【手続補正書】
【提出日】平成30年6月29日(2018.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する単離された化合物、またはその塩。
【化１】
2017519839.tif 000001
【請求項２】
プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は９９：１〜１：９９である組成物。
【化２】
2017519839.tif 000002
【請求項３】
下記の構造を有する化合物またはその塩を含有し、プリドピジンまたはその塩を含まない組成物。
【化３】
2017519839.tif 000003
【請求項４】
ある量のプリドピジン並びに化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６および化合物７の少なくとも一つを含有する医薬組成物であって、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｇ）化合物７は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在し、
任意に、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、
および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％より多く且つ０．１５面積％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％より多く且つ０．１５面積％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０３面積％より多く且つ０．１５面積％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％より多く且つ０．１５面積％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％より多く且つ０．１５面積％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％より多く且つ０．１５面積％以下の量で前記薬学的組成物中に存在し、
および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０５面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０５面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０４面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、
および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０３面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在し、
任意に、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも２つが存在し、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも３つが存在し、
ｃ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも４つが存在し、
ｄ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも５つが存在し、
ｅ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６が存在し、
ｆ）少なくとも化合物１が存在し、
ｇ）少なくとも化合物３が存在し、または
ｈ）少なくとも化合物４が存在する医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物であって、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の医薬組成物であって、カプセル、錠剤、または懸濁液の形態、好ましくは経口投与単位形態であり、任意に、
前記経口投与単位形態は２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジン、４５〜２５０ｍｇのプリドピジン、４５〜１３５ｍｇのプリドピジン、または９０〜３１５ｍｇのプリドピジン、
約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇのプリドピジンを含有し、また
前記経口投与単位形態は１日１回の投与のため、または１日１回を超える投与のために調製される医薬組成物。
【請求項７】
化合物を調製する方法において、
Ａ）化合物１を調製する方法であって、塩化４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムを酸化剤で酸化して化合物１を形成する工程を含み、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは、過酸化水素である方法；
Ｂ）化合物２を調製する方法であって、
ａ）３−ブロモチオアニソールを３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチルと反応させて、１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを脱水剤で脱水して、１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
ｃ）工程ｂ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを酸化剤で参加して、１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
ｄ）工程ｃ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、脱水素化して化合物２を形成する工程を具備し、
好ましくは、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸であり、
および／または前記酸化剤は過酸、好ましくは過酸化水素であり、
および／または前記水素化剤は水素である方法；
Ｃ）化合物３を調製する方法であって、
ａ）３−ブロモチオフェノールと１，４−ジブロモブタンとを反応させて、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを酸化剤で酸化して、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｃ）４−ピリジニルボロン酸を、工程ｂ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｄ）１−ヨードプロパンを、工程ｃ）で形成された１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドを形成する工程と、
ｅ）工程ｄ）で形成された４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドに還元剤を添加して、１，４−  ス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｆ）工程ｅ）で形成された１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを水素化剤で水素化して、化合物３を得る工程を具備し、
前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素であり、および／または前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、および／または、前記水素化剤は水素である方法；
Ｄ）化合物４を調製する方法であって、
ａ）４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物４を得る工程を具備し、
好ましくは、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムであり、および／または前記求核剤は水素である方法；
Ｅ）化合物５を調製する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物５を得る工程を具備し、好ましくは前記過酸化物が過酸化水素である方法；
Ｆ）化合物６を調製する方法であって、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンを、１−クロロ−２−メチルペンタンと反応させて化合物６を得る工程を具備する方法；
または、
Ｇ）化合物７を調製する方法であって、
ａ）塩化４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロリドを脱水剤で脱水して、４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム硫酸水素塩を形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム硫酸塩を酸化剤で酸化して、化合物７を形成する工程を具備し
好ましくは、前記脱水剤が強酸、好ましくは硫酸であり、および／または前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である方法。
【請求項８】
プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、前記試料が下記の構造を有する化合物を含有するかどうかを決定する工程を具備する方法。
【化４】
2017519839.tif 000004
【請求項９】
プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を具備し、前記プリドピジン薬剤物質は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６を含有し、
前記方法は更に、
ａ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定すること、
ｂ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定すること、
ｃ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも３つの量を決定すること、
ｄ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定すること、
ｅ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物５の少なくとも５つの量を決定すること、または
