(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006957743.tif 000014
（式中、
Ｘは、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  １つ若しくは複数のヒドロキシル基で任意選択的に置換される、直鎖若しくは分岐の飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ若しくは複数の−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基を形成し、
Ｒａ及びＲｂは、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖若しくは分岐の飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は
−  アセチル基
を表す）
の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、並びに鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物。
【請求項２】
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ若しくは複数の−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基を形成し、
Ｒａ及びＲｂが、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、又は
−  アセチル基
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ２アルキル基
を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ若しくは複数の−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基を形成し、
Ｒａ及びＲｂが、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  メチル基、又は
−  アセチル基
を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
−  水素原子Ｈ
を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し、
Ｒａが、水素原子Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【表１】
0006957743.tif 000015
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、並びに／又は鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学異性体、並びにそのラセミ混合物。
【請求項６】
生理学的に許容される媒体中において、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含む組成物。
【請求項７】
化合物（Ｉ）が、前記組成物の総質量に対して、０．０１質量％〜１０質量％の含有量で存在することを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
有機溶媒；油；ワックス、顔料、フィラー、染料、界面活性剤、乳化剤；化粧活性剤、有機又は無機光保護剤、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、セラミド、消臭剤及び酸化防止剤によって形成される群から選択される少なくとも１つの助剤を含むことを特徴とする、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
落屑促進剤；鎮静剤、有機又は無機光保護剤、湿潤剤；本発明の化合物以外の色素除去剤；抗糖化剤；ＮＯ合成酵素阻害剤；真皮若しくは表皮の高分子の合成を刺激し、及び／又はその分解を防止するための薬剤；線維芽細胞及び／若しくはケラチノサイトの増殖を刺激するか又はケラチノサイトの分化を刺激するための薬剤；引き締め剤；汚染防止剤及び／又はフリーラジカル捕捉剤；微小循環に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；並びにこれらの混合物から選択される少なくとも１つの活性剤を含むことを特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ケラチン物質を色素除去、明色化及び／若しくは脱色し、並びに／又は皮膚の艶若しくは半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／若しくは処置するための非治療的な美容的方法であって、顔及び／又は身体の皮膚に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含む少なくとも１つの組成物又はそれを含有する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物を適用することを含む少なくとも１つのステップを含む、方法。
【請求項１１】
皮膚を色素除去、明色化及び／又は脱色するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ケラチン物質を色素除去、明色化及び／若しくは脱色し、並びに／又は皮膚の艶若しくは半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／若しくは処置するための活性剤としての、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれを含有する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物の非治療的な美容的使用。
【請求項１３】
艶を均一にし、及び／又は肌艶の輝きを回復するための、請求項１２に記載の美容的使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧品、より詳細にはケラチン物質のケア、特に顔及び／又は身体の皮膚のケアを目的とする化粧品の分野に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、レゾルシノールをベースとする新規化合物の、ケラチン物質、特に顔及び／又は身体の皮膚を有効に色素除去及び／若しくは明色化するか又は更に脱色し、且つ／或いは肌の艶(complexion)、特にその均一性及び輝き(radiance)を改善するための使用を提案することに関する。
【背景技術】
【０００３】
「皮膚」という語は、頭皮、粘膜、半粘膜及び皮膚付属器を含む身体のあらゆる皮膚を意味する。「皮膚付属器」という語は、体毛、睫毛、毛髪及び爪を意味する。より詳細には、本発明は、首元、首及び顔、手、脇の下の皮膚、特に顔の皮膚を考慮する。
【０００４】
