【手続補正書】
【提出日】平成30年6月22日(2018.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ−カドヘリンのエピトープとＣＤ３のエピトープとに特異的に結合することができる二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディであって、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖を含み、
ａ．第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．サブドメイン１Ａとサブドメイン１Ｂとを含むドメイン１、および
ｉｉ．第１のヘテロ二量体促進ドメイン
を含み、
ｂ．第２のポリペプチド鎖が、Ｎ末端からＣ末端の方向に、
ｉ．サブドメイン２Ａとサブドメイン２Ｂとを含むドメイン２、および
ｉｉ．第２のヘテロ二量体促進ドメイン
を含み、
サブドメイン１Ａとサブドメイン２Ａが、抗Ｐ−カドヘリン抗体の可変重鎖（ＶＨ）ドメイン（Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ）と、抗Ｐ−カドヘリン抗体の可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン（Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ）とを含むＰ−カドヘリンＶＬ／ＶＨ結合ドメインを形成し、サブドメイン１Ｂとサブドメイン２Ｂが、抗ＣＤ３抗体のＶＬドメイン（ＣＤ３  ＶＬ）と、抗ＣＤ３抗体のＶＨ結合ドメイン（ＣＤ３  ＶＨ）とを含むＣＤ３  ＶＬ／ＶＨ結合ドメインを形成し、または
サブドメイン１Ａとサブドメイン２Ａが、ＣＤ３  ＶＬとＣＤ３  ＶＨとを含むＣＤ３  ＶＬ／ＶＨ結合ドメインを形成し、サブドメイン１Ｂとサブドメイン２ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＨとＰ−ＣＡＤ  ＶＬとを含むＰ−カドヘリンＶＬ／ＶＨ結合ドメインを形成し、
ここで、第一および第二のポリペプチド鎖が
ｉ）配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１もしくは２３の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬのＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３、
ｉｉ）配列番号４５もしくは４６の配列を含むＣＤ３  ＶＨのＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３
ｉｉｉ）配列番号４７の配列を含むＣＤ３  ＶＬのＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３、ならびに／または
ｉｖ）配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２もしくは２４の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨのＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３
を含み、
ｃ．サブドメイン１Ａとサブドメイン１Ｂが、グリシン−セリンリンカー（リンカー１）によって連結され、サブドメイン２Ｂとサブドメイン２Ａが、グリシン−セリンリンカー（リンカー１）によって連結されていて、
ｄ．第１のヘテロ二量体促進ドメインがサブドメイン１Ｂ上にシステインリンカー（リンカー２）を含む、および／または第２のヘテロ二量体促進ドメインがサブドメイン２Ａ上にシステインリンカー（リンカー２）を含み、
ｅ．第１および第２のポリペプチド鎖が、少なくとも１つのジスルフィド結合によって互いに共有結合している、
二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項２】
サブドメイン１ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＬまたはＣＤ３  ＶＬを含み、サブドメイン１Ｂが、サブドメイン１ＡがＣＤ３  ＶＬを含む場合、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ、またはサブドメイン１ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＬを含む場合、ＣＤ３  ＶＨを含み、サブドメイン２Ｂがサブドメイン１Ａについて選択されるＶＬドメインに応じてＰ−ＣＡＤ  ＶＬまたはＣＤ３  ＶＬを含み、サブドメイン２Ａが、サブドメイン２ＢがＣＤ３  ＶＬを含む場合、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ、またはサブドメイン２ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＬを含む場合、ＣＤ３  ＶＨを含む、請求項１に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項３】
（ａ）サブドメイン１ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＬを含み、サブドメイン１ＢがＣＤ３  ＶＨを含み、サブドメイン２ＢがＣＤ３  ＶＬを含み、サブドメイン２ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＨを含む、または、（ｂ）サブドメイン１ＡがＣＤ３  ＶＬを含み、サブドメイン１ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＨを含み、サブドメイン２ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＬを含み、サブドメイン２ＡがＣＤ３  ＶＨを含む、請求項１または２に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項４】
サブドメイン１ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＨまたはＣＤ３  ＶＨを含み、サブドメイン１Ｂが、サブドメイン１ＡがＣＤ３  ＶＨを含む場合、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ、またはサブドメイン１ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＨを含む場合、ＣＤ３  ＶＬを含み、サブドメイン２Ｂが、サブドメイン１Ａについて選択されるＶＨドメインに応じてＰ−ＣＡＤ  ＶＨまたはＣＤ３  ＶＨを含み、サブドメイン２Ａが、サブドメイン２ＢがＣＤ３  ＶＨを含む場合、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ、またはサブドメイン２ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＨを含む場合、ＣＤ３  ＶＬを含む、請求項１に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項５】
