【手続補正書】
【提出日】平成30年8月31日(2018.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式
【化１】
2017529837.tif 000001
によって表される細胞結合剤−細胞毒性剤複合体またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＣＢＡはＪＣＢ’基に共有結合した細胞結合剤であり、
ＪＣＢ’は、ＣＢＡ上のアルデヒド基と、基Ｌに結合したアルデヒドと反応性の基とを反応させることによって形成される部分であり、但し、前記アルデヒド基は、以下の構造式
【化２】
2017529837.tif 000002
によって表される２−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化に由来し、
前記２−ヒドロキシエチルアミン部分は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、
Ｌはスペーサーまたは結合であり、
ＪＤ’は、細胞毒性剤Ｄを基Ｌと結合させる連結部分であるか、またはＬが結合の場合には存在せず、
Ｄは、連結部分ＪＤ’を介してＬに、またはＬが結合の場合には、ＪＣＢ’を介してＣＢＡに共有結合する細胞毒性剤であり、
ｗは１、２、３または４である、
前記複合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記アルデヒドと反応性の基が、
【化３】
2017529837.tif 000003
（式中、ＸａはＣＨ２、ＯまたはＮＣＨ３であり、Ｕ’はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ＵはＨまたは電子供与性基であり、Ｘｂ及びＸｂ’はそれぞれ独立に、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２であり、ＲＺ及びＲＺ’はそれぞれ独立にＨまたはアルキル（好ましくは−Ｍｅ）であり、ＲＺ”はＨまたはアルキルであり、ＸｃはＮまたはＣＨである）
から選択される、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
ＪＣＢ’が以下の構造式
【化４】
2017529837.tif 000004
（式中、ＸａはＣＨ２、ＯまたはＮＣＨ３であり、Ｕ’はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ＵはＨまたは電子供与性基であり、Ｘｂ１及びＸｂ１’はそれぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、ＲＺ及びＲＺ’はそれぞれ独立にＨまたはアルキル（好ましくは−Ｍｅ）であり、ＲＺ”はＨまたはアルキルであり、ｓ１は前記細胞結合剤に共有結合した部位であり、ｓ２は基Ｌに共有結合した部位である）のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記細胞結合剤が、抗体もしくはその抗原結合部分であり；前記アルデヒド基が、前記抗体またはその抗原結合部分のＮ末端に位置し、酸化に由来し、
ＪＣＢ’が、
【化５】
2017529837.tif 000005
である、請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
（ａ）−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化６】
2017529837.tif 000006
（式中、
ｓ３は基ＪＣＢ’に共有結合した部位であり、
ｓ４は基Ｄに共有結合した部位であり、
Ｚａ１は存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚａ２は存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９はＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｐ及びｐ’はそれぞれ独立に１〜１０の整数であり、
ＱはＨ、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
それぞれのＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｑ１及びｒ１は、ｑ１及びｒ１が共に０であることはないとの条件で、それぞれ独立に０〜１０の整数であり、ここで
（ｉ）Ｑは−ＳＯ３Ｈ、または−ＣＯ２Ｈ、またはその薬学的に許容される塩であってもよく；ここで、Ｚａ１が存在せず、Ｚａ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９がＨであり、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３及びＲａ４が全て−Ｈであり、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０〜４の整数であり；または、
（ｉｉ）Ｑは−ＳＯ３Ｈ、または−ＣＯ２Ｈ、またはその薬学的に許容される塩であってもよく；ここで、Ｚａ１およびＺａ２が存在せず、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３及びＲａ４が全て−Ｈであり、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０〜４の整数である）によって表される；または
（ｂ）−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化７】
2017529837.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩（式中、ＲはＨもしくは−ＳＯ３Ｈである）によって表される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項６】
−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化８】
2017529837.tif 000008
（式中、ＲはＨもしくは−ＳＯ３Ｈである）によって表される、請求項５に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（ａ）−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化９】
2017529837.tif 000009
【化１０】
2017529837.tif 000010
（式中、
ｓ３はＪＣＢ’基に共有結合した部位であり、
ｓ４は基Ｄに共有結合した部位であり、
Ｚｂ１及びＺｂ２はそれぞれ独立に、存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、
−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−もしくは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、但し、ｐ及びｐ’は独立に１〜１０００の整数であり、
Ｅ１及びＥ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−、他方は−ＮＲ９−であるか、またはＥ１及びＥ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ９−、他方は存在せず、
Ｒ９はＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｐは［ＸＸ］１〜１０、但し、ＸＸは独立に選択されるアミノ酸の残基であるか、またはＰは−（ＮＲｍ−ＣＨ２ＣＨ２）ｓ−であり、
ｓは１〜５の整数であり、
ＲｍはＨ、または荷電した置換基もしくはイオン化可能な基で任意選択により置換されたアルキルであり、
それぞれのＲｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５及びＲｂ６はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのｍ１及びｎ１は独立に、０〜１０の整数である）
によって表される、
（ｂ）−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１１】
2017529837.tif 000011
（式中、
Ｚｂ１及びＺｂ２は共に存在しないか、またはＺｂ１及びＺｂ２の一方は存在せず他方は−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−であり、
ｎ１は１〜６の整数である）
によって表される、
（ｃ）−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１２】
2017529837.tif 000012
によって表される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１３】
2017529837.tif 000013
によって表される、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１４】
2017529837.tif 000014
（式中、
ｓ３は基ＪＣＢ’に共有結合した部位であり、
ｓ４は基Ｄに共有結合した部位であり、
Ｚｃ１は、
存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−もしくは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−、但し、ｐ及びｐ’は独立に１〜１０００の整数であり、
ＪＤ’は、
【化１５】
2017529837.tif 000015
但し、ｓ１’は細胞毒性剤Ｄに共有結合した部位、ｓ２’は基Ａ’に共有結合した部位であり、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルケニレンまたは任意選択で置換されたシクロアルキニレンであり、
Ｑは−Ｚ１−Ｐ−Ｚ２−であり、
Ｑ’は−Ｚ１’−Ｐ’−Ｚ２’−であり、
Ｚ１及びＺ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−、他方は−ＮＲｈ−であり、
Ｚ１’及びＺ２’の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−、他方は−ＮＲｈ’−であり、
Ｐ及びＰ’はそれぞれ独立に、存在しない、任意選択で置換されたアルキレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｊ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｊ−、または［ＸＸ］１〜１０、但し、各ＸＸは独立に選択されるアミノ酸の残基であり、
Ｊは１〜５００の整数であり、
ｋは０または１であり、
Ｌは、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｇ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｒまたは−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−Ｎ（Ｒｇ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−Ｎ（Ｒｇ’）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ−であり、
Ｒｇ及びＲｇ’それぞれ独立に−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｚ−Ｖであり、
ｐは１〜５の整数であり、
ＶはＨ、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
Ｚは存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ−アルキレン−または−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン−であり、
それぞれのＲｈ及びＲｈ’は、独立にＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ５〜Ｒ１８は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖはそれぞれ独立に０〜１０の整数である）
によって表される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｄが、以下の構造式
【化１６】
2017529837.tif 000016
（式中、
それぞれのＲＭ、ＲＭ’、及びＲＭ”は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は独立に、Ｈ、任意選択で置換された任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
ｉは０〜１５の整数であり、
ｓ５は基ＪＤ’に共有結合した部位である）
によって表されるメイタンシノイドであり、ここで
Ｄが、以下の構造式
【化１７】
2017529837.tif 000017
または
【化１８】
2017529837.tif 000018
によって表されてもよい、請求項１〜５及び９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｄが、以下の構造式
【化１９】
2017529837.tif 000019
（式中、それぞれのＲＭ、ＲＭ’、及びＲＭ”は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、ｓ５は基ＪＤ’に共有結合した部位である）
によって表されるメイタンシノイドであり、ここでＤが、以下の構造式
【化２０】
2017529837.tif 000020
によって表されてもよい、
請求項１〜４、７及び８のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｄが、以下の構造式
【化２１】
2017529837.tif 000021
【化２２】
2017529837.tif 000022
【化２３】
2017529837.tif 000023
【化２４】
2017529837.tif 000024
【化２５】
2017529837.tif 000025
【化２６】
2017529837.tif 000026
【化２７】
2017529837.tif 000027
【化２８】
2017529837.tif 000028
【化２９】
2017529837.tif 000029
（式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化３０】
2017529837.tif 000030
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せずＹは−Ｈであり、それが単結合である場合は、Ｘは、−Ｈ、それに結合した反応性基を有する連結基、またはアミン保護基であり（好ましくは、Ｘは−Ｈ）、
Ｙは、−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ、”−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍから選択され、但し、Ｍは−ＨまたはＮａ＋もしくはＫ＋などのカチオンであり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、但し、ｎは１〜２４の整数であり、Ｒｃは１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、
