(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006852199.tif 000091
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−６アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜１２個の炭素原子を有する飽和スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）Ｃ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）−ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、モルホリノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、−Ｃ１−４アルキル基−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ａ（ここで、置換基Ａが、ヒドロキシル基又はメチル基である。）で置換された−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、又は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ｂ（ここで、置換基Ｂが、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＦ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基であり、
前記Ｒ２では、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた少なくとも１つであり、
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−６アルキル基であり、
前記Ｒ３は、次式：
【化２】
0006852199.tif 000092
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン又はヒドロキシル基である。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。）
で表され、
前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたフェニル基であり、Ｒ１３は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。］
【請求項２】
前記Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基もしくはＣ３−６シクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、メチル基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である、
ことを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−４アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜８個の炭素原子を有する飽和二環式スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）であり、
ＸはＣＨ２であり、
前記複素環基、前記スピロ環基及び前記架橋環基は、Ｎ原子によってＸと結合し、
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Ｒ２における前記置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、又はモルホリノ基である、
ことを特徴とする請求項４に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｒ２は、次式：
【化３】
0006852199.tif 000093
［式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、アミノ基、又は−ＯＣＨ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基である。］
で表される、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ２は、次式：
【化４】
0006852199.tif 000094
で表される、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｒ３は、次式：
【化５】
0006852199.tif 000095
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である。）
で表される、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｒ３は、モルホリノ基又は（Ｓ）−３−メチルモルホリノ基である、
ことを特徴とする、請求項８に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、
前記Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基であり、
前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル基である。）から選ばれた少なくとも１つである、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２は、各々独立にメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、−Ｐｈ−ＣＯ２Ｅｔ−ｐ、又は４−フルオロフェニル基である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の一般式のいずれかで表される構造を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化６】
0006852199.tif 000096
0006852199.tif 000097
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における使用。
【請求項１４】
前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害作用を有する、
ことを特徴とする請求項１３に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における使用。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で含む、
ことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路は、受容体チロシンキナーゼ及びＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する主要な経路の１つであり、様々な細胞機能において重要な役割を果たしている。最近の研究では、様々なヒト腫瘍において、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路における複数の重要なノードタンパク質が、コード遺伝子に存在する変異又は増幅により過剰に活性化されることが明らかになった（Vivancodら，Nat Rev Cancer 2（2002），第489-501頁）。そのうち、細胞外シグナルと細胞応答効果を繋ぐブリッジ分子であるＰＩ３Ｋは、細胞の成長、代謝及び生存を調節する重要な因子であり、その過剰な活性化が様々なヒト腫瘍の発生と密接に関連している（Sabbahら，Curr Med Chem 18（2011），第5528-5544頁）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、細胞内のホスファチジルイノシトールキナーゼに属し、ホスファチジルイノシトールキナーゼ活性及びセリン／スレオニンキナーゼ活性を有する。ＰＩ３Ｋスーパーファミリーは、遺伝子シリーズの相同性、基質特異性及び機能によって、主に３つのタイプ、すなわち、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩに分類される（Engelmanら，NatRev Genet 7（2006），第606-619頁）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、今まで最も広く研究されているタイプであり、さらに、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγの４つのサブクラスに分類され得る。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットと８５ｋＤａの調節サブユニットからなるヘテロ二量体酵素である。これらの４つのサブクラスは、調節サブユニット及び活性化メカニズムの相違により、クラスＩＡ、クラスＩＢの２つのタイプに分類され得る。そのうち、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδは、クラスＩＡに属し、受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫｓ）によって活性化される一方、ＰＩ３Ｋγは、クラスＩＢに属し、Ｇ−タンパク質共役受容体によって活性化される。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate、ＰＩＰ２）の３位をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate、ＰＩＰ３）を生成することができる。ＰＩＰ３は、重要なセカンドメッセンジャーとして、細胞内の様々な標的タンパク質（例えば、ＡＫＴ及びＰＤＫ１）に結合してその標的タンパク質を活性化させ、シグナルカスケード複合体を形成し、最終的に細胞の増殖、分化、生存及び遊走などを調節することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ、及びクラスＩ  ＰＩ３Ｋのキナーゼ領域は、高い相同性を有するとともに類似したリン酸化機能を持っているが、それらの具体的な生理機能は、よく分かっていない。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、調節サブユニットに欠ける単量体構造を持ち、ＰＩ３ＫＣ２α、ＰＩ３ＫＣ２β、ＰＩ３ＫＣ２γの３つのサブクラスに分類され、主に、細胞内物質の輸送、細胞の生存、及び膜受容体タンパク質の内在化プロセスに関与している。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、サブクラスがＶｐｓ３４（vacuole protein sorting defective 34）の１つだけあり、エンドサイトーシス及びゴルジ小胞の輸送機能におけるその役割が広く知られている（Backer，BiochemJ 410（2008），第1-17頁）。最近の研究によると、Ｖｐｓ３４は細胞自食のプロセスで重要な役割を果たすことが明らかである（Maら，Cell Res 24（2014），第912-924頁）。
【０００４】
