(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備えるマイクロニードルデバイスを製造する方法であって、
マイクロニードルにコーティング液を塗布して、マイクロニードル上にコーティングを形成する工程を備え、
コーティング液は、
デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、
イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、
エチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
コンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩と、を含む、方法。
【請求項２】
コーティング液における、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩に対するエチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩の質量比が、０．０１３以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
コーティング液におけるコンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩の濃度が、０．５質量％以上である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備え、
コーティングは、
デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、
イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、
エチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
コンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩と、を含む、マイクロニードルデバイス。
【請求項５】
イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩に対するエチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩の質量比が、０．０１３以上である、請求項４に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項６】
コーティング１００質量部に対するコンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩の量が、０．５質量部以上である、請求項４又は５に記載のマイクロニードルデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルデバイス及びそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デクスメデトミジンは、α２アドレナリン受容体に作用し、鎮静作用を示す生理活性物質である。従来、デクスメデトミジンを有効成分として含むマイクロニードルデバイスが知られている（例えば、特許文献１）。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを皮膚の角質層に穿刺して薬剤の通る微細な孔を形成することで、経皮的に薬剤を投与することを可能とするデバイスである。マイクロニードルデバイスは、一般に、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備え、コーティングは薬剤を備える。【０００３】
特許文献１のマイクロニードルデバイスは、コーティング中にデクスメデトミジンとともにイソプロテレノールを含むことにより、投与後の血漿中のデクスメデトミジン濃度をより速く上昇させることを特徴とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１８／１２３９８２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１のマイクロニードルデバイスは、場合によって、製造過程で又は製造後の保管時にイソプロテレノールが分解するという問題があった。そこで、本発明は、デクスメデトミジン及びイソプロテレノールを含むコーティングを備えるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、マイクロニードルデバイスの製造過程及び製造後におけるイソプロテレノールの安定性が高い、方法を提供することを目的とする。また、本発明は、かかる方法により製造されるマイクロニードルデバイスを提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスを製造する方法は、マイクロニードルにコーティング液を塗布して、マイクロニードル上にコーティングを形成する工程を備える。マイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備える。コーティング液は、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、エチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩と、硫酸化多糖と、を含む。硫酸化多糖は、コンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩であってよい。コーティング液における、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩に対するエチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩の質量比は、０．０１３以上であってよい。コーティング液における硫酸化多糖の濃度は、０．５質量％以上であってよい。【０００７】
