(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0006948659.tif 000087
［式中、
R1は、下記式（i）、（ii）、（iii）、（iv）、又は、（v）：
【化２】
0006948659.tif 000088
であり、
R2は、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、メタンスルホニル、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、
R3は、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、
R4は、H又はFであり、
Lは、結合、CO、SO2、O、又は、NHであり、
Xは、CH2、O、又は、N-メチルであり、
Yは、CH2又はOであり、
Raは、H又はメチルであり、
Rbは、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3であり、
Rcは、H、メチル、又は、オキセタニルであり、
Rdは、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルであり、
mは１又は２であり、
nは１又は２である］。
【請求項２】
R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、Lが結合、O又はNHであり、XがCH2又はN-メチルであり、RcがH又はメチルであり、mが１である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が、下記式（i-a）、（ii-a）、（iii-a）、又は、（v）：
【化３】
0006948659.tif 000089
である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R2がCF3であり、R4がHであり、RbがH又はメチルであり、RcがHである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
化合物が、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(8R,8aS)-8-アミノヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、及び、
N-{2-[(8R,8aS)-8-(ジメチルアミノ)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
化合物又はその塩が、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、及び、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項２１】
免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療に使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するDGKζ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、ジアシルグリセロールキナーゼζ(DGKzeta)阻害剤として有用であり、例えば、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待されるピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん免疫療法は、従来の外科的治療、放射線療法、がん薬物療法（化学療法や分子標的薬）に続く4本目の柱となるがんの治療法として注目されている。その道を切り開いたのが抗細胞傷害性Tリンパ球抗原(CTLA)-4抗体（Ipilimumab）、抗PD-1抗体（Nivolumab、Pembrolizumab）であり、CTLA-4とPD-1は免疫チェックポイント分子と呼ばれ、「抑制シグナルが入る補助刺激分子」として機能する。現在、抗PD-1抗体はメラノーマや非小細胞肺がんをはじめとして多くのがんで臨床での有効性が証明されており、適応拡大が進んでいる。また近年、CTLA-4やPD-1以外のチェックポイント分子を標的とした抗体の開発が世界中で活発化している。
DGKは、ジアシルグリセロール（DAG）をリン酸化してホスファチジン酸（PA）に変換する酵素である。哺乳類においては10種類のアイソフォームがあり、構造上の特徴から5つに大別される。I型（α、β、γ）、II型（δ、η、κ）、III型（ε）、IV型（ζ、ι）、V型（θ）である。すべてのアイソフォームはC末端側に相同性の高い触媒ドメインを持ち、分子内にプロテインキナーゼC（PKC）と相同性のあるC1ドメインを持つ。C1ドメインはホルボールエステル/DAGが結合するドメインであると考えれられている（Int. J. Mol. Sci. 2013, 14: 6649-6673）。
T細胞においては、抗原刺激により活性化したホスホリパーゼCγ1（PLCγ1）がホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PIP2）からDAGとイノシトール三リン酸（IP3）を生成する。生成したDAGはRAS、NF-κB、AKTパスウェイを含む複数の下流シグナルを活性化し、T細胞活性化へと導く。一方、IP3は小胞体からのCa2+放出を介して活性化T細胞核因子(NFAT）シグナルを活性化し、T細胞の活性化だけでなくアナジー(anergy)の誘導にも関与する。T細胞アナジーとは、抗原認識時の共刺激（CD28シグナル）低下もしくは共刺激阻害により陥る不完全な活性化状態であり、再刺激しても不応答な状態となる。
DGKαおよびDGKζは、T細胞内の2つの主要アイソフォームであり、これらのアイソフォームはそれぞれが、抗原刺激下流のDAGシグナルの強度を調節して過剰なT細胞活性化を防いでいる。さらに、DGKα及びDGKζはT細胞アナジーを促進し、T細胞の免疫寛容にも重要な役割を果たしている（J Cell Sci. 2013, 126:2176-2186.、Crit Rev Immunol. 2013, 33:97-118.、Immunol Rev. 2008, 224:249-264）。
さらに、DGKζを欠損させたT細胞の活性化はPD-1による抑制シグナルに抵抗性を示すこと、及びトランスフォーミング増殖因子(TGF)-βやAdenosine、PGE2などのPD-1非依存的な免疫抑制因子に対しても抵抗性を示すことが報告されている（Cancer Res. 2017, 77:5676-5686.、Front Cell Dev Biol. 2016, 4:108.）。PD-1分子を過剰発現したT細胞は極度に疲弊しており、その状態になると抗PD-1抗体は無効であることが報告されている。またTGF-βなどの免疫抑制因子は抗PD-1療法の耐性機序の一つとして考えられている（Cancer Treatment Reviews 2017, 52: 71-81）。NK細胞においては、活性化受容体刺激によるNK細胞活性化をDGKζが負に制御しており、DGKζKOマウスにおいては主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスI欠損腫瘍の増殖が抑制されることが報告されている（J Immunol. 2016, 197:934-941）。
したがって、DGKζ阻害剤の創製にあたっては、免疫細胞活性化、とりわけT細胞の活性化を介した抗腫瘍作用が期待される。さらには、抗PD-1抗体療法の奏効率はがん種に依るが概ね30%であることが報告されており（Front Immunol. 2016, 7:550.）、DGKζ阻害剤はそのような抗PD-1抗体療法耐性患者に対しても有用性が期待される。【０００３】
特許文献１には、R59022及びR59499が、DGK阻害作用を有し、T細胞アナジーを緩和し、免疫応答をアップレギュレーションすることが開示されている。
【化１】
0006948659.tif 000002
【０００４】
特許文献２には、下記一般式で表される化合物が、trkA受容体阻害作用を有し、過活動膀胱に伴う頻尿・尿意切迫感等を治療又は予防するために有用であることが開示されている。
【化２】
0006948659.tif 000003
（式中の記号の意味は当該公報参照）
しかしながら、特許文献２にはがんの治療用途について、及び、隣接する４つの連続した置換基を必須の構成要素とするフェニル基からなる本発明化合物についての具体的な開示はない。【０００５】
特許文献３には、下記一般式で表される化合物が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)等のプロテインキナーゼ阻害剤として、増殖性疾患等を治療又は予防するために有用であることが開示されている。また、特許文献３には実施例199の化合物（以下compound Cと示す）が開示されている。
【化３−１】
0006948659.tif 000004
【化３−２】
0006948659.tif 000005
（式中の記号の意味は当該公報参照）
しかしながら、特許文献３にはDGKについて、及び、隣接する４つの連続した置換基を必須の構成要素とするフェニル基からなる本発明化合物についての具体的な開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第7,381,401号明細書
【特許文献２】国際公開第WO2007/123269号
【特許文献３】国際公開第WO2008/054702号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬組成物、例えば、DGKζ阻害剤として有用であり、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、一般的に製造が困難とされる隣接する４つの連続した置換基を必須の構成要素とするフェニル基からなる、式（Ｉ）のピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物が、優れたDGKζ阻害活性を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化４】
0006948659.tif 000006
（式中、
R1は、下記式（i）、（ii）、（iii）、（iv）、又は、（v）であり、
【化５】
0006948659.tif 000007
R2は、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、メタンスルホニル、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、
R3は、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、
R4は、H又はFであり、
Lは、結合、CO、SO2、O、又は、NHであり、
Xは、CH2、O、又は、N-メチルであり、
Yは、CH2又はOであり、
Raは、H又はメチルであり、
Rbは、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3であり、
Rcは、H、メチル、又は、オキセタニルであり、
Rdは、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルであり、
mは１又は２であり、
nは１又は２である。）【０００９】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療剤、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療剤を包含する。
また、本発明は、DGKζ阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、DGKζ阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するDGKζ阻害剤、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、特に抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療方法、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、DGKζ阻害作用を有し、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療剤、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがんの治療剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中では、下記の用語は特段の記載がない限り、下記で示される意味を有する。下記の定義は、定義された用語を明確にするためのものであり、限定するものではない。ここで使用される用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は、当業者に一般的に受け入れらている意味で使用されている。
【００１３】
本明細書において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキルである。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態様としては、C1-3アルキルであり、ある態様としては、メチル又はエチルであり、ある態様としては、メチルであり、ある態様としては、エチルである。
【００１４】
「ハロゲノC1-6アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルである。ある態様としては、１〜５個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、ある態様としては、１〜５個のハロゲンで置換されたハロゲノC1-3アルキルであり、ある態様としては、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、ある態様としては、トリフルオロメチルである。
