【手続補正書】
【提出日】平成30年7月25日(2018.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ、および任意に１つ以上の薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物：
【化１】
2017526736.tif 000001
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である。
【請求項２】
ａ）  Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは、非置換または置換されたフェニルまたはピリジル基であり、
任意にＲ４とＲ５の少なくとも１つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、２−、３−、または４−ピリジルであり、
任意に、Ｒ５は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、ここでｎは０−２、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル；非置換のフェニル基または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり；
Ｒ４は２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニル基であり、および／または、
ｂ）  ＷおよびＸの両方がＨである、
請求項１記載の組成物。
【請求項３】
化学式（Ａ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグが、化学式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグである、請求項１または２記載の組成物：
【化２】
2017526736.tif 000002
【請求項４】
ａ）  Ｒ１とＲ２のそれぞれが独立にＣ１−２アルキルであり、ＬがＣ１−３アルキレン（たとえばメチレン）であり、Ｒ３が−ＯＨであり、および／または、
ｂ）  Ｒ３は−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）であり、Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である、
請求項１から３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
化学式（Ａ）または化学式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグが、以下の式の化合物、
【化３】
2017526736.tif 000003
またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグから選択される、請求項１から４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
化学式（Ａ）または化学式（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、またはエステルの塩またはそのプロドラッグが、以下の式の化合物（ＴＲ）、
【化４】
2017526736.tif 000004
またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、またはエステルの塩またはそのプロドラッグであり、
任意に、（ＴＲ）は鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）のラセミ混合物、鏡像異性体（ＴＲ２）および（ＴＲ３）の非ラセミ混合物、または光学的に純粋な形式の単一の鏡像異性体（ＴＲ２）または（ＴＲ３）として提供され：
【化５】
2017526736.tif 000005
任意に、化合物（ＴＲ）またはその薬学的に受理可能な塩が、化合物（ＴＲ２）：
【化６】
2017526736.tif 000006
またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１から５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
化学式（Ａ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、化学式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１または２記載の組成物：
【化７】
2017526736.tif 000007
式中、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。
【請求項８】
化学式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、以下の式の化合物（ＴＲ−Ａ）またはその薬学的に受理可能な塩であり：
【化８】
2017526736.tif 000008
任意に、化学式（ＴＲ−Ａ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、以下の式の化合物（ＴＲ２−Ａ）またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項７記載の組成物：
【化９】
2017526736.tif 000009
【請求項９】
ａ）  組成物が、経口または舌下の剤形、たとえばタブレットまたはカプセルで提供されるか、または組成物は、非経口の剤形、たとえば注射剤、懸濁液またはデポー製剤として提供される、および／または
ｂ）  組成物は付加的な活性な作用薬をさらに含み、任意に付加的な活性な作用薬が、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競合型酸阻害剤、他の胃酸抑制薬、細胞毒性薬、腫瘍特異性抗体、または鎮痛剤である、請求項１から８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
化学式（Ｃ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩：
【化１０】
2017526736.tif 000010
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。
【請求項１１】
Ｒ４とＲ５の少なくとも１つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、２−、３−、または４−ピリジルであり、任意に
（ａ）Ｒ５は、ＮＨＭｅ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＯ２、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨＯおよび（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、ここでｎは０−２、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル；非置換のフェニル基または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから選ばれた置換基で任意に置換された２−、３−、または４−ピリジルであり；
Ｒ４は２−、３−、または４−ピリジルまたはフェニル基であり、および／または
（ｂ）ＷおよびＸはどちらもＨである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化学式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、化学式（Ｄ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１０または１１記載の化合物：
【化１１】
2017526736.tif 000011
【請求項１３】
Ｒ１とＲ２のそれぞれが独立にＣ１−２アルキルであり、ＬがＣ１−３アルキレン（たとえばメチレン）であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１０から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
化学式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物またはその薬学的に受理可能な塩が、化学式（Ｅ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１０から１２のいずれか１項記載の化合物：
【化１２】
2017526736.tif 000012
ここでＲ８は以下から選択される：
【化１３】
2017526736.tif 000013
任意に、化合物が化学式（Ｆ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である：
【化１４】
2017526736.tif 000014
【請求項１５】
