(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物。
【化１】
0006843891.tif 000557
（式中、ｎは、４であり、Ａは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＩｇＧ１抗体である。）
【請求項２】
下記式の化合物。
【化２】
0006843891.tif 000558
（式中、ｎは、２であり、Ａは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＩｇＧ１抗体である。）
【請求項３】
下記式の化合物。
【化３】
0006843891.tif 000559
（式中、ｎは、４であり、Ａは、アダリムマブである。）
【請求項４】
下記式の化合物。
【化４】
0006843891.tif 000560
（式中、ｎは、２であり、Ａは、アダリムマブである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年６月２日出願の米国仮特許出願第６２／３４４，９４８号、及び２０１６年８月４日出願の米国仮特許出願第６２／３７１，１３４号に対する優先権を主張し、これらの各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明の分野は一般に、グルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、並びにこれを作製する方法、及び例えば自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するためのこの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）は、いくつかのヒト障害の病態生理において中心的な役割を果たしており、抗ＴＮＦａ剤（例えば、アダリムバブ、エタネルセプト及びインフリキシマブ）は、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患のような自己免疫障害及び炎症性障害の治療において、治療的有用性が臨床的に実証されている。臨床におけるこれらの成功にもかかわらず、抗ＴＮＦａバイオロジクスは、これらが患者において達成し得る最大効力は依然として制限されており、一層の強力かつ有効な治療剤の特定及び開発が必要とされている。抗ＴＮＦａバイオロジクスにより治療された患者が治療剤に対する免疫原性応答を発症することもあるため、その有効性は制限されてしまう。したがって、免疫原性がより低く、効力の高い抗ＴＮＦａ治療法が、疾患のさらなる制御にとって有用であると思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
合成グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びブデソニド）は、炎症性障害の治療に使用される強力なクラスの低分子体であるが、疾患の慢性治療におけるこれらの有用性は、重症な副作用のために制限されている。望ましくない毒性をもたらすことなく、合成グルココルチコイドの抗炎症性効力を保持させるためのいくつかの手法が記載されてきた（Ｒｏｓｅｎ、Ｊ及びＭｉｎｅｒ，ＪＮ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ２６巻：４５２〜６４頁（２００５年））。しかし、これらの方法論は、ほとんど成功を収めてこなかった。自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療剤の分野において、抗ＴＮＦ抗体と比べて、効力が高くより長い期間作用し、かつ望ましくない作用が最小限である治療剤を開発することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の簡単な要旨）
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、並びに薬学的に許容されるこの塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。別の態様において、本開示は、以下の式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートを提供する。式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、以下に限定されないが、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬のような自己免疫疾患を治療するのに有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、関節リウマチの治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、若年性特発性関節炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、乾癬性関節炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、強直性脊椎炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、成人クローン病の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、小児性クローン病の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、潰瘍性大腸炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、尋常性乾癬の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、化膿性汗腺炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、ブドウ膜炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、ベーチェット病の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、脊椎関節症の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、乾癬の治療に有用である。
【０００６】
別の態様において、本開示は、以下の式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”（式中、Ｒ７ｂは水素である）によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニスト、及び薬学的に許容されるこれらの塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。別の態様において、本開示は、以下の式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”（式中、Ｒ７ｂは水素である）によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、以下に限定されないが、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬のような自己免疫疾患の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、関節リウマチの治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、若年性特発性関節炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、乾癬性関節炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、強直性脊椎炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、成人クローン病の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、小児性クローン病の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、潰瘍性大腸炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、尋常性乾癬の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、化膿性汗腺炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、ブドウ膜炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、ベーチェット病の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、脊椎関節症の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、乾癬の治療に有用である。
【０００７】
別の態様において、本開示は、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートを調製するために使用され得る合成中間体としての、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表される化合物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、若しくは式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニスト、並びに賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、自己免疫疾患の治療に使用するための、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、若しくは式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、自己免疫疾患を治療する医薬を製造するための、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、若しくは式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストの使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートを調製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ステロイドを含有するＡＤＣ及びＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含有するＡＤＣのタンパク質分解安定性を示すグラフである。（実施例７６を参照されたい）。
【図２】マウスにおけるステロイドＡＤＣの薬物リンカー喪失の速度を示すグラフである。（実施例７７を参照されたい）。
【図３】関節炎のマウスモデルにおける、抗ｍＴＮＦａステロイドＡＤＣの単回治療用量応答の活性を示すグラフである。（実施例８５を参照されたい）。
【図４】関節炎のｈｕＴＮＦａ  Ｔｇ  ＣＡＩＡマウスモデルにおける抗ヒトＴＮＦａステロイドの活性を示すグラフである。（実施例８７を参照されたい）。
【図５】還元された鎖間ジスルフィド結合の数に応じて、０のＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ０」ピーク）、２つのＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ２」ピーク）、４つのＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ４」ピーク）、ＳＭ−Ｌ−Ｑ−部分が結合した抗体（「Ｅ６」ピーク）及び８つのＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ８」ピーク）を含有する不均質混合物を示すＨＩＣクロマトグラムである（ＳＭは、グルココルチコステロイドの基であり、Ｌはリンカーであり、Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在しない）（実施例７４を参照されたい）。
【図６】グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブのＳＥＣクロマトグラムである。（実施例７４を参照されたい）。
【図７】グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブの未処理のＭＳデータを示す線グラフである。（実施例７４を参照されたい）。
【図８】グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブのデコンボリューション済みのＭＳデータを示す線グラフである。黒色正方形及び丸は、それぞれ、加水分解後及び加水分解されていないスクシンイミドを含むＡＤＣを表す。加水分解による変換を決定するために、加水分解後及び加水分解されていないＡＤＣの相対存在量を使用する。（実施例７４を参照されたい）。
【図９】マウスにおける耳の炎症の低減において、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣは、抗ＴＮＦ抗体とステロイドとの同時組合せよりも、又は抗ＴＮＦ抗体単独よりもかなり有効であることを示している。（実施例８４を参照されたい）。
【図１０】抗ＴＮＦステロイドＡＤＣの単回投与は、ステロイドを毎日、２１日間、投与した場合と、脚部の腫れの低減に同等の効果があることを示すグラフである。（実施例８５を参照されたい）。
【図１１】ステロイド、抗ＴＮＦ抗体、抗ＴＮＦ  ＡＤＣ又はアイソタイプＡＤＣにより治療された動物の体重変化を示すグラフである。（実施例８５を参照されたい）。
【図１２】単回用量の抗ＴＮＦステロイドＡＤＣは、確立した脚部の腫れを軽減することができる一方、単回用量の抗ＴＮＦ抗体は、最小限の効果しかないことを示すグラフである。（実施例８８を参照されたい）。
【図１３】マイクロコンピュータ断層撮影法（μＣＴ）によって測定した、足根の骨量減少に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図１４】炎症に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図１５】パンヌス形成に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図１６】骨浸食に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図１７】軟骨損傷に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図１８】末梢血液中の白血球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図１９】末梢血液中の好中球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図２０】末梢血液中のリンパ球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図２１】末梢血液中の単球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。
【図２２】末梢血液中の好酸球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（実施例８８を参照されたい）。
【図２３】末梢血液中の好塩基球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（実施例８８を参照されたい）。
【図２４】マウスのコラーゲン誘発性関節炎における、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣ及び抗ＣＤ１６３ステロイドＡＤＣの活性を示すグラフである。（実施例８９を参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
グルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、グルココルチコイド受容体アゴニスト、及びこれらを作製して使用する方法が、本明細書において提供される。
【００１４】
Ｉ．定義
本開示の理解を容易にするため、いくつかの用語及び言い回しを以下に定義する。
【００１５】
用語「抗ＴＮＦアルファタンパク質」とは、（ｉ）ＴＮＦアルファに結合することができるタンパク質、並びに（ｉｉ）補体の存在下で、可溶性ＴＮＦアルファが細胞表面ＴＮＦ受容体（ｐ５５及び／又はｐ７５）に結合するのを阻害することができる、及び／又は表面ＴＮＦアルファ若しくはＴＮＦアルファ受容体を発現する細胞をインビトロで溶解することができるタンパク質を指す。抗ＴＮＦアルファタンパク質には、例えば、抗ＴＮＦ抗体又はこの抗原結合断片（例えば、アダリムバブ又はインフリキシマブ）、及び可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト）が含まれる。
【００１６】
本明細書において使用する場合、用語「抗体」（単数及び複数）は、当分野の用語であり、本明細書において互換的に使用され得、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を有する分子を指す。
