(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＪ）：
【化１】
0006951451.tif 000299
（式中：
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅである）
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１５がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＥがＮである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ２Ｆである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
化合物が、
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル−ｄ３）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；および
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル−ｄ３）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
下記式：
【化２】
0006951451.tif 000300
で示される（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
下記式：
【化３】
0006951451.tif 000301
で示される（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または請求項７に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または請求項７に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
温血動物における乳癌または婦人科癌の治療における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物または請求項９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、エストロゲン受容体を選択的に下方調節し、抗癌活性を有する、ある種のインドール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関する。本明細書はまた、ヒトまたは動物の体の治療の方法における、例えば癌の予防または治療における、前記インドール化合物およびその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。本明細書はまた、前記インドール化合物の調製に関与するプロセスおよび中間体化合物に、また、これらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα、ＥＳＲ１、ＮＲ３Ａ）およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ、ＥＳＲ２、ＮＲ３ｂ）は、大きな核内受容体ファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。すべての核内受容体と構造的に同様に、ＥＲαは、６つの機能ドメイン（Ａ〜Ｆと名付けられている）から構成され（Ｄａｈｌｍａｎ−Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２００６，５８：７７３−７８１）、また、特異的なリガンド（女性のステロイドホルモン１７ｂエストラジオール（Ｅ２））との会合後に、複合体が、エストロゲン受容体エレメント（ＥＲＥ）と名付けられたゲノム配列に結合し、共調節因子と相互作用して、標的遺伝子の転写を調節することから、リガンド依存性転写因子と分類される。ＥＲα遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、５９５ＡＡタンパク質をコードし、選択的スプライシングおよび代替翻訳開始部位に起因して、複数のアイソフォームが生じる可能性がある。この受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃ領域）およびリガンド結合ドメイン（Ｅ領域）の他に、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、Ｃ領域とＥ領域を連結させるヒンジ（Ｄ）ドメイン、およびＣ末端伸長部（Ｆ領域）を含有する。ＥＲαとＥＲβのＣおよびＥ領域は、かなり保存される（それぞれ９６％および５５％のアミノ酸同一性）が、Ａ／Ｂ、Ｄ、およびＦ領域の保存性は低い（３０％未満のアミノ酸同一性）。どちらの受容体も、女性生殖器系の調節および発達に関与し、さらに、中枢神経系、心臓血管系、および骨代謝における役割を果たす。ＥＲのゲノム作用は、この受容体がＥＲＥと、直接的に（直接的活性化または古典的経路）、または間接的に（間接的活性化または非古典的経路）結合した時に、細胞の核で起こる。ＥＲは、リガンドの非存在下では、熱ショックタンパク質、Ｈｓｐ９０およびＨｓｐ７０と会合し、会合されたシャペロン機構は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を安定化し、リガンドと接触できるようにする。リガンド結合したＥＲは、熱ショックタンパク質から解離し、受容体の立体構造変化がもたらされ、二量体形成、ＤＮＡ結合、コアクチベーターまたはコリプレッサーとの相互作用、および標的遺伝子発現の調節が可能になる。非古典的経路では、ＡＰ−１およびＳｐ−１が、遺伝子発現を調節するための、この受容体の両方のアイソフォームによって使用される代替の調節ＤＮＡ配列である。この例では、ＥＲは、ＤＮＡと直接的にではなく、他のＤＮＡ結合転写因子、例えばｃ−Ｊｕｎまたはｃ−Ｆｏｓとの会合を介して相互作用する（Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，７５：１７５７−１７６９）。ＥＲが遺伝子転写に作用する正確な機構は、十分には解明されていないが、ＤＮＡ結合受容体によって動員される多数の核内因子によって媒介されるようである。共調節因子の動員は、主として、それぞれＥ領域およびＡ／Ｂ領域に位置する、２つのタンパク質表面、ＡＦ２およびＡＦ１によって媒介される。ＡＦ１は、成長因子によって調節され、その活性は、細胞およびプロモーター環境に依存するのに対して、ＡＦ２は、活性に関して完全にリガンド結合に依存する。２つのドメインは、独立に作用することができるが、最大のＥＲ転写活性は、２つのドメインによる相乗的相互作用を通して達成される（Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，８：２１−３０）。ＥＲは、転写因子とみなされているが、これは、Ｅ２投与後の組織における、ゲノム作用にしては早すぎると考えられる時間尺度での迅速なＥＲ効果から明らかなように、非ゲノム機構を通してして作用することもできる。エストロゲンの迅速な作用の原因である受容体が、同じ核内ＥＲか、別のＧ−タンパク質共役型ステロイド受容体かどうかは不明確である（Ｗａｒｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００６  ７１：９１−９５）が、Ｅ２によって誘導される経路、例えば、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の数の増加および内皮の一酸化窒素合成酵素およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化が確認されている。ＥＲαは、リガンド依存性の経路に加えて、成長因子シグナル伝達、例えばインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）および上皮成長因子（ＥＧＦ）を介するＭＡＰＫの刺激に関連しているＡＦ−１を介するリガンド非依存性の活性を有することが示されている。ＡＦ−１の活性は、Ｓｅｒ１１８のリン酸化に依存しており、ＥＲと成長因子シグナル伝達とのクロストークの例は、ＩＧＦ−１およびＥＧＦなどの成長因子に応答するＭＡＰＫによるＳｅｒ１１８のリン酸化である（Ｋａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０：１４９１−１４９４）。
【０００３】
構造的に異なる多くの化合物が、ＥＲに結合することが示されている。内因性リガンドＥ２などの、受容体アゴニストとして作用する化合物もあれば、Ｅ２結合を競合的に阻害し、受容体アンタゴニストとして作用する化合物もある。これらの化合物は、その機能的効果に応じて２つのクラスに分けることができる。タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、細胞およびプロモーター状況ならびに標的とされるＥＲアイソフォームに応じて、受容体アゴニストとアンタゴニストとのどちらとして作用する能力も有する。例えば、タモキシフェンは、乳房ではアンタゴニストとして作用するが、骨、心臓血管系、および子宮では部分アゴニストとして作用する。すべてのＳＥＲＭは、ＡＦ２アンタゴニストとして作用するようであり、ＡＦ１を介してその部分アゴニスト特性を得る。フルベストラントが一例である第２の群は、完全アンタゴニストとして分類され、化合物結合上のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の特有の構造変化（これは、ヘリックス１２とＬＢＤの残部との間の相互作用の完全阻止をもたらし、補助因子動員を妨げる）の誘発を介するＡＦ１およびＡＦ２ドメインの完全阻害によってエストロゲン活性を妨げることが可能である（Ｗａｋｅｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９１，５１：３８６７−３８７３；Ｐｉｋｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００１，９：１４５−１５３）。
【０００４】
ＥＲαの細胞内レベルは、ユビキチン／プロテアソーム（Ｕｂ／２６Ｓ）経路を通してＥ２の存在下で下方調節される。リガンド結合したＥＲαのポリユビキチン化は、少なくとも３種の酵素によって触媒される；ユビキチン活性化酵素Ｅ１によって活性化されたユビキチンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼによるイソペプチド結合を通してＥ２によってリジン残渣と結合され、次いで、ポリユビキチン化されたＥＲαは、分解のためにプロテアソームに誘導される。ＥＲ依存性の転写調節と、ＥＲのプロテアソーム介在性の分解は、関連しているが（Ｌｏｎａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０００  ５：９３９−９４８）、転写それ自体は、ＥＲα分解に必要とされず、転写開始複合体の構築が、ＥＲαを核内プロテアソーム分解の標的にするのに十分である。このＥ２によって誘発される分解プロセスは、細胞増殖、分化、および代謝のための必要性に応答して転写を迅速に活性化するその能力にとって必要であると考えられる（Ｓｔｅｎｏｉｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００１，２１：４４０４−４４１２）。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ）、すなわち、２６Ｓプロテアソーム経路を介するＥＲαの迅速な下方調節を誘発することもできるアンタゴニストのサブセットとしても分類される。対照的に、タモキシフェンなどのＳＥＲＭは、ＥＲαレベルを増大させることができるが、転写に対する効果は、ＳＥＲＤで見られる効果と同様である。
【０００５】
およそ７０％の乳癌が、ＥＲおよび／またはプロゲステロン受容体を発現し、これは、これらの腫瘍細胞の成長のためのホルモン依存性を暗示している。卵巣および子宮内膜などの他の癌も、成長のためにＥＲαシグナル伝達に依存していると考えられる。こうした患者のための治療法は、ＥＲに対するリガンド結合と拮抗させること、例えば、閉経前と閉経後の両方の状況における早期のおよび進行したＥＲ陽性乳癌を治療するために使用されるタモキシフェン；ＥＲαと拮抗させるおよびＥＲαを下方調節すること、例えば、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤での治療法にもかかわらず進行してしまった女性における乳癌を治療するために使用されるフルベストラント；または、エストロゲン合成を妨げること、例えば、早期のおよび進行したＥＲ陽性乳癌を治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤によって、ＥＲシグナル伝達を阻害することができる。これらの治療法は、乳癌治療に対する非常に良い影響を与えてきたが、腫瘍がＥＲを発現しているかなりの数の患者が、既存のＥＲ療法に対する新規の抵抗性を発現する、または、これらの治療法に対する抵抗性を時間をかけて発現する。初回のタモキシフェン療法に対する抵抗性を説明するために、いくつかの異なる機構が記載されている。これは、主に、タモキシフェン−ＥＲα複合体への、ある種の補助因子結合のより低い親和性（これらの補助因子の過剰発現によって相殺される）による、または、タモキシフェン−ＥＲα複合体と、通常はこの複合体には結合しない補助因子との相互作用を促進する二次的部位の形成による、アンタゴニストとしてのタモキシフェンの作用からアゴニストへの切り替えを含む。したがって、タモキシフェン−ＥＲα活性を推進する特異的な補助因子を発現している細胞の増殖の結果として、抵抗性が生じる可能性がある。他の成長因子シグナル伝達経路が、ＥＲ受容体またはコアクチベーターを直接的に活性化させて、リガンドシグナル伝達とは無関係に細胞増殖を推進する可能性も存在する。
【０００６】
より最近、ＥＳＲ１の変異が、転移性ＥＲ陽性患者由来の腫瘍試料および患者由来異種移植片モデル（ＰＤＸ）において、１７〜２５％の変動する頻度で起こり得る抵抗性機構であると確認されている。これらの変異は、リガンド結合ドメインにおいて、優勢であるが、独占的ではなく、変異した機能性タンパク質をもたらす；アミノ酸変化の例としては、Ｓｅｒ４６３Ｐｒｏ、Ｖａｌ５４３Ｇｌｕ、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７Ａｓｎ、およびＡｓｐ５３８Ｇｌｙが挙げられ、アミノ酸５３７および５３８での変化は、現在記載されている変化のうちの大多数を構成する。これらの変異は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓデータベースで特徴付けられた原発性乳癌試料からのゲノムにおいて、以前は検出されなかった。３９０本の原発性乳癌試料のうち、単一の変異ではないＥＲ発現についての陽性が、ＥＳＲ１において検出された（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  ４９０：６１−７０）。リガンド結合ドメイン変異は、これらの変異受容体が、エストラジオールの非存在下で基本の転写活性を示すことから、アロマターゼ阻害剤内分泌療法に対する抵抗性の応答として発現していると考えられる。アミノ酸５３７および５３８で変異したＥＲの結晶構造は、どちらの変異も、ヘリックス１２の位置をシフトさせ、コアクチベーター動員を可能にし、それによってアゴニストによって活性化された野生型ＥＲを模倣することによってＥＲのアゴニスト構造を好むことを示した。公表されたデータは、内分泌療法、例えばタモキシフェンおよびフルベストラントが、ＥＲ変異体にも結合することができ、転写活性化をある程度阻害することができること、また、フルベストラントは、Ｔｒｙ５３７Ｓｅｒを分解することが可能であるが、十分な受容体阻害のためには、より高い用量が必要である可能性があることを示している（Ｔｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，４５：１４３９−１４４５；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１３，４５：１４４６０１４５１；Ｌｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．４、１１１６-１１３０（２０１３）。したがって、この段階では、ＥＳＲ１変異が、臨床転帰の変化と関係があるかどうかわからないものの、式（Ｉ）のある種の化合物またはその薬学的に許容し得る塩（下に記載する通り）が、変異ＥＲを下方調節することおよび変異ＥＲと拮抗させる能力があるであろうことが、実現可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
どの抵抗性機構または機構の組み合わせが起こるかにかかわらず、多くは、やはりＥＲ依存性活性に頼り、ＳＥＲＤ機構を介する受容体の除去が、細胞からＥＲα受容体を除去する最良の方法を提供する。フルベストラントは、現在、臨床用途で承認されている唯一のＳＥＲＤであり、その機構的特性にもかかわらず、この薬物の薬理学的特性は、１か月に５００ｍｇ用量（これは、患者試料における受容体の、インビトロ乳房細胞株実験で見られる受容体の完全な下方調節と比較した場合の５０％未満のターンオーバーをもたらす）という現在の制限が原因で、その有効性を制限している（Ｗａｒｄｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２０１１，８２：１２２−１３０）。したがって、早期の、転移性、および獲得抵抗性状況における利益の増強を提供するための、要求される医薬特性およびＳＥＲＤ機構を有する新規のＥＲ標的薬剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書の化合物は、悪性疾患に起因する非制御の細胞増殖を阻害するのに有用である、強力な抗腫瘍活性を有することが判明している。本明細書の化合物は、最低でも、ＳＥＲＤとして作用することによって、抗腫瘍効果を提供する。例えば、本明細書の化合物は、いくつかの異なる乳癌細胞株における、例えば、ＭＣＦ−７、ＣＡＭＡ−１、ＢＴ４７４、および／またはＭＤＡ−ＭＢ−１３４乳癌細胞株に対するエストロゲン受容体を下方調節する能力によって、抗腫瘍活性を呈することができる。こうした化合物は、治療薬として、特に癌の治療のために、より適切であることが期待される。
【０００９】
本明細書の化合物はまた、他の公知のＳＥＲＤと比較して、有利な物理的性質（例えば、より低い親油性、より高い水溶解度、より高い透過性、より低い血漿タンパク質結合、および／またはより大きい化学的安定性、および／または好都合な毒性プロフィール（例えばｈＥＲＧでの活性低下）、および／または好都合な代謝または薬物動態プロフィールを呈することができる。したがって、こうした化合物は、治療薬として、特に癌の治療のために、特に適切であり得る。
【００１０】
本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006951451.tif 000002
（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｊは、ＣＲ１９またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキル（ここで、前記Ｃ１〜３アルキル基は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、およびＣＮから選択されるさらなる基によって、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはＣＨＦ２であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物を記載する。
【００１２】
本明細書はまた、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を記載する。
【００１３】
本明細書はまた、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を記載する。
【００１４】
本明細書はまた、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と別の抗腫瘍薬との組み合わせを記載する。
【００１５】
本明細書のさらなる態様は、本明細書を読むことにより、当業者に明らかとなるであろう。
【００１６】
一実施態様では、上で定義した通りの式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１８】
一実施態様では、Ｄは、ＣＨである。
【００１９】
一実施態様では、Ｅは、ＣＨである。
【００２０】
一実施態様では、ＤとＥは両方とも、ＣＨである。
【００２１】
一実施態様では、ＤとＥは両方とも、Ｎである。
【００２２】
一実施態様では、ＤまたはＥの一方が、ＣＨであり、ＤまたはＥの他方が、Ｎである。
【００２３】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１である。
【００２４】
一実施態様では、Ｇは、ＣＲ１２である。
【００２５】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｇは、ＣＲ１２である。
【００２６】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｇは、ＣＨである。
【００２７】
一実施態様では、Ａは、ＣＨであり、Ｇは、ＣＲ１２である。
【００２８】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｄ、Ｅ、およびＧは、すべてＣＨである；
【００２９】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＭｅから選択される。
【００３０】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅから選択される。
【００３１】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、ＨまたはＯＭｅから選択される。
【００３２】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、ＨまたはＦから選択される。
【００３３】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅから選択される。
【００３４】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｈである。
【００３５】
一実施態様では、Ｒ１１は、ＯＭｅである。
【００３６】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｆである。
【００３７】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｍｅである。
【００３８】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｃｌである。
【００３９】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨＦ２から選択される。
【００４０】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅから選択される。
【００４１】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、ＨまたはＯＭｅから選択される。
【００４２】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、ＨまたはＦから選択される。
【００４３】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｍｅ、またはＦから選択される。
【００４４】
一実施態様では、Ｒ１２は、Ｈである。
【００４５】
一実施態様では、Ｒ１２は、ＯＭｅである。
【００４６】
一実施態様では、Ｒ１２は、Ｍｅである。
【００４７】
一実施態様では、Ｒ１２は、Ｆである。
【００４８】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅである。
【００４９】
一実施態様では、Ｇは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅである。
【００５０】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＭｅである。
【００５１】
一実施態様では、Ｇは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである。
【００５２】
一実施態様では、Ａは、ＣＨであり、Ｇは、ＣＨである。
【００５３】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｆであり、Ｇは、Ｃ−Ｆである。
【００５４】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｆであり、Ｇは、ＣＨである。
【００５５】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−ＯＭｅであり、Ｇは、ＣＨである。
【００５６】
一実施態様では、Ａは、ＣＨであり、Ｇは、Ｃ−ＯＭｅである。
【００５７】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｆであり、Ｇは、Ｃ−Ｍｅである。
【００５８】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｃｌであり、Ｇは、Ｃ−Ｆである。
【００５９】
一実施態様では、Ｑは、ＯまたはＮＨである。
【００６０】
一実施態様では、Ｑは、Ｏである。
【００６１】
一実施態様では、Ｑは、ＮＨである。
【００６２】
一実施態様では、Ｑは、ＮＭｅである。
【００６３】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００６４】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆである。
【００６５】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＨＦ２である。
【００６６】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００６７】
一実施態様では、Ｒ２は、ＨまたはＭｅである。
【００６８】
一実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。
【００６９】
一実施態様では、Ｒ２は、Ｍｅである。
【００７０】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。
【００７１】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｍｅである。
【００７２】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルである。
【００７３】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨＦ２である。
【００７４】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３、またはＣＨＦ２である。
【００７５】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００７６】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｍｅである。
【００７７】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｍｅである。
【００７８】
一実施態様では、Ｒ４は、ＣＨＦ２である。
【００７９】
一実施態様では、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【００８０】
一実施態様では、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。
【００８１】
一実施態様では、Ｒ５は、Ｈである。
【００８２】
一実施態様では、Ｒ５は、Ｍｅである。
【００８３】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅである。
【００８４】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨである。
【００８５】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆである。
【００８６】
一実施態様では、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨである。
【００８７】
一実施態様では、Ｒ６は、ＣＯＯＨである。
【００８８】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｈである。
【００８９】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｍｅである。
【００９０】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｆである。
【００９１】
一実施態様では、Ｒ８は、ＭｅまたはＦである。
【００９２】
一実施態様では、Ｒ８は、Ｍｅである。
【００９３】
一実施態様では、Ｒ８は、Ｆである。
【００９４】
一実施態様では、Ｒ８は、Ｈである。
【００９５】
一実施態様では、Ｒ６は、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７は、Ｈである。
【００９６】
一実施態様では、Ｒ６は、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７は、Ｆである。
【００９７】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｆである。
【００９８】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｆであり、Ｒ８は、Ｆである。
【００９９】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはオキセタン環を形成する。
【０１００】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環またはオキセタン環を形成する。
【０１０１】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する。
【０１０２】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロブチル環を形成する。
【０１０３】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、オキセタン環を形成する。
【０１０４】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化２】
0006951451.tif 000003
からなる群から選択される。
【０１０５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３】
0006951451.tif 000004
からなる群から選択される。
【０１０６】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化４】
0006951451.tif 000005
からなる群から選択される。
【０１０７】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化５】
0006951451.tif 000006
からなる群から選択される。
【０１０８】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化６】
0006951451.tif 000007
からなる群から選択される。
【０１０９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化７】
0006951451.tif 000008
からなる群から選択される。
【０１１０】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化８】
0006951451.tif 000009
からなる群から選択される。
【０１１１】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化９】
0006951451.tif 000010
からなる群から選択される。
【０１１２】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１０】
0006951451.tif 000011
からなる群から選択される。
【０１１３】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１１】
0006951451.tif 000012
からなる群から選択される。
【０１１４】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１２】
0006951451.tif 000013
である。
【０１１５】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０は両方ともＨである。
【０１１６】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０の一方は、Ｈであり、Ｒ９とＲ１０の他方は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅである。
【０１１７】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０の一方は、Ｍｅであり、Ｒ９とＲ１０の他方は、Ｈである。
【０１１８】
一実施態様では、Ｊは、Ｎである。
【０１１９】
一実施態様では、Ｊは、Ｃ−Ｒ１９である。
【０１２０】
一実施態様では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。
【０１２１】
一実施態様では、Ｒ１５は、Ｆである。
【０１２２】
一実施態様では、Ｒ１５は、Ｈである。
【０１２３】
一実施態様では、Ｒ１７は、ＨまたはＦである。
【０１２４】
一実施態様では、Ｒ１７は、Ｆである。
【０１２５】
一実施態様では、Ｒ１７は、Ｈである。
【０１２６】
一実施態様では、Ｒ１８は、ＨまたはＦである。
【０１２７】
一実施態様では、Ｒ１８は、Ｆである。
【０１２８】
一実施態様では、Ｒ１８は、Ｈである。
【０１２９】
一実施態様では、Ｒ１９は、ＨまたはＦである。
【０１３０】
一実施態様では、Ｒ１９は、Ｆである。
【０１３１】
一実施態様では、Ｒ１９は、Ｈである。
【０１３２】
一実施態様では、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のそれぞれが、Ｈである。
【０１３３】
一実施態様では、Ｒ２０は、Ｈである。
【０１３４】
一実施態様では、Ｒ２０は、Ｍｅである。
【０１３５】
一実施態様では、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７、およびＲ１８が、それぞれＨであり；
Ｒ１５が、ＨまたはＦであり；
Ａが、ＣＲ１１であり、Ｒ１１が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅであり；
Ｇが、ＣＲ１２であり、Ｒ１２、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｄが、ＣＨであり；
Ｅが、ＣＨまたはＮであり；
ＪがＣＨであり；
式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）が、
【化１３】
0006951451.tif 000014
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３６】
本明細書のさらなる実施態様では、式（ＩＡ）の化合物：
【化１４】
0006951451.tif 000015
（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｊは、ＣＲ１９またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキル（ここで、前記Ｃ１〜３アルキル基は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、およびＣＮから選択されるさらなる基によって、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはＣＨＦ２であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＦである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１３７】
一実施態様では、Ｄは、ＣＨである。
【０１３８】
一実施態様では、Ｅは、ＣＨである。
【０１３９】
一実施態様では、ＤとＥは両方ともＣＨである。
【０１４０】
一実施態様では、ＤとＥは両方ともＮである。
【０１４１】
一実施態様では、ＤまたはＥの一方は、ＣＨであり、ＤまたはＥの他方は、Ｎである。
【０１４２】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１である。
【０１４３】
一実施態様では、Ｇは、ＣＲ１２である。
【０１４４】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｇは、ＣＲ１２である。
【０１４５】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｇは、ＣＨである。
【０１４６】
一実施態様では、Ａは、ＣＨであり、Ｇは、ＣＲ１２である。
【０１４７】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｄ、Ｅ、およびＧは、すべてＣＨである；
【０１４８】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、およびＯＭｅから選択される。
【０１４９】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅから選択される。
【０１５０】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、ＨまたはＯＭｅから選択される。
【０１５１】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、ＨまたはＦから選択される。
【０１５２】
一実施態様では、Ｒ１１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅから選択される。
【０１５３】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｈである。
【０１５４】
一実施態様では、Ｒ１１は、ＯＭｅである。
【０１５５】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｆである。
【０１５６】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｍｅである。
【０１５７】
一実施態様では、Ｒ１１は、Ｃｌである。
【０１５８】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨＦ２から選択される。
【０１５９】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅから選択される。
【０１６０】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、ＨまたはＯＭｅから選択される。
【０１６１】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、ＨまたはＦから選択される。
【０１６２】
一実施態様では、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｍｅ、またはＦから選択される。
【０１６３】
一実施態様では、Ｒ１２は、Ｈである。
【０１６４】
一実施態様では、Ｒ１２は、ＯＭｅである。
【０１６５】
一実施態様では、Ｒ１２は、Ｍｅである。
【０１６６】
一実施態様では、Ｒ１２は、Ｆである。
【０１６７】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅである。
【０１６８】
一実施態様では、Ｇは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、またはＯＭｅである。
【０１６９】
一実施態様では、Ａは、ＣＲ１１であり、Ｒ１１は、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＭｅである。
【０１７０】
一実施態様では、Ｇは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである。
【０１７１】
一実施態様では、Ａは、ＣＨであり、Ｇは、ＣＨである。
【０１７２】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｆであり、Ｇは、Ｃ−Ｆである。
【０１７３】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｆであり、Ｇは、ＣＨである。
【０１７４】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−ＯＭｅであり、Ｇは、ＣＨである。
【０１７５】
一実施態様では、Ａは、ＣＨであり、Ｇは、Ｃ−ＯＭｅである。
【０１７６】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｆであり、Ｇは、Ｃ−Ｍｅである。
【０１７７】
一実施態様では、Ａは、Ｃ−Ｃｌであり、Ｇは、Ｃ−Ｆである。
【０１７８】
一実施態様では、Ｑは、ＯまたはＮＨである。
【０１７９】
一実施態様では、Ｑは、Ｏである。
【０１８０】
一実施態様では、Ｑは、ＮＨである。
【０１８１】
一実施態様では、Ｑは、ＮＭｅである。
【０１８２】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【０１８３】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆである。
【０１８４】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＨＦ２である。
【０１８５】
一実施態様では、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【０１８６】
一実施態様では、Ｒ２は、ＨまたはＭｅである。
【０１８７】
一実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。
【０１８８】
一実施態様では、Ｒ２は、Ｍｅである。
【０１８９】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。
【０１９０】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｍｅである。
【０１９１】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨＦ２、またはシクロプロピルである。
【０１９２】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨＦ２である。
【０１９３】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３、またはＣＨＦ２である。
【０１９４】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルである。
【０１９５】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｍｅである。
【０１９６】
一実施態様では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｍｅである。
【０１９７】
一実施態様では、Ｒ４は、ＣＨＦ２である。
【０１９８】
一実施態様では、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【０１９９】
一実施態様では、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。
【０２００】
一実施態様では、Ｒ５は、Ｈである。
【０２０１】
一実施態様では、Ｒ５は、Ｍｅである。
【０２０２】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅである。
【０２０３】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨである。
【０２０４】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆである。
【０２０５】
一実施態様では、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨである。
【０２０６】
一実施態様では、Ｒ６は、ＣＯＯＨである。
【０２０７】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｈである。
【０２０８】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｍｅである。
【０２０９】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｆである。
【０２１０】
一実施態様では、Ｒ８は、ＭｅまたはＦである。
【０２１１】
一実施態様では、Ｒ８は、Ｍｅである。
【０２１２】
一実施態様では、Ｒ８は、Ｆである。
【０２１３】
一実施態様では、Ｒ８は、Ｈである。
【０２１４】
一実施態様では、Ｒ６は、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７は、Ｈである。
【０２１５】
一実施態様では、Ｒ６は、ＦまたはＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７は、Ｆである。
【０２１６】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｆである。
【０２１７】
一実施態様では、Ｒ７は、Ｆであり、Ｒ８は、Ｆである。
【０２１８】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはオキセタン環を形成する。
【０２１９】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環またはオキセタン環を形成する。
【０２２０】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する。
【０２２１】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロブチル環を形成する。
【０２２２】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、オキセタン環を形成する。
【０２２３】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１５】
0006951451.tif 000016
からなる群から選択される。
【０２２４】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１６】
0006951451.tif 000017
からなる群から選択される。
【０２２５】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１７】
0006951451.tif 000018
からなる群から選択される。
【０２２６】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１８】
0006951451.tif 000019
からなる群から選択される。
【０２２７】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化１９】
0006951451.tif 000020
からなる群から選択される。
【０２２８】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化２０】
0006951451.tif 000021
からなる群から選択される。
【０２２９】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化２１】
0006951451.tif 000022
からなる群から選択される。
【０２３０】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化２２】
0006951451.tif 000023
からなる群から選択される。
【０２３１】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化２３】
0006951451.tif 000024
からなる群から選択される。
【０２３２】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化２４】
0006951451.tif 000025
である。
【０２３３】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０は両方ともＨである。
【０２３４】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０の一方は、Ｈであり、Ｒ９とＲ１０の他方は、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＭｅである。
【０２３５】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０の一方は、Ｍｅであり、Ｒ９とＲ１０の他方は、Ｈである。
【０２３６】
一実施態様では、Ｊは、Ｎである。
【０２３７】
一実施態様では、Ｊは、Ｃ−Ｒ１９である。
【０２３８】
一実施態様では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。
【０２３９】
一実施態様では、Ｒ１５は、Ｆである。
【０２４０】
一実施態様では、Ｒ１５は、Ｈである。
【０２４１】
一実施態様では、Ｒ１７は、ＨまたはＦである。
【０２４２】
一実施態様では、Ｒ１７は、Ｆである。
【０２４３】
一実施態様では、Ｒ１７は、Ｈである。
【０２４４】
一実施態様では、Ｒ１８は、ＨまたはＦである。
【０２４５】
一実施態様では、Ｒ１８は、Ｆである。
【０２４６】
一実施態様では、Ｒ１８は、Ｈである。
【０２４７】
一実施態様では、Ｒ１９は、ＨまたはＦである。
【０２４８】
一実施態様では、Ｒ１９は、Ｆである。
【０２４９】
一実施態様では、Ｒ１９は、Ｈである。
【０２５０】
一実施態様では、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のそれぞれは、Ｈである。
【０２５１】
本明細書のさらなる実施態様では、式（ＩＢ）の化合物：
【化２５】
0006951451.tif 000026
（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキル（ここで、前記Ｃ１〜３アルキル基は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、およびＣＮから選択されるさらなる基によって、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５２】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物：
【化２６】
0006951451.tif 000027
（式中：
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦから選択され；
環Ｙは、
【化２７】
0006951451.tif 000028
からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５３】
一実施態様では、環Ｙが、
【化２８】
0006951451.tif 000029
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５４】
一実施態様では、環Ｙが、
【化２９】
0006951451.tif 000030
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５５】
一実施態様では、環Ｙが、
【化３０】
0006951451.tif 000031
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５６】
一実施態様では、環Ｙが、
【化３１】
0006951451.tif 000032
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５７】
一実施態様では、環Ｙが、
【化３２】
0006951451.tif 000033
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５８】
一実施態様では、ＱがＮＨである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２５９】
一実施態様では、ＱがＮＭｅである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６０】
一実施態様では、ＱがＯである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６１】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６２】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨＦ２である、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６３】
一実施態様では、Ｒ２がＨである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６４】
一実施態様では、Ｒ３がＨである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６５】
一実施態様では、Ｒ４がＭｅである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６６】
一実施態様では、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＭｅである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６７】
一実施態様では、Ｒ５がＨである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６８】
一実施態様では、Ｒ６がＨ、Ｆ、またはＣＨ２ＯＨである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２６９】
一実施態様では、Ｒ６がＦであり、Ｒ７とＲ８が、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはオキセタン環を形成する、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。さらなる実施態様では、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する。さらなる実施態様では、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロブチル環を形成する。さらなる実施態様では、Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、オキセタン環を形成する。
【０２７０】
一実施態様では、Ｒ９とＲ１０が両方ともＨである、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２７１】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３３】
0006951451.tif 000034
からなる群から選択される。
【０２７２】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３４】
0006951451.tif 000035
