(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
安息香酸塩またはその誘導体とその薬学的に許容される賦形剤とを含有し、必要のある対象における自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための組成物であって、
前記対象に投与される安息香酸塩またはその誘導体の量は、１００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日であり、
前記安息香酸塩またはその誘導体が、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、２−アミノ安息香酸塩、３−アミノ安息香酸塩または４−アミノ安息香酸塩である、組成物。
【請求項２】
前記安息香酸塩またはその誘導体は、安息香酸ナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記自閉症スペクトラム障害は、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害または広汎性発達障害から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記対象は、自閉症スペクトラム障害を患っている子供である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記対象の年齢は、２〜１２歳である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記対象の年齢は、３〜９歳である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記対象の年齢は、５〜８歳である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記対象に投与される安息香酸塩またはその誘導体の量は、１５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記対象に投与される安息香酸塩またはその誘導体の量は、２００ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象に投与される安息香酸塩またはその誘導体の量は、２５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
２ヶ月間〜２年間の範囲の期間で前記対象に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
４週間〜１２ヶ月間の範囲の期間で前記対象に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
１２週間の期間で前記対象に投与される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための方法に関し、特に、対象に安息香酸塩を含む組成物を投与することにより自閉症スペクトラム障害を予防または治療する方法に関する。また、必要のある対象における自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の神経科学研究では、自閉症スペクトラム障害（ａｕｔｉｓｍ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、以下、ＡＳＤｓとも称す）を、異常な接続性を有する神経シナプスの神経発達障害と仮定されている（Ｓｐｏｏｒｅｎ，Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｇｈｏｓｈ，＆Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ，２０１２；Ｗａｌｓｈ，Ｍｏｒｒｏｗ，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ，２００８）。脳樹状突起スパイン（ｂｒａｉｎ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｓｐｉｎｅ）の成熟の促進およびスパイン安定性の回復のために、脳樹状突起スパインの調節を標的とする分子は、ＡＳＤｓに対して潜在的な治療能力を有すると見なされている。グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）およびそのイオンチャネル型Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ、以下、ＮＭＤＡとも称す）受容体がシナプス可塑性と関係することが知られているため、グルタミン酸およびＮＭＤＡ受容体を介するシグナル伝達は、ＡＳＤｓの薬理的治療を検討する際の重要な標的となっている（Ｌａｕ，Ｚｕｋｉｎ，２００７；Ｙａｎｇ，Ｃｈａｎｇ，２０１４）。
【０００３】
一つの可能な策略としては、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ、以下、ＤＡＡＯとも称す）によりＤ−アミノ酸の代謝を低下させることで、Ｄ−アミノ酸のシナプス濃度を高めることである（Ｆｕｋｕｉ＆Ｍｉｙａｋｅ，１９９２；Ｓａｓａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｖａｎｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。安息香酸ナトリウムは、十分に開発された安全性プロファイルを有し、すぐに利用可能なＤＡＡＯ阻害剤である。安息香酸およびその塩は、一般的に、安全な食品防腐剤として認識されており、フルーツゼリー、バター、醤油および加工肉の製造に広く使用されている（ＵＳ  Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，１９７２）。また、安息香酸ナトリウムは、通常小児期で診断される希少疾患である尿素サイクル酵素病（ｕｒｅａ  ｃｙｃｌｅ  ｅｎｚｙｍｏｐａｔｈｉｅｓ）の治療に承認されている。
