【誤訳訂正書】
【提出日】平成30年1月25日(2018.1.25)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の名称
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】モノカルボキシラート輸送体を伴うγ−ヒドロキシブチラートの投与
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
２．  背景
本出願は、治療目的で、γ−ヒドロキシブチラート（GHB）を一又は二以上の他のモノカルボキシラート輸送体（MCT）阻害剤と共に安全に投与する方法に関する。例としての輸送体阻害剤は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェン、並びにそれらの組合せである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
本発明の一の実施態様は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をγ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩で治療する方法であって：当該患者がバルプロアートの同時投与を受けている際には、調節された投与量のGHBの塩を治療が必要な当該患者に経口投与することを含む、前記方法である。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量の少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％低減されている。ある種の実施態様において、GHBの量は、通常投与量の少なくとも約１０％及び約３０％低減されており、且つ、GHB塩の一日投与量は、１gと１０gとの間である。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量と比べて、約１％乃至５％、約５％乃至１０％、約１０％乃至１５％、約１５％乃至２０％、約２０％乃至２５％、約２５％乃至３０％、約３０％乃至３５％、約３５％乃至４０％、約４０％乃至４５％、又は約４５％若しくは５０％の範囲の間で低減されている。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量と比べて、約１％乃至５０％、約１％乃至４５％、約１％乃至４０％、約１％乃至３５％、約１％乃至３０％、約１％乃至２５％、約１％乃至２０％、約１％乃至１５％、約１％乃至１０％、約１％乃至５％、約５％乃至５０％、約５％乃至４５％、約５％乃至４０％、約５％乃至３５％、約５％乃至３０％、約５％乃至２５％、約５％乃至２０％、約５％乃至１５％、約５％乃至１０％、約１０％乃至５０％、約１０％乃至４５％、約１０％乃至４０％、約１０％乃至３５％、約１０％乃至３０％、約１０％乃至２５％、約１０％乃至２０％、約１０％乃至１５％、約１５％乃至５０％、約１５％乃至４５％、約１５％乃至４０％、約１５％乃至３５％、約１５％乃至３０％、約１５％乃至２５％、約１５％乃至２０％、約１５％乃至１５％、約１５％乃至１０％、約２０％乃至５０％、約２０％乃至４５％、約２０％乃至４０％、約２０％乃至３５％、約２０％乃至３０％、約２０％乃至２５％、約２５％乃至５０％、約２５％乃至４５％、約２５％乃至４０％、約２５％乃至３５％、約２５％乃至３０％、約３０％乃至５０％、約３０％乃至４５％、約３０％乃至４０％、約３０％乃至３５％、約３５％乃至５０％、約３５％乃至４５％、約３５％乃至４０％、約４０％乃至５０％の範囲の間で低減されている。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
本発明の他の実施態様は、ヒト患者における日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスのためにGHB又はその塩を安全に投与する方法であって：当該患者が併用用量のバルプロアートを服用しているか又は服用するようになるか否かを決定し；バルプロアートと共に投与された際にGHB又はGHB塩の相加効果を低減するために、通常の用量と比べて低減された量のGHB又はGHB塩を当該患者に経口投与することを含む、前記方法である。GHBの量は、通常投与量の、少なくとも１０％乃至３０％低減されているか、又は少なくとも＋１５％である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって、当該患者は、現在GHB又はその塩を服用しているか又はこれまでに処方されており、当該患者がバルプロアート又はジクロフェナクも服用しているか又は処方されたか否かを決定し；且つ、バルプロアート又はジクロフェナクによって生ずる作用を相殺するために、GHB又はGHB塩の用量を調節することを含む、前記方法である。ある種の実施態様において、当該方法は、加えて、調節された用量を当該患者に投与することを含む。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
