【手続補正書】
【提出日】平成30年2月8日(2018.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物を調製する方法であって、該方法は、
Ａ）３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２１】
2017509608.tif 000001
［Ｘは、脱離基である］
を有するベンジル化剤と、
ｉ）少なくとも２当量のシリル保護基をもたらす量のシリル化試薬および
ｉｉ）プロトン供給源
の存在下で反応させて、式
【化２２】
2017509608.tif 000002
を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）ステップ（Ａ）で形成された前記Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２３】
2017509608.tif 000003
を有する化合物と、ホルムアルデヒドの供給源および酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
【化１９】
2017509608.tif 000004
［式中、Ｚは、式
【化２０】
2017509608.tif 000005
を有する置換または非置換フェニル環であり、
添え字ｎは、０〜５の整数であり、
各Ｒは、独立に
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、または
ｉｖ）シアノ
であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝アルキルである］
を有する該化合物を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｚが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、または４−ヨードフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｚが４−クロロフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｚが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、または４−（ｎ−ヘキシル）フェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚが、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、または４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚが、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テト
ラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、少なくとも１つのＲが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシであり、少なくとも１つのＲが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ベンジル化剤が、式
【化２４】
2017509608.tif 000006
を有し、前記脱離基Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、またはメシルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記脱離基Ｘがクロロである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記脱離基Ｘがヨードである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約４である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ホルムアルデヒドの供給源が、ホルムアルデヒド水溶液である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（Ｂ）の前記酸が、酢酸である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する方法であって、
Ａ）式
【化２６】
2017509608.tif 000007
を有する３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２７】
2017509608.tif 000008
を有する４−クロロベンジルクロリドと、２当量のシリル化試薬、プロトン供給源およびヨウ化カリウムの存在下で反応させて、式
【化２８】
2017509608.tif 000009
を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２９】
2017509608.tif 000010
を有するｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと、ホルムアルデヒド水溶液およびプロトン酸の存在下で反応させて、式
【化３０】
2017509608.tif 000011
を有するｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２７】
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、請求項２６から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（Ｂ）の前記プロトン酸が、酢酸である、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記生成物がさらにアセテートを含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
によって表される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式
【化１９】
2017509608.tif 000012
を有する化合物を調製する方法であって
［式中、Ｚは、式
【化２０】
2017509608.tif 000013
を有する置換または非置換フェニル環であり、
添え字ｎは、０〜５の整数であり、
添え字ｎが１〜５の整数である場合、Ｒは、１〜５個の独立に選択される、水素に代わる置換基を表し、添え字ｎが０に等しい場合、Ｒは存在せず、各Ｒは、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、および
ｉｖ）シアノ
から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝アルキルである］、
Ａ）３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２１】
2017509608.tif 000014
［Ｘは、脱離基である］
を有するベンジル化剤と、少なくとも２当量のシリル保護基をもたらすシリル化試薬およびプロトン供給源の存在下で反応させて、式
【化２２】
2017509608.tif 000015
を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）ステップ（Ａ）で形成された前記Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２３】
2017509608.tif 000016
を有する化合物と、ホルムアルデヒドの供給源および酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を形成するステップと
を含む、方法。
（項目２）
Ｒ１が、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒがハロゲンである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｚが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、および４−ヨードフェニルから選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｚが４−クロロフェニルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
Ｚが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
Ｚが、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、および４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｚが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｚが、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｚが、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テトラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ベンジル化剤が、式
【化２４】
2017509608.tif 000017
を有し、前記脱離基Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、およびメシルから選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記脱離基Ｘがクロロである、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
元の前記ベンジル化剤が、活性化されたベンジル化剤に変換される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記活性化されたベンジル化剤が、式
【化２５】
2017509608.tif 000018
を有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約４である、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約３である、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約２．５である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、２である、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ホルムアルデヒドの供給源が、ホルムアルデヒド水溶液である、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する方法であって、
Ａ）式
【化２６】
2017509608.tif 000019
を有する３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２７】
2017509608.tif 000020
を有する４−クロロベンジルクロリドと、２当量のシリル化試薬、プロトン供給源およびヨウ化カリウムの存在下で反応させて、式
【化２８】
2017509608.tif 000021
を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
【化２９】
2017509608.tif 000022
を有するｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと、ホルムアルデヒド水溶液およびプロトン酸の存在下で反応させて、式
【化３０】
2017509608.tif 000023
を有するｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成するステップと
を含む、方法。
（項目２９）
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
ステップ（Ｂ）の前記プロトン酸が、酢酸である、項目２８に記載の方法。