Ｒ’及びＲ’’は同一であるかまたは異なり、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、６〜１８の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ（但し、ｎは１〜２４の整数、好ましくは、ｎは２、４もしくは８であり、Ｒｇ’は−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃである）から選択され、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、存在しないか、または１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキルから選択され、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｋ、（但し、Ｒｋは、−Ｈ、任意選択で第二級アミノ（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ（例えば、−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基を有する、１〜６の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状アルキル、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの５または６員の窒素含有ヘテロ環（但し、Ｒ１０１及びＲ１０２はそれぞれ独立に１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル）であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ’’及びＸ’’’は同一であるかまたは異なり、−（ＣＨ２）ｎ’−、−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＢＨ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から独立に選択され、
Ｙ’’及びＹ’’’は同一であるかまたは異なり、−Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ’−、−ＮＲ’−または−Ｓ−から独立に選択され、
Ｚ’’及びＺ’’’は同一であるかまたは異なり、−（ＣＨ２）ｎ’−、−ＣＲ７’Ｒ８’−、−ＮＲ９’−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から独立に選択され、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
Ｒ７’及びＲ８’は同一であるかまたは異なり、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６のアミノ酸を有するペプチド単位、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキルから独立に選択され、
Ｒ９’は、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立に選択され、
ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ及びＲＢ’は同一であるかもしくは異なり、−Ｈ、ハライド、もしくは１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された分岐、直鎖もしくは環状のアルキルから独立に選択されるか、または、ＲＡ及びＲＡ’ならびに／もしくはＲＢ及びＲＢ’は、共にそれぞれ基＝Ｂ及び＝Ｂ’を含有する二重結合を形成し、
＝Ｂ及び＝Ｂ’は同一であるかまたは異なり、任意選択で置換された分岐もしくは直鎖のアルケニルもしくはカルボニル基から独立に選択され、
ＱＡはＱＡ１−Ａｒ−ＱＡ２であり、
ＱＡ’はＱＡ１’−Ａｒ’−ＱＡ２’であり、
ＱＡ１及びＱＡ１’はそれぞれ独立に、存在しない、１〜６の炭素原子の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルまたは−ＣＨ＝ＣＨ単位であり、
Ａｒ及びＡｒ’はそれぞれ独立に、存在しないか、またはアリール基を表し、
ＱＡ２及びＱＡ２’はそれぞれ独立に、−Ｈ、それに結合した反応性基を有する連結基、１〜１０の炭素原子を有する、置換されたもしくは無置換の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’によって表されるスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ’によって表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３Ｍ、硫酸塩−ＯＳＯ３Ｍ、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’によって表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’もしくは−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、
Ｒｃ’は、存在しないかまたは、１〜５の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルから選択される）
によって表され、ここでＤが、以下の構造式
【化３１】
2017529837.tif 000031
【化３２】
2017529837.tif 000032
【化３３】
2017529837.tif 000033
【化３４】
2017529837.tif 000034
（式中、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨ＋またはカチオンである）によって表されてもよい、請求項１〜４及び９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１３】
−Ｌ−ＪＤ’−が結合であり、Ｄが以下の構造式
【化３５】
2017529837.tif 000035
【化３６】
2017529837.tif 000036
【化３７】
2017529837.tif 000037
【化３８】
2017529837.tif 000038
【化３９】
2017529837.tif 000039
【化４０】
2017529837.tif 000040
（式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つは以下の式
【化４１】
2017529837.tif 000041
によって表され、他の２つは同一であるかまたは異なり、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立に選択され、
Ｚｄ１は、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｐはアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのＲａ及びＲｂは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり、
ｒ及びｒ’は独立に１〜６の整数であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化４２】
2017529837.tif 000042
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈまたはアミン保護部分であり、
Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択で置換された５もしくは６員の窒素含有ヘテロ環（例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’によって表されるグアニジナム（ｇｕａｎｉｄｉｎｕｍ）、アミノ酸、もしくは−ＮＲＣＯＰ’によって表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ２Ｈ）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオホスフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）、及びホルミアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Ｒｉは１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１の置換基によって置換され、Ｒｉは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Ｒｊは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Ｒｋ’は１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｐ’はアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのＲは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
ｎは１〜２４の整数であり、
Ｘ’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、任意選択で置換された６〜１８員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ独立に、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ａ及びＡ’は同一であるかまたは異なり、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルである）によって表され、ここで
ＮとＣとの間の二重線
【化４３】
2017529837.tif 000043
が単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せずＹは−Ｈであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈ、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は全て−Ｈであり、
Ｒ６は−ＯＭｅであり、
Ｘ’及びＹ’は共に−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋またはＫ＋であり、
Ｒａ及びＲｂが共にＨであり、
Ｒ５及びＲ９が共にＨであり、
Ｐが２〜１０のアミノ酸残基を含有するペプチドである、
という態様であってもよい
請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
以下の構造式
【化４４】
2017529837.tif 000044
【化４５】
2017529837.tif 000045
【化４６】
2017529837.tif 000046
【化４７】
2017529837.tif 000047
【化４８】
2017529837.tif 000048
【化４９】
2017529837.tif 000049
【化５０】
2017529837.tif 000050
【化５１】
2017529837.tif 000051
【化５２】
2017529837.tif 000052
【化５３】
2017529837.tif 000053
【化５４】
2017529837.tif 000054
【化５５】
2017529837.tif 000055
【化５６】
2017529837.tif 000056
【化５７】
2017529837.tif 000057
【化５８】
2017529837.tif 000058
【化５９】
2017529837.tif 000059
【化６０】
2017529837.tif 000060
（式中、ＤＭは以下の構造式
【化６１】
2017529837.tif 000061
によって表され、
ＹはＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である）によって表される、請求項１に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体−細胞毒性剤複合体を含む組成物であって、前記複合体の少なくとも約７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上において、ｗが２または４である、前記組成物。
【請求項１６】
配列番号１のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチドを含む、組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
【請求項１７】
組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分であって、前記重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分のシグナルペプチドの最後の残基に隣接するＣ末端であるＳｅｒまたはＴｈｒ残基を含む、前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分に由来する、重鎖、軽鎖、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列を含む組換え抗体。
【請求項１９】
前記重鎖、軽鎖、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列上のＮ末端ＳｅｒまたはＴｈｒを有する抗体から酸化された修飾抗体であって、前記修飾抗体中において、前記Ｎ末端ＳｅｒまたはＴｈｒがアルデヒド基へと酸化されている、前記修飾抗体。
【請求項２０】
請求項１７のいずれか１項に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２１】
発現系において請求項２０に記載のポリヌクレオチドを発現させることを含む、組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の産生方法。
【請求項２２】
細胞結合剤−細胞毒性剤複合体の調製方法であって、
（ａ）細胞結合剤の２−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤を形成するステップであって、前記２−ヒドロキシエチルアミン部分が、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、以下の構造式
【化６２】
2017529837.tif 000062
によって表される、前記ステップと、
（ｂ）前記酸化細胞結合剤を、
（ｉ）アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と接触させて、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
（ｉｉ）アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と接触させて、それに結合したリンカーを有する修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて前記修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
（ｉｉｉ）細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基及び前記細胞毒性剤と共有結合を形成することができる反応性基を有するリンカー化合物を添加して、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する
