【手続補正書】
【提出日】平成30年4月23日(2018.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
さらに他の実施形態において、本開示に、医薬組成物または薬剤の作製における少なくとも第一及び第二の用法・用量の使用において、各用法・用量が（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む治療有効量の組換えポックスウイルス及び（ｂ）治療有効量または治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを含み、治療有効量または治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記第二の投与量を治療有効量または治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記第一の投与量と比較して増加し、前記ポックスウイルスと組み合わせた前記治療有効量または治療有効量以下の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、少なくとも一つのＴＡＡを含む前記ポックスウイルスベクター単独、治療有効量または治療有効量以下の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独、または他の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストとの併用投与と比較した場合、増大した治療効果を有する、前記使用が含まれていてもよい。
なお、本願は特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．ヒト癌患者の治療方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含むポリペプチドをコード化する組換えポックスウイルスを前記患者に投与すること、および
（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニストを前記患者に投与すること、を含む前記方法。
２．前記ＰＤ−１アンタゴニスト及び前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストに、抗ＰＤ−１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＴＬＡ−４抗体がそれぞれ含まれる、上記１記載の方法。
３．前記ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニストが、可溶性融合タンパク質受容体、ペプチド、小分子、またはそれらの組み合わせを含む、上記１記載の方法。
４．前記ポックスウイルスがオルソポックスウイルスである、上記１〜３記載の方法。
５．前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスである、上記４記載の方法。
６．前記ワクシニアウイルスが修飾ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）である、上記５記載の方法。
７．前記ＭＶＡがＭＶＡ−ＢＮである、上記６記載の方法。
８．前記ポックスウイルスがアビポックスウイルスである、上記１〜３記載の方法。
９．前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記８記載の方法。
１０．前記少なくとも一つのＴＡＡが、癌胎児性（ＣＥＡ）、ｍｕｃｉｎ  １，  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＭＵＣ−１）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ１）、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ２）、またはＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１１．前記少なくとも一つのＴＡＡがＣＥＡ抗原及びＭＵＣ−１抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１２．前記少なくとも一つのＴＡＡがＣＥＡ抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１３．前記少なくとも一つのＴＡＡがＭＵＣ−１抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１４．前記少なくとも一つのＴＡＡがＰＡＰ抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１５．前記少なくとも一つのＴＡＡがＰＳＡ抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１６．前記少なくとも一つのＴＡＡがＨＥＲ−２抗原である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１７．前記少なくとも一つのＴＡＡがＢｒａｃｈｙｕｒｙである、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１８．前記少なくとも一つのＴＡＡがサバイビンである、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
１９．前記少なくとも一つのＴＡＡがｔｙｒｐ１である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
２０．前記少なくとも一つのＴＡＡがｔｙｒｐ２である、上記１〜９のいずれか一項に記載の方法。
２１．前記癌治療が乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺、メラノーマ、胃癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、メラノーマ、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、または結腸直腸癌に対する治療である、上記１−２０記載の方法。
２２．前記癌治療が前立腺癌に対する治療である、上記１〜２１記載の方法。
２３．前記癌治療が乳癌に対する治療である、上記１〜２１記載の方法。
２４．前記癌治療が結腸直腸癌に対する治療である、上記１〜２１記載の方法。
２５．前記癌治療が肺癌に対する治療である、上記１〜２１記載の方法。
２６．前記癌治療が卵巣癌に対する治療である、上記１〜２１記載の方法。
２７．ヒト癌患者における癌の治療方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む治療有効量の組換えポックスウイルス及び（ｂ）治療有効量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの組み合わせを前記患者に投与することを含み、
前記治療有効量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストにより、少なくとも一つのＴＡＡを含む前記ポックスウイルスベクター単独、前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独、または他の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストとの併用投与と比較した場合、前記組み合わせの前記治療効果が増大する、前記方法。
２８．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストがＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む、上記２７記載の方法。
２９．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストがさらにＰＤ−１アンタゴニストを含む、上記２８記載の方法。
３０．前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト及びＰＤ−１アンタゴニストがそれぞれ抗ＣＴＬＡ−４抗体及び抗ＰＤ−１抗体である、上記２９記載の方法。
