【手続補正書】
【提出日】平成30年6月19日(2018.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
齧歯類であって、そのゲノムが内因性プログラム細胞死１（Ｐｄｃｄ１）遺伝子座にヒト化プログラム細胞死１（Ｐｄｃｄ１）遺伝子を備え、前記齧歯類が前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子からヒト化プログラム細胞死１（ＰＤ−１）ポリペプチドを発現し、前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類ＰＤ−１ポリペプチドの細胞内部分を備え、前記齧歯類がマウスまたはラットである齧歯類。
【請求項２】
前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、請求項１に記載の齧歯類。
【請求項３】
前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドが内因性ＰＤ−１ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、請求項１または２に記載の齧歯類。
【請求項４】
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９を備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載の齧歯類。
【請求項５】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン１、４および５を備える、請求項１〜４のいずれか一項に記載の齧歯類。
【請求項６】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン３の一部をさらに備える、請求項５に記載の齧歯類。
【請求項７】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の齧歯類。
【請求項８】
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、請求項７に記載の齧歯類。
【請求項９】
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２およびエクソン３の一部を備える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の齧歯類。
【請求項１０】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が、前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のゲノムフラグメントの、ヒトＰｄｃｄ１遺伝子のゲノムフラグメントによる置換から生じる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の齧歯類。
【請求項１１】
ヒトＰｄｃｄ１遺伝子の前記ゲノムフラグメントが前記ヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２およびエクソン３の一部をさらに備える、請求項１０に記載の齧歯類。
【請求項１２】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が、前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン１、前記ヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２およびエクソン３の一部、前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン３の一部、および前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン４〜５を備える、請求項１１に記載の齧歯類。
【請求項１３】
単離齧歯類細胞または組織であって、そのゲノムが内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子座にヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子を備え、前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子がヒト化ＰＤ−１ポリペプチドをコードし、前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類ＰＤ−１ポリペプチドの細胞内部分を備え、前記齧歯類がマウスまたはラットであり、前記齧歯類細胞が随意で齧歯類胚性幹細胞である、単離齧歯類細胞または組織。
【請求項１４】
請求項７に記載の齧歯類胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
【請求項１５】
齧歯類を作る方法であって、そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結され、前記方法が、
齧歯類の前記ゲノムが内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子座にヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子を備え、前記齧歯類が前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子からヒト化ＰＤ−１ポリペプチドを発現し、前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類ＰＤ−１ポリペプチドの細胞内部分を備え、前記齧歯類がマウスまたはラットであるように、齧歯類の前記ゲノムを改変する工程を含む方法。
【請求項１６】
内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子からＰＤ−１ポリペプチドを発現する齧歯類を作る方法であって、前記ＰＤ−１ポリペプチドがヒト配列を備え、前記方法が、
（ａ）齧歯類胚性幹細胞の内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子座における内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１遺伝子にヒトゲノムフラグメントを挿入する工程であって、前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類ＰＤ−１ポリペプチドの細胞内部分を含み、前記齧歯類がマウスまたはラットであり、前記ゲノムフラグメントが、ヒトＰＤ−１ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える工程と、
（ｂ）（ａ）で生成された齧歯類胚性幹細胞を得る工程と、
（ｃ）（ｂ）の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作る工程とを含む方法。
【請求項１７】
前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒト化ＰＤ−１ポリペプチドが内因性ＰＤ−１ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９を備える、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン１、４および５を備える、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン３の一部をさらに備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結される、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２およびエクソン３の一部を備える、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が、前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のゲノムフラグメントの、ヒトゲノムフラグメントによる置換から生じる、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒトゲノムフラグメントが前記ヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２およびエクソン３の一部を備える、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒト化Ｐｄｃｄ１遺伝子が、前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン１、前記ヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２およびエクソン３の一部、前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン３の一部、および前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン４〜５を備える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の齧歯類において腫瘍増殖を減少させること、または腫瘍細胞を殺傷することに使用するための、ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤。
