【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象を評価する方法、例えばがんを有する対象におけるＣＡＲ発現細胞療法の有効性を評価またはモニタリングする方法であって、前記方法が、
(ｉ)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団またはＣＤ８＋Ｔ細胞集団における、ＣＤ２７およびＣＤ４５ＲＯ(例えば、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性；
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタＴ細胞)もしくは初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、１、２つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３)のレベルまたは活性；
(ｖ)表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１６、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げたバイオマーカー、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１、２、３、４、５、１０、２０以上のレベルまたは活性；
(vi)ＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの質)であって、サイトカインが、表１６に挙げたサイトカインの１、２、３、４、５つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性；
(vii)製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプルにおける、ＣＡＲ発現細胞の形質導入効率；あるいは
(viii)サンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)]中の、ＣＤ２７＋ＰＤ−１−細胞の量、例えば、１×１０７細胞以上の量
の１、２、３、４、５、６、７以上(全て)の測定値を含む、対象についてのＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９発現細胞集団)を含む治療に対する応答者または再発者の状態の値を獲得することを含み、
前記値が、ＣＡＲ発現細胞療法に対する対象の応答性または再発状態を指し示し、それによって、対象を評価する、方法。
【請求項２】
ＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９発現細胞集団)を含む治療に応答性であるものとして同定された(例えば、完全応答者、部分応答者または非再発者として同定された)対象の処置における使用のためのＣＡＲ発現細胞療法であって、前記同定が、以下：
(ｉ)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団またはＣＤ８＋Ｔ細胞集団における、ＣＤ２７およびＣＤ４５ＲＯ(例えば、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性；
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタ細胞)もしくは初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、１、２つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３)のレベルまたは活性；
(ｖ)表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１６、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げたバイオマーカー、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１、２、３、４、５、１０、２０以上のレベルまたは活性；
(vi)ＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの質)であって、サイトカインが、表１６に挙げたサイトカインの１、２、３、４、５つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性；あるいは
(vii)製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプルにおける、ＣＡＲ発現細胞の形質導入効率；あるいは
(viii)サンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)]中の、ＣＤ２７＋ＰＤ−１−細胞の量、例えば、１×１０７細胞以上の量
の１、２、３、４、５、６、７以上(全て)の測定値を含む、ＣＡＲ発現細胞療法。
【請求項３】
対象を、完全応答者、部分応答者または非再発者として同定すること；
ＣＡＲ発現細胞療法を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法の変更された投薬を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過を変更すること；
例えば、部分応答者に、ＣＡＲ発現細胞療法と組み合わせて追加的な薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書記載のチェックポイント阻害剤を投与すること；
例えば部分応答者に、ＣＡＲ発現細胞療法を用いた処置の前に、対象における幼若Ｔ細胞の数を増加させる治療を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法の製造プロセスを改変すること、例えば、部分応答者として同定された対象について、例えば、ＣＡＲをコードする核酸を導入する前に、幼若Ｔ細胞を濃縮することまたは形質導入効率を増加させること；