【００１５】
「C3-8シクロアルキル」とは、C3-8の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、ビシクロ[3,1,0]ヘキシル、ビシクロ[3,1,1]ヘプチル、スピロ[2,5]オクチル、等である。ある態様としては、C3-5シクロアルキルである。C3-5シクロアルキルのある態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、又は、シクロペンチルであり、ある態様としては、シクロプロピルであり、ある態様としては、シクロブチルであり、ある態様としてはシクロペンチルである。
【００１６】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iであり、ある態様としてはF又はClであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはClである。
【００１７】
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは、「１個以上の置換基(例えば、以下で定義される置換基)で置換されている」ことを意味する。置換は、当該基において通常水素が存在する位置であれば、どこであってもよい。ある態様としては、「置換されていてもよい」は、「１〜５個の置換基で置換されていてもよい」であり、別のある態様としては、「1〜３個の置換基で置換されていてもよい」である。なお、複数の置換の場合、それらの置換基は同一であっても、異なっていてもよい。
また、組み合わせが具体的に記載されていなくても、１又は2以上の態様は、別の態様に組み合わせることができる。すなわち、すべての態様は自由に組み合わせることができる。
【００１８】
「免疫細胞活性化」とは、がん細胞の増殖を抑制し、又は、がん細胞の縮小若しくは消滅させる能力（以下、抗腫瘍活性）を有する免疫細胞、特にT細胞を再活性化させること、及び／又は、免疫細胞、特に活性化T細胞数を増加させることを意味する。ある態様としては、DGKζ阻害作用に基づく免疫細胞活性化である。
【００１９】
「免疫細胞活性化に関連するがん」とは、免疫応答性を示すがんであり、ある態様としては、免疫細胞活性化によりがん細胞の増殖が抑制される、又は、がん細胞が縮小若しくは消滅するがんであり、ある態様としては、免疫細胞活性化によりがん細胞の増殖が抑制されるがんであり、ある態様としては、免疫細胞活性化によりがん細胞が縮小若しくは消滅するがんである。また、ある態様としては、DGKζ阻害作用に基づく免疫細胞活性化により、がん細胞の増殖が抑制される、又は、がん細胞が縮小若しくは消滅するがんであり、ある態様としては、DGKζ阻害作用に基づく免疫細胞活性化によりがん細胞の増殖が抑制されるがんであり、ある態様としては、DGKζ阻害作用に基づく免疫細胞活性化によりがん細胞が縮小若しくは消滅するがんである。
本発明が適用され得るがんは特に限定されないが、例えば、小細胞肺がん、頭頸部がん、腎がん，卵巣がん、非小細胞肺がん、ミスマッチ修復欠損大腸がん、尿路上皮がん、メラノーマ、肝細胞癌、胃癌、及び、膀胱がん等が挙げられる。
【００２０】
「抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する」とは、抗PD-1抗体、及び/又は、抗PD-L1抗体療法に耐性を有することを意味する。ある態様としては、抗PD-1抗体、及び、抗PD-L1抗体療法に耐性を有することであり、ある態様としては、抗PD-1抗体療法に耐性を有することであり、ある態様としては、抗PD-L1抗体療法に耐性を有することである。具体的には抗PD-1抗体、及び/又は、抗PD-L1抗体による免疫療法において、治療開始初期から無効(Primary resistance）、または途中から治療耐性(Acquired resistance)となり、がん細胞が再度増殖することを意味する。
【００２１】
「抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがん」とは、抗PD-1抗体、及び/又は,抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんを意味する。ある態様としては、抗PD-1抗体、及び、抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんであり、ある態様としては、抗PD-1抗体療法に耐性を有するがんであり、ある態様としては、抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんであり、ある態様としては、抗PD-1抗体、及び/又は、抗PD-L1抗体による免疫療法が治療開始初期から無効(Primary resistance）、または途中から治療耐性(Acquired resistance)となり、がん細胞が再度増殖するがんである。
本発明が適用され得るがんは特に限定されないが、例えば、小細胞肺がん、頭頸部がん、腎がん，卵巣がん、非小細胞肺がん、ミスマッチ修復欠損大腸がん、尿路上皮がん、メラノーマ、肝細胞癌、胃癌、及び、膀胱がん等における抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんが挙げられる。
【００２２】
「抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体」は特に限定されないが、例えば、ニボルマブ（Nivolumab）、ペンブロリズマブ（Pembrolizumab）、アテゾリズマブ（Atezolizumab）、ピディリズマブ（Pidilizumab）、アベルマブ（Avelumab）、及び、デュルバルマブ（Durvalumab）から選択される抗体を挙げることができる。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１−１）R1が、下記式（i）、（ii）、（iii）、（iv）、又は、（v）である化合物又はその塩。
【化６】
0006948659.tif 000008
（１−２）R1が、下記式（i-a）、（ii-a）、（iii-a）、又は、（v）である化合物又はその塩。
【化７】
0006948659.tif 000009
（１−３）R1が、下記式（i）、（ii）、（iii）、又は、（iv）である化合物又はその塩。
【化８】
0006948659.tif 000010
（１−４）R1が、下記式（i-a）、（ii-a）、又は、（iii-a）である化合物又はその塩。
【化９】
0006948659.tif 000011
（２）R2が、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、メタンスルホニル、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンである化合物又はその塩。ある態様として、R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンである化合物又はその塩。ある態様として、R2が、ハロゲノC1-3アルキル、F、Cl、又は、Brである化合物又はその塩。ある態様として、R2が、CF3、F、又は、Clである化合物又はその塩。ある態様として、R2がCF3である化合物又はその塩。ある態様として、R2がFである化合物又はその塩。ある態様として、R2がClである化合物又はその塩。
（３−１）R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルである化合物またはその塩。
（３−２）R3が、i) C1-6アルキル、シアノ、ニトロ、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C3-8シクロアルキル、iii) ピリジル、iv) C1-6アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) ピロリジニルである化合物またはその塩。
（３−３）R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルである化合物またはその塩。
（３−４）R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである化合物またはその塩。
（４）R4が、H又はFである化合物またはその塩。ある態様として、R4がHである化合物またはその塩。ある態様として、R4がFである化合物またはその塩。
（５）Lが、結合、CO、SO2、O、又は、NHである化合物又はその塩。ある態様として、Lが、結合、O、又は、NHである化合物又はその塩。ある態様として、Lが、O、又は、NHである化合物又はその塩。ある態様として、LがOである化合物又はその塩。ある態様として、LがNHである化合物又はその塩。
（６）Xが、CH2、O、又は、N-メチルである化合物又はその塩。ある態様として、Xが、CH2、又は、N-メチルである化合物又はその塩。ある態様として、XがCH2である化合物又はその塩。ある態様として、XがN-メチルである化合物又はその塩。
（７）Yが、CH2又はOである化合物又はその塩。ある態様として、YがCH2である化合物又はその塩。ある態様として、YがOである化合物又はその塩。
（８）Raが、H又はメチルである化合物又はその塩。ある態様として、RaがHである化合物又はその塩。ある態様として、Raがメチルである化合物又はその塩。
（９）Rbが、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3である化合物又はその塩。ある態様として、Rbが、H、又は、メチルである化合物又はその塩。ある態様として、RbがHである化合物又はその塩。ある態様として、Rbがメチルである化合物又はその塩。
（１０）Rcが、H、メチル、又は、オキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、Rcが、H、又は、メチルである化合物又はその塩。ある態様として、RcがHである化合物又はその塩。ある態様として、Rcがメチルである化合物又はその塩。
（１１）Rdが、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、Rdが、-(CH2)2OH、又は、-(CH2)2O-CH3である化合物又はその塩。ある態様として、Rdが、-(CH2)2OHである化合物又はその塩。ある態様として、Rdが、-(CH2)2O-CH3である化合物又はその塩。
（１２）mが１又は２である化合物又はその塩。ある態様として、mが１である化合物又はその塩。ある態様として、mが２である化合物又はその塩。
（１３）nが１又は２である化合物又はその塩。ある態様として、nが１である化合物又はその塩。ある態様として、nが２である化合物又はその塩。
（１４）上記（１−１）〜（１３）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
【００２４】
前記（１４）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１５）R1が、下記式（i）、（ii）、（iii）、（iv）、又は、（v）であり、
【化１０】
0006948659.tif 000012
R2が、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、メタンスルホニル、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、R4がH又はFであり、Lが結合、CO、SO2、O、又は、NHであり、XがCH2、O、又は、N-メチルであり、YがCH2又はOであり、RaがH又はメチルであり、Rbが、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O- CH3であり、RcがH、メチル、又は、オキセタニルであり、Rdが、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O- CH3、又は、オキセタニルであり、mが１又は２であり、nが１又は２である化合物又はその塩。
（１６）R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、Lが結合、O又はNHであり、XがCH2又はN-メチルであり、RcがH又はメチルであり、mが１である、（１５）に記載の化合物又はその塩。
（１７）R1が、下記式（i-a）、（ii-a）、（iii-a）、又は、（v）である、
【化１１】
0006948659.tif 000013
（１６）に記載の化合物又はその塩。
（１８）R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである（１７）に記載の化合物又はその塩。
（１９）R2が、CF3であり、R4がHであり、RbがH又はメチルであり、RcがHである、（１８）に記載の化合物又はその塩。
【００２５】
前記（１４）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（２０）R1が、下記式（i）、（ii）、（iii）、又は、（iv）であり、
【化１２】
0006948659.tif 000014
R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、R4がH又はFであり、Lが結合、O又はNHであり、XがCH2、O、又は、N-メチルであり、YがCH2又はOであり、RaがH又はメチルであり、Rbが、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-CH3であり、Rcが、H、メチル、又は、オキセタニルであり、Rdが、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O-CH3、又は、オキセタニルであり、mが１又は２であり、nが１又は２である化合物又はその塩。
（２１）R1が、下記式（i）、（ii）、（iii）、又は、（iv）であり、
【化１３】
0006948659.tif 000015
