(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位電極、遠位電極、及び周囲電極を含み、近位電極が、遠位電極を取り囲むように配置され、さらに近位電極の外側に周囲電極が配置され、それにより液体測定媒体が適用された場合に近位電極は、遠位電極に比べて、周囲電極に対しより短い電気的経路を有するバイオセンサのエラーチェックを行うための方法であって、
前記バイオセンサ上の周囲電極と近位電極と遠位電極とに対して、液体測定媒体を適用することと、
交流電圧を、前記周囲電極及び前記近位電極に対して印加することと、
導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、前記周囲電極と前記近位電極との間の第１インピーダンスを決定することと、
前記交流電圧を、前記周囲電極及び前記遠位電極に対して印加することと、
導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、前記周囲電極と前記遠位電極との間の第２インピーダンスを決定することと、
前記第１インピーダンス及び前記第２インピーダンスを使用して、値を決定することと、
前記値が許容範囲外である場合には、エラーメッセージを提供することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記周囲電極を、サンプル充足対向電極とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記周囲電極を、サンプル充足作用電極とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記近位電極を、作用電極又は対向電極のうちの一方とし、
前記遠位電極を、前記作用電極又は前記対向電極のうちの他方とする、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記近位電極内の欠陥を検出することをさらに含む、請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記遠位電極内の欠陥を検出することをさらに含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記値を、前記第１インピーダンスと前記第２インピーダンスとの間の比とする、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記エラーメッセージの前記提供を、前記値が１．０よりも小さく、かつ、前記周囲電極がサンプル充足作用電極であり、かつ、前記近位電極が作用電極であり、かつ、前記遠位電極が対向電極である場合に、行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記エラーメッセージの前記提供を、前記値が１．０よりも大きく、かつ、前記周囲電極がサンプル充足対向電極であり、かつ、前記近位電極が作用電極であり、かつ、前記遠位電極が対向電極である場合に、行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記値を、比ＺREAL（周囲電極−近位電極）／ＺREAL（周囲電極−遠位電極）とし、
前記値が１．０よりも小さいことを、前記遠位電極に欠陥があることを示しているものとする、請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記値を、比ＺREAL（周囲電極−近位電極）／ＺREAL（周囲電極−遠位電極）とし、
前記値が１．０よりも大きいことを、前記近位電極に欠陥があることを示しているものとする、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記交流電圧を、第２周囲電極及び前記近位電極に対して印加することと、
導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、前記第２周囲電極と前記近位電極との間の第３インピーダンスを決定することと、
前記交流電圧を、前記第２周囲電極及び前記遠位電極に対して印加することと、
導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、前記第２周囲電極と前記遠位電極との間の第４インピーダンスを決定することと、
前記第３インピーダンス及び前記第４インピーダンスを使用して、第２の値を決定することと、
前記第２の値が許容範囲外である場合には、第２のエラーメッセージを提供することと、をさらに含む、請求項１から１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
近位電極、遠位電極、第１周囲電極及び第２周囲電極を含み、近位電極が、遠位電極を取り囲むように配置され、さらに近位電極の外側に第１周囲電極及び第２周囲電極が配置され、それにより液体測定媒体が適用された場合に近位電極は、遠位電極に比べて、第１周囲電極及び第２周囲電極に対しより短い電気的経路を有するバイオセンサのエラーチェックを行うための測定装置であって、
前記バイオセンサ上の第１周囲電極と第２周囲電極と近位電極と遠位電極とに対して電気的に接続するためのコンタクトと、
テスト電圧を生成するとともに、前記第１周囲電極からのセンサ信号と前記第２周囲電極からのセンサ信号と前記近位電極からのセンサ信号と前記遠位電極からのセンサ信号とを検出するための電子機器と、
プロセッサであって、このプロセッサは、
前記バイオセンサの複数の前記電極の中の２つの電極に対して、すなわち、一方の電極として、前記第１周囲電極又は前記第２周囲電極のうちのいずれかに対して、及び、他方の電極として、前記近位電極又は前記遠位電極のうちのいずれかに対して、交流電圧を印加するとともに、導電率を測定し、この導電率を使用することにより、前記２つの電極の間の第１インピーダンスを決定することと、
前記交流電圧を、前記バイオセンサの残りの２つの電極に対して印加するとともに、導電率を測定し、この導電率を使用することにより、前記残りの２つの電極の間の第２インピーダンスを決定することと、
前記第１インピーダンス及び前記第２インピーダンスを使用して、値を決定することと、
前記値が許容範囲外である場合には、エラーメッセージを提供することと、
を行うようにプログラムされている、プロセッサと、
前記エラーメッセージを提供するための出力ユニットと、を含む装置。
【請求項１４】
前記値は、前記第１インピーダンスと前記第２インピーダンスとの間の比である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記エラーメッセージの前記提供は、前記値が１．０よりも小さく、かつ、前記第１周囲電極がサンプル充足作用電極であり、かつ、前記近位電極が作用電極であり、かつ、前記遠位電極が対向電極である場合に、行われる、請求項１３又は１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記エラーメッセージの前記提供は、前記値が１．０よりも大きく、かつ、前記第２周囲電極がサンプル充足対向電極であり、かつ、前記近位電極が作用電極であり、かつ、前記遠位電極が対向電極である場合に、行われる、請求項１３又は１４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、概して、工学及び医療診断に関し、より詳細には、複数の電極を有していてこれら複数の電極間のインピーダンス測定結果どうしを比較することによって電極破損及び／又は試薬欠陥を検出し得るよう構成された電気化学的バイオセンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
