(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
【化１】
0006860237.tif 000120
式中、
【化２】
0006860237.tif 000121
は、シス異性体、トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体の混合物であり、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、４〜１２員ヘテロシクリルであり、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されている６〜１４員アリールであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２又は３である、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、
【化３】
0006860237.tif 000122
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、
【化４】
0006860237.tif 000123
であり、環Ａは、３〜１２員モノ、オルト、スピロ又は架橋ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、６〜１４員アリールである、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、
【化５】
0006860237.tif 000124
であり、環Ａは、３〜８員モノヘテロシクリル、６〜１２員オルトヘテロシクリル、６〜１２員架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員スピロヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、フェニルである、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、
【化６】
0006860237.tif 000125
であり、Ｔ１及びＴ２は互いに独立にＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４及びＯからなる群から選択され、ｔ１及びｔ２は互いに独立に０、１、２又は３であり、ｔ１とｔ２は同時に０に等しいことはなく、Ｒ１は任意にＲ１ａで置換されており、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ４’は互いに独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
式中、
Ｒ１は、
【化７】
0006860237.tif 000126
であり、ｔ１及びｔ２は互いに独立に０、１、２又は３であり、ｔ１とｔ２は同時に０に等しいことはなく、Ｒ１は任意にＲ１ａで置換されており、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ４’は互いに独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、
【化８】
0006860237.tif 000127
であり、ｔ１及びｔ２は互いに独立に０、１、２又は３であり、ｔ１とｔ２は同時に０に等しいことはなく、Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されており、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｍは０、１、又は２である、化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、
【化９】
0006860237.tif 000128
であり、環Ａは、任意にＲ１ａで置換されている、６〜１２員オルトヘテロシクリル、６〜１２員架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、
【化１０】
0006860237.tif 000129
であり、環Ａは、任意にＲ１ａで置換されていてもよい、６〜１２員飽和オルトヘテロシクリル、６〜１２員飽和架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員飽和スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素又はＣ１〜４アルキルであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、
【化１１】
0006860237.tif 000130
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、
【化１２】
0006860237.tif 000131
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１３】
0006860237.tif 000132
【化１４】
0006860237.tif 000133
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体を含む医薬組成物であって、１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＩＤＯ異常によって媒介される疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体を含み、前記医薬組成物が１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
ＩＤＯ異常によって媒介される疾患を処置するための請求項１４に記載の医薬組成物であって、前記ＩＤＯ異常によって媒介される疾患が感染症、神経系疾患、癌又は非癌性増殖性疾患である、医薬組成物。
【請求項１６】
ＩＤＯ異常によって媒介される疾患を処置するための請求項１５に記載の医薬組成物であって、前記感染症が、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、サイトメガロウイルス、Ｅ−Ｂウイルス、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス又はヒト免疫不全ウイルスの感染に起因するものを含み、前記神経系疾患がアルツハイマー病及び欝病を含み、前記癌が肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳房の腺管癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、子宮体癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、黒色腫、細胞腫及び肉腫を含み、前記非癌性増殖性疾患が骨髄増殖性疾患及びリンパ増殖性疾患を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術の分野に属し、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体、その製薬処方及び組成物、並びにインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）異常によって媒介される疾患を処置するための医薬品の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、インビボでの必須アミノ酸であり、タンパク質、ナイアシン及び５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の神経伝達物質をインビボで生合成するのに使用される。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、フェロヘムを含む細胞内単量体酵素であり、ヒト及び動物の多数の組織及び細胞中に広範に分布する。ＩＤＯは、キヌレニンを生成するＬ−トリプトファン中のインドール環の酸化的開裂の第１ステップを触媒することができ、このステップは、開裂反応の速度に重要なステップである。ＩＤＯは正常状態では低レベルで発現され、ＩＤＯの異常に高い発現は、生体の病態において検出され得る。ＩＤＯは、神経系疾患（特にアルツハイマー病及び欝病）の病態形成において極めて重要な役割を果たす。ＩＤＯは、更に免疫寛容の機能も有する。腫瘍細胞又は抗原提示細胞上のＩＤＯは、腫瘍抗原に対するＴ細胞の免疫寛容を誘導し得る。さらに、ＩＤＯは、慢性感染症、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患などの病態形成にも関与する。その結果、ＩＤＯは、創薬の重要な標的として確認され、ＩＤＯ阻害剤の開発が至急必要である。
【０００３】
ＩＤＯは、脳機能に影響し、それによって主に以下の２つの機序に従って神経系疾患を発生させる。（１）炎症応答中に、トリプトファン代謝は、循環トリプトファン濃度を低下させ、したがって５−ヒドロキシトリプタミンを減少させ、最後に欝病を発生させる。（２）キヌレニン経路を介してトリプトファン代謝を触媒することによって、キヌレニン及び神経毒性キノリン酸を蓄積させ、それによって神経系疾患を発生させる。したがって、ＩＤＯ阻害剤は、アルツハイマー病、欝病などの神経系疾患の処置において広範な可能性を有する。
【０００４】
ＩＤＯは、抗腫瘍免疫療法における極めて重要な低分子調節性標的になった。ＩＤＯは、主に以下における免疫系を調節する：（１）局所的トリプトファン欠乏は、ＩＤＯの高い発現のために細胞中で起こることがあり、Ｔ細胞はトリプトファン欠乏に極めて敏感であるので、Ｔ細胞増殖が低濃度のトリプトファン下でＧ１期に留まる。（２）ＩＤＯに依存したトリプトファン分解は、キヌレニンを増加させ、それは酸素ラジカルによって媒介されるＴ細胞アポトーシスを誘導する。（３）樹状細胞中のＩＤＯ発現の上方制御は、局所的トリプトファンを分解することによって局所的制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）媒介性免疫抑制を高め、腫瘍特異抗原に対する体の末梢性免疫寛容を促進する。
【０００５】
現在、ＩＤＯ関連疾患を処置又は防止する一連のＩＤＯ低分子阻害剤が国内及び国外で開発されている。例えば、特許文献１は、局所的細胞外トリプトファン及びトリプトファン代謝産物の濃度の変化を含めて、Ｔ細胞性免疫を変えるためのＩＤＯ阻害剤１−メチル−ＤＬ−トリプトファン、４−（３−ベンゾフラン）−ＤＬ−アラニン、４−（３−ベンゾチオフェン）−ＤＬ−アラニン及び６−ニトロ−Ｌ−トリプトファンの使用を報告した。
【０００６】
ＩＤＯ阻害効果を有する幾つかの具体的化合物も特許文献２に報告された。特許文献３では、癌及び感染症の処置に使用される一種のＩＤＯ阻害剤が報告された。
【０００７】
しかし、既存のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤は一般に阻害効力が低く、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤薬物は入手不可能であった。開発中の薬物のうち、代表的なＩＤＯ阻害剤はＥｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＩ、活発な開発中）及びＮＬＧ−９１９（Ｉ、活発な開発中）である。それらの構造式は以下の通りである。
【０００８】
【化１】
0006860237.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９９／２９３１０号
【特許文献２】国際公開第２００４／０９４４０９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０２３４６２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、良好な薬物形成性を有し、アルツハイマー病、白内障、細胞免疫活性化関連感染症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、癌、欝病又は異常なトリプトファン代謝を防止及び／又は処置するための薬物を調製するのに使用することができる、一連の新規であり高度に有効なＩＤＯ阻害剤を研究することを目的とする。
【００１１】
本発明によって解決すべき技術的問題は、ＩＤＯに対して優れた阻害活性を有し、ＩＤＯ異常によって媒介される疾患を処置するために使用することができる、新規なＩＤＯ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の技術的解決策を提供する。
１．式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
【００１３】
【化２】
0006860237.tif 000003
【００１４】
式中、
【００１５】
【化３】
【００１６】
は、シス異性体、トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体の混合物であり、
Ｘ及びＹは互いに独立にＣＨ又はＮであり、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５である。
【００１７】
２．実施形態１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
式中、
【００１８】
【化４】
【００１９】
は、シス異性体、トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体の混合物であり、
