(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節での新規組織形成のための関節インプラントであって、
底部領域、頂部領域及びシェル領域を有するピン様ボディを備え、
少なくとも前記頂部領域は、間葉系幹細胞の軟骨芽細胞への分化を促進するために疎水性表面を有し、
少なくとも前記底部領域は、間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を促進するために親水性表面を有することを特徴とする関節インプラント。
【請求項２】
少なくとも前記頂部領域、特に前記ピン様ボディの全体は、３Ｄプリント過程により製作された人工骨梁構造を有することを特徴とする請求項１に記載の関節インプラント。
【請求項３】
前記ピン様ボディは、少なくとも１つ又は複数の空洞を持つ中空ボディから成ることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の関節インプラント。
【請求項４】
前記ピン様ボディは、円柱、楕円体又は角柱の形態を有することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項５】
前記ピン様ボディの材料は、ポリマー、特にＰＡ、ＰＥＫ、ＰＥＫＫ、ＰＥＥＫ、ＵＨＭＷＰＥ又はＰＣＬであることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項６】
前記ピン様ボディの材料は、金属、特にＴｉやステンレス鋼、又は金属合金、特にＴｉ６４やＣｏＣｒであることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項７】
前記ピン様ボディの材料は、セラミック、特にＡｌ２Ｏ３、ＺｒＯ２又はＣａ３（ＰＯ４）２であることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項８】
前記疎水性表面は、疎水性化学コーティングにより実現されることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項９】
前記疎水性化学コーティングは、セグメント化ポリウレタン、高分子電解質複合体若しくは疎水的に機能化されたキトサン又はキトサン誘導体により構成されることを特徴とする請求項８に記載の関節インプラント。
【請求項１０】
前記疎水性表面は、基質の疎水性ナノ構造化により実現されることを特徴とする請求項１乃至請求項９のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項１１】
前記ピン様ボディは、０．６ｃｍから２．２ｃｍ、特に１．２５ｃｍの長さを有することを特徴とする請求項１乃至請求項１０のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項１２】
前記ピン様ボディは、２ｍｍから６ｍｍ、特に３ｍｍの直径を有することを特徴とする請求項１乃至請求項１１のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【請求項１３】
少なくとも前記頂部領域は、間葉系幹細胞の軟骨芽細胞への分化を促進するために成長因子、特にＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−１０からＦＧＦ−２２、ＳＤＦ−１、ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β３、ＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７、ＯＰ−１、ＰＲＰ又は生体不活性ポリアミドを有することを特徴とする請求項１乃至請求項１２のいずれか一項に記載の関節インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節での新規組織形成のための関節インプラントに関し、特に、膝関節、股関節、肩関節、足関節、中足指節関節又は手首関節での新規軟骨形成のための関節インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
関節疾患（関節炎）は、世界的規模で最も多い１０の疾患のうちの１つである。疾患関節の完全置換は、高コストを伴い、一般に治療を受けた患者に精神的ストレスを感じさせる。人工関節の改訂は、更なるコスト、患者へのストレス、そして合併症をしばしば引き起こす。そのため、関節疾患（関節炎）に対する治療処置、特に、膝関節及び股関節の関節炎に対する治療処置に対して、種々のアプローチが開発されてきた。
【０００３】
関節疾患の治療処置について、現在も使用されているアプローチを以下で説明する。
【０００４】
薬物治療オプション：薬物治療オプションは、抗炎症薬及び鎮痛薬の症候性投与や、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト及びグルコサミン硫酸塩による関節内及び全身治療に限定される。このような手段は、痛みの軽減については良い結果を与えるものの、現時点では関節炎の進行を阻害するものではない。
【０００５】
外科的治療：局所的な骨又は軟骨移植及び／又は自己軟骨細胞移植又はインプラント（ＡＣＴ又はＡＣＩ）のような外科的治療も、現時点では地位を確立しておらず、２つの操作（除去と再移植）を必要とするので、リハビリテーションの間に関節の長期安静又は固定をもたらし、再生に有害な影響を与え得る。また、除去した箇所では、健康な軟骨もダメージを受け得る。
