【手続補正書】
【提出日】平成30年7月13日(2018.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体であって、該標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、抗原受容体と、
操作された免疫細胞において標的抗原の発現を低下させる遺伝子破壊
を含む、操作された免疫細胞。
【請求項２】
遺伝子破壊が、標的抗原をコードする遺伝子の破壊を含む、請求項1記載の操作された免疫細胞。
【請求項３】
遺伝子操作された抗原受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）またはT細胞受容体（TCR）である、請求項1または2記載の操作された免疫細胞。
【請求項４】
ユニバーサル腫瘍抗原が、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、ムチン16（MUC16）、またはサイクリン（D1）である、請求項1〜3のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項５】
別の抗原に特異的に結合しかつ細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体
をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項６】
操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、破壊の非存在下での免疫細胞における発現と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下している、請求項1〜5のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項７】
免疫細胞がT細胞またはNK細胞である、請求項1〜6のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項８】
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項7記載の操作された免疫細胞。
【請求項９】
（a）標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程であって、該標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、工程、および
（b）免疫細胞において標的抗原の発現を抑制し、それによって、標的抗原の発現が抑制された遺伝子操作された免疫細胞を生成する工程
を含み、
工程（a）および（b）が、同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
【請求項１０】
（b）の工程が、標的抗原をコードする遺伝子を破壊することを含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を、免疫細胞に導入することを含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TAL-エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下する、請求項9〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
免疫細胞がT細胞である、請求項9〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
ユニバーサル腫瘍抗原が、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、ムチン16（MUC16）、またはサイクリン（D1）である、請求項9〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
（c）別の抗原に特異的に結合しかつ細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
をさらに含み、
工程（a）、（b）、および（c）が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
請求項9〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項9〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
請求項9〜18のいずれか一項記載の方法によって生成された細胞。
【請求項２０】
操作された免疫細胞であって、
（a）第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
（b）第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、第1の抗原および第2の抗原の少なくとも1つがユニバーサル腫瘍抗原である、操作された免疫細胞。
【請求項２１】
ユニバーサル腫瘍抗原が、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、ムチン16（MUC16）、またはサイクリン（D1）である、請求項20記載の操作された免疫細胞。
【請求項２２】
第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、請求項20または21記載の操作された免疫細胞。
【請求項２３】
第1の抗原をコードする遺伝子および/または第2の抗原をコードする遺伝子の破壊をさらに含み、該破壊によって、操作された免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現が低下する、請求項20〜22のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項２４】
操作された免疫細胞における第1の抗原および/または第2の抗原の発現が、遺伝子破壊の非存在下の免疫細胞における発現と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下する、請求項23記載の操作された免疫細胞。
【請求項２５】
免疫細胞がT細胞である、請求項20〜24のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項２６】
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項25記載の操作された免疫細胞。
【請求項２７】
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項20〜26のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
【請求項２８】
請求項1〜8および請求項20〜27のいずれか一項記載の操作された免疫細胞と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
対象における疾患または状態を処置するための、請求項1〜8および請求項20〜27のいずれか一項記載の操作された免疫細胞を含む薬学的組成物または請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項1〜8および請求項20〜27のいずれか一項記載の操作された免疫細胞を含む組成物または請求項28記載の組成物の使用。
【請求項３１】
疾患または状態が癌である、請求項29または30記載の組成物または使用。
【請求項３２】
（a）第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程と、
（b）キメラ共刺激受容体でありかつ第2の抗原に特異的に結合する第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、少なくとも第1の抗原および第2の抗原がユニバーサル腫瘍抗原であり、かつ
