(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１：
【化５０１】
0006916285.tif 000481
その重水素化誘導体および前述のいずれかの医薬上許容される塩から選択される化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化５０２】
0006916285.tif 000482
その医薬上許容される塩および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される化合物。
【請求項３】
以下の式：
【化５０３】
0006916285.tif 000483
の化合物。
【請求項４】
（ａ）以下の式
【化５０４】
0006916285.tif 000484
の化合物、および
（ｂ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項５】
化合物ＩＩ
【化５０５】
0006916285.tif 000485
をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物ＩＩＩ
【化５０６】
0006916285.tif 000486
をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物ＩＩＩ
【化５０７】
0006916285.tif 000487
をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
嚢胞性線維症の治療のための医薬組成物であって、以下の式：
【化５０８】
0006916285.tif 000488
の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
嚢胞性線維症の治療のための医薬組成物であって、
（ａ）以下の式
【化５０９】
0006916285.tif 000489
の化合物、および
（ｂ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
化合物１
【化５１０】
0006916285.tif 000490
の医薬上許容される塩。
【請求項１１】
（ａ）化合物１
【化５１１】
0006916285.tif 000491
の医薬上許容される塩、および
（ｂ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
化合物ＩＩ
【化５１２】
0006916285.tif 000492
をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物ＩＩＩ
【化５１３】
0006916285.tif 000493
をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物ＩＩＩ
【化５１４】
0006916285.tif 000494
をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
嚢胞性線維症の治療のための医薬組成物であって、化合物１
【化５１５】
0006916285.tif 000495
の医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
嚢胞性線維症の治療のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
嚢胞性線維症の治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
嚢胞性線維症の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
嚢胞性線維症の治療のための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
嚢胞性線維症の治療のための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
嚢胞性線維症の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で開示されるのは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の調節物質、当該調節物質を含有する医薬組成物、嚢胞性線維症の治療方法、及び当該調節物質の作製プロセスである。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、世界中でおよそ７０，０００人の小児及び成人が罹患している劣性遺伝性疾患である。ＣＦの治療における進展にも関わらず、治癒は存在しない。
【０００３】
ＣＦを有する患者において、呼吸性上皮において内因的に発現しているＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の低減を引き起こし、イオン輸送及び流体輸送の不均衡をもたらす。アニオン輸送におけるこのように生じた減少は、肺における粘液蓄積の増進及びそれに付随する微生物感染の一因となり、これは最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は典型的には、胃腸の問題及び膵機能不全を患っており、これが治療されないままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は生殖力がなく、嚢胞性線維症を有する女性では生殖能力が減少する。
【０００４】
ＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、変異を引き起こす様々な疾患を明らかにした（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；ａｎｄ  Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。これまでに、ＣＦ遺伝子において２０００超の変異が特定されている。現在、ＣＦＴＲ２データベースには、これらの特定された変異のうちの３２２の情報しか含まれておらず、病因性として２８１の変異を規定する十分なエビデンスが存在する。最も一般的な病疾患を起こす変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、一般に、Ｆ５０８ｄｅｌ変異と呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ７０％において発生し、重症疾患に随伴する。
【０００５】
ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折り畳まれることを妨げる。これに起因して、変異タンパク質の小胞体（ＥＲ）からの退出不能及び形質膜への輸送不能が生ずる。その結果、膜内に存在するアニオン輸送のためのＣＦＴＲチャネルの数は、野性型ＣＦＴＲ、すなわち、変異を有さないＣＦＴＲを発現している細胞において観察されるものよりはるかに少ない。輸送障害に加えて、この変異は、チャネルゲーティング不良を生じさせる。膜内のチャネル数減少及びゲーティング不良は、共に、上皮を横断するアニオン輸送及び流体輸送の減少をもたらす（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。Ｆ５０８ｄｅｌ変異のために不良であるチャネルは、野性型ＣＦＴＲチャネルよりも機能的ではないながらも機能する。（Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、輸送、合成、及び／またはチャネルゲーティング不良を生じさせる結果となるＣＦＴＲにおける他の病因性変異をアップレギュレートまたはダウンレギュレートして、アニオン分泌を変更することならびに疾患の進行及び／または重症度を緩和することができよう。
【０００６】
ＣＦＴＲは、吸収及び分泌上皮細胞をはじめとする様々な細胞型において発現されるＣＡＭＰ／ＡＴＰ媒介アニオンチャネルであり、これらの細胞において、ＣＦＴＲは、膜を横断するアニオン流束ならびに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲが正常に機能することは、呼吸及び消化組織を含めて全身にわたる電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、６つの膜貫通ヘリックスと１つのヌクレオチド結合ドメインをそれぞれが含有する、膜貫通ドメインの縦列反復で構成されたタンパク質をコードするおよそ１４８０のアミノ酸からなる。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性及び細胞内輸送を調節する多数のリン酸化部位を有する大きな極性調節（Ｒ）−ドメインによって連結されている。
【０００７】
塩化物輸送は、頂上膜上に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲならびに細胞の側底面上で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ−チャネルの協調活性によって発生する。内腔側からの塩化物の二次活性輸送は、細胞内塩化物の蓄積をもたらし、その後、その塩化物がＣｌ−チャネルによって細胞を受動的に離れて、ベクター輸送を生じさせる結果となる。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネルならびに内腔側のＣＦＴＲの配置は、内腔側のＣＦＴＲによって塩化物の分泌を調整する。水それ自体は、おそらく、決して能動的には輸送されないので、上皮を横断するその流れは、ナトリウム及び塩化物の総体流が生じさせる小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
したがって、ＣＦＴＲ媒介疾患の新規の治療が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献２】Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献３】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献４】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献５】Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献６】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物及びその医薬上許容される塩を含む、新規の化合物が、本明細書で開示される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【化１】
0006916285.tif 000002
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体として示すことができ、
式中、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００１０】
本明細書で開示される新規の化合物のうちの少なくとも１つ及び／または少なくとも１つのその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物も本明細書で開示され、当該意訳組成物は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分及び／または少なくとも１つの担体をさらに含み得る。本明細書で開示される新規の化合物のうちの少なくとも１つ及び／または少なくとも１つのその医薬上許容される塩を、任意に、少なくとも１つの追加の成分を含む、医薬組成物の一部として、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介疾患である嚢胞性線維症の治療方法も開示する。
【００１１】
本明細書で開示される新規の化合物のうちの少なくとも１つ及び／または少なくとも１つのその医薬上許容される塩、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＩ）、及びＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物ＩＩＩ）を、任意に、少なくとも１つの追加の成分を含む、少なくとも１つの医薬組成物の一部として、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介疾患である嚢胞性線維症の治療方法も開示する。
【００１２】
また、化合物１：
【化２】
0006916285.tif 000003
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドが本明細書で開示される。
少なくとも１つの追加の活性医薬成分及び少なくとも１つの担体を含み得る、化合物１の医薬組成物及びその形態、ならびに化合物１を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＦＴＲ媒介疾患である嚢胞性線維症の治療方法も、本明細書で開示される。化合物１を作製するプロセスも開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１−１】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−２】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−３】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−４】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−５】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−６】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図１−７】本明細書で開示される新規の化合物の非限定例の構造を示す。
【図２】化合物１の形態ＡのＸＲＰＤである。
【図３】単結晶データから計算される計算ＸＲＤ（下）と比較した、化合物１の形態Ａの実験ＸＲＰＤ（上）である。
【図４】図３からの化合物１の形態Ａの実験及び計算ＸＲＰＤの重ね合わせである。
【図５】ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとの５０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）のＸＲＰＤである。
【図６】ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧとの５０重量％の化合物１のＳＤＤのＭＤＳＣスペクトルである。
【図７−１】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図７−２】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図７−３】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図７−４】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図７−５】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図７−６】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図７−７】ＣＦＴＲ変異の代表的なリストである。
【図８】１２．５ｋＨｚでＭＡＳスピニングし、２９．５ｐｐｍ、２７５Ｋで、アダマンタンに対して参照した、化合物１の形態Ａの固体状態の炭素１３  ＮＭＲスペクトルである。Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＷＢ  ＳＳＮＭＲ；ＢＨ０８５９０８；アセットＶ０１９４３１（コンソール）、Ｖ０１５７４１（マグネット）上でスペクトルを撮った。
【図９】１２．５ｋＨｚでＭＡＳスピニングし、２９．５ｐｐｍ、２７５Ｋで、アダマンタンに対して参照した、化合物１の形態Ａの固体状態のフッ素１９  ＮＭＲスペクトルである。Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＷＢ  ＳＳＮＭＲ；ＢＨ０８５９０８；アセットＶ０１９４３１（コンソール）、Ｖ０１５７４１（マグネット）上でスペクトルを撮った。
【図１０】化合物１の結晶形態Ａの玉と棒のプロットを示す。
【図１１】化合物１の結晶形態ＡのＴＧＡプロットを示す。
【図１２】化合物１の結晶形態Ａの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。
【図１３】化合物１の結晶形態Ｍの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１４】化合物１の結晶形態Ｅの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１５】化合物１のカリウム塩の結晶形態Ｘの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１６】化合物１のナトリウム塩の結晶形態Ｙの粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１７】化合物１の結晶形態Ｐ２の粉末Ｘ線回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０炭素原子）を含有する飽和、分枝、または無分枝の脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、置換であっても非置換であってもよい。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合は、酸素原子に共有結合したアルキルまたはシクロアルキルを指す。アルコキシ基は、置換であっても非置換であってもよい。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜１２炭素（例えば、３〜１０炭素）を有する単環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。「シクロアルキル」基は、単環式環、二環式環、三環式環、架橋環、縮合環、ならびにモノスピロ及びジスピロ環を含むスピロ環を包含する。シクロアルキル基の非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、及びジスピロ［２．０．２．１］ヘプタンである。シクロアルキル基は、置換であっても非置換であってもよい。
【００１７】
「任意に」という用語が、前に置かれるか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、「置換された」基の少なくとも１つの水素が、置換基に置き換わることを指す。特に断りのない限り、「任意に置換された」基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定した群から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置で同じかまたは異なっていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体（複数可）」とは、同じ化学構造であるが、１つ以上の水素原子が重水素原子に置き換わることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ」とは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節物質を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「変異」とは、ＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異を指し得る。「ＣＦＴＲ遺伝子変異」とは、ＣＦＴＲ遺伝子における変異を指し、「ＣＦＴＲタンパク質変異」とは、ＣＦＴＲタンパク質における変異を指す。遺伝子欠陥または変異、または一般的に、遺伝子中のヌクレオチドの変化は、その遺伝子から翻訳されるＣＦＴＲタンパク質中の変異、またはフレームシフト（複数可）をもたらす。
【００２１】
「Ｆ５０８ｄｅｌ」という用語は、５０８位においてアミノ酸フェニルアラニンが欠失している、変異ＣＦＴＲタンパク質を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ変異を有する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異「ヘテロ接合型」である患者は、１つの対立遺伝子上にこの変異、及び他の対立遺伝子上に異なる変異を有する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「調節物質」という用語は、タンパク質などの生物学的化合物の活性を増加させる化合物を指す。例えば、ＣＦＴＲ調節物質は、ＣＦＴＲの活性を増加させる化合物である。ＣＦＴＲ調節物質から得られる活性の増加には、ＣＦＴＲを補正し、増強し、安定化し、及び／または増幅させる化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ補正物質」という用語は、ＣＦＴＲのプロセス及び輸送を促進して、細胞表面におけるＣＦＴＲの量を増加させる化合物を指す。本明細書で開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、及び化合物ＩＩ、及びそれらの医薬上許容される塩は、ＣＦＴＲ補正物質である。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ＣＦＴＲ増強物質」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送の増進をもたらす化合物を指す。本明細書で開示されるの化合物ＩＩＩは、ＣＦＴＲ増強物質である。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「活性医薬成分」（「ＡＰＩ」）という用語は、生物学的に活性な化合物を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される塩」という用語は、塩が非毒性である、本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の医薬上許容される塩には、適切な無機酸及び有機酸ならびに塩基由来のものが含まれる。医薬上許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に医薬上許容される塩を詳細に記載している。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置が長距離秩序を持たない固体物質のことを指す。非晶質固体は、一般的に分子がランダムに配置されている過冷却液体であり、そのため明確な配置、例えば、分子パッキング、及び長距離秩序が存在しない。非晶質固体は、一般的に等方性であり、すなわち、全ての方向において同様の特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、非晶質物質は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性のピークを有さない固体物質である（すなわち、ＸＲＰＤで決定して結晶質ではない）。代わりに、そのＸＲＰＤパターンに１つまたは複数の広いピーク（例えば、ハロー）が見られる。広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤに比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「実質的に非晶質」という用語は、その分子の位置においてほとんど長距離秩序を有していないかまたは長距離秩序を全く有していない固体物質を指す。例えば、実質的に非晶質な物質は、約１５％未満の結晶化度（例えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）を有する。「実質的に非晶質」という用語は、記述語「非晶質」を含み、これは、結晶性が全くない（０％）物質を指すことにも留意されたい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「分散体（液）」という用語は、その中で分散相である１つの物質が、第２の物質（連続相またはビヒクル）全体に不連続単位で分布している分散系のことを指す。分散相の大きさは大幅に異なり得る（例えば、ナノメートルの大きさのコロイド粒子から数ミクロンの大きさまで）。一般的に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散体の場合、分散相と連続相は共に固体である。医薬用途においては、固体分散体には、非晶質ポリマー（連続相）中の結晶状の薬剤（分散相）、または非晶質ポリマー（連続相）中の非晶質状の薬剤（分散相）を含めることができる。いくつかの実施形態では、固体分散体は、分散相を構成するポリマー、及び連続相を構成する薬剤を含む。または、固体分散体は、分散相を構成する薬剤、及び連続相を構成するポリマーを含む。
【００３２】
「患者」及び「対象」という用語は、交換可能に使用され、ヒトを含む動物のことを指す。
【００３３】
「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、投与された場合に、所望の効果（例えば、ＣＦまたはＣＦの症状の改善、またはＣＦの重症度もしくはＣＦの症状の軽減）を生じる化合物の量のことを指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を用いて、当業者により確認される（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などの用語は、一般的に、対象におけるＣＦまたはその症状の改善、またはＣＦの重症度もしくはその症状の軽減を意味する。「治療」とは、本明細書で使用される場合、以下のもの：対象の成長の増加、体重増加の増加、肺の粘液の減少、膵機能及び／または肝機能の改善、肺感染症の軽減、及び／または咳または息切れの軽減が含まれるが、これらに限定されない。これらの症状のいずれかの改善またはその重症度の軽減は、当該技術分野で公知の標準的な方法及び技術によって容易に評価することができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、２つ以上の化合物、薬剤、または追加の活性医薬成分を参照する場合、２つ以上の化合物、薬剤、または活性医薬成分を、お互いの前に、同時に、後に患者に投与することを意味する。
【００３６】
「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用される場合、当業者が、特定の用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると認識する、特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。
【００３７】
本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びその医薬上許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体の各々は独立して、１日１回、１日２回、または１日３回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＶ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＶ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、及び／またはＩＶの重水素化誘導体、またはその医薬上許容される塩は、これらの実施形態のいずれか１つで使用される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物、その医薬上許容される塩、またはそのような化合物または塩の重水素化誘導体の１０ｍｇ〜１，５００ｍｇを毎日投与する。
【００３９】
当業者であれば、「化合物またはその医薬上許容される塩」の量を開示した場合、化合物の医薬上許容される塩形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に等価な量であることが認識されるであろう。本明細書の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の開示量は、それらの遊離塩基形態に基づくことを留意されたい。例えば、「式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の１０ｍｇ」は、１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、及び１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に等価な式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の濃度を含む。
【００４０】
上記のように、本明細書で開示されるのは、式Ｉの化合物：
【化３】
0006916285.tif 000004
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３はは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００４１】
また、本明細書で開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
0006916285.tif 000005
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００４２】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の範囲に包含されるものは、
【化５】
0006916285.tif 000006
（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）（すなわち、式中、Ｘは、ＮＨ及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択される）を含む化合物、及びその医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体である。いくつかの実施形態では、図１に示す構造式のいずれか１つを有するが、各式中のスルホンアミド基の（Ｓ＝Ｏ）基の１つがＮＨまたはＮＲ’に置換される、化合物、またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体は、異性体混合物またはエナンチオに富んだ（例えば、＞９０％ｅｅ、＞９５％ｅｅ、または＞９８％ｅｅ）異性体のいずれかとして包含される。
【００４３】
また、本明細書で開示されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
0006916285.tif 000007
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及び／または前述のいずれかの重水素化誘導体において：
各Ｒ２は独立して、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；及び
各Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及び／または前述のいずれかの重水素化誘導体において：
Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）（Ｃ（Ｒ２）２）（ｍ−１）Ｒ７であり、
Ｒ７は独立して、各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；及び
各Ｒ２は独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；及び
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及び／または前述のいずれかの重水素化誘導体において、rは、0である。
【００４７】
また、本明細書で開示されるのは、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
0006916285.tif 000008
【化８】
0006916285.tif 000009
前述のいずれかの医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）（Ｃ（Ｒ２）２）（ｍ−１）Ｒ７であり、
各Ｒ２は独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから選択され；
Ｒ７は、各々がハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；及び
ｐは、０、１、または２である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、及びその医薬上許容される塩において、各Ｒ２は独立して、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ３から選択され。いくつかの実施形態では、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、及びその医薬上許容される塩において、ｐは、１であり；Ｒ５は、メチルであり；及びＲ６は、メチルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、及びその医薬上許容される塩において、Ｒ７は、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン化Ｃ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のハロゲンで置換されたシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のＣ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１つ以上のハロゲン及び１つ以上のＣ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＦ３基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ４シクロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ５シクロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ５シクロアルキル基は、二環式である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ７シクロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ７シクロアルキル基は、二環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ７シクロアルキル基は、三環式である。
【００５３】
また、本明細書で開示されるのは、図１に示す式のいずれか１つから選択される式を有する化合物、及びその医薬上許容される塩である。
【００５４】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化９】
0006916285.tif 000010
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００５５】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１０】
0006916285.tif 000011
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００５６】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１１】
0006916285.tif 000012
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００５７】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１２】
0006916285.tif 000013
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００５８】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１３】
0006916285.tif 000014
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００５９】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１４】
0006916285.tif 000015
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００６０】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１５】
0006916285.tif 000016
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００６１】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１６】
0006916285.tif 000017
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００６２】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式を有する化合物：
【化１７】
0006916285.tif 000018
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００６３】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式のいずれか１つを有する化合物：
【化１８】
0006916285.tif 000019
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００６４】
また、本明細書で開示されるのは、以下の式のいずれか１つを有する化合物：
【化１９】
0006916285.tif 000020
【化２０】
0006916285.tif 000021
【化２１】
0006916285.tif 000022
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体である。
【００６５】
適切な医薬上許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に開示されるものである。例えば、その論文の表１には、以下の医薬上許容される塩が提供される：
【表１−１】
0006916285.tif 000023
【表１−２】
0006916285.tif 000024
【００６６】
適切な酸から誘導される医薬上許容される塩の非限定例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸などの無機酸とともに形成される塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とともに形成される塩；及び、イオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することで形成される塩が挙げられる。医薬上許容される塩の非限定例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される医薬上許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本開示は、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の適切な非限定例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムが挙げられる。医薬上許容される塩のさらなる非限定例としては、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。医薬上許容される塩の他の適切な非限定例としては、べシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物、その医薬上許容される塩、及び前述の重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩ、その医薬上許容される塩、及び前述の重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物、その医薬上許容される塩、及び前述の重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物、その医薬上許容される塩、及び前述の重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＶ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物、その医薬上許容される塩、及び前述の重水素化誘導体から選択される少なくとも１つの化合物は、化合物ＩＩまたはその医薬上許容される塩または重水素化誘導体、及び化合物ＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体は、化合物ＩＩＩから選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体、及び化合物ＩＶから選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体と組み合わせて投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの新規の化合物（及び／または、そのような化合物または塩のその少なくとも１つの医薬上許容される塩及び／または少なくとも１つの重水素化誘導体）は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、以下から選択される。
（ａ）化合物ＩＩ：
【化２２】
0006916285.tif 000025
及びその医薬上許容される塩
（化合物ＩＩの化学名は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである）；
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化２３】
0006916285.tif 000026
及びその医薬上許容される塩
（化合物ＩＩＩの化学名は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである）；及び
（Ｃ）化合物ＩＶ：
【化２４】
0006916285.tif 000027
及びその医薬上許容される塩
（化合物ＩＶの化学名は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である）。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩は、化合物ＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩は、化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩は、化合物ＩＶ及び／またはその医薬上許容される塩と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では化合物１及び／またはその医薬上許容される塩は、化合物ＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩及び化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では化合物１及び／またはその医薬上許容される塩は、化合物ＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩及び化合物ＩＶ及び／またはその医薬上許容される塩と組み合わせて投与することができる。
【００７０】
一態様では、本開示は、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７１】
一態様では、本開示は、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩、化合物ＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７２】
一態様では、本開示は、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩、化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７３】
一態様では、本開示は、化合物１及び／またはその医薬上許容される塩、化合物ＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩、化合物ＩＩＩ及び／またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７４】
本明細書で開示される新規の化合物のいずれか、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、それらの医薬上許容される塩、及びそのような化合物及び塩の重水素化誘導体は、単一の医薬組成物、または、他の追加の活性医薬成分（複数可）（例えば、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ、またはその医薬上許容される塩、またはそのような化合物または塩の重水素化誘導体）と組み合わせた別々の医薬組成物中に含むことができる。そのような医薬組成物は、１日１回または１日複数回、例えば、１日２回投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される化合物のいずれかから選択される少なくとも１つの化合物、及びその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される新規の化合物及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される新規の化合物及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される新規の化合物及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される新規の化合物及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、化合物ＩＶ及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ調節物質である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ補正物質である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、ＣＦＴＲ増強物質である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはそのような化合物または塩の重水素化誘導体；及び（ｉｉ）少なくとも２つの追加の活性医薬成分（そのうちの１つは、ＣＦＴＲ補正物質であり、及びそのうちの１つは、ＣＦＴＲ増強物質である）を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の活性医薬成分は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生剤、抗感染剤、及び抗炎症剤から選択される。
【００８１】
医薬組成物は、少なくとも１つの医薬上許容される担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの医薬上許容される担体は、医薬上許容されるビヒクル及び医薬上許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの医薬上許容されるものは、医薬上許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
【００８２】
また、本開示の医薬組成物、既述した組み合わせを含む医薬組成物を含め、併用療法で使用することができる。すなわち、組成物は、少なくとも１つの追加の活性医薬成分または医療手順と同時、前、または後に投与することができることが分かるであろう。
【００８３】
これらの組み合わせを含む医薬組成物は、嚢胞性線維症の治療に有用である。
【００８４】
上記のように、本明細書で開示される医薬組成物は、少なくとも１つの医薬上許容される担体を任意にさらに含み得る。少なくとも１つの医薬上許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。少なくとも１つの医薬上許容される担体は、本明細書で使用される場合、いずれか、全ての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散助剤、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤を、所望の特定の剤形に適するように含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋは、医薬組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、及びその既知の調製方法を開示する。任意の従来の担体が、望ましくない生物学的作用を生じるか、さもなければ医薬組成物の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用するなどの、本開示の化合物と適合しない範囲を除いて、その使用は、本開示の範囲内にあることが企図される。適切な医薬上許容される担体の非限定例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、植物性飽和脂肪酸、水、塩及び電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）の部分グリセリド混合物、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコース、及びスクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど）、セルロース及びその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど）、粉末化トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオ脂及び坐剤用ワックスなど）、油類（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油など）、グリコール（プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、非毒性の適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、保存剤、及び酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書で開示される化合物のいずれか及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶから選択される少なくとも１つの化合物、及び前述のいずれかの医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを使用する。
【００８６】
当該技術分野で公知の任意の適切な医薬組成物を、本明細書で開示される新規の化合物、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及びその医薬上許容される塩に使用することができる。化合物１及びその医薬上許容される塩のいくつかの例示の医薬組成物は、実施例に記載される。化合物ＩＩ及びその医薬上許容される塩のいくつかの例示の医薬組成物は、ＷＯ２０１１／１１９９８４及びＷＯ２０１４／０１５８４１に見出すことができ、これら全てを参照により本明細書に組み込む。化合物ＩＩＩ及びその医薬上許容される塩のいくつかの例示の医薬組成物は、ＷＯ２００７／１３４２７９、ＷＯ２０１０／０１９２３９、ＷＯ２０１１／０１９４１３、ＷＯ２０１２／０２７７３１、及びＷＯ２０１３／１３０６６９に見出すことができ、これら全てを参照により本明細書に組み込む。化合物ＩＶ及びその医薬上許容される塩のいくつかの例示の医薬組成物は、ＷＯ２０１０／０３７０６６、ＷＯ２０１１／１２７２４１、ＷＯ２０１３／１１２８０４、及びＷＯ２０１４／０７１１２２に見出すことができ、これら全てを参照により本明細書に組み込む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物及びその医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物と共に投与する。化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１６０７８７号で開示され、参照により本明細書に組み込む。例示の実施形態を以下の表２に示す：
【００８８】
【表２−１】
0006916285.tif 000028
【表２−２】
0006916285.tif 000029
【００８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される新規の化合物及びその薬学的な塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、化合物ＩＩＩを含む医薬組成物と共に投与される。化合物ＩＩＩを含む医薬組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０１９２３９号で開示され、参照により本明細書に組み込む。例示の実施形態を、以下の表３に示す：
【００９０】
【表３】
0006916285.tif 000030
【００９１】
化合物ＩＩＩを含むさらなる医薬組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／１３０６６９号で開示され、参照により本明細書に組み込む。例示のミニ錠剤（約２ｍｍの直径、約２ｍｍの厚さ、各ミニ錠剤は、重量約６．９ｍｇ）は、以下の表４に記載される成分量を用いて、２６個のミニ錠剤当たりおよそ５０ｍｇの化合物ＩＩＩ、及び３９個のミニ錠剤およそ７５ｍｇの化合物ＩＩＩを有するように製剤化した。
【００９２】
【表４−１】
0006916285.tif 000031
【表４−２】
0006916285.tif 000032
【００９３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、経口投与に適している。
【００９４】
単剤療法または併用療法のいずれかにおける本開示の化合物、その医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化された類似体、及び医薬組成物は、嚢胞性線維症の治療に有用である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるのは、有効量の本開示の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化された類似体；または医薬組成物を、患者、例えば、ヒトに投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法であって、当該患者は、嚢胞性線維症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能（ＭＦ）遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ遺伝子型、Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング遺伝子型、またはＦ５０８ｄｅｌ／残留機能性（ＲＦ）遺伝子型を有する。
【００９６】
Ｆ５０８ｄｅｌ／最小機能遺伝子型を有する患者は、最小機能のＣＦＴＲタンパク質をもたらすことが予想され、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、または化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの組み合わせに応答すると予想されない変異を含有する第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有するヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲである患者と定義される。これらのＣＦＴＲ変異は、３つの主な情報源を用いて定義した：
●変異が反応するための生物学的妥当性（すなわち、変異クラス）
●人口に基づく臨床重症度のエビデンス（ＣＦＴＲ２患者レジストリー当たり；２０１６年２月１５日にアクセス）
○平均汗塩化物＞８６ｍｍｏｌ／Ｌ、及び
○膵機能不全の罹患率（ＰＩ）＞５０％
●インビトロ試験
○野性型ＣＦＴＲの１０％未満のベースライン塩化物輸送をもたらす変異は、最小機能と見なした
○化合物ＩＩ及び／または化合物ＩＩＩの添加後に野性型ＣＦＴＲの１０％未満の塩化物輸送をもたらす変異は、無応答と見なした。
【００９７】
Ｆ５０８ｄｅｌ／残留機能性遺伝子型を有する患者は、細胞表面におけるＣＦＴＲの部分活性を生成することができるタンパク質の量または機能の低下をもたらす変異を含有する第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有するヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲである患者と定義される。残留機能性表現型をもたらすことが知られているＣＦＴＲ遺伝子変異には、いくつかの実施形態では、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｒ７４Ｗ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ１１７Ｃ、Ｌ２０６Ｗ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｅ８３１Ｘ、Ｓ９４５Ｌ、Ｓ９７７Ｆ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、及びＫ１０６０Ｔから選択される残留ＣＦＴＲ機能性変異が含まれる。いくつかの実施形態では、残留ＣＦＴＲ機能性変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、Ａ１０６７Ｔ、Ｅ１９３Ｋ、またはＫ１０６０Ｔから選択される。いくつかの実施形態では、残留ＣＦＴＲ機能性変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｉ１０２７Ｔ、Ｒ６６８Ｃ、Ｇ５７６Ａ、Ｍ４７０Ｖ、Ｌ９９７Ｆ、Ｒ７５Ｑ、Ｒ１０７０Ｑ、Ｒ３１Ｃ、Ｄ６１４Ｇ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１６２Ｌ、Ｅ５６Ｋ、またはＡ１０６７Ｔから選択される。
【００９８】
Ｆ５０８ｄｅｌ／ゲーティング変異遺伝子型を有する患者は、ゲーティング欠陥と関連し、かつ、化合物ＩＩＩに応答することが臨床的に実証されている変異を含有する第２のＣＦＴＲ対立遺伝子を有するヘテロ接合型Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲである患者と定義される。そのような変異の例としては、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、及びＧ１３４９Ｄが挙げられる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法は、各々独立して、患者のベースラインの塩化物輸送を上回る塩化物輸送の増加をもたらす。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ変異は、任意のＣＦ病因性変異である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ変異は、任意のＣＦ病因性変異であり、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、化合物１、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ及び／または化合物ＩＶの遺伝子型などの本明細書で開示される新規の化合物のいずれかに応答すると予想される及び／または反応する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ変異は、任意のＣＦ病因性変異であり、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、（ｉ）本明細書で開示される新規の化合物、例えば、化合物１、及び（ｉｉ）化合物ＩＩ、及び／または化合物ＩＩＩ、及び／または化合物ＩＶの遺伝子型の任意の組み合わせに応答すると予想される及び／または反応する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、表５に記載される変異のいずれかから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【表５−１】
0006916285.tif 000033
【表５−２】
0006916285.tif 000034
【表５−３】
0006916285.tif 000035
【表５−４】
0006916285.tif 000036
【表５−５】
0006916285.tif 000037
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、６２１＋３Ａ→Ｇ、１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ→Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ→Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ→Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ→Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、患者は、１９４９ｄｅｌ８４、３１４１ｄｅｌ９、３１９５ｄｅｌ６、３１９９ｄｅｌ６、３９０５ＩｎｓＴ、４２０９ＴＧＴＴ→Ａ、Ａ１００６Ｅ、Ａ１２０Ｔ、Ａ２３４Ｄ、Ａ３４９Ｖ、Ａ６１３Ｔ、Ｃ５２４Ｒ、Ｄ１９２Ｇ、Ｄ４４３Ｙ、Ｄ５１３Ｇ、Ｄ８３６Ｙ、Ｄ９２４Ｎ、Ｄ９７９Ｖ、Ｅ１１６Ｋ、Ｅ４０３Ｄ、Ｅ４７４Ｋ、Ｅ５８８Ｖ、Ｅ６０Ｋ、Ｅ８２２Ｋ、Ｆ１０１６Ｓ、Ｆ１０９９Ｌ、Ｆ１９１Ｖ、Ｆ３１１ｄｅｌ、Ｆ３１１Ｌ、Ｆ５０８Ｃ、Ｆ５７５Ｙ、Ｇ１０６１Ｒ、Ｇ１２４９Ｒ、Ｇ１２６Ｄ、Ｇ１４９Ｒ、Ｇ１９４Ｒ、Ｇ１９４Ｖ、Ｇ２７Ｒ、Ｇ３１４Ｅ、Ｇ４５８Ｖ、Ｇ４６３Ｖ、Ｇ４８０Ｃ、Ｇ６２２Ｄ、Ｇ６２８Ｒ、Ｇ６２８Ｒ（Ｇ→Ａ）、Ｇ９１Ｒ、Ｇ９７０Ｄ、Ｈ１０５４Ｄ、Ｈ１０８５Ｐ、Ｈ１０８５Ｒ、Ｈ１３７５Ｐ、Ｈ１３９Ｒ、Ｈ１９９Ｒ、Ｈ６０９Ｒ、Ｈ９３９Ｒ、Ｉ１００５Ｒ、Ｉ１２３４Ｖ、Ｉ１２６９Ｎ、Ｉ１３６６Ｎ、Ｉ１７５Ｖ、Ｉ５０２Ｔ、Ｉ５０６Ｓ、Ｉ５０６Ｔ、Ｉ６０１Ｆ、Ｉ６１８Ｔ、Ｉ８０７Ｍ、Ｉ９８０Ｋ、Ｌ１０２Ｒ、Ｌ１３２４Ｐ、Ｌ１３３５Ｐ、Ｌ１３８ｉｎｓ、Ｌ１４８０Ｐ、Ｌ１５Ｐ、Ｌ１６５Ｓ、Ｌ３２０Ｖ、Ｌ３４６Ｐ、Ｌ４５３Ｓ、Ｌ５７１Ｓ、Ｌ９６７Ｓ、Ｍ１１０１Ｒ、Ｍ１５２Ｖ、Ｍ１Ｔ、Ｍ１Ｖ、Ｍ２６５Ｒ、Ｍ９５２Ｉ、Ｍ９５２Ｔ、Ｐ５７４Ｈ、Ｐ５Ｌ、Ｐ７５０Ｌ、Ｐ９９Ｌ、Ｑ１１００Ｐ、Ｑ１２９１Ｈ、Ｑ１２９１Ｒ、Ｑ２３７Ｅ、Ｑ２３７Ｈ、Ｑ４５２Ｐ、Ｑ９８Ｒ、Ｒ１０６６Ｃ、Ｒ１０６６Ｈ、Ｒ１１７Ｇ、Ｒ１１７Ｌ、Ｒ１１７Ｐ、Ｒ１２８３Ｍ、Ｒ１２８３Ｓ、Ｒ１７０Ｈ、Ｒ２５８Ｇ、Ｒ３１Ｌ、Ｒ３３４Ｌ、Ｒ３３４Ｑ、Ｒ３４７Ｌ、Ｒ３５２Ｗ、Ｒ５１６Ｇ、Ｒ５５３Ｑ、Ｒ７５１Ｌ、Ｒ７９２Ｇ、Ｒ９３３Ｇ、Ｓ１１１８Ｆ、Ｓ１１５９Ｆ、Ｓ１１５９Ｐ、Ｓ１３Ｆ、Ｓ５４９Ｒ（Ａ→Ｃ）、Ｓ５４９Ｒ（Ｔ→Ｇ）、Ｓ５８９Ｎ、Ｓ７３７Ｆ、Ｓ９１２Ｌ、Ｔ１０３６Ｎ、Ｔ１０５３Ｉ、Ｔ１２４６Ｉ、Ｔ６０４Ｉ、Ｖ１１５３Ｅ、Ｖ１２４０Ｇ、Ｖ１２９３Ｇ、Ｖ２０１Ｍ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ４５６Ａ、Ｖ４５６Ｆ、Ｖ５６２Ｉ、Ｗ１０９８Ｃ、Ｗ１０９８Ｒ、Ｗ１２８２Ｒ、Ｗ３６１Ｒ、Ｗ５７Ｇ、Ｗ５７Ｒ、Ｙ１０１４Ｃ、Ｙ１０３２Ｃ、Ｙ１０９Ｎ、Ｙ１６１Ｄ、Ｙ１６１Ｓ、Ｙ５６３Ｄ、Ｙ５６３Ｎ、Ｙ５６９Ｃ、及びＹ９１３Ｃから選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、ＣＦＴＲ変異Ｇ５５１Ｄを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ変異に関してホモ接合型である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ変異に関してヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ変異に関してヘテロ接合型であり、１つの対立遺伝子上にＧ５５１Ｄ変異、及び他方の対立遺伝子上に任意の他のＣＦ病因性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、１つの対立遺伝子上のＧ５５１Ｄ遺伝子変異に関してヘテロ接合型であり、他方の対立遺伝子上の他のＣＦ病因性変異は、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ→Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ→Ｔのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ変異に関してヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ変異は、Ｆ５０８ｄｅｌである。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ５５１Ｄ変異に関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ変異は、Ｒ１１７Ｈである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、ＣＦＴＲ変異Ｆ５０８ｄｅｌを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ変異に関してホモ接合型である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ変異に関してヘテロ接合型であり、患者は、１つの対立遺伝子上にＦ５０８ｄｅｌ変異、及び他方の対立遺伝子上に任意のＣＦ病因性変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ→Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ→Ｔを含むが、これらに限定されない任意のＣＦ病因性変異である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ変異は、Ｇ５５１Ｄである。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ変異は、Ｒ１１７Ｈである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、患者は、以下：
（ｉ）Ｄ４４３Ｙ；Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
（ｉｉ）Ｆ５０８Ｃ；Ｓ１２５１Ｎ、
（ｉｉｉ）Ｇ５７６Ａ；Ｒ６６８Ｃ、
（ｉｖ）Ｇ９７０Ｒ；Ｍ４７０Ｖ、
（ｖ）Ｒ７４Ｗ；Ｄ１２７０Ｎ、
（ｖｉ）Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ、及び
（ｖｉｉ）Ｒ７４Ｗ；Ｖ２０１Ｍ；Ｄ１２７０Ｎ
から選択される少なくとも１つの組み合わせ変異を有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、方法は、患者のベースラインの塩化物輸送に対して、塩化物輸送の増加をもたらす。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａ及び３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療する方法では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ、６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ変異；及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異；及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ及びＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ及びＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ及びＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃ及び６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇ及び３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈ、及びＧ５５１Ｄから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａ及び３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ変異、及びＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈから選択されるＣＦＴＲ変異を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、患者は、１つの対立遺伝子上にＣＦ病因性変異、及び他の対立遺伝子上にＣＦ病因性変異を有するヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ病因性変異は、任意のＣＦ病因性変異であり、例えば、ＣＦＴＲ対立遺伝子上のＦ５０８ｄｅｌ、及び最小のＣＦＴＲ機能、残留ＣＦＴＲ機能、またはＣＦＴＲチャネルゲーティング活性の欠失と関連している第２のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＣＦＴＲ変異が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＣＦ病因性変異は、表５から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＦ病因性変異は、表６から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＦ病因性変異は、表７から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、患者は、図７からの表に記載される変異から選択される１つのＣＦＴＲ対立遺伝子上にＣＦＴＲ変異を有するヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ対立遺伝子上のＣＦＴＲ変異は、表６に記載されるＣＦＴＲ変異から選択される：
【表６−１】
0006916285.tif 000038
【表６−２】
0006916285.tif 000039
【表６−３】
0006916285.tif 000040
【表６−４】
0006916285.tif 000041
【表６−５】
0006916285.tif 000042
【表７−１】
0006916285.tif 000043
【表７−２】
0006916285.tif 000044
【０１１７】
上記の表７は、ＦＤＡ認可のジェノタイピングアッセイによって検出可能な、ある特定の例示のＣＦＴＲ最小機能変異を含むが、包括的なリストを含まない。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌおよび化合物ＩＩＩなどのＣＦＴＲ調節物質に応答すると予想されないＭＦ変異に関してヘテロ接合型であり）；Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ（Ｆ／Ｆ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌに関してホモ接合型）；及び／またはＦ５０８ｄｅｌ／ゲーティング（Ｆ／Ｇ）遺伝子型（Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、ＣＦＴＲ調節物質反応性（例えば、化合物ＩＩＩ応答性であることが公知のゲーティング変異）を有する。いくつかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型を有する患者は、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及び化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの両方に応答すると予想されないＭＦ変異を有する。いくつかの実施形態では、Ｆ５０８ｄｅｌ／ＭＦ（Ｆ／ＭＦ）遺伝子型を有する患者は、表７のＭＦ変異のいずれか１つを有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、切断変異、スプライス変異、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異；非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異；及び化合物ＩＩＩに単独でまたは化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答しないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異を含む、任意のＣＦ病因性変異である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、切断変異である。いくつかの特定の実施形態では、切断変異は、表７に記載される切断変異である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、スプライス変異である。いくつかの特定の実施形態では、スプライス変異は、表７に記載されるスプライス変異である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態では、小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異は、表７に記載される小（≦３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、（ｉ）本明細書で開示されるものから選択される新規の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体）、（ｉｉ）化合物ＩＩ、及び／または化合物ＩＩＩ、及び／または化合物ＩＶの任意の組み合わせに応答すると予想される及び／または応答する任意のＣＦ病因性変異である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、インビトロ及び／または臨床データに基づいて、本明細書で開示されるものから選択される新規の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及びそれらの重水素化誘導体）、化合物ＩＩ、及び化合物ＩＩＩの三重組み合わせに応答すると予想される及び／または応答する任意のＣＦ病因性変異である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。いくつかの特定の実施形態では、非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異は、表６に記載される非小（＞３ヌクレオチド）挿入または欠失（ｉｎｓ／ｄｅｌ）フレームシフト変異である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、化合物ＩＩＩに単独でまたは化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答しないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異である。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩに単独でまたは化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答しないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異は、化合物ＩＩＩに単独でまたは表７に記載される化合物ＩＩもしくは化合物ＩＶとの組み合わせに応答しないクラスＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの変異である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表７に記載される任意の変異である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表５、６、７、及び図７に記載される、Ｆ５０８ｄｅｌ以外の任意の変異である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表５に記載される任意の変異である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表６に記載される任意の変異である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、表７に記載される任意の変異である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してヘテロ接合型であり、他方のＣＦＴＲ遺伝子変異は、図７に記載される任意の変異である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌに関してホモ接合型である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、患者は、図７からの表に記載される変異から選択される、１つのＣＦＴＲ対立遺伝子上に１つのＣＦ病因性変異を有するヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ対立遺伝子上の別のＣＦ病因性変異は、表７に記載されるＣＦＴＲ変異から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、呼吸器及び非呼吸器上皮の頂端側膜において残留ＣＦＴＲ活性を示す患者において嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療するために有用である。上皮表面での残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当該技術分野で公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を用いて容易に検出することができる。そのような方法は、インビボまたはエクスビボの電気生理学的技術、汗または唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面密度をモニタリングするためのエクスビボの生化学的または組織化学的技を用いて、ＣＦＴＲ活性を特定する。そのような方法を用いて、残留ＣＦＴＲ活性は、様々な異なる変異に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である患者、例えば、最も一般的な変異であるＦ５０８ｄｅｌ、ならびに他の変異、例えば、Ｇ５５１Ｄ変異またはＲ１１７Ｈ変異に関してヘテロ接合型である患者について容易に検出することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、残留ＣＦＴＲ活性をほとんどまたは全く示さない患者において嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療するために有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、呼吸器上皮の頂端側膜において、残留ＣＦＴＲ活性をほとんどまたは全く示さない患者において嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療するために有用である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、薬理学的方法を用いて、残留ＣＦＴＲ活性を示す患者において嚢胞性線維症を治療する、またはその重症度を軽減するために有用である。そのような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増加させることで、患者においてこれまで欠損しているＣＦＴＲ活性を誘発する、または患者における残留ＣＦＴＲ活性の現在の水準を増強する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を示すある特定の遺伝子型を有する患者において嚢胞性線維症を治療する、またはその重症度を軽減するために有用である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、ある特定の臨床表現型内、例えば、典型的に、上皮の頂端側膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と相関している軽度から中程度の臨床表現型に該当する患者において嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療するために有用である。そのような表現型には、膵機能不全を示す患者が含まれる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、膵機能不全、特発性膵炎及び先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者（ここで、患者は、残留ＣＦＴＲ活性を示す）において嚢胞性線維症を治療する、その重症度を軽減する、またはそれを対症的に治療するために有用である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本開示は、チャネルを本明細書で開示される組成物と接触させることを含む、アニオンチャネル活性をインビトロまたはインビボで増強または誘発する方法に関する。いくつかの実施形態では、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは二炭酸塩チャネルである。いくつかの実施形態では、アニオンチャネルは、塩化物チャネルである。
