【手続補正書】
【提出日】平成30年8月2日(2018.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ：
2017530947.tif 000001
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、０または１であり；
ただし、ｓが０であるとき、ｒは２であり、ｓが１であるとき、ｒ＋ｐ≧３である。
【請求項２】
次式：
2017530947.tif 000002
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
2017530947.tif 000003
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
2017530947.tif 000004
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、
2017530947.tif 000005
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000006
からなる群から選択され；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
2017530947.tif 000007
2017530947.tif 000008
2017530947.tif 000009
2017530947.tif 000010
2017530947.tif 000011
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害を治療するための、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物：
2017530947.tif 000012
式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ２Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、１または２であり；かつ
ｓは、０または１であり；
ただし、ｓが０であるとき、ｒは２であり、ｓが１であるとき、ｒ＋ｐ≧３である。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が次式：
2017530947.tif 000013
を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
2017530947.tif 000014
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
2017530947.tif 000015
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
2017530947.tif 000016
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000017
からなる群から選択され；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
2017530947.tif 000018
2017530947.tif 000019
2017530947.tif 000020
2017530947.tif 000021
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症及びシェーグレン症候群からなる群から選択される自己免疫障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制を、移植された臓器または組織にもたらすための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
クローン病及び潰瘍性大腸炎である炎症性障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ：
2017530947.tif 000022
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、０または１である。
【請求項２１】
次式：
2017530947.tif 000023
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
2017530947.tif 000024
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
2017530947.tif 000025
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＭｅ、
2017530947.tif 000026
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000027
からなる群から選択され；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
2017530947.tif 000028
2017530947.tif 000029
からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害を治療するための、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための医薬組成物であって、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を含む、医薬組成物：
2017530947.tif 000030
式中、
Ｒ１は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ２は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ３は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５及び−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２Ａｒ及び−ＣＨ２ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ２）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；かつ
ｓは、０または１である。
【請求項２８】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が次式：
2017530947.tif 000031
を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ１が、
2017530947.tif 000032
からなる群から選択され；かつ
Ｒ１１が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ２が、Ｍｅ、−ＣＨ２（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＯＭｅ、
2017530947.tif 000033
からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＭｅ、
2017530947.tif 000034
からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ４が、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000035
からなる群から選択され；
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
2017530947.tif 000036
2017530947.tif 000037
からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、及びループスからなる群から選択される自己免疫障害を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制を、移植された臓器または組織にもたらすための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
クローン病である炎症性障害を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
治療的有効量の請求項２０に記載の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
ｉ−２０Ｓの選択的阻害は、免疫系に影響を及ぼすと考えられているが、それ以外でも構成型プロテアソームと免疫プロテアソーム両方の複合阻害よりもはるかに毒性が少ないと思われる。本明細書では、ｈｕ  ｃ−２０Ｓよりもｈｕ  ｉ−２０Ｓ  β５ｉに対して、高度に選択的かつ完全可逆的に作用する阻害剤を提示する。ｉ−２０Ｓ  β５ｉの選択的阻害剤は、自己免疫疾患治療において、少ない毒性で、他に優らないとしても同等の有効性が期待される。この阻害剤は、免疫性、自己免疫性、炎症性、神経変性、及びある種の腫瘍性障害、例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化、強皮症、全身性硬化症、自己免疫肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、腎線維症、肺線維症、肝線維症、移植拒絶反応、特発性肺胞線維症、喘息及び炎症誘発癌例えばトリプルネガティブ乳癌などの治療に新たな道を開く可能性がある。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ：
2017530947.tif 000038
式中、
Ｌは、−（ＣＲ3Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ2Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｐは、1または2であり；
ｑは、0、1または2であり；
ｒは、1または2であり；かつ
ｓは、0または1であり；
ただし、ｓが0であるとき、ｒは2であり、ｓが1であるとき、ｒ＋ｐ≧3である。
[本発明1002]
次式：
2017530947.tif 000039
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｒ1が、
2017530947.tif 000040
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ2が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
2017530947.tif 000041
からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、
2017530947.tif 000042
からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
Ｒ4が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000043
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
式（Ｉ）の化合物が、以下：
2017530947.tif 000044
2017530947.tif 000045
2017530947.tif 000046
2017530947.tif 000047
