(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に薬剤を含む第１ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第１充填工程と、
前記第１ポリマー溶解液が充填された前記モールドを無菌環境下で乾燥用容器に収納する収納工程と、
前記モールドが収納された前記乾燥用容器を無菌環境外に搬出する搬出工程と、
前記乾燥用容器に収納された前記モールドの前記第１ポリマー溶解液を無菌環境外で乾燥させる乾燥工程と、
前記モールドが収納された前記乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する電子線照射工程と、
前記電子線照射工程の後に前記乾燥用容器を無菌環境下に搬入する搬入工程と、
を有し、
前記電子線照射工程において前記電子線源と前記針状凹部とを結ぶ直線上の位置に電子線を遮蔽する遮蔽物が配置されている経皮吸収シートの製造方法。
【請求項２】
前記遮蔽物は、前記乾燥用容器である請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項３】
前記乾燥用容器は、電子線を遮蔽する電子線遮蔽部と、微生物不透過性及び気体透過性を有し、前記電子線遮蔽部よりも電子線の遮蔽率が相対的に低い気体透過部と、から構成されており、
前記遮蔽物は、前記気体透過部と前記針状凹部とを結ぶ直線上の位置に配置される請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項４】
前記電子線遮蔽部は樹脂又は金属で構成される請求項３に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項５】
前記気体透過部は多孔質シートで構成される請求項３又は４に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項６】
前記遮蔽物は多孔質シートで構成される請求項３から５のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項７】
前記気体透過部は前記乾燥用容器の上面に配置されており、前記遮蔽物は前記気体透過部と前記モールドとの間に載置される請求項３から６のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項８】
前記収納工程の前に前記第１ポリマー溶解液が充填された前記モールドの前記針状凹部を治具で覆うカバー工程を備え、
前記遮蔽物は、前記治具である請求項１から７のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項９】
前記治具は、前記治具の内側と外側とを連通する連通路を有し、
前記連通路は、前記電子線源と前記針状凹部とを結ぶ直線とは非平行に配置される請求項８に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１０】
前記治具は樹脂又は金属で構成される請求項８又は９に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１１】
前記電子線照射工程において、前記乾燥用容器の表面に照射される電子線量が１５キログレイ以上である請求項１から１０のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１２】
前記電子線照射工程において、前記針状凹部に照射される電子線量が１ミリグレイ以下である請求項１１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１３】
前記搬入工程の後に前記モールドの前記針状凹部に第２ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第２充填工程を有する請求項１から１２のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１４】
前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は、化粧品成分である請求項１から１３のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収シートの製造方法に係り、特に、針状凹部が形成されたモールドを用いて形状転写により経皮吸収シートを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を含んだ高アスペクト比の針状凸部が形成された経皮吸収シートが知られている。経皮吸収シートは、皮膚等の生体表面に貼付されることで、針状凸部の薬剤を生体内に投与することができる。【０００３】
経皮吸収シートは、針状凸部の反転型である針状凹部が形成されたモールドの針状凹部内に薬剤を含んだ溶液を充填して溶媒を乾燥させた後、さらに賦形剤の溶液をモールドの針状凹部内に充填して溶媒を乾燥させ、モールドから剥離することで、製造することができる（特許文献１、２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０−２３３６７４号公報
【特許文献２】特開２０１１−２０６１７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
経皮吸収シートは医薬品であるため、モールドの針状凹部内に薬剤を含んだ溶液を充填する工程は、無菌室等の設備を用いた無菌環境下での製造が求められる。しかしながら、経皮吸収シートの製造の全工程を無菌環境下で行うと、無菌環境下とする設備を広くする必要があるため、設備コスト及び製造コストが高くなるという課題があった。【０００６】
