【手続補正書】
【提出日】平成30年7月5日(2018.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
AXLに結合し、リガンドである増殖停止特異的6（Gas6）とAXL結合について競合せず、かつ以下からなる群より選択されるエピトープに結合する、抗体：
(i)ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、AXLのIg1様ドメイン内のエピトープ；
(ii)ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、AXLのIg2様ドメイン内のエピトープ；
(iii)ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、ヒトAXLのFN1様ドメイン内のエピトープ；および
(iv)ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、ヒトAXLのFN2様ドメイン内のエピトープ。
【請求項２】
前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む結合領域を有する抗体によって認識される、請求項1記載の抗体：
a）SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107]；
b）SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148]；
c）SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733]；
d）SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e）SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171]；
f）SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183]；
g）SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613]；
h）SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726]；
i）SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140]；
j）SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L]；
k）SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172]；
l）SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181]；
m）SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q]；
n）SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187]；
o）SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01]；
p）SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01]；
q）SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08]；
r）SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06]；ならびに
s）SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
【請求項３】
AXLが、SEQ ID NO:130において特定されるヒトAXLである、請求項1または2記載の抗体。
【請求項４】
AXLが、SEQ ID NO:147において特定されるカニクイザルAXLである、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５】
AXLが、SEQ ID NO:130において特定されるヒトAXL、およびSEQ ID NO:147において特定されるカニクイザルAXLである、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
以下からなる群より選択される可変重鎖（VH）CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む少なくとも1つの結合領域を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体：
a）それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38 [107]；
b）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95 [613]；
c）それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]；
d）それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48 [148]；
e）それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59 [171]；
f）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187]；
g）それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120 [148 / 140]；
h）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53 [154]；
i）それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75 [183]；
j）それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75 [183-N52Q]；
k）それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116 [733]；
l）それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125 [171 / 172 / 181]；
m）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110 [726]；
n）それぞれ、SEQ ID NO:108、121、および122 [726 / 187]；
o）それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43 [140]；
p）それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64 [172]；
q）それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69 [181]；
r）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54 [154-M103L]；
s）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187]；
t）それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85 [608-01]；
u）それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90 [610-01]；
v）それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100 [613-08]；
w）それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105 [620-06]；ならびに
x）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111 [726-M101L]。
【請求項７】
VH CDR1、CDR2、およびCDR3が、a）、d）、g）、またはk）のいずれかから選択される、請求項6記載の抗体。
【請求項８】
少なくとも1つの結合領域が、
以下からなる群より選択される配列と少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％、例えば100％の配列同一性を有する、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む可変重鎖（VH）領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む可変軽鎖（VL）領域と
を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体；
a）それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
b）それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
c）それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；
d）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154]；
e）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L]；
f）それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171]；
g）それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172]；
h）それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181]；
i）それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183]；
j）それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q]；
k）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187]；
l）それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01]；
m）それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01]；
n）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613]；
o）それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08]；
p）それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06]；
q）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726]；
r）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L]；
s）それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140]；
t）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08]；
u）それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140]；
v）それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181]；ならびに
w）それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187]；ならびに
x）それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
【請求項９】
少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域および可変軽鎖（VL）領域を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体；
a）それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
b）それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
c）それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；
d）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154]；
e）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L]；
f）それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171]；
g）それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172]；
h）それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181]；