R2が、ハロゲノC1-6アルキル、又は、ハロゲンであり、R3が、i) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、ii) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii) C1-6アルキル、ハロゲノC1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-(C1-6アルキル)、-O-(ハロゲノC1-6アルキル)、シアノ、ニトロ、メタンスルホニル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピリジル、iv) C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいピラゾリル、又は、v) C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり、R4がH又はFであり、LがO又はNHであり、XがCH2又はN-メチルであり、YがCH2又はOであり、RaがHであり、Rbが、H、メチル、エチル、又は、-(CH2)2O-メチルであり、RcがH又はメチルであり、Rdが、H、メチル、-(CH2)2OH、-(CH2)2O- CH3、又は、オキセタニルであり、mが１であり、nが１又は２である（２０）に記載の化合物又はその塩。
（２２）R1が、下記式（i-a）、（ii-a）、又は、（iii-a）である、
【化１４】
0006948659.tif 000016
（２１）に記載の化合物又はその塩。
（２３）R3が、C1-6アルキル、及び、ハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいフェニル、又は、C3-5シクロアルキルである（２２）に記載の化合物又はその塩。
（２４）R2が、CF3であり、R4がHであり、RbがH又はメチルであり、RcがHである、（２３）に記載の化合物又はその塩。
【００２６】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(8R,8aS)-8-アミノヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、及び、
N-{2-[(8R,8aS)-8-(ジメチルアミノ)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド。
【００２７】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド、及び、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド。
【００２８】
本発明に包含される具体的化合物又はその塩の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(3-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-(2-フルオロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩、及び、
N-{2-[(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物又はその塩が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（I）の化合物又はその塩は、不斉中心又は軸不斉を有する場合があり、これに基づくエナンチオマー（光学異性体)が存在しうる。式（I）の化合物又はその塩は、単離された個々の(R)体、(S)体などのエナンチオマー、それらの混合物（ラセミ混合物又はラセミでない混合物を含む）のいずれも包含する。ある態様では、エナンチオマーは、「立体化学的に純粋」である。「立体化学的に純粋」とは、当業者が、実質的に立体化学的に純粋と認識できる程度の純度をいう。別の態様としては、エナンチオマーは、例えば、90% ee（enantiomeric excess）以上、95% ee以上、98% ee以上、99% ee以上の立体化学的純度を持つ化合物である。
【００３０】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸（(2E)-ブタ-2-エン二酸）、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩等が挙げられる。
【００３１】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及びそれらの結晶多形の物質も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００３２】
また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（Ｉ）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O, 17O 及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、リン（32P等）、硫黄（35S等）の同位体が包まれる。
同位体でラベルされた本願発明の化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。
より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。
陽電子放出同位体（11C, 18F, 15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。
本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
【００３３】
本明細書に記載される粉末X線回折パターンは、結晶の同一性認定においては、データの性質上、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少の誤差が生じうるものであるから、厳密に解されるべきではない。本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（2θ（°））は、当該測定法において通常許容される誤差範囲を考慮して解釈され、ある態様としては±0.2°の誤差範囲を取りうる。また、例えば、賦形剤との混合物の状態で測定した場合、賦形剤由来のピークの近傍に存在しベースラインの傾き上にあるピークでは、見かけ上、ピークが±0.3°の範囲でシフトする場合がありうる。
【００３４】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００３５】
本明細書において、以下の略号を用いることがある。
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO＝ジメチルスルホキシド、EtOAc＝酢酸エチル、EtOH＝エタノール、Hex＝ヘキサン、MeCN＝アセトニトリル、MeOH＝メタノール、THF＝テトラヒドロフラン、DMI＝1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、NMP＝N-メチル-2-ピロリドン、CH2Cl2＝ジクロロメタン。
Boc＝tert-ブトキシカルボニル、Ph＝フェニル、tBu＝tert-ブチル、Et＝エチル、Me＝メチル、Ac＝アセチル、Ns＝2-ニトロベンゼンスルホニル。
CDI＝1,1’-カルボニルビス(1H-イミダゾール)、DCC＝N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、TEA＝トリエチルアミン、DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DABCO＝1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DPPA＝ジフェニルリン酸アジド、HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、KOtBu＝カリウムtert-ブトキシド、NaOtBu＝ナトリウムtert-ブトキシド、NMO＝N-メチルモルホリン、Pd/C＝パラジウム担持炭素、TFA＝トリフルオロ酢酸、TFAA＝無水トリフルオロ酢酸、WSC.HCl＝N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩。
Pd(PPh3)4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、PdCl2(PPh3)2＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2＝[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド  ジクロロメタン付加物、Pd2(dba)3＝(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）。
brine＝飽和NaCl水溶液、MgSO4＝無水硫酸マグネシウム、Na2SO4＝無水硫酸ナトリウム、NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム、NH4Cl＝塩化アンモニウム、NaBH(OAc)3＝水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム。
【００３６】
【化１５】
0006948659.tif 000017
（式中、R1aは、R1又はR1の保護基付加体を示す。）
【００３７】
（第一工程）
本工程は化合物（１）を還元反応に付すことにより、化合物（２）を得る方法である。
この反応は、メタノール、エタノール、又は1,4-ジオキサン等と水との混合溶媒中、化合物（１）及び金属を酸性条件下、室温から加熱還流下で、1時間〜5日間撹拌することにより行うことができる。酸としては、NH4Cl、AcOH、HCl等が用いられる。金属としては、Fe、Zn、Sn等が用いられる。
また、この反応は、水素雰囲気下、MeOH、EtOH、EtOAc等の反応に不活性な溶媒、及びこれらの混合溶媒中、化合物（１）を金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間〜5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒、及び水酸化パラジウム担持炭素等のパラジウム触媒、白金担持炭素、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。
【００３８】
（第二工程）
本工程は化合物（２）と化合物（３）とをアミド化反応に付した後、適宜置換基の変換を行うことにより、式（Ｉ）の化合物を得る方法である。
このアミド化反応は、化合物（２）と化合物（３）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、POCl3、HATU等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えばHOBt）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA、NMO等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（３）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（２）と反応させるアミド化反応も用いることができる。化合物（３）の反応性誘導体の例としては、POCl3、SOCl2等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。この反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱還流下、好ましくは、-20℃〜120℃で行うことができる。
当該アミド化反応後、必要に応じて保護基を導入、及び/又は除去した後、適宜置換基の変換を行うことにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば、化合物（２）のR1aがR1の保護基付加体の場合には、当該保護基を適切な反応条件で除去して、式（I）の化合物を得ることができる。
【００３９】
（原料合成）
【化１６】
0006948659.tif 000018
（式中LG1及びLG2は脱離基を示す。LG1及びLG2はハロゲン等であり、それぞれ異なる。）
【００４０】
本製法は原料化合物（１）を製造する方法である。
（第三工程）
本工程はイプソ置換反応により化合物（５）から化合物（６）を製造する方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、NMP、EtOAc、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、NMO、DABCO等の有機塩基、NaH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOtBu等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００４１】
（第四工程）
本工程は、化合物（５）と有機ホウ素化合物を用いて鈴木カップリング反応により化合物（７）を製造する方法、又は、化合物（５）とアミン化合物を用いてブッフバルト・ハートウィッグ反応（Buchwald-Hartwig reaction）により化合物（７）を製造する方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、DMI、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、NaH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、CsF等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd2(dba)3等が挙げられる。ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(SPhos)等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
