(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α２，３およびα２，６シアリル化を含み、総シアリル化の約８５％〜９０％がα２，３シアリル化であり、総シアリル化の約１０％〜１５％がα２，６シアリル化である、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む、アジア人患者における不妊症の治療のための薬剤であって、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルおよび６０ｋｇ未満の体重を有すると同定されたアジア人患者に投与され；６μｇの組換えＦＳＨの１日用量で投与される、薬剤。
【請求項２】
不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重を判定するステップ、ならびに規定された血清ＡＭＨレベルおよび体重を有する患者に投薬を施すステップを含む、請求項１に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不妊症の治療のための組成物および医薬製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
体外受精（ＩＶＦ）などの生殖補助医療（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＡＲＴ）技法は周知である。これらのＡＲＴ技法は、一般的に、卵胞のコホートを完全な成熟まで刺激する調節卵巣刺激（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）（ＣＯＳ）のステップを要求する。標準的ＣＯＳレジメンは、早発ＬＨサージを防ぐために、通常では刺激の前および／または間のＧｎＲＨ類似体の投与とともに、卵胞発育を刺激するための単独でのまたは黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性との組み合わせでの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などのゴナドトロピンの投与を含む。ＣＯＳに一般的に用いられる医薬組成物は、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）およびＧｏｎａｌ  Ｆ、尿由来ＦＳＨ、組換えＦＳＨ＋ＬＨ調製物、尿由来メノトロピン［ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）］、ならびに高度精製ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨＰ−ｈＭＧ）を含めた、組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）を含む。ＩＶＦは、重症例では生命を脅かし得る卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）の危険性を伴い得る。
【０００３】
調節卵巣刺激（ＣＯＳ）への女性の応答潜在性を予測する能力は、個別化ＣＯＳプロトコールの開発を可能にし得る。そのような個別化プロトコールは、例えば、刺激への過度の応答を有すると予測される女性におけるＯＨＳＳの危険性を低下させ得、および／または不良応答者として分類される女性における妊娠転帰を改善し得る。抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清濃度は、卵巣予備能の信頼できるマーカーとして現在確立されている。ＡＭＨのレベルの減少は、ＣＯＳの間のゴナドトロピンへの卵巣応答の低下と相関する。さらに、高レベルのＡＭＨは、過度の卵巣応答の優れた予測因子でありかつＯＨＳＳの危険性の指標である。
【０００４】
ＡＲＴを受けている３５歳より下の女性についての予備調査において、ＯＨＳＳを発症する危険性がある女性におけるＣＯＳのための最適なＦＳＨ開始用量を予測するために、ＣＯＮＳＯＲＴ投薬アルゴリズム（基礎ＦＳＨ、ＢＭＩ、年齢、およびＡＦＣを組み込んでいる）が用いられた（Ｏｌｉｖｅｎｎｅｓら、２００９）。用量を個別化することは、十分な卵母細胞産出量および良好な妊娠率につながった。しかしながら、低用量群（７５ＩＵのＦＳＨ）において不十分な応答に起因した高いキャンセル率があり、患者の相当な割合にＯＨＳＳが生じた。
【０００５】
それゆえ、刺激への十分な応答および／またはＯＨＳＳの危険性の減少を提供する個別化ＣＯＳプロトコールの必要性がある。
【０００６】
上で示されるように、標準的ＣＯＳプロトコールは、ＦＳＨの投与を含み得る。ＦＳＨは天然には脳下垂体前葉によって分泌され、卵胞発育および排卵を支える機能を果たす。ＦＳＨは、他の糖タンパク質ホルモンＬＨおよびＣＧにも共通の９２アミノ酸のαサブユニット、ならびに当該ホルモンの生物学的特異性を付与するＦＳＨに固有の１１１アミノ酸のβサブユニットを含む（ＰｉｅｒｃｅおよびＰａｒｓｏｎｓ、１９８１）。各サブユニットは、複合糖質残基の付加によって翻訳後修飾される。両サブユニットは、αサブユニットではアミノ酸５２および７８に、ならびにβサブユニットではアミノ酸残基７および２４に、Ｎ−結合グリカン付着のための２つの部位を持つ（ＲａｔｈｎａｍおよびＳａｘｅｎａ、１９７５、ＳａｘｅｎａおよびＲａｔｈｎａｍ、１９７６）。ゆえに、ＦＳＨは約３０質量％までグリコシル化される（ＤｉａｓおよびＶａｎ  Ｒｏｅｙ．２００１、Ｆｏｘら、２００１）。
【０００７】
閉経後ヒト尿から精製されたＦＳＨは、自然生殖における排卵を促進するためにも生殖補助医療のための卵母細胞を提供するためにも、不妊症治療において長年にわたって用いられている。最近まで、フォリトロピンアルファ（ＧＯＮＡＬ−Ｆ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ／ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）およびフォリトロピンベータ（ＰＵＲＥＧＯＮ／ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ、ＭＳＤ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）など、卵巣刺激のための唯一の認可された組換えＦＳＨ（ｒＦＳＨ）生成物は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に由来した。
【０００８】
存在する様々なアイソフォームの量の差に関係する、ＦＳＨ調製物に伴うかなりの不均質性がある。個々のＦＳＨアイソフォームは、同一のアミノ酸配列を呈するが、それらが翻訳後修飾される程度に差があり；特定のアイソフォームは、糖質分岐構造の不均質性および異なる量のシアル酸（末端糖類）組み込みによって特徴付けされており、その両方とも特異的アイソフォーム生物活性に影響するように見える。
【０００９】
天然ＦＳＨのグリコシル化は非常に複雑である。天然由来の下垂体ＦＳＨにおけるグリカンは、１、２、３、および４分岐グリカンの組み合わせを含み得る広範な構造を含有し得る（ＰｉｅｒｃｅおよびＰａｒｓｏｎｓ、１９８１．Ｒｙａｎら、１９８７．ＢａｅｎｚｉｇｅｒおよびＧｒｅｅｎ、１９８８）。グリカンは、さらなる修飾：コアフコシル化、バイセクティンググルコサミン、アセチルラクトサミンを有して伸長した鎖、部分的または完全なシアリル化、α２，３およびα２，６結合を有するシアリル化、ならびにガラクトースの代わりに置換された硫酸化ガラクトサミンを持ち得る（Ｄａｌｐａｔｈａｄｏら、２００６）。さらに、個々のグリコシル化部位におけるグリカン構造の分布間に差がある。同等レベルのグリカン複雑性が、個体の血清に由来するおよび閉経後女性の尿に由来するＦＳＨにおいて見い出されている（Ｗｉｄｅら、２００７）。
【００１０】
組換えＦＳＨ生成物のグリコシル化は、宿主細胞株に存在するグリコシルトランスフェラーゼの範囲を反映する。操作されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）に由来する市販のｒＦＳＨ生成物は、天然生成物に見い出されるものよりも限定された範囲のグリカン修飾を有する。ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨに見い出されるグリカン不均質性の低下の例には、バイセクティンググルコサミンの欠如、ならびにコアフコシル化およびアセチルラクトサミン伸長の程度の低下が含まれる（Ｈａｒｄら、１９９０）。加えて、ＣＨＯ細胞は、α２，３結合を用いてしかシアル酸を付加することしかできず（Ｋａｇａｗａら、１９８８、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９８８、Ｓｖｅｎｓｓｏｎら、１９９０）；ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨは、α２，３結合シアル酸のみを含み、α２，６結合シアル酸を含まない。
【００１１】
ゆえに、ＣＨＯ細胞由来ＦＳＨは、α２，３およびα２，６結合シアル酸が前者優位で混合したグリカンを含有する天然に生成されたＦＳＨ（例えば、ヒト下垂体／血清／尿ＦＳＨ）とは異なる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本出願人らは、ＷＯ２００９／１２７８２６Ａとして公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号の主題であるヒト細胞株由来組換えＦＳＨを開発した。ｒＦＳＨおよびα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を操作することによって、α２，３およびα２，６結合シアル酸の両方が混合した組換えＦＳＨを作製した。発現生成物は強酸性であり、α２，３およびα２，６結合シアル酸の両方の混合を持ち；後者は、内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供される。α２，３またはα２，６というシアル酸結合のタイプは、ＦＳＨの生物学的クリアランスに劇的な影響を有し得ることが見い出された。α２，３およびα２，６結合シアル酸の両方が混合した組換えＦＳＨは、従来のＣＨＯ細胞において発現したｒＦＳＨに対して２つの利点を有する：第一に、２種のシアリルトランスフェラーゼの組み合わされた活性に起因して、物質がより高度にシアリル化される；および第二に、物質が天然ＦＳＨとより酷似している。これは、α２，３結合シアル酸のみを生成し（Ｋａｇａｗａら、１９８８、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９８８、Ｓｖｅｎｓｓｏｎら、１９９０）かつ減少したシアル酸含有量を有する（Ｕｌｌｏａ−Ａｇｕｉｒｒｅら、１９９５、Ａｎｄｅｒｓｅｎら、２００４）ＣＨＯ細胞由来組換え生成物と比較して、生物学的により適当である可能性がある。
【００１３】
ＷＯ２００９／１２７８２６Ａとして公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号の主題であるヒト細胞株由来組換えＦＳＨのアミノ酸配列は、天然のままの配列であり、天然ヒトＦＳＨおよび既存のＣＨＯ由来ｒＦＳＨ生成物と同一である。しかしながら、本出願人らは、α２，３およびα２，６結合シアル酸の両方の混合を有するヒト由来組換えＦＳＨ生成物（すなわち、例えばヒト細胞株を操作することによって作製されたヒト細胞株において生成されたまたは発現した組換えＦＳＨ）が、（例えば、個別化）ＣＯＳプロトコールにおいて利用された場合に特に効果的であり得ることを見い出した。
【００１４】
２０１６年１２月１３日、欧州委員会（ＥＣ）は、体外受精（ＩＶＦ）または卵細胞質内精子注入（ｉｎｔｒａｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｓｐｅｒｍ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（ＩＣＳＩ）サイクルなどの生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている女性における多卵胞の発育のための調節卵巣刺激における使用のための、ヒト細胞株由来組換え卵胞刺激ホルモン（ヒトｒＦＳＨ）であるＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（フォリトロピンデルタ、ＦＥ９９９０４９としても知られる）に対する販売承認を与えた。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）は、ヒト細胞株に由来した最初のｒＦＳＨである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（フォリトロピンデルタ）生成物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８号に開示される方法によって生成される。
【００１５】
ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における、２つの、調節、無作為化、評価者盲検、並行群対照、多施設の第２相抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）階層化試験が、ＦＥ９９９０４９と回収される卵母細胞の数との用量応答関係性を判定する目的で、１つは欧州において、１つは日本において行われた。両試験において、無作為化は、スクリーニング時のＡＭＨレベルに従って階層化された；低ＡＭＨ（５．０〜１４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）または高ＡＭＨ（１５．０〜４４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）。欧州の用量応答第２相試験では、５．２μｇ／日〜１２．１μｇ／日に及ぶ５つの用量のＦＥ９９９０４９が検討され、認可されたｒＦＳＨ生成物の参照群（ＧＯＮＡＬ−Ｆ、１５０ＩＵ／日）も含まれた。日本の用量応答第２相試験では、３つの用量のＦＥ９９９０４９（６μｇ／日、９μｇ／日、および１２μｇ／日）が検討され、認可されたｒＦＳＨ生成物の標準療法（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ、１５０ＩＵ／日）も含まれた。現在のところ、フォリトロピンベータ（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ）は、ＩＶＦ／ＩＣＳＩサイクルにおける調節卵巣刺激のための日本において認可された唯一の医療製品である。
【００１６】
欧州および日本の第２相試験において、１日用量は刺激期間を通じて固定された。両試験において、回収される卵母細胞の数に対するＦＥ９９９０４９についての統計的に有意な用量応答関係性が、集団全体に対しておよび各ＡＭＨ無作為化階層に対して観察された。許容される妊娠率が、全ＦＥ９９９０４９用量に関して達成された。さらに、観察されたＦＥ９９９０４９用量応答プロファイルは、欧州の試験および日本の試験において類似していた。
【００１７】
この作業により、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（登録商標）（フォリトロピンデルタ、ＦＥ９９９０４９）生成物を投薬するための個別化ＣＯＳプロトコールの開発が可能となった。
【００１８】
本出願人らは、移植のための２個の高品質の卵母細胞の選択を可能にするために、一般的に９個近くの卵母細胞を回収する必要があることを見い出した。
【００１９】
本出願人らは、低ＡＭＨ（ＡＭＨ＜リットルあたり１５ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する対象に関して、これを達成するためにかなり高用量のフォリトロピンデルタ（例えば、１２μｇ）が要求されることを見い出した。この用量で、８〜１４個の卵母細胞が、低ＡＭＨを有する対象の６０％から回収されるであろう。これは、８〜１４個の卵母細胞が対象の３３％のみから回収される、１５０ＩＵのＧｏｎａｌ−ｆを用いて治療された低ＡＭＨを有する対象の治療と比べて、予想外のかつ有意な改善である。本出願人らは、患者の体重に従ってこの用量を調整する必要がないことを見い出した。
【００２０】
しかしながら、集団の６０％（および、不妊症に対して治療された３０歳を下回る女性の８０％）は、高ＡＭＨ（つまり、≧１５ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨ）を有する。これらの対象に関しては、一般的に、平均９〜１１個の卵母細胞を回収することがかなり直接的であり；刺激プロトコールに関する問題はＯＨＳＳの危険性である。本出願人らは、低用量のフォリトロピンデルタを投薬された患者において、回収される卵母細胞と対象の体重との間に関係性があることを見い出した。これは、固定用量のＦＳＨを用いた治療（当技術分野において通常である）に伴う危険性があり得ることを意味する。本出願人らは、公知の治療プロトコールと比較して許容されるまたは改善された卵母細胞回収を有する改善された安全性プロファイル（ＯＨＳＳの危険性の低下）を提供する、ＦＳＨの用量とＡＭＨレベルと対象の重量との間の関係性を確立した。
【００２１】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥの用法用量は、各患者に対して個別化され、望ましい安全性／有効性プロファイルを伴う卵巣応答を獲得することを目指す、すなわち回収される卵母細胞の十分な数を達成することおよび卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）を防ぐ介入を低下させることを目指す。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥはマイクログラムで投薬される。
【００２２】
最初の治療サイクルに関して、個々の１日用量は、女性の血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）濃度および彼女の体重に基づいて決定される。用量は、Ｒｏｃｈｅ製の以下の診断テスト：ＥＬＥＣＳＹＳ  ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイによって測定されたＡＭＨの最近の判定（すなわち、過去１２ヶ月以内）に基づくべきである。個々の１日用量は、刺激期間を通じて維持されるべきである。
【００２３】
ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する女性に関して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥの１日用量は、体重に関係なく１２マイクログラムである。
【００２４】
ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する女性に関して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥの１日用量は、増加するＡＭＨ濃度によって０．１９から０．１０マイクログラム／ｋｇに減少する（表１、下記）。
【００２５】
用量は、注射ペンの投薬目盛に合わせるために、四捨五入して０．３３マイクログラムまでの概数にされるべきである。最初の治療サイクルに対する最大１日用量は１２マイクログラムである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ用量の算出に関して、体重は、刺激の開始直前に、靴およびオーバーコートなしで測定されるべきである。
【００２６】
【表１】
0006856819.tif 000002
【００２７】
ＡＭＨ濃度は、ｐｍｏｌ／Ｌで表現されるべきであり、かつ四捨五入して整数にされるべきである。ＡＭＨ濃度がｎｇ／ｍＬである場合、濃度は、使用前に７．１４を掛けることによってｐｍｏｌ／Ｌ（ｎｇ／ｍＬ×７．１４＝ｐｍｏｌ／Ｌ）に変換されるべきである。
【００２８】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥを用いた治療は、月経出血の開始後２または３日目に開始されかつ十分な卵胞発育（≧３個の卵胞≧１７ｍｍ）が達成されるまで継続されるべきであり、それは平均で治療の９日目までである（５〜２０日間に及ぶ）。２５０マイクログラムの組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）または５，０００ＩＵのｈＣＧの単回注射を施して、最終卵胞成熟を誘発する。過度の卵胞発育（≧２５個の卵胞≧１２ｍｍ）を有する患者において、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥを用いた治療は停止されるべきであり、ｈＣＧを用いた最終卵胞成熟の誘引は実施されるべきではない。
【００２９】
後続の治療サイクルに関して、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥの１日用量は、前のサイクルにおける患者の卵巣応答に従って維持されるまたは修正されるべきである。患者が、ＯＨＳＳを発症せずに前のサイクルにおいて十分な卵巣応答を有した場合、同じ１日用量が用いられるべきである。前のサイクルにおいて卵巣低応答の場合、後続のサイクルにおける１日用量は、観察された応答の程度に従って２５％または５０％増加されるべきである。前のサイクルにおいて卵巣過剰応答の場合、後続のサイクルにおける１日用量は、観察された応答の程度に従って２０％または３３％減少されるべきである。前のサイクルにおいてＯＨＳＳを発症したまたはＯＨＳＳの危険性があった患者では、後続のサイクルに対する１日用量は、ＯＨＳＳまたはＯＨＳＳの危険性が生じたサイクルの用量よりも３３％下回る。最大１日用量は２４マイクログラムである。
【００３０】
女性の血清ＡＭＨおよび体重に基づくＦＥ９９９０４９個別化投薬レジメンの有効性および安全性は、欧州、北米、および中南米を含めた１１ヶ国において行われた大規模な第３相試験ＥＳＴＨＥＲ−１（欧州および世界の他の国々における、証拠に基づくヒトｒＦＳＨを用いた刺激試験（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｂａｓｅｄ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｍａｎ  ｒＦＳＨ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｔ  ｏｆ  Ｗｏｒｌｄ））において確認されている。ＥＳＴＨＥＲ−１試験は、以下の治療：１）刺激を通じて固定された１日用量を用いたその個別化投薬レジメンにおけるＦＥ９９９０４９、または２）１５０ＩＵ／日の標準的開始用量での、その後に刺激の間の対象の卵胞応答に基づく用量調整が続く、認可されたＣＨＯ由来ｒＦＳＨ生成物（フォリトロピンアルファ、ＧＯＮＡＬ−Ｆ）、のうちの一方を用いた調節卵巣刺激に１：１に無作為化された１，３２６人のＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者において行われた。その個別化投薬レジメンにおけるＦＥ９９９０４９は、進行中の妊娠率（３０．７％対３１．６％）および進行中の着床率（３５．２％対３５．８％）に関して、フォリトロピンアルファよりも劣っていないと実証された。集団全体に関して、ＦＥ９９９０４９に対して１０．０およびフォリトロピンアルファに対して１０．４という平均を有して、回収される卵母細胞の数の観点において治療群の間に統計的に有意な差はなかった。それにもかかわらず、フォリトロピンアルファと比較した個別化ＦＥ９９９０４９投薬レジメンは、８．０対７．０という平均を有して、ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者（低応答の危険性がある集団）の間で統計的に有意により多くの回収される卵母細胞、および１１．６対１３．３という平均を有して、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者（過剰応答の危険性がある集団）の間で統計的に有意により少ない卵母細胞につながった。ＦＥ９９９０４９療法を用いた卵巣応答のこの推移についての即時の臨床的関連性は、フォリトロピンアルファと比較して、極端な卵巣応答を有する統計的に有意により少ない患者として、すなわち、ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間で＜４個の卵母細胞（１２％対１８％）、およびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間で≧１５個または≧２０個の卵母細胞（２８％対３５％、および１０％対１６％）として実現された。ＦＥ９９９０４９に対して８〜１４個の卵母細胞として規定される適当な卵巣応答を有する患者のパーセンテージは、フォリトロピンアルファと比較して、ＦＥ９９９０４９を用いて治療された統計的に有意により多くの患者によって到達された、すなわち、ＦＥ９９９０４９に対する固定用量の個別化投薬レジメンとは対照的に、フォリトロピンアルファ群における患者の３７％に対する刺激の間の用量調整の遂行にもかかわらず、４３％対３８％。ＣＨＯ由来ｒＦＳＨ生成物群と比較して、ＦＥ９９９０４９群における統計的に有意により低い総ゴナドトロピン用量が観察され、それぞれ９０μｇおよび１０４μｇの平均を有した。
【００３１】
ゴナドトロピン治療に伴う最も深刻な危険性は卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）である。全体として、ＥＳＴＨＥＲ−１第３相試験において、ＦＥ９９９０４９サイクルの４．４％およびフォリトロピンアルファサイクルの６．５％において、ＯＨＳＳおよび／または早期ＯＨＳＳの予防的介入が生じた。中程度／重度のＯＨＳＳおよび／または早期ＯＨＳＳに対する予防的介入は、ＦＥ９９９０４９およびフォリトロピンアルファを用いた治療サイクルのそれぞれ３．３％および５．６％の発生率で観察された。
【００３２】
以前の調査により、日本人患者における５％〜２８．３％のＯＨＳＳ率が報告されている。日本におけるＦＥ９９９０４９第２相試験において、中程度／重度の早期ＯＨＳＳの発生率は、ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における対象に対して１９．５％であった。ＯＨＳＳ発生率報告のばらつきにもかかわらず、日本人ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における高いＯＨＳＳ発生率は、より安全なＯＨＳＳプロファイルを有する治療選択肢の日本における明確な必要性を示している。ＥＳＴＨＥＲ−１第３相試験における１，３００サイクルを上回る数に基づき、ＦＥ９９９０４９の個別化投薬レジメンは、ＣＨＯ由来ｒＦＳＨ生成物の標準的レジメンと比較して、早期ＯＨＳＳおよび／または早期ＯＨＳＳに対する予防的介入を有する対象の割合の統計的に有意な低下と関連付けられ、ＦＥ９９９０４９群における４．７％およびフォリトロピンアルファ群における６．２％の発生率を有した。
