【誤訳訂正書】
【提出日】平成30年10月2日(2018.10.2)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩：
【化１】
2018509376.tif 000001
・・・ 化学式Ｉ
上記式中、
2018509376.tif 000002
は、天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
【請求項２】
2018509376.tif 000003
が、バリン、リジン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、トレオニン、セリンの中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであることを特徴とする請求項１に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩。
【請求項３】
ｎが、３〜５の整数であることを特徴とする請求項２に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩。
【請求項４】
2018509376.tif 000004
が、リジン−バリン−リジンまたはアルギニン−グリシン−アスパラギン酸の中から選ばれることを特徴とする請求項２または３に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩。
【請求項５】
下記の化合物の中から選ばれることを特徴とする請求項４に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩：
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６，１２−ビス（４−アミノブチル）−９−イソプロピル−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザノナコシル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）リン酸水素（Ｉ−１）；及び
（３Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（（ジアミノメチレン）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）−４−（（３−（（（（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｉ−２）。
【請求項６】
下記化学式ＩＩの化合物と下記化学式ＩＶの化合物を縮合反応させた後、保護基が存在する場合、脱保護化反応させる段階を含む下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体の製造方法：
【化２】
2018509376.tif 000005
・・・化学式ＩＩ
【化３】
2018509376.tif 000006
・・・化学式ＩＶ
【化１】
2018509376.tif 000007
・・・化学式Ｉ
上記式中、
2018509376.tif 000008
は、 天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｒ１’は、Ｒ１であり、またはアミノ基及びカルボキシ基が保護化されたＲ１であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩、及び化粧料として許容可能な基剤を含む化粧料組成物。
【請求項８】
前記化粧料組成物が皮膚しわ改善及び美白用途を有することを特徴とする請求項７に記載の化粧料組成物。
【請求項９】
前記化学式Ｉの化合物が、化粧料組成物の全重量に対して０．０００１〜２重量％で含まれることを特徴とする請求項７または８に記載の化粧料組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
本発明は、下記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩に関するものである。
【化１】
2018509376.tif 000009
（Ｉ）
上記式中、
2018509376.tif 000010
は、天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
好ましくは、
2018509376.tif 000011
は、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、リジン、フェニルアラニン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンの中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、ｎは、３〜５の整数であり、
より好ましくは、
2018509376.tif 000012
は、バリン、リジン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、トレオニン、セリンの中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、 Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、ｎは、３〜５の整数であり、
さらに好ましくは、
2018509376.tif 000013
は、リジン−バリン−リジンまたはアルギニン−グリシン−アスパラギン酸である。
本発明における「天然アミノ酸」とは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸からなる群から選ばれたα−アミノ酸を意味する。
また、「非天然アミノ酸」は、核酸コドンにより暗号化されないアミノ酸であり、その例としては、上記のような天然α−アミノ酸のＤ−異性体；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、ｂＡｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、ｂＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａｌｌｅ（アロ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、３級−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Оｒｎ、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、αまたはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）等；環状アミノ酸；Ｎα−アルキル化アミノ酸、例えば、ＭｅＧｌｙ（Ｎαメチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎαエチルグリシン）、及びＥｔＡｓｎ（Ｎαエチルアスパラギン）；及びα−炭素が二つの側鎖置換体を有するアミノ酸が含まれるが、これに限定されるものではない。
本発明のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体は、下記の群の中から選ばれる。
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）−６，１２−ビス（４−アミノブチル）−９−イソプロピル−５，８，１１，１４−テトラオキソ−４，７，１０，１３−テトラアザノナコシル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）リン酸水素（Ｉ−１）；及び
