【手続補正書】
【提出日】平成30年4月23日(2018.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物
【化３３】
2017518981.tif 000001
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、または薬学上許容可能なその塩。
【請求項２】
前記化合物が、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の二塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類における疾患または障害の治療のための組成物であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、前記組成物は、治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩を含む、組成物。
【請求項７】
前記組成物が疼痛を治療するためのものである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疼痛が慢性疼痛である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記慢性疼痛が慢性背痛である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疼痛が急性疼痛である請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が神経障害性疼痛である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記疼痛が炎症性疼痛である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記疼痛が癌に関連する疼痛である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記疼痛が骨折に関連する疼痛である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤、ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記鎮痛剤がＮＳＡＩＤである請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記疾患が炎症性疾患である請求項６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
抗ＴＮＦ剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の１以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩が、それを必要とする前記哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びＴＧ１０１３４８から成る群から選択される有効量の１以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩が、それを必要とする前記哺乳類に投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である請求項６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化（過形成、ケロイド等）、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症（肺）、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患が癌である請求項６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記癌がＴｒｋＡの調節不全を有する癌である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＴｒｋＡの調節不全が、ＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体の転座または逆位を含む請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ＴｒｋＡ遺伝子の融合が、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＴｒｋＡの調節不全がＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿入または変異を含む請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＴｒｋＡの調節不全が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）である請求項３０に記載の組成物。
【請求項３７】
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における請求項１または２に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
【請求項４２】
治療上有効な量の化合物
【化３４】
2017518981.tif 000002
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、または薬学上許容可能なその塩を含む、それを必要とする哺乳類における癌の治療のための組成物であって、前記癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連する、組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の二塩酸塩である請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＴｒｋＡの調節不全がＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体の転座または逆位を含む請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＴｒｋＡ遺伝子の融合が、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＴｒｋＡの調節不全が、ＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿入または変異を含む請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項４８】
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ＴｒｋＡの調節不全が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）である請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項５０】
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩が投与されることを特徴とする、請求項４２〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１または２に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩の調製のための方法であって、
（ａ）カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式ＩＩ−Ａ：
【化３５】
2017518981.tif 000003
を有する化合物を式ＩＩＩ
【化３６】
2017518981.tif 000004
を有する化合物と反応させること、または
（ｂ）塩基の存在下で、式ＩＩ−Ａ
【化３７】
2017518981.tif 000005
を有する化合物を、Ｌ１が脱離基である式ＩＶ
【化３８】
2017518981.tif 000006
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）塩基の存在下で、Ｌ２が脱離基である式Ｖ
【化３９】
2017518981.tif 000007
を有する化合物を式ＩＩＩ
【化４０】
2017518981.tif 000008
有する化合物と反応させること、または
（ｄ）式ＶＩ
【化４１】
2017518981.tif 000009
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式ＩＩＩ
【化４２】
2017518981.tif 000010
を有する化合物と反応させること、または
（ｅ）塩基の存在下で、式ＩＩ−Ａ
【化４３】
2017518981.tif 000011
を有する化合物を式ＶＩＩ
【化４４】
2017518981.tif 000012
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製すること
とを含む、前記方法。
【請求項５４】
式ＩＩ
【化４５】
2017518981.tif 000013
の化合物のラセミ混合物の調製方法であって、
式中、
環ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有し、且つ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換される５〜６員環のヘテロアリールであり、前記方法が、
（ａ）触媒量の酸の存在下で、環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ａ）
【化４６】
2017518981.tif 000014
の化合物を式
【化４７】
2017518981.tif 000015
を有する２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンと反応させて環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｂ）
【化４８】
2017518981.tif 000016
の化合物を提供することと、
（ｂ）触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下で式（ｂ）の前記化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アンモニアで処理して環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｃ）
【化４９】
2017518981.tif 000017
を有する化合物を提供することと、
（ｃ）式（ｃ）の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後ＫＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理してトランス型式ＩＩのラセミ混合物として式ＩＩの前記化合物を提供することとを含む、前記調製方法。
【請求項５５】
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩として、または遊離の塩基としてトランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離することをさらに含み、
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸でラセミのトランス型式ＩＩを処理してラセミのトランス型式ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと；
トランス型式ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化してトランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと、
任意で、トランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を無機塩基で処理して説明されるような絶対配置を有するトランス型ＩＩのエナンチオマー１の遊離の塩基を提供することとを含む
【化５０】
2017518981.tif 000018
請求項５４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本明細書で提供されるのはまた、化合物１または薬学上許容可能なその塩の調製方法、分離方法及び精製方法である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物
【化３３】
2017518981.tif 000019
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、または薬学上許容可能なその塩。