Ｘ及びＹは互いに独立にＣＨ又はＮであり、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、３〜１４員シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル及び５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されている、３〜８員シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１４員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル及び３〜８員シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５である。
【００２０】
３．以下の式ＩＩの構造を有する、実施形態２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
【００２１】
【化５】
0006860237.tif 000004
【００２２】
式中、
【００２３】
【化６】
【００２４】
は、シス異性体、トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体の混合物であり、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、３〜１２員ヘテロシクリル及び５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されている、６〜１４員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール及び６〜１４員アリールからなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２又は３である。
【００２５】
Ｒ１は、更に好ましくは、任意にＲ１ａで置換されている、３〜８員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、６〜１２員オルトヘテロシクリル、６〜１２員架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１ａは上で定義したとおりである。
【００２６】
Ｒ１は、更に好ましくは、任意にＲ１ａで置換されている、４〜６員飽和ヘテロシクリル、８員飽和オルトヘテロシクリル及び７〜８員飽和架橋ヘテロシクリル及び７員飽和スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、
【００２８】
【化７】
0006860237.tif 000005
【００２９】
であり、環Ａは３〜１２員モノ、オルト、スピロ又は架橋ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は６〜１４員アリールである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１は、
【００３１】
【化８】
0006860237.tif 000006
【００３２】
であり、環Ａは、３〜８員モノヘテロシクリル、６〜１２員オルトヘテロシクリル、６〜１２員架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２はフェニルである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１は、
【００３４】
【化９】
0006860237.tif 000007
【００３５】
であり、環Ａは、４〜６員飽和ヘテロシクリル、８員飽和オルトヘテロシクリル、７〜８員飽和架橋ヘテロシクリル及び７員飽和スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２はフェニルである。
【００３６】
４．実施形態３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
式中、Ｒ１は、
【００３７】
【化１０】
0006860237.tif 000008
【００３８】
であり、Ｔ１及びＴ２は互いに独立にＣＲ４Ｒ４’、ＮＲ４又はＯからなる群から選択され、ｔ１及びｔ２は互いに独立に０、１、２又は３であり、ｔ１とｔ２は同時に０に等しいことはなく、Ｒ１は任意にＲ１ａで置換されており、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ４’は互いに独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００３９】
５．実施形態４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
式中、Ｒ１は、
【００４０】
【化１１】
0006860237.tif 000009
【００４１】
であり、ｔ１及びｔ２は互いに独立に０、１、２又は３であり、ｔ１とｔ２は同時に０に等しいことはなく、Ｒ１は任意にＲ１ａで置換されており、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ４’は互いに独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１は、
【００４３】
【化１２】
0006860237.tif 000010
【００４４】
であり、ｔ１及びｔ２は互いに独立に０、１、２又は３であり、ｔ１とｔ２は同時に０に等しいことはなく、Ｒ１は任意にＲ１ａで置換されており、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０、１、２、３、４又は５である。
【００４５】
６．実施形態３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
式中、Ｒ１は、
【００４６】
【化１３】
0006860237.tif 000011
【００４７】
であり、環Ａは、任意にＲ１ａで置換されている、６〜１２員オルトヘテロシクリル、６〜１２員架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００４８】
７．実施形態６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
式中、Ｒ１は、
【００４９】
【化１４】
0006860237.tif 000012
【００５０】
であり、環Ａは、任意にＲ１ａで置換されている、６〜１２員飽和オルトヘテロシクリル、６〜１２員飽和架橋ヘテロシクリル及び６〜１２員飽和スピロヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００５１】
８．実施形態３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００５２】
９．実施形態３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体であって、
Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、
【００５３】
【化１５】
0006860237.tif 000013
【００５４】
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意にＲ２ａで置換されているフェニルであり、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素又はＣ１〜４アルキルであり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１、２又は３である。
【００５５】
Ｒ１は、好ましくは、任意にＲ１ａで置換されている、
【００５６】
【化１６】
0006860237.tif 000014
【００５７】
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは互いに独立に水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００５８】
好ましくは、Ｒ１は、任意にＲ１ａで置換されている、
【００５９】
【化１７】
0006860237.tif 000015
【００６０】
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００６１】
好ましくは、任意にＲ１は、Ｒ１ａで置換されている、
【００６２】
【化１８】
0006860237.tif 000016
【００６３】
からなる群から選択され、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００６４】
以下の化合物、その薬学的に許容される塩及び立体異性体が本願において提供される。
【００６５】
【表１】
0006860237.tif 000017
【表２】
0006860237.tif 000018
【表３】
0006860237.tif 000019
【００６６】
本発明の別の技術的解決策は、１種以上の薬学的に許容される担体を場合によっては含むことができ、任意の薬学的に許容される剤形にすることができる、式Ｉ及び式ＩＩの化合物、薬学的に許容されるその塩、並びにその立体異性体を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口、非経口、直腸、肺投与などの任意の適切な投与方法によって、こうした処置を必要とする患者又は対象に投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物を錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの従来の固体製剤、又は経口液剤、経口懸濁液剤などの経口液体製剤、シロップ剤などに調製することができる。経口製剤を調製するときには、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを添加することができる。非経口投与の場合、医薬組成物は、注射液剤、注射用無菌散剤及び注射用濃縮液剤を含めて、注射剤として調製することができる。注射剤を調製するときには、先行技術における従来法によってそれを製造することができる。注射剤は、追加の剤なしで調製することができ、又は薬物の性質に応じて適切な添加剤と一緒に調製することができる。直腸投与の場合、医薬組成物を坐剤などとして処方することができる。肺投与の場合、医薬組成物を吸入剤、噴霧剤などとして処方することができる。
【００６７】
本発明の別の技術的解決策は、ＩＤＯ異常によって媒介される疾患、特に癌関連腫瘍特異的免疫抑制を処置するための医薬品の製造における、式Ｉ及び式ＩＩの化合物、薬学的に許容される塩、並びにその立体異性体の使用を提供する。
【００６８】
ＩＤＯ異常によって媒介される疾患は、感染症、神経系疾患、癌又は非癌性増殖性疾患である。感染症としては、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｅ−Ｂウイルス（ＥＢＶ）、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ：ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）の感染に起因するものが挙げられる。神経系疾患としては、アルツハイマー病、欝病が挙げられる。癌としては、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳房の腺管癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、子宮体癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、黒色腫、細胞腫及び肉腫が挙げられる。非癌性増殖性疾患とは、免疫機能不全又は高い免疫グロブリンレベルを示す、免疫器官、免疫組織又は免疫細胞の異常な過形成に起因するもの（良性又は悪性を含む）、例えば、骨髄増殖性疾患及びリンパ増殖性疾患を指す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本発明では「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくはフッ素原子又は塩素原子を指す。
【００７０】
本明細書では「ハロゲン化」は、置換基中の任意の炭素原子が１個以上の同じ又は異なるハロゲンで置換され得ることを意味する。「ハロゲン」は上で定義したとおりである。
【００７１】
本発明では「Ｃ１〜６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピルなどの１〜６個の炭素原子を有するアルカン部分から１個以上の水素原子を除去することによって誘導される線状又は分枝アルキルを指す。「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む上記例を意味する。
【００７２】
本発明では「Ｃ２〜６アルケニル」とは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、１，４−ヘキサジエニルなど、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有するオレフィン部分から１個以上の水素原子を除去することによって誘導される線状又は分枝アルケニルを指す。
【００７３】
本発明では「Ｃ２〜６アルキニル」とは、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなど少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有するアルキン部分から１個以上の水素原子を除去することによって誘導される線状又は分枝アルキニルを指す。
【００７４】
本発明では「Ｃ１〜６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど、上で定義した「Ｃ１〜６アルキル」が酸素原子を介して親分子部分に結合した基、すなわち、「Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−」基を指す。「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を有する上記例、すなわち、「Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−」基を指す。