本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備える。コーティングは、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、エチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩と、硫酸化多糖と、を含む。硫酸化多糖は、コンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩であってよい。イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩に対するエチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩の質量比は、０．０１３以上であってよい。コーティング１００質量部に対する硫酸化多糖の量は、０．５質量部以上であってよい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に係る方法によれば、エチレンジアミン四酢酸を含むコーティング液を用いることで、マイクロニードルデバイスの製造過程及び製造後におけるイソプロテレノールの安定性が高くなる。【０００９】
また、本発明に係る方法によれば、硫酸化多糖を含むコーティング液を用いることで、マイクロニードル１本あたりにつきより多くのデクスメデトミジン及びイソプロテレノールを担持するマイクロニードルデバイスを製造することができる。これにより、マイクロニードル１本あたりにつきより多くのデクスメデトミジンを投与することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を模式的に示す斜視図である。
【図２】マイクロニードルデバイスの製造に要した時間と、イソプロテレノール類縁物の生成率との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスの製造方法は、マイクロニードルにコーティング液を塗布して、マイクロニードル上にコーティングを形成する工程（塗布工程）を備える。塗布工程の後、コーティングを乾燥させる工程（乾燥工程）を実施してもよい。ここで、マイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備えるデバイスである。コーティングの組成については後述する。
【００１２】
本発明におけるマイクロニードルデバイスの一実施形態を図１に示す。マイクロニードルデバイス１０は、基板２と、基板２の主面上に配置された複数のマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたコーティング６と、を備える。本明細書において、基板２上にマイクロニードル４が複数配置された構成をマイクロニードルアレイという。
【００１３】
基板２は、マイクロニードル４を支持するための土台である。基板２の形状は特に限定されず、例えば、矩形又は円形であってよく、かつ、主面は平坦又は曲面であってよい。基板２の面積は、例えば、０．５ｃｍ２〜１０ｃｍ２、０．５ｃｍ２〜５ｃｍ２、１ｃｍ２〜５ｃｍ２、０．５ｃｍ２〜３ｃｍ２、又は１ｃｍ２〜３ｃｍ２であってよい。基板２の厚みは、例えば、５０μｍ〜２０００μｍ、３００μｍ〜１２００μｍ、又は５００μｍ〜１０００μｍであってよい。
【００１４】
マイクロニードル４は、針形状の凸状構造物であってよい。マイクロニードル４の形状は、例えば、四角錐形等の多角錐形又は円錐形であってよい。マイクロニードル４は微小構造であり、マイクロニードル４の、基板２の主面に対する垂直方向の長さ（高さ）ＨＭは、例えば、５０μｍ〜６００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ又は３００μｍ〜５００μｍであってよい。
【００１５】
マイクロニードル４は、基板の主面上に、例えば、正方格子状、長方格子状、斜方格子状、４５°千鳥状、又は６０°千鳥状に配置される。
【００１６】
マイクロニードル４が基板２上に配置される密度（針密度）は、マイクロニードル４を実質的に備える領域における、単位面積あたりのマイクロニードル４の本数で表される。マイクロニードル４を実質的に備える領域とは、マイクロニードルデバイス１０に配置された複数のマイクロニードル４のうち最外部のマイクロニードル４を結んで得られる領域である。より多くのデクスメデトミジンを皮膚内に導入する観点から、針密度は、例えば、１０本／ｃｍ２以上、５０本／ｃｍ２以上、又は１００本／ｃｍ２以上であってよい。皮膚刺激を低減する観点から、針密度は、例えば、２０００本／ｃｍ２以下、８５０本／ｃｍ２以下、５００本／ｃｍ２以下、２００本／ｃｍ２以下、又は１６０本／ｃｍ２以下であってよい。
【００１７】
基板２及びマイクロニードル４の材質は、例えば、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属、多糖類、又は合成の若しくは天然の樹脂素材であってよい。多糖類としては、プルラン、キチン、及びキトサンが例示される。樹脂素材は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−アミノ酪酸）等の生分解性ポリマーであってよく、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン、環状オレフィン共重合体等の非分解性ポリマーであってもよい。
【００１８】
本発明の一形態に係る、マイクロニードルデバイス１０の製造方法における塗布工程では、マイクロニードル４にコーティング液を塗布して、マイクロニードル４上にコーティング６を形成する。コーティング液は、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその薬学的に許容可能な塩と、硫酸化多糖と、を含む。本明細書において、特に区別しない限り、「デクスメデトミジン」は「デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩」を意味し、「イソプロテレノール」は「イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩」を意味し、「エチレンジアミン四酢酸」は「エチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩」を意味する。
【００１９】
本発明において、デクスメデトミジンは有効成分であり、イソプロテレノールは、血漿中のデクスメデトミジン濃度をより速く上昇させる成分であり、ＥＤＴＡは、イソプロテレノールの安定性を高める成分であり、硫酸化多糖は、デクスメデトミジン及びイソプロテレノールをマイクロニードル４上に担持することを助ける成分である。
【００２０】
硫酸化多糖は、水酸基又はアミノ基に硫酸が結合した多糖である。硫酸化多糖は、例えば、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、フコイダン、アスコフィラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン類似物質、ケラタン硫酸、フノラン、ポルフィラン、アガロペクチン、ファーセルラン、ラムナン硫酸、グルクロノキシロラムナン硫酸、キシロアラビノガラクタン硫酸、グルクロノキシロラムノガラクタン硫酸、アラビナン硫酸、及びアラビノラムナン硫酸、硫酸化デキストラン、硫酸化ペントサン、硫酸化カードラン、及び硫酸化セルロース、並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上の硫酸化多糖であってよい。硫酸化多糖は、好ましくはコンドロイチン硫酸又はその薬学的に許容可能な塩であり、より好ましくはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。
【００２１】
コーティング液は、コーティング液中の成分（すなわち、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、及び硫酸化多糖）を溶解させる溶媒を１種以上含む。溶媒としては、例えば、水、多価アルコール、低級アルコール、及びトリアセチンが挙げられ、水が好ましい。
【００２２】
コーティング液は、イソプロテレノールの安定性を損なわない限り、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、硫酸化多糖、及び溶媒以外に、他の成分（例えば、ｐＨ調整剤、血漿中へのデクスメデトミジンの移行を促進する成分、油脂、又は無機物）をさらに含んでいてよい。ただし、コーティング液は、界面活性剤、単糖、及び二糖を含まないことが好ましい。界面活性剤、単糖、及び二糖は、コーティング液の表面張力及び粘度を低下させ、マイクロニードル４の１本あたりの生理活性物質の担持量を低下させる可能性がある。また、イソプロテレノールの安定性を維持する観点から、コーティング液は、アスコルビン酸若しくはその塩、アルファチオグリセリン、Ｌ−システイン、及びピロ亜硫酸若しくはその塩を含まないことが好ましい。
【００２３】
コーティング液におけるデクスメデトミジンの濃度は、例えば、０．５質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、又は４０質量％以上であってよく、６０質量％以下又は５０質量％以下であってよい。デクスメデトミジンの有する治療効果を十分に得る観点から、コーティング液におけるデクスメデトミジンの濃度は、好ましくは０．５質量％〜６０質量％又は５質量％〜５０質量％、より好ましくは３０質量％〜５０質量％、さらに好ましくは４０質量％〜５０質量％である。
【００２４】
コーティング液におけるイソプロテレノールの濃度は、例えば、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．２質量％以上、０．３質量％以上、１．０質量％以上、又は１．５質量％以上であってよく、１０質量％以下、５質量％以下、２．５質量％以下、又は１．５質量％以下であってよい。血漿中のデクスメデトミジン濃度をより速く上昇させる観点から、コーティング液におけるイソプロレテノールの濃度は、好ましくは０．０１質量％〜１０質量％又は０．１質量％〜５質量％、より好ましくは０．２〜２．５質量％、さらに好ましくは０．３質量％〜１．５質量％である。
