【手続補正書】
【提出日】平成30年11月5日(2018.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成熟ミオスタチン、ＧＤＦ１１またはアクチビンＡと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する単離された抗体またはその断片であって、トロイドプロテアーゼによるタンパク質分解を介した成熟ミオスタチンの形成を阻害する、単離された抗体またはその断片。
【請求項２】
中性ｐＨにおいて、酸性ｐＨにおける結合よりも高い親和性で前記プロ／潜在型ミオスタチンに結合する、請求項１に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項３】
完全ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１または２に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項４】
ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ２Ｃ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＭおよびＩｇＥ定常ドメインからなる群より選択される重鎖定常ドメインを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項５】
モノクローナル抗体または多特異性抗体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項６】
ダイアボディ、キメラ抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片またはＦｖ断片である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項７】
Ｆｃ領域を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項８】
前記単離された抗体またはその断片が重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが、任意選択で相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）内に３個までのアミノ酸変化を含む配列番号１０〜１１のいずれか１つに記載の配列を含む前記相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項９】
前記単離された抗体またはその断片が重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが、任意選択で相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）内に３個までのアミノ酸変化を含む配列番号２２〜２３のいずれか１つに記載の配列を含む前記相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１０】
前記単離された抗体またはその断片が、６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含み、前記ＣＤＲＨ１は配列番号１〜３のいずれか１つに記載の配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は配列番号４〜９のいずれか１つに記載の配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は配列番号１０〜１１のいずれか１つに記載の配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は配列番号１２〜１７のいずれか１つに記載の配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は配列番号１８〜２１のいずれか１つに記載の配列を含み、前記ＣＤＲＬ３は配列番号２２〜２３のいずれか１つに記載の配列を含み、任意選択で、前記ＣＤＲのうちの少なくとも１個は３個までのアミノ酸変化を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１１】
１０−６Ｍ未満である抗体とプロ／潜在型ミオスタチンとの間の平衡解離定数、Ｋｄでプロ／潜在型ミオスタチンへの結合について競合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１２】
前記抗体またはその断片が前記プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する条件と同一条件下で、成熟ミオスタチン、成熟ＧＤＦ１１および成熟アクチビンＡに対する検出可能な結合を示さない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその断片の使用。
【請求項１５】
ミオパチーまたは代謝性障害を処置または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
被験体から得られた生物学的試料を評価する方法であって、
（ａ）前記被験体から得られた前記生物学的試料のタンパク質と、プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体とを含む免疫学的反応混合物を調製するステップ；
（ｂ）前記抗体と前記プロ／潜在型ミオスタチンとの間の結合複合体の形成を可能にする条件下に前記免疫学的反応混合物を維持するステップ；および
（ｃ）結合複合体形成の程度を決定するステップ
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
請求項の要素を修飾するための、特許請求の範囲における「第１」、「第２」、「第３」等などの序数の使用は、それ自体、いかなる優先性、選択性、または１つの請求項の要素の順位が別の請求項の要素より上であること、または方法の行為が実行される時間的順序を暗示するものではなく、請求項の要素を区別するために、ある特定の名称を有する１つの請求項の要素を、同じ名称（序数の使用以外の点で）を有する別の要素と区別するための単なる表示として使用される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体であって、前記重鎖可変ドメインが、配列番号１０〜１１のいずれか１つに記載の配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む、抗体。
（項目２）
プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する、項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２〜２３のいずれか１つに記載の配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む、項目１または２に記載の抗体。
（項目４）
