【手続補正書】
【提出日】平成29年12月1日(2017.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチド部分に共有結合している免疫刺激部分を含む免疫刺激化合物であって、該ペプチド部分が4〜45アミノ酸長であり：
(a) 疾患関連免疫原ではなく；
前記ペプチドが、前記免疫刺激部分の溶解性を低下させ且つ前記免疫刺激部分のアジュバント活性を増加させる、前記免疫刺激化合物。
【請求項２】
ベクター部分をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ベクター部分が、炭化水素、フルオロカーボンまたは脂質を含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記フルオロカーボン部分が、以下：
CmFn-CyHx-
(式中、m = 3〜30、n ≦ 2m＋1、y = 0〜15、x ≦ 2y、および(m＋y) = 3〜30である)
で表される化学構造を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ペプチド部分の75％以下のアミノ酸残基が、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、メチオニン、アラニン、プロリン、およびグリシンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記免疫刺激部分と前記ペプチド部分との間にさらにスペーサー部分を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記スペーサー部分が切断可能な結合を含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記免疫刺激部分が5000Da未満の分子量を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記免疫刺激部分が、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)アゴニスト、ならびにDC-サイン、デクチン-1、デクチン-2、ミンクルおよびDDX41の1つ以上のアゴニストから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記免疫刺激部分が、TLR7および/またはTLR8のアゴニストから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記免疫刺激部分が、イミダゾピリジン部分、イミダゾキノリン部分、ムラミルジペプチド部分、ムラミルトリペプチド部分、およびγ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸部分の少なくとも1つを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記免疫刺激部分が、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)または(IV)：
【化１】
2016540050.tif 000001
2016540050.tif 000002
2016540050.tif 000003
(式中、R1、R4およびR5は、HまたはC1-C6分岐もしくは非分岐アルキルもしくはアルケニルからそれぞれ独立して選択され、あるいはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と共に4、5、6、7または8員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは芳香族炭化水素環を形成し、
ここでR1、R4、およびR5のそれぞれ、またはR4とR5の組み合わせにおける2個以下の炭素原子は、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子と置換可能であり；また
波線は、化合物の残りの部分への結合点を示す)
のいずれか1つによる構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記免疫刺激部分が、式(VI)：
【化２】
2016540050.tif 000004
による構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ペプチド部分が、75％以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し、またここで該アミノ酸配列が、以下の配列：
(I) 1位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択され；2位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され；3位がアミノ酸残基(L)であり；4位がアミノ酸残基(L)であり；5位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；6位がアミノ酸残基(A)であり；7位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；8位がアミノ酸残基(L)であり；9位がアミノ酸残基(A、K、R、H)から選択され；10位がアミノ酸残基(L)であり；11位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；12位がアミノ酸残基(A)であり；13位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；14位がアミノ酸残基(L)であり；15位がアミノ酸残基(L)であり；16位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され；また17位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択される配列；または
(II) 1位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され；2位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され；3位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；4位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；5位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；6位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；7位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；8位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；9位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；10位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；11位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；12位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；13位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；14位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；15位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；16位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され；また17位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択される配列
