【手続補正書】
【提出日】平成30年8月14日(2018.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造
[ABM]-[L]
を有する化合物:
式中、ABMはアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、該ABMは以下からなる群より選択される構造を含む:
2018502925.tif 000001
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
【請求項２】
ABMが下記構造
2018502925.tif 000002
を含む、請求項1記載の化合物:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
【請求項３】
ABMもしくはLまたはその両方に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)をさらに含む、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
化学構造ABM-L-ULMを含み、ABMがアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lが存在しない(結合である)かまたは化学リンカーであり、かつULMがE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、該ABMが以下からなる群より選択される構造を含む、二機能性化合物:
2018502925.tif 000003
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
【請求項６】
ABMが下記構造
2018502925.tif 000004
を含む、請求項5記載の化合物:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
【請求項７】
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ（VLM）に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項5または6記載の二機能性化合物。
【請求項８】
ULMが下記構造
2018502925.tif 000005
を含む、請求項5〜7のいずれか一項記載の二機能性化合物:
式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
2018502925.tif 000006
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
2018502925.tif 000007
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
2018502925.tif 000008
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
pは0、1、2、3、または4である。
【請求項９】
ULMが下記構造
2018502925.tif 000009
を含む、請求項5〜8のいずれか一項記載の二機能性化合物:
式中、
R9はHであり; 
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
2018502925.tif 000010
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
2018502925.tif 000011
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
【請求項１０】
ULMが以下からなる群より選択される、請求項5〜9のいずれか一項記載の二機能性化合物:
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
【請求項１１】
リンカー基(L)が、下記式で表される化学構造単位を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の二機能性化合物:
-Aq-
式中、
qは1を超える整数であり; かつ
Aは独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、RL1またはRL2はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
【請求項１２】
例1〜593(表2〜17)、その塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群より選択されるメンバーである、請求項5記載の二機能性化合物。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される、請求項5記載の二機能性化合物:
2018502925.tif 000012
2018502925.tif 000013
2018502925.tif 000014
。
【請求項１４】
下記構造
2018502925.tif 000015
を含むアンドロゲン受容体結合化合物:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく;
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
【請求項１５】
有効量の請求項5〜13のいずれか一項記載の二機能性化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項１６】
別の生物活性剤、抗がん剤、別の請求項5記載の二機能性化合物のうち少なくとも1つをさらに含む、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの請求項5記載の化合物とを含む、対象において疾患または障害を処置するための組成物であって、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物。
【請求項１８】
疾患または障害ががん、前立腺がん、ケネディ病、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである、請求項17記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
適切な場合、または具体的に放棄されていない場合、本明細書に記載のいずれか1つの態様と任意の他の1つまたは複数の態様とを組み合わせることが、これらの態様が本発明の異なる局面に基づいて記載されているとしても可能であると想定される。したがって、前述の一般的な利用領域は、例示のためにのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲について範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲、本明細書、および本実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連するさらなる目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な局面および態様を数多くの組み合わせで利用することができ、これらの組み合わせはすべて本明細書によって明確に想定されている。これらのさらなる利点、目的、および態様は本発明の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を示すために、また、特定の場合では実施に関するさらなる詳細を示すために、本明細書において使用される刊行物および他の資料が、参照により組み入れられる。
[本発明1001]
下記構造
[ABM]-[L]
を有する化合物:
式中、ABMはアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、該ABMは以下からなる群より選択される構造を含む:
2018502925.tif 000016
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
[本発明1002]
ABMが下記構造
2018502925.tif 000017
を含む、本発明1001の化合物:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
[本発明1003]
ABMもしくはLまたはその両方に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)をさらに含む、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
化学構造ABM-L-ULMを含み、ABMがアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lが存在しない(結合である)かまたは化学リンカーであり、かつULMがE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、該ABMが以下からなる群より選択される構造を含む、二機能性化合物:
2018502925.tif 000018
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
[本発明1006]
ABMが下記構造
2018502925.tif 000019
を含む、本発明1005の化合物:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
[本発明1007]
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ（VLM）に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、本発明1005または1006の二機能性化合物。
[本発明1008]
ULMが下記構造
2018502925.tif 000020
を含む、本発明1005〜1007のいずれかの二機能性化合物:
式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
2018502925.tif 000021
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
2018502925.tif 000022
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
2018502925.tif 000023
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
pは0、1、2、3、または4である。
[本発明1009]
ULMが下記構造
2018502925.tif 000024
を含む、本発明1005〜1008のいずれかの二機能性化合物:
式中、
R9はHであり; 
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
2018502925.tif 000025
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
2018502925.tif 000026
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
[本発明1010]
ULMが以下からなる群より選択される、本発明1005〜1009のいずれかの二機能性化合物:
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
[本発明1011]
リンカー基(L)が、下記式で表される化学構造単位を含む、本発明1001〜1010のいずれかの二機能性化合物:
-Aq-
式中、
qは1を超える整数であり; かつ
Aは独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、RL1またはRL2はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
[本発明1012]
例1〜593(表2〜17)、その塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群より選択されるメンバーである、本発明1005の二機能性化合物。
[本発明1013]
以下からなる群より選択される、本発明1005の二機能性化合物:
2018502925.tif 000027
2018502925.tif 000028
2018502925.tif 000029
。
[本発明1014]
下記構造
2018502925.tif 000030
を含むアンドロゲン受容体結合化合物:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく;
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
[本発明1015]
有効量の本発明1005〜1013のいずれかの二機能性化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[本発明1016]
別の生物活性剤、抗がん剤、別の本発明1005の二機能性化合物のうち少なくとも1つをさらに含む、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
対象において疾患または障害を処置するための、薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの本発明1005の化合物とを含む組成物であって、方法が、その必要がある対象に該組成物を投与する段階を含み、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物。
[本発明1018]
疾患または障害ががん、前立腺がん、ケネディ病、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである、本発明1019の組成物。