(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴画像法を用いて患者をスキャンし、ボリュメトリック・ボクセルのセットを含む神経画像処理データのセットを出力する工程と、
１つ以上のプロセッサを用いて、前記神経画像処理データのセットを、皮質及び皮質下構造の解剖学的セグメンテーションへと処理する工程と、
前記皮質および皮質下構造の解剖学的セグメンテーションに基づいて、前記ボリュメトリック・ボクセルのセットを、大脳皮質の二次元メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットへと処理する工程であって、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットは、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットにより表される脳領域のセットのそれぞれに割り当てられ、参照神経画像処理データに対する前記患者の神経画像処理データから処理された神経画像処理特徴の大きさを表す、数値を含む、前記工程と、
前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界により表される前記脳領域のセットに割り当てられた前記数値の、遺伝子発現マップにおける前記脳領域のセットに割り当てられた数値に対する統計的関連性を計算する工程であって、前記遺伝子発現マップは、特定の遺伝子の発現の大きさを表す、前記脳領域のセットのそれぞれに割り当てられた数値を伴う、二次元皮質メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットを含む、前記工程と
を含む、患者における神経行動学的障害を治療するための治療薬を同定する方法。
【請求項２】
前記統計的関連性を計算する工程は、相関を計算する工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記相関は、自己相関である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記神経画像処理データのセットは、神経表現型に関連する、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記神経表現型は、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、気分障害、感情障害、大うつ病、老年期うつ病、双極性障害、てんかんに伴う気分障害、パーソナリティ障害、情緒不安定性パーソナリティ障害、強迫性障害、化学療法に伴う認知変化、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、健康時及び疾病時における脳機能の性差、月経前不快気分障害、ならびに外傷性脳傷害のうち少なくとも1つを含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
方法を実行するための命令を記憶した、機械実行可能コードを含む機械可読媒体を含む、メモリと、
前記メモリに結合されたプロセッサと
を含む、コンピューティングデバイスであって、
前記プロセッサは、
ボリュメトリック・ボクセルのセットを含む神経画像処理データのセットを含む、磁気共鳴画像機器から出力されるデータを受け取る工程と、
１つ以上のプロセッサを用いて、前記神経画像処理データのセットを、皮質及び皮質下構造の解剖学的セグメンテーションへと処理する工程と、
前記皮質および皮質下構造の解剖学的セグメンテーションに基づいて、前記ボリュメトリック・ボクセルのセットを、大脳皮質の二次元メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットへと処理する工程であって、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットは、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットにより表される脳領域のセットのそれぞれに割り当てられ、参照神経画像処理データに対する前記神経画像処理データのセットから処理された神経画像処理特徴の大きさを表す、数値を含む、前記工程と、
前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界により表される前記脳領域のセットに割り当てられた前記数値の、遺伝子発現マップにおける前記脳領域のセットに割り当てられた数値に対する統計的関連性を計算する工程であって、前記遺伝子発現マップは、特定の遺伝子の発現の大きさを表す前記脳領域のセットのそれぞれに割り当てられた数値を伴う、二次元皮質メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットを含む、前記工程と
を、前記プロセッサに行わせる前記機械実行可能コードを実行するように構成されている、
前記コンピューティングデバイス。
【請求項７】
コンピューティングデバイスによって実行可能なコンピュータプログラムを記憶した、非一時的コンピュータ可読媒体であって、
前記コンピュータプログラムは、
１つ以上のプロセッサを用いて、患者からの、ボリュメトリック・ボクセルのセットを含む神経画像処理データのセットを、皮質及び皮質下構造の解剖学的セグメンテーションへと処理する工程と、
前記皮質および皮質下構造の解剖学的セグメンテーションに基づいて、前記ボリュメトリック・ボクセルのセットを、大脳皮質の二次元メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットへと処理する工程であって、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットは、前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界のセットにより表される脳領域のセットのそれぞれに割り当てられ、参照神経画像処理データに対する前記神経画像処理データのセットから処理された神経画像処理特徴の大きさを表す、数値を含む、前記工程と、
前記二次元メッシュおよび前記三次元皮質下ボリューム境界により表される前記脳領域のセットに割り当てられた前記数値の、遺伝子発現マップにおける前記脳領域のセットに割り当てられた数値に対する統計的関連性を計算する工程であって、前記遺伝子発現マップは、特定の遺伝子の発現の大きさを表す前記脳領域のセットのそれぞれに割り当てられた数値を伴う、二次元皮質メッシュおよび三次元皮質下ボリューム境界のセットを含む、前記工程と
を含む工程を実行するための、複数のコードセクションを含む、
前記非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載のツール及び方法は、脳神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップを分析して、神経行動学的表現型に関連する薬物標的を同定し、反対に潜在的な薬物標的に関連する神経行動学的表現型を同定し、脳障害のための薬理学的治療薬の合理的設計及び応用を展開するための、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチに関する。これらのツール及び方法は、神経学的治療を必要とする対象の処置ももたらす。本明細書には、神経行動学的表現型及び遺伝子発現マップの双方向アライメントに基づいて、治療薬を選択し、最適化し、究極的には特定の神経回路を標的とすることが記載される。このアプローチは、神経行動学的データとトランスクリプトームデータとのアライメントまたは比較に基づいた治療薬設計及び意思決定を支援する実施可能な一連の実践的ステップ、ならびに新たな神経表現型トポグラフィ及び遺伝子型トポグラフィの定義及び利用をもたらす。
【０００２】
このアプローチはとりわけ、例えば、神経画像処理または行動学的測定に基づき、治験における組み入れまたは除外について個々の対象のスクリーニングを行うことにより、臨床治験の設計を容易にすることができ、どの測定値について有効性を評価すべきかを決定することに役立つ。
【０００３】
また本明細書には、ユニークな神経表現型トポグラフィ及び遺伝子型トポグラフィの定義、ならびに、所望の結果が得られるように、新たな神経表現型トポグラフィ及び遺伝子型トポグラフィを使用し、神経行動学的表現型情報とトランスクリプトーム情報とのアライメントまたは比較をスコア化する能力を含め、一連の特定の計算手順が記載される。本明細書では、計算ワークフローの例示的な機能ブロック図を提示及び記載する。
【背景技術】
【０００４】
関連技術の説明
新たな中枢神経系（ＣＮＳ）薬の開発は、とりわけ、ＣＮＳ疾患の生態の理解不足によって妨げられている。例えば、好適な標的を選択し、介入すべきとき及び生態を効果的に変化させる方法を知ることは困難である。統合失調症及びパーキンソン病（ＰＤ）などのいくつかの疾患は長年にわたって進展し、そのため標的の同定が困難になることから、このことが特に当てはまる。更にこの課題は、神経精神障害患者群間の変動が大きいためにより大きなものとなり、正しい患者に対して各自の特定の中枢神経系変化に基づいた正しい処置を選ぶことは、未だ達成されていない。また、標的は動物モデル、遺伝学、病態生理学、またはヒト薬理学によって検証され得るものの、検証試験結果の評価は一般に、データの強度及び生産性に関する個人間及び企業間で異なる判断に基づいている。
【０００５】
ＣＮＳ薬の開発に使用される動物モデルについては、多くの制限が認識されている。したがって、代替的な検証方法がますます重要になっている。また、ＣＮＳ障害のための予測動物モデルは不足している。Ｂａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ａ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，ＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＡＣＡＤＥＭＩＥＳ  ＰＲＥＳＳ（２０１７）（非特許文献1）、ｈｔｔｐ：／／ｎａｐ．ｅｄｕ／２４６７２にて閲覧可能（「Ｂａｉｎ」）。また、十分に説明されている特徴的な生物現象を統合失調症などの複雑な疾患の症状と結び付けるために動物モデルが使用され得るとしても、そのようなモデルの説明能力は、表現型の基本メカニズムを解明し、結果の過剰一般化を防止するために多大な訓練を行うことからもたらされる。一般に、動物におけるＣＮＳ行動パラダイムを試験して、その動物における神経行動学的表現型を測定することは、臨床応用のための目的のヒト神経行動学的表現型に漫然と関連するのみであり得る。
【０００６】
また、多くの動物モデルがヒト遺伝学の理解の深まりに基づいているとはいえ、個々の遺伝子及びバリアントはわずかな効果しか有せず、完全浸透性ではない場合があると理解されている。一方、効果の大きいバリアントは様々な症状を引き起こすことが多く、これが解釈を更に複雑にする。また、効果の大きいリスク因子は種間で共通しない場合があり、動物の遺伝的バックグラウンドは表現型の解釈を複雑にし得る。一部のＣＮＳ障害については、既存の動物モデルは、疾患の主要な病理的特徴または症状をもたらさず、結果として、薬物が有効であるかどうかを実証することができない場合がある（例えば、パーキンソン病動物モデルは、凝集したアルファ−シヌクレインから構成されるレビー小体を示さず、統合失調症などの不均一性の高い疾患は、特定の疾患の態様またはサブタイプに対していくつかのモデルを必要とする）。最後に、単純にヒト神経系には実質的に全ての他の動物において表現されない態様があり、したがって、ヒトＣＮＳ疾患を動物モデルにおいて再現する試みには本質的に欠点があり得る。
【０００７】
また、標的の同定及び検証と、応答及び疾患を予測し得る臨床的尺度またはバイオマーカーの開発との間で、技術移転のギャップも存在する。更に、標的が同定及び検証されたとしても、治療的であるようなかたちで生態を変化させることは到達し難いかまたは困難であり得る。これらの問題はＣＮＳ障害で特に深刻である。
【０００８】
更なるＣＮＳ薬の開発を複雑にしている別の要因は、現在のＣＮＳ治療薬が、特定の神経行動学的表現型、そして究極的には特定の人々についてスクリーニングされるのではなく、広範な症状の徴候についてスクリーニングされていることである。したがって、患者集団は、広範な症状に関する効果を維持しながら有害事象を最小限に抑えるように群レベルで定義される。この一般化された「群平均」アプローチは、特定の神経行動学的表現型の複雑さを見過ごすものであり、患者のニーズに最適に対処するとは限らない。
【０００９】
ＣＮＳ薬の開発が直面する上記及び他の課題は、ＣＮＳ薬の開発の成功率が全ての治療分野の中でも最低水準にあるという事実の主要因である。ＴＣＳＤＤ．２０１４．ＣＮＳ  ｄｒｕｇｓ  ｔａｋｅ  ｌｏｎｇｅｒ  ｔｏ  ｄｅｖｅｌｏｐ，ｈａｖｅ  ｌｏｗｅｒ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ｒａｔｅｓ，ｔｈａｎ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｕｇｓ．ＩＭＰＡＣＴ  ＲＥＰＯＲＴ  Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｎｏ．６，Ｔｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（非特許文献2）。更に、承認薬の多くは反復性（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ）であるに過ぎないため、承認薬数における見かけの増加は誤った成功感をもたらし得る。したがって、患者の役に立つため、またＣＮＳ障害（うつ病、統合失調症、及びアルツハイマー病（ＡＤ）など）ならびに他のＣＮＳ症状及び認知プロセスの問題を有する何億もの人々を処置するのに必要な薬物の流れを増加させるために、より効率的な創製及び開発方法が必要とされている。既存のアプローチに対して実践的かつ実施可能な変化及び影響をもたらすためには、かかる方法は、ヒト神経生物学に根差している必要がある。
【００１０】
重要なことに、脳機能は従来、神経回路、すなわち特定の機能を行うように接続した脳領域の集まりが関与するものとして説明されてきた。つまり、生命システムは、脳のメカニズム：解剖学的回路網の生理的作用を通してのみ、その認知能力を達成すると理解されている。脳回路は、ニューロンが単独では機能しないために重要であり、小（ミクロ）規模から大（マクロ）規模に及ぶ様々なサイズをとり得る。脳回路の概念は、我々の脳による情報処理が可能であるのは、１つのニューロンが隣のニューロンへと次々に情報を送る事実によるという原理に基づいている。したがって、重要なのはニューロン間の接続である。脳回路は、神経画像処理及び関連するマッピングデータを用いて観察及びマッピングすることができ、異なる領域にあるいくつかの異なるニューロンが互いと接続して一緒に働き、共同して情報を処理またはプロセスすることができるという事実を反映している。神経科学及び関連分野における知識の増加により、これらの回路のレイアウト及び特性を特徴付けるために不可欠なデータが明らかになっているが、未だ学ぶべきことは数多くあり、様々な回路の特徴付けの定義は不完全または不十分である。
【００１１】
ヒトの脳は、保存された太古の（例えば、爬虫類の）回路の上に層になった進化的に新しい前脳回路設計（終脳回路）からなり、新しい設計がヒト脳の体積の９０％超を占めると一般に考えられている。終脳前脳には、４つの主な区分（皮質、線条体複合体、海馬体、扁桃核）、及び多くの細区分（例えば、前部対後部皮質、５つの皮層、局所回路、線条体構成要素、海馬野ＣＡ１、ＣＡ３、歯状回、海馬台など）があり、それぞれ独自の細胞型及び局所回路設計レイアウトを有し、したがって、それぞれがユニークな計算的特性をもたらすと推定される。Ｒ．Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ’ｓ  ｂａｓｉｃ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，ａｎｄ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ（２００６）（非特許文献3）。とはいえ、新たな回路が発見されるにつれて脳回路網の理解は発展し続け、これまでに説明されている回路は再定義されるか、またはより良好に特徴付けられている。
【００１２】
現在、ヒト「コネクトーム」、すなわち脳の回路の網羅的マップを構築する試みが進行中である。脳は数十億の細胞からなり、各細胞は数千の他の細胞に接触しているため、これは非常に難易度の高い試みである。脳回路の理解が向上すれば、科学者は、健康時の脳がどのように機能するか、そして損傷または疾病時にどのように機能不全に陥るか、また脳の健康を回復させる最良の方法の理解に一歩近づくだろう。
【００１３】
同時に、精神障害を脳回路の障害として再定義することがＣＮＳ障害の薬学的処置の合理的設計のために不可欠であるという認識も高まっている。Ｉｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＳＣＩ．ＴＲＡＮＳＬ．ＭＥＤ．，４：１５５ｐｓ１９（２０１２）（非特許文献4）。しかし、回路定義ならびに神経行動学的プロセス及び病理の特徴付けの新たな所見、例えばＣＮＳ障害の薬学的処置の合理的設計のための非侵襲的神経画像処理によって明らかにされる脳領域のレベルにおける効果の特異性をどのように利用するかについては、大きな課題が残っている。この問題は双方向的に提起され得る。つまり、所与の薬物については、それが処置するのによく適した神経行動学的病態は何であり得るか？反対に、所与の病態については、どの薬物標的（例えば、シナプス受容体）または薬物がその処置によく適し得るか？
【００１４】
機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）などの非侵襲的神経画像処理法は、障害（例えば統合失調症）、症状ディメンション（例えば認知欠損）、及びプロセス（例えば作業記憶）を含め、多様な神経行動学的表現型に関与する回路の解明における大きな進歩を可能にしている。更に、これらの方法は、患者特異的処置に関する情報を提示する可能性があり得る神経バイオマーカーを発見するために応用されている。例えば、Ｄｒｙｓｄａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＮＡＴ．ＭＥＤ．（２０１６）（非特許文献5）、ｈｔｔｐ：／／０００ｅｖ３９．ｍｙｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄｗｐ．ｃｏｍ／ｗｐ−ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／ｓｉｔｅｓ／３６６１／２０１７／０１／Ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ−ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ−ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ−ｄｅｆｉｎｅ−ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ−ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．ｐｄｆにて印刷前の電子出版が閲覧可能；Ｄｒｙｓｄａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＮＡＴ．ＭＥＤ．，Ｊａｎ；２３（１）：２８−３８（２０１７）（非特許文献6）（合わせて「Ｄｒｙｓｄａｌｅ」）を参照されたい。神経画像処理研究により、異なる脳領域における表現型関連効果の構造及び変動が明らかになり、特定の回路の全領域をより良く含めるような回路ベースの視点の必要性が強調されている。この変動は脳マップとして表現することができる。一例において、脳マップは、対象内または対象間の表現型関連変動に関連し得る特定の特徴の大きさを反映する数値の各脳領域への割り当てを使用し得る。
【００１５】
一方、回路ベースのマップを作成するために遺伝情報が使用されてきた限りにおいて、これらは、対象内または対象間の画像データから導出される参照機能的マップを用いない事後分析に基づいていた。Ｔｅｂｂｅｎｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｗｗｗ．ｃｏ−ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．００（２０１４）（非特許文献7）、Ａｋｂａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＰｓｙｃｈＥＮＣＯＤＥ  ｐｒｏｊｅｃｔ，ＮＡＴＵＲＥ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１２，ＤＥＣ．（２０１５）（非特許文献8）、及びＧａｎｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈａｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｍａｊｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐａｒａｌｌｅｌｓ  ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ  ｏｖｅｒｌａｐ，ＳＣＩＥＮＣＥ，３５９，６９３−６９７，９  Ｆｅｂｒｕａｒｙ（２０１８）（非特許文献9）を参照されたい。
【００１６】
以下に更に記載するように、従来理解されている神経回路は、本明細書に記載の神経表現型トポグラフィ及び遺伝子型トポグラフィと容易に区別可能である。ここで、神経回路ベースの所見は、全身性である医薬の投与が、特定の脳回路または脳回路のサブセットを優先的に標的とするようにどのように調整され得るかという疑問を含め、いくつかの疑問を提起する。合理的な薬物設計及び実世界の患者処置において重要な考慮事項は、「オフターゲット」分子効果の最小化である。そして、脳回路ベースのアプローチは、「オフターゲット」脳領域すなわち脳回路または脳回路のサブセット以外の脳領域に全身性薬物投与が与える潜在的な効果も考慮し得る。
【００１７】
細胞モデル及び計算的モデルなどの革新的モデル化システムは、現在の予測動物モデルの不足を緩和し得る。ヒト疾患の本質的な理解を進展させるために、ヒト臨床試験及び実験医学アプローチからのデータをより良く使用すべきであると提案されている。また、意義深いことに、科学界は、神経画像処理データベース及び脳遺伝子発現の空間的に網羅的なマップへの自由なアクセスを得ている。また、公的に利用可能な神経画像処理及び遺伝子発現データの量は増加し続けている。このデータは、遺伝子発現データ及び神経画像処理データを使用して脳組織を理解する心躍る方法を開拓し、基礎科学及び臨床科学の両方に対して大きな利益をもたらす。しかしこれらの新たな機会は、多数の技術的及び理論的課題も提示する。そのような課題としては、例えば、（１）神経画像処理データをオープンソースからスケーラブルに、再現性よく、かつ効率的に取り込み分析するマルチモーダルなデータ分析パイプラインが存在しないこと、（２）神経画像処理結果が解釈される皮質表面及び脳ボリュームに遺伝子発現データを投影するのが困難であること、ならびに（３）こうした患者を特徴付ける根底にある行動または症状構造を解明することなく患者集団の分類的記述を使用することが挙げられる。
【００１８】
歴史的に、薬物の創製または開発の指針とするための神経画像処理の使用に対する従来のアプローチは、候補薬物が脳領域において結合するか（例えばＰＥＴベースの画像法）または活性を変化させるか（例えばｆＭＲＩベースの画像法）の同定に重点を置いてきた。Ｇｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍａｇｉｎｅ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＳＥＭＩＮＡＲＳ  ＩＮ  ＮＵＣＬＥＡＲ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，ＵＰＤＡＴＥＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＲＡＩＮ  ＩＭＡＧＩＮＧ，ｖｏｌ．４７，ｉｓｓｕｅ  １，Ｊａｎｕａｒｙ（２０１７）（非特許文献10）、Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｐｒｏｏｆ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＲＥＶＩＥＷＳ，３４，１８７−２０３（２００９）（非特許文献11）。各方法は、関心領域（ＲＯＩ）アプローチに依存する。対照的に、本明細書で提案するアプローチは、表面ベースのトポグラフィ及び皮質区画化を組み込み、遺伝子、及び潜在的な薬物標的を、目的の表現型に関連する大域的な脳活性に関連付ける。ＲＯＩベースの方法から皮質表面トポグラフィを省略すると、ＣＮＳ薬の創製及び開発のための神経画像処理の従来的な使用に固有の制限がもたらされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｂａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ａ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，ＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＡＣＡＤＥＭＩＥＳ  ＰＲＥＳＳ（２０１７）
【非特許文献２】ＴＣＳＤＤ．２０１４．ＣＮＳ  ｄｒｕｇｓ  ｔａｋｅ  ｌｏｎｇｅｒ  ｔｏ  ｄｅｖｅｌｏｐ，ｈａｖｅ  ｌｏｗｅｒ  ｓｕｃｃｅｓｓ  ｒａｔｅｓ，ｔｈａｎ  ｏｔｈｅｒ  ｄｒｕｇｓ．ＩＭＰＡＣＴ  ＲＥＰＯＲＴ  Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｎｏ．６，Ｔｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【非特許文献３】Ｒ．Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ’ｓ  ｂａｓｉｃ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，ａｎｄ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ（２００６）
【非特許文献４】Ｉｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｘｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＳＣＩ．ＴＲＡＮＳＬ．ＭＥＤ．，４：１５５ｐｓ１９（２０１２）
【非特許文献５】Ｄｒｙｓｄａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＮＡＴ．ＭＥＤ．（２０１６）
【非特許文献６】Ｄｒｙｓｄａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＮＡＴ．ＭＥＤ．，Ｊａｎ；２３（１）：２８−３８（２０１７）
【非特許文献７】Ｔｅｂｂｅｎｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｗｗｗ．ｃｏ−ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．００（２０１４）
【非特許文献８】Ａｋｂａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＰｓｙｃｈＥＮＣＯＤＥ  ｐｒｏｊｅｃｔ，ＮＡＴＵＲＥ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１２，ＤＥＣ．（２０１５）
【非特許文献９】Ｇａｎｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈａｒｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｍａｊｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐａｒａｌｌｅｌｓ  ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ  ｏｖｅｒｌａｐ，ＳＣＩＥＮＣＥ，３５９，６９３−６９７，９  Ｆｅｂｒｕａｒｙ（２０１８）
【非特許文献１０】Ｇｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍａｇｉｎｅ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＳＥＭＩＮＡＲＳ  ＩＮ  ＮＵＣＬＥＡＲ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，ＵＰＤＡＴＥＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＲＡＩＮ  ＩＭＡＧＩＮＧ，ｖｏｌ．４７，ｉｓｓｕｅ  １，Ｊａｎｕａｒｙ（２０１７）
【非特許文献１１】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｐｒｏｏｆ  ｏｆ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ  ＲＥＶＩＥＷＳ，３４，１８７−２０３（２００９）
【発明の概要】
【００２０】
本明細書に記載のツール及び方法は、脳神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップ、または遺伝子型トポグラフィを分析して、神経行動学的表現型に関連する薬物標的を同定するため、および反対に潜在的な薬物標的に関連する神経行動学的表現型を同定するための、新たな遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づく方法及びツールに関する。一実施形態において、これらのツール及び方法は、脳障害のための薬理学的治療薬の合理的設計及び応用を促進または展開するために使用され得る。別の実施形態では、本発明のツール及び方法は、神経学的治療を必要とする対象を処置するためのトポグラフィに基づく方法及びツールも提供する。
【００２１】
これらのツール及び方法は、計算的ニューロインフォマティクスソフトウェア及びコンピュータプラットフォームを含み得る。このプラットフォームは、対象内または対象間の表現型関連変動に関連し得る特定の特徴の大きさを反映する数値を各脳領域に与える導出された脳神経画像処理マップを、１名以上の対象から得られた脳領域間の遺伝子の発現レベルを反映する数値を与える遺伝子発現マップまたは遺伝子型トポグラフィと統合し、大規模な脳マッピングニューロインフォマティクスにおける進歩を活用して、導出されたマップのアライメントを反映するスコアを導出する。遺伝子発現マップと神経画像処理マップとのアライメントをプールし、選択し、評価し、適応させ、重み付けし、マスクし、比較し、定量化すること、及びトポグラフィに基づくアプローチを使用して特定の神経表現型に関連する脳領野もしくは領域、または回路の特徴付けを行うことにより、これらのツール及び方法は、治療標的と神経行動学的表現型（例えば、障害、症状、認知プロセスなど）との関連性に関する予測能を提供する。本発明のツール及び方法はまた、ＣＮＳ障害に関する遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づく処置方法を定義し評価する能力の増大をもたらし得る。したがって、本発明のツール及び方法は、神経行動学的表現型をモジュレートするための（すなわち、機能不全の処置及び機能の増強の両方のための）、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づく治療薬の効率的で合理的な設計ならびに洗練及び応用のための新たな道を開く。
【００２２】
本発明のツール及び方法は、治療的関心の標的に関して利用可能な脳マッピング情報（例えば、神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップ）を紐解き、再整理し、優先順位を付け、階層付け、比較し、解釈し、統合し、応用するために必要であり、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチ、すなわち従来理解されている脳回路の特徴付けに必ずしも制限されないアプローチを使用してこれを行う。
【００２３】
本発明のツール及び方法は、神経行動学的表現型情報及びトランスクリプトーム情報を考慮することにより、神経回路の新たな特徴付けを行う。このアプローチには、個々もしくは群の行動学的表現型もしくは症状表現型から導出されたデータを含むように、またはこのデータが情報もしくは指針を示すように設計された方法が含まれる。この態様において、本発明のアプローチは、特定の遺伝子における遺伝子もしくは薬物の関与を示すためにトランスクリプトームプロファイルをオントロジーにより関連付けること、または特定の遺伝子もしくは薬物標的と無関係に安静時機能的結合性を精神障害の潜在的なバイオマーカーとして説明することに依存する他のアプローチとは異なる。Ｈａｗｒｙｌｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，ＮＡＴＵＲＥ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．１２，ｐｐ．１８３２−１８４２  ａｎｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１５）、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｔｉｎｇ−Ｓｔａｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ−Ｂａｓｅｄ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＭＲＩ−Ｂａｓｅｄ  Ｎｅｕｒｏｆｅｅｄｂａｃｋ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ＩＮＴＬ．Ｊ．ＯＦ  ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，２０（１０）：７６９−７８１（２０１７）。
