【手続補正書】
【提出日】平成30年1月12日(2018.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄斑変性を治療するため、ＶＥＧＦ−ＡｘｘｘとＶＥＧＦＲ−２の間の結合を阻害するため、網膜の疾患に罹患している患者における視力を改善するため、網膜における液体を低減するため、又は網膜厚を低減するための、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質を含む医薬組成物であって、
前記組換え結合タンパク質の１回分用量は、０．２５ｍｇ〜４ｍｇであり、且つ
前記組換え結合タンパク質は、各回の間で２５〜３５日の間隔を空けて２〜５回投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
網膜の前記疾患は、滲出型黄斑変性、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫性増殖、糖尿病黄斑浮腫、病的近視、及び網膜静脈分枝閉塞症から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記結合タンパク質は、少なくとも５ｋＤａの分子量を有するポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アンキリン反復ドメインのＮ末端キャッピングモジュールは、位置５にＡｓｐ残基を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アンキリン反復ドメインは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７のアンキリン反復ドメインからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記結合タンパク質は、配列番号３のアミノ酸１〜１２６を含むアンキリン反復ドメインを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合タンパク質は、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、及び配列番号２２からなる群から選択されるアンキリン反復配列モチーフを有する反復モジュールを含むアンキリン反復ドメインを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記結合ドメインは、１０9Ｍ未満のＫｄでＶＥＧＦ−Ａｘｘｘを結合させる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記結合タンパク質は、ＶＥＧＦ−ＡｘｘｘがＶＥＧＦＲ−１と結合するのを阻害する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アンキリン反復ドメインは、そのＣ末端で、ポリペプチドリンカー及びＣ末端Ｃｙｓ残基とペプチド結合を介して結合されており、ここで、前記Ｃ末端Ｃｙｓのチオールは、マレイミドカップリング型ポリエチレングリコールとさらに結合されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記マレイミドカップリング型ポリエチレングリコールは、α−［３−（３−マレイミド−１−オキソプロピル）アミノ］プロピル−ω−メトキシ−ポリオキシエチレンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬的に許容され得る担体及び／または希釈剤を更に含み、且つ、前記担体及び／または希釈剤がＰＢＳである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記結合タンパク質が硝子体内注射によって投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記患者は、ラニビズマブ療法、ベバシズマブ療法、アフリベルセプト療法、またはペガプタニブ療法に対して不応性である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記患者は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、またはアフリベルセプトの３回の硝子体内注射後の斑の中央１ｍｍ2の領域における２０％未満の減少を有している、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組換え結合タンパク質は、前記２〜５回の投与後、更に追加投与がなされ、前記追加投与は、追加投与間で２５〜１１５日の間隔を空けてなされる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
別の例において、ラニビズマブ、ベバシズマブ、またはラニビズマブ及びベバシズマブのような抗ＶＥＧＦ治療に対して不応性の患者における糖尿病黄斑浮腫の治療のための方法には、０．５ｍｇ〜５ｍｇの範囲の量の組換え結合タンパク質の硝子体内注射を含むことができる。組換え結合タンパク質は、配列番号３のアンキリン反復ドメインを含む。このような例において、このような単回注射または複数回注射を受けている患者は、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれより多数回の注射を受けた後に、異常な中心網膜厚の２０％を超える減少を経ることができる。いくつかの実施形態において、このような単回注射または複数回注射を受けている患者は、１回、２回、３回、４回、５回、またはそれより多数回の注射を受けた後に網膜の肥厚を経ない。
〔１〕  ＶＥＧＦ−ＡｘｘｘとＶＥＧＦＲ−２の間の結合の阻害方法であって、このような阻害を必要とする患者へ、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇを投与する工程を含み、この中で、前記組換え結合タンパク質は、２〜５用量で投与され、各用量間には２５〜３５日の間隔がある、前記方法。
〔２〕  黄斑変性の治療方法であって、このような治療を必要とする患者へ、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇを投与する工程を含み、この中で、前記組換え結合タンパク質は、２〜５用量で投与され、各用量間には２５〜３５日の間隔がある、前記方法。
〔３〕  前記黄斑変性は、滲出型黄斑変性である、〔２〕に記載の方法。
〔４〕  網膜の疾患に罹患している患者における視力の改善方法であって、このような改善を必要とする患者へ、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇを投与する工程を含み、この中で、前記組換え結合タンパク質は、２〜５用量で投与され、各用量間には２５〜３５日の間隔がある、前記方法。
〔５〕  網膜の前記疾患は、滲出型黄斑変性、ポリープ状脈絡膜血管症、及び網膜血管腫性増殖、糖尿病黄斑浮腫、病的近視、及び網膜静脈分枝閉塞症から選択される、〔４〕に記載の方法。
〔６〕  網膜における液体の減少方法であって、このような減少を必要とする患者へ、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇを投与する工程を含み、この中で、前記組換え結合タンパク質は、２〜５用量で投与され、各用量間には２５〜３５日の間隔がある、前記方法。
〔７〕  前記液体は、硝子体内液、網膜下液、及び網膜内嚢胞内液から選択される、〔６〕に記載の方法。
