【手続補正書】
【提出日】平成30年4月6日(2018.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１９の発現と関係する疾患を有する哺乳動物の処置において、１以上のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するためのＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子を発現する細胞（例えば、細胞の集団）（“ＣＡＲ１９発現細胞”）を含む組成物であって、キナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）阻害剤から選択される、組成物。
【請求項２】
（ａ）キナーゼ阻害剤およびＣＡＲ１９発現細胞を第一選択の治療として哺乳動物に投与する；または
（ｂ）ＣＡＲ１９発現細胞を、哺乳動物にキナーゼ阻害剤の投与後に投与し、所望により：
（ｉ）ＣＡＲ１９発現細胞をキナーゼ阻害剤の投与の休止後に投与するか；または
（ｉｉ）キナーゼ阻害剤の投与をＣＡＲ１９発現細胞の投与前に開始し、ＣＡＲ１９発現細胞を、継続しているキナーゼ阻害剤の投与と組み合わせて投与する、
請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
哺乳動物がＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）に対する完全または部分応答者またはＣＡＲ１９発現細胞に対する完全または部分応答者であるまたはそうであると決定される、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
（ａ）ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＧＤＣ−０８３４、ＲＮ−４８６、ＣＧＩ−５６０、ＣＧＩ−１７６４、ＨＭ−７１２２４、ＣＣ−２９２、ＯＮＯ−４０５９、ＣＮＸ−７７４またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される；または
（ｂ）キナーゼ阻害剤がイブルチニブであり、イブルチニブが２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇまたは６００ｍｇ連日の用量を有する、
請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項５】
（ｉ）ＣＤＫ４阻害剤が、パルボシクリブ、アロイシンＡ、フラボピリドール、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノン、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、Ｐ２７６−００、ＲＡＦ２６５、インジスラム、ロスコビチン、ジナシクリブ、ＢＭＳ  ３８７０３２、ＭＬＮ８０５４、ＡＧ−０２４３２２、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５４３８、ＢＭＳ９０８６６２またはリボシクリブから選択される；
（ｉｉ）ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、セマピモド、ＡＺＤ８０５５、ＰＦ０４６９１５０２、ＳＦ１１２６、ＸＬ７６５またはＯＳＩ−０２７のようなラパマイシンアナログから選択される；または
（ｉｉｉ）ＭＮＫ阻害剤が、ＣＧＰ０５２０８８、ＣＧＰ５７３８０、セルコスポラミド、ＥＴＣ−１７８０４４５−２または４−アミノ−５−（４−フルオロアニリノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから選択される
請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項６】
細胞が抗ＣＤ１９結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲ分子を発現する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７】
（ｉ）細胞内シグナル伝達ドメインが共刺激ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む；
（ｉｉ）ＣＡＲ分子が抗ＣＤ１９結合ドメインの軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）、軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）および重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）を含む抗ＣＤ１９結合ドメインを含む；
（ｉｉｉ）抗ＣＤ１９結合ドメインが表７のマウス軽鎖可変領域、表７のマウス重鎖可変領域または両者を含む；
（ｉｖ）抗ＣＤ１９結合ドメインが配列番号２５のＬＣ  ＣＤＲ１、配列番号２６のＬＣ  ＣＤＲ２および配列番号２７のＬＣ  ＣＤＲ３を含む；
（ｖ）抗ＣＤ１９結合ドメインが配列番号１９のＨＣ  ＣＤＲ１、配列番号２０〜２３のいずれかのＨＣ  ＣＤＲ２および配列番号２４のＨＣ  ＣＤＲ３を含む；
（ｖｉ）抗ＣＤ１９結合ドメインが配列番号５９の配列またはそれと９５〜９９％同一である配列を含む；および／または
（ｖｉｉ）抗ＣＤ１９結合ドメインがヒンジ領域により膜貫通ドメインに結合し、例えば、ヒンジ領域が配列番号１４または配列番号４５の配列を含む、
請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
抗ＣＤ１９結合ドメインがヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインであり、所望により、
（ａ）ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインが配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１および配列番号１２またはそれと９５〜９９％同一性を有する配列から選択される配列を含む；および／または
（ｂ）ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインがリンカーを介して重鎖可変領域に結合する軽鎖可変領域を含むｓｃＦｖであり、例えば、リンカーが配列番号５３の配列を含む、
請求項６または７に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
