【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４４３】
上述から、具体的な実施形態が説明目的のために本明細書に説明されてきたが、種々の改変が、本明細書に提供するものの精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることは認識されるであろう。上記で引用した参考文献はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
[構成１]
治療用化合物に対して応答する可能性がある、癌に罹患している対象の識別方法であって：
（ａ）前記癌に罹患している前記対象へ前記治療用化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象から試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを判定すること；及び
（ｄ）前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、前記対象を、前記治療用化合物に対して応答する可能性があると診断すること、
を含む前記方法であって；
前記治療用化合物は、式Ｉ：
【化４２】
2017538104.tif 000001
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１３は：（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；または
ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記方法。
[構成２]
治療用化合物に対して応答する可能性がある、癌に罹患している対象の識別方法であって：
（ａ）前記癌に罹患している前記対象から試料を得ること；
（ｂ）前記癌に罹患している前記対象に由来する前記試料へ、前記治療用化合物を投与すること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを判定すること；及び
（ｄ）前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、前記対象を、前記治療用化合物に対して応答する可能性があると診断すること
を含む前記方法であって；
前記治療用化合物は、式Ｉ：
【化４３】
2017538104.tif 000002
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１３は：（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；または
ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記方法。
[構成３]
前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの前記変化は、前記バイオマーカーの前記参照レベルと比較して増加である、構成１または構成２に記載の方法。
[構成４]
前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの前記変化は、前記バイオマーカーの前記参照レベルと比較して減少である、構成１または構成２に記載の方法。
[構成５]
癌の治療方法であって:
（ａ）前記癌に罹患している対象から試料を得ること；
（ｂ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを判定すること；
（ｃ）前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、前記対象を、治療用化合物に対して応答する可能性があると診断すること；及び
（ｄ）前記治療用化合物に対して応答する可能性があると診断した前記対象へ、治療有効量の前記治療用化合物を投与すること
を含む前記方法であって；
前記治療用化合物は、式Ｉ：
【化４４】
2017538104.tif 000003
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１３は：（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；または
ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記方法。
[構成６]
前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの前記変化は、前記バイオマーカーの前記参照レベルと比較して増加である、構成５に記載の方法。
[構成７]
前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの前記変化は、前記バイオマーカーの前記参照レベルと比較して減少である、構成５に記載の方法。
[構成８]
治療用化合物に対する、癌に罹患しているまたは罹患していると疑われる対象の応答性の予測方法であって：
（ａ）前記癌に罹患している前記対象へ前記治療用化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象から試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを判定すること；
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、前記対象を、前記癌を前記治療用化合物で治療することに対して応答する可能性があると診断すること
を含む前記方法であって；
前記治療用化合物は、式Ｉ：
【化４５】
2017538104.tif 000004
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１３は：（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、または
ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記方法。
[構成９]
治療用化合物に対する、癌に罹患しているまたは罹患していると疑われる対象の応答性の予測方法であって：
（ａ）前記癌に罹患している前記対象から試料を得ること；
（ｂ）前記癌に罹患している前記対象由来の前記試料へ前記治療用化合物を投与すること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを判定すること；
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、前記対象を、前記癌を前記治療用化合物で治療することに対して応答する可能性があると診断すること
を含む前記方法であって；
前記治療用化合物は、式Ｉ：
【化４６】
2017538104.tif 000005
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１３は：（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；または
ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記方法。
[構成１０]
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルは、前記参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルよりも高い、構成８または構成９に記載の方法。
[構成１１]
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルは、前記参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルよりも低い、構成８または構成９に記載の方法。
[構成１２]
癌に罹患している対象を治療する上での治療用化合物の効能のモニター方法であって:
（ａ）前記治療用化合物を前記癌に罹患している前記対象へ投与すること；
（ｂ）前記癌に罹患している前記対象から試料を得ること;
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを判定すること;