J. Am. Chem. Soc. 127, 4685-4696, 2005
Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 34, 1348-1350, 1995
また、本工程はイプソ置換反応により化合物（５）から化合物（７）を製造する方法でもある。反応条件は第三工程と同様である。
【００４２】
（第五工程、第六工程）
本工程はイプソ置換反応により化合物（６）又は化合物（７）から化合物（１）を製造する方法である。
反応条件は第三工程と同様である。
【００４３】
なお、化合物（１）の別の製法として、化合物（５）のR2がハロゲンなどの脱離基（以下、このハロゲンなどの脱離基をLG3とする。LG3はLG1及びLG2とは異なる。）に置き換えられた化合物（５a）を原料として、第四工程と同様にして、化合物（７）のR2をLG3に置き換えた化合物（７a）を製造し、更に第六工程と同様にして、化合物（１）のR2をLG3に置き換えた化合物（１a）を製造し、更に第四工程と同様にして、化合物（１）を製造することができる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は以下の試験、又は、周知の改良試験により確認することができる。なお、本明細書において、被験化合物の用量はフリー体の重量に換算して表示する。また、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。
【００４６】
試験例１  DGKζ阻害作用の評価
ヒトリコンビナントDGKζ（カルナバイオ社、12-410-20N）に対する被験化合物の阻害作用をADP-GloTM Kinase Assay（Promega社）にて検出する以下の方法を用いて検討した。
384ウェルプレート（Greiner Bio-one社）へ、Assay buffer（40 mM Tris-HCl pH 7.5、 10 mM MgCl2、1 mM ジチオトレイトール(DTT)、0.1 mg/mL ウシ血清アルブミン(BSA)）に溶解したDGKζ酵素（90ng/mL）を3μL添加し、同じくAssay bufferに希釈した被験化合物を目的の終濃度になるように3μL添加した。室温で15分間静置後、Lipid dilution buffer(40 mM Tris-HCl pH 7.5、0.1 mg/mL BSA、1 mM DTT)に溶解させた基質（150μM 1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol(SIGMA-ALDRICH社)、480μM Phosphatidylserine(Avanti社)、150μM UltraPure-ATP(ADP-Gloに付属)）を3μL添加し、室温で30分間静置して反応させた。その後ADP-Glo Reagentを3μL添加し、室温で40分間静置して酵素反応を停止させた。さらにKinase-Detection Reagent  を6μL添加し、室温で30分間静置後、ARVO X3（PerkinElmer社）を用いてLuminescenceを測定した。溶媒処理でのシグナル値を0%阻害、DGKζ酵素無添加でのシグナル値を100%阻害とし、50%阻害濃度（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表１に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。また、表中、compound C (cpd. C)は国際公開第WO2008/054702号に記載の実施例199の被験化合物を示す。
【００４７】
【表１】
0006948659.tif 000019
【００４８】
試験例２  ヒトT細胞性白血病細胞株Jurkat E6.1におけるIL-2産生作用の評価
Jurkat E6.1細胞（ECACC、88042803）においてT細胞受容体(TCR)刺激（anti-CD3/anti-CD28）によるIL-2産生能に対する被験化合物の作用を評価した。
96 ウェルプレート（Iwaki社）にリン酸緩衝食塩水(PBS)にて希釈した5μg/mL anti-CD3抗体（eBioscience、OKT3 clone）を50μL/wellで添加し、4℃にて12時間以上静置し、anti-CD3抗体コーティング済みのプレートをあらかじめ準備した。実験に使用する際は200μLのPBSで1回洗浄した後、培養メディウム（10% 牛胎児血清（Hyclone社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社））で10μg/mLの濃度に希釈したanti-CD28抗体（eBioscience、28.2 clone）を10μL/wellで添加して、TCR刺激用の培養プレートとしてアッセイに用いた。
続いて，目的の終濃度になるように被験化合物とJurkat E6.1細胞を混合し、1ウェルあたり1x105細胞となるように、90μL/ウェルずつ播種した（つまり最終的には1x105細胞/100μL/ウェルで培養した）。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清を含むRPMI1640培地を用いて、5%CO2存在下37℃で行った。
24時間後に培養上清を回収し、AlphaLISA human IL2 Immunoassay Research kit（PerkinElmer社）を用いてIL-2を定量した。IL-2測定にはEnVision 2104-0010及びEnVision 2104-0020（PerkinElmer社）を用いて、Alpha Screenの標準設定条件（励起波長680nmで570nmにおける蛍光強度を測定）で測定した。溶媒処置コントロールのIL-2定量値を1として、被験化合物処置サンプルのIL-2定量値がコントロールの10倍増加した時の被験化合物濃度（EC10fold）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析を用いて逆推定にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表2に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。
【００４９】
【表２】
0006948659.tif 000020
【００５０】
試験例3  マウス大腸がん細胞株MC38を担癌した同系マウスモデルにおける抗腫瘍作用の評価
MC38細胞（National Cancer Instituteより譲受）をPBSで懸濁し、4.0x106細胞/mLに調製した細胞懸濁液を6週齡の雌性マウス（C57BL/6J、日本チャールス・リバー社）皮下に50μLの容量で植え付けた。植え付け4日後、各群間の腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各10匹で行い、溶媒群には0.5%メチルセルロース（信越化学株式会社）を、被験化合物投与群には0.5%メチルセルロースに被験化合物を混合して経口投与した。投与は初日から10日間1日2回、11日目1回行い、腫瘍径および体重を1週間に2回測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始直前の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、投与終了日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表３に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。
【００５１】
【表３】
0006948659.tif 000021
【００５２】
試験例4  マウスメラノーマ細胞株B16-F1を担癌した同系マウスモデルにおける抗腫瘍作用の評価
B16-F1細胞（ATCC、CRL-6323）をPBSで懸濁し、2.0x106細胞/mLまたは1.0x107細胞/mLに調製した細胞懸濁液を5週齡の雌性マウス（C57BL/6J、日本チャールス・リバー社）皮下に50μLの容量で植え付けた。植え付け5日後、各群間の腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各10匹で行い、溶媒群には0.5%メチルセルロース（信越化学株式会社）を、被験化合物投与群には0.5%メチルセルロースに被験化合物を混合して経口投与した。投与は表4に記載の投与レジメンで行い、腫瘍径および体重を1週間に2回測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始直前の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、最終投与翌日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表４に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す。
【００５３】
【表４】
0006948659.tif 000022
【００５４】
上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物においてDGKζ阻害作用が確認された（試験例１）。また、いくつかの式（Ｉ）の化合物において、ヒトT細胞性白血病細胞株におけるIL-2産生が確認された（試験例２）。さらに、いくつかの式（Ｉ）の化合物において、マウスモデルでの抗腫瘍作用が確認された（試験例３，４）。特に、試験例４で使用されているB16-F1細胞は抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体が一般的に薬効を示さないと知られている細胞であり、その細胞を担癌したマウスモデルにおいても、いくつかの式（Ｉ）の化合物は抗腫瘍作用を示すことが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがん、特に、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有する免疫細胞活性化に関連するがん等の治療等に使用できる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５６】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤、散剤、顆粒剤又は丸剤は必要によりワックス、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５７】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００５８】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００５９】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６０】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６１】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００６４】
なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。【００６５】
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。【００６６】
本明細書に記載される粉末X線回折結果は、Empyreanを用い、管球：Cu、管電流：40 mA、管電圧：45 kV、ステップ幅：0.013°、波長：1.5418Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5〜40°の条件で測定したものである。【００６７】
製造例1
K2CO3(14.4 g)を2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(15 g)、フェノール(4.91 g)及びNMP(150 mL)の混合物に加え、50℃にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、EtOAc及び水を加え、水層を分離した。水層をEtOAcにて抽出、併せた有機層を水及びbrineにて洗浄、MgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/ EtOAc ）にて精製する事により、2-ブロモ-1-ニトロ-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (18.4 g)を得た。【００６８】
製造例13
2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (4.3 g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (4.5 g)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (590 mg)及びK2CO3(4 g)の混合物に1,4-ジオキサン (45 mL)及び水 (9 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃にて20時間撹拌した。室温まで放冷後、水及びEtOAcを加え、セライト濾過後、EtOAcにて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex / EtOAc )にて精製し、4-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (4.65 g)を得た。【００６９】
製造例16
