【手続補正書】
【提出日】平成29年12月5日(2017.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化８３】
2017512752.tif 000001
を有する親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
ＬＨは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、ＬＨの各枝は、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有し、
式中、
ＡＡ１は、それが結合しているＤＥと切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
ＲＬ１は任意選択であり、そして、ＲＬ１が存在しかつＲＬ２およびＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
ＲＬ２は任意選択であり、そして、ＲＬ２が存在しかつＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ３は任意選択であり、そして、ＲＬ３が存在するとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字ｐは、約４〜約２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各ＤＥは、式
【化８４】
2017512752.tif 000002
を有するアウリスタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ３およびＲ３’の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることはなく、
Ｒ３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３’は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ４およびＲ５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ３Ｈ２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡへの共有結合を示し、
前記薬物−リガンドコンジュゲートは、２未満の親水性インデックスを有する、親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式
【化８５】
2017512752.tif 000003
を有する薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
ＬＨは、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
式中、
ＡＡ１は、それが結合しているＤＥ単位と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
ＲＬ１は任意選択であり、そして、ＲＬ３およびＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ２は任意選択であり、そして、ＲＬ２が存在しかつＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ３は任意選択であり、そして、ＲＬ３が存在するとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各ＤＥは、式
【化８６】
2017512752.tif 000004
を有するアウリスタチン（Ａｕｒ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ３およびＲ３’の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることはなく、
Ｒ３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３’は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ４およびＲ５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ３Ｈ２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡへの共有結合を示す、薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＬＨが、修飾されたペプチドを含み、少なくとも一つのＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３が、その側鎖上の反応性基によって隣接する基に共有結合的に連結されているアミノ酸である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１２が、Ｌ−トレオニンの側鎖である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも８である、請求項１および３から４のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１０である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１６である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＬＡが、スクシンイミドまたは加水分解されたスクシンイミドである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式
（ａ）      （ＬＨ）ｐ’−ＬＡ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
ＬＨは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、ＬＨの各枝は、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有し、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
ｐ’は、１〜４の整数であり、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡに対する結合部位を示す）、あるいは、式
（ｂ）      （［ＬＨ］ｐ’−ＬＡ）ｐ−Ｌ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
ＬＨは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、ＬＨの各枝は、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有し、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐは、約４〜２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡへの結合部位を示す）であって、
ここで、（ａ）または（ｂ）において、
ＡＡ１は、それが結合しているとき、ＤＥ単位と共に切断可能な結合を形成することができる親水性アミノ酸であり、
ＲＬ２およびＲＬ３が存在しないとき、ＲＬ１は、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
ＲＬ２は任意選択であり、そして、ＲＬ２が存在しかつＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ３は任意選択であり、そして、ＲＬ３が存在するとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
（ａ）ＡＡ１が、グリシン、ならびにアスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型からなる群から選択される親水性アミノ酸であり、
（ｂ）ＲＬ１が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、Ｒｂは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｃ）ＲＬ２が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、Ｒｂは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｄ）ＲＬ３が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、Ｒｂは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
からなる群から選択される、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
（ａ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３が存在しないか、
（ｂ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１が存在し、ＲＬ２およびＲＬ３が存在しないか、
（ｃ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１が存在し、ＲＬ２が存在し、ＲＬ３が存在しないか、