からなる群から選択される。
【０２７３】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３５】
0006951451.tif 000036
からなる群から選択される。
【０２７４】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３６】
0006951451.tif 000037
からなる群から選択される。
【０２７５】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３７】
0006951451.tif 000038
からなる群から選択される。
【０２７６】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３８】
0006951451.tif 000039
からなる群から選択される。
【０２７７】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化３９】
0006951451.tif 000040
からなる群から選択される。
【０２７８】
一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）は、
【化４０】
0006951451.tif 000041
からなる群から選択される。
【０２７９】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物：
【化４１】
0006951451.tif 000042
（式中：
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ１０は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ１６は、
【化４２】
0006951451.tif 000043
からなる群から選択され；
環Ｙは、
【化４３】
0006951451.tif 000044
からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８０】
一実施態様では、環Ｙが、
【化４４】
0006951451.tif 000045
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８１】
一実施態様では、環Ｙが、
【化４５】
0006951451.tif 000046
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８２】
一実施態様では、環Ｙが、
【化４６】
0006951451.tif 000047
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８３】
一実施態様では、環Ｙが、
【化４７】
0006951451.tif 000048
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８４】
一実施態様では、環Ｙが、
【化４８】
0006951451.tif 000049
からなる群から選択される、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８５】
一実施態様では、ＱがＮＨである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８６】
一実施態様では、ＱがＮＭｅである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８７】
一実施態様では、ＱがＯである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８８】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２８９】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨＦ２である、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２９０】
一実施態様では、Ｒ２がＨである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２９１】
一実施態様では、Ｒ３がＨである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２９２】
一実施態様では、Ｒ４がＭｅである、式（ＩＤ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０２９３】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化４９】
0006951451.tif 000050
からなる群から選択される。
【０２９４】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５０】
0006951451.tif 000051
からなる群から選択される。
【０２９５】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５１】
0006951451.tif 000052
からなる群から選択される。
【０２９６】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５２】
0006951451.tif 000053
からなる群から選択される。
【０２９７】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５３】
0006951451.tif 000054
からなる群から選択される。
【０２９８】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５４】
0006951451.tif 000055
からなる群から選択される。
【０２９９】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５５】
0006951451.tif 000056
からなる群から選択される。
【０３００】
一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化５６】
0006951451.tif 000057
からなる群から選択される。
【０３０１】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物：
【化５７】
0006951451.tif 000058
（式中：
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ１０は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ１６は、
【化５８】
0006951451.tif 000059
からなる群から選択され；
環Ｙは、
【化５９】
0006951451.tif 000060
からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０２】
一実施態様では、環Ｙが、
【化６０】
0006951451.tif 000061
からなる群から選択される、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０３】
一実施態様では、環Ｙが、
【化６１】
0006951451.tif 000062
からなる群から選択される、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０４】
一実施態様では、環Ｙが、
【化６２】
0006951451.tif 000063
からなる群から選択される、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０５】
一実施態様では、ＱがＮＨである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０６】
一実施態様では、ＱがＮＭｅである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０７】
一実施態様では、ＱがＯである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０８】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３０９】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨＦ２である、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３１０】
一実施態様では、Ｒ２がＨである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３１１】
一実施態様では、Ｒ３がＨである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３１２】
一実施態様では、Ｒ４がＭｅである、式（ＩＥ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３１３】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化６３】
0006951451.tif 000064
からなる群から選択される。
【０３１４】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化６４】
0006951451.tif 000065
からなる群から選択される。
【０３１５】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化６５】
0006951451.tif 000066
からなる群から選択される。
【０３１６】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化６６】
0006951451.tif 000067
からなる群から選択される。
【０３１７】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化６７】
0006951451.tif 000068
からなる群から選択される。
【０３１８】
一実施態様では、式（ＩＥ）の化合物中の基Ｒ１６は、
【化６８】
0006951451.tif 000069
からなる群から選択される。
【０３１９】
一実施態様では、式（ＩＦ）の化合物：
【化６９】
0006951451.tif 000070
（式中：
Ｑは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ１６は、
【化７０】
0006951451.tif 000071
からなる群から選択され、
環Ｙは、
【化７１】
0006951451.tif 000072
からなる群から選択される）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２０】
一実施態様では、ＱがＮＨである、式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２１】
一実施態様では、ＱがＯである、式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２２】
一実施態様では、Ｒ１５がＨである、式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２３】
一実施態様では、Ｒ１５がＦである、式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される；
【０３２４】
一実施態様では、Ｒ１６が
【化７２】
0006951451.tif 000073
である、式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２５】
一実施態様では、環Ｙが
【化７３】
0006951451.tif 000074
である、式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２６】
一実施態様では、
Ｑが、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１５が、ＨまたはＦであり；
Ｒ１６が、
【化７４】
0006951451.tif 000075
からなる群から選択され、
環Ｙが、
【化７５】
0006951451.tif 000076
からなる群から選択される、
式（ＩＦ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２７】
さらなる実施態様では、式（ＩＧ）の化合物：
【化７６】
0006951451.tif 000077
（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２であり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｊは、ＣＲ１９；
Ｑは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｍｅ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ８は、ＨまたはＭｅである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、またはシクロブチル環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨＦ２であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ１４は、ＨまたはＦであり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅであり；
Ｒ１７は、ＨまたはＦであり；
Ｒ１８は、ＨまたはＦであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＦである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２８】
一実施態様では、Ａが、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＭｅ、またはＣ−Ｃｌである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３２９】
一実施態様では、Ｇが、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、またはＣ−Ｍｅである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３０】
一実施態様では、ＤとＥが、両方ともＣ−Ｈである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３１】
一実施態様では、ＤがＣ−Ｈであり、ＥがＮである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３２】
一実施態様では、ＪがＣ−Ｈである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３３】
一実施態様では、Ｒ１７がＨである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３４】
一実施態様では、Ｒ１８がＨである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３５】
一実施態様では、Ｒ１５がＨまたはＦである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３６】
一実施態様では、Ｒ１がＣＨ２Ｆである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３７】
一実施態様では、Ｒ４がＭｅである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３８】
一実施態様では、Ｒ７がＭｅであり、Ｒ８がＨである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３３９】
一実施態様では、ＱがＯである、式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３４０】
一実施態様では、
Ａが、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＭｅであり；
Ｇが、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｍｅ、またはＣ−Ｆであり；
ＤとＥが、両方ともＣ−Ｈである；またはＤがＣ−Ｈであり、かつＥがＮであり；
Ｊが、Ｃ−Ｈであり；
Ｑが、Ｏであり；
Ｒ１が、ＣＨ２Ｆであり；
Ｒ４が、Ｍｅであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｍｅであり；
Ｒ１５が、ＨまたはＦであり；
Ｒ１７とＲ１８が、両方ともＨである、
式（ＩＧ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３４１】
本明細書のさらなる実施態様によれば、式（ＩＨ）の化合物：
【化７７】
0006951451.tif 000078
（式中：
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロブチル環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、またはＭｅであり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３４２】
さらなる実施態様では、式（ＩＨ）の化合物中のＥは、ＣＨであり、かつＲ１はＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、または式（ＩＨ）の化合物中のＥは、Ｎであり、かつＲ１はＣＨ２Ｆである。
【０３４３】
本明細書のさらなる実施態様によれば、式（ＩＪ）の化合物：
【化７８】
0006951451.tif 000079
（式中：
Ｅは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３４４】
さらなる実施態様では、式（ＩＪ）の化合物中のＲ１５は、Ｈである。
【０３４５】
さらなる実施態様では、式（ＩＪ）の化合物中のＥは、Ｎである。
【０３４６】
さらなる実施態様では、式（ＩＪ）の化合物中のＥは、ＣＨであり、かつＲ１は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である；または、式（ＩＪ）の化合物中のＥは、Ｎであり、かつＲ１は、ＣＨ２Ｆである。
【０３４７】
さらなる実施態様では、式（ＩＪ）の化合物中のＲ１は、ＣＨ２Ｆである。
【０３４８】
さらなる実施態様では、式（ＩＪ）の化合物中のＲ１は、ＣＨＦ２である。
【０３４９】
さらなる態様では、式（ＩＺ）の化合物：
【化７９】
0006951451.tif 000080
（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキル（ここで、前記Ｃ１〜３アルキル基は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、およびＣＮから選択されるさらなる基によって、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５０】
さらなる態様では、式（ＩＺＡ）の化合物：
【化８０】
0006951451.tif 000081
（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキル（ここで、前記Ｃ１〜３アルキル基は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、およびＣＮから選択されるさらなる基によって、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅである）
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５１】
さらなる実施態様では、テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル環の１位での立体配置が、Ｓである、式（ＩＺ）、（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５２】
さらなる実施態様では、テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル環の１位での立体配置が、Ｒである、式（ＩＺ）、（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５３】
さらなる実施態様では、テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル環の３位での立体配置が、Ｓである、式（ＩＺ）、（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５４】
さらなる実施態様では、テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル環の３位での立体配置が、Ｒである、式（ＩＺ）、（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５５】
一実施態様では、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−１−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ−２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−１−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−１−メチルエタン−１，２−ジアミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；および
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５６】
一実施態様では、
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−メチル−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチル−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（４−エチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（４−クロロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
４−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−２−メチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（３，４−ジフルオロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２，５−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−２−メチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（６−メトキシ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（６−メチル−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−メチル−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−フルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ２−（６−メトキシ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ２−（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ２−（５−メトキシ−６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（（（Ｒ）−１−（（３−フルオロプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（（（Ｓ）−１−（（３−フルオロプロピル）アミノ）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（（Ｓ）−２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（（Ｒ）−２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）プロポキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；および
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−メトキシ−６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５７】
一実施態様では、
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−８−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３，６−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３，６−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ベンゾニトリル；
（４−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）メタノール；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（メトキシメチル）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（２，４−ジメチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−メチル−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパンニトリル；
Ｎ１−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
Ｎ１−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−フルオロ−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ１−（３−フルオロ−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（３−フルオロプロピル）−Ｎ２−（３−メチル−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−（２−（（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−フルオロ−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−フルオロ−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−クロロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−メチル−６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（３−メチル−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
Ｎ−（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−２−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（６−メトキシ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−メチル−６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−（６−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）メチル）シクロブタン−１−カルボン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル−ｄ３）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル−ｄ３）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；および
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５８】
一実施態様では、
（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−［５−フルオロ−２−［２−［３−フルオロプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］−３−メチル−４−ピリジル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸；
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブタン酸；
（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブタン酸；
（３Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸；
および
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０３５９】
一実施態様では、本明細書内の実施例のいずれかから選択される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。さらなる特徴は、具体例のいずれかが、個別に放棄されるという条件で、本明細書に記載した実施態様のいずれかである。さらなる特徴は、本明細書の化合物の例の上のリストから選択される化合物のいずれか１つ以上が、個別に放棄されるという条件で、本明細書に記載した実施態様のいずれかである
【０３６０】
Ｃ１〜３アルキル基は、分枝または非分枝であり得る。適切なＣ１〜３アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、またはｉ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）である。
【０３６１】
誤解を避けるために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物において、置換基Ｒ９およびＲ１０は、それと結合する各エチル鎖の一方の位置で、それぞれ置換され得る。したがって、例として示すに過ぎないが、Ｒ９置換基は、下に示す通り、２つの可能な位置に付着することができる：
【化８１】
0006951451.tif 000082
【０３６２】
さらに誤解を避けるために、本明細書の式中の
【化８２】
0006951451.tif 000083
の使用は、異なる基の付着点を表す。
【０３６３】
さらに誤解を避けるために、複数の置換基が、所与の基から独立に選択される場合、選択される置換基は、その所与の基の中からの同じ置換基または異なる置換基を含むことができる。
【０３６４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物は、２つ以上のキラル中心を有し、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物を、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の、１つ以上の他の可能な鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体のさらなる存在の有無にかかわらず、任意の相対的比率で、調製、単離、および／または供給できることが認識されるであろう。鏡像異性体濃縮された（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）／エナンチオピュアなおよび／またはジアステレオ濃縮された（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）／ジアステレオピュアな（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｐｕｒｅ）化合物の調製は、当技術分野で周知である有機化学の標準の技術によって、例えば、鏡像異性体濃縮されたもしくはエナンチオピュアな出発材料からの合成、合成中の適切な鏡像異性体濃縮もしくはエナンチオピュア触媒の使用によって、および／または例えばキラルクロマトグラフィーを介する立体異性体のラセミ混合物または部分的に濃縮された混合物の分割によって、実施することができる。
【０３６５】
薬学的状況で使用するためには、大量の他の立体異性体が存在せずに、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供することが好ましい可能性がある。
【０３６６】
したがって、一実施態様では、場合によっては式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の１つ以上の他の立体異性体と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で、組成物内に存在する。
【０３６７】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｄｅは、≧９５％である。
【０３６８】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｄｅは、≧９８％である。
【０３６９】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｄｅは、≧９９％である。
【０３７０】
さらなる実施態様では、場合によっては式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の１つ以上の他の立体異性体と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、≧９０％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で、組成物内に存在する。
【０３７１】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｅｅは、≧９５％である。
【０３７２】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｅｅは、≧９８％である。
【０３７３】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｅｅは、≧９９％である。
【０３７４】
さらなる実施態様では、場合によっては式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の１つ以上の他の立体異性体と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、≧９０％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）かつ≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で、組成物内に存在する。
【０３７５】
上で言及した組成物のさらなる実施態様では、％ｅｅと％ｄｅは、以下に列挙した通りの値の任意の組み合わせをとることができる：
・％ｅｅは、≦５％であり、％ｄｅは、≧８０％である。
・％ｅｅは、≦５％であり、％ｄｅは、≧９０％である。
・％ｅｅは、≦５％であり、％ｄｅは、≧９５％である。
・％ｅｅは、≦５％であり、％ｄｅは、≧９８％である。
・％ｅｅは、≧９５％であり、％ｄｅは、≧９５％である。
・％ｅｅは、≧９８％であり、％ｄｅは、≧９８％である。
・％ｅｅは、≧９９％であり、％ｄｅは、≧９９％である。
【０３７６】
さらなる実施態様では、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物が提供される。
【０３７７】
一実施態様では、場合によっては式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の１つ以上の他の立体異性体をさらに含む、薬学的に許容し得る賦形剤と共に式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、≧９０％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）で、組成物内に存在する。
【０３７８】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｅｅは、≧９５％である。
【０３７９】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｅｅは、≧９８％である。
【０３８０】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｅｅは、≧９９％である。
【０３８１】
一実施態様では、場合によっては式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の１つ以上の他の立体異性体をさらに含む、薬学的に許容し得る賦形剤と共に式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で、組成物内に存在する。
【０３８２】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｄｅは、≧９５％である。
【０３８３】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｄｅは、≧９８％である。
【０３８４】
さらなる実施態様では、上で言及した組成物における％ｄｅは、≧９９％である。
【０３８５】
一実施態様では、場合によっては式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の１つ以上の他の立体異性体をさらに含む、薬学的に許容し得る賦形剤と共に式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、≧９０％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）かつ≧９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）で、組成物内に存在する。
【０３８６】
上で言及した組成物のさらなる実施態様では、％ｅｅと％ｄｅは、以下に列挙した通りの値の任意の組み合わせをとることができる：
・％ｅｅは、≧９５％であり、％ｄｅは、≧９５％である。
・％ｅｅは、≧９８％であり、％ｄｅは、≧９８％である。
・％ｅｅは、≧９９％であり、％ｄｅは、≧９９％である。
【０３８７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩は、非結晶形、結晶形、または半結晶形で、調製、使用、または供給することができ、あらゆる所与の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、水和（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、または他の化学量論の水和物）および／または溶媒和形態を含めた、２つ以上の結晶／多形形態を成すことが可能であり得る。本明細書は、ありとあらゆるこうした固体形態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩を包含することが理解されよう。
【０３８８】
さらなる実施態様では、下の「実施例」セクションに記載する方法によって得ることが可能である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物が提供される。
【０３８９】
本明細書は、本発明化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むものとする。同位体は、原子番号は同じだが質量数が異なる原子を含むことが理解されよう。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１５Ｎが含まれる。特定の実施態様では、Ｒ２が重水素である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物が提供される。さらなる実施態様では、Ｒ２０がＣＤ３である、式（Ｉ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、または（ＩＺＡ）の化合物が提供される。
【０３９０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）化合物の、適切な薬学的に許容し得る塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物の、適切な薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の酸付加塩、例えば、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩酸、Ｌ−酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、サッカリン、コハク酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸との酸付加塩であり得る。
【０３９１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の、さらなる適切な薬学的に許容し得る塩は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の、ヒトまたは動物の体への投与後に、前記ヒトまたは動物の体内で形成される塩である。
【０３９２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、共結晶固体形態として調製することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る共結晶は、本明細書の一態様をなすことが理解されよう。
【０３９３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の、適切な薬学的に許容し得るプロドラッグも、本明細書の一態様をなすことが理解されよう。したがって、本明細書の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本明細書の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本明細書の化合物の物理的性質および／または薬物動態特性を変えるために使用することができる。プロドラッグは、本明細書の化合物が、特性改変基を付着させることができる適切な基または置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の、インビボで切断可能なエステルまたはアミド誘導体が挙げられる。
【０３９４】
したがって、本明細書の一態様は、有機合成によって利用可能となる場合の、また、ヒトまたは動物の体内でのそのプロドラッグの切断を介して利用可能となる場合の、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物を含む。したがって、本明細書は、有機合成手段によって生成される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物、また、ヒトまたは動物の体内で前駆体化合物の代謝を介して産生されるこうした化合物を含む。すなわち、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物は、合成によって生成された化合物、または代謝によって産生された化合物であり得る。
【０３９５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の適切な薬学的に許容し得るプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなく、かつ過度の毒性がなく、ヒトまたは動物の体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである。
【０３９６】
様々な型のプロドラッグが、例えば、以下の文書に記載されている：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７．
【０３９７】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１種以上の代謝産物によって、ある程度発揮される可能性がある。先に記述した通り、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮される可能性がある。
【０３９８】
誤解を避けるために、本明細書において、ある基が、「先に定義した」または「本明細書で定義した」によって修飾される場合、前記基は、その基についての最初に存在する最も広い定義、ならびに代替の定義のそれぞれすべてを包含することが理解されよう。
【０３９９】
本明細書の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を調製するためのプロセスを提供する。適切なプロセスを、以下の代表的なプロセスバリアントによって例示する。ここで、他に記述がない限り、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、およびＲ１からＲ１０は、先に定義した意味のいずれかを有する。必要な出発材料は、有機化学の標準の手順によって得ることができる。こうした出発材料の調製を、以下の代表的なプロセスバリアントを伴って、および、付随する実施例内に記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学の通常の技術内である、例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下によって作製することができる：
ａ）ピクテ・スペングラー反応に適した当技術分野で公知の条件下での（例えば、酸（酢酸など）の存在下での、適切な溶媒（例えばトルエン）および適切な温度（８０〜１００℃など）での）、当技術分野で公知の条件下で除去することができる窒素上の保護基（Ｐ）を伴うまたは伴わない、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応。
【化８３】
0006951451.tif 000084
【０４０１】
ｂ）Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅである場合、適切な塩基（例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下および適切な温度（９０〜１２０℃など）で、適切な溶媒（例えばトルエン、ＴＨＦ、またはＤＭＥ）中で、適切な金属触媒（例えばＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒もしくはＢｒｅｔｔＰｈｏｓ第３世代プレ触媒）を使用する、式（ＩＶ）（式中、Ｌは、例えば、ハロゲン（Ｂｒなど）またはトリフルオロメタンスルホニル（トリフラート）基またはボロン酸またはボロン酸エステルである）の適切なハロゲン化アリールの、当技術分野で公知の条件下で除去することができる窒素上の保護基（Ｐ）を伴うまたは伴わない、式（Ｖ）のアルコールまたはアミンを用いるエーテル化またはアミノ化による。
【化８４】
0006951451.tif 000085
【０４０２】
ｃ）ＱがＯである場合、適切な溶媒（ＤＣＭなど）中で適切な試薬（トリフェニルホスフィンおよび（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピルなど）を使用する光延反応を介する、式（ＶＩ）の適切なフェノールまたはヒドロキシルヘテロアリール化合物の、当技術分野で公知の条件下で除去することができる窒素上の保護基（Ｐ）を伴うまたは伴わない、式（Ｖ）のアルコールを用いるアルキル化による。
【化８５】
0006951451.tif 000086
【０４０３】
ｄ）適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下および適切な温度（８０〜９０℃など）での、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中での、式（ＶＩＩ）（式中、ＬＧは、当技術分野で公知の脱離基、例えばハロゲン化物（Ｂｒなど）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、またメタンスルホナート（メシラート）である）の適切な化合物の、当技術分野で公知の条件下で除去することができる窒素上の保護基（Ｐ）を伴うまたは伴わない、式（ＶＩＩＩ）のアミンを用いるアルキル化。
【化８６】
0006951451.tif 000087
【０４０４】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下によって調製することができる：
ａ）適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中での、適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下での、および適切な温度（２０〜３０℃など）での、式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）のアルデヒドとの反応；
【化８７】
0006951451.tif 000088
ｂ）（ｉ）標準のアミド結合形成条件下での（例えば、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中の、アミドカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）および適切な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下での）、式（ＩＸ）の化合物の式（ＸＩ）の酸との反応、それに続く（ｉｉ）適切な温度（６０〜７０℃など）の適切な溶媒（ＴＨＦなど）中の適切な還元剤（ボランなど）を使用する、生じたアミド結合の還元；
ｃ）適切な溶媒（例えばＤＣＭもしくはジオキサン）中の適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下での、および適切な温度（２０〜８５℃など）での、式（ＩＸ）の化合物の、式（ＸＩＩ）（式中、ＬＧは、適切な脱離基（例えば、ハロゲン原子（ブロモもしくはクロロなど）またはトリフルオロメタンスルホナートである）の化合物との反応。
【０４０５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、光延反応に適した当技術分野で公知の条件下での（例えば、アゾジカルボキシレート試薬（ＤＥＡＤなど）およびトリフェニルホスフィンの存在下での、および適切な溶媒（ＴＨＦなど）中での、および適切な温度（２０〜３０℃）での）、式（ＸＩＩＩ）の化合物の、式（Ｖ）のアルコールとの反応によって調製することができる。
【化８８】
0006951451.tif 000089
【０４０６】
式（ＩＶ）の化合物は、ピクテ・スペングラー反応に適した当技術分野で公知の条件下での、例えば、酸（酢酸など）の存在下での、適切な溶媒（例えばトルエン）および適切な温度（８０〜１００℃など）での、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＸＩＶ）（式中、Ｌは、ハロゲン化物（例えば臭化物または塩化物）、トリフラート、ボロン酸、またはボロン酸エステルなどの適切な官能基である）の化合物との反応によって調製することができる。
【化８９】
0006951451.tif 000090
【０４０７】
式（ＶＩ）の化合物は、ピクテ・スペングラー反応に適した当技術分野で公知の条件下での（例えば、酸（酢酸など）の存在下での、適切な溶媒（例えばトルエン）および適切な温度（８０〜１００℃など）での）、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＸＶ）の化合物との反応によって調製することができる。ある種の態様では、Ｘは、（場合によっては保護基を伴う）ＯＨと等しい、または、Ｘは、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中で適切な塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下で適切な酸化剤（過酸化水素など）を使用してＯＨに転換することができるボロン酸もしくはボロン酸エステルと等しい。
【化９０】
0006951451.tif 000091
【０４０８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＣＭなど）中での２−ハロエタノール（２−ブロモエタン−１−オールなど）との、標準の官能基操作、例えば、適切な試薬（トリフェニルホスフィンおよび（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピルなど）を使用する光延反応を使用する、式（ＶＩ）の化合物の反応によって調製することができる。
【０４０９】
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で適切な溶媒（例えばトルエンまたはＤＭＥ）中の適切な金属触媒（例えばＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒）を使用する、（任意選択の単一保護を伴う）適切なジオールとの、標準の官能基操作、例えば、エーテル化（ここで、Ｌは、例えばハロゲン（Ｂｒなど）またはトリフルオロメタンスルホニル（トリフラート）基またはボロン酸もしくはボロン酸エステルである）を使用する、式（ＩＶ）の化合物の反応によって調製することができる。続いて、（必要な場合には保護の除去を伴って）アルコールを標準の条件下で適切な脱離基（例えばハロゲン化物（Ｂｒなど）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）またはメタンスルホナート（メシラート）に変換することができる。
【化９１】
0006951451.tif 000092
【０４１０】
上に記載したプロセスバリアントにおけるプロセスステップの他の並べ替えも可能であることが理解されよう。
【０４１１】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物の薬学的に許容し得る塩が必要とされる場合、これは、例えば、前記化合物の、適切な酸または適切な塩基との反応によって得ることができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグが必要とされる場合、これは、従来の手順を使用して得ることができる。
【０４１２】
先に言及した反応のいくつかでは、化合物内のいかなる感受性がある官能基を保護することが必要なまたは望ましい可能性があることも理解されるであろう。保護が必要なまたは望ましい場合、および保護のための適切な方法は、当業者に公知である。従来の保護基を、標準の慣行に従って使用することができる（実例については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含むならば、本明細書に言及した反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい可能性がある。
【０４１３】
アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基（アセチルなど）、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上の保護基に対する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変わる。したがって、例えば、アシル基（アルカノイルなど）またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適切な塩基を用いる加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒を通した水素化によって、またはボロントリス（トリフルオロ酢酸塩）などのルイス酸での処理によって除去することができる。一級アミノ基のための適切な他の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【０４１４】