【０１３８】
必要とされる医薬組成物の正確な量は、対象の種、年齢及び全身の健康状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象によって変動する。本開示の化合物は、投与の容易さ及び投薬の均質性のために、投薬単位形態で製剤化してもよい。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者または生物についての特定の有効用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路及び使用される特定の化合物の排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の類似の要因を包含する様々な要因に依存する。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、例えば、哺乳動物、さらには、はヒトを意味する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本開示は、前述の化合物中の１つ以上の原子が、天然に通常見られる原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する１つ以上の原子（同位体標識）によって置換されているという事実以外は、本明細書で開示されるものと同じ構造を有する、前述の化合物の同位体標識の化合物を用いて治療する方法にも関する。市販され、かつ、本開示に適切な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。
【０１４０】
同位体標識化合物及び塩は、有益ないくつかの方法で使用することができる。それらは、薬物及び／または様々な種類のアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに適切であり得る。例えば、トリチウム（３Ｈ）標識及び／または炭素１４（１４Ｃ）標識した化合物は、比較的単純な調製及び優れた検出可能性に起因して、様々な種類のアッセイ、例えば、基質組織分布アッセイに特に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）標識したものは、非２Ｈ標識した化合物を上回る潜在的な治療上の利点により治療上有用である。一般的に、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載する速度論的同位体効果のために同位体標識されないものと比較して、より高い代謝安定性を有し得る。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の増加またはより低用量に直接結びつき、有望であり得る。同位体標識化合物及び塩は、通常、本テキストの実施例の部及び調製の部における合成スキーム及び関連説明に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応剤によって、非同位体標識反応剤を置き換えて行うことにより調製され得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識したものである。いくつかの特定の実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識され、その中の１つ以上の水素原子が重水素で交換されている。化学構造では、重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」として表される。
【０１４２】
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作することができる。一次速度論的同位体効果は、この同位体交換後の共有結合の形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって次に引き起こされる同位体核の交換に起因する化学反応に関する速度の変化である。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらすため、律速結合の切断における速度の低下を引き起こす。結合の切断が複数生成物の反応の座標に沿ってサドルポイント領域またはその近傍で発生した場合、生成物分布比は実質的に変化され得る。説明のために、もし重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合しているならば、ｋＭ／ｋＤの速度差＝２〜７が典型的である。さらなる考察に関しては、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３−４１７；ａｎｄ  Ｔ．Ｇ．Ｇａｎｔ“Ｕｓｉｎｇ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照されたい。それらの関連部分を独立して参照により本明細書に組み込む。
【０１４３】
本開示の同位体標識化合物及び塩に取り込まれた同位体（複数可）（例えば、重水素）の濃度は、同位体富化係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体富化係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然の存在度との割合を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物中の置換基が重水素と表示される場合、そのような化合物は、それぞれの指定された重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれの指定の重水素原子での５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体富化係数を有する。
【０１４４】
治療剤を発見し、開発する場合、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメーターを最適化することを試みる。低い薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと想定することが合理的である。
【０１４５】
当業者であれば、化合物または活性代謝物上の１つ以上の代謝的に不安定な位置の重水素化が、対応する水素類似体と比較して、生物学的活性を維持しながら１つ以上の優れたＤＭＰＫ特性の改善をもたらし得ることが理解されるであろう。優れたＤＭＰＫ特性（複数可）は、薬物生成物の暴露、半減期、クリアランス、代謝、及び／またはさらには最適な吸収のための食料必要量に影響を与え得る。重水素化は、重水素化化合物の他の非重水素化位置で代謝も変化させ得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される新規の化合物及びそれらの医薬上許容される塩の重水素化誘導体を含む。重水素化化合物の非限定例を図１で開示する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ’は、本明細書で使用される場合、米国特許第８，８６５，９０２号（これを参照により本明細書に組み込む）で開示される重水素化化合物、ＣＴＰ−６５６を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩ’は、
【化２５】
0006916285.tif 000045
である。
【０１４９】
本開示の例示の実施形態には、以下のものが含まれる：本明細書で開示される新規の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、その医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体、例えば、図１の化合物及び本明細書に具体的に示されるもの）は、当該技術分野で公知の適切な方法によって調製することができる。例えば、それらは、ＷＯ２０１６／０５７５７２に記載される手順に従って、かつ、以下の実施例に記載される例示の合成によって調製することができる。例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の新規の化合物及びその医薬上許容される塩の重水素化誘導体は、１つ以上の水素原子が重水素と置換される中間体及び／または試薬を使用することで、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物及びその医薬上許容される塩のものと同様の方法で調製することができる。例えば、Ｔ．Ｇ．Ｇａｎｔ“Ｕｓｉｎｇ  ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｌｅａｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３５９５−３６１１を参照されたい。この関連部分を参照により本明細書に組み込む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物及びそれらの医薬上許容される塩、及び前述のいずれかの重水素化誘導体は、スキーム１〜２に示すように調製され、その中の変数は、各々独立して、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）のものであり、各Ｒａは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌから選択される。当該技術分野で公知の適切な条件（複数可）をスキームに示す各ステップに使用することができる。いくつかの実施形態では、スキーム２〜４における式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｂ−１）、（Ｃ−１）、（Ｄ−１）、（Ｆ−１）の各Ｘａは独立して、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、スキーム６における式（Ｄ）、（Ｌ）、（Ｏ）、（Ｐ）の各Ｘａは独立して、Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）中のｒは独立して、０である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、スキーム１に示すように、方法は、式（Ｆ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｘ）の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含む。
スキーム１
【化２６】
0006916285.tif 000046
【０１５２】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｆ）、（Ｇ）及び（Ｘ）において：
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）中のｒは、０である。
【０１５４】
当該技術分野で公知の任意の適切な条件、例えば、アミンの求核反応に対するものを使用することができる。いくつかの実施形態では、スキーム１に示す反応は、塩基、例えば、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で行われる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体（式（Ｆ）、（Ｇ）及び（Ｘ）の各々において、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ１は、ＣＨである）は、スキーム１の方法によって調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｇ）の化合物の塩を使用する。いくつかの実施形態では、式（Ｇ）の化合物のＨＣｌ塩を使用する。
【０１５６】
式（Ｆ）の化合物またはその塩、及び式（Ｇ）の化合物またはその塩は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、ＷＯ２０１６／５７５７２のもの及び以下の実施例で記載される例示の合成のものによって調製することができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、スキーム２に示すように、式（Ｆ）の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体は、式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｄ）の化合物、その塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体は、式（Ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ）の化合物またはその塩を生成すること；及び式（Ｃ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａを加水分解して、式（Ｄ）の化合物またはその塩を生成することを含む方法によって調製される。当該技術分野で公知の任意の適切な条件を、以下のスキーム２のステップ（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、例えば、カルボン酸とスルホンアミドの間のカップリング反応に対するもの、またはステップ（ａ）のスルホンアミドのアシル化に対するもの、ステップ（ｂ）のエステルの加水分解に対するもの、及びステップ（Ｃ）のアミンの求核反応に対するものを使用することができる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、以下のスキーム２のステップ（ａ）は、塩基の存在下で行われる。いくつかの特定の実施形態では、ステップ（ａ）は、非求核塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）では、式（Ｄ）の化合物またはその塩と、式（Ｅ）の化合物またはその塩との反応は、式（Ｄ）の化合物またはその塩を、カップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させた後、塩基、例えば、非求核塩基の存在下で、式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩との反応前に、ＣＤＩと反応させて、その後、塩基、例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）の存在下で、式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、以下のスキーム２のステップ（ｂ）は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、塩基、例えば、水性水酸化物の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、水性金属水酸化物、例えば、水性ＮａＯＨの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、以下のスキーム２のステップ（ｂ）は、酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、水性酸、例えば、水性ＨＣｌの存在下で行われる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、以下のスキーム２のステップ（Ｃ）は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（Ｃ）は、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で行われる。
スキーム２
【化２７】
0006916285.tif 000047
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるのは、以下の式の化合物（化合物１）：
【化２８】
0006916285.tif 000048
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法である。方法は、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させることを含み、式中、Ｘａは、スキーム３に示すようにＦまたはＣｌである：
スキーム３
【化２９】
0006916285.tif 000049
【０１６２】
当該技術分野で公知の任意の適切な条件、例えば、アミンの求核反応に対するものを使用することができる。いくつかの実施形態では、スキーム３に示す反応は、塩基、例えば、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で行われる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｇ−１）の化合物の塩を使用する。いくつかの実施形態では、式（Ｇ−１）の化合物のＨＣｌ塩を使用する。
【０１６４】
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩及び式（Ｇ−１）の化合物またはその塩は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、ＷＯ２０１６／５７５７２のもの及び以下の実施例で記載される例示の合成のものによって調製することができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、スキーム４に示すように、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体は、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩、またはそれらの重水素化誘導体は、式（Ａ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｂ−１）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩を生成すること；及び式（Ｃ−１）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａを加水分解して、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を生成することを含む方法によって調製される。当該技術分野で公知の任意の適切な条件は、以下のスキーム４のステップ（ａ−１）、（ｂ−１）、（Ｃ−１）、例えば、カルボン酸とスルホンアミドの間のカップリング反応に対するもの、またはステップ（ａ−１）のスルホンアミドのアシル化に対するもの、ステップ（ｂ−１）のエステルの加水分解に対するもの、及びステップ（Ｃ−１）のアミンの求核反応に対するものを使用することができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、以下のスキーム４のステップ（ａ−１）は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、以下のスキーム４のステップ（ａ−１）は、非求核塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ−１）では、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩と、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩との反応は、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、カップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させた後、塩基、例えば、非求核塩基の存在下で、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と反応させることを含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩との反応前に、ＣＤＩと反応させて、その後、（ｉｉ）塩基、例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）の存在下で、ステップ（ｉ）の反応生成物を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と反応させる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、以下のスキーム４のステップ（ｂ−１）は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ−１）は、水性塩基、例えば、水酸化物の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、工程（ｂ−１）は、水性金属水酸化物、例えば、水性ＮａＯＨの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、以下のスキーム４のステップ（ｂ−１）は、酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ−１）は、水性酸、例えば、水性ＨＣｌの存在下で行われる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、以下のスキーム４のステップ（Ｃ−１）は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（Ｃ−１）は、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下で行われる。
スキーム４
【化３０】
0006916285.tif 000050
【０１６９】
スキーム４では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である）、またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を調製する方法、式（Ｌ）の化合物またはその塩をＮＲ＊３と反応させることを含み、ここで、Ｒ＊は、スキーム５及び６に示すように、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである：
スキーム５
【化３１】
0006916285.tif 000051
スキーム６
【化３２】
0006916285.tif 000052
【０１７１】
当該技術分野で公知の任意の適切な条件を、スルホキサミン化反応のために、例えば、アミンによる求電子付加添加のために使用することができる。いくつかの実施形態では、スルホキサミン化反応は、塩素化剤または酸化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）の存在下で行われる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ）の化合物またはその塩は、以下のスキーム７に示すように、式（Ｍ）の化合物またはその塩の
【化３３】
0006916285.tif 000053
の硫黄単位を酸化することを含む方法によって調製される：
スキーム７
【化３４】
0006916285.tif 000054
【０１７３】
当該技術分野で公知の任意の適切な条件を、酸化反応に使用することができる。いくつかの実施形態では、酸化は、ペルオキシカルボン酸、例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の存在下で行われる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｍ）の化合物またはその塩は、式（Ｏ）の化合物を、式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製される。当該技術分野で公知の任意の適切な条件を使用することができる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｏ）の化合物またはその塩は、式（Ｐ）の化合物またはその塩を、式（Ｑ）：
【化３５】
0006916285.tif 000055
のフェニルジスルフィドと反応させることを含む方法によって調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｐ）の化合物またはその塩は、式（Ｄ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基のアミド化によって調製される。当該技術分野で公知の任意の適切な条件を使用することができる。
【０１７６】
さらなる実施形態には、以下のものが含まれる。
【０１７７】
１．式Ｉの化合物：
【化３６】
0006916285.tif 000056
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１７８】
２．式ＩＩの化合物：
【化３７】
0006916285.tif 000057
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１７９】
３．式ＩＩＩの化合物：
【化３８】
0006916285.tif 000058
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８０】
４．各Ｒ２が独立して、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ５が、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；及び
各Ｒ６が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択される、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８１】
５．Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）（Ｃ（Ｒ２）２）（ｍ−１）Ｒ７であり
Ｒ７が独立して、各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、及び
各Ｒ２が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから選択され；
ｒが、０であり；及び
ｑが、０、１、２、３、または４である、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８２】
６．式ＩＶまたはＶを有する、実施形態４に記載の化合物：
【化３９】
0006916285.tif 000059
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）（Ｃ（Ｒ２）２）（ｍ−１）Ｒ７であり、
各Ｒ２が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから選択され；
Ｒ７が、各々がハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
各Ｒ６が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；及び
ｐが、０、１、または２である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８３】
７．ｐが、０または１である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
８．ｐが、１である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
９．各Ｒ２が独立して、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ３から選択される、実施形態１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８４】
１０．ｐが、０または１である、実施形態９に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８５】
１１．ｐが、１であり；
Ｒ５が、メチルであり；及び
Ｒ６が、メチルである、実施形態１０に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８６】
１２．Ｒ７が、シクロプロピル基である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８７】
１３．Ｒ７が、ハロゲン化Ｃ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８８】
１４．Ｒ７が、ＣＦ３基で置換されたシクロプロピル基である、実施形態１３に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１８９】
１５．Ｒ７が、１つ以上のハロゲンで置換されたシクロプロピル基である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
１５．Ｒ７が、１つ以上のＣ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９０】
１５．Ｒ７が、１つ以上のハロゲン及び１つ以上のＣ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９１】
１６．Ｒ７が、ＣＦ３基である実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９２】
１７．Ｒ７が、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ４シクロアルキル基から選択される、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９３】
１８．Ｒ７が、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ５シクロアルキル基から選択される、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９４】
１９．前記Ｃ５シクロアルキル基が、二環式である、実施形態１８に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９５】
２０．Ｒ７が、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ７シクロアルキル基から選択される、実施形態６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９６】
２１．前記Ｃ７シクロアルキル基が、二環式である、実施形態２０に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９７】
２２．前記Ｃ７シクロアルキル基が、三環式である、実施形態２０に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９８】
２３．図１に示す式のいずれか１つから選択される式を有する化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０１９９】
２４．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４０】
0006916285.tif 000060
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２００】
２５．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４１】
0006916285.tif 000061
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０１】
２６．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４２】
0006916285.tif 000062
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０２】
２７．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４３】
0006916285.tif 000063
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０３】
２８．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４４】
0006916285.tif 000064
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０４】
２９．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４５】
0006916285.tif 000065
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０５】
３０．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４６】
0006916285.tif 000066
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０６】
３１．以下の式を有する実施形態１に記載の化合物：
【化４７】
0006916285.tif 000067
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０７】
３２．以下の式のいずれか１つを有する実施形態１に記載の化合物：
【化４８】
0006916285.tif 000068
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０８】
３３．以下の式のいずれか１つを有する実施形態１に記載の化合物：
【化４９】
0006916285.tif 000069
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２０９】
３４．以下の式のいずれか１つを有する実施形態１に記載の化合物：
【化５０】
0006916285.tif 000070
【化５１】
0006916285.tif 000071
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２１０】
３５．実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び任意に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化５２】
0006916285.tif 000072
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化５３】
0006916285.tif 000073
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；及び
（Ｃ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【０２１１】
３６．嚢胞性線維症の治療方法であって、実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；または実施形態３５に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０２１２】
３７．式（Ｘ）の化合物：
【化５４】
0006916285.tif 000074
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｆ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｘ）の前記化合物またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み、
【化５５】
0006916285.tif 000075
前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記方法。
【０２１３】
３８．Ｙ２が、Ｎであり；各Ｙ１が、ＣＨである、実施形態３７に記載の方法。
【０２１４】
３９．式（Ｆ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、実施形態３７または３８に記載の方法。
【０２１５】
４０．式（Ｇ）の化合物の塩を使用する、実施形態３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【０２１６】
４１．式（Ｇ）の化合物の前記塩が、式（Ｇ）の化合物のＨＣｌ塩である、実施形態４０に記載の方法。
【０２１７】
４２．式（Ｆ）の化合物またはその塩：
【化５６】
0006916285.tif 000076
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｆ）の化合物またはその塩を生成することを含み、
【化５７】
0006916285.tif 000077
前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２が独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
各Ｒ５は独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；及び
ｐが、０、１、または２である、前記方法。
【０２１８】
４３．Ｙ２が、Ｎであり；Ｙ１が、ＣＨである、実施形態４２に記載の方法。
【０２１９】
４４．式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、実施形態４２または４３に記載の方法。
【０２２０】
４５．式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、式（Ｄ）の化合物をカップリング試薬と反応させて、その後、塩基の存在下で式（Ｅ）の化合物と反応させることを含む、実施形態４２または４３に記載の方法。
【０２２１】
４６．以下の式の化合物：
【化５８】
0006916285.tif 000078
またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩（式中、Ｘａは、ＦまたはＣｌである）を式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させて、前記化合物またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み、
【化５９】
0006916285.tif 000079
式中、式（Ｆ−１）中のＸａは、ＦまたはＣｌである、前記方法。
【０２２２】
４７．式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、実施形態４６に記載の方法。
【０２２３】
４８．式（Ｇ−１）の化合物の塩を使用する、実施形態４６または４７に記載の方法。
【０２２４】
４９．式（Ｇ−１）の化合物の前記塩が、式（Ｇ−１）の化合物のＨＣｌ塩である、実施形態４８に記載の方法。
【０２２５】
５０．式（Ｆ−１）の化合物またはその塩：
【化６０】
0006916285.tif 000080
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｄ−１）の化合物を式（Ｅ−１）の化合物と反応させて、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を生成することを含み、
【化６１】
0006916285.tif 000081
式中、前記式の各々において、Ｘａは、ＦまたはＣｌである、前記方法。
【０２２６】
５１．式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることは、塩基の存在下で行われる、実施形態５０に記載の方法。
【０２２７】
５２．式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることが、式（Ｄ−１）の化合物をカップリング試薬と反応させて、その後、塩基の存在下で式（Ｅ−１）の化合物と反応させることを含む、実施形態５０に記載の方法。
【０２２８】
５３．式（Ｄ）の化合物またはその塩：
【化６２】
0006916285.tif 000082
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
（ｉ）式（Ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ）の化合物またはその塩を生成すること：
【化６３】
0006916285.tif 000083
（ｉｉ）式（Ｃ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ）の化合物またはその塩を生成すること
を含み、
式中、前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；及び
ｍは、０、１、２、または３である、前記方法。
【０２２９】
５４．Ｙ２が、Ｎであり；Ｙ１が、ＣＨである、実施形態５３に記載の方法。
【０２３０】
５５．前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基または酸の存在下で行われる、実施形態５３または５４に記載の方法。
【０２３１】
５６．式（Ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、実施形態５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【０２３２】
５７．Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、実施形態５３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【０２３３】
５８．式（Ｄ−１）の化合物またはその塩：
【化６４】
0006916285.tif 000084
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
（ｉ）式（Ａ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｂ−１）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩を生成すること、
【化６５】
0006916285.tif 000085
（ｉｉ）式（Ｃ−１）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を生成すること
を含み、
式中、前記式の各々において、各Ｒａは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである、前記方法。
【０２３４】
５９．前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基または酸の存在下で行われる、実施形態５８に記載の方法。
【０２３５】
６０．式（Ａ−１）の化合物またはその塩と式（Ｂ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、実施形態５８または５９に記載の方法。
【０２３６】
６１．Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、実施形態５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【０２３７】
６２．式（Ｆ）の化合物またはその塩：
【化６６】
0006916285.tif 000086
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、前記式の各々において、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌである
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；及び
ｐが、０、１、または２である、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２３８】
６３．Ｙ２が、Ｎであり；各Ｙ１が、ＣＨである、実施形態６２に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２３９】
６４．式（Ｆ−１）の化合物またはその塩：
【化６７】
0006916285.tif 000087
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、Ｘａは、ＦまたはＣｌである、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４０】
６５．式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物またはその塩：
【化６８】
0006916285.tif 000088
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は独立して、Ｎであり、他方は独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；及び
ｍは、０、１、２、または３である、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４１】
６６．各Ｙ２が独立して、Ｎであり；各Ｙ１が独立して、ＣＨである、実施形態６５に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４２】
６７．Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、実施形態６５に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４３】
６８．式（Ｃ−１）または（Ｄ−１）の化合物またはその塩：
【化６９】
0006916285.tif 000089
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４４】
６９．Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、実施形態６８に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４５】
７０．式（Ａ−１）、（Ｃ−１）または（Ｄ−１）の化合物またはその塩：
【化７０】
0006916285.tif 000090
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
【０２４６】
７１．嚢胞性線維症を治療するための、実施形態１〜３４のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び任意に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化７１】
0006916285.tif 000091
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；及び
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化７２】
0006916285.tif 000092
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の使用。
【０２４７】
７２．化合物１：
【化７３】
0006916285.tif 000093
の結晶形態Ａ。
【０２４８】
７３．実質的に純粋な形態の実施形態７２に記載の結晶形態Ａ。
【０２４９】
７４．６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態７２に記載の結晶形態Ａ。
【０２５０】
７５．６．６±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態７２に記載の結晶形態Ａ。
【０２５１】
７６．６．６±０．２、１３．１±０．２、１８．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態７２に記載の結晶形態Ａ。
【０２５２】
７７．６．６±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態７２に記載の結晶形態Ａ。
【０２５３】
７８．図２のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態７２に記載の結晶形態Ａ。
【０２５４】
７９．結晶形態Ｍ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｐ１、結晶形態Ｐ２、及び結晶形態ＡＡ２から選択される化合物１の少なくとも１つの結晶形態を脱溶媒和することを含むプロセスによって調製される、化合物１の結晶形態Ａ。
【０２５５】
８０．化合物１のメタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、及びイソブチル酸溶媒和物（例えば、化合物１のメタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、及びイソブチル酸溶媒和物など、さらに、例えば、化合物１のメタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、及びスルホラン溶媒和物など、及びさらに、例えば、化合物１のメタノール溶媒和物及びエタノール溶媒和物など）から選択される少なくとも１つの溶媒和物を脱溶媒和した後、得られた脱溶媒和物に真空乾燥を室温で１２〜１００時間施すことを含むプロセスによって調製される、化合物１の結晶形態Ａ。
【０２５６】
８１．化合物１：
【化７４】
0006916285.tif 000094
の少なくとも１つの溶媒和物であって、
メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、イソブチル酸溶媒和物、アニソール溶媒和物、メチルブチルケトン溶媒和物、及びキシレン溶媒和物から選択される、前記化合物１の少なくとも１つの溶媒和物。
【０２５７】
８３．化合物１：
【化７５】
0006916285.tif 000095
の結晶形態Ｍ。
【０２５８】
８４．実質的に純粋な形態の実施形態８３に記載の結晶形態Ｍ。
【０２５９】
８５．７．０±０．２、１１．６±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１５．２±０．２、１５．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、及び１９．３±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態８３に記載の結晶形態Ｍ。
【０２６０】
８６．１１．６±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１５．２±０．２、１７．８±０．２、及び１９．３±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態８３に記載の結晶形態Ｍ。
【０２６１】
８７．１１．６±０．２、１７．８±０．２、及び１３．１±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態８３に記載の結晶形態Ｍ。
【０２６２】
８８．１１．６±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１５．２±０．２、１７．８±０．２、及び１９．３±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態８３に記載の結晶形態Ｍ。
【０２６３】
８９．図１３のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態８３に記載の結晶形態Ｍ。
【０２６４】
９０．化合物１：
【化７６】
0006916285.tif 000096
の結晶形態Ｅ。
【０２６５】
９１．実質的に純粋な形態の実施形態９０に記載の結晶形態Ｅ。
【０２６６】
９２．７．０±０．２、１１．２±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１４．１±０．２、１５．１±０．２、１６．１±０．２、１７．８±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９０に記載の結晶形態Ｅ。
【０２６７】
９３．１１．２±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１５．１±０．２、１６．１±０．２、及び１７．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９０に記載の結晶形態Ｅ。
【０２６８】
９４．１２．８±０．２、１６．１±０．２、及び１７．８±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９０に記載の結晶形態Ｅ。
【０２６９】
９５．１１．２±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１５．１±０．２、１６．１±０．２、及び１７．８±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９０に記載の結晶形態Ｅ。
【０２７０】
９６．図１４のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９０に記載の結晶形態Ｅ。
【０２７１】
９７．化合物１：
【化７７】
0006916285.tif 000097
の結晶形態Ａの調製方法であって、
溶媒系中の化合物１の溶液または懸濁液を５０℃〜８５℃の範囲の温度で攪拌することを含む、前記方法。
【０２７２】
９８．化合物１：
【化７８】
0006916285.tif 000098
の結晶形態Ａの調製方法であって、
化合物１のメタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、イソブチル酸溶媒和物、アニソール溶媒和物、メチルブチルケトン溶媒和物、及びキシレン溶媒和物から選択される化合物１の溶媒和物を脱溶媒和することを含む、前記方法。
【０２７３】
９９．化合物１：
【化７９】
0006916285.tif 000099
のカリウム塩の結晶形態Ｘ。
【０２７４】
１００．実質的に純粋な形態の実施形態９９に記載の結晶形態Ｘ。
【０２７５】
１０１．４．９±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、１０．３±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、１４．６±０．２、及び１７．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９９に記載の結晶形態Ｘ。
【０２７６】
１０２．４．９±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、及び１７．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９９に記載の結晶形態Ｘ。
【０２７７】
１０３．４．９±０．２、５．９±０．２、及び１３．０±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９９に記載の結晶形態Ｘ。
【０２７８】
１０４．４．９±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、及び１７．０±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９９に記載の結晶形態Ｘ。
【０２７９】
１０５．図１５のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態９９に記載の結晶形態Ｘ。
【０２８０】
１０６．化合物１：
【化８０】
0006916285.tif 000100
のナトリウム塩の結晶形態Ｙ。
【０２８１】
１０７．実質的に純粋な形態の実施形態１０６に記載の結晶形態Ｙ。
【０２８２】
１０８．３．５±０．２、７．０±０．２、１１．７±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１４．２±０．２、１５．４±０．２、１６．６±０．２、及び１８．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１０６に記載の結晶形態Ｙ。
【０２８３】
１０９．３．５±０．２、７．０±０．２、１１．７±０．２、１３．２±０．２、１４．２±０．２、及び１８．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１０６に記載の結晶形態Ｙ。
【０２８４】
１１０．７．０±０．２、１１．７±０．２、及び１３．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１０６に記載の結晶形態Ｙ。
【０２８５】
１１１．３．５±０．２、７．０±０．２、１１．７±０．２、１３．２±０．２、１４．２±０．２、及び１８．０±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１０６に記載の結晶形態Ｙ。
【０２８６】
１１２．図１６のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１０６に記載の結晶形態Ｙ。
【０２８７】
１１３．化合物１及びポリマーを含む、固体分散体。
【０２８８】
１１４．前記固体分散体の総重量で５０重量％の化合物１及び５０重量％のポリマー、または前記固体分散体の総重量で８０重量％の化合物１及び２０重量％のポリマーを含む、実施形態１１３に記載の固体分散体。
【０２８９】
１１５．前記ポリマーが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンである、実施形態１１３または１１４に記載の固体分散体。
【０２９０】
１１６．実施形態７２〜９６及び９９〜１１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの結晶形態、及び医薬上許容される担体を含む、製薬製剤。
【０２９１】
１１７．嚢胞性線維症の治療方法であって、実施形態７２〜９６、及び９９〜１１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの結晶形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０２９２】
１１８．嚢胞性線維症の治療方法であって、実施形態１１３〜１１５のいずれか１項に記載の固体分散体を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０２９３】
１１９．化合物１：
【化８１】
0006916285.tif 000101
の結晶形態Ｐ２。
【０２９４】
１２０．実質的に純粋な形態の実施形態１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【０２９５】
１２１．１０．２±０．２、１０．９±０．２、１２．６±０．２、１２．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１６．２±０．２、１６．５±０．２、及び１７．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【０２９６】
１２２．１０．９±０．２、１２．６±０．２、１２．９±０．２、１５．０±０．２，１６．５±０．２、及び１７．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【０２９７】
１２３．１０．９±０．２、１２．６±０．２、及び１７．６±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【０２９８】
１２４．１０．９±０．２、１２．６±０．２、１２．９±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、及び１７．６±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【０２９９】
１２５．図１７のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、実施形態１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【０３００】
他の実施形態には、以下のものが含まれる。
【０３０１】
Ａ．式
【化８２】
0006916285.tif 000102
の化合物１。
【０３０２】
Ｂ．式
【化８３】
0006916285.tif 000103
の化合物１の医薬上許容される塩。
【０３０３】
Ｃ．（ｉ）式
【化８４】
0006916285.tif 000104
の化合物１及び
（ｉｉ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【０３０４】
Ｄ．化合物ＩＩ：
【化８５】
0006916285.tif 000105
をさらに含む、実施形態Ｃの医薬組成物。
【０３０５】
Ｅ．化合物ＩＩ：
【化８６】
0006916285.tif 000106
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｃの医薬組成物。
【０３０６】
Ｆ．化合物ＩＩＩ：
【化８７】
0006916285.tif 000107
をさらに含む、実施形態Ｃの医薬組成物。
【０３０７】
Ｇ．化合物ＩＩＩ：
【化８８】
0006916285.tif 000108
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｃの医薬組成物。
【０３０８】
Ｈ．化合物ＩＩＩ：
【化８９】
0006916285.tif 000109
をさらに含む、実施形態Ｄの医薬組成物。
【０３０９】
Ｉ．化合物ＩＩＩ：
【化９０】
0006916285.tif 000110
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｄの医薬組成物。
【０３１０】
Ｊ．化合物ＩＩＩ：
【化９１】
0006916285.tif 000111
をさらに含む、実施形態Ｅの医薬組成物。
【０３１１】
Ｋ．化合物ＩＩＩ：
【化９２】
0006916285.tif 000112
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｅの医薬組成物。
【０３１２】
Ｌ．（Ａ）式
【化９３】
0006916285.tif 000113
の化合物１の医薬上許容される塩及び
（Ｂ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【０３１３】
Ｍ．化合物ＩＩ：
【化９４】
0006916285.tif 000114
をさらに含む、実施形態Ｌの医薬組成物。
【０３１４】
Ｎ．化合物ＩＩ：
【化９５】
0006916285.tif 000115
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｌの医薬組成物。
【０３１５】
Ｏ．化合物ＩＩＩ：
【化９６】
0006916285.tif 000116
をさらに含む、実施形態Ｌの医薬組成物。
【０３１６】
Ｐ．化合物ＩＩＩ：
【化９７】
0006916285.tif 000117
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｌの医薬組成物。
【０３１７】
Ｑ．化合物ＩＩＩ：
【化９８】
0006916285.tif 000118
をさらに含む、実施形態Ｍの医薬組成物。
【０３１８】
Ｒ．化合物ＩＩＩ：
【化９９】
0006916285.tif 000119
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｍの医薬組成物。
【０３１９】
Ｓ．化合物ＩＩＩ：
【化１００】
0006916285.tif 000120
をさらに含む、実施形態Ｍの医薬組成物。
【０３２０】
Ｔ．化合物ＩＩＩ：
【化１０１】
0006916285.tif 000121
の医薬上許容される塩をさらに含む、実施形態Ｍの医薬組成物。
【０３２１】
Ｕ．嚢胞性線維症の治療方法であって、式
【化１０２】
0006916285.tif 000122
の化合物１を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０３２２】
Ｖ．嚢胞性線維症の治療方法であって、式
【化１０３】
0006916285.tif 000123
の化合物１の医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０３２３】
Ｗ．嚢胞性線維症の治療方法であって、
（Ａ）式
【化１０４】
0006916285.tif 000124
の化合物１及び
（Ｂ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０３２４】
Ｘ．嚢胞性線維症の治療方法であって、式
【化１０５】
0006916285.tif 000125
の化合物１の医薬上許容される塩及び
医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
【０３２５】
一般的な実験手順
【０３２６】
以下の実施例のある特定の略語の定義を以下にまとめる：
ＢｏＣ無水物（ＢｏＣ）２Ｏ）：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルエーテルメチル
ＴＢＳ−Ｃｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＰＰＯ−ＤＩＡＤ複合体：トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルアゾジカルボキシレートの複合体
【０３２７】
試薬及び出発物質は、特に明記しない限り、商業的供給源によって得られ、精製せずに使用した。プロトン及びカーボンＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚの１Ｈ及び１３Ｃ共振周波数でそれぞれ動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＤＲＸ  ４００ＭＨｚ  ＦＴＮＭＲスペクトロメーター、または３００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかで獲得した。一次元プロトン及びカーボンスペクトルは、それぞれ、０．１８３４及び０．９０８３Ｈｚ／Ｐｔデジタル分解能で２０Ｈｚ試料回転による広帯域観測（ＢＢＦＯ）プローブを用いて獲得した。全てのプロトン及びカーボンスペクトルは、標準の以前に公開されたパルスシーケンス及びルーチン処理パラメーターを用いて、３０℃で温度制御して獲得した。化合物の最終純度は、Ｗａｔｅｒｓ製（ｐｎ：１８６００２３５０）のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、及び３．０分かけた１〜９９％移動相Ｂの二重勾配ランを用いて、逆相ＵＰＬＣによって決定された。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流速＝１．２ｍＬ／分、注入量＝１．５μＬ、及びカラム温度＝６０℃。最終純度は、２つのＵＶトレース（２２０ｎｍ、２５４ｎｍ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を平均化することで算出した。低分解能マススペクトルは、検出範囲にわたって０．１Ｄａの質量精度及び最小分解能１０００（分解能の単位なし）を達成することが可能なエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）供給源を備えた単一の四重極型質量分析計を用いて得られた［Ｍ＋Ｈ］＋種として報告された。（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルの光学純度は、２．０ｍＬ／分流量（Ｈ２キャリアガス）、２２０℃の注入温度及び１２０℃のオーブン温度で１５分間、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｒｔ−βＤＥＸＣｓｔ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５ｕｍ＿ｄｆ）カラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ／ＭＳＤ  ５９７５Ｃ機器上のキラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を用いて決定した。
【０３２８】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折測定は、室温で銅放射線（１．５４０６０Å）を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのエキスパートプロ回折装置を使用して実施した。入射ビーム光学系は、試料上及び回折ビーム側における一定の照射長を確実にするための可変発散スリットで構成されたものであった。高速線形固体状態検出器を、スキャンモードにおいて測定される２．１２度２θの有効長で使用した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーの凹部上に詰め、回転を実施してより良好な統計を達成した。対称スキャンは、０．０１７度の刻みサイズ及び１５．５秒のスキャンステップ時間を用い、４〜４０度２θで測定した。
【０３２９】
図２は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを示す。形態Ａの単結晶構造を解明した。結晶構造により分子の絶対配置が確認され、計算ＸＲＰＤパターンは、実験パターンと良い一致を示す。化合物１の形態Ａは、Ｐ２１２１２１、ａ＝１５．７４、ｂ＝２２．８６、ｃ＝２６．５９（オングストローム）、α＝β＝γ＝９０、Ｚ＝１２、Ｖ＝９５７５、フラック＝０．０８の斜方晶系単位胞として形成する。当業者であれば、例えば、温度、圧力、または機器間の変動性に応じて、これらの結晶パラメーターが変動し得ることが認識されるであろう。
【０３３０】
図３は、単結晶データから計算される計算ＸＲＤ（下）と比較した、化合物１の形態Ａの実験ＸＲＰＤ（上）を示す。図４は、図３からの化合物１の形態Ａの実験及び計算ＸＲＰＤの重ね合わせを示す。
【０３３１】
図５は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧにおける５０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）によって調製された非晶質化合物１のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【０３３２】
変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）
ＭＤＳＣを使用して、非晶質物質のガラス転移温度を決定した。ＭＤＳＣは、ＴＡ  ＤｉｓＣｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ示差走査熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いて行った。機器をインジウムで較正した。１つ穴の開いた蓋を使用して圧着された密封パンに、およそ１〜３ｍｇの試料を秤量して入れた。ＭＤＳＣ試料を、１分以内に＋／−１℃の変調で、２℃／分の加熱速度で−２０℃から２００℃までスキャンした。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。
【０３３３】
図６は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧにおける５０重量％の化合物１の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）のＭＤＳＣスペクトルを示し、ＳＤＤが約１０６℃の中点温度を有することを示す。
【０３３４】
単結晶分析
Ｘ線回折データは、Ｍｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）またはＣｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４７８）及びＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計上で１００Ｋまたは２９８Ｋにて取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．，（２００８）Ａ６４，１１２−１２２）を用いて明らかにして精密化した。
【０３３５】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを使用して、特徴付けたロット中の残留溶媒の存在を調査し、試料の分解が発生する温度を特定した。ＴＧＡデータは、ＴＡ  ＤｉｓＣｏｖｅｒｙ熱重量分析器または同等の機器で収集した。およそ１〜５ｍｇの重量の試料を、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度でスキャンした。Ｔｒｉｏｓソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によってデータを収集し分析した、または、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ（商標）ソフトウェアによってデータを収集し、ユニバーサルアナリシスソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）によって分析した。
【０３３６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００または同等の機器を用いて取得した。およそ１〜１０ｍｇの試料を秤量してアルミニウムパンに入れた。このパンを、熱量計セル中の試料位置に置いた。空のパンを参照位置に置いた。熱量計セルを閉じ、セルに窒素流を通した。加熱プログラムを、１０℃／分の加熱速度で、２００〜３５０℃の温度に試料を加熱するように設定した。実施が完了した時点で、システムソフトウェア中のＤＳＣ分析プログラムを使用してデータを分析した。観察された吸熱及び発熱を、吸熱が観察される温度範囲の上方と下方のベースライン温度点の間で積分した。報告されるデータは、分解開始温度、ピーク温度及びエンタルピーであった。
【０３３７】
合成例
【０３３８】
化合物ＩＩ：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
【化１０６】
0006916285.tif 000126
【０３３９】
ステップ１：２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル及び２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル
炭酸セシウム（８．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１７ｍＬ）中の２−（６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル（７．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下で８０℃にて４６時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。粗生成物である前掲の生成物の両方を含有する粘性褐色油をさらに精製せずに次ステップに直接使用した。２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｒ）−ベンジル、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７０．２、実測値４７１．５（Ｍ＋１）＋。保持時間２．２０分。２−（１−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９４．５、実測値４９５．７（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０１分。
【０３４０】
ステップ２：（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ステップ（Ａ）で得られた粗製の反応混合物を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（４２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１６．８ｍＬの１Ｍ溶液、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加が完了した後、混合物をさらに５分間攪拌した。水（１ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）、次いで、水（３ｍＬ）を添加することで反応をクエンチした。混合物をセライト上で濾過し、固体をＴＨＦ及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを褐色油（２．６８ｇ、２ステップにわたって８７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６６．４、実測値３６７．３（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，６Ｈ）及び１．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。（ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである）。
【０３４１】
ステップ３：（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
（Ｒ）−２−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、反応物にＮ２を流した。その後、Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ、５重量％）を加えた。反応物に窒素を再び流し、次いで、Ｈ２（ａｔｍ）下で攪拌した。２．５時間後、生成物への部分変換のみがＬＣＭＳによって観察された。反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮した。残渣を上記の条件に再び施した。２時間後、ＬＣＭＳは、生成物への完全変換を示した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。ろ液を濃縮し、生成物（１．８２ｇ、７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３６．２、実測値３３７．５（Ｍ＋１）＋。保持時間０．８６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．１、８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）及び１．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４２】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（３滴）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．３０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。１時間後、透明な溶液が形成された。溶液を真空下で濃縮した後、トルエン（３ｍＬ）を加え、混合物を再び濃縮した。トルエンステップをもう一度繰り返し、残渣を高真空に１０分間置いた。その後、酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、生成物（３ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６０．６、実測値５６１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間２．０５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．０、８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）及び１．１４−１．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４３】
ステップ５：（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５２ｍＬ）中に溶解した。水（５．２ｍＬ）を加えた後、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（ｐ−トルエンスルホン酸水和物）（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４５分間加熱した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分画した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、生成物（１．３ｇ、４７％、ＳＦＣによるｅｅ＞９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．５、実測値５２１．７（Ｍ＋１）＋。保持時間１．６９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．６、１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）及び１．１４−１．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４４】
