【手続補正書】
【提出日】平成30年3月12日(2018.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、被験体における進行した固形腫瘍の治療のための医薬組成物であって、
（ａ）固体分散物の一部としての化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル)アミノ）−２−オキソエチル）−１
−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の結晶形態１、または前記化合物１の結晶形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有し、
結晶形態１が、８．６、１３．２、１５．６、１８．５、１９．６、２０．６、２１．６、２６．４及び２７．３°から選択される２θ角（±０．２°）の１つ以上のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークによって特徴付けられ、結晶形態２が、９．８、１１．６、１４．９、１６．５、１９．６、２０．１、２２．５、２３．０、２５．０及び３１．４°から選択される２θ角（±０．２°）の１つ以上のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークによって特徴付けられる、
医薬組成物。
【請求項２】
前記進行した固形腫瘍が、グリオーマ、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物１の少なくとも特定の重量％が結晶である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物１の前記特定の重量％が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物１の前記特定の重量％が１０％〜１００％である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物１の特定の重量％が結晶であり、化合物１の残部が化合物１のアモルファス形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物１が化合物１の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物１の少なくとも９０重量％が結晶である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物１の少なくとも９５重量％が結晶である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物１の少なくとも９９重量％が結晶である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、及び２６．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、及び２１．６°の２θ角で同定されるピーク によって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、及び３１．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、及び２３．０°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記固体分散物が水溶性ポリマーを含有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記固体分散物が少なくとも部分的に水溶性であるポリマーを含有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ポリマーがセルロースポリマーである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記進行した固形腫瘍の治療の有効性が、被験体中の２ＨＧレベルを測定することによってモニタリングされる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に被験体が評価され、前記被験体中の２ＨＧレベルを決定される、前記医薬組成物。
【請求項２０】
前記２ＨＧレベルが分光分析によって決定される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記分光分析がＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記手術材料が質量分析によって分析される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記質量分析がＬＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記進行した固形腫瘍がＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記ＩＤＨ１変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記変異型ＩＤＨ１がＲ１３２Ｘの変異を有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、及びＲ１３２Ｇから選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１、２および１４〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、化合物１の形態１を含む、請求項１〜１２および１８〜２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、化合物１の形態２を含む、請求項１〜１０、１３〜１４および１８〜２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記固体分散物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）から選択されるポリマーを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記固体分散物が噴霧乾燥分散物である、請求項３０および３３〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記固体分散物が約３０〜７０重量％の間の化合物１を含む、請求項３０および３３〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記固体分散物が約４０〜６０重量％の間の化合物１を含む、請求項３０および３３〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記固体分散物が約５０重量％の化合物１を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記固体分散物が約１５〜３５重量％の間の化合物１を含む、請求項３０および３３〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記固体分散物が約２５重量％の化合物１を含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記分散物がアモルファス状分散物である、請求項３０および３３〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記分散物が、界面活性剤をさらに含む、請求項３０および３３〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記界面活性剤がビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物が賦形剤をさらに含む、請求項３０および３３〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記賦形剤が微結晶セルロースである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記組成物が崩壊剤をさらに含む、請求項３０および３３〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項３０および３３〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が流動化剤をさらに含む、請求項３０および３３〜４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記流動化剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記組成物が滑沢剤をさらに含む、請求項３０および３３〜５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項３０、３３〜３５および３９〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が約２５重量％〜約３５重量％の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、約２５重量％〜約３５重量％のヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２５重量％〜約３５重量％の微結晶セルロース、約５重量％〜約７重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５重量％〜約１．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約１重量％〜約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素および約０．５重量％〜約２．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有し、その結果合計１００重量％の組成物となる、医薬組成物。
【請求項５５】
請求項５４に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が約３０重量％の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、約３０重量％のヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５重量％の微結晶セルロース、約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約２重量％のコロイド状二酸化ケイ素および約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、医薬組成物。
【請求項５６】
前記医薬組成物が錠剤である、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
