【手続補正書】
【提出日】平成30年11月9日(2018.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＳＰＧ４と結合する免疫グロブリンを含む第１の抗原結合部位およびｓｃＦｖを含む第２の抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、前記免疫グロブリンは、マウス抗体７６３に見出される６個全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）を有するヒト化重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記ｓｃＦｖは前記免疫グロブリンの前記軽鎖のＣ末端に連結されている、二重特異性抗体。
【請求項２】
前記ヒト化抗体が、配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項３】
前記ヒト化抗体が、配列番号１４の軽鎖可変領域配列を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
【請求項４】
前記ヒト化抗体が、配列番号８の重鎖可変領域配列を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項５】
前記ヒト化抗体が、配列番号１０の重鎖可変領域配列を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項６】
前記免疫グロブリンが末端マンノース、Ｎ−アセチルグルコース、またはグルコースでグリコシル化されているが、フコースでグリコシル化されていない、請求項１から５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項７】
前記免疫グロブリンがヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項８】
前記免疫グロブリンがバリアントグリコシル化を有するヒトＩｇＧ１である、請求項７に記載の二重特異性抗体。
【請求項９】
前記バリアントグリコシル化が、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃの残基２９７におけるアミノ酸置換から生じる、請求項８に記載の二重特異性抗体。
【請求項１０】
前記第２の抗原結合部位が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、間葉幹細胞、および神経幹細胞からなる群より選択される免疫細胞と結合する、請求項１から９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【請求項１１】
前記第２の抗原結合部位が、ＣＤ３と結合する、請求項１０に記載の二重特異性抗体。
【請求項１２】
配列番号２２の配列を含む、請求項１１に記載の二重特異性抗体。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体のポリペプチド鎖についてのコード配列を含む単離核酸分子。
【請求項１４】
前記コード配列が、コドン最適化されている、請求項１３に記載の単離核酸分子。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項１６】
請求項１５に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む組成物。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
被験体における医学的状態を処置するための組成物であって、前記医学的状態はＣＳＰＧ４発現によって特徴付けられ、前記組成物は治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む、組成物。
【請求項２０】
前記医学的状態がＣＳＰＧ４陽性腫瘍を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の被験体における医学的状態を処置するための組成物であって、前記医学的状態が黒色腫、乳がん、骨肉腫、頭頸部がん、多形性神経膠芽腫、肉腫、および中皮腫より選択される、組成物。
【請求項２２】
前記二重特異性抗体が細胞傷害性剤にコンジュゲートされている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
腫瘍細胞を殺滅するための組成物であって、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含み、前記組成物が前記腫瘍細胞と接触させられることを特徴とし、前記接触は、前記二重特異性抗体が結合したＴ細胞が前記腫瘍細胞の殺滅を媒介するのに十分な条件下および時間にわたって実施される、組成物。
【請求項２４】
腫瘍増殖を阻害するための組成物であって、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含み、前記組成物が前記腫瘍細胞と接触させられることを特徴とし、前記接触は、前記二重特異性抗体が結合したＴ細胞が腫瘍の増殖を阻害するのに十分な条件下および時間にわたって実施される、
組成物。
【請求項２５】
ＣＳＰＧ４と結合する免疫グロブリン分子、
Ｔ細胞上のＣＤ３に結合するｓｃＦｖから構成される二重特異性抗体であって、前記ｓｃＦｖは前記免疫グロブリンの軽鎖のＣ末端に連結されており、参照二重特異性抗体と比較して、腫瘍細胞のＴ細胞殺滅を媒介する効率が増大していることによって特徴付けられる、二重特異性抗体。
【請求項２６】
免疫グロブリン分子が、ヒト化７６３抗体であり、マウス７６３の６個全てのＣＤＲを含む、請求項２５に記載の二重特異性抗体。
【請求項２７】
前記ｓｃＦｖが、ヒト化ＯＫＴ３抗体に基づく、請求項２５または２６に記載の二重特異性抗体。
【請求項２８】
