(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析物センサ装置であって、
ベース基板と、
前記ベース基板の上に配設された電極と、
前記電極の上に配設された分析物検知層であって、前記分析物検知層が、分析物の存在下で、前記電極における電流を検出可能に変化させる、分析物検知層と、
前記分析物検知層の上に配設された分析物変調層であって、前記分析物変調層が、それを介して前記分析物の拡散を変調する、分析物変調層と、を含むセンサと、
前記電極に結合された回路であって、前記回路が、初期化電圧を生成し、それを前記電極に送信し、前記初期化電圧が、二相パルスと組み合わされた傾斜電圧を含む、回路と、を備える、分析物センサ装置。
【請求項２】
前記傾斜電圧が、階段状電圧を含む、請求項１に記載の分析物センサ装置。
【請求項３】
前記回路が、電圧生成回路に接続されたポテンシオスタットを含み、
前記電圧生成回路が、前記初期化電圧を生成し、それを前記ポテンシオスタットに入力し、
前記ポテンシオスタットが、前記初期化電圧を前記電極に送信し、
前記傾斜電圧が、前記電極内の電荷の再分配を引き起こす初期電圧から、定常状態動作中に前記電流が分析物濃度の信頼性の高い測定指標となり、前記ポテンシオスタットがバイアスされる最終電圧まで階段状に変更される、請求項１に記載の分析物センサ装置。
【請求項４】
前記初期電圧が、２５０〜４５０ｍＶの範囲内であり、前記最終電圧が、４００〜６００ｍＶの範囲内である、請求項３に記載の分析物センサ装置。
【請求項５】
前記初期電圧は、前記電流がファラデー電流となる最低電圧と少なくとも等しいか、又はそれとの偏差が５％以内の電圧である、請求項３に記載の分析物センサ装置。
【請求項６】
前記電圧生成回路は、前記傾斜電圧が、１時間未満で前記初期電圧から前記最終電圧まで変更されるように、前記傾斜電圧内の電圧ステップを調整する、請求項５に記載の分析物センサ装置。
【請求項７】
前記二相パルスが、０．１Ｈｚ〜８ｋＨｚの範囲内の周波数を有する、請求項１に記載の分析物センサ装置。
【請求項８】
前記電極が、前記電極の電気活性表面を形成する金属を含み、
前記初期化電圧は、前記金属の電荷分布を変化させ、前記初期化電圧が最初に印加されたときから１時間未満後に、
前記電流の２時間の移動平均電流値との偏差が５％以内で、
前記電流の非過渡的な定常状態電流との偏差が１０％以内となる、請求項１に記載の分析物センサ装置。
【請求項９】
前記傾斜電圧が、ある持続時間印加され、前記電極及び／又は前記ベース基板からの金属損失が１％未満であるように、閾値を下回る電圧振幅を有する、請求項１に記載の分析物センサ装置。
【請求項１０】
センサを作製する方法であって、
回路をセンサ内の作用電極に接続することであって、前記センサが、
ベース基板と、
前記ベース基板上の前記作用電極であって、前記作用電極が、電気活性表面を有する金属を含む、前記作用電極と、
前記作用電極の上に配設された分析物検知層であって、前記分析物検知層が、分析物の存在下で前記作用電極における電流を検出可能に変化させる、分析物検知層と、を含み、
前記回路が、初期化電圧を生成し、それを前記作用電極に送信し、
前記初期化電圧が、安定した定常状態の電荷分布を有する前記金属を形成するように、二相パルスと組み合わされた傾斜電圧を含む、方法。
【請求項１１】
前記傾斜電圧が、階段状電圧を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記回路が、電圧生成回路と、前記電圧生成回路に接続されたポテンシオスタットを含み、
前記電圧生成回路が、前記初期化電圧を生成し、それを前記ポテンシオスタットに入力し、
前記ポテンシオスタットが、前記初期化電圧を前記作用電極に送信し、
前記傾斜電圧が、前記作用電極内の電荷再分配を引き起こす初期電圧から、定常状態動作中に前記電流が信頼性の高い前記分析物の測定指標となり、前記センサがバイアスされる最終電圧まで階段状に変更される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記初期電圧が、２５０〜４５０ｍＶの範囲内であり、前記最終電圧が、４００〜６００ｍＶの範囲内である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記二相パルスが、０．１Ｈｚ〜８ｋＨｚの範囲内の周波数を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記回路が、第２の傾斜電圧を生成し、それを前記電気活性表面に送信し、
前記電流を前記第２の傾斜電圧の関数として測定することと、
前記回路内で、前記第２の傾斜電圧の閾値電圧であって、それ以上になると前記電流がファラデー電流となる前記閾値電圧を決定することと、
前記初期化電圧を生成することであって、前記初期電圧が、前記閾値電圧に少なくとも等しいか、又はそれとの偏差が５％以内である前記初期化電圧を生成することと、を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記傾斜電圧が、１時間未満で前記初期電圧から前記最終電圧まで変更されるように、前記傾斜電圧における電圧ステップを調整することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記測定することが、前記第２の傾斜電圧における複数の電圧の各々に対して、第１の時間、及び前記第１の時間よりも遅い第２の時間において前記電流を測定することを含み、
前記決定することが、
前記第１の時間及び前記第２の時間における前記電流を比較することと、
前記第１の時間において測定された前記電流が、前記第２の時間において測定された前記電流よりも高くなる前記傾斜電圧の中の最低電圧として、前記閾値電圧を選択することと、を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記初期化電圧は、前記金属の電荷分布を変化させ、前記初期化電圧が最初に印加されたときから１時間未満後に、
前記電流の２時間の移動平均電流値との偏差が５％以内で、
前記電流の非過渡的な定常状態電流との偏差が１０％以内である請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分析物センサを作製及び／又は初期化するための方法及び装置に関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年６月３０日に出願された、Ａｎｕｊ  Ｍ．Ｐａｔｅｌによる「ＮＯＶＥＬ  ＳＥＮＳＯＲ  ＩＮＩＴＩＡＬＩＺＡＴＩＯＮ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＦＡＳＴＥＲ  ＢＯＤＹ  ＳＥＮＳＯＲ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ」と題する米国特許出願第１５／６３９，１１６号からのセクション１２０の下における優先権を主張し、その適用例は、本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
電気化学センサは、一般に、グルコースなどの生体内分析物の濃度を検出又は測定するために使用される。典型的には、このような分析物検知システムでは、分析物（又は分析物に由来する種）は、電気活性であり、センサ内の電極において検出可能な信号を生成する。次いで、この信号は、生体サンプル内の分析物の存在又は濃度と相関している。いくつかの従来のセンサでは、測定される分析物と反応する酵素が提供され、反応の副生成物は、電極において、適格化又は定量化される。従来の１つのグルコースセンサでは、固定化グルコースオキシダーゼが、グルコースの酸化に触媒作用を及ぼして過酸化水素を形成し、次いで、その過酸化水素は、１つ以上の電極を介して電流に関する測定値（例えば、電流の変化）によって定量化される。
【０００４】
従来のセンサの始動では、センサが、検知を開始するのに十分安定化されるようになる前に、著しい遅延があり、それによって、臨床設定における配慮を複雑にしている。更に、病院ではない環境で分析物センサを使用する個々人（例えば、糖尿病患者の疾患を管理するためにグルコースセンサを使用する糖尿病患者）において、比較的長いセンサ初期化、及び／又はセンサ埋め込み後の始動期間が、ユーザにとっての不便さ、並びにユーザの健康に関連する情報の受信の遅延の両方に起因して、問題となる場合がある。多くの糖尿病患者は、医学的訓練がないため、糖尿病患者は、このような管理に関連した複雑さ、例えば、患者の活動的な日常ルーチンを考慮して不便であり得る２時間の始動期間に起因して、血糖値の最適なモニタリング及び調整をなしで済ませる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第２００５／０１１５８３２号明細書
【特許文献２】米国特許出願第２００５／０００８６７１号明細書
【特許文献３】米国特許出願第２００７／０２２７９０７号明細書
【特許文献４】米国特許出願第２０４０／００２５２３８号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２０１１／０３１９７３４号明細書
【特許文献６】米国特許出願第２０１１／０１５２６５４号明細書
【特許文献７】２０１２年１２月６日に出願された米国特許出願第１３／７０７，４００号明細書
【特許文献８】米国特許第６，００１，０６７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，７０２，８５７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，２１２，４１６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，１１９，０２８号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，４００，９７４号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，５９５，９１９号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，１４１，５７３号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，１２２，５３６号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，５１２，９３９号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，６０５，１５２号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，４３１，００４号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，７０３，７５６号明細書
