【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌または造血障害を処置するために使用する免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択される、
組み合わせ剤。
【請求項２】
対象における癌または造血障害を処置するために使用する免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択される、組み合わせ剤。
【請求項３】
対象における癌の処置に使用するための医薬の製造における免疫調節剤および第二治療剤の使用であって
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択される、
使用。
【請求項４】
対象における癌の処置に使用するための医薬の製造における免疫調節剤および第二治療剤の使用であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が：
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択される、
使用。
【請求項５】
癌細胞の増殖、生存もしくは生存能またはその全ての低減に使用するための免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
ここで、共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；および
(ii)第二治療剤が、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択される、
組み合わせ剤。
【請求項６】
免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭまたはこれらの任意の組み合わせの１以上から選択されおよび／または共刺激性分子のアゴニストが、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択される、請求項１〜２または５のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
免疫調節剤および第二治療剤を一緒に単一組成物として投与するかまたは別々に２以上の異なる組成物または投与形態として投与するおよび／または免疫調節剤と第二剤の組み合わせが、同時または第二剤の前もしくは後に投与されるか接触させられる、請求項１〜２、５または６のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、例えば、
(ｉ)抗体または抗原結合フラグメントがヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４からの定常領域またはそれらの改変された形態を含む、例えば、改変された定常領域が、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１以上を増加または低減させるために変異されているおよび／または
(ii)抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第一結合特異性およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体分子である、
請求項１〜２または５〜７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４、６または７に記載の使用。
【請求項９】
免疫調節剤が
(ｉ)ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブまたは配列番号２の重鎖アミノ酸配列および配列番号３の軽鎖アミノ酸配列；もしくは配列番号４の重鎖アミノ酸配列および配列番号５の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−１抗体から選択される抗ＰＤ−１抗体；
(ii)ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５または配列番号６の重鎖可変アミノ酸配列および配列番号７の軽鎖可変アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体；
(iii)抗ＬＡＧ−３抗体分子(例えば、ＢＭＳ−９８６０１６)；または
(iv)ＴＩＭ−３阻害剤(例えば、ＴＩＭ−３に対する抗体分子)
である、請求項１〜２または５〜８のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
癌が血液癌、白血病、リンパ腫または骨髄腫から選択される固形腫瘍または軟組織腫瘍もしくは前記癌のいずれかの転移病巣である、請求項１〜２または５〜９のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
癌が
(ｉ)肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)、膵臓、結腸、直腸、腎細胞癌、肝臓、肺、非小細胞性肺癌、小腸または食道から選択される固形腫瘍；
(ii)ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病または骨髄白血病から選択される血液癌または
(iii)表１に開示する癌
から選択される、請求項１〜２または５〜１０のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
対象がヒト(例えば癌を有するかまたは有するリスクがある患者)である、請求項１〜２または５〜１１のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
免疫調節剤が、約１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で、例えば、週に１回から２週間、３週間または４週間に１回注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、請求項１〜２または５〜１２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
抗ＰＤ−１抗体分子が、
(ｉ)約１〜２０mg／kgの用量で隔週；
(ii)２週毎に、約１mg／kg〜３mg／kg、例えば、約１mg／kg、２mg／kgまたは３mg／kgの用量で静脈内；または
(iii)３週間間隔で約２mg／kgの用量で静脈内
投与される、請求項１３に記載の使用のための組み合わせ剤または請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
免疫調節剤が、ＩＡＰ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌または膵臓癌；または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫または造血障害を処置するために、ＬＣＬ１６１と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＣＬ１６１が(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミドであり；場合によりＬＣＬ１６１が、約１０〜３０００mg、例えば、約２０〜２４００mg、約５０〜１８００mg、約１００〜１５００mg、約２００〜１２００mg、約３００〜９００mg、例えば、約６００mg、約９００mg、約１２００mg、約１５００mg、約１８００mg、約２１００mgまたは約２４００mgの経口用量で投与され；場合によりＬＣＬ１６１が週１回または２週毎に１回投与される、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
免疫調節剤が、ＴＯＲキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣ))、黒色腫(例えば、進行型黒色腫)、消化器／胃腸癌、胃癌、神経性癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌；または造血器腫瘍、例えば、リンパ腫または白血病を処置するためにＲａｄ−００１と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、Ｒａｄ−００１が((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)である、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
免疫調節剤が、ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍を処置するためにＣＧＭ０９７と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＣＧＭ０９７が(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