一方、製造コストを抑えるために、溶液を充填したモールドを乾燥用容器に密閉し、無菌環境外で溶液の溶媒を乾燥させる工程を行うことが考えられる。しかしながら、乾燥後に無菌環境下に再搬入する場合には、再搬入する前に乾燥用容器の表面を滅菌する必要がある。ここで、電子線を用いて滅菌を行うと、溶液に含まれる針状凹部の内部の製剤、又はその原材料、中間体が劣化するという問題点があった。【０００７】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、製造設備のコストを抑え、かつ製剤、又はその原材料、中間体の劣化を防止する経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために経皮吸収シートの製造方法の一の態様は、針状凹部を有するモールドの針状凹部に薬剤を含む第１ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第１充填工程と、第１ポリマー溶解液が充填されたモールドを無菌環境下で乾燥用容器に収納する収納工程と、モールドが収納された乾燥用容器を無菌環境外に搬出する搬出工程と、乾燥用容器に収納されたモールドの第１ポリマー溶解液を無菌環境外で乾燥させる乾燥工程と、モールドが収納された乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する電子線照射工程と、電子線照射工程の後に乾燥用容器を無菌環境下に搬入する搬入工程と、を有し、電子線照射工程において電子線源と針状凹部とを結ぶ直線上の位置に電子線を遮蔽する遮蔽物が配置されている経皮吸収シートの製造方法である。【０００９】
本態様によれば、乾燥工程を無菌環境外で行うことで製造設備のコストを抑えることができ、かつ電子線による製剤、又はその原材料、中間体の劣化を防止することができる。【００１０】
遮蔽物は、乾燥用容器であることが好ましい。これにより、製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１１】
乾燥用容器は、電子線を遮蔽する電子線遮蔽部と、微生物不透過性及び気体透過性を有し、電子線遮蔽部よりも電子線の遮蔽率が相対的に低い気体透過部と、から構成されており、遮蔽物は、気体透過部と針状凹部とを結ぶ直線上の位置に配置されることが好ましい。これにより、第１ポリマー溶解液を適切に乾燥させることができ、かつ電子線を遮蔽して製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１２】
電子線遮蔽部は樹脂又は金属で構成されることが好ましい。これにより、電子線を遮蔽することができ、製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１３】
気体透過部は多孔質シートで構成されることが好ましい。これにより、第１ポリマー溶解液を適切に乾燥させることができる。【００１４】
遮蔽物は多孔質シートで構成されることが好ましい。これにより、第１ポリマー溶解液を適切に乾燥させることができ、かつ電子線を遮蔽して製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１５】
気体透過部は乾燥用容器の上面に配置されており、遮蔽物は気体透過部とモールドとの間に載置されることが好ましい。これにより、第１ポリマー溶解液を適切に乾燥させることができ、かつ電子線を遮蔽して製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１６】
収納工程の前に第１ポリマー溶解液が充填されたモールドの針状凹部を治具で覆うカバー工程を備え、遮蔽物は、治具であることが好ましい。これにより、電子線を遮蔽して製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１７】
治具は、治具の内側と外側とを連通する連通路を有し、連通路は、電子線源と針状凹部とを結ぶ直線とは非平行に配置されることが好ましい。これにより、第１ポリマー溶解液を適切に乾燥させることができる。【００１８】
治具は樹脂又は金属で構成されることが好ましい。これにより、電子線を遮蔽して製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００１９】
電子線照射工程において、乾燥用容器の表面に照射される電子線量が１５キログレイ以上であることが好ましい。これにより、乾燥用容器の表面を適切に滅菌することができる。【００２０】
電子線照射工程において、針状凹部に照射される電子線量が１ミリグレイ以下であることが好ましい。これにより、製剤等の劣化を適切に防止することができる。【００２１】
搬入工程の後にモールドの針状凹部に第２ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第２充填工程を有することが好ましい。これにより、経皮吸収シートを適切に製造することができる。【００２２】
薬剤が、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は、化粧品成分であることが好ましい。これにより、医療用又は化粧品用の経皮吸収シートを製造することができる。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、製造設備のコストを抑え、かつ製剤、又はその原材料、中間体の劣化を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】経皮吸収シートの全体斜視図である。
【図２】モールドの製造方法の工程図である。
【図３】モールドの製造方法の工程図である。
【図４】モールドの製造方法の工程図である。
【図５】経皮吸収シートの製造方法のフローチャートである。
【図６】経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。
【図７】経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。
【図８】電子線源と乾燥用容器との配置を示す図である。
【図９】電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。
【図１０】第２乾燥工程終了後のモールドを示す図である。
【図１１】剥離工程を説明するための図である。
【図１２】剥離工程を説明するための図である。
【図１３】モールドから剥離された経皮吸収シートを示す図である。
【図１４】搬送用治具の斜視図である。
【図１５】図１４の１５−１５断面図である。
【図１６】電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。
【図１７】電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。
