【手続補正書】
【提出日】平成30年7月9日(2018.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマーで高密度にコーティングされ、かつナノ粒子を形成するポリマーと、ホスフェート基またはカルボキシル基と金属イオンのキレート化によって錯体形成しているグルココルチコイド、前記ポリマーの末端のカルボキシ末端基と錯体形成しているグルココルチコイド、および前記グルココルチコイドの水溶性塩からなる群より選択されるグルココルチコイドをカプセル封入している生分解性ポリマー粒子であって、前記粒子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで最大７日間のグルココルチコイドの持続放出を提供し、結膜下（ＳＣ）注射によって投与され得、かつ眼の結膜組織中に２週間保持される、生分解性ポリマー粒子。
【請求項２】
前記グルココルチコイドが、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ＤＳＰ）である、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
前記分解性ポリマーが、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ酸無水物およびそのカルボキシル基末端型ポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
１００ｎｍから最大１ミクロンの間の平均直径を有するナノ粒子を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
ＰＥＧ、ポリオキシエチレン−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはそれらの組み合わせで高密度にコーティングされている、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項６】
前記グルココルチコイドが、前記ナノ粒子を形成する前記ポリマーと、ホスフェート基またはカルボキシル基と金属イオンのキレート化によって錯体形成している、請求項１に記載の粒子。
【請求項７】
前記グルココルチコイドが、エステルまたは他の加水分解性部分を介して前記ポリマーの末端のカルボキシ末端基と錯体形成している、請求項１に記載の粒子。
【請求項８】
前記グルココルチコイドが、水溶性塩に誘導体化され、次いで、前記ポリマーナノ粒子中に組み込まれる、請求項１に記載の粒子。
【請求項９】
眼へ投与するための薬学的に受容可能な賦形剤中の請求項１に記載の粒子。
【請求項１０】
炎症、移植片拒絶または新血管形成を予防するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の粒子を含む組成物であって、前記組成物が、それを必要とする部位に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、前部、中央もしくは後部硝子体注射、結膜下注射、前房内注射、耳側輪部を介する前眼房への注射、基質内注射、脈絡膜下腔への注射、角膜内注射、網膜下注射または眼内注射によって眼に局所投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、血管形成を予防または減少させるために、硝子体内注射によって投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、結膜下（ＳＣ）注射によって投与され、結膜組織中に保持されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、新血管形成を予防または減少させるために投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、移植片拒絶を予防するために投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、月に１回、２カ月に１回または３カ月に１回以下の頻度で投与されることを特徴とする、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子が、直径１ミクロン未満のナノ粒子である、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記粒子が、直径最大１００ミクロンのマイクロ粒子である、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
実施例によって実証されるように、コルチコステロイドであるリン酸デキサメタゾンナトリウム（ＤＳＰ）の持続放出を提供するこの生分解性ナノ粒子製剤は、角膜新血管形成、ブドウ膜炎の有効な阻害を提供し得、緑内障の処置に役立ち得る。粒子は、手術の時点で、また、その後、定期的に眼に注射され得る。角膜新血管形成の予防に好ましい実施形態では、粒子は、結膜下に注射される。ブドウ膜炎（汎ブドウ膜炎または中間部／後部ブドウ膜炎）の処置に好ましい実施形態では、粒子は、眼周囲注射で注射され、硝子体中の高い薬物レベルを可能にする。ＤＳＰ−ＮＰ結膜下注射は、網膜炎症性サイトカインレベル測定によってＬＰＳ誘導性ブドウ膜炎を予防し得る。中間部および後部ブドウ膜炎は、局所点眼薬を用いて処置されることが困難であり、あまり侵襲性ではない眼周囲注射（結膜下注射を含む）が、より侵襲性の硝子体内注射に対して有利である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
親水性ポリマーで高密度にコーティングされ、かつナノ粒子を形成するポリマーと、ホスフェート基またはカルボキシル基と金属イオンのキレート化によって錯体形成しているグルココルチコイド、前記ポリマーの末端のカルボキシ末端基と錯体形成しているグルココルチコイド、および前記グルココルチコイドの水溶性塩からなる群より選択されるグルココルチコイドをカプセル封入している生分解性ポリマー粒子であって、前記粒子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで最大７日間のグルココルチコイドの持続放出を提供し、結膜下（ＳＣ）注射によって投与され得、かつ眼の結膜組織中に２週間保持される、生分解性ポリマー粒子。
（項目２）
前記グルココルチコイドが、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ＤＳＰ）である、項目１に記載の粒子。
（項目３）
前記分解性ポリマーが、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ酸無水物およびそのカルボキシル基末端型ポリマーからなる群より選択される、項目１に記載の粒子。
（項目４）
１００から最大１ミクロンの間の平均直径を有するナノ粒子を含む、項目１に記載の粒子。
（項目５）
ＰＥＧ、ポリオキシエチレン−ポリエチレンオキシドブロックコポリマーまたはそれらの組み合わせで高密度にコーティングされている、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、項目１に記載の粒子。
（項目６）
前記グルココルチコイドが、前記ナノ粒子を形成する前記ポリマーと、ホスフェート基またはカルボキシル基と金属イオンのキレート化によって錯体形成している、項目１に記載の粒子。
（項目７）
前記グルココルチコイドが、エステルまたは他の加水分解性部分を介して前記ポリマーの末端のカルボキシ末端基と錯体形成している、項目１に記載の粒子。
（項目８）
前記グルココルチコイドが、水溶性塩に誘導体化され、次いで、前記ポリマーナノ粒子中に組み込まれる、項目１に記載の粒子。
（項目９）
眼へ投与するための薬学的に受容可能な賦形剤中の項目１に記載の粒子。
（項目１０）
炎症、移植片拒絶または新血管形成を予防するための方法であって、有効量の項目１から９のいずれか一項に記載の粒子を、それを必要とする部位に投与することを含む、方法。
（項目１１）
前記粒子が、前部、中央もしくは後部硝子体注射、結膜下注射、前房内注射、耳側輪部を介する前眼房への注射、基質内注射、脈絡膜下腔への注射、角膜内注射、網膜下注射または眼内注射によって眼に局所投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記粒子が、血管形成を予防または減少させるために、硝子体内注射によって投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記粒子が、結膜下（ＳＣ）注射によって投与され、結膜組織中に保持される、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記粒子が、新血管形成を予防または減少させるために投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記粒子が、移植片拒絶を予防するために投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
前記粒子が、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、月に１回、２カ月に１回または３カ月に１回以下の頻度で投与される、項目１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記粒子が、直径１ミクロン未満のナノ粒子である、項目１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記粒子が、直径最大１００ミクロンのマイクロ粒子である、ｚ１０から１６のいずれか一項に記載の方法。