【００１７】
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、該免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位により、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は上述の組合せ物のような標的を認識して特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書において使用する場合、用語「抗体」は、抗体が所望の生物活性を示す限り、無傷ポリクローナル抗体、無傷モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、免疫グロブリンの５種の主要なクラス：それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと呼ばれる、重鎖定常ドメインそのものに基づいて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、又はこれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のいずれかとすることができる。免疫グロブリンの異なるクラスは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元立体配置を有する。抗体は、修飾されていなくてもよく（ｎａｋｅｄ）、又は毒素、放射性同位体のような他の分子にコンジュゲートされていてもよい。本明細書において使用する場合、用語「抗体」は、二重特異性抗体及び多重特異的抗体を包含する。
【００１８】
用語「抗体断片」は、無傷抗体の一部分を指す。「抗原結合断片」は、抗原に結合する無傷抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、無傷抗体の抗原決定可変領域を含有することができる。抗体断片の例には、以下に限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、線状抗体及び一本鎖抗体が含まれる。「抗原結合断片」は、二重特異性抗原結合断片又は多重特異性抗原結合断片とすることができる。
【００１９】
「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、ＴＮＦアルファのような、この抗体が結合する抗原の生物活性を阻害又は低減するものである。一部の実施形態において、遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、実質的に又は完全に抗原の生物活性を阻害する。生物活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％低減され得、又は１００％も低減されることさえあり得る。
【００２０】
用語「抗ＴＮＦアルファ抗体」又は「ＴＮＦアルファに結合する抗体」とは、抗体が診断剤及び／又は治療剤として、ＴＮＦアルファを標的とすることに有用となるよう、十分な親和性でＴＮＦアルファに結合することができる抗体を指す。無関係の非ＴＮＦアルファタンパク質への抗ＴＮＦアルファ抗体の結合度は、例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定すると、抗体のＴＮＦアルファへの結合の約１０％未満となり得る。ある種の実施形態において、ＴＮＦアルファに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。
【００２１】
「モノクローナル」抗体又はこの抗原結合断片とは、単一抗原決定基若しくはエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する、均質抗体又は抗原結合断片集団を指す。これは、様々な抗原決定基に特異的な様々な抗体を通常、含む、ポリクローナル抗体と対照的である。用語「モノクローナル」抗体又はこの抗原結合断片は、無傷モノクローナル抗体と完全長モノクローナル抗体との両方、及び抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖのような）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体又はこの抗原結合断片は、以下に限定されないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現及びトランスジェニック動物による任意の数の方法で作製されたこのような抗体及びこの抗原結合断片を指す。
【００２２】
用語「ヒト化」抗体又はこの抗原結合断片とは、最小限の非ヒト（例えば、マウス）配列を含有する、特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン又はこれらの断片である、非ヒト（例えば、マウス）抗体又は抗原結合断片の形態を指す。通常、ヒト化抗体又はこの抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力（「ＣＤＲグラフト化」）を有する、非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲに由来する残基により置き換えられた、ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１巻：５２２〜５２５頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２巻：３２３〜３２７頁（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９巻：１５３４〜１５３６頁（１９８８年））。一部の例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種に由来する抗体又は断片中の対応する残基により置き換えられている。ヒト化抗体又はこの抗原結合断片は、Ｆｖフレームワーク領域中及び／又は置き換えられた非ヒト残基内のどちらかにおいて、追加の残基の置換によりさらに修飾されて、抗体又はこの抗原結合断片の特異性、親和性及び／若しくは能力を改善並びに最適化することができる。一般に、ヒト化抗体又はこの抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応する、ＣＤＲ領域のすべて若しくは実質的にすべてを含有する、少なくとも１つの、通常、２つ又は３つの可変ドメインの実質的にすべてを含む一方、ＦＲ領域のすべて又は実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体又はこの抗原結合断片はまた、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンの一部を含むことができる。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９１巻（３号）：９６９〜９７３頁（１９９４年）及びＲｏｇｕｓｋａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．９巻（１０号）：８９５〜９０４頁（１９９６年）に記載されている。一部の実施形態において、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。
【００２３】
抗体の「可変領域」は、単独の、又は組み合わされた、抗体軽鎖の可変領域又は抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られている、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により結合されている、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲにより一緒に非常に接近して保持されており、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。ＣＤＲを決定するため、少なくとも２つの技法：（１）種間配列変化に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１年、米国国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ  Ｍｄ．））、及び（２）抗原−抗体複合体の結晶学的検討に基づく手法（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら（１９９７年）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７〜９４８年））が存在する。さらに、時として、これらの２つの手法の組合せが当分野において使用されて、ＣＤＲを決定する。
【００２４】
Ｋａｂａｔの番号付けシステムは、可変ドメインにおける残基を参照する際に、一般に使用される（およそ、軽鎖の残基１〜１０７、及び重鎖の残基１〜１１３）（例えば、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．第５版  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、米国国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１年））。特に明示的に示さない限り、本明細書において使用される番号付けシステムは、Ｋａｂａｔの番号付けシステムである。
【００２５】
Ｋａｂａｔと同様にアミノ酸の位置の番号付けは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、米国国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１年）における、抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ又はＣＤＲの短縮化、又はこれらへの挿入に対応する、少量の又は追加のアミノ酸を含有することができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に、単一アミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に、挿入された残基（例えば、ｋａｂａｔによる、残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含むことができる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列による、抗体の配列の相同性の領域における、アライメントにより与えられた抗体について決定され得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年））。Ｋａｂａｔ番号付けの慣習を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの端部は、該ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４との間で変わる（これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームは、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂにおける挿入と見なし、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２が末端となり、３５Ａしか存在しない場合、ループは３３が末端となり、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４が末端となるからである）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の中間となり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
【００２６】
【表１】
0006843891.tif 000002
【００２７】
ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの番号付けスキームに従って決定され得、この番号付けスキームは、免疫グロブリン構造的ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ  Ｃ＆Ｌｅｓｋ  ＡＭ、（１９８７年）、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６巻：９０１〜９１７頁；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  Ｂら、（１９９７年）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２７３巻：９２７〜９４８頁；Ｃｈｏｔｈｉａ  Ｃら、（１９９２年）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２７巻：７９９〜８１７頁；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ  Ａら、（１９９０年）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２１５巻（１号）：１７５〜８２頁；及び米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたい）。通常、Ｋａｂａｔの番号付け慣習を使用する場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループは、重鎖アミノ酸２６〜３２、３３又は３４に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ２ループは、重鎖アミノ酸５２〜５６に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ３ループは、重鎖アミノ酸９５〜１０２に存在している一方、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ１ループは、軽鎖アミノ酸２４〜３４に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ２ループは、軽鎖アミノ酸５０〜５６に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ３ループは、軽鎖アミノ酸８９〜９７に存在している。Ｋａｂａｔ番号付けの慣習を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの端部は、該ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４との間で変わる（これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームは、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂにおける挿入と見なし、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２が末端となり、３５Ａしか存在しない場合、ループは３３が末端となり、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４が末端となるからである）。
【００２８】
ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ  Ｍ−Ｐ、（１９９９年）Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ  ７巻：１３２〜１３６頁及びＬｅｆｒａｎｃ  Ｍ−Ｐら、（１９９９年）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２７巻：２０９〜２１２頁に記載されている、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従って決定することができる。ＩＭＧＴの番号付けスキームによれば、ＶＨ−ＣＤＲ１は２６〜３５位に存在し、ＶＨ−ＣＤＲ２は５１〜５７位に存在し、ＶＨ−ＣＤＲ３は９３〜１０２位に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ１は２７〜３２位に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ２は５０〜５２位に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ３は８９〜９７位に存在する。
【００２９】
ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ＲＭら、（１９９６年）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６２巻：７３２〜７４５頁に従って決定され得る。同様に、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ及びＤｕｂｅｌ（編）、第３１章、４２２〜４３９頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（２００１年）における、Ｍａｒｔｉｎ  Ａ．「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ」を参照されたい。