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基（アセチルなど）、アロイル基、例えばベンゾイル、アリールメチル基、例えばベンジル、またはトリアルキルもしくはジアリールアルキルシラン、例えばＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳである。上の保護基に対する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択によって変わることとなる。したがって、例えば、アシル基（アルカノイルなど）またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適切な塩基を用いる加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒を通した水素化によって除去することができる。
【０４１５】
カルボキシ基のための適切な保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチルもしくはエチル基、または例えば、例えばトリフルオロ酢酸などの酸での処理によって除去することができるｔ−ブチル基、または例えば、例えばパラジウム炭素などの触媒を通した水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０４１６】
これらの保護基は、化学技術分野で周知である従来の技術を使用する合成におけるあらゆる好都合な段階で除去することができる。
【０４１７】
本明細書で定義したある種の中間体は、新規であり、これらは、本明細書のさらなる特徴として提供する。
【０４１８】
生物アッセイ
次のアッセイを使用して、本明細書の化合物の効果を測定した：
【０４１９】
ＥＲα結合アッセイ
化合物が、単離されたエストロゲン受容体アルファリガンド結合ドメイン（ＥＲアルファ−ＬＢＤ（ＧＳＴ））に結合する能力を、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）検出エンドポイントを使用する競合アッセイにおいて評価した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴエンドポイントについては、適切なフルオロフォア（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、製品コードＰ２６４５）および組換え型ヒトエストロゲン受容体アルファリガンド結合ドメイン、残基３０７〜５５４（社内で発現および精製）を使用して、化合物結合を測定した。このアッセイ原理は、ＥＲアルファ−ＬＢＤ（ＧＳＴ）が、蛍光リガンドに付加されて、受容体／フルオロフォア複合体を形成することである。テルビウム標識された抗ＧＳＴ抗体（製品コードＰＶ３５５１）を使用して、そのＧＳＴタグに結合させることによって受容体を間接的に標識し、蛍光リガンドを置き換える試験化合物の能力によって競合的結合を検出し、Ｔｂ−抗−ＧＳＴ抗体とトレーサーとの間のＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの損失をもたらす。このアッセイは、次の通りに実施し、すべての試薬添加は、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＢｉｏＲＡＰＴＲ  ＦＲＤマイクロ流体ワークステーションを使用して行った：
１．  １２０ｎＬの試験化合物を、黒色ローボリューム３８４ウェルアッセイプレートに、アコースティック分注する。
２．  １×ＥＲアルファ−ＬＢＤ／Ｔｂ−抗ＧＳＴ  Ａｂ（ＥＳ２スクリーニング緩衝液中）を調製し、１５分間インキュベートする。
３．  ６μＬの１×ＡＲ−ＬＢＤ／Ｔｂ−抗ＧＳＴ  Ａｂ試薬をアッセイプレートの各ウェルに、それに続いて、６μＬのフルオロフォア試薬をアッセイプレートの各ウェルに分注する。
４．  試薬を光および蒸発から保護するために、アッセイプレートを覆い、室温で４時間インキュベートする。
５．  ３３７ｎｍで励起させ、ＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳＴＡＲを使用して、４９０ｎｍおよび５２０ｎｍで各ウェルの蛍光発光シグナルを測定する。
【０４２０】
化合物は、段階希釈した化合物を含有する化合物ソースマイクロプレート（４つのウェルが、それぞれ、１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭ、および１０ｎＭの最終化合物を含有する）から、アッセイマイクロプレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０を使用して直接的に添加した。Ｅｃｈｏ  ５５０は、ＤＭＳＯ化合物溶液の直接的なマイクロプレートからマイクロプレートへの移動を実施するために音響技術を使用するリキッドハンドラーであり、そのシステムは、複数の小さいｎＬ体積の化合物を、別のソースプレートウェルから移動させて、そのアッセイにおける化合物の所望の段階希釈を与え、次いで、これを、ＤＭＳＯ濃度を希釈範囲全体にわたって正規化するために再充填するようにプログラムすることができる。
【０４２１】
合計で１２０ｎＬの化合物＋ＤＭＳＯを、各ウェルに添加し、化合物を、それぞれ１０、２．９１７、１．０４２、０．２０８３、０．１、０．０２９２、０．０１０４、０．００２０８３、０．００１、０．０００２９１７、０．０００１０４２、および０．００００１μＭという最終の化合物濃度範囲にわたる、１２点の濃度反応フォーマットで試験した。各化合物を用いて得られたＴＲ−ＦＲＥＴ用量反応データを、適切なソフトウェアパッケージ（ＯｒｉｇｉｎまたはＧｅｎｅｄａｔａなど）にエクスポートして、カーブフィッティング分析を実施した。競合的ＥＲアルファ結合を、ＩＣ５０値として表した。これは、ＥＲアルファ−ＬＢＤに対するトレーサー化合物結合の５０％減少を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。
【０４２２】
ＭＣＦ−７  ＥＲ下方調節アッセイ
化合物が、エストロゲン受容体（ＥＲ）数を下方調節する能力を、ＭＣＦ−７ヒト乳管癌（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）乳癌細胞株（ｂｒｅａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ）を使用する細胞に基づく免疫−蛍光アッセイにおいて評価した。ＭＣＦ−７細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５％（ｖ／ｖ）チャコール／デキストラン処理されたウシ胎児血清を含有するアッセイ培地（フェノールレッド不含ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）；Ｓｉｇｍａ  Ｄ５９２１）中に、クライオバイアルから直接的に回復させた（およそ５×１０６細胞）。細胞を、滅菌１８Ｇ×１．５インチ（１．２×４０ｍｍ）太ゲージ針を使用して、１回注射し、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、細胞密度を測定した。細胞を、アッセイ培地でさらに希釈して、３．７５×１０４細胞／ｍＬの密度とし、４０μＬ／ウェルを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＷｅｌｌＭａｔｅまたはＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、透明底の黒色の組織培養処理された３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｎｏ．３７１２）に添加した。細胞播種後、プレートを、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした（Ｌｉｃｏｎｉｃ  ｃａｒｏｕｓｅｌインキュベーター）。自動化されたワークセル（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｅｃｈｏ  ２ワークセル）の一部であるＬａｂＣｙｔｅ  Ｅｃｈｏｍｏｄｅｌ  ５５５化合物リフォーマッターを使用して、試験データを生じた。試験化合物の化合物ストック溶液（１０ｍＭ）を使用して、３８４ウェル化合物添加（ｄｏｓｉｎｇ）プレート（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）を作製した。４０μＬの１０ｍＭ化合物ストック溶液のそれぞれを、第１象限のウェルに分注し、次いで、Ｈｙｄｒａ  ＩＩ（ＭＡＴＲＩＸ  ＵＫ）リキッドハンドリングユニットを使用して、ＤＭＳＯでの１：１００の段階希釈を実施して、４０μＬの希釈された化合物を、第２象限（０．１ｍＭ）、第３象限（１μＭ）、および第４象限（０．０１μＭ）ウェルにそれぞれ与えた。ソースプレート上のＰ列のウェルに４０μＬのＤＭＳＯを添加することは、用量範囲全体にわたるＤＭＳＯ正規化を可能にした。対照ウェルに投薬するために、４０μＬのＤＭＳＯを、Ｏ１列に添加し、４０μＬの１００μＭフルベストラント（ＤＭＳＯ中）を、化合物ソースプレート上のＯ３列に添加した。
【０４２３】
Ｅｃｈｏは、音響技術を使用して、ＤＭＳＯ化合物溶液のアッセイプレートへの直接的なマイクロプレートからマイクロプレートへの移動を実施する。そのシステムは、マイクロプレート間でわずか２．５ｎＬ体積を複数の増分で移動させ、そうすることでアッセイプレート中の化合物の段階希釈を行い、次いで、これを、ＤＭＳＯ濃度を希釈範囲全体にわたって正規化するために再充填するようにプログラムすることができる。上の通りに調製した化合物ソースプレートを用いて、化合物を、セルプレートに分注し、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｅｃｈｏ  ２ワークセルを使用して、３倍希釈および１回の最終の１０倍希釈を用いる３μＭから３ｐＭ用量範囲の１２点（２連）を生じた。したがって、最大シグナル対照ウェルは、ＤＭＳＯを添加して０．３％の最終濃度を与え、最小シグナル対照ウェルは、フルベストラントを添加して１００ｎＭの最終濃度を与えた。プレートを、さらに１８〜２２時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートし、次いで、３．７％（ｖ／ｖ）の最終のホルムアルデヒド濃度を与える２０μＬの１１．１％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中）の添加によって固定した。細胞を、室温で２０分間固定させ、その後、ＢｉｏＴｅｋプレートウォッシャーを使用して、２５０μＬ  ＰＢＳ／プロクリン（殺生物保存剤を含むＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで、すべてのウェルに、４０ｍＬのＰＢＳ／プロクリンを添加し、プレートを４℃で保管した。上に記載した固定方法は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｅｃｈｏ  ２ワークセル上で実施した。免疫染色は、自動化されたＡｕｔｏＥｌｉｓａワークセルを使用して実施した。すべてのウェルから、ＰＢＳ／プロクリンを吸引し、細胞を、室温で１時間、０．５％  Ｔｗｅｅｎ（商標）２０（ｖ／ｖ）を含有する４０μＬ  ＰＢＳで透過処理した。プレートを、プロクリンを含む２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）  Ｔｗｅｅｎ  ２０（殺生物保存剤を含むＰＢＳＴ）中で３回洗浄し、次いで、２０μＬのＥＲα（ＳＰ１）ウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）  １：１０００（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）中）／３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを添加した。プレートを、４℃で一晩インキュベートし（Ｌｉｃｏｎｉｃカルーセル式インキュベーター）、次いで、プロクリンを含む２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（商標）２０（ＰＢＳＴ）中で３回洗浄した。次いで、プレートを、２０μＬ／ウェルのヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ５９４またはヤギ抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ４８８抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）（Ｈｏｅｃｈｓｔを含む）１：５０００（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ（商標）中）／３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンと共に、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを、プロクリンを含む２５０μＬのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（商標）２０（殺生物保存剤を含むＰＢＳＴ）中で３回洗浄した。各ウェルに、２０μＬのＰＢＳを添加し、プレートを黒色プレートシールで覆い、４℃で保管し、その後読み取りを行った。プレートは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎを使用して読み取り、５９４ｎｍ（２４時間時点）または４８８ｎｍ（５時間時点）蛍光を読み取って、各ウェルにおけるＥＲα受容体レベルを測定した。全強度の平均を、細胞数に対して正規化し、細胞あたりの全強度を与えた。データを、適切なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎなど）にエクスポートして、カーブフィッティング分析を実施した。ＥＲα受容体の下方調節を、ＩＣ５０値として表し、これは、平均最大全強度シグナルの５０％減少を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。
【０４２４】
表Ａに示したデータがもたらされた（下のデータは、単一の実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）。
【０４２５】
【表１】
0006951451.tif 000093
【０４２６】
【表２】
0006951451.tif 000094
【０４２７】
【表３】
0006951451.tif 000095
【０４２８】
【表４】
0006951451.tif 000096
【０４２９】
【表５】
0006951451.tif 000097
【０４３０】
【表６】
0006951451.tif 000098
【０４３１】
ウエスタンブロッティングアッセイ
化合物がエストロゲン受容体（ＥＲ）を下方調節する能力を、ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ−７およびＣＡＭＡ−１）を使用して、ウエスタンブロッティングによって評価した。細胞を、１２ウェルの組織培養処理されたプレートの、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５％（ｖ／ｖ）チャコール処理されたウシ胎児血清（Ｆ６７６５、Ｓｉｇｍａ）を含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ中に、０．５×１０６／ウェルでプレーティングした。細胞を、化合物（１００ｎＭ）またはビヒクル対照（０．１％  ＤＭＳＯ）と共に、３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートし、その後、ＰＢＳで１回洗浄し、氷上の８０μｌ溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＥＧＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．２７Ｍスクロース、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、０．５％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ｐＨ６．８）で溶解した。
【０４３２】
タンパク質アッセイ（ＤＣ  Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質キット、５００−０１１６）を実施する前に、細胞を破砕し、超音波処理し、遠心分離し、試料を、１×ＬＤＳ試料緩衝液（ＮＰ０００７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１×ＮｕＰＡＧＥ試料還元剤（ＮＰ０００９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する溶解緩衝液に入れて、１〜２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度にした。試料を、９５℃で１０分間煮沸し、次いで、使用の直前まで−２０℃で凍結した。
【０４３３】
１０〜２０μｇタンパク質を、２６ウェルＣｒｉｔｅｒｉｏｎゲル（ＢｉｏＲａｄ  ３４５−００３４）に装填した。ゲルを、泳動用緩衝液（２４ｍＭ  Ｔｒｉｓ  Ｂａｓｅ  Ｓｉｇｍａ、１９２ｍＭ  グリシン、３．５ｍＭ  ＳＤＳ、蒸留水で構成）中で、１２５Ｖで１時間２５分泳動させた。次いで、ゲルを、転写緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１９２ｍＭ  グリシン、２０％（ｖ／ｖ）メタノール、ｐＨ８．３、蒸留水で構成）中で、３０Ｖで２時間、ニトロセルロース膜に転写させた。ブロットを、Ｐｏｎｃｅａｕ  Ｓ（Ｐ７１７０、Ｓｉｇｍａ）で染色し、適切な分子量マーカーに従ってカットした。
【０４３４】
膜を、５％  Ｍａｒｖｅｌ（ｗ／ｖ）（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ（商標）２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ）中）中で、室温で１時間ブロッキングした。次いで、ブロットを、１：１０００希釈された抗ＥＲα（ＳＰ１）ウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）と共に、４℃で一晩（軽く振盪させながら）インキュベートし、それに続いて、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで数回洗浄した。１：２０００希釈で希釈された二次抗ウサギＨＲＰ抗体（７０７４、ＣＳＴ）を、室温で２時間（軽く振盪させながら）インキュベートし、それに続いて、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで数回洗浄した。すべての抗体は、５％  Ｍａｒｖｅｌ（ｗ／ｖ）（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中）で構成させた。
【０４３５】
免疫ブロットは、Ｐｉｅｒｃｅ  ＷｅｓｔＤｕｒａ化学発光試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ３４０７６）を使用して顕色させ、Ｓｙｎｇｅｎｅソフトウェアを使用してＧ−ｂｏｘで顕色／定量化した。ＥＲα受容体の下方調節を、同じゲル内で泳動させたビヒクル対照（０％下方調節）および１００ｎＭフルベストラント対照（１００％下方調節）に対して正規化した。
【０４３６】
表Ｂは、選択された実施例についてもたらされたデータを示す（下のデータは、単一の実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）：
【０４３７】
【表７】
0006951451.tif 000099
【０４３８】
【表８】
0006951451.tif 000100
【０４３９】
ヒト肝細胞アッセイ
ヒト肝細胞における化合物の代謝安定性を、以下のプロトコルを使用して評価した：
１．  化合物および対照化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯ）に入れた１０ｍＭストック溶液を調製する。インキュベーション培地（Ｌ−１５培地）を、３７℃の水浴に入れ、使用前に少なくとも１５分間温めさせる。
２．  ９６ウェルディープウェルプレート（反応停止プレート）の各ウェルに、８０μＬのアセトニトリルを添加する。
３．  新しい９６ウェルプレートにおいて、１９８μＬのアセトニトリルおよび２μＬの１０ｍＭストックを混ぜ合わせることによって、１０ｍＭ試験化合物および対照化合物を、１００μＭに希釈する。
４．  凍結保存（−１５０℃未満）されたヒト肝細胞（Ｃｅｌｓｉｓ  ＩＶＴ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから入手したＬｉｖｅｒＰｏｏｌ  １０ドナー−ヒト肝細胞（製品番号Ｓ０１２０５））のバイアルを、保管庫から取り出し、後に続く融解プロセスまで、バイアルを確実に極低温に保つようにする。バイアルを３７℃の水浴に入れて軽く振盪させることによって、可能な限り速やかに、細胞を融解させる。すべての氷晶が溶解し、見えなくなるまで、バイアルを水浴に入れたままにするべきである。融解が完了した後、バイアルに７０％エタノールをスプレーし、バイアルをバイオセーフティキャビネットに移す。
５．  バイアルを開け、内容物を、融解培地を含有する５０ｍＬコニカルチューブに注ぐ。５０ｍＬコニカルチューブを、遠心分離機に入れ、１００ｇで１０分間回転させる。回転の完了後、融解培地を吸引し、肝細胞を十分なインキュベーション培地に再懸濁して、約１．５×１０６細胞／ｍＬをもたらす。
６．  Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ  Ｖｉｓｉｏｎを使用して、細胞を計数し、生細胞密度を決定する。生存率が不十分（＜８０％生存率）である細胞は、使用が容認できない。細胞を、インキュベーション培地で、１．０×１０６生細胞／ｍＬの研究用細胞密度に希釈する。
７．  ２４７．５μＬの肝細胞を、９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに移す。このプレートを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレートシェーカー上に置いて、肝細胞を１０分間温めさせる。
８．  ２．５μＬの１００μＭ試験化合物または対照化合物を、細胞を含有するインキュベーションウェルに添加し、混合して、０．５分で均質な懸濁液が得られ、達成された時に、０．５分の時点を定めることとする。０．５分の時点で、２０μＬのインキュベートした混合物を、「反応停止プレート」中のウェルに移し、それに続いてボルテックス処理を行う。
９．  このプレートを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレートシェーカーで、９００ｒｐｍで３７℃でインキュベートする。５、１５、３０、４５、６０、８０、１００、および１２０分時点で、インキュベーション系を混合し、各時点で、２０μＬのインキュベートした混合物の試料を、別の「反応停止プレート」中のウェルに移し、それに続いてボルテックス処理を行う。
１０．  反応停止プレートを、４，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。４つの異なる化合物を、１つのカセットにプールし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために使用する。
【０４４０】
すべての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実施した。ピーク面積は、抽出イオンクロマトグラムから決定した。親化合物のインビトロ固有クリアランス（インビトロＣｌｉｎｔ（Ｌ／分／１０６細胞））を、時間曲線に対する親の消失率（％）Ｌｎの回帰分析によって決定した。インビトロ固有クリアランス（インビトロＣｌｉｎｔ（Ｌ／分／１０６細胞））は、次の式を使用して勾配値から決定し、表Ｃに示す：
インビトロＣｌｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベーション体積（０．２５ｍＬ）；
Ｎ＝ウェルあたりの肝細胞の数（０．２５×１０６細胞）。
【０４４１】
【表９】
0006951451.tif 000101
【０４４２】
物理的性質
ｌｏｇＤ
薬物の親油性は、化合物の多くの生物学的特性および代謝特性、例えば化合物の吸収、分布、代謝、排泄、および毒性プロフィールに影響を与える可能性がある、重要な物理的性質である。１−オクタノールと水性緩衝液との間のｐＨ７．４での分配係数、ＬｏｇＤＯ／Ｗが、化合物の親油性の最も一般的に使用される測定である。ＬｏｇＤＯ／Ｗの測定のための現在の方法は、古典的なフラスコ振盪技術に基づいているが、同時に１０種の混合物中で化合物を測定する改変は、相対的なオクタノールと水溶液の濃度を測定するための方法として、定量的な質量分析法（ＭＳ）と共にＵＰＬＣを使用する。最大能力は、実験あたり３７９種のプロジェクト化合物（３種のＱＣ化合物を含めた１０種の化合物を含む４８個のプール）である。質の良さを保証するために、すべてのプールに、２種の品質管理（ＱＣ）試料、中等度のＬｏｇＤを有するシクロベンザプリンと、高いＬｏｇＤのニカルジピンが使用される。低いＬｏｇＤを有する追加のＱＣ試料カフェインが使用され、すべての実行にランダムに入れられる。この方法は、以前のフラスコ振盪方法論に対して、十分に検証されている。
【０４４３】
溶解度
経口用化合物が作用部位に到達するために、また、腸からの経口吸収が起こるために、化合物は、溶解していなければならず、したがって、高い固有溶解度を有する化合物が、医薬用途のために、より適している可能性がある。研究化合物の熱力学的溶解度は、標準の条件下で測定される。これは、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｓ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｔｏｒｅから供給され、またハイスループットな方法である、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液を使用するフラスコ振盪手法である。乾燥させた化合物を、水性のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、２５℃で２４時間平衡化させ、次いで、溶解された化合物を含む部分を、残りの部分から分離する。この溶液を、ＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析および定量化し、ＱＣ試料を、各アッセイ実行に組み込んで、アッセイの品質を確実にする。
【０４４４】
ヒト血漿タンパク質結合
ヒト血漿タンパク質結合は、標的への結合に利用可能であることからインビボでの薬物の観察される有効性における重要な役割を果たす、遊離の（結合されていない）薬物の量を制御することにおける重要な因子である。したがって、高い遊離分画（低レベルの血漿タンパク質結合）を有する化合物は、同様の効力および曝露レベルを有する化合物と比較して増強された有効性を呈することができる。ヒト血漿における自動化された平衡透析アッセイは、ＲＥＤ（迅速平衡透析（Ｒａｐｉｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ））装置およびサンプルハンドリングを使用する。このアッセイは、一般に、結果の送達を含めて、２から３日かけて実行する。１８時間の透析後、血漿および緩衝液試料を、液体クロマトグラフィーおよび質量分析法による分析のために調製する。試料は、一般に、単一検体で試験され、血漿における７点検量線を使用することによって、ＬＣ／ＭＳＭＳによって定量化される。化合物を、最大１０種の化合物まで、血漿プール中に、共にプールする。各実行において３種の参照化合物、プロプラノロール、メトプロロール、およびワーファリンを使用する。ワーファリンは、各プールにおける対照として使用し、プロプラノロールおよびメトプロロールは、各実行にランダムに入れる。社内のＥｘｃｅｌマクロを、自動装置および質量分析計のためのファイルの準備のために使用し、血漿中の非結合分画（ｆｕ％）の算出のためにも使用する。
【０４４５】
表Ｄは、選択された実施例についてもたらされた、ｌｏｇＤ、溶解度、および血漿タンパク質結合についてのデータを示す（下のデータは、単一の実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）：
【０４４６】
【表１０】
0006951451.tif 000102
【０４４７】
【表１１】
0006951451.tif 000103
【０４４８】
【表１２】
0006951451.tif 000104
【０４４９】
【表１３】
0006951451.tif 000105
【０４５０】
【表１４】
0006951451.tif 000106
【０４５１】
【表１５】
0006951451.tif 000107
【０４５２】
ｈＥＲＧ結合アッセイ
ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）カリウムチャネルは、心臓における正常な電気的活動にとって不可欠である。不整脈は、様々な群の薬物によるｈＥＲＧチャネルの遮断によって誘発される可能性がある。この副作用は、前臨床安全性試験における薬物の失敗の、よくある理由であり［Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．，２００６，４４０，４６３−４６９．］、したがって、ｈＥＲＧチャネル遮断活性の最小化は、薬物候補にとって望ましい性質であり得る。
【０４５３】
ｈＥＲＧ結合アッセイの目的は、試験化合物の、Ｎａｎｉｏｎ  Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ  ３８４ＰＥ上で恒常的に発現しているＣＨＯ細胞株、および自動化されたパッチクランプシステムを使用して、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）によってコードされる電位依存性カリウムチャネルに対する効果を評価することである。
【０４５４】
アッセイは、次の通りに実施し、すべての試薬は、他に記述がない限り、室温で使用した。
【０４５５】
試薬調製物は、以下を含む：
１．  チップの下面を灌流させるために使用される内部「ＩＣ７００」溶液、（ｍＭで）ＫＦ  １３０、ＫＣｌ  ２０、ＭｇＣｌ２  １、ＥＧＴＡ  １０、およびＨＥＰＥＳ  １０、（すべてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；ｐＨ７．２〜７．３（１０Ｍ  ＫＯＨを使用）、３２０ｍＯｓｍ）、２５μＭエスチンを添加。
２．  外部および細胞緩衝液、（ｍＭで）ＮａＣｌ  １３７、ＫＣｌ  ４、ＨＥＰＥＳ  １０、Ｄ−グルコース  １０、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ）
３．  試験化合物の添加の前に、安定なベースラインを確実にするために使用されるＮＭＤＧ「参照」緩衝液、ＮａＣｌ  ８０、ＫＣｌ  ４、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＮＭＤＧ  Ｃｌ  ６０、Ｄ−グルコース一水和物  ５、ＨＥＰＥＳ  １０（ｐＨ７．４  ＮａＯＨ  ２９８ｍＯｓｍ）
４．  細胞のシール品質を向上させるために使用されるシールエンハンサー、ＮａＣｌ  ８０、ＫＣｌ  ３、ＣａＣｌ２  １０、ＨＥＰＥＳ  １０、ＭｇＣｌ２  １（ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）
【０４５６】
細胞調製物：
１．  細胞培養を使用するならば；細胞は、使用する前に、約４〜６日間、３０℃でインキュベートするべきである。アッセイの日、アクターゼ（ａｃｃｕｔａｓｅ）を使用して、細胞を剥離させ、２０ｍｌ細胞緩衝液に再懸濁して、０．８から１ｅ６細胞／ｍｌの密度とする。
２．  アッセイ準備ができたクライオバイアルを使用するならば；２つのクライオバイアルを３７℃で迅速に融解し、２３ｍｌ外部溶液にゆっくりとピペットで入れる。
３．  アッセイを開始する前に、すべての細胞調製物を、１０℃に設定した振盪する細胞ホテル上で１５分間インキュベートするべきである。
【０４５７】
化合物調製：
すべての化合物は、４連で、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して、音響によって分注した。１０ｍＭストック溶液を使用して、それぞれ異なる濃度の６種の化合物ソースプレートを作製し、セルに累積的に添加させる（０．０３１６７ｍＭ、それに続いて０．１ｍＭ、次いで０．３１６７ｍＭ、１ｍＭ、３．１６７ｍＭ、１０ｍＭ）。６００ｎｌの化合物を含有するソースプレートの各ウェルに、９０μｌの参照緩衝液を添加して、それぞれ０．１μＭ、０．３９μＭ、１．２μＭ、３．９μＭ、１２．５μＭ、および３９．６μＭの最終の化合物濃度とする。
【０４５８】
ｈＥＲＧアッセイ（すべての分注ステップは、Ｎａｎｉｏｎ  ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ上のリキッドハンドリング機構を使用して実施する）
１．  ３８４ウェルの中程度耐性（ｍｅｄｉｕｍ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）４穴チップを、４０μｌ外部緩衝液で満たし、プレートの下面に内部緩衝液を灌流させる。
２．  ２０μｌの細胞、それに続いて２０μｌのシールエンハンサーを、チップの各ウェルに分注する。
３．  各ウェルから４０μｌの試薬を洗浄ステーションに取り出し、４０μｌの残留体積を残す。
４．  ４０μｌの除去ステップに伴い、４０μｌの参照緩衝液を分注し、このステップを繰り返す。
５．  ４０μｌの化合物をプレート１（０．０３１６７ｍＭ）に分注し、「リアルタイム」記録を行い、３分間曝露させ、その後４０μｌの除去を行う。このステップを、漸増濃度の５つのさらにそれに続く化合物プレートについて繰り返して、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈチップの各ウェルにおける累積的濃度効果曲線を作製した。
【０４５９】
ｈＥＲＧ介在性の電流を、−８０ｍＶの電圧の連続的保持（１５秒ごとに、６０ｍＶへの５００ｍｓステップ、それに続く−４０ｍＶへの５００ｍｓステップを伴う）からなる電圧ステッププロトコルを使用して誘発した。ｈＥＲＧ電流の大きさは、１５秒ごとに−４０ｍＶでのｈＥＲＧ「テール」電流のピークを取得することによって、Ｎａｎｉｏｎソフトウェアによって、リーク電流を除去した痕跡から自動的に測定し、各濃度についてのこれらの応答の最後の３つを採用して、濃度効果曲線を作製した。
【０４６０】
結果の算出は、Ｇｅｎｅｄａｔａ内のＡＰＣパッケージを使用して実施する。参照として中立の（Ｎｅｕｔｒａｌ）および阻害剤対照ウェル群を用いるウェルデータの慣例的な正規化については、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒは、シグナル値を所望のシグナル範囲に正規化するために、次の式を使用する：
【数１】
0006951451.tif 000108
ｘは、ウェルの測定された生のシグナル値である
＜ｃｒ＞は、プレート上のセントラル参照（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（中立）ウェルについての測定されたシグナル値の中央値である
＜ｓｒ＞は、プレート上のスケール参照（Ｓｃａｌｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（阻害剤）ウェルについての測定されたシグナル値の中央値である
ＣＲは、セントラル参照（中立）についての望ましい正規化された値の中央値である
ＳＲは、スケール参照（阻害剤）についての望ましい正規化された値の中央値である
【０４６１】
表Ｅは、選択された実施例についてのｈＥＲＧ結合データを示す（下のデータは、単一の実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）：
【０４６２】
【表１６】
0006951451.tif 000109
【０４６３】
【表１７】
0006951451.tif 000110
【０４６４】
【表１８】
0006951451.tif 000111
【０４６５】
透過性
経口吸収を最大にするために、薬物は、十分な膜透過流量を有し、かつＰ糖タンパク質による排出を避けなければならない。経口吸収を予測するための最も広く使用されているシステムは、ヒト結腸腺癌細胞株Ｃａｃｏ−２の単層を通過する化合物の透過率の決定によるものである。
【０４６６】
ヒトＣａｃｏ−２双方向透過性ＡからＢおよびＢからＡ
自動化されたアッセイを使用して、ｐＨ７．４で２時間かけて実施されるＣａｃｏ−２細胞における化合物の双方向透過性（排出および取り込み）を決定した。試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して分析して、Ｃａｃｏ−２細胞単層を横切る化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を推定した。結果を、×１０−６ｃｍ／ｓの単位で示す。
【０４６７】
排出比（ＥＲ）は、次の式を使用して決定することができる：
ＥＲ＝Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）
式中、Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）は、側底から頂端方向の見かけの透過係数を示し、Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）は、頂端から側底方向の見かけの透過係数を示す。
【０４６８】
ヒトＣａｃｏ−２受動的透過性ＡからＢ  Ｐａｐｐ
自動化されたアッセイを使用して、６．５の頂端側ｐＨおよび７．４の側底側ｐＨを用いて２時間かけて実施されるＣａｃｏ−２細胞単層における化合物の受動的透過性を決定した。Ｃａｃｏ−２  ＡＢ阻害アッセイを、Ｃａｃｏ−２細胞における３つの主な排出トランスポーターＡＢＣＢ１（Ｐ−ｇｐ）、ＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ）、およびＡＢＣＣ２（ＭＲＰ２）の化学的阻害を用いて実施する。頂端側と側底側の両方のインキュベーションを、阻害剤のカクテル（５０μＭキニジン、２０μＭスルファサラジン、および１００μＭベンズブロマロン）と共に実施する。試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを介して分析して、Ｃａｃｏ‐２細胞単層を横切る化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を推定した。結果を、×１０−６ｃｍ／ｓの単位で示す。
【０４６９】
表Ｆは、選択された実施例についてもたらされた、透過性についてのデータを示す（下のデータは、単一の実験または２つ以上の実験の平均からの結果であり得る）：
【０４７０】
【表１９】
0006951451.tif 000112
【０４７１】
【表２０】
0006951451.tif 000113
【０４７２】
本明細書のさらなる態様によれば、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【０４７３】
錠剤製剤のための適切な薬学的に許容し得る賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、潤滑剤、保存剤、および酸化防止剤が挙げられる。さらなる適切な薬学的に許容し得る賦形剤は、キレート剤であり得る。錠剤製剤は、その崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を改変するために、または、その安定性および／または外観を向上させるために、いずれの場合にも従来のコーティング剤および当技術分野で周知の手順を使用して、コーティングしないこともコーティングすることもできる。
【０４７４】
あるいは、経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水または油と混合されているソフトゼラチンカプセルの剤形であり得る。
【０４７５】
水性懸濁液は、一般に、１種以上の懸濁化剤、分散剤、または湿潤剤と共に、微粉化された形態の活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、抗酸化剤、着色剤、着香料、および／または甘味剤を含有することができる。
【０４７６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油にまたは鉱油に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液はまた、増粘剤を含有することができる。口当たりの良い経口用調製物を提供するために、上に述べたものなどの甘味剤、および着香料を添加することができる。これらの組成物は、抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０４７７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の保存剤と共に、活性成分を含有する。甘味剤、着香料、および着色剤などの追加の賦形剤も存在することができる。
【０４７８】
本明細書の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油または鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤、着香料、および保存剤を含有することができる。
【０４７９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤と共に製剤化することができ、緩和薬（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤、着香料、および／または着色剤を含有することもできる。
【０４８０】
これらの医薬組成物は、無菌の水性または油性の注射用懸濁剤の形態であり得、これは、上に言及した適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒系中の無菌の注射用液剤または懸濁剤であり得る。
【０４８１】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微粉化された固体または液滴を含有するエアロゾルとして分配するように構成された、従来の加圧エアロゾルの形態であり得る。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの従来のエアロゾル噴射剤を使用することができ、エアロゾル装置は、好都合には、定量の活性成分を分配するように構成される。ドライパウダー吸入器も適切であり得る。
【０４８２】
製剤に関するさらなる情報については、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０を参照されたい。
【０４８３】
単一の剤形を製造するために１種以上の賦形剤と組み合わせられる活性成分の量は、治療される宿主および個々の投与経路に応じて必然的に変動することとなる。例えば、ヒトに対する経口投与は、一般に、例えば、適切かつ好都合な量の賦形剤（これは、全組成物の重量に対して約３から約９８パーセントまで変動し得る）と共に調合される、投与されるべき１ｍｇから２ｇの活性な薬剤（より適切には１００ｍｇから２ｇ、例えば２５０ｍｇから１．８ｇ、例えば５００ｍｇから１．８ｇ、特に５００ｍｇから１．５ｇ、好都合には５００ｍｇから１ｇ）を必要とすることとなる。大きな投薬量が必要とされるならば、複数の剤形、例えば、活性成分の用量がそれらに好都合に分配された２つ以上の錠剤またはカプセルが必要であり得ることが理解されよう。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇから０．５ｇの本明細書の化合物を含有することとなるが、単位剤形は、最大で１ｇを含有することができる。好都合には、単一の固体剤形は、１から３００ｍｇの活性成分を含有することができる。
【０４８４】
本明細書の化合物の治療または予防目的のための用量のサイズは、当然、医薬の周知の原則に従って、病態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって変わることとなる。
【０４８５】
治療または予防目的のために本明細書の化合物を使用することにおいては、一般に、例えば、必要な場合には分割用量で与えられる、１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日量が受け取られるように投与されることとなる。一般に、非経口経路が用いられる場合、より低い用量が投与されることとなる。したがって、例えば、静脈内投与については、例えば、１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が、一般に、使用されることとなる。同様に、吸入による投与については、例えば、１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が使用されることとなる。しかし、特に錠剤形態での経口投与が好ましい。
【０４８６】
本明細書の一態様では、本明細書の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、１０ｍｇから１００ｍｇの本明細書の化合物（またはその薬学的に許容し得る塩）を含む錠剤として投与され、ここで、所望の用量を達成するために、１つ以上の錠剤が、必要に応じて投与される。
【０４８７】
上に記述した通り、ＥＲαを介するシグナル伝達が、癌および他の細胞の増殖を媒介すること、血管新生現象を媒介すること、および癌細胞の運動性、遊走、および侵襲性を媒介することの影響の１つ以上によって、腫瘍発生を引き起こすことが公知である。本発明者らは、本明細書の化合物が、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性の腫瘍細胞の侵襲性および遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの拮抗作用および下方調節によって得られると考えられる、強力な抗腫瘍活性を有することを発見した。
【０４８８】
したがって、本明細書の化合物は、抗腫瘍薬として、特に、腫瘍成長および生存の阻害を、また、転移性腫瘍成長の阻害をもたらす、哺乳類の癌細胞の増殖、生存、運動性、転移、および侵襲性の選択的阻害剤として価値がある可能性がある。特に、本明細書の化合物は、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗増殖および抗浸潤剤として価値がある可能性がある。特に、本明細書の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性の腫瘍細胞の遊走能力および侵襲性をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療において有用であり得る。さらに、本明細書の化合物は、ＥＲαの拮抗作用および下方調節によって単独でまたはある程度媒介される腫瘍の予防または治療において有用であり得る。すなわち、本明細書の化合物は、こうした治療を必要としている温血動物におけるＥＲα阻害効果を生じるために使用することができる。
【０４８９】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における医薬品としての使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０４９０】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における抗増殖効果の産生における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０４９１】
本明細書のさらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗浸潤剤としての、ヒトなどの温血動物における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０４９２】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における抗増殖効果の産生のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０４９３】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における抗増殖効果の産生における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０４９４】
本明細書のさらなる態様によれば、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗浸潤剤としての、ヒトなどの温血動物における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０４９５】
本明細書のさらなる態様によれば、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における抗増殖効果をもたらすための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０４９６】
本明細書のさらなる態様によれば、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療によって抗浸潤効果をもたらすための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０４９７】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における癌の予防または治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０４９８】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における癌の予防または治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０４９９】
本明細書のさらなる態様によれば、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌の予防または治療のための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５００】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防または治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５０１】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防または治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５０２】
本明細書のさらなる態様によれば、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防または治療のための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５０３】
本明細書のさらなる態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５０４】
本明細書のさらなる態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５０５】
本明細書のさらなる態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＥＲαの阻害に感受性がある腫瘍の予防または治療のための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５０６】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する阻害効果を提供することにおける使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５０７】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する阻害効果を提供することにおける使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５０８】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する阻害効果を提供するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法も提供される。
【０５０９】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する選択的阻害効果を提供することにおける使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５１０】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する選択的阻害効果を提供することにおける使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５１１】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲαに対する選択的阻害効果を提供するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法も提供される。
【０５１２】
本明細書に記載するのは、ＥＲαリガンド結合ドメインに結合することができ、かつ選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ｄｅｇｒａｄｅｒ）である化合物である。生化学的および細胞に基づくアッセイにおいて、本明細書の化合物は、強力なエストロゲン受容体結合剤であり、ＥＲαの細胞レベルを低下させることが示されており、したがって、エストロゲン感受性の疾患または状態（内分泌療法に対する抵抗性を発現している疾患が含まれる）の治療において、すなわち、乳癌および婦人科癌（子宮内膜、卵巣、および子宮頸癌が含まれる）、およびｄｅ  ｎｏｖｏ変異であり得るまたはアロマターゼ阻害剤などの以前の内分泌療法での治療の結果として生じたＥＲα変異型タンパク質を発現している癌の治療に使用するために、有用であり得る。
【０５１３】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌または婦人科癌の治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５１４】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌の治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５１５】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌の治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５１６】
本明細書のさらなる態様によれば、１つ以上の他の内分泌療法に対する抵抗性を発現している乳癌の治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５１７】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌または婦人科癌を治療するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法が提供される。
【０５１８】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌を治療するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法が提供される。
【０５１９】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌を治療するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法が提供される。
【０５２０】
本明細書のさらなる態様によれば、１つ以上の他の内分泌療法に対する抵抗性を発現している乳癌を治療するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法が提供される。
