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ−依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力を生じさせる。ある実施形態では、変異ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。ある実施形態では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
また、本明細書では、固体分散物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物も開示される。また、本明細書では、医薬組成物の調製方法も開示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）固体分散物の一部としての化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル)アミノ）−２−オキソエチル）−１
−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、進行した造血器悪性腫瘍の治療方法。
（項目２）
前記進行した造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、及びリンパ腫から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
化合物１の少なくとも特定の重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目４）
化合物１の前記特定の重量％が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％である、項目３に記載の方法。
（項目５）
化合物１の前記特定の重量％が１０％〜１００％である、項目３に記載の方法。
（項目６）
化合物１の特定の重量％が結晶であり、化合物１の残部が化合物１のアモルファス形態である、項目１に記載の方法。
（項目７）
化合物１が化合物１の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
化合物１の少なくとも９０重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目９）
化合物１の少なくとも９５重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
化合物１の少なくとも９９重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
化合物１の形態１が、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１に示されているデータによって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記単結晶形態が図１に示されている、及び表１に示されている、１つ以上のピークによって特徴づけられる、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記単結晶形態が表１に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴づけられる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、及び２６．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目１５） 
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、及び２１．６°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記化合物１の形態２が、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表２に示されているデータによって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
形態２が、図４に示されている、及び表２に示されている、１つ以上のピークによって特徴づけられる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
形態２が表２に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴づけられる、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、及び３１．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、及び２３．０°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目２１）
前記固体分散物が水溶性ポリマーを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記固体分散物が少なくとも部分的に水溶性であるポリマーを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ポリマーがセルロースポリマーである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記進行した造血器悪性腫瘍の治療の有効性が、被験体中の２ＨＧレベルを測定することによってモニタリングされる、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に被験体が評価される項目１に記載の方法であって、前記方法が前記被験体中の２ＨＧレベルを決定することを含む、前記方法。
（項目２６）
前記２ＨＧレベルが分光分析によって決定される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記分光分析がＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記手術材料が質量分析によって分析される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記質量分析がＬＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記進行した造血器悪性腫瘍がＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記ＩＤＨ１変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸
（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記変異型ＩＤＨ１がＲ１３２Ｘの変異を有する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、及びＲ１３２Ｇから選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記進行した造血器悪性腫瘍が、ＮＰＭ１、ＦＬＴ３、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＤＮＭＴ３Ａ、及びＭＬＬから選択される共変異によって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目３７）
前記方法が、固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記方法が、化合物１の形態１を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３９）
前記方法が、化合物１の形態２を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍の治療方法が提供される。ある実施形態では、治療するべき急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１の変異は患者の中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒する酵素の新規な能力を生じさせる。この実施形態の１つの態様では、変異型ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の１つの態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。また別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
理論に拘束されるものではないが、出願人は、ＩＤＨ１の変異によってα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒する酵素の新規な能力を生じさせるＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にはＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異は、それらの細胞の特性または体内での位置に関係なく、全ての種類の癌のサブセットを特徴付けると考えている。そのため、化合物、及び本発明の１つの態様の方法は、そのような活性を与える、特にはＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を与えるＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えばＴ細胞リンパ腫）などの進行した固形腫瘍の治療に有用である。