【００３３】
多くのアジア集団（例えば、日本、中国、韓国、およびインド）において、多くの女性は、米国および西欧における女性と比較して低い体重を有する。それゆえ、欧州における一般的集団に適した固定用量をアジア人／日本人患者に投与することは、これらのより軽量な患者が、用量／ｋｇ体重の観点からあまりにも高い用量のＦＳＨを受けることにつながり得る危険性がある。これは今度は、これらの患者における過剰応答およびＯＨＳＳの危険性につながり得る。伝統的な「固定用量」ＦＳＨプロトコールは、日本における報告されるいくらか高いＯＨＳＳ率の要因であり得る。
【００３４】
患者は体重によって投薬されるため、表Ａに示された用量プロトコールは、この危険性を軽減するのをいくらか助ける。しかしながら、非常に低用量のゴナドトロピンは、不十分な卵胞誘導および卵巣応答の不良と潜在的に関連している。それゆえ、表Ａのプロトコールに従った投薬は、高ＡＭＨを有する非常に軽量な患者が、有効性の視点から準最適であり得る用量のＦＳＨを受けることにつながり得る危険性がある。それゆえ、これらの患者（彼らは高ＡＭＨおよび低体重を有するため、この危険性に陥る傾向がより高くあり得る）における過剰刺激およびＯＨＳＳの危険性を低下させると同時に、高ＡＭＨを有するより軽量な患者（重量＜６０ｋｇ）の効果的な投薬の必要性がある。
【００３５】
本出願人らは、（ＡＭＨおよび体重に基づき）表Ａに示された個別化ＦＥ９９９０４９投薬レジメンに従って＜６μｇのＦＥ９９９０４９を受けているであろうが、実際には無作為化どおりに６μｇのＦＥ９９９０４９または１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭのいずれかを受けた、上述の日本の第２相試験（下記の実施例２も参照されたい）における患者を同定した。これは、患者のごく限られた数のみであった（６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人の患者、および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人の患者）。驚くべきことに、１５個の卵母細胞またはそれを上回る数の卵巣応答は、６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人の患者のいずれにおいても観察されなかったが、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人中２人の患者（６６．７％）において観察された。また驚くべきことに、ＧｎＲＨアゴニストによる誘引を要求する過度の卵胞発育は、６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人の患者のいずれにおいても観察されなかったが、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人中１人の患者（３３．３％）において観察された。早期ＯＨＳＳは、６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人中１人の患者（２０．０％）に対して、および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人中１人の患者（３３．３％）に対して報告された。これらのデータは、体重＜６０ｋｇおよびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有するそうした患者を含めた、日本人ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における６μｇのＦＥ９９９０４９の安全でかつ有効な使用を支持する。
【００３６】
本出願人らは、低体重を有する日本人患者の過少量投薬を回避することを意図して、日本人集団におけるより低い体重を説明する６μｇという最小用量を特定し、それによってこれらの患者における有効性を維持し、同時にＯＨＳＳなどの副作用を回避することが可能であることを驚くべきことに見い出した。この技術的効果は、任意のアジア集団、または実際には、患者の民族的背景に関係なく、低体重および高ＡＭＨを有する患者を含む任意の集団に適用されると解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明によれば、第一の態様において、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量またはそれと同等の１日用量を含む、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）および体重＜６０ｋｇを有する患者（例えば、女性患者）における不妊症の治療における使用のための組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。好ましくは、組成物は、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量を含む。より好ましくは、組成物は、６μｇの組換えＦＳＨの１日用量を含む。
【００３８】
不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重を判定するステップ（または複数のステップ）を含み得る。不妊症の治療は、規定された血清ＡＭＨレベルおよび体重を有する患者に投薬を施すステップを含み得る。例えば、不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重を判定するステップ（または複数のステップ）、ならびにＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）および体重＜６０ｋｇ［例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ］を有する患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００３９】
患者の血清ＡＭＨレベルを判定するステップは、投薬が患者に最初に施される最高で１２ヶ月前に行われ得る。好ましくは、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ  ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照されたい）によって判定される（測定される）。患者の体重を判定するステップは、投薬が患者に最初に施される直前（例えば、０〜２日前）に行われ得る。患者の体重を判定するステップは、周知であるように、体重計を用い得る。
【００４０】
組成物（例えば、医薬組成物）は、体重＜５９ｋｇ、例えば＜５６ｋｇ、例えば＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ、例えば＜４２ｋｇ、例えば＜３１．５ｋｇを有する患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。組成物（例えば、医薬組成物）は、４０〜５９．９ｋｇの体重を有する患者における不妊症の治療のための、例えば４５〜５５ｋｇの体重を有する患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。組成物は、ＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。
【００４１】
好ましくは、組成物（例えば、医薬組成物）は、体重＜５２ｋｇ（例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ）を有し、かつＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する患者における不妊症の治療のための使用のためのものである。この例において、不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重を判定するステップ、ならびにＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌおよび体重＜５２ｋｇを有する患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００４２】
本発明によれば、さらなる態様において、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量またはそれと同等の１日用量を含む、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定され、かつ体重＜６０ｋｇを有すると（治療前に）同定された患者（例えば、女性患者）における不妊症の治療における使用のための組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。好ましくは、組成物は、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量を含む。より好ましくは、組成物は、６μｇの組換えＦＳＨの１日用量を含む。
【００４３】
不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップを含み得る。不妊症の治療は、規定された血清ＡＭＨレベルおよび体重を有すると同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。例えば、不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップ、ならびにＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定され、かつ体重＜６０ｋｇ［例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ］を有すると（治療前に）同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００４４】
患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップは、投薬が患者に最初に施される直前（例えば、０〜２日前）に行われ得る。患者を同定するステップは、以前に判定された血清ＡＭＨレベル（例えば、投薬が患者に最初に施される最高で１２ヶ月前に判定された血清ＡＭＨレベル）に基づき得る。好ましくは、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ  ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照されたい）によって判定される（測定される）。患者を同定するステップは、投薬が患者に最初に施される直前（例えば、０〜２日前）に判定された患者の体重に基づき得る。患者の体重を判定するステップは、周知であるように、体重計を用い得る。
【００４５】
組成物（例えば、医薬組成物）は、体重＜５９ｋｇ、例えば＜５６ｋｇ、例えば＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ、例えば＜４２ｋｇ、例えば＜３１．５ｋｇを有すると（治療前に）同定された患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。組成物（例えば、医薬組成物）は、４０〜５９．９ｋｇの体重を有すると（治療前に）同定された患者における不妊症の治療のための、例えば４５〜５５ｋｇの体重を有する患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。組成物は、ＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌを有すると（治療前に）同定された患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。
【００４６】
好ましくは、組成物（例えば、医薬組成物）は、体重＜５２ｋｇ（例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ）を有すると（治療前に）同定され、かつＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定された患者における不妊症の治療のための使用のためのものである。この例において、不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップ、ならびにＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌを有すると（治療前に）同定されかつ体重＜５２ｋｇを有すると（治療前に）同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００４７】
