【手続補正書】
【提出日】平成30年3月2日(2018.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体であって、ＳＥＺ６に結合する操作された抗体。
【請求項２】
モノクローナル抗体を含む、請求項１に記載の操作された抗体。
【請求項３】
キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、一価抗体、又は多価抗体を含む、請求項２に記載の操作された抗体。
【請求項４】
キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、又はヒト化抗体を含む、請求項２又は３に記載の操作された抗体。
【請求項５】
２つの軽鎖、２つの重鎖、及び２つの不対合システイン残基を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の操作された抗体。
【請求項６】
２つの軽鎖が、それぞれ、不対合システイン残基を含む、請求項５に記載の操作された抗体。
【請求項７】
２つの軽鎖が、それぞれ、Ｃ２１４位に不対合システイン残基を含む、請求項６に記載の操作された抗体。
【請求項８】
２つの重鎖が、それぞれ、不対合システイン残基を含む、請求項５に記載の操作された抗体。
【請求項９】
２つの重鎖が、それぞれ、Ｃ２２０位に不対合システイン残基を含むＩｇＧ１を含む、請求項８に記載の操作された抗体。
【請求項１０】
（ｉ）軽鎖の２１４位又は重鎖の２２０位におけるシステイン残基の欠失又は置換、並びに、
（ｉｉ）重鎖の２２６及び２２９位における天然のシステイン残基
を含むＩｇＧ１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１１】
（ａ）配列番号４０３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号５００に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｂ）配列番号４０３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号５０１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｃ）配列番号５０２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号４０４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｄ）配列番号５０３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号４０４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｅ）配列番号５０４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号５００に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｆ）配列番号５０４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号５０１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、
（ｇ）配列番号５０５に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号４０４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、又は、
（ｈ）配列番号５０６に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号４０４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１２】
配列番号４０３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号５００に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項１１に記載の操作された抗体。
【請求項１３】
（ａ）配列番号１９０又は配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域、及び、配列番号１９１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の３つの相補性決定領域、又は、
（ｂ）配列番号１７２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域、及び、配列番号１７３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の３つの相補性決定領域
を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載された操作された抗体。
【請求項１４】
（ａ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１９０の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１９０の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１９０の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９１の残基２６−３２、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９１の残基５２−５６、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９１の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｃｈｏｔｈｉａに従って番号付けされている、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１９２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１９２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１９２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９１の残基２６−３２、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９１の残基５２−５６、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９１の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｃｈｏｔｈｉａに従って番号付けされている、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１７２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１７２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１７２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１７３の残基２６−３２、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１７３の残基５２−５６、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１７３の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｃｈｏｔｈｉａに従って番号付けされている、
（ｄ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１９０の残基３０−３６、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１９０の残基４６−５５、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１９０の残基８９−９６、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９１の残基３０−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９１の残基４７−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９１の残基９３−１０１、ここで、前記残基は、ＭａｃＣａｌｌｕｍに従って番号付けされている、
（ｅ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１９２の残基３０−３６、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１９２の残基４６−５５、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１９２の残基８９−９６、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９１の残基３０−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９１の残基４７−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９１の残基９３−１０１、ここで、前記残基は、ＭａｃＣａｌｌｕｍに従って番号付けされている、
