(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を第１溶媒に溶解して第１溶液を形成するステップ（ａ）と、
第２溶媒を前記第１溶液と混合して乳化溶液を調製することにより有効成分粒子を形成するステップ（ｂ）と、を含む有効成分粒子の製造方法であって、
前記第２溶媒は、前記第１溶媒と相溶であり、前記第１溶液と非相溶であり、
前記有効成分は、パルミチン酸パリペリドン又はアスコルビン酸であり、
前記有効成分がパルミチン酸パリペリドンである場合、前記第１溶媒はトルエンであり、前記第２溶媒はヘキサン又はヘプタンであり、
前記有効成分がアスコルビン酸である場合、前記第１溶媒はメタノールであり、前記第２溶媒は水であり、或いは前記第１溶媒はテトラヒドロフランであり、前記第２溶媒はヘプタンである方法。
【請求項２】
前記有効成分は、融点が０℃を超える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１溶媒及び前記第２溶媒を乳化溶液から除去することにより前記有効成分粒子の粉末を製造するステップ（ｃ）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）の前に細孔径が０．２２μｍのフィルターにより前記第１溶液を濾過するステップ（ａ−１）をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１７年６月１５日に提出された米国仮出願第６２／５１９，９８３号の優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、製薬分野に関し、より具体的には、有効成分粒子及び上記有効成分粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インビボでの治療薬の迅速な放出を達成する１つの方法は、ナノ粒子及び／又は微粒子などの粒子を使用することである。これらの粒子は、経口経路や非経口経路などのさまざまな経路で投与することができる。したがって、粒子は吸入又は注射（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）することができる。利用しやすい粒子特性により、治療薬の粒子を製造する改良された方法の開発に対して集中的な研究が行われている。
【０００４】
本開示の発明者らは、予想外に、活性薬剤粒子（特にナノ粒子及び微粒子）を製造する改良された方法を発見した。本発明の方法では、２種類の相溶性溶媒系における治療薬の溶解度の違いを利用し、１つの溶媒系に可溶な治療薬を別の溶媒の導入により沈殿させる。このように製造された粒子は、サイズが小さいだけでなく、比較的均一な粒度分布も示すため、医療用製剤に適用される。
【発明の概要】
【０００５】
以下は、読者に基本的な理解を提供するために本開示の簡略化された概要を提示する。この概要は、開示の広範な概要ではなく、本開示の重要な／決定的な要素を特定するものでも、本開示の範囲を描写するものでもない。その唯一の目的は、後に提示されるより詳細な説明の前置きとして、本明細書に開示されるいくつかの概念を簡略化した形で提示することである。
【０００６】
一態様において、本開示は、有効成分粒子の製造方法に関する。本発明の方法は、
有効成分を第１溶媒に溶解して第１溶液を形成するステップ（ａ）と、
第２溶媒を上記第１溶液と混合して乳化溶液を生成することにより有効成分粒子を形成するステップ（ｂ）と、を含み、
上記第２溶媒は、上記第１溶媒と相溶であり、上記第１溶液と非相溶である。
【０００７】
本開示の実施形態によれば、上記有効成分は、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍剤、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固剤、抗酸化剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤及び血管新生阻害剤からなる群から選択され得る。さらに、一実施形態において、上記有効成分は、融点が０℃を超える。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、上記乳化溶液から第１溶媒及び第２溶媒を除去することにより上記有効成分粒子の粉末を製造するステップ（ｃ）をさらに含む。
【０００９】
他の実施形態によれば、上記方法は、上記ステップ（ｂ）の前に上記第１溶液を濾過するステップ（ａ−１）をさらに含む。特定の実施形態において、上記第１溶液を細孔径が０．２２μｍのフィルターにより濾過する。
【００１０】
いくつかの実施形態によれば、上記第１溶媒及び第２溶媒は、それぞれ独立してＣ５−１２アルカン、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、Ｃ２−６酢酸アルキル、Ｃ４−１０エーテル、Ｃ４−１０環状エーテル、Ｃ３−６ケトン、アセトニトリル及び水からなる群から選択される。
【００１１】
Ｃ５−１２アルカンの例は、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘプタン類（ｈｅｐｔａｎｅｓ）、オクタン、ノナンなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記Ｃ５−１２アルカンはヘプタン又はヘプタン類である。Ｃ６−１０芳香族炭化水素の例は、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン及びｍ−キシレンを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記Ｃ６−１０芳香族炭化水素はトルエンである。Ｃ２−６酢酸アルキルの例は、酢酸エチル及び酢酸イソブチルを含むが、これらに限定されない。Ｃ４−１０エーテルの例は、直鎖及び分岐Ｃ４−１０エーテルを含むが、これらに限定されない。上記直鎖及び分岐Ｃ４−１０エーテルはジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。特定の実施形態において、環状Ｃ４−１０エーテルはテトラヒドロフランである。Ｃ３−６ケトンの例は、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
