(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び４−メチレンピペリジン又はその有機化学的に許容可能な塩を、塩基及びイオン性液体化合物の存在下でカップリング反応させ、
前記イオン性液体化合物は、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムエチルスルフェートであることを特徴とするエフィナコナゾールの製造方法。
【請求項２】
前記塩基がカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群から選ばれる１種以上である、請求項１に記載のエフィナコナゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン性液体を媒介としたエフィナコナゾールの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
爪白癬（ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）は、爪真菌症、爪甲真菌症とも言い、真菌の一種である皮膚糸状菌（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ）、非皮膚糸状菌（ｎｏｎ−ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｉｃ  ｍｏｌｄｓ）、酵母（ｙｅａｓｔｓ）によって手足の爪が感染して変形する疾患を言う。
主に、皮膚糸状菌によって発生する爪白癬を治療するために外用抗真菌剤が広く使用されており、代表的な外用抗真菌剤としては、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎｅ）、シクロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、エフィナコナゾール（ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）などを挙げることができる。
【０００３】
ところが、これらの外用抗真菌剤の各薬物のうちエフィナコナゾールは、局所塗布剤の溶液製剤として開発されており、既存の局所塗布剤よりも２倍以上優れた効果を有するものと知られているので、爪白癬治療剤として広く使用されている。
これによって、エフィナコナゾールに対する需要は漸次増加しており、これに対する経済的且つ効率的な多様な製造方法が研究されている実情にある。
【０００４】
これに対する従来技術の例示として、国際公開特許ＷＯ２０１６０７９７２８  Ａ１（特許文献１）に開示された内容を挙げることができる（これによって、特許文献１の内容の全部は、本明細書の従来技術として引用・合体される）。
【０００５】
特許文献１には、下記に図式したように、２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタン−１−オンが、触媒非対称反応を用いて、シアノシリル化を用いた方法から合計５段階の工程を通じて製造される方法が開示されている。
【０００６】
【化１】
0006856276.tif 000002
【０００７】
しかし、この製造工法は、高価なキラル配位子を使用する以外にも、腐食性を有し、空気及び水に対する反応性が高いため無水条件で進めなければならないガドリニウムビス（トリメトキシシリル）アミドを使用しなければならないので、制限された技術方法であると見なすことができる。
【０００８】
さらに、エフィナコナゾールの製造段階では、Ｐ−１と４−メチレンピペリジン塩酸塩のカップリング反応時、マイクロウェーブを用いて１２０℃で反応を進めなければならないので、研究実験技術としては適しているが、大量生産工程としては非効率的である。
【０００９】
したがって、爪白癬の抗真菌剤として優れたエフィナコナゾールを製造するためには、高収率及び高純度の品質を維持しながらも、安全且つ効率的に大量生産に適用可能な経済的な工程が開発される必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第１６／０７９７２８号
【特許文献２】国際公開第０５／０１４５８３号
【特許文献３】韓国登録特許第１０−０３３９１６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、柔軟物質の基準値を満足させる品質を維持しながら大量生産が可能な高純度及び高収率のエフィナコナゾールを製造する方法を提供することにあり、反応媒介体（ｍｅｄｉｕｍ）として溶媒の代わりにイオン性液体化合物を使用することによって、経済的でありながらも大量生産にも適した高純度及び高収率のエフィナコナゾールを合成する新規製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上述した従来技術の問題を解決するためになされたものであって、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び４−メチレンピペリジン又はその有機化学的に許容可能な塩を、塩基及びイオン性液体化合物の存在下でカップリング反応させることを特徴とするエフィナコナゾールの製造方法を提供する。
【００１３】
また、本発明において、前記イオン性液体化合物は、下記の化学式III〜VIIから選ばれる１種以上であるエフィナコナゾールの製造方法を提供する。
【００１４】
【化２】
0006856276.tif 000003
【００１５】
【化３】
0006856276.tif 000004
【００１６】
【化４】
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【００１７】
【化５】
0006856276.tif 000006
【００１８】
【化６】
0006856276.tif 000007
【００１９】
ここで、Ｒ１は、水素、メチル、又はエチルで、Ｒ２は、水素、又は炭素数Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＢＦ４、ＰＦ６、（トリフルオロメタン）スルホネート（ＯＴｆ）、アセテート（ＯＡｃ）、メタンスルホネート、又は炭素数Ｃ１〜Ｃ３のアルキルスルフェートである。
【００２０】
また、本発明において、前記イオン性液体化合物は、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジウムブロミド、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウムブロミド、Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウムブロミド、及びテトラ−Ｎ−ブチルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選ばれる１種以上であるエフィナコナゾールの製造方法を提供する。
【００２１】
また、本発明において、前記イオン性液体化合物は、イミダゾリウム系アルキルスルフェートであるエフィナコナゾールの製造方法を提供する。
【００２２】