【００２４】
本発明のツール及び方法は、とりわけ、当技術分野におけるある特定のギャップに対処する。例えば、多くの調査は、対照集団と患者集団との間で差次的に調節された遺伝子転写物を同定することに焦点を当てていた。したがって、そのような研究は、「スペクトラム」レベルで、すなわち、特定の症状プロファイルの主要因である根底にある生態と無関係に、患者集団を定義していた。例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＡＷＮ：ａ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ａｕｔｉｓｍ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｂｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｕｓｉｎｇ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＡＵＴＩＳＭ，５：２２（２０１４）、Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ−ｓｃａｌｅ  ｇｒｏｕｐ−ｗｉｓｅ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｒｅｓｔｉｎｇ−ｓｔａｔｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ａｕｔｉｓｍ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ：ＣＬＩＮＩＣＡＬ  １２；２３−３３（２０１６）を参照されたい。ここで本発明のツール及び方法は、神経行動学的表現型の主要因である根底にある生態の参照を含めることにより、かかるギャップを埋める。
【００２５】
ここで、合理的ＣＮＳ薬設計及びＣＮＳ障害の処置に影響する問題は、ＣＮＳ障害の薬学的処置の合理的設計のために遺伝子発現データ及び神経画像処理データを組み込む、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチを使用して対処される。本発明のアプローチは、特定の神経表現型に関して脳領域間で神経回路の生物物理学的特性及び薬物標的密度がどのように異なるかに関する、回路から導出される知識を向上させ、これに基づき、これを洗練し、またこれを再定義し、かつ、神経行動学的表現型マッピング及び遺伝子発現マッピングという２つのタイプの脳マッピングを統合して、下記に詳述する新たな遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチを提供する。
【００２６】
本発明のツール及び方法によって対処される問いは、例えば、神経行動学的表現型に関連する薬物標的の同定と、反対に潜在的な薬物標的に関連する神経行動学的表現型の同定とを対象とし得る。したがって、本発明の遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチは、脳障害の薬理学的治療薬の合理的設計及び応用の発展をもたらす。
【００２７】
本発明のツール及び方法は、神経行動学的表現型と治療薬との間の結び付きを見定めたり、同定したり、比較したり、決定したり、またはマッピングしたりするためのより高い特異性をもたらすことを含め、いくつかの問題に対処する。この事例では、神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップの両方を考慮して、潜在的または実質的な治療活性のある領野または領域を定義または特徴付け、また、オフターゲット送達の潜在的領野または領域を同定し得る、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチにより、従来の回路ベースのアプローチが置き換えられる。
【００２８】
本発明のツール及び方法によって対処される問題は、広範な神経行動学的表現型に存在する変動に対処するために必要とされる、より精確な標的化の提供である。
【００２９】
本発明のツール及び方法によって対処される別の問題は、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチを提供することによる、より重要な領野または領域を優先的にモジュレートするため、及びオフターゲットの領野または領域に対する効果を最小限に抑えるために必要とされる、特定の脳領野に対する治療薬のより精確な標的化の提供である。
【００３０】
本発明のツール及び方法によって対処される更に別の問題は、特定の目的の神経行動学的表現型に関与する重要な領野または領域をより精確に標的とするために、潜在的な治療薬を同定するために必要な形式論の提供である。例えば、本発明のツール及び方法は、目的の神経行動学的表現型に関与する脳領野または領域を選択的に標的とし得る薬物を同定するために使用され得る。
【００３１】
本発明のツール及び方法によって対処される別の問題は、神経行動学的表現型を処置のための候補として同定するために必要な形式論の提供であり、この候補は、特定の目的の薬物に関連する遺伝子発現マップと特徴的脳マップがアラインされる表現型によって同定され得る。
【００３２】
本発明のツール及び方法によって対処される別の問題は、遺伝子発現マップを関連付けることに基づく種間の見識を生み出すために必要な形式論の提供である。
【００３３】
本発明のツール及び方法によって対処される別の問題は、主要な脳領野または領域を精確に標的とするための複数の治療薬の組み合わせを合理的に開発するために必要とされる、脳遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づく形式論の提供である。現在、薬物標的をコードする遺伝子を発現する領野に対する多剤療法の効果を最大化するための形式論は存在しない。
【００３４】
本発明のツール及び方法はまた、個別化された処置選択をもたらし得る。本発明のプラットフォームは、患者から得られた神経データまたは行動データのいずれかに基づいて、個々の患者レベルで推定上の処置応答に関する情報を提示するツール及び方法を提供する。
【００３５】
本発明のツール及び方法はまた、関与する遺伝子との類似性に基づく薬物標的の同定をもたらし得る。例えば、本発明のツール及び方法は、アルツハイマー病と結び付けられ、かつ直接的に投薬可能（ｄｒｕｇａｂｌｅ）ではないＡＰＯＥ遺伝子との類似性に基づいて、薬物標的を同定するのに適し得る。
【００３６】
本発明のツール及び方法はまた、関与する神経回路に対する１つ以上の遺伝子の類似性に基づく薬物標的の同定をもたらし得る。
【００３７】
本発明のツール及び方法はまた、神経行動学的表現型に関連する薬物標的、または反対に潜在的な薬物標的に関連する神経行動学的表現型を検査することにより、応用有効性の試験（すなわち、臨床治験の最適化）を行うための、好適な患者集団サブセットの選択、または患者集団の精製をもたらし得る。
【００３８】
本発明のツール及び方法はまた、臨床治験または動物実験のための薬物の選択をもたらし得る。本発明のアプローチは、神経画像処理マップに対する潜在的な薬物標的のアライメントに基づいて推定上の標的関与（ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）に関する情報を提示する方法を提供する。
【００３９】
本発明のツール及び方法はまた、表現型−トランスクリプトームマッピングの動物への応用をもたらし得る。本発明のアプローチは、疾患動物モデル（例えばノックアウト）を介したハイスループットスクリーニングをもたらす方法を提供する。動物における神経表現型マップを所与として、本発明のアプローチは、かかるマップと最大限にアラインする遺伝子を一括処理する（ｓｗｅｅｐ  ａｃｒｏｓｓ）方法を提供する。これは、改善された、またはより正確な治療設計のための使用方法を提供する。
【００４０】
本発明のツール及び方法はまた、関与する神経回路に基づく、または関連する神経表現型と定量的な結び付きがある行動的変動に基づく、特定の人々に関する診断決定をもたらし得る。
【００４１】
本発明のツール及び方法はまた、遺伝子トランスクリプトームアライメントに基づく、供与される治療法の効果の予知をもたらし得る。
【００４２】
本発明のツール及び方法はまた、遺伝子トランスクリプトームアライメントに基づく、神経回路の変化に対する本格的な病気の前の推定上の処置応答（すなわち、リスク）の予知をもたらし得る。
【００４３】
本発明のツール及び方法はまた、侵襲的なファーマコイメージングの回避をもたらし得る。具体的に言うと、本発明のアプローチは、既知の症状応答を有する個人群において既知の臨床的な薬理学的応答がある場合に神経表現型を同定するための方法を提供し得る。ここで、神経行動学的マッピングが未知である場合、この応用は、その薬物に対する遺伝子トランスクリプトームとの関連で既知の応答に基づいて所与の回路を特定する。
【００４４】
本発明のツール及び方法はまた、多剤療法を提供し得る。
【００４５】
本発明のツール及び方法はまた、所与の薬物によって標的とされる受容体についてのトランスクリプトームプロファイル、または遺伝子マッピングを介して、所与の薬物に対する臨床応答における神経行動学的マッピングに関する情報を提示し得る。例えば、ここで「トランスクリプトームプロファイル」とは、遺伝子−遺伝子マッピングを指し得る。すなわち、特定の遺伝子（遺伝子＃１）を標的とする薬物が何をするかは臨床的証拠に基づいて分かるため、新規の遺伝子（遺伝子＃２）を標的とする薬物の分布の類似性に基づいて同様の臨床応答を推論することができる。また「遺伝子マッピング」とは、機能回路（すなわち、特定の機能を行うために一緒に働く脳領域の集まり）において治療薬が標的とする遺伝子の発現パターンのみに基づいて治療薬の効果を推論する能力を指し得る。
【００４６】
具体的に言うと、２つの薬物が臨床治験において差次的な症状応答を誘導する場合、それらの受容体標的化と、所与のトランスクリプトームマップとの既知のアライメントは、その症状の変化における神経回路の関与を示す。
【００４７】
例えば、従来の神経回路の境界は侵襲的または非侵襲的な神経記録または神経画像処理技術によって定められるが、本発明による、神経表現型トポグラフィと遺伝子発現マップまたは遺伝子型トポグラフィとの間のアライメントは、従来の回路マッピング技術では見ることのできない回路を指し示すことができる。言い換えれば、遺伝子発現と神経マップまたは神経表現型マップとの組み合わせを使用すると、最大限に相互にアラインされる（co-aligned）新規の推定上の回路の定義が可能になる。
【００４８】
したがって、本発明の遺伝子−神経表現型アライメントトポグラフィアプローチを使用して定められた神経回路の境界は、従来の神経回路の境界から逸脱する場合がある。この逸脱の一例は、所与の疾患に関連する神経表現型変動マップが、１つより多くの遺伝子マップと最大のアライメントを呈するため、そのような複数の遺伝子のアライメントなしでは従来は同定不可能な回路にわたるアライメントをもたらすということであり得る。
［本発明１００１］
対象における神経行動学的表現型を検知する方法であって、
ａ．前記対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；
ｂ．ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを、遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程；
ｃ．前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを、神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；
ｄ．前記第１の脳領野の前記遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立する工程；及び
ｅ．前記サンプルを、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと接触させることにより、前記サンプルにおいて前記神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程
を含む、前記方法。
［本発明１００２］
前記神経行動学的表現型が、感情障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患、神経発達障害、化学療法に伴う認知変化、神経変性疾患に伴う精神症状、健康時及び疾病時における脳機能の性差、外傷性脳傷害、ならびに測定可能な神経の特徴のうちの少なくとも１つである、本発明１００１の方法。
［本発明１００３］
対象における神経行動学的表現型を診断、予測、予知、または処置する方法であって、
ａ．前記対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；
ｂ．ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを、遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程；
ｃ．前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを、神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；
ｄ．前記第１の脳領野の前記遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立する工程；
ｅ．前記サンプルを、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと接触させることにより、前記サンプルにおいて前記神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程；及び
ｆ．前記神経行動学的表現型が検知されたとき、前記対象を診断、予測、予知、または処置する工程
を含む、前記方法。
［本発明１００４］
前記対象に治療剤を投与する工程を更に含む、本発明１００３の方法。
［本発明１００５］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に好適な１つ以上の治療剤を同定する工程を更に含む、本発明１００４の方法。
［本発明１００６］
前記１つ以上の治療剤が、検知された前記神経行動学的表現型に関連する遺伝子に基づいて選択される、本発明１００５の方法。
［本発明１００７］
前記遺伝子が、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、ＯＰＲＫ１、ＰＮＯＣ、ＯＸＴ、ＡＶＰ、ＯＰＲＬ１、ＡＰＯＥ、ＧＲＩＮ２Ｃ、ＧＡＢＲＡ２、ＨＴＲ２Ａ、ＨＴＲ３Ａ、ＨＲＴＲ２Ｃ、ＨＴＲ６、ＭＡＯＡ、ＣＨＲＭ１、ＣＨＲＭ３、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＨＲＨ３、ＡＤＲＢ２、ＤＲＤ２、ＳＮＣＡ、ＧＢＡ、ＧＰＲ８８、ＧＰＲ１３９、及びＬＲＲＫ２のうちの１つ以上である、本発明１００６の方法。
［本発明１００８］
検知された前記神経行動学的表現型に関連する遺伝子発現標的を同定する工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１００９］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に好適であることが示される１つ以上の治療剤を組み合わせる工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１０］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に有効であることが示される量で１つ以上の治療剤を投薬する工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１１］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に最も好適であることが示される治療剤を選択する工程を更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１２］
検知された前記神経行動学的表現型の処置に好適でないことが示される１つ以上の治療剤を前記対象に投与しないことを更に含む、本発明１００５の方法。
［本発明１０１３］
前記１つ以上の治療剤が、前記第１の脳領野と前記第２の脳領野との前記アライメント以外の脳領野において活性を有することが示される、本発明１０１２の方法。
［本発明１０１４］
検知された前記神経行動学的表現型に関する診断、そのリスクがあるという予知、またはそれについての処置を前記対象が受けた後に、本発明１００３の工程のうちの１つ以上が繰り返される、本発明１００４の方法。
［本発明１０１５］
検知された前記神経行動学的表現型の変化に基づいて前記対象の治療レジメンを変更する工程を更に含む、本発明１０１４の方法。
［本発明１０１６］
臨床試験への組み入れについて前記対象を選択する工程を更に含む、本発明１００３の方法。
［本発明１０１７］
前記臨床試験への組み入れに好適な患者集団を形成する工程を更に含む、本発明１０１６の方法。
［本発明１０１８］
前記神経行動学的表現型が、
ａ．感情障害、例えば強迫性障害、双極性障害、単極性うつ病、気分変調症及び気分循環症、全般不安症、パニック障害、恐怖症、ならびに外傷後ストレス障害；
ｂ．パーソナリティ障害、例えば統合失調症、妄想性パーソナリティ障害；スキゾイドパーソナリティ障害；統合失調型パーソナリティ障害；反社会性パーソナリティ障害；情緒不安定性パーソナリティ障害；演技性パーソナリティ障害；自己愛性パーソナリティ障害；回避性（または不安性）パーソナリティ障害；依存性パーソナリティ障害；及び強迫性パーソナリティ障害；
ｃ．不注意型、過活動衝動型、及び複合型などの注意欠陥多動性障害；
ｄ．神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；フリートライヒ運動失調症；ハンチントン病；レビー小体病；及び脊髄性筋萎縮症；
ｅ．神経発達障害、例えば自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）及び学習障害；化学療法に伴う認知変化；
ｆ．悲しい気分もしくは気分の落ち込み、思考の混乱もしくは集中力の低下、過剰な恐れもしくは心配、または極端な罪悪感、気分の浮き沈みの極端な変化、友人及び活動からの離脱、著しい疲労、低い活力もしくは睡眠困難、現実からの解離（妄想）、妄想症もしくは幻覚、日常の問題もしくはストレスに対処する能力の不全、状況及び他者の理解及び共感の困難、アルコールもしくは薬物の乱用、食習慣の大きな変化、性欲の変化、過剰な怒り、敵意もしくは暴力、及び自殺念慮などの神経変性疾患に関連する精神症状；
ｇ．健康時及び疾病時における脳機能の性差；
ｈ．外傷性脳傷害；ならびに
ｉ．任意の測定可能な神経の特徴
のうちの１つである、本発明１００３の方法。
［本発明１０１９］
前記対象が、侵襲的なファーマコイメージングを受けない、本発明１００３の方法。
［本発明１０２０］
神経行動学的表現型を有する対象を処置するための方法であって、
前記対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ていること、
ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを遺伝子発現マッピングデータに基づいて定めること、
前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定めること、
前記第１の脳領野の前記遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立すること、
前記対象が前記神経行動学的表現型を有するかどうかを判定するために、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと前記サンプルとの比較を行うかまたは行っていること
により、前記神経行動学的表現型を示す神経行動学的表現型マッピングデータを前記対象が有するかどうかを判定する工程；及び
アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと前記サンプルとの比較によって判定して、前記対象が前記神経行動学的表現型を有する場合、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィに関連する１つ以上の遺伝子を標的とする治療剤を投与する工程；または
アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと前記サンプルとの比較によって判定して、前記対象が前記神経行動学的表現型を有する場合、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィに関連する１つ以上の神経行動学的表現型を標的とする治療剤を投与する工程
を含む、前記方法。
［本発明１０２１］
前記対象に対する前記処置が前記神経行動学的表現型の処置に有効である可能性を高める工程を更に含む、本発明１０２０の方法。
［本発明１０２２］
患者集団のうちの対象における神経行動学的表現型を検知する方法であって、
ａ．前記患者集団内の各対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；
ｂ．前記神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを、神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；
ｃ．第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィと前記第２の脳領野の前記神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを確立する工程；及び
ｄ．前記サンプルを、アラインされた前記遺伝子型トポグラフィ及び前記神経表現型トポグラフィと接触させることにより、前記サンプルにおいて前記神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程
を含む、前記方法。
［本発明１０２３］
神経薬物標的を同定する方法であって、
神経行動学的表現型を選択する工程；
遺伝子発現マッピングデータ及び神経行動学的表現型マッピングデータを処理する工程；
関連性のある神経表現型トポグラフィを定める工程；及び
前記神経薬物標的に関する遺伝子発現と前記神経行動学的表現型との間に関連性がある可能性を予測する工程
を含み、
方法の少なくとも１つの工程が、コンピュータ実装方法またはコンピュータ可読媒体のうちの１つを使用して実施される、
前記方法。
［本発明１０２４］
前記神経行動学的表現型マッピングデータを前処理する工程を更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０２５］
前記神経行動学的表現型マッピングデータを重み付けする工程またはマスキングする工程のうちの１つを更に含む、本発明１０２４の方法。
［本発明１０２６］
前記遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去する工程、または遺伝子発現マッピングデータのシグナル対ノイズ比を向上させる工程のうちの少なくとも１つを更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０２７］
前記関連性のある神経表現型トポグラフィを定める前記工程が、少なくとも１つの脳部位または領域に関連する前記遺伝子発現マッピングデータを前処理することを含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０２８］
前記遺伝子発現マッピングデータが、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの１つにおいて生じる、本発明１０２７の方法。
［本発明１０２９］
１つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３０］
前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関するものである、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３１］
神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３２］
前記方法が、遺伝子発現マッピングデータを組み合わせることによって神経薬物標的の組み合わせを同定する工程を更に含み、前記組み合わされた遺伝子発現マッピングデータが、個々の神経薬物標的それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、前記神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを呈する、本発明１０２３の方法。
［本発明１０３３］
神経行動学的表現型を同定する方法であって、
前処理された遺伝子発現マッピングデータを神経行動学的表現型マッピングデータとアラインする工程；及び
関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定める工程
を含む、前記方法。
［本発明１０３４］
前記遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む、本発明１０３３の方法。
［本発明１０３５］
前記遺伝子発現マッピングデータを重み付けする工程またはマスキングする工程のうちの１つを更に含む、本発明１０３４の方法。
［本発明１０３６］
外的バイアスを除去するかまたはシグナル対ノイズ比を向上させるかのいずれかのために前記遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む、本発明１０３４の方法。
［本発明１０３７］
前記関連性のある神経表現型トポグラフィを定める前記工程が、少なくとも１つの脳部位または領域に関連する前記遺伝子発現マッピングデータを前処理することを含む、本発明１０３４の方法。
［本発明１０３８］
前記遺伝子発現マッピングデータが、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの１つにおいて生じる、本発明１０３３の方法。
［本発明１０３９］
１つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む、本発明１０３３の方法。
［本発明１０４０］
前記神経行動学的表現型マッピングデータが、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関するものである、本発明１０３３の方法。
［本発明１０４１］
神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む、本発明１０３３の方法。
［本発明１０４２］
命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること；及び関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、治療標的を同定するためのオペレーションを行わせる、前記コンピュータ可読媒体。
［本発明１０４３］
命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること；及び関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、神経行動学的表現型を同定するためのオペレーションを行わせる、前記コンピュータ可読媒体。
［本発明１０４４］
遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを分析するためのコンピュータ実装システムであって、
メモリと、
前記メモリに接続された１つ以上のプロセッサとを備え、
前記１つ以上のプロセッサが、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化するように構成されている、
前記コンピュータ実装システム。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】図１Ａ及び１Ｂは、神経表現型マップと遺伝子発現マップとのペアのスコア化に関する計算フレームワークを提示する図である。
【図１Ｂ】図１Ａの説明を参照。
【図２】図２〜４は、神経行動学的表現型と薬物標的との間で表現型マップ及び遺伝子発現マップを相関付けることに関する計算フレームワークを行うためのプロセスのブロック図である。
【図３】図２の説明を参照。
【図４】図２の説明を参照。
【図５】図５Ａ〜５Ｃは、遺伝子から神経画像処理マップ、そして反対に神経画像処理マップから薬物標的への、本発明の双方向性を例示する図である。図５Ａは、遺伝子から表現型への方向を例示する。図５Ｂは、表現型から遺伝子への方向を例示する。図５Ｃは、遺伝子から遺伝子への方向を例示し、ここで遺伝子は、それらのトポグラフィと、選択された目的遺伝子のトポグラフィとの統計的関連性に基づいて同定される。
【図６Ａ】図６Ａ、６Ｂ、及び６Ｃは、ＯＰＲＫ１、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、及びＰＮＯＣの４種の遺伝子についての皮質及び皮質下の遺伝子の群平均発現マップの一例を提示する図である。図６Ａは、皮質（左）及び皮質下（右）における発現トポグラフィの区画化されたマップを例示する。
【図６Ｂ】図６Ｂは、機能的ネットワーク（横軸）によって分割された脳構造（縦軸）の解像度における遺伝子ＰＤＹＮについての平均発現値を例示する。
【図６Ｃ】図６Ｃは、高密度皮質マップを例示する。
【図７Ａ】図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、及び７Ｅは、２つのＧＡＢＡ受容体サブユニット遺伝子、ＧＡＢＲＡ１及びＧＡＢＲＡ５に関するＴ１ｗ／Ｔ２ｗ（ミエリン）マップとの相反する相関関係を提示する図である。
【図７Ｂ】図７Ａの説明を参照。
【図７Ｃ】図７Ａの説明を参照。
【図７Ｄ】図７Ａの説明を参照。
【図７Ｅ】図７Ａの説明を参照。
【図８】図８は、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、ＯＰＲＫ１、ＰＮＯＣ、ＯＸＴ、ＡＶＰ、及びＯＰＲＬ１の７種の遺伝子についての遺伝子発現とＴ１／Ｔ２ｗ（ミエリン）マップとの間の相関関係を提示する図である。
【図９Ａ】図９は、ＨＣＰタスク活性化マップを使用するプラットフォームの双方向性を示す原理証明の実証を提示する図である。図９は、遺伝子から表現型へのアプローチを示す。図９Ａは、神経行動学的表現型マップのセットと相関付けた、ＯＰＲＫ１についての遺伝子発現マップを表す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、神経行動学的表現型マップのセットと相関付けた、ＯＰＲＬ１についての遺伝子発現マップを表す。
【図１０Ａ】図１０は、ＨＣＰタスク活性化マップを使用するプラットフォームの双方向性を示す別の原理証明の実証を提示する図である。図１０は、表現型から遺伝子へのアプローチを示す。図１０Ａは、遺伝子発現マップのセットと相関付けた物語−数学タスクを表す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、表現型から遺伝子へのアプローチを示す。遺伝子発現マップのセットと相関付けた恐怖−中性表情刺激を表す。
【図１１Ａ】図１１Ａ及び１１Ｂは、遺伝子から遺伝子へのアプローチを例示する図である。図１１Ａは、４つのＮＭＤＡ受容体サブユニット（ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＩＮ２Ｃ、及びＧＲＩＮ２Ｄ）についての皮質の遺伝子類似性スコアを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、４つのＧＡＢＡＡ受容体サブユニット（ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＡ２、ＧＡＢＲＡ３、ＧＡＢＲＡ４、及びＧＡＢＲＡ５）についての皮質の遺伝子類似性スコアを示す。
【図１２ＡＢ】図１２は、本プラットフォームが、遺伝子発現パターンから薬物の神経に対する効果への結び付けを行うことができることを示す図である。図１２Ａは、後頭部視覚皮質における大きな増加を呈する、平均機能的結合性（大域的脳結合性、ＧＢＣ）における変化を示す、ｆＭＲＩから導出された皮質マップを示す。図１２Ｂは、ＨＴＲ２Ａを含む３つのセロトニン受容体遺伝子に関する遺伝子発現マップを示す。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、ＬＳＤ関連神経表現型マップと、セロトニン及びドパミン受容体をコードする６つの候補遺伝子との間の、遺伝子−マップ相関関係を示す。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、これらの相関値を、ＡＨＢＡデータセットにおける全ての利用可能な遺伝子間のスコアの分布を示す灰色のバックグラウンド分布ヒストグラムとの関連で示し、ＨＴＲ２Ａが、ＬＳＤ関連神経表現型マップとのそのアライメントにおける全ての遺伝子の上位５％に入ることを示している。
【図１３Ａ】図１３Ａ及び１３Ｂ（左）は、個人変動の２つの潜在的ディメンションに関する行動学的症状プロファイル及び神経ＧＢＣマップを示し、図１３Ａ及び１３Ｂ（右）はまた、特定の目的の遺伝子についての遺伝子−マップ相関関係スコアを示す。