ヒトの皮膚の色を決定するのは、主として色素であるメラニンの性質及び濃度である。表皮細胞には２種類のメラニンがあり、ユーメラニンは、褐色〜黒色の色素であり、フェオメラニンは、黄色〜橙色の色素である。メラニンは、表皮の基底層に位置するメラノサイトと呼ばれる特定の樹状細胞によって合成される。メラノジェネシス、即ちメラニン形成は、特定の細胞小器官であるメラノソーム内で起こり、メラニンが貯蔵されたメラノソームは、樹状突起を介して、周囲の表皮細胞であるケラチノサイトに渡される。
【０００５】
メラノジェネシス機構は、特に複雑であり、概略的には、以下に示す主要な段階を伴う。
チロシン−−−＞ドーパ−−−＞ドーパキノン−−−＞ドーパクロム−−−＞メラニン
【０００６】
メラノソーム内において、３種類の酵素、即ちチロシナーゼ、Ｔｙｒｐ  １（チロシナーゼ関連タンパク質１）及びＤｃｔ／Ｔｙｒｐ２（ドーパクロムトートメラーゼ／チロシナーゼ関連タンパク質２）がメラニン産生で主要な役割を果たす。より具体的には、チロシナーゼは、ユーメラニン及びフェオメラニン合成の第１段階の調節に欠かせない酵素である。
【０００７】
顔及び／又は身体の皮膚の色素沈着、より具体的には皮膚の色素沈着は、年間の季節が関係する環境要因及び個人の素質等の様々な因子によって決まる。
【０００８】
加えて、一部の人々では、一生の様々な時期に皮膚、特に手においてより暗色及び／又はより濃色のシミが現れ、それによって皮膚の色が不均一になる。こうしたシミは、皮膚のメラニン濃度が高いことに起因する。
【０００９】
ある物質が、メラノジェネシスが起こる表皮のメラノサイトの活性に直接作用し、且つ／又はメラノジェネシスに関与する酵素の１つを阻害するか、若しくは一連のメラニン合成反応に含まれる化合物の１つの構造類似体を介入させる（それによりこの一連の反応を遮断することができる）かのいずれかにより、メラニンが生合成される段階の１つを妨げ、それによって色素除去を確実に行うことができる場合、その物質は、色素除去を行うものとして承認される。
【００１０】
アルブチン及び麹酸は、皮膚の色素除去剤として知られている。
【００１１】
芳香族レゾルシノールである化合物５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ベンゼン−１，３−ジオールは、皮膚色素除去剤として特に（特許文献１）において知られている。
【００１２】
化合物５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ベンゼン−１，３−ジオールよりも特に優れた有効な色素除去活性を有する物質が探索されてきた。
【００１３】
特定のレゾルシノールをベースとする化合物が色素除去活性を有することは、先行技術において既に知られている。この点に関して、特に（特許文献２）が言及され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＪＰ０１０３８００９号明細書
【特許文献２】仏国特許第２９７１２４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ケラチン物質、特に皮膚を脱色することに加えて、特に艶の均一性を改善すると共に、肌艶の輝きを回復させることが可能であり、その活性が公知のものと同程度に有効であるが、それらの欠点を有しない、即ち安定であり、皮膚に対して非毒性であり、且つ低濃度でも効果的である新規な薬剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この点に関して、本出願人企業は、驚くべきことに且つ予期しないことに、特定の活性剤が、良好な色素除去活性と、皮膚の艶又は半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／又は処置することが可能な活性、即ち特に低濃度でも艶の均一性を改善し、且つ肌艶の輝きを回復させる活性とを有することを見出した。
【００１７】
この点に関連して、本出願人は、驚くべきことに且つ予期しないことに、特定のレゾルシノール誘導体が、細胞毒性を示すことなく、低濃度でも良好な色素除去活性を有することを見出した。
【００１８】
したがって、本発明の１つの主題は、後に定義する式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
同様に、本発明の１つの主題は、生理学的に許容される媒体中において、後に定義する式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物である。
【００２０】
本発明は、後に定義する式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の、ケラチン物質、特に顔及び／若しくは身体の皮膚を色素除去、明色化及び／若しくは脱色し、且つ／又は皮膚の艶若しくは半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／若しくは処置するための活性剤としての非治療的な美容的使用にも関する。
【００２１】
本発明者らは、実際に、本発明において定義する上述の式（Ｉ）の化合物がケラチン物質、特に皮膚の色素除去活性、明色化活性又は更に脱色活性を有することを実証した。より詳細には、後に実施例の項で詳述するように、これらの式（Ｉ）の化合物がメラニン合成を低減させることが実証された。
【００２２】
特に、本発明は、本発明において定義する式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその化粧的に許容される塩の、艶の均一性を改善し、且つ／又は肌艶の輝きを回復させるための美容的使用に関する。
【００２３】
本発明に定義する式（Ｉ）の化合物又はその化粧的に許容される塩が、ケラチン物質、特に皮膚の色素除去、明色化又は更に脱色に使用されることも、艶の均一性の改善のため又は肌艶の輝きの回復のために使用されることも現時点では知られていない。
【００２４】
本発明の主題は、ケラチン物質、特に顔及び／若しくは身体の皮膚を色素除去、明色化及び／若しくは脱色し、且つ／又は皮膚の艶若しくは半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／若しくは処置するための非治療的な美容的処置方法であって、顔及び／又は身体の皮膚に、本発明において定義する式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの組成物を適用することを含む少なくとも１つのステップを含む方法にも関する。
【００２５】
本発明の目的では、「予防すること」又は「予防」という語は、所与の現象、即ち本発明では皮膚の艶又は半粘膜の色の悪化が起こるリスクを少なくともある程度低下させることを意味する。
【００２６】
本発明の主題は、皮膚の色素除去のために皮膚科学的に使用するための、後に定義する式（Ｉ）の化合物でもある。
【００２７】
本発明における「ケラチン物質」という語は、ヒトのケラチン物質、特にヒトの皮膚、体毛、睫毛、頭髪、口唇、爪を意味する。
【００２８】
「皮膚」という語は、頭皮、粘膜及び半粘膜を含む身体のあらゆる皮膚を意味する。より詳細には、本発明は、首元、首及び顔、手、脇の下の皮膚、特に顔の皮膚を考慮する。
【００２９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、体毛、睫毛、頭髪に加えて、口唇及び／又は爪の色素除去及び／又は明色化を行うことも可能である。
【００３０】
より詳細には、「ケラチン物質」という語は、ヒトの皮膚を指す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
