(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜鉛の薬学的に許容される酸付加塩、及びその水和物からなる群より選択される少なくとも１種を唯一の有効成分として含有する、ｐＨ５．０〜５．８に調整された点滴静注用製剤であって、用時に、生理食塩水を用いて希釈して、亜鉛濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ以下の濃度になるように調整して使用される点滴静注用製剤。
【請求項２】
前記亜鉛の酸付加塩が硫酸亜鉛である、請求項１に記載する点滴静注用製剤。
【請求項３】
亜鉛の酸付加塩を、亜鉛の含有量に換算して１〜１０ｍｇ／ｍＬ濃度で含有する請求項１または２に記載する点滴静注用製剤。
【請求項４】
用時に、生理食塩水を用いて１０倍以上に希釈して使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載する点滴静注用製剤。
【請求項５】
亜鉛補充療法剤、または低亜鉛血症若しくは亜鉛欠乏症の治療剤である、請求項１〜４のいずれかに１項に記載する点滴静注用製剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、亜鉛を唯一の有効成分とする点滴静注用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
亜鉛はヒトにおいては鉄に次いで多い元素であり、種々の生理機能に必須の重要な役割を果たしている。これまでに味覚障害、食欲不振、及び褥瘡等の皮膚病変などと亜鉛不足との関連が多数報告されており、また、体内で亜鉛が、細胞分裂、新陳代謝、タンパク質合成、抗酸化、アルコール分解、免疫活性化、及び育毛などの働きに関与していることも知られている。
一方、病院では、入院患者が自ら食事がとれるようになることも退院を決定する一つの指標になっている。このため、亜鉛の補充療法は、入院期間を短縮するうえでも有効な手段である。 
【０００３】
亜鉛の補給のためのサプリメントは多数販売されている。また亜鉛含有医薬品として、亜鉛含有胃潰瘍治療剤として、ポラプレジンク（catena-(S)-[μ-[N α-(3-Aminopropionyl)histidinato(2-)-N 1,N 2,O：N τ]-zinc]）を有効成分とするプロマック（登録商標）錠（ゼリア新薬工業株式会社製）や、ウィイルソン病（肝レンズ核変性症）や低亜鉛血症の治療剤として、酢酸亜鉛水和物を有効成分とするノベルジン（登録商標）錠（ノーベルファーマ株式会社製）が販売されている。いずれの製剤も経口投与製剤である。
しかし、亜鉛は、併用薬や食物による相互作用を受けやすいため、経口的な摂取では吸収が安定せず、所期の効果が得られないという問題がある。また胃全摘やクローン病等消化管の疾患の患者や高齢者では吸収十分でないため、経口投与よりも、注射や点滴などによる非経口的な投与のほうが、一定期間内で所期の体内亜鉛濃度が得られ、またそれを安定に維持する方法として有用であると考えられる。
【０００４】
亜鉛を含む非経口投与剤としては、高カロリー輸液用微量元素製剤（例えば、ミネラリン［登録商標］注（日本製薬（株）製）、メドレニック［登録商標］注（武田テバファーマ（株）製）、シザナリン［登録商標］Ｎ注（日新製薬（株）製）等）が知られている（例えば、非特許文献１参照）（但し、ミネラリン及びメドレニックは現在販売中止。）。当該製剤は、「経口、経腸管栄養補給が不能又は不十分で高カロリー静脈栄養輸液に頼らざるを得ない場合の亜鉛、鉄、銅、マンガン及びヨウ素の補給」の為に使用される点滴静注用製剤である。しかし、当該製剤には、硫酸亜鉛水和物の他に、塩化第二鉄、塩化マンガン、硫酸銅、及びヨウ化カリウムが所定量配合されているため、不足した亜鉛を集中的に補給するために使用するには、マンガンや銅などの他成分の血中濃度上昇という副作用が生じるといった問題がある。
【０００５】
一方、米国では、硫酸亜鉛を唯一の有効成分として含有する製剤（Zinc Sulfate Injection, solution）（以下、これを「硫酸亜鉛注製剤」と称する。）が販売されている（例えば非特許文献２参照）。当該製剤には、2.46mgの硫酸亜鉛を亜鉛含量に換算して1mgになるように注射用水に溶解したバイアル製剤（10mg/10mL製剤）、7.41mgの硫酸亜鉛を亜鉛含量に換算して3mgになるように注射用水に溶解したバイアル製剤（30mg/10mL製剤）、及び12.32mgの硫酸亜鉛を亜鉛含量に換算して5mgになるように注射用水に溶解したバイアル製剤（25mg/5mL製剤）があり、いずれも、そのｐＨは、硫酸により２〜４の間に調整されている。しかし、これらの硫酸亜鉛注製剤は、使用時に、輸液または高カロリー輸液に添加し希釈したうえで中心静脈栄養（TPN）または抹消静脈栄養（PPN）に使用することになっており、生理食塩水により希釈して使用することは想定されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】日本製薬株式会社製品情報「ミネラリン注」添付文書（https://www.nihon-pharm.co.jp/medical/products/v010pn0000000g0y-att/(MINERALIN)530277_3229501A1035_1_11.pdf）
