【手続補正書】
【提出日】平成29年11月17日(2017.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二特異性抗体であって、次の６つのＨＶＲ：
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む第１結合ドメインを含む抗ＣＤ３アーム、ならびに
次の６つのＨＶＲ：
（ａ）配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、および
（ｆ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む第２結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アーム
を含む、二特異性抗体。
【請求項２】
前記第一結合ドメインが（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１８５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）のとおりのＶＨドメインと（ｂ）のとおりのＶＬドメインを含む、請求項１に記載の二特異性抗体。
【請求項３】
前記ＶＨドメインが配列番号１８４のアミノ酸配列を含む、及び／又は
前記ＶＬドメインが配列番号１８５のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の二特異性抗体。
【請求項４】
前記第２結合ドメインが（ａ）配列番号２６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号２６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）のとおりのＶＨドメインと（ｂ）のとおりのＶＬドメインを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項５】
（ａ）前記ＶＨドメインが配列番号２６６のアミノ酸配列を含む、及び／又は（ｂ）前記ＶＬドメインが配列番号２６７のアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の二特異性抗体。
【請求項６】
二特異性抗体は、（ａ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと（ｂ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１結合ドメインを含む抗ＣＤ３アーム、および（ａ）配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと（ｂ）配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項７】
前記第一結合ドメインがヒトＣＤ３ポリペプチドまたはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＣＤ３ポリペプチドに結合する、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項８】
（ａ）前記ヒトＣＤ３ポリペプチドは、ヒトＣＤ３εポリペプチドまたはヒトＣＤ３γポリペプチドである、あるいは（ｂ）カニクイザルＣＤ３ポリペプチドは、カニクイザルＣＤ３εポリペプチドまたはカニクイザルＣＤ３γポリペプチドである、請求項７に記載の二特異性抗体。
【請求項９】
前記二特異性抗体が非グリコシル化部位突然変異を含む、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項１０】
前記非グリコシル化部位突然変異によって前記二特異性抗体のエフェクター機能が低下する、請求項９に記載の二特異性抗体。
【請求項１１】
前記非グリコシル化部位突然変異が置換突然変異である、請求項９または１０に記載の二特異性抗体。
【請求項１２】
前記二特異性抗体が、エフェクター機能を低下させる、Ｆｃ領域中の置換突然変異を含む、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項１３】
前記置換突然変異がアミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、および／またはＤ２６５（ＥＵ付番）にある、請求項１１または請求項１２に記載の二特異性抗体。
【請求項１４】
前記置換突然変異がＮ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＤ２６５Ａからなる群より選択される、請求項１３に記載の二特異性抗体。
【請求項１５】
前記二特異性抗体が
（ｉ）モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、
（ｉｉ）完全長抗体である、および／または
（ｉｉｉ）ＩｇＧ抗体である、
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項１６】
（ａ）前記抗ＣＤ３アームがＴ３６６Ｓ置換突然変異、Ｌ３６８Ａ置換突然変異、Ｙ４０７Ｖ置換突然変異、およびＮ２９７Ｇ置換突然変異を含み、且つ、（ｂ）前記抗ＣＤ２０アームがＴ３６６Ｗ置換突然変異およびＮ２９７Ｇ置換突然変異を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項１７】
前記二特異性抗体が１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記１つ以上の重鎖定常ドメインが第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、および第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
【請求項１８】
前記１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つが別の重鎖定常ドメインと対になり：
（ｉ）前記ＣＨ３１ドメインと前記ＣＨ３２ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記ＣＨ３１ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記ＣＨ３２ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる；または（ｉｉ）前記ＣＨ２１ドメインと前記ＣＨ２２ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記ＣＨ２１ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記ＣＨ２２ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる、
請求項１７に記載の二特異性抗体。
【請求項１９】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体をコードする単離核酸。
【請求項２０】
請求項１９に記載の単離核酸を含むベクター。
【請求項２１】
請求項２０に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体の作製方法であって、培地中で請求項２１に記載の宿主細胞を培養することおよび前記宿主細胞または前記培地から前記二特異性抗体を回収することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体および細胞傷害剤を含む、免疫複合体。
【請求項２４】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物。
【請求項２５】
前記組成物がＰＤ−１軸結合性アンタゴニストまたは追加の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、それを必要とする対象における、細胞増殖性疾患の治療、またはその進行の遅延化のための、医薬。
【請求項２７】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、細胞増殖性疾患を有する対象における免疫機能の強化のための医薬。
【請求項２８】
前記細胞増殖性疾患が、乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫／脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経原発性ＤＬＢＣＬ、皮膚原発性ＤＬＢＣＬ下肢型、高齢者ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症付随型ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫／Ｂ細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される癌である、請求項２６または２７に記載の医薬。
【請求項２９】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、それを必要とする対象における、自己免疫疾患の治療、またはその進行の遅延化のための医薬。
【請求項３０】
請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、自己免疫疾患を有する対象における免疫機能の強化のための医薬。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）およびＩｇＧニューロパシーからなる群より選択される、請求項２９または請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
二特異性抗体が（ａ）免疫エフェクター細胞上に位置するＣＤ３分子および（ｂ）前記免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上に位置するＣＤ２０分子に結合する、請求項１から請求項１８のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む、医薬。
【請求項３３】
前記二特異性抗体が（ａ）および（ｂ）に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化する、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
前記二特異性抗体が約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇの投与量で前記対象に投与されるために製剤化される、請求項２６から請求項３３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３５】
二特異性抗体が、ＰＤ−１軸結合性アンタゴニストおよび／または追加の治療薬と組み合わせて前記対象に投与するために製剤化される、請求項２６から請求項３４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
前記ＰＤ−１軸結合性アンタゴニストがＰＤ−Ｌ１結合性アンタゴニストである、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記ＰＤ−Ｌ１結合性アンタゴニストがＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、およびＭＥＤＩ４７３６からなる群より選択される、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ＰＤ−１軸結合性アンタゴニストがＰＤ−１結合性アンタゴニストである、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３９】
前記ＰＤ−１結合性アンタゴニストがＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ランブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、およびＡＭＰ−２２４からなる群より選択される、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
前記ＰＤ−１軸結合性アンタゴニストがＰＤ−Ｌ２結合性アンタゴニストである、請求項３５に記載の医薬。
【請求項４１】
前記ＰＤ−Ｌ２結合性アンタゴニストが抗体またはイムノアドヘンシンである、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
前記二特異性抗体が、グルココルチコイド、リツキシマブ、オビヌツズマブまたは抗体薬物複合体（ＡＤＣ）と組み合わせて使用するために製剤化される、請求項２６から請求項４１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４３】
前記二特異性抗体が皮下に、静脈内に、筋肉内に、局所に、経口で、経皮で、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与されるために製剤化される、請求項２６から請求項４２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４４】
前記対象がヒトである、請求項２６から請求項３４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４５】
（ａ）請求項２４または請求項２５のいずれか一項に記載の組成物、および
（ｂ）前記組成物を対象に投与し、細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するため、またはその進行を遅延化するための指示を含むパッケージ挿入物
を含むキット。