(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのスルファサラジンまたはその塩とヒアルロン酸またはその塩、および可溶化剤としてのポリオキシエチレンステアラートを水性媒質中に含み、
前記水性媒質は、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液であり、クエン酸緩衝液を用いる場合にはｐＨを６未満とし、リン酸緩衝液を用いる場合には抗酸化剤を含有しない眼薬組成物。
【請求項２】
有効成分としてのスルファサラジンまたはその塩とヒアルロン酸またはその塩、および可溶化剤としてのポリオキシエチレンステアラートを水性媒質中に含み、
前記水性媒質は、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液であり、
前記ポリオキシエチレンステアラートは、総重量に基づいて、０．０１〜２重量％の含量で含まれている眼薬組成物。
【請求項３】
前記可溶化剤は、ポリオキシル４０ステアラートであることを特徴とする請求項１または２に記載の眼薬組成物。
【請求項４】
前記可溶化剤は、ポリオキシル４０ステアラートであり、前記ポリオキシル４０ステアラートは、前記組成物の総重量に基づいて、０．０１〜２重量％の含量で含まれていることを特徴とする請求項１に記載の眼薬組成物。
【請求項５】
前記ポリオキシル４０ステアラートは、前記組成物の総重量に基づいて、０．２〜０．６重量％の含量で含まれていることを特徴とする請求項３または４に記載の眼薬組成物。
【請求項６】
安定化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の眼薬組成物。
【請求項７】
前記安定化剤は、ＥＤＴＡ、β−デキストリン、ＰＶＡ（ポリビニールアルコール）、アルギン酸、ＰＥＧ４００およびヒプロメロースよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の眼薬組成物。
【請求項８】
ＰＶＰ（ポリビニールピロリドン）およびＴＰＧＳ（トコフェロール（ビタミンＥ）ポリエチレングリコールサクシナート）を含んでいないことを特徴とする請求項７に記載の眼薬組成物。
【請求項９】
網膜損傷、白内障、結膜炎または眼球乾燥症の治療用であることを特徴とする請求項７に記載の眼薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルファサラジンまたはその塩、およびヒアルロン酸またはその塩を含有する眼薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の一般式１の構造を有するスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）は、非ステロイド性の炎症治療剤であって、大腸炎および腸炎の治療に用いられており、網膜損傷などの眼疾患の治療にも効果があるということが知られている（韓国公開特許公報第２００３−００２３０９８号参照）。：
【０００３】
【化１】
0006827129.tif 000002
【０００４】
また、スルファサラジンとヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ；ＨＡ）との混合物は、白内障、眼球乾燥症などの眼疾患の治療にも効果があるということが知られている（韓国公開特許公報第２００８−００９２６３１号参照）。
【０００５】
スルファサラジンは、水に難溶性である（溶解度：０．０４６４ｍｇ／ｍｌ）。このようなスルファサラジンの溶解度の特性は、スルファサラジンを網膜損傷などの眼疾患治療用の液状眼薬組成物として製造する上で邪魔となる。
【０００６】
従来は、スルファサラジンを水に溶解させるために、塩をつけたりペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）させたりする技術が開発されていた。しかしながら、塩を形成する工程またはペグ化させる工程が追加されることを余儀なくされるが故に、製造過程が複雑でコストが高騰してしまうという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、スルファサラジンまたはその塩、およびヒアルロン酸またはその塩を含有する眼薬組成物を提供するためのものであり、スルファサラジンの溶解度を高め、安定性を向上させた眼薬組成物を提供するためのものである。本発明に係る眼薬組成物は、ドライアイ（眼球乾燥症）およびこれと関連する眼科疾患の改善、予防または治療用に使用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、特定の界面活性剤を特定の濃度で用いることにより、スルファサラジンを可溶化させ、安定性を向上させることができるということを知見した。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の組成物によれば、スルファサラジンの溶解度を高め、安定性を向上させることができる。したがって、本発明の組成物は、眼球乾燥症およびこれと関連する眼科疾患の改善、予防または治療用に有効に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、スルファサラジンまたはその塩、およびヒアルロン酸またはその塩を水性媒質中に含有する眼薬組成物に関する。
