(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１：
【化１】
0006913968.tif 000019
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；
Ｚは、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、ここでｎは、０〜５の整数であり；
Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；および
Ｆは、１８Ｆまたは１９Ｆである、
によって表される化合物。
【請求項２】
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、およびＦが、１８Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式１１：
【化２】
0006913968.tif 000020
式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；および
Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールである、
によって表される化合物。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの診断用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの画像診断用放射性医薬品。
【請求項７】
画像診断が、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を含む、請求項６に記載の放射性医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
１．本発明の分野
本発明は、前立腺がんの診断のための１８Ｆ標識化合物およびその使用に関する。
【０００２】
２．関連技術の記載
前立腺がんは、米国において、男性のがんの間で１位の原因であり、韓国において５位、世界において２位である。前立腺がんは、大抵、５０歳以上の男の人で発展し、患者数は、年とともに迅速に増加する。大抵、ゆっくりと進行するが、悪性転移に発展すると、治療が極めて困難である。転移は、大抵、前立腺がんの周囲のリンパ節、骨盤骨、脊椎および膀胱から始まり、徐々に全身に広がる。
【０００３】
現在、前立腺特異抗原検査（ＰＳＡ検査）およびデジタル直腸検査が、前立腺がんの診断に一次的に使用され、経直腸的超音波断層法(transrectal ultrasonography)、ＣＴ、ＭＲＩおよび全身の骨スキャン(Whole body bone scan)（ＷＢＢＳ）画像もまた用いられる。前立腺がん診断のためのバイオプシーもまた行われている。しかしながら、ほとんどの場合、診断精度は低く、疾患の初期診断は困難である。加えて、転移を決定することは困難であり、前立腺肥大症や前立腺炎などの良性疾患との区別が困難である。
【０００４】
ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影(Positron Emission Tomography)）は、疾患に特異的な代謝またはタンパク質を標的にした分子プローブ(Molecular probes)を用いた人体映像法である。この方法は、半減期の短い放射性同位元素を使用して、病気の初期段階で生化学的変化を観察することにより、早期診断、治療の評価、および、転移／再発の確認に利点がある。
【０００５】
［１８Ｆ］ＦＤＧは、がん細胞の増強されたグルコース代謝を観察することができるので、がん診断に使用される代表的なＰＥＴ放射性医薬品である。かかる技法の一例は、以下の特許文献１に開示されている。しかしながら、前立腺がんの場合、［１８Ｆ］ＦＤＧの摂取が高くなく診断に使用する難しく、加えて、［１８Ｆ］フルオロコリン、［１１Ｃ］アセタート、および、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣなどの化合物が、前立腺がんの診断に適用される。しかしながら、それらを用いた場合、診断の精度は高くなく、転移された小さなサイズの前立腺がんを観察しにくい。
【０００６】
前立腺特異膜抗原(Prostate-Specific Membrane Antigen)（ＰＳＭＡ）は、前立腺がんに特異的に過剰発現するタンパク質であり、グルタミン酸−尿素−リシン(glutamic acid-Urea-lysine)（ＧＵＬ）の尿素ベースのジペプチド化合物が極めて選択的に結合することが知られている。ＧＵＬベースの放射性同位元素が標識されたいくつかの化合物が、前立腺がん特異的診断薬物として開発されている。
【０００７】
それらの間で、１８Ｆ−ＤＣＦＰｙＬは、１８Ｆ同位元素で標識されたＧＵＬ化合物であり、前立腺がんを診断するための最良のＰＥＴトレーサーの１つとして評価されている。１８Ｆ−ＤＣＦＰｙＬは、これまでに開発された化合物（１８Ｆ−ＤＣＦＢｚＬ）に比べて相対的に親油性が低いため、in vivoで低い非特異的結合を有しており、すぐに腎臓を介して除去される。
【０００８】
近年、１８Ｆ−ＹＣ８８という化合物がさらに開発された。それは、１８Ｆ−ＤＣＦＰｙＬ化合物よりもさらに低い親油性を有しており、非特異的結合をより低減することによって、迅速に除去される特徴がある。しかしながら、この化合物は、１８Ｆ−ＤＣＦＰｙＬに比べ、ＰＳＭＡタンパク質の結合力が１０倍減少し、経時的に前立腺がんのシグナルが大きく低減するという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】大韓民国公開特許第10-2016-0085769号
【特許文献２】大韓民国公開特許第10-2011-0038725号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、前立腺がんの正確な診断が可能な１８Ｆ標識化合物およびその使用を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、上記目的に限定されない。本発明の目的は、以下の記載でより明らかになるものであり、特許請求の範囲に記載された手段と、その組み合わせで実現されるものである。
【課題を解決するための形態】
【００１２】
本発明の一態様に係る化合物は、下記式１によって表される。
【化１】
0006913968.tif 000002
【００１３】
式１において、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；およびＺは、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、ここでｎは、０〜５の整数であり；Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；Ｆは、１８Ｆまたは１９Ｆであり得る。
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり、Ｆは、１８Ｆであり得る。
【００１４】
本発明の別の態様に係る化合物は、下記式１１によって表される。
【化２】
0006913968.tif 000003
【００１５】
式１１において、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり得る。
【００１６】
本発明の別の態様に係る前立腺がんの治療または診断用医薬組成物は、式１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００１７】
本発明の別の態様に係る前立腺がんの画像診断用放射性医薬品は、式１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００１８】
画像診断は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を含むことができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の態様によると、１８Ｆが結合された式１の化合物は、高い親水性、優れたin vivoでの薬物動態特性、および、低い非特異的結合を有するため、鮮明な陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像を短時間で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１ａ】図１ａおよび図１ｂは、化合物［１８Ｆ］１−６の調製ステップに従うＲａｄｉｏ−ＴＬＣの結果を示した図である。
【図１ｂ】図１ａおよび図１ｂは、化合物［１８Ｆ］１−６の調製ステップに従うＲａｄｉｏ−ＴＬＣの結果を示した図である。
【図２】図２は、化合物［１８Ｆ］１−６の調製ステップに従うＨＰＬＣ分離の結果を示した図である。
【図３】図３は、前立腺がんのマウスのＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ画像の結果を示した図である。
【図４ａ】図４ａ〜図４ｃは、腫瘍に対する筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。
【図４ｂ】図４ａ〜図４ｃは、腫瘍に対する筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。
【図４ｃ】図４ａ〜図４ｃは、腫瘍に対する筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。
【図５ａ】図５ａおよび図５ｂは、経時的な臓器の生体分布を示したグラフである。
【図５ｂ】図５ａおよび図５ｂは、経時的な臓器の生体分布を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の上記の目的、他の目的、特徴および利点は、添付された図面と関連し、以下の好ましい例を介して容易に理解される。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の例に限定されず、他の形態で具体化されることができる。むしろ、ここで紹介されている例は、本開示が徹底的かつ完全になされることができるように、および、本発明の精神が当業者に十分に伝わるように提供されている。
