【手続補正書】
【提出日】平成30年3月19日(2018.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016526564.tif 000001
式中、Ａは（ＣＨ２）ｏ１を表し；
ｏ１は、１,２,３,４,５及び６から選択される整数を表し；
Ｍ、Ｎ、およびＰは、互いに独立して、次の糖断片の一つを表し：
【化２】
2016526564.tif 000002
ここで、前記糖断片Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、Ｏ−グリコシド結合を介して、互いに連結され、および−Ｏ−Ａ−ＳＨ断片に連結され、各Ｓ１、Ｓ２、およびＳ３は、前記一般式（Ｉ）において多くて１回存在し、糖断片Ｓ１は、−Ｏ−Ａ−ＳＨおよび糖断片Ｓ３に同時に連結されることができず、糖断片Ｓ３は、−Ｏ−Ａ−ＳＨおよび糖断片Ｓ２に同時に連結されることができず、糖断片Ｓ２は、−Ｏ−Ａ−ＳＨおよび糖断片Ｓ１に同時に連結されることができず、並びに、
ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、０および１から選択される整数であり、ここで前記整数ｎ１、ｎ２、およびｎ３の少なくとも一つは、１である、
一般式（Ｉ）のサッカライド、およびこれらのサッカライドの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）のサッカライドの合成であって、
【化３】
2016526564.tif 000003
式中、Ａは（ＣＨ２）ｏ１を表し；
ｏ１は、１,２,３,４,５及び６から選択される整数を表し；
Ｍ、Ｎ、およびＰは、互いに独立して、次の糖断片の一つを表し：
【化４】
2016526564.tif 000004
ここで、前記糖断片Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、Ｏ−グリコシド結合を介して互いに連結され、および−Ｏ−Ａ−ＳＨ断片に連結され、各糖断片Ｓ１、Ｓ２、およびＳ３は、前記一般式（Ｉ）において多くて１回存在し、糖断片Ｓ１は、−Ｏ−Ａ−ＳＨおよび糖断片Ｓ３に同時に連結されることができず、糖断片Ｓ３は、−Ｏ−Ａ−ＳＨおよび糖断片Ｓ２に同時に連結されることができず、糖断片Ｓ２は、−Ｏ−Ａ−ＳＨおよび糖断片Ｓ１に同時に連結されることができず、並びに、
ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、０および１から選択される整数であり、ここで前記整数ｎ１、ｎ２、およびｎ３の少なくとも一つは、１であり、
並びに次のステップ：
Ａ１）一般式
【化５】
2016526564.tif 000005
である化合物４を得るために、
ここで化合物４の式中、Ｐ１〜Ｐ４は下述のように定義され、Ａは上述のように定義され、
式
【化６】
2016526564.tif 000006
である化合物２を、
式
【化７】
2016526564.tif 000007
である化合物３と反応させること、
ここで、化合物２の式中、Ｐ１〜Ｐ３は保護基を表し、
化合物３の式中、Ｐ４は保護基を表し、
および、
一般式
【化８】
2016526564.tif 000008
であるモノサッカライドジスルフィド５を提供するために、化合物４における保護基Ｐ１〜Ｐ４の除去を行うこと、
ここで、モノサッカライドジスルフィド５の式中、Ａは上述のように定義され、モノサッカライドジスルフィド５は、一般式
【化９】
2016526564.tif 000009
であるモノサッカライド６を提供するために還元剤を用いて更に処理され、
ここで、モノサッカライド６の式中、Ａは上述のように定義され；
または、
一般式
【化１０】
2016526564.tif 000010
である化合物７を提供するために化合物４において選択的脱保護を行うこと、
化合物７の式中、Ｐ５は保護基であり、Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４、およびＡは、上述のように定義され、
または
Ａ２）一般式
【化１１】
2016526564.tif 000011
である化合物９を提供するために、
ここで、式中、Ｐ６、Ｐ７、およびＡは上述のように定義され、
一般式
【化１２】
2016526564.tif 000012
である化合物８を、
化合物３と反応させること、
ここで、化合物８の式中、Ｐ６およびＰ７は保護基を表し、
および、
一般式
【化１３】
2016526564.tif 000013
であるモノサッカライドジスルフィド１０を提供するために、化合物９においてアジド基のアセトアミド基への変換、および保護基Ｐ４、Ｐ６、およびＰ７の除去を行うこと、
ここで、モノサッカライドジスルフィド１０の式中、Ａは上述のように定義され、モノサッカライドジスルフィド１０は、一般式
【化１４】
2016526564.tif 000014
であるモノサッカライド１１を提供するために還元剤を用いて更に処理され、
ここで、モノサッカライド１１の式中、Ａは上述のように定義され；