３１．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの少なくとも一つが、前記患者の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３２．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３３．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重に対し１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３４．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重に対し１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３５．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３６．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり約３ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３７．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３８．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり１０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
３９．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり３ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
４０．前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、前記患者の体重あたり１ｍｇ／ｋｇの量で投与される、上記２７〜３０記載の方法。
４１．前記治療有効量の組換えポックスウイルス及び治療有効量の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用して、相同性または異種性プライム・ブースト処方の一部として投与する、上記２７−４０記載の方法であって、
前記相同性プライム・ブースト処方が、第一のプライム用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルス及び一つまたは複数の後続ブースト用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した同組換えポックスウイルスを含み、
前記異種性プライム・ブースト処方が、第一のプライム用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルス及び一つまたは複数の後続ブースト用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した同組換えポックスウイルスを含む、前記方法。
４２．相同性プライム・ブースト処方の一部として、前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルスを投与し、前記第一のプライム用量及び前記一つまたは複数の後続ブースト用量での組換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含む、上記４１記載の方法。
４３．前記オルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、ＭＶＡ、またはＭＶＡ−ＢＮから選択される、上記４２記載の方法。
４４．前記少なくとも一つのＴＡＡがＨＥＲ２である、上記４２〜４３記載の方法。
４５．異種性プライム・ブースト処方の一部として、前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルスを投与し、前記第一のプライム用量での組換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含みかつ前記一つまたは複数のブースト用量での前記組換えポックスウイルスがアビポックスウイルスを含む、上記４１記載の方法。
４６．前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスであり、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記４５記載の方法。
４７．前記異種性プライム・ブースト処方がＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１である、上記４１、４５〜４６記載の方法。
４８．ヒト患者における癌治療キットであって、（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含むポリペプチドをコード化する組換えポックスウイルス、（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニスト、及び（ｃ）ＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む、前記キット。
４９．前記ＰＤ−１アンタゴニスト及び前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストに、抗ＰＤ−１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＴＬＡ−４抗体がそれぞれ含まれる、上記４８のキット。
５０．前記少なくとも一つのＴＡＡが、ＣＥＡ、ＭＵＣ−１、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＥＲ−２、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ１）、チロシン関連タンパク質２（ｔｙｒｐ２）、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原、またはそれらの組み合わせである、上記４８〜４９記載のキット。
５１．前記少なくとも一つのＴＡＡがＰＳＡである、上記４８〜４９記載のキット。
５２．前記少なくとも一つのＴＡＡがＭＵＣ−１及びＣＥＡである、上記４８〜４９記載のキット。
５３．前記ポックスウイルスが、オルソポックスウイルスまたはアビポックスウイルスである、上記４８〜５２記載のキット。
５４．前記オルソポックスウイルスが、ワクシニア、ＭＶＡ、またはＭＶＡ−ＢＮから選択される、上記５３のキット。
５５．前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記５３のキット。
５６．前記組換えポックスウイルス及び前記ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニストの組み合わせが、一つまたは複数の許容可能な希釈剤、緩衝液、賦形剤、または担体と配合される、上記４８〜５５のキット。
５７．ヒト患者における癌治療キットであって、
（ａ）治療有効量の少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルス、
（ｂ）治療有効量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト、及び
（ｃ）治療有効量の前記ポックスウイルス及び治療有効量の少なくとも一つの前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを投与する指示を含み、
少なくとも一つのＴＡＡを含むポックスウイルス単独、少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独、または他の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストとの併用投与と比較して、前記ポックスウイルスを併用した前記治療有効量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの治療効果が増大する、前記キット。
５８．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記５７のキット。