ステップと、を含む、前記方法。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の複合体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の複合体を含み、化学療法剤を含んでいてもよい、医薬組成物であって、哺乳動物における、異常な細胞増殖の抑制方法、または増殖的障害、自己免疫障害、破壊的骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性障害、膵炎もしくは腎臓疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の複合体を投与することを含み、化学療法剤を投与することを含んでいてもよい、前記方法において使用するための前記医薬組成物。
【請求項２５】
前記方法が、癌、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、及び免疫不全；
白血病、リンパ腫、黒色腫、肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、乳癌、腹膜癌、頭頚部の扁平上皮癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び子宮頸癌；
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；または
非小細胞肺癌
からなる群より選択される状態の治療方法である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
以下の構造式
【化６３】
2017529837.tif 000063
【化６４】
2017529837.tif 000064
【化６５】
2017529837.tif 000065
【化６６】
2017529837.tif 000066
【化６７】
2017529837.tif 000067
【化６８】
2017529837.tif 000068
（式中、
ＬＤ’、ＬＤ’’、及びＬＤ’’’の１つは以下の式
【化６９】
2017529837.tif 000069
によって表され、
他の２つは同一であるかまたは異なり、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立に選択され、
Ｚｄ１は、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｐはアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのＲａ及びＲｂは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり、
ｒ及びｒ’は独立に１〜６の整数であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化７０】
2017529837.tif 000070
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈまたはアミン保護部分であり、
Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択で置換された５もしくは６員の窒素含有ヘテロ環（例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’によって表されるグアニジナム（ｇｕａｎｉｄｉｎｕｍ）、アミノ酸、もしくは−ＮＲＣＯＰ’によって表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ２Ｈ）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオホスフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）、及びホルミアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Ｒｉは１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１の置換基によって置換され、Ｒｉは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Ｒｊは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Ｒｋ’は１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｐ’はアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのＲは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１もしくは複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
ｎは１〜２４の整数であり、
Ｘ’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、任意選択で置換された６〜１８員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ独立に、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ａ及びＡ’は同一であるかまたは異なり、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
ＪＣＢはアルデヒドと反応性の基である）によって表される細胞毒性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ＪＣＢが、
【化７１】
2017529837.tif 000071
（式中、ＸａはＣＨ２、ＯまたはＮＣＨ３であり、Ｕ’はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ＵはＨまたは電子供与性基であり、Ｘｂ及びＸｂ’はそれぞれ独立に、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２であり、ＲＺ及びＲＺ’はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル（好ましくは−Ｍｅ）であり、ＲＺ”はＨまたはアルキルであり、ＸｃはＮまたはＣＨである）
から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１７）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１８）及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１９）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、ならびにＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の構造式
【化７２】
2017529837.tif 000072
【化７３】
2017529837.tif 000073
【化７４】
2017529837.tif 000074
【化７５】
2017529837.tif 000075
【化７６】
2017529837.tif 000076
【化７７】
2017529837.tif 000077
（式中、ＹはＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である）によって表される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
前記細胞結合剤（ＣＢＡ）が、ＦＯＬＲ１、ＣＤ３７、ＥＧＦＲ、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ１２３またはＭｕｃ１抗原に対して特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分であり、前記抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の１または複数のＮ末端アミノ酸残基が、ＳｅｒまたはＴｈｒによって置き換えられている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６８】
本明細書に引用される全ての刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、及び寄託番号／データベース配列（ポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列の両方を含む）は、それぞれ個々の刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、または寄託番号／データベース配列が、具体的かつ個々に示されて、参照によりそのように援用されるのと同じ程度で、全ての目的に対してそれらの全体が参照により本明細書中に援用される。  本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］以下の構造式
【化１７１−１】
2017529837.tif 000078
によって表される細胞結合剤−細胞毒性剤複合体またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＣＢＡはＪＣＢ’基に共有結合した細胞結合剤であり、
ＪＣＢ’は、ＣＢＡ上のアルデヒド基と、基Ｌに結合したアルデヒドと反応性の基とを反応させることによって形成される部分であり、但し、前記アルデヒド基は、以下の構造式
【化１７１−２】
2017529837.tif 000079
によって表される２−ヒドロキシエチルアミン部分の酸化に由来し、
前記２−ヒドロキシエチルアミン部分は、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、
Ｌはスペーサーまたは結合であり、
ＪＤ’は、細胞毒性剤Ｄを基Ｌと結合させる連結部分であるか、またはＬが結合の場合には存在せず、
Ｄは、連結部分ＪＤ’を介してＬに、またはＬが結合の場合には、ＪＣＢ’を介してＣＢＡに共有結合する細胞毒性剤であり、
ｗは１、２、３または４である、
前記複合体またはその薬学的に許容される塩。
［２］前記細胞結合剤が、抗体もしくはその抗原結合部分、またはＤＡＲＰｉｎ、Ｃｅｎｔｙｒｉｎ、アフィボディ、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、Ｆｙｎｏｍｅｒ、クーニッツドメインペプチド、モノボディ（もしくはアドネクチン）、トリボディ、またはナノフィチンなどの抗体模倣体である、［１］に記載の複合体。
［３］前記細胞結合剤が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、Ｆｄ、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂもしくはｓｄＡｂ（またはナノボディ）、ＣＤＲ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄｉ−ｓｃＦｖ、ｂｉ−ｓｃＦｖ、ｔａｓｃＦｖ（タンデムｓｃＦｖ）、ＡＶＩＢＯＤＹ(例えば、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ)、Ｔ細胞結合因子（ＢｉＴＥ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、Ｇｅｎｍａｂ／ｕｎｉｂｏｄｙもしくはｄｕｏｂｏｄｙ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮＡＲ、ミニボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ＤＶＤ−Ｉｇ、ｐｒｏｂｏｄｙ、細胞内発現抗体、または多重特異性抗体などの、抗体またはその抗原結合部分である、［１］に記載の複合体。
［４］前記アルデヒド基が、前記抗体またはその抗原結合部分のＮ末端に位置する、［３］に記載の複合体。
［５］前記Ｎ末端アルデヒド基がＮ末端セリンの酸化に由来する、［４］に記載の複合体。
［６］前記Ｎ末端セリンが、前記抗体またはその抗原結合部分中に操作によって導入された、［５］に記載の複合体。
［７］前記抗体またはその抗原結合部分が、［９０］〜［９３］のいずれかに記載の組換え抗体のいずれか１つである、［６］に記載の複合体。
［８］前記Ｎ末端セリンが、天然に前記抗体またはその抗原結合部分に存在する、［４］に記載の複合体。
［９］前記抗体またはその抗原結合部分が配列番号３の軽鎖配列を含む、［３］に記載の複合体。
［１０］前記抗体またはその抗原結合部分が、配列番号３の軽鎖配列を含むマウス抗体またはもしくはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体その抗原結合部分である、［３］に記載の複合体。
［１１］前記ヒト化抗体またはその抗原結合部分が、表面再構成された抗体もしくはＣＤＲグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である、［１０］に記載の複合体。
［１２］前記Ｎ末端アルデヒド基が、前記抗体もしくはその抗原結合部分の一方もしくは両方の重鎖上に、または前記抗体もしくはその抗原結合部分の一方もしくは両方の軽鎖上に位置するか、あるいはそれらの組み合わせである、［４］〜［１１］のいずれかに記載の複合体。
［１３］前記アルデヒドと反応性の基が、ヒドラジン、ヒドラジドまたはヒドロキシルアミンである、［１］〜［１２］のいずれかに記載の複合体。
［１４］前記アルデヒドと反応性の基が、
【化１７１−３】
2017529837.tif 000080
（式中、ＸａはＣＨ２、ＯまたはＮＣＨ３であり、Ｕ’はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ＵはＨまたは電子供与性基であり、Ｘｂ及びＸｂ’はそれぞれ独立に、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２であり、ＲＺ及びＲＺ’はそれぞれ独立にＨまたはアルキル（好ましくは−Ｍｅ）であり、ＲＺ”はＨまたはアルキルであり、ＸｃはＮまたはＣＨである）
から選択される、［１］〜［１３］のいずれかに記載の複合体。
［１５］前記アルデヒドと反応性の基が
【化１７１−４】
2017529837.tif 000081
である、［１４］に記載の複合体。
［１６］ＪＣＢ’が以下の構造式
【化１７１−５】
2017529837.tif 000082
（式中、ＸａはＣＨ２、ＯまたはＮＣＨ３であり、Ｕ’はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ＵはＨまたは電子供与性基であり、Ｘｂ１及びＸｂ１’はそれぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、ＲＺ及びＲＺ’はそれぞれ独立にＨまたはアルキル（好ましくは−Ｍｅ）であり、ＲＺ”はＨまたはアルキルであり、ｓ１は前記細胞結合剤に共有結合した部位であり、ｓ２は基Ｌに共有結合した部位である）のいずれか１つによって表される、［１］〜［１３］のいずれかに記載の複合体。
［１７］ＪＣＢ’が、
【化１７１−６】
2017529837.tif 000083
である、［１６］に記載の複合体。
［１８］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−７】
2017529837.tif 000084
（式中、
ｓ３は基ＪＣＢ’に共有結合した部位であり、