【図１３Ｂ】図１３Ａの説明を参照。
【図１４Ａ】図１４Ａ、１４Ｂ、及び１４Ｃは、負の結果を説明し、薬物を異なる神経行動学的表現型のために再利用した、遺伝子対表現型の実施例に関する画像を提示する図である。図１４Ａは、遺伝子ＨＲＨ３についての脳マッピング画像を提示する。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、表現型マップＢＳＮＩＰ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ／ＧＢＣ  Ｎ４３６  ＢＡＣＳ  Ｃｏｍｐ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎについての脳マッピング画像を提示する。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、図１４Ａ及び図１４Ｂとして提示された脳マッピング画像についてのアライメント脳マッピング画像を提示する。
【図１５Ａ】図１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、及び１５Ｆは、患者スクリーニングリスク及び新規の治療介入が考慮される表現型対遺伝子の実施例に関する画像を提示する。図１５Ａは、アッケンバックの成人用自己記入式（Ａｄｕｌｔ  Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔ）質問票症候群スケールに関する表現型遺伝子分布のスクリーンショットを提示する。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、６つの遺伝子（ＨＴＲ６、ＣＨＲＭ３、ＣＨＲＭ１、ＭＡＯＡ、ＨＴＲ２Ａ、及びＨＴＲ２Ｃ）についての遺伝子−マップ相関関係を示す画像を提示する。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、表現型マップＨＣＰ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ／ＨＣＰ  Ｎ３３８  ＧＢＣ  ＡＳＲ  ＳＳ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを提示する。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、アッケンバックの成人用自己記入式質問票症候群スケールに関する表現型遺伝子分布の別のスクリーンショットを提示する。
【図１５Ｅ】図１５Ｅは、６つの遺伝子（ＨＴＲ６、ＣＨＲＭ３、ＣＨＲＭ１、ＭＡＯＡ、ＨＴＲ２Ａ、及びＨＴＲ２Ｃ）についての遺伝子−マップ相関関係を示す別の画像を提示する。
【図１５Ｆ】図１５Ｆは、アッケンバックの成人用自己記入式質問票症候群スケールに関する表現型遺伝子分布のスクリーンショットを提示する。
【図１５Ｇ】図１５Ｇは、３つの遺伝子（ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ７、及びＣＸＣＲ４）についての遺伝子−マップ相関関係を示す別の画像を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
詳細な説明
本発明のツール及び方法は、標的を定めた遺伝子型及び神経表現型トポグラフィの提供のために神経行動学的表現型マッピング及び遺伝子発現マッピング情報を統合し、計算的ニューロインフォマティクスプラットフォームを構成する。このプラットフォームは、神経画像処理マップをヒト脳内の遺伝子発現のマップと統合し、大規模な脳マッピングニューロインフォマティクスにおける進歩を活用する。遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィに基づくアプローチを使用して、遺伝子発現マップと神経画像処理マップとのアライメントを定量化し、目的の脳領野及び領域を定義することにより、このプラットフォームは、薬物標的を神経行動学的表現型（例えば、障害、症状、認知プロセスなど）と関連付ける方法を提供し、脳障害のための薬理学的治療薬の効率的な合理的設計への道を開拓する。
【００５１】
概して、本発明のツール及び方法は、神経行動学的表現型マッピング及び遺伝子発現マッピングという２つの主なデータインプットを含み、これらを組み合わせて処理し、所与のマップ−遺伝子ペアに対する数値スコアをもたらす。この数値スコアは、所与の表現型及び遺伝子発現のマッピングのアライメントを反映し、特定の遺伝子型及び神経表現型トポグラフィに基づくこの関係の統計的有意性または信頼度の程度を含む。この数値スコアは、脳部位間のマップ値の相関関係を反映してもよく、１つ以上のマップ−遺伝子ペア、マップ、遺伝子、または神経行動学的表現型に関連し得る。
【００５２】
神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップは、別個のソースから得られるものでもよく、不均一なソース資料を含んでもよい。神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップは、計算的ニューロインフォマティクスプラットフォームによる処理前もしくは処理中に、ある特定の情報を選別もしくは除外するために前処理されるか、または平均化され得る。神経画像処理マップ及び遺伝子発現マップは、計算的ニューロインフォマティクスプラットフォームによる処理前もしくは処理中に、特定の遺伝子型及び神経表現型トポグラフィを考慮して、またはそれに合わせて前処理されるか、または平均化されてもよい。任意選択により、神経表現型マッピング情報は、限定された脳部位に対して重み付けされるか、または明確に制限されてもよい。任意選択により、遺伝子マッピング情報は、限定された脳部位に対して重み付けされるか、または明確に制限されてもよい。
【００５３】
プラットフォームアウトプットは、全ての計算されたマップデータの神経画像処理データファイルを含む。これらのアウトプットは、表現型及び遺伝子発現マッピングの脳部位のアライメント及びミスアライメントを特徴付けるマップを含む。そのようなアウトプットは、「オフターゲット」脳部位／領域に関連し得る。アウトプットされたマップは、公的に利用可能な神経画像処理ソフトウェアを使用して可視化され得る。プラットフォームアウトプットは、本発明のツール及び方法によって決定された特定の遺伝子型及び神経表現型トポグラフィを反映するフォーマットで提供され得る。
【００５４】
用語の定義：
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、これらのツール及び方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。更なる定義は、本開示の随所に規定される。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「神経表現型トポグラフィ」という用語は、ある神経表現型に関連する所与の神経画像処理測定から得られる値の空間的パターンを指す。これは、より従来的な回路ベースのアプローチとは対照的である。そのようなアプローチは、何らかの尺度の部位特異的読み出し情報を提供するからである。ここでのツール及び方法では、遺伝子発現の神経表現型とのオンターゲット対オフターゲット関係の空間的マッピングのために分散した全脳または神経系を考慮する。同様に、本方法は、点状の予め定義された回路を超えた推定上の治療効果の空間的定量化を可能にするため、神経画像処理マップのみに基づく回路ベースのアプローチを優に超える。本明細書において使用される場合、神経画像処理マップ、神経行動学的表現型マップ、及び神経表現型トポグラフィという用語は、互いと同義である。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「遺伝子発現マッピング」及び「遺伝子型トポグラフィ」という用語は、交換可能に使用され得る。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「神経行動学的表現型」という用語は、例えば神経画像処理マッピングデータとして表現または提供される行動または神経の測定可能な特徴を指す。神経行動学的表現型の例としては、広範な精神医学的または神経学的な障害またはスペクトラム（例えば、統合失調症）、症状ディメンション（例えば、実行機能）、心理プロセス（例えば、作業記憶）、機能的特徴（例えば、ＢＯＬＤ  ｆＭＲＩから導出される安静時機能的結合性）、構造的特徴（例えば、ＤＷＩから導出される確率的トラクトグラフィ、ミエリン、皮質曲率、皮質厚さ、皮質下体積、異方性度）、代謝的特徴（例えば、ＰＥＴトレーサーマップ）、電気生理学的特徴（例えば、ＥＥＧマップ）、ある特徴から導出される潜在的尺度（例えば、ネットワークトポロジーの潜在的尺度）、及び薬理学的操作の効果（例えば、ＰＥＴ代謝及び／またはＢＯＬＤ機能的結合性の抗精神病薬の効果）を反映する特徴が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、神経行動学的表現型は神経表現型と同義であり得る。
【００５８】
本明細書において使用される場合、「脳マップ」という用語は、所与の分析による各脳部位／領域への数値の割り当てを指す。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「神経画像処理マップ」という用語は、対象内または対象間の表現型関連変動に関連し得る特定の特徴の大きさを反映する、各脳領域に対する数値を指す。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「遺伝子発現マップ」という用語は、１名以上の対象から得られた脳領域間の特定の遺伝子の発現レベルを反映する数値を指す。
【００６１】
本明細書で神経表現型マップ生成において使用される場合、「部位」という用語は、特定の点を指し、「領域」または「領野」という用語は、いくらかより広い面積範囲を指し、「系」または「ネットワーク」という用語は、機能的に体系付けられた領域の群を指す。
【００６２】
本明細書において使用される場合、データを「前処理する」という用語は、神経表現型マップをもたらすデータの任意のクリーンアップ方策を指す。例えば、ＢＯＬＤデータの場合、これらのステップは、運動補正、フレーム間のアライメント、位相接続法、人為的であり得る有害シグナル（ｎｕｉｓａｎｃｅ  ｓｉｇｎａｌ）の除去、空間的に特異的または広汎性のアーチファクトのデータ駆動型除去、グループアトラスへの登録などを含み得るが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書において使用される場合、「接触」という用語は、第１のソースからのデータが第２のソースからのデータと通信すること、触れること、近接すること、アラインすること、または相互作用することに関して使用される場合があり、ここで当該接触は、第１のソースからのデータの、第２のソースからのデータに対する分析、比較、類似性もしくは対比についての評価、類似点の比較（ｌｉｋｅｎｅｄ）、相関付け、関連付け、結び付け、または関係付けのうちの１つ以上を可能にする。「接触」は、データを記憶し、その分配、処理、または他の使用を可能にする任意の物理的または電子的な媒体において行われ得る。
【００６４】
本明細書において使用される場合、データの「正規化」という用語は、共通参照に対する値にデータを定量的にスケーリングする処理を指す。
【００６５】
本明細書において使用される場合、データの「重み付け」という用語は、データの値を相対的優先順位に従って定量的にスケーリングする処理を指す。
【００６６】
本明細書において使用される場合、データの「マスキング」という用語は、データの一部を更なる分析から除外するか、または更なる分析に含める処理を指す。
【００６７】
神経行動学的表現型及びマッピング
神経行動学的表現型は、障害、症状、認知プロセスなどを指す（また、本明細書では集合的に「障害」という場合がある）。そのような障害の例としては、次の障害：精神病を含む統合失調症；パニック障害、外傷後ストレス障害、及び不安を含む不安障害；大うつ病、老年期うつ病、及び双極性障害を含む気分障害及び他の感情障害；てんかんに伴う気分障害；パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、強迫性障害；化学療法に伴う認知変化；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；健康時及び疾病時における脳機能の性差（例えば、月経前不快気分障害）；ならびに外傷性脳傷害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
精神疾患の主なクラスには、例えば、以下のものが含まれる。神経発達障害とは、通常は乳児期または幼児期、多くの場合は幼児が小学校に入る前に始まる幅広い問題を含む精神疾患クラスを指す。例としては、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）及び学習障害が挙げられる。統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害は、妄想、幻覚、ならびに思考及び会話の解体などの現実からの解離を引き起こす精神病性障害のクラスを指す。最も注目に値する例は統合失調症であるが、時には他のクラスの障害も現実からの解離に関連し得る。双極性障害及び関連障害は、躁病、過剰な活動、活力及び興奮の期間、ならびにうつ病のエピソードが交互に起こる障害を含むクラスを指す。うつ病性障害は、情緒的にどのように感じるか、例えば悲嘆及び幸福のレベルに影響する障害を含むクラスを指し、機能する能力を低下させ得る。例としては、大うつ病性障害及び月経前不快気分障害が挙げられる。不安障害は、過剰な心配を伴う将来の危険または不運の予期によって特徴付けられる情動である不安の感情に関する。不安障害は、不安を引き起こす状況を回避することを目的とした行動を含み得る。このクラスには、全般不安症、パニック障害、及び恐怖症が含まれる。強迫性障害及び関連障害は、執着または強迫観念ならびに反復性思考及び動作を伴う障害を含む。例としては、強迫性障害、ためこみ症、及び抜毛症（トリコチロマニー）が挙げられる。外傷及びストレッサー関連障害は、個人がストレスの多い生活上の出来事の間または後に対処に苦労する適応障害を含む。例としては、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び急性ストレス障害が挙げられる。解離性障害は、解離性同一性障害及び解離性健忘などのように自己感覚が混乱する障害を含む。身体症状及び関連障害は、明らかな医学的原因のない身体的症状を有し得る個人に見出され得るが、これらの障害は、著しい苦悩及び機能障害に関連している。こうした障害には、身体症状症（旧称、心気症）及び作為症が含まれる。摂食障害及び食事障害は、神経性食欲不振症及び過食性障害など、食事に関する乱れを含み得る。排泄障害は、偶然または故意による尿または便の不適切な排泄に関連し得る。夜尿症（遺尿症）がその一例である。睡眠覚醒障害は、不眠、睡眠時無呼吸、及び下肢静止不能症候群など、臨床的注意を必要とするほど重度の睡眠の障害を含み得る。性機能不全は、早漏及び女性オルガズム障害などの性的応答の障害を含み得る。性別違和とは、別の性別になりたいとする個人の願望の表明に付随する苦悩を指す場合がある。破壊的障害、衝動制御障害、及び行為障害は、窃盗癖または間欠性爆発性障害など、情動的及び行動的な自己制御に関する問題を含み得る。物質関連障害及び嗜癖障害は、アルコール、カフェイン、タバコ、及び薬物の過剰な使用に関連する問題を含み得る。このクラスには、ギャンブル障害も含まれる。神経認知障害は、思考及び判断する個人の能力に影響し得る。これらの後天性の（発達性ではない）認知的問題には、せん妄のほか、外傷性脳傷害またはアルツハイマー病などの状態または疾患に起因する神経認知障害が含まれる。パーソナリティ障害は、生活及び対人関係における問題を引き起こす情緒不安定及び不健全な行動の持続的パターンを伴い得る。例としては、情緒不安定性、反社会性、及び自己愛性パーソナリティ障害が挙げられる。パラフィリア障害は、個人的苦悩もしくは機能障害を引き起こすか、または別の個人に対する潜在的もしくは実質的な危害を引き起こす性的関心を含み得る。例は、性的サディズム障害、窃視障害、及び小児性愛障害である。他の精神障害には、他の医学的状態に起因する精神障害、または上記の障害のうちの１つに関して全基準を満たさない精神障害が含まれ得る。
【００６９】
各精神疾患を定義付ける症状は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎが発行するＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５）に詳述されている。このマニュアルは、精神医療従事者が精神状態を診断するため、及び保険会社が治療費を払い戻すために使用されている。
【００７０】
精神疾患の従来の診断は、症状を引き起こし得る身体的問題を排除しようと試みる身体検査、例えば甲状腺機能の検査またはアルコール及び薬物に関するスクリーニングを含む臨床試験、ならびに心理学的評価を含み得る。心理学的評価中、医師または精神医療従事者は、個人の症状、思考、感情、及び行動パターンについて当人と話す場合があり、個人は、これらの質問に答えるのに役立てるための質問票に記入するよう求められる場合がある。
【００７１】
精神医学者は、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、情緒不安定性パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性（または不安性）パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、及び強迫性パーソナリティ障害という１０タイプのパーソナリティ障害を同定する診断体系を使用する傾向がある。これらのタイプは、（１）猜疑性−妄想性、スキゾイド、統合失調型、及び反社会性、（２）情動性及び衝動性−情緒不安定性、演技性、及び自己愛性、ならびに（３）不安性−回避性、依存性、及び強迫性という３つのカテゴリーにグループ化される。
【００７２】
注意欠陥多動性障害は、不注意型、過活動衝動型、及び複合型という３つのタイプに分類され得る。
【００７３】
神経変性疾患には、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、及び脊髄性筋萎縮症が含まれ得る。
【００７４】
精神疾患の兆候及び症状は、障害、状況及び他の要因に応じて異なり得る。精神疾患症状は、情動、思考、及び行動に影響し得る。兆候及び症状の例には、例えば、悲しい気分もしくは気分の落ち込み、思考の混乱もしくは集中力の低下、過剰な恐れもしくは心配、または極端な罪悪感、気分の浮き沈みの極端な変化、友人及び活動からの離脱、著しい疲労、低い活力もしくは睡眠困難、現実からの解離（妄想）、妄想症もしくは幻覚、日常の問題もしくはストレスに対処する能力の不全、状況及び他者の理解及び共感の困難、アルコールもしくは薬物の乱用、食習慣の大きな変化、性欲の変化、過剰な怒り、敵意もしくは暴力、及び自殺念慮が含まれ得る。時にメンタルヘルス障害の症状は、胃痛、背部痛、頭痛、または他の原因不明の痛み及び疼痛といった身体的問題として現れる。
【００７５】
大うつ病の症状としては、悲嘆感、通常は快い活動における興味の喪失（快感消失）、食欲及び睡眠の変化、活力の喪失、ならびに集中及び意思決定に関する問題が挙げられる。気分変調症のエピソードはうつ病に似ているが、より軽度であり、多くの場合でより長く持続する。双極性障害は、うつ病及び躁病の交互のサイクルによって特徴付けられる。躁病の症状は、気分高揚または開放的気分、自己肯定感または自尊心の肥大、睡眠欲の減少、思考の早まり、及び衝動的行動を含む。軽躁病のエピソードは、典型的には躁病と比べて期間が短く、重症度が低い。気分循環症は、低レベルのうつ病及び軽躁病のサイクルを特徴とする。
【００７６】
感情障害には、単極性うつ病及びその変種、例えば産後うつ病、非定型うつ病、季節性感情障害；双極性障害；気分変調症及び気分循環症；全般不安症；パニック障害；広場恐怖症などの恐怖症；強迫性障害（ＯＣＤ）；及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が含まれ得る。気分障害には、大うつ病、双極性障害（別称、躁うつ病）、気分変調症、及び気分循環症といった、いくつかのタイプがある。
【００７７】
精神疾患は、一般に、種々の遺伝的要因及び環境的要因によって引き起こされると考えられている。これらの要因は、遺伝形質、出生前の環境曝露、及び脳化学を含み得る。例えば、精神疾患は、精神疾患を有する血縁者がいる人々において比較的一般的である。ある特定の遺伝子は、精神疾患を発症するリスクを増加させる可能性があり、生活状況がその引き金となる可能性がある。また、胎内にいる間の環境的ストレッサー、炎症状態、毒素、アルコール、または薬物への曝露が、場合によっては精神疾患に結び付けられ得る。更に、神経伝達物質は、脳及び身体の他の部分にシグナルを伝える天然に存在する脳内化学物質である。これらの化学物質が関与する神経ネットワークが損なわれると、神経受容体及び神経系の機能が変化し、うつ病につながる。
【００７８】
ある特定の要因は、個人にメンタルヘルス問題が生じるリスクを増加させ得る。これには、血縁者、例えば親または兄弟姉妹に精神疾患があること；金銭的問題、大切な人の死または離婚などのストレスの多い生活状況；継続中の（慢性の）医学的状態、例えば糖尿病；頭部への強打などの深刻な傷害（外傷性脳傷害）の結果としての脳損傷；戦闘または暴行を受けるなどの外傷的体験；アルコールまたはレクリエーショナルドラッグの使用；幼児期に虐待またはネグレクトされること；友人が少ないまたは健全な対人関係が少ないこと；及び精神疾患歴が含まれる。
【００７９】
精神疾患は一般的である。毎年、成人の約５人に１人が精神疾患を有する。精神疾患は、幼児期から成人後期まで、いかなる年齢でも始まり得るが、ほとんどは人生の早い段階で始まる。精神疾患の影響は一時的である場合もあれば、長きにわたる場合もある。個人が１つより多くのメンタルヘルス障害を同時に有する場合もある。例えば、個人がうつ病及び物質使用障害を有する場合がある。
【００８０】
精神疾患は、能力障害の主因である。未処置の精神疾患は、重度の情緒的、行動的、及び身体的な健康問題を引き起こし得る。場合により精神疾患に結び付けられる複雑化要因としては、不幸感及び人生の楽しみの減少；家庭争議；対人関係の問題；社会的孤立；タバコ、アルコール、及び他の薬物に関する問題；欠勤もしくは学校の欠席、または仕事もしくは学校に関連する他の問題；法的及び金銭的問題；貧困及びホームレス状態；自殺または殺人を含む自傷及び他者への危害；身体が感染に抵抗することが困難になるような免疫系の弱体化；心疾患及び他の医学的状態が挙げられる。
【００８１】
かかる神経行動学的表現型は、関連する神経領野を含め、例えば、非侵襲的神経画像処理法を使用して解明され得る。
【００８２】
構造的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、安静時またはタスクベースの機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）、拡散強調画像法（ＤＷＩ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、脳波記録法（ＥＥＧ）、脳磁気図検査（ＭＥＧ）、皮質脳波検査法（ＥＣｏＧ）などの様々な神経画像処理タイプが、非公開及び公開データベースから利用可能である。
【００８３】
これらの神経画像処理技術は、脳マップ、すなわち、神経行動学的表現型に関連し得る特徴の大きさを反映する数値の脳内の各部位への割り当てをもたらし得る。神経画像処理技術によって評価または定量化される特徴の例としては、ＭＲベースのもの（例えば、認知パラダイムに応じた活性化、脳の幾何学的形状、組織の拡散特性、例えば拡散強調画像法、時間に対するシグナル間の関係、例えば機能的結合性分析、任意の画像処理測定値と行動的測定値との間の個人差マップなど）、非ＭＲベースのもの（例えば、ＥＥＧ、ＭＥＧ、ＥＣｏＧによる電気生理学的記録、力のスペクトル特性における変化、振動シグネチャーなど）、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）などの前述の技術のいずれかにおける刺激に基づく脳の変化、前述のＭＲベース及び非ＭＲベースのシグナルの薬理学的操作などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
データソースは、公的及び私的データベースまたは将来の研究から得られる神経画像処理マップを含む。例としては、限定されるものではないが、Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄａｔａ  Ａｒｃｈｉｖｅ、及びＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｔｏｏｌｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｌｅａｒｉｎｇｈｏｕｓｅが挙げられ、これらについては以下に更に記載する。
【００８５】
Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｄａｔａｂａｓｅ。Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＨＣＰ）は、１１００名を超える健康な若年成人における質の高い神経画像処理データを含む、脳機能及び行動の根底にある神経路を図表にすることにより、この課題の主要な態様に取り組んできた。データ獲得、分析、及び共有のための大幅に改善された方法を使用して、ＨＣＰは、ヒト脳の構造、機能、及び結合性、ならびにそれらの行動との関係に関する我々の理解を大幅に向上させるデータ及び発見を科学界に提供してきた。「ＨＣＰスタイル」の神経画像処理アプローチは一般化可能であり、他のプロジェクトにも応用されている。
【００８６】
Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｄａｔａ  Ａｒｃｈｉｖｅ（ＮＤＡ）。ＮＤＡは、多くの科学ドメインにまたがる数百の研究プロジェクトから収集されたヒト対象データを提供している。ＮＤＡは、研究データ、ツール、方法、及び分析を共有するための基盤を提供し、協調的な科学及び発見を可能にしている。要件を満たした研究者には、共通基準に調和させた、匿名化されたヒト対象データが利用可能である。要約データは誰でも利用可能である。
【００８７】
Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｔｏｏｌｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｌｅａｒｉｎｇｈｏｕｓｅ（ＮＩＴＲＣ）。ＮＩＴＲＣは、神経画像処理分析ソフトウェア、公的に利用可能なデータセット、または計算能力などのリソースを必要とする科学研究者のための無料のワンストップショップ共同実験室である。ＮＩＴＲＣは、２００７年に初公開されて以来、ソフトウェアと、ＮＩＴＲＣ以前はルーチン的に喪失または無視されていた研究からもたらされるデータとを使用して更なる発見ができるよう、神経科学界を助けてきた。
【００８８】
ここで本発明者らは、公的に利用可能なＨｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＨＣＰ）データベースから導出された神経画像処理表現型マップを活用した。このデータセットから得られるマップは、ｆＭＲＩ活動を神経行動学的表現型に関連付ける。表現型マップのデータベースとのインターフェースの増加に伴って本発明のプラットフォームの有用性が増加することが想定される。
【００８９】
ＨＣＰデータセットは、多数の健康な対象から得た安静時及びタスクベースのｆＭＲＩデータならびに様々な人口統計学的な行動的測定値を含む。Ｂａｒｃｈ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ：Ｔａｓｋ−ｆＭＲＩ  ａｎｄ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，８０：１６９−１８９，Ｏｃｔ  １５（２０１３）。ここで使用されるＨＣＰから導出されたマップは、例えば、以下の認知タスクにわたる群レベルでの活性化（Ｎ＝３３４）を提供する。（ｉ）運動野（Ｍｏｔｏｒ  Ｓｔｒｉｐ）マッピングタスク（右対左の足指の動きまたは手指の動き；舌の動き）。Ｂｉｚｚｉ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｓｕｒｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＭＲ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｎｄ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍａｐｐｉｎｇ，ＲＡＤＩＯＬＯＧＹ，２４８：５７９−５８９（２００８）、Ｍｏｒｉｏｋａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＭＲＩ，ａｎｄ  ｍｏｔｏｒ  ｅｖｏｋｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ−ｍｏｔｏｒ  ｃｏｒｔｅｘ，ＮＥＵＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ，１７：３６１−３６７（１９９５）を参照されたい；（ｉｉ）言語処理タスク。（（ａ）意味、文法、及び語用の違反の検知を伴う文の聴覚提示と、（ｂ）理解を問う質問を伴う物語の聴覚提示に対する数学の問題との対比）。Ｂｉｎｄｅｒ  ＪＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｐｐｉｎｇ  ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｌｏｂｅ  ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｒｅａｓ  ｗｉｔｈ  ｆＭＲＩ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｎｏｒｍａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，５４：１４６５−１４７５（２０１１）、Ｄｉｔｍａｎ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ＥＲＰ  ａｎｄ  ｓｅｌｆ−ｐａｃｅｄ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ，ＰＳＹＣＨＯＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，４４：９２７−９３５（２００７）、及びＫｕｐｅｒｂｅｒｇ  ＧＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｍａｎｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｎｔｅｎｃｅ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，４０：３６７−３８８（２００８）を参照されたい；（ｉｉｉ）作業記憶及び認知制御タスク。（０バック及び２バック作業記憶の交互になったブロック；顔、非生体人工物、動物、身体部分、家屋、または言葉。Ｎバックタスク（２バック対０バック）を組み込んだカテゴリー別表象タスク）。Ｄｒｏｂｙｓｈｅｖｓｋｙ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒａｐｉｄ  ｆＭＲＩ  ｔａｓｋ  ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｖｉｓｕａｌ，ｍｏｔｏｒ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｅｍ���ｔｉｏｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，３１：７３２−７４４（２００６）（「Ｄｒｏｂｙｓｈｅｖｓｋｙ」）、及びＣａｃｅｒｅｓ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｆＭＲＩ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａ−ｃｌａｓｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，４５：７５８−７６８（２００９）を参照されたい；及び感情処理。（（ｉ）価数評価（ＩＡＰＳの不快画像及び中性画像）対（ｉｉ）Ｈａｒｉｒｉ  Ｈａｍｍｅｒタスク）。Ｄｒｏｂｙｓｈｅｖｓｋｙ、Ｐｈａｎ  ＫＬ  ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｆＭＲＩ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏ−ｌｉｍｂｉｃ  ｂｒａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＮＥＵＲＯＲＥＰＯＲＴ，１５：５２７−５３２（２００４）、Ｍａｎｕｃｋ  ＳＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｍｙｇｄａｌａ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ＡＭ．Ｊ．ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ，１６４：１６１３−１６１４（２００７ａ）、Ｈａｒｉｒｉ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ａｍｙｇｄａｌａ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｓｔｉｍｕｌｉ：ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｆａｃｅｓ  ａｎｄ  ｓｃｅｎｅｓ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，１７：３１７−３２３（２００２）を参照されたい。