５９．前記少なくとも一つのＴＡＡが、ＣＥＡ、ＭＵＣ−１、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＥＲ−２、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ１）、チロシン関連タンパク質２（ｔｙｒｐ２）、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原、またはそれらの組み合わせである、上記５７〜５８記載のキット。
６０．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストに先行して前記組換えポックスウイルスを投与する指示をさらに含む、上記４８〜５９記載のキット。
６１．治療域以下の投与量の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを投与する指示をさらに含み、前記治療有効量以下の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストにより、少なくとも一つのＴＡＡを含む前記ポックスウイルス単独、前記治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独、または他の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの併用投与と比較して、前記組み合わせの治療効果が増大する、上記４８〜５９記載のキット。
６２．前記患者に前記組換えポックスウイルス及び前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの一連の投与を提供する指示をさらに含み、前記指示が前記一連の投与においての第一の投与の投与量と比較して第二の投与の投与量を増加することを含む、上記４８〜５９記載のキット。
６３．相同性または異種性プライム・ブースト処方の一部として、前記治療有効量の組換えポックスウイルスを前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して投与する指示をさらに含む、上記４８〜６２記載のキット。
６４．前記キットにＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）またはＣＶ３０１が含まれる、上記６３のキット。
６５．前記キットにＭＶＡ−ＢＮ−ＨＥＲ２が含まれる、上記６３のキット。
６６．ヒト癌患者における癌の治療方法であって、
（ａ）治療有効量の少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルス及び（ｂ）治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの組み合わせを前記患者に投与することを含み、
前記治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストにより、前記少なくとも一つのＴＡＡを含むポックスウイルス単独、前記治療有効量以下の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独、または他の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの併用投与と比較して、前記組み合わせの前記治療効果が増大する、前記方法。
６７．前記治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの治療有効量の約７５％〜約５％に相当する、上記６６記載の方法。
６８．前記治療有効量以下の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの治療有効量の約５０％〜約１０％に相当する、上記６６記載の方法。
６９．前記治療有効量以下の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの治療有効量の７５％及び５％に相当する、上記６６記載の方法。
７０．前記治療有効量以下の免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの治療有効量の５０％〜１０％に相当する、上記６６記載の方法。
７１．相同性または異種性プライム・ブースト処方の一部として、前記治療有効量の組換えポックスウイルスを免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して投与する、上記６６〜６９記載の方法。
７２．前記異種性プライム・ブーストにＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１が含まれる、上記７１記載の方法。
７３．前記相同性プライム・ブースト処方にＭＶＡ−ＢＮ−ＨＥＲ２が含まれる、上記７１記載の方法。
７４．ヒト癌患者における癌の治療方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルスの投与量を前記患者に投与する、及び
（ｂ）少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの投与量を前記患者に投与することを含み、
前記組換えポックスウイルスの前記投与量の投与後に前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記投与量を投与する、前記方法。
７５．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストポックスウイルスの前記投与量を、前記組換えポックスウイルスの前記投与量投与後約１〜約１３日間投与する、上記７４記載の方法。
７６．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記投与量を、前記組換えポックスウイルスの前記投与量投与後約４〜約１２日間投与する、上記７４記載の方法。
７７．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを、前記組換えポックスウイルスの前記投与量投与後１〜１３日間投与する、上記７４記載の方法。
７８．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記投与量を、前記組換えポックスウイルスの前記投与量投与後４〜１２日間投与する、上記７４記載の方法。
７９．前記投与量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを含むことにより、前記少なくとも一つのＴＡＡを含むポックスウイルス単独もしくは前記治療有効量以下の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独投与と比較して、前記組換えポックスウイルスを併用した前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記治療効果が増大する、上記７４〜７８記載の方法。
８０．上記７４〜７９記載の方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルスの後続投与量を前記患者に投与すること、及び
（ｂ）少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの後続投与量を前記患者に投与すること、をさらに含み、
前記組換えポックスウイルスの後続投与量投与後に、前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの後続投与量を投与する、前記方法。
８１．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記後続投与量を、前記少なくとも一つのチェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの先行投与量に比べて増加させる、上記７４〜８０記載の方法。
８２．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記７４〜８１記載の方法。
８３．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記７４〜８１記載の方法。