したがって、本発明の１つの主題は、以下に示す式（Ｉ）：
【化１】
0006957743.tif 000002
に対応する式（Ｉ）の新規化合物であり、
Ｘは、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  １つ又は複数のヒドロキシル基で任意選択的に置換される、直鎖又は分岐の飽和Ｃ１〜Ｃ６炭化水素系基、
−  １つ又は複数のヒドロキシル基で任意選択的に置換される、直鎖又は分岐の不飽和Ｃ２〜Ｃ６炭化水素系基
を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ又は複数の−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基を形成し得、
Ｒａ及びＲｂは、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖若しくは分岐の飽和Ｃ１〜Ｃ６炭化水素系基、又は
−  アセチル基
を表し、
並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物である。
【００３２】
本発明に関連して、式（Ｉ）の化合物の塩は、酸又は塩基から形成されるものなど、前記化合物の従来の非毒性塩を含む。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の塩として、有機又は無機であり得る塩基を式（Ｉ）の化合物に付加することにより得られる塩を挙げることができる。
【００３４】
したがって、塩基は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム又は炭酸若しくは炭酸水素ナトリウム、カリウム若しくはカルシウム等であり得る。塩基は、１級、２級又は３級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はブチルアミン等の有機塩基でもあり得る。この１級、２級又は３級アルキルアミンは、１つ又は複数の窒素原子及び／又は酸素原子を含むことができ、したがって例えば１つ又は複数のアルコール基を含むことができ、特に２−アミノ−２−メチルプロパノール、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノプロパノール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール及び３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを挙げることができる。
【００３５】
塩は、アミノ酸、例えばリジン、アルギニン又はグアニジンを付加した塩も表すことができる。
【００３６】
有利には、式（Ｉ）の化合物の塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩；アンモニウム塩から選択することができる。
【００３７】
溶媒和物は、例えば、前記化合物を調製する際に溶媒が存在することに起因して形成されるものなどの従来の溶媒和物を含むことができる。その例として、水又は直鎖若しくは分岐アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノールが存在することに起因する溶媒和物を挙げることができる。
【００３８】
光学異性体は、特に、鏡像異性体及びジアステレオ異性体である。
【００３９】
「Ｃｘ〜Ｃｙ炭化水素系基」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む基を表す。この種の炭化水素系基は、直鎖及び飽和であり得、典型的には１〜６つの炭素原子又は１〜２つの炭素原子を含むメチル基又はエチル基である。これは、直鎖及び不飽和（エチレン性二重結合）でもあり得、典型的には２〜６つの炭素原子又は２〜４つの炭素原子を含む。これは、分岐でもあり得、典型的には３〜６つの炭素原子又は３〜５つの炭素原子を含む。
【００４０】
特に断りのない限り、「Ｃｘ〜Ｃｙ炭化水素系基」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む飽和直鎖アルキル基を表す。
【００４１】
優先的には、直鎖飽和又は分岐炭化水素系基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択される。
【００４２】
より優先的には、飽和直鎖又は分岐炭化水素系基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択され、より優先的にはメチル及びエチルから選択され、さらにより優先的にはメチルである。
【００４３】
「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル基」は、飽和Ｃｘ〜Ｃｙ炭化水素系基を表す。この種の炭化水素系基は、直鎖及び飽和であり得、典型的には１〜６つの炭素原子を含むか又は１〜２つの炭素原子を含むメチル又はエチル基等である。これは、分岐でもあり得、典型的には３〜６つの炭素原子を含むか又は３〜５つの炭素原子を含む。
【００４４】
特に断りのない限り、「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル基」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む飽和直鎖アルキル基を表す。
【００４５】
本発明による飽和直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６炭化水素系基及び不飽和直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ６炭化水素系基は、任意選択的に１つ又は複数のヒドロキシル基、特に１〜３つのヒドロキシル基、特に１つのヒドロキシル基で置換することができる。
【００４６】
「アリール基」は、６つの炭素原子を含む不飽和又は部分的に不飽和の単環式炭素環式基を表し、これは、フェニル基であり、任意選択的に、１つ又は複数の同一の又は異なる上に定義した−ＯＲｂ基、特に１〜３つの−ＯＲｂ基、好ましくは上に定義した１つの−ＯＲｂ基で置換されている。
【００４７】
優先的には、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ又は複数の同一の又は異なる上に定義した−ＯＲｂ基、特に１〜３つの−ＯＲｂ基、好ましくは上に定義した１つの−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基を形成し、より優先的には、前記フェニル基は、無置換である。
【００４８】
特に好ましい様式において、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、無置換のフェニル基を形成する。
【００４９】
本発明による特定の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、及びその溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ６炭化水素系基
を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ又は複数の−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基を形成し得、