患者に注入する前に、ＣＡＲ発現細胞産物を改変すること；
臨床有効性を達成するために、ＣＡＲ発現細胞の注入用量を調整すること；
例えば、部分応答者について、代替療法を投与すること；
例えば、部分応答者について、代替療法、例えば、特定のがんの種類についての標準治療を投与すること；あるいは
対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたはこれとして同定される場合、例えば、ＣＤ２５の枯渇、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ｍＴＯＲ阻害剤またはこれらの組合せの投与によって、ＴＲＥＧ細胞集団および／またはＴＲＥＧ遺伝子シグネチャーを減少させること
の１、２、３、４、５、６、７以上(例えば、全て)を実施することをさらに含む、請求項２に記載の使用のための細胞。
【請求項４】
がんを有する対象の治療における使用のためのＣＡＲ発現細胞療法であって、
(ｉ)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団またはＣＤ８＋Ｔ細胞集団における、ＣＤ２７およびＣＤ４５ＲＯ(例えば、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性；
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタ細胞)もしくは初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、１、２つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３)のレベルまたは活性；
(ｖ)表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１６、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げたバイオマーカー、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１、２、３、４、５、１０、２０以上のレベルまたは活性；
(vi)ＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの質)であって、サイトカインが、表１６に挙げたサイトカインの１、２、３、４、５つ以上(または全て)から選択されるレベルまたは活性；あるいは
(vii)製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプルにおける、ＣＡＲ発現細胞の形質導入効率；あるいは
(viii)サンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)]中の、ＣＤ２７＋ＰＤ−１−細胞の量、例えば、１×１０７細胞以上の量
の１、２、３、４、５、６、７以上(全て)の測定値を含む、対象についてのＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９＋細胞集団)を含む治療に対する応答者または再発者の状態の値を獲得すること、
ならびに前記値に応じて：
対象を、完全応答者、部分応答者もしくは非応答者または再発者もしくは非再発者として同定すること；
例えば、応答者または非再発者に、ＣＡＲ発現細胞療法を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法の変更した投薬を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過を変更すること；
例えば、非応答者または部分応答者に、ＣＡＲ発現細胞療法と組み合わせて追加的な薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書記載のチェックポイント阻害剤を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法を用いた処置の前に、非応答者または部分応答者に、対象における幼若Ｔ細胞またはナイーブＴ細胞の数を増加させる治療を投与すること；
ＣＡＲ発現細胞療法の製造プロセスを改変すること、例えば、非応答者もしくは部分応答者として同定された対象からのサンプルについて、例えば、ＣＡＲをコードする核酸を導入する前に幼若Ｔ細胞もしくはナイーブＴ細胞を濃縮することまたは形質導入効率を増加させること；
例えば、非応答者または部分応答者または再発者について、代替療法、例えば、特定のがんの種類についての標準治療を投与すること；あるいは
対象が、非応答者もしくは再発者であるかまたはこれとして同定される場合、例えば、ＣＤ２５細胞を枯渇させることまたはシクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ｍＴＯＲ阻害剤もしくはこれらの組合せの投与によって、ＴＲＥＧ細胞集団および／またはＴＲＥＧ遺伝子シグネチャーを減少させること
の１、２、３、４、５、６、７以上(例えば、全て)を実施すること
を含む方法。
【請求項５】
（ｉ）ＣＡＲ発現細胞療法が、複数のＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む；または
（ｉｉ）ＣＡＲ１９療法(例えば、ＣＴＬ０１９療法)である、
請求項１に記載の方法または請求項２−４のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項６】
(ｉ)〜(viii)の１つまたは複数の測定値が、
（ａ）対象から獲得されたアフェレーシスサンプルから得られ、適宜、アフェレーシスサンプルが、注入または再注入の前に評価される；
（ｂ）製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)から得られ、適宜、製造されたＣＡＲ発現細胞産物が、注入または再注入の前に評価される；または
