【手続補正書】
【提出日】平成30年3月2日(2018.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸溶媒和結晶又は酢酸イソプロピル溶媒和物から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶。
【請求項２】
１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、請求項１に記載の溶媒和結晶。
【請求項３】
３．３及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、請求項１又は２に記載の溶媒和結晶。
【請求項４】
６．７、７．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする酢酸溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
【請求項５】
７．１、１６．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする酢酸溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
【請求項６】
７．３、１５．７、１６．６、１８．８、１９．９及び２０．２±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする酢酸イソプロピル溶媒和結晶である、請求項１に記載の溶媒和結晶。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】チアクマイシンＢの新たな溶媒和結晶
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明は、チアクマイシンＢの新たな多形又は固体状態に関する。新たな多形及び新たな固体状態は既存の多形の代替選択肢である。
１つの態様では、本発明の多形は、酢酸溶媒和結晶又は酢酸イソプロピル溶媒和物から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
チアクマイシンＢは先行技術に開示されているようにして生産可能であるが、市販もされている（例えばバイオオーストラリス・ファインケミカルズ（Ｂｉｏａｕｓｔｒａｌｉｓ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））。結晶性のチアクマイシンＢ出発材料も市販されている（例えばブライトジーン・バイオメディカルテクノロジー（Ｂｒｉｇｈｔｇｅｎｅ  Ｂｉｏ−ＭｅｄｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））。
チアクマイシンＢの多形の例は、１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、クロロベンゼン溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル溶媒和物又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。
上記多形の別の例は、３．３及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶、メチルエチルケトン溶媒和結晶、酢酸イソプロピル溶媒和物又はイソプロパノール溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。
上記多形の別の例は、３．３及び１９．９±０．１の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする、プロパノール溶媒和結晶、酢酸溶媒和結晶又はメチルエチルケトン溶媒和結晶から選択されるチアクマイシンＢの溶媒和結晶である。
上記多形の例において、チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶は、３．３、７．５、７．７、１８．８及び１９．９の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。
１つの好ましい態様では、チアクマイシンＢの酢酸溶媒和結晶は、６．７、７．６、１８．７及び１９．９の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。
上記多形の例において、チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶は、６．７、１８．８及び１９．９の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。
上記多形の例において、チアクマイシンＢのメチルエチルケトン溶媒和結晶は、３．３、７．５、１５．７及び１８．６の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。
上記多形の例において、チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶は、６．５、９．９、１８．６及び１９．８の回折角２θにおいてピークを示すＸＲＰＤを特徴とする。
新たな固体状態の例は、高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
新たな固体状態の例は、ＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを備えた高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
新たな固体状態の例は、５重量％未満の水を含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
新たな固体状態の例は、２重量％未満の水を含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
新たな固体状態の例は、０．５重量％未満の水を含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料である。
新たな固体状態の例は、保管に適している高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料であって、２重量％未満の水を含み、かつＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを有する。
新たな固体状態の例は、ＨＰＬＣによる測定で９８％を超えるチアクマイシンＢを含む高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料であって、保管に適しており、２重量％未満の水を含み、かつＤＳＣによる測定で約１１３℃のＴｇを有する。
本発明の１つの態様では、保管に適しており、かつ１６．６及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す、チアクマイシンＢの新たな多形が提供される。
本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ７．１、１６．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す、酢酸溶媒和物である。
本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ実質的に図８Ｂに示されるような７．１、１６．６、１８．７及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す酢酸溶媒和物である。この形態はチアクマイシン溶媒和物α形と呼ばれる。
本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ７．３、１５．７、１６．６、１８．８、１９．９及び２０．２±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す酢酸イソプロピル溶媒和物である。
本発明の１つの態様では、チアクマイシンＢの新たな多形は、保管に適しており、かつ実質的に図９Ｂに示されるような７．３、１５．７、１６．６、１８．８、１９．９及び２０．２±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す酢酸イソプロピル溶媒和物である。この形態はチアクマイシン溶媒和物β形と呼ばれる。
本発明の１つの態様では、保管に適しており、かつ１６．６、１８．８及び１９．９±０．１の回折角２θにピークを有するＸＲＰＤを示す、チアクマイシンＢの新たな多形が提供される。
他の多形の例は、実質的に図１１に示されるような３．３、９．９及び１８．６±０．１の回折角２θにピークを示すＸＲＰＤを特徴とするチアクマイシンＢの任意の溶媒和結晶である。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
参考例１：非晶質チアクマイシンＢ
約９９％のＨＰＬＣ純度及び１重量％未満の水分を有する結晶性チアクマイシンＢ出発材料（図１ＡのＸＲＰＤを参照）を、水／ＴＨＦ（５：１、ｖ：ｖ）に溶解させて凍結乾燥した。凍結乾燥生成物は非晶質であった（図１Ｂを参照）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
参考例２：チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶
参考例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（６９ｍｇ）を、１．５ｍｌのｎ‐ヘプタン／クロロベンゼン（１：２、ｖ：ｖ）と混合した。この懸濁液を室温で２４時間振盪した。最後に、溶媒の５０％を室温で穏やかなＮ２流（流量制御なし）の下で蒸発させた。結果として生じる固体を濾別した。このようにして得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で２３重量％のクロロベンゼンを含んでいた。チアクマイシンＢのクロロベンゼン溶媒和結晶のＸＲＰＤは図２Ａ及び２Ｂに示されている。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
参考例３：チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶
参考例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（１００ｍｇ）を、２ｍｌのｎ‐プロパノールと混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で２４時間撹拌した。最後に、溶媒を室温で穏やかなＮ２流の下で蒸発させた。得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で４重量％のｎ‐プロパノールを含んでいた。チアクマイシンＢのｎ‐プロパノール溶媒和結晶のＸＲＰＤは図３Ａ及び３Ｂに示されている。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
参考例４：チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶
参考例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（７３ｍｇ）を、１．５ｍｌのイソプロパノールと混合してスラリーを形成した。この懸濁液を室温で２４時間振盪した。最後に、溶媒の５０％を室温で穏やかなＮ２流の下で蒸発させた。その後スラリーを濾過し、得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で１７重量％のイソプロパノールを含んでいた。イソプロパノールを、最初に１１重量％、次に６重量％の２ステップで減らした。チアクマイシンＢのイソプロパノール溶媒和結晶のＸＲＰＤは図４Ａ及び４Ｂに示されている。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
参考例５：チアクマイシンＢのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）溶媒和結晶
参考例１において得られた非晶質チアクマイシンＢ（７１ｍｇ）を、１．５ｍｌのｎ‐ヘプタン／ＭＥＫ（１：２、ｖ：ｖ）と混合した。この懸濁液を室温で２４時間振盪した。最後に、溶媒の５０％を室温で穏やかなＮ２流（流量制御なし）の下で蒸発させた。結果として生じる固体を濾別した。得られた湿潤材料はＴＧ‐ＦＴＩＲによる測定で６％のイソプロパノールを含んでいた。チアクマイシンＢのメチルエチルケトン溶媒和結晶のＸＲＰＤは図５Ａ及び５Ｂに示されている。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
参考例７：高純度の非晶質チアクマイシン材料の安定性
高純度の非晶質チアクマイシンＢ材料のいくつかの試料を４０℃／７５％相対湿度で保管した。開始時、２４時間、７日及び１ヶ月後に得られたＸＲＰＤは非晶質の材料を示している（図７Ａを参照）。