【手続補正書】
【提出日】平成30年11月16日(2018.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）及び霊長類ＴｆＲに結合する単離抗体であって、配列番号１５８または配列番号１５９の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号１６２または配列番号１６３の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項３】
前記抗体が、配列番号１５８の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１６２の軽鎖可変領域アミノ酸配列、または配列番号１５９の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号１６３の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項４】
前記抗体が、トランスフェリンのＴｆＲに対する結合を阻害せず、前記抗体の１つ以上の性質が、前記抗体の網状赤血球に対する影響を低減するまたは除去する及び／または前記抗体で治療される対象または哺乳動物における急性臨床症状の重症度または存在を低減するために改変されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離抗体。  
【請求項５】
モノクローナル抗体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
ヒトＴｆＲ及び霊長類ＴｆＲに結合する抗体断片である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
前記１つ以上の性質が、抗体Ｆｃ領域のエフェクター機能、前記抗体の補体活性化機能、前記抗体の半減期及び前記抗体のＴｆＲに対する親和性から選択される、請求項４に記載の抗体。
【請求項８】
前記１つ以上の性質が、抗体Ｆｃ領域のエフェクター機能及び前記抗体の補体活性化機能から選択され、前記エフェクター機能または補体活性化機能が、同じアイソタイプの野生型抗体と比較して低減または除去された、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体のグリコシル化の低減、前記抗体アイソタイプからエフェクター機能が自然に低減または除去されたアイソタイプへの改変及び前記Ｆｃ領域の改変から選ばれる方法により前記エフェクター機能が低減されるまたは除去される、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体のグリコシル化が、野生型グリコシル化を許容しない環境における前記抗体の産生、前記抗体上に既に存在している炭水化物基の除去及び野生型グリコシル化を引き起こさない前記抗体の改変から選ばれる方法により低減される、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、非哺乳動物細胞産生系で産生されるか、または前記抗体が合成的に産生される、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体のＦｃ領域が、２９７位に突然変異を含むことにより同位置における野生型アスパラギン残基が、同位置におけるグリコシル化に干渉する他のアミノ酸に置き換えられる、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１３】
前記Ｆｃ領域の少なくとも１つの改変により、前記エフェクター機能が低減されるまたは除去される、請求項９に記載の抗体。
【請求項１４】
前記Ｆｃ領域の全てまたは一部の欠失によって、または前記抗体の操作によって、前記エフェクター機能または補体活性化機能が低減または除去されることにより、エフェクター機能または補体活性化機能に適したＦｃ領域または非Ｆｃ領域を含まない、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
前記改変が、２３４位、２３５位、２３８位、２３９位、２４８位、２４９位、２５２位、２５４位、２６５位、２６８位、２６９位、２７０位、２７２位、２７８位、２８９位、２９２位、２９３位、２９４位、２９５位、２９６位、２９７位、２９８位、３０１位、３０３位、３２２位、３２４位、３２７位、３２９位、３３３位、３３５位、３３８位、３４０位、３７３位、３７６位、３８２位、３８８位、３８９位、４１４位、４１６位、４１９位、４３４位、４３５位、４３７位、４３８位及び４３９位から選択される１つ以上のＦｃ受容体への結合を減損するための前記Ｆｃ領域の点突然変異、２７０位、３２２位、３２９位及び３２１位から選ばれるＣ１ｑへの結合を減損するための前記Ｆｃ領域の点突然変異、部分的または全ての前記Ｆｃ領域の除去及び前記ＣＨ１ドメインの１３２位における点突然変異から選択される、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
前記改変が、２３４位、２３５位、２６５位、２９７位及び３２９位から選ばれる１つ以上のＦｃ受容体への結合を減損するための前記Ｆｃ領域の少なくとも１つの点突然変異である、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記改変が、２９７位または２６５位及び２９７位にある、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
前記改変が、２３４位、２３５位及び３２９位にある、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１９】
前記改変が、Ｎ２９７Ｇ、Ｄ２６５ＡならびにＮ２９７ＡまたはＤ２６５ＡならびにＮ２９７Ｇである、請求項１６に記載の抗体。
【請求項２０】
前記改変が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである、請求項１６に記載の抗体。
【請求項２１】
前記１つ以上の性質が、前記抗体の半減期である、請求項７または８に記載の抗体。
【請求項２２】
前記半減期が、２５２位、２５４位、２５６位、４３４位及び４３６位から選択される位置における前記抗体の前記ＦｃＲｎ結合ドメインの改変により増加する、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
前記改変が、２５２位、２５４位及び２５６位にある、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２４】
前記改変が、４３４位及び４３６位にある、請求項２２に記載の抗体。
【請求項２５】
前記改変がＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅである、請求項２３に記載の抗体。
【請求項２６】
前記改変が、Ｎ４３４Ａ及びＹ４３６Ｉである、請求項２４に記載の抗体。
【請求項２７】
前記抗体が、網状赤血球レベルまたは急性臨床症状への影響の低減を緩和するまたは影響の低減に貢献するさらなる化合物と組み合わされる、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２８】
前記さらなる化合物が、抗体関連枯渇から網状赤血球を保護するまたは網状赤血球の増殖、発達または回復を支持する、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