（ｃ）ＣＡＲ核酸、例えば、ＣＡＲ１９核酸を形質導入またはトランスフェクトする後のＣＡＲ発現細胞、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞、またはＣＡＲ核酸を形質導入またはトランスフェクトする前の細胞から得られる、
請求項１または５に記載の方法または請求項２−５のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項７】
対象が、
（ｉ）ＣＡＲ発現細胞療法を施す前、途中または後に評価される；または
（ｉｉ）ヒト患者である、
請求項１、５または６のいずれか一項に記載の方法、または請求項２−６のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項８】
がんが、血液がん、例えば、ＡＬＬまたはＣＬＬである、請求項１、５−７のいずれか一項に記載の方法、または請求項２−７のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項９】
(ｉ)〜(viii)の１つまたは複数の測定値に基づき、対象を応答者(例えば、完全応答者もしくは部分応答者)、非応答者、再発者または非再発者として同定することをさらに含む、請求項１または５−８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）請求項１、２または４で定義される(ｉ)〜(viii)の１つまたは複数の測定値が、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現の１つまたは複数についてのプロファイルを評価する；
（ｂ）ＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルまたは活性が、サンプル中のＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージを指し示すプロファイルまたはシグネチャーを使用して評価される；
（ｃ）ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性が、サンプル中のＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−免疫エフェクター細胞のパーセンテージを指し示すプロファイルまたはシグネチャーを使用して評価される；
（ｃ）レベルまたは活性が、表１Ａ、１Ｂ、３、４、５、６、７Ａ、７Ｂまたは図２Ｂに挙げたバイオマーカーまたは遺伝子のセットの１、２、３、４、５、１０、２０、５０、６０、７０、１００以上によるプロファイルまたは遺伝子シグネチャーを使用して評価される；または
（ｅ）バイオマーカーが、表８に挙げた、分泌型バイオマーカーまたは細胞表面のバイオマーカーである、
請求項１または５−９のいずれかに記載の方法または請求項２−９のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１１】
応答者(例えば、完全応答者)が、
（ｉ）非応答者と比較して、ＧＺＭＫ、ＰＰＦ１ＢＰ２またはナイーブＴ細胞の１、２つ以上(全て)の大きなレベルまたは活性を有するまたは有するものとして同定される；
（ｉｉ）参照値、例えば、非応答者のＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージと比較して、ＣＤ８＋Ｔ細胞の大きな、例えば、統計的に有意に大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される；
（ｉｉｉ）例えば、ＣＤ８＋集団において、参照値、例えば、非応答者のＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−免疫エフェクター細胞の数と比較して、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−免疫エフェクター細胞の大きなパーセンテージ(例えば、７％以上の数)を有するまたは有するものとして同定される；
（ｉｖ）参照値、例えば、非応答者のＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージと比較して、ＣＤ４＋Ｔ細胞の大きな、例えば、統計的に有意に大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される；
（ｖ）参照値、例えば、非応答者の休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)、初期メモリーＴ細胞の数と比較して、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタ細胞)、もしく初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せの大きなパーセンテージを有するかまたは有するものとして同定される；
（ｖｉ）表９のバイオマーカープロファイルを有するかまたは有するものとして同定される
請求項１または５−１０のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１０のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１２】
非応答者が、
（ｉ）応答者と比較して、ＩＬ２２、ＩＬ−２ＲＡ、ＩＬ−２１、ＩＲＦ８、ＩＬ８、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２、エフェクターＴ細胞または制御性Ｔ細胞の１、２、３、４、５、６、７以上(例えば、全て)の大きなレベルまたは活性；
（ｉｉ）参照値、例えば、応答者の活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)または後期メモリーＴ細胞の数と比較して、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せの大きなパーセンテージ；