化合物ＩＩＩ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
パートＡ：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【化１０７】
0006916285.tif 000127
【０３４５】
ステップ１：２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
アニリン（２５．６ｇ、０．２７５ｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２．４ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の混合物を１４０〜１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥させて、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体としてを得た。これを次ステップでさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．００（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ、４Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３４６】
ステップ２：４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
機械式撹拌器を装着した１Ｌの三つ口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１００ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）及び塩化ホスホリル（７５０ｇ）を充填した。混合物を７０℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを薄い茶色の固体（１５．２ｇ、７０％）として得た。粗生成物を次ステップでさらに精製せずに使用した。
【０３４７】
ステップ３：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中で懸濁させて、還流で２時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、ろ液を２ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過を介して回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡白色の固体（１０．５ｇ、９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５．３４（ｓ，１Ｈ），１３．４２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３４８】
パートＢ：Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの合成
【化１０８】
0006916285.tif 000128
【０３４９】
ステップ１：カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃に冷却したジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。混合物を一晩攪拌しながら室温に温めた後、溶離液として１０％の酢酸エチル−ヘキサン（約４Ｌ）を用いてシリカゲル（約１Ｌ）を介して濾過した。組み合わせたろ液を濃縮し、カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを黄色油（１３２ｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０３５０】
ステップ２：カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
氷水浴中で冷却した濃硫酸（２ｍＬ）中のカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４．７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、硫酸（２ｍＬ）及び硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を加えた。反応温度が５０℃を超えないように添加をゆっくり行った。反応物を室温に温めながら２時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水に加え、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を淡黄色の固体（４．２８ｇ）として得た。これを次ステップで直接使用した。
【０３５１】
ステップ３：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
カルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸  ２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中に溶解した後、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を、次いで濃ＨＣｌを添加することで酸性化し（ｐＨ２〜３）、水とジエチルエーテルの間に分画した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２ステップにわたって２９％）及び２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １１．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０３５２】
ステップ４：５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
エタノール（７５ｍＬ）中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の還流溶液に、５重量％活性炭パラジウム（９００ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流で２時間攪拌し、室温に冷却し、セライトを介して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、組み合わせたろ液を濃縮し、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを灰色固体（１．６６ｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），１．２７（ｍ，１８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分、１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ、５分ラン；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２２．４  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ５：Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
【化１０９】
0006916285.tif 000129
ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（８５．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（６３．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。混合物は均質となり、１０分間攪拌した後、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物は反応の過程で不均一となった。全ての酸が消費された後（ＬＣ−ＭＳ分析、ＭＨ＋１９０、１．７１分）、溶媒を真空で除去した。ＥｔＯＨ（エチルアルコール）を、オレンジ色の固体物質に加え、スラリーを生成した。混合物を、システムを真空下に置かずにロータリーエバポレーター（浴温６５℃）上で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、捕捉固体をヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＨクリスタレートである白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）を、上で得た固体にスラリーを形成するまで加えた。混合物を、系を真空下に置かずにロータリーエバポレーター（浴温２５℃）上で１５分間攪拌した。混合物を濾過し、固体を捕捉した。この手順を全部で５回行った。５番目の沈殿後に得られた固体を、真空下で一晩置き、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３８ｇ、５２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間３．４５分、１０〜９９％のＣＨ３ＣＮ、５分ラン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８８（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９２．２１；実測値３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
化合物ＩＶ：３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の合成
【０３５５】
化合物ＩＶは、スキームＩＶ−Ａ〜ＩＶ−Ｄに従って、酸塩化物部分とアミン部分とをカップリングすることによって調製することができる。
スキームＩＶ−Ａ．酸塩化物部分の合成。
【化１１０】
0006916285.tif 000130
【０３５６】
スキームＩＶ−Ａは、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドの調製を示し、これはスキームＩＶ−Ｃにおいて使用され、化合物ＩＶのアミド結合が形成される。
【０３５７】
出発物質である２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸は、Ｓａｌｔｉｇｏ（Ｌａｎｘｅｓｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの関連会社）から市販されている。第一級アルコールへの２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸中のカルボン酸部分の還元、それに続く、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を使用した対応するクロリドへの変換によって、５−（クロロメチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールが得られ、これを引き続いて、シアン化ナトリウムを使用して２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルに変換する。塩基及び１−ブロモ−２−クロロエタンによる２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルの処理によって、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルが得られる。１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルにおけるニトリル部分を、塩基を使用してカルボン酸に変換し、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得て、これを塩化チオニルを使用して所望の酸塩化物に変換する。
スキームＩＶ−Ｂ．酸塩化物部分の代替合成。
【化１１１】
0006916285.tif 000131
【０３５８】
スキームＩＶ−Ｂは、必要な酸塩化物の代替合成を示す。５−ブロモメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを、パラジウム触媒の存在下でシアノ酢酸エチルとカップリングし、対応するアルファシアノエチルエステルを形成させる。カルボン酸へのエステル部分のけん化によって、シアノエチル化合物ＩＶが得られる。塩基の存在下での１−ブロモ−２−クロロエタンによるシアノエチル化合物のアルキル化によって、シアノシクロプロピル化合物が得られる。塩基によるシアノシクロプロピル化合物の処理によって、カルボン酸塩が得られ、これを酸での処理によってカルボン酸に変換する。次いで、酸塩化物へのカルボン酸の変換は、塩素化剤、例えば、塩化チオニルなどを使用して達成される。
【０３５９】
スキームＩＶ−Ｃ．アミン部分の合成。
【化１１２】
0006916285.tif 000132
【０３６０】
スキームＩＶ−Ｃは、必要なｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製を示す。これを、スキームＩＶ−Ｃにおいて１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドとカップリングし、化合物ＩＶが得られる。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸と２−ブロモ−３−メチルピリジンとのパラジウム触媒カップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートが得られ、これは引き続いて所望の化合物に変換される。
スキームＩＶ−Ｄ．３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の酸塩の形成
【化１１３】
0006916285.tif 000133
【０３６１】
スキームＩＶ−Ｄは、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンを使用した、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートとのカップリングを示し、化合物ＩＶのｔｅｒｔ−ブチルエステルを最初に提供する。
【０３６２】
化合物の合成
【０３６３】
化合物１の合成
【０３６４】
パートＡ：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化１１４−１】
0006916285.tif 000134
【０３６５】
ステップ１：メチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート
【化１１４−２】
0006916285.tif 000135
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．５Ｌ）を、２０Ｌのガラス製反応器に加え、Ｎ２下で室温にて攪拌した。その後、２−ニトロプロパン（１．５ｋｇ、１６．８３ｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．２８２ｋｇ、８．４２ｍｏｌ）を反応器に充填し、ジャケット温度を５０℃に増加させた。反応器の内容物が５０℃に近づくと、メタクリル酸メチル（１．８５４ｋｇ、１８．５２ｍｏｌ）を１００分かけてゆっくり加えた。反応温度を５０℃近くに２１時間維持した。反応混合物を真空下で濃縮した後、反応器に戻し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１４Ｌ）で希釈した。２ＭのＨＣｌ（７．５Ｌ）を加え、この混合物を５分間攪拌した後、沈殿させた。２つの透明層が見えた−下は、黄色の水性相で、上は、緑色の有機相であった。水性層を除去し、有機層を２ＭのＨＣｌ（３Ｌ）と共に再び攪拌した。分離後、ＨＣｌ洗液を再び合わせて、ＭＴＢＥ（３Ｌ）と共に５分間攪拌した。水性層を除去し、全ての有機層を反応器中で組み合わせ、水（３Ｌ）と共に５分間攪拌した。分離後、有機層を真空下で濃縮し、濁った緑色油を得た。粗生成物をＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、メチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートを透明な緑色油（３．１６ｋｇ、９９％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６６】
ステップ２：メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートの合成
【化１１５】
0006916285.tif 000136
反応器に、精製水（２０９０Ｌ；１０体積）を充填し、次いで、リン酸二水素カリウム（２７ｋｇ、１９８．４モル；水充填にて１３ｇ／Ｌ）を充填した。反応器の内容物のｐＨを、２０％（ｗ／ｖ）炭酸カリウム溶液でｐＨ６．５（±０．２）に調整した。反応器に、ラセミ体のメチル−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート（２０９ｋｇ；１１０４．６モル）、パラターゼ２００００Ｌリパーゼ（１３Ｌ、１５．８ｋｇ；０．０６体積）を充填した。
【０３６７】
反応混合物を、３２±２℃に調整し、１５〜２１時間攪拌し、２０％の炭酸カリウム溶液の自動添加によるｐＨスタットを用いて、ｐＨ６．５を維持した。ラセミ体の出発物質を、キラルＧＣによって決定されるように、＞９８％ｅｅのＳ−エナンチオマーに変換した場合、外部加熱を止めた。その後、反応器に、ＭＴＢＥ（３５Ｌ；５体積）を充填し、水性層をＭＴＢＥ（３回、４００〜１０００Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３水溶液（４回、５２２Ｌ、１８％ｗ／ｗ  ２．５体積）、水（５２３Ｌ；２．５体積）、１０％のＮａＣｌ水溶液（３１４Ｌ、１．５体積）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートを黄色のモービル油（＞９８％ｅｅ、９４．４ｋｇ；４５％収率）として得た。
【０３６８】
ステップ３：（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成
【化１１６】
0006916285.tif 000137
２０Ｌの反応器をＮ２でパージした。次いで、容器に、ＤＩ水ですすいだ湿潤ラネー（登録商標）Ｎｉ（２８００等級、２５０ｇ）、メチル（２Ｓ）−２，４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート（１７４１ｇ、９．２ｍｏｌ）、エタノール（１３．９Ｌ、８体積）を充填した。反応物を９００ｒｐｍで攪拌し、反応器にＨ２を流し、約２．５ｂａｒで維持した。その後、反応混合物を６０℃に５時間温めた。反応混合物を冷却し、濾過し、ラネーニッケルを除去し、固体ケーキをエタノール（３．５Ｌ、２体積）ですすいだ。生成物のエタノール溶液を、第２の同じサイズのバッチと組み合わせて、真空下で濃縮し、最小体積のエタノール（約１．５体積）に減少させた。ヘプタン（２．５Ｌ）を加え、懸濁液を約１．５体積に再び濃縮した。これを３回繰り返し；得られた懸濁液を、０〜５℃に冷却し、吸引下で濾過し、ヘプタン（２．５Ｌ）で洗浄した。生成物を真空下で２０分間乾燥させた後、乾燥トレイに移し、真空オーブン中で４０℃にて一晩乾燥させて、（３Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを白色結晶固体（２．０４２ｋｇ、１６．１ｍｏｌ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６．３９（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝９．９、８．６、７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６９】
ステップ４：（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
【化１１７】
0006916285.tif 000138
ガラス内張りの１２０Ｌの反応器に、水素化リチウムアルミニウムペレット（２．５ｋｇ、６６ｍｏｌ）及び脱水ＴＨＦ（６０Ｌ）を充填し、３０℃に温めた。得られた懸濁液に、反応温度を３０〜４０℃に維持しながら、ＴＨＦ（２５Ｌ）中の（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（７．０ｋｇ、５４ｍｏｌ）を２時間かけて充填した。添加の完了後、反応温度を６０〜６３℃に増加させて、一晩維持した。反応混合物を、２２℃に冷却した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）（１．０Ｌ、１０モル）の加え、その後、ＴＨＦ（３．４Ｌ）及び水（２．５ｋｇ、２．０当量）の混合物、次いで、５０％の水性水酸化ナトリウム（７５０ｇ、アルミニウムに対して、１．４当量の水酸化ナトリウムを有する２当量の水）と水（１．７５ｋｇ）の混合物、次いで、７．５Ｌの水を加えて慎重にクエンチした。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過で除去し、ＴＨＦ（３×２５Ｌ）で洗浄した。ろ液及び洗液を組み合わせ、温度を３０℃未満に維持しながら、５．０Ｌ（５８モル）の水性３７％ＨＣｌ（１．０５当量）で処理した。得られた溶液を、真空蒸留によってスラリーに濃縮した。イソプロパノール（８Ｌ）を加え、溶液を真空蒸留によって乾燥近くまで濃縮した。イソプロパノール（４Ｌ）を加え、生成物を約５０℃に温めることでスラリー化した。ＭＴＢＥ（６Ｌ）を加え、スラリーを２〜５℃に冷却した。生成物を濾過で回収し、１２ＬのＭＴＢＥですすぎ、真空オーブン（５５℃／３００トル／Ｎ２を流した）中で乾燥させて、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌを白色の結晶固体（６．２１ｋｇ、７５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７０】
パートＢ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１）の調製
【化１１８】
0006916285.tif 000139
【０３７１】
出発物質の調製：
【０３７２】
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
【化１１９】
0006916285.tif 000140
１Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、冷却浴、添加漏斗、及びＪ−Ｋｅｍ温度プローブを装着した。容器に、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）ペレット（６．３ｇ、０．１６６５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。その後、容器にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、ペレットを溶解させた。その後、冷却浴に水中の砕氷を充填し、反応温度を０℃に低下させた。添加漏斗に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（２０ｇ、０．１２８１ｍｏｌ）の溶液を充填し、透明な淡黄色の溶液を１時間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温にゆっくり温め、攪拌を２４時間継続した。懸濁液を冷却浴中の砕氷水で０℃に冷却した後、水（６．３ｍｌ）を非常にゆっくり滴下して加え、次いで、水酸化ナトリウム溶液（１５重量％；６．３ｍＬ）、最後に水（１８．９ｍＬ）でクエンチした。得られた白色懸濁液の反応温度は５℃と記録された。懸濁液を約５℃で３０分間攪拌した後、２０ｍｍ層のセライトを介して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）上で乾燥させた後、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ中の生成物である３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールの混合物を含有する透明な無色油（１５ｇ）を得た（１Ｈ−ＮＭＲによって決定されるように、７３重量％の生成物約１０．９５ｇ、及び２７重量％のＴＨＦ）。回転蒸発からの蒸留物を、３０Ｃｍビグリューカラムを用いて大気圧で蒸留し、６０重量％のＴＨＦ及び４０重量％の生成物（約３．５ｇ）を含有する８．７５ｇの残渣を得た。推定総量の生成物は、１４．４５ｇ（７９％収率）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１２０】
0006916285.tif 000141
５０Ｌのシリス制御反応器を開始し、ジャケットを２０℃に設定し、１５０ｒｐｍで攪拌し、還流冷却器（１０℃）及び窒素パージした。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）及びメチル（Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エノエート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を加え、反応器にキャップを付けた。反応物を４０℃の内部温度に加熱し、ジャケット温度を４０℃に保つようにシステムを設定した。ヒドラジン水和物（１３００ｇの５５％ｗ／ｗ、２２．３１ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して３０分かけて分割して加えた。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を、２０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら分割して加えた（発熱）。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）中のＢｏＣ無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）の溶液を、温度を４５℃未満に維持しながら分割して加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を部分濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、透明な明琥珀色油が得られた。得られた油を５０Ｌの反応器に移し、攪拌し、水（７．１５０Ｌ）及びヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。添加により少量の生成物の沈殿を引き起こした。水性層を清浄な容器に注ぎ、界面及びヘプタン層を濾過し、固体（生成物）を分離した。水性層を反応器に戻し、回収した固体を反応器に置き戻し、水性層と混合した。滴下漏斗を反応器に加え、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を装填した後、酸の滴下添加を開始した。ジャケットを０℃に設定し、クエンチ発熱を吸収した。添加（ｐＨ＝５）後、反応混合物を１時間攪拌した。固体を濾過で回収し、水で洗浄し（７．１５０Ｌ）、水（３．５７５Ｌ）でもう一度洗浄し、乾燥させた。結晶固体を濾過からすくい取って、２０Ｌのロータリーエバポレーターバルブに入れ、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。混合物を４５℃で３０分間スラリー化した後、１〜２容量の溶媒を留去した。ロータリーエバポレーターフラスコ中のスラリーを濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体を真空でさらに乾燥させ（５０℃、１５ｍｂａｒ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２９２１ｇ、７１％）を粗製の結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０３７４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１２１】
0006916285.tif 000142
トルエン（１３０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１０ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１２．９６ｇ、７０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフェニルホスフィン（２０．３０ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ、次いで、イソプロピル  Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（１４．９９ｍＬ、７７．４０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過で除去し、ヘプタン／トルエン４：１（１００ｍＬ）で洗浄した。黄色のろ液を蒸発させて、残渣を、ヘキサン（０〜４０％）中の酢酸エチルの直線勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１２．３ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０８．１３４７７、実測値３０９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０３７５】
ステップＢ：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２２】
0006916285.tif 000143
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１３．５ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５４．７５ｍＬ、２１９．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理し、混合物を４５℃で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、乾燥させて、残渣を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させて、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、９６％）をオフホワイトワックス状の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０８．０８２３５、実測値２０９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０３７６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート
【化１２３】
0006916285.tif 000144
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、室温で一晩攪拌した。この時点で、ＨＣｌの１Ｎ（４００ｍＬ）を加え、混合物を約１０分間激しく攪拌した。生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、１２．９４ｇ（９６％収率）のｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートを無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４７．０１６６８、実測値２４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １．６０（ｓ，９Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１２４】
0006916285.tif 000145
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１０．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及び３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．５３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７０６ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。クリーム状の懸濁液を冷水浴中で冷却し、冷水（１３０ｍＬ）をゆっくり加えた。濃厚懸濁液を室温で１時間攪拌し、濾過し、多量の水で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１９．１２２３４、実測値４２０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３７８】
ステップＥ：２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１２５】
0006916285.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１７．６ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）を、塩酸（３４ｍＬの６Ｍ、２０１ｍｍｏｌ）で処理したイソプロパノール（８５ｍＬ）中で懸濁させて、３時間還流加熱した（還流でほぼ完全に溶液になり、再び沈殿し始めた）。懸濁液を還流下にて水（５１ｍＬ）で希釈し、２．５時間攪拌しながら室温に冷却した。固体を濾過で回収し、イソプロパノール／水  １：１（５０ｍＬ）、多量の水で洗浄し、一晩窒素を流して、４５〜５０℃にて真空下で、乾燥キャビネット中で乾燥させて、２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１３．７ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６３．０５９７５、実測値３６４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０３７９】
ステップＦ：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２６】
0006916285.tif 000147
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５１２ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５８２．０μＬ）中で組み合わせ、混合物を室温で攪拌した。その間、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．３１８５ｍｍｏｌ）を別個のバイアル中でアンモニア（メタノール中）と組み合わせて、白色固体を瞬時に形成した。さらに２０分間攪拌後、揮発物を蒸発によって除去し、１ｍＬのジクロロメタンを、固体残渣に加え、蒸発もさせた。その後、ＤＢＵ（１００μＬ、０．６６８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、その後、これを蒸発させた。その後、ＴＨＦ中のＣＤＩ活性化カルボン酸を含有するバイアルの内容物を、新しく形成されたスルホンアミド及びＤＢＵを含有するバイアルに加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬのクエン酸溶液（１Ｍ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、生成物を白色固体（１３７ｍｇ、９９％）として得た。これをさらに精製せずに次ステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．０９０７６、実測値５２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６８分。
【０３８０】
ステップＧ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
0006916285.tif 000148
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（ＨｙｄｒｏＣＨｌｏｒｉｄｅ塩）（１１８ｍｇ、０．７８８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６８５．０μＬ）中で組み合わせ、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分を、ピペットを介して除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解し、１Ｍクエン酸（１５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９７．２３４５、実測値５９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８１】
代替ステップＦ及びＧ：
【０３８２】
代替ステップＦ：２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１２８】
0006916285.tif 000149
ＴＨＦ（７８．４０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０．０ｇ、５３．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体のカルボニルジイミダゾール（およそ１０．４９ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた溶液を室温で攪拌した（１８〜２１℃のわずかな発熱が観察された）。１時間後、固体の１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１１．３３ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ９．８４５ｇ、９．６７１ｍＬ、６４．６７ｍｍｏｌ）を２つの等量で１分かけて加えた（１９〜３５℃の発熱）。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１１８ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ（およそ１０７．８ｍＬの２Ｍ、２１５．６ｍｍｏｌ）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（７８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水（３９．２ｍＬ）、その後、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた泡を１：１のイソプロパノール：ヘプタン混合物（８０ｍＬ）から結晶化し、２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２６．１ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．０、実測値５２０．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分。
【０３８３】
代替ステップＧ：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
0006916285.tif 000150
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２０．０ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１４．３６ｇ、９５．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（およそ２６．５４ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器付きの５００ｍＬフラスコ中でＤＭＳＯ（８０．００ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（２０．００ｍＬ）で組み合わせた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。反応物をＤＣＭ（２００．０ｍＬ）及びＨＣｌ（およそ１７２．８ｍＬの２Ｍ、３４５．５ｍｍｏｌ）；約ｐＨ１の水溶液で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（１００．０ｍＬ）（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、琥珀色の溶液として得た。溶液を、ＤＣＭ充填シリカゲルベッド（８０ｇ；４ｇ／ｇ）を介して濾過し、２０％のＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液／洗液を濃縮し、２２．２ｇのオフホワイト粉末を得た。粉末をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）で３０分間スラリー化した。固体を濾過（紙／焼結ガラス）で回収し、空気乾燥後、２４ｇを得た。固体を乾燥皿に移し、一晩真空乾燥させ（４０℃／２００トル／Ｎ２を流した）、２０．７０ｇ（９０％）の白色粉末を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９７．２３４５、実測値５９８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １３．８５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）。
【０３８４】
３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾールの代替合成
【化１３０】
0006916285.tif 000151
【０３８５】
ステップ１：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの調製
【化１３１】
0006916285.tif 000152
反応器に、トルエン（３００ｍＬ）及び３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（３０ｇ、１９２．２ｍｍｏｌ）を装填し、キャップを付け、窒素下でパージした。内部温度を４０℃に制御するように反応を設定した。ビトリド（トルエン中の６５％。およそ１１９．６ｇの６５％ｗ／ｗ、１１５．４ｍＬの６５％ｗ／ｗ、３８４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介した添加に設定し、添加を４０℃で開始し、標的添加温度を４０〜５０℃にした。反応物を４０℃で９０分間攪拌した。反応物を１０℃に冷却した後、残りのビトリドを、水（６ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。１５％のＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を少しずつ加え、固体は、塩基添加の途中で沈殿した。水（６０．００ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃に温め、少なくとも１５分間保持した。その後、混合物を２０℃に冷却した。水性層を除去した。有機層を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層をＮａ２ＳＯ４、次に、ＭｇＳＯ４下で乾燥させた。混合物を、セライトを介して濾過し、ケーキをトルエン（６０．００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。生成物である３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（２２．５ｇ、８２％）は、透明な無色の溶液として得られた。
【０３８６】
ステップ２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレートの調製
【化１３２】
0006916285.tif 000153
反応器に、トルエン（２５０ｇ）中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１７．４８ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）溶液、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（３０．０ｇ、１１７．１ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３５．３３ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を４０℃に加熱した。ＤＩＡＤ（２６．０９ｍＬ、１３４．７ｍｍｏｌ）を計量し、シリンジに置き、内部温度を４０〜５０℃の範囲に維持しながら１０分かけて加えた。その後、反応物を、３０分かけて１００℃に加熱した。１００℃で３０分間保持した後、反応を完了し、混合物を、１５分かけて７０℃に冷却した。ヘプタン（１８０．０ｍＬ）を加え、ジャケットを、１時間かけて１５℃に冷却した。（ＴＰＰＯは、約３５℃で結晶化を開始した）。混合物を１５℃で攪拌し、濾過し（高速）、ケーキをトルエン（６０ｍＬ）及びヘプタン（６０ｍＬ）のプレミックス溶液で洗浄した後、乾燥させた。透明な溶液を、ワックス状の固体（４５℃、真空、ロータリーエバポレーター）に濃縮した。粗製の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（５３．４９ｇ）は、ワックス状の固体（約１２０％の理論質量を回収した）として得られた。
【０３８７】
ステップ３：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
【化１３３】
0006916285.tif 000154
２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１，４−ジカルボキシレート（５０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応器中で調製し、４０℃で攪拌した。その後、ＫＯｔ−Ｂｕ（８０．８５ｇ、７２０．５ｍｍｏｌ）を分割して３０分かけて加えた。添加は発熱であった。２０分後、５３．４９ｇ。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、ＢｏＣ基の完全除去が示されたので、水（３．５３ｇ、３．５３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して２０分かけて滴下で加え、反応温度を４０〜５０℃に保った。その後、混合物を１７時間攪拌し、反応を完了した。その後、混合物を、２０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。攪拌を停止し、層を分離した。水性層中の所望の生成物を反応器に戻し、有機層を廃棄した。水性層を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。イソプロパノール（５０．ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ水溶液（１３１ｍＬの６．０Ｍ、７８６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、温度を３０℃未満に維持しながらｐＨを３未満に調整した。その後、得られた固体を濾過によって単離し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した後、粘着性ケーキが得られるまで乾燥させた。その後、固体を真空下で５５℃にて乾燥させて、３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３．２５ｇ）をオフホワイト微細固体として得た。
【０３８８】
ステップ４：３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾールの調製
３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０当量）を、反応器に加えた後、ＤＭＦ（６．０容量、２．６重量当量）を加えた。混合物を１８〜２２℃で攪拌した。ＤＢＵ（０．２当量）を、およそ４５ｍＬ／分の速度で反応混合物に充填した。その後、反応温度を４５分かけて９８〜１０２℃に上昇させた。反応混合物を９８〜１０２℃で１０時間以上攪拌した。その後、反応混合物をおよそ１時間かけて−２℃〜２℃に冷却し、単離せずに使用して、２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチルを作製した。
【０３８９】
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸の調製のための代替手順
【化１３４】
0006916285.tif 000155
【０３９０】
ステップ１：２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
【化１３５】
0006916285.tif 000156
ＤＭＦ（１．５３Ｌ）中の２，６−ジクロロニコチン酸エチル（２５６ｇ、１．１６ｍｏｌ）及び３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２４２ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２０９ｇ、１．５１ｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、１４〜２５℃に発熱させた後、３日間外部冷却して２０〜２５℃に維持した。温度を２５℃未満に維持しながら、水（２．０Ｌ）を細い流れで少しずつ流し込んで加え、懸濁液を、１０℃未満に冷却した。添加が完了した後、懸濁液をさらに１時間攪拌した。固体を濾過（焼結ガラス／ポリパッド）で回収し、濾過ケーキを水（２×５００−ｍＬ）で洗浄し、２時間吸引乾燥させて、水分を含む２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（５１２ｇ；１１３％収率）を白色粉末として得た。これを次ステップでさらに反応させずに使用した。
【０３９１】
ステップ２：２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化１３６】
0006916285.tif 000157
ＥｔＯＨ（１．１４Ｌ）及びＴＨＦ（４５５ｍＬ）中の水分を含む２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（４５５ｇ、１．１６ｍｏｌ；前ステップから１００％収率と仮定）に、１ＭのＮａＯＨ（１．１６Ｌ、１．１６ｍｏｌ）を加え、周囲温度で（１７℃）攪拌した。反応混合物は３０℃に発熱し、４０℃で２時間さらに温めた。溶液を１ＭのＨＣｌ（１．３９Ｌ、１．３９ｍｏｌ）でクエンチし、即時沈殿をもたらし、酸を添加するとより濃くなった。クリーム状の懸濁液を室温に冷却し、一晩攪拌した。固体を濾過（焼結ガラス／ポリパッド）で回収した。濾過ケーキを水（２×５００−ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１時間吸引乾燥させたが、湿潤なままであった。湿った固体を１０ＬのＢｕＣＨｉフラスコに移し、さらに乾燥させたが（５０℃／２０トル）、有効ではなかった。ｉ−ＰｒＯＨと共に追い出すことで乾燥させるさらなる努力も無効であった。湿った固体をｉ−ＰｒＯＡＣ（３Ｌ）で充填し、懸濁液を６０℃（均質化）で加熱し、再濃縮し、乾燥（５０℃／２０トル）させた後、良好な乾燥を達成し、乾燥２−クロロ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（４０８ｇ；２ステップで、９７％収率）を微細白色粉末として得た。生成物を真空オーブン（５０℃／１０トル／Ｎ２を流した）中で２時間さらに乾燥させたが、ほんのわずかな減量が観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７５．２。ＫＦ分析：０．０４％の水。
【０３９２】
２．化合物１の形態Ａの調製
化合物１の結晶形態Ａは、以下の合成の結果として得た。組み合わせた２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０８ｇ、２０７．３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（７７．５５ｇ、５１８．２ｍｍｏｌ）、を、ＤＭＳＯ（４３２．０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１４３．２ｇ、１．０３６ｍｏｌ）、還流冷却器付きの１ＬのＲＢフラスコ中の１，２−ジエトキシエタン（１０８．０ｍＬ）と組み合わせた。得られた懸濁液を１２０℃で加熱し、温度で一晩攪拌した。その後、反応物をＤＣＭ（１．０８０Ｌ）で希釈し、ＨＣｌ（９３３．０ｍＬの２Ｍ、１．８６６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。液体相を分離し、水性相をＤＣＭ（５４０．０ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、水（５４０．０ｍＬ）（３×）で洗浄した後、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて、琥珀色の溶液として得た。シリカゲル（２５ｇ）を加えた後、乾燥剤／シリカゲルを濾過した。濾床をＤＣＭ（３×５０−ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、濃縮し（４０℃／４０トル）、粗製のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９８．６ｇ、１６０％理論）をオフホワイト固体として得た。固体をＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）で希釈し、６０℃（外部温度）で温め、均質懸濁液に混合した。懸濁液を、攪拌しながら３０℃に冷却し、固体を濾過で回収し、空気乾燥させて、真空乾燥させて、化合物１（１１１．１ｇ；９０％）を微細白色粉末として得た。
【０３９３】
化合物１の結晶形態Ａは、以下の手順を介しても得られた。ｉＰｒＯＨ（４８０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）中の化合物１（１５０．０ｇ、２２８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８２℃に加熱し、溶液を得た。溶液を、１０℃／時間の冷却速度でＪ−Ｋｅｍコントローラーで冷却した。温度が７４℃に達したら、溶液を結晶形態Ａにおける化合物１の試料で播種した。結晶化が直ちに発生した。懸濁液を２０℃に冷却した。固体を濾過で回収し、ｉ−ＰｒＯＨ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、吸引で空気乾燥させて、真空乾燥させ（５５℃／３００トル／Ｎ２を流した）、化合物１、形態Ａ（１０３．３ｇ）を白色粉末として得た。試料を約５℃に冷却し、１時間攪拌した後、固体を濾過（焼結ガラス／紙）で回収した。濾過ケーキをｉ−ＰｒＯＨ（７５ｍＬ）（２×）で洗浄し、吸引で空気乾燥させて、乾燥皿中で空気乾燥させ（１２０．６ｇ、ほとんど乾燥）、４時間真空乾燥させた後（５５℃／３００トル／Ｎ２を流した）、室温で一晩乾燥させた。一晩乾燥により１１８．３ｇ（８７％収率）の白色粉末が得られた。
【０３９４】
化合物１の結晶形態Ｍ（化合物１のメタノール溶媒和物）の調製
化合物１（遊離酸中性形態）（８００ｍｇ）を９．２ｇのメタノールに加え、透明な溶液が形成された。さらに７０１．２ｍｇの化合物１を加え、懸濁液が形成された。温度を４５℃に上昇させて、その時点で、透明な溶液が形成された。溶液をゆっくり冷却し、固体が沈殿した。
【０３９５】
化合物１の結晶形態ＭのＸＲＰＤデータを以下にまとめる。化合物１の結晶形態Ｍの粉末Ｘ線回折図を図１３に示す。
【表１０−１】
0006916285.tif 000158
【表１０−２】
0006916285.tif 000159
【０３９６】
化合物１の結晶形態Ｅ（化合物１のエタノール溶媒和物）の調製
化合物１（遊離酸中性形態）（８００ｍｇ）を９．２ｇのエタノールに加え、８０℃に加熱した。透明な溶液が形成された。溶液をゆっくり冷却し、固体が沈殿した。
【０３９７】
化合物１の結晶形態ＥのＸＲＰＤデータを以下にまとめる。化合物１の結晶形態Ｅの粉末Ｘ線回折図を図１４に示す。
【表１１】
0006916285.tif 000160
【０３９８】
化合物１の結晶形態Ｐ２（化合物１のイソプロパノール溶媒和物）の調製
２−プロパノール中の化合物１の２００ｍｇ／ｍＬ溶液を７５℃に加熱し、全ての固体を溶解させた。溶液を５０℃に冷却し、沈殿が生じた。混合物を数時間５０℃に保持した後、室温に冷却し、数時間熟成させた。
【０３９９】
化合物１の結晶形態Ｐ２のＸＲＰＤデータを以下にまとめる。化合物１の結晶形態Ｐ２の粉末Ｘ線回折図を図１７に示す。
【表１２−１】
0006916285.tif 000161
【表１２−２】
0006916285.tif 000162
【０４００】
化合物１の様々な溶媒和物の調製
化合物１の様々な溶媒和物を、スルホラン、プロピオン酸、ＭＴＢＥ、イソブチル酸、アニソール、メチルブチルケトン、酢酸及びキシレン溶媒和物では室温で３週間、またはトルエン溶媒和物では４０℃で、以下の表８に示すように、適切な脱水溶媒中で非晶質化合物１を攪拌することによって調製した。得られた溶媒和物を真空中で室温にて真空乾燥後に観察された固体形態も表にまとめる。本明細書で使用される場合、「結晶形態ＰＡ」は、本明細書中に説明される通り、プロピオン酸から調製された化合物１の結晶形態を指し、「結晶形態ＡＮ」は、本明細書中に説明される通り、アニソールから調製された化合物１の結晶形態を指し、「結晶形態ＭＫ」は、本明細書中に説明される通り、メチルブチルケトンから調製された化合物１の結晶形態を指し、「結晶形態ＡＡ１」は、本明細書中に説明される通り、酢酸から調製された化合物１の結晶形態を指す。
【表８】
0006916285.tif 000163
【０４０１】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１５）の合成
【化１３７】
0006916285.tif 000164
【０４０２】
出発物質の合成：
【０４０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートの合成
【化１３８】
0006916285.tif 000165
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、室温で一晩攪拌した。この時点で、ＨＣｌの１Ｎ（４００ｍＬ）を加え、混合物を約１０分間激しく攪拌した。生成物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、１２．９４ｇ（９６％収率）のｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレートを無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４７．０２、実測値２４８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １．６０（ｓ，９Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの合成
【化１３９】
0006916285.tif 000166
５０Ｌの反応器を開始させて、ジャケットを２０℃に設定し、１５０ｒｐｍで攪拌し、還流冷却器（１０℃）を用い、窒素パージした。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）及びメチル（Ｅ）−３−メトキシプロパ−２−エノエート（２．６４３ｋｇ、２２．７６ｍｏｌ）を加え、反応器にキャップを付けた。反応物を４０℃の内部温度に加熱し、ジャケット温度を４０℃に保つようにシステムを設定した。ヒドラジン水和物（１３００ｇの５５％ｗ／ｗ、２２．３１ｍｏｌ）を、添加漏斗を介して３０分かけて分割して加えた。反応物を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を、２０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．４８３ｋｇ、３．４２０Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら分割して加えた。ＭｅＯＨ（２．８６０Ｌ）中のＢｏＣ無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（４．９６７ｋｇ、５．２２８Ｌ、２２．７６ｍｏｌ）の溶液を、温度を４５℃未満に維持しながら分割して加えた。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を部分濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、透明な明琥珀色油が得られた。得られた油を５０Ｌの反応器に移し、攪拌し、水（７．１５０Ｌ）及びヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。添加により少量の生成物の沈殿を引き起こした。水性層を透明な容器に注ぎ、界面及びヘプタン層を濾過し、固体（生成物）を分離した。水性層を反応器に戻し、回収した固体を反応器に置き戻し、水性層と混合した。滴下漏斗を反応器に加え、酢酸（１．４７４ｋｇ、１．３９６Ｌ、２４．５４ｍｏｌ）を装填した後、酸の滴下添加を開始した。ジャケットを０℃に設定し、クエンチ発熱を吸収した。添加（ｐＨ＝５）後、反応混合物を１時間攪拌した。固体を濾過で回収し、水で洗浄し（７．１５０Ｌ）、水（３．５７５Ｌ）でもう一度洗浄し、乾燥させた。結晶固体を濾過からすくい取って、２０Ｌのロータリーエバポレーターバルブに入れ、ヘプタン（７．１５０Ｌ）を加えた。混合物を４５℃で３０分間スラリー化した後、１〜２容量の溶媒を留去した。ロータリーエバポレーターフラスコ中のスラリーを濾過し、固体をヘプタン（３．５７５Ｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体を真空でさらに乾燥させ（５０℃、１５ｍｂａｒ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（２９２１ｇ、７１％）を粗製の結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０４０５】
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの合成
【化１４０】
0006916285.tif 000167
水酸化アンモニウム（およそ１８６．５ｍＬの２８％ｗ／ｖ、１．４９０ｍｏｌ）を、ジャケット付反応容器中で０〜５℃で冷却した。ＤＣＭ（１１６．０ｍＬ）中の１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（２９．０ｇ、１４９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を０〜５℃に維持しながら加えた。２つの相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相を組み合わせ、濃縮し、ほとんどの残留アンモニアを除去した。水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ及び１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、１４．１ｇの白色固体を得た。水性相をクエン酸（およそ２８．６３ｇ、１７．２０ｍＬ、１４９．０ｍｍｏｌ）で酸性化した（約ｐＨ２）。酸性水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ及び１００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、別の７．８ｇの白色固体を得た。固体を組み合わせ、加熱（７８℃）酢酸エチル（５０ｍＬ）から再結晶化し、１６．１ｇの１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを白色の結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノールの合成
【化１４１】
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氷浴中のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２９３ｍｇ、７．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］酢酸（１．００２ｇ、５．９４８ｍｍｏｌ）を、反応温度を２０℃未満に保ちながら、３０分の期間にわたって滴下して加えた。混合物を周囲温度に徐々に温め、１８時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、水（２９４ｍｇ、２９５μＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２９７μＬの６Ｍ、１．７８４ｍｍｏｌ）、その後、水（８８４．０μＬ、４９．０７ｍｍｏｌ）で順次クエンチし、混合物中の粒状固体を得た。固体を、セライトを用いて濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４でさらに乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮し、生成物を残留ＴＨＦ及びエーテルと共に得た。混合物を次ステップでさらに精製せずに直接使用した。
【０４０７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１４２】
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ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（１．０４３ｇ、５．６６０ｍｍｏｌ）、２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（９１６ｍｇ、５．９４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６３７ｇ、６．２４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．４８ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を氷浴中で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２８８ｇ、１．２５４ｍＬ、６．３６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下で加え、反応物を室温に１６時間温めた。混合物を蒸発させて、得られた物質を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２０．１３、実測値３２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
【０４０８】
ステップ２：３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化１４３】
0006916285.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、３．２１６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．４７８ｍＬ、３２．１６ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（１０．３０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を蒸発させて、得られた油を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分画した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（６１２ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２０．０８、実測値２２１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０４０９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１４４】
0006916285.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（６８７ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ）、３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（６１０ｍｇ、２．７７０ｍｍｏｌ）、磨り潰したての炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１３．７５ｍＬ）中で組み合わせた。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、６２ｍｇ、０．５５４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。得られた固体を回収し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０１ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３１．１２、実測値４３２．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８８分。
【０４１０】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１４５】
0006916285.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で組み合わせ、４０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮した。ヘキサンを加え、混合物を再び濃縮し、２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（８７３ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．０６、実測値３７６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
【０４１１】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
0006916285.tif 000173
ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（およそ３．１０７ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）で処理し、濁った溶液を室温で１時間攪拌した。その後、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ３．１１０ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（およそ２．９１７ｇ、２．８６５ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間攪拌した。混合物を冷クエン酸（およそ８３．８４ｍＬの１Ｍ、８３．８４ｍｍｏｌ）で処理し、エマルションを得た。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、０．５Ｍクエン酸（８０ｍｌ）及びブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（８０ｍｌ）で一度逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタンから２％のメタノールの直線勾配を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４．６４ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３２．０９０７６、実測値５３３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０１−０．８２（ｍ、４Ｈ）。
【０４１２】
ステップ６：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４７】
0006916285.tif 000174
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５．９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２８．６２ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（５．７２３ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（およそ７．４２２ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ３．５３７ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）で処理し、真空／窒素で３回サイクルし、攪拌しながらかつ窒素下で１３０℃（１３５℃で油浴）に２０時間加熱した。反応懸濁液を冷却し、水（３４．３４ｍＬ）で希釈し、水（１３７．４ｍＬ）中の強く攪拌した酢酸溶液（およそ９．６７４ｇ、９．１６１ｍＬ、１６１．１ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌し、濾過し、多量の水で洗浄した。水でまだ湿っている粗物質を、温エタノール（約１００ｍｌ、濁った茶色の溶液）中に溶解し、セライト上で、炭で清澄にし（ほんの少し薄い色となり）、熱い透明な溶液を濁るまで水（約２５ｍｌ）で処理した。熱い濁った溶液を２時間攪拌しながら室温に冷却し、濃厚懸濁液を得た。固体を濾過で回収し、冷エタノール／水  １：１及び多量の水で洗浄した。固体を、週末にかけて窒素を流して、乾燥キャビネット中で、真空下で４５℃にて乾燥させて、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４．２７ｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０９．２３４５、実測値６１０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｐ，Ｊ＝１７．８、６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ、４Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１３】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０４１４】
ステップ１：１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（化合物１４）
【化１４８】
0006916285.tif 000175
１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（９ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）を、冷水酸化アンモニウム（５４ｍＬの３０％ｗ／ｗ）中で懸濁させて、ＴＨＦ（２７．００ｍＬ）を共溶媒として加え、濁ったエマルションを室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し（ＴＨＦ及びアンモニアを除去）、良好な懸濁液を得た。固体を濾過で回収し、氷水で洗浄し、乾燥させて、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（７．３５ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１７５．０４１５５、実測値１７６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０４１５】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
0006916285.tif 000176
ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（およそ３．１０７ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）で処理し、濁った溶液を室温で１時間攪拌した。その後、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ３．１１０ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（およそ２．９１７ｇ、２．８６５ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）を加え、形成された濃厚懸濁液を室温で４時間攪拌した。懸濁液を冷クエン酸（およそ８３．８４ｍＬの１Ｍ、８３．８４ｍｍｏｌ）で処理し、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、固体を濾過で回収し、多量の水で洗浄し、乾燥させた。粗物質（８ｇ）をエタノール（還流で１５０ｍｌの溶液）から結晶化し、２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（６．９ｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３２．０９０７６、実測値５３３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０４１６】
ステップ３：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
0006916285.tif 000177
２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０．２５７１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１５ｍｇ、０．７６８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６８５．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体のＮ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９３ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０９．２３４５、実測値６１０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｑ，Ｊ＝１１．９、６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔｄ，Ｊ＝５．０，４．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１７】
６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１８）の合成
【０４１８】
ステップ１：２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
0006916285.tif 000178
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ５１．３８ｍｇ、０．３１６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００．０μＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。その間、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（およそ５５．５３ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）を、別々のバイアル中で（メタノール中の）アンモニア（およそ２５０．０μＬの７Ｍ、１．７５０ｍｍｏｌ）と組み合わせて、白色固体を瞬時に形成した。さらに２０分間攪拌後、揮発物を蒸発で除去し、１ｍＬのジクロロメタンを、固体残渣に加え、蒸発させた。ＤＢＵ（およそ５４．４１ｍｇ、５３．４５μＬ、０．３５７４ｍｍｏｌ）を加え、（あらゆる残留塩化アンモニウムからアンモニアの除去を容易にするため）６０℃で５分間攪拌し、次いで、１ｍＬのＴＨＦを加え、その後、蒸発させた。その後、ＴＨＦ中のＣＤＩ活性化カルボン酸を含有するバイアルの内容物を、新しく形成されたスルホンアミド及びＤＢＵを含有するバイアルに加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。この物質を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１３９ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５４６．１０６４、実測値５４７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