現在、臨床研究段階におけるＰＩ３Ｋ阻害剤は何十個もあり、大まかに、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ選択的阻害剤、及びサブクラス選択的クラスＩ  ＰＩ３Ｋ阻害剤の３つのタイプに分類され得る。従来の臨床データの分析から見ると、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤は最初に臨床研究に参加したが、用量の制限性及び毒性のために進展が遅れている。サブクラス選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤は、進展が最も早い。そのうち、初めて市販されたＰＩ３Ｋ阻害剤であるＩｄｅｌａｌｉｓｉｂはＰＩ３Ｋδ阻害剤であり、もう１つのγ／δ選択的阻害剤であるＤｕｖｅｌｉｓｉｂはすでに第ＩＩＩ相臨床試験である（Winklerら，Chem Biol 20（2013），第1362-1372頁）。クラスＩＡの触媒サブユニットにおいて、ＰＩ３Ｋδの触媒サブユニットｐ１１０δは、全身の各組織で広く発現しているＰ１１０α及びＰ１１０βと異なり、主に、Ｂ細胞、Ｔ細胞などの免疫系で選択的な高発現を示し、血液悪性腫瘍や炎症、免疫疾患などの疾患と密接に関連している（Frumanら，N Engl J Med 370（2014），第1061-1062頁）。Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂは、再発性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、再発性濾胞Ｂ細胞の非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、及び再発性小リンパ球性リンパ腫の３つの血液瘤を治療する市販薬として米国ＦＤＡによって承認された。これは、血液悪性腫瘍の治療におけるＰＩ３Ｋδ阻害剤の重要性を示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の骨格は、例えば、ＵＳ２０１４０１２１２２４Ａ１に示すように、主にＩｄｅｌａｌｉｓｉｂ母核の類似体に集中している。対照的に、トリアジンを母核とする化合物は、既存のデータから見ると、毒性がＩｄｅｌａｌｉｓｉｂの毒性よりも著しく低下したことを示している。よく研究された別の構造はチエノピリミジン母核であり、その代表的な化合物がＰＩ３Ｋ汎阻害剤ＧＤＣ−０９４１である（Folkesら，J Med Chem 51（2008），第5522-5532頁）。このような化合物は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的であると報告されている（Murrayら，J Med Chem 55（2012），第7686-7695頁）が、その母核とピロロトリアジンとは性質が大きく異なる。一方、例えば、ＣＮ１０２６７５３２３Ａのように、ピロロトリアジンを母核とするＰＩ３Ｋ阻害剤の報告が今までほんの数例であり、ＰＩ３Ｋδ阻害活性に関する報告が見られない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる点に鑑みて、本発明の目的は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【化１】
0006852199.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−６アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜１２個の炭素原子を有する飽和スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）Ｃ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）−ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基、−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、モルホリノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、−Ｃ１−４アルキル基−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ１−４アルキル基−ＣＯＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨ２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ａ（ここで、置換基Ａが、ヒドロキシル基又はメチル基である。）で置換された−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル基、又は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ｂ（ここで、置換基Ｂが、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＦ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基である。］
【０００７】
前記Ｒ２では、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた少なくとも１つであり、
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−６アルキル基であり、
前記Ｒ３は、次式：
【化２】
0006852199.tif 000003
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン又はヒドロキシル基である。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。］
で表され、
前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１、又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ３−８シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｒ１３は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ１−６アルキル基である。
【０００８】
一実施形態では、前記Ｒ１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基もしくはＣ３−６シクロアルキル基である。
【０００９】
一実施形態では、前記Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、メタン基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である。
【００１０】
一実施形態では、前記Ｒ２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５Ｒ６、−ＣＯＣ１−４アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）（Ｃ１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜８個の炭素原子を有する飽和二環式スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）であり、ここで、ＸはＣＨ２であり、前記複素環基、前記スピロ環基及び前記架橋環基は、Ｎ原子によってＸと結合し、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である。
【００１１】
一実施形態では、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、各々独立に水素、メチル基又はエチル基である。
【００１２】
一実施形態では、前記Ｒ２における前記置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、又はモルホリノ基である。
【００１３】
一実施形態では、前記Ｒ２は、次式：
【化３】
0006852199.tif 000004
［式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、アミノ基、又は−ＯＣＨ３である。）で置換されたＣ１−４アルキル基である。］
で表される。
【００１４】
一実施形態では、前記Ｒ２は、次式：
【化４】
0006852199.tif 000005
で表される。
【００１５】
一実施形態では、前記Ｒ３は、次式：
【化５】
0006852199.tif 000006
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立に水素又はＣ１−４アルキル基である。）
で表される。
【００１６】
一実施形態では、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々独立にＨ又はメチル基である。
【００１７】
一実施形態では、前記Ｒ３は、モルホリノ基又は（Ｓ）−３−メチルモルホリノ基である。
【００１８】
一実施形態では、前記Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲ１１又は−ＮＨＣＯ２Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基、又は各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基であり、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル基である。）から選ばれた少なくとも１つである。
【００１９】
一実施形態では、前記Ｒ１１及び前記Ｒ１２は、各々独立にメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、−Ｐｈ−ＣＯ２Ｅｔ−ｐ、又は４−フルオロフェニル基である。
【００２０】
前記一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、以下の一般式のいずれかで表される構造を有する。
【００２１】
【化６】
0006852199.tif 000007
0006852199.tif 000008
【００２２】
前記薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フ
マル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、又は硫酸塩を含むがこれらに限定されない有機酸塩及び無機酸塩を含む。
【００２３】
本発明の別の目的は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物を、以下の経路により調製する調製方法を提供することにある。
【化７】
0006852199.tif 000009
【００２４】
さらに、各ステップに必要な試薬と条件は、以下の通りである。
ステップａ：化合物Ａａ１’と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを含有する無水アセトニトリル溶液に、クロロスルホニルイソシアネートを滴下して反応させ、化合物Ａａ２’を得るか、ステップｂ：化合物Ａａ１’’をクロロホルムに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミドを加えて反応させ、化合物Ａａ２’’を得る。
【００２５】
ステップｃ：化合物Ａａ２’と、Ｋ２ＣＯ３と、ＮＨ４Ｃｌと、濃アンモニア水と、メチルトリオクチルアンモニウムクロリドとを含有するメチルターシャリーブチルエーテル溶液に、５質量％の次亜塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、反応させて化合物Ａａ３を得るか、ステップｄ：化合物Ａａ２’’を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、ＮａＨを加えて撹拌した後、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミンを加え、反応させて化合物Ａａ３を得る。
【００２６】
ステップｅ：化合物Ａａ３を飽和アンモニアメタノール溶液又はアンモニアのメタノール溶液に溶解して反応させ、化合物Ａａ４を得る。
【００２７】
ステップｆ：化合物Ａａ４をアルデヒド、無水塩化銅、ジメチルスルホキシドと混合して反応させ、化合物Ａａ５を得る。
【００２８】
