【手続補正書】
【提出日】平成30年11月5日(2018.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）
【化１】
2018500385.tif 000001
で架橋されたアミノ酸配列
【化２】
2018500385.tif 000002
であって、各Ｘは（Ｓ）−プロパルギルグリシンまたは（Ｓ）−アジドノルバリンで交換されたシステイン残基を表す、アミノ酸配列；
（ｂ）ＧＣＣＴＤＰＲＣＸ１１Ｘ１２ＱＣＹ（配列番号：５）；
（ｃ）ＧＣＣＴＤＰＲＣＲＸ１２ＱＣＦ（配列番号：７）；
（ｄ）ＧＣＣＴＤＰＲＣＲＸ１２ＱＣＹ（配列番号：８）；および
（ｅ）ＧＣＣＴＤＰＲＣＲＸ１２ＱＣＷ（配列番号：９）
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するコノトキシンペプチドであって、
（ｂ）〜（ｅ）において、Ｘ１１はシトルリンであり、Ｘ１２は３−ヨード−チロシンであり、２つのシステイン残基は、ブリッジ形成のために連結されている天然または非天然アミノ酸で交換され、該コノトキシンペプチドは、１つのシステインジスルフィドおよび１つのトリアゾールブリッジを有し；
Ｃ末端は、カルボン酸またはアミド基である、コノトキシンペプチド；あるいは
少なくとも７０％の配列同一性、少なくとも８０％の配列同一性、少なくとも８５％の配列同一性、少なくとも９０％の配列同一性、少なくとも９５％の配列同一性、少なくとも９６％の配列同一性、少なくとも９７％の配列同一性、少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有するその変異体。
【請求項２】
前記コノトキシンペプチドが、
【化３】
2018500385.tif 000003
で架橋された
【化４】
2018500385.tif 000004
であり、各Ｘは（Ｓ）−プロパルギルグリシンまたは（Ｓ）−アジドノルバリンで交換されたシステイン残基を表し；
Ｃ末端は、カルボン酸またはアミド基である、請求項１に記載のコノトキシンペプチド；あるいは
少なくとも７０％の配列同一性、少なくとも８９％の配列同一性、少なくとも８５％の配列同一性、少なくとも９０％の配列同一性、少なくとも９５％の配列同一性、少なくとも９６％の配列同一性、少なくとも９７％の配列同一性、少なくとも９８％の配列同一性、または少なくとも９９％の配列同一性を有するその変異体。
【請求項３】
前記コノトキシンペプチドは、１以上のアミノ酸付加、欠失、終了位置、または置換を有し、前記アミノ酸置換は、保存的または非保存的置換であり、該保存的置換は、以下の保存的置換群：フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、トリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）に見出される置換を含む、請求項１または２に記載のコノトキシンペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドは、１以上のポリ（エチレングリコール）分子の付加によって修飾されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコノトキシンペプチド。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のコノトキシンペプチドを含む医薬組成物。
【請求項６】
疼痛、炎症症状、疼痛および炎症、または炎症および神経障害の処置において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコノトキシンペプチドを含む医薬組成物。
【請求項７】
前記疼痛が、全身疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経損傷によって誘発された疼痛、炎症性障害によって誘発された疼痛、代謝障害によって誘発された疼痛、ガンによって誘発された疼痛、化学療法によって誘発された疼痛、手術によって誘発された疼痛および／または熱傷によって誘発された疼痛である、疼痛、または疼痛および炎症の処置において使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記炎症症状が、炎症、慢性炎症、リウマチ性疾患、敗血症、線維筋痛症、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、子宮内膜症、子宮筋腫、炎症性皮膚病、肺の炎症症状、神経系の炎症に関連する疾患、歯周病、または心血管疾患である、炎症症状の処置において使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本開示は、RgIAおよびRgIAアナログを包含するα-コノトキシンペプチドに対する、疼痛および炎症用の治療薬におけるそれらの使用の可能性を増大するための修飾に関する。これらの変化はアミノ酸修飾を包含し、それは、ここで用いるとき、欠失、置換、および付加を含む。これらの変化は、脂肪酸鎖、アセチル基、PEG化、および／またはグリコシル化基のようなペプチドに対する非アミノ酸官能基または分子の付加も包含する。付加的な変化は、効率的に当該ペプチドを環化するグリシン-アラニンのN-からC-末端ブリッジを含有するように修飾されたRgIAアナログを包含する。これらのアプローチは、イン・ビトロおよびイン・ビボでのペプチド安定性を含む所望の薬物様特性を増強し、循環におけるそれらの半減期を増大し、胃の通過の容易化によるように経口バイオアベイラビリティーを増強し、吸収を増大し、ならびに、循環における一度の腎／肝クリアランスを減少させる。アナログコノトキシンペプチドのこれらの修飾を用いて、非常に高い選択性および親和性で、ニコチン様アセチルコリン受容体(nAChR)のα9α10サブタイプをブロックし、それによって、炎症性、神経性、がん性、およびその他の疾患状態における鎮痛および抗炎症性効果を生じる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
配列番号：10の式を含むコノトキシンペプチド。
（項目２）
配列番号：11の式を含む、項目１のコノトキシンペプチド。