配列番号２２を含む、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のヒト化７６３抗体または二重特異性抗体を含むキットを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、医学における使用のための医薬の製造における本明細書に記載のヒト化７６３抗体または二重特異性抗体の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、診断検査またはアッセイにおける使用のための医薬の製造における本明細書に記載のヒト化７６３抗体または二重特異性抗体の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、がんの診断のための医薬の製造における本明細書に記載のヒト化７６３抗体または二重特異性抗体の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造における本明細書に記載のヒト化７６３抗体または二重特異性抗体の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、黒色腫、乳がん、骨肉腫、頭頸部がん、多形性神経膠芽腫、肉腫、または中皮腫の処置のための医薬の製造における本明細書に記載のヒト化７６３抗体または二重特異性抗体の使用を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＣＳＰＧ４と結合するヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはその断片であって、マウス抗体７６３の軽鎖可変領域内で見出される相補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも１つおよび／またはマウス抗体７６３の重鎖可変領域内で見出されるＣＤＲの少なくとも１つを含む、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはその断片。
（項目２）
ヒト化されている、項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記ヒト化抗体が、配列番号１２の軽鎖可変領域配列を含む、項目２に記載の抗体。
（項目４）
前記ヒト化抗体が、配列番号１４の軽鎖可変領域配列を含む、項目２に記載の抗体。
（項目５）
前記ヒト化抗体が、配列番号８の重鎖可変領域配列を含む、項目２に記載の抗体。
（項目６）
前記ヒト化抗体が、配列番号１０の重鎖可変領域配列を含む、項目２に記載の抗体。
（項目７）
キメラである、項目１に記載の抗体。
（項目８）
前記キメラ抗体が、配列番号６の軽鎖可変領域配列を含む、項目７に記載の抗体。
（項目９）
前記キメラ抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列を含む、項目７に記載の抗体。
（項目１０）
参照抗体と比較して、ＳＫＭＥＩ−２８ゼノグラフトの腫瘍取込みを約５０％阻害することを特徴とする、項目１から９のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１１）
末端マンノース、Ｎ−アセチルグルコース、またはグルコースでグリコシル化されているが、フコースでグリコシル化されていない、項目１から９のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１２）
ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４である、項目１から９のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１３）
バリアントグリコシル化を有するヒトＩｇＧ１である、項目１２に記載の抗体。
（項目１４）
前記バリアントグリコシル化が、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃの残基２９７におけるアミノ酸置換から生じる、項目１３に記載の抗体。
（項目１５）
配列番号４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、および２２のいずれか１つをコードする単離核酸分子。
（項目１６）
コード配列が、コドン最適化されている、項目１５に記載の単離核酸分子。
（項目１７）
項目１５または１６に記載の核酸分子を含む組換えベクター。
（項目１８）
項目１７に記載の組換えベクターを含む宿主細胞。
（項目１９）
項目１から１４のいずれか一項に記載のヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはその断片を生産するための方法であって、
前記ヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはその断片の発現を可能にする条件下で、培養培地中で項目１８に記載の宿主細胞を培養するステップと、
前記ヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはその断片を前記培養培地から分離するステップと
を含む、方法。
（項目２０）
項目１から１４のいずれかに記載のヒト化抗体もしくはキメラ抗体またはその断片を含む組成物。
（項目２１）
前記抗体が、細胞傷害性剤にコンジュゲートされている、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
項目２０または２１に記載の抗体または断片、組成物を含み、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、医薬組成物。
（項目２３）
被験体におけるＣＳＰＧ４発現によって特徴付けられる医学的状態を処置する方法であって、
治療有効量の項目１から１４のいずれか一項に記載の抗体またはその断片を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目２４）
前記医学的状態が、ＣＳＰＧ４陽性腫瘍を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
項目２３に記載の被験体における医学的状態を処置する方法であって、前記医学的状態が、黒色腫、乳がん、骨肉腫、頭頸部がん、多形性神経膠芽腫、肉腫、および中皮腫である、方法。
（項目２６）
ヒト化７６３抗体に由来する第１の抗原結合部位、および第２の抗原結合部位を含む二重特異性抗体。
（項目２７）
前記第１の抗原結合部位および前記第２の抗原結合部位が、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、項目２６に記載の二重特異性抗体。
（項目２８）
前記第１の抗原結合部位が、免疫グロブリン分子から構成され、前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ、またはＦｖから構成される、項目２６に記載の二重特異性抗体。
