(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの心筋細胞に関連する少なくとも１つの収縮後（ＡＣ）のトランジェントを基に、成人のヒトの心臓から予め単離した少なくとも１つの心筋細胞に対して投与した少なくとも１つの医薬に関連する医薬誘発性の不整脈のリスクを予測する方法であって、以下のステップ：
少なくとも１つのモニタリング装置が前記少なくとも１つの心筋細胞に関連するデータを測定するように、前記少なくとも１つのモニタリング装置を配置し構成するステップＡであって、前記少なくとも１つのモニタリング装置は前記少なくとも１つの心筋細胞の収縮に関連する視覚データを測定するように配置され構成された光学装置である、ステップＡと；
少なくとも１つのコンピュータ装置のメモリに存在するユーザアプリケーションを実行するステップＢであって、前記少なくとも１つのコンピュータ装置は前記少なくとも１つのモニタリング装置によって得た選択データを受信し処理するように構成される、ステップＢと；
前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて前記少なくとも１つの心筋細胞への前記少なくとも１つの医薬の効果を測定するステップＣと；
前記ユーザアプリケーションを用いて前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心筋細胞へ作用したか否かを決定するステップＤと；
前記少なくとも１つの心筋細胞に対し、制御された外部の電気的な刺激を印加するステップＥと；
前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて前記少なくとも１つの心筋細胞のうち連続した少なくとも６０個の筋節の収縮のトランジェントを測定するステップＦと；
前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントを前記ユーザアプリケーションに送信するステップＧと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントそれぞれに対するＡＣのトランジェントが存在するか否かを決定するステップＨであって、前記ＡＣのトランジェントは関連する前記筋節の収縮のトランジェントの弛緩期の後期の部分における第２のピークである、ステップＨと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、前記ＡＣのトランジェントを含む測定された前記筋節の収縮のトランジェントの量に対応するデルタを計算するステップＩと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、前記デルタが所定のリスクの閾値以上の場合に、前記少なくとも１つの医薬に関連する前記医薬誘発性の不整脈のリスクが有ることを決定するステップＪであって、前記所定のリスクの閾値は、前記測定された前記筋節の収縮のトランジェントの量の１パーセントである、ステップＪと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、前記デルタが前記所定のリスクの閾値未満である場合に、前記少なくとも１つの医薬に関連する医薬誘発性の不整脈のリスクの可能性が無いことを決定するステップＫ、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記ステップＤは、前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心筋細胞に対しプラトー現象に達したか決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ユーザアプリケーションを用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントそれぞれに対し、ピーク高、最大収縮速度、最大収縮速度の時間、最大弛緩速度、最大弛緩速度の時間、ピークまでの時間、１０％ピークまでの時間、および５０％ピークまでの時間のうち少なくとも１つを決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップＦは、前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて、前記少なくとも１つの心筋細胞のうち連続した少なくとも３００個の筋節の収縮のトランジェントを測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ユーザアプリケーションを用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントそれぞれに対し、ピーク振幅、振幅の高さ、ピークまでの時間、立ち上がり時間、立下り時間、立ち上がりの勾配、立下りの勾配、最大勾配、および最小勾配のうち少なくとも１つを決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ユーザアプリケーションを用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントに対し、反応までの時間（ＴＲ）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（ＳＴＶ）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（ＥＲＰ）のうち少なくとも１つを決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ユーザアプリケーションを介して、連続した筋節の収縮のトランジェントの数を決定して、前記モニタリング装置によって測定され、その後に、試験する医薬の種類、前記予測の望ましい感受性、および前記予測の望ましい特異性のうちの少なくとも１つに基づき、前記ユーザアプリケーションに送信するように構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１つの心筋細胞に関連する少なくとも１つの収縮後（ＡＣ）のトランジェントを基に、成人のヒトの心臓から予め単離した少なくとも１つの心筋細胞に対して投与した少なくとも１つの医薬に関連する医薬誘発性の不整脈のリスクを予測する方法であって、以下のステップ：
少なくとも１つのモニタリング装置が前記少なくとも１つの心筋細胞に関連するデータを測定するように、前記少なくとも１つのモニタリング装置を配置し構成するステップＡであって、前記少なくとも１つのモニタリング装置は前記少なくとも１つの心筋細胞の収縮に関連する視覚データを測定するように配置され構成された光学装置である、ステップＡと；
少なくとも１つのコンピュータ装置のメモリに存在するユーザアプリケーションを実行するステップＢであって、前記少なくとも１つのコンピュータ装置は前記少なくとも１つのモニタリング装置によって得た選択データを受信し処理するように構成される、ステップＢと；
前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて前記少なくとも１つの心筋細胞への前記少なくとも１つの医薬の効果を測定するステップＣと；
前記ユーザアプリケーションを用いて前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心筋細胞へ作用したか否かを決定するステップＤと；
前記少なくとも１つの心筋細胞に対し、制御された外部の電気的な刺激を印加するステップＥと；
前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて前記少なくとも１つの心筋細胞のうち連続した少なくとも３００個の筋節の収縮のトランジェントを測定するステップＦと；
前記少なくとも１つのモニタリング装置を用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントを前記ユーザアプリケーションに送信するステップＧと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、測定された前記筋節の収縮のトランジェントそれぞれに対するＡＣのトランジェントが存在するか否かを決定するステップＨであって、前記ＡＣのトランジェントは関連する前記筋節の収縮のトランジェントの弛緩期の後期の部分における第２のピークである、ステップＨと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、前記ＡＣのトランジェントを含む測定された前記筋節の収縮のトランジェントの量に対応するデルタを計算するステップＩと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、前記デルタが所定のリスクの閾値以上の場合に、前記少なくとも１つの医薬に関連する前記医薬誘発性の不整脈のリスクが有ることを決定するステップＪであって、前記所定のリスクの閾値は３である、ステップＪと；
前記ユーザアプリケーションを用いて、前記デルタが前記所定のリスクの閾値未満である場合に、前記少なくとも１つの医薬に関連する医薬誘発性の不整脈のリスクの可能性が無いことを決定するステップＫ、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年２月４日に出願の米国仮特許出願番号第６２／４５４，７８６号の出願日に対する優先権を主張し、出願日に関する権利を有する。上記の出願の内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
この仮特許出願の主題は、概して医薬の安全性に関し、より具体的には、医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するためのシステムおよび関連する方法に関する。
【０００３】
本出願人（ら）は、本出願に引用または参照されているあらゆる特許および公開済みの特許出願を、本明細書中参照により組み込む。
【０００４】