特定の実施例によれば、上記第１溶媒はトルエンであり、上記第２溶媒はヘプタン類である。他の実施例において、上記第１溶媒はテトラヒドロフランであり、上記第２溶媒は水である。
【００１３】
したがって、本発明の別の形態は、本発明の方法により製造された有効成分粒子を提供する。
【００１４】
本開示の特徴及び利点の多くは、添付の図面に関連して考慮される以下の詳細な説明を参照してよりよく理解されるようになる。
【００１５】
一般的な実施に従って、説明された種々の特徴／要素は、縮尺通りに描かれておらず、代わりに、本発明に関連する特定の特徴／要素を最もよく例示するために描かれている。また、種々の図面における同様の参照番号及び名称は、同様の要素／部品を示すために使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本説明は、添付図面に照らして読むことで以下の詳細な説明からよりよく理解されるであろう。
【図１Ａ】磨砕されていないナノ粒子の結晶を示す走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図１Ｂ】磨砕されたナノ粒子の結晶を示す走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に提供される詳細な説明は、本実施例が構築又は利用され得る唯一の形態を表すことを意図されていない。説明は、実施例の機能及び実施例を構成し動作させるための手順を説明するためのものである。しかしながら、同じ又は同等の機能及び順序は、異なる例によって達成され得る。
【００１８】
１．定義
便宜上、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。本明細書中で他に定義されない限り、本開示において使用される科学技術用語は、当業者によって一般に理解され使用される意味を有するものとする。また、文脈によって他に必要とされない限り、単数形の用語は複数の形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。具体的には、本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、文脈が明らかに他に示されない限り、単数形「ａ」及び「ａｎ」は複数の言及を含む。また、本明細書及び特許請求の範囲で使用する「少なくとも１つの」及び「１つ以上の」という用語は、同じ意味を有し、１，２，３又はそれ以上を含む。
【００１９】
文脈によって他に必要とされない限り、単数形の用語は複数の形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。また、本明細書及び特許請求の範囲で使用する「少なくとも１つの」及び「１つ以上の」という用語は、同じ意味を有し、１，２，３又はそれ以上を含む。さらに、「Ａ、Ｂ及び／又はＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ又はＣの少なくとも１つ」、及び「Ａ、Ｂ及び／又はＣの少なくとも１つ」という表現は、本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢ、ＢとＣ、ＡとＣ、及びＡとＢとＣ、をカバーすることを意図している。
【００２０】
本発明の広い範囲を説明する数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値は可能な限り正確に記載されている。しかしながら、いずれの数値にも、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差が本質的に含まれる。また、本明細書では、用語「約」は一般に、所与値又は範囲の１０％、５％、１％、又は０．５％以内を意味する。或いは、用語「約」は、平均値の許容可能な標準誤差内を意味し、この標準誤差は当業者によって判断することができる。操作／実施例以外、又は特に明記しない限り、本明細書に記載の全ての数値範囲、量、値及び割合（例えば材料の量、期間、温度、操作条件、量の比率など）は、全ての場合において用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示されていない限り、本開示及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、近似値であり、必要に応じて変わることがある。少なくとも、各数値パラメータは、開示された有効桁数及び通常の丸め手法により得られる数値であると理解されるべきである。範囲は、本明細書では、１つのエンドポイントから別のエンドポイントまで、又は２つのエンドポイント間で表現することができる。特に明記しない限り、本明細書中に開示される全ての範囲は、エンドポイントを包含する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「混合」とは、溶媒／溶液の添加順序に拘束されることなく、１つの溶媒／溶液を別の溶媒／溶液に添加する動作をいう。一例では、溶媒が医薬品有効成分（ＡＰＩ）（例えば、パルミチン酸パリペリドン）を含む溶液に添加される。他の例では、ＡＰＩを含む溶液が溶媒に添加される。
【００２２】
本明細書において、「賦形剤」とは、被験者での使用に適し、有害な副作用（毒性、刺激、アレルギー反応など）がなく、妥当な利益／リスク比を有するものである。また、各賦形剤は、「許容可能」でなければならず、即ち、本開示の粒子の他の成分と適合性を有さなければならない。
【００２３】
本明細書で使用される用語「有効成分」又は「医薬品有効成分」とは、生理活性ペプチド、抗腫瘍剤、抗生物質、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍剤、抗うつ薬、抗アレルギー剤、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗凝固剤、抗酸化剤、溶血剤、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤又は血管新生阻害剤をいう。