（項目２）
前記化合物が、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の二塩酸塩である項目１に記載の化合物。
（項目３）
項目１または２に記載の化合物と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
（項目４）
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である項目４に記載の医薬組成物。
（項目６）
哺乳類における疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、それを必要とする前記哺乳類に治療上有効な量の項目１または２に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
（項目７）
前記方法が疼痛を治療するためのものである項目６に記載の方法。
（項目８）
前記疼痛が慢性疼痛である項目７に記載の方法。
（項目９）
前記慢性疼痛が慢性背痛である項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記疼痛が急性疼痛である項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される項目７に記載の方法。
（項目１２）
前記疼痛が神経障害性疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記疼痛が炎症性疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記疼痛が癌に関連する疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記疼痛が骨折に関連する疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記方法がさらに、抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤、ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記鎮痛剤がＮＳＡＩＤである項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記疾患が炎症性疾患である項目６に記載の方法。
（項目２２）
前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記方法がさらに、抗ＴＮＦ剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の１以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記方法がさらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びＴＧ１０１３４８から成る群から選択される有効量の１以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である項目６に記載の方法。
（項目２８）
前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化（過形成、ケロイド等）、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症（肺）、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疾患が癌である項目６に記載の方法。
（項目３０）
前記癌がＴｒｋＡの調節不全を有する癌である項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＴｒｋＡの調節不全が、ＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体の転座または逆位を含む項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＴｒｋＡ遺伝子の融合が、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＴｒｋＡの調節不全がＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿入または変異を含む項目３０に記載の方法。
（項目３５）
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＴｒｋＡの調節不全が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）である項目３０に記載の方法。
（項目３７）
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記方法がさらに、１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目２９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される項目３９に記載の方法。
（項目４１）
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患の治療における使用のための項目１または２に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
（項目４２）
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における項目１または２に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
（項目４３）
それを必要とする哺乳類における癌の治療方法であって、前記方法が
（ａ）前記癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連すると判定されるのであれば、治療上有効な量の化合物
【化３４】
2017518981.tif 000020
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、または薬学上許容可能なその塩を前記哺乳類に投与することとを含む、前記治療方法。
（項目４４）
前記化合物が、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の二塩酸塩である項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＴｒｋＡの調節不全がＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体の転座または逆位を含む項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＴｒｋＡ遺伝子の融合が、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＴｒｋＡの調節不全が、ＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿入または変異を含む項目４３または４４に記載の方法。
（項目４９）
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記ＴｒｋＡの調節不全が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）である項目４３または４４に記載の方法。
（項目５１）
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記方法がさらに、１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目５２に記載の方法。
（項目５４）
項目１または２に記載の化合物の調製のための方法であって、
（ａ）カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式ＩＩ−Ａ：
【化３５】
2017518981.tif 000021
を有する化合物を式ＩＩＩ
【化３６】
2017518981.tif 000022
を有する化合物と反応させること、または
（ｂ）塩基の存在下で、式ＩＩ−Ａ
【化３７】
2017518981.tif 000023
を有する化合物を、Ｌ１が脱離基である式ＩＶ
【化３８】
2017518981.tif 000024
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）塩基の存在下で、Ｌ２が脱離基である式Ｖ
【化３９】
2017518981.tif 000025
を有する化合物を式ＩＩＩ
【化４０】
2017518981.tif 000026
有する化合物と反応させること、または
（ｄ）式ＶＩ
【化４１】
2017518981.tif 000027
を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式ＩＩＩ
【化４２】
2017518981.tif 000028
を有する化合物と反応させること、または
（ｅ）塩基の存在下で、式ＩＩ−Ａ
【化４３】
2017518981.tif 000029
を有する化合物を式ＶＩＩ
【化４４】
2017518981.tif 000030
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製すること
とを含む、前記方法。
（項目５５）
式ＩＩ
【化４５】
2017518981.tif 000031
の化合物のラセミ混合物の調製方法であって、
式中、
環ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１はハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有し、且つ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換される５〜６員環のヘテロアリールであり、前記方法が、
（ａ）触媒量の酸の存在下で、環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ａ）
【化４６】
2017518981.tif 000032
の化合物を式
【化４７】
2017518981.tif 000033
を有する２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンと反応させて環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｂ）
【化４８】
2017518981.tif 000034
の化合物を提供することと、
（ｂ）触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下で式（ｂ）の前記化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アンモニアで処理して環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｃ）
【化４９】
2017518981.tif 000035
を有する化合物を提供することと、
（ｃ）式（ｃ）の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後ＫＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理してトランス型式ＩＩのラセミ混合物として式ＩＩの前記化合物を提供することとを含む、前記調製方法。
（項目５６）
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩として、または遊離の塩基としてトランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離することをさらに含み、
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸でラセミのトランス型式ＩＩを処理してラセミのトランス型式ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと；
トランス型式ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化してトランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと、
任意で、トランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を無機塩基で処理して説明されるような絶対配置を有するトランス型ＩＩのエナンチオマー１の遊離の塩基を提供することとを含む
【化５０】
2017518981.tif 000036
項目５５に記載の方法。