【手続補正書】
【提出日】平成30年6月4日(2018.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（ＩＩ）：
【化３１】
2017522376.tif 000001
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、１つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
ｚは、３０〜６０の範囲の平均値を有し、
ただし、Ｒ１０およびＲ１１は、ｚが４２である場合、両方がｎ−オクタデシルではない）
を有するペグ化脂質、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、請求項１に記載のペグ化脂質。
【請求項３】
ｚが約４５である、請求項１に記載のペグ化脂質。
【請求項４】
以下の構造：
【化３２】
2017522376.tif 000002
（式中、ｎは、４０〜５０の範囲の平均値を有する）
の１つを有する、請求項１に記載のペグ化脂質。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載のペグ化脂質と、カチオン性脂質とを含む組成物。
【請求項６】
前記カチオン性脂質が、式Ｉ：
【化２７】
2017522376.tif 000003
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または炭素−炭素二重結合であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ１ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ２ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ２ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ３ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ３ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ４ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ４ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ７は、出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含む５、６または７員の複素環を形成し、
ａおよびｄは、それぞれ独立して、０〜２４の整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１〜２４の整数であり、
ｅは１または２であり、
ただし、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであるか、またはＬ１もしくはＬ２の少なくとも１つは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ａが６である場合、イソプロピルではなく、ａが８である場合、ｎ−ブチルではない）
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｌ１またはＬ２の１つが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｌ１またはＬ２の１つが−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
Ｌ１またはＬ２の１つが炭素−炭素二重結合である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【化２８】
2017522376.tif 000004
の１つを有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、２〜１２の整数である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、５〜９の整数である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも１つがＨである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが出現ごとにＨである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｃ１〜Ｃ８アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも１つがＨである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが出現ごとにＨである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、請求項６に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ４ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、請求項６に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ５またはＲ６の１つがメチルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６のそれぞれがメチルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ５またはＲ６の１つがシクロアルキルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ５およびＲ６のそれぞれがシクロアルキルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項２５】
前記シクロアルキルが非置換である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記シクロアルキルが置換されている、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
シクロアルキルがシクロヘキシルである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つのＲ７がＨである、請求項６に記載の組成物。
【請求項３１】
各Ｒ７がＨである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つのＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項３３】
ｅが２である、請求項６に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｒ８またはＲ９の少なくとも１つがメチルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ８およびＲ９のそれぞれがメチルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の構造：
【化２９−１】
2017522376.tif 000005
【化２９−２】
2017522376.tif 000006
【化２９−３】
2017522376.tif 000007
【化２９−４】
2017522376.tif 000008
【化２９−５】
2017522376.tif 000009
【化２９−６】
2017522376.tif 000010
【化２９−７】
2017522376.tif 000011
の１つを有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項３７】
治療剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項３８】
中性脂質およびステロイドから選択される１種または複数の賦形剤をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される１種または複数の中性脂質を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記中性脂質がＤＳＰＣである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記化合物と前記中性脂質とのモル比が、約２：１〜約８：１の範囲である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ステロイドがコレステロールである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物とコレステロールとのモル比が、約２：１〜１：１の範囲である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療剤が核酸を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４５】
前記核酸が、アンチセンスおよびメッセンジャーＲＮＡから選択される、請求項４４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化２７】
2017522376.tif 000012
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または炭素−炭素二重結合であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ１ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ１ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ２ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ２ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ２ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ３ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ３ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、出現ごとに、独立して、（ａ）ＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または（ｂ）Ｒ４ａはＨもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ４ｂとそれが結合している炭素原子は、隣接するＲ４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、メチルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ７は、出現ごとに、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換のＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含む５、６または７員の複素環を形成し、