【非特許文献２】Drug.comのホームページ（https://www.drugs.com/pro/zinc-sulfate-injection.html）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
硫酸亜鉛注製剤が、使用時に輸液で希釈することが規定されている理由は、生理食塩水で希釈して使用することで静脈炎が生じることを予防するためであると考えられる。事実、前記硫酸亜鉛注製剤の処方に従って調製した５ｍＬ中に亜鉛２５ｍｇを含む硫酸亜鉛注製剤を、１００ｍＬの生理食塩水で２０倍希釈したうえで、血清亜鉛値が低い褥瘡患者の末梢血管に対して１時間以上かけて点滴投与したところ、約半数の患者から、投与中の痛み（血管痛）の訴えがあった。その一方で、数日間の投与により、血清亜鉛値が基準値内まで上昇し、低亜鉛血症／亜鉛欠乏症が一時的に改善し、食欲が改善されることも確認された。
【０００８】
そこで、本発明の課題は、亜鉛補充療法剤、または低亜鉛血症若しくは亜鉛欠乏症の治療に有効に使用できる医薬製剤であって、亜鉛を唯一の有効成分として含む点滴静注用製剤（以下、これを「亜鉛点滴静注用製剤」と称する場合がある）を提供することである。
より詳細な課題は、使用時に生理食塩水で希釈して点滴静注した場合に生じ得る痛み（血管痛）が有意に抑制されており、しかも、生理食塩水で希釈した際に生じる得る点滴液の白濁（結晶の析出）が有意に抑制されてなる、亜鉛点滴静注用製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一般に、医薬品を静注することによる血管痛は、静注液のｐＨが６以下で生じることが知られているところ、亜鉛の酸付加塩を溶解した水溶液は、亜鉛濃度が１０質量％以下の低濃度でも、ｐＨ６．０以上に調整すると白濁してしまうという問題があることを知見した。そこで、本発明者は、血管痛抑制という問題と白濁抑制という問題の両方を解決すべく、鋭意検討を重ねたところ、亜鉛の酸付加塩を注射用水に溶解し、これをｐＨ５．０〜５．８に調整することで白濁が抑制されることを確認した。また、これを生理食塩水で希釈して、静注液した場合でも、血管痛が有意に抑制されることを確認した。
本発明は、かかる知見に基づいて、さらに研究を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
【００１０】
項１．亜鉛の薬学的に許容される酸付加塩、及びその水和物からなる群より選択される少なくとも１種を唯一の有効成分として含有する、ｐＨ５．０〜５．８に調整された点滴静注用製剤。
項２．前記亜鉛の酸付加塩が硫酸亜鉛である、項１に記載する点滴静注用製剤。
項３．亜鉛の含有量に換算して、亜鉛を１〜１０ｍｇ／ｍＬ濃度で含有する項１または２に記載する点滴静注用製剤。
項４．用時に、生理食塩水を用いて１０倍以上に希釈して使用される、項１〜３のいずれか１項に記載する点滴静注用製剤。
項５．用時に、生理食塩水を用いて希釈して亜鉛を０．５ｍｇ／ｍＬ濃度以下になるように調整して使用される、項１〜４のいずれか１項に記載する点滴静注用製剤。
項６．亜鉛補充療法剤、または低亜鉛血症若しくは亜鉛欠乏症の治療剤である、項１〜５のいずれか１項に記載する点滴静注用製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の点滴静注用製剤は、亜鉛補充療法剤、または低亜鉛血症若しくは亜鉛欠乏症の治療剤として、使用時に生理食塩水で希釈して使用することができることを特徴とする。
本発明の点滴静注用製剤のｐＨ条件によれば、亜鉛を１〜１０ｍｇ／ｍＬ濃度の割合で含有しながらも、少なくとも１５−３０℃の保存条件下で白濁化を有意に抑制することができる。また、本発明の点滴静注用製剤は、使用時に生理食塩水で希釈して、亜鉛濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ以下になるように調整して使用することができ、こうすることで抹消血管に点滴投与した場合でも血管痛の発生が有意に抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実験例２の結果を示す。硫酸亜鉛７水和物水溶液中の亜鉛濃度とｐＨとの関係を示した図である。横軸は、硫酸亜鉛７水和物含有水溶液のｐＨを、縦軸は亜鉛濃度（mg/mL）のｌｏｇ値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の点滴静注用製剤は、亜鉛の薬学的に許容される酸付加塩、及びその水和物からなる群より選択される少なくとも１種を唯一の有効成分として含有し、ｐＨ５．０〜５．８に調整された点滴静注用製剤であることを特徴とする。