（a）および（b）が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
【請求項３３】
ユニバーサル腫瘍抗原が、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、ムチン16（MUC16）、またはサイクリン（D1）である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、請求項32または33記載の方法。
【請求項３５】
（c）免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現を抑制する工程
をさらに含む、請求項32〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を、免疫細胞に導入することを含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TAL-エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、請求項35または請求項36記載の方法。
【請求項３８】
抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下する、請求項32〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
請求項32〜38のいずれか一項記載の方法によって生成された細胞。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
前記細胞と、一部の局面では担体、例えば、薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む組成物も提供される。疾患および状態には、血液癌、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫などの癌および感染症が含まれる。
[本発明1001]
標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体と、
操作された免疫細胞において標的抗原の発現を低下させる遺伝子破壊
を含む、操作された免疫細胞。
[本発明1002]
遺伝子破壊が、標的抗原をコードする遺伝子の破壊を含む、本発明1001の操作された免疫細胞。
[本発明1003]
標的抗原が、休止T細胞、活性化T細胞、もしくはその両方によって発現される抗原、および/または操作された細胞の細胞タイプにおいて天然に発現している遺伝子産物である、本発明1001または1002の操作された免疫細胞。
[本発明1004]
標的抗原が、癌における細胞表面で発現しているか、または
標的抗原が、癌の細胞もしくは組織の表面で、または癌の細胞もしくは組織の中で発現している、本発明1001〜1003のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1005]
癌が、血液癌、免疫癌、白血病、リンパ腫、および/または骨髄腫である、本発明1004の操作された免疫細胞。
[本発明1006]
標的抗原が多発性骨髄腫において発現している、本発明1005の操作された免疫細胞。
[本発明1007]
標的抗原がCD38である、本発明1001〜1006のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1008]
標的抗原がCD33もしくはTIM-3であるか、または標的抗原が、CD26、CD30、CD53、CD92、CD100、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、もしくはCD362である、本発明1001〜1006のいずれかの操作された細胞。
[本発明1009]
遺伝子操作された抗原受容体が、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1001〜1008のいずれかの細胞。
[本発明1010]
標的抗原が、癌において発現している細胞内ポリペプチドである、本発明1001〜1006および本発明1009のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1011]
標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、本発明1001〜1010のいずれかの操作された細胞。
[本発明1012]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、αフェトプロテイン（AFP）、癌胎児抗原（CEA）、ムチン16（MUC16）、MUC1、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、p53、またはサイクリン（D1）である、本発明1011の操作された細胞。
[本発明1013]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1011または本発明1012の操作された細胞。
[本発明1014]
遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体（TCR）である、本発明1001〜1013のいずれかの細胞。
[本発明1015]
遺伝子操作された抗原受容体が、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子の状況において標的抗原のペプチドに特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1001〜1004のいずれかの細胞。
[本発明1016]
遺伝子操作された抗原受容体が、操作された免疫細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、本発明1001〜1015のいずれかの細胞。
[本発明1017]
遺伝子操作された抗原受容体が、ITAM含有モチーフを有する細胞内ドメインを含む、本発明1016の細胞。
[本発明1018]
細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1017の細胞。
[本発明1019]
遺伝子操作された受容体が、CARであり、かつ共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1016〜1018のいずれかの細胞。
[本発明1020]
共刺激シグナル伝達領域がCD28のシグナル伝達ドメインを含む、本発明1019の細胞。
[本発明1021]
別の抗原に特異的に結合しかつ細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体
をさらに含む、本発明1001〜1020のいずれかの細胞。
[本発明1022]
標的抗原および別の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択される、本発明1021の細胞。
[本発明1023]
遺伝子操作された抗原受容体が、標的抗原を認識すると、細胞に対して阻害シグナルまたは免疫抑制シグナルまたは抑制シグナルを誘導することができる、本発明1001〜1020のいずれかの細胞。
[本発明1024]
抗原が、癌細胞の表面にも感染細胞の表面にも発現していない抗原であるか、または抗原の発現が癌細胞もしくは感染細胞でダウンレギュレートされている、本発明1023の細胞。
[本発明1025]
抗原がMHCクラスI分子である、本発明1023または本発明1024の細胞。
[本発明1026]
遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体（TCR）または機能的な非TCR抗原認識受容体である、本発明1023〜1025のいずれかの細胞。
[本発明1027]
遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1023〜1026のいずれかの細胞。