背景として、心臓の安全性は、依然として、医薬の開発の中止および市場からの撤退の主な原因のうちの１つである。不整脈を誘発する医薬は、多くの場合、心電図上のＱＴ時間の延長を誘発し、多形性心室頻拍を引き起こし得る。この種類の不整脈誘発の傾向は、幅広い様々な治療薬の市場からの撤退をもたらしている。さらに、心収縮性に及ぼす医薬誘発性の作用は耐性用量を限定する可能性があり、よって、治療薬の有効性および有用性に影響を与え得る。たとえば、多くのオンコロジーの医薬は、左心室駆出率の減少のリスクに関連している。さらに左心室駆出率の低下は、心不全へと進行し得、場合によっては死に至る可能性がある。同様に、心収縮性を増大させる医薬も、安全性の懸念を高める場合がある。たとえば、心筋細胞の細胞質基質のサイクリックＡＭＰシグナルを延長することにより心不全を治療するために使用される正の変力作用の医薬は、死亡率を上げることが示されている。医薬誘発性の心毒性の事象を踏まえて、現在の前臨床の安全性試験のパラダイムの信頼性には疑問が持たれており、より多くの予測ツールおよび新規の解析バイオマーカーの需要をもたらしている。
【０００５】
興奮収縮連関は、心臓組織の電気的興奮（活動電位）およびその結果起こる機械的な収縮（変力作用）のカップリングからもたらされる、正常な心機能の基本的な特性である。膜電位の脱分極および再分極は、心周期の間に心臓の心筋細胞に起こる電気化学的な変化であり、心筋細胞の収縮および弛緩は、同じ心周期に関連する機械的な変化である。活動電位およびその結果起こる細胞内カルシウム濃度の変化は、収縮に直接関連している。心筋細胞の脱分極により、活動電位が生じ、細胞内のカルシウムの増大をもたらし、心筋細胞の収縮をもたらす。活動電位の再分極は、細胞の本来の電気的状態に戻し、細胞内のカルシウムを休止レベルに戻し、心筋細胞の弛緩をもたらす。
【０００６】
心筋細胞の活動周期に関連する電気化学的なトランジェントおよび機械的なトランジェントは、機構的に関連しており、この２つのクラスのトランジェントの測定は、大きく異なる方法および器具のセットを必要とする。電気化学的な変化（心臓の活動電位）は、心筋細胞の表面に位置する電位依存性イオンチャネルの開閉に関連するイオンの濃度および／または電場の電位の変化の測定および増幅に基づく電気生理学ベースの方法を使用して、記録される。収縮−弛緩に関連する機械的なトランジェントは、力変換器を使用するか、またはより単純に、エッジ検出および明視野観察法を使用して心筋細胞の形態の変化を追跡することにより、記録することができる。実際には、収縮／弛緩および関連する機械的な変化の測定は、高度な情報量を提供し、電気化学的なトランジェントの測定よりも実施することが単純な（技術的な複雑さが少なく、細胞毒性試薬を使用しない）桁である。この種類の測定に利用可能な方法もまた、より高次のスループットの手順により容易に適合しており、必要とされる器具は、通常、電気生理学ベースの測定に使用されるものと比較して安価である。
【０００７】
医薬の安全性のアセスメントの観点から、電気化学的なドメインおよび機械的なドメインの両方に課された潜在的な毒性のリスクを決定することが重要である。この理想的な方法は、医薬に曝露した心筋細胞において活動電位および収縮／弛緩の両方の測定を可能にする。別の非常に望ましい解決策は、収縮／弛緩のパラメータの単純な測定、ならびに相関した電気化学的なトランジェントのアルゴリズムの導出に依存するであろう。このことは、収縮性関連の（変力作用の）毒性の直接的な測定、電気化学的なおよび／または細胞内のカルシウムのトランジェントの変化をもたらし得る不整脈誘発性リスクのアルゴリズムの計算、および、フィンガープリンティングによる作用機構をデコンボリューションするための電位、および医薬構造−活動の関係の調査を、可能にする。
【０００８】
本発明の態様は、これらの必要性を満たしており、さらに以下の概要に記載されるように関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の態様は、以下に記載される例示的な利点をもたらす構築物の特定の利点および使用を教示する。
【００１０】
本発明は、選択された少なくとも１つの心臓に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータに基づき、少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するための医薬誘発性リスク予測システムおよび関連の方法を提供することにより、上述の問題を解決する。少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つのコンピュータ装置が、少なくとも１つの心臓に関連するデータを入手するように配置および構成された少なくとも１つのモニタリング装置により入手される選択データを受信および処理するように構成されている。少なくとも１つの医薬を少なくとも１つの心臓に投与した後、少なくとも１つの医薬が少なくとも１つの心臓に適切に作用したと決定されると、少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイからなる場合、コンピュータ装置は、少なくとも１つのモニタリング装置を介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、部分筋節の短縮（「ＳＦＳ」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つを含む心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手する。あるいは、少なくとも１つの心臓が、臓器ベースまたは組織ベースのアッセイからなる場合、コンピュータ装置は、少なくとも１つのモニタリング装置を介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、収縮の力の最大振幅（「ＭＡＣ」）、７０％の弛緩までの時間（「ＴＲ７０」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、および収縮の逸脱（「ＣＥ」）のうちの少なくとも１つを含む、肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手する。次に、コンピュータ装置は、少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関してデルタを計算する。少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が、関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、コンピュータ装置は、少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付ける。他方で、少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が、関連する少なくとも１つのリスク閾値未満であるデルタを有すると決定されると、コンピュータ装置は、少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付ける。
【００１１】
本発明の他の特性および利点は、単なる例として本発明の態様の原理を示す、以下のより詳細な説明から、添付の図面と併せて明らかとなるであろう。
【００１２】
添付の図面は、本発明の態様を図示する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、少なくとも１つの実施形態に係る、例示的な医薬誘発性リスク予測システムの単純化した概略図である。
【図２】図２は、少なくとも１つの実施形態に係る、医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するための例示的な方法の流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上述の作図は、本発明の例示的な実施形態の少なくとも１つにおける本発明の態様を図示しており、以下の説明でさらに詳細に定義されている。異なる図面において同じ数字により言及されている本発明の特性、要素、および態様は、１つ以上の実施形態にしたがい、同じ、同等、または同様の特性、要素、または態様を表す。
【００１５】
ここで図１をみると、試験する少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するように構成された例示的な医薬誘発性リスク予測システム２０の単純化した概略図がある。少なくとも１つの実施形態では、以下でさらに論述されるように、心電図（「ＥＣＧ」）に記録されるＴ波が、心室の再分極を表し、よって心拍の収縮期の終了時の心臓の弛緩の開始の電気的なマーカーである場合、システム２０は、この相関を逆に利用し、収縮性トランジェントのパラメータを使用して、心臓の活動電位に及ぼす医薬の効果を導出するための新規の解析手法を提供する。
【００１６】
よって、少なくとも１つの実施形態では、システム２０は、少なくとも１つの心臓に関連するデータを入手するように配置および構成された少なくとも１つのモニタリング装置２４により入手される選択データを受信および処理するために構成された少なくとも１つのコンピュータ装置２２を提供する。これについて、少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの心臓が、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて単離した心臓、単離した心臓組織（たとえば心室の肉柱など）のサンプル、および単離した心筋細胞（たとえば心室の筋細胞など）のうちの少なくとも１つであることに留意すべきである。さらに後述するように、少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つのモニタリング装置２４は、少なくとも１つの心臓に関連する電気活性（たとえば心臓の活動電位など）を入手するように配置および構成されたＥＣＧ装置を含む。さらなる少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つのモニタリング装置２４は、少なくとも１つの心臓に関連する電気活性を入手するように配置および構成された電流増幅器装置を含む。少なくとも１つのさらなる実施形態では、少なくとも１つのモニタリング装置２４は、少なくとも１つの心臓に関連する力の活動を入手するように配置および構成された力変換器装置を含む。さらに、少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つのモニタリング装置２４は、少なくとも１つの心臓の収縮に関連する視覚的データを入手するように配置および構成された光学装置を含む。さらなる実施形態では、少なくとも１つのモニタリング装置２４は、本明細書中記載される機能を実質的に行うことができる、現在知られているかまたは後に開発される、他のいずれかの種類の装置、センサ、またはそれらの組み合わせを備えていてもよい。少なくとも１つの実施形態では、コンピュータ装置２２および少なくとも１つのモニタリング装置２４は、１つで同じものであり−よって、本明細書中使用されるこれら用語は互いに互換可能であることが意図されている。少なくとも１つの実施形態では、システム２０はさらに、コンピュータ装置２２と選択的に通信しており、かつ、以下でさらに論述される特定の他のデータに加え、少なくとも１つのモニタリング装置２４により入手されコンピュータ装置２２により処理された上記データを保存するように構成された、少なくとも１つのデータ記憶装置２６を提供する。少なくとも１つの実施形態では、コンピュータ装置２２およびデータ記憶装置２６は、同様に、１つで同じものであり−よって、本明細書中使用されるこれら用語も同様に、互いに互換可能であることが意図されている。
