【手続補正書】
【提出日】平成30年2月1日(2018.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）強酸を含む水性組成物から前もって乾燥されているグルカゴンペプチドまたはその塩であって、該水性組成物が不揮発性緩衝剤を含まず、かつ乾燥した該グルカゴンペプチドまたはその塩が、該ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する、グルカゴンペプチドまたはその塩；ならびに
（b）乾燥した該グルカゴンペプチドまたはその塩が、非プロトン性極性溶媒中で再構成されており、かつ該非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、非プロトン性極性溶媒
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内である、
非経口注射用の安定な製剤。
【請求項２】
前記乾燥したグルカゴンペプチドが、前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に可溶化されている、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項３】
前記強酸が塩酸である、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項４】
前記水性組成物が緩衝剤を含まない、請求項3に記載の安定な製剤。
【請求項５】
前記乾燥が、凍結乾燥、噴霧乾燥、脱水、薄膜凍結、噴霧凍結乾燥、またはそれらの任意の組み合わせによって実施される、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項６】
前記製剤の水分含有量が、15％未満、もしくは10％未満、もしくは5％未満、もしくは1％未満である、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項７】
前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド（DMSO）、n-メチルピロリドン（NMP）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物より選択される、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項８】
前記製剤の凝固点を降下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物より選択される、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項９】
糖質、デンプン、およびそれらの混合物より選択される安定化賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項１０】
前記安定化賦形剤がトレハロースである、請求項9に記載の安定な製剤。
【請求項１１】
前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、約1.5〜2.5から3.0〜5.0までのpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項１２】
シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、請求項1に記載の安定な製剤。
【請求項１３】
それを必要としている対象に、請求項1に記載の安定な製剤を、低血糖を処置するのに有効な量で非経口投与する段階を含む、低血糖を処置するための方法。
【請求項１４】
前記トレハロース含有量が1〜20％ w/vである、請求項10に記載の安定な製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
[本発明1001]
（a）部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、もしくは強塩基またはそれらの任意の組み合わせを含む水性組成物から前もって乾燥されているペプチドまたはその塩であって、乾燥した該ペプチドまたはその塩が、該ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する、ペプチドまたはその塩；ならびに
（b）乾燥した該ペプチドまたはその塩が、非プロトン性極性溶媒中で再構成されており、かつ該非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、非プロトン性極性溶媒
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、
非経口注射用の安定な製剤。
[本発明1002]
前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと少なくとも1pH単位異なる、本発明1001の安定な製剤。
[本発明1003]
前記水性組成物が乾燥されると前記第三のイオン化プロファイルが前記第一のイオン化プロファイルへとシフトするように、該水性組成物が製剤化されている、本発明1002の安定な製剤。
[本発明1004]
前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、本発明1001の安定な製剤。
[本発明1005]
前記水性組成物が乾燥されると該水性組成物のpHが対イオンもしくは緩衝剤構成要素または両方の損失を補償するように、該水性組成物が製剤化されている、本発明1004の安定な製剤。
[本発明1006]
前記乾燥したペプチドが、前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に可溶化されており、好ましくは該非プロトン性極性溶媒中に完全に可溶化されている、本発明1001〜1005のいずれかの安定な製剤。
[本発明1007]
前記乾燥したペプチドが、前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に懸濁されている、本発明1001〜1005のいずれかの安定な製剤。
[本発明1008]
前記水性組成物が、酢酸ナトリウムもしくはリン酸アンモニウムまたはそれらの任意の組み合わせなどの部分的揮発性緩衝剤を含む、本発明1001〜1007のいずれかの安定な製剤。
[本発明1009]
前記水性組成物が、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸ピリジン、ギ酸ピリジン、もしくは酢酸トリエチルアンモニウムまたはそれらの任意の組み合わせなどの揮発性緩衝剤を含む、本発明1001〜1008のいずれかの安定な製剤。
[本発明1010]
前記水性組成物が強酸、例えば塩酸を含む、本発明1001〜1009のいずれかの安定な製剤。
[本発明1011]
前記水性組成物が、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、もしくは水酸化カルシウムまたはそれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1010のいずれかの安定な製剤。
[本発明1012]
前記水性組成物が緩衝剤を含まない、本発明1010または1011の安定な製剤。
[本発明1013]
前記水性組成物が不揮発性緩衝剤を含まない、本発明1001〜1012のいずれかの安定な製剤。
[本発明1014]
前記水性組成物が、異なる緩衝剤の混合物を含む、本発明1001〜1012のいずれかの安定な製剤。
[本発明1015]
