(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される化合物、またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006960478.tif 000165
（式中において、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはシアノ基である。
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、フェニル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基または＝ＣＨ２で、前記置換とは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであるか、あるいはＲ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに４−７員脂肪族環を形成している。
Ｒ４は水素、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基である。
＊、＊＊はそれぞれ独立にラセミ化、Ｓ配置またはＲ配置を表す。）
【請求項２】
Ｒ１はフッ素、塩素またはシアノ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は水素、フェニル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基または＝ＣＨ２で、前記置換とはハロゲン、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−Ｎ３、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ４アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基で、
Ｒ３は水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基で、前記置換とはフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであるか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに５−６員脂肪族環を形成している、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は水素、フェニル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキル基または＝ＣＨ２で、前記置換とはフッ素、塩素、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、−Ｎ３、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ３アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることで、Ｒ４は水素またはトリフルオロメチル基で、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、フェニル基、ベンジル基であるか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに５−６員脂肪族環を形成している、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素またはトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
【化２−１】
0006960478.tif 000166
【化２−２】
0006960478.tif 000167
である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
【化３】
0006960478.tif 000168
（各式中において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は請求項１に記載の通りである。）
（ｉ）  中間体Ｉａに光延反応させて中間体Ｉｂを生成する工程と、
（ｉｉ）  中間体Ｉｂに加水分解反応させて中間体Ｉｃを生成する工程と、
（ｉｉｉ）  中間体Ｉｃに求核置換反応させて中間体Ｉｄを生成する工程と、
（ｉｖ）  中間体Ｉｄに保護基脱離反応させて中間体Ｉｅを生成する工程と、
（ｉｉｉ）  中間体Ｉｅに求核置換反応させて中間体Ｉｆを生成する工程と、
（ｖｉ）  中間体Ｉｆをバルビツール酸と反応させて一般式Ｉで表される化合物を生成する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項８に記載の薬物組成物の使用であって、細菌感染性疾患を治療する薬物の製造に使用されることを特徴とする使用。
【請求項１０】
式Ｉ化合物の中間体であって、構造が式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで表される化合物。
【化４】
0006960478.tif 000169
（各式中において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は請求項１に記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、チアゾリジノン含有ベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物、その薬物組成物およびその製造方法と抗感染薬物における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
抗菌薬物の幅広い使用に伴い、細菌の既存の抗菌薬物に対する薬剤耐性の問題が日々突出し、多剤耐性の黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡをはじめとする一連の薬剤耐性病原体は、人類の健康を大いに脅かす。最近の２０年間で、いくつかの斬新な作用機序の新規な抗菌薬物、たとえばリネゾリド、テジゾリド、ダプトマイシン、フィダキソマイシン、オリタバンシン、およびプレウロムチリン系外用製剤などの新薬が市販され、有効にＭＲＳＡなどの多剤耐性菌による重症の感染性疾患に使用できる薬物がない苦境を緩和したが、臨床では、依然として新規な構造で、独特な作用機序で、薬剤耐性菌に有効な新型抗菌薬が切望されている。
【０００３】
スピロピリミジントリオン系化合物は、新規な作用機序の細菌ＤＮＡジャイレース／トポイソメラーゼ阻害剤である。このような抗菌化合物は、キノロン系抗菌薬と同じように細菌ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤に属するが、その具体的な作用部位および作用機序がまるで異なる。スピロピリミジントリオン系化合物は、臨床の既存の抗菌薬物のいずれとも異なる斬新な作用機序および新規な化学構造の種類を有し、感受性と薬剤耐性のグラム陽性菌および膜透過性が良いグラム陰性菌のいずれにも優れた抗菌活性があり、かつフルオロキノロン系を含む臨床の既存の抗菌薬物と交差耐性がない。
【０００４】
スピロピリミジントリオン系化合物の早期の構造と効果の関係は、主にベンゼン環の単置換と多置換およびスピロ環部分のモルホリン環とアミドの窒素原子の修飾、ならびに近年アストラゼネカ社によって報告された縮合環誘導体に集中していた。これらの早期の誘導体はある程度の骨髄毒性および遺伝子毒性を有し、有用な薬物へのさらなる発展が制限された。一方、新たな側鎖にオキサゾリジノンを含有するベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物は、上記欠陥を克服し、その代表的な化合物ＡＺＤ０９１４はＩＩ期臨床研究が行われている。
【０００５】
しかし、これらの化合物は体内外の抗菌活性が弱く、代謝性質が望ましくなく、薬物の曝露不足などの欠陥があるものが多いため、要求に満足するには高投与量が必要で、ＡＺＤ０９１４のＩＩ期臨床研究における有効な投与量が２  ｇおよび３  ｇであった。
本分野で、より強い体内外の抗菌活性、より良い代謝性質を有する、新規なベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物を提供することが必要である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明の目的は、活性がより良くて代謝性質がより優れたベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物、その鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【０００７】
本発明の第一の側面では、一般式Ｉで表される化合物、またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0006960478.tif 000002
【０００８】
（式中において、Ｒ１は水素、ハロゲンまたはシアノ基である。
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、フェニル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基または＝ＣＨ２で、前記置換とは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであるか、あるいはＲ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに４−７員脂肪族環を形成している。
【０００９】
Ｒ４は水素、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基である。
＊、＊＊はそれぞれ独立にラセミ化、Ｓ配置またはＲ配置を表す。）
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、少なくとも３つのキラル中心が含まれ、エナンチオマーおよびジアステレオマーが存在する。エナンチオマーに対し、通常のキラル分割方法または非対称合成方法によって２つのエナンチオマーを得ることができる。ジアステレオマーに対し、多段階の再結晶またはクロマトグラフィー分離などの方法によって分離することができる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記異性体のうちの任意の１種またはこれらの混合物を含む。
【００１０】
もう一つの好適な例において、Ｒ１はフッ素、塩素またはシアノ基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ２は水素、フェニル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基または＝ＣＨ２で、前記置換とはハロゲン、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−Ｎ３、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ４アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることで、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基で、
Ｒ３は水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基で、前記置換とはフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることであるか、
【００１１】
あるいは、Ｒ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに５−６員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、Ｒ２は水素、フェニル基、置換または無置換のＣ１−Ｃ３アルキル基または＝ＣＨ２で、前記置換とはフッ素、塩素、−ＯＲ４、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、−Ｎ３、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ３アルキル基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−Ｃ３アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることで、Ｒ４は水素またはトリフルオロメチル基で、
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、フェニル基、ベンジル基であるか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに５−６員脂肪族環を形成している。
【００１２】
もう一つの好適な例において、Ｒ２、Ｒ３のうち、多くとも一つが水素であるか、あるいはＲ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに５−６員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、Ｒ２、Ｒ３のうち、少なくとも一つが水素であるか、あるいはＲ２、Ｒ３は連結した炭素原子とともに５−６員脂肪族環を形成している。
もう一つの好適な例において、Ｒ４は水素またはトリフルオロメチル基である。
【００１３】
もう一つの好適な例において、前記化合物は、
【化２−１】
0006960478.tif 000003
【化２−２】
0006960478.tif 000004
である。
【００１４】
本発明の第二の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
本発明によって提供される新規なベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物は、単独で使用してもよく、あるいはそれを薬用可能な補助剤（例えば、賦形剤、希釈剤など）と混合し、経口投与の錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤などとしてもよい。当該薬物組成物は製薬学における通常の方法によって製造することができる。
【００１５】
本発明の第三の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、
【化３】
0006960478.tif 000005
【００１６】
（各式中において、＊、＊＊、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は前記の通りである。）
(i) 中間体Iaとチオ酢酸に光延(Mitsunobu)反応させて中間体Ibを生成する工程と、
（ｉｉ）  中間体Ｉｂと水酸化ナトリウムに加水分解反応させて中間体Ｉｃを生成する工程と、
（ｉｉｉ）  中間体ＩｃとＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールに求核置換反応させて中間体Ｉｄを生成する工程と、
（ｉｖ）  中間体Ｉｄと塩酸に保護基脱離反応させて中間体Ｉｅを生成する工程と、
（ｖ）  中間体Ｉｅと２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンに求核置換反応させて中間体Ｉｆを生成する工程と、
（ｖｉ）  中間体Ｉｆをバルビツール酸と反応させて一般式Ｉで表される化合物を生成する工程と、
を含む方法を提供する。
【００１７】
もう一つの好適な例において、中間体Ｉａとチオ酢酸に光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させて中間体Ｉｂを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体Ｉｂと水酸化ナトリウムに加水分解反応させて中間体Ｉｃを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体ＩｃとＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールに求核置換反応させて中間体Ｉｄを生成する。
【００１８】
もう一つの好適な例において、中間体Ｉｄと塩酸に保護基脱離反応させて中間体Ｉｅを生成する。
もう一つの好適な例において、中間体Ｉｅと２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンに求核置換反応させて中間体Ｉｆを生成する。
【００１９】
本発明の第四の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、細菌感染性疾患を治療する薬物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記感染性疾患は多剤耐性菌による感染性疾患である。
もう一つの好適な例において、前記感染性疾患はグラム陽性菌による感染性疾患である。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記多剤耐性菌は、ＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＥ、ＭＳＳＥ、ＰＲＳＰおよびＳｐｙからなる群から選ばれる。
本発明の第五の側面では、体外抑菌方法であって、対象または環境に第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは第二の側面に記載の薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の第六の側面では、式Ｉ化合物の中間体であって、構造が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで表される化合物を提供する。
【化４】
0006960478.tif 000006
【００２２】
（各式中において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は前記の通りである。）
本発明の化合物は、体外・体内抗菌活性、薬物代謝性質が大幅にＡＺＤ０９１４よりも良く、新規な抗菌薬物としてヒトまたは動物の抗菌に用いて感染を治療することに適する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。明細書で開示された各特徴は、任意の相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【００２３】
具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く深く研究したところ、初めて、新規な構造のベンゾイソオキサゾールスピロピリミジントリオン系化合物を研究・開発し、その体外・体内抗菌活性、薬物代謝性質が大幅にＡＺＤ０９１４よりも良く、新規な抗菌薬物としてヒトまたは動物の抗菌に用いて感染を治療することに適することを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
【００２４】
用語
本発明において、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基などを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は類似の意味を有する。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素原子を２〜６個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素原子を２〜６個有し、三重結合を一つ含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルおよびヘキシニル基を含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」とは一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基で、たとえば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ３などが挙げられる。
【００２５】
本発明において、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は類似の意味を有する。
【００２６】
本発明において、用語「４−７員脂肪族環」とは、環に炭素原子を４〜７個有する環状アルキル基で、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。用語「５−６員脂肪族環」は類似の意味を有する。
前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩基付加塩を含む。無機塩基の塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基の塩、たとえばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
【００２７】
製造方法
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、たとえば、反応物、溶媒、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などが以下の解釈に限定されない。本発明の化合物は、本明細書で説明された、または本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
【００２８】
経路１
好適な実施形態において、経路１で化合物１−５、化合物１１−１６、化合物１９、化合物２１−２４を製造する。
【化５】
0006960478.tif 000007
【００２９】
Ｒ２、Ｒ３の定義は前記の通りである。
ａ．  中間体Ａ[J. Med. Chem,2015, 58(15): 6264-6282.]とN-クロロスクシンイミドを極性非プロトン性溶媒において、１０〜６０℃の条件で２０〜６０ｍｉｎ（分間）反応させ、中間体Ｉ−１を得るが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよく、最適な反応温度が室温で、最適な反応時間が３０ｍｉｎである。
ｂ．  中間体Ｉ−１をそれぞれ異なる第一級アミンと、極性非プロトン性溶媒において、０℃で３０ｍｉｎ求核置換反応させ、相応する中間体Ｉ−２を得るが、前記第一級アミンは様々な要求に合う第一級アミンで、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００３０】
ｃ．  中間体Ｉ−２を、炭酸セシウムの存在下で、極性非プロトン性溶媒において、６０℃で４ｈ（時間）反応させ、相応する中間体Ｉ−３を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｄ．  中間体Ｉ−３をチオ酢酸と、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンからなる活性中間体の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で２ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−４を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｅ．  中間体Ｉ−４を、水酸化ナトリウムおよびジチオトレイトールの存在下で、溶媒において０℃で１ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−５を生成するが、前記溶媒はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００３１】
ｆ．  中間体Ｉ−５をＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと、４−ジメチルアミノピリジンの触媒下で、極性非プロトン性溶媒において、８０℃で４ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−６を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
g.  中間体I-6を塩酸と、溶媒において室温で2h反応させ、相応する中間体I-7を生成するが、前記溶媒は1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（DMF）でもよい。
【００３２】
h.  中間体I-7を2R,6R-ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、90℃で15h反応させ、相応する中間体I-8を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（DMF）でもよい。
i.  中間体I-8をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、110℃で5h反応させ、相応する化合物Bを生成する。
【００３３】
経路2
好適な実施形態において、経路2で化合物6を製造する。
【化６】
0006960478.tif 000008
【００３４】
ａ．  中間体Ｉ−３−６［経路１で製造された］をｔ−ブチルジメチルクロロシランと、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−４−６を生成するが、前記有機塩基はイミダゾールでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−４−６をチオ酢酸と、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンからなる活性中間体の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で２ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−５−６を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００３５】