ｓ４は基Ｄに共有結合した部位であり、
Ｚａ１は存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’、−（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚａ２は存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ９はＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｐ及びｐ’はそれぞれ独立に１〜１０の整数であり、
ＱはＨ、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
それぞれのＲａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｑ１及びｒ１は、ｑ１及びｒ１が共に０であることはないとの条件で、それぞれ独立に０〜１０の整数である）
によって表される、［１］〜［１７］のいずれかに記載の複合体。
［１９］Ｑが、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−ＳＯ３Ｈ、−Ｚ’−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｚ’−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｚ’−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは−Ｚ’−ＮＲ１１Ｒ１２、またはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはｉｉｉ）−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−または−Ｚ’−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｘ−であり、Ｚ’は任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、または任意選択で置換されたフェニレンであり、Ｒ１４〜Ｒ１６はそれぞれ独立に任意選択で置換されたアルキルであり、Ｘ−は薬学的に許容されるアニオンである、［１８］に記載の複合体。
［２０］Ｑが−ＳＯ３Ｈもしくは−ＣＯ２Ｈまたはそれらの薬学的に許容される塩である、［１９］に記載の複合体。
［２１］Ｚａ１が存在せず、Ｚａ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−である、［１８］〜［２０］のいずれかに記載の複合体。
［２２］Ｒ９がＨである、［２１］に記載の複合体。
［２３］Ｚａ１及びＺａ２が共に存在しない、［１８］〜［２０］のいずれかに記載の複合体。
［２４］Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３及びＲａ４が全て−Ｈであり、ｑ及びｒがそれぞれ独立に０〜４の整数である、［１８］〜［２３］のいずれかに記載の複合体。
［２５］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−８】
2017529837.tif 000085
（式中、ＲはＨもしくは−ＳＯ３Ｈである）によって表される、［１８］に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩。
［２６］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−９】
2017529837.tif 000086
【化１７１−１０】
2017529837.tif 000087
（式中、
ｓ３はＪＣＢ’基に共有結合した部位であり、
ｓ４は基Ｄに共有結合した部位であり、
Ｚｂ１及びＺｂ２はそれぞれ独立に、存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、
−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−もしくは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、但し、ｐ及びｐ’は独立に１〜１０００の整数であり、
Ｅ１及びＥ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−、他方は−ＮＲ９−であるか、またはＥ１及びＥ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＮＲ９−、他方は存在せず、
Ｒ９はＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｐは［ＸＸ］１〜１０、但し、ＸＸは独立に選択されるアミノ酸の残基であるか、またはＰは−（ＮＲｍ−ＣＨ２ＣＨ２）ｓ−であり、
ｓは１〜５の整数であり、
ＲｍはＨ、または荷電した置換基もしくはイオン化可能な基で任意選択により置換されたアルキルであり、
それぞれのＲｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５及びＲｂ６はそれぞれ独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのｍ１及びｎ１は独立に、０〜１０の整数である）
によって表される、［１］〜［１７］のいずれかに記載の複合体。
［２７］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−１１】
2017529837.tif 000088
（式中、
Ｚｂ１及びＺｂ２は共に存在しないか、またはＺｂ１及びＺｂ２の一方は存在せず他方は−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−であり、
ｎ１は１〜６の整数である）
によって表される、［２６］に記載の複合体。
［２８］Ｒｂ１及びＲｂ２が共にＨである、［２７］に記載の複合体。
［２９］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−１２】
2017529837.tif 000089
（式中、
Ｚｂ１及びＺｂ２はそれぞれ独立に、存在しない、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−であり、
ｎ１及びｍ１はそれぞれ独立に１〜６の整数である）
によって表される、［２６］に記載の複合体。
［３０］Ｚｂ１及びＺｂ２が共に存在しない、［２９］に記載の複合体。
［３１］Ｚｂ１が−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｚｂ２が存在しない、［２９］に記載の複合体。
［３２］Ｚｂ１が−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−であり、Ｚｂ２が−Ｏ−ＣＨ２−または存在しない、［２９］に記載の複合体。
［３３］Ｒ９が−Ｈである、［２６］、［２９］または［３２］に記載の複合体。
［３４］Ｐが［ＸＸ］２〜４である、［２６］及び［２９］〜［３３］のいずれかに記載の複合体。
［３５］Ｐが［ＸＸ］２または［ＸＸ］３である、［３４］に記載の複合体。
［３６］各ＸＸが、天然起源のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸類似体、または前記天然起源のアミノ酸に類似する形態で機能するアミノ酸模倣体から選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、［２６］及び［２９］〜［３５］に記載の複合体。
［３７］各ＸＸが、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体としての、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、Ｎ−メチル−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−イソロイシン、Ｎ−メチル−アルギニン、Ｎ−メチル−ロイシン、Ｎ−メチル−アスパラギン、Ｎ−メチル−リシン、Ｎ−メチル−アスパラギン酸、Ｎ−メチル−メチオニン、Ｎ−メチル−システイン、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−スレオニン、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ−メチル−トリプトファン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−バリン、Ｎ−メチル−プロリン、Ｎ−メチル−セリン、Ｎ−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ｓｅｌｉｎｏｃｙｓｔｅｉｎｅ、Ｏ−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、３−アミノアラニン、３−ジメチルアミノアラニン、２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸、２，４−ジアミノブタン酸、２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸、２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群より選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、［３６］に記載の複合体。
［３８］各ＸＸが独立にグリシンまたはアラニンの前記残基である、［３７］に記載の複合体。
［３９］Ｐがプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、［２６］及び［２９］〜［３８］に記載の複合体。
［４０］Ｐが腫瘍組織において発現されるプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、［３９］に記載の複合体。
［４１］Ｐがリソソームプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、［３９］に記載の複合体。
［４２］Ｐが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１７）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１８）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１９）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ。、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、ならびにＡｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａからなる群より選択される、［２６］、［２９］〜［３４］ならびに［３６］〜［４１］に記載の複合体。
［４３］Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−ＧｌｙまたはＡｌａ−Ａｌａである、［２６］及び［２８］〜［４１］に記載の複合体。
［４４］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−１３】
2017529837.tif 000090
によって表される、［２６］及び［３４］〜［４３］のいずれかに記載の複合体。
［４５］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−１４】
2017529837.tif 000091
（式中、
ｓ３は基ＪＣＢ’に共有結合した部位であり、
ｓ４は基Ｄに共有結合した部位であり、
Ｚｃ１は、
存在しない、−ＳＯ２ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−もしくは−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ’−、但し、ｐ及びｐ’は独立に１〜１０００の整数であり、
ＪＤ’は、
【化１７１−１５】
2017529837.tif 000092
但し、ｓ１’は細胞毒性剤Ｄに共有結合した部位、ｓ２’は基Ａ’に共有結合した部位であり、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルケニレンまたは任意選択で置換されたシクロアルキニレンであり、
Ｑは−Ｚ１−Ｐ−Ｚ２−であり、
Ｑ’は−Ｚ１’−Ｐ’−Ｚ２’−であり、
Ｚ１及びＺ２の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−、他方は−ＮＲｈ−であり、
Ｚ１’及びＺ２’の一方は−Ｃ（＝Ｏ）−、他方は−ＮＲｈ’−であり、
Ｐ及びＰ’はそれぞれ独立に、存在しない、任意選択で置換されたアルキレン、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｊ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｊ−、または［ＸＸ］１〜１０、但し、各ＸＸは独立に選択されるアミノ酸の残基であり、
Ｊは１〜５００の整数であり、
ｋは０または１であり、
Ｌは、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−Ｎ（Ｒｇ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｇ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｒまたは−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−Ｎ（Ｒｇ）−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ−Ｎ（Ｒｇ’）−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｕ−であり、
Ｒｇ及びＲｇ’それぞれ独立に−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｚ−Ｖであり、
ｐは１〜５の整数であり、
ＶはＨ、荷電した置換基またはイオン化可能な基であり、
Ｚは存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ−アルキレン−または−ＮＲｈ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキレン−であり、
それぞれのＲｈ及びＲｈ’は、独立にＨまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ５〜Ｒ１８は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ及びｖはそれぞれ独立に０〜１０の整数である）
によって表される、［１］〜［１７］のいずれかに記載の複合体。
［４６］−Ｌ−ＪＤ’−が、以下の構造式
【化１７１−１６】
2017529837.tif 000093
（式中、
それぞれのＲ１９〜Ｒ２２は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立に０〜１０である）
によって表される、［４５］に記載の複合体。
［４７］Ｒ１９〜Ｒ２２がそれぞれＨであり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ７〜Ｒ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１１〜Ｒ１６がそれぞれＨである、［４６］に記載の複合体。
