【手続補正書】
【提出日】平成30年11月6日(2018.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの組換えアルカリホスファターゼを含む、ヒト対象における発作の処置における使用のための組成物であって、前記対象は異常なレベルの、ピリドキサール5'-リン酸(PLP)、無機ピロリン酸(PPi)、及びホスホエタノールアミン(PEA)から選択される少なくとも１つのアルカリホスファターゼ基質を有し、前記対象は発作に対するビタミンB6処置に対し非応答性であると判定されている、組成物。
【請求項２】
前記対象は：
（i）異常なアルカリホスファターゼ活性を有し、発作を患う又は患うリスクのあるものとして特定される；及び／又は、
（ii）正常レベルを超える少なくとも１つのアルカリホスファターゼ基質を有し、発作を患う又は患うリスクのあるものとして特定される、
請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記ヒト対象が低ホスファターゼ症(HPP)を有すると診断されており、かつ、対象が軽症又は検出不能の骨石灰化障害を有する、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記ヒト対象がHPPを有すると診断されていない、請求項１又は２に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記ヒト対象が、増加した血清ピリドキサール5'-リン酸(PLP)を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記ヒト対象が、減少した細胞内ピリドキサール5'-リン酸(PLP)を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記ヒト対象が、減少した脳ガンマ−アミノ酪酸(GABA)及び減少した脳セリンの少なくとも1つを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記ヒト対象が、増加した脳及び尿中シスタチオニンの少なくとも１つを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記組成物が、
ａ）少なくとも1週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間又は1年間毎日；
ｂ）少なくとも1つの付加的治療剤と組み合わせて；及び／又は
ｃ）約0.1mg/kg/日〜約20mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で
ヒト対象に投与するために製剤化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
少なくとも1つの付加的治療剤が、抗発作薬、又はビタミンB6（ピリドキシン）及びビタミンB6ビタマーの少なくとも1つである、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
抗発作薬及び少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、ヒト対象に、少なくとも1ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、又は少なくとも1年間、同時投与するために製剤化されている、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、所定の期間前記少なくとも1つの付加的治療剤と同時投与するために製剤化されている、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約0.5mg/kg/日〜約5mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与するために製剤化されている、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、投与により脳GABAを上昇させることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、
ａ）組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)、胎盤型アルカリホスファターゼ(PALP)、生殖細胞型アルカリホスファターゼ(GCALP)、小腸型アルカリホスファターゼ(IALP)、又はそれらの可溶性断片、生物学的に機能的な断片、融合物若しくはキメラ構築物の少なくとも1つを含み；
ｂ）配列番号2に示されたアミノ酸配列を含み；
ｃ）融合タンパク質であり；
ｄ）免疫グロブリン分子又は負に荷電したペプチドに融合され；及び／又は
ｅ）sALP-Fc-D10を含み、sALPは組換えアルカリホスファターゼの可溶性形態であり、Fcは断片結晶性領域(Fc)であり、前記D10は10個のポリアスパラギン酸残基を含む、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
免疫グロブリン分子が、断片結晶性領域(Fc)である、請求項１５に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
Fcが、配列番号3に示されたアミノ酸配列を含む、請求項１５又は１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
負に荷電したペプチドが、D10、D16、E10、及びE16の少なくとも1つである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、配列番号1又は配列番号4に示されたアミノ酸配列を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、舌下、髄腔内又は皮内投与のために製剤化されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、静脈内投与のために製剤化されている、請求項２０に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
当業者であれば理解するように、本明細書の開示において、その趣旨及び範囲を逸脱することなく、多くの修飾及び変更がなされうる。本明細書に記載の特別な実施形態は、例示としてのみ提供され、いかなる意味でも限定を意図していない。明細書及び実施例は、例示としてのみ考えることが意図されており、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下に記載の特許請求の範囲によって示される。本発明は以下の態様も提供する。
[１]異常なアルカリホスファターゼ活性を有する対象における発作を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼを対象に投与することを含む、方法。
[２]正常レベルを超える少なくとも1つのアルカリホスファターゼ基質を有する対象における発作を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼを対象に投与することを含む、方法。
[３]対象における発作を処置する方法であって、
(i)異常なアルカリホスファターゼ活性を有する、発作を患う又は患うリスクのある対象の集団を特定すること、及び
(ii)治療有効量の少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼを、前記集団における対象に投与すること
を含む、方法。
[４]対象における発作を処置する方法であって、
(i)正常レベルを超える少なくとも1つのアルカリホスファターゼ基質を有する、発作を患う又は患うリスクのある対象の集団を特定すること、及び
(ii)治療有効量の少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼを、前記集団における対象に投与すること
を含む、方法。
[５]対象が低ホスファターゼ症(HPP)を有すると診断されており、かつ、対象が軽症又は検出不能の骨石灰化障害を有する、[１]〜[４]のいずれか一項に記載の方法。
[６]対象がHPPを有すると診断されていない、[１]〜[４]のいずれか一項に記載の方法。
