【手続補正書】
【提出日】平成30年4月5日(2018.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＡＭ−ＬＵ−ＭＭ、または医薬的に許容可能なその塩の化合物であって、
上記式で、ＭＭは、第１の官能基を含む、イルジン１であり、
ＬＵは、二官能性リンカーであり、ＬＵは、第２の官能基と、第３の官能基を含み、前記第１の官能基は、前記第２の官能基に共有結合し、
ＡＭは、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、葉酸、およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分であり、ＡＭは、第１級アミノ基、水酸基、アルデヒド基、カルボニル基、カルボキシレ−ト基、およびスルフヒドリル基からなる群より選択される官能基を含み、前記第３の官能基は、前記ＡＭの官能基と共有結合し、
ＭＭは、類似体１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８８、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２２１、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３６、２４０、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６２、２６３、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４および３１５からなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
前記化合物は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
生理的に適合可能な賦形剤をさらに含み、それによって、薬物を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式または医薬的に許容可能なその塩の化合物：
2017518359.tif 000001
［上式で、Xは、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）を含有するヘテロ原子を表し；R1は、第１の官能基を含む第１の末端と、第２の官能基を含む第２の末端とを有する分子から形成されるリンカーを表し、Xは、前記第１の官能基に共有結合し、；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6、R7は、それぞれ独立して、H、−OH、−OCH3、−OC(C=O)CH3、−CH3、−CH2−CH3、−CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、(C(=O)CH3、CH2OH、および(C1−C4)アルキルを表す］。
【請求項５】
前記親和性部分は、１つまたは複数の第１級アミノ基および１つまたは複数の水酸基のうちどちらか一方またはその両方を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記親和性部分は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物の形態である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
生理的に適合可能な賦形剤をさらに含み、それによって、薬物を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式または医薬的に許容可能なその塩の化合物：
2017518359.tif 000002
［上式で、Xは、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）を含有するヘテロ原子を表し；R1は、第１の官能基を含む第１の末端と、第２の官能基を含む第２の末端とを有する分子から形成されるリンカーを表しXは、前記第１の官能基に共有結合し、；R2は、抗体、ペプチド、受容体タンパク質、成長因子、脂質、ステロイド、プロテアーゼ切断可能なペプチド、糖ペプチド、葉酸およびオリゴヌクレオチドからなる群より選択される親和性部分を表し；R3、R4、R5、R6は、それぞれ独立して、H、−CH3、−CH2−CH3、−CH−(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH−(CH3)2、−CH−C−(CH3)3、−C(=O)CH3、−CH2OH、および−(C1−C4)アルキル、またはそれらの鏡像体のラセミ混合物を表す］。
【請求項９】
前記親和性部分は、リポソ−ム粒子、ナノ粒子、またはＰＥＧ化化合物および医薬的に許容可能なその塩の形態である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
生理的に適合可能な賦形剤をさらに含み、それによって、薬物を形成する、請求項８に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
図１９Ａは、活性を示し（リツキサン（Ｒｉｔｕｘｉｎ）抗体単独の生存率は、Ｂ細胞上のＣＤ２０発現に比例し（ＭＶ５２２細胞は、ＣＤ２０陰性であり：１９１０、８３９２細胞は、ＣＤ２０の低い数字で発現し：１９２０、Ｒａｊｉは、ＣＤ２０の中間的な数値で発現し：１９３０、Ｒａｍｏｓは、ＣＤ２０分子を高い数値で発現した：１９４０）、またＢ細胞は、イルジンおよびイロフルベン（４８ｈｒＩＣ５０＞７，０００ｎＭ）に対して比較的抵性である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
図１９Ｂは、Ｒａｍｏｓ細胞上で、類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣ：１９５５と比較した、リツキサン抗体単独の活性：１９５０を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
図１９Ｃは、Ｒａｊｉ細胞上で、類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣ：１９６５と比較した、リツキサン抗体単独の活性：１９６０を示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
図１９Ｄは、８３９２細胞上で、類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣ：１９７５と比較した、リツキサン抗体単独の活性：１９７０を示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
図１９Ｅは、ＭＶ５２２細胞上で類似体２１８（図２０ＩＩ）を有するリツキサンのＡＤＣ：１９８５と比較した、リツキサン抗体単独の活性：１９８０を示す（（ＭＶ５２２細胞は、リツキサン―類似体２１８ＡＤＣ（図２０ＩＩ）の存在下で増殖するが、類似体２１８ＡＤＣの非存在下よりも低い率で増殖する）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
実施例５６  類似体１７８の合成：類似体９（１５ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、コハク酸無水物（１当量）およびその後にＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加し、３０分間攪拌する。溶媒を除去し、生成物を再結晶化して、類似体１７８を生成する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2017518359000001.app
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０ＤＶ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０ＤＶ】
2017518359.tif 000003
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０ＩＣ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０ＩＣ】
2017518359.tif 000004
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０ＩＥ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０ＩＥ】
2017518359.tif 000005
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０ＪＳ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０ＪＳ】
2017518359.tif 000006
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０ＫＭ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０ＫＭ】
2017518359.tif 000007
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２０ＬＪ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２０ＬＪ】
2017518359.tif 000008