(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）を有する化合物。
【化１】
0006974659.tif 000011
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【化２】
0006974659.tif 000012
【請求項３】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、下記の工程、
前記式（ＩＩ）の化合物および前記式（ＩＩＩ）の化合物を、２：１〜２．３：１のモル比で反応容器中に入れる工程と、
窒素雰囲気下で有機溶媒および触媒を加えて、反応混合物を得る工程と、
前記反応混合物を６０〜９０℃で４〜８時間加熱する工程と、
前記反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得る工程と、
溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で前記粗生成物を精製して前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒はトルエン、酢酸エチルまたはアセトニトリルである、前記触媒はＥＤＣである、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は２．１：１である、前記反応混合物を８０℃で加熱する、前記反応混合物を６時間加熱する、および、前記溶離剤は酢酸エチル：石油エーテル＝１：３である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、下記の工程、
前記式（ＩＩ）の化合物、触媒、およびイオン性液体を窒素雰囲気下で反応容器中に入れる工程であって、前記触媒は１２−モリブド珪酸水和物（Ｈ６Ｍｏ１２Ｏ４１Ｓｉ）である、工程と、
前記式（ＩＩＩ）の化合物を前記反応容器に加えて反応混合物を形成する工程と、
前記反応混合物を３０〜５０℃で５〜１０時間加熱する工程と、
前記反応混合物を分液漏斗に入れ、粗生成物を分離する工程と、
メタノール中で再結晶して前記粗生成物を精製し、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と、
前記イオン性液体をリサイクルする工程と、を含む請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記イオン性液体は１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩（［ＢＭＩＭ］［ＢＦ４］）である、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物は２：１〜２．３：１のモル比を有する、前記反応混合物を３０℃で加熱する、および、前記反応混合物を８時間加熱する、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は医療化学の分野に関し、特に、シリビニン３，３’−チオジプロピオン酸エステル、その調製方法およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肝障害は、アルコール、薬物、ウイルスなどの多くの要因によって引き起こされる。現代社会では、過度の精神的ストレス、飲酒、喫煙、環境汚染などの理由により、偽性肝硬変、脂肪肝、中毒性肝疾患、急性・慢性ウイルス性肝炎など、さまざまな肝疾患に直面している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
研究者らは、肝障害のメカニズムを多くの方法で探求してきた。膜保護剤、抗脂質過酸化剤、および抗免疫試薬などの肝保護薬が開発されているが、その有効性は依然として不十分であり、その潜在的な毒性および副作用は臨床応用に限界がある。そのため、新しい有効な肝保護薬の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
一実施形態では、本発明は、下記の式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【化１】
0006974659.tif 000002
【０００５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。この方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて前記式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【化２】
0006974659.tif 000003
【０００６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、下記の工程、前記式（ＩＩ）の化合物および前記式（ＩＩＩ）の化合物を、２：１〜２．３：１のモル比で、反応容器中に入れる工程と、有機溶媒および触媒を窒素雰囲気下で加えて反応混合物を得る工程と、前記反応混合物を６０〜９０℃で４〜８時間加熱する工程と、前記反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得る工程と、前記粗生成物を、溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製して、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。
【０００７】
別の実施形態では、前記有機溶媒はトルエン、酢酸エチル、またはアセトニトリルである。
【０００８】
別の実施形態では、前記触媒はＥＤＣである。
【０００９】
別の実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は２．１：１である。
【００１０】
別の実施形態では、前記反応混合物を８０℃で加熱する。
【００１１】
別の実施形態では、前記反応混合物を６時間加熱する。
【００１２】
別の実施形態では、前記溶離剤は酢酸エチル：石油エーテル＝１：３である。
【００１３】
