【手続補正書】
【提出日】平成30年4月27日(2018.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意選択のリンカー（Ｌ）を間にして、約１５〜４０ヌクレオチド長の第１のポリヌクレオチドと共有結合するｐ９７ポリペプチド（ａ）と、前記第１のポリヌクレオチドに対して実質的に相補的であり、かつそれにハイブリダイズする、約１５〜４０ヌクレオチド長の第２のポリヌクレオチド（ｂ）とを含むｐ９７複合体であって、前記第１または第２のポリヌクレオチドが、標的ｍＲＮＡ配列に対して実質的に相補的であるアンチセンス鎖である、ｐ９７複合体。
【請求項２】
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖の３’末端、前記アンチセンス鎖の５’末端、または両方で、１〜３個のヌクレオチドのオーバーハングを形成する、請求項１に記載のｐ９７複合体。
【請求項３】
前記第１のポリヌクレオチドが前記アンチセンス鎖であり、前記第２のポリヌクレオチドがセンス鎖である、請求項１または２に記載のｐ９７複合体。
【請求項４】
前記第２のポリヌクレオチドが前記アンチセンス鎖であり、前記第１のポリヌクレオチドがセンス鎖である、請求項１または２に記載のｐ９７複合体。
【請求項５】
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ヌクレオチド長である、請求項１〜４のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項６】
前記アンチセンス鎖が、表２から選択される遺伝子の標的ｍＲＮＡ配列に対して実質的に相補的である、請求項１〜５のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項７】
前記アンチセンス鎖が、表２から選択される遺伝子の標的ｍＲＮＡ配列に対して完全に相補的である、請求項６に記載のｐ９７複合体。
【請求項８】
前記遺伝子がヒトＮＯＸ遺伝子である、請求項６または７に記載のｐ９７複合体。
【請求項９】
前記ヒトＮＯＸ遺伝子が、ＮＯＸ４、ＮＯＸ１、またはＮＯＸ２のうちの１つ以上である、請求項８に記載のｐ９７複合体。
【請求項１０】
前記ヒトＮＯＸ遺伝子がＮＯＸ４であり、前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、５’−Ａ  ＵＧＵ  ＵＣＡ  ＣＡＡ  ＡＧＵ  ＣＡＧ  ＧＵＣ  ＴＴ−３’（配列番号３１）及び５’−ＧＡＣ  ＣＵＧ  ＡＣＵ  ＵＵＧ  ＵＧＡ  ＡＣＡ  ＵＴＴ−３’（配列番号３２）から選択される、請求項９に記載のｐ９７複合体。
【請求項１１】
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、ＣＲＩＳＰＲ（クラスター的な、規則的に間の空いた、短い回文構造の繰り返し配列：ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ）ＲＮＡオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載のｐ９７複合体。
【請求項１２】
前記ｐ９７ポリペプチドが、配列番号１４、２９〜３０、１〜１３、もしくは１５〜２８、または表１もしくは表Ｂに示されるアミノ酸配列（ａ）、（ａ）の配列と少なくとも９０％一致するアミノ酸配列（ｂ）、あるいは約１〜５０アミノ酸の付加、置換、挿入、または欠失で（ａ）の配列とは異なるアミノ酸配列（ｃ）を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項１３】
前記ｐ９７ポリペプチドが、約１０〜５０個のアミノ酸の長さである、請求項１〜１２のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項１４】
前記ｐ９７ポリペプチドが、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個のアミノ酸の長さである、請求項１３に記載のｐ９７複合体。
【請求項１５】
前記ｐ９７ポリペプチドが、ＤＳＳＨＡＦＴＬＤＥＬＲ（配列番号１４）、またはＤＳＳＨＡＦＴＬＤＥＬＲＹＣ（配列番号２９）、またはＤＳＳＨＡＦＴＬＤＥＬＲＣ（配列番号３０）を含むか、それからなるか、あるいはそれから本質的になる、請求項１〜１４のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項１６】
システイン残基をＣ末端、Ｎ末端、または両方に含む、請求項１〜１５のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項１７】
間に前記リンカー（Ｌ）を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載のｐ９７複合体。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜１７のいずれかに記載のｐ９７複合体とを含む薬学的組成物であって、無菌かつ非発熱性である、薬学的組成物。
【請求項１９】
治療を必要とする対象における疾患を治療するための方法において使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載のｐ９７複合体を含む薬学的組成物または請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記標的ｍＲＮＡ配列がヒトＮＯＸ遺伝子、任意選択でＮＯＸ２、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ１のｍＲＮＡ配列であり、前記対象がＮＯＸ関連疾患または中枢神経系（ＣＮＳ）の病態を有する、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ＮＯＸ関連疾患またはＣＮＳの病態が、卒中、虚血、神経変性疾患、精神疾患、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、静脈内（ＩＶ）注入または皮下注射によって投与されることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれかに記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
