【手続補正書】
【提出日】平成30年6月28日(2018.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、第１の結合ドメインとを含む受容体構成要素；および
（ｉｉ）シグナル伝達ドメインと、該受容体構成要素の該第１の結合ドメインに特異的に結合する第２の結合ドメインとを含む細胞内シグナル伝達構成要素
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）系であって、
作用物質の存在によって、該第１の結合ドメインと第２との結合ドメインの結合が破壊され、その結果、該作用物質の非存在下では、該受容体構成要素および該シグナル伝達構成要素がヘテロ二量体化し、抗原への該抗原結合ドメインの結合が、該シグナル伝達ドメインを介したシグナル伝達をもたらすのに対して、該作用物質の存在下では、該受容体構成要素および該シグナル伝達構成要素がヘテロ二量体化せず、抗原への該抗原結合ドメインの結合が、該シグナル伝達ドメインを介したシグナル伝達をもたらさない、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）系。
【請求項２】
前記受容体構成要素が、前記膜貫通ドメインと前記第１の結合ドメインとの間にリンカーを含む、請求項１に記載のＣＡＲ系。
【請求項３】
前記リンカーが、配列番号３に示されている配列を含むか、または配列番号３に示されている配列からなる、請求項２に記載のＣＡＲ系。
【請求項４】
前記第１の結合ドメインがＴｅｔリプレッサータンパク質（ＴｅｔＲ）もしくはその変異型を含み、前記第２の結合ドメインが転写誘導ペプチド（ＴｉＰ）もしくはその変異型を含み；または該第１の結合ドメインがＴｉＰまたはその変異型を含み、該第２の結合ドメインがＴｅｔＲまたはその変異型を含み；
前記作用物質が、テトラサイクリン、ドキシサイクリンもしくはミノサイクリンまたはそれらの類似体である、請求項１〜３のいずれかに記載のＣＡＲ系。
【請求項５】
前記受容体構成要素が、ＴｅｔＲドメインである２つの第１の結合ドメインを含む、請求項４に記載のＣＡＲ系。
【請求項６】
前記２つのＴｅｔＲドメインがリンカーによって分離されている、請求項５に記載のＣＡＲ系。
【請求項７】
各ＴｅｔＲドメインが、前記作用物質に対して異なる親和性を有する、請求項５または６に記載のＣＡＲ系。
【請求項８】
それぞれが異なる抗原を認識する複数の受容体構成要素がある、請求項１〜７のいずれかに記載のＣＡＲ系。
【請求項９】
前記複数の受容体構成要素の前記結合ドメインが、前記シグナル伝達構成要素の前記結合ドメインへの結合において異なり、その結果各抗原が異なるシグナル伝達強度を伝搬する、請求項８に記載のＣＡＲ系。
【請求項１０】
前記複数の受容体構成要素の前記結合ドメインが、前記作用物質への結合において異なり、その結果各抗原が該作用物質の存在下で異なるシグナル伝達強度を伝搬する、請求項８または９に記載のＣＡＲ系。
【請求項１１】
前記シグナル伝達構成要素の前記シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータエンドドメイン、ＣＤ２８エンドドメイン、４１ＢＢエンドドメインおよびＯＸ４０エンドドメインから選択される単一のエンドドメインを含む、請求項１〜９のいずれかに記載のＣＡＲ系。
【請求項１２】
前記シグナル伝達構成要素の前記シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータエンドドメイン、ＣＤ２８エンドドメイン、４１ＢＢエンドドメインおよびＯＸ４０エンドドメインのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のＣＡＲ系。
【請求項１３】
それぞれがシグナル伝達ドメインと結合ドメインとを含む複数のシグナル伝達構成要素を含み、該結合ドメインがそれぞれ、該受容体構成要素の同じ結合ドメインを認識するが、該シグナル伝達ドメインが異なるエンドドメインを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載のＣＡＲ系。
【請求項１４】
前記複数のシグナル伝達構成要素が、それぞれが異なる親和性で前記受容体構成要素の前記結合ドメインを独立して認識する複数の結合ドメインを含む、請求項１３に記載のＣＡＲ系。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲ系において使用するために適切な受容体構成要素であって、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、ペプチド結合ドメインとを含む、受容体構成要素。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＣＡＲシグナル伝達系において使用するために適切なシグナル伝達構成要素であって、シグナル伝達ドメインと結合ドメインとを含む、シグナル伝達構成要素。
【請求項１７】
請求項１５に記載の受容体構成要素をコードする、核酸配列。
【請求項１８】
請求項１６に記載のシグナル伝達構成要素をコードする、核酸配列。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＣＡＲシグナル伝達系をコードする核酸配列であって、翻訳後に該受容体構成要素と該シグナル伝達構成要素との間で切断される自己切断ペプチドによって、前記受容体構成要素およびシグナル伝達構成要素が共発現される、核酸配列。
【請求項２０】
請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の核酸配列を含む、ベクター。
【請求項２１】
請求項２０に記載のベクターを含む、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
【請求項２２】
請求項１５に記載の受容体構成要素および請求項１６に記載のシグナル伝達構成要素を発現する、Ｔ細胞またはＮＫ細胞。
【請求項２３】
請求項１７〜１９のいずれかに記載の核酸または請求項２０もしくは２１に記載のベクターを含む、請求項２２に記載のＴ細胞またはＮＫ細胞。
【請求項２４】