また、本発明において、前記イオン性液体化合物は、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムエチルスルフェートであるエフィナコナゾールの製造方法を提供する。
【００２３】
また、本発明において、前記塩基がカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群から選ばれる１種以上であるエフィナコナゾールの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、エフィナコナゾールの製造時、有機溶媒の代わりにイオン性液体を使用することによって、既存の方法に比べて柔軟物質を減少させ、反応時間を短縮させるだけでなく、最終化合物であるエフィナコナゾールを高純度及び高収率で容易に収得することができ、大量生産に非常に適切に利用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下では、本発明に対して詳細に説明する。
【００２６】
本発明は、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び４−メチレンピペリジン又はその有機化学的に許容可能な塩を、塩基及びイオン性液体化合物の存在下でカップリング反応させることを特徴とする。
【００２７】
前記１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、下記の化学式Iで表される化合物として、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ラブコナゾール（Ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、アルバコナゾール（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）及びエフィナコナゾールなどのトリアゾール系抗真菌治療剤の核心中間体であって、オキシラン基のＣ２及びＣ３炭素がキラル性を有しており、多様な求核置換反応を通じて多様な誘導体に転換することができ、ＷＯ２０１６０７９７２８、ＷＯ２００５０１４５８３などの既存の公知となった方法によって製造することもでき、商業的に入手することもできる。
【００２８】
【化７】
0006856276.tif 000008
【００２９】
前記４−メチレンピペリジンは、下記の化学式IIで表される化合物として、オキシランリングのＣ３をオープンする求核体として作用し、商業的に入手可能であり、有機化学的に多様な塩の形態が可能であるが、主に塩酸塩の形態が広く使用される。
【００３０】
【化８】
0006856276.tif 000009
【００３１】
前記４−メチレンピペリジン又はその塩は、前記１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールのモル比の１倍〜２０倍であって、好ましくは５倍〜１５倍である。
【００３２】
前記塩基は、４−メチレンピペリジンを陰イオン（ａｎｉｏｎ）化するためのものであって、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ、ＮａＯＨ及びＫＯＨからなる群から選ばれる１種以上であり得る。
【００３３】
前記塩基は、４−メチレンピペリジンの使用量の２倍〜２０倍であって、好ましくは５倍〜１５倍であり得る。塩基の当量が前記提示した当量範囲より少ない場合は反応が完結せず、その一方で、塩基の当量が前記提示した当量範囲より多い場合は不純物が多く生成される現象が発生し得る。
【００３４】
前記イオン性液体化合物は、陽イオン及び陰イオンが大きさの非対称性によって結晶体をなすことができず、液体状態で存在する物質を言い、特に、常温で液体状態で存在するイオン性液体を常温イオン性液体（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｉｏｎｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ、ＲＴＩＬ）と言う。代表的なイオン性液体化合物としては、窒素を含むリング構造の有機陽イオン、及びそれより小さい大きさの無機陰イオンからなっている溶融塩を挙げることができる。
【００３５】
前記イオン性液体化合物は、低い揮発性、熱的安定性、高いイオン伝導性、広い電気化学的安定性、低い蒸気圧などの特性を有しており、本発明において、従来の有機溶媒に取って代わる安定且つ環境にやさしい溶媒として活用され得る。すなわち、前記イオン性液体化合物は、有機溶媒に取って代わったり、その使用量を著しく減少させることができ、従来の有機溶媒の使用によって発生する工程上又は環境上の多くの問題が解決される。
【００３６】
また、イオン性液体化合物の不在下で化学式I及びの各化合物をカップリング反応させる場合、多様な種類の不純物が過量に生成され、反応時間も非常に長くなり（例えば、純度が５０％前後になったり、出発物質であるｐ−１も１５％以上存在するので反応が完結しない）、さらに多い原料化合物及び塩基が必要になるだけでなく（例えば、アミン試薬である４−ＭＨが１５当量所要）、カラム精製工程などの追加的な工程が要求されるので、最終工程時間も増加するようになる。
【００３７】
さらに、非常に長くなった反応時間において、反応が完結しなかったり、副反応などによって柔軟物質が発生する憂いもあり得る。
【００３８】
その一方で、本発明によってイオン性液体を反応に添加する場合は、塩基を相対的に少なく使用してもよく、反応時間が短縮され、生成される不純物もほとんどなく、また、収率も既存の公知となった他の各反応に比べて非常に高くなり得る。すなわち、反応液の純度が８０％以上であって、カラム精製工程がなくても、６０％エタノール結晶化によって９９．８％以上の高純度エフィナコナゾールを１００％以上の高い含量で確保可能であるだけでなく、使用される塩基、例えば、４−ＭＨも７当量要されるので、遥かに経済的であり、大量生産にも適している。
本発明において、前記イオン性液体化合物は、下記の化学式III〜VIIのイミダゾリウム系  （ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ）、ピリジウム系（ｐｙｒｉｄｉｕｍ）、ピロリジニウム系（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｉｕｍ）、アンモニウム系（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、及びホスホニウム系（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）から選ばれる１種以上であり得る。
【００３９】
【化９】
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【００４０】
【化１０】
0006856276.tif 000011
【００４１】
【化１１】
0006856276.tif 000012
【００４２】
【化１２】
0006856276.tif 000013
【００４３】
【化１３】
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【００４４】
