【手続補正書】
【提出日】平成30年6月4日(2018.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーを介して脂肪酸に連結している生体分子を含み、
前記脂肪酸は、次式Ａ１、またはＡ２：
【化１】
2017519024.tif 000001
［Ｒ1は、ＣＯ2ＨまたはＨであり、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、または−Ｃ≡ＣＨであり、
ｎ、ｍ、およびｐは、互いに独立して、６〜３０の間の整数である］を有する、
コンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記脂肪酸が
【化２】
2017519024.tif 000002
［式中、Ａｋ3、Ａｋ4、Ａｋ5、Ａｋ6、およびＡｋ7は、独立して、線状（Ｃ8〜20）アルキレンであり、Ｒ5およびＲ6は、独立して、線状（Ｃ8〜20）アルキルである］から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記脂肪酸が
【化３】
2017519024.tif 000003
から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記リンカーが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、１つまたは複数の天然もしくは天然でないアミノ酸、またはこれらの組合せを含み、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、および／または天然もしくは天然でないアミノ酸はそれぞれ、場合により互いに合体および連結しており、または前記生体分子および／もしくは前記脂肪酸部分に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−、＝ＮＨ−Ｏ−、＝ＮＨ−ＮＨ−、もしくは＝ＮＨ−Ｎ（アルキル）−から選択される化学基を介して連結している、請求項１、２、または３に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記リンカーが、式：
【化４】
2017519024.tif 000004
［式中、ｙは、０〜３４である］の非分枝状オリゴエチレングリコール部分を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記リンカーが、次式のヘテロ環部分：
【化５】
2017519024.tif 000005
［式中、ｒは、０〜２の整数であり、ｓは、０〜３の整数である］を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記リンカーが、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、およびグリシンから独立して選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記生体分子が、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質である、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記脂肪酸部分が、前記ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質のＮ末端にリンカーを介して付着している、請求項８に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記生体分子が、１）ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態またはその二量体、２）ＡＰＪアゴニストペプチド、３）オキシトシン受容体アゴニストペプチド、４）セレラキシン、５）ＮＰＦＦ、６）ＰＩＰペプチド、７）ＦＧＦ２３ペプチド、および８）ＡｇＲＰペプチドから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記脂肪酸にリンカーを介して連結している前記生体分子が、次式：
【化６】
2017519024.tif 000006
［式ＣおよびＤにおいて、ｈｉｓ−ｈＧＤＦ１５またはｈＧＤＦ１５＊の両方のモノマー単位は、両方のＮ末端において、リンカーを介して脂肪酸部分に連結されている］、または
【化７】
2017519024.tif 000007
［式ＥおよびＦにおいて、ｈｉｓ−ｈＧＤＦ１５またはｈＧＤＦ１５＊のモノマー単位の一方だけが、Ｎ末端において、リンカーを介して脂肪酸部分に連結されている］の１つを有し、
ｈＧＤＦ１５＊は、Ｎ末端にある２または３つのアミノ酸がアミノ酸配列ＸＨ−またはＸＨＸ’−［Ｈは、ヒスチジンであり、ＸおよびＸ’は、ＭおよびＡから独立して選択される］でそれぞれ置き換えられているｈＧＤＦ１５であり、
ｈｉｓ−ｈＧＤＦ１５は、１〜６つのヒスチジンアミノ酸と、場合により１または２つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのＮ末端に付加されているｈＧＤＦ１５であり、
ｓは、２０〜３０の間の整数であり、
ｈｉｓ−ｈＤＧＦ１５の２つのモノマー単位間、またはｈＧＤＦ１５＊の２つのモノマー単位間の線は、ジスルフィド結合を表す、請求項１から６、または８から１０のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式Ｃを有する請求項１１に記載のコンジュゲートと式Ｅを有する請求項１１に記載のコンジュゲートとを含む混合物、または式Ｄを有する請求項１１に記載のコンジュゲートと式Ｆを有する請求項１１に記載のコンジュゲートとを含む混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記生体分子が、ＭＨ（１９９−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＭＨＡ（２００−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＡＨＡ（２００−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＡＨ（１９９−３０８）ＧＤＦ１５、ＭＨＨＨＨＨＨＭ−ｈＧＤＦ１５、もしくはＭＨＨＨＨＨＨ−ｈＧＤＦ１５またはその二量体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
脂肪酸にリンカーを介して連結している前記生体分子が、式Ｇまたは式Ｈのものである、請求項１１または１３に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩
【化８】
2017519024.tif 000008
［式中、ＡＨＡ−ｈＧＤＦ１５は、配列番号７であり、前記脂肪酸は、２つのモノマー単位の一方または両方のＮ末端において、リンカーを介して連結しており、２つのＡＨＡ−ｈＧＤＦ１５単位間の線は、ジスルフィド結合を表す］。
【請求項１５】
