【手続補正書】
【提出日】平成30年4月12日(2018.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
従来技術に存在する上記の欠点について、本発明者は、鋭意研究した結果、マイクロスフェアであるエクセナチド含有組成物であって、出発原料としてエクセナチド酢酸塩（市販品、３％≦酢酸含有量≦１２％）とポリラクチドーグリコリド（ＰＬＧＡ）とを使用し、前記の製造されたエクセナチドマイクロスフェアにおいて酢酸含有量が０．０１％以下に制御される、エクセナチド含有組成物を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明は、酢酸エクセナチドを出発原料として使用してマイクロスフェアを製造するものであり、酢酸の濃度を極めて低い含有量まで低下させることで、マイクロスフェアの安定性を向上させ、薬剤の貯蔵期間を長くする。前記製造方法は、スフェアとなった後に洗浄液の使用量の選択と、マイクロスフェアを凍結乾燥する時間及び温度とを特定することで、最終的にマイクロスフェアの酢酸濃度の制御を達成する。前記製造方法は、乳化工程で水相のポリビニルアルコール濃度とｐＨ値とを調整することによって、封入率が高く、粒径が均一で、ポリビニルアルコールの残留が少ないという特性を実現することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
ポリビニルアルコール溶液（ＰＶＡ溶液）の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が６．５で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が５．１で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が５．６で安定するまで、フタル酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝５．６）を用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が６．１で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が４．６で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が６．５で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が４．７で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１１００００〜２０００００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が５．６で安定するまで、フタル酸塩緩衝溶液（ｐＨ＝５．６）を用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が９．０で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が３．０で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が５．８で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
ポリビニルアルコール溶液の調製
ポリビニルアルコール（平均分子量１３０００〜２３０００）の固体を精密に秤量し、体積を計算した水を量り取って、量り取った水溶液の体積の１／２を用いて、秤量したポリビニルアルコールの固体を溶解し、ポリビニルアルコールの固体が溶解した後に残りの水を溶液に加え、均一になるように撹拌し、溶液のｐＨ値を測定し、水溶液のｐＨ値が５．６で安定するまで、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いてポリビニルアルコール水溶液のｐＨ値を調整する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
本品を取って、粒度及び粒度分布測定法（中国薬典２０１０年版２部付録ＩＸ  Ｅ第３法）に従って測定する。０．１％ツイン２０溶液を分散剤として、分散剤約１２０ｍｌを粒度分析器（マルバーンＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００粒度分析器を使用）の測定サンプル分散装置内に置き、回転数制御装置を調節し、２１００回転数／ｍｉｎの撹拌速度で撹拌する。まず、ブランクとして分散剤を測定し、その後、本品を適当取って分散剤に入れ、本品が均一に分散した後、そのＤ９０、Ｄ５０、Ｄ１０の粒径を測定する。３回併行測定し、測定結果から平均値を得る。『中国薬典』２０１０版第２部付録ＸＩＸにあるマイクロカプセル、マイクロスフェア及びリポソーム製剤の指導原則計算方法（スパン＝（Ｄ９０〜Ｄ１０）／Ｄ５０）を使用して、そのスパンを計算する。
スパンはこの公式により計算され、その測定結果は表２の通りになる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
試験例４  異なるバッチのエクセナチドマイクロスフェアにおける酢酸含有量の測定
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
供試品溶液の製造と測定
製造されたエクセナチドマイクロスフェアを約５０ｍｇ取って、精密に量って２ｍｌメスフラスコに入れ、ジメチルホルムアミドを１ｍｌ加えて溶解させ、内部標準溶液１００μｌを精密に加え、ジメチルホルムアミドを使用して標線まで希釈し、均一に振る。１μｌを取ってガスクロマトグラフに注入し、内部標準法で計算すると、測定結果は表４の通りになる。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
2017511371.tif 000001