【００９０】
マップの更なるソースは、Ｎｅｕｒｏｓｙｎｔｈオンラインデータベースなどのメタ分析ソースから導出され得る。Ｙａｒｋｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｄａｔａ，ＮＡＴ．ＭＥＴＨＯＤＳ  ８：６６５−７０（２０１１）（「Ｙａｒｋｏｎｉ」）。Ｎｅｕｒｏｓｙｎｔｈは、公開されているｆＭＲＩ研究の自動化されたメタ分析から統計マップを生成する。Ｎｅｕｒｏｓｙｎｔｈのサイトから、「作業記憶」などの所与の用語でラベル付けされた数百のｆＭＲＩ研究の合成から導出された、その用語に関連するモジュレーションの統計的強度である値をとるマップをダウンロードすることができる。Ｎｅｕｒｏｓｙｎｔｈデータを使用する際には、２つの主な注意事項がある。第１に、これらは閾値処理されたマップであり、したがって脳の大部分に関する値が欠如している。遺伝子−マップ相関関係には、完全な適用範囲を有する閾値処理されていない統計マップがより良く適する。第２に、これらのマップは、ボリュメトリックなＮｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＮＩｆＴＩ）フォーマットで与えられる。本発明者らは、これらのマップのＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＣＩＦＴＩ）フォーマットへの変換は可能であるが、そのようなマップは本質的にＣＩＦＴＩ用に最適化されていないため、空間分解能が粗い場合があることを見出した。とはいえ、目的の用語に関連するマップが本発明のツール及び方法に使用するために選択され得ると想定される。例えば、次の用語：作業記憶、認知制御、動機づけ、意思決定、及び感情処理に関連するマップが抽出され得る。
【００９１】
現在の神経画像処理マップの集まりは不均一である。臨床的神経画像処理における局所的な神経特異性の例示的な一例として、本発明者らは、ｆＭＲＩを用いて統合失調症における皮質の結合障害（ｄｙｓｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）のパターンを研究した。本発明者らは、統合失調症患者が安静時ＢＯＬＤシグナルの共分散の全体的増加を呈したことを見出した。Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｈｉｅｒａｒｃｈｙ  ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  １１３：Ｅ２１９−２８（２０１６）（「Ｙａｎｇ」）。際立ったことに、この神経画像処理から導出される増加した共分散のマップは、皮質全体で均一ではなく、感覚皮質と比べて連合皮質において優先的に上昇していた。これは、高次連合領域に対する優先的な変化を明らかにする他の所見と一致している。Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ−Ｇａｂｒｉｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｆａｕｌｔ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  ｉｎ  ｆｉｒｓｔ−ｄｅｇｒｅｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  １０６：１２７９−８４（２００９）（「Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ−Ｇａｂｒｉｅｌｉ」）、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＪＡＭＡ  ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ  ７１：１０９−１８（２０１４）（「Ｂａｋｅｒ」）。これは、臨床的関連性（ここでは、統合失調症における安静時結合障害）のある神経画像処理マップが皮質全体における潜在的に重要な局所的変動を示す一例を提供する。現在、こうした遺伝子発現などの生物物理学的特性における変動があるパターンを結び付けたり、外挿したり、関連付けたり、解釈したり、またはそれらから導出したりするニューロインフォマティクスプラットフォームはない。神経行動学的表現型に対する標的を定めた薬物の創製は、分類上の障害における特定の機能（例えば、作業記憶中の活性化、または報酬処理）、症状ディメンション（例えば、統合失調症における陰性症状）、またはデータ駆動型「バイオタイプ」に関する神経画像処理マップによって、より良い情報を得られる可能性がある。Ｄｒｙｓｄａｌｅ。
【００９２】
遺伝子発現及びマッピング
遺伝子は、薬物の標的であるかまたは別様に治療薬の効果に関与する可能性があるタンパク質（例えば、受容体サブユニット）をコードする。遺伝子発現は、異なる脳部位にわたり、生涯期間にわたり、異なる病期、異なる処置段階にわたり、著しく不均一である。また、いくつかの遺伝形質は完全浸透性である（すなわち、変異を有する全ての個人が表現型を提示する）のに対して、いくつかの遺伝形質は不完全浸透性である（すなわち、遺伝子の特定のバリアント（またはアレル）（遺伝子型）を有しかつ関連する形質（表現型）を発現する個人の割合が１００％ではない）。完全浸透性の変異の場合、その遺伝子は可能性の高い候補標的であり得るため、この区別は重要である。とはいえ、所与の表現型を現すリスクに関連する遺伝子と、潜在的な治療標的をコードする遺伝子との間に、更なる区別をつける必要がある。完全浸透性、不完全浸透性、または目的の下流治療標的遺伝子に関連するマップが、本発明のツール及び方法に使用するために選択され得ると想定される。
【００９３】
遺伝子発現は、ＤＮＡマイクロアレイ、インサイツハイブリダイゼーション、及びＲＮＡシーケンシングを含む技術によって測定することができる。脳構造、例えば皮質における遺伝子発現は、バルク組織、特定の皮層、及び個々の細胞を含め、複数のレベルの空間分解能において測定することができる。
【００９４】
ヒト及び他の種にわたる脳部位間の遺伝子発現に関するデータソースとしては、Ａｌｌｅｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ａｔｌａｓ（ＡＨＢＡ）（成人ヒト全脳における遺伝子発現）、Ａｌｌｅｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  Ａｔｌａｓ（成体マウス全脳における遺伝子発現）、Ａｌｌｅｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  Ａｔｌａｓ（複数の発生段階でのマウス脳における遺伝子発現）、ＢｒａｉｎＳｐａｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ（複数の発生段階におけるヒト脳のトランスクリプトーム）、ＮＩＨ  Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ  Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅ（ＮＨＰ）Ａｔｌａｓ（発生中のアカゲザル脳から得た遺伝子発現データ及び神経解剖学的データ）、Ａｇｉｎｇ，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ（ＴＢＩ）Ｓｔｕｄｙ（対照及びＴＢＩ曝露事例の脳の神経病理的、分子的、及びトランスクリプトーム的な特徴付け）、Ａｌｌｅｎ  Ｃｅｌｌ  Ｔｙｐｅｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ニューロン細胞型からの単細胞レベルの遺伝子発現）、及びＢｒａｉｎＣｌｏｕｄデータベース（生涯期間にわたるヒト前頭前皮質におけるトランスクリプトーム）が挙げられる。
【００９５】
現在の遺伝子発現マップの集まりも不均一である。薬学的効果の局所的特異性を達成するためには、脳領野間の薬物標的の発現における局所的変動が必要である。これらのパターンは、薬物標的に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現の分析によって明らかにすることができる。
【００９６】
ＡＨＢＡは、６名の対象の数百の脳部位（皮質及び皮質下）からサンプリングされた約６０，０００個のマイクロアレイプローブによって表される約３０，０００の遺伝子の遺伝子発現の公的に利用可能なデータベースである。Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，ＮＡＴ．ＮＥＵＲＯＳＣＩ．１８：１８３２−４４（２０１５）（「Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１５」）。ＡＨＢＡデータベースは、薬物標的の局所的変動の特徴付けを行うユニークな機会を提供する。実に、遺伝子発現は、異なる脳領域間で著しく不均一である。例えば、ドパミンシグナル伝達経路遺伝子の発現には、皮質及び皮質下の脳領域間で大きな変動がある。例えば、Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  ａｎａｔｏｍｉｃａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ，ＮＡＴＵＲＥ  ４８９：３９１−９，Ｆｉｇｕｒｅ  ２（２０１２）（「Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１２」）を参照されたい。新皮質内でさえ、遺伝子発現の勾配が、例えば一次感覚皮質から連合皮質へのミクロ回路の調整された特殊化を明らかにする。Ｂｕｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｅｒａｒｃｈｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｃｒｏｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｒｔｅｘ  ｃａｐｔｕｒｅｄ  ｂｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ，ＮＡＴＵＲＥ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ  ２１：１２５１−９（２０１８）（「Ｂｕｒｔ」）。ＡＨＢＡデータを使用した先行研究により、遺伝子発現マップ及び神経画像処理マップを統合する実現可能性は既に実証された。同様の遺伝子発現プロファイルを有する皮質領域は、構造的に相互接続されている可能性が高く、高い機能的結合性（安静時ＢＯＬＤシグナルによって特徴付けられる）を有する可能性が高い（Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１５、Ｒｉｃｈｉａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ，ＩＭＡＧＥＮ  ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＳＣＩＥＮＣＥ  ３４８：１２４１−４（２０１５）（「Ｒｉｃｈｉａｒｄｉ」）。また、統合失調症のリスク遺伝子が、神経発生、及び拡散ＭＲＩにより導出される構造結合性の統合失調症関連変化に関連する有意義なパターンで発現することも、研究により見出されている。Ｗｈｉｔａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｏｍｉｃａｌｌｙ  ｐａｔｔｅｒｎｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｂｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ，ＮＳＰＮ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  １１３：９１０５−１０（２０１６）（「Ｗｈｉｔａｋｅｒ」）、Ｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＢＩＯＬ．ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ（２０１６）（「Ｒｏｍｍｅ」）。これらの先行研究ならびに本発明者らの分析は、ヒト脳における有意義な遺伝子発現変動の質の高いソースとしてのＡＨＢＡデータセットの妥当性を裏付ける。本発明のツール及び方法は、これらの先行研究の先を行き、遺伝子及び神経行動学的表現型をそれらの空間マップの定量的アライメントに基づいて双方向的に同定する。
【００９７】
ここで本発明者らは、ＡＨＢＡデータセットを使用した。ＡＨＢＡデータセットには、６名の対象の左半球（皮質及び皮質下）における数百の領域からサンプリングされた、約６０，０００個のマイクロアレイプローブによって表される約３０，０００の遺伝子についての、ヒト脳における遺伝子発現レベルが含まれる。Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１２、Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１５。ＡＨＢＡによって使用される用語法において、「サンプル」とは、脳内の特定の部位からの遺伝子発現測定値である。目的の遺伝子に対し、マイクロアレイプローブ（特定のＤＮＡ配列）が選択され、この発現値が測定される。
【００９８】
本発明のツール及び方法は、皮質における遺伝子発現データの分析について、（１）低密度サンプルまたは特定の部位、（２）内挿された高密度マップ、またはそのネイティブ（すなわち、密な）解像度における連続的マップ全体、及び（３）離散的な領域または領野に区画化されたマップという３つのレベルを含み得る。発現の部位に対するマップ座標は、異なる神経画像処理脳アトラス（例えば、Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＭＮＩ）アトラス）に変換することができる。使用するまばらさのレベルは、神経行動学的表現型マッピングデータまたは遺伝子発現プロファイルを定量化しようとする目的の領野の解像度に基づいて選択することができる。
【００９９】
ＡＨＢＡデータセットは、各サンプルに関するＭＮＩ座標を提供する。皮質におけるサンプルの場合、本方法は、この座標をＣＩＦＴＩ皮質表面において最も近い灰白質内座標（ｇｒａｙｏｒｄｉｎａｔｅ）にマッピングする。これを達成するには２つの方法がある。比較的粗い方法は、遺伝子発現の各部位についてＡＨＢＡによって提供されるＭＮＩ座標を共通のアトラスにマッピングすることを伴う。第２のより精確な方法は、遺伝子発現データが存在する各個々の対象の灰白質及び白質全ての完全なセグメンテーションの計算を伴う。次いで、これらのセグメンテーションを使用して、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒなどの自動化されたツールによって各対象に関する皮質表面の境界を計算する（例えば、Ｄａｌｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｉ．Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１７９−１９４，４９３１（１９９９）、Ｆｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｗｈｏｌｅ  ｂｒａｉｎ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，ＮＥＵＲＯＮ，３３（３），３４１−３５５，３７７６（２００２）、及びＦｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．ＩＩ：Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ，ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ，ａｎｄ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１９５−２０７（１９９９）を参照されたい）。次に、遺伝子発現の対象特異的な「ネイティブ空間」部位を当該対象の皮質表面メッシュ上にマッピングする。次に、メッシュ上の値を、最新式の表面ベースの登録方法に基づいて共通のアトラスに変換する（上記、及びＡｎｔｉｃｅｖｉｃ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｍｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，４１（３）：８３５−４８，Ｊｕｌ  １（２００８）、Ｇｌａｓｓｅｒ  ＭＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ  ｐａｒｃｅｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ，ＮＡＴＵＲＥ，５３６，１７１−１７８（１１  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１６）を参照されたい）。
【０１００】
皮質下におけるサンプルについては、脳領域に対するＡＨＢＡの割り当てによるラベルが使用され得る。皮質に関して記載した第２の方法と同様に、代替的方法は、遺伝子発現データが存在する各個々の対象の灰白質及び白質全ての完全なセグメンテーションの計算を伴う。次いで、これらのセグメンテーションを使用して、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒなどの自動化されたツールによって各対象に関する皮質下ボリュームの境界を計算する（Ｄａｌｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｉ．Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１７９−１９４，４９３１（１９９９）、Ｆｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｗｈｏｌｅ  ｂｒａｉｎ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，ＮＥＵＲＯＮ，３３（３），３４１−３５５，３７７６（２００２）Ｆｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．ＩＩ：Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ，ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ，ａｎｄ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１９５−２０７（１９９９））。次に、遺伝子発現の対象特異的な「ネイティブ空間」部位を当該対象の皮質下ボリューム上にマッピングし、最新式の登録方法に基づいて共通のアトラスに変換する（Ａｎｔｉｃｅｖｉｃ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｍｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，４１（３）：８３５−４８，Ｊｕｌ  １（２００８）、Ｇｌａｓｓｅｒ  ＭＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ  ｐａｒｃｅｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ，ＮＡＴＵＲＥ，５３６，１７１−１７８（１１  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１６））。
【０１０１】
分析は、ＡＨＢＡサンプルがマッピングされる低密度の灰白質内座標を使用して、サンプルレベルで進めることができる。
【０１０２】
高密度マップ及び区画化されたマップは、皮質内の全ての灰白質内座標への遺伝子発現値の内挿を必要とする。この内挿を行うには、複数の方法を使用することができる。本発明者らの本方法は、Ｖｏｒｏｎｏｉ図を構築し、各灰白質内座標をその最も近いＡＨＢＡサンプル部位に割り当て、次いでこのサンプルの遺伝子発現値を、これらの灰白質内座標に与えることである。皮質表面に沿ったサンプルからの増加する測地的距離を用いる（例えば、遺伝子発現の空間的自己相関構造によって決定される特徴的な長さ定数を用いる）指数関数的減衰に基づいた重み付き平均化を含め、他の方法を使用してもよい。これにより高密度マップがもたらされる。区画化されたマップを作成するには、例えば、Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  ＷｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアまたはＣＩＦＴＩフォーマットを読み取ることができる任意の他のマトリクス操作ソフトウェア（例えばＭａｔｌａｂ、Ｒ統計計算環境、Ｏｃｔａｖｅ、Ｐｙｔｈｏｎなど）を使用したＣＩＦＴＩ定義された区画化により、高密度マップを区画化することができる。例えば、ＨＣＰチームによる新たな皮質区画化を使用してもよい。Ｇｌａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ  ｐａｒｃｅｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ，ＮＡＴＵＲＥ  ５３６：１７１−８（２０１６）（「Ｇｌａｓｓｅｒ」）。遺伝子発現を含む区画について、１つの方法は、その区画内のサンプルの平均としての区画値を割り当てることであり、これは、重み付き平均（例えば、区画内のサンプルの相対的なＶｏｒｏｎｏｉ図適用範囲に基づくもの）であり得る。
【０１０３】
前述のように、ＡＨＢＡに寄与する各個々の対象の皮質及び皮質下のセグメンテーションを、それらの高解像度の構造の死後スキャンに基づいて明確に計算することにより、更なる座標を測定部位に割り当てることができる。次に、そのようなセグメンテーションを活用して、皮質メッシュ及び皮質下の解剖学的核の割り当てを計算することができる。次にこのメッシュが、近接性を伴って表面を形成し、次いでこの近接性を各個々の対象について算出すると、対象特異的な座標セットを得ることができる。次に、表面ベースの特徴を使用し、かかる皮質表面メッシュを、グループアトラスに対して対象間でアラインすることができる。このことは、対象レベルでその解剖所見に基づいて定義され、次に所与のグループアトラスに対してアラインされ得る、皮質下の発現部位にも適用される。この空間変換の後、各対象の個々の座標をアライメントさせる。次に、特定の部位レベルで、その部位における遺伝子発現に対する特定の座標を使用して、分析を進めることができる。重要なことに、神経画像処理マップは、関連性のある皮質部位及び皮質下部位も捕捉することになる。
【０１０４】
反対に、連続的な「高密度」マップ及び離散的な「区画化された」マップは、ネイティブ解像度における所与の高密度マップまたは所与の離散的な区画／領野のいずれかにおける所与の皮質部位に遺伝子発現値を割り当てることを必要とする。この割り当てのための方法例には、次のものが含まれる。（１）遺伝子発現が測定された部位、すなわち遺伝子発現測定部位との近接性に基づいた所与のマップ部位への値の割り当て。これは、例えばＶｏｒｏｎｏｉ図の構築による、例えば最近接点割り当てを介して行うことができる。（２）例えば、皮質表面に沿った遺伝子発現測定部位からの距離により重み付けされた、遺伝子発現が測定された部位への近接性に基づいたマップ部位への加重和による割り当て。（３）所与の区画化による区画境界内にある遺伝子発現測定部位間の加重和による割り当て。
【０１０５】
皮質下遺伝子発現データは、皮質下部位または領域に値を割り当てるために使用され得る。この割り当てのための方法としては、神経解剖学的評価によるラベル付け、皮質下領域の区画内の加重和、または他の形態の解剖学的もしくは機能的部位の割り当てが挙げられる。
【０１０６】
更なる処理工程を遺伝子発現データに適用して、神経行動学的表現型マッピングデータと組み合わせる前に外的バイアスを除去し、シグナル対ノイズ比を向上させることもできる。これらの工程は、対象間の安定性測定基準によって定量化され得るマップの再現性を向上させることができる。工程の例には、次のものが含まれる。（１）発現値は、対象間で組み合わせる前の各対象（すなわち脳）内で（例えば、平均値または中央値によって）正規化することができる。（２）遺伝子発現測定部位は、それらが遺伝子間の発現レベルにおいて例外的に低い他の測定部位との類似性を呈することに基づいてフィルタリングアウトすることができる。（３）空間的発現パターンのシグナル対ノイズ比は、主成分分析（ＰＣＡ）を介した次元縮退などのデータ処理技術によって向上させることができる。
【０１０７】
本発明者らは、生のＡＨＢＡデータセットを使用する際に種々の複雑化要因に直面したため、本発明のツール及び方法のプラットフォームに使用するための更なる前処理が必要であった。これらの問題は、外的バイアスを除去し、シグナル対ノイズ比を向上させるための、いくつかの更なる前処理工程の展開を必要とする。例えば、本発明者らは、補正されるべきである、ＡＨＢＡサンプルにわたる平均発現レベルにおけるバイアスを見出した。６名の対象にわたるデータを組み合わせる最も良い方法も評価され、これはデータから平均値を引いて（ｄｅ−ｍｅａｎ）正規化することを必要とする。
【０１０８】
所与の目的の遺伝子のためのプローブの選択が重要であることも留意される。多くの遺伝子に対して複数のプローブがあり、これらは、それらの発現レベル及びサンプル間の全体的な適用範囲に基づいて選択され得る。本発明のツール及び方法は、プローブまたは遺伝子が、その対象間の示差的な安定性（すなわち、発現値の対象間平均相関性）の特徴付けによる分析に好適であるかどうかを試験する。Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１５。また、本発明のツール及び方法は、更なる分析のために安定な対象間発現マップを有する対象のサブセットを選択するために、示差的な安定性を使用し得る。これらの工程の注意深い特徴付けは、ＡＨＢＡデータセットから有意義な結果を得る能力を大幅に向上させると期待される。例えば、本発明者らは、皮質区画間の適用範囲（適用範囲スコアを定義する）が閾値率未満であったために高密度または区画化された遺伝子発現マップを形成するための内挿に好適でなかったプローブをフィルタリングアウトした。１つの遺伝子に対して、許容可能な適用範囲及び微分安定性スコアを各々が有する２つのプローブが利用可能であった場合、選択されたプローブを、遺伝子発現の最大分散を有するものとして設定した。３つ以上の許容可能なプローブが利用可能であった場合、選択されたプローブは、それが利用可能な遺伝子プローブの中で代表性が最も高いため、他のプローブとの類似性が最も高いものである。
【０１０９】
ＤＮＡマイクロアレイ測定から導出される遺伝子発現データセットについて、目的の遺伝子のためのマイクロアレイプローブの選択は重要である。プローブは、脳領域に対するプローブの適用範囲、及び対象（例えば、死後のヒトまたは動物の脳）におけるプローブの発現パターンの一貫性を含め、複数の要因に基づいて選択される。ＡＨＢＡにおけるＤＮＡマイクロアレイプローブの例（Ａｇｉｌｅｎｔ製）は、Ａ＿２３＿Ｐ４０２６２（ＰＤＹＮのため）、Ａ＿２３＿Ｐ１３２６１９（ＯＸＴＲのため）、Ａ＿２３＿Ｐ１６９０６１（ＯＰＲＫ１のため）、Ａ＿２４＿Ｐ３８２５７９（ＯＸＴのため）、Ａ＿２３＿Ｐ９８８３（ＡＶＰのため）、及びＡ＿２３＿Ｐ３４５５６４（ＯＰＲＬ１のため］である。選択された複数のプローブを加重和に組み合わせて、例えば、ＰＣＡからの第１の主成分を使用すること、プローブ間の平均値もしくは中間値を使用すること、または何らかの中心傾向尺度によって最も代表的なプローブを使用することによって、シグナル対ノイズ比を向上させることができる。プローブ情報は、例えば、公的に利用可能なデータベースから得ることもできるし、または更なる実験によって最適化することもできる。
【０１１０】
計算フレームワーク
本発明のプラットフォームの全体的な計算フレームワークは、図１に概略的に示されている。簡潔に述べると、本明細書に記載の実施形態は、脳マッピングデータ及び遺伝子発現データを前処理することによって神経行動学的表現型（例えば、障害、症状、認知プロセスなど）と遺伝子（またはそれに関連する薬物もしくは薬物標的）とを相関付けること；及び、神経行動学的表現型に関連する脳マップ（ヒト神経画像処理によって作成することができるもの）と、遺伝子の発現値の脳マップとの間の類似性を計算することに関する。
【０１１１】
概して、本プラットフォームは、図１においてパス１１０及びパス１２０として表されている２つのパスを含む。
【０１１２】
プラットフォーム概略図のパス１１０は、１つ以上の神経行動学的表現型１１２のリストから始まる。本明細書においてより詳細に記載するように、このプロセスは、選択された神経行動学的表現型から始まって遺伝子もしくは薬物標的を同定もしくは予測してもよいし、または、選択された遺伝子もしくは薬物標的から始まって神経行動学的表現型を同定もしくは予測してもよい。１名または複数名のヒトの１つまたは複数の神経画像から得た神経行動学的表現型マッピングデータから、神経行動学的表現型マップ１１４（すなわち、神経表現型トポグラフィ）のセットが生成される。これらの神経行動学的表現型マップ１１４は、全脳測定レベルで、または選択された部位もしくは脳領域にわたって、障害、症状、及び認知プロセスの特徴を反映する。そのような神経行動学的表現型マップ１１４は、本明細書に記載の遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィに基づく方法に使用するために、タスクベースのｆＭＲＩ、安静時ｆＭＲＩ、ＤＷＩ、構造的、ＥＥＧ、ＭＥＧ、ＰＥＴマップなどの様々な神経画像処理モダリティから導出され得る。これらの神経行動学的表現型マップは、それらに関連する神経行動学的表現型によってラベル付けされる。神経行動学的表現型マップ１１４を生成するために使用される神経行動学的表現型マッピングデータセットは、したがって、公的に利用可能なデータベースからのみならず、種々のソースから得ることができる。したがって、本システムは、神経行動学的表現型のオントロジーを神経画像処理マップと関連付けるデータベースとインターフェース接続することができる。
【０１１３】
様々な実施形態において、本システムは、全脳レベルまたは選択された部位もしくは脳領域にわたってのいずれかにおける神経行動学的表現型の特徴を反映する神経画像処理マップを、神経行動学的表現型マップとして利用する。神経行動学的表現型マップは、過去のソースからの事前計算及び／または情報収集によって導出されてもよいし、あるいは、動物及びヒトの研究における新たな観測及び実験の作業中に経験的に生成されてもよい。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、神経行動学的表現型マップ１１４の任意選択の重み付け及びマスキング１１６を用いてもよい。つまり、任意選択の重み付けでは、各脳部位または領域に重み値が割り当てられ得る。そのような重み付けは、特定の部位または脳領域の優先順位付け、ある特定の部位または脳領域における発現のペナルティ付けなどを可能にする。例えば、特定の脳領域に優先順位を付けることは、それらの領域に閾値を超える重みを割り当てること、及び他の脳領域に閾値未満の重みを割り当てることを含み得る。また、任意選択のマスキングは、特定の部位または脳領域からの情報をマスクまたは除去するために使用される重み付けによって、例えばゼロまたは別のより低い閾値未満に重みを割り当てることによって、達成され得る。マスキングは、特定の脳構造の優先順位付け、すなわち、全脳レベルではなく、ある特定の脳構造内、例えば皮質内のみにおける（皮質下構造のマスキングアウト）、神経行動学的表現型マップと遺伝子発現マップとのアライメントを評価する柔軟性を可能にする。
【０１１５】
例えば、神経行動学的表現型マップ１１４の柔軟性は、これを任意選択の重みマップと組み合わせることによって拡大することができ、ここで、本発明の遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィに基づく方法の一環として、各脳領域についての重み値が定義される。次いで、この重みマップを、例えば重み付きピアソン相関係数によるアライメント測定値の算出において使用することができる。これにより、ある特定の脳領域をマスキングアウトすること、いくつかの領域に他より高い優先順位を付けること、ある特定の領域における発現にペナルティを付けることなどのオペレーションを柔軟に実装することができる。次いで、神経行動学的表現型マップ１１４及び重みマップを、遺伝子発現マップ１２８と接触させ、遺伝子発現マップ１２８との比較のために使用する。
【０１１６】