（ｄ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１が存在し、ＲＬ２が存在し、ＲＬ３が存在するか、
（ｅ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｆ）ＡＡ１が、グルタメートであり、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｇ）ＡＡ１が、グルタメートであり、ＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｈ）ＡＡ１およびＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｉ）ＡＡ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ１および任意選択でＲＬ２が、任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｊ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｋ）ＡＡ１が、グルタメートであり、ＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｌ）ＡＡ１およびＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、または
（ｍ）ＡＡ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ１および任意選択でＲＬ２が、エチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
−ＬＨ−が、式
【化８７】
2017512752.tif 000005
を有し、式中、
Ｒ２１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ２２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、ＤＥ、Ｈまたは保護基、およびＬＡへの結合を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
−ＬＨ−が、式
【化８８】
2017512752.tif 000006
を有し、式中、Ｒ２２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、左および右の波線は、それぞれ、ＤＥ、Ｈまたは保護基、およびＬＡへの結合を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
−ＬＨ−が、
【化８９−１】
2017512752.tif 000007
【化８９−２】
2017512752.tif 000008
からなる群から選択される式を有し、
式中、左および右の波線は、それぞれ、ＤＥ、Ｈまたは保護基、およびＬＡへの結合を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
（ａ）前記薬物−リンカー化合物のＬＡ−ＬＨが、式
【化９０】
2017512752.tif 000009
を有し、
式中、各Ｒ３１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択され、前記バーのそれぞれは、ＤＥ単位に対する結合部位を示すか、または
（ｂ）（ａ）のＬＡ−ＬＨであって、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に共有結合している、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
前記薬物−リンカー化合物のＬＡ−ＬＨが、式
【化９１】
2017512752.tif 000010
を有し、
前記バーのそれぞれが、ＤＥ単位に対する結合部位を示し、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に任意選択で共有結合している、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の−ＬＡ−ＬＨが、式
【化９２】
2017512752.tif 000011
を有し、式中、
Ｒ２１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ２２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、ＤＥおよび前記リガンド単位（Ｌ）への結合を示し、前記硫黄原子は、前記リガンド単位由来のものである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、抗体である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
ＬＡが、マレイミドまたはマレイミドジアミノプロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
【化９３】
2017512752.tif 000012
から選択される式を有する請求項１に記載の親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、Ｓは、前記リガンドの硫黄原子である、親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
処置を必要とする患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２１のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物を含み、前記患者が、がん、自己免疫疾患または感染症を有し、前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の前記リガンドが、前記がん、自己免疫疾患または感染症と関連する標的細胞に特異的に結合する、組成物。
【請求項２３】
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
（ａ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する２負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
（ｂ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する４負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物および前記２負荷または４負荷されたコンジュゲートが、匹敵するスケジュールで投与される、請求項２２から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記患者が、ヒトである、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項１および２から２１のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
任意選択で、
（ａ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、単位投与量の注射剤形態で製剤され、
（ｂ）患者に投与される薬物−リガンドコンジュゲート化合物の量が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ前記患者の体重の範囲であるか；または
（ｃ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、静脈内に投与される、
がん、自己免疫疾患または感染症の処置方法において使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８３】
図９に言及すると、様々な４負荷および８負荷されたＡＤＣの活性を、単回用量マウス異種移植片研究において試験した。このモデルにおいて、ｈ１Ｆ６−１７、ｈ１Ｆ６−２０、ｈ１Ｆ６−２４およびｈ１Ｆ６−２９の８負荷されたＡＤＣは、４負荷されたカウンターパートより大きな活性を示した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式
【化８３】
2017512752.tif 000013
を有する親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
ＬＨは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、ＬＨの各枝は、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有し、
式中、
ＡＡ１は、それが結合しているＤＥと切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
ＲＬ１は任意選択であり、そして、ＲＬ１が存在しかつＲＬ２およびＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
ＲＬ２は任意選択であり、そして、ＲＬ２が存在しかつＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ３は任意選択であり、そして、ＲＬ３が存在するとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
添え字ｐは、約４〜約２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各ＤＥは、式
【化８４】
