【手続補正書】
【提出日】平成30年10月12日(2018.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含む、その必要がある対象において軟骨変性及び／または軟骨細胞死を低減、防止、阻害、緩和及び／または改善するための医薬組成物であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を前記対象に同時投与することにより、前記対象の軟骨変性及び／または軟骨細胞死を低減、防止、阻害、緩和及び／または改善する、前記医薬組成物。
【請求項２】
有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含む、その必要がある対象において外傷後変形性関節症の発症及び／または進行を低減、防止、阻害、緩和及び／または改善するための医薬組成物であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を前記対象に同時投与することにより、前記対象の外傷後変形性関節症を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善する、前記医薬組成物。
【請求項３】
前記対象が軟骨組織に外傷を受傷したことがある、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象が関節手術を受けたことがある、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤を含む、その必要がある対象において重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善するための医薬組成物であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤を前記対象に投与することにより、前記対象の重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善する、前記医薬組成物。
【請求項６】
有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含む、その必要がある対象において重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善するための医薬組成物であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を前記対象に同時投与することにより、前記対象の重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善する、前記医薬組成物。
【請求項７】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、急性反応段階で最初に同時投与され、外傷受傷後の１つ以上の初期応答遺伝子の転写活性化を抑制及び／または阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記１つ以上の初期応答遺伝子が、ＩＬ−１β、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３及びＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ）からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、外傷受傷後、約７２時間以内に最初に同時投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、損傷または傷害後、約１０日以内に前記対象に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、１０日間にわたって投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、複数回投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が損傷した軟骨組織の修復手術を受けたことがある、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記対象が骨軟骨外植片を移植されたことがある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記骨軟骨外植片が軟骨同種異系移植片である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、手術と同時に、または手術前に同時投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、手術後２４時間以内に同時投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、全身に同時投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、静脈内に同時投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、傷害を受けた軟骨組織部位に直接、同時投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、マトリックスから送達される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＣＤＫ９阻害剤が低分子有機化合物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＣＤＫ９阻害剤がフラボピリドールである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＢＲＤ４阻害剤が低分子有機化合物である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＢＲＤ４阻害剤が、ＪＱ１及びＧＳＫ５２５７６２Ａからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方が、個々の阻害剤の治療量以下の用量または非有効用量で投与される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含む、骨軟骨外植片の変性を抑制、防止もしくは阻害する、及び／または保存期間中の軟骨細胞死を低減、防止もしくは阻害するための医薬組成物であって、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含んでいる溶液中に骨軟骨外植片及び／または軟骨細胞を保存する、前記医薬組成物。
【請求項２８】
前記骨軟骨外植片が同種異系移植軟骨である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＣＤＫ９阻害剤が低分子有機化合物である、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＣＤＫ９阻害剤がフラボピリドールである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＢＲＤ４阻害剤が低分子有機化合物である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＢＲＤ４阻害剤が、ＪＱ１及びＧＳＫ５２５７６２Ａから選択される、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記骨軟骨外植片が、前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤を含んでいる溶液中に浸漬される、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記溶液が、有効量以下である前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方を含む、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含んでいる溶液中の骨軟骨外植片を含む、組成物。
【請求項３６】
前記骨軟骨外植片が同種異系移植軟骨である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ＣＤＫ９阻害剤が低分子有機化合物である、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＣＤＫ９阻害剤がフラボピリドールである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＢＲＤ４阻害剤が低分子有機化合物である、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ＢＲＤ４阻害剤が、ＪＱ１及びＧＳＫ５２５７６２Ａから選択される、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記骨軟骨外植片が、前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤を含んでいる溶液中に浸漬される、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記溶液が、有効量以下である前記ＣＤＫ９阻害剤及び前記ＢＲＤ４阻害剤の一方または両方を含む、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の組成物を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
