【手続補正書】
【提出日】平成30年3月14日(2018.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
（１）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む、約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む、約５０重量／重量％〜約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、請求項１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項３】
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーが、コポビドンである、請求項１または２に記載の前記薬学的組成物。
【請求項４】
前記固体分散押出成形物が、３重量／重量％未満の２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドのＳ−エナンチオマーを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項５】
前記固体分散押出成形物が非晶質である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項６】
前記固体分散押出成形物のガラス転移温度（ＴＧ）が、約４５℃〜約１２０℃である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項７】
前記（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの量が、約３重量／重量％〜約１７重量／重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項８】
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項９】
クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１０】
前記クロスカルメロースナトリウムの量が、約４重量／重量％〜約９重量／重量％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１１】
コロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１２】
前記コロイド状二酸化ケイ素の量が、約０．５重量／重量％〜約６重量／重量％である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１３】
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ステアリン酸マグネシウムの量が、約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１５】
微結晶セルロースを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１６】
前記微結晶セルロースの量が、約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１７】
薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる前記固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、前記プロセス。
【請求項１８】
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、請求項１７に記載の前記プロセス。
【請求項１９】
前記押出しが、ほぼ室温〜約１８０℃の範囲の傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、請求項１７または１８に記載の前記プロセス。
【請求項２０】
癌の治療を必要とする患者における癌の治療のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、週１回または２回投与され、各週に投与される前記薬学的組成物の量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇであることを特徴とする、前記薬学的組成物。
【請求項２１】
各投与間に６日間の休薬期間を設けて前記患者に週１回投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２２】
前記癌が、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳの１つ以上の変異を有する、請求項２０または２１に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２３】
前記癌がＶ６００  ＢＲＡＦ変異を有する、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２４】
前記癌がＮＲＡＳ変異を有する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２５】
前記癌が非Ｖ６００Ｅ  ＢＲＡＦ変異を有する、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２６】
前記癌が、皮膚癌、眼の癌、胃腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、または骨癌である、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
【請求項２７】
腫瘍細胞を含む患者試料中の遺伝子変異に関連する少なくとも１つ以上のＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーの少なくとも１つの特性を、前記患者を請求項１〜１６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物で治療するかどうかを決定するための指標とする方法であって、
ａ）腫瘍細胞を含む患者試料中の遺伝子変異に関連する少なくとも１つ以上のＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーの少なくとも１つの特性を測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定された前記少なくとも１つの特性が、前記薬学的組成物による治療時の成績に対する情報を提供するかどうかを特定することと、
を含み、前記情報を提供する特性が、前記腫瘍細胞が、前記薬学的組成物による治療に対する良好な成績を示すＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳ変異状態を有する少なくとも１つのマーカー遺伝子を含むことを示す場合、前記情報を提供する特性は、前記薬学的組成物での治療の指標である、前記方法。
【請求項２８】
癌と診断された患者からの癌（腫瘍）試料におけるＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの変異の存在を、前記患者における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物による治療の薬理効果の可能性増加を決定するための指標とする方法であって、
前記患者からの癌（腫瘍）試料由来の核酸試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行うことを含み、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が前記治療の薬理効果の可能性増加を示す、前記方法。
【請求項２９】
癌を患う患者を治療するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記患者からの癌試料において、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が、以下：
ｉ）前記患者由来の癌試料から核酸試料を得ることと、
ｉｉ）前記試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行うことと
を含む方法によって特定されていることを特徴とする、前記薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明は、急速溶解及び上昇した経口バイオアベイラビリティを含む優れた特性を有する、本明細書に記載される薬学的組成物を提供する。本発明は、該薬学的組成物の調製プロセスも提供する。さらに、本発明は、癌の改善した治療のための間欠的投薬レジメンを提供する。したがって、本発明は、次に関する。
１）（１）化合物１を含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
２）薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出し、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、プロセス。
