【手続補正書】
【提出日】平成30年8月27日(2018.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において補体関連状態を処置するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質由来のアミノ酸配列を含む組換えキメラタンパク質をコードする核酸を含み、前記ＣＤ５９タンパク質由来のアミノ酸配列が、前記ＣＤ５５タンパク質のアミノ酸配列に対してＣ末端側にあり、前記組換えキメラタンパク質が、古典的補体経路および第二補体経路を負にモジュレートする、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＤ５９タンパク質由来のアミノ酸配列が、成熟ＣＤ５９タンパク質のアミノ酸１〜７６からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組換えキメラタンパク質が、活性補体の二重ターミネーター（ＤＴＡＣ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヌクレオチド配列が、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヌクレオチド配列が、配列番号３に記載のヌクレオチド配列を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組換えキメラタンパク質が、ＣＤ４６タンパク質由来のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組換えキメラタンパク質が、可溶性活性補体ターミネーター（ＳＡＣＴ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ヌクレオチド配列が、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヌクレオチド配列が、配列番号１に記載されるヌクレオチド配列を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組換えキメラタンパク質がヒトＣＤ５９由来の分泌シグナルを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記タンパク質が、前記ＣＤ４６タンパク質および前記ＣＤ５５タンパク質；ならびに前記ＣＤ５５タンパク質および前記ＣＤ５９タンパク質のアミノ酸配列の少なくとも１つを接続するリンカーをさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組換えキメラタンパク質をコードする前記核酸が、プラスミドの成分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組換えキメラタンパク質をコードする前記核酸が、ウイルスベクターの成分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスおよびレンチウイルスの群より選択される少なくとも１つである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
細胞または組織を標的化するように作出された送達ビヒクルをさらに含み、前記送達ビヒクルが、リポソーム、脂質、ポリカチオン、ペプチド、ナノ粒子、金粒子およびポリマーの群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
薬学的に許容される塩または軟化薬の少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記補体関連状態が、黄斑変性、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、甲状腺炎、クリオグロブリン血症、胎児消失、臓器グラフト拒絶、敗血症、ウイルス感染症、真菌感染症、細菌感染症、トキシックショック症候群（ＴＳＳ）、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ループス腎炎、膜性腎炎、免疫グロブリンＡ腎症、グッドパスチャー症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、非典型溶血性尿毒症症候群、全身性エリテマトーデス、ループス関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、大脳ループス、脳卒中、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、血管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、光毒性反応、乾癬、アナフィラキシーショック、アレルギー、喘息、心筋梗塞、糖尿病性網膜症、微小脈管障害、皮膚筋炎、Ｂ細胞リンパ増殖性障害、脱髄疾患、急性腎臓傷害、ＣＯＰＤ、Ｒｈ疾患、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、補体関連糸球体症およびアテローム動脈硬化症を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記補体関連状態が、黄斑変性、加齢黄斑変性、および糖尿病性網膜症を含む、請求項１７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
この方法の代替的実施形態では、細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで接触させ、ｉｎ  ｖｉｖｏの場合、おそらくはｉｎ  ｓｉｔｕでも接触させる。一部の実施形態では、この方法は、細胞を接触させるステップの前に、組換えキメラタンパク質をコードするヌクレオチドを保有するベクターを作出するステップをさらに含む。この方法の一部の実施形態では、作出するステップは、少なくとも１つの変異が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じるように、ＣＤ５５タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸を変異させるステップを含み、または作出するステップは、少なくとも１つの変異が、膜貫通ドメインの除去を生じるように、ＣＤ４６タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸を変異させるステップを含み、または作出するステップは、少なくとも１つの変異が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じるように、ＣＤ５９タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸配列を変異させるステップを含み、または作出するステップは、ＣＤ４６タンパク質Ｃ末端をコードする核酸を、ＣＤ５５タンパク質Ｎ末端のアミノ酸をコードする核酸と組換え接合するステップ、およびＣＤ５５タンパク質Ｃ末端をコードする核酸配列を、ＣＤ５９タンパク質Ｎ末端をコードする核酸と組換え接合するステップを含む。一部の実施形態では、この変異は、置換、欠失および付加の少なくとも１つを含む。この方法の一部の実施形態では、細胞を接触させるステップは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、粘膜、皮下、舌下、鼻腔内、経口、眼内、硝子体内、外用、経皮、膣および注入からなる群より選択される少なくとも１つの経路によって組成物を投与するステップを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
