【手続補正書】
【提出日】平成30年7月18日(2018.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を含んでおり、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療するための、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させるための医薬組成物であって、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、
（ａ）初期低用量で投与され、該初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇと１μｇ／ｋｇの間であり、且つ、
（ｂ）連続的に高い用量で投与され、ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内である場合に、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高く、または、
（ｂ）連続的に高い用量で投与され、ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、医薬組成物。
【請求項２】
前記初期低用量が７〜１４日の間に１〜６回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
各用量が、７〜１４日の間に少なくとも１、２または３回投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記一定期間が、ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間、およそ４８時間、またはおよそ７２時間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象由来サンプル中の遊離ＩＬ−１５のトラフレベルが５０ｐｇ／ｍＬを超える場合、前記用量が増加されない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、更に、（ｃ）維持用量で投与され、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、または、
前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ正常ヒトレベルの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、黒色腫、大腸癌、肺癌、前立腺癌または腎細胞癌である、または、前記癌が転移している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記感染症が、ＡＩＤＳである、慢性的である、または肺炎もしくは結核である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に皮下投与される、対象に静脈内もしくは筋肉内投与される、または対象に腫瘍内投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、天然のＩＬ−１５と天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαとのヘテロ二量体複合体であり、前記天然のＩＬ−１５が、ヒトＩＬ−１５であり、且つ、前記天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαが、可溶性ヒトＩＬ−１５ａである、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）ヒトＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み；且つ、
（ｂ）可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαが、配列番号３３のアミノ酸配列を含む、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つ以上の他の療法とともに、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体がさらに前記ヒト対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記１つ以上の他の療法が抗体である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記１つ以上の他の療法が、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１もしくはＰＤ−１のリガンド、またはＣＤ１９に免疫特異的に結合する抗体である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与された後に投与される、または、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される前に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２７】
特許出願、特許および科学的刊行物を含めた様々な参照が、本明細書において引用され；各参照の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
また、本発明は以下を提供する。
＜１＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒα）複合体を少なくとも１回投与する工程と；
（ｂ）前記ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与して、ＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程と
を含む、方法。
＜２＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の正常レベル内である場合に、前記ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と
を含む、方法。
＜３＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、前記ヒト対象に連続的に高い用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と
を含む、方法。
＜４＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内である場合に、前記ヒト対象に連続的に高い用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程と
を含む、方法。
＜５＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；
（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程と
を含む、方法。
＜６＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を１〜５回投与する工程と；
（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内である場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、各用量が１〜６回投与され、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程と
を含む、方法。
＜７＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、前記ヒト対象に前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法。
＜８＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、前記ヒト対象に前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法。
＜９＞前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、＜１＞、＜２＞、＜３＞または＜６＞に記載の方法。
＜１０＞前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである、＜１＞、＜２＞、＜３＞または＜６＞に記載の方法。
＜１１＞前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである、＜１＞から＜８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１２＞連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、＜１＞、＜２＞または＜３＞に記載の方法。
＜１３＞前記初期低用量が２〜５回投与される、＜１＞、＜２＞または＜３＞に記載の方法。
＜１４＞前記初期低用量が７〜１４日の間に１〜６回投与される、＜１＞から＜１３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１５＞各用量が、７〜１４日の間に少なくとも１、２または３回投与される、＜１＞から＜１３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１６＞一定期間が、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間後である、＜２＞から＜８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１７＞前記対象が、リンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される、＜１＞から＜１６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１８＞対象由来サンプル中の遊離ＩＬ−１５のトラフレベルが５０ｐｇ／ｍＬを超える場合、前記用量が増加されない、＜１＞から＜１７＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１９＞（ｃ）前記対象に維持用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、＜１＞から＜６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２０＞（ｃ）前記対象に維持用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよその正常なヒトレベルの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、＜１＞から＜６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２１＞前記対象に前記維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、＜７＞または＜８＞に記載の方法。
＜２２＞前記サンプルが血漿サンプルである、＜２＞から＜８＞または＜１８＞から＜２１＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２３＞前記対象に０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の維持用量を投与する工程をさらに含み、前記用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定される、＜８＞に記載の方法。
＜２４＞前記癌が、黒色腫、大腸癌、肺癌、前立腺癌または腎細胞癌である、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２５＞前記癌が転移している、＜１＞から＜２４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２６＞前記感染症がＡＩＤＳである、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２７＞前記感染症が慢性的である、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２８＞前記感染症が肺炎または結核である、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２９＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に皮下投与される、先行のいずれか一項に記載の方法。
＜３０＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に静脈内または筋肉内投与される、＜１＞から＜２８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３１＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に腫瘍内投与される＜１＞から＜２８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３２＞別の療法を投与する工程をさらに含む、先行のいずれか一項に記載の方法。
＜３３＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、天然のＩＬ−１５と天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαとのヘテロ二量体複合体である、先行のいずれか一項に記載の方法。
＜３４＞前記ＩＬ−１５が、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５Ｒαが、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型である、＜１＞から＜３２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３５＞前記天然のＩＬ−１５が、ヒトＩＬ−１５であり、天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαが、可溶性ヒトＩＬ−１５ａである、＜３３＞に記載の方法。
＜３６＞（ａ）前記ＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒαが、配列番号３３、３５、３７、３９、４１または４５のアミノ酸配列を含む、＜１＞から＜３２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３７＞（ａ）ヒトＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み；
（ｂ）可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαが、配列番号３３のアミノ酸配列を含む、＜３５＞に記載の方法。
＜３８＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、前記ヒト対象に対して１〜５回の初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、または２００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜３９＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの範囲の初期低用量から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、または２００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜４０＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）４μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）８μｇ／ｋｇ；（ｖ）１６μｇ／ｋｇ；（ｖ）３２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）６４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜４１＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１０μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２０μｇ／ｋｇ；（ｖ）４０μｇ／ｋｇ；（ｖ）８０μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１２０μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜４２＞用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、＜３８＞、＜３９＞、＜４０＞または＜４１＞に記載の方法。
＜４３＞各用量が、２週間にわたり、週３回、１度投与される、＜３８＞、＜３９＞、＜４０＞または＜４１＞に記載の方法。
＜４４＞ヒト対象に１つ以上の他の療法を投与する工程をさらに含む、＜１＞から＜８＞および＜３８＞から＜４１＞のいずれか一項に記載の方法。
＜４５＞前記１つ以上の他の療法が、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１またはＰＤ−１のリガンドに免疫特異的に結合する抗体である、＜４４＞に記載の方法。
＜４６＞前記１つ以上の他の療法が、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＴＬＲ７アゴニストまたはサイトカインである、＜４４＞に記載の方法。
＜４７＞前記サイトカインが、ＩＬ−７である、＜４６＞に記載の方法。
＜４８＞前記ＨＤＡＣ阻害剤が、パノビノスタットまたはボリノスタットである、＜４６＞に記載の方法。
＜４９＞前記ヒト対象が、ＨＩＶを有する、＜４６＞に記載の方法。
＜５０＞前記ヒト対象が、１つ以上の抗レトロウイルス療法で治療されたことがあるか、または現在治療されている、＜４９＞に記載の方法。