本発明の他の実施態様は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をγ−GHBの塩で治療する方法であって、当該患者はバルプロアート又はジクロフェナクでも治療されており：当該患者にGHB塩の１日用量を投与することを含み、ここで、当該１日用量は、相加効果を低減するか又は除去するのに充分な量で投与される、前記方法である。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって：GHB又はその塩を含む製剤の治療有効量を、４５０mg／mLと５５０mg／mLとの間の濃度で且つ６と８との間のpHで患者に投与し、当該製剤は、就寝前及びその１乃至２時間後に投与され；当該患者がバルプロアートも投与されることになっているか否かを決定し；バルプロアートとGHBとの組み合わせによる、可能性のある薬物／薬物相互作用を警告し；且つ、バルプロアートによって生ずる作用を相殺するために、GHB又はGHB塩の用量を少なくとも１５％低減することを含む、前記方法である。本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって：GHB又はその塩を含む製剤の治療有効量を、４５０mg／mLと５５０mg／mLとの間の濃度で且つ６と８との間のpHで患者に投与し、当該製剤は、就寝前及びその１乃至２時間後に投与され；当該患者がジクロフェナクも投与されることになっているか否かを決定し；ジクロフェナクとGHB塩との組み合わせによる、可能性のある薬物／薬物相互作用を警告し；且つ、ジクロフェナクによって生ずる作用を相殺するために、GHB塩の用量を少なくとも１５％増加することを含む、前記方法である。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１２】
本発明の実施態様の各々において、前記方法は、GHBを、１g／日と４．５g／日との間又は６g／日と１０g／日との間で、且つ、３５０乃至７５０mg／mL又は４５０乃至５５０mg／mLの間の濃度で、且つ、６乃至１０の間又は６．５乃至８の間のpHで投与することを包含する。さらなる実施態様において、バルプロアート又はジクロフェナクは、GHBの投与の（前又は後）３日以内に、１又は２週間以内に投与される。他の実施態様において、本発明は、患者に、特にバルプロアートと共に、アスピリンも投与される方法である。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
さらなる実施態様において、GHBをそれが必要な患者に投与する方法は、ジクロフェナク又はバルプロアートの併用を避けつつ、当該患者に治療有効量のGHBを投与することを含む。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者にGHB又はその塩を投与する方法であって、当該患者はジクロフェナクも必要としており、ジクロフェナクの同時投与を避けつつ、当該患者に１日当たり６gと１０gとの間のGHB又はGHB塩の一日用量を投与することと、次のいずれか一つ又は二つ以上とを含む前記方法を含む：（a）ジクロフェナクは避けられ又は中断されるべきであることを当該患者に助言する、（b）GHBとMCT阻害剤である薬物との同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（c）GHBとジクロフェナクとの同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（d）ジクロフェナクで治療されている患者におけるGHBの使用は禁忌であることを当該患者に助言する、（e）GHBとジクロフェナクとの同時投与は、GHBへの曝露の低減をもたらしたことを当該患者に助言する、又は（ｆ）GHBを服用している患者においては、GHBクリアランスの増加の可能性のために、MCT阻害剤は注意して使用されるべきであることを当該患者に助言する。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者にGHBを投与することを含み、当該患者はバルプロアートも必要としており、バルプロアートの同時投与を避けつつ、当該患者に、１日当たり６gと１０gとの間の１日用量のGHBを投与することと、次のいずれか一つ又は二つ以上とを含む：（a）バルプロアートは避けられ又は中断されるべきであることを当該患者に助言する、（b）GHBとMCT阻害剤である薬物との同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（c）GHBとバルプロアートとの同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（d）バルプロアートで治療されている患者におけるGHBの使用は禁忌であることを当該患者に助言する、（e）GHBとバルプロアートとの同時投与は、GHBへの曝露の増加をもたらしたことを当該患者に助言する、又は（ｆ）GHBを服用している患者においては、GHBクリアランスの増加の可能性のために、MCT阻害剤は注意して使用されるべきであることを当該患者に助言する。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
本発明の方法は、GHBが患者に悪影響を与えないことがかなり信頼できるようになるまで、自動車又は飛行機を包含する危険な機械を運転しないようにとの、及び、GHBの２回目の毎晩用量の服用後少なくとも６、７、８又は９時間は、機械もしくは自動車を運転するような又は飛行機を飛ばすような、完全な精神的敏捷性又は運動協調性を必要とする危険な仕事又は活動に従事しないようにとの、患者への警告を包含し得る。前記薬物と共に与えられた何らかの情報は、前記患者がバルプロアートも服用しているならば、前記薬物の高められた効能について、その可能性のある患者に助言を与え、又は、前記患者がジクロフェナクも服用しているならば、前記薬物の低減された効能について、その可能性のある患者に助言を与える。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明の他の実施態様は、GHBをそれが必要な患者に投与する方法であって、ジクロフェナク又はバルプロアートの同時投与を避けつつ、当該患者に治療有効量のGHBを投与することを含む前記方法である。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