図のパス１２０は、選択された治療薬（例えば、特定の神経伝達物質受容体及びそれらのサブユニットを標的とする薬物）の分子標的（特定の遺伝子１２６によってコードされる）に関連する治療行為をアラインする。遺伝子発現マップ１２８（すなわち、遺伝子型トポグラフィ）は、脳全体における特定の遺伝子１２６の差次的発現を特徴付ける。これらの遺伝子発現マップ１２８は、ＡＨＢＡデータセットから計算されてよく、前処理された遺伝子マッピング情報をもたらし得る。これらの遺伝子１２６によってコードされるタンパク質、及びそれらが関与する生化学的経路は、特定の薬物標的１２４と、そして特定の薬物１２２または治療薬と結び付けられ得る。したがって、本発明のプラットフォームは、特定の遺伝子、関連する薬物標的または特定の薬物との結び付きを示す新たな遺伝子発現マップ（すなわち、遺伝子型トポグラフィ）を作成し得る。本システムは、薬物１２２及び薬物標的１２４を遺伝子１１６と関連付けるデータベースとインターフェース接続することができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、これら２つのパスをインプットとして使用し、接触させ、所与の神経行動学的表現型についての１つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィ（すなわち、同じ表現型と異なる遺伝子についての１つ以上の表現型−遺伝子ペア）を定義するように相関付ける。各表現型−遺伝子ペアについての各表現型−遺伝子ペアトポグラフィについて、データの接触及び対応する神経行動学的表現型マップと各遺伝子発現マップとのアライメントに基づいて、数値スコア１３０が生成される。
【０１１８】
例えば、重み付けされた神経行動学的表現型マップ（すなわち、神経表現型トポグラフィ）及び遺伝子発現マップ（遺伝子型トポグラフィ）を接触させ比較すると、表現型−遺伝子ペアの対応する表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定めることができ、このようなマップについて関連性のレベルを反映するスコアが算出される。所与の表現型−遺伝子ペアに対する数値スコアは、重み付けされた神経行動学的表現型マップと遺伝子発現マップとの接触及びアライメントに基づいてよく、領域間のマップ値の相関性として計算され得る。神経行動学的表現型マップデータと遺伝子発現マップデータとの間で接触される、相関付けられる、またはアラインされる１つまたは複数の脳領域の定義及び特徴付けは、その表現型−遺伝子ペアについての表現型−遺伝子ペアトポグラフィをもたらす。このスコアは、統計的関連性の程度（例えば、相関性の算出または他の共有分散（ｓｈａｒｅｄ  ｖａｒｉａｎｃｅ）の程度）から導出することができ、関連性が強いほどランクが高くなる。関連性が高いほど、神経行動学的表現型マップと遺伝子発現マップとの間の関係が強いことを示し、関連する治療効果と神経行動学的表現型との間の可能性のある結び付きがより強いことを示唆する。このスコアを評価するために、統計的有意性の程度または信頼区間も生成及び提供される。
【０１１９】
他の実施形態では、これらの２つのパスをインプットとして使用し、接触させ、所与の遺伝子についての１つ以上の遺伝子−表現型ペアトポグラフィ（すなわち、同じ遺伝子と異なる表現型についての１つ以上の遺伝子−表現型ペア）を定義するように相関付ける。各遺伝子−表現型ペアについての各遺伝子−表現型ペアトポグラフィについて、データの接触及び対応する遺伝子発現マップと各神経行動学的表現型マップとのアライメントに基づいて、数値スコア１３０が生成される。上記と同様に、重み付けされた神経行動学的表現型マップ（すなわち、神経表現型トポグラフィ）及び遺伝子発現マップ（遺伝子型トポグラフィ）を接触させ比較すると、遺伝子−表現型ペアの対応する遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定めることができ、このようなマップについて関連性のレベルを反映するスコアが算出される。
【０１２０】
図１に例示されていない他の実施形態では、パス１２０をインプットとして使用し、接触させ、所与の遺伝子についての１つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィ（すなわち、同じ遺伝子と異なる他の遺伝子についての１つ以上の遺伝子−遺伝子ペア）を定義するように相関付ける。各遺伝子−遺伝子ペアについての各遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィについて、データの接触及び対応する遺伝子発現マップの互いとのアライメントに基づいて、数値スコア１３０が生成される。同様に、遺伝子発現マップ（遺伝子型トポグラフィ）（これは重み付けまたはマスクされ得る）を接触させ比較すると、遺伝子−遺伝子ペアの対応する遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定めることができ、このようなマップについて関連性のレベルを反映するスコアが算出される。
【０１２１】
様々な実施形態において、プラットフォームのアウトプットは、あらゆる計算されたマップまたは他の情報、及び有形フォーマット、音声フォーマット、または他のフォーマットにおけるデータの神経画像処理データファイルを含む。これには、神経行動学的表現型マップ及び遺伝子発現マップが接触しアラインされる領域（すなわち、ペアトポグラフィ）、及び接触しミスアラインされる領域を特徴付けるマップが含まれる。ミスアラインされた神経行動学的表現型マップ及び遺伝子発現マップは、潜在的な「オフターゲット」回路効果への見識をもたらし得る。可視化のために、マップデータファイルは、Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＨＣＰ）Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアと適合性があってよい。アウトプットには、遺伝子（例えば、表現型−遺伝子ペアまたは遺伝子−遺伝子ペアをスコア化するとき）、または神経行動学的表現型（例えば、遺伝子−表現型ペアをスコア化するとき）の同定も含まれ得る。いくつかの実施形態では、アウトプットは、最も高いスコアのペアまたは閾値を超えるスコアを有するペアであり得る。
【０１２２】
一実施形態において、全ての脳マップ（神経画像処理及び遺伝子発現）、及び本発明のプラットフォームは、ＨＣＰによって利用される神経画像処理データのために新たなＣＩＦＴＩファイルフォーマットを使用し得る。Ｇｌａｓｓｅｒ。純粋にボリュメトリックなＮＩｆＴＩフォーマットとは対照的に、ＣＩＦＴＩは、皮質を幾何的に忠実な二次元メッシュとして表し、皮質下サンプルをボリュームとして表し、これらは集合的に約９５，０００の灰白質内座標を含む。本発明者らは、レガシーＮＩｆＴＩデータをＣＩＦＴＩベースの分析と統合して、大きな神経画像処理データベースなどの既存のデータ、ならびに新たなＣＩＦＴＩ対応データセットと本発明のプラットフォームの統合を可能にした。
【０１２３】
ＣＩＦＴＩベースの分析は、溝間のシグナルブリードを最小限に抑える表面ベースの分析を使用した皮質の折り畳みの優れた管理及びアライメントを含め、いくつかの利点を有する。Ａｎｔｉｃｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｍｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ  ４１：８３５−４８（２００８）（「Ａｎｔｉｃｅｖｉｃ」）、Ｇｌａｓｓｅｒ。ＣＩＦＴＩスタイルのフォーマットは柔軟性が高く、区画化において「マトリクスレベル」情報を表現することができる。本明細書に記載のように、ＣＩＦＴＩフォーマットは、離散的なサンプルから密な皮質マントル上への表面ベースの内挿を可能にするため、遺伝子発現データを用いて作業するのに有利である。更に、ＣＩＦＴＩは、本発明のプラットフォームがマップ可視化のために使用し得るＨＣＰ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアにおける可視化及び分析と適合性がある。
【０１２４】
本発明のプラットフォームは、統計分析における向上を必要とする。上述のように、ＡＨＢＡ遺伝子発現データの適切な分析は、解釈可能な結果を裏付けるためにかなりの前処理を必要とする。例えば、示差的な安定性の特徴付けにより、低い遺伝子−マップ相関関係値が、マップの相違に起因するのか、または単に示差的な安定性の不足に起因するのかを区別することが可能になる。所与の遺伝子について、高い微分安定性を有する対象のサブセットを選択することは、全ての対象を組み合わせることと比べてシグナル対ノイズ比を向上させ得る。
【０１２５】
別の重要な問題は、観察される相関関係が偶然起こり得る確率、すなわち、それらの統計的有意性を評価することを含む。単純相関（例えば、ピアソンまたはスピアマン）は、関連するパラメトリックｐ値をもたらす。しかしながら、このｐ値は、データ点（ここでは脳領域）間の統計的独立性の仮定のもとに導出される。異なる脳マップでは、測定値が脳領域間で空間的に自己相関するため、この独立性の仮定は無視される場合がある。本発明者らは、空間的自己相関に関する統計検定（例えば、Ｍｏｒａｎ’ｓ  Ｉ、Ｍａｎｔｅｌ’ｓ検定）を使用して、相関スコアの統計的有意性の推論に対する自己相関の影響を評価し得る。モデル推論において自己相関により誘導されるバイアスを補正するため、本発明者らは、空間的自己回帰（ＳＡＲ）モデルを用いて統計的有意性を算出することができる。これらの統計及びデータ分析における進歩は、プラットフォームの推論力を更に向上させ得る。
【０１２６】
図２を見ると、処理工程は、神経行動学的表現型マップ（すなわち、神経行動学的表現型トポグラフィ）、重みマップ（任意選択により）、及び遺伝子発現マップ（すなわち、遺伝子型トポグラフィ）という３つのタイプのマップの生成を含む。これらのマップを接触させ、表現型−遺伝子ペア、遺伝子−表現型ペア、または遺伝子−遺伝子ペアについての１つ以上のペアトポグラフィを定めるために使用する。これらのマップは、対応するペアについての神経行動学的表現型マップと遺伝子発現マップとの間のアライメントの重み付き尺度を定量化するスコアを算出するためにも使用される。処理は、行動学的神経表現型マップの生成（ボックス２１０）及び遺伝子発現マップの生成（ボックス２３０）から始まる。行動学的神経表現型マップの生成については、上記の「神経行動学的表現型及びマッピング」の小項目においてより詳細に論じてある。遺伝子発現マップの生成については、上記の「遺伝子発現及びマッピング」の小項目においてより詳細に、また図３及び４と併せて以下により詳細に論じてある。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、重みマップまたはマスキングマップが任意選択により生成されてもよく（ボックス２２０）、これは、図１における任意選択の重み付け及びマスキング１１６に関して上記により詳細に記載されている。
【０１２８】
ＡＨＢＡデータセットからの遺伝子発現マップの生成（２３０）は、複数の工程を含む（図３）。各対象について、遺伝子発現プローブに対する脳マップを生成する（３１０）。これは、複数段階のデータ処理を含む（図４と併せて以下により詳細に示してある）。
【０１２９】
ボックス３２０に示したように（図３）、目的の遺伝子それぞれについて、１つ以上の代表的プローブが各対象のために選択される。プローブ−遺伝子の関連性は、例えば、公的に利用可能なデータベースから得ることもできるし、または実験的試験によって最適化することもできる。多くの遺伝子に対して複数の関連するプローブがあり、これらは、それらの発現レベル及びサンプル間の全体的な適用範囲に基づいて選択され得る。本発明のツール及び方法は、プローブまたは遺伝子が、その複数の対象間の示差的な安定性（すなわち、発現値の対象間平均相関性）の特徴付けによる分析に好適であるかどうかを試験する。Ｈａｗｒｙｌｙｃｚ  ２０１５。また、本発明のツール及び方法は、更なる分析のために安定な対象間発現マップを有する対象のサブセットを選択するために、示差的な安定性を使用し得る。
【０１３０】
これらの工程の注意深い特徴付けは、ＡＨＢＡデータセットから有意義な結果を得る能力を大幅に向上させると期待される。例えば、いくつかの実施形態では、皮質区画間の適用範囲（適用範囲スコアを定義する）が閾値率未満であるために高密度または区画化された遺伝子発現マップを形成するための内挿に好適でないプローブはフィルタリングアウトされ得る。１つの遺伝子に対して、許容可能な適用範囲及び示差的な安定性スコアを各々が有する２つのプローブが利用可能である場合、選択されたプローブを、遺伝子発現の最大分散を有するものとして設定することができる。３つ以上の許容可能なプローブが利用可能である場合、選択されたプローブは、それが利用可能な遺伝子プローブの中で代表性が最も高いため、他のプローブとの類似性が最も高いものである。
【０１３１】
ＤＮＡマイクロアレイ測定から導出される遺伝子発現データセットについて、目的の遺伝子のためのマイクロアレイプローブは、脳領域に対するプローブの適用範囲、及び対象（例えば、死後のヒトまたは動物の脳）におけるプローブの発現パターンの一貫性を含め、複数の要因に基づいて選択され得る。ＡＨＢＡにおけるＤＮＡマイクロアレイプローブの例（Ａｇｉｌｅｎｔ製）は、Ａ＿２３＿Ｐ４０２６２（ＰＤＹＮのため）、Ａ＿２３＿Ｐ１３２６１９（ＯＸＴＲのため）、Ａ＿２３＿Ｐ１６９０６１（ＯＰＲＫ１のため）、Ａ＿２４＿Ｐ３８２５７９（ＯＸＴのため）、Ａ＿２３＿Ｐ９８８３（ＡＶＰのため）、及びＡ＿２３＿Ｐ３４５５６４（ＯＰＲＬ１のため］である。選択された複数のプローブを加重和に組み合わせて、例えば、ＰＣＡからの第１の主成分を使用すること、プローブ間の平均値もしくは中間値を使用すること、または何らかの中心傾向尺度によって最も代表的なプローブを使用することによって、シグナル対ノイズ比を向上させることができる。プローブ情報は、例えば、公的に利用可能なデータベースから得ることもできるし、または更なる実験によって最適化することもできる。
【０１３２】
ボックス３３０に示したように（図３）、対象間の個人レベルの遺伝子発現マップを接触させ組み合わせることによって、目的の遺伝子に関する群レベルの遺伝子発現マップを計算することができる。この工程は、平均化によって行うことができ、更なる処理工程を介して向上させることができる。例えば、各対象レベルの遺伝子発現プロファイルは、その遺伝子のためのプローブが割り当てられた対象間の平均値を計算することによって得られる群レベルの発現プロファイルを計算する前に、ｚスコア化され得る。対象は、その遺伝子に関連するプローブに対する値を含むサンプルが、閾数によって判定して少なすぎる場合、組み入れから除外され得る。最後に、群レベルの発現プロファイルが、各遺伝子に対して全ての領野間でｚスコア化され得る。群レベルのマップの計算における他の任意選択の工程は、区画が各対象のサンプルを含んだかどうかに基づく、各区画に対する対象間の優先的な重み付けを含み得る。
【０１３３】
図４を見ると、ボックス４１０に示したように、遺伝子プローブが、既知の遺伝子に対応するようにフィルタリングされる。例えば、有効なＥｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ＩＤを有しないプローブは除外され得る。
【０１３４】
概して、諸実施形態は、皮質または皮質下における遺伝子発現データの分析について、（１）低密度サンプルまたは特定の部位、（２）内挿された高密度マップ、またはそのネイティブ（すなわち、密な）解像度における連続的マップ全体、及び（３）離散的な領域または領野に区画化されたマップという３つのレベルを含み得る。発現の部位に対するマップ座標は、異なる神経画像処理脳アトラス（例えば、Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＭＮＩ）アトラス）に変換することができる。使用するまばらさのレベルは、神経行動学的表現型マッピングデータまたは遺伝子発現プロファイルを定量化しようとする目的の領野の解像度に基づいて選択することができる。
【０１３５】
ボックス４２０に示したように（図４）、遺伝子発現サンプルは、それらのボリュメトリック画像化空間における脳構造における部位にマッピングされる。ＡＨＢＡデータセットは、各サンプルに関するＭＮＩ座標を提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、皮質におけるサンプルの場合、この座標をＣＩＦＴＩ皮質表面において最も近い灰白質内座標にマッピングする方法が２つある。比較的粗い方法は、遺伝子発現の各部位についてＡＨＢＡによって提供されるＭＮＩ座標を共通のアトラスにマッピングすることを伴い得る。第２のより精確な方法は、遺伝子発現データが存在する各個々の対象の灰白質及び白質全ての完全なセグメンテーションの計算を伴い得る。
【０１３７】
例えば、皮質からのサンプルは、そのサンプルに対する定位的なＭＮＩ座標と、各対象のネイティブな皮質表面メッシュにおける灰白質内座標頂点の座標との間のユークリッド距離が最小である灰白質内座標を選択することにより、ＣＩＦＴＩフォーマットの表面灰白質内座標にマッピングすることができる。
【０１３８】
ＡＨＢＡにおける６名の対象の各々についての単一対象の表面登録は、ＨＣＰの最小限の前処理パイプラインから適合された手順に従って行うことができる。簡潔に述べると、Ｔ１ｗ画像をまずＭＮＩ座標軸に厳密にアラインして、ネイティブ空間ボリュームを生成することができ、次いでこれを、ＦＳＬのＦＬＩＲＴ及びＦＮＩＲＴを使用して標準的なＭＮＩテンプレートに非線形に登録することができる。各対象の皮質表面境界は、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒなどの自動化されたツールによって計算することができる（例えば、Ｄａｌｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｉ．Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１７９−１９４，４９３１（１９９９）、Ｆｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｗｈｏｌｅ  ｂｒａｉｎ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，ＮＥＵＲＯＮ，３３（３），３４１−３５５，３７７６（２００２）、及びＦｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．ＩＩ：Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ，ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ，ａｎｄ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１９５−２０７（１９９９）を参照されたい）。ここで、ネイティブ空間画像は、脳構造の自動化されたセグメンテーションを行って白質及び軟膜表面を再構築する、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒのｒｅｃｏｎ−ａｌｌパイプラインに通すことができる。次いで、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒがアウトプットした表面を標準的なＧＩＦＴＩフォーマットに変換して、各対象のネイティブな表面メッシュを作成する。最後に、対象のネイティブな表面メッシュを、標準的なＨＣＰ表面メッシュに登録することができる。
【０１３９】
皮質下構造からのサンプルは、表面灰白質内座標と対照的に、ボリュメトリック・ボクセルにマッピングされる。ＡＨＢＡにおける皮質下サンプルは、それらの収集源となる構造（例えば、視床または線条体）によってアノテートされる。サンプルは、皮質と同様の手順においてボクセルにマッピングすることができる。ここでサンプルは、各対象のネイティブ空間においてセグメンテーションされたそのＦｒｅｅｓｕｒｆｅｒ構造（例えば視床、線条体）でラベル付けされたボクセルの最小ユークリッド距離を有するボクセルに対してマッピングされる。この方法は、遺伝子発現データが存在する各個々の対象の灰白質及び白質全ての完全なセグメンテーションの計算を伴う。次いで、これらのセグメンテーションを使用して、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒなどの自動化されたツールによって各対象に関する皮質下ボリュームの境界を計算することができる（Ｄａｌｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｉ．Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１７９−１９４，４９３１（１９９９）、Ｆｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｗｈｏｌｅ  ｂｒａｉｎ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ：Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，ＮＥＵＲＯＮ，３３（３），３４１−３５５，３７７６（２００２）Ｆｉｓｃｈｌ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．ＩＩ：Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ，ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ，ａｎｄ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，９（２），１９５−２０７（１９９９））。次に、遺伝子発現の対象特異的な「ネイティブ空間」部位を当該対象の皮質下ボリューム上にマッピングし、最新式の登録方法に基づいて共通のアトラスに変換することができる（Ａｎｔｉｃｅｖｉｃ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｍｅ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｄａｔａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ，４１（３）：８３５−４８，Ｊｕｌ  １（２００８）、Ｇｌａｓｓｅｒ  ＭＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ  ｐａｒｃｅｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ，ＮＡＴＵＲＥ，５３６，１７１−１７８（１１  Ａｕｇｕｓｔ  ２０１６））。
【０１４０】
ボックス４３０に示したように（図４）、サンプルは、様々な基準に従い、品質についてフィルタリングされる。例えば、ＡＨＢＡデータセットにおいて提供される、発現レベル測定値がバックグラウンドを優に上回らないサンプルは、除外され得る。この工程を通過したサンプルは、（ｉ）シグナル平均値が対応するバックグラウンドと著しく異なるプローブに属し、（ｉｉ）バックグラウンドの標準偏差と比べて最低でも２．６倍大きいバックグラウンド減算シグナルを有した。更に、最も近い表面灰白質内座標までのユークリッド距離が、全サンプル間で計算された距離平均値から標準偏差２つ分を超えて大きいサンプルも除外され得る。
【０１４１】
ボックス４４０に示したように（図４）、値が欠損しているサンプルに補完を行ってもよい。所与の遺伝子プローブに対して、全てのＡＨＢＡサンプルがそのプローブに対する値を含むとは限らない。こうした欠損値は、複数のアルゴリズム的アプローチによって推定することができる。例えば、欠損値は、特異値分解（ＳＶＤ）アプローチによって補完され得る。これは、あるサンプルからいくつかのプローブに対する値が欠損していても、サンプル間で共通する多くの他のプローブに対する値が含まれているという特性を利用する。ＳＶＤベースの補完は、プローブが欠損しているサンプルの発現値を推定するために、共通のプローブに関するサンプルの類似性を使用する。他の補完アプローチは、主成分分析（ＰＣＡ）及び空間的近接に基づく方法を含み得る。
【０１４２】
ボックス４５０に示したように（図４）、例えば、神経行動学的表現型マッピングデータを組み合わせる前に外的バイアスを除去し、シグナル対ノイズ比を向上させるために、データ品質クリーンアップの様々な工程を行ってよい。これらの工程は、対象間の安定性測定基準（示差的な安定性）によって定量化され得るマップの再現性を向上させることができる。工程の例には、次のものが含まれる。（１）発現値は、対象間で組み合わせる前の各対象（すなわち脳）内で（例えば、平均値または中央値によって）正規化することができる。（２）遺伝子発現測定部位は、それらが遺伝子間の発現レベルにおいて例外的に低い他の測定部位との類似性を呈することに基づいてフィルタリングアウトすることができる。（３）空間的発現パターンのシグナル対ノイズ比は、主成分分析（ＰＣＡ）を介した次元縮退などのデータ処理技術によって向上させることができる。
【０１４３】
例えば、同じ表面頂点にマッピングされたサンプルの発現レベルは平均化され得る。しかしながら、生のＡＨＢＡデータセットを使用すると、更なる課題が提示され得る。その課題には、更なる前処理によって対処することができる。例えば、いくつかの状況において、ＡＨＢＡサンプルにわたる平均発現レベルにバイアスがある場合があり、これは補正されるべきである。したがって、全遺伝子プローブにわたって、残りの各サンプルにおける発現レベルから平均値を引いてｚスコア化による正規化を行い、データ値の全体平均値におけるサンプル間の変動（これは実験的アーチファクトによって駆動され得る）を補正することができる。
【０１４４】
ボックス４６０に示したように（図４）、脳全体マップの生成は、脳構造（例えば、皮質または視床）内の空間的近接性に基づいた、低密度サンプルから、直接的にサンプリングされない他の脳領域への内挿を必要とする。これらのマップは、「高密度」または「区画化された」レベルで算出され得る。
【０１４５】
内挿には複数の方法が使用され得る。例えば、区画化された皮質マップを生成するための「Ｂｕｒｔ」の方法は次の通りである。対象のネイティブな表面メッシュ上にマッピングされた皮質サンプルを使用して、ＨＣＰのＭＭＰ１．０による皮質区画化における１８０個の片側区画の各々の発現プロファイルを、次の２つの方法のうちの１つにおいて計算することができる。（ｉ）区画の構成要素である表面頂点のうちの１つに直接マッピングされたサンプルが少なくとも１つあった区画では、区画に直接マッピングされた全サンプルで発現レベルを平均化することにより、区画化された発現値を計算することができる。（ｉｉ）区画の構成要素である頂点のうちのいずれかにマッピングされたサンプルがなかった区画では、まず、密に内挿された発現マップを作成する。このマップにおいて、ネイティブな表面メッシュにおける各頂点には、各対象の皮質表面メッシュに沿った表面ベースの測地的距離（すなわち、Ｖｏｒｏｎｏｉ図アプローチ）を使用して決定された、サンプルが直接マッピングされた最も近位の表面頂点に関連する発現レベルが割り当てられる。次いで、重み付き平均化を行うのと事実上同様に、区画の構成要素である頂点間の発現レベルの平均を計算して、区画化された発現値を得る。
【０１４６】
高密度皮質マップは、皮質表面のＶｏｒｏｎｏｉ分割から直接生成され得る。皮質表面に沿ったサンプルからの増加する測地的距離を用いる（例えば、遺伝子発現の空間的自己相関構造によって決定される特徴的な長さ定数を用いる）指数関数的減衰に基づいた重み付き平均化を含め、他の方法を使用してもよい。
【０１４７】
皮質下構造の遺伝子発現マップは、区画化されたレベルで計算されても、または密なレベルで計算されてもよい。これは、区画化が３次元のボクセルのセットとして定義され、距離が表面に沿った測地的距離ではなくユークリッド距離とみなされることを除いては、上述した皮質の場合と同様の手順に従う。
【０１４８】
高密度マップ及び区画化されたマップは、皮質内の全ての灰白質内座標への遺伝子発現値の内挿を含む。この内挿を行うには、複数の方法を使用することができる。例えば、Ｖｏｒｏｎｏｉ図を構築し、各灰白質内座標をその最も近いＡＨＢＡサンプル部位に割り当て、次いでこのサンプルの遺伝子発現値を、これらの灰白質内座標に与える。皮質表面に沿ったサンプルからの増加する測地的距離を用いる（例えば、遺伝子発現の空間的自己相関構造によって決定される特徴的な長さ定数を用いる）指数関数的減衰に基づいた重み付き平均化を含め、他の方法を使用してもよい。これにより高密度マップがもたらされる。区画化されたマップを作成するには、例えば、Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  ＷｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアまたはＣＩＦＴＩフォーマットを読み取ることができる任意の他のマトリクス操作ソフトウェア（例えばＭａｔｌａｂ、Ｒ統計計算環境、Ｏｃｔａｖｅ、Ｐｙｔｈｏｎなど）を使用したＣＩＦＴＩ定義された区画化により、高密度マップを区画化することができる。例えば、ＨＣＰチームによる新たな皮質区画化を使用してもよい。Ｇｌａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ  ｐａｒｃｅｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ，ＮＡＴＵＲＥ  ５３６：１７１−８（２０１６）（「Ｇｌａｓｓｅｒ」）。遺伝子発現を含む区画について、１つの方法は、その区画内のサンプルの平均としての区画値を割り当てることであり、これは、重み付き平均（例えば、区画内のサンプルの相対的なＶｏｒｏｎｏｉ図適用範囲に基づくもの）であり得る。
【０１４９】
前述のように、ＡＨＢＡに寄与する各個々の対象の皮質及び皮質下のセグメンテーションを、それらの高解像度の構造の死後スキャンに基づいて明確に計算することにより、更なる座標を測定部位に割り当てることができる。次に、そのようなセグメンテーションを活用して、皮質メッシュ及び皮質下の解剖学的核の割り当てを計算することができる。次にこのメッシュが、近接性を伴って表面を形成し、次いでこの近接性を各個々の対象について算出すると、対象特異的な座標セットを得ることができる。次に、表面ベースの特徴を使用し、かかる皮質表面メッシュを、グループアトラスに対して対象間でアラインすることができる。このことは、対象レベルでその解剖所見に基づいて定義され、次に所与のグループアトラスに対してアラインされ得る、皮質下の発現部位にも適用される。この空間変換の後、各対象の個々の座標をアライメントさせる。次に、特定の部位レベルで、その部位における遺伝子発現に対する特定の座標を使用して、分析を進めることができる。神経画像処理マップは、関連性のある皮質部位及び皮質下部位も捕捉することができる。
【０１５０】
反対に、連続的な「高密度」マップ及び離散的な「区画化された」マップは、ネイティブ解像度における所与の高密度マップまたは所与の離散的な区画／領野のいずれかにおける所与の皮質部位に遺伝子発現値を割り当てることを含む。この割り当てのための方法例には、次のものが含まれる。（１）遺伝子発現が測定される部位、すなわち遺伝子発現測定部位との近接性に基づいた所与のマップ部位への値の割り当て。これは、例えばＶｏｒｏｎｏｉ図の構築による、例えば最近接点割り当てを介して行うことができる。（２）例えば、皮質表面に沿った遺伝子発現測定部位からの距離により重み付けされた、遺伝子発現が測定される部位への近接性に基づいたマップ部位への加重和による割り当て。（３）所与の区画化による区画境界内にある遺伝子発現測定部位間の加重和による割り当て。
【０１５１】
皮質下遺伝子発現データは、皮質下部位または領域に値を割り当てるために使用され得る。この割り当てのための方法としては、神経解剖学的評価によるラベル付け、皮質下領域の区画内の加重和、または他の形態の解剖学的もしくは機能的部位の割り当てが挙げられる。
【０１５２】
本発明のプラットフォームは、双方向的に機能することができる。遺伝子（または薬物標的）から表現型への方向（図５Ａ）もしくは表現型から遺伝子（または薬物標的）への方向（図５Ｂ）、または遺伝子から遺伝子への方向（図５Ｃ）である。図５Ａに関して、このプラットフォームは、所与の目的の薬物標的に関する遺伝子発現マップと特徴的脳マップ（神経行動学的表現型マッピングデータ）がアラインされる、１つ以上の神経行動学的表現型を同定することができる。この方向は、表現型と結び付けられる神経画像処理マップのデータベースが大きいほど益々強力になる。目標は、遺伝子または薬物標的から始めて、遺伝子発現マップを同定し、次にこれを使用して、その遺伝子発現マップと統計的にアラインする１つ以上の神経行動学的表現型を同定することである。これは次に、遺伝子または薬物標的から同定される神経行動学的表現型をもたらし得る。
【０１５３】
具体的に言うと、遺伝子が同定される（ボックス５０２）。これは、選択された薬物または薬物標的との関連性に基づいて遺伝子を選択することを含み得る。同定された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータと、１つ以上の表現型についての神経行動学的表現型マッピングとが得られる（ボックス５０４）。同定された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを、各ペアの各表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータと接触させて相関付けることにより、各遺伝子−表現型ペアそれぞれについてのスコアが生成される（ボックス５０６）。遺伝子−表現型ペアが、それらに対応するスコアに基づいてランク付けされる（ボックス５０８）。そして、選択された遺伝子（または薬物もしくは薬物標的）について、最もスコアの高いペアが同定される（ボックス５１０）。
【０１５４】
反対に、表現型から遺伝子（または薬物標的）への方向（図５Ｂ）では、このプラットフォームは、関連する遺伝子発現マップが、所与の目的の神経行動学的表現型に関連する脳マップ（神経行動学的表現型マッピングデータ）と接触及びアラインされる、遺伝子または薬物標的を同定することができる。目標は、特定の神経行動学的表現型から始めて、その神経行動学的表現型と統計的にアラインする１つ以上の遺伝子発現マップを同定し、次にこれを使用して、これらの同定された遺伝子発現マップとどの薬物標的がアラインするかを同定することである。これは次に、神経行動学的表現型から同定される薬物標的をもたらし得る。
【０１５５】
