【手続補正書】
【提出日】平成29年12月20日(2017.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単量体インスリンアナログまたは２量体インスリンアナログの有効量、及び１つまたは複数のカルシウムイオンキレート剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
単量体インスリンアナログまたは２量体インスリンアナログの有効量、及び皮下組織における電荷の遮蔽に十分である１つまたは複数の電荷遮蔽剤の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、水溶性製剤である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、皮下投与または皮内投与向けに製剤化される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、インスリンのモル当たり０．０５モル未満の亜鉛を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のアミノポリカルボン酸化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、及びシクロヘキサンジアミノ四酢酸（ＣＤＴＡ）を含み、前記薬剤が、任意選択でナトリウム塩またはマグネシウム塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、陰イオン性多糖を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、アルギン酸を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数の有機硫黄化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のアルファリポ酸、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、ジメルカプロール、及びジメルカプトプロパンスルホン酸塩（ＤＭＰＳ）を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、１つまたは複数のジカルボン酸またはトリカルボン酸を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記カルシウムイオンキレート剤または電荷遮蔽剤が、クエン酸またはシュウ酸を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記カルシウムイオンキレート剤が、１つまたは複数のペニシラミン、ならびにクロレラ及び／またはシラントロの抽出物または部分抽出物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記電荷遮蔽剤が、安息香酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、皮下投与後約４０分未満のインスリン活性の発現を提供する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、投与後約１２０分未満でＴｍａｘに達する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、約５時間以下のインスリン活性の持続時間を提供する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、１〜２時間のインスリン活性の持続時間を提供する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記単量体インスリンアナログが、約Ｕ１０〜約Ｕ５００で製剤化される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、２５℃で、インスリン原線維の実質的形成無しに、少なくとも約１ヶ月間安定である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、２５℃で、６ヶ月後に少なくとも約９０％力価を維持する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記単量体インスリンアナログが、原線維形成を低減または排除する１つまたは複数の変異を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の変異が、Ｂ２４、Ｂ２５、またはＢ２６における変異を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記単量体インスリンアナログが、天然ヒトインスリンのＢ２４、Ｂ２５、またはＢ２６に対応する位置においてハロゲン化フェニルアラニンを含み、前記ハロゲン化フェニルアラニンが、任意選択で、２−フルオロ、４−クロロ、２−クロロ、または２−ブロモである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記単量体インスリンが、位置Ｂ２４において２−フルオロフェニルアラニンを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記単量体インスリンの位置Ｂ２４における前記アミノ酸が、側鎖として非平面脂肪族環を有し、位置Ｂ２４における前記アミノ酸が、任意選択で、シクロヘキサニルアラニン（Ｃｈａ）である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記単量体インスリンアナログが、天然ヒトインスリンの位置Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ａ８、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１７、及びＡ２１に対応する位置において１つまたは複数の変異を含み、任意選択で、単鎖インスリンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記単量体インスリンアナログが、ＰｒｏＢ２８に対応する位置においてリジン、及びＬｙｓＢ２９に対応するアミノ酸においてプロリンを有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記単量体インスリンアナログが、ＰｒｏＢ２８に対応する位置においてアスパラギン酸を有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記単量体インスリンアナログが、ＡｓｎＢ３に対応する位置においてリジン、及びＬｙｓＢ２９に対応する位置においてグルタミン酸を有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記単量体インスリンアナログが、１つまたは複数の、
Ａ３に対応する位置におけるＬｅｕと、
Ａ８に対応する位置におけるＧｌｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎと、
Ａ１０に対応する位置におけるＣｙｓと、
Ａ１２に対応する位置におけるＡｓｐまたはＴｈｒと、
Ａ１３に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、またはＰｈｅと、
Ａ１４に対応する位置におけるＨｉｓまたはＧｌｕと、
Ａ１７に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、またはＡｐｎと、
Ａ２１に対応する位置におけるＧｌｙと、
Ｂ２に対応する位置におけるＣｙｓと、
Ｂ３に対応する位置におけるＬｙｓと、
Ｂ４に対応する位置におけるＣｙｓと、
Ｂ１０に対応する位置におけるＡｓｐと、
Ｂ１３に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｐｎ、またはＧｌｎと、
Ｂ１７に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎと、
Ｂ２４に対応する位置におけるＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、またはＣｈａと、
Ｂ２９に対応する位置におけるＧｌｕと、
を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記単量体インスリンアナログが、アミノ酸Ｂ１〜Ｂ３の欠失を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記単量体インスリンアナログが、位置Ｂ２９においてオルニチンまたはＧｌｕを有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記単量体インスリンアナログが、Ｃ末端セグメントにおいて、アミノ酸配列ＫＰＩＥＥ、ＥＰＩＥＥ、ＰＯＴＥＥ、またはＰＯＴＯを有するＢ鎖を有し、前記Ｃ末端セグメントは、残基Ｂ２８〜Ｂ３２、Ｂ２８〜３２、Ｂ２８〜Ｂ３２、及びＢ２８〜Ｂ３１をそれぞれ含み、残基Ｂ３１〜Ｂ３２は、前記Ｂ鎖のＣ末端延長である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記単量体インスリンアナログが、前記Ａ鎖及びＢ鎖間にペプチドリンカーを有する単鎖インスリンである、請求項１〜３５のいずれかに１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ペプチドリンカーが、４〜１０個のアミノ酸であり、配列ＧＰＲＲを、任意選択で含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ペプチドリンカーが、配列ＧＧＧＰＲＲ、ＧＧＰＲＲ、ＧＳＥＱＲＲ、ＲＲＥＱＫＲ、ＲＲＥＡＬＱＫＲ、ＧＡＧＰＲＲ、またはＧＧＧＰＧＫＲ、ＥＥＧＳＲＲＳＲ、ＥＥＧＰＲＲ、ＧＥＧＰＲＲ、ＡＥＧＳＲＲＳＲ、ＡＳＧＳＲＲＳＲ、ＥＥＧＳＲＲＤ、またはＥＥＧＳＲＲＫを有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加剤を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、１つまたは複数の医薬的に許容可能な緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、抗凝集剤、拡散増進剤、吸収増進剤、及び保存剤を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、１つまたは複数の抗炎症剤、及び／または１つまたは複数の抗線維化剤を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、密着結合を開くペプチド剤を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、インスリン注入セット内で供給される請求項１〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。