【特許文献２０】米国特許第６，５１４，７１８号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，９８５，１２９号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，３９０，６９１号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，３９１，２５０号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，４８２，４７３号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，２９９，５７１号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，５６８，８０６号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，４９４，５６２号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，１２０，６７６号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，５４２，７６５号明細書
【特許文献３０】米国特許第７，０３３，３３６号明細書
【特許文献３１】国際出願公開第２００１／０５８３４８号明細書
【特許文献３２】国際出願公開第２００４／０２１８７７号明細書
【特許文献３３】国際出願公開第２００３／０３４９０２号明細書
【特許文献３４】国際出願公開第２００３／０３５１１７号明細書
【特許文献３５】国際出願公開第２００３／０３５８９１号明細書
【特許文献３６】国際出願公開第２００３／０２３３８８号明細書
【特許文献３７】国際出願公開第２００３／０２２１２８号明細書
【特許文献３８】国際出願公開第２００３／０２２３５２号明細書
【特許文献３９】国際出願公開第２００３／０２３７０８号明細書
【特許文献４０】国際出願公開第２００３／０３６２５５号明細書
【特許文献４１】国際出願公開第２００３／０３６３１０号明細書
【特許文献４２】国際出願公開第２００８／０４２６２５号明細書
【特許文献４３】国際出願公開第２００３／０７４１０７号明細書
【特許文献４４】欧州特許出願第ＥＰ１１５３５７１号明細書
【特許文献４５】米国特許出願第１０／３３５，５０６号明細書
【特許文献４６】米国特許出願第２００７／０１６３８９４号明細書
【特許文献４７】米国特許第４，５６２，７５１号明細書
【特許文献４８】米国特許第４，６７８，４０８号明細書
【特許文献４９】米国特許第４，６８５，９０３号明細書
【特許文献５０】米国特許第４，５７３，９９４号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  １４）、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｆ．Ｔａｙｌｏｒ（編者）著、出版社：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９１年１月７日）の表１、１５〜２９頁、及び／又は表１８、１１１〜１１２頁
【０００７】
上記の理由から、センサ初期化及び／又は始動時間を短縮するように設計されている方法及びセンサシステムが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、より高速のセンサ始動、及びセンサ性能の改善につながる新規のセンサ初期化及びウォームアップスキームについて報告する。初期化は、二相電圧パルス及び傾斜電圧（例えば、階段状電圧）の組み合わせを含む電圧シーケンスを印加する。
【０００９】
グルコースの存在に応答して、電流（例えば、ＩＳＩＧ）を生成する典型的なグルコースセンサ実施形態に適用されると、初期化スキームは、
・初期化（initialization、ＩＮＩＴ）段階の間に電流生成を低下させてセンサからの金属（例えば、クロム）損失の低減をもたらし、
・１日目の生体内性能（より短い時間によって電流安定性が得られる特徴を持つ）、実用的な実施及び工場での較正のための重要な利点を改善する。
【００１０】
本明細書に提示されるデータは、階段状電圧初期化スキーム中に生成されたセンサ信号（sensor signal、ＩＳＩＧ）が、電極表面状態を代表することを示す。センサを初期化しながら工学的な方式で電位を超える作用に到達するには、異なる掃引速度を用いて異なる振幅の電圧ステップを印加すること（例えば、電圧傾斜又は二相／単相パルスを印加すること）によって達成可能である。このため、ボルタンメトリ分析（例えば、電気化学インピーダンス分光法（Electrochemical Impedance Spectroscopy、ＥＩＳ））を使用して、例えば、生理学上及び／又は製造上の環境におけるバラツキを考慮するために、特定のセンサに対して初期化プロセスを適応的に調整又はカスタマイズすることができる。例示的な実施形態が、（センサ両端の電荷再分配に起因して）非ファラデー／荷電電流が流れる電圧を、（様々な種類の酸化還元反応対を伴う反応に起因して）ファラデー電流が流れる電圧と区別するセンサのボルタンメトリ分析について、説明する。一例では、傾斜電圧の関数としての電流は、その電流がファラデー電流である傾斜電圧以上での閾値電圧を判定するように測定され、その結果、初期化電圧シーケンスが作用電極に送信されるとき、初期化電圧シーケンスにおける初期電圧は、安定した（定常状態）電荷分布を有する金属を形成するように、少なくとも閾値電圧に等しいか、又は閾値電圧との偏差が５％以内である。このため、本明細書に説明されているように、特定のセンサのための初期化プロセスを開始するのに最もよく適した電圧基準レベルは、ボルタンメトリ分析から判定されることができる。
【００１１】
１つ以上の例では、傾斜電圧は、電荷再分配又は二重層レジームのみで電流が流れる初期電圧（Ｖ＿開始）から、最終電圧（Ｖ＿最終）、すなわちセンサ動作電位まで、ステップ化される。初期電圧の例としては、以下に限定されないが、２５０〜４５０ｍＶの範囲内の電圧が挙げられる。最終電圧の例としては、以下に限定されないが、４００ｍＶ〜６００ｍＶの範囲内の電圧が挙げられる。更に、傾斜電圧及び電圧掃引速度における電圧ステップは、傾斜電圧が、初期電圧から最終電圧及び電荷分布まで、１時間未満で傾斜されるように、調整されることができる。１つ以上の例では、初期化電圧は、初期化電圧が最初に印加されたときから１時間未満後に、分析物に応答して生成された電流の２時間の移動平均電流値との偏差が５％以内であり、電流の非過渡的な定常状態電流との偏差が１０％以内となるように、金属の電荷分布を変化させる。
【００１２】
例示的な実施形態では、電圧生成回路（例えば、特定用途向け集積回路、application specific integrated circuit、ＡＳＩＣ）は、初期化電圧を生成し、ポテンシオスタットが、初期化電圧をセンサ内の作用電極に送信する。少なくとも２２個の異なる周波数を生成するＡＳＩＣを使用して、階段状電圧を変調することができ、それによって、より効率的かつ最適化されたボルタンメトリ分析及び初期化プロトコルを可能にする。このため、本明細書に説明されているように、傾斜電圧は、周波数範囲（例えば、０．１Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲内の周波数）を有する二相パルスを用いて変調又は重畳されることができる。
【００１３】
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には、明らかになるであろう。ただし、詳細な説明及び特定の例は、本発明のいくつかの実施形態を示しているが、例示を目的として与えられており、限定の目的としては与えられていないことを理解されたい。本発明の範囲内の多くの変更及び修正が、本発明の趣旨から逸脱することなく行われてもよく、本発明は、そのような修正をすべて含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】４００ｍＶでの初期化なしで実行されたＨａｒｍｏｎｙ  １センサからのＩＳＩＧデータを例示し、長いならし動作時間を示す。
【図２Ａ】階段状電圧を伴う二相正弦波又は方形波の重畳を例示する。
【図２Ｂ】階段状電圧に重畳され、初期化スキームで使用された一定振幅の二相方形パルスを例示し、時間（ｔ）の関数として電圧（Ｅ）をプロットしている。
【図３】複数の平面層状要素から形成された電流分析物センサの実例を示す。
【図４】１つの種類の皮下センサ挿入セット、遠隔測定された特性モニタ送信機デバイス、及びデータ受信デバイス、本発明の実施形態と共に使用するように適合され得る要素を例示する斜視図を与える。
【図５】本発明の実施形態における、電流を測定するために使用され得るポテンシオスタットの概略図である。図５に示すように、ポテンシオスタット３００は、２つの入力、Ｖｓｅｔ及びＶｍｅａｓｕｒｅｄを有するように、電気回路内に接続されるオペアンプ３１０を含むことができる。図に示すように、Ｖｍｅａｓｕｒｅｄは、基準電極と作用電極との間の電圧の測定値である。これに対して、Ｖｓｅｔは、作用電極及び基準電極両端の所望の最適な電圧である。対向電極と基準電極との間の電流を測定し、ポテンシオスタットから出力される電流測定値（ｉｓｉｇ）を作り出す。
【図６】第１の例による、Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサに印加される入力電圧シーケンスを例示する。
【図７Ａ】図６の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図７Ｂ】図６の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図７Ｃ】図６の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図７Ｄ】図６の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図８】第２の例による、Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサに印加される入力電圧シーケンスを例示する。
【図９Ａ】図８の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図９Ｂ】図８の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図９Ｃ】図８の入力電圧シーケンスの印加後における、複数の実行の場合の時間の関数とするＩＳＩＧをプロットする。
【図１０】Ｅｎｌｉｔｅセンサに適用されたスキーム１の場合のＩＳＩＧ信号対印加電圧をプロットする。
【図１１】Ｅｎｌｉｔｅセンサに適用された、スキーム２の場合のＩＳＩＧ信号対印加電圧をプロットする。
【図１２】一実施形態によるセンサを作製する方法を例示するフローチャートである。
【図１３】別の実施形態によるセンサを作製する方法を例示するフローチャートである。
【図１４】本発明の１つ以上の実施形態を実装するためのハードウェア環境を例示する。
【図１５】埋め込み型センサ、及び本発明の実施形態による埋め込み型センサを駆動するための電子機器回路を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特段の定義がされない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記、及び他の科学用語又は専門用語は、本発明が属する当業者によって、通常理解される意味を有することが意図される。場合によっては、通常理解される意味を有する用語は、本明細書において明確さ及び／又は即時参考のために定義されてもよく、本明細書におけるそのような定義を含むことは、必ずしも当該技術分野において一般に理解されていることを超える本質的な差異を表すものと解釈されるべきではない。本明細書に記載又は参照される技術及び手順の多くは、当業者によって従来の方法論を使用してよく理解されており、一般的に使用されている。