i）それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183]；
j）それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q]；
k）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187]；
l）それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01]；
m）それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01]；
n）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613]；
o）それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08]；
p）それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06]；
q）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726]；
r）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L]；
s）それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140]；
t）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08]；
u）それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140]；
v）それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181]；ならびに
w）それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187]；ならびに
x）それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
【請求項１０】
少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体；
a）SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107]；
b）SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148]；
c）SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733]；
d）SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e）SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171]；
f）SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183]；
g）SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613]；
h）SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726]；
i）SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140]；
j）SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L]；
k）SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172]；
l）SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181]；
m）SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q]；
n）SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187]；
o）SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01]；
p）SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01]；
q）SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08]；
r）SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06]；ならびに
s）SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
【請求項１１】
IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１２】
アイソタイプがIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、請求項11記載の抗体。
【請求項１３】
完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１４】
エフェクター機能欠損抗体、安定化IgG4抗体、または一価抗体である、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１５】
全ヒンジ領域が欠失しているように重鎖が改変されている、請求項14記載の抗体。
【請求項１６】
抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのいかなるアクセプター部位も含まないように改変されている、請求項14および15のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む、二重特異性抗体。
【請求項１８】
前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖の各々が、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405、およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第1の重鎖および該第2の重鎖の該置換が同じ位置ではない、請求項17記載の二重特異性抗体。
【請求項１９】
ヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置のアミノ酸が第1の重鎖においてRであり、ヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置のアミノ酸が第2の重鎖においてLであるか、またはその逆である、請求項17〜18のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
【請求項２０】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体または請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体と、細胞傷害性作用物質、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、抗生物質、または放射性同位元素などの治療部分とを含む、イムノコンジュゲート。
【請求項２１】
治療部分が細胞傷害性作用物質である、請求項20記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
細胞傷害性作用物質が、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート（SSP）、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PAB）、またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンなどの切断可能なリンカーで抗体に連結されている、請求項20〜21のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
細胞傷害性作用物質が、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート（MCC）またはマレイミドカプロイル（MC）などの切断不可能なリンカーで抗体またはその断片に連結されている、請求項20〜21のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
細胞傷害性作用物質が、DNA標的作用物質、例えば、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラシェルマイシン（CC-1065）、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン（PBD）、およびインドリノベンゾジアゼピン（IGN）などのDNAアルキル化剤および架橋剤；微小管標的作用物質、例えばデュオスタチン（duostatin）、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE（MMAE）およびモノメチルアウリスタチンF（MMAF）、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-マルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン（DM1）、ならびにツブリシン；ならびにヌクレオシド類似体；またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグの群から選択される、請求項20〜23のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
i）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する切断可能なリンカー；
ii）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない切断可能なリンカー；
iii）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する切断不可能なリンカー；または
iv）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない切断不可能なリンカー
の組み合わせを含む、請求項20〜24のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２６】
リンカーがmc-vc-PABであり、細胞傷害性作用物質がMMAEであるか；または
リンカーがSSPであり、細胞傷害性作用物質がDM1である、
請求項20〜22、および24〜25のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２７】
前記イムノコンジュゲートが、リンカーmc-vc-PAB、細胞傷害性作用物質MMAE、および前記抗体を含み、少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項20〜26のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート；
a）SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107]；
b）SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148]；
c）SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733]；
d）SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e）SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171]；
f）SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183]；
g）SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613]；
h）SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726]；
i）SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140]；
j）SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L]；
k）SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172]；
l）SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181]；
m）SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q]；
n）SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187]；
o）SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01]；
p）SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01]；