窒素雰囲気下、PdCl2(PPh3)2(487 mg)を2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (2 g)、{[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.63 g)、 K2CO3(2.87 g)及び1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物に加え、100℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、EtOAcにて抽出、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/ EtOAc ）にて精製し、({(3S)-1-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (1.70 g)を固体として得た。【００７０】
製造例17
4-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (4.6 g)、フェノール (1.3 g)及びNMP (23 mL)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム (60%オイル分散体, 570 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、氷冷にて1時間撹拌した。氷冷下、水を加え、EtOAcにて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex /EtOAc )にて精製し、4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (5.18 g)を得た。【００７１】
製造例21
氷冷下、({(3S)-1-[3-フルオロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (300 mg)をシクロプロパノール(0.10 mL)、NaOtBu(205 mg)及びDMF(6 mL)の混合物に加え、室温にて1時間撹拌した。反応を水にてクエンチし、EtOAcにて抽出、有機層を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc ）にて精製し、({(3S)-1-[3-(シクロプロピルオキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (250 mg)を固体として得た。【００７２】
製造例30
4M HCl/1,4-ジオキサン溶液 (30 mL)を(3S)-3-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (8.106 g)及びエタノール（60 mL）の混合物に加え、室温にて11時間撹拌した。減圧下、濃縮し、残渣をエタノール、ジエチルエーテルから晶析させた。析出固体を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄した。濾取固体を減圧下、乾燥し、2-{[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン一塩酸塩 (5.695 g)を固体として得た。【００７３】
製造例31
[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]酢酸 (2.9 g)、NH4Cl (960 mg)の混合物に、CH2Cl2 (24 mL)、水 (12 mL)、WSC.HCl (2.5 g)、 TEA (5.8 mL)、HOBt (1.8 g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に1M 塩酸を加えてpH 2〜3にした後、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、分離した有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、減圧下、濃縮し、(3S)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (2.7 g)を得た。【００７４】
製造例32
(3S)-3-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (335 mg)及びTHF (7 mL)の混合物に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム (130 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、水(130 μL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (130 μL)、水 (390 μL)を加えた後10% メタノール/ CH2Cl2で希釈し、室温で1時間撹拌した。セライトろ過を行い、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣に室温にてCH2Cl2 (4 mL)とDIPEA (360 μL)を加えた後、氷冷下、TFAA (240 μL)を加え、室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc ）にて精製し、(3S)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (139 mg)を得た。【００７５】
製造例33
(3S)-3-[2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (137 mg)及びジエチルエーテル (1 mL)の混合物に室温で4M HCl/1,4-ジオキサン溶液 (1 mL)を加え、終夜撹拌した。減圧下、濃縮し、2,2,2-トリフルオロ-N-{2-[(3S)-ピペリジン-3-イル]エチル}アセトアミド一塩酸塩 (117 mg)を得た。【００７６】
製造例34
2-ブロモ-1-ニトロ-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (4.15 g)及び1,4-ジオキサン(60 mL)の混合物に、DIPEA (3 mL)及び{[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (3 g)を加え100℃にて終夜撹拌した。放冷後、水を加えEtOAcにて抽出した。MgSO4にて乾燥後、減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc ）にて精製し、({(3S)-1-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.87 g)を得た。【００７７】
製造例60
アルゴン雰囲気下、氷冷下、水素化ナトリウム(60%オイル分散体, 410 mg)を({(3S)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (3.5 g)、 ヨードメタン(860 μL)及びDMF(35 mL)の混合物に4回に分けて加え、室温にて3時間撹拌した。氷冷下、水にて反応をクエンチした。EtOAcにて抽出した。有機層を水及びbrineにて洗浄、MgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc ）にて精製し、({(3R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (3.44 g)を固体として得た。【００７８】
製造例68
(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (110 mg)及びCH2Cl2（2 mL）の混合物に、氷冷下、Dess-Martin試薬(120 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。さらにDess-Martin試薬(120 mg)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に氷冷下、10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和NaHCO3水溶液を加え、室温にて30分撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc )により精製し、(2R)-2-ホルミル-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (86 mg)を得た。【００７９】
製造例69
(2R)-2-ホルミル-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (84 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に2M メチルアミン/THF溶液 (170 μL)、酢酸 (20 μL)、NaBH(OAc)3(75 mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮し、(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (93 mg)を得た。【００８０】
製造例70
(2S)-2-[(メチルアミノ)メチル]-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (93 mg)及びCH2Cl2(1 mL)の混合物に、氷冷下、DIPEA (50 μL)、TFAA (35 μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に氷冷下、DIPEA(50 μL)、TFAA (35 μL)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、(2R)-2-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (81 mg)を得た。【００８１】
製造例71
(2R)-2-ホルミル-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.04 g)及びCH2Cl2 (10 mL)の混合物にO-ベンジルヒドロキシルアミン (320 μL), 酢酸 (180 μL), NaBH(OAc)3(670 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にナトリウムシアノボロヒドリド (200 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にナトリウムシアノボロヒドリド (200 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。メタノール (3 mL)を加え、終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をCH2Cl2 (10 mL)に溶解させ、DIPEA (720 μL)を加えた後、氷冷下、TFAA (450 μL)を加え、室温で30 分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hex/EtOAc ）にて精製し、(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)アミノ]メチル}-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (426 mg)を得た。【００８２】
製造例72
{(2R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-イル}メタノール (510 mg)及びCH2Cl2 (5 mL)の混合物に氷冷下、ピリジン (310 μL), 無水酢酸(360 μL)を加え、室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc ）にて精製し、酢酸{(2R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-イル}メチル (170 mg)を得た。【００８３】
製造例73
ヒドラジン一水和物 (110 μL)を2-{[(3R)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.376 g)とMeOH (5 mL)の混合物に加え、加熱還流下にて3時間撹拌した。室温まで放冷後、5%水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出、併せた有機層をNa2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮し、1-[(3S)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メタンアミン (0.266 g)を得た。【００８４】
製造例75
二炭酸ジ-tert-ブチル（202 μL）を1-[(3S)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メタンアミン (0.266 g)、CH2Cl2 (5 mL)およびTEA (153 μL)の混合物に加え、室温にて63時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc）にて精製し、{[(3S)-1-(2,4-ジフルオロ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (0.294 g)を得た。 【００８５】
製造例77