６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号１〜３のいずれか１つに記載の配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号４〜９のいずれか１つに記載の配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０〜１１のいずれか１つに記載の配列を含み、ＣＤＲＬ１が配列番号１２〜１７のいずれか１つに記載の配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号１８〜２１のいずれか１つに記載の配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号２２〜２３のいずれか１つに記載の配列を含む、項目１から３のいずれか一項に記載の抗体。
（項目５）
ＣＤＲＨ１が配列番号１または２に記載の配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号４または５に記載の配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ１が配列番号１２または１３に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号１８または１９に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号２２に記載の配列を含む、項目４に記載の抗体。
（項目６）
ＣＤＲＨ１が配列番号１または３に記載の配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号６または７に記載の配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１１に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ１が配列番号１４または１５に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号２０または２１に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号２３に記載の配列を含む、項目４に記載の抗体。
（項目７）
ＣＤＲＨ１が配列番号１または３に記載の配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号８または９に記載の配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１１に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ１が配列番号１６または１７に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号２０または２１に記載の配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号２３に記載の配列を含む、項目４に記載の抗体。
（項目８）
配列番号２４〜２９のいずれか１つに記載の重鎖可変ドメイン配列を含む、項目１から７のいずれか一項に記載の抗体。
（項目９）
配列番号３０〜３５のいずれか１つに記載の軽鎖可変ドメイン配列を含む、項目１から８のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１０）
プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２〜２３のいずれか１つに記載の配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む、抗体。
（項目１１）
配列番号３０の軽鎖可変ドメイン配列を含む、項目１０に記載の抗体。
（項目１２）
プロ／潜在型ミオスタチンへの結合について、項目１から１１のいずれか一項に記載の抗体と競合する抗体。
（項目１３）
項目１から１１のいずれか一項に記載の抗体と同じエピトープにおいてプロ／潜在型ミオスタチンに結合する、項目１２に記載の抗体。
（項目１４）
１０−６Ｍ未満である前記抗体とプロ／潜在型ミオスタチンとの間の平衡解離定数、Ｋｄでプロ／潜在型ミオスタチンへの結合について競合する、項目１２または１３に記載の抗体。
（項目１５）
前記Ｋｄが１０−１１Ｍから１０−６Ｍの範囲にある、項目１４に記載の抗体。
（項目１６）
ヒト化抗体、ダイアボディ、キメラ抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片またはＦｖ断片である、項目１から１５のいずれか一項に記載の抗体。
（項目１７）
ヒト化抗体である、項目１６に記載の抗体。
（項目１８）
ヒト抗体である、項目１６に記載の抗体。
（項目１９）
ヒト生殖系列配列を有するフレームワークを含む、項目１から１７のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２０）
ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ２Ｃ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＭおよびＩｇＥ定常ドメインからなる群より選択される重鎖定常ドメインを含む、項目１から１９のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２１）
ＩｇＧ４の定常ドメインを含む、項目２０に記載の抗体。
（項目２２）
ＩｇＧ１様ヒンジを生じ、鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にするＳｅｒからＰｒｏへの骨格置換を有するＩｇＧ４の定常ドメインを含む、項目２０に記載の抗体。
（項目２３）
蛍光性作用物質、発光性作用物質、酵素性作用物質および放射性作用物質からなる群より選択される作用物質にコンジュゲートされている、項目１から２２のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２４）
成熟ミオスタチンと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する、項目１から２３のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２５）
トランスホーミング増殖因子ベータファミリーの別のメンバーと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する、項目１から２３のいずれか一項に記載の抗体。
（項目２６）
前記メンバーがＧＤＦ８またはアクチビンである、項目２５に記載の抗体。
（項目２７）
配列番号５０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体。
（項目２８）
プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、トロイドプロテアーゼによるタンパク質分解を介した成熟ミオスタチンの形成を阻害する抗体。
（項目２９）
トロイドプロテアーゼによるタンパク質分解を介した成熟ミオスタチンの形成を１μＭ未満のＩＣ５０で阻害する、項目２８に記載の抗体。
（項目３０）
ヒトおよびネズミプロ／潜在型ミオスタチンと交差反応性である、項目２８または２９に記載の抗体。
（項目３１）
ＧＤＦ１１またはアクチビンと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する、項目２８から３０のいずれか一項に記載の抗体。
（項目３２）
成熟ミオスタチンと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する、項目２８から３１のいずれか一項に記載の抗体。
（項目３３）