q）SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08]；
r）SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06]；ならびに
s）SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
【請求項２８】
リンカーがMMCであり、細胞傷害性作用物質がDM1であるか；または
リンカーがMCであり、細胞傷害性作用物質がMMAFである、
請求項20、および22〜23のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２９】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体、請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項20〜28のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項1〜10および27のいずれか一項記載の1つまたは複数の対応するアミノ酸配列をコードする、核酸構築物。
【請求項３１】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体をコードする、核酸構築物。
【請求項３２】
請求項30および31のいずれか一項記載の1つまたは複数の核酸構築物を含む、発現ベクター。
【請求項３３】
請求項32記載のベクターを含み、請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体または請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体を産生する、宿主細胞。
【請求項３４】
組み換え原核生物、組み換え真核生物、または組み換え微生物の宿主細胞などの組み換え宿主細胞である、請求項33記載の宿主細胞。
【請求項３５】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体を産生する、ハイブリドーマ。
【請求項３６】
薬剤としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体、請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項20〜28のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
【請求項３７】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体、請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項20〜28のいずれか一項記載のイムノコンジュゲートを含む、癌の処置のための薬学的組成物。
【請求項３８】
癌が、AXLを発現する固形腫瘍またはAXL発現血液癌である、請求項37記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
固形腫瘍が、黒色腫、癌腫、肉腫、腺腫、および/または神経膠腫である、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
癌が、子宮内膜／子宮頸癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌など）、甲状腺癌、大腸癌、腎臓癌、卵巣癌、乳癌、食道癌、皮膚癌、悪性黒色腫、および膵臓癌からなる群より選択される、請求項37または38記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
癌が、結腸直腸癌腫および結腸直腸腺癌などの結腸直腸癌、膀胱癌、軟骨肉腫などの骨癌、トリプルネガティブ乳癌などの乳癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫などの中枢神経系の癌、子宮頸癌、結合組織癌、子宮内膜癌、線維芽細胞癌、胃癌腫などの胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝細胞癌などの肝臓癌、NSCLCおよび肺扁平上皮癌などの肺癌、筋肉癌、神経組織癌、卵巣癌、膵管癌および膵臓腺癌などの膵臓癌、悪性黒色腫などの皮膚癌、ならびに軟部組織肉腫からなる群より選択される、請求項38記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法であって、
a）請求項33〜34のいずれか一項記載の宿主細胞または請求項35記載のハイブリドーマを培養する工程、および
b）培養培地から抗体を精製する工程
を含む、方法。
【請求項４３】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体、または請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
【請求項４４】
試料におけるAXL抗体またはAXLを発現する細胞の存在を検出するための方法であって、
a）試料と、請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体、請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項20〜28のいずれか一項記載のイムノコンジュゲートとを、抗体、二重特異性抗体、またはイムノコンジュゲートとAXLとの間の複合体の形成を可能にする条件下で接触させる工程；および
b）複合体が形成されているかどうかを解析する工程
を含む、方法。
【請求項４５】
試料におけるAXL抗原またはAXLを発現する細胞の存在を検出するためのキットであって、
i）請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体、請求項17〜19のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項20〜28のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート；および
ii）該キットの使用説明書
を含む、キット。
【請求項４６】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗AXL抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
別の局面において、本発明は、本発明による抗AXL抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。
[本発明1001]
AXLに結合し、リガンドである増殖停止特異的6（Gas6）とAXL結合について競合しない、抗体。
[本発明1002]
Gas6の存在下でのAXLに対する最大の抗体結合が、実施例2に開示されている方法によって判定される際に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％、例えば100％である、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
Gas6の存在下でのAXLに対する最大の抗体結合が、競合アッセイによって判定される際に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90％、例えば少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％、例えば100％であり、該AXLに結合する前記抗体と該Gas6との間の競合が、Gas6と共におよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞上で判定される、本発明1001または1002の抗体。
[本発明1004]
前記抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9〜63×10-9 Mの範囲の結合親和性（KD）を有し、該結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いたバイオレイヤー干渉法を用いて測定される、本発明1001〜1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
前記抗体が、AXLに対して9.7×10-5〜4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、該解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いたバイオレイヤー干渉法によって測定される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1006]
AXLが、SEQ ID NO:130において特定されるヒトAXLである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1007]
AXLが、SEQ ID NO:147において特定されるカニクイザルAXLである、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1008]
AXLが、SEQ ID NO:130において特定されるヒトAXL、およびSEQ ID NO:147において特定されるカニクイザルAXLである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1009]
以下からなる群より選択される可変重鎖（VH）CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体：
a）それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38 [107]；
b）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95 [613]；
c）それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]；
d）それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48 [148]；
e）それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59 [171]；
f）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187]；
g）それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120 [148 / 140]；
h）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53 [154]；
i）それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75 [183]；
j）それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75 [183-N52Q]；
k）それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116 [733]；
l）それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125 [171 / 172 / 181]；
m）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110 [726]；
n）それぞれ、SEQ ID NO:108、121、および122 [726 / 187]；
o）それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43 [140]；
p）それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64 [172]；
q）それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69 [181]；
r）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54 [154-M103L]；
s）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187]；
t）それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85 [608-01]；
u）それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90 [610-01]；
v）それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100 [613-08]；
w）それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105 [620-06]；ならびに
x）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111 [726-M101L]。
[本発明1010]
VH CDR1、CDR2、およびCDR3が、a）、d）、g）、またはk）のいずれかから選択される、本発明1009の抗体。
[本発明1011]
少なくとも1つの結合領域が、
以下からなる群より選択される配列と少なくとも95％、例えば少なくとも97％、例えば少なくとも99％、例えば100％の配列同一性を有する、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む可変重鎖（VH）領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む可変軽鎖（VL）領域と
