【手続補正書】
【提出日】平成30年10月29日(2018.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性アルカリホスファターゼ(sALP)を含む、低ホスファターゼ血症(HPP)を有するヒト患者における頭蓋縫合早期癒合症を治療するための医薬組成物であって、前記患者は、増大した頭蓋内圧(ICP)を示すか又はそのおそれがあり、前記医薬組成物は、少なくとも1つの頭蓋冠リモデリング処置と組み合わせて前記患者に投与するために調製されるものである、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、前記頭蓋冠リモデリング処置の前及び/又は後に前記患者に投与されるものである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、前記頭蓋冠リモデリング処置の2か月〜1日前に前記患者に投与されるものである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、前記頭蓋冠リモデリング処置の6週間、1か月、3週間、2週間、1週間、6日、5日、4日又は2日前に前記患者に投与されるものである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、前記頭蓋冠リモデリング処置の2か月〜1日後に前記患者に投与されるものである、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、前記頭蓋冠リモデリング処置の6週間、1か月、3週間、2週間、1週間、6日、5日、4日又は2日後に前記患者に投与されるものである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記HPPが、乳児HPP、小児HPP、周産期良性型HPP又は周産期致死性型HPPである、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、前記患者における頭蓋縫合の早期癒合の前に前記患者に投与されるものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記治療が、前記患者における頭蓋縫合早期癒合症の1つ以上の症状をモニタリングすることを更に含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記モニタリングが、X線撮影、超音波検査、臨床検査及び/又はsALP活性の測定のうち少なくとも1つを含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記X線撮影がコンピュータ断層撮影(CT)スキャンを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記sALP活性の測定が、前記患者からの血清及び/又は血液試料中のホスホエタノールアミン(PEA)、無機ピロホスフェート(PPi)及び/又はピリドキサル5'-ホスフェート(PLP)のうちの少なくとも1つを測定することを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記sALPが、増大したICP、並びに/又は頭痛、易刺激性、悪心及び嘔吐(嘔吐する)、拍動性耳鳴、難聴、異常な頭蓋骨及び顔面形状、気道障害、閉塞性睡眠時無呼吸、キアリI型奇形、脳の異常、失明、視覚障害、複視、視力低下、難聴、痙攣、精神発達の障害、小脳扁桃ヘルニア、脊髄空洞症、両側性うっ血乳頭、眼振、小頭症、短頭症、長頭症、人工呼吸器依存及び慢性視神経浮腫から成る群より選択される頭蓋縫合早期癒合症の少なくとも1つの症状を治療するために治療上有効な量での投与のために調製される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記sALPが、乳歯の早期喪失、不完全な骨石灰化、血液中及び/又は尿中の高い無機ピロホスフェート(PPi)濃度、血液中及び/又は尿中の高いホスホエタノールアミン(PEA)濃度、血液中及び/又は尿中の高いピリドキサル5'-ホスフェート(PLP)濃度、低石灰化、くる病の肋骨、高カルシウム尿症、低身長、骨格変形、あひる歩行、骨痛、骨折、HPP関連の痙攣、不適切な体重増、くる病、及びピロリン酸カルシウム二水和物の結晶沈着から成る群より選択されるHPPの少なくとも1つの症状を治療するために治療上有効な量での投与のために調製される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記sALPが、薬学的に許容される担体と共に医薬組成物で調製される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される担体が生理食塩水である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、筋肉内、皮下、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内若しくは皮内投与のために；毎日若しくは毎週の投与のために；及び/又は0.1mg/kg〜20mg/kgの毎日の投与量での、若しくは0.5mg/kg〜140mg/kgの毎週の投与量での前記患者への投与のために調製されるものである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記sALPが、ホスホエタノールアミン(PEA)、無機ピロホスフェート(PPi)及びピリドキサル5'-ホスフェート(PLP)へ生理的に活性であるか；骨の骨格の石灰化を改善する触媒的効果があるか；及び/又はアルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記sALPが、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)、胎盤アルカリホスファターゼ(PALP)、生殖細胞アルカリホスファターゼ(GCALP)及び腸アルカリホスファターゼ(IALP)から成る群より選択されるか、並びに/又は、