ｃ．  中間体Ｉ−５−６を、水酸化ナトリウムおよびジチオトレイトールの存在下で、溶媒において０℃で１ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−６−６を生成するが、前記溶媒はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｄ．  中間体Ｉ−６−６をＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと、４−ジメチルアミノピリジンの触媒下で、極性非プロトン性溶媒において、８０℃で４ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−７−６を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００３６】
ｅ．  中間体Ｉ−７−６をテトラブチルアンモニウムフルオリドと、極性非プロトン性溶媒において、０℃で１０ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−８−６を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｆ．  中間体Ｉ−８−６を三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄と、極性非プロトン性溶媒において、３５℃で１ｈ反応させ、中間体Ｉ−９−６を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｇ．  中間体Ｉ−９−６を塩酸と、溶媒において室温で２ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−１０−６を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００３７】
ｈ．  中間体Ｉ−１０−６を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−１１−６を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｉ．  中間体Ｉ−１１−６をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、相応する化合物６を生成する。
【００３８】
経路３
好適な実施形態において、経路３で化合物７を製造する。
【化７】
0006960478.tif 000009
【００３９】
ａ．  中間体Ｉ−７−６を塩酸と、溶媒において室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−３−７を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−３−７を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、中間体Ｉ−３−８を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｃ．  中間体Ｉ−３−８をバルビツール酸と、エタノールと塩酸の混合溶媒において、１００℃で５ｈ反応させ、相応する化合物７を生成する。
【００４０】
経路４
好適な実施形態において、経路４で化合物８を製造する。
【化８】
0006960478.tif 000010
【００４１】
ａ．  中間体Ｉ−３−７を２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンおよびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと、極性非プロトン性溶媒において、室温で４ｈ反応させ、中間体Ｉ−３−８を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−３−８を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、中間体Ｉ−４−８を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｃ．  中間体Ｉ−４−８をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、相応する化合物８を生成する。
【００４２】
経路５
好適な実施形態において、経路５で化合物９を製造する。
【化９】
0006960478.tif 000011
【００４３】
ａ．  中間体Ｉ−８−６をトリフルオロメタンスルホン酸銀、選択性フッ素試薬、フッ化カリウム、２−フルオロピリジン、トリフルオロメチルトリメチルシランと、酢酸エチルにおいて、室温で１２ｈ反応させ、中間体Ｉ−３−９を得る。
ｂ．  中間体Ｉ−３−９を塩酸と、溶媒において室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−４−９を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｃ．  中間体Ｉ−４−９を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、中間体Ｉ−５−９を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｄ．  中間体Ｉ−５−９をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、相応する化合物９を生成する。
【００４４】
経路６
好適な実施形態において、経路６で化合物１０を製造する。
【化１０】
0006960478.tif 000012
ａ．  中間体Ｉ−４−７をメタンスルホニルクロリドと、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、０℃で１５ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−３−１０を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−３−１０をアジ化ナトリウムと、極性非プロトン性溶媒において、７０℃で１０ｈ反応させ、中間体Ｉ−４−１０を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｃ．  中間体Ｉ−４−１０をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、相応する化合物１０を生成する。
【００４５】
経路７
好適な実施形態において、経路７で化合物１７を製造する。
【化１１】
0006960478.tif 000013
【００４６】
ａ．  化合物１０をトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランと水の混合溶媒において、室温で１２ｈ反応させ、中間体Ｉ−３−１７を生成する。
ｂ．  中間体Ｉ−３−１７を無水酢酸と、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で１ｈ反応させ、化合物１７を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００４７】
経路８
好適な実施形態において、経路８で化合物１８を製造する。
【化１２】
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【００４８】
Ｒ２およびＲ３の定義は前記の通りである。
ａ．  ２，６−ジフルオロベンゾニトリルをリチウムジイソプロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、極性非プロトン性溶媒において、−８０℃で５ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−１−１８を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンでもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−１−１８をエチレングリコールと、ｐ−トルエンスルホン酸が触媒する条件下で、トルエン溶媒において、１１０℃で３ｈ反応させ、中間体Ｉ−２−１８を生成する。
ｃ．  中間体Ｉ−２−１８をリチウムジイソプロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、極性非プロトン性溶媒において、−８０℃で３０ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−３−１８を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンでもよい。
【００４９】
ｄ．  中間体Ｉ−３−１８を塩酸ヒドロキシアミンと、有機塩基の条件下で、極性溶媒において、室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−４−１８を生成するが、前記有機塩基はピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性溶媒はメタノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｅ．  中間体Ｉ−４−１８をＮ−クロロスクシンイミドと、極性非プロトン性溶媒において、室温〜４０℃の条件下で３０ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−５−１８を得るが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００５０】
ｆ．  中間体Ｉ−５−１８を、様々な第一級アミンが存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、０℃で３０ｍｉｎ求核置換反応させ、中間体Ｉ−９を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｇ．  中間体Ｉ−９を塩酸と、溶媒において室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−１０を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００５１】
ｈ．  中間体Ｉ−１０を炭酸水素ナトリウム水溶液と、溶媒において室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−１１を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｉ．  中間体Ｉ−１１を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、中間体Ｉ−１２を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｊ．  中間体Ｉ−１２をチオ酢酸と、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンからなる活性中間体の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−１３を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００５２】
ｋ．  中間体Ｉ−１３を、水酸化ナトリウムおよびジチオトレイトールの存在下で、溶媒において０℃で１ｈ反応させ、中間体Ｉ−１４を生成するが、前記溶媒はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｌ．  中間体Ｉ−１４をＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと、４−ジメチルアミノピリジンの触媒下で、極性非プロトン性溶媒において、８０℃で４ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−１５を生成するが、前記極性非プロトン性溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｍ．  中間体Ｉ−１５をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、化合物Ｃを生成する。
【００５３】
経路９
好適な実施形態において、経路９で化合物２０を製造する。
【化１３】
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【００５４】
ａ．  中間体Ｉ−８−６をメタンスルホニルクロリドと、有機塩基が存在する条件下で、極性非プロトン性溶媒において、０℃で３０ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−１−２０を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−１−２０をメチルメルカプタンナトリウムと、極性非プロトン性溶媒において、０℃〜室温で１ｈ反応させ、中間体Ｉ−２−２０を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００５５】
ｃ．  中間体Ｉ−２−２０をタングステン酸ナトリウム、過酸化水と、極性溶媒において、０℃〜室温で３０ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−３−２０を生成するが、前記の極性溶媒はメタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｄ．  中間体Ｉ−３−２０を塩酸と、溶媒において室温で２ｈ反応させ、中間体Ｉ−４−２０を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００５６】
ｅ．  中間体Ｉ−４−２０を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、中間体Ｉ−５−２０を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｆ．  中間体Ｉ−５−２０をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、化合物２０を生成する。
【００５７】
経路１０
好適な実施形態において、経路１０で化合物２５を製造する。
【化１４】
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【００５８】
ａ．  中間体Ｉ−１−２０をヨウ化ナトリウムと、極性非プロトン性溶媒において、６０℃で１２ｈ反応させ、中間体Ｉ−１−２５を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｂ．  中間体Ｉ−１−２５を１，８−ジアザビシクロウンデセン−７と、極性非プロトン性溶媒において、超音波の条件下で５ｍｉｎ反応させ、中間体Ｉ−２−２５を生成するが、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
【００５９】
ｃ．  中間体Ｉ−２−２５を塩酸と、溶媒において室温で３ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−３−２５を生成するが、前記溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｄ．  中間体Ｉ−３−２５を２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリンと、有機塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒において、９０℃で１５ｈ反応させ、相応する中間体Ｉ−４−２５を生成するが、前記有機塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでもよく、前記の極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）でもよい。
ｅ．  中間体Ｉ−４−２５をバルビツール酸と、酢酸と水の混合溶媒において、１１０℃で５ｈ反応させ、化合物２５を生成する。
【００６０】
薬物組成物
また、本発明は、安全有効量の範囲内の活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明に記載の「活性成分」とは、本発明に係る式Ｉ化合物をいう。
本発明に記載の「活性成分」および薬物組成物は感染性疾患を治療する薬物の製造に使用される。もう一つの好適な例において、多剤耐性菌による感染性疾患を予防および／または治療する薬物の製造に使用される。
【００６１】
「安全有効量」とは、活性成分の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。通常、薬物組成物は、１単位製剤あたりに、１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、前記の「１単位製剤」は、一つの錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、かつ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、１つまたは複数の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことをいう。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（たとえばツイン（登録商標））、湿潤剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００６２】
本発明の活性成分または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外（静脈内、筋肉内、または皮下）などを含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。
【００６３】
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいはほかの治療薬（たとえば抗菌薬）と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは20〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００６４】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、たとえばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、あるいは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【００６５】
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００６６】
以下のすべての実施例において、1H NMRは核磁気共鳴装置Varian Mercury 400で記録され、13C NMRは核磁気共鳴装置BRUKER 500MHz（低温）で記録され、化学シフトがδ(ppm)で表示された。分離はシリカゲルを使用し、説明が無い限り、200〜300メッシュで、溶離液の配合比率はすべて体積比である。
【００６７】
実施例1：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物1）
（a）2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)エタノール (I-3-1)
【化１５】
0006960478.tif 000017
【００６８】
室温において、中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、４０℃に昇温させて１５ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、０℃に降温させ、ゆっくりエタノールアミン（０．３００ｍｌ，５．０６０ｍｍｏｌ）を滴下し、５ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、炭酸セシウム（３．２９７ｇ，１０．１２０ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を６０℃に昇温させて３ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、溶媒が少量になるように濃縮し、結晶を析出させ、ろ過し、乾燥し、白色の固体を３２２ｍｇ得たが、収率が５５％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 5.8 Hz, 2H)。
【００６９】
（b）S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)エチル)アセチルチオール (I-4-1)
【化１６】
0006960478.tif 000018
【００７０】
トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ，１．３８４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの保護下において、氷浴の条件下でゆっくりアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２８ｍｌ，１．３８４）を滴下し、同条件で３０ｍｉｎ撹拌し、化合物Ｉ−３−１（２００ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．０８ｍｌ，１．０３８ｍｍｏｌ）を乾燥した２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた後、ゆっくり反応液に滴下し、氷浴において３０ｍｉｎ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２：１］にかけ、淡黄色の固体を２１４ｍｇ得たが、収率が９０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
【００７１】
（c）3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)テトラヒドロチアゾール-2-オン (I-6-1)
【化１７】
0006960478.tif 000019
【００７２】
化合物Ｉ−４−１（２６４ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのエタノールと５ｍＬのテトラヒドロフランの混合溶媒に入れ、撹拌して溶解させ、ジチオトレイトール（１１８ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を０℃に降温させ、ゆっくり１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を０．８ｍＬ入れ、３０ｍｉｎ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色の固体になるように減圧で濃縮し、１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、それぞれ順にカルボニルジイミダゾール（３７０ｍｇ，２．２８４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃に加熱して４ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に冷却し、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］にかけ、白色の固体を１６７ｍｇ得たが、２つの工程の収率が６７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
【００７３】
(d) 6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-1）
【化１８】
0006960478.tif 000020
【００７４】
化合物Ｉ−６−１（１６０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）を乾燥した１５ｍＬの１，４−ジオキサンに入れ、撹拌して溶解させ、ゆっくり６Ｍ塩酸水溶液を４ｍＬ滴下し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］にかけ、白色の固体を１４０ｍｇ得たが、収率が１００％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
【００７５】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-(2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-1）
【化１９】
0006960478.tif 000021
【００７６】
化合物Ｉ−７−１（１４０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに入れ、撹拌して溶解させ、それぞれ順に２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（１１４ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，０．９８６ｍｍｏｌ）を入れ、８５℃に昇温させて８ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に冷却し、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：５：１］にかけ、白色の固体を７８ｍｇ得たが、収率が４２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【００７７】
(f) (2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物1）
【化２０】
0006960478.tif 000022
【００７８】
化合物Ｉ−８−１（７８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を４ｍＬの酢酸と１ｍＬの水の混合溶媒に入れ、撹拌して溶解させ、バルビツール酸（３５ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃に昇温させて３ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に冷却し、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して逆相カラム［メタノール：水＝３０：７０］によって精製し、白色の固体を８５ｍｇ得たが、収率が８４％であった。m.p.225-226℃；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.04 , 171.38, 168.12, 154.04, 153.98, 149.96, 135.24, 133.78 (d, J = 239.0 Hz), 122.84, 118.67, 107.34, 72.56, 72.14, 64.82, 56.73 (d, J = 9.0 Hz), 53.39, 49.95, 38.98, 27.22, 18.64, 18.61；MS(ESI) m/z :[(M-1)-,488.1]。