式Ｇを有する請求項１４に記載のコンジュゲートと式Ｈを有する請求項１４に記載のコンジュゲートとを含む混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記混合物は、１：１のモル比の式Ｇのコンジュゲートと式Ｈのコンジュゲートである、請求項１５に記載の混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
１０時間を超える、２０時間を超える、または３０時間を超える血漿安定性半減期を有する、請求項１〜１１、１３および１４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
コンジュゲートしていない生体分子と比べた血漿安定性の向上が、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または７５倍である、請求項１〜１１、１３、１４および１７のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１から１１、１３、１４、１７または１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１２、１５または１６に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
代謝性障害または疾患、糖尿病、２型真性糖尿病、肥満、膵炎、異脂肪血症、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患／脂肪性肝炎、および他の進行性肝疾患、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリック症候群、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心疾患、糖尿病合併症（限定はしないが慢性腎臓病を含む）、ニューロパシー、胃不全麻痺、ならびに他の代謝性障害の治療または予防において使用するための、前記生体分子が、ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、請求項１から１１、１３、１４、１７または１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１２、１５または１６に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記生体分子が、ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、請求項１から１１、１３、１４、１７または１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１２、１５または１６に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩を含み、治療活性のある１種または複数の共薬剤と組み合わせて用いるための、医薬組成物。
【請求項２２】
前記共薬剤が、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬、降圧薬、およびペルオキシソーム増殖因子−活性化因子受容体のアゴニストから選択されたものである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記共薬剤が、インスリン、インスリン誘導体および模倣物；インスリン分泌促進物；グリブリド、Ａｍａｒｙｌ；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド；チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン（netoglitazone）、トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン（adaglitazone）、ダルグリタゾン、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３）阻害薬；ＲＸＲリガンド；ナトリウム依存的グルコース共輸送体阻害薬；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害薬；ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬；スクアレンシンターゼ阻害薬；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）、ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸、アスピリン；オーリスタットまたはリモナバント；ループ利尿薬、フロセミド、トルセミド；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害薬；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；レニン阻害薬；β−アドレナリン受容体遮断薬；強心薬、ドブタミン、ミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害薬；フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、およびＬ−７９６４４９から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療有効量の、請求項１から１１、１３、１４、１７または１８のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項１２、１５または１６に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
式：
【化９】
2017519024.tif 000009
［Ｒ1は、ＣＯ2Ｈであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、または−Ｃ≡ＣＨであり、但し、Ｒ2およびＲ3は、同一でなく、
ｎおよびｍは、互いに独立して、６〜３０の間の整数である］の化合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
【化１０】
2017519024.tif 000010
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０８５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０８５１】
本発明の例示的実施形態でこのように記載されたことについて、当業者は、開示の範囲は例示的であるにすぎず、様々な他の代替、改変、および修飾が、本発明の範囲内でなされてもよいことに留意すべきである。したがって、本発明は、本明細書に例示される特定の実施形態に限定されない。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  リンカーを介して脂肪酸に連結している生体分子を含み、
前記脂肪酸は、次式Ａ１、Ａ２、またはＡ３：
【化１５３−１】
2017519024.tif 000011