【００２２】
以下、本発明の式１によって表される化合物について詳細に説明する。
本発明は、式１によって表される化合物を包含する。
【化３】
0006913968.tif 000004
【００２３】
式1において、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレンであり；
Ｚは、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、ここでｎは、０〜５の整数であり；
Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｆは、１８Ｆまたは１９Ｆであり得る。
【００２４】
より具体的には、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｚは、−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、ここでｎは、０〜５の整数であり；
Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｆは、１８Ｆであり得る。
【００２５】
本発明の式１の配位子は、構造的に芳香族アリール基に結合することができるので、親油性結合を介してＰＳＭＡタンパク質と付加的に結合することができる。加えて、１８Ｆが結合された側鎖内のトリアゾール基は、化合物の極性を高めることができ、in vivoでの非特異的結合を低減させる。
かかる本発明のフッ素−１８で標識された化合物は、優れたＰＳＭＡタンパク質との結合力および薬物動態特性を同時に有することができる。
【００２６】
本発明は、式１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの治療または診断用医薬組成物を提供することができる。
【００２７】
また、本発明は、前立腺がんの治療モニタリングまたは画像診断が必要な対象に、診断用放射性医薬品の使用を提供することができる。かかる画像診断用放射性医薬品は、式１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含むことができる。ここで、画像診断は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を含むことができ、好ましくは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いて行うことができる。
【００２８】
上記の化合物において、放射性配位子は、ＰＳＭＡが発現された前立腺がん組織に摂取され、他の臓器では除去されることができるため、ＰＥＴ画像は短時間で鮮明に得ることができる。
【００２９】
以下、本発明の式１１によって表される化合物について詳細に説明する。
本発明は、以下の式１１によって表される化合物を包含する。
【化４】
0006913968.tif 000005
【００３０】
式１１において、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；
Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
【００３１】
より具体的には、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ｒは、水素、または置換基を有するＣ１〜Ｃ２アルキルであり、ここで置換基は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上の元素を含有するＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
【００３２】
例１  Ｎ−プロパジルアミン誘導体の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式１に示される。
【化５】
0006913968.tif 000006
【００３３】
例１−１  化合物３の調製（ステップ１）
４−アミノピリジン（２、９．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。トリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、これに続き２時間室温にて撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（７％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物３（１８．０ｇ、９７％）が得られた。
【００３４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.53 (s、9H)、7.29 (brs、1H)、7.34 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)、8.44 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ28.2、81.6、112.3、145.8、150.4、152.0；MS (ESI) m/z 193 [M-H]-
【００３５】
例１−２  化合物４の調製（ステップ２）
ステップ１で合成した化合物３（１８．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７．４ｇ、９００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。プロパジルブロマイド（８．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、これに続き２時間室温で撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、これに続き３０分間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製した。結果として、明るい黄色固体として化合物４（１３．４ｇ、６２％）が得られた。
【００３６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.53 (s、9H)、2.31 (t、J = 2.6 Hz、1H)、4.43 (d、J = 2.4 Hz、2H)、7.38 (d、J = 5.2 Hz、2H)、8.54 (m、2H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ28.1、38.5、72.4、79.1、82.7、118.0、149.2、150.2、152.6；MS (ESI) m/z 233 [M+H]+
【００３７】
例１−３  化合物５の調製（ステップ３）
上記ステップ２で合成した化合物４（１３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸含有ジオキサン（７５ｍＬ）へ添加し、これに続き、室温にて６時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ジクロロメタン、ＮＨシリカゲル）を用いて精製した。結果として、明るい黄色固体として化合物５（６．８ｇ、９２％）が得られた。
【００３８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.27 (t、J = 2.6 Hz、1H)、3.97 (dd、J = 6.0、2.4 Hz、2H)、4.66 (brs、1H)、6.53 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)、8.26 (dd、J = 4.4、1.6Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ32.4、72.0、79.4、108.1、150.1、152.3；MS (ESI) m/z 133 [M+H]+
【００３９】
例２  化合物８（Ｎ−プロパジル，Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アミン）の調製
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（７、０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、プロパジルアミン（０．３１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、これに続き、室温にて２時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製した。結果として、明るい赤色液体として化合物８（３１５ｍｇ、４６％）が得られた。
【００４０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.28 (t、J = 2.4 Hz、1H)、3.45 (d、J = 2.4 Hz、2H)、3.93 (s、2H)、4.24 (brs、1H)、7.32 (dd、J = 5.2、0.8 Hz、2H)、8.57 (dd、J = 5.2、0.8 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ37.4、50.8、72.1、81.3、123.3、148.8、149.4；MS (ESI) m/z 147 [M+H]+
【００４１】
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式２に示される。
【化６】
0006913968.tif 000007
【００４２】
例３  Ｎ−プロパジルアミン−尿素−ＧＵＬ化合物の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式３に示される。
【化７】
0006913968.tif 000008
【００４３】
例３−１。化合物１０−１の調製