免疫調節剤が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄白血病または非ホジキンリンパ腫を処置するためにＬＧＨ４４７と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＧＨ４４７がＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロピコリンアミドである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
免疫調節剤が、ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば胃癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、胃癌または消化器／胃腸癌治療を処置するために、ＬＪＭ７１６と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＪＭ７１６が米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
免疫調節剤が、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、骨癌、小細胞肺癌、呼吸器／胸部癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、神経性癌、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌または頭頸部癌または肝臓癌；または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、造血障害、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄白血病)を処置するためにＬＢＨ５８９と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＢＨ５８９が(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミドである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
免疫調節剤が、ヤヌスキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌；または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄白血病、リンパ性白血病)を処置するためにＩＮＣ４２と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＩＮＣ４２４が(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリルであり、場合により癌がＪＡＫ変異、例えば、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ変異を有するかまたは有するとして同定される、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
免疫調節剤が、ＦＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて使用するニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
免疫調節剤が、表１に記載する癌、例えば、固形腫瘍、例えば、消化器／胃腸癌；または血液癌を処置するために、ＢＵＷ０７８と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＢＵＷ０７８が８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミドである、請求項１〜２または５〜１４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ剤または請求項３、４または６〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
対象における癌を処置するために使用する抗ＰＤ−１抗体または抗ＴＩＭ−３抗体および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択され；
(ii)第二治療剤が：
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択される、組み合わせ剤。
【請求項３２】
対象における癌を処置するための医薬の製造における抗ＰＤ−１抗体または抗ＴＩＭ−３抗体および第二治療剤の使用であって、
(ｉ)ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択され；そして
(ii)第二治療剤が：
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択される、
使用。
【請求項３３】
免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは免疫チェックポイント分子の阻害剤の１以上)および第二治療剤、例えば、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択される第二治療剤を含む、組成物(例えば、１以上の組成物または投与形態)。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
ある態様において、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、次の構造
【化２７】
2017535528.tif 000001
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ３であり；
Ｃｙ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々場合により１、２、３、４または５―Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚで置換されていてよく；
Ｃｙ２はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々場合により１、２、３、４または５−Ｗ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’で置換されていてよく；
Ｌ１は(ＣＲ４Ｒ５)ｍ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐ−(シクロアルキレン)−(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐ−(アリーレン)−(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐ−(ヘテロシクロアルキレン)−(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐ−(ヘテロアリーレン)−(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＳ(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＣ(Ｏ)(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｓＣ(Ｏ)ＮＲ６(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＯＣ(Ｏ)(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＯＣ(Ｏ)ＮＲ６(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＮＲ６(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ６(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＳ(Ｏ)(ＣＲ４Ｒ５)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＳ(Ｏ)ＮＲ４(ＣＲ５Ｒ６)ｑ、(ＣＲ４Ｒ５)ｐＳ(Ｏ)２(ＣＲ４Ｒ５)ｑまたは(ＣＲ４Ｒ５)ｐＳ(Ｏ)２ＮＲ６(ＣＲ４Ｒ５)ｑであり、ここで、該シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合によりＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、またはａ、ＳＲａ、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃＲｄ、Ｐ(Ｒｆ)２、Ｐ(ＯＲｅ)２、Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ、ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＲｂおよびＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｌ２は(ＣＲ７Ｒ８)ｒ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(シクロアルキレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(アリーレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(ヘテロシクロアルキレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓ−(ヘテロアリーレン)−(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＯ(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＣ(Ｏ)(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＯＣ(Ｏ)(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＯＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)、ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)(ＣＲ７Ｒ８)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)ＮＲ７(ＣＲ８Ｒ９)ｔ、(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)２(ＣＲ７Ｒ８)ｔまたは(ＣＲ７Ｒ８)ｓＳ(Ｏ)２ＮＲ９(ＣＲ７Ｒ８)ｔであり、ここで、該シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合によりＣｙ４、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、またはａ１、ＳＲａ１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ１、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ１、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｐ(Ｒｆ１)２、Ｐ(ＯＲｅ１)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ１Ｒｆ１、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ１ＯＲｆ１、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ１、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ１およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨまたは―Ｗ”−Ｘ”−Ｙ”−Ｚ”であり；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＡ、ＳＲＡ、Ｃ(Ｏ)ＲＢ、Ｃ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、Ｃ(Ｏ)ＯＲＡ、ＯＣ(Ｏ)ＲＢ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＲＢＮＲＣＣ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＯＲＡ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、Ｓ(Ｏ)２ＲＢ、ＮＲＣＳ(Ｏ)２ＲＢまたはＳ(Ｏ)２ＮＲＣＲＤであり；
Ｒ３はＨ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＡ、ＳＲＡ、Ｃ(Ｏ)ＲＢ、Ｃ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、Ｃ(Ｏ)ＯＲＡ、ＯＣ(Ｏ)ＲＢ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＲＢ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＣ(Ｏ)ＯＲＡ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＮＲＣＲＤ、Ｓ(Ｏ)２ＲＢ、ＮＲＣＳ(Ｏ)２ＲＢおよびＳ(Ｏ)２ＮＲＣＲＤであり；ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルは、場合によりＣｙ５、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、またはａ１、ＳＲａ１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ１、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ１、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(Ｏ)ＯＲａ１、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｐ(Ｒｆ１)２、Ｐ(ＯＲｅ１)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ１Ｒｆ１、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ１ＯＲｆ１、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ１、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ１およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲ２および―Ｌ２−Ｃｙ２は、連結して、式
【化２８】
2017535528.tif 000002
の基を形成し、
ここで、環Ｂは縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、各々場合により１、２または３−Ｗ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から選択され；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、３員、４員、５員、６員または７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｗ、Ｗ’およびＷ”は、独立して存在しないか、または独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｈ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲｈ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｈおよびＮＲｈＣＯＮＲｉから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンの各々は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立して存在しないか、または独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの各々は、場合によりハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｈＲｉ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｙ、Ｙ’およびＹ”は、独立して存在しないか、または独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｈ、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲｈ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｈおよびＮＲｈＣＯＮＲｉから選択され、ここで、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンの各々は、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、またはａ２、ＳＲａ２、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、Ｃ(＝ＮＲ９)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｐ(Ｒｆ２)２、Ｐ(ＯＲｅ２)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ２Ｒｆ２、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ２ＯＲｆ２、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ２Ｒｄ２、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、またはａ２、ＳＲａ２、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ２、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ２、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｐ(Ｒｆ２)２、Ｐ(ＯＲｅ２)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ２Ｒｆ２、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ２ＯＲｆ２、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ２、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ２およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されていてよく；