本発明は、GHB毒性の影響をそれが必要な患者において低減する方法であって、GHBの毒作用が低減されるように、前記患者に有効量のジクロフェナクを投与することを含む前記方法も含み得る。それは、GHBの有益な作用をそれが必要な患者において高める方法であって、GHBの有益な作用が増加されるように、前記患者に有効量のバルプロアートを同時投与することを含む前記方法も含み得る。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
【図５】図５は、注意継続性（＃）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。処置A＝Xyrem（登録商標）。処置B=Xyrem（登録商標）偽薬。処置C＝バルプロアート。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
本明細書において使用される場合、「同時」及び「同時に」は、最初に投与された薬物の作用が患者において未だ効き目がある時間以内における、少なくとも二つの薬物の、後で、同時、又はその結果としての患者への投与を表す。したがって、仮に、最初の薬物が、例えばXyrem（登録商標）、又はGHBであり、且つ、第二の薬物がバルプロアートであるならば、第二の薬物の同時投与は、最初の薬物の投与の前又は後、２週間以内、好ましくは１週間以内若しくは３日以内にさえ生じる。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９３】
いくつかの実施態様において、薬局管理システムは、薬物流通プログラムの一部として、要求され得又は好まれ得る。例えば、本発明は、GHB又はその塩を含有する薬物を認可薬局へ流通させる方法であって、当該方法は：（１）前記薬物が処方されている患者に、前記薬物と同時にMCT阻害剤を摂取することに関連したリスクに関する情報を与えるための確立された管理システムを有する認可薬局を特定し；（２）前記薬局に当該リスクに関連する前記情報を提供し；そして（３）前記薬物の前記薬局への流通を許可し、ここで、前記薬物のための処方箋で薬を調合する際には、前記薬局は前記情報と共に当該薬物を与えることを含む、前記方法を包含する。確立された管理システムは、処方箋にしたがって薬が調合された際の、前記薬物と共に前記情報を与えるための被雇用者への電子警報を包含し得る。そのような情報は文書で、例えば、GHBと、ジクロフェナク、バルプロアート、若しくはイブプロフェン又はそれらの組合せのようなMCT阻害剤との同時摂取のリスクを説明しているパンフレットにおいて、与えられ得る。例えば、GHBと共に与えられた情報は、前記患者がバルプロアートをも服用しているならば、GHBの高められた効能について、その可能性のある患者に助言を与え得る。代わりに、又は加えて、GHBと共に与えられた情報は、前記患者がジクロフェナクも服用しているならば、GHBの低減された効能について、その可能性のある患者に助言を与え得る。そのような情報は、口頭でも与えられ得る。販売者は、相加効果について助言された患者にのみGHBが投薬されることをさらに保証するために、認可薬局の名簿を、例えばコンピューターで読み取り可能な保存媒体中において保持し得る。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９４】
加えて、当該システムは、当該患者がGHBと同時にバルプロアート又はジクロフェナクを服用していないか又は服用するようにならないという、きちんとした検査又は確認が得られるまで、GHB又はその塩の投薬を防止し得る。代わりに、当該患者は、副作用を警告され得、且つ、バルプロアート又はジクロフェナクによるGHBの増加した又は低減された作用を調整するためにGHBの用量を修飾するように指示され得る。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９５】
本発明の薬局管理システムは、米国特許第７，８９５，０５９号、同第７，７９７，１７１号、及び同第７，６６８，７３０号に示されているREMSシステムであることができ、且つ、ジクロフェナク、バルプロアート、又はイブプロフェン、又はそれらの組合せの同時使用を監視することをも包含する。警告は、上記特許に記載されているように、存在する薬局管理システムを使って施され得る。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９６】
本発明の一の実施態様は、理論において制限されることなく、GHBの効能又は安全プロファイルのいずれか又は両者を変える、薬物相互作用の発見である。三種の化合物は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェン、又はそれらの組合せである。上記利益を達成するために、バルプロアートのような第二の化合物がGHBと同時投与される際には、本発明のGHBは、低減された量で投与され得る。ジクロフェナクの何らかの影響を克服するために、本発明のGHBは、増加された量においても投与され得る。当該化合物は、安全ではない同時投与を防止するために、忌避され得又は中断され得もする。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９７】
本発明の一の実施態様において、GHBと他の薬剤との同時投与は監視され、且つ、GHBの用量の可能性のある変更がなされ、又は、他の化合物の投与における変更がなされる。本発明の一の実施態様において、GHBがイブプロフェンと同時投与された際には、一つのカルボキシ基を持つ輸送体（MCT）阻害と一致する薬物動態（PK）の変化があり、GHBの腎臓排泄は二倍（統計的に有意）になった。血漿レベルは約５％低く、これは統計的に有意であった。本発明の他の実施態様において、GHBとジクロフェナクが同時投与される際、PD作用は有意に低減された。本発明の他の実施態様において、GHBとジバルプロアートが同時投与された際、PKは、MCT及びGHB脱水素酵素阻害の両者を示し、ここで後者が優位であった。MCT阻害は、腎臓クリアランスの（統計的に有意な）３０％の増加を生じさせた。GHB脱水素酵素阻害は、全身曝露（血漿AUC）の２６％の増加を生じさせた。両者の測定値は統計的に有意であり、且つFDAの「等価ウィンドウ」の外側である。PDは、同時投与でより顕著な作用を示す。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
