【手続補正書】
【提出日】平成29年11月28日(2017.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016540786.tif 000001
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
各Ｘは、独立に、ＣＲ1又はＮであり、多くても２つのＸが、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルケニルチオ、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又は各Ｒ1は、独立に、以下の基
【化２】
2016540786.tif 000002
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ6aＲ6Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6b、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ6a)−、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6ハロアルキル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又はＲ2は、以下の基
【化３】
2016540786.tif 000003
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜７員の炭素環、ヘテロ環式環、芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ5は、Ｃ2-10ヘテロシクリル又はＣ5-8シクロアルキルであり、ここで、任意に、Ｃ2-10ヘテロシクリル及びＣ5-8シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキル及びＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ6及びＲ6aは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるか、又はＲ6及びＲ6aは、それらが結合している、窒素原子とともに、任意に置換されていてもよい３員〜８員環を形成し、
各Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるが、  ただし、式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【請求項２】
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5は、Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、Ｃ3-7ヘテロシクリルは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で独立に置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルである請求項１又は請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化４】
2016540786.tif 000004
を有する請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ7又は−Ｏ−であり、
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つ隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル又はＣ1-4ハロアルキルである。
【請求項８】
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである請求項１又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである請求項１又は７に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨＦＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨＦＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2であるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、置換又は無置換のベンゼン環を形成する請求項１又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造：
【化５−１】
2016540786.tif 000005
【化５−２】
2016540786.tif 000006
【化５−３】
2016540786.tif 000007
【化５−４】
2016540786.tif 000008
のうちの１つをを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１から請求項１２までのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、ニューロパチー又はそれらの組合せを治療するために使用される追加の治療剤をさらに含む請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント（tozadenant）、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＳＢ−７４２４５７、ナルザトン（naluzaton）、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガラタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組合せである医薬組成物。
【請求項１５】
罹患体における５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減する際の使用のための、請求項１から請求項１２までのいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３若しくは１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である請求項１５に記載の化合物又は組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
ｘが整数である用語「ｘ員」は、典型的に、基における環形成原子の数を記述し、ここでの環形成原子の数は、ｘである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキルの例である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれる単環式、二環式又は三環式環システムとして３〜１２個の環原子を有する一価又は多価飽和環をいい、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の
置換基で置換されていてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
用語「シクロアルキルアミノ」は、１つ又は２つの任意に置換されていてもよい本明細書に記載されたシクロアルキル基で置換されたアミノ基をいう。シクロアルキルアミノ基の例は、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ヒドロキシ置換シクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等を含むが、それらに限定されない。シクロアルキルアミノ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物に変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血液中での加水分解、又は血液若しくは組織中でのプロドラッグ形態の親形態への酵素変換により行われ得る。本明細書に開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして使用し得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ1−Ｃ24）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル及びアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本明細書に開示された化合物は、この位置でアシル化されて、そのプロドラッグを形成し得る。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステル、例えば、親化合物上のＯＨ基のホスホン化に由来するリン酸エステルである。プロドラッグの徹底した検討は、ヒグチら、新規送達システムとしてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジュームシリーズの１４巻；ロシュ（Roche）ら編、薬物設計におけるバイオ可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）、アメリカ薬学会（American Pharmaceutical Association）及びパーガモン出版、１９８７年；ラウティオ（Rautio）ら、プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrugs: Design and Clinical Applications）、Nature Review Drug Discovery、2008, 7, 255-270；及びヘッカー（Hecker）ら、ホスファート及びホスホナートのプロドラッグ（Prodrugs of Phosphates and Phosphonates）、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、2328-2345に与えられており、これらは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書で定義した同位体富化化合物を、例えば、放射性同位体、例えば3Ｈ、14Ｃ及び18Ｆが存在する化合物、又は非放射性同位体、例えば2Ｈ及び13Ｃが存在する化合物を含む。そのような同位体富化化合物は、代謝研究（14Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いて）、薬物又は基質分布アッセイを含む、検出又は撮像技術、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、又は罹患体の放射線治療において、有用である。特に、18Ｆ富化化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいであろう。式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の同位体富化化合物は、一般に、当業者に知られている通常の技術によるか、又は先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いてここに付帯する例及び調製において記載されたプロセスと類似するプロセスにより、調製することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