被験体において補体関連状態を処置するための医薬組成物であって、ＣＤ４６タンパク質、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質の少なくとも２つ由来のアミノ酸配列を有する組換えキメラタンパク質、または前記組換えキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、前記組換えキメラタンパク質が、古典的補体経路および第二補体経路を負にモジュレートする、医薬組成物。
（項目２）
前記組換えキメラタンパク質が、可溶性活性補体ターミネーターである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記ＣＤ５９タンパク質の前記アミノ酸配列をコードする前記ヌクレオチド配列が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を付与する少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、置換、欠失および付加の少なくとも１つである、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記ＣＤ５５タンパク質の前記アミノ酸配列をコードする前記ヌクレオチド配列が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を付与する少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、置換、欠失および付加の少なくとも１つである、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記ＣＤ４６タンパク質の前記アミノ酸配列をコードする前記ヌクレオチド配列が、膜貫通ドメインの機能喪失を付与する少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、置換、欠失および付加の少なくとも１つを含む、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記補体関連状態について前記被験体を処置するのに有効な用量で製剤化される、項目１に記載の組成物。
（項目７）
前記ＣＤ５９タンパク質の前記アミノ酸配列が、分泌シグナルペプチドを含む、項目１に記載の組成物。
（項目８）
前記タンパク質が、前記ＣＤ５９タンパク質および前記ＣＤ４６タンパク質；前記ＣＤ４６タンパク質および前記ＣＤ５５タンパク質；ならびに前記ＣＤ５５タンパク質および前記ＣＤ５９タンパク質のアミノ酸配列の少なくとも１つを接続するリンカーをさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目９）
前記ヌクレオチド配列が、少なくとも１つのアミノ酸、例えばグリシン、セリンまたはアラニンを含むリンカーをさらにコードする、項目１に記載の組成物。
（項目１０）
前記ＣＤ４６タンパク質、前記ＣＤ５５タンパク質および前記ＣＤ５９タンパク質の前記アミノ酸配列が、前記タンパク質の発現が作動可能に連結した転写融合物および発現と同じリーディングフレームでタンパク質融合物をコードする核酸によってコードされる、項目１に記載の組成物。
（項目１１）
前記ＣＤ４６タンパク質アミノ酸配列が、ショートコンセンサスリピートドメインおよびセリン／スレオニン／プロリンリッチドメインの少なくとも１つを含むか、または前記ＣＤ４６タンパク質アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列が、膜貫通ドメインの喪失を生じる少なくとも１つの変異、例えば、置換、欠失もしくは付加を含むか、またはＣＤ５５タンパク質アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列が、前記ＣＤ５５タンパク質のグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じる少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、置換、欠失もしくは付加を含むか、または前記ＣＤ５５タンパク質アミノ酸配列が、ショートコンセンサスリピートドメインおよびセリン／スレオニン／プロリンリッチドメインの少なくとも１つを含む、項目１に記載の組成物。
（項目１２）
前記組換えキメラタンパク質をコードする前記ヌクレオチド配列が、プラスミドを構成する、項目１に記載の組成物。
（項目１３）
前記ヌクレオチド配列が、ウイルスベクターを構成する、項目１に記載の組成物。
（項目１４）
前記ベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスおよびレンチウイルスの群より選択される少なくとも１つである、項目１１に記載の組成物。
（項目１５）
前記ヌクレオチド配列が、ベータアクチン、例えばニワトリベータアクチン、ペリフェリン／ＲＤＳ、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼおよびロドプシンからなる群より選択される遺伝子由来のプロモーターを含む、項目１に記載の組成物。
（項目１６）
細胞または組織を標的化するように作出された送達ビヒクルをさらに含み、前記送達ビヒクルが、リポソーム、脂質、ポリカチオン、ペプチド、ナノ粒子、金粒子およびポリマーの群より選択される、項目１に記載の組成物。
（項目１７）
薬学的に許容される塩または軟化薬の少なくとも１つをさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１８）
抗腫瘍剤、抗凝固剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗マイコバクテリア剤、抗真菌剤、抗増殖剤および抗アポトーシス剤からなる群より選択される薬剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１９）
被験体において補体関連状態を処置する方法であって、