一の実施態様は、治療有効量のGHBを、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患しているような治療を必要としている患者に投与する方法であって、本発明は、GHBの有効性に影響を及ぼす化合物の投与を避けるか又は中断することと、治療有効量のGHBを投与することとを含む改良を提供する。当該化合物は、ジクロフェナク又はバルプロアートであることができ、且つ、それらは、GHBの治療効果又は有害反応プロファイルを変更し得る。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９９】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１００
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１００】
GHB（オキシソルベート又はオキシベートとも呼称される）は、アメリカ合衆国（US）において、日中の過剰な眠気（EDS）の治療及び脱力発作の治療のために、共に発作性睡眠に罹患している患者において承認されている。GHBは、ジャズ・ファーマシュティカルズ（Jazz Pharmaceuticals）によって、Xyrem（登録商標）ナトリウム・オキシベートとして市販されている。ナトリウム・オキシベートは、内因性神経伝達物質γ−ヒドロキシブチラート（GHB）のナトリウム塩であり、それは、体の多くの組織において見出されている。「GHB」、オキシベート、GHB塩又はXyrem（登録商標）は、これらの活性型を示すために使用されるであろう。それは、ナトリウム、カルシウム、カリウム、又はマグネシウム塩として使用され得る。米国特許出願第１３／７３９，８８６号を参照されたい。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０１】
GHBは、例えば、哺乳類の脳及び他の組織中に存在する。脳において、最高GHB濃度は、視床下部及び脳幹神経節に見出されており、且つ、GHBは、神経伝達物質として作用すると仮定されている。GHBの神経薬理学的作用は、脳アセチルコリンの増加、脳ドーパミンの増加、GABA−ケトグルタラート・アミノ基転移酵素の阻害及び脳における酸素消費ではなくグルコース利用の低下を包含する。GHBは、クレブス回路を介してスクシナートに転換され、その後代謝される。臨床試験は、GHBがデルタ睡眠を増加させ且つ睡眠の継続性を改善することを示している（例えば、ラボリット（Laborit）、１９７３；ラピエール（Lapierre）ら、１９８８；ラピエール（Lapierre）ら、１９９０；ヤマダ（Yamada）ら、１９６７；シャルフ（Scharf）ら、１９８５を参照されたい）。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１１】
これは、GHBの鎮静及び刺激特性の矛盾した混合も、当該個々人がGHBに誘導された熟睡の数時間後に突然目覚めるという、睡眠剤としてGHBを使用している個々人によって経験されたいわゆる「リバウンド」作用も説明し得る。換言すると、時間と共に、当該系中におけるGHBの濃度は、意味のあるGABAB受容体活性化のための閾値未満まで低下し、且つ、主にGHB受容体を活性化し、覚醒状態を導く。しかしながら、本発明の一の実施態様は、薬物が、GHBの作用及び安全性プロファイルを変更するように、GHBのPDプロファイルを変えるという予想外の発見である。例としての薬物は、バルプロアート及びジクロフェナクを包含する。有効性、安全性の目的のために、GHBの作用は首尾一貫して維持され、且つ、他の薬物の作用のために変動に曝されないことが重要である。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１５】
GHBと、他の病気のために頻繁に処方される一般的な薬物との間に、予期されない薬物―薬物相互作用（DDI）があることが発見されている。それらの相互作用がGHBの安全プロファイルに影響を与え得るときを通知することが、本発明の一つの目的である。本発明の一の実施態様において、GHB投与に影響を与え得る薬物は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェン、並びにそれらの組合せを包含する。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１７】
GHBは、特に、他の薬物及びアルコールとの相互作用に関連付けられた過剰摂取では、呼吸ドライブを弱め得る。バルプロアートはGHBの作用を増加し得るので、本明細書に記載されているように、バルプロアートとGHBとの何らかの使用には、警告が加えられるべきである。警告は、例えばアルコール又はアスピリンのような、GHBの作用をさらに高め得る追加の薬物の使用に対処すべきである。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
