【手続補正書】
【提出日】平成30年11月9日(2018.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メラトニンアゴニストを含む、多発性硬化症（ＭＳ）を治療し、もしくはその発症リスクを軽減し、またはＭＳを有する対象におけるＭＳの季節性悪化を治療し、もしくはその発症リスクを軽減するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、必要とされる対象に治療有効量のメラトニンアゴニストを投与することを含む方法において使用される、医薬組成物。
【請求項２】
前記方法が、
対象からの試料中のメラトニン（例えば、６−スルファトキシメラトニン（６−ＳＭ））のレベルを検出すること；
前記試料中のメラトニンのレベルと、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有する対照対象（例えば、ＭＳを有する対象）におけるメラトニンのレベルを表すメラトニンの参照レベルとを比較すること；および
前記試料中のメラトニンのレベルが前記参照レベル未満である場合、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有するとして前記対象を同定すること
をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
メラトニンの前記参照レベルは、クレアチニン１ｍｇ当たり２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、または２４ｎｇであり、またはそれに対応する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記対象が、ＭＳの季節性悪化の既往歴を有し、そのＭＳの季節性悪化に伴う１つ以上の症状を有し、低いメラトニンレベルを有し、低メラトニンの季節が生じており、もしくは生じつつある気候中で生活しており、またはメラトニンレベルが通常低い気候中で生活している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記方法が、ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記メラトニンアゴニストを、経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
メラトニンアゴニストを含む、多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象におけるＭＳの季節性悪化を治療、またはその発症リスクを軽減するための医薬組成物。
【請求項９】
前記対象が、参照レベル未満のメラトニンのレベルを有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
メラトニンの前記参照レベルが、クレアチニン１ｍｇ当たり２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、または２４ｎｇであり、またはそれに対応する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象が、ＭＳの季節性悪化の既往歴を有し、そのＭＳの季節性悪化に伴う１つ以上の症状を有し、低いメラトニンレベルを有し、低メラトニンの季節が生じており、もしくは生じつつある気候中で生活しており、またはメラトニンレベルが通常低い気候中で生活している、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物中にＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与するように配合される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
多発性硬化症（ＭＳ）の季節性悪化を発症するリスクを低減させるためのメラトニンアゴニストによる治療のための対象を同定する方法であって、
ＭＳを有する対象を選択すること；
前記対象からの試料中のメラトニン（例えば、６−スルファトキシメラトニン（６−ＳＭ））のレベルを検出すること；
前記試料中のメラトニンのレベルと、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有する対照対象（例えば、ＭＳを有する対象）におけるメラトニンのレベルを表すメラトニンの参照レベルとを比較すること；および
前記試料中のメラトニンのレベルが前記参照レベル未満である場合、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有するとして前記対象を同定すること
を含む方法。
【請求項１６】
メラトニンの前記参照レベルが、クレアチニン１ｍｇ当たり２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、または２４ｎｇであり、またはそれに対応する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ＭＳの季節性悪化の既往歴を有し、そのＭＳの季節性悪化に伴う１つ以上の症状を有し、低いメラトニンレベルを有し、低メラトニンの季節が生じており、もしくは生じつつある気候中で生活しており、またはメラトニンレベルが通常低い気候中で生活している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
メラトニンアゴニストを含む、対象におけるＴｈ１７細胞のレベルを減少させ、および／またはＴｒ１細胞のレベルを増加させるための医薬組成物。
【請求項２０】
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記対象が、自己免疫疾患を有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記対象が、多発性硬化症、過敏性腸疾患、クローン病、脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス、白斑、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群または糖尿病を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記対象が、ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストをさらに投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記メラトニンアゴニストを、経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与する、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに記載してきた一方、上記説明は、本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることを理解すべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
多発性硬化症（ＭＳ）を治療し、もしくはその発症リスクを軽減し、またはＭＳを有する対象におけるＭＳの季節性悪化を治療し、もしくはその発症リスクを軽減する方法であって、必要とされる対象に治療有効量のメラトニンアゴニストを投与することを含む方法。