安価な使い捨ての電気化学的バイオセンサにおいては、一般に、フレキシブルな又は半剛直な基板上に形成された１つ又は２つの薄い導電層が使用される。導電層は、バイオセンサ上における、電極として、トレースとして、及びコンタクトパッドとして、形成される。この場合、バイオセンサの反応領域を検査計の電子回路に対して接続する導電性トレースの電気抵抗は、数百オームあるいはそれ以上となり得る。この電気抵抗がトレースの全長に沿って電位降下を引き起こし、これにより、反応領域内の測定電極に対して供給される電位は、バイオセンサのコンタクト領域内においてバイオセンサのコンタクトパッドに対して検査計によって印加される電位よりも、低いものとなってしまう。基板は、いくつもの物理的応力を受けやすいものであり、このような物理的応力は、導電性トレースに対して応力を与えたりあるいは導電性トレースを破損したりする可能性がある。このような応力は、製造時に、出荷時に、ユーザによる取扱い時に、又は極端な保管条件時に、発生する可能性がある。応力は、一連の破断又は部分的な断絶をもたらす可能性があり、予想外に大きなトレースインピーダンスを生成しかねない。深刻な応力は、１つ又は複数の電極において回路開放又は破損を起こしかねない。接続トレースの電極破損は、ループ抵抗が無事であることを確認することによって、あるいは、開放回路を測定することによって、検出できる可能性がある。活性な反応領域における電極の破損は、検出が困難なことがあり、バイオセンサの正常な動作に悪影響を及ぼしかねず、そのため、報告された結果にエラーを導入する可能性がある。
【０００３】
電気化学的バイオセンサの製造プロセスは、さらに、試薬フィルムからなる複数の薄層を連続的に適用することを含むことができ、薄層は、乾燥後にクラックを生じる傾向があり得る。試薬フィルム内のクラックは、製造プロセス時に、様々な状況のうちの何か１つの状況によって発生する可能性がある。例えば、クラックは、試薬の近傍であるいは試薬を通して機械的な切断を行う際に、発生することができる。他の例として、クラックは、製造時におけるベース基板の捻れや曲げや引き伸ばしやあるいは撓みなどの物理的応力に基づいて、発生することができる。さらに他の例として、クラックは、電気化学的バイオセンサの製造プロセス時に、ガイドローラ上の破片又は点欠陥上においてベース基板が圧縮された際に又は挟まれた際に、発生することができる。
【０００４】
加えて、試薬フィルムのクラックは、また、経時的に形成されることがあり、特に、高い相対湿度に対しての繰り返し的な短時間露出後にあるいは単一の長時間露出後に、形成されることがある。乾燥した試薬フィルムは、水分を吸収する傾向があるため、設計上、ある程度親水性である。露出時間又は相対湿度のいずれかが増加するにつれて、試薬フィルムは、部分的に水和する可能性があり、乾燥時には物理的に再配列する。再配列後の試薬フィルムは、意図したものよりも均質性がより低いものである可能性があり、分離及び／又はクラック発生を起こしやすい傾向があり得る。クラックを起こした試薬フィルムは、相対的な接着性と弾性と厚さとに応じて、直下の導電性トレース内へと及び非導電性の支持ベース材料内へと広がることができる。深刻な場合には、試薬のクラックは、バイオセンサの活性な反応領域における電極の破損を引き起こすことができる。電極の破損は、複数の深刻な開放回路を含めた機能損失を引き起こす可能性があり、あるいは、対向電極インピーダンスに対しての活性電極又は作用電極の面積を微妙に変更する可能性があり、所望の分析物濃度の正確な補正又は計算に対して検出不能にかつ不適切に影響を与え得る。
【０００５】
電気化学的バイオセンサのいくつかの製造プロセスにおいて、最も一般的な問題点は、外側対向電極の破損である。この外側対向電極の破損は、試薬及びフレキシブルなベースを切断する際に毛管入口の近傍に生じる試薬の悪化したクラックに起因する可能性がある。例えば、反応領域において２つの対向電極セグメントが使用される場合には、対向電極の面積は、作用電極の面積と比較して、少なくとも１．５倍である。外側対向電極のみの欠陥又は破損は、バイオセンサのＤＣ応答に最小限の影響しか与えないであろう。バイオセンサのＤＣ応答は、作用電極の面積に比例するはずである。作用電極の機能的面積に影響を与える作用電極の完全性における何らかの欠陥は、ＤＣ応答に対して線形の悪影響を有するであろうものであり、また、対向電極に対しての作用電極のインピーダンスを、意図せずに増大させてしまう可能性がある。欠陥を有した対向電極セグメントは、ＤＣ応答に悪影響を与えることはないであろうけれども、対向電極に対しての作用電極のインピーダンスを予想よりも大幅に増大させ得るものであり、分析物濃度が過剰に補正されてしまうこととなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、この技術分野においては、改良が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
バイオセンサの検出領域又は反応領域の面内における偏差を特定し、これにより、誤った値の生成を低減する又は排除する方法が開示されている。バイオセンサは、検出領域及び反応領域内の電極構造の適切な配置とともに、毛管路内に又は毛管路の近傍に配置された試薬を含む。電極は、限定するものではないけれども、作用電極と、１つ又は複数の対向電極と、１つ又は複数の対応するサンプル充足電極と、含むことができる。
【０００８】
動作時には、低振幅かつ高周波数のＡＣ信号が、周囲電極と最も近位の電極との間に印加され、第１インピーダンスが測定される。同様のＡＣ信号が、同じ周囲電極とより遠位の電極との間に印加され、対応する第２インピーダンスが測定される。それらの空間的な関係に基づき、周囲電極と近位電極との間のインピーダンスは、周囲電極と遠位電極との間のインピーダンスよりも、小さいはずである。これら２つのインピーダンスの実部どうしを比較することにより、広範囲のテスト条件及び材料条件にわたって、近位電極又は遠位電極の破損欠陥の効果的な検出が提供される。電極破損の検出は、第２周囲電極を使用したシーケンスを再現することによって、増強される。
【０００９】
フェイルセーフは、反応領域内に１つ以上の損傷した電極を有したバイオセンサを識別する方法又は手段を提供する。ある電極と、その電極から最も近くに位置した２つの電極と、の間のインピーダンスを比較することにより、より近い方の電極の完全性の合理的な評価を行うことができる。ベース（周囲）電極と最も近位の電極との間のインピーダンスが、同じベース電極とより遠位の電極との間のインピーダンスよりも大きい場合には、近位電極に欠陥がある可能性が最も高い。これらの抵抗値の比は、ほぼ１であるはずであり、材料条件、製造条件、環境条件、又はテスト溶液の正常な変動に対して本質的に敏感ではない。低振幅かつ高周波数のＡＣ信号を利用することにより、分析物濃度の評価のために使用される電気化学的セルを分極又は妨害してしまう可能性が最小化される。
【００１０】
本方法は、また、上面上に第１電極が配置された電極支持基板を有するバイオセンサを提供することを含む。第１電極は、第１本体部分と、この第１本体部分から延びる接続ネックと、を含む。電極支持基板は、さらに、上面上に配置された第２電極を有し、第２電極は、第２本体部分と、互いに反対側に位置する一対の接続ネックと、を含む。互いに反対側に位置する一対の接続ネックの各々は、第２本体部分のそれぞれの端部から延びている。加えて、少なくとも２つのサンプル充足電極が、電極支持基板上に設けられ、各サンプル充足電極は、電極支持基板のそれぞれの側縁に沿って配置され、サンプル充足電極は、これらの間にギャップを規定している。さらに、スペーサが、電極支持基板上に配置され、スペーサは、少なくとも１つの端縁を含み、端縁は、カバーと電極支持基板との間に形成される毛管路の境界を規定する。その上、少なくとも２つのサンプル充足電極は、毛管路内の第１電極を囲み、第１電極の周囲にループ回路を形成する。第２電極の第２本体部分と、互いに反対側に位置する接続ネックの対とは、毛管路内の第１電極を囲み、第１電極の周囲にループ回路を形成する。代替可能なバイオセンサは、他の電極パターンを含み、このような代替可能なバイオセンサには、フェイルセーフを決定し得る３つ又は４つの電極を有するバイオセンサが含まれる。
【００１１】
態様１は、バイオセンサのエラーチェックを行うための方法に関し、この方法は、バイオセンサ上の周囲電極と近位電極と遠位電極とに対して、液体測定媒体を適用することと、交流電圧を、周囲電極及び近位電極に対して印加することと、導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、周囲電極と近位電極との間の第１インピーダンスを決定することと、交流電圧を、周囲電極及び遠位電極に対して印加することと、導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、周囲電極と遠位電極との間の第２インピーダンスを決定することと、第１インピーダンス及び第２インピーダンスを使用して、値を決定することと、値が許容範囲外である場合には、エラーメッセージを提供することと、を含む。
【００１２】