トリホスゲン（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン（９、５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、３０分間撹拌した。プロパジルアミン（０．０７２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、混合物を１時間室温にて撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物１０−１（４９２ｍｇ、８４％）が得られた。
【００４４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.25-1.30 (m、2H)、1.44 (s、18H)、1.48 (s、9H)、1.51-1.60 (m、3H)、1.67-1.76 (m、1H)、1.80-1.90 (m、1H)、2.05-2.13 (m、1H)、2.18 (t、J = 2.6 Hz、1H)、2.29-2.40 (m、2H)、3.06-3.12 (m、1H)、3.30-3.36 (m、1H)、3.95-4.06 (m、2H)、4.08-4.14 (m、1H)、4.36 (sext、J = 4.4 Hz、1H)、5.64 (d、J = 7.6 Hz、1H)、5.69 (t、J = 5.2 Hz、1H)、5.89 (t、J = 5.4 Hz、1H)、6.11 (d、J = 8.4 Hz、1H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ23.4、27.7、27.8、27.9、28.0、29.6、29.7、31.7、32.1、39.4、53.3、54.2、70.5、80.7、81.4、81.5、83.1、158.0、158.2、172.0、172.3、174.6；MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
【００４５】
例３−２  化合物１０−２の調製
トリホスゲン（６４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解したこと、グルタミン酸−尿素−リシン（９、３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解したこと、トリエチルアミン（０．３０２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）および例２で合成した化合物８（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いたことを除いて、例３−１と同様の方法で、明るい黄色固体として、化合物１０−２（２７０ｍｇ、６６％）が得られた。
【００４６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.22-1.30 (m、2H)、1.43 (s、9H)、1.45 (s、18H)、1.48-1.54 (m、2H)、1.59-1.64 (m、1H)、1.71-1.77 (m、1H)、1.79-1.88 (m、2H)、2.03-2.09 (m、1H)、2.27-2.32 (m、1H)、2.35 (t、J = 2.2 Hz、1H)、3.24 (sept、J = 6.2 Hz、2H)、4.07 (t、J = 2.4 Hz、2H)、4.27-4.35 (m、2H)、4.60 (dd、J = 20.4、17.2 Hz、2H)、4.92 (s、1H)、5.24 (d、J = 7.6 Hz、1H)、5.44 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.24 (d、J = 5.2 Hz、2H)、8.60 (d、J = 4.8 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ22.3、27.9、28.0、28.1、28.4、29.4、31.6、32.4、36.8、40.7、49.6、53.0、53.3、73.4、78.8、80.5、81.7、82.0、122.3、147.0、150.2、157.0、157.7、172.3、172.4、172.5；MS (ESI) m/z 660 [M+H]+
【００４７】
例３−３  化合物１０−３の調製
例１−３で合成した化合物５（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解した４−ニトロフェニルクロロホルマート（３０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、３０分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン（９、８８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで、ジイソプロピルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）も添加した。１５分後、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷やした後、水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製した。結果として、無色液体として化合物１０−３（８３６ｍｇ、８６％）が得られた。
【００４８】
1H NM(400 MHz、CDCl3) δ1.27-1.37 (m、2H)、1.43 (s、9H)、1.45 (s、18H)、1.50-1.55 (m、2H)、1.59-1.65 (m、1H)、1.72-1.88 (m、2H)、2.01-2.10 (m、1H)、2.27-2.34 (m、1H)、2.35 (t、J = 2.4 Hz、1H)、2.16 (q、J = 6.7 Hz、2H)、4.25-4.34 (m、2H)、4.50 (ddd、J = 25.2、18.0、2.4 Hz、2H)、5.21 (t、J = 5.8 Hz、1H)、5.48 (s、1H)、5.50 (s、1H)、7.32 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)、8.59 (d、J = 6.4 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ22.4、27.9、28.0、28.1、28.3、29.4、31.6、32.4、38.2、40.7、52.9、53.3、72.9、79.3、80.5、81.6、82.0、119.5、149.6、151.2、155.3、157.1、172.3、172.4、172.5；MS (ESI) m/z 646 [M+H]+
【００４９】
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式４に示される。
【化８】
0006913968.tif 000009
【００５０】
例４  化合物１０の脱保護化
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式５に示される。
【化９】
0006913968.tif 000010
【００５１】
例４−１  化合物１１−１の調製
例３−１で合成した化合物１０−１（４５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を６０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、これに続き、室温にて４時間撹拌した。減圧下で濃縮して高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物１１−１（２８０ｍｇ、８８％）が得られた。
【００５２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ1.24-1.29 (m、2H)、1.32-1.39 (m、2H)、1.46-1.55 (m、1H)、1.60-1.67 (m、1H)、1.68-1.77 (m、1H)、1.84-1.92 (m、1H)、2.24 (td、J = 7.8、2.6 Hz、2H)、2.96 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.01 (t、J = 2.6 Hz、1H)、3.77 (dd、J = 5.6、2.4、2H)、4.05 (sext、J = 7.6 Hz、2H)、5.98 (t、J = 5.6 Hz、1H)、6.13 (t、J = 5.6、1H)、6.31 (d、J = 8.4 Hz、2H)、12.43 (brs、3H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ21.4、25.6、27.8、28.5、29.3、29.9、38.7、52.0、52.6、70.5、80.4、118.2、158.3、159.2、175.6、176.4；MS (ESI) m/z 399 [M-H]-
【００５３】
例４−２  化合物１１−２の調製
例３−２で合成した化合物１０−２（４６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を６０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、これに続き、室温にて４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物１１−２（２８９ｍｇ、８４％）が得られた。