【００７９】
実施例2：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物2）
（a）R-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロパノール (I-3-2)
【化２１】
0006960478.tif 000023
【００８０】
中間体Ａ（７００ｍｇ，２．８３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ，３．４００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．８００ｍｌ，８．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６９２ｇ，１１．３３２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を６４４ｍｇ製造したが、収率が７６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.91 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
（b）(S)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロピル)アセチルチオール (I-4-2)
【化２２】
0006960478.tif 000024
【００８１】
中間体Ｉ−３−２（６４４ｍｇ，２．１４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ，６．４３８ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２７ｍｌ，６．４３８ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．４６ｍｌ，６．４３８ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を７００ｍｇ製造したが、収率が９１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【００８２】
（c）(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-オン (I-6-2)
【化２３】
0006960478.tif 000025
【００８３】
中間体Ｉ−４−２（７００ｍｇ，１．９５５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８６ｍｇ，２．１５１ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（３０１ｍｇ，１．９５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６３３ｍｇ，３．９１０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３８ｍｇ，１．９５５ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を６００ｍｇ製造したが、収率が９０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-2）
【化２４】
0006960478.tif 000026
【００８４】
中間体Ｉ−６−２（６００ｍｇ，１．７５４ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を５００ｍｇ製造したが、収率が９５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【００８５】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-2）
【化２５】
0006960478.tif 000027
【００８６】
中間体Ｉ−７−２（３５０ｍｇ，１．１７４ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．３６２ｍｌ，２．９３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８２ｍｌ，３．５２３ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１８０ｍｇ製造したが、収率が３９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.30 -4.21 (m, 2H), 4.16 -4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【００８７】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物2）
【化２６】
0006960478.tif 000028
【００８８】
中間体Ｉ−８−２（１７５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（６０．２ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を２００ｍｇ製造したが、収率が９１％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.60(m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.50, 171.39, 168.13, 154.02 (d, J = 6.7 Hz), 153.94, 149.96, 135.28, 133.79 (d, J = 238.9 Hz), 122.87, 118.65, 107.36, 72.57, 72.14, 64.84, 56.74 (d, J = 9.5 Hz), 56.64, 53.39, 38.98, 38.92, 20.58, 18.64, 18.61；MS (EI) m/z: [M+,503]。
【００８９】
実施例3：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物2）
【００９０】
（a）S-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロパノール (I-3-3)
【化２７】
0006960478.tif 000029
【００９１】
中間体Ａ（７００ｍｇ，２．８３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ，３．４００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．８００ｍｌ，８．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６９２ｇ，１１．３３２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を６８８ｍｇ製造したが、収率が８１％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.91 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【００９２】
（b）(R)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)イソプロピル)アセチルチオール (I-4-3)
【化２８】
0006960478.tif 000030
【００９３】
中間体Ｉ−３−３（８２０ｍｇ，２．７３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１５ｇ，８．１９８ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６０ｍｌ，８．１９８ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．３９ｍｌ，５．４６６ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を８００ｍｇ製造したが、収率が８２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【００９４】
（c）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-オン (I-6-3)
【化２９】
0006960478.tif 000031
【００９５】
中間体Ｉ−４−３（８４７ｍｇ，２．３６６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．５４９ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（３６５ｍｇ，２．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７６６ｍｇ，４．７３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８９ｍｇ，２．３６６ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を７３５ｍｇ製造したが、収率が９１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【００９６】
(d) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-3）
【化３０】
0006960478.tif 000032
【００９７】
中間体Ｉ−６−３（７００ｍｇ，２．０４６ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を６００ｍｇ製造したが、収率が９８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【００９８】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-3）
【化３１】
0006960478.tif 000033
【００９９】
中間体Ｉ−７−３（１００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１０４ｍｌ，０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７９ｍｌ，１．００７ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を７２ｍｇ製造したが、収率が５５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１００】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物3）
【化３２】
0006960478.tif 000034
【０１０１】
中間体Ｉ−８−３（６３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（２３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を６７ｍｇ製造したが、収率が８３％であった。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.48, 171.39, 168.15, 154.04, 153.94, 149.95, 135.26, 133.75 (d, J = 238.9 Hz), 122.83, 118.62, 107.33, 72.59, 72.14, 64.81, 56.75 (d, J = 8.9 Hz), 56.52, 53.30, 38.96, 38.67, 21.42, 18.65, 18.61；MS (EI) m/z: [M+,503]。
【０１０２】
実施例4：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物4）
（a）(R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロパノール (I-3-4)
【化３３】
0006960478.tif 000035
【０１０３】
中間体Ａ（７００ｍｇ，２．８３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ，３．４００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．８００ｍｌ，８．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６９２ｇ，１１．３３２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を５７８ｍｇ製造したが、収率が６８％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０１０４】
（b）(R)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロピル)アセチルチオール (I-4-4)
【化３４】
0006960478.tif 000036
【０１０５】
中間体Ｉ−３−４（５６０ｍｇ，１．８６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４６８ｇ，５．５９８ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１０ｍｌ，５．５９８ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．３９８ｍｌ，５．５９８ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を６００ｍｇ製造したが、収率が９０％であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０１０６】
（c）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-メチルチアゾリン-2-オン (I-6-4)
【化３５】
0006960478.tif 000037
【０１０７】
中間体Ｉ−４−４（７１０ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１９ｍｇ，２．９７５ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（３０６ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６４２ｍｇ，３．９６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４２ｍｇ，１．９８３ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を４８１ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０１０８】
(d) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-4）
【化３６】
0006960478.tif 000038
【０１０９】
中間体Ｉ−６−４（４７５ｍｇ，１．３８９ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を４００ｍｇ製造したが、収率が９７％であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０１１０】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-4）
【化３７】
0006960478.tif 000039
【０１１１】
中間体Ｉ−７−４（１００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１０４ｍｌ，０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７９ｍｌ，１．００７ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を９４ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１１２】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物4）
【化３８】
0006960478.tif 000040
【０１１３】
中間体Ｉ−８−４（８２ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３０ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を６５ｍｇ製造したが、収率が６２％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.23, 168.11, 153.74 (d, J = 12.9 Hz), 153.43, 149.95, 135.31, 133.84 (d, J = 239.3 Hz), 123.10, 118.09, 108.03, 72.57, 72.15, 64.82, 57.88, 56.75 (d, J = 9.3 Hz), 53.35, 38.91, 34.43, 18.64, 18.61, 18.27. MS (EI) m/z: [M+,503]。
【０１１４】
実施例5：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物5）
（a）(S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロパノール (I-3-5)
【化３９】
0006960478.tif 000041
【０１１５】
中間体Ａ（７００ｍｇ，２．８３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ，３．４００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．８００ｍｌ，８．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６９２ｇ，１１．３３２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を６００ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０１１６】
（b）(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロピル)アセチルチオール (I-4-5)
【化４０】
0006960478.tif 000042
【０１１７】
中間体Ｉ−３−５（３０５ｍｇ，１．０１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３３ｍｇ，２．０３３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４５ｍｌ，２．０３３ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．１４５ｍｌ，２．０３３ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を２６８ｍｇ製造したが、収率が７４％であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.25 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０１１８】
（c）(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-メチルチアゾリン-2-オン (I-6-5)
【化４１】
0006960478.tif 000043
【０１１９】
中間体Ｉ−４−５（２１０ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（９０ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１９０ｍｇ，１．１７２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を１３０ｍｇ製造したが、収率が６５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０１２０】
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-5）
【化４２】
0006960478.tif 000044
【０１２１】
中間体Ｉ−６−５（３３２ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を２７６ｍｇ製造したが、収率が９５％であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０１２２】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-5）
【化４３】
0006960478.tif 000045
【０１２３】
中間体Ｉ−７−５（１００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１０４ｍｌ，０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７９ｍｌ，１．００７ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１１５ｍｇ製造したが、収率が８７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１２４】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-4-メチル-2-オキソチアゾリン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物5）
【化４４】
0006960478.tif 000046
【０１２５】
中間体Ｉ−８−５（９７ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３５ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を８０ｍｇ製造したが、収率が６４％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.44, 171.38, 168.19, 153.79 (d, J = 12.8 Hz), 153.34, 149.93, 135.25, 133.75 (d, J = 239.3 Hz), 123.09, 118.11, 108.07, 72.59, 72.15, 64.84, 57.53, 56.74 (d, J = 9.8 Hz), 53.33, 38.95, 34.21, 18.64, 18.60, 18.40. MS (EI) m/z: [M+,503 ]。
【０１２６】
実施例6：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物6）
（a）(S)-3-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-1,2-プロピレングリコール (I-3-6)
【化４５】
0006960478.tif 000047
【０１２７】
中間体Ａ（２．５００ｇ，１０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６２０ｇ，１２．１４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロピレングリコール（２．０３０ｇ，２２．２６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．０００ｇ，５０．６００ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を２．４６０ｇ製造したが、収率が７７％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H)。
【０１２８】
（b）(S)-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソプロパノール(I-4-6)
【化４６】
0006960478.tif 000048
【０１２９】
室温において、化合物Ｉ−３−６（２．６５ｇ，８．３７９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、氷浴の条件において、順にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．５１５ｇ，１０．０５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２８ｇ，３３．５１６ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させて２ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２：１］にかけ、無色の油状物を３．４１ｇ得たが、収率が９５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
【０１３０】
（c）(R)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)イソプロピル)アセチルチオール(I-5-6)
【化４７】
0006960478.tif 000049
【０１３１】
中間体Ｉ−４−６（３．１４ｇ，７．２９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．６９６ｇ，２５．５２９ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．１６２ｍｌ，２５．５２９ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（１．８２ｍｌ，２５．５２９ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を３．３０ｇ製造したが、収率が９２％であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (d, J = 2.1 Hz, 6H)。
