【手続補正書】
【提出日】平成30年3月8日(2018.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における所定の固形腫瘍癌の有無を示す方法であって：
Ａ．第一の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供すること；
Ｂ．第二の時点の前記個体由来の少なくとも一つの生体試料を提供すること；
Ｃ．前記少なくとも二つの生体試料において、前記所定の固形腫瘍癌に関連する少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度を決定すること；
Ｄ．前記少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、バイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成すること;
Ｅ．前記動態複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること；
を含み、ここで、
・第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の０．１％から３０％の範囲内であり；
・前記の測定される少なくとも一つのバイオマーカーが、前記の各生体試料において同じバイオマーカーであり；
・前記所定の固形腫瘍癌が前立腺癌（ＰＣａ）である、
方法。
【請求項２】
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の約０．１％から１５％の範囲、例えば前記所定の固形腫瘍癌の典型的な腫瘍体積倍加時間の約０．１％から１２．５％の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
規定のカットオフ値が、（i）前記所定の固形腫瘍癌の成長に関連しない、少なくとも一つのバイオマーカーの、変動の大きい存在または濃度と、（ii）前記所定の固形腫瘍癌の成長に関連する、少なくとも一つのバイオマーカーの、変動の小さい存在または濃度とを区別する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記固形腫瘍癌が、進行性の前立腺癌（ａＰＣａ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、３日から６ヵ月である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項６】
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが、約１日から３ヵ月である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項７】
第一の時点と第二の時点の間のタイムピリオドが約１日から７週間であり、第一および第二の時点由来の第一および第二の生体試料における、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度または存在の約１０％以上の違い（増加または減少）が、ＰＣａの低リスクを示す変化として見なされ、並びに第一および第二の時点由来の第一および第二の生体試料における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度の約１０％以下の違いが、前立腺癌発症の高リスクを示す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも一つのバイオマーカーが、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、遊離ＰＳＡ、複合型ＰＳＡ、プロＰＳＡ、インタクトＰＳＡ、総ＰＳＡ、ヒト前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ヒトカリクレイン２（ｈＫ２）、早期前立腺癌抗原（ＥＰＣＡ）、βマイクロセミノプロテイン（ＭＳＭＢ）、グルタチオンＳ−転移酵素π（ＧＳＴＰ１）、α−メチルアシル補酵素Ａラセマーゼ（ＡＭＡＣＲ）、マクロファージ阻害性サイトカイン１（ＭＩＣ−１）からなる群から選択される、請求項４−６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも一つのバイオマーカーが、遊離ＰＳＡ、複合型ＰＳＡ、総ＰＳＡ、ＭＳＭＢ、ＭＩＣ−１からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも一つのバイオマーカーが、遊離ＰＳＡ、インタクトＰＳＡ、ｈＫ２、ＭＩＣ−１およびＭＳＭＢからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、
