【手続補正書】
【提出日】平成30年7月27日(2018.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテアソーム阻害剤と、式：
【化１３】
2017526662.tif 000001
によるＣ−Ｍｅｔ阻害剤もしくは医薬的に許容可能なその塩、または式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物と、を含む組成物であって、式中、
Ｒ１が、ハロであり、
Ｒ２が、ハロであり、及び
Ｑが、ＣＨもしくはＮである、
前記組成物。
【請求項２】
前記式ＩのＣ−Ｍｅｔ阻害剤が、式ＩＡ：
【化１４】
2017526662.tif 000002
の化合物または医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記式ＩのＣ−Ｍｅｔ阻害剤が、化合物１：
【化１６】
2017526662.tif 000003
または医薬的に許容可能なその塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
化合物１が、医薬的に許容可能なＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、ＤＬリンゴ酸塩、またはそれらの混合物である、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項５】
前記プロテアソーム阻害剤が、エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、またはデランゾミブである、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項６】
前記Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤が、化合物１または医薬的に許容可能なその塩であり、前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項７】
前記Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤が、化合物１または医薬的に許容可能なその塩であり、前記プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブである、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項８】
対象における増殖性障害を治療するための請求項１〜３に記載の組成物であって、前記組成物が、前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
前記増殖性障害が、癌である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記癌が、結腸直腸癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、膵癌、卵巣癌、腹膜癌、直腸癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、肝細胞癌、胃癌、扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、血液腫瘍、または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記癌が、非小細胞肺癌、結腸癌、多発性骨髄腫、または頭頸部癌である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記多発性骨髄腫が、再発したものであるか、または難治性である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記対象がヒトである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
癌を有する対象を治療するための組み合わせ物であって、プロテアソーム阻害剤と、有効量の化合物１または医薬的に許容可能なその塩とを含み、前記癌が、結腸直腸癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、膵癌、卵巣癌、腹膜癌、直腸癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、肝細胞癌、胃癌、扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、血液腫瘍、または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、組み合わせ物。
【請求項１６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、請求項１５に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
対象における癌細胞または腫瘍細胞の増殖を阻害するための組み合わせ物であって、（ａ）請求項１及び請求項２に定義される式Ｉの化合物もしくは式ＩＡの化合物、または請求項３に定義される化合物１、及び（ｂ）エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、またはデランゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、を含む、組み合わせ物。
【請求項１８】
前記化合物が、化合物１または医薬的に許容可能なその塩であり、前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、請求項１７に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
請求項１〜１４に記載の組成物または請求項１５〜１８に記載の組み合わせ物での治療下にある患者において、完全な血清学的応答が観測される、請求項１〜１４に記載の組成物または請求項１５〜１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
請求項１〜１４に記載の組成物または請求項１５〜１８に記載の組み合わせ物での治療下にある患者において、部分的な血清学的応答が観測される、請求項１〜１４に記載の組成物または請求項１５〜１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
請求項１〜１４に記載の組成物または請求項１５〜１８に記載の組み合わせ物での治療下にある患者において、安定疾患（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）が観測される、請求項１〜１４に記載の組成物または請求項１５〜１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
プロテアソーム阻害剤と、式：
【化１３】
2017526662.tif 000004
によるＣ−Ｍｅｔ阻害剤もしくは医薬的に許容可能なその塩とを含む、対象における増殖性障害を処置するための組み合わせ物。
【請求項２３】
プロテアソーム阻害剤を含む、対象における増殖性障害を処置するための組成物であって、前記組成物は、式：
【化１３】
2017526662.tif 000005
によるＣ−Ｍｅｔ阻害剤もしくは医薬的に許容可能なその塩と、組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
式：
【化１３】
2017526662.tif 000006
によるＣ−Ｍｅｔ阻害剤もしくは医薬的に許容可能なその塩を含む、対象における増殖性障害を処置するための組成物であって、前記組成物は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２５】
癌を有する対象を治療するための組成物であって、プロテアソーム阻害剤を含み、前記組成物は、化合物１または医薬的に許容可能なその塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記癌が、結腸直腸癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、膵癌、卵巣癌、腹膜癌、直腸癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、肝細胞癌、胃癌、扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、血液腫瘍、または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、組成物。
