【手続補正書】
【提出日】平成30年10月23日(2018.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化キトサンとグリセロールとを含む加熱殺菌水性組成物の調製方法であって、前記組成物は６〜７．５からなるｐＨにおいて、濁りがなく粘性が高い溶液であり、前記方法は
（１）平均分子量が約１０〜約２５０ｋＤａの範囲で、且つ脱アセチル化度が６０％を        越えるキトサンを、カルボキシル基を含む弱酸のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）        と前記キトサンのアミノ基（−ＮＨ２）のモル比が、約１：１又は１：１．０５        のような１：０．９〜１：１．１からなる範囲で、前記弱酸の水溶液へ溶解する        工程と、
（２）グリセロールを添加する工程と、
（３）弱塩基の水溶液の添加によって、ｐＨ値を６〜７．５からなるｐＨに調整する工        程と、
（４）水蒸気殺菌の工程と、を含み、
これにより、６〜７．５からなるｐＨにおいて、濁りがなく粘性が高い溶液である可溶化キトサンとグリセロールとを含む加熱殺菌組成物を形成することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記弱酸が乳酸である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記弱塩基がコハク酸ソーダ及びソルビン酸カリウムから選ばれる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
− 工程（１）において、前記キトサンが０．０５〜３％（ｗ/ｗ）からなる濃度で存    在し、前記弱酸が０．１２〜０．２２％（ｗ/ｗ）からなる濃度で存在する乳酸であ    り、
− 工程（２）において、前記グリセロールが０．４〜１％（ｗ/ｗ）からなる濃度で存在し、
− 工程（３）において、前記弱塩基が１．０〜１．７％（ｗ/ｗ）からなる濃度で存    在するコハク酸ソーダである、
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（１）の前記キトサンが約１５０〜約１８０ ｋＤａの範囲の平均分子量（ＭＷ）と、６０〜７５モル％からなる脱アセチル化度（ＤＤ）と、を有する請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）の前記キトサンがアミン型のキトサンである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（１）の前記キトサンが菌類由来、特にはＡｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ 由来のキトサンである請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
キトサンが、工程（１）において、溶解されたプルランを含む弱酸の水溶液中に溶解される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる溶解されたキトサンとグリセロールとを含む加熱殺菌水性組成物。
【請求項１０】
前記組成物が１０〜５００ ｍＰａ.ｓからなる粘度を有する請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が１５０〜３５０  ｍＯｓｍ／ｋｇからなるモル浸透圧濃度を有する請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の組成物と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１３】
カルボキシル基を含む弱酸とグリセロール中に溶解された非水溶性キトサンとを含み、前記キトサンが約１５０〜約１８０ ｋＤａの範囲の平均分子量と、６０〜７５モル％からなる脱アセチル化度（ＤＤ）と、を有する、加熱殺菌医薬水性組成物。
【請求項１４】
前記弱酸が乳酸であり、グリセロールが全組成物基準で約０．２〜約１％（ｗ/ｗ）の範囲の濃度で存在し、前記組成物が眼科用組成物である請求項１３に記載の水性組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、１０〜５００ ｍＰａ.ｓからなる粘度、１５０〜３５０  ｍＯｓｍ／ｋｇからなるモル浸透圧濃度を有し、非ニュートンレオロジー挙動、抗菌活性及び／又は抗リパーゼ活性を示す請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物がコハク酸ソーダ及びソルビン酸カリウムから選択される弱塩基を更に含む請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
