【手続補正書】
【提出日】平成30年2月2日(2018.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の結合体、その異性体及び/又はその医薬的に許容され得る塩:
2017506628.tif 000001
(I)
(式中、
- Aは、ドラスタチンファミリーの基又はその誘導体を表し、
- Lは、アミノ、ヒドロキシル又はチオール官能基と反応することができる基を表し、
- Gは、グルクロニル基又はその誘導体を含み、
- Yは、H、又はNO2、CF3及びハロゲンより選ばれる電子求引基を表し、
- R1及びR2は、相互に独立して、H又は飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖C1〜C10アルキル基を表し、
- Zは、その末端の各々に、共有結合官能基を含む炭化水素ベースのスペーサー基を表し、
- Xは、-O-又は-NR3COO-を表し、R3は水素原子又は飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖C1〜C10アルキル基を表し、G基との結合は、酸素原子(-O)によって与えられる)。
【請求項２】
YがXのオルト位におけるNO2を表し、R1及びR2がHを表す、請求項1に記載の結合体。
【請求項３】
Aが、ドラスタチン10、オーリスタチンPE、オーリスタチンE、モノメチルオーリスタチンE及びこれらの誘導体に由来する基を表す、請求項1又は2に記載の結合体。
【請求項４】
Aが、モノメチルオーリスタチンE及びその誘導体に由来する基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結合体。
【請求項５】
Lが、巨大分子によって担持された遊離のアミノ、ヒドロキシル又はチオール官能基と反応することができる単位を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結合体。
【請求項６】
Lが、遊離チオール官能基と反応することができる単位を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結合体。
【請求項７】
Lがマレイミドカプロイル型の単位を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結合体。
【請求項８】
Zが、Z1-Z2-(Z3)m基 (式中:
- mは、0又は1を表し、
- Z1は、R1及びR2官能基を担持する炭素と、Z2官能基との間のL-クリックリンカー官能基を表し、
- Z2は、O若しくはNより選ばれる1つ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖C1-C10アルキレン基、グリコシル基、O-(CHR4-CHR5-O-)p基若しくはN-(CHR4-CHR5-O-)p基(ここで、pは1〜20の範囲にある自然整数を表し、R4及びR5は、相互に独立して、H又はCH3を表すが、但しR4及びR5は同時にCH3を表さない)、アミノ酸若しくはペプチドから誘導される基、又はこれらの基の組み合わせを表し、Z2の一端は、エーテル官能基を介して直接に、又はZ3官能基を介して間接に、Lと共有結合を生成しており、
- Z3は、Z2官能基とL基との間につくられるエステル、アミド、エーテル、カルバメート又はカーボネート型の官能基を表す)
を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の結合体。
【請求項９】
下記式(III)の請求項1〜8のいずれか1項に記載の結合体、その異性体及び/又はその医薬的に許容され得る塩:
2017506628.tif 000002
(III)
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の結合体の少なくとも1つの分子を含むプロドラッグであって、前記結合体の分子がアルブミン分子又はその断片若しくは誘導体に共有結合を介して結合されている、前記プロドラッグ。
【請求項１１】
前記共有結合が、内因性アルブミンの34位におけるシステインのチオール官能基とつくられる、請求項10に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
その式が下記式(VII)である、請求項10又は11に記載のプロドラッグ、その異性体及び/又はその医薬的に許容され得る塩:
2017506628.tif 000003
(VII)
【請求項１３】
少なくとも有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に定義される少なくとも1つの結合体又は請求項10〜12のいずれか1項に定義される少なくとも1つのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１４】
がん及び/又は炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の結合体。
【請求項１５】
がん及び/又は炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用のための、請求項10〜12のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
がん及び/又は炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用のための、請求項13に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
参考文献
特許文献
US 7 829 531
WO 2011/145068
非特許文献
Kolb et al.Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions.Angew.Chem.Int.Ed.2001, vol. 40(11), 2004-2021.
Kratz et al.Probing the cysteine-34 position of endogenous serum albumin with thiol-binding doxorubicin derivatives.Improved efficacy of an acid-sensitive doxorubicin derivative with specific albumin-binding properties compared to that of the parent compound.J.Med.Chem.2002, vol.45, 5523-5533.
Legigan et al.The first generation of β-galactosidase-responsive prodrugs designed for the selective treatment of solid tumors in prodrug monotherapy.Angew.Chem.Int.Ed.2012, vol.51, 11606-11610.
Legigan et al.Synthesis and antitumor efficacy of a β-glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug of doxorubicin.J.Med.Chem.2012, vol.55, 4516-4520.