態様２は、態様１の方法に関し、周囲電極を、サンプル充足対向電極とする。
【００１３】
態様３は、態様１による方法に関し、周囲電極を、サンプル充足作用電極とする。
【００１４】
態様４は、態様１〜３のいずれか１つによる方法に関し、近位電極を、作用電極又は対向電極のうちの一方とし、遠位電極を、作用電極又は対向電極のうちの他方とする。
【００１５】
態様５は、態様１〜４のいずれか１つによる方法に関し、近位電極内の欠陥を検出することをさらに含む。
【００１６】
態様６は、態様１〜５のいずれか１つによる方法に関し、遠位電極内の欠陥を検出することをさらに含む。
【００１７】
態様７は、態様１〜６のいずれか１つによる方法に関し、値を、第１インピーダンスと第２インピーダンスとの間の比とする。
【００１８】
態様８は、態様７による方法に関し、エラーメッセージの提供を、値が１．０よりも小さく、かつ、周囲電極がサンプル充足作用電極であり、かつ、近位電極が作用電極であり、かつ、遠位電極が対向電極である場合に、行う。
【００１９】
態様９は、態様７による方法に関し、エラーメッセージの提供を、値が１．０よりも大きく、かつ、周囲電極がサンプル充足対向電極であり、かつ、近位電極が作用電極であり、かつ、遠位電極が対向電極である場合に、行う。
【００２０】
態様１０は、態様１〜９のいずれか１つの方法に関し、値を、比ＺREAL（周囲電極−近位電極）／ＺREAL（周囲電極−遠位電極）とし、値が１．０よりも小さいことを、遠位電極に欠陥があることを示しているものとする。
【００２１】
態様１１は、態様１〜１０のいずれか１つの方法に関し、値を、比ＺREAL（周囲電極−近位電極）／ＺREAL（周囲電極−遠位電極）とし、値が１．０よりも大きいことを、近位電極に欠陥があることを示しているものとする。
【００２２】
態様１２は、態様１〜９のいずれか１つの方法に関し、交流電圧を、第２周囲電極及び近位電極に対して印加することと、導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、第２周囲電極と近位電極との間の第３インピーダンスを決定することと、交流電圧を、第２周囲電極及び遠位電極に対して印加することと、導電率を測定するとともに、この導電率を使用することにより、第２周囲電極と遠位電極との間の第４インピーダンスを決定することと、第３インピーダンス及び第４インピーダンスを使用して、第２の値を決定することと、第２の値が許容範囲外である場合には、第２のエラーメッセージを提供することと、をさらに含む。
【００２３】
態様１３は、バイオセンサのエラーチェックを行うための測定装置に関し、この装置は、バイオセンサ上の第１周囲電極と第２周囲電極と近位電極と遠位電極とに対して電気的に接続するためのコンタクトと、テスト電圧を生成するとともに、第１周囲電極からのセンサ信号と第２周囲電極からのセンサ信号と近位電極からのセンサ信号と遠位電極からのセンサ信号とを検出するための電子機器と、プロセッサであって、このプロセッサは、バイオセンサの複数の電極の中の２つの電極に対して、すなわち、一方の電極として、第１周囲電極又は第２周囲電極のうちのいずれかに対して、及び、他方の電極として、近位電極又は遠位電極のうちのいずれかに対して、交流電圧を印加するとともに、導電率を測定し、この導電率を使用することにより、２つの電極の間の第１インピーダンスを決定することと、交流電圧を、バイオセンサの残りの２つの電極に対して印加するとともに、導電率を測定し、この導電率を使用することにより、残りの２つの電極の間の第２インピーダンスを決定することと、第１インピーダンス及び第２インピーダンスを使用して、値を決定することと、値が許容範囲外である場合には、エラーメッセージを提供することと、を行うようにプログラムされている、プロセッサと、エラーメッセージを提供するための出力ユニットと、を含む。
【００２４】
態様１４は、態様１３の装置に関し、値は、第１インピーダンスと第２インピーダンスとの間の比である。
【００２５】
態様１５は、態様１３〜１４のいずれか１つによる装置に関し、エラーメッセージの提供は、値が１．０よりも小さく、かつ、第１周囲電極がサンプル充足作用電極であり、かつ、近位電極が作用電極であり、かつ、遠位電極が対向電極である場合に、行われる。
【００２６】
態様１６は、態様１３〜１４のいずれか１つによる装置に関し、エラーメッセージの提供は、値が１．０よりも大きく、かつ、第２周囲電極がサンプル充足対向電極であり、かつ、近位電極が作用電極であり、かつ、遠位電極が対向電極である場合に、行われる。
【００２７】
本発明のさらなる形態、目的、特徴点、態様、利点、効果、及び実施形態は、詳細な説明及び添付図面により、明瞭となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、バイオセンサ内の検出領域又は反応領域をなす面内における偏差を識別するための方法の一例を示すフローチャートを示す。
【図２】図２は、例示的なバイオセンサの斜視図を示す。
【図３】図３は、図２に示すバイオセンサの平面図を示す。
【図４】図４は、図２に示すバイオセンサの一部の平面図を示し、例示的な電極配置を示している。
【図５】図５は、図４に示すバイオセンサの一部の平面図を示し、サンプルの適用を示している。
【図６】図６は、図２に示すバイオセンサを使用し得るよう構成された検査計又は他のデバイス内におけるアナログスイッチマトリクスの平面図を示す。
【図７】図７は、図４に示すバイオセンサの一部の平面図を示し、ＳＳＣＥから対向電極へのインピーダンス測定と、ＳＳＷＥから測定中の対向電極へのインピーダンス測定と、を示している。
【図８】図８は、対向電極に欠陥がある場合の、図４に示すバイオセンサの一部の平面図を示し、ＳＳＣＥから対向電極へのインピーダンス測定と、ＳＳＷＥから測定中の対向電極へのインピーダンス測定と、を示している。
【図９】図９は、図４に示すバイオセンサに関し、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSWE-CEをｙ軸として、及び、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSCE-CEをｘ軸として、プロットされたテスト結果を示す。
【図１０】図１０は、図４に示すバイオセンサに関し、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSWE-WEをｙ軸として、及び、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSCE-WEをｘ軸として、プロットされたテスト結果を示す。
【図１１】図１１は、ｘ±５σという限界値と一緒に図９のテスト結果と、様々な電極破損を有して構成された図４に示すバイオセンサのテスト結果と、を示す。
【図１２】図１２Ａは、対向電極に欠陥がある場合の、図４に示すバイオセンサの一部の平面図を示す。図１２Ｂは、図１２Ａの対向電極における欠陥を測定した平面図を示す。図１２Ｃは、図４に示すバイオセンサの対向電極及び／又は作用電極における欠陥に関する様々な位置を表すグラフを示し、これらの電極の０％、２５％、５０％、７５％、又は９５％の欠落を模擬している。
【図１３】図１３は、図２のバイオセンサに関し、周囲電極と近位電極との間の、及び、同じ周囲電極と、同様であるがより遠位の二次電極と、の間の、片側比較を示す。
【図１４】図１４Ａは、図１３のバイオセンサに関し、片側ＺREAL関係を示す。図１４Ｂは、図１３のバイオセンサに関し、片側ＺREAL関係を示す。
【図１５】図１５は、図１４Ａからの片側ＺREAL関係と、通常の電極を備えた約２２００個のバイオセンサを使用したテスト水溶液及び血液サンプルに関するインピーダンス比と、意図的に欠陥を生じさせた電極を備えた約２００個のバイオセンサを使用した同様の測定に関するインピーダンス比と、を示す。
【図１６】図１６は、図１４Ｂからの片側ＺREAL関係と、第１テストパイロットからの２つの意図的欠陥の各々に対しての約２００個の直線性血液サンプルに関するインピーダンス比と、を示す。
【図１７】図１７は、図２に示す損傷のないバイオセンサに関しての、及び、図２に示すバイオセンサの外側対向電極及び／又は作用電極に電極破損が誘起されたバイオセンサに関しての、片側ＺREAL比を示す。