Ｒａ及びＲｂが、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ２炭化水素系基、又は
−  アセチル基
を表すようなものである。
【００５０】
優先的には、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＲａ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  直鎖の飽和Ｃ１〜Ｃ４炭化水素系基、例えばメチル又はエチル
を表すか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、１つ又は複数の−ＯＲｂ基で任意選択的に置換される、フェニル基、特に無置換のフェニル基を形成し得、
Ｒａ及びＲｂが、独立に、
−  水素原子Ｈ、
−  メチル基、又は
−  アセチル基
を表すようなものである。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＨ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、水素原子Ｈを表すか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、フェニル基を形成し得るようなものである。
【００５２】
本発明による特に好ましい一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、
Ｒ１が、水素原子Ｈを表し、
Ｒ２が、水素原子Ｈを表し、
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＨ基を表すようなものである。
【００５３】
本発明による他の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、
Ｘが、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＨ基を表し、
Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、Ｃ６アリール基を形成するようなものである。
【００５４】
第１の好ましい変形形態によれば、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、Ｒ１及びＲ２が同一であり、且つそれぞれ水素原子を表し、Ｘ、Ｒａ及びＲｂが、好ましいものとして上記又は下記で与えられる定義を有するようなものである。
【００５５】
この変形形態によれば、好ましくは、Ｘは、酸素原子Ｏ、硫黄原子Ｓ又はＮＨ基を表す。
【００５６】
この変形形態による式（Ｉ）の化合物の例として、後述する化合物Ａ、Ｂ及びＣ並びにまた単独での又は混合物としての、その塩及びその溶媒和物を挙げることができる。
【００５７】
第２の好ましい変形形態において、式（Ｉ）の化合物、並びにまた単独での又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含むその光学及び／又は幾何異性体、並びにそのラセミ混合物は、Ｒ１及びＲ２が、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、好ましいものとして上記又は下記で与えられる定義を有する１つ又は複数の−ＯＲｂ基、Ｘ、Ｒａ及びＲｂで任意選択的に置換される、フェニル基を形成するようなものである。
【００５８】
この変形形態によれば、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する各炭素原子と一緒になって、−ＯＲｂ基で置換されていないフェニル基を形成する。
【００５９】
この第２の変形形態による式（Ｉ）の化合物の例として、後述する化合物Ｃ、Ｄ及びＥ並びにまた単独での又は混合物としての、その塩及びその溶媒和物を挙げることができる。
【００６０】
本発明のこの形態による式（Ｉ）の化合物の例として、後述する化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ並びにまた単独での又は混合物としての、その塩及びその溶媒和物を挙げることができる。
【００６１】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の表１に述べる化合物Ｂ、Ａ及びＤ並びにまた単独での又は混合物としての、その塩及びその溶媒和物を表す。
【００６２】
更に好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｄ並びにまた単独での又は混合物としての、その塩及びその溶媒和物を表す。
【００６３】
【表１】
0006957743.tif 000003
【００６４】
本発明の化合物は、後に示すスキーム１及び２に従って調製することができる。
【００６５】
保護／脱保護ステップは、有機化学において通常用いられているものであり、基の性質に応じて書籍“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにまとめられている。
【００６６】
５員環複素環を形成する反応及び５員環複素環が関与する反応は、知られており、多くの文献資料及び刊行物に記載されており、その中でも、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ａ．Ｒ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｃ．Ａ  Ｒａｍｓｄｅｎ，Ｊ．Ａ  Ｊｏｕｌｅ，Ｖ．Ｚｈａｎｄｋｉｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ２０１０  ＩＳＢＮ  ９７８−０−０８−０９５８４２−９；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊ．Ａ  Ｊｏｕｌｅ，  Ｋ  Ｍｉｌｌｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＩＳＢＮ：９７８−１−４０５１−３３００−５を挙げることができる。
【００６７】
以下に示すスキームにおいて、Ｐは、保護基を表す。
【化２】
0006957743.tif 000004
【００６８】
スキーム１による方法
フェノール上のアルデヒドＡ又はケトンＡ’を保護することにより、それぞれ化合物Ｂ及びＢ’を得る。これらの化合物を、複素環Ｃのメチルを脱保護することにより得られるカルボアニオンと反応させる。これらの脱保護は、非プロトン性媒体中において強塩基（ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎＢｕＬｉ）又はアルカリ金属水酸化物の存在下で実施することができる。こうして形成された化合物Ｄ又はＦ’のアルコール官能基を次いでＦ’の場合には還元するか、又は中間体Ｄの場合には酸化することによるかのいずれかにより、ケトンＥを得る。次いで、Ｅは、ウィッティヒ又はテッベオレフィン化反応に付され、Ｆをもたらす。
【００６９】
次いで、Ｆ及び同様にＦ’を接触還元に付すことにより化合物Ｇを得、これは、脱保護後に式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【化３】
