【手続補正書】
【提出日】平成30年3月26日(2018.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の癌が、多量のＨＧＦバイオマーカーを有するかを決定するステップを含むｃ−ｍｅｔ拮抗剤による治療に反応する可能性が高い癌患者の特定方法であって、ＨＧＦバイオマーカーの発現が、患者が、ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による治療に反応する可能性が高いことを示し、前記患者の癌が、治療歴のあるグリオブラストーマ、治療歴のある腎細胞癌、治療歴のある中皮腫、治療歴のある胃癌、及び治療歴のある肝細胞癌からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
ＨＧＦバイオマーカーがＨＧＦのｍＲＮＡであり、ＨＧＦバイオマーカーｍＲＮＡの発現が、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）を用いて患者からの試料中で決定され、任意選択的に、前記試料が前記患者の癌の試料であり、任意選択的に、ａ）高ＨＧＦバイオマーカーが、２＋及び／または３＋のＩＳＨスコアである、ｂ）高ＨＧＦのｍＲＮＡバイオマーカーが、前記試料中の約１２以上のＨＧＦのＩＳＨシグナル陽性細胞の存在である、または、ｃ）高ＨＧＦのｍＲＮＡバイオマーカーが、前記試料中のＨＧＦのＩＳＨシグナル陽性細胞の１％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＧＦバイオマーカーの発現が、核酸の発現であり、ＰＣＲ（例えば、ｒｔ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、またはＦＩＳＨを用いて前記患者からの試料中で決定され、任意選択的に、高ＨＧＦバイオマーカーが、参照患者集団の上位２５％中にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者の癌が、少量のＨＧＦバイオマーカーを有するかを決定するステップを含むｃ−ｍｅｔ拮抗剤による治療に反応する可能性が低い癌患者の特定方法であって、ＨＧＦバイオマーカーの発現が、患者が、ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による治療に反応する可能性が低いことを示し、前記癌が、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択され、任意選択的に、ＨＧＦバイオマーカー核酸の発現が、ＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、及びＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術からなる群から選択される技術を用いて、前記患者からの試料中で決定される、方法。
【請求項５】
ＨＧＦバイオマーカー核酸の発現が、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）を用いて前記患者からの試料中で決定され、任意選択的に、低ＨＧＦのｍＲＮＡバイオマーカーが、２＋未満のＩＳＨスコアであるか、または、低ＨＧＦバイオマーカーが、１０以下の細胞中のＨＧＦのＩＳＨ陽性シグナルの存在である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ｃ−ｍｅｔ拮抗剤が、拮抗剤抗ｃ−ｍｅｔ抗体である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ｃ−ｍｅｔ抗体が、（ａ）配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＬＨ（配列番号：１）を含むＨＶＲ１；（ｂ）配列ＧＭＩＤＰＳＮＳＤＴＲＦＮＰＮＦＫＤ（配列番号：２）を含むＨＶＲ２；（ｃ）配列ＡＴＹＲＳＹＶＴＰＬＤＹ（配列番号：３）を含むＨＶＲ３−ＨＣ；（ｄ）配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＳＳＱＫＮＹＬＡ（配列番号：４）を含むＨＶＲ１−ＬＣ；（ｅ）配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：５）を含むＨＶＲ２−ＬＣ；及び（ｆ）配列ＱＱＹＹＡＹＰＷＴ（配列番号：６）を含むＨＶＲ３−ＬＣを含み、任意選択的に、前記抗体が、オナルツズマブである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ｃ−ｍｅｔ拮抗剤が、クリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、ＭＧＣＤ−２６５、フィクラツズマブ、ヒト化ＴＡＫ−７０１、リロツムマブ、フォレチニブ、ｈ２２４Ｇ１１、ＤＮ−３０、ＭＫ−２４６１、Ｅ７０５０、ＭＫ−８０３３、ＰＦ−４２１７９０３、ＡＭＧ２０８、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＥＭＤ１２０４８３１、ＩＮＣ−２８０、ＬＹ−２８０１６５３、ＳＧＸ−１２６、ＲＰ１０４０、ＬＹ２８０１６５３、ＢＡＹ−８５３４７４、及び／またはＬＡ４８０のうちの１つ以上である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択される癌の治療歴を有し、抗ｃ−ｍｅｔ抗体を含む治療に反応する可能性が高い患者の特定方法であって、（ｉ）前記患者からの試料中でＨＧＦバイオマーカーを測定すること（ＨＧＦバイオマーカーがＨＧＦ核酸であり、ＩＳＨまたはｒｔ−ｑＰＣＲによって測定される）；及び（ｉｉ）前記試料が高ＨＧＦバイオマーカーを有する場合、ｃ−ｍｅｔ拮抗剤抗体を含み、任意選択的に抗ＶＥＧＦ抗体を含む治療に反応する可能性が高い前記患者を特定することを含む、方法。
