【手続補正書】
【提出日】平成30年8月10日(2018.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2017527549.tif 000001
により表される化合物の単結晶形態の粒子を含む組成物であって、前記単結晶形態が形態Ａであり、かつ４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ；および
前記粒子が、１００ミクロン以下のｄ（０．９）により特徴付けられる単峰性粒径分布を有する、組成物。
【請求項２】
前記単峰性粒径分布が７０ミクロン以下のｄ（０．９）により特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記結晶形態が、４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°の２θ角のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記結晶形態が、４．４°、１９．９°、２０．３°、２１．３°、２２．０°、２３．５°、および２５．０°の２θ角のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記結晶形態が、４．４°、１３．１°、１５．８°、１８．２°、１９．９°、２０．３°、２１．３°、２２．０°、２３．５°、２３．７°、２５．０°、２７．０°、２８．３°、および２８．５°の２θ角のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記結晶形態が、図１Ａに描写されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記結晶形態が、１７９℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記粒子が、１０ミクロン〜１００ミクロンのｄ（０．９）により特徴付けられる粒径分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記粒子が、１０ミクロン〜７０ミクロンのｄ（０．９）により特徴付けられる粒径分布を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粒子が、１０ミクロン〜３５ミクロンのｄ（０．５）により特徴付けられる粒径分布を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記粒子が、５ミクロン〜１５ミクロンのｄ（０．１）により特徴付けられる粒径分布を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粒子が、２〜１０のｄ（０．９）：ｄ（０．１）比により特徴付けられる粒径分布を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記粒子が、１．５〜４．５のｄ（０．９）：ｄ（０．５）比により特徴付けられる粒径分布を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＲＭ１活性と関連する疾患の治療における使用のための組成物であって、該治療は、治療有効量の請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記疾患が、増殖性疾患、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、眼科疾患、神経変性疾患、異常な組織成長の疾患、食品摂取に関連する疾患、アレルギー性疾患、または呼吸器疾患である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記疾患ががんである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
創傷治癒を、それを必要とする対象において促進することにおける使用のための組成物であって、該促進は、治療有効量の請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
構造式Ｉ：
【化２】
2017527549.tif 000002
により表される化合物の単結晶形態であって、形態Ｄであり、かつ３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる単結晶形態。
【請求項２０】
３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°の２θ角のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項１９に記載の単結晶形態。
【請求項２１】
３．７°、７．３°、９．７°、１０．９°、１８．３°、１９．２°、および２１．９°の２θ角のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２０に記載の単結晶形態。
【請求項２２】
３．７°、７．３°、９．７°、１０．９°、１１．１°、１８．３°、１９．２°、１９．５°、２０．６°、および２１．９°の２θ角のＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項２１に記載の単結晶形態。
【請求項２３】
図２Ａに描写されるものと実質的に一致するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１９に記載の単結晶形態。
【請求項２４】
構造式Ｉの前記化合物がアセトニトリル溶媒和物の形態である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の単結晶形態。
【請求項２５】
前記溶媒和物が、構造式Ｉの前記化合物のモル当量あたり約０．５〜約１．５モル当量の溶質を含む、請求項２４に記載の単結晶形態。
【請求項２６】
前記溶媒和物が、構造式Ｉの前記化合物のモル当量あたり約１モル当量の溶質を含む、請求項２５に記載の単結晶形態。
【請求項２７】
構造式Ｉ：
【化３】
2017527549.tif 000003
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Ａであり、かつ４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
（ａ）構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成すること、ここで、単結晶形態Ｄは、３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる；
（ｂ）前記スラリーを約７０℃以下の温度に加熱して、第２のスラリーまたは溶液を形成すること；
（ｃ）前記第２のスラリーまたは前記溶液を冷却し、かつ前記第２のスラリーまたは前記溶液に水を加えて、それにより構造式Ｉの前記化合物の結晶形態Ａの固体粒子を形成すること；および
（ｄ）結晶形態Ａの前記固体粒子を単離すること、
を含み、それにより構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ａの粒子を含む組成物を調製する、方法。
【請求項２８】
構造式Ｉ：
【化４】
2017527549.tif 000004
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Ａであり、かつ４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
（ａ）構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成すること、ここで、単結晶形態Ｄは、３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる；
（ｂ）前記スラリーを約７０℃以下の温度に加熱して、第２のスラリーまたは溶液を形成すること；
（ｃ）前記第２のスラリーまたは前記溶液に水を加え、かつ前記第２のスラリーまたは前記溶液を冷却して、それにより構造式Ｉの前記化合物の結晶形態Ａの固体粒子を形成すること；および
（ｄ）結晶形態Ａの前記固体粒子を単離すること、
を含み、それにより構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ａの粒子を含む組成物を調製する、方法。
【請求項２９】