【図１８】電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。
【図１９】搬送用治具の内部を説明するための図である。
【図２０】搬送用治具の内部を説明するための図である。
【図２１】搬送用治具の内部を説明するための図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、添付図面に従って本発明の好ましい実施形態について詳説する。なお、本明細書において、「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。
【００２６】
〔経皮吸収シートの製造方法〕
図１は、経皮吸収シート１の全体斜視図である。図１に示すように、経皮吸収シート１は、シート部２と、シート部２の表面に配置された複数の針状凸部１０（微小針、又はマイクロニードルとも呼ばれる）とで構成されている。以下、経皮吸収シート１の製造方法について説明する。
【００２７】
（モールドの作製）
図２から図４は、経皮吸収シートを製造するためのモールド（型）の作製の工程を示す図である。図２に示すように、最初に、モールドを作製するための原版１１を作製する。
【００２８】
この原版１１の作製方法は２種類ある。１つは、シリコン基板上にフォトレジストを塗布した後、露光及び現像を行い、続いてＲＩＥ（Reactive Ion Etching：リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部１２（針状凸部）のアレイを作製する方法である。なお、ＲＩＥ等のエッチングを行う際に、シリコン基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状部１２を形成することが可能である。
【００２９】
もう１つは、ニッケル等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘等の形状部１２のアレイを形成する方法がある。
【００３０】
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図３に示すように、原版１１によりモールド１３を作製する。モールド１３に原版１１の形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な以下の方法が考えられる。
【００３１】
１番目の方法は、原版１１にポリジメチルシロキサン（例えば、ダウ・コーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。
【００３２】
２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ（ultraviolet）硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。
【００３３】
３番目の方法は、ポリスチレン、又はポリメチルメタクリレート等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。
【００３４】
これにより、原版１１の円錐又は角錐の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図４に示す。なお、上記のいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。
【００３５】
モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることがさらに好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２ｍＬ／（ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０ｍＬ／（ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができるので、欠陥の少ない医療用経皮吸収シートを製造することができる。
【００３６】
このような材料として、具体的には、シリコン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート）を溶融、又は溶剤に溶解させたもの等を挙げることができる。これらの中でもシリコンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）等、又はその合金を挙げることができる。
【００３７】
（ポリマー溶解液）
経皮吸収シート１の材料となるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。ポリマー溶解液は、液中に薬剤を含む液（第１ポリマー溶解液に相当）と、主に、経皮吸収シートのシート部２の材料となり、薬剤を含まない基材液（第２ポリマー溶解液に相当）の２種類がある。
【００３８】
ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン等の糖類、ゼラチン等のタンパク質、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体等の生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、又はデキストランを好適に使用することができる。また、ゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコール等を用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。
【００３９】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチン等）を用いる場合は、水溶性紛体を水に溶解し、溶解液に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトース等）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶解することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。
【００４０】
ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの凹部に容易に溶解液を注入することができる。また、薬剤を含む液は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、１０Ｐａ・ｓ以下とすることがより好ましい。
【００４１】
（薬剤）
薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、及び化粧品成分から選択することが好ましい。薬剤を含むポリマー溶解液に含有させる水溶性の高分子物質は、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。したがって、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。
【００４２】
〔経皮吸収シートの製造〕
モールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において無菌環境とは、「無菌医薬品製造区域の環境モニタリング法のグレードＡに分類される製造区域のことをいい、具体的には、空気の清浄度が、非作業時及び作業時において、０．５μｍ以上の粒子が３５２０個／ｍ３以下、５．０μｍ以上の粒子が２０個／ｍ３以下であり、作業時の環境微生物の許容基準が、空中微生物が浮遊菌１ＣＦＵ（Colony forming unit）以下／ｍ３、落下菌１ＣＦＵ以下／プレートであり、表面付着微生物がコンタクトプレート１ＣＦＵ以下／２４〜３０ｃｍ２、手袋１ＣＦＵ以下／５指である」ことをいう。
【００４３】
以下、各実施形態について説明する。
【００４４】
＜第１実施形態＞
図５は、経皮吸収シートの製造方法のフローチャートである。図６及び図７は、経皮吸収シートの製造方法を説明する図である。
【００４５】
本実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法は、針状凹部１５を有するモールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む第１ポリマー溶解液を無菌環境下で充填する第１充填工程（ステップＳ１２）と、第１ポリマー溶解液が充填されたモールド１３を無菌環境下で乾燥用容器に収納する第１収納工程（ステップＳ１４）と、モールド１３が収納された乾燥用容器を無菌環境外に搬出する第１搬出工程（ステップＳ１６）と、乾燥用容器に収納されたモールド１３の第１ポリマー溶解液を無菌環境外で乾燥させる第１乾燥工程（ステップＳ１８）と、モールド１３が収納された乾燥用容器の表面に向けて電子線源から電子線を照射する電子線照射工程（ステップＳ２０）と、乾燥用容器を無菌環境下に搬入する搬入工程（ステップＳ２２）と、モールド１３の針状凹部１５に第２ポリマー溶解液を充填する第２充填工程（ステップＳ２４）と、無菌環境下で第２ポリマー溶解液が充填されたモールド１３を乾燥用容器に収納する第２収納工程（ステップＳ２６）と、モールド１３が収納された乾燥用容器を無菌環境外に搬出する第２搬出工程（ステップＳ２８）と、無菌環境外で乾燥用容器に収納されたモールド１３の第２ポリマー溶解液を乾燥させる第２乾燥工程（ステップＳ３０）と、第２ポリマー溶解液を乾燥することにより製造された経皮吸収シートをモールド１３から剥離する剥離工程（ステップＳ３２）と、からなる。また、電子線照射工程において電子線源（電子線照射点）と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に電子線を遮蔽する遮蔽物が配置されている。
【００４６】
〔第１充填工程：ステップＳ１２〕
第１充填工程は、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む第１ポリマー溶解液２２を無菌環境下で充填する工程である。
【００４７】
図６に示すように、最初に無菌環境下である無菌室４０の内部に針状凹部を有するモールド１３を準備する。無菌室４０としては、例えば、アイソレーターを挙げることができる。モールド１３は、予め滅菌処理（無菌処理）を施して、モールド１３に付着した菌を死滅させる。滅菌処理としては、オートクレーブ、又は電子線照射を挙げることができる。
【００４８】
このモールド１３の針状凹部１５に、薬剤を含む第１ポリマー溶解液２２を充填する。充填する方法としては、スリットノズルの先端部をモールド１３に接触させることで、針状凹部１５のみに充填してもよい。また、モールド１３上に第１ポリマー溶解液２２をノズル、又はディスペンサー等で塗布して、ブレードをモールド１３に接触させることで、針状凹部１５に第１ポリマー溶解液２２を充填してもよい。
【００４９】
〔第１収納工程：ステップＳ１４〕
第１収納工程は、針状凹部１５に第１ポリマー溶解液２２が充填されたモールド１３を無菌環境下で乾燥用容器２８に収納する工程である。
【００５０】
乾燥用容器２８は、モールド１３と同様に予め滅菌処理を施しておく。図６に示すように、乾燥用容器２８は、容器本体２４及び蓋体２６から構成される。容器本体２４及び蓋体２６は、それぞれ樹脂又は金属によって形成され、微生物不透過性を有する。容器本体２４は、上部に開口部２３が設けられている。
【００５１】
第１充填工程後のモールド１３を開口部２３から容器本体２４に収納する。容器本体２４には、複数のモールド１３を収納することができる。その後、蓋体２６によって開口部２３を閉塞し、乾燥用容器２８の内部の空間を密閉する。確実に閉塞するため、容器本体２４と蓋体２６とは、溶接等により接続することが好ましい。異物及び菌等が混入しないように閉塞することができれば、ネジ又はボルト等により接続してもよい。第１収納工程は、無菌室４０の内部で行っているため、乾燥用容器２８の内部を無菌環境下とすることができる。
【００５２】
〔第１搬出工程：ステップＳ１６〕
第１搬出工程は、モールド１３が収納された乾燥用容器２８を無菌室４０の外部（無菌環境外）に搬出する工程である。モールド１３は、第１収納工程において密閉された乾燥用容器２８の内部に収納されているため、乾燥用容器２８を無菌室４０の外部に搬出しても、乾燥用容器２８の内部の第１ポリマー溶解液２２が、菌及び異物により汚染されることがない。
【００５３】
〔第１乾燥工程：ステップＳ１８〕
第１乾燥工程は、乾燥用容器２８に収納されたモールド１３の針状凹部１５の第１ポリマー溶解液２２を無菌環境外で乾燥させる工程である。
【００５４】