【００５４】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.10-1.18 (m、2H)、1.29-1.36 (m、2H)、1.44-1.52 (m、1H)、1.56-1.63 (m、1H)、1.71-1.80 (m、1H)、1.91-1.99 (m、1H)、2.28 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.56 (t、J = 2.4 Hz、1H)、3.03 (td、J = 6.6、2.0 Hz、2H)、3.89 (dd、J = 8.6、5.0 Hz、1H)、3.98 (dd、J = 8.6、5.0 Hz、1H)、4.06 (d、J = 2.4 Hz、2H)、4.72 (s、2H)、7.78 (d、J = 5.6 Hz、2H)、8.55 (d、J = 4.8 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.3、27.3、28.7、30.6、31.3、37.7、40.2、50.9、53.9、54.3、74.0、78.6、124.8、140.9、158.7、158.8、159.2、160.3、178.0、178.6；MS (ESI) m/z 492 [M+H]+
【００５５】
例４−３  化合物１１−３の調製
例３−３で合成した化合物１０−３（６５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を６０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、これに続き、室温にて４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物１１−３（３９０ｍｇ、８１％）が得られた。
【００５６】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.21-1.26 (m、2H)、1.38-1.43 (m、2H)、1.46-1.53 (m、1H)、1.58-1.67 (m、1H)、1.69-1.74 (m、1H)、1.84-1.93 (m、1H)、2.22 (t、J = 7.6 Hz、2H)、2.61 (t、J = 0.8 Hz、1H)、3.12 (t、J = 6.6 Hz、2H)、3.92 (q、J = 6.5 Hz、2H)、4.45 (s、2H)、7.44 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.27 (d、J = 4.0 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.4、27.1、27.7、30.5、31.2、37.9、40.6、53.6、54.1、74.8、76.5、114.5、140.7、156.1、156.2、159.0、177.7、177.9、178.4；MS (ESI) m/z 478 [M+H]+
【００５７】
例５  クリックケミストリーを介したフッ素−トリアゾール−尿素−ＧＵＬ化合物の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式６に示される。
【化１０】
0006913968.tif 000011
【００５８】
例５−１  化合物１−１の調製
２−フルオロエチルトルエンスルホン酸（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＴｓ、８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、６０℃で１２時間撹拌して、フルオロエチルアジド（１２−１）を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール（０．３ｍＬ）で洗浄した。ろ液に、例４−１で合成した化合物１１−１（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）が溶解している水溶液（０．５ｍＬ）をろ液に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０４６ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０７６ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−１（７ｍｇ、１９％）が得られた。
【００５９】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.17-1.28 (m、2H)、1.30-1.37 (m、2H)、1.50-1.59 (m、1H)、1.64-1.72 (m、1H)、1.77-1.87 (m、1H)、1.98-2.05 (m、1H)、2.36 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.96 (t、J = 6.4 Hz、2H)、4.03 (dd、J = 8.4、4.8 Hz、1H)、4.11 (dd、J = 8.8、5.6 Hz、1H)、4.24 (s、2H)、4.56-4.57 (m、1H)、4.65-4.68 (m、2H)、4.75 (t、J = 4.6 Hz、1H)、7.79 (s、1H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.1、28.5、29.9、30.4、34.9、39.4、50.7 (d、J = 19 Hz)、52.5、53.1、81.9 (d、J = 168 Hz)、124.0、146.2、159.5、160.2、176.2、177.1、177.2；MS (ESI) m/z 488 [M-H]-
【００６０】
例５−２  化合物１−２の調製
２−フルオロエチルトルエンスルホン酸（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＴｓ、８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（７９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、６０℃で１２時間撹拌し、フルオロエチルアジド（１２−１）を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール（０．３ｍＬ）で洗浄した。例４−２で合成した化合物１１−２（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）が溶解している水溶液（０．５ｍＬ）をろ液に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０４９ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０８１ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−２（３３ｍｇ、７０％）が得られた。
【００６１】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.21-1.34 (m、2H)、1.41-1.50 (m、2H)、1.59-1.68 (m、1H)、1.71-1.80 (m、1H)、1.86-1.96 (m、1H)、2.08-2.16 (m、1H)、2.45 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.16 (t、J = 6.6 Hz、2H)、4.09 (dd、J = 8.4、5.2 Hz、1H)、4.21 (dd、J = 8.8、5.6 Hz、1H)、4.63-4.70 (m、6H)、4.84 (s、2H)、7.72 (d、J = 6.0 Hz、2H)、7.93 (s、1H)、8.60 (dd、J = 6.8、1.2 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.1、26.0、28.5、29.9、30.4、40.0、42.6、50.5、50.6 (d、J = 19 Hz)、81.9 (d、J = 168 Hz)、124.6、124.7、140.6、143.5、159.0、159.2、160.6、176.1、177.0、177.1；MS (ESI) m/z 581 [M+H]+
【００６２】
例５−３  化合物１−３の調製
２−フルオロエチルトルエンスルホン酸（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＴｓ、９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ（８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、６０℃で１２時間撹拌し、フルオロエチルアジド（１２−１）を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール（０．３ｍＬ）で洗浄した。例４−３で合成した化合物１１−３（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）が溶解している水溶液（０．５ｍＬ）を、ろ液に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０５０ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０８４ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−３（２７ｍｇ、５７％）が得られた。
【００６３】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.15-1.24 (m、2H)、1.36-1.43 (m、2H)、1.49-1.58 (m、1H)、1.63-1.72 (m、1H)、1.75-1.84 (m、1H)、1.96-2.05 (m、1H)、2.34 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.15 (t、J = 6.6 Hz、2H)、4.01 (dd、J = 8.8、5.2 Hz、1H)、4.10 (dd、J = 9.0、5.0 Hz、1H)、4.55-4.61 (m、3H)、4.73 (t、J = 4.4 Hz、1H)、5.05 (s、2H)、7.47 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.92 (s、1H)、8.27 (d、J = 7.6 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.1、27.5、29.9、30.4、40.4、43.2、50.7 (d、J = 19 Hz)、52.4、53.0、81.9 (d、J = 168 Hz)、114.4、124.7、140.7、142.3、156.4、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1；MS (ESI) m/z 567 [M+H]+
