【手続補正書】
【提出日】平成30年5月29日(2018.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＰＤ−Ｌ１ポリペプチドのアミノ酸残基２７９〜２９０（配列番号１）を含むエピトープに結合する、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する単離された抗体。
【請求項２】
次の超可変領域（ＨＶＲ）：
（ａ）ＳＮＧＬＴ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＴＩＮＫＤＡＳＡＹＹＡＳＷＡＫＧ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）ＩＡＦＫＴＧＴＳＩ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
次の重鎖可変ドメインフレームワーク領域（ＦＲ）：
（ａ）ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＫＰＤＥＴＬＴＩＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＥＧＬＥＷＩＧ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｃ）ＲＬＴＩＳＫＰＳＳＴＫＶＤＬＫＩＴＳＰＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＧＲ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；、及び
（ｄ）ＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４、
を更に含む、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
次のＨＶＲ：
（ａ）ＱＡＳＥＳＶＹＳＮＮＹＬＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｂ）ＬＡＳＴＬＡＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｃ）ＩＧＧＫＳＳＳＴＤＧＮＡ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を更に含む、請求項２または３に記載の抗体。
【請求項５】
次の軽鎖可変ドメインＦＲ：
（ａ）ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＧＴＶＴＩＮＣ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｄ）ＦＧＧＧＴＥＶＶＶＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、
を更に含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
抗体が、次のＨＶＲ：
（ａ）ＱＡＳＥＳＶＹＳＮＮＹＬＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｂ）ＬＡＳＴＬＡＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｃ）ＩＧＧＫＳＳＳＴＤＧＮＡ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
次の軽鎖可変ドメインＦＲ：
（ａ）ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＧＴＶＴＩＮＣ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｃ）ＧＶＰＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｄ）ＦＧＧＧＴＥＶＶＶＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、
を更に含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；（ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列；または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ配列及び（ｂ）にあるようなＶＬ配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号１６のＶＨ配列を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号１７のＶＬ配列を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
次のＨＶＲ：
（ａ）ＳＮＧＬＴ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＴＩＮＫＤＡＳＡＹＹＡＳＷＡＫＧ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；
（ｃ）ＩＡＦＫＴＧＴＳＩ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
（ｄ）ＱＡＳＥＳＶＹＳＮＮＹＬＳ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｅ）ＬＡＳＴＬＡＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｆ）ＩＧＧＫＳＳＳＴＤＧＮＡ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、
を含む、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する単離された抗体。
【請求項１２】
次の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインＦＲ：
（ａ）ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＫＰＤＥＴＬＴＩＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＥＧＬＥＷＩＧ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ２；
（ｃ）ＲＬＴＩＳＫＰＳＳＴＫＶＤＬＫＩＴＳＰＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＧＲ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ３；
（ｄ）ＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｈ４；
（ｅ）ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＧＴＶＴＩＮＣ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ１；
（ｆ）ＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ２；
（ｇ）ＧＶＰＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ３；及び
（ｈ）ＦＧＧＧＴＥＶＶＶＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ−Ｌ４、
を更に含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１７のＶＬ配列を含む、請求項１１または１２に記載の抗体。
【請求項１４】
ＰＤ−Ｌ１への結合に対して、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体と競合する、単離された抗体。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
【請求項１６】
モノクローナル抗体である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１７】
モノクローナル抗体が、ウサギモノクローナル抗体である、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
ＩｇＧ抗体である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１９】
ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体断片である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２０】
抗体断片が、Ｆａｂ、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、Ｆｖ、Ｆａｂ′、Ｆａｂ′−ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、及びダイアボディからなる群から選択される、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の単離された抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項２２】
請求項２１に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項２３】
請求項２２に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体を含む、イムノコンジュゲート。
【請求項２５】
生体試料中のＰＤ−Ｌ１の存在または発現レベルの検出に使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２６】
検出が、免疫組織化学法（ＩＨＣ）、免疫蛍光法（ＩＦ）、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、またはイムノブロッティングによる、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
試料が固定組織を含む、請求項２５または２６に記載の抗体。
【請求項２８】