を含む、前記本発明のいずれかの抗体；
a）それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
b）それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
c）それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；
d）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154]；
e）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L]；
f）それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171]；
g）それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172]；
h）それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181]；
i）それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183]；
j）それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q]；
k）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187]；
l）それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01]；
m）それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01]；
n）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613]；
o）それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08]；
p）それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06]；
q）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726]；
r）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L]；
s）それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140]；
t）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08]；
u）それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140]；
v）それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181]；ならびに
w）それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187]；ならびに
x）それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
[本発明1012]
少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域および可変軽鎖（VL）領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体；
a）それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107]；
b）それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148]；
c）それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733]；
d）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154]；
e）それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L]；
f）それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171]；
g）それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172]；
h）それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181]；
i）それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183]；
j）それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q]；
k）それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187]；
l）それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01]；
m）それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01]；
n）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613]；
o）それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08]；
p）それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06]；
q）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726]；
r）それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L]；
s）それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140]；
t）それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS（配列中、XはDまたはGである）、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08]；
u）それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140]；
v）それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181]；ならびに
w）それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187]；ならびに
x）それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域；ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
[本発明1013]
少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体；
a）SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107]；
b）SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148]；
c）SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733]；
d）SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e）SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171]；
f）SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183]；
g）SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613]；
h）SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726]；
i）SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140]；
j）SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L]；
k）SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172]；
l）SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181]；
m）SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q]；
n）SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187]；
o）SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01]；
p）SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01]；
q）SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08]；
r）SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06]；ならびに
s）SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
[本発明1014]
前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、本発明1009〜1013において定義される抗体のいずれかによって認識される、本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1015]
前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、本発明1013において定義される抗体のいずれかによって認識される、本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1016]
前記抗体がAXLのIg1様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1017]
前記抗体がAXLのIg2様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1018]
前記抗体がヒトAXLのFN1様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1019]
前記抗体がヒトAXLのFN2様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、前記本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1020]
IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1021]
アイソタイプがIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1023]
エフェクター機能欠損抗体、安定化IgG4抗体、または一価抗体である、本発明1001〜1022のいずれかの抗体。
[本発明1024]
全ヒンジ領域が欠失しているように重鎖が改変されている、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのいかなるアクセプター部位も含まないように改変されている、本発明1023および1024のいずれかの抗体。
[本発明1026]
一本鎖抗体である、本発明1001〜1025のいずれかの抗体。
[本発明1027]
前記本発明のいずれかの抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む、二重特異性抗体。
[本発明1028]
前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖の各々が、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405、およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第1の重鎖および該第2の重鎖の該置換が同じ位置ではない、本発明1027の二重特異性抗体。
[本発明1029]
ヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置のアミノ酸が第1の重鎖においてRであり、ヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置のアミノ酸が第2の重鎖においてLであるか、またはその逆である、本発明1027〜1028のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1030]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体または本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体と、細胞傷害性作用物質、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、抗生物質、または放射性同位元素などの治療部分とを含む、イムノコンジュゲート。