【請求項１０】
患者の癌が高いレベルのＨＧＦバイオマーカーを有するかどうかを決定するステップを含むＨＧＦバイオマーカー発現の決定方法であって、ＨＧＦバイオマーカー発現が、ｍＲＮＡ発現であり、前記患者からの試料中でＩＳＨを用いて決定され、高ＨＧＦバイオマーカー発現は、ＩＳＨスコアが２＋超であり、高ＨＧＦバイオマーカー発現は、前記患者が抗ｃ−ｍｅｔ抗体で治療される場合、患者のＯＳ及び／またはＰＦＳが延長される可能性が高いことを示し、癌が、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択される、方法。
【請求項１１】
患者の癌が、多量のＨＧＦバイオマーカーを有するのがわかった場合、前記患者に有効量のｃ−ｍｅｔ拮抗剤を投与することを含む前記癌の患者を治療することに使用するための抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤であって、癌が、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択される、抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１２】
拮抗剤抗ｃ−ｍｅｔ抗体である、請求項１１に記載の抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１３】
前記抗ｃ−ｍｅｔ抗体が、（ａ）配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＬＨ（配列番号：１）を含むＨＶＲ１；（ｂ）配列ＧＭＩＤＰＳＮＳＤＴＲＦＮＰＮＦＫＤ（配列番号：２）を含むＨＶＲ２；（ｃ）配列ＡＴＹＲＳＹＶＴＰＬＤＹ（配列番号：３）を含むＨＶＲ３−ＨＣ；（ｄ）配列ＫＳＳＱＳＬＬＹＴＳＳＱＫＮＹＬＡ（配列番号：４）を含むＨＶＲ１−ＬＣ；（ｅ）配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：５）を含むＨＶＲ２−ＬＣ；及び（ｆ）配列ＱＱＹＹＡＹＰＷＴ（配列番号：６）を含むＨＶＲ３−ＬＣを含み、任意選択的に、前記抗体がオナルツズマブである、請求項１２に記載の抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１４】
ｃ−ｍｅｔ拮抗剤が、クリゾチニブ、チバンチニブ、カボザンチニブ、ＭＧＣＤ−２６５、フィクラツズマブ、ヒト化ＴＡＫ−７０１、リロツムマブ、フォレチニブ、ｈ２２４Ｇ１１、ＤＮ−３０、ＭＫ−２４６１、Ｅ７０５０、ＭＫ−８０３３、ＰＦ−４２１７９０３、ＡＭＧ２０８、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＥＭＤ１２０４８３１、ＩＮＣ−２８０、ＬＹ−２８０１６５３、ＳＧＸ−１２６、ＲＰ１０４０、ＬＹ２８０１６５３、ＢＡＹ−８５３４７４、及び／またはＬＡ４８０の１つ以上である、請求項１１に記載の抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１５】
治療が、有効量のｃ−ｍｅｔ拮抗剤及びＶＥＧＦ拮抗剤の組み合わせによるものであり、任意選択的に、ＶＥＧＦ拮抗剤が、抗ＶＥＧＦ抗体であり、任意選択的に、抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１６】
ＨＧＦバイオマーカーがＨＧＦのｍＲＮＡであり、ＨＧＦバイオマーカーｍＲＮＡの発現が、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）を用いて患者からの試料中で決定され、任意選択的に、ａ）高ＨＧＦバイオマーカーが、２＋及び／または３＋のＩＳＨスコアである、ｂ）高ＨＧＦのｍＲＮＡバイオマーカーが、前記試料中の約１２以上のＨＧＦのＩＳＨシグナル陽性細胞の存在である、または、ｃ）高ＨＧＦのｍＲＮＡバイオマーカーが、前記試料中のＨＧＦのＩＳＨシグナル陽性細胞の１％以上である、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１７】
ＨＧＦバイオマーカーの発現が、核酸の発現であり、ＰＣＲ、ＲＮＡ−ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、またはＦＩＳＨを用いて前記患者からの試料中で決定される、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の抗ｃ−ｍｅｔ拮抗剤。
【請求項１８】
癌の治療歴がある患者からの試料中のＨＧＦバイオマーカーの発現を決定するための、１つの以上の試薬を含む診断キットであって、癌が、グリオブラストーマ、中皮腫、胃癌、腎細胞癌、肝細胞癌、及び肉腫からなる群から選択され、多量のＨＧＦバイオマーカーの検出が、患者が有効量のｃ−ｍｅｔ拮抗剤で治療される場合、生存期間（例えば、ＰＦＳ及び／またはＯＳ）の延長を意味する、診断キット。
【請求項１９】
癌が、グリオブラストーマ、及び腎細胞癌からなる群から選択され、前記患者が有効量のｃ−ｍｅｔ拮抗剤及びＶＥＧＦ拮抗剤の組み合わせで治療される場合、多量のＨＧＦバイオマーカーの検出が、生存期間の延長を意味する、請求項１８に記載の診断キット。
【請求項２０】
多量のＨＧＦバイオマーカーが測定される場合、前記癌の治療歴がある患者を治療するためにｃ−ｍｅｔ拮抗剤を選択するキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項１８に記載の診断キット。
【請求項２１】
パッケージで、癌薬剤を含む医薬組成物と、前記医薬組成物がＨＧＦバイオマーカーの発現に基づいて癌患者を治療するためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の診断キットの作製方法。