【手続補正書】
【提出日】平成29年12月13日(2017.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017504658.tif 000001
の化合物であって、式中、
Ｘ−がアニオンを表し、好ましくはＸ−が、ハロゲン化物、アセタート、トリフルオロアセタート、トリフレート（Ｔｆ）、ＮＴｆ２−、アルキルスルファート、スルホナート、テトラフルオロボレート（ＢＦ４−）、テトラアリールボレート、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６−）、ＮＯ３−、ＳｂＦ６−、プロリナート、水酸化物、水素スルファート、テトラクロロフェラート、アルミニウムテトラクロリド、ペルフルオロブチルスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ギ酸塩、および二水素ホスファートを含む群より選択されるアニオンを表し、より好ましくは、Ｘ−が、ＢＦ４−、ＰＦ６−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＴｆ２−を表し、さらにより好ましくは、Ｘ−が、ＢＦ４−、ＰＦ６−、またはＢｒ−を表し；
ｎが、３〜１０の範囲の整数を表し、好ましくはｎが、４、５、６、７、または８を表し、より好ましくはｎが６を表し；
Ｒ１が、アルキル基、ＰＥＧ鎖を表し、好ましくはＲ１が、メチル、エチル、ｎ−ブチルを表し、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、アルキル基を表し、好ましくはＲ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、またはアリール、好ましくはＨ、メチル、またはフェニルを表し；
Ｒ４が：
−アリールベクター；または
−１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基
を表し、
式中、Ｌが、単結合、またはアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、もしくはそれらの組み合わせから選択されるリンカーを表し；
前記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、イミノ、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基により置換されており；
前記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており；かつ
Ｌが、ＬをＭに結合している反応基の残基を任意でさらに含み；
Ｍが：
カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；または
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアー、およびそれらの組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
前記アリールまたはヘテロアリールが、任意にヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択され；
ただし、
−ｎが６と等しく、Ｘ−がＩ−であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ４がフェニルではなく；
−ｎが６と等しく、Ｘ−がＢｒ−であり、Ｒ1がエチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ４がフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、またはチオフェン−２−イルではなく；
−ｎが３と等しく、Ｘ−がＢＦ４−であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨまたはメチルである場合、Ｒ４がフェニルではなく；
−ｎが３と等しく、Ｘ−がＩ−であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨまたはメチルまたはフェニルである場合、Ｒ４がフェニルではなく；
ｎが６と等しく、Ｘ−がＩ−であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が両方ともｎ−ブチルであり、かつＲ５がＨである場合、Ｒ４がフェニルではない、
式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
式（Ｉ’）
【化２】
2017504658.tif 000002
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が、請求項１に定義される通りであり、
−Ｌ１−Ｍ１および−Ｌ２−Ｍ２が、それぞれ独立して、−Ｌ−Ｍを表し、−Ｌ−Ｍが請求項１に定義される通りであり；かつ
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、それぞれ独立してヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される基を表し、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される、
式（Ｉ’）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ’’）
【化３】
2017504658.tif 000003
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、および−Ｌ−Ｍが、請求項１に定義される通りであり、；かつ
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれ独立して、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される基を表し、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択される、
式（Ｉ’’）の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ’’’）
【化４】
2017504658.tif 000004
であって、式中、
Ｘ−、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＬが、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、請求項３に定義される通りであり；かつ
Ａが、カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基を表す、
式（Ｉ’’’）の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する工程であって、
１）式（ＩＶ）
【化５】
2017504658.tif 000005
であって、式中、
Ｒ４が、請求項１に定義される通りである
式（ＩＶ）の化合物と亜鉛およびＣＯＢｒ２の活性化混合物とを、ジブロモエタンの存在下で反応させて対応する亜鉛誘導体を得ることと、
２）イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）
【化６】
2017504658.tif 000006
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が、請求項１に定義される通りである、
イオン性液体（Ｖ）（Ｂｒ−）と、ステップ１）で調製した亜鉛誘導体とを反応させて、式（Ｉ）（Ｂｒ−）
【化７】
2017504658.tif 000007
であって、式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、請求項１に定義される通りである、
式（Ｉ）（Ｂｒ−）の化合物を形成するステップと、
３）任意に、Ｂｒ−を請求項１に定義される別の対イオンＸ−に交換するメタセシスステップにより式（Ｉ）の化合物を得ることと
を含む、工程。
【請求項６】
式（ＩＩ）
Ｒ４−Ｙ＊
の化合物の合成工程であって、式中、
Ｙ＊が、ハロゲン、好ましくは放射性ハロゲンを表し；
Ｒ４が：
−アリールベクター；または
−１つまたは複数の置換基-Ｌ−Ｍにより置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択される基
を表し、
式中：
Ｌが、単結合、またはアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、もしくはそれらの組み合わせから選択されるリンカーを表し；