更にプルランを含む請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ドライアイ症候群、特には眼瞼炎を伴うドライアイ、環境状態又はコンタクトレンズによって引き起こされる目の痒み、乾性角結膜炎、目の表面又は関連する目の前端構造物のシェーグレン症候群細菌性感染症の予防及び／又は治療用途のための請求項１２乃至１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
薬剤としての用途のための請求項９乃至１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
変形性関節症及び乾癬性関節炎から選択される関節疾患又は関節障害の予防及び／又は治療の用途のための請求項９乃至１７のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【図１】実施例２による０．５％キトサンとグリセロールとを含む組成物の加熱殺菌前（１）と加熱殺菌後（２）のレオロジープロファイルである。
【図２】実施例６による１％キトサンとグリセロールを含む組成物の加熱殺菌前（１）と加熱殺菌後（２）のレオロジープロファイルである。
【図３】実施例２による０．５％キトサンとグリセロールとを含む本発明の製剤における、ムチン存在下（３）と、ムチン存在下（２）及びムチン溶液存在下（１）のヒアルロン酸溶液との比較である、実施例８に記載の粒子径（Ａ）及び濁度（Ｂ）測定に基づく本発明の組成物の粘膜付着性である。
【図４】実施例７による２％キトサンとグリセロールとを含む組成物の加熱殺菌前（１）と加熱殺菌後（２）のレオロジープロファイルである。
【図５】実施例１０による０．５％キトサンとグリセロールとを含む組成物の加熱殺菌前（１）と加熱殺菌後（２）のレオロジープロファイルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
特別な形態において、本発明による組成物は、ここに記載された可溶化キトサンとグリセロールとを含む加熱殺菌水性組成物と、少なくとも一種類の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物である。
更に特別な形態において、本発明による加熱殺菌水性組成物は、更にプルランを含む。
更に特別な形態において、本発明による加熱殺菌水性組成物は、更に分子量が約１０〜約３，０００ ｋＤａの範囲にあるプルランを含む。
更に特別な形態において、本発明による加熱殺菌水性組成物は、更に分子量が約１０ ｋＤａであるプルランを含む。
更に特別な形態において、本発明による加熱殺菌水性組成物は、更に濃度が約０．５〜約３％の範囲にあるプルランを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
実施例1：本発明によるキトサン（０．５％）とグリセロールとを含む組成物の製造
平均分子量が１７３ ｋＤａで、アセチル化度が３５モル％の菌類由来キトサン０．５００ｇを、０．１９４ｇの乳酸（９０％）を含む５５ｇの水溶液に、室温でマグネチックスターラで撹拌しながら溶解する。キトサンが完全に溶解した後、０．６２５ｇのグリセロール８５％と、１．４ｇのコハク酸ソーダを含む４２．３ｇの水溶液をキトサン溶液に加えて、ｐＨを約６．５まで、モル浸透圧濃度を約３００ ｍＯｓｍｏｌ/ｋｇまで高める。水を加えて最終容積を１００ｇとする。次に、この溶液を１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。得られた水溶液は、０．５％のキトサン、０．１７５％（ｗ/ｗ）の乳酸、１．４０％（ｗ/ｗ）のコハク酸ソーダ、０．５３１％（ｗ/ｗ）のグリセロールを含み、１８ ｍＰａ.ｓの粘度、６．５のｐＨ、３０４ ｍＯｓｍｏｌ/ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例２：本発明によるキトサン（０．５％）とグリセロールとを含む組成物の製造
