【手続補正書】
【提出日】平成29年12月22日(2017.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2017502961.tif 000001
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3はＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項２】
Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2がＨであり、
Ｒ3が、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、メトキシメチル、メトキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）；エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ビニル、（Ｚ）−２−フルオロビニル、（Ｅ）−２−フルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル、または４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イルであり、
Ｒ4がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（フルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−８−メトキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニトリル；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−プロピル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−ビニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（プロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ペンタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；または
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール
であるか、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
プロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
（i）β−グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）を阻害するか、
（ii）ＧＣａｓｅと結合するか、
（iii）ＧＣａｓｅのモジュレーターとして作用するか、
（iv）ＧＣａｓｅのタンパク質レベルおよび／または酵素活性レベルを増加させるか、又は
（v）哺乳動物のＧＣａｓｅである
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項７】
ＧＣａｓｅのモジュレート用医薬あるいはＧＣａｓｅタンパク質および／またはＧＣａｓｅ酵素活性のレベルの上昇用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の使用。
【化２】
2017502961.tif 000002
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3はＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項８】
ＧＣａｓｅによりモジュレートされる状態の処置用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の使用。
【化３】
2017502961.tif 000003
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項９】
神経変性疾患、シヌクレイン病、およびリソソーム蓄積症から選択される状態を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量の使用。
【化４】
2017502961.tif 000004
(I)
（式中、
Ｒ1はＯＨであり且つＲ2はＨもしくはメチルであるか、またはＲ1はＦであり且つＲ2はＨもしくはＦであるか、またはＲ1はＨであり且つＲ2はＦであり、
Ｒ3は、それぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、および／もしくはＯＨのうちの１種もしくは複数を有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-10シクロアルキルアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ7-15アリールアルキル、もしくはＣ2-15ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ3は、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）であり、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-10アルキルであり、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｆおよび／またはＯＨを有する、１つから最大数までの置換基で置換されていてもよい）
【請求項１０】
状態が、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ピック病（ＰｉＤ）、皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、ブルイット病、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原繊維変性、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハラーフォルデン−スパッツ病（１型脳内鉄蓄積を伴う神経変性）、筋緊張性ジストロフィー、多発硬化性認知症、ニーマンピック病（Ｃ型）、パリドポントニグラル変性、グアムのパーキンソニズム−認知症複合、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールーを含む）、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、タングルオンリー認知症、ハンチントン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障である、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩の１種または複数である、請求項７から１０のいずれか１項に記載の使用。
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（フルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−（メトキシメチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−８−メトキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニトリル；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−プロピル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−ビニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−フルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（２，２−ジフルオロビニル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−エチニル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（プロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（ペンタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（３，３−ジフルオロプロパ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール；または
（６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−８−（４，４−ジフルオロブタ−１−イン−１−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６，７−ジオール。
【請求項１２】
前記化合物が、対象において、ＧＣａｓｅタンパク質および／または酵素活性のレベルを増加させる、請求項７から１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
対象がヒトである、請求項７から１２のいずれか１項に記載の使用。