【手続補正書】
【提出日】平成30年11月16日(2018.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫またはＨ３−Ｋ２７メチル化が異常な癌の治療に用いる式（Ｉ）の化合物であって、
好ましくは、（ｉ）前記癌は、進行癌、難治性癌または耐性癌であり；あるいは（ｉｉ）前記癌は、ＩＮＩ１欠損腫瘍であり、
式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与され、単回用量で投与され、好ましくは、前記単回用量は、約１００ｍｇから約１６００ｍｇの範囲であり、前記対象への投与後、約３３７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約１８８８２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現され、あるいは
式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与され、約１時間から約２時間の中央値のＴｍａｘを実現する量で投与される化合物。
【化１】
2017537899.tif 000001
【請求項２】
進行固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫またはＨ３−Ｋ２７メチル化が異常な癌の治療に用いる式（Ｉ）の化合物であって、
好ましくは、（ｉ）前記癌は、進行癌、難治性癌または耐性癌であり；あるいは（ｉｉ）前記癌は、ＩＮＩ１欠損腫瘍であり、
式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与され、１ｍｇの各ＥＰＺ−６４３８について約４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約１２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現するように単回用量で投与される化合物。
【化２】
2017537899.tif 000002
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、１ｍｇの式（Ｉ）の化合物について約８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約１２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現するような単回用量で投与されるか、
式（Ｉ）の化合物が、１ｍｇの各ＥＰＺ−６４３８について約９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約１２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現するような単回用量で投与されるか、
式（Ｉ）の化合物が、１ｍｇの各ＥＰＺ−６４３８について約９．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約１１．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現するような単回用量で投与される請求項２の化合物。
【請求項４】
単回用量が４００ｍｇであり、前記単回用量は、約１７２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約３８９９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現するか、
単回用量が８００ｍｇであり、前記単回用量は、約７７９８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約９４４１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
進行固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫またはＨ３−Ｋ２７メチル化が異常な癌の治療に用いる式（Ｉ）の化合物であって、
式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与され、約１０２ｎｇ／ｍｌから約４１２５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘと生物学的に同等な平均Ｃｍａｘを実現するように投与される化合物。
【化３】
2017537899.tif 000003
【請求項６】
進行固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、またはＨ３−Ｋ２７メチル化が異常な癌の治療に用いる式（Ｉ）の化合物であって、
式（Ｉ）の化合物は、対象に経口投与され、１ｍｇの式（Ｉ）の化合物について約１．２ｎｇ／ｍｌから約２．６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘと生物学的に同等な平均Ｃｍａｘを実現するような単回用量で投与される化合物。
【化４】
2017537899.tif 000004
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、４００ｍｇの単回用量で投与され、前記単回用量は、約４７６ｎｇ／ｍｌから約８６５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘと生物学的に同等な平均Ｃｍａｘを実現するか、
式（Ｉ）の化合物が、８００ｍｇの単回用量であり、前記単回用量は、約１７３０ｎｇ／ｍｌから約２０６３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘと生物学的に同等な平均Ｃｍａｘを実現する請求項５の化合物。
【請求項８】
前記投与は、剤型を前記対象に、１日あたり２回または１日あたり３回経口投与することを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、またはＨ３−Ｋ２７メチル化が異常な癌の治療に用いる式（Ｉ）の化合物であって、
【化５】
2017537899.tif 000005
好ましくは、（ｉ）前記癌は、進行癌、難治性癌または耐性癌であり；あるいは（ｉｉ）前記癌は、ＩＮＩ１欠損腫瘍であり、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能な少なくとも１つのキャリアまたは賦形剤を含み、治療的に有効な前記量が、ヒト対象への投与後に、約１０２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌから約１８８８２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜１２）と生物学的に同等な平均ＡＵＣ（０〜１２）を実現するように単回用量で投与される経口剤型。
【請求項１０】
単位用量あたり約２５ｍｇから約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に等しい量の治療剤を含む経口単位の投薬製剤である請求項９に記載の剤型。
【請求項１１】
経口単位の前記投薬製剤は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から６０分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約７０％の溶出速度を実現するか、