または、
一般式
【化１５】
2016526564.tif 000015
である化合物１２を提供するために化合物９において選択的脱保護を行うこと、
化合物１２の式中、Ｐ４、Ｐ７、およびＡは、上述のように定義され、
または
Ａ３）一般式
【化１６】
2016526564.tif 000016
である化合物１４を提供するために、
ここで、化合物１４の式中、Ｐ４、Ｐ８〜Ｐ１１は上述のように定義され、
一般式
【化１７】
2016526564.tif 000017
である化合物１３を、化合物３と反応させること、
ここで、化合物１３の式中、Ｐ８〜Ｐ１１は保護基を表し、
および、
一般式
【化１８】
2016526564.tif 000018
である化合物１５を提供するために、化合物１４の選択的脱保護を行うこと、
ここで、化合物１５の式中、Ｐ４、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１１およびＡは上述のように定義され、
および、
Ｂ１）一般式
【化１９】
2016526564.tif 000019
である化合物１６を提供するために、化合物７を、化合物１３と反応させること、
ここで、化合物１６の式中、Ｐ１、Ｐ３〜Ｐ５、Ｐ８〜Ｐ１１、およびＡは上述のように定義され；
および、
一般式
【化２０】
2016526564.tif 000020
であるジサッカライドジスルフィド１７を提供するために、化合物１６における保護基Ｐ１、Ｐ３〜Ｐ５、Ｐ８〜Ｐ１１の除去を行うこと、
ここで、ジサッカライドジスルフィド１７の式中、Ａは上述のように定義され、ジサッカライドジスルフィド１７は、一般式
【化２１】
2016526564.tif 000021
であるジサッカライド１８を提供するために還元剤を用いて更に処理され、
ここで、ジサッカライド１８の式中、Ａは上述のように定義され；
または、
一般式
【化２２】
2016526564.tif 000022
である化合物１９を提供するために化合物１６における保護基Ｐ１０の選択的除去を行うこと、
ここで、化合物１９の式中、Ｐ１、Ｐ３〜Ｐ５、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０およびＡは、上述のように定義され、
または、
Ｂ２）一般式
【化２３】
2016526564.tif 000023
である化合物２０を提供するために、化合物１５を、化合物８と反応させること、
ここで、化合物２０の式中、Ｐ４、Ｐ６〜Ｐ９、Ｐ１１、およびＡは上述のように定義され、
および、
一般式
【化２４】
2016526564.tif 000024
であるジサッカライドジスルフィド２１を提供するために、化合物２０においてアジド基のアセトアミド基への変換、および保護基Ｐ４、Ｐ６〜Ｐ９、Ｐ１１の除去を行うこと、
ここで、ジサッカライドジスルフィド２１の式中、Ａは上述のように定義され、ジサッカライドジスルフィド２１は、一般式
【化２５】
2016526564.tif 000025
であるジサッカライド２２を提供するために還元剤を用いて処理され、
ここで、ジサッカライド２２の式中、Ａは上述のように定義され；
または、
一般式
【化２６】
2016526564.tif 000026
である化合物２３を提供するために化合物２０における保護基Ｐ６の選択的除去を行うこと、
ここで、化合物２３の式中、Ｐ４、Ｐ７〜Ｐ９、Ｐ１１およびＡは、上述のように定義され；
または、
Ｂ３）一般式
【化２７】
2016526564.tif 000027
である化合物２４を提供するために、化合物１２を、化合物２と反応させること、
ここで、化合物２４の式中、Ｐ１〜Ｐ４、Ｐ７、およびＡは上述のように定義され、
および、
一般式
【化２８】
2016526564.tif 000028
であるジサッカライドジスルフィド２５を提供するために、化合物２４においてアジド基のアセトアミド基への変換、および保護基Ｐ１〜Ｐ４、およびＰ７の除去を行うこと、
ここで、ジサッカライドジスルフィド２５の式中、Ａは上述のように定義され、ジサッカライドジスルフィド２５は、一般式：
【化２９】
2016526564.tif 000029
であるジサッカライド２６を提供するために還元剤を用いてさらに処理され、
ここで、ジサッカライド２６の式中、Ａは上述のように定義され；
または、
一般式：
【化３０】
2016526564.tif 000030
である化合物２７を提供するために化合物２４における選択的脱保護を行うこと、
ここで、化合物２７の式中、Ｐ１２は保護基であり、Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ７およびＡは、上述のように定義され、
および、
Ｃ１）一般式：
【化３１】
2016526564.tif 000031
である化合物２８を提供するために、化合物１９を、化合物８と反応させること、
ここで、化合物２８の式中、Ｐ１、Ｐ３〜Ｐ９、Ｐ１１、およびＡは上述のように定義され、
および、
ここで、次の化学式
【化３２】
2016526564.tif 000032