３）ＮＲＡＳまたはＢＲＡＦ陽性変異癌の治療を必要とする患者におけるそのための方法であって、間欠的投薬レジメンに従って化合物１またはその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の薬学的組成物を該患者に投与することを含み、投薬レジメンが、組成物を週１回または２回投与することを含み、各週に投与される組成物の総量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、方法。
例えば、本発明の実施形態において以下の項目も提供される。
（項目１）
（１）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む固体分散押出成形物と、（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目２）
（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩及びビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーを含む、約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％の固体分散押出成形物と、（２）充填剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む、約５０重量／重量％〜約９０重量／重量％の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、項目１に記載の前記薬学的組成物。
（項目３）
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーが、コポビドンである、項目１または２に記載の前記薬学的組成物。
（項目４）
前記固体分散押出成形物が、３重量／重量％未満の２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドのＳ−エナンチオマーを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目５）
前記固体分散押出成形物が非晶質である、項目１〜４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目６）
前記固体分散押出成形物のガラス転移温度（ＴＧ）が、約４５℃〜約１２０℃である、項目１〜５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目７）
前記化合物１の量が、約３重量／重量％〜約１７重量／重量％である、項目１〜６のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目８）
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーの量が、約５重量／重量％〜約２５重量／重量％である、項目１〜７のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目９）
クロスカルメロースナトリウムを含む、項目１〜８のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１０）
前記クロスカルメロースナトリウムの量が、約４重量／重量％〜約９重量／重量％である、項目１〜９のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１１）
コロイド状二酸化ケイ素を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１２）
前記コロイド状二酸化ケイ素の量が、約０．５重量／重量％〜約６重量／重量％である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１３）
ステアリン酸マグネシウムを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１４）
前記ステアリン酸マグネシウムの量が、約０．３重量／重量％〜約０．７重量／重量％である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１５）
微結晶セルロースを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１６）
前記微結晶セルロースの量が、約４６重量／重量％〜約８１重量／重量％である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の前記薬学的組成物。
（項目１７）
薬学的組成物の調製プロセスであって、
（ｉ）（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシアミド）エチル）−Ｎ−（５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーとの混合物を押し出して、固体分散押出成形物を形成するステップと、
（ｉｉ）結果として得られる前記固体分散押出成形物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と配合するステップと、を含む、前記プロセス。
（項目１８）
前記ビニルピロリジノン−ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである、項目１７に記載の前記プロセス。
（項目１９）
前記押出しが、ほぼ室温〜約１８０℃の範囲の傾斜温度プロファイルを含むバレル温度で作動する押出機で行われる、項目１７または１８に記載の前記プロセス。
（項目２０）
癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、有効量の項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を間欠的投薬レジメンに従って前記患者に投与することを含み、前記投薬レジメンが前記組成物を週１回または２回投与することを含み、各週に投与される前記組成物の量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、前記方法。
（項目２１）
前記投薬レジメンが、各投与間に６日間の休薬期間を設けて前記組成物を前記患者に週１回投与することを含む、項目２０に記載の前記方法。
（項目２２）
前記癌が、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳの１つ以上の変異を有する、項目２０または２１に記載の前記方法。
（項目２３）
前記癌がＶ６００  ＢＲＡＦ変異を有する、項目２０〜２２のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２４）
前記癌がＮＲＡＳ変異を有する、項目２０〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２５）
前記癌が非Ｖ６００Ｅ  ＢＲＡＦ変異を有する、項目２０〜２４のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２６）
前記癌が、皮膚癌、眼の癌、胃腸癌、甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、または骨癌である、項目２０〜２５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２７）
患者を項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物で治療するかどうかの決定方法であって、
ａ）腫瘍細胞を含む患者試料中の遺伝子変異に関連する少なくとも１つ以上のＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳマーカーの少なくとも１つの特性を測定することと、
ｂ）ステップａ）で測定された前記少なくとも１つの特性が、前記薬学的組成物による治療時の成績に対する情報を提供するかどうかを特定することと、
ｃ）前記情報提供特性が、前記腫瘍細胞が、前記薬学的組成物による治療に対する良好な成績を示す、ＢＲＡＦ及び／またはＮＲＡＳ変異状態を有する少なくとも１つのマーカー遺伝子を含むことを示す場合、前記患者を前記薬学的組成物で治療することを決定することと、を含む、前記方法。
（項目２８）
癌と診断された患者における項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物による治療の薬理効果の可能性増加の決定方法であって、
前記患者からの癌（腫瘍）試料由来の核酸試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行うことを含み、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が前記治療の薬理効果の可能性増加を示す、前記方法。
（項目２９）
癌を患う患者の治療方法であって、
ｉｖ）前記患者からの癌試料由来の核酸試料を得ることと、
ｖ）前記試料に対してＢＲＡＦ若しくはＮＲＡＳ変異検査またはＰＣＲを行い、
ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在を特定することと、
ｖｉ）有効量の項目１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することと、を含み、その患者の試料中でＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ遺伝子の少なくとも１つの変異の存在が特定される、前記方法。