【手続補正書】
【提出日】平成30年6月1日(2018.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩＩの化合物
【化１】
2017519818.tif 000001
［式中：
Ｒ１は、置換されていないアリールまたはヘテロアリールであるか、又は１個又は２個の置換基Ｒ６で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＸ、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ、−ＳＯ２
ＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ、および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣＮであり
；
Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）無置換アルキル、または１〜３個のフッ素で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、独立して１個又は２個の、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＸ、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ、または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｘは、ＯＲ９、又はＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって環を形成し；ｎは、２または３であり；
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
またはその塩、立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多型、またはプロドラッグ。
【請求項２】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物：Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド（Ｐｚ−１）；２−（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；およびＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；又は
その医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩；および
医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤；
を含む医薬組成物。
【請求項４】
化合物がＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド（Ｐｚ−１）またはその医薬的に許容できる塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌を処置するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
他のいずれかの抗癌薬との組合わせで投与するための、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌が甲状腺癌、肺癌、または乳癌から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
ＲＥＴ遺伝子を発現しているＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌細胞を有効量の請求項１に記載の化合物で処理することを
含む、ＲＥＴのリン酸化を阻害する方法。
【請求項９】
ＶＥＧＦＲタンパク質を発現しているＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌細胞を有効量の請求項１に記載の化合物で処置することを含む、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲのリン酸化を阻害する方法。
【請求項１０】
甲状腺ＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌細胞を有効量の請求項１に記載の化合物で処理することを含む、甲状腺ＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項１１】
甲状腺癌細胞がＭＴＣを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌細胞を有効量の請求項１に記載の化合物で処理することを含む、チロシンキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項１３】
チロシンキナーゼが、ＲＥＴ、Ｔｒｋ−Ａ、Ｔｒｋ−Ｂ、Ｔｒｋ−Ｃ、ＦＬＴ３−ＩＴ
Ｄ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲからなる群から選択される、請求項１２に
記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、ＩＣ５０値＜１μＭでキナーゼドメイン阻害活性を示す、請求項１２に記載
の方法。
【請求項１５】
ＲＥＴ、ＴＲＫ（Ａ、Ｂ、Ｃ）及び／又はＶＥＧＦＲ２依存性癌関連疼痛を処置するための、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む第１容器；および
医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む第２容器；
を含む、医薬組成物を調製するためのキット。