【手続補正書】
【提出日】平成30年8月24日(2018.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定なグルカゴン製剤であって、
（ａ）グルカゴンペプチドまたはその塩であって、２〜４のｐＨを有する不揮発性緩衝液の存在下で乾燥することによって調製されるものではない、グルカゴンペプチドまたはその塩と、
（ｂ）鉱酸であるイオン化安定化賦形剤と、
（ｃ）非プロトン性極性溶媒と、
を含み、（ｉ）前記グルカゴンペプチドまたはその塩が、前記非プロトン性溶媒に約０．１ｍｇ／ｍＬから前記グルカゴンペプチドまたはその塩の溶解限度までの量で溶解されており、かつ、（ｉｉ）前記イオン化安定化賦形剤が、前記グルカゴンペプチドまたはその塩のイオン化を安定化させる量で前記非プロトン性溶媒に溶解されている、製剤。
【請求項２】
前記イオン化安定化賦形剤が、０．１ｍＭ〜１００ｍＭ未満の濃度である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記鉱酸が、塩酸、硫酸、または硝酸から選択される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記非プロトン性溶媒がＤＭＳＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記脱酸素化非プロトン性溶媒が脱酸素化ＤＭＳＯである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記イオン化安定化賦形剤が硫酸であり、前記非プロトン性溶媒がＤＭＳＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
含水量が１０、５、または３％未満である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
１０、５、または３％（ｗ／ｖ）未満の保存料をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記保存料がベンジルアルコールである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
１０、５、または３％（ｗ／ｖ）未満の二糖をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記二糖がトレハロースである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
対象における低血糖症の治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
非経口注射によって投与されるように用いられる、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記注射が皮内注射である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
グルカゴンペプチドを安定に製剤化する方法であって、
（ａ）非プロトン性極性溶媒系中のグルカゴンペプチドまたはその塩についての適切なイオン化プロファイルを決定する段階と、
（ｂ）段階（ａ）で決定されたイオン化プロファイルを確立するために少なくとも１つのイオン化安定化賦形剤の適切な濃度を供するために、少なくとも１つのイオン化安定化賦形剤を非プロトン性溶媒と混合する段階と、
（ｃ）室温で少なくとも１年間、グルカゴンペプチドまたはその塩を物理的および化学的に安定化させるために、グルカゴンペプチドまたはその塩を、適切なイオン化安定化賦形剤濃度を有する非プロトン性溶媒に溶解する段階と、
を含む方法。
【請求項１７】
前記イオン化安定化賦形剤が、塩酸、硝酸、硫酸、またはそれらの組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオン化安定化賦形剤濃度が０．１ｍＭ〜１００ｍＭである、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性溶媒がＤＭＳＯである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
[本発明1001]
安定な製剤であって、
（a）グルカゴンペプチドまたはその塩と、
（b）イオン化安定化賦形剤と、
（c）非プロトン性極性溶媒と、
を含み、（i）前記グルカゴンペプチドまたはその塩が、前記非プロトン性溶媒に約0.1mg/mLから前記グルカゴンペプチドまたはその塩の溶解限度までの量で溶解され、かつ、（ii）前記イオン化安定化賦形剤が、前記グルカゴンペプチドまたはその塩のイオン化を安定化させる量で前記非プロトン性溶媒に溶解されている、製剤。
[本発明1002]
前記イオン化安定化賦形剤が、0.1mM〜100mM未満の濃度である、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
前記イオン化安定化賦形剤が、鉱酸である、本発明1001の製剤。
[本発明1004]
前記鉱酸が、塩酸、硫酸、または硝酸から選択される、本発明1003の製剤。
[本発明1005]
前記非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1001の製剤。
[本発明1006]
前記非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、本発明1001の製剤。
[本発明1007]
前記脱酸素化非プロトン性溶媒が脱酸素化DMSOである、本発明1006の製剤。
[本発明1008]
前記イオン化安定化賦形剤が硫酸であり、前記非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1001の製剤。
[本発明1009]
含水量が10、5、または3％未満である、本発明1001の製剤。
[本発明1010]
10、5、または3％（w/v）未満の保存料をさらに含む、本発明1001の製剤。
[本発明1011]
前記保存料がベンジルアルコールである、本発明1010の製剤。
[本発明1012]
10、5、または3％（w/v）未満の二糖をさらに含む、本発明1001の製剤。
[本発明1013]
前記二糖がトレハロースである、本発明1012の製剤。
[本発明1014]
有効量の本発明1001の製剤をそれを必要とする対象に投与することにより低血糖症を治療する方法。
[本発明1015]
前記投与が、非経口注射によるものである、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記注射が皮内注射である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
グルカゴンペプチドを安定に製剤化する方法であって、
（a）非プロトン性極性溶媒系中のグルカゴンペプチドまたはその塩についての適切なイオン化プロファイルを決定する段階と、
（b）段階（a）で決定されたイオン化プロファイルを確立するために少なくとも1つのイオン化安定化賦形剤の適切な濃度を供するために、少なくとも1つのイオン化安定化賦形剤を非プロトン性溶媒と混合する段階と、
（c）室温で少なくとも1年間、グルカゴンペプチドまたはその塩を物理的および化学的に安定化させるために、グルカゴンペプチドまたはその塩を、適切なイオン化安定化賦形剤濃度を有する非プロトン性溶媒に溶解する段階と、
を含む方法。
[本発明1018]
前記イオン化安定化賦形剤が、塩酸、硝酸、硫酸、またはそれらの組み合わせである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記イオン化安定化賦形剤濃度が0.1mM〜100mMである、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1017の方法。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および実施例は、本発明の特定の実施形態を示しているが、例示のみのために与えられていることを理解されたい。さらに、本発明の精神および範囲内での変更および修正は、この詳細な説明から当業者には明らかになるであろうことが企図される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
本明細書に開示され請求される組成物および/または方法の全ては、本開示に照らして過度の実験の必要なく作製および実行することができる。本開示の組成物および方法は、特定の実施形態の観点で記載されているが、当業者には、本開示の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される組成物および方法ならびに方法のステップまたはステップの順序に、バリエーションを適用することができることは明らかであろう。より具体的には、化学的および生理学的に両方に関連する特定の剤を、本明細書に記載の剤と置き換えて、同じまたは類似の結果を達成することができることは明らかであろう。 当業者に明らかなそのような類似の置換および改変はすべて、本明細書に記載される発明の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。