【手続補正書】
【提出日】平成30年4月27日(2018.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される量の（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物若しくは（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである化合物、又はその医薬上許容される塩を含む哺乳動物における急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療剤。
【請求項２】
化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
化合物が、固体分散体として形成する請求項１〜３の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
固体分散体が、約１７５℃ないし約１８５℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項４に記載の治療剤。
【請求項７】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の非晶質化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容されるポリマーを含む請求項４に記載の治療剤。
【請求項８】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項４に記載の治療剤。
【請求項９】
固体分散体が、噴霧乾燥により得られる請求項７に記載の治療剤。
【請求項１０】
医薬上許容されるポリマーが、ＰＶＰである請求項７に記載の治療剤。
【請求項１１】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物をＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比で有する請求項１０に記載の治療剤。
【請求項１２】
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である請求項７に記載の治療剤。
【請求項１３】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物をＨＰＭＣＡＳに対して１：３ないし１：１の重量比で有する請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病が、混合血統白血病（ＭＬＬ）融合陽性、ＪＡＫ２変異後真性赤血球増加症、又は骨髄異形成後症候群である請求項１〜１３の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項１５】
急性骨髄性白血病が、急性好塩基球性白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄性肉腫である請求項１〜１３の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項１６】
急性骨髄性白血病が、急性骨髄芽球性白血病（最小限分化）、急性骨髄芽球性白血病（成熟を伴わないもの）、急性骨髄芽球性白血病（顆粒球成熟を伴うもの）、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、骨髄単球骨髄好酸球増加症、急性単芽球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、又は急性巨核芽球性白血病である請求項１〜１３の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項１７】
急性骨髄性白血病が、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病、多血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、又は治療関連急性骨髄性白血病である請求項１〜１３の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項１８】
再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病が、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐｌ３；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴うＡＭＬ、又は１１ｑ２３異常を伴うＡＭＬである請求項１７に記載の治療剤。
【請求項１９】
治療関連ＡＭＬが、アルキル化剤関連ＡＭＬ又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬである請求項１７に記載の治療剤。
【請求項２０】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物を含む、急性リンパ芽球性白血病の治療剤である請求項１〜１３の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項２１】
急性リンパ芽球性白血病が、ＡＬＬ−Ｌ１、ＡＬＬ−Ｌ２、又はＡＬＬ−Ｌ３に分類される請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２２】
急性リンパ芽球性白血病が、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病又は前駆Ｔ急性リンパ芽球性白血病に分類される請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２３】
前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病が、ｔ（１２；２１）（ｐ１２，ｑ２２）ＴＥＬ／ＡＭＬ−１；ｔ（ｌ；１９）（ｑ２３；ｐ１３）ＰＢＸ／Ｅ２Ａ；ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑｌｌ）ＡＢＬＩＢＣＲ；又はＴ（Ｖ，ｌｌ）（Ｖ；ｑ２３）Ｖ／ＭＬＬの細胞遺伝学的サブタイプにより特徴付けられる請求項２２に記載の治療剤。
【請求項２４】
急性リンパ芽球性白血病が、バーキット白血病又は急性混合型白血病である請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２５】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の１コンパートメント薬物動態モデルを、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、見かけの中央コンパートメント体積（Ｖ／Ｆ）、呼吸速度定数（Ｋａ）、及び除脂肪体重（ＬＢＭ）についてパラメーター化する請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２６】
１コンパートメント薬物動態モデルのために得た母集団薬物動態（ＰＰＫ）パラメーターが、Ｋａ＝０．７４ｈ−１、Ｖ／Ｆ＝７１．７Ｌ、及びＣＬ／Ｆ＝８．４５Ｌ／ｈである請求項２５に記載の治療剤。
【請求項２７】
個人間変動が、ＣＬ／Ｆで約５．０％、Ｖ／Ｆで約６．０％及びＫａで約１２％である請求項２５又は請求項２６に記載の治療剤。
【請求項２８】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ及び約１６０ｍｇからなる群から選ばれる量で投与されるように用いられる請求項２に記載の治療剤。
【請求項２９】
（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物が１日１回投与されるように用いられる請求項２に記載の治療剤。
【請求項３０】
Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物が１日２回投与されるように用いられる請求項２に記載の治療剤。
【請求項３１】
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる請求項１〜３０の何れか１項に記載の治療剤。
【請求項３２】
急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療剤を製造するための、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物若しくは（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３３】
急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療剤を製造するための、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の使用。
【請求項３４】