前記さらなる化合物が、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、鉄補給剤、ビタミンＣ、葉酸、及びビタミンＢ１２から選択される、または赤血球または網状赤血球である、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
ＴｆＲに対する前記抗体の親和性が、ＴｆＲに対する親和性が低下していない同じアイソタイプの野生型抗体に比較して、測定時に低下している、請求項７に記載の抗体。
【請求項３１】
前記抗体のＴｆＲに対するＫＤまたはＩＣ５０が、約１ｐＭ〜約１００μＭ、約１０  ｎＭ〜１００ｎＭまたは約２０ｎＭ〜１００ｎＭである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
前記抗体に治療用化合物がカップリングしている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３３】
前記抗体が、多重特異性抗体であり、前記治療用化合物は任意に前記多重特異性抗体の一部を形成する、請求項３２に記載の抗体。
【請求項３４】
前記多重特異性抗体が、ＴｆＲに結合する第１の抗原結合部位及び脳抗原に結合する第２の抗原結合部位を含む、請求項３３に記載の抗体。
【請求項３５】
前記多重特異性抗体が、配列番号１６０の配列を含む第１の重鎖及び配列番号１６１の配列を含む第１の軽鎖を含む、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３６】
前記脳抗原が、ベータセクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）、Ａｂｅｔａ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、タウ（ｔａｕ）タンパク質、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）、アルファ−シヌクレイン、ＣＤ２０、ハンチンチン、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ（ｌｅｕｃｉｎｅ  ｒｉｃｈ  ｒｅｐｅａｔ  ｋｉｎａｓｅ）２（ＬＲＲＫ２）、パーキン、プレセニリン１、プレセニリン２、ガンマセクレターゼ、デス受容体６（ＤＲ６）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）及びカスパーゼ６からなる群から選択される、請求項３４または請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
前記多重特異性抗体が、ＴｆＲ及びＢＡＣＥ１の両方に結合する、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３８】
前記多重特異性抗体が、ＴｆＲ及びＡｂｅｔａの両方に結合する、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３９】
前記治療用化合物が神経障害治療薬である、請求項３２に記載の抗体。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
【請求項４１】
請求項４０に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項４２】
抗体の産生方法であって、請求項４１に記載の宿主細胞を培養して前記抗体を産生すること及び任意にさらに前記宿主細胞から前記抗体を回収することを含む、方法。
【請求項４３】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
【請求項４４】
薬として使用する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４５】
神経障害の治療に使用する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４６】
前記神経障害が、神経障害疾患、神経変性疾患、がん、眼疾患／障害、発作性疾患、リソソーム蓄積症、アミロイドーシス、ウイルス性または微生物疾患、虚血、行動障害及びＣＮＳ炎症からなる群から選択される、請求項４５に記載の抗体。
【請求項４７】
１つ以上の化合物をＢＢＢを通して輸送するために使用する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４８】
神経障害を治療する薬の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項４９】
前記神経障害が、神経障害疾患、神経変性疾患、がん、眼疾患／障害、発作性疾患、リソソーム蓄積症、アミロイドーシス、ウイルス性または微生物疾患、虚血、行動障害及びＣＮＳ炎症からなる群から選択される、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
１つ以上の化合物をＢＢＢを通して輸送するための薬の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項５１】
対象内でＢＢＢを通して化合物を輸送するためのキットであって、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の抗体を含み、前記ＢＢＢが該抗体に曝露され、それにより前記ＢＢＢを通して該抗体にカップリングした前記化合物が該抗体により輸送される、キット。
【請求項５２】
対象のＣＮＳの化合物に対する曝露を増やすためのキットであって、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の抗体を含み、前記ＢＢＢが該抗体に曝露され、それにより前記ＢＢＢを通して該抗体にカップリングした前記化合物が該抗体により輸送される、キット。
【請求項５３】
対象に投与する化合物のＣＮＳ内での保持を増加するためのキットであって、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の抗体を含み、前記ＢＢＢが該抗体に曝露され、それにより化合物のＣＮＳ内での保持が増加される、キット。
【請求項５４】
哺乳動物における神経障害を治療するための医薬であって、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の抗体を含む、医薬。
【請求項５５】
前記神経障害が、神経障害疾患、神経変性疾患、がん、眼疾患／障害、発作性疾患、リソソーム蓄積症、アミロイドーシス、ウイルス性または微生物疾患、虚血、行動障害及びＣＮＳ炎症からなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬。
【請求項５６】
前記ＢＢＢまたは神経障害がヒト対象で生じる、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載のキット又は医薬。
【請求項５７】
用量及び／または投与回数を調節することにより、赤血球が曝露された抗体の濃度を低減する、請求項５６に記載のキット又は医薬。
【請求項５８】
赤血球の枯渇について前記対象がさらにモニタリングされる、請求項５６または５７に記載のキット又は医薬。
【請求項５９】
前記化合物にカップリングされた前記抗体が治療用量で投与される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載のキット又は医薬。
【請求項６０】
前記治療用量がＴｆＲ飽和となる、請求項５９に記載のキット又は医薬。
【請求項６１】
前記抗体が、抗体投与の急性臨床症状が最小限となるように調整された用量及び／または投薬回数で投与される、請求項５６〜６０のいずれか１項に記載のキット又は医薬。