【０００４】
安息香酸塩の精神神経疾患への適用として、二つの従来の臨床試験が報告されている。それらは、それぞれ、初期アルツハイマー病（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）および統合失調症（Ｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）の二重盲検、プラセボ対照試験であった。この二つの臨床試験において、臨床症状、神経認知能力およびクオリティオブライフが有意に改善されることが観察された。
【発明の概要】
【０００５】
安息香酸塩がＡＳＤｓに対して有益であるか否かを検査するために、本発明の試験において、ＡＳＤｓ患者における安息香酸ナトリウムの有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）および安全性を調べるすることが行われた。
【０００６】
裏付けとなる証拠のために、本発明は、安息香酸塩が、ＮＭＤＡを介するグルタミン酸作動性神経伝達（ＮＭＤＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を間接的に増加させる能力を有するため、学習を向上させることができるので、ＡＳＤに対して有益であることに基づいて提供する。
【０００７】
本発明は、必要のある対象に、安息香酸塩とその薬学的に許容される賦形剤とを含有する組成物を投与することを含む、前記対象における自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための方法を提供する。また、必要のある対象における自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための組成物も提供する。
【０００８】
本発明の一つの実施態様において、安息香酸塩は、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、２−アミノ安息香酸塩、３−アミノ安息香酸塩または４−アミノ安息香酸塩であってもよい。本発明のもう一つの実施態様において、安息香酸塩は、安息香酸ナトリウムであってもよい。
【０００９】
本発明の一つの実施態様において、自閉症スペクトラム障害は、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害および広汎性発達障害を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明の一つの実施態様において、対象は、自閉症スペクトラム障害を患っている子供であってもよい。
【００１１】
本発明の一つの実施態様において、対象の年齢は、２〜１２歳、例えば、３〜９歳および５〜８歳であってもよい。
【００１２】
本発明の一つの実施態様において、安息香酸塩は、１００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、例えば、１５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、および２５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲の量で対象に投与されてもよい。
【００１３】
本発明の一つの実施態様において、組成物は、２ヶ月間〜２年間、例えば、４週間〜１２ヶ月間の範囲の期間で対象に投与されてもよい。本発明のもう一つの実施態様において、組成物は、約１２週間の期間で対象に投与される。
【００１４】
よって、本発明は、ＡＳＤに罹患した対象を治療する方法を提供する。前記方法は、安息香酸塩の使用および対象のコミュニケーション能力の改善に関しており、前記対象のコミュニケーション能力の改善は、粗大運動、微細運動、理解力、表出的言語（ｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｌａｎｇｕａｇｅ）、状況理解、個人−社会化および自立性を含むの７つの領域において、適応行動の評価システムと同様に、言語の能力および語彙の学習レベルを測定する異なる評価試験により観察される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
下記の実施態様は、本発明の開示内容を例示するために使用される。当業者は、本明細書に基づいて、本発明の他の利点を理解できる。本発明は、異なる実施態様で説明されるように、実施または応用できる。本発明の精神と範疇に反せず、異なる態様および応用において本発明を実施するように、上記の実施態様を修飾および／または変更できる。
【００１６】
本明細書で使用されている記述的用語および技術的用語を含む全ての用語は、当業者にとって明白であると理解されるべき。しかしながら、当業者の意図、先願または新規技術によって、前記用語は異なる意味を有してもよい。また、いくつかの用語は、出願者が任意に選択してもよく、この場合、選択した用語の意味は本明細書に詳しく説明される。このため、本明細書で使用されている用語は、用語の意味および明細書全体の記述に基づいて定義される。