【００７５】
本発明では「縮合環」とは、オルト、スピロ又は架橋結合によって結合された２個以上の環状構造を連結することによって形成される多環式環構造を指す。オルト環状構造とは、２個の隣接する環原子を互いに共有する（すなわち、１個の結合を共有する）２個以上の環構造によって形成される縮合環構造を指す。架橋環状構造とは、２個の非隣接環原子を互いに共有する２個以上の環状構造によって形成される縮合環構造を指す。スピロ環状構造とは、１個の環原子を互いに共有する２個以上の環構造によって形成される縮合環構造を指す。
【００７６】
本発明の「シクロアルキル」は、飽和、部分飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない、単環式シクロアルキル基又は縮合シクロアルキル基を含めて、３〜１４員シクロアルキル基であり得る。単環式シクロアルキル基は、３〜８員シクロアルキル基又は５〜７員シクロアルキル基とすることができ、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，４−シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、１，５−シクロオクタジエニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。縮合シクロアルキル基としては、オルトシクロアルキル基、架橋シクロアルキル基、スピロシクロアルキル基が挙げられ、飽和、部分飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。
【００７７】
オルトシクロアルキル基は、６〜１２員オルトシクロアルキル基、７〜１０員オルトシクロアルキル基とすることができ、その例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル及びビシクロ［４．２．１］ノナニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７８】
スピロ環式基は６〜１２員スピロ環式基、７〜１１員スピロ環式基とすることができ、その例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７９】
【化１９】
0006860237.tif 000020
【００８０】
架橋環式基は６〜１２員架橋環式基、７〜１１員架橋環式基とすることができ、その例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
【化２０】
0006860237.tif 000021
【００８２】
本発明では「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル」は、炭素原子又は硫黄原子がオキソで置換された、例えば、炭素原子がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２で置換された場合を含めて、少なくとも１個の環炭素原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換された、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、非芳香族環式基を意味する。
【００８３】
「ヘテロシクリル」は、３〜１４員ヘテロシクリル又は３〜１２員ヘテロシクリルとすることができ、モノヘテロシクリル又は縮合ヘテロシクリルを含む。モノヘテロシクリルは、３〜８員ヘテロシクリル、３〜８員飽和ヘテロシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員酸素含有ヘテロシクリル、５〜６員窒素含有ヘテロシクリル、５〜６員飽和ヘテロシクリル、５〜７員飽和ヘテロシクリルなどとすることができる。その例としては、アジリジニル、２Ｈ−アジリジニル、ジアジリジニル、３Ｈ−ジアジリニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキサジエニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、４，５−ジヒドロピラゾリル、２，５−ジヒドロチエニル、テトラヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロイソオキサゾリル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，３−チアジニル、６Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェニル、チエタン１，１−ジオキシドなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８４】
縮合ヘテロシクリルとしては、オルトヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリルが挙げられ、飽和、部分飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。
【００８５】
オルトヘテロシクリルは、６〜１２員オルトヘテロシクリル、７〜１０員オルトヘテロシクリル、６〜１２員飽和オルトヘテロシクリル、７〜８員飽和オルトヘテロシクリル及び８員飽和オルトヘテロシクリルとすることができ、その例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］フラニル、２，２−ジオキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］チエニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
スピロヘテロシクリルは、６〜１２員スピロヘテロシクリル、７〜１１員スピロヘテロシクリル、６〜１２員飽和スピロヘテロシクリル、７員飽和スピロヘテロシクリルとすることができ、その例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
【化２１】
0006860237.tif 000022
【００８８】
架橋ヘテロシクリルは、６〜１２員架橋ヘテロシクリル、７〜１１員架橋ヘテロシクリル、６〜１２員飽和架橋環式基及び７〜８員飽和架橋環式基とすることができ、その例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
【化２２】
0006860237.tif 000023
【００９０】
アリール基は、６〜８員単環式アリール基及び８〜１４員縮合アリール基を含めた芳香族炭素環式基を意味する。６〜８員単環式アリール基は、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニルなどである。８〜１４員縮合アリール基は、例えば、ナフタレン、フェナントレンなどである。
【００９１】
本発明では「ヘテロアリール」は、５〜１４員ヘテロアリールとすることができ、炭素原子又は硫黄原子が酸化された、例えば、炭素原子がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２で置換された場合を含めて、少なくとも１個の環炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換された、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香族環式基を意味する。ヘテロアリール基としては、モノヘテロアリール及び縮合ヘテロアリールが挙げられる。モノヘテロアリール基は、５〜７員ヘテロアリール基、５〜６員ヘテロアリール基とすることができ、その例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリジノニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されない。縮合ヘテロアリール基は、８〜１２員オルトヘテロアリール基、９〜１０員オルトヘテロアリール基とすることができ、その例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、オキサゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフチリジニル、プリニル及びキノリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９２】
本明細書では「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容される酸及び塩基の付加塩を指す。酸性官能基（−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈなど）が化合物中に存在する場合、「薬学的に許容される塩」としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属と一緒に形成される塩、アンモニウム塩、及び窒素含有有機アルカリと一緒に形成される塩を含めて、適切な無機又は有機カチオン（アルカリ）と一緒に形成される塩が挙げられる。アルカリ官能基（−ＮＨ２など）が化合物中に存在する場合、「薬学的に許容される塩」としては、無機又は有機酸と一緒に形成される塩を含めて、適切な無機又は有機アニオン（酸）と一緒に形成される塩が挙げられる。こうした「薬学的に許容される塩」としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）など）などの酸から誘導される塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基から誘導される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９３】
本発明では「立体異性体」という用語は、鏡像異性体が式Ｉ又は式ＩＩの化合物中の不斉炭素原子のために生成され得る、シス−トランス異性体が化合物中の炭素−炭素二重結合又は環状構造のために生成され得る、互変異性体が化合物中のケトン又はオキシムのために生成され得ることを意味する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体及びエピマー並びにそれらの混合物のすべてが本発明の範囲に含まれる。
【００９４】
例えば、
【００９５】
【化２３】
0006860237.tif 000024
【００９６】
が存在する場合、
【００９７】
【化２４】
0006860237.tif 000025
【００９８】
が生成され得る。
【００９９】
【化２５】
0006860237.tif 000026
【０１００】
が存在する場合、
【０１０１】
【化２６】
0006860237.tif 000027
【０１０２】
が生成され得る。
【０１０３】
実施形態
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＥＡ：トリエタノールアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
調製例１：４−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１０４】
【化２７】
0006860237.tif 000028
【０１０５】
ステップ１：４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１０６】
【化２８】
0006860237.tif 000029
【０１０７】
原料マロノニトリル（５０．０ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．０当量）を四口瓶に添加し、加熱溶解させ（約５０℃）、水（０．５Ｌ）を添加し、氷水浴中で約１０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウムを分割添加した（５７．７２ｇ、０．８３ｍｏｌ、１．１当量）。添加後、塩酸（６Ｎ、８．５ｍＬ）を１０℃以下で滴下し、次いで温度が氷水浴中で一定になるまで混合物を０．５時間撹拌した。上記反応溶液をＡと称した。Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（１５８．４ｇ、２．２８ｍｏｌ、３．０当量）を水（２５５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１２７．９ｇ、２．２８ｍｏｌ、３．０当量）の水溶液（２５５ｍＬ）をそれに添加した。添加後、混合物を室温（２５℃）で１０分間撹拌し、上記反応溶液をＢと称した。反応溶液Ａを氷水浴で０℃〜１０℃に冷却し、反応溶液Ｂを反応溶液Ａに滴下した。滴下後、温度が一定になるまで混合物を０．５時間氷水浴中で撹拌し、氷水浴を除去し、混合物を１２時間加熱還流させた。反応終了後、塩酸（６Ｎ、１２０ｍＬ）を氷水浴（０℃）中で滴下し、ｐＨを７に調節し、撹拌を４０分間続け、次いで反応溶液を吸引濾過し、濾過ケークを水洗し、減圧乾燥させて、目的化合物を得た（１０１ｇ、収率：９３．５％）。
【０１０８】
ステップ２：４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−メチルイミドイルクロリドの合成
【０１０９】
【化２９】
0006860237.tif 000030
【０１１０】
４−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１０１ｇ、０．７１ｍｏｌ、１．０当量）を反応フラスコに添加し、水（１．４Ｌ）と一緒に撹拌し、撹拌しながらＨＣｌ（６Ｎ、３５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（７１０ｍＬ）を添加し、加熱し（４２℃〜４５℃）、溶液が透明になるまで撹拌し、ＮａＣｌ（１２４．５ｇ、２．１３ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、ＮａＮＯ２（４８．３ｇ、０．７０ｍｏｌ、０．９８当量）の水溶液（１６８ｍＬ）を氷水浴下で撹拌しながら３．５時間滴下した。次いで、混合物を氷水浴中で１．５時間撹拌し、撹拌しながら約１時間徐々に室温（２５℃）に加温した。反応溶液を吸引濾過した。濾過ケークを水洗し、減圧乾燥させて、４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−メチルイミドイルクロリドを得た（粗製３６．７８ｇ、収率：３２％）。