Legigan et al.Synthesis and biological evaluations of monomethylauristatin E glucuronide prodrug for selective cancer chemotherapy.Eur.J.Med.Chem.2013, vol.67, 75-80.
Teming et al.Evaluation of RGD-targeted albumin carriers for specific delivery of auristatin E to tumor blood vessels.Bioconjugate Chem.2006, vol.17, 1385-1394.
Tranoy-Opalinski et al.β-glucuronidase-responsive prodrugs for selective cancer chemoterapy: an update.Eur.J.Med.Chem., 2014, vol 74, 302-313.
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕一般式(I)の結合体、その異性体及び/又はその医薬的に許容され得る塩:
2017506628.tif 000004
(I)
(式中、
- Aは、ドラスタチンファミリーの基又はその誘導体を表し、
- Lは、アミノ、ヒドロキシル又はチオール官能基、好ましくはチオール官能基と反応することができる基を表し、
- Gは、グルクロニル基又はその誘導体を含み、好ましくはそれを表し、
- Yは、H、又は特にNO2、CF3及びハロゲンより選ばれる電子求引基を表し、
- R1及びR2は、相互に独立して、H又は飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖C1〜C10アルキル基を表し、
- Zは、その末端の各々に、共有結合官能基を含む炭化水素ベースのスペーサー基を表し、
- Xは、-O-又は-NR3COO-を表し、R3は水素原子又は飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖C1〜C10アルキル基を表してもよく、G基との結合は、酸素原子(-O)によって与えられる)。
〔２〕YがXのオルト位におけるNO2を表し、R1及びR2がHを表す、前記〔1〕に記載の結合体。
〔３〕Aが、ドラスタチン10、オーリスタチンPE、オーリスタチンE、モノメチルオーリスタチンE及びこれらの誘導体に由来する基、好ましくはモノメチルオーリスタチンE又はその誘導体に由来する基を表す、前記〔1〕又は〔2〕に記載の結合体。
〔４〕Lが、巨大分子によって担持された遊離のアミノ、ヒドロキシル又はチオール官能基、好ましくは遊離チオール官能基と反応することができる単位を含む、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の結合体。
〔５〕Lがマレイミドカプロイル型の単位を表す、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の結合体。
〔６〕Zが、Z1-Z2-(Z3)m基 (式中:
- mは、0又は1を表し、
- Z1は、R1及びR2官能基を担持する炭素と、Z2官能基との間のL-クリックリンカー官能基を表し、
- Z2は、O若しくはNより選ばれる1つ以上のヘテロ原子で中断されていてもよい飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分枝鎖C1-C10アルキレン基、グリコシル基、O-(CHR4-CHR5-O-)p基若しくはN-(CHR4-CHR5-O-)p基(ここで、pは1〜20の範囲にある自然整数を表し、R4及びR5は、相互に独立して、H又はCH3を表すが、但しR4及びR5は同時にCH3を表さない)、アミノ酸若しくはペプチドから誘導される基、又はこれらの基の組み合わせを表し、Z2の一端は、エーテル官能基を介して直接に、又はZ3官能基を介して間接に、Lと共有結合を生成しており、
- Z3は、Z2官能基とL基との間につくられるエステル、アミド、エーテル、カルバメート又はカーボネート型の官能基を表す)
を表す、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の結合体。
〔７〕下記式(III)の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の結合体、その異性体及び/又はその医薬的に許容され得る塩:
2017506628.tif 000005
(III)
〔８〕前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の結合体の少なくとも1つの分子を含むプロドラッグであって、前記結合体の分子がアルブミン分子又はその断片若しくは誘導体に共有結合を介して結合されている、前記プロドラッグ。
〔９〕前記共有結合が、内因性アルブミンの34位におけるシステインのチオール官能基とつくられる、前記〔8〕に記載のプロドラッグ。
〔１０〕その式が下記式(VII)である、前記〔8〕又は〔9〕に記載のプロドラッグ、その異性体及び/又はその医薬的に許容され得る塩:
2017506628.tif 000006
(VII)
〔１１〕少なくとも有効な量の前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に定義される少なくとも1つの結合体又は前記〔8〕〜〔10〕のいずれか1項に定義される少なくとも1つのプロドラッグを含む医薬組成物。
〔１２〕がん及び/又は炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用のための、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の結合体。
〔１３〕がん及び/又は炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用のための、前記〔8〕〜〔10〕のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
〔１４〕がん及び/又は炎症性疾患の予防及び/又は治療におけるその使用のための、前記〔11〕に記載の組成物。