【００２４】
上記生理活性ペプチドの例は、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）（例えば、トリプトレリンパモエート、トリプトレリンアセテート、ブセレリン、ヒストリン、ゴセレリン、リュープロリド、デスロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンドセリン、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、インスリン、ソマトスタチン、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例えばエビラチド）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、オキシトシン、ガストリン、パンクレオジミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィン、インターフェロン、インターロイキン、タフシン、チモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血液胸腺因子（ＦＴＳ）、他の胸腺因子、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（例えばＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（例えばＥＧＦ、ＴＧＦ−α．、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（例えばＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ）、血液凝固因子ＶＩＩＩ及びＩＸ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンドセリン拮抗ペプチド、並びにそれらのアナログ、断片、誘導体及び塩からなる群より選択され得る。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＬＨ−ＲＨ又はそのアナログ、さらにより好ましくはリュープロレリン又は酢酸リュープロレリンである。好ましい実施形態において、上記有効成分は、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、より好ましくはエクセナチドである。
【００２５】
上記抗腫瘍剤の例には、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシナラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ｐｏｌｙＩ：Ｃ（ポリイノシン酸−ポリシチジル酸）、ｐｏｌｙＡ：Ｕ（ポリアデニル酸ポリウリジル酸）及びｐｏｌｙＩＣＬＣ（ポリリジンとカルボキシメチルセルロースを含むポリイノシン−ポリシチジル酸）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
上記抗生物質の例には、ゲンタマイシン、ジベカシン、カエンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、ロリトラサイクリン、ドキシサイクリン塩酸塩、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モチサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン及びアズトレオナムが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
上記解熱剤、鎮痛剤及び抗炎症剤の例には、サリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸，ジクロフェナク、インドメタシン、モルヒネ、ペチジン塩酸塩、酒石酸レボルファノール及びオキシモルホンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
上記鎮咳去痰剤の例には、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン塩酸塩、コデインリン酸塩、リン酸ジヒドロコデイン、アロクラミド塩酸塩、クロフェダノール塩酸塩、ピコペリダミン塩酸塩、クロペラスチン、プロトキロール塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩及びテルブタリン硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
上記鎮静剤の例には、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルチオペラジン、硫酸アトロピン及び臭化メチルスコポラミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
上記筋弛緩薬の例には、メタンスルホン酸プリジノール、ツボクラリン塩化物及び臭化パンクロニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
上記抗てんかん薬の例には、フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミドナトリウム及びクロルジアゼポキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
上記抗潰瘍剤の例には、メトクロプラミド及びヒスチジン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