【００６４】
例５−４  化合物１−４の調製
例４−１で合成した化合物１１−１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解して調製した溶液を、１−アジド−２−（２−フルオロエトキシ）エタン（１２−２、１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が溶解しているエタノール（０．５ｍＬ）に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０６０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．１００ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−４（２０ｍｇ、３８％）が得られた。
【００６５】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.14-1.22 (m、2H)、1.24-1.32 (m、2H)、1.45-1.54 (m、1H)、1.59-1.66 (m、1H)、1.72-1.82 (m、1H)、1.93-2.02 (m、1H)、2.31 (t、J = 7.2 Hz、2H)、2.91 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.51 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、3.58 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、3.81 (t、J = 4.8 Hz、2H)、3.98 (dd、J = 8.8、4.8 Hz、1H)、4.06 (dd、J = 9.2、5.2 Hz、1H)、4.20 (s、2H)、4.28 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、4.39 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、4.45 (t、J = 4.68 Hz、2H)、7.78 (s、1H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.0、28.4、29.9、30.4、34.7、39.4、50.3、52.4、53.0、68.6、69.7 (d、J = 18 Hz)、83.1 (d、J = 162 Hz)、124.3、145.8、159.2、160.1、176.1、177.0、177.1；MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
【００６６】
例５−５。化合物１−５の調製
前記例４−２で合成した化合物１１−２（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解して調製した溶液を、１−アジド−２−（２−フルオロエトキシ）エタン（１２−２、１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）が溶解しているエタノール（０．５ｍＬ）に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０４９ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０８１ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−５（３７ｍｇ、７２％）が得られた。
【００６７】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.16-1.23 (m、2H)、1.33-1.40 (m、2H)、1.52-1.60 (m、1H)、1.63-1.70 (m、1H)、1.81-1.88 (m、1H)、2.00-2.07 (m、1H)、2.38 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.07 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.57 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.65 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.83 (t、J = 5.0 Hz、2H)、4.02 (dd、J = 8.4、5.2 Hz、1H)、4.14 (dd、J = 9.0、5.0 Hz、1H)、4.34 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.45-4.49 (m、3H)、4.59 (s、2H)、4.75 (s、2H)、7.69 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.86 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.8 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.2、28.6、29.9、30.5、40.1、42.7、49.9、50.6、52.5、53.2、68.7、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.2 (d、J = 163 Hz)、124.7、124.9、140.7、143.5、159.1、159.2、160.7、176.1、177.0、177.1；MS (ESI) m/z 625 [M+H]+
【００６８】
例５−６  化合物１−６の調製
前記例４−３で合成した化合物１１−３（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解して調製した溶液を、１−アジド−２−（２−フルオロエトキシ）エタン（１２−２、１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が溶解しているエタノール（０．５ｍＬ）に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０５０ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０８４ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−６（３８ｍｇ、７５％）が得られた。
【００６９】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.20-1.28 (m、2H)、1.40-1.47 (m、2H)、1.54-1.62 (m、1H)、1.66-1.74 (m、1H)、1.77-1.86 (m、1H)、1.98-2.08 (m、1H)、2.36 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.17 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.52 (t、J = 3.8 Hz、1H)、3.60 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.83 (t、J = 5.0 Hz、2H)、4.05 (dd、J = 8.8、4.8 Hz、1H)、4.12 (dd、J = 9.2、5.2 Hz、1H)、4.28 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.40 (t、J = 3.8 Hz、1H)、4.48 (t、J = 5.0 Hz、2H)、5.06 (s、2H)、7.48 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.90 (s、1H)、8.28 (d、J = 7.6 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.3、26.2、27.6、29.9、30.5、40.5、43.3、50.0、52.5、53.1、68.7、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.1 (d、J = 163 Hz)、114.4、124.7、140.7、142.1、156.4、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1；MS (ESI) m/z 611 [M+H]+
【００７０】
例５−７  化合物１−７の調製
例４−１で合成した化合物１１−１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解して調製した溶液を、１−アジド−２−（２−フルオロエトキシ）エタン（１２−３、２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が溶解しているエタノール（０．５ｍＬ）に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０６０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．１００ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−３（５０ｍｇ、７７％）が得られた。