【０４１９】
ステップ２：６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
0006916285.tif 000179
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１３９ｍｇ、０．２５４１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１４ｍｇ、０．７６１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１１ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０８．２μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体の６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６２３．２５０２、実測値６２４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分。
【０４２０】
Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物５５）の合成
【０４２１】
ステップ１：１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−スルホンアミド
【化１５３】
0006916285.tif 000180
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、メタノール中のアンモニア（７５０μＬの７Ｍ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、乾燥させて、残渣を酢酸エチル中で懸濁させて、６５℃で２０分間加熱した。混合物を（反応で形成された塩化アンモニウムを除去するため）加熱して濾過し、固体を廃棄した。母液を蒸発させて、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−スルホンアミド（１８６ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２９．０１３２８、実測値２３０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．２８分。
【０４２２】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５４】
0006916285.tif 000181
２−クロロ−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で組み合わせ、室温で１時間攪拌した。１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−スルホンアミド（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６４μＬ、０．４２８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を次ステップで直接使用した。２−クロロ−Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、１００％）ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８６．０６２５、実測値５８７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分
【０４２３】
ステップ３：Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
0006916285.tif 000182
２−クロロ−Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ゴム状物質が得られた。水を静かに移し、廃棄した。残渣を酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−［２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２９．６ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６６３．２０６２４、実測値６６４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．９、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２４】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１９）の合成
【化１５６】
0006916285.tif 000183
【０４２５】
（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−メタノールの合成
【化１５７】
0006916285.tif 000184
１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸（５．０ｇ、３０．ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３８．６６ｍＬ、ジエチルエーテル中で１Ｍ）を滴下して加えた、溶液を室温に一晩温めた。反応溶液を、攪拌しながら０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を加え、緩やかにガスが発生した。泡立ちが室温で観察されなくなるまで、分割添加を継続した。その後、反応溶液をセライトのベッド上で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物及び多少のジエチルエーテル残渣（ＮＭＲ統合によって３６％）を含有する５．４４ｇの混合物を得た。これにより、１−トリフルオロメチル−シクロブチル−メタノール（３．４６ｇ、７８％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８２（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ、４Ｈ）。
【０４２６】
ステップ１：３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
0006916285.tif 000185
１−トリフルオロメチル−シクロブチル−メタノール（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中に溶解した。溶液を超音波処理で脱ガスし、窒素ガスを流した。トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９２ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了すると、反応物を５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製のの黄色油を、ヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチル勾配方法を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４８ｇ、８７％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２０．３１、実測値３２１．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．７４分
【０４２７】
ステップ２：３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
【化１５９】
0006916285.tif 000186
３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７７ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素中に溶解した。溶液を室温で一晩攪拌した後、揮発物を減圧下で除去し、３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．９５ｇ、９８％）の塩酸塩を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２０．２０、実測値２２１．２（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．６７分。
【０４２８】
ステップ３：２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
0006916285.tif 000187
３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．９５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、水（１５０ｍＬ）を加え、水性層を４：１の酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗油を、ヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチル勾配方法を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３１．８５、実測値４３２．２（Ｍ＋１）＋。保持時間：４．６１分。
【０４２９】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸
【化１６１】
0006916285.tif 000188
２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した後、揮発物を減圧下で除去し、２−クロロ−６−［３−（１−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸（１．６１ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．７４、実測値３７６．２（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．５７分。
【０４３０】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
0006916285.tif 000189
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６６１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５１ｍｇ、０．３１４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００．０μＬ）中で組み合わせ、バイアル（バイアル１）中で室温にて２時間攪拌した。その間、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（６２ｍｇ、０．３１８５ｍｍｏｌ）を、別個のバイアル（バイアル２）中のアンモニア（およそ２５０．０μＬの７Ｍ、１．７５０ｍｍｏｌ）（メタノール中）と組み合わせた。さらに２０分間攪拌後、蒸発によってバイアル２から揮発物を除去し、１ｍＬのジクロロメタンを固体残渣に加え、蒸発させた。その後、ＤＢＵ（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）をバイアル２に加え、（あらゆる残留塩化アンモニウムからアンモニアの除去を容易にするため）６０℃で５分間攪拌した。室温に冷却すると、１ｍＬのＴＨＦを加えた後、減圧下で蒸発させた。その後、バイアル１の内容物を、シリンジでバイアル２に加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。この物質を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３２ｍｇ、９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３２．０９０７６、実測値５３３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
【０４３１】
ステップ６：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
0006916285.tif 000190
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２４７７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１１ｍｇ、０．７４１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５００μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９３ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０９．２３４５、実測値６１０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ、４Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３２】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１０）の合成
【化１６４】
0006916285.tif 000191
【０４３３】
ステップＡ：（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
【化１６５】
0006916285.tif 000192
水素化アルミニウムリチウム（およそ７８．４５ｇ、２．０６７ｍｏｌ）（ペレット）をフラスコに加え、ＴＨＦ（２．４５０Ｌ）を添加漏斗に加え、系を真空／窒素で３回サイクルした。溶媒をＬＡＨペレットに迅速に加え、室温で０．５時間攪拌し（ペレットは崩れ始め、灰色懸濁液を得た）、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（７３５．０ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（２４５ｇ、１．５９０ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を３０℃未満に保ちながら、０．５〜１時間かけて添加漏斗を介してゆっくり加えた。灰色懸濁液を融氷浴中で１４時間攪拌した。灰色懸濁液を、水（およそ７５．９２ｇ、７５．９２ｍＬ、４．２１４ｍｏｌ）、次いで、ＮａＯＨ（およそ７６．３２ｍＬの６Ｍ、４５７．９ｍｍｏｌ）及び水（およそ７５．９２ｇ、７５．９２ｍＬ、４．２１４ｍｏｌ）をゆっくり添加することによって氷冷却下でクエンチした。灰色懸濁液を、固体が無色（約０．５時間）になるまで約５０℃で攪拌し、硫酸マグネシウム（２０ｇ）で処理し、セライト上で濾過し、アルミニウム塩を３部の熱いＴＨＦで洗浄した。ろ液を硫酸マグネシウム上で再び乾燥させて、濾過し、５５℃及び４５０ｍｂａｒで蒸発によって濃縮し、［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノールを、ＴＨＦ中の６２重量％溶液（ＮＭＲ）（３２７ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１−０．７４（ｍ、４Ｈ）
【０４３４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１６６】
0006916285.tif 000193
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、添加漏斗、水冷式還流冷却器、及び窒素出入口を装着した。容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（７０ｇ、０．３８００ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８４０ｍＬ、１２ｍＬ／ｇ）を充填し、透明な淡黄色の溶液が得られた。攪拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。その後、容器に、［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール（５８．５６ｇ、０．４１８０ｍｏｌ）を無希釈で一度に加えて充填し、次に、固体としてトリフェニルホスフィン（１０９．６ｇ、０．４１８０ｍｏｌ）を一度に加えて充填した。その後、得られた透明な淡黄色の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（透明な赤みがかった褐色の液体）（８２．３ｍＬ、０．４１８０ｍｏｌ）１時間かけて無希釈で滴下して加えて処理し、４０℃までの緩やかな発熱、及び透明な明琥珀色の溶液をもたらした。その後、反応混合物を５０℃のポット温度に加熱し、条件を２時間維持し、その時点でＬＣ／ＭＳによる分析で、出発物質の完全な消費が示された。透明な琥珀色の反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた透明な暗色の琥珀色油をトルエン（５６０ｍＬ）中で懸濁させて、室温で１時間攪拌し、その間に固体（トリフェニルホスフィンオキシドＭＷ＝２７８．２８）が沈殿した。濃厚なスラリーを、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過し、濾過ケーキをトルエン（１５０ｍＬ）で置換洗浄し、次いで、３０分間引っ張った。透明な琥珀色のろ液を減圧下で濃縮し、透明な琥珀色油を得た。物質を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％ＥｔＯＡＣの勾配で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（セライト上に固体をロード、１．５ｋｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム）によって精製し、４５０ｍＬの画分を回収した。生成物は、ヘキサン中の５％のＥｔＯＡＣで溶出する。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、透明な淡黄色油を、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（８１ｇ、０．２６４ｍｏｌ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄｐ，Ｊ＝４．９、１．３Ｈｚ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０６．１１９１４、実測値２５９．０（Ｍ−４８）＋；保持時間：１．７６分
【０４３５】
ステップ２：３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化１６７】
0006916285.tif 000194
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、添加漏斗、水冷式還流冷却器、及び窒素出入口を装着した。容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（８０ｇ、０．２６１２ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３２０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）及びメチルアルコール（３２０ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）を充填し、透明な淡黄色の溶液が得られた。攪拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。添加漏斗に１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１９５．９ｍＬ、０．７８３６ｍｏｌ）を充填し、その後１時間かけて滴下して加え、３０℃までの緩やかな発熱をもたらした。得られた透明な淡黄色の溶液を４５℃のポット温度に加熱し、条件を１時間維持し、その時点でＬＣ／ＭＳによる分析で、反応完了が示された。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６４０ｍＬ）中に溶解した後、分液漏斗に移し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３９１．８ｍＬ、０．７８３６ｍｏｌ）で分画した。有機層を除去し、残留水性物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３００ｇ）上で乾燥させた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明な淡黄色ろ液を減圧下で濃縮し、透明な淡黄色油を得て、これを静置して固化し、所望の生成物である３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾールを白色固体（４９．５ｇ、０．２４０ｍｏｌ、９２％）としてを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０６．０６６７、実測値２０７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０７分。
【０４３６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタ−オキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６８】
0006916285.tif 000195
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、二次格納として用いた冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷式還流冷却器、添加漏斗、及び窒素出入口を装着した。容器に、窒素雰囲気下で３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４５ｇ、０．２１８３ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４０ｍｌ、１２ｍＬ／ｇ）を充填し、透明な淡黄色の溶液が得られた。攪拌を開始し、ポット温度を１７℃で記録した。その後、容器に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５４．１６ｇ、０．２１８３ｍｏｌ）を固体として一度に加えて充填した。その後、得られた透明な淡黄色の溶液を、固体として炭酸カリウム（３９．２２ｇ、０．２８３８ｍｏｌ）を一度に加えて処理し、次いで、固体として１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．６７ｇ、０．０３２７４ｍｏｌ）を一度に加えて処理した。得られた淡黄色の懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、砕氷／水冷浴で１０℃に冷却した。添加漏斗に、水（５４０ｍＬ）を４５分かけて滴下により加えて充填し、濃厚懸濁液及び１５℃までの発熱をもたらした。得られた懸濁液を、１５℃で３０分間攪拌し続けた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。濾過ケーキを水（２×５００ｍｌ）で置換洗浄した後、ブフナーに２時間引き込んだ。その後、物質を一晩空気乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレートとして白色粒状固体（７３ｇ、０．１７５ｍｏｌ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６１．０４４１、実測値３６１．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。
【０４３７】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化１６９】
0006916285.tif 000196
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、添加漏斗、水冷式還流冷却器、及び窒素出入口を装着した。容器に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（７０ｇ、０．１６７５ｍｏｌ）及び２−プロパノール（３５０ｍＬ）を充填し、オフホワイト懸濁液が得られた。攪拌を開始し、ポット温度を１９℃で記録した。添加漏斗に、水性６ＭのＨＣｌ（１３９．６ｍＬ、０．８３７５ｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えて充填し、３０℃までの発熱をもたらした。その後、得られた懸濁液を還流加熱した（ポット温度約８２℃）。加熱すると、懸濁液が透明な淡黄色の溶液（この時点でポット温度約７５℃）に変わった。約３０分間還流で攪拌後、固体が沈殿し始めた。懸濁液を、さらに３０分間還流で攪拌し続け、その時点で、水（２１０ｍＬ）を１５分かけて滴下して加えた。その後、熱を除去し、懸濁液を、攪拌し続け、室温にゆっくり冷却した。物質を、ガラスフリットブフナー漏斗中で、真空濾過で回収し、濾過ケーキを１：１  水／２−プロパノール（１００ｍＬ、次いで、水（２×１００ｍＬ）で置換洗浄した後、ブフナーに３０分間引き込んだ。物質を真空オーブン中で４５℃にて２４時間さらに乾燥させて、２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５６ｇ、０．１５５ｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６１．０４４１、実測値３６１．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２３分
【０４３８】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
0006916285.tif 000197
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．０５ｇ、２．９０３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（６７０．８ｍｇ、４．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。その後、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（５８０．５ｍｇ、３．３１３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６７０．０μＬ、４．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．４ｇ、９３％）を粘着性の白色固体として得た。これを次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１８．０７５１、実測値５１９．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６６分。
【０４３９】
ステップ６：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
0006916285.tif 000198
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３６６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（およそ１２４．４ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を加えた後、微粉砕した炭酸カリウム（およそ３０３．６ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水性１Ｍクエン酸（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１２グラムのシリカゲルカラム、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配：シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４９．５ｍｇ、０．０８３１０ｍｍｏｌ、２２．７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９５．２１８９、実測値５９６．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４０】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの２つのエナンチオマーの合成
【化１７２】
0006916285.tif 000199
【０４４１】
ステップ１：３，３−ジメチルブタンニトリル
【化１７３】
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シアン化ナトリウム（９．２０ｇ、１８７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（１５．７４ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（９００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を組み合わせ、３ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、３，３−ジメチルブタンニトリル（５０％のジエチルエーテルを含有する１１．７８ｇ、５８％収率）を透明な液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １．０９（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０４４２】
ステップ２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ペンタ−４−エンニトリル
【化１７４】
0006916285.tif 000201
ｎ−ブチルリチウム（２７．２ｍＬの２．５Ｍ、６８．００ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．７ｍＬ、６２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、混合物をこの温度で１５分間攪拌し、０℃で１５分間温めた後、−７８℃に冷却し戻した。その後、３，３−ジメチルブタンニトリル（６．０ｇ、６１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。３−クロロ−２−メチル−プロパ−１−エン（１２．１ｍＬ、１２３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にゆっくり温め、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ペンタ−４−エンニトリル（１０．６９ｇ、８７％純度（１３％のＴＨＦ）、９９％収率）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １．０８（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４３】
ステップ３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ペンタ−４−エン−１−アミン
【化１７５】
0006916285.tif 000202
水素化アルミニウムリチウム（９．３３ｇ、２４５．８ｍｍｏｌ）を、０℃で脱水ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中で懸濁させた。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ペンタ−４−エンニトリル（９．３０ｇ、６１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で３０分間攪拌した後、硫酸マグネシウムを加え、さらに３０分間攪拌し続けた。反応物をセライト上で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ペンタ−４−エン−１−アミン（１０．７０ｇ、２９％モルの溶媒を含有、７９％収率）を黄色がかった液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ０．９１（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４４】
ステップ４：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン
【化１７６】
0006916285.tif 000203
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（３０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、封管中の、ジオキサン（１２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ペンタ−４−エン−１−アミン（２．００ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を窒素で５分間バブリングした。管を密封し、１２０℃にて４８時間加熱した。室温に冷却後、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）ジエチルエーテルで希釈し、（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ８〜９に塩基化し、得られた溶液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン（１．１８ｇ、５９％収率）を茶色液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ０．８５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４５】
ステップ５：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４０）
【化１７７】
0006916285.tif 000204
無水ＤＭＳＯ（６．０１２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３００．６ｍｇ、０．５７９３ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン（２７２．８ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（４４１．２ｍｇ、２．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、油浴中で１３０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、ラセミ体の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６３７．２６５８、実測値６３８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｔ，Ｊ＝１９．１、９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０４４６】
ステップ６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの２つのエナンチオマー
【化１７８】
0006916285.tif 000205
ラセミ体の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、１５％のメタノール、８５％のＣＯ２、１００ｂａｒの圧力、及び１０ｍＬ／分の流速で溶出するキラルパックＡＤ−３カラム（２５０×１０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＳＦＣによって精製した。
ピーク１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの純粋なエナンチオマー１（２４．９ｍｇ、７％）（１００％純度及び９８％ｅｅ）（化合物５３）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６３７．２６５８、実測値６３８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １３．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
ピーク２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの純粋なエナンチオマー２（２５．０ｍｇ）（１００％純度及び９８％ｅｅ）（化合物５４）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６３７．２６５８、実測値６３８．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １３．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０４４７】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの２つのエナンチオマーの合成
【化１７９】
0006916285.tif 000206
【０４４８】
ステップ１：２−イソプロピル−３−オキソ−酪酸エチルエステル
【化１８０】
0006916285.tif 000207
氷浴中のテトラヒドロフラン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（６１．７ｇ、５５０ｍｍｏｌ）に、アセト酢酸エチル（６４ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液に、２−ヨードプロパン（５５ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で一晩加熱後、反応物を冷却し、２−ヨードプロパン（１８ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃でさらに２４時間加熱した。水（２５０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）を反応物に加え、それをジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。粗物質を真空下で濃縮し、０〜７％のヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−イソプロピル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５５．１１ｇ、６４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１７２．２、実測値１７３．０（Ｍ１）。保持時間：２．９９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：０．８７−１．０７（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４９】
ステップ２：３−メチル−２−メチレン−酪酸エチルエステル
【化１８１】
0006916285.tif 000208
テトラヒドロフラン（１．０７Ｌ）中の２−イソプロピル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５３．７７ｇ、３１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（３４３．０ｍＬ、３４３．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を滴下して加え、ドライアイス浴を３０分間除去した。反応物を−７８℃に再冷却し、パラホルムアルデヒド（４３ｇ、１．４ｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、ドライアイス浴を除去し、一晩室温に温めた。その後、反応物を、セライトを介して濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗物質を蒸留によって精製し、回収した画分を６７トルで７２〜７５℃に沸騰させて、３−メチル−２−メチレン−酪酸エチルエステル（１９．６３ｇ、４０％）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０４５０】
ステップ３：２−イソプロピル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸エチルエステル
【化１８２】
0006916285.tif 000209
３−メチル−２−メチレン−酪酸エチルエステル（１５．６ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）及び２−ニトロプロパン（２．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を残渣に加えた。生成物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗残渣を、０〜１５％のヘキサン−ジエチルエーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−イソプロピル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸エチルエステル（１３．４ｇ、５３％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：０．８３−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１７．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２１，１Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０４５１】
ステップ４：３−イソプロピル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【化１８３】
0006916285.tif 000210
エタノール（１００ｍＬ）中の２−イソプロピル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸エチルエステル（１４．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（約２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、水素雰囲気下で６０℃及び１２０ＰＳＩで２４時間加熱した。その後、さらなるラネーニッケル（約１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、６０℃及び１２０ＰＳＩで一晩２４時間加熱した。反応物を、セライトを介して濾過し、母液を濃縮し、４−アミノ−２−イソプロピル−４−メチル−ペンタン酸及び３−イソプロピル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンの混合物を得た。混合物をトルエン（１２５ｍＬ）中に溶解し、１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、０〜１０％のジクロロメタン−メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−イソプロピル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（６．１８ｇ、６３％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１５５．０、実測値１５５．３［Ｍ＋１］。保持時間：２．１４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５７，８．９８，４．６１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４５２】
ステップ５：４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
0006916285.tif 000211
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．００ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の（３−イソプロピル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１．０２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加え、反応物を６０℃で３日間加熱した。その後、反応物を氷浴中で冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた後、水性ロシェル塩（５０ｍＬ）を加えた。その後、反応物を２−メチルテトラヒドロフラン（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗製の４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジンを得た。粗物質を、ジクロロメタン（２６ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、４８時間かけて温めた。その後、反応物を５％の水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、０〜３０％のヘキサン−ジエチルエーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、７６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４１．０、実測値２４２．０  ［Ｍ＋１］。保持時間：４．０１分。
【０４５３】
ステップ６：４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン塩酸塩
【化１８５】
0006916285.tif 000212
４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、次いで、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣をヘキサン（３０ｍＬ）で超音波処理し、濾過し、４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン塩酸塩（６６９ｍｇ、７４％）を白色結晶固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１４１．０、実測値１４０．６［Ｍ＋１］。保持時間：１．５３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．４３、３．４６Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９、７．５３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５４】
ステップ７：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４１）
【化１８６】
0006916285.tif 000213
無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５７８１ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン（２５０．０ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（４５０．０ｍｇ、２．９６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中で１３０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を砕氷上に注いだ。得られた茶色固体を濾過で回収し、乾燥させた。粗物質を、１０〜１００％のＥｔＯＡＣ−ヘキサン用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、２５％）を白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６２３．２５０２、実測値６２４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．５、６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５５】
ステップ８：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの２つのエナンチオマー
【化１８７】
0006916285.tif 000214
ラセミ体のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、１５％のメタノール、８５％のＣＯ２、１００ｂａｒの圧力、及び１０ｍＬ／分の流量で溶出するキラルパックＡＤ−３カラム（２５０ｘ１０ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＳＦＣによって精製した。
ピーク１：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３３．８ｍｇ、１９％）の純粋なエナンチオマー１；（＞９８％ｅｅ）（化合物４６）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６２３．２５０２、実測値６２４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１７．４、８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ピーク２：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３４．２ｍｇ、１９％）の純粋なエナンチオマー２；（＞９８％ｅｅ）（化合物４７）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６２３．２５０２、実測値６２４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  １３．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｐ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５６】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（７−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４３）の合成
【化１８８】
0006916285.tif 000215
無水ＤＭＳＯ（１．０００ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９６３６ｍｍｏｌ）及び７−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン（塩酸塩）（５０．０ｍｇ、０．３０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（７５．０ｍｇ、０．４９３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中で１３０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（７−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８．６ｍｇ、１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０７．２１８９、実測値６０８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝６．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５７】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（６−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４４）の合成
【化１８９】
0006916285.tif 000216
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９６３６ｍｍｏｌ）及び６−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン（塩酸塩）（４５．０ｍｇ、０．３０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（７５．０ｍｇ、０．４９３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中で１３０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（６−メチル−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４２．８ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９３．２０３２、実測値５９４．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７２−０．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０４５８】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−エチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４９）の合成
【化１９０】
0006916285.tif 000217
【０４５９】
ステップ１：２−エチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチル
【化１９１】
0006916285.tif 000218
２−ニトロプロパン（１．２０ｍＬ、１３．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０．０ｍＬ）中に溶解した。ベンジル（トリメチル）水酸化アンモニウム（１１０．０μＬの４０％ｗ／ｖ、０．２６３１ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を、２０分かけて２−メチレンブタン酸メチル（２．５ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）を滴下して添加中に、７０℃で攪拌した。その後、反応混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。反応物を水性ＨＣｌ（５０．０ｍＬの１Ｍ、５０．００ｍｍｏｌ）の添加でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）及びブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色液体として得た。粗生成物を、５％〜２５％のＥｔＯＡＣ−ヘキサンの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−エチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチル（１．６ｇ、３４％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔｄｄ，Ｊ＝９．８，６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６０】
ステップ２：３−エチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【化１９２】
0006916285.tif 000219
１：４  水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２−エチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチル（１．５６ｇ、７．６７６ｍｍｏｌ）及びジクロロニッケル六水和物（３６６．４ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７３０．８ｍｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応混合物を再冷却し、炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）のを加えた。色は、黒色から灰色へ、灰色から緑色に変化した。混合物を３時間熟成させた後、セライトを加えた。固体を、セライト充填濾過パッドを介した濾過で除去し、ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液と洗液を濃縮し、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。固体の塩化ナトリウムを水性濃縮液に加え、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた残渣を、１０％のＥｔＯＡＣ−ヘキサンから１００％のＥｔＯＡＣを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−エチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（６０８ｍｇ、１４％）を無色油として約５９％純度で得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１４１．１１５３７、実測値１４２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３８分
【０４６１】
ステップ３：４−エチル−２，２−ジメチル−ピロリジン
【化１９３】
0006916285.tif 000220
脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−エチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３０２．６ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３．５ｍＬの２Ｍ、７．０００ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて窒素雰囲気下でゆっくり滴下して加えた。混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した後、６０℃で１４時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、水（１５０．０μＬ、８．３２６ｍｍｏｌ）（ゆっくり）、次いで、ＮａＯＨ（１５０．０μＬの６Ｍ、０．９０００ｍｍｏｌ）、次いで、水（５００μＬ、２７．７５ｍｍｏｌ）で順次クエンチし、混合物中の粒状固体を得た。固体を、セライトを用いて濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄した。ろ液を硫酸マグネシウムでさらに乾燥させて、濾過し、ロータリーエバポレーター上で真空にせずに濃縮し、４−エチル−２，２−ジメチル−ピロリジン（１３０．９ｍｇ、２４％）を得た。混合物を次ステップで直接使用した（Ｅ３３０６８−１５２）。
【０４６２】
ステップ４：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−エチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９４】
0006916285.tif 000221
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１７５．４ｍｇ、０．３３８０ｍｍｏｌ）及び４−エチル−２，２−ジメチル−ピロリジン（１３０．９ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（２６７．２ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中で１３０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−（４−エチル−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４．５ｍｇ、２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０９．２３４５、実測値６１０．５９（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，５Ｈ）。
【０４６３】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４２）の合成
【化１９５】
0006916285.tif 000222
無水ＤＭＳＯ（１．０００ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９６３６ｍｍｏｌ）及び２，２，５−トリメチルピロリジン（３５．０ｍｇ、０．３０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（７５．０ｍｇ、０．４９３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴中で１３０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（５．８ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９５．２１８９、実測値５９６．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６４】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物９）の合成
【０４６５】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
0006916285.tif 000223
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１２５．９ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水性１Ｍクエン酸（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３３２ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１８．０８、実測値５１９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６５分。
【０４６６】
ステップ２：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９７】
0006916285.tif 000224
２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２８６．８ｍｇ、０．５５２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。（４Ｓ）−２，２，４−Ｔｒｉメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ２４８．１ｍｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）を加えた後、微粉砕した炭酸カリウム（およそ４５８．４ｍｇ、３．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１ＮのＨＣｌ（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７２．７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９５．２２、実測値５９６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６７】
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物５）の合成
【０４６８】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９８】
0006916285.tif 000225
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２００ｍＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１０５．８ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸及び水でさらに洗浄し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した後、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９０．０４３８、実測値４９１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分。
【０４６９】
ステップ２：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
0006916285.tif 000226
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２３４３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０５ｍｇ、０．７０１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５７５．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの水、１５ｍＬの１Ｍクエン酸、及び３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を３０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６７．１８７５６、実測値５６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．７１（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７０】
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物６）の合成
【０４７１】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２００】
0006916285.tif 000227
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２００ｍＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。１−メチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１１５．９ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸及び水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２２７ｍｇ、８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．０５９４５、実測値５０５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６４分。
【０４７２】
ステップ２：Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
0006916285.tif 000228
２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２２７８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０２ｍｇ、０．６８１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５７５．０μＬ）中で組み合わせ、，１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの水、１５ｍＬの１Ｍクエン酸、及び３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を３０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８８ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２０３２、実測値５８２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｐ，Ｊ＝１８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７３】
Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物７）の合成
【０４７４】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
0006916285.tif 000229
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２００ｍＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。１−エチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１２５．９ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに６時間攪拌した。１Ｍクエン酸溶液（１ｍＬ）を加え、反応物を２０分間攪拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸及び水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した後、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。２−クロロ−Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１８．０７５１、実測値５１９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０４７５】
ステップ２：Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０３】
0006916285.tif 000230
２−クロロ−Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２２１６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１００ｍｇ、０．６６８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５７０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの水、１５ｍＬの１Ｍクエン酸、及び３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を３０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた物質をジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。Ｎ−（１−エチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９５．２１８９、実測値５９６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｄｐ，Ｊ＝１８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，４Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７６】
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物８）の合成
【０４７７】
ステップ１：Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０４】
0006916285.tif 000231
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ１０７．６ｍｇ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で組み合わせ、（１．２００ｍＬ）及び室温で２時間攪拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ１４６．１ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ１０１．０ｍｇ、９９．２１μＬ、０．６６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに６時間攪拌した。１Ｍクエン酸溶液（１ｍＬ）を加え、反応物を２０分間攪拌した。反応物を１Ｍクエン酸及び水で希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５４６．１０６４、実測値５４７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。
【０４７８】
ステップ２：Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
0006916285.tif 000232
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２２８５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１０３ｍｇ、０．６８８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６００μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの水、１５ｍＬの１Ｍクエン酸、及び３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を３０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体を得た。Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２２ｍｇ、８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６２３．２５０２、実測値６２４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１５Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７９】
６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１６）の合成
【０４８０】
ステップ１：２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
0006916285.tif 000233
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６８２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５２ｍｇ、０．３２０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５８２．０μＬ）中で組み合わせ、バイアル（バイアル１）中で室温にて２時間攪拌した。その間、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２６８４ｍｍｏｌ）を、別個のバイアル（バイアル２）中でアンモニア（２５０μＬの７Ｍ、１．７５０ｍｍｏｌ）（メタノール中）と組み合わせた。さらに２０分間攪拌後、蒸発によってバイアル２から揮発物を除去し、１ｍＬのジクロロメタンを固体残渣に加え、蒸発させた。その後、ＤＢＵ（５４μＬ、０．３６１１ｍｍｏｌ）をバイアル２に加え、（あらゆる残留塩化アンモニウムからアンモニアの除去を容易にするため）６０℃で５分間攪拌した。室温に冷却すると、１ｍＬのＴＨＦを加えた後、減圧下で蒸発させた。その後、バイアル１の内容物をシリンジによってバイアル２に加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。この物質を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３２．０９０７６、実測値５３３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０４８１】
ステップ２：６−［３−［［１−（Ｔトリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
0006916285.tif 000234
２−クロロ−６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２６２７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１８ｍｇ、０．７８８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７００．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体を得た。６−［３−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７７ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０９．２３４５、実測値６１０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分。
【０４８２】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−ｔｅｔｒａメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２１）の合成
【化２０８】
0006916285.tif 000235
【０４８３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２，２，３，３−ｔｅｔｒａメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２０９】
0006916285.tif 000236
窒素ガス下で０℃のトルエン（３６０．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（およそ５１．２８ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）（およそ３９．５３ｇ、３７．８６ｍＬ、１９５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、白色スラリーを得た。混合物に、トルエン（６００．０ｍＬ）中の（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノール（およそ２９．８４ｇの７０％ｗ／ｗ、１６２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（３０ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）の溶液を約５℃で２時間かけて滴下して加えた。混合物を周囲温度に温め、１８時間攪拌した。混合物を合計で６時間７５℃に加熱した後、周囲温度に冷却した。スラリーをヘプタン（９００．０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３時間攪拌した。スラリーをセライト上で濾過し、沈殿させて、３×１００ｍＬのヘプタンで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、濃厚な黄色油を得た。粗生成物に、ジクロロメタンを充填し、かつ、０〜２０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出する７５０グラムのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する回収画分を真空下で濃縮し、オフホワイト固体を得た。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（３０．１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９４．１９４３４、実測値２９５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１９分