【００２５】
コーティング液におけるＥＤＴＡの濃度は、例えば、０．０１質量％以上、０．０２質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１．０質量％以上、又は１．５質量％以上であってよく、１０質量％以下、５質量％以下、２．５質量％以下、又は１．５質量％以下であってよい。イソプロレテノールの安定性を高める観点から、コーティング液におけるＥＤＴＡの濃度は、好ましくは０．０１質量％〜１０質量％、０．０２質量％〜５質量％、又は０．０５質量％〜５質量％、より好ましくは０．１質量％〜２．５質量％、さらに好ましくは０．１質量％〜１．５質量％である。
【００２６】
コーティング液における硫酸化多糖の濃度は、例えば、０．５質量％以上、１質量％以上、２質量％以上、４質量％以上、６質量％以上、８質量％以上、１０質量％以上、又は１２質量％以上であってよく、１６質量％以下、１４質量％以下、１２質量％以下、１０質量％以下、８質量％以下、６質量％以下、又は４質量％以下であってよい。マイクロニードル４の１本あたりにつきより多くのデクスメデトミジン及びイソプロテレノールを担持させる観点から、コーティング液における硫酸化多糖の濃度は、好ましくは、０．５質量％〜１６質量％又は１質量％〜１６質量％、より好ましくは２質量％〜１６質量％又は２質量％〜１４質量％、さらに好ましくは４質量％〜１２質量％である。
【００２７】
コーティング液における、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、硫酸化多糖、及び溶媒以外の、その他の成分の合計濃度は、例えば、８０質量％以下、６０質量％以下、３０質量％以下、又は２０質量％以下であってよい。コーティング液は、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、硫酸化多糖、及び溶媒以外の成分を含まなくてもよい。
【００２８】
コーティング液における、イソプロテレノールに対するＥＤＴＡの質量比は、例えば、０．００６７以上、０．０１３以上、０．０３３以上、０．０６７以上、０．３３以上、０．６７以上、又は１以上であってよく、５以下、３．３以下、又は２以下であってよい。イソプロテレノールの安定性を高める観点から、コーティング液における、イソプロテレノールに対するＥＤＴＡの質量比は、好ましくは０．０１３以上又は０．０３３以上、より好ましくは０．０６７以上又は１以上、さらに好ましくは０．０３３〜５、０．０３３〜１、又は０．０６７〜１である。
【００２９】
コーティング液における、デクスメデトミジンに対する硫酸化多糖の質量比は、例えば、０．０１以上、０．０２以上、０．０４以上、０．０９以上、０．１３以上、０．１８以上、０．２２以上、又は０．２７以上であってよく、０．３６以下、０．３１以下、０.２７以下、０．２２以下、０．１８以下、０．１３以下、又は０．０９以下であってよい。マイクロニードル４の１本あたりにつきより多くのデクスメデトミジンを担持させる観点から、コーティング液における、デクスメデトミジンに対する硫酸化多糖の質量比は、好ましくは０．０１〜０．３６又は０．０２〜０．３６であり、より好ましくは０．０４〜０．３６又は０．０４〜０．３１であり、さらに好ましくは０．０９〜０．２７である。
【００３０】
コーティング液における、イソプロテレノールに対する硫酸化多糖の質量比は、例えば、０．３以上、０．７以上、１以上、３以上、４以上、５以上、７以上、又は８以上であってよく、４０以下、２７以下、１６以下、１１以下、９以下、８以下、７以下、５以下、４以下、又は３以下であってよい。マイクロニードル４の１本あたりにつきより多くのイソプロテレノールを担持させる観点から、コーティング液における、イソプロテレノールに対する硫酸化多糖の質量比は、好ましくは０．３〜１１又は０．７〜１１であり、より好ましくは１〜１１又は１〜９であり、さらに好ましくは３〜８である。
【００３１】
コーティング液における、デクスメデトミジンに対するイソプロテレノールの質量比は、血漿中のデクスメデトミジン濃度の上昇速度を向上させる観点から、０．００３以上、０．００８以上、０．０１以上、０．０３以上、又は０．０７以上であってよい。コーティング液における、デクスメデトミジンに対するイソプロテレノールの質量比は、０．１８以下、０．０９以下、０．０８以下、０．０７以下、若しくは０．０３以下であってよく、又は０．００３〜０．１８若しくは０．００８〜０．０９であってよい。デクスメデトミジンに対するイソプロテレノールの質量比は、好ましくは０．００８〜０．０３である。
【００３２】
コーティング液に含まれる各成分の濃度は、例えば、液体クロマトグラフ法により測定することができる。
【００３３】
マイクロニードル４により多くのコーティング液を塗布する観点及び、マイクロニードル４の先端部分にコーティング６を形成する観点から、コーティング液の粘度は、２５℃において、好ましくは５００ｍＰａ・ｓ〜３００００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓである。同様の観点から、コーティング液の表面張力は、好ましくは１０ｍＮ／ｍ〜１００ｍＮ／ｍであり、より好ましくは２０ｍＮ／ｍ〜８０ｍＮ／ｍである。
【００３４】
