【手続補正書】
【提出日】平成30年3月27日(2018.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞の表面上に発現されるＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）受容体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を含む、対象におけるＣ１０１３Ｇ／ＣＸＣＲ４関連ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）対象がヒトであり、かつ抗体またはその抗原結合部分が細胞表面上に発現されるヒトＣＸＣＲ４受容体に結合する；および／または
（ｂ）抗体またはその抗原結合部分がＣ１０１３Ｇ変異を有するヒトＣＸＣＲ４受容体に結合する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）抗体またはその抗原結合部分がＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものであり；
（ｂ）抗体またはその抗原結合部分がモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり；
（ｃ）抗体またはその抗原結合部分がキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはその抗原結合部分であり；および／または
（ｄ）対象がヒトであり、かつ抗体またはその抗原結合部分がヒト抗体またはその抗原結合部分である、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合部分がＣ１０１３Ｇ／ＣＸＣＲ４発現細胞のアポトーシスを誘導する、請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療が、単剤療法として対象に抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項１−４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合部分がＣＸＣＲ４受容体の活性を阻害し、かつ抗癌剤へのワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞の感受性を増加させる、請求項１−４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療が、抗体またはその抗原結合部分と組み合わせて、少なくとも１つの抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの抗癌剤が、リツキシマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イブルチニブ、イデラリシブ、パノビノスタット、サリドマイド、レナリドマイド、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、フルダラビン、ベンダムスチン、デキサメタゾン、クラドリビン、アレムツズマブ、オファツムマブ、エベロリムス、シスプラチン、硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン、イホスファミド、カルボプラチン、および／またはエトポシドである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの抗癌剤がイブルチニブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療が、経口で一日１回４２０ｍｇの用量でイブルチニブを投与することをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの抗癌剤がボルテゾミブまたはカーフィルゾミブである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症のための前治療の失敗後に対象に抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで任意に前治療がラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される薬剤を伴う、請求項１−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前治療が下記である、請求項１２に記載の医薬組成物：
（ａ）イブルチニブでのファーストライン治療；
（ｂ）ＢＤＲ（ボルテゾミブ、デキサメタゾンおよびリツキシマブ）レジメンでのファーストライン治療およびイブルチニブでのセカンド−ライン治療；または
（ｃ）ＲＣＤ（シクロホスファミド、デキサメタゾンおよびリツキシマブ）レジメンでのファーストライン治療およびイブルチニブでのセカンド−ライン治療。
【請求項１４】
治療が、０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療が、１週間毎に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または月に１回の投与スケジュールで、０．１、０．３、０．５、１、３、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量の抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項１−１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
用量が３ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療が、固定用量の抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項１−１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
固定用量が３５０、７５０または１５００ｍｇである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
治療が、１週間毎に１回、２週間毎に１回または３週間毎に１回の投与スケジュールで抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項１４または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
投与スケジュールが１４日毎に１回である、請求項１４または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療が、抗体またはその抗原結合部分を静脈内または皮下に投与することを含む、請求項１−２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療が
（ａ）治療のための適切な候補である対象を選択すること、ここで前記選択が：
（ｉ）対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症組織から得られた試験組織試料中の細胞が、ＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有するかどうかを評価すること；および
（ｉｉ）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞が、ＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有するという決定に基づいて適切な候補として対象を選択することを含み；ならびに
（ｂ）Ｃ１０１３Ｇ／ＣＸＣＲ４関連ワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞の表面上に発現されるＣＸＣＲ４受容体に特異的に結合する、治療有効量の抗体またはその抗原結合部分を、選択された対象に投与すること
を含む、請求項１−２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞が、ＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有すると決定されていることに基づいて、対象が選択されている、請求項１−２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｃ１０１３Ｇ変異がポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、またはＤＮＡシーケンシングにより検出される、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
（ａ）ＰＣＲアッセイが、リアルタイムアレル特異的ＰＣＲ（ＡＳ−ＰＣＲ）アッセイであり；および／または
（ｂ）ＤＮＡシーケンシングが全ゲノムＤＮＡシーケンシングである、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞の表面上に発現されるＣＸＣＲ４受容体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分による治療のための、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者を選択するための方法であって：
（ａ）前記患者におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症組織から得られた試験組織試料中の細胞が、ＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有するかどうかを評価すること；および
（ｂ）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞が、ＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有することの決定に基づいて治療のために患者を選択することを含む、方法。
【請求項２７】
対象におけるＣ１０１３Ｇ／ＣＸＣＲ４関連ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための抗ＣＸＣＲ４抗体またはその抗原結合部分を含む治療レジメンを決定する方法であって：
（ａ）対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症組織から得られた試験組織試料中の細胞がＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有するかどうかを評価すること；および
（ｂ）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症細胞がＣＸＣＲ４遺伝子中にＣ１０１３Ｇ変異を有することの決定に基づいて治療レジメンを決定すること
を含む、方法。
【請求項２８】
Ｃ１０１３Ｇ変異がポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、またはＤＮＡシーケンシングにより検出される、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）ＰＣＲアッセイが、リアルタイムアレル特異的ＰＣＲ（ＡＳ−ＰＣＲ）アッセイであり；および／または
（ｂ）ＤＮＡシーケンシングが全ゲノムＤＮＡシーケンシングである、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抗体またはその部分が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１−２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
抗体またはその部分が、配列番号２５に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２９に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１−２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
抗ＣＸＣＲ４抗体またはその部分が、配列番号１に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号９に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１３に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１７に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号２１に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１−２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
抗体またはその部分がウロクプルマブまたはその部分である、請求項１−２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
抗体またはその部分が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項２６−２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
抗体またはその部分が、配列番号２５に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２９に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２６−２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
抗ＣＸＣＲ４抗体またはその部分が、配列番号１に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号５に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号９に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号１３に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１７に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号２１に記載の配列を有する連続して連結したアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項２６−２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
抗体またはその部分がウロクプルマブまたはその部分である、請求項２６−２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
対象におけるＣ１０１３Ｇ／ＣＸＣＲ４関連ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するためのキットであって：
（ａ）抗ＣＸＣＲ４抗体もしくはその抗原結合部分の１以上の用量；および
（ｂ）請求項１−２５および３０−３３のいずれか一項に記載の抗ＣＸＣＲ４抗体を使用するための指示書を含む、キット。
【請求項３９】
抗ＣＸＣＲ４抗体またはその抗原結合部分が、配列番号２５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号２９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
抗ＣＸＣＲ４抗体またはその抗原結合部分がウロクプルマブまたはその部分である、請求項３８に記載のキット。