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較し、ここで、前記参照試料と比較した前記レベルの変化は、前記対象における前記癌を治療する上で、前記治療用化合物の前記効能を示すこと
を含む、前記方法であって、
前記治療用化合物は、式Ｉ
【化４７】
2017538104.tif 000006
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１３は：（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；または
ハロゲン；シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記方法。
[構成１３]
前記参照試料と比較して高いレベルは、前記対象における前記癌を治療する上での前記治療用化合物の前記効能を示す、構成１２に記載の方法。
[構成１４]
前記参照試料と比較して低いレベルは、前記対象における前記癌を治療する上での前記治療用化合物の前記効能を示す、構成１２に記載の方法。
[構成１５]
前記バイオマーカーは、ＣＲＢＮによって直接的にまたは間接的に影響されるタンパク質である、構成１〜１４のいずれか１に記載の方法。
[構成１６]
治療有効量の第二の作用因子または支持療法を投与することをさらに含む、構成５〜７のいずれか１に記載の方法。
[構成１７]
前記第二の作用因子は、造血性増殖因子、サイトカイン、抗癌薬、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、癌抗原若しくはその薬理学的に活性のある突然変異体へ特異的に結合する治療用抗体、またはこれらの誘導体である、構成１６に記載の方法。
[構成１８]
前記参照試料は、前記対象へ前記治療用化合物を投与する前に、前記対象から得た対照試料を用いることによって調製され、ここで、前記対照試料は、前記試料と同じ源に由来する、構成１〜１７のいずれか１に記載の方法。
[構成１９]
前記参照試料は、前記癌に罹患していない健常対象者から得た対照試料を用いることによって調製され、ここで、前記対照試料は、前記試料と同じ源に由来する、構成１〜１７のいずれか１に記載の方法。
[構成２０]
前記癌は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫、または白血病である、構成１〜１９のいずれか１に記載の方法。
[構成２１]
前記癌は、リンパ腫である、構成１〜１９のいずれか１に記載の方法。
[構成２２]
前記癌は、白血病である、構成１〜１９のいずれか１に記載の方法。
[構成２３]
前記白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、構成２２に記載の方法。
[構成２４]
前記白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、構成２２に記載の方法。
[構成２５]
前記白血病は、従来療法に対して再発性であり、難治性であり、または抵抗性である、構成２２〜２４のいずれか１に記載の方法。
[構成２６]
前記バイオマーカーは、ＣＲＢＮ関連タンパク質である、構成１〜２５のいずれか１に記載の方法。
[構成２７]
前記バイオマーカーは、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）における機能を有する、構成１〜２５のいずれか１に記載の方法。
[構成２８]
前記バイオマーカーは、ＰＥＲＫ関連シグナル伝達経路における機能を有する、構成１〜２５のいずれか１に記載の方法。
[構成２９]
前記バイオマーカーは、ＸＢＰ１関連シグナル伝達経路における機能を有する、構成１〜２５のいずれか１に記載の方法。
[構成３０]
前記バイオマーカーは、ＡＴＦ６関連シグナル伝達経路における機能を有する、構成１〜２５のいずれか１に記載の方法。
[構成３１]
前記バイオマーカーは、ｅＲＦ３ａ、ｅＲＦ３ｂ、ｅＲＦ３ｃからなる群から選択される、ｅＲＦ３ファミリーのメンバーである、構成１〜２５のいずれか１に記載の方法。
[構成３２]
前記バイオマーカーは、ｅＲＦ３ａ、ｅＲＦ３ｂ、またはｅＲＦ３ｃであり、かつここで、前記バイオマーカーのレベルは、参照と比較して低下している、構成３１に記載の方法。
[構成３３]
前記バイオマーカーは、ｅＲＦ３ａである、構成３１に記載の方法。
[構成３４]
前記バイオマーカーは、ｅＲＦ３ｂである、構成３１に記載の方法。
[構成３５]
前記バイオマーカーは、ｅＲＦ３ｃである、構成３１に記載の方法。
[構成３６]
前記バイオマーカーは、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３及びＤＤＩＴ３からなる群から選択され、かつここで、前記バイオマーカーのレベルは、参照と比較して増加する、構成２６に記載の方法。
[構成３７]
前記バイオマーカーは、ＡＴＦ４である、構成３６に記載の方法。
[構成３８]
前記バイオマーカーは、ＡＴＦ３である、構成３６に記載の方法。
[構成３９]
前記バイオマーカーは、ＤＤＩＴ３である、構成３６に記載の方法。
[構成４０]
前記バイオマーカーのレベルは、前記バイオマーカーのタンパク質レベルを判定することによって測定される、構成１〜３９のいずれか１に記載の方法。
[構成４１]
前記試料内のタンパク質を、前記バイオマーカータンパク質へ免疫特異的に結合する第一の抗体と接触させることを含む、構成４０に記載の方法。
[構成４２]
構成４１に記載の方法であって、
（ｉ）前記第一の抗体へ結合した前記バイオマーカータンパク質を、検出可能な標識を有する第二の抗体と接触させ、ここで、前記第二の抗体は、前記バイオマーカータンパク質へ免疫特異的に結合し、かつここで、前記第二の抗体は、前記第一の抗体と比べて前記バイオマーカータンパク質上の異なるエピトープへ免疫特異的に結合すること、
（ｉｉ）前記バイオマーカータンパク質へ結合した前記第二の抗体の存在を検出すること、及び
（ｉｉｉ）前記第二の抗体における検出可能な標識の量に基づいて、前記バイオマーカータンパク質の量を判定すること
をさらに含む、前記方法。
[構成４３]
構成４１に記載の方法であって、
（ｉ）前記第一の抗体へ結合した前記バイオマーカータンパク質を、検出可能な標識を有する第二の抗体と接触させ、ここで、前記第二の抗体は、前記第一の抗体へ免疫特異的に結合すること、
（ｉｉ）前記第一の抗体へ結合した前記第二の抗体の存在を検出すること、及び
（ｉｉｉ）前記第二の抗体における検出可能な標識の量に基づいて、前記バイオマーカータンパク質の量を判定すること
をさらに含む、前記方法。
[構成４４]
前記バイオマーカーのレベルは、前記バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを判定することによって測定される、構成１〜３９のいずれか１に記載の方法。
[構成４５]
前記バイオマーカーのレベルは、前記バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを判定することによって測定される、構成１〜３９のいずれか１に記載の方法。
[構成４６]
前記治療用化合物は、式Ｉ：
【化４８】
2017538104.tif 000007
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形であって、式中：
ＸはＣＨ２であり；
ＹはＯであり；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；若しくはそれ自体が１つ以上のハロゲンで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオのうちの１つ以上で任意に置換された５〜１０員のアリール若しくはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ１４は、Ｈである、構成１〜４５のいずれか１に記載の方法。
[構成４７]
前記治療用化合物は、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【化４９】
2017538104.tif 000008
またはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物、若しくは多形である、構成１〜４６のいずれか１に記載の方法。