（ｉ）ＣＡＲ分子がＴ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７またはＣＤ１５４から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含み、所望により、膜貫通ドメインが配列番号１５の配列を含む；
（ｉｉ）ＣＡＲ分子が共刺激ドメインを含み、例えば、共刺激ドメインがＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）または４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含み、例えば、共刺激ドメインが配列番号１６または配列番号５１の配列を含む；
（ｉｉｉ）ＣＡＲ分子が細胞内シグナル伝達ドメインを含み、例えば：
（ａ）細胞内シグナル伝達ドメインが４−１ＢＢの機能的シグナル伝達ドメイン、ＣＤ３ゼータの機能的シグナル伝達ドメインまたは両者を含むか；または
（ｂ）細胞内シグナル伝達ドメインがＣＤ２７の配列、ＣＤ３ゼータの機能的シグナル伝達ドメインまたは両者を含む、
（ｉｖ）ＣＡＲ分子がリーダー配列をさらに含み、例えば、リーダー配列が配列番号１３のアミノ酸配列を含む；または
（ｖ）ＣＡＲ分子が配列番号５８、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１または配列番号４２のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
細胞内シグナル伝達ドメインが：
（ａ）配列番号１６の配列、配列番号１７の配列または両者；
（ｂ）配列番号１６の配列、配列番号４３の配列または両者；
（ｃ）配列番号５１の配列、配列番号１７の配列または両者；または
（ｄ）配列番号５１の配列、配列番号４３の配列または両者
を含む、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータから選択される免疫阻害分子を阻害する薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
組成物が１〜５×１０８  ＣＡＲ発現細胞を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
ＣＤ１９の発現と関係する疾患が癌である、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
ＣＤ１９の発現と関係する疾患が血液癌、例えば、白血病またはリンパ腫から選択される血液癌である、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
血液癌が白血病またはリンパ腫から選択され、所望により、癌が：
（ｉ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性炎症と関係するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫）、辺縁帯リンパ腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、脾臓リンパ腫／白血病、脾臓汎発性赤色髄小Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病異型、リンパ形質細胞性リンパ腫、重鎖疾患、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、皮膚原発濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔原発（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生じる大Ｂ細胞リンパ腫、原発浸出リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または分類不可能リンパ腫；または
（ｉｉ）ＭＣＬ、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫
から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
サイトカインと組み合わせて使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用のための組成物であって、所望により、サイトカインがＩＬ−７、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１である、使用のための組成物。
【請求項１７】
ＣＡＲが調節可能なＣＡＲ（ＲＣＡＲ）であり、所望により、ＲＣＡＲが：
（ａ）細胞内シグナル伝達ドメインおよび第一スイッチドメインを含む細胞内シグナル伝達メンバー、
（ｂ）ＣＤ１９に結合する抗原結合ドメインおよび第二スイッチドメインを含む抗原結合メンバー；および
（ｃ）膜貫通ドメイン
を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
（ｉ）哺乳動物がＢＴＫ変異を有するまたはそれを有すると同定される；
（ｉｉ）哺乳動物が血液癌に対する１以上の治療に対して部分応答者、非応答者または再発者であるかまたはそうであると同定される；
（ｉｉｉ）哺乳動物がキナーゼ阻害剤に対する部分応答者であり（またはそうであると同定される）、哺乳動物にＣＡＲ１９発現細胞を、単独でまたはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて、部分応答の期間投与する；
（ｉｖ）哺乳動物がイブルチニブでの処置後疾患が進行するまたは安定である非応答者であり（またはそうであると同定される）、哺乳動物にＣＡＲ１９発現細胞を、単独でまたは第二ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて、疾患が進行しているまたは安定な期間の間投与し、第二キナーゼ阻害剤はイブルチニブ以外である；
（ｖ）哺乳動物がリンパ球枯渇を受けており、所望により、リンパ球枯渇がメルファラン、シトキサン、シクロホスファミドおよびフルダラビンの１以上の投与を含む；または
（ｖｉ）哺乳動物がキナーゼ阻害剤の投与後にＰＤ１発現Ｔ細胞の減少を経験する、
請求項１〜１７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
（ｉ）キナーゼ阻害剤、ＣＡＲ分子を発現する細胞または両者に対する哺乳動物の耐性が遅延または減少する；または
（ｉｉ）血液癌の寛解が延長するまたは血液癌の再発が遅延する、
請求項１〜１８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