【００１７】
はじめに、少なくとも１つのコンピュータ装置２２、少なくとも１つのモニタリング装置２４、および少なくとも１つのデータ記憶装置２６のそれぞれの間の通信は、現在知られているかまたは後に開発される、いずれかの有線または無線をベースとした通信プロトコル（またはプロトコルの組み合わせ）を使用してもたらされ得ることに留意されたい。よって、本発明は、特定の例示的なプロトコルが例示的な目的のために本明細書中述べられる場合があるが、いずれか１つの特定の種類の通信プロトコルに限定されると読み取られるべきではない。同様に、用語「コンピュータ装置」は、本明細書中記載される機能を実質的に行うことができる、現在知られているかまたは後に開発される、いずれかの種類のコンピュータ装置または電子機器、たとえばデスクトップコンピュータ、携帯電話、スマートフォン、ラップトップコンピュータ、タブレットコンピュータ、携帯情報端末、ゲーミングデバイス、ウェアラブルデバイスなどを含むことが意図されていることに留意されたい。よって、システム２０は、特定の例示的な装置が例示的な目的のために本明細書中述べられるかまたは示される場合があるが、いずれか１つの特定の種類のコンピュータ装置または電子機器で使用することに限定されると読み取られるべきではない。
【００１８】
少なくとも１つの実施形態では、コンピュータ装置２２は、本明細書中記載される医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するための例示的な方法を行うために必要なハードウェアおよびソフトウェアを含む。さらに、少なくとも１つの実施形態では、コンピュータ装置２２は、本明細書中記載される医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するための例示的な方法を行うために、互いに協同して選択的に作用する複数のコンピュータ装置を含む。少なくとも１つの実施形態では、コンピュータ装置２２は、コンピュータ装置２２上のメモリ３０にローカルに存在するユーザアプリケーション２８を提供し、このユーザアプリケーション２８は、以下でさらに論述されるように、少なくとも１つのモニタリング装置２４と選択的に通信するように構成されている。用語「メモリ」は、現在知られているかまたは後に開発されるいずれかの種類の電子記憶媒体（または記憶媒体の組み合わせ）、たとえば、ローカルハードドライブ、ＲＡＭ、フラッシュメモリ、セキュアデジタル（「ＳＤ」）カード、外部記憶装置、ネットワーク記憶装置またはクラウド記憶装置（ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｒ  ｃｌｏｕｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ）、集積回路などを含むことが意図されていることに留意されたい。少なくとも１つの実施形態では、コンピュータ装置２２は、以下で詳述されるように、選択データを表示するように構成された少なくとも１つのディスプレイスクリーン３２を提供する。少なくとも１つのこのような実施形態では、ディスプレイスクリーン３２はタッチスクリーンである。
【００１９】
使用する際に、少なくとも１つの実施形態では、システム２０は、試験する少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測することができる。具体的には、不整脈誘発のリスクをもたらす電気化学的な障害を誘導する少なくとも１つの医薬の可能性が、選択された少なくとも１つの心臓に関連する収縮性パラメータに関連した、システム２０により観察される変化に基づき計算される。さらにもう少しより詳細に述べると、少なくとも１つの実施形態では、図２の流れ図に図示されるように、少なくとも１つの医薬を少なくとも１つの心臓に投与した後（２０２）、ユーザアプリケーション２８は、少なくとも１つの医薬が適切な作用をもたらすための適切な期間待機する（２０４）。少なくとも１つの実施形態では、ユーザアプリケーション２８は、少なくとも１つの医薬がそのプラトー現象に達するまで待機する；しかしながら、さらなる実施形態では、他の適切な可能な期間が代わりに使用され得る。ユーザアプリケーション２８はまた、少なくとも１つの心臓の仕様を決定し（２０６）、−具体的には、少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイ（たとえば単離した心筋細胞など）であるかまたは臓器ベースもしくは組織ベースのアッセイ（たとえばｅｘ  ｖｉｖｏにおける心臓、または単離した心臓組織など）であるかどうかを決定して、少なくとも１つの心臓でモニタリングするために適切な少なくとも１つのパラメータを決定する（２０８）。
【００２０】
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイからなる場合、（適切な少なくとも１つのモニタリング装置２４を介して）ユーザアプリケーション２８により入手した少なくとも１つのパラメータは、部分筋節の短縮（「ＳＦＳ」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つを含む心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む。さらに少しより詳細に述べると、少なくとも１つの実施形態では、部分筋節の短縮のパラメータ−すなわち心筋の短縮または収縮は、変力作用のマーカーとして使用され；９０％の弛緩までの時間のパラメータは、医薬誘発性の作用またはＱＴ延長に関する可能性を推定するためのマーカーとして使用され；収縮後のパラメータは、医薬誘発性の不整脈誘発を評価するためのマーカーとして使用され、収縮の異常および非同期をもたらす、心筋細胞の自然発生的な脱分極に直接相関しており；収縮性逸脱１型のパラメータ−すなわち、正常な心筋細胞の収縮をもたらさない電気的な刺激は、医薬誘発性の不整脈誘発を評価するためのマーカーとして使用され；収縮性逸脱２型のパラメータ−すなわち、心筋細胞の収縮の完全な弛緩後に正常な心拍をもたらさない電気的な刺激は、心筋細胞の脱分極の医薬誘発性の抑制を評価するためのマーカーとして使用され、心臓のＣａ２＋チャネル、Ｎａ＋チャネル、および／またはＫ＋チャネルに及ぼす医薬の阻害作用を予測することができる。ＳＦＳに加えて、ピーク高、最大収縮速度（心筋の短縮または収縮のパーセンテージ）、最大収縮速度の時間、最大弛緩速度（心筋の短縮または収縮が弛緩する最大速度）、最大弛緩速度の時間、ピークまでの時間、１０％のピークまでの時間、および５０％のピークまでの時間のうちの少なくとも１つを含む、他の心筋細胞の収縮性のトランジェントのパラメータが、変力作用のある医薬の異なるプロファイルを検出し、関与したイオンチャネル、ポンプ、酵素、Ｃａ２＋の作動、および収縮タンパク質を含む、フィンガープリンティングによる異なる作用機構を示すためのマーカーとして、使用される。さらなる実施形態では、現在知られているかまたは後に考案されるさらなる新規のパラメータが、追加されてもよく、さらに本発明の範囲内で構築物を形成してもよい。
【００２１】
少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つの心臓が臓器ベースまたは組織ベースのアッセイからなる場合、（適切な少なくとも１つのモニタリング装置２４を介して）ユーザアプリケーション２８により入手した少なくとも１つのパラメータは、収縮の力の最大振幅（「ＭＡＣ」）、７０％または９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ７０」または「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、および収縮の逸脱（「ＣＥ」）のうちの少なくとも１つを含む、肉柱の収縮の力に関連するパラメータを含む。さらに少しより詳細に述べると、少なくとも１つの実施形態では、収縮の力の最大振幅のパラメータは、変力作用のマーカーとして使用され；７０％または９０％の弛緩までの時間のパラメータは、医薬誘発性の作用またはＱＴ延長に関する可能性を推定するためのマーカーとして使用され；収縮後および収縮の逸脱のパラメータは、それぞれ、医薬誘発性の不整脈誘発および心臓の脱分極の抑制を評価するためのマーカーとして使用される。ＭＡＣに加え、ピーク振幅、振幅の高さ、ピークまでの時間、立ち上がり時間、立下り時間、立ち上がりの勾配、立下りの勾配、最大勾配、および最小勾配のうちの少なくとも１つを含む、他の収縮の力のトランジェントのパラメータが、変力作用のある医薬の異なるプロファイルを検出し、関与したイオンチャネル、ポンプ、酵素、Ｃａ２＋の作動、および収縮タンパク質を含む、フィンガープリンティングによる異なる作用機構を示すためのマーカーとして、使用される。さらなる実施形態では、現在知られているかまたは後に考案されるさらなる新規のパラメータが、追加されてもよく、さらに本発明の範囲内で構築物を形成してもよい。
【００２２】
少なくとも１つの実施形態では、（適切な少なくとも１つのモニタリング装置２４を介して）ユーザアプリケーション２８により入手した少なくとも１つのパラメータは、さらに、反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値（ｔｒｉａｎｇｕｌａｔｉｏｎ）、ＴＲの短期間の変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つを含み得る。さらに少しより詳細に述べると、少なくとも１つの実施形態では、反応までの時間の不安定性のパラメータは、所定の数の連続したＴＲ（たとえば、３〜３００ＴＲなど）の標準偏差（「ＳＤ」）として計算され；ＴＲの三角関数値のパラメータは、
【数１】
