【手続補正書】
【提出日】平成30年8月20日(2018.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
当業者ならば、ある場合において、これらプログラムは化合物をその化合物の互変異性体として名付け得ることを理解されよう。名付けられた化合物に対する任意の参照は、このような化合物の全ての互変異性体およびそれらの互変異性体の任意の混合物を含むことを意図していると理解されるべきである。
［１］
治療上有効な量の、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物および少なくとも１種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法。
［２］
治療で使用するための、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物および少なくとも１種の他の治療活性薬剤の組合せ。
［３］
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置で使用する薬剤の製造における、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物および少なくとも１種の他の治療活性薬剤の組合せの使用。
［４］
前記化合物が、それを必要とする患者に対する、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩および少なくとも１種の他の治療活性薬剤である、［１］、［２］または［３］に記載の方法、組合せまたは使用：
【化５】
2017524028.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｚ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚ４は、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、  ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、かつ、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、もしくは５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである］。
［５］
ＸがＯまたはＣＨ２である、［４］に記載の方法、組合せまたは使用。
［６］
ＹがＣＨ２である、［４］〜［５］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［７］
Ｒ２がハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または５〜６員ヘテロアリールであって、該５〜６員ヘテロアリールが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基によって置換されていてもよい、［４］〜［６］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［８］
Ｒ３が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮによって置換されていてもよい、［４］〜［７］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［９］
式（ＩＩ）で表される、［４］〜［８］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用：
【化６】
2017524028.tif 000002
［式中、
Ａ１は、Ｃであり、
Ａ４は、ＣまたはＮであり、
かつ、Ａ２、Ａ３、およびＡ５は、ＣＨ、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲＡからそれぞれ独立に選択され、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成し、
ここで、前記環部分は、０または１個のＣＲＡおよびＮＲＡを含む］。
［１０］
Ｌが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、［４］〜［９］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［１１］
Ｂが、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、［４］〜［１０］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［１２］
ＸがＯまたはＣＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４  がそれぞれＣＨであり、かつＺ３がＣＲ３であり；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、かつＺ２がＣＲ２であり；またはＺ１、Ｚ２、および  Ｚ３がそれぞれＣＨであり、かつＺ４がＣＲ４であり；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、かつＺ２がＣＲ２であり、かつＺ４がＣＲ４であり；Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモまたは−ＣＨ３であり；Ｒ３  が５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イルであり；Ｒ４がフルオロであり；Ｒ５がＨまたはメチルであり；Ａがトリアゾリルであり；ｍが０であり；ＬがＣＨ２であり；かつＢがシクロペンチルまたはフェニルであり;またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、［４］に記載の方法、組合せまたは使用。
［１３］
前記化合物が、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、［１］、［２］または［３］に記載の方法、組合せまたは使用。
［１４］
前記化合物が、((S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、［１］、［２］または［３］に記載の方法、組合せまたは使用。
［１５］
前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜変性、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎、アセトアミノフェン中毒、肝毒性、腎炎、腎臓移植、外科手術、腎毒性薬剤の投与、急性腎傷害、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管発作、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、新生児低酸素脳傷害、喘息、アトピー性皮膚炎、熱傷、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、タバコの煙に誘発された損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、悪性腫瘍、歯周病(peridontitis)、ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子欠損、ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損症、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体欠損症候群、造血系悪性腫瘍および実質臓器悪性腫瘍、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、マイコバクテリア感染、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病から選択されるリソソーム蓄積症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症、ならびに移植臓器、組織および細胞の拒絶から選択される、［１］〜［１４］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［１６］
前記ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害が、脳血管発作、全身性炎症性応答症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、歯周病、喘息、ＣＯＰＤ、マイコバクテリア感染、全身性強皮症、嚢胞性線維症、網膜色素変性、黄斑変性、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、移植拒絶またはアトピー性皮膚炎である、［１］〜［１４］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［１７］
前記ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害が、火傷傷害または熱傷性ショックである、［１］〜［１４］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［１８］