【００１７】
また、本明細書において、ある部分が成分または工程を「含有する」または「含む」場合は、明記されていない限り、他の成分または他の工程をさらに含んでもよく、これらの他の成分または他の工程を排除するものではない。
【００１８】
さらに注意すべきものは、明示的かつ明確に限定されていない限り、本明細書で使用されている単数形式の「一つ」（ａ）、「一つ」（ａｎ）および「前記」は、複数の対象を含むべき。前後の文脈からそうでないことが明確に説明されていない限り、用語の「または」と用語の「および／または」は互換に使用できる。
【００１９】
本発明は、対象に治療有効量の安息香酸塩を投与することを含み、対象における自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための方法を提供し、前記対象は、自閉症スペクトラム障害を患っている対象であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用されている「自閉症スペクトラム障害」という用語とは、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害および広汎性発達障害を含む単一の疾患を指す。
【００２１】
本明細書で使用されている自閉症スペクトラム障害における「スペクトラム」という用語とは、広範囲の症状および重症度を指す。
【００２２】
本明細書で使用されている「治療する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語とは、必要のある対象に有効量の安息香酸塩を投与して、疾患、その症状またはその傾向を治癒、軽減、緩和、救治、改善、または予防することを指す。前記対象は、医療専門家が任意の適切な診断方法による結果に基づいて特定されてもよい。
【００２３】
本明細書で使用されている「治療有効量」という用語とは、自閉症スペクトラム障害およびその一種類以上の症状の発展、再発または発症を予防すること、他の治療方法の予防効果を強化または改善すること、自閉症スペクトラム障害の重症度および期間を減少すること、自閉症スペクトラム障害の一種類以上の症状を改善すること、自閉症スペクトラム障害の進展を防止すること、および／または、他の治療方法の治療効果を強化または改善することを、十分に引き起こせる治療量である。
【００２４】
本発明のある特定の実施態様において、前記方法は、安息香酸、安息香酸塩、またはそれらの誘導体、具体的には、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、２−アミノ安息香酸塩、３−アミノ安息香酸塩、および４−アミノ安息香酸塩からなる群から選ばれてもよいものの使用に関する。
【００２５】
本発明のいくつかの実施態様において、対象に投与される安息香酸塩の有効量は、１００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲であってもよい。一つの実施態様において、投与量の下限は、１００ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日または５００ｍｇ／日であってもよく、投与量の上限は、２０００ｍｇ／日、１５００ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、１０００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日または５００ｍｇ／日であってもよい。例えば、安息香酸塩の投与量は、２００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、５００ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日であってもよい。
【００２６】
本発明のいくつかの実施態様において、対象に投与される安息香酸塩は、医薬組成物に含まれる。本発明の医薬組成物は、安息香酸塩とその薬学的に許容される賦形剤とを含有する。一つの実施態様において、本発明の組成物は、経口投与に適した剤形に製剤化されるため、前記組成物は、経口送達により前記対象に投与できる。あるいは、前記組成物は、乾燥粉体、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤または丸剤の剤形に製剤化されてもよい。薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、バインダー、防腐剤、崩壊剤、潤滑剤、懸濁剤、湿潤剤、溶剤、界面活性剤、酸、香味剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキレングリコール、セバシン酸、ジメチルスルホキシド、アルコール、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明のいくつかの実施態様において、安息香酸塩を含む組成物の投与は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回で行ってもよい。一つの実施態様において、安息香酸塩を含む組成物の投与は、１日１回で行ってもよい。
【００２８】
