【手続補正書】
【提出日】平成30年2月1日(2018.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
双極性障害の処置に用いられる、治療有効量のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子。
【請求項２】
ｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子ならびに双極性障害を処置するための薬物からなる群から選択される薬剤を包装するパッケージ材料を含む製品。
【請求項３】
前記ｍｉＲ−１３５がｍｉＲ−１３５ａおよびｍｉＲ−１３５ｂからなる群から選択される、請求項１に記載のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子または請求項２に記載の製品。
【請求項４】
前記双極性障害が、双極Ｉ型、双極ＩＩ型、急速交代型双極性障害、気分循環症および特定不能の双極性障害（ＢＤ−ＮＯＳ）からなる群から選択される、請求項１に記載のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子または請求項２に記載の製品。
【請求項５】
前記ｍｉＲ−１３５が、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１および配列番号６２からなる群から選択される、または前記ｍｉＲ−１３５が、配列番号１９２および配列番号１９３からなる群から選択されるｍｉＲ−１３５＊を含む、請求項１に記載のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子または請求項２に記載の製品。
【請求項６】
前記ｍｉＲ−１３５が修飾糖リン酸骨格および修飾塩基からなる群から選択される修飾を含むか、または前記ｍｉＲ−１３５が糖およびヌクレオシド間連結の両方における修飾を含む、請求項１に記載のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子または請求項２に記載の製品。
【請求項７】
前記修飾が、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ジチオリン酸、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルホスホネート、アルキルホスホネート、キラルホスホネート、ホスフィネート、ホスホルアミデート、アミノアルキルホスホルアミデート、チオノホスホルアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ボラノホスフェート、リン酸ジエステル、２’−Ｏ−メトキシエチル、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、および２’−フルオロアラビノオリゴヌクレオチド（ＦＡＮＡ）からなる群から選択される、請求項６に記載のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子または製品。
【請求項８】
前記ｍｉＲ−１３５が、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８および配列番号２０９からなる群から選択される、請求項６に記載のｍｉＲ−１３５、その前駆物質または前記ｍｉＲ−１３５もしくは前記その前駆物質をコードする核酸分子または製品。
【請求項９】
抗うつ剤または気分障害の処置用の薬物の処置をモニタリングする方法であって、
抗うつ剤または気分障害の処置用の薬物で処置されたヒト対象の生物試料中のｍｉＲ−１３５の発現レベルを処置の前後で測定することを含み、前記抗うつ剤または前記気分障害の前記処置用の前記薬物による前記処置の前の前記ｍｉＲ−１３５の前記発現レベルと比較して、前記抗うつ剤または前記気分障害の前記処置用の前記薬物による前記処置の後の前記ｍｉＲ−１３５のより高い発現レベルにより、効果的処置であることが示される方法。
【請求項１０】