である化合物２９を得るために、化合物２８の式中、保護基Ｐ６は、保護基Ｐ１３と置換され、
ここで、化合物２９の式中、Ｐ１、Ｐ３〜Ｐ５、Ｐ７〜Ｐ９、Ｐ１１、Ｐ１３、およびＡは上述のように定義され；
および、
アジド基のアセトアミド基への変換、および保護基Ｐ１、Ｐ３〜Ｐ５、Ｐ７〜Ｐ９、Ｐ１１、Ｐ１３の切断による化合物２９におけるトリサッカライドジスルフィド３０への変換、ここで化合物３０は、一般式：
【化３３】
2016526564.tif 000033
であり、
化合物３０の式中、Ａは上述のように定義され；
および、
還元剤を用いて処理することによるトリサッカライドジスルフィド３０のトリサッカライド３１への変換、ここで、化合物３１は一般式：
【化３４】
2016526564.tif 000034
であり、化合物３１の式中、Ａは上述のように定義され、
または、
Ｃ２）一般式：
【化３５】
2016526564.tif 000035
である化合物３２を提供するために、化合物２３を、化合物２と反応させること、
ここで、化合物３２の式中、Ｐ１〜Ｐ４、Ｐ７〜Ｐ９、Ｐ１１、およびＡは上述のように定義され、
および、
アジド基のアセトアミド基への変換、および保護基Ｐ１〜Ｐ４、Ｐ７〜Ｐ９、Ｐ１１の切断による化合物３２におけるトリサッカライドジスルフィド３３への変換、ここで化合物３３は、一般式：
【化３６】
2016526564.tif 000036
であり、
化合物３３の式中、Ａは上述のように定義され；
および、
還元剤を用いて処理することによるトリサッカライドジスルフィド３３のトリサッカライド３４への変換、ここで、化合物３４は一般式：
【化３７】
2016526564.tif 000037
であり、化合物３４の式中、Ａは上述のように定義され；
または、
Ｃ３）一般式：
【化３８】
2016526564.tif 000038
である化合物３５を提供するために、化合物２７を、化合物１３と反応させること、
ここで、化合物３５の式中、Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ７〜Ｐ１１、およびＡは上述のように定義され、
および、
アジド基のアセトアミド基への変換、および保護基Ｐ１、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ７〜Ｐ１１の切断による化合物３５におけるトリサッカライドジスルフィド３６への変換、ここで化合物３６は、一般式：
【化３９】
2016526564.tif 000039
であり、
化合物３６の式中、Ａは上述のように定義され；
および、
還元剤を用いて処理することによるトリサッカライドジスルフィド３６のトリサッカライド３７への変換、ここで、化合物３７は一般式：
【化４０】
2016526564.tif 000040
であり、化合物３７の式中、Ａは上述のように定義される、合成。
【請求項３】
請求項２に記載の合成であって、ステップＤ：
Ｄ）一般式（Ｉ）の化合物の塩を調製すること、または一般式（Ｉ）の化合物の、もしくは一般式（Ｉ）の化合物の塩の凍結乾燥体を調製すること、
をさらに含む、合成。
【請求項４】
請求項２に記載の合成であって、化合物２および化合物３、化合物２および化合物１２、並びに化合物２および化合物２３との前記反応は、非極性溶媒、および極性非プロトン性溶媒の混合物中にＤＭＴＳＴおよびＴＴＢＰｙが存在する溶液で行われる、合成。
【請求項５】
請求項２に記載の合成であって、化合物２９を得るために、化合物２８における保護基Ｐ６の保護基Ｐ１３との置換は、二つのステップで行われ、第１に、溶媒中で、または溶媒の混合物中で化合物２８をヒドラジン、またはヒドラジニウム塩と反応させることを含み、第２に、第１のステップ後に得られた生成物を、非極性溶媒中でＢｎＯＣＨ２ＳＣｙ、ＤＭＴＳＴ、およびＴＴＢＰｙと処理することである、合成。
【請求項６】
請求項２に記載の合成であって、前記保護基の切断は、第１に、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒の混合物中で塩基を用いて処理することにより塩基に不安定な保護基の切断；第２に、極性プロトン性溶媒および極性非プロトン性溶媒の混合物中でナトリウムおよびアンモニアに曝すことにより水素化に敏感な保護基の切断を含む、合成。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）：
【化４１】
2016526564.tif 000041
式中、Ａは（ＣＨ２）ｏ１を表し；
ｏ１は、１,２,３,４,５及び６から選択される整数を表し；
Ｍ、Ｎ、およびＰは、互いに独立して次の断片を表し：
【化４２】
2016526564.tif 000042
ここで、前記糖断片Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、Ｏ−グリコシド結合を介して互いに連結され、および−Ｏ−Ａ−Ｓ断片に連結され、各糖断片Ｓ１、Ｓ２、およびＳ３は、前記断片Ｈ−（Ｐ）ｎ３−（Ｎ）ｎ２−（Ｍ）ｎ１−Ｏ−Ａ−Ｓにおいて多くて１回存在し、糖断片Ｓ１は、−Ｏ−Ａ−Ｓおよび糖断片Ｓ３に同時に連結されることができず、糖断片Ｓ３は、−Ｏ−Ａ−Ｓおよび糖断片Ｓ２に同時に連結されることができず、糖断片Ｓ２は、−Ｏ−Ａ−Ｓおよび糖断片Ｓ１に同時に連結されることができず、並びに、
ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、０および１から選択される整数であり、ここで前記整数ｎ１、ｎ２、およびｎ３の少なくとも一つは、１である、
一般式（ＩＩ）である中間体、およびこれらのサッカライドの薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）のサッカライドであって、
次のフラグメント
【化４３】
2016526564.tif 000043
の１つを介して担体タンパク質にチオール基を介して共有結合的に結合されたサッカライドを含む複合糖質。
【請求項９】
細菌と関連する疾患に対する免疫付与においてワクチンとしての使用のための請求項８に記載の複合糖質であって、
α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ−（１→４）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ−（１→４）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ−（１→４）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
から選択されるサッカライド構造を細菌の莢膜ポリサッカライドにおいて含む、複合糖質。
【請求項１０】
前記細菌は、ストレプトコッカス  ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１型である、請求項９に記載の使用のための複合糖質。
【請求項１１】
細菌と関連する前記疾患は、肺炎、髄膜炎、中耳炎、菌血症、並びに、慢性気管支炎、副鼻腔炎、関節炎および結膜炎の急激な悪化を含む、請求項９に記載の使用のための複合糖質。
【請求項１２】
少なくとも一つの薬学的に許容できる抗凍結剤、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、賦形剤および／または希釈剤と共に、請求項８に記載の複合糖質、および／または請求項１に記載のサッカライド、および／または請求項７に記載の中間体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ストレプトコッカス  ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）細菌と関連する疾患に対する免疫において使用するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の使用のための医薬組成物であって、
前記ストレプトコッカス  ニューモニエ細菌は、ストレプトコッカス  ニューモニエ１型、ストレプトコッカス  ニューモニエ４型、ストレプトコッカス  ニューモニエ９Ｖ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ２型、ストレプトコッカス  ニューモニエ１９Ｆ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ３型、ストレプトコッカス  ニューモニエ１９Ａ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ１２Ｆ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ３１型、ストレプトコッカス  ニューモニエ７Ｆ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ５型、ストレプトコッカス  ニューモニエ１４型、ストレプトコッカス  ニューモニエ６Ａ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ６Ｂ型、ストレプトコッカス  ニューモニエ１８Ｃ型、およびストレプトコッカス  ニューモニエ２３Ｆ型を含む、または、からなる群から選択される、使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ−（１→４）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ−（１→４）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ
α−Ｄ−ＧａｌＡｐ−（１→３）−α−２，４，６−トリデオキシ−４−アミノ−Ｄ−ＧａｌＮＡｃ−（１→４）−α−Ｄ−ＧａｌＡｐ
から選択されるサッカライド構造を細菌の莢膜ポリサッカライドにおいて含む細菌によって引き起こされる疾患の診断のための免疫学的アッセイにおけるマーカーとして使用するための、請求項１に記載のサッカライド、および／または請求項７に記載の中間体。