【０１３２】
（d）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)チアゾール-2-オン(I-7-6)
【化４８】
0006960478.tif 000050
【０１３３】
中間体Ｉ−５−６（３．３０ｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４０５ｍｇ，１０．１３１ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（１．０４２ｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．１８８ｇ，１３．５０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２５ｍｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、無色の油状物を２．００ｇ製造したが、収率が６３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
【０１３４】
（e）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-オン (I-8-6)
【化４９】
0006960478.tif 000051
【０１３５】
室温において、化合物Ｉ−７−６（１．９０ｇ，４．０２０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、撹拌して溶解させ、氷浴の条件下で、ゆっくり１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（４．４２ｍｌ，４．４２３ｍｍｏｌ）を滴下し、１０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：２］にかけ、無色の油状物を１．１２３ｇ得たが、収率が７８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 5H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H)。
【０１３６】
（f）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(フルオロメチル)チアゾール-2-オン (I-9-6)
【化５０】
0006960478.tif 000052
【０１３７】
室温において、化合物Ｉ−８−６（２５０ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、撹拌して溶解させ、氷浴の条件において、ゆっくり三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．４１ｍｌ，２．７９３ｍｍｏｌ）を滴下し、３５℃に昇温させて１ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］にかけ、無色の油状物を１８５ｍｇ得たが、収率が７４％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 5H)。
【０１３８】
(g) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-10-6）
【化５１】
0006960478.tif 000053
【０１３９】
中間体Ｉ−９−６（１８０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、無色の油状物を１５０ｍｇ製造したが、収率が９５％であった。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H)。
【０１４０】
(h) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-11-6）
【化５２】
0006960478.tif 000054
【０１４１】
中間体Ｉ−１０−６（１６０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１３４ｍｌ，１．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍｌ，１．００７ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１２２ｍｇ製造したが、収率が５９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１４２】
（i）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(フルオロメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物6）
【化５３】
0006960478.tif 000055
【０１４３】
中間体Ｉ−１１−６（１１０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（４１ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を９０ｍｇ製造したが、収率が６５％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 170.44, 168.15, 154.08 (d, J = 12.7 Hz), 153.80, 149.96, 135.28, 133.69 (d, J = 239.0 Hz), 122.91, 118.77, 107.17, 84.17 (d, J = 171.1 Hz), 72.58, 72.13, 64.85, 56.73 (d, J = 10.0 Hz), 53.33, 50.77 (d, J = 5.9 Hz), 41.86 (d, J = 20.6 Hz), 38.97, 18.64, 18.61； MS(ESI) m/z :[(M-1)-,520.0]。
【０１４４】
実施例7：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物7）
(a) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-3-7）
【化５４】
0006960478.tif 000056
【０１４５】
中間体（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−オン（Ｉ−７−６）（３５０ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を１７３ｍｇ製造したが、収率が７４％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (s, 2H), 2.24 (br, 1H)。
【０１４６】
(b) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-4-7）
【化５５】
0006960478.tif 000057
【０１４７】
中間体Ｉ−３−７（３１７ｍｇ，１．００９ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．３７２ｍｌ，３．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５００ｍｌ，３．０２６ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を２２７ｍｇ製造したが、収率が５５％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.42 (br, 1H), 4.35 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 4.18 -4.09 (m, 4H), 3.76 -3.64 (m, 2H), 3.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１４８】
（c）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物7）
【化５６】
0006960478.tif 000058
【０１４９】
室温において、中間体Ｉ−４−７（１０４ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３６ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのエタノールと１ｍＬの６Ｍ塩酸の混合溶媒に入れ、撹拌して溶解させ、１００℃に昇温させて４ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して逆相カラム［アセトニトリル：水＝５０：５０］によって精製し、白色の固体を９５ｍｇ得たが、収率が７２％であった。m.p.225-226℃；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 171.27, 168.15, 154.07, 153.95, 149.97, 135.24, 133.74 (d, J = 238.9 Hz), 122.83, 118.75, 107.30, 72.57, 72.13, 64.84, 63.45, 56.73 (d, J = 8.9 Hz), 53.36, 51.40, 45.07, 38.99, 18.64, 18.61； MS (EI) m/z: [M+,519 ]。
【０１５０】
実施例8：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物8）
【０１５１】
(a) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-3-8）
【化５７】
0006960478.tif 000059
【０１５２】
室温において、中間体（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソチアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−３−７）（１００ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに入れ、順に２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（０．５３６ｍｌ，２．３８７ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２３５ｍｇ，１．５９１ｍｍｏｌ）を入れ、４ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れてジクロロメタンで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル］にかけ、白色の固体を１０３ｍｇ得たが、収率が９５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (tdd, J = 7.4, 6.1, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 15.8, 9.7, 6.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H)。
【０１５３】
(b) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-4-8）
【化５８】
0006960478.tif 000060
【０１５４】
中間体Ｉ−３−８（９８ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０９２ｍｌ，０．７４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｍｌ，０．８９６ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を６５ｍｇ製造したが、収率が５２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 15.8, 9.7, 6.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 5H), 3.04 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０１５５】
（c）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-8-((R)-5-(メトキシメチル)-2-オキソチアゾリン-3-イル)-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物8）
【化５９】
0006960478.tif 000061
【０１５６】
中間体Ｉ−４−８（６３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（２３ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を６１ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.40, 170.99, 168.15, 154.04 (d, J = 12.9 Hz), 153.89, 149.99, 135.27, 133.74 (d, J = 239.0 Hz), 122.87, 118.72, 107.24, 73.87, 72.57, 72.13, 64.84, 58.90, 56.73 (d, J = 9.0 Hz), 53.36, 51.45, 42.26, 38.98, 18.64, 18.61； MS (EI) m/z: [M+,533 ]。
【０１５７】
実施例9：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物9）
【０１５８】
（a）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-2-オン (I-3-9)
【化６０】
0006960478.tif 000062
【０１５９】
室温において、中間体（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−オン（Ｉ−８−６）（４４９ｍｇ，１．２５３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６４４ｍｇ，２．５０６ｍｍｏｌ）、選択性フッ素試薬（６６６ｍｇ，１．８８６ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（２１８ｍｇ，３．７５９ｍｍｏｌ）を順に反応瓶に入れ、アルゴンガスの保護下において、１０ｍＬの酢酸エチル、２−フルオロピリジン（２４３ｍｇ，２．５０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（３５６ｍｇ，２．５０６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、ろ過し、眼圧で濃縮してカラムクロマトグラフィーにかけ、無色の油状物を６０ｍｇ得たが、収率が１２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.07 (m, 8H)。
【０１６０】
(b) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-4-9）
【化６１】
0006960478.tif 000063
【０１６１】
中間体Ｉ−３−９（６０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（３ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、無色の油状物を４９ｍｇ製造したが、収率が９９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 3H)。
(c) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-5-9）
【化６２】
0006960478.tif 000064
【０１６２】
中間体Ｉ−４−９（５６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０５４ｍｌ，０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍｌ，０．４３９ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を６４ｍｇ製造したが、収率が９１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 6H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
（d）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-2-オキソ-5-((トリフルオロメトキシ)メチル)チアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物9）
【化６３】
0006960478.tif 000065
【０１６３】
中間体Ｉ−５−９（６２ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（１９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を３８ｍｇ製造したが、収率が５０％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 3H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.40, 170.22, 168.16, 154.07 (d, J = 12.8 Hz), 153.78, 149.98, 135.29, 133.69 (d, J = 239.0 Hz), 122.91, 121.58 (q, J = 254.5 Hz), 118.80, 107.14, 72.58, 72.14, 69.42, 64.85, 56.73 (d, J = 9.3 Hz), 53.33, 50.96, 40.94, 38.93, 18.65, 18.62； MS(EI) m/z :[M+,587]。
【０１６４】
実施例10：(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(アジドメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物10）
(a) ((R)-3-(6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-5-ホルミルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メチルメタンスルホネート（I-3-10）
【化６４】
0006960478.tif 000066
【０１６５】
氷浴の条件下において、中間体６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソチアゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−４−７）（１２４ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガスの保護下で、ゆっくりメチルスルホニルクロリド（０．０３５ｍｌ，０．４５４ｍｍｏｌ）を滴下し、１０ｍｉｎ後、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：酢酸エチル＝６：１］にかけ、黄色の固体を１２８ｍｇ得たが、収率が８８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０１６６】
(b) 3-((R)-5-(アジドメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-4-10）
【化６５】
0006960478.tif 000067
【０１６７】
室温において、中間体Ｉ−３−１０（１９５ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、アジ化ナトリウム（２９ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃に昇温させて１０ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝４：１］にかけ、白色の固体を１５６ｍｇ得たが、収率が９０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０１６８】
（c）(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-(アジドメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物10）
【化６６】
0006960478.tif 000068
【０１６９】
中間体Ｉ−４−１０（６５ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（２０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を５０ｍｇ製造したが、収率が６６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.94, 170.04, 167.71, 153.61 (d, J = 12.9 Hz), 153.37, 149.53, 134.82, 133.25 (d, J = 239.0 Hz), 122.43, 118.32, 106.74, 72.13, 71.69, 64.33 (d, J = 16.7 Hz), 56.27 (d, J = 9.3 Hz), 53.72, 52.89, 51.68, 42.04, 38.50, 18.20, 18.16；MS(EI) m/z :[M+,544]。
【０１７０】
実施例11：(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物11）
（b）(S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブタノール (I-3-11)
【化６７】
0006960478.tif 000069
【０１７１】
中間体Ａ（７００ｍｇ，２．８３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ，３．４００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（０．８００ｍｌ，８．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６９２ｇ，１１．３３２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を６５０ｍｇ製造したが、収率が７３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１７２】
（c）(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブチル)アセチルチオール (I-4-11)
【化６８】
0006960478.tif 000070
【０１７３】
中間体Ｉ−３−１１（５３０ｍｇ，１．６８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ，５．０６４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０００ｍｌ，５．０６４ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．３６０ｍｌ，５．０６４ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を５５０ｍｇ製造したが、収率が８８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１７４】
（d）(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-エチルチアゾール-2-オン (I-6-11)
【化６９】
0006960478.tif 000071
【０１７５】
中間体Ｉ−４−１１（５５０ｍｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８９ｍｇ，２．２１７ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（２２８ｍｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４７８ｍｇ，２．９５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８０ｍｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を２５６ｍｇ製造したが、収率が４９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１７６】
(e) (S)-3-(4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-11）
【化７０】
0006960478.tif 000072
【０１７７】
中間体Ｉ−６−１１（２５６ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（８ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を２０６ｍｇ製造したが、収率が９２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１７８】
(f) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((S)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-11）
【化７１】
0006960478.tif 000073