前記少なくとも１種の治療活性薬剤が、血栓溶解剤、組織プラスミノゲン活性化因子、抗凝血剤、血小板凝集阻害剤、抗菌薬（抗生物質、広域抗生物質、β−ラクタム、抗抗酸菌薬、殺菌性抗生物質、抗−ＭＲＳＡ治療）、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ刺激薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調整剤、抗ＩｇＥ、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＲＴＨ２／Ｄプロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアゾール、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−３阻害剤とホスホジエステラーゼ−４阻害剤の組合せ、長時間作用型吸入抗コリン作用薬、ムスカリン性拮抗薬、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、外用コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所緩和薬、ＡＣＥ阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、エンドセリン−１受容体阻害剤、抗線維化薬、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子増強剤、粘液溶解薬、膵酵素、気管支拡張薬、眼硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子薬、三価（ＩＩＶ３）不活化インフルエンザワクチン、四価（ＩＩＶ４）不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、不活化インフルエンザワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入薬、局所的免疫刺激剤、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔ−細胞抗体、ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン抗体、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗ＣＤ４０拮抗薬、ＪＡＫ阻害剤、およびマウス抗−ＴＣＲ  ｍＡｂから選択される、［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［１９］
前記少なくとも１種の治療活性薬剤が、ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンHCＬ、エプチフィバチド、アスピリン、バンコマイシン、 セフェプリム、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、イミペネム、メロペネム、 ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ヒドロコルチゾン、ベドリズマブ、アリカフォルセン、レメステムセル−Ｌ、 イクセキズマブ、 チルドラキズマブ、セクキヌマブ、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フルチカゾン（フルチカゾンプロプリオネート、フルチカゾンフロエート）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリムシノロンアセトニド、フルニソリド、モメタゾンフオレート、シクレソニド、アルフォルモテロール酒石酸塩、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、アルブテロール（硫酸アルブテロール）、レバルブテロール酒石酸塩、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、オマリズマブ、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、マシチニブ、ＡＭＧ  ８５３、インダカテロール、Ｅ００４、レスリズマブ、サルブタモール、チオトロピウム臭化物、ＶＲ５０６、レブリキズマブ、ＲＰＬ５５４、アフリベルセプト、ウメクリジニウム、インダカテロールマレイン酸塩、アクリジニウム臭化物、ロフルミラスト、ＳＣＨ５２７１２３、グリコピロニウム臭化物、オロダテロール、フルチカゾンフロエートとビランテロールビランテロールの組合せ、フルチカゾンプロプリオネートとサルメテロールの組合せ、フルチカゾンフロエートとフルチカゾンプロピオネートの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せ、ホルモテロールとブデソニドの組合せ、ベクロメタゾンジプロピオネートとホルモテロールの組合せ、モメタゾンフロエートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せ、ウメクリジニウムとビランテロールの組合せ、イプラトロピウム臭化物とアルブテロール硫酸塩の組合せ、グリコピロニウム臭化物とインダカテロールマレイン酸塩の組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの組合せ、アクリジニウムとホルモテロールの組合せ、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、エチオナミド、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ビオマイシン、ベダキリンフマル酸塩、ＰＮＵ−１００４８０、デラマニド、イマチニブ、ＡＲＧ２０１、トシリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、ＦＫ５０６ (タクロリムス)、メトトレキサート、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、アザチオプリン、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン、リシノプリル、ジルチアゼム、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ-アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、Ｄ−ペニシラミン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ（ＩＮＦ−ｇ）、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ベリムマブ、ＡＲＧ２０１、トシリズマブ、イバカフトル、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチンメタン酸ナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの組合せ、クロラムフェニコール、イバカフトルとルマカフトルの組合せ、アタルレン、ＮＴ−５０１−ＣＮＴＦ、マイオシンＶＩＩＡ（ＭＹ０７Ａ）をコードしている遺伝子導入薬、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、ＮＴ５０１、ヒト化スフィンゴマブ、ベバシズマブ、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、アマンタジン、ナフシリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、バンコマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３、ＡＳＫＰ−１２４０、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＴＯＬ１０１、ピメクロリムス、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロン、フルオシノニド、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、組換え合成I型インターフェロン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンから選択される、［１］〜［１７］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［２０］
前記ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤が別々に投与される、［１］〜［１９］のいずれか一つに記載の方法、組合せまたは使用。
［２１］
前記ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤が同時に投与される、［２０］に記載の方法、組合せまたは使用。
［２２］
前記ＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤が、任意の順序で連続的に投与される、［２０］に記載の方法、組合せまたは使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＳＰ０１５Ｋと共に、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物：
【化１】
2017524028.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｚ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚ４は、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、かつ、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、もしくは５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである］。
【請求項２】
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩とＡＳＰ０１５Ｋとを含んでなる医薬組合せ物：
【化２】
2017524028.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｚ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚ４は、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、かつ、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、もしくは５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである］。
【請求項３】
ＸがＯまたはＮＨであり、ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の医薬組成物または請求項２に記載の医薬組合せ物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨである、請求項３に記載の医薬組成物または医薬組合せ物。
【請求項５】
前記化合物が、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３に記載の医薬組成物または医薬組合せ物。