【００３０】
ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、ＡｂＭ番号付けスキームに従って決定され得、この番号付けスキームは、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループの間の中間となるＡｂＭ超可変領域を指し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）により使用される。
【００３１】
用語「ヒト」抗体は、ヒトにより産生される抗体、又は当分野において公知の技法のいずれかを使用して作製された、ヒトにより産生される抗体に相当するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、例えばマウス軽鎖及びヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体のような、少なくとも１つのヒト重鎖及び／又は軽鎖ポリペプチドを含む、無傷若しくは完全長抗体、この断片、及び／又は抗体が含まれる。
【００３２】
用語「キメラ」抗体は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２種以上の種から誘導された、抗体を指す。通常、軽鎖と重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性及び能力を有する、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）の１種の種から誘導された抗体の可変領域に相当する一方、定常領域は、別の種（通常ヒト）から誘導された抗体における配列と相同性となって、その種における免疫応答の誘発を回避する。
【００３３】
用語「エピトープ」又は「抗原決定基」は、本明細書において互換的に使用され、特定の抗体によって認識されて特異的に結合されることができる抗原のこのような一部を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、連続的アミノ酸と、タンパク質の三次フォールディングにより並ぶ非連続的なアミノ酸との両方から形成され得る。連続的なアミノ酸から形成されるエピトープは、通常、タンパク質変性時に保持される一方、三次フォールディングにより形成されるエピトープは、通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは、典型的に、特有の空間的立体配置に、少なくとも３つ、より一般に、少なくとも５つ又は８〜１０のアミノ酸を含む。
【００３４】
「結合親和性」とは、一般に、ある分子（例えば抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の総和の強さを指す。特に示さない限り、本明細書において使用する場合、「結合親和性」とは、結合ペア（例えば、抗体と抗原）のメンバー間の１：１相互作用に反映する、潜在的な結合親和性を指す。そのパートナーＹに対する分子Ｘの親和性は、解離定数（Ｋｄ）よって一般に表すことができる。親和性は、本明細書に記載されている方法を含めた、当分野において公知の一般方法によって測定され得る。親和性の低い抗体は、一般に、抗原にゆっくりと結合して、容易に解離する傾向がある一方、親和性の高い抗体は、一般に、抗原により速く結合して、より長く結合を維持する傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が、当分野において公知であり、これらのいずれも、本開示の目的に使用され得る。特定の例示的な実施形態が、以下に記載されている。
【００３５】
「又はより優れた」とは、結合親和性を言及するために本明細書において使用する場合、ある分子とこの結合パートナーとの間により強固な結合があることを指す。「又はより優れた」とは、本明細書において使用される場合、小さなＫｄという数値によって表される、より強固な結合を指す。例えば、「０．６ｎＭ又はより優れた」抗原に対する親和性を有する抗体の場合、抗原に対するこの抗体の親和性は、＜０．６ｎＭ、すなわち０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、又は０．６ｎＭ未満の任意の値となる。
【００３６】
「特異的に結合する」とは、抗体がこの抗原結合ドメインを介して、エピトープに結合すること、及びこの結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間にある程度の相補性を伴うことを一般に意味する。この定義によれば、ある抗体が、この抗原結合ドメインにより、無作為な無関係エピトープに結合すると思われるよりも容易に、エピトープに結合したときに、この抗体はエピトープに「特異的に結合している」と称される。用語「特異性」は、相対的な親和性であって、この親和性によってある抗体があるエピトープに結合している、上記の相対的な親和性を認定するために、本明細書において使用される。例えば、抗体「Ａ」は、抗体「Ｂ」よりも所与のエピトープに対してより高い特異性を有すると見なされてもよく、又は抗体「Ａ」は、この抗体が関連エピトープ「Ｄ」に対する特異性よりも高い特異性で、エピトープ「Ｃ」に結合していると称されてもよい。
【００３７】
「優先的に結合する」とは、抗体が、関連する、同様の、相同性の又は類似のエピトープに結合すると思われるよりも容易にあるエピトープに特異的に結合していることを意味する。したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、このような抗体が、関連エピトープと交差反応し得る場合でさえも、該関連エピトープに対してよりも、上記の所与のエピトープに結合する可能性がより高い。
【００３８】
ある抗体が所与のエピトープ、又は基準抗体が該エピトープに結合するのをある程度、遮断する程度にそのエピトープまたは重なっているエピトープに優先的に結合している場合、この抗体は、基準抗体のこの所与のエピトープへの結合を「競合的に阻害している」と称される。競合的阻害は、当分野において公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイによって決定され得る。抗体は、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％又は少なくとも５０％、基準抗体の所与のエピトープへの結合を競合的に阻害すると称され得る。
【００３９】
「実質的に類似の」又は「実質的に同じ」という言い回しは、本明細書において使用する場合、２つの数値（一般に、本開示の抗体に関連するものと、基準／比較抗体に関連するもう一方のもの）間の類似性の程度が十分なほどかなり高いことを表し、こうして、当業者は、２つの値の間の差異が、前記値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特性の文脈内において、生物学的及び／又は統計学的有意差がほとんど又はまったくないと考える。前記の２つの値の間の差異は、基準／比較抗体に関する値に依存して、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、又は約１０％未満とすることができる。
【００４０】
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物は、天然には見出されない形態にある、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物は、これらがもはや、天然に見出される形態にない程度まで精製されたものを含む。一部の実施形態において、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物は、実質的に純粋である。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「実質的に純粋な」とは、少なくとも５０％純粋な（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋な、少なくとも９５％純粋な、少なくとも９８％純粋な又は少なくとも９９％純粋な物質を指す。
【００４２】
用語「イムノコンジュゲート」、「コンジュゲート」、「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、本明細書において使用する場合、細胞結合剤のようなタンパク質（例えば、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの断片）に連結されている、化合物又はこの誘導体を指し、一般式：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ（式中、ＳＭ＝低分子グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばグルココルチコステロイドに由来する基であり、Ｌ＝リンカーであり、Ｑ＝ヘテロ二官能基、ヘテロ三官能基である、又は存在せず、Ａ＝タンパク質（例えば、抗体若しくはこの抗原結合断片、抗ＴＮＦタンパク質、抗ＴＮＦアルファ抗体若しくはこの断片、可溶性受容体、又は可溶性ＴＮＦ受容体）であり、ｎ＝１〜１０である）により定義される。イムノコンジュゲートはまた、反対の順序で一般式：Ａ−（Ｑ−Ｌ−ＳＭ）ｎによって定義することもできる。例示として、以下の一般式は、ジペプチド（Ａｌａ−Ａｌａ）リンカー、及びスクシンイミドチオエーテルをベースとするヘテロ二官能基を有するイムノコンジュゲートを示す：
【００４３】
【化１】
0006843891.tif 000003
【００４４】
本開示において、用語「リンカー」は、タンパク質、例えば抗体、抗体断片（例えば、抗原結合断片）、又は機能的等価体をグルココルチコステロイドに連結させることが可能な任意の化学部分を指す。リンカーは、開裂しやすいもの（「開裂可能なリンカー」）であり、これにより、グルココルチコステロイドの放出を容易にすることができる。例えば、このような開裂可能なリンカーは、グルココルチコステロイド及び／又は抗体が依然として活性の状態にある条件における、酸誘起性開裂、光誘起性開裂、ペプチダーゼ誘起性開裂、エステラーゼ誘起性開裂、及びジスルフィド結合開裂を受けやすいものであってもよい。代替的に、リンカーは、開裂に対して実質的に抵抗性（「非開裂性リンカー」）であってもよい。
【００４５】
本開示において、非開裂性リンカーは、安定な共有結合で、グルココルチコステロイドを抗体に連結することが可能な任意の化学部分であり、開裂可能なリンカーについて上で列挙した分類から逸脱するものではない。したがって、非開裂性リンカーは、酸誘起性開裂、光誘起性開裂、ペプチダーゼ誘発性開裂、エステラーゼ誘発性開裂及びジスルフィド結合開裂に対して実質的に抵抗性である。さらに、非開裂性とは、リンカー中の化学結合又はリンカーへの結合が、グルココルチコステロイド及び／又は抗体がこの活性を失わない条件において、酸、光解離性開裂剤、ペプチダーゼ、エステラーゼ、又はジスルフィド結合を開裂する化学化合物若しくは生理学的化合物により誘発される開裂に耐える能力を指す。
【００４６】
ある開裂可能なリンカーは、ペプチダーゼにより開裂される（「ペプチダーゼ開裂可能なリンカー」）。唯一のある種のペプチドしか、細胞の内側又は外側において容易に開裂されない。例えば、Ｔｒｏｕｔら、７９  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６２６〜６２９頁（１９８２年）及びＵｍｅｍｏｔｏら  ４３  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、６７７〜６８４頁（１９８９年）を参照されたい。さらに、ペプチドは、α−アミノ酸単位及びペプチド結合からなり、この結合は、１つのアミノ酸のカルボン酸と第２のアミノ酸のアミノ基との間の化学的なアミド結合である。リシンのカルボン酸とα−アミノ酸基との間の結合のような他のアミド結合は、ペプチド結合ではないと理解されており、非開裂可能と見なされる。
【００４７】
一部のリンカーは、エステラーゼによって開裂される（「エステラーゼ開裂可能なリンカー」）。ある種のエステルしか、細胞の内側又は外側に存在するエステラーゼによって開裂され得ない。エステルは、カルボン酸及びアルコールの縮合によって形成される。単純エステルは、脂肪族アルコール、並びに小さな環式アルコール及び小さな芳香族アルコールのような単純アルコールにより生成するエステルである。
【００４８】
一部の実施形態において、開裂可能なリンカー構成成分は、１〜１０のアミノ酸残基を含むペプチドを含むことができる。これらの実施形態において、ペプチドは、プロテアーゼによるリンカーの開裂を可能にし、これにより、リソソーム酵素のような細胞内プロテアーゼに曝露されると、グルココルチコステロイドの放出が容易になる（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１巻：７７８〜７８４頁）。例示的なペプチドには、以下に限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチドが含まれる。例示的なジペプチドには、以下に限定されないが、アラニン−アラニン（ａｌａ−ａｌａ）、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リシン（ｆｋ又はｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリシン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）が含まれる。例示的なトリペプチドには、以下に限定されないが、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が含まれる。
【００４９】
ペプチドは、天然アミノ酸残基及び／又は非天然アミノ酸残基を含むことができる。用語「天然アミノ酸」とは、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｉｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ及びＴｙｒを指す。「非天然アミノ酸」（すなわち、アミノ酸は天然に存在しない）は、非限定例として、ホモセリン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、セレノ−システイン、ノルロイシン（“Ｎｌｅ”）、ノルバリン（“Ｎｖａ”）、ベータ−アラニン、Ｌ−又はＤ−ナフトアラニン、オルニチン（“Ｏｒｎ”）などを含む。ペプチドは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼによって酵素開裂するよう設計及び最適化され得る。
【００５０】
アミノ酸はまた、天然及び非天然アミノ酸のＤ体も含む。「Ｄ−」は、天然（「Ｌ−」）アミノ酸の立体配置とは反対の、「Ｄ」（右旋性）立体配置を有するアミノ酸を表す。天然及び非天然アミノ酸は、商業的に購入さえ得（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、又は当分野において公知の方法を使用して合成され得る。
【００５１】
本開示において、用語「グルココルチコステロイド」は、グルココルチコイド受容体と相互作用する、天然又は合成ステロイドホルモンを指す。非限定的な例示的グルココルチコステロイドは、以下を含む：
【００５２】
【化２】
0006843891.tif 000004
【００５３】
例として、ステロイド骨格のＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ環は、ブデソニドに記されている。グルココルチコステロイドは、ＷＯ２００９／０６９０３２に記載されている。
【００５４】
「グルココルチコステロイドの基」は、親グルココルチコステロイドから１個以上の水素原子を取り除いたものに由来する。水素原子の除去により、リンカーへの親グルココルチコステロイドの結合が容易になる。一実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＮＨ２基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＯＨ基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＳＨ基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−Ｎ（Ｈ）−基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＣＨ３、−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝基から除去される。一実施形態において、「グルココルチコステロイドの基」は、親グルココルチコステロイドから１個の水素原子を除去したものに由来する一価の基である。
【００５５】
本開示において、用語「ヘテロ二官能基」又は用語「ヘテロ三官能基」とは、リンカー及びタンパク質、例えば抗体を結合させる化学部分を指す。ヘテロ二官能基及びヘテロ三官能基は、化学部分のどちらか一方の末端において異なる反応性基を有するものとして特徴付けられる。非限定的な例示ヘテロ二官能基は、以下：
【００５６】
【化３】
0006843891.tif 000005
を含む。非限定的な例示ヘテロ三官能基は、以下：
【００５７】
