【手続補正書】
【提出日】平成30年6月20日(2018.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する骨肉腫を有する被験者における転移性疾患を遅延または防止するための組成物であって、前記組成物が組み換え型ポリペプチドをコードする核酸分子を含む組み換え型弱毒化リステリアを含み、前記組み換え型ポリペプチドが追加的なポリペプチドに融合したＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原を含み、前記核酸分子が前記組み換え型ポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレームを含み、前記核酸分子が代謝酵素をコードする第２のオープンリーディングフレームをさらに含み、かつ前記代謝酵素が前記組み換え型リステリアの染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補する、組成物。
【請求項２】
前記組成物がリステリア約３．３×１０９個のリステリア投与量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記被験者がヒトまたはイヌの被験者である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒトの被験者が子ども、青年、または大人である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒト被験者がヒトの子どもである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が前記骨肉腫の中のエスケープ変異を防止する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原が前記マッピングしたヒトＭＨＣクラスＩエピトープのうちの少なくとも５、９、１３、１４、または１７を含むヒトキメラ型ＨＥＲ２／ｎｅｕである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原がキメラ型イヌＨＥＲ２／ｎｅｕである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記核酸分子が前記組み換え型リステリアの中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択がないとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリアの中に安定して維持される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組み換え型リステリアが、少なくとも１つの内因性遺伝子内に突然変異を含み、前記内因性遺伝子が、ａｃｔＡ病毒性遺伝子、ｄａｌ遺伝子、ｄａｔ遺伝子、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記追加的なポリペプチドが、ａ）非溶血性ＬＬＯタンパク質もしくはＮ末端断片、ｂ）ＰＥＳＴ配列、またはｃ）ＡｃｔＡ断片からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原が、配列番号２に示される配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第２のオープンリーディングフレームによってコードされた前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはＤ−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、独立したアジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アジュバントが、顆粒球性／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）タンパク質、ＧＭ−ＣＳＦタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンＱＳ２１、モノホスホリルリピドＡ、またはメチル化されていないＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記骨肉腫がイヌの骨肉腫である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記イヌの骨肉腫がイヌの四肢骨肉腫である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記骨肉腫が小児骨肉腫である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、抗原特異的なＴ細胞の形成を含む、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
一実施形態では、本明細書に提供される発明はＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍増殖またはガンを患う被験者内の転移性疾患を遅延する方法に関し、この方法は融合ポリペプチドをコードする核酸を含む組み換え型弱毒化リステリアを投与する工程を含み、前記融合ポリペプチドが追加的なポリペプチドに融合したＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原を含み、前記核酸分子が前記融合ポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレームを含み、前記核酸分子が代謝酵素をコードする第２のオープンリーディングフレームをさらに含み、かつ前記代謝酵素が前記組み換え型リステリアワクチン株の染色体内で欠いている内因性遺伝子を相補する。別の実施形態では、被験者はヒトである。別の実施形態では、ヒトの被験者は大人であってもよく、または子どもであってもよい。別の実施形態では、被験者はイヌである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験者内のＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍増殖またはガンを治療する方法であって、前記方法が組み換え型ポリペプチドをコードする核酸を含む組み換え型弱毒化リステリアを含む組成物を投与する工程を含み、前記組み換え型ポリペプチドが追加的なポリペプチドに融合したＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原を含み、前記核酸分子が前記組み換え型ポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレームを含み、前記核酸分子が代謝酵素をコードする第２のオープンリーディングフレームをさらに含み、かつ前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の前記染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補する、方法。
（項目２）