【００１４】
亜鉛の薬学的に許容される酸付加塩としては、薬学上許容される非毒性の塩であることが好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸；および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。好ましくは無機酸の塩であり、より好ましくは水溶性が高く濁りが生じにくいことから、硫酸亜鉛である。
【００１５】
当該酸付加塩は、水和物の状態であってもよい。水和物には、１水和物のみならず複数個の水和物が含まれる。例えば、亜鉛の酸付加塩が硫酸亜鉛である場合、１水和物、６水和物及び７水和物が知られており、これらはいずれも本発明の点滴静注用製剤の有効成分として使用することができる。好ましくは硫酸亜鉛７水和物である。
【００１６】
本発明の点滴静注用製剤は、前記亜鉛の酸付加塩またはその水和物（以下、特に言及しない限りこれらを「亜鉛塩」と総称する）を、注射用水または注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調整剤で、ｐＨ５．０〜５．８になるように調整することで製造することができる。注射用水または注射用蒸留水はいずれも日本薬局方規定の基準を備えたものであればよく、その限りにおいて特に制限されるものではない。
【００１７】
ｐＨ調整剤としては、亜鉛塩を溶解した水溶液をｐＨ５．０〜５．８に調整できるものであればよく、その限りで限定されるものではない。制限されないものの、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸の水溶液、及び／又は水酸化ナトリムの水溶液を挙げることができる。例えば、亜鉛塩が硫酸亜鉛である場合、それを注射用水または注射用蒸留水に溶解すると、０．１％〜０．５％の場合ｐＨ５．４−５．１となる。このため、この場合は、ｐＨを調整する必要はないが、必要に応じて水酸化ナトリムの水溶液を用いて、ｐＨ５．８以下に調整することができる。ｐＨ範囲は、前記の範囲であればよいが、好ましくはｐＨ５．１〜５．８、より好ましくはｐＨ５．４〜５．８未満である。
【００１８】
本発明の点滴静注用製剤の亜鉛塩の濃度は、制限されないものの、室温（２５±５℃）条件下での保存において安定性が高く、結晶が析出（白濁化）しない程度の濃度であることが好ましい。また、使用時（点滴静注する前）に、生理食塩水で１０倍以上、好ましくは１０〜２０倍に希釈した場合に、亜鉛が０．５ｍｇ／ｍＬ以下の割合で含まれる点滴液が調製できるような割合で亜鉛を含むことが好ましい。制限されないものの、点滴静注用製剤の亜鉛塩の濃度としては、亜鉛の含有量に換算して、１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲を挙げることができる。なお、規格含量の誤差は１０％であれば許容範囲である。よって、上記１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲は、０．９〜１１ｍｇ／ｍＬの範囲に収まれば許容範囲である。
【００１９】
本発明の点滴静注用製剤は、血中の亜鉛濃度が低下したヒト（例えば、低亜鉛血症患者、または亜鉛欠乏症患者）または低下傾向にあるヒトに、低亜鉛血症若しくは亜鉛欠乏症の治療剤として、また亜鉛補充療法剤として使用される。このため、本発明の点滴静注用製剤の有効成分は、専ら亜鉛である。鉄、銅、マンガン及びヨウ素といったミネラル、特に微量ミネラルは、本発明の効果を妨げないことを限度として含まれていてもよいが、基本的には含まれないことが好ましい。ちなみに、ヒトの血中亜鉛濃度の基準値は８０〜１３０μｇ／ｄＬである。それより低く６０〜８０μｇ／ｄＬ未満であれば低亜鉛血症、さらに６０μｇ／ｄＬ未満であると亜鉛欠乏症であると判断される。
【００２０】
