【手続補正書】
【提出日】平成30年8月15日(2018.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＥＭ２タンパク質に結合し、かつ、クロスリンクされる場合又はプレート結合される場合に、マクロファージ及び小膠細胞から選択される１つ以上の自然免疫細胞の生存を促進する、ヒト又はヒト化単離抗体。
【請求項２】
ＴＲＥＭ２の結合について、１つ以上のＴＲＥＭ２リガンドと競合する、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項３】
１つ以上のＴＲＥＭ２リガンドが、ホスファチジルセリン及びスフィンゴミエリンからなる群から選択される、請求項２に記載の単離抗体。
【請求項４】
ＴＲＥＭ２の結合について、ＴＲＥＭ２リガンドと競合しない、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項５】
ｉ．ＣＤ８３及びＣＤ８６の発現を上昇させる；かつ／又は
ｉｉ．Ｓｙｋリン酸化を誘導させる；かつ／又は
ｉｉｉ．ＩＬ−６の発現を上昇させる；かつ／又は
ｉｖ．ＭＣＰ−１の発現を上昇させる
請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項６】
ｉ．約１．５１ｎＭ未満〜約０．３５ｎＭ未満の範囲のヒトＴＲＥＭ２−Ｆｃ融合タンパク質に対する解離定数（ＫＤ）を有する；かつ／又は
ｉｉ．約５．７５ｎＭ未満〜約１．１５ｎＭ未満の範囲のヒト単量体ＴＲＥＭ２タンパク質に対する解離定数（ＫＤ）を有する、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項７】
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基４３〜５０、又は配列番号１のアミノ酸残基４３〜５０に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基；
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基４９〜５７、又は配列番号１のアミノ酸残基４９〜５７に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基；及び
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基１４０〜１５３、又は配列番号１のアミノ酸残基１４０〜１５３に対応するＴＲＥＭ２タンパク質上のアミノ酸残基
からなる群から選択されるアミノ酸残基内の１つ以上のアミノ酸に結合する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項８】
クロスリンクされない場合又はプレート結合されない場合に、マクロファージの生存を阻害しない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項９】
クロスリンクされない場合又はプレート結合されない場合に、マクロファージの生存を阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１０】
重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）重鎖可変ドメインが、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む；又は
（ｂ）重鎖可変ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１１】
参照抗ＴＲＥＭ２抗体により結合されるＴＲＥＭ２エピトープと同じであるヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合し、参照抗ＴＲＥＭ２抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）重鎖可変ドメインが、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む；又は
（ｂ）重鎖可変ドメインが、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１２】
重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）重鎖可変ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む；又は
（ｂ）重鎖可変ドメインが、配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号４００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む；又は
（ｃ）重鎖可変ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む
請求項１〜７及び９のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１３】
参照抗ＴＲＥＭ２抗体により結合されるＴＲＥＭ２エピトープと同じであるヒトＴＲＥＭ２のエピトープに結合し、参照抗ＴＲＥＭ２抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）重鎖可変ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む；又は
（ｂ）重鎖可変ドメインが、配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号４００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む；又は
（ｃ）重鎖可変ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、ならびに軽鎖可変ドメインが、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、
請求項１〜７及び９のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１４】
ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、又はＩｇＡクラスのものである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１５】
ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１４に記載の単離抗体。
【請求項１６】
ｉ．単離抗体が、ヒトＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、Ｆｃ領域の１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う；
ｉｉ．単離抗体が、ヒトＩｇＧ２アイソタイプを有し、ヒトＩｇＧ２が、定常領域を含み、かつヒトＩｇＧ２定常領域が、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換を含む軽鎖定常領域を含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う；
ｉｉｉ．単離抗体が、ヒト又はマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつＮ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、Ｆｃ領域の１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従い、任意選択的にＦｃ領域が、Ａ３３０Ｌ，Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換をさらに含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う；
ｉｖ．単離抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、任意選択的にＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域が、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号３９７）のアミノ酸配列を含み、かつ任意選択的に抗体Ｆｃ領域が、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、若しくはその両方、ならびに／又は、Ｎ２９７Ａ若しくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う；