0006957743.tif 000005
【００７０】
スキーム２は、市販の二環式化合物Ｇ（４−メチルウンベリフェロンＣＡＳ  ９０−３３−５）から化合物（Ｉ）を得るための他の方法を例示するものであり、この化合物を還元することにより飽和ラクトンとし、任意選択的にフェノール性ＯＨを保護することにより化合物Ｈを得る。
【００７１】
Ｈを開環することによりカルボン酸誘導体（酸又はエステル）Ｉを得ることができる。
【００７２】
Ｈ又はＩを、ビス求核剤Ｊを介して二重縮合させることにより化合物Ｆを得ることができ、これは、脱保護後に式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【００７３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧分野に最も具体的な用途を見出している。
【００７４】
本発明の主題は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、特に上に記載した化合物Ａ〜Ｆから選択される少なくとも１つの化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ及びＤから選択される少なくとも１つの化合物、より優先的には化合物Ｄから選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物でもある。
【００７５】
本発明による組成物は、有利には、化粧用組成物である。本発明による組成物は、有利には、局所適用することが意図された組成物である。
【００７６】
本発明による組成物は、有利には、生理学的に許容される媒体中において、上に記載した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、特に上に記載した化合物Ａ〜Ｆから選択される少なくとも１つの化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ及びＤから選択される少なくとも１つの化合物、より優先的には化合物Ｄから選択される少なくとも１つの化合物を含む。
【００７７】
「生理学的に許容される媒体」という語は、皮膚、粘膜、爪、毛髪、頭皮又は身体の皮膚の他の任意の範囲等のヒトのケラチン物質に適合する媒体を意味する。生理学的に許容される媒体は、優先的には、化粧的に許容される媒体、即ち対象の投与経路に完全に適合する媒体である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、本発明による組成物中において、組成物の総質量に対して、０．０１質量％〜１０質量％、好ましくは０．１質量％〜５質量％、特に０．５質量％〜３質量％の量で存在することができる。
【００７９】
本発明による組成物は、有利には、化粧用組成物であり、これは、水及び／又は化粧分野に通常使用される助剤を含むことができる。
【００８０】
特に、有機溶媒、特にＣ２〜Ｃ６アルコール；油、特に炭化水素系油及びシリコーン油；ワックス、顔料、フィラー、染料、界面活性剤、乳化剤；化粧活性剤、有機又は無機光保護剤、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、セラミド、消臭剤、酸化防止剤を挙げることができる。
【００８１】
これらの任意選択的な化粧助剤は、組成物中において、組成物の総質量に対して、０．００１質量％〜８０質量％、特に０．１質量％〜４０質量％の比率で存在することができる。いずれの場合にも、これらの助剤及びその比率は、当業者により、本発明による化合物の有利な特性が、想定された添加によって悪影響を受けないか又は実質的に受けないように選択されるであろう。
【００８２】
化粧活性剤として、本発明による組成物に、落屑促進剤；鎮静剤、有機又は無機光保護剤、湿潤剤；本発明の化合物以外の色素除去剤；抗糖化剤；ＮＯ合成酵素阻害剤；真皮又は表皮の高分子の合成を刺激し、且つ／又はその分解を防止するための薬剤；線維芽細胞及び／若しくはケラチノサイトの増殖を刺激するか又はケラチノサイトの分化を刺激するための薬剤；皮膚弛緩剤；引き締め剤(tensioning agents)；汚染防止剤及び／又はフリーラジカル捕捉剤；微小循環に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；並びにこれらの混合物から選択される少なくとも１つの化合物を導入することが有利となるであろう。
【００８３】
本発明による組成物は、特に化粧分野に通常用いられる任意の提供形態、特に任意選択的にゲル化されている水溶液又は水性−アルコール性溶液形態、任意選択的に２相ローションであるローション形態の分散液、水中油型若しくは油中水型又は多相（例えば、Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ）エマルジョン、水性ゲル、小球体により水性相中に油を分散させた分散液（これらの小球体は、ナノ球体及びナノカプセル等のポリマーナノ粒子又はより良好にはイオン性及び／若しくは非イオン性の脂質ベシクル等の小球体でもあり得る）；水性又は油性ゲルであり得る。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。本発明による組成物は、スキンケア組成物、特に顔、手、足、主要な身体構造上のひだ又は胴部の清浄化、保護、処置又はケア用クリーム（例えば、昼用クリーム、夜用クリーム、メーク落としクリーム、クリーム状ファンデーション又はサンスクリーンクリーム）；液状ファンデーション、乳液状メーク落とし、保護若しくはケア用ボディ乳液又は乳液状サンスクリーン；スキンケアローション、ゲル又はフォーム、例えばクレンジングローションを構成することができる。
【００８４】
本発明の主題は、ケラチン物質、特に顔及び／若しくは身体の皮膚を色素除去、明色化及び／若しくは脱色し、且つ／又は皮膚の艶若しくは半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／若しくは処置するための非治療的な美容的処置方法であって、顔及び／又は身体の皮膚に、本発明において上に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの組成物を適用することを含む少なくとも１つのステップを含む方法でもある。
【００８５】
本発明は、上に定義した式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、より詳細には上に記載した化合物Ａ〜Ｆから選択される少なくとも１つの化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ及びＤから選択される少なくとも１つの化合物、より優先的には化合物Ｄから選択される少なくとも１つの化合物の、ケラチン物質、特に顔及び／若しくは身体の皮膚を色素除去、明色化及び／若しくは脱色し、且つ／又は皮膚の艶若しくは半粘膜の色の悪化を予防、低減及び／若しくは処置するための活性剤としての非治療的な美容的使用にも関する。
【００８６】
以下に示す非限定的な実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００８７】
合成スキームにおける「ｒ．ｔ．」は、室温を意味する。
【００８８】
実施例１：化合物Ａの合成
【化４】
0006957743.tif 000006
【００８９】
手順：