【００７１】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.16-1.26 (m、2H)、1.28-1.36 (m、2H)、1.49-1.58 (m、1H)、1.63-1.71 (m、1H)、1.76-1.85 (m、1H)、1.97-2.06 (m、1H)、2.35 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.94 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.49-3.50 (m、5H)、3.57 (td、J = 4.0、1.2 Hz、1H)、3.81 (t、J = 4.8 Hz、2H)、4.02 (dd、J = 8.8、4.8 Hz、1H)、4.10 (dd、J = 9.0、5.4 Hz、1H)、4.24 (s、2H)、4.34 (td、J = 4.4、1.2 Hz、1H)、4.45-4.49 (m、3H)、7.84 (s、1H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.1、28.4、29.9、30.4、34.6、39.4、50.5、52.4、53.0、68.4、69.3、69.4、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.1 (d、J = 163 Hz)、124.5、145.5、159.2、160.1、176.2、177.0、177.1；MS (ESI) m/z 578 [M+H]+
【００７２】
例５−８  化合物１−８の調製
例４−２で合成した化合物１１−２（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解して調製した溶液を、１−アジド−２−（２−フルオロエトキシ）エタン（１２−３、１７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）が溶解しているエタノール（０．５ｍＬ）に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０４９ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０８１ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−８（４７ｍｇ、８７％）が得られた。
【００７３】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.13-1.25 (m、2H)、1.36 (quint、J = 7.0Hz、2H)、1.50-1.60 (m、1H)、1.63-1.72 (m、1H)、1.79-1.88 (m、1H)、2.00-2.09 (m、1H)、2.38 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.07 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.52 (s、4H)、3.54 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.62 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.80 (t、J = 5.2 Hz、2H)、4.02 (dd、J = 8.6、5.4 Hz、1H)、4.14 (dd、J = 9.0、5.0 Hz、1H)、4.38 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.46-4.51 (m、3H)、4.58 (s、2H)、4.75 (s、2H)、7.70 (d、J = 6.4 Hz、2H)、7.88 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.8 Hz、2H)；
13C NMR (100MHz、D2O) δ22.2、26.2、28.6、30.0、30.5、40.1、42.7、50.0、50.6、52.5、53.2、68.6、69.4、69.5、69.7 (d、J = 19Hz)、83.3 (d、J = 162Hz)、124.7、124.9、140.8、143.5、159.1、159.2、160.7、176.1、177.0、177.1；MS (ESI) m/z 669 [M+H]+
【００７４】
例５−９  化合物１−９の調製
例４−３で合成した化合物１１−３（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解して調製した溶液を、１−アジド−２−（２−フルオロエトキシ）エタン（１２−３、１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が溶解しているエタノール（０．５ｍＬ）に添加した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液（０．５Ｍ、０．０５０ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、０．０８４ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をＨＰＬＣで分離した。結果として、白色固体として化合物１−９（３０ｍｇ、５５％）が得られた。
【００７５】
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.15-1.22 (m、2H)、1.35-1.40 (m、2H)、1.47-1.56 (m、1H)、1.61-1.68 (m、1H)、1.72-1.81 (m、1H)、1.93-2.03 (m、1H)、2.31 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.12 (t、J = 6.6 Hz、2H)、3.43 (s、4H)、3.46 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.54 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.75 (t、J = 4.8 Hz、2H)、3.99 (dd、J = 8.8、5.2 Hz、1H)、4.07 (dd、J = 9.2、5.2 Hz、1H)、4.30 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.41-4.44 (m、3H)、5.00 (s、2H)、7.43 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.87 (s、1H)、8.24 (d、J = 7.2 Hz、2H)；
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.1、27.5、29.9、30.4、40.4、43.2、50.0、52.4、53.0、68.6、69.3、69.4、69.7 (d、J = 18 Hz)、83.1 (d、J = 162 Hz)、114.3、124.6、140.6、142.0、156.3、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1；MS (ESI) m/z 655 [M+H]+
【００７６】
例６  １２５Ｉ−ＭＩＰ１０９５化合物の合成
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式７に示される。
【化１１】
0006913968.tif 000012
【００７７】
例６−１  化合物１３の調製（ステップ１）
トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した４−ヨードアニリン（４５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン（９、１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を５時間室温にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製した。結果として、白色液体として化合物１３（６６ｍｇ、４４％）が得られた。
【００７８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.20-1.27 (m、2H)、1.37 (s、9H)、1.40 (s、9H)、1.44 (s、9H)、1.47-1.57 (m、2H)、1.71-1.81 (m、2H)、1.83-1.91 (m、1H)、2.03-2.11 (m、1H)、2.37 (sext、J = 8.2Hz、2H)、3.01-3.07 (m、1H)、3.51-3.56 (m、1H)、3.97-4.01 (m、1H)、4.26-4.32 (m、1H)、5.75 (d、J = 7.2 Hz、1H)、6.31 (q、J = 3.4 Hz、1H)、6.40 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.52 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.90 (s、1H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ24.5、27.1、27.8、27.9、28.0、29.6、31.7、32.0、39.1、53.8、54.9、81.0、81.8、83.6、83.7、120.2、137.5、140.2、155.6、158.5、171.8、172.0、175.3；MS (ESI) m/z 733 [M+H]+
【００７９】
例６−２  化合物１４の調製（ステップ２）