【０５２１】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌または婦人科癌の治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５２２】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌の治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５２３】
本明細書のさらなる態様によれば、乳癌の治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５２４】
本明細書のさらなる態様によれば、１つ以上の他の内分泌療法に対する抵抗性を発現している乳癌の治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５２５】
本明細書のある特徴では、治療されることとなる癌は、乳癌である。この特徴のさらなる態様では、乳癌は、エストロゲン受容体＋ｖｅ（ＥＲ＋ｖｅ）である。この態様の一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、本明細書で定義した通りの抗ホルモン剤などの別の抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０５２６】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用のための、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５２７】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲ＋ｖｅ乳癌を治療するための方法であって、先に定義した通りの有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法が提供される。
【０５２８】
本明細書のさらなる態様によれば、ＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用のための医薬品の製造における、先に定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５２９】
本明細書で定義した抗癌治療は、単独の治療法として適用することもできるし、本明細書の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含むこともできる。こうした化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍薬のうちの１つ以上を含むことができる：−
（ｉ）腫瘍内科学で使用される他の抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、およびニトロソウレア；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールのような）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミスラマイシンのような））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのような）、ならびにタキソイド（タキソールおよびタキソテールのような）、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシドのような）、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）；
（ｉｉ）抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイドキシフェン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエキセメスタン）；
（ｉｉｉ）成長因子機能およびその下流シグナル伝達経路の阻害剤：含まれるのは、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，５４，ｐｐ１１−２９によって概説されている、あらゆる成長因子または成長因子受容体標的のＡｂモジュレーターであり；さらに含まれるのは、こうした標的の小分子阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤である−例としては、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［アービタックス、Ｃ２２５］、およびチロシンキナーゼ阻害剤（ｅｒｂＢ受容体ファミリーの阻害剤が含まれる）、例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブなどの上皮成長因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、およびアファタニブ（ａｆａｔａｎｉｂ）などの混合型のｅｒｂ１／２阻害剤が挙げられ；他のクラスの成長因子およびその受容体についても同様の戦略が利用できる（例えば、ｃ−ｍｅｔおよびｒｏｎを含めた肝細胞成長因子ファミリーまたはその受容体の阻害剤）；インスリンおよびインスリン成長因子ファミリーまたはその受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーまたはその受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤、ならびにｃ−ｋｉｔ、ＡｎＬＫ、およびＣＳＦ−１Ｒなどの他の受容体チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤；さらに含まれるのは、ＰＩ３−キナーゼシグナル伝達経路におけるシグナル伝達タンパク質を標的にするモジュレーター、例えば、ＰＩ３Ｋ−α／γ／βなどのＰＩ３−キナーゼアイソフォーム、およびＡＫＴ、ｍＴＯＲ（ＡＺＤ２０１４など）、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４Ｋ、またはＰＩＰ５Ｋなどのｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼの阻害剤であり；さらに含まれるのは、上に列挙していないセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ベムラフェニブなどのｒａｆ阻害剤、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）などのＭＥＫ阻害剤、イマチニブまたはニロチニブなどのＡｂｌ阻害剤、イブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２）、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、およびＩＲＡＫ４などの他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼの阻害剤、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばパルボシクリブなどのＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ４／６の阻害剤である；
ｉｖ）ＤＮＡ損傷シグナル伝達経路のモジュレーター、例えばＰＡＲＰ阻害剤（例えばオラパリブ）、ＡＴＲ阻害剤、またはＡＴＭ阻害剤；
ｖ）アポトーシスおよび細胞死経路のモジュレーター、例えば、Ｂｃｌファミリーモジュレーター（例えばＡＢＴ−２６３／Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ、ＡＢＴ−１９９）；
（ｖｉ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を抑制するもの、［例えば抗−血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、および例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ（ならびに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）；
（ｖｉｉ）血管障害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４；
（ｖｉｉｉ）抗浸潤剤、例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（（ダサチニブ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のような）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤（マリマスタットのような）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｘ）免疫療法手法（例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボ手法（例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子導入）、サイトカイン導入樹状細胞などの遺伝子導入された免疫細胞を使用する手法、サイトカイン導入腫瘍細胞株を使用する手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する手法が含まれる）。具体例としては、ＰＤ−１（例えばＢＭＳ−９３６５５８）またはＣＴＬＡ４（例えばイピリムマブおよびトレメリムマブ）を標的にするモノクローナル抗体が挙げられる；
（ｘ）アンチセンスまたはＲＮＡｉに基づく治療法、例えば、列挙された標的に誘導されるもの。
（ｘｉ）遺伝子治療手法（例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるための手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための手法、例えば多剤耐性遺伝子治療が含まれる）。
【０５３０】
したがって、一実施態様では、癌のコンジョイント（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）治療のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０５３１】
本明細書のこの態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、別の抗腫瘍薬、特に、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙した抗腫瘍薬のいずれか１つを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせが提供される。特に、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙した抗腫瘍薬は、治療されることとなる特定の癌に対する標準治療である；当業者は、「標準治療」の意味を理解するであろう。
【０５３２】
したがって、本明細書のさらなる態様では、別の抗腫瘍薬、特に、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５３３】
本明細書のさらなる態様では、別の抗腫瘍薬、特に、上の（ｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５３４】
本明細書のさらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、上の（ｉ）に列挙した抗腫瘍薬のいずれか１つが提供される。
【０５３５】
本明細書のさらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、例えばタキソールまたはタキソテールなどのタキソイド、好都合にはタキソテールとを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせが提供される。
【０５３６】
本明細書のさらなる態様では、別の抗腫瘍薬、特に、上の（ｉｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０５３７】
本明細書のさらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、上の（ｉｉ）に列挙した抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば、上の（ｉｉ）に列挙した抗エストロゲンのいずれか１つ、または、例えば、上の（ｉｉ）に列挙したアロマターゼ阻害剤とを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせが提供される。
【０５３８】
本明細書のさらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、ＡＺＤ２０１４などのｍＴＯＲ阻害剤とを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせが提供される。
【０５３９】
本明細書のさらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンまたはその薬学的に許容し得る塩などのＰＩ３Ｋα−阻害剤とを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせが提供される。
【０５４０】
本明細書のさらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤とを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせが提供される。
【０５４１】
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、上の（ｉｉ）に列挙した抗腫瘍薬、またはｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ２０１４など）、またはＰＩ３Ｋ−α阻害剤（化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなど）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）との、上の組み合わせは、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用に適している。
【０５４２】
本明細書では、用語「組み合わせ」が使用される場合、これは、同時、個別、または連続投与を指すことが理解されよう。本明細書の一態様では、「組み合わせ」は、同時投与を指す。本明細書の別の態様では、「組み合わせ」は、個別投与を指す。本明細書のさらなる態様では、「組み合わせ」は、連続投与を指す。投与が、連続または個別である場合、第２の成分の投与の遅れは、組み合わせの有益な効果を損なうようなものであるべきではない。２つ以上の成分の組み合わせが、別々にまたは連続的に投与される場合、各成分についての投薬計画は、他の成分と異なる、また、他の成分に依存しない可能性があることが理解されよう。好都合には、本明細書の化合物は、１日１回投与される。
【０５４３】
本明細書のさらなる態様によれば、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【０５４４】
本明細書のさらなる態様によれば、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、上の（ｉｉ）に列挙した抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば、上の（ｉｉ）に列挙した抗エストロゲンのいずれか１つ、または、例えば、上の（ｉｉ）に列挙したアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【０５４５】
本明細書のさらなる態様では、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、ＡＺＤ２０１４などのｍＴＯＲ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０５４６】
本明細書のさらなる態様では、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなどのＰＩ３Ｋα−阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０５４７】
本明細書のさらなる態様では、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）とを含む医薬組成物が提供される。
【０５４８】
本明細書のさらなる態様によれば、癌の治療における使用のための、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【０５４９】
本明細書のさらなる態様によれば、癌の治療における使用のための、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、上の（ｉｉ）に列挙した抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば、上の（ｉｉ）に列挙した抗エストロゲンのいずれか１つ、または、例えば、上の（ｉｉ）に列挙したアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【０５５０】
本明細書のさらなる態様では、癌の治療における使用のための、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、ＡＺＤ２０１４などのｍＴＯＲ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０５５１】
本明細書のさらなる態様では、癌の治療における使用のための、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなどのＰＩ３Ｋα−阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０５５２】
本明細書のさらなる態様では、癌の治療における使用のための、薬学的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）とを含む医薬組成物が提供される。
【０５５３】
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩と、上の（ｉｉ）に列挙した抗腫瘍薬、またはｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ２０１４など）、またはＰＩ３Ｋ−α阻害剤（化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなど）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）との、上の医薬組成物は、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療における使用に適している。
【０５５４】
本明細書の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５５５】
本明細書のさらなる態様によれば、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための医薬品の製造における、上の（ｉｉ）に列挙した抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば、上の（ｉｉ）に列挙した抗エストロゲンのいずれか１つ、または、例えば、上の（ｉｉ）に列挙したアロマターゼ阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５５６】
本明細書のさらなる態様では、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための医薬品の製造における、ＡＺＤ２０１４などのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５５７】
本明細書のさらなる態様では、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための医薬品の製造における、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなどのＰＩ３Ｋα−阻害剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５５８】
本明細書のさらなる態様では、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための医薬品の製造における、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０５５９】
一態様では、上の（ｉｉ）に列挙した抗腫瘍薬、またはｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ２０１４など）、またはＰＩ３Ｋ−α阻害剤（化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなど）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の、上の使用は、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療のための医薬品の製造における使用に適している。
【０５６０】
したがって、本明細書の追加の特徴では、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌を治療する方法であって、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５６１】
本明細書のさらなる態様によれば、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌を治療する方法であって、上の（ｉｉ）に列挙した抗ホルモン剤のいずれか１つ、例えば、上の（ｉｉ）に列挙した抗エストロゲンのいずれか１つ、または、例えば、上の（ｉｉ）に列挙したアロマターゼ阻害剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５６２】
本明細書のさらなる態様では、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌を治療する方法であって、ＡＺＤ２０１４などのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５６３】
本明細書のさらなる態様では、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌を治療する方法であって、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなどのＰＩ３Ｋα−阻害剤と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５６４】
本明細書のさらなる態様では、こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌を治療する方法であって、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブなど）と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法が提供される。
【０５６５】
一態様では、上の組み合わせ、医薬組成物、使用、および癌を治療する方法は、乳癌または婦人科癌、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、または子宮頸癌、特に乳癌、例えばＥＲ＋ｖｅ乳癌の治療のための方法である。
【０５６６】
本明細書のさらなる態様によれば、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含むキットが提供される。
【０５６７】
本明細書のさらなる態様によれば、上の（ｉ）または（ｉｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含むキットが提供される。
【０５６８】
本明細書のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、上の（ｉ）〜（ｘｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬；および
ｃ）前記第１と第２の剤形を含有するための容器手段
を含むキットが提供される。
【０５６９】
本明細書のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、上の（ｉ）〜（ｉｉ）に列挙したものから選択される抗腫瘍薬；および
ｃ）前記第１と第２の剤形を含有するための容器手段
を含むキットが提供される。
【０５７０】
本明細書のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、上の（ｉｉ）に列挙した抗腫瘍薬から選択される抗腫瘍薬、ｍＴＯＲ阻害剤（ＡＺＤ２０１４など）、化合物１−（４−（５−（５−アミノ−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンなどのＰＩ３Ｋα−阻害剤、およびパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；および
ｃ）前記第１と第２の剤形を含有するための容器手段
を含むキットが提供される。
【０５７１】
上に記載した併用療法は、その通常の処方スケジュールに従って典型的に実施される標準治療の治療法の上に加えることができる。
【０５７２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物は、主として、温血動物（ヒトが含まれる）における使用のための治療薬として価値があるが、ＥＲ−αを阻害することが必要とされる場合にも必ず有用である。したがって、これらは、新たな生物学的試験の開発において、また、新たな薬理物質の探索において使用するための薬理学的スタンダードとして有用である。
【０５７３】
個別化医療
本明細書の別の態様は、ＥＲαをコードする遺伝子の状態と、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療に対する潜在的感受性との間の関連を特定することに基づく。特に、ＥＲα遺伝子状態は、患者が既存のホルモン療法（アロマターゼ阻害剤など）に応答する可能性が低いことを示すことができる。なぜなら、少なくともある程度、いくつかのＥＲα変異は既存の治療に対する抵抗性機構として起こると考えられるからである。したがって、ＳＥＲＤ、特に、過度の不都合を伴わずに潜在的に大きい用量で経口的に投与することができるＳＥＲＤを、他の治療法に対して抵抗性であり得るＥＲα変異を有する患者を治療するために、好都合に使用することができる。したがって、これは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について、患者、特に癌患者を選択するための機会、方法、および手段を提供する。本明細書は、患者選択手段および方法（個別化医療が含まれる）に関する。選択は、治療されることとなる腫瘍細胞が、野生型または変異ＥＲα遺伝子を有するかどうかということに基づく。したがって、ＥＲα遺伝子状態は、ＳＥＲＤでの治療を選択することが好都合であり得ることを示すためのバイオマーカーとして使用される可能性がある。誤解を避けるために、本明細書に記載した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、または（ＩＺＡ）の化合物は、野生型遺伝子と変異ＥＲα遺伝子（ＥＲα遺伝子の変異は、少なくとも、本出願の出願日に特定されている）に対して同様に活性であると考えられる。
【０５７４】
その腫瘍が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物などのＳＥＲＤでの治療に応答することとなる患者について濃縮する、または患者を選択することとなるバイオマーカーの明確な必要性が存在する。別の薬剤と比較して、ある薬剤に応答する可能性が最も高い患者を特定する患者選択バイオマーカーが、癌の治療において理想的である。なぜなら、これは、非応答性の腫瘍を有する患者の不必要な治療ないしこうした薬剤の潜在的な副作用を減らすからである。
【０５７５】
バイオマーカーは、「正常な生物学的過程、発病過程、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定および評価される特徴」と述べることができる。バイオマーカーは、そのバイオマーカーの存在またはレベルと、状態または疾患のいくつかの態様（その状態または疾患の、存在、レベルまたは変化レベル、タイプ、段階、その状態または疾患に対する感受性、またはその状態または疾患を治療するために使用される薬物に対する応答性が含まれる）との間に相関が存在する場合に、ある特定の状態または疾患と関連するあらゆる特定可能および測定可能な指標である。この相関は、質的、量的、または質的と量的の両方あり得る。一般的に、バイオマーカーは、化合物、化合物断片、または化合物の基である。こうした化合物は、生物中に見られる、または生物によって産生される、タンパク質（およびペプチド）、核酸、ならびに他の化合物を含めたあらゆる化合物であり得る。
【０５７６】
バイオマーカーは、予測力を有することができ、そのようなものとして、特定の状態または疾患の存在、レベル、タイプ、または段階（特定の微生物または毒素の存在またはレベルが含まれる）、特定の状態または疾患に対する感受性（遺伝的感受性が含まれる）、または特定の治療（薬物治療が含まれる）に対する応答を予測または検出するために使用することができる。バイオマーカーは、研究および開発プログラムの効率を高めることによって、薬物発見および開発の未来において、ますます重要な役割を果たすことになることが考えられる。バイオマーカーは、診断薬、疾患進行のモニター、治療のモニター、および臨床成績の予測因子として使用することができる。例えば、様々なバイオマーカー研究プロジェクトが、特定の癌の、また、特定の循環器および免疫疾患のマーカーを特定しようと試みている。新しい有効なバイオマーカーの開発は、医療および薬物開発の費用の有意な減少と、非常に様々な疾患および状態についての治療の有意な改善の両方をもたらすであろうと考えられている。
【０５７７】
臨床試験を最適に設計する、また、これらの試験から最高の情報を得るために、バイオマーカーが必要とされる可能性がある。マーカーは、代替物（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）および腫瘍組織において測定可能であり得る。理論上、これらのマーカーはまた、有効性と相関することとなり、したがって、最終的には患者選択のために使用される可能性がある。
【０５７８】
したがって、本明細書のこの態様の根底をなす技術的問題は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療についての患者の層別化のための手段の特定である。この技術的問題は、特許請求の範囲および／または本明細書の説明において特徴付けられる実施態様の提供によって解決される。
【０５７９】
野生型ＥＲαを含有する腫瘍は、例えば第一選択治療としての、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療に対して感受性があると考えられる。特に、腫瘍が変異ＥＲαを含有し、したがってＡＩｓなどの既存の治療法に対して抵抗性である可能性がある場合、腫瘍はまた、第二選択、第三選択、またはその後の治療法としての、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療に応答することができ、これは、有用であり得る。抵抗性の状況では、野生型腫瘍よりも、より高い投薬量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物が必要とされる可能性がある。
【０５８０】
本明細書は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物に対する細胞の感受性を決定する方法を提供する。この方法は、前記細胞におけるＥＲα遺伝子の状態を決定することを含む。細胞は、細胞成長アッセイにおいて（細胞増殖の阻害を通しておよび／または細胞死の増加を通して）細胞数の増加を阻害するならば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物に対して感受性があると定義される。本明細書の方法は、どの細胞が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物に応答する可能性が、より高いかということを、成長阻害によって予測するために有用である。
【０５８１】
「腫瘍を代表する」試料は、単離された実際の腫瘍試料であってもよいし、さらに処理されている試料、例えば腫瘍試料からのＰＣＲ増幅核酸の試料であってもよい。
【０５８２】
定義：
この個別化医療セクションにおいて：
【０５８３】
「アレル」は、その特定のヌクレオチドまたはアミノ酸配列によって他の形態と区別される、遺伝子座の特定の形態を指す。
【０５８４】
「増幅反応」は、標的核酸の、非標的核酸に対する特異的増幅をもたらす核酸反応である。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、よく知られている増幅反応である。
【０５８５】
「癌」は、本明細書では、腫瘍性形質への細胞の形質転換に起因する、腫瘍性成長を指すために使用される。こうした細胞の形質転換は、しばしば遺伝子変異を含む。
【０５８６】
「遺伝子」は、発現を制御する、５’または３’隣接領域内に位置し得る（遺伝子の転写される部分の範囲内ではない）プロモーター、エクソン、イントロン、および他の配列因子を含む、ＲＮＡ産物の調節された生合成のためのすべての情報を含有するＤＮＡのセグメントである。
【０５８７】
「遺伝子状態」は、遺伝子が、野生型か野生型でない（すなわち変異体）かということを指す。
【０５８８】
「標識」は、分析試料中の標的ポリヌクレオチドの存在を示す検出可能なシグナルを生じることが可能な組成物を指す。適切な標識としては、放射性同位体、ヌクレオチド発色団、酵素、基質、蛍光分子、化学発光部分、磁性粒子、生物発光部分などが挙げられる。したがって、標識は、分光、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、または化学的手段によって検出可能なあらゆる組成物である。
【０５８９】
「非同義多様性」は、別の（変更された）ポリペプチド配列の産生をもたらす、遺伝子のコード配列内の、または該コード配列とオーバーラップする多様性（相違（ｖａｒｉａｎｃｅ））を指す。これらの多様性は、タンパク質機能に影響を与える可能性も与えない可能性もあり、ミスセンスバリアント（別のアミノ酸に対するあるアミノ酸の置換をもたらす）、ナンセンスバリアント（未成熟終止コドンの産生により、切断されたポリペプチドをもたらす）、および挿入／欠失バリアントが含まれる。
【０５９０】
「同義多様性」は、コードされるポリペプチドの配列に影響を与えない、遺伝子のコード配列内の多様性（相違）を指す。これらの多様性は、タンパク質機能に間接的に（例えば、遺伝子の発現を変えることによって）影響を与える可能性があるが、反証がない限り、一般に、差しさわりがないと考えられる。
【０５９１】
「核酸」は、当技術分野で公知である通りの、天然に見られる天然の核酸、および／または改変された骨格または塩基を有する改変された人工核酸を含めた、一本鎖または二本鎖ＤＮＡおよびＲＮＡ分子を指す。
【０５９２】
「プライマー」は、コピーされるべき核酸鎖と相補的であるプライマー伸長生成物の合成のための開始点として作用することが可能な一本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド配列を指す。プライマーの長さおよび配列は、プライマーが伸長生成物の合成を予備刺激することが可能であるような長さでなければならない。典型的なプライマーは、標的配列と実質的に相補的な、長さが少なくとも約７ヌクレオチドの配列を含有するが、いくらか長いプライマーが好ましい。通常、プライマーは、約１５〜２６ヌクレオチドを含有するが、より長いまたは短いプライマーも用いることができる。
【０５９３】
「多型部位」は、ある集団において少なくとも２つの代替配列が見られる、遺伝子座内の位置である。
【０５９４】
「多型」は、多型部位での、個人において認められる配列多様性を指す。多型には、ヌクレオチド置換、挿入、欠失、およびマイクロサテライトが含まれ、必ずしもではないが、遺伝子発現またはタンパク質機能の検出可能な違いをもたらし得る。発現またはタンパク質機能に対する影響の証拠がない場合、非同義バリアントを含めた共通（ｃｏｍｍｏｎ）多型は、一般に、野生型遺伝子配列の定義に含まれるとみなされる。検証、観察される頻度、および疾患関連性を含めた、ヒト多型および関連するアノテーションの目録は、ＮＣＢＩによって管理されている（ｄｂＳＮＰ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／）。遺伝子配列の文脈で使用される場合の用語「多型」は、化合物の固体状態形態の文脈で使用される場合の用語「多型」（これは、化合物の結晶性または非結晶性の性質である）と混同されるべきではないことに留意されたい。当業者は、その文脈によって、意図される意味を理解するであろう。
【０５９５】
「プローブ」は、検出されるべきアレルの標的配列と厳密なに相補的である配列を有する、一本鎖の配列特異的なオリゴヌクレオチドを指す。
【０５９６】
「応答」は、患者の２つの主要群：部分応答または安定な疾患を示す群、および進行性の疾患の徴候を示す群への分類を含む固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って行われる測定によって定義される。
【０５９７】
「ストリンジェントハイブリダイゼーション条件」は、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハート液溶液、１０％デキストラン硫酸、および２０ｐｇ／ｍＬの変性させた断片化処理したサケ精子ＤＮＡを含む溶液中での４２℃での一晩のインキュベーション、それに続く、約６５℃の０．ｌ×ＳＳＣ中でのフィルターの洗浄を指す。
【０５９８】
「生存」は、患者の全生存期間および無増悪生存期間を包含する。
【０５９９】
「全生存」（ＯＳ）は、薬物投与の開始から、いずれかの原因による死亡までの時間と定義される。「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、薬物投与の開始から、進行性疾患の最初の出現またはいずれかの原因による死亡までの時間と定義される。
【０６００】
本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について患者を選択するための方法であって、患者からの腫瘍細胞含有試料を提供することと；患者の腫瘍細胞含有試料におけるＥＲα遺伝子が、野生型か変異体かを決定することと；それに基づいて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について、患者を選択することとを含む方法が提供される。
【０６０１】
この方法は、実際の患者試料単離ステップを含むことも除くこともできる。したがって、本明細書の一態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について患者を選択するための方法であって、患者からあらかじめ単離した腫瘍細胞含有試料におけるＥＲα遺伝子が、野生型か変異体かを決定することと；それに基づいて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について患者を選択することとを含む方法が提供される。
【０６０２】
一実施態様では、腫瘍細胞ＤＮＡが、変異したＥＲα遺伝子を有するならば、患者は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について選択される。他の実施態様では、その腫瘍細胞ＤＮＡが野生型ＥＲα遺伝子を有する患者が、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療について選択される。
【０６０３】
本明細書の目的では、野生型の遺伝子状態は、遺伝子の正常または適切な発現、かつ、コードされるタンパク質の正常な機能を示すことが意図される。一方、変異状態は、癌（本明細書に記載する通りの）における、変異したＥＲα遺伝子の公知役割と一致する変更された機能を有するタンパク質の発現を示すことが意図される。限定はされないが、変異、増幅、欠失、ゲノム再編成、またはメチル化プロファイルの変化を含めた、いずれかの数の遺伝的またはエピジェネティックな変更が、変異状態をもたらす可能性がある。しかし、それにもかかわらず、こうした変更が、正常なタンパク質の適切な発現、または機能的に等価なバリアントをもたらす場合、遺伝子状態は、野生型とみなされる。機能的変異遺伝子状態を一般的にもたらさないであろうバリアントの例としては、同義コーディングバリアントおよび共通多型（同義または非同義）が挙げられる。下に論じる通り、遺伝子状態は、機能分析によって評価することもできるし、参照配列から検出された逸脱の性質から推論することもできる。
【０６０４】
ある種の実施態様では、ＥＲα遺伝子の野生型または変異の状態は、遺伝子の非同義核酸多様性の存在または非存在によって決定される。アノテートされた機能的影響を伴わない、公知の共通多型に相当する、観察された非同義多様性は、変異体の遺伝子状態に関与しない。
【０６０５】
変異状態を意味するＥＲα遺伝子の他の多様性には、ｐｒｅ−ｍＲＮＡからｍＲＮＡへのプロセシング間のイントロン／エクソン接合部の認識を低下させるスプライス部位多様性が含まれる。これは、エクソンスキッピング、またはスプライスされたｍＲＮＡへの正常なイントロン配列の包含（イントロン保持または潜在的なスプライスジャンクションの利用）をもたらす可能性がある。これは、続いて、正常なタンパク質に対する挿入および／または欠失を伴う異常なタンパク質の産生をもたらす可能性がある。したがって、他の実施態様では、イントロン／エクソン接合部にスプライス部位認識配列を変えるバリアントが存在する場合、遺伝子は、変異状態を有する。
【０６０６】
ＥＳＲ１については、遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号：ＮＧ＿００８４９３）、ｍＲＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号：ＮＭ＿０００１２５）、およびタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号：ＮＰ＿０００１１６またはＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入：Ｐ０３３７２）に関する参照配列が利用可能である。当業者は、野生型とのＤＮＡまたはタンパク質配列の比較に基づいて、ＥＳＲ１遺伝子状態、すなわち、ある特定のＥＳＲ１遺伝子が野生型か変異体かということを決定することができるであろう。
【０６０７】
ＥＲα遺伝子について開示された遺伝子およびｍＲＮＡ配列は、代表的な配列であることが明らかであろう。正常な個人では、いくらかの配列の違いを有する可能性が高いであろう各遺伝子の２つのコピー、すなわち母系および父系のコピーが存在し、さらに、集団内には、遺伝子配列の多数のアレルバリアントが存在することとなる。野生型とみなされる他の配列には、核酸配列に対する１つ以上の同義変化（この変化は、コードされるタンパク質配列を変えない）、タンパク質配列を変えるがタンパク質機能に影響を与えない非同義共通多型（例えば生殖系列多型）、およびイントロンの非スプライス部位配列変化を有するものが含まれる。
【０６０８】
ＥＲαの遺伝子状態を決定するための、当業者に利用可能な多数の技術が存在する。該遺伝子状態は、核酸配列の決定によって決定することができる。これは、全長遺伝子のダイレクトシーケンシング、またはその遺伝子内の特定の部位、例えば共通に変異される部位の分析を介する可能性がある。
【０６０９】
試料
遺伝子状態について試験されることとなる患者の試料は、個人から入手したまたは入手可能なあらゆる腫瘍組織もしくは腫瘍細胞含有試料であり得る。試験試料は、好都合には、個人から入手した血液、口腔スワブ、生検組織、または他の体液もしくは組織の試料である。具体例としては、循環腫瘍細胞、血漿または血清中の循環ＤＮＡ、卵巣癌患者の腹水から単離した細胞、肺内に腫瘍を有する患者の肺喀痰、乳癌患者からの穿刺吸引物、尿、末梢血、細胞擦過物、毛包、皮膚パンチ、または頬側試料が挙げられる。
【０６１０】
試験試料が、試験試料における配列に相当する核酸配列と同等のものであり得るということ、すなわち、試料核酸内の領域の全部または一部を、分析の前に、いずれかの好都合な技術、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、第一に増幅することができることを理解されたい。核酸は、ゲノムＤＮＡ、または分画された細胞もしくは細胞全体のＲＮＡであり得る。特定の実施態様では、ＲＮＡは、全細胞ＲＮＡであり、ランダムプライマーまたはポリＡプライマーを使用して第一鎖ｃＤＮＡを標識するための鋳型として直接使用される。試験試料中の核酸またはタンパク質は、標準の方法論に従って、試料から抽出することができる（Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。
【０６１１】
本明細書の診断方法は、個人または患者からあらかじめ採取した試料を使用して実施することができる。こうした試料は、凍結によって保存する、または、ホルマリン−パラフィンまたは他の媒体中で固定および包埋することができる。あるいは、新鮮な腫瘍細胞含有試料を入手して使用することができる。
【０６１２】
本明細書の方法は、あらゆる腫瘍由来の細胞を使用して適用することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物での治療に適した腫瘍は、先に記載している。
【０６１３】
核酸の検出のための方法
薬物治療を選択するために、本明細書の状況では、変異したＥＲα核酸の検出を用いることができる。これらの遺伝子の変異は、ＤＮＡレベルで起こるので、本明細書の方法は、ゲノムＤＮＡ、ならびに転写物およびタンパク質それ自体の変異または相違の検出に基づくことができる。検出される変異が、対象において実際に発現されることを確実にするために、転写物および／またはポリペプチドの分析によってゲノムＤＮＡの変異を確認することが望ましい可能性がある。
【０６１４】
ある遺伝子内の１つ以上の位置でのバリアントヌクレオチドの存在または非存在を検出するために使用することができる、数多くの分析手順が存在することが、当業者には明らかであろう。一般に、アレル多様性の検出は、変異識別技術、任意選択で増幅反応（ポリメラーゼ連鎖反応に基づくものなど）および任意選択でシグナル発生系を必要とする。当技術分野で利用可能な多数の変異検出技術が存在し、これらを、当技術分野で利用可能な多くのものが存在するうちのシグナル発生系と組み合わせて使用することができる。アレル多様性の検出のためのたくさんの方法が、Ｎｏｌｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．，１９９７，４３，１１１４−１１２０；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＳＭ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．，２０１１，１１，６３５−６４２；Ｍｅｙｅｒｓｏｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．，２０１０，１１，６８５−６９６によって；また標準の教科書、例えば‘‘Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ’’，Ｅｄ．ｂｙ  Ｕ．Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、および‘‘ＰＣＲ’’，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｅｗｔｏｎ＆Ｇｒａｈａｍ，ＢＩＯＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，１９９７に概説されている。
【０６１５】
上に述べた通り、癌を有する患者におけるＥＲα遺伝子中のある特定の相違または複数の相違の存在または非存在を決定することは、様々な様式で実施することができる。こうした試験は、一般に、生体試料、例えば、組織生検、尿、便、喀痰、血液、細胞、組織擦過物、胸部吸引物、または他の細胞性材料から収集されたＤＮＡまたはＲＮＡを使用して実施され、また、限定はされないが、ＰＣＲ、アレル特異的プローブを用いるハイブリダイゼーション、酵素による変異検出、ミスマッチの化学的切断、質量分析、または（ミニシーケンシングを含めた）ＤＮＡシーケンシングを含めた様々な方法によって実施することができる。
【０６１６】
適切な変異検出技術としては、増幅不応性変異システム（ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＲＭＳ）、増幅不応性変異システム線形伸長（ｌｉｎｅａｒ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）（ＡＬＥＸ）、競合的オリゴヌクレオチドプライミングシステム（ＣＯＰＳ）、Ｔａｑｍａｎ、分子標識（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｅａｃｏｎ）、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、および制限部位に基づくＰＣＲ、および蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）技術が挙げられる。
【０６１７】
特定の実施態様では、バイオマーカー遺伝子内のヌクレオチドを決定するために用いられる方法は、アレル特異的増幅（アレル特異的ＰＣＲ）−例えば増幅不応性変異システム（ＡＲＭＳ）、シーケンシング、アレル識別分析、ハイブリダイゼーション、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、またはオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）から選択される。
【０６１８】
特定の実施態様では、アレル特異的プローブを用いるハイブリダイゼーションは、以下によって実施することができる：（１）例えば多くのＤＮＡチップ適用と同様に、溶液中の標識された試料を伴う、固相（例えば、ガラス、ケイ素、ナイロン膜）に結合させたアレル特異的オリゴヌクレオチド；または（２）結合された試料（しばしば、クローン化したＤＮＡまたはＰＣＲ増幅したＤＮＡ）、および溶液中の標識されたオリゴヌクレオチド（ハイブリダイゼーションによるシーケンシングを可能にするための、特異的または短いアレル）。診断試験は、２つ以上の相違の同時決定を可能にする、しばしば固形状支持体上の、一団の相違を含むことができる。こうしたハイブリダイゼーションプローブは、当技術分野で周知であり（例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと）、２つ以上の相違部位にまたがることができる。
【０６１９】
したがって、一実施態様では、少なくとも１つの変異の存在または非存在の検出は、推定上の変異部位を含有するＥＲα核酸を、少なくとも１種の核酸プローブと接触させることを提供する。プローブは、相違部位を含み、かつその相違部位に相補的ヌクレオチド塩基を含有する、核酸配列と、選択的ハイブリダイゼーション条件下で、優先的にハイブリッド形成する。ハイブリダイゼーションは、当業者に公知の標識を使用する、検出可能な標識を用いて検出することができる。こうした標識としては、限定はされないが、放射性、蛍光、色素、および酵素標識が挙げられる。
【０６２０】
別の実施態様では、少なくとも１つの変異の存在または非存在の検出は、推定上の変異部位を含有するＥＲα核酸を、少なくとも１種の核酸プローブと接触させることを提供する。プライマーは、相違部位を含み、かつその相違部位に相補的ヌクレオチド塩基を含有する、核酸配列と、選択的ハイブリダイゼーション条件下で、優先的にハイブリッド形成する。
【０６２１】
特異的増幅のためのプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中央に（その結果、増幅は、ディファレンシャルハイブリダイゼーションに依存する；例えば、Ｇｉｂｂｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９８９．  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１７，２４３７−２４８を参照のこと）、または、一方のプライマーの３’最末端に（ここでは、適切な条件下で、ミスマッチが、ポリメラーゼ伸長を防止または低下させ得る（例えば、Ｐｒｏｓｓｎｅｒ，１９９３，Ｔｉｂｔｅｃｈ，１１  ２３８を参照のこと））、対象となる変異に対して相補的なヌクレオチド塩基を保持することができる。
【０６２２】
さらに別の実施態様では、少なくとも１つの変異の存在または非存在の検出は、少なくとも１つの核酸配列を配列決定することと、得られた）配列を公知の野生型核酸配列と比較することを含む。
【０６２３】
あるいは、少なくとも１つの変異の存在または非存在は、少なくとも１つの核酸配列の質量分析的決定を含む。
【０６２４】
一態様では、少なくとも１つの核酸相違の存在または非存在の検出は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を実施することを含む。仮定上の相違を含有する標的核酸配列が増幅され、増幅された核酸のヌクレオチド配列が決定される。増幅された核酸のヌクレオチド配列を決定することは、少なくとも１つの核酸セグメントを配列決定することを含む。あるいは、増幅産物を、自動化されたおよび手動のゲル電気泳動などを含めて、そのサイズに従って増幅産物を分離することが可能なあらゆる方法を使用して分析することができる。
【０６２５】
ゲノム核酸の変異は、好都合には、増幅された核酸断片の移動度シフトに基づく技術によって検出される。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９６，２３９，６１−９は、競合的移動度シフトアッセイによる一塩基変異の検出を記載している。さらに、Ｍａｒｃｅｌｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９９，２６，１１３４−１１４８の技術に基づく分析が、商業的に利用可能である。
【０６２６】
ある特定の実施例では、ミスマッチの存在の結果としての、毛細管系における二重鎖核酸の移動度シフトに基づいて変異の存在を検出するために、キャピラリー・ヘテロ二重鎖分析を使用することができる。
【０６２７】
試料からの、分析のための核酸の産生は、一般に、核酸増幅を必要とする。多くの増幅方法が、酵素による連鎖反応（ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応、または自家持続配列複製など）に、または、クローン化されているベクターのすべてまたは一部の複製に頼っている。好ましくは、本明細書に従う増幅は、例えばポリメラーゼ連鎖反応によって示される通り、指数関数的な増幅である。
【０６２８】
多くの標的およびシグナル増幅方法が、文献に、例えば、これらの方法の一般的概説が、Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８  ２４２，２２９−２３７  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  １９９０，１０，５４−５５に記載されてきた。これらの増幅方法は、本明細書の方法において使用することができ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｉｎ  ｓｉｔｕ  ＰＣＲ、リガーゼ増幅反応（ＬＡＲ）、リガーゼハイブリダイゼーション、Ｑβバクテリオファージレプリカーゼ、転写に基づく増幅システム（ＴＡＳ）、転写産物シーケンシングを用いるゲノム増幅（ＧＡＷＴＳ）、核酸配列に基づく増幅（ＮＡＳＢＡ）、およびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションが含まれる。様々な増幅技術における使用に適したプライマーは、当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。
【０６２９】