好ましくは、ＦＳＨは組換えＦＳＨ（ｒＦＳＨ）である。好ましくは、ｒＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株由来組換えＦＳＨ）は、α２，３およびα２，６シアリル化を含む。本発明による使用のためのＦＳＨ（ｒＦＳＨ）は、α２，３シアリル化である、総シアリル化の１％〜９９％を有し得る。本発明によるＦＳＨ（ｒＦＳＨ）は、α２，６シアリル化である、総シアリル化の１％〜９９％を有し得る。好ましくは、総シアリル化の８０〜９５％、例えば８０〜９０％、例えば８２〜８９％、例えば８５〜８９％はα２，３シアリル化である。好ましくは、総シアリル化の５〜２０％、例えば１０〜２０％、例えば１１〜１８％、例えば１１〜１５％はα２，６シアリル化である。シアリル化によって、それは、ＦＳＨ糖質構造に存在するシアル酸残基の量を意味する。α２，３シアリル化とは２，３位におけるシアリル化（当技術分野において周知であるように）を、α２，６シアリル化とは２，６位におけるシアリル化（また当技術分野において周知である）を意味する。ゆえに、「総シアリル化の％がα２，３シアリル化であり得る」とは、２，３位においてシアリル化されている、ＦＳＨに存在するシアル酸残基の総数の％を指す。「α２，６シアリル化である、総シアリル化の％」という用語は、２，６位においてシアリル化されている、ＦＳＨに存在するシアル酸残基の総数の％を指す。ｒＦＳＨは、単一アイソフォームとしてまたはアイソフォームの混合物として存在し得る。
【００４８】
組成物は、アジア人患者（例えば、日本人、中国人、朝鮮人、インド人患者、例えば漢、大和、または朝鮮民族の患者）における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。
【００４９】
本発明によれば、さらなる態様において、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、好ましくは組換えＦＳＨを含む、アジア人（例えば、日本人、中国人、朝鮮人、インド人）患者における不妊症の治療のための薬剤であって、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベル（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定され、かつ６０ｋｇ未満の体重を有すると（治療前に）同定されたアジア人（例えば、日本人、中国人、朝鮮人、インド人）患者に投与され；６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量またはそれと同等の１日用量で投与される薬剤が提供される。好ましくは、１日用量は、６〜８μｇの組換えＦＳＨである。より好ましくは、１日用量は、６μｇの組換えＦＳＨである。
【００５０】
不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップを含み得る。不妊症の治療は、規定された血清ＡＭＨレベルおよび体重を有すると同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。例えば、不妊症の治療は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップ、ならびにＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定され、かつ体重＜６０ｋｇ［例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ］を有すると（治療前に）同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００５１】
患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップは、投薬が患者に最初に施される直前（例えば、０〜２日前）に行われ得る。患者を同定するステップは、以前に判定された血清ＡＭＨレベル（例えば、投薬が患者に最初に施される最高で１２ヶ月前に判定された血清ＡＭＨレベル）に基づき得る。好ましくは、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ  ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから入手可能、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照されたい）によって判定される（測定される）。患者を同定するステップは、投薬が患者に最初に施される直前（例えば、０〜２日前）に判定された患者の体重に基づき得る。患者の体重を判定するステップは、周知であるように、体重計を用い得る。
【００５２】
本明細書において、「刺激の初日」とも称される「治療の初日」とは、（例えば、組換え）ＦＳＨの投薬が患者に施される最初の日を指す。治療（刺激）の初日は、患者の月経周期の１、２、または３日目、好ましくは２日目または３日目に行われ得る。言い換えれば、治療（刺激）の初日は、当技術分野において周知であるように、患者が月経出血を始めた１、２、または３日後、好ましくは２または３日後であり得る。
【００５３】
ＦＳＨの投薬は、治療の初日に開始し、２〜２０日間継続し得る、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間継続する。ＦＳＨの投薬は、治療の初日に開始し、７〜１３日間、例えば９〜１３日間、例えば１０〜１３日間、例えば１０〜１１日間継続し得る。ＦＳＨの投薬は、上述の１日用量と同等の用量で施され得る。例えば、組成物は、３日ごとに１８μｇのＦＳＨの用量での投与のため（例えば、１、４、７日目などの投与のため）のものであり得る。
【００５４】
組成物（例えば、医薬組成物）または薬剤は、ＦＳＨを用いた治療の初日より前に、内因性ゴナドトロピン生成を抑制する（異なる）医薬組成物を用いた患者の事前治療の後（例えば、対象が、ステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト等を用いて（事前）治療された後）に投与され得る。本明細書において、「事前治療された」または「事前治療」という用語は、ＦＳＨおよびｈＣＧを用いた治療の初日より前に、内因性ゴナドトロピン生成を抑制する医薬組成物の投与を指す。これは当技術分野において周知である。ゆえに、組成物（例えば、医薬組成物）または薬剤は、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、シナレル（Ｓｙｎａｒｅｌ）、リュープロン（Ｌｕｐｒｏｎ）、デカペプチル（Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ））の投与の（例えば投与の開始の、例えば連日投与の開始の）１２〜１６、例えば１３〜１５、例えば１４日後の投与のためのものであり得る。生成物は、ＧｎＲＨアゴニストとの投与のためのものであり得る。
【００５５】
他の例において、組成物（例えば、医薬組成物）または薬剤は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、セトロレリクス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ））の投与の前の投与のための、例えばＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５または６日前の投与のためのものであり得る。生成物は、ＧｎＲＨアンタゴニストとの投与のためのものであり得る。
【００５６】
好ましくは、組成物（例えば、医薬組成物）または薬剤は、最終卵胞成熟を誘発する高（排卵）用量のｈＣＧ（例えば４，０００〜１１，０００ＩＵのｈＣＧ、例えば５，０００ＩＵのｈＣＧ、１０，０００ＩＵのｈＣＧ等；または１５０〜３５０マイクログラムの組換えｈＣＧ、例えば２５０マイクログラムの組換えｈＣＧ）の投与の前の投与のためのものである。
【００５７】
上記の用量は、患者の（対象の）最初の刺激プロトコールにおける不妊症の治療のためのものであり得る。さらなる刺激サイクルに関して、用量は、最初のサイクルにおける実際の卵巣応答に従って調整され得ると解されるであろう。
【００５８】
本出願人らは、特異的特徴を有する特異的用量の組換えＦＳＨを用いて、患者を彼らの特異的ＡＭＨレベルに基づいて治療し、それによって、刺激への十分な応答の可能性を増加させ（例えば、低応答潜在性を有する患者において）、および／またはＯＨＳＳの危険性を減少させる（例えば、高応答者または過度応答者として分類される患者において）、「個別化」ＣＯＳプロトコールを考案した。
【００５９】
ＡＭＨの血清レベルは、当技術分野において公知の任意の方法によって判定され得る（例えば、測定され得る）。血清ＡＭＨレベルは、キットであるＡＭＨ  Ｇｅｎ−ＩＩ酵素結合免疫吸着アッセイ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｔｅｘａｓ）を用いて測定され得る。このアッセイは、１．１ｐｍｏｌ／Ｌの定量下限を有して０．５７ｐｍｏｌ／Ｌよりも大きなＡＭＨ濃度を検出し得る。血清ＡＭＨレベルは、自動ＡＭＨ  ＡＣＣＥＳＳアッセイ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｔｅｘａｓ）を用いて測定され得る。好ましくは、血清ＡＭＨレベルは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＡＭＨアッセイを用いて測定される。他のアッセイを用いてもよい。
【００６０】
本明細書において、血清ＡＭＨ値は、一般的にｐｍｏｌ／Ｌを単位として記述される。これは、１ｎｇ／ｍｌ  ＡＭＨ＝７．１ｐｍｏｌ／Ｌ  ＡＭＨという変換式を用いてｎｇ／ｍＬに変換され得る。
【００６１】
本明細書において、「患者」および「対象」という用語は互換可能に用いられる。
【００６２】
本明細書において、「不妊症の治療」という用語は、調節卵巣刺激（ＣＯＳ）、または調節卵巣刺激（ＣＯＳ）の１つのステップもしくはステージを含む方法、例えば子宮内授精（ＩＵＩ）、体外受精（ＩＶＦ）、または卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）による不妊症の治療を含む。「不妊症の治療」という用語は、排卵誘発（ＯＩ）による、または排卵誘発（ＯＩ）の１つのステップもしくはステージを含む方法による不妊症の治療を含む。「不妊症の治療」という用語は、子宮内膜症、例えばステージＩもしくはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象における、および／または無排卵性不妊症、例えばＷＨＯタイプＩＩ無排卵性不妊症を有する対象における、および／または男性要因不妊症を有するパートナーを有する対象における不妊症の治療を含めた、卵管性不妊症または原因不明の不妊症における不妊症の治療を含む。生成物（または組成物）は、子宮内膜症を有する対象における、例えば子宮内膜症の様々なステージに対する米国生殖医学会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（ＡＳＲＭ）分類システムによって定義されるステージＩまたはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象における（ステージＩＶ最も重度；ステージＩ最も軽度）［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：１９９６．Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  １９９７；６７、８１７  ８２１．］、不妊症の治療（および／または調節卵巣刺激）のための（における使用のための）ものであり得る。
【００６３】
組成物または薬剤は、卵胞期初期に１〜１６ＩＵ／Ｌ、例えば１〜１２ＩＵ／Ｌの正常な血清ＦＳＨレベルを有する対象における不妊症の治療（および／または調節卵巣刺激）のための（における使用のための）ものであり得る。
【００６４】
組成物または薬剤は、１８〜４２歳、例えば２５〜３７歳の対象における不妊症の治療（および／または調節卵巣刺激）のための（における使用のための）ものであり得る。生成物は、ＢＭＩ＞１かつＢＭＩ＜３５ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えばＢＭＩ＞１８かつＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えばＢＭＩ＞２０かつＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する対象における不妊症の治療（および／または調節卵巣刺激）のための（における使用のための）ものであり得る。
【００６５】
ｒＦＳＨは、ヒト細胞株、例えばＰｅｒ．Ｃ６細胞株、ＨＥＫ２９３細胞株、ＨＴ１０８０細胞株等において生成され得るまたは発現され得る。これは、シアリル化を保持するための例えば細胞成長培地の取扱いおよび制御が公知の工程に関してよりも重大性が低くあり得るため、生成方法を簡略化し得る（かつ、より効率的にし得る）。方法は、公知のｒＦＳＨ生成物の生成と比較して、生成される塩基性ｒＦＳＨがほとんどないためより効率的でもあり得；より多くの酸性ｒＦＳＨが生成され、塩基性ＦＳＨの分離／除去は問題となることが少ない。ｒＦＳＨは、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）由来細胞株、または改変ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株において生成され得るまたは発現され得る。ヒト細胞株（例えば、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株、ＨＥＫ２９３細胞株、ＨＴ１０８０細胞株等）において生成されるまたは発現されるｒＦＳＨは、［細胞株の］内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供されるいくらかのα２，６結合シアル酸（α２，６シアリル化）を含むと考えられ、かつ内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供されるいくらかのα２，３結合シアル酸（α２，３シアリル化）を含むと考えられる。細胞株は、α２，３−シアリルトランスフェラーゼを用いて修飾され得る。細胞株は、α２，６−シアリルトランスフェラーゼを用いて修飾され得る。あるいはまたは加えて、ｒＦＳＨは、［細胞株の］内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供されるα２，６結合シアル酸（α２，６シアリル化）を含み得る。本明細書において、「ヒト由来組換えＦＳＨ」という用語は、ヒト細胞株において生成されるまたは発現される組換えＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株を操作することによって作製された組換えＦＳＨ）を意味する。