0006940920.tif 000002
の比として計算され、ＴＲ９０−ＴＲ３０の差は、収縮性シグナルの三角関数値を表すように分析され；ＴＲのＳＴＶのパラメータは、弛緩の拍動間の変動であり、３０秒の期間にわたるＴＲのポアンカレプロットからのＳＴＶとして計算されることにより、全てのＴＲのＳＴＶは、
【数２】
0006940920.tif 000003
（式中、ＴＲｎおよびＴＲｎ＋１は、それぞれ、ｎ番目の収縮シグナルおよびその後の１つのシグナルのＴＲである）
として計算され；ＴＲのオルタナンスのパラメータは、所定の量の連続した収縮性のトランジェント（たとえば、他のいずれの数も利用できるが、３０個の連続したトランジェントなど）における連続した奇数および偶数のＴＲに関するＴＲ差として計算され；ＴＲ分散の最大値のパラメータは、所定の量の連続した収縮性のトランジェント（たとえば、他のいずれの数も利用できるが、３０個の連続したトランジェントなど）の最大ＴＲと最小ＴＲとの間の差として計算され；ＴＲのＥＲＰのパラメータは、
【数３】
0006940920.tif 000004
の比であり、収縮性シグナルのＥＲＰを表す。
【００２３】
続いて図２を参照すると、少なくとも１つの実施形態では、ユーザアプリケーション２８は、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、少なくとも１つのモニタリング装置２４を介して、適切なパラメータを入手する（２１０）。たとえば、少なくとも１つの実施形態では、パラメータは、５〜１２０個（たとえば１５個など）の連続したトランジェントのセットから、入手される。しかしながら、さらなる実施形態では、任意の数の連続したトランジェントが、試験する医薬の種類、対象となる医薬の使用者の年齢、対象となる医薬の使用者の性別、予測の所望の感受性および／または特異性などに少なくとも部分的に基づき、使用され得る。少なくとも１つの実施形態では、ユーザアプリケーション２８はまた、限定するものではないが、試験する医薬の種類、対象となる医薬の使用者の年齢、対象となる医薬の使用者の性別、予測の所望の感受性および／または特異性などを含む１つ以上の要因に基づき、適切な少なくとも１つのリスク閾値を決定する（２１２）。少なくとも１つの実施形態では、少なくとも１つのリスク閾値は、０％〜１００％の間、たとえば１５％の範囲にあり得る。
【００２４】
適切なパラメータを入手し、少なくとも１つの適切なリスク閾値が決定されると、ユーザアプリケーション２８は、各パラメータに関する変化（またはデルタ「Δ」）を計算する（２１４）。よって、たとえば、少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイからなる場合、ユーザアプリケーション２８は、ΔＳＦＳ、ΔＴＲ９０、ΔＡＣ、ΔＣＥ１、およびΔＣＥ２のうちの少なくとも１つを計算する。同様に、少なくとも１つの心臓が臓器ベースまたは組織ベースのアッセイからなる場合、ユーザアプリケーション２８は、ΔＭＡＣ、ΔＴＲ７０、ΔＴＲ９０およびΔＡＣのうちの少なくとも１つを計算する。次に、ユーザアプリケーション２８は、入手したパラメータのいずれかが、関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有するかどうかを決定する（２１６）。これについて、少なくとも１つの実施形態において、各パラメータが、パラメータ自身の個別のリスク閾値を有し得ることに留意されたい。たとえば、少なくとも１つのこのような実施形態では、ΔＡＣ、ΔＣＥ１、および／またはΔＣＥ２はそれぞれ、７％のリスク閾値を有し、ΔＳＦＳおよびΔＴＲ９０は、それぞれ１０％のリスク閾値を有する。少なくとも１つの実施形態では、入手したパラメータのうちの少なくとも１つが、関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、ユーザアプリケーション２８は、試験した少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクが存在すると結論づけ（２１８）；上記条件と異なる場合に、ユーザアプリケーション２８は、医薬誘発性作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクが恐らくは存在しないことを決定する（２２０）。少なくとも１つのさらなる実施形態では、ユーザアプリケーション２８は、（単一のパラメータよりはむしろ）所定の数の入手したパラメータ、またはあるいは入手したパラメータの特定の組み合わせが、それぞれ、関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定すると、試験した少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクが存在すると結論付ける。少なくとも１つの実施形態では、最も信頼性のある予測は、ユーザアプリケーション２８が、ΔＡＣ、ΔＣＥ１、またはΔＣＥ２が関連するリスク閾値を超えることを決定する場合に、影響を受けることが予想される。
【００２５】
よって、少なくとも１つの実施形態では、システム２０は、規制機関および業界の指導者により表明されている重要なニーズと一致しており、医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクの同時の予測を可能にする、新規の手法を提供する。
【００２６】
実施例
以下の非限定的な実施例は、単に、新規に考案された代表的な実施形態のより完全な理解を促進するために、例示を目的として提供される。これら実施例は、システム２０が利用され得る全ての可能性のある状況の単なるサブセットであることが意図されている。よって、これら実施例は、本明細書中記載の実施形態のいずれをも限定するように解釈すべきではない。最終的に、システム２０は、医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測することが望ましい、事実上あらゆる状況で、利用され得る。
【００２７】
ヒトの心筋細胞の調製物に関連するシステム２０の関連性を、良好に特徴づけられた臨床転帰を伴う３８種の参照医薬のセットを用いて検証した。２３種のトルサード・ド・ポアンツをもたらす（ｔｏｒｓａｄｏｇｅｎｉｃ）医薬（クラリスロマイシン、シサプリド、ｄ，ｌ−ソタロール、ドフェチリド、ドンペリドン、キニジンなど）、および１０種のトルサード・ド・ポアンツをもたらさない医薬（メキシレチン、ラノラジン、ベラパミルなど）、および５種の正の変力作用の医薬（イソプロテレノール、β−アドレノセプター作動薬；ミルリノン、ホスホジエステラーゼ３型阻害薬；ジゴキシン、Ｎａ＋／Ｋ＋ポンプ阻害薬；オメカムチブメカルビル、ミオシン活性化薬；レボシメンダン、Ｃａ２＋増強薬）を含む、不整脈誘発性の陽性対照および陰性対照の両方を使用した。これらのバリデーションの実験を介して、システム２０は、たとえば、有効な治療血漿中遊離濃度（ｆｒｅｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：「ｆＥＴＰＣ」）で開始したキニジンのＱＴ／不整脈誘発性の電位（ＡＣ事象、ＣＥ、およびＴＲ９０の延長の濃度依存的な増加）、ならびに最大２２２倍のｆＥＴＰＣのベラパミルの安全性（ＡＣの事象もＣＥの事象もなく、ＴＲ９０の変化なし）を予測することができた。さらに、システム２０は、イヌの心筋細胞のモデルでは、キニジンおよびベラパミルのそれぞれの心臓のリスクおよび安全性を正確に予測できないことを示した。
【００２８】
またシステム２０は、たとえば、他の陽性対照の不整脈誘発性の可能性を予測することができた。たとえば、シサプリドおよびドンペリドンでのＡＣ事象は、ｆＥＴＰＣから観察され、対して、ソタロール、ドフェチリド、およびクラリスロマイシン誘発性のＡＣは、１０倍のｆＥＴＰＣから観察された。さらに、これら５つのトルサード・ド・ポアンツをもたらす医薬は全て、ＣＥ１のイベントのみを誘発した。対照的に、メキシレチンおよびラノラジンなどのトルサード・ド・ポアンツをもたらさない化合物は、この評価で試験した最も高い複数のｆＥＴＰＣまで、ＡＣを誘発しなかった（それぞれ３０倍および１００倍）。さらに、これら２つのトルサード・ド・ポアンツをもたらさない医薬は、ＣＥ１のイベントを誘発せず、既知の作用のＮａ＋チャネルおよびＣａ２＋チャネルと合致する、ＣＥ２の事象のみに関連していた。最終的に、５つの陽性対照および２つの陰性対照は、濃度依存的にＴＲ９０を増大させ、よって、これらのＱＴ延長作用は、本方法を使用して予測することも可能であった。医薬の不整脈誘発性の活性を、３３種の陽性対照および陰性対照のｆＥＴＰＣの１０倍で評価する場合、ＡＣのパラメータは、それぞれ９６％および１００％の優れた感受性および特異性の値を有した。この高い予測性は、本明細書中に記載される方法が、少なくとも１つの実施形態において、高い不整脈誘発性のリスクに関連する医薬と低い不整脈誘発性のリスクに関連する医薬との間を区別できることを強力に示唆している。不整脈誘発性の医薬ｖｓ非不整脈誘発性の医薬により導入される摂動に差次的に応答するＡＣパラメータの能力は、少なくとも１つの実施形態において、システム２０の重要な知見を構成しており、このマーカーの翻訳に関する安全性のポテンシャルを裏付けている。医薬の不整脈誘発性の可能性を評価することに加えて、収縮性のデータはまた、３３種の参照医薬の変力作用の可能性の評価をも可能にした。ドフェチリドおよびソタロールなどの選択的なｈＥＲＧチャネル遮断薬は、筋節の短縮に効果がなく、対してシサプリド、クラリスロマイシン、ドンペリドン、メキシレチン、およびラノラジンのような複数のチャネルの遮断薬は、筋節の短縮を阻害することが見いだされた。これらのデータは、少なくとも１つの実施形態において、負の変力作用のリスクに関連する医薬を同定するシステム２０の能力を明らかに示している。さらに、システム２０で得られたデータは、少なくとも１つの実施形態において、正の変力作用に関連する医薬を同定する能力を示している。また、収縮性トランジェントパラメータに及ぼすこれら５つの正の変力作用のある物質の作用は、少なくとも１つの実施形態において、フィンガープリンティングによる異なる作用機構に関するシステム２０の能力を示している。たとえば、イソプロテレノールおよびレボシメンダンは、ＦＳＦ、ピーク高、最大収縮速度、および最大弛緩速度を増加させ、ピークまでの時間および最大弛緩速度の時間には作用せず、ＣＥ事象に作用しなかったが、両方の医薬は、最大収縮速度の時間（イソプロテレノールにより増大し、レボシメンダンは効果がなかった）、１０％および５０％のピークまでの時間、ならびにＴＲ９０（イソプロテレノールにより減少し、レボシメンダンは効果がなかった）、ならびにＡＣ事象に、１０倍のｆＥＴＰＣで差次的に影響を与えた（イソプロテレノールはＡＣを誘発しなかったが、レボシメンダンは誘発した）。