医療サービス提供者は、GHBが患者に悪影響（例えば、判断力、思考力、又は運動能力の低下）を与えないことを患者がかなり信頼できるようになるまで、自動車又は飛行機を包含する危険な機械を運転することについて、患者に警告すべきである。GHBの２回目の毎晩用量の服用後少なくとも６、７、８又は９時間は、機械若しくは自動車を運転すること又は飛行機を飛ばすことのような完全な精神的敏捷性又は運動協調性を必要とする危険な仕事又は活動には、患者は従事すべきでない。患者は、GHB治療の開始の際及びその後定期的に、日中の過剰な眠気のような可能性のある副作用、CNS抑制関連事象、その他諸々について、質問されるべきである。これらの質問は、例えばジクロフェナク及びバルプロアートのような追加の医薬に関する情報を包含すべきである。Xyrem（登録商標）のパッケージの添付文書を参照されたい。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
本明細書に記載された一の実施態様において、患者は、GHBとバルプロアートとの組み合わせが、血漿レベルを増加させ得且つGHBの活性を高め得且つGHBに関連するすべての作用及び有害事象を増幅させ得ることについて警告される。これらの作用は、眠気、鎮静状態及び睡眠の意図された作用、並びに、特に、弱められた呼吸、CNS抑制、過剰な眠気、肝障害、及びうつ病のような一般的には意図されなかった事象を包含する。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２５】
酸性化合物であるバルプロ酸（VPA、バルプロアート又はジバルプロエクスとも呼称される）は、主としててんかん、双極性障害の、及び一般的ではないが大鬱病の治療において、抗けいれん薬及び気分安定化薬としての臨床用途が見出されている。例えば、ローゼンバーグ・ジー（Rosenberg, G.）、「精神神経疾患におけるバルプロアートの作用のメカニズム：我々は、木を見て森を見ることができるか？（The Mechanisms of Action of Valproate in Neuropsychiatric Disorders: Can We See the Forest for the Trees?）」、Cel. Mol. Life SCi.、６４（１６）：２０９０−２１０３、２００７（「ローゼンバーグ（Rosenberg）、２００７」）を参照されたい。バルプロ酸は、片頭痛及び統合失調症を治療するためにも使用される。バルプロアートの一般的な用量は、症状によって多様である。発作のための用量は、５乃至１０mg／kg／日の増加の可能性を伴って、１０乃至１５mg／kg／日の間である。VPAは、室温で液体であり、しかし、水酸化ナトリウムのような塩基と反応され得、固体である塩、バルプロ酸ナトリウムを形成する。酸、塩基、又は二つの混合物（バルプロ酸セミナトリウム、ジバルプロアート）は、様々なブランド名、デパコート（Depakote）、デパコート・イー・アール（Depakote ER）、デパケン（Depakene）、デパケン・クロノ（Depakene Crono）（スペインにおいて発売が延期された）、デパコン（Depacon）、デパキン（Depakine）、バルパリン（Valparin）及びスタブゾール（Stavzor）、の下に市販されている。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２６】
バルプロアートは、双極性障害の治療において、それをリチウム塩の代替物とすることにより、ヒトの脳内において神経伝達物質であるGABAの作用に影響を及ぼすと信じられている。その作用メカニズムは、（GABAを破壊するGABAアミノ基転移酵素を阻害することによって）高められたGABAの神経伝達を包含する。しかしながら、精神神経疾患における作用のいくつかの他のメカニズムが、近年、バルプロ酸のために提案されている（例えば、ローゼンバーグ（Rosenberg）、２００７を参照されたい）。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２７】
バルプロ酸は、また、電位依存性のナトリウム・チャンネル及びT型カルシウム・チャンネルをブロックする。これらのメカニズムが、バルプロ酸を、広域スペクトル抗けいれん薬としている。バルプロ酸は、酵素、ヒストン脱アセチル化酵素１（HDAC1）の阻害剤であり、したがって、それは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。バルプロアートがミクロソームのエポキシド加水分解酵素（mEH）、カルバマゼピン−１０，１１エポキシド（カルバマゼピンの主たる活性代謝産物）を不活性な代謝産物に破壊するための原因である酵素、を阻害しながら、バルプロ酸がカルバマゼピンと相互に作用し得る。（例えば、ゴンザレッツ（Gonzalez）ら、Goodman及びGilmanの治療の薬理学的根拠（The Pharmacological Basis of Therapeutics）（第１１版）中の「薬物代謝（Drug Metabolism）」、ブラントン（Brunton）ら編、ニューヨーク：マグロウヒル、７１−９１頁、２００６を参照されたい。）mEHを阻害することにより、バルプロ酸は、活性代謝産物の蓄積、カルバマゼピンの作用の長期化、及びその排泄の遅延を引き起こす。バルプロ酸は、アミトリプチリン及びノルトリプチリンのクリアランスを低減させもする。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２９】
バルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムは、ラモトリジン（ラミクタール）の見掛けのクリアランスを低減させる。大部分の患者において、バルプロアートとの同時投与のためのラモトリジンの用量は、単剤治療の用量の半分に低減されなければならない。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３０】
バルプロ酸は、妊娠期間において禁忌とされている。バルプロ酸が、フォレート（葉酸）の腸管再吸収を減少させ、これが神経管欠損症を導くからである。フォレートの減少のために、巨赤芽球性貧血ももたらされ得る。フェニトインもまた、フォレートの吸収を減少させ、これがバルプロ酸と同様の副作用を導き得る。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４２】
バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェンは、モノカルボキシラート輸送体阻害剤である。本出願の一の実施態様は、これらの化合物とGHBとの組み合わせを監視することにより、安全性を改善する方法である。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４３】
モノカルボキシラート輸送体
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
モノカルボキシラート輸送体、又はMCTsは、ラクタートやピルベートのような一つのカルボキシラート基を有する分子（モノカルボキシラート）を生体膜を横断して運ぶ、プロトン結合した細胞膜輸送体のファミリーを構成している。例えば、ハレストラップ（Halestrap）ら、「SLC16遺伝子ファミリー−モノカルボキシラート輸送体（MCTs）から芳香族アミノ酸輸送体及びその先へ（The SLC16 Gene Family-From Monocarboxylate Transporters (MCTs) to Aromatic Amino Acid Transporters and Beyond）」、Pflugers ArCh.、４４７（５）：６１９−６２８、２００４を参照されたい。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４５】
MCTsは、腎臓、血液／脳関門、腸その他のような体の組織において、化学物質を移動させる一連の輸送体である。それらは、血中において尿中よりもより高い濃度を生ずるために、尿から戻すように化学物質を輸送することができる。それらは、ある化合物の過剰摂取を処理するために又は排泄を防止するために、使用され得る。それらはまた、脳若しくは消化管への吸収若しくは輸送、又は尿を介する排泄を防止するためにも使用され得る。例としてのMCT阻害剤は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブブロフェンを包含する。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４７】
本発明の一の実施態様において、バルプロアート、ジクロフェナク、又はイブプロフェンのいずれかのようなMCT阻害剤とGHBとの同時投与は、GHBのレベル又は活性に影響し得、且つ、GHBの安全性及び有効性プロファイルを変えて安全ではない状況を生じ得る。例えば、バルプロアートは、GHBの作用を増加又は延長し得、且つ、ジクロフェナクは、GHBの作用を低減又は短縮し得る。例えば、仮に作用が増加されたなら、その後、GHBが多すぎることに関連した有害事象の増加が存在し得た。また、GHBの作用が延長され得ることは、日中の過剰な眠気（EDS）のような日中持続する副作用を引き起こす。作用の延長は、GHBを提供する目的を無効にすることとなり、且つ、注意を怠らないことを望み且つむしろ危険な活動に従事し得る患者にとって、安全ではない状態を生じ得た。この同時投与は、GHBのそうでなければ安全な用量を、安全性に対して懸念のある用量に変え得る。それは、患者にとっては健康上のリスクであり、且つ、医療従事者にとっては医療の挑戦である。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５０】
不都合な薬物相互作用を避けるために、ジクロフェナク又はバルプロアートが中断されるいくつかの実施態様において、GHB療法の開始の前又は後の少なくとも３日間、それらは中断される。様々な実施態様において、GHB療法の開始の前又は後、少なくとも４日間、又は少なくとも５日間、又は少なくとも６日間、又は少なくとも７日間（又は１週間）、又は少なくとも８日間、又は少なくとも９日間、又は少なくとも１０日間、又は少なくとも１１日間、又は少なくとも１２日間、又は少なくとも１３日間、又は少なくとも１４日間（又は２週間）、又は少なくとも１５日間、又は少なくとも１６日間、又は少なくとも１７日間、又は少なくとも１８日間、又は少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間、又は少なくとも２１日間（又は３週間）、ジクロフェナク又はバルプロアートは中断される。いくつかの実施態様において、GHB療法の開始の２週間又は１週間前までに、ジクロフェナク又はバルプロアートは中断される。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５１】
いくつかの実施態様において、バルプロアートが提供されるときに、GHB療法を最適化する方法は、患者に投与されるGHBの用量を、当該患者において従前投与された用量と比べて徐々に減量することを含み、その結果、当該用量は、GHBへの曝露の増大をもたらさない。いくつかの実施態様において、ジクロフェナクが提供されるときに、GHB療法を最適化する方法は、患者に投与されるGHBの用量を、当該患者において従前投与された用量と比べて徐々に増量することを含み、その結果、当該用量は、GHBへの有効な曝露をもたらす。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５２】
したがって、本発明は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をγ−ヒドロキシブチラート（GHB）の塩で治療する方法であって、当該患者はバルプロアート又はジクロフェナクでも治療されており：当該患者にGHB塩の１日用量を投与することを含み、ここで、当該１日用量は、そのような相加効果を低減するか又は除去するのに充分な量で投与される方法を包含する。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５３】