（ａ）サブドメイン１ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＨを含み、サブドメイン１ＢがＣＤ３  ＶＬを含み、サブドメイン２ＢがＣＤ３  ＶＨを含み、サブドメイン２ＡがＰ−ＣＡＤ  ＶＬを含む、または、（ｂ）サブドメイン１ＡがＣＤ３  ＶＨを含み、サブドメイン１ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＬを含み、サブドメイン２ＢがＰ−ＣＡＤ  ＶＨを含み、サブドメイン２ＡがＣＤ３  ＶＬを含む、請求項１または４に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項６】
第１のヘテロ二量体促進ドメインと第２のヘテロ二量体促進ドメインが、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含むＩｇＧ  Ｆｃ領域を含み、ＣＨ２ドメインおよび／またはＣＨ３ドメインのアミノ酸配列が、ノブまたはホールを形成するように、野生型ＩｇＧ  Ｆｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、請求項１から５のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項７】
第１のヘテロ二量体促進ドメインと第２のヘテロ二量体促進ドメインが両方ともノブもしくは両方ともホールではなく、および／または第１のヘテロ二量体促進ドメインと第２のヘテロ二量体促進ドメインがＩｇＧ免疫グロブリンＦｃ領域を形成する、請求項６に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項８】
ノブを形成するＩｇＧ  Ｆｃ領域が配列番号６３の配列を含み、ホールを形成するＩｇＧ  Ｆｃ領域が配列番号６４の配列を含む、請求項６または７のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項９】
グリシン−セリンリンカー（リンカー１）が、配列番号６８または配列番号６９の配列を含む、請求項１から８に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１０】
サブドメイン１Ａとサブドメイン１Ｂが結合してＶＬ／ＶＨエピトープ結合ドメインを形成せず、サブドメイン２Ｂとサブドメイン２Ａが結合してＶＬ／ＶＨエピトープ結合ドメインを形成しない、請求項１から９のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１１】
第１のヘテロ二量体促進ドメインおよび／または第２のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、少なくとも１つのグリシン残基をさらに含む、ここで、ＧＦＮＲＧＥＣ（配列番号７０）、ＧＶＥＰＫＳＣ（配列番号７１）、ＧＧＣＧＧＧ（配列番号７２）、ＧＣＰＰＣＰ（配列番号７３）、ＧＧＴＧＧＣＰＰＣＰ（配列番号７４）、ＧＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号７５）またはＧＧＴＧＧＧＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号７６）の配列を含んでいてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１２】
（ａ）第１のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＣＰＰＣＰ（配列番号７３）、ＧＧＴＧＧＣＰＰＣＰ（配列番号７４）、ＧＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号７５）またはＧＧＴＧＧＧＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号７６）を含み、第２のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＣＰＰＣＰ（配列番号７３）、ＧＧＴＧＧＣＰＰＣＰ（配列番号７４）、ＧＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号７５）またはＧＧＴＧＧＧＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号７６）の配列を含む、（ｂ）第１のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＧＣＧＧＧ（配列番号７２）の配列を含み、第２のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＧＣＧＧＧ（配列番号７２）の配列を含む、または、（ｃ）第１のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＦＮＲＧＥＣ（配列番号７０）の配列を含み、第２のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＶＥＰＫＳＣ（配列番号７１）を含み、または第１のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＶＥＰＫＳＣ（配列番号７１）の配列を含み、第２のヘテロ二量体促進ドメインのリンカー２が、ＧＦＮＲＧＥＣ（配列番号７０）の配列を含む、請求項１１に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１３】
ａ．ヒトＰ−カドヘリンの細胞外ドメイン３（ＥＣＤ３）に結合する、
ｂ．Ｐ−カドヘリン上のエピトープに結合するが、Ｅ−カドヘリンもしくはＶＥ−カドヘリン上のエピトープには結合しない、
ｃ．ヒトＰ−カドヘリン上のエピトープに結合するが、マウスＰ−カドヘリン上のエピトープには結合しない、
ｄ．長い血清および腫瘍半減期を示す、または
ｅ．増大したＰ−カドヘリン発現レベルもしくは増大した受容体密度レベルの存在下で、より低いＥＣ５０を示す、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１４】
ａ．ＸＬ１．１−ＸＬ１．２−ＸＬ１．３−ＸＬ１．４−ＸＬ１．５−ＸＬ１．６−ＸＬ１．７−ＸＬ１．８−ＸＬ１．９−ＸＬ１．１０−ＸＬ１．１１−ＸＬ１．２−ＸＬ１．１３を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１配列、
ｂ．ＸＬ２．１−ＸＬ２．２−ＸＬ２．３−ＸＬ２．４−ＸＬ２．５−ＸＬ２．６−ＸＬ２．７を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２配列、
ｃ．Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３配列  ＸＬ３．１−ＸＬ３．２−ＸＬ３．３−ＸＬ３．４−ＸＬ３．５−ＸＬ３．６−ＸＬ３．７−ＸＬ３．８−ＸＬ３．９−ＸＬ３．１０−ＸＬ３．１１、
ｄ．ＸＨ１．１−ＸＨ１．２−ＸＨ１．３−ＸＨ１．４−ＸＨ１．５−ＸＨ１．６−ＸＨ１．７−ＸＨ１．８−ＸＨ１．９−ＸＨ１．１０またはＸＨ１．５、ＸＨ１．６−ＸＨ１．７−ＸＨ１．８−ＸＨ１．９−ＸＨ１．１０を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１配列、
ｅ．ＸＨ２．１−ＸＨ２．２−ＸＨ２．３−ＸＨ２．４−ＸＨ２．５−ＸＨ２．６−ＸＨ２．７−ＸＨ２．８−ＸＨ２．９−ＸＨ２．１０またはＸＨ２．１−ＸＨ２．２−ＸＨ２．３−ＸＨ２．４−ＸＨ２．５−ＸＨ２．６−ＸＨ２．７−ＸＨ２．８−ＸＨ２．９−ＸＨ２．１０−ＸＨ２．１１−ＸＨ２．１２−ＸＨ２．１３−ＸＨ２．１４−ＸＨ２．１５−ＸＨ２．１６−ＸＨ２．１７を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２配列、および
