【手続補正書】
【提出日】平成30年4月13日(2018.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体。
【請求項２】
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基（場合によりアセチル化された）であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、請求項１に記載のペプチド類似体。
【請求項３】
前記分枝状アミノ酸プローブが、第二のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して２個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一および／または第二のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基（場合によりアセチル化された）であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、請求項１または２に記載のペプチド類似体。
【請求項４】
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別にＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項５】
前記側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐおよび［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｑ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基であり、前記Ｌｙｓ、Ｏｒｎおよび（ａａ３）アミノ酸残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項６】
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別にＬ−リジンおよびＤ−リジンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項７】
前記分枝状アミノ酸プローブ（複数可）が、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−；Ａｃ−Ｌｙｓ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ｌｙｓ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ａｃ−Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−；Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−、（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−および（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項８】
１つの分枝状アミノ酸プローブを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項９】
前記類似体が、
ｉ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｉｉ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結された分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｉｉｉ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結されたリジン残基を含む、または前記リジン残基からなる分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｉｖ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結された１つの分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｖ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結されたリジン残基を含む、または前記リジン残基からなる１つの分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、または
ｖｉ）アミノ酸配列：Ｘ−（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｘは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基（Ｌｙｓ１）を有する分枝状アミノ酸プローブを含み、前記第一のリジン残基は、（ａａ１）ｎへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基（Ｌｙｓ２）への、または第二および第三のリジン残基（Ｌｙｓ３）へのペプチド結合により場合により連結されて、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される合計２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジン残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記リジン残基のそれぞれの１つまたは複数のε−アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Ｘが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とし、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得る）を含む８〜２２個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項１０】
前記ペプチドが、β−ＭＳＨおよびその変異体；α−ＭＳＨの環状ラクタム類似体または金属環化α−ＭＳＨ類似体；ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド；ＰＨＭ２７）、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）、ペプチドＰＨＩ２７（ペプチドヒスチジンイソロイシン２７）、ＧＨＲＨ１〜２４（成長ホルモン放出ホルモン１〜２４）、グルカゴン、セクレチン、グリセンチン前駆体、ＧＩＰ（胃抑制ペプチド）、プレアルブミンもしくはトランスサイレチン（ＴＴＲ）、ペプチドＨＩ−２７および成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦまたはＧＨＲＨ）、インクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３３）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）、エキセンジン４、ソマトトロフィン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎｓ）（ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）または成長ホルモン（ＧＨ）など）、サイロトロフィン（甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）など）、コルチコトロピン（アデノコルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）、およびベータ−エンドルフィンなど）、ラクトトロフィン（プロラクチン（ＲＰＬ）など）、ゴナドトロピン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）など）、抗利尿ホルモン（ＡＤＨまたはバソプレッシン）、オキシトシン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