2017512752.tif 000014
を有するアウリスタチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ３およびＲ３’の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることはなく、
Ｒ３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３’は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ４およびＲ５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ３Ｈ２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡへの共有結合を示し、
前記薬物−リガンドコンジュゲートは、２未満の親水性インデックスを有する、親水性薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
式
【化８５】
2017512752.tif 000015
を有する薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
ＬＨは、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有する任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、
式中、
ＡＡ１は、それが結合しているＤＥ単位と切断可能な結合を形成する親水性アミノ酸であり、
ＲＬ１は任意選択であり、そして、ＲＬ３およびＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ２は任意選択であり、そして、ＲＬ２が存在しかつＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ３は任意選択であり、そして、ＲＬ３が存在するとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
各ＤＥは、式
【化８６】
2017512752.tif 000016
を有するアウリスタチン（Ａｕｒ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素（Ｈ）および任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ３およびＲ３’の両方がＨでない場合を除いて、Ｒ１およびＲ２の両方がＨであることはなく、
Ｒ３は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３’は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ３’の少なくとも一つは、Ｈではなく、
Ｒ４は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ４およびＲ５は、炭素環式環を一緒に形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、ＲａおよびＲｂは、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、２、３、４、５および６からなる群から選択される）を有し、
Ｒ６は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈおよび任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、および任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、トレオニン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、ホモセリン、ヒドロキシバリン、フリルアラニン、トレオニン（ＰＯ３Ｈ２）、ピラゾリルアラニン、トリアゾリルアラニンおよびチアゾリルアラニン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群の側鎖から選択され、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡへの共有結合を示す、薬物−リンカー化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目３）
ＬＨが、修飾されたペプチドを含み、少なくとも一つのＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３が、その側鎖上の反応性基によって隣接する基に共有結合的に連結されているアミノ酸である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目４）
Ｒ１２が、Ｌ−トレオニンの側鎖である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目５）
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも８である、項目１および３から４のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目６）
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１０である、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目７）
前記薬物−リガンドコンジュゲートのｐが、少なくとも１６である、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目８）
ＬＡが、スクシンイミドまたは加水分解されたスクシンイミドである、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
式
（ａ）      （ＬＨ）ｐ’−ＬＡ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
ＬＨは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、ＬＨの各枝は、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有し、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
ｐ’は、１〜４の整数であり、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡに対する結合部位を示す）、あるいは、式
（ｂ）      （［ＬＨ］ｐ’−ＬＡ）ｐ−Ｌ
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｌは、標的に特異的に結合するリガンドであり、
ＬＨは、任意選択で分枝鎖状である親水性リンカーであり、ＬＨの各枝は、式
−ＡＡ１−ＲＬ１−ＲＬ２−ＲＬ３−
を有し、
ＬＡは、リガンド結合構成要素であり、
添え字ｐは、約４〜２０の整数であり、
添え字ｐ’は、１〜４の整数であり、
ＬＨの左および右のラインは、それぞれ、ＤＥ単位およびＬＡへの結合部位を示す）であって、
ここで、（ａ）または（ｂ）において、
ＡＡ１は、それが結合しているとき、ＤＥ単位と共に切断可能な結合を形成することができる親水性アミノ酸であり、
ＲＬ２およびＲＬ３が存在しないとき、ＲＬ１は、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸または任意選択で置換されているアルキレンであり、
ＲＬ２は任意選択であり、そして、ＲＬ２が存在しかつＲＬ３が存在しないとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択され、
ＲＬ３は任意選択であり、そして、ＲＬ３が存在するとき、ＬＡと原子を共有し得る親水性アミノ酸および任意選択で置換されているアルキレンから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
（ａ）ＡＡ１が、グリシン、ならびにアスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型からなる群から選択される親水性アミノ酸であり、
（ｂ）ＲＬ１が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、Ｒｂは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｃ）ＲＬ２が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、Ｒｂは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
からなる群から選択され、
（ｄ）ＲＬ３が存在するとき、それは、
グリシン；アスパルテート、グルタメート、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、セリンおよびアラニンのＬ型またはＤ型；−ＮＨ−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＯ−；ならびに−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、Ｒｂは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−から選択される）；ならびに