８４．前記少なくとも一つのＴＡＡがＣＥＡ、ＭＵＣ−１、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＥＲ−２、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｒｐ１）、チロシン関連タンパク質２（ｔｒｐ２）、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原、またはそれらの組み合わせである、上記７４〜８１記載の方法。
８５．前記少なくとも一つのＴＡＡがＰＳＡである、上記７４〜８４記載の方法。
８６．前記少なくとも一つのＴＡＡがＭＵＣ−１及びＣＥＡである、上記７４〜８４記載の方法。
８７．相同性または異種性プライム・ブースト処方の一部として、前記組換えポックスウイルスを前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して投与する、上記７４〜８４記載の方法。
８８．前記異種性プライム・ブーストがＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１を含む、上記８７記載の方法。
８９．前記相同性プライム・ブースト処方がＭＶＡ−ＢＮ−ＨＥＲ２を含む、上記８７記載の方法。
９０．免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した免疫療法を利用したヒト癌患者の治療方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルスを少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用した第一の投与を前記患者に提供すること、及び
（ｂ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルスを少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用した第二の投与を前記患者に提供すること、を含み、
前記第二の投与における前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの用量が、前記第一の投与における前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと比較して高い、前記方法。
９１．前記第一の投与における少なくとも一つのチェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが治療有効量以下の投与量である、上記９０記載の方法。
９２．前記少なくとも一つのチェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記９０〜９１記載の方法。
９３．免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した免疫療法を利用したヒト癌患者の治療方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む組換えポックスウイルスを投与量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用する一連の投与を患者に提供することを含み、
前記第二の投与における前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの投与量が、前記第一の投与における前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの投与量と比較して高い、前記方法。
９４．前記第一の投与における少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記投与量が、治療有効量以下の投与量である、上記９３記載の方法。
９５．前記第二の投与における投与量を、前記第一の投与における投与量に比べて約２〜約１００倍に増加する、上記９０〜９４記載の方法。
９６．前記第二の投与における投与量を、前記第一の投与における投与量に比べて約１０〜約１００倍に増加する、上記９０〜９４記載の方法。
９７．前記第二の投与における投与量を、前記第一の投与における投与量に比べて約３０〜約１００倍に増加する、上記９０〜９４記載の方法。
９８．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記９０〜９４記載の方法。
９９．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記９０〜９８記載の方法。
１００．前記少なくとも一つのＴＡＡが、ＣＥＡ、ＭＵＣ−１、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＥＲ−２、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｒｐ１）、チロシン関連タンパク質２（ｔｒｐ２）、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原、またはそれらの組み合わせである、上記９０〜９８記載の方法。
１０１．相同性または異種性プライム・ブースト処方の一部として前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルスを投与する上記９０−１００の方法であって、
前記相同性プライム・ブースト処方が、第一のプライム用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルス及び一つまたは複数の後続ブースト用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した同組換えポックスウイルスを含み、および
前記異種性プライム・ブースト処方が、第一のプライム用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルス及び一つまたは複数の後続ブースト用量の前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した異なる組換えポックスウイルスを含む、前記方法。
１０２．相同性プライム・ブースト処方の一部として、前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを併用した前記組換えポックスウイルスを投与し、前記第一のプライム用量及び前記一つまたは複数の後続ブースト用量の組換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含む、上記１０１記載の方法。
１０３．前記オルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、ＭＶＡ、またはＭＶＡ−ＢＮから選択される、上記１０２記載の方法。
１０４．前記少なくとも一つのＴＡＡがＨＥＲ２である、上記１０２〜１０３記載の方法。
１０５．異種性プライム・ブースト処方の一部として、前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して前記組換えポックスウイルスを投与し、前記第一のプライム用量の組換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含み、一つまたは複数の前記ブースト用量の前記組換えポックスウイルスがアビポックスウイルスを含む、上記１０１記載の方法。
１０６．前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスであり、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記１０５記載の方法。
１０７．前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルス、ＭＶＡ、またはＭＶＡ−ＢＮであり、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記１０５記載の方法。
１０８．前記異種性プライム・ブースト処方がＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１である、上記１０１、１０５−１０６記載の方法。
１０９．ヒト癌患者の治療方法であって、