・前記少なくとも二つの生体試料において、複数の、前記所定の固形腫瘍癌に関連するＳＮＰ（ＳＮＰｓｔ）の各々の有無を測定することにより、ＳＮＰｓｔのカテゴリーを解析すること；
・前記ＳＮＰｓｔのカテゴリーに関するデータを組み合わせて、前記所定の固形腫瘍癌発症のＳＮＰｓｔ関連リスクを表すＳＮＰｓｔ複合値を形成すること；
・前記動態複合値および前記ＳＮＰｓｔ複合値を組み合わせて総複合値を形成すること；並びに
・前記総複合値を、所定の固形腫瘍癌が判っているものおよび良性疾病の診断のコントロールサンプルにより確立された規定のカットオフ値と比較することにより、前記個体における所定の固形腫瘍癌の有無と相関させること；
を含む、請求項１−１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも一つのバイオマーカーに関するデータを、動態複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、請求項１−１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＳＮＰのカテゴリーに関するデータを、ＳＮＰｓｔの複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記動態複合値および前記ＳＮＰｓｔ複合値を、総複合値を形成するための規定の式に従い組み合わせる、請求項１１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１の少なくともステップＤおよびＥを、例えば請求項１のステップＡ〜Ｅを実施するためのソフトウエアコード手段を含むことを特徴とする、デジタルコンピューターの内部メモリーに直接ロード可能なコンピュータープログラム製品。
【請求項１６】
請求項１１の方法を実施するためのソフトウエアコード手段をさらに含む、請求項１５に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項１７】
個体におけるＰＣａの有無を示す方法であって、
Ａ．第一の時点の個体由来の第一の生体試料において、少なくとも一つのＰＣａ関連バイオマーカー、例えば（総）ＰＳＡの存在または濃度を測定し、
Ｂ．複数のバイオマーカーが測定される場合、バイオマーカーの存在または濃度の値に関するデータを、複合値またはバイオマーカー値に組み合わせ、およびその後、
ｉ）第一の生体試料において、（単一バイオマーカー測定では）バイオマーカー値が、あるいは（複数のバイオマーカーでは）複合値が、低前立腺癌リスクを反映して、規定の低リスクレベルより低い、あるいは等しい場合、３〜１０年後に別の試験を行うことを推奨し（青信号）、あるいは
ｉｉ）第一の生体試料において、（単一バイオマーカー測定では）バイオマーカー値が、あるいは（複数のバイオマーカーでは）複合値が、高前立腺癌リスクを反映して、規定の高リスクレベルより高い、あるいは等しい場合、個体を確認診断手順、例えば生検に回すことを推奨し（赤信号）、あるいは
ｉｉｉ）第一の生体試料において、（単一バイオマーカー測定では）バイオマーカー値が、あるいは（複数のバイオマーカーでは）複合値が、低リスクレベルと高リスクレベルの間の場合、該生体試料をさらなるフォローアップ評価または試験に付して、
ａ）個体が高リスクを有し、確認診断手順、例えば生検に回すべきである（赤信号）かどうか、あるいは
ｂ）個体が前立腺癌の中程度のリスクを有し、１〜３年後に別の試験を行うよう推奨すべきである（黄信号）かどうか、
を決定すること、