ここで、２つの隣接する―Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、それらが結合している原子と一体となって、場合により縮合４〜２０員シクロアルキル環または縮合４〜２０員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、各々場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはａ３、ＳＲａ３、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ３Ｒｄ３、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
ここで、２つの隣接する―Ｗ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’は、それらが結合している原子と一体となって、場合により、縮合４〜２０員シクロアルキル環または縮合４〜２０員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、各々、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはａ３、ＳＲａ３、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ３、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(Ｏ)ＯＲａ３、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ(Ｏ)Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３’ＮＲｃ３Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ３Ｒｄ３、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｃｙ４およびＣｙ５は、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、おのおの、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロスルファニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、またはａ４、ＳＲａ４、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ(＝ＮＲｇ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｐ(Ｒｆ４)２、Ｐ(ＯＲ４)２、Ｐ(Ｏ)Ｒｅ４Ｒｆ４、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ４ＯＲｆ４、Ｓ(Ｏ)ｂ４  Ｓ(Ｏ)ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ４およびＳ(Ｏ)２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４または５置換基で置換されていてよく；
ＲＡはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
ＲＢはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
ＲＣおよびＲＤは、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルから選択され、ここで、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、は、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲＣおよびＲＤは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒａ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３およびＲａ４は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒｂ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒｃ１およびＲｄ１は、独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒｃ２およびＲｄ２は、独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールから選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールは、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲｃ２およびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ４、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ４、Ｓ(Ｏ)２Ｒｂ３、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒｃ３およびＲｄ３は、独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲｃ３およびＲｄ３は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒｃ４およびＲｄ４は、独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
またはＲｃ４およびＲｄ４は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよく；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２およびＲｅ４は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、(Ｃ１−６アルコキシ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒｆ、Ｒｆ１、Ｒｆ２およびＲｆ４は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｇはＨ、ＣＮおよびＮＯ２であり；
ＲｈおよびＲｉは、独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｊはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
ただし、ＡがＣＨであるならば、Ｌ１はＣＯまたは(ＣＲ４Ｒ５)ｕ(ここで、ｕは１である)以外である。〕
を有するものまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７２】
均等物
本発明の特定の態様が検討されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くのバリエーションが、本明細書および付属する特許請求の範囲を通読した当業者には明らかである。本発明の完全な範囲は、このようなバリエーションと共に、均等の全範囲を伴う特許請求の範囲および明細書を考慮して、決定されるべきである。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 対象における癌を処置するために使用する免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択される、
組み合わせ剤。
２. 対象における癌を処置するために使用する免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択される、組み合わせ剤。
３. 免疫調節剤および第二治療剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法であって