化合物３の合成：化合物２（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に溶解させた溶液に濃硫酸（１．０ｍｌ）を加える。この混合物を室温で１５時間攪拌する。次いで、混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合一して水で３回洗浄し、減圧下で濃縮乾固させる。粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、１／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより、無色油形態の化合物３（６．６５ｇ）を収率９９％で得る。
【００９０】
化合物４の合成：化合物３（６．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８０ｍｌ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（９．８ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１２．１４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５時間還流する。次いで、混合物を濾過して塩を除去する。濾液を濃縮乾固させる。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、５／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより、無色油状物形態の化合物４（１１．５５ｇ）を収率１００％で得る。
【００９１】
化合物５の合成：ＬｉＡｌＨ４（３．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物４（１１．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間攪拌する。次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ４水（４．０ｍｌ）を混合物に滴下する。混合物を濾過して固体を除去する。濾液を減圧下で濃縮乾固させる。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、４／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより、無色油状物形態の化合物５（８．９６ｇ）を収率９１％で得る。
【００９２】
化合物６の合成：化合物５（１２．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解させた溶液にＰＣＣ（９．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１５時間攪拌し、混合物に水（１２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製（溶出液：１／１０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物６（８．９ｇ）を収率７１％で得る。
【００９３】
化合物７の合成：化合物６（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）溶解させた溶液に４０％オキシアルデヒド（２ｍｌ）及びＮＨ４ＯＨの２５％溶液（２ｍｌ）を加える。混合物を室温で１８時間攪拌する。次いで、２ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）を滴下し、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物７（１６３ｍｇ）を収率４１％で得る。
【００９４】
化合物Ａの合成：化合物７（１６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加える。混合物をＨ２中において室温で１６時間攪拌する。次いで、混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／１  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、化合物Ａ（６０ｍｇ）を赤色固体として収率６７％で得る。
【００９５】
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、所望の生成物に一致する。
【００９６】
実施例２：化合物Ｂの合成
【化５】
0006957743.tif 000007
化合物２の合成：化合物１（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１５．０５ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５時間還流する。室温に冷却した後、混合物を濾過して濾液を蒸発乾固させる。得られた残渣をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーでジクロロメタンを用いて精製することにより、白色粉末形態の化合物２（１２．１ｇ）を収率９５％で得る。
【００９７】
化合物４の合成：化合物３（１．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させた溶液に２．０ＭのＴＨＦ中ＬＤＡ（１０．０ｍｌ）を−７８℃で加える。３０分間攪拌した後、化合物２（６．３６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を加える。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、２時間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍｌ）を加えることにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合一して水で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固させる。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、５／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより、白色固体形態の化合物４（５．５ｇ）を収率６６％で得る。
【００９８】
化合物５の合成：化合物４（４．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶解させた溶液にＰＣＣ（２．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を室温で１５時間攪拌した後、減圧下で濃縮乾固させる。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、５／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより、白色固体形態の化合物５（３．７ｇ）を収率９０％で得る。
【００９９】