ここで、個体が中程度のリスク（黄信号）または高リスク（赤信号）を有するかどうかを、個体に関して得られた結果を全て組み合わせることにより決定しようとするために、第一の時点由来の生体試料で行われるさらなるフォローアップ評価には、該生体試料において、ＰＳＡ、遊離ＰＳＡ、インタクトＰＳＡ、ｈＫ２、ＭＩＣ−１およびＭＳＭＢからなる群から選択される一つ以上のバイオマーカーの存在または濃度を測定すること、および／またはｒｓ１３８２１３１９７、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓ６９８３２６７、ｒｓ１０９９３９９４、ｒｓ１２７９３７５９、ｒｓ１６９０１９７９、ｒｓ９９１１５１５、ｒｓ１０１６３４３、ｒｓ７１０６７６２、ｒｓ６５７９００２、ｒｓ１６８６０５１３、ｒｓ５９４５６１９、ｒｓ１６９０２０９４、ｒｓ１０８９６４３７、ｒｓ６５１１６４、ｒｓ７６７９６７３、ｒｓ１３２６５３３０、ｒｓ２０４７４０８、ｒｓ１０１０７９８２、ｒｓ６２０８６１、ｒｓ９２９７７４６、ｒｓ１９９２８３３、ｒｓ７２１３７６９、ｒｓ２７１０６４７、ｒｓ８８８５０７、ｒｓ１７０２１９１８、ｒｓ１２５００４２６、ｒｓ２０２８９００、ｒｓ７１０２７５８、ｒｓ１６９０１９２２、ｒｓ６０６２５０９、ｒｓ２６５９０５１、ｒｓ１７８３２２８５、ｒｓ１２５４３６６３、ｒｓ４６９９３１２、ｒｓ１１０９１７６８、ｒｓ３１２０１３７、ｒｓ６７９４４６７、ｒｓ１００８６９０８、ｒｓ７１４１５２９、ｒｓ２３１５６５４、ｒｓ１２１５１６１８、ｒｓ７４７７４５、ｒｓ１００９、ｒｓ２１３２２７６、ｒｓ２７３５８３９、ｒｓ１１５６８８１８、ｒｓ６８４２３２、ｒｓ９３６４５５４、ｒｓ９８３０２９４、ｒｓ２６６０７５３、ｒｓ１０８０７８４３、ｒｓ１９３３４８８、ｒｓ１７４６７１３９、ｒｓ１２９４７９１９、ｒｓ７２１０４８、ｒｓ３８５８９４、ｒｓ２３３１７８０、ｒｓ１８９４２９２、ｒｓ２１０７１３１、ｒｓ６５４５９６２、ｒｓ１１６４９７４３、ｒｓ７５８６４３、ｒｓ２２９７４３４、ｒｓ９０２７７４、ｒｓ２６４７２６２、ｒｓ１７２２４３４２、ｒｓ５９１８７６２、ｒｓ１１６７２６９１、ｒｓ１７１３８４７８、ｒｓ３０１９７７９、ｒｓ１８７３５５５、ｒｓ９４５７９３７、ｒｓ２８３８０５３、ｒｓ１２９４６８６４、ｒｓ１２４７５４３３、ｒｓ３７６５０６５、ｒｓ２０１８３３４、ｒｓ３７７１５７０、ｒｓ４８７１７７９、ｒｓ１０８７５９４３、ｒｓ１１６０１０３７、ｒｓ６４８９７２１、ｒｓ１１１６８９３６、ｒｓ９２９７７５６、ｒｓ１１９００９５２、ｒｓ６５６９３７１、ｒｓ７７５２０２９、ｒｓ５９３４７０５、ｒｓ３７４５２３３、ｒｓ１４８２６７９、ｒｓ７４９２６４、ｒｓ６６２５７６０、ｒｓ５９７８９４４、ｒｓ２３６６７１１、ｒｓ５９３５０６３、ｒｓ１０１９９７９６、ｒｓ２４７３０５７、ｒｓ４９２５０９４、およびｒｓ３０９６７０２、またはそれらのサブセットからなる群から選択される遺伝子ＳＮＰマーカーの有無を決定することが含まれ；
そしてその後、リスクレベルを決定するために第二の時点で行われるさらなるフォローアップ評価を行うこと、
ここで、第二の時点で行われる前記評価は、直腸診（ＤＲＥ）、前立腺容量の決定、患者の病歴の収集のうちの一つ以上の実施；および第二の時点由来の生体試料のバイオマーカーの存在または濃度の測定を含み；
そしてその後、個体に関して獲得した結果を全て組み合わせ、例えば、第一の時点由来の第一の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に基づく、および／またはフォローアップ評価の一つ以上の結果に基づくデータを組み合わせて、複合値を形成し、それを、前立腺癌の高リスクあるいは中程度のリスク（赤信号または黄信号）を反映する、所定の固形前立腺癌が判っているものおよび良性疾病診断のコントロールサンプルで確立された規定のカットオフ値と比較すること
を含み、ここで、前記少なくとも一つのバイオマーカーが、各生体試料において同じバイオマーカーである、方法。
【請求項１８】