2017530947.tif 000048
からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法であって、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、前記方法：
2017530947.tif 000049
式中、
Ｌは、−（ＣＲ3Ｒｘ）ｐ−であり；
Ｍは、−（ＣＲ2Ｒｙ）ｒ−であり；
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＯＢｎからなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｐは、1または2であり；
ｑは、0、1または2であり；
ｒは、1または2であり；かつ
ｓは、0または1であり；
ただし、ｓが0であるとき、ｒは2であり、ｓが1であるとき、ｒ＋ｐ≧3である。
[本発明1009]
式（Ｉ）の化合物が次式：
2017530947.tif 000050
を有する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
Ｒ1が、
2017530947.tif 000051
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1011]
Ｒ2が、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
2017530947.tif 000052
からなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1012]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＢｎ、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
2017530947.tif 000053
からなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1013]
Ｒ4が、Ｈ、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000054
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1014]
式（Ｉ）の化合物が、以下：
2017530947.tif 000055
2017530947.tif 000056
2017530947.tif 000057
2017530947.tif 000058
からなる群から選択される、本発明1008の方法。
[本発明1015]
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症及びシェーグレン症候群からなる群から選択される自己免疫障害を治療する、本発明1008の方法。
[本発明1016]
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制を、移植された臓器または組織に提供する、本発明1008の方法。
[本発明1017]
クローン病及び潰瘍性大腸炎である炎症性障害を治療する、本発明1008の方法。
[本発明1018]
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療する、本発明1008の方法。
[本発明1019]
治療的有効量の本発明1001の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
[本発明1020]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ：
2017530947.tif 000059
式中、
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｑは、0、1または2であり；かつ
ｓは、0または1である。
[本発明1021]
次式：
2017530947.tif 000060
を有する、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
Ｒ1が、
2017530947.tif 000061
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1023]
Ｒ2が、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
2017530947.tif 000062
からなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1024]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、
2017530947.tif 000063
からなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1025]
Ｒ4が、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000064
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1026]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
2017530947.tif 000065
2017530947.tif 000066
からなる群から選択される、本発明1020の化合物。
[本発明1027]
対象における癌、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害もしくは炎症性障害の治療方法、または対象において移植された臓器もしくは組織に免疫抑制をもたらすための方法であって、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、前記方法：
2017530947.tif 000067
式中、
Ｒ1は、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環からなる群から選択され、ここで、単環式及び二環式アリール、ビフェニル、単環式及び二環式ヘテロアリール、単環式及び二環式ヘテロシクリル、ならびに単環式及び二環式非芳香族複素環は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ2は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ3は、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5及び−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ1−6アルキル、−ＳＯ2Ｃ3−6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｎＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、ヘテロアリール及び−（ＣＨ2）ｎＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここで、アリール（Ａｒ）及びヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、非芳香族複素環、−ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル及び−（ＣＨ2）ｋＯＨからなる群から選択されるか；
またはＲ6及びＲ7は、それらが結合する窒素とともにモルホリン環を形成し；
またはＲ8及びＲ9は、それらが結合する炭素とともにオキセタン環を形成し；
Ｒｘは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7及び−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ5からなる群から独立して選択され；
Ｒｙは、その出現ごとに、Ｈ、Ｄ、Ｃ1−6アルキル、−ＣＨ2ＯＣ1−6アルキル、−ＣＨ2Ａｒ及び−ＣＨ2ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール（Ａｒ）は、その出現ごとにハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で1〜3回置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨ2）ｑ−、−Ｏ−または−（ＣＤ2）ｑであり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
ｋは、1、2または3であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；
ｑは、0、1または2であり；かつ
ｓは、0または1である。
[本発明1028]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が次式：
2017530947.tif 000068
を有する、本発明1027の方法。
[本発明1029]
Ｒ1が、
2017530947.tif 000069
からなる群から選択され；かつ
Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1030]
Ｒ2が、Ｍｅ、−ＣＨ2（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＯＭｅ、
2017530947.tif 000070
からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1031]
Ｒ3が、−ＣＨ2ＯＭｅ、
2017530947.tif 000071
からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1032]
Ｒ4が、トリフルオロアセチル、
2017530947.tif 000072
からなる群から選択され；
ｌは、0、1、2、3または4であり；
ｍは、0、1、2、3、4または5であり；
ｎは、0、1、2または3であり；かつ
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−6アルキル及びＣ1−6アルコキシからなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1033]
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物が以下：
2017530947.tif 000073
2017530947.tif 000074
からなる群から選択される、本発明1027の方法。
[本発明1034]
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、及びループスからなる群から選択される自己免疫障害を治療する、本発明1027の方法。
[本発明1035]
移植拒絶反応及び移植片対宿主病の予防に使用される免疫抑制が、移植された臓器または組織に提供される、本発明1027の方法。
[本発明1036]
クローン病である炎症性障害を治療する、本発明1027の方法。
[本発明1037]
腫瘍性障害、血液の悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療する、本発明1027の方法。
[本発明1038]
治療的有効量の本発明1020の化合物、及び
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。