本発明のいくつかの実施態様において、組成物は、自閉症スペクトラム障害を予防または治療するのに十分な期間にわたって対象に投与されてもよい。前記十分な期間は、対象の種族、性別、体重もしくは年齢、疾患の病期、症状もしくは重症度、および、投与の経路、タイミングもしくは頻度によって決定できる。本発明のいくつかの実施態様において、組成物の投与は、少なくとも１ヶ月間にわたって毎日行われる。例えば、組成物の投与期間は、治療期間中に副作用が発生しない限り、１、２、３、４もしくは６ヶ月間、または１、２、３もしくは４年間、あるいはもっと長く続いてもよい。本発明の例示的な実施態様において、前記期間の範囲は、２ヶ月間〜２年間の範囲であってもよい。もう一つの実施態様において、前記期間の範囲は、４週間〜１２ヶ月間の範囲である。さらにもう一つの実施態様において、連続１２週間にわたって安息香酸塩を毎日投与する。
【００２９】
本発明のいくつかの実施態様において、安息香酸塩の投与される対象は、子供である。一つの実施態様において、対象の年齢は、２〜１２歳、例えば、３歳〜９歳、３歳〜５歳、４歳〜６歳または５〜８歳の範囲であってもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための有効成分として、安息香酸塩のみを含んでもよい。すなわち、安息香酸塩は、前記組成物における自閉症スペクトラム障害のための唯一の有効成分として機能する。この実施態様において、本発明は、安息香酸塩のみを有効成分として使用することにより、自閉症スペクトラム障害を予防または治療するための安全かつ有効な治療方法を提供する。
【００３１】
あるいは、もう一つの実施態様において、本発明の効果が阻害されない限り、前記組成物は、他の有効成分と組み合わせて一緒に対象に投与されてもよい。安息香酸塩および他の有効成分は、単一の組成物または別々の組成物で提供されてもよい。
【００３２】
一つの実施態様において、本発明の提供する方法において、安息香酸塩の投与は、自閉症スペクトラム障害に対する任意の適切な従来の治療方法と組み合わせて行ってもよい。
【００３３】
複数の実施態様により本発明を説明した。本発明の範囲は、下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
本発明は、自閉症スペクトラム障害を治療するための、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤である安息香酸ナトリウムの有効性および安全性を調べた。
１２週間にわたって、２５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の安息香酸ナトリウムで、６名のＡＳＤｓの子供を治療した。ベースラインおよび最後（１２週目）の訪問時に、受容的・表出的語彙検査（ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ  ｔｅｓｔ、以下、ＲＥＶＴとも称す）、コア語彙コミュニケーションシステムから得られたコア語彙、中国児童発達インベントリー（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｃｈｉｌｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、適応行動評価システム−ＩＩ（ａｄａｐｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ−ＩＩ、以下、ＡＢＡＳ−ＩＩとも称す）、育児ストレス指数（ｐａｒｅｎｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎｄｅｘ、以下、ＰＳＩとも称す）、臨床全般印象改善尺度（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｓｃａｌｅ、以下、ＣＧＩ−Ｉとも称す）の評価を行った。
【００３５】
参加者
本試験は、安息香酸ナトリウムを用いてＡＳＤｓの非社交的な子供（ｎｏｎ−ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ）を治療するために経験を積むことを目的とした１２週間の非盲検試験であった。参加者は、台湾の高雄医学大学病院の小児科から募集された外来小児患者の便宜的なサンプル（ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｓａｍｐｌｅ）であった。
これらの子供たちは全員、ＤＳＭ−ＩＶ（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００）により自閉症障礙と診断された。本試験に入る前に、彼らは全員、ＤＳＭ−５基準を用いて精密な再評価を受けて、ＡＳＤ基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）を満たしていることを確認された。本試験への参加に関する他の選択基準は、（１）子供は現在深刻なコミュニケーション問題を抱えていること；（２）子供はコミュニケーションのために拡張画像交換コミュニケーションシステムを受けていないこと；および（３）親は在宅訓練の要求に協力できることであった。他の精神科薬物治療を受けている子供については、本試験に入る前に、少なくとも２ヶ月間において薬物を安定な投与量で維持しており、臨床試験中においても変更しないことが必要であった。付随する教育的、職業的、身体的または行為的な治療は許可されたが、本試験で提供されるコミュニケーション訓練以外、新たな治療の追加は許可されなかった。研究プロトコルは、上記の病院の施設内審査委員会（登録番号：Ｆ（Ｉ）−２０１５０００３）によって承認された。
【００３６】
試験デザイン
