【手続補正書】
【提出日】平成30年3月29日(2018.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化２２】
2017518987.tif 000001
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数である、
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ステップａ）またはステップｂ）：
ａ）式（ＶＩＩａ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２３】
2017518987.tif 000002
に従って形成すること、または
ｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２４】
2017518987.tif 000003
に従って形成すること、のいずれかを含み：
式中、
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のそれぞれは、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、ヒドロキシ以外である、
前記プロセス。
【請求項７】
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記酸化剤が、ハロゲンまたはキノンであり；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０であり；前記接触が、約−５０℃〜約２００℃の温度で実施される、請求項６〜９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１１】
前記接触が、非酸化性溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比は、約１０：１〜約３００：１である、請求項６〜１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
前記接触が、酢酸塩類、重炭酸塩類；ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせ；から選択されたプロトン受容体の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記プロトン受容体に対する、モル対モル比は、約１：１〜約１：１０である、請求項６〜１１のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１３】
前記接触が、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比は、約５０：１〜約２５０：１であり；前記接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酢酸塩類に対するモル対モル比は、約１：３〜約１：７である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
癌細胞の増殖を阻害するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む組成物または請求項５に記載の組成物であって、前記癌細胞が有効量の前記組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
前記癌細胞は、インビトロである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
インビトロで癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む組成物または請求項５に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本開示のなおも別の態様は、癌細胞の増殖を阻害するための方法を包含する。本方法は、癌細胞を、有効量の、上記に詳述したような、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、もしくはその医薬的に許容され得る塩と、または式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物と接触させることを含む。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）：
【化２２】
2017518987.tif 000004
式中：
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数である、
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
項目１〜４のいずれかの化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
（項目６）
式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製するためのプロセスであって、ステップａ）またはステップｂ）：
ａ）式（ＶＩＩａ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２３】
2017518987.tif 000005
に従って形成すること、または
ｂ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を以下の反応スキーム：
【化２４】
2017518987.tif 000006
に従って形成すること、のいずれかを含み：
式中、
Ｒは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；
Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のそれぞれは、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、ヒドロキシ以外である、
前記プロセス。
（項目７）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ０、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＯ２、またはＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のそれぞれは、水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ｛−｝を形成し；Ｒ５、Ｒ６は、存在するとき、Ｒ７、及びＲ８は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり；Ｒ２は、ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３は、水素であるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって｛−｝Ｏ（ＣＨ２）Ｏ｛−｝を形成し；Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；Ｒ６は、存在するとき、水素であり、Ｒ７は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒ８は、存在するとき、水素である、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
前記酸化剤が、ハロゲンまたはキノンであり；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酸化剤に対するモル対モル比は、約１：１〜約１：１０であり；前記接触が、約−５０℃〜約２００℃の温度で実施される、項目６〜９のいずれかに記載のプロセス。
（項目１１）
前記接触が、非酸化性溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比は、約１０：１〜約３００：１である、項目６〜１０のいずれかに記載のプロセス。
（項目１２）
前記接触が、酢酸塩類、重炭酸塩類；ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせ；から選択されたプロトン受容体の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記プロトン受容体に対する、モル対モル比は、約１：１〜約１：１０である、項目６〜１１のいずれかに記載のプロセス。
（項目１３）
前記接触が、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され；前記溶媒の式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物に対する体積対質量比は、約５０：１〜約２５０：１であり；前記接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され；式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の前記化合物の前記酢酸塩類に対するモル対モル比は、約１：３〜約１：７である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１４）
癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の項目１〜４のいずれかに記載の化合物または項目５に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目１５）
前記癌細胞は、インビトロである、項目１４に記載の方法。