別の実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、下記の工程、前記式（ＩＩ）の化合物、触媒、およびイオン性液体を窒素雰囲気下で反応容器中に入れる工程であって、前記触媒は１２−モリブド珪酸水和物（Ｈ６Ｍｏ１２Ｏ４１Ｓｉ）である工程と、前記式（ＩＩＩ）の化合物を前記反応容器に加えて反応混合物を形成する工程と、前記反応混合物を３０〜５０℃で５〜１０時間加熱する工程と、前記反応混合物を分液漏斗中に入れて粗生成物を分離する工程と、メタノール中での再結晶によって前記粗生成物を精製して前記式（Ｉ）の化合物を得る工程と、前記イオン性液体をリサイクルするステップと、を含む。
【００１４】
別の実施形態では、前記イオン性液体は１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩（［ＢＭＩＭ］［ＢＦ４］）である。
【００１５】
別の実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物および前記式（ＩＩＩ）の化合物は、２：１〜２．３：１のモル比を有する。
【００１６】
別の実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は２．１：１である。
【００１７】
別の実施形態では、前記反応混合物を３０℃で加熱する。
【００１８】
別の実施形態では、前記反応混合物を８時間加熱する。
【００１９】
上記した一般的な説明と、下記の詳細な説明とは、どちらも例示的および説明的であり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するように意図されていることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
図面の簡単な説明
本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は本発明の実施形態を示し、説明と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図１】図１は、様々な濃度での式（Ｉ）の化合物および対照溶液の消去活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
図示の実施形態の詳細な説明
次に、本発明の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の図面に示す。下記の実施例は本発明を説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００２２】
シリビン（シリビニンとしても知られる）はマリアアザミ（milk thistle）種子の抽出物であり、２つのジアステレオマー、シリビンＡおよびシリビンＢの混合物である。
【化３】
0006974659.tif 000004
【００２３】
本出願では、２つのジアステレオマー、シリビンＡおよびシリビンＢの混合物を使用し、式（ＩＩ）の化合物として示す。
【化４】
0006974659.tif 000005
【００２４】
３，３’−チオジプロピオン酸（式（ＩＩＩ）の化合物）は、わずかに特別な臭気を有する白色の結晶性固体である。
【化５】
0006974659.tif 000006
【００２５】
本発明では、３，３’−チオジプロピオン酸は、シリビニンと反応して、シリビニン３，３’−チオジプロピオン酸エステルを得る。当該シリビニン３，３’−チオジプロピオン酸は優れた肝保護活性および抗酸化活性を有し、肝保護製品として高い医学的研究および応用価値を有する。
【実施例】
【００２６】
実施例１
ビス（（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６−（（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−２−イル）メチル）３，３’−チオジプロピオネート（式（Ｉ）の化合物）の調製
【００２７】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニンおよび８０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）を、窒素雰囲気下で９０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。３５．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応温度を８０℃まで昇温し、６時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。濃縮溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝１：３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧下で濃縮し、乾燥し、１６８．６ｍｇの表題化合物を収率７２．５９％で得た。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２３（２Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｓ）、６．８８（４Ｈ、ｍ）、６．７９−６．７７（４Ｈ、ｍ）、６．２２（２Ｈ、ｓ）、５．８９（２Ｈ、ｓ）、５．６３−５．６１（４Ｈ、ｄｄ）、５．５０（２Ｈ、ｄ）、５．３９（６Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｔ）、４．６２（２Ｈ、ｄ）、４．４１（２Ｈ、ｄ）、３．９２（６Ｈ、ｓ）、２．８５（４Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｄ）、２．６５（４Ｈ、ｔ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１９８．９、１７３．５、１６５．２、１６５．０、１４９．５、１４９．２、１４８．０、１４４．９、１２９．３、１２２．５、１２０．２、１１７．８、１１０．８、１０９．１、１０２．２、９７．２、８９．４、７９．５、７３．９、６５．６、５８．３、３５．５、２９．６。
【００２９】
実施例２
式（Ｉ）の化合物の調製
【００３０】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニンおよび８０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、窒素雰囲気下で９０ｍＬのトルエンに溶解した。３５．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸を１０ｍＬのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応温度を６０℃まで昇温し、８時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。濃縮溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝１：３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧下で濃縮し、乾燥し、１４７．６ｍｇの表題化合物を収率６３．５５％で得た。
【００３１】
実施例３
式（Ｉ）の化合物の調製
【００３２】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニンおよび８０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、窒素雰囲気下で９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。３２．１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応温度を７０℃まで昇温し、４時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。濃縮溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝１：３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧下で濃縮し、乾燥し、１５４．６ｍｇの表題化合物を収率６６．５３％で得た。
【００３３】
実施例４
式（Ｉ）の化合物の調製
【００３４】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニンおよび８０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、窒素雰囲気下で９０ｍＬのトルエンに溶解した。３２．１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸を１０ｍＬのトルエンに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応温度を９０℃まで昇温し、５時間反応させた。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。濃縮溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝１：３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧下で濃縮し、乾燥し、１５０．６ｍｇの表題化合物を収率６４．８３％で得た。
【００３５】
実施例５
式（Ｉ）の化合物の調製
【００３６】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニンおよび８０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、窒素雰囲気下で９０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。３５．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応温度を６０℃まで昇温し、７時間反応させた。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。濃縮溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝１：３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧下で濃縮し、乾燥し、１６０．６ｍｇの表題化合物を収率６９．１５％で得た。
【００３７】
実施例６
式（Ｉ）の化合物の調製
【００３８】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニンおよび８０．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、窒素雰囲気下で９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。３５．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、分液漏斗によって反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応温度を７５℃まで昇温し、５時間反応させた。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。濃縮溶液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル＝１：３を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をさらに精製し、溶離剤を減圧下で濃縮し、乾燥し、１３９．６ｍｇの表題化合物を収率６０．１１％で得た。
【００３９】
実施例７
式（Ｉ）の化合物の調製
【００４０】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニン、３５．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸および９．２ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のモリブド珪酸を、窒素雰囲気下で５０ｍＬの１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩に溶解した。完全に溶解した後、３０℃まで昇温し、８時間反応させた。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。反応混合物系を層に分離させて、粗生成物を得た。１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を回収し、再利用した。粗生成物をメタノール５０ｍＬで再結晶し、乾燥し、２０３．３ｍｇの表題化合物を収率８７．５３％で得た。
【００４１】
実施例８
式（Ｉ）の化合物の調製
【００４２】
２５０ｍＬの三つ口フラスコ中で、２０２．５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のシリビニン、３５．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３，３’−チオジプロピオン酸および９．２ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のモリブド珪酸を、窒素雰囲気下で５０ｍＬの１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩に溶解した。完全に溶解した後、５０℃まで昇温し、５時間反応させた。薄層クロマトグラフィーを用いて反応を完了まで追跡し、加熱を停止し、保護装置を取り外した。反応混合物系を層に分離させて、粗生成物を得た。１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩を回収し、再利用した。粗生成物を５０ｍＬのメタノールで再結晶し、乾燥させて、１８６．４ｍｇの表題化合物を収率８７．５３％で得た。
【００４３】
実施例９
式（Ｉ）の化合物を用いた動物モデルにおける肝障害の修復
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、実施例７の方法によって調製した。マウスのアルコール性肝障害に対する保護作用を検討するため、下記の動物モデルをデザインした。
【００４５】
３週齢の３０〜３５ｇのＳＰＦ雄マウスを３日間の適応給餌後、無作為に正常対照群、モデル群、低用量群、高用量群およびチオプロニン陽性対照群に分けた。正常対照群およびモデル群には毎日基本飼料を給餌し、低用量群および高用量群には毎日基本飼料を給餌し、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ／日および５０ｍｇ／ｋｇ／日の式（Ｉ）の化合物を与え、チオプロニン陽性対照群には基本飼料および５０ｍｇ／ｋｇ／日のチオプロニンを給餌した。モデル群、低用量群、高用量群およびチオプロニン陽性対照群にエタノール３ｇ／ｋｇ／日（０．０１ｍＬ／ｇ）を与えた。正常対照群には、同じ体積の蒸留水を与えた。２５日後、最終投与後２時間絶食し、断頭により血清中のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびトリグリセリド（ＴＧ）を測定した。
【００４６】
【表１】
0006974659.tif 000007
【００４７】
実施例１０
ＤＰＰＨラジカル消去活性アッセイによって測定される式（Ｉ）の化合物の抗酸化活性
【００４８】
２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）は安定な有機ラジカルからなる有機化合物である。ＤＰＰＨ分子では、多重電子求引性−ＮＯ２とベンゼン環の大きなπ結合の存在により、窒素フリーラジカルが安定化する。そのメタノール溶液は紫色であり、５１７ｎｍに最大吸収ピークを有する。酸化防止剤の添加後、ＤＰＰＨは自由電子と対になる電子を捕獲し、紫色は退色し、黄色の物質に変わる。５１７ｎｍでの吸収は消失し、退色の程度は、それが捕獲する電子の数に定量的に関連する。この原理に基づいて、分光光度計を用いてＤＰＰＨラジカルおよび試料溶液の吸光度の変化を検出し、水素原子を提供しフリーラジカルを消去する試料の能力を測定することができる。
【００４９】
ＤＰＰＨ溶液の調製：
正確な量の２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）を測定し、トルエンに溶解して０．２ｍｍｏｌ／ＬのＤＰＰＨ溶液を調製し、０℃で暗所にて保存する。
【００５０】
試験溶液の調製：
Ｖｃ（ビタミンＣ、陽性対照）、式（Ｉ）の化合物（試料）、シリビニン（対照）および３，３’−チオジプロピオン酸（対照）。試料溶液をトルエンで勾配希釈し、一定量のトルエンで３組の対照を別々に試験管に溶解し、試料と同じ濃度勾配を調製した。対応する３群の対照溶液を得た（勾配設定を表２に示す）。
【００５１】
【表２】
0006974659.tif 000008
【００５２】
具体的な工程：
試料溶液吸光度測定：
試料溶液２ｍＬ（表２ Ｖｃ、Ｂ、Ｃ）をとり、２×１０−４ｍｏｌ／Ｌの濃度の２ｍＬのＤＰＰＨ溶液を加え、暗所にて室温で３０分間混合反応させ、トルエンでゼロに調整し、５１７ｎｍで測定する。吸光度Ａｉを、２ｍＬの試料溶液と混合した２ｍＬのトルエンの吸光度Ａｊと、２ｍＬのトルエンと混合した２ｍＬのＤＰＰＨ溶液の吸光度Ａｏと同時に測定した（実験結果を表３に示す）。
【００５３】
【表３】
0006974659.tif 000009
【００５４】
クリアランス計算：
クリアランス率（％）＝［１−（Ａｉ−Ａｊ）／Ａｏ］×１００％
【００５５】
【表４】
0006974659.tif 000010
【００５６】
図１および表２〜４の実験結果によれば、式（Ｉ）の化合物（Ａ）の抗酸化活性は濃度依存的な関係を示し、ＤＰＰＨラジカルに対する化合物Ａの消去能力は濃度の増加と共に増加した。測定された濃度範囲において、ＤＰＰＨラジカルの最高消去率は８９．９６％であった。同時に、陽性対照Ｖｃ群と比較して、式（Ｉ）の化合物（Ａ）の消去能力はわずかに弱かった。シリビニン（Ｂ）および３，３’−チオジプロピオン酸（Ｃ）単独で処置した対照群と比較して、式（Ｉ）の化合物（Ａ）のＤＰＰＨフリーラジカルを消去する消去能力は、同じ濃度でより良好であった。高濃度での抗酸化活性は、シリビニン（Ｂ）対照群および３，３’−チオジプロピオン酸（Ｃ）対照群よりはるかに高かった。
【００５７】
上記の実験結果は、本化合物は優れた肝保護活性と抗酸化活性を有し、健康製品や医薬品における新しいタイプの肝保護製品として用いることができることを証明する。
【図１】
0006974659.tif 000013