【００６６】
ｒＦＳＨは、α２，３−および／またはα２，６−シアリルトランスフェラーゼを用いて生成され得る。例では、ｒＦＳＨは、α２，３−シアリルトランスフェラーゼを用いて生成される。ｒＦＳＨは、内因性シアリルトランスフェラーゼ活性によって提供されるα２，６結合シアル酸（α２，６シアリル化）を含み得る。
【００６７】
組成物は医薬組成物であり得る。医薬組成物は不妊症の治療のためのものである。不妊症の治療は、生殖補助医療（ＡＲＴ）、排卵誘発、または子宮内授精（ＩＵＩ）を含み得る。医薬組成物は、例えば、公知のＦＳＨ調製物が用いられる医学的適応症において用いられ得る。
【００６８】
組成物または薬剤は、薬物投与の任意の経路、例えば経口、直腸、非経口、経皮（例えば、パッチ技術）、静脈内、筋肉内、皮下、嚢内（ｉｎｔｒａｓｕｓｔｅｒｎａｌ）、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴）のためのまたは口腔用もしくは鼻腔用スプレーとしての、周知の組成物に製剤化され得る。典型的な組成物は、他の中でもとりわけ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１５編（Ｍａｔｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９７５）、１４０５〜１４１２および１４６１〜８７ページ、ならびに国民医薬品集ＸＩＶ第１４編（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９７５）に記載される、塩および防腐剤、バッファー等を含めた水溶液、非毒性の賦形剤など、薬学的に許容される担体を含む。
【００６９】
適切な水性および非水性の薬学的な担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。本発明の組成物または薬剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、および分散剤などであるがそれらに限定されない添加物も含有し得る。抗細菌剤および抗真菌剤が微生物の成長を防ぐために含まれ得、例えばｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含む。防腐剤が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノール、および／またはｍ−クレゾールが好ましく；しかしながら、防腐剤は、決してこれらの例に限定されるわけではない。さらに、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましくあり得る。
【００７０】
組成物または薬剤は、Ｎａ＋もしくはＫ＋塩、またはその組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩をさらに含み得る。好ましくは、塩はＮａ＋塩、例えばＮａＣｌまたはＮａ２ＳＯ４である。
【００７１】
好ましくは、組成物または薬剤は、組換えＦＳＨ、ならびにポリソルベート２０、Ｌ−メチオニン、フェノール、硫酸二ナトリウム、およびリン酸ナトリウムバッファーのうちの１つまたは複数を含む。
【００７２】
ある場合には、持続的作用をもたらすために、皮下または筋肉内注射からのＦＳＨ（および、存在する場合には他の活性成分）の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、ＦＳＨの吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、それは今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与されたＦＳＨ組み合わせ形態の遅延性吸収は、油ビヒクル中にＦＳＨ組み合わせを溶解するまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にＦＳＨ（および、存在する場合には他の物質）のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製され得る。ＦＳＨ対ポリマーの比率および採用される特定のポリマーの性質に依存して、ＦＳＨ放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリビニルピロリドン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）等が含まれる。注射可能なデポー製剤は、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中にＦＳＨを封入することによっても調製される。
【００７３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解され得るもしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。注射可能な製剤は、任意の適切な容器、例えばバイアル、プレフィルドシリンジ、注射カートリッジ等で供給され得る。
【００７４】
組成物または薬剤は、単回使用のためにまたは複数回使用（複数回投薬）のために製剤化され得る。組成物または薬剤が複数回使用のために製剤化される場合、防腐剤が含まれることが好ましい。防腐剤が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノール、および／またはｍ−クレゾールが好ましく；しかしながら、防腐剤は、決してこれらの例に限定されるわけではない。単回使用または複数回使用に製剤化された組成物または薬剤は、Ｎａ＋もしくはＫ＋塩、またはその組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩をさらに含み得る。好ましくは、塩はＮａ＋塩、例えばＮａＣｌまたはＮａ２ＳＯ４である。
【００７５】
組成物または薬剤は、バイアル、プレフィルドカートリッジ（例えば、単回投与または複数回使用のための）などの容器中、または例えば複数回投薬を施すための「ペン」などの注射器具中に含まれ得る。
【００７６】
組成物または薬剤は、ＦＳＨ（任意で、ｈＣＧ、ＬＨ、ＬＨ活性等とともに）を含む製剤（例えば、注射可能な製剤）であり得る。ＬＨ活性は、存在する場合、ＬＨまたはヒト絨毛性ゴナドトロピンｈＣＧに由来し得る。１種を上回る種類の活性成分（すなわち、ＦＳＨおよび例えばｈＣＧまたはＬＨ）がある場合、これらは、別個でのまたは一緒での投与に適切であり得る。別個に投与される場合、投与は逐次的であり得る。組成物または薬剤は、任意の適当なパッケージで供給され得る。例えば、組成物または薬剤は、ＦＳＨもしくはｈＣＧのいずれか、またはＦＳＨおよびｈＣＧの両方の組み合わせ（または組み合わせ）を含有するいくつかの容器（例えば、プレフィルドシリンジまたはバイアル）を含み得る。ｈＣＧは、組換えｈＣＧまたは尿ｈＣＧであり得る。組成物または薬剤が、ＦＳＨ、例えば組換えＦＳＨを含有するいくつかの容器（例えば、プレフィルドシリンジまたはバイアル）を含む場合、各容器は同じ量のＦＳＨを含み得る。１つまたは複数の容器は、異なる量のＦＳＨを含み得る。シリンジまたはバイアルは、ブリスターパッケージまたは無菌性を維持する他の手段にパッケージされ得る。どの組成物または薬剤も、ＦＳＨ（および、存在する場合には例えばｈＣＧ）製剤を用いるための取扱説明書を任意で含有し得る。医薬組成物の様々な構成要素のｐＨおよび正確な濃度は、この分野におけるルーチン的実践に従って調整される。ＧＯＯＤＭＡＮおよびＧＩＬＭＡＮ’ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＥＳ、第７編を参照されたい。好ましい実施形態において、本発明の組成物または薬剤は、非経口投与のための組成物として供給される。非経口製剤の調製のための一般的方法は、当技術分野において公知であり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ；ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、前出、７８０〜８２０ページに記載されている。非経口組成物は、液体製剤で、または投与の直前に注射可能な無菌媒体と混合される固体として供給され得る。とりわけ好ましい実施形態において、非経口組成物は、投与および投薬量の均一性を容易にするために単位剤形で供給される。
【００７７】
本発明によれば、さらなる態様において、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）、および体重＜６０ｋｇ［例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ、例えば＜４２ｋｇ、例えば＜３１．５ｋｇ］を有する患者（例えば、女性患者）に、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量またはそれと同等の１日用量を投与するステップを含む、不妊症の治療の方法が提供される。好ましくは、１日用量は、６〜８μｇの組換えＦＳＨである。より好ましくは、１日用量は、６μｇの組換えＦＳＨである。
【００７８】
方法は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重を判定するステップを含み得る。方法は、規定された血清ＡＭＨレベルおよび体重を有する患者に投薬を施すステップを含み得る。例えば、方法は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重を判定するステップ、ならびにＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）および体重＜６０ｋｇ（例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ、例えば＜４２ｋｇ、例えば＜３１．５ｋｇ）を有する患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００７９】
本発明によれば、さらなる態様において、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定され、かつ体重＜６０ｋｇ（例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ）を有すると（治療前に）同定された患者（例えば、女性患者）に、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量またはそれと同等の１日用量を投与するステップを含む、不妊症の治療の方法が提供される。好ましくは、１日用量は、６〜８μｇの組換えＦＳＨである。より好ましくは、１日用量は、６μｇの組換えＦＳＨである。
【００８０】
方法は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップを含み得る。方法は、規定された血清ＡＭＨレベルおよび体重を有すると同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。例えば、方法は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づいて（治療前に）患者を同定するステップ、ならびにＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると（治療前に）同定され、かつ体重＜６０ｋｇ［例えば体重＜５５ｋｇ、例えば＜５２ｋｇ、例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ］を有すると（治療前に）同定された患者に投薬を施すステップを含み得る。
【００８１】
方法は、アジア人（例えば、日本人、中国人、朝鮮人、インド人）患者における不妊症の治療のための使用のためのものであり得る。
【００８２】
好ましくは、患者は、体重＜５２ｋｇ（例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ）を有し（有すると同定されており）、かつＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する（有すると同定されている）。
【００８３】