【０１１１】
ステップ３：４−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１１２】
【化３０】
0006860237.tif 000031
【０１１３】
４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−メチルイミドイルクロリド（３６．７８ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）を水（３１８ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら６０℃に加熱した。３−ブロモ−４−フルオロアニリン（４７．５０ｇ、０．２５ｍｏｌ、１．１当量）を６０℃で撹拌しながら約１０分間添加した。ＮａＨＣＯ３（２９．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）の水溶液（３１８ｍＬ）を２０分間滴下した。添加終了後、混合物を６０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、反応溶液を吸引濾過し、濾過ケークを水洗し、減圧乾燥させ、水で終夜スラリー化し、翌日に吸引濾過して、灰色固体を得、それを乾燥させて目的生成物を得た。（６１．２１ｇ、収率：８４．２％）。
【０１１４】
【数１】
0006860237.tif 000032
【０１１５】
調製例２：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１１６】
【化３１】
0006860237.tif 000033
【０１１７】
ステップ１：３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１１８】
【化３２】
0006860237.tif 000034
【０１１９】
４−アミノ−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸エチル（６５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３．８５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を６０℃で加熱し、０．５時間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を室温に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を混合し、分離し、濃縮乾固した。生成した粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いてスラリー化し、吸引濾過して、３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（３．５３ｇ、収率：６５％）。
【０１２０】
ステップ２：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１２１】
【化３３】
0006860237.tif 000035
【０１２２】
３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（３ｍＬ、３０％）を添加し、４５℃で１８時間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を室温に冷却し、気泡が発生しなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を氷水浴中で添加し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）を添加して抽出した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、吸引濾過し、濾液を濃縮して粗製材料を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）オンを得た（１８９．９ｍｇ、収率：６６％）。
【０１２３】
【数２】
0006860237.tif 000036
【０１２４】
調製例で調製された４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを以下の実施例に使用することができる。
【０１２５】
実施例１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１）の合成
【０１２６】
【化３４】
0006860237.tif 000037
【０１２７】
【化３５】
0006860237.tif 000038
【０１２８】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１８９．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１０３．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。溶液をｐＨ２〜３に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で調節し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（６１．３ｍｇ、収率：３０％）。
【０１２９】
【数３】
0006860237.tif 000039
【０１３０】
実施例２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物２）の合成
【０１３１】
【化３６】
0006860237.tif 000040
【０１３２】
ステップ１：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）オンの合成
【０１３３】
【化３７】
0006860237.tif 000041
【０１３４】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５０．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解し、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド（２００．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、撹拌しながら１時間氷浴中で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。生成した混合物に水（３０ｍＬ）及びＥＡ（３×３０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）オンを得た（７８．９ｍｇ、収率：２５％）。
【０１３５】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１３６】
【化３８】
0006860237.tif 000042
【０１３７】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）オン（７８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。溶液をｐＨ２〜３に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で調節し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（２６ｍｇ、収率：３５％）。
【０１３８】
【数４】
0006860237.tif 000043
【０１３９】
実施例３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物３）の合成
【０１４０】
【化３９】
0006860237.tif 000044
【０１４１】
ステップ１：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１４２】
【化４０】
0006860237.tif 000045
【０１４３】
（化合物４を調製するステップ２で得られた）４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１６１．９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１６．０ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、塩化メタンスルホニル（６２．３ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を１時間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。生成した混合物に水（１０ｍＬ）及びＥＡ（３×１５ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、ロータリエバポレータで濃縮して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの粗生成物を得た（１７０．０ｍｇ、収率：８８．５％）。
【０１４４】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１４５】
【化４１】
0006860237.tif 000046
【０１４６】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１６０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）（３ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１、６０：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（３５．０ｍｇ、収率：２３％）。
【０１４７】
【数５】
0006860237.tif 000047
【０１４８】
実施例４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−（スルファモイルピリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物４）の合成
【０１４９】
【化４２】
0006860237.tif 000048
【０１５０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−ホルマートの合成
【０１５１】
【化４３】
0006860237.tif 000049
【０１５２】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（５３６．４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（７３８．７ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加し、７５℃に加熱し、撹拌しながら終夜反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に水（１５ｍＬ）及びＥＡ（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−ホルマートを得た（４００．０ｍｇ、収率：５６．９％）。
【０１５３】
ステップ２：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１５４】
【化４４】
0006860237.tif 000050
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−ホルマート（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、室温に加温して２時間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を減圧濃縮して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得（３８０ｍｇ、収率：１００％として計算）、それを次のステップにそのまま使用した。
【０１５６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバマートの合成
【０１５７】
【化４５】
0006860237.tif 000051
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブタノール（３４．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（６５．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１．５時間反応させた。０℃未満に前もって冷却した４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１６１．９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１１６ｍｇ、３当量）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物に反応溶液を徐々に滴下した。生成した混合物を２時間０℃で撹拌して反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に撹拌しながら水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を添加して抽出した。有機相を分離し、混合し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバマートの粗生成物を得た（２４０ｍｇ、収率：１００％として計算）。