【００２９】
同様に、ｅｘ  ｖｉｖｏにおけるヒトの心室の肉柱の調製物において使用するシステム２０および関連する方法の関連性および予測性を、４つの参照医薬のセットを用いて確認した。この医薬のセットは、交感神経刺激性化合物（イソプロテレノール）、トルサード・ド・ポアンツをもたらさない化合物（ベラパミル）、および２つのトルサード・ド・ポアンツをもたらす化合物（ドフェチリドおよびソタロール）を含んでいた。ドフェチリドおよびソタロールはＭＡＣに効果がなかったが、イソプロテレノールは、ＭＡＣを増大させ（０．０３μＭで３１５％）、ベラパミルは減少させた（ＩＣ５０＝１．４６μＭ）ことが見いだされた。ドフェチリドおよびソタロールでのＡＣ事象は、ｆＥＴＰＣから観察されたが、べパラミルおよびイソプロテレノールは、それぞれ、自身のｆＥＴＰＣの最大２２２倍および１０００倍で試験した場合であってもＡＣを全く誘発しなかった。最後に、ＴＲ９０の濃度依存的な増加が、ドフェチリドおよびソタロールでは観察され、イソプロテレノールは、ＴＲ９０の減少を誘発した。ベラパミルは、最大２２２倍のｆＥＴＰＣでもＴＲ９０に作用しなかった。
【００３０】
また、本明細書の態様は、以下の通りに記述され得る。
【００３１】
１．選択された少なくとも１つの心臓に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータに基づき、少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するための方法であって、前記方法が、
少なくとも１つのコンピュータ装置上のメモリに存在するユーザアプリケーションを実行するステップであって、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記少なくとも１つの心臓に関連するデータを入手するように配置および構成された少なくとも１つのモニタリング装置により得られる選択データを受信および処理するために構成されている、ステップと、
前記少なくとも１つの医薬を前記少なくとも１つの心臓に投与した後に、前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したかどうかを決定するステップと、
前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したことが決定された後に：
前記少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイからなると決定されると、前記少なくとも１つのモニタリング装置と通信するユーザアプリケーションを介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、部分筋節の短縮（「ＳＦＳ」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つを含む心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む、少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップと、
前記少なくとも１つの心臓が臓器ベースまたは組織ベースのアッセイからなると決定されると、前記少なくとも１つのモニタリング装置と通信するユーザアプリケーションを介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、収縮の力の最大振幅（「ＭＡＣ」）、７０％の弛緩までの時間（「ＴＲ７０」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、および収縮の逸脱（「ＣＥ」）のうちの少なくとも１つを含む、肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップと、
前記ユーザアプリケーションを介して、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関するデルタを計算するステップと、
前記ユーザアプリケーションを介して、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのいずれかが、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有するかどうかを決定するステップと、
前記ユーザアプリケーションを介して、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるステップと、
前記ユーザアプリケーションを介して、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値未満であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付けるステップと
を含む、方法。
【００３２】
２．前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したかどうかを決定するステップが、前記少なくとも１つの医薬がそのプラトー現象に達したかどうかを決定するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
【００３３】
３．前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、ピーク高、最大収縮速度、最大収縮速度の時間、最大弛緩速度、最大弛緩速度の時間、ピークまでの時間、１０％のピークまでの時間、および５０％のピークまでの時間のうちの少なくとも１つを入手するステップをさらに含む、実施形態１〜２に記載の方法。
【００３４】
４．前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するステップをさらに含む、実施形態１〜３に記載の方法。
【００３５】
５．前記肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、ピーク振幅、振幅の高さ、ピークまでの時間、立ち上がり時間、立下り時間、立ち上がりの勾配、立下りの勾配、最大勾配、および最小勾配のうちの少なくとも１つを入手するステップをさらに含む、実施形態１〜４に記載の方法。
【００３６】
６．前記肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、前記肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するステップをさらに含む、実施形態１〜５に記載の方法。
【００３７】
７．前記少なくとも１つのモニタリング装置と通信するユーザアプリケーションを介して、反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つを入手するステップをさらに含む、実施形態１〜６に記載の方法。
【００３８】
８．前記反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するステップをさらに含む、実施形態１〜７に記載の方法。
【００３９】
９．試験する医薬の種類、前記予測の望ましい感受性、および前記予測の望ましい特異性のうちの少なくとも１つに基づき、前記ユーザアプリケーションにより得られる連続したトランジェントの数を、前記ユーザアプリケーションを介して決定するステップをさらに含む、実施形態１〜８に記載の方法。
【００４０】
１０．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が、前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有することを決定するステップが、前記ユーザアプリケーションを介して、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのうちの少なくとも１つが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるステップをさらに含む、実施形態１〜９に記載の方法。
【００４１】
１１．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が、前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有することを決定するステップが、前記ユーザアプリケーションを介して、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つに関連するデルタが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるステップをさらに含む、実施形態１〜１０に記載の方法。
【００４２】
１２．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が、前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有することを決定するステップが、前記ユーザアプリケーションを介して、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのどれもが、前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有さないと決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付けるステップをさらに含む、実施形態１〜１１に記載の方法。
【００４３】
１３．選択された少なくとも１つの心臓に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータに基づき、少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するための医薬誘発性リスク予測システムであって、前記システムが、
前記少なくとも１つの心臓に関連するデータを入手するように配置および構成された少なくとも１つのモニタリング装置により得られる選択データを受信および処理するために構成された少なくとも１つのコンピュータ装置であって、
前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、