好ましくは、ＦＳＨは組換えＦＳＨ（ｒＦＳＨ）である。好ましくは、ｒＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株由来組換えＦＳＨ）は、α２，３およびα２，６シアリル化を含む。本発明による使用のためのＦＳＨ（ｒＦＳＨ）は、α２，３シアリル化である、総シアリル化の１％〜９９％を有し得る。本発明によるＦＳＨ（ｒＦＳＨ）は、α２，６シアリル化である、総シアリル化の１％〜９９％を有し得る。好ましくは、総シアリル化の８０〜９５％、例えば８０〜９０％、例えば８２〜８９％、例えば８５〜８９％はα２，３シアリル化である。好ましくは、総シアリル化の５〜２０％、例えば１０〜２０％、例えば１１〜１８％、例えば１１〜１５％はα２，６シアリル化である。シアリル化によって、それは、ＦＳＨ糖質構造に存在するシアル酸残基の量を意味する。α２，３シアリル化とは２，３位におけるシアリル化（当技術分野において周知であるように）を、α２，６シアリル化とは２，６位におけるシアリル化（また当技術分野において周知である）を意味する。ゆえに、「総シアリル化の％がα２，３シアリル化であり得る」とは、２，３位においてシアリル化されている、ＦＳＨに存在するシアル酸残基の総数の％を指す。「α２，６シアリル化である、総シアリル化の％」という用語は、２，６位においてシアリル化されている、ＦＳＨに存在するシアル酸残基の総数の％を指す。ｒＦＳＨは、単一アイソフォームとしてまたはアイソフォームの混合物として存在し得る。
【００８４】
本発明によれば、一態様において、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量を含む、ＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌおよび体重＜５２ｋｇを有する患者における不妊症の治療における使用のための組成物が提供される。好ましくは、患者は、体重＜５２ｋｇ（例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ）を有し（有すると同定されており）、かつＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する（有すると同定されている）。
【００８５】
本発明によれば、別の態様において、６〜８μｇの組換えＦＳＨの１日用量またはそれと同等の１日用量を含む、ＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌおよび体重＜６１ｋｇを有する患者における不妊症の治療における使用のための組成物が提供される。好ましくは、患者は、体重＜５２ｋｇ（例えば＜５０ｋｇ、例えば＜４５ｋｇ）を有し（有すると同定されており）、かつＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ（例えばＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧３０ｐｍｏｌ／Ｌ、例えばＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する（有すると同定されている）。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、患者の体重およびＡＭＨレベルを示すグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の実施例、ならびに実施例３の回顧的分析において考察される日本の第ＩＩ相臨床試験における全患者の体重およびＡＭＨを提示し、上記の表Ａに示された用量プロトコールが、＜６μｇのＲｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）（ｄｉａｍｏｎｄｓ）または≧６μｇのＲｅｋｏｖｅｌｌｅの用量を特定するかどうかを示す図１を参照して、ここでより詳細に記載される。
【実施例】
【００８８】
（実施例１）
【００８９】
Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ
Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）は、ＷＯ２０１３／０２０９９６およびＷＯ２００９／１２７８２６Ａに開示される方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞株において発現された組換えＦＳＨである。
【００９０】
Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）に対する販売承認取得者は、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ、Ｋａｙ  Ｆｉｓｋｅｒｓ  Ｐｌａｄｓ  １１、２３００  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ  Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋであり、それは、英国においてＦｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｒａｙｔｏｎ  Ｈａｌｌ、Ｃｈｕｒｃｈ  Ｒｏａｄ、Ｗｅｓｔ  Ｄｒａｙｔｏｎ、ＵＢ７  ７ＰＳ、ＵＫから入手可能である。
【００９１】
Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（登録商標）中の活性物質はフォリトロピンデルタ（ＦＥ９９９０４９）である。Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅは高度にシアリル化されており、α２，３およびα２，６シアリル化を含み、総シアリル化の約８５％〜９０％がα２，３シアリル化であり、総シアリル化の約１０％〜１５％がα２，６シアリル化である。
【００９２】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥは、注射用の透明でかつ無色の溶液（注射液）である。それは、１個のカートリッジおよび３個のペン型注射針のパックで入手可能である。各複数回投薬カートリッジは、０．３６ミリリットルの溶液中に１２マイクログラムのフォリトロピンデルタを含有する。１ミリリットルの溶液は、各ミリリットルの溶液中に３３．３マイクログラムのフォリトロピンデルタを含有する。他の成分は、フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ−メチオニン、硫酸ナトリウム十水和物、第二リン酸ナトリウム・１２水和物、濃リン酸、水酸化ナトリウム、および注射用水である。
（実施例２）
【００９３】
フォリトロピンデルタを用いた調節卵巣刺激を受けている日本人ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における、無作為化、評価者盲検、（ＡＭＨ）階層化、用量応答試験
ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者における、無作為化、調節、評価者盲検、並行群対照、多施設の第２相抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）階層化試験が、ＦＥ９９９０４９と回収される卵母細胞の数との用量応答関係性を判定する目的で、日本において行われた。無作為化は、スクリーニング時のＡＭＨレベルに従って階層化された；低ＡＭＨ（５．０〜１４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）または高ＡＭＨ（１５．０〜４４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）。
【００９４】
２０〜３９歳（平均年齢３３．７歳）の１５８人の患者が、フォリトロピンデルタであるＦＥ９９９０４９（Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の３つの用量レベルを用いたＣＯＳを受けた。ＦＥ９９９０４９の用量は、６μｇ／日、９μｇ／日、および１２μｇ／日であり、認可されたｒＦＳＨ生成物の標準療法（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ、ＭＳＤ、１５０ＩＵ／日）も対照として含まれた。現在のところ、フォリトロピンベータ（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ）は、ＩＶＦ／ＩＣＳＩサイクルにおける調節卵巣刺激のための日本において認可された唯一の医療製品である。
【００９５】
患者を、６μｇ／日、９μｇ／日、および１２μｇ／日のＦＥ９９９０４９（ｎ＝１１７）または１５０ＩＵのフォリトロピンベータ（ｎ＝４１）の固定用量に無作為化した。無作為化は、ＡＭＨレベル［低ＡＭＨ＝５．０〜１４．９ｐｍｏｌ／Ｌ；高ＡＭＨ＝１５．０〜４４．９ｐｍｏｌ／Ｌ；Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＡＭＨ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ］に従って階層化された。ゴナドトロピンは、月経周期の２〜３日目に開始された。ガンレリクス（Ｇａｎｒｅｌｉｘ）０．２５ｍｇ／日を、刺激の６日目から添加し、最終卵胞成熟の誘引を、直径≧１７ｍｍを有する≧３個の卵胞が観察された当日に行った。ＯＨＳＳをＧｏｌａｎ分類を用いて評価した。
【００９６】
１日用量は刺激期間を通じて固定された。回収される卵母細胞の数に対するＦＥ９９９０４９についての統計的に有意な用量応答関係性が、集団全体に対しておよび各ＡＭＨ無作為化階層に対して観察された。許容される妊娠率が、全ＦＥ９９９０４９用量に関して達成された。
【００９７】
患者はこの試験では体重によって投薬されず、患者は６μｇ／日を下回る用量のＦＥ９９９０４９を受けなかった。この試験における患者は、治療前に、ＡＭＨおよび体重の組み合わせによって同定されなかった。
（実施例３）
【００９８】
第ＩＩ相試験の回顧分析
多くのアジア諸国（例えば、日本、中国、韓国、およびインド）において、多くの女性は、米国および西欧における女性と比較して低い体重を有する。それゆえ、欧州における一般的集団に適した固定用量をアジア人／日本人患者に投与することは、低体重の患者が、用量／ｋｇ体重の観点から高い用量のＦＳＨを受けることにつながり得る危険性がある。これは今度は、これらの患者における過剰応答およびＯＨＳＳの危険性につながり得る。伝統的な「固定用量」ＦＳＨプロトコールは、日本の調査における報告されるいくらか高いＯＨＳＳ率の要因であり得る。
【００９９】
患者は体重によって投薬されるため、上記の表Ａに示された用量プロトコールは、この危険性を軽減するのをいくらか助ける。しかしながら、非常に低用量のゴナドトロピンは、不十分な卵胞誘導および卵巣応答の不良と潜在的に関連している。それゆえ、表Ａのプロトコールに従った投薬は、高ＡＭＨを有する非常に軽量な患者が、有効性の視点から準最適であり得る用量のＦＳＨを受けることにつながり得る危険性がある。それゆえ、これらの患者（彼らは高ＡＭＨおよび低体重を有するため、この危険性に陥る傾向がより高くあり得る）における過剰刺激およびＯＨＳＳの危険性を低下させると同時に、高ＡＭＨを有するより軽量な患者（重量＜６０ｋｇ）の効果的な投薬の必要性がある。
【０１００】
日本の第２相試験において全体として、６μｇのＦＥ９９９０４９用量に関して安全性懸念はなかった。体重＜６０ｋｇを有する、日本の第２相試験における患者の安全性プロファイルが回顧的に検討されている。６μｇのＦＥ９９９０４９群における観察結果に対する背景として、ＦＯＬＬＩＳＴＩＭを用いた参照療法群からのデータも呈示される。表１は、卵巣応答に関連した安全性パラメーターを呈示している。
【０１０１】
【表２】
0006856819.tif 000003
【０１０２】
体重＜６０ｋｇを有する患者の間で、早期ＯＨＳＳを有する患者の総数は、６μｇのＦＥ９９９０４９群において４人（１３．８％）および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において８人（２４．２％）であった。中程度／重度の早期ＯＨＳＳは、６μｇのＦＥ９９９０４９および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において、それぞれ３人（１０．３％）の患者および７人（２１．２％）の患者に対して報告された。さらに、８〜１４個の卵母細胞という適当な応答を上回る卵母細胞産出量は、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における７人（２１．２％）の患者とは対照的に、６μｇのＦＥ９９９０４９群において１人（３．４％）の患者のみに観察された。ＧｎＲＨアゴニスト誘引が要求される程度までの過度の卵胞発育は、６μｇのＦＥ９９９０４９群においてどの患者にも観察されなかったが、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において１人の患者に対して生じた。ゆえに、＜６０ｋｇの重さがある患者における卵巣応答安全性プロファイルは、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭと比較して、６μｇのＦＥ９９９０４９に関して改善されるように見える。
【０１０３】
表１は、ＡＭＨレベルとは無関係に、体重＜６０ｋｇを有する全患者を網羅している。ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する全患者は、１２μｇのＦＥ９９９０４９を受けるであろう。それゆえ、患者が＜６μｇの算出用量を有し得るが６μｇを受けるであろう状況は、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者に対してのみ当てはまる。体重＜６０ｋｇおよびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有した、日本の第２相試験における患者に関するデータが、表２に提示されている。
