【手続補正書】
【提出日】平成30年4月16日(2018.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化４】
2018511641.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
を有する化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項２】
アルキル化剤化学療法が、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法である、請求項１に記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項３】
前記組成物が、化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与されることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項４】
前記組成物が、頭頸部がんを有する対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項６】
クロニジンおよびその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１または５に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項８】
前記組成物が、経粘膜投与に適している、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項７に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項９】
前記組成物が、前記クロニジン誘導体の徐放を提供することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項８に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１１】
前記組成物が放射線療法と併用されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１２】
前記クロニジン誘導体が、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体を含む組成物。
【請求項１３】
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減することを目的とする医薬組成物の製造のための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジン誘導体を含む組成物の使用。
【請求項１４】
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減するための、請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を含む組成物。
【請求項１５】
（ａ）請求項１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本開示は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2018511641.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
を有する化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目２）
前記有害な副作用が、胃腸障害、特に、悪心、嘔吐および／または下痢を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目３）
前記有害な副作用が、咳などの呼吸障害を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目４）
前記有害な副作用が、無力症および／または疲労を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目５）
前記有害な副作用が、頭痛を含む、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目６）
アルキル化剤化学療法が、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法である、項目１〜５のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目７）
化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与される、項目１〜６のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目８）
頭頸部がんを有する対象に投与される、項目１〜７のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目９）
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１０）
クロニジンおよびその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩から選択される、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１または９に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１１）
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれる、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１２）
前記組成物が、経粘膜投与に適している、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１３）
前記組成物が、前記クロニジン誘導体の徐放を提供する、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１２に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１４）
前記クロニジン誘導体が、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与される、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１５）
放射線療法と併用した、項目１〜８のいずれかに記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１６）
前記クロニジン誘導体が、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与される、項目１５に記載の使用のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１７）
粘膜の炎症に起因するもの以外の化学療法の有害な副作用を予防および／または軽減することを目的とする医薬組成物の製造のための、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジン誘導体の使用。
（項目１８）
粘膜の炎症に起因するもの以外のアルキル化剤化学療法の有害な副作用を予防および／または軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を投与し、それによって、前記有害な副作用を予防および／または軽減することからなるステップを含む方法。
（項目１９）
（ａ）項目１、９および１０のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキット。
特定の実施形態において、本開示は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労の予防および／または処置における使用のための、以下の式（Ｉ）：
【化４】
2018511641.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈおよび−ＯＣＯＲから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ’および−ＮＨＣＯＲから選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、ハロゲン原子、アミノ基およびアルキルアミノ基（アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）から選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示す］
を有する化合物、ならびにそれらの互変異性形態および薬学的に許容される塩から選択されるクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目２）
アルキル化剤化学療法が、シスプラチン化学療法、カルボプラチン化学療法およびオキサリプラチン化学療法、好ましくはシスプラチン化学療法から選択され得る、白金系化学療法である、項目１に記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目３）
化学療法の前に、それと同時におよび／またはその後に、対象に投与される、項目１および２のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目４）
頭頸部がんを有する対象に投与される、項目１〜３のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物が、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン、ｐ−ジエチルアミノクロニジン、ｐ−エチルアミノクロニジン、ｐ−アセトアミドクロニジン、ｐ−ブロモアセトアミドクロニジン、ｐ−Ｎ−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノクロニジン、ｐ−Ｎ−β−クロロエチル−Ｎ−メチルアミノメチルクロニジン、３，５−ジクロロ−４−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルアルコール、３，５−ジクロロ−４−（１，３−ジイソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンジルイソブチレート、エチル３，５−ジクロロ−４−（１−イソブチリルイミダゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾエート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目６）
クロニジンおよびその薬学的に許容される塩、特にクロニジン塩酸塩から選択される、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１または５に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目７）
薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に含まれる、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目８）
前記組成物が、経粘膜投与に適している、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目７に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目９）
前記組成物が、前記クロニジン誘導体の徐放を提供する、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目８に記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１０）
前記クロニジン誘導体が、２０〜１５０μｇ、好ましくは５０〜１００μｇの範囲のクロニジン誘導体の１日経口摂取量で、毎日投与される、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１１）
放射線療法と併用した、項目１〜４のいずれかに記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１２）
前記クロニジン誘導体が、放射線療法の１〜８日前、好ましくは１〜３日前に開始して、放射線療法の終了までおよび／または６〜１０週間、例えば８週間の期間、患者に毎日投与される、項目１１に記載の使用のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体。
（項目１３）
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減することを目的とする医薬組成物の製造のための、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジン誘導体の使用。
（項目１４）
アルキル化剤化学療法による無力症および／または疲労を予防および／または軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体の有効量を投与し、それによって、無力症および／または疲労を予防および／または軽減することからなるステップを含む方法。
（項目１５）
（ａ）項目１、５および６のいずれかに記載のクロニジンおよび／またはクロニジン誘導体、ならびに（ｂ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤を、がんの処置における同時、別々または逐次的な使用のための併用調製物として含むキット。