上記ステップ１で合成した化合物１３（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチル二すず（hexamethylditin、０．０４３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（４．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を順次添加し、これに続き、１１０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷やした後、フッ化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を３回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、１：４０：５９）で精製した。結果として、白色固体として化合物１４（２８ｍｇ、５３％）が得られた。
【００８０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.25 (s、9H)、1.22-1.29 (m、2H)、1.38 (s、9H)、1.41 (s、9H)、1.43 (s、9H)、1.48-1.59 (m、2H)、1.72-1.78 (m、1H)、1.81-1.91 (m、1H)、2.05-2.13 (m、2H)、2.34-2.43 (m、2H)、3.04-3.09 (m、1H)、3.51-3.55 (m、1H)、4.04 (pent、J = 4.9 Hz、1H)、4.33 (sext、J = 4.5 Hz、1H)、5.73 (d、J = 6.8 Hz 1H)、6.23 (br s、1H)、6.32 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.73 (s、1H)；
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ-9.5、24.2、27.4、27.8、27.9、28.0、29.7、31.8、32.1、39.1、53.7、54.7、80.9、81.7、83.5、118.4、133.6、136.2、140.4、155.9、158.3、171.9、172.2、175.1；MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+
【００８１】
例７  １８Ｆ標識化合物（［１８Ｆ］１）の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式８に示される。
【化１２】
0006913968.tif 000013
【００８２】
例７−１  ［１８Ｆ］１−１化合物の調製
Chromafix（登録商標）（ＨＣＯ３）に蒸留水（３ｍＬ）を注ぎ、［１８Ｆ］フッ化物水溶液（５０８ｍＣｉ）を通過させ、次いでエタノール（１ｍＬ）を注いだ。Krytofix222-カリウムメタンスルホナート（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、Chromafix（登録商標）を通過させ、溶液に１００℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。２−アジドエチル４−トルエンスルホナート１５−１（１．２ｍｇ）をｔ−ブタノール（５００μＬ）に溶解し、［１８Ｆ］フッ化物を含む反応槽に入れ、１００℃で１０分間反応させた（［１８Ｆ］１２−１の調製）。反応混合物を室温に冷やした。次いで、反応混合物の１５０μＬ（１３７ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、エタノール（１５０μＬ）、それに溶解した化合物１１−１（１ｍｇ）を含む水溶液（１００μＬ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−１（５５．３ｍＣｉ）が得られた。
【００８３】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、７０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２３０ｍｍ；保持時間、１５−２０分。
【００８４】
例７−２  ［１８Ｆ］１−２化合物の調製
例７−１で調製した［１８Ｆ］１２−１を溶解して含むｔ−ブタノール１５０μＬ（１２２ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、エタノール（１５０μＬ）、化合物１１−２（１．５ｍｇ）を溶解した水溶液（１００μＬ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−２（３９ｍＣｉ）が得られた。
【００８５】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２３０ｍｍ；保持時間、１７−２０分。
【００８６】
例７−３  ［１８Ｆ］１−３化合物の調製
例７−１で調製した［１８Ｆ］１２−１を溶解して含むｔ−ブタノール２００μＬ（１２０ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、エタノール（１５０μＬ）、化合物１１−３（１．５ｍｇ）を溶解した水溶液（１００μＬ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−３（１９．９ｍＣｉ）が得られた。
【００８７】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、９０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２３０ｍｍ；保持時間、１４−１６分。
【００８８】
例７−４  ［１８Ｆ］１−４化合物の調製
Chromafix（登録商標）（ＨＣＯ３）に蒸留水（３ｍＬ）を注ぎ、［１８Ｆ］フッ化物水溶液（４９３ｍＣｉ）を通過させ、次いでエタノール（１ｍＬ）を注いだ。Krytofix222−カリウムメタンスルホナート（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、Chromafix（登録商標）を通過させ、溶液に１００℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。２−（２−アジドエトキシ）エチル４−トルエンスルホナート１５−２（２．２ｍｇ）をｔ−ブタノール（５００μＬ）に溶解し、［１８Ｆ］フッ化物を含む反応槽に入れ、１００℃で１０分間反応させた（［１８Ｆ］１２−２の調製）。反応混合物を室温に冷やした。次いで、反応混合物の１５０μＬ（８１．３ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、エタノール（１５０μＬ）、それに溶解した化合物１１−１（２ｍｇ）を含む水溶液（１００μＬ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−４（１６．８ｍＣｉ）が得られた。
【００８９】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、７０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、２６−２９分。
【００９０】
例７−５  ［１８Ｆ］１−５化合物の調製
例７−４で調製した［１８Ｆ］１２−２を溶解して含むｔ−ブタノール１５０μＬ（８８．４ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、蒸留水（１００μＬ）に溶解した化合物１１−２（１．５ｍｇ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−５（２６．５ｍＣｉ）が得られた。
【００９１】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、２９分。
【００９２】
例７−６  ［１８Ｆ］１−６化合物の調製
例７−４で調製した［１８Ｆ］１２−２を溶解して含むｔ−ブタノール１００μＬ（８８．０ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、蒸留水（１００μＬ）に溶かした化合物１１−３（２ｍｇ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−６（１６．１ｍＣｉ）が得られた。
【００９３】
図１ａ、図１ｂおよび図２は、化合物［１８Ｆ］１−６の調製ステップに従うＲａｄｉｏ−ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分離の結果を示したグラフである。
【００９４】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、２７分。
【００９５】
例７−７  ［１８Ｆ］１−７化合物の調製
Chromafix（登録商標）（ＨＣＯ３−）に蒸留水（３ｍＬ）を注ぎ、［１８Ｆ］フッ化物水溶液（５７４ｍＣｉ）を通過させ、次いでエタノール（１ｍＬ）を注いだ。Krytofix222-カリウムメタンスルホナート（１０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、Chromafix（登録商標）を通過させ、溶液に１００℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホナート１５−３（２．７ｍｇ）をｔ−ブタノール（５００μＬ）に溶解し、［１８Ｆ］フッ化物を含む反応槽に入れ、１００℃で１０分間反応させた（［１８Ｆ］１２−３の調製）。反応が完了したら、１００℃で窒素ガスを穏やかに吹き付け、溶媒を除去し、次いで、エタノール（３００μＬ）に溶解した。それに溶解した［１８Ｆ］１２−３を含むエタノール溶液１００μＬ（８７ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、蒸留水（１００μＬ）に溶かした化合物１１−１（２ｍｇ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−７（３１．２ｍＣｉ）が得られた。
【００９６】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250 mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、２９分。
