【手続補正書】
【提出日】平成29年12月13日(2017.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１６】
2018501261.tif 000001
（式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
Ｅは、置換アリールである）；あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項２】
Ｅが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化１７】
2018501261.tif 000002
（式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）、
を有する、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項４】
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたフェニルまたはビフェニルであるか、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ（ｃｙｃｎｏ）、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項５】
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシのうちの１つまたは複数で置換されたフェニルであり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの１つまたは複数が独立して、ハロゲン、アルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される、請求項３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
【請求項６】
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害するための組成物であって、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、またはそのＺもしくはＥ異性体を含み、前記組成物は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されること、およびｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置するための組成物であって、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれか一項に記載のｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、またはそのＺもしくはＥ異性体を含み、前記組成物は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害するための組成物であって、Ｒａｓ阻害量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を含み、
前記組成物は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置するための組成物であって、治療有効量または予防有効量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を含み、
前記組成物は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１３】
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、がんである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記がんが、膵臓がん、肺がん、直腸結腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病から選択される、請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記がんが、膵臓がん、直腸結腸がん、および肺がんから選択される、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんが、薬物耐性または放射線耐性である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記患者が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液、または腫瘍のアッセイを利用することによって予め選択される、請求項９から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記患者の組織、血液、または腫瘍が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する、請求項９から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
本発明は、上述した化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１６】
2018501261.tif 000003
（式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；Ｒ７は、水素であり；Ｒ８は、アルキルであり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ”は、水素であり；
Ｅは、置換アリールである）；あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目２）
Ｅが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよい、項目１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目３）
式（ＩＩ）：
【化１７】
2018501261.tif 000004
（式中、
ＲおよびＲ０は、独立して、水素またはヒドロキシルであり；ｎは、０、１、または２であり；
ＹおよびＹ’は一緒になって、酸素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの３つは水素であり、１つはハロゲン、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの２つは水素であり、２つはアルコキシであり；
Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成し；
Ｘは、ＮＲ’Ｒ”であり、式中Ｒ”は、水素であり；Ｒ’は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたアリールであるか、またはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基で占有されていてもよい）、
を有する、項目１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目４）
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、メルカプト、およびアルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基のうちの１つまたは複数で置換されたフェニルまたはビフェニルであるか、あるいはいずれか２つの置換された位置は、アルキレンジオキシ基によって占有されていてもよく；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ（ｃｙｃｎｏ）、シアノアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、アジド、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換もしくは非置換の基から選択され、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちのいずれか２つは、アルキレンジオキシ基を形成する、項目３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目５）
Ｒ’が、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、およびアルコキシのうちの１つまたは複数で置換されたフェニルであり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの１つまたは複数が独立して、ハロゲン、アルキル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、ならびにアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、およびスルホンアミドから選択される置換または非置換の基から選択される、項目３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または対応するＺもしくはＥ異性体。
（項目６）
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される、項目１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体。
（項目７）
項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目８）
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１種の項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグをｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１０）
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の少なくとも１種の項目１から６のいずれか一項に記載のｒａｓ阻害性化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含み、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体は、単独で、あるいは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＺもしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１１）
ヒトまたは非ヒト哺乳動物Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害する方法であって、Ｒａｓ阻害量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種の化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体をｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与することを含み、
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１２）
１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスを阻害することによって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量または予防有効量の
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３６）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０３７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３８）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０３９）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４０）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アセトアミド（０４１）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（０４３）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４４）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４５）、
（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４６）、（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０４７）、（Ｚ）−２−（１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４８）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（０４９）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（７−メチルナフタレン−２−イル）アセトアミド（０５０）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルエチルカルバメート（０５１）、
（Ｚ）−４−（（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルメタンスルホネート（０５２）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）アセトアミド（０５３）、
（Ｚ）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０５４）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５５）、
（Ｚ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５６）、
（Ｚ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５７）、
（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５８）、および
（Ｚ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデン）−２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル）アセトアミド（０５９）から選択される少なくとも１種のｒａｓ阻害性化合物、あるいはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその対応するＥ異性体を投与することを含み、
前記化合物、その薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそのＥ異性体は、単独で、または前記化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはＥ異性体以外の少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
（項目１３）
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性、および放射線耐性から選択される、項目９から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスが、がんである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記がんが、膵臓がん、肺がん、直腸結腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝臓がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝臓がん、生殖細胞系がん、リンパ腫、および白血病から選択される、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記がんが、膵臓がん、直腸結腸がん、および肺がんから選択される、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
前記がんが、薬物耐性または放射線耐性である、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについての前記患者の組織、血液、または腫瘍のアッセイを利用することによって予め選択される、項目９から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記患者の組織、血液、または腫瘍が、異常、変異型、もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する、項目９から１８のいずれか一項に記載の方法。