上記抗うつ薬の例には、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン及び硫酸フェネルジン、アミトリプチリン塩酸塩、アモキサピン、ブトリプチリン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、デシプラミン塩酸塩、ドチエピン塩酸塩、ドキセピン塩酸塩、フルオキセチン、ゲピロン、炭酸リチウム、ミアンセリン塩酸塩、ミルナシプラン、ノルトリプチリン塩酸塩及びパロキセチン塩酸塩；抗ムスカリン剤、例えば、硫酸アトロピン及びヒオスシン；鎮静剤、例えば、アルプラゾラム、ブスピロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド塩酸塩、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール塩酸塩、フルフェナジン、フルラゼパム、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、セルホテル、セロクエル、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール及びジプラシドン；抗片頭痛薬、例えば、アルニジタン及びスマトリプタン；交感神経β受容体遮断薬、例えば、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール及びプロプラノロール；抗パーキンソン病薬、例えば、ブロモクリプチンメシル酸塩、レボドパ、セレギリン塩酸塩；オピオイド鎮痛薬、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩及びジヒドロコデイン；副交感神経刺激薬、例えば、ガランタミン、ネオスチグミン、フィゾスチミン、タクリン、ドネペジル、ＥＮＡ  ７１３（ｅｘｅｌｏｎ）及びキサノメリン；血管拡張薬、例えば、アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン及び四硝酸ペンタエリスリトールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
上記抗アレルギー剤の例には、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、トリペレナミン塩酸塩、塩酸メトジラジン、クレミゾール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩及びメトキシフェナミン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
上記強心薬の例には、トランス−パイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン及びエチレフリン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
上記抗不整脈薬の例には、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール及びオクスプレノロールが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
上記血管拡張薬の例には、オキシフェドリン塩酸塩、ジルチアゼム、トラゾリン塩酸塩、ヘキソベンジン及び硫酸バメタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
上記降圧利尿薬の例には、臭化ヘキサメトニウム、ペントリニウム、メカミルアミン塩酸塩、エカラジン塩酸塩及びクロニジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
上記抗糖尿病薬の例には、グリミジンナトリウム、グリピジド、フェンホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩及びメトホルミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
上記抗高脂血症薬の例には、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びベザフィブラートが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
上記抗凝固剤の例には、ヘパリンナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
上記溶血剤の例には、トロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
上記抗結核剤の例には、イソニアジド、エタンブトール及びｐ−アミノサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
上記ホルモンの例には、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール及びメチマゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
上記麻薬拮抗薬の例には、酒石酸レバロルファン、ナロルフィン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
上記骨吸収抑制剤の例には、イプリフラボンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
上記骨形成促進剤の例には、ポリペプチド、例えば、ＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−β及びＩＧＦ−１；（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド及び２−（３−ピリジル）−エタン−１，１−ジホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
上記血管新生阻害剤の例には、血管新生抑制ステロイド、フマギリン及びフマギロール誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