ここで、Ｒ１は、水素、メチル、又はエチルで、Ｒ２は、水素、又は炭素数Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＢＦ４、ＰＦ６、（トリフルオロメタン）スルホネート（ＯＴｆ）、アセテート（ＯＡｃ）、メタンスルホネート、又は炭素数Ｃ１〜Ｃ３のアルキルスルフェートである。
【００４５】
より具体的に、前記Ｘは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムエチルスルフェート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトシレート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムメタンスルホネート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトリフレート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムジシアンアミド、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムジシアンアミド、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリフレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムメタンスルホネート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメチレンスルホネート、１，３−ジデシル−２−メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、アミルトリエチルアンモニウムビス（トリフルオロメチレンスルホニル）イミド、１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウムトリフレート、１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−デシル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−ブチル−３−メチルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−ブチル−４−メチルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−アリル−３−エチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−メチル−１−プロピルピペリジニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、メチルトリオクチルアンモニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、ブチルトリメチルアンモニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、トリエチルスルホニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、及びジエチルメチルスルホニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミドからなる群から選ばれるものであって、より好ましくは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムメタンスルホネート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムメタンスルホネート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメチレンスルホネート、１，３−ジデシル−２−メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド、アミルトリエチルアンモニウムビス（トリフルオロメチレンスルホニル）イミド、１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−アリル−３−エチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、メチルトリオクチルアンモニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド又はブチルトリメチルアンモニウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミドであって、最も好ましくは、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメチレンスルホネート、アミルトリエチルアンモニウムビス（トリフルオロメチレンスルホニル）イミド、及び１−アリル−３−エチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートのうちいずれか一つ又は二つ以上の混合物であり得る。
【００４６】
また、好ましくは、前記イオン性液体化合物としては、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジウムブロミド、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルピロリジウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウムブロミド、Ｎ−ブチル−３−メチルピリジウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウムブロミド、テトラ−Ｎ−ブチルホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどを使用することができ、最も好ましくは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムエチルスルフェートを使用する。
【００４７】
前記イオン性液体化合物は、前記１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの重量の３倍〜２０倍であって、好ましくは３倍〜１０倍であり得る。
【００４８】
以下では、エフィナコナゾールを高純度及び高収率で容易に合成できる製造方法の一例を説明する。
【００４９】
【化１４】
0006856276.tif 000015
【００５０】
反応式１の製造方法は、出発物質である（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２，３−ジオールとピリジン溶媒にクロロジエチルホスフェートを滴加し、常温で反応することによって化合物を確保する。反応に使用される溶媒は使用せず、前記反応は、常温で２時間以内に完結し、ジメチルホスフェート或いはジエチルホスフェート中間体を確保する。前記ホスフェート離脱基としては、ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリルなどを使用することができ、このうちジエチルホスホリル基を使用することが最も好ましい。ジエチルホスフェートの新規中間体の反応時に使用する塩基としては、カルウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどを例示することができ、このうちピリジンを使用することが最も好ましい。本発明に係る前記反応は、２０℃〜３０℃の反応温度で進められ、室温で進める場合は３時間以内に反応が完結し得る。