プロ／潜在型ミオスタチンを含む培地中に存在する細胞におけるミオスタチン受容体活性化を低減する方法であって、項目１から３２のいずれか一項に記載の抗体を、タンパク質分解を介した前記プロ／潜在型ミオスタチンの活性化を阻害するのに有効な量で前記培地に送達するステップを含む、方法。
（項目３４）
前記培地がプロタンパク質転換酵素をさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記培地がトロイドプロテアーゼをさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記抗体が、前記トロイドプロテアーゼによるタンパク質分解を介した前記プロ／潜在型ミオスタチンの活性化を阻害するのに有効な量で前記培地に送達される、項目３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏにある、項目３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記細胞がｉｎ  ｖｉｖｏにある、項目３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
ミオパチーを有する被験体を処置する方法であって、項目１から３２のいずれか一項に記載の抗体の有効量を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目４０）
前記ミオパチーが原発性ミオパチーである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記原発性ミオパチーが非活動性萎縮症を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記非活動性萎縮症が股関節骨折、待機的人工関節置換術、救命医療ミオパチー、脊髄損傷または発作に関連する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ミオパチーが、筋肉喪失が疾患病態に続発する二次性ミオパチーである、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記二次性ミオパチーが脱神経、遺伝性筋脱力または悪液質を含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記二次性ミオパチーが、筋萎縮性側索硬化症または脊髄性筋萎縮症に関連する脱神経である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記二次性ミオパチーが、筋ジストロフィーに関連する遺伝性筋脱力である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記二次性ミオパチーが、腎不全、ＡＩＤＳ、心臓の状態、がんまたは加齢に関連する悪液質である、項目４４に記載の方法。
（項目４８）  前記処置が前記被験体における筋力の改善を生じる、項目３９から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記処置が前記被験体において代謝状態の改善を生じる、項目３９から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記抗体が０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、項目３９から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗体が０．３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、項目３９から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記抗体が前記被験体に静脈内投与される、項目３９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記抗体が前記被験体に皮下投与される、項目３９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記抗体が前記被験体に複数の機会に投与される、項目３９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記複数回投与が少なくとも毎月実施される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記複数回投与が少なくとも毎週実施される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
項目１から３２のいずれか一項に記載のいずれかの抗体、および担体を含む組成物。
（項目５８）
前記担体が薬学的に許容される担体である、項目５７に記載の組成物。
（項目５９）
前記抗体および前記担体が凍結乾燥形態にある、項目５７または５８に記載の組成物。
（項目６０）
前記抗体および前記担体が溶液中にある、項目５７または５８に記載の組成物。
（項目６１）
前記抗体および前記担体が凍結されている、項目５７または５８に記載の組成物。
（項目６２）
前記抗体および前記担体が−６５℃未満またはそれに等しい温度で凍結される、項目５７または５８に記載の組成物。
（項目６３）
３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含むタンパク質をコードする単離された核酸であって、ＣＤＲＨ３が配列番号１０または１１に記載の配列を含む、核酸。
（項目６４）
ＣＤＲＨ１が配列番号１、２または３に記載の配列を含む、項目６３に記載の単離された核酸。
（項目６５）
ＣＤＲＨ２が配列番号４〜９のいずれか１つに記載の配列を含む、項目６３または６４に記載の単離された核酸。
（項目６６）
３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含むタンパク質をコードする単離された核酸であって、ＣＤＲＬ３が配列番号２２に記載の配列を含む、核酸。
（項目６７）
ＣＤＲＬ１が配列番号１２〜１７のいずれか１つに記載の配列を含む、項目６６に記載の単離された核酸。
（項目６８）
ＣＤＲＬ２が配列番号１８〜２１のいずれか１つに記載の配列を含む、項目６６または６７に記載の単離された核酸。
（項目６９）
配列番号３８〜４９のいずれか１つに記載の配列を含む単離された核酸。
（項目７０）
項目６３から６９のいずれか一項に記載の単離された核酸を含む単離された細胞。
（項目７１）
ミオパチーを有する被験体から得られた生物学的試料を評価する方法であって、
（ａ）前記被験体から得られた生物学的試料のタンパク質と、プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体とを含む免疫学的反応混合物を調製するステップ；
（ｂ）前記抗体とプロ／潜在型ミオスタチンとの間の結合複合体の形成を可能にする条件下に前記免疫学的反応混合物を維持するステップ；および
（ｃ）結合複合体形成の程度を決定するステップ
を含む、方法。
（項目７２）
配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８および配列番号２９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド。
（項目７２）
配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４および配列番号３５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド。