【手続補正書】
【提出日】平成29年12月25日(2017.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、作用剤は、N-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドまたはその医薬的に許容しうる塩である]
を含む医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が、0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤(e)を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
1種以上の医薬滑沢剤(e)が、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤(c)を含む、請求項１〜３のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
1種以上の医薬崩壊剤(c)が、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤(d)を含む、請求項１〜５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、5〜50部の作用剤(a)を含む、請求項１〜６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
作用剤が、N-(2-{2-ジメチルアミノエチル-メチルアミノ}-4-メトキシ-5-{[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ}フェニル)プロパ-2-エンアミドのメシレート塩である、請求項１〜７のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための、請求項１〜８のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とする患者におけるガンの治療方法であって、患者への有効量の請求項１〜８のいずれか1つに記載の医薬組成物の経口投与を含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか1つに記載の医薬組成物を含む、医薬錠剤。
【請求項１３】
錠剤コアが請求項１〜８のいずれか1つに記載の医薬組成物を含み、錠剤コアがコーティングされている、錠剤コアを含む医薬錠剤。
【請求項１４】
それを必要とする患者におけるガンの治療方法であって、患者への有効量の請求項１２または１３に記載の医薬錠剤の経口投与を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
AZD9291のメシレート塩について、我々は、腸内pHにおける溶解度は、遊離塩基形態のAZD9291の溶解度よりも非常に高いことを見い出した。AZD9291メシレートの溶液は、一旦形成されると、少なくとも24時間にわたって沈殿することなく安定であると思われる。これらおよびその他の研究に基づいて、AZD9291メシレートおよび微結晶セルロースの単純な「ブレンド・イン・カプセル」製剤が、生理的pH範囲において迅速かつ完全な溶出などの好ましい特性を有することが予想され、したがって、微結晶セルロースとの単純な「ブレンド・イン・カプセル」製剤でのAZD9291のメシレート塩の使用が、すべての先に言及した問題を回避することが期待された。しかしながら、遺憾なことに、我々は、AZD9291メシレートおよび微結晶セルロースの単純な「ブレンド・イン・カプセル」製剤(比較例１)が、カプセル殻の崩壊に伴う予測されたタイムラグの後に非常にゆっくりと溶出し、pH 6.8にて30分後、わずか56.4%の放出を達成するにすぎないことを見い出した。したがって、患者間の吸収変動性および/または投薬量間の吸収変動性という上述の問題のリスクおよび/または重篤度を低減化/回避するべきである、作用剤を患者に投与する改善された方法を提供するという問題が残った。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、1つ以上の上述の問題に対する解決を提供し、作用剤を含む新規な医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、生理的に適切な条件下での改善された溶出特性、および/または、生理的に適切な時間規模での作用剤の全体的に高い放出を示す錠剤に成形されうる。より速い初期溶出速度および/または作用剤のより高い全体的放出を達成することが、AZD9291が示すようにpH依存性溶解度を有する薬物の用量間および患者間の吸収の変動性のリスクを低下させることが予測される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
したがって、第1の態様において、本発明は、pH6.8の溶液において15分後に、作用剤の大きく改善されたレベルの溶出を送達する医薬組成物を提供する。後記実験セクションにおいて更に詳しく記載するように、pH6.8または1.3において装置IIを用いる米国薬局方の一般的手順を用いて、溶出測定を行なった。下記表中の各記入は、pH6.8における3回の溶出測定の平均に基づき、ここで、比較例1は、「ブレンド・イン・カプセル」製剤であり、他の実施例は、本発明の第1の態様の実施例である：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【表１】
2017501201.tif 000001
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
したがって、本発明の第1の態様は、
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜15部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0〜3部の1種以上の医薬可滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；および
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]
を含む医薬組成物を提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本明細書において後記実施例7Bに記載の医薬組成物は、崩壊剤を含有しないが、驚いたことに、比較例1(「ブレンド・イン・カプセル」製剤)と比較して、大きく改善された溶出が達成された。実施例7Bの組成物は、同じ時点での比較例1の溶出がわずか15.8%であるのに対して、15分以内に42.5%の溶出をもたらす
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明のさらなる態様は、さらに改善された溶出および全体的な放出特性を示す作用剤を含む医薬組成物を提供する。本願発明のこの態様の医薬組成物は、医薬崩壊剤を包含する。後記実施例7Aおよび7Bに記載の医薬組成物は、実施例7Aの崩壊剤(ヒドロキシプロピルセルロース)が実施例7Bの追加の希釈剤で置換される以外は、実質的に同一である。下記表に示されるように、pH＝6.8において、実施例7Aの製剤は、実施例7Bおよび比較例1と比較して、大きく改善された15分の時点での溶出および60分の時点での放出を達成した：
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
【表２】
2017501201.tif 000002
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