（ｉｉｉ）応答者からのＰＤ−１もしくはＬＡＧ−３を発現している免疫エフェクター細胞のパーセンテージと比較して、ＰＤ−１もしくはＬＡＧ−３を発現している免疫エフェクター細胞(例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞および／もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞)(例えば、ＣＡＲ発現ＣＤ４＋細胞および／もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞)の大きなパーセンテージまたはＣＡＲ発現細胞療法に対する応答者(例えば、完全応答者)と比較して、ＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９＋細胞集団)におけるＰＤ−１＋／ＬＡＧ−３＋細胞の大きなパーセンテージ；
（ｉｖ）ＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９＋細胞集団)における、消耗した表現型ＰＤ１＋ＣＡＲ＋およびＬＡＧ３の共発現；
（ｖ）応答者(例えば、完全応答者)と比較して、ＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９＋細胞集団)におけるＰＤ−１＋／ＴＩＭ−３＋細胞の大きなパーセンテージ；
（ｖｉ）ＰＤ−１＋免疫エフェクター細胞、ＴＩＭ−３＋免疫エフェクター細胞、ＬＡＧ−３＋免疫エフェクター細胞、ＫＬＲＧ１＋免疫エフェクター細胞、ＣＤ２７−免疫エフェクター細胞、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、活性化したＴＨ１、活性化したＴＨ２細胞、刺激されたメモリー細胞もしくは後期Ｔメモリー細胞の１つもしくは複数またはこれらの組合せを含むバイオマーカー；または
（ｖｉｉ）表１０のバイオマーカープロファイル
を有するまたは有するものとして同定される、請求項１または５−１０のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１０のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１３】
部分応答者が、
（ｉ）応答者よりも、ＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９＋細胞集団)においてＰＤ−１＋／ＬＡＧ−３＋細胞の高いパーセンテージまたは
（ｉｉ）応答者よりも、ＣＡＲ発現細胞集団(例えば、ＣＡＲ１９＋細胞集団)においてＰＤ−１＋／ＴＩＭ−３＋細胞の高いパーセンテージ
を有するかまたは有するものとして同定される；
請求項１または５−１０のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１０のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１４】
（ｉ）アフェレーシスサンプル中のＣＤ８＋ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−Ｔ細胞の存在が、ＣＡＲ発現細胞療法[例えば、ＣＡＲ１９療法(例えばＣＴＬ０１９療法)]に対する対象の応答の正の予測因子である；
（ｉｉ）アフェレーシスサンプル中のＰＤ１＋ＣＡＲ＋およびＬＡＧ３＋またはＴＩＭ３＋Ｔ細胞の高いパーセンテージが、ＣＡＲ発現細胞療法[例えば、ＣＡＲ１９療法(例えば、ＣＴＬ０１９療法)]に対する対象の応答の予後不良の予測因子である；または
（ｉｉｉ）ＫＬＲＧ１、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２またはＣＤ６２Ｌの１、２、３、４つ以上(全て)の遺伝子発現が、ＣＴＬ０１９療法に対する患者の応答を予測する、
請求項１または５−１３のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１３のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１５】
再発者が、Ｃ５ｏｒｆ３２、ＣＣＬ１７、ＣＳＦ１、ＣＴＳＬ１、ＥＭＰ１、ＥＰＡＳ１、ＧＣＬＭ、ＧＫ、ＧＰＲ５６、ＨＭＯＸ１、ＩＫＢＩＰ、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ９、ＭＩＲ１５５、ＰＡＮＸ２、ＰＧＡＭ４、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＶＴＲＮＡ１−３またはＺＮＦ２８２の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の上昇したレベルを有するかまたは有するものとして同定される；
請求項１または５−１０のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１０のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１６】
応答者(例えば、完全応答者または部分応答者)が、以下のプロファイル：
(ｉ)参照値、例えば、非応答者のＣＤ２７＋免疫エフェクター細胞の数と比較して、大きな数のＣＤ２７＋免疫エフェクター細胞を有すること；
(ii)参照値、例えば、非応答者のＣＤ８＋Ｔ細胞の数と比較して、大きな数のＣＤ８＋Ｔ細胞を有すること；
(iii)参照値、例えば、非応答者の１つまたは複数のチェックポイント性抑制因子を発現している細胞の数と比較して、１つまたは複数のチェックポイント性抑制因子、例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＫＬＲＧ−１から選択されるチェックポイント性抑制因子または組合せを発現している細胞の低い数を有すること；あるいは