年齢が３年７ヶ月〜９年１０ヶ月である５人の男の子および１人の女の子からなる６名の子供に、１２週間の安息香酸ナトリウム治療を受けさせた。体重が１５ｋｇ以上である子供には、５００ｍｇ／日の安息香酸塩を与えた。体重が１５ｋｇ未満である子供には、２５０ｍｇ／日の安息香酸塩を与えた。安息香酸ナトリウムは、Ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌａｂｓ社（台湾）から提供された。
この試験に参加する全ての子供は、中国語版のコア語彙コミュニケーションシステム（Ｕｎｌｉｍｉｔｅｒ  Ａｓｓｉｓｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂ、台湾）を使用したコミュニケーション訓練を受け始めた。親は、このシステムを使用して自宅で１日４０分間子供に教えるように要求された。親は、１２週間の期間内において、２週間ごとに、子供を病院に連れ戻すように要求された。ベースラインおよび最後（１２週目）の訪問時は、以下の評価を受けさせた。
【００３７】
評価
１．中国語版の受容的・表出的語彙検査（ＲＥＶＴ）
ＲＥＶＴは、年齢が３歳〜６歳１１ヶ月である子供の言語能力を評価し、また、言語発達遅延の７歳以上の子供をも評価する。規範的データを有するＲＥＶＴの中国語版は、２０１１年から市販されている（Ｈｗａｎｇ，２０１１）。中国語版ＲＥＶＴには、受容的部分および表出的部分という二つの部分がある。検査の結果は、通常、点数であり、基準準拠の標準点数として表示された。しかしながら、これらの非言語的な参加者は検査不可能であったか、またはフロア点数で完成したため、結果は、標準化された基準と比べて、達成された百分位数で二つの領域（すなわち、受容的および表出的）により報告された。
【００３８】
２．コア語彙コミュニケーションシステムから得られたコア語彙
中国語版のコア語彙コミュニケーションシステムにおいて、合計で７２個のコア語彙が絵に描かれており、（１）「私の言っている言葉を示す絵に指差すこと」により絵を特定するように参加者に依頼すること、および（２）それぞれの絵に名前を付けるように参加者に依頼すること、という二つの方式で検査された。結果は、子供が１２週間の期間内で学習した語彙で報告した。
【００３９】
３．中国語版の中国児童発達インベントリー（ＣＣＤＩ）
中国児童発達インベントリー（ＣＣＤＩ中国語版）（Ｃｈｕ，２００７;Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）は、７つの領域（すなわち、粗大運動、微細運動、理解力、表出的言語、状況理解、個人−社会化および自立性）について、３２０個の項目の発達の親報告尺度であった。「一般的な発達」と称される総合領域は、７つの領域に由来するものであり、通常、全般的な発達の指数として使用された。発達指数（ＤＱ）は、一般的な発達で得られた月数を暦年齢で割り、１００を掛けるによって算出した。結果は、前−ＤＱおよび後−ＤＱで報告された。
【００４０】
４．中国語版の適応行動評価システム−ＩＩ（ＡＢＡＳ−ＩＩ）
ＡＢＡＳ−ＩＩは、適応行動の別々に管理される基準準拠尺度である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｏａｋｌａｎｄ，２００３）。親には、本技術分野におけるコミュニケーション、コミュニティ利用、機能的学問、家庭生活、健康／安全、余暇、自己主導性および社交技能の情報を提供した。全般適応複合（ＧＡＣ）点数は、９つの技能領域点数全てから算出され、基準準拠の標準点数として表示された。結果は、前−ＧＡＣ、後−ＧＡＣの点数および社交点数で報告された。
【００４１】
５．中国語版の育児ストレス指数（ＰＳＩ）
主な介護者が中国語版の育児ストレス指数（Ｗｅｎ，２００３）を記入し、それはＡｂｄｉｎにより開発されたオリジナルの質問紙（Ａｂｉｄｉｎ，１９８６）の検証済みの中国語版であり、親の機能の側面について評価するものであった。ＰＳＩにおける親領域の尺度には５４個の項目が、子供領域の尺度には４７個の項目が、それぞれ含まれた。１３個の下位尺度に加えて、親領域および子供領域は、総合点数および派生した原始百分位数点数（ｄｅｒｉｖｅｄ  ｒａｗ−ｔｏ−ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ  ｓｃｏｒｅ）を生成した。験證済みの中国語版ＰＳＩのマニュアルで報告されているように、「総合ストレス点数」は、異常なバンドのための２８６のカットオフ点数（８５％の百分位数を超える前記派生した原始百分位数点数に相当）を使用した（Ｗｅｎ，２００３）。
【００４２】
６．子供の全般評価尺度（ＣＧＡＳ）
ＣＧＡＳは、１８歳未満の子供および若者に対して、子供の心理および社会機能に関連する側面の評価に基づいて、臨床医が１〜１００点における単一の点数を与えることで、完成された。前記点数は、「極度に障害がある」（１〜１０）から「非常にうまくやっている」（９１〜１００）までの１０個のカテゴリーのいずれかに分類された。
【００４３】
７．臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ−Ｉ）
ＣＧＩ−Ｉは、試験への参加時の状態と比べて、全般的な疾患の改善を評価する観察者評価尺度であった（Ｇｕｙ，１９７６）。前記改善は、（１）極めて著しい改善、（２）著しい改善、（３）僅かな改善、（４）変化なし、（５）僅かな悪化、（６）著しい悪化、および（７）極めて著しい悪化、という１〜７の範囲の応答で評価された。
【００４４】
結果
