【手続補正書】
【提出日】平成30年5月16日(2018.5.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３５歳以上のドナー由来の、虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）のリスクがある腎臓のＩＲＩの予防における使用のためのｐ５３遺伝子の一時的インヒビターであって、
前記インヒビターは前記腎臓と接触させるためのものであり、前記腎臓を前記一時的インヒビターと接触させることが、ＩＲＩのリスクがある腎臓を移植された被験者に前記一時的インヒビターを投与すること、または、レシピエントへの前記腎臓の移植前にエクスビボで前記腎臓を前記一時的インヒビターと接触させること、を含み、
前記インヒビターは、下記構造を有する合成低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）である
５’  ＵＧＡＡＧＧＧＵＧＡＡＡＵＡＵＵＣＵＣ  ３’（アンチセンス鎖）（配列番号３７)
３’  ＡＣＵＵＣＣＣＡＣＵＵＵＡＵＡＡＧＡＧ  ５’（センス鎖）（配列番号３６)
（構造中、Ａ、Ｃ、Ｕ及びＧはそれぞれリボヌクレオチドであり、各連続リボヌクレオチドは、次のリボヌクレオチドに共有結合によって連結され、かつ
アンチセンス鎖とセンス鎖の両方の交互リボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドであり、アンチセンス鎖の５’末端と３’末端の両方に２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドが存在し、センス鎖の５’末端と３’末端の両方に非修飾リボヌクレオチドが存在する）；
または、
前記インヒビターは、下記から選択される二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）である
【表１】
2017521374.tif 000001
（表中、Ａ、Ｕ、Ｇ、Ｃは、非修飾リボヌクレオチドを示し；
Ａ、Ｕ、Ｇ、Ｃは、２−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドを示し；
ａ、ｕ、ｃ、ｇは、隣接ヌクレオチドに２’−５’ヌクレオチド間リン酸結合により連結されたヌクレオチド（５’＞３’）を示し；
Ｃ３は、３−ヒドロキシプロパン−１−リン酸キャッピング部分としても特定される１，３−プロパンジオール，モノ（二水素リン酸）［ＣＡＳ  ＲＮ：１３５０７−４２−１］を示し；
Ｃ３−Ｃ３は、２つの連続Ｃ３分子から成るキャッピング部分を示し；
ｄＴはチミジンを示し、
ｄＴ＄は、末端ホスファートがないチミジンを示し；
ｐｉは、３’リン酸を示し；
５’−ｐｈｏｓは、５’リン酸を示す）
インヒビター。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のためのインヒビターであって、前記ＩＲＩのリスクがある腎臓が、以下の基準
−前記腎臓が死体ドナー由来である；
−前記腎臓が４５歳以上のドナー由来である；
−前記腎臓が死体拡張条件ドナー（ｄｅｃｅａｓｅｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｄｏｎｏｒ）でないドナー由来であり、かつ、高血圧の病歴、１.５ｍｇ／ｄｌより高い終末血清クレアチニン値、または心血管原因の脳死、の少なくとも２つは持たない５０歳以上５９歳以下のドナー由来である；または、
−前記腎臓が死体拡張条件ドナーでないドナー由来であり、６０歳を超えないドナー由来である；
の一または複数を満たす、
インヒビター。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記ＩＲＩの予防が、ＩＲＩ関連臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の予防をもたらし、
任意選択で、
前記ＤＧＦの予防が、死体腎移植を受ける透析依存性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の移植後少なくとも最初の７日間の透析支援の量、強度及び持続時間の低減をもたらす、または、
前記ＤＧＦの予防が、移植術と移植後最初の透析治療との間のより長い時間間隔、移植術後初期クールの透析のより短い平均持続時間及び移植後第１月の最後におけるより高い測定糸球体濾過率（ｍＧＦＲ）の少なくとも１つをもたらす、
インヒビター。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記ＩＲＩの予防が、死体腎移植を受ける透析依存性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の移植後最初の３０日間の透析支援の量、強度及び／または持続時間の低減をもたらす、または、
前記ＩＲＩの予防が、死体腎移植を受ける透析依存性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の移植後最初の１８０日間の透析支援の量、強度及び／または持続時間の低減をもたらす、
インヒビター。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記腎臓が、前記ドナーからの除去後、前記レシピエントに留置される前に、冷蔵によって全体的に保存される、または、
前記腎臓が、前記ドナーからの除去後、前記レシピエントに留置される前の少なくとも一部の時間、機械灌流によって保存される、
インヒビター。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
（ａ）死体拡張条件ドナー由来の腎臓を有するレシピエントを選択するステップ、及び（ｂ）前記レシピエントのＤＧＦの予防を与えるのに有効な量のｐ５３遺伝子の一時的インヒビターを前記レシピエントに投与するステップ、をさらに含む、
インヒビター。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記インヒビターが、配列番号３７のアンチセンス鎖及び配列番号３６センス鎖を含む合成低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）であり、前記５’末端及び前記３’末端がリン酸化されていない、
インヒビター。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記ｓｉＲＮＡまたはｄｓＲＮＡ化合物が、医薬的に許容できる塩の形態であり、特に、前記医薬的に許容できる塩がナトリウム塩である、
インヒビター。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記ｐ５３遺伝子の一時的インヒビターは、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量（たとえば、約１０ｍｇ／ｋｇの用量）で投与される、
インヒビター。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記ｐ５３遺伝子の一時的インヒビターは、医薬的に許容できる担体を含む液体組成物として投与され、特に、前記ｐ５３遺伝子の一時的インヒビターは、生理学的に許容できる水性賦形剤を含む注射可能組成物として投与され、
前記インヒビターの投与が、任意選択で、以下の１または複数を含む、
−前記一時的インヒビターが、静脈内（ＩＶ）注射によって投与される；
−前記静脈内（ＩＶ）注射が、単回治療で投与され、前記単回治療は、単一用量または複数用量を含む；
−前記単回治療が単一用量である；
−前記単回治療が単回静脈内プッシュ（ＩＶＰ）である；
−前記静脈内（ＩＶ）注射が、同種移植／移植再灌流に続いて手術中に投与され、任意選択で、前記静脈内（ＩＶ）注射が、中心静脈ラインの近位部に直接または末梢ラインを通じて投与される；
−前記注射可能組成物が、全身に、皮下に、局所に、吸入により、滴下注入（肺）により投与される；
インヒビター。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記一時的インヒビターが、リポソームまたはナノ粒子内で抱合または調合される、
インヒビター。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、前記レシピエントに、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗菌薬、免疫抑制薬、及びこれらの任意の組み合わせから成る群より選択される薬物がさらに投与され、
前記薬物は、以下の基準
−前記薬物が、カルシニューリンインヒビターである免疫抑制薬である；
−前記免疫抑制薬が、タクロリムス（ＴＡＣ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、コルチコステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、シロリムス、及びこれらの任意の組み合わせから成る群より選択される；
−前記免疫抑制薬がタクロリムス（ＴＡＣ）である；
の一または複数を満たす、
インヒビター。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用のためのインヒビターであって、前記レシピエントに抗体導入療法薬がさらに投与され、
特に、前記抗体導入療法薬は手術に際して及び移植再灌流前に投与され、
任意選択で、前記抗体導入療法薬が、ポリクローナル抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）または抗ＣＤ２５（抗ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体を含む、
インヒビター。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用のためのインヒビターであって、
前記インヒビターが、前記インヒビター及び使用説明書を含むキット内に存在する、
インヒビター。