【０１７９】
中間体Ｉ−７−１１（２２０ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１９０ｍｌ，１．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍｌ，２．１１５ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を２３０ｍｇ製造したが、収率が８０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１８０】
（g）(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物11）
【化７２】
0006960478.tif 000074
【０１８１】
中間体Ｉ−８−１１（１７０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（５９ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を１３５ｍｇ製造したが、収率が６２％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.56 (ddd, J = 11.6, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.62, 171.39, 168.18, 153.82 (d, J = 12.9 Hz), 153.43, 149.90, 135.28, 133.76 (d, J = 239.5 Hz), 123.19, 117.98, 108.10, 72.59, 72.16, 64.84, 62.17, 56.79, 53.33, 38.91, 31.07, 24.51, 18.64, 18.60, 9.41； MS (ESI) m/z: [(M+H)+,518.2] 。
【０１８２】
実施例12：(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物12）
（a）(R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブタノール (I-3-12)
【化７３】
0006960478.tif 000075
【０１８３】
中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（０．６２０ｍｌ，６．６１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６４０ｇ，８．０９６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を５１４ｍｇ製造したが、収率が８８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（b）(R)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)ブチル)アセチルチオール (I-4-12)
【化７４】
0006960478.tif 000076
【０１８４】
中間体Ｉ−３−１２（４９１ｍｇ，１．５６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２３０ｇ，４．６８０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９００ｍｌ，４．６８０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．３３０ｍｌ，４．６８０ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を４８０ｍｇ製造したが、収率が８３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１８５】
（c）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-エチルチアゾール-2-オン (I-6-12)
【化７５】
0006960478.tif 000077
【０１８６】
中間体Ｉ−４−１２（５００ｍｇ，１．３４４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（８１ｍｇ，２．０１６ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（２０８ｍｇ，１．３４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４３５ｍｇ，２．６８８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６４ｍｇ，１．３４４ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を３００ｍｇ製造したが、収率が６３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１８７】
(d) (R)-3-(4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-12）
【化７６】
0006960478.tif 000078
中間体Ｉ−６−１２（２７０ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（６ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を２１０ｍｇ製造したが、収率が８９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１８８】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((R)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-12）
【化７７】
0006960478.tif 000079
【０１８９】
中間体Ｉ−７−１２（２２０ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１９０ｍｌ，１．４１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍｌ，２．１１５ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１９０ｍｇ製造したが、収率が６６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１９０】
（f）(2R,4S,4aS)-8-((R)-4-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物11）
【化７８】
0006960478.tif 000080
【０１９１】
中間体Ｉ−８−１２（１４０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（５２ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を１０５ｍｇ製造したが、収率が５９％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.53 (ddd, J = 11.2, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.93, 167.68, 153.32 (d, J = 12.8 Hz), 153.03, 149.51, 134.85, 133.36 (d, J = 239.4 Hz), 122.70, 117.57, 107.61, 72.13, 71.70, 64.36, 62.20, 56.29 (d, J = 9.3 Hz), 52.88, 38.46, 30.71, 23.85, 18.20, 18.15, 9.11；MS(ESI) m/z :[(M-1)-,516.1]。
【０１９２】
実施例13：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物13）
（a）(R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-1-フェニルエタノール (I-3-13)
【化７９】
0006960478.tif 000081
【０１９３】
中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（８３３ｍｇ，６．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６４ｇ，８．０９６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を５０５ｍｇ製造したが、収率が６９％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 2H)。
【０１９４】
（b）(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-1-フェニルエチル)アセチルチオール (I-4-13)
【化８０】
0006960478.tif 000082
【０１９５】
中間体Ｉ−３−１３（３８２ｍｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８２９ｍｇ，３．１６５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６２２ｍｌ，３．１６５ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．２５５ｍｌ，３．１６５ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を３５０ｍｇ製造したが、収率が７９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 6H), 6.10 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。
【０１９６】
（c）(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-オン (I-6-13)
【化８１】
0006960478.tif 000083
【０１９７】
中間体Ｉ−４−１３（３５０ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ，１．２５０ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（６４ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２６９ｍｇ，１．６６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を１６７ｍｇ製造したが、収率が５０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 4H)。
【０１９８】
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-13）
【化８２】
0006960478.tif 000084
【０１９９】
中間体Ｉ−６−１３（１６０ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を１２９ｍｇ製造したが、収率が９０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 5.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H)。
【０２００】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-13）
【化８３】
0006960478.tif 000085
【０２０１】
中間体Ｉ−７−１３（１２０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０９０ｍｌ，０．６６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍｌ，０．９９９ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１０２ｍｇ製造したが、収率が６７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 5.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０２０２】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-5-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物13）
【化８４】
0006960478.tif 000086
【０２０３】
中間体Ｉ−８−１３（１００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３４ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を８０ｍｇ製造したが、収率が６４％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.94, 170.37, 167.69, 153.59 (d, J = 12.8 Hz), 153.35, 149.54, 137.93, 134.92, 133.36 (d, J = 239.1 Hz), 129.03 (2), 128.53, 127.70 (2), 122.56, 118.10, 106.89, 72.12, 71.70, 64.39, 56.28 (d, J = 8.9 Hz), 55.93, 52.96, 46.22, 38.52, 18.20, 18.17； MS(ESI) m/z :[(M-1)-,564.1]。
【０２０４】
実施例14：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物14）
（a）(S)-2-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-フェニルエタノール (I-3-14)
【化８５】
0006960478.tif 000087
【０２０５】
中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノフェニルエタノール（８３３ｍｇ，６．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６４ｇ，８．０９６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を５３１ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 5H), 3.97 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H)。
【０２０６】
（b）(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-フェニルエチル)アセチルチオール (I-4-14)
【化８６】
0006960478.tif 000088
【０２０７】
中間体Ｉ−３−１４（３００ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６５１ｍｇ，２．４８５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４９０ｍｌ，２．４８５ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．１８０ｍｌ，２．４８５ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を３００ｍｇ製造したが、収率が８６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 4H), 3.55 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。
【０２０８】
（c）(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-フェニルチアゾール-2-オン (I-6-14)
【化８７】
0006960478.tif 000089
【０２０９】
中間体Ｉ−４−１４（３００ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５７ｍｇ，１．４２８ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（１１０ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２３１ｍｇ，４．４２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を１９３ｍｇ製造したが、収率が６７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 5.83 - 5.77 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H)。
【０２１０】
(d) (S)-6,7-ジフルオロ-3-(2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-14）
【化８８】
0006960478.tif 000090
【０２１１】
中間体Ｉ−６−１４（１７０ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を１３２ｍｇ製造したが、収率が８７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.79 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H)。
【０２１２】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((S)-2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-14）
【化８９】
0006960478.tif 000091
【０２１３】
中間体Ｉ−７−１４（１３０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０９６ｍｌ，０．７２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍｌ，１．０８３ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１１５ｍｇ製造したが、収率が７０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 5.81 - 5.77 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０２１４】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((S)-2-オキソ-4-フェニルチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物14）
【化９０】
0006960478.tif 000092
【０２１５】
中間体Ｉ−８−１４（１００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３４ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を８４ｍｇ製造したが、収率が６７％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.80 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.21, 171.37, 168.11, 153.68 (d, J = 13.7 Hz), 153.25, 149.90, 139.36, 135.19, 133.61 (d, J = 239.4 Hz), 129.15 (2), 128.61, 126.39, 123.12, 118.05, 107.86, 72.54, 72.10, 64.81, 63.71, 56.68 (d, J = 8.7 Hz), 53.28, 38.90, 35.94, 18.59, 18.53； MS(ESI) m/z :[(M-1)-,564.1]。
【０２１６】
実施例15：(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物15）
（a）(S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-フェニルプロパノール (I-3-15)
【化９１】
0006960478.tif 000093
【０２１７】
中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニノール（７６５ｍｇ，５．０６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６４ｇ，８．０９６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を５４４ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 5H), 3.90 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H)。
（b）(S)-S-(2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-3-フェニルプロピル)アセチルチオール (I-4-15)
【化９２】
0006960478.tif 000094
【０２１８】
中間体Ｉ−３−１５（５２０ｍｇ，１．３８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０６ｍｇ，３．４５６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６８０ｍｌ，３．４５６ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．３００ｍｌ，４．１４９ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を５００ｍｇ製造したが、収率が８３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 5H), 3.28 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。
【０２１９】
（c）(S)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-4-ベンジルチアゾール-2-オン (I-6-15)
【化９３】
0006960478.tif 000095
【０２２０】
中間体I-4-15（500mg，1.152mmol）、水酸化ナトリウム（92mg，2.304mmol）、ジチオトレイトール（89mg，0.575mmol）、N,N-カルボニルジイミダゾール（373mg，2.304mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（141mg，1.152mmol）を原料とし、3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)テトラヒドロチアゾール-2-オン（I-6-1）の合成方法に従い、白色の固体を450mg製造したが、収率が93％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H)。
【０２２１】
(d) (S)-3-(4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-15）
【化９４】
0006960478.tif 000096
【０２２２】
中間体Ｉ−６−１５（３００ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（８ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を２５０ｍｇ製造したが、収率が９３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.3, 10.3 Hz, 1H)。
【０２２３】
(e) 3-((S)-4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-15）
【化９５】
0006960478.tif 000097
【０２２４】
中間体Ｉ−７−１５（２００ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１７８ｍｌ，１．３３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｍｌ，１．６０５ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１７７ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２２５】
（f）(2R,4S,4aS)-8-((S)-4-ベンジル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物15）
【化９６】
0006960478.tif 000098
【０２２６】
中間体Ｉ−８−１５（１６６ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（５４ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を１２１ｍｇ製造したが、収率が５９％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.36 (2), 168.12, 153.89 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 153.39, 149.93, 136.72, 135.19, 133.69 (d, J = 239.3 Hz), 129.84 (2), 129.05 (2), 127.32, 122.97, 118.38, 107.83, 72.56, 72.11, 64.82, 62.04, 56.71 (d, J = 9.2 Hz), 53.31, 38.94, 36.95, 31.04, 18.60, 18.56； MS(ESI) m/z :[(M-1)-,578.1]。