子供Ａは、３歳１ヶ月の時にＡＳＤと診断された男の子であった。彼は、すでに共同注意、個別の言語治療、行為訓練および運動訓練を中心とした機軸反応訓練を受けていた。本試験に入る際に、彼は年齢が４歳４ヶ月であり、いくらかの異なる種類の自動車およびブルドーザーの名称を言えた。彼は扉を指差して出かけたいと示したり、数字を指差して親に大きな声で朗読するように要求したりことができた。彼は少し微笑んで、普段は床に横たわったり、自分で車を押し回ったりした。本試験に入ってから１２週間後、子供Ａは著しく改善したと見なされた。最後の評価の当日に、彼は微笑んで自発的に短い言葉で喋った（例えば、お茶の写真を見ながら「お茶は欲しくない。お水が欲しい。」）。「目」の絵を見せて彼を試す時、彼は「目、僕の目に目薬が入るのはいやだ」と答えた（目の感染症のために眼科医を訪れた経験をご参照）。しかしながら、彼は依然として相互の会話ができなかった。
【００４５】
子供Ｂは、本試験に入る際に年齢が５歳９ヶ月であり、コミュニケーション会話能力のない女の子であった。彼女は、３歳８ヶ月の時にＡＳＤと診断された。ベースラインでは、彼女は文脈に意味のない言葉を繰り返して、相互の会話ができなかった。彼女はいつも楽しそうでいたが、好きな日常活動が乱れると苛立たしくなった。本試験の過程において、子供Ｂは、全てのコア語彙を習得し、徐々に小声でいくつかの絵の命名作業ができた。彼女の親は彼女の話す量が明らかに増加することに気付き、彼女は進んで催促と訂正を受け入れた。この臨床試験では、本発明者らは、子供Ｂが著しく改善されたと結論付けた。
【００４６】
子供Ｃは、本試験に入る際に、年齢が９歳６ヶ月であり、語彙数が限られた男の子であった。彼はいくつかの食品の名称を言い出して要求を示せるが、他の有意義な言葉は表現できなかった。彼は一人でいる時に、彼自身にずっと「２０秒、２０秒」と繰り返した。子供Ｃは、年齢が２歳６ヶ月の時にＡＳＤと診断された。コミュニケーション能力が限られるため、小学校１年生の時から特別支援学級に入られた。また、彼は情緒不安定で怒りやすく、情動不安で眠りが浅いため、６歳９ヶ月の時からメチルフェニデートおよびリスペリドルの精神薬物治療を受けており、投与量は年齢が８歳３ヶ月の時から変わっていなかった。試験に入った後、唯一で明確な収穫は、彼は曜日の名称を精通するようになったことであった（例えば、月曜日、火曜日、水曜日…）。最後の評価の日に、彼が唯一即答できる問題は「今日は何曜日ですか？」であった。また、安息香酸塩を使用した最初の３日間において、リスペリドル使用の夜間の薬物療法は変更されなかったものの、彼は普段の睡眠時間で眠ることができなかった。母親の報告によると、彼はベッドで目を覚めたまま、自分を落ち着かせるように１時間以上も理解できない音でつぶやいた。本発明者らは、子供Ｃが僅かに改善されたと結論付けた。
【００４７】
子供Ｄは、年齢が３歳７ヶ月である男の子であり、１歳８ヶ月の時にＡＳＤと診断された。彼は、すでに共同注意において機軸反応訓練を受けていた。ベースラインでは、子供Ｄは、有意義な言葉を表現できず、活動レベルが高かった。彼は走り続けたり、床の上を滑ったり、上下に登ったりしていた。最後の評価の日に、子供Ｄは、何らかの改善も示さなかった。彼は依然として有意義な言葉を表現できず、また、訓練に使う絵、コミュニケーションボードおよび音声ペンに興味を示さなかった。彼はいつも楽しそうで、活動レベルがさらに高くなった。過剰に走ることによる危険から彼を守るために、常に大人の監視が必要であった。彼の睡眠パターンは変わらなかった。
【００４８】
子供Ｅは、年齢が８歳４ヶ月である男の子であり、母親の強烈の要求があっても簡単な言葉しか喋れなかった（例えば、「クッキーを食べる」または「ちょっと待って」）。彼は、３歳６ヶ月の時にＡＳＤと診断された。コミュニケーション能力が限られるため、小学校１年生の時から特別支援学級に入られた。本試験に入った後、子供Ｅは最初から音声ペンおよびコミュニケーションボードを使用することに興味を示した。彼は進んで親の言葉を繰り返すことにより発言の長さを長くした。自宅での独り言も増えた。試験の５６日目で、彼は「お母さん、クッキーが食べたい」と喋るようになった。最後の訪問（試験期間における８４回目）の時に、彼は、本発明者らに会った際は、母親の提示で小声で「先生、こんにちは」と言い出せ、また、別れた際は、自発的に「先生、バイバイ」と言い出せるようになった。しかしながら、試験の最初の２週間で、彼は活動レベルが高くなった。彼の母親は、彼を「いつも急いで出したり入ったり、昇ったり降りたりしていた」と説明した。１ヶ月後、彼は活動レベルが徐々にベースラインに戻った。彼の睡眠パターンは変わらなかった。本発明者らは、子供Ｅが著しく改善されたと結論付けた。
【００４９】
子供Ｆは、年齢が４歳１ヶ月である男の子であり、１歳６ヶ月の時にＡＳＤと診断された。本試験のベースラインでは、母親の強烈な提示があっても特定の食物の名称しか言い出せなかった。彼は、床に横たわって自分の世界に没頭して自動車玩具を並べて、大人の呼びかけを完全に無視した。試験終了の時に、彼はコミュニケーションシステムにおける４分の１のコア語彙を指差して名前を付けることができたが、依然としてそれらを使用していなかった。とはいえ、彼は、遊んでいる時に弟に対する観察を増やすことにより、日常の家庭活動での変化が明らかになることが注目された。彼はもはや単調な自動車並べゲームに夢中しなくなった。本発明者らは、子供Ｆが僅かに改善されたと結論付けた。
【００５０】
以上の例の結果を表１にまとめた。
【００５１】
【表１】
0006940631.tif 000002
ＤＱ：中国児童発達インベントリーに由来する発達指数
×：評価できなかった
ＲＥＶＴ−Ｒ：受容的・表出的語彙検査において、受容的部分の結果が、標準化した基準と比べて、達成された百分位数で報告される
ＲＥＶＴ−Ｅ：受容的・表出的語彙検査において、表出的部分の結果が、標準化した基準と比べて、達成された百分位数で報告される
