【手続補正書】
【提出日】平成29年12月18日(2017.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）p （Ｉ）
で表される抗体−薬剤複合体であって、
式中、
Ａｂは、抗体であり、
Ｌは、下記の式：
−Ｓｔｒ−（ＰＭ）−Ｓｐ−
で表されるペプチド模倣薬リンカーであり、
式中、
Ｓｔｒは、ＡＢに共有結合しているストレッチャー単位であり、
Ｓｐは、結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
ＰＭは、下記の式：
【化１】
2017503009.tif 000001
からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
Ｗは、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＮＨ−であり、
各Ｒ1は、独立してＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、
Ｒ3及びＲ2は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ3及びＲ2はともにＣ3−Ｃ7シクロアルキルを形成可能であり、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立してＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ＯＣＨ2−であるか、あるいはＲ4及びＲ5はともにＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を形成可能であり、
ｐは１〜８の整数であり、
Ｄは式Ａまたは式Ｂ：
【化２】
2017503009.tif 000002
に示す薬剤部分又はその薬理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であり、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はＣ１とＣ２またはＣ２とＣ３の間に二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ22は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒm、ＯＲm、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒm、ＣＯ2Ｒm及びＣＯＲmから独立して選択され、また任意にハロまたはジハロからさらに選択され、そこでＲDは、Ｒm、ＣＯ2Ｒm、ＣＯＲm、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ66及びＲ99は、Ｈ、Ｒm、ＯＨ、ＯＲm、ＳＨ、ＳＲm、ＮＨ2、ＮＨＲm、ＮＲmＲp、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ77は、Ｈ、Ｒm、ＯＨ、ＯＲm、ＳＨ、ＳＲm、ＮＨ2、ＮＨＲm、ＮＲmＲp、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され、
Ｒ11は、ＨまたはＲmであるか、あるいはＱがＯである場合、ＳＯ3Ｍであり、そこでＭは金属カチオンであり、
Ｒm及びＲpはそれぞれ任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアリル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、Ｃ5-20アリール及びＣ5-20ヘテロアリール基から独立して選択され、そして任意にＮＲmＲp基に対して、Ｒm及びＲp基は、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された４員、５員、６員または７員ヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ21及びＲ17は、それぞれＲ22、Ｒ66、Ｒ99、Ｒ11及びＲ77について定義されたとおりであり、
Ｒ”は、Ｃ3−Ｃ12アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、及びＮＭｅから選択された１つ以上のヘテロ原子によって中断され得、及び／または１つの芳香族環であり、その環は任意に置換され、
Ｘ及びＸ’は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択され、
ＲCはキャッピング基である、
抗体−薬剤複合体。
【請求項２】
Ｙはヘテロアリールであり、かつＲ4及びＲ5はともにシクロブチル環を形成する、請求項１に記載の前記抗体−薬剤複合体。
【請求項３】
Ｙは、
【化３】
2017503009.tif 000003
からなる群から選択される部分である、請求項１または２に記載の前記抗体−薬剤複合体。
【請求項４】
Ｓｔｒは、下記の式で表される化学部分であって、
【化４】
2017503009.tif 000004
式中、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ10アルキレン、Ｃ1−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8アルキレン）Ｏ−及びＣ1−Ｃ10アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−Ｃ2−Ｃ6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５の置換基で置換されてもよく、各Ｒaは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、かつ
Ｓｐは、−Ａｒ−Ｒb−であり、式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつＲbは、（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、
請求項１または２に記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項５】
Ｓｔｒは、下記の式を有し、
【化５】
2017503009.tif 000005
式中、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキレン、Ｃ1−Ｃ10アルケニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）Ｏ−、Ｎ（Ｒc）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−Ｎ（Ｒc）及びＮ（Ｒc）−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）から選択され、各Ｒcは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、かつ
Ｓｐは、−Ａｒ−Ｒb−であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒbは（Ｃ1−Ｃ10アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、
請求項１または２に記載の前記抗体−薬剤複合体。
【請求項６】
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）p
で表され、
式中、Ａｂは、抗体であり、
Ｌは、下記の式：
【化６】
2017503009.tif 000006
で表される非ペプチド化学部分であり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつ
Ｒ3及びＲ2は、それぞれ独立してＨ又はＣ1−Ｃ10アルキルである、
請求項１または４に記載の前記抗体−薬剤複合体。
【請求項７】
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）p
で表され、
式中、Ａｂは抗体であり、
Ｌは下記の式：
【化７】
2017503009.tif 000007
で表される非ペプチド化学部分であり、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつ
Ｒ4及びＲ5は、ともにＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を形成する、
請求項１または４に記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項８】
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）p
で表され、
式中、Ａｂは抗体であり、
Ｌは下記の式：
【化８】
2017503009.tif 000008
で表される非ペプチド化学部分であり、かつ
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2である、
請求項１または４に記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項９】
