【手続補正書】
【提出日】平成30年6月4日(2018.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍中に微小血管塞栓形成を引き起こすための組成物であって、
一酸化窒素（ＮＯ）作用剤を含み、前記ＮＯ作用剤は、前記腫瘍の微小血管系中のＮＯの正常な活性を選択的に阻止し、前記腫瘍への微小血管の流れが停止され、前記組成物中の前記ＮＯ作用剤が腫瘍に送達されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記ＮＯ作用剤を前記腫瘍に送達することが、前記ＮＯ作用剤を体循環内に導入することを含み、
前記ＮＯ作用剤が、前記腫瘍微小血管系の保持および浸透性の増強に少なくとも部分的に基づいて前記腫瘍内に蓄積し、
前記ＮＯ作用剤が、体循環中のＮＯの正常な活性に影響しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＯ作用剤が、鉄結合分子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＮＯ作用剤が、担体粒子内に被包されたＮＯ結合分子を含み、ＮＯの正常な活性を選択的に阻止することが、前記腫瘍微小血管系中のＮＯを選択的にスカベンジングすることを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＮＯ結合分子が、酸素（Ｏ２）およびＮＯに競合的に結合し、
前記ＮＯ作用剤を体循環内に導入することが、酸素化されたＮＯ結合分子を体循環内に導入することを含み、
前記ＮＯ結合分子が、前記腫瘍中に前記担体粒子が蓄積すると脱酸素化された状態になり、それによって前記腫瘍微小血管系中のＮＯの選択的スカベンジングを可能にする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記腫瘍中の前記ＮＯ作用剤の蓄積が、前記担体粒子中へのＮＯの拡散を可能にし、ＮＯの前記選択的スカベンジングが、被包された前記ＮＯ結合分子の脱酸素化によって少なくとも部分的に実施される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＮＯ作用剤が、表面会合ＮＯ結合分子をさらに含み、ＮＯの前記選択的スカベンジングが、前記表面会合ＮＯ結合分子の脱酸素化によって少なくとも部分的に実施される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
酸素化された前記ＮＯ結合分子が、１０ｍｍＨｇ未満の圧力でのみ酸素を放出する、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＮＯ結合分子が、無修飾ヒトミオグロビン、別の生物種由来の無修飾ミオグロビン、およびヒトまたは別の生物種由来の化学的または遺伝的に修飾されたミオグロビンの１種または複数から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記担体粒子が、ナノ粒子および微粒子からなる群より選択され、前記担体粒子が、リン脂質、合成ポリマー、ポリペプチド、およびポリ核酸の少なくとも１種を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ナノ粒子が、ポリマーソームを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記腫瘍血管系中の正常なＮＯ活性の前記選択的阻止が、前記腫瘍血管系中で血管収縮および血小板凝集を引き起こす、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記腫瘍血管系中の持続性の流体力学的圧力が、前記血小板凝集の破裂および前記腫瘍内への出血を引き起こす、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記腫瘍内への前記出血が、腫瘍血管系の血栓形成および腫瘍組織の壊死を引き起こす、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記表面会合ＮＯ結合分子が、表面結合ミオグロビンを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＮＯ作用剤を前記腫瘍に送達することが、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、および放射線療法の少なくとも１つと併せて前記ＮＯ作用剤を投与することを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＮＯ作用剤が、前記担体粒子内に前記ＮＯ結合分子と共被包された化学療法剤および血管新生阻害剤の少なくとも１種をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＮＯ作用剤が、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤および抗酸化剤の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
一酸化窒素（ＮＯ）阻害剤；および
担体ビヒクル
を含む組成物であって、前記ＮＯ阻害剤は、前記担体ビヒクルが体循環内にあるときＮＯ活性は影響されず、循環から腫瘍内に前記担体ビヒクルが血管外遊出した後にＮＯ活性が阻害されるように、前記担体ビヒクルと化学的または非共有結合的に組み込まれている、組成物。
【請求項２０】
ＮＯ活性の前記阻害が、ＮＯの結合を含み、前記ＮＯ結合が、５ｍｍＨｇ未満の酸素圧でのみ可能にされる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＮＯ作用剤が、無修飾ヒトミオグロビン、別の生物種由来の無修飾ミオグロビン、およびヒトまたは別の生物種由来の化学的または遺伝的に修飾されたミオグロビンの１種または複数から選択されるＮＯ結合分子を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記担体ビヒクルが、合成ポリマーベシクルを含み、前記ＮＯ作用剤が、前記ポリマーベシクルの水性コア内にある、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記担体ビヒクルが、合成ポリマーベシクルを含み、前記ＮＯ作用剤が、前記ポリマーベシクルの膜状部分内にある、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記担体ビヒクルが、合成ポリマーベシクルを含み、前記ＮＯ作用剤が、前記ポリマーベシクルの外表面に付着されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記担体ビヒクルが、単層状または多層状ポリマーソームである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