追加のフォローアップ評価がさらに、ｒｓ１２４９０２４８、ｒｓ４２４５７３９、ｒｓ１００９４０５９、ｒｓ３０６８０１、ｒｓ２８２３１１８、ｒｓ２０２５６４５、ｒｓ９３５９４２８、ｒｓ１０１７８８０４、ｒｓ６０９０４６１、ｒｓ２２７０７８５、ｒｓ１６９０１８４１、ｒｓ２４６５７９６、ｒｓ１７２５６０５８、ｒｓ１６８４９１４６、ｒｓ２２６９６４０、ｒｓ８０４４３３５、ｒｓ６５３０２３８、ｒｓ７１２２４２、ｒｓ９２６７９１１、ｒｓ１１１３４１４４、ｒｓ１２８８０７７７、ｒｓ７０９０７５５、ｒｓ１３２７７４、ｒｓ１７７７９８２２、ｒｓ３９８１４６、ｒｓ４８４４２２８、ｒｓ４２３７１８５、ｒｓ７１２５４１５、ｒｓ１４３９０２４、ｒｓ６７７０９５５、ｒｓ１１２５３００２、ｒｓ４８２２７６３、ｒｓ２１６２１８５、ｒｓ１２６４０３２０、ｒｓ５９４５６３７、ｒｓ３８１８７１４、ｒｓ６７６２４４３、ｒｓ１０５０８６７８、ｒｓ２２７２６６８、ｒｓ２２２７２７０、ｒｓ６４３７７１５、ｒｓ３７５９１２９、ｒｓ１８９１１５８、ｒｓ７３５８３３５、ｒｓ１２９８８６５２、ｒｓ３７９６５４７、ｒｓ７２３４９１７、ｒｓ６５０９３４５、ｒｓ９６６３０４、ｒｓ１５１５５４２、ｒｓ１１６３１１０９、ｒｓ８７１６８８、ｓ４３８２８４７、ｒｓ９９７２５４１、ｒｓ１３１１３９７５、ｒｓ４１１９４７８、ｒｓ１３８０８６２、ｒｓ７５２９５１８、ｒｓ７８５４３７、ｒｓ１１４０８０９、ｒｓ４８３０４８８、ｒｓ１０４５８３６０、ｒｓ２７３８５７１、ｒｓ１１６３４７４１、ｒｓ１９５０１９８、ｒｓ５３９３５７、ｒｓ１６８８７７３６、ｒｓ７６５８０４８、ｒｓ１１２２２４９６、ｒｓ２２０７７９０、ｒｓ１２５０６８５０、ｒｓ４５１２６４１、ｒｓ２８１３５３２、ｒｓ６９３４８９８、ｒｓ５８２５９８、ｒｓ１０１９１４７８、ｒｓ１０４８６５６２、ｒｓ１７３９５６３１、ｒｓ７５２５１６７、ｒｓ１２６３７０７４、ｒｓ１０８８７９２６、ｒｓ７４８５４４１、ｒｓ１９４４０４７、ｒｓ７１７８０８５、ｒｓ１７３１８６２０、ｒｓ１０４８９８７１、ｒｓ２６９１２７４、ｒｓ６９６２２９７、ｒｓ１８２７６１１、ｒｓ４８０６１２０、ｒｓ７１６４３６４、ｒｓ２２９３７１０、ｒｓ１３０１７３０２、ｒｓ４５７０５８８、ｒｓ２３８６８４１、ｒｓ４０４８５、ｒｓ５２４９０８、ｒｓ１０７９５８４１、ｒｓ４２７３９０７、ｒｓ１２６１２８９１、ｒｓ１０４９６４７０、ｒｓ６７５５９０１、ｒｓ１９４３８２１．ｒｓ１３３１９８７８、ｒｓ６９５７４１６、ｒｓ１２５５２３９７、ｒｓ６４８９７９４、ｒｓ４３４６５３１、ｒｓ７７７７６３１、ｒｓ１０４６０１１、ｒｓ１６９８８２７９、ｒｓ９８６４７２、ｒｓ１０５０８４２２、ｒｓ９４５６４９０、ｒｓ１２９５６８３、ｒｓ２４４９６００、ｒｓ７０７５９４５、ｒｓ９３５８９１３、ｒｓ１４７７８８６、ｒｓ７５３０３２、ｒｓ４０９５５８、ｒｓ４２４６７４２、ｒｓ１００６０５１３、ｒｓ１７０７０２９２、ｒｓ１０８２６３９８、ｒｓ１７７４４０２２、ｒｓ７８０１９１８、ｒｓ８８５４７９、ｒｓ１８６３６１０、ｒｓ３８０５２８４、ｒｓ１０８３２５１４、ｒｓ２５０９８６７、ｒｓ２０７０８７４、ｒｓ２３３９６５４、ｒｓ１２９０３５７９、ｒｓ１１６１０７９９、ｒｓ２２７２３１６、ｒｓ６９６１７７３、ｒｓ２０７８２７７、ｒｓ１７３２４５７３、ｒｓ６７６０４１７、ｒｓ２９１１７５６、ｒｓ１２２３３２４５、ｒｓ８９６６１５、ｒｓ４７６０４４２、ｒｓ２０８７７２４、ｒｓ４３９３７８、ｒｓ４８３３１０３、ｒｓ６５３９３３３、ｒｓ４４２３２５０、ｒｓ１２５９４０１４、ｒｓ１７１２３３５９、ｒｓ１２５０５５４６、およびｒｓ５８５１９７、またはそれらのサブセットからなる群から選択される、一つ以上の遺伝子ＳＮＰマーカーの有無を決定することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＳＮＰのサブセットが、リストのＳＮＰの、少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
第二の時点で行われるさらなるフォローアップ評価が、第一の時点および第二の時点由来の生体試料における少なくとも一つのバイオマーカーの存在または濃度に関するデータを組み合わせて、第一の時点と第二の時点の間の生体試料におけるバイオマーカーの存在または濃度の変化を反映する動態複合値を形成することを含むリスク評価をさらに含み、ここで、前記少なくとも一つのバイオマーカーが各生体試料において同じバイオマーカーであり、第一の生体試料と第二の生体試料の間のタイムピリオドが約３ヵ月である、請求項１７−１９のいずれか一項に記載の方法。