前記気分障害の前記処置用の前記薬物が、リチウム、抗精神病薬物および気分安定剤薬物からなる群から選択される、請求項２に記載の製品または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
診断を必要としているヒト対象の気分障害を診断する方法であって、前記ヒト対象の生物試料中のｍｉＲ−１３５の発現レベルを測定することを含み、健康なヒト対象の生物試料中のレベルに比べて、前記ｍｉＲ−１３５のより低い発現レベルが前記気分障害を示す方法。
【請求項１２】
前記気分障害が、双極性障害、うつ病、大うつ病、不安症、ストレス、疲労、認知機能障害、パニック発作、強迫行動、嗜癖、社会恐怖症、統合失調症、睡眠障害、および摂食障害からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１（Ａｄｃｙａｐ１またはＰＡＣＡＰ）；アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１受容体１（Ａｄｃｙａｐ１ｒ１）；アドレナリン受容体、アルファ２ａ（Ａｄｒａ２ａ）；アンキリン３（ＡＮＫ３）；活動依存性細胞骨格関連タンパク（Ａｒｃ）；Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質６（Ａｒｈｇａｐ６）；活性化転写因子３（Ａｔｆ３）；アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素１（Ｂａｃｅ１）；カルシウムチャネル、電圧依存性、Ｌ型、アルファ１Ｄサブユニット（Ｃａｃｎａ１ｄ）；細胞付着分子３（Ｃａｄｍ３）；コンプレキシン１（Ｃｐｌｘ１）；コンプレキシン２（Ｃｐｌｘ２）；ＣＵＢおよびＳｕｓｈｉ複数ドメイン１（Ｃｓｍｄ１）；カゼインキナーゼ１、ガンマ１（Ｃｓｎｋ１ｇ１）；ダブルコルチン（Ｄｃｘ）；ＤＩＲＡＳファミリー、ＧＴＰ結合ＲＡＳ様２（Ｄｉｒａｓ２）；ディスクラージホモログ２（ショウジョウバエ）（Ｄｌｇ２）；ＥＬＫ１、ＥＴＳ癌遺伝子ファミリーのメンバー（Ｅｌｋ１）；癌遺伝子関連キナーゼ（Ｆｒｋ）；フコシルトランスフェラーゼ９（アルファ（１，３）フコシルトランスフェラーゼ）（Ｆｕｔ９）；ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体、サブユニットベータ２（Ｇａｂｒｂ２）；ＧＡＴＡ結合タンパク質３（Ｇａｔａ３）；成長ホルモン分泌促進物質受容体（Ｇｈｓｒ）；Ｇタンパク質共役受容体３（Ｇｐｒ３）；グルタミン酸受容体、イオンチャネル型ＡＭＰＡ３（アルファ３）（ＧＲＩＡ３）；グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸３（Ｇｒｉｋ３）；Ｇタンパク質共役受容体キナーゼ５（Ｇｒｋ５）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ３Ｂ）；過分極活性化環状ヌクレオチド依存性カリウムチャネル１（Ｈｃｎ１）、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性Ｋ＋２（Ｈｃｎ２）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体１Ａ（Ｈｔｒ１ａ）；イノシトール一リン酸分解酵素（ＩＭＰＡ１）、カリリン、ＲｈｏＧＥＦキナーゼ（Ｋａｌｒｎ）；カリウム中間体／小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーＮ、メンバー３（ＫＣＮＮ３）；カリオフェリンα３（インポーチンアルファ４）（Ｋｐｎａ３）；ミエリン転写因子１様（Ｍｙｔ１ｌ）；核内受容体転写共役因子２（Ｎｃｏａ２）；Ｎ−Ｍｙｃ下流調節遺伝子４（Ｎｄｒｇ４）；一酸化窒素合成酵素１（神経細胞）アダプタータンパク質（ＮＯＳ１ＡＰ）；核受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー２（Ｎｒ３ｃ２）；ネトリンＧ１（Ｎｔｎｇ１）；核カゼインキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ基質１（Ｎｕｃｋｓ１）；ホスホジエステラーゼ１Ａ、カルモデュリン依存性（Ｐｄｅ１ａ）；ホスホジエステラーゼ４Ａ、ｃＡＭＰ特異的（Ｐｄｅ４ａ）；ホスホジエステラーゼ８Ｂ（Ｐｄｅ８ｂ）；ホスホリパーゼＣ、ベータ１（Ｐｌｃｂ１）；プロラクチン受容体（Ｐｒｌｒ）；ＲＡＢ１Ｂ、ＲＡＳ癌遺伝子ファミリーメンバー（Ｒａｂ１ｂ）；Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｐ−２ａ（Ｒａｐ２ａ）；レチノイド関連オーファン受容体ベータ（Ｒｏｒｂ）；サーチュイン１（サイレント交配型情報調節因子２、相同体）１（Ｓｉｒｔ１）；溶質輸送体ファミリー１２、（カリウム／塩化物輸送体）メンバー６（Ｓｌｃ１２ａ６）；溶質輸送体ファミリー５（コリン輸送体）、メンバー７（Ｓｌｃ５ａ７）；溶質輸送体ファミリー６（神経伝達物質輸送体、セロトニン）、メンバー４（Ｓｌｃ６ａ４）；トランス作用性転写因子１（Ｓｐ１）；シナプス小胞糖タンパク質２ｂ（Ｓｖ２ｂ）；シナプス核膜１（ネスプリン−１をコード）（Ｓｙｎｅ１）；シナプトタグミンＩ（Ｓｙｔ１）；シナプトタグミンＩＩ（Ｓｙｔ２）；シナプトタグミンＩＩＩ（Ｓｙｔ３）；形質転換増殖因子、ベータ受容体ＩＩ（Ｔｇｆｂｒ２）；甲状腺ホルモン受容体、ベータ（Ｔｈｒｂ）；一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６（Ｔｒｐｃ６）；シナプス小胞結合膜タンパク質２（Ｖａｍｐ２）；無翅関連ＭＭＴＶ統合部位３（Ｗｎｔ３）；および神経膠細胞中のジンクフィンガー、ＢＥＤドメイン含有４（Ｚｂｅｄ４）、からなる群から選択される遺伝子の発現を生体外でアップレギュレーションする方法であって、
（ａ）前記神経膠細胞中のｍｉＲ−１３５またはその前駆物質の活性または発現をダウンレギュレーションすること、および
（ｂ）前記神経膠細胞中の前記遺伝子の発現を測定し、それにより、前記遺伝子の発現をアップレギュレーションすることを含む方法。
【請求項１４】
アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１（Ａｄｃｙａｐ１またはＰＡＣＡＰ）；アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１受容体１（Ａｄｃｙａｐ１ｒ１）；アドレナリン受容体、アルファ２ａ（Ａｄｒａ２ａ）；アンキリン３（ＡＮＫ３）；活動依存性細胞骨格関連タンパク（Ａｒｃ）；Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質６（Ａｒｈｇａｐ６）；活性化転写因子３（Ａｔｆ３）；アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素１（Ｂａｃｅ１）；カルシウムチャネル、電圧依存性、Ｌ型、アルファ１Ｄサブユニット（Ｃａｃｎａ１ｄ）；細胞付着分子３（Ｃａｄｍ３）；コンプレキシン１（Ｃｐｌｘ１）；コンプレキシン２（Ｃｐｌｘ２）；ＣＵＢおよびＳｕｓｈｉ複数ドメイン１（Ｃｓｍｄ１）；カゼインキナーゼ１、ガンマ１（Ｃｓｎｋ１ｇ１）；ダブルコルチン（Ｄｃｘ）；ＤＩＲＡＳファミリー、ＧＴＰ結合ＲＡＳ様２（Ｄｉｒａｓ２）；ディスクラージホモログ２（ショウジョウバエ）（Ｄｌｇ２）；ＥＬＫ１、ＥＴＳ癌遺伝子ファミリーのメンバー（Ｅｌｋ１）；癌遺伝子関連キナーゼ（Ｆｒｋ）；フコシルトランスフェラーゼ９（アルファ（１，３）フコシルトランスフェラーゼ）（Ｆｕｔ９）；ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体、サブユニットベータ２（Ｇａｂｒｂ２）；ＧＡＴＡ結合タンパク質３（Ｇａｔａ３）；成長ホルモン分泌促進物質受容体（Ｇｈｓｒ）；Ｇタンパク質共役受容体３（Ｇｐｒ３）；グルタミン酸受容体、イオンチャネル型ＡＭＰＡ３（アルファ３）（ＧＲＩＡ３）；グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸３（Ｇｒｉｋ３）；Ｇタンパク質共役受容体キナーゼ５（Ｇｒｋ５）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ３Ｂ）；過分極活性化環状ヌクレオチド依存性カリウムチャネル１（Ｈｃｎ１）、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