【００１１】
本発明においては、スルファサラジンを水に溶解させるための可溶化剤として、ポリオキシエチレンステアラート（好ましくは、ポリオキシル４０ステアラート（Ｍｙｒｊ  Ｓ４０ＴＭ））を用いる。
【００１２】
一般的に、ポリオキシエチレンステアラートは、最大で７％にて用いることが推奨されている。
【００１３】
しかしながら、本発明者らは、本発明に係る組成物において、ポリオキシエチレンステアラートを２％以上で用いる場合、浮遊物が発生して相安定性（ｐｈａｓｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）に劣っているということを知見した。
【００１４】
研究の末に、本発明者らは、本発明に係る組成物において、ポリオキシエチレンステアラートを組成物の総重量に基づいて、０．０１〜２重量％の範囲にて、好ましくは０．２〜１重量％の範囲にて、最も好ましくは０．２〜０．６重量％の範囲にて用いる場合、水性媒質中のｐＨ調節剤として、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液を用いることにより、ＴＰＧＳ等の抗酸化剤やＰＶＰを用いなくても、相安定性に優れており、主成分の含量が長期にわたり保たれ、安定性が大幅に向上した低刺激性の組成物を製造することができるということを確認した。
【００１５】
したがって、本発明は、スルファサラジンおよびヒアルロン酸を含有する眼薬組成物であって、ポリオキシエチレンステアラート、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液を含有する眼薬組成物を提供する。
【００１６】
また、本発明に係る組成物は、安定化剤として、ＥＤＴＡ、β−デキストリンまたはその誘導体、ＰＶＡ（ポリビニールアルコール）、アルギン酸、ＰＥＧ４００、ヒプロメロースなどをさらに含んでいてもよい。
【００１７】
本発明に係る眼薬組成物は、網膜損傷、白内障、結膜炎、眼球乾燥症などの眼疾患の治療に使用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
［実施例］
以下、本発明の理解への一助となるために実施例を挙げて詳しく説明する。しかしながら、下記の実施例は、本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例に限定されるわけではなく、種々の異なる形態に変形する可能性もある。本発明の実施例は、当業界において平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００１９】
［実施例１］ホウ砂／ホウ酸緩衝液における組成物の製造
ホウ砂／ホウ酸緩衝液を用いて、下記表１に示す組成にて、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０、クレモフォールＥＬまたはツイーン８０を界面活性剤として含む組成物を製造した。
【００２０】
【表１】
0006827129.tif 000003
【００２１】
［実施例２］クエン酸緩衝液における組成物の製造
クエン酸緩衝液を用いて、下記表２に示す組成にて、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０、クレモフォールＥＬまたはツイーン８０を界面活性剤として含む組成物を製造した。
【００２２】
【表２】
0006827129.tif 000004
【００２３】
［実施例３］トロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）緩衝液における組成物の製造
トロメタモール緩衝液を用いて、下記表３に示す組成にて、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０、クレモフォールＥＬまたはツイーン８０を界面活性剤として含む組成物を製造した。
【００２４】
【表３】
0006827129.tif 000005
【００２５】
［実施例４］リン酸緩衝液における組成物の製造