ステップｇ：化合物Ａａ５とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はジメチルアミノピリジンとの混合物にオキシ塩化リンを加えて反応させ、化合物Ａａ６を得る。
【００２９】
ステップｈ：化合物Ａａ６に無水テトラヒドロフラン及びモルホリンを加えて反応させ、化合物Ａａ７を得る。
【００３０】
ステップｉ：化合物Ａａ７と次亜リン酸ナトリウム一水和物とを含有する酢酸／水／ピリジン懸濁液に、ラネーニッケルを加えて反応させ、化合物Ａａ８を得る。
【００３１】
ステップｊ：化合物Ａａ８、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びアミンをメタノールに懸濁させ、酢酸を加え反応させ、生成物を得るか、ステップｊ：化合物Ａａ８を含有する無水テトラヒドロフラン溶液に臭化メチルマグネシウムを加えて反応させ、生成物を得るか、ステップｊ：化合物Ａａ８を含有する無水ジクロロメタン溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を加えて反応させ、生成物を得る。
【００３２】
一実施形態では、化合物Ｐ−２８は、以下の経路により調製される。
【化８】
0006852199.tif 000010
【００３３】
具体的には、以下のステップ１〜５を含む。
【００３４】
ステップ１：化合物Ｐ−２８−１をジクロロメタンと水の混合液に溶解した後、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムを加え、上記反応系を冷却して７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液を徐々に滴下し、その後、ジメチルスルホキシドを加え、反応系を昇温して反応させ、化合物Ｐ−２８−２を得る。
【００３５】
ステップ２：トルエンに化合物Ｐ−２８−２及びオキシ塩化リンを加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えて還流下で反応させ、塩化物の粗生成物を得て、得られた塩化物の粗生成物を無水テトラヒドロフランに溶解し、０ｏＣでモルホリンを加えた後、室温で、原料が完全に反応するまで撹拌して濃縮し、粗生成物を得て、次のステップに進む。
【００３６】
ステップ３：ステップ２で得られた粗生成物をメタノールに加えて溶解し、その後、水及び水酸化ナトリウムを加え、還流下で、原料が完全になくなるまで反応させ、濃縮し、水を加え、ｐＨを調整して固体を析出させ、析出した固体を乾燥した後、次のステップに進む。
【００３７】
ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、トリエチルアミン、及び２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加えて反応させ、化合物Ｐ−２８−５を得る。
【００３８】
ステップ５：Ｐ−２８−５を無水テトラヒドロフランに溶解し、その後、ボラン／テトラヒドロフラン（ＢＨ３／ＴＨＦ）を徐々に滴下し、滴下終了後、反応系を昇温して反応させ、続いて反応系を冷却して濃塩酸を徐々に滴下した後、反応系を昇温して反応させ、化合物Ｐ−２８を得る。
【００３９】
本発明の別の目的は、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することにある。
【００４０】
一実施形態では、前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害作用を有する。
【００４１】
一実施形態では、前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬品に使用される。
【００４２】
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患は、腫瘍、白血病及び自己免疫疾患を含む。
【００４３】
また、本発明は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で含む、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の発明人は、合理的な設計により化合物の薬物動態要素を包括的に考察して、新規な７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物を得た。このような化合物は、良好なＰＩ３Ｋ阻害活性を示し、ＰＩ３Ｋキナーゼ活性を効果的に阻害でき、かつ、７位へのグループの導入により、バイオアベイラビリティなどの薬物動態特性が大幅に向上して改善された。また、本発明における化合物は、ＰＩ３Ｋδに対して予想外に高い選択性および強力な阻害活性を示すため、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患、特に、癌や腫瘍、白血病及び自己免疫疾患の治療に使用できる。さらなる最適化及びスクリーニングを経た後、新規な抗腫瘍薬へと発展することが期待されている。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本明細書に記載される「アルキル」とは、直鎖アルキル又は分岐アルキルを指す。
【００４６】
本明細書に記載される「置換」とは、１つ又は複数の水素原子を置換することを指す。本明細書におけるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれた少なくとも１つであってもよく、Ｆ及びＣｌのうちの少なくとも１つであることが好ましい。
【００４７】
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。すべての実施例では、１Ｈ  ＮＭＲがＢｒｕｃｈｅｒＡＭ−４００型及びＧＥＭＩＮＩ−３００型の核磁気共鳴分光計によって記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で示され、質量スペクトルがＭＡＴ−９５型質量分析計によって記録され、分離用のシリカゲルが２００〜３００メッシュのものである。
【００４８】
ステップａ：４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ２’）の調製
【化９】
0006852199.tif 000011
【００４９】
氷浴下で、化合物Ａａ１’（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）とを含有する無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０．７ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に移し、一晩反応させた。反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）し、白色化合物（９８０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５０】
ステップｃ：１−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ３’）の調製
【化１０】
0006852199.tif 000012
【００５１】
氷塩浴（ice-saltbath）で、化合物Ａａ２’（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（３８５ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）と、濃アンモニア水（１．２ｍＬ）と、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（０．０１０ｍＬ）とを含有するメチルターシャリーブチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、５％（質量％）の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を定圧滴下漏斗から滴下し、室温に移して４時間反応させた。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、メチルターシャリーブチルエーテル層を取り出し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）し、無色液体（１８３ｍｇ，８６％）を得て、放置後に固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５２】
ステップｅ：１−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（Ａａ４’）の調製
【化１１】
0006852199.tif 000013
【００５３】
化合物Ａａ３’（８００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの飽和アンモニアメタノール溶液又はアンモニアのメタノール溶液に溶解し、８０℃、封管中で２日間反応させ、室温まで冷却して濃縮した後、黄色固体（６８０ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９  ｂｒ（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【００５４】
ステップｂ：４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ２’’）の調製
【化１２】
0006852199.tif 000014
【００５５】
化合物Ａａ１’’（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を取り出し、水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出し、その後、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：２０／１）し、白色固体（５１０ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５６】
ステップｄ：１−アミノ−４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ３’’）の調製
【化１３】
0006852199.tif 000015
【００５７】
化合物Ａａ２’’（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、ＮａＨ（６０％、鉱油に分散、７５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０分間撹拌し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン（３６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した後、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）を行って白色固体（３０５ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５８】
ステップｅ：１−アミノ−４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（Ａａ４’’）の調製
【化１４】
0006852199.tif 000016
【００５９】
化合物Ａａ３’’（３５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を原料として、化合物Ａａ４’の調製を参照して黄色固体（２９０ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【００６０】
ステップｆ：化合物Ａａ５の合成
【化１５】
0006852199.tif 000017
【００６１】
化合物Ａａ４（１．０当量）と、Ｎ−（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１．２当量，研究グループにより調製）と、無水塩化銅（１．０当量）とを含有するジメチルスルホキシド溶液を、１００℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