【０００６】
そのため、最も普及している治療は、Ｐｒｉｄｉｅドリリング、順行性／逆行性ドリリング及び微粉砕として知られる外科的治療である。これら外科的治療は、軟骨の局所的置換を伴わず、代わりに、例えば、軟骨下境界ラメラを通して多数の穴をあける。Ｐｒｉｄｉｅドリリング及びその進化版である「微粉砕」では、欠損領域の軟骨欠損に血液を流入させることで、海綿質区分から軟骨欠損へと線維化関連細胞、間葉系幹細胞及び軟骨芽細胞を動員する。これら細胞は、成長因子と共に血塊（「スーパークロット」）を形成し、関節軟骨に分化する。臨床研究は、痛みの減少及び高い関節可動性を示している。しかしながら、ここでも同様に、関節の長期安静又は固定の間に、発生した線維軟骨の再生性が一般的に低いという問題がある。線維軟骨は、その構造により特に膝関節での大きな機械的荷重にしばしば耐えきれず、急速に変性して更なる治療介入を必要とすることがある。
【０００７】
上記理由から、カーボンピンが関節における新規組織形成のための関節インプラントとして発展してきており、これらのピンは、急速な成長を促すためにドリル穴に挿入される。
【０００８】
ＥＰ１  ４５０  ８７５  Ａ１は、関節における新規組織形成のための関節インプラントを開示しており、用いられているピンは、予め定められた多孔性を持つ圧縮カーボンにより構成されている。通常のカーボンピンが用いられた場合も同様に、線維化関連細胞及び間葉系幹細胞が、海綿質区分から軟骨欠損へと動員され、「スーパークロット」を形成して関節軟骨に分化する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、このシステムは、２つの重要なデメリットにより今もって地位を確立していない。まず、整形外科医は、微摩耗を恐れて軟骨中での材料としてカーボンを受容していない。また、表面が幹細胞によるコロニー形成に向いておらず、発生した線維軟骨の再生性が低い。
【００１０】
これらの制限より上述した治療は、いずれも今のところ「標準的治療」とはなっていない。
【００１１】
そこで、本発明の目的は、新規組織形成に関して優れた特性を示し、関節での新規組織形成に用いられる関節インプラントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は、請求項１で規定される特性により本発明で達成される。
【００１３】
軟骨芽細胞への分化及び間葉系幹細胞による軟骨形成を促進するために、少なくとも頂部領域に疎水性表面を持つピン様ボディを用いることで、新規組織形成、特に関節における新規軟骨形成と比較的高品質で強固な軟骨形成を促進することが可能となる。更に、本発明のインプラントを用いることで、関節腔への間葉系幹細胞の継続した移動により持続可能で長期に亘る軟骨再生を達成することで、関節への更なる治療介入を遅延又は不要とすることができる。
【００１４】
ピン様ボディ及び特にその頂部領域は、好ましくは３Ｄプリント過程により人工骨梁構造を持つように作製され、これにより、ピン様ボディの構造、透過性及びサイズを非常に正確に定義することができる。
【００１５】
ピン様ボディの材料は、例えば、非生体吸収性ポリマー、特にＰＡ、ＰＥＫ、ＰＥＫＫ、ＰＥＥＫ及びＵＨＭＷＰＥ、又は生体吸収性ポリマー、例えば、ＰＣＬにより構成される。
【００１６】
また、ピン様ボディの材料は、金属、特にＴｉ（その中でもグレード１純チタン）やステンレス鋼、又は金属合金、特にＴｉ６Ａｌ４Ｖ（Ｔｉ６４とも言われる）やＣｏＣｒ、又は非生体吸収性セラミック、特にＡｌ２Ｏ３、ＺｒＯ２、又は生体吸収性セラミック、特にＣａ３（ＰＯ４）２により構成され、これにより、高機械強度で新規組織形成に優れた関節インプラントを実現することができる。
【００１７】
疎水性表面は、好ましくは親水性多孔基質上への疎水性化学コーティングにより形成され、これにより、容易且つ効率的に軟骨芽細胞への分化を実現することができる。
【００１８】
例えば、疎水性化学コーティングは、セグメント化ポリマー、好ましくはポリウレタンや高分子電解質、又は疎水的に機能化されたキトサンやキトサン誘導体により構成される。
【００１９】
疎水表面は、幹細胞の軟骨芽細胞への分化を更に促進するために、基質の疎水性ナノ構造化により実現されてもよい。
【００２０】
ピン様ボディは、好ましくは成長因子を含むコーティングを更に有し、これにより、軟骨分化及び組織成長、特に関節インプラント上及び疾患箇所における軟骨材料の成長を促進することができる。
【００２１】
更に、ピン様ボディは、間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を促進するために、少なくとも底部領域に親水表面を有していてもよく、これにより、骨形成及び骨中への係止を増強することができる。
【００２２】
従属クレームにより、本発明の更なるメリットが特徴付けられる。
【００２３】
本発明は、符号を付した図を参照して、実施例により以下で更に詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の関節インプラント及び大腿骨を示す断面図。
【図２Ａ−２Ｂ】自然骨梁構造を示す斜視図。
【図３Ａ−３Ｃ】本発明の例示実施形態に係る人工骨梁構造を示す斜視図。
【図３Ｄ−３Ｆ】本発明の例示実施形態に係る人工骨梁構造を示す斜視図。