【０１５９】
ステップ４：４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−スルファミドの合成
【０１６０】
【化４６】
0006860237.tif 000052
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバマート（２３０．３ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温に加温して、２時間撹拌しながら反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を減圧濃縮して、４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−スルホンアミドを得（２００ｍｇ粗製、収率：１００％として計算）、それを次のステップに精製せずにそのまま使用した。
【０１６２】
ステップ５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−（スルファモイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１６３】
【化４７】
0006860237.tif 000053
【０１６４】
４−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−スルホンアミド（１９２．１５ｍｇ、粗製）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）（６ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１時間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）を添加して抽出し、生成した有機相を分離し、混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜８０：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−（スルファモイルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（３０．０ｍｇ、収率：１６．５％）。
【０１６５】
【数６】
0006860237.tif 000054
【０１６６】
実施例５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物５）の合成
【０１６７】
【化４８】
0006860237.tif 000055
【０１６８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアミジノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−ホルマートの合成
【０１６９】
【化４９】
0006860237.tif 000056
【０１７０】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（５３６．４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（７３８．７ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加し、７５℃に加熱し、撹拌しながら終夜反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に水（１５ｍＬ）及びＥＡ（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアミジノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−ホルマートを得た（２２６．０ｍｇ、収率：３３．９％）。
【０１７１】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１７２】
【化５０】
0006860237.tif 000057
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアミジノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−ホルマート（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、次いで室温に２時間加温した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物をｐＨ７に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で調節し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３０：１、２０：１、１０：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（２０．０ｍｇ、収率：２５．０％）。
【０１７４】
【数７】
0006860237.tif 000058
【０１７５】
実施例６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物８）の合成
【０１７６】
【化５１】
0006860237.tif 000059
【０１７７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートの合成
【０１７８】
【化５２】
0006860237.tif 000060
【０１７９】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−ケトン（５４３．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５７５．３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（８１９．６ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加し、撹拌しながら１．０時間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に水１５．０ｍＬ及び酢酸エチル６．０ｍＬを添加し、分離させた。水相を酢酸エチル（２×６．０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、飽和塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラートを得た（８１０．６ｍｇ、収率：１００％）。
【０１８０】
ステップ２：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１８１】
【化５３】
0006860237.tif 000061
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（５８１．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加し、室温で２．０時間撹拌した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を濃縮乾固させ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）を添加して中性ｐＨにし、酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）を添加して抽出した。有機相を混合し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（２７８．９ｍｇ、収率：５６．２％）。
【０１８３】
ステップ３：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０１８４】
【化５４】
0006860237.tif 000062
【０１８５】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２３０．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５４．８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、塩化メタンスルホニル（８７．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を徐々に滴下し、室温で２．０時間撹拌した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液に水１０．０ｍＬを添加し、酢酸エチル（５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（２５０．７ｍｇ、収率：９２．９％）。
【０１８６】
ステップ４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１８７】
【化５５】
0006860237.tif 000063
【０１８８】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５０．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１０％、３ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液１５．０ｍＬを添加し、ＥＡ（８．０ｍＬ×３）を添加して抽出した。生成した有機相を混合し、飽和塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮し、沈殿させて、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（６５．７ｍｇ、収率：２７．８％）。
【０１８９】
【数８】
0006860237.tif 000064
【０１９０】
実施例７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−スルファミドオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物９）の合成
【０１９１】
【化５６】
0006860237.tif 000065
【０１９２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）カルバマートの合成
【０１９３】
【化５７】
0006860237.tif 000066
【０１９４】
スルホニルクロリドイソシアナート（１０４．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔｅｒｔ−ブタノール（５４．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、０℃に氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１５４．８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、この温度で１．０時間撹拌し、ジクロロメタンに溶解した４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２７８．９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）２．０ｍＬを徐々に滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１５．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）カルバマートを得た（２３４．２ｍｇ、収率：５９．９％）。
【０１９５】
ステップ２：５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルファミドの合成
【０１９６】
【化５８】
0006860237.tif 000067
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルバマート（２３４．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加し、室温で２．０時間撹拌した。反応溶液を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を濃縮して、粗製２５０．０ｍｇ、収率１００％を得た。
【０１９８】
ステップ３  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（スルフィニルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０１９９】
【化５９】
0006860237.tif 000068
【０２００】
５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルファミド（２５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１０％、５ｍＬ）を添加し、撹拌しながら４０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液２０．０ｍＬを添加し、ＥＡ（８．０ｍＬ×３）を添加して抽出した。生成した有機相を混合し、飽和塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（スルファミドオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（３０．２ｍｇ、収率：１２．７％）。