【００１６】
整数（例えば、厚さ）以外の値を用いて数値的に特徴付けられ得る値を指す、本明細書及び関連する特許請求の範囲に列挙されるすべての数字は、用語「約」によって修正されることが理解される。値の範囲が提供されている場合、文脈が、当該範囲の上限及び下限と、当該範囲内の任意の他の記載値又は介在値との間に明確な指示がない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値は、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、当該より小さい範囲に単独で含まれてもよく、また、記載範囲内の任意の具体的に除外された限界を伴って、本発明内にも包含される。記載範囲が、それらの限界のうちの一方又は両方を含む場合、それらが含まれる限界のうちのいずれか又は両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。更に、本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物が引用されるものに関連する方法及び／又は材料について開示及び説明するために、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に引用される刊行物は、本出願の出願日以前のそれらの開示について引用される。本明細書では、本発明者らが、より以前の優先日又は本発明の先行日により、刊行物に先行する権利を与えられていないことを認めるものとして解釈されるべきではない。更に、実際の刊行日付は、それらが示されているものとは異なる場合があり、独立した確認を必要とする。
【００１７】
以下に詳細に検討するように、本発明の実施形態は、対象となる分析物の濃度、又は流体内の分析物の濃度又は存在を代表する物質を測定する電気化学センサの使用に関する。いくつかの実施形態では、このセンサは、持続的なデバイスであり、例えば、皮下、経皮、又は血管内のデバイスである。いくつかの実施形態では、このデバイスは、複数の断続的な血液サンプルを分析することができる。本明細書に開示されるセンサ実施形態は、侵襲性、低侵襲性、及び非侵襲性の検知技術を含む、任意の既知の方法を使用することができ、対象となる分析物の濃度を代表する出力信号を提供することができる。典型的には、センサは、生体内又は生体外での分析物の尺度として、酸素の存在下での分析物と酵素間の酵素反応の生成物又は反応物を検知する種類のものである。このようなセンサは、典型的には、分析物が移行する酵素を取り囲む膜を含む。次いで、生成物は、電気化学的方法を使用して測定され、したがって、電極システムの出力は、分析物の尺度として機能する。
【００１８】
本明細書に開示される本発明の実施形態は、糖尿病患者における血糖値の皮下又は経皮的モニタリングにおいて使用される種類のセンサを提供する。様々な埋め込み型電気化学バイオセンサが、糖尿病及び他の生命を脅かす疾患の治療のために開発されてきた。多くの既存のセンサ設計は、いくつかの形態の固定化酵素を使用して、それらのバイオ特異性を達成する。本明細書に記載された発明の実施形態は、極めて様々な既知の電気化学センサ要素を用いて適合及び実装されることができ、それらの要素としては、例えば、特許文献１〜特許文献４４に開示された要素が挙げられ、それらの各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１９】
Ａ．本発明の例示的実施形態及び関連特性
Ｅｎｌｉｔｅ及びＥｎｌｉｔｅ  Ｅｎｈａｎｃｅセンサと共に使用される従来の初期化スキームは、高センサＩＳＩＧを生成し、センサからクロム損失をもたらす高電圧パルスを印可する。過酷なセンサ初期化中に直面するクロム損失に対抗し、生体外応答（より良好な酸素応答）を改善するために、Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサは、伝統的に初期化スキームを使用しない。その結果、Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサは、安定した動作を達成するために極めて長時間かかり、生体内１日目のセンサ性能を損なう（図１を参照）。
【００２０】
【表１】
0006916915.tif 000002
【００２１】
表１のデータは、センサウォームアップ又は初期化なしであることを示し、
・安定に到達する時間（２時間の移動平均ＩＳＩＧ値との偏差が５％以内となる時間）は、約３００分（５時間）であり、かつ
・ならし動作（安定したＩＳＩＧとの偏差が１０％以内のＩＳＩＧ）を達成するのにかかる時間の長さは、約２００分（３．３３時間）である。
【００２２】
図２Ａ及び図２Ｂは、本発明の実施形態による、平衡又は非平衡二相パルス（例えば、正弦２０２又は方形２０４電圧パルス）を有する階段状電圧２００の変調を含む初期化スキームを例示し、電圧は、Ｖ初期（電荷再分配又は二重層レジームのみの電流を駆動する）から、Ｖ最終（センサ動作電位）まで、ステップ化されている。
【００２３】
図２Ｂは、二相パルス２０２、２０４が、基準レベルに対して交番する陽極相２０６及び陰極相２０８で構成される電圧又は電荷パルス（基準レベルに対する正及び負のパルス）であることを例示している。二相パルスは、例えば、陽極相２０６又は陰極相２０８のいずれかで開始し、逆相／極性パルスで終了することができる。二相パルス２０２、２０４を介して電極に印加される正味の電圧又は電荷の大きさがゼロである場合、二相パルスは、平衡パルスである。二相パルス２０２、２０４を介して電極表面に印加される正味の電圧又は電荷の大きさがゼロでない場合、二相パルスは、非平衡パルスである。パルス振幅２１０、パルス周波数２１２、及び電圧ステップＥもまた、示されている。
【００２４】
本明細書に説明されているように、二相パルス２０２、２０４を階段状電圧２００に追加する（図２Ｂでは、「＋」）ことを含む初期化技術は、初期化なしよりも高速にセンサを初期化する。階段状電圧に重畳された二相パルス（例えば、一定の振幅の）を含むこのような初期化スキームは、少なくとも２つの利点、すなわち、
・短縮されたセンサならし動作時間（ＩＳＩＧ安定までの時間）が特徴付ける、１日目の生体内性能に対する顕著な改善、かつ
・クロム損失の低減、及びセンサ寿命の改善（より穏やかなセンサウォームアップにより、センサのシード層表面が無傷なままの状態であることを確実にし、センサ寿命を改善する）を提供する。
【００２５】
更に、本明細書に詳述されているように、センサのボルタンメトリ分析により、荷電電流及びファラデー電流が、インテリジェントかつ適応性のあるセンサウォーム／アップのための優れたプラットフォームを提供するように区別されることを可能にする。例えば、センサの階段状ボルタンメトリ分析は、ＩＳＩＧ（荷電電流及びファラデー電流）の生成が、作用電極における電圧ジャンプ、及び金属（例えば、白金）の以前の状態（電荷分布）に依存することを示す。この分析に基づいて、本開示は、患者のバラツキ（生理学的差異）、並びに、例えば、センサ内の電極、及び他の化学的に活性である層の製造バラツキに起因する、センサ間のバラツキの要求に応じるように、初期化スキームを調整するアルゴリズムについて説明する。このため、本発明は、改善された性能、及びより高速の始動時間の驚くべき、かつ予想外の組み合わせを有するセンサを達成するために、センサ内の様々な層（電極及び／又は他の化学的に活性である層）の物理的及び／又は化学的特性を変換する初期化スキームを提供する。
【００２６】
Ｂ．本発明の実施形態で使用される例示的な分析物センサ構成要素
以下の開示は、本発明のセンサ実施形態で使用される典型的な要素／構成要素の例を提供する。これらの要素は、別個のユニット（例えば、層）として説明されることができるが、当業者は、センサが、以下に考察される要素／構成要素（例えば、支持ベース構成要素及び／若しくは導電性構成要素、並びに／又は分析物検知構成要素のためのマトリックスの両方としての役割を果たし、更にセンサ内の電極として機能する要素）の材料特性及び／又は機能のうちのいくつか又はすべての組み合わせを有する要素を含むように設計され得ることを理解する。当業者は、これらの薄膜分析物センサが、以下に説明されるものなどの多くのセンサシステム内で使用されるために適合され得ることを理解する。
【００２７】
ベース構成要素
本発明のセンサは、典型的には、ベース構成要素（例えば、図３の要素４０２を参照）を含む。「ベース構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、典型的には、互いの上面上で積層され、機能センサを含む、複数の構成要素のための支持マトリクスを提供する装置内の構成要素を指す。１つの形態では、ベース構成要素は、絶縁性（例えば、電気的絶縁性及び／又は水不透過性）材料の薄膜シートを含む。このベース構成要素は、誘電特性、水不透過性、及び気密性などの望ましい品質を有する多種多様な材料で作製され得る。いくつかの材料としては、金属及び／又はセラミック、及び／又はポリマー基板等が挙げられる。
【００２８】
導電性構成要素
本発明の電気化学センサは、典型的には、分析試験される分析物又はその副生成物（例えば、酸素及び／又は過酸化水素）を接触させるための金属を含む少なくとも１つの電極を含む、ベース構成要素上に配設された導電性構成要素を備える（例えば、図３の要素４０４を参照）。「導電性構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、電極、接触パッド、配線パターンなどの導電性センサ要素を指す。この例示的な例は、作用電極を形成する導電性構成要素であって、その作用電極は、分析物の濃度変化を経験しない基準電極と比較して、分析物又はその副生成物の濃度変化などの刺激への露出に応じて、電流の増加又は減少を測定することができる、導電性構成要素、であり、分析物が分析物検知構成要素４１０内に存在する組成物（例えば、酵素グルコースオキシダーゼ）、又はこの相互作用の反応生成物（例えば、過酸化水素）と相互作用するときに、使用される共反応物（例えば、酸素）である。このような要素の例示的な例としては、過酸化水素又は酸素などの可変濃度の分子の存在下で、可変検出可能な信号を生成することができる電極が挙げられる。
【００２９】
作用電極に加えて、本発明の分析物センサは、典型的には、基準電極、又は組み合わされた基準電極及び対抗電極（また、準基準電極又は対抗／基準電極とも呼ばれる）を含む。センサが対抗電極／基準電極を有さない場合、そのとき、センサは、別個の対抗電極を含んでもよく、その対抗電極は、作用電極と同一又は異なる材料で作製されてもよい。本発明の典型的なセンサは、１つ以上の作用電極、並びに１つ以上の対抗電極、基準電極、及び／又は対抗電極／基準電極を有する。本発明のセンサの一実施形態は、２つ、３つ、又は４つ以上の作用電極を有する。センサ内のこれらの作用電極は、一体化して接続されてもよく、又は別個に保持されてもよい。任意選択的に、電極は、センサ構造体の単一の表面上又は側面上に配設することができる。別の方法として、電極は、センサ構造体の複数の表面上又は側面上に配設することができる。本発明の特定の実施形態では、電極の反応性表面は、異なる相対面積／サイズ、例えば、１倍の基準電極、３．２倍の作用電極、及び６．３倍の対抗電極である。
【００３０】
干渉阻止構成要素
