【手続補正書】
【提出日】平成30年6月7日(2018.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む、薬学的組成物:
2017519000.tif 000001
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
【請求項２】
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
R44がHまたはCH3である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項７】
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項８】
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項９】
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-tブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
R46がHまたはCH3である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が以下の群：
2017519000.tif 000002
2017519000.tif 000003
より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が以下：
2017519000.tif 000004
である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記化合物が約1mg〜約10,000mgの量である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化合物が約1mg〜約1000mgの量である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記化合物が約2mg〜約480mgの量である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物が約10mg〜約120mgの量である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記化合物が約20mg〜約60mgの量である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記化合物が約40mgの量である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
修飾β-シクロデキストリンをさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記修飾β-シクロデキストリンが、Captisol(登録商標)である、請求項21に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記修飾β-シクロデキストリンが、約1mg〜約100gの量である、請求項21または22記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記修飾β-シクロデキストリンが、約100mg〜約50gの量である、請求項21〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記修飾β-シクロデキストリンが、約500mg〜約7gの量である、請求項21〜23のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と、修飾β-シクロデキストリンと、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組み合わせを含む、薬学的組成物:
2017519000.tif 000005
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
【請求項２７】
対象の肝糖産生のまたは血糖値の減少に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させるための、請求項1〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
対象においてグルカゴン受容体の調節に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させるための、請求項1〜26のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
疾患が、肥満、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧、心肥大、血管再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、糖新生の促進、高脂血症、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドロームX、耐糖能障害、脳卒中、冠動脈疾患、および心血管疾患からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項27または28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
疾患が糖尿病である、請求項27または28記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物のある量が、対象に、
(i)毎日、
(ii)毎週、
(iii)毎月、
(iv)1日複数回、
(v)1日2回、
(vi)隔日、または
(vii)約48時間毎に
投与される、請求項1〜31のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
グルカゴン受容体の生物活性を調節する方法であって、該受容体と本明細書において提供される1つもしくは複数の化合物、例えば式I、II、もしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいはその薬学的組成物とを接触させる段階を含む方法が、本明細書において提供される。
[本発明1001]
対象の肝糖産生のまたは血糖値の減少に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させる方法であって、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法:
2017519000.tif 000006
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
[本発明1002]
対象においてグルカゴン受容体の調節に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させる方法であって、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法:
2017519000.tif 000007
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
[本発明1003]
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
R44がHまたはCH3である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、本発明1001または1002の方法。
[本発明1010]
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1011]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1012]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1013]
R46がHまたはCH3である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1014]
前記化合物が以下の群：
2017519000.tif 000008
2017519000.tif 000009
より選択される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1015]
前記化合物が以下：
2017519000.tif 000010
である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1016]
前記化合物が対象に約1mg〜約10,000mgの量で投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記化合物が対象に約1mg〜約1000mgの量で投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記化合物が対象に約2mg〜約480mgの量で投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記化合物が対象に約10mg〜約120mgの量で投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記化合物が対象に約20mg〜約60mgの量で投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記化合物が対象に約40mgの量で投与される、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記量の前記化合物が対象に毎日投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記量の前記化合物が対象に毎週投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記量の前記化合物が対象に毎月投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記量の前記化合物が対象に1日複数回投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記量の前記化合物が対象に1日2回投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記量の前記化合物が対象に隔日投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記量の前記化合物が対象に約48時間毎に投与される、本発明1016〜1021のいずれかの方法。
[本発明1029]
疾患が、肥満、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧、心肥大、血管再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、糖新生の促進、高脂血症、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドロームX、耐糖能障害、脳卒中、冠動脈疾患、および心血管疾患からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
疾患が糖尿病である、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
