(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン含有化合物であって、下記構造に示される化合物であり、
【化１】
0006949967.tif 000102
Ｒ１は下記から選ばれるものであり、
【化２】
0006949967.tif 000103
Ｒ２は下記から選ばれるものであり、
【化３】
0006949967.tif 000104
Ｒ３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換するＣｌ基であり；  
ＹはＮＨであり；  
Ｒ４は下記から選ばれるものであり、
【化４】
0006949967.tif 000105
0006949967.tif 000106
Ｒ５はＨである
ことを特徴とする、前記リン含有化合物。
【請求項２】
以下の構造に示されたリン含有化合物であって、
【化５】
0006949967.tif 000107
Ｒ１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；  
Ｒ２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれるものである；  
Ｒ３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｙ１はＨ、アルキル基から選ばれるものである；  
Ｒ４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；  
Ｒ５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基から選ばれるものである
ことを特徴とする、前記リン含有化合物。
【請求項３】
以下の構造に示される化合物であり、
【化６】
0006949967.tif 000108
そのうち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はＨ、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものであり、
Ｒ１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；  
Ｒ２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれるものである；  
Ｒ３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｙ１はＨ、アルキル基から選ばれるものである；  
Ｒ４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；  
Ｒ５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基から選ばれるものである
ことを特徴とする、前記リン含有化合物。
【請求項４】
リン含有化合物であって、下記から選ばれるものである。
【化７】
0006949967.tif 000109
0006949967.tif 000110
0006949967.tif 000111
0006949967.tif 000112
0006949967.tif 000113
0006949967.tif 000114
0006949967.tif 000115
【請求項５】
請求項１〜４に記載のリン含有化合物の製造方法であって、
化合物Ａ及び化合物Ｃが、順次化合物Ｂ上にある活性部位と反応することで得られる；
そのうち、
前記化合物Ａは下記構造に示される化合物である：
【化８】
0006949967.tif 000116
前記化合物Ｃは下記構造に示される化合物である：
【化９】
0006949967.tif 000117
前記化合物Ｂは下記構造に示される化合物である：  
【化１０】
0006949967.tif 000118
そのうち、Ｒ１はアルキル基、アリール基、ベンジル基から選ばれるものである；
Ｒ２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；
ｎは１である；
Ｒ３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数の水素原子を置換してもよい、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｒ４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基から選ばれるものである；
Ｒ５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基から選ばれるものである、
また、Ｌ１とＬ１′及びＬ２とＬ２′はそれぞれ反応し得る一対の活性基であり、
前記Ｌ１はハロゲン、メチレンジホスホン酸テトラエチルから選ばれるもの、
前記Ｌ１′はアルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルデヒド基から選ばれるもの；
前記Ｌ２はアミノ基、
前記Ｌ２′はヒドロキシ基である、
Ｌ１とＬ１′の間、及びＬ２とＬ２′の間は反応より安定的な結合が形成され，
反応過程において、Ｌ１とＬ１′の反応、Ｌ２とＬ２′の反応により目的生成物を得ることができることを特徴とする、前記リン含有化合物の製造方法。
【請求項６】
前記化合物Ａと化合物Ｃとのモル比は１：０．１−１０である；  
前記化合物Ｃと化合物Ｂとのモル比は１：０．１−１０であることを特徴とする、請求項５に記載のリン含有化合物の製造方法。
【請求項７】
ステップ１、リン酸ジエステルの誘導体中にハロゲン化試薬を入れ、５０−１００℃の温度下において１−５時間反応した後、直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし基質１を得るステップ；  
ステップ２、０℃以下の温度下において、エチニル安息香酸メチルの誘導体中において、順次グリニャール試薬及び基質１を入れ、０．１−２時間反応させ、酸溶液を用いて反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物１を得るステップ；  
ステップ３、中間生成物１と脱エステル基試薬を反応させ、１００−１５０℃の温度下において２−５時間反応させ、酸溶液を入れ、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物２を得るステップ；  
ステップ４、中間生成物２中において、順次Ｌ２がアミノ基の化合物Ｃ、アルカリ性触媒を入れ、２０−５０℃の温度下において、１−１０時間反応させ、酸溶液で反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、アルキニル基を有するリン含有化合物を得るステップ；
上記ステップの後、前記アルキニル基を有するリン含有化合物が、還元反応、エステル化反応、アミド化反応、置換反応、付加反応中の一種類または複数種類の反応を行った後、対応のリン含有化合物を得ることを特徴とする、請求項１〜４に記載のリン含有化合物の製造方法。  
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載のリン含有化合物を含む免疫細胞移動阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかに記載のリン含有化合物の免疫細胞移動阻害剤としての使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかに記載のリン含有化合を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれかに記載のリン含有化合物を有効成分として含有する、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれかに記載のリン含有化合物の、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造における使用。
【請求項１４】
ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法であって、
請求項１−４のいずれかに記載のリン含有化合物を無菌生理塩水中に入れた後、第一の緩衝液を入れて攪拌して透明溶液を得るステップ；
上記により得られた溶液中において第二の緩衝液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５の間となるようにするステップ；
無菌生理塩水で定容した後、上記溶液中に窒素ガスを通気し、０．１−５時間泡を吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存し使用に備えるステップ；
前記ステップを含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１５】
ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法であって、
請求項１−４のいずれかに記載のリン含有化合物を無菌生理塩水中に入れた後、水酸化ナトリウムを入れて攪拌して透明溶液を得るステップ；
上記により得られた溶液中においてＮａＨ２ＰＯ４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５の間となるようにするステップ；
無菌生理塩水で定容した後、上記溶液中に窒素ガスを通気し、０．１−５時間泡を吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存し使用に備えるステップ；
前記ステップを含むことを特徴とする、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化学分野に係り、具体的には、リン含有化合物及びその製造方法並びにドライアイの治療におけるそれを用いた医薬品に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
涙液は目（眼球）に対して持続的に潤い及び潤滑を与え、視力及び目の快適性を維持する上における重要なポイントである。涙液は水、油脂、粘液、抗体及び特定のタンパク質（抗感染作用を有するもの）からなるものである。これらの成分は目の周囲に位置する特殊の腺体によって分泌されたものである。涙液システムにおいて不均衡が存在する場合、人間は目が乾いていると感じてしまう。
【０００３】
ドライアイズ症候群はよく見られる眼球表面の炎症性疾患である。ドライアイの患者は目の痛み、光に対する過敏、痒さ、赤み（目の充血）及び視力のかすみを感じる可能性がある。ドライアイズ症候群は複数の誘発要因を有し、年齢、性別、環境、医薬品、手術、及び例えば自己免疫疾患、糖尿病、甲状腺疾患、リンパ腫などの全身性疾患によって引き起こされる。ドライアイが適切な診断及び治療を受けられなければさらには例えば感染症、眼表面の角化、角膜潰瘍及び結膜の鱗状化などの合併症を引き起こす可能性がある。
【０００４】
このため、ドライアイは５〜１０％の人口を困らせる大変な疾患であり、特に長期間に渡ってコンピュータを使用する人、及び中年以上の人にとって深刻である。現在の眼科外来における患者の３０％以上がドライアイ患者である。ドライアイ患者は中国に多いものの、今までにドライアイの治療に用いられる医薬品が未だ認可されていない。患者は人口涙液によって一時的な緩解を得ている現状である。そのため、ドライアイを治療する医薬品は切実に必要とされている。
【０００５】
ドライアイの罹患率と年齢は比例関係を呈し、５０歳以上の人の約２０％が程度の異なるドライアイを発している；性別もドライアイに影響し、女性、特に高齢女性におけるドライアイの罹患率は明らかに男性より高く、これは性ホルモンの分泌と関係がある可能性がある。ホワイトカラーの人達は長時間において空調環境下におり、長時間スクリーンを使用することによりこの人達のドライアイの罹患率は高い。ドライアイは一連の病理的過程であり、病状は軽度から重度まで連続的に発展し、且つ軽度、中度、重度の間に明らかな境界線はない。ドライアイの病因は複雑であるが、各種の原因によって引き起こされるドライアイの病理は似ている。免疫細胞が眼球の表面を浸潤して慢性の炎症を引き起こし、眼球表面に対してダメージをもたらす。現在、欧米市場においては二つの医薬品が認可されている：（１）シクロスポリンＡ懸濁液。当該医薬品は大変強い免疫系阻害剤であり、免疫系に対するダメージをもたらす可能性がある。これとともに、懸濁液であるため、長期間保管における安定性の問題、及び使用する際に患者の目に対して刺激を与えるなどの問題が存在する；（２）Ｌｉｆｉｔｉｇｒａｓｔ、該医薬品は２０１６年１２月に米国ＦＤＡによって認可され、免疫細胞移動阻害剤であり、免疫細胞が炎症部位に入ることを阻止することにより治療効果を得る；しかしながら該医薬品は親油性が高く（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）、且つ臨床上において＞５０％の患者に対して治療効果がない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発することができる。免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はリン含有化合物を提供し、その特徴は、下記構造に示される化合物であり、
【化１】
0006949967.tif 000002
式中において、
Ｒ１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
【０００８】
Ｒ１におけるアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数が１−１２の直鎖、分岐鎖またはシクロアルキル基から選ばれるものである；
【０００９】
アリール基は例えば、フェニル基、ナフチル基、キノリル基、またはベンゼン環におけるいずれかまたは複数のＣが炭素原子数１−３のアルキル基／フェニル基／ハロゲン／ニトロ基／アミノ基／スルホニル基／アミド基／炭素原子数１−３のアルコキシ基に置換されたフェニル基、ナフチル基またはキノリル基から選ばれるものである；  
【００１０】
ベンジル基は例えば：ベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数のＣが炭素原子数１−３のアルキル基／フェニル基／ハロゲン／ニトロ基／アミノ基／スルホニル基／炭素原子数１−３のアルキル基によって置換されたベンジル基から選ばれるものである；
【００１１】
Ｒ２はヒドロキシ基、アルキル基、Ｈ、アルコキシ基、アミド基、アルキルアミド基から選ばれるものである；  
【００１２】
Ｒ２におけるアルキル基は例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数が１−１２の直鎖、分岐鎖またはシクロアルキル基から選ばれるものである；  
【００１３】
アルコキシ基は例えば、メトキシ基、エトキシ基等の炭素原子数が１−１２の直鎖、分岐鎖またはシクロアルコキシ基から選ばれるものである；
【００１４】
ｎは０及び１から選ばれるものである；
【００１５】
ＸはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；  
【００１６】
Ｘにおいて、それがＣである場合、ここは（−ＣＨ２−）または（−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−とすることができ、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば、Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン等である；）  
【００１７】
Ｘにおいて、それがＮである場合、ここは（−ＮＨ−）または（−Ｎ（ＲＮ）−とすることができ、そのうち、ＲＮは任意の同じまたは異なる置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である；）  
【００１８】
ＺはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれるものである；
【００１９】
Ｚにおいて、それがＣである場合、ここはカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）、アルキル基（−ＣｎＨ２ｎ−、そのうち、ｎは１０以下の自然数である）、または（−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−、分岐鎖アルキル基とすることができ、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば、Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン等）とすることができる。
【００２０】
Ｚにおいて、それがＮである場合、（−ＮＨ−）または（−Ｎ（ＲＮ）−とすることができ、そのうち、ＲＮは任意の置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基などである；）  
【００２１】
Ｒ３はベンゼン環上のいずれか一つまたは複数を置換するＨ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
【００２２】
ＹはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；
【００２３】
Ｙにおいて、それがＣである場合、ここは（−ＣＨ２−）または（−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−とすることができ、そのうち、Ｒ１、Ｒ２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば：Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ハロゲン等である；）  
【００２４】
Ｙにおいて、それがＮである場合、ここは（−ＮＨ−）または（−Ｎ（ＲＮ）−とすることができ、そのうち、ＲＮは任意の置換基とすることができ、例えば：メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である）；  
【００２５】
Ｒ４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；  
【００２６】