前記異なる緩衝剤の混合物が、不揮発性緩衝剤の混合物、部分的揮発性緩衝剤の混合物、揮発性緩衝剤の混合物、不揮発性緩衝剤および部分的揮発性緩衝剤の混合物、不揮発性緩衝剤および揮発性緩衝剤の混合物、部分的揮発性緩衝剤および揮発性緩衝剤の混合物、または不揮発性緩衝剤、部分的揮発性緩衝剤、および揮発性緩衝剤の混合物を含む、本発明1014の安定な製剤。
[本発明1016]
グリシン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、またはそれらの混合物などの不揮発性緩衝剤をさらに含む、本発明1001〜1012または1014および1015のいずれかの安定な製剤。
[本発明1017]
前記乾燥が、凍結乾燥、噴霧乾燥、脱水、薄膜凍結、噴霧凍結乾燥、またはそれらの任意の組み合わせによって実施される、本発明1001〜1016のいずれかの安定な製剤。
[本発明1018]
前記製剤の水分含有量が、15％未満、もしくは10％未満、もしくは5％未満、もしくは1％未満であるか、または無水である、本発明1001〜1017のいずれかの安定な製剤。
[本発明1019]
前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド（DMSO）、n-メチルピロリドン（NMP）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（DMF）、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物より選択される、本発明1001〜1018のいずれかの安定な製剤。
[本発明1020]
前記製剤の凝固点を降下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物より選択される、本発明1001〜1019のいずれかの安定な製剤。
[本発明1021]
糖質、デンプン、およびそれらの混合物より選択される安定化賦形剤をさらに含む、本発明1001〜1020のいずれかの安定な製剤。
[本発明1022]
前記安定化賦形剤がトレハロースである、本発明1021の安定な製剤。
[本発明1023]
前記ペプチドまたはその塩がグルカゴンである、本発明1001〜1022のいずれかの安定な製剤。
[本発明1024]
前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、約2〜3のpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、本発明1023の安定な製剤。
[本発明1025]
前記第三のイオン化プロファイルが、約2〜3のpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、本発明1023または1024の安定な製剤。
[本発明1026]
前記第三のイオン化プロファイルが、3超または2未満のpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、本発明1023または1024の安定な製剤。
[本発明1027]
前記ペプチドまたはその塩が、プラムリンチド、インスリン、リュープロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン（PTH）、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン（cholecystikinin）、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、GLP-1アゴニスト、エキセナチド、その類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001〜1026のいずれかの安定な製剤。
[本発明1028]
前記乾燥したペプチドまたはその塩を極性非プロトン性溶媒中で再構成する前に、該乾燥したペプチドまたはその塩を、有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系中で再構成することにより、前記第一のイオン化プロファイルが維持されている、本発明1001〜1027のいずれかの安定な製剤。
[本発明1029]
前記有機溶媒系を前記極性非プロトン性溶媒と混合しかつ任意で該極性非プロトン性溶媒を該有機溶媒系から分離することにより、前記乾燥したペプチドまたはその塩が該極性非プロトン性溶媒中で再構成されている、本発明1028の安定な製剤。
[本発明1030]
前記有機溶媒系が実質的に無水である、本発明1028または1029の安定な製剤。
[本発明1031]
シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、本発明1001〜1030のいずれかの安定な製剤。
[本発明1032]
第二のペプチドまたはその塩をさらに含む、本発明1001〜1031のいずれかの安定な製剤。
[本発明1033]
前記第二のペプチドまたはその塩が、第二の水性組成物から乾燥されており、かつ、乾燥した該第二のペプチドが、該第二のペプチドを該第二の水性組成物に溶解した場合の該第二のペプチドのイオン化プロファイルとほぼ等しいイオン化プロファイルを有し、該第二の水性組成物のpHが、該第二のペプチドに最適な安定性および溶解性のpHとほぼ等しい、本発明1032の安定な製剤。
[本発明1034]
前記第二のペプチドが前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に可溶化されている、本発明1032または1033の安定な製剤。
[本発明1035]
（a）ペプチドまたはその塩と部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、もしくは強塩基またはそれらの任意の組み合わせとを含む水性組成物を、乾燥したペプチド粉末になるまで乾燥させる段階であって、該乾燥したペプチド粉末が、該ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する、段階；ならびに
（b）該乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成する段階であって、再構成された該乾燥したペプチド粉末が、該非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、段階
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、
非経口注射用の本発明1001〜1034のいずれかの安定な製剤のいずれか1つを作製する方法。
[本発明1036]
前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと少なくとも1pH単位異なる、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記水性組成物が乾燥されると前記第三のイオン化プロファイルが前記第一のイオン化プロファイルへとシフトするように、前記水性組成物が製剤化される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、本発明1035の方法。
[本発明1039]
