【手続補正書】
【提出日】平成30年8月7日(2018.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルシェル内に被包された、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）またはその誘導体を含む薬学的組成物であって、全脂肪酸の少なくとも約８０重量％のＤＧＬＡ、並びに、エイコサテトラエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサジエン酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の脂肪酸を含む、前記薬学的組成物。
【請求項２】
ゼラチン及びグリセロールを含むカプセルシェル内に被包された、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）またはその誘導体を含む薬学的組成物であって、全脂肪酸の少なくとも約８０重量％のＤＧＬＡ、並びに、エイコサテトラエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサジエン酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の脂肪酸を含む、前記薬学的組成物。
【請求項３】
最大約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ゼラチンは、石灰骨ゼラチンを含み、前記カプセルシェルは、グリセロール、精製水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、及び／またはレシチンのうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）またはその誘導体を含む、皮膚疾患または皮膚障害の治療を必要とする対象における前記皮膚疾患または皮膚障害を治療するための薬学的組成物であって、全脂肪酸の少なくとも約８０重量％のＤＧＬＡ、並びに、エイコサテトラエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサジエン酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の脂肪酸を含み、かつ、経口投与用に製剤化されている、前記薬学的組成物。
【請求項７】
カプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物が、前記対象に、１日当たり約０．２ｇ〜約８ｇのＤＧＬＡを提供するのに十分な量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記組成物が、１日当たり１〜８個のカプセルで投与されるように用いられることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
各カプセルは、約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡを含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
それを必要とする対象において、皮膚ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）レベルを上昇させるか、または皮膚疾患を治療するための薬学的組成物であって、ゼラチン、ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含み、全脂肪酸の少なくとも約８０重量％のＤＧＬＡ、並びに、エイコサテトラエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサジエン酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の脂肪酸を含み、かつ、経口投与用に製剤化されている、前記薬学的組成物。
【請求項１２】
カプセルシェル内に被包された２００ｍｇ〜約１ｇの組成物を含む薬学的組成物であって、前記組成物は、９５重量％以上のジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）、２０：２ω６、２０：３ω３、２０：４ω６、２０：４ω３、及び２０：５ω３から選択される５％以下の任意の個々の脂肪酸、ならびに２重量％以下の未同定関連物質を含み、前記組成物は、全脂肪酸の少なくとも約８０重量％のＤＧＬＡ、並びに、エイコサテトラエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサジエン酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の脂肪酸を含む、前記薬学的組成物。
【請求項１３】
疾患または障害の治療を必要とする対象における前記疾患または障害を治療するための薬学的組成物であって、前記組成物中の全脂肪酸の少なくとも約８０重量％のジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）またはその誘導体、並びに、エイコサテトラエン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサジエン酸からなる群から選択される少なくとも１種の他の脂肪酸を含み、前記疾患または障害は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全、循環器疾患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害から選択され、かつ、前記薬学的組成物は、経口投与用に製剤化されている、前記薬学的組成物。
【請求項１４】
尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、循環器疾患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害から選択される疾患または障害を治療するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）約４００ｎｇ／ｍｌ〜約４５００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約３４００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約３３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｂ）約１５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｃ）約１．５〜約１０ｈ／ｋＬ、約１．７〜約８ｈ／ｋＬ、もしくは約２〜約６ｈ／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｄ）約２〜約１０時間もしくは約３〜約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｅ）約４０００ｎｇ／ｍｌ〜約４５０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ〜約３４０００ｎｇ／ｍｌ、約６０００ｎｇ／ｍｌ〜約３３０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７０００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｆ）約１５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約９００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約５００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｇ）約５０〜約４００ｈ／ｋＬ、約６０〜約２５０ｈ／ｋＬ、もしくは約７０〜約２２５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｈ）約２〜約２５時間もしくは約３〜約２０時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｉ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｊ）約０．３（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｋ）約５：１〜約１２：１、約６：１〜約１０：１、もしくは約７：１〜約１０：１の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、ならびに／または
（ｌ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡ皮膚の比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
【請求項１６】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｂ）約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｃ）約２〜約６ｈ／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｄ）約３〜約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｅ）約７０００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｆ）約２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｇ）７０〜約２２５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｈ）約３〜約２０時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｉ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｊ）約０．３（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｋ）約７：１〜約９：１の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、及び／または
（ｌ）約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡ皮膚の比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
【請求項１７】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に、各１日用量が約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む、複数回の１日用量の前記組成物を約２〜約３０日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）最大約２０００ｎｇ／ｍｌ、最大約７５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大約３５０ｎｇ／ｍｌの定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、
（ｂ）最大２５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１８０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１２５，０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大１００，０００ｎｇ／ｍｌの定常状態全ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、及び／または
（ｃ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡの比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
【請求項１８】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象及び摂食した対象に、各１日用量が約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む複数の１日用量の前記組成物を約２〜約３０日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、
（ａ）１：１〜５：１；約２．５：１、約３：１、もしくは約３．５：１の絶食した対象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、
（ｂ）１：１〜５：１；約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の絶食した対象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率、
（ｃ）１：１〜５：１；約１：１、約１．５：１、もしくは約２：１の絶食した対象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、及び／または
（ｄ）１：１〜５：１；約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の絶食した対象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率を呈する、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２０】
データ収集及び保存
対象データは、Ｍｅｄｒｉｏ  ｅＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ、ウェブベースの電子データ収集（ＥＤＣ）及び報告システムを使用して、現場職員によって入力される。このアプリケーションは、遠隔入力のために設定される。Ｍｅｄｒｉｏ  Ｉｎｃ．  は、Ｍｅｄｒｉｏ  ｅＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔの開発者及び所有者である。ＥＤＣソフトウェアは、十分に検証され、２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  １１の要件に従う。治験所スタッフは、治験依頼者または代表者によって完全に訓練されるまで、ＥＤＣシステムへのアクセスを与えられない。指定された治験スタッフは、このウェブベースのアプリケーションを使用してｅＣＲＦ内にプロトコルによって必要とされるデータを入力する。自動検証プログラムは、ｅＣＲＦにおけるデータ不一致を確認し、適切なエラーメッセージを生成することにより、データを確定する前に治験スタッフによって入力されたデータの修正または検証を可能にする。治験責任医師は、データが完全かつ正確であることを、電子署名をｅＣＲＦに適用することにより保証しなければならない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２２】
図２に提示される結果は、７日間の５０ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンの経口摂取後に、５匹の自然発生高血圧ラット内にフェニレフリンの静脈内投与をした後の、ｍｍでのＨｇの平均動脈圧における変化を示す。被験物質に対する結果を、アスピリンのみの群（１０ｍｇ／ｋｇ）で得られたデータと比較した。カルベジロールを、第２のベースラインと比較し、最後の用量のフェニレフリンを、カルベジロールと統計的に比較した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０９】
バイタルサインまたはＥＣＧにおける臨床的に重大な異常は、複数回用量研究のいずれの患者においても観察されなかった。