【図４】本発明の第１の例示実施形態に係る関節インプラントを示す斜視図。
【図５】本発明の別の例示実施形態に係る関節インプラントを示す斜視図。
【図６】本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラントを示す斜視図。
【図７】本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラントを示す斜視図。
【図８】本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラントを示す斜視図。
【図９】Ａｕｂｉｎ１９９８に依る、間葉系幹細胞の成熟段階を示す概観図。
【図１０Ａ−１０Ｂ】例として、セグメント化ポリウレタンを用いた疎水性化学コーティングを作製する例示実施形態を示す図。
【図１１Ａ−１１Ｂ】接触角を示すために、セグメント化ポリウレタンでコーティングされたＴｉ基質の拡大図。
【図１２Ａ−１２Ｂ】本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラントのピン様ボディを示す斜視図及び部分拡大図。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
図１は、大腿骨／股関節での新規組織形成における、本発明に係る関節インプラントの使用を例示的に示すための大腿骨上部断面図を示している。図１において符号１で示されているのは、関節領域で大腿骨に導入され得る本発明の関節インプラントである。この場合、損傷を受けた軟骨領域２において、例えば、骨に１つ又は複数の凹みがドリル、パンチ又は他の方法により形成され、形成された凹みの各々にそれぞれ関節インプラント１が挿入される。この場合、用いた関節インプラント１又はその頂部領域が、骨又は軟骨２の表面から突出せず同表面で終端するような大きさ、好ましくは関節インプラント１の頂部領域が、骨又は軟骨２の表面よりも埋没するような大きさに、各々の凹みが形成されていることが好ましい。導入した本発明の関節インプラント１の端部及び／又は頂部領域において、組織、特に関節軟骨が新規に形成されるので、関節疾患（関節炎）により損傷を受けた関節軟骨２は、関節インプラント１により少なくとも部分的には再生する。
【００２６】
図１に示すように、骨は、いわゆる海綿骨と言われる自然骨梁構造を含む端部領域３と、骨をカバーする骨膜４と、を有する。更に、骨は、その中央領域に比較的硬い骨皮質５と、骨皮質５の内部にある髄腔６と、を有する。
【００２７】
以下で詳細が分かるように、関節インプラント１の少なくとも一表面に人工骨梁構造を形成することで、関節における組織の新規形成に関して優れた特性を得ることができる。
【００２８】
図２Ａ及び２Ｂは、例えば、ヒト大腿骨の海綿骨領域３に存在するような自然骨梁構造の斜視図を示している。ここで、図２Ａに示すように、若い健常人の場合には、海綿骨領域３が極めて精細且つ密な自然骨梁構造により形成されている一方、図２Ｂに示すように、例えば、特に骨粗しょう症に苦しむ老人は、海綿骨領域３にほんの少しの極めて薄い骨棘（骨梁）しかない大きく変化した自然骨梁構造をしばしば有する。
【００２９】
例えば、関節インプラント１はピン様ボディを備え、ピン様ボディは少なくともその表面又はその他において人工骨梁構造を成す。関節インプラント１における人工で少なくとも部分的にオープンな骨梁構造又は液体が浸透可能な骨梁構造の結果、例えば、骨梁表面、特にピン様ボディの頂部領域での軟骨芽細胞のような軟骨形成細胞による急速なコロニー形成が可能となり、これにより、顕著に加速されると同時に持続可能な成長が引き起こされると共に、高品質な再生軟骨が生み出される。
【００３０】
人工骨梁構造を有する関節インプラント１は、好ましくは適切な３Ｄプリント過程により構築され、海綿骨領域３において凹み（ドリル穴やパンチ凹み等）内の自然骨梁構造に係止するように内部及び外部構造並びに粗度を最適化することで、生物医学的応用の観点から微細構造化される。その結果、凹み内における関節インプラント１の鉛直及び側方移動、そして場合によっては回転移動を排除することができる。
【００３１】
図３Ａ乃至３Ｆは、本発明の例示実施形態に係る人工骨梁構造の斜視図を示している。ここでの人工骨梁構造は、互いに結合することで３次元微細構造を形成している多数の針状又はプレート状成分（骨梁）を有する。
【００３２】
これに関連して、好ましくは３Ｄプリント技術により作成された生体模倣の人工骨梁は、特定のパラメータを下回る又は超過すべきではない。
【００３３】
本発明の人工骨梁構造を支配するパラメータについては、以下で更に詳細に定義する。
【００３４】
「平均骨梁厚さ（Ｔｂ．Ｔｈ）」は、各々の骨梁又は針状成分の平均厚さを定義する。例えば、図３Ａに示すように、各々の骨梁は互いに異なる形状を有しているが、Ｔｂ．Ｔｈは、すべての人工骨梁の局所厚さの平均を表す。局所厚さは、例えば、矩形状の骨梁の場合には骨梁の対角線から得られ、円板状の骨梁の場合には骨梁の直径から得られる。図３Ｂは、平均骨梁厚さＴｂ．Ｔｈが増加した場合の人工微細構造への影響を図式的に示している。人工骨梁構造の平均骨梁厚さＴｂ．Ｔｈは、好ましくは１００から５００μｍの範囲で、より好ましくは１５０から４００μｍの範囲である。
【００３５】