ｆ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の量を決定することを具備し、
好ましくは、前記方法は更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも１つの量を決定する前に、プリドピジン薬剤物質のサンプルを安定性試験にかけることを含む方法。
【請求項１０】
商業的販売のためのプリドピジン製剤を調製する方法であって、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物６
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含み、
任意に、前記方法は更に、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも１つの量を決定すること、
ｂ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定すること、
ｃ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも３つの量を決定すること、
ｄ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定すること、
ｅ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも５つの量を決定すること、
ｆ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の量を決定することを含み、
好ましくは、前記方法は更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定する前に、プリドピジン製剤バッチの試料を安定性試験に供することを含む方法。
【請求項１１】
プリドピジン薬剤製品を配布する方法において、
Ａ）プリドピジン薬物物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質を入手し、ここでのプリドピジン薬剤物質は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６を含有することと、
ｂ）プリドピジン薬剤物質を含有する含むプリドピジン製剤を配布することを含む方法；
または
Ｂ）プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品を入手し、該薬剤製品は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物３、または
ｉｖ前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物６を含有することと、
ｂ）前記プリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法。
【請求項１２】
プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための参照標準として使用するための不純物またはその塩であって、該不純物は化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６である不純物。
【請求項１３】
不純物濃度を決定する方法において、
Ａ）プリドピジンを含む医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
ｃ）標準溶液であって、
ｉ）プリドピジンおよび前記希釈液を含むか、または
ｉｉ）不純物を含む
標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
ｅ）ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０〜４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、ＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物のピークの面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法；
または
Ｂ）プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、該方法は、
ａ）前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
ｃ）標準溶液であって、
ｉ）プリドピジンおよび希釈液を含むか、または
ｉｉ）不純物を含む
標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
ｅ）ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０〜４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、ＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物のピークの面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法。
【請求項１４】
医薬組成物神経変性疾患もしくは神経変性障害またはハンチントン病に罹患している被験者を治療するための医薬の製造に使用するための、請求項４〜６の何れか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品の検証を含む方法において、
Ａ）プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬品のバッチを配布のために検証する方法であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｂ）次の場合、即ち、
ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるか、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるか、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるか、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるか、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるか、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記配布のためにバッチを検証することを含む方法；
Ｂ）プリドピジンを含有する検証された医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質のバッチを得ることと、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｃ）次の場合、即ち、
ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１を有すると決定されるか、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２を有すると決定されるか、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３を有すると決定されるか、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４を有すると決定されるか、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５を有すると決定されるか、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法；
Ｃ）プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
ｂ）該バッチの試料を用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）ＨＰＬＣ法による安定性試験後のバッチの試料中において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの合計量を決定することと、
ｄ）次の場合、即ち安定性試験後の前記バッチの試料が、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６
を含有する場合に、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含み、
好ましくは、工程ｄ）において前記バッチが配布について検証されれば、更に、工程
ｅ）前記バッチを配布することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
実施例１４：プリドピジンＨＣｌ薬剤製品のバッチ分析
種々の製造施設において数多くのバッチのプリドピジンＨＣｌ薬剤製品を製造し、続いて分析した
【表３９】
2017519839.tif 000005
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  下記構造を有する単離された化合物、
【化４８】
2017519839.tif 000006
またはその塩。
［２］  プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は９９：１〜１：９９である組成物。
【化４９】
2017519839.tif 000007
［３］  ［２］に記載の組成物であって、前記化合物は下記の構造を有する組成物：
【化５０】
2017519839.tif 000008
［４］  下記の構造を有する化合物を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含まない組成物：
【化５１】
2017519839.tif 000009
［５］  ある量のプリドピジン並びに化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６および化合物７の少なくとも一つを含有する医薬組成物であって、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｇ）化合物７は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して１０面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
［６］  ［５］に記載の医薬組成物であって、
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１容量％より多く且つ０．１５容量％以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、および／または