本発明の一の実施態様において、バルプロアートと同時投与されるとき、低減された量のGHBが患者に投与される。本発明の他の実施態様において、ジクロフェナクと同時投与されるとき、増加された量のGHBが患者に投与される。
【誤訳訂正４５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５４】
バルプロアートがGHBと同時投与されるとき、GHBの量は、GHBの通常用量の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％、低減され得る。例えば、通常用量が９g／日であれば、その場合、通常用量の１５％を減らすように調節される用量は７．６５g／日である。GHB用量の低減は、一又は多数のGHB投薬のために取り入れられ得る。例えば、GHBは、発作性睡眠のために、一晩当たり２回投薬で投与され得る。GHBの一般的な成人の用量範囲は、２回投薬に分割されて、最小値としての４．５又は６gと最大値としての８又は１０g／日との間である。パッケージの添付文書において推奨されており、FDAによって承認されている用量は、４．５と９．０g／日の間である。GHBの一般的な例示としての小児の１日用量は、０乃至６歳の小児の患者について、１gと６g／日の間である。GHBの一般的な例示としての小児の１日用量は、７乃至１７歳の小児の患者について、１gと９g／日の間である。しかしながら、これらの範囲は絶対的ではなく、且つ、いずれかの方向に、１乃至２g増加又は減少され得る。１服目は、一般的には就寝（夜間の睡眠）前に投与され、そして、他の服用は、１乃至２時間後に投与される。Xyrem（登録商標）のパッケージの添付文書（Xyrem（登録商標）は、ジャズ・ファーマシュティカルズ・ピーエルシー（Jazz Pharmaceuticals plc）又はその子会社の登録商標である）を参照されたい。より安全な投与プロファイルを提供するために、多数の投薬のいずれか又は両者が低減され得る。例えば、上で言及された数字によって最初の用量が低減され得、又は、２回目が同じパーセンテージによって低減され得、又は両者が低減され得る。さらに、１回当たり又は１日当たりのGHBの絶対量は、少なくとも０．５g、１g、１．５g、２．０g、２．５g、３．０g、３．５g、又は４g、低減され得る。成人の用量における低減の例は、最大用量を８．５、８、７．５、７、６．５、６、５．５、５、４．５、４、３．５、３g／日未満などに低減するというものであろう。最少用量は、それに応じて、４、３．５、３、２．５、２などに低減されるであろう。
【誤訳訂正４６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５６】
他の態様において、任意に容器に入ったGHBと、次の情報又は助言のいずれか一つ、二つ、三つ若しくは四つ以上を包含するパッケージの添付文書、パッケージのラベル、取扱い説明書又は他のラベル表示を含む、パッケージ又はキットが提供される：（a）ジクロフェナク又はバルプロアートの使用は避けられ又は中断されるべきである、（b）GHBと、ジクロフェナク又はバルプロアートのようなMCT阻害剤である薬物との同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得る、（c）GHBとバルプロアートとの同時投与は、GHBへの曝露の増加をもたらした、（d）GHBとジクロフェナクとの同時投与は、GHBへの曝露の減少をもたらした、及び／又は（e）GHBを服用している患者においては、GHBクリアランスの増加の可能性のために、MCT阻害剤は注意して使用されるべきである。
【誤訳訂正４７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５７】
代わって、ジクロフェナクは、上記の数字で表した関連性の反対を使用して、GHB毒性の影響を弱めるために投与され得る。同様に、バルプロアートは、より高い量のGHBを服用できない患者において、GHBの作用を増加するために使用され得る。この点について、本発明は、GHB毒性の影響を、その低減が必要な患者において低減するための方法であって、GHBの潜在的毒性の作用が低減されるように、前記患者に有効量のジクロフェナクを投与することを含む方法を包含する。本発明はまた、GHBの有益な作用をそれが必要な患者において高めるための方法であって、当該GHBの有益な作用が増加されるように、前記患者に有効量のバルプロアートを同時投与することを含む方法も包含する。
【誤訳訂正４８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５８】
以下の実施例は、健康な成人における薬物相互作用の研究を示しているが、GHBと、試験化合物であるジクロフェナク、バルプロアート、又はイブプロフェンのいずれかとの間の差異を示したそれらの実例、試験条件又は測定基準を明らかとした。加えて、健康な成人における薬物相互作用の研究は、GHBとジクロフェナク又はバルプロアートとの間の薬物動態又は臨床的に有意な薬理学の相互作用を明らかとした。
【誤訳訂正４９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９１】
以下の結果は、GHB投与が、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブブロフェンのような三種のMCT阻害剤のいずれかの同時投与によって影響を受けた試験を示している。
【誤訳訂正５０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０４】
加えて、GHBの腎臓からの排泄が、バルプロアートの同時投与の際に３０％増加することが観察された。
