【手続補正書】
【提出日】平成30年3月5日(2018.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイトロジェンマスタード化合物を含む混合溶液を含む、患者を治療するための医薬であって、前記混合溶液は、
ａ．制御された流速で連続的に流れる静脈内輸液の流れを、ナイトロジェンマスタード化合物を含む第２の非水性溶液と３０、２０、１０、又は５秒以下の期間にわたって接触させるステップと、
ｂ．前記溶液を連続動作モードで混合して混合溶液を提供するステップと、により提供され、
ｃ．前記混合溶液は、前記ナイトロジェンマスタード化合物が５、１０、１５、２０、３０、４５又は６０分の期間にわたって送達されるように前記患者に投与される、前記医薬。
【請求項２】
ナイトロジェンマスタード化合物を含む混合溶液を含む、患者を治療するための医薬であって、前記混合溶液は、
ａ．静脈内輸液の流れを、ナイトロジェンマスタード化合物と、
1)ポリビニルピロリドン及びエタノール、又は
2)マニトール並びに、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセタミド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの混合物から成る群より選ばれる溶媒と
を含む第２の非水性溶液と接触させるステップと、
ｂ．得られた溶液を混合してナイトロジェンマスタード化合物が0.2〜0.4 mg/mLの投与量で含有される均一な混合溶液を提供するステップと、により提供され、
ｃ．前記混合溶液は、前記ナイトロジェンマスタード化合物が、合計約５、１０、１５、２０、３０、４５又は６０分の期間にわたって送達されるように前記患者に投与される、前記医薬。
【請求項３】
悪性新生物又は自己免疫疾患の治療用である、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
前記輸液の体積が4mL〜3000mL又は100mL〜700mLである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記輸液の注入時間の合計が５、１０、１５、２０、３０、４５又は６０分である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
前記静脈内輸液溶液は、注射用水(WFI)中0.9%塩化ナトリウム；注射用水(WFI)中0.9%塩化ナトリウム及び5%ブドウ糖；又は注射用水(WFI)中0.45%塩化ナトリウム及び2.5%ブドウ糖である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記静脈内輸液の流速が約0.8〜約50.0mL/分、又は約0.08〜約8.0mL/分である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記ナイトロジェンマスタード化合物が、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、メルファラン、ウラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、ロムスチン及びこれらの組み合わせから成る群より選ばれる、請求項１〜７記載の医薬。
【請求項９】
前記ナイトロジェンマスタード化合物が、ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩である請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記ベンダムスチン塩酸塩の投与量が5mg〜500mgである請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
前記第２の溶液は、糖賦形剤、糖アルコール賦形剤、又はマンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、ラクトース、スクロース、グリコース、マルトース、トレハロース、ブドウ糖及びこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記混合溶液中の化合物：賦形剤の重量比は、約5:1〜約1:20、又は約1:1.8、又は約1:1.7、又は約1:1.2である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記第２の溶液は、ポリマー賦形剤又はビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、エチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルカプロラクタム、酢酸セルロース、エチルセルロース、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、それらのポリマー及びコポリマーからなる群から選択されるポリマー賦形剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記混合溶液中の賦形剤：化合物の重量比は、約1:1〜約10:1である、請求項１〜１１又は１３記載の医薬。
【請求項１５】
前記第２の溶液は、溶媒又はｎ−プロパノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルアセトアミド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記静脈内輸液の流速が約0.08〜約8.0mL/分である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記静脈内輸液の流速が約0.8〜約50.0mL/分であり、前記第２の溶液の流速が約0.08〜約8.0mL/分である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
前記混合は、重力、撹拌、せん断又は対流により行われる請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１９】
前記混合溶液中の前記化合物の濃度が、約0.2、 0.3、 0.4、 0.6、 0.8、 1.0、 1.2、 1.5、 2.0、 2.5、 3.0又は4.0mg/mLである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２０】
前記混合溶媒が、約0.2、 0.3、 0.4、 0.6、 0.8、 1.0、 1.2、 1.5、 2.0、 2.5、 3.0又は4.0mg/mLの濃度のベンダムスチン塩酸塩と、ベンダムスチンを基準として3.5%未満、3.0%未満又は2.5%未満の、加水分解物以外の全ベンダムスチン分解産物を含む請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１又は２に含まれるステップａ及びｂにより製造された混合溶液。
【請求項２２】
ａ．静脈内輸液を含む第１の貯留器と、
ｂ．ナイトロジェンマスタード化合物と、
1)ポリビニルピロリドン又は2)マニトール及び非水性溶媒又は非水性溶媒の混合物と、
を含む第２の溶液を含む第２の貯留器と、
ｃ．前記静脈内輸液と前記第２の溶液を混合して患者に投与するのに適した一定濃度の混合溶液を得ることが可能な混合デバイスと、
ｄ．前記混合溶液を患者の血流に送達することが可能な送達デバイスと、
ｅ．前記貯留器を前記混合デバイスと動作可能に連結する第１の槽と、
ｆ．前記第２の貯留器を前記混合デバイスと動作可能に連結する第２の槽と、
ｇ．前記混合デバイスを前記送達デバイスと動作可能に連結する第３の槽と、を備える、ナイトロジェンマスタード化合物を混合及び投与するための装置。
【請求項２３】
前記第１及び第２の槽内の流速又は前記第１及び第２の槽内の流速比を制御する制御デバイスをさらに備える、請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
前記混合デバイスが、１又は複数の、インラインミキサー及び／又は水性静脈内輸液と前記第２の溶液とを混合するように構成された適切な体積を有するチューブである、請求項２２又は２３記載の装置。