特定の癌細胞中に存在するＩＤＨ１の変異によって、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力が生じることが発見された。２ＨＧの生成は、癌の生成及び進行に寄与するものと考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，４６２：７３９−４４）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
また、本明細書では、固体分散物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物も開示される。また、本明細書では、医薬組成物の調製工程も開示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
（ａ）固体分散物の一部としての化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル)アミノ）−２−オキソエチル）−１
−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）もしくはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、進行した固形腫瘍の治療方法。
（項目２）
前記進行した固形腫瘍が、グリオーマ、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
化合物１の少なくとも特定の重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目４）
化合物１の前記特定の重量％が１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％である、項目３に記載の方法。
（項目５）
化合物１の前記特定の重量％が１０％〜１００％である、項目３に記載の方法。
（項目６）
化合物１の特定の重量％が結晶であり、化合物１の残部が化合物１のアモルファス形態である、項目１に記載の方法。
（項目７）
化合物１が化合物１の単結晶形態、または異なる単結晶形態の混合物を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
化合物１の少なくとも９０重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目９）
化合物１の少なくとも９５重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
化合物１の少なくとも９９重量％が結晶である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
化合物１の形態１が、図１に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表１に示されているデータによって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記単結晶形態が図１に示されている、及び表１に示されている、１つ以上のピークによって特徴づけられる、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記単結晶形態が表１に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴づけられる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６、及び２６．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
形態１が、８．６、１５．６、１８．５、及び２１．６°の２θ角で同定されるピーク 
によって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記化合物１の形態２が、図４に示されているＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン及び表２に示されているデータによって特徴づけられる、項目１に記載の方法。
（項目１７）
形態２が、図４に示されている、及び表２に示されている、１つ以上のピークによって特徴づけられる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
形態２が表２に示されているピークのうちの１個、または２個、または３個、または４個、または５個、または６個、または７個、または８個、または９個によって特徴づけられる、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０、及び３１．４°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
形態２が、９．８、１１．６、１９．６、及び２３．０°の２θ角で同定されるピークによって特徴付けられる、項目１１に記載の方法。
（項目２１）
前記固体分散物が水溶性ポリマーを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記固体分散物が少なくとも部分的に水溶性であるポリマーを含有する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ポリマーがセルロースポリマーである、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記進行した固形腫瘍の治療の有効性が、被験体中の２ＨＧレベルを測定することによってモニタリングされる、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩、または前記化合物１の形態１、または前記化合物１の形態２と；任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体と；を含有する医薬組成物を用いた治療の前及び／または後に被験体が評価される項目１に記載の方法であって、前記方法が前記被験体中の２ＨＧレベルを決定することを含む、前記方法。
（項目２６）
前記２ＨＧレベルが分光分析によって決定される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記分光分析が磁気共鳴に基づく分析を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記分光分析がＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液の標本分析、または手術材料の分析を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記体液が血液、血漿、尿、または脊髄液を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記手術材料が質量分析によって分析される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記質量分析がＬＣ−ＭＳまたはＧＣ−ＭＳを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記進行した固形腫瘍がＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、前記ＩＤＨ１変異が、患者中でα−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒するための酵素の新規な能力生じさせる、項目１に
記載の方法。
（項目３３）
前記変異型ＩＤＨ１がＲ１３２Ｘの変異を有する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、及びＲ１３２Ｇから選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記Ｒ１３２Ｘの変異がＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記方法が、固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３７）
前記方法が、化合物１の形態１を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記方法が、化合物１の形態２を、それを必要とする被験体に投与することを含む、項目１に記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
（ａ）固体分散物の一部としての化合物１またはその薬学的に許容可能な塩と、任意選択的な（ｂ）１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とするグリオーマ、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行した固形腫瘍の治療方法が提供される。ある実施形態では、治療するべきグリオーマ、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行した固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴付けられ、ＩＤＨ１の変異は患者の中のα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒する酵素の新規な能力を生じさせる。この実施形態の１つの態様では、変異型ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の１つの態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。また別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
理論に拘束されるものではないが、出願人は、ＩＤＨ１の変異によってα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存型還元を触媒する酵素の新規な能力を生じさせるＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にはＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異は、それらの細胞の特性または体内での位置に関係なく、全ての種類の癌のサブセットを特徴付けると考えている。そのため、化合物、及び本発明の１つの態様の方法は、そのような活性を与える、特にはＩＤＨ１  Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を与えるＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在をそれぞれ特徴とする、グリオーマ、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、軟骨肉腫、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの進行した固形腫瘍の治療に有用である。