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択され、
それにより癌を処置する、方法。
４. 免疫調節剤および第二治療剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；そして
(ii)第二治療剤が：
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択され、
それにより癌を処置する、方法。
５. 細胞を免疫調節剤および第二治療剤と接触させることを含む、癌細胞の増殖、生存もしくは生存能またはその全てを低減させる方法であって、
(ｉ)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータの１以上の阻害剤から選択され、
ここで、共刺激性分子のアクティベーターがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択され；および
(ii)第二治療剤が、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択され、
それにより、癌細胞の増殖、生存もしくは生存能またはその全てを低減させる、方法。
６. 免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭまたはこれらの任意の組み合わせの１以上から選択される、項１または２に記載の使用または項３〜５のいずれかに記載の方法。
７. 共刺激性分子のアゴニストが、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドの１以上のアゴニストから選択される、項１〜２または６のいずれかに記載の使用または項３〜６のいずれかに記載の方法。
８. 免疫調節剤および第二治療剤を一緒に単一組成物として投与するかまたは別々に２以上の異なる組成物または投与形態として投与する、項１〜２または６〜７のいずれかに記載の使用または項３〜７のいずれかに記載の方法。
９. 免疫調節剤と第二剤の組み合わせが、同時または第二剤の前もしくは後に投与されるか接触させられる、項１〜２または６〜８のいずれかに記載の使用または項３〜８のいずれかに記載の方法。
１０. 免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、項１〜２または６〜９のいずれかに記載の使用または項８〜９のいずれかに記載の方法。
１１. 抗体または抗原結合フラグメントがヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４からの定常領域またはそれらの改変された形態を含む、項１０に記載の使用または方法。
１２. 改変された定常領域が、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１以上を増加または低減させるために変異されている、項１１に記載の使用または方法。
１３. 抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第一結合特異性およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体分子である、項１０に記載の使用または方法。
１４. 免疫調節剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、項１〜２または６〜１３のいずれかに記載の使用または項３〜１３のいずれかに記載の方法。
１５. 免疫調節剤がＹＷ２４３.５５.Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８ＣまたはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項１〜２または６〜１３のいずれかに記載の使用または項３〜１３のいずれかに記載の方法。
１６. 免疫調節剤が抗ＬＡＧ−３抗体分子である、項１〜２または６〜１３のいずれかに記載の使用または項３〜１３のいずれかに記載の方法。
１７. 抗ＬＡＧ−３抗体分子がＢＭＳ−９８６０１６である、項１６に記載の使用または方法。
１８. 免疫調節剤が、配列番号２の重鎖アミノ酸配列および配列番号３の軽鎖アミノ酸配列；または配列番号４の重鎖アミノ酸配列および配列番号５の軽鎖アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−１抗体である、項１〜２または６〜１３のいずれかに記載の使用または項３〜１３のいずれかに記載の方法。
１９. 免疫調節剤が、配列番号６の重鎖可変アミノ酸配列および配列番号７の軽鎖可変アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項１〜２または６〜１３のいずれかに記載の使用または項３〜１３のいずれかに記載の方法。
２０. 免疫調節剤がＴＩＭ−３阻害剤である、項１〜２または６〜１３のいずれかに記載の使用または項３〜１３のいずれかに記載の方法。
２１. ＴＩＭ−３阻害剤がＴＩＭ−３に対する抗体分子である、項２０に記載の使用または方法。
２２. 癌が血液癌、白血病、リンパ腫または骨髄腫から選択される固形腫瘍または軟組織腫瘍もしくは前記癌のいずれかの転移病巣である、項１〜２または６〜２１のいずれかに記載の使用または項３〜２１のいずれかに記載の方法。
２３. 癌が肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)、膵臓、結腸、直腸、腎細胞癌、肝臓、肺、非小細胞性肺癌、小腸または食道から選択される固形腫瘍である、項１〜２または６〜２１のいずれかに記載の使用または項３〜２１のいずれかに記載の方法。
２４. 癌がホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病または骨髄白血病から選択される血液癌である、項１〜２または６〜２１のいずれかに記載の使用または項３〜２１のいずれかに記載の方法。
２５. 癌が表１に開示する癌から選択される、項１〜２または６〜２１のいずれかに記載の使用または項３〜２１のいずれかに記載の方法。
２６. 対象がヒト(例えば癌を有するかまたは有するリスクがある患者)である、項１〜２または６〜２５のいずれかに記載の使用または項３〜２５のいずれかに記載の方法。
２７. 免疫調節剤が、約１〜３０mg／kg、例えば、約５〜２５mg／kg、約１０〜２０mg／kg、約１〜５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で、例えば、週に１回から２週間、３週間または４週間に１回注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、項１〜２または６〜２６のいずれかに記載の使用または項３〜２６のいずれかに記載の方法。
２８. 抗ＰＤ−１抗体分子が、約１〜２０mg／kgの用量で隔週投与される、項２７に記載の使用または方法。
２９. 抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブが、２週毎に、約１mg／kg〜３mg／kg、例えば、約１mg／kg、２mg／kgまたは３mg／kgの用量で静脈内投与される、項２６に記載の使用または方法。
３０. 抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブが、３週間間隔で約２mg／kgの用量で静脈内投与される、項２６に記載の使用または方法。
３１. 免疫調節剤が、ＩＡＰ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３２. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌または膵臓癌；または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫または造血障害を処置するために、ＬＣＬ１６１と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＣＬ１６１が(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミドである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３３. ＬＣＬ１６１が、約１０〜３０００mg、例えば、約２０〜２４００mg、約５０〜１８００mg、約１００〜１５００mg、約２００〜１２００mg、約３００〜９００mg、例えば、約６００mg、約９００mg、約１２００mg、約１５００mg、約１８００mg、約２１００mgまたは約２４００mgの経口用量で投与される、項３２に記載の使用または方法。ある態様において、ＬＣＬ１６１を週１回または２週毎に１回投与する。