【０１０４】
【表３】
0006856819.tif 000004
【０１０５】
体重＜６０ｋｇおよびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間で、早期ＯＨＳＳを有する患者の総数は、６μｇのＦＥ９９９０４９群において４人（２２．２％）および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において７人（３１．８％）であった。中程度／重度のＯＨＳＳは、早期ＯＨＳＳ症例の間で最もよく見られる重症度であり、６μｇのＦＥ９９９０４９群において３人（１６．７％）の患者および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において６人（２７．３％）の患者に対して報告された。６μｇのＦＥ９９９０４９群において１人（５．６％）の患者のみが１５〜１９個の卵母細胞を回収されたものの、これは１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において４人（１８．２％）の患者の症例であり、加えて２人（９．１％）の患者が≧２０個の卵母細胞を有した。過度の卵胞発育に起因したＧｎＲＨアゴニストによる誘引は、６μｇのＦＥ９９９０４９群において必要とされなかったが、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において１人の患者に対して必要とされた。ゆえに、＜６０ｋｇの重さがありかつＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における６μｇのＦＥ９９９０４９を用いた調節卵巣刺激は、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭを用いた調節卵巣刺激よりも、早期ＯＨＳＳのより低い危険性および過度の卵巣応答のより低い危険性を伴った。
【０１０６】
体重＜６０ｋｇを有する患者における有害事象プロファイルに関して、調節卵巣刺激に用いられた薬物に関係していると治験責任医師によって判断された有害事象の頻度は、６μｇのＦＥ９９９０４９群において２０．７％および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において３３．３％であった。体重＜６０ｋｇおよびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間で、関係する有害事象の頻度は、６μｇのＦＥ９９９０４９群において２７．８％および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群において３６．４％であった。
【０１０７】
有効性の視点から、体重＜６０ｋｇを有する患者における移植を有するサイクルあたりの臨床妊娠率は、６μｇのＦＥ９９９０４９群において４０．０％および標準療法群において２１．７％であった。体重＜６０ｋｇおよびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者に関して、移植を有するサイクルあたりの臨床妊娠率は、６μｇのＦＥ９９９０４９および標準療法群において、それぞれ３８．５％および２０．０％であった。
【０１０８】
最後に、Ｆｅｒｒｉｎｇは、ＡＭＨおよび体重に基づき、個別化ＦＥ９９９０４９投薬レジメン（上記の表Ａ）に従って＜６μｇのＦＥ９９９０４９を受けているであろうが、この試験では無作為化どおりに６μｇのＦＥ９９９０４９または１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭのいずれかを受けた、日本の第２相試験における患者を同定した。これは、患者のごく限られた数のみであった（６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人の患者、および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人の患者）が、卵巣応答安全性データは、以前に提示されたものと合致した。１５個の卵母細胞またはそれを上回る数の卵巣応答は、６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人の患者のいずれにおいても観察されなかったが、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人中２人の患者（６６．７％）において観察された。ＧｎＲＨアゴニストによる誘引を要求する過度の卵胞発育は、６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人の患者のいずれにおいても観察されなかったが、１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人中１人の患者（３３．３％）において観察された。早期ＯＨＳＳは、６μｇのＦＥ９９９０４９群における５人中１人の患者（２０．０％）に対して、および１５０ＩＵのＦＯＬＬＩＳＴＩＭ群における３人中１人の患者（３３．３％）に対して報告された。
【０１０９】
言い換えれば、本出願人らは、低体重を有する日本人患者の過少量投薬を回避することを意図して、日本人集団におけるより低い体重を説明する６μｇという最小用量を特定し、それによってこれらの患者における有効性を維持し、同時にＯＨＳＳなどの副作用を回避することが可能であることを驚くべきことに見い出した。
【０１１０】
この用量の適当性を支持する日本の第２相試験における６μｇのＦＥ９９９０４９に関する安全性および有効性データに加えて、日本の第２相試験から推定されている用量応答モデルを用いたシミュレーションが行われている。これらのシミュレーションの目的は、＜６μｇであるとされた用量を用いた投薬レジメンと比較した、最低用量として６μｇを用いた提案される投薬レジメンに関する卵母細胞の数の予想される差を査定することである。日本の第２相試験における全１５８人の無作為化された患者の体重およびＡＭＨレベルに基づき、１８人（１１％）は、＜６μｇの算出用量の代わりに、提案される投薬レジメンを用いて６μｇの用量を受けたであろう。これらの患者のすべては、試験における全患者の体重およびＡＭＨを提示している図１に示されるように、５２ｋｇを下回る体重および２６ｐｍｏｌ／Ｌを超えるＡＭＨを有した。図１は、図の右下に小さなひし形（四角ではなく）を有するこれら１８人の患者を示している。
【０１１１】
＜６μｇの算出用量を有する１８人の患者において、平均算出用量は５．３３μｇであり、ゆえに提案される投薬レジメンは、最小値を有しないレジメンと比較して、１３％高い平均用量に達する（５．３３μｇの代わりに６．０μｇの平均用量）。
【０１１２】
卵巣応答は、最小用量として６μｇを遂行することによって有益に影響されると予想される。表３に示されるように、＜６μｇの算出用量を有する患者において、より多くの患者が、６μｇが最小用量である提案される投薬レジメンを用いて、回収される８〜１４個の卵母細胞という目標を達成すると期待される（最小用量を有しないレジメンを用いた４４．８％に対して、患者の４８．０％）。
【０１１３】
【表４】
0006856819.tif 000005
【０１１４】
ゆえに、日本の第２相試験からの観察されたデータに加えて、提案される投薬レジメンを用いた卵巣応答のモデル予測は、６μｇという最小用量の適当性をさらに支持する。
【０１１５】
結論として、最小用量としての６μｇの遂行を含めた、提案されるＦＥ９９９０４９投薬レジメンは、安全でかつ有効であり、日本における第３相試験に対してこれを提案しているところである。＜６μｇの算出用量を有する日本人患者に関する第３相データは、ＰＭＤＡ審査の目的で特異的に分析されて、これらの患者における６μｇのＦＥ９９９０４９の有効性および安全性を支持するであろう。
（実施例１０）
【０１１６】
日本における第３相臨床試験
方法論
これは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストプロトコール後にＩＶＦ／ＩＣＳＩのための調節卵巣刺激を受けている２０〜４０歳の最初のサイクルの日本人患者において用いられる場合の、その個別化投薬レジメンにおけるＦＥ９９９０４９の有効性および安全性を評価する、無作為化、評価者盲検、調節、並行群対照、多施設試験である。試験は、回収される卵母細胞の数に関して、日本において認可されたｒＦＳＨ生成物、すなわちＦＯＬＬＩＳＴＩＭに対するＦＥ９９９０４９の非劣性を実証するように設計されている。
【０１１７】
対象は、組み入れ基準および除外基準を順守して、刺激の開始の６０日以内前にスクリーニングされる。月経周期の２〜３日目に、対象は、ＦＥ９９９０４９またはＦＯＬＬＩＳＴＩＭを用いた調節卵巣刺激に１：１比で無作為化される。無作為化は、施設によっておよびスクリーニング時のＡＭＨレベルに従って階層化される（＜１５ｐｍｏｌ／Ｌおよび≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ）。
【０１１８】
ＦＥ９９９０４９に無作為化された対象は、スクリーニング時の彼らのＡＭＨレベルおよび刺激の開始時の彼らの体重に基づいて彼らの個々のＦＥ９９９０４９用量を決定される（下記を参照されたい）。ＦＥ９９９０４９の１日用量は、刺激期間を通じて固定される。ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する対象に関して、ＦＥ９９９０４９の１日用量は、体重に関係なく１２μｇである。ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する対象に関して、ＦＥ９９９０４９の１日用量は、０．１９〜０．１０μｇ／ｋｇに及ぶ連続的段階にあり、すなわち実際のＡＭＨおよび体重に依存する。これは下記の表に示されている。ＦＥ９９９０４９の最小許容１日用量は６μｇであり、ＦＥ９９９０４９の最大許容１日用量は１２μｇである。対象は、最大２０日間ＦＥ９９９０４９を用いて治療され得、延期すること（ｃｏａｓｔｉｎｇ）は許されない。
【０１１９】
ＦＯＬＬＩＳＴＩＭに無作為化された対象に関して、投薬レジメンは表示の範囲内である（下記を参照されたい）。ＦＯＬＬＩＳＴＩＭの開始用量は１５０ＩＵであり、刺激の最初の５日間固定され、その後それは個々の応答に基づいて７５ＩＵ調整され得る。ＦＯＬＬＩＳＴＩＭの最大許容１日用量は３７５ＩＵである。対象は、最大２０日間ＦＯＬＬＩＳＴＩＭを用いて治療され得、延期することは許されない。
【０１２０】
刺激の間、対象は、刺激１日目および６日目に、ならびにこの後少なくとも１日おきに経膣超音波によってモニターされる。≧１５ｍｍの３個の卵胞が観察された場合、来院は毎日実施されなければならない。早発黄体形成ホルモン（ＬＨ）サージを防ぐために、ＧｎＲＨアンタゴニストが刺激６日目に０．２５ｍｇの１日用量で開始され、刺激期間を通じて継続される。最終卵胞成熟の誘引は、直径≧１７ｍｍを有する≧３個の卵胞が観察された当日に、５，０００ＩＵの尿ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を用いて行われる。直径≧１２ｍｍを有する≧２５個の卵胞として規定される過度の卵胞発育の場合、サイクルはキャンセルされるべきである（注記：直径≧１２ｍｍを有する≧２５〜３５個の卵胞の場合、ＧｎＲＨアゴニストが最終卵胞成熟の誘引として投与され得る）。直径≧１７ｍｍを有する≧３個の卵胞が２０日目までに到達され得ないという治験責任医師の判断として規定される卵胞発育不良の場合、サイクルはキャンセルされるべきである。
【０１２１】
卵母細胞回収は、最終卵胞成熟の誘引の３６時間（±２時間）後に行われ、卵母細胞は、ＩＶＦまたはＩＣＳＩによって授精され得る。受精および胚発生は、卵母細胞回収から移植の日まで評価される。使用可能な最高品質の１個の胚盤胞が卵母細胞回収後５日目に移植され、一方で残りの胚盤胞は凍結保存され得る。ＧｎＲＨアゴニストによる最終卵胞成熟の誘引を受けた対象に関して、移植は行われず、その代わりに胚盤胞は５日目に凍結保存され得る。凍結保存されたすべての胚盤胞は、日本産婦人科学会（ＪＳＯＧ）による宣言に従って、試験の完了後に対象によって用いられ得る。
【０１２２】
卵母細胞回収の翌日から臨床妊娠来院の日までの黄体期支援のために、１日３回のプロゲステロン膣錠（ルティナス（ＬＵＴＩＮＵＳ）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）１００ｍｇが提供される。黄体期支援は、移植を受ける予定である対象にのみ提供され、移植なしまたは陰性のβｈＣＧテストの場合には早期に終結され得る。βｈＣＧテストは移植の１３〜１５日後に実施され、その後に移植の５〜６週間後の経膣超音波が続いて、臨床妊娠および生命妊娠（ｖｉｔａｌ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ）を評価する。
【０１２３】
内分泌プロファイルならびに臨床化学および血液学パラメーターを査定する目的で、試験の間に血液サンプルが収集される。内分泌パラメーターは、スクリーニング時、刺激１日目、刺激６日目、および刺激の終了時に測定される。臨床化学および血液学パラメーターは、スクリーニング時、刺激の終了時、および試験の終了時に評価される。皮下投与後のＦＥ９９９０４９の局所忍容性は、１日３回：注射の直後、３０分後、および２４時間後に対象によって評価される。注射部位反応の評価は、刺激期間を通じて行われ、対象によって日記に記録される。