【０２０１】
【数９】
0006860237.tif 000069
【０２０２】
実施例８：４−（（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（化合物１２）の合成
【０２０３】
【化６０】
0006860237.tif 000070
【０２０４】
ステップ１：３−（４−（（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２０５】
【化６１】
0006860237.tif 000071
【０２０６】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３２９．９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５３８．３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、６．０当量）及び２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン塩酸塩（２６５．３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、次いで７５℃に加熱して、撹拌しながら終夜還流させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０．０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）を添加して抽出した。生成した有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２００〜３００メッシュシリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１〜６：１）に供して、３−（４−（（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（１７０．４ｍｇ、収率：４４．１％）。
【０２０７】
ステップ２：４−（（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２０８】
【化６２】
0006860237.tif 000072
【０２０９】
３−（４−（（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１６９．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら１０％水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）を室温で滴下し、次いで室温で１時間撹拌した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に水（４０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。生成した有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２００〜３００メッシュシリカゲル；石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）に供して、４−（（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（８０．３ｍｇ、収率：５１．２％）。
【０２１０】
【数１０】
0006860237.tif 000073
【０２１１】
実施例９：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１３）の合成
【０２１２】
【化６３】
0006860237.tif 000074
【０２１３】
ステップ１：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２，２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２１４】
【化６４】
0006860237.tif 000075
【０２１５】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、６−アミノ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジオキシド（１７４．１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２０９．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、０℃で２時間撹拌した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。生成した混合物に水（１５ｍＬ）及びＥＡ（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に供して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２，２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（２４０．０ｍｇ、収率：９２．３％）。
【０２１６】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２１７】
【化６５】
0006860237.tif 000076
【０２１８】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２，２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２３０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）（３ｍＬ）を添加し、撹拌しながら４０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に水を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、生成した有機相を分離し、混合した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１、１００：１、８０：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（１１０．０ｍｇ、収率：５０．８％）。
【０２１９】
【数１１】
0006860237.tif 000077
【０２２０】
実施例１０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１４）の合成
【０２２１】
【化６６】
0006860237.tif 000078
【０２２２】
ステップ１：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２２３】
【化６７】
0006860237.tif 000079
【０２２４】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２１３．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン−３−アミン（１００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（３１４．２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加し、７５℃で終夜還流させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。水（８ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）を反応溶液に添加した。水相を分離し、ＥＡ（２×４．０ｍＬ）で抽出した。生成した有機相を分離し、混合し、飽和塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）に供して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（１０２．０ｍｇ、収率：４２．７％）。
【０２２５】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２２６】
【化６８】
0006860237.tif 000080
【０２２７】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１０％、１．５ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液１０．０ｍＬを添加し、ＥＡ（４ｍＬ×３）を添加して抽出した。生成した有機相を混合し、飽和塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（２９．６ｍｇ、収率：３２．０％）。
【０２２８】
【数１２】
0006860237.tif 000081
【０２２９】
実施例１１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１５）の合成
【０２３０】
【化６９】
0006860237.tif 000082
【０２３１】
ステップ１：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２３２】
【化７０】
0006860237.tif 000083
【０２３３】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解し、３−アミノテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド塩酸塩（２７６．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、撹拌しながら１時間氷浴中で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。生成した混合物に水（３０ｍＬ）及びＥＡ（３×３０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）オンを得た（１６５．１ｍｇ、収率：４４．６％）。
【０２３４】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２３５】
【化７１】
0006860237.tif 000084
【０２３６】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）オン（１６５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。溶液をｐＨ２〜３に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で調節し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）を添加して抽出し、生成した有機相を混合した。生成した混合物を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（４８．５ｍｇ、収率：３１％）。
【０２３７】
【数１３】
0006860237.tif 000085
【０２３８】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの化合物１５（３０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣカラムによって分割した。第１のピークの画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体（８．３ｍｇ、ｅｅ値１００％）を得、以下、１５−Ｐ１と記述する。第２のピークの画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体（９．６６ｍｇ、ｅｅ値９９．７％）を得、以下、１５−Ｐ２と記述する。１５−Ｐ１及び１５−Ｐ２の構造は独立に化合物２４及び２５に対応する。
【０２３９】
【化７２】
0006860237.tif 000086
【０２４０】
（化合物２４）及び
【０２４１】
【化７３】
0006860237.tif 000087
【０２４２】
（化合物２５）。
【０２４３】
実施例１２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１６）の合成
【０２４４】
【化７４】
0006860237.tif 000088
【０２４５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラートの合成
【０２４６】
【化７５】
0006860237.tif 000089
【０２４７】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（４４８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を７５℃に加温して、２時間反応させた。反応を終了までＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）でモニターした。水（５０ｍＬ）を添加して反応を停止し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。生成した有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）に供して、目的化合物を得た（５００ｍｇ、収率：９３％）。
【０２４８】
ステップ２：３−（４−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキソジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２４９】
【化７６】
0006860237.tif 000090