本発明の電気化学センサは、任意選択的に、電極の表面と分析試験される環境との間に配設された干渉阻止構成要素を含む。具体的には、特定のセンサ実施形態は、一定の印加電位において作用電極の表面上の酵素反応によって生成される過酸化水素の酸化及び／又は還元に依拠する。過酸化水素の直接酸化に基づく電流検出は、相対的に高い酸化電位を必要とするため、この検出スキームを採用するセンサは、アスコルビン酸、尿酸、及びアセトアミノフェンなどの体液中に存在する易酸化性種からの干渉を被る場合がある。これに関連して、「干渉阻止構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、検知される分析物によって生成される信号の検出と干渉するこのような易酸化性種により生成されるスプリアス信号を抑制するように機能する、センサ内のコーティング又は膜を指す。特定の干渉阻止構成要素は、サイズ排除によって（例えば、特定のサイズの干渉種を排除することによって）機能する。干渉阻止構成要素の例としては、親水性ポリウレタン、セルロースアセテート（ポリ（エチレングリコール）、ポリエーテルスルフォン、ポリテトラフルオロエチレンなどの薬剤を配合するセルロースアセテートを含む）、ペルフルオロアイオノマーＮａｆｉｏｎ（商標）、ポリフェニレンジアミン、エポキシ等の１つ以上の層又はコーティング化合物が挙げられる。
【００３１】
分析物検知構成要素
本発明の電気化学センサは、センサ（例えば、図３の要素４１０を参照）の電極上に配設された分析物検知構成要素を含む。「分析物検知構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、分析物の存在が分析物センサ装置によって検出されることになる当該分析物との認識又は反応を可能にする材料を含む構成要素を指す。典型的には、分析物検知構成要素内のこの材料は、典型的には、導電性構成要素の電極を介して、検知される分析物と相互作用した後に、検出可能な信号を生成する。この点については、分析物検知構成要素、及び導電性構成要素の電極は、組み合わせて動作して、分析物センサと関連付けられた装置によって読み出される電気信号を生成する。典型的には、分析物検知構成要素は、分子と反応かつ／又は分子を生成することができるオキシドレダクターゼ酵素を含み、その分子の濃度変化は、導電性構成要素（例えば、酸素及び／又は過酸化水素）の電極における電流の変化、例えば、酵素グルコースオキシダーゼを測定することによって、測定することができる。過酸化水素などの分子を生成することができる酵素は、当該技術分野におけるいくつかの既知のプロセスに従って、電極上に配設されることができる。分析物検知構成要素は、センサの様々な電極のうちのすべて又は一部分をコーティングすることができる。これに関連して、分析物検知構成要素は、電極を、同等程度にコーティングしてもよい。別の方法として、分析物検知構成要素は、異なる電極を異なる程度にコーティングしてもよく、例えば、作用電極のコーティング表面は、対抗電極及び／又は基準電極のコーティング表面よりも大きい。
【００３２】
本発明のこの要素の典型的なセンサ実施形態は、固定比率（例えば、典型的には、グルコースオキシダーゼ安定化特性のために最適化されているもの）で、第２のタンパク質（例えば、アルブミン）と一緒に組み合わされ、次いで薄い酵素構成要素を形成するように電極の表面上に適用された酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）を利用する。典型的な実施形態では、分析物検知構成要素は、ＧＯｘ及びＨＳＡ混合物を含む。ＧＯｘを有する分析物検知構成要素の典型的な実施形態では、ＧＯｘは、検知環境（例えば、哺乳動物の身体）に存在するグルコースと反応し、過酸化水素を生成する。
【００３３】
上述したように、酵素及び第２のタンパク質（例えば、アルブミン）は、典型的には、架橋したマトリックスを形成するように取り扱われる（例えば、架橋剤をタンパク質混合物に添加することによって）。当該技術分野で既知であるように、架橋条件を巧みに操作して、酵素の生物学的な維持活動、その機械的及び／又は動作的安定性などの要因を調整することができる。例示的な架橋手順は、特許文献４５、特許文献３５に記載されており、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、以下に限定されないが、グルタルアルデヒドなどのアミン架橋試薬が、タンパク質混合物に添加されることができる。架橋試薬をタンパク質混合物に添加すると、タンパク質ペーストが作り出される。添加される架橋試薬の濃度は、タンパク質混合物も濃度に応じて変化し得る。グルタルアルデヒドは、例示的な架橋試薬であるが、他の架橋試薬もまた、使用されてもよく、又はグルタルアルデヒドの代わりに使用されてもよい。当業者にとっては明らかであるように、他の好適な架橋剤もまた、使用されてもよい。
【００３４】
上述したように、本発明のいくつかの実施形態では、分析物検知構成要素は、導電性要素（例えば、酸素及び／又は過酸化水素濃度の変化を検知する電極）によって検知され得る信号（例えば、酸素及び／又は過酸化水素濃度の変化）を生成することができる薬剤（例えば、グルコースオキシダーゼ）を含む。しかしながら、他の有用な分析物検知構成要素は、存在が検出され得る目標分析物と相互作用した後に、導電性要素が検知することができる検出可能な信号を生成することが可能な任意の組成物から形成されることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、検出される分析物と反応すると、過酸化水素濃度を変調する酵素を含む。別の方法として、組成物は、検出される分析物と反応すると、酸素濃度を変調する酵素を含む。これに関連して、生理的分析物との反応において過酸化水素及び／又は酸素を使用又は生成するいずれかの多種多様な酵素が、当該技術分野では既知であり、これらの酵素は、分析物検知構成要素組成物中に容易に組み込むことができる。当該技術分野で既知の様々な他の酵素は、本明細書に記載されたセンサ設計に組み込まれている電極などの導電性要素によって変調が検出され得る化合物を生成及び／又は利用することができる。このような酵素としては、例えば、非特許文献１に、具体的に記載されている酵素が挙げられ、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
タンパク質構成要素
本発明の電気化学センサは、分析物検知構成要素と分析物変調構成要素との間に配設されるタンパク質構成要素を任意選択的に含む（例えば、図３の要素４１６を参照）。「タンパク質構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、分析物検知構成要素及び／又は分析物変調構成要素との親和性のために選択されるキャリアタンパク質などを含有する構成要素を指す。典型的な実施形態では、タンパク質構成要素は、ヒト血清アルブミンなどのアルブミンを含む。ＨＳＡ濃度は、約０．５％〜３０％（ｗ／ｖ）の間で変動し得る。典型的には、ＨＳＡ濃度は、約１〜１０％ｗ／ｖであり、最も典型的には、約５％ｗ／ｖである。本発明の代替的な実施形態では、コラーゲン若しくはＢＳＡ、又はこれらの文脈で使用される他の構造タンパク質は、ＨＳＡの代わりに、又はＨＳＡに添加して使用されることができる。この構成要素は、典型的には、当該技術分野で許容されるプロトコルに従って、分析物検知構成要素上で架橋される。
【００３６】
粘着性促進構成要素
本発明の電気化学センサは、１つ以上の粘着性促進（ＡＰ）構成要素を含むことができる（例えば、図３の要素４１４を参照）。「粘着性促進構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、センサ内の隣接する構成要素間の粘着性を促進する能力のために選択される材料を含む構成要素を指す。典型的には、粘着性促進構成要素は、分析物検知構成要素と分析物変調構成要素との間に配設される。典型的には、粘着性促進構成要素は、任意選択のタンパク質構成要素と分析物変調構成要素との間に配設される。粘着性促進剤構成要素は、当該技術分野で既知の多種多様な材料のうちの任意の１つから作製されて、このような構成要素間の接合を容易にすることができ、当該技術分野で既知の多種多様な方法のうちの任意の１つによって適用されることができる。典型的には、粘着性促進剤構成要素は、３−アミノプロピルトリメトキシシランなどのシラン化合物を含む。
【００３７】
分析物変調構成要素
本発明の電気化学センサは、センサ上に配設された分析物変調構成要素を含む（例えば、図３の要素４１２を参照）。「分析物変調構成要素」という用語は、当該技術分野で許容される専門用語に従って本明細書で使用され、典型的には、構成要素を通る、グルコースなどの１つ以上の分析物の拡散を変調するように動作する、センサ上に膜を形成する構成要素を指す。本発明の特定の実施形態では、分析物変調構成要素は、構成要素を介して、グルコースなどの１つ以上の分析物の拡散を防止又は制限するように動作する分析物境界膜である。本発明の他の実施形態では、分析物変調構成要素は、構成要素を通る、１つ以上の分析物の拡散を容易にするように動作する。任意選択的に、このような分析物変調構成要素は、構成要素（例えば、グルコース）を通る、１つの種類の分子の拡散を防止又は制限するように形成され得、その上、構成要素（例えば、Ｏ２）を通る、他の種類の分子の拡散を同時に可能又は容易にさえすることができる。
【００３８】
グルコースセンサに関して、既知の酵素電極においては、血液からのグルコース及び酸素、並びにアスコルビン酸及び尿酸などのいくつかの干渉剤は、センサの一次膜を通って拡散する。グルコース、酸素、及び干渉剤が分析物検知構成要素に到達したとき、グルコースオキシダーゼなどの酵素は、グルコースを過酸化水素及びグルコノラクタンに変換する触媒作用を及ぼす。過酸化水素は、分析物変調構成要素を通って逆方向に拡散してもよく、又は過酸化水素が反応され得、酸素及びプロトンを形成してグルコース濃度に比例する電流を生成することができる電極の方へ拡散してもよい。分析物変調センサ膜アセンブリは、そこを通ってグルコースの通過を選択的に可能にすることを含む、いくつかの機能の役割を果たす（例えば、特許文献６を参照）。
【００３９】
カバー構成要素
本発明の電気化学センサは、１つ以上のカバー構成要素を含み、そのカバー構成要素は、典型的には、電気的に絶縁する保護構成要素である（例えば、図３の要素４０６を参照）。典型的には、このようなカバー構成要素は、コーティング、シース、又はチューブの形態とすることができ、分析物変調構成要素のうちの少なくとも一部分上に配設されている。絶縁保護カバー構成要素として使用するための許容できるポリマーコーティングとしては、以下に限定されないが、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合はんだマスク、エポキシアクリレートコポリマー、又は同様のものなどの非毒性生体適合ポリマーを挙げることができる。更に、これらのコーティングは、導電性構成要素までのアパーチャのフォトリソグラフィ形成を容易にするように、フォトイメージ形成可能とすることができる。典型的なカバー構成要素は、シリコーン上で回転して構成される。当該技術分野で既知であるように、この構成要素は、市販されているＲＴＶ（室温加硫された：room temperature vulcanized、ＲＴＶ）シリコーン組成物とすることができる。これに関連する典型的な化学作用は、ポリジメチルシロキサン（アセトキシ系）である。
【００４０】
例示的なセンサスタック