２．好ましい実施形態の説明
本発明は、有効成分粒子、特に有効成分のナノ粒子及び／又は微粒子を製造する改善された方法を開示する。このように製造された治療用粒子は、取り扱いが容易であるだけでなく、改善された溶解度、安定性、薬物動態などの改善された特性も示す。
【００５０】
本発明の方法は、２種類の相溶性溶媒系における有効成分の相溶性又は溶解度の違いを利用し、第１溶媒に可溶な有効成分を第２溶媒の導入により沈殿させることによって治療用粒子を製造する。
【００５１】
したがって、有効成分粒子を製造するために、有効成分を完全に溶解するまで第１溶媒と混合し、第１溶液を形成する。次いで、第２溶媒を第１溶液に添加して有効成分粒子を第１溶液から沈殿させることにより、乳化溶液を形成する。本開示の好ましい実施形態によれば、第１溶媒と第２溶媒は、互いに相溶であり、第２溶媒は、第１溶液と非相溶である。
【００５２】
本発明の方法に適用される適切な第１溶媒及び第２溶媒は、水に対する溶媒極性指数が０．００１から１．０００（例えば、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１０、０．０１１、０．０２１、０．０３１、０．０４１、０．０５１、０．０６１、０．０７１、０．０８１、０．０９１、０．１０１、０．１１１、０．１２１、０．１３１、０．１４１、０．１５１、０．１６１、０．１７１、０．１８１、０．１９１、０．２０１、０．２１１、０．２２１、０．２３１、０．２４１、０．２５１、０．２６１、０．２７１、０．２８１、０．２９１、０．３０１、０．３１１、０．３２１、０．３３１、０．３４１、０．３５１、０．３６１、０．３７１、０．３８１、０．３９１、０．４０１、０．４１１、０．４２１、０．４３１、０．４４１、０．４５１、０．４６１、０．４７１、０．４８１、０．４９１、０．５０１、０．５１１、０．５２１、０．５３１、０．５４１、０．５５１、０．５６１、０．５７１、０．５８１、０．５９１、０．６０１、０．６１１、０．６２１、０．６３１、０．６４１、０．６５１、０．６６１、０．６７１、０．６８１、０．６９１、０．７０１、０．７１１、０．７２１、０．７３１、０．７４１、０．７５１、０．７６１、０．７７１、０．７８１、０．７９１、０．８０１、０．８１１、０．８２１、０．８３１、０．８４１、０．８５１、０．８６１、０．８７１、０．８８１、０．８９１、０．９０１、０．９１１、０．９２１、０．９３１、０．９４１、０．９５１、０．９６１、０．９７１、０．９８１、０．９９１及び１．０００）のものである。好ましくは、第１溶媒の溶媒極性指数は、０．０５０−０．４０００、例えば、０．０５０、０．０５５、０．０６５、０．０７５、０．０８５、０．０９５、０．１０５、０．１１５、０．１２５、０．１３５、０．１４５、０．１５５、０．１６５、０．１７５、０．１８５、０．１９５、０．２０５、０．２１５、０．２２５、０．２３５、０．２４５、０．２５５、０．２６５、０．２７５、０．２８５、０．２９５、０．３０５、０．３１５、０．３２５、０．３３５、０．３４５、０．３５５、０．３６５、０．３７５、０．３８５、０．３９５及び０．０４０である。より好ましくは、第１溶媒の溶媒極性指数は、０．０５０−０．３５０、例えば、０．０５０、０．０６０、０．０７０、０．０８０、０．０９０、０．１００、０．１１０、０．１２０、０．１３０、０．１４０、０．１５０、０．１６０、０．１７０、０．１８０、０．１９０、０．２００、０．２１０、０．２２０、０．２３０、０．２４０、０．２５０、０．２６０、０．２７０、０．２８０、０．２９０、０．３００、０．３１０、０．３２０、０．３３０、０．３４０又は０．３５０である。
【００５３】
第１溶媒及び第２溶媒（即ち、それぞれ０．００１−１．０の溶媒極性指数を有する溶媒）は、それぞれＣ５−１２アルカン、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、Ｃ２−６酢酸アルキル、Ｃ４−１０エーテル、Ｃ４−１０環状エーテル、Ｃ３−６ケトン、アセトニトリル及び水からなる群から選択され得る。Ｃ５−１２アルカンの適切な例には、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘプタン類、オクタン、ノナンなどが含まれるが、これらに限定されない。上記ヘプタン類は、ヘプタン異性体の混合物である。Ｃ６−１０芳香族炭化水素の適切な例には、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン及びｍ−キシレンが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ２−６酢酸アルキルの適切な例には、酢酸エチル及び酢酸イソブチルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ４−１０エーテルの適切な例は、直鎖及び分岐Ｃ４−１０エーテルであり、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含むが、これらに限定されない。Ｃ４−１０環状エーテルの適切な例は、テトラヒドロフランである。Ｃ３−６ケトンの適切な例には、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
実施形態によれば、本開示のパルミチン酸パリペリドン粒子の製造において、試験された溶媒のうち、２種類の溶媒（即ち、トルエン及びテトラヒドロフラン）のみが本開示の第１溶媒として使用することができる。さらに、試験された溶媒のうち、３種類の溶媒（即ち、水、ヘプタン類及びヘキサン）のみが本発明方法の第２溶媒として使用することができる。好ましい例によれば、第１溶媒はテトラヒドロフランであり、第２溶媒は水である。別の好ましい例では、第１溶媒はトルエンであり、第２溶媒はヘプタン類又はヘキサンである。
【００５５】
任意の実施形態によれば、上記乳化溶液を濾過した後、乾燥させることにより、有効成分粒子の粉末を作製する。本発明の方法により製造されたパルミチン酸パリペリドン粒子は、直径が０．１μｍから１０μｍである。したがって、粒子は狭い粒度分布を有する。
