【手続補正書】
【提出日】平成30年4月26日(2018.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2017515845.tif 000001
［式中、
Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は
【化２】
2017515845.tif 000002
であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選択され、または
Ｒ２およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼピン環を形成することができ、かつＲ５はＨであり、
Ｒ６は、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、
あるいは
Ｒ１は２−フルオロフェニルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は、独立してクロロおよびシクロプロピルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである］。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が
【化３】
2017515845.tif 000003
であり、
Ｒ４およびＲ６が独立して、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ５が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が
【化４】
2017515845.tif 000004
であり、
Ｒ４およびＲ６が独立して、クロロおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の治療活性剤を含む組合せ。
【請求項９】
Ｓｍｕｒｆ−１活性を調節するための医薬組成物であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療で使用するための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
ステップ３：４−アミノ−２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ３，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ３，５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３５６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、鉄（３４７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および水（１．２５ｍＬ）を、続いて濃ＨＣｌ（０．０５４ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を加えることによりｐＨ８にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をシリカ上に吸着し、ＴＢＭＥ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾燥機中で乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.83 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.32 (2H, m), 1.19 (1H, m).

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２８】
2017515845.tif 000005
［式中、
Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は
【化２９】
2017515845.tif 000006
であり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシから選択され、または
Ｒ２およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼピン環を形成することができ、かつＲ５はＨであり、
Ｒ６は、ハロ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、
あるいは
Ｒ１は２−フルオロフェニルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は、独立してクロロおよびシクロプロピルから選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである］。
［２］
Ｒ１がイソプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ１がシクロヘキシルである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ３が
【化３０】
2017515845.tif 000007
であり、
Ｒ４およびＲ６が独立して、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、
Ｒ５が水素である、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｒ３が
【化３１】
2017515845.tif 000008
であり、
Ｒ４およびＲ６が独立して、クロロおよびシクロプロピルから選択され、
Ｒ５が水素である、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］
１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
：
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１−メチル−ｄ３，５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］
治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［８］
治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種または複数の治療活性剤を含む組合せ。
［９］
必要とすることが認識されている対象においてＳｍｕｒｆ−１活性を調節する方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１０］
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患を治療する方法であって、対象に治療上有効量の［１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１１］
医薬品として使用するための［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療で使用するための［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
［１４］
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療で使用するための［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］
［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される障害または疾患の治療のための使用。
［１６］
緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患または障害の治療を必要とすることが認識されている対象において前記疾患または障害を治療する方法であって、前記対象に治療上有効量の［１］から［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
［１７］
前記対象が、緑内障、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、タンパク尿、創傷治癒、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される疾患または障害を有する、［９］に記載の方法。
［１８］
前記対象が、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含めた肺高血圧症、線維症、関節リウマチ、および骨折治癒から選択される疾患または障害を有する、［９］に記載の方法。