【０２２７】
実施例16：(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物16）
（a）(S)-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-sec-ブタノール (I-3-16)
【化９７】
0006960478.tif 000099
【０２２８】
中間体Ａ（６００ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３８９ｍｇ，２．９１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−ブタノール（４７６ｍｇ，５．３４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９５７ｇ，１２．１４５ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を４０３ｍｇ製造したが、収率が５３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.4, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
（b）(R)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-ブチル)アセチルチオール (I-4-16)
【化９８】
0006960478.tif 000100
【０２２９】
中間体Ｉ−３−１６（３８５ｍｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９６４ｍｇ，３．６７７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７２２ｍｌ，３．６７７ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．２６２ｍｌ，３．６７７ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−４−１の合成方法に従い、白色の固体を４００ｍｇ製造したが、収率が８８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（c）(R)-3-(5-(ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-エチルチアゾール-2-オン (I-6-16)
【化９９】
0006960478.tif 000101
【０２３０】
中間体I-4-16（400mg，1.075mmol）、水酸化ナトリウム（86mg，2.150mmol）、ジチオトレイトール（166mg，1.075mmol）、N,N-カルボニルジイミダゾール（349mg，2.150mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（131mg，1.075mmol）を原料とし、中間体I-6-1の合成方法に従い、白色の固体を214mg製造したが、収率が56％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２３１】
(d) (R)-3-(5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-16）
【化１００】
0006960478.tif 000102
【０２３２】
中間体Ｉ−６−１６（２００ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を原料とし、中間体Ｉ−７−１の合成方法に従い、白色の固体を１７０ｍｇ製造したが、収率が９７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２３３】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((R)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-16）
【化１０１】
0006960478.tif 000103
【０２３４】
中間体Ｉ−７−１６（１７０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１８２ｍｌ，１．３６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍｌ，１．６３５ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、黄白色の固体を１５４ｍｇ製造したが、収率が６９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２３５】
（f）(2R,4S,4aS)-8-((R)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物16）
【化１０２】
0006960478.tif 000104
【０２３６】
中間体Ｉ−８−１６（１５０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（５７ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を１３０ｍｇ製造したが、収率が６８％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.39, 171.21, 168.15, 154.05, 153.95, 149.94, 135.25, 133.75 (d, J = 239.0 Hz), 122.81, 118.59, 107.33, 72.60, 72.13, 64.82, 56.75 (d, J = 9.2 Hz), 54.64, 53.31, 45.30, 38.98, 28.49, 18.64, 18.60, 11.82; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,516.1]。
【０２３７】
実施例17：N-(((S)-3-((2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-8-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メチル)アセトアミド（化合物17）
【０２３８】
（a）(2R,4S,4aS)-8-((S)-5-(アミノメチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（I-3-17）
【化１０３】
0006960478.tif 000105
【０２３９】
室温において、（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−オキソチアゾール−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２'Ｈ，６Ｈ−スピロ［イソオキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５'−ピリミジン］−２'，４'，６'（１'Ｈ，３'Ｈ）−トリオン（化合物１０）（５０ｍｇ，０．０９２）を５ｍＬのテトラヒドロフランと１ｍＬの水の混合溶媒に入れ、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝１０：１］にかけ、白色の固体を３５ｍｇ得たが、収率が７４％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 -3.74 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０２４０】
（b）N-(((S)-3-((2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-8-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メチル)アセトアミド（化合物17）
【化１０４】
0006960478.tif 000106
【０２４１】
室温において、中間体Ｉ−３−１７（３５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、撹拌して溶解させ、順にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ，０．１０１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．００７ｍｌ，０．０７４ｍｍｏｌ）を入れ、１ｈ後、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン：メタノール＝１０：１］にかけ、黄色の固体を３０ｍｇ得たが、収率が８０％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.7, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.40, 171.00, 170.34, 168.16, 153.99 (d, J = 13.0 Hz), 153.92, 149.98, 135.24, 133.72 (d, J = 239.1 Hz), 122.86, 118.70, 107.32, 72.59, 72.14, 64.84, 56.73 (d, J = 8.9 Hz), 53.34, 52.57, 43.06, 42.42, 38.97, 22.94, 18.65, 18.62；MS(EI) m/z :[M+,560]。
【０２４２】
実施例18：(2R,4S,4aS)-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-11-カルボニトリル（化合物18）
（a）2,6-ジフルオロ-3-シアノベンズアルデヒド（I-1-18）
【化１０５】
0006960478.tif 000107
【０２４３】
室温において、２Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ，２８．０４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥したテトラヒドラフランに入れ、アルゴンガスの保護下で、−８０℃に降温させ、ゆっくり２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３．００ｇ，２１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、５ｍｉｎ後、ゆっくりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ，６４．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、５ｍｉｎ後、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れて反応をクエンチングし、室温に昇温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２：１］にかけ、無色の油状物を１．７２ｇ得たが、収率が４８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.9, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H)。
【０２４４】
（b）3-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル (I-2-18)
【化１０６】
0006960478.tif 000108
室温において、中間体Ｉ−１−１８（２．００ｇ，１１．９７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエンに入れ、撹拌して溶解させ、エチレングリコール（２．００ｍｌ，３５．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２７ｍｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）を入れ、ディーンスターク装置を付け、１１０℃に昇温させて３ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝４：１］にかけ、無色の油状物を１．９２ｇ得たが、収率が７６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 4H)。
【０２４５】
（c）3-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル (I-3-18)
【化１０７】
0006960478.tif 000109
【０２４６】
室温において、２Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（７．７ｍｌ，１５．４１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥したテトラヒドラフランに入れ、アルゴンガスの保護下で、−８０℃に降温させ、ゆっくり中間体Ｉ−２−１８（２．７１ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、３０ｍｉｎ後、ゆっくりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９７ｍｌ，３８．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎ後、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れて反応をクエンチングし、室温に昇温させ、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］にかけ、無色の油状物を１．９５ｇ得たが、収率が６４％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 4H)。
【０２４７】
（d）3-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,6-ジフルオロ-5-((オキシイミノ)メチル)ベンゾニトリル (I-4-18)
【化１０８】
0006960478.tif 000110
【０２４８】
氷浴の条件下において、中間体Ｉ−３−１８（７００ｍｇ，２．９２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに入れ、撹拌して溶解させ、順に塩酸ヒドロキシアミン２２４ｍｇ，３．２２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３１ｍｌ，３．８０８ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させて１ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２：１］にかけ、白色の固体を７２０ｍｇ得たが、収率が９６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 4H)。
（e）(R)-3-シアノ-5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-2,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシプロピル)ベンザミジン (I-9-18)
【化１０９】
0006960478.tif 000111
【０２４９】
室温において、中間体Ｉ−４−１８（８００ｍｇ，３．１４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、撹拌して溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（４６３ｍｇ，３．４６４ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃に昇温させて３０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、反応液を０℃に降温させ、ゆっくり（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．５４５ｍｌ，６．９２８ｍｍｏｌ）を滴下し、１０ｍｉｎ後、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１：３］にかけ、淡黄色の粉末を４５６ｍｇ得たが、収率が４４％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２５０】
（f）(R)-6-フルオロ-5-ホルミル-3-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-カルボニトリル（I-11-18）
【化１１０】
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室温において、中間体Ｉ−９−１８（４４３ｍｇ，１．３５４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れ、６Ｍ塩酸（８ｍＬ）を入れ、３５℃に昇温させて２ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、反応液を０℃に降温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてｐＨ値を９に調整し、３０ｍｉｎ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１：３］にかけ、淡黄色の粉末を１５０ｍｇ得たが、収率が４２％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.17 (td, J = 6.0, 2.2 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
【０２５１】
（g）6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-5-ホルミル-3-(((R)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-カルボニトリル（I-12-18）
【化１１１】
0006960478.tif 000113
【０２５２】
室温において、中間体Ｉ−１１−１８（１５０ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに入れ、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０９０ｍｌ，０．６８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍｌ，１．１４０ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃に昇温させて２ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、室温に降温させ、そのまま試料を混合してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝２：３］にかけ、淡黄色の固体を１６２ｍｇ得たが、収率が７９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 9H)。
【０２５３】
(h) S-((S)-1-((7-シアノ-6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-5-ホルミルベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)プロパン-2-イル)アセチルチオール（I-13-18）
【化１１２】
0006960478.tif 000114
【０２５４】
中間体Ｉ−１２−１８（３６８ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８０８ｍｇ，３．０８２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６１０ｍｌ，３．０８２ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．２２０ｍｌ，３．０８２ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、淡黄色の固体を１５０ｍｇ製造したが、収率が３５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２５５】
(i) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-5-ホルミル-3-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-カルボニトリル（I-15-18）
【化１１３】
0006960478.tif 000115
【０２５６】
中間体Ｉ−１３−１８（１５０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２９ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（２８ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１１７ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を５２ｍｇ製造したが、収率が６２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 6.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２５７】
（j）(2R,4S,4aS)-2,4-ジメチル-8-((S)-5-メチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-2',4',6'-トリオキソ-1,1',2,3',4,4a,4',6'-オクタヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-11-カルボニトリル（化合物18）
【化１１４】
0006960478.tif 000116
【０２５８】
中間体Ｉ−１５−１８（６６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（２５ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、淡黄色の固体を５２ｍｇ製造したが、収率が６２％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.6, 10.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.28, 170.54, 167.69, 166.16, 153.64, 150.99, 149.47, 127.39, 121.17, 115.08, 104.49, 75.88, 72.40, 72.23, 65.45, 56.01, 55.96, 52.20, 38.52, 37.76, 20.18, 18.09, 17.71； MS(ESI) m/z :[(M-1)-,509.2]。
【０２５９】
実施例19：(2R,4S,4aS)-8-((S)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物19）
（a）(R)-1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-sec-ブタノール (I-3-19)
【化１１５】
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【０２６０】
中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−ブタノール（５４０ｍｇ，６．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６４ｇ，８．０９６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を２９２ｍｇ製造したが、収率が４６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.4, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
（b）(S)-S-(1-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)-2-ブチル)アセチルチオール (I-4-19)
【化１１６】
0006960478.tif 000118
【０２６１】
中間体Ｉ−３−１９（２８０ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７０１ｍｇ，２．６７４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５３０ｍｌ，２．６７４ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．１９０ｍｌ，２．６７４ｍｍｏｌ）を原料とし、Ｓ−（２−（（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）エチル）アセチルチオール（Ｉ−４−１）の合成方法に従い、白色の固体を２８２ｍｇ製造したが、収率が８５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 4H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
（c）(S)-3-(5-(ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-エチルチアゾール-2-オン (I-6-19)
【化１１７】
0006960478.tif 000119
【０２６２】