【００５１】
【化１５】
0006856276.tif 000016
【００５２】
反応式２の製造方法は、ジメチルホスフェート或いはジエチルホスフェート中間体にナトリウムメトキシドメタノール溶液を滴加した後、常温で反応することによって化合物を確保する。反応に使用される溶媒は使用せず、前記反応は常温で２時間以内に完結し、Ｐ−１段階の化合物を確保する。
【００５３】
【化１６】
0006856276.tif 000017
【００５４】
反応式３の製造方法は、反応式２のＰ−１化合物に対して、有機溶媒の代わりにイオン性液体である１−エチル−３−メチルイミダゾリウムエチルスルフェートを使用して反応を進める。この反応液に４−メチレンピペリジンを滴加し、反応は１００℃で６時間以内に完結する。前記イオン性液体は、化学式３の化合物に対して重さ比で３倍〜１０倍の範囲で使用することができ、好ましくは、重さ比で５倍〜１０倍の範囲で使用することができる。
【００５５】
以下では、本発明に対して実施例を挙げてより詳細に説明する。但し、以下の実施例は、発明を詳細に説明するためのものに過ぎず、権利範囲を制限しようとするものではないことを明らかにしておく。
【実施例】
【００５６】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルジメチルホスフェートの合成
【００５７】
【化１７】
0006856276.tif 000018
【００５８】
フラスコに（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２，３−ジオール１０ｇ、ピリジン５０ｍｌを添加し、常温（２３℃〜２８℃）で１０分間撹拌した後、ジエチルクロロホスフェート７．２０ｍｌを滴加した。この反応液を常温で２時間撹拌した後、ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）過程無しで、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルジアルキルホスフェート１４．３ｇ（９５％）を得た。その後、直ぐ次の反応を進める。
【００５９】
１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
【００６０】
【化１８】
0006856276.tif 000019
【００６１】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イルジメチルホスフェート反応液にナトリウムメトキシド溶液１４．４ｍｌを添加し、常温（２３℃〜２８℃）で２時間撹拌した後、反応が完了するとエチルアセテート及び蒸留水でワークアップする。ナトリウムスルフェートで有機層を脱水した後でろ過する。これを減圧・濃縮し、１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール７．９８ｇ（９０％）を得た。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６４（３Ｈ，ｄ）、３．１９（１Ｈ，ｑ）、４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ）、６．６９−６．８３（２Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの合成
【００６３】
【化１９】
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【００６４】
４−メチレンピペリジン塩酸塩４２．４４ｇ、水酸化カリウム５０％水溶液３５４．０１ｍｌを投入した後、常温（２３℃〜２８℃）で２時間撹拌した。反応液にエチルエーテル６３８．４ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、層を分離した。有機層に精製水６３８．４ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、層を分離して得た有機層を濃縮した。濃縮液に１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール７．９８ｇ、精製水９５．７６ｍｌ、イオン性液体である１−エチル−３−メチルイミダゾリウムエチルスルフェート４０ｍｌを加えた後、反応液を６時間にわたって１００℃で撹拌した。反応の完了を確認した後で常温に冷却し、エチルアセテート６３８．４ｍｌ、精製水６３８．４ｍｌを加えて撹拌し、層を分離した。有機層に飽和塩化ナトリウム水溶液６３８．４ｍｌを加えて３０分間撹拌した後、有機層を分離した。分離した有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した後でろ過し、有機溶媒を減圧・濃縮した。得られた化合物を結晶化によって８．８５ｇ（８０％）得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６（３Ｈ，ｄｄ）、２．１−２．５（６Ｈ，ｍ）、２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｑ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、４．８０（１Ｈ，ｄ）、４．８９（１Ｈ，ｄ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７−６．８（２Ｈ，ｍ）、７．４７−７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）
比較例−韓国登録特許１０−０３３９１６６によるエフィナコナゾールの製造方法
【００６６】
【化２０】
0006856276.tif 000021
【００６７】
１１．２ｍｌの５０％水酸化カリウム水溶液を１．３３６ｇの４−メチレンピペリジンヒドロクロリドに添加し、これを撹拌して溶解させた後、この溶液を２０ｍｌのエチルエーテルで３回抽出し、有機層のエチルエーテルを除去した。残渣に３ｍｌのエタノール、２５１ｍｇの前記実施例２で得られたオキシラン中間体（１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）及び３ｍｌの蒸留水を順次添加し、混合物を８５℃で２４時間にわたって加熱して還流させた。反応が完結した後、反応溶液を室温に冷却させ、２０ｍｌのエチルアセテート及び２０ｍｌの蒸留水を添加することによって有機相を分離し、水相を２０ｍｌのエチルアセテートでさらに３回抽出し、集めておいた有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１８８ｍｇ（５４．０％）の表題化合物を得た。