Ｒ５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；  
【００２７】
Ｇ１及びＧ２に代表される置換基はｍ−位、ｐ−位、またはｏ−位においてベンゼン環上に配置される。
【００２８】
さらには、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記アリール基はフェニル基及びその誘導体、ナフチル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のフェニル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のナフチル基及びその誘導体から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体は芳香環上のいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである。
【００２９】
さらに、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記Ｘはアミノ（−ＮＨ−）、アミン（−Ｎ（Ｒ３）−）から選ばれるものである；  
【００３０】
前記Ｙは（−ＮＨ−）、アミン（−Ｎ（ＲＮ）−）、アンモニウム（−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−から選ばれるものであり、そのうちＲＮは任意の置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である）、Ｒ４、Ｒ５は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えばメチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等であり、Ｎ＋と配位するアニオンはハロゲンから選ぶことができる）。  
【００３１】
さらには、本発明はリン含有化合物を提供し、さらに以下の特徴を有する：即ち、前記Ｒ４は以下の構造に示されるものから選ばれるものである：  
【００３２】
【化２】
0006949967.tif 000003
【００３３】
ｎは０−５の整数から選ばれるものである；
【００３４】
前記ＡはＳ、Ｃ、Ｎ、Ｏから選ばれるものである；
【００３５】
前記Ｒ４２はアリール基、アルキル基、アルキルアミド基、アルキルスルホニルアミド基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基から選ばれるものである；  
【００３６】
そのうち、前記アリール基は６−１２員のアリール基及びその誘導体、５−１２員の芳香環上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたヘテロアリール基から選ばれるものである；  
【００３７】
そのうち、前記誘導体は芳香環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである。
【００３８】
前記ヘテロアリール基上にはさらに−Ｎ−Ｒ４２２構造を有することができる；
【００３９】
前記Ｒ４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；  
【００４０】
前記シクロアルキル基は３−１２員のシクロアルキル基である；  
【００４１】
前記置換されたシクロアルキル基は、環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基によって置換されたものである；
【００４２】
前記ヘテロシクロアルキル基は３−１２員のヘテロシクロアルキル基上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置き換えられたものである；
【００４３】
前記ヘテロシクロアルキル基上の炭素原子はさらにＣ＝Ｏ基及び／またはＳＯ及び／またはＳＯ２基によって置き換えられることができる；
【００４４】
前記置換されたヘテロシクロアルキル基は環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基によって置換されたＮヘテロ、ＯヘテロまたはＳヘテロの四員、五員、六員または七員環のシクロアルキル基である；
【００４５】
前記置換されたヘテロシクロアルキル基上はさらに−Ｎ−Ｒ４２２の構造を有する；
【００４６】
前記Ｒ４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；
【００４７】
前記Ｒ４２はさらに下記構造に示される基から選ばれることができる；
【００４８】
【化３】
0006949967.tif 000004
【００４９】
前記Ｒ４３、Ｒ４４は同じまたは異なるアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基によって置換された炭素原子数が５以下のアルキル基である；
【００５０】
Ｇ３は３−１２員環である；
【００５１】
前記Ｇ３の環上における炭素原子はさらに一部がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２によって置き換えられることができる；
【００５２】
前記Ｒ４５はＧ３環上における一つまたは複数を置換するアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基である。
【００５３】
さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、下記構造に示される化合物である：
【化４】
0006949967.tif 000005
【００５４】
そのうち、前記Ｃ１及びＣ２はいずれも炭素原子であり、その間の炭素結合は単結合、二重結合または三重結合である。
【００５５】
さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、以下の構造に示される化合物である：
【化５】
0006949967.tif 000006
【００５６】
Ｒ１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；  
【００５７】
Ｒ２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；  
【００５８】
Ｒ３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基から選ばれるものである；
【００５９】
Ｙ１はＨ、アルキル基、アリール基から選ばれるものである；  
【００６０】
Ｒ４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；  
【００６１】
Ｒ５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである。
【００６２】
さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、下記構造に示される化合物である：
【化６】
0006949967.tif 000007
【００６３】
そのうち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はＨ、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれるものである。
【００６４】
さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記リン含有化合物は以下に示される化合物から選択される化合物である：  
【００６５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）  Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００６６】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｈｙｄｒｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）  Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００６７】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００６８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００６９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７０】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｅｔｈｏｘｙ（ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７１】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）  Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７３】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７４】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｙｌ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７６】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７７】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｈｙｄｒｏｘｙ（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
【００７８】
また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
化合物Ａ及び化合物Ｃから、順次化合物Ｂ上にある活性部位と反応することにより前記リン含有化合物を得る；
【００７９】
そのうち、前記化合物Ａは下記構造に示される化合物である：
【化７】
0006949967.tif 000008
【００８０】
前記化合物Ｃは下記構造に示される化合物である：
【化８】
0006949967.tif 000009
【００８１】
前記化合物Ｂは下記構造に示される化合物である：  
【化９】
0006949967.tif 000010
【００８２】
そのうち、Ｌ１とＬ１′及びＬ２とＬ２′はそれぞれ一ペアの互いに反応し得る活性基であり、反応過程において、Ｌ１とＬ１′の反応、Ｌ２とＬ２′の反応により目的生成物を得る；  
【００８３】
Ｒ１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；  
【００８４】
Ｒ２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；
【００８５】
ｎは１〜３の自然数から選ばれるものである；
【００８６】
Ｒ３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
【００８７】
Ｒ４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
【００８８】
Ｒ５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである。
【００８９】
また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
前記Ｌ１とＬ１′及びＬ２とＬ２′との間に、置換反応（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、付加反応、脱離反応または単置換反応（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）が起きることにより、Ｌ１とＬ１′及びＬ２とＬ２′との間に結合を形成する。
【００９０】
また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、前記Ｌ１はハロゲン、アミノ基、シアノ基、チオ基  、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである。
【００９１】
前記Ｌ１′はハロゲン、アルキニル基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；
【００９２】
前記Ｌ２はハロゲン、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；  
【００９３】
前記Ｌ２′はハロゲン、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである。
【００９４】
さらには、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
前記化合物Ａと化合物Ｃとのモル比は１：０．１−１０である；  
前記化合物Ｃと化合物Ｂとのモル比は１：０．１−１０である。
【００９５】
さらには、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、具体的な工程ステップは以下に示される通りである：
ステップ１、リン酸ジエステルの誘導体中にハロゲン化試薬を入れ、５０−１００℃の温度下において１−５時間反応した後、直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして基質１を得る；
【００９６】
本ステップは、リン酸ジエステルの誘導体を、活性反応基を有する基質にするためのものであり、例えば直接活性基Ｌ１を有する化合物Ａを利用するであれば、該ステップ１を省略できる。
【００９７】
本発明において、リン酸ジエステルの誘導体は以下の構造に示される化合物である。
【００９８】
【化１０】
0006949967.tif 000011
【００９９】
Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３はアリール基（例えばフェニル基、ナフチル基、キノリル基などのアリール基）、アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのアルキル基）から選択されるものである；  
【０１００】
ハロゲン化試薬は一般的に塩化チオニル（ジクロロスルホキシド）、ホスゲン、臭素等のハロゲンを提供する試薬を使用する。  
【０１０１】
該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。
【０１０２】
該反応において、１００ｍｇあたりのリン酸ジエステルの誘導体に対して、添加されるハロゲン化試薬の量は０．５−４ｍｌである。  
【０１０３】
ステップ２、０℃以下の温度下において、エチニル安息香酸メチルの誘導体中において、順次グリニャール試薬及び基質１を入れ、０．１−２時間反応させ、酸溶液を用いて反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物１を得るものである。
【０１０４】
本発明において、エチニル基安息香酸メチルの誘導体は以下の構造に示される化合物である：
【化１１】
0006949967.tif 000012
【０１０５】
そのうち、Ｒ３１１はいずれか一つまたは複数のハロゲン、ニトロ基、アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基、キノリル基等のアリール基）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのアルキル基）等によって置換されたものから選ばれるものである；  
【０１０６】
該エチニル基とギ酸メチル基はｐ−位、ｏ−位またはｍ−位とすることができる；
【０１０７】
該エチニル安息香酸メチルの誘導体とグリニャール試薬と基質との質量比は、１：（０．０１−１０）：（１−１０）である；  
【０１０８】
該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。
【０１０９】
該反応は好ましくはエーテル系溶媒中において行われる。  
【０１１０】
クエンチング反応に用いられる酸は無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である；  
【０１１１】
該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。
【０１１２】
ステップ３、中間生成物１と脱エステル基試薬を、１００−１５０℃の温度下において２−５時間反応させ、酸溶液を入れ、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物２を得る；  
【０１１３】
該中間生成物１と脱エステル基試薬の質量比は１：０．５−３である；  
【０１１４】
該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。
【０１１５】
クエンチング反応に用いられる酸は好ましくは無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である；  
【０１１６】
該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。
【０１１７】
ステップ４、中間生成物２において、順次Ｌ２がアミノ基の化合物Ｃ、アルカリ性触媒を入れ、２０−５０℃の温度下において、１−１０時間反応させ、酸溶液で反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、アルキニル基を有するリン含有化合物を得る。
【０１１８】
該中間生成物２、化合物Ｃ及びアルカリ性触媒のモル比は１：１−５：５−２０である。
【０１１９】
エッチング反応に用いられる酸は好ましくは無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である。  
【０１２０】
該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。
【０１２１】
前記反応過程はいずれも精製せずに直接次のステップの案に用いることができ、それぞれのステップの収率は約５０−９５％で、総収率は約５０−８０％である。  
【０１２２】