固定組織が、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織である、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
試料が、がんまたは免疫機能不全を有するか、またはその危険性がある対象からのものである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３０】
免疫機能不全がＴ細胞機能不全障害である、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３１】
Ｔ細胞機能不全障害が、未解決の急性感染、慢性感染、または腫瘍免疫である、請求項３０に記載の抗体。
【請求項３２】
対象からの生体試料中のＰＤ−Ｌ１の存在または発現レベルの検出方法であって、生体試料を請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体と接触させることと、結合抗体の存在を検出することとを含む、方法。
【請求項３３】
検出が、ＩＨＣ、ＩＦ、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、またはイムノブロッティングによる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
試料が固定組織を含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
固定組織がＦＦＰＥ組織である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
試料が、がんまたは免疫機能不全を有するか、またはその危険性がある対象からのものである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
免疫機能不全がＴ細胞機能不全障害である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｔ細胞機能不全障害が、未解決の急性感染、慢性感染、または腫瘍免疫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
試料が、がんを有する対象からのものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
（ｉ）試料中のＰＤ−Ｌ１の存在または発現レベルが、対象が抗がん療法を用いた治療に応答する可能性があることを示す；かつ／または、
（ｉｉ）試料中のＰＤ−Ｌ１の存在または発現レベルが、対象が抗がん療法を用いた治療から利益を呈する可能性を示す、
請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
がんが、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞がん、小細胞肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、膵臓がん、神経膠腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん腫、唾液腺がん腫、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん腫、白血病、及び頭頸部がんからなる群から選択される、請求項３６、３９及び４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＮＳＣＬＣが、肺の腺がん腫または肺の扁平上皮がん腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
試料が、腫瘍試料である、請求項３６及び３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍試料が、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍試料が、面積にして腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
腫瘍試料が、面積にして腫瘍試料の約５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
腫瘍試料が、面積にして腫瘍試料の約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
腫瘍試料が、腫瘍試料中の腫瘍細胞の約１％以上において、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
腫瘍試料が、腫瘍試料中の腫瘍細胞の約５％以上において、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
腫瘍試料が、腫瘍試料中の腫瘍細胞の約１０％以上において、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗がん療法が、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストを含む、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１またはＢ７−１の、ＰＤ−１への結合を阻害する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ））、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ））、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ））からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
対象がヒトである、請求項３２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
抗がん療法を含むがんに罹患する対象を治療するための医薬であって、対象からの生体試料におけるＰＤ−Ｌ１の存在または発現レベルが、生体試料を請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体と接触させることと結合した抗体の存在を検出することとによって検出され、任意選択的に対象がヒトである、医薬。
【請求項６８】
（ａ）検出が、ＩＨＣ，ＩＦ，フローサイトメトリー、またはイムノブロッティングにより；
（ｂ）試料が、任意選択的にＦＦＰＥ組織である、固定された組織を含み；
（ｃ）試料中のＰＤ−Ｌ１の存在または発現レベルが：
（ｉ）対象が、抗がん療法による治療に応答する可能性があること；および／または
（ｉｉ）対象が、抗がん療法による治療から利益を呈する可能性、
を示し；
（ｄ）がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮がん、小細胞肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、膵臓がん、神経膠腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん腫、唾液腺がん腫、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん腫、白血病、及び頭頸部がんからなる群から選択され、任意選択的に、ＮＳＣＬＣが、胚の腺がんまたは胚の扁平上皮がんであり；かつ／または、
（ｅ）試料が、腫瘍試料であり、任意選択的に、腫瘍試料が、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、またはそれらの任意の組み合わせを含み、更に任意選択的に、腫瘍試料が：
（ｉ）面積にして腫瘍試料の約１％以上、約５％以上、または約１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する；かつ／または、
（ｉｉ）腫瘍試料中における約１％以上、約５％以上、または約１０％以上の腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、
請求項６７に記載の医薬。
【請求項６９】
抗がん療法がＰＤ−１軸結合アンタゴニストを含み、任意選択的に、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択され、更に任意選択的に：
（ａ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストであり、任意選択的に：
（ｉ）ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害し；更に任意選択的に、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１またはＢ７−１への結合を阻害し；かつ／または、
（ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが抗体であり、任意選択的に、抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリムマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択され；
（ｂ）ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストであり、任意選択的に：
（ｉ）ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害し、任意選択的に、ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害し；
（ｉｉ）ＰＤ−１結合アンタゴニストが抗体であり、任意選択的に、抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択され；または、
（ｉｉｉ）ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質であって、任意選択的に、Ｆｃ融合タンパク質がＡＭＰ−２２４であり；
または、
（ｃ）抗がん療法が、有効量の第二の治療剤を投与するために処方されるものであり、任意選択的に、第二の治療剤が、細胞傷害剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びおそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
請求項６７または６８に記載の医薬。