（３Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−（（ジアミノメチレン）アミノ）ペンタンアミド）アセトアミド）−４−（（３−（（（（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）プロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｉ−２）。
本発明における「化粧料として許容される塩」は、無毒性の無機酸塩及び有機酸塩の全てを含み、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸酸性塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩等を含むが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、前記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体の製造方法に関し、本発明の製造方法は、下記化学式ＩＩのアスコルビン酸アミノプロパノールリン酸ジエステル化合物と、下記化学式ＩＶの２〜５個の配列を有するペプチド化合物とを縮合反応させた後、保護基が存在する場合、脱保護化反応させる段階を含む。
【化２】
2018509376.tif 000014
・・・化学式ＩＩ
【化３】
2018509376.tif 000015
・・・化学式ＩＶ
上記式中、
2018509376.tif 000016
は、天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｒ１’は、Ｒ１と同一であり、またはアミノ基及びカルボキシ基が保護化されたＲ１であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
前記化学式ＩＶの化合物のアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が用いられるが、これに限定されるものではない。また、化学式ＩＶの化合物のアミノ保護基の脱保護化反応は、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて行うことができるが、これに限定されるものではない。
前記化学式ＩＶの化合物のカルボン酸保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル等が用いられるが、これに限定されるものではない。また、化学式ＩＶの化合物のカルボン酸保護基の脱保護化反応は、水酸化リチウムまたはトリフルオロ酢酸を用いて行うができるが、これに限定されるものではない。
前記縮合反応は、縮合剤の存在下で行われ、縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）等が用いられるが、これに限定されるものではない。前記縮合反応時、必要であれば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような有機塩基が縮合剤と一緒に用いられ、必要であれば、４−（ジエチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような活性化物質が一緒に用いられる。
前記縮合反応において、反応溶媒としては、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、メタノール等が用いられ、反応温度は、−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。
前記化学式ＩＩの化合物は、公知の方法［参照：Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ.，２００３，Ｖｏｌ.２４，Ｎｏ.８，ｐｐ１１６９−１１７１］により合成し、または市販中の製品を購入して使用することができる。
前記化学式ＩＶの化合物のペプチド（Ｒ２が存在しない場合）または脂肪酸−ペプチド（Ｒ２がパルミチル、ラウリルまたはステアリルである場合）は、固相合成法を用いてペプチドを合成し、またはペプチド合成後、脂肪酸との重合反応を用いて脂肪酸−ペプチドを合成して使用するとこができ、または市販中の製品を購入して使用することができる。
以下、本発明による前記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体の製造方法を、下記反応式Ｉを参照して詳述する。下記反応式Ｉに記載の方法は、代表的に用いられた方法の例示であるだけで、単位操作の順序、反応試薬、反応条件等は、場合により、いくらでも変更可能である。
【化４】
2018509376.tif 000017
・・・反応式Ｉ
上記式中、
2018509376.tif 000018
は、 天然または非天然アミノ酸の中から選ばれる同一または相違したアミノ酸残基がアミド結合されたペプチドであり、
Ｒ１は、前記アミノ酸残基の側鎖であり、
Ｒ１’は、Ｒ１と同一であり、またはアミノ基及びカルボキシ基が保護化されたＲ１であり、
Ｘは、水素またはカルボニル（Ｃ＝О）であり、
Ｒ２は、Ｘが水素であるとき、存在せず、Ｘがカルボニルであるとき、パルミチル、ラウリルまたはステアリルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルであり、
ｎは、２〜５の整数である。
本発明の製造方法は、
（ｉ）前記化学式ＩＩＩの化合物に、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）のようなアミノ保護基及びｔ−ブチルのようなカルボン酸保護基を加えて反応し、アミノ基及びカルボキシ基が保護化された化学式ＩＶの化合物を得る段階、または前記化学式ＩＩＩの化合物のＣ−末端カルボキシ基に、水酸化リチウムのような塩基を用いて脱保護化する過程を通じて、化学式ＩＶの化合物を得る段階；及び
（ｉｉ）前記化学式ＩＶの化合物に、前記化学式ＩＩの化合物（３−アミノプロピル（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ヒドロゲンフォスフェイト）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤の存在下で縮合反応させ、塩酸またはトリフルオロ酢酸で、アミノ酸残基の側鎖のアミノ基及びカルボキシ基を脱保護化反応させる過程を通じて、化学式Ｉの化合物を得る段階を含む。
前記化学式ＩＩＩの化合物が、前記製造方法のうち、（ｉ）の保護化過程または脱保護化過程が不要な場合は、段階（ｉ）を経ず、段階（ｉｉ）を行い、化学式Ｉの化合物を合成することができる。
上記した方法により製造された本発明のペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体は、安定であるだけでなく、優れたしわ改善及び美白の二重複合効能を示す（試験例１、２及び３参照）。
また、本発明は、前記化学式Ｉのペプチドが結合されたアスコルビン酸誘導体またはその化粧料として許容される塩、及び化粧料として許容可能な基剤を含む化粧料組成物に関するものであり、本発明の化粧料組成物は、特に皮膚しわ改善及び美白の二重複合効能を有する。
本発明の化粧料組成物は、化粧料組成物の全重量に対して０．０００１〜２重量％、好ましくは０．０１〜０．２０重量％の化学式Ｉの化合物を有効成分として含む。
本発明の化粧料組成物は、その剤形が特に限定されるものではなく、製造しようとする剤形により、この発明の属する技術分野において通常用いられる化粧料組成物の配合成分を含むことができる。本発明の化粧料組成物は、化粧水、乳液、栄養クリーム、マスクパック、美容液、エッセンス等の剤形に製造することができ、製造しようとする剤形により、さらに、油分、水、界面活性剤、保湿剤、低級アルコール、増粘剤、キレート剤、色素、防腐剤、香料等を選んで配合添加することができる。また、メラニン形成の主要要因が紫外線であることを考慮するとき、本発明の化粧料組成物は、紫外線遮断剤、光散乱剤等を含んでもよく、その剤形及び添加成分が前記内容に限定されるものではない。
［発明の効果］