急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療剤を製造するための、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物若しくは（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体の使用。
【請求項３５】
急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療剤を製造するための、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
さらに、方法が本明細書に記載された工程の特定の順序に依存しないという範囲のために、工程の特定の順序が特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明に方法に関する請求項は、記載の順序のこれらの工程の実施に限定するべきではなく、当業者は、工程を変えることができ、本発明の精神及び範囲に留まると容易に理解することができる。
本発明は、以下の態様を提供する。
［１］  医薬上許容される量の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物若しくはその溶媒和物を患者に投与する工程を含む哺乳動物における急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療方法：
【化９】
2017514909.tif 000001
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］。
［２］  式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる［１］に記載の方法。
［３］  式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である［２］に記載の方法。
［４］  式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである［２］に記載の方法。
［５］  チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体として形成する［１］〜［４］の何れか１項に記載の方法。
［６］  固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す［５］に記載の方法。
［７］  固体分散体が、約１７５℃ないし約１８５℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す［５］に記載の方法。
［８］  固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む［５］に記載の方法。
［９］  固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す［８］に記載の方法。
［１０］  固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す［９］に記載の方法。
［１１］  固体分散体が、噴霧乾燥により得られる［１０］に記載の方法。
［１２］  固体分散体が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む［１０］に記載の方法。
［１３］  医薬上許容されるポリマーが、ＰＶＰである［１２］に記載の固体分散体。
［１４］  固体分散体が、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比で有する［１３］に記載の固体分散体。
［１５］  医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である［１２］に記載の方法。
［１６］  固体分散体が、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＨＰＭＣＡＳに対して１：３ないし１：１の重量比で有する［１５］に記載の方法。
［１７］  急性骨髄性白血病が、混合血統白血病（ＭＬＬ）融合陽性、ＪＡＫ２変異後真性赤血球増加症、又は骨髄異形成後症候群である［１］〜［１６］の何れか１項に記載の方法。
［１８］  急性骨髄性白血病が、急性好塩基球性白血病、骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄性肉腫である［１］〜［１６］の何れか１項に記載の方法。
［１９］  急性骨髄性白血病が、急性骨髄芽球性白血病（最小限分化）、急性骨髄芽球性白血病（成熟を伴わないもの）、急性骨髄芽球性白血病（顆粒球成熟を伴うもの）、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、骨髄単球骨髄好酸球増加症、急性単芽球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、又は急性巨核芽球性白血病である［１］〜［１６］の何れか１項に記載の方法。
［２０］  急性骨髄性白血病が、再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病、多血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、又は治療関連急性骨髄性白血病である［１］〜［１６］の何れか１項に記載の方法。
［２１］  再発性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病が、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐｌ３；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴うＡＭＬ、又は１１ｑ２３異常を伴うＡＭＬである［２０］に記載の方法。
［２２］  治療関連ＡＭＬが、アルキル化剤関連ＡＭＬ又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬである［２０］に記載の方法。
［２３］  式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与して、急性リンパ芽球性白血病を治療する［１］〜［１６］の何れか１項に記載の方法。
［２４］  急性リンパ芽球性白血病が、ＡＬＬ−Ｌ１、ＡＬＬ−Ｌ２、又はＡＬＬ−Ｌ３に分類される［２３］に記載の方法。
［２５］  急性リンパ芽球性白血病が、前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病又は前駆Ｔ急性リンパ芽球性白血病に分類される［２３］に記載の方法。
［２６］  前駆Ｂ急性リンパ芽球性白血病が、ｔ（１２；２１）（ｐ１２，ｑ２２）ＴＥＬ／ＡＭＬ−１；ｔ（ｌ；１９）（ｑ２３；ｐ１３）ＰＢＸ／Ｅ２Ａ；ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑｌｌ）ＡＢＬＩＢＣＲ；又はＴ（Ｖ，ｌｌ）（Ｖ；ｑ２３）Ｖ／ＭＬＬの細胞遺伝学的サブタイプにより特徴付けられる［２５］に記載の方法。
［２７］  急性リンパ芽球性白血病が、バーキット白血病又は急性混合型白血病である［２３］に記載の方法。
［２８］  チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物又はその溶媒和物の１コンパートメント薬物動態モデルを、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、見かけの中央コンパートメント体積（Ｖ／Ｆ）、呼吸速度定数（Ｋａ）、及び除脂肪体重（ＬＢＭ）についてパラメーター化する［２３］に記載の方法。
［２９］  １コンパートメント薬物動態モデルのために得た母集団薬物動態（ＰＰＫ）パラメーターが、Ｋａ＝０．７４ｈ−１、Ｖ／Ｆ＝７１．７Ｌ、及びＣＬ／Ｆ＝８．４５Ｌ／ｈである［２３］に記載の方法。
［３０］  個人間変動が、ＣＬ／Ｆで約５．０％、Ｖ／Ｆで約６．０％及びＫａで約１２％である［２８］又は［２９］に記載の方法。
［３１］  チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物若しくはその溶媒和物を、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０及び約１６０ｍｇからなる群から選ばれる量で投与する［２３］に記載の方法。
［３２］  医薬組成物を１日１回投与する［２３］に記載の方法。
［３３］  医薬組成物を１日２回投与する［２３］に記載の方法。
［３４］  さらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、糖質コルチコイド、ｍＴＯＲ阻害剤、エピジェネティックモジュレーター、それらのエステル、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、それらの複合体、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる医薬上許容される量の第二の薬剤を投与することを含む［１］〜［３３］の何れか１項に記載の方法。