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む第一の組換えポックスウイルス及び（ｂ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む第二の組換えポックスウイルスを前記患者に投与することを含み、
前記第二の組換えポックスウイルスを少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して投与する、前記方法。
１１０．前記第二の組換えポックスウイルスの後に前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが投与される、上記１０９記載の方法。
１１１．前記少なくとも一つのチェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記１０９〜１１０記載の方法。
１１２．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記１０９〜１１０記載の方法。
１１３．前記少なくとも一つのＴＡＡが、ＣＥＡ、ＭＵＣ−１、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＥＲ−２、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｒｐ１）、チロシン関連タンパク質２（ｔｒｐ２）、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原、またはそれらの組み合わせである、上記１０９〜１１２記載の方法。
１１４．異種性プライム・ブースト処方の一部として、互いに異なる前記第一及び第二の組換えポックスウイルスが投与され、
前記異種性プライム・ブースト処方が、ａ）第一のプライム用量として前記第一の組換えポックスウイルスを投与すること及びｂ）一つまたは複数のブースト用量として前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して前記第二の組換えポックスウイルスを投与することを含む、上記１０９〜１１３記載の方法。
１１５．前記第一の組換えポックスウイルスがオルソポックスウイルスを含み、前記第二の組換えポックスウイルスがアビポックスウイルスを含む、上記１１４記載の方法。
１１６．前記オルソポックスウイルスがワクシニアウイルスであり、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記１１５記載の方法。
１１７．前記異種性プライム・ブースト処方がＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１である、上記１１６記載の方法。
１１８．前記オルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、ＭＶＡ、またはＭＶＡ−ＢＮから選択され、前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、上記１１５記載の方法。
１１９．前記少なくとも一つのＴＡＡがＣＥＡ及びＭＵＣ−１である、上記１１８記載の方法。
１２０．ヒト癌患者における癌の治療方法であって、
（ａ）投与量の治療用癌ワクチンを前記患者に投与すること、及び
（ｂ）投与量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを前記患者に投与すること、を含み、
前記投与量の治療用癌ワクチンの後に前記投与量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを投与する、前記方法。
１２１．前記治療用癌ワクチンがポックスウイルスである、上記１２０記載の方法。
１２２．前記ポックスウイルスが、少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）が含まれる組換えポックスウイルスである、上記１２０記載の方法。
１２３．前記投与量の前記治療用癌ワクチンの投与後約２〜約１６または約４〜１２日後に前記投与量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを投与する、上記１２０〜１２２記載の方法。
１２４．前記投与量の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、治療有効量以下の少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストを含むことにより、前記治療用癌ワクチン単独または前記治療有効量以下の前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニスト単独投与と比較して、前記治療用癌ワクチンを併用した前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの治療効果が増大する、上記１２０〜１２３記載の方法。
１２５．上記１２０〜１２４記載の方法であって、
（ａ）治療用癌ワクチンの後続投与量を前記患者に投与すること、及び
（ｂ）少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの後続投与量を前記患者に投与することをさらに含み、
前記治療用癌ワクチンの後続投与量の後に前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの後続投与量を投与する、前記方法。
１２６．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの前記後続投与量を、前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの先行投与量に比べて増加させる、上記１２０〜１２５記載の方法。
１２７．前記少なくとも一つの免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストが、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＴＩＭ−３アンタゴニスト、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、またはそれらの組み合わせから選択される、上記１２０〜１２６記載の方法。
１２８．前記少なくとも一つのＴＡＡが、ＣＥＡ、ＭＵＣ−１、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＨＥＲ−２、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｒｐ１）、チロシン関連タンパク質２（ｔｒｐ２）、Ｂｒａｃｈｙｕｒｙ抗原、またはそれらの組み合わせである、上記１２２〜１２７記載の方法。
１２９．相同性または異種性プライム・ブースト処方の一部として、前記免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストと併用して前記治療用癌ワクチンが投与される、上記１２０〜１２８記載の方法。
１３０．前記異種性プライム・ブーストがＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１を含む、上記１２９記載の方法。
１３１．前記相同性プライム・ブースト処方がＭＶＡ−ＢＮ−ＨＥＲ２を含む、上記１２９記載の方法。
１３２．ヒト癌患者の全生存期間を増加する方法であって、上記１〜１３１の記載に従って組換えポックスウイルスベクター及び免疫チェックポイントアンタゴニストまたはアゴニストの組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む免疫原性の組み合わせ：
（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルス；および
（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニスト。
【請求項２】
前記組換えオルソポックスウイルスが、ワクシニアウイルス、修飾ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ウイルス、ＭＶＡ−ＢＮまたはＭＶＡ−ＢＮの誘導体から選択される、請求項１記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項３】
