【手続補正書】
【提出日】平成30年4月27日(2018.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基準抗Ｄ因子抗体の超可変領域（ＨＶＲ）内に少なくとも１個の標的アスパラギン酸（ＤまたはＡｓｐ）残基の置換を含む安定性改善型抗Ｄ因子抗体変異体であって、該標的Ａｓｐ残基が異性化しやすいものと特定されており、且つ、該置換がＡｓｐからグルタミン酸（ＥまたはＧｌｕ）への置換であり、該基準抗Ｄ因子抗体と比較してＤ因子結合親和性を顕著に失わずに改善された安定性を示す、抗Ｄ因子抗体変異体。
【請求項２】
ＸａａがＡｓｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ＳｅｒまたはＴｈｒであるＡｓｐ−Ｘａａモチーフ内にＡｓｐ残基が存在する、請求項１に記載の抗体変異体。
【請求項３】
標的Ａｓｐ残基がＡｓｐ−Ａｓｐモチーフの１番目のＡｓｐである、請求項２に記載の抗体変異体。
【請求項４】
変異体が基準抗Ｄ因子抗体のＨＶＲ内にさらに少なくとも１個のＡｓｐ残基のセリン（ＳまたはＳｅｒ）による置換をさらに含み、その結果生じる変異体が該基準抗Ｄ因子抗体と比較してより少ない負電荷を有し、且つ、改善された溶解性を示す、請求項１に記載の抗体変異体。
【請求項５】
変異体が基準抗Ｄ因子抗体のＨＶＲ内に脱アミド化易発性アスパラギン（ＮまたはＡｓｎ）残基の１か所以上のＳｅｒ置換をさらに含む、請求項１に記載の抗体変異体。
【請求項６】
基準抗Ｄ因子抗体が配列番号３の軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１に記載の抗体変異体。
【請求項７】
配列番号４の重鎖可変ドメイン配列をさらに含む、請求項６に記載の抗体変異体。
【請求項８】
基準抗Ｄ因子抗体が配列番号１の軽鎖配列と配列番号２の重鎖配列を含む、請求項７に記載の抗体変異体。
【請求項９】
変異体が配列番号１１の軽鎖ＨＶＲ１（ＨＶＲ−Ｌ１）配列と配列番号１２の重鎖ＨＶＲ２（ＨＶＲ−Ｈ２）配列を含む、請求項８に記載の抗体変異体。
【請求項１０】
配列番号１３の軽鎖ＨＶＲ３（ＨＶＲ−Ｌ３）配列をさらに含む、請求項９に記載の抗体変異体。
【請求項１１】
変異体が配列番号１４の軽鎖ＨＶＲ１（ＨＶＲ−Ｌ１）配列と配列番号１２の重鎖ＨＶＲ２（ＨＶＲ−Ｈ２）配列を含む、請求項８に記載の抗体変異体。
【請求項１２】
配列番号１５の重鎖ＨＶＲ３（ＨＶＲ−Ｈ３）配列をさらに含む、請求項１１に記載の抗体変異体。
【請求項１３】
基準抗Ｄ因子抗体のＨＶＲ内に１か所以上の位置に置換を含む抗Ｄ因子抗体変異体であって、前記基準抗Ｄ因子抗体が配列ＩＴＳＴＤＩＤＤＤＭＮ（配列番号５）を含む軽鎖ＨＶＲ−１、配列ＧＧＮＴＬＲＰ（配列番号６）を含む軽鎖ＨＶＲ−２、配列ＬＱＳＤＳＬＰＹＴ（配列番号７）を含む軽鎖ＨＶＲ−３、配列ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号８）を含む重鎖ＨＶＲ−１、配列ＷＩＮＴＹＴＧＥＴＴＹＡＤＤＦＫＧ（配列番号９）を含む重鎖ＨＶＲ−２、及び配列ＥＧＧＶＮＮ（配列番号１０）を含む重鎖ＨＶＲ−３を含み、且つ、前記置換が次のもの、すなわち、（ａ）配列番号５の位置５のアミノ酸がＳ（配列番号２２において開示されるａ、ｂ、及びｃ）、（ｂ）配列番号５の位置７のアミノ酸がＥ、（ｃ）配列番号５の位置８のアミノ酸がＳ、（ｄ）配列番号９の位置１３のアミノ酸がＥ（配列番号２３）、（ｅ）配列番号７の位置４のアミノ酸がＥ（配列番号２４）、または（ｆ）配列番号１０の位置５のアミノ酸がＳ（配列番号２５）のうちの１つ以上である、抗Ｄ因子抗体変異体。
【請求項１４】
抗体変異体がその中に前記置換（ｂ）〜（ｄ）を含む、請求項１３に記載の抗体変異体。
【請求項１５】
抗体変異体がその中に前記置換（ｂ）〜（ｅ）を含む、請求項１３に記載の抗体変異体。
【請求項１６】
抗体変異体がその中に前記置換（ａ）〜（ｄ）を含む、請求項１３に記載の抗体変異体。
【請求項１７】
抗体変異体がその中に前記置換（ａ）〜（ｄ）及び（ｆ）を含む、請求項１３に記載の抗体変異体。
【請求項１８】
配列番号１６、１８または１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、抗Ｄ因子抗体。
【請求項１９】
配列番号１７または２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、抗Ｄ因子抗体。
【請求項２０】
配列番号１７または２０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列をさらに含む、請求項１８に記載の抗Ｄ因子抗体。
【請求項２１】
軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が配列番号１９に記載のものであり、且つ、重鎖可変ドメインアミノ酸配列が配列番号１７に記載のものである、請求項２０に記載の抗Ｄ因子抗体。
【請求項２２】
軽鎖可変ドメインアミノ酸配列が配列番号１９に記載のものであり、且つ、重鎖可変ドメインアミノ酸配列が配列番号２０に記載のものである、請求項２０に記載の抗Ｄ因子抗体。
【請求項２３】
配列番号１１または１４の配列を有するＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６の配列を有するＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７または１３の配列を有するＨＶＲ−Ｌ３を含む可変軽鎖、及び配列番号８の配列を有するＨＶＲ−Ｈ１、配列番号９または１２の配列を有するＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１０または１５の配列を有するＨＶＲ−Ｈ３を含む可変重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項２４】