前記基が、任意に、オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、エーテル、カルボン酸、エステル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキニル、シクロアルキニル、アミン、アミド、グアニジン、イミノ、ニトロ、ニトリル、アジド、スルフヒドリル、スルフィド、チオエステル、チオエーテル、亜硫酸塩、硫酸塩、ホスフィン、亜リン酸塩、ホスファート、ハロゲンから選択される少なくとも１つの基により置換されており、
前記基が、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｒ６がＨもしくはアルキルである−ＮＲ６−、またはそれらの組み合わせにより中断または終結されており、
；かつ
Ｌが、ＬをＭに結合している反応基の残基を任意でさらに含み、
Ｍが：
カルボン酸、ニトリル、エステル、活性化エステル、アルデヒド、アセタール、ケトン、ケタール、アルキン、アジド、アルケン、ジエン、マレイミド、保護マレイミド、ヒドロキシル、エーテル、フェノール、２−アミノフェノール、チオール、チオエステル、チオエーテル、チオスルホナート、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アルコキシアミン、アニリン、アミド、ホスフィン、アルキルホスファート、イソシアネート、イソチオシアネート、ヒドラジド、ヒドラジン、トシレートエステル、ビニルスルホン、カルバマート、カーボネートエステル、４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジオン、スルフィド、アジドアルキル、およびアジドアリールから選択される反応性官能基；または
アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアー、およびそれらの組み合わせから選択される生物活性基；
を表し、
前記アリールまたはヘテロアリールが、任意に、ヒドロキシル；１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む、直鎖状、環状、または分枝鎖状のアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アリールヘテロシクリル；アルコキシ；ハロゲン；ニトロ；シアノ；アジド；アルデヒド；ボロネート；フェニル；ＣＦ３；−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＦ３）；−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＦ３）；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ＳＯ２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＲ’から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換されており、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、およびアリールからなる群から選択され、
前記工程が、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物とハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体とを反応させることによりハロ脱金属を行うことにより式（ＩＩ）の化合物を形成すること
を含む、工程。
【請求項７】
前記ハロゲンＹ＊が、放射性ハロゲン、好ましくは１２５Ｉ、１３１Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、２１１Ａｔ、７６Ｂｒ、１８Ｆを含む群から選択される放射性ハロゲンであり、より好ましくはＹ＊が、２１１Ａｔまたは１８Ｆである、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
化合物（ＩＩ）において、Ｍが反応性官能基を表し、アミノ酸、生体アミン、ペプチド、ヘテロペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、モノボディ、アフィボディ、たとえばミニボディもしくは二重特異性抗体などの抗体構築物、糖類、多糖類、ベンジルグアニン、ビオチン、アビジン、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、マイクロＲＮＡ、ハプテン、アプタマー、リガンド、酵素、酵素基質、ステロイド、ホルモン、ポルフィリン、神経伝達物質、交感神経様作用薬、ビタミン、ホスホネート、たとえばナノカプセル、リポソーム、デンドリマー、カーボンナノチューブなどのナノキャリアーから選択されるベクターと化合物（ＩＩ）とを反応させる後続のステップを含み、
前記ベクターが、少なくとも１つの反応性官能基Ｂを含み、
前記反応性官能基Ｂが、化合物（ＩＩ）の反応性官能基と反応して、標識ベクター（ＩＩＩ）をもたらすことができる、
請求項６または７に記載の工程。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の標識工程を実施する装置であって、
制御手段と、
真空システムと、
１つの反応容器と、
精製カートリッジと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部でハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体を含む貯蔵容器に接続しているか、または他方の端部でハロゲンＹ＊を含む求電子性反応体もしくはその前駆体の供給部位に直接接続している、少なくとも１つのラインと、
任意に、一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で酸化剤を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で前記精製カートリッジの上部に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記精製カートリッジの下部末端に接続している少なくとも１つの出力ラインであって、他方の端部が、請求項６に記載の化合物（ＩＩ）を回収できる、少なくとも１つの出力ラインと、
任意に、不活性ガスの供給部位に接続しているラインと
を含む少なくとも１つの合成の自動化を備える、装置。
【請求項１０】
制御手段と、
真空システムと、
１つの反応容器と、
精製カートリッジと、
第２の自動化において請求項６に記載の化合物（ＩＩ）を導入するための、一端で前記第１の自動化の出力ラインに接続し、他方の端部で前記反応容器に接続している少なくとも１つの入力ラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で請求項８に記載のベクターを含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で水性溶媒を含む貯蔵容器に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記反応容器に接続し、他方の端部で前記精製カートリッジの上部に接続している少なくとも１つのラインと、
一端で前記精製カートリッジの下部末端に接続している少なくとも１つのラインであって、他方の端部が請求項８に記載の化合物（ＩＩＩ’’）を回収できる、少なくとも１つのラインと、
任意に、不活性ガスの供給部位に接続しているラインと
を含む第２の自動化をさらに備える、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むキット。
【請求項１２】
酸化剤、好ましくは、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ‐ヨードスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、クロラミンＴ、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｄｅ）、重クロム酸カリウム、より好ましくはＮ‐クロロスクシンイミドから選択される酸化剤をさらに含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
セレクトフルオル、アセタート、またはトリフレート塩、好ましくはセレクトフルオル塩をさらに含む、請求項１１または１２に記載のキット。
【請求項１４】
金属触媒をさらに含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１５】
還元剤、好ましくはピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、システイン、またはジチオスレイトールから選択される還元剤をさらに含む、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１６】
ハロゲン化化合物の合成のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。