複数の、請求項２２または２３に記載のＴ細胞またはＮＫ細胞を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
疾患の処置および／または予防において使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
以下の工程：
（ｉ）試料を含有するＴ細胞またはＮＫを単離する工程；
（ｉｉ）請求項１７〜１９のいずれかに記載の核酸配列または請求項２０もしくは２１に記載のベクターを該ＴまたはＮＫ細胞に形質導入またはトランスフェクトする工程；および
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの該Ｔ細胞またはＮＫ細胞を被験体に投与する工程
を含む方法において使用するための組成物であって、
該核酸配列または該ベクターを含む、組成物。
【請求項２７】
被験体において疾患を処置および／または予防する方法において使用するための組成物であって、該方法は、請求項２４に記載の医薬組成物を該被験体に投与する工程を含むか、または請求項２６に記載の工程を含み、該方法は、前記被験体における毒性活性をモニタリングすることを伴い、請求項１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲシグナル伝達系において使用するための作用物質を該被験体に投与して、有害な毒性効果を軽減する工程を含み、該組成物は、該作用物質を含む、組成物。
【請求項２８】
前記方法が、前記被験体における疾患進行をモニタリングすること、および／または毒性活性をモニタリングすることを伴い、請求項１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲシグナル伝達系において使用するための作用物質を該被験体に投与して、許容され得るレベルの疾患進行および／または毒性活性を提供する工程を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患が癌である、請求項２５、２７および２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における、請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
請求項１７〜１９のいずれかに記載の核酸または請求項２０もしくは２１に記載のベクターを含む、キット。
【請求項３２】
請求項２２または２３に記載のＴまたはＮＫ細胞を作製するためのインビトロの方法であって、請求項１７〜１９のいずれかに記載の核酸配列または請求項２０もしくは２１に記載のベクターをＴまたはＮＫ細胞に導入する工程を含む、方法。
【請求項３３】
前記ＴまたはＮＫ細胞が、被験体から単離された試料に由来する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項２２または２３に記載のＴまたはＮＫ細胞を含む被験体において請求項１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲシグナル伝達系を阻害するための組成物であって、前記作用物質を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
したがって、ＣＡＲ  Ｔ細胞を制御するための代替方法であって、上記欠点および問題を伴わない代替方法が必要である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ｉ）抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、第１の結合ドメインとを含む受容体構成要素；および
（ｉｉ）シグナル伝達ドメインと、該受容体構成要素の該第１の結合ドメインに特異的に結合する第２の結合ドメインとを含む細胞内シグナル伝達構成要素
を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）系であって、
作用物質の存在によって、該第１の結合ドメインと第２との結合ドメインの結合が破壊され、その結果、該作用物質の非存在下では、該受容体構成要素および該シグナル伝達構成要素がヘテロ二量体化し、抗原への該抗原結合ドメインの結合が、該シグナル伝達ドメインを介したシグナル伝達をもたらすのに対して、該作用物質の存在下では、該受容体構成要素および該シグナル伝達構成要素がヘテロ二量体化せず、抗原への該抗原結合ドメインの結合が、該シグナル伝達ドメインを介したシグナル伝達をもたらさない、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）系。
（項目２）
前記受容体構成要素が、前記膜貫通ドメインと前記第１の結合ドメインとの間にリンカーを含む、項目１に記載のＣＡＲ系。
（項目３）
前記リンカーが、配列番号３に示されている配列を含むか、または配列番号３に示されている配列からなる、項目２に記載のＣＡＲ系。
（項目４）
前記第１の結合ドメインがＴｅｔリプレッサータンパク質（ＴｅｔＲ）もしくはその変異型を含み、前記第２の結合ドメインが転写誘導ペプチド（ＴｉＰ）もしくはその変異型を含み；または該第１の結合ドメインがＴｉＰまたはその変異型を含み、該第２の結合ドメインがＴｅｔＲまたはその変異型を含み；
前記作用物質が、テトラサイクリン、ドキシサイクリンもしくはミノサイクリンまたはそれらの類似体である、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ系。
（項目５）
前記受容体構成要素が、ＴｅｔＲドメインである２つの第１の結合ドメインを含む、項目４に記載のＣＡＲ系。
（項目６）
前記２つのＴｅｔＲドメインがリンカーによって分離されている、項目５に記載のＣＡＲ系。
（項目７）
各ＴｅｔＲドメインが、前記作用物質に対して異なる親和性を有する、項目５または６に記載のＣＡＲ系。
（項目８）
それぞれが異なる抗原を認識する複数の受容体構成要素がある、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ系。
（項目９）
前記複数の受容体構成要素の前記結合ドメインが、前記シグナル伝達構成要素の前記結合ドメインへの結合において異なり、その結果各抗原が異なるシグナル伝達強度を伝搬する、項目８に記載のＣＡＲ系。
