【手続補正書】
【提出日】平成30年3月16日(2018.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理的有効量のカボザンチニブを含む医薬製剤であって、前記医薬製剤を特定のヒト対象群に経口投与すると、前記特定のヒト対象群において、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均血漿中カボザンチニブ曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも６０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．２５となり、
前記ＡＵＣが、時間０から、最後の測定可能濃度の時間まで測定したものである前記医薬製剤。
【請求項２】
生理的有効量のカボザンチニブを含む医薬製剤であって、前記医薬製剤を特定のヒト対象群に経口投与すると、前記特定のヒト対象群において、
１００ｍｇのカボザンチニブを含む製剤を１日１回送達した場合、カボザンチニブの定常状態曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも３５，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最低血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．３５となり、
前記ＡＵＣが、２２日目に測定したものである前記医薬製剤。
【請求項３】
前記測定された代謝物が、
【化３９】
2017507995.tif 000001
からなる群から選択したものであり、
式中、ＧＡがグルクロン酸部分である、請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記測定された代謝物が、
【化４０】
2017507995.tif 000002
のうちの１つ以上を含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ヒト患者のがんを治療するための医薬製剤であって、
生理的有効量のカボザンチニブを含み、前記医薬製剤の経口投与が、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均血漿中カボザンチニブ曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも６０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．２５となる
ことを特徴とし、
前記ＡＵＣが、時間０から、最後の測定可能濃度の時間まで測定したものである前記医薬製剤。
【請求項６】
ヒト患者のがんを治療するための医薬製剤であって、
生理的有効量のカボザンチニブを含み、前記医薬製剤の経口投与が、
１００ｍｇのカボザンチニブを含む製剤を１日１回送達した場合、カボザンチニブの定常状態曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも３５，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最低血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．３５となる
ことを特徴とし、
前記ＡＵＣが、２２日目に測定したものである前記医薬製剤。
【請求項７】
前記測定された代謝物が、
【化４１】
2017507995.tif 000003
からなる群から選択したものであり、
式中、ＧＡがグルクロン酸部分である、請求項５または６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記測定された代謝物が、
【化４２】
2017507995.tif 000004
のうちの１つ以上を含む、請求項５または６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記がんを、卵巣がん、肺がん、甲状腺髄様がん、肝臓がん、消化器がん、膵臓がん、骨がん、血液がん、皮膚がん、腎臓がん、乳がん、結腸がん及び卵管がんから選択する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
所望の薬物動態学的効果及び薬力学的効果を得るためのｃ−Ｍｅｔ阻害剤であるＮ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（カボザンチニブ）と、その代謝物の各種医薬製剤に対するものである本発明によって、上記のニーズ及びその他のニーズは満たされる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
生理的有効量のカボザンチニブを含む医薬製剤であって、前記医薬製剤を特定のヒト対象群に経口投与すると、前記特定のヒト対象群において、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均血漿中カボザンチニブ曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも６０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．２５となり、
前記ＡＵＣが、時間０から、最後の測定可能濃度の時間まで測定したものである前記医薬製剤。
（項目２）
生理的有効量のカボザンチニブを含む医薬製剤であって、前記医薬製剤を特定のヒト対象群に経口投与すると、前記特定のヒト対象群において、
１００ｍｇのカボザンチニブを含む製剤を１日１回送達した場合、カボザンチニブの定常状態曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも３５，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最低血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．３５となり、
前記ＡＵＣが、２２日目に測定したものである前記医薬製剤。
（項目３）
前記測定された代謝物が、
【化３９】
2017507995.tif 000005
からなる群から選択したものであり、
式中、ＧＡがグルクロン酸部分である、項目１〜２に記載の医薬製剤。
（項目４）
前記測定された代謝物が、
【化４０】
2017507995.tif 000006
のうちの１つ以上を含む、項目１〜２に記載の医薬製剤。
（項目５）
ヒト患者のがんを治療する方法であって、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均血漿中カボザンチニブ曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも６０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１４０ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．２５となる
ような速度で、生理的有効量のカボザンチニブを含む医薬製剤を前記患者に経口投与することを含み、
前記ＡＵＣが、時間０から、最後の測定可能濃度の時間まで測定したものである前記方法。
（項目６）
ヒト患者のがんを治療する方法であって、
１００ｍｇのカボザンチニブを含む製剤を１日１回送達した場合、カボザンチニブの定常状態曲線下面積（平均ＡＵＣ）が、少なくとも３５，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最高血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬとなり、
１００ｍｇの用量のカボザンチニブを送達するごとに、平均最低血液血漿中カボザンチニブ濃度（平均Ｃｍａｘ）が、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬとなり、
カボザンチニブと、測定されたカボザンチニブ代謝物とを合わせたもののＡＵＣに対するＡＵＣ（カボザンチニブ）の比率、すなわち
ＡＵＣ（カボザンチニブ）／ＡＵＣ（カボザンチニブ＋測定された代謝物）
が、少なくとも０．３５となる
ような速度で、生理的有効量のカボザンチニブを含む医薬製剤を前記患者に経口投与することを含み、
前記ＡＵＣが、２２日目に測定したものである前記方法。
（項目７）
前記測定された代謝物が、
【化４１】
2017507995.tif 000007
からなる群から選択したものであり、
式中、ＧＡがグルクロン酸部分である、項目５〜６に記載の方法。
（項目８）
前記測定された代謝物が、
【化４２】
2017507995.tif 000008
のうちの１つ以上を含む前記方法。
（項目９）
前記がんを、卵巣がん、肺がん、甲状腺髄様がん、肝臓がん、消化器がん、膵臓がん、骨がん、血液がん、皮膚がん、腎臓がん、乳がん、結腸がん及び卵管がんから選択する、項目５〜８に記載の方法。