【手続補正書】
【提出日】平成30年10月18日(2018.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
本明細書で開示される化合物は、いくつかの重要なキナーゼ標的を強力に阻害することが分かった。化合物は、例えば、キナーゼ、ＡＬＫの阻害剤として試験されたとき、１００ｎＭ未満、及び多くの事例において、１０ｎＭ未満、及びいくつかの事例において、１ｎＭのＩＣ５０値を呈した。いくつかの化合物は、ＡＬＫ、ＦＥＲ、ＦＬＴ３、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＢＲＫなどのようなキナーゼを含む一連のキナーゼの一桁のナノモルの阻害剤であった。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
結晶性ブリガチニブ。
（構成２）
実質的に純粋な結晶性ブリガチニブ。
（構成３）
ブリガチニブの結晶形態Ａ。
（構成４）
ブリガチニブの前記結晶形態Ａが実質的に純粋である、構成３に記載の結晶形態Ａ。
（構成５）
実質的に図２に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成３または４に記載の結晶形態Ａ。
（構成６）
６．１、８．６、９．６、１０．８、１１．３、１３．５、１４．３、１５．９、１７．２、１８．９、１９．４、２０．１、２１．８、２２．６、２３．１、２３．９、及び２７．７から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３または４に記載の結晶形態Ａ。
（構成７）
９．６、１７．２、１９．４、２０．１、２３．１、及び２７．７から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３または４に記載の結晶形態Ａ。
（構成８）
前記結晶形態Ａが無水である、構成３〜７のいずれか１に記載の結晶形態Ａ。
（構成９）
２１４．５℃の開始融解温度を有する、構成３〜７のいずれか１に記載の結晶形態Ａ。
（構成１０）
以下の周波数帯域のうちの少なくともいずれか１つを有するＦＴ−ＩＲスペクトルを有する、構成３〜７のいずれか１に記載の結晶形態Ａ。
（表１）
2017535538.tif 000001
（構成１１）
結晶化温度を６０℃まで上昇させることと、ＮａＯＨ溶液を低速で添加することと、を含むブリガチニブの結晶形態Ａの調製プロセス。
（構成１２）
ブリガチニブの結晶形態Ｂ。
（構成１３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｂが実質的に純粋である、構成１４に記載の結晶形態Ｂ。
（構成１４）
実質的に図１４に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成１２または１３に記載の結晶形態Ｂ。
（構成１５）
５．７、９．２、１１．５、１２．８、１４．５、１５．５、１６．９、１７．７、１９．２、２０．４、２１．８、２３．２、及び２９．５から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１２または１３に記載の結晶形態Ｂ。
（構成１６）
１１．５、１４．５、１６．９、１９．２、及び２３．２から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１２または１３に記載の結晶形態Ｂ。
（構成１７）
ブリガチニブの結晶形態Ｃ。
（構成１８）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｃが実質的に純粋である、構成１７に記載の結晶形態Ｃ。
（構成１９）
実質的に図１８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成１７または１８に記載の結晶形態Ｃ。
（構成２０）
２．１、２．５、５．４、９．９、１０．９、１２．９、１４．９、１５．９、１６．６、１７．３、１７．９、１９．２、２０．６、２３．９、２６．８、及び２７．４から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１７または１８に記載の結晶形態Ｃ。
（構成２１）
５．４、１４．９、１５．９、１７．３、１９．２、及び２３．９から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１７または１８に記載の結晶形態Ｃ。
（構成２２）
ブリガチニブの結晶形態Ｄ。
（構成２３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｄが実質的に純粋である、構成２２に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２４）
実質的に図１９に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成２２または２３に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２５）
４．７、９．２、９．７、１１．１、１４．５、１７．４、１８．９、２２．４、及び２３．７から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、構成２２または２３に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２６）
９．７、１１．１、１７．４、１８．９、及び２３．７から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、構成２２または２３に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２７）
ブリガチニブの結晶形態Ｅ。
（構成２８）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｅが実質的に純粋である、構成２７に記載の結晶形態Ｅ。
（構成２９）
実質的に図２１に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成２７または２８に記載の結晶形態Ｅ。
（構成３０）
９．１、１０．２、１１．２、１２．０、１３．７、１４．４、１５．８、１６．５、１７．４、１８．３、１９．２、２１．６、２２．３、２３．１、２３．９、２６．０、２６．４、２５．８、及び２９．３から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成２７または２８に記載の結晶形態Ｅ。
（構成３１）
９．１、１０．２、１５．８、１９．２、及び２３．９から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成２７または２８に記載の結晶形態Ｅ。
（構成３２）
ブリガチニブの結晶形態Ｆ。
（構成３３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｆが実質的に純粋である、構成３２に記載の結晶形態Ｆ。
（構成３４）
実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成３２または３３に記載の結晶形態Ｆ。
（構成３５）
８．５、９．８、１１．１、１６．３、１７．０、１７．６、１８．７、１９．４、２０．３、２２．０、２３．２、２３．９、及び２７．１から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３２または３３に記載の結晶形態Ｆ。
（構成３６）
９．８、１７．０、１９．４、２０．３、及び２７．１から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３２または３３に記載の結晶形態Ｆ。
（構成３７）
ブリガチニブの結晶形態Ｇ。
（構成３８）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｇが実質的に純粋である、構成３７に記載の結晶形態Ｇ。
（構成３９）
実質的に図２４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成３７または３８に記載の結晶形態Ｇ。
（構成４０）
７．２、８．３、９．７、１０．４、１２．９、１５．８、１８．１、１８．７、２０．７、２１．５、２２．８、２３．５、２４．５、及び２６．８から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３７または３８に記載の結晶形態Ｇ。
（構成４１）
８．３、９．７、１２．９、１５．８、１８．１、２０．７、２２．８、及び２６．８から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３７または３８に記載の結晶形態Ｇ。
（構成４２）
ブリガチニブの結晶形態Ｈ。
（構成４３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｈが実質的に純粋である、構成４２に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４４）
実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成４２または４３に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４５）
４．２、５．２、８．４、１０．９、１２．７、１５．０、１５．７、１６．５、１７．２、１８．４、１９．５、及び２１．３から選択される２θ度で表される特徴的ピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成４２または４３に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４６）
４．２、５．２、８．４、１０．９、１２．７、及び２１．３から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成４２または４３に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４７）
ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの構成成分と、を含む薬学的組成物。
（構成４８）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が実質的に純粋である、構成４７に記載の薬学的組成物。
（構成４９）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈから選択される、構成４７または４８に記載の薬学的組成物。
（構成５０）
前記結晶性ブリガチニブが形態Ａである、構成４７または４８に記載の薬学的組成物。
（構成５１）
非小細胞肺癌の治療を必要とする対象における非小細胞肺癌の治療方法であって、前記対象に、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態を投与することを含む、方法。
（構成５２）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が実質的に純粋である、構成５１に記載の方法。
（構成５３）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈから選択される、構成５１または５２に記載の方法。
（構成５４）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が、形態Ａである、構成５１または５２に記載の方法。