【０４８４】
ステップ２：３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化２１０】
0006916285.tif 000237
ＴＨＦ（３１７．５ｍＬ）及びエチルアルコール（６３５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１２７ｇ、４３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（およそ４３１．４ｍＬの２Ｍ、８６２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。水性残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテル（７６２．０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×３００ｍＬ）で２回洗浄し水性相をｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で一度逆抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させて、濾過し、蒸発させて、３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（７５ｇ、８９％）を粘性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９４．１４１９、実測値１９５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４３分。
【０４８５】
ステップ３：２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２１１】
0006916285.tif 000238
ＤＭＦ（２０１．６ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（１６．８ｇ、７６．３５ｍｍｏｌ）及び３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（およそ１４．８３ｇ、７６．３５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（およそ１３．７２ｇ、９９．２６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＡＢＣＯ（およそ１．２８４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを周囲温度で１６時間攪拌した。クリーム状の微細懸濁液を（２０１．６ｍＬ）水でゆっくり希釈し、得られた濃厚なスラリーを、オーバヘッド攪拌機で周囲温度にて３０分間攪拌した。沈殿物を、ミディアムフリットを用いて回収し、２５ｍＬの水で３回洗浄した。固体を３０分間空気乾燥させた後、ＥｔＯＡＣ共沸混合物を用いて真空中で乾燥させた。２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２８．８ｇ、１００％）は、オフホワイト固体として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７７．１５０６、実測値３７８．３７（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８６】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２１２】
0006916285.tif 000239
ＴＨＦ（７３０．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２９２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１４６ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（およそ７７２．８ｍＬの１Ｍ、７７２．８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で５時間攪拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、溶液を、氷冷下でクエン酸（およそ１４８．５ｇ、８９．１９ｍＬ、７７２．８ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化した。形成された濃厚懸濁液（ｐＨ２〜３）を氷浴中で１時間攪拌し、濾過し、多量の水で洗浄し、乾燥キャビネット中で、真空下で４５℃、窒素ブリードで２日間乾燥させて、２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１２８．２ｇ、９０％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４９．１１９３２、実測値３５０．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，１２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８７】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１３】
0006916285.tif 000240
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（およそ２．２２５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）で処理した、濁った溶液を室温で１時間攪拌した。その後、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ２．２２５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（およそ２．０８９ｇ、２．０５２ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加え、形成された濃厚懸濁液を室温で４．５時間攪拌した。懸濁液を冷クエン酸（およそ６０．０１ｍＬの１Ｍ、６０．０１ｍｍｏｌ）（約ｐＨ２）で処理し、エマルションを得て、多少の固体が沈殿し始めた。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、固体を濾過で回収し、多量の水で洗浄し、乾燥させた。粗製の固体をシリカゲル上に吸収させて、ジクロロメタンからジクロロメタン中の１０％のメタノールへの直線勾配を用いたシリカゲル（２２０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を蒸発させて、乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０６．１５０３、実測値５０７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８８】
ステップ６：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１４】
0006916285.tif 000241
ＮＭＰ（２４．５０ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（４．９００ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４．９ｇ、９．６６５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（およそ６．６７８ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）で処理し次いで、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ３．１８２ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。懸濁液を真空／窒素で３回サイクルし、窒素下で１３０℃（油浴）にて１６時間加熱した。その後、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１ｇ、６．６８２ｍｍｏｌ）を再度加え、懸濁液を窒素下で１３０℃（油浴）にてさらに３時間加熱した。温懸濁液を、水（１４７．０ｍＬ）中の激しく攪拌した酢酸溶液（およそ８．７０８ｇ、８．２４６ｍＬ、１４５．０ｍｍｏｌ）（ガス抜き、バブリング）にゆっくり加え、室温で１時間攪拌し、濾過し、多量の水で洗浄した。固体をジクロロメタン中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中のＤＣＭから５％のメタノールの直線勾配を用いたシリカゲル（２２０ｇ、固体ロード）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を蒸発させて、４．９ｇの黄色の泡を得た。化合物をＤＭＳＯ（１２ｍｌ）中に溶解し、メタノール（１２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）をゆっくり加え、結晶化がもたらされた。再び加熱し、さらなるメタノール（約３０ｍｌ）で希釈し、濃厚な熱い懸濁液を室温で１時間攪拌した。固体を濾過で回収し、冷却メタノール／水  ４：１、多量の冷水で洗浄し、週末にかけて窒素を流して、乾燥キャビネット中で、真空下で４５℃にて乾燥させて、Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３．１２ｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８３．２９４０７、実測値５８４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．３９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８９】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２０）の合成
【０４９０】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１５】
0006916285.tif 000242
２−クロロ−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５４ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００μＬ）中で組み合わせ、バイアル（バイアル１）中で室温にて２時間攪拌した。その間、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．３２８８ｍｍｏｌ）を、別個のバイアル（バイアル２）中のアンモニア（２６０μＬの７Ｍ、１．８２０ｍｍｏｌ）（メタノール中）と組み合わせた。さらに２０分間攪拌後、蒸発によってバイアル２から揮発物を除去し、１ｍＬのジクロロメタンを固体残渣に加え、蒸発させた。その後、ＤＢＵ（１００μＬ、０．６６８７ｍｍｏｌ）をバイアル２に加え、（あらゆる残留塩化アンモニウムからアンモニアの除去を容易にするため）６０℃で５分間攪拌した。室温に冷却すると、１ｍＬのＴＨＦを加えた後、減圧下で蒸発させた。その後、バイアル１の内容物を、シリンジでバイアル２に加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。この物質を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３３ｍｇ、９５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０６．１５０３、実測値５０７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０４９１】
ステップ２：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２１６】
0006916285.tif 000243
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２５８４ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１１６．０ｍｇ、０．７７５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ２１４．８ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４４４．６μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。得られた物質を、ジクロロメタン中の０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いて、２回目のシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体を得た。Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３１ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８３．２９４０７、実測値５８４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９２】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス異性体の混合物）（化合物３４）の合成
【化２１７】
0006916285.tif 000244
【０４９３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２１８】
0006916285.tif 000245
０℃で無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１．６９ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３−オキソピラゾール−１−カルボキシレート（２．０８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．５５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．７４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応溶液を０℃で１時間攪拌した後、室温まで温め、さらに２時間攪拌した。エーテル（４００ｍＬ）を加えた。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル勾配法（０〜１５％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．５６ｇ、７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９２．０、実測値２９２．９（Ｍ＋１）＋。保持時間：４．９１分。
【０４９４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ビニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２１９】
0006916285.tif 000246
無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．５２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１．４６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた溶液を２時間攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．６７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加えた。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル勾配法（０〜１０％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ビニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、６０％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６、１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８、１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８、６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１０．１  実測値２１１．０（Ｍ＋１）＋。保持時間：４．７４分。
【０４９５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２２０】
0006916285.tif 000247
ナシ型フラスコ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ビニルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）を加え、アルゴンで５分間バブリングした後、酢酸ナトリウム（８５．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３．５７ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸（５１．３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンでさらに５分間バブリングした後、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（３９７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。水（１２．８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の水溶液を１０時間以内にシリンジポンプで加えながら、反応溶液をバルーンでアルゴン下に保った。添加が完了した後、得られた溶液をさらに６時間攪拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。その後、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ジクロロメタン勾配法（０〜１００％のジクロロメタン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた残渣にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン及び酢酸エチル、０〜１０％の酢酸エチル勾配）を再び施し、シス及びトランス異性体を得た。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート：（３６６ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９２．１  実測値２９３．１（Ｍ＋１）＋．保持時間：５．２２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．２５（ｍ，２Ｈ）。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１，２−シス−２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート：（３１４ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９２．１、実測値２９３．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：５．４８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４９６】
ステップ４：３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２２１】
0006916285.tif 000248
トリフルオロ酢酸（２．７６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７０８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を反応溶液に加えた。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４６１ｍｇ、９９％）を黄色−褐色油として得た。粗生成物を次ステップでさらに精製せずに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９２．１、実測値１９３．０（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．２６分。
【０４９７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化２２２】
0006916285.tif 000249
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の粗製の３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４６１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（６５９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌した。反応溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ジクロロメタン勾配法（０〜１００％のジクロロメタン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（７３１ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．１、実測値４０４．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：７．２９分。
【０４９８】
ステップ６：２−クロロ−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化２２３】
0006916285.tif 000250
トリフルオロ酢酸（２．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（７１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を反応溶液に加えた。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の固体に、ヘキサン中の１０％のエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、３０分間超音波処理し、濾過し、ヘキサン中の１０％のエチルエーテル（１０ｍｌ）、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−クロロ−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５１７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１３．６（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４７．０、実測値３４７．９（Ｍ＋１）＋。保持時間：５．２０分。
【０４９９】
ステップ７：２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２２４】
0006916285.tif 000251
２−クロロ−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１２５ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（およそ６９．９５ｍｇ、０．４３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ７５．５９ｍｇ、０．４３１４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ６５．６７ｍｇ、６４．５１μＬ、０．４３１４ｍｍｏｌ）を加えた。最終反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発で除去した。ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）中に取り込み、１Ｍクエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．０５９４５、実測値５０５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分。
【０５００】
ステップ８：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス異性体の混合物）
【化２２５】
0006916285.tif 000252
２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（シス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１８１．５ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１６１．３ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（およそ２９８．１ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１Ｍ、２×５０ｍＬ）水溶液及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、０〜１０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出する１２グラムのシリカゲルカラム上でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（シス異性体の混合物）（１２８．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２０３２、実測値５８２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９３分。
【０５０１】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（の混合物をトランス異性体）（化合物３５）の合成
【化２２６】
0006916285.tif 000253
【０５０２】
ステップ１：３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２２７】
0006916285.tif 000254
トリフルオロ酢酸（３．１５ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（８０７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を反応溶液に加えた。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、９９％）を黄色−褐色油として得た。粗生成物を次ステップでさらに精製せずに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９２．１、実測値１９３．０（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．９７分。
【０５０３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化２２８】
0006916285.tif 000255
ジメチルホルムアミド（９．２ｍＬ）中の粗製の３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（７５１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６３ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌した。反応溶液をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ジクロロメタン勾配法（０〜１００％のジクロロメタン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（３１４ｍｇ、２１％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．１、実測値４０４．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：６．９２分。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】
ステップ３：２−クロロ−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化２２９】
0006916285.tif 000256
トリフルオロ酢酸（２．３９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（８４７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の固体を、ヘキサン中の（３０ｍＬ）１０％のエチルエーテルに加え、３０分間超音波処理し、濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）中の１０％のエチルエーテル、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−クロロ−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（６００ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４７．０、実測値３４７．９（Ｍ＋１）＋。保持時間：４．９１分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０５０５】
ステップ４：２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２３０】
0006916285.tif 000257
２−クロロ−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１２５ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（およそ６９．９５ｍｇ、０．４３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ７５．５９ｍｇ、０．４３１４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ６５．６７ｍｇ、６４．５１μＬ、０．４３１４ｍｍｏｌ）を加えた。最終反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発で除去した。ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）中に取り込み、１Ｍクエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２０３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．０５９４５、実測値５０５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分。
【０５０６】
ステップ５：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（トランス異性体の混合物）
【化２３１】
0006916285.tif 000258
２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（トランス）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１８１．５ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１６１．３ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（およそ２９８．１ｍｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、０〜１０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出する１２グラムのシリカゲルカラム上でシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（の混合物をトランス異性体）（１１４．９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２０３２、実測値５８２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８６分。
【０５０７】
（Ｓ）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物２５）の合成
【化２３２】
0006916285.tif 000259
【０５０８】
ステップ１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２３３】
0006916285.tif 000260
ｔｅｒｔ−ブチルプロパルギルアルコール（２．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ、１１．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）と混合し、封管中で１１５℃にて１８時間攪拌した。混合物を４０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡＣ  ２：１〜１：１）により、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色油（１．５ｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２６（ｓ，９Ｈ）；４．５３（ｓ，２Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート
【化２３４】
0006916285.tif 000261
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２４１ｇ、８．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、８．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４４８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）（モルタル中で磨り潰したて）及び無水ＤＭＦ（１２．４１ｍＬ）を窒素下で充填した。ＤＡＢＣＯ（１６３ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水及びブライン（５０ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。物質に、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％）の勾配を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（１．９５６ｇ、６６％）を無色油として得て、高真空下で一晩、白色固体に固化した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６５．１５０６、実測値３６６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分。
【０５１０】
ステップ３：２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２３５】
0006916285.tif 000262
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（５３８ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（８．０ｍＬの４Ｍ、３２．００ｍｍｏｌ）中に溶解し、６０℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、乾燥濃縮し、白色粉末を得た。２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３７０ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２５３．０２５４２、実測値２５４．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３３分
【０５１１】
ステップ４：２−クロロ−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
【化２３６】
0006916285.tif 000263
［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸（１．３ｇ、４．４１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（３７０ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（９．２５０ｍＬ）中で組み合わせた。ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６６０ｍｇ、５．８８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を１Ｍクエン酸（１５ｍＬ）に注ぎ、３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール勾配を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を回収し、濃縮し、白色固体を得た。２−クロロ−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（２９２ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．０５９７５、実測値３７６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６２分。
【０５１２】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２３７】
0006916285.tif 000264
２−クロロ−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１３３１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００．０μＬ）中で組み合わせ、バイアル（バイアル１）中で室温にて２時間攪拌した。その間、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．１５９３ｍｍｏｌ）を、別個のバイアル（バイアル２）中のアンモニア（１２５μＬの７Ｍ、０．８７５０ｍｍｏｌ）と組み合わせた。さらに２０分間攪拌後、蒸発によってバイアル２から揮発物を除去し、１ｍＬのジクロロメタンを固体残渣に加え、蒸発させた。その後、ＤＢＵ（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）をバイアル２に加え、（あらゆる残留塩化アンモニウムからアンモニアの除去を容易にするため）６０℃で５分間攪拌した。室温に冷却すると、１ｍＬのＴＨＦを加えた後、減圧下で蒸発させた。その後、バイアル１の内容物を、シリンジでバイアル２に加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。この物質を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（６５ｍｇ、５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３２．０９０７６、実測値５３３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分。
【０５１３】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化２３８】
0006916285.tif 000265
２−クロロ−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（６７ｍｇ、０．１２５７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（９４ｍｇ、０．６２８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３３５．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体を得た。（Ｓ）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（１７ｍｇ、２２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０９．２３４５、実測値６１０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔｑ，Ｊ＝４．４，３．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１４】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物５１）の合成
【化２３９】
0006916285.tif 000266
【０５１５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２４０】
0006916285.tif 000267
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１．６３２ｇ、８．８６０ｍｍｏｌ）、（＋）−エンド−２−ノルボルネオール（１ｇ、８．９１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５７ｇ、９．７９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１．９８ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を氷浴中で冷却した。混合物に、ＤＩＡＤ（２ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に温めた後、１６時間攪拌した。混合物を蒸発させて、得られた物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２．０８ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７８．１６３０６、実測値２７９．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．７、２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．８、７．８、４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．０７（ｍ，３Ｈ）。
【０５１６】
ステップ２：３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシ−１Ｈ−ピラゾール
【化２４１】
0006916285.tif 000268
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−カルボキシレート（２．０８ｇ、７．４７３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５．８ｍＬ、７５．２８ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（２０．８０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、得られた油を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、油状の３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．２９ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１７８．１１０６１、実測値１７９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４５分。
【０５１７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２４２】
0006916285.tif 000269
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１．７９６ｇ、７．２３９ｍｍｏｌ）、３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシ−１Ｈ−ピラゾール（１．２９ｇ、７．２３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３１０ｇ、９．４７９ｍｍｏｌ）（モルタル中で磨り潰したて）及び無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）を窒素下で充填した。ＤＡＢＣＯ（１４６ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水及びブライン（５０ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。物質に、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）の勾配を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８１４ｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９．１５０６、実測値３９０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【０５１８】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２４３】
0006916285.tif 000270
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８１４ｇ、４．６５３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８．１４ｍＬ）中で組み合わせ、４０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを加え、混合物を再蒸発させて、白色固体を得て、これを次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．４７ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３３．０８８、実測値３３４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７１分。
【０５１９】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４４】
0006916285.tif 000271
２−クロロ−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４８７ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（およそ５２．４２ｍｇ、０．３２３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（およそ４１５．４μＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。その後、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（５８ｍｇ、０．３３１０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（およそ４８．３５μＬ、０．３２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を２０ｍＬの１Ｍクエン酸に注ぎ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を水、次いで、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗製の（相当な不純物であるが、次ステップでさらに精製せずに使用した）２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９０．１２、実測値４９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０５２０】
ステップ６：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４５】
0006916285.tif 000272
粗製の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２５４６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１１４．３ｍｇ、０．７６３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ２１１．２ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップバイアル中でＤＭＳＯ（およそ０．４２４３ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、３ｍＬの水を加え、沈殿物の形成が得られた。３０分後、液体部分をシリンジで除去し、廃棄し、残りの固体を１５ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。有機物を１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでもう一度抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６７．２６、実測値５６８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔｔ，Ｊ＝１２．１、６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３８（ｍ、１１Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２１】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物５０）の合成
【化２４６】
0006916285.tif 000273
【０５２２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２４７】
0006916285.tif 000274
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１．３２７ｇ、７．２０４ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メタノール（１ｇ、７．９２４ｍｍｏｌ）（エンド及びエキソの混合物）、トリフェニルホスフィン（２．０９ｇ、７．９６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７．８７ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を氷浴中で冷却した。混合物に、ＤＩＡＤ（１．６２７ｍＬ、８．２６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に温めた後、７２時間攪拌した。混合物を蒸発させて、得られた物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．６９８ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。（２つのジアステレオマー−エンド及びエキソ置換ノルボルナンの混合物）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ），１．５１−１．０３（ｍ，７Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２３】
ステップ２：３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化２４８】
0006916285.tif 000275
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．６９８ｇ、５．８０８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（およそ６．６２２ｇ、４．４７４ｍＬ、５８．０８ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（１６．９８ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を蒸発させて、得られた油を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、油状の３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．１１ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９２．１２６２７、実測値１９３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。
【０５２４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２４９】
0006916285.tif 000276
丸底フラスコに、３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（１．１１ｇ、５．７７４ｍｍｏｌ）（２つのジアステレオマーの混合物）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１．４３３ｇ、５．７７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．５９７ｍｍｏｌ）（モルタル中で磨り潰したて）及び無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を窒素下で充填した。ＤＡＢＣＯ（１１７ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。物質に、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）の勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８８ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．１６６２６、実測値４０４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９４分
【０５２５】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２５０】
0006916285.tif 000277
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８８ｇ、４．６５５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８．８０ｍＬ）中で組み合わせ、４０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを加え、混合物を再蒸発させて、白色固体の２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．５８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４７．１０３６７、実測値３４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７５分。
【０５２６】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５１】
0006916285.tif 000278
２−クロロ−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８７５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６０．５９ｍｇ、０．３７３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で室温にて２時間攪拌した。その後、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（５６ｍｇ、０．３１９６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（５５．８８μＬ、０．３７３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに４時間攪拌した。その後、反応混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２５ｍＬの１Ｍクエン酸に注ぎ、層を分離した。水性層を２５ｍＬの酢酸エチルでさらに抽出し、組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。生成物を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３８ｍｇ、９５％）（エキソ及びエンドノルボルナン立体異性体の混合物）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．１３、実測値５０５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７８分。
【０５２７】
ステップ６：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５２】
0006916285.tif 000279
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．２７３３ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１２２．７ｍｇ、０．８１９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２６．７ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップバイアル中でＤＭＳＯ（０．４５５５ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、３ｍＬの水を加え、沈殿物の形成が得られた。３０分後、液体部分をシリンジで除去し、廃棄し、残りの固体を、１５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［［（１Ｓ，４Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０１ｍｇ、６３％）（エキソ及びエンドノルボルナン立体異性体の混合物）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２８、実測値５８２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分。
【０５２８】
６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３２）の合成
【化２５３】
0006916285.tif 000280
【０５２９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２５４】
0006916285.tif 000281
脱水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２，２−ジシクロプロピルエタノール（５００ｍｇ、３．９６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（７３０ｍｇ、３．９６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（１．１ｇ、４．１９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＤＩＡＤ（８００．０μＬ、４．０６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。反応物を室温にゆっくり温め、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから５０％の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（７８３ｍｇ、６８％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．５８（ｑｔ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３６（ｔｔ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３２−０．１２（ｍ，４Ｈ），０．１０−０．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０５３０】
ステップ２：３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール：
【化２５５】
0006916285.tif 000282
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．５６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを無色油として得た。これをさらに精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９２．１２６２７、実測値１９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分。
【０５３１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２５６】
0006916285.tif 000283
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４９３．０ｍｇ、２．５６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（６８２．０ｍｇ、２．７４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３０．０ｍｇ、３．１１１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６０ｍｇ、０．５３４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％の酢酸エチルによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（６８０ｍｇ、６６％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．１６６２６、実測値４０４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．３６（ｍ，４Ｈ），０．３２−０．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０５３２】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２５７】
0006916285.tif 000284
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（６７５ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、２回残渣をＴＨＦ中に溶解させ、真空下で濃縮し、２−クロロ−６−［３−（２、２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５８０ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４７．１０３６７、実測値３４８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分。
【０５３３】
ステップ５：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５８】
0006916285.tif 000285
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８７５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６０ｍｇ、０．３７００ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間攪拌した。その後、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（６０．０ｍｇ、０．３４２４ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミドを得た。これを次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．１３４６４、実測値５０５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。
【０５３４】
ステップ６：６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２５９】
0006916285.tif 000286
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１４０．０ｍｇ、０．２７７２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１２５．０ｍｇ、０．８３５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３０．０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．１ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２７８４４、実測値５８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３８（ｍ，４Ｈ），０．３１−０．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０５３５】
６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３３）
【０５３６】
ステップ１：２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６０】
0006916285.tif 000287
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４３８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間攪拌した。その後、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（３０ｍｇ、０．１７１２ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（３０μＬ、０．２００６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミドを得た。これを次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．１３４６４、実測値５０５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
【０５３７】
ステップ２：６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６１】
0006916285.tif 000288
ＤＭＳＯ（２．０μＬ）中の２−クロロ−６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（７２．０ｍｇ、０．１４２６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（７２．０ｍｇ、０．４８１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２０．０ｍｇ、０．８６８３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、６−［３−（２，２−ジシクロプロピルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３３．６ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２７８４４、実測値５８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．３８（ｍ，４Ｈ），０．３１−０．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０５３８】
６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３８）の合成
【化２６２】
0006916285.tif 000289
【０５３９】
３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール
【化２６３】
0006916285.tif 000290
脱水ＴＨＦ（２．０００ｍＬ）中の３，３−ジシクロプロピルプロパン酸（２００ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、氷／水浴中で水素化リチウムアルミニウム（８４５．０μＬの２Ｍ、１．６９０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加えた。混合物を室温に徐々に温め、１６時間攪拌した。フラスコを氷浴中で再冷却し、水（７０．０μＬ、３．８８６ｍｍｏｌ）（ゆっくり）、次いで、ＮａＯＨ（７０．０μＬの６Ｍ、０．４２００ｍｍｏｌ）、その後、水（２００μＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）で順次クエンチし、混合物中の白色粒状固体を得た。この混合物に、無水硫酸マグネシウムを加え、１０分間攪拌した。得られた白色不均一混合物を、セライトを介して濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール（１４０ｍｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１４０．１２０１２、実測値１４１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５分。
【０５４０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２６４】
0006916285.tif 000291
脱水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の３，３−ジシクロプロピルプロパン−１−オール（１４０．０ｍｇ、０．９９８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１８５．０ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（２７８ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下でＤＩＡＤ（２００．０μＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温にゆっくり温め、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、８３％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０６．１９４３４、実測値３０７．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８１分。
【０５４１】
ステップ２：３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２６５】
0006916285.tif 000292
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８３２２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３２５．０μＬ、４．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（トリフルオロａＣｅｔａｔｅ塩）を無色油として得て、これをさらに精製せずに次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０６．１４１９、実測値２０７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分。
【０５４２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２６６】
0006916285.tif 000293
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．８８６７ｍｍｏｌ）、３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２６６．０ｍｇ、０．８３０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２０ｍｇ、０．１７８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、７１％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１７．１８１９２、実測値４１８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２８分。
【０５４３】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］  ピリジン−３−カルボン酸
【化２６７】
0006916285.tif 000294
トリフルオロ酢酸（５００．０μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（２４５．０ｍｇ、０．５８６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＴＨＦ中に溶解させ、真空下で濃縮し、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０４ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。これを次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６１．１１９３２、実測値３６２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４７−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７５−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３９（ｍ，４Ｈ），０．３５−０．２６（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０５４４】
ステップ５：２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６８】
0006916285.tif 000295
ＴＨＦ（１．０００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３０．０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間攪拌した。その後、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（３０．０ｍｇ、０．１７１２ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（３０．０μＬ、０．２００６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、９８％）を得た。これを次の反応でそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１８．１５０３、実測値５１９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７８分。
【０５４５】
ステップ６：６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６９】
0006916285.tif 000296
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１３４９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（７０．０８ｍｇ、０．４６８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１２．０ｍｇ、０．８１０４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５ｍＭのＨＣｌ中の５０〜９９％のアセトニトリルの二重勾配ランによる逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて精製し、６−［３−（３，３−ジシクロプロピルプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３４．７ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９５．２９４０７、実測値５９６．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７３−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３８（ｍ，４Ｈ），０．３９−０．２７（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．１６−０．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０５４６】
６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２２）の合成
【化２７０】
0006916285.tif 000297
【０５４７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２７１】
0006916285.tif 000298
無水トルエン（２ｍＬ）中のシクロプロパノール（３０．８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，３−ジヒドロ−３−オキソピラゾール−１−カルボキシレート（９７．７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３９．３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１２２．２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで１分間パージし、周囲温度で３０分間攪拌した。その後、反応溶液を１１０℃でさらに５時間加熱した後、それを周囲温度に冷却した。溶液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン及び酢酸エチル、０〜１０％の酢酸エチル勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２２４．１１６、実測値２２５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．３８分。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０５４８】
ステップ２：３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール
【化２７２】
0006916285.tif 000299
