【手続補正書】
【提出日】平成30年11月16日(2018.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＡＣＥ１に結合する単離抗体であって、前記抗体は、
ａ）配列番号１〜６から選択されるＨＶＲ−Ｈ１配列；配列番号２２〜２５から選択されるＨＶＲ−Ｈ２配列；配列番号５０及び５１から選択されるＨＶＲ−Ｈ３配列；配列番号６２及び６３から選択されるＨＶＲ−Ｌ１配列；配列番号６９及び７０から選択されるＨＶＲ−Ｌ２配列；ならびに、配列番号７５〜７８及び９８から選択されるＨＶＲ−Ｌ３配列；または
ｂ）配列番号７〜２１、２１８及び２２２〜２２４から選択されるＨＶＲ−Ｈ１配列；配列番号２６〜４９、２３２、２１９及び２２５から選択されるＨＶＲ−Ｈ２配列；配列番号５２〜６１、２２０、２２１、２２６及び２２７から選択されるＨＶＲ−Ｈ３配列；配列番号６４〜６８から選択されるＨＶＲ−Ｌ１配列；配列番号６９〜７４及び２１７から選択されるＨＶＲ−Ｌ２配列；配列番号７９〜９７から選択されるＨＶＲ−Ｌ３配列を含む、前記単離抗体。
【請求項２】
表１の抗体から選択される抗体のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２及びＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項３】
６２６６及び６２６６変異体１〜１５から選択される、請求項２に記載の単離抗体。
【請求項４】
配列番号１５、２１８及び２２２〜２２４から選択されるＨＶＲ−Ｈ１配列；配列番号２９、２１９及び２５５から選択されるＨＶＲ−Ｈ２配列；配列番号５２、２２０、２２１、２２６及び２２７から選択されるＨＶＲ−Ｈ３配列；配列番号６５のＨＶＲ−Ｌ１配列；配列番号７１、７３及び２１７から選択されるＨＶＲ−Ｌ２配列；配列番号８０のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む、請求項２に記載の単離抗体。
【請求項５】
ａ）配列番号９９〜１４７、１９４〜２００及び２０９〜２１６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列；または
ｂ）配列番号１４８〜１７８、１８７〜１９４及び２０１〜２０８から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン配列；または
ｃ）（ａ）のような重鎖可変ドメイン配列及び（ｂ）のような軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項１または請求項２に記載の単離抗体またはその断片。
【請求項６】
ａ）配列番号９９〜１４７、１９４〜２００及び２０９〜２１６から選択される重鎖可変ドメイン配列；または
ｂ）配列番号１４８〜１７８、１８７〜１９４及び２０１〜２０８から選択される軽鎖可変ドメイン配列；または
ｃ）（ａ）のような重鎖可変ドメイン配列及び（ｂ）のような軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項５に記載の単離抗体。
【請求項７】
ａ）配列番号１３８、１９４〜２００及び２０９〜２１６から選択される配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン配列；または
ｂ）配列番号１５６、１８７〜１９４及び２０１〜２０８から選択される配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン配列；または
ｃ）（ａ）のような重鎖可変ドメイン配列及び（ｂ）のような軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項３または請求項４に記載の単離抗体。
【請求項８】
ａ）配列番号１３８、１９４〜２００及び２０９〜２１６から選択される重鎖可変ドメイン配列；または
ｂ）配列番号１５６、１８７〜１９４及び２０１〜２０８から選択される軽鎖可変ドメイン配列；または
ｃ）（ａ）のような重鎖可変ドメイン配列及び（ｂ）のような軽鎖可変ドメイン配列；または
ｄ）６２６６及び６２６６変異形１〜１５から選択される抗体の重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む、請求項７に記載の単離抗体。
【請求項９】
ＢＡＣＥ１の活性を調節する、請求項1〜８のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１０】
ＢＡＣＥ１の活性を阻害する、請求項９に記載の単離抗体。
【請求項１１】
ＢＡＣＥ１活性が、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いて測定される、請求項９または請求項１０に記載の単離抗体。
【請求項１２】
ＢＡＣＥ１活性が、ＢＡＣＥ１基質を発現する細胞株を用いて測定される、請求項９または請求項１０に記載の単離抗体。
【請求項１３】
前記ＢＡＣＥ１基質がアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）である、請求項１２に記載の単離抗体。
【請求項１４】
ＢＡＣＥ１活性が、抗ＢＡＣＥ１抗体を投与された動物由来の組織で測定される、請求項９または請求項１０に記載の単離抗体。
【請求項１５】
前記組織が脳組織である、請求項１４に記載の単離抗体。
【請求項１６】
前記動物が、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル及び非ヒト霊長類から選択される、請求項１４または請求項１５に記載の単離抗体。
【請求項１７】
ＢＡＣＥ１の活性のアロステリック阻害剤である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１８】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定される０．１ｎＭ〜１０ｎＭ、または０．１ｎＭ〜８ｎＭ、または０．１ｎＭ〜７ｎＭ、または０．１ｎＭ〜５ｎＭ、または０．５ｎＭ〜５ｎＭ、または０．１ｎＭ〜３ｎＭ、または０．５ｎＭ〜３ｎＭの親和性（ＫＤ）でＢＡＣＥ１と結合する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１９】
例えば、解離した皮質のニューロンの培養アッセイを用いて測定されたときに６０％超、７０％超、７５％超または８０％超のＢＡＣＥ１活性の最大阻害を達成する、請求項１〜１８いずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２０】
モノクローナル抗体である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２１】
ヒト抗体またはキメラ抗体である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２２】
抗体断片である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２３】