［Ｒ1は、ＣＯ2ＨまたはＨであり、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ａｋは、分枝状Ｃ6〜Ｃ30アルキレンであり、
ｎ、ｍ、およびｐは、互いに独立して、６〜３０の間の整数である］を有する、
コンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［２］  前記脂肪酸が
【化１５３−２】
2017519024.tif 000012
［式中、Ａｋ3、Ａｋ4、Ａｋ5、Ａｋ6、およびＡｋ7は、独立して、（Ｃ8〜20）アルキレンであり、Ｒ5およびＲ6は、独立して、（Ｃ8〜20）アルキルである］から選択される、上記［１］に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［３］  前記脂肪酸が
【化１５３−３】
2017519024.tif 000013
［式中、Ａｋ2は、線状Ｃ8〜Ｃ20アルキレンである］から選択される、上記［１］または［２］に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［４］  前記リンカーが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、１つまたは複数の天然もしくは天然でないアミノ酸、またはこれらの組合せを含み、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、および／または天然もしくは天然でないアミノ酸はそれぞれ、場合により互いに合体および連結しており、または前記生体分子および／もしくは前記脂肪酸部分に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−、＝ＮＨ−Ｏ−、＝ＮＨ−ＮＨ−、もしくは＝ＮＨ−Ｎ（アルキル）−から選択される化学基を介して連結している、上記［１］、［２］、または［３］に記載のコンジュゲート。
［５］  前記リンカーが、式：
【化１５３−４】
2017519024.tif 000014
［式中、ｙは、０〜３４である］の非分枝状オリゴエチレングリコール部分を含む、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［６］  前記リンカーが、次式のヘテロ環部分：
【化１５３−５】
2017519024.tif 000015
［式中、ｒは、０〜２の整数であり、ｓは、０〜３の整数である］を含む、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［７］  前記リンカーが、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、およびグリシンから独立して選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［８］  前記生体分子が、１）ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態またはその二量体、２）ＡＰＪアゴニストペプチド、３）オキシトシン受容体アゴニストペプチド、４）セレラキシン、５）ＮＰＦＦ、６）ＰＩＰペプチド、７）ＦＧＦ２３ペプチド  ８）ＡｇＲＰペプチド、および９）ｓｉＲＮＡから選択される、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［９］  前記脂肪酸にリンカーを介して連結している前記生体分子が、次式：
【化１５３−６】
2017519024.tif 000016
［式ＣおよびＤにおいて、ｈｉｓ−ｈＧＤＦ１５またはｈＧＤＦ１５＊の両方のモノマー単位は、両方のＮ末端において、リンカーを介して脂肪酸部分に連結されている］、または
【化１５３−７】
2017519024.tif 000017
［式ＥおよびＦにおいて、ｈｉｓ−ｈＧＤＦ１５またはｈＧＤＦ１５＊のモノマー単位の一方だけが、Ｎ末端において、リンカーを介して脂肪酸部分に連結されている］の１つを有し、
ｈＧＤＦ１５＊は、Ｎ末端にある２または３つのアミノ酸がアミノ酸配列ＸＨ−またはＸＨＸ’−［Ｈは、ヒスチジンであり、ＸおよびＸ’は、ＭおよびＡから独立して選択される］でそれぞれ置き換えられているｈＧＤＦ１５であり、
ｈｉｓ−ｈＧＤＦ１５は、１〜６つのヒスチジンアミノ酸と、場合により１または２つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのＮ末端に付加されているｈＧＤＦ１５であり、
ｓは、２０〜３０の間の整数であり、
ｈｉｓ−ｈＤＧＦ１５の２つのモノマー単位間、またはｈＧＤＦ１５＊の２つのモノマー単位間の線は、ジスルフィド結合を表す、上記［１］または［２］に記載のコンジュゲート。
［１０］  式Ｃを有する上記［９］に記載のコンジュゲートと式Ｅを有する上記［９］に記載のコンジュゲートとを含む混合物、または式Ｄを有する上記［９］に記載のコンジュゲートと式Ｆを有する上記［９］に記載のコンジュゲートとを含む混合物。
［１１］  前記生体分子が、ＭＨ（１９９−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＭＨＡ（２００−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＡＨＡ（２００−３０８）ｈＧＤＦ１５、もしくはＡＨ（１９９−３０８）ＧＤＦ１５、またはその二量体である、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［１２］  脂肪酸にリンカーを介して連結している前記生体分子が、式Ｇまたは式Ｈのものである、上記［９］または［１１］に記載のコンジュゲート
【化１５３−８】
2017519024.tif 000018
［式中、ＡＨＡ−ｈＧＤＦ１５は、配列番号７であり、前記脂肪酸は、２つのモノマー単位の一方または両方のＮ末端において、リンカーを介して連結しており、２つのＡＨＡ−ｈＧＤＦ１５単位間の線は、ジスルフィド結合を表す］。
［１３］  式Ｇを有する上記［１２］に記載のコンジュゲートと式Ｈを有する上記［１２］に記載のコンジュゲートとを含む混合物。
［１４］  前記脂肪酸部分が、前記ペプチドまたはタンパク質のＮ末端にリンカーを介して付着している、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［１５］  １０時間を超える、２０時間を超える、または３０時間を超える血漿安定性半減期を有する、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［１６］  コンジュゲートしていない生体分子と比べた血漿安定性の向上が、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または７５倍である、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