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６６７ｍｇ、０．３８ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で３時間攪拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、エーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮し、３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾールを淡黄色油として得た。得られた粗生成物を次ステップで直接使用した。
【０５４９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化２７３】
0006916285.tif 000300
粗製の３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール（７３ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１５９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。反応溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。反応溶液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン及びジクロロメタン、０〜１００％のジクロロメタン勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（１５３ｍｇ、７８％）を粘着性油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３５．１０４、実測値３３６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：６．８４分。
【０５５０】
ステップ４：２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【化２７４】
0006916285.tif 000301
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５１９ｍｇ、０．３５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。その後、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）を加え、全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を、ヘキサン及びエーテル（１０ｍＬ、ヘキサン／エーテル、１９／１）の混合物中で懸濁させて、超音波処理し、濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−６−（３−シクロプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸（１２２ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７９．０４１、実測値２７９．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：４．４３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ），１３．６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０５５１】
ステップ５：２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７５】
0006916285.tif 000302
ＤＭＦ中の（０．５ｍＬ）２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８９３９ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−スルホンアミド（２４ｍｇ、０．１４８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８３７ｍｍｏｌ）を組み合わせ、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水ｓ、ＨＣｌ、２５〜７５％のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）上で精製し、２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）を得た。次ステップで直接使用した。
【０５５２】
ステップ６：６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７６】
0006916285.tif 000303
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（２０ｍｇ、０．１３３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０ｍｇ、０．１９７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４１ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水、ＨＣｌ、２５〜７５％のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）上で精製し、６−［３−（シクロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８．３ｍｇ、１８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９９．２００１６、実測値５００．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｓ，４Ｈ）。
【０５５３】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２６）の合成
【化２７７】
0006916285.tif 000304
【０５５４】
ステップ１：スピロ［２．２］ペンタ−１−イル−メタノール
【化２７８】
0006916285.tif 000305
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（８８８ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のスピロ［２．２］ペンタン−１−カルボン酸（１．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。反応物を５０℃に１６時間加熱した。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過し、濃縮し、スピロ［２．２］ペンタ−１−イル−メタノール（７９３ｍｇ、５２％）を油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値９８．１５、実測値９８．８（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．５４分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ０．５８−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．９１−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９８，６．３７Ｈｚ，２Ｈ）
【０５５５】
ステップ２：３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７９】
0006916285.tif 000306
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の粗製のスピロ［２．２］ペンタ−１−イル−メタノール（９６６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製の混合物を、１０〜２０％のヘキサン−ジエチルエーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、４４％）を透明な油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６４．３３、実測値２６５．１（Ｍ＋１）＋  。保持時間：３．３６分。
【０５５６】
ステップ３：３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２８０】
0006916285.tif 000307
３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で乾燥濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）で２回共沸混合し、粗製の３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．８７ｇ、５１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１６４．０９、実測値１６４．６（Ｍ＋１）＋。保持時間：２．１１分。
【０５５７】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
【化２８１】
0006916285.tif 000308
粗製の３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．８７ｇ、４．５４ｍｍｏｌと仮定）に、２，６−ジクロロニコチン酸メチル（９３５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、少量のブラインを含有する水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗製の反応混合物を、０〜１５％のヘキサン：ジエチルエーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（１．０２ｇ、６７％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３３．０９、実測値３３３．９（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．８５分。
【０５５８】
ステップ５：２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸
【化２８２】
0006916285.tif 000309
２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル（９９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）に、水（６ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、次いで、水酸化リチウム（２８５ｍｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍ塩酸塩（１２ｍＬ）を加えた。形成された白色固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタ−１−イルメトキシ）−ピラゾール−１−イル］−ニコチン酸（９２７ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１９．０７、実測値３２０．０（Ｍ＋１）＋。保持時間：３．２５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．７６−０．８８（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０、３．３、Ｈｚ，２Ｈ）６．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５９】
ステップ６：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８３】
0006916285.tif 000310
２−クロロ−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（およそ５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で組み合わせ、１時間攪拌した。この時点で、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ７０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質をさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７６．１０３３６、実測値４７７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０５６０】
ステップ７：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８４】
0006916285.tif 000311
２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ７０．６３ｍｇ、０．４７１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ１０８．７ｍｇ、０．７８６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した。固体が形成され、水性液体をデカントした。固体を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（スピロ［２．２］ペンタン−２−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、４０．１９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５５３．２４７１３、実測値５５４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分。
【０５６１】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２７）の合成
【化２８５】
0006916285.tif 000312
【０５６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２８６】
0006916285.tif 000313
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メタノール（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル（０．５０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温にゆっくり温め、３日間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８２．１３７９７、実測値２８３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６５分。
【０５６３】
ステップ２：３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化２８７】
0006916285.tif 000314
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５８７μＬ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を５時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（０．２８ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１８２．０８５５４、実測値１８３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３９分。
【０５６４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２８８】
0006916285.tif 000315
ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中の３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９３．１２５５５、実測値３９４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分。
【０５６５】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２８９】
0006916285.tif 000316
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（９７８μＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をアセトニトリル中に溶解させた。溶媒を蒸発させて、２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．４３ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３７．０６２９６、実測値３３８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６３分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６６】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９０】
0006916285.tif 000317
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間攪拌し、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（およそ５５ｍｇ、５４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を１Ｍクエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１８ｇ）を得た。物質を次ステップにそのまま引き継いだ。
【０５６７】
ステップ６：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９１】
0006916285.tif 000318
ＤＭＳＯ（１．５１５ｍＬ）中の粗製の２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３０３１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１３６．１ｍｇ、０．９０９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ２５１．４ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（３０％〜９９％のアセトニトリル／水（５ｍＭのＨＣｌ））によって精製し、Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［（３−フルオロ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、２９％）を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５７１．２３７７３、実測値５７２．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６８】
（Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物２８）の合成
【化２９２】
0006916285.tif 000319
【０５６９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２９３】
0006916285.tif 000320
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル  メタノール（１．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）（Ｍｅｉｊｅｒｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＨｅｍ．２００２，４８５−４９２）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を除去し、反応物を１５時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、４９％収率）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９０．１６３０６、実測値２９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分。
【０５７０】
ステップ２：３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化２９４】
0006916285.tif 000321
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４ｇ、９１％収率）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９０．１１０６１、実測値１９１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。
【０５７１】
ステップ３：２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
【化２９５】
0006916285.tif 000322
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中の３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、エチル２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１．１５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（１．３９ｇ、７５％収率）を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７３．１１９３２、実測値３７４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０５７２】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化２９６】
0006916285.tif 000323
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（１．３９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．５ｍＬの１Ｍ溶液、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、水を加えた。反応物を氷浴中で冷却し、塩酸（７．５ｍＬの１Ｍ溶液、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−６−［３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．１６ｇ、８２％収率）を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４５．０８８、実測値３４６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７３分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，２Ｈ）
【０５７３】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２９７】
0006916285.tif 000324
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１９．０ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（１１．１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ＣＤＩ（１．０ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）をさらに加え、１時間攪拌した。活性化したエステルに、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（１２．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、ＤＢＵ（１２．３ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物に、水（５００ｍＬ）中のクエン酸（６１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡＣ（１．０Ｌ）で希釈し、水性相を１Ｍ塩酸で約ｐＨ１にさらに酸性化した。有機相を分離し、３００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、セライト上で濾過し、真空下で濃縮した。生成物を８０ｍＬのＥｔＯＨを用いて結晶化し、温めた。溶液に５０ｍＬの水を曇点に加えた。溶液を均一になるまで温め、周囲温度で１６時間静置し、オフホワイト固体を得た。混合物に、２００ｍＬの５０％の水性ＥｔＯＨを加え、スラリーを濾過した。固体を２００ｍＬの５０％の水性ＥｔＯＨで２回洗浄し、３時間空気乾燥させた後、真空中で４５℃にて２４時間乾燥させて、オフホワイト固体の２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２５．４９ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０２．１１９、実測値５０３．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０５７４】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化２９８】
0006916285.tif 000325
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２．０ｇ、３．９７６ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１３０℃で２０時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷水（１００ｍＬ）中のＨＣｌの急速攪拌溶液（７ｍＬの６Ｍ、４２．００ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、オフホワイトスラリーを得た。沈殿物を回収し、１０ｍＬの水で３回洗浄した。固体を１時間空気乾燥させた。固体を５０ｍＬのＥｔＯＡＣ中に溶解し、水を除去した。溶媒を真空で除去した、油をアセトニトリル中に溶解し、粗生成物を、５〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する４１５ｇのＩＳＣＯ逆相カラム上でクロマトグラフィーに供した。生成物画分を回収し、真空下で濃縮し、オフホワイト泡の（Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（１．８ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５７９．２６２７６、実測値５８０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７５−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０５７５】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３１）の合成  
【０５７６】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９９】
0006916285.tif 000326
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２０００ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ４２．１６ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で組み合わせ、２時間攪拌した。この時点で、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（およそ３２．２４ｍｇ、０．２０００ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ１０１．４ｍｇ、９９．６１μＬ、０．６６５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０６．０７５０７、実測値５０７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０５７７】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化３００】
0006916285.tif 000327
２−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３８１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ６２．００ｍｇ、０．４１４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ９５．４３ｍｇ、０．６９０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８３．２１８９、実測値５８４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０７分。
【０５７８】
（Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（化合物２９）の合成
【化３０１】
0006916285.tif 000328
【０５７９】
ステップ１：メチル−ｄ３  ４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノエート−３，３−ｄ２
【化３０２】
0006916285.tif 000329
磁性攪拌子、窒素ライン、及び加熱マントル付きのＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた５００−ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ニトロプロパン（３４．３ｇ、３８５ｍｍｏｌ）、ｄ８−メタクリル酸メチル（５０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を充填し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．４７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた際に、周囲温度で攪拌した。反応溶液を、２０〜４０℃に発熱させ、加熱または冷却せずに１６時間攪拌した。反応は一部だけ完了（ＨＰＬＣ）したので、溶液を８０℃で４時間温めた。反応混合物をＭＴＢＥ（１７０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮し（６０℃で２９’’Ｈｇ）、溶媒及びあらゆる残留出発物質を除去し、生成物を淡黄色油（７５ｇ、９９％）として得た。それを蒸留によってさらに精製せずに次ステップで使用した。
【０５８０】
ステップ２：メチル−ｄ３（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノエート−３，３−ｄ２
【化３０３】
0006916285.tif 000330
オーバーヘッド機械式撹拌器、窒素ライン及び加熱マントル付きのＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた５Ｌの３つ口丸底フラスコに、メチル−ｄ３  ４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノエート−３，３−ｄ２（７５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）及び２０００ｍＬのｐＨ７．５  Ｎａ−リン酸緩衝液（０．８Ｍ）を充填した。これに、ＲｈｉｚｏｍｕＣｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ由来のリパーゼ（シグマＬ４２７７、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ社製のパラターゼ）（０．５体積）を加え、３０℃で２５時間攪拌した。キラルＨＰＬＣ（ＡＤＨ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１．０ｍＬ／分、９８％ヘプタン／２％ＩＰＡ）により、９９．８／０．２の比率のエナンチオマーを示す。反応混合物をＭＴＢＥ（毎回１Ｌ）で２回抽出した。任意のエマルションを含む有機が、抽出中に形成された。組み合わせた有機物を、炭酸水素ナトリウムの水溶液（５体積）、ブライン（５体積）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で濃縮し、所望の生成物であるメチル−ｄ３（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノエート−３，３−ｄ２を淡黄色油（３２．５ｇ、４３％収率）として得た。
【０５８１】
ステップ３：（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−２−オン−４，４−ｄ２
【化３０４】
0006916285.tif 000331
高圧容器（パールシェーカーボトル、５００ｍＬ）を窒素下でパージし、維持した。容器を、脱イオン水で（３回）すすぎ、湿潤ラネー（登録商標）２８００Ｎｉ（６．１ｇ）、メチル−ｄ３（Ｓ）−４−メチル−２−（メチル−ｄ３）−４−ニトロペンタノエート−３，３−ｄ２（３２．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、エタノール（２９０ｍＬ）を順次充填した。容器を密封し、排気／Ｎ２で（３回）充填した。攪拌せずに、容器を排気し、Ｈ２（３０ｐｓｉ）で充填した。内容物を６０℃に加熱しながらパールボトルを振動し、Ｈ２圧を３０ｐｓｉで８時間維持した。容器を排気／Ｎ２で充填（３回）し、内容物を真空濾過（セライトパッド；Ｎ２ブランケット）で除去した。フラスコ／濾過パッドをエタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。最終洗浄後、溶媒で湿った濾過ケーキを別の受容器に移し、廃棄用の水で覆った。注：触媒を決して完全に乾燥させるべきではない（濾過プロセスを通して湿りを保つ）。ろ液と洗液を組み合わせ、濃縮し（４０℃／４０トル）、（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−２−オン−４，４−ｄ２を白色固体（２０ｇ、９２％）として得た。
【０５８２】
ステップ４：（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン塩酸塩
【化３０５】
0006916285.tif 000332
オーバーヘッド機械式撹拌器、窒素ライン及びＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、２０〜３６℃（混合熱）に温めたＴＨＦ（８０ｍＬ、４体積）中の水素化リチウムアルミニウムペレット（７．６ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ、６体積）中の（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−（メチル−ｄ３）ピロリジン−２−オン−４，４−ｄ２（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を約６０℃に上昇させながら、３０分かけて懸濁液に加えた。反応温度を還流近くまで上昇させ（約６８℃）、そこで１６時間維持した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、２００ｍＬ（１０体積）のＭＴＢＥで希釈した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１体積）を２時間かけて滴下して加えて、混合物をゆっくりクエンチした。注：活発な脱ガス（Ｈ２）が観察され、混合物が濃厚になり、薄まり、暗灰色の混合物が白色に変化する。添加が完了した後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過（セライトパッド）で除去し、酢酸エチル（４体積）で洗浄した。外部冷却及びＮ２ブランケットにより、ろ液と洗液を組み合わせ、温度を２０℃未満に維持しながら、ジオキサン中の無水４ＭのＨＣｌ（３８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の滴下添加で処理した。添加が完了した（２０分）後、得られた懸濁液を真空下で４５℃にて濃縮した。懸濁液を濃縮中にヘプタン（４体積）で２回充填した。懸濁液を３０℃未満に冷却し、固体をＮ２ブランケット下、濾過で回収した。固体を窒素吸引で乾燥させて、高真空下で４５℃にてさらに乾燥させて、（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン塩酸塩（１７．５ｇ、７５％）を得た。生成物はかなり吸湿性であるため、窒素下で操作した。
【０５８３】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３０６】
0006916285.tif 000333
２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２ｇ、３．８３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（２．０００ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（およそ２．６５４ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン（塩酸塩）（およそ１．４８５ｇ、９．５９８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを１３０℃で２８時間加熱した。反応混合物を冷却し、急速攪拌した氷水（６０．００ｍＬ）及び酢酸（およそ３．４５８ｇ、３．２７５ｍＬ、５７．５８ｍｍｏｌ）に注いだ。２０分間攪拌後、固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル中に溶解し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた物質をヘプタン中で加熱し、得られた固体を回収し、乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（０．８ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６０２．２７、実測値６０３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８２分。
【０５８４】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１３）の合成
【０５８５】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３０７】
0006916285.tif 000334
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７４９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３２６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００．０μＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（５３ｍｇ、０．３０２５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（５５μＬ、０．３６７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。これを次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２０．０９０７６、実測値５２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６８分。
【０５８６】
ステップ２：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３０８】
0006916285.tif 000335
２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２６８８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１２０ｍｇ、０．８０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７００．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去した。残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体を得た。Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９６ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９７．２３４５、実測値５９８．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｑ，Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８７】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３０）の合成
【化３０９】
0006916285.tif 000336
【０５８８】
ステップ１：２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル
【化３１０】
0006916285.tif 000337
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、２−ニトロプロパン（２６．５ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を６５℃に加熱し、加熱を止め、２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸メチル（２５ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その後、熱を８０℃に戻した。１時間加熱後、加熱を止め、反応物を室温で一晩攪拌し、８０℃でさらに２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化水素（２×１２５ｍＬ）、二炭酸塩水溶液（１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。反応生成物の混合物を、５５〜６０％で溶出する０〜６０％のヘキサン：エーテル中の３３０ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル（２９．６８ｇ、６０％）を淡緑色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０５．２１、実測値２０６．１（Ｍ＋１）＋。保持時間：１．６７分。
【０５８９】
ステップ２：３−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【化３１１】
0006916285.tif 000338
２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル（４．４５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、絶対エタノール（６０ｍＬ）、次いで、ラネーニッケル（１．７ｇ、約１５重量％）に加えた。反応物を２ｂａｒのＨ２下で６０℃にて一晩加熱した。ラネーニッケル（１．０ｇ、約５０重量％）をさらに加え、反応物を５ｂａｒのＨ２下で６０℃にて３．５時間加熱した。この時点で、２−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−ニトロ−ペンタン酸メチルエステル（３．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、Ｈ２を補充して、５ｂａｒを維持しながら、反応物を７２時間加熱した。反応物を、セライトを介して濾過し、メタノールで洗浄した。粗反応物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、０〜１０％のジクロロメタン：１０％のメタノールで溶出し、３−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３．６９ｇ、６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２、１０．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５８、８．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５９０】
ステップ３：（５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール
【化３１２】
0006916285.tif 000339
水素化アルミニウムリチウム（３．９０ｇ、１０３．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で懸濁させた。その後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（３．６９ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を６５℃で４０時間加熱した。反応物を２−メチル−テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）で希釈した後、氷浴中で冷却し、飽和水性ロシェル塩（２００ｍＬ）を滴下して加えた。有機層を２−メチル−テトラヒドロフラン（２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、粗製の（５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（３．４７ｇ、１０４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １．０６−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５８、７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．３１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１０、５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．４８−３．７１（ｍ，１Ｈ）
【０５９１】
ステップ４：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン
【化３１３】
0006916285.tif 000340
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の（５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（３．０８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．３１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．３ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３．５時間攪拌した。反応物をクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗物質を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノールで溶出し、１５〜３５％のメタノールで溶出し、２回のカラム後に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン（３．８８ｇ、６７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４３．４７、実測値２４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５２分。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ−０．０５−０．１１（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝１８．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３、８．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４、６．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４８、７．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
ステップ５．２−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１４】
0006916285.tif 000341
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５７５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−［（５，５−ジメチルピロリジン−３−イル）メトキシ］−ジメチル−シラン（およそ４２．０７ｍｇ、０．１７２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（およそ３９．８０ｍｇ、０．２８８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６００．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を１Ｍクエン酸溶液と酢酸エチルの間に画分し、有機物を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値７２７．３１５９、実測値７２８．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９４分。
【０５９３】
ステップ６．Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１５】
0006916285.tif 000342
２−［４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＢＡＦ（およそ２８８．０μＬの１Ｍ、０．２８８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めた。反応混合物を１時間攪拌した後、酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８．７ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１３．２２９４３、実測値６１４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８１分。
【０５９４】
Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３９）の合成
【化３１６】
0006916285.tif 000343
【０５９５】
ステップ１：４−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）スルホニル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化３１７】
0006916285.tif 000344
４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（５０８ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）スルフィニルオキシナトリウム（８１０ｍｇ、４．６５１ｍｍｏｌ）、銅（１＋）（ヨウ化物イオン（１））（１．３１ｇ、６．８７８ｍｍｏｌ）を、脱ガスＤＭＳＯ（３．０４８ｍＬ）中で組み合わせた。窒素を、反応物を通じてさらに５分間バブリングした後、それを密封し、８０℃に加熱した。反応物を４８時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈した。濃厚な沈殿物が形成され、濾過し、廃棄した。層を分離し、有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）スルホニル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２９７ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９０．０５７２５、実測値２９１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３２分。
【０５９６】
ステップ２：１−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化３１８】
0006916285.tif 000345
【０５９７】
ステップ１：
４−（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）スルホニル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２９７ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、メタノール中の２５％のＮａＯＭｅ（２２０μＬの２５％ｗ／ｖ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌し、蒸発させた。ヘキサンを加え、混合物を再蒸発させた。
【０５９８】
ステップ２：
ステップ１からの生成物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３８ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌した。反応混合物を、メタノール中のアンモニアの氷浴冷却溶液（１．５ｍＬの７Ｍ、１０．５０ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を次ステップでさらに精製せずに使用した。１−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２１９．０３１３７、実測値２２０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．２分。
【０５９９】
ステップ３：４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化３１９】
0006916285.tif 000346
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（およそ１８６．２ｍｇ、０．５０１８ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ８１．３７ｍｇ、０．５０１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で組み合わせ、室温で３時間攪拌した。反応混合物に、１−メチル−４−スルファモイル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．５０１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（およそ７６．３９ｍｇ、７５．０４μＬ、０．５０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物をさらに精製せずに次ステップに引き継いだ。４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１７８ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６４．０８０５７、実測値５６５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６７分。
【０６００】
ステップ４：Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２０】
0006916285.tif 000347
【０６０１】
ステップ１：
４−［［２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニル］スルファモイル］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．２５６７ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（およそ１．２８３ｍＬの２Ｍ、２．５６７ｍｍｏｌ）中に溶解し、４時間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチした後、酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。
【０６０２】
ステップ２：
ステップ１から得られたアルコールを、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ７６．８４ｍｇ、０．５１３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ１０６．４ｍｇ、０．７７０１ｍｍｏｌ）と共に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍクエン酸溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗製の反応混合物を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物はＮＭＰを含有したため、生成物を、５ｍＭの水性ＨＣｌ中の１０〜９９％のアセトニトリルの勾配を利用したＬＣ／ＭＳによってさらに精製した。所望の画分を酢酸エチルで抽出した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１３．２２９４３、実測値６１４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０３】
（７Ｓ）−７，９，９−トリメチル−２−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロド［２，３−ｄ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−５−オン（化合物５７）の合成
【０６０４】
ステップ１：６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３２１】
0006916285.tif 000348
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３８９ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（およそ８１．８６ｍｇ、０．５３８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で組み合わせた。（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ２４２．０ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加えた後、微粉砕した炭酸カリウム（およそ２２３．５ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にキャップを付け、１５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１２グラムのシリカゲルカラム上で４０分かけて０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮し、６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５４ｍｇ、６５％）を白色発泡固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４０．２０３５２、実測値４４１．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分。
【０６０５】
ステップ２：（７Ｓ）−７，９，９−トリメチル−２−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロド［２，３−ｄ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−５−オン
【化３２２】
0006916285.tif 000349
６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１３５ｍｍｏｌ）、水（２０μＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．２３１６ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（５ｍｇ、０．００４４５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８７２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を２３Ｗコンパクト蛍光光源下に５時間置いた。光源から十分な熱を発生させて、反応混合物を約４０℃に温めた。粗製の混合物を、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（７Ｓ）−７，９，９−トリメチル−２−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロド［２，３−ｄ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−５−オン（２４．６ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３８．１８７８７、実測値４３９．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．２７分。
【０６０６】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３７）の合成
【化３２３】
0006916285.tif 000350
Ｎ−メチルピロリジノン（１０．００ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（２．０００ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２ｇ、３．８３９ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１．３２２ｇ、８．８３０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（およそ２．６５４ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１３０℃で４０時間加熱した。反応懸濁液を周囲温度に冷却し、氷水（１００．０ｍＬ）中のＨＣｌの急速攪拌溶液（およそ８．９５８ｍＬの６Ｍ、５３．７５ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、オフホワイトスラリーを得た。沈殿物を回収し、１０ｍＬの水で３回洗浄した。固体を１時間空気乾燥させた。粗製の固体を、熱いイソプロピルアルコール（３０．００ｍＬ）中に溶解し、２時間置いた。固体を回収し、オフホワイト固体を２ｍＬの冷却イソプロピルアルコールで３回洗浄した。固体を１時間空気乾燥させた後、真空中で４５℃にて１８時間乾燥させ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１．４ｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９７．２３４５、実測値５９８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０７】
６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１７）の合成
【０６０８】
ステップ１：２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２４】
0006916285.tif 000351
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７４９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５３ｍｇ、０．３２６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で組み合わせ、（６００．０μＬ）及びバイアル（バイアル１）中で室温にて２時間攪拌した。その間、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．３３０７ｍｍｏｌ）を、別々のバイアル（バイアル２）中でアンモニア（２５０μＬの７Ｍ、１．７５０ｍｍｏｌ）（メタノール中）と組み合わせた。さらに２０分間攪拌後、蒸発によってバイアル２から揮発物を除去し、１ｍＬのジクロロメタンを固体残渣に加え、蒸発させた。その後、ＤＢＵ（６０μＬ、０．４０１２ｍｍｏｌ）をバイアル２に加え、（あらゆる残留塩化アンモニウムからアンモニアの除去を容易にするため）６０℃で５分間攪拌した。室温に冷却すると、１ｍＬのＴＨＦを加えた後、減圧下で蒸発させた。その後、バイアル１の内容物を、シリンジでバイアル２に加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。この物質を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１４２ｍｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５３４．１０６４、実測値５３５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７分。
【０６０９】
ステップ２：６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３２５】
0006916285.tif 000352
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０．２６５５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１１９ｍｇ、０．７９５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５３１．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水を加えた。１５分攪拌後、バイアルの内容物を沈殿させて、液体部分をピペットで除去し、残りの固体を２０ｍＬの酢酸エチルで溶解した後、１５ｍＬの１Ｍクエン酸で洗浄した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体を得た。６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１１．２５０２、実測値６１２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分。
【０６１０】
（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（化合物３）
【化３２６】
0006916285.tif 000353
２−クロロ−Ｎ−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．２７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン（塩酸塩）（４．８８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を酢酸エチル（３０体積）と１Ｍクエン酸溶液（ｐＨ４〜５）の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン中の０〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した後、ＭＴＢＥ／ジクロロメタン（２：１）で粉砕した。得られた固体を１００ｍＬの丸底フラスコに移し、室温で４日間乾燥させて、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２．６ｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８８．６６、実測値５８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２０．２分（３５分ラン）。
【０６１１】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１１）の合成
【化３２７】
0006916285.tif 000354
【０６１２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３２８】
0006916285.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（およそ１．３２０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（およそ３．１８９ｇ、２．８１７ｍＬ、１２．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０．４０ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を氷浴中で冷却した。混合物に、ＤＩＡＤ（およそ２．５０７ｇ、２．４４１ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に１６時間温めた。混合物を蒸発させて、得られた物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８０．１０３５、実測値２８１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６２分。
【０６１３】
ステップ２：３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３２９】
0006916285.tif 000356
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．１３７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（およそ８．１３８ｇ、５．４９９ｍＬ、７１．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０．００ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した後、蒸発させて、固体にした。固体を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分画した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を乾燥させて、３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．２４ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１８０．０５１０４、実測値１８０．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３７分。
【０６１４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化３３０】
0006916285.tif 000357
ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（およそ１．４３３ｇ、５．７７４ｍｍｏｌ）、３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．０４ｇ、５．７７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ９５７．６ｍｇ、６．９２９ｍｍｏｌ）（磨り潰したて）を、無水ＤＭＳＯ（２８．６６ｍＬ）中で組み合わせた。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（およそ１２９．６ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。得られた固体を回収し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン中に溶解し、少量の水性層を除去した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８１ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９１．０９１０６、実測値３９２．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８４分。
【０６１５】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ノルボルナン−２−イル］オキシピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３３１】
0006916285.tif 000358
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８１ｇ、４．６２０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（１８ｍＬ）中で組み合わせ、４０℃で３時間加熱した。反応物を蒸発させて、乾燥させて、得られた固体をヘキサンから再蒸発させた。固体をさらに乾燥させて、２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１．５５ｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３５．０２８４４、実測値３３６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分。
【０６１６】
ステップ５：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３３２】
0006916285.tif 000359
【０６１７】
ステップ１：スルホンアミド形成
１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（およそ９７．４２ｍｇ、０．５００５ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニア（およそ２９８．０μＬの７Ｍ、２．０８６ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で３０分間攪拌した。混合物を蒸発させて、乾燥させて、ジクロロメタンから再蒸発させた。固体を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＤＢＵ（およそ２１１．６ｍｇ、２０７．９μＬ、１．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間攪拌し、反応からいずれか残りのアンモニアを解放した。
【０６１８】
ステップ２：
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４１７１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ８５．３６ｍｇ、０．５２６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２５０ｍＬ）中で組み合わせ、２時間攪拌した。この時点で、混合物を、ステップ１からのスルホンアミド混合物に加えた。ＤＢＵ（およそ２１１．６ｍｇ、２０７．９μＬ、１．３９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３０分間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９６ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９２．０５９４５、実測値４９３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分。
【０６１９】
ステップ６：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３３３】
0006916285.tif 000360
２−クロロ−Ｎ−メチルスルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（およそ１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５００．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した。固体が形成され、水性液体をデカントした。固体を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２９ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６９．２０、実測値５７０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｑｔ，Ｊ＝１１．５、５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２０】
Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１２）の合成
【０６２１】
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３３４】
0006916285.tif 000361
２−クロロ−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．４４９９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ９２．０７ｍｇ、０．５６７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．３４８ｍＬ）中で組み合わせ、２時間攪拌した。この時点で、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ７８．８３ｍｇ、０．４４９９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ２２８．４ｍｇ、２２４．４μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３０分間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２１６ｍｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９２．０５９４５、実測値４９３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分。
【０６２２】
ステップ２：Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３３５】
0006916285.tif 000362
２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（およそ１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５００．０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した。固体が形成され、水性液体をデカントした。固体を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍクエン酸溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６９．２０、実測値５７０．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８９分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｑｔ，Ｊ＝１１．５、５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２３】