驚いたことに、低置換ヒドロキシプロピルセルロースの使用が、作用剤を含有する医薬錠剤組成物にとって、改善された溶出プロファイルを達成するために特に好ましいことが見い出された。試験されたいくつかの実験的医薬組成物は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム(たとえば、実施例3)の使用を含んだが、驚いたことに、下記表に示されるように、デンプングリコール酸ナトリウムを低置換ヒドロキシプロピルセルロース(実施例4)に交換することが、溶出プロファイルにおける大きな改善を提供することが見い出された：
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
【表３】
2017501201.tif 000003
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
1つの実施態様において、可溶化剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
後記実施例2に記載の医薬錠剤組成物は、可溶化剤(ラウリル硫酸ナトリウム)を包含し、溶出を促進することが期待され、1つ以上のこれまでに言及した問題を軽減する可能性を有する。一方、実施例2についての初期溶出率は、比較例1(すなわち、単純な「ブレンド・イン・カプセル」)と比べて改善されたが、改善は、大きいものではなく、15分後に46.5%の溶出を提供した。前述にかかわらず、実施例2の改善された製剤が、AZD9291メシレートの不完全な放出(pH6.8の溶出試験において、60分後にわずか69.1%)を示すという未解決の問題もあった。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【表４】
2017501201.tif 000004
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
本発明のさらなる態様において、驚いたことに、本発明は、特定の滑沢剤の使用が、本発明の医薬組成物に大きく改善された溶出特性を提供することを見い出した。本願発明のこの態様において、特に有利な滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。あるいは、グリセリンのベヘン酸エステル(ベヘン酸グリセリル、トリベヘニンおよびベヘン酸グリセリルを含む)もまた、特に遊離であることが見い出された。ステアリン酸マグネシウムの使用に対する改善された溶出特性を実証する比較データを下記表に示す：
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
【表５】
2017501201.tif 000005
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)0〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む]。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜1.5部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)2〜70部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成する]。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む]。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む]。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む]。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)55〜85部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含む]。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、作用剤は、AZD9291のメシレート塩である]。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；および
ここで、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれ；
ここで、1種以上の医薬崩壊剤(c)は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含み；および
ここで、1種以上の医薬滑沢剤(e)は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび/または1種以上のグリセリンのベヘン酸エステルを含み；および
ここで、作用剤は、AZD9291のメシレート塩である]。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
1つの実施態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
(a)5〜50部の作用剤；
(b)5〜96部の2種以上の医薬希釈剤；
(c)2〜15部の1種以上の医薬崩壊剤；
(d)0〜0.75部の1種以上の医薬可溶化剤；および
(e)0.5〜3部の1種以上の医薬滑沢剤；
[ここで、すべての部は、重量部であり、部の合計は、(a)+(b)+(c)+(d)+(e)=100であり；
ここで、2種以上の医薬希釈剤のうちの1種は、微結晶セルロースであり、微結晶セルロースは2種以上の医薬希釈剤(b)の7〜30重量%を構成し；
ここで、作用剤は、AZD9291のメシレート塩であり；および
ここで、微結晶セルロースに加えて、2種以上の医薬希釈剤のうちの一方の医薬希釈剤は、酢酸セルロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトールから選ばれる]。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
図面のリスト
図1〜6は、後記実験セクションにおいて記載する米国薬局方の手法を用いて得られた溶出データを示す。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
【図１】実施例1〜5の溶出プロファイル(pH6.8)
【図２】実施例6A、6B、6Cおよび6Dの溶出プロファイル(pH6.8)
【図３】実施例6A、6B、6Cおよび6Dの拡大溶出プロファイル(pH6.8)
【図４】実施例7A、7B、8Aおよび8Bの溶出プロファイル(pH6.8)
【図５】実施例9の溶出プロファイル(pH6.8)
【図６】実施例9の溶出プロファイル(pH1.3)
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
実験の詳細
溶出試験
37℃にて、900mLのpH6.8 リン酸緩衝液(50mM NaH2PO4)またはpH1.3媒体(HClまたはNaOHのいずれかでpH1.3に調節した2g/LのNaCl)のいずれかにおいて装置II(パドル)を用いる米国薬局方の一般的手順を用いて、本明細書に記載の溶出を行なった。溶出媒体の10mLサンプルを、7.5、15、20、30、45および60分の時点で採取し、グラスファイバーシリンジフィルター(アクロディスク・グラスファイバーGxFパート・ナンバー4529または等価物)でろ過し、最初の4 mLを捨てた。標準溶液に対する、波長335nm(pH6.8)または270nm(pH1.3)におけるUV分析によって、残りの溶液中の薬物物質の濃度を定量した。一般に、本明細書に開示する溶出の結果は、3回繰り返し試験の平均に基づく。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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