（ｆ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１７２の残基３０−３６、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１７２の残基４６−５５、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１７２の残基８９−９６、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１７３の残基３０−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１７３の残基４７−５８、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１７３の残基９３−１０１、ここで、前記残基は、ＭａｃＣａｌｌｕｍに従って番号付けされている、
（ｇ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１９０の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１９０の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１９０の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９１の残基３１−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９１の残基５０−６５、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９１の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされている、
（ｈ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１９２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１９２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１９２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１９１の残基３１−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１９１の残基５０−６５、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１９１の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされている、又は
（ｉ）ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号１７２の残基２４−３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号１７２の残基５０−５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号１７２の残基８９−９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１７３の残基３１−３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号１７３の残基５０−６５、及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号１７３の残基９５−１０２、ここで、前記残基は、Ｋａｂａｔに従って番号付けされている、
を含む、請求項１３に記載の操作された抗体。
【請求項１５】
（ａ）配列番号５１３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５１５に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｂ）配列番号５１３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５１６に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｃ）配列番号５１７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｄ）配列番号５１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｅ）配列番号５３７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５３９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｆ）配列番号５３７に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５４０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、
（ｇ）配列番号５４１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５３８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、又は、
（ｈ）配列番号５４２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号５３８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１６】
１又は複数の不対合システイン残基により細胞傷害剤にコンジュゲートしている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項１７】
細胞傷害剤が、デュオカルマイシン、アマニチン、アウリスタチン、マイタンシノイド、カリケアマイシン又は放射性同位元素を含む、請求項１６に記載の操作された抗体。
【請求項１８】
細胞障害剤が、カリケアマイシンを含む、請求項１６又は１７に記載の操作された抗体。
【請求項１９】
細胞傷害剤が、カリケアマイシンを含み、
操作された抗体が、（ａ）配列番号４０３に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号５００に示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、並びに、（ｂ）配列番号１９０又は配列番号１９２に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域、及び配列番号１９１に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の３つの相補性決定領域を含む、
請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の操作された抗体。
【請求項２０】
１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含む抗体薬物コンジュゲートであって、前記操作された抗体が、ＳＥＺ６に結合し、１又は複数の前記不対合システイン残基により前記細胞傷害剤にコンジュゲートされている、抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
式：Ａｂ−［Ｌ−Ｄ］ｎ
［式中、
ａ）Ａｂは、操作された抗体を含み、
ｂ）Ｌは、任意選択のリンカーを含み、
ｃ）Ｄは、細胞傷害剤である薬物を含み、
ｄ）ｎは、１〜８の整数である］
を含む、請求項２０に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
操作された抗体が、リンカーにより細胞傷害剤にコンジュゲートされている、請求項２０又は２１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
リンカーが、非切断型リンカーを含む、請求項２２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
操作された抗体が、請求項２〜１５のいずれか１項の記載の操作された抗体である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
薬物ローディングが、２である、請求項２０〜２４の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
（ａ）１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含む抗体薬物コンジュゲート、ここで、前記操作された抗体は、ＳＥＺ６に結合し、１又は複数の前記不対合システイン残基により前記細胞傷害剤にコンジュゲートされている、及び、
（ｂ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項２７】
抗体薬物コンジュゲートが、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
１、２、３、４、５、６、７又は８＋／−０．５の薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１、２、３、４、５、６、７又は８＋／−０．３の薬物対抗体比（ＤＡＲ）を有する、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