積層されたスタック構成要素を有する本発明の実施形態が、図３に示されている。図３は、上述した構成要素を含む、本発明の典型的なセンサ実施形態４００の断面図を例示する。このセンサ実施形態は、典型的には、当該技術分野で許容された方法、及び／又は本明細書に開示された本発明の具体的な方法に従って互いの上に配設された様々な導電性及び非導電性構成要素の多層形態である複数のコンポーネントから形成されている。センサのコンポーネントは、例えば、その多層形態が、図３に示されたセンサ構造の簡便な特徴付けを可能にするため、典型的には、本明細書において、層として特徴付けられている。しかしながら、当業者は、本発明の特定の実施形態では、センサ構成要素は、複数の構成要素が１つ以上の異種混合層を形成するように、組み合わされていることを理解するであろう。この文脈では、当業者であれば、層状構成要素の順番は、本発明の様々な実施形態において、変更することができることを理解する。
【００４１】
図３に示す実施形態は、センサ４００を支持するためのベース基板層４０２を含む。ベース基板層４０２は、金属及び／又はセラミック及び／又はポリマー基板などの材料で作製することができ、当該材料は、自己支持型であってもよく、又は当該技術分野で既知である別の材料によって更に支持されてもよい。本発明の実施形態は、ベース基板層４０２上に配設され、かつ／又は当該ベース基板層と組み合わされる導電層４０４を含む。典型的には、導電層４０４は、電極として機能する１つ以上の導電性要素を含む。動作センサ４００は、典型的には、作用電極、対抗電極、及び基準電極などの複数の電極を含む。他の実施形態はまた、複数の作用電極及び／若しくは対抗電極、並びに／又は基準電極、並びに／又は複数の機能を実行する１つ以上の電極、例えば、基準電極及び対抗電極の両方として機能するものを含んでもよい。
【００４２】
以下に詳述されるように、ベース層４０２及び／又は導電層４０４は、多くの既知の技術及び材料を使用して生成することができる。本発明の特定の実施形態では、センサの電気的回路は、配設された導電層４０４を導電パスの所望のパターンにエッチングすることによって画定される。センサ４００のための典型的な電気回路は、接触パッドを形成するための近位端にある領域、及びセンサ電極を形成するための遠位端にある領域を有する２つ以上の隣接導電パスを含む。ポリマーコーティングなどの電気的に絶縁するカバー層４０６は、センサ４００の部分上に配設することができる。絶縁保護カバー層４０６として使用するための許容できるポリマーコーティングとしては、以下に限定されないが、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合はんだマスク、エポキシアクリレートコポリマー、又は同様のものなどの非毒性生体適合ポリマーを挙げることができる。本発明のセンサでは、１つ以上の露出領域又はアパーチャ４０８は、カバー層４０６を通して作製され得、導電層４０４を外部環境に開放し、例えば、グルコースなどの分析物がセンサの各層に浸透し、検知要素によって検知されるのを可能にすることができる。アパーチャ４０８は、レーザアブレーション、テープマスキング、化学的ミリング若しくはエッチング又はフォトリソグラフィ現像等を含む、多くの技術によって形成されることができる。本発明の特定の実施形態では、製造中に、再び、二次リフォトレジストを保護層４０６に適用して、保護層を除去する領域を画定し、アパーチャ（複数可）４０８を形成することもできる。露出した電極及び／又は接触パッドはまた、その表面を調製し、かつ／又は導電性領域を強化するために、追加のめっき処理などの二次処理（例えば、アパーチャ４０８を通じて）をも受けることもできる。
【００４３】
図３に示すセンサ構成では、分析物検知層４１０は、導電層４０４の露出電極のうちの１つ以上の上に配設されている。典型的には、分析物検知層４１０は、酵素層である。最も典型的には、分析物検知層４１０は、酸素及び／又は過酸化水素を生成及び／又は利用することが可能である酵素、例えば、酵素グルコースオキシダーゼを含む。任意選択的に、分析物検知層内の酵素は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、又は同様のもの等の第２のキャリアタンパク質と組み合わされる。例示的な実施形態では、分析物検知層４１０内のグルコースオキシダーゼなどのオキシドレダクターゼ酵素は、グルコースと反応して過酸化水素を生成し、次いで、化合物が、電極で電流を変調する。この電流の変調は、過酸化水素の濃度に依存し、過酸化水素の濃度は、グルコース濃度に相関し、グルコース濃度は、この電流の変調をモニタリングすることによって判定することができる。本発明の特定の実施形態では、過酸化水素は、アノード（本明細書ではまた、陽極作用電極とも呼ばれる）である作用電極において酸化され、それにより生じる電流は、過酸化水素濃度に比例する。過酸化水素濃度を変化させることによって生じるこのような電流における変調は、ユニバーサルセンサ電流バイオセンサ検出器、又はＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ社により市販されているグルコースモニタリングデバイスなどの、当該技術分野で既知の様々な同様のデバイスのうちの１つなどの、様々なセンサ検出器装置のうちの任意の１つによって、モニタリングすることができる。
【００４４】
本発明の実施形態では、分析物検知層４１０は、導電層の各部分の上に、又は導電層の領域全体にわたって適用され得る。典型的には、分析物検知層４１０は、アノード又はカソードとすることができる作用電極上に配設される。任意選択的に、分析物検知層４１０はまた、対抗電極及び／又は基準電極上にも配設される。薄い分析物検知層４１０を生成するための方法としては、基板（例えば、白金黒電極の反応性表面）上の層をブラッシングすること、並びにスピンコーティングプロセス、浸漬及び乾燥プロセス、低せん断スプレープロセス、インクジェット印刷プロセス、シルクスクリーン印刷プロセス、及び同類のものが含まれる。本発明の特定の実施形態では、ブラッシングは、（１）層の正確な局所化を可能にする、（２）電極の反応表面（例えば、スパッタリングプロセスにより生成された白金黒）の構造内の深くまで層を押圧する、ために使用される。
【００４５】
典型的には、分析物検知層４１０は、１つ以上の追加層に隣接してコーティングされ、かつ／又は配設される。任意選択的に、１つ以上の追加層は、分析物検知層４１０上に配設されたタンパク質層４１６を含む。典型的には、タンパク質層４１６は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、又は同様のも等のタンパク質を含む。典型的には、タンパク質層４１６は、ヒト血清アルブミンを含む。本発明のいくつかの実施形態では、追加層は、分析物接触を分析物検知層４１０と調節するために、分析物検知層４１０の上方に配設されている分析物変調層４１２を含む。例えば、分析物変調膜層４１２は、グルコース境界膜を含むことができ、その膜は、分析物検知層内に存在するグルコースオキシダーゼなどの酵素に接触するグルコース量を調整する。このようなグルコース境界膜は、このような目的に好適であることが既知である多種多様な材料、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、ポリ尿素セルロースアセテート、Ｎａｆｉｏｎ、ポリエステルスルホン酸（例えば、Ｋｏｄａｋ  ＡＱ）、ヒドロゲル、又は当業者に既知の任意の他の好適な親水性膜から作製され得る。
【００４６】
本発明の特定の実施形態では、粘着性促進層４１４は、それらの接触及び／又は粘着性を容易にするために、図１２に示すように、分析物変調層４１２と分析物検知層４１０との間に配設されている。本発明の特定の実施形態では、粘着性促進層４１４は、それらの接触及び／又は粘着性を容易にするために、図３に示すように、分析物変調層４１２とタンパク質層４１６との間に配設されている。粘着性促進層４１４は、当該技術分野で既知の多種多様な材料のうちの任意の１つから作製されて、このような層の間の接合を容易にすることができる。典型的には、粘着性促進層４１４は、シラン化合物を含む。別の方法の実施形態では、分析物検知層４１０内のタンパク質又は同様の分子は、十分に架橋され得るか、それ以外の方法では調製されて、分析物変調膜層４１２が、粘着性促進剤層４１４の不在下で、分析物検知層４１０と直接接触して配設されることを可能にすることができる。
【００４７】
Ｃ．本発明の典型的なシステム実施形態
特定の例示的なシステム実施形態は、本明細書に開示された、スパッタリングされた白金電極組成物を含むグルコースセンサ、送信機及び受信機、並びにグルコース測定器からなる。このシステムでは、送信機からの無線信号が、一定時間毎に（例えば、５分毎に）ポンプ受信機に送信されて、リアルタイムセンサグルコース（sensor glucose、ＳＧ）値を提供することができる。値／グラフは、ポンプ受信機のモニタ上に表示され得、それによって、ユーザは、血中グルコースを自身でモニタリングし、ユーザ自身のインスリンポンプを使用してインスリンを送り出すことができる。典型的には、本明細書に開示されたセンサシステムは、有線又は無線接続を介して他の医療デバイス／システムと通信することができる。無線通信としては、例えば、ＲＦ遠隔計測、赤外線伝送、光伝送、音響伝送、及び超音波伝送等を介した、信号送信によって生じる放射した放射信号の受信も含み得る。任意選択的に、デバイスは、薬剤輸液ポンプ（例えば、インスリンポンプ）のうちの一体化部分である。典型的には、このようなデバイスでは、生理的特性値は、血中グルコースの複数の測定値を含む。
【００４８】
図４は、本明細書に開示されたセンサ電極を用いて使用するために適合され得る皮下センサ挿入システムの１つの一般化された実施形態の斜視図、及び本発明の１つの例示的な実施形態によるセンサ電子デバイスのブロック図を与える。このようなセンサシステム実施形態を用いて典型的に使用される追加要素は、例えば、特許文献４６に開示されており、その内容は、参照により組み込まれる。図４は、遠隔特性モニタシステム１の斜視図を与え、ユーザの身体の選択された部位における、可撓性センサ１２の活性部分の皮下の位置に設けられた皮下センサセット１０を含む。センサセット１０の皮下又は経皮部分は、尖った先端４４を有する、中空で孔のある挿入針１４、及びカニューレ１６を含む。カニューレ１６の内側には、センサ１２の検知部分１８があり、カニューレ１６内に形成された窓２２を通して１つ以上のセンサ電極２０をユーザの体液に露出している。ベースは、検知部分１８が導電性接触パッド等に終端する接続部分２４に接合されるように、設計され、そのパッドもまた、絶縁層のうちの１つを通して露出されている。接続部分２４及び接触パッドは、概して、信号がセンサ電極２０から引き出されることに応答して、ユーザの状態をモニタリングするためのディスプレイ２１４に結合された好適なモニタ２００に直接配線された電気接続のために適合される。図に示すように、接続部分２４は、コネクタブロック２８（又は同様のもの）によって、モニタ２００又は特性モニタ送信機２００に電気的に便利に接続され得、ＦＬＥＸ  ＣＩＲＣＵＩＴ  ＣＯＮＮＥＣＴＯＲと題する特許文献２４に記載されており、それは、参照により組み込まれる。
【００４９】