前記組成物がリステリア約３．３×１０９個のリステリア投与量を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験者がヒトまたはイヌの被験者である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ヒトの被験者が子ども、青年、または大人である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記融合ポリペプチドを前記被験者に投与することが前記腫瘍の中のエスケープ変異を防止する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原が前記マッピングしたヒトＭＨＣクラスＩエピトープのうちの少なくとも５、９、１３、１４、または１７を含むヒトキメラ型ＨＥＲ２／ｎｅｕである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記キメラ型ＨＥＲ２／ｎｅｕがキメラ型イヌＨＥＲ２／ｎｅｕである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記核酸分子が前記組み換え型リステリアワクチン株の中のプラスミドの中にあり、かつ抗生物質選択がないとき、前記プラスミドは前記組み換え型リステリアワクチン株の中に安定して維持される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記組み換え型リステリアが前記ａｃｔＡ病毒性遺伝子内に突然変異を含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記追加的なポリペプチドが、ａ）非溶血性ＬＬＯタンパク質もしくはＮ末端断片、ｂ）ＰＥＳＴ配列、またはｃ）ＡｃｔＡ断片からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記第２のオープンリーディングフレームによってコードされた前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはＤ−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
独立したアジュバントをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記アジュバントが、顆粒球性／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）タンパク質、ＧＭ−ＣＳＦタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンＱＳ２１、モノホスホリルリピドＡ、またはメチル化されていないＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記腫瘍がＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性腫瘍であり、かつ前記ガンがＨＥＲ２／ｎｅｕを発現するガンである、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ガンが骨肉腫、卵巣ガン、胃ガン、中枢神経系（ＣＮＳ）のガン、またはユーイング肉腫（ＥＳ）である、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記骨肉腫ガンがイヌの骨肉腫である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記骨肉腫が小児骨肉腫である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
被験者内のＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍増殖またはガンに対する強化した免疫応答を引き出す方法であって、前記方法が組み換え型ポリペプチドをコードする核酸を含む組み換え型弱毒化リステリア株を含む組成物を投与する工程を含み、前記融合ポリペプチドが追加的なポリペプチドに融合したＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原を含み、前記核酸分子が前記組み換え型ポリペプチドをコードする第１のオープンリーディングフレームを含み、前記核酸分子が代謝酵素をコードする第２のオープンリーディングフレームをさらに含み、かつ前記代謝酵素が前記組み換え型リステリア株の前記染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補する、方法。
（項目２０）
前記組成物がリステリア約３．３×１０９個のリステリア投与量を含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記被験者がヒトまたはイヌの被験者である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記ヒトの被験者が子ども、青年、または大人である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記融合ポリペプチドをＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍を有する前記被験者に投与することが前記腫瘍の中のエスケープ変異を防止する、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕキメラ抗原が前記マッピングしたヒトＭＨＣクラスＩエピトープのうちの少なくとも５、９、１３、１４、または１７を含むヒトキメラ型ＨＥＲ２／ｎｅｕである、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記キメラ型ＨＥＲ２／ｎｅｕがキメラ型イヌＨＥＲ２／ｎｅｕである、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記核酸分子が前記リステリアゲノムに組み込まれる、項目１９に記載の方法。
（項目２７）
核酸分子が、前記組み換え型リステリアワクチン株の中のプラスミド内にある、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
抗生物質選択が無いときに前記プラスミドが前記組み換え型リステリアワクチン株内で安定して維持される、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記組み換え型リステリアが前記ａｃｔＡ病毒性遺伝子内に突然変異を含む、項目１９に記載の方法。
（項目３０）
前記追加的なポリペプチドが、ａ）非溶血性ＬＬＯタンパク質もしくはＮ末端断片、ｂ）ＰＥＳＴ配列、またはｃ）ＡｃｔＡ断片からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目３１）
前記第２のオープンリーディングフレームによってコードされた前記代謝酵素がアラニン・ラセマーゼ酵素またはＤ−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素である、項目１９に記載の方法。
（項目３２）
独立したアジュバントをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
前記アジュバントが、顆粒球性／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）タンパク質、ＧＭ−ＣＳＦタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンＱＳ２１、モノホスホリルリピドＡ、またはメチル化されていないＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記腫瘍がＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性腫瘍であり、かつ前記ガンがＨＥＲ２／ｎｅｕを発現するガンである、項目１９に記載の方法。
（項目３５）
前記ガンが骨肉腫、卵巣ガン、胃ガン、中枢神経系（ＣＮＳ）のガン、またはユーイング肉腫（ＥＳ）である、項目１９に記載の方法。
（項目３６）
前記骨肉腫ガンがイヌの骨肉腫である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記骨肉腫が小児骨肉腫である、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
前記ＨＥＲ２／ｎｅｕを発現する腫瘍またはガンに対する前記免疫応答が、前記ＨＥＲ２／ｎｅｕタンパク質の準優占エピトープへの免疫応答を含む、項目１９に記載の方法。