【図１８】図１８は、図２に示す損傷のないバイオセンサに関しての、及び、図２に示すバイオセンサの外側対向電極及び／又は作用電極に電極破損が誘起されたバイオセンサに関しての、片側ＺREAL比を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の原理の理解を促進するために、以下においては、図面に示された実施形態を参照し、特定の言語を使用して実施形態を説明する。それでもなお、その説明によって本発明の範囲を限定することが意図されていないことは、理解されよう。説明された実施形態における任意の変更及びさらなる修正、及び本明細書に記載された本発明の原理の任意のさらなる応用は、本発明に関係する当業者に通常思いつくものとして想定される。本発明の一実施形態が非常に詳細に示されているけれども、本発明に関連しないいくつかの特徴点は、明瞭化のために示されていない場合があることは当業者には明らかであろう。
【００３０】
本出願は、バイオセンサの反応領域内における、損傷した電極の識別を可能とし、これにより、誤った測定値の生成を防止する方法を説明するものである。この結果を達成するために行われる処理操作が、図１に示されている。バイオセンサの毛管路は、符号１００において、液体測定媒体によって充填される。液体測定媒体のいくつかの例には、血液や血清や血漿や唾液などの体液、水性環境サンプル、プロセス液体、水性コントロール、又は校正液体が含まれる。
【００３１】
符号１１０においては、交流電圧が、周囲電極と近位電極との間に印加され、符号１２０において、サンプルを横断しての交流電圧（インピーダンス）が測定され、これにより、第１インピーダンス測定値が得られる。また、符号１３０において、交流電圧が、周囲電極と遠位電極との間に印加され、ステップ１４０において、サンプルを横断しての第２インピーダンス測定値が測定される。符号１５０において、これら第１インピーダンス及び第２インピーダンスの実部が決定されて比較される。符号１６０においては、ステップ１５０から得られた値が許容範囲外であれば、出力エラー又はフェイルセーフエラーが、ユーザに対して提供される。後述するように、この許容範囲は、任意の適切な値とすることができ、例えば、約１．０よりも大きな値、約１．０４３よりも大きな値、約１．１００よりも大きな値、又はそれよりも大きな値、とすることができる。１．０〜約１．１の値は、通常であると見なし得るけれども、約１．０よりも小さな値、又は、約０．０９７よりも小さな値は、同様に、異常を示すことがあり得る。
【００３２】
電極破損の検出は、この一般的なシーケンスを、バイオセンサ内の複数の様々な電極のいずれかに関して再現することによって、増強される。符号１７０において、交流電圧が、第２周囲電極と近位電極との間に印加され、符号１８０において、サンプルを横断しての交流電圧（インピーダンス）が測定され、これにより、第３インピーダンス測定値が得られる。符号１９０においては、交流電圧が、第２周囲電極と遠位電極との間に印加され、符号２００において、サンプルを横断してのインピーダンスが測定され、これにより、第４インピーダンス測定値が得られる。符号２１０において、これら２つのインピーダンスの実部が決定されて比較される。符号２２０においては、符号２１０から得られた値が許容範囲外であれば、出力エラー又はフェイルセーフエラーが、ユーザに対して提供される。本明細書において説明するように、この許容範囲は、任意の適切な値とすることができ、例えば、どの電極が欠陥についてテストされているのかに応じて、１．０よりも大きな値、又は、１．０よりも小さな値、とすることができる。
【００３３】
図１は、バイオセンサ電極における不規則性に対して取られ得る処理操作の一例を示している。開示されたインピーダンス測定及び比較は、図１に示すようにして実行してもよく、また、任意の他の適切な順序で実行してもよい。例えば、周囲電極と遠位電極との間のインピーダンスは、周囲電極と近位電極との間のインピーダンスの前に測定されてもよい。同様に、第２周囲電極と遠位電極との間のインピーダンスは、第２周囲電極と近位電極との間のインピーダンスの前に測定されてもよい。また、追加的なインピーダンスを、追加的な電極を有したバイオセンサ内に存在し得る電極どうしの間において、測定してもよい。他の場合においては、バイオセンサは、より少数の電極を有してもよく、その場合には、図１に示すいくつかの処理操作を、電極の少なさに応じて、省略してもよい。
【００３４】
図１の応用による方法を実行するためのシステムは、バイオセンサと、測定装置と、を含む。測定装置は、少なくとも１つの交流電圧源と、バイオセンサ内の電極に対して接続するためのコンタクトと、を含む。測定装置は、また、コンタクト上に電圧を生成するとともにセンサ信号を検出するための制御用及び測定用の電子機器と、本出願による方法を実行するためのプログラムに基づいてセンサ信号どうしを比較して関連付けるための少なくとも１つのプロセッサと、を含む。測定装置は、さらに、値が許容範囲外である場合にエラーメッセージを提供するための出力ユニットを含み、出力ユニットの例には、例えば、ランプ、発光ダイオード、ディスプレイ、データインターフェース、プリンタ、プリンタ接続、などがある。ソフトウェア更新を、測定装置に対して提供することができ、これにより、測定プロセスの許容範囲及び他のパラメータを微調整することができる。
【００３５】
図２は、例示的なバイオセンサ１０の斜視図を示している。図２は、図２に示すバイオセンサ１０の平面図である。図３は、図２に示すバイオセンサ１０の一部を示す平面図であって、例示的な電極配置を示している。好ましい実施形態においては、バイオセンサ１０は、電極支持基板１２と、この電極支持基板１２上に形成されているとともに、複数の電極トレース１６、１８、１９、２０、２１、及び２２を規定する導電体１４と、電極支持基板１２上に配置されたスペーサ２３と、このスペーサ２３上に配置されたカバー２４と、を含んでいる。いくつかの例においては、導電体１４は、バイオセンサ１０が本明細書において説明されるように機能することを可能とする任意の数の電極トレースを形成してもよい。しかしながら、図２及び図３においては、スペーサ２３は、明瞭化のために図示されていない。
【００３６】
図１及び２に示すように、バイオセンサ１０は、実質的に矩形形状を有することができる。しかしながら、バイオセンサ１０が本明細書において説明されるように機能することを可能とする多くの形態のうちの任意の形態を有し得ることも、また、想定される。加えて、バイオセンサ１０は、材料ロール、材料シート、又は本開示の原理に従う他の任意の材料ストック、から製造された複数のうちの任意の１つとすることができる。一般に、バイオセンサ１０を製造するための材料の選択には、ロール加工のために充分にフレキシブルではあるけれども、完成したバイオセンサ１０に有用な剛性を与え得るよう充分な剛性を有した任意の材料が含まれる。
【００３７】
好ましい実施形態においては、バイオセンサ１０の電極支持基板１２は、スペーサ２３に対して対向した第１面４２と、この第１面４２とは反対側を向く第２面４４と、を含んでいる。その上、電極支持基板１２は、互いに反対側に位置した第１端部４６及び第２端部４８と、これら第１端部４６及び第２端部４８の間にわたって延びる互いに反対側に位置した側縁５０、５２と、を有している。いくつかの例においては、電極支持基板１２の、第１端部４６及び第２端部４８と、互いに反対側に位置する側縁５０、５２とは、全体的に矩形の形状を形成している。これに代えて、第１端部４６及び第２端部４８と、互いに反対側に位置する側縁５０、５２とは、バイオセンサ１０が本明細書において説明されるように機能することを可能とする様々な形状及び様々なサイズのうちの任意のものを形成し得るよう構成されてもよい。いくつかの例においては、電極支持基板１２は、フレキシブルなポリマーから製造することができ、このようなポリマーは、限定するものではないけれども、ポリエステル又はポリイミドを含み、例えば、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）などを含む。これに代えて、電極支持基板１２は、電極支持基板１２が本明細書において説明されるように機能することを可能とする任意の他の適切な材料から製造されることができる。
【００３８】