第１乾燥工程は、温度及び湿度の調整が可能な乾燥庫で行うことが好ましい。第１ポリマー溶解液２２の乾燥速度が速くなると、乾燥による収縮が急に進み、針状凹部１５の形状に沿った針状凸部１０（図１参照）を形成することが難しくなるため、ゆっくり乾燥させる必要がある。
【００５５】
第１ポリマー溶解液２２の乾燥は、約３時間かかるが、本実施形態によれば、第１乾燥工程を無菌室４０の外部で行うことで、無菌室４０の内部で次のモールド１３を用いて第１充填工程を行うことができる。したがって、第１乾燥工程の終了を待つことなく、次の経皮吸収シート１の製造を行うことができ、生産性を向上させることができる。
【００５６】
〔電子線照射工程：ステップＳ２０〕
第１乾燥工程により第１ポリマー溶解液２２の乾燥が終了した後、乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に戻す。電子線照射工程は、モールド１３が収納された乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に搬入する前に、乾燥用容器２８の表面に向けて電子線源５０から電子線を照射して乾燥用容器２８の表面を滅菌処理する工程である。電子線照射工程において電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に電子線を遮蔽する遮蔽物が配置されている。
【００５７】
図８は、電子線照射工程における電子線源５０と乾燥用容器２８との配置の一例を示す図である。ここでは、乾燥用容器２８に対して等角３方向に配置された３つの電子線源５０Ａ、５０Ｂ、及び５０Ｃから乾燥用容器２８の表面に向けて電子線を照射している。乾燥用容器２８の支持方法については特に限定されず、乾燥用容器２８の表面に電子線が照射できればよい。電子線は散乱しやすいため、電子線の照射方向は問題にならず、図８に示す配置で乾燥用容器２８の表面を滅菌することができる。滅菌のためには乾燥用容器２８の表面に１５ｋＧｙ（キログレイ）以上の電子線量が照射されることが好ましく、本実施形態では、乾燥用容器２８の表面に１５ｋＧｙの電子線量が照射される。
【００５８】
図９は、電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。図９に示すように、電子線源５０Ａから電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が蓋体２６に照射される。これにより、蓋体２６が滅菌処理される。また、蓋体２６は、樹脂又は金属によって形成されているため、電子線を遮蔽する。このため、電子線源５０Ａから射出され、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ（ミリグレイ）以下となる。即ち、蓋体２６は電子線源５０Ａと針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に配置されている遮蔽物として機能する。これにより、針状凹部１５の内部の乾燥した第１ポリマー溶解液２２（中間体、製剤）、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤（原材料）へ電子線が照射されることによる悪影響を抑制することができる。
【００５９】
また、図９では示していないが、電子線源５０Ｂ及び５０Ｃからそれぞれ電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が容器本体２４に照射される。これにより、容器本体２４が滅菌処理される。また、容器本体２４についても樹脂又は金属によって形成されているため、電子線を遮蔽する。このため、電子線源５０Ｂ及び５０Ｃから射出され、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ以下となる。即ち、容器本体２４は電子線源５０Ｂ及び５０Ｃと針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に配置されている遮蔽物として機能する。これにより、電子線による針状凹部１５の内部の第１ポリマー溶解液２２、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤への影響を抑制することができる。
【００６０】
なお、ここでは複数の電子線源５０Ａ、５０Ｂ、及び５０Ｃを用いたが、乾燥用容器２８の周りを１つの電子線源５０が移動することで乾燥用容器２８の複数方向から電子線を照射してもよいし、一方向に電子線を照射する１つの電子線源５０に対して乾燥用容器２８の向きを変更して乾燥用容器２８の複数方向から電子線を照射してもよい。
【００６１】
このように、本実施形態において、電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に配置されている遮蔽物は、乾燥用容器２８である。したがって、針状凹部１５の内部の乾燥した第１ポリマー溶解液２２、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤への電子線による影響を抑制することができる。
【００６２】
〔搬入工程：ステップＳ２２〕
搬入工程は、電子線照射工程の後に滅菌処理された乾燥用容器２８を無菌環境下に搬入する工程である。図７に示すように、乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に搬入する。電子線照射工程により乾燥用容器２８の表面を滅菌してあるため、乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に戻しても、無菌室４０の内部の無菌環境を維持することができる。
【００６３】
〔第２充填工程：ステップＳ２４〕
無菌室４０の内部に搬入した乾燥用容器２８の容器本体２４から蓋体２６を取り外し、容器本体２４に収納されているモールド１３を開口部２３から取り出す。開封した乾燥用容器２８は、廃棄してもよく、再利用できる場合は、再利用してもよい。
【００６４】
モールド１３の針状凹部１５には、第１ポリマー溶解液２２が乾燥した層であって、薬剤を含む層３０が形成されている。
【００６５】