前記被験体の細胞を、細胞において組換えキメラタンパク質の発現を引き起こすプロモーター配列に作動可能に連結したＣＤ４６タンパク質、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質または前記組換えキメラタンパク質を含む組成物と接触させるステップであって、ヌクレオチド配列が、前記ＣＤ５９タンパク質、前記ＣＤ４６タンパク質および前記ＣＤ５５タンパク質の各々のアミノ酸配列をコードするか、または前記組成物が、前記ＣＤ４６タンパク質、前記ＣＤ５５タンパク質、前記ＣＤ５９タンパク質もしくは前記組換えキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列を保有するベクターを含む、ステップ；
前記被験体における前記補体関連状態の症状を測定するステップ；
前記被験体の症状を、接触させるステップの前の症状と比較するステップ；ならびに
前記被験体における前記補体関連状態の症状における減少を測定するステップ
を含み、それによって前記補体関連状態を処置する、方法。
（項目２０）
前記組換えキメラタンパク質が、可溶性活性補体ターミネーターである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
測定するステップが、補体経路のタンパク質および細胞膜傷害複合体の量の少なくとも１つを測定するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
細胞膜傷害複合体を測定するステップが、細胞における細胞膜傷害複合体の量を分析するステップを含み；前記細胞が、筋肉、上皮、内皮および脈管から選択されるか、または前記細胞が、眼、心臓、腎臓、甲状腺、脳、胃、肺、肝臓、膵臓および脈管系の少なくとも１つにおける組織から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記状態が、黄斑変性、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、甲状腺炎、クリオグロブリン血症、胎児消失、臓器グラフト拒絶、敗血症、ウイルス感染症、真菌感染症、細菌感染症、トキシックショック症候群（ＴＳＳ）、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ループス腎炎、膜性腎炎、免疫グロブリンＡ腎症、グッドパスチャー症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、非典型溶血性尿毒症症候群、全身性エリテマトーデス、ループス関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、大脳ループス、脳卒中、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、血管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、光毒性反応、乾癬、アナフィラキシーショック、アレルギー、喘息、心筋梗塞、糖尿病性網膜症、微小脈管障害、皮膚筋炎、Ｂ細胞リンパ増殖性障害、脱髄疾患、急性腎臓傷害、ＣＯＰＤ、Ｒｈ疾患、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、補体関連糸球体症およびアテローム動脈硬化症の群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕで接触させる、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記細胞を接触させるステップの前に、前記組換えキメラタンパク質をコードする前記ヌクレオチドを保有する前記ベクターを作出するステップをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
作出するステップが、前記ＣＤ５５タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸を変異させるステップを含み、少なくとも１つの変異が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じるか、または作出するステップが、前記ＣＤ４６タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸を変異させるステップを含み、少なくとも１つの変異が、膜貫通ドメインの除去を生じるか、または作出するステップが、ＣＤ５９タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸配列を変異させるステップを含み、少なくとも１つの変異が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じるか、または作出するステップが、前記ＣＤ４６タンパク質Ｃ末端をコードする核酸を、ＣＤ５５タンパク質Ｎ末端のアミノ酸をコードする核酸と組換え接合するステップ、および前記ＣＤ５５タンパク質Ｃ末端をコードする核酸配列を、前記ＣＤ５９タンパク質Ｎ末端をコードする核酸と組換え接合するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記変異が、置換、欠失および付加の少なくとも１つを含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記細胞を接触させるステップが、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、粘膜、皮下、舌下、鼻腔内、経口、眼内、硝子体内、外用、経皮、膣および注入からなる群より選択される少なくとも１つの経路によって前記組成物を投与するステップを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
被験体において補体関連状態を調節するためのキットまたはそれを処置するキットであって、
ＣＤ４６タンパク質、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質の各々由来のアミノ酸配列を含む組換えキメラタンパク質、または前記組換えキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む組成物であって、古典的補体経路および第二補体経路を負にモジュレートし、前記補体関連状態について前記被験体を処置するのに有効な用量で製剤化される組成物；
前記被験体を処置するための指示；ならびに
容器
を含む、キット。
（項目３０）
被験体において補体関連状態を処置するための医薬組成物であって、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質由来のアミノ酸配列を有する組換えキメラタンパク質、または前記組換えキメラタンパク質を発現するヌクレオチド配列を含み、前記組換えキメラタンパク質が、古典的補体経路および第二補体経路を負にモジュレートする、医薬組成物。
（項目３１）