前記水性組成物が乾燥されると該水性組成物のpHが対イオンもしくは緩衝剤構成要素または両方の損失を補償するように、該水性組成物が製剤化される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ペプチドまたはその塩がグルカゴンである、本発明1035〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記水性組成物が乾燥前に約2〜3のpH範囲を有し、かつ前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、該水性組成物中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記第三のイオン化プロファイルが、前記水性組成物中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記水性組成物が、乾燥前に3〜7超のpH範囲を有し、かつ前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、約2〜3のpH範囲を有する水性組成物中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、本発明1040の方法。
[本発明1044]
段階（b）の前に、前記乾燥したペプチド粉末が、有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系中で再構成され、該ペプチド粉末がその第一のイオン化プロファイルを維持するようにまたは該ペプチド粉末のイオン化プロファイルがその第一のイオン化プロファイルに再調整されるように該有機相緩衝剤のpHが設定される、本発明1035〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記ペプチド粉末が前記有機溶媒系中に懸濁されるかまたは部分的に懸濁される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
二相系が得られるように前記有機溶媒系が前記非プロトン性極性溶媒と組み合わせられるかまたは混合され、第一の相が、該極性非プロトン性溶媒と、懸濁されたもしくは部分的に懸濁された前記乾燥したペプチド粉末の少なくとも一部とを含み、かつ第二の相が、前記有機溶媒と前記有機緩衝剤とを有する該有機溶媒系を含む、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
前記有機溶媒系が実質的に無水である、本発明1044〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ドデカン、ヘキサデカン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ピリジン、アセトン、2-ペンタノン、2-ヘプタニン（2-heptanine）、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1044〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記有機相緩衝剤が、トリフェニル酢酸、トリイソオクチルアミン、またはそれらの任意の組み合わせである、本発明1044〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記安定な製剤が、シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、本発明1035〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
本発明1001〜1034の安定な製剤のいずれか1つを対象に非経口投与する段階を含む、該安定な製剤を該対象に投与するための方法。
[本発明1052]
それを必要としている対象に、本発明1001〜1034の安定な製剤のいずれか1つを、低血糖を処置するのに有効な量で非経口投与する段階を含む、低血糖を処置するための方法。
[本発明1053]
それを必要としている対象に、本発明1001〜1034の安定な製剤のいずれか1つを、糖尿病を処置するのに有効な量で非経口投与する段階を含む、糖尿病を処置するための方法。
[本発明1054]
（a）ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有し、該第一のイオン化プロファイルが、有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系により設定されている、該ペプチドまたはその塩；ならびに
（b）該ペプチドまたはその塩を含み、該ペプチドまたはその塩が非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、該非プロトン性極性溶媒
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、
非経口注射用の安定な製剤。
[本発明1055]
（a）からのペプチドまたはその塩が、部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、強塩基、もしくは不揮発性緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせを含む水性組成物から前もって乾燥されている、本発明1054の安定な製剤。
[本発明1056]
少なくとも二相を含み、第一の相が、前記ペプチドまたはその塩を含む前記非プロトン性極性溶媒を含み、かつ第二の相が前記有機溶媒系を含む、本発明1054または1055の安定な製剤。
[本発明1057]
シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、本発明1054〜1056のいずれかの安定な製剤。
[本発明1058]
第二のペプチドまたはその塩をさらに含む、本発明1054〜1056のいずれかの安定な製剤。
[本発明1059]
前記第二のペプチドまたはその塩が、該第二のペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、第二の有機溶媒と第二の有機相緩衝剤とを含む第二の有機溶媒系により設定されている、本発明1058の安定な製剤。
[本発明1060]
（a）有機溶媒、有機相緩衝剤を含む有機溶媒系と、ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する該ペプチドまたはその塩とを含む、第一の組成物；ならびに
（b）該ペプチドまたはその塩を部分的または完全に可溶化することができかつ該第一のイオン化プロファイルを維持することができる非プロトン性極性溶媒を含む、第二の組成物
を含む、キット。
[本発明1061]
前記第一の組成物および前記第二の組成物がそれぞれ第一の容器および第二の容器に含まれる、本発明1060のキット。
[本発明1062]
前記ペプチドまたはその塩が、部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、強塩基、もしくは不揮発性緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせを含む水性組成物から前もって乾燥されている、本発明1060または1061のキット。
[本発明1063]
前記第一のイオン化プロファイルが、水溶液から前記ペプチドまたはその塩を乾燥させることによって得られる、本発明1062のキット。
[本発明1064]
前記第一のイオン化プロファイルが前記第一の組成物から得られる、本発明1060〜1063のいずれかのキット。
[本発明1065]
前記ペプチドまたはその塩が前記有機溶媒系中に懸濁されているかまたは部分的に懸濁されている、本発明1060〜1064のいずれかのキット。
[本発明1066]
前記第一の組成物が実質的に無水である、本発明1060〜1065のいずれかのキット。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、当業者には、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。