〔８〕  網膜厚の減少方法であって、このような減少を必要とする患者へ、アンキリン反復ドメインを含む組換え結合タンパク質約０．２５ｍｇ〜約４ｍｇを投与する工程を含み、この中で、前記組換え結合タンパク質は、２〜５用量で投与され、各用量間には２５〜３５日の間隔がある、前記方法。
〔９〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して２用量で投与される、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１０〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して３用量で投与される、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１１〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して４用量で投与される、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１２〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して５用量で投与される、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１３〕  前記方法は、前記２〜５用量に続く追加の用量を、各追加の用量間に２５〜１１５日の間隔を有して投与することをさらに含む、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１４〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して２用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して２用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して２用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜６０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１４〕に記載の方法。
〔１７〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して２用量で投与された後、各追加の用量間に８０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１４〕に記載の方法。
〔１８〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して２用量で投与された後、各追加の用量間に１０５〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１４〕に記載の方法。
〔１９〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して３用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１３〕に記載の方法。
〔２０〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して３用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して３用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜６０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１９〕に記載の方法。
〔２２〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して３用量で投与された後、各追加の用量間に８０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１９〕に記載の方法。
〔２３〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して３用量で投与された後、各追加の用量間に１０５〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１９〕に記載の方法。
〔２４〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して４用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１３〕に記載の方法。
〔２５〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して４用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２４〕に記載の方法。
〔２６〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して４用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜６０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２４〕に記載の方法。
〔２７〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して４用量で投与された後、各追加の用量間に８０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２４〕に記載の方法。
〔２８〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して４用量で投与された後、各追加の用量間に１０５〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２４〕に記載の方法。
〔２９〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して５用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔１３〕に記載の方法。
〔３０〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して５用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２９〕に記載の方法。
〔３１〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して５用量で投与された後、各追加の用量間に５０〜６０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２９〕に記載の方法。
〔３２〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して５用量で投与された後、各追加の用量間に８０〜９０日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２９〕に記載の方法。
〔３３〕  前記結合タンパク質は、各用量間に２５〜３５日の間隔を有して５用量で投与された後、各追加の用量間に１０５〜１１５日の間隔を有して追加の用量で投与される、〔２９〕に記載の方法。