３４. 免疫調節剤が、ＴＯＲキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３５. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣ))、黒色腫(例えば、進行型黒色腫)、消化器／胃腸癌、胃癌、神経性癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌；または造血器腫瘍、例えば、リンパ腫または白血病を処置するためにＲａｄ−００１と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、Ｒａｄ−００１が((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)である、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３６. 免疫調節剤が、ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３７. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍を処置するためにＣＧＭ０９７と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＣＧＭ０９７が(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３８. 免疫調節剤が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
３９. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄白血病または非ホジキンリンパ腫を処置するためにＬＧＨ４４７と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＧＨ４４７がＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−３−フルオロピコリンアミドである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４０. 免疫調節剤が、ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４１. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば胃癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、胃癌または消化器／胃腸癌治療を処置するために、ＬＪＭ７１６と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＪＭ７１６が米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４２. 免疫調節剤が、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４３. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、骨癌、小細胞肺癌、呼吸器／胸部癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、神経性癌、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌または頭頸部癌または肝臓癌；または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、造血障害、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄白血病)を処置するためにＬＢＨ５８９と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＬＢＨ５８９が(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミドである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４４. 免疫調節剤が、ヤヌスキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項２３〜３０のいずれかに記載の方法。
４５. 免疫調節剤が、表１に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌；または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄白血病、リンパ性白血病)を処置するためにＩＮＣ４２と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＩＮＣ４２４が(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリルである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４６. 癌がＪＡＫ変異、例えば、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ変異を有するかまたは有するとして同定される、項４５に記載の使用または方法。
４７. 免疫調節剤が、ＦＧＦ受容体阻害剤と組み合わせて使用するニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４８. 免疫調節剤が、表１に記載する癌、例えば、固形腫瘍、例えば、消化器／胃腸癌；または血液癌を処置するために、ＢＵＷ０７８と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり、ここで、ＢＵＷ０７８が８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミドである、項１〜２または６〜３０のいずれかに記載の使用または項３〜３０のいずれかに記載の方法。
４９. 対象における癌を処置するために使用する抗ＰＤ−１抗体または抗ＴＩＭ−３抗体および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(ｉ)ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択され；
(ii)第二治療剤が：
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択される、組み合わせ剤。
５０. 対象における癌を処置するために、対象に抗ＰＤ−１抗体または抗ＴＩＭ−３抗体および第二治療剤を投与することを含む、方法であって、
(ｉ)ＰＤ−１阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択され；そして
(ii)第二治療剤が：
１)(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド；
２)((１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｅ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１２−{(１Ｒ)−２−[(１Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−メトキシシクロヘキシル]−１−メチルエチル}−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−１１,３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−２,３,１０,１４,２０−ペンタオン)；
３)(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン；
４)Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
５)米国８,７３５,５５１号に記載するような、配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント；
６)(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−(((２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド；
７)(３Ｒ)−３−シクロペンチル−３−[４−(７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]プロパンニトリル；および／または
８)８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−５−カルボン酸(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−アミド
の１以上から選択され、
それにより癌を処置する、方法。
５１. 免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは免疫チェックポイント分子の阻害剤の１以上)および第二治療剤、例えば、表１に提供する１)ＩＡＰ阻害剤；２)ＴＯＲキナーゼ阻害剤；３)ＨＤＭ２リガーゼ阻害剤；４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；５)ＨＥＲ３キナーゼ阻害剤；６)ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；７)ヤヌスキナーゼ阻害剤；または８)ＦＧＦ受容体阻害剤の１以上から選択される第二治療剤を含む、組成物(例えば、１以上の組成物または投与形態)。