ａ）化合物１は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｂ）化合物２は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｃ）化合物３は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｄ）化合物４は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｅ）化合物５は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
ｆ）化合物６は、ＨＰＬＣ法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して０．０１面積％未満の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
［７］  ［５］〜［６］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも２つが存在し、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも３つが存在し、
ｃ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも４つが存在し、
ｄ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６のうちの少なくとも５つが存在し、
ｅ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６が存在し、
ｆ）少なくとも化合物１が存在し、
ｇ）少なくとも化合物３が存在し、または
ｈ）少なくとも化合物４が存在する医薬組成物。
［８］  ［５］〜［７］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物。
［９］  ［５］〜［８］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、カプセル、錠剤、または懸濁液の形態、好ましくは経口投与単位形態である医薬組成物。
［１０］  ［９］に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は２２．５〜３１５ｍｇのプリドピジン、４５〜２５０ｍｇのプリドピジン、４５〜１３５ｍｇのプリドピジン、または９０〜３１５ｍｇのプリドピジンを含有する医薬組成物。
［１１］  ［９］に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇのプリドピジンを含有する医薬組成物。
［１２］  ［９］〜［１１］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は１日１回の投与のために調製される医薬組成物。
［１３］  ［９］〜［１１］の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は１日１回を超える投与のために調製される医薬組成物。
［１４］  化合物１を調製する方法であって、塩化４−ヒドロキシ−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムを酸化剤で酸化して化合物１を形成する工程を含み、好ましくは、前記酸化剤は過酸化水素である方法。
［１５］  化合物２の製造方法であって、
ａ）３−ブロモチオアニソールを３−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロパン酸エチルと反応させて、１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）プロピル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペリジン−４−オールを脱水剤で脱水して、１−（３，３−ビス（３−（メチルチオ）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
ｃ）工程ｂ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを酸化剤で参加して、１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
ｄ）工程ｃ）で形成された１−（３，３−ビス（３−（メチルスルホニル）フェニル）アリル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、脱水素化して化合物２を形成する工程を具備する方法。
［１６］  ［１５］に記載の方法であって、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸であり、
および／または前記酸化剤は過酸、好ましくは過酸化水素であり、
および／または前記水素化剤は水素である方法。
［１８］  化合物３の製造方法であって、
ａ）３−ブロモチオフェノールと１，４−ジブロモブタンとを反応させて、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）チオ）ブタンを酸化剤で酸化して、１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｃ）４−ピリジニルボロン酸を、工程ｂ）で形成された１，４−ビス（（３−ブロモフェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｄ）１−ヨードプロパンを、工程ｃ）で形成された１，４−ビス（（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンと反応させて、４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドを形成する工程と、
ｅ）工程ｄ）で形成された４，４’−（（ブタン−１，４−ジイルスルホニル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（１−プロピルピリジン−１−イウム）ヨージドに還元剤を添加して、１，４−  ス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを形成する工程と、
ｆ）工程ｅ）で形成された１，４−ビス（（３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ブタンを水素化剤で水素化して、化合物３を得る工程を具備する方法。
［１８］  ［１７］に記載の方法であって、前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素であり、および／または前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、および/または、
前記水素化剤は水素である方法。
［１９］  化合物４の製造方法であって、
ａ）４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の（１Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物４を得る工程を具備し、
好ましくは、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムであり、および／または前記求核剤は水素である方法。
［２０］  化合物５を調製する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物５を得る工程を含具備し、好ましくは前記過酸化物が過酸化水素である方法。
［２１］
化合物６を調製する方法であって、４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンを、１−クロロ−２−メチルペンタンと反応させて化合物６を得る工程を具備する方法。
［２２］  化合物７を調製する方法であって、
ａ）塩化４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジン−１−イウムクロリドを脱水剤で脱水して、４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム硫酸水素塩を形成する工程と、
ｂ）工程ａ）の４−（３−（メチルチオ）フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム硫酸塩を酸化剤で酸化して、化合物７を形成する工程を具備する方法。
［２３］  ［２２］に記載の方法であって、前記脱水剤が強酸、好ましくは硫酸であり、および／または前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素である方法。
［２４］  プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、前記試料が下記の構造を有する化合物を含有するかどうかを決定する工程を具備する方法：
【化５２】
2017519839.tif 000010
［２５］  プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を具備し、前記プリドピジン薬剤物質は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６を含有する方法。
［２６］  ［２５］に記載の方法であって、該方法は更に、
ａ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定すること、
ｂ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定すること、
ｃ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも３つの量を決定すること、
ｄ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定すること、
ｅ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物５の少なくとも５つの量を決定すること、または
ｆ）プリドピジン薬剤物質中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の量を決定することを具備する方法。
［２７］  ［２６］の方法であって、該方法は更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６または化合物７の少なくとも１つの量を決定する前に、プリドピジン薬剤物質のサンプルを安定性試験にかけることを含む方法。
［２８］  商業的販売のためのプリドピジン製剤を調製する方法であって、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物６