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、撹拌しながら室温で２時間反応させた。反応を終了までＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）でモニターした。反応溶液をそのまま濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。溶解混合物を減圧濃縮した。ステップを２回繰り返して、目的化合物を得た（７９０ｍｇ粗製、収率１００％）。
【０２５１】
ステップ３：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２５２】
【化７７】
0006860237.tif 000091
【０２５３】
３−（４−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、粗製）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（７１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で２時間撹拌した。原料が完全に反応するまで、反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）でモニターした。混合物を濃縮して粗製物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、生成物を得た（９０ｍｇ、収率：７４．２％）。
【０２５４】
ステップ４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２５５】
【化７８】
0006860237.tif 000092
【０２５６】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を添加して、２時間室温で反応させた。原料が完全に反応するまで、反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）でモニターした。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。生成した有機相を混合し、濾過し、濃縮し、乾燥して、粗生成物（８０ｍｇ）を得、それにＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、１時間スラリー化した。生成した混合物を濾過し、乾燥して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（５３ｍｇ、収率：６２％）。
【０２５７】
【数１４】
0006860237.tif 000093
【０２５８】
実施例１３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−スルファモイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１７）の合成
【０２５９】
【化７９】
0006860237.tif 000094
【０２６０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバマートの合成
【０２６１】
【化８０】
0006860237.tif 000095
【０２６２】
ｔｅｒｔ−ブタノール（４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（７７．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、０℃で１．５時間反応させた。０℃未満に前もって冷却した、３−（４−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキソジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１６を調製するステップ２で得られた、２１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に反応溶液（１．１５ｍＬ）を徐々に滴下した。生成した混合物を２時間０℃未満で撹拌して反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に撹拌しながら水を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を添加して抽出した。有機相を分離し、混合し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバマートを得た（１２０ｍｇ、収率：３８．９％）。
【０２６３】
ステップ２：６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−スルホンアミドの合成
【０２６４】
【化８１】
0006860237.tif 000096
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバマート（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加して、室温で３０分間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を減圧濃縮し、乾燥させて、６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−スルホンアミドを得（１２０ｍｇ粗製、収率：１００％）、それを次のステップに精製せずにそのまま使用した。
【０２６６】
ステップ３  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−スルファモイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２６７】
【化８２】
0006860237.tif 000097
【０２６８】
６−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−スルホンアミド（１２０ｍｇ、粗製）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を添加し、室温で２時間反応させた。原料が完全に反応するまで、反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）でモニターした。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。生成した有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）に供し、精製して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（スルファモイル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（２５ｍｇ、３つのステップの収率：３１．４％）。
【０２６９】
【数１５】
0006860237.tif 000098
【０２７０】
実施例１４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−スルファモイル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１８）の合成
【０２７１】
【化８３】
0006860237.tif 000099
【０２７２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの合成
【０２７３】
【化８４】
0006860237.tif 000100
【０２７４】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（７０１ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＴＥＡ（１０２９ｍｇ、１０．１７４ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を室温に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ＝２に調節し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）に供して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを得た（粗製、１０７２ｍｇ）。
【０２７５】
ステップ２：３−（４−（（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２７６】
【化８５】
0006860237.tif 000101
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１０７２ｍｇ、粗製）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を添加し、室温に加温して３０分間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を減圧濃縮し、乾燥して、３−（４−（（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８７２ｍｇ）を得、それを次のステップにそのまま使用した。
【０２７８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバマートの合成
【０２７９】
【化８６】
0006860237.tif 000102
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１．０２ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（１．８７ｇ）を滴下し、０℃で１．５時間反応させた。０℃未満に前もって冷却した、中間体３−（４−（（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキソジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（５８０ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（６７１．４ｍｇ、５当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、反応溶液（１．１５ｍＬ）を徐々に滴下した。生成した混合物を１時間０℃未満で撹拌して反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物に撹拌しながら水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を添加して抽出した。有機相を分離し、混合し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）に供して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバマートを得た（６２１ｍｇ、収率：７５．９％）。
【０２８１】
ステップ４：５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミドの合成
【０２８２】
【化８７】
0006860237.tif 000103
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバマート（６２１ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加して、室温で３０分間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応溶液を減圧濃縮して、５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド（６００ｍｇ）を得、それを次のステップにそのまま使用した。
【０２８４】
ステップ５  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（スルファモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２８５】
【化８８】
0006860237.tif 000104
【０２８６】
５−（（４−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホンアミド（４００ｍｇ、粗製）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）を添加して抽出し、生成した有機相を分離し、混合した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（スルファモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（４９ｍｇ、３つのステップの収率：１５％）。
【０２８７】
【数１６】
0006860237.tif 000105
【０２８８】
実施例１５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１９）の合成
【０２８９】
【化８９】
0006860237.tif 000106
【０２９０】
ステップ１：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾールピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０２９１】
【化９０】
0006860237.tif 000107
【０２９２】