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と、免疫原と、製薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記免疫原が抗原性ペプチドを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記免疫原が、腫瘍抗原、病原体に対する抗原、アレルゲン、または自己抗原から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
免疫応答を刺激するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
免疫応答を刺激するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34または配列番号35と90％以上の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記免疫刺激部分が、Toll様受容体7(TLR7)またはTLR8アゴニスト、またはNOD様受容体(NLR)アゴニスト(NOD1またはNOD2)から選択され、前記免疫刺激部分が、イミダゾピリジン部分、イミダゾキノリン部分、ムラミル-ジペプチド部分、ムラミル-トリペプチド部分、およびγ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸部分の少なくとも１つを含み、前記ペプチド部分が、17〜45アミノ酸長であり、RRLL(5)A(7)LAL(11)A(13)LLRRのアミノ酸配列を含み、アミノ酸部分(5)、(7)、(11)および(13)がそれぞれA、LまたはHから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ペプチド部分が、17〜45アミノ酸長であり、RRLL(5)A(7)LAL(11)A(13)LLRRのアミノ酸配列を含み、アミノ酸部分(5)、(7)、(11)および(13)がそれぞれA、LまたはHから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ペプチド部分が、そのN末端またはC末端の一方または両方に式RRLLの二塩基配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ペプチド部分が末端リシンを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記免疫刺激部分が、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、N-グリコリルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-グルタミンn-ブチルエステル(ムラブチド)、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-リシン、N-アセチルムラミル-L-アラニル-γ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸、N-アセチル-D-グルコサミニル-(β-1,4)-N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、6-O-ステアロイル-N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミン、ミファムルチド、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニンコレステロールエステル、γ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸、L-アラニル-γ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸、N-アセチルムラミル-L-アラニル-γ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸、ラウロイル-γ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸、6-O-(N-アセチルムラミル-l-アラニル-D-イソグルタミン)-イル、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル、N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニル、または6-O-(N-アセチルムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミニル-L-アラニン)-イルから選択される化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
ペプチド11：RRLLHALLALLAHLLRRL-RLLHALLALLAHLLR-L
ペプチド6：LRLLHALLALLAHLLRLL
ペプチド13：RRLLHAALALAAHLLRRL-RLLHAALALAAHLLR-L
ペプチド8：LRLLHAALALAAHLLRLL
ペプチド15：RRLLAAHLALHAALLRRL-RLLAAHLALHAALLR-L
ペプチド10：LRLLAAHLALHAALLRLL
本願は、以下の実施形態を含む。
［項１］
免疫刺激部分とペプチド部分とを含む免疫刺激化合物であって、該ペプチド部分が：
(a) 疾患関連免疫原ではなく；
(b) 75％以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し；および/または
(c) 5以上の等電点を有する、
前記免疫刺激化合物。
［項２］
ベクター部分をさらに含む、項１に記載の化合物。
［項３］
免疫刺激部分、ペプチド部分、およびベクター部分を含む免疫刺激化合物。
［項４］
前記ベクター部分が、炭化水素、フルオロカーボンまたは脂質を含む、項２または項３に記載の化合物。
［項５］
前記フルオロカーボン部分が、以下：
CmFn-CyHx-
(式中、m = 3〜30、n ≦ 2m＋1、y = 0〜15、x ≦ 2y、および(m＋y) = 3〜30である)
で表される化学構造を有する、項４に記載の化合物。
［項６］
前記ペプチド部分の75％以下のアミノ酸残基が、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、メチオニン、アラニン、プロリン、およびグリシンからなる群から選択される、項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
［項７］
前記免疫刺激部分が第1のアミノ酸残基において前記ペプチド部分に結合しており、前記ベクター部分が第2のアミノ酸残基において前記ペプチド部分に結合しており、該第1のアミノ酸残基と第2のアミノ酸残基が、前記ペプチド部分の少なくとも50％のアミノ酸配列により分離されている、項２〜５のいずれか1項に記載の化合物。
［項８］
前記ペプチド部分が100以下のアミノ酸残基からなる、項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
［項９］
前記免疫刺激部分と前記ペプチド部分との間にさらにスペーサー部分を含む、項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
［項１０］
前記スペーサー部分が切断可能な結合を含む、項９に記載の化合物。
［項１１］
前記免疫刺激部分が5000Da未満の分子量を有する、項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物。
［項１２］
前記免疫刺激部分が、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)アゴニスト、ならびにDC-サイン、デクチン-1、デクチン-2、ミンクル、DDX41およびSTRINGの1つ以上のアゴニストから選択される、項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
［項１３］
前記免疫刺激部分が、TLR7および/またはTLR8のアゴニストから選択される、項１２に記載の化合物。