図４に示すように、本発明の実施形態によれば、皮下センサセット１０は、有線又は無線のいずれかの特性モニタシステムと共に動作するように、構成又は形成され得る。センサ１２の近位部は、ユーザの皮膚上に配置するように適合された装着ベース３０に装着されている。装着ベース３０は、好適な粘着剤層３２でコーティングされた裏側表面を有するパッドであってもよく、センサセット１０が使用できる状態になるまで、粘着剤層３２をカバー及び保護するように、通常設けられている剥離紙片３４を伴ってもよい。装着ベース３０は、上部層３６及び下部層３８を含み、層３６と層３８との間に挟まれた可撓性センサ１２の接続部分２４を伴う。接続部分２４は、センサ１２の活性検知部分１８に接合された前方部を有し、その前方部は、下部ベース層３８内に形成された孔４０を通って下向きに延在するように、角度的に折り畳まれている。任意選択的に、接着層３２（又は生体内組織と接触する装置の別の部分）は、炎症反応を減らすための抗炎症剤、及び／又は感染の機会を減らすための抗菌剤を含む。挿入針１４は、上部ベース層３６内に形成された針ポート４２を通って、かつ下部ベース層３８内の下部孔４０を通るすべり嵌め受容のために適合される。挿入後、挿入針１４は引き抜かれ、カニューレ１６には検知部１８及びセンサ電極２０を残し、選択された挿入部位に配置される。この実施形態では、遠隔測定特性モニタ送信機２００は、センサセット１０のコネクタ部分２４のコネクタブロック２８に電気的に結合されたコネクタ１０４を介して、ケーブル４０２によってセンサセット１０に結合されている。
【００５０】
図４に示す実施形態では、遠隔測定される特性モニタ４００は、プリント配線板１０８、バッテリ１１０、アンテナ１１２、及びコネクタ１０４付きケーブル２０２を支持するハウジング１０６を含む。いくつかの実施形態では、ハウジング１０６は、上部ケース１１４及び下部ケース１１６から形成され、それらのケースは、超音波溶接を使って封止され、水、洗浄剤、アルコール等と一緒の浸漬（又は塗布）による洗浄を可能にする防水性（又は耐久性）を生じる。いくつかの実施形態では、上部ケース１１４及び下部ケース１１６は、医療グレードのプラスチックから形成される。しかしながら、別の方法の実施形態では、上部ケース１１４及び下部ケース１１６は、スナップ嵌め、封止リング、ＲＴＶ（シリコーン封止材）、及び共接合、若しくは同様のものなどの他の方法によって一緒に接続されてもよく、又は金属、複合材、セラミック、若しくは同様のものなどの他の材料から形成されてもよい。他の実施形態では、別々のケースは、除外され得、アセンブリは、電子機器と親和性があり、かつ適度の耐湿性を有するエポキシ又は他の成形可能な材料で単純にポッティングされる。図に示すように、下部ケース１１６は、好適な粘着剤層１１８でコーティングされた裏側表面を有してもよく、センサセット遠隔測定特性モニタ送信機２００が使用できる状態になるまで、粘着剤層１１８をカバー及び保護するように、通常設けられている剥離紙片１２０を伴ってもよい。
【００５１】
図４に示す例示的な実施形態では、皮下センサセット１０は、ユーザの状態を表す特定の血液パラメータをモニタリングするために使用される種類の可撓性薄膜電気化学センサ１２の正確な配置を容易にする。センサ１２は、体内の血糖値をモニタリングし、特許文献４７〜５０において説明されているような外部又は埋め込み型の自動化又は半自動化医薬輸液ポンプと共に使用することで、糖尿病患者へのインスリンの送達を制御することができる。
【００５２】
図４に示す例示的な実施形態では、センサ電極１０は、様々な検知用途で使用されてもよく、ベース構造上の様々な位置に構成され、更に多種多様な機能を可能にする材料を含むように形成されてもよい。例えば、センサ電極１０は、いくつかの種類の生体分子が触媒として使用される生理学的パラメータ検知用途で使用されてもよい。例えば、センサ電極１０は、センサ電極２０との反応に触媒作用を及ぼすグルコースオキシダーゼ酵素を有するグルコース及び酸素センサ内で使用されてもよい。センサ電極１０は、生体分子又はいくつかの他の触媒と共に、血管又は非血管環境において人体内に配置されてもよい。例えば、センサ電極２０及び生体分子は、静脈内に配置され、血流にさらされることができ、又は人体の皮下又は腹膜領域内に配置されてもよい。
【００５３】
図４に示す本発明の実施形態では、センサ信号２００のモニタはまた、センサ電子デバイス２００と呼ばれる場合もある。モニタ２００は、電源、センサインターフェース、処理電子機器（すなわち、プロセッサ）、及びデータ書式設定電子機器を含んでもよい。モニタ２００は、接続部分２４のコネクタブロック２８に電気的に結合されたコネクタを介して、ケーブル４０２によってセンサセット１０に結合されてもよい。代替的な実施形態において、ケーブルを省略してもよい。本発明のこの実施形態では、モニタ２００は、センサセット１０の接続部分１０４に直接接続するための適切なコネクタを含んでもよい。センサセット１０は、異なる場所に、例えば、センサセット上方のモニタ２００の配置を容易にするためのセンサセットの上部に、位置決めされたコネクタ部分１０４を有するように変更されてもよい。
【００５４】
上記のように、センサ要素及びセンサの実施形態は、典型的には分析物センサを用いて使用される様々な他のシステム要素（例えば、貫通部材などの構造上の要素、挿入セット等、並びにプロセッサ、モニタ、薬剤輸液ポンプ等の電子コンポーネント）に動作可能に結合されることができ、例えば、様々な文脈（例えば、哺乳動物内での埋め込み）で使用するようにそれらを適合させることができる。本発明の一実施形態は、検知されたユーザの生理学的特性値に基づくセンサからの信号を受信することができる入力要素、及び受信信号を分析するためのプロセッサを含む本発明の実施形態を用いて、ユーザの生理学的特性をモニタリングする方法を含む。本発明の典型的な実施形態では、プロセッサは、生理学的特性値の動的挙動を割り出し、そのように割り出された生理学的特性値の動的挙動に基づいて、観測可能な指標を提供する。いくつかの実施形態では、生理学的特性値は、ユーザの血中グルコース濃度の目安である。他の実施形態では、受信信号の分析、及び動的挙動の割り出しのプロセスは、生理学的特性値を繰り返し測定して一連の生理学的特性値を取得することを含み、それにより、例えば、センサ機能、分析物濃度測定、干渉の存在等に関する確証的な情報を提供するように設計された方法で、比較による冗長性をセンサ装置に組み込む。
【００５５】
図５は、本発明の実施形態において電流を測定するために使用され得るポテンシオスタットの概略図を示す。図５に示すように、ポテンシオスタット３００は、２つの入力、Ｖｓｅｔ及びＶｍｅａｓｕｒｅｄを有するように、電気回路内に接続されるオペアンプ３１０を含むことができる。図に示すように、Ｖｍｅａｓｕｒｅｄは、基準電極と作用電極との間の電圧の測定値である。これに対して、Ｖｓｅｔは、作用電極及び基準電極両端の所望の最適な電圧である。対抗電極と基準電極との間の電流を測定し、ポテンシオスタットから出力される電流測定値（Ｉｓｉｇ）を作り出す。
【００５６】
本発明の実施形態は、デバイスのユーザがその特性の生理学的ステータス（例えば、インスリン投与による血中グルコース濃度の変調）を容易にモニタリングし、必要に応じて、変調することを可能にするように調製された方法及びフォーマットで、検知された生理学的特性（例えば、血中グルコース濃度）の測定値からの表示データを処理するデバイスを含む。本発明の例示的な実施形態は、センサからの信号を受信することができるセンサ入力であって、その信号は、検知されたユーザの生理学的特性値に基づくものである、センサ入力と、センサからの受信信号から、検知されたユーザの複数の生理学的特性値を格納するためのメモリと、検知された生理学的特性値（例えば、テキスト、折れ線グラフ等、棒グラフ等、格子図形等、又はこれらの組み合わせ）の複数の測定値のテキスト及び／又は図形表現を提示するためのディスプレイと、を含む、デバイスである。典型的には、図形表現は、検知された生理学的特性値のリアルタイム測定値を表示する。このようなデバイスは、様々な文脈で、例えば、他の医療機器と組み合わせて、使用され得る。本発明のいくつかの実施形態では、デバイスは、少なくとも１つの他の医療デバイス（例えば、グルコースセンサ）と組み合わせて使用される。
【００５７】
例示的なシステム実施形態は、グルコースセンサ、送信機及びポンプ受信機、並びにグルコース測定器からなる。このシステムでは、送信機からの無線信号は、５分毎にポンプ受信機に送信され、リアルタイムセンサグルコース（ＳＧ）値を提供することができる。値／グラフは、ポンプ受信機のモニタ上に表示され、それにより、ユーザは、血中グルコースを自己モニタリングし、ポンプ受信機自体のインスリンポンプを使用してインスリンを送達することができる。典型的には、本明細書に開示されたデバイスの実施形態は、有線又は無線接続を介して第２の医療デバイスと通信する。無線通信としては、例えば、ＲＦ遠隔計測、赤外線伝送、光伝送、音響伝送、及び超音波伝送等を介した、信号送信によって生じる放射した放射信号の受信も含み得る。任意選択的に、デバイスは、薬剤輸液ポンプ（例えば、インスリンポンプ）のうちの一体化部分である。典型的には、このようなデバイスでは、生理学的特性値は、血中グルコースの複数の測定値を含む。
【００５８】
本明細書に開示された分析物センサ及びセンサシステムは、典型的には、哺乳動物の体内に埋め込み可能であるように設計されているが、本明細書に開示された発明は、任意の特定の環境に限定されるものではなく、逆に多種多様な文脈の中で使用されることができ、例えば、分析対象となる、ほとんどの生体内及び生体外の液体サンプルとして、間質液、全血、リンパ液、血漿、血清、だ液、尿、大便、汗、粘液、涙、脳脊髄液、鼻汁、子宮頸管分泌物又は膣液、精液、胸膜液、羊水、腹水、中耳液、関節液、胃吸引液、又は同様のものなどの生体液が挙げられる。更に、固体又は乾燥したサンプルは、適切な溶媒中で溶解されて、分析に好適な液体混合物を提供してもよい。
【００５９】
例
各例において使用される共通の頭字語は、以下に挙げられる。ＷＥ：Working Electrode、作用電極ＧＯｘ：Glucose Oxidase、グルコースオキシダーゼＨＳＡ:Human Serum Albumin、ヒト血清アルブミンＳＩＴＳ：Sensor In-vitro Test System、センサ生体内試験システムＧＬＭ：Glucose Limiting Membrane、グルコース境界膜（分析物変調層の実施形態）ＯＱ：Operational Qualification、動作適性ＳＡＲ：Surface Area Ratio、表面積比ＢＴＳ：Bicarbonate Test System、重炭酸塩試験システム、及びＥＩＳ：Electrochemical Impedance Spectroscopy、電気化学インピーダンス分光法。イヌ試験を使用して、糖尿病及び非糖尿病犬における生体内グルコースセンサ性能（Ｉｓｉｇ及び計算された血糖値）を３日目まで評価し、間断のないグルコースセンサにより測定されたグルコースレベルと、グルコース測定器により測定されたそれとを比較する。
【００６０】
実験データ
以下の実験は、初期化中及び初期化後のＩＳＩＧ挙動の制御を改善するための方法について説明する。
【００６１】
センサ性能を評価するために使用される安定性基準／規格は、
・安定点（安定性に達するまでの時間）に関して一致した状態で実行する：ＩＳＩＧの、２時間移動平均ＩＳＩＧ値との偏差が５％以内となる時間。
・安定信号点パーセンテージの一致（ならし動作を達成するのにかかった時間）：安定したＩＳＩＧとの偏差が１０％以内となるＩＳＩＧ）。
【００６２】
１．第１の入力電圧シーケンス例（Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサ）
図６は、階段状電圧に重畳された二相パルス傾斜を含む第１の入力電圧シーケンスを例解している。二相パルス周期は、４分である。