【化４】
0006843891.tif 000006
である。
【００５８】
用語「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」とは、Ａ（すなわち、タンパク質、例えば抗体若しくはこの抗原結合断片、抗ＴＮＦタンパク質、抗ＴＮＦアルファ抗体若しくはこの断片、可溶性受容体、又は可溶性ＴＮＦ受容体）に連結しているＳＭ（すなわち、低分子グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばグルココルチコステロイドから誘導される基）の数を指す。したがって、一般式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａを有するイムノコンジュゲートにおいて、ＤＡＲは、変数「ｎ」によって定義される。
【００５９】
個々のイムノコンジュゲートを表す式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａを有する化合物を言及する場合、ＤＡＲとは、個体Ａに連結されたＳＭの数を指す（例えば、ｎは１〜１０の整数である）。
【００６０】
複数のイムノコンジュゲートを表す式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａを有する化合物を言及する場合、ＤＡＲとは、Ａに連結されたＳＭの数平均を指す（例えば、ｎは１〜１０の整数又は分数である）。したがって、一例として、Ａあたり３つのＳＭを有する第１のイムノコンジュゲート及びＡあたり４つのＳＭを有する第２のイムノコンジュゲートを含む、式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａを有する化合物は、３．５のＤＡＲ（すなわち、「ｎ」）を有すると思われる。
【００６１】
用語「対象」とは、以下に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含む、任意の動物（例えば、哺乳動物）を指し、これらの哺乳動物は、特定の治療のレシピエントである。通常、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象を参照して、本明細書において互換的に使用される。
【００６２】
用語「医薬製剤」とは、活性成分の生物活性が有効となるような形態の調製物であって、該製剤が投与される対象に対して、許容されない毒性となるさらなる構成成分を含有しない、調製物を指す。製剤は、滅菌とすることができる。
【００６３】
本明細書において開示されているイムノコンジュゲート又はグルココルチコイド受容体アゴニストの「有効量」は、具体的に明記された目的を実行するための十分な量である。「有効量」は、明記された目的に関連して決定され得る。
【００６４】
用語「治療有効量」とは、対象又は哺乳動物における、疾患又は障害を「治療」するのに有効な、イムノコンジュゲート又はグルココルチコイド受容体アゴニストの量を指す。「予防的有効量」とは、所望の予防的結果を実現するための有効な量を指す。
【００６５】
「治療する」又は「治療」、又は「治療すること」又は「緩和すること」又は「緩和する」のような用語は、診断された病理学的状態若しくは障害の症状を治癒する、減速させる、低減する、及び／又は上記の状態若しくは障害の進行を中断させる治療的手段を指す。したがって、治療を必要とするものは、障害を有していると既に診断されたもの、又は障害を有すことが疑われるものを含む。予防的及び／又は防止的手段は、標的とする病的状態又は障害の発症を予防する、及び／又はこれらの発症を遅延させる手段を指す。したがって、予防的又は防止的手段を必要とするものは、障害を有しやすいもの、及び予防すべき障害があるものを含む。
【００６６】
本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／又はこれらのアナログ、又はＤＮＡポリメラーゼ又はＲＮＡポリメラーゼによりポリマーに組み込まれ得る任意の基材とすることができる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びこれらのアナログのような修飾ヌクレオチドを含むことができる。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーの組立前又はその後に、付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって分断され得る。ポリヌクレオチドは、標識用構成成分とのコンジュゲートによるような、重合後にさらに修飾され得る。他のタイプの修飾には、例えば、「キャップ」、アナログによる１つ以上の天然ヌクレオチドの置換、例えば、未変化連結基（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの及び変化連結基（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）のようなペンダント部分を含有するもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるものなど、キレート（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化性金属など）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾連結基（例えば、アルファ−アノマー核酸（ａｎｏｍｅｒｉｃ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ）など）によるもののようなヌクレオチド間修飾、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が含まれる。さらに、糖中に、通常、存在しているヒドロキシル基のうちのいずれかが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基により置き換えられ得る、標準保護基により保護され得る、又は活性化されて、さらなるヌクレオチドへの追加的な連結基を調製し得る、又は固体担体にコンジュゲートされ得る。５’及び３’の末端ＯＨは、リン酸化され得る、又はアミン若しくは１〜２０個の炭素原子からなる有機キャッピング基部分により置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準保護基に誘導化され得る。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−若しくは２’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、アルファ−アノマー糖、エピマー糖（アラビノース、キシロース若しくはリキソースのような）、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログ及び無塩基ヌクレオシド（ａｂａｓｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）アナログ（メチルリボシドのような）を含めた、当分野において一般に公知であるリボース糖若しくはデオキシリボース糖のアナログ形態を含むことができる。１つ以上のホスホジエステル連結基が、代替連結基によって置き換えられ得る。これら代替連結基には、以下に限定されないが、ホスフェートが、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられた実施形態（式中、各Ｒ又はＲ’は、独立して、Ｈ、又はエーテル（−Ｏ−）連結基、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアラルジルを任意選択的に含む、置換又は無置換のアルキル（１〜２０Ｃ）である）を含む。ポリヌクレオチド中のすべての連結基が同一である必要はない。上の記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含めた、本明細書において言及されるすべてのポリヌクレオチドに該当する。
【００６７】
用語「ベクター」は、宿主細胞において、目的とする１つ以上の遺伝子又は配列をもたらす及び任意選択的に発現することができる、構築物を意味する。ベクターの例には以下に限定されないが、ウイルスベクター、修飾されていないＤＮＡ又はＲＮＡ発現ベクター、プラスミド、コスミド又はファージベクター、陽イオン縮合剤に結合したＤＮＡ又はＲＮＡ発現ベクター、リポソームに封入されたＤＮＡ又はＲＮＡ発現ベクター、及び産生細胞のようなある種の真核細胞が含まれる。
【００６８】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書において互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、線状又は分岐状とすることができ、修飾アミノ酸を含むことができ、このポリマーは、非アミノ酸によって分断され得る。この用語はまた、天然に修飾されたアミノ酸ポリマー、又は介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は標識用構成成分とのコンジュゲートのような任意の他の操作若しくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。同様に、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸などを含む）の１つ以上のアナログ、及び当分野において公知の他の修飾物を含むポリペプチドが、この定義内に含まれる。この開示のポリペプチドは、抗体に基づいているので、ある種の実施形態において、ポリペプチドは、単鎖として、又は結合鎖として発生し得ることが理解される。
【００６９】
用語「同一の」又は「同一」率は、２つ以上の核酸又はポリペプチドの文脈では、最大の一致性に関して比較して整列させた（必要な場合、ギャップを導入する）場合に、同一である、又は指定される割合の同一となるヌクレオチド若しくはアミノ酸残基を有する２つ以上の配列又は部分配列を指す（配列同一性の部分として、保存アミノ酸の置換はいずれも考慮しない）。同一率は、配列比較ソフトウェア又はアルゴリズムを使用して、又は目視検査によって測定され得る。アミノ酸又はヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用することができる、様々なアルゴリズム及びソフトウェアが当分野において公知である。配列アライメントアルゴリズムのこのような非限定例の１つは、Ｋａｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９０巻：５８７３〜５８７７頁（１９９３年）において修正されている、Ｋａｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８７巻：２２６４〜２２６８頁（１９９０年）に記載されているアルゴリズムであり、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁（１９９１年））。ある種の実施形態において、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁（１９９７年）に記載されている通り、ギャップドＢＬＡＳＴ（Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴ）が使用され得る。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２６６巻：４６０〜４８０頁（１９９６年））、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）が、配列を整列させるために使用され得る、さらなる公的に利用可能なソフトウェアプログラムである。ある種の実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一率は、ＧＣＧソフトウェアにおけるＧＡＰプログラム（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、並びに４０、５０、６０、７０又は９０のギャップ重量及び１、２、３、４、５又は６の長さ重量を使用する）を使用して決定される。ある種の代替的実施形態において、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８巻）：４４４〜４５３頁（１９７０年））を組み込んだ、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムが、２つのアミノ酸配列間の同一率を決定するために使用され得る（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのどちらか、並びに１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ重量及び１、２、３、４、５の長さ重量を使用する）。代替的に、ある種の実施形態において、ヌクレオチド又はアミノ酸配列間の同一率は、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１〜１７頁（１９８９年））を使用して決定される。例えば、同一率は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して決定され得、残基表、１２のギャップ長さペナルティ及び４のギャップペナルティを用いるＰＡＭ１２０を使用して決定され得る。特定のアライメントソフトウェアによる最大アライメントのための適切なパラメータは、当業者によって決定され得る。ある種の実施形態において、アライメントソフトウェアのデフォルトパラメータが使用される。ある種の実施形態において、第１のアミノ酸配列の第２のアミノ酸配列への同一性の百分率「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算され、この場合、Ｙは、第１及び第２の配列のアライメントにおける同じものの一致としてスコア化されるアミノ酸残基数（目視検査又は特定の配列アライメントプログラムにより整列される）であり、Ｚは、第２の配列における残基の合計数である。第１の配列の長さが、第２の配列より長い場合、第２の配列に対する第１の配列の同一率は、第１の配列に対する第２の配列の同一率より長い。
【００７０】
非限定例として、ある種の実施形態において、任意の特定のポリヌクレオチドが、基準配列に対してある割合の配列同一性（例えば、少なくとも８０％同一性、少なくとも８５％同一性、少なくとも９０％同一性、及び一部の実施形態において、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性である）を有するかどうかは、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ配列解析パッケージ、Ｕｎｉｘのバージョン８、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ５３７１１）を使用して決定され得る。Ｂｅｓｔｆｉｔは、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎの局所相同性アルゴリズム（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ２巻：４８２〜４８９頁（１９８１年））を使用して、２つの配列間の相同性の最良セグメントを見出す。本開示に従い、基準配列に対して特定の配列が、例えば９５％同一であるかどうかを決定するために、Ｂｅｓｔｆｉｔ又は任意の他の配列アライメントプログラムを使用する場合、同一性の百分率を、基準ヌクレオチド配列の完全長全体にわたって計算し、基準配列におけるヌクレオチドの総数の最大５％の相同性にギャップが可能となるよう、パラメータが設定される。
【００７１】
一部の実施形態において、本開示の２つの核酸又はポリペプチドは、実質的に同一であり、このことは、これらが、配列比較アルゴリズムを使用して、又は目視検査により測定すると、最大一致に対して比較して整列させた場合に、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、及び一部の実施形態において、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチド又はアミノ酸残基の同一性を有することを意味する。同一性は、長さが少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０の残基、又はこれらの間の任意の整数値である配列の領域にわたり存在することができ、６０〜８０の残基、例えば、少なくとも約９０〜１００の残基より長い領域にわたるものとすることができ、一部の実施形態において、配列は、例えばヌクレオチド配列のコード領域のような、比較される配列の全長にわたり実質的に同一である。
【００７２】