対象の肝糖産生のまたは血糖値の減少に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させることに使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2017519000.tif 000011
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1032]
対象においてグルカゴン受容体の調節に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させることに使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2017519000.tif 000012
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1033]
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1034]
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1035]
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1036]
R44がHまたはCH3である、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1037]
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1038]
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1039]
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1040]
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1041]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1042]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1043]
R46がHまたはCH3である、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1044]
以下の群：
2017519000.tif 000013
2017519000.tif 000014
2017519000.tif 000015
より選択される、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1045]
以下：
2017519000.tif 000016
である、本発明1031または1032の使用のための化合物。
[本発明1046]
対象に約1mg〜約10,000mgの量で投与される、本発明1031〜1045のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1047]
対象に約1mg〜約1000mgの量で投与される、本発明1031〜1045のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1048]
対象に約2mg〜約480mgの量で投与される、本発明1031〜1045のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1049]
対象に約10mg〜約120mgの量で投与される、本発明1031〜1045のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1050]
対象に約20mg〜約60mgの量で投与される、本発明1031〜1045のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1051]
対象に約40mgの量で投与される、本発明1031〜1045のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1052]
前記量の前記化合物が対象に毎日投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1053]
前記量の前記化合物が対象に毎週投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1054]
前記量の前記化合物が対象に毎月投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1055]
前記量の前記化合物が対象に1日複数回投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1056]
前記量の前記化合物が対象に1日2回投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1057]
前記量の前記化合物が対象に隔日投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1058]
前記量の前記化合物が対象に約48時間毎に投与される、本発明1046〜1051のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1059]
疾患が、肥満、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧、心肥大、血管再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、糖新生の促進、高脂血症、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドロームX、耐糖能障害、脳卒中、冠動脈疾患、および心血管疾患からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1031〜1058のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1060]
疾患が糖尿病である、本発明1031〜1058のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1061]
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む、薬学的組成物:
2017519000.tif 000017
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
[本発明1062]
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1063]
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1064]
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1065]
R44がHまたはCH3である、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1066]
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1067]
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1068]
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1069]
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1070]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1071]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-tブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1072]
R46がHまたはCH3である、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1073]
前記化合物が以下の群：
2017519000.tif 000018
2017519000.tif 000019
より選択される、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1074]
前記化合物が以下：
2017519000.tif 000020
である、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1075]
前記化合物が約1mg〜約10,000mgの量である、本発明1061〜1074のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1076]
前記化合物が約1mg〜約1000mgの量である、本発明1061〜1074の薬学的組成物。
[本発明1077]
前記化合物が約2mg〜約480mgの量である、本発明1061〜1074の薬学的組成物。
[本発明1078]
前記化合物が約10mg〜約120mgの量である、本発明1061〜1074の薬学的組成物。
[本発明1079]
前記化合物が約20mg〜約60mgの量である、本発明1061〜1074の薬学的組成物。
[本発明1080]
前記化合物が約40mgの量である、本発明1061〜1074の薬学的組成物。
[本発明1081]
対象の肝糖産生のまたは血糖値の減少に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させる方法であって、修飾β-シクロデキストリンと式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組み合わせを投与する段階を含む、方法:
2017519000.tif 000021
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
[本発明1082]
対象においてグルカゴン受容体の調節に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させる方法であって、修飾β-シクロデキストリンと式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組み合わせを投与する段階を含む、方法:
2017519000.tif 000022
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
[本発明1083]
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、本発明1081または1082の方法。
[本発明1084]
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1081または1082の方法。
[本発明1085]
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、本発明1081または1082の方法。
[本発明1086]
R44がHまたはCH3である、本発明1081または1082の方法。
[本発明1087]