前記少なくとも１つの医薬を前記少なくとも１つの心臓に投与した後に、前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したかどうかを決定し、
前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したと決定した後に：
前記少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイからなると決定されると、前記少なくとも１つのモニタリング装置を介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、部分筋節の短縮（「ＳＦＳ」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つを含む心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む、少なくとも１つの収縮性パラメータを入手し、
前記少なくとも１つの心臓が臓器ベースまたは組織ベースのアッセイからなると決定されると、前記少なくとも１つのモニタリング装置を介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、収縮の力の最大振幅（「ＭＡＣ」）、７０％の弛緩までの時間（「ＴＲ７０」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、および収縮の逸脱（「ＣＥ」）のうちの少なくとも１つを含む、肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手し、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関するデルタを計算し、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのいずれかが、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有するかどうかを決定し、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付け、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値未満であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付ける
ように構成されている、コンピュータ装置
を含む、
医薬誘発性リスク予測システム。
【００４４】
１４．前記少なくとも１つの心臓が、ｅｘ  ｖｉｖｏにおいて単離した心臓、単離した心臓組織のサンプル、および単離した心筋細胞のうちの少なくとも１つである、実施形態１３に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００４５】
１５．前記少なくとも１つのモニタリング装置が、前記少なくとも１つの心臓に関連する電気活性を入手するように配置および構成されたＥＣＧ装置を含む、実施形態１３〜１４に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００４６】
１６．前記少なくとも１つのモニタリング装置が、前記少なくとも１つの心臓に関連する力の活動を入手するように配置および構成された力変換器装置を含む、実施形態１３〜１５に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００４７】
１７．前記少なくとも１つのモニタリング装置が、前記少なくとも１つの心臓に関連する電気活性を入手するように配置および構成された電流増幅器装置を含む、実施形態１３〜１６に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００４８】
１８．前記少なくとも１つのモニタリング装置が、前記少なくとも１つの心臓の収縮に関連する視覚的データを入手するように配置および構成された光学装置を含む、実施形態１３〜１７に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００４９】
１９．前記少なくとも１つのコンピュータ装置と選択的に通信しており、前記少なくとも１つのモニタリング装置により入手され前記少なくとも１つのコンピュータ装置により処理されたデータを保存するように構成された少なくとも１つのデータ記憶装置をさらに含む、実施形態１３〜１８に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５０】
２０．前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用するかどうかを決定する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記少なくとも１つの医薬がそのプラトー現象に達したかどうかを決定するようにさらに構成されている、実施形態１３〜１９に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５１】
２１．心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、ピーク高、最大収縮速度、最大収縮速度の時間、最大弛緩速度、最大弛緩速度の時間、ピークまでの時間、１０％のピークまでの時間、および５０％のピークまでの時間のうちの少なくとも１つを入手するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２０に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５２】
２２．心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２１に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５３】
２３．肉柱の収縮の力に関連した少なくとも１つの収縮性パラメータを入手する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、ピーク振幅、振幅の高さ、ピークまでの時間、立ち上がり時間、立下り時間、立ち上がりの勾配、立下りの勾配、最大勾配、および最小勾配のうちの少なくとも１つを入手するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２２に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５４】
２４．肉柱の収縮の力に関連した少なくとも１つの収縮性パラメータを入手する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記肉柱の収縮の力に関連した少なくとも１つの収縮性パラメータの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２３に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５５】
２５．前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記少なくとも１つのモニタリング装置を介して、反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つを入手するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２４に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５６】
２６．前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２５に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５７】
２７．前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、試験する医薬の種類、前記予測の望ましい感受性、および前記予測の望ましい特異性のうちの少なくとも１つに基づき、入手される連続したトランジェントの数を決定するようにさらに構成されている、実施形態１３〜２６に記載の医薬誘発性リスク予測システム。
【００５８】
２８．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有することを決定する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのうちの少なくとも１つが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるようにさらに構成されている、実施形態１３〜２７に記載の医薬誘発性リスクシステム。
【００５９】
２９．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有することを決定する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つに関連するデルタが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるようにさらに構成されている、実施形態１３〜２８に記載の医薬誘発性リスクシステム。
【００６０】
３０．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有することを決定する間に、前記少なくとも１つのコンピュータ装置が、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのいずれもが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有さないと決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付けるようにさらに構成されている、実施形態１３〜２９に記載の医薬誘発性リスクシステム。
【００６１】
３１．選択された少なくとも１つの心臓に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータに基づき、少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測する方法を、少なくとも１つのコンピュータ装置に行わせるためのプログラム命令を含む非一過性のコンピュータ可読媒体であって、前記方法が、