前記過程の具体的な反応式は以下に示す通りである：
【０１２３】
【化１２】
0006949967.tif 000013
【０１２４】
さらには、本発明はリン含有化合物の製造方法を提供し、さらに以下の特徴を有する：即ち、前記アルキニル基含有のリン含有化合物は、還元反応、エステル化反応、アミド化反応、置換反応、付加反応中の一種類または複数種類の反応により、対応のリン含有生成物を得るものである。
【０１２５】
また、本発明は前記リン含有化合物の応用について提供し、その特徴は以下である：一種の免疫細胞移動阻害剤として使用できる。
【０１２６】
また、本発明はさらに前記リン含有化合物の応用を提供し、その特徴は以下である：前記リン含有化合物を含む目薬であって、ドライアイの緩和及び治療に用いることができる。
【０１２７】
該目薬製剤の製造方法はいかなる通常の製剤法を用いることができる。
【０１２８】
例えば、前記化合物を１０−２００倍重量の無菌生理食塩水中に入れ、０．０１−１倍のアルカリ溶液を入れて、攪拌して透明溶液を得る：さらに前記溶液中に緩衝液を入れて、溶液のｐＨが６．５−７．５の間となるようにする；さらに得られた水溶液中に無菌生理塩水を入れ、全体体積が元の体積の１．５−２０倍となるようにする。さらに上記溶液に窒素ガスを通気し、０．５〜１０時間ガスを吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存する。使い捨ての点眼液袋中に入れて使用に備える。そのうち、前記水酸化ナトリウムとＮａＨ２ＰＯ４飽和水溶液は他の緩衝液によって置き換えられることもできる。
さらには、本発明はリン含有化合物を含む免疫細胞移動阻害剤を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合物の免疫細胞移動阻害剤としての使用を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合を含む医薬組成物を提供する。
さらには、本発明はドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合物を有効成分として含有する、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合物の、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造における使用を提供する。
さらには、本発明はドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法であって、
リン含有化合物を無菌生理塩水中に入れた後、水酸化ナトリウムを入れて攪拌して透明溶液を得るステップ；
上記により得られた溶液中においてＮａＨ２ＰＯ４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５の間となるようにするステップ；
無菌生理塩水で定容した後、上記溶液中に窒素ガスを通気し、０．１−５時間泡を吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存し使用に備えるステップ；
前記ステップを含むことを特徴とする、前記製造方法を提供する。
さらには、本発明は他の緩衝液を用いて水酸化ナトリウム及びＮａＨ２ＰＯ４を置き換えられることを特徴とする、請求項１９に記載のドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０１２９】
本発明の作用と効果は以下である：  
【０１３０】
本発明において、新規のリン含有化合物が合成され、新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発しやすく、免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【０１３１】
【化１３】
0006949967.tif 000014
【０１３２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）  
【０１３３】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０１３４】
【化１４】
0006949967.tif 000015
【０１３５】
ステップＡ：メトキシフェニルホスホリルクロリド（Ｍｅｔｈｏｘｙ  ｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１．１）  
【０１３６】
１５０ｍｇのフェニルリン酸ジメチルを量り、４ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガスの保護下において、７５℃下において２時間反応した後にロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。
【０１３７】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（フェニル（メトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物１．２）  
【０１３８】
５０ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下において入０．２ｍｌ  ２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物１．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してから入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液で反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（５０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８２．６（Ｍ＋１）である。
【０１３９】
ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物１．３）  
【０１４０】
化合物１．２（５０ｍｇ）とヨウ化リチウム（５０ｍｇ）を１ｍｌのピリジン中に溶解して窒素ガス下で保護し、１２０℃下において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションしればよくさらに精製する必要がない。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５４．６（Ｍ＋１）である。
【０１４１】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１．４）  
【０１４２】
化合物１．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６６９．５（Ｍ＋１）である。
【０１４３】
ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物１）
【０１４４】
化合物１．４を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１ｅｑ）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、逆相高速液体クロマトグラフィーを行い、凍結乾燥された生成物１０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。  
【実施例２】
【０１４５】
【化１５】
0006949967.tif 000016
【０１４６】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０１４７】
具体的な反応式は以下に示される通りである：：  
【０１４８】
【化１６】
0006949967.tif 000017
【０１４９】
ステップＡ：（ｍ−メトキシフェニル）エトキシホスホリルクロリド（化合物２．１）  
【０１５０】
２００ｍｇのｍ−メトキシフェニルリン酸ジエチルを量り、４ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガス保護下において、７５℃下で１２時間反応した後に直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。
【０１５１】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物２．２）  
【０１５２】
１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスで保護し、さらに０℃下において入０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物２．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させてさらに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物（１００ｍｇ，６０％）を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．６（Ｍ＋１）である。  
【０１５３】
ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物２．３）  
【０１５４】
化合物２．２（１００ｍｇ）とヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌのピリジン中に溶解させ窒素ガスで保護を行い、１２０℃で３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよくさらなる精製を必要とない。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋１）である。  
【０１５５】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジル（化合物２．４）  
【０１５６】
化合物２．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物８０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６９９．５（Ｍ＋１）である。
【０１５７】
ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２）  
【０１５８】
化合物２．４（４０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス保護下において、−４０℃下で０．２ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングし、３０ｍｌＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して１５ｍｇの生成物を得る。  
【０１５９】
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９５．５（Ｍ＋１）である。  
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１６１】
【化１７】
0006949967.tif 000018
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０１６２】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【化１８】
0006949967.tif 000019
【０１６３】
化合物２．５（１０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下で１．５ｈ水素反応した後にろ過を行う。ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし精製することで３ｍｇ生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９９．６（Ｍ＋１）である。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）である。
【実施例４】
【０１６５】
【化１９】
0006949967.tif 000020
【０１６６】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸
【０１６７】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０１６８】
【化２０】
0006949967.tif 000021
【０１６９】
ステップＡ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４．１）  
【０１７０】
化合物を１．４（２０ｍｇ）を０．５ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌する。適量の酢酸を入れてクエンチングを行い、    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションしればよい。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６８３．６（Ｍ＋１）である。  
【０１７１】
ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４）  
【０１７２】
化合物４．１をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）である。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）である。  
【実施例５】
【０１７４】
【化２１】
0006949967.tif 000022
【０１７５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸
【０１７６】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０１７７】
【化２２】
0006949967.tif 000023
【０１７８】
化合物４．１をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加え反応をクエンチングする。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９３．６（Ｍ＋１）である。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。  
【実施例６】
【０１８０】
【化２３】
0006949967.tif 000024
【０１８１】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０１８２】
具体的な反応式は以下に示される通りである：  
【０１８３】
【化２４】
0006949967.tif 000025
【０１８４】
ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−ヒドロキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物６．１）
【０１８５】
化合物２．２をＤＣＭ中に溶解させて低温において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌し、−４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合しロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。  
【０１８６】
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９８．６（Ｍ＋１）である。
【０１８７】
ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物６．２）
【０１８８】
化合物６．１をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロパン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌させ、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレーターを用いてエバポレーションすることで目標精製物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。
【０１８９】
ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物６）  
【０１９０】
化合物６．２を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１ｅｑ）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製により生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２７．５（Ｍ＋１）である。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ，）１．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例７】
【０１９２】
【化２５】
0006949967.tif 000026
【０１９３】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０１９４】
具体的な反応式は以下に示される通りである：：
【０１９５】
【化２６】
0006949967.tif 000027
【０１９６】
ステップＡ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物７．１）  
【０１９７】
化合物２．４（４０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌する。適量のメタノールでクエンチングさせ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。
【０１９８】
ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物７）  
【０１９９】
化合物７．１（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃において水を入れて反応をクエンチングする。ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．５（Ｍ＋１）である。  
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）である。
【実施例８】
【０２０１】
【化２７】
0006949967.tif 000028
【０２０２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２０３】
具体的な反応式は以下に示される通りである：：
【０２０４】
【化２８】
0006949967.tif 000029
【０２０５】
化合物７．２（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、目的生成物４ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１３．６（Ｍ＋１）である。  
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）である。
【実施例９】
【０２０７】
【化２９】
0006949967.tif 000030
【０２０８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２０９】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０２１０】
【化３０】
0006949967.tif 000031
【０２１１】
ステップＡ：メチルフェニルホスホリルクロリド（化合物９．１）  
【０２１２】
５００ｍｇのメチルフェニルリン酸メチルを量り、１０ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガス保護下において７５℃において２時間反応させた後に直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。
【０２１３】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（フェニル（メチル）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物９．２）  
【０２１４】
２００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを２ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、０℃下において０．６６ｍｌ的２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物９．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解してから入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液で反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、精製して生成物（２００ｍｇ，６０％）を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６６．６（Ｍ＋１）である。  
【０２１５】
ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物９．３）  
【０２１６】
化合物９．２（２００ｍｇ）とヨウ化リチウム（２００ｍｇ）を２ｍｌピリジン中に溶解させて窒素ガス下において保護を行い、１２０℃で３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればさらなる精製を必要とない（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５２．６（Ｍ＋１）である。
【０２１７】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物９．４）  
【０２１８】
化合物９．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。精製して、目的生成物１５０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６６７．５（Ｍ＋１）である。
【０２１９】
ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物９）  
【０２２０】
化合物９．４（２０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解して低温下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌し、それから−４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合してロータリーエバポレーターを用いてエバポレーションして精製生成物１０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５７７．６（Ｍ＋１）である。  
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。  
【実施例１０】
【０２２２】
【化３１】
0006949967.tif 000032
【０２２３】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２２４】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０２２５】
【化３２】
0006949967.tif 000033
【０２２６】
化合物９．４（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８１．６（Ｍ＋１）である。  
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ．）である。  
【実施例１１】
【０２２８】
【化３３】
0006949967.tif 000034
【０２２９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２３０】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【化３４】
0006949967.tif 000035
【０２３１】
ステップＡ：（ｍ−メトキシフェニル）メチルリン酸エチル（化合物１１．１）  
【０２３２】
化合物ｍ−メトキシリン酸ジエチル（２ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に入れ、７５℃下において終夜攪拌を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションした後に０℃下において３ｍｏｌ／Ｌのメチル塩化マグネシウム（５ｍｌ）を入れ、３０分間攪拌した後に０℃下において希塩酸溶液を入れて反応をクエンチングし、ＥＡで抽出を行い、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物（１．２ｇ，６８％）を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２１４．６（Ｍ＋１）である。
【０２３３】
ステップＢ：（ｍ−メトキシフェニル）メチル塩化ホスホリル（化合物１１．２）
【０２３４】
化合物１１．１（１５０ｍｇ）中において塩化チオニルを入れ、７０℃下において３時間攪拌し、    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物を得る。  
【０２３５】
ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物１１．３）
【０２３６】
１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下において０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物１１．２を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、精製して生成物を得る（９０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９６．６（Ｍ＋１）である。  
【０２３７】
ステップＤ：２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物１１．４）  
【０２３８】
化合物１１．３（９０ｍｇ）を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、−４０℃下において０．４ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングさせ、３０ｍｌ酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、８０ｍｇの目的生成物を得る。ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６８．６（Ｍ＋１）である。
【０２３９】
ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１１．５）  
【０２４０】
化合物１１．４をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６８３．５（Ｍ＋１）である。
【０２４１】
ステップＦ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物１１）  
【０２４２】
化合物１１．５（２０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス保護下において、−４０℃において０．５ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングし、３０ｍｌＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して８ｍｇ生成物を得る。  
【０２４３】
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９３．５（Ｍ＋１）である。  
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例１２】
【０２４５】
【化３５】
0006949967.tif 000036
【０２４６】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２４７】
具体的な反応式は以下に示される通りである：  
【０２４８】
【化３６】
0006949967.tif 000037
【０２４９】
化合物７．１（１０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス下で保護を行い、−４０℃下において０．５ｍｌ三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、３０分間攪拌した後に水を入れてクエンチングを行い、３０ｍｌＥＡを用いて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、３ｍｇ生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２３．５（Ｍ＋１）である。  
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），  ４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝９．４，１Ｈ）である。  
【実施例１３】
【０２５１】
【化３７】
0006949967.tif 000038
【０２５２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２５３】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０２５４】
【化３８】
0006949967.tif 000039
【０２５５】
化合物７．１（１０ｍｇ）を１ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、水酸化カリウム（２０ｍｇ）を取って０．５ｍｌ水中に溶解させ、常温において５分間攪拌させる。濃塩酸でＰＨ＝１となるように調整して    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して４ｍｇの生成物を得る。  
【０２５６】
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．６（Ｍ＋１）である。  
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）である。  
【実施例１４】
【０２５８】
【化３９】
0006949967.tif 000040
【０２５９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２６０】
【化４０】
0006949967.tif 000041
【０２６１】
化合物１１．５（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）である。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例１５】
【０２６３】
【化４１】
0006949967.tif 000042
【０２６４】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（４−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０２６５】
実施例１１とまったく同じステップを用いて、「ｍ−メトキシリン酸ジエチルエステル」を「ｐ−メトキシリン酸ジエチルエステル」に変更して、実施例１５を製造する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９４．１（Ｍ＋１）である。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）。  
【実施例１６】
【０２６７】
【化４２】
0006949967.tif 000043
【０２６８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル  
【０２６９】
実施例１３とまったく同じステップを用いて、「化合物７．１」を「化合物１．４」に変更することで実施例１６を製造する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８０．１（Ｍ＋１）である。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。  
【実施例１７】
【０２７１】
【化４３】
0006949967.tif 000044
【０２７２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸  
【０２７３】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０２７４】
【化４４】
0006949967.tif 000045
【０２７５】
ステップＡ：３−（２−チオフェンアミド）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニンメチル（化合物１７．１）  
【０２７６】
（（Ｓ）−３−アミノ−２−（（１，１−ジメチルエトキシ）アミド）プロピオン酸メチル、ＨＣｌ塩（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中に入れて攪拌を行う。得られた溶液中にＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０Ｍ水溶液，２５ｍＬ）、２−チオフェン塩化カルボニル（２−ＴｈｉｏｐｈｅｎｅＣａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１１ｍｍｏｌ）を入れる。反応を１０分間攪拌した後に、そのうちにＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、水層を分離させ、有機層を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、それから無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過させ、    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし精製された化合物１７．１（３．３ｇ，１００％）を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）である。  
【０２７７】
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸メチルエステル（化合物１７．２）  
【０２７８】
化合物１７．１（１．０ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，５ｍＬ）を入れ、２ｈ攪拌して反応させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、得られた生成物（塩酸塩）を次のステップの反応に用いる。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）である。  
【０２７９】
ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ｍ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物１７．３）  
【０２８０】