ｖ．単離抗体が、ヒト又はマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、かつＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、Ｆｃ領域の１つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従い、任意選択的にＦｃ領域が、ＥＵ番号付けシステムによるＳ２２８Ｐアミノ酸置換をさらに含む；又は、
ｖｉ．単離抗体が、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、任意選択的に、抗体が、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８〜２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従い；任意選択的にＦｃ領域が、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、及びその組み合わせからなる群から選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換をさらに含み、残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う
請求項１５に記載の単離抗体。
【請求項１７】
単離抗体が、抗体フラグメントであり、かつ抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又はｓｃＦｖフラグメントである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１８】
二重特異性抗体、多価抗体、又はキメラ抗体である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項１９】
モノクローナル抗体である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２０】
単離抗体が、野生型ヒトＴＲＥＭ２及びヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、抗体フラグメントが、野生型ヒトＴＲＥＭ２、ヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアント、野生型ヒトＤＡＰ１２、及びヒトＤＡＰ１２の天然に存在するバリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する二次抗体フラグメントにクロスリンクされる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２１】
単離抗体が、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体であり、第１の抗原が、野生型ヒトＴＲＥＭ２若しくはその天然に存在するバリアントであり、かつ第２の抗原が、ＤＡＰ１２、又はアミロイドベータ若しくはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドからなる群から選択される病原性タンパク質；又は、トランスフェリン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、ＬＲＰ−１、及びＬＲＰ１からなる群から選択されるタンパク質を標的とする血液脳関門である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項２２】
単離抗体が、野生型ヒトＴＲＥＭ２及びヒトＴＲＥＭ２の天然に存在するバリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントであり、抗体が、アミロイドベータ又はそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、ならびに、それらの任意の組み合わせからなる群から選択される病原性タンパク質に特異的に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２３】
ヒトＴＲＥＭ２及びマウスＴＲＥＭ２の両方に特異的に結合する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の単離抗体。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体をコードする単離核酸。
【請求項２５】
請求項２４に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２６】
請求項２５に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬組成物及び薬学的に許容される担体。
【請求項２８】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、那須−ハコラ病、又は多発性硬化症を有する個体を、予防する、リスク低減させる、又は治療する方法における使用のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項２９】
個体が、ＴＲＥＭ２のヘテロ接合型バリアントを有し、バリアントが：
ｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｇｌｕ１４をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン酸；
ｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｇｌｎ３３をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるグルタミン；
ｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｔｒｐ４４をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン；
ｉｖ．配列番号１のアミノ酸残基Ａｒｇ４７に対応するアミノ酸でのアルギニンからヒスチジンへのアミノ酸置換；
ｖ．配列番号１のアミノ酸残基Ｔｒｐ７８をコードする核酸配列におけるコドン置換を停止させるトリプトファン；
ｖｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｖａｌ１２６に対応するアミノ酸でのバリンからグリシンへのアミノ酸置換；
ｖｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ａｓｐ１３４に対応するアミノ酸でのアスパラギン酸からグリシンへのアミノ酸置換；及び
ｖｉｉｉ．配列番号１のアミノ酸残基Ｌｙｓ１８６に対応するアミノ酸でのリシンからアスパラギンへのアミノ酸置換
からなる群から選択される１つ以上の置換を含む、請求項２８に記載の使用のための抗体。
【請求項３０】
個体が、ＴＲＥＭ２のヘテロ接合型バリアントを有し、バリアントが、配列番号１をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ３１３に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失；配列番号１をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ２６７に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失；又はその両方を含む、請求項２８に記載の使用のための抗体。
【請求項３１】
個体が、ＤＡＰ１２のヘテロ接合型バリアントを有し、バリアントが、
ｉ．配列番号２のアミノ酸残基Ｍｅｔ１に対応するアミノ酸でのメチオニンからトレオニンへの置換；
ｉｉ．配列番号２のアミノ酸残基Ｇｌｙ４９に対応するアミノ酸でのグリシンからアルギニンへのアミノ酸置換；
ｉｉｉ．配列番号２をコードする核酸配列のエクソン１〜４内の欠失；
ｉｖ．配列番号２をコードする核酸配列のエクソン３での１４アミノ酸残基の挿入；及び
ｖ．配列番号２をコードする核酸配列のヌクレオチド残基Ｇ１４１に対応するヌクレオチドでのグアニンヌクレオチド欠失
からなる群から選択される１つ以上のバリアントを含む、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３２】
それを必要とする個体のマクロファージ又は小膠細胞の生存を誘導又は促進する方法に使用するための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の単離抗体。