(iv)参照値、例えば、非応答者の休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、ナイーブＣＤ４細胞、刺激されていないメモリー細胞または初期メモリーＴ細胞の数と比較して、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若細胞もしくは初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(全て)またはこれらの組合せの大きな数を有すること
の１、２、３以上(または全て)を有する、請求項１、５−１１または１３のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１１または１３のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１７】
（ａ）請求項１、２または４に記載の(vi)のサイトカインのレベルまたは活性が、サイトカインＣＣＬ２０／ＭＩＰ３ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ２１、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ９もしくはＴＮＦαの、１、２、３、４、５、６、７、８つ以上(もしくは全て)またはこれらの組合せから選択される；
（ｂ）(vii)における１５％以上の形質導入効率が、増加した応答性または減少した再発を指し示す； 
（ｃ）ＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子シグネチャーが、ＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子シグネチャーを含む、少なくとも５、６、７、８、９つまたは１０の遺伝子の発現についての値を含む；または
（ｄ）応答者または再発者の状態の前記値が、表１Ａ、１Ｂ、１７、１８または２０に挙げた、０.１または０.０１未満のＦＤＲのｐ値を有するバイオマーカーの１、２、３、４、５、１０、２０以上(例えば、全て)のレベルまたは活性の測定値を含む
請求項１、５−１６のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１６のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項１８】
ＣＡＲ発現細胞産物、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)の効力を評価する方法であって、前記方法が、
(ｉ)ＣＡＲ発現細胞産物中の、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団またはＣＤ８＋Ｔ細胞集団における、ＣＤ２７およびＣＤ４５ＲＯ(例えば、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性；
(ii)ＣＡＲ発現細胞産物中の、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタＴ細胞)もしくは初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iii)ＣＡＲ発現細胞産物中の、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iv)ＣＡＲ発現細胞産物中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、１、２つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３)のレベルまたは活性；
(ｖ)表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１６、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げたバイオマーカー、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１、２、３、４、５、１０、２０以上のレベルまたは活性；
(vi)ＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリー)であって、サイトカインが、表１６に挙げたサイトカインの１、２、３、４、５つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性；
(vii)産物におけるＣＡＲ発現細胞の形質導入効率；
(viii)サンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)]中の、ＣＤ２７＋ＰＤ−１−細胞の量、例えば、１×１０７細胞以上の量；あるいは
(ix)ＴＲＥＧ細胞または細胞集団のレベルまたは活性
の１、２、３、４、５、６、７、８つ以上(例えば、全て)についての値を獲得することを含み、
(ｉ)、(ii)、(vi)、(vii)、(viii)またはこれらの任意の組合せにおける増加が、ＣＡＲ発現細胞産物の増加した効力を指し示し、
(iii)、(iv)、(ix)またはこれらの任意の組合せにおける増加が、ＣＡＲ発現細胞産物の減少した効力を指し示す、方法。
【請求項１９】
（ｉ）サイトカインが、ＣＣＬ２０／ＭＩＰ３ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ２１、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ９もしくはＴＮＦαの１、２、３、４、５、６、７、８つ以上(もしくは全て)またはこれらの組合せから選択される；
（ｉｉ）１５％以上の形質導入効率が、増加した効力を指し示す
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＡＲ発現細胞産物、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)の製造を最適化するための方法であって、前記方法が、