化合物２．２（２．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、１００ｍｇ  Ｐｄ／Ｃ（５％）を入れ、常圧下において２ｈ水素化反応を行い、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物２．０ｇ．ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ＋１）を得る。  
【０２８１】
ステップＤ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−ヒドロキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物１７．４）
【０２８２】
化合物１１．３（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス下において保護を行い、−４０℃下において３．０ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌する。−４０℃下において水を入れてクエンチングを行い、３０ｍｌＥＡで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、４５０ｍｇの目的生成物ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）を得る。  
【０２８３】
ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸メチル（化合物１７．５）  
【０２８４】
化合物１７．４（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、化合物１７．４（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋１）である。  
【０２８５】
ステップＦ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸（化合物１７）  
【０２８６】
化合物１７．５（１０ｍｇ）を１ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を０．５ｍｌ水中に溶解させ、混合し、常温において５分間攪拌させる。濃塩酸でＰＨ＝１に調整して    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、高圧液体クロマトグラフィーにより５．２ｍｇの生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋１）である。  
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例１８】
【０２８８】
【化４５】
0006949967.tif 000046
【０２８９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル３−イル）プロピオン酸  
【０２９０】
具体的な反応式は以下に示される通りである：  
【０２９１】
【化４６】
0006949967.tif 000047
【０２９２】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル３−イル）プロピオン酸メチルエステル）（化合物１８．１）  
【０２９３】
化合物：ＢｏＣ−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチル（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中にメチル化ヨウ素（２ｍＬ）を入れ、４０℃において反応を攪拌し、反応が終了するまで攪拌する。反応温度を０℃に低下させ、溶液中に数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を添加する。反応を１時間攪拌した後、反応中に５ｍｌアセトンを入れ、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れる。得られた有機水溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行う（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）ことにより化合物１８．１を得る。
【０２９４】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（（ｔ−ブチルメトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル―３−イル）プロピオン酸メチル（化合物１８．２）  
【０２９５】
化合物１８．１（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１−クロロエチルクロロギ酸エステル（７．５ｍｍｏｌ）を入れ、反応を４０℃に加熱して２時間反応させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。乾燥されたメタノール（２０ｍＬ）を入れ、反応を１時間還流させ、さらにロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた中間生成物中にＤＣＭ（２０ｍｌ）、ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで温度を下げ、反応液中にメタンスルホニルクロリド（７．５ｍｍｏｌ）を入れる。１時間攪拌した後に、ＥｔＯＡ（８０ｍｌ）を用いて希釈を行い、２回水洗いし、乾燥して、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして化合物１８．２を得る。
【０２９６】
ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−３−イル）プロピオン酸メチル（化合物１８．３）  
【０２９７】
化合物１８．２（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，１ｍＬ）を入れ、反応を２ｈ攪拌させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、得られた生成物（塩酸塩）を直接次のステップの反応に用いる。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）である。
【０２９８】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル―３−イル）プロピオン酸（化合物１８）  
【０２９９】
化合物１７．４から化合物１７を製造するのと同じ方法を用いて１７．４から化合物１８を製造し、そのうち、化合物１７．３は化合物１８．２に置き換えられる。    
【実施例１９】
【０３００】
【化４７】
0006949967.tif 000048
【０３０１】
（２ｓ）−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−カルバムイミドイル）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸  
【０３０２】
具体的な反応式は以下に示される通りである：  
【０３０３】
【化４８】
0006949967.tif 000049
【０３０４】
ステップＡ：１−シアノ−９，９−ジメチル−２−（メタチオール）−７−カルボニル−８−オキシ−１，３，６−トリアジン−１−エン−５−カルボン酸メチル（化合物１９．１）  
【０３０５】
３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメチル、ＨＣｌ塩（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−シアンイミド−Ｓ，Ｓ−ジチオカーボネートジメチル（１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を添加する。６時間反応を攪拌した後、そのうちにＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、それから無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより精製された化合物１８．１が得られ、直接次のステップの反応に用いる。  
【０３０６】
ステップＢ：１−シアノ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−イル）−９，９−ジメチル−７−カルボニル−８−オキシ−１，３，６−トリアジン−１−エン−５−カルボン酸メチル。  
【０３０７】
得られた化合物１９．１をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、（Ｒ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｏｌ（２０ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２０ｍｍｏｌ）を入れる。反応を８時間還流させ、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離させ、１００／５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで分離させて精製品を得る。
【０３０８】
ステップＣ：（２ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−アミジノ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（化合物１９．３）  
【０３０９】
化合物１９．２（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，１ｍＬ）を入れ、反応しながら２ｈ攪拌し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、得られた生成物（塩酸塩）を次のステップの反応に直接用いる。
【０３１０】
ステップＤ：（２ｓ）−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−アミジノ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（化合物１９）  
【０３１１】
化合物１７．４から化合物１７を製造するのと同じ方法により、１７．４から化合物１９を製造し、そのうち、化合物１７．３は化合物１９．３によって置き換えられる。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。  
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ），  ３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，５Ｈ）である。    
【実施例２０】
【０３１３】
【化４９】
0006949967.tif 000050
【０３１４】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３１５】
具体的な反応式は以下に示される通りである：  
【０３１６】
【化５０】
0006949967.tif 000051
【０３１７】
ステップＡ：エチル（３−メトキシフェニル）リン酸メチル（化合物２０．１）  
【０３１８】
（３−メトキシフェニル）リン酸ジメチル（２．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却させ、ＥｔＭｇＢｒ（１．０Ｍ，１０．５ｍｌ）を添加する。反応しながら徐々に室温まで昇温させ（昇温過程は約２時間）、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングさせ、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、１回水洗いし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクラマトグラフィーで分離して目的生成物を得る。
ステップＢ：エチル（３−メトキシフェニル）塩化ホスホリル（化合物２０．２）  
【０３１９】
化合物２０．１をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩化オキサリル（５ｍｌ）を入れ、得られた溶液を５時間還流させ、反応溶液をロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、反応生成物が得られ、直接次のステップに用いる。
【０３２０】
ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２０）  
【０３２１】
化合物２を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２０を製造し、そのうち、化合物２０．２を用いて化合物２．１の替わりとする。
【実施例２１】
【０３２２】
【化５１】
0006949967.tif 000052
【０３２３】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３２４】
実施例３とまったく同じ方法により実施例２１を製造し、そのうち、化合物２０を用いて化合物２．Ｌの替わりとすることができる。ＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１２．１（Ｍ＋１）．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）である。    
【実施例２２】
【０３２５】
【化５２】
0006949967.tif 000053
【０３２６】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３２７】
実施例２１を製造するのとまったく同じ方法により実施例２２を製造し、そのうち、シクロプロピルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２４．１（Ｍ＋１）である。  
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）である。  
【実施例２３】
【０３２９】
【化５３】
0006949967.tif 000054
【０３３０】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ブチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３３１】
実施例２１とまったく同じ方法により実施例２３を製造し、そのうち、ブチルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６３０．１（Ｍ＋１）である。  
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例２４】
【０３３３】
【化５４】
0006949967.tif 000055
【０３３４】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３３５】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０３３６】
【化５５】
0006949967.tif 000056
【０３３７】
ステップＡ：ベンゾフラン−６−リン酸ジエチル（化合物２４．１）  
【０３３８】
化合物６−ブロモベンゾフラン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を亜リン酸ジエチル（６ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（２００ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）を入れる。マイクロ波反応器上において２００℃に加熱し、３０分間反応させる。ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、水で２回洗い、乾燥し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離させ、流動相として０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、目的生成物２４．１を得る。  
【０３３９】
ステップＢ：メチル（ベンゾフラン−６−イル）リン酸エチル（化合物２４．２）  
【０３４０】
化合物２４．１（１．２７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍ，５ｍｌ）を入れる。反応は徐々に室温まで昇温し（昇温過程は約２時間）、反応に対して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチングを行い、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、一回水洗いし、無水ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより目的生成物を得る。
【０３４１】
ステップＣ：メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリルクロリド（化合物２４．３）  
【０３４２】
化合物２４．２を塩化チオニル中（５ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を５時間還流させ、反応溶液をロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、目的生成物が得られ、直接次のステップに用いることができる。
【０３４３】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル基（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２４）
【０３４４】
化合物２を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２４を製造し、そのうち、化合物２４．３を用いて化合物２．１の替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１９．４（Ｍ＋１）である。