［２］
対象からの試料中のメラトニン（例えば、６−スルファトキシメラトニン（６−ＳＭ））のレベルを検出すること；
前記試料中のメラトニンのレベルと、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有する対照対象（例えば、ＭＳを有する対象）におけるメラトニンのレベルを表すメラトニンの参照レベルとを比較すること；および
前記試料中のメラトニンのレベルが前記参照レベル未満である場合、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有するとして前記対象を同定すること
をさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［３］
メラトニンの前記参照レベルは、クレアチニン１ｍｇ当たり２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、または２４ｎｇであり、またはそれに対応する、上記［２］に記載の方法。
［４］
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、上記［１］に記載の方法。
［５］
前記対象が、ＭＳの季節性悪化の既往歴を有し、そのＭＳの季節性悪化に伴う１つ以上の症状を有し、低いメラトニンレベルを有し、低メラトニンの季節が生じており、もしくは生じつつある気候中で生活しており、またはメラトニンレベルが通常低い気候中で生活している、上記［１］に記載の方法。
［６］
ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストを投与することをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［７］
前記メラトニンアゴニストを、経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与する、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
多発性硬化症（ＭＳ）を有する対象におけるＭＳの季節性悪化の治療、またはその発症リスクの軽減に使用されるメラトニンアゴニスト。
［９］
前記対象が、参照レベル未満のメラトニンのレベルを有する、上記［８］に記載の使用されるメラトニンアゴニスト。
［１０］
メラトニンの前記参照レベルが、クレアチニン１ｍｇ当たり２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、または２４ｎｇであり、またはそれに対応する、上記［９］に記載の使用されるメラトニンアゴニスト。
［１１］
ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、上記［８］の使用されるメラトニンアゴニスト。
［１２］
前記対象が、ＭＳの季節性悪化の既往歴を有し、そのＭＳの季節性悪化に伴う１つ以上の症状を有し、低いメラトニンレベルを有し、低メラトニンの季節が生じており、もしくは生じつつある気候中で生活しており、またはメラトニンレベルが通常低い気候中で生活している、上記［８］に記載の使用されるメラトニンアゴニスト。
［１３］
ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストを含む組成物中に存在する、上記［８］に記載の使用されるメラトニンアゴニスト。
［１４］
経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与するように配合される、上記［８］の使用されるメラトニンアゴニスト。
［１５］
多発性硬化症（ＭＳ）の季節性悪化を発症するリスクを低減させるためのメラトニンアゴニストによる治療のための対象を同定する方法であって、
ＭＳを有する対象を選択すること；
前記対象からの試料中のメラトニン（例えば、６−スルファトキシメラトニン（６−ＳＭ））のレベルを検出すること；
前記試料中のメラトニンのレベルと、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有する対照対象（例えば、ＭＳを有する対象）におけるメラトニンのレベルを表すメラトニンの参照レベルとを比較すること；
前記試料中のメラトニンのレベルが前記参照レベル未満である場合、ＭＳの季節性悪化を有し、または発症する増加リスクを有するとして前記対象を同定すること；および
場合により、メラトニンアンタゴニストを前記対象に投与すること
を含む方法。
［１６］
メラトニンの前記参照レベルが、クレアチニン１ｍｇ当たり２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、または２４ｎｇであり、またはそれに対応する、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、上記［１５］に記載の方法。
［１８］
前記対象が、ＭＳの季節性悪化の既往歴を有し、そのＭＳの季節性悪化に伴う１つ以上の症状を有し、低いメラトニンレベルを有し、低メラトニンの季節が生じており、もしくは生じつつある気候中で生活しており、またはメラトニンレベルが通常低い気候中で生活している、上記［１５］に記載の方法。
［１９］
ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストを投与することをさらに含む、上記［１５］に記載の方法。
［２０］
前記メラトニンアゴニストを、経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与する、上記［１５］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
対象におけるＴｈ１７細胞のレベルを減少させ、および／またはＴｒ１細胞のレベルを増加させる方法であって、必要とされる対象に治療有効量のメラトニンアゴニストを投与することを含む方法。
［２２］
前記メラトニンアゴニストが、ラメルテオン（（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド）、アゴメラチン（Ｎ−［２−（７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル］アセトアミド）、タシメルテオン（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピルメチル］プロパンアミド）、またはＴＩＫ−３０１（ＬＹ−１５６７３５）（Ｎ−［（２Ｒ）−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミド）である、上記［２１］に記載の方法。
［２３］
前記対象が、自己免疫疾患を有する、上記［２１］に記載の方法。
［２４］
前記対象が、多発性硬化症、過敏性腸疾患、クローン病、脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス、白斑、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群または糖尿病を有する、上記［２３］に記載の方法。
［２５］
ＲＥＶ−ＥＲＢアゴニストまたはＲＯＲアゴニストを投与することをさらに含む、上記［２１］に記載の方法。
［２６］
前記メラトニンアゴニストを、経口投与、経鼻腔投与、静脈内投与、または髄腔内投与する、上記［２１］〜［２５］のいずれか一項に記載の方法。