経口単位の前記投薬製剤は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から４５分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約７０％の溶出速度を実現するか、
経口単位の前記投薬製剤は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から３０分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約７０％の溶出速度を実現するか、
経口単位の前記投薬製剤は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から６０分以内に、溶出媒体（ｐＨ４．５、酢酸バッファ、３７±０．５℃）中での少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約６０％の溶出速度を実現するか、
前記剤型は、医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤として、デンプングリコール酸ナトリウムもしくはカルメロース、またはそれらの組合せを含む請求項１０に記載の剤型。
【請求項１２】
治療剤、および医薬的に許容可能な１つまたは複数の賦形剤を含む固形の医薬製剤であって、
前記治療剤は、化合物１で示されるＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドもしくはその塩、またはそれらの組合せであり、医薬的に許容可能な１つまたは複数の前記賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組合せから選択され、
【化６】
2017537899.tif 000006
好ましくは、前記製剤中の前記治療剤の濃度は、約３５重量％から約６５重量％の化合物１に等しいか、
好ましくは、医薬的に許容可能な１つまたは複数の前記賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの組合せから選択されるか
好ましくは、医薬的に許容可能な１つまたは複数の前記賦形剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、およびそれらの組合せから選択されるか、
好ましくは、医薬的に許容可能な１つまたは複数の前記賦形剤はさらに、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含むか、
好ましくは、前記製剤は、タブレットの形態である固形の医薬製剤。
【請求項１３】
ａ）治療剤、希釈剤、崩壊剤、および／または潤滑剤を混合して、第１の混合物を形成する工程であって、前記治療剤は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、その塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、工程、ならびに、場合によっては、
ｂ）結合剤を含む水溶液、有機溶媒ベースの溶液、または有機／水性混合液を前記第１の混合物に加えて、第２の混合物を形成する工程、
ｃ）前記第２の混合物を顆粒化して、湿った粒状体を形成する工程、
ｄ）前記湿った粒状体を乾燥させて、乾燥した粒状体を形成する工程、
ｅ）前記乾燥した粒状体をサイズスクリーニングして、サイズ設定された粒状体を得る工程、
ｆ）前記サイズ設定された粒状体を、潤滑剤および第２の崩壊剤と混合して、第３の混合物を形成する工程、
ｇ）前記第３の混合物を圧縮して、タブレットを形成する工程および
ｈ）前記タブレットにコーティング懸濁液を塗布して、フィルムコーティングされたタブレットを生じさせる工程から選択される工程の１つまたは複数を含む請求項１２に記載の医薬製剤を製造する方法。
【請求項１４】
治療剤と、
前記治療剤の即時の放出を達成するための手段とを含む固形の医薬組成物であって、
前記治療剤は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、その塩、およびそれらの組合せから選択され、
【化７】
2017537899.tif 000007
好ましくは、前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、６０分後に、前記治療剤の少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、または少なくとも６０％の放出を可能にするか、
好ましくは、前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、４５分後に、前記治療剤の少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、または少なくとも６０％の放出を可能にするか、
好ましくは、前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、３０分後に、前記治療剤の少なくとも８０％、少なくとも７０％、または少なくとも６０％の放出を可能にするか、
好ましくは、前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から６０分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約７０％の溶出速度を可能にするか、
前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から４５分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約７０％の溶出速度を可能にするか、
好ましくは、前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から３０分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約７０％の溶出速度を可能にするか、
好ましくは、前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から３０分以内に、溶出媒体（ｐＨ１．２、３７±０．５℃）中での少なくとも約８０％の溶出速度を可能にする固形の医薬組成物。
【請求項１５】
前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から６０分以内に、溶出媒体（ｐＨ４．５、酢酸バッファ、３７±０．５℃）中での少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約６０％の溶出速度を可能にするか、
前記治療剤の即時の放出を達成するための前記手段は、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、パドル速度；５０ｒｐｍ）を用いた、ＪＰ１６の６．１０  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ試験またはＵＳＰ３７の＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにおける即時放出性剤型についての手順に従う溶出研究の開始から３０分以内に、溶出媒体（ｐＨ４．５、酢酸バッファ、３７±０．５℃）中での少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、または少なくとも約６０％の溶出速度を可能にする請求項１４に記載の組成物。