６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４８）の合成
【化３３６】
0006916285.tif 000363
【０６２４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３３７】
0006916285.tif 000364
ジシクロプロピルメタノール（およそ４６８．９ｍｇ、４．１８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．８００ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（およそ１．２９６ｇ、４．９４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１９．００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（およそ９９８．９ｍｇ、９５６．８μＬ、４．９４０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加え、反応混合物を１時間の間に室温にゆっくり温めた後、室温で１６時間攪拌し、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その後、残りの油を６０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。その後、粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの０〜４０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（４８３ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２７８．１６３０６、実測値２７９．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ）δ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．１、０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．１、０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ），１．２３−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．２７（ｍ，８Ｈ）。
【０６２５】
ステップ２：３−（ジシクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３３８】
0006916285.tif 000365
１，２−ジメトキシエタン（５．８７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）に、水（２．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５３７ｍｇ、５．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、スクリューキャップバイアル中で９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水性層を２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮し、無色油を得た。これを次ステップでさらに精製せずに使用した。３−（ジシクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１７８．１１０６１、実測値１７９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３２分。
【０６２６】
ステップ３：２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３３９】
0006916285.tif 000366
丸底フラスコに、３−（ジシクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２２６ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）（モルタル中で磨り潰したて）及び無水ＤＭＦ（２．１００ｍＬ）を窒素下で充填した。ＤＡＢＣＯ（２６ｍｇ、０．２３１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。物質に、ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルの勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、白色固体；２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６１．１１９３２、実測値３６２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４８−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０６２７】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３４０】
0006916285.tif 000367
ＴＨＦ（３５．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（およそ１３．８２ｍＬの２Ｍ、２７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４５分間攪拌した。混合物をＨＣｌ（およそ２７．６４ｍＬの１Ｍ、２７．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて酸性化し、混合物をＥｔＯＡＣ（１２５ｍＬ）で抽出した。水性相を分離し、有機相を７５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物は、オフホワイト固体であり、さらに精製せずに使用した。２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４．５ｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３３３．０８８、実測値３３４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０６２８】
ステップ５：２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化３４１】
0006916285.tif 000368
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（４．５ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）に、ＣＤＩ（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。活性化エステルに、１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（２．６ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、ＤＢＵ（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物に、水（９０ｍＬ）中のクエン酸（１０．４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡＣ（１２０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出する１２０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（５．３ｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９０．１１９、実測値４９１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５７分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０６２９】
ステップ６：６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３４２】
0006916285.tif 000369
ＮＭＰ（２５ｍＬ）及び１，２−ジエトキシエタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（５．２ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（３．６５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７．３２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１３０℃で２０時間加熱した。反応懸濁液を周囲温度に冷却し、氷水（１５０ｍＬ）中のＨＣｌ（１８ｍＬの６Ｍ、１０８ｍｍｏｌ）の急速攪拌溶液にゆっくり加え、オフホワイトスラリーを得た。沈殿物を回収し、１０ｍＬの水で３回洗浄した。固体を１時間空気乾燥させた。固体を１５０ｍＬのＥｔＯＡＣ中に溶解し、１００ｍＬの１ＭのＨＣｌ及び１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮し、オフホワイト固体を得た。固体を２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、５〜１００％のアセトニトリル／水で溶出する４１５ｇのＩＳＣＯ逆相カラム上でクロマトグラフィーに供した。生成物画分を回収し、真空下で濃縮した。生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出する８０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラム上で再びクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を回収し、真空下で濃縮し、オフホワイト固体を得た。固体を真空下で４５℃にて４時間乾燥させ、６−［３−（ジシクロプロピルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（４．１ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６７．２６２７６、実測値５６７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０６分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１１．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５６−０．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０６３０】
６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２３）の合成
【化３４３】
0006916285.tif 000370
【０６３１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３４４】
0006916285.tif 000371
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメタノール（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（０．４２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル（０．４９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温にゆっくり温め、３日間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０〜４０％の酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレートを無色油（０．４０ｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２６４．１５、実測値２６５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７９分。
【０６３２】
ステップ２：３−（｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３４５】
0006916285.tif 000372
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５８３μＬ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を４時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、３−（｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メトキシ）−１Ｈ−ピラゾールを無色油（０．２３ｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１６４．０９、実測値１６５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４５分。
【０６３３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート
【化３４６】
0006916285.tif 000373
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、水、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（０．４５ｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７５．１３、実測値３７６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９３分。
【０６３４】
ステップ４：６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸
【化３４７】
0006916285.tif 000374
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をアセトニトリル中に溶解させた。溶媒を蒸発させて、６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸を無色固体（０．３８ｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１９．０７、実測値３２０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）。
【０６３５】
ステップ５：６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化３４８】
0006916285.tif 000375
ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、０．３７５３ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（およそ７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間攪拌し、１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（およそ６８ｍｇ、６７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を１Ｍ水性クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、粗製の６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（０．１９ｇ、１０６％）を得た。これを次ステップでそのまま使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７６．１０、実測値４７７．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６８分。
【０６３６】
ステップ６：６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３４９】
0006916285.tif 000376
ＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）中の６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（およそ０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（およそ３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（３０％〜９９％のアセトニトリル／水（５ｍＭのＨＣｌ））によって精製し、６−［３−（３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５５３．２５、実測値５５４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１１分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０６３７】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物５６）の合成
【化３５０】
0006916285.tif 000377
【０６３８】
ステップ１：１−シクロプロピルシクロプロパノール
【化３５１】
0006916285.tif 000378
エーテル（４５０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸メチル（７５ｇ、７４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５５．３ｍＬ、１８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に２時間かけて、臭化エチルマグネシウム（１．６Ｌの１Ｍ、１．６０ｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加は発熱をもたらし、添加速度を監視し、冷却浴を用いて制御した。反応温度を添加中に２１〜２６℃の間に保った。混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌した。２時間後、混合物をアセトン／ドライアイス浴を用いて−５℃に冷やし、硫酸（９７０ｇの１０％ｗ／ｗ、９９０ｍｍｏｌ）でゆっくりクエンチした。反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、クエンチ中に反応容器を０℃未満に保った。クエンチが進むと、灰色／紫色固体が形成される。水性硫酸を完全に添加後、固体は決して溶液にはならなかった。混合物を０℃で１時間攪拌した。沈殿物を、ミディアムフリットを用いてセライトを介して濾過し、沈殿物をジエチルエーテル（９００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、有機相をブライン（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、セライト上で濾過し、溶媒を１００トルで真空下にて蒸発させ、水浴を２０℃で設定した。粗生成物を−２３℃で一晩保存し、さらに精製せずに使用した。１−シクロプロピルシクロプロパノール（６１ｇ、８３％）は、約５０％の溶媒（ＴＨＦ及びｉＰｒＯＨ）を含むことが分かり、次ステップでそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．３２（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６３９】
ステップ２：１−ブロモ−１−シクロプロピル−シクロプロパン
【化３５２】
0006916285.tif 000379
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５６．１ｇ、２１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のブロミン（１１．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を−１０℃でさらに１５分間攪拌した。その後、反応物を−３０℃に冷却し、ピリジン（３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。１−シクロプロピルシクロプロパノール（２０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７．３ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を−１５℃から−２０℃の間を維持しながら、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を滴下して加えた。３０分後、添加を完了し、反応物を室温に徐々に温めた。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、多少の生成物が示された。反応物を４０℃で一晩攪拌した。ＧＣＭＳ分析により、８９％の生成物が示された。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。反応物を１０分間攪拌した後、相を分離した。有機相を、１ＭのＨＣｌ（１０２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）できれいに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し（３０℃／ハウス真空約３００トル）、ほとんどのＤＣＭを除去した。粗製の反応混合物をフラッシュ蒸留（４０℃／２０トル）し、生成物（およそ５０ｇ）を得た。固体残渣（Ｐｈ３ＰＯ及び生成物）を再加熱し、蒸留し（５０〜６０℃／２０トル）、６０．４ｇを得た。上記の全てを組み合わせ、ＤＣＭですすいだ後、濃縮し、２１．５ｇ（６５％収率）の濁った無色液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．３０（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０６４０】
ステップ３：シクロプロピリデンシクロプロパン
【化３５３】
0006916285.tif 000380
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１６．７ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中で室温にて攪拌した。１−ブロモ−１−シクロプロピル−シクロプロパン（２０．０ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応は直ちに黒く、次いで、茶色に変わった。反応は、やや発熱した（氷水浴を用いて、温度を１８℃〜２２℃に維持した）。１０分後、添加を完了した。氷水浴を除去し、反応物を室温で攪拌した。９０分後、１Ｈ  ＮＭＲ分析により、反応がほぼ完了したことが示された。反応混合物を、バルブトゥーバルブ蒸留を用いて真空蒸留した。４０〜１００トルの間で６０℃〜８０℃にて蒸留を行った。蒸留物を受容器中でゆっくり回収し、１８．２ｇ（オレフィン／ｔ−ＢｕＯＨの組み合わせについて、約９５％）の無色液体を得た。これを１Ｈ  ＮＭＲで分析し、ｔ−ＢｕＯＨと共に（７．２８グラムのオレフィン）を含んだ。蒸留物を水（５×１０ｍＬ）でさらに洗浄した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、反応相を分離し、各々を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、を蒸発させて、１７．３０ｇ（７．３０ｇの生成物を含有；７３％）を無色液体（溶液）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．１９（ｓ，８Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲにより、ＤＣＭ及び少量のｔｅｒｔ−ブタノールの存在が確認される。
【０６４１】
ステップ４：ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
【化３５４】
0006916285.tif 000381
窒素雰囲気下で０℃のＤＣＭ中の（１１０ｍＬ）シクロプロピリデンシクロプロパン（４９．５ｇ、６１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）（４．２ｇ、９．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃の混合物に、０．０２ｍＬ／分（１．２ｍＬ／時間）の添加速度に設定したシリンジポンプを用いて、２−ジアゾ酢酸エチル（１０６．８ｍＬ、１．０１６ｍｏｌ）を加えた。添加を８９時間続けた。粗製の反応混合物を、シリカプラグを介して濾過し、１５０ｍＬのＤＣＭで３回洗浄した。揮発物物質を真空で除去し、２０％のＤＣＭ、（Ｅ）−ブタ−２−エン二酸ジエチル及び（Ｚ）−ブタ−２−エン二酸ジエチルを含有する暗い黄色油を副生成物として得た。ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（１００ｇ、９７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６４２】
ステップ５：ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メタノール
【化３５５】
0006916285.tif 000382
氷浴で冷やしたジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７．８ｇ、２００．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（１０．７７ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を、添加中に穏やかな還流に温め、周囲温度で１時間攪拌し続けた。１Ｈ  ＮＭＲによると、反応は完了した。反応物を氷浴で冷やし、水（８．０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化ナトリウム（８．０ｍＬの２Ｍ、１６ｍｍｏｌ）、次いで、水（２４．０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）を加えてゆっくりクエンチした。淡黄色のスラリーをセライト上で濾過し、１５０ｍＬのＭＴＢＥで３回洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、８．８７ｇの透明な油を得た。｛ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル｝メタノール（８．８７ｇ、１１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．７、５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０６４３】
ステップ６：７−（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン
【化３５６】
0006916285.tif 000383
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素出入口を装着した。容器に、トリフェニルホスフィン（１０２．７ｍＬ、４４３．２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な無色の溶液が得られた。攪拌を完了し、冷却浴にアセトンを充填した。ポット温度が−１５℃になるまでドライアイスを少しずつ加えた。その後、添加漏斗に、１時間かけて滴下して加えたジクロロメタン（２２０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）中のブロミン（２２．８２ｍＬ、４４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。ドライアイスを添加中に少しずつ加え、ポット温度を−１５℃で維持した。添加が完了した後、淡黄色の懸濁液を、−１５℃で１５分間攪拌し続け、その時点で、懸濁液を−３０℃に冷却した。添加漏斗に、ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルメタノール（５０ｇ、４０２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５．８２ｍＬ、４４２．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）の溶液を充填した。その後、ポット温度を−３０℃で維持しながら、透明な淡黄色の溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。得られた透明な淡黄色の反応混合物を、−５℃のポット温度に徐々に温めた後、−５℃で１時間攪拌し続けた。アリコートを除去し、ヘキサンで希釈し、沈殿物の形成をもたらした。懸濁液を、セライトのプラグを介して濾過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し（２０℃の水浴温度）、透明な黄色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲによる分析により、出発物質は全く残っていないことが示された。反応完了は、３．７１ｐｐｍでの出発物質のダブレットの消失、及び３．４９ｐｐｍでの生成物のダブレットの出現によって決定された。反応混合物をヘキサン（２０００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物の形成をもたらした。懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、２０ｍｍ層のセライトを備えたガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し（２０℃の水浴温度）、多少の沈殿物が存在する黄色油を得た。油をヘキサンで希釈し、室温で１５分間静置した後、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し（２０℃の水浴温度）、７−（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２４．１３］ヘプタン（７０ｇ、９３％）を透明な黄色油（７０ｇ、０．３７４ｍｏｌ、９３％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ３．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１、５．１、４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８，３．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６４４】
ステップ７：２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルアセトニトリル
【化３５７】
0006916285.tif 000384
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、二次格納として用いた冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び窒素出入口を装着した。容器に、７−（ブロモメチル）ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン（３５ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（２４５ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な琥珀色の溶液が得られた。攪拌を完了し、ポット温度を１９℃で記録した。その後、容器に、固体として一度に加えたシアン化ナトリウム（１１．４６ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を充填し、暗色の溶液、及び１５分にわたって４９℃までの緩やかな発熱をもたらした。数分後、ポット温度が低下し始め、混合物を、室温で一晩（約１５時間）攪拌し続けた。暗色の反応混合物を、氷冷の飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチした後、分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で分画した。有機物を除去し、残留水性物質をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）上で乾燥させた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明な琥珀色のろ液を減圧下で濃縮し（２０℃の水浴温度）、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルアセトニトリル（２１ｇ、８４％）を透明な暗い琥珀色油（２１ｇ、０．１５８ｍｏｌ、８４％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０６４５】
ステップ８：２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル酢酸
【化３５８】
0006916285.tif 000385
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、水冷還流冷却器及び窒素出入口を装着した。その後、容器に、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルアセトニトリル（１０５ｇ、７８８．３ｍｍｏｌ）及びエチルアルコール（１．０５Ｌ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な琥珀色の溶液が得られた。攪拌を完了し、ポット温度を１９℃で記録した。その後、容器に、一度に加えた水酸化ナトリウム（５２５．５ｍＬの６Ｍ、３．１５３ｍｏｌ）を充填した。得られた透明な琥珀色の溶液を７０℃のポット温度に加熱し、条件を２４時間維持した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、エチルアルコールを除去した。残留水性物質を水（５００ｍｌ）で希釈した後、分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で分画した。有機物を除去し、残留水性物質をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。水性を除去し、６モルＨＣｌ溶液でｐＨを約ｐＨ１に調整した。得られた水溶液を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で分画した。有機物を除去し、残留水性物質をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム（２５０ｇ）上で乾燥させた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物の２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル酢酸（１０３ｇ、８６％）を透明な琥珀色油（１０３ｇ、０．６７６ｍｏｌ、８６％収率）として得た。これを静置して、固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２、３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、５．２、３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、５．２、３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．５０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．９、５．０、３．９、０．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６４６】
ステップ９：２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール
【化３５９】
0006916285.tif 000386
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器を、冷却浴、添加漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、及び窒素出入口装着した。容器に、水素化リチウムアルミニウム（６．４８３ｇ、１７０．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。その後、容器に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填した。攪拌を完了し、ポット温度を２０℃で記録した。混合物を室温で０．５時間攪拌し、ペレットを溶解させた。得られた灰色懸濁液のポット温度を２４℃で記録した。その後、冷却浴に、砕氷／水を充填し、ポット温度を０℃に低下させた。添加漏斗に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）中の２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イル酢酸（２０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、透明な淡琥珀色の溶液を１時間かけて滴下して加えた。添加完了後、得られた灰色がかった茶色懸濁液のポット温度を５℃で記録した。混合物を室温にゆっくり温め、室温で２４時間攪拌し続けた。懸濁液を、砕氷／水冷浴で０℃に冷却した後、水（６．４８３ｍＬ）、次いで、１５重量％の水酸化ナトリウム溶液（６．４８３ｍＬ）、次いで、最後に水（１９．４５ｍＬ）を非常にゆっくり滴下して加えることでクエンチした。得られた白色懸濁液のポット温度を５℃で記録した。懸濁液を、約５℃で３０分間攪拌し続けた後、２０ｍｍのセライト層を備えたガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×１５０ｍｌ）で置換洗浄した後、減圧下で１５分間乾燥させた。ろ液を硫酸ナトリウム（２５０ｇ）上で乾燥させた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール（１６．７ｇ、９２％）を透明な淡琥珀色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．７３（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５７−０．４３（ｍ，２Ｈ）。プロトンＮＭＲにより、５重量％の残留テトラヒドロフラン（０．９５），１７．６ｇ＝１６．７ｇ（９２％収率）が示される。
【０６４７】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３６０】
0006916285.tif 000387
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、添加漏斗、水冷式還流冷却器及び窒素出入口を装着した。容器に、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−２−カルボキシレート（１００ｇ、５４２．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１，２００ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な淡黄色の溶液が得られた。攪拌を完了し、ポット温度を１９℃で記録した。その後、容器に、一度に加えた２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエタノール（８２．５４ｇ、５９７．２ｍｍｏｌ）、次いで、固体として一度に加えたトリフェニルホスフィン（１５６．６ｇ、５９７．１ｍｍｏｌ）を充填した。その後、得られた透明な淡黄色の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２０．８ｇ、５９７．４ｍｍｏｌ）（透明な赤みがかった褐色の液体）を６０分かけてそのまま滴下して加えて処理し、４０℃までの緩やかな発熱、及び透明な明琥珀色の溶液をもたらした。その後、反応混合物を５０℃のポット温度に加熱し、条件を２時間維持し、ＬＣ／ＭＳによる分析により、出発物質の完全な消費が示された。透明な琥珀色の反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた透明な暗い琥珀色油をトルエン（８００ｍＬ）中で懸濁させて、室温で１時間攪拌し、固体（トリフェニルホスフィンオキシド）がその間に沈殿した。濃厚なスラリーを、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過し、濾過ケーキをトルエン（２×５００ｍＬ）で置換洗浄し、さらに３０分間真空に引いた。オフホワイト固体の濾過ケーキは、トリフェニルホスフィンオキシドのＬＣ／ＭＳと一致した。透明な琥珀色のろ液を減圧下で濃縮し、透明な淡琥珀色油（１７５ｇ）を得た。物質を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルプラグフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５０ｍｌの画分を回収した。生成物は、ヘキサン中の５％の酢酸エチル付近で溶出する。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１２４ｇ、７５％）を透明な淡黄色油（１２４ｇ、０．４０７ｍｏｌ、７５％収率）として得た。これを静置して固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０４．１７８６８、実測値３０５．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１８分。
【０６４８】
ステップ１１：３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３６１】
0006916285.tif 000388
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、水冷式還流冷却器、添加漏斗、及び窒素出入口を装着した。容器に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１２３ｇ、４０４．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４９２ｍＬ）及びメチルアルコール（４９２ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な淡黄色の溶液が得られた。攪拌を完了し、ポット温度を１９℃で記録した。添加漏斗に、２時間かけて滴下して加えた１，４−ジオキサン中の塩化水素（３０３ｍＬの４Ｍ、１．２１２ｍｏｌ）を充填し、３０℃までの緩やかな発熱をもたらした。得られた透明な淡黄色の溶液を４５℃のポット温度に加熱し、条件を１時間維持した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応完了が示された。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残りの白色固体残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９８４ｍＬ）中に溶解した後、分液漏斗に移し、氷冷の水酸化ナトリウム（６０６ｍＬの２Ｍ、１．２１２ｍｏｌ）で分画した。有機物を除去し、残留水性物質をｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１５０ｇ）上で乾燥させた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明な淡黄色ろ液を減圧下で濃縮し、３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｇ、９３％）を透明な淡黄色油（７７ｇ、０．３７７ｍｏｌ、９３％収率）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０４．１２６２７、実測値２０５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分。
【０６４９】
ステップ１２：２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３６２】
0006916285.tif 000389
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、二次格納として用いた冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、水冷式還流冷却器、添加漏斗、及び窒素出入口を装着した。容器に、３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（６４．９８ｇ、３１８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル  ホルムアミド（８４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な淡黄色の溶液が得られた。攪拌を完了し、ポット温度を１７℃で記録した。その後、容器に、固体として一度に加えた２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｇ、３１８．１ｍｍｏｌ）を充填した。その後、得られた透明な淡黄色の溶液を、固体として一度に加えた炭酸カリウム（５７．１５ｇ、４１３．５ｍｍｏｌ）、次いで、固体として一度に加えた１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５．３５３ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた淡黄色の懸濁液を室温で２４時間攪拌した。
【０６５０】
２４時間後、５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、二次格納として用いた冷却浴、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、及び添加漏斗を装着した。容器に、氷冷水（２．８００Ｌ）を充填し、攪拌を開始した。ポット温度を５℃で記録した。添加漏斗に、１時間かけて加えた反応混合物を充填し、沈殿物の形成及び１５℃までの発熱をもたらした。得られた懸濁液を、１５℃で３０分間攪拌し続けた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。濾過ケーキを水（３×５００ｍＬ）で置換洗浄した後、減圧下、ブフナー漏斗中で２時間乾燥させた。その後、物質を真空下で一晩乾燥させて、（１３７ｇ）のオフホワイト固体を粗生成物として得た。物質を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するガラスフリットブフナー漏斗中のシリカゲル（１５：１）プラグフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１０００ｍＬの画分を回収した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮し、エチル２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（１２１ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８７．１３４９８、実測値３８８．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５７分。
【０６５１】
ステップ１３：２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３６３】
0006916285.tif 000390
５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、添加漏斗、水冷式還流冷却器、及び窒素出入口を装着した。容器に、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１５５ｇ、３９９．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１，２４０ｍＬ）及びメチルアルコール（１，２４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で充填し、透明な淡琥珀色の溶液が得られた。攪拌を完了し、ポット温度を１９℃で記録した。添加漏斗に、１５分かけて加えた水酸化ナトリウム（３９９．６ｍＬの２Ｍ、７９９．２ｍｍｏｌ）を充填し、２７℃までの緩やかな発熱をもたらした。透明な明琥珀色の反応混合物を４０℃のポット温度に３０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、ほとんどの有機溶媒を除去した。残りの水性懸濁液を水（１０００ｍＬ）でさらに希釈した。その後、ｐＨを氷冷２ＭのＨＣｌ溶液で約ｐＨ１に調整した。得られた非常に濃厚なスラリーを、ガラスフリットブフナー漏斗を介して真空濾過した。濾過ケーキを水（２×２５０ｍＬ）で置換洗浄した後、減圧下で４５分間乾燥させた。物質を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に溶解し、分液漏斗に移し、飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で分画した。有機物を除去し、硫酸ナトリウム（２５０ｇ）上で乾燥させた後、ガラスフリットブフナー漏斗を介して濾過した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４３ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５９．１０３６７、実測値３６０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９７分。ＨＰＬＣ分析により、９７．１２面積％、実収率：０．９７１２（１４３）＝１３８．９ｇ（９６％収率）が示された。
【０６５２】
２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸の再結晶
２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４３ｇ、３９７．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に溶解し、（１０００ｍＬ）透明な淡黄色の溶液が得られた。溶液を、ワットマン紙を備えたブフナー漏斗を介して真空濾過し、あらゆる固体不純物を除去した。透明なジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。その後、固体を減圧下でトルエン（１０００ｍＬ）から濃縮した。得られた固体を、減圧下でトルエン（１０００ｍＬ）から再濃縮し、白色固体が得られた。５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、機械式撹拌器、加熱マントル、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ／制御器、添加漏斗、水冷式還流冷却器及び窒素出入口を装着した。容器に、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１４３ｇ、０．３９７４ｍｏｌ）及びトルエン（１４３０ｍＬ）（１０ｍＬ／ｇ）を窒素雰囲気下で充填し、白色懸濁液が得られた。攪拌を完了し（ゆっくり回転）、ポット温度を（１１０℃）に還流加熱し、わずかに濁った淡黄色の溶液が得られた。溶液を還流で１５分間維持した後、室温に非常にゆっくり冷却した。１１０℃から室温までの冷却プロセスは、６時間かけて行った。ポット温度を９０℃で記録した際に、固体が形成し始めた。物質を、ワットマン紙を備えたブフナー漏斗中で真空濾過によって回収した。濾過ケーキをトルエン（１２５ｍＬ）で置換洗浄した後、ブフナー漏斗に１時間引き込んで、２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（１１３ｇ、７９％）を白色固体（１１３ｇ、０．３１４ｍｏｌ、７９回収％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，４Ｈ），０．７２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３５９．１０３６７、実測値３６０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９８分。ＨＰＬＣ分析により、９９．４５面積％が示された。
【０６５３】
ステップ１４：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３６４】
0006916285.tif 000391
２−クロロ−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５５５９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１３．５２ｍｇ、０．０８３３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６０μＬ）中で組み合わせ、室温で１時間攪拌した。１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（９７．４ｍｇ、０．５５５９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（４２．３４ｍｇ、０．２７８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２８．７４ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１６．１３４６４、実測値５１７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。これを次ステップでさらに精製せずに使用した。
【０６５４】
ステップ１５：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３６５】
0006916285.tif 000392
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２８．７４ｍｇ、０．０５５５９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（８１．７９ｍｇ、０．５４６５ｍｍｏｌ）、３オングストロームのモレキュラーシーブ（１ビーズ）及び炭酸カリウム（１５０．１ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４９２．６μＬ）中で組み合わせ、１６５℃で１６時間加熱した。粗製の反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、Ｃ１８カラム及び方法ＨＰＬＣ  ５０−９９（アセトニトリル−（水＋５ｍｍｏｌ  ＨＣｌ））を利用する逆相分取クロマトグラフィーによって、１５分かけて直接精製し、白色固体のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（２−ジスピロ［２．０．２．１］ヘプタン−７−イルエトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９３．２７８４４、実測値５９４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３８分。
【０６５５】
６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２４）の合成
【化３６６】
0006916285.tif 000393
【０６５６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３６７】
0006916285.tif 000394
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．４２９ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メタノール（およそ７２９．３ｍｇ、５．９７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（およそ１．９９４ｇ、１．７６１ｍＬ、７．６０１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（およそ１．５３７ｇ、１．４７２ｍＬ、７．６０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残りの残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、８０グラムのシリカゲルカラム上の０〜２５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、７５％）は、透明な無色油として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８８．１２８５４、実測値２８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７５分。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５７】
ステップ２：３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
【化３６８】
0006916285.tif 000395
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、４．４０５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１５．８８ｍＬ）中に溶解した。水（４．７６２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（およそ７５０．７ｍｇ、７．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応バイアルを密封し、９０℃で一晩加熱した後、１００℃で１日加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。生成物を、８０グラムのシリカゲルカラム上の０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４９０ｍｇ、５９％）は、透明な淡黄色油として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１８８．０７６１３、実測値１８９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分。
【０６５８】
ステップ３：２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３６９】
0006916285.tif 000396
３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（４９０ｍｇ、２．６０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。
２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸エチル（およそ５７３．０ｍｇ、２．６０４ｍｍｏｌ）を加えた後、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（およそ５８．４２ｍｇ、０．５２０８ｍｍｏｌ）、及び微粉砕した炭酸カリウム（およそ５３９．８ｍｇ、３．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その後、組み合わせた有機層をブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４０グラムのシリカゲルカラム上で０〜２０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（７９７ｍｇ、８２％）は、白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．８、０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７１．０８４８４、実測値３７２．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０９分。
【０６５９】
ステップ４：２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３７０】
0006916285.tif 000397
水（３．９８５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（およそ４２８．８ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で攪拌したイソプロパノール（３．９８５ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸エチル（７９７ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８５℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を組み合わせ、０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌを加えてｐＨ１に酸性化した。固体を濾過で回収した。水性層から得られた固体をＥｔＯＡＣ中に溶解し、有機層に加えた。その後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（９５０ｍｇ、１２９％）は、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４３．０５３５３、実測値３４４．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６３分。
【０６６０】
ステップ５：２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化３７１】
0006916285.tif 000398
カルボニルジイミダゾール（およそ２８．３１ｍｇ、０．１７４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。１，５−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（およそ３３．１５ｍｇ、０．１８９１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（およそ２６．５８ｍｇ、２６．１１μＬ、０．１７４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、最終反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発で除去した。残りの残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｍ、２×２ｍＬ）及びブライン（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、８３．７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５００．０８４５、実測値５０１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６７分。
【０６６１】
ステップ６：６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３７２】
0006916285.tif 000399
２−クロロ−６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１２１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（およそ５４．６９ｍｇ、０．３６５４ｍｍｏｌ）を加えた後、微粉砕した炭酸カリウム（およそ１０１．０ｍｇ、０．７３０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、１３０℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸（１Ｎ、２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、２４グラムのシリカゲルカラム上で０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離し、６−［３−［（２，２−ジフルオロ−１−メチル−シクロプロピル）メトキシ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２０．３ｍｇ、２８．８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５７７．２２８３、実測値５７８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９９分。
【０６６２】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４５）の合成
【化３７３】
0006916285.tif 000400
【０６６３】
ステップ１：２−（トリフルオロメチル）プロパン二酸ジメチル
【化３７４】
0006916285.tif 000401
２−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン（４．６４ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．１８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた後、メタノール（４ｍＬ、９８．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で９０分間攪拌し続けた。反応混合物を、７０ｍＬの水と共に分液漏斗に注ぎ、得られた有機層を分離した。水性層を２×４０ｍＬのジエチルエーテルでさらに抽出し、有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。その後、硫酸（０．５ｍＬ、９．３８０ｍｍｏｌ）を、得られた油に加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を４０ｍＬの冷水に注ぎ、３×２０ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。その後、粗物質を、ヘキサン中の０〜９０％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製し、無色油として得た。多少の溶媒が残っていたが、さらに精製せずに次ステップで使用した。２−（トリフルオロメチル）プロパン二酸ジメチル（１．７９ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ５．３９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）。
【０６６４】
ステップ２：２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン二酸ジメチル
【化３７５】
0006916285.tif 000402
２−（トリフルオロメチル）プロパン二酸ジメチル（１．７９ｇ、８．９４５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６４０μＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）を、ジグリム（１８ｍＬ）中で組み合わせ、フッ化セシウム（４．１ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を１００ｍＬの水及び１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、有機物を分離した。水性層をさらに５０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機物を組み合わせ、５０ｍＬの水、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、反応混合物を濃縮し、６ｇの粗油を得た。粗物質に、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーに供した。画分を組み合わせ、濃縮した。その後、得られた油を２５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、１０×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、クロマトグラフィー後に残ったジグリムを除去した。有機物を濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、淡黄色油（多少の残留溶媒が残っている）を得た。物質をさらに精製せずに次ステップで使用した。２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン二酸ジメチル（８８０ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．７９（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６５】
ステップ３：２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１，３−ジオール
【化３７６】
0006916285.tif 000403
２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパンジ二酸ジメチル（８８０ｍｇ、４．１０９ｍｍｏｌ）、を、無水ＴＨＦ（８．２１８ｍＬ）中に溶解し、０℃の水素化リチウムアルミニウム（８ｍＬの２Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）の溶液に滴下で加えた。２０分後、反応混合物を室温に温め、さらに５時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃に再冷却し、２ｍＬの水、及び２ｍＬの１ＭのＮａＯＨで慎重にクエンチした。室温で２０分間攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトを介して濾過した後、硫酸ナトリウム上で徹底的に乾燥させ、濃縮した。その後、この粗物質を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体を得た。２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１，３−ジオール（２８０ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６６６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３７７】
0006916285.tif 000404
２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロパン−１，３−ジオール（２７８ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（３２４ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５０７ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１．７２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３５８μＬ、１．８４８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加え、反応混合物を室温にゆっくり温め、１６時間攪拌した。ＵＰＬＣ／ＬＣＭＳにより、所望の生成物への非常に低い変換が示され、反応温度を６０℃に上昇させた。生成物への変換が増加した後、７時間後に失速した。反応物を熱から除去し、溶媒を減圧下で除去した。その後、残りの油を６０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水性層を２×４０ｍＬの酢酸エチルでさらに抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。その後、粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１００％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３２４．１２９７、実測値３２５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０６６７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ｄｉフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３７８】
0006916285.tif 000405
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．３４８４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４７ｍｇ、０．６９０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６９６．８μＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（１１０μＬ、０．４２３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。２ｍＬの飽和水性塩化アンモニウムを加え、反応物を１０分間攪拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）、さらに飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）でさらに希釈した。層を分離し、水性部分をエーテルでさらに２回抽出した後、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた油を、ヘキサン中の酢酸エチルの０〜２０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油（構造未知の不純物が存在しているが、さらに精製せずに次ステップで使用した）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５６２．２４７５、実測値５６３．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９７分。
【０６６８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−［３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）プロポキシ］シラン
【化３７９】
0006916285.tif 000406
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．３４６５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３５０μＬ、４．５４３ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（４．０６２ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で６０分間攪拌した。ヘキサン（１ｍＬ）を加え、反応物を蒸発させた。得られた油を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離し、水性層をさらに２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、無色油（構造未知の不純物が存在しているが、さらに精製せずに次ステップで使用した）のｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−［３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）プロポキシ］シラン（１５９ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６２．１９５０４、実測値４６３．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分。
【０６６９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート
【化３８０】
0006916285.tif 000407
窒素パージバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−［３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシメチル）プロポキシ］シラン（１５９ｍｇ、０．３４３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４４３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５４９９ｍｍｏｌ）（モルタル中で磨り潰したて）、及び無水ＤＭＦ（５７２．８μＬ）を充填した。ＤＡＢＣＯ（７ｍｇ、０．０６２４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて１６時間を攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。物質に、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６７３．２３５０５、実測値６７４．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８７分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，６Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
【０６７０】
ステップ８：６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸
【化３８１】
0006916285.tif 000408
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２５２１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４５０μＬ、５．８４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．７０３ｍＬ）中で組み合わせ、室温で４時間攪拌した。反応物を蒸発させた。ヘキサンを加え、混合物を再蒸発させて、白色固体の６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（１１７ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１７．１７２４、実測値６１８．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６３分。
【０６７１】
ステップ９：６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
【化３８２】
0006916285.tif 000409
６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０６４７１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１４ｍｇ、０．０８６３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００μＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（１４ｍｇ、０．０７９９０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（１３μＬ、０．０８６９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。これを次ステップでさらに精製せずに使用した（多少の出発物質が残っている）。６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（４８ｍｇ、９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値７７４．２０３４、実測値７７５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６分