「平均骨梁分離（Ｔｂ．Ｓｐ）」は、平均骨梁厚さＴｂ．Ｔｈと類似して、平均骨梁距離を定義する。Ｔｂ．Ｓｐの減少は、種々の他のパラメータの変化、例えば、Ｔｂ．Ｔｈの増加（図３Ｂ）、Ｔｂ．Ｎの増加（図３Ｃ）又は「構造モデルインデックス」ＳＭＩの減少（図３Ｄ）により引き起こされ得る。平均骨梁分離Ｔｂ．Ｓｐは、単位がμｍで、本発明の人工骨梁構造の場合、好ましくは１００μｍから９００μｍの範囲で、より好ましくは２００μｍから６００μｍの範囲である。
【００３６】
「骨梁数（Ｔｂ．Ｎ）」は、プレート及び／又は針の軸間平均距離の逆関数として定義され、１ｍｍ当たりの骨梁数を示す。図３Ｃは、例えば、図３Ａと比較してＴｂ．Ｎの増加を示している。人工骨梁構造の骨梁数Ｔｂ．Ｎは、好ましくは１ｍｍ当たり１から６の範囲で、より好ましくは１ｍｍ当たり１．６から５．２の範囲である。
【００３７】
「構造モデルインデックス（ＳＭＩ）」は、例えば、プレート状及び棒状成分により構成されたネットワークである人工骨梁構造の更なる記述パラメータである。しかしながら、現実的には骨梁ネットワークはいずれかの形状で起こる訳ではなく、流動的な遷移を伴う。例えば、加齢に伴い、プレート状ネットワークは、棒状ネットワークへと変わっていく。そこで、この知見に基づいて、プレート及び棒の数に関連して構造を定量化するために、「構造モデルインデックス（ＳＭＩ）」が導入された。理想的なプレート状モデル（すなわち、純粋なプレート構造）ではＳＭＩが値０となり、理想的な棒状モデルではＳＭＩが値３となる。そのため、ＳＭＩは、人工骨梁構造においてプレート及び棒の相対組成を表すことになる。図３Ｄは、ＳＭＩの減少を模式的に示している。ＳＭＩは無次元で、本発明の場合、例えば、０．２から２．０で、好ましくは０．２５から１．８である。
【００３８】
「結合性密度（Ｃｏｎｎ．Ｄ）」は、骨梁編みの架橋度である。結合性は、例えば、全体としてネットが互いにもはや接合することができない２つの部分に分解されることなく、ネットワーク内において微小破壊により破壊され得る結合の最大数である。図３Ｅは、結合性密度Ｃｏｎｎ．Ｄの増加を模式的に示している。本発明の人工骨梁構造に対する結合性密度Ｃｏｎｎ．Ｄは、好ましくは１／ｍｍ３から６０／ｍｍ３で、より好ましくは１．５／ｍｍ３から４５／ｍｍ３である。
【００３９】
幾何学的な異方度（ＤＡ）は、空間的非対称性を定量化するためのパラメータである。ＤＡが大きくなれば、定義された方向に人工骨梁構造が配向している度合いが大きくなる。図３Ｆは、ＤＡの減少を模式的に示している。パラメータＳＭＩのように、ＤＡは無次元である。ＤＡ０は完全な等方性構造を示し、ＤＡ１は完全な異方性構造を示す。異方度は、いわゆるｔＤＡ（オルタナティブＤＡ）により、値１で完全に等方性、値無限大で完全に異方性として評価されることもある。しかしながら、ここでは、本発明の構造を記述するのにｔＤＡを用いない。本発明の人工骨梁構造に対する幾何学的な異方度ＤＡは、好ましくは０．１から１．０で、より好ましくは０．２から０．８で、更に好ましくは０．２から０．６である。
【００４０】
「骨体積／組織体積割合（ＢＶ／ＴＶ）」は、対象となる骨梁構造の全体積に対する骨梁の体積割合である。ＢＶ／ＴＶの増加は、種々の他のパラメータの変化、例えば、Ｔｂ．Ｔｈの増加（図３Ｂ）、Ｔｂ．Ｎの増加（図３Ｃ）又はＳＭＩの減少（図３Ｄ）により引き起こされ得る。本発明の骨梁構造の場合、ＢＶ／ＴＶは好ましくは６％から７０％の範囲で、より好ましくは２０％から５０％の範囲である。
【００４１】
最後に、「マロースターボリューム（ＭＳＶ）」は、人工骨梁構造の骨梁多孔性を定義する。より正確に言うとＭＳＶは、人工骨梁構造中の空洞大きさを定義する。本発明の場合の算術平均ｍＭＳＶは、好ましくは０．０５ｍｍ３から１１０ｍｍ３で、より好ましくは０．０５ｍｍ３から９ｍｍ３で、更に好ましくは０．０５ｍｍ３から５ｍｍ３である。
【００４２】
図４は、本発明の第１の例示実施形態に係る関節インプラント１の斜視図を示している。ここで、関節インプラント１は、底部領域１１、シェル領域１３及び頂部領域１２を持ち中身の詰まった円柱形状のピン様ボディ（液体不透過性）を有する。図１に従って、関節インプラント１は、軟骨２の領域において、頂部領域１２が好ましくは骨から僅かに埋没した状態で配置されるようにして骨に挿入され得る。
【００４３】
これにより、関節インプラント１の頂部領域１２は、新規に形成される組織又は新規に形成される関節軟骨２の成長領域として機能することができる。底部領域１１及び関節インプラント１の下方部分は、好ましくは海綿骨領域３に完全又は部分的に配置される。
【００４４】
図４に示すように、上述した人工骨梁構造は、少なくともシェル領域１３で形成され得る。しかしながら、更には、特に頂部領域１２でも人工骨梁構造が形成され得る。関節インプラント１は、例えば、体液が透過するようなオープンな骨梁構造を有するので、軟骨芽細胞のような細胞が骨梁表面で急速にコロニー形成することができ、顕著に加速された成長が促される。更に、構造及びコーティングに依っては、本発明の関節インプラント１は、特に頂部領域１２において再生線維軟骨の高品質硝子再生軟骨への成長を促す。
【００４５】
関節インプラント１のピン様ボディは、膝蓋骨への適用や、例えば、手首関節又は足関節のような小さな関節への適用に対して、好ましくは少なくとも０．６ｃｍで最長１．２ｃｍの長さＬを有し、膝関節及び股関節での近位及び遠位、脛骨そして大腿骨への適用には少なくとも０．８ｃｍで最長２．２ｃｍ、好ましくは１．０ｃｍから１．６ｃｍ、更に好ましくは１．２５ｃｍの長さＬを有する。その結果、アクセシビリティ及び間葉系幹細胞の内部成長を最適化することができる。関節インプラント１のピン様ボディは、更に、少なくとも２ｍｍで最大６ｍｍ、好ましくは３ｍｍの直径Ｄを有し、これにより、置換軟骨組織を形成するために滑液と面する側面を最適化することができる。人工骨梁構造１４（例えば、シェル領域１３）の厚さｄは、好ましくは０．５から２．０ｍｍで、より好ましくは０．５から１．５ｍｍである。
