【手続補正書】
【提出日】平成30年9月11日(2018.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と、（ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と、（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と、を含む、前記単離抗体。
【請求項２】
配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、ＨＥＲ２に結合する単離抗体。
【請求項３】
モノクローナル抗体である、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
ヒト化抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
キメラ抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
ＨＥＲ２に結合する抗体断片である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
ＨＥＲ２が、配列番号１のアミノ酸２３〜１２５５を含むヒトＨＥＲ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
ＨＥＲ２の細胞外ドメインＩに結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
ＨＥＲ２の細胞外ドメインＩが、配列番号３５の配列を有する、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
ＩｇＧ１抗体である、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１１】
ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１２】
Ａ１１８Ｃ及びＳ４００Ｃから選択される重鎖定常領域内に少なくとも１つの突然変異を含む、請求項１〜５および７〜１１のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１３】
Ｋ１４９Ｃ及びＶ２０５Ｃから選択される軽鎖定常領域内に少なくとも１つの突然変異を含む、請求項１〜５および７〜１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
配列番号２８または２６の重鎖定常領域を含む、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号２５または２７の軽鎖定常領域を含む、請求項１〜５および７〜９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
配列番号１９の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号１８の配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、ＨＥＲ２に結合する単離抗体。
【請求項１７】
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、配列番号１９の配列を含む重鎖と、配列番号２３の配列を含む軽鎖と、を含む、前記単離抗体。
【請求項１８】
ＨＥＲ２に結合する単離抗体であって、配列番号２４の配列を含む重鎖と、配列番号１８の配列を含む軽鎖と、を含む、前記単離抗体。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
【請求項２０】
請求項１９に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項２１】
前記抗体が産生されるように、請求項２０に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体の産生方法。
【請求項２２】
抗体を単離することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体と、細胞傷害性薬剤と、を含む、免疫複合体。
【請求項２４】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有し、式中、
（ａ）Ａｂが、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体であり、
（ｂ）Ｌが、リンカーであり、
（ｃ）Ｄが、細胞傷害性薬剤であり、
（ｄ）ｐが、１〜８の範囲である、請求項２３に記載の免疫複合体。
【請求項２５】
ｐが、１．３〜２または２〜５の範囲である、請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項２６】
ｐが、約２である、請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項２７】
請求項２または１６に記載の抗体、および細胞傷害性薬剤を含む、免疫複合体。
【請求項２８】
前記細胞傷害性薬剤が、オーリスタチン、マイタンシノイド、カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン、ネモルビシン誘導体、及び１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（ＣＢＩ）から選択される、請求項２３または請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項２９】
前記細胞傷害性薬剤が、式Ａ、
2017534253.tif 000001
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線が、Ｃ１とＣ２またはＣ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、及びＣＯＲから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、ＲＤが独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され、
Ｒ６及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ′、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｑが独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、
Ｒ１１が、Ｈ若しくはＲのいずれかであるか、またはＱがＯである場合にはＳＯ３Ｍであり、式中、Ｍが金属陽イオンであり、
Ｒ及びＲ′がそれぞれ独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクリル、及びＣ５〜２０アリール基から選択され、任意に基ＮＲＲ′との関連で、Ｒ及びＲ′が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９、及びＲ１７が、それぞれＲ２、Ｒ６、Ｒ９、及びＲ７について定義される通りであり、
Ｒ″が、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、その鎖が、任意に置換される１つ以上のヘテロ原子及び／または芳香族環によって分断され得、
Ｘ及びＸ′が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｈ）から選択される、請求項２３または請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項３０】