「保存アミノ酸置換」とは、１つのアミノ酸残基が類似側鎖を有する別のアミノ酸残基により置き換えられたものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野において定義されており、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非帯電性の極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は、保存的置換である。一部の実施形態において、本開示のポリペプチド及び抗体の配列中の保存的置換により、抗体が結合する抗原、例えばＴＮＦアルファへの、このアミノ酸配列を含有する抗体の結合を抑止されない。抗原結合を排除しない、ヌクレオチド及びアミノ酸の保存的な置換を特定する方法は、当分野において周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２巻：１１８０〜１１８７頁（１９９３年）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２巻（１０号）：８７９〜８８４頁（１９９９年）；及びＢｕｒｋｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４巻：４１２〜４１７頁（１９９７年）を参照されたい）。
【００７３】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ハロ」は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。一実施形態において、ハロは、−Ｃｌ又は−Ｆである。
【００７４】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【００７５】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「チオール」又は用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨを指す。
【００７６】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する、無置換の直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちＣ１〜１２アルキル、又は指定された炭素原子数、例えばメチルのようなＣ１アルキル、エチルのようなＣ２アルキル、プロピル又はイソプロピルのようなＣ３アルキル、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルのようなＣ１〜３アルキルなどを指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖又は分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。非限定的な例示的Ｃ１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが含まれる。非限定的な例示的Ｃ１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソ−ブチルが含まれる。
【００７７】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいアルキル」は、無置換であるアルキル、又はニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、チオール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されている、アルキルを指す。一実施形態において、置換されていてもよいアルキルは、２つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいアルキルは、１つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいアルキルは無置換である。非限定的な例示的置換アルキル基には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２（４−ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ２（イミダゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ及び−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３．が含まれる。
【００７８】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子（すなわちＣ３〜１２シクロアルキル）又は指定炭素数を有する１〜３つの環を含有する、無置換の飽和又は部分不飽和（例えば、１つ又は２つの二重結合を含有する）な環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキルは２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは飽和されている。別の実施形態において、シクロアルキルは不飽和である。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。用語「シクロアルキル」は、環の−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられている基を含むことが意図される。非限定的な例示的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロペンタノンが含まれる。
【００７９】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいシクロアルキル」は、無置換であるシクロアルキル、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル及び−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているシクロアルキルを指す。置換されていてもよいシクロアルキルという用語は、置換されていてもよい縮合アリール、例えばフェニルを有するシクロアルキル基、又は置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、例えばピリジルを有するシクロアルキル基を含む。置換されていてもよい縮合アリール又は置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を有する、置換されていてもよいシクロアルキルは、シクロアルキル環上のいかなる利用可能な炭素原子においても、分子の残りに結合され得る。一実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、２つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、１つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、無置換である。
【００８０】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する、無置換の単環式又は二環式芳香族環系、すなわち、Ｃ６〜１４アリールを指す。非限定的な例示的アリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルである。
【００８１】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいアリール」は、本明細書において使用する場合、無置換であるアリール、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル  シクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜５つの置換基により置換されているアリールを指す。
【００８２】
一実施形態において、置換されていてもよいアリールは、置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは無置換である。非限定的な例示的置換アリール基には、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル  ３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルスルホニル）フェニルが含まれる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有するフェニル基を含む。置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいフェニルは、フェニル環上のいかなる利用可能な炭素原子においても、分子の残りに結合され得る。
【００８３】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、１つ、２つ又は３つの炭素−炭素二重結合を含有する、アルキルを指す。一実施形態において、アルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態において、アルケニルは、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態において、アルケニルは、Ｃ２〜４アルケニルである。非限定的な例示的アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが含まれる。
【００８４】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいアルケニル」は、本明細書において使用する場合、無置換であるアルケニル、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及び置換されていてもよいヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているアルケニルを指す。
【００８５】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、アルキルを指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。別の実施形態において、アルキニルは、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態において、アルキニルは、Ｃ２〜４アルキニルである。非限定的な例示的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基が含まれる。
【００８６】
本開示において、それ自体、又は一部として使用される用語「置換されていてもよいアルキニル」は、本明細書において使用する場合、無置換であるアルキニル、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているアルキニルを指す。
【００８７】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ハロアルキル」は、１個以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子により置換されている、アルキルを指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個又は３個のフッ素原子及び／又は塩素原子により置換されている。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基である。非限定的な例示的ハロアルキル基には、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びトリクロロメチル基が含まれる。
【００８８】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルコキシ」は、末端酸素原子に結合している、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシは、末端酸素原子に結合している、置換されていてもよいアルキルである。一実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合している、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合している、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００８９】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルキルチオ」は、末端硫黄原子に結合している、置換されていてもよいアルキルを指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基である。非限定的な例示的アルキルチオ基には、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００９０】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ハロアルコキシ」は、末端酸素原子に結合している、ハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【００９１】
本開示において、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を有する無置換の単環式及び二環式芳香族環系、すなわち５〜１４員のヘテロアリールを指し、環の１つの少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている。一実施形態において、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５〜１０員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、例えば、４個の炭素原子及び１個の硫黄原子を有する５員のヘテロアリールであるチエニルである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えば、５個の炭素原子及び１個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールであるピリジルである。非限定的な例示的ヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニルが含まれる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−���ル及びイソオキサゾール−５−イル）及びインダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル）からなる群から選択される。用語「ヘテロアリール」はまた、可能なＮ−オキシドを含むことが意図されている。非限定的な例示的Ｎ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドである。
【００９２】
一実施形態において、ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールである。一実施形態において、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリールであり、すなわちヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、この場合、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子により置き換えられている。非限定的な例示的５員のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリールであり、例えばヘテロアリールは、６個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、この場合、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素原子により置き換えられている。非限定的な例示的６員のヘテロアリール基にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルが含まれる。
【００９３】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいヘテロアリール」は、無置換であるヘテロアリール、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル  シクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基により置換されているヘテロアリールを指す。一実施形態において、置換されていてもよいヘテロアリールは、１個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいヘテロアリールは無置換である。利用可能な炭素原子又は窒素原子のいずれも、置換され得る。置換されていてもよいヘテロアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有するヘテロアリール基を含む。置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいヘテロアリールは、ヘテロアリール環上のいかなる利用可能な炭素原子においても、分子の残りに結合され得る。