平均分子量が１７２ ｋＤａで、アセチル化度が３２モル％の菌類由来キトサン０．５００ｇを、０．２０４５ｇの乳酸（９０％）を含む５５ｇの水溶液に、室温でマグネチックスターラで撹拌しながら溶解する。キトサンが完全に溶解した後、０．６２５ｇのグリセロール８５％と、１．４ｇのコハク酸ソーダを含む４２．３ｇの水溶液をキトサン溶液に加えて、ｐＨを約６．５まで、モル浸透圧濃度を約３００ ｍＯｓｍｏｌ/ｋｇまで高める。水を加えて最終容積を１００ｇとする。次に、この溶液を１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。この溶液の加熱殺菌前後のレオロジープロファイルが調べられる。得られた水溶液は、加熱殺菌前に、０．５％のキトサン、０．１８４％（ｗ/ｗ）の乳酸、１．４０％（ｗ/ｗ）のコハク酸ソーダ、０．５３１％（ｗ/ｗ）のグリセロールを含み、２０ ｍＰａ.ｓの粘度、６．５のｐＨ、３１８ ｍＯｓｍｏｌ/ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。オートクレーブ処理後、得られた溶液は濁りがなく粘性が高く、１８ ｍＰａ.ｓの粘度、６．４のｐＨ、３２２ ｍＯｓｍｏｌ/ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。図１に示されるように、加熱殺菌前後の０．５％のキトサンを含む本発明による組成物のレオロジープロファイルは、加熱殺菌の間、グリセロールが製剤の著しい動的粘度低下から保護していることを示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例３：本発明によるキトサン（０．４％）、グリセロール、プルマンを含む組成物の製造
１．００ｇのプルラン（１０ ｋＤａ）を、０．１９４ｇの乳酸（９０％）を含む５５ｇの水溶液に、室温でマグネチックスターラで撹拌しながら溶解する。プルランが完全に溶解した後、平均分子量が１５９ ｋＤａで、アセチル化度が３１モル％の菌類由来キトサン０．４００ｇを溶解する。キトサンが完全に溶解した後、０．６２５ｇのグリセロール８５％と、１．４ｇのコハク酸ソーダを含む４２．３ｇの水溶液をキトサン溶液に加えて、ｐＨを約６．５まで、モル浸透圧濃度を約３００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまで高める。水を加えて最終容積を１００ｇとする。次に、この溶液を１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。得られた水溶液は、０．４％のキトサン、１．０％のプルラン、０．１７５％（ｗ/ｗ）の乳酸、１．４０％（ｗ/ｗ）のコハク酸ソーダ、０．５３１％（ｗ/ｗ）のグリセロールを含み、４４ ｍＰａ.ｓの粘度、６．５のｐＨ、３２０  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
実施例４：本発明によるキトサン（０．３％）、グリセロール、プルマンを含む組成物の製造
１．００ｇのプルランを、０．１９４ｇの乳酸（９０％）を含む５５ｇの水溶液に、室温でマグネチックスターラで撹拌しながら溶解する。プルランが完全に溶解した後、平均分子量が１５９ ｋＤａで、アセチル化度が３１モル％の菌類由来キトサン０．３００ｇを溶解する。キトサンが完全に溶解した後、０．６２５ｇのグリセロール８５％と、１．４ｇのコハク酸ソーダを含む４２．３ｇの水溶液をキトサン溶液に加えて、ｐＨを約６．５まで、モル浸透圧濃度を約３００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまで高める。水を加えて最終容積を１００ｇとする。次に、この溶液を１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。得られた水溶液は、０．３％のキトサン、１．０％のプルラン、０．１７５％（ｗ/ｗ）の乳酸、１．４０％（ｗ/ｗ）のコハク酸ソーダ、０．５３１％（ｗ/ｗ）のグリセロールを含み、２７ ｍＰａ.ｓの粘度、６．６のｐＨ、３１８  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例５：本発明によるキトサン（０．４％）、グリセロール、プルマンを含む組成物の製造
０．５０ｇのプルラン（１０ ｋＤａ）を、０．１９４ｇの乳酸（９０％）を含む５５ｇの水溶液に、室温でマグネチックスターラで撹拌しながら溶解する。プルランが完全に溶解した後、平均分子量が１５９ ｋＤａで、アセチル化度が３１モル％の菌類由来キトサン０．４００ｇを溶解する。キトサンが完全に溶解した後、０．６２５ｇのグリセロール８５％と、１．４ｇのコハク酸ソーダを含む４２．３ｇの水溶液をキトサン溶液に加えて、ｐＨを約６．５まで、モル浸透圧濃度を約３００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまで高める。水を加えて最終容積を１００ｇとする。次に、この溶液を１２１℃で１５分間オートクレーブ処理する。得られた水溶液は、０．４％のキトサン、０．５％のプルラン、０．１７５％（ｗ/ｗ）の乳酸、１．４０％（ｗ/ｗ）のコハク酸ソーダ、０．５３１％（ｗ/ｗ）のグリセロールを含み、３３ ｍＰａ.ｓの粘度、６．５のｐＨ、３２５  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有する。