a）前記TNALPが、
i）配列番号１、２、３、４若しくは５記載のアミノ酸配列、
ii）配列番号６記載のアミノ酸配列、
iii）配列番号７記載のアミノ酸配列、
iv）配列番号８記載のアミノ酸配列、
v）配列番号９記載のアミノ酸配列、
vi）配列番号１０記載のアミノ酸配列、
vii）配列番号１１、１２若しくは１３記載のアミノ酸配列、又は、
viii）配列番号１４記載のアミノ酸配列、
を含み、
b）前記PALPが、配列番号１５若しくは１６記載のアミノ酸配列を含み、
c）前記GCALPが、配列番号１７記載のアミノ酸配列を含み、又は、
d）前記IALPが、配列番号１８記載のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記sALPが、Z-sALP-Y-スペーサー-X-Wn-V及びZ-Wn-X-sALP-Y-スペーサー-Vから成る群より選択される構造を有するポリペプチドを含み、ここで、
Vは不存在であるか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Xは不存在であるか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Yは不存在であるか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Zは不存在であるか、又は少なくとも1つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、及び、
Wnが骨標的部分である、
請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記骨標的部分がポリアスパラギン若しくはポリグルタミン領域であるか；及び/又は、n=1〜50、3〜30、5〜15若しくは10である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記スペーサーが結晶化可能断片(Fc)領域を含む、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記Fc領域がCH2ドメイン、CH3ドメイン及びヒンジ領域を含む、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記Fcが、IgG-1、IgG-2、IgG-3及びIgG-4から成る群より選択される免疫グロブリンの定常ドメインである、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
V、Z及びスペーサーのうちの少なくとも1つが不存在であるか；Yが2つのアミノ酸残基であるか；及び/又はXが2つのアミノ酸残基である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Yがロイシン-リジンであるか；及び/又はXがアスパルテート-イソロイシンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記sALPが配列番号１９記載のアミノ酸配列を含むか又は有する、請求項１〜２６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記患者が、頭痛、易刺激性、悪心及び嘔吐(嘔吐する)、拍動性耳鳴、難聴、異常な頭蓋骨及び顔面形状、気道障害、閉塞性睡眠時無呼吸、キアリI型奇形、脳の異常、失明、視覚障害、複視、視力低下、難聴、痙攣、精神発達の障害、小脳扁桃ヘルニア、脊髄空洞症、両側性うっ血乳頭、眼振、小頭症、短頭症、長頭症、人工呼吸器依存及び慢性視神経浮腫から成る群より選択される頭蓋縫合早期癒合症の1つ以上の症状の改善を示すか、並びに/又は前記患者が1つ以上の神経症状の改善を示す、請求項１〜２７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）低ホスファターゼ血症（ＨＰＰ）を有し、及び増大した頭蓋内圧（ＩＣＰ）を示す、またはそのおそれがある患者の頭蓋縫合早期癒合症を治療する方法であって、少なくとも１つの頭蓋冠リモデリング処置と組み合わせて、患者に可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を投与することを含む、前記方法。
（２）前記ｓＡＬＰが、前記頭蓋冠リモデリング処置の前に前記患者に投与される、（１）に記載の方法。
（３）前記ｓＡＬＰが、前記頭蓋冠リモデリング処置の約２か月〜約１日、特に６週間、１か月、３週間、２週間、１週間、６日、５日、４日または２日前に前記患者に投与される、（２）に記載の方法。
（４）前記ｓＡＬＰが、前記少なくとも１つの頭蓋冠リモデリング処置の約３週間前に投与される、（３）に記載の方法。
（５）前記ｓＡＬＰが、前記少なくとも１つの頭蓋冠リモデリング処置の後に前記患者に投与される、（１）に記載の方法。
（６）前記ｓＡＬＰが、前記頭蓋冠リモデリング処置の約２か月〜約１日、特に６週間、１か月、３週間、２週間、１週間、６日、５日、４日または２日後に前記患者に投与される、（５）に記載の方法。
（７）前記ｓＡＬＰが、前記少なくとも１つの頭蓋冠リモデリング処置の約３週間後に投与される、（６）に記載の方法。