コーティング液は、上記成分を混合することにより調製できる。すなわち、一実施形態において、本発明の方法は、塗布工程の前に、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、及び硫酸化多糖を混合して、コーティング液を調製する工程を備えてよい。成分を混合する順番は特に限定されず、例えば、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、硫酸化多糖、及び溶媒を同時に混合してもよい。あるいは、まず、デクスメデトミジン、ＥＤＴＡ及び硫酸化多糖を溶媒と混合し、次いで混合溶液にイソプロテレノールを加えて混合してもよい。コーティング液は、マイクロニードル４に塗布するまでの間、例えばヘラを用いて混合又はかき混ぜてもよい。ヘラは特に限定されず、例えば、スキージ、スクレッパー等、スクリーン印刷用のヘラを用いることができる。
【００３５】
マイクロニードル４にコーティング液を塗布する方法は、特に限定されず、例えば、インクジェット式コーティング又は浸漬コーティングにより、コーティング液を塗布することができる。なかでも、浸漬コーティングが好ましい。浸漬コーティングでは、コーティング液が溜められたリザーバーにマイクロニードル４を一定の深さまで浸漬し、次いでリザーバーからマイクロニードル４を引き出すことにより、マイクロニードル４にコーティング液が塗布される。ＥＤＴＡを含むコーティング液を用いる本実施形態に係る方法によれば、コーティング液を調製してからマイクロニードルに塗布するまでに時間がかかった場合であっても、リザーバー中のコーティング液におけるイソプロテレノールの分解が抑えられる。すなわち、マイクロニードルデバイスの製造過程におけるイソプロテレノールを安定化することができる。
【００３６】
マイクロニードル４に塗布されるコーティング液の量は、一例として、浸漬コーティングによる塗布の場合、マイクロニードル４を浸漬する深さによって調整することができる。ここで、マイクロニードル４を浸漬する深さとは、浸漬されたマイクロニードル４の頂点から塗布液の表面までの距離を示す。浸漬する深さは、マイクロニードル４の長さＨＭにもよるが、例えば、ＨＭ以下又はＨＭ／２以下であってよい。ただし、コーティング６に含まれる成分のうち、マイクロニードル４の基底部分に形成された部分に含まれる成分は、マイクロニードル４の先端部分に形成された部分に含まれる成分に比べて、皮膚内に導入されにくい。したがって、より多くのコーティング液をマイクロニードル４の主に先端部分に塗布することが好ましい。ここで、マイクロニードル４の先端部分とは、後述するように、マイクロニードル４の頂点から、基板２の主面（すなわち、基底部分）に対して垂直方向に測った長さが、例えば、マイクロニードル４の長さＨＭの５０％以内の長さとなる部分を示す。
【００３７】
塗布工程の後の任意の乾燥工程では、コーティング６を乾燥させる。ここで、コーティング６を乾燥させるとは、コーティング６に含まれる溶媒の一部又は全部を揮発させることを意味する。コーティング６は、例えば、マイクロニードルデバイス１０を吸湿性のアルミラミネート包装材に密封することにより、又は、風乾、真空乾燥、凍結乾燥などの方法若しくはそれらの組み合わせにより、乾燥させることができる。好適な乾燥方法は、風乾である。
【００３８】
ここで、硫酸化多糖を含む本発明に係るコーティング液は、高い粘度及び表面張力を有するため、コーティング６を乾燥させる前又は乾燥させている間にコーティング６が重力によって下方へ流れ広がることを、より低減することができる。したがって、マイクロニードル４が上を向くようにマイクロニードルアレイを置いてコーティング６を乾燥させた場合であっても、マイクロニードル４の主に先端部分にコーティング６を維持することができる。
【００３９】
塗布工程及び乾燥工程は、繰り返し行うことができる。これらの工程を繰り返すことにより、形成されるコーティング６の量をより増やすことができる。
【００４０】
以上の方法により製造される、本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイス１０は、デクスメデトミジンと、イソプロテレノールと、ＥＤＴＡと、硫酸化多糖と、を含むコーティング６をマイクロニードル４上に備える。
【００４１】
マイクロニードルデバイス１０を構成する、マイクロニードルアレイ、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、及び硫酸化多糖の詳細は上述したとおりである。上述のコーティング液とコーティング６とは、溶媒を除いて、同じ成分を有する。しかし、コーティング６は、上述の溶媒を含んでいてもよい。
【００４２】
デクスメデトミジンの量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、１０質量部以上、４０質量部以上、４５質量部以上、又は６０質量部以上であってよく、９０質量部以下又は８５質量部以下であってよい。デクスメデトミジンの有する治療効果を十分に得る観点から、デクスメデトミジンの量は、１００質量部のコーティング６に対して、好ましくは１０質量部〜９０質量部又は４０質量部〜８５質量部、より好ましくは４５質量部〜８５質量部、さらに好ましくは６０質量部〜８５質量部である。
【００４３】