好ましい実施形態においては、電極トレース１６、１８、１９、２０、２１、及び２２を形成する導電体１４は、電極支持基板１２の第１面４２上に設けられる。導電体１４は、限定するものではないけれども、アルミニウム、カーボン（例えば、グラファイト）、コバルト、銅、ガリウム、金、インジウム、イリジウム、鉄、鉛、マグネシウム、水銀（アマルガムとして）、ニッケル、ニオブ、オスミウム、パラジウム、白金、レニウム、ロジウム、セレン、シリコン（例えば、高濃度にドーピングされた多結晶シリコン）、銀、タンタル、スズ、チタン、タングステン、ウラン、バナジウム、亜鉛、ジルコニウム、及びこれらの組合せ、を含む材料から製造されてもよい。いくつかの例においては、電極トレース１６、１８、１９、２０、２１、及び２２は、共に当該技術分野において周知のレーザブレーション又はレーザスクライビングによって、導電体１４の残部から隔離される。このようにして、電極トレース１６、１８、１９、２０、２１、及び２２は、広い範囲のアブレーションなどによって広範囲的に、あるいは、ラインスクライビングなどによって最小限的に、電極の周囲に広がる領域から導電体１４を除去することにより、製造することができる。これに代えて、電極トレース１６、１８、１９、２０、２１、及び２２は、例えば積層やスクリーン印刷やあるいはフォトリソグラフィなどの他の技術によって製造されてもよい。
【００３９】
好ましい実施形態においては、バイオセンサ１０は、全幅端部投与（ｆｕｌｌ  ｗｉｄｔｈ  ｅｎｄ  ｄｏｓｅ、“ＦＷＥＤ”、片側で境界付けられた毛管路を有している）バイオセンサであって、電極支持基板の第１端部４６のところに、毛管路２６又は入口を有している。しかしながら、毛管路２６を、また、従来の毛管路（すなわち、２つ以上の側部で境界付けられている）とし得ることも想定される。ＦＷＥＤバイオセンサにおいては、スペーサ２３は、電極支持基板１２の互いに反対側に位置する側縁５０、５２の間にわたって延びており、カバーと共に、毛管路を部分的に形成している。スペーサ２３を、単一部材から製造し得ることが想定され、また、複数の部材から製造し得ることさえ想定される。それでもなお、スペーサ２３は、電極支持基板１２の第１端部４６に対して実質的に平行でありかつ第１端部４６に対して対向した端縁２８を含むべきであり、これにより、電極支持基板１２の全幅にわたって延びることによって、毛管路２６の境界を規定することができる。これに代えて、上述したように、端縁２８は、電極支持基板１２の第１端部４６と第２端部４８との間に位置した及び互いに反対側に位置する側縁５０、５２の間に位置した複数の部分を含んでもよく、これにより、全体的にＵ字形状のパターンを形成することによって、バイオセンサ１０の第１端部４６のところにサンプル入口を有した毛管路２６の境界を規定することができる（図示せず）。他の適切な実施形態においては、半卵形の又は半円形の又は他の形状の毛管路を形成する端縁２８が想定され、端縁２８の１つ又は複数の部分は、その長さの全部又は一部に沿って、線形の又は非線形の端縁を含むことができる（図示せず）。
【００４０】
スペーサ２３は、絶縁材料から製造され、絶縁材料は、例えば、フレキシブルなポリマーなどとされる。フレキシブルなポリマーには、接着剤によってコーティングされたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）−ポリエステルが含まれる。適切な材料の１つの格別の非限定的な例には、感圧接着剤によってその両面がコーティングされた白色ＰＥＴフィルムが含まれる。スペーサ２３は、様々な材料から構成され得るとともに、多種多様な市販の接着剤のうちの任意の１つ又は任意の組合せを使用して電極支持基板１２の第１面４２に対して結合され得る内面２５を含んでいる。加えて、支持基板１２の第１面４２が露出されておりかつ導電体１４によってカバーされていない場合には、カバー２４を、熱溶着又は超音波溶着などの溶着によって、電極基板１２を支持するように結合してもよい。また、電極支持基板１２の第１面４２に、例えば、バイオセンサ１０の使用のための製品ラベル又は取扱説明（図示せず）をプリントしてもよいことも、想定される。
【００４１】
さらに、好ましい実施形態においては、カバー２４は、電極支持基板１２の互いに反対側に位置する側縁５０、５２の間にわたって延びているとともに、電極支持基板１２の第１端部４６のところまで延びている。これに代えて、カバー２４は、バイオセンサ１０が本明細書において説明されるように機能することを可能とする所定距離の分だけ、第１端部４６を超えて延びてもよい。したがって、好ましい実施形態においては、毛管路２６は、カバー２４と電極支持基板１２との間のスペースとして、さらに、電極支持基板１２の第１端部４６と、互いに反対側に位置する側縁５０、５２と、スペーサ２３の端縁２８と、によって境界付けられたスペースとして、規定される。
【００４２】
カバー２４は、絶縁材料から製造することができ、絶縁材料は、例えば、フレキシブルなポリマーなどとされ、フレキシブルなポリマーには、ＰＥＴ−ポリエステルが含まれる。適切な材料の１つの格別の非限定的な例には、透明又は半透明のＰＥＴフィルムが含まれる。カバー２４は、様々な材料から構成することができ、多種多様な市販の接着剤のうちの任意の１つ又は任意の組合せを使用してスペーサ２３に対して結合され得る底面２７を含む。加えて、カバー２４は、熱溶着又は超音波溶着などの溶着によって、スペーサ２３に対して結合されてもよい。
【００４３】
好ましい実施形態においては、バイオセンサ１０は、毛管路２６を横断して延びるとともに電極トレース１８、１９に対して接続された、外側対向電極３０及び内側対向電極３２を含んでいる。加えて、バイオセンサ１０は、それら対向電極３０、３２の間において、毛管路２６内に位置した作用電極３４を含んでいる。作用電極３４は、トレース２０、２１に対して接続されている。その上、バイオセンサ１０は、さらに、電極トレース２２に対して接続されたサンプル充足作用電極（ＳＳＷＥ）３６と、毛管路２６内に位置した電極トレース１６に対して接続されたサンプル充足対向電極（ＳＳＣＥ）３８と、を含んでいる。ＳＳＷＥ３６及びＳＳＣＥ３８は、電極支持基板１２の端縁に対して隣接して配置されている。
【００４４】
好ましい実施形態においては、ＳＳＣＥ３６は、電極トレース２２によってコンタクトパッドＳＳＥ１に対して接続され、ＳＳＣＥ３８は、電極トレース１６によってコンタクトパッドＳＳＥ２に対して接続されている。同様に、外側対向電極３０及び内側対向電極３２は、電極トレース１８、１９に対して接続されている。図３に示すように、電極トレース１８は、コンタクトパッドＣＥに対して接続され、電極トレース１９は、コンタクトパッドＣＳ、Ｂ、及びＡに対して接続されている。その上、作用電極３４は、電極トレース２０、２１に対して接続されており、ここで、電極トレース２０は、コンタクトパッドＷＥに対して接続され、電極トレース２１は、コンタクトパッドＷＳに対して接続されている。これらのコンタクトパッドは、バイオセンサ１０が検査計（図示せず）内に挿入された後には、バイオセンサ１０上において、検査計のコネクタコンタクトによって接触されるべき導電性領域を提供する。さらに、電極の構成、電極の数、並びに、電極どうしの間の間隔は、本開示に従って変更され得ることが想定される。結果的に、バイオセンサ１０は、本明細書に示される電極の数と比較して、より多数のあるいはより少数の電極を含んでもよい。
【００４５】
好ましい実施形態においては、作用電極３４は、毛管路２６内において、実効的な作用電極領域を規定する。実効的な作用電極領域とは、測定シーケンスを開始するのに充分な量の流体サンプルを毛管路２６が含んでいるときに、作用電極のうちの、毛管路２６内の流体サンプルに対して接触している領域のことである。図４に示すように、作用電極３４は、電極支持基板１２の互いに反対側に位置する側縁５０、５２の間において横断方向に延びる本体部分６０と、この本体部分６０から毛管路２６の端縁２８を横切って（すなわち、本体部分６０から、毛管路２６の反対側のバイオセンサ１０の端部４８に向かって、横断的に）延びる接続ネック６２と、を含んでいる。接続ネック６２は、電極支持基板１２の片側に沿って延びる電極トレース２０、２１に対して接続されている。スペーサ２３は、端縁２８が接続ネック６２を横切って延びるようにして、そして本体部分６０が毛管路２６内に全体的に位置するようにして、配置されている。電気化学的検出試薬は、作用電極３４上に配置することができ、特定の分析物のための電気化学的プローブを提供する。特定の試薬の選択は、測定対象をなす分析物に依存するものであり、当該技術分野において周知である。バイオセンサ１０内で使用し得る検出試薬の例には、全血サンプルなどの体液サンプルからグルコースを測定するための試薬がある。
【００４６】