−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
からなる群から選択される、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１１）
（ａ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３が存在しないか、
（ｂ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１が存在し、ＲＬ２およびＲＬ３が存在しないか、
（ｃ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１が存在し、ＲＬ２が存在し、ＲＬ３が存在しないか、
（ｄ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１が存在し、ＲＬ２が存在し、ＲＬ３が存在するか、
（ｅ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｆ）ＡＡ１が、グルタメートであり、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｇ）ＡＡ１が、グルタメートであり、ＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｈ）ＡＡ１およびＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつ任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｉ）ＡＡ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ１および任意選択でＲＬ２が、任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｊ）ＡＡ１が存在し、ＲＬ１、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、（ｋ）ＡＡ１が、グルタメートであり、ＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、
（ｌ）ＡＡ１およびＲＬ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ２およびＲＬ３の少なくとも一つが存在し、かつエチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンであるか、または
（ｍ）ＡＡ１が、親水性アミノ酸であり、ＲＬ１および任意選択でＲＬ２が、エチレンジアミン、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−からなる群から選択される任意選択で置換されているアルキレンである、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１２）
−ＬＨ−が、式
【化８７】
2017512752.tif 000017
を有し、式中、
Ｒ２１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ２２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、ＤＥ、Ｈまたは保護基、およびＬＡへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１３）
−ＬＨ−が、式
【化８８】
2017512752.tif 000018
を有し、式中、Ｒ２２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され、左および右の波線は、それぞれ、ＤＥ、Ｈまたは保護基、およびＬＡへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
−ＬＨ−が、
【化８９−１】
2017512752.tif 000019
【化８９−２】
2017512752.tif 000020
からなる群から選択される式を有し、
式中、左および右の波線は、それぞれ、ＤＥ、Ｈまたは保護基、およびＬＡへの結合を示す、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１５）
（ａ）前記薬物−リンカー化合物のＬＡ−ＬＨが、式
【化９０】
2017512752.tif 000021
を有し、
式中、各Ｒ３１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択され、前記バーのそれぞれは、ＤＥ単位に対する結合部位を示すか、または
（ｂ）（ａ）のＬＡ−ＬＨであって、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に共有結合している、
先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１６）
前記薬物−リンカー化合物のＬＡ−ＬＨが、式
【化９１】
2017512752.tif 000022
を有し、
前記バーのそれぞれが、ＤＥ単位に対する結合部位を示し、前記マレイミド基が、リガンド単位のチオール基に任意選択で共有結合している、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の−ＬＡ−ＬＨが、式
【化９２】
2017512752.tif 000023
を有し、式中、
Ｒ２１は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
Ｒ２２は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
左および右の波線は、それぞれ、ＤＥおよび前記リガンド単位（Ｌ）への結合を示し、前記硫黄原子は、前記リガンド単位由来のものである、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目１８）
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである、先行する項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
前記薬物−リガンドコンジュゲートまたは前記リガンド−リンカー化合物の前記リガンド単位（Ｌ）が、抗体である、先行する項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２０）
ＬＡが、マレイミドまたはマレイミドジアミノプロピオン酸からなる群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）
【化９３】
2017512752.tif 000024
から選択される式を有する項目１に記載の親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
式中、Ｓは、前記リガンドの硫黄原子である、親水性薬物−リガンドコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）
それを必要とする患者を処置する方法であって、前記方法は、先行する項目のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物を前記患者に投与することを含み、前記患者が、がん、自己免疫疾患または感染症を有し、前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の前記リガンドが、前記がん、自己免疫疾患または感染症と関連する標的細胞に特異的に結合する、方法。
（項目２３）
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
（ａ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する２負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
（ｂ）ｐが、少なくとも８であり、前記患者に投与される前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物の用量が、同じ薬物リンカーを有する４負荷されたコンジュゲートの用量と同じであるか、またはそれ未満であり、
前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物および前記２負荷または４負荷されたコンジュゲートが、匹敵するスケジュールで投与される、項目２２から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、ヒトである、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
有効量の項目１および２から２１のいずれかに記載の薬物−リガンドコンジュゲート化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
（項目２７）
任意選択で、
（ａ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、単位投与量の注射剤形態で製剤され、
（ｂ）患者に投与される薬物−リガンドコンジュゲート化合物の量が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ前記患者の体重の範囲であるか；または
（ｃ）前記薬物−リガンドコンジュゲート化合物が、静脈内に投与される、
がん、自己免疫疾患または感染症の処置方法において使用するための、項目２６に記載の医薬組成物。