配列番号１４の配列を有するＨＶＲ−Ｌ１、配列番号６の配列を有するＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７の配列を有するＨＶＲ−Ｌ３を含む可変軽鎖、及び配列番号８の配列を有するＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１２の配列を有するＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１０の配列を有するＨＶＲ−Ｈ３を含む可変重鎖を有する、請求項２３に記載の抗Ｄ因子抗体。
【請求項２５】
配列番号１４の配列を有する配列番号ＨＶＲ−Ｌ１のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号６の配列を有するＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号７の配列を有するＨＶＲ−Ｌ３を含む可変軽鎖、及び配列番号８の配列を有するＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１２の配列を有するＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１５の配列を有するＨＶＲ−Ｈ３を含む可変重鎖を有する、請求項２３に記載の抗Ｄ因子抗体。
【請求項２６】
配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号２７のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項２７】
配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項２８】
配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号３０のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項２９】
配列番号２６のアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項３０】
配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項３１】
配列番号２８のアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号３３のアミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗Ｄ因子抗体。
【請求項３２】
（ａ）基準抗Ｄ因子抗体のＨＶＲ内にあるＡｓｐ異性化しやすい１個以上のＡｓｐ残基の特定、（ｂ）ステップ（ａ）で特定された該Ａｓｐ残基のＧｌｕによる置換、（ｃ）その結果生じた候補変異体のＡｓｐ異性化についてのスクリーニング、及び（ｄ）検出可能なＡｓｐ異性化を有しない変異体の選択、を含む方法によって作製される、検出可能なＡｓｐ異性化を有しない抗Ｄ因子抗体変異体。
【請求項３３】
方法が、（ｅ）基準抗Ｄ因子抗体のＨＶＲ内における脱アミド化しやすい１個以上のＡｓｎ残基の特定、（ｆ）ステップ（ｅ）で特定されたＡｓｎ残基のＳｅｒによる置換、（ｇ）その結果生じた候補変異体の脱アミド化についてのスクリーニング、及び（ｈ）脱アミド化が減少した、または無くなった変異体の選択をさらに含む、請求項３２に記載の抗体変異体。
【請求項３４】
方法が、（ｅ）基準抗Ｄ因子抗体のＨＶＲ内にある１個以上の負に帯電したアミノ酸残基ＤまたはＥの選択、（ｆ）ステップ（ｅ）で選択された残基のＳｅｒによる置換、（ｇ）その結果生じた候補変異体の溶解性についてのスクリーニング、及び（ｈ）該基準抗Ｄ因子抗体と比較して改善された溶解性を有する変異体の選択をさらに含む、請求項３２に記載の抗体変異体。
【請求項３５】
方法が、結合親和性を維持しつつ改善された安定性を有する変異体を生じさせる、基準抗体のＨＶＲ内での追加置換をさらに含む、請求項３２に記載の抗体変異体。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体または抗体変異体を含む、医薬製剤。
【請求項３７】
抗体変異体が少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
抗体変異体が少なくとも２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
抗体変異体が少なくとも３００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
抗体変異体が少なくとも５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
請求項３６に記載の医薬製剤及び該製剤を患者に硝子体内送達するための手段を含み、それにより該製剤が長期間にわたってその場で有効であり続ける、眼球送達用の長期作用性送達装置。
【請求項４２】
補体関連疾患の治療用医薬の製造における請求項３６に記載の製剤または請求項４１に記載の装置の使用。
【請求項４３】
前記補体関連疾患が眼疾患である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、ぶどう膜炎、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンドウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、及び網膜血管新生からなる群より選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
眼疾患が中期乾燥型ＡＭＤまたは地図状萎縮（ＧＡ）である、請求項４４に記載の使用。