ＣＶ−Ｉ：コミュニケーションシステムの絵において、子供が指差すことにより特定できるコア語彙（最大は７２であり、＃の印をつけた）
ＣＶ−Ｎ：コミュニケーションシステムの絵において、子供が指差すことにより特定できるコア語彙（最大は７２であり、＃の印をつけた）
ＡＢＡＳ−ＧＣＳ：適応行動評価システム−ＩＩより親が報告した全般適応複合点数
ＡＢＡＳ−Ｓ：適応行動評価システム−ＩＩより親が報告した社交点数
ＰＳＩ：育児ストレス指数。派生した原始百分位数点数が８５％を超える場合は、＊の印をつけた
ＣＧＡＳ：子供の全般評価尺度
ＣＧＩ：臨床全般印象改善尺度
【００５２】
本試験の結果では、親および臨床医によって観察されたように、安息香酸塩は、コミュニケーションスキルの教育に対して有益的な効果を有することが示された。参加者の半分（子供Ａ、Ｂ、Ｅ）は著しく改善されたと判断された。また、安息香酸塩は、２人の対象（子供Ｄ、Ｅ）の元々高い活動レベルをさらに高め、睡眠に影響を与える（子供Ｃ）という有害な活性化効果を示した。それにもかかわらず、この３人の子供の活動レベルは、早急な医療的注意または試験からの退出を必要とするまで妨害していなかった。よって、本発明は、安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩（ＤＡＡＯ阻害剤の一つ）がＡＤＳに対して有益であることを証明した。
【００５３】
上記の実施態様の説明は、本発明の原理および作用を闡明するために開示しているが、本発明の範疇はこれらに限定されるものではない。当業者は、本発明の開示内容における精神および原理に基づいた全ての修飾および変更は特許請求の範囲の範疇に含まれており、明細書段落および実施態様は例示的なものであることを理解すべきであり、本発明の実際の範囲は特許請求の範囲で示される。
【００５４】
本願において以下に記載される参考文献は、それぞれ引用の方式で本明細書に組み込まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００５５】
【非特許文献１】Ａｂｉｄｉｎ，Ｒ．（１９８６）．Ｐａｒｅｎｔｉｎｇ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｉｎｄｅｘ：Ｍａｎｕａｌ  Ｏｄｅｓｓｕ．ＦＬ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０００）．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  of  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｎ，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．
【非特許文献３】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０１３）．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ  Ｅｄｎ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．
【非特許文献４】Ｃｈｕ，Ｐ．Ｙ．（２００７）．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｉｌｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｉｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｄｅｌａｙ．Ｍａｓｔｅｒ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｎｇ  Ｋｕｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｎａｎ，Ｔａｉｗａｎ．
【非特許文献５】Ｆｕｋｕｉ，Ｋ．＆  Ｍｉｙａｋｅ，Ｙ．（１９９２）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  Ｄ−ａｍｉｎｏ−ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７（２６），１８６３１−１８６３８．
【非特許文献６】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｐ．Ｌ．＆  Ｏａｋｌａｎｄ，Ｔ．（２００３）．Ａｄａｐｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ（２ｎｄ  Ｅｄ．）．Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ：Ｈａｒｃｏｕｒｔ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．
【非特許文献７】Ｈｗａｎｇ，Ｒ．Ｊ．（２０１１）．Ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ  Ｔｅｓｔ−Ｃｈｉｎｅｓｅ．Ｔａｉｐｅｉ，Ｔａｉｗａｎ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．
【非特許文献８】Ｋｏ，Ｈ．Ｃ．，Ｃｈｕ，Ｐ．Ｙ．，Ｌｕ，Ｗ．Ｍ．，Ｋａｏ，Ｃ．Ｃ．，Ｋｕｎｇ，Ｉ．Ｓ．，Ｃｈｉｕ，Ｙ．Ｗ．＆  Ｈｕ，Ｓ．Ｙ．（２００８）．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｉｌｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｎｏｒｍａｔｉｖｅ  ｄａｔａ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，５５（２），３１３−３４０．