【請求項２９】
ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の齧歯類に、前記薬剤を投与する工程と、
ヒトＰＤ−１を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためにアッセイを実施する工程とを含み、ここで、前記薬剤は随意で抗ＰＤ−１抗体である、方法。
【請求項３０】
齧歯類腫瘍モデルであって、
ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の齧歯類を提供する工程と、
ｂ）（ａ）の前記齧歯類の一つ以上の腫瘍細胞を移植し、
それによって前記齧歯類腫瘍モデルを得る工程とによって得らえる齧歯類腫瘍モデル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
さまざまな実施形態で、本発明の非ヒト動物は齧歯類であり、一部の実施形態ではマウスであり、一部の実施形態ではラットである。一部の実施形態では、本発明のマウスは、１２９系、ＢＡＬＢ／Ｃ系、Ｃ５７ＢＬ／６系、および混合１２９ｘＣ５７ＢＬ／６系から成る群から選択され、一部の特定実施形態では５０％  １２９および５０％  Ｃ５７ＢＬ／６であり、一部の特定実施形態では２５％  １２９および７５％  Ｃ５７ＢＬ／６である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＰＤ−１ポリペプチドを発現する齧歯類であって、前記ＰＤ−１ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備える齧歯類。
（項目２）
前記ＰＤ−１ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、項目１に記載の齧歯類。
（項目３）
前記内因性部分が内因性ＰＤ−１ポリペプチドの細胞内部分を備える、項目１または２に記載の齧歯類。
（項目４）
前記内因性部分が内因性ＰＤ−１ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、項目３に記載の齧歯類。
（項目５）
前記内因性部分が、図８に見られるマウスＰＤ−１ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を持つ、項目４に記載の齧歯類。
（項目６）
前記内因性部分が、図８に見られるマウスＰＤ−１ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を持つ、項目４に記載の齧歯類。
（項目７）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸３５〜１４５を備える、項目１〜６のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目８）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２７〜１４５を備える、項目１〜６のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目９）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９を備える、項目１〜６のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目１０）
前記ヒト部分が、図８に見られるヒトＰＤ−１ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を備える、項目１〜６のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目１１）
前記ヒト部分が、図８に見られるヒトＰＤ−１ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を備える、項目１〜６のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目１２）
ヒト部分および内因性部分を備える前記ＰＤ−１ポリペプチドが内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子によってコードされる、項目１〜１１のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目１３）
前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン１、４および５を備える、項目１２に記載の齧歯類。
（項目１４）
前記内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン３の全部または一部をさらに備える、項目１３に記載の齧歯類。
（項目１５）
内因性部分およびヒト部分を備えるＰｄｃｄ１遺伝子を備える齧歯類であって、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類。
（項目１６）
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、項目１５に記載の齧歯類。
（項目１７）
前記内因性部分が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン１、４および５を備える、項目１５または１６に記載の齧歯類。
（項目１８）
前記内因性部分が内因性Ｐｄｃｄ１エクソン３の全部または一部をさらに備える、項目１７に記載の齧歯類。
（項目１９）
内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子のエクソン１、３の全部または一部、４および５が、図８に見られる内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子の対応するエクソン１、３の全部または一部、４および５と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一である、項目１７または１８に記載の齧歯類。
（項目２０）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９をコードする、項目１５〜１９のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目２１）
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１遺伝子のエクソン２を備える、項目１５〜１９のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目２２）
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１エクソン３の全部または一部をさらに備える、項目２１に記載の齧歯類。
（項目２３）
ヒトＰｄｃｄ１エクソン２および３の全部または一部が、図８に見られるヒトＰｄｃｄ１遺伝子の対応するエクソン２および３の全部または一部と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一である、項目２２に記載の齧歯類。
（項目２４）
前記ヒト部分が前記齧歯類の発現のためにコドン最適化された配列を備える、項目２２に記載の齧歯類。
（項目２５）
前記ヒト部分が配列番号：２３を備える、項目２２に記載の齧歯類。
（項目２６）
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目１〜２５のいずれか一項に記載の齧歯類。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれか一項の齧歯類によって生産されるＰＤ−１ポリペプチド。
（項目２８）
前記ＰＤ−１ポリペプチドが、図８に見られるヒト化ＰＤ−１ポリペプチドと少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を備える、項目２７に記載のＰＤ−１ポリペプチド。
（項目２９）
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した、単離齧歯類細胞または組織。
（項目３０）
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、項目２９に記載の齧歯類細胞または組織。
（項目３１）
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１エクソン２を備える、項目２９または３０に記載の単離細胞または組織。
（項目３２）
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１エクソン３の全部または一部をさらに備える、項目３１に記載の単離細胞または組織。
（項目３３）
前記齧歯類細胞または組織がマウス細胞もしくはマウス組織、またはラット細胞もしくはラット組織である、項目２９〜３２のいずれか一項に記載の単離齧歯類細胞または組織。
（項目３４）
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した、齧歯類胚性幹細胞。
（項目３５）
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、項目３４に記載の齧歯類胚性幹細胞。
（項目３６）