Ｄが、構造
2017534253.tif 000002
を有し、式中、ｎが、０または１である、請求項２９に記載の免疫複合体。
【請求項３１】
前記細胞傷害性薬剤が、ネモルビシン誘導体である、請求項２３または請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項３２】
前記細胞傷害性薬剤が、
2017534253.tif 000003
から選択される構造を有する、請求項３１に記載の免疫複合体。
【請求項３３】
前記細胞傷害性薬剤が、１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（ＣＢＩ）を含む、請求項２３または請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項３４】
前記細胞傷害性薬剤が、式：
2017534253.tif 000004
を有し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＬへの結合から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＬへの結合から選択され、
Ｒａ及びＲｂが独立して、Ｈ、及び１つ以上のＦで任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、
またはＲａ及びＲｂが、５員または６員の複素環式基を形成し、
Ｔが、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｙ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）、（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）、及び（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）−Ｙ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）から選択されるテザー基であり、
式中、Ｙが独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２、及びＣ１〜Ｃ６アルキルで置換され、式中、アルキルが、１つ以上のＦで任意に置換されるか、
またはアルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールが独立してかつ任意に、Ｌへの結合で置換され、
Ｄ′が、
2017534253.tif 000005
から選択される薬物部分であり、式中、波線が、Ｔへの結合部位を示し、
Ｘ１及びＸ２が独立して、Ｏ及びＮＲ３から選択され、式中、Ｒ３が、Ｈ、及び１つ以上のＦで任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、ＣＯ２Ｒ、またはリンカー（Ｌ）への結合であり、式中、Ｒが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ５が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３３に記載の免疫複合体。
【請求項３５】
前記細胞傷害性薬剤が、
2017534253.tif 000006
から選択される構造を有する、請求項３４に記載の免疫複合体。
【請求項３６】
前記リンカーが、プロテアーゼによって切断可能である、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３７】
前記リンカーが、酸不安定性である、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項３８】
前記リンカーが、ヒドラゾンを含む、請求項３７に記載の免疫複合体。
【請求項３９】
前記リンカーが、ジスルフィドを含む、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項４０】
2017534253.tif 000007
から選択される構造を有する、請求項２４または請求項３０に記載の免疫複合体。
【請求項４１】
2017534253.tif 000008
から選択される構造を有する、請求項２４または請求項３２に記載の免疫複合体。
【請求項４２】
2017534253.tif 000009
から選択される構造を有する、請求項２４または請求項３５に記載の免疫複合体。
【請求項４３】
前記細胞傷害性薬剤が、構造
2017534253.tif 000010
を含む、請求項２３または請求項２４に記載の免疫複合体。
【請求項４４】
ｐが、１．３〜２の範囲である、請求項２４〜４３のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項４５】
ｐが、２〜５の範囲である、請求項２４〜４３のいずれか一項に記載の免疫複合体。
【請求項４６】
請求項２３〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的製剤。
【請求項４７】
追加の治療剤をさらに含む、請求項４６に記載の薬学的製剤。
【請求項４８】
前記追加の治療剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体または免疫複合体である、請求項４７に記載の薬学的製剤。
【請求項４９】
前記追加の治療剤が、（ｉ）ＨＥＲ２のドメインＩＩに結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）ドメインＩＶ若しくはＨＥＲ２に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項４８に記載の薬学的製剤。
【請求項５０】
前記追加の治療剤が、（ｉ）エピトープ２Ｃ４に結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）エピトープ４Ｄ５に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項４８に記載の薬学的製剤。
【請求項５１】
前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）、及びペルツズマブから選択される、請求項４７に記載の薬学的製剤。
【請求項５２】
追加の薬剤が、（１）トラスツズマブまたはＴ−ＤＭ１、及び（２）ペルツズマブを含む、請求項４７に記載の薬学的製剤。
【請求項５３】
有効量の、請求項２３〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、ＨＥＲ２陽性癌を有する個体を治療するための医薬。
【請求項５４】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌である、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５５】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌である、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５６】
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５７】
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５８】
追加の治療剤が、さらに投与される、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５９】