［４８］それぞれのＰ及びＰ’が独立に［ＸＸ］１〜１０である、［４５］〜［４７］のいずれかに記載の複合体。
［４９］各ＸＸが、天然起源のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸類似体、または前記天然起源のアミノ酸に類似する形態で機能するアミノ酸模倣体から選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、［４５］〜［４８］のいずれかに記載の複合体。
［５０］各ＸＸが、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体としての、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、Ｎ−メチル−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−イソロイシン、Ｎ−メチル−アルギニン、Ｎ−メチル−ロイシン、Ｎ−メチル−アスパラギン、Ｎ−メチル−リシン、Ｎ−メチル−アスパラギン酸、Ｎ−メチル−メチオニン、Ｎ−メチル−システイン、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、Ｎ−メチル−スレオニン、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ−メチル−トリプトファン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−バリン、Ｎ−メチル−プロリン、Ｎ−メチル−セリン、Ｎ−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、ｓｅｌｉｎｏｃｙｓｔｅｉｎｅ、Ｏ−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、３−アミノアラニン、３−ジメチルアミノアラニン、２−アミノ−４−（ジメチルアミノ）ブタン酸、２，４−ジアミノブタン酸、２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ヘキサン酸、２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群より選択される、独立に選択されるアミノ酸の前記残基である、［４９］に記載の複合体。
［５１］各ＸＸが独立に選択されるグリシンまたはアラニンの前記残基である、［５０］に記載の複合体。
［５２］Ｐ及びＰ’がそれぞれ、プロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、［４５］〜［５１］のいずれかに記載の複合体。
［５３］Ｐ及びＰ’がそれぞれ、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、［５２］に記載の複合体。
［５４］Ｐ及びＰ’がそれぞれ、リソソームプロテアーゼによって開裂可能なペプチドである、［５２］に記載の複合体。
［５５］Ｐ及びＰ’がそれぞれ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１７）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１８）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１９）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ。、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、ならびにβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙからなる群より選択される、［４５］〜［５４］のいずれかに記載の複合体。
［５６］Ｐ及びＰ’がそれぞれ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ、またはβ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである、［４５］〜［５４］のいずれかに記載の複合体。
［５７］Ｄがメイタンシノイドである、［１］〜［５６］のいずれかに記載の複合体。
［５８］Ｄが、以下の構造式
【化１７１−１７】
2017529837.tif 000094
（式中、
それぞれのＲＭ、ＲＭ’、及びＲＭ”は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
それぞれのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は独立に、Ｈ、任意選択で置換された任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
ｉは０〜１５の整数であり、
ｓ５は基ＪＤ’に共有結合した部位である）
によって表されるメイタンシノイドである、［１］〜［２５］及び［４５］〜［５６］のいずれかに記載の複合体。
［５９］Ｄが、以下の構造式
【化１７１−１８】
2017529837.tif 000095
または
【化１７１−１９】
2017529837.tif 000096
によって表される、［５８］に記載の複合体。
［６０］Ｄが、以下の構造式
【化１７１−２０】
2017529837.tif 000097
（式中、それぞれのＲＭ、ＲＭ’、及びＲＭ”は独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、ｓ５は基ＪＤ’に共有結合した部位である）
によって表されるメイタンシノイドである、［１］〜［１７］及び［２６］〜［４４］のいずれかに記載の複合体。
［６１］Ｄが、以下の構造式
【化１７１−２１】
2017529837.tif 000098
によって表される、［６０］に記載の複合体。
［６２］Ｄがベンゾジアゼピン化合物である、［１］〜［５６］のいずれかに記載の複合体。
［６３］Ｄが、以下の構造式
【化１７１−２２】
2017529837.tif 000099
【化１７１−２３】
2017529837.tif 000100
【化１７１−２４】
2017529837.tif 000101
【化１７１−２５】
2017529837.tif 000102
【化１７１−２６】
2017529837.tif 000103
【化１７１−２７】
2017529837.tif 000104
【化１７１−２８】
2017529837.tif 000105
【化１７１−２９】
2017529837.tif 000106
【化１７１−３０】
2017529837.tif 000107
（式中、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−３１】
2017529837.tif 000108
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せずＹは−Ｈであり、それが単結合である場合は、Ｘは、−Ｈ、それに結合した反応性基を有する連結基、またはアミン保護基であり（好ましくは、Ｘは−Ｈ）、
Ｙは、−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ、”−ＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２Ｍまたは−ＯＳＯ３Ｍから選択され、但し、Ｍは−ＨまたはＮａ＋もしくはＫ＋などのカチオンであり、
Ｒは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃであり、但し、ｎは１〜２４の整数であり、Ｒｃは１〜４の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、
Ｒ’及びＲ’’は同一であるかまたは異なり、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲｇ’、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、６〜１８の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環、ＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃ（但し、ｎは１〜２４の整数、好ましくは、ｎは２、４もしくは８であり、Ｒｇ’は−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはＰＥＧ基−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｃである）から選択され、
Ｘ’は、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、置換されたまたは無置換の直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択され、
Ａ及びＡ’は−Ｏ−及び−Ｓ−から選択され、
Ｗ’は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲｅ−から選択され、
Ｒｘは、存在しないか、または１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキルから選択され、
Ｒｅは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒｋ、（但し、Ｒｋは、−Ｈ、任意選択で第二級アミノ（例えば、−ＮＨＲ１０１）もしくは第三級アミノ（例えば、−ＮＲ１０１Ｒ１０２）基を有する、１〜６の炭素原子を有する直鎖、分岐、環状アルキル、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの５または６員の窒素含有ヘテロ環（但し、Ｒ１０１及びＲ１０２はそれぞれ独立に１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル）であり、
Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
Ｘ’’及びＸ’’’は同一であるかまたは異なり、−（ＣＨ２）ｎ’−、−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＢＨ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−から独立に選択され、
Ｙ’’及びＹ’’’は同一であるかまたは異なり、−Ｏ、−（ＣＨ２）ｎ’−、−ＮＲ’−または−Ｓ−から独立に選択され、
Ｚ’’及びＺ’’’は同一であるかまたは異なり、−（ＣＨ２）ｎ’−、−ＣＲ７’Ｒ８’−、−ＮＲ９’−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から独立に選択され、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
Ｒ７’及びＲ８’は同一であるかまたは異なり、それぞれ−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＲ’、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−、アミノ酸、２〜６のアミノ酸を有するペプチド単位、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキルから独立に選択され、
Ｒ９’は、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−から独立に選択され、
ＲＡ、ＲＡ’、ＲＢ及びＲＢ’は同一であるかもしくは異なり、−Ｈ、ハライド、もしくは１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された分岐、直鎖もしくは環状のアルキルから独立に選択されるか、または、ＲＡ及びＲＡ’ならびに／もしくはＲＢ及びＲＢ’は、共にそれぞれ基＝Ｂ及び＝Ｂ’を含有する二重結合を形成し、
＝Ｂ及び＝Ｂ’は同一であるかまたは異なり、任意選択で置換された分岐もしくは直鎖のアルケニルもしくはカルボニル基から独立に選択され、
ＱＡはＱＡ１−Ａｒ−ＱＡ２であり、
ＱＡ’はＱＡ１’−Ａｒ’−ＱＡ２’であり、
ＱＡ１及びＱＡ１’はそれぞれ独立に、存在しない、１〜６の炭素原子の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルまたは−ＣＨ＝ＣＨ単位であり、
Ａｒ及びＡｒ’はそれぞれ独立に、存在しないか、またはアリール基を表し、
ＱＡ２及びＱＡ２’はそれぞれ独立に、−Ｈ、それに結合した反応性基を有する連結基、１〜１０の炭素原子を有する、置換されたもしくは無置換の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−Ｒｃ’−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、または、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’によって表されるスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ’によって表されるスルホン、スルホネート−ＳＯ３Ｍ、硫酸塩−ＯＳＯ３Ｍ、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’によって表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’もしくは−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択され、
Ｒｃ’は、存在しないかまたは、１〜５の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルから選択される）
によって表される、［１］〜［１７］及び［４５］〜［５６］のいずれかに記載の複合体。
［６４］Ｄが以下の構造式
【化１７１−３２】
2017529837.tif 000109
【化１７１−３３】
2017529837.tif 000110
【化１７１−３４】
2017529837.tif 000111
（式中、ＲＡ’’及びＲＢ’’は同一であるかもしくは異なり、−Ｈ及び−Ｍｅから選択される）によって表される、［６３］に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
［６５］ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−３５】
2017529837.tif 000112
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せずＹは−Ｈであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈ、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｍは−Ｈまたは薬学的に許容されるカチオン（例えば、Ｎａ＋）であり、
Ｘ’及びＹ’は共に−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は共に−Ｏ−であり、
Ｒ６は−ＯＭｅであり、
Ｒｘは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルである、
［６３］に記載の複合体。
［６６］Ｄが、以下の構造式
【化１７１−３６】
2017529837.tif 000113
【化１７１−３７】
2017529837.tif 000114
【化１７１−３８】
2017529837.tif 000115