【００４６】
自然骨梁構造を基にした、人工骨梁構造の定義された繰り返しネットワーク構造、関節インプラント１の適切に構成されたチャネル構造又はネットワーク構造とチャネル構造の組み合わせにより、関節インプラント１と凹み又はドリルチャネルとの間の境界領域、特に、関節インプラント１におけるシェル領域１３の内側領域及び滑液に面した関節インプラント１の端部上（関節腔）への内在性組織の内部成長を最適化することができる。
【００４７】
微細構造ピンとしての関節インプラント１は、例えば、非生体吸収性ポリマー、具体的にはポリアミド（ＰＡ）やポリエーテルケトン、更に具体的にはＰＥＫ［ポリエーテルケトン］、ＰＥＫＫ［ポリ（エーテルケトンケトン）］、ＰＥＥＫ［ポリエーテルエーテルケトン］、ポリエチレン（ＰＥ）、ＵＨＭＷＰＥ［超高分子量ポリエチレン］又は生体吸収性ポリマー、具体的にはＰＣＬ［ポリ−ε−カプロラクトン］のような、好ましくは医学的に認可され、生体不活性及び生体適合性で、３Ｄプリント可能な材料を基に形成される。
【００４８】
また、好ましくは３Ｄプリントに適応可能な金属及び金属合金、具体的にはチタニウム（グレード１純チタン）、特にＴｉ６４（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）、Ｔｉ６４  ＥＬＩ及びＴｉＣＰ、ステンレス鋼、特に３１６Ｌ及びコバルト−クロム合金、特にＣｏＣｒが、関節インプラント１及び特に人工骨梁構造の材料として使用可能である。
【００４９】
更に、非生体吸収性で、好ましくは３Ｄプリントに適応可能なセラミック、特に酸化アルミニウムセラミック［Ａｌ２Ｏ３］や酸化ジルコニウムセラミック［ＺｒＯ２］又は生体吸収性セラミック、特にリン酸カルシウムセラミック［Ｃａ３（ＰＯ４）２］を、関節インプラント１の材料として用いることも可能である。
【００５０】
原理的には、医学的に認可された生体不活性且つ生体適合性材料で、特に３Ｄプリント可能な材料であれば、関節インプラント１、特に図３Ａから３Ｆに示す人工骨梁構造１４に用いることができる。
【００５１】
図５は、本発明の別の例示実施形態に係る関節インプラント１のピン様ボディの斜視図を示している。同一の参照符号は、同一又は対応する構成を意味し、ここでは重複して記載しない。図４に示した関節インプラント１のピン様ボディは、中身の詰まった円柱を有し、少なくともその側面に本発明の骨梁構造１４が形成されていたのに対し、図５に示す関節インプラント１のピン様ボディでは、全体的に人工骨梁構造１４が形成されている。これにより、海綿骨領域３から軟骨欠損領域への線維化関連細胞、間葉系幹細胞及び骨髄芽細胞の流入、増殖及び移動が更に促進される。
【００５２】
図６は、本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラント１のピン様ボディの斜視図を示している。同一の参照符号は、同一又は対応する構成を意味し、ここでは重複して記載しない。図６に示す関節インプラント１のピン様ボディは、好ましくは中空円柱のような中空ボディを有し、例えば、中空円柱の少なくともシェル領域１３に人工骨梁構造１４が形成されている。例えば、中空ボディは、少なくとも１つのコヒーレント空洞又は複数の非コヒーレント空洞を有する。しかしながら、中空円柱は、全体的に人工骨梁構造１４を有していてもよい（不図示）。海綿骨領域３から軟骨欠損領域への線維化関連細胞、間葉系幹細胞及び骨髄芽細胞の流入、増殖及び移動は、相互作用表面の増大により更に促進され得る。
【００５３】
図７は、本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラント１の斜視図を示している。同一の参照符号は、同一又は対応する構成を意味し、ここでは重複して記載しない。図７に示すように、関節インプラント１のピン様ボディは、角柱又は空洞角柱（不図示）の形状を有していてもよい。断面多角形状に微細構造化することで、例えば、骨又は海綿骨領域３への関節インプラント１への固定を更に促進することができると共に、関節インプラント１の長期品質を更に改善することができる。
【００５４】
図８は、本発明の更に別の例示実施形態に係る関節インプラント１のピン様ボディの斜視図を示している。同一の参照符号は、同一又は対応する構成を意味し、ここでは重複して記載しない。図８に示すように、用いられる関節インプラント１は、空洞ボディ又は断面楕円状のボディであってもよく、これにより、固定の促進、特に長軸に沿った回転移動の低減が期待できると共に、端部及び角部における望まない破砕の発生を低減することができる。その結果、長期品質を更に改善することができる。
【００５５】
図９は、Ａｕｂｉｎ１９９８に依る、間葉系幹細胞の様々な成熟段階の概観図を示している。本発明では、関節インプラント１のピン様ボディの少なくとも頂部領域１２において、間葉系幹細胞（ＭＳＣｓ）が軟骨細胞に分化して、同領域で新たな軟骨を形成することが望まれる。一方、関節インプラント１のピン様ボディの下方部分又は底部領域１１では、骨形成を促進して海綿骨領域３への関節インプラント１の成長を最適化するために、間葉系幹細胞（ＭＳＣｓ）の骨細胞への分化に利点がある。
【００５６】
驚くべきことに、この種の間葉系幹細胞の分化は、単純に対応する基質の生成により促進され得る。より正確には、基質の疎水性表面は、間葉系幹細胞の軟骨芽細胞への分化を促して軟骨を形成させる一方、基質又はベースの親水性表面は、間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を促して骨を形成させることが観察され得る。
【００５７】
「疎水性」又は「疎水性表面」、「親水性」又は「親水性表面」という語彙は、表面における水滴のいわゆる接触角に基づいて以下のように定義される。ここでの疎水性表面は、９０度以上の接触角を有する。１６０度以上の接触角は超疎水性表面の特徴であり、このような超疎水性表面として最もよく知られているのは「ハス」植物であり、その微細及びナノ構造によって最大１７０度までの接触角を与える。一方、親水性表面は、９０度未満の接触角により特徴付けられる。
【００５８】
本発明において、表面の疎水性又は親水性に依存した幹細胞の分化能は、疎水性表面を持つことで間葉系幹細胞を軟骨芽細胞へ分化させて軟骨発生を促進する関節インプラント１のピン様ボディに利用される。
【００５９】
そこで、ピン様ボディは、その全体又はその一部が疎水性表面により構成されている。例えば、少なくとも頂部領域１２が疎水性表面を持つことで、同領域において軟骨成長が促進される。また、ピン様ボディは、頂部領域１２及びシェル領域１３の上方部分に疎水性表面を持つ一方、底部領域１１及びシェル領域１３の下方部分に親水性表面を持っていてもよい。その結果、関節インプラント１の上方領域（骨から出ている領域）で軟骨成長が促進され、関節インプラント１の下方領域（骨内に位置する領域）で骨成長が促進される。
【００６０】
本発明では、疎水性表面、すなわち、軟骨芽細胞への分化を促進する表面が、種々の方法により形成され得る。化学コーティングが、疎水性（撥水性）特性を増強させるためにピン様ボディ、特にその骨梁構造に成されてもよい。また、所望の疎水性を与えるために、ピン様ボディ、特にその骨梁構造に適切な微細構造化及び／又はナノ構造化を施してもよい。更に、上述したような疎水性化学コーティングと物理トポグラフィカル構造化（微細構造化及び／又はナノ構造化）とを組み合わせて、疎水性質による「ロータス（ハス）効果」を実現するのに用い、軟骨芽細胞への分化及び軟骨の成長を促進してもよい。
【００６１】
図１０Ａ及び１０Ｂは、本発明の関節インプラント１に適用され得る疎水性コーティングを、例としてセグメント化ポリウレタンを用いて作製する例示実施形態を示している。
【００６２】
まず、図１０Ａには、化学量論的に過剰の−ＮＣＯを有するＮＣＯ末端プレポリマーの調製が示されている。次いで、図１０Ｂでは、ＮＣＯ末端プレポリマーが、無極性の「鎖延長剤」としてドデカンジオールを用いて、所望のセグメント化ポリウレタン（セグメント化ＰＵ）に変換されている。
【００６３】
図１１Ａは、この種のセグメント化ＰＵによりコーティングされたＴｉ基質の拡大図を示している。非コーティングＴｉ基質（不図示）は０度の接触角を有するのに対し、セグメント化ＰＵ（トルエン中１０％ＰＵ）によりコーティングされたＴｉ基質は、略１１２度から１１６度の接触角を有する。
【００６４】
図１１Ｂは、トルエン中のセグメント化ＰＵの濃度を２％として、セグメント化ＰＵによりコーティングされたＴｉ基質の拡大図を示している。この種のセグメント化ＰＵによりコーティングされたＴｉ基質は、略１０９度から１１１度の接触角を有する。
【００６５】
上述した疎水性ＰＵコーティングに用いた成分は、以下の通りである。
ａ）脂肪族ジイソシアネート：イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）及びジシクロエキシルメタンジイソシアネート（水素化ＭＤＩ、ＨＭＤＩ）
ｂ）ポリオール：例えば、デスモフェンＣ２２００、デスモフェンＸＰ２５８６のようなポリカーボネートジオール（加水分解安定性）
ｃ）鎖延長剤：ヘキサンジオール、デカンジオール及び疎水性によっては更に長鎖のジオールのような脂肪族ジオール
【００６６】
疎水性化学コーティングとしては、更にＰＵをベースとした高分子電解質複合体も使用可能である。この場合、上記と同一の成分を用いるのに加えて、電解質複合体を形成するためのイオン基を導入するため、鎖延長剤として更にスルホン化ジオール又はアンモニウム基を含むジオールを用いる。
【００６７】
そして、複合体形成は、界面活性剤（ポリマー中に存在するイオン基に従って陽イオン性又は陰イオン性）を含む希釈液に浸漬してコーティング（好ましくは浸漬被覆）することにより達成される。高分子電解質と界面活性剤とのイオン性相互作用は、特に界面活性剤が疎水性で溶液中に水性環境が関与しない場合に堅固な結合を生み出す。
【００６８】
疎水性化学コーティングとして、更にアクリレートをベースとした高分子電解質複合体も使用可能であり、その際には高分子電解質の第１層として、場合によってはリン酸基（コモノマーとしてビニルホスホン酸）を有するポリアクリル酸及び／又はアクリル酸又はメタアクリル酸含有ポリマーのような物質が接着のために表面に適用され、その後、上記のように第２層が適用される（高分子電解質のイオン基に適合した界面活性剤溶液からのコーティング）。
【００６９】
