【手続補正書】
【提出日】平成30年1月19日(2018.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択されるシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドと；
（ｂ）以下から選択される代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子；
１）以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
【化１】
2017503825.tif 000001
２）式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2017503825.tif 000002
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；および
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
３）式（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2017503825.tif 000003
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
あるいは
ｃ）以下から選択される代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストと
１）ＬＹ−４０４０３９
【化４】
2017503825.tif 000004
またはその塩もしくは溶媒和物；および
２）ＬＹ−２１４００２３
【化５】
2017503825.tif 000005
またはその塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物
を含む組み合わせ物。
【請求項２】
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
１）
【化６】
2017503825.tif 000006
またはその塩酸塩；
から選択される式（Ｉ）の化合物、
２）
【化７】
2017503825.tif 000007
から選択される式（Ｉ−Ａ）の化合物、および
３）
【化８】
2017503825.tif 000008
またはその塩酸塩
から選択される式（Ｉ−Ｂ）の化合物
から選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化９】
2017503825.tif 000009
またはその塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１０】
2017503825.tif 000010
またはその塩酸塩であり；および
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
レベチラセタムと、式（Ｉ）の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子とは、個々の成分のＥＤ５０値に基づいて算出された（ａ）レベチラセタム：（ｂ）式（Ｉ）の化合物の固定用量比が１：３〜３：１である、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１１】
2017503825.tif 000011
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１２】
2017503825.tif 000012
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化１３】
2017503825.tif 000013
またはその塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストが、ＬＹ−４０４０３９である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストが、ＬＹ−２１４００２３である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
配合剤医薬組成物として製剤化された、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
別々の医薬組成物として製剤化された、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物が医薬担体と均質混合される、請求項１２または１３に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子または前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストとの組み合わせ物を、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
てんかん原性の予防に使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
てんかんおよび関連障害の治療または予防において使用するための請求項１９に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
神経保護剤としての、請求項２０に記載の組み合わせ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
実施例５  −  化合物ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０での参照試験
５．１．２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−［３−（１−ピペラジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン［ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０］（国際公開第２００８１５０２３３号パンフレット、国際公開第２０１１０８４０９８号パンフレットに記載）およびレベチラセタムでの併用試験
【化６９】
2017503825.tif 000014
前述の手順に従って、ＣＡＳ  １０９２４５３−１５−０を単独試験およびレベチラセタムと併用試験した。実施例５の結果を表１６〜１７に記載する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１０】
Ｂ）経口錠剤
経口組成物の特定の実施例として、ｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ／アゴニスト化合物１００ｍｇを、十分微粉砕された乳糖と共に製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇを供して、サイズＯの硬質ゲルカプセルを充填する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
前述の本明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的で記載しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲に入る通常の変形形態、改変形態および／または変更形態を全て包含することが分かるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせ。
［２］  （ａ）前記ＳＶ２Ａリガンドが、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択され；および
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
１）式（Ｉ）
【化７０】
2017503825.tif 000015
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル−、モノ−またはポリハロＣ１〜４アルキル、および（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２はハロまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化７１】
2017503825.tif 000016
（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびハロの群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは一緒に式（ａ−１）
【化７２】
2017503825.tif 000017
（式中、Ｒ５ａは水素またはハロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のハロ置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
２）式（Ｉ−Ａ）
【化７３】
2017503825.tif 000018
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；および
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、
式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、
式−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）
の２価の基を形成する）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
３）式（Ｉ−Ｂ）
【化７４】
2017503825.tif 000019
の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
から選択され、
ｃ）前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物が、
１）ＬＹ−４０４０３９
【化７５】
2017503825.tif 000020
またはその塩もしくは溶媒和物；および
２）ＬＹ−２１４００２３
【化７６】
2017503825.tif 000021
またはその塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物
から選択される、［１］に記載の組み合わせ。
［３］  前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、［１］または［２］に記載の組み合わせ。
［４］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
１）
【化７７】
2017503825.tif 000022
またはその塩酸塩；
【化７８】
2017503825.tif 000023
またはその塩酸塩；
【化７９】
2017503825.tif 000024
またはその塩酸塩；
【化８０】
2017503825.tif 000025
またはｒａｃ−（２ａα，３α，３ａα）
から選択される式（Ｉ）の化合物、
２）
【化８１】
2017503825.tif 000026
から選択される式（Ｉ−Ａ）の化合物、
３）
【化８２】
2017503825.tif 000027
またはその塩酸塩
から選択される式（Ｉ−Ｂ）の化合物
から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［５］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化８３】
2017503825.tif 000028
またはその塩酸塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［６］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化８４】
2017503825.tif 000029
またはその塩酸塩であり；および
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、［１］〜［５］のいずれかに記載の組み合わせ。
［７］  レベチラセタムと、式（Ｉ）の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子化合物とは、個々の成分のＥＤ５０値に基づいて算出された（ａ）レベチラセタム：（ｂ）式（Ｉ）の化合物の固定用量比が１：３〜３：１である、［６］に記載の組み合わせ。
［８］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化８５】
2017503825.tif 000030
である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［９］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化８６】
2017503825.tif 000031
である［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１０］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
【化８７】
2017503825.tif 000032
またはその塩酸塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１１］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物が、ＬＹ−４０４０３９である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１２］  前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物が、ＬＹ−２１４００２３である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１４］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせが医薬担体と均質混合される、［１３］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１５］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記式（Ｉ）の化合物との組み合わせを、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
［１６］  医薬として使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ、または［１３］に記載の医薬組成物。
［１７］  神経保護に使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１８］  てんかん原性の予防に使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ、または［１３］に記載の医薬組成物。
［１９］  てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせもしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［２０］  治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせもしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経保護方法。
［２１］  治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせもしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、てんかん原性の抑制方法。