【手続補正書】
【提出日】平成30年7月19日(2018.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリオキサゾリンポリマー、前記ポリオキサゾリンポリマーに連結する認識部分、任意選択による精製部分、及び遊離可能な連結を介して前記ポリオキサゾリンポリマーに連結する複数の作用剤を含む、ポリマー複合体であって、前記ポリマー複合体は、下記の一般式
Ｒ１−｛［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ−［Ｎ（ＣＯＲ２）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｎ−［Ｎ（ＣＯＹ）ＣＨ２−ＣＨ２）］ｍ｝ａ−Ｒ２０
を有し、式中、
Ｒ１は、開始基であり、
Ｒ２は、非反応性ペンダント部分であり、
各繰り返し単位のＸは、第１のペンダント部分であり、少なくとも１個の第１のペンダント部分が、作用剤又は精製部分を含み、前記ポリマー骨格に前記作用剤又は前記精製部分を連結し、
各繰り返し単位のＹは、第２のペンダント部分であり、前記第２のペンダント部分の各々が、任意選択的に前記作用剤又は前記精製部分を含み、前記ポリマー骨格に前記作用剤又は前記精製部分を連結し、
Ｒ２０は、前記認識部分を含み、前記ポリマー骨格に前記認識部分を連結する、認識作用剤連結部分であり、
ａは、ランダムコポリマーを示すｒａｎ、又はブロックコポリマーを示すｂｌｏｃｋであり、
ｎは、０〜１０００の整数であり、
ｏ及びｍは各々、０〜５０から独立して選択される整数であるが、
但し、ｏ及びｍの両方が、各々０であることはなく、前記薬物対抗体の比率は、２以上であることを条件とする、
ポリマー複合体。
【請求項２】
前記認識部分は、抗体である、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項３】
前記抗体は、前記ポリオキサゾリンポリマーへの前記抗体の部位特異的複合化のための結合残基を含む、請求項２に記載のポリマー複合体。
【請求項４】
前記結合残基は、非天然のものである、請求項３に記載のポリマー複合体。
【請求項５】
前記結合残基は、セレノシステイン残基又はシステイン残基である、請求項３に記載のポリマー複合体。
【請求項６】
前記認識部分及び前記ポリオキサゾリンポリマーは、１：１の比率で存在する、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項７】
前記抗体は、一本鎖のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、又はＩｇＤ抗体である、請求項２に記載のポリマー複合体。
【請求項８】
前記作用剤は、細胞毒性剤である、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項９】
ｎ、ｏ、及びｍの合計は、少なくとも３０であり、５００以下である、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項１０】
少なくとも１個の第１のペンダント部分又は第２のペンダント部分は、作用剤又は精製部分に連結しない、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項１１】
Ｒ２は独立して、各繰り返し単位について、非置換アルキル基、置換アルキル基、非置換アルケニル基、置換アルケニル基、非置換アラルキル基、置換アラルキル基、非置換ヘテロシクリルアルキル基、又は置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項１２】
前記作用剤を含む前記第１のペンダント部分及び第２のペンダント部分の各々について、遊離可能なリンカーは、加水分解性部分を含む加水分解性リンカーであり、前記精製部分を含む前記第１のペンダント連結部分及び第２のペンダント連結部分の各々は、加水分解性部分を有しない、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項１３】
前記加水分解性部分は、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カルバメート、二硫化物、硫化物、及びアミドからなる群から選択される、請求項１２に記載のポリマー複合体。
【請求項１４】
前記作用剤を含む前記第１のペンダント部分及び第２のペンダント部分の各々における加水分解可能なリンカーは、加水分解性部分を含む生体安定加水分解性リンカーである、請求項１２に記載のポリマー複合体。
【請求項１５】
前記作用剤を含む前記第１のペンダント部分及び第２のペンダント部分の各々は、以下の構造：
【化１】
2017529322.tif 000001
を有し、式中、
Ｒ３は、−Ｒ５−又はＣ（Ｏ）−Ｒ５−であり、Ｒ５は、存在しないか、又は長さが１〜１０個の炭素の置換若しくは非置換アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８であり、
Ｒ６は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アラルキル、ポリマー又はＵ１−（ｐｏｌ）ｂ−Ｕ２−（［ＮＲ１６−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）］ｃ）−ＮＲ１７−Ａｒ−（ＣＨ２）ｓであり、任意選択的に加水分解性部分を含み、
Ｒ７は、連結基であり、任意選択的に前記加水分解性部分又は前記加水分解性部分の一部分を含み、
Ｒ８は、存在しないか、又はＯ、Ｓ、ＣＲｃ、若しくはＮＲｃであり、Ｒｃは、Ｈ又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Ｕ１は、任意選択による連結基を表し、
ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｕ２は、任意の連結基を表し、
Ｒ１７、Ｒ１６、及びＲ１３は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１４は、天然又は非天然アミノ酸上の側鎖基であり、
Ａｒは、アリール基を表し、
ｂは、１〜１５の整数であり、
ｃは、１〜１０の整数であり、
ｓは、０〜４の整数であるが、
但し、Ｒ６又はＲ７のうちの少なくとも１つが、前記加水分解性部分を含むことを条件とする、
請求項１２に記載のポリマー複合体。
【請求項１６】
Ｒ６は、Ｕ１−（ｐｏｌ）ｂ−Ｕ２−（［ＮＲ１６−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）］ｃ）−ＮＲ１７−Ａｒ−（ＣＨ２）ｓであり、Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ８は、存在しない、請求項１５に記載のポリマー複合体。
【請求項１７】
Ｕ１は、置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるか、又は存在せず、Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、若しくは−ＮＨ−によって表されるか、又は存在せず、ｐｏｌは、ポリエチレングリコールポリマーであり、Ａｒは、ベンゼンであり、ｔは、１〜１０の整数である、請求項１６に記載のポリマー複合体。
【請求項１８】