【００９４】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロ」は、３〜１４個の環員を有する、１つ、２つ又は３つの環を含有する、無置換の飽和及び部分不飽和（例えば、１つ又は２つの二重結合を含有する）な環式基（すなわち、３〜１４員のヘテロシクロ）であって、環の１つの少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子により置き換えられている、環式基を指す。ヘテロ原子はそれぞれ、スルホキシド及びスルホンを含めた、、酸素、硫黄及び／又は窒素原子からなる群から独立して選択され、窒素原子は、酸化又は四級化され得る。用語「ヘテロシクロ」は、環−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられている基、例えば、２−イミダゾリジノンのような環式ウレイド基、並びにβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム及びピペラジン−２−オンのような環式アミド基を含む。用語「ヘテロシクロ」はまた、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えば、インドリニル又はクロマン−４−イルを含む。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、Ｃ４〜６ヘテロシクロ、すなわち１つの環、並びに１個又は２個の酸素原子及び／又は窒素原子を含有する、４員、５員又は６員の環式基である。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１個の窒素原子を含有する、Ｃ４〜６ヘテロシクロである。ヘテロシクロは、利用可能な炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに任意選択的に連結され得る。非限定的な例示的ヘテロシクロ基には、アゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びインドリニルが含まれる。
【００９５】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として本明細書において使用される用語「置換されていてもよいヘテロシクロ」は、無置換であるヘテロシクロ、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル又は（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基により置換されているヘテロシクロを指す。置換は、任意の利用可能な炭素原子若しくは窒素原子、又はそれらの両方において行われる。
【００９６】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アミノ」は、式−ＮＲ２２ａＲ２２ｂの基を指し、Ｒ２２ａ及びＲ２２ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル及びアラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、又はＲ２２ａとＲ２２ｂは一緒になって、３〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する。非限定的な例示的アミノ基には、−ＮＨ２及び−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）が含まれる。
【００９７】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「カルボキシアミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂの基を指し、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル及び置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、又はＲ２３ａとＲ２３ｂはこれらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロ基を形成する。一実施形態において、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂはそれぞれ独立して、水素又は置換されていてもよいアルキルである。一実施形態において、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロ基を形成する。非限定的な例示的カルボキシアミド基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００９８】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基、すなわちアルコキシにより置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態において、アルコキシは、Ｃ１〜４アルコキシである。非限定的な例示的アルコキシカルボニル基には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕが含まれる。
【００９９】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ２Ｈの基を指す。
【０１００】
本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「マレイミド」は、
【０１０１】
【化５】
0006843891.tif 000007
を指す。
【０１０２】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「スクシンイミド」は、
【０１０３】
【化６】
0006843891.tif 000008
を指す。
【０１０４】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「加水分解されたスクシンイミド」は、
【０１０５】
【化７】
0006843891.tif 000009
を指す。
【０１０６】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「アミド」は、
【０１０７】
【化８】
0006843891.tif 000010
を指す。
【０１０８】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「チオウレア」は、
【０１０９】
【化９】
0006843891.tif 000011
を指す。
【０１１０】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「チオエーテル」は、
【０１１１】
【化１０】
0006843891.tif 000012
を指す。
【０１１２】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「オキシム」は、
【０１１３】
【化１１】
0006843891.tif 000013
を指す。
【０１１４】
本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「自己崩壊基」は、２つの隔たりのある化学部分を、通常安定な３つの部分からなる分子へと共有結合連結することが可能であり、酵素による開裂によって、３つの部分からなる分子から隔たりのある化学部分の１つを放出することができ、酵素による開裂後、分子の残りから自然に開裂して、隔たりのある化学部分の他のもの、例えば、グルココルチコステロイドを放出することができる、二官能性化学部分を指す。一部の実施形態において、自己崩壊基は、ｐ−アミノベンジル単位を含む。一部のこのような実施形態において、ｐ−アミノベンジルアルコールは、アミド結合を介して、アミノ酸単位に結合しており、カルバメート、メチルカルバメート又はカーボネートは、ベンジルアルコールと薬物との間に形成される（Ｈａｍａｎｎら、（２００５年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ（２００５年）１５巻：１０８７〜１１０３頁）。一部の実施形態において、自己崩壊基はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）である。
【０１１５】
本開示において、用語「保護基」又は「ＰＧ」は、反応が分子の他の官能基又は部分で行われている間、アミン官能性を遮断する、すなわち保護する基を指す。当業者は、アミン保護基の選択、結合及び開裂に精通しており、多数の様々な保護基が当分野において公知であることを認識しており、１つの保護基又は別のものが好適であるかは、計画した特定の合成スキームに依存する。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、２００７年など、参考となるこの主題に関する論文が入手可能である。好適な保護基には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及びベンジル（Ｂｎ）基が含まれる。一実施形態において、保護基はＢＯＣ基である。
【０１１６】
本明細書において開示されている化合物は、不斉中心を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。本開示は、このような考えられる形態、並びにこれらのラセミ体及び分割された形態、並びにこれらの混合物すべての使用を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、本開示を鑑みて、当分野において公知の方法に従って分離され得る。本明細書において記載されている化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定しない限り、これらはＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。互変異性体はすべて、本開示によって包含されることがやはり意図されている。
【０１１７】
本開示は、本明細書において開示されている化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、通常、化合物の生理学的活性又は毒性を著しく変えず、したがって、薬理学的等価体として機能することができる。用語「溶媒和物」とは、本明細書において使用する場合、例えば、溶媒分子と本開示の化合物との比が、それぞれ、約２：１、約１：１又は約１：２である二溶媒和物、一溶媒和物又は半溶媒和物のような、本開示の化合物と溶媒分子との組合せ物、物理的会合物及び／又は溶媒和物である。この物理的会合は、水素結合を含めたイオン性結合及び共有結合の様々な程度を含む。ある種の場合、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれたときのように、単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本明細書において開示されている化合物は、水、メタノール、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態として存在することができ、本開示は、本明細書において開示されている化合物の溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を含むことが意図されている。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の部分グループに関する。溶媒和物は、通常、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチル及び水との溶媒和物の調製を記載している、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３巻（３号）：６０１〜６１１頁（２００４年）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、５巻（１号）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２巻（２００４年）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。溶媒和物を調製する、典型的な非限定的方法は、所望の溶媒（有機物、水又はこれらの混合物）に、２０℃超から約２５℃の温度で、本明細書において開示されている化合物を溶解すること、次に、結晶が形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却すること、及び公知の方法、例えばろ過により結晶を単離することを含む。赤外分光法のような分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１１８】
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含めた、本明細書において開示されている化合物の塩の調製及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸付加塩及び有機酸付加塩、並びに塩基塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルジエチレンジアミン塩などのような有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などのような無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などのような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのようなスルホン酸塩；及びアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのようなアミノ酸塩が含まれる。
【０１１９】
酸付加塩は、特定の開示されている化合物の溶液と塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などのような、薬学的に許容される非毒性の酸の溶液とを混合することにより形成され得る。塩基塩は、本開示の化合物の溶液と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどのような、薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液とを混合することにより形成され得る。
【０１２０】
本開示及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数形を含む。
【０１２１】
実施形態が、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に本明細書に記載されている場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び／又は「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」に関して記載されている他の類似の実施形態もやはり提示されていると理解される。
【０１２２】
本明細書において「Ａ及び／又はＢ」のような言い回しにおいて使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」のどれも含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のような言い回しに使用される、用語「及び／又は」は、以下の実施形態：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）のいずれも包含することが意図されている。
【０１２３】
ＩＩ．グルココルチコイド受容体アゴニストに連結するためのタンパク質
本開示は、タンパク質、例えば、抗体又はこの抗原結合断片及び可溶性受容体タンパク質に連結されたグルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲート薬剤を提供する。一部の実施形態において、抗体又はこの抗原結合断片は、ヒト、ヒト化、キメラ又はマウスである。一部の実施形態において、タンパク質、例えば、抗体、この抗原結合断片、又は可溶性受容体タンパク質は、細胞の表面上の標的に結合して、内在化することができる。
【０１２４】
本開示はまた、抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結されているグルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲートを提供する。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、抗体又はこの抗原結合断片である。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、ＴＮＦアルファ（例えば、可溶性ＴＮＦアルファ及び／又は膜結合ＴＮＦアルファ）に結合する、抗体又はこの抗原結合断片である。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質、例えば、Ｆｃのような、重鎖定常ドメイン又はこの断片に融合された可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質である。一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質、例えば、抗ＴＮＦ抗体、この抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体は、細胞の表面上のＴＮＦアルファに結合して、内在化することができる。例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１４／０２９４８１３は、細胞表面のヒトＴＮＦに結合すると、細胞内内在化を示す、抗ＴＮＦタンパク質を開示している。
