【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗しょう症の予防および／または治療のための医薬であって、式Ｉ：
【化１】
2017530180.tif 000001
式中、
ＡはＣ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、但し、ｎは３または４であり、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、但し、ｎは３または４であり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ４はＨ、ＦまたはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１もしくは２、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である
によって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項２】
ＡおよびＲ２がそれぞれ独立してＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＣＨ２Ｐｈである、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｑが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
ＡがＣ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＣＨ２Ｐｈであり、Ｑが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
化合物が、以下の構造：
【化２】
2017530180.tif 000002
によって表される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
化合物が以下の構造：
【化３】
2017530180.tif 000003
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
化合物が以下の構造：
【化４】
2017530180.tif 000004
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
骨減少の予防および／または低減のための医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項１３】
骨形成の刺激、ならびに／または骨再形成の刺激、ならびに／または骨芽細胞の分化および石灰化の刺激、ならびに／または骨吸収の阻害のための医薬であって、請求項１〜９のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項１４】
化合物が、ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェンおよびデノスマブからなる群より選択される薬物と併用される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
本発明は、下記の発明を包含する。
［発明１］
骨粗しょう症の予防及び／または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
2017530180.tif 000005
式中、
ＡはＣ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、但し、ｎは３または４であり、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＯＨであり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルケニル、Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３またはＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、但し、ｎは３または４であり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ４はＨ、ＦまたはＯＨであり、
Ｑは、
１）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１もしくは２、
２）ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
３）ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または
４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
である
を投与するステップを含む、前記方法。
［発明２］
ＡがＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである、発明１に記載の方法。
［発明３］
Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ５アルキルもしくはＣ６アルキルである、発明１または２のいずれか１項に記載の方法。
［発明４］
Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＣＨ２Ｐｈである、発明１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［発明５］
Ｑが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、発明１〜４のいずれか１項に記載の方法。
［発明６］
ＡがＣ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ１がＨ、ＦまたはＯＨであり、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ４がＨ、ＦまたはＯＨであり、Ｑが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１または２である、発明１に記載の方法。
［発明７］
ＡがＣ５アルキルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨまたはＣ５アルキルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｑが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、但し、ｍは１である、発明１に記載の方法。
［発明８］
前記化合物が、以下の構造
【化１０】
2017530180.tif 000006
によって表される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、発明１〜７のいずれか１項に記載の方法。
［発明９］
前記化合物が以下の構造
【化１１】
2017530180.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩によって表される、発明１〜８のいずれか１項に記載の方法。
［発明１０］
前記化合物が以下の構造
【化１２】
2017530180.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩によって表される、発明１〜８のいずれか１項に記載の方法。
［発明１１］
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、発明１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［発明１２］
前記薬学的に許容される塩がナトリウムである、発明１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［発明１３］
前記骨粗しょう症が、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、発明１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［発明１４］
骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、発明１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［発明１５］
骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症（原発性１型）である、発明１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［発明１６］
・前記化合物の投与が、１または複数の以下の生物学的活性前記対象：
・破骨細胞形成の阻害、
・破骨細胞形成の低減、
・骨におけるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激、
・骨における酸性ホスファターゼ活性の低減、
・骨におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の低減、
・骨におけるコラーゲン含有量の増加、及び
・アディポネクチンの血清レベルの調節
をもたらす、発明１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
［発明１７］
骨減少の予防及び／または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
［発明１８］
前記化合物がカルシウムの減少を低減する、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記対象が骨粗しょう症に罹患しているかもしくは骨粗しょう症に感受性である、発明１７または１８に記載の方法。
［発明２０］
前記対象が閉経後の女性である、発明１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
［発明２１］
破骨細胞前駆細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含み、前記化合物が前記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法。
［発明２２］
刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激方法であって、前記刺激された破骨細胞前駆細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、ＩＬ−１２産生の増加が測定可能である、前記方法。
［発明２３］
骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、前記骨細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、ホスファターゼ活性の低減が測定可能である、前記方法。
［発明２４］
骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の発現及び／または活性の低減方法であって、前記骨細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
［発明２５］
骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、前記骨を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
［発明２６］
骨形成の刺激方法、ならびに／または骨再形成の刺激方法、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに／または骨吸収の阻害方法であって、前記骨における骨芽細胞を、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
［発明２７］
対象におけるアディポネクチンの血清レベルの調節方法であって、該方法を必要とする対象に、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
［発明２８］
前記化合物が、以下の構造
【化１３】
2017530180.tif 000009
によって表される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、発明２７に記載の方法。
［発明２９］
前記化合物が以下の構造
【化１４】
2017530180.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩によって表される、発明２７または２８に記載の方法。
［発明３０］
前記対象が肥満及び／または糖尿病である、発明２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
［発明３１］
ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、発明１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
［発明３２］
発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び／または治療における使用。
［発明３３］
発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための薬剤の製造への使用。
［発明３４］
骨粗しょう症の予防及び／または治療に用いるための、発明１〜１２のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩。
また、本明細書に記載の実施例及び実施形態は説明することのみを目的とし、それらに照らした多様な改変または変更が当業者に示唆されることとなり、これらは本発明及び添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるべきものである。