(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液であって、(A)基材の含有量が、乾燥重量で、(B)酸性基を有するポリマーの1重量部に対して、1重量部を超えて50重量部までである溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させる工程を含む方法により得られる、(C)多価金属イオンが(B)酸性基を有するポリマーの酸性基に静電的に結合している複合体を備えるリン吸着材。
【請求項２】
複合体が多孔質である、請求項１に記載のリン吸着材。
【請求項３】
(A)基材が水不溶性ポリマーである、請求項１又は２に記載のリン吸着材。
【請求項４】
(B)酸性基を有するポリマーが水溶性ポリマーである、請求項１〜３の何れかに記載のリン吸着材。
【請求項５】
多価金属濃度が、複合体の乾燥重量での全量に対して1〜30重量％である、請求項１〜４の何れかに記載のリン吸着材。
【請求項６】
(B)酸性基を有するポリマーが、カルボキシル基、スルホ基、及びリン酸基からなる群より選ばれる酸性基を有しており、(C)多価金属イオンが、酸性基を有するポリマーのカルボキシル基、スルホ基、及びリン酸基からなる群より選ばれる酸性基と静電結合している、請求項１〜５の何れかに記載のリン吸着材。
【請求項７】
請求項１〜６の何れかに記載のリン吸着材が充填されたリン吸着用カラム。
【請求項８】
(A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液であって、(A)基材の含有量が、乾燥重量で、(B)酸性基を有するポリマーの1重量部に対して、1重量部を超えて50重量部までである溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させる工程を含む、(C)多価金属イオンが(B)酸性基を有するポリマーの酸性基に静電的に結合しているリン吸着材の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜６の何れかに記載のリン吸着材とリンを含有するリン吸着対象試料又はリン除去対象材料とを接触させる工程を含む、リンが除去された又は減少した試料又は材料の製造方法。
【請求項１０】
リン吸着対象試料又はリン除去対象材料が血液である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン吸着材、このリン吸着材を用いたリン吸着カラム、及びこのリン吸着材を用いたリン吸着方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンは、人体において骨、細胞膜、核酸などを構成する不可欠な成分であり、エネルギー代謝にも関与している。また、無機リン酸は、主要な細胞内陰イオンであり、血液中にも存在する。リンは、生体内で重要な機能を果たしているため、血液中のリン濃度は適切な範囲に保たれる必要がある。ところが、腎機能不全などに起因して、腎臓からのリン排泄が低下すると、血液中リン濃度が異常に高くなる高リン血症に陥る。特に、慢性腎不全患者である維持透析患者においては、現状の透析条件では十分なリン排出ができないため、高リン血症になりやすい。
高リン血症は、骨を脆くし、また、軟部組織の石灰化を引き起こす。軟部組織の中でも血管の石灰化は、脳卒中、心筋梗塞のような重篤な疾患の原因となる。また、進行した慢性腎臓病を有する患者及び透析患者では、高リン血症は、二次性副甲状腺機能亢進症や腎性骨異栄養症を引き起こす。【０００３】
高リン血症の治療法として、リン摂取制限が行われているが、リン摂取量とタンパク質摂取量は相関し、タンパク質の摂取量が低下すると死亡リスクが上昇することから、リン摂取制限による血液中リン濃度管理には限界がある。
また、経口リン吸着剤の服用による治療法も広く行われている。経口リン吸着剤としては、沈降炭酸カルシウム、炭酸ランタン水和物、クエン酸第二鉄水和物、非吸収性ポリマーなどが汎用されている。沈降炭酸カルシウム、炭酸ランタン水和物、クエン酸第二鉄水和物は、胃酸のような強酸下では容易にカルシウムや金属を遊離するため、高カルシウム血症や金属の組織沈着による毒性発現の恐れがある。また、非吸収性ポリマーは、消化管内で水を吸収して膨潤するため、便秘などの腹部不快感が強く現れ、腸閉塞のような重篤な副作用も報告されている。【０００４】
そこで、透析において、血液透析器とリン吸着カラムを併用することで、血液中のリン濃度を低下させることが提案されている。
例えば、特許文献1は、リン吸着剤を線維内部に担持した多孔質線維を血中リンの吸着除去に用いることを提案している。リン吸着剤として、Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Luのような希土類元素の炭酸塩などが記載されている。特許文献1のリン吸着剤担持線維は、ポリメチルメタクリレートなどの高分子材料を含む紡糸原液とリン吸着剤を混合して紡糸しているため、リン吸着剤は多孔質線維と物理的に混ざり合って線維内部に付着している。このため、リン吸着剤の担持量を増加させると、繊維の強度が低下したり、リン吸着剤自体の流出の懸念があるなどの理由で、リン吸着剤の担持量には限界があり、従って、リン吸着能の向上には限界がある。また、リンと希土類元素との結合に伴い炭酸イオンなどのカウンターイオンが遊離するため、リン吸着に伴い血液中に余計な成分が増えるという問題がある。【０００５】
また、特許文献2は、2価又は3価の鉄イオンと、カルボン酸基又は硫黄官能基を有する天然多糖類とを溶液中で混合して得られる水不溶性反応物からなるリン酸吸着剤を、水処理、食品や化学品の前処理、医薬品などとして使用することを提案している。カルボン酸基又は硫黄官能基を有する天然多糖類として、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、フコイダンなどが記載されている。特許文献2のリン酸吸着剤は、リンと鉄イオンが結合すると、生成したリン酸鉄が天然多糖類から脱離し、カルボン酸基又は硫黄官能基の鉄イオンによる架橋が維持できず、リン吸着剤自体が溶解する可能性がある。また、経口投与用医薬品として用いるのであれば、水に不溶のリン酸鉄は吸収されずに排泄されるため問題ないが、リン酸イオンがリン酸鉄になるだけでは、リン除去剤としては用い難い。特に、リン吸着剤を血液体外循環用途に使用する場合、処理後の血液はそのまま患者体内に戻されるため、特許文献2のリン酸吸着剤は血液体外循環用途に使用することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開2017-104852号
【特許文献２】国際公開03/053565号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、リン吸着能が高く、リン吸着後にリン吸着材からの不要な成分の溶出が抑えられており、かつ、吸着したリンを保持できるリン吸着材を提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために本発明者は研究を重ね、(A)基材、(B)酸性基を有するポリマー、及び(C)多価金属イオンを含む複合体は、多数の酸性基が多数の多価金属イオンを担持しているため、リン吸着能が高いことを見出した。また、多価金属イオンは、リン含有イオンとの結合により、酸性基を有するポリマーの酸性基との結合数が低下して酸性基を有するポリマーから脱離し易い状態になるが、実際は、リンの多価金属塩はこの複合体から脱離し難いことを見出した。【０００９】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の〔１〕〜〔１５〕を提供する。
〔１〕  (A)基材、(B)酸性基を有するポリマー、及び(C)多価金属イオンを含む複合体を備えるリン吸着材。
〔２〕  複合体が多孔質である、〔１〕に記載のリン吸着材。
〔３〕  (A)基材が水不溶性ポリマーである、〔１〕又は〔２〕に記載のリン吸着材。
〔４〕  (B)酸性基を有するポリマーが水溶性ポリマーである、〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のリン吸着材。
〔５〕  多価金属濃度が、複合体の乾燥重量での全量に対して1〜30重量％である、〔１〕〜〔４〕の何れかに記載のリン吸着材。
〔６〕  (A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させる工程を含む方法により得られる複合体を備えるリン吸着材。
〔７〕  (A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液における(A)基材の含有量が、乾燥重量で、(B)酸性基を有するポリマーの1重量部に対して、1〜50重量部である、〔６〕に記載のリン吸着材。
〔８〕  〔１〕〜〔７〕の何れかに記載のリン吸着材が充填されたリン吸着用カラム。
〔９〕  (A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させる工程を含む、リン吸着材の製造方法。
〔１０〕  〔１〕〜〔７〕の何れかに記載のリン吸着材とリンを含有するリン吸着対象試料又はリン除去対象材料とを接触させる工程を含む、リンが除去された又は減少した試料又は材料の製造方法。
〔１１〕  リン吸着対象試料又はリン除去対象材料が血液である、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕  (A)基材、(B)酸性基を有するポリマー、及び(C)多価金属イオンを含む複合体の、リン吸着材としての使用。
〔１３〕  (A)基材、(B)酸性基を有するポリマー、及び(C)多価金属イオンを含む複合体の、リン吸着材の製造のための使用。
〔１４〕  (A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させる工程を含む方法により得られる複合体の、リン吸着材としての使用。
〔１５〕  (A)基材及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させる工程を含む方法により得られる複合体の、リン吸着材の製造のための使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のリン吸着材は、酸性基を有するポリマーを備え、この酸性基が多価金属イオンを静電的に担持しているため、このポリマーの含有比率を高くすることで多価金属イオンの担持量を増やすことができ、それにより、リン吸着能を高くすることができる。【００１１】
また、本発明のリン吸着材中の多価金属イオンは、リン酸イオンのようなリン含有イオンとの結合により、酸性基を有するポリマーの酸性基との結合数が低下して酸性基を有するポリマーから遊離し易い状態になるが、実際には、リンの多価金属塩はこの複合体から脱離し難い。この理論に拘束されないが、金属イオンが多価イオンであるためリン酸イオンと結合を生じるとともに酸性基を有するポリマーの酸性基との結合を一部残しているため、あるいは、基材と酸性基を有するポリマーとの複合体が、酸性基から遊離したリンの多価金属塩を包接ないしは埋設して、複合体からの脱離を抑制しているためと考えられる。このように、リンの多価金属塩が複合体に保持されるため、リン吸着後に吸着材からの不要な成分の溶出が抑えられており、本発明のリン吸着材は、リンの多価金属塩が残存することが望ましくないリン吸着対象試料（以下、「試料」ということもある）の処理若しくはリン除去対象となる材料の精製にも適用することができる。特に、血液透析回路への接続のように、患者血液を同じ患者に戻すことを前提とした血液体外循環によるリン吸着除去では、リンの多価金属塩を除去する操作を行えないが、本発明のリン吸着材はこのような場合にも好適に用いることができる。【００１２】
また、本発明のリン吸着材では、リン吸着後にリンの多価金属塩が複合体から脱離し難いため、医薬品、食品、化粧品、血液などのリン吸着対象試料の処理に用いても、金属の組織沈着による毒性発現の恐れがなく、これらの試料の処理に好適に用いることができる。【００１３】
前述した通り、特許文献1のリン吸着剤担持線維は、リンと希土類元素との結合に伴い炭酸イオンなどのカウンターイオンが遊離するため、リン吸着対象試料中に余計な成分が増えるという問題がある。これに対して、本発明のリン吸着材は、リン含有イオンと多価金属の結合に伴い酸性基を有するポリマーの酸性基がフリーとなっても、酸性基を有するポリマーが基材と強固に絡み合った複合体を形成していると考えられるため、酸性基を有するポリマーは複合体から脱離しない。従って、リン吸着対象試料中に余計な成分を増やすことがない。特に、医薬品や、血液体外循環では処理後のリン吸着対象試料中に余計な成分が入ることは避けるべきであるが、本発明のリン吸着材は、リン吸着に伴い余計な成分がリン吸着対象試料中に入ることがないため、医薬品のリン除去や、血液体外循環によるリン除去にも好適に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のリン吸着材は、(A)基材、（B）酸性基を有するポリマー、及び(C)多価金属イオンを含む複合体を備えるリン吸着材である。
【００１５】
（１）複合体
(A)基材
基材としては、ポリマーを用いることができる。基材は、酸性基を有するポリマー及び多価金属イオンと共に複合体を形成した状態で、水不溶性になるものであればよい。具体的には、使用目的に適した温度範囲で複合体が水不溶性となるものであればよく、好ましくは25〜45℃の温度下で水不溶性となるものであればよい。体温付近の温度である25〜45℃の温度下で複合体が水不溶性となるものであれば、血液体外循環におけるリン吸着材としても好適に用いることができる。
中でも、複合体を水不溶性にし易い点で、基材自体が水不溶性ポリマーであることが好ましい。本発明において、水不溶性ポリマーには、温度、pH、イオン強度、溶媒などの条件の調整により水不溶性となるポリマーも含まれる。例えば、デンプンは、水中での加熱とその後の冷却により水を含んだハイドロゲルを形成し、水不溶性となるため、このようなポリマーも本発明の水不溶性ポリマーに含まれる。また、本発明において、水難溶性ポリマーも水不溶性ポリマーに含まれる。
【００１６】
基材としては、合成ポリマーでは、アクリレート系ポリマー（ポリメタクリル酸メチル（PMMA）、ポリ（2-メトキシエチルアクリレート）、ポリテトラヒドロフルフリルアクリレートなど）、ポリメチルビニルエーテル、エチレン-ビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル（PAN）、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレン-酢酸ビニル共重合体（EVA）、ポリスチレン、ポリエチレンのようなビニル系ポリマー；ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホンのようなスルホニル基含有ポリマー；ポリカーボネート；ポリプロピレン；酢酸セルロースのようなセルロース誘導体；ポリラクチド（PLA）；ポリグリコリド（PGA）；ポリカプロラクトン（PCL）；ポリエチレンオキシド-ポリ（テレフタル酸ブチレン）共重合体；ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
また、天然ポリマーでは、グルカン（デンプン、セルロース、カードラン、プルラン、グリコーゲンなど）、キトサン、キチン、アガロース又は寒天、ゼラチン、コラーゲン、リグニンなどが挙げられる。デンプンは、直鎖状のアミロースと分岐鎖状のアミロペクチンを含む。
これらは、生体適合性がある又は生体適合性が高い水不溶性ポリマーである。
なお、ポリスルホンのように疎水性の強いポリマーは、リン吸着対象試料との親和性を向上させるために、ポリビニルピロリドン（PVP）などの親水化剤と混合して親水性を高めることが望ましい。
中でも、ポリマー組成の均一性の点で、合成ポリマーが好ましく、中でも血液体外循環用途に使用された臨床実績のあるポリメタクリル酸メチル（PMMA）、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンがより好ましい。
基材は1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
【００１７】
(B)酸性基を有するポリマー
酸性基を有するポリマーは、複合体中で多価金属イオンを静電的に担持している。
酸性基の位置及び数は特に制限されない。また、単一モノマーの重合体であってもよく、複数種のモノマーの共重合体であってもよい。酸性基を有するモノマーをその構成成分として多く有する重合体であれば、分子全体に多数の酸性基を有することになる。
また、酸性基を有するポリマーは、水溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの何れであってもよいが、水との親和性が高く水性試料中でリンを吸着し易い点で、水溶性ポリマーであることが好ましい。
【００１８】
酸性基としては、カルボキシル基、スルホ基、リン酸基などが挙げられる。
カルボキシル基を有するポリマーとしては、ポリアクリル酸（PAA）などのアクリル系ポリマー、カルボキシメチルセルロース（CMC）、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシビニルポリマーのような合成ポリマー；ペクチン、アルギン酸、ヒアルロン酸のような天然ポリマーが挙げられる。
スルホ基を有するポリマーとしては、ポリエチレンスルホン酸（ポリビニルスルホン酸）、ポリスチレンスルホン酸、ポリメタクリルスルホン酸、ポリ（2-（メタ）アクリルアミド-2-メチルプロパン-スルホン酸）、ポリ（3-（メタ）アリルオキシ-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ポリ（2-メチル-1,3-ブタジエン-1-スルホン酸）、ポリ（2-ヒドロキシ-3-アクリルアミドプロパンスルホン酸）、デキストラン硫酸のような合成ポリマー；カラギーナン、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、フコイダン、ヘパラン硫酸のような天然ポリマーが挙げられる。
また、アクリル系ポリマーなどの汎用ポリマーにカルボキシル基、スルホ基、及び／又はリン酸基などを導入した誘導体なども用いることもできる。
この他、市販の陽イオン交換樹脂も用いることができる。
中でも、ポリマー組成の均一性の点で、合成ポリマーが好ましく、中でもコスト、原材料の安定供給の点で、ポリアクリル酸がより好ましい。
【００１９】
酸性基を有するポリマーの質量平均分子量は、1000以上、中でも2000以上、中でも5000以上が好ましく、5000000以下、中でも2000000以下、中でも1000000以下が好ましい。分子量が極端に低すぎると、基材との分子の絡み合い度合いが小さくなり溶出する場合があり、一方で、分子量が極端に高すぎると、複合体成形に使用する酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液の粘度が高くなり成形が困難になる場合があるが、上記範囲であればこのような問題は生じない。本発明において、酸性基を有するポリマーの質量平均分子量は、測定対象の物質を溶解させる溶媒に溶解し、ゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）分析により測定した値である。
酸性基を有するポリマーの質量平均分子量としては、例えば、1000〜5000000、1000〜2000000、1000〜1000000、2000〜5000000、2000〜2000000、2000〜1000000、5000〜5000000、5000〜2000000、5000〜1000000が挙げられる。
酸性基を有するポリマーは1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
【００２０】
基材と酸性基を有するポリマーとの組み合わせとしては、複合体を製造する時の原液となるこれら両成分を含む溶液内で相溶するポリマー同士の組み合わせが、複合体内で基材と酸性基を有するポリマーの分子同士の絡み合いの度合いが高くなることから好ましい。
例えば、アクリレート系ポリマー、グルカン、及びスルホニル基含有ポリマーからなる群より選ばれる少なくとも1種の基材と、カルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー、カルボキシル基を有するセルロース系ポリマー、及びカルボキシル基を有する天然ポリマー）からなる群より選ばれる少なくとも1種の酸性基を有するポリマーとの組み合わせなどが挙げられる。
好ましくは、アクリレート系ポリマーとカルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー）との組み合わせ、グルカンとカルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー、セルロース系ポリマー、又は天然ポリマー）との組み合わせ、スルホニル基含有ポリマーとカルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー）との組み合わせが挙げられる。
特に好ましくは、ポリメタクリル酸メチル（PMMA）とポリアクリル酸（PAA）との組み合わせ、デンプンとポリアクリル酸（PAA）との組み合わせ、デンプンとカルボキシメチルセルロース（CMC）との組み合わせ、デンプンとアルギン酸との組み合わせ、ポリエーテルスルホン(PES)とポリアクリル酸（PAA）との組み合わせ、ポリスルホン(PSU)とポリアクリル酸（PAA）との組み合わせが挙げられる。
【００２１】
(C)多価金属イオン
多価金属イオンとしては、アルカリ土類金属イオン（カルシウムイオン（Ca2+）、ストロンチウムイオン（Sr2+）、バリウムイオン（Ba2+））、鉄族元素イオン（鉄イオン（Fe2+、Fe3+）、コバルトイオン（Co2+）、ニッケルイオン（Ni2+））、マグネシウム族元素イオン（マグネシウムイオン（Mg2+）、亜鉛イオン（Zn2+）、ベリリウムイオン（Be2+））、スズ族元素イオン（チタンイオン（Ti4+）、ジルコニウムイオン（Zr3+、Zr4+）、スズイオン（Sn2+、Sn4+、Sn6+）、ハフニウムイオン（Hf4+））、アルミニウム族元素イオン（アルミニウムイオン（Al3+）、ガリウムイオン（Ga3+）、インジウムイオン（In3+））、希土類元素イオン（イットリウムイオン（Y3+）、ランタンイオン（La3+）、セリウムイオン（Ce3+、Ce4+）、プラセオジムイオン（Pr3+）、ネオジムイオン（Nd3+）、サマリウムイオン（Sm3+）、ユウロピウムイオン（Eu3+））、銅族元素イオン（銅イオン（Cu2+）、金イオン（Au3+））、白金族元素イオン（白金イオン（Pt2+、Pt4+））、マンガン族元素イオン（マンガンイオン（Mn2+）、レニウムイオン（Re4+、Re7+））、土酸元素イオン（ニオブイオン（Nb2+、Nb3+、Nb4+、Nb5+）、タンタルイオン（Ta2+、Ta3+、Ta4+、Ta5+））、クロム族元素イオン（モリブデンイオン（Mo4+））、ランタノイドイオン（トリウムイオン（Th4+））などが挙げられる。
中でも、酸性基を有するポリマーと架橋を形成するのに有利であり、リン酸イオンとの結合力が高い点で、3価以上（例えば、3〜6価）、中でも3価の多価金属イオンが好ましく、中でもFe3+、Al3+、La3+がより好ましく、中でも血液内に多く存在し毒性の低いFe3+がさらにより好ましい。多価金属イオンがFe3+である場合、血液体外循環用途にも好適に使用できるリン吸着材となる。なお、Fe3+以外であっても、毒性の低い多価金属イオンであれば、本発明のリン吸着材は血液体外循環用途に用いることができる。また、2価の多価金属イオンでは高いリン吸着能が得られる点でCa2+が好ましい。
多価金属イオンは1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
【００２２】
本発明の効果を得る上で、基材及び／又は酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの組み合わせは特に重要ではないが、例えば、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの組み合わせとして、アクリレート系ポリマー、グルカン、及びスルホニル基含有ポリマーからなる群より選ばれる少なくとも1種の基材と、カルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー、カルボキシル基を有するセルロース系ポリマー、カルボキシル基を有する天然ポリマー）からなる群より選ばれる少なくとも1種の酸性基を有するポリマーと、アルカリ土類金属イオン、鉄族元素イオン、及び希土類元素イオンからなる群より選ばれる少なくとも1種の多価金属イオンとの組み合わせなどが挙げられる。
中でも、アクリレート系ポリマーとカルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー）と鉄族元素イオン（中でも、鉄イオン）との組み合わせ、グルカンとカルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー、セルロース系ポリマー、又は天然ポリマー）とアルカリ土類金属イオン（中でも、カルシウムイオン）、鉄族元素イオン（中でも、鉄イオン）、又は希土類元素イオン（中でも、ランタンイオン）との組み合わせ、スルホニル基含有ポリマーとカルボキシル基を有するポリマー（中でも、カルボキシル基を有するアクリレート系ポリマー）と鉄族元素イオン（中でも、鉄イオン）との組み合わせなどが挙げられる。
中でも、ポリメタクリル酸メチル（PMMA）とポリアクリル酸（PAA）と鉄イオンとの組み合わせ、デンプンとポリアクリル酸（PAA）と鉄イオンとの組み合わせ、デンプンとカルボキシメチルセルロース（CMC）と鉄イオンとの組み合わせ、デンプンとアルギン酸とカルシウムイオン、鉄イオン、又はランタンイオンとの組み合わせ、デンプンとカルボキシメチルセルロース（CMC）とカルシウムイオン、鉄イオン、又はランタンイオンとの組み合わせ、ポリエーテルスルホン(PES)とポリアクリル酸（PAA）と鉄イオンとの組み合わせ、ポリスルホン(PSU)とポリアクリル酸（PAA）と鉄イオンとの組み合わせなどが挙げられる。
【００２３】
複合体の製造方法
基材と酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液（以下、「吸着材原液」ということがある）と、多価金属塩の水性溶液（中でも、水溶液）とを接触させることにより、酸性基を有するポリマーの酸性基においてカウンターイオンと多価金属イオンとの間で陽イオン交換反応が起こると共に、多価金属イオンを静電的に結合した酸性基を有するポリマーと基材とが複合化して、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を形成することができる。
【００２４】
多価金属塩は水溶性塩であればよく、例えば、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、硫化物、水酸化物、ホウ化物などが挙げられる。
具体的には、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硝酸カルシウム、塩素酸カルシウム、過塩素酸カルシウム、過マンガン酸カルシウム；硝酸ストロンチウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム；酢酸バリウム、塩化バリウム、臭化バリウム、塩素酸バリウム、過塩素酸バリウム、シアン化バリウム；塩化鉄（塩化第一鉄、塩化第二鉄）、臭化鉄（臭化第一鉄、臭化第二鉄）、硝酸鉄（硝酸第一鉄、硝酸第二鉄）、硫酸鉄（硫酸第一鉄、硫酸第二鉄）、硫化鉄（硫化第二鉄）、過塩素酸鉄（過塩素酸第二鉄）；塩化コバルト、臭化コバルト、硝酸コバルト、硫酸コバルト、塩素酸コバルト、過塩素酸コバルト；塩化ニッケル、臭化ニッケル、塩素酸ニッケル、過塩素酸ニッケル；酢酸マグネシウム、チオ硫酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、水素化マグネシウム、二ホウ化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、塩素酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム；塩化亜鉛、硫化亜鉛、硫酸亜鉛、塩素酸亜鉛；塩化ベリリウム、過塩素酸ベリリウム、硫酸ベリリウム；塩化チタン；硫酸ジルコニウム、塩化ジルコニウム；硫化スズ、フッ化スズ、塩化スズ、臭化スズ；フッ化ハフニウム、塩化ハフニウム；塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸アルミニウム、過塩素酸アルミニウム；臭化インジウム；塩化ガリウム、硫酸ガリウム、硝酸ガリウム；塩化イットリウム、臭化イットリウム、硝酸イットリウム、オルトバナジン酸イットリウム、二酸化硫化イットリウム；塩化ランタン、酢酸ランタン、硝酸ランタン、臭素酸ランタン、硝酸ランタン、セレン酸ランタン、臭素酸ランタン；水酸化セリウム、フッ化セリウム、塩化セリウム、臭化セリウム、ヨウ化セリウム、硫酸セリウム、硝酸セリウム、過塩素酸セリウム、硫化セリウム、シュウ酸セリウム、酢酸セリウム；塩化プラセオジム、硝酸プラセオジム、硫酸プラセオジム、臭素酸プラセオジム；硝酸ネオジム、水酸化ネオジム、硫酸ネオジム、フッ化ネオジム、塩化ネオジム、臭化ネオジム、ヨウ化ネオジム、臭素酸ネオジム、ホウ化ネオジム、酢酸ネオジム；塩化サマリウム、硫化サマリウム；塩化ユウロピウム、硫化ユウロピウム、オキシ塩化ユウロピウム、硫酸ユウロピウム、硝酸ユウロピウム、酢酸ユウロピウム；硫化銅、硝酸銅、塩化銅、臭化銅、硫酸銅、塩素酸銅；フッ化金、塩化金、臭化金、ヨウ化金、水酸化金、テトラクロリド金酸；塩化白金；塩化マンガン、臭化マンガン、硫酸マンガン、硝酸マンガン；過レニウム酸、過レニウム酸アンモニウム、硫化レニウム；フッ化ニオブ、塩化ニオブ、臭化ニオブ、ヨウ化ニオブ、硫化ニオブ；硫化タンタル、フッ化タンタル、塩化タンタル、臭化タンタル、ヨウ化タンタル；硫化モリブデン；硝酸トリウムなどが挙げられる。
【００２５】
多価金属塩水性溶液中の多価金属塩の濃度は、この水性溶液の全量に対して、1重量%以上が好ましく、5重量%以上がより好ましく、10重量%以上がさらに好ましい。この範囲であれば、酸性基を有するポリマーの酸性基に十分に多価金属イオンを結合させることができる。
また、多価金属塩水性溶液中の多価金属塩の濃度は、この水性溶液の全量に対して、50重量%以下が好ましく、20重量%以下がより好ましく、15重量%以下がさらに好ましい。多価金属塩水性溶液中の多価金属塩の濃度が極端に高いと、多価金属塩水性溶液中に、吸着材原液が沈まず、意図した形状の複合体が形成できない場合や、複合体内部まで十分に多価金属イオンを含浸させることができない場合があるが、この範囲であれば、複合体内部に十分に多価金属イオンを含浸させることができる。
多価金属塩水性溶液中の多価金属塩の濃度としては、例えば、1重量%〜50重量%、1重量%〜20重量%、1重量%〜15重量%、5重量%〜50重量%、5重量%〜20重量%、5重量%〜15重量%、10重量%〜50重量%、10重量%〜20重量%、10重量%〜15重量%が挙げられる。
【００２６】
水性溶液は、代表的には水溶液であるが、水と親水性溶媒又は極性溶媒との混合物であってもよい。
親水性溶媒又は極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのような低級アルコール；エチレングルコール、プロピレングリコールのようなグリコール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなアルキルエーテル類；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル；ジオキサンなどが挙げられる。
親水性溶媒又は極性溶媒は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
水と親水性溶媒又は極性溶媒との混合物の場合、水の含有量は80容量%以上が好ましい。
【００２７】
基材と酸性基を有するポリマーを溶解又は懸濁させる溶媒は、基材と酸性基を有するポリマーとの混合物を溶解又は懸濁させるものであればよく、水、親水性溶媒又は極性溶媒、疎水性溶媒が挙げられる。成形性の点から、基材と酸性基を有するポリマーを共に溶解できる溶媒であることが好ましい。また、常温では溶解できなくとも、加熱することで溶解させるような溶媒であってもよい。
親水性溶媒ないしは極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのような低級アルコール；エチレングルコール、プロピレングリコールのようなグリコール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなアルキルエーテル類；ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；アセトニトリル；ジオキサンなどが挙げられる。
疎水性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族化合物；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素化合物；酢酸メチル、酢酸エチルのような酢酸エステル；クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素化合物などが挙げられる。
中でも、後の洗浄工程において水によって容易に除去できる点で、水、親水性溶媒、及び／又は極性溶媒が好ましく、中でも透析器用の中空糸膜の原液溶媒に使われるなど、血液体外循環用途に用いられる既存の材料の製造において既に使用されている実績がある点で、水、低級アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなどが好ましい。また、基材又は酸性基を有するポリマーが天然ポリマーである場合は、溶媒は水が好ましい。
溶媒は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
【００２８】
基材と酸性基を有するポリマーとの使用比率は、乾燥重量で、酸性基を有するポリマー1重量部に対して、基材が1重量部以上（特に、1重量部超）が好ましく、2重量部以上、5重量部以上、10重量部以上、又は30重量部以上とすることもできる。この範囲であれば、複合体を粒子状や糸状などの一定の形状に成形することができ、また、リン吸着材の使用中に複合体が崩壊せず、形状を維持することができる。また、リン吸着材の使用中に酸性基を有するポリマーが複合体から脱離してリン吸着対象試料中に混入することが抑えられる。
また、基材と酸性基を有するポリマーとの使用比率は、乾燥重量で、酸性基を有するポリマー1重量部に対して、基材が50重量部以下、中でも40重量部以下、中でも30重量部以下、中でも20重量部以下が好ましい。また、10重量部以下とすることもできる。この範囲であれば、多価金属イオンの担持量が十分になり、実用上十分なリン吸着能が得られる。
基材と酸性基を有するポリマーとの使用比率としては、酸性基を有するポリマー1重量部に対して、例えば、基材が1重量部〜50重量部（特に、ｌ重量部を超えて50重量部以下）、1重量部〜40重量部（特に、ｌ重量部を超えて40重量部以下）、1重量部〜30重量部（特に、ｌ重量部を超えて30重量部以下）、1重量部〜20重量部（特に、ｌ重量部を超えて20重量部以下）、1重量部〜10重量部（特に、ｌ重量部を超えて10重量部以下）、2重量部〜50重量部、2重量部〜40重量部、2重量部〜30重量部、2重量部〜20重量部、2重量部〜10重量部、5重量部〜50重量部、5重量部〜40重量部、5重量部〜30重量部、5重量部〜20重量部、5重量部〜10重量部、10重量部〜50重量部、10重量部〜40重量部、10重量部〜30重量部、10重量部〜20重量部、30重量部〜50重量部、30重量部〜40重量部が挙げられる。
【００２９】
吸着材原液中の基材濃度は、吸着材原液の全量に対して、2.5重量%以上が好ましく、3重量%以上がより好ましく、5重量%以上がさらに好ましい。また、50重量%以下が好ましく、30重量%以下がより好ましく、20重量%以下がさらに好ましい。この範囲であれば、吸着材原液と多価金属塩水性溶液との接触により、複合体を粒子状や糸状などのリン吸着材に適した形状に成形することができる。また、基材の種類によってはゲル状の複合体が得られる場合もあるが、上記濃度範囲であれば、多価金属塩水性溶液中にゲル塊を形成することができる。
吸着材原液の全量に対する基材濃度としては、例えば、2.5重量%〜50重量%、2.5重量%〜30重量%、2.5重量%〜20重量%、3重量%〜50重量%、3重量%〜30重量%、3重量%〜20重量%、5重量%〜50重量%、5重量%〜30重量%、5重量%〜20重量%が挙げられる。
【００３０】
吸着材原液中の酸性基を有するポリマーの濃度は、吸着材原液の全量に対して、0.3重量%以上が好ましく、0.5重量%以上がより好ましく、1重量%以上がより好ましく、2重量%以上がさらに好ましい。また、15重量%以下が好ましく、10重量%以下がより好ましく、5重量%以下がさらに好ましい。この範囲であれば、吸着材原液と多価金属塩水性溶液との接触により、複合体を粒子状や糸状などのリン吸着材に適した形状に成形することができる。また、基材の種類によってはゲル状の複合体が得られる場合もあるが、上記濃度範囲であれば、多価金属塩水性溶液中にゲル塊を形成することができる。
吸着材原液の全量に対する酸性基を有するポリマーの濃度としては、例えば、0.3重量%〜15重量%、0.3重量%〜10重量%、0.3重量%〜5重量%、0.5重量%〜15重量%、0.5重量%〜10重量%、0.5重量%〜5重量%、1重量%〜15重量%、1重量%〜10重量%、1重量%〜5重量%、2重量%〜15重量%、2重量%〜10重量%、2重量%〜5重量%が挙げられる。
【００３１】
吸着材原液を、基材の貧溶媒に液滴状に吐出することにより、吸着材原液はこの貧溶媒と接触することで凝固して、基材と酸性基を有するポリマーの複合体が得られる。この基材と酸性基を有するポリマーの複合体を多価金属イオン塩の水性溶液中に浸漬することで、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む粒子が得られる。或いは、吸着材原液を多価金属イオン塩を含む基材の貧溶媒、例えば多価金属塩の水性溶液中に液滴状に吐出することにより、凝固と多価金属イオンの付与を並行して進行させることができ、効率よく基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む粒子が得られる。
また、基材と酸性基を有するポリマーを加熱により溶媒に溶解又は融解させたポリマー液を滴下しながら冷却することでも基材と酸性基を有するポリマーの複合体が得られる。この場合も、多価金属塩の水性溶液中にこの複合体を浸漬、あるいは多価金属塩の水性溶液中に吸着材原液を液滴状に吐出することで、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む粒子が得られる。多価金属塩の水性溶液中に吸着材原液を液滴状に吐出するためには、例えば、吸着材原液を多価金属塩の水性溶液中に液滴状に滴下したり、吸着材原液を収容した、孔を有するノズルを、多価金属塩の水性溶液中で回転させて、吸着材原液を液滴状に飛散させればよい。
吸着材原液は、必要に応じて、50℃〜80℃程度に加温して調製すればよい。吸着材原液の吐出口径や吸着材原液のポリマー濃度、温度、粘度などを調節することにより、生成する粒子の粒子径を制御できる。
【００３２】
また、吸着材原液の粘度を調節して、吸着材原液を、多価金属塩の水性溶液中に糸状に吐出させれば、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む糸が得られる。或いは、粘度を調節した吸着材原液を、基材の貧溶媒溶液に糸状に吐出させて凝固させた後に、多価金属イオン塩の水性溶液中に浸漬することで、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む糸を得ることもできる。例えば、吸着材原液を多価金属塩の水性溶液中に流下したり、吸着材原液を収容した、孔を有するノズルを、多価金属塩の水性溶液中で回転させて、吸着材原液を連続的に吐出させることにより、糸状の複合体を得ることができる。環状の吐出口を有するオリフィスを用いれば中空糸が得られる。
この場合、吸着材原液のポリマー濃度、温度、粘度などを調節したり、吸着材原液を断続的に吐出させたり、糸を切断することにより、繊維状の複合体とすることもできる。
糸状又は繊維状の複合体を膜状、柱状（柱塊状）などの任意の形態に加工して用いることもできる。成形は、例えば、製紙プロセスにより行える。
【００３３】
何れの形状の場合も、得られた複合体を水洗して、複合体に残存する溶媒などの不要成分を除去すればよい。また、複合体は、湿潤状態のまま、又は乾燥して用いることができる。
【００３４】
基材と酸性基を有するポリマーの種類によっては、得られる複合体がゲル状になる場合もある。例えば、基材として、デンプン、アガロース又は寒天、ゼラチン、コラーゲンなどの天然ポリマーを用いる場合は、吸着材原液を80〜100℃程度に加温した後、0〜30℃程度に冷却することにより、吸着材原液がゲル化する。このゲルを多価金属塩の水性溶液中に浸漬すれば、ゲルに多価金属イオンが含浸されて、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとのゲル状複合体が得られる。
複合体を含むゲルを水洗して、複合体に残存する溶媒などの不要成分を除去すればよい。また、複合体は、湿潤状態のまま、又は乾燥して用いることができる。
【００３５】
複合体の特性
複合体が粒状である場合、球状、長球（長楕円体）状、柱状、不定形などの種々の形状とすることができる。粒子の大きさは、平均粒子径が100μm以上、中でも500μm以上、中でも1mm以上であることが好ましい。この範囲であれば、血球（直径：2μm〜20μm）よりも十分に大きいため、血液からのリン除去にも用いることができる。即ち、複合体を含むリン吸着材を充填したカラムなどに血液を通液する場合、リン吸着材がカラムから流出することを阻止するため、リン吸着材の粒子径より小さい目開きのフィルターが設置されるが、複合体粒子が血球より十分に大きければ、血球より大きな目開きのフィルターを用いることができ、血球がフィルターに詰まることなく通過でき、かつ、カラムからのリン吸着材の流出を阻止できる。
また、粒子の大きさは、平均粒子径1cm以下、中でも5mm以下、中でも3mm以下であることが好ましい。この範囲であれば、リン吸着対象試料との接触面積が広くなり、リン吸着効率が良い。
複合体が粒状である場合の平均粒子径としては、例えば、100μm〜1cm、100μm〜5mm、100μm〜3mm、500μm〜1cm、500μm〜5mm、500μm〜3mm、1mm〜1cm、1mm〜5mm、1mm〜3mmが挙げられる。
本発明において、平均粒子径は、ふるい分け法で測定した値である。
【００３６】
複合体が繊維状である場合、平均繊維径は50μm以上、中でも100μm以上、中でも200μm以上が好ましく、1mm以下、中でも500μm以下、中でも300μm以下が好ましい。この範囲であれば、血球の直径よりも十分に大きいため、血液からのリン除去にも用いることができる。また、リン吸着対象試料との接触面積が十分になり、リン吸着効率が良い。
複合体が繊維状である場合の平均繊維径としては、50μm〜1mm、50〜500μm、50μm〜300μm、100μm〜1mm、100μm〜500μm、100μm〜300μm、200μm〜1mm、200〜500μm、200μm〜300μmが挙げられる。
また、平均繊維長は500μm〜10cmであればよい。この範囲であれば、カラムへの充填やさらなる成形加工が容易である。平均アスペクト比は10〜10000であればよい。「平均アスペクト比」とは、平均繊維径に対する平均繊維長の比（平均繊維長／平均繊維径）をいう。
本発明において、平均繊維径、平均繊維長、及び平均アスペクト比は、繊維の大きさに応じて電子顕微鏡や光学顕微鏡などを用いて、少なくとも20本のランダムに選択された繊維の寸法を測定した結果から算出した値である。
【００３７】
複合体が糸状である場合、糸径（中空糸である場合は外径）は、極端に小さすぎるとカラムの圧力損失を増大させる場合や、糸自体がフィルターを通り抜ける場合がある。一方で、極端に大きすぎると、リン吸着対象試料との接触面積が低下し、リン除去効率を悪化させる。そのため糸径は、30μm以上、中でも50μm以上、中でも70μm以上が好ましく、1mm以下、中でも500μm以下、中でも300μm以下が好ましい。
複合体が糸状である場合の糸径としては、例えば、30μm〜1mm、30μm〜500μm、30μm〜300μm、50μm〜1mm、50μm〜500μm、50μm〜300μm、70μm〜1mm、70μm〜500μm、70μm〜300μmが挙げられる。
また、複合体が中空糸状である場合は、内径は、50μm以上、中でも100μm以上、中でも120μm以上が好ましく、250μm以下、中でも200μm以下、中でも180μm以下が好ましい。この範囲であれば、リン吸着対象試料が血液である場合に、糸内腔への通液により血球が詰まることがない。また、糸内腔面とリン吸着対象試料を含む試料との接触面積が十分になり、リン吸着効率が良い。
複合体が中空糸状である場合の内径としては、50μm〜250μm、50μm〜200μm、50μm〜180μm、100μm〜250μm、100μm〜200μm、100μm〜180μm、120μm〜250μm、120μm〜200μm、120μm〜180μmが挙げられる。
【００３８】
複合体は多孔質であることが望ましい。
多孔質の複合体粒子を製造する方法としては、例えば次の方法がある。基材と酸性基を有するポリマーを、基材の良溶媒及び貧溶媒の混合溶液に溶解させた吸着材原液を、基材の貧溶媒を含む溶液に液滴状に吐出し、非溶媒誘起相分離を進行させ凝固させることで基材と酸性基を有するポリマーからなる多孔質粒子が得られる。この多孔質粒子を多価金属塩の水性溶液中に浸漬することで基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む多孔質粒子が得られる。また、基材と酸性基を有するポリマーを、基材の良溶媒及び貧溶媒の混合溶液に溶解させた吸着材原液を、多価金属塩を溶解させた基材の貧溶媒に液滴状に吐出することで、相分離と多価金属イオンの取り込みを並行して行うことができ、効率よく基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む多孔質粒子が得られる。
また、高温で基材を溶解させた吸着材原液を滴下しながら冷却することで熱誘起相分離を進行させ凝固させることでも、基材と酸性基を有するポリマーからなる多孔質粒子を得ることができる。この場合も非溶媒熱誘起相分離による多孔質粒子の作製と同じく、多価金属塩の水性溶液中に多孔質粒子を浸漬することで基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む多孔質粒子が得られる。あるいは、多価金属塩の水性溶液中に高温で基材を溶解させた吸着材原液を液滴状に吐出することでも、基材と酸性基を有するポリマーと多価金属イオンとの複合体を含む多孔質粒子が得られる。
但し、基材として、デンプンやゼラチンなどを用い、基材と酸性基を有するポリマーを溶解又は懸濁させる溶媒として水又は水を含む親水性溶媒を用いる場合は、ゲル状の複合体が得られるが、このゲルは多孔質ではない。
【００３９】
複合体が多孔質である場合、示差走査熱量計（DSC）を用いて測定した平均細孔半径は0.5nm以上、中でも1.5nm以上、中でも2nm以上が好ましく、200nm以下、中でも40nm以下、25nm以下が好ましい。この範囲であれば、リンを効率よく吸着できる。孔径が極端に大きすぎるとリン吸着材とリン吸着対象試料との接触面積が小さくなり、リン吸着効率が低くなる。一方で、孔径が極端に小さすぎるとリン吸着対象試料が細孔内まで浸透できないため、細孔内表面を有効に活用できず、リン吸着効率が低下する。
DSCを用いて測定した平均細孔半径としては例えば、0.5nm〜200nm、0.5nm〜40nm、0.5nm〜25nm、1.5nm〜200nm、1.5nm〜40nm、1.5nm〜25nm、2nm〜200nm、2nm〜40nm、2nm〜25nmが挙げられる。
また、示差走査熱量計（DSC）を用いて測定した細孔比表面積は、10m2/g以上、中でも20m2/g以上、中でも50m2/g以上が好ましく、1000m2/g以下、中でも800m2/g以下、中でも500m2/g以下が好ましい。細孔比表面積を大きくすることで吸着性能を向上させることができる。一方で、細孔比表面積が極端に大きすぎるとリン吸着材の機械的強度が不足する。この範囲であれば、リン吸着対象試料との接触面積が十分になり、リン吸着効率が良く、十分な機械的強度も得られる。
DSCを用いて測定した細孔比表面積としては、例えば、10m2/g〜1000m2/g、10m2/g〜800m2/g、10m2/g〜500m2/g、20m2/g〜1000m2/g、20m2/g〜800m2/g、20m2/g〜500m2/g、50m2/g〜1000m2/g、50m2/g〜800m2/g、50m2/g〜500m2/gが挙げられる。
【００４０】
得られる複合体中の多価金属濃度は、複合体の全量（乾燥重量）に対して、1重量%以上が好ましく、2重量%以上がより好ましく、5重量%以上がさらに好ましい。この範囲であれば、リン吸着効率が実用上十分になる。また、多価金属濃度が極端に高すぎる場合、多価金属の流出の可能性や架橋度が高くなりすぎることで複合体が脆くなる可能性がある。これらの観点から、複合体中の多価金属濃度は、複合体の全量（乾燥重量）に対して、30重量%以下が好ましく、20重量%以下がより好ましく、10重量%以下がさらに好ましい。
複合体の全量（乾燥重量）に対する多価金属濃度としては、例えば、1重量%〜30重量%、1重量%〜20重量%、1重量%〜10重量%、2重量%〜30重量%、2重量%〜20重量%、2重量%〜10重量%、5重量%〜30重量%、5重量%〜20重量%、5重量%〜10重量%が挙げられる。
多価金属が鉄である場合の複合体中の多価金属濃度は、実施例の項目に記載の方法で測定した値である。多価金属が鉄以外の場合も、この方法に準じて、誘導結合プラズマ(ICP)発光分光分析装置を用いて測定する。
【００４１】
（２）リン吸着材
本発明のリン吸着材は、上記複合体からなるものであってよく、或いは、上記複合体とその他の構成要素からなるものであってもよい。その他の構成要素としては、他のリン吸着材、他の物質（IL-6、IL-8、TNF-αのようなサイトカイン、LDL、β2-ミクログロブリンなどの血液中成分、重金属など）の吸着材などが挙げられる。
上記複合体とその他の構成要素からなるリン吸着材である場合、その形状は、上記説明した複合体と同様に、粒状、繊維状、糸状、膜状、柱状などとすることができる。また、リン吸着材全体の平均粒子径、平均繊維径、平均繊維長、アスペクト比、糸の外径及び内径、平均細孔半径、細孔比表面積、多価金属含有量などの物性も、上記説明した複合体と同様とすることができる。
本発明のリン吸着材は、例えば、水、医薬品（血液製剤を含む）、食品、化粧品、化学品などのリン吸着対象試料中のリン吸着に用いることができる。また、ヒトから採取した血液を処理後に同じヒトに戻す血液処理において、血液中のリン吸着に用いることもできる。例えば、血液透析回路において、血液透析器と直列又は並列に本発明のリン吸着材を配置することができる。本発明のリン吸着材の好適なリン吸着対象試料は、血液（全血、血清、血漿などを包含する）である。
【００４２】
リンは通常排除することが望ましいため、本発明のリン吸着材は、リン除去材と捉えることもできる。従って、本発明において、リン吸着対象試料はリン除去対象材料を包含する。
【００４３】
本発明のリン吸着材は、代表的には、カラム容器に充填してカラムとして用いることができる。本発明のリン吸着材が充填されたカラムは、リン吸着用又はリン除去用のカラムとして用いることができる。
また、血液透析器の透析材（通常は、中空糸状に成形されている）を本発明のリン吸着材で形成すれば、リン吸着能を有する血液透析器となる。
【００４４】
本発明のリン吸着材は、リン吸着対象試料中のリン濃度が100mM以下の場合に効率よくリンを吸着することができる。リン吸着対象試料を含む試料中のリン濃度は、10mM以下、中でも3mM以下であることが好ましい。また、リン吸着対象試料を含む試料中のリン濃度の下限値は限定されないが、例えば1mM以上とすることができる。高リン血症では血清中のリン濃度が1.9mM（6.0mg/dL）以上の場合に、リン除去の必要が生じる場合が多い。
本発明のリン吸着材が効率よくリンを吸着することができるリン吸着対象試料中のリン濃度としては、例えば、1mM〜100mM、1mM〜10mM、1mM〜3mM、1.9mM〜100mM、1.9mM〜10mM、1.9mM〜3mMが挙げられる。
【００４５】
本発明のリン吸着材のリン吸着率は、標準リン吸着対象試料として10mMリン酸緩衝液を用いた場合、10%以上、中でも50%以上、中でも80%以上であり得る。リン吸着率の上限は、100%程度であり得る。このリン吸着率の測定方法は、実施例の項目に記載した通りである。
リン吸着対象試料として10mMリン酸緩衝液を用いた場合の本発明のリン吸着材のリン吸着率としては、例えば、10%〜100%、50%〜100%、80%〜100%が挙げられる。
【００４６】
本発明のリン吸着材は、必要に応じて、リンフリー化して利用することができる。リンフリー化は、洗浄液を用いて本発明のリン吸着材を洗浄することにより行える。
【００４７】
本発明のリン吸着材およびリン吸着カラムを医療用具等として用いる際には、殺菌又は滅菌して用いることが好ましい。殺菌又は滅菌の方法としては、種々の方法が使用できる。例えば、高圧蒸気滅菌、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌、紫外線滅菌などが挙げられる。これらの方法のうち、高圧蒸気滅菌、ガンマ線滅菌、電子線滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌は、滅菌効率が高いため好ましい。
【００４８】
（３）リン吸着方法
本発明のリン吸着材と、リン吸着対象試料又はリン除去対象材料とを接触させることにより、リン吸着対象試料又はリン除去対象材料中のリンがリン吸着材に吸着する。
従って、本発明は、本発明のリン吸着材とリン吸着対象試料又はリン除去対象材料とを接触させる工程を含む、リン吸着方法、リン除去方法、又はリンが除去された若しくは減少した試料若しくは材料の製造方法を提供する。
【００４９】
本発明のリン吸着材と接触させる際のリン吸着対象試料又はリン除去対象材料のpHは、5〜9、中でも6〜8であればよい。
【００５０】
本発明のリン吸着材とリン吸着対象試料又はリン除去対象材料との接触は、バッチ法により行うことができる。バッチ法は、静置して実施してもよく、撹拌や振盪して実施してもよい。接触時間は、1時間〜24時間、中でも3時間〜5時間とすればよい。また、接触時の温度は、リン吸着対象試料又はリン除去対象材料の種類などにより異なるが、10℃〜50℃、中でも25℃〜45℃とすればよい。
【００５１】
また、本発明のリン吸着材とリン吸着対象試料又はリン除去対象材料との接触は、流動的分離法、即ち、本発明のリン吸着材にリン吸着対象試料又はリン除去対象材料を通液する方法でも行える。例えば、本発明のリン吸着材をカラムに充填し、このカラムにリン吸着対象試料又はリン除去対象材料を通液する方法、フィルター状に成形した本発明のリン吸着材にリン吸着対象試料又はリン除去対象材料を通液する方法、柱状に成形した本発明のリン吸着材にリン吸着対象試料又はリン除去対象材料を通液する方法などが挙げられる。フィルターとしては、メンブランフィルター、中空糸膜、チューブラー膜などの形態が挙げられる。柱状物は、例えば、微小な孔を有する連続した多孔体としてモノリスクロマトグラフィーに供することができる。また、ろ紙上に本発明のリン吸着材を載せ、そこにリン吸着対象試料又はリン除去対象材料を通液することもできる。
【００５２】
本発明のリン吸着方法は、さらに、リン吸着材と接触後の、リンが除去された又は減少したリン吸着対象試料又はリン除去対象材料と、リンを吸着したリン吸着材とを分離する工程を含むことができる。分離は、ろ過や遠心分離などにより行える。即ち、本発明のリン吸着方法は、さらに、本発明のリン吸着材とリン吸着対象試料又はリン除去対象材料との混合物から、リンが除去された又は減少した試料又は材料を回収する工程を含むことができる。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５４】
（１）試験方法
リン吸着材の含水率測定
リン吸着材を製造後、乾燥させることなく水に浸漬した状態で保管したものを測定サンプルとした。リン吸着材を水から取り出し、含水状態のリン吸着材の表面に付着した水をウエスで拭き取った後、重量を測定し、これを含水状態の重量Ww(g)とした。
この含水状態のリン吸着材を減圧乾燥によって絶乾したのち、再び重量測定し、これを乾燥状態の重量Wd(g)とした。
リン吸着材の含水率は以下の式で算出した。
リン吸着材の含水率(%)＝［（Ww(g)−Wd(g)）/Ww(g)］×100
【００５５】
リン吸着材の鉄含有量測定
乾燥状態のリン吸着材約20mgを採取し、正確に秤量し、サンプル瓶に入れた。ホールピペットを用いて正確に20mLの1N塩酸を秤量し、このサンプル瓶に入れた。このサンプル瓶を密閉して70℃のインキュベーターに入れ、24時間以上静置し鉄イオンを抽出した。抽出した液を濾過した後、濾液を注射用水で適宜希釈したものを測定サンプルとした。測定サンプル中の鉄濃度を誘導結合プラズマ（ICP）発光分光分析装置（パーキンエルマー、Optima 7300DV）を用いて測定した。測定サンプル中の鉄濃度に、注射用水で希釈した希釈倍率を乗じることで、濾液中の鉄濃度を算出した。
リン吸着材中の鉄含有量は以下の式で算出した。
鉄含有量（mg/g）＝濾液中の鉄濃度(μg/mL)×20(mL)/吸着材重量(mg)
【００５６】
リン濃度測定
12g/Lの七モリブデン酸六アンモニウム四水和物と、0.48g/Lのビス［(+)-タルトラト］二アンチモン(III)二カリウム三水和物と、294g/Lの硫酸を含む水溶液を調製し、モリブデン酸アンモニウム溶液とした。
72g/LのL(+)-アスコルビン酸を含む水溶液を調製し、アスコルビン酸溶液とした。
リン濃度測定の直前にモリブデン酸アンモニウム溶液とアスコルビン酸溶液を体積比で5:1の割合で混合し発色試薬とした。
リン濃度を測定するサンプル液10mLに対して発色試薬を0.8mL加え、ボルテックスミキサーで30秒以上撹拌した後、15分間以上静置し、880nmにおける吸光度を測定した。
リン酸緩衝液中のリン濃度測定は、市販の0.1mol/mLリン酸緩衝液（pH=7）を注射用水で希釈して30μM溶液に調整した標準溶液と、注射用水の2つの溶液について、サンプル液と同条件で発色試薬を加え、880nmにおける吸光度を測定し、この2点の測定結果を結ぶ直線を検量線として、サンプル液中のリン濃度を算出した。サンプル液のリン濃度が高く、30μM標準液の吸光度より大きな吸光度を示した場合は、サンプル液を注射用水で適宜希釈した後に発色試薬を加え、30μM標準液の吸光度以下となるようにして希釈液中のリン濃度を測定した。この希釈液中のリン濃度に希釈倍率を乗じることでサンプル液中のリン濃度を算出した。【００５７】
リン酸緩衝液中のリン吸着性能評価
市販の0.1mol/Lリン酸緩衝液（pH=7）を10倍希釈して10mMリン酸緩衝液を調製した。実施例1〜9及び比較例1〜4のリン吸着剤については10mMリン酸緩衝液を用い、実施例10及び比較例5、6のリン吸着剤については100mMリン酸緩衝液を用いた。このリン緩衝液のリン濃度を測定して、初期リン濃度をCs(mM)とした。
乾燥重量換算で0.5g分の含水状態のリン吸着材に対して、リン酸緩衝液を10gの割合で添加して、室温で4時間、マグネチックスターラーで撹拌した。上澄み液を回収し、上澄み液中のリン濃度を測定し、吸着後リン濃度Ce(mM)とした。