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、本発明1081または1082の方法。
[本発明1088]
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1081または1082の方法。
[本発明1089]
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、本発明1081または1082の方法。
[本発明1090]
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、本発明1081または1082の方法。
[本発明1091]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1081または1082の方法。
[本発明1092]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1081または1082の方法。
[本発明1093]
R46がHまたはCH3である、本発明1081または1082の方法。
[本発明1094]
前記化合物が以下の群：
2017519000.tif 000023
2017519000.tif 000024
より選択される、本発明1081または1082の方法。
[本発明1095]
前記化合物が以下：
2017519000.tif 000025
である、本発明1081または1082の方法。
[本発明1096]
前記化合物が以下の化合物：
2017519000.tif 000026
のナトリウム塩である、本発明1081または1082の方法。
[本発明1097]
修飾β-シクロデキストリンがCaptisol(登録商標)である、本発明1081〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
修飾β-シクロデキストリンが対象に約1mg〜約100gの量で投与される、本発明1081〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
修飾β-シクロデキストリンが対象に約100mg〜約50gの量で投与される、本発明1081〜1097のいずれかの方法。
[本発明1100]
修飾β-シクロデキストリンが対象に約500mg〜約7gの量で投与される、本発明1081〜1097のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記化合物が対象に約1mg〜約10,000mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記化合物が対象に約1mg〜約1000mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記化合物が対象に約2mg〜約480mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1104]
前記化合物が対象に約10mg〜約120mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1105]
前記化合物が対象に約20mg〜約60mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1106]
前記化合物が対象に約40mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1107]
前記化合物が対象に40mgの量で投与される、本発明1081〜1100のいずれかの方法。
[本発明1108]
前記組み合わせが対象に毎日投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記組み合わせが対象に毎週投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記組み合わせが対象に毎月投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記組み合わせが対象に1日複数回投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記組み合わせが対象に1日2回投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記組み合わせが対象に隔日投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記組み合わせが対象に約48時間毎に投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1115]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物が一緒に投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1116]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物が別々に投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1117]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物がほぼ同時に投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1118]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物が異なる時点で投与される、本発明1081〜1107のいずれかの方法。
[本発明1119]
疾患が、肥満、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧、心肥大、血管再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、糖新生の促進、高脂血症、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドロームX、耐糖能障害、脳卒中、冠動脈疾患、および心血管疾患からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1081〜1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
疾患が糖尿病である、本発明1081〜1118のいずれかの方法。
[本発明1121]
対象の肝糖産生のまたは血糖値の減少に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させることに使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、もしくはプロドラッグと修飾β-シクロデキストリンとの組み合わせ:
2017519000.tif 000027
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1122]
対象においてグルカゴン受容体の調節に応答性がある状態、障害、または疾患の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または寛解させることに使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、もしくはプロドラッグと修飾β-シクロデキストリンとの組み合わせ:
2017519000.tif 000028
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1123]
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1124]
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1125]
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1126]
R44がHまたはCH3である、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1127]
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1128]
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1129]
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1130]
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1131]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1132]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-tブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1133]
R46がHまたはCH3である、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1134]
以下の群：
2017519000.tif 000029
2017519000.tif 000030
より選択される、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1135]
以下：
2017519000.tif 000031
である、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1136]
以下の化合物：
2017519000.tif 000032
のナトリウム塩である、本発明1121または1122の使用のための化合物。
[本発明1137]
修飾β-シクロデキストリンがCaptisol(登録商標)である、本発明1121〜1136のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1138]
修飾β-シクロデキストリンが対象に約1mg〜約100gの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1139]
修飾β-シクロデキストリンが対象に約100mg〜約50gの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1140]
修飾β-シクロデキストリンが対象に約500mg〜約7gの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1141]
対象に約1mg〜約10,000mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1142]
対象に約1mg〜約1000mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1143]
対象に約2mg〜約480mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1144]
対象に約10mg〜約120mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1145]