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ＰＣＲは、特に、米国特許第４，６８３，１９５号明細書および米国特許第４，６８３，２０２号明細書に記載されている核酸増幅方法である。ＰＣＲは、ＤＮＡポリメラーゼによってもたらされるプライマー伸長反応のサイクルの繰り返しからなる。標的ＤＮＡを、熱変性させ、増幅されるべきＤＮＡの逆鎖上の、標的配列を挟む２つのオリゴヌクレオチドをハイブリッド形成させる。これらのオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡポリメラーゼを伴う使用のためのプライマーとなる。ＤＮＡは、プライマー伸長によってコピーされて、両方の鎖の第２のコピーが作製される。加熱する変性、プライマーハイブリダイゼーション、および伸長のサイクルを繰り返すことによって、標的ＤＮＡを、約２から４時間で百万倍以上に増幅することができる。ＰＣＲは、増幅の結果を決定するための検出技術と共に使用されるべきである分子生物学ツールである。ＰＣＲの利点は、ＰＣＲが、標的ＤＮＡの量をおよそ４時間で百万から十億倍増幅することによって感受性を高めることである。ＰＣＲは、診断的状況において、あらゆる公知の核酸を増幅するために使用することができる（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９４，５２：２４７−２５２，）。
【０６３０】
増幅不応性変異システム（ＡＲＭＳ（商標））（Ｎｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１９８９，１７，２５０３−２５１６）などのアレル特異的増幅技術はまた、一塩基変異を検出するために使用することができる。適切なＰＣＲ増幅条件下では、プライマーの３’末端に位置する一塩基ミスマッチが、完璧に適合するアレルの優先的増幅のために十分であり（Ｎｅｗｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９、上記）、近縁の種の識別を可能にする。上に記載したプライマーを使用する増幅システムの基本は、ミスマッチした３’残基を有するオリゴヌクレオチドが、適切な条件下で、ＰＣＲにおいてプライマーとして機能しないこととなることである。この増幅システムは、アガロースゲル電気泳動後の反応混合物の目視検査のみによるジェノタイピングを可能にする。
【０６３１】
増幅産物の分析は、自動化されたおよび手動のゲル電気泳動、質量分析などを含めて、そのサイズに従って増幅産物を分離することが可能なあらゆる方法を使用して実施することができる。
【０６３２】
核酸の単離、増幅、および分析の方法は、当業者にとって慣行的であり、プロトコルの例は、例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（２０１２，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１−３，ＩＳＢＮ  ９７８１９３６１１３４２２）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．）で見ることができる。ＰＣＲ増幅において使用される方法に特に有用なプロトコル源は、Ｍ．Ｊ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、Ｓ．Ｇ．Ｍａｉｌｅｒ、Ｒ．Ｂｅｙｎｏｎ、Ｃ．ＨｏｗｅによるＰＣＲ（Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｂｅｎｃｈ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  １５，２０００），ＩＳＢＮ：０３８７９１６００８である。
【０６３３】
本明細書はまた、ＥＲα遺伝子内の標的核酸を増幅するための縮重プライマーと、増幅プロトコルおよび結果の分析を含む説明書を含む、予測および診断キットを提供する。あるいは、このキットは、増幅および増幅産物の分析を実施するための、緩衝液、酵素、および容器も含むことができる。このキットは、スクリーニングの構成部品、または診断キット（ＤＮＡマイクロアレイなどの他のツールを含む）、または他の補助物も含むことができる。好ましくは、キットはまた、正常な組織試料、および／または参照遺伝子における様々な相違を表す一連の試料から単離された核酸などの、１つ以上の対照鋳型を提供する。
【０６３４】
一実施態様では、キットは、それぞれの対が参照（ＥＲα）遺伝子の異なる領域（各領域  相違の可能性の部位）を増幅し、それによって、１つの反応またはいくつかの並行する反応における生体試料におけるいくつかの遺伝子相違の発現の分析のためのキットを提供することが可能な、２つ以上のプライマー対を提供する。
【０６３５】
キット中のプライマーは、増幅産物の検出および核酸相違の結果解析を容易にするために、標識、例えば蛍光標識することができる。キットはまた、１回の分析で２つ以上の相違が検出されるようにすることもできる。したがって、組み合わせキットは、参照遺伝子の別のセグメントを増幅することが可能なプライマーを含むこととなる。これらのプライマーは、相違を区別するように、例えば別の蛍光標識を使用して、別の方式で標識することができる。
【０６３６】
別の態様では、本明細書は、癌を患う患者を治療する方法であって、患者の腫瘍細胞におけるＥＲα遺伝子が、変異体状態か野生型状態かを決定することと、ＥＲα遺伝子が変異体であるならば、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物を患者に投与することとを含む方法を提供する。
【０６３７】
本明細書で使用する場合、用語「有効な」および「有効性」には、薬理学的有効性と生理学的安全性との両方が含まれる。薬理学的有効性は、治療が患者における所望の生物学的効果をもたらす能力を指す。生理学的安全性は、治療の施与に起因する（しばしば副作用と呼ばれる）、細胞、器官、および／または生物体レベルでの、毒性のレベル、または他の有害な生理学的影響を指す。「それほど有効でない」は、治療が、治療的に有意な、より低いレベルの薬理学的有効性および／または治療的により高いレベルの有害な生理学的影響をもたらすことを意味する。
【０６３８】
本明細書の別の態様によれば、その腫瘍細胞が変異ＥＲα遺伝子を有すると特定されている癌患者を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０６３９】
本明細書の別の態様によれば、変異したＥＲα遺伝子を有すると特定された腫瘍細胞を伴う癌を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０６４０】
本明細書の別の態様によれば、変異したＥＲα遺伝子を有すると特定された腫瘍細胞を伴う癌を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法が提供される。
【０６４１】
いっそうさらなる実施態様では、本明細書は、変異したＥＲα遺伝子を有すると特定された腫瘍細胞を伴う癌の予防および治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（ＩＺ）、もしくは（ＩＺＡ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０６４２】
上のすべての態様については、決定／特定される変異体型のＥＲαは、遺伝子全体にわたるすべての位置にある。
【０６４３】
一例として乳癌などの腫瘍を使用する、上のすべての態様については、決定／特定される特定の変異体型のＥＲαは、Ｓｅｒ４６３Ｐｒｏ、Ｖａｌ５４３Ｇｌｕ、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７Ａｓｎ、およびＡｓｐ５３８Ｇｌｙ位置のものである。
【実施例】
【０６４４】
本明細書を、これから、以下の実施例において例示することとする。ここで、概して：
（ｉ）操作は、他に記述がない限り、周囲温度で、すなわち１７から２５℃の範囲内で、かつ、窒素などの不活性気体の雰囲気中で実施し；
（ｉｉ）蒸発は、真空中で、回転蒸発によって、またはＧｅｎｅｖａｃ装置もしくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレーターを利用して実施し、濾過による残留固体の除去後に精製手順を実施し；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製は、プレパックＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄシリカカラム（２０〜４０μｍ、球状粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ）、またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）を使用する、自動化されたＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲｆまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施し；
（ｉｖ）分取クロマトグラフィーは、ＵＶコレクション（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を備えたＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ装置で、または、ＭＳ−およびＵＶ−トリガーコレクションを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００  ＳＦＣ−ＭＳ装置またはＵＶコレクションを備えたＴｈａｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣ装置で実施される超臨界流体クロマトグラフィーを介して実施し；
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィーは、ＵＶコレクションを備えたＧｉｌｓｏｎ装置（２３３インジェクター／フラクションコレクター、３３３＆３３４ポンプ、１５５  ＵＶ検出器）、またはＶａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ装置（２×ＳＤ１ポンプ、３２５  ＵＶ検出器、７０１フラクションコレクター）（Ｇｉｌｓｏｎ  ３０５インジェクションと共に稼働するポンプ）で実施し；
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく；
（ｖｉｉ）概して、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認され；ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定し［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）装置を使用して決定し］；測定は、他に指定がない限り、周囲温度で行い；次の略語を使用した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｂｓ、広域シグナル（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ）
（ｖｉｉｉ）概して、式（Ｉ）の最終生成物はまた、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳまたはＵＰＬＣ）後の質量分析によって特徴付け；ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ（カラム温度４０、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ、質量分析＝ＥＳＩ（ポジティブ／ネガティブ切替を用いる））を使用して、９７％Ａ＋３％Ｂから３％Ａから９７％Ｂの溶媒系（ここで、Ａ＝０．１％ギ酸水溶液（酸研究に対して）または０．１％アンモニア水溶液（塩基研究に対して）、Ｂ＝アセトニトリルである）を、１．５０分にわたって使用して（出発条件に戻る平衡化などを含む総実行時間１．７０分）、１ｍｌ／分の流速で、実施した。酸分析については、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍであり、塩基分析については、使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍであり；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ  質量分析計およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（５０×２．１ｍｍ  ５μｍ）カラムを取り付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９５）を使用して、１．１ｍｌ／分（９５％Ａから９５％Ｂ）の流速で、４分かけて（０．５分の保持を伴う）実施した。モディファイヤーは、酸性方法か塩基性方法かに応じて、一定の５％Ｃ（５０：５０  アセトニトリル：水  ０．１％ギ酸）またはＤ（５０：５０  アセトニトリル：水  ０．１％水酸化アンモニウム（０．８８ＳＧ））に維持する。
（ｉｘ）イオン交換精製は、概して、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ、プロピルスルホン酸修飾シリカ。三官能性シランを使用して製造。非エンドキャップ処理）カートリッジを使用して実施した。
（ｘ）中間体純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、および／またはＮＭＲ分析によって評価し；
（ｘｉ）ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒は、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から、またＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。
（ｘｉｉ）次の略語を使用している：
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ．  水溶液
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ第３世代プレ触媒  メタンスルホン酸［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルバメート
ＣＤＣｌ３  重水素−クロロホルム
Ｃｏｎｃ．  濃縮された
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒  メタンスルホン酸［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｒｔ／ＲＴ  室温
ｓａｔ．  飽和
ｓｏｌ．  溶液
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【０６４５】
実施例１
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン
【化９２】
0006951451.tif 000114
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下で−５℃で添加した。得られた混合物を、−５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を慎重に添加し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、未精製生成物を与えた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン（３５ｍｇ、６３％）を、白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２２℃）：１．１６（３Ｈ，ｄ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），２．７７−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．８８−３（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．４８（１Ｈ，ｔ），４．５８（１Ｈ，ｔ），４．５９−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．９７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．
【０６４６】
出発材料として使用する（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０６４７】
トリフルオロメタンスルホン酸（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチルの調製
【化９３】
0006951451.tif 000115
（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール（３３５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２，６−ルチジン（０．４４１ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を、−１０℃で添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５６０ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３分かけて滴下し、反応物を、−１０℃で４０分間撹拌させた。冷却浴を取り除き、続いて、この溶液を冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ；２×５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。真空中で乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル（４３１ｍｇ、５７％）を、淡黄色の油としてもたらした。これを、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．９５（４Ｈ，ｍ）．
【０６４８】
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンの調製
【化９４】
0006951451.tif 000116
トリフルオロメタンスルホン酸（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル（４３１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（２８７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、周囲温度で滴下した。この反応物を、８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配３０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３８４ｍｇ、８９％）を、無色の粘性物質（ｇｕｍ）としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１２（３Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｄｄ），２．９５−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ），４．４９（２Ｈ，ｄｄｄ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ），４．７０−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．
【０６４９】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化９５】
0006951451.tif 000117
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と３−ブロモベンズアルデヒド（３１１μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（９．３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に分配させた。層を分離させ、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８０９ｍｇ、７１％）を、白色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１８（３Ｈ，ｄ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．９２（１Ｈ，ｔ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ），４．６９（２Ｈ，ｄｄｄ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ），５．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．
【０６５０】
３−フルオロプロピル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化９６】
0006951451.tif 000118
１−ヨード−３−フルオロプロパン（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、エタノールアミン（４．５０ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（６０ｍＬ）に入れた懸濁液に添加した。この混合物を、室温で５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を、０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４％メタノール（ＤＣＭ中）によって精製して、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８２ｇ、４６％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄ），３．５０（２Ｈ，ｄ），４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋２４４．
【０６５１】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化９７】
0006951451.tif 000119
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＲｏｃｋＰｈｏｓ（第３世代）（１９．７５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、フラスコに装入し、このフラスコを排気し、窒素を３回再充填した。（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を脱気したトルエン（０．７８ｍＬ）に入れた溶液を添加し、反応物を９０℃まで１６時間加熱した。冷却後、反応物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配させた。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製生成物を、０〜５０％酢酸エチル（ヘプタン中）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、真空中で濃縮して、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ、５８％）を、白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１６（３Ｈ，ｄ），１．３５−１．５１（９Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｓ），２．５２−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．３２−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｓ），４．５７−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．
【０６５２】
実施例２
Ｎ−１−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ−２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン
【化９８】
0006951451.tif 000120
（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（１９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（エタノール（１ｍＬ）中）を、水素の雰囲気中で、２１℃で３０分間撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して固体を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を組み合わせ、減圧下で濃縮して、未精製生成物を与えた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、白色固体として、Ｎ１−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ２−（３−フルオロプロピル）エタン−１，２−ジアミン（２５ｍｇ、５９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１５（３Ｈ，ｄ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．８２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．５１−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．
【０６５３】
出発材料として使用する（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジルを、次の通りに調製した：
【０６５４】
（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化９９】
0006951451.tif 000121
１−ヨード−３−フルオロプロパン（３．５２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．６３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に入れた懸濁液に添加した。この混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．１０ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、クロロギ酸ベンジル（４．５６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（２．１ｇ、２１％）を、油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．４１（４Ｈ，ｍ），４．２９−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
【０６５５】
（２−アミノエチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化１００】
0006951451.tif 000122
（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．４８ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２−アミノエチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１．１ｇ、９８％）を、淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．７３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３７（４Ｈ，ｑ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２５−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
【０６５６】
（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化１０１】
0006951451.tif 000123
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、（２−アミノエチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１５４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４．３ｍＬ）に入れた脱気した混合物に、２１℃で、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（第３世代）Ｐｄ  Ｇ３（４２．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃に加熱し、７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を、室温に冷却させ、減圧下で濃縮して未精製生成物を与えた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１１０ｍｇ、３９％）を、黄色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１５（３Ｈ，ｄ），１．９０（２Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．８１−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．６１（８Ｈ，ｍ），４．３３−４．６２（４Ｈ，ｍ），４．６６−４．９１（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｄ），６．３２−６．７０（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６０３．
【０６５７】
実施例３
Ｎ−１−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ−２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ−１−メチルエタン−１，２−ジアミン
【化１０２】
0006951451.tif 000124
（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（５５．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、２１℃、３０バール、および１ｍｌ／分の流速で、３０分間、３０ｍｍ  １０％パラジウム炭素カートリッジを使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化セル中で水素化した。この混合物を、減圧下で濃縮して、未精製生成物を与えた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、Ｎ１−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）−Ｎ２−（３−フルオロプロピル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（１．５ｍｇ、３％）を、白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１６（３Ｈ，ｄ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｔ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．
【０６５８】
出発材料として使用する（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジルを、次の通りに調製した：
【０６５９】
（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジルの調製
【化１０３】
0006951451.tif 000125
（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた懸濁液に、ヨードメタン（６．２５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で３時間加熱した。さらなるヨードメタン（６．２５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を、水（２×１０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、（２−（（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ベンジル（５６ｍｇ、１００％）を、オレンジ色の油として与え、これを、さらなる精製を行わずに使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６１７．
【０６６０】
実施例４
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン
【化１０４】
0006951451.tif 000126
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解し、液滴としてのＴＦＡ（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、室温で５時間撹拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、６分かけて、５０から８０％アセトニトリル（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有する水（ｐＨ１０）中）で溶離するＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、２０ｍＬ／分）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン（１８３ｍｇ、６０％）を、白色の泡としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．０７（３Ｈ，ｄ），１．５３−１．７９（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８９（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．７４（４Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｄｔ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．９４（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【０６６１】
出発材料として使用する（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０６６２】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１０５】
0006951451.tif 000127
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ；実施例１の手順に従って調製されたもの）と５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（２６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．０ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．６７ｍＬ）を添加し、反応物を、８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５１３ｍｇ、９１％）を、淡黄色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．０９（３Ｈ，ｄ），２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ）２．６２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．７９（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．９４−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５１（２Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．
【０６６３】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０６】
0006951451.tif 000128
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのオーブン乾燥させた梨型フラスコ中のトルエン（３ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を脱気（排気して窒素を再充填）し、次いで、を添加した。ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃縮器に入れ、９０℃で３時間加熱した。この混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、６７％）を、黄色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．０８（３Ｈ，ｄ）１．１７−１．３９（９Ｈ，ｍ），１．６１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄｔ），４．４２−４．７６（４Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ），６．７２−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６００．
【０６６４】
実施例５
３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン
【化１０７】
0006951451.tif 000129
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、液滴としてのＴＦＡ（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、６分かけて、５０から８０％アセトニトリル（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有する水（ｐＨ１０）中）で溶離する逆相ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、２０ｍＬ／分）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン（６３ｍｇ、４５％）を、白色の泡としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．０８（３Ｈ，ｄ），１．６７−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９１−２．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０７−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．７０（６Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｔ），６．９１−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【０６６５】
出発材料として使用する（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０６６６】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１０８】
0006951451.tif 000130
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３４５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）  ａｎｄ  ３−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（２９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（０．６７ｍＬ）で処理した。反応物を、８０℃で１８時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４３８ｍｇ、７３％）を、黄色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．１１（３Ｈ，ｄ）２．５３−２．６６（１Ｈ，ｍ）２．７０−２．９３（２Ｈ，ｍ）３．１６−３．３５（２Ｈ，ｍ）３．９１（３Ｈ，ｓ）４．３３−４．７５（４Ｈ，ｍ）５．３６（１Ｈ，ｓ）６．６３（１Ｈ，ｄｄ）６．８９−７．０９（３Ｈ，ｍ）７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ）７．４６（１Ｈ，ｄ）７．５６（１Ｈ，ｄｄ）１０．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．
【０６６７】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０９】
0006951451.tif 000131
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ；実施例１の手順に従って調製されたもの）、および炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのオーブン乾燥させた梨型フラスコ中のトルエン（３ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を脱気（排気して窒素を再充填）し、次いで、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、濃縮器に入れ、９０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、５４％）を、黄色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：１．０９（３Ｈ，ｄ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ），３．５３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．３１−４．７２（６Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｔ），６．９２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（１Ｈ，ｍ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６００．
【０６６８】
実施例６
Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン
【化１１０】
0006951451.tif 000132
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、あらかじめ湿らせた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに適用した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、ＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に入れた１Ｍ  ＮＨ３で溶離した。得られた残渣を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン（５．０ｍｇ、８％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１６（３Ｈ，ｄ），１．７７−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｄｄ），２．９２−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｔ），５．２９（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｔｄｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．
【０６６９】
出発材料として使用する（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０６７０】
トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルの調製
【化１１１】
0006951451.tif 000133
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．９７ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を、−１０℃（塩／氷浴）で、２，２−ジフルオロエタン−１−オール（１．７５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に滴下した。次いで、ルチジン（２．９８ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、−１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、水で反応停止させ、層を分離させた。有機層を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（３．１０ｇ、６７．９％）を、無色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）４．５７（２Ｈ，ｔｄ），６．０３（１Ｈ，ｔｔ）．
【０６７１】
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミンの調製
【化１１２】
0006951451.tif 000134
トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（７．０７ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．４４ｍＬ、４３．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に入れた溶液に、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（５ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（４．２２ｇ、６２％）を、黄色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１２（３Ｈ，ｄ），２．７３−３．１７（５Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｔｔ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０６−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２３７．
【０６７２】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１１３】
0006951451.tif 000135
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（７３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（６５９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、酢酸（１．２３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応物を、室温に冷却させ、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、あらかじめ湿らせた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに適用した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、ＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に入れた１Ｍ  ＮＨ３で溶離した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４２９ｍｇ、３２％）を、白色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１３（３Ｈ，ｄ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６１−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．０２（１Ｈ，ｑｄ），３．３３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｔｄｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−４３３．
【０６７３】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１４】
0006951451.tif 000136
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とを無水トルエン（２．７６ｍＬ）に入れた脱気した懸濁液に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、５２％）を、無色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１５（３Ｈ，ｄ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ），２．６５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．４−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．２２−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），５．７０−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｐｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−５７４
【０６７４】
実施例７
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン
【化１１５】
0006951451.tif 000137
（３−フルオロプロピル）（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、あらかじめ湿らせた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、１Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）で溶離した。得られた残渣を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン（１７ｍｇ、３３％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．７７−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．８６−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｑ），３．６１（１Ｈ，ｔｄ），３．９０（６Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄｔ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．
【０６７５】
出発材料として使用する（３−フルオロプロピル）（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０６７６】
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの調製
【化１１６】
0006951451.tif 000138
２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１．２３ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピリジン（２．３６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、−１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分かけて滴下した。２時間後、反応物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ；２×３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．９２ｇ、２３％）を、赤色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：４．６９（２Ｈ，ｑ）．
【０６７７】
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミンの調製
【化１１７】
0006951451.tif 000139
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（２．３２ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．４４ｍｌ、１９．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に入れた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．９１ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、８５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、冷却させ、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（２．８１ｇ、８３％）を、無色の油としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１４（３Ｈ，ｄ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−２５５．
【０６７８】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１１８】
0006951451.tif 000140
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（６８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（５７１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（９．５５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、酢酸（１．０６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、あらかじめ湿らせた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用した。カートリッジをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、１Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）で溶離した。濾液を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＥｔＯＡｃ  ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（６８１ｍｇ、５７％）を、無色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１７（３Ｈ，ｄ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８２−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｑ），３．５２（１Ｈ，ｔｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．０７−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ＋Ｈ］＋４５３
【０６７９】
（３−フルオロプロピル）（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１９】
0006951451.tif 000141
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とを、トルエン（２．７６ｍＬ）に入れた脱気した懸濁液に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１１．５７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（３−フルオロプロピル）（２−（４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９．０ｍｇ、４２％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１９（３Ｈ，ｄ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ），２．８９−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｑ），３．３２−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，Ｈ），３．８５−３．９７（５Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｄ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−５９２．
【０６８０】
実施例８
２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール
【化１２０】
0006951451.tif 000142
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮しＭｅＯＨ、に再溶解し、あらかじめ湿らせた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに適用した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、１Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）で溶離した。得られた残渣を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製し、所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン−１−オール（６２ｍｇ、４９％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．７９−３（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（６Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｔ），４．５０（１Ｈ，ｔ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．
【０６８１】
出発材料として使用する（２−（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０６８２】
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールの調製
【化１２１】
0006951451.tif 000143
鉱油に入れたＮａＨ（６０重量％；３４３ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で、２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（８７４ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、一度に添加した。反応物を、室温に温めさせ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、再び０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を、１時間かけて室温に温めさせ、次いで、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、均一濃度の５％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１．９４、７１％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．０３−１．１４（９Ｈ，ｓ），３．８７−３．９３（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（４Ｈ，ｍ）．
【０６８３】
トリフルオロメタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピルの調製
【化１２２】
0006951451.tif 000144
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（１．９４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピリジン（１．９４ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍｌ）に入れた溶液を、−１０℃に冷却した（塩／氷浴）。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８８ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１０分かけてゆっくりと滴下した。反応物を、２時間、これらの条件下に維持した。次いで、反応物を、水、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル（２．６８ｇ、１００％）を、赤色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．０３−１．１４（９Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｔ），７．３９−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７５（４Ｈ，ｍ）．
【０６８４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミンの調製
【化１２３】
0006951451.tif 000145
トリフルオロメタンスルホン酸３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル（４８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液、それに続いてＤＩＰＥＡ（０．２４４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、８５℃で５時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との混合物に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３５％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（４６５ｍｇ、９２％）をもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．
【０６８５】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１２４】
0006951451.tif 000146
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（６９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（２９３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（４．９０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、酢酸（５４５μＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、あらかじめ湿らせた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに適用した。カートリッジを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を、１Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）で溶離した。濾液を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（３９５ｍｇ、４１％）を、白色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ），２．５０（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６７−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｔ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄｔ），７．２５（５Ｈ，ｔｔ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７０３．
【０６８６】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２５】
0006951451.tif 000147
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸（２３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．４ｍＬ）に入れた脱気した懸濁液に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２２．６６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１．０Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、３０分間撹拌させておいた。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−４−メトキシフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、４９％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），２．８６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．８４−４．０３（５Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６０６．
【０６８７】
実施例９
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミンの調製
【化１２６】
0006951451.tif 000148
（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％メタノール（ジクロロメタン中）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の発泡固体（ｆｏａｍ  ｓｏｌｉｄ）（１３１ｍｇ）をもたらした。この材料を、ＣＯ２中で均一濃度の２０％メタノール（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離する分取ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、５μｍ、直径２１．２ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、流速５ｍＬ／分）によってさらに精製して、Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン（０．０８０ｇ、３２％）を、淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．６７−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．５７−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｄｔ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【０６８８】
出発材料（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０６８９】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１２７】
0006951451.tif 000149
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．４５３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とを、トルエン（１０ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）に入れた混合物を、１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を、室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．８５ｇ、９５％）を、白色の発泡固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ），２．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．９３−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．６７（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．７８（１Ｈ，ｍ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．
【０６９０】
（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２８】
0006951451.tif 000150
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５３２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）との混合物を、排気して、窒素を（３×）再充填した。トルエン（３．５ｍＬ）を添加し、この混合物を、再び排気して、窒素を（２×）再充填した。得られた懸濁液を、９０℃で２．３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この混合物を、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、７７％）を、淡黄色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０３−１．１９（３Ｈ，ｄ），１．３４−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．７１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．７０−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．６３（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．４１（２Ｈ，ｄｔ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）．（２つの水素多重線は、水ピークにより不明瞭である）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６００．
【０６９１】
実施例１０
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミンの調製
【化１２９】
0006951451.tif 000151
（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％メタノール（ジクロロメタン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、淡黄色の発泡固体（４２５ｍｇ）をもたらした。この材料を、ＣＯ２中で、均一濃度の１５％メタノール（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離する分取ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＧ、５μｍ、直径２１．２ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、流速４ｍＬ／分）によってさらに精製して、３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン（０．３５ｇ、７１％）を、淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．５３−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．４２（２Ｈ，ｄｔ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ），６．９６−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）．（２つの水素多重線は、ＤＭＳＯにより不明瞭である）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋，［Ｍ＋Ｈ］４８２．
【０６９２】
出発材料（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０６９３】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１３０】
0006951451.tif 000152
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．２５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）と酢酸（０．６７ｍＬ）に入れた混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応物を、室温に冷却させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．５１ｇ、９９％）を、白色の発泡固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．９７−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６９（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０６９４】
（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１３１】
0006951451.tif 000153
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．５１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（４８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．９４１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）との混合物を含有するフラスコを、排気して、窒素を（３×）再充填した。トルエン（６ｍＬ）を添加し、この反応フラスコを、再び排気して、窒素を（２×）再充填した。得られた懸濁液を、９０℃で２．３時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。この混合物を、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（２−（４−フルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９５ｇ、８９％）を、淡黄色の泡沫固体（ｆｏａｍｙ  ｓｏｌｉｄ）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０９（３Ｈ，ｄ），１．１６−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．１９（２Ｈ，ｔ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．３２（２Ｈ，ｄｔ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ），６．８６−６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．９６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５８２．
【０６９５】
実施例１１
３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミンの調製
【化１３２】
0006951451.tif 000154
（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をギ酸（４．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）に入れた溶液を、室温で２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％メタノール（ジクロロメタン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、黄色の発泡固体（１２０ｍｇ）をもたらした。この固体を、ＣＯ２中で、均一濃度の２５％メタノール（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離する分取ＳＦＣ（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム、５μｍ、直径２１．２ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、流速４．０ｍＬ／分）によってさらに精製して、３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）プロパン−１−アミン（０．１０ｇ、５７％）を、淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．６１−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６７（３Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）２．８６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｄ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．
【０６９６】
出発材料（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０６９７】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１３３】
0006951451.tif 000155
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．１９１ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）と酢酸（０．４４ｍＬ）に入れた混合物を、１００℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を、室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．３２ｇ、８７％）を、白色の発泡固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．７２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．
【０６９８】
（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１３４】
0006951451.tif 000156
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５５３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）との混合物を含有するフラスコを、排気して、窒素を（３×）再充填した。トルエン（３．５ｍＬ）を添加し、この反応フラスコを、再び排気して、窒素を（２×）再充填した。得られた懸濁液を、９０℃で２．３時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。この混合物を、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、（２−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、５２％）を、淡黄色の発泡固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．３４（９Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄｔ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎ），７．１２（１Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６１２．
【０６９９】
実施例１２
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミンの調製
【化１３５】
0006951451.tif 000157
（３−フルオロプロピル）（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を、慎重に添加し、添加が完了したら、この混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＯ２中で、均一濃度の２５％メタノール（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離する分取ＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５μｍ、直径２１．２ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）プロパン−１−アミン（１０９ｍｇ、３５％）を、黄色の泡沫固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．６４−１．７９（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．４３（２Ｈ，ｄｔ），５．３１（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．
【０７００】
出発材料（３−フルオロプロピル）（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製を、以下に記載する。
【０７０１】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１３６】
0006951451.tif 000158
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−２−アミン（８５５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−メトキシイソニコチンアルデヒド（５７２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１１．６ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、酢酸（１．３３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で５時間加熱した。次いで、反応物を、真空中で濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタンに再溶解した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０から７５％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．２８ｇ、９７％）を、無色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０９（３Ｈ，ｄ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ），２．９０−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ）７．０５−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０７０２】
（３−フルオロプロピル）（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１３７】
0006951451.tif 000159
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）とをトルエン（７．７ｍＬ）に入れた脱気した懸濁液に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（６４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を、室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で反応停止させた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（３−フルオロプロピル）（２−（（５−メトキシ−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、８１％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）：  １．０９（３Ｈ，ｄ），１．１４−１．３５（９Ｈ，ｍ），１．６７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄｔ），５．３１（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９５．
【０７０３】
実施例１３
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミンの調製
【化１３８】
0006951451.tif 000160
（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ギ酸（５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、アンモニアのメタノール溶液（３Ｎ）で溶離する、イオン交換クロマトグラフィーを介して精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配５から１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によってさらに精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロプロパン−１−アミン（８４ｍｇ、６７％）を、白色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．６５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．４２−４．６０（４Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．
【０７０４】
出発材料（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７０５】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１３９】
0006951451.tif 000161
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に入れた溶液に、３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．９７３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮して、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配５から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．４ｇ、７２％）を、白色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ），２．７１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．４４−４．６１（３Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｔｄ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．
【０７０６】
（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４０】
0006951451.tif 000162
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）との混合物に、トルエン（４．５ｍＬ）を添加した。反応フラスコを、排気して、窒素を再充填した。炭酸セシウム（０．４３８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、再び真空にさらし、次いで、窒素を再充填した。反応物を、１００℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却し、ＤＣＭ洗浄を使用してセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２から１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して、（２−（２，４−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）フェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ、４６％）を、固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．３３−１．３９（９Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．７２−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），４．３５（１Ｈ，ｔ），４．４２−４．５８（３Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６０６．
【０７０７】
実施例１４
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
【化１４１】
0006951451.tif 000163
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、４０℃まで１時間加熱し、この反応混合物を蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、フラッシュ逆相シリカクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｃ１８、３０μシリカ、１２０ｇ）によって精製して、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールを、泡としてもたらした（０．２３０ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１８（３Ｈ，ｄ），１．８２−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．２５（１Ｈ，ｄｔ），３．６１−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄｔ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ），６．９６（１Ｈ，ｔｄ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ）（２Ｈは観察されず）．．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−５１０．
【０７０８】
出発材料として使用する（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０７０９】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの調製
【化１４２】
0006951451.tif 000164
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン（１．１２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）と酢酸（１．６７ｍＬ）に入れた溶液に、３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．６２４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭと２Ｍ  ＮａＯＨ（各５０ｍＬ）に分配させた。有機相を蒸発させ、この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２５％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．０７０ｇ、６８％）を、白色の泡としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０５（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．２５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（４Ｈ，ｍ）．
【０７１０】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４３】
0006951451.tif 000165
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１．０７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）とを、トルエン（１５ｍＬ）に入れた脱気した懸濁液に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０６３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、水（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製して、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５０ｇ、６６％）を、黄褐色の（ｔａｎ）泡としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ），２．７４−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄｄ），３．２３−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０９（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６６（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋８５０．
【０７１１】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４４】
0006951451.tif 000166
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ中））（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で９０分間撹拌し、次いで、この反応混合物を蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を、蒸発乾固させて、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５０ｇ、９０％）を、無色の泡としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１８（３Ｈ，ｄ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ），２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．２１−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．７９（６Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｔｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．６５（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６１２．
【０７１２】
実施例１５
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
【化１４５】
0006951451.tif 000167
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ（ＴＨＦ中））（１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルのプラグに通過させた。生成物を含有する分画を蒸発させて、未精製の表題化合物を、淡黄色の粘性物質としてもたらした（約２００ｍｇ）。残渣をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させた。この試料を、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＦＣ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａ１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％  ＭｅＯＨ＋０．１％  ＮＨ３／８０％  ｓｃ  ＣＯ２；流速：１００ｍｌ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１２０バールを使用してさらに精製して、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（７２．６ｍｇ、７７％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１８（３Ｈ，ｄ），１．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．９７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．５２（３Ｈ，ｄｔ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｔｄ），７．１４（２Ｈ，ｔｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．
【０７１３】
出発材料として使用する（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、次の通りに調製した：
【０７１４】
（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
0006951451.tif 000168
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（９．３４ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４７０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム溶液（２３．５０ｍＬ、７０．５０ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下し、次いで、（Ｒ）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキシド（６．５６ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃まで温めさせた。氷冷の１Ｍクエン酸水溶液を添加し（８０ｍＬ）、この二相性混合物を、１０分間撹拌した。層を分離させ、次いで、水層を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５６ｇ、６９％）を、茶色の固体としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１２（３Ｈ，ｄ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔｄ），３．９３−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．
【０７１５】
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン
【化１４７】
0006951451.tif 000169
（Ｒ）−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４５ｍＬ、１８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、メタノールに再溶解し、あらかじめ湿らせた（メタノール）ＳＣＸ−２カートリッジに適用した。カートリッジをメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液（２５０ｍＬ）で溶離し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（３．５６ｇ、９８％）を、黄色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１６（３Ｈ，ｄ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），３．２７（１Ｈ，ｄｄｔ），６．９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ−Ｈ］−１９１．
【０７１６】
（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）プロパン−１−アミン
【化１４８】
0006951451.tif 000170
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．５００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６７４ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９．７３ｍｌ）に入れた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル（１．４４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、８０℃で６時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）プロパン−１−アミン（１．１３ｇ、８３％）を、無色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．６８−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ），３．０２−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．８８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｄｄｄ），７．４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６５（４Ｈ，ｄｑ），７．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．
【０７１７】
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【化１４９】
0006951451.tif 000171
（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）プロパン−１−アミン（３５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．０２ｍＬ）／酢酸（０．３３ｍＬ）に入れて、８０℃で４時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２５％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４８３ｍｇ、９９％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０５（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（１Ｈ，ｔｄ），２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄｄ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔｄ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６−７．６７（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋７２７．
【０７１８】
（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
0006951451.tif 000172
（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．０６ｍＬ）に入れて、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、Ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（１８．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とを含有するフラスコに添加した。反応物を脱気し、次いで、９０℃まで２時間加熱した。冷却後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から５０％  ＥｔＯＡｃ  （ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（２−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）−２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｄ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（１Ｈ，ｑ），２．９２−３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ），４．３７（１Ｈ，ｄ），４．４６（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．３３−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６０（３Ｈ，ｄｄｄ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
【０７１９】
実施例５５
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１５１】
0006951451.tif 000173
（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４．２５ｍＬ）に入れて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５５３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と、Ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（３８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とを含有するフラスコに添加した。反応物を脱気し、次いで、９０℃で４時間加熱した。追加分の（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とＲｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（３８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃で一晩加熱した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を、３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約６に調整し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を蒸発させた。残渣をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配させた。所望の生成物は、水相中に単独で観察された。水相を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（０．１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（８３ｍｇ、２０％）を、淡黄色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．８６（３Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ），１．８２−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｔ），２．９４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｑ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．５０（１Ｈ，ｔ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），６．８９（１Ｈ，ｔ），７．０９（２Ｈ，ｔｄ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【０７２０】