具体的に言うと、神経行動学的表現型が選択される（ボックス５１２）。選択された表現型についての神経行動学的表現型マッピングと、１つ以上の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータとが得られる（ボックス５１４）。選択された神経行動学的表現型についての神経行動学的マッピングデータを、各ペアの各遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータと接触させて相関付けることにより、各表現型−遺伝子ペアそれぞれについてのスコアが生成される（ボックス５１６）。表現型−遺伝子ペアが、それらに対応するスコアに基づいてランク付けされる（ボックス５１８）。そして、選択された神経行動学的表現型について、最もスコアの高いペアに関連する遺伝子（または薬物標的）が同定される（ボックス５２０）。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、遺伝子から遺伝子への方向（図５Ｃ）において、このプラットフォームは、関連する遺伝子発現マップが、他の遺伝子または薬物標的の遺伝子発現マップと接触及びアラインされる、遺伝子または薬物標的を同定することができる。目標は、特定の遺伝子から始めて、その特定の遺伝子と統計的にアラインする他の遺伝子についての１つ以上の遺伝子発現マップを同定し、次にこれを使用して、これらの同定された遺伝子発現マップとどの薬物標的がアラインするかを同定することである。これは次に、他の遺伝子から同定される薬物標的をもたらし得る。
【０１５７】
具体的に言うと、遺伝子が選択される（ボックス５２２）。選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングと、１つ以上の他の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータとが得られる（ボックス５２４）。選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを、各ペアの他の遺伝子それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと接触させて相関付けることにより、各遺伝子−遺伝子ペアそれぞれについてのスコアが生成される（ボックス５２６）。遺伝子−遺伝子ペアが、それらに対応するスコアに基づいてランク付けされる（ボックス５２８）。そして、選択された遺伝子について、最もスコアの高いペアに関連する遺伝子（または薬物標的）が同定される（ボックス５３０）。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、過去に生成された表現型−遺伝子ペアトポグラフィが、特定の個人に関する複数の遺伝子または薬物標的から遺伝子または薬物標的を同定するために利用され得る。例えば、個々の対象の神経画像処理が得られ、神経表現型トポグラフィが生成され得る。次いで、この神経表現型トポグラフィが、複数の過去に生成された表現型−遺伝子ペアトポグラフィと（本明細書に記載のように生成される場合に）比較される。次いで、個人の神経行動学的表現型トポグラフィと最も近くアラインする標的表現型−遺伝子ペアトポグラフィが選択される。標的表現型−遺伝子ペアトポグラフィを生成するために使用された対応する遺伝子型トポグラフィが同定され、その対応する遺伝子が選択される。次いで、この遺伝子の選択から、選択された遺伝子に関連する薬物標的が、その個人に対する特定の薬物標的として選択される。
【０１５９】
他の実施形態では、過去に生成された遺伝子−表現型ペアトポグラフィが、特定の薬物または薬物標的に関する個人を同定するために利用され得る。例えば、選択された薬物標的に関連する遺伝子についての遺伝子型トポグラフィが生成され得る。次いで、この遺伝子型トポグラフィが、複数の過去に生成された遺伝子−表現型ペアトポグラフィと（本明細書に記載のように生成される場合に）比較される。次いで、遺伝子型トポグラフィと最も近くアラインする標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィが選択される。次いで、個人の神経行動学的表現型マッピングデータが、標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィと比較され、神経行動学的表現型マッピングデータが標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィと（閾値レベル以内で）アラインする個人が、選択された薬物標的が有効であり得る候補として選択される。
【０１６０】
このようにして、対象の神経行動学的表現型を検知、診断、予測、予知、または処置するために、個々の対象の神経画像処理データ及び／または遺伝子発現データを、過去に生成されたトポグラフィペアと接触／アラインさせることができる。
【０１６１】
本明細書に記載の実施形態の実装は、１つ以上のコンピューティングデバイスまたはシステムによって行うことができる。本明細書に記載のかかる実施形態を実装するには、１つ以上の特殊用途のコンピューティングシステムが使用され得る。したがって、本明細書に記載の様々な実施形態は、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、またはそれらの何らかの組み合わせにおいて実装され得る。そのようなコンピューティングシステムは、メモリまたは他のコンピュータ可読媒体、１つ以上のプロセッサ、ディスプレイデバイス、ネットワークインターフェース、他のインプット／アウトプット（Ｉ／Ｏ）インターフェース、及び他の構成要素を含む。
【０１６２】
１つ以上のプロセッサは、本明細書に記載される少なくともいくつかの実施形態を含む動作を実施するためのコンピュータ命令を実行する処理デバイス（複数可）を含む。様々な実施形態において、プロセッサは、１つ以上の中央処理装置（ＣＰＵ）、プログラマブル論理、または他の処理回路網を含み得る。
【０１６３】
メモリは、１つ以上の様々なタイプの不揮発性及び／または揮発性記憶技術を含み得る。そのようなメモリの例としては、フラッシュメモリ、ハードディスクドライブ、光学ドライブ、ソリッドステートドライブ、様々なタイプのランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、様々なタイプの読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、他のコンピュータ可読記憶媒体（プロセッサ可読記憶媒体ともいう）、もしくは他のメモリ技術、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。メモリは、本明細書に記載される少なくともいくつかの実施形態を含む動作を実施するために１つ以上のプロセッサによって利用されるコンピュータ可読命令などの情報を記憶するために利用され得る。メモリは、他のプログラム及び他のコンテンツ、例えばオペレーティングシステム、ユーザアプリケーション、他のコンピュータプログラム、神経行動学的表現型マッピングデータ、遺伝子発現マッピングデータ、生成された神経表現型トポグラフィ、及びスコア／ランキング、または他のデータを記憶してもよい。コンピューティングシステムは、他のタイプの固定型または取り外し可能型のコンピュータ可読媒体、例えば取り外し可能型フラッシュドライブ、外付けハードドライブなどを含み得る、他のコンピュータ可読媒体を含んでもよい。
【０１６４】
ディスプレイデバイスは、神経表現型トポグラフィ、スコア、薬物標的または神経行動学的表現型の選択などのコンテンツをユーザのためにレンダリングすることができる任意のディスプレイデバイスである。そのようなディスプレイデバイスの例は、液晶ディスプレイ、発光ダイオード、または他のタイプのディスプレイデバイスを含んでよく、ユーザの手、スタイラス、または他の物体からインプットを受信することができるタッチ式スクリーンを含んでよい。
【０１６５】
ネットワークインターフェースは、有線または無線の通信ネットワークを介して他のコンピューティングデバイスと通信するように構成されている。そのようなネットワークインターフェースには、限定されるものではないが、遺伝子発現マッピングデータまたは神経行動学的表現型マッピングデータなどのデータを送信及び受信するための送信機及び受信機が含まれる。他のＩ／Ｏインターフェースは、様々な他のインプットデバイスまたはアウトプットデバイスのためのインターフェース、例えば音声インターフェース、他のビデオインターフェース、ＵＳＢインターフェース、物理的ボタン、キーボードなどを含み得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、コンピューティングデバイスであって、コンピュータ命令を記憶するメモリと、プロセッサとを備え、プロセッサが、コンピュータ命令を実行するとき、選択された神経行動学的表現型についての神経表現型トポグラフィを、選択された神経行動学的表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて生成する動作；複数の遺伝子のうちの各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを、各遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータに基づいて生成する動作；選択された神経行動学的表現型と複数の遺伝子との間の複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定める動作であって、各表現型−遺伝子ペアそれぞれについての各表現型−遺伝子ペアトポグラフィが、選択された神経行動学的表現型の神経表現型トポグラフィと、各表現型−遺伝子ペアについての各遺伝子の遺伝子型トポグラフィとに基づいて定められる、動作；複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についての定量的スコアを、選択された神経行動学的表現型の神経表現型トポグラフィと、各表現型−遺伝子ペアについての各遺伝子の遺伝子型トポグラフィとの間の相関関係に基づいて決定する動作；選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの１つ以上を選択する動作；及び、選択された１つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのそれぞれの遺伝子をユーザに表示する動作を実施する、コンピューティングデバイスを含む。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、選択された１つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのそれぞれの遺伝子に関連するそれぞれの神経薬物標的を１つ以上同定する動作を更に実施する。ある実施形態では、プロセッサは、選択された神経行動学的表現型を有する複数の人々のうちの各々についての神経行動学的表現型マッピングデータから神経表現型トポグラフィを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、神経表現型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、各遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとの間のアライメントに基づいて各表現型−遺伝子ペアトポグラフィについての統計的有意性を決定するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についてのスコアを決定する。ある実施形態では、プロセッサは、選択された神経行動学的表現型の神経表現型トポグラフィと、標的表現型−遺伝子ペアトポグラフィについての各遺伝子の遺伝子型トポグラフィとの間の決定された関連性の程度が最も高い標的表現型−遺伝子ペアトポグラフィを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、１つ以上の表現型−遺伝子ペアトポグラフィを選択する。ある実施形態では、複数の遺伝子のうちの各々についての遺伝子発現マッピングデータは、選択された神経行動学的表現型を有しない複数の人々からの複数の遺伝子発現に関する遺伝子発現マッピングデータを含む。ある実施形態では、プロセッサは、複数の人々の複数の遺伝子発現における複数の遺伝子のうちの各々についての代表的プローブを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングサンプルを脳構造における部位にマッピングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、バックグラウンドシグナルを超える閾値レベル未満の発現レベル測定値を有するサンプルを除外することによって遺伝子発現マッピングサンプルをフィルタリングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、プローブ値が欠損している遺伝子発現マッピングサンプルにおいてプローブ値を補完するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータを捕捉するために使用される遺伝子プローブにわたって平均値除去及びｚスコア正規化を行うための更なるコンピュータ命令を実行することにより、外的バイアスを除去する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおけるシグナル対ノイズ比を高めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、同じ表面頂点上にマッピングされたサンプルに関する遺伝子発現マッピングデータの発現レベルを平均化するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、シグナル対ノイズ比を高める。ある実施形態では、プロセッサは、低密度遺伝子発現サンプルを、サンプリングされた脳領域から、他のサンプリングされていない脳領域に内挿するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、区画化された皮質マップもしくは皮質下マップ、または高密度の皮質マップもしくは皮質下マップのうちの少なくとも１つを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、低密度遺伝子発現サンプルを内挿する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各遺伝子それぞれについての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、神経行動学的トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの第１の脳領域セットに対して閾値を超える第１の重み値セットを割り当て、かつ、神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの第２の脳領域セットに対して閾値未満の第２の重み値セットを割り当てるための、更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てる。ある実施形態では、プロセッサは、標的脳領域に関連する情報を神経行動学的表現型マッピングデータから除去するように、複数の脳領域のうちの標的脳領域にマスキング重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てる。ある実施形態では、プロセッサは、神経行動学的表現型トポグラフィと、遺伝子の組み合わせに関する遺伝子型トポグラフィの組み合わせとの間の少なくとも１つの組み合わせ表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィを定める。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、複数の表現型−遺伝子ペアトポグラフィのうちの１つ以上として、少なくとも１つの組み合わせ表現型−遺伝子ペアトポグラフィを選択する動作と、遺伝子の組み合わせをユーザに表示する動作とを更に行う。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、個々の遺伝子または神経薬物標的それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントと比べて向上した神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを呈する遺伝子発現マッピングデータを組み合わせることにより、遺伝子または神経薬物標的の組み合わせを同定する動作を更に実施する。ある実施形態では、神経行動学的表現型マッピングデータは、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関するものである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、コンピューティングデバイスによって、選択された神経表現型についての神経表現型マッピングデータを得ること；コンピューティングデバイスによって、１つ以上の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを得ること；コンピューティングデバイスによって、選択された神経行動学的表現型と１つ以上の遺伝子のうちの各遺伝子との間の各表現型−遺伝子ペアそれぞれについての定量的スコアを、選択された神経行動学的表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータと、各表現型−遺伝子ペアの各遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータとの間の相関関係に基づいて決定する工程；及び、コンピューティングデバイスによって、各表現型−遺伝子ペアについて決定されたスコアをユーザに提示する工程を含む、方法を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、コンピューティングデバイスであって、コンピュータ命令を記憶するメモリと、プロセッサとを備え、プロセッサが、コンピュータ命令を実行するとき、コンピューティングデバイスによって、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを、選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータに基づいて生成する動作；コンピューティングデバイスによって、複数の神経行動学的表現型のうちの各神経行動学的表現型それぞれについての神経表現型トポグラフィを、各神経行動学的表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて生成する動作；コンピューティングデバイスによって、選択された遺伝子と複数の神経行動学的表現型との間の複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定める動作であって、各遺伝子−表現型ペアそれぞれについての各遺伝子−表現型ペアトポグラフィが、選択された遺伝子の遺伝子型トポグラフィと、各遺伝子−表現型ペアについての各神経行動学的表現型の神経表現型トポグラフィとに基づいて定められる、動作；コンピューティングデバイスによって、複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの各々についての定量的スコアを、選択された遺伝子の遺伝子型トポグラフィと、各遺伝子−表現型ペアについての各神経行動学的表現型の神経表現型トポグラフィとの間の相関関係に基づいて決定する動作；選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの１つ以上を選択する動作；選択された１つ以上の遺伝子−表現型ペアトポグラフィの各神経行動学的表現型をユーザに表示する動作を実施する、コンピューティングデバイスを含む。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、ユーザにより選択された神経薬物標的が、選択された遺伝子に関連することに基づいて、選択された遺伝子を選択する動作を更に実施する。ある実施形態では、プロセッサは、選択された神経行動学的表現型を有する複数の人々のうちの各々についての神経行動学的表現型マッピングデータから神経表現型トポグラフィを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、神経表現型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、各神経行動学的表現型についての神経行動学的表現型マッピングデータと遺伝子発現マッピングデータとの間のアライメントに基づいて各遺伝子−表現型ペアトポグラフィについての統計的有意性を決定するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの各々についてのスコアを決定する。ある実施形態では、プロセッサは、選択された遺伝子の遺伝子型トポグラフィと、標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィについての各神経行動学的表現型の神経表現型トポグラフィとの間の決定された関連性の程度が最も高い標的遺伝子−表現型ペアトポグラフィを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、１つ以上の遺伝子−表現型ペアトポグラフィを選択する。ある実施形態では、選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータは、複数の神経行動学的表現型のうちの１つを有しない複数の人々からの複数の遺伝子発現に関する遺伝子発現マッピングデータを含む。ある実施形態では、プロセッサは、複数の人々の複数の遺伝子発現における選択された遺伝子についての代表的プローブを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングサンプルを脳構造における部位にマッピングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、バックグラウンドシグナルを超える閾値レベル未満の発現レベル測定値を有するサンプルを除外することによって遺伝子発現マッピングサンプルをフィルタリングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、プローブ値が欠損している遺伝子発現マッピングサンプルにおいてプローブ値を補完するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータを捕捉するために使用される遺伝子プローブにわたって平均値除去及びｚスコア正規化を行うための更なるコンピュータ命令を実行することにより、外的バイアスを除去する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおけるシグナル対ノイズ比を高めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、同じ表面頂点上にマッピングされたサンプルに関する遺伝子発現マッピングデータの発現レベルを平均化するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、シグナル対ノイズ比を高める。ある実施形態では、プロセッサは、低密度遺伝子発現サンプルを、サンプリングされた脳領域から、他のサンプリングされていない脳領域に内挿するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、区画化された皮質マップもしくは皮質下マップ、または高密度の皮質マップもしくは皮質下マップのうちの少なくとも１つを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、低密度遺伝子発現サンプルを内挿する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、選択された遺伝子についての遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、各神経行動学的表現型それぞれについての神経行動学的トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの第１の脳領域セットに対して閾値を超える第１の重み値セットを割り当て、かつ、神経行動学的表現型マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの第２の脳領域セットに対して閾値未満の第２の重み値セットを割り当てるための、更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てる。ある実施形態では、プロセッサは、標的脳領域に関連する情報を神経行動学的表現型マッピングデータから除去するように、複数の脳領域のうちの標的脳領域にマスキング重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てる。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子型トポグラフィと、神経行動学的表現型の組み合わせに関する神経表現型トポグラフィの組み合わせとの間の少なくとも１つの組み合わせ遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィを定める。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、複数の遺伝子−表現型ペアトポグラフィのうちの１つ以上として、少なくとも１つの組み合わせ遺伝子−表現型ペアトポグラフィを選択する動作と、神経行動学的表現型の組み合わせをユーザに表示する動作とを更に行う。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、個々の神経行動学的表現型それぞれについての神経表現型マッピングデータと遺伝子発現マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、遺伝子発現マッピングデータとのアライメントを呈する神経表現型マッピングデータを組み合わせることにより、神経行動学的表現型の組み合わせを同定する動作を更に実施する。ある実施形態では、神経行動学的表現型マッピングデータは、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関するものである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、コンピューティングデバイスによって、１つ以上の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを得ること；コンピューティングデバイスによって、選択された神経表現型についての神経表現型マッピングデータを得ること；コンピューティングデバイスによって、選択された遺伝子と１つ以上の神経行動学的表現型のうちの各神経表現型との間の各遺伝子−表現型ペアそれぞれについての定量的スコアを、選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータと、各遺伝子−表現型ペアの各神経行動学的表現型についての神経表現型マッピングデータとの間の相関関係に基づいて決定する工程；及び、コンピューティングデバイスによって、各遺伝子−表現型ペアについて決定されたスコアをユーザに提示する工程を含む、方法を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、コンピューティングデバイスであって、コンピュータ命令を記憶するメモリと、プロセッサとを備え、プロセッサが、コンピュータ命令を実行するとき、複数の遺伝子についての複数の遺伝子型トポグラフィを、各遺伝子それぞれについての各遺伝子発現マッピングデータに基づいて生成する動作；複数の遺伝子のうちの第１の遺伝子について、複数の遺伝子型トポグラフィから第１の遺伝子型トポグラフィを選択する動作；複数の遺伝子のうちの複数の第２の遺伝子について、複数の遺伝子型トポグラフィから複数の第２の遺伝子型トポグラフィを選択する動作；第１の遺伝子と複数の第２の遺伝子との間の複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定める動作であって、各遺伝子−遺伝子ペアそれぞれについての各遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィが、選択された遺伝子の第１の遺伝子型トポグラフィと、各遺伝子−遺伝子ペアについての各第２の遺伝子の各第２の遺伝子型トポグラフィとに基づいて定められる、動作；複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についての定量的スコアを、第１の遺伝子の第１の遺伝子型トポグラフィと、各遺伝子−遺伝子ペアについての各第２の遺伝子の第２の遺伝子型トポグラフィとの間の相関関係に基づいて決定する動作；選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの１つ以上を選択する動作；選択された１つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィの各第２の遺伝子をユーザに表示する動作を実施する、コンピューティングデバイスを含む。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、ユーザにより選択された神経薬物標的が第１の遺伝子に関連することに基づいて第１の遺伝子を選択する動作を更に実施する。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、選択された１つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのそれぞれの第２の遺伝子に関連するそれぞれの神経薬物標的を１つ以上同定する動作を更に実施する。ある実施形態では、プロセッサは、各第２の遺伝子についての各遺伝子発現マッピングデータと第１の遺伝子についての各遺伝子発現マッピングデータとの間のアライメントに基づいて各遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィについての統計的有意性を決定するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの各々についてのスコアを決定する。ある実施形態では、プロセッサは、第１の遺伝子の第１の遺伝子型トポグラフィと、標的遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィについての各第２の遺伝子の各第２の遺伝子型トポグラフィとの間の決定された関連性の程度が最も高い標的遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、１つ以上の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを選択する。ある実施形態では、遺伝子発現マッピングデータは、複数の人々からの複数の遺伝子発現に関する遺伝子発現マッピングデータを含む。ある実施形態では、プロセッサは、複数の人々の複数の遺伝子発現における各遺伝子についての代表的プローブを選択するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングサンプルを脳構造における部位にマッピングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、バックグラウンドシグナルを超える閾値レベル未満の発現レベル測定値を有するサンプルを除外することによって遺伝子発現マッピングサンプルをフィルタリングするための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、プローブ値が欠損している遺伝子発現マッピングサンプルにおいてプローブ値を補完するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータを捕捉するために使用される遺伝子プローブにわたって平均値除去及びｚスコア正規化を行うための更なるコンピュータ命令を実行することにより、外的バイアスを除去する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおけるシグナル対ノイズ比を高めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、同じ表面頂点上にマッピングされたサンプルに関する遺伝子発現マッピングデータの発現レベルを平均化するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、シグナル対ノイズ比を高める。ある実施形態では、プロセッサは、低密度遺伝子発現サンプルを、サンプリングされた脳領域から、他のサンプリングされていない脳領域に内挿するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、区画化された皮質マップもしくは皮質下マップ、または高密度の皮質マップもしくは皮質下マップのうちの少なくとも１つを生成するための更なるコンピュータ命令を実行することにより、低密度遺伝子発現サンプルを内挿する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子型トポグラフィを生成する。ある実施形態では、プロセッサは、遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの第１の脳領域セットに対して閾値を超える第１の重み値セットを割り当て、かつ、遺伝子発現マッピングデータにおける複数の脳領域のうちの第２の脳領域セットに対して閾値未満の第２の重み値セットを割り当てるための、更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てる。ある実施形態では、プロセッサは、標的脳領域に関連する情報を遺伝子発現マッピングデータから除去するように、複数の脳領域のうちの標的脳領域にマスキング重み値を割り当てるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の脳領域のうちの各々に重み値を割り当てる。