Ｒ７が置換または非置換のＣ１−６脂肪族、たとえばメチルである、請求項１０から１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が化学式（ＴＲ２−Ａ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩である、請求項１０から１５のいずれか１項記載の化合物：
【化１５】
2017526736.tif 000015
【請求項１７】
治療における使用のための、請求項１から９のいずれか１項記載の組成物である医薬品組成物、または請求項１０から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ａ）  ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気または胃酸関連の病気の治療または予防、任意に病気は胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病（ＧＯＲＤ）、バレット食道、ＺＥＳ、ＰＰＩまたは他の酸抑制薬（離脱症状の影響を含む）によって引き起こされた高ガストリン血症、胃炎（Ｈ．ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、たとえば胃カルチノイドおよびＥＣＬ細胞過形成およびその合併症）、神経内分泌腫瘍（胃カルチノイドに制限されない）、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌である、
ｂ)  中央ＣＣＫ２レセプターに関連した生理機能の喪失又は機能不全によって引き起こされた病気、例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応の治療または予防、
ｃ）  ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、ＰＰＩ、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて適用することによる酸関連の病気の治療または予防、
ｄ）  細胞傷害性療法または腫瘍特異抗体とともに適用することにより、膵臓、胃、結腸または骨髄の甲状腺の腫瘍の治療での使用、または他のＣＣＫ２レセプターベアリング腫瘍の治療、
ｅ）  鎮痛剤とともに適用することにより疼痛の治療での使用、または
ｆ）  請求項１から９のいずれか１項記載の医薬品組成物、または請求項１０から１６のいずれか１項記載の化合物を単独でまたはＰＰＩ、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と共同して投与することによる、高ガストリン血症によって引き起こされた骨の病気（例えば骨損失、骨品質中の悪化および骨折）の治療または予防、
のための使用における請求項１から９のいずれか１項記載の医薬品組成物、または請求項１０から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
化学式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグの、ＣＣＫ２／ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連した病気または胃酸関連の病気の治療または予防のための使用：
【化１６】
2017526736.tif 000016
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である、
任意に、化合物は、請求項１から８および１０から１６のいずれか１項で定義された化合物である。
【請求項２０】
医薬品としての使用のための、化学式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ：
【化１７】
2017526736.tif 000017
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である、
任意に、化合物が、請求項１から８および１０から１６のいずれか１項で定義された化合物である。
【請求項２１】
化学式（Ａ）の単離された化合物、またはその薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ：
【化１８】
2017526736.tif 000018
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６である；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ４とＲ５は両方とも独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基により置換される；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である、
任意に、単離された化合物が、請求項１から８および１０から１６のいずれか１項で定義された化合物である。
【請求項２２】
化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物の調製方法であって、
【化１９】
2017526736.tif 000019
該方法は、化学式（Ａ−ｉ）の化合物と化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物をカップリングして化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物を形成することを含む；
ここで、Ｒ１とＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３脂肪族、ハロ、またはＣ１−３ハロアリファティックであるか、またはＲ１とＲ２はそれらが結合される炭素原子と一緒にＣ３−６の炭素環式の部位を形成する；
Ｌは結合またはＣ１−３アルキレンである；
ＷとＸは、独立して水素、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシである；
Ｒ３は−ＯＲ６または−ＳＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７である；
Ｒ６は水素またはアルキル（好ましくはメチル）である；
Ｒ７は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である；
Ｒ４’とＲ５’は独立して単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、またはそれらの保護された形態である；
任意に、該プロセスは化学式（Ａ−ｉｉｉ）の化合物を脱保護して化学式（Ａ）の化合物を形成する工程をさらに含む：
【化２０】
2017526736.tif 000020
ここでＲ１，Ｒ２，Ｌ，Ｗ，Ｘ，およびＲ３は化学式（Ａ−ｉ）について定義された通りであり、Ｒ４およびＲ５は単環のアリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−ＳＯ３Ｈ、また任意に置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−８アルキル）アミノから独立して選ばれた１つ以上の置換基で置換される、
任意に、（ａ）  化学式（Ａ−ｉ）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−ａ）の化合物であり、好ましくは化学式（Ｃ−ｉ−ｂ）の化合物である；および／または
【化２１】
2017526736.tif 000021
（ｂ）化学式（Ａ−ｉｉ）の化合物は化学式（Ａ−ｉｉ−ａ）の化合物である；
【化２２】
2017526736.tif 000022
ここで、ＰＧはアミノ保護基、好ましくはＢＯＣ保護基である。
【請求項２３】
化学式（Ａ−ｉ）または（Ｃ−ｉ−ａ）の中間体：
【化２３】
2017526736.tif 000023
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ４およびＲ７は、、請求項１、４、７、１０から１６および２２で定義された通りであり、好ましくは中間体は化学式（Ｃ−ｉ−ｄ）の化合物である；
【化２４】
2017526736.tif 000024
【請求項２４】
化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物の調製方法であって、鏡像異性体の混合物の形態で存在する化学式（Ｃ−ｉ）の化合物のキラルの分割を含み、該キラルの分割が溶剤、たとえばアセトニトリル中の、キラル酸、たとえばＲ−マンデル酸に化学式（Ｃ−ｉ−ｃ）の化合物を暴露することを含み、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｒ４およびＲ７は、、請求項１、４、７、１０から１６および２２で定義された通りであり、好ましくは化学式（Ｃ−ｉ−２）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−ｄ）の化合物であり、化学式（Ｃ−ｉ）の化合物は化学式（Ｃ−ｉ−ｃ）の化合物である、方法；
【化２５】
2017526736.tif 000025