対象に約20mg〜約60mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1146]
対象に約40mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1147]
対象に40mgの量で投与される、本発明1121〜1137のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1148]
前記組み合わせが対象に毎日投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1149]
前記組み合わせが対象に毎週投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1150]
前記組み合わせが対象に毎月投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1151]
前記組み合わせが対象に1日複数回投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1152]
前記組み合わせが対象に1日2回投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1153]
前記組み合わせが対象に隔日投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1154]
前記組み合わせが対象に約48時間毎に投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1155]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物が一緒に投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1156]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物が別々に投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1157]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物がほぼ同時に投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1158]
修飾β-シクロデキストリンおよび前記化合物が異なる時点で投与される、本発明1121〜1147のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1159]
疾患が、肥満、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧、心肥大、血管再狭窄、膵炎、網膜症、腎症、神経障害、糖新生の促進、高脂血症、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドロームX、耐糖能障害、脳卒中、冠動脈疾患、および心血管疾患からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1121〜1158のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1160]
疾患が糖尿病である、本発明1121〜1158のいずれかの使用のための化合物。
[本発明1161]
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と、修飾β-シクロデキストリンと、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとの組み合わせを含む、薬学的組成物:
2017519000.tif 000033
式中、
R44はH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45はC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、またはC4〜8-ビシクロアルケニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46はH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基を表す。
[本発明1162]
R44がH、CH3、またはCH3CH2であり;
R45がC1〜6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、いずれもC1〜6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Lがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R46がH、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNである、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1163]
Lがフェニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルであり、いずれもF、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1164]
Lが4-クロロ-2-メチルフェニル、4-メチル-2-ベンゾオキサゾリル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、4-クロロ-3-メチルフェニル、または4,4-ジメチルシクロヘキセニルである、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1165]
R44がHまたはCH3である、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1166]
R45が3位(メタ位)または4位(パラ位)に結合している、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1167]
R45がアルケニル、C3〜6-シクロアルキル、C4〜8-シクロアルケニル、C4〜8-ビシクロアルケニル、またはフェニルであり、いずれもC1〜6アルキルまたはCF3より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1168]
R45がCH3および(CH3)3C-より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されている、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1169]
R45が(CH3)3CCH=CH-、t-ブチル-シクロアルキル-、ジメチル-シクロアルキル-、t-ブチル-シクロアルケニル-、ジメチル-シクロアルケニル-、ビシクロアルケニル-、またはt-ブチル-フェニル-より選択される、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1170]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-t-ブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジエチルシクロヘキシル、4,4ジプロピルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジプロピルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1,5-ジエニル、(1R,4S)1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]3-ヘプチル-2-エン、(1R,4R)-1,7,7-トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1171]
R45がtrans-t-ブチルビニル、cis-4-tブチルシクロヘキシル、trans-4-t-ブチルシクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、(S)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1エニル、(R)-4-t-ブチルシクロヘキサ-1-エニル、4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニル、(1R,4R)-1,7,7トリメチルビシクロ[2.2.1]2-ヘプチル-2-エン、または4-t-ブチルフェニルである、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1172]
R46がHまたはCH3である、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1173]
前記化合物が以下の群：
2017519000.tif 000034
2017519000.tif 000035
2017519000.tif 000036
より選択される、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1174]
前記化合物が以下：
2017519000.tif 000037
である、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1175]
前記化合物が以下の化合物:
2017519000.tif 000038
のナトリウム塩である、本発明1161の薬学的組成物。
[本発明1176]
修飾β-シクロデキストリンがCaptisol(登録商標)である、本発明1161〜1175のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1177]
修飾β-シクロデキストリンが約1mg〜約100gの量である、本発明1161〜1176のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1178]
修飾β-シクロデキストリンが約100mg〜約50gの量である、本発明1161〜1176のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1179]
修飾β-シクロデキストリンが約500mg〜約7gの量である、本発明1161〜1176のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1180]
前記化合物が約1mg〜約10,000mgの量である、本発明1161〜1176のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1181]
前記化合物が約1mg〜約1000mgの量である、本発明1161〜1176の薬学的組成物。
[本発明1182]
前記化合物が約2mg〜約480mgの量である、本発明1161〜1176の薬学的組成物。
[本発明1183]
前記化合物が約10mg〜約120mgの量である、本発明1161〜1176の薬学的組成物。
[本発明1184]
前記化合物が約20mg〜約60mgの量である、本発明1161〜1176の薬学的組成物。
[本発明1185]
前記化合物が約40mgの量である、本発明1161〜1176の薬学的組成物。