【請求項２６】
癌を有する対象を治療するための組成物であって、化合物１または医薬的に許容可能なその塩を含み、前記組成物は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記癌が、結腸直腸癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、膵癌、卵巣癌、腹膜癌、直腸癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、肝細胞癌、胃癌、扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、血液腫瘍、または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、組成物。
【請求項２７】
対象における癌細胞または腫瘍細胞の成長を阻害する組成物であって、請求項１および２に定義される式ＩもしくはＩＡの化合物、または請求項３に定義される化合物１を含み、前記組成物は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記プロテアソーム阻害剤が、エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、またはデランゾミブからなる群から選択される、組成物。
【請求項２８】
対象における癌細胞または腫瘍細胞の成長を阻害する組成物であって、プロテアソーム阻害剤を含み、前記組成物は、請求項１および２に定義される式ＩもしくはＩＡの化合物、または請求項３に定義される化合物１と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記プロテアソーム阻害剤が、エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、またはデランゾミブからなる群から選択される、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
ある特定の実施形態では、治療は、対象における多剤耐性癌性細胞の発生の部分的抑止もしくは完全抑止、またはその低減を促進するために、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を利用する。この実施形態では、組み合わせによって、対象に与えられることになるプロテアソーム阻害剤の有効量の低減が可能であり得る。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
プロテアソーム阻害剤と、式：
【化１３】
2017526662.tif 000007
によるＣ−Ｍｅｔ阻害剤もしくは医薬的に許容可能なその塩、または式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物と、を含む組成物であって、式中、
Ｒ１が、ハロであり、
Ｒ２が、ハロであり、及び
Ｑが、ＣＨもしくはＮである、
前記組成物。
（項目２）
前記式ＩのＣ−Ｍｅｔ阻害剤が、式ＩＡ：
【化１４】
2017526662.tif 000008
の化合物または医薬的に許容可能なその塩である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記式ＩのＣ−Ｍｅｔ阻害剤が、化合物１：
【化１５】
2017526662.tif 000009
または医薬的に許容可能なその塩である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
化合物１が、医薬的に許容可能なＬ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、ＤＬリンゴ酸塩、またはそれらの混合物である、項目１〜３に記載の組成物。
（項目５）
前記プロテアソーム阻害剤が、エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、またはデランゾミブである、項目１〜３に記載の組成物。
（項目６）
前記Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤が、化合物１または医薬的に許容可能なその塩であり、前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、項目１〜３に記載の組成物。
（項目７）
前記Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤が、化合物１または医薬的に許容可能なその塩であり、前記プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブである、項目１〜３に記載の組成物。
（項目８）
対象における増殖性障害の治療方法であって、対象に対する、有効量の項目１〜３に記載の組成物の投与を含む前記方法。
（項目９）
前記増殖性障害が、癌である、項目１０に記載の方法。
（項目１０）
前記癌が、結腸直腸癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、膵癌、卵巣癌、腹膜癌、直腸癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、肝細胞癌、胃癌、扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、血液腫瘍、または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、項目１１に記載の方法。
（項目１１）
前記癌が、非小細胞肺癌、結腸癌、多発性骨髄腫、または頭頸部癌である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記癌が、多発性骨髄腫である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記多発性骨髄腫が、再発したものであるか、または難治性である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記対象がヒトである、項目１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
癌を有する対象の治療方法であって、前記対象に対する、有効量のプロテアソーム阻害剤と、有効量の化合物１または医薬的に許容可能なその塩と、の投与を含み、前記癌が、結腸直腸癌、結腸癌、頭頸部癌、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、膵癌、卵巣癌、腹膜癌、直腸癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、肝細胞癌、胃癌、扁平上皮癌、子宮頸癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、血液腫瘍、または消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である前記方法
（項目１６）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
対象における癌細胞または腫瘍細胞の増殖の阻害方法であって、（ａ）前記細胞と、有効量の、項目１及び項目２に定義される式Ｉの化合物もしくは式ＩＡの化合物、または項目３に定義される化合物１と、の接触段階、及び（ｂ）有効量のプロテアソーム阻害剤に対する、前記細胞の曝露段階であって、前記プロテアソーム阻害剤が、エピガロカテキン−３−ガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、オプロゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、またはデランゾミブからなる群から選択される前記曝露段階、を含む前記方法。
（項目１８）
前記化合物が、化合物１または医薬的に許容可能なその塩であり、前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記組み合わせでの治療下にある患者において、完全な血清学的応答が観測される、項目１〜１８に記載の方法。
（項目２０）
前記組み合わせでの治療下にある患者において、部分的な血清学的応答が観測される、項目１〜１８に記載の方法。
（項目２１）
前記組み合わせでの治療下にある患者において、安定疾患（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）が観測される、項目１〜１８に記載の方法。