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例２５】
【０３４６】
【化５６】
0006949967.tif 000057
【０３４７】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３４８】
実施例３を製造するのとまったく同じ方法により実施例２を製造し、そのうち、化合物２４で化合物２の替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋１）である。  
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。    
【実施例２６】
【０３５０】
【化５７】
0006949967.tif 000058
【０３５１】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−２−イル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３５２】
化合物２５を製造するのとまったく同じステップにより化合物２６を製造する。そのうち、２−ベンゾフランを用いて６−ベンゾフランの替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２３．６（Ｍ＋１）である。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ  １Ｈ），２．８５（ｍ２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例２７】
【０３５４】
【化５８】
0006949967.tif 000059
【０３５５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（１Ｈ−インドール−５−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３５６】
化合物２５を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２６を製造し、そのうち、１−Ｍｓ−５−Ｂｒ−ｉｎｄｏｌｅを用いて６−ベンゾフランの替わりとする。  
【実施例２８】
【０３５７】
【化５９】
0006949967.tif 000060
【０３５８】
（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（メチル（フェニル）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３５９】
具体的な反応式は以下に示される通りである：  
【０３６０】
【化６０】
0006949967.tif 000061
【０３６１】
ステップＡ：２，６−ジクロロ−（４−ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（化合物２８．１）２，６−ジクロロテレフタル酸ジメチル（２．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、ゆっくり水素化ホウ素リチウム（１２ｍｍｍｌ）を入れ、反応しながら１時間攪拌した後、アセトン（１ｍｌ）、ＥｔＯＡＣ（１００ｍｌ）を添加する。得られた溶液を２回水洗いし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、粗生成物は直接次のステップに用いられる。
【０３６２】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−（４−ヒドロキシメチル）安息香酸（化合物２８．２）  
【０３６３】
化合物２８．１をピリジン（２０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ化リチウム（１５ｍｍｍｌ）を入れ、反応を還流しながら５時間攪拌した後、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、流動相は９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡＣＯＨを用いる。  
【０３６４】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）−３−（３−（３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル（化合物２８．３）  
【０３６５】
化合物２８．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を加え、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、４５℃減圧下において    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物を得る。
【０３６６】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）−３−（３−（３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２８．４）  
【０３６７】
化合物２８．３をＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ（２ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、希塩酸溶液を入れてｐＨが２−３となるようにし、ＥＡで３回抽出を行い、有機層を併合し、    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。目的生成物が得られ、該生成物は精製せず、直接次のステップに用いられる。
【０３６８】
ステップＥ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（メチル（フェニル）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２８）。  
【０３６９】
化合物２８．４をＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０ｅｑ）を入れ、それからさらにメチルフェニルホスホニルクロリド（５ｅｑ）を入れる。反応は室温下において５時間攪拌し、水（２０ｅｑ）を加えてクエンチングし、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物は逆相分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物を得る。
【実施例２９】
【０３７０】
【化６１】
0006949967.tif 000062
【０３７１】
（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル基）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３７２】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０３７３】
【化６２】
0006949967.tif 000063
【０３７４】
ステップＡ：（クロロメチル）（３−メトキシフェニル）（メチル）酸化リン（化合物２９．１）  
【０３７５】
クロロメチル（メチル）ホスフィン酸クロリド（１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、（３−メトキシ）フェニルリチウム（１．０１ｅｑ）を入れる。反応を１時間攪拌した後に、−７８℃において希塩酸でクエンチングする。反応が室温に戻った後に、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、一回水洗いし、乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、流動相は０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）を用いる。
【０３７６】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（（３−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物２９．２）  
【０３７７】
化合物２９．１（１ｅｑ）、４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（１．５ｅｑ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ素化ナトリウム（０．１ｅｑ）を入れて０℃になるまで冷却し、水素ナトリウム（３ｅｑ）を添加する。反応は室温下において攪拌することで化合物２９．１がなくなるようにし、−７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応をクエンチングする。反応が室温に戻った後、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、３回水洗いし、乾燥して、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、流動相は０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）である。  
【０３７８】
ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（（（３−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）安息香酸（化合物２９．３）  
【０３７９】
化合物２９．２をＤＣＭ中に溶解させ、０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、２５℃下において３０分間攪拌し、それからー４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた粗生成物は直接次のステップに用いられる。
【０３８０】
ステップＤ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２９．４）  
【０３８１】
化合物１１．４をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡを用いて３回抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物を得る。
【０３８２】
ステップＥ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２９）  
【０３８３】
化合物２９．４をＴＨＦ中に溶解し、ＬｉＯＨ（３ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、希塩酸溶液を入れてｐＨが２−３となるようにし、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物は逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し純粋な目的生成物を得る。
【実施例３０】
【０３８４】
及び
【実施例３１】
【０３８５】
【化６３】
0006949967.tif 000064
【０３８６】
キラル分取ＨＰＬＣを用いて、実施例１４により得られた化合物を分別する。キラルカラムはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＺ−Ｈ型であり、流動相はＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡであり、比例は６０／４０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）である。二つの構造異性体はうまく分離されることができる。ＬＣＭＳと１Ｈ  ＮＭＲデータは化合物１４と同じである。  
【実施例３２】
【０３８７】
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０３８８】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０３８９】
【化６４】
0006949967.tif 000065
【０３９０】
ステップＡ：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジエトキシホスホノイル）ビニル）安息香酸メチル（化合物３２．１）  
【０３９１】
２，６−ジクロロ−４−アルデヒド安息香酸メチル１ｇとメチレン二リン酸テトラメチル２．１ｇを量り、２０ｍｌＤＭＦに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３固体２ｇを入れ、２ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製により生成物を得る。  
【０３９２】
ステップＢ：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（クロロエトキシホスホノイル）ビニル）安息香酸メチル（化合物３２．２）  
【０３９３】
１ｇの化合物３２．１を１０ｍｌＳＯＣｌ２に溶解し、７０℃に加熱して４ｈ反応させ、溶媒を除去し、生成物を得る。
【０３９４】
ステップＣ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物３２．３）  
【０３９５】
１ｇの化合物３２．２を２０ｍｌＴＨＦに溶解させ、０℃に降温させ、ｍ−メトキシフェニル臭化マグネシウムを入れ、室温において４時間攪拌し、ＴＨＦを除去し、精製して目的物を得る。
【０３９６】
ステップＤ：（Ｅ）−４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物３２．４）  
【０３９７】
２００ｍｇの化合物３２．３を２０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃になるまで降温させ、ＢＢｒ３を入れ、２時間反応させた後、水を入れ、ＥＡで抽出した後に乾燥を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして生成物を得る。
【０３９８】
ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物３２．５）  
【０３９９】
５０ｍｇの化合物３２．４と（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩４０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ  ４０ｍｇをＤＭＦ  ５ｍｌに溶解させ、ＨＡＴＵ  ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌し、ＤＭＦを除去し、生成物を精製する。  
【０４００】
ステップＦ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物３２）  
【０４０１】
１５ｍｇの化合物３２．５を１ｍｌ  ＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、５ｍｉｎ攪拌し、溶媒を除去し、精製して生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２９．５（Ｍ＋１）である。  
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例３３】
【０４０３】
【化６５】
0006949967.tif 000066
【０４０４】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０４０５】
実施例１４とまったく同じステップを用いて、「実施例１５」を実施例３３に変換する。
【０４０６】
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。
【実施例３４】
【０４０７】
【化６６】
0006949967.tif 000067
【０４０８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）プロピオン酸  
【０４０９】
実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を３−ヒドロキシ安息香酸に置き換えて実施例３４を得る。
【０４１０】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋である。  
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，３Ｈ）である。  
【実施例３５】
【０４１２】
【化６７】
0006949967.tif 000068
【０４１３】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３，５−ジヒドロキシルベンズアミド）プロピオン酸
【０４１４】
実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を３，５−ジヒドロキシ安息香酸に換えて実施例３５を得る。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋  である。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ）：δ７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例３６】
【０４１７】
【化６８】
0006949967.tif 000069
【０４１８】
２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３，５−（ジメチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸
【０４１９】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を２−アミノ−３−（３，５−（ジメタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩に換えることで実施例３６を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）である。  
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２，３Ｈ）である。  
【実施例３７】
【０４２１】
【化６９】
0006949967.tif 000070
【０４２２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−６−（メタンスルホンアミド）ヘキサン酸  
【０４２３】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−６−（メタンスルホンアミド）ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩に置き換えて実施例３７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）  ＋１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，３Ｈ），１．７９（ｍ，５Ｈ）である。  
【実施例３８】
【０４２４】
【化７０】
0006949967.tif 000071
【０４２５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（５−（メタンスルホニル）ピリジル−３−イル）プロピオン酸  
【０４２６】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（５−（メタンスルホニル）ピリジル−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例３８を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６００．４（Ｍ＋１）である。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例３９】
【０４２８】
【化７１】
0006949967.tif 000072
【０４２９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸  
【０４３０】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ基−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例３９を得る。  
【実施例４０】
【０４３１】
【化７２】
0006949967.tif 000073
【０４３２】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（１−（メチルスルホニル）  −１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸  
【０４３３】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４０を得る。
【実施例４１】
【０４３４】
【化７３】
0006949967.tif 000074
【０４３５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸  
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４１を得る。  
【実施例４２】
【０４３６】
【化７４】
0006949967.tif 000075
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（１−（メタンスルホニル）ピロール−３−イル）プロピオン酸  
【０４３７】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ）：δ７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ），  ２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）である。    
【実施例４３】
【０４３９】
【化７５】
0006949967.tif 000076
【０４４０】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（（Ｓ）−３−  ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド）プロピオン酸
【０４４１】
実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニルクロリドに置き換えて実施例４３を得る。
【０４４２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。  
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ）である。  
【実施例４４】
【０４４４】
【化７６】
0006949967.tif 000077
【０４４５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−５（メタンスルホンアミド）吉草酸  
【０４４６】
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−５（メタンスルホンアミド）吉草酸メチル塩酸塩に置き換えて実施例４４を得る。  
【０４４７】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋である。  
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ）：δ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，６Ｈ）である。    
【実施例４５】
【０４４９】
【化７７】
0006949967.tif 000078
【０４５０】
（２ｓ）−３−（（トランス）−Ｎ′−シアノ−３，４−ジヒドロキシピロリジル−１−アミジノ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）プロピオン酸  
【０４５１】
実施例１９における（Ｒ）−３−ピロリジルノールを（トランス）−３，４−ピロリジルジノールに換えることで実施例４５を得る。  
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１１．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。  
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ）：δ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，３Ｈ）である。    
【実施例４６】
【０４５４】
【化７８】
0006949967.tif 000079
【０４５５】
（２ｓ）−３−（２−シアノ−３，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）インドリル）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシ））フェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
【０４５６】
実施例１９における（Ｒ）−３−ピロリジノールをジエタノールアミンに換えることで実施例４６を得る。  
【０４５７】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５．６（Ｍ−ＯＨ）＋である。  
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ）：δ７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．４３（ｍ，８Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８，３Ｈ）である。    
【実施例４７】
【０４５９】
【化７９】
0006949967.tif 000080
【０４６０】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０４６１】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０４６２】
【化８０】
0006949967.tif 000081
【０４６３】
ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｏ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物４７．２）  
【０４６４】
１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下に０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物４７．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してからさらに入れ、反応時間は２０分間である。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．６（Ｍ＋１）である。  
【０４６５】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｏ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物４７．３）  
【０４６６】
化合物４７．３（１００ｍｇ）及びヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌピリジン中に溶解して窒素ガス保護下において、１２０℃において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製する必要がない。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋１）である。  
【０４６７】
ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ―メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４７．４）  
【０４６８】
化合物４７．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌ希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃で減圧下でロータリーエバポレーターにより目的生成物８５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６９９．５（Ｍ＋１）である。
【０４６９】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４７．５）  
【０４７０】
化合物４７．４（４０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌させる。適量の酢酸を用いてクエンチングを行い、    ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。  
【０４７１】
ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４７）  
【０４７２】
化合物４７．５（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加えて反応をクエンチングする。ＥＡを用いて３回抽出を行い、有機層を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．５（Ｍ＋１）である。  
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝９．４，１Ｈ）である。  
【実施例４８】
【０４７４】
【化８１】
0006949967.tif 000082
【０４７５】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
実施例１１とまったく同じステップを用いて、「ｍ−メトキシリン酸ジエチル」を「４−メトキシ−３−クロロリン酸ジエチル」に換えて実施例４８を製造する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２８．１（Ｍ＋１）である。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例４９】
【０４７７】
【化８２】
0006949967.tif 000083
【０４７８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラン−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸
【化８３】
0006949967.tif 000084
ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ベンゾフラリル−６−イル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物４９．１）  
【０４７９】
１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスで保護を行い、さらに０℃下において０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物２４．３を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してさらに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬ酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）である。
【０４８０】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物４９．２）  
【０４８１】
化合物４９．１（１００ｍｇ）及びヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌのピリジン中に溶解させ窒素ガス保護下において、１２０℃において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機層を併合して、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよくさらに精製する必要はない。
【０４８２】
ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４９．３）
【０４８３】
化合物４９．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れて、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌ希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製を行い、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物８５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１０．１（Ｍ＋１）である。
【０４８４】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４９）  
【０４８５】
化合物４９．３（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加えて反応をクエンチングする。ＥＡを用いて３回抽出を行い、有機相を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２０．０（Ｍ＋１）である。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。  
【実施例５０】
【０４８７】
【化８４】
0006949967.tif 000085
【０４８８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０４８９】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０４９０】
【化８５】
0006949967.tif 000086
【０４９１】
ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物５０．１）  
【０４９２】
３００ｍｇのメチル（３−メトキシフェニル）リン酸エチルを１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、氷浴中において、１．１ｍＬ（２Ｍ）のＬＤＡを入れ、氷浴中において１時間攪拌した後、４１９ｍｇの２，６−ジクロロ−４−ホルミル安息香酸メチルを入れ、常温下において２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いて氷浴中において反応をクエンチングし、３０ｍＬ酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合すし、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製し生成物（１００ｍｇ，２３％）を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２．８である。  
【０４９３】
ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）安息香酸（化合物５０．２）
【０４９４】