【００９７】
例７−８  ［１８Ｆ］１−８化合物の調製
例７−７で調製した［１８Ｆ］１２−３を溶解して含むエタノール溶液（１００μＬ、８７ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、蒸留水（１００μＬ）に溶かした化合物１１−２（１．５ｍｇ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−８（２６．５ｍＣｉ）が得られた。
【００９８】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、２７分。
【００９９】
例７−９  ［１８Ｆ］１−９化合物の調製
例７−７で調製した［１８Ｆ］１２−３を溶解して含むエタノール溶液（１００μＬ、８９ｍＣｉ）を別の反応槽に入れ、蒸留水（１００μＬ）に溶かした化合物１１−３（２ｍｇ）、０．５Ｍ  ＣｕＳＯ４（５μＬ）および０．５Ｍアスコルビン酸ナトリウム（１０μＬ）を順次添加し、これに続き、室温にて１０分間反応させた。反応混合物に蒸留水（２ｍＬ）を添加し、ろ過し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１８Ｆ］１−９（１８．９ｍＣｉ）が得られた。
【０１００】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、５−３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５０分；流速、４ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、２７．５分。
【０１０１】
比較例１  ［１２５Ｉ］１５（［１２５Ｉ］ＭＩＰ−１０９５）化合物の調製
例６−２で合成した化合物１４（０．１ｍｇ）をエタノール（２５０μＬ）に溶解し、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（４．６ｍＣｉ、５０μＬ）を添加し、これに続き撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００μＬ）および３％Ｈ２Ｏ２を添加し、これに続き、室温にて１０分間撹拌した。０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００μＬ）および蒸留水（１８ｍＬ）を反応混合物に添加し、C-18 Sep-Pakを通過させ、これに続き、蒸留水（２０ｍＬ）を注いだ。アセトニトリル（２．０ｍＬ）をC-18 Sep-Pakに注ぎ、次いで、溶液に窒素を吹き付け、アセトニトリルを除去した。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加し、これに続き、室温にて２０分間撹拌した。溶液に窒素を吹き付け反応溶媒を除去した。反応混合物に蒸留水（２．０ｍＬ）を添加し、ＨＰＬＣで分離した。結果として、化合物［１２５Ｉ］１５（１．１ｍＣｉ、２４％）が得られた。
【０１０２】
ＨＰＬＣ条件：カラム、XTerra MS C18（250mm x 10mm）；移動相、３０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）；流速、５ｍＬ／分；ＵＶ、２５４ｍｍ；保持時間、１０．４分。
【０１０３】
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式９に示される。
【化１３】
0006913968.tif 000014
【０１０４】
参考例１  材料の調製
本明細書で用いたヒト前立腺がん細胞株（22RV1）は、American Type Culture Collection（ATCC）から購入した。PC3 PIP (PSMA+)およびPC3 flu (PSMA-)、ヒト前立腺がん細胞株は、Dr. Martin G. Pomper（Johns Hopkins Medical School、Baltimore、MD）から提供された。ヒト前立腺がん細胞株は、１０％牛胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）および１％抗生物質／抗真菌剤を添加したＲＰＭＩ１６４０培地で維持した。PC3 PIP (PSMA+)およびPC3 flu (PSMA-)細胞株の培養において、さらにピューロマイシン（Puromycin）を２μｇ／ｍＬの濃度で添加した。
試験動物として、６週齢、雄のヌードマウス（Narabio、Seoul、Korea）を用いた。
【０１０５】
実験例１  結合能の測定
本発明の例７で得られた１８Ｆ標識化合物および比較例１で得られた［１２５Ｉ］１５の、前立腺がん細胞株に対する結合能を確認するため、以下の実験を行った。
１％ＢＳＡ（bovine serum albumin）添加ＲＰＭＩ１６４０培地を緩衝溶液として用いた。
【０１０６】
22RV1細胞（５Ｘ１０４）を含む槽に［１２５Ｉ］１５（０．１ｎＭ）を添加し、［１８Ｆ］１−１〜［１８Ｆ］１−９化合物を９つの濃度（１．００Ｘ１０−４〜１．００Ｘ１０−１２Ｍ）でロードし、これに続き、３７℃で２時間撹拌した。撹拌が完了した後、２ｍＬ  ＰＢＳ溶液で３回洗浄し、次いで、残存する放射能および５０％阻害濃度（非線形回帰分析法）をガンマカウンター（2480 WIZARD2 Gamma Counter PerkinElmer Co.、MA）およびGraphPad Prism（GraphPad Software, Inc.、CA）を用いて測定した。
【０１０７】
【表１】
0006913968.tif 000015
【０１０８】
実験例２  細胞内在化(internalization)の測定
本発明の例７で得られた１８Ｆ標識化合物および比較例１で得られた［１２５Ｉ］１５の前立腺がん細胞株に対する細胞内在化の特徴を確認するため、以下の実験を行った。
【０１０９】
PC-3 PIP（１Ｘ１０６／１ｍＬ）に、３．７ＭＢｑ（１００μＣｉ）の例７−３、例７−６および比較例１を添加し、３０、６０および１２０分後に２ｍＬ  ＰＢＳ溶液で各２回洗浄した。次いで、Mem-PER Plus Membrane protein Extraction KitおよびNE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Kit（ThermoFisher Scientific）を用いて、膜タンパク質および細胞質タンパク質を分離した。全放射能に対する細胞質タンパク質における放射能の割合を得ることによって、内在化の割合（％）を確認した。
【０１１０】
表２は、細胞内在化の割合を示した表である。
結果として、表２に示すように、３つの化合物が、有意差なく前立腺がん細胞に十分に内在化されており、内在化は、経時的に変化することなく、最初の３０分以内にほとんど完了することが確認された。
【０１１１】
【表２】
0006913968.tif 000016
【０１１２】
実験例３  前立腺がん細胞株を移植したマウスのＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴ測定
本発明の例７で得られた１８Ｆ標識化合物および比較例１で得られた［１２５Ｉ］１５の前立腺特異的細胞膜抗体との結合特性を確認するために、以下の実験を行った。
【０１１３】
PSMA+ PC-3 PIP細胞（ヒト前立腺がん細胞株）をヌードマウスの後肢の右に皮下注射し、コントロールとして、PSMA- PC-3 flu細胞をヌードマウスの後肢の左に皮下注射して、腫瘍モデルを調製した。加えて、例７−３および例７−６の各々５．５〜７．４ＭＢｑ（２００μＬ）ずつ静脈内注射し、small animal nanoScan PET/CT（Mediso、Budapest、Hungary）を用いて、６０分間ＰＥＴ／ＣＴ画像を得た。得られたＰＥＴ／ＣＴ画像の結果は、InterView（商標） FUSION software（Mediso）を用いて定量的に分析した。比較例１をコントロール化合物として用いた。
【０１１４】
図３は、前立腺がんマウスのＭｉｃｒｏＰＥＴ／ＣＴの結果を示した図である。図４ａ〜４ｃは、筋肉、肝臓および脾臓に対する腫瘍の割合を示したグラフである。
【０１１５】
図３に示すように、例７−３、例７−６および比較例１は、腎臓および膀胱を介して迅速に排泄され、それらはPSMA+ PC-3 PIP腫瘍に選択的に結合することが確認された。図４ａ〜図４ｃに示すように、例７−３が、例７−６および比較例１に比べて、相対的に高い腫瘍／筋肉（筋肉に対する腫瘍の割合）および腫瘍／肝臓（肝臓に対する腫瘍の割合）の摂取割合を示すことが確認された。
【０１１６】
実験例４  前立腺がんモデルマウスでの生体分布実験
本発明の例７で得られた１８Ｆ標識化合物および比較例１で得られた［１２５Ｉ］１５の前立腺がんマウスでの生体分布を確認するために、以下の実験を行った。
【０１１７】
PSMA+ PC-3 PIP細胞（ヒト前立腺がん細胞株）をヌードマウス（６週齢、２０−２５ｇ）の後肢の右側に皮下注射し、コントロールとして、PSMA-PC3 flu細胞をヌードマウスの後肢の左に皮下注射して、腫瘍モデルを調製した。例７−３と例７−６を合成し、マウスの尾静脈に３．７ＭＢｑ（１００μＣｉ）の容量で例７−３および例７−６の化合物を夫々注射した。各臓器（血液、筋肉、脂肪、心臓、肺、肝臓、脾臓、胃、腸、腎臓、骨、腫瘍）、３０分、１時間、２時間および４時間後に摘出し、これらの放射能をガンマカウンターを用いて測定した。
【０１１８】
表３および表４は、例７−３および例７−６の化合物の各臓器における放射能の程度を示す。図５ａおよび図５ｂは、経時的な臓器の生体分布を示したグラフある。
【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
本発明を上記態様に従って詳細に記載した。しかしながら本発明は、上記態様に限定されず、本発明の範囲を逸脱せずに、様々に改変することが可能である。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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