〔３４〕  前記結合タンパク質は、少なくとも５ｋＤａの分子量を有するポリエチレングリコール部分をさらに含む、〔１〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３５〕  前記ポリエチレングリコール部分は、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、及び２０ｋＤａからなる群から選択される分子量を有する、〔３４〕に記載の方法。
〔３６〕  前記アンキリン反復ドメインのＮ末端キャッピングモジュールは、位置５にＡｓｐ残基を含む、〔１〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３７〕  前記アンキリン反復ドメインは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７のアンキリン反復ドメインからなる群から選択される、〔１〕〜〔３６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３８〕  前記結合タンパク質は、配列番号３のアミノ酸１〜１２６を含むアンキリン反復ドメインを含む、〔１〕〜〔３７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔３９〕  前記結合タンパク質は、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、及び配列番号２２からなる群から選択されるアンキリン反復配列モチーフを有する反復モジュールを含むアンキリン反復ドメインを含む、〔１〕〜〔３７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４０〕  前記結合ドメインは、１０9Ｍ未満のＫｄでＶＥＧＦ−Ａｘｘｘを結合する、〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４１〕  前記結合タンパク質は、ＶＥＧＦＲ−１に対するＶＥＧＦ−Ａｘｘｘの結合を阻害する、〔１〕〜〔４０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４２〕  前記アンキリン反復ドメインは、そのＣ末端で、ポリペプチドリンカー及びＣ末端Ｃｙｓ残基に対するペプチド結合を介して共役し、この中で、前記Ｃ末端Ｃｙｓのチオールは、マレイミドカップリング型ポリエチレングリコールへさらに共役する、〔１〕〜〔４１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４３〕  前記マレイミドカップリング型ポリエチレングリコールは、α−［３−（３−マレイミド−１−オキソプロピル）アミノ］プロピル−ω−メトキシ−ポリオキシエチレンである、〔４２〕に記載の方法。
〔４４〕  前記ポリペプチドリンカーは、２〜２４のアミノ酸からなる、〔４２〕に記載の方法。
〔４５〕  前記結合タンパク質は、医薬として許容され得る担体及び／または希釈剤とともに投与される、〔１〕〜〔４４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４６〕  前記担体はＰＢＳである、〔４５〕に記載の方法。
〔４７〕  前記結合タンパク質は、硝子体内注射によって投与される、〔４５〕または〔４６〕に記載の方法。
〔４８〕  前記結合タンパク質は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、または約４ｍｇの用量で投与される、〔１〕〜〔４７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔４９〕  前記方法は、黄斑変性、ポリープ状脈絡膜血管新生、網膜血管腫性増殖、糖尿病黄斑浮腫、病的近視、網膜分枝血管閉塞症、または網膜中心静脈閉塞症に罹患している患者において当該容態を治療する上で有効である、〔１〕及び〔９〕〜〔４８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５０〕  患者の最高矯正視力は、治療の開始１２週間後に少なくとも１５文字まで改善する、〔１〕〜〔４９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５１〕  前記患者は、治療の開始４、８、または１２週間後に、中心網膜における液体の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の減少を経る、〔１〕〜〔５０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５２〕  前記患者は、治療の開始４、８、または１２週間後に、網膜内浮腫、網膜内嚢胞、及び網膜下液のうちの１つ以上において、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の減少を経る、〔１〕〜〔５１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５３〕  前記患者は、治療の開始４、８、または１２週間後に、網膜内浮腫、網膜内嚢胞、及び網膜下液のうちの１つ以上において、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の減少を経る、〔１〕〜〔５１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５４〕  前記減少は、スペクトルドメインＯＣＴによって評価される、〔５２〕または〔５３〕に記載の方法。
〔５５〕  前記患者は、治療の開始４、８、または１２週間後に、以下、すなわち中心網膜厚、網膜内浮腫、網膜内嚢胞、及び網膜下液のうちの少なくとも２つにおける、または少なくとも３つにおける、または全部における減少を経る、〔１〕〜〔５４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５６〕  前記患者は、ラニビズマブ療法、ベバシズマブ療法、アフリベルセプト療法、またはペガプタニブ療法に対して不応性である、〔１〕〜〔５５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５７〕  前記患者は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、またはアフリベルセプトの３回の硝子体内注射後の斑の中央１ｍｍ2の領域における２０％未満の減少を有している、〔５６〕に記載の方法。
〔５８〕  前記患者は、３用量、４用量、５用量、または６用量のラニビズマブ療法に対して不応性である、〔５６〕または〔５７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５９〕  前記患者は、３用量、４用量、５用量、または６用量のベバシズマブ療法に対して不応性である、〔５６〕または〔５７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６０〕  前記患者は、３用量、４用量、５用量、または６用量のアフリベルセプト療法に対して不応性である、〔５６〕または〔５７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６１〕  前記患者は、３用量、４用量、５用量、または６用量のペガプタニブ療法に対して不応性である、〔５６〕または〔５７〕のいずれか一項に記載の方法。