イソプロテレノールの量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、０．２質量部以上、０．６質量部以上、０．８質量部以上、１．５質量部以上、２．４質量部以上、又は４．８質量部以上であってよく、１２質量部以下、９質量部以下、５．５質量部以下、５．０質量部以下、４．８質量部以下、又は２．７質量部以下であってよい。血漿中のデクスメデトミジン濃度をより速く上昇させる観点から、イソプロレテノールの量は、１００質量部のコーティング６に対して、好ましくは０．２質量部〜１２質量部又は０．６質量部〜９質量部、より好ましくは０．６質量部〜５質量部、さらに好ましくは０．６〜２．７質量部である。
【００４４】
ＥＤＴＡの量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、０．０２質量部以上、０．０４質量部以上、０．０９質量部以上、０．２質量部以上、０．９質量部以上、１．８質量部以上、又は２．７質量部以上であってよく、１０質量部以下、６質量部以下、４質量部以下、又は２．７質量部以下であってよい。イソプロテレノールの安定性を高める観点から、ＥＤＴＡの量は、１００質量部のコーティング６に対して、好ましくは０．０１質量部〜１０質量部、０．０２質量部〜６質量部、又は０．０４質量部〜６質量部、より好ましくは０．２質量部〜４質量部、さらに好ましくは０．２質量部〜２．７質量部である。
【００４５】
硫酸化多糖の量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、１質量部以上、２質量部以上、４質量部以上、８質量部以上、１１質量部以上、１５質量部以上、１８質量部以上、又は２０質量部以上であってよく、２５質量部以下、２３質量部以下、２０質量部以下、１８質量部以下、１５質量部以下、１１質量部以下、又は８質量部以下であってよい。マイクロニードル４の１本あたりにつきより多くのデクスメデトミジン及びイソプロテレノールを担持させる観点から、硫酸化多糖の量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、１質量部〜２５質量部、２質量部〜２５質量部、４質量部〜２５質量部、４質量部〜２３質量部、又は８質量部〜２０質量部であってよい。
【００４６】
デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、硫酸化多糖、及び溶媒以外の、その他の成分の合計量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、９５質量部以下、７５質量部以下、５０質量部以下、又は３０質量部以下であってよい。コーティング６は、デクスメデトミジン、イソプロテレノール、ＥＤＴＡ、硫酸化多糖、及び溶媒以外の成分を含まなくてもよい。
【００４７】
イソプロテレノールに対するＥＤＴＡの質量比、デクスメデトミジンに対する硫酸化多糖の質量比、イソプロテレノールに対する硫酸化多糖の質量比、及びデクスメデトミジンに対するイソプロテレノールの質量比は、上述のとおりである。すなわち、これら質量比は、コーティング液における質量比と同じであってよい。
【００４８】
マイクロニードル４の１本あたりのコーティング６の担持量は、例えば、１０ｎｇ〜１００００ｎｇ、４９０ｎｇ〜７００ｎｇ、５１６ｎｇ〜６４２ｎｇ、４５６ｎｇ〜８３６ｎｇ、又は８１９ｎｇ〜８３６ｎｇであってよい。十分な薬効を発揮する観点から、マイクロニードル４の１本あたりのデクスメデトミジンの担持量は、３９０ｎｇ以上、４５１ｎｇ以上、又は６７０ｎｇ以上であってよい。マイクロニードル４の１本あたりのデクスメデトミジンの担持量の上限は特にないが、例えば、２μｇ以下、１μｇ以下、７５５ｎｇ以下、５４５ｎｇ以下又は５００ｎｇ以下であってよい。マイクロニードル４の１本あたりのイソプロテレノールの担持量は、例えば、０．１ｎｇ〜１００ｎｇ、０．６ｎｇ〜２５ｎｇ、又は０．４ｎｇ〜２５ｎｇであってよい。
【００４９】
コーティング６に含まれる各成分の量は、例えば、液体クロマトグラフ法により測定することができる。
【００５０】
マイクロニードル４が複数本ある場合、コーティング６は、全てのマイクロニードル４に形成されていてもよく、一部のマイクロニードル４にのみ形成されていてもよい。コーティング６は、マイクロニードル４の一部分だけに形成されていてもよく、マイクロニードル４の全体を覆うように形成されていてもよい。コーティング６は、マイクロニードル４の先端部分に形成されていることが好ましい。ここで、マイクロニードル４の先端部分とは、マイクロニードル４の頂点から、基板２の主面（すなわち、基底部分）に対して垂直方向に測った長さが、マイクロニードル４の長さＨＭの５０％以内、４０％以内、３０％以内、又は２０％以内の長さとなる部分を示す。コーティング６の平均の厚さは、１００μｍ未満、５０μｍ未満、又は１μｍ〜３０μｍであってよい。
【実施例】
【００５１】
＜試験例１−１＞マイクロニードルデバイスにおけるイソプロテレノールの安定性
以下のとおり、異なる安定化剤を用いてマイクロニードルデバイスを製造し、１ヶ月後のイソプロテレノール塩酸塩の安定性を評価した。【００５２】
表１に示す組成のコーティング液を調製し、コーティング液をリザーバーに充填して、６０分間スキージで混合した。１ｃｍ２の領域に密度１５６本／ｃｍ２でマイクロニードルを備え、各マイクロニードルの形状は高さ５００μｍの四角錐である、ポリ乳酸のマイクロニードルアレイを用意し、マイクロニードルの先端をリザーバー中のコーティング液に浸漬した。【００５３】