３−（４−（（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１８を調製するステップ２で得られた）（２９０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２６８ｍｇ、２．６５３ｍｍｏｌ、４当量）及び塩化メタンスルホニル（７５．９ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。生成した混合物に水を添加し、撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、混合した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）に供して、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾールピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（２６７ｍｇ、収率：７８．１％）。
【０２９３】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０２９４】
【化９１】
0006860237.tif 000108
【０２９５】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾールピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、撹拌しながら３０分間室温で反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を添加して抽出し、生成した有機相を分離し、混合した。生成した混合物を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲル調製カラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）に供して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（１１０ｍｇ、収率：４５％）。
【０２９６】
【数１７】
0006860237.tif 000109
【０２９７】
実施例１６：４−（（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物２２）の合成
【０２９８】
【化９２】
0006860237.tif 000110
【０２９９】
ステップ１：３−（４−（（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【０３００】
【化９３】
0006860237.tif 000111
【０３０１】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン塩酸塩（１７５．９ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（２９３．７ｍｇ、２．９０３ｍｍｏｌ、５．４当量）を添加し、７０℃に加熱し、２時間反応させた。反応を終了までＴＬＣでモニターした。混合物を１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌでｐＨ２に調節し、撹拌しながら水（１０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に供して、（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（１２０ｍｇ、収率：４９％）。
【０３０２】
ステップ２：４−（（８−オキサスピロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンの合成
【０３０３】
【化９４】
0006860237.tif 000112
【０３０４】
３−（４−（（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ溶液を添加した。２時間撹拌後、ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。ＴＬＣは、生成物が水相に存在しないことを示した。有機相を混合し、脱水し、濃縮し、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、４−（（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジンを得た（８０ｍｇ、収率：７１％）。
【０３０５】
【数１８】
0006860237.tif 000113
【０３０６】
実施例１７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物２６）の合成
【０３０７】
【化９５】
0006860237.tif 000114
【０３０８】
化合物２６を実施例２の調製法によって調製した。
【０３０９】
【数１９】
0006860237.tif 000115
【０３１０】
生物学的実験例
実験例１：ＨｅＬａ細胞評価法
試験試料：本発明の対応する例において調製された化合物
Ｉ．実験の材料及び機器
ＨｅＬａ細胞系統（ＡＴＣＣから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＣＬ−２、４９６５４４２）
組換えヒトＩＦＮ−γ（ｒｈＩＦＮ−γ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．３００−０２）
ＭＥＭ細胞培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１０９５０９８）
ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９−１４１、Ｌｏｔ．Ｎｏ．８１５３３７９）
６．１Ｎトリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ０６９９）
ＩＩ．試験手順
細胞平板培養：ＨｅＬａ細胞懸濁液を新しいＭＥＭ細胞培地から調製し、９６ウェル細胞培養プレートに５０００細胞／ウェルで添加し、５％二酸化炭素で３７℃で終夜培養した。
【０３１１】
化合物の調製：化合物をＤＭＳＯ中で２ｍＭに処方し、化合物をＤＭＳＯで５倍希釈して、６〜９つの濃度勾配の化合物希釈母液（２００×）を得、１０×希釈溶液を比例して細胞培地又は培養液を用いて調製した。
【０３１２】
投与インキュベーション：細胞を終夜培養した後、対応する化合物希釈母液（１０×）１０μＬ及び５００ｎｇ／ｍＬ  ｒｈＩＦＮ−γ１０μＬを各ウェルに添加し、各ウェルの最終体積は１００μＬであった。負の対照ウェルは、１００μＬの０．５％ＤＭＳＯ細胞培地及びＨｅＬａ細胞を含んだ。ｒｈＩＦＮ−γ５０ｎｇ／ｍＬを負の対照ウェルに充填し、正の対照として使用した。バックグラウンド対照ウェルは、細胞培地１００μＬを含んだ。インキュベーションを３７℃恒温器中で４８時間行い、細胞形態を倒立顕微鏡で観察した。
【０３１３】
検出：上清８０μＬをＣｏｒｎｉｎｇ３８９４プレートに添加し、６．１Ｎトリクロロ酢酸１０μＬを各ウェルに添加した。プレートを２分間振盪し、５０℃恒温器に入れて３０分間反応させ、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清７０μＬをＣｏｒｎｉｎｇ３６３５ＵＶプレートに移し、反応溶液７０μＬを添加し、混合物を２分間振盪して、反応混合物を均一にした。４８０ｎｍにおけるＯＤ値を、ＥｎＳｐｉｒｅ（ＰＥ）を用いて測定した。
【０３１４】
ＩＩＩ．試験結果
【０３１５】
表１  本発明の化合物の細胞学的試験
【表４】
0006860237.tif 000116
【０３１６】
本発明の化合物は優れたＨｅＬａ細胞活性を有することがわかる。
【０３１７】
実験例２：ＩＤＯ１酵素学評価法
試験試料：本発明の対応する例において調製された化合物
Ｉ．実験の材料及び機器
ＩＤＯ−１（ＣＰによって提供された、ロット番号：２０１６０７０６）
カタラーゼ（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ９３２２−５Ｇ）
Ｌ−トリプトファン（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．９３６５９−１０Ｇ）
アスコルビン酸塩（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１１４０−２５０Ｇ）
メチレンブルー（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ９１４０−１００Ｇ）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ２６５０）
９６ウェルプレート（Ｓｉｇｍａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６３５）
ＩＩ．試験手順
化合物の調製：化合物をＤＭＳＯで１ｍＭ化合物母液に処方し、化合物をＤＭＳＯで３倍希釈して、９つの濃度勾配の化合物濃度希釈母液（１００×）を得た。
【０３１８】
投与阻害：１００×化合物希釈母液２μＬを９６ウェルプレートに添加し、酵素溶液（ＩＤＯ−１）１００μＬを添加し、１０分間室温でインキュベーションした。１００％ＤＭＳＯを負の対照として使用し、ＮＬＧ−９１９を正の対照として使用した。インキュベーションを基質混合物（Ｌ−トリプトファン、アスコルビン酸塩、メチレンブルー及びカタラーゼ）１００μＬと一緒に行った。
【０３１９】
検出：３２１ｎｍにおける動的ＯＤデータを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘを用いて検出した。
【０３２０】
計算：阻害率を以下の式に従って計算した。曲線勾配を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプログラムを用いてフィットさせ、ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０を用いてフィットさせた。
【０３２１】
【数２０】
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【０３２２】
ＩＩＩ．試験結果
【０３２３】
表２  本発明の化合物の酵素学試験
【表５】
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【０３２４】
本発明の化合物は優れたＩＤＯ酵素学活性を有することがわかる。
【０３２５】
実施例３：化合物のラットＰＫ評価
Ｓｏｌｕｔｏｌ：ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシルステアラート
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
試験試料：本発明の対応する例において調製された化合物
動物投与及び試料採取：胃内投与：化合物２及び１３を１０％ＤＭＡ＋１０％（３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）＋８０％生理食塩水に溶解して、溶液を調製した。化合物１５を１０％ＤＭＡ＋１０％ＰＥＧ４００＋８０％生理食塩水に溶解して、溶液を調製した。ＳＤラットに用量５．０ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。採血時間は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間であった。
【０３２６】
静脈内投与：化合物２及び１３を１０％ＤＭＡ＋１０％（３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）＋８０％生理食塩水に溶解して、溶液を調製した。化合物１５を１０％ＤＭＡ＋１０％ＰＥＧ４００＋８０％生理食塩水に溶解して、溶液を調製した。ＳＤラットに用量１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。採血時間は、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間であった。
【０３２７】
動物を固定し、各時点の１０分前に尾を水浴中で加熱し、血液約１００μＬを尾静脈から採取し、次いで血液をＥＤＴＡ−Ｋ２を含む抗凝固管に入れた。血液試料を８０００ｒｐｍで６分間４℃で遠心分離して、血漿試料を得、血漿試料は、採血の３０分以内に調製しなければならない。血漿試料を冷凍庫に−８０℃で試験まで貯蔵した。
【０３２８】
試料分析法：
試験するべき試料を冷蔵庫（−８０℃）から取り出し、室温で溶融させ、５分間ボルテックス撹拌した。血漿試料２０μＬを正確にピペットで１．５ｍＬ遠心管に取り、内部標準溶液２００μＬを５０ｎｇ／ｍＬの濃度で添加し、十分混合した。混合物を５分間（１２０００ｒｐｍ）ボルテックス撹拌し、５分間（１２０００ｒｐｍ）遠心分離した。水１５０μＬ／ウェルを前もって充填した９６ウェルプレートに上清５０μＬを正確にピペットで取り、５分間ボルテックス撹拌して、十分混合した。注入体積は２０μＬであり、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行った。
【０３２９】
データ処理法：
試験試料の濃度を、ＡＢ製Ａｎａｌｙｓｔ１．６．３を用いて出力した。平均、標準偏差、変動係数及び他のパラメータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌによって計算した（Ａｎａｌｙｓｔ１．６．３からの直接出力については計算しない）。ＰＫパラメータを、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ６．１ソフトウェアＮＣＡを用いて計算する（Ｔｍａｘは中央値である）。
【０３３０】
結果：
【０３３１】
表３  本発明の化合物のラットにおけるＰＫ試験
【表６】
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【０３３２】
上記結果から分かるように、本発明の化合物は、優れた薬物動態学的性質を有する。
【図面の簡単な説明】
【０３３３】
【図１】結果を示すグラフである。
【図１】
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