[７]アルカリホスファターゼ活性が、ピリドキサール5'-リン酸(PLP)、無機ピロリン酸(PPi)、及びホスホエタノールアミン(PEA)の少なくとも1つに対するアルカリホスファターゼ酵素活性により測定される、[１]又は[３]に記載の方法。
[８]少なくとも1つのアルカリホスファターゼ基質が、PLP、PPi、及びPEAからなる群から選択される、[２]又は[４]に記載の方法。
[９]対象が、増加した血清ピリドキサール5'-リン酸(PLP)を有する、[１]〜[８]のいずれか一項に記載の方法。
[１０]対象が、減少した細胞内ピリドキサール5'-リン酸(PLP)を有する、[１]〜[９]のいずれか一項に記載の方法。
[１１]対象が、減少した脳ガンマ-アミノ酪酸(GABA)及び減少した脳セリンの少なくとも1つを有する、[１]〜[１０]のいずれか一項に記載の方法。
[１２]対象が、増加した脳及び尿中シスタチオニンの少なくとも1つを有する、[１]〜[１１]のいずれか一項に記載の方法。
[１３]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、少なくとも1週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間又は1年間毎日対象に投与される、[１]〜[１２]のいずれか一項に記載の方法。
[１４]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼの投与が、脳GABAを上昇させる、[１]〜[１３]のいずれか一項に記載の方法。
[１５]治療有効量の少なくとも1つの付加的治療剤が、対象に組み合わせて投与される、[１]〜[１４]のいずれか一項に記載の方法。
[１６]少なくとも1つの付加的治療剤が、抗発作薬である、[１５]に記載の方法。
[１７]少なくとも1つの付加的治療剤と、少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼの同時投与を、所定の期間維持すること、及び
対象への少なくとも1つの付加的治療剤の投与は停止するが、少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼの投与は維持すること
をさらに含む、[１５]に記載の方法。
[１８]少なくとも1つの付加的抗発作薬及び少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、対象に、少なくとも1ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、又は少なくとも1年間、同時投与される、[１５]に記載の方法。
[１９]少なくとも1つの付加的治療剤が、ビタミンB6(ピリドキシン)及びビタミンB6ビタマーの少なくとも1つである、[１５]〜[１８]のいずれか一項に記載の方法。
[２０]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)、胎盤型アルカリホスファターゼ(PALP)、生殖細胞型アルカリホスファターゼ(GCALP)、小腸型アルカリホスファターゼ(IALP)、又はそれらの生物学的に機能的な断片、融合物若しくはキメラ構築物の少なくとも1つを含む、[１]〜[１９]のいずれか一項に記載の方法。
[２１]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、TNALP、PALP、GCALP又はIALPの可溶性断片である、[２０]に記載の方法。
[２２]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、配列番号2に示されたアミノ酸配列を含む、[１]〜[２１]のいずれか一項に記載の方法。
[２３]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、融合タンパク質である、[１]〜[２２]のいずれか一項に記載の方法。
[２４]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、免疫グロブリン分子に融合される、[２３]に記載の方法。
[２５]免疫グロブリン分子が、断片結晶性領域(Fc)である、[２４]に記載の方法。
[２６]Fcが、配列番号3に示されたアミノ酸配列を含む、[２５]に記載の方法。
[２７]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、負に荷電したペプチドに融合される、[１]〜[２６]のいずれか一項に記載の方法。
[２８]負に荷電したペプチドが、D10、D16、E10、及びE16の少なくとも1つである、[２７]に記載の方法。
[２９]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、sALP-Fc-D10の構造を含む、[１]〜[２８]のいずれか一項に記載の方法。
[３０]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、配列番号1又は配列番号4に示されたアミノ酸配列を含む、[２９]に記載の方法。
[３１]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.1mg/kg/日〜約20mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[１]〜[３０]のいずれか一項に記載の方法。
[３２]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.5mg/kg/日〜約20mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３３]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.5mg/kg/日〜約10mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３４]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.5mg/kg/日〜約8mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３５]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.5mg/kg/日〜約5mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３６]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.1mg/kg/日〜約0.5mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３７]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約0.1mg/kg/日〜約1mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３８]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約1mg/kg/日〜約5mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[３９]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約1mg/kg/日〜約8mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[４０]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の投与量、又は同程度の毎週の投与量で投与される、[３１]に記載の方法。
[４１]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、静脈内、筋肉内、皮下、舌下、髄腔内及び皮内経路の少なくとも1つによって投与される、[１]〜[４０]のいずれか一項に記載の方法。
[４２]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、静脈内に投与される、[４１]に記載の方法。
[４３]少なくとも1つの組換えアルカリホスファターゼが、静脈内に投与され、次いで皮下に投与される、[４２]に記載の方法。
[４４]対象がヒトである、[１]〜[４３]のいずれか一項に記載の方法。