【手続補正書】
【提出日】平成30年2月23日(2018.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３８抗体を含む、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する対象を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、必要とする患者に、抗ＣＤ３８抗体を、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）と組み合わせて投与することを含む方法において使用され、該抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス又はＣＤ３８酵素活性のインビトロ調節によりＣＤ３８発現細胞のインビトロ殺傷を誘発する、医薬組成物。
【請求項２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、インビトロでＡＤＣＣ又はＣＤＣによる前記ＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のアイソタイプである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、二分岐グリカン構造を有し、該二分岐グリカン構造のフコース含量が、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又は０％である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸位２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８又は４３０（ここで、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う）における置換を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）のＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ領域（配列番号２）及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ領域（配列番号３）に結合する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７及び８である重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）及び３（ＨＣＤＲ３）配列を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号９、１０及び１１である軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）及び３（ＬＣＤＲ３）配列を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、ＤＬＢＣＬである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象が、少なくとも１種類の化学療法薬、又は少なくとも１種類の化学療法薬と抗ＣＤ２０抗体の組み合わせによる処置に対して、耐性があるか又は耐性を獲得している、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記対象が、少なくとも１種類の化学療法薬、又は少なくとも１種類の化学療法薬と抗ＣＤ２０抗体の組み合わせによる処置を、副作用に起因して中断したことのある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、ベルツズマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ（ＧＡ−１０１）、ＰＲＯ１３１９２又はオカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）である、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種類の化学療法薬が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、イホスファミド、カルボプラチン又はエトポシドである、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１種類の化学療法薬が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）の組み合わせである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類の化学療法薬が、イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド（ＩＣＥ）の組み合わせである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ３８抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンが、同時に、連続的に又は個別に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記患者が、放射線治療により更に処置される、請求項１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
結果
図４は、研究の４５日目までの処置応答における腫瘍成長曲線の結果を示す。ビヒクルコントロール群における腫瘍は、平均腫瘍体積が１７日目までに２１３４ｍｍ3に達した。ダラツムマブ＋ＣＨＯＰ群における腫瘍は、平均腫瘍体積が４５日目までに９６ｍｍ3に退縮した。０日目にダラツムマブ及びＲ−ＣＨＯＰで同時に処置した動物（群４）における腫瘍は、４５日目までに完全に退縮した。０日目にＲ−ＣＨＯＰ、続いて７日目にダラツムマブで処置した動物（群５）における腫瘍は、９９８ｍｍ3の平均腫瘍体積を示した。０日目にダラツムマブ、続いて７日目にＲ−ＣＨＯＰで処置した腫瘍（群６）は、６３３ｍｍ3の平均腫瘍体積を示した。研究を最大１０１日目まで続けた。０日目にダラツムマブ及びＲ−ＣＨＯＰで同時に処置した動物（群４）は、更に１０１日目までに完全に退縮した。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する対象を処置する方法であって、必要とする患者に、抗ＣＤ３８抗体を、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）と組み合わせて投与することを含み、該抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス又はＣＤ３８酵素活性のインビトロ調節によりＣＤ３８発現細胞のインビトロ殺傷を誘発する、方法。
［２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、インビトロでＡＤＣＣ又はＣＤＣによる前記ＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のアイソタイプである、上記［２］に記載の方法。
［４］
前記抗ＣＤ３８抗体が、二分岐グリカン構造を有し、該二分岐グリカン構造のフコース含量が、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又は０％である、上記［３］に記載の方法。
［５］
前記抗ＣＤ３８抗体が、抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸位２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８又は４３０（ここで、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う）における置換を含む、上記［３］に記載の方法。
［６］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する、上記［１］に記載の方法。
［７］
前記抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）のＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ領域（配列番号２）及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ領域（配列番号３）に結合する、上記［６］に記載の方法。
［８］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７及び８である重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）及び３（ＨＣＤＲ３）配列を含む、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号９、１０及び１１である軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）及び３（ＬＣＤＲ３）配列を含む、上記［８］に記載の方法。
［１０］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［９］に記載の方法。
［１１］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、上記［１］に記載の方法。
［１２］
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、上記［１］に記載の方法。
［１３］
前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、上記［１］に記載の方法。
［１４］
前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、ＤＬＢＣＬである、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
前記対象が、少なくとも１種類の化学療法薬、又は少なくとも１種類の化学療法薬と抗ＣＤ２０抗体の組み合わせによる処置に対して、耐性があるか又は耐性を獲得している、上記［１３］に記載の方法。
［１６］
前記対象が、少なくとも１種類の化学療法薬、又は少なくとも１種類の化学療法薬と抗ＣＤ２０抗体の組み合わせによる処置を、副作用に起因して中断したことのある、上記［１３］に記載の方法。
［１７］
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、ベルツズマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ（ＧＡ−１０１）、ＰＲＯ１３１９２又はオカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ）である、上記［１５］又は［１６］に記載の方法。
［１８］
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、上記［１７］に記載の方法。
［１９］
前記少なくとも１種類の化学療法薬が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、イホスファミド、カルボプラチン又はエトポシドである、上記［１５］又は［１６］に記載の方法。
［２０］
前記少なくとも１種類の化学療法薬が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＣＨＯＰ）の組み合わせである、上記［１９］に記載の方法。
［２１］
前記少なくとも１種類の化学療法薬が、イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド（ＩＣＥ）の組み合わせである、上記［１９］に記載の方法。
［２２］
前記抗ＣＤ３８抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンが、同時に、連続的に又は個別に投与される、上記［１］に記載の方法。
［２３］
前記患者が、放射線治療により更に処置される、上記［１］に記載の方法。