【化１７１−３９】
2017529837.tif 000116
（式中、Ｙは−Ｈまたは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨ＋またはカチオンである）によって表される、［６５］に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
［６７］Ｙが−ＳＯ３Ｍであり、ＭがＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である、［６３］〜［６６］のいずれかに記載の複合体。
［６８］−Ｌ−ＪＤ’−が結合であり、Ｄが以下の構造式
【化１７１−４０】
2017529837.tif 000117
【化１７１−４１】
2017529837.tif 000118
【化１７１−４２】
2017529837.tif 000119
【化１７１−４３】
2017529837.tif 000120
【化１７１−４４】
2017529837.tif 000121
【化１７１−４５】
2017529837.tif 000122
（式中、
Ｌ’、Ｌ’’、及びＬ’’’の１つは以下の式
【化１７１−４６】
2017529837.tif 000123
によって表され、他の２つは同一であるかまたは異なり、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立に選択され、
Ｚｄ１は、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｐはアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのＲａ及びＲｂは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり、
ｒ及びｒ’は独立に１〜６の整数であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−４７】
2017529837.tif 000124
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈまたはアミン保護部分であり、
Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択で置換された５もしくは６員の窒素含有ヘテロ環（例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’によって表されるグアニジナム（ｇｕａｎｉｄｉｎｕｍ）、アミノ酸、もしくは−ＮＲＣＯＰ’によって表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ２Ｈ）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオホスフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）、及びホルミアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Ｒｉは１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１の置換基によって置換され、Ｒｉは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Ｒｊは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Ｒｋ’は１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｐ’はアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのＲは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
ｎは１〜２４の整数であり、
Ｘ’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、任意選択で置換された６〜１８員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ独立に、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ａ及びＡ’は同一であるかまたは異なり、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、残余の変数は、第２の実施形態または第１の詳細な実施形態で説明されるとおりのものである）によって表される、［１］〜［１７］のいずれかに記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
［６９］Ｌ’が式（Ａ）によって表され、Ｌ’’及びＬ’’’が共に−Ｈである、［６８］に記載の複合体。
［７０］ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−４８】
2017529837.tif 000125
が単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せずＹは−Ｈであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈ、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は全て−Ｈであり、
Ｒ６は−ＯＭｅであり、
Ｘ’及びＹ’は共に−Ｈであり、
Ａ及びＡ’は−Ｏ−であり、
Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である、
［６８］または［６９］に記載の複合体。
［７１］Ｒａ及びＲｂが共にＨである、［６８］〜［７０］のいずれかに記載の複合体。
［７２］Ｒ５及びＲ９がそれぞれ独立にＨまたはＭｅである、［６８］〜［７１］のいずれかに記載の複合体。
［７３］Ｒ５及びＲ９が共にＨである、［７２］に記載の複合体。
［７４］Ｐが２〜１０のアミノ酸残基を含有するペプチドである、［６８］〜［７３］のいずれかに記載の複合体。
［７５］Ｐが２〜５のアミノ酸単位を含有するペプチドである、［７４］に記載の複合体。
［７６］Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１７）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１８）及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１９）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、ならびにＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａから選択される、［７５］に記載の複合体。
［７７］Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、［７６］に記載の複合体。
［７８］−Ｌ−ＪＤ’−Ｄが、以下の構造式
【化１７１−４９】
2017529837.tif 000126
【化１７１−５０】
2017529837.tif 000127
【化１７１−５１】
2017529837.tif 000128
または
【化１７１−５２】
2017529837.tif 000129
（式中、ＹはＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である）によって表される、［６８］に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
［７９］以下の構造式
【化１７１−５３】
2017529837.tif 000130
【化１７１−５４】
2017529837.tif 000131
【化１７１−５５】
2017529837.tif 000132
【化１７１−５６】
2017529837.tif 000133
【化１７１−５７】
2017529837.tif 000134
【化１７１−５８】
2017529837.tif 000135
【化１７１−５９】
2017529837.tif 000136
【化１７１−６０】
2017529837.tif 000137
【化１７１−６１】
2017529837.tif 000138
【化１７１−６２】
2017529837.tif 000139
【化１７１−６３】
2017529837.tif 000140
【化１７１−６４】
2017529837.tif 000141
【化１７１−６５】
2017529837.tif 000142
【化１７１−６６】
2017529837.tif 000143
【化１７１−６７】
2017529837.tif 000144
【化１７１−６８】
2017529837.tif 000145
【化１７１−６９】
2017529837.tif 000146
（式中、ＤＭは以下の構造式
【化１７１−７０】
2017529837.tif 000147
によって表され、
ＹはＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である）によって表される、［１］に記載の複合体またはその薬学的に許容される塩。
［８０］ｗが２または４である、［１］〜［７９］のいずれかに記載の複合体。
［８１］［１］〜［７９］のいずれかに記載の抗体−細胞毒性剤複合体を含む組成物であって、前記複合体の少なくとも約７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上において、ｗが２または４である、前記組成物。
［８２］前記複合体の約１０％または５％以下においてｗが１である、［８１］に記載の組成物。
［８３］配列番号１のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチドを含む、組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［８４］前記異種シグナルペプチドが、前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列のＮ末端に融合した、［８３］に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［８５］前記異種シグナルペプチドが、前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列のＮ末端の２番目のアミノ酸残基に融合した、［８３］に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［８６］組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分であって、前記重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分のシグナルペプチドの最後の残基に隣接するＣ末端であるＳｅｒまたはＴｈｒ残基を含む、前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［８７］前記ＳｅｒまたはＴｈｒ残基が、前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するＮ末端である、［８６］に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［８８］前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の１または複数のＮ末端アミノ酸残基（複数可）が前記ＳｅｒまたはＴｈｒ残基によって置き換えられている、［８６］に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［８９］配列番号１０または１４の配列を有する、［８６］に記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分。
［９０］［８６］〜［８９］のいずれかに記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分に由来する、重鎖、軽鎖、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列を含む組換え抗体。
［９１］Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、Ｆｄ、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂもしくはｓｄＡｂ（もしくはナノボディ）、ＣＤＲ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄｉ−ｓｃＦｖ、ｂｉ−ｓｃＦｖ、ｔａｓｃＦｖ（タンデムｓｃＦｖ）、ＡＶＩＢＯＤＹ(例えば、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ)、Ｔ細胞結合因子（ＢｉＴＥ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、Ｇｅｎｍａｂ／ｕｎｉｂｏｄｙもしくはｄｕｏｂｏｄｙ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮＡＲ、ミニボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ＤＶＤ−Ｉｇ、ｐｒｏｂｏｄｙ、細胞内発現抗体、または多重特異性抗体である、［９０］に記載の組換え抗体。
［９２］ｓｄＡｂ（単一ドメイン抗体またはナノボディ）である、［９１］に記載の組換え抗体。
［９３］それぞれが［８６］〜［８９］のいずれかに記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分に由来する、重鎖、軽鎖、またはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の１、２、３または４つを含む、［９０］に記載の組換え抗体。
［９４］前記重鎖、軽鎖、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列上のＮ末端ＳｅｒまたはＴｈｒを有する抗体から酸化された修飾抗体であって、前記修飾抗体中において、前記Ｎ末端ＳｅｒまたはＴｈｒがアルデヒド基へと酸化されている、前記修飾抗体。
［９５］（１）配列番号１のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチド、
（２）組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するＮ末端であるＳｅｒもしくはＴｈｒ残基、または
（３）前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の１もしくは複数のＮ末端アミノ酸残基（複数可）を置き換えているＳｅｒまたはＴｈｒ残基
を含む組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分に由来する、［９４］に記載の修飾抗体。
［９６］前記抗体が、配列番号３の軽鎖配列を含むマウス抗体またはその抗原結合部分である、［９４］に記載の修飾抗体。
［９７］前記抗体が、配列番号３の軽鎖配列を含むマウス抗体またはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、もしくはヒト抗体またはその抗原結合部分である、［９４］に記載の修飾抗体。
［９８］前記ヒト化抗体またはその抗原結合部分が、表面再構成された抗体もしくはＣＤＲグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である、［９７］に記載の修飾抗体。