[本発明1031]
治療部分が細胞傷害性作用物質である、本発明1030のイムノコンジュゲート。
[本発明1032]
細胞傷害性作用物質が、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート（SSP）、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル（mc-vc-PAB）、またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンなどの切断可能なリンカーで抗体に連結されている、本発明1030〜1031のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1033]
細胞傷害性作用物質が、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート（MCC）またはマレイミドカプロイル（MC）などの切断不可能なリンカーで抗体またはその断片に連結されている、本発明1030〜1031のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1034]
細胞傷害性作用物質が、DNA標的作用物質、例えば、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラシェルマイシン（CC-1065）、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン（PBD）、およびインドリノベンゾジアゼピン（IGN）などのDNAアルキル化剤および架橋剤；微小管標的作用物質、例えばデュオスタチン（duostatin）、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE（MMAE）およびモノメチルアウリスタチンF（MMAF）、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-マルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン（DM1）、ならびにツブリシン；ならびにヌクレオシド類似体；またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグの群から選択される、本発明1030〜1033のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1035]
i）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する切断可能なリンカー；
ii）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない切断可能なリンカー；
iii）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する切断不可能なリンカー；または
iv）細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない切断不可能なリンカー
の組み合わせを含む、本発明1030〜1034のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1036]
リンカーがmc-vc-PABであり、細胞傷害性作用物質がMMAEであるか；または
リンカーがSSPであり、細胞傷害性作用物質がDM1である、
本発明1030〜1032、および1034〜1035のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1037]
前記イムノコンジュゲートが、リンカーmc-vc-PAB、細胞傷害性作用物質MMAE、および前記抗体を含み、少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記本発明のいずれかのイムノコンジュゲート；
a）SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107]；
b）SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148]；
c）SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733]；
d）SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e）SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171]；
f）SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183]；
g）SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613]；
h）SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726]；
i）SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140]；
j）SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L]；
k）SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172]；
l）SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181]；
m）SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q]；
n）SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187]；
o）SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01]；
p）SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01]；
q）SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08]；
r）SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06]；ならびに
s）SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
[本発明1038]
リンカーがMMCであり、細胞傷害性作用物質がDM1であるか；または
リンカーがMCであり、細胞傷害性作用物質がMMAFである、
本発明1030、および1032〜1033のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1039]
抗体あたりの細胞傷害性作用物質の数が、1〜8個、例えば2〜7個、例えば2〜6個、例えば2〜5個、例えば2〜4個、および例えば2〜3個である、本発明1030〜1038のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1040]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲートを含む、組成物。
[本発明1041]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1042]
本発明1001〜1013および1037のいずれかの1つまたは複数の対応するアミノ酸配列をコードする、核酸構築物。
[本発明1043]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体をコードする、核酸構築物。
[本発明1044]
本発明1042および1043のいずれかの1つまたは複数の核酸構築物を含む、発現ベクター。
[本発明1045]
本発明1044のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1046]
組み換え原核生物、組み換え真核生物、または組み換え微生物の宿主細胞などの組み換え宿主細胞である、本発明1045の宿主細胞。
[本発明1047]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体または本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体を産生する、本発明1045〜1046のいずれかの宿主細胞。
[本発明1048]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体を産生する、ハイブリドーマ。
[本発明1049]
薬剤としての使用のための、本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1050]
癌の処置における使用のための、本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート。
[本発明1051]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート、本発明1040の組成物、または本発明1041の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の処置の方法。
[本発明1052]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート、本発明1040の組成物、または本発明1041の薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、AXL発現細胞の関与または蓄積を特徴とする疾患を診断する方法であって、任意で、抗体が検出可能な作用物質で標識され、AXL発現細胞の量が疾患と相関するかまたは疾患を示す、方法。
[本発明1053]
癌が、AXLを発現する固形腫瘍またはAXL発現血液癌である、本発明1049〜1050のいずれかの使用、および本発明1051〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
血液癌が、慢性リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（AML）、および慢性骨髄性白血病などの白血病、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、ならびに多発性骨髄腫からなる群より選択される、本発明1052および1053のいずれかの使用または方法。
[本発明1055]
AXLを発現する固形腫瘍が、肺癌または類表皮癌である、本発明1052および1053のいずれかの使用または方法。
[本発明1056]
癌が、結腸直腸癌腫および結腸直腸腺癌などの結腸直腸癌、膀胱癌、軟骨肉腫などの骨癌、トリプルネガティブ乳癌などの乳癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫などの中枢神経系の癌、子宮頸癌、結合組織癌、子宮内膜癌、線維芽細胞癌、胃癌腫などの胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝細胞癌などの肝臓癌、NSCLCおよび肺扁平上皮癌などの肺癌、筋肉癌、神経組織癌、卵巣癌、膵管癌および膵臓腺癌などの膵臓癌、悪性黒色腫などの皮膚癌、ならびに軟部組織肉腫からなる群より選択される、本発明1052および1053のいずれかの使用または方法。
[本発明1057]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート、本発明1040の組成物、または本発明1040の薬学的組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、AXLを発現する腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法。
[本発明1058]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体を産生するための方法であって、
a）本発明1044〜1047のいずれかの宿主細胞または本発明1048のハイブリドーマを培養する工程、および
b）培養培地から抗体を精製する工程
を含む、方法。
[本発明1059]
本発明1001〜1026のいずれかの抗体、または本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
[本発明1060]
試料におけるAXL抗体またはAXLを発現する細胞の存在を検出するための方法であって、
a）試料と、本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲートとを、抗体、二重特異性抗体、またはイムノコンジュゲートとAXLとの間の複合体の形成を可能にする条件下で接触させる工程；および
b）複合体が形成されているかどうかを解析する工程
を含む、方法。
[本発明1061]
試料におけるAXL抗原またはAXLを発現する細胞の存在を検出するためのキットであって、
i）本発明1001〜1026のいずれかの抗体、本発明1027〜1029のいずれかの二重特異性抗体、または本発明1030〜1039のいずれかのイムノコンジュゲート；および
ii）該キットの使用説明書
を含む、キット。
[本発明1062]
本発明1001〜1026のいずれかの抗AXL抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。