被験体において補体関連状態を処置するための医薬組成物であって、ＣＤ４６タンパク質、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質の少なくとも２つ由来のアミノ酸配列、またはＣＤ４６タンパク質、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質の各々由来のアミノ酸配列を含む第１の組換えキメラタンパク質、またはＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質由来のアミノ酸配列を有する第２の組換えキメラタンパク質、または前記第１の組換えキメラタンパク質を発現するヌクレオチド配列、または前記第２の組換えキメラタンパク質を発現するヌクレオチド配列を含み、前記第１の組換えキメラタンパク質または前記第２の組換えキメラタンパク質が、古典的補体経路および第二補体経路を負にモジュレートする、医薬組成物。
（項目３２）
被験体において補体関連状態を処置するための医薬組成物であって、ＣＤ４６タンパク質、ＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質の各々由来のアミノ酸配列を含む第１の組換えキメラタンパク質、ならびにＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質由来のアミノ酸配列を有する第２の組換えキメラタンパク質、または前記第１の組換えキメラタンパク質を発現するヌクレオチド配列および前記第２の組換えキメラタンパク質を発現するヌクレオチド配列を含み、前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、古典的補体経路および第二補体経路を負にモジュレートする、医薬組成物。
（項目３３）
被験体において補体関連状態を処置する方法であって、
前記被験体の細胞を、細胞において組換えキメラタンパク質の発現を引き起こすプロモーター配列に作動可能に連結したＣＤ５５タンパク質およびＣＤ５９タンパク質または前記組換えキメラタンパク質を含む組成物と接触させるステップであって、ヌクレオチド配列が、前記ＣＤ５９タンパク質および前記ＣＤ５５タンパク質の各々のアミノ酸配列をコードするか、または前記組成物が、前記ＣＤ５５タンパク質、前記ＣＤ５９タンパク質もしくは前記組換えキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列を保有するベクターを含む、ステップ；
前記被験体における前記補体関連状態の症状を観察するステップ；
前記被験体の症状を、接触させるステップの前の症状と比較するステップ；ならびに
前記被験体における前記補体関連状態の症状における減少を観察するステップ
を含み、それによって前記補体関連状態を処置する、方法。
（項目３４）
前記組換えキメラタンパク質が、活性補体の二重ターミネーターである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
測定するステップが、補体経路のタンパク質および細胞膜傷害複合体の量の少なくとも１つを測定するステップを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
細胞膜傷害複合体を測定するステップが、細胞における細胞膜傷害複合体の量を分析するステップを含み；前記細胞が、筋肉、上皮、内皮および脈管から選択されるか、または前記細胞が、眼、心臓、腎臓、甲状腺、脳、胃、肺、肝臓、膵臓および脈管系の少なくとも１つにおける組織から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記状態が、黄斑変性、加齢黄斑変性、炎症性腸疾患、甲状腺炎、クリオグロブリン血症、胎児消失、臓器グラフト拒絶、敗血症、ウイルス感染症、真菌感染症、細菌感染症、トキシックショック症候群（ＴＳＳ）、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ループス腎炎、膜性腎炎、免疫グロブリンＡ腎症、グッドパスチャー症候群、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、非典型溶血性尿毒症症候群、全身性エリテマトーデス、ループス関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、大脳ループス、脳卒中、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、血管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、光毒性反応、乾癬、アナフィラキシーショック、アレルギー、喘息、心筋梗塞、糖尿病性網膜症、微小脈管障害、皮膚筋炎、Ｂ細胞リンパ増殖性障害、脱髄疾患、急性腎臓傷害、ＣＯＰＤ、Ｒｈ疾患、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、補体関連糸球体症およびアテローム動脈硬化症の群より選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
前記細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕで接触させる、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
前記細胞を接触させるステップの前に、前記組換えキメラタンパク質をコードする前記ヌクレオチドを保有する前記ベクターを作出するステップをさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目４０）
作出するステップが、前記ＣＤ５５タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸を変異させるステップを含み、少なくとも１つの変異が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じるか、または作出するステップが、ＣＤ５９タンパク質アミノ酸配列をコードする核酸配列を変異させるステップを含み、少なくとも１つの変異が、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカリングドメインの機能喪失を生じるか、または作出するステップが、前記ＣＤ５５タンパク質Ｃ末端をコードする核酸を、前記ＣＤ５９タンパク質Ｎ末端をコードする核酸と組換え接合するステップを含む、項目３３に記載の方法。
（項目４１）
前記変異が、置換、欠失および付加の少なくとも１つを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記細胞を接触させるステップが、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、粘膜、皮下、舌下、鼻腔内、経口、眼内、硝子体内、外用、経皮、膣および注入からなる群より選択される少なくとも１つの経路によって前記組成物を投与するステップを含む、項目３３に記載の方法。