［項１４］
前記免疫刺激部分が、イミダゾピリシン部分、イミダゾキノリン部分、ムラミルジペプチド部分、ムラミルトリペプチド部分、およびγ-D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸部分の少なくとも1つを含む、項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物。
［項１５］
前記免疫刺激部分が、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)または(IV)：
【化１４】
2016540050.tif 000005
2016540050.tif 000006
2016540050.tif 000007
(式中、R1、R4およびR5は、HまたはC1-C6分岐もしくは非分岐アルキルもしくはアルケニルからそれぞれ独立して選択され、あるいはR4とR5は、それらが結合している炭素原子と共に4、5、6、7または8員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは芳香族炭化水素環を形成し、
ここでR1、R4、およびR5のそれぞれ、またはR4とR5の組み合わせにおける2個以下の炭素原子は、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子と置換可能であり；また
波線は、化合物の残りの部分への結合点を示す)
のいずれか1つによる構造を有する、項１４に記載の化合物。
［項１６］
前記免疫刺激部分が、式(VI)：
【化１５】
2016540050.tif 000008
による構造を有する、項１５に記載の化合物。
［項１７］
前記ペプチド部分が、75％以下のアミノ酸残基が疎水性であるアミノ酸配列を有し、またここで該アミノ酸配列が、以下の配列：
(I) 1位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択され；2位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され；3位がアミノ酸残基(L)であり；4位がアミノ酸残基(L)であり；5位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；6位がアミノ酸残基(A)であり；7位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；8位がアミノ酸残基(L)であり；9位がアミノ酸残基(A、K、R、H)から選択され；10位がアミノ酸残基(L)であり；11位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；12位がアミノ酸残基(A)であり；13位がアミノ酸残基(H、K、R、L、A、P)から選択され；14位がアミノ酸残基(L)であり；15位がアミノ酸残基(L)であり；16位がアミノ酸残基(R、K、H)から選択され；また17位がアミノ酸残基(R、K、H、L)から選択される配列；または
(II) 1位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され；2位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され；3位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；4位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；5位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；6位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；7位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；8位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；9位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；10位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；11位がアミノ酸残基(L、H、Q、A、W)から選択され；12位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；13位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A、L)から選択され；14位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；15位がアミノ酸残基(L、H、Q、A)から選択され；16位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択され；また17位がアミノ酸残基(K、R、H、Q、A)から選択される配列
を含む、項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物。
［項１８］
細胞外液における免疫刺激剤の溶解性を低下させるためのペプチドの使用であって、該ペプチドが免疫刺激剤に共有結合的に連結している、前記使用。
［項１９］
前記使用が、前記細胞外液における前記免疫刺激剤のアジュバント活性を増加させるためでもある、項１８に記載の使用。
［項２０］
項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
［項２１］
第2の化合物をさらに含む項２０に記載の医薬組成物であって、該第2の化合物が免疫刺激部分を含む、前記医薬組成物。
［項２２］
免疫原をさらに含む、項２０または２１に記載の医薬組成物。
［項２３］
前記化合物がフルオロカーボンベクター部分を含み、前記免疫原がフルオロカーボンに共有結合している抗原性ペプチドを含む、項２２に記載の医薬組成物。
［項２４］
前記免疫原が、腫瘍抗原、病原体に対する抗原、および自己抗原から選択される、項２２または２３に記載の医薬組成物。
［項２５］
治療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用するための、項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物、または項２０〜２４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
［項２６］
免疫応答を刺激する方法において使用するための、項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物、または項２０〜２４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
［項２７］
癌、病原性感染、または自己免疫疾患を治療する方法において使用するための、項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物、または項２０〜２４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
［項２８］
項２０〜２４のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、免疫応答を刺激する方法。
［項２９］
項２０〜２４のいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌、病原性感染、または自己免疫疾患を治療する方法。
［項３０］
免疫応答を刺激するための医薬の製造において使用するための、項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物。
［項３１］
項２７に記載の使用、項２８に記載の免疫応答を刺激する方法のための項２０〜２４のいずれか1項に記載の医薬組成物、または項３０に記載の使用のための項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物であって、前記免疫応答が、疾患関連免疫原に対する免疫応答である、前記医薬組成物または化合物。