(１)ＣＡＲ発現細胞(例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞の集団)を含むサンプルを獲得すること；
(２)ＣＡＲ発現細胞をインビトロで活性化すること；
(３)(ｉ)ＣＡＲ発現細胞産物中の、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団またはＣＤ８＋Ｔ細胞集団における、ＣＤ２７およびＣＤ４５ＲＯ(例えば、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性；
(ii)ＣＡＲ発現細胞産物中の、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタＴ細胞)、もしく初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iii)ＣＡＲ発現細胞産物中の、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iv)ＣＡＲ発現細胞産物中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、１、２つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３)のレベルまたは活性；
(ｖ)表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１６、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げたバイオマーカー、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１、２、３、４、５、１０、２０以上のレベルまたは活性；
(vi)ＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)中のサイトカインのレベルまたは活性であって、サイトカインが、表１６に挙げたサイトカインの１、２、３、４、５つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性；
(vii)産物におけるＣＡＲ発現細胞の形質導入効率；
(viii)サンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)]中のＣＤ２７＋ＰＤ−１−細胞の量、例えば、１×１０７細胞以上の量；あるいは
(ix)ＴＲＥＧ細胞または細胞集団のレベルまたは活性
の１、２、３、４、５、６、７、８つ以上(例えば、全て)を決定することによって、活性化したＣＡＲ発現細胞の効力を評価することによって産物の製造を最適化すること
を含み、
(ｉ)、(ii)、(vi)、(vii)、(viii)またはこれらの任意の組合せにおける増加が、ＣＡＲ発現細胞産物の増加した効力を指し示し、
(iii)、(iv)、(ix)またはこれらの任意の組合せにおける増加が、ＣＡＲ発現細胞産物の減少した効力を指し示す、方法。
【請求項２１】
（ａ）方法が、(ｉ)、(ii)、(vi)、(vii)、(viii)もしくはこれらの任意の組合せのいずれかに増加または(iii)、(iv)、(ix)もしくはこれらの任意の組合せのいずれかに減少を有する細胞を、濃縮する、例えば、単離する工程をさらに含む；
（ｂ）サイトカインのレベルまたは活性が、サイトカインＣＣＬ２０／ＭＩＰ３ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ２、ＩＬ２１、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ９もしくはＴＮＦαまたはこれらの組合せの１つまたは複数から選択され、適宜、該方法が、例えばＣＤ２５枯渇、ＧＩＴＲ枯渇、ｍＴＯＲ阻害またはこれらの組合せを介してＴＲＥＧ細胞を枯渇させる工程をさらに含み；
（ｃ）請求項２０に記載の(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)、(ｖ)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)またはこれらの任意の組合せ(例えば、全て)が、インビトロ活性化後に評価される；
（ｄ）ＣＡＲ発現細胞療法が、ＣＴＬ０１９を含む、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
対象に、薬剤、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤および／またはチェックポイント阻害剤を用いた処置、例えば、前処置または同時処置、例えば、ＣＡＲ発現細胞療法の開始前の前処置またはＣＡＲ発現細胞療法後の処置が施される；
請求項１または５−２１のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１７のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項２３】
（ａ）がんが、ＣＤ１９の発現に関連する；
（ｂ）がんが、血液がんである；または
（ｃ）がんまたは血液がんが、Ｂ細胞急性リンパ性白血病(Ｂ−ＡＬＬ)、Ｔ細胞急性リンパ性白血病(Ｔ−ＡＬＬ)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、Ｂ細胞前骨髄球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症からなる群から選択される
請求項１または５−２２のいずれか一項に記載の方法または請求項２−１７または２１のいずれか一項に記載の使用のための細胞。
【請求項２４】
がんを有する対象におけるＣＡＲ発現細胞療法の成功率についての予後診断を提供するためのキットであって、前記キットが：