Ｙはヘテロアリール、アリールまたはアルケニルであり、かつＲ6はＣ1−Ｃ10アルキレンである、請求項４〜６のいずれか１つに記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項１０】
Ｙが
（ａ）
【化９】
2017503009.tif 000009
；
（ｂ）
【化１０】
2017503009.tif 000010
；及び
（ｃ）
【化１１】
2017503009.tif 000011
から選択された、請求項９に記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項１１】
Ｓｔｒは下記の式：
【化１２】
2017503009.tif 000012
で表される化学部分であり、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキレンであり、かつ
Ｓｐは、−Ａｒ−Ｒb−であり、式中、Ａｒはアリールであり、かつＲbは（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である、
請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の式：
【化１３】
2017503009.tif 000013
で表され、
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつ
ｐは１、２、３または４である、又は、
下記の式：
【化１４】
2017503009.tif 000014
で表され、
式中、
ｐは１、２、３または４であり、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、かつ
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ6アルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、あるいはＲ4及びＲ5はＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を形成可能である、
請求項１又は４に記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項１３】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）：
【化１５】
2017503009.tif 000015
【化１６】
2017503009.tif 000016
の非ペプチド化合物であって、
式中、
Ｓｔｒは抗体に共有結合可能なストレッチャー単位であり、
Ｓｐは結合または薬剤部分に共有結合しているスペーサー単位であり、
Ｙはヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルケニルまたは−Ｃ1−Ｃ6アルケニル−ＮＨ−であり、
Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2または（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、
Ｒ3及びＲ2はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3及びＲ2はともにＣ3−Ｃ7シクロアルキルを形成可能であり、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ10アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ＯＣＨ2−であるか、またはＲ4及びＲ5はＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を形成可能であり、
Ｄは式Ａまたは式Ｂ：
【化１７】
2017503009.tif 000017
【化１８】
2017503009.tif 000018
に示す薬剤部分又はその薬理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物であり、式中、
波線はリンカーへの共有結合性の付着部位を示し、
点線はＣ１とＣ２またはＣ２とＣ３の間に二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ22はＨ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒm、ＯＲm、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒm、ＣＯ2Ｒm及びＣＯＲmから独立して選択され、またハロまたはジハロから任意にさらに選択され、そこでＲDはＲm、ＣＯ2Ｒm、ＣＯＲm、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ及びハロから独立して選択され、
Ｒ66及びＲ99はＨ、Ｒm、ＯＨ、ＯＲm、ＳＨ、ＳＲm、ＮＨ2、ＮＨＲm、ＮＲmＲp、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
Ｒ77はＨ、Ｒm、ＯＨ、ＯＲm、ＳＨ、ＳＲm、ＮＨ2、ＮＨＲm、ＮＲmＲp、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され、
ＱはＯ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され、
Ｒ11はＨまたはＲmであるか、あるいはＱがＯである場合、ＳＯ3Ｍであり、そこでＭは金属カチオンであり、
Ｒm及びＲpはそれぞれ任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアリル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、Ｃ5-20アリール及びＣ5-20ヘテロアリールの基から独立して選択され、そして任意にＮＲmＲp基に対して、Ｒm及びＲpは、それらが付着している窒素原子とともに任意に置換された４員、５員、６員または７員のヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ21及びＲ17はそれぞれＲ22、Ｒ66、Ｒ99、Ｒ11及びＲ77について定義されたとおりであり、
Ｒ”はＣ3−Ｃ12アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）及びＮＭｅから選択された１つ以上のヘテロ原子によって中断され得、及び／または１つの芳香族環であり、その環は任意に置換され、
Ｘ及びＸ’はＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択され、
ＲCはキャッピング基である、
非ペプチド化合物。
【請求項１４】
下記の式のいずれかで表される、請求項１３に記載の化合物：
（ａ）（ｉ）
【化１９】
2017503009.tif 000019
で表され、
式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ10アルキレンであり、かつＲ4及びＲ5はともにＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を形成する；
（ａ）（ｉｉ）
【化２０】
2017503009.tif 000020
で表され、
式中、
Ｒ6はＣ1−Ｃ10アルキレンである；
（ｂ）（ｉ）
【化２１】
2017503009.tif 000021
；
（ｂ）（ｉｉ）
【化２２】
2017503009.tif 000022
。
【請求項１５】
前記抗体は、以下からなる群から選択される１つ以上のポリペプチドに結合する、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の抗体−薬剤複合体：
ＢＭＰＲ１Ｂ、
Ｅ１６、
ＳＴＥＡＰ１、
０７７２Ｐ、
ＭＰＦ、
Ｎａｐｉ３ｂ、
Ｓｅｍａ５ｂ、
ＰＳＣＡ  ｈｌｇ、
ＥＴＢＲ、
ＭＳＧ７８３、
ＳＴＥＡＰ２、
ＴｒｐＭ４、
ＣＲＩＰＴＯ、
ＣＤ２１、
ＣＤ７９ｂ、
ＦｃＲＨ２、
ＨＥＲ２、
ＮＣＡ、
ＭＤＰ、
ＩＬ２０Ｒα、
ブレビカン、
ＥｐｈＢ２Ｒ、
ＡＳＬＧ６５９、
ＰＳＣＡ、
ＧＥＤＡ、
ＢＡＦＦ−Ｒ、
ＣＤ２２、
ＣＤ７９ａ、
ＣＸＣＲ５、
ＨＬＡ−ＤＯＢ、
Ｐ２Ｘ５、
ＣＤ７２、
ＬＹ６４、
ＦｃＲＨ１、
ＩＲＴＡ２、
ＴＥＮＢ２、
ＰＭＥＬ１７、
ＴＭＥＦＦ１、
ＧＤＮＦ−Ｒａ１、
Ｌｙ６Ｅ、
ＴＭＥＭ４６、
Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、
ＬＧＲ５、
ＲＥＴ、
ＬＹ６Ｋ、
ＧＰＲ１９、
ＧＰＲ５４、
ＡＳＰＨＤ１、
チロシナーゼ、
ＴＭＥＭ１１８、
ＧＰＲ１７２Ａ、
ＭＵＣ１６及び
ＣＤ３３。
【請求項１６】
癌を治療するために使用される、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の抗体−薬剤複合体。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物及びその薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。