ａおよびｄは、それぞれ独立して、０〜２４の整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１〜２４の整数であり、
ｅは１または２であり、
ただし、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａもしくはＲ４ａの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであるか、またはＬ１もしくはＬ２の少なくとも１つは、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−もしくは−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ａが６である場合、イソプロピルではなく、ａが８である場合、ｎ−ブチルではない）
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項目２）
Ｌ１またはＬ２の１つが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ１またはＬ２の１つが−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｌ１またはＬ２の１つが炭素−炭素二重結合である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【化２８】
2017522376.tif 000013
の１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、２〜１２の整数である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、それぞれ独立して、５〜９の整数である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも１つがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが出現ごとにＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｃ１〜Ｃ８アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも１つがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが出現ごとにＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ１ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４ｂとそれが結合している炭素原子が、隣接するＲ４ｂとそれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素−炭素二重結合を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５またはＲ６の１つがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５およびＲ６のそれぞれがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５またはＲ６の１つがシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５およびＲ６のそれぞれがシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
前記シクロアルキルが非置換である、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
前記シクロアルキルが置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
前記シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
Ｃ１〜Ｃ６アルキルがｔｅｒｔ−ブチルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
シクロアルキルがシクロヘキシルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
少なくとも１つのＲ７がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
各Ｒ７がＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
少なくとも１つのＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
ｅが２である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ８またはＲ９の少なくとも１つがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ８およびＲ９のそれぞれがメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
以下の構造：
【化２９−１】
2017522376.tif 000014
【化２９−２】
2017522376.tif 000015
【化２９−３】
2017522376.tif 000016
【化２９−４】
2017522376.tif 000017
【化２９−５】
2017522376.tif 000018
【化２９−６】
2017522376.tif 000019
【化２９−７】
2017522376.tif 000020
の１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物と、治療剤とを含む組成物。
（項目３３）
中性脂質、ステロイドおよびポリマーコンジュゲート脂質から選択される１種または複数の賦形剤をさらに含む、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される１種または複数の中性脂質を含む、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記中性脂質がＤＳＰＣである、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記化合物と前記中性脂質とのモル比が、約２：１〜約８：１の範囲である、項目３３に記載の組成物。
（項目３７）
前記ステロイドがコレステロールである、項目３２に記載の組成物。
（項目３８）
前記化合物とコレステロールとのモル比が、約２：１〜１：１の範囲である、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
ポリマーコンジュゲート脂質がペグ化脂質である、項目３２に記載の組成物。
（項目４０）
前記化合物と前記ペグ化脂質とのモル比が、約１００：１〜約２５：１の範囲である、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
前記ペグ化脂質がＰＥＧ−ＤＭＧである、項目３９に記載の組成物。
（項目４２）
前記ペグ化脂質が、以下の構造（ＩＩ）：
【化３０】
2017522376.tif 000021
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、１つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
ｚは、３０〜６０の範囲の平均値を有する）
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、項目３９に記載の組成物。
（項目４３）
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
前記ｚの平均が約４５である、項目４２に記載の組成物。
（項目４５）
前記治療剤が核酸を含む、項目３２に記載の組成物。
（項目４６）
前記核酸が、アンチセンスおよびメッセンジャーＲＮＡから選択される、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
治療剤の投与をそれを必要とする患者に行うための方法であって、項目３２に記載の組成物を調製または準備するステップと、前記組成物を前記患者に投与するステップとを含む方法。
（項目４８）
以下の構造（ＩＩ）：
【化３１】
2017522376.tif 000022
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、１０〜３０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和のアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は、１つまたは複数のエステル結合により任意選択で分断されており、
ｚは、３０〜６０の範囲の平均値を有し、
ただし、Ｒ１０およびＲ１１は、ｚが４２である場合、両方がｎ−オクタデシルではない）
を有するペグ化脂質、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
（項目４９）
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、１２〜１６個の炭素原子を含有する直鎖状の飽和アルキル鎖である、項目４８に記載のペグ化脂質。
（項目５０）
ｚが約４５である、項目４８に記載のペグ化脂質。
（項目５１）
以下の構造：
【化３２】
2017522376.tif 000023
（式中、ｎは、４０〜５０の範囲の平均値を有する）
の１つを有する、項目４８に記載のペグ化脂質。
（項目５２）
項目４８から５１のいずれか一項に記載のペグ化脂質と、カチオン性脂質とを含む組成物。
（項目５３）
前記カチオン性脂質が項目１に記載の化合物である、項目５２に記載の組成物。
オリゴヌクレオチド送達のための改善されたカチオン性脂質および脂質ナノ粒子に対する必要性が依然として存在する。好ましくは、これらの脂質ナノ粒子は、薬物：脂質の最適比を提供し、血清中の分解およびクリアランスから核酸を保護し、全身送達に対して適切であり、核酸の細胞内送達を提供する。加えて、これらの脂質−核酸粒子は、核酸の有効用量での患者の処置が、許容不可能な毒性および／または患者に対する危険性を伴わないよう、かなり容認され、十分な治療指数を提供するべきである。本発明は、これらの、および関係する利点を提供する。