ＨＥＲ２陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、有効量の、請求項２３〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体、及び少なくとも１つの追加の治療剤を含む、前記医薬。
【請求項６０】
前記追加の治療剤が、ＨＥＲ２に結合する抗体または免疫複合体である、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６１】
前記追加の治療剤が、（ｉ）ＨＥＲ２のドメインＩＩに結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）ドメインＩＶ若しくはＨＥＲ２に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６２】
前記追加の治療剤が、（ｉ）エピトープ２Ｃ４に結合する抗体若しくは免疫複合体、及び／または（ｉｉ）エピトープ４Ｄ５に結合する抗体若しくは免疫複合体である、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６３】
前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）、及びペルツズマブから選択される、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６４】
前記追加の治療剤が、（１）トラスツズマブまたはＴ−ＤＭ１、及び（２）ペルツズマブである、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６５】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌または胃癌である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６６】
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、転移性乳癌である、請求項６５に記載の医薬。
【請求項６７】
前記追加の治療剤が、Ｔ−ＤＭ１である、請求項６６に記載の医薬。
【請求項６８】
前記追加の治療剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、または化学療法剤である、請求項６６に記載の医薬。
【請求項６９】
前記ＨＥＲ２陽性乳癌が、早期乳癌である、請求項６５に記載の医薬。
【請求項７０】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、再発癌である、請求項５３〜６９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７１】
前記再発癌が、局所性再発癌である、請求項７０に記載の医薬。
【請求項７２】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、進行癌である、請求項５３〜６８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７３】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、切除不可能である、請求項５３〜７２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７４】
請求項２６〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の薬学的製剤を含む、ＨＥＲ２陽性癌を有する個体を治療するための医薬であって、治療が：
ａ）前記個体に対して、請求項２６〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるネオアジュバント治療を行うことと、
ｂ）前記癌を根治手術によって除去することと、
ｃ）前記個体に対して、請求項２６〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体、または請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の薬学的製剤を用いるアジュバント治療を行うことと、を含む、前記医薬。
【請求項７５】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌である、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７６】
前記ＨＥＲ２陽性癌が、乳癌である、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７７】
請求項２３〜４５のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む、ＨＥＲ２陽性細胞の増殖を阻害するための医薬であって、前記免疫複合体が、前記細胞の表面上のＨＥＲ２に結合することを許容する条件下で曝露され、それによって前記細胞の増殖を阻害する、前記医薬。
【請求項７８】
前記細胞が、乳癌細胞または胃癌細胞である、請求項７７に記載の医薬。
【請求項７９】
標識にコンジュゲートされる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８０】
前記標識が、陽電子放出体である、請求項７９に記載の抗体。
【請求項８１】
前記陽電子放出体が、８９Ｚｒである、請求項８０に記載の抗体。
【請求項８２】
生体試料中のヒトＨＥＲ２のインビトロにおける検出方法であって、前記生体試料を、請求項１〜１８及び７９〜８１のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体と、天然に存在するヒトＨＥＲ２に前記抗ＨＥＲ２抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、前記生体試料中で、前記抗ＨＥＲ２抗体と天然に存在するヒトＨＥＲ２との間の複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む、前記方法。
【請求項８３】
前記生体試料が、乳癌または胃癌試料である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
ＨＥＲ２陽性癌の検出方法であって、（ｉ）標識された抗ＨＥＲ２抗体を、ＨＥＲ２陽性癌を有するか、またはそれを有することが疑われる対象に投与することであって、前記標識された抗ＨＥＲ２抗体が、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体を含む、前記投与することと、（ｉｉ）前記対象において前記標識された抗ＨＥＲ２抗体を検出することであって、前記対象におけるＨＥＲ２陽性癌を示す、前記検出することと、を含む、前記方法。
【請求項８５】
前記標識された抗ＨＥＲ２抗体が、陽電子放出体にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記陽電子放出体が、８９Ｚｒである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＨＥＲ２陽性癌を有するか、またはそれを有することが疑われる対象においてＨＥＲ２陽性癌を検出するためのキットであって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の抗ＨＥＲ２抗体を含む標識された抗ＨＥＲ２抗体を含み、前記対象において前記標識された抗ＨＥＲ２抗体を検出することが前記対象におけるＨＥＲ２陽性癌を示す、前記キット。