化合物６の合成：化合物５（１．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させた溶液にＮａＨ（２５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を室温で１８時間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水（２００ｍｌ）を混合物に注ぎ、媒体をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合一して水で３回洗浄し、濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（５／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）することにより、黄色油状物形態の化合物６（０．７８ｇ）を収率６８％で得る。
【０１００】
化合物Ｂの合成：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物６（０．７８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＮｉ−Ｒの混合物を水素雰囲気中において室温で１５時間攪拌する。反応媒体を慎重に濾過し、濾液を濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（２５０／１  ジクロロメタン／メタノール）することにより、桃色粉末形態の化合物Ｂ（５４ｍｇ）を収率１２％で得る。ｍ．ｐ．：１０５〜１０７℃。
【０１０１】
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、所望の生成物に一致している。
【０１０２】
実施例３：化合物Ｃの合成
【化６】
0006957743.tif 000008
化合物２の合成：化合物１（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）に溶解させた溶液にＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（８．５５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５時間還流する。混合物を室温に冷却した後、濾過して濾液を濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーでジクロロメタンを用いて精製することにより、白色粉末形態の化合物２（６．０ｇ）を収率９０％で得る。
【０１０３】
化合物４の合成：化合物３（０．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液に２．０ＭのＴＨＦ中ＬＤＡ（５．０ｍｌ）を−７８℃で加える。３０分間攪拌した後、化合物２（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を加える。反応媒体を室温までゆっくりと加温し、２時間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍｌ）を加えて反応を停止し、媒体をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合一して水で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固させる。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、５／１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させることにより、白色固体形態の化合物４（１．３７ｇ）を収率３３％で得る。
【０１０４】
化合物Ｃの合成：ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中の化合物４（１．３４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を水素雰囲気中において室温で１５時間攪拌する。反応媒体を濾過して濾液を濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（５００／５  ジクロロメタン／メタノール）することにより、白色粉末形態の化合物Ｃ（５００ｍｇ）を収率７２％で得る。ｍ．ｐ．：１００〜１０２℃。
【０１０５】
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、所望の生成物に一致する。
【０１０６】
実施例４：化合物Ｄの合成
【化７】
0006957743.tif 000009
化合物４の合成は、実施例１の合成に記載した通りである。
【０１０７】
化合物５の合成：化合物４（２．４３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させた溶液にＫＯＨ（６７３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加える。混合物を５時間還流する。混合物を冷却した後、２ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）を加え、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することにより、白色固体形態の化合物５（２．０７ｇ）を収率９２％で得る。
【０１０８】
化合物７の合成：化合物５（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液にベンゼン−１，２−ジアミン（１１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４時間攪拌した後、水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／２  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物７（３２０ｍｇ）を収率７４％で得る。
【０１０９】
化合物８の合成：化合物７（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を５時間還流する。混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／２  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物８（８２ｍｇ）を収率９１％で得る。
【０１１０】
化合物Ｄの合成：化合物８（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加える。混合物をＨ２中において室温で１６時間攪拌する。次いで、混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／１  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物Ｄ（３９ｍｇ）を収率８０％で得る。
【０１１１】
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、所望の生成物に一致する。
【０１１２】
実施例５：化合物Ｅの合成
【化８】
0006957743.tif 000010
２の合成は、上の実施例４に記載した通りである。