さらに、より重質の同位体による、特に重水素（すなわち、2Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性に由来する一定の治療的利点、例えば、向上したインビボ半寿命、又は減少した用量要求、又は治療指数における改善をもたらし得る。この文脈において重水素は、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義することができる。用語「同位体富化係数」は、本明細書で使用するとき、特定の同位体の同位体存在度と天然同位体存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素について、少なくとも３５００（５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体富化係数を有する。本発明による薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよいもの、例えばＤ2Ｏ、アセトン−ｄ6、ＤＭＳＯ−ｄ6を含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜７員の炭素環、ヘテロ環式環、芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
各Ｒ5は、独立に、Ｃ2-10ヘテロシクリル又はＣ5-8シクロアルキルであり、ここで、任意に、Ｃ2-10ヘテロシクリル及びＣ5-8シクロアルキルの各々は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキル及びＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ6及びＲ6aは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるか、又はＲ6及びＲ6aは、それらが結合している、窒素原子とともに、任意に置換されていてもよい３員〜８員環を形成し、
各Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるが、
ただし、式（Ｉ）、（１−Ａ）又式（ＩＩ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
また、本明細書には、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容され得る塩の、本明細書に記載されたものを含む、アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における使用が提供される。本明細書に開示された化合物は、また、罹患体における５−ＨＴ媒介疾患、特にアルツハイマー病を減衰し、予防し、処置し、又は治療するための医薬品の製造に有用である。また、本明細書には、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤とともに、治療効果量の式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
本明細書に開示された化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物の、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体及び幾何（配座）異性体を含むがそれらに限定されないすべての立体異性体形態並びにそれらの混合物例えばラセミ混合物は、本発明に部分を構成することが意図されている。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）により表される化合物の調製のための中間体が提供される。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）により表される化合物の調製、分離及び精製のための各方法が提供される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）により表される化合物は、塩の形態で存在し得る。１つの実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、その物質又は組成物が、化学的に及び／又は毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれにより治療を受ける哺乳動物と相溶性があらねばならないことをいう。他の実施形態において、塩は、必ずしも薬学的に許容され得る塩である必要はなく、そして、それは、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物を調製及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
本発明の化合物、組成物、製剤及び化合物又は組成物の投与
治療効果量の式（Ｉ）、（１−Ａ）又は式（ＩＩ）を有する化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、生の化学薬物として罹患体に投与することができ、また医薬組成物において活性成分として提供することもできる。したがって、本明細書には、また、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）を有する化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物又は非ラセミ混合物、若しくは薬学的に許容され得る塩、若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は賦形剤を含み、そして任意に、他の治療及び／又は予防成分を含んでいてもよい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
用語「治療効果量」は、疾患を治療するために十分に効果的である活性成分の合計量を意味する。単一の活性成分を罹患体に投与するとき、用語「治療効果量」は、この活性成分の量を意味する。併用剤を投与するとき、用語「治療効果量」は、活性組成物が併用され、同時に又は順番に投与される否かにかかわらず、その疾患の治療を行うに足る、活性組成物の合計量を意味する。式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、上に記載されている。他の成分との相溶性及び被治療体に対する無害性を考慮すると、担体、希釈剤又は賦形剤は、受け入れられるものでなければならない。本明細書に記載された他の側面によると、本明細書には、また、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を１種以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と均一に混合物ことを含む医薬製剤を調製するための方法が提供される。用語「薬学的に許容され得る」は、医学的判断の合理的範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的な利益／リスク及び合併症に関連する他の問題がなく、罹患体の組織と相溶性がなければならず、意図した適用に効果的に使用されなければならない化合物、物質、組成物及び／又は投与形態をいう。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
本明細書には、式（Ｉ）、（１−Ａ）若しくは（ＩＩ）を有する化合物又は本明細書に記載された化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又はアジュバントを含有する医薬組成物が提供される。本明細書に記載された組成物における前記化合物の量は、肥満、胃腸疾患、ＣＮＳ障害及び心血管疾患を、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2を阻害することにより治療するために効果的で、検出可能な量であり、ここで、ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病等であり、心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全、心臓肥大等である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に開示した方法により調製することができ、ここで、置換基は、さらに言及する場合を除いて、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）について定義したとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために提供されている。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１１】
本明細書を通じて、以下の略号が使用される：
ＨＯＡｃ     酢酸 
ＭｅＣＮ、ＣＨ3ＣＮ    アセトニトリル
Ｃｌ3ＣＣＯＣｌ    トリクロロ酢酸クロリド
ＣＨＣｌ3     クロロホルム
ＣＤＣ１3    クロロホルム−ｄ
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ6    重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＯＣｌ3    塩化ホスホリル
Ｅｔ2Ｎ−ＳＦ3    ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＣｌＳＯ2ＯＨ    クロロスルホン酸 
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
Ｅｔ−、ＣＨ3ＣＨ2−    エチル
ＨＣｌ    塩酸
ＭｇＳＯ4    硫酸マグネシウム
ＭｇＣｌ2    塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ3OH    メタノール
ＨＣＨＯ     ホルムアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｍＬ、ｍｌ    ミリリットル
ＰＥ    石油エーテル（６０〜９０℃）
Ｎａ2ＣＯ3    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3    重炭酸ナトリウム
Ｍ    モル／Ｌ
Ｋ2ＣＯ3    炭酸カリウム
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ＲＴ     室温
Ｒｔ    保持時間
ｈ、ｈｒ    時間
ＮａＢＨ3ＣＮ   シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
ＮａＨ    水素化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4    硫酸ナトリウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｅｔ3Ｎ、ＴＥＡ    トリエチルアミン
Ｈ2Ｏ    水
ＥＤＴＡ       エチレンジアミン四酢酸
ＰＥＩ     ポリエチレンイミン
パージリン    パージリン
トリス−ＨＣｌ    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸
Ｐｄ2（ｄｂａ）3    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＤＰＥｐｈｏｓ    ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＮａＮＯ2    亜硝酸ナトリウム
ＮＡＤＰＨ    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
本明細書に開示した化合物は、スキーム２に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができ、ここでＲは、保護基例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ3又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3である。まず、化合物（１−Ａ）が、好適な溶媒例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中で、ＰＯＣｌ3又はＮａＮＯ2と反応して、化合物（５）を与えることができる。ついで、化合物（５）が、塩基の存在下に、置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応して、化合物（６）を与えることができ、そして化合物（６）がフッ素化試薬と反応して、化合物（７）を与えることができる。化合物（８）は、化合物（７）の脱保護により得ることができ、そして化合物（８）は、アルキル化されて、所望の化合物（９）を与えることができる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