ある実施形態では、プロセッサは、第１の遺伝子型トポグラフィと、第２の遺伝子の組み合わせに関する第２の遺伝子型トポグラフィの組み合わせとの間の少なくとも１つの組み合わせ遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定めるための更なるコンピュータ命令を実行することにより、複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを定める。ある実施形態では、プロセッサは、コンピュータ命令を実行するとき、選択された閾値を超えるスコアをそれぞれ有する、複数の遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィのうちの１つ以上として、少なくとも１つの組み合わせ遺伝子−遺伝子ペアトポグラフィを選択する動作と、第２の遺伝子の組み合わせをユーザに表示する動作とを更に行う。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、コンピューティングデバイスによって、複数の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータを得ること；コンピューティングデバイスによって、選択された遺伝子と１つ以上の他の遺伝子との間の各遺伝子−遺伝子ペアそれぞれについての定量的スコアを、選択された遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータと各遺伝子−遺伝子ペアの１つ以上の他の遺伝子についての遺伝子発現マッピングデータとの間の相関関係に基づいて決定する工程；及び、コンピューティングデバイスによって、各遺伝子−遺伝子ペアについて決定されたスコアをユーザに提示する工程を含む、方法を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、神経薬物標的を同定するための方法であって、神経行動学的表現型を選択する工程；遺伝子発現マッピングデータ及び神経行動学的表現型マッピングデータを処理する工程；関連性のある神経表現型トポグラフィを定める工程；及び、神経薬物標的に関する遺伝子発現と神経行動学的表現型との間に関連性がある可能性を予測する工程を含み、方法の少なくとも１つの工程が、コンピュータ実装方法またはコンピュータ可読媒体のうちの１つを使用して行われる、方法を含む。ある実施形態では、本方法は、神経行動学的表現型マッピングデータを前処理する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、神経行動学的表現型マッピングデータの重み付けまたはマスキングのうちの１つを更に含む。ある実施形態では、本方法は、遺伝子発現マッピングデータから外的バイアスを除去する工程、または遺伝子発現マッピングデータのシグナル対ノイズ比を向上させる工程のうちの少なくとも１つを更に含む。ある実施形態では、本方法は、少なくとも１つの脳部位または領域に関連する遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を含む、関連性のある神経表現型トポグラフィを定める工程を含む。ある実施形態では、本方法は、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの１つにおいて生じる遺伝子発現マッピングデータを含む。ある実施形態では、本方法は、１つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関する神経行動学的表現型マッピングデータを含む。ある実施形態では、本方法は、神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、遺伝子発現マッピングデータを組み合わせることによって神経薬物標的の組み合わせを同定する工程を更に含み、この組み合わされた遺伝子発現マッピングデータは、個々の神経薬物標的それぞれについての遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントと比べて向上した、神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを呈する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、神経行動学的表現型を同定するための方法であって、前処理された遺伝子発現マッピングデータを神経行動学的表現型マッピングデータとアラインする工程；及び、関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定める工程を含む、方法を含む。ある実施形態では、本方法は、遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、遺伝子発現マッピングデータの重み付けまたはマスキングのうちの１つを更に含む。ある実施形態では、本方法は、外的バイアスを除去するか、またはシグナル対ノイズ比を向上させるかのいずれかのために、遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、少なくとも１つの脳部位または領域に関連する遺伝子発現マッピングデータを前処理する工程を含む、関連性のある神経表現型トポグラフィを定める工程を含む。ある実施形態では、本方法は、低密度サンプルレベル、内挿された高密度マップレベル、または離散的な区画化された脳マップレベルのうちの１つにおいて生じる遺伝子発現マッピングデータを含む。ある実施形態では、本方法は、１つ以上の遺伝子発現値を、皮質における連続的な高密度部位、または皮質における離散的な部位に割り当てる工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、脳障害、症状、または認知プロセスのうちの１つに関する神経行動学的表現型マッピングデータを含む。ある実施形態では、本方法は、神経薬物標的療法がオフターゲット脳領域に影響する可能性を予測する工程を更に含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること；及び、関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、治療標的を同定するためのオペレーションを行わせる、コンピュータ可読媒体を含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、命令を記憶した非一時的コンピュータ可読媒体であって、命令が、コンピューティングデバイスによって実行されると、コンピューティングデバイスに、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化すること；及び、関連性のある神経の神経表現型トポグラフィを定めることを含む、神経行動学的表現型の同定のためのオペレーションを行わせる、コンピュータ可読媒体を含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本発明のプラットフォームは、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを分析するためのコンピュータ実装システムであって、メモリと、メモリに接続された１つ以上のプロセッサとを備え、１つ以上のプロセッサが、遺伝子発現マッピングデータと神経行動学的表現型マッピングデータとのアライメントを定量化するように構成されている、コンピュータ実装システムを含む。
【０１７７】
使用方法
個別化された処置選択。中枢神経系（ＣＮＳ）障害及び神経精神障害に対する処置の選択を行うときに一般的な問題は、所与の個人に合わせて処置を最適に調整することである。現在、この問題は未だ対処されておらず、医療分野においてこうした決定がなされるのは、臨床医による行動学的観察及び／または患者の自己申告によってなされる群分類上の割り当てに基づく群レベルにおいてである。
【０１７８】
本発明のツール及び方法は、個々の患者レベルにおける推定上の処置応答の最適化をもたらす。具体的に言うと、神経または行動のいずれかによって測定され得る、所与の患者の神経行動学的表現型を用いることができる。つまり、神経表現型マップから直接的に、またはこの神経行動学的表現型における変動の影響を受ける神経表現型マップに関連する行動学的スコアのセットを活用することにより、神経表現型情報を導出することができる。神経行動学的表現型マップが導出されたら、遺伝子発現マップまたは遺伝子型トポグラフィとの最大のアライメントを計算して、好適な神経表現型トポグラフィを決定する。例えば、１つのシナリオでは、いくらか特徴的な機構を標的とするが、全てが様々な神経精神医学的診断に適応される５種の薬物が、神経表現型トポグラフィと相対的に検査され得る。したがって、本方法は、この遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィによるアプローチを使用して決定される特定の患者についての遺伝子発現と神経表現型マップとの間の相対的な類似性または結び付きに基づいた、５種の薬物の定量的なランクの順序付けを可能にする。本方法は、患者に関する処置の決定に優先順位を付けるために使用されてもよい。
【０１７９】
本発明のツール及び方法はまた、関与する遺伝子との類似性に基づく薬物標的の同定をもたらす。現在、所与の疾患に分子が関与しているが、その標的が直接的に投薬可能ではない場合、疾患に関与する神経回路を薬理学的に標的とするための方法が必要である。これを達成するためには、投薬可能ではない関与する標的との類似性に基づいてスクリーニングされ得る代替的な薬物が必要である。本発明のアプローチは、所与の疾患に関与する遺伝子から始めることにより、これを可能にする。そのような遺伝子及びその関連タンパク質は薬理学的処置によって直接的にモジュレートするのが困難であり得るため、脳全体の遺伝子発現パターンが破壊された標的のものとアラインする別の薬物標的をモジュレートすることができる代替的な方策が必要である。本発明のツール及び方法は、破壊された遺伝子と類似性の高い発現トポグラフィを示し、したがって高い遺伝子−遺伝子マップの類似性スコアを呈する遺伝子について、類似性スコアを計算することにより、そのような遺伝子を同定することができる。この遺伝子対遺伝子のアライメントは、直接的にモジュレートされない場合がある破壊された機構を強く発現する同じ領域を優先的にモジュレートするように、導出される遺伝子に関連する受容体タンパク質を標的とする薬物が良く分布することを示唆する。
【０１８０】
本発明のツール及び方法はまた、関与する神経回路との遺伝子類似性に基づく薬物標的の同定をもたらす。神経精神医学的状態の処置における大きな知識のギャップは、特定の神経の変化に関する薬物標的を同定する能力である。言い換えれば、神経精神医学的症状に関連する神経回路の変化を同定することができれば、課題はその神経回路を薬物標的にマッピングすることである。ここで、本発明のツール及び方法は、得られた神経行動学的マップを遺伝子発現プロファイルとの関連で定量化するための方法を提供する。前述のように、神経行動学的表現型マップから直接的に、またはこの行動における群内変動の影響を受ける神経行動学的表現型マップに関連する行動学的スコアのセットを活用することにより、神経行動学的表現型情報を導出することができる。群の神経行動学的表現型マップが導出されたら、神経行動学的表現型マップと遺伝子発現マップとの最大アライメントを計算または比較する。これにより、破壊された回路と最大にアラインされる遺伝子についての定量的スコアがもたらされ、結果として、そのような回路に対する分子の開発が可能になる。
【０１８１】
本発明のツール及び方法はまた、脳または行動のいずれかにより、応用有効性の試験（すなわち、臨床治験の最適化）を行うための、好適な患者集団サブセットの選択、または患者集団の精製をもたらす。例えば、これが意味するのは、ツールが行動もしくは症状プロファイルに対して既にマッピングしてある患者の脳マップに基づいて患者を選択してもよいし、または、ツールが脳マップに対して既にマッピングしてある問題への応答もしくは行動学的タスクの成績を使用して患者を選択してもよいということである。
【０１８２】
治療薬の開発における主要課題は、新たな処置が最適であり得る最適な患者コホートの同定である。現在、こうした決定は、分類上のレベルにおいて広範な適応症に基づいて下されている（例えば、うつ病対精神病）。究極的に、この広範なアプローチは、臨床有効性を調査するために使用される所与の薬物と最も良くアラインされ得る患者集団の定量的に駆動された選択または精製を可能にするものではない。本発明のツール及び方法は、所与の分子標的に関する遺伝子発現マップ（すなわち、遺伝子マップ）を導出するための定量的方法をもたらす。次に、本発明のツール及び方法は、所与の遺伝子発現マップとの最大のアライメントをもたらす神経行動学的表現型マッピングに基づいて患者をスクリーニングする。そうすることで、本発明のツール及び方法は、患者の神経行動学的表現型マッピングまたはプロファイルと目的の遺伝子発現マッピングとのアライメントに基づいた、所与の研究または治験における患者の組み入れまたは除外に関する指針または方向性を提供する。
【０１８３】
本発明のツール及び方法はまた、ヒト臨床治験のための推定上の分子の選択をもたらす。所与のヒト臨床集団のための新たな分子の設計における主要課題は、かかる集団にとって関連性があり得る分子標的を、破壊された脳−行動の関係のパターンに基づいて選択することを含む。本発明のアプローチは、目的の神経行動学的表現型マップと所与の遺伝子発現マップとのアライメントに基づいて推定上の標的関与に関する情報を提示する方法を提供する。そうすることで、本発明のツール及び方法は、臨床的な目的の神経行動学的表現型との最大のアライメントを呈する分子を選択することにより、どの既存の分子を臨床治験において使用すべきかという選択に関する情報を直接的に提示し得る。
【０１８４】
本発明のツール及び方法はまた、薬物分子選択のための神経行動学的表現型マッピング及びトランスクリプトームまたは遺伝子発現マッピングの前臨床応用または動物への応用をもたらす。新たな分子の設計に関する本質的課題は、所与の神経標的に対する正しい分子の選択を含む。本発明のアプローチは、疾患動物モデル（例えばノックアウト）を介したハイスループットスクリーニングをもたらす方法を提供する。具体的に言うと、動物における神経行動学的表現型マップを（例えば、動物神経画像処理によって）得る場合、このアプローチは、かかる神経行動学的表現型マップと最大にアラインする遺伝子間で定量的スクリーニングを行う方法をもたらす。本方法は、潜在的な分子標的についてスクリーニングすることによる治療薬設計への本発明のツール及び方法の応用を可能にする。
【０１８５】
本発明のツール及び方法はまた、関与する神経回路に基づく、特定の人々に関する診断決定をもたらす。神経精神医学の分野における大きな必要性は、関与する神経回路に基づいて診断上関連性のある決定を導出する能力である。現在、当分野では、この目標を達成するためのフレームワークが本質的に欠如している。本発明のツール及び方法は、所与の個人についての既存の神経行動学的表現型と、所与の遺伝子発現プロファイルとの間のアライメントのレベルを定量化するための方法を提供する。２つのマップが互いから逸脱（すなわち、相違性を反映）しない限り、この情報は、所与の個人に関する診断決定に達するために使用されてもよい。
【０１８６】
本発明のツール及び方法はまた、関連する神経行動学的表現型と定量的な結び付きがある行動的変動に基づく、特定の人々に関する診断決定をもたらす。神経精神医学の分野における関連する大きな必要性は、神経行動学的表現型プロファイルの変化（例えば精神病）に結び付けられる神経回路における診断上関連性のある変動に関する情報を提示する能力である。現在、かかる神経回路が、規範的な遺伝子発現プロファイルと類似または相違する変動を呈するかどうかを定量化する方法はない。本発明のツール及び方法は、所与の個人についての神経行動学的表現型と、所与の遺伝子発現プロファイルとの間のアライメントのレベルを定量化することにより、遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィを構築するための方法を提供する。２つのマップが互いから逸脱（すなわち、相違性を反映）しない限り、この情報は、所与の個人に関する診断決定に達するために使用されてもよい。
【０１８７】
本発明のツール及び方法はまた、遺伝子トランスクリプトームまたは遺伝子発現マッピングアライメントに基づく、供与される治療法の効果の予知をもたらす。神経精神障害のための処置の決定における重要な目標は、経時的に臨床的に有意義な予測を行う能力を含む。本発明のツール及び方法を使用して利用可能な使用方法の１つは、所与の個人についての神経行動学的表現型と、これと同じ個人についての所与の遺伝子発現マッピングプロファイルとの間の類似性のレベルを、経時的に、例えば処置前及び処置後に定量化することである。具体的に言うと、本発明のツール及び方法は、処置後に神経行動学的表現型が遺伝子発現マップとより近くアラインするか否かを反映する遺伝子型及び神経表現型トポグラフィの定量的スコアをもたらす。
【０１８８】
本発明のツール及び方法はまた、神経行動学的表現型との遺伝子トランスクリプトームアライメントに基づく、神経回路の変化に対する本格的な病気の前の推定上の処置応答（すなわち、リスク）の予知をもたらす。神経精神障害のための処置の決定における別の主要な目標は、本格的な病気の発生前に臨床的に有意義な予測を行う能力を含む。換言すると、多くの場合、重度の神経精神医学的病気の「リスクがある」人々を、幅広い神経行動学的表現型症状が発生する前に同定することが重要である。本発明のツール及び方法の使用方法の１つは、所与の個人についての神経行動学的表現型と、所与の神経精神医学的状態に関する遺伝的または臨床的なリスクが高い個人における所与の遺伝子発現プロファイルまたは遺伝子発現マッピングとの間の類似性のレベルを定量化することである。これに関連して、「遺伝子発現プロファイル」とは、カノニカルな機能的ネットワーク（すなわち、特定の機能に関与することが公知である特定の脳領域の集まり）における遺伝子発現の次のレベルの分析を指す場合があり、一方で「遺伝子発現マッピング」とは、サンプリングされた全ての脳領域における発現パターンを指す場合がある。例えば、特定の実施可能な使用方法は、精神病のリスクがある個人についての神経行動学的表現型マッピングを導出し、次いで、目的の神経行動学的表現型マッピングにおける変動を反映する、遺伝子発現プロファイルまたは遺伝子発現マッピングに対する神経行動学的表現型マッピングの類似性のレベルを定量化することである。具体的に言うと、本発明のツール及び方法は、所与の遺伝子発現マップとの定量的類似性または偏差に基づく、精神病の転換に関する「リスク」のレベルを反映する定量的スコアをもたらす。
【０１８９】
本発明のツール及び方法はまた、侵襲的なファーマコイメージングの回避の実用的応用をもたらす。ヒト臨床治験における合理的な薬物の設計においてたびたび生じる支障は、典型的には侵襲的なファーマコニューロイメージング（pharmaconeuroimaging）（例えばｆＭＲＩまたはＰＥＴ）による、標的関与の検証である。特にこれに関連して、このアプローチは、既知の症状応答を有する個人群において既知の臨床的な薬理学的応答がある場合に神経行動学的表現型を同定するための方法を提供し得る。ここで、目的の薬物に基づく標的関与の証拠が過去にない場合、本発明のツール及び方法は、薬物分子に対して応答性を示す所与の神経回路を、かかる神経回路と、その薬物に関する遺伝子トランスクリプトームまたは遺伝子発現マップとのアライメントによって正確に特定し、関連性のある遺伝子型及び神経表現型のトポグラフィを構築する使用方法を提供する。言い換えれば、本発明のツール及び方法は、所与の分子についての神経表現型トポグラフィを、所与の機構、薬理学的応答に関与する遺伝子のトランスクリプトームパターンまたは遺伝子発現マッピングに基づいて導出することができる。次に、この神経表現型トポグラフィを使用して、目的の機構と最大にアラインする神経回路を選択し、標的関与のファーマコイメージングの必要性を効果的に回避することができる。
【０１９０】
本発明のツール及び方法はまた、多剤療法の最適化をもたらす。たいていの場合、多くの患者は、１つよりも多くの薬物に最も良く応答する。そのような多剤療法処置レジメンの選択を「微調整する」プロセスは、現在、定量的または神経生物学的な原則に基づいた方法ではなく、むしろ臨床医による患者の定性的評価または患者の自己申告によって駆動されている。結果として、この多剤療法供与のプロセスは、精確に最適化することが困難である場合が多い。更に、何らかの処置を開始する前に、所与の個人、症状、または症状のセットに対してどの薬物の組み合わせが有効であり得るかについての定量的根拠のある選択に到達するのは、現時点では不可能である。したがって、本発明のツール及び方法は、特定の個人または症状のセットに合わせて多剤療法を選択し、最適化する使用方法を提供する。
【０１９１】
本発明のツール及び方法はまた、治療的投薬の決定に関する情報提示をもたらす。たいていの場合、多くの患者は、１つ以上の薬物の初回処方量に最も良く応答するとは言えない。最適な用量範囲の選択を「微調整する」プロセスは、現在、定量的または神経生物学的な原則に基づいた方法ではなく、むしろ臨床医による患者の定性的評価または患者の自己申告によって駆動されている。結果として、投薬の決定を微調整するプロセスは、精確に最適化することが困難である場合が多い。したがって、本発明のツール及び方法は、異なる用量に応じた、遺伝子トランスクリプトームプロファイルまたは遺伝子発現マップに対する、導出された神経行動学的表現型マップの類似性に基づいて、特定の個人または症状のセットに対する用量範囲を選択し、最適化する使用方法を提供する。これと関連して、本発明のツール及び方法は、最初の処置前の神経行動学的表現型マッピングと所与の遺伝子発現マップとのアライメントが、用量レベルを潜在的に最適化するための指針をもたらすような使用方法を提供する。
【０１９２】
本発明のツール及び方法はまた、薬物標的の除外に関する情報提示をもたらす。たいていの場合、多くの患者は、当個人が経験している幅広い症状に適応され得る、所与の選ばれた処置に全く応答しないか、または応答するとしても不十分である。現在、所与の薬物が所与の神経回路に対して不十分な候補であり得るかどうかを処置前に決定するための定量的または神経生物学的な原則に基づいた方法はない。したがって、所与の薬物または用量への応答がない、または応答が不十分であるリスクが高い。本発明のツール及び方法は、遺伝子トランスクリプトームプロファイルまたは遺伝子発現マップに対する、導出された神経行動学的表現型マップの相違度に基づいて、どの薬物または用量範囲が特定の個人または症状のセットに対して排他的であり得るかに関する情報を提供する使用方法を提供する。
【０１９３】
本発明のツール及び方法はまた、所与の処置に対する差次的な神経行動学的表現型の臨床応答に関する情報提示をもたらす。現在、ヒトにおいて、２つ以上の薬物のうちのどれが所与の神経回路に対して最適であり得るかを、行動学的有効性に基づいて決定するのは困難である。具体的に言うと、２つの薬物が臨床治験において差次的な症状応答を誘導する場合、それらの受容体標的化と、所与のトランスクリプトームマップまたは遺伝子発現マップとの既知のアライメントは、その症状の変化における神経回路の関与を示す。この使用方法は、特定の回路の開発及び標的化の所与のパイプラインに対してどの薬物が最適であり得るかに関する臨床治験設計との関連における指針を提供する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本発明のツール及び方法は、対象における神経行動学的表現型を検知する方法であって、対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程；神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィと第２の脳領野の神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを構築する工程；及び、アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィとサンプルを接触させることにより、サンプルにおいて神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程を含む、方法を提供する。この方法の一実施形態では、神経行動学的表現型は、感情障害、パーソナリティ障害、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患、神経発達障害、化学療法に伴う認知変化、神経変性疾患に伴う精神症状、健康時及び疾病時における脳機能の性差、外傷性脳傷害、ならびに測定可能な神経の特徴のうちの少なくとも１つである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本発明のツール及び方法は、対象における神経行動学的表現型を診断、予測、予知、または処置する方法であって、対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程；神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィと第２の脳領野の神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを構築する工程；アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィとサンプルを接触させることにより、サンプルにおいて神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程；及び、神経行動学的表現型が検知されたとき、対象を診断、予測、予知、または処置する工程を含む、方法を提供する。ある実施形態では、本方法は、対象に治療剤を投与する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型の処置に好適な１つ以上の治療剤を同定する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型に関連する遺伝子に基づいて選択された１つ以上の治療剤を含む。ある実施形態では、本方法は、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、ＯＰＲＫ１、ＰＮＯＣ、ＯＸＴ、ＡＶＰ、ＯＰＲＬ１、ＡＰＯＥ、ＧＲＩＮ２Ｃ、ＧＡＢＲＡ２、ＨＴＲ２Ａ、ＨＴＲ３Ａ、ＨＲＴＲ２Ｃ、ＨＴＲ６、ＭＡＯＡ、ＣＨＲＭ１、ＣＨＲＭ３、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＨＲＨ３、ＡＤＲＢ２、ＤＲＤ２、ＳＮＣＡ、ＧＢＡ、ＧＰＲ８８、ＧＰＲ１３９、及びＬＲＲＫ２遺伝子のうちの１つ以上を含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型に関連する遺伝子発現標的を同定する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型の処置に好適であることが示される１つ以上の治療剤を組み合わせる工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型の処置に有効であることが示される量で１つ以上の治療剤を投薬する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型の処置に最も好適であることが示される治療剤を選択する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型の処置に好適でないことが示される対象に１つ以上の治療剤を投与しないことを更に含む。ある実施形態では、本方法は、第１の脳領野と第２の脳領野とのアライメント以外の脳領野において活性を有することが示される１つ以上の治療剤を含む。ある実施形態では、本方法は、対象が、検知された神経行動学的表現型に関する診断、そのリスクがあるという予知、またはそれについての処置を受けた後、方法の１つ以上の工程を繰り返すことを含む。ある実施形態では、本方法は、検知された神経行動学的表現型の変化に基づいて対象の治療レジメンを変更する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、臨床試験への組み入れについて対象を選択する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、臨床試験への組み入れに好適な患者集団を形成する工程を更に含む。ある実施形態では、本方法は、感情障害、例えば強迫性障害、双極性障害、単極性うつ病、気分変調症及び気分循環症、全般不安症、パニック障害、恐怖症、ならびに外傷後ストレス障害；パーソナリティ障害、例えば統合失調症、妄想性パーソナリティ障害；スキゾイドパーソナリティ障害；統合失調型パーソナリティ障害；反社会性パーソナリティ障害；情緒不安定性パーソナリティ障害；演技性パーソナリティ障害；自己愛性パーソナリティ障害；回避性（または不安性）パーソナリティ障害；依存性パーソナリティ障害；及び強迫性パーソナリティ障害；不注意型、過活動衝動型、及び複合型などの注意欠陥多動性障害；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；フリートライヒ運動失調症；ハンチントン病；レビー小体病；及び脊髄性筋萎縮症；神経発達障害、例えば自閉症スペクトラム障害、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）及び学習障害；化学療法に伴う認知変化；悲しい気分もしくは気分の落ち込み、思考の混乱もしくは集中力の低下、過剰な恐れもしくは心配、または極端な罪悪感、気分の浮き沈みの極端な変化、友人及び活動からの離脱、著しい疲労、低い活力もしくは睡眠困難、現実からの解離（妄想）、妄想症もしくは幻覚、日常の問題もしくはストレスに対処する能力の不全、状況及び他者の理解及び共感の困難、アルコールもしくは薬物の乱用、食習慣の大きな変化、性欲の変化、過剰な怒り、敵意もしくは暴力、及び自殺念慮などの神経変性疾患に関連する精神症状；健康時及び疾病時における脳機能の性差；外傷性脳傷害；ならびに任意の測定可能な神経の特徴のうちの１つである神経行動学的表現型を含む。ある実施形態では、本方法は、侵襲的なファーマコイメージングを受けない対象を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本発明のツール及び方法は、神経行動学的表現型を有する対象を処置するための方法であって、対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程、ある遺伝子に関する第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィを遺伝子発現マッピングデータに基づいて定める工程、神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程、第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィと第２の脳領野の神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを構築する工程、対象が神経行動学的表現型を有するかどうかを判定するために、アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィとサンプルの比較を行うこと、または行っていることにより、神経行動学的表現型を示す神経行動学的表現型マッピングデータを対象が有するかどうかを判定する工程、及び（ｉ）アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィとサンプルの比較によって判定して、対象が神経行動学的表現型を有する場合、アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィに関連する１つ以上の遺伝子を標的とする治療剤を投与する工程、または（ｉｉ）アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィとサンプルの比較によって判定して、対象が神経行動学的表現型を有する場合、アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィに関連する１つ以上の神経行動学的表現型を標的とする治療剤を投与する工程を含む、方法を提供する。ある実施形態では、本方法は、対象に対する処置が神経行動学的表現型の処置に有効である可能性を高める工程を更に含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本発明のツール及び方法は、患者集団のうちの対象における神経行動学的表現型を検知する方法であって、患者集団内の各対象から神経行動学的表現型マッピングデータのサンプルを得るかまたは得ている工程；神経行動学的表現型に関する第２の脳領野の神経表現型トポグラフィを神経行動学的表現型マッピングデータに基づいて定める工程；第１の脳領野の遺伝子型トポグラフィと第２の脳領野の神経表現型トポグラフィとを接触させてアライメントを構築する工程；及び、アラインされた遺伝子型トポグラフィ及び神経表現型トポグラフィとサンプルを接触させることにより、サンプルにおいて神経行動学的表現型が存在するかどうかを検知する工程を含む、方法を提供する。
【実施例】
【０１９８】
実施例１：目的の遺伝子についての遺伝子発現マップ及びマップの検証
本発明者らは、群平均した区画化された遺伝子発現マップをＡＨＢＡデータセットから作成するためのアルゴリズムを開発した。
【０１９９】