性Ｋ＋２（Ｈｃｎ２）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体１Ａ（Ｈｔｒ１ａ）；イノシトール一リン酸分解酵素（ＩＭＰＡ１）、カリリン、ＲｈｏＧＥＦキナーゼ（Ｋａｌｒｎ）；カリウム中間体／小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーＮ、メンバー３（ＫＣＮＮ３）；カリオフェリンα３（インポーチンアルファ４）（Ｋｐｎａ３）；ミエリン転写因子１様（Ｍｙｔ１ｌ）；核内受容体転写共役因子２（Ｎｃｏａ２）；Ｎ−Ｍｙｃ下流調節遺伝子４（Ｎｄｒｇ４）；一酸化窒素合成酵素１（神経細胞）アダプタータンパク質（ＮＯＳ１ＡＰ）；核受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー２（Ｎｒ３ｃ２）；ネトリンＧ１（Ｎｔｎｇ１）；核カゼインキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ基質１（Ｎｕｃｋｓ１）；ホスホジエステラーゼ１Ａ、カルモデュリン依存性（Ｐｄｅ１ａ）；ホスホジエステラーゼ４Ａ、ｃＡＭＰ特異的（Ｐｄｅ４ａ）；ホスホジエステラーゼ８Ｂ（Ｐｄｅ８ｂ）；ホスホリパーゼＣ、ベータ１（Ｐｌｃｂ１）；プロラクチン受容体（Ｐｒｌｒ）；ＲＡＢ１Ｂ、ＲＡＳ癌遺伝子ファミリーメンバー（Ｒａｂ１ｂ）；Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｐ−２ａ（Ｒａｐ２ａ）；レチノイド関連オーファン受容体ベータ（Ｒｏｒｂ）；サーチュイン１（サイレント交配型情報調節因子２、相同体）１（Ｓｉｒｔ１）；溶質輸送体ファミリー１２、（カリウム／塩化物輸送体）メンバー６（Ｓｌｃ１２ａ６）；溶質輸送体ファミリー５（コリン輸送体）、メンバー７（Ｓｌｃ５ａ７）；溶質輸送体ファミリー６（神経伝達物質輸送体、セロトニン）、メンバー４（Ｓｌｃ６ａ４）；トランス作用性転写因子１（Ｓｐ１）；シナプス小胞糖タンパク質２ｂ（Ｓｖ２ｂ）；シナプス核膜１（ネスプリン−１をコード）（Ｓｙｎｅ１）；シナプトタグミンＩ（Ｓｙｔ１）；シナプトタグミンＩＩ（Ｓｙｔ２）；シナプトタグミンＩＩＩ（Ｓｙｔ３）；形質転換増殖因子、ベータ受容体ＩＩ（Ｔｇｆｂｒ２）；甲状腺ホルモン受容体、ベータ（Ｔｈｒｂ）；一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６（Ｔｒｐｃ６）；シナプス小胞結合膜タンパク質２（Ｖａｍｐ２）；無翅関連ＭＭＴＶ統合部位３（Ｗｎｔ３）；および神経膠細胞中のジンクフィンガー、ＢＥＤドメイン含有４（Ｚｂｅｄ４）、からなる群から選択される遺伝子の発現を生体外でダウンレギュレーションする方法であって、
（ａ）前記神経膠細胞中のｍｉＲ−１３５またはその前駆物質の活性または発現をアップレギュレーションすること、および
（ｂ）前記神経膠細胞中の前記遺伝子の発現を測定し、それにより、前記遺伝子の発現をダウンレギュレーションすることを含む方法。
【請求項１５】
アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１（Ａｄｃｙａｐ１またはＰＡＣＡＰ）；アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１受容体１（Ａｄｃｙａｐ１ｒ１）；アドレナリン受容体、アルファ２ａ（Ａｄｒａ２ａ）；アンキリン３（ＡＮＫ３）；活動依存性細胞骨格関連タンパク（Ａｒｃ）；Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質６（Ａｒｈｇａｐ６）；活性化転写因子３（Ａｔｆ３）；アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素１（Ｂａｃｅ１）；カルシウムチャネル、電圧依存性、Ｌ型、アルファ１Ｄサブユニット（Ｃａｃｎａ１ｄ）；細胞付着分子３（Ｃａｄｍ３）；コンプレキシン１（Ｃｐｌｘ１）；コンプレキシン２（Ｃｐｌｘ２）；ＣＵＢおよびＳｕｓｈｉ複数ドメイン１（Ｃｓｍｄ１）；カゼインキナーゼ１、ガンマ１（Ｃｓｎｋ１ｇ１）；ダブルコルチン（Ｄｃｘ）；ＤＩＲＡＳファミリー、ＧＴＰ結合ＲＡＳ様２（Ｄｉｒａｓ２）；ディスクラージホモログ２（ショウジョウバエ）（Ｄｌｇ２）；ＥＬＫ１、ＥＴＳ癌遺伝子ファミリーのメンバー（Ｅｌｋ１）；癌遺伝子関連キナーゼ（Ｆｒｋ）；フコシルトランスフェラーゼ９（アルファ（１，３）フコシルトランスフェラーゼ）（Ｆｕｔ９）；ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ−Ａ）受容体、サブユニットベータ２（Ｇａｂｒｂ２）；ＧＡＴＡ結合タンパク質３（Ｇａｔａ３）；成長ホルモン分泌促進物質受容体（Ｇｈｓｒ）；Ｇタンパク質共役受容体３（Ｇｐｒ３）；グルタミン酸受容体、イオンチャネル型ＡＭＰＡ３（アルファ３）（ＧＲＩＡ３）；グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸３（Ｇｒｉｋ３）；Ｇタンパク質共役受容体キナーゼ５（Ｇｒｋ５）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ３Ｂ）；過分極活性化環状ヌクレオチド依存性カリウムチャネル１（Ｈｃｎ１）、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性Ｋ＋２（Ｈｃｎ２）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体１Ａ（Ｈｔｒ１ａ）；イノシトール一リン酸分解酵素（ＩＭＰＡ１）、カリリン、ＲｈｏＧＥＦキナーゼ（Ｋａｌｒｎ）；カリウム中間体／小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーＮ、メンバー３（ＫＣＮＮ３）；カリオフェリンα３（インポーチンアルファ４）（Ｋｐｎａ３）；ミエリン転写因子１様（Ｍｙｔ１ｌ）；核内受容体転写共役因子２（Ｎｃｏａ２）；Ｎ−Ｍｙｃ下流調節遺伝子４（Ｎｄｒｇ４）；一酸化窒素合成酵素１（神経細胞）アダプタータンパク質（ＮＯＳ１ＡＰ）；核受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー２（Ｎｒ３ｃ２）；ネトリンＧ１（Ｎｔｎｇ１）；核カゼインキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ基質１（Ｎｕｃｋｓ１）；ホスホジエステラーゼ１Ａ、カルモデュリン依存性（Ｐｄｅ１ａ）；ホスホジエステラーゼ４Ａ、ｃＡＭＰ特異的（Ｐｄｅ４ａ）；ホスホジエステラーゼ８Ｂ（Ｐｄｅ８ｂ）；ホスホリパーゼＣ、ベータ１（Ｐｌｃｂ１）；プロラクチン受容体（Ｐｒｌｒ）；ＲＡＢ１Ｂ、ＲＡＳ癌遺伝子ファミリーメンバー（Ｒａｂ１ｂ）；Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｐ−２ａ（Ｒａｐ２ａ）；レチノイド関連オーファン受容体ベータ（Ｒｏｒｂ）；サーチュイン１（サイレント交配型情報調節因子２、相同体）１（Ｓｉｒｔ１）；溶質輸送体ファミリー１２、（カリウム／塩化物輸送体）メンバー６（Ｓｌｃ１２ａ６）；溶質輸送体ファミリー５（コリン輸送体）、メンバー７（Ｓｌｃ５ａ７）；溶質輸送体ファミリー６（神経伝達物質輸送体、セロトニン）、メンバー４（Ｓｌｃ６ａ４）；トランス作用性転写因子１（Ｓｐ１）；シナプス小胞糖タンパク質２ｂ（Ｓｖ２ｂ）；シナプス核膜１（ネスプリン−１をコード）（Ｓｙｎｅ１）；シナプトタグミンＩ（Ｓｙｔ１）；シナプトタグミンＩＩ（Ｓｙｔ２）；シナプトタグミンＩＩＩ（Ｓｙｔ３）；形質転換増殖因子、ベータ受容体ＩＩ（Ｔｇｆｂｒ２）；甲状腺ホルモン受容体、ベータ（Ｔｈｒｂ）；一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６（Ｔｒｐｃ６）；シナプス小胞結合膜タンパク質２（Ｖａｍｐ２）；無翅関連ＭＭＴＶ統合部位３（Ｗｎｔ３）；およびジンクフィンガー、ＢＥＤドメイン含有４（Ｚｂｅｄ４）、からなる群から選択されるｍｉＲ−１３５標的の活性または発現をダウンレギュレーションすることができる薬剤であって、前記薬剤がｍｉＲ−１３５ではない、セロトニンレベルの上昇が処置を必要としている対象にとって治療上有益である医学的状態を処置するための薬剤。