({(3S)-1-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.85 g)、1,4-ジオキサン (150 mL)及び水 (30 mL)の混合物に、氷冷下、亜鉛粉末(6.4 g)及びNH4Cl (5.24 g)を加えた。室温にて3時間撹拌した後、セライトにて不溶物をろ別した。得られたろ液を減圧下、濃縮後、残渣へ飽和NaHCO3水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮し ({(3S)-1-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.56 g)を得た。【００８６】
製造例122
(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)アミノ]メチル}-4-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (424 mg)、EtOAc (2 mL)及びエタノール (2 mL)の混合物に窒素雰囲気下、含水10% 水酸化パラジウム担持炭素(100 mg)を加え、水素と置換し、室温にて2 時間撹拌した。窒素置換後、EtOAcで希釈し、セライト濾過を行い、濾液を減圧下、濃縮し、(2S)-2-(アミノメチル)-4-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (347 mg)を得た。【００８７】
製造例123
トリフルオロ酢酸エチル(110 μL)を(2S)-2-(アミノメチル)-4-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (345 mg)及びメタノール(2 mL)の混合物に加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、濃縮し、(2S)-4-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (380 mg)を得た。【００８８】
製造例124
({(3S)-1-[6-アミノ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (4.56 g)及びDMF（50 mL）の混合物に、2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボン酸 (2.23 g)、DIPEA (3 mL)およびHATU (4.5 g)を加え、50℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に放冷後、氷冷下、反応液へ水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムにて溶解し、水を加えクロロホルムにて抽出した。MgSO4にて乾燥後、減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex /EtOAc )により精製し、{[(3S)-1-{3-フェノキシ-6-[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (5.85 g)を固体として得た。【００８９】
製造例172
酢酸{(2R)-1-[3-(2-フルオロフェノキシ)-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-2-イル}メチル (194 mg)及びメタノール(1 mL)の混合物に水 (0.1 mL)、K2CO3(135 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで希釈した後、セライト濾過し、濾液を減圧下、濃縮し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (200 mg)を得た。【００９０】
製造例173
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (198 mg)及びCH2Cl2 (2 mL)の混合物に氷冷下、Dess-Martin試薬 (220 mg)を加えて、室温で1 時間撹拌した。氷冷下10%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で30分撹拌した。ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-ホルミルピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (112 mg)を得た。【００９１】
製造例174
氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (52 μL)を({(3S)-1-[3-ヒドロキシ-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (0.075 g)、CH2Cl2 (4.5 mL)及びピリジン (50 μL)の混合物に加え、室温にて8時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機層を10%塩酸、水及びbrineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣とピリジン (2.6 mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(64 μL)を加え、室温にて13時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、EtOAcにて抽出した。有機層を10%塩酸、水及びbrineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸3-[(3S)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル (0.103 g)を得た。【００９２】
製造例175
アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸3-[(3S)-3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル (0.103 g)及びTHF (2.5 mL)の混合物をK2CO3(0.030 g)、フェニルボロン酸 (0.027 g)及びPd(PPh3)4(0.017 g)の混合物に加えた後、水 (0.5 mL)を加え、110〜130 ℃にて8時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水に注ぎ、EtOAcにて抽出した。有機層をbrineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc）にて精製し、({(3S)-1-[4-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (0.067 g)を得た。【００９３】
製造例176
4-[3-フェノキシ-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル (2.4 g)及びメタノール (24 mL)の混合物に4M HCl/1,4-ジオキサン溶液 (10 mL)を加え、室温にて19時間撹拌した。減圧下、濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、混合溶媒(クロロホルム/メタノール)にて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、N-[4-フェノキシ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (1.57 g)を固体として得た。【００９４】
製造例182
N-{2-[(3R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (63 mg)とCH2Cl2 (1 mL)の混合物に氷冷下、DIPEA (30 μL)と2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (30 mg)を加え、氷冷下、1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、N-{2-[(3S)-3-{[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (94 mg)を得た。【００９５】
製造例185
N-{2-[(3S)-3-{[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (90 mg)及びMeCN (1 mL)の混合物に室温にてヨウ化メチル (25 μL)及び炭酸セシウム(45 mg)を加え、室温にて30分間撹拌した。EtOAcを加え、セライト濾過後、濾液を減圧下、濃縮し、N-{2-[(3S)-3-{[メチル(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (83 mg)を得た。【００９６】
製造例190
N-{2-[(3R)-3-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ピペラジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (40 mg)及びCH2Cl2(1 mL)の混合物に35% ホルムアルデヒド水溶液 (10 uL)、酢酸 (5 uL)、NaBH(OAc)3 (20 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、10分撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex/EtOAc アミノシリカゲル）にて精製し、N-{2-[(3R)-4-メチル-3-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ピペラジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (36 mg)を得た。【００９７】
製造例192 
-78 ℃のもと、チオフェノール (0.38 g)を水素化ナトリウム(60%オイル分散体、0.208 mg)及びTHF (5 mL)の混合物に加え、-78 ℃にて15分撹拌した。2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.00 g)を加え-78 ℃にて15分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAcにて3回抽出した。併せた有機層をNa2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、2-ブロモ-1-ニトロ-4-(フェニルスルファニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（0.50 g）を得た。【００９８】
製造例193
氷冷下、アルゴン雰囲気下、硝酸カリウム (0.84 g)を1,3-ジフルオロ-2-(メタンスルホニル)ベンゼン (1.60 g)及び濃硫酸 (12 mL)の混合物に加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出固体をろ取した。得られた固体をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液にて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。減圧下、濃縮することで、1,3-ジフルオロ-2-(メタンスルホニル)-4-ニトロベンゼン（1.80 g）を固体として得た。【００９９】
製造例194
氷冷下、30%過酸化水素水 (5 mL)を4-アミノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (1.30 g)及びTHF (15 mL)の混合物に滴下し、室温にて5分間、80 ℃にて2時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcにて2回抽出した。併せた有機層を水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。減圧下、濃縮し、3-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（1.20 g）を固体として得た。【０１００】
製造例195
氷冷下、塩化オキサリル (2.03 mL)を3-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸 (1.20 g)及びCH2Cl2 (30 mL)の混合物に滴下した後、触媒量のDMFを加えた。氷冷のもと、反応混合物を1時間撹拌した後、減圧下、濃縮した。残渣をベンゼン (15 mL)に溶解させ、氷冷下、塩化アルミニウム(1.26 g)を5分以上かけて加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、EtOAcにて3回抽出した。併せた有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、[3-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル](フェニル)メタノン（0.80 g）を固体として得た。【０１０１】
製造例196
tert-ブチルクロロジフェニルシラン（10.0 mL）を(8S)-8-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン（3.250 g）、DMF（48 mL）およびイミダゾール（3.972 g）の混合溶液に加え、室温にて23時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、EtOAcにて2回抽出した。併せた有機層を水、brineにて洗浄後、Na2SO4にて乾燥、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc / MeOH）にて精製し、低極性物質として(8S,8aS)-8-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン（1.786 g）、及び、高極性物質として(8S,8aR)-8-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン（1.164 g）を得た。【０１０２】