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１エクソン２を備える、項目３４または３５に記載の齧歯類胚性幹細胞。
（項目３７）
前記ヒト部分がヒトＰｄｃｄ１エクソン３の全部または一部をさらに備える、項目３６に記載の齧歯類胚性幹細胞。
（項目３８）
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、１２９系、Ｃ５７ＢＬ系、またはそれらの混合である、項目３４〜３７のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
（項目３９）
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、１２９およびＣ５７ＢＬ系の混合である、項目３８に記載の齧歯類胚性幹細胞。
（項目４０）
項目３４〜３９のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
（項目４１）
内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子からＰＤ−１ポリペプチドを発現する齧歯類を作る方法であって、前記ＰＤ−１ポリペプチドがヒト配列を備え、前記方法が、
（ａ）齧歯類胚性幹細胞の内因性Ｐｄｃｄ１遺伝子にゲノムフラグメントを挿入する工程であって、前記ゲノムフラグメントが、ヒトＰＤ−１ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える工程と、
（ｂ）（ａ）で生成された齧歯類胚性幹細胞を得る工程と、
（ｃ）（ｂ）の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作る工程とを含む方法。
（項目４２）
前記ヒト配列がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸３５〜１４５を備える、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ヒト配列がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２７〜１４５を備える、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記ヒト配列がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９を備える、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記ヌクレオチド配列がヒトＰｄｃｄ１エクソン２を備える、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ヌクレオチド配列がヒトＰｄｃｄ１エクソン３の全部または一部をさらに備える、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記ヌクレオチド配列が一つ以上の選択マーカーを備える、項目４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ヌクレオチド配列が一つ以上の部位特異的組み換え部位を備える、項目４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した、齧歯類を作る方法であって、前記方法が、
それがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結しており、それによって前記齧歯類を作るように、齧歯類の前記ゲノムを改変する工程を含む方法。
（項目５０）
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸３５〜１４５を備える、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２７〜１４５を備える、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９を備える、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
前記Ｐｄｃｄ１遺伝子がヒトＰｄｃｄ１エクソン２を含むように改変される、項目４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記Ｐｄｃｄ１遺伝子が、ヒトＰｄｃｄ１エクソン２およびヒトＰｄｃｄ１エクソン３の全部または一部を含むように改変される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目４１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
項目４１〜５６のいずれか一項に記載の方法から取得可能な齧歯類。
（項目５８）
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目５７に記載の齧歯類。
（項目５９）
齧歯類の腫瘍増殖を減少させる方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤を投与する工程を含み、
前記投与が、前記齧歯類で腫瘍増殖が減少するのに十分な条件下および時間の間実施される方法。
（項目６０）
齧歯類の腫瘍細胞を殺傷する方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤を投与する工程を含み、
前記投与が、前記腫瘍細胞の殺傷を媒介するのに十分な条件下および時間の間実施される方法。
（項目６１）
ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つＰＤ−１ポリペプチドをコードするＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、前記薬剤を投与する工程と、
ＰＤ−１を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためにアッセイを実施する工程とを含む方法。
（項目６２）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸３５〜１４５を備える、項目５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２７〜１４５を備える、項目５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記ヒト部分がヒトＰＤ−１ポリペプチドのアミノ酸２６〜１６９を備える、項目５９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤がＰＤ−１拮抗薬である、項目５９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤がＰＤ−１作動薬である、項目５９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤が抗ＰＤ−１抗体である、項目５９〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤が前記齧歯類に静脈内投与される、項目５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤が前記齧歯類に腹腔内投与される、項目５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ヒトＰＤ−１を標的とする薬剤が前記齧歯類に皮下投与される、項目５９〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターが内因性齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターである、項目５９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目５９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
齧歯類腫瘍モデルであって、前記齧歯類が、ヒト部分および内因性部分を備えるＰＤ−１ポリペプチドを発現する齧歯類腫瘍モデル。
（項目７４）
齧歯類腫瘍モデルであって、前記齧歯類が内因性部分およびヒト部分を備えるＰｄｃｄ１遺伝子を備え、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類腫瘍モデル。
（項目７５）
齧歯類腫瘍モデルであって、
ａ）内因性部分およびヒト部分を備えるＰｄｃｄ１遺伝子を備える齧歯類を提供する工程であって、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Ｐｄｃｄ１プロモーターと動作可能なように連結した工程と、
ｂ）（ａ）の前記齧歯類の一つ以上の腫瘍細胞を移植し、
それによって前記齧歯類腫瘍モデルを提供する工程とによって得らえる齧歯類腫瘍モデル。
（項目７６）
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目７３〜７５のいずれか一項に記載の齧歯類腫瘍モデル。
（項目７７）
前記齧歯類がマウスである、項目７６に記載の齧歯類腫瘍モデル。
（項目７８）
前記マウスが、１２９系、Ｃ５７ＢＬ／６系、および混合１２９×Ｃ５７ＢＬ／６系から成る群から選択される、項目７７に記載の齧歯類腫瘍モデル。
（項目７９）
前記マウスが２５％  １２９および７５％  Ｃ５７ＢＬ／６である、項目７８に記載の齧歯類腫瘍モデル。