記担体ビヒクルが、複数の生分解性ポリマーを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記複数の生分解性ポリマーが、ナノ粒子を形成する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ナノ粒子が、直径２００ナノメートル未満である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ナノ粒子が、直径１００ナノメートル未満である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記担体ビヒクルが、前記ＮＯ作用剤を少なくとも１種の他の放射線感受性化剤または化学療法剤とともに共被包する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記担体ビヒクルが、ミセル、固体ナノ粒子、ポリマーソーム、およびリポソームベース担体ベシクルの少なくとも１種から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項３２】
受動拡散を介して、または前記ナノ粒子と別個の標的化分子のコンジュゲーションから構成される標的化モダリティーを介して目的の部位で蓄積するように構成された、複数のナノ粒子をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記複数のナノ粒子の少なくとも一部が生分解性ポリマーベシクルであり、前記複数のポリマーベシクルの少なくとも一部が生体適合性ポリマーベシクルである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記生体適合性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（エチレングリコール）から部分的に構成される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記生分解性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（ε−カプロラクトン）の少なくとも１種のブロックコポリマーから構成される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
前記生分解性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（γ−メチルε−カプロラクトン）の少なくとも１種のブロックコポリマーから構成される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記生分解性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（トリメチルカーボネート）の少なくとも１種のブロックコポリマーから構成される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記生分解性ポリマーベシクルが、純粋なまたはブレンドのマルチブロックコポリマーであり、前記コポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、およびポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（乳酸）、ポリ（メチルε−カプロラクトン）の少なくとも１種を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３９】
一酸化窒素（ＮＯ）作用剤を含む医薬組成物であって、前記ＮＯ作用剤は、複数のポリマーおよびＮＯ阻害分子を含む、医薬組成物；ならびに
ＮＯ阻害剤を静脈内に、吸入を介して、局部的に、直腸を通じて、腟を通じて、経皮的に、皮下に、腹腔内に、髄腔内に、筋肉内に、または経口投与するための手段
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部をなす添付の図面は、本発明の例となる態様を例証するものであり、上で示した概要および以下に示す詳細な説明と共に、本発明の特色を説明する役目を果たす。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
腫瘍中に微小血管塞栓形成を引き起こす方法であって、
一酸化窒素（ＮＯ）作用剤を腫瘍に送達することを含み、前記ＮＯ作用剤は、前記腫瘍の微小血管系中のＮＯの正常な活性を選択的に阻止し、前記腫瘍への微小血管の流れが停止される、方法。
（項目２）
前記ＮＯ作用剤を前記腫瘍に送達することが、前記ＮＯ作用剤を体循環内に導入することを含み、
前記ＮＯ作用剤が、前記腫瘍微小血管系の保持および浸透性の増強に少なくとも部分的に基づいて前記腫瘍内に蓄積し、
前記ＮＯ作用剤が、体循環中のＮＯの正常な活性に影響しない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＮＯ作用剤が、鉄結合分子を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＮＯ作用剤が、担体粒子内に被包されたＮＯ結合分子を含み、ＮＯの正常な活性を選択的に阻止することが、前記腫瘍微小血管系中のＮＯを選択的にスカベンジングすることを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＮＯ結合分子が、酸素（Ｏ２）およびＮＯに競合的に結合し、
前記ＮＯ作用剤を体循環内に導入することが、酸素化されたＮＯ結合分子を体循環内に導入することを含み、
前記ＮＯ結合分子が、前記腫瘍中に前記担体粒子が蓄積すると脱酸素化された状態になり、それによって前記腫瘍微小血管系中のＮＯの選択的スカベンジングを可能にする、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記腫瘍中の前記ＮＯ作用剤の蓄積が、前記担体粒子中へのＮＯの拡散を可能にし、ＮＯの前記選択的スカベンジングが、被包された前記ＮＯ結合分子の脱酸素化によって少なくとも部分的に実施される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ＮＯ作用剤が、表面会合ＮＯ結合分子をさらに含み、ＮＯの前記選択的スカベンジングが、前記表面会合ＮＯ結合分子の脱酸素化によって少なくとも部分的に実施される、項目５に記載の方法。
（項目８）
酸素化された前記ＮＯ結合分子が、１０ｍｍＨｇ未満の圧力でのみ酸素を放出する、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記ＮＯ結合分子が、無修飾ヒトミオグロビン、別の生物種由来の無修飾ミオグロビン、およびヒトまたは別の生物種由来の化学的または遺伝的に修飾されたミオグロビンの１種または複数から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記担体粒子が、ナノ粒子および微粒子からなる群より選択され、前記担体粒子が、リン脂質、合成ポリマー、ポリペプチド、およびポリ核酸の少なくとも１種を含む、項目４に記載の方法。