表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げた遺伝子、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１および／またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１つまたは複数のレベルまたは活性を特異的に検出する試薬のセット；ならびに
前記キットを使用するための説明書を含み；
使用のための前記説明書が、検出された発現レベルの１つまたは複数が参照レベルと異なる、例えば、これよりも大きい場合、対象がＣＡＲ発現細胞療法に対して正の応答をする可能性がより大きいと定め、
ここで、適宜、
試薬のセットが、前記遺伝子セットから発現されたｍＲＮＡの発現を検出する、または試薬のセットが、前記遺伝子セットによってコードされるポリペプチドの発現を検出する、
キット。
【請求項２５】
メモリーと作動可能に連結した少なくとも１つのプロセッサーを含む、対象におけるがんを評価するためのシステムであって、前記少なくとも１つのプロセッサーが、実行したときに、以下：
(ｉ)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団またはＣＤ８＋Ｔ細胞集団における、ＣＤ２７およびＣＤ４５ＲＯ(例えば、ＣＤ２７＋ＣＤ４５ＲＯ−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性；
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、休止ＴＥＦＦ細胞、休止ＴＲＥＧ細胞、幼若Ｔ細胞(例えば、幼若ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞またはガンマ／デルタＴ細胞)もしくは初期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、活性化したＴＥＦＦ細胞、活性化したＴＲＥＧ細胞、加齢Ｔ細胞(例えば、加齢ＣＤ４もしくはＣＤ８細胞)もしくは後期メモリーＴ細胞の１、２、３以上(例えば、全て)またはこれらの組合せのレベルまたは活性；
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプル)中の、免疫細胞消耗マーカー、例えば、１、２つ以上の免疫チェックポイント性抑制因子(例えば、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３および／またはＬＡＧ−３)のレベルまたは活性；
(ｖ)表１Ａ、表１Ｂ、表７Ａ、表７Ｂ、表８、表９、表１０、表１４(例えば、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７ａおよび／またはＩＬ−６)、表１６、表１７、表１８、表２０、図２Ｂに挙げたバイオマーカー、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＤ５７、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ６２Ｌ、ＫＬＲＧ１またはＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞遺伝子セットシグネチャーの１、２、３、４、５、１０、２０以上のレベルまたは活性；
(vi)ＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)中の、サイトカインのレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの質)であって、サイトカインが、表１６に挙げたサイトカインの１、２、３、４、５つ以上(または全て)から選択される、レベルまたは活性；
(vii)製造されたＣＡＲ発現細胞産物サンプルにおける、ＣＡＲ発現細胞の形質導入効率；あるいは
(viii)サンプル[例えば、アフェレーシスサンプルまたはＣＡＲ発現細胞産物サンプル、例えば、ＣＡＲ１９発現細胞産物サンプル(例えば、ＣＴＬ０１９)]中の、ＣＤ２７＋ＰＤ−１−細胞の量、例えば、１×１０７細胞以上の量、
の１、２、３、４、５、６、７以上(全て)の測定値を含む、応答者または再発者の状態の値を獲得し、応答者の状態の値の決定に応じて：
対象を完全応答者、部分応答者、非応答者、再発者または非再発者として同定すること；
ＣＡＲ発現細胞療法を投与することを推奨すること；
ＣＡＲ発現細胞療法の投薬の選択または変更を推奨すること；
ＣＡＲ発現細胞療法のスケジュールまたは時間経過の選択または変更を推奨すること；
例えば、非応答者または部分応答者に、ＣＡＲ発現細胞療法と組み合わせて追加的な薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば、本明細書記載のチェックポイント阻害剤を投与することを推奨すること；
ＣＡＲ発現細胞療法を用いた処置の前に、非応答者または部分応答者に、対象におけるナイーブＴ細胞の数を増加させる治療を投与することを推奨すること；
ＣＡＲ発現細胞療法の製造プロセスを改変することを推奨すること、例えば、非応答者または部分応答者として同定された対象について、ＣＡＲをコードする核酸を導入する前に、例えば、ナイーブＴ細胞を濃縮すること；
患者に注入する前に、ＣＡＲ発現細胞産物を改変することを推奨すること；
臨床有効性を達成するために、ＣＡＲ発現細胞の注入用量を調整することを推奨すること；
例えば、非応答者または部分応答者または再発者について、代替療法を投与することを推奨すること；
例えば、非応答者または部分応答者について、代替療法、例えば、特定のがんの種類についての標準治療の選択を推奨すること；あるいは
対象が、非応答者または再発者であるかまたはこれとして同定される場合、例えば、ＣＤ２５の枯渇、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ｍＴＯＲ阻害剤またはこれらの組合せの投与によって、ＴＲＥＧ細胞集団および／またはＴＲＥＧ遺伝子シグネチャーを減少させることを推奨すること
の１、２、３、４、５、６、７以上(例えば、全て)を実施するように構成されている、システム。