（８）前記患者が、前記ｓＡＬＰの投与前に頭蓋縫合早期癒合症と診断される、（１）に記載の方法。
（９）前記患者が、前記頭蓋冠リモデリング処置の前に頭蓋縫合早期癒合症と診断される、（１）に記載の方法。
（１０）前記患者がヒトである、（１）〜（９）のいずれか一に記載の方法。
（１１）前記ＨＰＰが、乳児ＨＰＰ、小児ＨＰＰ、周産期良性型ＨＰＰまたは周産期致死性型ＨＰＰである、（１）〜（１０）のいずれか一に記載の方法。
（１２）前記患者が頭蓋縫合早期癒合症の１つ以上の更なる症状を示す、（１）〜（１１）のいずれか一に記載の方法。
（１３）前記ｓＡＬＰが、頭蓋縫合の早期癒合の前に、前記患者に投与される、（１）〜（１２）のいずれか一に記載の方法。
（１４）前記方法が、前記患者のＩＣＰをモニタリングすることを更に含む、（１）〜（１３）のいずれか一に記載の方法。
（１５）前記方法が、前記患者の頭蓋縫合早期癒合症の１つ以上の更なる症状をモニタリングすることを更に含む、（１）〜（１４）のいずれか一に記載の方法。
（１６）前記モニタリングすることが、Ｘ線撮影、超音波検査、臨床検査及び／またはｓＡＬＰ活性の測定のうち少なくとも１つを含む、（１５）に記載の方法。
（１７）前記Ｘ線撮影がコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを含む、（１６）に記載の方法。
（１８）前記ｓＡＬＰ活性の測定が、前記患者からの血清及び／または血液試料中のホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、無機ピロホスフェート（ＰＰｉ）及び／またはピリドキサル５’−ホスフェート（ＰＬＰ）のうちの少なくとも１つを測定することを含む、（１６）に記載の方法。
（１９）前記ｓＡＬＰが、増大したＩＣＰを治療するために治療上有効な量で投与される、（１）〜（１８）のいずれか一に記載の方法。
（２０）前記ｓＡＬＰが、頭蓋縫合早期癒合症の１つ以上の更なる症状を治療するために治療上有効な量で投与される、（１）〜（１９）のいずれか一に記載の方法。
（２１）前記頭蓋縫合早期癒合症の１つ以上の更なる症状が、頭痛、易刺激性、悪心及び嘔吐（嘔吐する）、拍動性耳鳴、難聴、異常な頭蓋骨及び顔面形状、気道障害、閉塞性睡眠時無呼吸、キアリＩ型奇形、脳の異常、失明、視覚障害、複視、視力低下、難聴、痙攣、精神発達の障害、小脳扁桃ヘルニア、脊髄空洞症、両側性うっ血乳頭、眼振、小頭症、短頭症、長頭症、人工呼吸器依存及び／または慢性視神経浮腫を含む、（１２）、（１５）または（２０）のいずれか一に記載の方法。
（２２）前記ｓＡＬＰが、ＨＰＰの少なくとも１つの症状を治療するために治療上有効な量で投与される、（１）〜（２１）のいずれか一に記載の方法。
（２３）前記ＨＰＰの症状が、乳歯の早期喪失、不完全な骨石灰化、血液中及び／または尿中の高い無機ピロホスフェート（ＰＰｉ）濃度、血液中及び／または尿中の高いホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）濃度、血液中及び／または尿中の高いピリドキサル５’−ホスフェート（ＰＬＰ）濃度、低石灰化、くる病の肋骨、高カルシウム尿症、低身長、骨格変形、あひる歩行、骨痛、骨折、ＨＰＰ関連の痙攣、不適切な体重増、くる病、及び／またはピロリン酸カルシウム二水和物の結晶沈着を含む、（２２）に記載の方法。
（２４）前記ｓＡＬＰが、薬学的に許容される担体と共に医薬品組成物で調製される、（１）〜（２３）のいずれか一に記載の方法。
（２５）前記薬学的に許容される担体が生理食塩水である、（２４）に記載の方法。
（２６）前記医薬品組成物が、筋肉内、皮下、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内または皮内投与のために調製される、（２４）または（２５）に記載の方法。
（２７）前記医薬組成物が、毎日または毎週の投与のために調製される、（２４）〜（２６）のいずれか一に記載の方法。
（２８）前記ｓＡＬＰが、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇの毎週の投与量で患者に投与される、（１）〜（２７）のいずれか一に記載の方法。
（２９）前記ｓＡＬＰが、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、無機ピロホスフェート（ＰＰｉ）及びピリドキサル５’−ホスフェート（ＰＬＰ）への生理的活性である、（１）〜（２８）のいずれか一に記載の方法。
（３０）前記ｓＡＬＰが、骨の骨格の石灰化を改善する触媒的効果がある、（１）〜（２９）のいずれか一に記載の方法。
（３１）前記ｓＡＬＰが、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、（１）〜（３０）のいずれか一に記載の方法。
（３２）前記ｓＡＬＰが、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＬＰ）、胎盤アルカリホスファターゼ（ＰＡＬＰ）、生殖細胞アルカリホスファターゼ（ＧＣＡＬＰ）、及び腸アルカリホスファターゼ（ＩＡＬＰ）からなる群から選択される、（１）〜（３１）のいずれか一に記載の方法。
（３３）前記ｓＡＬＰがＴＮＡＬＰである、（３２）に記載の方法。
（３４）ａ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号１、２、３、４または５に記載のアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含み、