リン酸緩衝液中のリン吸着率は、Cs(mM)、Ce(mM)、添加した含水状態のリン吸着材の重量Ww(g)、リン吸着材の含水率u(%)、及び添加したリン酸緩衝液重量B(g)を用いて、リン吸着材に含まれる水分によって希釈されることによるリン濃度の低下分を補正した以下の式で算出した。
リン酸緩衝液中のリン吸着率(%)＝[[Cs(mM)−{1＋Ww(g)×(u(%)/100)/B(g)}×Ce(mM)]/Cs(mM)]×100
【００５８】
ウシ胎児血清(FBS)中のリン吸着性能評価
市販のFBS（コロンビア産、リン濃度9.3mg/dL(3.1mM)、Biowest社）を用いた。
乾燥重量換算で0.5g分の含水状態のリン吸着材に対して、FBSを10gの割合で添加して、室温で4時間、マグネチックスターラーで撹拌した後、上澄み液を回収し、吸着後FBSとした。リン吸着材を添加していないFBSを吸着前FBSとして、吸着前FBS及び吸着後FBSの2サンプルをそれぞれ注射用水で100倍に希釈し、これら希釈液中に対してリン酸緩衝液中のリン濃度測定と同じ方法で880nmにおける吸光度を測定した。吸着前FBSの吸光度をAs、吸着後FBSの吸光度をAeとして、As、Ae、添加した含水状態のリン吸着材の重量Ww(g)、リン吸着材の含水率u(%)、及び添加したFBS重量F(g)を用いて、FBS中のリン吸着率を、リン吸着材に含まれる水分によって希釈されることによるリン濃度の低下分を補正した以下の式で算出した。
FBS中のリン吸着率(%)＝[[As−{1＋Ww(g)×(u(%)/100)/F(g)}×Ae]/As]×100
【００５９】
（２）リン吸着材の製造と製造したリン吸着材のリン吸着性能評価
（2-1）多孔質粒子状のリン吸着材
実施例1
メタクリル酸メチルポリマー(PMMA、富士フイルム和光純薬(株)) 2.0gとポリアクリル酸250,000(PAA、富士フイルム和光純薬(株)) 0.5gをジメチルスルホキシド（DMSO）17.1gに添加し、80℃温浴で加熱しながらマグネチックスターラーで撹拌し溶解し、吸着材原液を調製した。この吸着材原液をスポイトで吸い上げ、すぐに10重量%の塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）100mL中に滴下し、その後約24時間静置することで粒子を作製した。この粒子をろ過により回収した後、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返した。その後、目開きが2mmの篩で粒子径の小さな成分を取り除いたのち、目視で変形した粒子や融合した粒子を取り除き、PMMAとPAAと鉄イオンからなる粒子を得た。【００６０】
実施例2〜6
実施例1において、吸着材原液の量、吸着材原液中のPMMA濃度、吸着材原液中のPAA濃度、及び/又は塩化第二鉄水溶液濃度、塩化第二鉄水溶液の液量を、表1に示すように変えた他は、実施例1と同様にして、PMMAとPAAと鉄イオンからなる実施例2〜6の粒子を得た。【００６１】
実施例7
ポリエーテルスルホン（PES、Veradel 3600、SOLVAY社）1.0gとポリアクリル酸250,000(PAA、富士フイルム和光純薬(株)) 0.3gをDMSO 14.1gに添加し、80℃温浴で加熱しながらマグネチックスターラーで撹拌し溶解し、吸着材原液を調製した。この吸着材原液をスポイトで吸い上げ、すぐに10重量%の塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）100mL中に滴下し、その後約24時間静置することで粒子を作製した。この粒子をろ過により回収した後、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返した。その後、目開きが2mmの篩で粒子径の小さな成分を取り除いたのち、目視で変形した粒子や融合した粒子を取り除き、PESとPAAと鉄イオンからなる粒子を得た。【００６２】
実施例8
ポリスルホン（PSU、Udel P-1700、SOLVAY社）0.7gとポリアクリル酸250,000(PAA、富士フイルム和光純薬(株)) 0.17gをジメチルアセトアミド(DMAc) 10.1gに添加し、80℃温浴で加熱しながらマグネチックスターラーで撹拌し溶解し、吸着材原液を調製した。この吸着材原液をスポイトで吸い上げ、すぐに10重量%の塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）100mL中に滴下し、その後約24時間静置することで粒子を作製した。この粒子をろ過により回収した後、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返した。その後、目開きが2mmの篩で粒子径の小さな成分を取り除いたのち、目視で変形した粒子や融合した粒子を取り除き、PSUとPAAと鉄イオンからなる粒子を得た。【００６３】
比較例1
メタクリル酸メチルポリマー (PMMA、富士フイルム和光純薬(株))2.0gとポリアクリル酸250,000(PAA、富士フイルム和光純薬(株)) 1.0gをDMSO 36.1gに添加し、80℃温浴で加熱しながらマグネチックスターラーで撹拌し溶解し、吸着材原液を調製した。この吸着材原液8.4gをスポイトで吸い上げ、すぐに水50mL中に滴下、その後約24時間静置することで粒子を作製した。この粒子をろ過により回収した後、水に分散する洗浄とろ過回収を、3回繰り返した。その後、目開きが2mmの篩で粒子径の小さな成分を取り除いたのち、目視で変形した粒子や融合した粒子を取り除き、PMMAとPAAからなる粒子を得た。【００６４】
（2-2）ハイドロゲル状のリン吸着材
実施例9
ポリアクリル酸250,000(PAA、富士フイルム和光純薬(株)) 0.2gを水11.9gに添加し、マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。デンプン（バレイショ由来、Sigma-Aldrich社）6.1gを添加して撹拌を続け白濁の吸着材原液を得た。この吸着材原液を80℃の温浴で溶液が半透明になるまで加熱した後、氷冷して、水不溶性のハイドロゲルを得た。この水不溶性のハイドロゲルを2〜5mm程度の粒子に粉砕し、10%塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）30mL中に約24時間浸漬した。このハイドロゲルをろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返し、デンプンとPAAと鉄イオンからなるハイドロゲルを得た。【００６５】
実施例10、11
実施例9において、吸着材原液中のデンプン濃度、吸着材原液中のPAA濃度、及び吸着材原液量を、表1に示すように変えた他は、実施例9と同様にして、デンプンとPAAと鉄イオンからなる実施例10、11の粒子を得た。【００６６】
比較例2
ポリアクリル酸250,000(PAA、富士フイルム和光純薬(株)) 0.5gを水14.8gに添加し、マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。デンプン（バレイショ由来、Sigma-Aldrich社）6.1gを添加して撹拌を続け白濁の吸着材原液を得た。この吸着材原液を80℃の温浴で溶液が半透明になるまで加熱した後、室温まで冷却して、水不溶性のハイドロゲルを得た。この水不溶性のハイドロゲルを2〜5mm程度の粒子に粉砕し、水30mL中に約24時間浸漬した。このハイドロゲルをろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を、3回繰り返し、デンプンとPAAからなるハイドロゲルを得た。【００６７】
比較例3
デンプン（バレイショ由来、Sigma-Aldrich社）6.7gを水11.2gに添加し、マグネチックスターラーで撹拌して白濁の吸着材原液を得た。この吸着材原液8.9gを80℃の温浴で溶液が半透明になるまで加熱した後、室温まで冷却して、水不溶性のハイドロゲルを得た。この水不溶性のハイドロゲルを2〜5mm程度の粒子に粉砕し、10%塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）中に約24時間浸漬した。このハイドロゲルをろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返し、デンプンと鉄イオンからなるハイドロゲルを得た。【００６８】
比較例4
比較例3で作製した吸着材原液7.0gを80℃の温浴で溶液が半透明になるまで加熱したのち、室温まで冷却して、水不溶性のハイドロゲルを得た。この水不溶性のハイドロゲルを2〜5mm程度の粒子に粉砕し、水中に約24時間浸漬した。このハイドロゲルをろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を3回繰り返し、デンプンからなるハイドロゲルを得た。【００６９】
実施例12
カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC、富士フイルム和光純薬(株)）0.4gを水15.6gに添加し、マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。デンプン（バレイショ由来、Sigma-Aldrich社）4.0gを添加して撹拌を続け白濁の溶液を得た。この白濁溶液を80℃の温浴で溶液が半透明になるまで加熱したのち、室温まで冷却して、水不溶性のハイドロゲルを得た。この水不溶性のハイドロゲルを2〜5mm程度の粒子に粉砕し、10%塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）30mL中に約24時間浸漬した。このハイドロゲルをろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返し、デンプンとCMCと鉄イオンからなるハイドロゲルを得た。【００７０】
比較例5
10%塩化第二鉄水溶液に代えて水を用いた他は、実施例10と同様にして、デンプンとCMCからなるハイドロゲルを得た。【００７１】
比較例6