［９９］［８６］〜［８９］のいずれかに記載の組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分をコードするポリヌクレオチド。
［１００］哺乳動物の発現系における発現に関してコドン最適化された、［９９］に記載のポリヌクレオチド。
［１０１］発現系において［９９］に記載のポリヌクレオチドを発現させることを含む、組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の産生方法。
［１０２］前記発現系が哺乳動物の発現系である、［１０１］に記載の方法。
［１０３］細胞結合剤−細胞毒性剤複合体の調製方法であって、
（ａ）細胞結合剤の２−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、アルデヒド基を有する酸化細胞結合剤を形成するステップであって、前記２−ヒドロキシエチルアミン部分が、セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部であり、以下の構造式
【化１７１−７１】
2017529837.tif 000148
によって表される、前記ステップと、
（ｂ）前記酸化細胞結合剤を、
（ｉ）アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と接触させて、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
（ｉｉ）アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と接触させて、それに結合したリンカーを有する修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて前記修飾抗体もしくはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する、または
（ｉｉｉ）細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基及び前記細胞毒性剤と共有結合を形成することができる反応性基を有するリンカー化合物を添加して、前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体を形成する
ステップと、を含む、前記方法。
［１０４］前記細胞結合剤が、抗体もしくはその抗原結合部分、または、ＤＡＲｐｉｎ、Ｃｅｎｔｙｒｉｎ、アフィボディ、アフィリン、アフィチン、アンチカリン、アビマー、Ｆｙｎｏｍｅｒ、クーニッツドメインペプチド、モノボディ（またはアドネクチン）、トリボディもしくはナノフィチンなどの抗体模倣体である、［１０３］に記載の方法。
［１０５］前記細胞結合剤が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、Ｆｄ、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂもしくはｓｄＡｂ（もしくはナノボディ）、ＣＤＲ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ｄｉ−ｓｃＦｖ、ｂｉ−ｓｃＦｖ、ｔａｓｃＦｖ（タンデムｓｃＦｖ）、ＡＶＩＢＯＤＹ(例えば、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ)、Ｔ細胞結合因子（ＢｉＴＥ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、Ｇｅｎｍａｂ／ｕｎｉｂｏｄｙもしくはｄｕｏｂｏｄｙ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮＡＲ、ミニボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ＤＶＤ−Ｉｇ、ｐｒｏｂｏｄｙ、細胞内発現抗体、または多重特異性抗体などの、抗体または抗原結合部分である、［１０３］に記載の方法。
［１０６］（ａ）抗体またはその抗原結合部分の２−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
【化１７１−７２】
2017529837.tif 000149
前記２−ヒドロキシエチルアミン部分が、Ｎ末端セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部である、前記ステップと、
（ｂ）前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、アルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤−リンカー化合物またはアルデヒドと反応性の基を有する細胞毒性剤と反応させて、前記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
【化１７１−７３】
2017529837.tif 000150
但し、
ＪＣＢはアルデヒドと反応性の基であり、
Ｌはスペーサーまたは結合であり、
ＪＤ’は、細胞毒性剤Ｄを基Ｌと結合させる連結部分であるか、またはＬが結合の場合は存在せず、
Ｄは連結部分ＪＤ’を介してＬに共有結合する細胞毒性剤であり、
ｗは１、２、３または４である、
前記ステップと、を含む、［１０３の方法。
［１０７］（ａ）抗体またはその抗原結合部分のＮ末端２−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、Ｎ末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
【化１７１−７４】
2017529837.tif 000151
前記２−ヒドロキシエチルアミン部分が、Ｎ末端セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部である、前記ステップと、
（ｂ）前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を、アルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物と反応させて、それに結合したリンカーを有する修飾抗体またはその修飾抗原結合部分を形成し、続いて前記修飾抗体またはその修飾抗原結合部分を細胞毒性剤と反応させて前記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
【化１７１−７５】
2017529837.tif 000152
但し、
ＪＣＢはアルデヒドと反応性の基であり、
Ｌはスペーサーまたは結合であり、
Ｄ’は細胞毒性剤であり、
ＪＤは細胞毒性剤Ｄ’と共有結合を形成することができる反応性基であり、
ＪＤ’は連結基ＪＤを細胞毒性剤Ｄ’と反応させることによって形成される連結部分であり、
Ｄは連結部分ＪＤ’を介してＬに共有結合する細胞毒性剤であり、
ｗは１、２、３または４である、前記ステップと、を含む、［１０３の方法
［１０８］（ａ）抗体またはその抗原結合部分のＮ末端２−ヒドロキシエチルアミン部分を酸化剤によって酸化させて、Ｎ末端アルデヒド基を有する酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を形成するステップであって、
【化１７１−７６】
2017529837.tif 000153
前記２−ヒドロキシエチルアミン部分が、Ｎ末端セリン、スレオニン、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシオルニチンまたは２，４−ジアミノ−５−ヒドロキシ吉草酸残基の一部である、前記ステップと、
（ｂ）前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分を細胞毒性剤と接触させ、続いてアルデヒドと反応性の基を有するリンカー化合物を添加して、前記抗体−細胞毒性剤複合体を形成するステップであって、
【化１７１−７７】
2017529837.tif 000154
但し、
ＪＣＢはアルデヒドと反応性の基であり、
Ｌはスペーサーまたは結合であり、
Ｄ’は細胞毒性剤であり、
ＪＤは細胞毒性剤Ｄ’と共有結合を形成することができる反応性基であり、
ＪＤ’は連結基ＪＤを細胞毒性剤Ｄ’と反応させることによって形成される連結部分であり、
Ｄは連結部分ＪＤ’を介してＬに共有結合する細胞毒性剤であり、
ｗは１、２、３または４である、前記ステップと、を含む、［１０３の方法
［１０９］前記２−ヒドロキシエチルアミン部分がＮ末端セリンまたはスレオニンの一部である、［１０５］〜［１０８］のいずれかに記載の方法。
［１１０］前記Ｎ末端セリンが、前記抗体またはその抗原結合部分中に天然に存在する、［１０９］に記載の方法。
［１１１］前記Ｎ末端セリンが、前記抗体またはその抗原結合部分中に操作によって導入された、［１０９］に記載の方法。
［１１２］前記抗体またはその抗体結合部分が、［９０］〜［９３］のいずれかに記載の組換え抗体のいずれか１つである、［１１１］に記載の方法。
［１１３］前記抗体またはその抗原結合部分が、組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって得られ、前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分が、
（１）配列番号１のアミノ酸配列を有する異種シグナルペプチド、
（２）前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の最初の残基に隣接するＮ末端であるＳｅｒもしくはＴｈｒ残基、または
（３）前記組換え抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、もしくはそれらの抗原結合部分の成熟処理された配列の１もしくは複数のＮ末端アミノ酸残基（複数可）を置き換えているＳｅｒもしくはＴｈｒ残基
を含む、［１０３］〜［１０８］のいずれかに記載の方法。
［１１４］前記抗体またはその抗原結合部分が、配列番号３の軽鎖配列を含む、［１０３］〜［１０８］のいずれかに記載の方法。
［１１５］前記抗体またはその抗原結合部分が、配列番号３の軽鎖配列を含むマウス抗体もしくはその抗原結合部分の、キメラ、ヒト化、もしくはヒト抗体またはその抗原結合部分である、［１０３］〜［１０８］のいずれかに記載の方法。
［１１６］前記ヒト化抗体またはその抗原結合部分が、表面再構成された抗体もしくはＣＤＲグラフト化抗体またはそれらの抗原結合部分である、［１１５］に記載の方法。
［１１７］ステップ（ｂ）の反応がアニリン触媒の存在下で行われる、［１０３］〜［１１６］のいずれかに記載の方法。
［１１８］前記アニリン触媒が４−アミノフェネチルアルコールである、［１１７］に記載の方法。
［１１９］前記酸化抗体またはその酸化抗原結合部分に対する前記アルデヒドと反応性の基のモル比が約４：１である、［１０３］〜［１１８］のいずれかに記載の方法。
［１２０］ステップ（ａ）における前記酸化剤が過ヨウ素酸塩である、［１０３］〜［１１９］のいずれかに記載の方法。
［１２１］ステップ（ｂ）がｐＨ５〜６、またはｐＨ５で行われる、［１０３］〜［１２０］のいずれかに記載の方法。
［１２２］前記細胞結合剤−細胞毒性剤複合体が［１］〜［８０］のいずれかに記載の複合体である、［１０３］〜［１２１］のいずれかに記載の方法。
［１２３］［１］〜［８０］のいずれかに記載の複合体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１２４］哺乳動物における、異常な細胞増殖の抑制方法、または増殖的障害、自己免疫障害、破壊的骨障害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性障害、膵炎もしくは腎臓疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、治療上有効な量の［１］〜［８０］のいずれかに記載の複合体、及び任意選択で化学療法剤を投与することを含む、前記方法。
［１２５］癌、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染症、及び免疫不全からなる群より選択される疾病の治療方法である、［１２４］に記載の方法。
［１２６］癌の治療方法である、［１２５］に記載の方法。
［１２７］前記癌が、白血病、リンパ腫、黒色腫、肺癌（例えばＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、乳癌、腹膜癌、頭頚部の扁平上皮癌、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び子宮頸癌である、［１２６］に記載の方法。
［１２８］前記癌が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、［１２６］に記載の方法。
［１２９］前記癌が非小細胞肺癌である、［１２６］に記載の方法。
［１３０］以下の構造式
【化１７１−７８】
2017529837.tif 000155
【化１７１−７９】
2017529837.tif 000156
【化１７１−８０】
2017529837.tif 000157
【化１７１−８１】
2017529837.tif 000158
【化１７１−８２】
2017529837.tif 000159
【化１７１−８３】
2017529837.tif 000160
（式中、
ＬＤ’、ＬＤ’’、及びＬＤ’’’の１つは以下の式
【化１７１−８４】
2017529837.tif 000161
によって表され、
他の２つは同一であるかまたは異なり、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’から独立に選択され、
Ｚｄ１は、存在しない、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９−または−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｐはアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
それぞれのＲａ及びＲｂは独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは荷電した置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり、
ｒ及びｒ’は独立に１〜６の整数であり、
ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−８５】
2017529837.tif 000162
は単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｈ、または１〜４の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈまたはアミン保護部分であり、