Ｒ７は、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂ−、−Ｒａ−Ｓ−Ｓ−Ｒｂ−、又はＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂ−であり、Ｒａ及びＲｂは各々独立して、存在しないか、又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項１５に記載のポリマー複合体。
【請求項１９】
Ｒ４は、少なくとも１個の加水分解性部分を含み、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、
【化２】
2017529322.tif 000002
である、請求項１５に記載のポリマー複合体。
【請求項２０】
Ｒ４は、少なくとも１個の加水分解性部分を含み、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、
【化３】
2017529322.tif 000003
である、請求項１５に記載のポリマー複合体。
【請求項２１】
前記精製部分を含む前記第１のペンダント部分及び第２のペンダント部分の各々は、以下の構造：
【化４】
2017529322.tif 000004
を有し、式中、
Ｒ３は、−Ｒ５−又はＣ（Ｏ）−Ｒ５−であり、Ｒ５は、存在しないか、又は長さが１〜１０個の炭素の置換若しくは非置換アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｒ６−Ｒ７−Ｒ８であり、
Ｒ６は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アラルキル、又はポリマーであり、
Ｒ７は、連結基であり、
Ｒ８は、存在しないか、又はＯ、Ｓ、ＣＲｃ、若しくはＮＲｃであり、Ｒｃは、Ｈ又は置換若しくは非置換アルキルである、
請求項１５に記載のポリマー複合体。
【請求項２２】
Ｒ４は、加水分解性部分を有さず、Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、
【化５】
2017529322.tif 000005
である、請求項２１に記載のポリマー複合体。
【請求項２３】
Ｒ２０は、Ｒ２１−Ｚ−Ｒ２２であり、
式中、
Ｒ２１は、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｚは、連結基であり、
Ｒ２２は、前記認識部分を含む部分である、
請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項２４】
Ｚは、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ｒは、１〜１０の整数である、請求項２３に記載のポリマー複合体。
【請求項２５】
Ｒ２０は、−Ｒ２１−（ＣＨ２）ｒ１−Ｒ２３−Ｒ２４−（ＣＨ２）ｒ２−Ｒ２２であり、
式中、
Ｒ２１は、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ２２は、前記認識部分を含む部分であり、
Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ−Ｒ２５−であり、
Ｒ２４は、−Ｏ−、又は−Ｎ−Ｒ２６−であり、
Ｒ２５及びＲ２６は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換アルキル基であり、
ｒ１及びｒ２は各々独立して、０〜１０の整数である、
請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項２６】
Ｒ２２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ−Ａｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｓｅ−Ａｂ、
【化６】
2017529322.tif 000006
であり、Ａｂは、及び抗体を表す、請求項２５に記載のポリマー複合体。
【請求項２７】
Ｒ２０は、−Ｒ２１−（ＣＨ２）ｒ１−Ｒ２３−Ｒ２４−（ＣＨ２）ｒ２−Ｒ２７−Ｒ２８−（ＣＨ２）ｒ３−Ｒ２２であり、
式中、
Ｒ２１は、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ２２は、前記認識部分を含む部分であり、
Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ−Ｒ２５−であり、
Ｒ２４は、−Ｏ−、又は−Ｎ−Ｒ２６−であり、
Ｒ２７は、存在しないか、又はＮ−Ｒ２９若しくはＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ２８は、存在しないか、又は−Ｃ（Ｏ）−若しくはＮ−Ｒ３０であり、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２９、及びＲ３０は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換アルキル基であり、
ｒ１、ｒ２、及びｒ３は各々独立して、０〜１０の整数である、
請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項２８】
Ｒ２２は、−Ｓ−Ａｂ、−Ｓｅ−Ａｂ、
【化７】
2017529322.tif 000007
であり、Ａｂは、及び抗体を表す、請求項２７に記載のポリマー複合体。
【請求項２９】
ｍ＝０である、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項３０】
以下の構造
【化８】
2017529322.tif 000008
2017529322.tif 000009
を有し、式中、
ｑは、１〜１０の整数であり、
ｂ及びｄは各々独立して、１〜３０の整数であり、
ｏ１は、１〜５の整数であり、
ｏ２は、１〜４５の整数であり、
作用剤は、前記作用剤を表し、
ＰＭは、前記精製部分を表す、
請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項３１】
ｏは、１〜２０の整数であり、ｍは、０であるか、又は１〜５０の整数であり、ｎは、２０〜５００の整数である、請求項１に記載のポリマー複合体。
【請求項３２】
以下の構造の化合物であって、
【化９】
2017529322.tif 000010
2017529322.tif 000011
式中、
ｏ１、ｏ２、及びｍの合計は、５０以下であり、
ｏ１は、１〜５の整数であり、
ｏ２は、１〜４５の整数であり、
作用剤は、作用剤を表し、
Ａｂは、前記抗体を表し、
ＢＲは、前記抗体上の結合残基を表し、
ＰＭは、前記精製部分を表す、
化合物。
【請求項３３】
前記抗体は、一本鎖のＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、又はＩｇＤ抗体である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｏ１は、２以下であり、ｏ２は、１０以下であり、ｍは、１０以下であり、ｎは、５００以下である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
前記作用剤は、細胞毒性剤である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
複合体が、５：２０の薬物対抗体の比率を有する、請求項１、３０又は３２に記載の化合物。