ｆ．ＸＨ３．１−ＸＨ３．２−ＸＨ３．３−ＸＨ３．４−ＸＨ３．５−ＸＨ３．６−ＸＨ３．７−ＸＨ３．８−ＸＨ３．９を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３配列
を含み、ここで、ＸＬ３．３がＷであり、ＸＨ１．８がＧであり、ＸＨ２．５がＹであり、ＸＨ３．１がＩであり、ＸＨ３．７がＦであり、ここで、ＸＬ１．８がＧであり、ＸＬ２．２がＮであり、ＸＬ２．３がＮであり、ＸＬ３．２がＴであり、ＸＨ２．６がＮであり、ＸＨ２．１６がＱであり、ＸＨ３．５がＮであり、ＸＨ３．９がＩであってもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１５】
ａ．配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１もしくは２３の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬのＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３、
ｂ．配列番号４５もしくは４６の配列を含むＣＤ３  ＶＨのＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３
ｃ．配列番号４７の配列を含むＣＤ３  ＶＬのＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３、ならびに／または
ｄ．配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２もしくは２４の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨのＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１６】
ａ．Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１が配列番号３５もしくは３６の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２が配列番号３７もしくは３８の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号３９、４０、４１、４２、４３もしくは４４の配列を含む、
ｂ．ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ１が配列番号４８の配列を含み、ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ２が配列番号４９もしくは５０の配列を含み、ＣＤ３  ＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号５１の配列を含む、
ｃ．ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ１が配列番号５５の配列を含み、ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ２が配列番号５６の配列を含み、ＣＤ３  ＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号５７の配列を含む、および／または
ｄ．Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１が配列番号２５もしくは３３の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２が配列番号２６もしくは３４の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号２７、２８、２９、３０、３１、もしくは３２の配列を含む、
請求項１５に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１７】
（ａ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１が配列番号３５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２が配列番号３７の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号４１の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１が配列番号２５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２が配列番号２６の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号２８の配列を含む、（ｂ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１が配列番号３５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２が配列番号３７の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号４２の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１が配列番号２５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２が配列番号２６の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号２９の配列を含む、（ｃ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１が配列番号３５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２は配列番号３７の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号４３の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１が配列番号２５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２が配列番号２６の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号３０の配列を含む、または、（ｄ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１が配列番号３５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２が配列番号３７の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３が配列番号３９の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１が配列番号２５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２が配列番号２６の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３が配列番号３１の配列を含む、請求項１５または１６に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１８】
ａ．Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬが配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１または２３の配列を含み、