【０６７２】
ステップ１０：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３８３】
0006916285.tif 000410
６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（４８ｍｇ、０．０６１９１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（５６ｍｇ、０．３７４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５４．８μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの１Ｍクエン酸及び２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。反応混合物を、シリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノールで溶出する）上のクロマトグラフィーによって精製し、反応条件下で脱シリル化した生成物の一部を単離した。この物質を、分取ＨＰＬＣ（１−９９ＡＣＮ）ＨＣｌ調整剤によってさらに精製し、酢酸エチルで抽出後、減圧下で濃縮し、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−［３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（８ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１３．２２９４３、実測値６１４．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８１分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７３】
Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（化合物４）
【化３８４】
0006916285.tif 000411
６−［３−［２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロポキシ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド（９００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−３，３−ジジュウテリオ−２，２−ジメチル−４−（トリジュウテリオメチル）ピロリジン（塩酸塩）（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びジメトキシエタン（０．５ｍＬ）中で組み合わせ、１３０℃で２日間加熱した。反応物を室温に冷却し、２０ｍＬの１Ｍクエン酸及び４０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を５０ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。反応混合物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、遊離アルコールのＮ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（メチル−ｄ３）ピロリジン−１−イル−３，３−ｄ２）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（０．７ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１８．２６、実測値６１９．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：５．０６分（１７分ラン）。
【０６７４】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物５２）の合成
【化３８５】
0006916285.tif 000412
【０６７５】
ステップ１〜３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３８６】
0006916285.tif 000413
【０６７６】
ステップ１：ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−７−カルバルデヒド
７−ブロモビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン（４００ｍｇ、２．３１１ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（６７ｍｇ、２．７５７ｍｍｏｌ）（引っかき傷がついた表面）を、バイアル中の無水ジエチルエーテル（４ｍＬ）中で組み合わせ、４０℃で２時間に加熱し、その時点で、マグネシウムがほとんどであったが、完全に消費されなかった。その後、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２２０μＬ、２．８４１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、固体の白色沈殿物の形成が得られた。反応混合物を４０℃にさらに２時間戻した後、室温に冷却し、３ｍＬの０．１ＭのＨＣｌでクエンチした。２５ｍＬの水で希釈後、２５ｍＬのジエチルエーテル層を分離し、水性層をさらに３×２０ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、１ｍＬの体積に部分濃縮し、単離せずに次ステップで使用した。
【０６７７】
ステップ２：７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルメタノール
前ステップからの混合物をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、氷浴中で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６２ｍｇ、６．９２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌し、その間にほとんどの氷は溶けた。反応混合物を３ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチした後、２０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機物を分離し、水性層をさらに４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮し、油を得た。得られた粗製の混合物を次ステップでさらに精製せずに使用した。
【０６７８】
ステップ３：ステップ２からの粗物質を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＰＰｈ３（６０６ｍｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート（４２６ｍｇ、２．３１３ｍｍｏｌ）と組み合わせた後、０℃に冷却し、その時点で、ＤＩＡＤ（４４８μＬ、２．３１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。その後、反応温度を５０℃に１時間上昇させたが、急に乱雑になったため、さらに１６時間室温に戻した。その後、反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬ水性１ＭのＮａＯＨで洗浄し、水性層をさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その後、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた物質を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９０．１６３０６、実測値２９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。有意な不純物が未確認であった。
【０６７９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３８７】
0006916285.tif 000414
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４９５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００μＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ、０．０１８７９ｍｍｏｌ）と組み合わせた。水素ガスを、バルーンからの反応混合物を介して１５分間バブリングし、水素バルーンを溶媒レベルの上に置いた状態で、反応物をさらに６時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２９２．１７８６８、実測値２９３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８３分。
【０６８０】
ステップ５：３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール
【化３８８】
0006916285.tif 000415
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（およそ８４．８１ｍｇ、５７．３０μＬ、０．７４３８ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ヘキサンを加え、反応混合物を再濃縮し、３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９２．１２６２７、実測値１９３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５６分
【０６８１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化３８９】
0006916285.tif 000416
反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０５６４３ｍｍｏｌ）、３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｍｇ、０．０４１１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７２３６ｍｍｏｌ）（モルタル中で磨り潰したて）及び無水ＤＭＦ（２００μＬ）を窒素下で充填した。ＤＡＢＣＯ（１ｍｇ、０．００８９１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で室温にて８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、２つの相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。物質に、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）の勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに供した。純粋な画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（９ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０３．１６６２６、実測値４０４．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９５分。
【０６８２】
ステップ７：２−クロロ−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸
【化３９０】
0006916285.tif 000417
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート（９ｍｇ、０．０２２２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３０μＬ、０．３８９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９０．００μＬ）中で組み合わせ、４０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、ヘキサンを加え、混合物を再蒸発させて、白色固体の２−クロロ−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３４７．１０３６７、実測値３４８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７６分。
【０６８３】
ステップ８：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３９１】
0006916285.tif 000418
２−クロロ−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸（７ｍｇ、０．０２０１３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５ｍｇ、０．０３０８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００μＬ）中で組み合わせ、室温で２時間攪拌した。１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホンアミド（５４．２３３ｍｇ、０．３０９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（８μＬ、０．０５３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、白色固体を得た。これを次ステップでさらに精製せずに使用した。２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０４．１３４６４、実測値５０５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
【０６８４】
ステップ９：Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３９２】
0006916285.tif 000419
２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１９８０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（塩酸塩）（１５ｍｇ、０．１００２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．１９５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５０μＬ）中で組み合わせ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１５ｍＬの酢酸エチル及び１５ｍＬの１Ｍクエン酸で希釈した。水性層と有機層を分離し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗物質を、ＨＣｌ調整剤による分取ＨＰＬＣ（１−９９ＡＣＮ）（３０分ラン）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（ノルボルナン−７−イルメトキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（２ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５８１．２７８４４、実測値５８２．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３２分。
【０６８５】
（７Ｓ）−６−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−７，９，９−トリメチル−２−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピロド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３６）の合成
【化３９３】
0006916285.tif 000420
【０６８６】
Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−６−［３−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロポキシ）ピラゾール−１−イル］−２−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．５ｍｇ、０．０８４５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１３．８６ｍｇ、０．１６９０ｍｍｏｌ）、水（１５．２２ｍｇ、１５．２２μＬ、０．８４５０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（９４．８０ｍｇ、０．０８４５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８８０．７μＬ）中で組み合わせ、反応混合物を２３ＷＣＦＬ光源の横に１．５時間置いた。反応物を、後処理なしでシリカゲルカラム上に直接注入した。粗製の混合物を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物がＤＭＡに汚染されていたため、生成物を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって再精製し、Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ（１０．４ｍｇ、２１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５９５．２１８９、実測値５９６．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４分。
【０６８７】
化合物１の噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）の調製
化合物１の噴霧乾燥分散体を、Ｂｕｃｈｉ  ｍｉｎｉ噴霧乾燥器Ｂ２９０を用いて調製した。ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（６．０グラム）を、２００ｍＬのＭｅＯＨ（メタノール）／ＤＣＭ（ジクロロメタン）（１／３）中に溶解し、化合物１（１５．０グラム）を加え、３０分間攪拌し、透明な溶液を形成した。得られた溶液を、以下の条件下で噴霧乾燥させて、５０重量％化合物１／５０重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ噴霧乾燥分散体（収率：７０％、固体ロード：１３％）が得られた。
【表１３】
0006916285.tif 000421
【０６８８】
化合物１のさらなるＳＤＤを以下のように調製した。４００ｍｇの化合物１を、１００ｍｇの以下のポリマー：ＨＰＭＣ  Ｅ１５、ＨＰＣ、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、及びＰＶＰ  ＶＡ６４の１つに加えた。得られた４つの混合物の各々を、一晩攪拌することによって、４０ｍＬのｔ−ブタノール中に溶解した後、溶液をアセトン／ドライアイス浴中で瞬間冷凍した。凍結試料を７２時間かけて凍結乾燥させた（０．０１ｍｂａｒ真空、−５５℃コレクター）。凍結乾燥試料は、ＸＲＰＤによって非晶質であると判断された。
【０６８９】
化合物のＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節物質特性を検出及び測定するためのアッセイ
【０６９０】
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節物質の特性をアッセイするための膜電位光学的方法
本アッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中の機能的Ｆ５０８ｄｅｌの増加についての読み出し情報として、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、膜電位における変化を測定する蛍光電圧感知色素を利用する。
【０６９１】
Ａ１．Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節物質の同定
Ｆ５０８ｄｅｌの調節物質を同定するために、蛍光ベースのＨＴＳアッセイフォーマットが開発された。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧感知色素を利用し、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＮＩＨ３Ｔ３細胞のゲーティング（コンダクタンス）の増加についての測定値として、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ上の膜電位の変化を測定する。反応のための駆動力は、細胞に電圧感知色素を予め充填した後の、単一の液体添加ステップによるチャネル活性化及びそれと同時に化合物処理と併せて、塩化物イオン勾配を生じさせることである。本明細書で記載されるアッセイを用いて得られた化合物１〜６５のデータを、以下の表９にまとめる。例えば、この方法を用いて、化合物１は、化合物ＩＩと比べて、３μＭ未満のＥＣ５０、かつ、１００％以上の％有効性を有した。
【０６９２】
溶液
バス溶液＃１：（ｍＭで）１６０のＮａＣｌ、４．５のＫＣｌ、２のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨ７．４、１０のグルコース。
【０６９３】
塩化物非含有浴溶液：浴溶液＃１（上記）中の塩化物塩を、グルコン酸塩で置き換える。
【０６９４】
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用した。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおいて２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２及び９０％湿度において３７℃に維持した。全ての光学アッセイについて、細胞を３８４ウェルのｍａｔｒｉｇｅｌコーティングしたプレートにおいて約１２，０００個／ウェルで播種し、増強物質アッセイのために２７℃にて２４時間培養する前に３７℃にて２時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物と共に及びそれ無しで、３７℃にて１８〜２４時間培養した。
【０６９５】
化合物のＦ５０８ｄｅｌモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
【０６９６】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、Ｆ５０８ｄｅｌを発現している分極した気道上皮細胞上で行い、光学アッセイにおいて同定されたＦ５０８ｄｅｌ調節物質をさらに特性決定した。非ＣＦ及びＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、以前に記載されたように培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．，Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．，Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．，Ｓａｃｃｏ，Ｏ．，Ｒｏｍａｎｏ，Ｌ．，Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．Ａ．，＆  Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，Ｏ．（１９９８）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３４，４７８−４８１）、ＮＩＨ３Ｔ３−条件培地で事前コーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルター上に蒔いた。４日後、頂端培地を除去し、細胞を使用の前に気液界面において１４日間より長く増殖させた。これは完全に分化した円柱細胞の単層をもたらしたが、これは繊毛細胞であり、気道上皮の特性である特徴である。非ＣＦ  ＨＢＥを、どの公知の肺疾患も有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、Ｆ５０８ｄｅｌに関してホモ接合型である患者、または他の対立遺伝子上に異なる病因性変異を有する、Ｆ５０８ｄｅｌに関して複合ヘテロ接合型である患者から単離した。
【０６９７】
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養物インサート上で増殖させたＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中に乗せ、側底から頂端のＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下での経上皮抵抗及び短絡電流を、電位固定システム（生物工学部、アイオワ大学、ＩＡ）を使用して測定した。手短に言えば、ＨＢＥを、電位固定記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で３７℃にて検査した。側底溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含有し、頂端溶液は、（ｍＭで）１４５のグルコン酸ナトリウム、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含有した。
【０６９８】
Ａ２．Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節物質の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端側膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンガーを側底膜上で使用し、一方、頂端ＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮にわたり大きなＣｌ−濃度勾配を得た。調節物質を、アッセイの１８〜２４時間前に側底側、またはアッセイ中に頂端側のいずれかに加えた。フォルスコリン（１０μＭ）を、アッセイ中に頂端側に加え、ＣＦＴＲ媒介Ｃｌ−輸送を刺激した。
【０６９９】
パッチクランプ記録
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における総Ｃｌ−電流を、以前に記載されたように、穿孔パッチ記録構成を使用してモニターした（Ｒａｅ，Ｊ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．，Ｇａｔｅｓ，Ｐ．，＆  Ｗａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３７，１５−２６）。電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して２２℃にて行った。ピペット溶液は、（ｍＭで）１５０のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、及び２４０μｇ／ｍＬのアンホテリシン−Ｂ（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。細胞外培地は、（ｍＭで）１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。パルス発生、データ取得、及び分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）と併せて、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを使用して行った。Ｆ５０８ｄｅｌを活性化するために、１０μＭのフォルスコリン及び２０μＭのゲニステインを浴に加え、電流電圧関係を３０秒毎にモニターした。
【０７００】
Ａ３．Ｆ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節物質の同定
Ｆ５０８ｄｅｌを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的Ｆ５０８ｄｅｌ  Ｃｌ−電流（ＩＦ５０８ｄｅｌ）を増加させるＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲ調節物質の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学アッセイから同定された調節物質は、光学アッセイにおいて観察される同様の効力及び有効性を伴って、ＩΔＦ５０８における用量依存的な増加を誘起した。
【０７０１】
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおいて２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２及び９０％湿度において３７℃に維持する。全細胞記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞をポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、調節物質の存在下または不在下で３７℃にて１８〜２４時間培養した。
【０７０２】
単一チャネル記録
調節物質の処理後にＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現しているＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲのゲーティング活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、以前に記載されたように、切除したインサイドアウトの膜パッチ記録を使用して観察した（Ｄａｌｅｍａｎｓ，Ｗ．，Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．，Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．，Ｄｏｔｔ，Ｋ．，Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．，Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．，Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．，Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４，５２６−５２８）。ピペットは、（ｍＭで）１５０のＮＭＤＧ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ２、２のＭｇＣｌ２、及び１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはトリス塩基で７．３５に調整）を含有した。浴は、（ｍＭで）１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳ、及び１４のトリス塩基（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。切除後、ｗｔ及びＦ５０８ｄｅｌの両方を、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、及びタンパク質ホスファターゼを阻害する１０ｍＭのＮａＦを加えることによって活性化したが、これは電流ランダウンを防止した。ピペット電位は、８０ｍＶで維持した。チャネル活性は、２以上の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口部の最大数が、実験の過程における活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒のＦ５０８ｄｅｌ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにて「オフライン」フィルターに供し、次いで、バイオパッチ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して複数のガウス関数に適合した全点振幅ヒストグラムを構築するために使用した。総微視的電流及び開確率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏは、バイオパッチソフトウェアを使用して、または関係Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、及びＮ＝パッチにおける活性チャネルの数）から決定した。
【０７０３】
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおいて２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２及び９０％湿度において３７℃に維持する。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、調節物質の存在下または不在下で３７℃にて１８〜２４時間培養した。
【０７０４】
Ｂ．ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）アッセイのクロマトグラフィー測定
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）値のクロマトグラフィー測定は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社製のＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＨＳＡカラム（ｐ／ｎ：５８４６９ＡＳＴ）を用いて、ＵＰＬＣ−ＭＳシステム上で行った。移動相Ａは、ｐＨ＝７．４に調整した、水中の５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液からなり、移動相Ｂは、２−プロパノールであった。カラムコンパートメントは、３０℃の一定温度で保持した。ＨＳＡカラム上の保持時間の測定は、０％〜３０％Ｂの直線勾配を２．５分間、次いで、３０％Ｂの保持を２分間、及び３０％〜０％Ｂの最終平衡化ステップを１．５分間の合計６分間の実行時間を用いて、（ＤＭＳＯ中で）０．５ｍＭ化合物の３ｍＬを注入することで行った。流速は、勾配を通じて一定に保ち、１．８ｍＬ／分に設定した。カラム保持時間を、透析実験から得られた標準的な血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）値に関連付ける以前に公開されたプロトコル（Ｖａｌｋｏ，ｅｔ．ａｌ，２００３）に従って、ＨＳＡカラム上の化合物保持時間をＨＳＡ％値に変換した。ある特定の化合物のＨＳＡデータを、以下の表９にまとめる。
【０７０５】
Ｖａｌｋｏ，Ｋ．，Ｎｕｎｈｕｃｋ，Ｓ．，Ｂｅｖａｎ，Ｃ．，Ａｂｒａｈａｍ，Ｍ．Ｈ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｄ．Ｐ．Ｆａｓｔ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ＨＰＬＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｔａｎｏｌ／Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，９２，２２３６−２２４８。
【０７０６】
Ｃ．ラットＩＶの実験プロトコル及びＰＯ  ＰＫ試験
試験した化合物を、１０％のＮＭＰ、１０％のソルトール、１５％のＥｔＯＨ、３５％のＰＥＧ４００及び３０％のＤ５Ｗ中の溶液として３．０ｍｇ／ｋｇの単回名目静脈内投与量で、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。また、試験した化合物を、５ｍＬ／ｋｇ投与量で、５％のＮＭＰ、３０％のＰＥＧ４００、１０％のＴＰＧＳ、５％のＰＶＰ−Ｋ３０中の溶液として３ｍｇ／ｋｇの単回名目経口投与量で、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。血漿及び用量調製の分析を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて行った。
【０７０７】
スケジュールされた（名目）サンプリング時間でのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける試験した化合物の血漿濃度−時間プロファイルを、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア、バージョン７．４．２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）内のＰＫ機能を用いて、ノンコンパートメント薬物動態解析法によって分析した。ＡＵＣ値は、線形台形規則を用いて計算した。
【０７０８】
Ｄ．ＰＸＲアッセイの実験プロトコル
ＰＸＲ媒介ＣＹＰ３Ａ４誘導の傾向は、インビトロのＤＰＸ−２細胞株を用いて評価する。この細胞株（Ｐｕｒａｃｙｐ  ＩｎＣ．からライセンス供与されている）は、ＨｅｐＧ２細胞由来であり、ヒトＰＸＲをコードする遺伝子、ならびにＣＹＰ３Ａ４プロモーター領域に結合した修飾ルシフェラーゼレポーター、及び関連する遠位及び近位エンハンサーで安定してトランスフェクトされている。
【０７０９】
３８４個のウェル形式でアッセイを実行し、０．１〜６０μＭの範囲の１１用量で各被験物質を投与する。１日目に、社内で予め増殖させて、凍結保存したＤＰＸ−２細胞を解凍し、組織培養プレート中に播種する。翌日、培地を変え、細胞を、被験物質、ビヒクル対照または陽性対照化合物である、臨床的に検証されたＣＹＰ３Ａ４誘導因子リファンピシンを含有する培地中で培養した。細胞を被験物質の存在下で４８時間培養後、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による蛍光ベースアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存率を評価する。その後、ルシフェラーゼ活性に比例するＣＹＰ３Ａ４トランス活性化を、同じプレートリーダーを用いたＰｒｏｍｅｇａ  Ｏｎｅ−Ｇｌｏ試薬システムを用いて、発光を読み取ることで測定される。
【０７１０】
Ｇｅｎｅｄａｔａソフトウェアパッケージ内のデータ処理により、ビヒクル対照と比較した最大誘導倍率、ＣＹＰ３Ａ４誘導物質のＥＣ５０値、及び１１ポイント用量反応曲線を報告することができる。細胞生存率が７０％未満のウェルは、分析には使用せず、リファンピシン陽性対照反応が効力または最大誘導倍率のいずれかにおいて予想範囲の外に着地するプレートは報告しない。
【０７１１】
Ｅ．化合物のＣＦＴＲデータ
式（Ｉ）の化合物は、ＣＦＴＲ活性の調節物質として有用である。以下の表９は、上述の手順（Ａ１において上述のアッセイ）を用いて、表９の化合物のＥＣ５０を示す。以下の表９は、上述のある特定の化合物のＣＦＴＲ活性（ＣＦＴＲ  ｄＦ５０８  ＥＣ５０）、ＰＸＲ最大誘導、ラットＩＶクリアランス、ラットＰＯ  ＡＵＣ、及びラットＰＯデータもまとめる。
【表９−１】
0006916285.tif 000422
【表９−２】
0006916285.tif 000423
【表９−３】
0006916285.tif 000424
【表９−４】
0006916285.tif 000425
【表９−５】
0006916285.tif 000426
【表９−６】
0006916285.tif 000427
【表９−７】
0006916285.tif 000428
【表９−８】
0006916285.tif 000429
【表９−９】
0006916285.tif 000430
【表９−１０】
0006916285.tif 000431
【表９−１１】
0006916285.tif 000432
【表９−１２】
0006916285.tif 000433
【表９−１３】
0006916285.tif 000434
【０７１２】
Ｆ．代謝物
化合物１が、主に酸化的代謝によってインビトロ及びインビボの両方で代謝されることが明らかにされた。化合物３０、３１、３６、３９、４５、及び５７は、化合物１の代謝物である。
【０７１３】
実施例Ｇ：塩化物輸送実験
Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ−ＨＢＥ細胞による１つのＵｓｓｉｎｇチャンバー実験では、化合物１は、塩化物輸送を増強した。塩化物輸送に対する化合物１の効果は、化合物ＩＩの効果に相加的であった。加えて、化合物１を単独でまたは化合物ＩＩと組み合わせて細胞表面に送達したＦ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲは、化合物ＩＩＩによって強化された。化合物１／化合物ＩＩ／化合物ＩＩＩの三重組み合わせは、試験したほとんどの条件下で、３つの二重投与計画と比較して、塩化物輸送の優れた増加をもたらした。
【０７１４】
実施例Ｇ２：Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ処理及び輸送のインビトロ実験
化合物１及び化合物ＩＩの組み合わせが、いずれかのＣＦＴＲ補正物質のみと比較して、ＣＦＴＲ処理及び輸送において相加的改善以上の結果をもたらし、これは２つのＣＦＴＲ補正物質が、異なる作用機序を介して作用して、相乗的に作用して、細胞表面に送達されるＦ５０８ｄｅｌ−ＣＦＴＲの量を増加させることを示唆している。
【０７１５】
加えて、ＣＦＴＲの処理及び輸送に対する化合物１及び化合物ＩＩの組み合わせの相加的以上の効果は、２つのＣＦＴＲ補正物質が、異なる機序を介して作用して、いずれかのＣＦＴＲ補正物質のみと比較して、細胞表面により多くのＣＦＴＲタンパク質の送達をもたらすことを示唆している。
【０７１６】
他の実施形態
上記説明は、本開示の単なる例示的実施形態を開示及び記載している。当業者であれば、そのような説明及び添付の図面及び特許請求の範囲から、下記の特許請求の範囲で定義される本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変及び変形を本開示の範囲内において行うことができることを容易に認識するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉの化合物：
【化３９４】
0006916285.tif 000435
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２)
式ＩＩの化合物：
【化３９５】
0006916285.tif 000436
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；シアノ；各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基；及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３)
式ＩＩＩの化合物：
【化３９６】
0006916285.tif 000437
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目４)
各Ｒ２が独立して、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ５が、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；及び
各Ｒ６が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目５)
Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）（Ｃ（Ｒ２）２）（ｍ−１）Ｒ７であり
Ｒ７が独立して、各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、及び
各Ｒ２が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから選択され；
ｒが、０であり；及び
ｑが、０、１、２、３、または４である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６)
式ＩＶまたはＶを有する、項目４に記載の化合物：
【化３９７】
0006916285.tif 000438
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、
Ｒ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）（Ｃ（Ｒ２）２）（ｍ−１）Ｒ７であり、
各Ｒ２が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、及びハロゲンから選択され；
Ｒ７が、各々がハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｒ５が、水素及びＣ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
各Ｒ６が独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；及び
ｐが、０、１、または２である、前記化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目７)
ｐが、０または１である、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目８)
ｐが、１である、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目９)
各Ｒ２が独立して、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ３から選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１０)
ｐが、０または１である、項目９に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１１)
ｐが、１であり；
Ｒ５が、メチルであり；及び
Ｒ６が、メチルである、項目１０に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１２)
Ｒ７が、シクロプロピル基である、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１３)
Ｒ７が、ハロゲン化Ｃ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１４)
Ｒ７が、ＣＦ３基で置換されたシクロプロピル基である、項目１３に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１５)
Ｒ７が、１つ以上のハロゲン及び／または１つ以上のＣ１アルキル基で置換されたシクロプロピル基である、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１６)
Ｒ７が、ＣＦ３基である項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１７)
Ｒ７が、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ４シクロアルキル基から選択される、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１８)
Ｒ７が、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ５シクロアルキル基から選択される、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目１９)
前記Ｃ５シクロアルキル基が、二環式である、項目１８に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２０)
Ｒ７が、各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ７シクロアルキル基から選択される、項目６に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２１)
前記Ｃ７シクロアルキル基が、二環式である、項目２０に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２２)
前記Ｃ７シクロアルキル基が、三環式である、項目２０に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２３)
図１に示す式のいずれか１つから選択される式を有する化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２４)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化３９８】
0006916285.tif 000439
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２５)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化３９９】
0006916285.tif 000440
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２６)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化４００】
0006916285.tif 000441
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２７)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化４０１】
0006916285.tif 000442
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２８)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化４０２】
0006916285.tif 000443
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目２９)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化４０３】
0006916285.tif 000444
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３０)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化４０４】
0006916285.tif 000445
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３１)
以下の式を有する項目１に記載の化合物：
【化４０５】
0006916285.tif 000446
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３２)
以下の式のいずれか１つを有する項目１に記載の化合物：
【化４０６】
0006916285.tif 000447
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３３)
以下の式のいずれか１つを有する項目１に記載の化合物：
【化４０７】
0006916285.tif 000448
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３４)
以下の式のいずれか１つを有する項目１に記載の化合物：
【化４０８】
0006916285.tif 000449
【化４０９】
0006916285.tif 000450
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目３５)
項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び任意に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化４１０】
0006916285.tif 000451
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化４１１】
0006916285.tif 000452
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；及び
（Ｃ）医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
(項目３６)
嚢胞性線維症の治療方法であって、それを必要とする患者に項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；または項目３５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
(項目３７)
式（Ｘ）の化合物：
【化４１２】
0006916285.tif 000453
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｆ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｘ）の前記化合物またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み、
【化４１３】
0006916285.tif 000454
前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ３は独立して、１つ以上のヒドロキシ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、または任意に２つのジェミナルのＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキルを形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；及び
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、前記方法。
(項目３８)
Ｙ２が、Ｎであり；各Ｙ１が、ＣＨである、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
式（Ｆ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、項目３７または３８に記載の方法。
(項目４０)
式（Ｇ）の化合物の塩を使用する、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
(項目４１)
式（Ｇ）の化合物の前記塩が、式（Ｇ）の化合物のＨＣｌ塩である、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
式（Ｆ）の化合物またはその塩：
【化４１４】
0006916285.tif 000455
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｆ）の化合物またはその塩を生成することを含み、
【化４１５】
0006916285.tif 000456
前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２が独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
各Ｒ５は独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；及び
ｐが、０、１、または２である、前記方法。
(項目４３)
Ｙ２が、Ｎであり；Ｙ１が、ＣＨである、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、項目４２または４３に記載の方法。
(項目４５)
式（Ｄ）の化合物またはその塩を、式（Ｅ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、式（Ｄ）の化合物をカップリング試薬と反応させて、その後、塩基の存在下で式（Ｅ）の化合物と反応させることを含む、項目４２または４３に記載の方法。
(項目４６)
以下の式の化合物：
【化４１６】
0006916285.tif 000457
またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩（式中、Ｘａは、ＦまたはＣｌである）を式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と反応させて、前記化合物またはその医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体を生成することを含み、
【化４１７】
0006916285.tif 000458
式中、式（Ｆ−１）中のＸａは、ＦまたはＣｌである、前記方法。
(項目４７)
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
式（Ｇ−１）の化合物の塩を使用する、項目４６または４７に記載の方法。
(項目４９)
式（Ｇ−１）の化合物の前記塩が、式（Ｇ−１）の化合物のＨＣｌ塩である、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩：
【化４１８】
0006916285.tif 000459
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
式（Ｄ−１）の化合物を式（Ｅ−１）の化合物と反応させて、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩を生成することを含み、
【化４１９】
0006916285.tif 000460
式中、前記式の各々において、Ｘａは、ＦまたはＣｌである、前記方法。
(項目５１)
式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることは、塩基の存在下で行われる、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることが、式（Ｄ−１）の化合物をカップリング試薬と反応させて、その後、塩基の存在下で式（Ｅ−１）の化合物と反応させることを含む、項目５０に記載の方法。
(項目５３)
式（Ｄ）の化合物またはその塩：
【化４２０】
0006916285.tif 000461
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
（ｉｉｉ）式（Ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ）の化合物またはその塩を生成すること：
【化４２１】
0006916285.tif 000462
（ｉｖ）式（Ｃ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ）の化合物またはその塩を生成すること
を含み、
式中、前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は、Ｎであり、他方は、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；及び
ｍは、０、１、２、または３である、前記方法。
(項目５４)
Ｙ２が、Ｎであり；Ｙ１が、ＣＨである、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基または酸の存在下で行われる、項目５３または５４に記載の方法。
(項目５６)
式（Ａ）の化合物またはその塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、項目５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
(項目５７)
Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、項目５３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
(項目５８)
式（Ｄ−１）の化合物またはその塩：
【化４２２】
0006916285.tif 000463
または前述のいずれかの重水素化誘導体の調製方法であって、
（ｉｉｉ）式（Ａ−１）の化合物またはその塩を、式（Ｂ−１）の化合物またはその塩と反応させて、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩を生成すること、
【化４２３】
0006916285.tif 000464
（ｉｖ）式（Ｃ−１）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩を生成すること
を含み、
式中、前記式の各々において、各Ｒａは独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである、前記方法。
(項目５９)
前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基の加水分解が、塩基または酸の存在下で行われる、項目５８に記載の方法。
(項目６０)
式（Ａ−１）の化合物またはその塩と式（Ｂ−１）の化合物またはその塩と前記反応させることが、塩基の存在下で行われる、項目５８または５９に記載の方法。
(項目６１)
Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
(項目６２)
式（Ｆ）の化合物またはその塩：
【化４２４】
0006916285.tif 000465
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、前記式の各々において、
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され；
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｘａは、ＦまたはＣｌである
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；及び
ｐが、０、１、または２である、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６３)
Ｙ２が、Ｎであり；各Ｙ１が、ＣＨである、項目６２に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６４)
式（Ｆ−１）の化合物またはその塩：
【化４２５】
0006916285.tif 000466
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、Ｘａは、ＦまたはＣｌである、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６５)
式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物またはその塩：
【化４２６】
0006916285.tif 000467
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、前記式の各々において、
Ｙ１及びＹ２の一方は独立して、Ｎであり、他方は独立して、ＣＨであり；
Ｒ１は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｋ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍＲ７であり、
各Ｒ２は独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基；及び各々がハロゲン、ヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−５シクロアルキル基から選択され；
各Ｒ４は独立して、ハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、各々がハロゲン及びヒドロキシから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基、及び各々がＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ２アルキル基、及びハロゲンから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基から選択され；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘａは、ＦまたはＣｌであり；
ｋは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；及び
ｍは、０、１、２、または３である、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６６)
各Ｙ２が独立して、Ｎであり；各Ｙ１が独立して、ＣＨである、項目６５に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６７)
Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、項目６５に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６８)
式（Ｃ−１）または（Ｄ−１）の化合物またはその塩：
【化４２７】
0006916285.tif 000468
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目６９)
Ｒａが、エチルまたはｔ−ブチルである、項目６８に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目７０)
式（Ａ−１）、（Ｃ−１）または（Ｄ−１）の化合物またはその塩：
【化４２８】
0006916285.tif 000469
または前述のいずれかの重水素化誘導体であって、
式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｘａは独立して、ＦまたはＣｌである、前記化合物またはその塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体。
(項目７１)
嚢胞性線維症を治療するための、項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体、及び任意に以下のうちの１つ以上：
（ａ）化合物ＩＩ：
【化４２９】
0006916285.tif 000470
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体；及び
（ｂ）化合物ＩＩＩ：
【化４３０】
0006916285.tif 000471
その医薬上許容される塩、または前述のいずれかの重水素化誘導体の使用。
(項目７２)
化合物１：
【化４３１】
0006916285.tif 000472
の結晶形態Ａ。
(項目７３)
実質的に純粋な形態の項目７２に記載の結晶形態Ａ。
(項目７４)
６．６±０．２、７．６±０．２、９．６±０．２、１２．４±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目７２に記載の結晶形態Ａ。
(項目７５)
６．６±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目７２に記載の結晶形態Ａ。
(項目７６)
６．６±０．２、１３．１±０．２、１８．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目７２に記載の結晶形態Ａ。
(項目７７)
６．６±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１８．２±０．２、及び１８．６±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目７２に記載の結晶形態Ａ。
(項目７８)
図２のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目７２に記載の結晶形態Ａ。
(項目７９)
結晶形態Ｍ、結晶形態Ｅ、結晶形態Ｐ１、結晶形態Ｐ２、及び結晶形態ＡＡ２から選択される化合物１の少なくとも１つの結晶形態を脱溶媒和することを含むプロセスによって調製される、化合物１の結晶形態Ａ。
(項目８０)
化合物１のメタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、及びイソブチル酸溶媒和物から選択される少なくとも１つの溶媒和物を脱溶媒和した後、得られた脱溶媒和物に真空乾燥を室温で１２〜１００時間施すことを含むプロセスによって調製される、化合物１の結晶形態Ａ。
(項目８１)
【化４３２】
0006916285.tif 000473
の少なくとも１つの溶媒和物であって、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、イソブチル酸溶媒和物、アニソール溶媒和物、メチルブチルケトン溶媒和物、及びキシレン溶媒和物から選択される、前記化合物１の少なくとも１つの溶媒和物。
(項目８２)
メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、及び２−プロパノール溶媒和物から選択される、項目８１に記載の化合物１の少なくとも１つの溶媒和物。
(項目８３)
化合物１：
【化４３３】
0006916285.tif 000474
の結晶形態Ｍ。
(項目８４)
実質的に純粋な形態の項目８３に記載の結晶形態Ｍ。
(項目８５)
７．０±０．２、１１．６±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１５．２±０．２、１５．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、及び１９．３±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目８３に記載の結晶形態Ｍ。
(項目８６)
１１．６±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１５．２±０．２、１７．８±０．２、及び１９．３±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目８３に記載の結晶形態Ｍ。
(項目８７)
１１．６±０．２、１７．８±０．２、及び１３．１±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目８３に記載の結晶形態Ｍ。
(項目８８)
１１．６±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１５．２±０．２、１７．８±０．２、及び１９．３±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目８３に記載の結晶形態Ｍ。
(項目８９)
図１３のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目８３に記載の結晶形態Ｍ。
(項目９０)
化合物１：
【化４３４】
0006916285.tif 000475
の結晶形態Ｅ。
(項目９１)
実質的に純粋な形態の項目９０に記載の結晶形態Ｅ。
(項目９２)
７．０±０．２、１１．２±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１４．１±０．２、１５．１±０．２、１６．１±０．２、１７．８±０．２、及び１８．９±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９０に記載の結晶形態Ｅ。
(項目９３)
１１．２±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１５．１±０．２、１６．１±０．２、及び１７．８±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９０に記載の結晶形態Ｅ。
(項目９４)
１２．８±０．２、１６．１±０．２、及び１７．８±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９０に記載の結晶形態Ｅ。
(項目９５)
１１．２±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１５．１±０．２、１６．１±０．２、及び１７．８±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９０に記載の結晶形態Ｅ。
(項目９６)
図１４のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９０に記載の結晶形態Ｅ。
(項目９７)
化合物１：
【化４３５】
0006916285.tif 000476
の結晶形態Ａの調製方法であって、
溶媒系中の化合物１の溶液または懸濁液を５０℃〜８５℃の範囲の温度で攪拌することを含む、前記方法。
(項目９８)
化合物１：
【化４３６】
0006916285.tif 000477
の結晶形態Ａの調製方法であって、
化合物１のメタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、トルエン溶媒和物、スルホラン溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、イソブチル酸溶媒和物、アニソール溶媒和物、メチルブチルケトン溶媒和物、及びキシレン溶媒和物から選択される化合物１の溶媒和物を脱溶媒和することを含む、前記方法。
(項目９９)
化合物１：
【化４３７】
0006916285.tif 000478
のカリウム塩の結晶形態Ｘ。
(項目１００)
実質的に純粋な形態の項目９９に記載の結晶形態Ｘ。
(項目１０１)
４．９±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、８．５±０．２、１０．３±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、１４．６±０．２、及び１７．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９９に記載の結晶形態Ｘ。
(項目１０２)
４．９±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、及び１７．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９９に記載の結晶形態Ｘ。
(項目１０３)
４．９±０．２、５．９±０．２、及び１３．０±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９９に記載の結晶形態Ｘ。
(項目１０４)
４．９±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、及び１７．０±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９９に記載の結晶形態Ｘ。
(項目１０５)
図１５のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目９９に記載の結晶形態Ｘ。
(項目１０６)
化合物１：
【化４３８】
0006916285.tif 000479
のナトリウム塩の結晶形態Ｙ。
(項目１０７)
実質的に純粋な形態の項目１０６に記載の結晶形態Ｙ。
(項目１０８)
３．５±０．２、７．０±０．２、１１．７±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１４．２±０．２、１５．４±０．２、１６．６±０．２、及び１８．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１０６に記載の結晶形態Ｙ。
(項目１０９)
３．５±０．２、７．０±０．２、１１．７±０．２、１３．２±０．２、１４．２±０．２、及び１８．０±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１０６に記載の結晶形態Ｙ。
(項目１１０)
７．０±０．２、１１．７±０．２、及び１３．２±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１０６に記載の結晶形態Ｙ。
(項目１１１)
３．５±０．２、７．０±０．２、１１．７±０．２、１３．２±０．２、１４．２±０．２、及び１８．０±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１０６に記載の結晶形態Ｙ。
(項目１１２)
図１６のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１０６に記載の結晶形態Ｙ。
(項目１１３)
化合物１及びポリマーを含む、固体分散体。
(項目１１４)
前記固体分散体の総重量で５０重量％の化合物１及び５０重量％のポリマー、または前記固体分散体の総重量で８０重量％の化合物１及び２０重量％のポリマーを含む、項目１１３に記載の固体分散体。
(項目１１５)
前記ポリマーが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンである、項目１１３または１１４に記載の固体分散体。
(項目１１６)
項目７２〜９６及び９９〜１１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの結晶形態、及び医薬上許容される担体を含む、製薬製剤。
(項目１１７)
嚢胞性線維症の治療方法であって、項目７２〜９６、及び９９〜１１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの結晶形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
(項目１１８)
嚢胞性線維症の治療方法であって、項目１１３〜１１５のいずれか１項に記載の固体分散体を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記嚢胞性線維症の治療方法。
(項目１１９)
化合物１：
【化４３９】
0006916285.tif 000480
の結晶形態Ｐ２。
(項目１２０)
実質的に純粋な形態の項目１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
(項目１２１)
１０．２±０．２、１０．９±０．２、１２．６±０．２、１２．９±０．２、１５．０±０．２、１５．９±０．２、１６．２±０．２、１６．５±０．２、及び１７．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
(項目１２２)
１０．９±０．２、１２．６±０．２、１２．９±０．２、１５．０±０．２，１６．５±０．２、及び１７．６±０．２から選択される少なくとも３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
(項目１２３)
１０．９±０．２、１２．６±０．２、及び１７．６±０．２の３つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
(項目１２４)
１０．９±０．２、１２．６±０．２、１２．９±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、及び１７．６±０．２の６つの２θ値でシグナルを有する粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
(項目１２５)
図１７のものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる、項目１１９に記載の結晶形態Ｐ２。
【図１−１】
0006916285.tif 000496
【図１−２】
0006916285.tif 000497
【図１−３】
0006916285.tif 000498
【図１−４】
0006916285.tif 000499
【図１−５】
0006916285.tif 000500
【図１−６】
0006916285.tif 000501
【図１−７】
0006916285.tif 000502
【図２】
0006916285.tif 000503
【図３】
0006916285.tif 000504
【図４】
0006916285.tif 000505
【図５】
0006916285.tif 000506
【図６】
0006916285.tif 000507
【図７−１】
0006916285.tif 000508
【図７−２】
0006916285.tif 000509
【図７−３】
0006916285.tif 000510
【図７−４】
0006916285.tif 000511
【図７−５】
0006916285.tif 000512
【図７−６】
0006916285.tif 000513
【図７−７】
0006916285.tif 000514
【図８】
0006916285.tif 000515
【図９】
0006916285.tif 000516
【図１０】
0006916285.tif 000517
【図１１】
0006916285.tif 000518
【図１２】
0006916285.tif 000519
【図１３】
0006916285.tif 000520
【図１４】
0006916285.tif 000521
【図１５】
0006916285.tif 000522
【図１６】
0006916285.tif 000523
【図１７】
0006916285.tif 000524