以下の特性を有する３タイプの疎水性コーティング材料の使用に関して記述する。
ポリウレタン架橋
ポリウレタン非架橋
高分子電解質複合体
【００７０】
ポリウレタン架橋：
【００７１】
ポリウレタンは、多くの異なる成分（ジイソシアネート、ポリイソシアネート、ポリオール、鎖延長剤、ソフトセグメント等）の「ビルディングブロックシステム」により構成されている点において、他のポリマー及びプラスチックの多くと異なる。実際の合成（ポリマー分子の化学合成）は、典型的にはプロセシングの間に完結せず、ユーザ及び／又は製作者は、彼又は彼女の必要性に従ってポリウレタンを基に最終特性を調整することができる。対照的に、実質的にすべての他のプラスチックは、原材料製造者（化学工業）により決められた特性プロファイルで生産され、その形態で出荷されるので、ユーザ及び／又は製作者は、その特性プロフィールを殆ど変更することができない。そのため、ポリウレタンは、本発明の関節インプラント１におけるコーティングのような特別な用途には非常に良い出発材料となる。
【００７２】
ポリウレタンは、例えば、心臓ペースメーカに対する不活性且つ非分解性コーティングや、組織工学及び／又は再生医学における生体適合性且つ分解性支持材料（骨格）のように、生体適合性材料として従来から用いられてきた。その特性（例えば、疎水性／親水性、分解性／長期安定性、強度、剛性、多孔性等）は、構成要素の組み合わせにより必要に応じて調整される。
【００７３】
架橋されたポリウレタンは、コーティングする基質の存在下において希釈液中で調製される。この場合、コーティングする基質の表面への化学結合と同時に架橋が成されるように、材料が選択され得る。このような材料は、接着促進剤又は同様の中間コーティング無しに、特に親水表面に対して優れた接着性をしばしば呈する。ポリウレタンの成分は、得られるコーティング自身が疎水性となるように選択され得る。
【００７４】
生体適合性に適切な成分は、脂肪族ジ−及びポリイソシアネートであり、長期安定性に適切な成分は、ソフトセグメント及びポリカーボネート−、シリコーン−又はポリブタジエン−ベースポリオールであり、疎水性に適切な成分は、鎖延長剤として、シリコーン−ベース又はポリブタジエン−ベースのような長鎖ジオールである。
【００７５】
主要なデメリットは、コーティング過程におけるコーティング厚さの調整に関する問題である。濃度は、コーティング厚さを調整するために変えることができる唯一の独立パラメータである。成分及び反応時間は、コーティング厚さに影響を与えるものの、成分は他の全ての特性に影響を与え、生体適合性はイソシアネート基の完全な置換を必要としてコーティング時間は際限なく短縮できる訳ではないので、反応時間は任意に設定することができない。
【００７６】
ポリウレタン非架橋：
【００７７】
非架橋ポリウレタンは、コーティング操作とは別に調製された後、ディッピング操作により希釈溶液から適用される。特性は、実質的にすべての成分が架橋ポリウレタンの場合と同じであるので、架橋ポリウレタンと同じようにして調整される。
【００７８】
非架橋ポリウレタンのメリットは、合成及びコーティングが互いに別々に行われるので、コーティング厚さを制御する機会が増すことである。濃度、ディッピング操作における浸漬時間、そして特にディッピング操作の回数（操作間の乾燥も含む）が、適用コーティングの厚さを決定する。
【００７９】
デメリットは、基質へのコーティングの化学結合が、接着促進層又は表面と反応可能なポリウレタン中の特定成分のいずれかを必要とすることである。そのため、ある状況下では、このようなコーティングの接着は長続きせず、また、実際のコーティング操作に先立って接着促進層を形成する必要が有るので、コーティング操作にコストがかかり不便となる。しかしながら、接着促進層は、単純なディップコーティングにより暫定的に適用されるだけであるので、追加のコスト及び複雑さは限定されている。
【００８０】
高分子電解質複合体：
【００８１】
高分子電解質複合体は、正及び負に荷電したイオンと表面との静電相互作用を利用している。水中のすべての材料は、その化学構造に従って正又は負に荷電した特定の表面電荷（ゼータ電位）を有する。また、このような表面電荷は、中性の粒子又は表面にもある。この表面電荷とは反対の電荷をポリマー鎖に沿って有する高分子電解質複合体は、同表面に堅固に接着する。各々のポリマー鎖は、その鎖長によって何十または何百もの基を介して接着し、これら基の幾つかが外力により外れたとしてもその接着位置を維持するので、一般に高分子電解質複合体は外れない。ある場合には、第１の高分子電解質とは反対の電荷を有する高分子電解質複合体が、第１の高分子電解質の上に配置される交互配置（多層技術）により、分子レベルで層の厚さを正確に決定することができる。また、一端において高分子電解質とは反対の電荷を有し、且つ他端が親水性となった界面活性剤や石鹸のような低分子量イオンが、接着を保証するために用いられる。このようにして、例えば、メチル基の緻密層を外側に有するコーティングが理想的に得られ、これにより、フルオロポリマー並の表面張力を実質的に達成することができる。
【００８２】
これら材料のメリットは、水性又は非水性系における優れた接着性、コーティング厚さの正確な可制御性及び比較的良好に制御可能な高い疎水性である。
【００８３】
デメリットは、実質的に単分子層であるので、コーティング層が分厚い場合には高分子電解質バスを変えて数多くのディッピング操作を必要とすることである。しかしながら、中間乾燥ステップが必要無いので、コスト及び複雑さは許容可能である。