（項目２９）
前記第２の抗原結合部位が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、間葉幹細胞、および神経幹細胞からなる群より選択される免疫細胞と結合する、項目２６に記載の二重特異性抗体。
（項目３０）
前記第２の抗原結合部位が、ＣＤ３と結合する、項目２６に記載の二重特異性抗体。
（項目３１）
前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖである、項目２８に記載の二重特異性抗体。
（項目３２）
前記ｓｃＦｖが、前記免疫グロブリンの重鎖のＣ末端に連結されている、項目３１に記載の二重特異性抗体。
（項目３３）
配列番号２０の配列を含む、項目３２に記載の二重特異性抗体。
（項目３４）
前記ｓｃＦｖが、前記免疫グロブリンの軽鎖のＣ末端に連結されている、項目３１に記載の二重特異性抗体。
（項目３５）
配列番号２２の配列を含む、項目３４に記載の二重特異性抗体。
（項目３６）
項目２６から３５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体のポリペプチド鎖の一部またはすべてについてのコード配列を含む単離核酸分子。
（項目３７）
前記コード配列が、コドン最適化されている、項目３６に記載の単離核酸分子。
（項目３８）
項目３６または３７に記載の核酸配列を含む発現ベクター。
（項目３９）
項目３８に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
（項目４０）
項目２６から３５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む組成物。
（項目４１）
項目４０に記載の組成物または項目２６から３５のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む医薬組成物。
（項目４２）
ヒト化７６３抗体の抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体。
（項目４３）
前記抗原結合ドメインが、ｓｃＦｖである、項目４２に記載のキメラ抗原受容体。
（項目４４）
項目４２または４３に記載のキメラ抗原受容体を発現する免疫エフェクター細胞。
（項目４５）
ＣＳＰＧ４発現に関連した状態の処置または検出のための項目４２または４３に記載のキメラ抗原受容体の使用。
（項目４６）
ヒト化７６３抗体に基づく抗原結合部位を含む二重特異性Ｔ細胞係合モノクローナル抗体。
（項目４７）
腫瘍細胞を殺滅する方法であって、
前記腫瘍細胞を、ヒト化７６３抗体に基づく第１の抗原結合部位およびＣＤ３と結合する第２の抗原結合部位から構成される二重特異性抗体と接触させるステップであって、前記接触させるステップは、前記二重特異性抗体が結合したＴ細胞が前記腫瘍細胞の殺滅を媒介するのに十分な条件下および時間にわたって実施される、ステップ
を含む、方法。
（項目４８）
前記第１の抗原結合部位および前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記第１の抗原結合部位が、免疫グロブリン分子から構成され、前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖから構成される、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記ｓｃＦｖが、重鎖のＣ末端で前記免疫グロブリン分子に連結されている、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ｓｃＦｖが、軽鎖のＣ末端で前記免疫グロブリン分子に連結されている、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
腫瘍増殖を阻害する方法であって、
腫瘍を、ヒト化７６３抗体に基づく第１の抗原結合部位およびＴ細胞上のＣＤ３と結合する第２の抗原結合部位から構成される二重特異性抗体と接触させるステップであって、前記接触させるステップは、前記二重特異性抗体が結合したＴ細胞が腫瘍の増殖を阻害するのに十分な条件下および時間にわたって実施される、ステップ
を含む、方法。
（項目５３）
前記第１の抗原結合部位および前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記第１の抗原結合部位が、免疫グロブリン分子から構成され、前記第２の抗原結合部位が、ｓｃＦｖから構成される、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記ｓｃＦｖが、重鎖のＣ末端で前記免疫グロブリン分子に連結されている、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ｓｃＦｖが、軽鎖のＣ末端で前記免疫グロブリン分子に連結されている、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
ＣＳＰＧ４と結合する免疫グロブリン分子、
Ｔ細胞上のＣＤ３に結合するｓｃＦｖから構成される二重特異性抗体であって、参照二重特異性抗体と比較して、腫瘍細胞のＴ細胞殺滅を媒介する効率が増大していることによって特徴付けられる、二重特異性抗体。
（項目５８）
免疫グロブリン分子が、マウス７６３抗体に基づくヒト化抗体である、項目５７に記載の二重特異性抗体。
（項目５９）
前記ｓｃＦｖが、ヒト化ＯＫＴ３抗体に基づく、項目５７または５８に記載の二重特異性抗体。
（項目６０）
前記ｓｃＦｖが、重鎖のＣ末端で前記免疫グロブリン分子に連結されている、項目５７から５９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６１）
前記ｓｃＦｖが、軽鎖のＣ末端で前記免疫グロブリン分子に連結されている、項目５７から５９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６２）
配列番号２０を含む、項目５７から５９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
（項目６３）
配列番号２２を含む、項目５７から５９のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。