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
［２９］  ［２８］に記載の方法であって、前記プロセスは、該方法は更に、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも１つの量を決定すること、
ｂ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも２つの量を決定すること、
ｃ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の少なくとも３つの量を決定すること、
ｄ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも４つの量を決定すること、
ｅ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも５つの量を決定すること、
ｆ）プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、および化合物６の量を決定することを含む方法。
［３０］  ［２９］に記載の方法であって、該方法は更に、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定する前に、プリドピジン製剤バッチの試料を安定性試験に供することを含む方法。
［３１］  プリドピジン薬物物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質を入手し、ここでのプリドピジン薬剤物質は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物３、または
ｉｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物６を含有することと、
ｂ）プリドピジン薬剤物質を含有する含むプリドピジン製剤を分配することを含む方法。
［３２］  プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品を入手し、該薬剤製品は、
ｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物１、または
ｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物２、または
ｉｉｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物３、または
ｉｖ前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物４、または
ｖ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物５、または
ｖｉ）前記プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物６を含有することと、
ｂ）前記プリドピジン薬剤製品を分配することを含む方法。
［３３］  プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための参照標準として使用するための不純物またはその塩であって、該不純物は化合物１、化合物２、化合物  ３、化合物４、化合物５および化合物６である不純物。
［３４］  プリドピジンを含む医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、
ａ）前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
ｃ）標準溶液であって、
ｉ）プリドピジンおよび前記希釈液を含むか、または
ｉｉ）不純物を含む
標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
ｅ）ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０〜４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、ＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物のピークの面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法。
［３５］  プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、該方法は、
ａ）前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
ｂ）メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
ｃ）標準溶液であって、
ｉ）プリドピジンおよび希釈液を含むか、または
ｉｉ）不純物を含む
標準溶液を調製することと、
ｄ）プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
ｅ）ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でｐＨを９．０±０．１０に調整することにより緩衝液を調製することと、
ｆ）前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をＨＰＬＣに注入することと、
ｇ）１９０〜４００ｎｍまたは２６８ｎｍの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、ＨＰＬＣを稼動させることと、
ｈ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間（ＲＴ）および不純物のピークの面積を決定することと、
ｉ）前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５または化合物６である方法。
［３６］  神経変性疾患または神経変性障害に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に、［５］〜［１３］の何れか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［３７］  ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、［５］〜［１３］の何れか１項に記載の医薬組成物を前記被験者に投与することを含む方法。
［３８］  プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬品のバッチを配布のために検証する方法であって、
ａ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｂ）次の場合、即ち、
ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物１を有すると決定されるか、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物２を有すると決定されるか、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物３を有すると決定されるか、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物４を有すると決定されるか、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物５を有すると決定されるか、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５面積％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記配布のためにバッチを検証することを含む方法。
［３９］  プリドピジンを含有する検証された医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤物質のバッチを得ることと、
ｂ）化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの量を決定することと、
ｃ）前次の場合、即ち、
ｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１を有すると決定されるか、または
ｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２を有すると決定されるか、または
ｉｉｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３を有すると決定されるか、または
ｉｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４を有すると決定されるか、または
ｖ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５を有すると決定されるか、または
ｖｉ）前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法。
［４０］  プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
ｂ）該バッチの試料を用いて安定性試験を実施することと、
ｃ）ＨＰＬＣ法による安定性試験後のバッチの試料中において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５および化合物６の少なくとも１つの合計量を決定することと、
ｄ）次の場合、即ち安定性試験後の前記バッチの試料が、
ｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物１、または
ｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物２、または
ｉｉｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物３、または
ｉｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物４、または
ｖ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物５、または
ｖｉ）プリドピジンの濃度に対して０．１５％以下の化合物６
を含有する場合に、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含み、
好ましくは、工程ｄ）において前記バッチが配布について検証されれば、更に、ｅ）前記バッチを配布することを含む方法。
［４１］  下記構造を有する単離された化合物またはその塩。
【化５３】
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