アルギン酸ナトリウム（ダックアルギンNSPLLR、キッコーマンバイオケミファ（株））1.5gに水を加え全量を150gとし、マグネチックスターラーで撹拌してアルギン酸水溶液を得た。この水溶液をスポイトで吸い上げ、すぐに10重量%の塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）200mL中に滴下し、その後約24時間静置し粒子を得た。この粒子をろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返し、基材を含まずアルギン酸と鉄イオンからなる粒子を得た。
この粒子を含水状態で5.0gに対して100mMのリン酸緩衝液10.0gを添加して、室温で4時間、マグネチックスターラーで撹拌したところ、粒子は溶解した。【００７２】
（2-3）多価金属の種類によるリン吸着性能の比較
実施例13
実施例12において、吸着材原液中のデンプン濃度、吸着材原液中のCMC濃度、吸着材原液量を表2に示すように変えた他は実施例12と同様にして、デンプンとCMCと鉄イオンからなるハイドロゲルを得た。【００７３】
実施例14
実施例13において、吸着材原液量を表2に示すように変え、塩化第二鉄水溶液を塩化ランタン水溶液（塩化ランタン七水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）に変え、洗浄の繰り返しを10回と変えた他は実施例13と同様にして、デンプンとCMCとランタンイオンからなるハイドロゲルを得た。【００７４】
実施例15
実施例13において、吸着材原液量を表2に示すように変え、塩化第二鉄水溶液を塩化カルシウム水溶液（富士フイルム和光純薬(株)を使用）に変え、洗浄の繰り返しを10回と変えた他は実施例13と同様にして、デンプンとCMCとカルシウムイオンからなるハイドロゲルを得た。【００７５】
実施例16
アルギン酸ナトリウム（ダックアルギンNSPLLR、キッコーマンバイオケミファ（株））0.4gを水15.6gに添加し、マグネチックスターラーで撹拌して溶解させた。デンプン（バレイショ由来、Sigma-Aldrich社）4.0gを添加して撹拌を続け白濁の溶液を得た。この白濁溶液を80℃の温浴で溶液が半透明になるまで加熱した後、室温まで冷却して、水不溶性のハイドロゲルを得た。この水不溶性のハイドロゲルを2〜5mm程度の粒子に粉砕し、10%塩化第二鉄水溶液（塩化第二鉄六水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）30mL中に約24時間浸漬した。このハイドロゲルをろ過により回収し、水に分散する洗浄とろ過回収を、洗浄液の着色がなくなるまで繰り返し、デンプンとCMCと鉄イオンからなるハイドロゲルを得た。【００７６】
実施例17
実施例16において、吸着材原液量を表2に示すように変え、塩化第二鉄水溶液を10%塩化ランタン水溶液（塩化ランタン七水和物；富士フイルム和光純薬(株)を使用）に変え、洗浄の繰り返しを10回と変えた他は実施例16と同様にして、デンプンとアルギン酸とランタンイオンからなるハイドロゲルを得た。【００７７】
実施例18
実施例16において、吸着材原液量を表2に示すように変え、塩化第二鉄水溶液を塩化カルシウム水溶液（富士フイルム和光純薬(株)を使用）に変え、洗浄の繰り返しを10回と変えた他は実施例16と同様にして、デンプンとアルギン酸とカルシウムイオンからなるハイドロゲルを得た。【００７８】
以上の各実施例及び比較例の原料組成と評価結果を、表1、表2に示す。
【表１】
0006916966.tif 000002
【表２】
0006916966.tif 000003
【００７９】
実施例3から明らかなように、PMMAとPAAと鉄イオンからなるリン吸着材は、FBSを対象とした場合に、92.5%と極めて高いリン吸着率を示した。FBSのリン濃度9.3mg/dL(3.1mM)は、透析患者の血清リン濃度の管理目標（6.0mg/dL）以上の値であり、FBS中のリンの吸着性能の評価値は、高リン血症の患者の血液中のリンの吸着性能を反映したものになる。従って、本発明のリン吸着材は、ヒト血液から非常に高い効率でリンを吸着除去できることが分かる。
また、実施例1〜6のリン吸着材の10mMリン酸緩衝液中のリン吸着率も46.8〜86.2%と実用上十分に高かった。10mMリン酸緩衝液を対象とした場合、FBSを対象とする場合に比べてやや低かったが、これはリン酸緩衝液中のリン濃度10mMがFBSのリン濃度9.3mg/dL(3.1mM)に比べて高かったためである。【００８０】
また、PAA使用量は、PMMA使用量より少ない範囲で、多くする方がリン吸着率が高かった。酸性基が多いことで鉄イオンの担持量が増えたためと考えられる。【００８１】
また、鉄イオンを含まない比較例1の粒子については、リン酸緩衝液では-3.4%のリン吸着率が得られた。吸着率が負の値を示しているが、これは、リン濃度測定やリン吸着性能評価時の実験誤差、及び／又は吸着材の水分のばらつきによる誤差と考えられる。比較例1の粒子は、実質的にリンの吸着性能がないことが分かる。【００８２】
また、実施例7、8から明らかないように、基材はPMMAに限定されず、PESやPSUといった一般的なエンジニアリングプラスチックを用いてもリンの高い吸着性能が得られることが分かる。【００８３】
また、実施例11から明らかなように、デンプンとPAAと鉄イオンからなるハイドロゲル状のリン吸着材は、FBSを対象とした場合に、94.7%の極めて高いリン吸着率を示した。本発明のリン吸着材は、ハイドロゲルの場合も、ヒト血液から非常に高い効率でリンを吸着除去できることが分かる。
また、実施例9〜11のリン吸着材では、リン濃度が高い10mMリン酸緩衝液中のリン吸着率も19.5〜55.0%と高かった。
また、PAA使用量は、デンプン使用量より少ない範囲で、多くする方がリン吸着率が高かった。【００８４】
また、鉄イオンを含まない比較例2の粒子については、リン酸緩衝液では-7.0%のリン吸着率であった。比較例1と同様に吸着率が負の値を示しているが、これも、リン濃度測定やリン吸着性能評価時の実験誤差、及び／又は吸着材の水分量のばらつきによる誤差と考えられ、比較例2の粒子は、実質的にリンの吸着性能がないことが分かる。
PAAを含まない比較例3の粒子については、リン酸緩衝液では5.6%のリン吸着率と低かった。複合体が酸性基を有さないため、鉄イオンが実質的に担持されなかったと考えられる。
鉄イオンもPAAも含まない比較例4の粒子については、リン吸着率は、リン酸緩衝液では-2.8%であり、比較例4の粒子は、実質的にリンの吸着性能がなかった。【００８５】
また、実施例12と比較例5の対比から明らかなように、100mMリン酸緩衝液を対象とした場合、デンプンとCMCと鉄イオンからなる実施例12のリン吸着材は、13.0%の高いリン吸着率を示したのに対し、鉄イオンを含まない比較例5の複合体は、リン吸着率は-6.5%であり、実質的にリンの吸着性能がなかった。実施例12のリン吸着材は、100mMという非常に高濃度のリン酸緩衝液中のリンを効率良く吸着した。【００８６】
また、基材を含まない比較例6の粒子は、リン吸着対象試料であるリン酸緩衝液中で溶解した。使用中に形態を維持してリン吸着材として使用できるためには、基材が必要であることがわかる。【００８７】
また、実施例13〜18から明らかなように、多価金属イオンは3価の鉄イオンに限定されず、ランタンイオンや2価のカルシウムイオンを用いてもリンの高い吸着性能が得られることが分かる。【００８８】
（３）カラム化の検討
実施例3で得た含水状態の多孔質粒子状のリン吸着材0.21g（乾燥重量換算）を、内径10mm、有効長15mmの円筒状のカラムに充填した。室温下で、10mMリン酸緩衝液10ｇを流速3mL/分で4時間このカラムに循環した。
初期リン濃度をCs(mM)（10mM）とし、回収したリン酸緩衝液中のリン濃度を測定し吸着後リン濃度Ce(mM)とした。また、リン酸緩衝液中のリン吸着率を、Cs(mM)、Ce(mM)、含水状態のリン吸着材の重量Ww(g)、リン吸着材の含水率u(%)、及び添加したリン酸緩衝液重量B(g)を用いて、リン吸着材に含まれる水分によって希釈されることによるリン濃度の低下分を補正した以下の式で算出した。
リン酸緩衝液中のリン吸着率(%)＝[[Cs(mM)−{1＋Ww(g)×(u(%)/100)/B(g)}×Ce(mM)]/Cs(mM)]×100
上記測定条件は、「リン酸緩衝液中のリン吸着性能評価」の項目に記載したバッチ方法によるリン吸着率の測定方法と同じである。但し、バッチ法に代えてカラム法であり、また、実施例3で得た複合体の使用量は、乾燥重量換算で、0.50gに代えて0.21gと少ない。【００８９】
この結果、31.0%のリン吸着率が得られた。表1に示す通り、実施例3で得た複合体0.50g（乾燥重量換算）のバッチ法によるリン吸着率(%)が57.9%であり、実施例3で得た複合体0.21g（乾燥重量換算）のカラム法によるリン吸着率(%)が31.0%であることから、カラム法でもバッチ法と同程度又はこれを上回るリン吸着能が発揮されることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明のリン吸着材は、非常に高いリン吸着能を有する。また、リン吸着後に、多価金属及びそのカウンターイオンである酸性基含有ポリマーの何れもが複合体から脱離しないため、リン吸着対象試料又はリン除去対象材料中に余計な成分を増やすことがない。従って、本発明のリン吸着材は、水、医薬品（血液製剤を含む）、食品、化粧品、化学品などからのリンの除去又は低減に広く用いることができる。また、ヒト血液を同じヒトに戻すことを前提としたリン吸着除去にも好適に用いることができる。
【要約】
(A)基材、(B)酸性基を有するポリマー、及び(C)多価金属イオンを含む複合体を備えるリン吸着材は、リン吸着能が高く、リン吸着後に吸着材からの不要な成分の溶出が抑えられており、吸着したリンを保持できる。このリン吸着材は、多孔質であることが好ましい。(A)基材を水不溶性ポリマーとし、(B)酸性基を有するポリマーを水溶性ポリマーとすることができる。複合体は、(A)基材、及び(B)酸性基を有するポリマーを含む溶液又は懸濁液と、(C)多価金属イオンの塩を含む水性溶液とを接触させることにより得られ、(A)基材の使用量は、(B)酸性基を有するポリマーの1重量部に対して、1〜50重量部とすることが好ましい。