【００５６】
本発明の方法に適用される溶媒を特定するために、様々な種類の溶媒及びそれらの組み合わせを試験した。そのうち、３種類の溶媒（即ち、メタノール、エタノール及びテトラヒドロフラン）のみが本発明の方法の第１溶媒に適用され、２種類の溶媒（即ち、水及びヘプタン類）のみが本発明の方法の第２溶媒に適用される。好ましい例によれば、第１溶媒はテトラヒドロフランであり、第２溶媒はヘプタン類である。別の好ましい例において、第１溶媒はメタノールであり、第２溶媒は水である。特定の例において、本発明の方法により製造された各治療用粒子（即ち、Ｌ−アスコルビン酸粒子）は、直径が７．８から４７．４８μｍである。Ｌ−アスコルビン酸の原料と比較して、本発明の方法により提供されるＬ−アスコルビン酸粒子は、粒度分布がより狭い。
【００５７】
さらに、比較的狭い粒度分布により、本発明で製造された粒子は、サイズが比較的大きな粒子と比較して、溶解度、安定性及び／又は薬物動態学特性を反映する改善された特性を示す。
【００５８】
理解され得るように、本発明の粒子は、薬学的に許容される担体とともに医薬組成物に製剤化することができ、様々な剤形で経口又は非経口で被験体に投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻、及び点滴による投与が含まれる。
【００５９】
経口投与用の医薬組成物の剤形は、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤又はカプセル剤を含む。錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤は、従来の技術により賦形剤、バインダー、又は崩壊剤などの薬学的に許容される担体を用いて製造することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の製造は、従来の技術によりグリセロールエステル、アルコール、水又は植物油などを用いて製造することができる。カプセル剤は、ゼラチンで作製されたカプセルに、上記のように調製された顆粒、粉末又は溶液を充填することにより製造することができる。非経口投与のための薬剤は、静脈内、皮下又は筋肉内投与の場合、注射で投与することができる。注射剤は、本発明のナノ粒子及び／又は微粒子を生理食塩水などの水溶性溶液、又はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、ごま油）などの有機エステルからなる水不溶性溶液に溶解することにより調製することができる。経皮投与の場合、例えば、軟膏又はクリームのような剤形を使用できる。軟膏は、本発明のナノ粒子及び／又は微粒子を脂肪又は油などと混合することにより製造することができる。クリームは、本発明のナノ粒子及び／又は微粒子を乳化剤と混合することにより製造することができる。直腸投与の場合、ゼラチンソフトカプセルを使用した坐剤であってもよい。経皮投与の場合、液体製剤又は粉末製剤であってもよい。液体製剤は、水、塩溶液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液などをベースとして使用してもよく、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は粘着付与剤を含んでもよい。粉末製剤は、吸水性材料（例えば、水溶性ポリアクリレート、セルロース低アルキルエステル、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミラーゼなど）及び非吸水性材料（例えば、セルロース、澱粉、ガム、植物油又は架橋ポリマー）を含んでもよい。さらに、抗酸化剤、着色剤、防腐剤を粉末製剤に加えてもよい。液体製剤又は粉末製剤は、スプレー装置により投与され得る。鼻又は口からの吸入の場合、本開示の粒子及びこの目的のために一般に許容される医薬賦形剤を含む溶液又は懸濁液は、吸入エアゾールスプレーにより吸入され得る。或いは、本開示の粒子の粉末は、粉末と肺との直接接触を可能にする吸入器により投与することができる。これらの製剤には、必要に応じて、等張剤、防腐剤、分散剤、又は安定剤などの薬学的に許容される担体を添加してもよい。さらに、必要に応じて、これらの製剤は、濾過、又は熱若しくは照射による処理により滅菌されてもよい。
【００６０】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明し、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される。これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。さらに詳述することなく、当業者は、本明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると考えられる。本明細書で引用されるすべての刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６１】
実施例
実施例１：パルミチン酸パリペリドン粒子の製造及び特性評価
１．１異なる溶媒におけるパルミチン酸パリペリドンの溶解度試験
【００６２】
異なる溶媒におけるパルミチン酸パリペリドンの溶解度を評価した。この目的のために、３０℃でパルミチン酸パリペリドンと特定の溶媒を１／１５（ｖ／ｗ）の比率で混合し、混合物を約０．５時間撹拌した。結果を表１にまとめた。
【００６３】
表1：異なる溶媒におけるパルミチン酸パリペリドンの溶解度
0006960475.tif 000002
ＡＣＮ：アセトニトリル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６４】
試験された１２種類の溶媒のうち、パルミチン酸パリペリドンは、ＤＣＭ、ＴＨＦ及びトルエンにのみ可溶であり、他の溶媒に不溶であることが分かった。したがって、ＤＣＭ、ＴＨＦ及びトルエンは、それぞれ独立して第１溶媒として選択され、後続の製造プロセスに供された。
【００６５】
１．２異なる溶媒におけるパルミチン酸パリペリドンの乳液試験
３０℃でパルミチン酸パリペリドンをＤＣＭ、ＴＨＦ又はトルエンに溶解し、約０．５時間撹拌して第１溶液を形成した後、第２溶媒（表２）を加えて３時間撹拌した。表２のデータに示されるように、３６種類の組み合わせ（即ち、３種類の第１溶液と第２溶媒の１つとの組み合わせ）のうち、３種類の組み合わせのみがパルミチン酸パリペリドン粒子を含む満足のいく乳化溶液を産生した。この３種類の組み合わせは、それぞれＴＨＦ／水、トルエン／ヘプタン類、及びトルエン／ヘキサンであった。
【００６６】
表２：パルミチン酸パリペリドンを含む第１溶液における第２溶媒の溶解度
0006960475.tif 000003
ＡＣＮ：アセトニトリル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６７】
１．３トルエン及びヘプタン類を用いるパルミチン酸パリペリドン粒子の製造
１．３．１プロセスＡ
表３及び４に示された条件に従ってパルミチン酸パリペリドン粒子を７バッチ調製した。バッチ２を例にとると、第１温度（即ち、３０℃）でメカニカルスターラーを備えた５−Ｌ反応器にパルミチン酸パリペリドン及びトルエンを充填し、パルミチン酸パリペリドンがトルエンに完全に溶解するまで第１速度（即ち、２９３ｒｐｍ）で撹拌することにより透明溶液を形成した。次に、ヘプタン類を上記透明溶液（温度：約２５℃）に加え、第２速度（即ち、３２６ｒｐｍ）で撹拌することにより乳化溶液を形成した。次いで、乳化溶液を第２温度（即ち、０−５℃）に冷却し、パルミチン酸パリペリドン粒子が形成されるまでさらに３時間撹拌した。次いで、粒子を収集し、冷ヘプタン類（即ち、０−５℃）でリンスし、真空下、室温で乾燥させた。
【００６８】
表３：バッチ１−４のパルミチン酸パリペリドン粒子の製造条件
0006960475.tif 000004
＊＊ヘプタン類は、３０℃に予熱された。
【００６９】
表４：バッチ５−７のパルミチン酸パリペリドン粒子の製造条件
0006960475.tif 000005
＊ヘプタン類は、０℃に予冷された。
【００７０】
１．３．２プロセスＢ
この実施例において、ヘプタン類を反応器に充填した後、ＡＰＩ（例えば、パルミチン酸パリペリドン）及びトルエンの透明溶液を反応器内のヘプタン類に加えた。表５に示された条件に従ってパルミチン酸パリペリドン粒子を４バッチ調製した。バッチ８を例とすると、パルミチン酸パリペリドンを第１温度（即ち、３０℃）でトルエンに加え、パルミチン酸パリペリドンがトルエンに完全に溶解するまで第１速度（即ち、１６９ｒｐｍ）で撹拌することにより透明溶液を形成した。メカニカルスターラーを備えた1L反応器にヘプタン類を加え、透明溶液（温度：約２５℃）を反応器に加え、第２速度（即ち、１６９ｒｐｍ）で撹拌することにより乳化溶液を形成した。その後、乳化溶液を第２温度（即ち、０−５℃）に冷却し、パルミチン酸パリペリドン粒子が形成されるまでさらに３時間撹拌した。次いで、粒子を収集して冷ヘプタン類（即ち、０−５℃）でリンスし、真空下、室温で乾燥させた。
【００７１】
表５：バッチ８−１０のパルミチン酸パリペリドン粒子の製造条件
0006960475.tif 000006
＊ヘプタン類は、０℃に予冷された。
【００７２】
１．４キシレン及びヘプタン類を用いるパルミチン酸パリペリドン粒子の製造
表６に示される条件に従ってバッチ１１−１２のパルミチン酸パリペリドン粒子を調製した。バッチ１１を例とすると、第１温度（即ち、４０℃）でメカニカルスターラーを備えた1L反応器にパルミチン酸パリペリドン及びｐ−キシレンを充填し、パルミチン酸パリペリドンが完全にｐ−キシレンに溶解するまで第１速度（即ち、１７６ｒｐｍ）で撹拌することにより透明溶液を形成した。次いで、ヘプタン類を反応器内の透明溶液（温度：約２５℃）に加え、第２速度（即ち、１７６ｒｐｍ）で撹拌することにより、乳化溶液を形成した。次いで、乳化溶液を第２温度（即ち、０−５℃）に冷却し、パルミチン酸パリペリドン粒子が形成されるまでさらに３時間撹拌した。次いで、粒子を収集し、冷ヘプタン類（０−５℃）でリンスし、真空下、室温で乾燥させた。
【００７３】
表６：バッチ１１−１２のパルミチン酸パリペリドン粒子の製造条件
0006960475.tif 000007
【００７４】
１．５トルエン及びヘキサンを用いるパルミチン酸パリペリドン粒子の製造
この実施例において、表７に示される条件に従ってバッチ１３のパルミチン酸パリペリドン粒子を調製した。第１温度（即ち、３８℃）でメカニカルスターラーを備えた１Ｌ反応器にパルミチン酸パリペリドン及びトルエンを充填し、パルミチン酸パリペリドンがトルエンに完全に溶解するまで第１速度（即ち、１６０ｒｐｍ）で撹拌することにより透明溶液を形成した。次いで、ｎ−ヘキサンを透明溶液（温度：約２５℃）に加え、第２速度（即ち、１７８ｒｐｍ）で撹拌することにより乳化溶液を形成した。次いで、乳化溶液を第２温度（即ち、０−５℃）に冷却し、パルミチン酸パリペリドン粒子が形成されるまでさらに３時間撹拌した。次いで、粒子を収集した後、冷ｎ−ヘキサン（０−５℃）でリンスし、真空下、室温で乾燥させた。
【００７５】
表７：バッチ１３のパルミチン酸パリペリドン粒子の製造条件
0006960475.tif 000008
＊ｎ−ヘキサンは、０℃に予冷された。
【００７６】
１．６実施例１．１−１．５の粒子の特性評価
動的光散乱粒度分布分析装置を用いて実施例１．１−１．５のパルミチン酸パリペリドン粒子に対して粒径分布分析を行った。粒度分布は、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０として表された。Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、それぞれ粒度分布が１０％、５０％及び９０％であるときの粒子直径の値を表す。パルミチン酸パリペリドン粒子の粒度分布は、Ｄ１０：１．００−２．５１μｍ、Ｄ５０：１．６７−５．０５μｍ、Ｄ９０：３．２７−９．７９μｍであり、各粒度分布に対応する収率は、約７５．５％−９２．４４％であった（以下の表８を参照）。上記結果から、対照と比較して本発明の方法により製造された粒子は、小さい粒径及び狭い粒度分布を有することが分かった。さらに、本発明の方法では、収率が損失することがなく、一般に７５−９２％に維持された。