さらに以下を含む、請求項１または２に記載の免疫原性の組み合わせ：
（ａ）少なくとも一つのＴＡＡのポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルス；および
（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニスト。
【請求項４】
前記アビポックスウイルスが鶏痘ウイルスである、請求項３記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項５】
前記ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニストがそれぞれ抗体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項６】
前記少なくとも一つのＴＡＡが、癌胎児性（ＣＥＡ）、ｍｕｃｉｎ  １、ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＭＵＣ−１）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ１）、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ２）、またはＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項７】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＰＳＡ抗原である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項８】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＭＵＣ−１及びＣＥＡ抗原から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項９】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＭＵＣ−１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項１０】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＨＥＲ−２抗原である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項１１】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項１２】
ヒト癌患者を治療する方法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせ。
【請求項１３】
患者に、一つまたは複数の後続の、少なくとも一つの腫瘍抗原のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルスおよび少なくとも一つの抗ＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＬＡＧ−３アンタゴニストまたは抗ＩＣＯＳアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１２記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項１４】
前記癌治療が乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺、メラノーマ、胃癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、メラノーマ、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、または結腸直腸癌に対する治療である、請求項１２または１３記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項１５】
前記癌治療が乳癌に対する治療である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項１６】
前記癌治療が肺癌に対する治療である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項１７】
前記癌治療が前立腺癌に対する治療である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項１８】
前記癌治療が結腸直腸癌に対する治療である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項１９】
異種性プライム・ブースト処方の一部として前記組み合わせが投与される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせであって、
前記異種性プライム・ブースト処方が、前記アンタゴニストと組み合わせた第一のプライム用量の組換えオルソポックスウイルス、および前記アンタゴニストと組み合わせた一つまたは複数の後続のブースト用量の前記組換えアビポックスウイルスを含む、免疫原性の組み合わせ。
【請求項２０】
前記異種性プライム・ブースト処方がＰＲＯＳＴＶＡＣまたはＣＶ３０１である、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項２１】
相同性プライム・ブースト処方の一部として前記組み合わせが投与される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせであって、
前記相同性プライム・ブースト処方が、前記アンタゴニストもしくはアゴニストと組み合わせた第一のプライム用量の組換えオルソポックスウイルス、および前記アンタゴニストもしくはアゴニストと組み合わせた一つまたは複数の後続のブースト用量の同一の組換えオルソポックスウイルスを含む、免疫原性の組み合わせ。
【請求項２２】
前記少なくとも一つの腫瘍抗原がＭＵＣ−１抗原である、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性の組み合わせ。
【請求項２３】
ヒト癌患者における癌治療において使用するためのキットであって、（ａ）少なくとも一つの腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）のポリペプチドをコードする核酸を含む組換えオルソポックスウイルス；および（ｂ）ＰＤ−１アンタゴニスト及びＣＴＬＡ−４アンタゴニストを含む、前記キット。
【請求項２４】
少なくとも一つのＴＡＡのポリペプチドをコードする核酸を含む組換えアビポックスウイルスをさらに含む、請求項２３のキット。
【請求項２５】
前記ＰＤ−１アンタゴニスト及び前記ＣＴＬＡ−４アンタゴニストがそれぞれ抗体を含む、請求項２３または２４のキット。
【請求項２６】
前記少なくとも一つのＴＡＡが、癌胎児性（ＣＥＡ）、ｍｕｃｉｎ  １、ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＭＵＣ−１）、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ−２）、サバイビン、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ１）、チロシン関連タンパク質１（ｔｙｒｐ２）またはＢｒａｃｈｙｕｒｙ抗原から選択される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２７】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＭＵＣ−１である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２８】
前記少なくとも一つのＴＡＡがＢｒａｃｈｙｕｒｙである、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の免疫原性の組み合わせを含む、ヒト癌患者の治療において使用するための薬剤または組成物。
【請求項３０】
前記癌治療が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、膵癌、膀胱癌または卵巣癌に対する治療である、請求項２９に記載の使用のための薬剤または組成物。