【手続補正書】
【提出日】平成30年11月16日(2018.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の増殖性疾患を治療する方法における使用のための式Ｌ−（ＤＬ）ｐのコンジュゲートであって、前記疾患がＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在により特徴づけられ、
前記方法が式Ｌ−（ＤＬ）ｐのコンジュゲートを被験体に投与することを含み、ここでのＤＬは式Ｉ又はＩＩであり、：
【化１０５】
2018502902.tif 000001
［上記式中、
ＬはＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、Ｒ１２は、（ｉａ）〜（ｉｆ）からなる群より選択され、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化１０６】
2018502902.tif 000002
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ１２基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
【化１０７】
2018502902.tif 000003
（上式において、Ｒ２５ａ及びＲ２５ｂの一方はＨであり、且つ、他方はフェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
【化１０８】
2018502902.tif 000004
（上式において、Ｒ２４は、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル（前記フェニルはハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、
Ｒ１２は、
【化１０９】
2018502902.tif 000005
であり（上式において、Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく；又はＲ２６ａ及びＲ２６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、任意に置換されていてもよいＣ１−１２アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ”はＣ３−１２アルキレン基であり、前記鎖は１以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲＮ２（ここで、ＲＮ２は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えばベンゼンもしく又はピリジンで、中断されていてもよい；
Ｙ及びＹ’はＯ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’はそれぞれＲ６、Ｒ７及びＲ９と同じ基から選択され；
［式Ｉ］中、
ＲＬ１’は前記抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
Ｒ１１ａは、ＯＨ、ＯＲＡから選択され（但し、ＲＡはＣ１−４アルキル、及びＳＯｚＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、且つ、Ｍは１価の医薬的に許容可能なカチオンである）；
Ｒ２０及びＲ２１は、一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、あるいは；
Ｒ２０はＨ及びＲｃから選択され、ここで、Ｒｃはキャッピング基であり；
Ｒ２１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかであり；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、Ｒ２は、（ｉａ）〜（ｉｆ）からなる群より選択され、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ１−３アルキレンを含む群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化１１０】
2018502902.tif 000006
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、前記Ｒ２基の炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
【化１１１】
2018502902.tif 000007
（式中、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂの一方はＨであり、且つ、他方は、フェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
【化１１２】
2018502902.tif 000008
（式中、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１−３飽和アルキル；Ｃ２−３アルケニル；Ｃ２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、
Ｒ２は、
【化１１３】
2018502902.tif 000009
であり（式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ１−４アルキルアミド及びＣ１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく；又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ１−４アルキルエステルから選択される）；
［式ＩＩ］中、
Ｒ２２は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、又は式ＩＩＩｃである。
（ａ）式ＩＩＩａ：
【化１１４】
2018502902.tif 000010
（式ＩＩＩａ中、ＡはＣ５−７アリール基であり、及び（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかである。
（ｉ）Ｑ１は単結合であり、且つ、Ｑ２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ここで、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、且つ、ｎは１〜３であり；又は
（ｉｉ）Ｑ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、且つ、Ｑ２は単結合である）；
（ｂ）式ＩＩＩｂ：
【化１１５】
2018502902.tif 000011
（式ＩＩＩｂ中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３は、独立してＨ及び未置換Ｃ１−２アルキルから選択される）；
（ｃ）式ＩＩＩｃ
【化１１６】
2018502902.tif 000012
（式ＩＩＩｃ中、Ｑは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’及びＮＲＮ−ＲＬ２’から選択され、且つ、ＲＮは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
Ｘは、Ｏ−ＲＬ２’、Ｓ−ＲＬ２’、ＣＯ２−ＲＬ２’、ＣＯ−ＲＬ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＬ２’、ＮＨＮＨ−ＲＬ２’、ＣＯＮＨＮＨ−ＲＬ２’、
【化１１７】
2018502902.tif 000013
ＮＲＮＲＬ２’（式中、ＲＮは、Ｈ及びＣ１−４アルキルを含む群から選択される）を含む群から選択され；
ＲＬ２’は前記抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは；
Ｒ１０はＨであり、且つ、Ｒ１１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかであり；
Ｒ３０及びＲ３１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは；
Ｒ３０はＨであり、且つ、Ｒ３１はＯＨ、ＯＲＡ及びＳＯｚＭから選択されるかのいずれかである。］
任意には、前記抗体−薬物コンジュゲート化合物が、前記新生物において前記ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方の細胞死を引き起こす、コンジュゲート。
【請求項２】
Ｒ７がＣ１〜４アルキルオキシ基であり、
ＹがＯであり、且つ、Ｒ”がＣ３〜７アルキレンであり、及び／又は
Ｒ６及びＲ９がＨである、請求項１に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項３】
（Ａ）Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、且つ、Ｒ１２は:
（ｉ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１から３の置換基を有してよい、Ｃ５−７アリール基；又は、
（ｉｉ）メチル、エチルもしくはプロピル；又は
（ｉｉｉ）シクロプロピル；又は、
（ｉｖ）式：
【化１１８】
2018502902.tif 000014
の基（式中、前記Ｒ１２基における炭素原子の総数が４以下である）；又は
（ｖ）式：
【化１１９】
2018502902.tif 000015
の基；又は
（ｖｉ）式：
【化１２０】
2018502902.tif 000016
の基（式中、Ｒ２４は、Ｈ及びメチルから選択される）
であるか、あるいは、
（Ｂ）Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、
Ｒ２は、
【化１２１】
2018502902.tif 000017