リン酸緩衝液を用いて、下記表４に示す組成にて、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０、クレモフォールＥＬまたはツイーン８０を界面活性剤として含む組成物を製造した。
【００２６】
【表４】
0006827129.tif 000006
【００２７】
［実施例５］含量安定性の実験
実施例１〜４において製造した各組成物に対して、苛酷条件（４０℃および１００％の相対湿度、振とう（ｓｈａｋｉｎｇ）（４０ｒｐｍ）、振とう恒温水槽）下で２週間保管した後、含量を測定して保管安定性を試験した。実験の結果は、下記表５〜８の通りである。：
【００２８】
【表５】
0006827129.tif 000007
【００２９】
１）医薬品の品目許可・申告・審査規定（食品医薬品安全処告示第２０１６−１２０号）第３２条（医薬品規格基準の設定）第１項第１号ハ項目によれば、複合剤の主成分の含量は、表示量の９０〜１１０％の含量であり得る。したがって、初期（ｉｎｉｔｉａｌ）の含量が１００％を超えるものは、組成物の製造に際して表示量を超える量を組成物に混合したものであると理解でき、且つ、初期の含量が１００％未満であるものは、組成物の製造に際して表示量未満の量を組成物に混合したものであると理解できる。以下の実施例においても同様である。
【００３０】
【表６】
0006827129.tif 000008
【００３１】
【表７】
0006827129.tif 000009
【００３２】
【表８】
0006827129.tif 000010
【００３３】
実験の結果、ホウ砂／ホウ酸緩衝液とトロメタモール緩衝液においては、スルファサラジンの含量安定性に劣り、特に、トロメタモール緩衝液においては、組成物のｐＨが大幅に変化してしまうという問題が見出された。
【００３４】
しかしながら、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液においては、スルファサラジンの含量安定性に優れており、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０は、実験した４つの緩衝液においていずれもスルファサラジンの含量安定性に優れていることが示された。
【００３５】
［実施例６］様々な界面活性剤を用いた組成物の製造
クエン酸緩衝液を用いて、下記表９に示す組成にて、様々な界面活性剤を用いた組成物を製造した。：
【００３６】
【表９】
0006827129.tif 000011
【００３７】
［実施例７］含量安定性の実験
実施例６において製造した各組成物に対して、加速条件（４０℃、７５％の相対湿度）下で４ヶ月保管した後、スルファサラジンおよびＨＡの含量を測定して保管安定性を試験した。実験結果は、下記表１０および表１１の通りである。：
【００３８】
【表１０】
0006827129.tif 000012
【００３９】
【表１１】
0006827129.tif 000013
【００４０】
実験の結果、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を用いたときに、スルファサラジンおよびＨＡの含量とｐＨを安定して保っているということが分かった。
【００４１】
Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を除く残りの界面活性剤の場合、スルファサラジンまたはＨＡの含量が大幅に低下するという結果を示している。しかし、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を用いた組成物においては、スルファサラジンおよびＨＡが両方とも含量安定性に優れていた。
【００４２】
［実施例８］ｐＨ変化の測定
実施例６において製造した各組成物に対して、加速条件（４０℃、２５％の相対湿度）下で４ヶ月保管した後、各組成物のｐＨを測定して変化の有無を調べてみた。実験結果は、下記表１２の通りである。：
【００４３】
【表１２】
0006827129.tif 000014
【００４４】
実験の結果、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を用いた場合、ｐＨが一定に保たれるということを確認した。
【００４５】
したがって、以下の実施例においては、スルファサラジンおよびＨＡの含量が大幅に低下せず、ｐＨが一定に保たれるＭｙｒｊ  Ｓ４０を界面活性剤として用いた。
【００４６】
［実施例８］Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を４重量％含有する組成物の製造および安定性の試験
【００４７】