図６Ａは、皮質（左）及び皮質下（右）における目的の遺伝子４種（ＯＰＲＫ１、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、及びＰＮＯＣ）に関する区画化されたた群平均発現マップを示す。これらのマップは、皮質及び皮質下構造間でのこれらの遺伝子の発現パターンにおける実質的だが系統的な変動及び構造を明らかにする。例えば、皮質内においてＰＤＹＮは、前側／内側側頭部領域及び内側前頭前野領域では高発現だが、外側前頭前野領域では低発現を示す。遺伝子発現パターンはまた、それらの脳構造全体（例えば、皮質、尾状核、視床、小脳）にわたる平均値、及び異なる機能的に定義された脳ネットワーク（例えば、聴覚性（ＡＵＤ）、体性運動性（ＳＯＭ）、視覚性（ＶＩＳ））にわたる平均値によって分析及び可視化され得る。図６Ｂは、この遺伝子ＰＤＹＮに関するネットワーク毎の構造分析（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂｙ−ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を示し、ＰＤＹＮが線条体（尾状核、被殻、側坐核）の構造において高発現することを示している。
【０２００】
セロトニン受容体に関する遺伝子発現マップの妥当性を、ＰＥＴマップとの対応関係によって評価した。これらの遺伝子発現マップの生物学的妥当性は、それらの意味を解釈し、それらを応用して治療標的の情報を提示する能力に不可欠であるからである。妥当性及び解釈可能性は、ＰＥＴ画像法などの別の実験的方法論からの収束的証拠によって裏付けられ得る。例えば、所与の結合標的の密度についてのＰＥＴから導出されたマップ（これは「グラウンドトゥルース」により近い場合がある）と、その結合標的をコードする遺伝子についての発現マップとの間で、高い類似性が観察されることにより、妥当性が裏付けられる。次の論文、Ｂｅｌｉｖｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ’ｓ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＣＩ．（２０１６）（「Ｂｅｌｉｖｅａｕ」）から得たＰＥＴマップを使用して、複数のセロトニン受容体サブユニットに関するＰＥＴマップ及び遺伝子発現マップを並べて示している。
【０２０１】
ＰＥＴマップと遺伝子発現マップとの間に強い全体的な対応関係が見出された。例えば、両方のマップにおいて、５−ＨＴ１ＡＲサブユニット（遺伝子ＨＴＲ１Ａによってコードされる）は、一次視覚皮質において低いレベル及び前側頭皮質において高いレベルを有し、一方で５−ＨＴ２ＡＲサブユニット（遺伝子ＨＴＲ２Ａによってコードされる）は、一次視覚皮質において高いレベルを有する。この測定間の対応関係は、遺伝子発現マップの生物学的妥当性及び解釈可能性の裏付けを提供する。
【０２０２】
図６Ｃはまた、ＯＰＲＫ１、ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、及びＰＮＯＣの遺伝子発現の高密度な（区画化されたものと対照的な）皮質マップの画像を提供する。
【０２０３】
実施例２：２つのＧＡＢＡＡ受容体サブユニット遺伝子：ＧＡＢＲＡ１及びＧＡＢＲＡ５に関するＴ１ｗ／Ｔ２ｗ（ミエリン）マップとの相反する相関関係
本発明のプラットフォームにおける重要なステップは、遺伝子発現マップと神経画像処理マップとの間の類似性を測定することである。神経表現型マップのテストケースとして、本発明者らは、構造的ＭＲＩから導出されるＴ１ｗ／Ｔ２ｗ比（すなわち、Ｔ１重み付きＭＲＩ画像とＴ２重み付きＭＲＩ画像との比）のマップを使用した。Ｇｌａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｙｅｌｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ，ＮＥＵＲＯＩＭＡＧＥ  ９３  Ｐｔ  ２：１６５−７５（２０１４）。Ｔ１ｗ／Ｔ２ｗマップは、皮質の階層的組織に関連する皮質領野の微細構造の特殊化を捉えるため、解釈可能な神経表現型マップとして機能する。Ｂｕｒｔ。Ｔ１ｗ／Ｔ２ｗマップは、感覚皮質において高い値、及び連合皮質において低い値を有する。したがって、皮質の遺伝子発現パターンがＴ１ｗ／Ｔ２ｗマップとの正相関を呈する場合、それは感覚皮質を優先的にモジュレートするように良く分布している。反対に、皮質の遺伝子発現パターンがＴ１ｗ／Ｔ２ｗマップとの逆相関を呈する場合、それは連合皮質を優先的にモジュレートするように良く分布している。
【０２０４】
図７は、Ｔ１ｗ／Ｔ２ｗマップと、それぞれα１及びα５サブユニットをコードする、ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットをコードする２つの遺伝子：ＧＡＢＲＡ１及びＧＡＢＲＡ５の発現マップとの間の関係を示す。α１及びα５のＧＡＢＡＡサブユニットは、異なる生物物理学的特性、細胞分布、及び発達曲線を有する。Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｂｕｒｇｏｓ  ｅｔ．ａｌ，ＧＡＢＡ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＳＣＨＩＺＯＰＨＲ．ＢＵＬＬ．３４：９４４−９６１（２００８）、Ｄａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｇａｂａａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  ｌａｙｅｒ  ３  ａｎｄ  ５  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｍｏｎｋｅｙ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ，ＣＥＲＥＢ．ＣＯＲＴＥＸ  ２５：２２９５−３０５（２０１５）。
【０２０５】
錐体ニューロンにおいて、α１サブユニットは、細胞体周囲（ｐｅｒｉ−ｓｏｍａｔｉｃ）領域内に優先的に分布し、パルブアルブミン発現介在ニューロンによって活性化されるシナプス内受容体内にあり、速い動態を有する。対照的に、α５サブユニットは、遠位の樹状領域内に優先的に分布し、ソマトスタチン発現介在ニューロンによって活性化されるシナプス外受容体内にあり、遅い動態を有する。これらはまた、いくつかの薬物に対して差次的な感受性がある。例えば、α５  ＰＡＭは、統合失調症における認知症状について調査されてきた。Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  α５  ｇａｂａａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＣＵＲＲ．ＰＨＡＲＭ．ＤＥＳ．２０：５０６９−７６（２０１４）。ここで、本発明者らは、Ｔ１ｗ／Ｔ２ｗマップとの関連で、それらの領野間分布における相反する傾向を見出した。
【０２０６】
図７Ａは、神経表現型マップの一例として、皮質のＴ１ｗ／Ｔ２ｗマップの神経表現型トポグラフィを示す。図７Ｂ及び図７Ｃは、それぞれ遺伝子ＧＡＢＲＡ１及びＧＡＢＲＡ５についての皮質における遺伝子発現マップまたは遺伝子型トポグラフィ（上）、ならびにそれらの神経表現型マップとの関係（下）を示す。ＧＡＢＲＡ１発現は、Ｔ１ｗ／Ｔ２ｗとの強い正相関を呈し（スピアマン順位相関、ｒｓ＝０．５２）、一方、ＧＡＢＲＡ５は逆相関を呈する（ｒｓ＝−０．６１）。
【０２０７】
このプラットフォームはまた、ユーザが所与の遺伝子セット内の遺伝子間で一括処理及び比較を行うことを可能にし、遺伝子−マップアライメントスコアを返す。図７Ｄは、そのような、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニット遺伝子セット（ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＡ２、ＧＡＢＲＡ３、ＧＡＢＲＡ４、及びＧＡＢＲＡ５）を比較するＴ１ｗ／Ｔ２ｗマップの結果を示す。この分析は、ＧＡＢＲＡ１が、統計的に有意である神経表現型マップとの強い正相関を呈すること、ＧＡＢＲＡ２、ＧＡＢＲＡ３、及びＧＡＢＲＡ５が、統計的に有意である強い逆相関を呈すること、ＧＡＢＲＡ４が、統計的に有意でない弱い相関を呈することを示す。これらの所見は、本発明のプラットフォームの実現可能性を実証し、遺伝子発現マップと神経表現型マップとの間の有意な構造化された関係を明らかにし得ることを実証する。
【０２０８】
このプラットフォームから導出されたこれらの所見は、複数の使用方法と共に、治療薬の開発及び応用における実施可能な決定に関する情報を提示し得る。例えば、一次感覚領野（高いＴ１ｗ／Ｔ２ｗ値）と比べて高次連合野（低いＴ１ｗ／Ｔ２ｗ値）において優先的に脱抑制を処置することが目標である場合を調査することができる。これがもっともらしいのは、複数の神経精神医学的及び神経学的な障害が、感覚皮質領野と比べて連合皮質領野において優先的な変化を伴い得るためである。この例となる目標に関する情報を提示すると、これらの特定の所見は、オフターゲット領野に対する効果を最小限に抑えながら、優先される標的領野に対する効果を最大にすることにおいて、α５  ＰＡＭがα１  ＰＡＭよりも効果的であり得る証拠を提供する。この証拠は、臨床治験の設計に関する情報を提示して、患者集団（例えば、感覚皮質に対して連合皮質の変化を呈する障害をもつもの）を薬理学的薬物（例えば、感覚皮質領域に対して連合皮質領域を優先的にモジュレートするもの）とより良くアラインするために使用され得る。これらのマップの値の間の相関関係は、遺伝子−マップペアについての類似性の定量的スコアとして役立ち得る。これらの結果は、同じ受容体の２つのサブユニットについてでさえ、神経画像処理マップに関連付けられ得る遺伝子発現パターンの有意義な変動を実証する。
【０２０９】
図７Ｅは、本発明のプラットフォームの別の実施形態による画像を示す。ここに示す結果は、図を生成するために使用される表面ベースのマッピング及び内挿方法（区画化対高密度）における方法論的な差異を含むが必ずしもこれに限定されるとは限らない理由で、図７Ｂ及び図７Ｃに提示されるものと定性的にではなく定量的に異なる。
【０２１０】
実施例３：目的の遺伝子についての遺伝子−マップ相関関係
図８は、目的の遺伝子７種（ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、ＯＰＲＫ１、ＰＮＯＣ、ＯＸＴ、ＡＶＰ、及びＯＰＲＬ１）についてのスコア、ここではＴ１ｗ／Ｔ２ｗ（ミエリン）マップとの相関関係を示す。本発明者らは、７つの遺伝子中４つ（ＰＤＹＮ、ＯＸＴＲ、ＯＰＲＫ１、及びＰＮＯＣ）がＴ１ｗ／Ｔ２ｗ（ミエリン）マップ値との有意性の高い逆相関を有し、１つの遺伝子（ＯＸＴ）のみが有意な正相関を有し、２つの遺伝子（ＡＶＰ、ＯＰＲＬ１）は有意な相関を有しなかったことを見出した。
【０２１１】
これらの所見は、本発明のプラットフォームの実現可能性を実証し、遺伝子発現マップと神経画像処理マップとの間の有意な構造化された関係を明らかにし得ることを実証する。
【０２１２】
実施例４：プラットフォーム双方向性の原理証明の実証
図９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、及び１０Ｂは、ＨＣＰタスク活性化マップを使用した双方向性プラットフォームの原理証明の実証を提示する。
【０２１３】
図９Ａ及び９Ｂは、遺伝子から表現型へのアプローチを表す。ここで、原理証明の実施は、図５の方向（Ａ）に対応する、治療標的としての遺伝子から神経行動学的表現型への方向に流れる。Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔにおける特定のタスクに関して、皮質についてのｆＭＲＩから導出されたタスク活性化マップから、例となる神経表現型マップのセットを算出した。（Ａ）において、遺伝子発現マップはＯＰＲＫ１のものであり、（Ｂ）では、ＯＰＲＬ１のものである。プロットされているのは、皮質の遺伝子発現マップと、神経行動学的表現型マップのセットのうちの各々との間の相関関係である。遺伝子−表現型スコア（ここではスピアマン順位相関）は、神経行動学的表現型間で著しく変動し、２つの例となる遺伝子に対して異なる。
【０２１４】
図１０Ａ及び１０Ｂは、表現型から遺伝子へのアプローチを表す。ここで、原理証明の実施は、図５の方向（Ｂ）に対応する、神経行動学的表現型から治療標的としての遺伝子への方向に流れる。Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔにおける特定のタスクに関して、皮質についてのｆＭＲＩから導出された２つのタスク活性化マップ間の対比として、例となる２つの神経表現型マップの各々を算出した。（Ａ）において、表現型マップは、物語タスクと数学タスクとの対比（言語処理を分離させるため）であり、（Ｂ）では、恐怖表情の刺激提示と中性表情の刺激提示との対比（恐怖処理を分離させるため）である。プロットされているのは、神経行動学的表現型マップと、薬物標的をコードし得る様々な遺伝子についての遺伝子発現マップのセットのうちの各々との間の相関関係である。遺伝子−表現型スコア（ここではスピアマン順位相関）は、遺伝子間で著しく変動し、２つの例となる神経行動学的表現型に対して異なる。
【０２１５】
こうした、所与の目的の遺伝子に対する表現型間、及び所与の表現型に対する遺伝子間での双方向性一括処理により、例えば、（遺伝子から表現型への方向における）臨床治験における所与の薬物の有効性を評価するためのタスクもしくは行動学的測定の選択、または（表現型から遺伝子への方向における）所与の行動もしくは認知の欠損に対する候補薬物標的の同定及び選択などの、複数の使用方法における実施可能な決定に関する情報を提示することができる。
【０２１６】
実施例５：遺伝子ＡＰＯＥについての遺伝子対遺伝子のアライメント。
１つの使用方法は、図５の方向（Ｃ）に対応する、所与の障害またはプロセスに関与する遺伝子に対する類似性に基づいた薬物標的の同定である。例えば、遺伝子ＡＰＯＥはアルツハイマー病において重要である。ＡＰＯＥ及びその関連タンパク質は薬理学的にモジュレートするのが困難であることが証明されているため、治療方策は、脳全体の遺伝子発現パターンがＡＰＯＥのものとアラインする別の薬物標的をモジュレートすることであり得る。このプラットフォームは、遺伝子間で一括操作すること、及び発現パターンの遺伝子対遺伝子のアライメントを定量化することに基づいて、そのような遺伝子を同定することができる。図１１Ａ及び１１Ｂは、遺伝子から遺伝子へのアプローチを例示する。図１１Ａは、４つのＮＭＤＡ受容体サブユニット（ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＧＲＩＮ２Ｃ、及びＧＲＩＮ２Ｄ）についての皮質の遺伝子類似性スコアを示す。図１１Ｂは、４つのＧＡＢＡＡ受容体サブユニット（ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＡ２、ＧＡＢＲＡ３、ＧＡＢＲＡ４、及びＧＡＢＲＡ５）についての皮質の遺伝子類似性スコアを示す。バックグラウンド分布ヒストグラムは、全ての利用可能な遺伝子にわたるスコアの分布を示す。これらの分析は、これらの遺伝子セットの中でＧＲＩＮ２Ｃ及びＧＡＢＲＡ２が、ＡＰＯＥと類似性の高い皮質発現トポグラフィを有し、全ての利用可能な遺伝子のうちの上位１％に入ることを示す。この遺伝子対遺伝子のアライメントは、ＧＲＩＮ２Ｃ及びＧＡＢＲＡ２に関連する受容体タンパク質を標的とする薬物が、ＡＰＯＥを強く発現する同じ皮質領域を優先的にモジュレートするように良く分布している証拠を提供する。これらの結果は、ＡＰＯＥとの高いアライメントを有する遺伝子（例えば、ＧＲＩＮ２Ｃ及びＧＡＢＲＡ２）の、アルツハイマー病のための潜在的な治療標的としての同定及び選択に関する情報を提示し得る。
【０２１７】
実施例６：遺伝子発現トポグラフィは、ＬＳＤの薬理学的効果の脳全体におけるパターンに関連する。
複数の使用方法は、遺伝子の発現マップと、表現型に関連する神経画像処理マップとのアライメントを評価して、薬理学的治療薬についての意思決定に関する情報を提示する。薬理学的治療薬についての予測を行うためのこのアプローチの有用性及び実現可能性は、薬物が神経画像処理測定値に及ぼす脳全体の効果が、その特定の薬物によってモジュレートされる受容体の遺伝子発現トポグラフィに関連し得ることを実証することにより、裏付けられ得る。
【０２１８】
図１２は、本プラットフォームが、遺伝子発現パターンから薬物の神経に対する効果への結び付けを行うことができることを示す。この研究では、健康なヒト対象へのリゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）の急性投与によって誘導された機能的結合性における変化を測定するために、安静時ｆＭＲＩを使用した。Ｐｒｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｇｌｏｂａｌ  ａｎｄ  ｔｈａｌａｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＬＳＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ａｒｅ  ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ２Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＥＬＩＦＥ．（印刷中）（「Ｐｒｅｌｌｅｒ」）。図１２Ａは、後頭部視覚皮質における大きな増加を呈する、平均機能的結合性（大域的脳結合性、ＧＢＣ）における変化を示す、ｆＭＲＩから導出された皮質マップを示す。重要なことに、この神経の変化、ならびにＬＳＤの行動学的効果は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の選択的アンタゴニストであるケタンセリンの前投与によって遮断されることが見出された。Ｐｒｅｌｌｅｒ。この所見は、ＬＳＤの神経及び行動に対する効果における、５−ＨＴ２Ａ受容体をコードする遺伝子ＨＴＲ２Ａの関与を強く示す。図１２Ｂは、ＨＴＲ２Ａを含む３つのセロトニン受容体遺伝子に関する遺伝子発現マップを示す。図１２Ｃは、ＬＳＤ関連神経表現型マップと、セロトニン及びドパミン受容体をコードする６つの候補遺伝子との間の、遺伝子−マップ相関関係を示す。これら６つの候補遺伝子の中で、ＨＴＲ２Ａが、ＬＳＤ関連神経表現型マップとの最大のアライメント（すなわち、最も高い正相関）を呈する。図１２Ｄは、これらの相関値を、ＡＨＢＡデータセットにおける全ての利用可能な遺伝子間のスコアの分布を示す灰色のバックグラウンド分布ヒストグラムとの関連で示し、ＨＴＲ２Ａが、ＬＳＤ関連神経表現型マップとのそのアライメントにおける全ての遺伝子の上位５％に入ることを示している。Ｐｒｅｌｌｅｒ。この例は、本プラットフォームが、神経に対する薬理の効果を遺伝子発現のトポグラフィに基づいて予測する可能性を例示する。
【０２１９】
実施例７：ＢＳＮＩＰデータセットにおける薬物標的及び表現型の双方向性同定。
図１３は、ＢＳＮＩＰデータセットにおける薬物標的及び表現型の双方向性同定を示すプラットフォームの応用を示す。ＢＳＮＩＰ（Ｂｉｐｏｌａｒ−Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）データセットは、統合失調症−双極性の連続体に沿った多数の対象からの安静時ｆＭＲＩデータ及び症状スコアを含む。Ｔａｍｍｉｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｐｏｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ：Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ．ＳＣＨＩＺＯＰＨＲ．ＢＵＬＬ．４０：Ｓ１３１−Ｓ１３７（２０１４）（「Ｔａｍｍｉｎｇａ」）。安静時ｆＭＲＩ及び行動学的症状スコアの複合分析により、個人変動の潜在的な神経行動学的ディメンションが複数もたらされた。その各々が、行動学的症状プロファイルと、ＧＢＣにおける個人差の関連する脳マップとの両方を特徴付ける。正（明色）の領域においてＧＢＣが高く、負（暗色）の領域においてＧＢＣが低い個人は、その潜在的ディメンションと関連する症状に高いスコアが付けられる。図１３Ａ及び図１３Ｂ（上）は、個人変動の２つの潜在的ディメンションに関する行動学的症状プロファイル及び神経ＧＢＣマップを示す。個々の患者は、一方の特定の潜在的ディメンションと類似するが他方とは類似しない神経行動学的表現型を呈するか、または表現型の混合を呈する場合がある。
【０２２０】
これらの皮質表現型マップに対するプラットフォーム。各神経表現型マップについて、ＡＨＢＡデータセットにおける全ての遺伝子間で遺伝子−マップ相関関係スコアを計算し、図１３Ａ及び図１３Ｂ（下）に示されるバックグラウンド分布ヒストグラムを得た。図１３Ａ及び図１３Ｂ（下）はまた、特定の目的遺伝子についての遺伝子−マップ相関関係スコアを示す。図１３Ａ（上）に示されている潜在的ディメンション「神経表現型Ａ」については、遺伝子ＯＰＲＫ１に対するスコアはゼロに近く、ＯＰＲＫ１の皮質発現トポグラフィが、その表現型に関連する神経マップと相関しないことを示している。対照的に、図１３Ｂ（上）に示されている潜在的ディメンション「神経表現型Ｂ」については、ＯＰＲＫ１は、全ての遺伝子の最も端にある１％において強い逆相関を呈する。
【０２２１】
これらの結果は、ＯＰＲＫ１が、皮質トポグラフィにおける重複に起因して、神経表現型Ｂによってもたらされる行動学的症状プロファイルに対する有望な治療標的である証拠を提供する。したがって、神経表現型Ｂの症状プロファイルは、カッパ−オピオイド医薬のための臨床治験の設計において、患者セグメンテーションのために使用され得る。薬理学的神経画像処理は、カッパ−オピオイドのモジュレーションによるＧＢＣに対する影響を特徴付けることにより、更なる有用な証拠を提供し得る。この例は、プラットフォームのオペレーションにより、治療薬の開発及び応用との関連における意思決定に関する情報提示がどのように行われ得るかを示す。
【０２２２】
実施例８：負の結果の説明及び異なる表現型のための治療剤の再利用を実証する遺伝子対表現型の実施例
以下の実施例は、Ｈ３アンタゴニストがＣＩＡＳにおいて試験されるべきかどうかという疑問に対処する。ここで、答えは「いいえ」である（ｒ＝０．０４）。そこで別のフォローアップの疑問は、Ｈ３インバースアゴニストが有用であるのはどの表現型に対してか？である。
【０２２３】
薬物の再利用の可能性を裏付けるには、遺伝子と表現型との間の関係を調査することができる。ここで、遺伝子ＨＲＨ３に関する遺伝子マップを図１４Ａに提示し、ＢＳＮＩＰ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ＧＢＣＳ  Ｃｏｍｐ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｒＺに関する表現型マップを図１４Ｂに提示する。遺伝子と表現型との間の類似性スコアから、２つのマップ間の相関関係及び関連するｐ値を計算する。ここで、図１４Ｃは、ＨＲＨ３遺伝子と、ＢＳＮＩＰ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ＧＢＣＳ  Ｃｏｍｐ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｒＺに関する表現型マップとを示し、ここでは皮質のみが、アライメントのためにマッピングしたようにマスクされた。０．０３９６６６３９５２０７の相関測度が得られた。
【０２２４】
ここで、ヒトヒスタミンＨ３受容体をコードするＨＲＨ３遺伝子の発現パターンを、Ｂｒｉｅｆ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＢＡＣＳ）Ｂａｔｔｅｒｙに関連する大域的脳結合性（Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）の測定から導出された関連する表現型マップと比較した。皮質のレベルにおいて、これら２つのマップ間のアライメントは非常に乏しかった（ピアソンのｒ＝０．０４）。この結果は、Ｈ３受容体を標的とする薬理学的介入が、統合失調症に関連する認知機能障害を改善することは期待されないことを示唆する。
【０２２５】
実際、Ｅｇａｎ及び共同研究者らは、ＭＫ−０２４９を用いたヒスタミン放出の促進が、統合失調症患者の認知欠損を改善できなかったことを示した。Ｅｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＭＫ−０２４９  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＳＣＨＩＺＯＰＨＲ  ＲＥＳ．，１４６（１−３）：２２４−３０  Ｍａｙ（２０１３）；ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｓｃｈｒｅｓ．２０１３．０２．０３０（２０１３）。しかしながら、Ｈ３受容体の発現は、ＰＡＮＳＳ評価尺度の全般的サブスケールを構成する質問に関連する全脳結合性の変化と有意に相関した（ｒ＝０．２１；Ｐ＜０．０００１）。この結果は、ＰＡＮＳＳの全般的スケールによって指標付けされた不安、うつ病、または注意力不足などの症状を示す統合失調症患者におけるＨ３受容体のモジュレーションが有効である可能性を示唆する。
【０２２６】
実施例９：遺伝子対遺伝子の実施例（新規治療薬及び患者選択）
以下の実施例は、パーキンソン病における疾患の変容をどのように追求するかという疑問に対処する。
【０２２７】
ＣＮＳ疾患における新規の治療介入及び患者選択をサポートするには、疾患に関与する遺伝子と、関与が未だ示されていない別の遺伝子との間の関係を調査することができる。２つの遺伝子間の類似性スコアは、２つの発現マップ間の相関関係及び関連するｐ値を計算する。パーキンソン病（ＰＤ）患者における近年の遺伝学的所見は、アルファ−シヌクレイン（ＳＮＣＡ）、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ）、及びロイシンリッチリピートキナーゼ（ＬＲＲＫ２）を標的とすることにより、特定の遺伝子型に対する治療法を開発する可能性をもたらした。これらの遺伝子によってコードされるタンパク質を直接標的とすることに加えて、他のタンパク質がこれらのタンパク質を間接的にモジュレートして、ＰＤ患者における症状または疾患進行を変容させることができると示唆する証拠がある。
【０２２８】
例えば、β２−アドレナリン受容体（ＡＤＲＢ２によりコードされる）アゴニストは、アルファ−シヌクレインを調節し得る。Ｍｉｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，β２−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｇｅｎｅ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ＳＣＩＥＮＣＥ，３５７（６３５４）：８９１−８９８（２０１７）。また、Ｄ２受容体（ＤＲＤ２によりコードされる）を介して作用するドパミンアゴニストの使用は、ＬＲＲＫ２変異を有するＰＤ患者において有益であり得る。Ｔｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｇ２０１９Ｓ  ＬＲＲＫ２  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＥＵＲＯＢＩＯＬ  ＤＩＳ，１１８：１−８（２０１８）。ＡＤＲＢ２とＳＮＣＡとの間の類似性スコア（ｒ＝−０．１６；Ｐ＜０．０００１）、ならびにＤＲＤ２とＬＲＲＫ１との間の類似性スコア（ｒ＝０．２；Ｐ＜０．０００１）は、既刊文献と一致している。
【０２２９】
これらの観察は、本明細書に記載のツール及び方法を使用して、ＰＤ患者の症状及び／または疾患進行を変化させ得る非自明の遺伝子を同定するために拡大適用され得る。ＰＮＯＣ遺伝子（ペプチドＮ／ＯＦＱをコードする）についての全脳マップを、ＰＤに関与する遺伝子についてのマップと比較することにより、ＳＮＣＡ（ｒ＝０．５１；Ｐ＜０．０００１）、ＬＲＲＫ２（ｒ＝０．６２；Ｐ＜０．０００１）、及びＧＢＡ（ｒ＝０．７１；Ｐ＜０．０００１）の変異を有する患者におけるＮ／ＯＦＱシグナル伝達の関与を予測することができる。この仮説は、アルファ−シヌクレインに基づくＰＤモデルにおいて、ＮＯＰ受容体（ＮＯＰＲ）を介してＮ／ＯＦＱシグナル伝達を遮断することの効果を調査することにより、また、これらの変異を有するＰＤ患者においてＮＯＰＲアンタゴニストを試験することにより、前臨床的に試験することができる。更に、このアプローチを応用して、ＧＢＡ活性を調節し得る新規の薬物標的、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ様タンパク質をモジュレートするものを同定することができる（ＤＰＰ１０−ＧＢＡ相関：ｒ＝０．８５；９９．３％類似性）。
【０２３０】
実施例１０：表現型対遺伝子の実施例（患者スクリーニングのリスク及び新規の治療介入
以下の実施例は、どの非疾患表現型が遺伝子に関連し得るかという疑問に対処する。
【０２３１】
治療介入によってより高いリスクにさらされ得る患者を同定するため、または新規の治療薬の同定の指針とするために、特定の表現型と、それを含む症状に関連する遺伝子または遺伝子セットとの間の関係を調査することができる。
【０２３２】
例えば、ＨＩＶ−１を抑制するのに有効な抗レトロウイルス薬であるエファビレンツは、神経精神医学的症状のリスクを増加させることが公知である。こうした神経精神医学的な有害事象は、この薬物の複数の薬物標的との相互作用に起因するとされている。Ｄａｌｗａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＩＶ−１  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｅｆａｖｉｒｅｎｚ，ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ  ＲＥＳ．，１１０：１０−２４（２０１６）。
【０２３３】
成人用自己記入式（ＡＳＲ）症候群スケール（ＳＳ）には、個人がうつ病、気分、不安、ＡＤＨＤ、及び精神病的行動などの精神症状を報告することを可能にする症状ベースのスケールが含まれる。ＡＳＲにおける回答を安静時脳結合性の測定値と比較することにより、このスケールに沿った行動学的変動と大域的脳結合性（ＧＢＣ）との間の関係を評価することができる。図１５Ｃの表現型マップ（ＨＣＰ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ＧＢＣ  ＡＳＲ  ＳＳ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）に示されるように、赤色の「ホットスポット」は、高いＡＳＲスコアを有する個人における超結合（ｈｙｐｅｒｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）領域に対応する。
【０２３４】
図１５Ｄは、表現型遺伝子分布チャートを示す。図１５Ｅは、６つの遺伝子（ＨＴＲ６、ＣＨＲＭ３、ＣＨＲＭ１、ＭＡＯＡ、ＨＴＲ２Ａ、及びＨＴＲ２Ｃ）についての遺伝子−マップ相関関係を示す。
【０２３５】
次に、報告されている観察に基づいて、異なる薬物に関する新たな予測を行う。
【０２３６】
次に、ＡＳＲ−ＳＳ  ＧＢＣマップと、エファビレンツが相互作用する分子標的との間の関係を調査することができる。ＨＴＲ６遺伝子がＡＳＲ−ＳＳ  ＧＢＣマップと高い相関性を呈する（ｒ＝０．３９、９９．７％類似性）という所見は、エファビレンツに関連する精神医学的副作用の少なくとも一部が、薬物の５ＨＴ６受容体におけるインバースアゴニスト活性及びムスカリン性Ｍ３（ＣＨＲＭ３）受容体におけるアンタゴニスト活性に起因し得ると示唆する既刊文献と一致している。
【０２３７】
我々は、がんまたはＨＩＶ感染を処置するために異なる薬を受けている個人に精神症状のリスクがあり得るかどうかを評価するために、この観察を拡大適用する。図１５Ｆは、表現型遺伝子分布チャートを示す。
【０２３８】
そのような２つの薬物はプレリキサホル及びマラビロクであり、これらは、ケモカイン受容体のＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ（プレリキサホル）ならびにＣＣＲ５（マラビロク）を標的とする。遺伝子比較によるＡＳＲ−ＳＳ  ＧＢＣ表現型は、これらの遺伝子が精神医学的表現型マップとの統計的に有意な相関性を有することを明らかにした（ＣＣＲ５、ｒ＝０．２４；ＣＸＣＲ７、ｒ＝０．２５；ＣＸＣＲ４、ｒ＝０．２８、９４．１％類似性）。これらの結果は、図１５Ｇに示してある。これらの結果は、プレリキサホルまたはマラビロクを受けている個人に、ＡＳＲ−ＳＳフォームを使用した精神症状のスクリーニングを行うべきであることを示唆する。
【０２３９】
上述の様々な実施形態は、更なる実施形態を提供するために組み合わせてよい。本明細書において参照及び／または出願データシートに列記した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許公開文献の全ては、２０１７年１０月２日に出願された米国仮出願第６２／５６７，０８７号を含め、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。諸実施形態の諸態様は、必要であれば、なおも更なる実施形態を提供するために、様々な特許、出願、及び公開文献の概念を用いるように改変してよい。上記に詳述した説明を踏まえ、これら及び他の変更を諸実施形態に行ってよい。概して、続く特許請求の範囲において使用される用語は、本明細書及び特許請求の範囲において開示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されてはならず、そのような特許請求の範囲の権利範囲と等価な全範囲と併せて可能性のあるあらゆる実施形態を含むものと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されるものではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２ＡＢ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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