製造例197
(8S,8aR)-8-{[tert-ブチルジ(フェニル)シリル]オキシ}ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン（1.164 g）のTHF（10 mL）溶液を水素化アルミニウムリチウム（0.594 g）とTHF（40 mL）の混合液に加え、加熱還流下にて17時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで放冷後、水（0.7 mL）とTHF（7.7 mL）の混合液および4N水酸化ナトリウム水溶液（0.7 mL）を加えた後、Na2SO4を加え、室温で3時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、(8S,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-オール（0.972 g）を得た。【０１０３】
製造例216
アルゴン雰囲気下、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（262 μL）を(8S,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-オール（0.375 g）、THF（6 mL）、安息香酸（0.119 g）およびトリフェニルホスフィン（0.349 g）の混合溶液に加え、徐々に室温に昇温して15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、安息香酸(8R,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イル（0.518 g）を得た。【０１０４】
製造例220
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム (24 mg)を{[(3S)-1-(2-ブロモ-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (550 mg)、シクロプロピルボロン酸 (112 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(30 mg)、トルエン(9 mL)及び水(1 mL)の混合物に加え、マイクロウェーブ照射下、110 ℃にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧のもと、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、{[(3S)-1-(2-シクロプロピル-6-ニトロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（280 mg）を得た。【０１０５】
製造例221
アルゴン雰囲気下、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.13 mL）を(8S,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-オール（0.233 g）、THF（4 mL）、フタルイミド（0.090 g）およびトリフェニルホスフィン（0.173 g）の混合溶液に加え、徐々に室温に昇温して15時間撹拌した。反応液に氷冷下、トリフェニルホスフィン（0.173 g）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.13 mL）を加え、徐々に室温に昇温して8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、2-{(8R,8aS)-2-[6-ニトロ-3-フェノキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（0.214 g）を得た。【０１０６】
製造例271
氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (40%水分含有, 385 mg)を{[(3S)-1-{6-[(2-ブロモ-1,3-チアアゾール-4-カルボニル)アミノ]-3-(フェニルスルファニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (300 mg)及びCH2Cl2 (5 mL)の混合物に加え、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液にて反応をクエンチ後、CH2Cl2にて2回抽出した。併せた有機層をNa2SO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、({(3S)-1-[3-(ベンゼンスルホニル)-6-[(2-ブロモ-1,3-チアアゾール-4-カルボニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル（200 mg）を得た。【０１０７】
製造例272 
アルゴン雰囲気下、Pd(PPh3)4 (33 mg)を({(3S)-1-[3-(ベンゼンスルホニル)-6-[(2-ブロモ-1,3-チアアゾール-4-カルボニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (200 mg)、4-(トリブチルスタンニル)ピリダジン (115 mg)及びトルエン (10 mL)の混合物に加え、100 ℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧のもと、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex / EtOAc）にて精製し、({(3S)-1-[3-(ベンゼンスルホニル)-6-{[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボニル]アミノ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル（100 mg）を得た。 【０１０８】
上記に示した製造例の製造方法と同様にして、後記表５−１〜表５−３５に示す化合物を製造した。また、各製造例化合物の構造を後記表５−１〜表５−３５に、各製造例化合物の製造法及び物理化学的データを表６−１〜表６−１２に示す。これらは、上記の製造例の製造方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。【０１０９】
実施例1
N-[2-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド（93 mg）及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に35% ホルムアルデヒド水溶液 (50 μL)、酢酸 (40 μL)、NaBH(OAc)3 (100 mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、10分撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)にて精製した。得られた油状物をMeCNにて固体化し、ろ取、減圧下乾燥して、N-[2-(9-メチル-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (72 mg)を固体として得た。【０１１０】
実施例6
N-{2-[(3R)-4-メチル-3-{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ピペラジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (35 mg)及びメタノール(0.5 mL)の混合物にK2CO3 (15 mg)、水 (0.1 mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、セライト濾過後、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/アンモニア水)にて精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルにて固化させ、生じた固体を濾取し、減圧下、50℃にて乾燥し、N-[2-{(3S)-4-メチル-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペラジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (17 mg)を固体として得た。【０１１１】
実施例9
{[(3S)-1-{3-フェノキシ-6-[2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド]-2-(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(5.83 g)及びCH2Cl2 (60 mL)の混合物に、TFA (7 mL)を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。減圧下、濃縮し、CH2Cl2にて希釈後、氷冷下、飽和NaHCO3水溶液を加え中和した。クロロホルムにて抽出した後、MgSO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール/アンモニア水)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (3.52 g)を固体として得た。【０１１２】
実施例49
N-{2-[(3R)-3-{[メチル(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (202 mg)及びDMF （1 mL）の混合物に、チオグリコール酸(60 μL)、水酸化リチウム一水和物(60 mg)を加え、70℃にて15分撹拌した。放冷後、反応液に、CH2Cl2、飽和NaHCO3水溶液を加え撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/クロロホルム)にて精製した。得られた油状物をMeCNにて固体化し、ろ取、減圧下乾燥して、N-[2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (29 mg)を固体として得た。【０１１３】
実施例54
N-{2-[(3R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (83 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に35%ホルムアルデヒド水溶液(50 μL), 酢酸 (35 μL), NaBH(OAc)3 (100 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で10分撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製(クロロホルム/メタノール)し、得られた物質をEtOAcに溶解させた後、4M HCl/ EtOAc溶液 (120 μL)を加え、析出した固体をろ取し、減圧下、50℃にて乾燥し、N-[2-{(3R)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド二塩酸塩 (71 mg)を固体として得た。【０１１４】
実施例59
N-[2-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (100 mg)及びMeCN（1 mL）の混合物に、DIPEA (35 μL)、1-ブロモ-2-メトキシエタン (20 μL)を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)により精製し、EtOAcで希釈し、室温にて4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(130 μL)を加え、室温にて10分撹拌した。析出した固体をろ取、減圧下、乾燥し、N-{2-[9-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド二塩酸塩 (67 mg)を固体として得た。【０１１５】
実施例62
N-[2-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (150 mg)及びCH2Cl2 (1 mL)の混合物に室温にて、3-オキセタノン (60 mg)、酢酸 (45 μL)、NaBH(OAc)3 (160 mg)を加え、終夜撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で30分撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、油状物を得た。EtOAc、Hex、ジイソプロピルエーテルで固体化し、ろ取後、減圧下、乾燥し、N-{2-[9-(オキセタン-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (99 mg)を固体として得た。【０１１６】
実施例63