中間体Ｉ−４−１９（３３０ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７１ｍｇ，１．７８２ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（１３７ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２８９ｍｇ，１．７８２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０９ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）を原料とし、３−（５−（１，３−ジオキソール−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロチアゾール−２−オン（Ｉ−６−１）の合成方法に従い、白色の固体を１８０ｍｇ製造したが、収率が５７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(d) (S)-3-(5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-19）
【化１１８】
0006960478.tif 000120
【０２６３】
中間体Ｉ−６−１９（１２５ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（３ｍｌ）を原料とし、６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−７−１）の合成方法に従い、白色の固体を１００ｍｇ製造したが、収率が９１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２６４】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-3-((S)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-7-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-19）
【化１１９】
0006960478.tif 000121
中間体Ｉ−７−１９（１００ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１１０ｍｌ，０．８００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４ｍｌ，０．９６０ｍｍｏｌ）を原料とし、６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリル）−７−フルオロ−３−（２−オキソチアゾリン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボアルデヒド（Ｉ−８−１）の合成方法に従い、黄白色の固体を８０ｍｇ製造したが、収率が６１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.3, 2.4 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２６５】
（f）(2R,4S,4aS)-8-((S)-5-エチル-2-オキソチアゾール-3-イル)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物19）
【化１２０】
0006960478.tif 000122
【０２６６】
中間体Ｉ−８−１９（７５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（２８ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、淡黄色の固体を６３ｍｇ製造したが、収率が６６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.3, 7.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.40, 171.17, 168.13, 154.00 (d, J = 13.0 Hz), 153.90, 149.98, 135.25, 133.76 (d, J = 239.1 Hz), 122.85, 118.62, 107.33, 72.57, 72.13, 64.83, 56.73 (d, J = 9.3 Hz), 54.80, 53.37, 45.52, 38.98, 28.05, 18.63, 18.59, 11.93; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,516.1]。
【０２６７】
実施例20：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物20）
（a）(R)-(3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソチアゾール-5-イル)メタンスルホン酸メチル (I-1-20)
【化１２１】
0006960478.tif 000123
中間体Ｉ−８−６（４６２ｍｇ，１．２９０ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（０．１５０ｍｌ，１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２７ｍｌ，２．５８０ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１０の合成方法に従い、無色の油状物を５４０ｍｇ製造したが、収率が９６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 4H), 3.12 (s, 3H)。
【０２６８】
（b）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-((メチルチオ)メチル)チアゾール-2-オン (I-2-20)
【化１２２】
0006960478.tif 000124
室温において、化合物Ｉ−１−２０（３５５ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、氷浴の条件下で、２０％のメチルメルカプタンナトリウム（０．５７０ｍｌ）を滴下し、室温で１ｈ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］にかけ、無色の油状物を１３９ｍｇ得たが、収率が４３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 5H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
【０２６９】
（c）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-((メチルスルホニル)メチル)チアゾール-2-オン (I-3-20)
【化１２３】
0006960478.tif 000125
【０２７０】
室温において、中間体Ｉ−２−２０（１３９ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールと１ｍＬの水の混合溶液に入れ、氷浴の条件下で、順にタングステン酸ナトリウム水和物（１２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）および過酸化水（３ｍＬ）を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、過剰量のチオ硫酸ナトリウムを入れて反応をクエンチングし、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝３：１］にかけ、無色の油状物を６２ｍｇ得たが、収率が４１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)。
【０２７１】
(d) (R)-6,7-ジフルオロ-3-(5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-4-20）
【化１２４】
0006960478.tif 000126
中間体Ｉ−３−２０（６０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）および塩酸（２ｍＬ）を原料とし、中間体Ｉ−７−１の合成方法に従い、白色の固体を５３ｍｇ製造したが、収率が９８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H)。
【０２７２】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((R)-5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-5-20）
【化１２５】
0006960478.tif 000127
中間体Ｉ−５−２０（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０３６ｍｌ，０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ，０．３９９ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、白色の固体を４２ｍｇ製造したが、収率が６７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０２７３】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((R)-5-((メチルスルホニル)メチル)-2-オキソチアゾール-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物20）
【化１２６】
0006960478.tif 000128
【０２７４】
中間体Ｉ−５−２０（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（１２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、淡黄色の固体を３０ｍｇ製造したが、収率が６０％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 170.67, 168.12, 154.04 (d, J = 12.9 Hz), 153.78, 149.95, 135.31, 133.75 (d, J = 239.1 Hz), 122.90, 118.72, 107.23, 72.57, 72.13, 64.87, 57.14, 56.74 (d, J = 9.4 Hz), 53.82, 53.39, 41.43, 38.95, 36.97, 18.63, 18.60；MS (EI) m/z: [M+,581 ]。
【０２７５】
実施例21：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物21）
（a）(1S,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンタノール (I-3-21)
【化１２７】
0006960478.tif 000129
【０２７６】
中間体Ａ（７００ｍｇ，２．８３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５４ｍｇ，３．４００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（５８５ｍｇ，４．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１８１ｍｌ，８．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６９２ｇ，１１．３３２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を６９２ｍｇ製造したが、収率が７５％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 5H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。
【０２７７】
（b）S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンチル)アセチルチオール (I-4-21)
【化１２８】
0006960478.tif 000130
中間体Ｉ−３−２１（４００ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９６５ｍｇ，３．６８０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７２０ｍｌ，３．６８０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．２６０ｍｌ，３．６８０ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−４−１の合成方法に従い、白色の固体を４７０ｍｇ製造したが、収率が９９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
【０２７８】
（c）(3aS,6aR)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-2-オン (I-6-21)
【化１２９】
0006960478.tif 000131
中間体Ｉ−４−２１（４７０ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（９８ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（１８８ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３９７ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−６−１の合成方法に従い、白色の固体を３６３ｍｇ製造したが、収率が８１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H)。
【０２７９】
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-21）
【化１３０】
0006960478.tif 000132
中間体Ｉ−６−２１（３２０ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（６ｍｌ）を原料とし、中間体Ｉ−７−１の合成方法に従い、白色の固体を２８０ｍｇ製造したが、収率が９８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H)。
【０２８０】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-21）
【化１３１】
0006960478.tif 000133
【０２８１】
中間体Ｉ−７−２１（２８０ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．２３０ｍｌ，１．７２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４０ｍｌ，２．５９２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、淡黄色の固体を１６１ｍｇ製造したが、収率が４５％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０２８２】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物21）
【化１３２】
0006960478.tif 000134
【０２８３】
中間体Ｉ−８−２１（１４３ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（５３ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を１２０ｍｇ製造したが、収率が６６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.89 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.26, 168.15, 153.94 (d, J = 12.9 Hz), 153.66, 149.90, 135.19, 133.75 (d, J = 239.4 Hz), 122.85, 118.42, 107.85, 72.60, 72.15, 65.59, 64.82, 56.74 (d, J = 9.3 Hz), 53.31, 44.79, 38.97, 35.07, 33.12, 23.54, 18.62, 18.56; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,528.2]。
【０２８４】
実施例22：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物22）
【０２８５】
（a）(1R,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンタノール (I-3-22)
【化１３３】
0006960478.tif 000135
【０２８６】
中間体Ａ（１．２ｇ，４．８４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（７７８ｍｇ，５．８３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１ｇ，７．２７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６８１ｍｌ，１２．１００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．８８４ｇ，２４．２００ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を８４８ｍｇ製造したが、収率が５５％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H)。
（b）S-((1S,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロペンチル)アセチルチオール (I-4-22)
【化１３４】
0006960478.tif 000136
【０２８７】
中間体Ｉ−３−２２（６２５ｍｇ，１．９４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１１９ｇ，４．２７０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８４０ｍｌ，４．２７０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．３０３ｍｌ，４．２７０ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−４−１の合成方法に従い、淡黄色の固体を６５０ｍｇ製造したが、収率が８７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。
【０２８８】
（c）(3aR,6aS)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-2-オン (I-6-22)
【化１３５】
0006960478.tif 000137
中間体Ｉ−４−２２（６５０ｍｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ，３．３８０ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（２６０ｍｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５４７ｍｇ，３．３８０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０６ｍｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−６−１の合成方法に従い、白色の固体を５１０ｍｇ製造したが、収率が８２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04 (td, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)。
【０２８９】
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-22）
【化１３６】
0006960478.tif 000138
中間体Ｉ−６−２２（５００ｍｇ，１．３６０ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（８ｍｌ）を原料とし、中間体Ｉ−７−１の合成方法に従い、白色の固体を３８０ｍｇ製造したが、収率が８６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.78 (m, 1H)。
【０２９０】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-22）
【化１３７】
0006960478.tif 000139
中間体Ｉ−７−２２（２１０ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．１３０ｍｌ，０．９７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍｌ，１．９４１ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、淡黄色の固体を１９２ｍｇ製造したが、収率が７１％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０２９１】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソテトラヒドロ-2H-シクロペンタノ[d]チアゾール-3(3aH)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物22）
【化１３８】
0006960478.tif 000140
【０２９２】
中間体Ｉ−８−２２（１８０ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（６０ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を１２０ｍｇ製造したが、収率が５３％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.38, 171.15, 168.13, 153.90 (d, J = 12.8 Hz), 153.75, 149.94, 135.25, 133.76 (d, J = 239.1 Hz), 123.05, 118.33, 107.97, 72.58, 72.14, 65.93, 64.85, 56.74 (d, J = 9.2 Hz), 53.35, 45.21, 38.97, 34.60, 33.17, 23.47, 18.64, 18.61；MS (ESI) m/z: [(M-1)-,528.2]。
【０２９３】
実施例23：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物23）
【０２９４】
（a）(1S,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキサノール (I-3-23)
【化１３９】
0006960478.tif 000141
中間体Ａ（５００ｍｇ，２．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２４ｍｇ，２．４２９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３９９ｍｇ，２．６３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４０ｍｌ，６．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２９７ｇ，１０．１２０ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を３７７ｍｇ製造したが、収率が５５％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 4H)。
【０２９５】
（b）S-((1R,2S)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセチルチオール (I-4-23)
【化１４０】
0006960478.tif 000142
中間体Ｉ−３−２３（３５０ｍｇ，１．０２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８１０ｍｇ，３．０８７ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６１０ｍｌ，３．０８７ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．２２０ｍｌ，３．０８７ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−４−１の合成方法に従い、白色の固体を２００ｍｇ製造したが、収率が４９％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 4H)。
【０２９６】
（c）(3aS,6aR)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン (I-6-23)
【化１４１】
0006960478.tif 000143
中間体Ｉ−４−２３（２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ，１．００４ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（７７ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１６３ｍｇ，１．００４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−６−１の合成方法に従い、無色の油状物を５０ｍｇ製造したが、収率が２６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 4H)。
【０２９７】
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-23）