【００６３】
表２は、第１の入力電圧シーケンスのパラメータを一覧にしている。
【００６４】
【表２】
0006916915.tif 000003
【００６５】
図７Ａ〜図７Ｄは、第１の入力シーケンスの適用後のセンサからの出力（ＩＳＩＧ）をプロットしている。データは、以下によって特徴付けられた始動時間内で得られた短縮を示す。
・生体外安定性に達するまでの時間：６２分。
・生体外ならし動作を達成するのにかかった時間：５５分（初期化シーケンス終了後３分だけで測定した）。
・初期化電圧が、センサウォームアップを達するのに印加された合計時間：５２分。
【００６６】
結果を表３に一覧化している。
【００６７】
【表３】
0006916915.tif 000004
【００６８】
２．第２の入力電圧シーケンス例（Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサ）
図８は、階段状電圧に重畳された二相パルス傾斜を含む第２の入力電圧シーケンスを例解している。二相パルス周期は、１分である。表４は、第２の入力電圧シーケンスのパラメータを一覧にしている。
【００６９】
【表４】
0006916915.tif 000005
【００７０】
図９Ａ〜図９Ｃは、第２の入力シーケンスの適用後のセンサからの出力（ＩＳＩＧ）をプロットしている。データは、データは、以下によって特徴付けられた始動時間内での短縮を示す：
・生体外安定性までの時間：５０分
・生体外ならし動作を達成するのにかかった時間：５５分（初期化シーケンス終了後３分だけで測定した）。
・初期化電圧が、センサウォームアップを達するのに印加された合計時間：５２分。
【００７１】
結果を表５に一覧化している。
【００７２】
【表５】
0006916915.tif 000006
【００７３】
上記の例のデータは、初期化スキームの実施態様が、階段状電圧と組み合わされた二相パルスを含み、結果として、４０〜６０分の安定化時間を含む利点に関するセンサ図における驚異的な改善をもたらしていることを示している（図１及び関連本文に記載された、初期化なしのセンサの場合に測定された５時間よりも少なくとも５倍高速である）。
【００７４】
３．第３の例（初期化プロトコルで印加される電圧の最適化）
２つの種類の階段状初期化電圧スキーム（スキーム１及びスキーム２）が、初期化中の電極状態を理解するために、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ｉＰｒｏ２システムのＥｎｌｉｔｅ  ３センサ上に実装された（以下の表６を参照）。５つ（５）のＥｎｌｉｔｅ  ３センサが、各スキームの場合に試験された（詳細は、表７及び８に示す）。
【００７５】
階段状電圧の印加中に記録された出力信号（ＩＳＩＧ）は、印加電位の関数としてプロットされた。ＩＳＩＧ記録周波数は、毎分１スキャンであった。各電圧ステップは、２分間印加され、その結果、２つのＩＳＩＧデータ点が、各電圧ステップにおいて収集された（スキーム１において、第１のステップ３００ｍＶが、３０分間印加されたことを除く）。ステップ電圧間のＩＳＩＧ接続線が、所与の電圧ステップで取り込まれた最後のＩＳＩＧから、次の電圧ステップで取り込まれた最初のＩＳＩＧまで常にプロットされている（図１１参照）。
【００７６】
【表６】
0006916915.tif 000007
【００７７】
【表７】
0006916915.tif 000008
【００７８】
【表８】
0006916915.tif 000009
【００７９】
ａ．スキーム１
図１０は、スキーム１の場合のＩＳＩＧ対印加電圧を示す。
【００８０】
このスキームの場合の記録データは、電圧ステップが３００ｍＶ〜４８０ｍＶの場合、ＩＳＩＧは、いかなる荷電電流又はファラデー電流特性も抑制せず、すなわち、任意の所与の電圧における第１のＩＳＩＧ点が、当該電圧で収集された第２のＩＳＩＧデータよりも常に低いことを示している（図１０を参照）。
【００８１】
試験した５つのセンサのうちの３つ（図１０中の灰色、黒色、及び緑色の線）の場合、荷電電流及びファラデー電流は、最初、４８０ｍＶ〜５１０ｍＶで明らかに電圧ジャンプしており、すなわち、収集された第２のＩＳＩＧデータ点は、減衰し、収集された第１のＩＳＩＧデータ点よりも低い。電圧ステップが５１０ｍＶ〜５３５ｍＶの場合、すべてのセンサは、荷電電流及びファラデー電流を出力する。
【００８２】
ｂ．スキーム２
スキーム２の場合のプロットされた結果（電圧ステップ０ｍＶ〜３００ｍＶ）は、いかなる収集された有意なＩＳＩＧも示しておらず、時間ＩＳＩＧのほとんどは、低いままであり、ほぼ０ｎＡである。
【００８３】
試験した５つのセンサのうちの１つ（図１１中の灰色の線）の場合、荷電電流及びファラデー電流は、最初３５０ｍＶ〜４００ｍＶで明らかに電圧ジャンプしており、すなわち、収集された第２のＩＳＩＧデータ点は、減衰し、収集された第１のＩＳＩＧデータ点よりも低い。
【００８４】
電圧ステップが４００ｍＶ〜４５０ｍＶ、及び４５０ｍＶ〜５３５ｍＶの場合、すべてのセンサは、荷電電流及びファラデー電流を出力している。
【００８５】
上記２つのスキームの場合のデータは、荷電電流及びファラデー電流の初期の発現、並びにこれらの電流の大きさは、電圧の大きさ、及び電圧ステップサイズに依存することを示している。これらの荷電電流及びファラデー電流の開始は、ステップサイズが小さい場合、動作電位５３５ｍＶに向かって右に押され得る。更に、ＩＳＩＧの大きさは、スキーム１と比較してスキーム２の方がより小さく、このため、電圧ステップサイズを使用して、白金表面を損傷させることなく、より十分に柔軟な方法で電極内の白金の状態を変更することができる。
【００８６】
利点及び改善
本明細書に説明されているように、初期化スキームの例示的な実施形態は、以下の利点をもたらし得る。
１．センサ初期化スキームは、高い損傷電流がセンサを通過しないように、調製することができる。初期化相中に発生するより低いＩＳＩＧ電流は、センサからの望ましくないクロム損失を減らす。
２．各センサは、その個々のめっき及び化学的活性層に対して更に好適である適合可能な初期化を有することができる。
３．センサ初期化は、センサが動作する環境（イオン強度）に依存するため、ポテンシオスタットに印加されるＶｓｅｔは、特定の生体内環境に更に好適な初期化を達成するための予め決められた範囲から選択することができる（個々のセンサ、及びセンサが動作する環境に応じて）。
４．Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサは、いかなるセンサ初期化スキームも実施することなく、４００ｍＶの動作電位を使用する。このような交代で初期化しないアプローチによって、より高いバックグラウンド電流、顕著な影響を与える１日目のＩＳＩＧ性能（高いバックグラウンド電流によって特徴付けられる）、及びその結果としてセンサの生体内性能への悪影響を及ぼすことにつながる可能性がある。その結果、特別仕様の較正アルゴリズムを開発し、１日目に実施する必要がある。これに対して、本明細書に記載された初期化プロトコルの例示的な実施形態は、センサへの損傷を低減し、より高速のセンサの実行開始（下部バックグラウンドでの）に役立ち、その結果、特別仕様の較正アルゴリズムが、１日目に実装される必要がなく、これによって１日目のセンサ性能を改善することができる。
【００８７】
プロセスステップ
図１２は、センサを作製及び／又は初期化する方法を例解している。この方法は、（センサ両端の電荷再分配に起因する）非ファラデー電流／荷電電流が流れる電圧と、（様々な種類の酸化還元反応対を伴う反応に起因する）ファラデー電流が流れる電圧との間を区別するための技術を提供する。
【００８８】
この方法は、以下のステップを含む。
【００８９】
ブロック１２００は、センサを提供することを表す。１つ以上の実施形態では、センサは、ベース基板と、電気活性表面を有する金属を含む作用電極であって、ベース基板上に配設される、作用電極と、作用電極の上に配設された分析物検知層であって、分析物の存在下で、電極における電流を検出可能に変化させる、分析物検知層と、分析物検知層の上に配設された分析物変調層であって、分析物変調層が、当該層を介して分析物の拡散を変調する、分析物変調層と、を備える。
【００９０】
センサの例としては、以下に限定されないが、Ｅｎｌｉｔｅ  ３  ＧＭセンサ、Ｅｎｌｉｔｅ  ３  ６７０Ｇセンサ、Ｈａｒｍｏｎｙ  １センサ、又はＭｅｄｔｒｏｎｉｃ（商標）社製のＨａｒｍｏｎｙ  ２センサが挙げられる。
【００９１】
ブロック１２０２は、回路をセンサに接続することを表す。回路は、初期化電圧を生成し、これを電極に送信し、初期化電圧は、二相電圧パルスと組み合わされた傾斜電圧（例えば、階段状電圧、又はステップ化電圧）を含む。
【００９２】
１つ以上の例では、回路は、電圧生成回路１４００に接続されたポテンシオスタット（例えば、図５に例解しているように）を含む。電圧生成回路は、初期化電圧（Ｖｓｅｔ）を生成し、これをポテンシオスタットに入力し、ポテンシオスタットは、初期化電圧を電極及び電気活性表面に送信する。
【００９３】
様々な例では、傾斜電圧は、様々な電圧ステップサイズ及び掃引速度に対して印加され、かつ／又はＥＩＳは、センサ始動を改善する電圧傾斜の特性を識別するために、様々な周波数で実行される。このため、ボルタンメトリを使用して、センサが初期化され得る動作電位（Ｖｓｅｔ）の範囲を判定することができる（荷電及びファラデー電流の発現によって確証されるように）。Ｖｓｅｔ範囲は、センサの異なる構成によって異なり得る。
【００９４】
ブロック１２０４は、傾斜電圧内の電圧の関数として電流（例えば、ＩＳＩＧ）を測定するために、回路（例えば、図５に例解する電流計Ａ）を使用することを表す。一例では、測定することには、傾斜電圧の複数の電圧の各々に対して、第１の時間における電流、及びそれよりも後の第２の時間における電流を測定することが含まれる。
【００９５】
ブロック１２０６は、コンピュータ１４００又は特定用途向けプロセッサ内で、初期化プロセスを開始するために使用され得る電圧基準レベルを判定することを表す。例示的な実施形態では、コンピュータ又は特定用途向けプロセッサは、傾斜電圧の中で電流がファラデー電流となる電圧又はそれ以上の電圧を閾値電圧に決定する。一例では、決定することには、２つの異なる時間（第１の時間及び第２の時間）での電流を比較すること、及び第１の時間で測定された電流が、第２の時間で測定された電流よりも大きくなる傾斜電圧の中の最低電圧として閾値電圧を選択することが含まれる（例えば、図１０及び図１１を参照）。
【００９６】
ブロック１２０８は、初期化電圧を電気活性表面に印加することを表し、初期電圧（Ｖｓｅｔ）は、ブロック１２０６で判定された閾値電圧と少なくとも等しいか、又はその５％以内である。様々な例では、電圧生成回路は、傾斜電圧の電圧ステップを調整し、その結果、傾斜電圧は、初期電圧から、１時間未満での最終電圧まで傾斜する。１つ以上の実施形態では、初期化スキームは、図１３で説明した電圧シーケンスを含む。
【００９７】
ブロック１２１０は、最終結果、すなわち、作用電極内の金属が安定した電荷分布を有するセンサを表す。１つ以上の実施形態では、センサは、２時間の移動平均値との偏差が５％以内、安定した（例えば、定常状態）ＩＳＩＧとの偏差が１０％以内のＩＳＩＧを有することによって特徴付けられる。この厳密な生体外基準は、センサ性能の定量化、並びに本明細書に記載された新規の初期化スキーム（複数可）を使用したセンサ性能と、いかなる初期化もしないセンサ性能との比較のために定義されている。