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-ホルミルピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (60 mg)及びCH2Cl2 (0.5 mL)の混合物に、3-オキセタンアミン (25 mg)、酢酸 (20 μL)、 NaBH(OAc)3 (70 mg)を加えて、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、室温で30分撹拌し、ISOLUTE（登録商標）フェーズセパレーターを用いて抽出し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、油状物を得た。得られた油状物にジエチルエーテルを加え、減圧下、濃縮し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-[(2R)-2-{[(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (20 mg)を固体として得た。【０１１７】
実施例64
2-ブロモ-1-ニトロ-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.9 mg)、tert-ブチル メチル[(ピペリジン-3-イル)メチル]カルバメイト(20.7 mg)、 DIPEA (20 μL)、NMP (250 μL)の混合物を120℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液にPS-Isocyanate (150 mg)、クロロホルム(1 mL)を加え、終夜撹拌した。その後不溶物を濾別し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣にエタノール(0.8 mL)、水(0.2 mL)、NH4Cl (0.8 mg)、還元鉄(10 mg)を加え、80℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液に水、クロロホルムを加え、分液操作を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮した。得られた残渣に2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボン酸 (6.2 mg)、DIPEA (10 μL)、DMF (185 μL)を加えた後にHATU (13.3 mg)のDMF(200 μL)溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。HPLC（カラム：サンファイア（SunFire；登録商標）MeOH/0.1% HCOOH-H2O）にて分取精製を行い、得られた残渣にTFA(500 μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮しN-[2-{3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (3.8 mg)を得た。【０１１８】
実施例78
ヒドラジン一水和物（19.8 μL）をN-{2-[(8R,8aS)-8-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド（0.097 g）とMeOH（1.4 mL）の混合液に加え、加熱還流下にて6時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、5%水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2にて抽出、併せた有機層をMgSO4にて乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH）にて精製することにより、N-{2-[(8R,8aS)-8-アミノヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド（0.047 g）を得た。【０１１９】
実施例83
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド一塩酸塩 (200 mg)にEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を加え、暫く撹拌した後、水層を分離した。水層を混合溶媒(EtOAc /MeOH)にて抽出し、併せた有機層を水及びbrineにて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。減圧下、濃縮した。残渣に2-プロパノール (4 mL)を加え、80 ℃にて暫く撹拌した。そこにフマル酸 (40 mg)及び水(200 μL)を加え、室温にて24時間撹拌した。析出物をろ取した後、減圧下、乾燥し、N-[4-(2-フルオロフェノキシ)-2-{(3S)-3-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩 (141 mg)を結晶として得た。【０１２０】
実施例84
N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミド (100 mg)にエタノール (2 mL)を加え、75℃にて撹拌することで溶解させた。そこにフマル酸 (23 mg)及び水(400 uL)を加え、室温にて終夜撹拌した。析出物をろ取した後、減圧下、乾燥し、N-{2-[(3S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-フェノキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-チアアゾール-4-カルボキシアミドモノ[(2E)-ブタ-2-エン二酸]塩 (73 mg)を結晶として得た。【０１２１】
上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記表７−１〜表７−１１に示す化合物を製造した。また、各実施例化合物の構造を後記表７−１〜表７−１１に、各実施例化合物の製造法及び物理化学的データを後記表８−１〜表８−５に示す。これらは、上記の実施例の製造方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。【０１２２】
また、参考例化合物の構造及び物理化学的データを後記表９に示す。これらは、上記の製造例、又は実施例の製造方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。【０１２３】
また、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：製造例化合物の製造方法（PSyn欄の番号は、当該化合物が、その番号を製造例番号とする化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばPSyn欄が１である化合物は製造例１の化合物と同様の方法で製造したことを意味する）、Syn：実施例化合物の製造方法（Syn欄の番号は、当該化合物が、その番号を実施例番号とする化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばSyn欄が１である化合物は実施例１の化合物と同様の方法で製造したことを意味する）、Str：化学構造式、DAT：物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+、若しくは[M+Na]+）、ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、NMR DMSO-d6(400 MHz)、若しくはNMR DMSO-d6(500 MHz)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるシグナルのδ値(ppm)、NMR CDCl3(400 MHz)、若しくはNMR CDCl3(500 MHz)：CDCl3中の1H-NMRにおけるシグナルのδ値(ppm)、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、t:三重線(スペクトル)、m:多重線（スペクトル）、br:幅広線（スペクトル）、dd:二重の二重線（スペクトル）。【０１２４】
特に断りがない限り、化合物は化学構造式に記載の絶対立体配置を有する光学異性体であることを示す。構造式中のHClは、その化合物が一塩酸塩であることを、2HClはその化合物が二塩酸塩であること、3HClはその化合物が三塩酸塩であることをそれぞれ示す。
【表５−１】
0006948659.tif 000023
【表５−２】
0006948659.tif 000024
【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
0006948659.tif 000029
【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
0006948659.tif 000037
【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
0006948659.tif 000040
【表５−１９】
0006948659.tif 000041
【表５−２０】
0006948659.tif 000042
【表５−２１】
0006948659.tif 000043
【表５−２２】
0006948659.tif 000044
【表５−２３】
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【表５−２４】
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【表５−２５】
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【表５−２６】
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【表５−２７】
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【表５−２８】
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【表５−２９】
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【表５−３０】
0006948659.tif 000052
【表５−３１】
0006948659.tif 000053
【表５−３２】
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【表５−３３】
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【表５−３４】
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【表５−３５】
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【表６−１】
0006948659.tif 000058
【表６−２】
0006948659.tif 000059
【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
0006948659.tif 000069
【表７−１】
0006948659.tif 000070
【表７−２】
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【表７−３】
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【表７−４】
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【表７−５】
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【表７−６】
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【表７−７】
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【表７−８】
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【表７−９】
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【表７−１０】
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【表７−１１】
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【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
0006948659.tif 000083
【表８−４】
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【表８−５】
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【表９】
0006948659.tif 000086
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明化合物又はその塩は、DGKζ阻害剤として有用であり、医薬組成物、例えば免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。
【要約】
免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
本発明者らは、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について検討し、ピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物がDGKζ(DGKzeta)阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のピリダジニルチアアゾールカルボキシアミド化合物はDGKζ阻害作用を有し、免疫細胞活性化に関連するがん、又は、抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体療法に耐性を有するがんの治療剤として使用しうる。