下記表１３のように、Ｍｙｒj  Ｓ４０を４重量％含有する組成物を製造した。：
【００４８】
【表１３】
0006827129.tif 000015
【００４９】
上記の組成物に対する苛酷条件（４０℃および１００％の相対湿度、振とう（ｓｈａｋｉｎｇ）（４０ｒｐｍ）、振とう恒温水槽）下における含量安定性およびｐＨの測定結果は、下記表１４の通りである。：
【００５０】
【表１４】
0006827129.tif 000016
【００５１】
実験の結果、ｐＨ６以上において組成物に浮遊物が生成されて相安定性が低下することが観察された。
【００５２】
［実施例１３］Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を０．２〜１．０重量％含有し、抗酸化剤および安定化剤を含有する組成物の製造
【００５３】
Ｍｙｒｊ  ５２を組成物の総重量に基づいて０．２〜１．０重量％含有し、抗酸化剤および安定化剤を含有する組成物を下記表１５〜１８の組成にて製造した。：
【００５４】
【表１５】
0006827129.tif 000017
【００５５】
２）トコフェロール（ビタミンＥ）ポリエチレングリコールサクシナート
【００５６】
【表１６】
0006827129.tif 000018
【００５７】
【表１７】
0006827129.tif 000019
【００５８】
【表１８】
0006827129.tif 000020
【００５９】
［実施例１４］実施例１３の組成物に対する含量安定性およびｐＨ安定性の測定結果
【００６０】
*上記の組成物に対する加速条件（４０℃、７５％の相対湿度）下における含量安定性およびｐＨの測定結果は、下記表１９〜表２１の通りである。：
【００６１】
【表１９】
0006827129.tif 000021
【００６２】
【表２０】
0006827129.tif 000022
【００６３】
【表２１】
0006827129.tif 000023
【００６４】
実験の結果、ＰＶＰなどの安定化剤またはＴＰＧＳなどの抗酸化剤を含有する場合、むしろ含量安定性に劣っているか、あるいは、浮遊物が生成されてしまうという問題が生じた。なお、界面活性剤を総組成物に基づいて０．２〜０．６重量％にて含有する場合、含量安定性および相安定性に優れていることが示された。
【００６５】
［実施例１５］粒子径の測定実験
下記表２２に示す組成の組成物を製造した。：
【００６６】
【表２２】
0006827129.tif 000024
【００６７】
上記の組成物に対して苛酷条件（４０℃および１００％の相対湿度、振とう（ｓｈａｋｉｎｇ）（４０ｒｐｍ）、振とう恒温水槽）下において、１週間〜６週間保管しながらスルファサラジンの粒子径を測定した（ゼータ電位粒径測定機：ＥＬＳＺ−１０００、大塚電子株式会社製）。その結果は、下記表２３の通りである。：
【００６８】
【表２３】
0006827129.tif 000025
【００６９】
３）粒子径が「０」であることは、スルファサラジンが完全に溶解されたことを意味する。
【００７０】
実験の結果、スルファサラジンのみが溶解された場合は、４週間〜６週間後に粒子径が大きくなるということを観察することができた（Ｆ−１２１参照）。上記の実験結果から、スルファサラジンおよびＨＡ含有組成物にＭｙｒｊ  Ｓ４０を用いる場合、スルファサラジンの粒子径が大きくならないということが分かる。特に、安定化剤であるＥＤＴＡを用いる場合、粒子径がほぼ成長しなかった。
【００７１】
［実施例１６］  粒子径の測定実験
【００７２】
下記表２４に示す組成の組成物を製造した。：
【００７３】
【表２４】
0006827129.tif 000026
【００７４】
上記の組成物に対して苛酷条件（４０℃、７５％の相対湿度）下において、３ヶ月間〜６ヶ月間保管しながらスルファサラジンの粒子径を測定した（ゼータ電位粒径測定機：ＥＬＳＺ−１０００、大塚電子株式会社製）。その結果は、下記表２５の通りである。：
【００７５】
【表２５】
0006827129.tif 000027
【００７６】
実験の結果、主成分としてスルファサラジンのみがある場合、ＥＤＴＡだけでも粒子径の増加を防ぐことができたが（Ｆ−１１２参照）、主成分としてスルファサラジンとヒアルロン酸（ＨＡ）を両方とも含む場合は、ＥＤＴＡだけでは粒子径の増加を防ぐことができない（Ｆ−１０６参照）ということが分かる。上記の結果から、Ｍｙｒｊ  Ｓ４０を用いる場合、スルファサラジンの粒子径が大きくならないということが分かる。特に、安定化剤であるＥＤＴＡを併用する場合、粒子径がほぼ成長しなかった。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明に係る眼薬組成物は、スルファサラジンおよびＨＡの性状安定性および含量安定性とｐＨ安定性が向上した。