第２充填工程は、モールド１３の針状凹部１５に第２ポリマー溶解液３２（基材液）を充填する工程である。充填する方法としては、ディスペンサーによって塗布する方法を適用することができる。また、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、又はスプレー等による塗布等を適用することができる。
【００６６】
〔第２収納工程：ステップＳ２６〕
第２収納工程は、第２ポリマー溶解液３２が充填されたモールド１３を無菌環境下で乾燥用容器２８に収納する工程である。第１収納工程と同様に、第２充填工程後のモールド１３を開口部２３から容器本体２４に収納し、蓋体２６によって開口部２３を閉塞する。これにより、乾燥用容器２８の内部を無菌環境下とする。
【００６７】
〔第２搬出工程：ステップＳ２８〕
第２搬出工程は、モールド１３が収納された乾燥用容器２８を無菌室４０の外部（無菌環境外）に搬出する工程である。モールド１３は、第２収納工程において密閉された乾燥用容器２８の内部に収納されているため、乾燥用容器２８を無菌室４０の外部に搬出しても、乾燥用容器２８の内部の第２ポリマー溶解液３２等が、菌及び異物により汚染されることがない。
【００６８】
〔第２乾燥工程：ステップＳ３０〕
第２乾燥工程は、乾燥用容器２８に収納されたモールド１３の針状凹部１５の第２ポリマー溶解液３２を無菌環境外で乾燥させる工程である。第２乾燥工程は、第１乾燥工程と同様の方法により行うことができる。
【００６９】
第２ポリマー溶解液３２の乾燥は、７〜８時間かかるが、第２乾燥工程を無菌室４０の外部で行うことで、無菌室４０の内部で第１充填工程、又は第２充填工程を行うことができる。したがって、第２乾燥工程の終了を待つことなく、次の経皮吸収シート１の製造を行うことができ、生産性を向上させることができる。
【００７０】
図１０は、第２乾燥工程終了後のモールド１３を示す図である。図１０に示すように、第２乾燥工程により、モールド１３には薬剤を含む層３０と薬剤を含まない層３４とから構成される経皮吸収シート３６が形成される。
【００７１】
このように、無菌室４０は、充填工程（第１充填工程及び第２充填工程）、及び収納工程（第１収納工程及び第２収納工程）を行うスペースがあればよく、乾燥工程（第１乾燥工程及び第２乾燥工程）を行うスペースは不要である。したがって、製造設備において、無菌室４０等の無菌環境エリアを狭くすることができるので、製造設備コストを下げることができる。
【００７２】
〔剥離工程：ステップＳ３２〕
乾燥用容器２８の容器本体２４から蓋体２６を取り外し、収納されているモールド１３を開口部２３から取り出す。
【００７３】
剥離工程は、経皮吸収シート３６をモールド１３から剥離する工程である。剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に、薬剤を含む層３０及び薬剤を含まない層３４が曲がったり折れたりしないことが望まれる。
【００７４】
図１１及び図１２は、剥離工程を説明するための図である。図１１に示すように、経皮吸収シート３６の裏面（薬剤を含まない層３４側の面）に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基板３８を付着させた後、端部から基板３８をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では、薬剤を含む層３０及び薬剤を含まない層３４が曲がる可能性がある、そのため、図１２に示すように、経皮吸収シート３６に吸盤（不図示）で基板３８を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。
【００７５】
図１３は、モールド１３から剥離された経皮吸収シート３６を示す図である。経皮吸収シート３６は、薬剤を含む層３０と、実質的に薬剤を含まない層３４とで構成される。経皮吸収シート３６は、図１に示す経皮吸収シート１に相当し、薬剤を含まない層３４の一部によってシート部２が構成され、薬剤を含む層３０と、薬剤を含まない層３４の一部によって針状凸部１０が構成される。
【００７６】
本実施形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部１０が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有することが懸念される。本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離しやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く軟らかい材料とすることにより、剥離する際における針状凸部１０に加えられる応力を緩和することができる。
【００７７】
ここでは、剥離工程は無菌室４０の外部で行ったが、無菌室４０の内部で剥離工程を行う場合は、電子線照射工程を行ってから乾燥用容器２８を無菌室４０の内部に搬入すればよい。
【００７８】
＜第２実施形態＞
第１実施形態では、モールド１３をそのままハンドリングしているが、モールド１３を搭載させる搬送用治具を用いてもよい。
【００７９】
図１４は、搬送用治具６０の斜視図である。図１５は、図１４の１５−１５断面図である。搬送用治具６０は、台座部６２及びキャップ部６４から構成される。台座部６２及びキャップ部６４は、それぞれ樹脂又は金属によって形成されている。
【００８０】
台座部６２には、モールド１３が載置される。モールド１３を台座部６２に載置した状態で、第１充填工程（ステップＳ１２）、及び第２充填工程（ステップＳ２４）を行うことができる。
【００８１】
キャップ部６４は、台座部６２に取り付けられ、モールド１３の針状凹部１５の上面を覆う。キャップ部６４は、第１充填工程（ステップＳ１２）の後であって第１収納工程（ステップＳ１４）の前、及び第２充填工程（ステップＳ２４）の後であって第２収納工程（ステップＳ２６）の前において取り付けられる（カバー工程）。モールド１３は、搬送用治具６０のキャップ部６４が取り付けられた状態で、第１収納工程（ステップＳ１４）、及び第２収納工程（ステップＳ２６）において乾燥用容器２８に収納される。
【００８２】
キャップ部６４の天面には、鉛直方向に延びる複数の貫通孔６６（連通路の一例）が設けられている。貫通孔６６は、乾燥の際の水蒸気の抜け道となる。キャップ部６４を連通する貫通孔６６の大きさ、数、及び配置等を適切に設けることにより、第１乾燥工程（ステップＳ１８）における第１ポリマー溶解液２２の乾燥時間、及び第２乾燥工程（ステップＳ３０）における第２ポリマー溶解液３２の乾燥時間を適切な時間に調整することができる。