【００９８】
図１２を参照して説明したプロセスは、改善されたインテリジェントでかつ適応可能なセンサ初期化のためのプラットフォームを提供する。この適応可能な初期化は、初期化プロセスを調整し、生理学的差異（患者間のバラツキ）及び製造バラツキ（電極及び他の化学的活性層におけるバラツキに起因するセンサ間のバラツキ）を考慮に入れることができる。このため、本発明は、より高速の始動時間（安定又は定常状態動作までのより高速の時間）を伴う改善された性能を有するセンサを達成するために、センサ内の様々な層（電極及び／又は他の化学的に活性である層）の物理的及び／又は化学的特性を変換する初期化スキームを提供している。
【００９９】
図１３は、センサの作製及び／又は初期化のための方法を例解している。この方法は、以下のステップを含む。
【０１００】
ブロック１３００は、センサを提供することを表す。１つ以上の実施形態では、センサは、ベース基板と、電気活性表面を有する金属を含む作用電極であって、ベース基板上に配設される、作用電極と、作用電極の上に配設された分析物検知層であって、分析物の存在下で、電極における電流を検出可能に変化させる、分析物検知層と、分析物検知層の上に配設された分析物変調層であって、分析物変調層が、当該層を介して分析物の拡散を変調する、分析物変調層と、を備える。
【０１０１】
ブロック１３０２は、回路をセンサに接続することを表す。回路は、初期化電圧を生成し、これを電極に送信し、初期化電圧は、二相電圧パルス（例えば、０．１Ｈｚ〜８ｋＨｚの範囲の周波数を有する）と組み合わされた傾斜電圧（例えば、階段状電圧、又はステップ化電圧）を含む。一例では、初期化は、ファラデー動作レジーム（約３００ｍＶ）が始まる電圧で開始し、傾斜電圧上に二相電圧パルスを重畳する電圧を印加することによって継続する。
【０１０２】
１つ以上の実施形態では、初期化プロセスをスピードアップするために、非グルコースオーバー電位（例えば、０〜２００ｍＶの範囲の電圧パルス）が、平穏時に印加される。
【０１０３】
１つ以上の例では、回路は、電圧生成回路１４００に接続されたポテンシオスタット（例えば、図５に例解しているように）を含む。電圧生成回路は、初期化電圧（Ｖｓｅｔ）を生成し、これをポテンシオスタットに入力し、ポテンシオスタットは、初期化電圧を電極及び電気活性表面に送信する。
【０１０４】
１つ以上の実施形態では、傾斜電圧は、電極内の電荷再分配を引き起こすか、又はファラデー動作レジーム（例えば、約３００ｍＶ）が始まる初期電圧から、定常状態動作中電流が分析物の信頼できる測定指標となり、センサ又はポテンシオスタットがバイアス（例えば、Ｖｓｅｔ）される最終電圧まで、階段状に変化する。初期電圧の例としては、以下に限定されないが、２５０〜４５０ｍＶの範囲内の電圧が挙げられる。最終電圧の例としては、以下に限定されないが、４００ｍＶ〜６００ｍＶの範囲内の電圧が挙げられる。１つ以上の例では、初期電圧は、電流（例えば、ＩＳＩＧ）がファラデー電流となる最低電圧と少なくとも等しいか、又はこれとの偏差が５％以内の電圧である。
【０１０５】
本明細書に説明されているように、電圧生成回路は、傾斜電圧の電圧ステップを調整し得、その結果、傾斜電圧は、初期電圧から、１時間未満での最終電圧まで傾斜する。例えば、傾斜電圧は、持続時間の間印加され得、閾値未満の電圧の大きさを含み、その結果、電極及び／又はベース層からの金属損失は、１％未満である。
【０１０６】
ブロック１３０４は、最終結果を表し、センサは、安定した電荷分布を有する金属を含む作用電極を含む。１つ以上の実施形態では、初期化電圧は、電極内の金属の電荷分布を変化させ、その結果、初期化電圧が当初印加されたときから１時間未満後に、センサは、２時間移動平均値との偏差が５％以内、かつ安定した定常状態、（非過渡的）ＩＳＩＧとの偏差が１０％以内のＩＳＩＧを有することによって特徴付けられる。
【０１０７】
更に、本明細書に記載されたセンサに印加される適応可能又は非適応可能な階段状電圧初期化（ＳＶＩ）は、大きな大きさの信号生成を使用することなく、センサ初期化に役立つ。センサ初期化中の高いＩＳＩＧ生成は、センサ電極上では過酷であり、センサ性能を低下させ得る。
【０１０８】
処理環境
図１４は、本明細書に開示された初期化電圧及び電圧傾斜を印加するために使用され得る典型的なシステム１４００を例解している。
【０１０９】
コンピュータ１４０２は、プロセッサ１４０４（汎用プロセッサ１４０４Ａ及び特定用途向けプロセッサ１４０４Ｂ）、及びランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１４０６などのメモリを備える。一般に、コンピュータ１４０２は、メモリ１４０６に格納されたオペレーティングシステム１４０８の制御の下で動作し、入力及びコマンド（例えば、アナログ又はデジタル信号）を受け取り、入力／出力（Ｉ／Ｏ）モジュール１４１０を通じて結果を提示するために、ユーザ／他のコンピュータとインターフェース接続する。コンピュータプログラムアプリケーション１４１２は、コンピュータ１４０２のメモリ１４０６内に記憶されたデータにアクセスし、操作する。オペレーティングシステム１４０８及びコンピュータプログラム１４１２は、コンピュータ１４０２によって読み取り及び実行されるときに、コンピュータ１４０２に本明細書に記載された動作を実行させる命令で構成されている。一実施形態では、オペレーティングシステム１４０８及びコンピュータプログラム１４１０を実装する命令は、メモリ１４０６内で有形に具体化され、それによって、コンピュータプログラム製品又は製造物品を作り出す。したがって、本明細書で使用されているように、「製造物品」、「プログラム記憶デバイス」、及び「コンピュータプログラム製品」という用語は、任意のコンピュータ可読デバイス又は媒体からアクセス可能であるコンピュータプログラムを包含することを意図されている。
【０１１０】
一実施形態では、コンピュータ１４０２は、１つ以上のフィールドプログラマブルゲートアレイ（field programmable gate array、ＦＰＧＡ）又は特定用途向け集積回路（application specific integrated circuit、ＡＳＩＣ）を含む。
【０１１１】
コンピュータシステム１４００は、電圧Ｖｓｅｔを印加するために、（例えば、ポテンシオスタット１４１４などの回路を介して）作用電極に接続される。
【０１１２】
図１４は、システム１４００に電力を供給するための電源１４１６を更に例解している。
【０１１３】
当業者であれば、本開示の範囲を逸脱することなく、多くの修正が、本構成に対して作り出され得ることを認識するであろう。例えば、当業者であれば、上記のコンポーネントの任意の組み合わせ、又は任意の数の異なるコンポーネント、周辺機器、及び他のデバイスが使用され得ることを認識するであろう。
【０１１４】
図１５は、本発明の実施形態による、埋め込み型センサ、及びその埋め込み型センサを駆動するための電子機器を例解している。図１５は、２つの側面を有する基板２２０を示し、第１の側面２２２は、電極構成を含み、第２の側面２２４は、電子回路を含む。図１５からわかり得るように、基板の第１の側面２２２は、基準電極２４８の両側に、２つの対抗電極−作用電極ペア２４０、２４２、２４４、２４６を含む。基板の第２の側面２２４は、電子回路を含む。図示のように、電子回路は、気密封止ケーシング２２６内に封入され、電子回路のための保護ハウジングを提供することができる。これにより、センサ基板２２０は、血管環境、又は電子回路を流体中にさらし得る他の環境内に挿入されることができる。気密封止ケーシング２２６内に電子回路を封入することによって、電子回路は、周囲の流体による回路ショートのリスクなしで動作することができる。また、図１５には、電子回路の入出力回線が接続され得るパッド２２８も示されている。電子回路自体は、様々な方法で製造されてもよい。本発明の実施形態によれば、電子回路は、業界共通の技術を使用して集積回路として製造されてもよい。
【０１１５】
本発明は、説明された特定の実施形態に限定されず、当然ながら、そのような実施形態は、変化し得ることを理解されたい。また、本明細書に使用された専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図するものではなく、したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されることも理解されたい。好ましい実施形態の説明では、その一部を形成し、本発明が実施され得る特定の実施形態を実例によって示されている添付図面を参照している。他の実施形態を利用して、本発明の範囲から逸脱することなく、構造的変更を行うことができることを理解されたい。
【０１１６】
説明及び特定の例は、本発明のいくつかの実施形態を示しているが、例示によって与えられており、限定するものではない。本発明の範囲内の多くの変更及び修正が、本発明の趣旨から逸脱することなく行われてもよく、本発明は、そのような修正をすべて含む。
また、本発明は以下のような方法の実施形態も含んでいる。
［実施形態１］
センサを作製する方法であって、
回路をセンサ内の作用電極に接続することであって、前記センサが、
ベース基板と、
前記ベース基板上に配設された前記作用電極であって、前記作用電極が、電気活性表面を有する金属を含む、作用電極と、
前記作用電極の上に配設された分析物検知層であって、
前記分析物検知層が、分析物の存在下で前記作用電極における電流を検出可能に変化させる、分析検知層と、を含み、
前記回路が、傾斜電圧を生成し、それを前記電気活性表面に送信し、
前記電流を前記傾斜電圧の関数として測定することとを含み、
前記回路内で、前記傾斜電圧の閾値電圧であって、それ以上になると前記電流がファラデー電流となる前記閾値電圧を決定することであって、
それにより、前記回路が初期化電圧シーケンスを生成し、それを前記作用電極に送信するときに、安定した定常状態の電荷分布を有する前記金属を形成するように、前記初期化電圧シーケンスにおける初期電圧が、少なくとも前記閾値電圧と等しいか、又はそれとの偏差が５％以内であるように前記初期電圧を決定することと、を含む、方法。
［実施形態２］
前記測定することが、前記傾斜電圧における複数の電圧の各々に対して、第１の時間、及び前記第１の時間よりも遅い第２の時間における前記電流を測定することを含み、
前記決定することが、
前記２つの異なる時間における前記電流を比較することと、
前記第１の時間において測定された前記電流が、前記第２の時間において測定された前記電流よりも高くなる前記傾斜電圧の中の最低電圧として、前記閾値電圧を選択することと、を含む、実施形態１に記載の方法。
［実施形態３］
前記回路が、電圧生成回路に接続されたポテンシオスタットを含み、
前記電圧生成回路が、前記初期化電圧シーケンスを生成し、それを前記ポテンシオスタットに入力し、
前記ポテンシオスタットが、前記初期化電圧シーケンスを前記作用電極に送信し、
前記傾斜電圧及び前記初期化電圧シーケンスが、各々、階段状電圧を含み、
前記階段状電圧が、前記初期電圧から、定常状態動作中に前記電流が前記分析物の濃度の信頼性の高い測定指標となり、前記ポテンシオスタットがバイアスされる最終電圧まで、１時間未満で変更されるように、前記初期化電圧シーケンスにおける電圧ステップを調整すること、を更に含む、実施形態１に記載の方法。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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