主要な抗体薬物コンジュゲート種が、７０％を超える濃度で存在する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬として使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と細胞傷害剤とを含み、前記操作された抗体は、ＳＥＺ６に結合し、１又は複数の前記システイン残基により前記細胞傷害剤とコンジュゲートされている、医薬組成物。
【請求項３２】
抗体薬物コンジュゲートが、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
がんの治療に使用するための、請求項３１又は３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
（ａ）請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む１又は複数の容器と、
（ｂ）前記１又は複数の容器上にあるか又は前記容器と関連する表示又は添付文書であって、医薬組成物が、がんの治療に使用されることを示す表示又は添付文書と
を含むキット。
【請求項３５】
抗体薬物コンジュゲートを調製する方法であって、
ａ）１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体を選択的に還元するステップと、
ｂ）前記選択的に還元された操作された抗体を、細胞傷害剤にコンジュゲートさせるステップと、ここで、前記操作された抗体は、前記細胞傷害剤と１又は複数の不対合システイン残基によりコンジュゲートされる、
を含む方法。
【請求項３６】
前記操作された抗体が、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の操作された抗体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
操作された抗体を選択的に還元するステップが、前記抗体を安定化剤と接触させることを含む、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
安定剤が、塩基性ｐＫａを有する少なくとも１つのアミン部分を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
安定剤が、Ｌ−アルギニン又はＬ−リジンを含む、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項４０】
分取クロマトグラフィーを用いて、抗体薬物コンジュゲートを精製するステップをさらに含む、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
細胞傷害剤をＳＥＺ６発現がん細胞に送達するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、前記細胞を抗体薬物コンジュゲートに接触させるステップと、ここで、前記抗体薬物コンジュゲートは、１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含み、前記操作された抗体は、ＳＥＺ６に結合し、前記１又は複数の不対合システイン残基により前記細胞傷害剤にコンジュゲートしている、方法。
【請求項４２】
抗ＳＥＺ６抗体薬物コンジュゲートの細胞障害性を決定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、
（ａ）がん細胞を抗体薬物コンジュゲートに接触させるステップと、ここで、前記抗体薬物コンジュゲートは、１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含み、前記操作された抗体は、ＳＥＺ６に結合し、前記１又は複数の不対合システイン残基により前記細胞障害剤にコンジュゲートしている、
（ｂ）前記がん細胞の殺滅を決定するステップと
を含む、方法。
【請求項４３】
操作された抗体が、配列番号４０３に示すアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域と、配列番号５００に示すアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
細胞傷害剤が、カリケアマイシンを含み、
操作された抗体が、（ａ）配列番号４０３に示すアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び、配列番号５００に示すアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、並びに、（ｂ）配列番号１９０又は配列番号１９２に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域、及び、配列番号１９１に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の３つの相補性決定領域を含む、
請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
抗体薬剤コンジュゲートが、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬剤コンジュゲートである、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
がんが、肺がんである、請求項３３に記載の医薬組成物、請求項３４に記載のキット、又は請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
がんが、小細胞肺がんである、請求項３３に記載の医薬組成物、請求項３４に記載のキット、又は請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
がんが、難治性、再発性、又は白金ベースの薬剤に抵抗性である、請求項３３に記載の医薬組成物、請求項３４に記載のキット、又は請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
がんが、甲状腺髄様がんである、請求項３３に記載の医薬組成物、請求項３４に記載のキット、又は請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
（ｉ）下記を含む、操作された抗体のアミノ酸軽鎖
（ａ）配列番号４０３、５０２、５０３、５０４、５０５及び５０６のいずれか１に示すアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び
（ｂ）（ｉ）配列番号１９０又は配列番号１９２に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域、又は（ｉｉ）配列番号１７２に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の３つの相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、及び／又は、
（ｉｉ）下記を含む、操作された抗体のアミノ鎖重鎖、
（ａ）配列番号４０４、５００及び５０１のいずれか１に示すアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び
（ｂ）（ｉ）配列番号１９１に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の３つの相補性決定領域、又は（ｉｉ）配列番号１７３に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の３つの相補性決定領域
をコードする核酸。
【請求項５１】
軽鎖定常領域が、配列番号４０３に示すアミノ酸配列を含み、重鎖定常領域が、配列番号５００に示すアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域が、配列番号１９０又は配列番号１９２に示すアミノ酸配列の３つの相補性決定領域を含み、重鎖可変領域が、配列番号１９１に示すアミノ酸配列の３つの相補性決定領域を含む、
請求項５０に記載の核酸。
【請求項５２】
請求項５０又は５１に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項５３】
請求項５０若しくは５１に記載の核酸、又は、請求項５２に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項５４】
抗体薬物コンジュゲートを含む、細胞傷害剤をＳＥＺ６発現がん細胞に送達するための医薬組成物であって、前記抗体薬物コンジュゲートは、１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含み、前記操作された抗体は、ＳＥＺ６に結合し、前記１又は複数の不対合システイン残基により前記細胞障害剤とコンジュゲートされる、医薬組成物。
【請求項５５】
がんを治療するための医薬の製造における抗体薬物コンジュゲートの使用であって、前記抗体薬物コンジュゲートは、１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含み、前記操作された抗体は、ＳＥＺ６に結合し、前記１又は複数の不対合システイン残基により前記細胞障害剤とコンジュゲートされる、使用。
【請求項５６】
細胞傷害剤をＳＥＺ６発現がん細胞に送達するため医薬の製造における抗体薬物コンジュゲートの使用であって、前記抗体薬物コンジュゲートは、１又は複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体と、細胞傷害剤とを含み、ＳＥＺ６に結合し、前記１又は複数の不対合システイン残基により前記細胞障害剤とコンジュゲートされる、使用。