好ましい実施形態においては、内側対向電極３２及び外側対向電極３０は、電極支持基板１２の片側に沿って延びる電極トレース１８、１９に対して接続されている。外側対向電極３０は、電極支持基板１２の互いに反対側に位置する側縁５０、５２の間において横方向に延びているとともに、延長トレース６８及び接続ネック６２を含んでおり、これら延長トレース６８及び接続ネック６２の各々は、本体部分７０から毛管路２６の端縁２８を横切って（すなわち、本体部分７０から、毛管路２６の反対側のバイオセンサ１０の端部４８に向かって、横断的に）延びている。その上、毛管路２６の端縁２８は、内側対向電極３２に沿って延びているとともに、内側対向電極３２と部分的にオーバーラップしている。いくつかの例においては、電気化学的検出試薬は、内側対向電極３２上に及び外側対向電極３０上に、配置することができる。上述したように、検出試薬は、特定の分析物のための電気化学的プローブを提供するものであり、特にグルコースの測定に関し、当該技術分野において周知である。
【００４７】
バイオセンサ１０は、図３及び図４において適度に対称的な幾何学形状を利用する活性電極領域を示している。図５に示すように、サンプルの適用は、最初に、外側対向電極３０と作用電極３４との間のインピーダンスを迅速に測定することにより、検出される。その後、最小導電率を超えると、サンプルの充足が、ＳＳＣＥ３８とＳＳＷＥ３６との間のインピーダンスを迅速に測定することにより、同様に決定される。ＳＳＣＥ３８とＳＳＷＥ３６との間の導電率が、プログラム可能なタイムアウト時間内においてプログラム可能なしきい値を超えた場合には、バイオセンサ１０は、許容可能に投与されたとみなされ（図５）、分析物濃度測定シーケンスを開始することができる。許容時間内に最小サンプル充足導電率を超えない場合には、エラーが示されて、シーケンスが中止される。ＳＳＣＥ３８及びＳＳＷＥ３６は、主に、分析物の測定を確実に進め得るよう外側対向電極３０及び作用電極３４が適切にカバーされることが確保されることを、意図している。
【００４８】
図２〜図４におけるバイオセンサ１０は、特定の分析物の電気化学的検出のための多くの可能な電極配置のうちの単なる一例を示しているに過ぎない。しかしながら、説明されている原理は、バイオセンサにおける任意の適切な電極形状に対して適用することができる。例えば、本方法は、複数の作用電極と単一の対向電極とを備えたバイオセンサに対して、あるいは、近位電極、遠位電極、及び周囲電極に関する任意の適切な構成を備えたバイオセンサに対して、適用することができる。同様に、開示された方法は、１つ又は複数の対向電極を備えたバイオセンサに対して、１つ又は複数の作用電極を備えたバイオセンサに対して、及び、開示されたＳＳＣＥ電極及びＳＳＷＥ電極と同様の機能を実行する適切な電極構成を備えたバイオセンサに対して、効果的なものとすることができる。開示された例において使用される様々な電極に関する特定の命名規則に基づいて、何らの制限も暗示されるべきではない。「遠位」、「近位」、「作用」という用語、及び、「ＳＳＷＥ」や「ＳＳＣＥ」などの略語は、限定的なものではなく例示的である。他のバイオセンサ及び他の測定デバイスにおいては、様々な電極に対して異なる名前が使用される場合があるけれども、本明細書で開示される原理は、なおも適用される。
【００４９】
バイオセンサ１０を使用し得るよう構成された検査計又は他のデバイスは、アナログスイッチマトリクス８０を含み、このアナログスイッチマトリクス８０は、所望のポテンショスタット機能に対しての、個々の又は複数の電極コンタクトのプログラム可能な接続を可能とする（図６）。スイッチマトリクス８０は、クロスポイントスイッチと同様のものであり、ポテンショスタットの励起機能及び応答機能を、校正負荷（ＲＣＡＬ）に対して又は最大７つのバイオセンサコンタクトの任意の組合せに対して、再構成可能に接続することができる。１つ又は複数のセンサコンタクトは、所望の機能を結合又は拡張するために、互いに接続してもよい。計装アンプの入力は、正及び負の励起フィードバック（検知）入力を選択する。これらの入力は、適切なＰスイッチ及び／又はＮスイッチを閉じることによってバイオセンサコンタクトから選択してもよい、あるいは、図６の鉛直方向スイッチの一方又は両方を閉じることによってスイッチアレイの背後の局所的フィードバックとして選択してもよい。スイッチマトリクス８０により、ポテンショスタットは、遠隔的な励起検知検出のための作用検知接続及び対向検知接続を有した外側対向電極３０及び作用電極３４に対して問い合わせることができ、次に、ＳＳＷＥ３６及びＳＳＣＥ３８に対して接続することができる。スイッチマトリクス８０は、意図しないバイオセンサ接続（短絡）を検出するために、あるいは、電極支持基板１２上に形成された他のネットワークの測定のために、複数の交互的な電極接続のプログラム可能な選択を可能にする。バイオセンサ１０を使用し得るよう構成された検査計又は他のデバイスは、例えばＡＣ信号などの信号を、バイオセンサ１０に対して印加し得るよう構成され、これにより、バイオセンサ１０を使用して生物学的流体を分析する前に、外側対向電極３０及び／又は作用電極３４に沿った電気的連続性をチェックすることができる。外側対向電極３０及び／又は作用電極３４に沿った不連続性は、バイオセンサ１０が物理的損傷を受けた可能性が高いことを示すこととなる。したがって、検査計は、ユーザに対して、バイオセンサ１０が完全性チェックに失敗したこと及びそのために廃棄されるべきであることを警告することができる（すなわち、テスト結果が、安全側へと移行させる）。バイオセンサ１０が完全性チェックに合格した場合（すなわち、検査計が、外側対向電極３０及び／又は作用電極３４に沿った連続性を確認した場合）には、検査計は、ユーザに対して、バイオセンサ１０が安全に使用できることを通知することができる。
【００５０】
第１のフェイルセーフにおいては、方法は、活性電極の空間的な対称性を使用して、外側対向電極３０の破損を検出する。一般に、ＳＳＷＥ３６又はＳＳＣＥ３８のいずれかと、外側対向電極３０と、の間のインピーダンスは、外側対向電極３０がＳＳＷＥ３６又はＳＳＣＥ３８のいずれかに対して近接している又は近傍に位置していることのために、外側対向電極３０によって、より大きな影響を受けるはずである。双方のインピーダンスが、試薬の流速、溶液の導電率、環境条件、及び金属抵抗率によって同等に影響を受けることにより、｜Ｚ｜SSCE-CEに対する｜Ｚ｜SSWE-CEの比は、これらの条件を追跡するはずである。一実施形態においては、グルコース依存電流を部分的にさえ生成させるであろうＤＣ電位差よりも著しく小さい振幅のＡＣ信号が、次に説明するようにして印加される。低振幅かつ高周波数のＡＣ信号が、外側対向電極３０と、ＳＳＷＥ３６などの周囲電極と、の間に印加され、インピーダンスが、｜Ｚ｜SSWE-CEの絶対値として測定される。次に、低振幅かつ高周波数のＡＣ信号が、外側対向電極３０と、ＳＳＣＥ３８などの周囲電極と、の間に印加され、インピーダンスが、｜Ｚ｜SSCE-CEの絶対値として測定される。そして、ＳＳＣＥ３８から外側対向電極３０へのインピーダンスと、ＳＳＷＥ３６から外側対向電極３０へのインピーダンスとが、比較される。外側対向電極３０に破損又は欠陥がない場合には、外側対向電極３０と、ＳＳＷＥ３６などの周囲電極と、の間のインピーダンスは、図７に示すように、等面積かつ等間隔のＳＳＣＥ３８などの他の周囲電極と、外側対向電極３０と、の関係に、非常に似ているはずであるあるいはほぼ等しいものであるはずである。｜Ｚ｜SSWE-CEと｜Ｚ｜SSCE-CEとが互いに等しくあるいはほぼ等しく、かつ、外側対向電極３０、内側対向電極３２、作用電極３４、試薬、及びサンプルが、ＳＳＷＥ３６及びＳＳＣＥ３８に関して集合的に対称に見える場合には、外側対向電極３０は、無傷であると推定することができる。言い換えれば、外側対向電極３０は、何らの破損又は欠陥を有しておらず、フェイルセーフの必要はない。
【００５１】
図８は、図７と同等の結合を示しているけれども、外側対向電極３０が、外側対向電極３０の中間部分３１の近くのあたりで破断している様子を示している。ＳＳＣＥ３８から図８の外側対向電極３０へのインピーダンスは、図７における同様の測定の場合と同等であろうと予想されるけれども、ＳＳＷＥ３６から図８の外側対向電極３０へのインピーダンスは、より大きなものとなるであろうと予想される。なぜなら、ＳＳＷＥ３６は、この場合には、内側対向電極３２（の一部）から、より遠くに位置しているからである。この効果は、対向電極がただ１つの外側対向電極３０を有し、かつ、対向電極が内側対向電極３２を有していない場合には、さらに顕著になるであろう。｜Ｚ｜SSWE-CEが、｜Ｚ｜SSCE-CEよりも大きい場合、最も可能性が大きいのは、外側対向電極３０が損傷又は破損していて、開放回路が形成されていることであり、フェイルセーフがユーザに対して提供される。