（項目１１）
前記ナノ粒子が、ポリマーソームを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記腫瘍血管系中の正常なＮＯ活性の前記選択的阻止が、前記腫瘍血管系中で血管収縮および血小板凝集を引き起こす、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記腫瘍血管系中の持続性の流体力学的圧力が、前記血小板凝集の破裂および前記腫瘍内への出血を引き起こす、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記腫瘍内への前記出血が、腫瘍血管系の血栓形成および腫瘍組織の壊死を引き起こす、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記表面会合ＮＯ結合分子が、表面結合ミオグロビンを含む、項目４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＮＯ作用剤を前記腫瘍に送達することが、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、および放射線療法の少なくとも１つと併せて前記ＮＯ作用剤を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＮＯ作用剤が、前記担体粒子内に前記ＮＯ結合分子と共被包された化学療法剤および血管新生阻害剤の少なくとも１種をさらに含む、項目４に記載の方法。
（項目１８）
前記ＮＯ作用剤が、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤および抗酸化剤の少なくとも１種を含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
一酸化窒素（ＮＯ）阻害剤；および
担体ビヒクル
を含む組成物であって、前記ＮＯ阻害剤は、前記担体ビヒクルが体循環内にあるときＮＯ活性は影響されず、循環から腫瘍内に前記担体ビヒクルが血管外遊出した後にＮＯ活性が阻害されるように、前記担体ビヒクルと化学的または非共有結合的に組み込まれている、組成物。
（項目２０）
ＮＯ活性の前記阻害が、ＮＯの結合を含み、前記ＮＯ結合が、５ｍｍＨｇ未満の酸素圧でのみ可能にされる、項目１９に記載の組成物。
（項目２１）
前記ＮＯ作用剤が、無修飾ヒトミオグロビン、別の生物種由来の無修飾ミオグロビン、およびヒトまたは別の生物種由来の化学的または遺伝的に修飾されたミオグロビンの１種または複数から選択されるＮＯ結合分子を含む、項目１９に記載の組成物。
（項目２２）
前記担体ビヒクルが、合成ポリマーベシクルを含み、前記ＮＯ作用剤が、前記ポリマーベシクルの水性コア内にある、項目１９に記載の組成物。
（項目２３）
前記担体ビヒクルが、合成ポリマーベシクルを含み、前記ＮＯ作用剤が、前記ポリマーベシクルの膜状部分内にある、項目１９に記載の組成物。
（項目２４）
前記担体ビヒクルが、合成ポリマーベシクルを含み、前記ＮＯ作用剤が、前記ポリマーベシクルの外表面に付着されている、項目１９に記載の組成物。
（項目２５）
前記担体ビヒクルが、単層状または多層状ポリマーソームである、項目１９に記載の組成物。
（項目２６）
前記担体ビヒクルが、複数の生分解性ポリマーを含む、項目１９に記載の組成物。
（項目２７）
前記複数の生分解性ポリマーが、ナノ粒子を形成する、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記ナノ粒子が、直径２００ナノメートル未満である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
前記ナノ粒子が、直径１００ナノメートル未満である、項目２７に記載の組成物。
（項目３０）
前記担体ビヒクルが、前記ＮＯ作用剤を少なくとも１種の他の放射線感受性化剤または化学療法剤とともに共被包する、項目１９に記載の組成物。
（項目３１）
前記担体ビヒクルが、ミセル、固体ナノ粒子、ポリマーソーム、およびリポソームベース担体ベシクルの少なくとも１種から選択される、項目１９に記載の組成物。
（項目３２）
受動拡散を介して、または前記ナノ粒子と別個の標的化分子のコンジュゲーションから構成される標的化モダリティーを介して目的の部位で蓄積するように構成された、複数のナノ粒子をさらに含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記複数のナノ粒子の少なくとも一部が生分解性ポリマーベシクルであり、前記複数のポリマーベシクルの少なくとも一部が生体適合性ポリマーベシクルである、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記生体適合性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（エチレングリコール）から部分的に構成される、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記生分解性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（ε−カプロラクトン）の少なくとも１種のブロックコポリマーから構成される、項目３３に記載の組成物。
（項目３６）
前記生分解性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（γ−メチルε−カプロラクトン）の少なくとも１種のブロックコポリマーから構成される、項目３３に記載の組成物。
（項目３７）
前記生分解性ポリマーベシクルが、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（トリメチルカーボネート）の少なくとも１種のブロックコポリマーから構成される、項目３３に記載の組成物。
（項目３８）
前記生分解性ポリマーベシクルが、純粋なまたはブレンドのマルチブロックコポリマーであり、前記コポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、およびポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（乳酸）、ポリ（メチルε−カプロラクトン）の少なくとも１種を含む、項目３３に記載の組成物。
（項目３９）
一酸化窒素（ＮＯ）作用剤を含む医薬組成物であって、前記ＮＯ作用剤は、複数のポリマーおよびＮＯ阻害分子を含む、医薬組成物；ならびに
ＮＯ阻害剤を静脈内に、吸入を介して、局部的に、直腸を通じて、腟を通じて、経皮的に、皮下に、腹腔内に、髄腔内に、筋肉内に、または経口投与するための手段
を含む、キット。