ｃ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含み、
ｄ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含み、
ｅ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含み、
ｆ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含み、
ｇ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号１１、１２もしくは１３に記載のアミノ酸配列を含み、または
ｈ）前記ＴＮＡＬＰが、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含む、（３３）に記載の方法。
（３５）ａ）前記ＰＡＬＰが、配列番号１５もしくは１６に記載のアミノ酸配列を含み、
ｂ）前記ＧＣＡＬＰが、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含み、または
ｃ）前記ＩＡＬＰが、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含む、（３２）に記載の方法。
（３６）前記ｓＡＬＰが、Ｚ−ｓＡＬＰ−Ｙ−スペーサー−Ｘ−Ｗｎ−Ｖ及びＺ−Ｗｎ−Ｘ−ｓＡＬＰ−Ｙ−スペーサー−Ｖからなる群から選択される構造を有するポリペプチドを含み、ここで
Ｖは不存在である、または少なくとも１つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｘは不存在である、または少なくとも１つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｙは不存在である、または少なくとも１つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、
Ｚは不存在である、または少なくとも１つのアミノ酸のアミノ酸配列であり、及び
Ｗｎが骨標的部分である、（１）〜（３４）の任意の一に記載の方法。
（３７）前記構造がＺ−ｓＡＬＰ−Ｙ−スペーサー−Ｘ−Ｗｎ−Ｖである、（３６）に記載の方法。
（３８）前記骨標的部分が、ポリアスパラギンまたはポリグルタミン領域である、（３６）に記載の方法。
（３９）ｎ＝１〜５０である、（３８）に記載の方法。
（４０）ｎ＝３〜３０である、（３９）に記載の方法。
（４１）ｎ＝５〜１５である、（４０）に記載の方法。
（４２）ｎ＝１０である、（４１）に記載の方法。
（４３）前記スペーサーが結晶化可能断片（Ｆｃ）領域を含む、（３６）〜（４２）のいずれか一に記載の方法。
（４４）前記Ｆｃ領域が、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びヒンジ領域を含む、（４３）に記載の方法。
（４５）前記Ｆｃが、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３及びＩｇＧ−４からなる群から選択される免疫グロブリンの定常ドメインである、（４４）に記載の方法。
（４６）前記Ｆｃが、免疫グロブリンＩｇＧ−１の定常ドメインである、（４５）に記載の方法。
（４７）Ｖ、Ｚ及びスペーサーのうちの少なくとも１つが不存在である、（３６）に記載の方法。
（４８）Ｙが２つのアミノ酸残基である、（３６）に記載の方法。
（４９）Ｙがロイシン−リジンである、（４８）に記載の方法。
（５０）Ｘが２つのアミノ酸残基である、（３６）に記載の方法。
（５１）Ｘがアスパルテート−イソロイシンである、（５０）に記載の方法。
（５２）前記ｓＡＬＰが、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む、（１）〜（３４）または（３６）〜（５１）のいずれか一に記載の方法。
（５３）前記ｓＡＬＰが、配列番号１９のアミノ酸配列である、（５２）に記載の方法。
（５４）前記患者が頭蓋縫合早期癒合症の１つ以上の症状の改善を示す、（１）〜（５３）のいずれか一に記載の方法。
（５５）前記１つ以上の症状が、頭痛、易刺激性、悪心及び嘔吐（嘔吐する）、拍動性耳鳴、難聴、異常な頭蓋骨及び顔面形状、気道障害、閉塞性睡眠時無呼吸、キアリＩ型奇形、脳の異常、失明、視覚障害、複視、視力低下、難聴、痙攣、精神発達の障害、小脳扁桃ヘルニア、脊髄空洞症、両側性うっ血乳頭、眼振、小頭症、短頭症、長頭症、人工呼吸器依存及び／または慢性視神経浮腫を含む、（５４）に記載の方法。
（５６）前記患者が１つ以上の神経症状の改善を示す、（１）〜（５５）のいずれか一に記載の方法。
（５７）頭蓋縫合早期癒合症を治療または予防するための薬剤の製造において、（１）〜（５６）のいずれか一に記載のｓＡＬＰの使用。
（５８）患者のＨＰＰを診断する方法であって、前記方法が、頭蓋縫合早期癒合症を有する患者のＴＮＡＬＰ活性のレベルを測定することを含む、前記方法。
（５９）前記ＴＮＡＬＰ活性の測定が、前記患者からの血清及び／または血液試料中のホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、無機ピロホスフェート（ＰＰｉ）及び／またはピリドキサル５’−ホスフェート（ＰＬＰ）のうちの少なくとも１つを測定することを含む、（５８）に記載の方法。
（６０）患者のＨＰＰを診断する方法であって、前記方法が、頭蓋縫合早期癒合症を有する患者のＴＮＡＬＰ中の突然変異の存在を測定することを含む、前記方法。
（６１）前記ＴＮＡＬＰの突然変異がＨＰＰと関連する、（６０）に記載の方法。
以下の実施例は、特許請求された発明を例示するものであって、それを限定するものではない。