ＣＡＲ１９発現細胞を第二キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与し、哺乳動物がイブルチニブに対して非応答者または再発者であるかまたはそうであると同定されたとき、第二キナーゼ阻害剤がイブルチニブ以外であり、所望により、第二キナーゼ阻害剤がＧＤＣ−０８３４、ＲＮ−４８６、ＣＧＩ−５６０、ＣＧＩ−１７６４、ＨＭ−７１２２４、ＣＣ−２９２、ＯＮＯ−４０５９、ＣＮＸ−７７４またはＬＦＭ−Ａ１３またはこれらの組み合わせから選択される１以上である、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
キナーゼ阻害剤がイブルチニブであり、イブルチニブが１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上のサイクルで投与するために製剤され、例えば、サイクル長が２１日または２８日である、請求項１〜２０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
（ｉ）ＣＡＲ１９発現細胞投与を、キナーゼ阻害剤投与開始、例えば、少なくとも１週間、２週間、３週間または４週間または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月または２４ヶ月後に開始される；
（ｉｉ）細胞およびキナーゼ阻害剤が同時投与のために製剤される；または
（ｉｉｉ）細胞およびキナーゼ阻害剤が逐次送達のために製剤される、
請求項１〜２１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２３】
（ｉ）使用が、少なくとも１つのＣＤ１９  ＣＡＲ発現細胞でのリンパ球注入を実施することを含む；または
（ｉｉ）使用が、低い、免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤を哺乳動物に投与することをさらに含み、所望により、ｍＴＯＲ阻害剤がエベロリムスまたはラパマイシンである、
請求項１〜２２のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）または細胞の集団を製造する方法であって、
（ａ）細胞または細胞の集団とＢＴＫ阻害剤を接触させ、そして
（ｂ）ＣＡＲ分子が発現されるような条件下で、ＣＡＲ分子をコードする核酸を細胞または細胞の集団に導入する（例えば、形質導入する）
ことを含む、方法。
【請求項２５】
（ｉ）ＣＡＲ分子がＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子である；または
（ｉｉ）細胞がＴ細胞またはＮＫ細胞であるかまたは細胞の集団がＴ細胞、ＮＫ細胞または両者を含む、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ｉ）方法が、細胞または細胞の集団とＢＴＫ阻害剤を１０〜２０分、２０〜３０分、３０〜４０分、４０〜６０分または６０〜１２０分接触させ、続いてＢＴＫ阻害剤の大部分または全てを細胞または細胞の集団から除去することを含む；
（ｉｉ）ＢＴＫ阻害剤を細胞または細胞の集団が回収された後にまたは細胞または細胞の集団を刺激する前に加えられる；または
（ｉｉｉ）ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＧＤＣ−０８３４、ＲＮ−４８６、ＣＧＩ−５６０、ＣＧＩ−１７６４、ＨＭ−７１２２４、ＣＣ−２９２、ＯＮＯ−４０５９、ＣＮＸ−７７４またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される、
請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
細胞の集団が癌細胞も含み、所望により、ＢＴＫ阻害剤が癌細胞におけるＢＴＫを阻害する、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｔ制御性細胞（例えば、ＣＤ２５＋細胞）を細胞の集団から枯渇させることをさらに含む、請求項２４〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
免疫エフェクター細胞の集団、ＢＴＫ阻害剤およびＣＡＲ分子またはＣＡＲ分子をコードする核酸を含む、反応混合物。
【請求項３０】
（ｉ）免疫エフェクター細胞の１以上がＣＡＲ分子を発現するかまたはＣＡＲ分子をコードする核酸を含む；
（ｉｉ）ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブ、ＧＤＣ−０８３４、ＲＮ−４８６、ＣＧＩ−５６０、ＣＧＩ−１７６４、ＨＭ−７１２２４、ＣＣ−２９２、ＯＮＯ−４０５９、ＣＮＸ−７７４またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される；または
（ｉｉｉ）反応混合物が癌細胞をさらに含む、
請求項２９に記載の反応混合物。
【請求項３１】
免疫エフェクター細胞の集団およびＣＡＲ分子またはＣＡＲ分子をコードする核酸を含む反応混合物であって、免疫エフェクター細胞が共有結合的に不活性化されたＩＴＫを含む、反応混合物。
【請求項３２】
反応混合物が癌細胞をさらに含み、所望により、癌細胞が共有結合的に不活性化されたＢＴＫを含む、請求項３１に記載の反応混合物。
【請求項３３】
ＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子を発現する細胞（“ＣＡＲ１９発現細胞”）および１以上のキナーゼ阻害剤を含む組成物であって、１以上のキナーゼ阻害剤がブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含み、所望により、ＣＡＲ１９発現細胞および１以上のキナーゼ阻害剤が単一用量形態または２以上の用量形態で存在する、組成物。
【請求項３４】
医薬として使用するための、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ＣＡＲ１９発現細胞がヒト免疫エフェクター細胞（例えば、ヒトＴ細胞またはヒトＮＫ細胞）または細胞の集団である、請求項１〜２３または３４のいずれかに記載の使用のための組成物、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法、または請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて治療において使用するためのＣＤ１９と結合するＣＡＲ分子を発現する免疫エフェクター細胞（“ＣＡＲ１９発現細胞”）であって、所望により、ＣＡＲ１９発現細胞は、ヒト免疫エフェクター細胞（例えば、ヒトＴ細胞またはヒトＮＫ細胞）または細胞の集団である、免疫エフェクター細胞。
【請求項３７】
対象において抗腫瘍免疫を提供する方法において使用するための、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞または組合せ治療の有効量を含む組成物。