ある特定の実施形態において、ｐ９７複合体または薬学的組成物は、静脈内（ＩＶ）注入または皮下注射によって投与される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
任意選択のリンカー（Ｌ）を間にして、約１５〜４０ヌクレオチド長の第１のポリヌクレオチドと共有結合するｐ９７ポリペプチド（ａ）と、前記第１のポリヌクレオチドに対して実質的に相補的であり、かつそれにハイブリダイズする、約１５〜４０ヌクレオチド長の第２のポリヌクレオチド（ｂ）とを含むｐ９７複合体であって、前記第１または第２のポリヌクレオチドが、標的ｍＲＮＡ配列に対して実質的に相補的であるアンチセンス鎖である、ｐ９７複合体。
（項目２）
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖の３’末端、前記アンチセンス鎖の５’末端、または両方で、１〜３個のヌクレオチドのオーバーハングを形成する、項目１に記載のｐ９７複合体。
（項目３）
前記第１のポリヌクレオチドが前記アンチセンス鎖であり、前記第２のポリヌクレオチドがセンス鎖である、項目１または２に記載のｐ９７複合体。
（項目４）
前記第２のポリヌクレオチドが前記アンチセンス鎖であり、前記第１のポリヌクレオチドがセンス鎖である、項目１または２に記載のｐ９７複合体。
（項目５）
前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０ヌクレオチド長である、項目１〜４のいずれかに記載のｐ９７複合体。
（項目６）
前記アンチセンス鎖が、表２から選択される遺伝子の標的ｍＲＮＡ配列に対して実質的に相補的である、項目１〜５のいずれかに記載のｐ９７複合体。
（項目７）
前記アンチセンス鎖が、表２から選択される遺伝子の標的ｍＲＮＡ配列に対して完全に相補的である、項目６に記載のｐ９７複合体。
（項目８）
前記遺伝子がヒトＮＯＸ遺伝子である、項目６または７に記載のｐ９７複合体。
（項目９）
前記ヒトＮＯＸ遺伝子が、ＮＯＸ４、ＮＯＸ１、またはＮＯＸ２のうちの１つ以上である、項目８に記載のｐ９７複合体。
（項目１０）
前記ヒトＮＯＸ遺伝子がＮＯＸ４であり、前記第１及び第２のポリヌクレオチドが、５’−Ａ  ＵＧＵ  ＵＣＡ  ＣＡＡ  ＡＧＵ  ＣＡＧ  ＧＵＣ  ＴＴ−３’（配列番号３１）及び５’−ＧＡＣ  ＣＵＧ  ＡＣＵ  ＵＵＧ  ＵＧＡ  ＡＣＡ  ＵＴＴ−３’（配列番号３２）から選択される、項目９に記載のｐ９７複合体。
（項目１１）
前記第１及び第２のポリヌクレオチド鎖が、ＣＲＩＳＰＲ（クラスター的な、規則的に間の空いた、短い回文構造の繰り返し配列：ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ）ＲＮＡオリゴヌクレオチドである、項目１に記載の９７複合体。
（項目１２）
前記ｐ９７ポリペプチドが、配列番号１４、２９〜３０、１〜１３、もしくは１５〜２８、または表１もしくは表Ｂに示されるアミノ酸配列（ａ）、（ａ）の配列と少なくとも９０％一致するアミノ酸配列（ｂ）、あるいは約１〜５０アミノ酸の付加、置換、挿入、または欠失で（ａ）の配列とは異なるアミノ酸配列（ｃ）を含む、項目１〜１１のいずれかに記載のｐ９７複合体。
（項目１３）
前記ｐ９７ポリペプチドが、約１０〜５０個のアミノ酸の長さである、項目１〜１２のいずれかに記載のｐ９７複合体。
（項目１４）
前記ｐ９７ポリペプチドが、約１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個のアミノ酸の長さである、項目１３に記載のｐ９７複合体。
（項目１５）
前記ｐ９７ポリペプチドが、ＤＳＳＨＡＦＴＬＤＥＬＲ（配列番号１４）、またはＤＳＳＨＡＦＴＬＤＥＬＲＹＣ（配列番号２９）、またはＤＳＳＨＡＦＴＬＤＥＬＲＣ（配列番号３０）を含むか、それからなるか、あるいはそれから本質的になる、項目１〜１４のいずれかに記載のｐ９７複合体。
（項目１６）
システイン残基をＣ末端、Ｎ末端、または両方に含む、項目１〜１５のいずれかに記載の９７複合体。
（項目１７）
間に前記リンカー（Ｌ）を含む、項目１〜１６のいずれかに記載のｐ９７複合体。
（項目１８）
薬学的に許容される担体と、項目１〜１７のいずれかに記載のｐ９７複合体とを含む薬学的組成物であって、無菌かつ非発熱性である、薬学的組成物。
（項目１９）
治療を必要とする対象における疾患を治療するための方法であって、項目１〜１８のいずれかに記載のｐ９７複合体または薬学的組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２０）
前記標的遺伝子がヒトＮＯＸ遺伝子、任意選択でＮＯＸ２、ＮＯＸ４、またはＮＯＸ１であり、前記対象がＮＯＸ関連疾患または中枢神経系（ＣＮＳ）の病態を有する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＮＯＸ関連疾患またはＣＮＳの病態が、卒中、虚血、神経変性疾患、精神疾患、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ｐ９７複合体または薬学的組成物が、静脈内（ＩＶ）注入または皮下注射によって投与される、項目１〜２１のいずれかに記載の方法。