【非特許文献９】Ｌａｎｅ，Ｈ．Ｙ．，Ｌｉｎ，Ｃ．Ｈ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｈｅｌｌｅｍａｎｎ，Ｇ．，Ｈｕａｎｇ，Ｃ．Ｃ．，Ｃｈｅｎ，Ｐ．Ｗ．＆  Ｔｓａｉ，Ｇ．Ｅ．（２０１３）．Ａｄｄ−ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏａｔｅ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＪＡＭＡ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７０（１２），１２６７−１２７５．
【非特許文献１０】Ｌａｕ，Ｃ．Ｇ．＆  Ｚｕｋｉｎ，Ｒ．Ｓ．（２００７）．ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，８（６），４１３−４２６．
【非特許文献１１】Ｌｉｎ，Ｃ．Ｈ．，Ｃｈｅｎ，Ｐ．Ｋ．，Ｃｈａｎｇ，Ｙ．Ｃ．，Ｃｈｕｏ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｓ．，Ｔｓａｉ，Ｇ．Ｅ．＆ Ｌａｎｅ，Ｈ．Ｙ．（２０１４）．Ｂｅｎｚｏａｔｅ，ａ  Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｐｈａｓｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７５（９），６７８−６８５．
【非特許文献１２】Ｓａｓａｂｅ，Ｊ．，Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．，Ｍｉｔａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｒ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．＆ Ａｉｓｏ，Ｓ．（２０１２）．Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０９（２），６２７−６３２．
【非特許文献１３】Ｓｐｏｏｒｅｎ，Ｗ．，Ｌｉｎｄｅｍａｎｎ，Ｌ．，Ｇｈｏｓｈ，Ａ．＆ Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ，Ｌ．（２０１２）．Ｓｙｎａｐｓｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｕｔｉｓｍ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，３３（１２），６６９−６８４．
【非特許文献１４】ＵＳ  Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（１９７２）．ＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ）Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ：Ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｂｅｎｚｏａｔｅ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．
【非特許文献１５】Ｖａｎｏｎｉ，Ｍ．Ａ．，Ｃｏｓｍａ，Ａ．，Ｍａｚｚｅｏ，Ｄ．，Ｍａｔｔｅｖｉ，Ａ．，Ｔｏｄｏｎｅ，Ｆ．＆ Ｃｕｒｔｉ，Ｂ．（１９９７）．Ｌｉｍｉｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ｒｅｖｅａｌ  ｔｈｅ  ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｄ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（１９），５６２４−５６３２．
【非特許文献１６】Ｗａｌｓｈ，Ｃ．Ａ．，Ｍｏｒｒｏｗ，Ｅ．Ｍ．＆ Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｌ．（２００８）．Ａｕｔｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ，１３５（３），３９６−４００．
【非特許文献１７】Ｗｅｎ，Ｂ．（２００３）．Ｐａｒｅｎｔｉｎｇ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｉｎｄｅｘ．Ｔａｉｐｅｉ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．
【非特許文献１８】Ｙａｎｇ，Ｐ．＆  Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｌ．（２０１４）．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｕｔｉｓｍ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｔａｒｇｅｔｓ．Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０（３２），５１８６−５１９３．