【００６２】
【化１６】
0006852199.tif 000018
【００６３】
化合物Ａａ４’（６００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（４９０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）により、黄色固体（１．３ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【００６４】
【化１７】
0006852199.tif 000019
【００６５】
化合物Ａａ４’’（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（３６２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）により、黄色固体（４０８ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【００６６】
ステップｇ及びステップｈ：化合物Ａａ７の合成
【化１８】
0006852199.tif 000020
【００６７】
化合物Ａａ５（１．０当量）と、４−ジメチルアミノピリジン（２．０当量）との混合物にオキシ塩化リンを加え、１０時間還流した。冷却後、減圧下でオキシ塩化リンを除去し、無水テトラヒドロフラン、モルホリンを順次加え、２時間還流した。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を順次に、飽和食塩水、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）により精製して白色固体を得た。
【００６８】
【化１９】
0006852199.tif 000021
【００６９】
化合物Ａａ５’（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、モルホリン（５ｍＬ）により、白色固体（９８０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【００７０】
【化２０】
0006852199.tif 000022
【００７１】
化合物Ａａ５’’（３６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）により、白色固体（３７０ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【００７２】
【化２１】
0006852199.tif 000023
【００７３】
化合物Ａａ５’（８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４６６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、（Ｓ）−３−メチル基モルホリン（５ｍＬ）により、黄色固体（７２０ｍｇ，７６％）を得た。
【００７４】
ステップｉ：化合物Ａａ８の合成
【化２２】
0006852199.tif 000024
【００７５】
化合物Ａａ７（１．０当量）と、次亜リン酸ナトリウム一水和物（６．７当量）とを含有する酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）懸濁液に、ラネーニッケルを加え、６０℃まで昇温して反応させた。室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を３Ｎ塩酸で３回洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
【００７６】
【化２３】
0006852199.tif 000025
【００７７】
化合物Ａａ７’（１．０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（７１０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（５０ｍＬ）、ラネーニッケル（７５０ｍｇ）により、黄色固体（２３２ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【００７８】
【化２４】
0006852199.tif 000026
【００７９】
化合物Ａａ７’’（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（４２６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（２５ｍＬ）、ラネーニッケル（４５０ｍｇ）により、黄色固体（１３０ｍｇ，４２％）を得た。
【００８０】
【化２５】
0006852199.tif 000027
【００８１】
化合物Ａａ７’’’（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（８５２ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（５０ｍＬ）、ラネーニッケル（９００ｍｇ）により、黄色色固体（４２０ｍｇ，８３％）を得た。
【００８２】
ステップｊ：化合物Ｐ−（１−９）、１２、（２９−３２）、（３４−３５）、（３８−４３）、（４５−４６）の合成
【化２６】
0006852199.tif 000028
【００８３】
化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
【００８４】
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
【００８５】
【化２７】
0006852199.tif 000029
【００８６】
黄色固体（３８ｍｇ，２ステップの総収率：４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【００８７】
【化２８】
0006852199.tif 000030
【００８８】
黄色固体（４４ｍｇ，２ステップの総収率：４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．８０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
【化２９】
0006852199.tif 000031
【００９０】
黄色固体（４９ｍｇ，２ステップの総収率：５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９１〜３．７３（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８３，１５３．９４，１５１．９５，１５１．８３，１３８．１１（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），１２６．２４，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２２．４４，１２１．６５，１１１．７９，１０５．２１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０３．３５，７１．４０，６６．８１，５８．７１，４７．０６，４５．９４，４５．６６，２９．９０，９．２４。
【００９１】
【化３０】
0006852199.tif 000032
【００９２】
黄色固体（３８ｍｇ，２ステップの総収率：３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７７，１５３．９４，１５１．９５，１５１．７７，１３８．１３（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２７．０７，１２２．２８（ｑ，Ｊ＝２７５．７Ｈｚ），１２１．７２，１２０．２５，１１１．９３，１０５．２２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．４５，７０．６０，６６．８１，５８．９２，５６．０６，５４．１３，４５．９１，４２．６８，９．３６。
【００９３】
【化３１】
0006852199.tif 000033
【００９４】
黄色固体（６８ｍｇ，２ステップの総収率：６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．８８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７９，１５３．９３，１５１．９５，１５１．７７，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．３３，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），１２１．６８，１２０．０６，１１１．８２，１０５．２３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０４．５４，７２．４７，６６．８１，５４．５８，５４．０６，４７．４０，４５．９３，２７．００，２６．８４，９．４８。
【００９５】
【化３２】
0006852199.tif 000034
【００９６】
黄色固体（５８ｍｇ，２ステップの総収率：５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８〜２．４５（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７８，１５３．９４，１５１．９３，１５１．７９，１３８．１５（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２７．４２，１２２．９４（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ，ＣＦ３），１２１．７１，１１９．８９，１１１．７７，１０５．２３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０４．５７，６６．８１，５４．４２，５２．９７，５２．８３，５２．２８，４５．９４，１２．０１，９．４５。
【００９７】
【化３３】
0006852199.tif 000035
【００９８】
黄色固体（５５ｍｇ，２ステップの総収率：５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８８，１５３．９２，１５１．９３，１５１．７７，１３８．０７（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），１２７．２６，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５８，１２０．２９，１１１．７８，１０５．２１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１０４．４５，６６．８０，６２．３２，５４．３４，５２．９３，４５．９２，４１．７２，２８．２９，９．４５。
【００９９】
【化３４】
0006852199.tif 000036
【０１００】
黄色固体（４６ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８２，１５３．９６，１５２．０８，１５１．８９，１３８．１６（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．５８，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５５，１１２．１４，１０５．２９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０５．０３，６６．８０，５４．９９，５４．４９，４５．９６，２７．３６，９．４７。
【０１０１】
【化３５】
0006852199.tif 000037
【０１０２】