（項目３）
配列番号：12の式を含む、項目２のコノトキシンペプチド。
（項目４）
配列番号：13-20のいずれかひとつの式を含むコノトキシンペプチド。
（項目５）
配列番号：174-185のいずれかひとつの式を含むコノトキシンペプチド。
（項目６）
前記ペプチドのC-末端がアミド基 (-NH2)である、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目７）
ペプチドが脂肪酸に結合されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目８）
前記脂肪酸が3から60個の炭素の脂肪酸である、項目７のコノトキシンペプチド。
（項目９）
コノトキシンペプチドのC末端のアミノ酸がD-アミノ酸立体異性体で交換されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１０）
前記N-末端アミノ酸がアセチル化アミノ酸である、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１１）
前記ペプチドがビオチン化されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１２）
前記ペプチドがメチル化されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１３）
前記ペプチドが１以上の部位にてリン酸化されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１４）
前記ペプチドがグリコシル化されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１５）
前記ペプチドが蛍光染料または蛍光性タンパク質に結合されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１６）
２つのシステイン残基が、各々、天然または非天然アミノ酸で交換され、ブリッジ形成のためにそれらが連結されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目１７）
システイン残基の各々が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはリシンから選択される天然産出アミノ酸の(R)-もしくは(S)-バージョンで交換されている、項目１６のコノトキシンペプチド。
（項目１８）
前記２つのシステイン残基のひとつ目が、側鎖にカルボン酸を含有する非天然アミノ酸で交換され、前記２つのシステイン残基のふたつ目が、側鎖にアミノ酸を含有する非天然アミノ酸で交換されている、項目１６のコノトキシンペプチド。
（項目１９）
前記システイン残基の各々が、(S)-プロパルギルグリシンまたは(S)-アジドノルバリンで交換されている、項目１６のコノトキシンペプチド。
（項目２０）
前記ブリッジがラクタムブリッジまたはトリアゾールブリッジである、項目１６のコノトキシンペプチド。
（項目２１）
リンカーが導入されてN-末端からC-末端への環化ペプチドが生成されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目２２）
前記リンカーが100個のアミノ酸の配列からなる、項目２１のコノトキシンペプチド。
（項目２３）
前記リンカーが非ペプチドである、項目２１のコノトキシンペプチド。
（項目２４）
前記ペプチドがポリエチレングリコールポリマーに結合されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目２５）
前記ペプチドがタンパク質に対する融合体として発現されている、項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチド。
（項目２６）
前記タンパク質が免疫グロブリンG (IgG)のFc部である、項目25のコノトキシンペプチド。
（項目２７）
項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチドを含む、医薬組成物。
（項目２８）
項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチドを含む、医薬上許容される塩。
（項目２９）
処置が必要な対象におけるニコチン様アセチルコリン受容体 (nAChR)のα9α10サブタイプに関連する少なくともひとつの症状の処置方法であって、治療的有効量のコノトキシンペプチド、コノトキシンペプチドを含む組成物またはコノトキシンペプチドを含む医薬上許容される塩を前記対象に投与することを含み、ここに、コノトキシンペプチドは項目１〜３いずれかのコノトキシンペプチドであって、それによって前記症状を処置する、処置方法。
（項目３０）
少なくともひとつの症状が疼痛である、項目２９の方法。
（項目３１）
疼痛が、全身疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経損傷によって誘発された疼痛、炎症性障害によって誘発された疼痛、代謝障害によって誘発された疼痛、ガンによって誘発された疼痛、化学療法によって誘発された疼痛、手術によって誘発された疼痛および／または熱傷によって誘発された疼痛である、項目３０の方法。
（項目３２）
前記疼痛ががん関連慢性疼痛および／またはがん関連神経障害である、項目３１の方法。
（項目３３）
前記少なくともひとつの症状が炎症症状である、項目２９の方法。
（項目３４）
前記炎症症状が、炎症、慢性炎症、リウマチ性疾患、敗血症、線維筋痛症、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、子宮内膜症、子宮筋腫、炎症性皮膚病、肺の炎症症状、神経系の炎症に関連する疾患、歯周病、または心血管疾患である、項目３３の方法。
（項目３５）
前記炎症症状が免疫細胞によって媒介される、項目３４の方法。
（項目３６）
前記炎症症状が、手術後の長期炎症および末梢神経障害である、項目３５の方法。
（項目３７）
前記少なくともひとつの症状が疼痛および炎症である、項目２９の方法。
（項目３８）
前記少なくともひとつの症状が炎症および神経障害である、項目２９の方法。