前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ及びｓｃＦｖから選択される、請求項２２に記載の単離抗体。
【請求項２４】
完全長ＩｇＧ１抗体である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
【請求項２６】
請求項２５に記載の核酸の分子を含む宿主細胞。
【請求項２７】
抗体を産生する方法であって、請求項２６に記載の宿主細胞を培養して前記抗体を産生する、前記方法。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体及び細胞傷害性薬剤を含む、免疫抱合体。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項３０】
有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む、神経系の疾患または障害を有する個体を治療するための医薬。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む、神経系の疾患または障害に罹患しているまたはそれに罹患するリスクのある患者においてアミロイド斑を減少させるための医薬。
【請求項３２】
有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む、神経系の疾患または障害に罹患しているまたはそれが進行するリスクのある患者においてアミロイド斑形成を阻害するための医薬。
【請求項３３】
前記神経系の疾患または障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性繊維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パジェット病、外傷性脳損傷、レヴーィ小体病、ポリオ後遅発性筋萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、核上麻痺、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、致死性家族性不眠症、球麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド脂褐素症、アレキサンダー病、トゥーレット症状群、メンケス縮れ毛症候群、コケーン症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、ラフォーラ病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュ・ナイハン症候群及びウンフェルリヒト・ルントボルク症候群、ピック病及び脊髄小脳失調症からなる群から選択される、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３４】
前記神経系の疾患または障害が、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む、患者のアミロイド−β（Ａβ）タンパク質を低下させるための医薬。
【請求項３６】
前記患者が、神経系の疾患または障害に罹患しているまたはそれに罹患するリスクがある、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
前記神経系の疾患または障害が、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷及び緑内障からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む、患者の神経系の疾患または障害を診断するためのキットであって、前記抗体が、前記患者から単離した生体試料と、前記抗体がＢＡＣＥ１ポリペプチドに結合するのに適した条件下で接触させられ、かつ複合体が、前記抗体と前記ＢＡＣＥ１ポリペプチドとの間で形成されるかどうかを検出される、前記キット。
【請求項３９】
患者が抗ＢＡＣＥ１抗体での治療に適格であるかどうかを決定する方法であって、前記患者から単離した生体試料と、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体とを、前記抗体がＢＡＣＥ１ポリペプチドに結合するのに適した条件下で接触させること、及び、複合体が前記抗体と前記ＢＡＣＥ１ポリペプチドとの間で形成されるかどうかを検出することを含み、前記抗体とＢＡＣＥ１ポリペプチドとの間の複合体の存在は、患者が抗ＢＡＣＥ１抗体での治療に適格であることを示す、前記方法。
【請求項４０】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む、患者が抗ＢＡＣＥ１抗体での治療に適格であるかどうかを決定するためのキットであって、前記抗体が、前記患者から単離した生体試料と、前記抗体がＢＡＣＥ１ポリペプチドに結合するのに適した条件下で接触させられ、複合体が、前記抗体と前記ＢＡＣＥ１ポリペプチドとの間で形成されるかどうかを検出され、かつ前記抗体とＢＡＣＥ１ポリペプチドとの間の複合体の存在が、患者が抗ＢＡＣＥ１抗体での治療に適格であることを示す、前記キット。
【請求項４１】
前記生体試料が、血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、神経組織、脳組織、心臓組織または血管組織からなる群から選択される、請求項３８または４０に記載のキット。
【請求項４２】
薬物の製造における請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項４３】
前記薬物が、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、脳卒中、緑内障、認知症、筋ジストロフィー（ＭＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嚢胞性繊維症、アンジェルマン症候群、リドル症候群、パジェット病、外傷性脳損傷、レーヴィ小体病、ポリオ後遅発性筋萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、核上麻痺、牛海綿状脳症、スクラピー、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、クールー、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、慢性消耗病、致死性家族性不眠症、球麻痺、運動ニューロン疾患、カナバン病、ハンチントン舞踏病、ニューロンセロイド脂褐素症、アレキサンダー病、トゥーレット症状群、メンケス縮れ毛症候群、コケーン症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、ラフォーラ病、レット症候群、肝レンズ核変性症、レッシュ・ナイハン症候群及びウンフェルリヒト・ルントボルク症候群、ピック病及び脊髄小脳失調症からなる群から選択される神経系の障害を治療するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記薬物がアミロイド−β（Ａβ）タンパク質産生を減少及び／または阻害するためのものである請求項４３に記載の使用。