黄色固体（７９ｍｇ，２ステップの総収率：７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．８３，１５３．９５，１５１．９９，１５１．９５，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２７．４２，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ，ＣＦ３），１２１．５７，１１９．２３，１１１．９０，１０５．２５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０４．４８，６６．７９，５４．２６，５２．１９，４５．９５，４５．８４，３４．２８，９．４４。
【０１０３】
【化３６】
0006852199.tif 000038
【０１０４】
化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（３７０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した後、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過、乾燥させた後、黄色化合物であるＰ−９メタンスルホン酸塩（１４５ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．４７，１５３．９３，１５１．４５，１４５．４６，１３８．５７（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），１２９．４５，１２２．７７（ｑ，Ｊ＝２７５．０６Ｈｚ），１１８．６５，１１２．３６，１１１．９２，１１０．１３，１０７．６４，６６．４２，５１．３２，５０．２７，４６．０１，４２．９６，４０．２３，３５．５１，９．６５。
【０１０５】
【化３７】
0006852199.tif 000039
【０１０６】
黄色固体（６３ｍｇ，２ステップの総収率：５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９６〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．９１，１５４．７７，１５３．９４，１５１．８５，１５１．７２，１３８．１８（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．４０，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７４．１Ｈｚ），１２１．５０，１１９．５１，１１１．８５，１０５．３９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．５２，７９．６５，６６．７９，５４．４５，５２．７４，４５．９３，２８．４３，９．４５。
【０１０７】
【化３８】
0006852199.tif 000040
【０１０８】
黄色固体（４５ｍｇ，２ステップの総収率：４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０９】
【化３９】
0006852199.tif 000041
【０１１０】
黄色固体（４０ｍｇ，２ステップの総収率：４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，４Ｈ），４．０５〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ）。
【０１１１】
【化４０】
0006852199.tif 000042
【０１１２】
黄色固体（３６ｍｇ，２ステップの総収率：３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．７３〜３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．４６（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，５．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１３】
【化４１】
0006852199.tif 000043
【０１１４】
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して対応するアミンの合成を行った。黄色固体（２０ｍｇ，２ステップの総収率：１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４〜７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６７〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５９〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９２〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．００〜０．８４（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
【化４２】
0006852199.tif 000044
【０１１６】
黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，８Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１７】
【化４３】
0006852199.tif 000045
【０１１８】
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（７５ｍｇ，２ステップの総収率：６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５９〜２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，８Ｈ）。
【０１１９】
【化４４】
0006852199.tif 000046
【０１２０】
黄色固体（４９ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，８Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１２１】
【化４５】
0006852199.tif 000047
【０１２２】
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して対応するアミンの合成を行った。黄色固体（４７ｍｇ，２ステップの総収率：４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
【化４６】
0006852199.tif 000048
【０１２４】
黄色固体（５６ｍｇ，２ステップの総収率：５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０３〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ），０．９０〜０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
【化４７】
0006852199.tif 000049
【０１２６】
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５３ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８３〜３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０１２７】
【化４８】
0006852199.tif 000050
【０１２８】
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｑ，Ｊ＝６．３，２．８，２．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８５〜３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６７〜２．４２（ｍ，１５Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
【化４９】
0006852199.tif 000051
【０１３０】
ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４〜３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
【化５０】
0006852199.tif 000052
【０１３２】
ＷＯ２０１３１３４２２６を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５０ｍｇ，２ステップの総収率：４３％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５８８．０。
【０１３３】
【化５１】
0006852199.tif 000053
【０１３４】
ＷＯ２０１３１３４２２６を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（６１ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝６４１．９。
【０１３５】
ステップｊ：化合物Ｐ−３３、３６、３７の合成
【化５２】
0006852199.tif 000054
【０１３６】
化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するＢｏｃ基で保護されたアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
【０１３７】
生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１０倍当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応液をスピン乾燥させた。
【０１３８】
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
【０１３９】
【化５３】
0006852199.tif 000055
【０１４０】
黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１４１】
【化５４】
0006852199.tif 000056
【０１４２】
黄色固体（５０ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４〜３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７６〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
【化５５】
0006852199.tif 000057
【０１４４】
黄色固体（４５ｍｇ，２ステップの総収率：４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝４．１，３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４５】
ステップｊ：化合物Ｐ−４４の合成
【化５６】
0006852199.tif 000058
【０１４６】
化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−アセチル−２−（４−ピペリジニル）−２−プロピルアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
【０１４７】
得られた生成物を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、還流下で７日間反応させた。反応終了後、反応液を中和し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）により精製した。
【０１４８】
【化５７】
0006852199.tif 000059
【０１４９】