であり、且つ：
ｉ．  Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは共にＨであり；又は
ｉｉ．  Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂは共にメチルであり；又は
ｉｉｉ．  Ｒ２６ａ及びＲ２６ｂの一方はＨであり、且つ、他方はＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、任意に置換されている）
である、請求項１又は２に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
［式Ｉ］
【請求項４】
（Ａ）Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、且つ、Ｒ２は：
（ｉ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３の置換基を有してよい、Ｃ５−７アリール基；又は、
（ｉｉ）メチル、エチルもしくはプロピル；又は、
（ｉｉｉ）シクロプロピル；又は、
（ｉｖ）式：
【化１２２】
2018502902.tif 000018
の基（Ｒ２基における炭素原子の総数が４以下である）；又は、
（ｖ）式：
【化１２３】
2018502902.tif 000019
の基；又は、
（ｖｉ）式：
【化１２４】
2018502902.tif 000020
（Ｒ１４は、Ｈ及びメチルから選択される）の基；
であるか、あるいは
（Ｂ）Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ２は
【化１２５】
2018502902.tif 000021

であり、且つ、：
ｉ．  Ｒ1６ａ及びＲ1６ｂは共にＨであり；又は
ｉｉ．  Ｒ1６ａ及びＲ1６ｂは共にメチルであり；又は
ｉｉｉ．  Ｒ1６ａ及びＲ1６ｂの一方はＨであり、且つ、他方はＣ１−４飽和アルキル、Ｃ２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、任意に置換される；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項５】
Ｒ２０がＲｃであり、ここで、Ｒｃが基：
【化１２６】
2018502902.tif 000022
（式中、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ２は末端基であり、Ｌ３は共有結合又は切断可能なリンカーＬ１であり、Ｌ２は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）と一緒に自壊性リンカーを形成する）
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
［式ＩＩ］
【請求項６】
（ａ）Ｒ２２は式ＩＩＩａで表され、Ａはフェニルであり、Ｑ１は単結合であり、且つ、Ｑ２は単結合であるか；又は
（ｂ）Ｒ２２は式ＩＩＩｂで表され、且つ、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は全てＨであり；且つ、
ＸはＮＨ−ＲＬ２’である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項７】
（Ａ）Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’及びＹ’は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＹと同一であり、及び／又は
（Ｂ）Ｌ−ＲＬ１’又はＬ−ＲＬ２’は基：
【化１２７】
2018502902.tif 000023

（ここで、アスタリスクは前記ＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂは前記抗体であり、Ｌ１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ１と前記抗体とを連結する連結基であり、Ｌ２は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に自壊性リンカーを形成する）であり、
任意には、
（ｉ）  Ｌ１はジペプチドを含み、且つ、ジペプチド、−ＮＨ−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯ−における基−Ｘ１−Ｘ２−は、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
から選択され、又は
（ｉｉ）  Ｃ（＝Ｏ）Ｏ及びＬ２が一緒になって基：
【化１２８】
2018502902.tif 000024

（アスタリスクは前記ＰＢＤへの結合点を示し、波線は前記リンカーＬ１への結合点を示し、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、且つ、ｎは０〜３である）
を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項８】
ＤＬが、ＣｏｎｊＡ，ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ、及びＣｏｎｊｕＥを含む群から選択される請求項１に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【化１２９】
2018502902.tif 000025
【化１３０】
2018502902.tif 000026
【請求項９】
前記抗体は、
（Ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．３のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．４のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．５のアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨドメイン、を含み、及び、任意には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．７のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．８のアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含み、及び／又は
（Ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．１に従う配列を有するＶＨドメイン、
を含み、及び任意には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．２に従う配列を有するＶＨドメインをさらに含む、
請求項１〜８においずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項１０】
薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）に対する薬物負荷（ｐ）が１〜約８の整数であり、
薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）に対する前記薬物負荷(ｐ)が１、２、３、又は４であるか、又は
抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物負荷が約２〜約５である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１】
ＣＤ２５＋ｖｅ細胞の近傍の腫瘍性ＣＤ２５−ｖｅ細胞に対する細胞傷害を引き起こす方法における使用のためのコンジュゲートであって、前記方法が請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を実施することを含む、コンジュゲート。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲートによる治療のための被験体を選択する方法における使用のためのコンジュゲートであって、前記方法は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を同定するために前記被験体をスクリーニングすることを含む、
任意には、前記スクリーニングが、免疫組織化学によってＣＤ２５＋ｖｅ細胞を同定するコンパニオン診断によって行われる、コンジュゲート。
【請求項１３】
被験体における増殖性疾患を治療する方法における使用のためのコンジュゲートであって、前記方法が、
（ｉ）ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の被験体における存在を同定すること；
（ｉｉ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を被験体に投与すること；
を含み、
任意には、前記同定することが、免疫組織化学によってＣＤ２５＋ｖｅ細胞を同定するコンパニオン診断によって行われる、コンジュゲート。
【請求項１４】
前記ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方が腫瘍細胞であり、及び／又は
前記増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫であり、
任意には、前記非ホジキンリンパ腫が、
末梢Ｔ細胞リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；慢性リンパ球性白血病；未分化大細胞リンパ腫；急性骨髄性白血病；フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病；
から選択される、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項１５】
前記ＣＤ２５＋ｖｅ細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、
任意には、前記新生物又は新生細胞は、非血液学的がんであるか、又は非血液学的がんにおいて存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
【請求項１６】
前記新生物又は新生細胞は、
（ｉ）固形腫瘍であるか、又は固形腫瘍において存在する、
（ｉｉ）悪性である、及び／又は
（ｉｉｉ）転移性である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。