化合物５０．１（１００ｍｇ）を８ｍｌジクロロメタン中に溶解して窒素ガスの保護下において、−４０℃下において、１ｍＬの三臭化ホウ素を入れ、−４０℃下において４時間攪拌する。１０ｍｌの水を入れてクエンチングを行い、２０ｍｌのジクロロメタンで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよく精製を行う必要がなく、粗生成物７０ｍｇが得られる。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９０．８（Ｍ＋１）である。
【０４９５】
ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５０．３）  
【０４９６】
化合物５０．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−（ジメタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃下において減圧ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることで目的生成物４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７０５．７（Ｍ＋１）である。
【０４９７】
ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５０）  
【０４９８】
化合物１．３を２ｍｌのメタノール及び０．３ｍＬの水中に溶解させ、氷浴中において２ｅｑの水酸化リチウム一水和物を入れ、室温下において１ｈ攪拌し、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ＝６になるように調整し、２０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出し、水洗いし、乾燥して、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥された生成物５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）である。
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  ３ＯＤ−ｄ  ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）である。    
【実施例５１】
【０５００】
【化８６】
0006949967.tif 000087
【０５０１】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸
【０５０２】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０５０３】
【化８７】
0006949967.tif 000088
【０５０４】
化合物３２を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液１ｍｌを入れ、室温で５ｈ攪拌し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９９．４（Ｍ＋１）である。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ）である。
【実施例５２】
【０５０６】
【化８８】
0006949967.tif 000089
【０５０７】
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノ）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５０８】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０５０９】
【化８９】
0006949967.tif 000090
【０５１０】
ステップＡ：（Ｅ）−４−（２−（ジ（３−メトキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５２．１）  
【０５１１】
１ｇの化合物３２．２を２０ｍｌＴＨＦ中に溶解させ、０℃に降温させ、５当量のｍ−メトキシフェニル臭化マグネシウム溶液を入れ、室温にて４ｈ攪拌し、ＴＨＦを除去し、精製して生成物を得る。
【０５１２】
ステップＢ：（Ｅ）−４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物５２．２）  
【０５１３】
１６０ｍｇの化合物５２．１を１０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃に降温し、ＢＢｒ３を入れ、２ｈ反応させた後、水を入れ、酢酸エチルで抽出して乾燥させた後、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして生成物を得る。
【０５１４】
ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５２．３）  
【０５１５】
５０ｍｇの化合物５２．２、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩４０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ  ４０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌ中に溶解させ、ＨＡＴＵ  ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌して、ＤＭＦを除去し、精製して生成物を得る。  
【０５１６】
ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５２）  
【０５１７】
１５ｍｇの化合物５２．３を１ｍｌＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、０．５ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製して生成物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６７５．５（Ｍ＋１）である。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。
【実施例５３】
【０５１９】
【化９０】
0006949967.tif 000091
【０５２０】
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５２１】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０５２２】
【化９１】
0006949967.tif 000092
１２ｍｇの化合物５２を０．５ｍｌＭｅＯＨ中に溶解させ、１０％のパラジウムＣ１ｍｇを入れ、Ｈ２を通気して、３ｈ反応させ、ろ過して、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６７７．５（Ｍ＋１）である。
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。
【実施例５４】
【０５２４】
【化９２】
0006949967.tif 000093
【０５２５】
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５２６】
実施例３２を製造するのとまったく同じ方法により実施例５４を製造し、そのうち、メトキシ臭化マグネシウムを用いてｍ−メトキシ臭化マグネシウムの替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２９．５（Ｍ＋１）である。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例５５】
【０５２８】
【化９３】
0006949967.tif 000094
【０５２９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５３０】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０５３１】
【化９４】
0006949967.tif 000095
【０５３２】
ステップＡ：ジメチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスフィンオキシド（化合物５５．１）  
【０５３３】
１００ｍｇのメチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホノイルクロリドを２ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス下において保護し、０℃下において０．７ｍｌの３ｍｏｌ／Ｌのメチル臭化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）である。  
【０５３４】
ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５５）  
【０５３５】
実施例５０とまったく同じステップを用いて、「メチル（３−メトキシフェニル）リン酸エチル」を「ジメチル（ベンゾフラン−３−イル）ホスフィンオキシド」に置き換えて、化合物５５を製造する。
【０５３６】
ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６３８．１（Ｍ＋１）である。
【０５３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例５６】
【０５３８】
【化９５】
0006949967.tif 000096
【０５３９】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（イソプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５４０】
実施例２１を製造するのとまったく同じ方法を用いて実施例５６を製造し、そのうち、イソプロピルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２６．１（Ｍ＋１）である。  
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）である。  
【実施例５７】
【０５４２】
【化９６】
0006949967.tif 000097
【０５４３】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５４４】
具体的な反応式は以下に示される通りである：
【０５４５】
【化９７】
0006949967.tif 000098
【０５４６】
ステップＡ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）クロロホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５７．１）  
【０５４７】
１ｇの化合物３２．３を２０ｍｌのＳＯＣｌ２に溶解させ、８０℃において３時間加熱を行い、濃縮して目的物を得る。
【０５４８】
ステップＢ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピルホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５７．２）
【０５４９】
１０ｍｌの１Ｍシクロプロピル塩化マグネシウムのＴＨＦ溶液を量り、０．５ｇの塩化セシウムを入れ、さらに１ｇの化合物５７．１を入れ、室温において１ｈ反応させた後に塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングし、抽出精製した後に目的物を得る。
【０５５０】
ステップＣ：（Ｅ）−４−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物５７．３）              
【０５５１】
１６０ｍｇの化合物５７．２を１０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃に降温させ、ＢＢｒ３を入れ、２ｈ反応させた後、水を入れ、ＥＡで抽出した後に乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的物を得る。  
【０５５２】
ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノ）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５７．４）  
【０５５３】
５０ｍｇの化合物５７．３、（２ｓ）−２−アミノ基−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩及び４０ｍｇ  ＤＩＰＥＡ  ４０ｍｇをＤＭＦ  ５ｍｌに溶解させ、ＨＡＴＵ  ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌し、ＤＭＦを除去し、精製して目的物を得る。
【０５５４】
ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５７）  
【０５５５】
１５ｍｇの化合物５７．４を１ｍｌＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、０．５ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋１）である。
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．８９（ｍ，４Ｈ）である。  
【実施例５８】
【０５５７】
【化９８】
0006949967.tif 000099
【０５５８】
（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸  
【０５５９】
実施例５７とまったく同じ方法を用いて実施例５８を製造し、そのうち、メチルグリニャール試薬を用いてシクロプロピルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９６．１（Ｍ＋１）である。
【０５６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，，Ｊ＝１３．２Ｈｚ  ３Ｈ）である。
【０５６１】
細胞接着阻害実験（Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）
【０５６２】
ヒトＴリンパ細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）を用いてＴ−細胞接着試験を行う：ＰＢＳ中においてヤギＡｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ（Ｆｃ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）（Ｓｉｇｍａ  Ｉ８８８５）を１０μｇ／ｍｌに希釈させ、４℃において各ウェル１００ｕＬ／９６ウェルプレートを用いて１２時間インキュベーションし、ウェブプレート中の液体を捨て、２００ｕＬ  １％のＢＳＡを３７℃において９０分間封止させ、それからＰＢＳを用いてプレートを３回洗浄する。各ウェルに５０ｕＬの１ｕｇ／ｍＬのＩＣＡＭ−１（０．１％ＢＳＡ，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含む）を入れ、３７℃において３ｈインキュベーションする。Ａｓｓａｙの緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．２％ｇｌｕｃｏｓｅ）を用いてプレートを３回洗浄する。  
【０５６３】
Ｊｕｒｋａｔサイトメーター１００−Ｇを用いて遠心処理を行い、新たに細胞を３７℃のａｓｓａｙ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．６，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．２％  ｇｌｕｃｏｓｅ）に浮遊（懸濁）させる。各ｍＬの細胞懸濁液中に２μｌの１ｍＭ  ＢＣＥＣＦ−ＡＭを入れる。３７℃において３０分間インキュベーションを行い、インキュベーション過程において、１０分間ごとに一回攪拌する。インキュベーションが完了した後、３７℃のａｓｓａｙ緩衝液を用いて細胞を洗浄する。細胞を６ｘ１０６／ｍＬ濃度に浮遊（懸濁）させる。  
【０５６４】
測定緩衝液中において阻害剤を２Ｘ最終濃度となるように（最終濃度の２倍の濃度となるように）希釈し、室温下において５０ｕＬの化合物溶液及び６０ｕＬのＪｕｒｋａｔ細胞を混合させ、３７℃において３０分間インキュベーションする。１００μＬ／ウェルの細胞及び阻害剤をプレート中に入れて且つ室温下において１時間インキュベーションする。蛍光計を用いて総蛍光度：ｅｘ：４８５；ｅｍ：５３０；Ｃｕｔｏｆｆ：５３０を用いて総蛍光度（Ｔｏｔａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定する。Ａｓｓａｙ緩衝液を用いてプレートをもう一度洗浄し、蛍光計を用いて蛍光度：ｅｘ：４８５；ｅｍ：５３０；Ｃｕｔｏｆｆを測定する。得られた結果を阻害−濃度関係図にし、標準方法を用いてＥＣ５０を計算する。表１は該方法により得られた一部のＥＣ５０値を示している。  
【０５６５】
表１は細胞接着阻害のＥＣ５０を示したものである。    
【表１】
0006949967.tif 000100
【０５６６】
表１（つづき）  
【０５６７】
0006949967.tif 000101
【０５６８】
＊ＮＡ：データなし
【０５６９】
実施例：製剤  
【０５７０】
実施例１１で得られた化合物５．０ｇを９０ｍＬの無菌生理塩水中に入れ、０．７ｇのＮａＯＨを入れ、攪拌して透明溶液を得る；上の溶液中にＮａＨ２ＰＯ４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５間となるようにする。得られた水溶液中に無菌生理塩水を入れ、全体体積が１００．０ｍＬとなるようにする。上記溶液に窒素ガスを通気し、１時間ガスを吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存する。使い捨ての点眼液袋容器に分けて包装し、それぞれ６０ｍＬの製剤溶液となるようにする。化合物の性質及び使用要求に対するニーズにより、該製剤の方法及び具体的な比例は必要に応じて調整できる。