[本発明1028]
CARが、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、免疫チェックポイント分子のシグナル伝達部分を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1027の細胞。
[本発明1029]
免疫チェックポイント分子がPD-1またはCTLA4である、本発明1028の細胞。
[本発明1030]
抗原受容体が、第1の遺伝子操作された抗原受容体であり、標的抗原が第1の標的抗原であり、免疫細胞が、処置しようとする疾患または状態において発現している抗原を認識しかつ刺激シグナルまたは活性化シグナルを誘導する第2の遺伝子操作された抗原受容体をさらに含み、刺激シグナルまたは活性化シグナルが、第1の遺伝子操作された抗原受容体によって誘導される阻害シグナルまたは免疫抑制シグナルまたは抑制シグナルによって誘導されるシグナルによって弱められる、本発明1023〜1029のいずれかの細胞。
[本発明1031]
第1の標的抗原が、
操作された細胞の細胞タイプにおいて天然に発現している、および/または該細胞タイプの活性化の際に天然にアップレギュレートされる、遺伝子産物
である、本発明1023〜1030のいずれかの細胞。
[本発明1032]
操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、破壊の非存在下での免疫細胞における発現と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下している、本発明1001〜1031のいずれかの細胞。
[本発明1033]
免疫細胞がT細胞またはNK細胞である、本発明1001〜1032のいずれかの細胞。
[本発明1034]
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、本発明1033の細胞。
[本発明1035]
（a）標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体を免疫細胞に導入する工程、および
（b）免疫細胞において標的抗原の発現を抑制し、それによって、標的抗原の発現が抑制された遺伝子操作された免疫細胞を生成する工程
を含み、
工程（a）および（b）が、同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
[本発明1036]
（b）の工程が、標的抗原をコードする遺伝子を破壊することを含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
破壊が、遺伝子をDNAレベルで破壊することを含む、および/または
破壊が可逆的でない、および/または
破壊が一過性でない、本発明1036の方法。
[本発明1038]
破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を、免疫細胞に導入することを含む、本発明1036または1037の方法。
[本発明1039]
破壊が、
（a）DNA標的化タンパク質およびヌクレアーゼを含む融合タンパク質、または（b）RNAガイドヌクレアーゼ
を導入することを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
DNA標的化タンパク質またはRNAガイドヌクレアーゼが、遺伝子に特異的な、ジンクフィンガータンパク質（ZFP）、TALタンパク質、またはクリスパー（CRISPR；clustered regularly interspaced short palindromic nucleic acid）を含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TAL-エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、本発明1038〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
標的抗原が、免疫細胞において天然に発現している遺伝子産物である、および/または標的抗原の発現が、遺伝子操作された抗原受容体の導入によって誘導される、本発明1035〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下する、本発明1035〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
免疫細胞がT細胞である、本発明1034〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
標的抗原が、休止T細胞、活性化T細胞、またはその両方によって発現される抗原である、本発明1035〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
標的抗原が多発性骨髄腫において発現している、本発明1035〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
標的抗原がCD38である、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
標的抗原が、癌において発現している細胞内タンパク質抗原である、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、αフェトプロテイン（AFP）、癌胎児抗原（CEA）、ムチン16（MUC16）、MUC1、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、p53、またはサイクリン（D1）である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1050または本発明1051の方法。
[本発明1053]
（c）別の抗原に特異的に結合しかつ免疫細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
をさらに含み、
工程（a）、（b）、および（c）が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
本発明1035〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体（TCR）または機能的な非TCR抗原認識受容体である、本発明1035〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1035〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
本発明1035〜1056のいずれかの方法によって生成された細胞。
[本発明1057]
操作された免疫細胞であって、
（a）第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
（b）第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択される、操作された免疫細胞。
[本発明1058]
操作された免疫細胞であって、
（a）第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
（b）第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、第1の抗原および第2の抗原の少なくとも1つがユニバーサル腫瘍抗原である、操作された免疫細胞。
[本発明1059]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、αフェトプロテイン（AFP）、癌胎児抗原（CEA）、ムチン16（MUC16）、MUC1、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、p53、またはサイクリン（D1）である、本発明1058の操作された免疫細胞。