ｂ．ＣＤ３  ＶＨが配列番号４５または４６の配列を含み、
ｃ．ＣＤ３  ＶＬが配列番号４７の配列を含み、
ｄ．Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨが配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４の配列を含む、
請求項１から１７のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項１９】
（ａ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬが配列番号５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨが配列番号６の配列を含む、（ｂ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬが配列番号７の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨが配列番号８の配列を含む、（ｃ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬが配列番号９の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨが配列番号１０の配列を含む、あるいは、（ｄ）Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬが配列番号１５の配列を含み、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨが配列番号１６の配列を含む、請求項１８に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項２０】
Ｐ−カドヘリンのエピトープとＣＤ３のエピトープとに特異的に結合することができる二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディであって、第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖を含み、（ａ）第１のポリペプチド鎖が配列番号９０の配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９１の配列を含む、（ｂ）第１のポリペプチド鎖が配列番号９２の配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号９３の配列を含む、（ｃ）第１のポリペプチド鎖が配列番号８８の配列を含み、第２のポリペプチド鎖が配列番号８９の配列を含む、あるいは、（ｄ）第１のポリペプチド鎖および第２のポリペプチド鎖が図３０Ａ、図３０Ｂ、図３１Ａ、図３１Ｂ、図３２Ａまたは図３２Ｂに記載の配列を含む、
二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項２１】
Ｐ−カドヘリンに結合し、請求項１から２０のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディと競合する、二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディを含むＰ−カドヘリン関連障害を処置するための医薬組成物。
【請求項２４】
Ｐ−カドヘリン関連障害ががんである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
がんが、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、胃がん、甲状腺がん、前立腺がん、子宮頸がん、膵臓がん、肺がん、膀胱がん、肝臓がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、精巣がん、およびグリア芽腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
細胞溶解性Ｔ細胞応答が活性化される、患者におけるＰ−カドヘリン関連障害を処置するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体を含む医薬組成物または請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
療法における使用のための請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項２８】
療法における使用のための医薬品の製造における請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディの使用。
【請求項２９】
療法が、Ｐ−カドヘリン関連障害の処置である、請求項２７または２８に記載の使用のための二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項３０】
Ｐ−カドヘリン関連障害ががんである、請求項２９に記載の使用のための二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項３１】
がんが、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、胃がん、甲状腺がん、前立腺がん、子宮頸がん、膵臓がん、肺がん、膀胱がん、肝臓がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、精巣がん、およびグリア芽腫からなる群から選択される、請求項３０に記載の使用のための二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項３２】
療法が細胞溶解性Ｔ細胞応答を活性化する、請求項２７または２８に記載の使用のための二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項３３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディを組換え産生する単離された宿主細胞。
【請求項３４】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディをコードするヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３５】
請求項３４に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項３６】
二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディの産生をもたらす条件下で請求項３３に記載の宿主細胞を培養すること、および培養上清から二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディを精製することを含む、二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディを産生する方法。
【請求項３７】
結晶構造が、サブドメイン１Ｂの２３９位のシステイン残基（Ｃｙｓ２３９）およびサブドメイン２Ａの２４６位のシステイン残基（Ｃｙｓ２４６）を含むシステイン残基対の間のジスルフィド結合によって安定化される小型の球状構造として構築されており、結晶が原子座標の決定のためにＸ線を回折して、約２．０オングストロームより良好な分解能を提供する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディ。