コーティング液からマイクロニードルを引き上げた後、マイクロニードルデバイスを吸湿性のアルミラミネート包装材に密封し、５０℃、７５％ＲＨの条件で保管した。１ヶ月保管後、マイクロニードル上のコーティングを抽出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により抽出物中のイソプロテレノール塩酸塩及びイソプロテレノール類縁物を定量した。
ＨＰＬＣの条件は次のとおりである：
カラム：ＯＤＳ  ８０Ｔｓ  ＱＡ５μｍ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２８０ｎｍ【００５４】
下式１により表されるコーティング中のイソプロテレノール塩酸塩の量（％）、及び下式２により表されるイソプロテレノール類縁物の生成率（％）を算出し、これらの結果に基づき、コーティング中のイソプロテレノール塩酸塩の安定性を評価した。結果を表１に示す。なお、式２における「ピーク面積」とは、１ヶ月保管後のＨＰＬＣの結果におけるピーク面積を指す。イソプロテレノール類縁物のイソプロテレノール塩酸塩に対する相対保持時間（ＲＲＴ）は、１．０５付近であった。
（式１）：
コーティング中のイソプロテレノール塩酸塩の量（％）＝１ヶ月保管後のコーティング中のイソプロテレノール塩酸塩の量／１ヶ月保管前のコーティング中のイソプロテレノール塩酸塩の量×１００
（式２）：
イソプロテレノール類縁物の生成率（％）＝イソプロテレノール類縁物のピーク面積／イソプロテレノール塩酸塩のピーク面積×１００【００５５】
【表１】
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【００５６】
本明細書における表中、「ＩＰ」とは、イソプロテレノールを示し、「コンドロイチン硫酸Ｎａ」とは、コンドロイチン硫酸ナトリウムを示し、「ＥＤＴＡ・２Ｎａ」とは、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを示す。表１中、イソプロテレノール塩酸塩の安定性が高かったマイクロニードルデバイスをＡと評価し、イソプロテレノール塩酸塩の安定性が十分でなかったマイクロニードルデバイスをＢと評価した。表１に示すとおり、コーティングにエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、Ｌ−システイン又はアスコルビン酸を含むマイクロニードルデバイスにおいては、製造後のイソプロテレノール塩酸塩の安定性が高かった。【００５７】
＜試験例１−２＞製造過程におけるイソプロテレノールの安定性
以下のとおり、異なる安定化剤を用いてマイクロニードルデバイスを製造し、製造過程（１〜約２４時間）におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性を評価した。本試験は、温度１９〜２３℃及び湿度７９〜８３％ＲＨの条件で行った。また、本試験で用いたマイクロニードルアレイは、試験例１−１で用いたマイクロニードルアレイと同様である。【００５８】
表２に示す組成のコーティング液を調製し、コーティング液をリザーバーに充填して、６０分間スキージで混合した。６０分後、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端をリザーバー中のコーティング液に浸漬して引き上げ、マイクロニードルにコーティング液を塗布した。得られたマイクロニードルデバイスのコーティング中のイソプロテレノール塩酸塩及びイソプロテレノール類縁物を定量した。【００５９】
さらに７５分後（すなわち、コーティング液の調製から１３５分後）、新たなマイクロニードルアレイのマイクロニードルの先端をリザーバー中のコーティング液に浸漬して引き上げ、得られたマイクロニードルデバイスのコーティング中のイソプロテレノール塩酸塩及びイソプロテレノール類縁物を定量した。同様にして、７５分毎にマイクロニードルを製造及び評価した。【００６０】
作製した各マイクロニードルデバイスについて、下式３により表されるイソプロテレノール類縁物の生成率（％）を算出した。コーティング液を調製してからマイクロニードルに塗布するまでの時間（すなわち、製造時間）に対するイソプロテレノール類縁物の生成率を示すグラフを図２に示す。また、コーティング液を調製してから約２４時間後にコーティング液を塗布した（すなわち、製造時間が約２４時間である）マイクロニードルデバイスにおける、イソプロテレノール類縁物の生成率（％）とコーティングの外観に基づき、製造過程におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性を評価した。結果を表２に示す。なお、式３における「ピーク面積」とは、各マイクロニードルデバイスのＨＰＬＣの結果におけるピーク面積を指す。イソプロテレノール類縁物のイソプロテレノール塩酸塩に対する相対保持時間（ＲＲＴ）は、１．０５付近であった。
（式３）：
イソプロテレノール類縁物の生成率（％）＝イソプロテレノール類縁物のピーク面積／イソプロテレノール塩酸塩のピーク面積×１００【００６１】
【表２】
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【００６２】