前記少なくとも１つの医薬を前記少なくとも１つの心臓に投与した後に、前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したかどうかを決定するステップと、
前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用したことが決定された後に：
前記少なくとも１つの心臓が細胞ベースのアッセイからなると決定されると、前記少なくとも１つの心臓に関連するデータを入手するように配置および構成された少なくとも１つのモニタリング装置を介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、部分筋節の短縮（「ＳＦＳ」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つを含む心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む、少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップと、
前記少なくとも１つの心臓が臓器ベースまたは組織ベースのアッセイからなると決定されると、前記少なくとも１つのモニタリング装置を介して、所定の期間の間の複数の所定の間隔で、収縮の力の最大振幅（「ＭＡＣ」）、７０％の弛緩までの時間（「ＴＲ７０」）、９０％の弛緩までの時間（「ＴＲ９０」）、収縮後（「ＡＣ」）、および収縮の逸脱（「ＣＥ」）のうちの少なくとも１つを含む、肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップと、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関するデルタを計算するステップと、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのいずれかが、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれに関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有するかどうかを決定するステップと、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるステップと、
前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値未満であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付けるステップと
を含む、非一過性のコンピュータ可読媒体。
【００６２】
３２．前記少なくとも１つの医薬が前記少なくとも１つの心臓に適切に作用するかどうかを決定するステップが、前記少なくとも１つの医薬がそのプラトー現象に達したかどうかを決定するステップをさらに含む、実施形態３１に記載の方法。
【００６３】
３３．前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、ピーク高、最大収縮速度、最大収縮速度の時間、最大弛緩速度、最大弛緩速度の時間、ピークまでの時間、１０％のピークまでの時間、および５０％のピークまでの時間のうちの少なくとも１つを入手するステップをさらに含む、実施形態３１〜３２に記載の方法。
【００６４】
３４．前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、前記心筋細胞の収縮性のトランジェントを含む少なくとも１つの収縮性パラメータの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するステップをさらに含む、実施形態３１〜３３に記載の方法。
【００６５】
３５．前記肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、ピーク振幅、振幅の高さ、ピークまでの時間、立ち上がり時間、立下り時間、立ち上がりの勾配、立下りの勾配、最大勾配、および最小勾配のうちの少なくとも１つを入手するステップをさらに含む、実施形態３１〜３４に記載の方法。
【００６６】
３６．前記肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータを入手するステップが、前記肉柱の収縮の力に関連する少なくとも１つの収縮性パラメータの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するステップをさらに含む、実施形態３１〜３５に記載の方法。
【００６７】
３７．前記少なくとも１つのモニタリング装置を介して、反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つを入手するステップをさらに含む、実施形態３１〜３６に記載の方法。
【００６８】
３８．前記反応までの時間（「ＴＲ」）の不安定性、ＴＲの三角関数値、ＴＲの短期変動（「ＳＴＶ」）、ＴＲのオルタナンス、ＴＲ分散の最大値、およびＴＲの有効不応期（「ＥＲＰ」）のうちの少なくとも１つの５〜１２０個の連続したトランジェントのセットを入手するステップをさらに含む、実施形態３１〜３７に記載の方法。
【００６９】
３９．試験する医薬の種類、前記予測の望ましい感受性、および前記予測の望ましい特異性のうちの少なくとも１つに基づき入手される連続したトランジェントの数を決定するステップをさらに含む、実施形態３１〜３８に記載の方法。
【００７０】
４０．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定するステップが、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのうちの少なくとも１つが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクが存在すると結論付けるステップをさらに含む、実施形態３１〜３９に記載の方法。
【００７１】
４１．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定するステップが、収縮後（「ＡＣ」）、収縮性逸脱１型（「ＣＥ１」）、および収縮性逸脱２型（「ＣＥ２」）のうちの少なくとも１つに関連するデルタが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であると決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが存在すると結論付けるステップをさらに含む、実施形態３１〜４０に記載の方法。
【００７２】
４２．前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのそれぞれの所定の数が前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有すると決定するステップが、前記少なくとも１つの入手した収縮性パラメータのいずれもが前記関連する少なくとも１つのリスク閾値以上であるデルタを有さないと決定されると、前記少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つが恐らくは存在しないと結論付けるステップをさらに含む、実施形態３１〜４１に記載の方法。
【００７３】
最後に、本明細書中示され記載されている本発明の例示的な実施形態については、医薬誘発性リスク予測システムおよび関連する使用方法が、試験される少なくとも１つの医薬に関連した医薬誘発性の変力作用のリスクおよび不整脈誘発のリスクのうちの少なくとも１つを予測するように開示および構成されていることが理解されるであろう。本発明の原理は、示され記載されている数を超える多くの構成で行うことが可能であるため、本発明は、例示的な実施形態によって決して限定されるものではないが、包括的に医薬誘発性リスク予測システムを対象としており、従って本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく多くの形態を取ることができることを理解すべきである。また本発明は、開示されている構築物の特定の幾何学的構造および材料に限定されないが、代わりに、本発明の趣旨および範囲から逸脱することのない、現在知られているかまたは後に開発される、他の機能的に比較可能な構造または材料を伴うことが可能であることを、当業者は理解するであろう。
【００７４】
本発明を行うために本発明者（ら）に知られているベストモードを含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書中記載されている。当然、これら記載された実施形態に関するバリエーションは、上記の説明を読むことにより当業者に明らかとなるであろう。本発明者（ら）は、当業者が、このようなバリエーションを適宜使用することを予測しており、本発明者（ら）は、本発明が、本明細書中特に記載されるものとは異なるように行われることを意図している。よって、本発明は、適用法により認められる限り、本明細書中添付の特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、それらの可能性のある全てのバリエーションにおける上述の実施形態のいずれの組み合わせも、本明細書中他の意味が記載されるかまたは他の意味が文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明により包有されている。
【００７５】
本発明の代替的な実施形態、要素、またはステップのグループ分けは、限定と解釈すべきではない。各グループのメンバーは、個々に、または本明細書中開示される他のグループのメンバーとのいずれかの組み合わせにおいて、表されてもよく請求されてもよい。あるグループの１つ以上のメンバーは、簡便性および／または特許可能性の理由のため、あるグループに含まれていてもよく、またはあるグループから削除されてもよい。このような包有または削除のいずれかが起こる場合、本明細書は、修正されたグループを含み、よって添付の特許請求の範囲に使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすとみなされる。
【００７６】