出発材料として使用する（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを、次の通りに調製した：
【０７２１】
（Ｓ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル
【化１５２】
0006951451.tif 000174
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル（２．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７４ｍＬ）溶液に、５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．５３ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）、それに続いて２，６−ジメチルピリジン（２．５６ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル（５．４６ｇ、＞１００％）を、赤色の油としてもたらし、これを、直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．３１（３Ｈ，ｄ），２．９６（１Ｈ，ｐｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ）．
【０７２２】
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１５３】
0006951451.tif 000175
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（２．７９ｇ、１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．５９ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４２．１ｍＬ）に入れた溶液に、（Ｓ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル（４．６０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（３．７１ｇ、８５％）を、淡黄色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１１（３Ｈ，ｄ），１．２１−１．２５（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．９３（２Ｈ，ｄ），３．１３（１Ｈ，ｑ），３．５０（３Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ），７．４９−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．
【０７２３】
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド
【化１５４】
0006951451.tif 000176
２−フルオロ−６−メチルベンズアルデヒド（２．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１６．００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９９ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。沈殿を、濾過によって収集し、乾燥させて、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（３．１４ｇ、９０％）を、ベージュ色の低融点の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．７０（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．
【０７２４】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１５５】
0006951451.tif 000177
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（５４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（４５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、トルエン（９．０ｍＬ）／酢酸（１．０ｍＬ）に入れて、８０℃で一晩加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。この未精製生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、ＭｅＯＨを使用してカラムから溶離して、次いで１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して生成物を溶離した。塩基性の濾液を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４２１ｍｇ、４４％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．８５−０．８９（３Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｐ），２．３６（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６７−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５２−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｔ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］−４７１．
【０７２５】
実施例５７
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１５６】
0006951451.tif 000178
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．３００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．１９ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．１９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で４時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約６に調整した。層を分離させ、水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ギ酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃まで１時間温めた。揮発性物質を蒸発させ、次いで、未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．１４７ｇ、６０％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．８４（３Ｈ，ｄ），１．１７（３Ｈ，ｄ），１．８３−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄｄ），２．６５（２Ｈ，ｄｄ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（２Ｈ，ｔ），３−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄｑ），４．３８（１Ｈ，ｔ），４．４８（１Ｈ，ｔ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．７８−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．１個の交換可能は観察されず。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．
【０７２６】
出発材料として使用する（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを、次の通りに調製した：
【０７２７】
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１５７】
0006951451.tif 000179
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．１０５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９９３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に入れた０℃の冷却溶液に、（Ｓ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル（１．４４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温に温めさせ、一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２５から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（１．５２０ｇ、９０％）を、淡黄色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．２６−１．２９（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，Ｈ），３．５３（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｔｄ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．
【０７２８】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１５８】
0006951451.tif 000180
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（４３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（３２６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．７５ｍＬ）／酢酸（０．７５ｍＬ）に入れて、１１０℃で一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（２０４ｍｇ、２８％）を、淡黄色固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．８７（３Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｑ），２．３５（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６３（１Ｈ，ｄ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．０７（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５２−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ），６．９０（１Ｈ，ｔ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．
【０７２９】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１５９】
0006951451.tif 000181
（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３４２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．１８ｍＬ）に入れて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（３８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、Ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（７０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とを含有するフラスコに添加した。反応物を脱気し、次いで、１０５℃まで３時間加熱した。反応物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から６０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（３２１ｍｇ、６６％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．
【０７３０】
実施例１１７
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１６０】
0006951451.tif 000182
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．０ｍＬ）に入れて４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（１２０ｍｇ、７２％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｄ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｄｑ），２．５６（１Ｈ，ｔ），２．７１−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｓ），２．９９−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｐ），４．０６（２Ｈ，ｔ），４．４５（１Ｈ，ｔ），４．５５（１Ｈ，ｔ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ）．（２×交換可能は観察されず．）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
【０７３１】
出発材料として使用する（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸を、次の通りに調製した：
【０７３２】
（Ｒ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル
【化１６１】
0006951451.tif 000183
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル（５．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２８ｍＬ）溶液に、５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．４８ｍＬ、４４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、２，６−ジメチルピリジン（５．４２ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｒ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル（１１．６４ｇ、＞１００％）を、赤色油としてもたらし、これを、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．３１（３Ｈ，ｄ），２．９１−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ）．
【０７３３】
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１６２】
0006951451.tif 000184
（Ｒ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル（１０．４６ｇ、４１．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて、５℃で、（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（６．６２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８．２１ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０７ｍＬ）に入れた溶液に添加した。反応物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応物を、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２５から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（８．４５ｇ、８１％）を、オレンジ色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｄ），２．５３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，Ｈ），３．４８（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ），７．５３−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．
【０７３４】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１６３】
0006951451.tif 000185
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（６８６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（５７０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（９．０ｍＬ）／酢酸（１．０ｍＬ）に入れて、９０℃で６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を、蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（７９５ｍｇ、６７％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０１−１．０５（３Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｔ），７．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．
【０７３５】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１６４】
0006951451.tif 000186
（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．０ｍＬ）に入れて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（８５８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と、ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（４５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とを含有するフラスコに、窒素下で添加した。反応物を脱気し、次いで、９０℃まで４時間加熱した。冷却後、反応物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を、蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４２５ｍｇ、６６％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），１．０９（３Ｈ，ｄ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３９（２Ｈ，ｔ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５９（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｔ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６１４．
【０７３６】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１６５】
0006951451.tif 000187
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約５に調整した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（２２５ｍｇ、５８％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１３（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ），１．４１−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｄ），２．５７（１Ｈ，ｔ），２．７５（１Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ），３．２９（１Ｈ，ｄ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ）．（１×交換可能は観察されず．）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６００．
【０７３７】
実施例１２１
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１６６】
0006951451.tif 000188
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）に入れた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で２１時間撹拌した。次いで、反応物を、水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）の添加によってｐＨ６に酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．０９５ｇ、８５％）を、オレンジ色の粘性物質としてもたらした。この粘性物質を、ギ酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＣＯ２中で、均一濃度の（０．２％  ＮＨ４ＯＨを含有する２５％  ＭｅＯＨ）で溶離する分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ、直径２１．２ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．０３４ｇ、４２％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．８８（３Ｈ，ｄ），０．９９（３Ｈ，ｄ），１．６３−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．８４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．２つの水素多重線は、水により不明瞭である；別の２つの水素は観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．
さらに単離されたのは、白色固体としての（Ｒ）−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．０１５ｇ、１９％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．８８（３Ｈ，ｄ），０．９９（３Ｈ，ｄ），１．６３−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．８４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．２つの水素多重線は、水により不明瞭である；別の２つの水素は観察されず．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．
【０７３８】
出発材料（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７３９】
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１６７】
0006951451.tif 000189
未精製（Ｒ）−２−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン酸メチル（０．４５６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）  溶液を、０℃で、（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に入れた溶液に添加した。反応物を、室温に温めさせ、これらの条件下で１８時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２５から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（０．３３ｇ、６２％）を、淡黄色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９６（３Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｄ），２．５３−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．
【０７４０】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１６８】
0006951451.tif 000190
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（０．３３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（０．２５９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．５ｍＬ）と酢酸（０．７２ｍＬ）に入れた溶液を、８０℃で２４時間加熱した。反応温度を９０℃に上昇させ、反応物を、これらの条件下に、２４時間維持した。次いで、反応温度を１００℃に上昇させ、反応物を、これらの条件下に、２４時間維持した。次いで、反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．１７０ｇ、３０％）を、淡黄色固体としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．
【０７４１】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１６９】
0006951451.tif 000191
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とを含有するフラスコに、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７７ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を、脱気し、次いで、１００℃で３時間加熱した。追加のＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（６４ｍｇ）を添加し、反応物を、さらに１時間、これらの条件下に維持した。次いで、反応物を、室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から６０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２  メチルプロパン酸メチル（０．１１ｇ、５２％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．
【０７４２】
実施例１２４
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１７０】
0006951451.tif 000192
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．０２０ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製して、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（３．０ｍｇ、４４％）を、乾燥フィルムとしてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．２６（３Ｈ，ｄ），１．５３−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．７１−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｔｔ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｔ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ）．（２×交換可能は見られず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．
【０７４３】
出発材料として使用する（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを、次の通りに調製した：
【０７４４】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１７１】
0006951451.tif 000193
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．２００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−オール（０．０８９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．３４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とを、トルエン（３ｍＬ）に入れた脱気した懸濁液に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃まで一晩加熱し、この反応混合物を、冷却させた。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製して、不純な（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０３８ｇ、１７％）を与えた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．
【０７４５】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１７２】
0006951451.tif 000194
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０３８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ中）、０．１３４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、蒸発させて、粘性物質とし、これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、塩化メタンスルホニル（８．０μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相を蒸発させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を与えた。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．
【０７４６】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１７３】
0006951451.tif 000195
塩酸３，３−ジフルオロ−１−アミノプロパン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とを、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に入れたものを、４時間、マイクロ波照射下で、８５℃まで加熱した。この反応混合物を、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）に分配させ、有機相を蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製して、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（７．０ｍｇ、２５％）を、固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．８７（３Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｄ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，Ｈ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ），２．６８（１Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９１−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｔｔ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｔ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（１Ｈ，ｍ）．（２×交換可能は見られず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．
【０７４７】
実施例１２６
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１７４】
0006951451.tif 000196
（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．２０ｍＬ）に入れて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（２７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（２９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とを含有するフラスコに添加した。反応物を、脱気し、次いで、９０℃まで４時間加熱した。冷却後、反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発させた。この未精製生成物を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を添加し、反応物を、室温で、さらに２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約５に調整した。層を分離させ、次いで、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２５から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を、蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（３５０ｍｇ）（これは不純であった）をもたらした。残渣を、ギ酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃まで１時間温めた。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（６５．０ｍｇ、２０％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９６（３Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｄ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．１９（１Ｈ，ｄ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄ），４．４４（２Ｈ，ｄｔ），４．５２（１Ｈ，ｔ），４．５７−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．��７（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．
【０７４８】
出発材料として使用する（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを、次の通りに調製した：
【０７４９】
２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルイソニコチンアルデヒド
【化１７５】
0006951451.tif 000197
２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン（１．０２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２．９ｍＬ）に入れた冷却溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ溶液（２Ｍ、３．８５ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３０分間撹拌し、次いで、ギ酸メチル（１．３０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、さらに３０分間撹拌した。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルイソニコチンアルデヒド（７５４ｍｇ、６２％）を、麦わら色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．６５（３Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
【０７５０】
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１７６】
0006951451.tif 000198
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（４３９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルイソニコチンアルデヒド（２９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（７．２０ｍＬ）／酢酸（０．８０ｍＬ）に入れて、９０℃まで５時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、次いで、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（２８３ｍｇ、４１％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），１．１１（３Ｈ，ｄ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｄｄｄ），２．７２（１Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．
【０７５１】
実施例１２７
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１７７】
0006951451.tif 000199
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（４５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４．０ｍＬ）に入れて、４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（３０２ｍｇ、８１％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０１（３Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．７５（１Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ），３．７３（１Ｈ，ｑ），４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．５０（１Ｈ，ｔ），４．６９（１Ｈ，ｄｄｄ），５．２５（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．（２×交換可能は観察されず）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．
【０７５２】
出発材料として使用する（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸を、次の通りに調製した：
【０７５３】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１７８】
0006951451.tif 000200
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（７４１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルイソニコチンアルデヒド（４９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（９．７２ｍＬ）／酢酸（１．０８ｍＬ）に入れて、９０℃まで６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（９５０ｍｇ、８２％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），１．０９（３Ｈ，ｄ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．
【０７５４】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１７９】
0006951451.tif 000201
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（７５２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と、ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（７４．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とを、脱気したトルエン（８．７５ｍＬ）に入れた懸濁液に、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５８１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃に加熱し、４時間撹拌した。冷却後、反応物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５７１ｍｇ、５３％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０４（３Ｈ，ｄ），１．０８（３Ｈ，ｄ），１．４２（９Ｈ，ｄ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７７（３Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄｄ），３．３０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４４（３Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｔ），５．２２（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄｑｔ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６１５．
【０７５５】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１８０】
0006951451.tif 000202
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（５５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．６８ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約５に調整し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのプラグに通過させた。濾液を蒸発させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−５−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（４９２ｍｇ、９２％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６０１．
【０７５６】
実施例１４３
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１８１】
0006951451.tif 000203
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５１．９μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．９５ｍＬ）に入れた溶液に、ヨードメタン（６．８５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（１４．４ｍｇ、２８％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９０（３Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，ｄ），１．７０−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ），３．２９（１Ｈ，ｄ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｔ），４．５１（１Ｈ，ｔ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．１３（２Ｈ，ｄｔｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５８（１Ｈ，ｍ）．（１×交換可能は観察されず）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．
【０７５７】
実施例１４５
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１８２】
0006951451.tif 000204
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、５０％  ｗｔ、０．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５０ｍＬ）／酢酸（０．２７８ｍＬ）に入れて、９０℃まで４時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配１００％  ＥｔＯＡｃによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、黄色の粘性物質（３００ｍｇ）をもたらした。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約５に調整し、次いで、層を分離させた。水層を、でＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）抽出し、次いで、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（９８ｍｇ、３５％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９９（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．７２−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｔ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄｔｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．
【０７５８】
出発材料として使用する５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒドを、次の通りに調製した：
【０７５９】
２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エタン−１−オール
【化１８３】
0006951451.tif 000205
２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（２．６５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８８ｍＬ）に入れた懸濁液に、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（５．６４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃まで２時間加熱し、次いで、冷却し、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、残渣を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分配させた。層を分離させ、水層を、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エタン−１−オール（３．９５ｇ、９７％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．８８（２Ｈ，ｄｄｄ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｔ），４．５６（１Ｈ，ｔ）．
【０７６０】
Ｎ−（２−（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
【化１８４】
0006951451.tif 000206
２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エタン−１−オール（１．０４０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．３０８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の撹拌後、３−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン（１．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１．６３０ｇ、９２％）を、無色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．８１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ），４．４４（２Ｈ，ｔ），４．４７（１Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．
【０７６１】
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
【化１８５】
0006951451.tif 000207
Ｎ−（２−（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１．６５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．４３６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５．６ｍＬ）／水（５．１ｍＬ）に入れた溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０．１２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７２０ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、脱気し、９０℃まで６時間加熱した。冷却後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２０から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１．５０ｇ、９９％）を、薄茶色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｔ），４．４７（１Ｈ，ｔ），４．５６（１Ｈ，ｔ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．
【０７６２】
５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド
【化１８６】
0006951451.tif 000208
３−フルオロ−Ｎ−（２−（（５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に入れたものを含有するオーブン乾燥させたフラスコに、ＬＤＡ溶液（２Ｍ、３．８４ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３０分間撹拌し、次いで、ギ酸メチル（０．９４６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を、さらに３０分間撹拌した。反応物を、水（２５ｍＬ）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２５から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒドを、淡黄色の液体としてもたらし、これを、未反応の出発材料と、１：１の比で混合した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．
【０７６３】
実施例１５２
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１８７】
0006951451.tif 000209