前記固体粒子が、１００ミクロン以下のｄ（０．９）により特徴付けられる単峰性粒径分布を有する、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
イソプロパノールと水との混合物中の水に対するイソプロパノールの体積比が約０．１〜約４である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄが、構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄに対して約５〜約１０重量部の量のイソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁される、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記スラリーが約３５℃〜約７０℃の温度に加熱される、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２のスラリーまたは前記溶液が約０℃〜約５５℃に冷却される、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
水が、前記第２のスラリーまたは前記溶液に、構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄに対して約５重量部〜約１５重量部の量で加えられる、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
構造式Ｉ：
【化５】
2017527549.tif 000005
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Ａであり、かつ４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを加熱し、かつ結晶形態Ａの固体粒子の形成を誘導すること；または
構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Ａの固体粒子の形成を誘導すること；または
構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを乾燥させて、それにより結晶形態Ａの固体粒子を形成すること；または
前記の任意の組み合わせ；および
結晶形態Ａの前記固体粒子を単離すること、
を含み、それにより構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ａを調製する、方法。
【請求項３６】
構造式Ｉ：
【化６】
2017527549.tif 000006
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Ｄであり、かつ３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
構造式Ｉの前記化合物を、２０体積％を超えるアセトニトリルを含む溶媒系に溶解させること；
構造式Ｉの前記化合物の結晶形態Ｄの固体粒子の形成を誘導すること、ここで、前記溶媒系の温度は５０℃未満である；および
結晶形態Ｄの前記固体粒子を単離すること、
を含み、それにより構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを調製する、方法。
【請求項３７】
単結晶形態Ｄが溶媒和物の形態である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶媒和物がアセトニトリル溶媒和物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
結晶形態Ｄの固体粒子の形成を誘導することが、構造式Ｉの前記化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることにより形成された溶液を冷却することを含む、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
構造式Ｉ：
【化７】
2017527549.tif 000007
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Ａであり、かつ４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
（ａ）トリアルキルアミンと、２−メチルテトラヒドロフランと、構造式ＩＩ：
【化８】
2017527549.tif 000008
の化合物と、構造式ＩＩＩ：
【化９】
2017527549.tif 000009
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成すること；
（ｂ）前記反応混合物を約−８０℃〜約０℃に冷却すること；
（ｃ）前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Ｉの前記化合物を含む混合物を提供すること；
（ｄ）前記混合物から構造式Ｉの前記化合物を単離すること；
（ｅ）構造式Ｉの前記単離された化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させること；
（ｆ）構造式Ｉの前記化合物の結晶形態Ｄの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Ｄの前記固体粒子を単離して、構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ｄを得ること、ここで、単結晶形態Ｄは、３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる；
（ｇ）単結晶形態Ｄを加熱し、かつ結晶形態Ａの固体粒子の形成を誘導すること；または単結晶形態Ｄを溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Ａの固体粒子の形成を誘導すること；または単結晶形態Ｄを乾燥させて、それにより結晶形態Ａの固体粒子を形成すること；または前記の任意の組み合わせ；および
（ｈ）結晶形態Ａの前記粒子を単離すること、
を含み、それにより構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ａを調製する、方法。
【請求項４１】
構造式Ｉ：
【化１０】
2017527549.tif 000010
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Ａであり、かつ４．４°、１９．９°、２１．３°、および２２．０°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
（ａ）トリアルキルアミンと、２−メチルテトラヒドロフランと、構造式ＩＩ：
【化１１】
2017527549.tif 000011
の化合物と、構造式ＩＩＩ：
【化１２】
2017527549.tif 000012
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成すること；
（ｂ）前記反応混合物を約−８０℃〜約０℃に冷却すること；
（ｃ）前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Ｉの前記化合物を含む混合物を提供すること；
（ｄ）前記混合物から構造式Ｉの前記化合物を単離すること；
（ｅ）構造式Ｉの前記単離された化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させること；
（ｆ）構造式Ｉの前記化合物の結晶形態Ｄの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Ｄの前記固体粒子を単離すること、ここで、単結晶形態Ｄは、３．７°、７．３°、１０．９°、１８．３°、および２１．９°から選択される２θ角の少なくとも３つのＸ線粉末回折ピークにより特徴付けられる；
（ｇ）単結晶形態Ｄを、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成すること；
（ｈ）前記スラリーを約７０℃以下の温度に加熱して、第２のスラリーまたは溶液を形成すること；
（ｉ）前記第２のスラリーまたは前記溶液を冷却し、かつ前記第２のスラリーまたは前記溶液に水を加えて、それにより構造式Ｉの前記化合物の結晶形態Ａの固体粒子を形成すること；および
（ｊ）結晶形態Ａの前記固体粒子を単離すること、
を含み、それにより構造式Ｉの前記化合物の単結晶形態Ａを調製する、方法。