【請求項３８】
Ｐ−カドヘリンに結合する抗体であって、
ａ．ＸＬ１．１−ＸＬ１．２−ＸＬ１．３−ＸＬ１．４−ＸＬ１．５−ＸＬ１．６−ＸＬ１．７−ＸＬ１．８−ＸＬ１．９−ＸＬ１．１０−ＸＬ１．１１−ＸＬ１．２−ＸＬ１．１３を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１配列、
ｂ．ＸＬ２．１−ＸＬ２．２−ＸＬ２．３−ＸＬ２．４−ＸＬ２．５−ＸＬ２．６−ＸＬ２．７を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２配列、
ｃ．Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３配列  ＸＬ３．１−ＸＬ３．２−ＸＬ３．３−ＸＬ３．４−ＸＬ３．５−ＸＬ３．６−ＸＬ３．７−ＸＬ３．８−ＸＬ３．９−ＸＬ３．１０−ＸＬ３．１１、
ｄ．ＸＨ１．１−ＸＨ１．２−ＸＨ１．３−ＸＨ１．４−ＸＨ１．５−ＸＨ１．６−ＸＨ１．７−ＸＨ１．８−ＸＨ１．９−ＸＨ１．１０またはＸＨ１．５、ＸＨ１．６−ＸＨ１．７−ＸＨ１．８−ＸＨ１．９−ＸＨ１．１０を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１配列、
ｅ．ＸＨ２．１−ＸＨ２．２−ＸＨ２．３−ＸＨ２．４−ＸＨ２．５−ＸＨ２．６−ＸＨ２．７−ＸＨ２．８−ＸＨ２．９−ＸＨ２．１０またはＸＨ２．１−ＸＨ２．２−ＸＨ２．３−ＸＨ２．４−ＸＨ２．５−ＸＨ２．６−ＸＨ２．７−ＸＨ２．８−ＸＨ２．９−ＸＨ２．１０−ＸＨ２．１１−ＸＨ２．１２−ＸＨ２．１３−ＸＨ２．１４−ＸＨ２．１５−ＸＨ２．１６−ＸＨ２．１７を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２配列、および
ｆ．ＸＨ３．１−ＸＨ３．２−ＸＨ３．３−ＸＨ３．４−ＸＨ３．５−ＸＨ３．６−ＸＨ３．７−ＸＨ３．８−ＸＨ３．９を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３配列
を含み、ここで、ＸＬ３．３がＷであり、ＸＨ１．８がＧであり、ＸＨ２．５がＹであり、ＸＨ３．１がＩであり、ＸＨ３．７がＦである、抗体。
【請求項３９】
ＸＬ１．８がＧであり、ＸＬ２．２がＮであり、ＸＬ２．３がＮであり、ＸＬ３．２がＴであり、ＸＨ２．６がＮであり、ＸＨ２．１６がＱであり、ＸＨ３．５がＮであり、ＸＨ３．９がＩである、請求項３８に記載の抗体。
【請求項４０】
配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１もしくは２３の配列を含む軽鎖可変領域のＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２およびＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３ならびに／または配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２もしくは２４の配列を含む重鎖可変領域のＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１、Ｐ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２およびＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３を含む、請求項３８または３９に記載の抗体。
【請求項４１】
ａ．配列番号３５または３６の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ１、
ｂ．配列番号３７または３８の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ２、
ｃ．配列番号３９、４０、４１、４２、４３または４４の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＬ  ＣＤＲ３、
ｄ．配列番号２５または３３の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ１、
ｅ．配列番号２６または３４の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ２、および
ｆ．配列番号２７、２８、２９、３０、３１または３２の配列を含むＰ−ＣＡＤ  ＶＨ  ＣＤＲ３
を含む、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項４２】
配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１および２３の配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２もしくは２４の配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項４３】
配列番号５の配列を含む軽鎖可変領域アミノ酸および／または配列番号６の配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４４】
配列番号７の配列を含む軽鎖可変領域および／または配列番号８の配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４５】
配列番号９の配列を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４６】
配列番号１５の配列を含む軽鎖可変領域および／または配列番号１６の配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４７】
Ｐ−カドヘリンに結合し、請求項３８から４６のいずれか一項に記載の抗体とＰ−カドヘリンへの結合について競合する抗体。
【請求項４８】
治療有効量の請求項３８から４７のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項４９】
Ｐ−カドヘリン陽性がんを処置するための、請求項３８から４７のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物または請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
療法における使用のための請求項３８から４７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５１】
療法における使用のための医薬品の製造における請求項３８から４７のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項５２】
請求項３８から４７のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸。
【請求項５３】
請求項５２に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５４】
請求項５３に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項５５】
二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディあるいは抗体の産生法であって、請求項５４の宿主細胞を二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディあるいは抗体の産生をもたらす条件で培養するステップおよび培養上清から二重特異的ヘテロ二量体ダイアボディあるいは抗体を精製するステップを含む、産生方法。