[本発明1060]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1058または本発明1059の操作された免疫細胞。
[本発明1061]
第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、本発明1058〜1060のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1062]
第1の遺伝子操作された抗原受容体がITAM含有配列を含む、本発明1057〜1061のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1063]
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1062の操作された免疫細胞。
[本発明1064]
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞共刺激分子に由来するシグナル伝達ドメインを含まない、本発明1062または本発明1063の操作された免疫細胞。
[本発明1065]
共刺激受容体がT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1057〜1064のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1066]
T細胞共刺激分子が、CD28および41BBからなる群より選択される1つまたは複数の分子を含む、本発明1065の操作された免疫細胞。
[本発明1067]
第1の抗原をコードする遺伝子および/または第2の抗原をコードする遺伝子の破壊をさらに含み、破壊によって、操作された免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現が低下する、本発明1057〜1066のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1068]
操作された免疫細胞における第1の抗原および/または第2の抗原の発現が、遺伝子破壊の非存在下の免疫細胞における発現と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下する、本発明1067の操作された免疫細胞。
[本発明1069]
免疫細胞がT細胞である、本発明1057〜1068のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1070]
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、本発明1069の操作された免疫細胞。
[本発明1071]
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞受容体（TCR）または機能的な非TCR抗原認識受容体である、本発明1057〜1070のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1072]
第1の遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1071の操作された免疫細胞。
[本発明1073]
本発明1001〜1032および本発明1057〜1072のいずれかの操作された免疫細胞と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1074]
疾患または状態を有する対象に、本発明1001〜1033および本発明1057〜1072のいずれかの細胞または本発明1073の薬学的組成物を投与する工程を含む、処置方法。
[本発明1075]
1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
疾患または状態が癌である、本発明1074または本発明1075の方法。
[本発明1077]
対象における疾患または状態の処置において使用するための、本発明1001〜1033および本発明1057〜1072のいずれかの操作された免疫細胞または本発明1073の薬学的組成物を含む、薬学的組成物。
[本発明1078]
対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、本発明1001〜1033および本発明1057〜1072のいずれかの操作された免疫細胞を含む組成物または本発明1073の組成物の使用。
[本発明1079]
1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、本発明1077の組成物または本発明1078の使用。
[本発明1080]
疾患または状態が癌である、本発明1077〜1079のいずれかの組成物または使用。
[本発明1081]
（a）第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程、および
（b）第2の抗原に特異的に結合するキメラ共刺激受容体である第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択され、かつ
（a）および（b）が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
操作された免疫細胞を生成する方法。
[本発明1082]
（a）第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程と、
（b）キメラ共刺激受容体でありかつ第2の抗原に特異的に結合する第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、少なくとも第1の抗原および第2の抗原がユニバーサル腫瘍抗原であり、かつ
（a）および（b）が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
操作された免疫細胞を生成する方法。
[本発明1083]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ（MDM2）、チトクロムP450 1B1（CYP1B）、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1（WT1）、リビン、αフェトプロテイン（AFP）、癌胎児抗原（CEA）、ムチン16（MUC16）、MUC1、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、p53、またはサイクリン（D1）である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1082または本発明1083の方法。
[本発明1085]
第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、本発明1082〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
（c）免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現を抑制する工程
をさらに含む、本発明1081〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を免疫細胞に導入することを含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TAL-エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、本発明1086または本発明1087の方法。
[本発明1089]
抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、または95％低下する、本発明1081〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
本発明1081〜1089のいずれかの方法によって生成された細胞。