Ｙは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｒ’’、任意選択で置換された５もしくは６員の窒素含有ヘテロ環（例えば、窒素原子によって結合した、ピペリジン、テトラヒドロピロール、ピラゾール、モルホリンなど）、−ＮＲ’（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’によって表されるグアニジナム（ｇｕａｎｉｄｉｎｕｍ）、アミノ酸、もしくは−ＮＲＣＯＰ’によって表されるペプチド、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＳＯ３Ｈ、サルファイト（−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ２Ｈ）、メタ重亜硫酸（Ｈ２Ｓ２Ｏ５）、モノ、ジ、トリ及びテトラチオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ２、ＰＯＳ３Ｈ２、ＰＳ４Ｈ２）、チオホスフェートエステル（ＲｉＯ）２ＰＳ（ＯＲｉ）、ＲｉＳ−、ＲｉＳＯ、ＲｉＳＯ２、ＲｉＳＯ３、チオホスフェート（ＨＳ２Ｏ３）、ジチオナイト（ＨＳ２Ｏ４）、ホスホロジチオエート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲｋ’）（Ｓ）（ＯＨ））、ヒドロキサム酸（Ｒｋ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＨ）、及びホルミアルデヒドスルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２−）またはそれらの混合物から選択される脱離基であり、但し、Ｒｉは１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、かつ−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、及び−ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも１の置換基によって置換され、Ｒｉは、任意選択で本明細書において記載されるアルキルに対する置換基で更に置換されてもよく、Ｒｊは１〜６の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルであり、Ｒｋ’は１〜１０の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｐ’はアミノ酸残基または２〜２０のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
それぞれのＲは、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１もしくは複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、またはＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環からなる群から独立に選択され、
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒｃは、−Ｈまたは１〜４の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
ｎは１〜２４の整数であり、
Ｘ’は、−Ｈ、アミン保護基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、６〜１８の炭素原子を有する、任意選択で置換されたアリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立に選択される１〜６のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｙ’は、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、任意選択で置換された６〜１８員アリール、窒素、酸素、及びイオウから独立に選択される１または複数のヘテロ原子を含有する、任意選択で置換された５〜１８員ヘテロアリール環、１〜６のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された３〜１８員ヘテロ環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’はそれぞれ独立に、−Ｈ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐もしくは環状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒｃ、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＳＲ、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ３−Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、シアノ、アジド、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、及び−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＯ２、またはハロゲンであり、
Ａ及びＡ’は同一であるかまたは異なり、−Ｏ−、オキソ（−Ｃ（＝Ｏ）−）、−ＣＲＲ’Ｏ−、−ＣＲＲ’−、−Ｓ−、−ＣＲＲ’Ｓ−、−ＮＲ５及び−ＣＲＲ’Ｎ（Ｒ５）−から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈまたは１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖もしくは分岐のアルキルであり、
ＪＣＢはアルデヒドと反応性の基である）によって表される細胞毒性化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３１］ＪＣＢが、ヒドラジン、ヒドラジドまたはヒドロキシルアミンである、［１３０］に記載の化合物。
［１３２］ＪＣＢが、
【化１７１−８６】
2017529837.tif 000163
（式中、ＸａはＣＨ２、ＯまたはＮＣＨ３であり、Ｕ’はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、ＵはＨまたは電子供与性基であり、Ｘｂ及びＸｂ’はそれぞれ独立に、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２であり、ＲＺ及びＲＺ’はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキル（好ましくは−Ｍｅ）であり、ＲＺ”はＨまたはアルキルであり、ＸｃはＮまたはＣＨである）
から選択される、［１３０］に記載の化合物。
［１３３］ＪＣＢが、
【化１７１−８７】
2017529837.tif 000164
である、［１３２］に記載の化合物。
［１３４］ＬＤ’、ＬＤ’’、及びＬＤ’’’の１つが式（Ａ）によって表され、その他がそれぞれ独立に、−Ｈ、１〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＯ２である、［１３０］〜［１３３］のいずれかに記載の化合物。
［１３５］ＬＤ’、ＬＤ’’、及びＬＤ’’’の１つが式（Ａ）によって表され、その他が−Ｈである、［１３４］に記載の化合物。
［１３６］ＬＤ’が式（Ａ）によって表され、その他が−Ｈである、［１３５］に記載の化合物。
［１３７］ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−８８】
2017529837.tif 000165
が単結合を表し、Ｘが−Ｈまたはアミン保護基であり、Ｙが、−Ｈ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’、−ＳＲ、−ＮＲ’Ｒ、”任意選択で置換された５または６員の窒素含有ヘテロ環、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ及び−ＯＳＯ３Ｈから選択される、［１３０］〜［１３６］のいずれかに記載の化合物。
［１３８］Ｙが、−Ｈ、−ＳＯ３Ｍ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＮＨＯＨから選択され、但し、Ｍは−Ｈ、Ｎａ＋またはＫ＋である、［１３７］に記載の化合物。
［１３９］Ｙが、−Ｈ、−ＳＯ３Ｍまたは−ＯＨである、［１３８］に記載の化合物。
［１４０］Ｘ’が、−Ｈ、−ＯＨ、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、［１３０］〜［１３９］のいずれかに記載の化合物。
［１４１］Ｘ’が、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはフェニルである、［１４０］に記載の化合物。
［１４２］Ｘ’が、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｍｅである、［１４１］に記載の化合物。
［１４３］Ｘ’が−Ｈである、［１４２］に記載の化合物。
［１４４］Ｙ’が、−Ｈ、オキソ基、１〜１０の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、分岐または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルからなる群より選択される、［１３０］〜［１４３］のいずれかに記載の化合物。
［１４５］Ｙ’が、−Ｈ、オキソ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、［１４４］に記載の化合物。
［１４６］Ｙ’が−Ｈまたはオキソである、［１４４］に記載の化合物。
［１４７］Ｙ’が−Ｈである、［１４４］に記載の化合物。
［１４８］Ａ及びＡ’が同一であるかまたは異なり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、及びオキソ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される、［１３０］〜［１４７］のいずれかに記載の化合物。
［１４９］Ａ及びＡ’が同一であるかまたは異なり、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される、［１４８］に記載の化合物。
［１５０］Ａ及びＡ’が−Ｏ−である、［１４９］に記載の化合物。
［１５１］Ｒ６が−Ｍｅである、［１３０］〜［１５０］のいずれかに記載の化合物。
［１５２］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’が独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである、［１３０］〜［１５１］のいずれかに記載の化合物。
［１５３］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’が全て−Ｈである、［１５２］に記載の化合物。
［１５４］Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ５がそれぞれ独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、［１３０］〜［１５３］のいずれかに記載の化合物。
［１５５］ＮとＣとの間の二重線
【化１７１−８９】
2017529837.tif 000166
が単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合は、Ｘは存在せずＹは−Ｈであり、それが単結合である場合は、Ｘは−Ｈ、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’が全て−Ｈであり、
Ｒ６が−Ｍｅであり、
Ｘ’及びＹ’が共に−Ｈであり、
Ａ及びＡ’が−Ｏ−であり、
Ｍが、Ｈ、Ｎａ＋またはＫ＋である、
［１３０］〜［１３６］のいずれかに記載の化合物。
［１５６］Ｒａ及びＲｂが共にＨである、［１３０］〜［１５５］のいずれかに記載の化合物。
［１５７］Ｒ５及びＲ９がそれぞれ独立にＨまたはＭｅである、［１３０］〜［１５６］のいずれかに記載の化合物。
［１５８］Ｒ５及びＲ９が共にＨである、［１５７］に記載の化合物。
［１５９］Ｐが２〜１０のアミノ酸残基を含有するペプチドである、［１３０］〜［１５８］のいずれかに記載の化合物。
［１６０］Ｐが２〜５のアミノ酸残基を含有するペプチドである、［１５９］に記載の化合物。
［１６１］Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１７）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１８）及びＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１９）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、ならびにＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａから選択される、［１６０］に記載の化合物。
［１６２］Ｐが、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、及びＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａである、［１６０］に記載の化合物。
［１６３］以下の構造式
【化１７１−９０】
2017529837.tif 000167
【化１７１−９１】
2017529837.tif 000168
【化１７１−９２】
2017529837.tif 000169
【化１７１−９３】
2017529837.tif 000170
【化１７１−９４】
2017529837.tif 000171
【化１７１−９５】
2017529837.tif 000172
（式中、ＹはＨまたは−ＳＯ３Ｍであり、ＭはＨ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である）によって表される、［１３０］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１６４］前記癌が卵巣癌である、［１２６］に記載の方法。
［１６５］前記細胞結合剤（ＣＢＡ）が、ＦＯＬＲ１、ＣＤ３７、ＥＧＦＲ、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ１２３またはＭｕｃ１抗原に対して特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分であり、前記抗体重鎖（ＨＣ）、軽鎖（ＬＣ）、またはそれらの抗原結合部分の１または複数のＮ末端アミノ酸残基が、ＳｅｒまたはＴｈｒによって置き換えられている、［１］〜［６］及び［１３］〜［８０］のいずれかに記載の複合体。
［１６６］前記抗体が、ｈｕＭＯＶ１９、ｈｕＣＤ３７−３、ｈｕＣＤ３７−５０、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ、ｈｕＭＬ６６、ｈｕＢ４、ｈｕＭｙ９−６、及びｈｕＤＳ６からなる群より選択される抗体の、６のＣＤＲまたは重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）もしくは軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、［１］〜［６］及び［１３］〜［８０］のいずれかに記載の複合体。
［１６７］ＦＯＬＲ１に対して特異的に結合する前記抗葉酸受容体抗体が、
ａ）配列番号４５の重鎖ＣＤＲ１、配列番号４６の重鎖ＣＤＲ２及び配列番号４７の重鎖ＣＤＲ３、ならびに
ｂ）配列番号４８の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号４９の軽鎖ＣＤＲ２、及び配列番号５０の軽鎖ＣＤＲ３
を含む、［１６５］に記載の複合体。
［１６８］ＦＯＬＲ１に対して特異的に結合する前記抗葉酸受容体抗体が、
ａ）配列番号５５に対して少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び
ｂ）配列番号５６または５７に対して少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）
を含む、［１６５］に記載の複合体。
［１６９］ＦＯＬＲ１に対して特異的に結合する前記抗葉酸受容体抗体がｈｕＭＯＶ１９である、［１６７］または［１６８］に記載の複合体。