【手続補正書】
【提出日】平成30年6月29日(2018.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】
2017519836.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく、前記ピペリジニル環は、さらに、ヒドロキシルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
ｎが０のとき、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ、水素であり、ｎが１のとき、Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2017519836.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され；または
Ｒ４は、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）ヘテロアリールでＮ−置換されているピペリジニルであり、前記ヘテロアリールは、５または６つの環原子、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５、６、９もしくは１０員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、１または２つの環、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する］。
【請求項３】
ＺがＯである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、Ｓ（Ｏ）２エチル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（エチル）２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａが水素である；またはＲ６がメチルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６ａが水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ５ａがメチルであり、またはＲ５およびＲ５ａが組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；Ｒ６およびＲ６ａが水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒがメチルまたはエチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒがトリフルオロメチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＸがＮである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が、式（ＩＩ）
【化３】
2017519836.tif 000003
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａが水素である、請求項１４または請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物が、式（ＩＩＩ）
【化４】
2017519836.tif 000004
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５】
2017519836.tif 000005
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、請求項１７または請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６がメチルであり、Ｒ６ａが水素である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−ピコリノイルピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（２−（キノリン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−エチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（３−メチル−２−（（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；および
（±）−１−（６−（２−（（４−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シクロプロパンカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者の患眼に適用することを含む緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法での使用のための、医薬組成物。
【請求項２８】
前記方法が、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用することを含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記方法が、βアドレナリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、縮瞳剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項２７または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
本発明のさらなる態様では、ｓＧＣ活性化剤は、単独で、または緑内障の治療に適している第２の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。ある特定の好ましい第２の治療剤としては、βアドレナリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、縮瞳剤（miotics）、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、および神経保護剤が挙げられる。１つの好ましい組合せにおいては、ラタナプロスト（Laanaprost）およびトラボプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、およびミロデナフィルからなる群から選択されるＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。さらに別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、ｓＧＣ刺激剤（例えば、リオシグアト）、またはＮＯ前駆体（例えば、ニトロプロシドナトリウムもしくはニトログリセリン）と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＲ−１３３２４のみ、またはＡＲ−１３３２４とラタナプロストとの組合せ）と組み合わせて投与される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４７】
【表１１−２】
2017519836.tif 000006
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）による化合物
【化１３５−１】
2017519836.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく、前記ピペラジニル環は、さらに、ヒドロキシルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
あるいはＲ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
ｎが０のとき、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ、水素であり、ｎが１のとき、Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する）。
［２］  式（Ｉａ）の化合物
【化１３５−２】
2017519836.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され；または
Ｒ４は、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）ヘテロアリールでＮ−置換されているピペリジニルであり、前記ヘテロアリールは、５または６つの環原子、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５、６、９もしくは１０員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、１または２つの環、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する］。
［３］  ＺがＯである、上記［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］  Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］  Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、Ｓ（Ｏ）２エチル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（エチル）２である、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］  Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］  Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］  Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａが水素である；
またはＲ６がメチルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６ａが水素である、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］  Ｒ５およびＲ５ａがメチルであり、またはＲ５およびＲ５ａが組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａが水素である、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］  Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］  Ｒがメチルまたはエチルである、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］  Ｒがトリフルオロメチルである、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］  ＸがＮである、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］  化合物が、式（ＩＩ）
【化１３５−３】
2017519836.tif 000009
（式中、Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、上記［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］  Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、上記［１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］  Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａが水素である、上記［１４］または上記［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］  化合物が、式（ＩＩＩ）
【化１３５−４】
2017519836.tif 000010
（式中、Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、上記［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］  化合物が、式（ＩＩＩ）
【化１３５−５】
2017519836.tif 000011
（式中、Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］  Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、上記［１７］または上記［１８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］  Ｒ６がメチルであり、Ｒ６ａが水素である、上記［１７］から［１９］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］  上記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
［２２］  有効量の上記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
［２３］  緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、上記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
［２４］  眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用することを含む、上記［２３］に記載の方法。
［２５］  βアドレナリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、縮瞳剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、上記［２３］または上記［２４］に記載の方法。
［２６］  ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、上記［２３］から［２５］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］  前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、上記［２６］に記載の方法。