【００８３】
搬送用治具６０は、電子線の遮蔽物として機能する。搬送用治具６０の側面及び下面から１５ｋＧｙの電子線量が照射されても、搭載されたモールド１３の針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ以下となる。
【００８４】
図１６は、搬送用治具６０を用いた場合の電子線照射工程によって照射される電子線を示す概略図である。図１６に示すように、乾燥用容器２８の中には、搬送用治具６０に搭載されたモールド１３が複数収納される。
【００８５】
図１６に示すように、電子線源５０Ａから電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が蓋体２６に照射される。この電子線は、蓋体２６よって遮蔽される。このため、電子線源５０Ａから射出され、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ以下となる。
【００８６】
＜第３実施形態＞
乾燥用容器２８は、少なくとも一部が、微生物不透過性及び気体透過性の材料で形成されていてもよい。乾燥用容器の一部を気体透過性の材料で形成することで、第１ポリマー溶解液２２及び第２ポリマー溶解液３２を適切に乾燥させることができる。また、乾燥庫の内部の圧力を制御することで、乾燥速度を制御することができる。
【００８７】
さらに、乾燥用容器の一部を微生物不透過性の材料で形成することで、乾燥用容器２８外からの異物及び菌の混入を防止することができる。したがって、乾燥用容器２８を無菌環境外に置いた（晒した）場合であっても、乾燥用容器２８の内部は無菌環境を維持することができる。
【００８８】
「微生物不透過性」は、市販の滅菌包材（滅菌用バッグ等）が有する微生物不透過性のレベルであれば足りる。したがって、市販の滅菌包材の中から、目的に応じて、微生物不透過性のレベルを適宜選択すればよい。より具体的には、微生物不透過性として、ＬＲＶ≧３．０である材料が好ましい。ＬＲＶは、下記式により求めることができる。
【００８９】
ＬＲＶ＝ｌｏｇ１０（Ａ／Ｂ）
Ａ：材料を透過する前の１ｍｌあたりの微生物の数
Ｂ：材料を透過した後の１ｍｌあたりの微生物の数
ＬＲＶが高い程、微生物が透過する数が少ないため、ＬＲＶの上限は特に限定されないが、上限はＬＲＶ≦９とすることが好ましい。このような微生物不透過性を確保するためには、孔径が０．２μｍの材料を用いることが一般的である。また、微生物不透過性の材料は、気体中の微生物に対して使用される材料、及び液体中の微生物に対して使用される材料のいずれの材料も用いることができる。
【００９０】
気体透過性のレベルも目的に応じ適宜選択することができる。気体透過性を有することで、乾燥用容器２８の内部の乾燥により生じた気体を乾燥用容器２８外に逃がすことができ、乾燥を進めることができる。気体透過性としては、例えば、ＴＡＰＰＩ  Ｔ５２３に準拠して２３℃、相対湿度８５％の条件で測定した透湿度が１５００〜１６４０ｇ／ｍ２／２４時間である材料が好ましく、１６１５ｇ／ｍ２／２４時間である材料がさらに好ましい。
【００９１】
このような、微生物不透過性及び気体透過性を有する材料として、多孔質シートを用いることができ、具体的には、高密度ポリエチレン不織布シートを用いることができる。高密度ポリエチレン不織布シートは、繊維径０．５〜１０μｍのポリエチレン極細長繊維をランダムに積層し、熱及び圧力のみで結合させたシートであり、例えば、デュポン社製のタイベック（登録商標）シートを挙げることができる。
【００９２】
図１７は、電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。図１７に示す乾燥用容器２８は、容器本体２４（電子線遮蔽部）はこれまでと同様に樹脂又は金属で構成されており、蓋体２７（気体透過部）は多孔質シートによって構成されている。多孔質シートの蓋体２７により、モールド１３の針状凹部１５からの水分の蒸発を乾燥用容器２８の外部に逃がすことができる。
【００９３】
図１７に示すように、乾燥用容器２８の中には、搬送用治具６０に搭載されたモールド１３が複数収納される。また、蓋体２７と搬送用治具６０との間には、１枚の多孔質シート２９が設けられている。
【００９４】
図１７に示すように、電子線源５０Ａから電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量が蓋体２７に照射される。これにより、蓋体２７が滅菌処理される。なお、蓋体２７は多孔質シートで形成されているため、電子線の遮蔽率が相対的に低く、十分に電子線を遮蔽することができない。蓋体２７を透過した電子線は、電子線を遮蔽する遮蔽物が無い場合には、鉛直方向に延びる貫通孔６６を通過して、モールド１３の針状凹部１５に照射される。したがって、ここでは、蓋体２７と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に、遮蔽物として多孔質シート２９を配置している。
【００９５】
蓋体２７の多孔質シートだけでは十分に電子線を遮蔽することができないが、さらに多孔質シート２９を配置し、多孔質シートを２枚構成としたことで、針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ以下となる。これにより、針状凹部１５の内部の乾燥した第１ポリマー溶解液２２、及び第１ポリマー溶解液２２に含まれる薬剤への電子線による影響を抑制することができる。
【００９６】
多孔質シート２９は、第１収納工程（ステップＳ１４）及び第２収納工程（ステップＳ２６）において、モールド１３を開口部２３から容器本体２４に収納した後、モールド１３の上に載置すればよい。搬送用治具６０を用いている場合には、搬送用治具６０の上に載置すればよい。これにより、電子線照射工程において乾燥用容器２８の上面に配置された蓋体２７を透過する電子線を、針状凹部１５の上に載置した多孔質シート２９によって遮蔽することができる。
【００９７】
ここでは遮蔽物として多孔質シート２９を配置したが、樹脂製又は金属製の板又はシート等、電子線を遮蔽できるものであればよい。なお、第１ポリマー溶解液２２及び第２ポリマー溶解液３２を適切に乾燥させるという観点からは、水分の蒸発を妨げない多孔質のものが好ましく、さらに気体透過性が高いものが好ましい。