）、ラクトトリペプチド、イソロイシン−プロリン−プロリン（ＩＰＰ）、バリン−プロリン−プロリン（ＶＰＰ）、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）、ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）、ＡＰＰ（トリ膵臓ポリペプチド）およびＰＰＹ／ＰＰ（膵臓ポリペプチド）、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ペプチド（プロオピオメラノコルチンのＮ末端ペプチド（ＮＰＰ、またはプロ−γ−ＭＳＨ）、γ−ＭＳＨ、コルチコトロピン（アドレノコルチコトロピンホルモン、またはＡＣＴＨ）、α−ＭＳＨ、コルチコトロピン様中間体ペプチド（ＣＬＩＰ）、β−リポトロピン（β−ＬＰＨ）、リポトロピンガンマ（γ−ＬＰＨ）、β−ＭＳＨ、β−エンドルフィンおよび［Ｍｅｔ］エンケファリンなど）；エンケファリンペンタペプチド（Ｍｅｔ−エンケファリンおよびロイエンケファリン）、プロジノルフィンペプチド、ジノルフィン（ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、α−ネオエンドルフィン、β−ネオエンドルフィン、およびビッグジノルフィン）、エンドルフィン（ベータ−エンドルフィン、アルファ−エンドルフィン、ガンマ−エンドルフィン、α−ネオ−エンドルフィンおよびβ−ネオ−エンドルフィン）、アドレノルフィン、アミドルフィン、ロイモルフィン、ノシセプチン、オピオルフィン、シノルフィン、キニン、タキキニン神経ペプチド（サブスタンスＰ、カシニン、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、エレドイシンおよびフィサレミンなど）、ブラジキニ、ニューロメジン／ボンベシン関連ペプチド（ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）、ニューロメジンＮ、ニューロメジンＳおよびニューロメジンＵ（ＮｍＵ）など）；アンギオテンシン、ボンベシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、α−ＣＧＲＰ、β−ＣＧＲＰ、カルノシン、コカインおよびアンフェタミン関連転写因子（ＣＡＲＴ）、デルタ睡眠誘導ペプチド（ＤＳＩＰ）、ＦＭＲＦアミド、ＦＭＲＦアミド関連ペプチド（ＦａＲＰ）、ガラニン、ガラニン様ペプチド（ＧＡＬＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、神経ペプチドＳ、神経ペプチドＹ、ニューロフィジン（ニューロフィジンＩおよびニューロフィジンＩＩ）、ニューロテンシン、膵臓ポリペプチド、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ＲＶＤ−Ｈｐα、ヘモプレシン、ＶＧＦ（ＶＧＦ神経成長因子誘導性）、ＶＧＦ由来ペプチド（ＴＬＱＰ−２１）、カルシトニン、アミリン（または膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ））、ＡＧＧ０１、アドレノメジュリン（ＡＭ）、アンギオポエチン（Ａｎｇ）、オートクリン運動因子、骨誘導因子（ＢＭＰ）（ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１５）、脳神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子９（ＧＤＦ９）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘパトーマ由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、Ｗｎｔタンパク質、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２Ｂ、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３Ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５Ａ、Ｗｎｔ５Ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７Ａ、Ｗｎｔ７Ｂ、Ｗｎｔ８Ａ、Ｗｎｔ８Ｂ、Ｗｎｔ９Ａ、Ｗｎｔ９Ｂ、Ｗｎｔ１０Ａ、Ｗｎｔ１０Ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１６、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、ウシ胎児ソマトトロフィン（ＦＢＳ）、インスリンおよびインスリン様成長因子、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＧＦＢＰ７、リラキシンファミリーペプチドホルモン、リラキシン様（ＲＬＮ）ペプチド、インスリン様（ＩＮＳＬ）ペプチド、ＲＬＮ１（リラキシン１）、ＲＬＮ２（リラキシン２）、ＲＬＮ３（リラキシン３）、ＩＮＳＬ３（インスリン様ペプチド３、ライディッヒ細胞特異性インスリン様ペプチド）、ＩＮＳＬ４（インスリン様ペプチド４、早期胎盤インスリン様ペプチド、ＥＬＩＰ）、ＩＮＳＬ５（インスリン様ペプチド５）、ＩＮＳＬ６（インスリン様ペプチド６）、ガストリン、ガストリン−３４、ガストリン−１７、ガストリン−１４、ペンタガストリン、甲状腺ホルモン（Ｔ４）、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、タンパク質ホルモン、糖タンパク質ホルモン、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、ＬＨ、ＦＳＨ、甲状腺刺激ホルモン（サイロトロピン、ＴＳＨ）、アンギオテンシン（ＡＧＴ）、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシンＩＩＩ、アンギオテンシンＩＶ、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、Ｂ型利尿ペプチド（ＢＮＰ）、心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）、アネキシン、アネキシンＡ−Ｉ（リポコルチンＩ）およびアネキシンＡ−ＩＩ（アネキシンＩＩ）、またはそれらの変異体からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチド類似体。
【請求項１１】
虚血状態、炎症状態、代謝状態、卒中、傷害、敗血症性ショック、全身性高血圧、心臓発作による心停止、不整脈、血栓を伴うアテローム性疾患、心臓もしくは任意の臓器の血管からの塞栓、血管攣縮、大動脈瘤、または他の臓器の瘤、冠動脈狭窄、心筋梗塞、狭心症、心膜炎、心筋炎、粘液水腫、または心内膜炎、手術に関連する、例えば大手術、心臓胸部手術、腹部手術、大動脈および／または他の大血管の手術に関連する虚血および／または炎症状態、１種または複数の心臓弁の置換、心動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、総頸動脈をはじめとする大動脈根または大動脈弓の手術、ならびに心臓の同時手術、例えば弁（複数）の置換とＣＡＧＢおよび／または大動脈根手術、一実施形態において臓器移植に関連し得る虚血および／または炎症状態、例えば心臓移植、肺移植、心臓と肺の同時移植、肝臓移植および腎移植をはじめとする固形臓器移植、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎毒性および／または慢性腎不全（ＣＲＦ）などの術後腎不全をはじめとする術後全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または術後臓器不全、再灌流傷害、関節症（関節の疾患）、関節リウマチ（ＲＡ）、痛風、胃腸系の炎症疾患、および多発性硬化症、糖尿病、グルコース不耐性をはじめとする前糖尿病状態、肥満、過体重、代謝症候群、妊娠糖尿病、または多嚢胞性卵巣症候群に関連する代謝状態の処置において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペプチド類似体を含む医薬。