ＷＯ２０１４０４３０６８を参考して、Ｎ−アセチル−２−（４−ピペリジニル）−２−プロピルアミンの合成を行った。黄色固体（１２ｍｇ，２ステップの総収率：１１％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３３．０。
【０１５０】
ステップｊ：化合物Ｐ−１０の合成
【化５８】
0006852199.tif 000060
【０１５１】
化合物Ａａ８’’（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
【０１５２】
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
【０１５３】
【化５９】
0006852199.tif 000061
【０１５４】
黄色固体（５５ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１５８．８１，１５３．６６，１５２．０６，１５１．９１，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．４１，１２２．９４（ｄ，Ｊ＝２７４．５Ｈｚ）．，１２１．６５，１１１．９２，１０５．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１０４．５８，７１．０３，６６．９８，５４．２６，５２．１６，４５．８３，３４．２８，１５．２７，９．４９。
【０１５５】
ステップｊ：化合物Ｐ−１１、（２５−２７）の合成
【化６０】
0006852199.tif 000062
【０１５６】
化合物Ａａ８’’’（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。
【０１５７】
得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。
【０１５８】
【化６１】
0006852199.tif 000063
【０１５９】
黄色固体（３４ｍｇ，２ステップの総収率：３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．０２，１５３．５０，１５３．３０，１５１．８２，１３８．２５（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２２．８５（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２０．９６，１１８．５３，１１５．８６，１１２．７４，１０５．２４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０４．６１，６６．６９，５３．０４，５２．０６，４６．００，４５．７９，３４．３８。
【０１６０】
【化６２】
0006852199.tif 000064
【０１６１】
白色固体（３５ｍｇ，收率：４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１６２】
【化６３】
0006852199.tif 000065
【０１６３】
白色固体（３０ｍｇ，收率：４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｄ，２Ｈ），１．１８（ｄ，２Ｈ）。
【０１６４】
【化６４】
0006852199.tif 000066
【０１６５】
白色固体（３８ｍｇ，收率：４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０１６６】
化合物Ｐ−１３、１４の合成
【化６５】
0006852199.tif 000067
【０１６７】
化合物Ｐ−１２（５００ｍｇ，）を４０ｍＬジクロロメタンに溶解し、２．５ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、油状物を得た。油状物を１０ｍＬメタノールで溶解し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加えて固体を析出させ、ろ過した後、Ｂｏｃ基が脱去された生成物であるトリフルオロ酢酸塩４２０ｍｇを得た。
【０１６８】
上記のように得られた塩（１分子のトリフルオロ酢酸で計算、１１４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、対応する酸（１．５当量）と、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．５当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．５当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３当量）とをＤＭＦに懸濁させ、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）により精製して生成物を得た。
【０１６９】
【化６６】
0006852199.tif 000068
【０１７０】
黄色固体（６７ｍｇ，６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７９〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，７Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９３，１５８．８５，１５３．９４，１５１．９４，１５１．９２，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．３６，１２２．９０（ｑ，Ｊ＝２７４．０６Ｈｚ），１２１．５５，１１９．３８，１１１．８７，１０５．２７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１０４．４２，７１．５３，６６．７９，５４．４０，５２．９６，４５．９４，２７．８３，９．４４。
【０１７１】
【化６７】
0006852199.tif 000069
【０１７２】
黄色固体（５５ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．３５（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５０，１５８．８３，１５３．９５，１５１．９７，１３８．２６，１３８．１３（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２７．３７，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５９，１１９．２８，１１１．８９，１０５．２７，１０４．４１，６６．７９，６４．０２，５４．４２，５２．７０，５２．５６，４５．９４，４４．８７，４２．５３，２１．５０，９．４４。
【０１７３】
化合物Ｐ−１５の合成
【化６８】
0006852199.tif 000070
【０１７４】
窒素の保護、氷浴下で、化合物Ａａ８’（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含有する無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に移して反応させた。反応終了後、反応物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）を行って黄色化合物（５２０ｍｇ，８６％）を得た。
【０１７５】
上記のように得られた生成物（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬメタノールに溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液（８ｍＬ）を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して黄色化合物（２７０ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ８．５９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．７８，１５４．１４，１５２．０５，１５１．９３，１２８．１３，１２５．２４，１１１．８５，１０５．２５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１００．２７，６６．８０，６３．８２，４５．９７，２４．５２，９．３８。
【０１７６】
【化６９】
0006852199.tif 000071
【０１７７】
窒素の保護、氷浴下で、化合物Ａａ８’（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１ｍＬ三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を加え、室温に移して反応させた。反応終了後、氷水１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、次の反応に直接使用した。
【０１７８】
上記のように得られた生成物を１５ｍＬメタノールに溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液（２ｍＬ）を加えて、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して黄色化合物（３８ｍｇ，２ステップの総収率：：４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．９８，１５４．５２，１５２．９４，１５１．９６，１３８．１７（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１２２．８８（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２１．１３，１１７．３９（ｔ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ），１１２．４０（ｔ，Ｊ＝２３３．７Ｈｚ），１１２．２４，１０５．２９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０１．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６６．７１，４５．９６，９．４６。
【０１７９】
化合物Ｐ−１７、１８の合成
【化７０】
0006852199.tif 000072
【０１８０】
−３０℃で、化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有する無水クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、無水トリエチルアミン（３０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、対応するクロロホルメート（０．６ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で反応を維持した。反応終了後、反応液に氷水１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を取り出し，飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
【０１８１】
【化７１】
0006852199.tif 000073
【０１８２】
黄色固体（５５ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５３．８７，１５３．５４，１５２．６７，１５１．３９，１５０．８０，１３８．６９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２７．５０，１２６．６０，１２２．７２（ｑ，Ｊ＝２７５．８３Ｈｚ，ＣＦ３），１１９．５５，１１１．７９，１０９．２１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０４．６９，６６．７０，５４．１９，５２．７２，５２．１８，４５．８９，４５．８４，３４．２２，９．４０。
【０１８３】
【化７２】
0006852199.tif 000074