（項目１０）
前記複数の受容体構成要素の前記結合ドメインが、前記作用物質への結合において異なり、その結果各抗原が該作用物質の存在下で異なるシグナル伝達強度を伝搬する、項目８または９に記載のＣＡＲ系。
（項目１１）
前記シグナル伝達構成要素の前記シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータエンドドメイン、ＣＤ２８エンドドメイン、４１ＢＢエンドドメインおよびＯＸ４０エンドドメインから選択される単一のエンドドメインを含む、項目１〜９のいずれかに記載のＣＡＲ系。
（項目１２）
前記シグナル伝達構成要素の前記シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータエンドドメイン、ＣＤ２８エンドドメイン、４１ＢＢエンドドメインおよびＯＸ４０エンドドメインのうちの少なくとも１つを含む、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ系。
（項目１３）
それぞれがシグナル伝達ドメインと結合ドメインとを含む複数のシグナル伝達構成要素を含み、該結合ドメインがそれぞれ、該受容体構成要素の同じ結合ドメインを認識するが、該シグナル伝達ドメインが異なるエンドドメインを含む、前記項目のいずれかに記載のＣＡＲ系。
（項目１４）
前記複数のシグナル伝達構成要素が、それぞれが異なる親和性で前記受容体構成要素の前記結合ドメインを独立して認識する複数の結合ドメインを含む、項目１３に記載のＣＡＲ系。
（項目１５）
項目１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲ系において使用するために適切な受容体構成要素であって、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインと、ペプチド結合ドメインとを含む、受容体構成要素。
（項目１６）
項目１〜１４のいずれか一項に記載のＣＡＲシグナル伝達系において使用するために適切なシグナル伝達構成要素であって、シグナル伝達ドメインと結合ドメインとを含む、シグナル伝達構成要素。
（項目１７）
項目１５に記載の受容体構成要素をコードする、核酸配列。
（項目１８）
項目１６に記載のシグナル伝達構成要素をコードする、核酸配列。
（項目１９）
項目１〜１４のいずれか一項に記載のＣＡＲシグナル伝達系をコードする核酸配列であって、翻訳後に該受容体構成要素と該シグナル伝達構成要素との間で切断される自己切断ペプチドによって、前記受容体構成要素およびシグナル伝達構成要素が共発現される、核酸配列。
（項目２０）
項目１７〜２０のいずれか一項に記載の核酸配列を含む、ベクター。
（項目２１）
項目２０に記載のベクターを含む、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターまたはトランスポゾン。
（項目２２）
項目１５に記載の受容体構成要素および項目１６に記載のシグナル伝達構成要素を発現する、Ｔ細胞またはＮＫ細胞。
（項目２３）
項目１７〜１９のいずれかに記載の核酸または項目２０もしくは２１に記載のベクターを含む、項目２２に記載のＴ細胞またはＮＫ細胞。
（項目２４）
複数の、項目２２または２３に記載のＴ細胞またはＮＫ細胞を含む、医薬組成物。
（項目２５）
疾患の処置および／または予防において使用するための、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２６）
疾患を処置および／または予防するための方法であって、項目２４に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２７）
以下の工程：
（ｉ）試料を含有するＴ細胞またはＮＫを単離する工程；
（ｉｉ）項目１７〜１９のいずれかに記載の核酸配列または項目２０もしくは２１に記載のベクターを該ＴまたはＮＫ細胞に形質導入またはトランスフェクトする工程；および
（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの該Ｔ細胞またはＮＫ細胞を被験体に投与する工程
を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記被験体における毒性活性をモニタリングすることを伴い、項目１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲシグナル伝達系において使用するための作用物質を該被験体に投与して、有害な毒性効果を軽減する工程を含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記被験体における疾患進行をモニタリングすること、および／または毒性活性をモニタリングすることを伴い、項目１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲシグナル伝達系において使用するための作用物質を該被験体に投与して、許容され得るレベルの疾患進行および／または毒性活性を提供する工程を含む、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記疾患が癌である、項目２５に記載の医薬組成物の使用、または項目２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における、項目２４に記載の医薬組成物の使用。
（項目３２）
項目１７〜１９のいずれかに記載の核酸または項目２０もしくは２１に記載のベクターを含む、キット。
（項目３３）
項目２２または２３に記載のＴまたはＮＫ細胞を作製するための方法であって、項目１７〜１９のいずれかに記載の核酸配列または項目２０もしくは２１に記載のベクターをＴまたはＮＫ細胞に導入する工程を含む、方法。
（項目３４）
前記ＴまたはＮＫ細胞が、被験体から単離された試料に由来する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目２２または２３に記載のＴまたはＮＫ細胞を含む被験体において項目１〜１４のいずれかに記載のＣＡＲシグナル伝達系を阻害するための方法であって、前記作用物質を該被験体に投与する工程を含む、方法。