【００９８】
蓋体２７側には直接電子線を照射しないことで、電子線が搬送用治具６０の貫通孔６６を通過して、モールド１３の針状凹部１５に照射されることを防止してもよい。
【００９９】
＜第４実施形態＞
乾燥用容器２８は、容器本体２４を微生物不透過性及び気体透過性の材料で構成してもよい。図１８は、電子線照射工程により照射される電子線を示す概略図である。図１８に示す乾燥用容器２８は、容器本体２４にフィルタ部２５が設けられている。フィルタ部２５（気体透過部）は、多孔質シートによって構成されており、その他の容器本体２４（電子線遮蔽部）はこれまでと同様に樹脂又は金属で構成されている。乾燥用容器２８の中には、搬送用治具６０に搭載されたモールド１３が複数収納される。
【０１００】
図１８に示すように、電子線源５０Ｃから電子線が射出され、１５ｋＧｙの電子線量がフィルタ部２５を含む容器本体２４に照射される。これにより、フィルタ部２５を含む容器本体２４が滅菌処理される。なお、フィルタ部２５は電子線の遮蔽率が低く、十分に電子線を遮蔽することができない。したがって、フィルタ部２５を透過した電子線は、搬送用治具６０に照射する。
【０１０１】
ここで、搬送用治具６０は樹脂又は金属によって形成されている。また、貫通孔６６は鉛直方向に延びるため、電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線とは非平行であり、電子線源５０Ｃからの電子線は貫通孔６６を通過しない。したがって、フィルタ部２５を通過し、搬送用治具６０に照射した電子線は、搬送用治具６０によって遮蔽される。このため、電子線源５０Ｃから針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ以下となる。
【０１０２】
このように、搬送用治具６０は、電子線源５０Ａと針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に電子線を遮蔽する遮蔽物として機能する。ここでは、搬送用治具６０は、フィルタ部２５（気体透過部）と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に配置される。
【０１０３】
なお、容器本体２４の内部であって、フィルタ部２５に沿って、遮蔽物として多孔質シートを配置してもよい。
【０１０４】
また、乾燥用容器２８は、容器本体２４と蓋体２６の両方を微生物不透過性及び気体透過性の材料（気体透過部）で構成してもよい。これにより、乾燥用容器２８の気体が透過する領域を広くすることができるので、乾燥速度を速くすることができる。この場合も、電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線上の位置に電子線を遮蔽する遮蔽物を配置すればよい。
【０１０５】
＜第５実施形態＞
図１４及び図１５に示す搬送用治具６０は、キャップ部６４の天面に鉛直方向に延びる複数の貫通孔６６を有しているため、上面から照射される電子線に対して遮蔽物として機能しなかったが、以下のような変形例も可能である。
【０１０６】
図１９は、搬送用治具６８を説明するための図であり、図１５と同様の断面図である。搬送用治具６８のキャップ部６４には、貫通孔６６が設けられていない。このため、キャップ部６４は、上面から照射される電子線に対して遮蔽物として機能し、上面から１５ｋＧｙの電子線量が照射されても、搭載されたモールド１３の針状凹部１５の内部に照射される電子線量は１ｍＧｙ以下となる。側面及び下面についても同様である。したがって、多孔質シートからなる蓋体２７を用いた乾燥用容器２８（図１７参照）を使用した場合であっても、多孔質シート２９を用いる必要がない。
【０１０７】
図２０は、搬送用治具７０の内部を説明するための図であり、図１５と同様の断面図である。搬送用治具７０のキャップ部６４には、キャップ部６４の天面内側から側面外側へ延びる複数の貫通孔６６が設けられている。したがって、キャップ部６４の上面から照射される電子線をキャップ部６４によって遮蔽することができ、キャップ部６４の内部には電子線が直接入射しない。このように、貫通孔６６を電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線とは非平行に配置することで、搬送用治具７０を遮蔽物として機能させることができる。
【０１０８】
図２１は、搬送用治具７２の内部を説明するための図であり、図１５と同様の断面図である。搬送用治具７２のキャップ部６４には、キャップ部６４の側面内側から側面外側へ水平方向に延びる複数の貫通孔６６が設けられている。したがって、キャップ部６４の上面から照射される電子線をキャップ部６４によって遮蔽することができ、キャップ部６４の内部には電子線が直接入射しない。このように、貫通孔６６を電子線源５０と針状凹部１５とを結ぶ直線とは非平行に配置することで、搬送用治具７２を遮蔽物として機能させることができる。
【０１０９】
＜その他＞
本発明の技術的範囲は、上記の実施形態に記載の範囲には限定されない。各実施形態における構成等は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、各実施形態間で適宜組み合わせることができる。
【符号の説明】
【０１１０】
１  経皮吸収シート
２  シート部
１０  針状凸部
１１  原版
１２  形状部
１３  モールド
１５  針状凹部
２２  第１ポリマー溶解液
２３  開口部
２４  容器本体
２５  フィルタ部
２６  蓋体
２７  蓋体
２８  乾燥用容器
２９  多孔質シート
３０  層
３２  第２ポリマー溶解液
３４  層
３６  経皮吸収シート
３８  基板
４０  無菌室
５０  電子線源
５０Ａ  電子線源
５０Ｂ  電子線源
５０Ｃ  電子線源
６０  搬送用治具
６２  台座部
６４  キャップ部
６６  貫通孔
６８  搬送用治具
７０  搬送用治具
７２  搬送用治具
Ｓ１２〜Ｓ３２  経皮吸収シートの製造方法の各ステップ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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