【０１８４】
化合物Ｐ−９のメタンスルホン酸塩の調製方法を参照して、化合物Ｐ−１７（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を原料として、黄色化合物Ｐ−１７メタンスルホン酸塩（１９０ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６２〜３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２８〜３．０４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．５８，１５４．１１，１５３．９９，１５２．０４，１５１．３８，１３６．８７（ｑ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ，ＣＦ３Ｃ），１２９．５３，１２５．４７，１２３．０８（ｑ，Ｊ＝２７４．９Ｈｚ，ＣＦ３），１１２．４０，１１２．００，１０８．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＦ３ＣＣＨ），１０７．６３，６６．４１，５２．７６，５１．３６，５０．３１，４６．０２，４２．９８，４０．２３，３５．５４，９．６９。
【０１８５】
【化７３】
0006852199.tif 000075
【０１８６】
黄色固体（５５ｍｇ，７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１３〜３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
化合物Ｐ−１９の合成
【化７４】
0006852199.tif 000076
【０１８８】
１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物Ｐ−１７（１２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、無水塩化カルシウム（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と、メチルアミンアルコール溶液（２ｍＬ）とを加え、マイクロ波、１００℃で３０分間反応させ、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）により精製して白色固体（３０ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．４２，１５３．９９（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１５１．３４，１４９．７１，１３８．６６，１３８．３９，１２７．５９，１２４．３６，１２２．５６（ｑ，Ｊ＝２７４．９３Ｈｚ），１１９．５６，１１１．８４，１０９．３３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０４．７０，６６．７８，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９０，３４．２７，２６．５４，９．４５。
【０１８９】
化合物Ｐ−２０の合成
【化７５】
0006852199.tif 000077
【０１９０】
化合物Ｐ−１８（７５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、６０℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って黄色化合物（２６ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），０．９５〜０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１〜０．６１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．７０，１５３．９３，１５３．８５，１５１．３２，１４９．８１，１３８．５３（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），１２７．５９，１２４．６５，１２２．５７（ｑ，Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），１１９．５７，１１１．８３，１０９．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０４．６９，６６．７７，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９０，３４．２７，２２．５８，９．４５，６．８０。
【０１９１】
化合物Ｐ−（２１−２４）の合成
【化７６】
0006852199.tif 000078
【０１９２】
化合物Ｐ−９（１当量）と１，８−ジアザシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，６当量）とを含有するジクロロメタン溶液に、対応するイソシアネート（６当量）を加え、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで１回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。
【０１９３】
【化７７】
0006852199.tif 000079
【０１９４】
化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（５４ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．８１，１５４．５８，１５３．７８，１５１．３１，１５０．８８，１３６．７１（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２７．２０，１２４．０８，１２３．２３（ｑ，Ｊ＝２７４．８１Ｈｚ），１２０．２７，１１１．３４，１０８．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０６．２１，６６．４６，５３．８０，５２．１４，４５．９４，３４．４４，３４．０６，１５．６９，９．６７。
【０１９５】
【化７８】
0006852199.tif 000080
【０１９６】
化合物Ｐ−９のメタンスルホン酸塩の調製方法を参照して、化合物Ｐ−２１（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を原料として、黄色化合物であるＰ−２１メタンスルホン酸塩（７０ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７〜３．０３（ｍ，７Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．００，１５４．５６，１５３．９８，１５２．１３，１５０．９１，１３６．７４（ｑ，Ｊ＝３１．４Ｈｚ），１２９．４６，１２３．６９，１２３．２９（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１１２．３９，１１１．９３，１０８．３６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０７．５３，６６．４１，５１．３６，４０．２４，５０．３０，４６．００，４２．９９，３５．５１，３４．４５，１５．６８，９．６９。
【０１９７】
【化７９】
0006852199.tif 000081
【０１９８】
以化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（１２８ｍｇ，６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．１６，１５４．３３，１５３．９３，１５１．４１，１４９．６７，１３８．３９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２７．５５，１２４．１９，１２２．６１（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ），１１９．５３，１１１．８３，１０９．５３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．６６，６６．７８，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９１，４２．２１，３４．２５，２３．０８，９．４５。
【０１９９】
【化８０】
0006852199.tif 000082
【０２００】
化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（４０ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．２９（ｄ，Ｊ＝２４２．９Ｈｚ），１５３．７４（ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），１５３．５０，１５１．０９，１４９．６７，１３８．９３（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３３．９４（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２７．６７，１２５．１３，１２２．０５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１９．６９，１１５．６６（ｑ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），１１１．８２，１０９．７８，１０４．８３，６６．７８，５４．２７，５２．２５，４５．９６，４５．９１，３４．２８，９．４７。
【０２０１】
【化８１】
0006852199.tif 000083
【０２０２】
化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（４６ｍｇ，３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．７９，１５３．９０，１５３．７９，１５２．０７，１５１．１７，１４３．６５，１３６．９５（ｑ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ），１３０．８９，１２７．２７，１２５．３０，１２３．２３（ｑ，Ｊ＝２７４．９３Ｈｚ），１２４．１６，１２０．３５，１１８．４５，１１１．３５，１０８．７４，１０６．３１，６６．４７，６０．８９，５３．８０，５２．１４，４５．９４，３４．０７，１４．７１，９．６８。
【０２０３】
化合物Ｐ−２８の合成
【化８２】
0006852199.tif 000084
【０２０４】
ステップ１：Ｐ−２８−１（４３７．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，その調製方法がＣＮ２０１２１０１７７９８０．３を参照）をジクロロメタン：水（１０：１，２０ｍＬ）の混合液に溶解した後、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム（９３６．０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０ｏＣに冷却して７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、続いて３０分間撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）を加えて、４０ｏＣまで昇温して一晩反応させた後、反応が終了するか否かをＬＣ−ＭＳで分析する。反応終了後、反応液にジクロロメタン及び水を加えて撹拌し、静置した後、有機相を分離して、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜４：１）でカラムを通過させた後、Ｐ−２８−２（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ステップ２：Ｐ−２８−２（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．８５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１５．６ｍｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩反応させた。完全に反応するか否かをＴＣＬで分析する。完全に反応した後、反応系を濃縮し、酢酸エチル及び氷水を加えて撹拌し、酢酸エチル相を分離して乾燥させ、濃縮した後、塩化物粗生成物を得た。塩化物粗生成物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０ｏＣでモルホリン（１５５．０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、原料が完全に反応するまで室温で撹拌した後、反応液を濃縮して粗生成物を得て、次のステップに進む。