【化１４２】
0006960478.tif 000144
中間体I-6-23（50mg，0.131mmol)および6M塩酸（3ml）を原料とし、中間体I-7-1の合成方法に従い、白色の固体を40mg製造したが、収率が90％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 4H)。
【０２９８】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aS,6aR)-2-ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-23）
【化１４３】
0006960478.tif 000145
中間体Ｉ−７−２３（６０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０６０ｍｌ，０．４４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍｌ，０．５３１ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、白色の固体を４３ｍｇ製造したが、収率が５６％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０２９９】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物23）
【化１４４】
0006960478.tif 000146
中間体Ｉ−８−２３（４０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（１４ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物１の合成方法に従い、白色の固体を３２ｍｇ製造したが、収率が６４％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.53, 171.47, 168.24, 153.77 (d, J = 13.0 Hz), 153.40, 150.03, 135.28, 133.73 (d, J = 239.3 Hz), 123.21, 117.90, 108.07, 72.61, 72.14, 64.88, 61.83, 56.76 (d, J = 9.3 Hz), 53.27, 45.39, 38.95, 27.53, 26.06, 21.75, 20.97, 18.64, 18.60; MS (ESI) m/z: [(M-1)-,542.2]。
【０３００】
実施例24：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物24）
（a）(1R,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキサノール (I-3-24)
【化１４５】
0006960478.tif 000147
【０３０１】
中間体Ａ（１．１００ｇ，４．４５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（７１３ｍｇ，５．３４０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．０００ｇ，６．５５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５４７ｍｌ，１１．１３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．２６０ｇ，２２．２６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−３−１の合成方法に従い、白色の固体を１．０００ｇ製造したが、収率が６６％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.44 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m,4H)。
【０３０２】
（b）S-((1S,2R)-2-((5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセチルチオール (I-4-24)
【化１４６】
0006960478.tif 000148
中間体Ｉ−３−２４（１．０００ｇ，２．９４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６９６ｇ，６．４６０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２７３ｍｌ，６．４６０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．４６０ｍｌ，６．４６０ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−４−１の合成方法に従い、白色の固体を１９５ｍｇ製造したが、収率が１７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 4H)。
【０３０３】
（c）(3aR,6aS)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン (I-6-24)
【化１４７】
0006960478.tif 000149
中間体Ｉ−４−２４（９３ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）、ジチオトレイトール（３６ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−６−１の合成方法に従い、無色の油状物を５５ｍｇ製造したが、収率が６２％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 2.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 4H), 1.38 - 1.32 (m, 2H)。
【０３０４】
(d) 6,7-ジフルオロ-3-((3aR,6aS)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-7-24）
【化１４８】
0006960478.tif 000150
中間体I-6-24（50mg，0.131mmol)および6M塩酸（3ml）を原料とし、中間体I-7-1の合成方法に従い、白色の固体を44mg製造したが、収率が99％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 2H)。
【０３０５】
(e) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-((3aR,6aS)-2-ヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-8-24）
【化１４９】
0006960478.tif 000151
中間体Ｉ−７−２４（６５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０３９ｍｌ，０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ，０．５７６ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、白色の固体を４４ｍｇ製造したが、収率が５３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３０６】
（f）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-((3aR,6aS)-2-オキソヘキサヒドロベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物24）
【化１５０】
0006960478.tif 000152
中間体I-8-24（40mg，0.091mmol）およびバルビツール酸（14mg，0.111mmol）を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を30mg製造したが、収率が60％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.45 (m, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.37, 171.35, 168.11, 153.72 (d, J = 12.9 Hz), 153.51, 149.93, 135.36, 133.88 (d, J = 239.4 Hz), 123.17, 117.91, 108.08, 72.57, 72.16, 64.83, 62.13, 56.77 (d, J = 9.6 Hz), 53.39, 45.57, 38.93, 27.12, 26.09, 21.97, 20.68, 18.64, 18.60；MS (ESI) m/z: [(M-1)-,542.2]。
【０３０７】
実施例25：(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(5-メチレン-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物25）
（a）(R)-3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-(ヨードメチル)チアゾール-2-オン (I-1-25)
【化１５１】
0006960478.tif 000153
【０３０８】
室温において、中間体Ｉ−１−２０（１００ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れ、アルゴンガスの保護下で、ヨウ化ナトリウム（３４３ｍｇ，２．２９１ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃に昇温させて８ｈ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、水を入れて酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］にかけ、無色の油状物を１０５ｍｇ得たが、収率が９８％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 5H), 3.60 - 3.48 (m, 2H)。
【０３０９】
（b）3-(5-(1,3-ジオキソール-2-イル)-6,7-ジフルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-5-メチレンチアゾール-2-オン (I-2-25)
【化１５２】
0006960478.tif 000154
室温において、中間体Ｉ−１−２５（１０５ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、１，８−ジアザビシクロウンデセン−７（０．１７１ｍｌ，１．１４６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガスの保護下で、超音波で５ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣによるモニタリングで反応完了後、そのまま減圧で濃縮してカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝５：１］にかけ、白色の固体を６５ｍｇ得たが、収率が８３％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.48 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 4H)。
【０３１０】
(c) 6,7-ジフルオロ-3-(5-メチレン-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-3-25）
【化１５３】
0006960478.tif 000155
中間体Ｉ−２−２５（１１０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（３ｍｌ）を原料とし、中間体Ｉ−７−１の合成方法に従い、白色の固体を７７ｍｇ製造したが、収率が８０％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 2.3 Hz, 2H)。
【０３１１】
(d) 6-((2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリル)-7-フルオロ-3-(5-メチレン-2-オキソチアゾール-3-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルボアルデヒド（I-4-25）
【化１５４】
0006960478.tif 000156
中間体Ｉ−３−２５（７２ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、２Ｒ，６Ｒ−ジメチルモルホリン（０．０４５ｍｌ，０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍｌ，０．７２９ｍｍｏｌ）を原料とし、中間体Ｉ−８−１の合成方法に従い、白色の固体を７３ｍｇ製造したが、収率が７７％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３１２】
（e）(2R,4S,4aS)-11-フルオロ-2,4-ジメチル-8-(5-メチレン-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-1,2,4,4a-テトラヒドロ-2'H,6H-スピロ[イソオキサゾロ[4,5-g][1,4]オキサジノ[4,3-a]キノリン-5,5'-ピリミジン]-2',4',6'(1'H,3'H)-トリオン（化合物25）
【化１５５】
0006960478.tif 000157
中間体Ｉ−４−２５（６９ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（２５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を原料とし、化合物1の合成方法に従い、白色の固体を10mg製造したが、収率が11％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.37, 168.66, 168.12, 154.17 (d, J = 13.0 Hz), 153.09, 149.94, 135.32, 133.91, 133.72 (d, J = 239.1 Hz), 122.92, 118.72, 109.39, 106.96, 72.59, 72.13, 64.85, 56.73 (d, J = 9.5 Hz), 55.08, 53.33, 39.00, 18.63, 18.60；MS(EI) m/z :[M+,501]。
【０３１３】
実施例２６
体外抗菌活性測定
１．  実験菌株
体外抗菌活性スクリーニングは、臨床で分離された５株のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ、５株のメチシリン感受性黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡ、５株のメチシリン耐性表面ブドウ球菌ＭＲＳＥ、５株のメチシリン感受性表面ブドウ球菌ＭＳＳＥ、３株のペニシリン耐性肺炎球菌ＰＲＳＰ、３株の化膿レンサ球菌が使用された。
以上の菌株はいずれも２０１５年１２月に四川地区、北京地区で収集された臨床分離病原菌である。収集先でＶＩＴＥＫ−６０自動微生物同定装置によって同定され、さらに本実験室で通常の方法によって改めて同定された。各株の細菌は実験前に寒天プレートに接種して単一集落を分離し、３７℃で一晩後新しく培養した菌体を適切に希釈して実験に供した。品質管理菌株：黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２５９２３。中華人民共和国衛生部臨床検測センターから購入された。
【０３１４】
2.  培地および培養条件
培地：MH（Mueller-Hinton、加水分解カゼイン）ブロス培地（OXOID）；
培養条件：３５〜３７℃で１６〜１８ｈインキュベートされた。
【０３１５】
3.  試験方法
米国臨床検査標準委員会（Clinical and Laboratory Standards Institute、CLSI）の抗菌薬感受性試験操作基準［（Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-Third Informational Supplement）M02-A11、M07- A9 およびM11-A8 ，2013］で薦められた微量ブロス希釈法によって各被験サンプルの被験菌株に対するMIC値を測定した。
【０３１６】
ＭＨブロス培地でそれぞれ各被験サンプルを異なる濃度に勾配希釈した後、それぞれ各濃度の被験サンプル溶液を１００μＬ吸い取って滅菌された９６ウェルポリスチレンプレートに入れた。１〜１２番目のウェルに薬液を入れ、各ウェルにおける薬物の最終濃度はそれぞれ６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６、０．０３ｍｇ／Ｌであった。さらに、薬物および菌を入れていないウェルを設け、ブランク対照とした。菌を入れたが薬物を入れていないウェルを細菌生長対照とした。
【０３１７】
生理食塩水で試験菌液をマクファーランド標準濁度０．５に相当する菌懸濁液に調整し、ＭＨブロスで１:１００で希釈した後、薬液の最終濃度が約１０４  ＣＦＵ／ｍｌになるように薬液に入れ、さらにそれぞれ１００μＬの菌液を吸い取って上記ウェルに入れ（各ウェルにおける合計体積：２００μＬ）、密封後３５〜３７℃のインキュベーター内で１８〜２０ｈ培養し、結果を判断した。マイクロプレートリーダーによってOD600値を測定し、ウェルで完全に細菌発育を阻止した最低薬物濃度をその最小発育阻止濃度(Minimal Inhibitory Concentration、MIC)とした。肺炎球菌を試験する場合、コロンビアブロス培地に最終濃度が５％になるように無菌ヒツジ脱線維ヒツジ血を入れ、５％  ＣＯ２、３５〜３７℃のインキュベーター内で１８〜２０ｈ培養した。
体外抗菌活性の結果を表１に示す。
【０３１８】
【表１】
0006960478.tif 000158
【０３１９】
表１から、本発明の代表的な化合物は優れた体外抗菌活性を有し、既存の陽性対照薬ＡＺＤ０９１４を遥かに超え、ＡＺＤ０９１４の抗菌活性が弱いという欠点を克服したことがわかる。
【０３２０】
特に化合物１、化合物２、化合物３、化合物１６、化合物１９および化合物２５はＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＭＲＳＥ、ＭＳＳＥ、ＰＲＳＰおよびＳｐｙに対する体外抗菌活性が対照薬ＡＺＤ０９１４よりも遥かに良く、ＡＺＤ０９１４の８倍程度で、化合物６、化合物８、化合物１０および化合物２１の体外抗菌活性がＡＺＤ０９１４の２−４倍程度であった。
本発明の代表的な化合物はレボフロキサシン耐性の黄色ブドウ球菌および表面ブドウ球菌にも強い抗菌活性を維持したが、本発明の化合物はフルオロキノロン系化合物と交差耐性がないことが示された。
【０３２１】
実施例２７
マウス体内における薬物動態学試験
雌の健康ＣＤ−１マウスをランダムに５つの群に３匹ずつ分け、被験化合物を経口投与したが、具体的なプランを下記表２に示す。
【０３２２】
【表２】
0006960478.tif 000159
【０３２３】
各動物は毎回目縁から血液を０．０３０  ｍＬ採取し、ＥＤＴＡＫ２で抗凝固し、採取時点は、ＰＯ群では、被試物投与後１５  ｍｉｎ、３０  ｍｉｎ、１  ｈ、２  ｈ、４  ｈ、６  ｈ、８  ｈおよび２４  ｈであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして３０分間以内で遠心で血漿を分離した（遠心条件：５０００回／分間、１０分間、室温）。分析前に−８０℃で保存された。実験結果は表３に示す。
【０３２４】
【表３】
0006960478.tif 000160
【０３２５】
優れた代謝の性質は、化合物の薬らしさの重要な指標で、薬物動態学実験では、本発明の化合物は理想の代謝特徴を有し、薬物曝露量が陽性対照薬物ＡＺＤ０９１４よりも大幅に向上し、総合的な代謝特性が陽性対照薬物ＡＺＤ０９１４よりも遥かに優れたことが証明された。
本発明の化合物は、最大血中薬物濃度Ｃｍａｘが陽性対照薬物ＡＺＤ０９１４の８〜１４倍で、薬物曝露量ＡＵＣ０→ｔが陽性対照薬物ＡＺＤ０９１４の１０〜３２倍であった。
【０３２６】
実施例２８
本発明化合物のラット体内薬物動態学試験
９匹のＳＤラットをランダムに３つの群に３匹ずつ分け、具体的なプランを表４に示す。
各動物は毎回目縁から血液を０．１００  ｍＬ採取し、ＥＤＴＡＫ２で抗凝固し、採取時点は、（１）ＰＯ群（１０．０ｍｇ／ｋｇ）では、被試物投与後１５  ｍｉｎ、３０  ｍｉｎ、１  ｈ、２  ｈ、４  ｈ、６  ｈ、８  ｈ、２４  ｈで、ＰＯ群（１００ｍｇ／ｋｇ）では、１５  ｍｉｎ、３０  ｍｉｎ、１  ｈ、２  ｈ、４  ｈ、６  ｈ、８  ｈ、１０  ｈ、２４  ｈ、３６  ｈ、４８  ｈで、（２）ＩＶ群では、被試物投与後５  ｍｉｎ、１５  ｍｉｎ、３０  ｍｉｎ、１  ｈ、２  ｈ、４  ｈ、６  ｈ、８  ｈ、２４  ｈであった。血液サンプルを採取した後、氷の上に置き、そして３０分間以内で遠心で血漿を分離した（遠心条件：５０００回／分間、１０分間、４℃）。分析前に−８０℃で保存された。実験結果は表５に示す。
【０３２７】
【表４】
0006960478.tif 000161
【０３２８】
【表５】
0006960478.tif 000162
【０３２９】
表５から、本発明の化合物はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与すると、薬物曝露量が投与量と優れた線形相関性を示したことがわかるが、本発明の化合物は吸収が良いことが示された。
【０３３０】
実施例２９
本発明の化合物のＭＲＳＡに対する体内抗菌活性
１．試験菌株
体外試験結果によって臨床で分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ１５−３（下記表６を参照）を体内保護実験の予備被験菌株として選んだ。
【０３３１】
【表６】
0006960478.tif 000163
【０３３２】
２．試験動物
約４週齢の健康の昆明種マウスで、体重が１８〜２２ｇで、雌と雄が半々で、ＳＰＦ級であった。
予想マウス使用数：２００匹
【０３３３】
３．体内保護試験方法
３．１  菌液の調製
試験用菌は、感染の１日前に、２〜３つの単一集落を選んで２ｍＬのＭＨブロスに接種し、３７℃で６ｈ培養し、この菌液を０．１ｍＬ取って１０ｍＬのＭＨブロスに接種し、３７℃で１８ｈ培養し、当該菌液を原菌液とした。当該菌液を５％乾燥酵母液で勾配希釈して使用に備えた（当日に新しく調製した）。
【０３３４】
３．２  最小致死量（ＭＬＤ）試験
健康の昆明種マウスを取り、体重が１８〜２２ｇで、ランダムに５〜１０匹ずつ分け、雌と雄が半々で、上記異なる希釈濃度の菌液を吸い取り、それぞれマウス体内に腹腔注射し、マウス体重２０ｇあたりに０．５ｍＬ注射し、感染後７〜１４日観察し、そしてマウスの死亡数を記録し、マウス１００％死亡にした最低菌量を最小致死量（ＭＬＤ）とし、当該菌量を体内保護試験の感染菌量とした。
３．３  薬液の調製および投与経路
薬液の調製：試験用薬を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで調製して所要の濃度の溶液に希釈して使用に備えた。
投与経路：胃内投与
投与容量：０．５ｍｌ／２０ｇＢＷ（ＢＷ、ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ、体重）
【０３３５】
３．４  群分けの設計
関連文献資料を参照して被験品の投与量の範囲を２０〜２．５ｍｇ／ｋｇに設計し、精確に薬物を秤量し、力価からそれを有効薬物重量に換算し、薬物はいずれも０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムで所要の濃度の溶液に調製し、投与量の群間間隔が１：０．５であった。
群分けの設計：ＡＺＤ０９１４（２０、１０、５、２．５  ｇ・ｋｇ−１）群、化合物２（２０、１０、５、２．５  ｇ・ｋｇ−１）群、感染対照群、ブランク対照群、１−アミノべんぞトリアゾール（ＡＢＴ）毒性対照。
【０３３６】
３．５  体内保護実験方法および結果統計
マウスは試験の１８時間前から断食させたが水を飲ませ、体重によってランダムに８匹ずつ群分けを行い、雌と雄が半々で、それぞれ感染試験菌液を腹腔注射し、マウス体重２０ｇあたりに０．５ｍＬ注射し、感染後０．５ｈ、４ｈで設計された投与量で胃内投与し、マウス体重２０ｇあたりに０．５ｍＬ胃内投与した。マウスの死亡数を観察して記録し、連続７〜１４日観察し、マウス死亡数から、孫瑞元ら編のＤＡＳ１．０ソフトでＢｌｉｓｓ法によって半数有効投与量ＥＤ５０および９５％信頼区間を計算した。
【０３３７】
対照薬ＡＺＤ０９１４のマウス代謝クリアランスが高すぎ、代謝性質が望ましくないため、対照薬ＡＺＤ０９１４群では、感染の２時間前に、シトクロムＰ４５０阻害剤である１−アミノべんぞトリアゾール（ＡＢＴ）を５０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、１２時間後さらに５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＴを１回経口投与する必要があった。本発明の化合物はＡＢＴを経口投与する必要がない。
感染対照群では、細菌に感染させただけで投与せず、細菌に感染した後、すぐ等体積の生理食塩水を胃内投与した。ブランク対照群では、細菌に感染させず、等体積の生理食塩水を腹腔注射し、等体積の生理食塩水を胃内投与した。
【０３３８】
４．試験結果
全身性感染モデルの体内抗菌活性の実験結果は表７に示す。
【０３３９】
【表７】
0006960478.tif 000164
【０３４０】
表７から、本発明の化合物２は経口投与による黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ１５−３に感染したマウスに対する体内保護作用が陽性対照薬ＡＺＤ０９１４よりも４倍強く、ＡＺＤ０９１４よりも遥かに優れたことがわかる。
上記のように、本発明の化合物は既存の陽性対照薬ＡＺＤ０９１４よりも優れた薬らしさを有し、より良い抗菌薬物として有望である。
【０３４１】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。