【００５２】
第２のフェイルセーフにおいては、方法は、活性電極の空間的な対称性を使用して、作用電極３４の破損を検出する。一実施形態においては、グルコース依存電流を部分的にさえ生成させるであろうＤＣ電位差よりも著しく小さい振幅のＡＣ信号が、次に説明するようにして印加される。低振幅かつ高周波数のＡＣ信号が、作用電極３４と、ＳＳＷＥ３６などの周囲電極と、の間に印加され、インピーダンスが、｜Ｚ｜SSWE-WEとして測定される。次に、低振幅かつ高周波数のＡＣ信号が、作用電極３４と、ＳＳＣＥ３８などの周囲電極と、の間に印加され、インピーダンスが、｜Ｚ｜SSCE-WEとして測定される。そして、ＳＳＣＥ３８から作用電極３４へのインピーダンスの絶対値と、ＳＳＷＥ３６から作用電極３４へのインピーダンスの絶対値とが、比較される。作用電極３４と、ＳＳＷＥ３６などの周囲電極と、の間のサイド対サイドのインピーダンスは、作用電極３４と、同等面積かつ同等間隔のＳＳＣＥ３８などの他の周囲電極と、の関係と、同等であるはずである。｜Ｚ｜SSWE-WEが、｜Ｚ｜SSCE-WEに対して等しいあるいはほぼ等しい場合には、作用電極３４は、無傷であると推定することができる。言い換えれば、作用電極３４は、何らの破損又は欠陥を有しておらず、フェイルセーフの必要はない。｜Ｚ｜SSCE-WEが、｜Ｚ｜SSWE-WEよりも大きい場合、最も可能性が大きいのは、作用電極３４が損傷又は破損していて、開放回路が形成されていることであり、フェイルセーフがユーザに対して提供される。
【００５３】
図９は、おそらく損傷していない正常なバイオセンサ１０に関し、サンプル導電率、ベース金属の厚さ、試薬フィルムの厚さ、パイロットの経過期間、保管条件、製造のばらつき、及びテスト温度に関する幅広い範囲にわたって、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSWE-CEをｙ軸として、及び、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSCE-CEをｘ軸として、プロットされたテスト結果を示している。インピーダンス比が、１にほぼ等しいこと、及び、１つの形式においては、インピーダンス比が、約０．９８７であること、が見いだされた。
【００５４】
図１０は、おそらく損傷していない正常なバイオセンサ１０に関し、サンプル導電率、ベース金属の厚さ、試薬フィルムの厚さ、パイロットの有効期間、保管条件、製造のばらつき、及びテスト温度に関する幅広い範囲にわたって、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSWE-WEをｙ軸として、及び、単位をオームとして測定された｜Ｚ｜SSCE-WEをｘ軸として、プロットされたテスト結果を示している。インピーダンス比が、１にほぼ等しいこと、及び、１つの形式においては、インピーダンス比が、約０．９７３であること、が見いだされた。
【００５５】
図９及び図１０に関し、双方のテスト結果のセットに関するほぼ１：１という関係は、割とノイズの多いものである。図１０は、図９でテストされたのと同じバイオセンサ１０に関し、｜Ｚ｜SSCE-CEに対する｜Ｚ｜SSWE-CEの比を、ｘ±５σという制限値と一緒に、プロットしている。図１０は、さらに、次に説明するように図１２Ｃに示す様々な電極破損を有して構成されたバイオセンサ１０からのテスト結果をプロットしている。効果的なフェイルセーフの目的は、これらの制限値を超えるすべての又はほぼすべての損傷したセンサを確実に識別することである。
【００５６】
テスト結果
第１テストパイロットは、バイオセンサ１０を使用して行われた。各バイオセンサは、作用電極３４及び／又は外側対向電極３０のうちの任意のものに、様々な位置に意図的な欠陥を有したものとされた。意図的な欠陥は、作用電極３４及び／又は外側対向電極３０に、幅が約３０μｍの電極破損又はギャップＧを有するものとされた。電極構造内の意図的な欠陥すなわち電極破損の、全部で１５個の異なる場所が、図１２Ａ、図１２Ｂ、及び図１２Ｃに示されている。バリエーション又は電極破損は、図１２Ｃに示すように、作用電極３４及び／又は外側対向電極３０のいずれかの０％、２５％、５０％、７５％及び９５％の欠落を模擬するように設計された。図１２Ａは、また、拡大図として図示されている一例（ロール４で示されている）を含んでいる。図１２Ｃからテストされたバイオセンサ１０の作用電極３４及び／又は外側対向電極３０における電極破損の１０個のバリエーションに関する、｜Ｚ｜SSCE-CEに対する｜Ｚ｜SSWE-CEのインピーダンス比は、図１０にプロットされており、ロール３、ロール４、ロール５、ロール６、ロール９、ロール１０、ロール１１、ロール１５、ロール１６、及びロール１７としてラベル付けされている。テスト溶液は、室温における様々なグルコース濃度の直線性水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｌｉｎｅａｒｉｔｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）と通常の血液とが含まれるものとされ、このテスト溶液が、ロール３、ロール４、ロール５、ロール６、ロール９、ロール１０、ロール１１、ロール１５、ロール１６、及びロール１７としてラベル付けされたバイオセンサ１０に対して使用されて適用された。図１０から要約すると、テストパイロットにおける、｜Ｚ｜SSCE-CEに対する｜Ｚ｜SSWE-CEの比のうちの８２．３％が、ｘ±５σという限界値内にあり、すなわち、有効なフェイルセーフを必要とするのは、１７．７％に過ぎない。
【００５７】
テストは、｜Ｚ｜SSCE-CEに対する｜Ｚ｜SSWE-CEの比の両側比較が、ＳＳＣＥ３８及びＳＳＷＥ３６に対しての、同等のカバレッジと接触抵抗と電極の完全性とにおける不規則性に関して充分な警告を提供しなかったことを示した。したがって、電極破損のチェックは、図１３に示すような片側比較に制限された。この修正されたフェイルセーフにおいては、周囲電極（ＳＳＣＥ３８又はＳＳＷＥ３６）と、一次電極（外側対向電極３０）（図１３）などの近位電極と、同じ周囲電極と、同様であるがより遠位の二次電極（作用電極３４）（図１３）と、の間のインピーダンスを比較する。「左側」のチェックは、ＳＳＷＥ３６に関わるインピーダンスを調べ、「右側」のチェックは、ＳＳＣＥ３８に関わるインピーダンスを調べる。設計上、ＳＳＷＥ３６と、より遠い作用電極３４と、の間のインピーダンスは、ＳＳＷＥ３６と、より近い（外側の）対向電極３０と、の間のインピーダンスよりも大きいはずである。ＳＳＷＥ３６と、損傷のない二次電極（外側対向電極３０又は作用電極３４）と、の間のインピーダンスは、サンプルの導電率、温度、電極面積、及び金属シート抵抗によって大きく影響を受ける。
【００５８】
しかしながら、列挙された要因の効果は、選択された二次電極とは無関係に、与えられたサンプル充足電極（ＳＳＣＥ３８又はＳＳＷＥ３６）に関して決定的なものであるべきである。ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＣＥ）という遠位／近位インピーダンス比は、これらの要因の影響を受けるべきではなく、広範囲のサンプル条件及びテスト条件にわたって１よりわずかに大きい値に留まっているべきである。したがって、ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＣＥ）という遠位／近位インピーダンス比が、約１．００５よりも小さい場合には、外側対向電極３０が破損又は欠陥を有していて、意図したように乱れなく連続的に延びていない可能性がある。
【００５９】