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド溶液（３７体積％、０．０２１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分間の撹拌後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６１．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（６３．０ｍｇ、６８％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），１．１３（３Ｈ，ｄ），１．７０−１．９６（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄｔ），２．７７（１Ｈ，ｄ），２．９６（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１２−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄｄ），４．３７（１Ｈ，ｔ），４．４７（１Ｈ，ｔ），４．６４（１Ｈ，ｄｔ），５．２５（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．
【０７６４】
実施例１５５
（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−［５−フルオロ−２−［２−［３−フルオロプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］−３−メチル−４−ピリジル］−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル］−２−メチル−プロパン酸
【化１８８】
0006951451.tif 000210
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２１℃で、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２１℃で１６時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下で濃縮して、未精製生成物を与え、これを、水（０．１％ギ酸を含有）とＭｅＣＮとの極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８  、１５μシリカ、３５ｇ）、それに続いて、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって、連続的に精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、（２Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（４５．０ｍｇ、１８％）を、オフホワイトの固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９４（３Ｈ，ｄ），１．０１（３Ｈ，ｄ），１．６９−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄｔ），５．１３（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｔｄ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．
【０７６５】
出発材料（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７６６】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１８９】
0006951451.tif 000211
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド（４８４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）と酢酸（０．３３ｍＬ）に入れた溶液を、９５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この未精製生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって部分的に精製した。所望の生成物を含有する分画を、蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（４２６ｍｇ、＞１００％）を、黄色の粘性物質としてもたらした。さらなる精製を行わずに、次のステップに持ち込んだ。
【０７６７】
実施例１５６
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸の調製
【化１９０】
0006951451.tif 000212
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５６３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約５に調整し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸（８２ｍｇ、７０％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．８１−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ），３．６３（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｓ），４．５７−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｔ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１９．
【０７６８】
出発材料３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７６９】
（Ｒ）−３−（（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル
【化１９１】
0006951451.tif 000213
（Ｒ）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（９５μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル（２７０ｍｇ、９７％）を、淡黄色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１０（３Ｈ，ｄ），２．３６−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．（ｘの交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．
【０７７０】
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル
【化１９２】
0006951451.tif 000214
（Ｒ）−３−（（１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル（１３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド（６５重量％、２０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．２５ｍＬ）／酢酸（０．２５ｍＬ）に入れて、９０℃まで一晩加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（１３４ｍｇ、５０％）を、淡黄色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０９（３Ｈ，ｄ），１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．６４（１Ｈ，ｄ），２．６７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ），４．３９（１Ｈ，ｔ），４．４９（１Ｈ，ｔ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔｄ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．
【０７７１】
実施例１５７
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸の調製
【化１９３】
0006951451.tif 000215
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．７２９ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、約５に調整し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸（１２８ｍｇ、８８％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１４（３Ｈ，ｄ），１．８１−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄｄ），２．６３−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ），２．８７（１Ｈ，ｄｔ），３．００（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１９（１Ｈ，ｄｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｐ），４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．４９（１Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｄｔ），５．３１（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．（２×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．
【０７７２】
出発材料３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７７３】
（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル
【化１９４】
0006951451.tif 000216
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（５２３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．９２ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（０．２８４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル（７５５ｍｇ、９７％）を、淡黄色の液体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１２（３Ｈ，ｄ），２．３４−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｔ），３．０４（１Ｈ，Ｈ），３．５５（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ），７．３６（１Ｈ，ｄｔ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．
【０７７４】
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル
【化１９５】
0006951451.tif 000217
（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル（１５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド（６５重量％、２５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．５０ｍＬ）／酢酸（０．５０ｍＬ）に入れて、９０℃まで一晩加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（１６４ｍｇ、５３％）を、ベージュ色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０９（３Ｈ，ｄ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔｄ），２．９２（１Ｈ，ｄｔ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ），４．３９（１Ｈ，ｔ），４．４８（１Ｈ，ｔ），５．２８（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．
【０７７５】
実施例１５８および１５９
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブタン酸の調製
【化１９６】
0006951451.tif 000218
３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチル（２１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルイソニコチンアルデヒド（３１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．３７５ｍＬ）／酢酸（０．３７５ｍＬ）に入れて、１００℃まで一晩加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％  ＭｅＯＨ（ＥｔＯＡｃ中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、淡黄色の油（約２５０ｍｇ）をもたらし、これを、未反応の出発材料と混合した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、２Ｎ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ５に調整し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、２つの異性体、（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブタン酸および（３Ｓ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）ブタン酸をもたらした：
実施例１５８；異性体１：１５．０ｍｇ、４％（無色の固体として）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２５（３Ｈ，ｄ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｔ），４．４３−４．５４（２Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．
実施例１５９；異性体２：３５．０ｍｇ、９％（無色の固体として）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．１７（３Ｈ，ｄ），１．１９（３Ｈ，ｄ），１．７９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄｑ），４．３２−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｑ），５．６８（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔｄｔ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．
【０７７６】
出発材料３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７７７】
３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチル
【化１９７】
0006951451.tif 000219
（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（０．８７１ｇ、５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−ブタ−２−エン酸エチル（０．７７７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）に入れて、５０℃で１時間撹拌し、次いで、さらに加熱還流し、撹拌を一晩続けた。冷却後、揮発性物質を蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配２５から１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）ブタン酸エチル（１．３１０ｇ、９１％）を、ジアステレオ異性体の１：１混合物としての淡黄色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）０．９９−１．２７（９Ｈ，ｍ），２．１８（０．５Ｈ，ｄｄ），２．３０（０．５Ｈ，ｄｄ），２．４１（１Ｈ，ｄｄｄ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄｄ），２．８１−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，Ｈｄ），３．２５（１Ｈ，ｄｑ），４．１１（２Ｈ，ｐ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｔ），７．１８（１Ｈ，ｔｔ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５２−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．（１×交換可能は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．
【０７７８】
実施例１６０
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１９８】
0006951451.tif 000220
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２１℃で１６時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、水（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、水性の混合物を、ＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下で濃縮して、黄色の粘性物質として未精製生成物を与え、これを、水（０．１％ギ酸を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を、減圧下で蒸発させ、１Ｍアンモニア（ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中）に再溶解し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（３２．０ｍｇ、３８％）を、淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）０．９９（３Ｈ，ｄ），１．０７（３Ｈ，ｄ），１．７２−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．６４−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄｄｔ），４．４９（２Ｈ，ｄｔ），５．２４（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔｄ），６．９７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．
【０７７９】
出発材料（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７８０】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化１９９】
0006951451.tif 000221
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とを、トルエン（２ｍＬ）に入れた、脱気した混合物に、２１℃で、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代触媒（３１．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で６時間加熱した。この混合物を、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（相分離カートリッジ）、濃縮して、茶色の粘性物質として未精製生成物を与え、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から６０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１０８ｍｇ、４６％）を、淡黄色の泡としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．０２（３Ｈ，ｄ），１．０９（３Ｈ，ｄ），１．４０−１．４８（９Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ）；ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．
【０７８１】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化２００】
0006951451.tif 000222
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のギ酸（６１０μＬ）溶液を、４０℃で１時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を蒸発させて、体積を約１０ｍＬとした。この溶液に、３７％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（２３．５５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、それに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２１℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この未精製生成物を、すぐに次のステップに持ち込んだ。
【０７８２】
実施例１６１
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸の調製
【化２０１】
0006951451.tif 000223
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０１１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）と、メタノール（０．２ｍＬ）と、水（０．２ｍＬ）とに入れた溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（１Ｎ；０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で中和した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から７０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（７．６ｍｇ、７１％）を、淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０３（３Ｈ，ｄ），１．０５（３Ｈ，ｄ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），４．２９−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｄｔ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９３−１２．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．（２個の水素は観察されず．）ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．
出発材料（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７８３】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０２】
0006951451.tif 000224
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸メチル（０．８５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−３−メチルイソニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に入れたものと、酢酸（１．０ｍＬ）との混合物を、９０℃で８時間撹拌した。反応物を、室温に冷却させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製し、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．７５ｇ、５９％）を、淡黄色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）１．０３（６Ｈ，ｄ），２．３３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．８２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．
【０７８４】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０３】
0006951451.tif 000225
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．０３１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５９３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）との混合物を、排気し、窒素を（３×）再充填した。トルエン（３．５ｍＬ）を添加し、この混合物を、再び排気し、窒素を（２×）再充填した。得られた懸濁液を、９０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％酢酸エチル（ヘキサン中）によって精製して、未精製生成物を与え、これを、１０分かけてＣＯ２中で１０％（０．２％  ＮＨ４ＯＨ（メタノール））で溶離するＳＦＣ（Ｃｈｉａｌｐａｋ  ＩＢカラム、長さ２５０ｍｍ、直径２１．２ｍｍ、５μｍ、流速７５ｍＬ／分）によってさらに精製して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０４１ｇ、９％）を、薄い琥珀色の泡として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９７−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．４７（９Ｈ，ｍ），１．８１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５４−２．６６（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．３５−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｄｔ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５９７．
【０７８５】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０４】
0006951451.tif 000226
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のギ酸（１ｍＬ、２６．０７ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１８時間静置させておき、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．０３０ｇ、９０％）を、透明なフィルムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９７−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．３９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．３７−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．（２個の水素は観察されず．）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．
【０７８６】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０５】
0006951451.tif 000227
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ホルムアルデヒドの水溶液（３７重量％；７．８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から１０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−３−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１４ｍｇ、５２％）を、白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９８−１．０７（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），３．３９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｄｔ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）．（２個の水素は観察されず．）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．
【０７８７】
実施例１６２
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸の調製
【化２０６】
0006951451.tif 000228
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）溶液で処理した。反応物を、室温で４．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で慎重に中和してｐＨ７とし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＯ２中で２０％（０．２％  ＮＨ４ＯＨ（ＭｅＯＨ中））で溶離する分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、５μｍ、直径２１ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（４１ｍｇ、３７％）を、ベージュ色の乾燥フィルムとしてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），０．９９（３Ｈ，ｄ），１．６３−２．０４（５Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６２（ｂｒ  １Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．７２−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｔｔ），６．７８（１Ｈ，ｔｄ），６．８７−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２３（２Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．（２個の水素は観察されず．）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．
【０７８８】
出発材料（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７８９】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０７】
0006951451.tif 000229
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、および２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン−１−オール（１７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．５ｍＬ）に懸濁した。次いで、反応フラスコを排気し、窒素を（３×）再充填し、その後、ＲｏｃｋＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコを、再び排気し、窒素を（３×）再充填し、その後、９０℃で２時間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ（ＴＨＦ中）；２ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１３０ｍｇ、３９％）を、茶色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２７℃）０．９１（３Ｈ，ｄ），０．９８（３Ｈ，ｄ），１．５５−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｔ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（２Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．
【０７９０】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０８】
0006951451.tif 000230
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）との溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１４１ｍｇ、１００％）を、黄色の泡としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５１．
【０７９１】
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【化２０９】
0006951451.tif 000231
（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−メチル−３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩酸３，３−ジフルオロプロパン−１−アミン（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（４２．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で１７時間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）によって精製した。生成物分画を、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（３，３−ジフルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１１９ｍｇ、８５％）を、ベージュ色の泡としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．
【０７９２】
実施例１６３
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸の調製
【化２１０】
0006951451.tif 000232
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．２４ｍＬ）に入れた溶液に、ＮａＯＨ溶液（０．８２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって中和した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＤＢカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸（１４５ｍｇ、８８％）を、無色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．２３（３Ｈ，ｄ），１．８５（２Ｈ，ｄｄｔ），１．８７（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ），２．６６−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），３．７６（１Ｈ，ｐ），４．０３（２Ｈ，ｄｐ），４．４２（１Ｈ，ｔ），４．５２（１Ｈ，ｔ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．０９−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ）．（１×交換可能は観察されず．）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５００．
出発材料３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチルを調製するために使用する手順を、以下に記載する。
【０７９３】
２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン
【化２１１】
0006951451.tif 000233
エタン−１，２−ジオール（４．１２ｇ、６６．３５ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸（０．３８１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に入れたものに、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（４．８ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の粘性物質をもたらし、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン（５．００ｇ、８７％）を、無色の油としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）２．５０（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（１Ｈ，ｍ）．
【０７９４】
（２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１２】
0006951451.tif 000234
（３−フルオロプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン（５．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．７２ｇ、５７．４５ｍｍｏｌ）と、ｒｏｃｋｐｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．８０１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とをトルエン（１２ｍＬ）に入れたものに添加した。得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶離液勾配０から８０％  ＭｅＣＮ（水中）によって精製した。純粋な分画を蒸発乾固させて、（２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｇ、６２％）を、黄色の粘性物質としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０９（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．５５（１Ｈ，ｔ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．９０（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−ｔＢｕ］＋＝３４６．
【０７９５】
（２−（４−フルオロ−３−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１３】
0006951451.tif 000235
（２−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）に入れたものに、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．２４４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の粘性物質をもたらし、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から２０％  ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、（２−（４−フルオロ−３−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ、６７％）を、黄色の粘性物質としてもたらし、これを静置状態で凝固させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．６０−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ），４．５５（１Ｈ，ｔ），６．８１−７．１６（２Ｈ，ｍ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ−Ｂｏｃ］＝２５８．
【０７９６】
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル
【化２１４】
0006951451.tif 000236
（Ｒ）−３−（（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）アミノ）プロパン酸メチル（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（２−（４−フルオロ−３−ホルミル−２−メチルフェノキシ）エチル）（３−フルオロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．６０ｍＬ）／酢酸（０．４０ｍＬ）に入れて、１００℃まで６時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離液勾配０から４０％  ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）によって精製した。生成物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（３０１ｍｇ、５０％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋６００．
【０７９７】
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル
【化２１５】
0006951451.tif 000237
３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フルオロプロピル）アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２．３３ｍＬ）に入れて、４０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、約１０ｍＬの体積とした。この溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（７１．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、それに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この未精製生成物を、水（１％  ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの、極性を徐々に低下させる混合物を溶離剤として使用する、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ＯＤＢカラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する分画を蒸発乾固させて、３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（（３−フルオロプロピル）（メチル）アミノ）エトキシ）−２−メチルフェニル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、７５％）を、ベージュ色の固体としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）１．００（３Ｈ，ｄ），１．７２（２Ｈ，ｄｄｄ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ），２．５９（１Ｈ，ｄ），２．６１−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｔ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔｔ），４．３０（１Ｈ，ｔ），４．３９（１Ｈ，ｔ），５．２４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｔ），６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．
【０７９８】
実施例１６〜５６、５８〜１１６、１１８〜１２０、１２２〜１２３、１２５、１２８〜１４２、１４４、１４６〜１５１、および１５３〜１５４（下の表Ｇ）は、上に記載したのと類似の方法を使用して調製した。
【０７９９】
【表２１】
0006951451.tif 000238
【０８００】
【表２２】
0006951451.tif 000239
【０８０１】
【表２３】
0006951451.tif 000240
【０８０２】
【表２４】
0006951451.tif 000241
【０８０３】
【表２５】
0006951451.tif 000242
【０８０４】
【表２６】
0006951451.tif 000243
【０８０５】
【表２７】
0006951451.tif 000244
【０８０６】
【表２８】
0006951451.tif 000245
【０８０７】
【表２９】
0006951451.tif 000246
【０８０８】
【表３０】
0006951451.tif 000247
【０８０９】
【表３１】
0006951451.tif 000248
【０８１０】
【表３２】
0006951451.tif 000249
【０８１１】
【表３３】
0006951451.tif 000250
【０８１２】
【表３４】
0006951451.tif 000251
【０８１３】
【表３５】
0006951451.tif 000252
【０８１４】
【表３６】
0006951451.tif 000253
【０８１５】
【表３７】
0006951451.tif 000254
【０８１６】
【表３８】
0006951451.tif 000255
【０８１７】
【表３９】
0006951451.tif 000256
【０８１８】
【表４０】
0006951451.tif 000257
【０８１９】
【表４１】
0006951451.tif 000258
【０８２０】
【表４２】
0006951451.tif 000259
【０８２１】
【表４３】
0006951451.tif 000260
【０８２２】
【表４４】
0006951451.tif 000261
【０８２３】
【表４５】
0006951451.tif 000262
【０８２４】
【表４６】
0006951451.tif 000263
【０８２５】
【表４７】
0006951451.tif 000264
【０８２６】
【表４８】
0006951451.tif 000265
【０８２７】
【表４９】
0006951451.tif 000266
【０８２８】
【表５０】
0006951451.tif 000267
【０８２９】
【表５１】
0006951451.tif 000268
【０８３０】
【表５２】
0006951451.tif 000269
【０８３１】
【表５３】
0006951451.tif 000270
【０８３２】
【表５４】
0006951451.tif 000271
【０８３３】
【表５５】
0006951451.tif 000272
【０８３４】
【表５６】
0006951451.tif 000273
【０８３５】
【表５７】
0006951451.tif 000274
【０８３６】
【表５８】
0006951451.tif 000275
【０８３７】
【表５９】
0006951451.tif 000276
【０８３８】
【表６０】
0006951451.tif 000277
【０８３９】
【表６１】
0006951451.tif 000278
【０８４０】
【表６２】
0006951451.tif 000279
【０８４１】
【表６３】
0006951451.tif 000280
【０８４２】
【表６４】
0006951451.tif 000281
【０８４３】
【表６５】
0006951451.tif 000282
【０８４４】
【表６６】
0006951451.tif 000283
【０８４５】
【表６７】
0006951451.tif 000284
【０８４６】
【表６８】
0006951451.tif 000285
【０８４７】
【表６９】
0006951451.tif 000286
【０８４８】
【表７０】
0006951451.tif 000287
【０８４９】
【表７１】
0006951451.tif 000288
【０８５０】
【表７２】
0006951451.tif 000289
【０８５１】
【表７３】
0006951451.tif 000290
【０８５２】
【表７４】
0006951451.tif 000291
【０８５３】
【表７５】
0006951451.tif 000292
【０８５４】
【表７６】
0006951451.tif 000293
【０８５５】
【表７７】
0006951451.tif 000294
【０８５６】
例示的実施態様の上の説明は、これらが、特定の使用の要件に最適であり得るので、当業者が、本明細書を、その多くの形式に容易に適合させるおよび適用することができるように、出願人の明細書、その原理、およびその実際的用途を当業者に知らせるためだけのものに過ぎない。この説明およびその具体例は、本明細書の実施態様を説明する一方で、例示を目的とするためのものであるに過ぎない。したがって、本明細書は、本明細書に記載した例示的実施態様に限定されず、様々に改変することができる。さらに、明確性のために別の実施態様の文脈で記載した、本明細書の種々の特徴を、組み合わせて単一の実施態様を形成させることもできることが理解されよう。逆に、簡潔性のために単一の実施態様の文脈で記載した、本明細書の種々の特徴を、組み合わせてその副組み合わせを形成させることもできる。
また、本願は以下の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物：
【化２１６】
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（式中：
Ａは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｇは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｊは、ＣＲ１９またはＮであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅであり；
Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、またはＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである；または
Ｒ７とＲ８は、それらが付着している炭素原子と共に、シクロプロピル環、シクロブチル環、またはオキセタン環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、またはＦであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯ−Ｃ１〜３アルキル（ここで、前記Ｃ１〜３アルキル基は、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｆ、およびＣＮから選択されるさらなる基によって、場合によっては置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、またはＣＨＦ２であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＯＭｅであり；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ１９は、ＨまたはＦであり；
Ｒ２０は、ＨまたはＭｅである）
またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様２］
ＱがＮＨである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様３］
ＱがＯである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様４］
ＱがＮＭｅである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様５］
Ｒ３がＨである、態様１〜４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様６］
Ｒ５がＨである、態様１〜５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様７］
前記式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）が、
【化２１７】
0006951451.tif 000296
からなる群から選択される、態様１〜６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様８］
前記式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）が、
【化２１８】
0006951451.tif 000297
からなる群から選択される、態様１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様９］
前記式（Ｉ）の化合物中の基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）が、
【化２１９】
0006951451.tif 000298
からなる群から選択される、態様１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様１０］
医薬品としての使用のための、態様１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様１１］
温血動物における癌の予防または治療における使用のための、態様１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
［態様１２］
こうした治療を必要としているヒトなどの温血動物における癌の予防または治療のための方法であって、態様１〜９のいずれか一つに記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、前記動物に投与することを含む方法。
［態様１３］
態様１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
［態様１４］
態様１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、別の抗腫瘍薬とを含む、癌の治療における使用に適した組み合わせ。