【００８４】
関節インプラント１のピン様ボディに対する開始材料としては、それ自体が（すなわち、微細構造化及び／又はナノ構造化や化学コーティング無しに）既に疎水表面を有する３Ｄプリント可能な材料を用いることもできる。例えば、二酸化ジルコニウムセラミック基質の非処理表面は、既に疎水性特性を有する。
【００８５】
上述した疎水性化学コーティング又は材料選択とは別又は更に、ロータス効果（登録商標）を呈する自浄表面として、関節インプラント１のピン様ボディ上に微細構造化及びナノ構造化表面を形成することもできる。この種の微細構造化及びナノ構造化表面は、例えば、ＷＯ９６／０４１２３Ａで公知である。
【００８６】
更に、人工骨梁構造１４は、軟骨細胞の分化及び軟骨材料の付着を促進する目的で、成長コーティング及び／又は成長因子を有していてもよい。人工骨梁構造１４は、好ましくは、特定のヒト及びヒト類似成長因子ＦＧＦ［線維芽細胞成長因子］、特にＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２及びＦＧＦ−１０からＦＧＦ−２２（特にＦＧＦ−１８）によりコーティングされる。また、人工骨梁構造１４は、好ましくは、特定のヒト及びヒト類似成長因子ＳＤＦ［ストロマ細胞由来因子］、特にＳＤＦ−１によりコーティングされる。更に、特定のヒト及びヒト類似成長因子ＩＧＦ［インシュリン様成長因子１］、ヒトＰＤＧＦ［血小板由来成長因子］、ヒト及びヒト類似成長因子ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β３［トランスフォーミング成長因子ベータ１及びベータ３］又はヒト及びヒト類似ＢＭＰ−２及びＢＭＰ−７［骨形成タンパク質−２及び−７］が、人工骨梁構造１４に適用可能である。更なるコーティング可能性は、ヒト及びヒト類似ＯＰ−１［骨形成タンパク質−１］、ヒトＰＲＰ［多血小板血漿］及び特にコーティングに適した生体不活性ポリアミドを含む。当然ながら、上記コーティングを組み合わせることも可能である。好ましくは、最終コーティングとして成長因子が適用される。
【００８７】
本発明によれば、適切な生体不活性且つ生体適合性材料を選択すると共に、幾何学的及び化学／生化学的表面構造を理想的に適応することで、間葉系幹細胞の軟骨芽細胞又は骨芽細胞への分化が、狙い通りに制御可能となる。その結果、上述した疎水性表面構造及びコーティング並びに軟骨形成を刺激する成長因子により、特に関節インプラント１の滑液に面する面（頂部領域１２）で軟骨構造を促進することができる。更に、関節インプラント１の滑液から遠い面（底部領域１１）では、親水性表面構造及びコーティングにより、海綿骨領域における骨形成及び骨構造を促進することができる。このような操作は、例えば、体内プロテーゼを移植した場合のように、関節構造及び自然骨の安定性に全く又は殆ど影響を与えないので、生理的適合性が高い。上述した関節インプラント１による治療的療法の適合性及び活性が、結果として実質的に増強される。
【００８８】
上述した生体適合性、生体不活性、３Ｄプリント可能材料、特別に適合した生物医学的配置（湾曲、ナノ構造、微細構造及びマクロ構造）及び成長促進コーティングの組み合わせにより、置換した軟骨組織の量、質、構造安定性及び完全性を更に最適化し、且つ関節疾患（関節炎）の治療処置に多大に貢献する革新的な関節インプラント１を得ることができる。
【００８９】
本発明は、好ましい例示的実施形態を用いて記載された。しかしながら、本発明は、これら実施形態に限定されず、上述した例示的実施形態を個々に組み合わせたものも包含する。特に、関節インプラント１、その中でも人工骨梁構造の材料として、カーボンも同様に使用可能である。
【００９０】
本発明は、ヒトの股関節及び膝関節で用いることに関連して記載されたが、これら応用に限定されず、特に小さいヒト関節及び極めて小さいヒト関節（例えば、足関節や指関節）並びに動物の関節に用いられてもよい。
【符号の説明】
【００９１】
１  関節インプラント
２  関節軟骨
３  海綿骨領域
４  骨膜
５  骨皮質
６  髄腔
７、８  骨梁
１１  底部領域
１２  頂部領域
１３  シェル領域
１４  人工骨梁構造
Ｄ  関節インプラントの直径
Ｌ  関節インプラントの長さ
ｄ  人工骨梁構造の厚さ
【図１】
0006839278.tif 000002
【図２Ａ−２Ｂ】
0006839278.tif 000003
【図３Ａ−３Ｃ】
0006839278.tif 000004
【図３Ｄ−３Ｆ】
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【図４】
0006839278.tif 000006
【図５】
0006839278.tif 000007
【図６】
0006839278.tif 000008
【図７】
0006839278.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ−１０Ｂ】
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【図１１Ａ−１１Ｂ】
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【図１２Ａ−１２Ｂ】
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