本明細書に開示した化合物は、スキーム３に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができる。まず、化合物（１−Ａ）が、好適な溶媒例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中で、ＰＯＣｌ3又はＮａＮＯ2と反応して、化合物（５）を与えることができる。ついで、化合物（５）は、塩基の存在下に、置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応して、化合物（１０）を与えることができ、そして、化合物（１０）は、フッ素化試薬と反応して、所望の化合物（１１）を与えることができる。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
本明細書に開示した化合物は、スキーム５に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができる。まず、化合物（１２−Ａ）が、好適な溶媒中で、ＰＯＣｌ3又はＮａＮＯ2と反応して、化合物（１６）を与えることができ、化合物（１６）は、塩基の存在下に、４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応して、化合物（１７）を与えることができる。化合物（１７）は、フッ素化試薬と反応して、化合物（１８）を与え、その後塩基の存在下での化合物（１８）の脱保護により、化合物（１９）を与える。ついで、化合物（１９）がアルデヒド又はハロ炭化水素と反応して、所望の化合物（２０）を与えることができる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４６】
説明的な実施形態を示し、記載したが、上記実施形態は、本開示を制限するものと解することができないこと、またこれら実施形態において変更、代替及び修飾を、本開示の精神、原理及び範囲から逸脱することなく、行うことができるということが当業者に理解されるであろう。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）
【化１２２】
2016540786.tif 000009
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
各Ｘは、独立に、ＣＲ1又はＮであり、多くても２つのＸが、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルケニルチオ、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又は各Ｒ1は、独立に、以下の基
【化１２３】
2016540786.tif 000010
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ6aＲ6Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6b、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ6a)−、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6ハロアルキル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又はＲ2は、以下の基
【化１２４】
2016540786.tif 000011
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜７員の炭素環、ヘテロ環式環、芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ5は、Ｃ2-10ヘテロシクリル又はＣ5-8シクロアルキルであり、ここで、任意に、Ｃ2-10ヘテロシクリル及びＣ5-8シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキル及びＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ6及びＲ6aは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるか、又はＲ6及びＲ6aは、それらが結合している、窒素原子とともに、任意に置換されていてもよい３員〜８員環を形成し、
各Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるが、  ただし、式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
［２］
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシである［１に記載の化合物。
［３］
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルである［１に記載の化合物。
［４］
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成する［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ5は、Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、Ｃ3-7ヘテロシクリルは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で独立に置換されていてもよい［１］に記載の化合物。
［６］
各Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルである［１］又は［５］に記載の化合物。
［７］
式（ＩＩ）
【化１２５】
2016540786.tif 000012
を有する［１］に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ7又は−Ｏ−であり、
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つ隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル又はＣ1-4ハロアルキルである。
［８］
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである［１］又は［７］に記載の化合物。
［９］
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである［１］又は［７］に記載の化合物。
［１０］
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨＦＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨＦＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2であるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、置換又は無置換のベンゼン環を形成する［１］又は［７］に記載の化合物。
［１１］
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである［７］に記載の化合物。
［１２］
以下の構造：
【化１２６−１】
2016540786.tif 000013
【化１２６−２】
2016540786.tif 000014
【化１２６−３】
2016540786.tif 000015
【化１２６−４】
2016540786.tif 000016
のうちの１つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
［１３］
［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［１４］
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
アルツハイマー病、ニューロパチー又はそれらの組合せを治療するために使用される追加の治療剤をさらに含む［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
前記追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント（tozadenant）、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＳＢ−７４２４５７、ナルザトン（naluzaton）、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガラタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組合せである［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減するための医薬品の製造における、［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物又は［１３］から［１６］までのいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１８］
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である［１７］に記載の使用。
［１９］
前記ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［１８］に記載の使用。
［２０］
前記心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である［１８］に記載の使用。
［２１］
治療効果量の、［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物又は［１３］から［１６］までのいずれか１つに記載の医薬組成物を被治療体に投与することを含む、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減するための方法。
［２２］
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である［２１］に記載の方法。
［２３］
前記ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［２２］に記載の方法。
［２４］
前記心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である［２２］に記載の方法。
［２５］
罹患体における５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減する際の使用のための、［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物又は［１３］から［１６］までのいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２６］
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である［２５］に記載の化合物又は組成物。
［２７］
前記ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［２６］に記載の化合物又は組成物。
［２８］
前記心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である［２６］に記載の化合物又は組成物。