［１７］  代謝性障害または疾患、すなわち、２型真性糖尿病、肥満、膵炎、異脂肪血症、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患／脂肪性肝炎、および他の進行性肝疾患、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリック症候群、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心疾患、糖尿病合併症（限定はしないが慢性腎臓病を含める）、ニューロパシー、胃不全麻痺、ならびに他の代謝性障害から選択される疾患または障害を、それを必要とする対象において治療または予防する方法であって、上記［１］から［９］、［１１］、［１２］、および［１４］から［１６］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記［１０］または［１３］に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記生体分子が、ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、方法。
［１８］  ＧＤＦ１５突然変異体が、ＭＨ（１９９−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＭＨＡ（２００−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＡＨＡ（２００−３０８）ｈＧＤＦ１５、ＡＨ（１９９−３０８）ＧＤＦ１５、ＭＨＨＨＨＨＨＭ−ｈＧＤＦ１５、およびＭＨＨＨＨＨＨ−ｈＧＤＦ１５、またはこれらの二量体から選択される、上記［１７］に記載の方法。
［１９］  医薬として使用するための、上記［１］から［９］、［１１］、［１２］、および［１４］から［１６］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記［１０］または［１３］に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［２０］  代謝性障害または疾患、糖尿病、２型真性糖尿病、肥満、膵炎、異脂肪血症、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患／脂肪性肝炎、および他の進行性肝疾患、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリック症候群、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心疾患、糖尿病合併症（限定はしないが慢性腎臓病を含む）、ニューロパシー、胃不全麻痺、ならびに他の代謝性障害の治療または予防において使用するための、前記生体分子が、ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、上記［１］から［９］、［１１］、［１２］、および［１４］から［１６］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記［１０］または［１３］に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［２１］  前記生体分子が、ヒト増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、治療有効量の、上記［１］から［９］、［１１］、［１２］、および［１４］から［１６］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記［１０］または［１３］に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と、治療活性のある１種または複数の共薬剤とを含む、組合せ。
［２２］  前記共薬剤が、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬、降圧薬、およびペルオキシソーム増殖因子−活性化因子受容体のアゴニストから選択されたものである、上記［２１］に記載の組合せ。
［２３］  前記共薬剤が、インスリン、インスリン誘導体および模倣物；インスリン分泌促進物；グリブリド、Ａｍａｒｙｌ；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド；チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン（netoglitazone）、トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン（adaglitazone）、ダルグリタゾン、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３）阻害薬；ＲＸＲリガンド；ナトリウム依存的グルコース共輸送体阻害薬；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害薬；ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬；スクアレンシンターゼ阻害薬；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）、ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸、アスピリン；オーリスタットまたはリモナバント；ループ利尿薬、フロセミド、トルセミド；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害薬；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；レニン阻害薬；β−アドレナリン受容体遮断薬；強心薬、ドブタミン、ミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害薬；フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、およびＬ−７９６４４９から選択される、上記［２２］に記載の組合せ。
［２４］  治療有効量の、上記［１］から［９］、［１１］、［１２］、および［１４］から１６］のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記［１０］または［１３］に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
［２５］  式：
【化１５３−９】
2017519024.tif 000019
［Ｒ1は、ＣＯ2ＨまたはＨであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ2、または−Ｃ≡ＣＨであり、但し、Ｒ2およびＲ3は、同一でなく、
Ｒ4は、ＣＯ2Ｈであり、
ｎおよびｍは、互いに独立して、６〜３０の間の整数である］の化合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
［２６］  Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方がＣＯ2Ｈである式Ａ１の化合物である、上記［２５］に記載の化合物。
［２７］
【化１５３−１０】
2017519024.tif 000020
からなる群から選択される、上記［２５］または［２６］に記載の化合物。