右側のチェックにおいては、同様に、ＳＳＣＥ３８に関して調べる。比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）が、約１．０４３〜約１．１００である場合には、外側対向電極３０が破損又は欠陥を有している可能性が最も高い。ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）という遠位／近位インピーダンス比が、約１．１００よりも大きい場合には、ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）インピーダンスが大きいことのために、作用電極３４が破損又は欠陥を有している可能性が高いことが示される。図１４Ａ及び図１４Ｂは、通常のバイオセンサ１０に関する片側ＺREAL関係が、バイオセンサの経過期間、試薬の厚さ、製造限界、金属被覆の厚さ、テスト環境、及び溶液のタイプと導電率（ＨＣＴ）にわたって非常に予測可能であることを示している。
【００６０】
欠陥検出能力を決定するために、図１４Ａ及び１４Ｂにおいては、約２，２００個の通常のバイオセンサ１０のインピーダンスデータが、図１５においてＡとしてラベル付けされたインピーダンス比として、及び、図１６においてＢとしてラベル付けされたインピーダンス比として、プロットされている。図１５及び図１６に含まれているものは、各片側比に関する通常平均ｘ±５σという限界値である。ＳＳＣＥ側比（図１６）が、ＳＳＷＥ側比（図１５）よりも変動が少ないことが見いだされたけれども、図１７Ａ及び図１７Ｂにおいては明らかではない。図１５及び図１６においてプロットされた正常なバイオセンサ１０のバリエーションに隣接して、２００個の直線性血液サンプル（ｌｉｎｅａｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓａｍｐｌｅｓ）に関し、テストパイロットからの２つの意図的な欠陥に関して、すなわち、ロール１７における作用電極３４の５０％欠落という意図的な欠陥と、ロール５における外側対向電極３０の２５％欠落という意図的な欠陥と、に関して、片側のＳＳＷＥインピーダンス比及び片側のＳＳＣＥインピーダンス比が、プロットされている。図１５から、片側ＳＳＷＥインピーダンス比は、テストパイロットのロール１７の作用電極３４の中間点の破損を、通常の材料から確実に区別することはできないけれども、テストパイロットのロール５の２５％破損した対向電極を容易に検出することが、見いだされた。言い換えれば、片側ＳＳＷＥインピーダンス比は、すべてのテスト結果において１よりも小さく、このことは、外側対向電極３０に電極の破損又は欠陥があることを示している。図１６から、片側ＳＳＣＥインピーダンス比は、ロール５の外側対向電極３０の破損を通常の材料と区別することにおいては無効ではあるけれども、テストパイロットのロール１７の作用電極３４の中間点の破損のすべての例を確実に検出することが、見いだされた。言い換えれば、片側ＳＳＣＥインピーダンス比は、すべてのテスト結果において１よりも大きく、このことは、作用電極３４に電極の破損又は欠陥があることを示している。
【００６１】
図１７及び図１３は、直線性血液サンプルに関し、上述したようにロール３、４、５、６、９、１０、１１、１５、１６、及び１７に電極破損が誘起されたすべてのテストパイロットと共に、損傷のないバイオセンサ１０について、片側ＺREAL比を示している。図１７は、比ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＣＥ）をプロットしており、この比は、外側対向電極３０の破損を検出することを意図したものである。この片側比は、各外側対向電極３０の欠陥を確実に検出するけれども、バイオセンサ１０において無傷の外側対向電極３０を有した及び作用電極３４の中間点の破損を有したロール１７については、何らの電極破損を有していない正常なバイオセンサ１０と区別することはできない。図１３は、比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）をプロットしており、この比は、作用電極３４の破損又は欠陥を検出するものである。この比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）は、図１７において比ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＣＥ）によって「見逃された」ロール１７の作用電極３４の中間点の破損を確実に検出する。比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）は、評価されたロール３、４、５、６、９、１０、１１、１５、１６、及び１７の作用電極３４の残りの破損の大部分をキャッチするけれども、ロール３、４、及び５において無傷の作用電極３４を、正常なバイオセンサ１０と区別することはできない。比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）は、また、ロール１５（バイオセンサ１０上に存在する、作用電極３４の中間点の破損、及び、５％の外側対向電極３０の中間点の破損）を、何らの電極破損を有していない正常なバイオセンサ１０と区別することにおいて無効である。なぜなら、外側対向電極３０の小さなスタブが、大きなＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）を生成することにより、作用電極３４の中間点の破損に基づいて上昇したＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）を相殺してしまうからである。比ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＣＥ）は、ロール１５を欠陥品として容易に識別する。比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）による検出規則は、ロール９の無傷の作用電極３４に関して失敗する。ロール９に関する比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）は、１よりも小さい。なぜなら、分子ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）が比較的正常であるけれども、分母ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）が、ほとんど接続されていない外側対向電極３０のために、予想よりもはるかに大きいからである。比ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＷＥ−ＣＥ）及び比ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＷＥ）／ＺREAL（ＳＳＣＥ−ＣＥ）は、グルコース濃度、サンプルタイプ、ヘマトクリット、温度、試薬流速、毛管の高さ、スペーサの配置、金属被膜の制限、２年以上にわたって閉塞バイアル内に保管されたバイオセンサ、使用事例の暴露、原材料、製造プロセス、環境条件、及びテスト溶液、における変動には、敏感ではない。
【００６２】
バイオセンサのための電極配置の好ましい実施形態が、詳細に上述されている。装置及び方法は、本明細書において説明した特定の実施形態に限定されるものではなく、むしろ、方法における各操作、及び、システムにおける各構成部材は、本明細書において説明した他の操作又は他の構成部材とは独立的にまた個別的に利用することができる。例えば、本明細書において説明した方法及び装置は、他の産業的な用途又は消費者向けの用途を有してもよく、本明細書において説明したバイオセンサ構成部材を使用した実践に限定されるものではない。それよりもむしろ、１つ以上の実施形態は、他の産業に関連して実施されて利用されてもよい。
【００６３】
本発明に関し、図面によって及び上記の説明によって詳細に図示して説明したけれども、図面及び上記の説明は、例示に過ぎないものであって特徴点を限定するものではないと考えるべきである。好ましい実施形態のみが図示されて説明されたこと、及び、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神の範囲内にあるすべての変更や均等物及び修正が保護されることが望ましいことは、理解されよう。本明細書において引用されたすべての出版物や特許文献及び特許出願は、あたかも個々の出版物や特許文献又は特許出願の各々がそれぞれ詳細にかつ個別的に本明細書内に配置されてその内容を参照により本明細書に援用されるかのようにして、その内容を参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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