【０１２４】
試験の手順および／または評価が日曜日、祝日、または診療所の営業時間外に実施される予定である場合、手順および／または評価は、次回の平日（もともとの来院スケジュールの最大１日後）に先延ばしにされ得るまたは適当な場合にはキャンセルされ得る。
【０１２５】
義務的な追跡調査として、生命妊娠を有する対象に関して、妊娠の進行および転帰データが集められる。データは、進行中の妊娠（移植後１０〜１１週間）および妊娠転帰、ならびに出生時および出生後４週間の時点での新生児の健康状態に関して収集される。妊娠追跡調査は、いかなる介入も含まず、データ収集のみを含む。妊娠追跡調査データは、対象の婦人科医／産科医および対象の母子健康手帳（Ｍａｔｅｒｎａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）から得られる報告に基づく。データは、対象の婦人科医／産科医、対象自身、または該当する場合には他の情報源のいずれかにより、試験現場によって回収される。Ｆｅｒｒｉｎｇは、試験の主要部分（すなわち、最高で臨床妊娠来院まで）の完了後にＪ−ＮＤＡを提出し、その時点で入手可能な妊娠追跡調査データをＪ−ＮＤＡに含めるつもりである。妊娠追跡調査データは、完了後に提出され得る。
【０１２６】
対象の数
およそ３２８人の対象が、ＦＥ９９９０４９およびＦＯＬＬＩＳＴＩＭに１：１比で無作為化される。
【０１２７】
組み入れ／除外のための基準
彼女たちの最初のＩＶＦ／ＩＣＳＩサイクルを受けており、かつ卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症ステージＩ／ＩＩに関連した不妊症を有すると診断された、または男性要因不妊症を有すると診断されたパートナーを有する、ＩＶＦおよび／またはＩＣＳＩ治療を受ける適格性がある女性が、この試験に含まれる。対象は、１７．５〜３２．０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する２０〜４０歳である。
【０１２８】
子宮内膜症ステージＩＩＩ／ＩＶ、反復流産の病歴、またはゴナドトロピンを用いた調節卵巣刺激の禁忌を有する女性は、この試験への参加から除外される。
【０１２９】
組み入れ基準および除外基準の完全なリストが下で提供される。
【０１３０】
組み入れ基準
１．インフォームドコンセント文書が、任意の試験関連手順の前に署名された。
２．良好な身体的および精神的な健康状態にある。
３．２０〜４０歳の日本人女性。対象は、彼女たちがインフォームドコンセント文書に署名する時に少なくとも２０歳（２０回目の誕生日を含む）でなければならず、無作為化の時点で４０歳を上回っていない（最高で４１回目の誕生日の前日まで）。
４．男性パートナーからの射精された精子を用いた体外受精（ＩＶＦ）および／または卵細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）治療を受ける適格性がある、卵管性不妊症、原因不明の不妊症、子宮内膜症ステージＩ／ＩＩ（改訂された米国生殖医学会議（ＡＳＲＭ）分類によって定義される）を有すると診断された、または男性要因不妊症を有すると診断されたパートナーを有する不妊症女性。
５．無作為化前の少なくとも１年間の間の不妊症（卵管性不妊症または重度の男性要因不妊症の場合には適用されない）。
６．試験サイクルは、ＩＶＦ／ＩＣＳＩのための対象の最初の調節卵巣刺激サイクルである。
７．排卵性であると推測される２４〜３５日間（両方を含む）の定期的な月経周期。
８．スクリーニングの１年以内前の、予想される正常機能と一致した子宮を立証する子宮卵管造影、子宮鏡検査、生理食塩水注入ソノグラフィー、または経膣超音波（例えば、直径３ｃｍよりも大きな粘膜下または壁内筋腫として定義される臨床的に妨害する子宮筋腫の証拠がない、ポリープがない、および妊娠の機会の低下と関連する先天性の構造異常がない）。これは、上記の医学的病状のいずれかを有すると診断されているが、スクリーニングの１年以内前にそれらを外科的に矯正している女性も含む。
９．スクリーニングの１年以内前に、重要な異常の証拠がない（例えば、３ｃｍよりも大きな子宮内膜腫がない、またはゴナドトロピンの使用に禁忌を示すと考えられる肥大した卵巣がない）両方の卵巣、ならびに重要な異常の証拠がない（例えば、卵管留水腫がない）ファロピウス管および周辺組織、の存在を立証する経膣超音波ならびに十分な可視化。両方の卵巣は、卵母細胞回収に使用可能でなければならない。
１０．１〜１５ＩＵ／ＬのＦＳＨの卵胞期初期（周期２〜４日目）の血清レベル（スクリーニングの３ヶ月以内前に得られた結果）。
１１．スクリーニングの１年以内前に、陰性の血清Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体テスト。
１２．スクリーニング時に、１７．５〜３２．０ｋｇ／ｍ２（両方を含む）の肥満度指数（ＢＭＩ）。
１３．１個の胚盤胞の移植を受け入れる意思がある。
【０１３１】
除外基準
１．既知の子宮内膜症ステージＩＩＩ〜ＩＶ（改訂されたＡＳＲＭ分類によって定義される）。
２．刺激１日目の刺激の開始前に、経膣超音波で観察される＞１０ｍｍ（嚢胞を含む）の１個または複数の卵胞（無作為化の前に嚢胞の穿刺が許される）。
３．反復流産（妊娠（異所性妊娠を除く）の超音波確認後かつ妊娠の２４週目前の３回連続した喪失として定義される）の既知の病歴。
４．対象または彼女のパートナーの既知の異常な核型。精子生成が重度に損なわれている場合（濃度＜１００万個／ｍＬ）、Ｙ染色体微小欠失がないことを含めた正常な核型が立証されなければならない。
５．活発な動脈もしくは静脈血栓塞栓症、または重度の血栓性静脈炎、あるいはこれらの事象の病歴。
６．既知のポルフィリン症。
７．任意の既知の臨床的に重要な全身性疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病）。
８．既知の遺伝性または後天性の血栓性疾患。
９．制御された甲状腺機能疾患を例外として、試験への参加を危うくし得る任意の既知の内分泌または代謝異常（下垂体、副腎、膵臓、肝臓、または腎臓）。
１０．抗ＦＳＨ抗体の既知の存在（対象の医療記録において入手可能な情報に基づく）。
１１．ゴナドトロピンの使用に禁忌を示すと考えられる、卵巣、乳房、子宮、副腎、下垂体、または視床下部の既知の腫瘍。
１２．治験責任医師によって臨床的に関連すると判断される、スクリーニング時の臨床化学、血液学、またはバイタルサインの任意の異常な所見。
１３．腎機能または肝機能の既知の中程度または重度の障害。
１４．現時点での授乳。
１５．診断未確定の膣出血。
１６．スクリーニングの３年以内前に観察された臨床的に重要な既知の異常な子宮頸部細胞診（臨床的重要性が解決されている場合を除く）。
１７．ゴナドトロピン刺激を不可能にする、スクリーニング時の検査室分析からの所見。
１８．ゴナドトロピン刺激を不可能にする、スクリーニング時の婦人科検診での所見。
１９．妊娠の機会の低下と関連する、スクリーニング時の婦人科検診での所見、例えば先天性子宮異常または子宮内器具の保持。
２０．妊娠（スクリーニング時および無作為化前に陰性の尿妊娠テストによって確認されなければならない）または妊娠の禁忌。
２１．既知の現時点で活発な骨盤内炎症性疾患。
２２．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、メトホルミン、および経口避妊薬、プロゲストゲン、またはエストロゲン調製物を用いた周期プログラム化を含めた、スクリーニング前の最後の月経周期中のホルモン調製物（甲状腺薬剤を除く）または受胎修飾薬の使用。
２３．化学療法（妊娠性病状を除く）または放射線療法の既知の経歴。
２４．アルコールもしくは薬物の現時点もしくは過去（無作為化の１年前）の乱用、および／または１週間あたり１４単位を上回るアルコールの現時点（先月）の摂取。
２５．１日あたり１０本を上回るタバコの現時点または過去（無作為化の３ヶ月前）の喫煙習慣。
２６．試験において用いられる医療製品中の任意の薬物物質または賦形剤への過敏症。
２７．ＧｎＲＨまたは任意のＧｎＲＨ類似体／誘導体中の任意の薬物物質または賦形剤への過敏症。
２８．試験への以前の参加。
２９．追跡調査期間を含めた、別の試験への現時点での参加。
３０．スクリーニング前の過去３ヶ月の間の任意の非登録治験薬の使用。
【０１３２】
月経周期の２〜３日目に、対象は、ＦＥ９９９０４９またはＦＯＬＬＩＳＴＩＭのいずれかを用いた治療に１：１比で無作為化され、調節卵巣刺激が開始される。
【０１３３】
ＦＥ９９９０４９投薬レジメン
ＦＥ９９９０４９に無作為化された対象は、スクリーニング時の彼らのＡＭＨレベルおよび無作為化時の彼らの体重に基づいて彼らの個々の用量を決定される。ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する対象に関して、ＦＥ９９９０４９の１日用量は、体重に関係なく１２μｇである。ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する対象に関して、ＦＥ９９９０４９の１日用量は、０．１９〜０．１０μｇ／ｋｇに及ぶ連続的段階にあり、すなわち実際のＡＭＨおよび体重に依存する。
【０１３４】
ＦＥ９９９０４９の１日用量は、刺激期間を通じて固定される。ＦＥ９９９０４９の最小許容１日用量は６μｇである。ＦＥ９９９０４９の最大許容１日用量は１２μｇである。投薬は、最終卵胞成熟の誘引の基準が満たされるまで継続される。対象は、最大２０日間ＦＥ９９９０４９を用いて治療され得る。延期することは許されない。
【０１３５】
完全なＦＥ９９９０４９投薬レジメンは、以下の表に詳細に一覧にされている。
【０１３６】
【表５】
0006856819.tif 000006
【０１３７】
ＦＥ９９９０４９調製物は、腹部に１日１回の皮下注射として投与される。投薬は、２回の注射に分けられてはいけない。局所注射部位反応を最小限に抑えるために、注射部位を定期的に変えることが賢明である。
【０１３８】
最初のＦＥ９９９０４９注射は診療所で行われ、試験医薬代表者によってまたは試験医薬代表者による監視下で対象によって実施される。後続の注射は、自宅でまたは診療所で行われ得る。試験医薬代表者は、ＦＥ９９９０４９を投与する方法についての指示を対象に与える。
【０１３９】
ＦＥ９９９０４９用量の算出、およびＦＥ９９９０４９プレフィルドペンへの用量の設定
対象の血清ＡＭＨ濃度は、スクリーニング時に採取された血液サンプルから入手可能であり、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＡＭＨアッセイを用いて中央検査室によって分析される。ＡＭＨ濃度は、中央検査室からｅＣＲＦに直接提供される。対象の体重は、較正された体重計を用いて無作為化時に測定され、靴およびオーバーコートなしで実施される。体重結果はｅＣＲＦに入力される。ＦＥ９９９０４９投薬アルゴリズムはｅＣＲＦにおいてプログラム化されており、それにより対象のＡＭＨおよび体重に基づくＦＥ９９９０４９用量が算出される。
【０１４０】
ＦＥ９９９０４９プレフィルド注射ペンは、ＦＥ９９９０４９の皮下投与を意図したものである。それは、液体ＦＥ９９９０４９薬品を含有する一体化した非交換式の３ｍＬカートリッジを有する非無菌針に基づく使い捨て器具である。各カートリッジは複数回用量を保ち、そのサイズは使用者によって調整可能である。０．３３μｇきざみで０．３３μｇ〜２０．０μｇの用量を設定することが可能である。ＦＥ９９９０４９プレフィルド注射ペンは、０〜２０μｇの番号を付された投薬目盛を有する。各数字は２本の線によって分離され、各線は０．３３μｇを表す。プレフィルド注射ペンは、四捨五入して０．３３μｇまでの概数にされる用量を送達するように設定され得る。算出用量が８．２５μｇ（０．１１μｇ／ｋｇ＊７５．０ｋｇ）であり、次いでそれは８．３３μｇに、すなわち８μｇ＋ペン上の１本の線に四捨五入される、３５ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨレベルを有して７５．０ｋｇの重さがある対象についてのこの例にあるように、算出用量の四捨五入が必要とされ得る。ｅＣＲＦは、プレフィルド注射ペン上の数字および線に合う出力で算出用量を提供する、すなわち対象の算出用量を提供する前に、任意の四捨五入が自動的に行われる。
【０１４１】
試験医薬代表者は、プレフィルド注射ペンの正しい使用の教育を受けかつ訓練され、それにより正しい指示が対象に提供され得る。
【０１４２】
５．１．２  ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ投薬レジメン
ＦＯＬＬＩＳＴＩＭに無作為化された対象に関して、投薬レジメンは表示の範囲内である。ＦＯＬＬＩＳＴＩＭの開始用量は１５０ＩＵであり、刺激の最初の５日間固定され、その後それは個々の応答に基づいて７５ＩＵ調整され得る。ＦＯＬＬＩＳＴＩＭの最大許容１日用量は３７５ＩＵである。投薬は、最終卵胞成熟の誘引の基準が満たされるまで継続される。対象は、最大２０日間ＦＯＬＬＩＳＴＩＭを用いて治療され得る。延期することは許されない。ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ投薬レジメンは、以下の表に詳細に示されている。
【０１４３】
【表６】
0006856819.tif 000007
【０１４４】
参考文献
0006856819.tif 000008
0006856819.tif 000009
0006856819.tif 000010
0006856819.tif 000011
0006856819.tif 000012
【図１】
0006856819.tif 000013