【０１１３】
化合物Ｅの合成：化合物２（５３４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び化合物３（５６３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物をＡｃＯＨ（２５ｍｌ）中で８時間還流する。反応媒体を室温に冷却した後、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を合一して水で３回洗浄し、減圧下で濃縮乾固させる。次いで、粗生成物をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーで精製し、５０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出することにより、白色固体形態の化合物Ｅ（６８４ｍｇ）を収率８０％で得る。ｍ．ｐ．：９８〜１００℃。
【０１１４】
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、所望の生成物に一致する。
【０１１５】
実施例６：化合物Ｆの合成
【化９】
0006957743.tif 000011
化合物５の合成は、実施例４に記載する化合物Ｄの合成に記載した通りである。
【０１１６】
化合物２の合成：化合物５（７５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に２−アミノフェノール１（２６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で４時間攪拌し、その後、水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／２  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物２（５０５ｍｇ）を収率５４％で得る。
【０１１７】
化合物３の合成：化合物２（５０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中で５時間還流する。混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／２  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物３（１６８ｍｇ）を収率３４％で得る。
【０１１８】
化合物Ｆの合成：化合物３（１６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させた溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加える。混合物をＨ２中において室温で１６時間攪拌する。次いで、混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製（溶出液：１／１  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）することにより、白色固体形態の化合物Ｆ（４６０ｍｇ）を収率５３％で得る。
【０１１９】
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは、所望の生成物に一致する。
【０１２０】
実施例７：色素除去活性の実証
式（Ｉ）の化合物の色素除去活性（メラニン産生の低減）の測定を、正常なヒトメラノサイトを以下に示すようにインビトロで評価することによって実施した。
【０１２１】
最初に、正常なヒトメラノサイトを培養し、マルチウェルプレートに分注した。２４時間後、培養培地を、評価される式（Ｉ）の化合物を含む培地に交換した。細胞を７２時間培養した後、最終的な光学濃度を測定し、メラノサイトが産生したメラニンの量を測定した。評価された化合物を幅広い濃度で用いることにより、用量効果を実施した。このようにして、濃度及びメラニン測定値を対応させることにより、ＩＣ５０（μＭ単位）、即ちメラニン合成の５０％低下が達成される濃度を測定することが可能であった。
【０１２２】
様々な一連の試験を実施し、試験結果を下の表にまとめた。
【０１２３】
これらの結果を、先行技術により記載されている化合物、より詳細には特許出願ＪＰ０１０３８００９Ａ号明細書に記載されている化合物５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ベンゼン−１，３−ジオールを用いて得られた結果と比較した。
【０１２４】
【表２】
0006957743.tif 000012
【０１２５】
【表３】
0006957743.tif 000013
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、強力な色素除去効果を示した。
【０１２７】
同時培養実験：
生物学的試験から化合物Ｄの色素除去活性が示された。
【０１２８】
化合物Ｄがメラノジェネシスを調節する効果を、仏国特許第Ａ−２７３４８２５号明細書及びまた文献Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｐ．Ｋｒｉｅｎ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｒｅｇｎｉｅｒ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３５（２），１１３−１８，１９９６に記載されている方法に従って測定した。この試験を、ケラチノサイト及びメラノサイトを同時培養することにより実施する。
【０１２９】
試験化合物に関して、以下を求めた。
−  細胞毒性、
−  メラニン合成に対する阻害活性（光学濃度からメラニン量を推定することによる）
【０１３０】
ＩＣ５０値（メラニンの合成を５０％阻害する濃度）を求めた。
【０１３１】
特許出願ＪＰ０１０３８００９Ａ号明細書に記載されている５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ベンゼン−１，３−ジオール
先行技術である特許出願ＪＰ０１０３８００９に記載されている化合物５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ベンゼン−１，３−ジオールを用いて同様に試験を実施した。
先行技術の化合物である５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］ベンゼン−１，３−ジオール：非細胞毒性、ＩＣ５０＝２．７７μＭ
化合物Ｄ：非細胞毒性、ＩＣ５０＝１．３８μＭ
【０１３２】
実施例８：化粧用組成物
以下を含む（単位：グラム）皮膚色素除去組成物を調製する。
化合物Ｄ  ２ｇ
ＰＥＧ４００  ６８ｇ
エタノール  ３０ｇ
【０１３３】
この組成物を皮膚に適用することにより、艶を均一化し、特に褐色のシミを薄くすることが可能である。
【０１３４】
実施例９：ゲル
以下を含む（質量％）皮膚色素除去ゲルを調製する。
化合物Ｄ  ０．５％
カルボマー（ＬｕｂｒｉｚｏｌからのＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８１）  １％
保存剤  適量
水  全体が１００％になる適量
【０１３５】
この組成物を皮膚に適用することにより、艶及び褐色のシミを薄くし且つ均一化することが可能である。