【誤訳訂正５１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、現在GHB又はその塩を服用している患者の、発作性睡眠における脱力発作、又は、発作性睡眠における日中の過剰な眠気を治療するための医薬組成物であって、当該患者は、ジバルプロエクス・ナトリウムを同時に投与されており；
当該医薬組成物は、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与によって生ずる作用を相殺するために調節されるGHB又はその塩の用量での投与用に調製されている、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記GHB又はその塩の用量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に使用されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間少なくとも15％調節される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、現在GHB又はその塩を服用している患者の、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、又は夜間ミオクロヌスを治療するための医薬組成物であって、当該患者は、ジバルプロエクス・ナトリウムを同時に投与されており、
当該医薬組成物は、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に一般に使用されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間少なくとも15%低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、前記医薬組成物。
【請求項４】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間約15%〜25%低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間約20%低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項６】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に一般に使用されるGHB又はその塩の1日投与量が4.5 gである、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記GHB又はその塩の濃度が350〜750mg／mLである製剤として調製されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記GHB又はその塩の濃度が450〜550mg／mLである製剤として調製されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
6〜10の間のpHを有する製剤として調製されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
6.5〜8の間のpHを有する製剤として調製されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記塩が、γ−ヒドロキシブチラートのナトリウム塩（Na・GHB）、γ−ヒドロキシブチラートのカリウム塩（K・GHB）、γ−ヒドロキシブチラートのマグネシウム塩（Mg・（GHB）2）、及びγ−ヒドロキシブチラートのカルシウム塩（Ca・（GHB）2）からなる群から選択されるGHBの塩の単一物又は混合物を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、現在GHB又はその塩を服用している患者の、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、又は夜間ミオクロヌスを治療するための医薬組成物であって、当該患者がジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与を受けている際には、前記GHB又はその塩が調節された投与量で経口投与されるように調製されている、前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記調節された投与量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に当該患者に与えられる前記GHB又はその塩の用量の少なくとも15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％低減されている、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、患者の発作性睡眠を治療するための医薬組成物であって、当該患者は併用用量のジバルプロエクス・ナトリウムを服用しており、かつ、当該医薬組成物は、前記GHB又はその塩の調節された投与量での経口投与用に調製されており、当該調節された投与量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に当該患者に投与される用量と比べて約15％〜25％の範囲の間で低減されている、前記医薬組成物。
【請求項１５】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、患者の発作性睡眠を治療するための医薬組成物であって、当該患者はGHB又はその塩を処方されており、かつ、当該医薬組成物において提供されるGHB又はその塩の用量が、該ジバルプロエクス・ナトリウムによって生ずる作用を相殺するために、少なくとも65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、又は15％低減されている、前記医薬組成物。