更なる態様において、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）阻害剤及びブロモドメイン含有４（ＢＲＤ４）阻害剤を含んでいる溶液中の骨軟骨外植片を含む組成物を提供する。様々な実施形態において、骨軟骨外植片は同種異系移植軟骨である。様々な実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤は低分子有機化合物である。様々な実施形態において、ＣＤＫ９阻害剤はフラボピリドールである。様々な実施形態において、ＢＲＤ４阻害剤は低分子有機化合物である。様々な実施形態において、ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１及びＧＳＫ５２５７６２Ａから選択される。様々な実施形態において、骨軟骨外植片は、ＣＤＫ９阻害剤及びＢＲＤ４阻害剤を含んでいる溶液中に浸漬される。様々な実施形態において、溶液は、有効量以下であるＣＤＫ９阻害剤及びＢＲＤ４阻害剤の一方または両方を含む。様々な実施形態において、組成物はキット内に包装されている。
[本発明1001]
軟骨変性及び／または軟骨細胞死を低減、防止、阻害、緩和及び／または改善することを、その必要がある対象において行う方法であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ9（ＣＤＫ9）阻害剤及びブロモドメイン含有4（ＢＲＤ4）阻害剤を前記対象に同時投与することにより、前記対象の軟骨変性及び／または軟骨細胞死を低減、防止、阻害、緩和及び／または改善する段階を含む、前記方法。
[本発明1002]
外傷後変形性関節症の発症及び／または進行を低減、防止、阻害、緩和及び／または改善することを、その必要がある対象において行う方法であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ9（ＣＤＫ9）阻害剤及びブロモドメイン含有4（ＢＲＤ4）阻害剤を前記対象に同時投与することにより、前記対象の外傷後変形性関節症を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善する段階を含む、前記方法。
[本発明1003]
前記対象が軟骨組織に外傷を受傷したことがある、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が関節手術を受けたことがある、本発明1003の方法。
[本発明1005]
重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善することを、その必要がある対象において行う方法であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ9（ＣＤＫ9）阻害剤を前記対象に投与することにより、前記対象の重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善する段階を含む、前記方法。
[本発明1006]
重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善することを、その必要がある対象において行う方法であって、有効量のサイクリン依存性キナーゼ9（ＣＤＫ9）阻害剤及びブロモドメイン含有4（ＢＲＤ4）阻害剤を前記対象に同時投与することにより、前記対象の重度の多発外傷または全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を軽減、防止、阻害、緩和及び／または改善する段階を含む、前記方法。
[本発明1007]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、急性反応段階で最初に同時投与され、外傷受傷後の1つ以上の初期応答遺伝子の転写活性化を抑制及び／または阻害する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記1つ以上の初期応答遺伝子が、ＩＬ−1β、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、ＩＬ−6、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ−1、ＭＭＰ−3、ＭＭＰ−9、ＭＭＰ−13及びＡＤＡＭＴＳ4（アグリカナーゼ）からなる群から選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、外傷受傷後、約72時間以内に最初に同時投与される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、損傷または傷害後、約10日以内に前記対象に投与される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、10日間にわたって投与される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、複数回投与される、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記対象が損傷した軟骨組織の修復手術を受けたことがある、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記対象が骨軟骨外植片を移植されたことがある、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記骨軟骨外植片が軟骨同種異系移植片である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、手術と同時に、または手術前に同時投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、手術後24時間以内に同時投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、全身に同時投与される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、静脈内に同時投与される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、傷害を受けた軟骨組織部位に直接、同時投与される、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、マトリックスから送達される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記ＣＤＫ9阻害剤が低分子有機化合物である、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記ＣＤＫ9阻害剤がフラボピリドールである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記ＢＲＤ4阻害剤が低分子有機化合物である、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記ＢＲＤ4阻害剤が、ＪＱ1及びＧＳＫ525762Ａからなる群から選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方が、個々の阻害剤の治療量以下の用量または非有効用量で投与される、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
骨軟骨外植片の変性を抑制、防止もしくは阻害する、及び／または保存期間中の軟骨細胞死を低減、防止もしくは阻害する方法であって、サイクリン依存性キナーゼ9（ＣＤＫ9）阻害剤及びブロモドメイン含有4（ＢＲＤ4）阻害剤を含んでいる溶液中に骨軟骨外植片及び／または軟骨細胞を保存する段階を含む、前記方法。
[本発明1028]
前記骨軟骨外植片が同種異系移植軟骨である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記ＣＤＫ9阻害剤が低分子有機化合物である、本発明1027または1028の方法。
[本発明1030]
前記ＣＤＫ9阻害剤がフラボピリドールである、本発明1027〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記ＢＲＤ4阻害剤が低分子有機化合物である、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記ＢＲＤ4阻害剤が、ＪＱ1及びＧＳＫ525762Ａから選択される、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記骨軟骨外植片が、前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤を含んでいる溶液中に浸漬される、本発明1027〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記溶液が、有効量以下である前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方を含む、本発明1027〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
サイクリン依存性キナーゼ9（ＣＤＫ9）阻害剤及びブロモドメイン含有4（ＢＲＤ4）阻害剤を含んでいる溶液中の骨軟骨外植片を含む、組成物。
[本発明1036]
前記骨軟骨外植片が同種異系移植軟骨である、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
前記ＣＤＫ9阻害剤が低分子有機化合物である、本発明1035または1036の組成物。
[本発明1038]
前記ＣＤＫ9阻害剤がフラボピリドールである、本発明1035〜1037のいずれかの組成物。
[本発明1039]
前記ＢＲＤ4阻害剤が低分子有機化合物である、本発明1035〜1038のいずれかの組成物。
[本発明1040]
前記ＢＲＤ4阻害剤が、ＪＱ1及びＧＳＫ525762Ａから選択される、本発明1035〜1039のいずれかの組成物。
[本発明1041]
前記骨軟骨外植片が、前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤を含んでいる溶液中に浸漬される、本発明1035〜1040のいずれかの組成物。
[本発明1042]
前記溶液が、有効量以下である前記ＣＤＫ9阻害剤及び前記ＢＲＤ4阻害剤の一方または両方を含む、本発明1035〜1041のいずれかの組成物。
[本発明1043]
本発明1035〜1042のいずれかの組成物を含む、キット。