表２中、マイクロニードルデバイスの製造過程におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性が高かった場合をＡと評価し、マイクロニードルデバイスの製造過程におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性が十分でなかった場合をＢと評価した。表２に示すとおり、コーティング液にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを加えた実施例２では、コーティング液の調製からマイクロニードルへの塗布までに約２４時間かかった場合であっても、イソプロテレノール塩酸塩の分解は抑えられた。一方、コーティング液にＬ−システインを加えた比較例６では、イソプロテレノール類縁物の生成率が高く、イソプロテレノール塩酸塩の分解が示唆された。コーティング液にアスコルビン酸を加えた比較例７では、イソプロテレノール類縁物の生成率が高いだけでなく、コーティングが褐色に変色しており、イソプロテレノール塩酸塩が複数の類縁物へと分解したことが示唆された。【００６３】
＜試験例１−３＞マイクロニードルデバイスにおけるイソプロテレノールの安定性
以下のとおり、異なる濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及びイソプロテレノール塩酸塩を用いてマイクロニードルデバイスを製造し、１〜２ヶ月後のイソプロテレノール塩酸塩の安定性を評価した。【００６４】
コーティング液の組成を表３及び表４に示す組成に変更したこと以外は試験例１−１と同様にして、マイクロニードルデバイスを製造し、１ヶ月保管後のイソプロテレノール類縁物の生成率（％）を算出した。また、マイクロニードルデバイスの保管期間を２ヶ月に延長して、同様の試験を行った。結果を表３及び表４に併せて示す。【００６５】
【表３】
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【００６６】
【表４】
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【００６７】
＜試験例１−結果＞
試験例１−１〜１−３の結果から、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含むコーティング液を用いてマイクロニードルデバイスを製造すると、製造過程及び製造後におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性が高くなることが示された。一方、ＥＤＴＡ以外の安定化剤を含むコーティング液を用いてマイクロニードルデバイスを製造すると、製造過程又は製造後におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性が十分でないことも示された。また、試験例１−３の結果から、イソプロテレノール塩酸塩に対するエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの比が一定以上であると、製造後におけるイソプロテレノール塩酸塩の安定性がより高くなることが示された。【００６８】
＜試験例２＞デクスメデトミジン及びイソプロテレノールの担持量
表５に示す組成のコーティング液を調製し、コーティング液をリザーバーに充填して、６０分間スキージで混合した。試験例１で用いたマイクロニードルアレイと同様のマイクロニードルアレイを用意し、マイクロニードルの先端をリザーバー中のコーティング液に約１４０μｍの深さまで浸漬した。コーティング液からマイクロニードルを引き上げた後、マイクロニードル上のコーティングを乾燥させた。【００６９】
マイクロニードル上に形成されたコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩及びイソプロテレノール塩酸塩の量をＨＰＬＣにより定量し、そこからマイクロニードル１本あたりのデクスメデトミジン塩酸塩及びイソプロテレノール塩酸塩の量を算出した。結果を表５に示す。【００７０】
【表５】
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【００７１】
表５に示すように、コーティング液にコンドロイチン硫酸ナトリウムを特定量加えることにより、マイクロニードル１本あたりにつきより多くのデクスメデトミジン塩酸塩を担持させることができた。
【符号の説明】
【００７２】
２…基板、４…マイクロニードル、６…コーティング、１０…マイクロニードルデバイス。
【要約】
本発明は、デクスメデトミジン及びイソプロテレノールを含むコーティングを備えるマイクロニードルデバイスの製造方法であって、マイクロニードルデバイスの製造過程及び製造後におけるイソプロテレノールの安定性が高い、マイクロニードルデバイスの製造方法を提供することを目的とする。本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスを製造する方法は、マイクロニードルにコーティング液を塗布して、マイクロニードル上にコーティングを形成する工程を備える。マイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備える。コーティング液は、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩と、イソプロテレノール又はその薬学的に許容可能な塩と、エチレンジアミン四酢酸又はその薬学的に許容可能な塩と、硫酸化多糖と、を含む。【図１】
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【図２】
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