他の意味が記載されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される特徴、項目、量、パラメータ、特性、用語などを表す全ての数字は、いかなる場合においても、用語「約」により修飾されると理解すべきである。本明細書中使用される場合、用語「約」は、これにより限定される特徴、項目、量、パラメータ、特性、または用語が、記載された特徴、項目、量、パラメータ、特性、または用語の値の±１０％超および未満の範囲を包有することを意味している。よって、矛盾した記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数字のパラメータは、変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲の均等物の定義の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数字の記載は、少なくとも、記録された有効数字の観点から、通常の丸め技術を使用することにより、解釈されるべきである。本発明の広い範囲を記載した数字の範囲および値は近似値であるにも関わらず、特定の実施例に記載される数字の範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数字の範囲または値も、それぞれの試験した測定値で見いだされる標準偏差から必然的にもたらされる特定の誤差を本質的に含んでいる。本明細書中の数字の範囲の値の記載は、単に、この範囲内にある別々の数値のそれぞれを個々に表す簡潔な方法として作用することが意図されている。本明細書中他の記載がない限り、数字の範囲の個々の値は、それぞれ、本明細書中に個別に記載されているかのように本明細書中に組み込まれている。同様に、本明細書中使用される場合、矛盾する記載がない限り、用語「実質的に」は、これによって限定された特徴、項目、量、パラメータ、特性、または用語の近似値を表すように意図された度合の用語であり、当業者が理解および解釈できる範囲を包有する。
【００７７】
実施形態または実施形態の態様に関連した用語「してもよい（ｍａｙ）」または「可能である（ｃａｎ）」の使用は、同様に、別の意味の「しなくてもよい（ｍａｙ  ｎｏｔ）」または「可能でない（ｃａｎｎｏｔ）」をも伴っている。よって、本明細書は、実施形態または実施形態の態様が本発明の主題の一部として含まれていてもよくまたは含まれることができることを開示する場合、その結果、実施形態または実施形態の態様が本発明の主題の一部として含まれていなくてもよく、または含むことができないことを意味する否定的な限定または排他的な但しがきも、同様に明らかに意味される。同様の方法で、実施形態または実施形態の態様に関連した用語「任意に」の使用は、当該実施形態または実施形態の態様が、本発明の主題の一部として含まれていてもよく、または本発明の主題の一部として含まれていなくてもよいことを意味している。このような否定的な限定または排他的な但しがきを適用するかどうかは、否定的な限定または排他的な但し書きが特許請求される主題に記載されているかどうかに基づくものである。
【００７８】
本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）に使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の表現は、本明細書中他の記載がないかまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包有するように解釈すべきである。さらに、同定した要素に関する「第１の（ｆｉｒｓｔ）」、「第２の（ｓｅｃｏｎｄ）」、「第３の（ｔｈｉｒｄ）」などの順序の指示語は、要素間を区別するように使用されており、当該要素の必要数または限定数を表すものでも暗示するものでもなく、特段他の意味が記載されていない限り、当該要素の特定の位置または順序を表すものではない。本明細書中記載の全ての方法は、本明細書中他の記載がないかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中提供されるあらゆる例または例示的な言語（たとえば「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に、本発明を良好に例示することを意図しており、他で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書中の用語は、本発明の実務に必須の請求されていない要素を表すと解釈すべきではない。
【００７９】
特許請求の範囲で使用される場合、出願されるかまたは補正ごとに追加されるかどうかに関わらず、オープンエンドの移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、（「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの同等のオープンエンドな移行句と共に）、全ての明記された要素、限定、ステップ、および／もしくは特性を、単独、または記載されていない主題と組み合わせて含み；名称が付された要素、限定、および／または特性は必須ではあるが、他の名称を付されていない要素、限定、および／または特性が追加されてもよく、さらには、特許請求の範囲内の構成を形成し得る。本明細書中開示される特定の実施形態は、さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の代わりまたは補正として、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」といったクローズエンドな移行句を使用した特許請求の範囲に、限定され得る。特許請求の範囲で使用される場合、出願されるかまたは補正ごとに追加されるかどうかに関わらず、クローズエンドな移行句「からなる」は、特許請求の範囲に明記されていないあらゆる要素、限定、ステップ、または特性を排除する。クローズエンドな移行句「から本質的になる」は、明記された要素、限定、ステップ、および／もしくは特性、ならびに、請求される主題の基本的な特徴および新規の特徴に実質的に影響しない他のいずれかの要素、限定、ステップ、および／もしくは特性に、特許請求の範囲を限定する。よって、オープンエンドな移行句「含む」の意味は、特に記載された要素、限定、ステップ、および／または特性、ならびにいずれかの任意の追加的な特定されていない要素、限定、ステップ、および／もまたは特性の全てを包有すると定義される。クローズエンドな移行句「からなる」の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載される要素、限定、ステップ、および／または特性のみを含むと定義され、クローズエンドな移行句「から本質的になる」の意味は、特許請求の範囲に具体的に記載される要素、限定、ステップ、および／または特性、ならびに、請求される主題の基本的な特徴および新規の特徴に実質的に影響しない要素、限定、ステップ、および／または特性を含むと定義される。よって、オープンエンドな移行句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、（その同等なオープンエンドの移行句に加え）、その意味の中に、限定した場合としての、クローズエンドな移行句「からなる」または「から本質的になる」により特定された、請求される主題を含む。よって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を伴い本明細書中記載されるかまたはこれにより請求される実施形態は、文言「から本質的になる」および「からなる」に関して、本明細書中、明示的または本質的に明確に、記載しており、効力があり、裏付けている。
【００８０】
本明細書中で言及および同定されている全ての特許、特許公報、および他の刊行物は、たとえば本発明と関連して使用され得る当該刊行物に記載されている組成物および方法を記載および開示する目的のため、それら全体が参照により本明細書中個別かつ明示的に組み込まれている。これら刊行物は、本出願の出願日より前の開示についてのみ、提供されている。これに関しては、本発明者らが、従来の発明によるかまたは他のいずれかの理由のため当該開示に先行する権利がないことの承認として、解釈されるべきではない。全てのこれら文書の日付に関する声明または内容に関する提示は、本出願人らにとって入手可能な情報に基づくものであり、これら文書の日付または内容の正確性に関する承認を構成するものでは全くない。
【００８１】
各方法のそれぞれの要素を行う、論理コード、プログラム、モジュール、プロセス、方法、および指令は、単なる例示的なものであることを理解すべきである。実施に応じて、これらは、本開示で他の意味が記載されていない限り、任意の順序または並列に行うことができる。さらに、論理コードは、いずれの特定のプログラミング言語にも関連しておらず、または限定されておらず、分布した環境、または分布していない環境、またはマルチプロセッシングな環境で１つ以上のプロセッサを実行する１つ以上のモジュールを含み得る。
【００８２】
上述の方法は、集積回路のチップの製作に使用され得る。結果得られる集積回路のチップは、生のウェハの形態で（すなわち、複数のパッケージングされていないチップを有する単一のウェハとして）、ベアダイとして、またはパッケージングされた形態として、製造者により流通させることができる。後者の場合、このチップは、単一のチップパッケージ（マザーボードもしくは他の高いレベルのキャリアに固定されたリードを伴うプラスチックのキャリアなど）、またはマルチチップパッケージ（たとえば片面もしくは両面の相互接続または埋め込み型の相互接続を有するセラミックのキャリアなど）に、搭載される。よって、いずれの場合でも、このチップは、（ａ）マザーボードなどの中間の製品または（ｂ）最終製品のいずれかの一部として、他のチップ、別の回路の部品、および／または他のシグナルプロセッシング装置と共に集積されている。最終製品は、おもちゃおよび他の低度のアプリケーションから、ディスプレイ、キーボード、または他の入力装置、および中央処理装置を有する高度なコンピュータ製品までの範囲の、集積回路のチップを含む任意の製品とすることができる。
【００８３】
本発明の態様を、少なくとも１つの例示的な実施形態に関連して記載してきたが、本発明がこれらに限定されないことを、当業者は明確に理解するであろう。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲とのみ関連させて解釈すべきであり、ここで本発明者（ら）が請求した主題は本発明であると想定していることは明らかである。
【図１】
0006940920.tif 000005
【図２】
0006940920.tif 000006