【０２０６】
ステップ３：ステップ２で得られた粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、水（１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２３７．６ｍｇ）を加え、原料が完全になくなるまで還流下で反応させ、濃縮し、水を加え、pＨ５〜６に調整して固体を析出させ、乾燥させた後、次のステップに進む。
ＬＣ−ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物と、ＨＢＴＵ（４５５．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１２１ｍｇ，１，２ｍｍｏｌ）と、２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（Ａａ９’，９３．２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。反応が終了するか否かをＬＣ−ＭＳで分析する。反応終了後、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した後、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）を通過させて淡色固体Ｐ−２８−５（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３４〜７．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），１．８２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６０２．３（Ｍ＋１）。
【０２０８】
ステップ５：Ｎ２保護下でＰ−２８−５（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−２０ｏＣまで冷却し、その後、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｎ，１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、反応系を６０ｏＣに昇温して１時間反応させた。その後、反応系を−２０ｏＣまで冷却し、濃塩酸（０．８ｍＬ）徐々に滴下した後、６０ｏＣまで昇温して反応させた。すべての中間体が目的化合物に変換するか否かをＬＣ−ＭＳで検出する。すべての中間体が目的化合物に変換した後、反応系を冷却し、酢酸エチル及び水を加え、分液した。水相を水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整し、ＤＣＭで抽出して乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）を通過させてＰ−２８（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），１．３６〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：５８８．２（Ｍ＋１）。
【０２０９】
＜ＰＩ３Ｋキナーゼ活性に対する化合物の効果＞
初期スクリーニング濃度の設定：被測定化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に１００μＭ又は１０μＭになるように溶解して保存液とし、各保存液をそれぞれ２μＬで、８μＬ×１倍の反応バッファー（１×Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）に加え、４μＭ又は４００ｎＭの４％ＤＭＳＯ含有の化合物溶液を得た。得られた化合物溶液を均一に混合した後、１倍の反応バッファー（ｉｎ  １×Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）において４％ＤＭＳＯで希釈して４μＭ又は４００ｎＭの化合物溶液を得た。希釈された各溶液をそれぞれ５μＬで、３８４ウェルプレートに入れた。このように、最終の２０μＬキナーゼ反応系における化合物は、最終濃度がそれぞれ１μＭと１００ｎＭ、又は１００ｎＭと２０ｎＭになり、かつ１％ＤＭＳＯを含有する。
【０２１０】
ＩＣ５０測定濃度の設定：異なる酵素について、出発濃度として１０μＭと１００μＭを選択した。被測定化合物をＤＭＳＯで１ＭＭ又は１０ＭＭになるように溶解して作業溶液とし、作業溶液をそれぞれ１μＬで２４μｌ×１倍のキナーゼバッファーＡ（１×Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ）に加え、４０μＭ又は４００μＭの４％ＤＭＳＯ含有の化合物溶液を得た。得られた化合物溶液を順次に４倍の勾配、１０つの希釈濃度で希釈し、希釈された各溶液をそれぞれ２．５μＬで、３８４ウェルプレートに入れた。このように、最後の１０μＬキナーゼ反応系における化合物は、最終濃度がそれぞれ１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭになり、かつ１％ＤＭＳＯを含有する。
【０２１１】
実験ステップ：室温でＰＩ３Ｋキナーゼ反応を３０分間行った後に終了させ、検出液を各ウェルに加え、十分に混合し、室温で２時間インキュベートした後、多機能マイクロプレートリーダ（２１０４  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｔ：２１０４−００１０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））で検出し、測定結果を記録した。
【０２１２】
実験結果：
各ウェルの励起光発光比率（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｏ）の計算
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ）＝６６５ｎＭ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌ／６２０ｎｍ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌ
１００％阻害対照の平均Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｏ：ＥＲ１００％
０％阻害対照の平均Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｏ：ＥＲ０％
阻害率の計算
阻害率の計算式：
阻害率＝（ＥＲｓａｍｐｌｅ−ＥＲ０％）／（ＥＲ１００％−ＥＲ０％）×１００％
【０２１３】
表１及び表２に示すように、表における化合物はいずれも、ＰＩ３Ｋキナーゼに対する良好な阻害作用を示し、特に、化合物Ｐ−５／６／７はＰＩ３Ｋδに対する選択的な阻害作用を示す。
【０２１４】
【表１】
0006852199.tif 000085
【０２１５】
【表２】
0006852199.tif 000086
【０２１６】
上記の表から、化合物Ｐ−５、Ｐ−６、Ｐ−７などが、ＰＩ３Ｋδに対して良好な選択性を有することが分かった。ＧＤＣ０９４１は陽性化合物であり、化学名が２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−[[４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル]メチル]−４−（４−モルホリノ）チエノ[３，２−Ｄ]ピリミジン（４−[２−（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−６−[（４−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ]ｔｈｉｅｎｏ[３，２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ]ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）である。
【０２１７】
＜初歩的な薬物動態測定実験＞
１．健康なＳＤラット１４匹（雄、体重２００〜２２０ｇ）を、４つの群（３〜４匹／群）にランダムに分け、被験化合物Ｐ−１７及び化合物ＣＹＨ３３（化合物Ｐ−１７と比較して、７−位メチルが欠失される。）を、それぞれ胃内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）、静脈内投与（５ｍｇ／ｋｇ）した。具体的には、以下の表３に示す。
【０２１８】
【表３】
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【０２１９】
２．採血時点及びサンプル処理
胃内投与：投与後０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、及び２４時間。
静脈内投与：投与後５分間、０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、及び２４時間。
【０２２０】
上記の設定時点で、ラットの眼球後静脈叢より静脈血０．３ｍｌを採取し、ヘパリン処理したチューブに入れ、１１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、分離された血漿を−２０°Ｃの冷蔵庫で凍結した。
【０２２１】
３．サンプルの測定及びデータ分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてラット血漿における化合物の濃度を測定した。
【０２２２】
Ｐｈｏｅｎｉｘ  １．３ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルを用いて投与後の薬物動態パラメーターを計算した。
【０２２３】
【表４】
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【０２２４】
【表５】
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【０２２５】
上記の表から分かるように、Ｐ−１７はＣＹＨ３３と１つのメチル基で異なるが、その定常状態分布容積Ｖｓｓ、平均滞留時間ＭＲＴ、半減期Ｔ１／２、絶対的バイオアベイラビリティＦがいずれも改善され、特に絶対的バイオアベイラビリティが大幅に向上した（測定化合物がＣＹＨ３３及びＰ１７のモノメタンスルホン酸塩であり、化合物構造が以下の通りである。）。
【０２２６】
【化８３】
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【０２２７】
上述した実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示すものであり、その説明が詳細で具体的であるが、本発明の特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の思想を逸脱しない範囲において、当業者が、複数の変形及び改良をしても、本発明の保護範囲に属するものであると理解されるべきである。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に基づくものである。