本発明の点滴静注用製剤は、前述する高濃度の亜鉛塩を注射用水または注射用蒸留水に溶解した点滴静注液であり、滅菌された瓶、ガラスアンプルまたはバイアル管等の容器中に封入された状態で販売流通することができる。当該点滴静注用製剤は、使用時（患者に点滴静注する前）に、医療従事者により、生理食塩水で希釈され点滴液として調製されて、使用される。希釈倍率は、点滴液中に亜鉛が０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬの割合で含まれる割合であればよく、希釈倍率として１０倍以上の範囲、好ましくは１０〜２０倍を例示することができる。１回投与あたりの亜鉛の投与量は、制限されないが、１０〜５０ｍｇの範囲から選択することができる。好ましくは１０〜３０ｍｇであり、より好ましくは２５〜３０ｍｇである。例えば、これを１回１００ｍＬの点滴液で静注する場合、点滴液中の亜鉛の濃度として、１回あたり１０〜５０ｍｇ／１００ｍＬ、好ましくは１０〜３０ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは２５〜３０ｍｇ／１００ｍＬである。
【００２１】
なお、制限されないものの、点滴静脈内注射の注入速度は、３３滴／分、つまり１．６６ｍＬ／分となるように設定することが好ましい。この場合、点滴液を静注するのに要する時間はできるだけ短いほうが患者の負担にならないことから、１回あたりの点滴液の量は１００ｍＬ以内に調製することが好ましい。
【００２２】
前記の血中の亜鉛濃度が低下したヒト（被投与者）に対する前記点滴液の投与は、被投与者の血中亜鉛濃度、体重、健康状態などによって異なり、制限されないものの、通常、亜鉛の量に換算して０．２〜０．６ｍｇ／ｋｇ・日を挙げることができる。血中の亜鉛濃度が正常値になるまで、１日１回の投与を３〜７日間継続して投与することが好ましい。
【００２３】
以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温（２５±５℃）、及び大気圧条件下で実施した。なお、特に言及しない限り、以下に記載する「％」は「質量％」、「部」は「質量部」を意味する。
なお、下記の実験は、社会医療法人近森会近森病院の院内倫理委員会審査を経て、使用許諾が得られた患者に対して実施されたものである。
【００２５】
実験例１
硫酸亜鉛７水和物１１０ｍｇを、注射用水５ｍＬに溶解し、希硫酸でｐＨが５．０になるように調整し、５ｍＬ容量の滅菌ガラスアンプルに封入して、透明な点滴静注用製剤を調製した。これを、使用時に生理食塩水で全量が１００ｍＬになるように希釈して点滴液を調製した。生理食塩水で希釈した後も、白濁化（結晶の析出）は確認されなかった。
これを血中の亜鉛濃度が低下している患者１０名に、１日１回１００ｍＬの静注点滴を４〜7日間実施した。いずれの患者も、投与中及び投与後も血管痛を訴えることなく、投与により血中の亜鉛濃度が正常値になることが確認された。  
【００２６】
実験例２
１００ｍＬ容量の有栓メスシリンダーを用いて、表１に記載する濃度になるように、硫酸亜鉛７水和物を注射用水１００ｍＬに溶解し、透明な水溶液を調製した。なお、硫酸亜鉛７水和物の量を４．４で除した値が亜鉛の量に相当する。例えば、硫酸亜鉛７水和物の含有量を亜鉛濃度に換算して、亜鉛０．５％（０．５ｇ／１００ｍＬ）の水溶液のｐＨは５．１であった。これに、水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して、水溶液が白濁し始めたときのｐＨを測定した。水溶液中の亜鉛濃度と水溶液が白濁し始めたｐＨとの関係を表１及び図１に示す。なお、当該実験は、環境温度２０−３０℃のもと行った。ｐＨの測定はコンパクトｐＨ計ＬＡＱＵＡｔｏｗｉｎ（堀場製作所製）を使用した。
【００２７】
【表１】
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この結果から、硫酸亜鉛７水和物の濃度が亜鉛濃度に換算して１０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以下であれば、ｐＨ５．８以下に調整しても白濁しないことが確認された。具体的には、亜鉛濃度１０ｍｇ／ｍＬ以下の硫酸亜鉛７水和物の水溶液はｐＨ５．８以下に調整しても白濁しにくい硫酸亜鉛水溶液を調製することができる。また、亜鉛濃度５ｍｇ／ｍＬ以下の硫酸亜鉛７水和物の水溶液はｐＨ５．８以下を超えてｐＨ５．９以下に調整しても白濁しにくい硫酸亜鉛水溶液を調製することができる。
【要約】      （修正有）【課題】亜鉛補充療法剤、または低亜鉛血症若しくは亜鉛欠乏症の治療に有効に使用できる医薬製剤であって、亜鉛を唯一の有効成分として含む点滴静注用製剤を提供する。【解決手段】亜鉛の薬学的に許容される酸付加塩、及びその水和物からなる群より選択される少なくとも１種を唯一の有効成分として含有する、ｐＨ５．０〜５．８に調整された点滴静注用製剤。【選択図】なし【図１】
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