【００７７】
表８：バッチ１−１３のパルミチン酸パリペリドン粒子の粒度分布
0006960475.tif 000009
【００７８】
さらに、本発明の方法により製造されたパルミチン酸パリペリドン粒子を磨砕し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により磨砕前後の粒子の結晶形態を撮影して画像を得た。得られた画像から分かるように、磨砕は本発明のパルミチン酸パリペリドン粒子の結晶構造に影響を与えず、磨砕前後の結晶構造はいずれも長方形であった（図１Ａ及び図１Ｂ）。また、本発明のパルミチン酸パリペリドン粒子は、未加工のパルミチン酸パリペリドン粒子と比較して（即ち、本発明の方法で処理されていない）磨砕されやすいことが分かった。
【００７９】
実施例２：Ｌ−アスコルビン酸微粒子の製造及び特性評価
２．１異なる溶媒におけるＬ−アスコルビン酸の溶解度試験
異なる溶媒におけるＬ−アスコルビン酸の溶解度を評価した。この目的のために、３０℃でＬ−アスコルビン酸と特定の溶媒とを１／１５（ｖ／ｗ）の比率で混合し、約０．５時間撹拌した。結果を表９にまとめた。
【００８０】
表９：異なる溶媒におけるＬ−アスコルビン酸の溶解度
0006960475.tif 000010
ＭｅＯＨ：メタノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＡＣＮ：アセトニトリル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
【００８１】
試験された１０種類の溶媒のうち、Ｌ−アスコルビン酸がメタノール、エタノール及びテトラヒドロフランにのみ可溶であり、残りの溶媒に不溶であることが分かった。したがって、メタノール、エタノール及びテトラヒドロフランは、それぞれ独立して第１溶媒として選択され、後続の製造プロセスに供された。
【００８２】
２．２異なる溶媒におけるＬ−アスコルビン酸の乳液試験
３０℃でＬ−アスコルビン酸をメタノール又はテトラヒドロフランに溶解し、約０．５時間撹拌して第１溶液を形成した後、第２溶媒（表９）を加え、３時間撹拌した。テトラヒドロフラン／ヘプタン類及びメタノール／水の２種類の溶媒組み合わせは、乳化溶液を生成した。
【００８３】
２．３メタノール及び水を用いるＬ−アスコルビン酸粒子の製造
この実施例において、バッチ１４のＬ−アスコルビン酸を調製した。簡単に言えば、第１温度（即ち、４０℃）でメカニカルスターラーを備えた１Ｌ反応器にＬ−アスコルビン酸（１９．９６ｇ）及びメタノール（１４４．８ｇ）を充填し、Ｌ−アスコルビン酸がメタノールに完全に溶解するまで第１速度（即ち、１９０ｒｐｍ）で撹拌することにより透明溶液を形成した。次いで、冷水（即ち、０℃）を透明溶液に加え（温度：約２５℃）、第２速度（即ち、１８５ｒｐｍ）で撹拌することにより乳化溶液を形成した。次いで、乳化溶液を第２温度（即ち、０−５℃）に冷却し、Ｌ−アスコルビン酸粒子が形成されるまでさらに３時間撹拌した。次いで、粒子を収集し、冷水（即ち、０−５℃）でリンスした後、真空下、室温で乾燥させた。
【００８４】
２．４テトラヒドロフラン及びヘプタン類を用いるＬ−アスコルビン酸粒子の製造
以下のようにバッチ１５のＬ−アスコルビン酸を調製した。この実施例において、バッチ１５のＬ−アスコルビン酸を調製した。簡単に言えば、第１温度（即ち、４０℃）でメカニカルスターラーを備えた１Ｌ反応器にＬ−アスコルビン酸（３．９８ｇ）及びテトラヒドロフラン（６５．１ｇ）を加え、Ｌ−アスコルビン酸がテトラヒドロフランに完全に溶解するまで第１速度（即ち、１９０ｒｐｍ）で撹拌することにより透明溶液を形成した。次いで、冷ヘプタン類（即ち、０℃）を透明溶液に加え（温度：約２５℃）、第２速度（即ち、１８５ｒｐｍ）で撹拌することにより乳化溶液を形成した。次いで、乳化溶液を第２温度（即ち、０−５℃）に冷却し、Ｌ−アスコルビン酸粒子が形成されるまでさらに３０分間撹拌した。次いで、粒子を収集し、冷ヘプタン類（即ち、０−５℃）でリンスした後、真空下、室温で乾燥させた。
【００８５】
２．５実施例２．３−２．４の粒子の特性評価
動的光散乱粒度分布分析装置を用いて実施例２．３−２．４のＬ−アスコルビン酸粒子に対して粒径分布分析を行った。粒度分布は、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０として表された。実施例２．４のＬ−アスコルビン酸粒子の粒度分布は、Ｄ１０：７．８−９．３μｍ、Ｄ５０：１４．８６−１５．９９μｍ、Ｄ９０：３９．３４−４７．４８μｍであり、各粒度分布に対応する収率は、約９７．５％−９９．２％であった（下記の表１０を参照）。上記結果から、原材料のＬ−アスコルビン酸（即ち、対照）と比較して本発明の方法により製造された粒子は、小さい粒径及び狭い粒度分布を有することが分かった。さらに、本発明の方法では、収率が損失することがなく、収率は９７以上、さらに９９％以上に維持された。
【００８６】
表１０：バッチ１４−１５のＬ−アスコルビン酸粒子の粒度分布
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【００８７】
実施形態の上記の説明が単なる例として与えられており、当業者によって様々な変更がなされ得ることが理解されるだろう。上記の明細書、実施例及びデータは、本発明の例示的な実施形態の構造及び使用の完全な説明を提供する。本発明の様々な実施形態が、ある程度具体的に、又は１又は複数の個々の実施形態を参照して、上述されているが、当業者は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に多数の変更を行うことができる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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