【０１２５】
ある種の実施形態において、抗体又はこの抗原結合断片は、ヒト及び／又はマウスＴＮＦアルファに結合する。ＴＮＦアルファに結合する抗体及び抗原結合断片は、当分野において公知である。
【０１２６】
膜結合ヒトＴＮＦアルファの完全長アミノ酸配列は、以下である：
ＭＳＴＥＳＭＩＲＤＶＥＬＡＥＥＡＬＰＫＫＴＧＧＰＱＧＳＲＲＣＬＦＬＳＬＦＳＦＬＩＶＡＧＡＴＴＬＦＣＬＬＨＦＧＶＩＧＰＱＲＥＥＦＰＲＤＬＳＬＩＳＰＬＡＱＡＶＲＳＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＶＶＡＮＰＱＡＥＧＱＬＱＷＬＮＲＲＡＮＡＬＬＡＮＧＶＥＬＲＤＮＱＬＶＶＰＳＥＧＬＹＬＩＹＳＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰＳＴＨＶＬＬＴＨＴＩＳＲＩＡＶＳＹＱＴＫＶＮＬＬＳＡＩＫＳＰＣＱＲＥＴＰＥＧＡＥＡＫＰＷＹＥＰＩＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＲＬＳＡＥＩＮＲＰＤＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶＹＦＧＩＩＡＬ（配列番号１）。可溶性ヒトＴＮＦアルファは、配列番号１のアミノ酸７７〜２３３を含有する。膜結合マウスＴＮＦアルファの完全長アミノ酸配列は、以下である：
ＭＳＴＥＳＭＩＲＤＶＥＬＡＥＥＡＬＰＱＫＭＧＧＦＱＮＳＲＲＣＬＣＬＳＬＦＳＦＬＬＶＡＧＡＴＴＬＦＣＬＬＮＦＧＶＩＧＰＱＲＤＥＫＦＰＮＧＬＰＬＩＳＳＭＡＱＴＬＴＬＲＳＳＳＱＮＳＳＤＫＰＶＡＨＶＶＡＮＨＱＶＥＥＱＬＥＷＬＳＱＲＡＮＡＬＬＡＮＧＭＤＬＫＤＮＱＬＶＶＰＡＤＧＬＹＬＶＹＳＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰＤＹＶＬＬＴＨＴＶＳＲＦＡＩＳＹＱＥＫＶＮＬＬＳＡＶＫＳＰＣＰＫＤＴＰＥＧＡＥＬＫＰＷＹＥＰＩＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＱＬＳＡＥＶＮＬＰＫＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶＹＦＧＶＩＡＬ（配列番号２）。可溶性マウスＴＮＦアルファは、配列番号２のアミノ酸８０〜２３５を含有する。
【０１２７】
一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、ヒトＴＮＦアルファに結合する。一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、ヒト、ヒト化又はキメラである。
【０１２８】
一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、マウスＴＮＦアルファに結合する。一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、マウスである。
【０１２９】
ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又は抗原結合断片は、以下：インビトロＬ９２９アッセイにおいて、１Ｘ１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する；ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する；及び／又は補体の存在下、インビトロで、表面ＴＮＦ発現細胞を溶解する、効果のうちの１つ以上を有する。
【０１３０】
ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又は抗原結合断片は、ＴＮＦ−ベータに結合しない。
【０１３１】
抗ＴＮＦアルファ抗体及びこの抗原結合断片には、例えば、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブが含まれる。付加的な抗ＴＮＦアルファ抗体及び抗原結合断片は、例えば、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１３／０８７９１２、ＷＯ２０１４／１５２２４７及びＷＯ２０１５／０７３８８４に提示されている。
【０１３２】
アダリムバブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第６，２５８，５６２号に記載されている。インフリキシマブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている。セルトリズマブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ０１／９４５８５に議論されている。アフェリモマブ（ＭＡＫ１９５としても知られている）は、その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．５４巻：１９０〜１９３頁（２０００年）に議論されている。オゾラリズマブ（ＡＴＮ−１０３としても知られている）はナノボディである。オゾラリズマブは、ＧｌｙＳｅｒリンカーによって融合された３つの重鎖可変領域を含有する。可変領域１及び３は同一であり、オゾラリズマブは重鎖を含有しない。オゾラリズマブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１２／１３１０５３に議論されている。プラクルマブ（ＣＥＰ−３７２４７としても知られている）は、ＶＬ−ｐＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３又は［Ｖ−ｋａｐｐａ］２−Ｆｃの二量体からなるドメイン抗体であり、この全体を参照により本明細書に組み込む、Ｇａｙら、Ｍａｂｓ  ２巻：６２５〜６３８頁（２０１０年）に議論されている。ゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８としても知られている）は、ＷＯ２０１３／０８７９１２に議論されており、配列は、ＧｅｎＢａｎｋ：ＤＩ４９６９７１．１及びＧｅｎＢａｎｋ  ＤＩ  ４９６９７０．１に提示されており、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１３３】
抗ＴＮＦアルファ抗体及びこの抗原結合断片はまた、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＴＮＦアルファへの結合を競合的に阻害する、抗体及びこの抗原結合断片を含む。抗ＴＮＦアルファ抗体及びこの抗原結合断片はまた、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブと同じＴＮＦアルファエピトープに結合する抗体及び抗原結合断片を含む。
【０１３４】
ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブがＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブと同じＴＮＦアルファエピトープに結合する。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブ又はこの抗原結合断片である。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブである。
【０１３５】
ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブの配列、例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び／又は可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む。例示的な抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片の配列が、表１〜６に提示されている。
【０１３６】
【表２】
0006843891.tif 000014
【０１３７】
【表３】
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【０１３８】
【表４】
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【０１３９】
【表５】
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【０１４０】
【表６】
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【０１４１】
【表７】
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【０１４２】
同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。又は、同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０又は５４及び９２に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。
【０１４３】
同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも８０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。
【０１４４】
ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、配列番号３〜５及び３２〜３４、又は配列番号６、４、５及び３２〜３４のＣＤＲを含む。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、配列番号３、４、９４及び３２〜３４、又は配列番号６、４、９４及び３２〜３４のＣＤＲを含む。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、配列番号５０のＶＨ及び／又は配列番号５９のＶＬを含む。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体は、配列番号６６の重鎖及び／又は配列番号７５の軽鎖を含む。
【０１４５】
Ｆアルファ抗体（Ｆ  ａｌｐｈａ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）は、配列番号７４の重鎖及び／又は配列番号８２の軽鎖を含む。
【０１４６】
ある種の態様において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＬのＣｈｏｔｈｉａ  ＶＬ  ＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。ある種の態様において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＨのＣｈｏｔｈｉａ  ＶＨ  ＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。ある種の態様において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＬのＣｈｏｔｈｉａ  ＶＬ  ＣＤＲを含み、かつアダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＨのＣｈｏｔｈｉａ  ＶＨ  ＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。ある種の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合する抗体又は抗原結合断片は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔのＣＤＲが同一アミノ酸配列を有する、１つ以上のＣＤＲを含む。ある種の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲとの組合せを含む、抗体及びこの抗原結合断片が本明細書において提供される。
【０１４７】
特定の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合する、抗体又はこの抗原結合断片であって、例えば、上記のＬｅｆｒａｎｃ  Ｍ−Ｐ（１９９９年）及び上記のＬｅｆｒａｎｃ  Ｍ−Ｐら、（１９９９年）に記載されている、ＩＭＧＴ番号付けシステムにより決定される、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。
【０１４８】
特定の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ＲＭらにおける方法により決定される、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＣＤＲを含む、抗体が本明細書において提供される。
【０１４９】
特定の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、ＡｂＭ番号付けシステムにより決定される、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。
【０１５０】
特定の実施形態において、ＣＤ１６３に特異的に結合する、抗体又はこの抗原結合断片が、本明細書において提供される。
【０１５１】
モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５年）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６巻：４９５頁により記載されているもののような、ハイブリドーマ法を使用して調製され得る。ハイブリドーマ法を使用して、マウス、ハムスター又は他の適切な宿主動物が免疫付与されて、免疫抗原に特異的に結合する抗体のリンパ球による産生を誘発させる。リンパ球はまた、インビトロで免疫付与され得る。免疫付与後、リンパ球を単離して、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、好適な骨髄腫細胞系と融合し、ハイブリドーマ細胞を形成させ、この細胞を次に、未融合リンパ球及び骨髄腫細胞から選択して取り出されることができる。次に、免疫沈降、イムノブロッティングにより、又はインビトロでの結合アッセイ（例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着検査アッセイ（ＥＬＩＳＡ））により決定される、選択した抗原に特異的に向かうモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、標準法（Ｇｏｄｉｎｇ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６年）を使用するインビトロでの培養、又は動物における腹水腫瘍としてインビボでのどちらかで増殖させることができる。次に、モノクローナル抗体は、ポリクローナル抗体に関して記載されている培養培地又は腹水から精製され得る。
【０１５２】
代替として、モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される、組換えＤＮＡ方法を使用して作製され得る。モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドは、成熟Ｂ細胞、又は抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲによるようなハイブリドーマ細胞から単離され、これらの配列は、従来手順を使用して決定される。次に、重鎖及び軽鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチドは、好適な発現ベクターにクローニングされ、このベクターは、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又はこれがなければ、免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞のような宿主細胞にトランスフェクトされると、モノクローナル抗体が宿主細胞によって産生される。同様に、所望の種の組換えのモノクローナル抗体又はこの断片は、記載されている所望の種のＣＤＲを発現する、ファージディスプレイライブラリから単離され得る（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０年、Ｎａｔｕｒｅ、３４８巻：５５２〜５５４頁；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、１９９１年、Ｎａｔｕｒｅ、３５２巻：６２４〜６２８頁；及びＭａｒｋｓら、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２巻：５８１〜５９７頁）。
【０１５３】
モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドは、組換えＤＮＡ技法を使用して、いくつかの異なる方法でさらに修飾されて、代替抗体を産生することができる。一部の実施形態において、例えば、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインが、１）例えば、ヒト抗体の領域の代わりに置き換えられて、キメラ抗体を産生することができる、又は２）非免疫グロブリンポリペプチドの代わりに置き換えられて、融合抗体を産生することができる。一部の実施形態において、定常領域は、短縮される、又は取り除かれて、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を生成する。可変領域の部位特異的又は高密度突然変異誘発を使用して、モノクローナル抗体の特異性、親和性などを最適化することができる。
【０１５４】
一部の実施形態において、ＴＮＦアルファに対するモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。ある種の実施形態において、このような抗体は治療的に使用されて、ヒト対象に投与した際に、抗原性及びＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）の応答を低減させる。
【０１５５】
非ヒト抗体若しくはヒト抗体を操作する、ヒト化する、再表面化する方法もまた、使用され得、当分野において周知である。ヒト化、再表面化又は同様に操作された抗体は、非ヒト、例えば、以下に限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類又は他の哺乳動物源に由来する、１つ以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と称される残基によって置き換えられ、この移入残基は、既知のヒト配列の、「移入」可変ドメイン、定常ドメイン又は他のドメインから、通常、採取される。
【０１５６】
このような移入配列が使用されて、免疫原性を低下させる、又は結合性、親和性、会合速度、解離速度、アビディティー、特異性、半減期、若しくは当分野において公知の任意の他の好適な特性を低減、向上又は改変することができる。一般に、ＣＤＲ残基は、ＴＮＦアルファ結合への影響に、直接的かつ最も実質的に関与する。したがって、非ヒト又はヒトＣＤＲ配列の一部又はすべてが維持される一方、可変領域及び定常領域の非ヒト配列は、ヒトアミノ酸又は他のアミノ酸により置き換えられ得る。
【０１５７】
抗体はまた、任意選択的に、抗原、例えば、ＴＮＦアルファに対して高い親和性、及び他の好都合な生物学的特性を保持して操作された、ヒト化抗体、再表面化抗体、操作抗体又はヒト抗体とすることができる。この目的を達成するため、ヒト化（又はヒト）抗体又は操作された抗体及び再表面化抗体は、親配列、操作配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用する、親配列、並びに様々な概念上のヒト化産生物及び操作産生物の解析過程によって任意選択的に調製され得る。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性の高い三次元立体構造を例示及び表示する、コンピュータプログラムが入手可能である。これらのディスプレイの精査により、候補免疫グロブリン配列の機能化における残基の可能性の高い役割の解析、すなわち候補免疫グロブリンがＴＮＦアルファのようなこの抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の解析が可能となる。このように、フレームワーク（ＦＲ）残基が選択されて、コンセンサス配列及び移入配列から組み合わされ得、この結果、標的抗原に対する親和性の向上のような所望の抗体特性が実現される。
【０１５８】
本開示の抗体のヒト化、再表面化又は操作は、以下に限定されないが、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１巻：５２２頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２巻：３２３頁（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９巻：１５３４頁（１９８８年））、Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１巻：２２９６頁（１９９３年）；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１頁（１９８７年）、Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９巻：４２８５頁（１９９２年）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１巻：２６２３頁（１９９３年）、米国特許第５，６３９，６４１号、同第５，７２３，３２３号；同第５，９７６，８６２号；同第５，８２４，５１４号；同第５，８１７，４８３号；同第５，８１４，４７６号；同第５，７６３，１９２号；同第５，７２３，３２３号；同第５，７６６，８８６号；同第５，７１４，３５２号；同第６，２０４，０２３号；同第６，１８０，３７０号；同第５，６９３，７６２号；同第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，２２５，５３９号；同第４，８１６，５６７号；ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０；ＵＳ９６／１８９７８；ＵＳ９１／０９６３０；ＵＳ９１／０５９３９；ＵＳ９４／０１２３４；ＧＢ８９／０１３３４；ＧＢ９１／０１１３４；ＧＢ９２／０１７５５；ＷＯ９０／１４４４３；ＷＯ９０／１４４２４；ＷＯ９０／１４４３０；ＥＰ２２９２４６；ＥＰ７，５５７，１８９；ＥＰ７，５３８，１９５；及びＥＰ７，３４２，１１０に記載されているもののような、任意の公知の方法を使用して行われ得、これらのそれぞれは、これらに引用されている参照文献を含めて、参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【０１５９】
ある種の代替的実施形態において、抗体（例えば、抗ＴＮＦアルファ抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当分野において公知の様々な技法を使用して、直接、調製され得る。インビトロで免疫付与された、又は標的抗原に特異的な抗体を産生する免疫付与された個体から単離された、不死化ヒトＢリンパ球が産生され得る（例えば、Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、７７頁、（１９８５年）；Ｂｏｅｍｅｒら、１９９１年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７巻（１号）：８６〜９５頁；及び米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい）。同様に、ヒト抗体は、ファージライブラリから選択され得、この場合、このファージライブラリは、例えば、Ｖａｕｇｈａｎら、１９９６年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１４巻：３０９〜３１４頁、Ｓｈｅｅｔｓら、１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５巻：６１５７〜６１６２頁、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７巻：３８１頁及びＭａｒｋｓら．、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２巻：５８１頁に記載されている通り、ヒト抗体を発現する。抗体ファージライブラリの生成及び使用に関する技法はまた、米国特許第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号；同第６，５４４，７３１号；同第６，５５５，３１３号；同第６，５８２，９１５号；同第６，５９３，０８１号；同第６，３００，０６４号；同第６，６５３，０６８号；同第６，７０６，４８４号；及び同第７，２６４，９６３号；及びＲｏｔｈｅら、２００７年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｍｂ．２００７．１２．０１８（これらのそれぞれの全体を参照により組み込む）に記載されている。親和性成熟戦略及び鎖シャッフリング戦略（この全体を参照により組み込む、Ｍａｒｋｓら．、１９９２年、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０巻：７７９〜７８３頁）は、当分野において公知であり、高い親和性ヒト抗体を産生するために使用され得る。
【０１６０】
ヒト化抗体はまた、内因性免疫グロブリン産生物の非存在下で、免疫付与時に、ヒト抗体の全レパトリーを産生することが可能なヒト免疫グロブリン遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスにおいて作製することもできる。この手法は、米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号に記載されている。
【０１６１】
ある種の実施形態において、例えば、腫瘍浸透を向上させるための抗体断片が提供される。様々な技法が、抗体断片の産生に公知である。伝統的に、これらの断片は、無傷抗体のタンパク質分解性消化によって誘導される（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、１９９３年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ及びＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４巻：１０７〜１１７頁；Ｂｒｅｎｎａｎら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９巻：８１頁）。ある種の実施形態において、抗体断片は、組換えにより産生される。Ｆａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖ抗体断片はすべて、Ｅ．コリ又は他の宿主細胞において発現されてこれらから分泌され得、こうして、多量のこれらの断片の産生が可能となる。このような抗体断片はまた、抗体ファージライブラリから単離され得る。これらの抗体断片はまた、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されている、線状抗体とすることもできる。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者に明白である。
【０１６２】
本開示の目的に関すると、修飾された抗体は、抗原（例えば、ＴＮＦアルファ）との抗体の会合をもたらす、任意のタイプの可変領域を含むことができることを認識すべきである。この点において、可変領域は、体液性応答を高めて、所望の腫瘍関連抗原に対する免疫グロブリンを産生するよう誘発され得る、任意のタイプの哺乳動物を含むことができる、又はこれから誘導され得る。こうして、修飾した抗体の可変領域は、例えば、ヒト、マウス、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル、マカクなど）又はオオカミ起源とすることができる。一部の実施形態において、修飾された免疫グロブリンの可変領域及び定常領域は両方ともヒトである。他の実施形態において、適合性抗体（通常、非ヒト源に由来する）の可変領域は、操作されて、又は特異的に調節されて、分子の結合特性を改善又は分子の免疫原性を低下させることができる。この点において、本開示において有用な可変領域は、ヒト化され得、又はそうでない場合、移入アミノ酸配列を含ませることにより改変され得る。
【０１６３】
ある種の実施形態において、重鎖及び軽鎖の両方における可変ドメインは、１つ以上のＣＤＲの少なくとも部分的な置き換えにより、並びに必要な場合、部分的なフレームワーク領域の置き換え及び配列変更によって改変される。ＣＤＲは、フレームワーク領域が誘導される抗体と、同じクラス又はさらにサブクラスの抗体から誘導され得るが、ＣＤＲは、異なるクラスの抗体から、及びある種の実施形態において、様々な種に由来する抗体から誘導されることが想定される。ＣＤＲのすべてを、ドナー可変領域に由来する完全ＣＤＲにより置き換えて、１つの可変ドメインの抗原結合能を別の可変ドメインに転写することは必ずしも必要ではない。むしろ、抗原結合部位の活性を維持するために必要な残基を転写することしか必要としないことがある。米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号及び同第５，６９３，７６２号に示されている説明を考慮すると、型通りの実験又は試行錯誤試験のどちらか一方を行うことによって、免疫原性の低下した機能性抗体を得ることは、当業者の技量範囲内に十分にある。
【０１６４】
抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質を含む。抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体とすることができる。抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体とすることができる。
【０１６５】
可溶性ＴＮＦ受容体は、ＴＮＦアルファ及びＴＮＦベータの両方に結合することができる。可溶性ＴＮＦ受容体は、ＴＮＦアルファに結合することができるが、ＴＮＦベータには結合することができない。
【０１６６】
可溶性ＴＮＦ受容体は、ＴＮＦアルファ（及び、任意選択的にＴＮＦベータ）が細胞表面ＴＮＦ受容体に結合するのを阻害することができる。
【０１６７】
可溶性ＴＮＦ受容体は、エタネルセプトとすることができる。
【０１６８】
抗ＴＮＦアルファタンパク質、例えば可溶性ＴＮＦ受容体は、重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片に融合され得る。重鎖定常ドメイン断片又はＦｃ断片は、Ｆｃ受容体に結合することが可能な定常ドメインの一部又はＦｃとすることができる。重鎖定常ドメイン断片又はＦｃ断片は、補体の存在下、インビトロで細胞溶解を誘発することができる、定常ドメインの一部又はＦｃとすることができる。重鎖定常ドメイン断片又はＦｃ断片は、ＡＤＣＣを誘発することができる定常ドメインの一部又はＦｃとすることができる。
【０１６９】
重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片は、ヒト重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はヒトＦｃ領域若しくはこの断片とすることができる。重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片は、ＩｇＧ１重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＩｇＧ１  Ｆｃ領域若しくはこの断片とすることができる。重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域若しくはこの断片とすることができる。
【０１７０】
当業者は、本開示の抗体及びこの抗原結合断片、並びに本開示の抗ＴＮＦタンパク質は、天然又は未改変の定常領域を含むほぼ同じ免疫原性の抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質と比較すると、血清半減期の短縮のような、所望の生化学的特性を実現するよう改変されたドメインを含めた、１つ以上の定常領域ドメインを含む、抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）を含むことを理解している。一部の実施形態において、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の定常領域は、ヒト定常領域を含む。本開示と適合可能な定常領域への修飾は、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の追加、欠失又は置換を含む。すなわち、本明細書において開示されている、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）及び／又は軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）のうちの１つ以上に対する改変又は修飾を含むことができる。一部の実施形態において、１つ以上のドメインが部分的に、又は完全に欠失された、修飾された定常領域が企図される。一部の実施形態において、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、ＣＨ２ドメイン全体が、除去されている（ΔＣＨ２構築物）ドメインの欠失した構築物又はバリアントを含む。一部の実施形態において、削除された定常領域ドメインは、定常領域の欠如によって、通常、付与される分子の可撓性をある程度もたらす、短いアミノ酸スペーサー（例えば、１０残基）により置き換えられる。
【０１７１】
ある種の実施形態において、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、操作されて、ＣＨ３ドメインを、個々の抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）のヒンジ領域に直接融合することができることに留意されたい。他の構築物において、ヒンジ領域と修飾されたＣＨ２及び／又はＣＨ３ドメインとの間のペプチドスペーサーを得ることが望ましいことになり得る。例えば、ＣＨ２ドメインが欠失されて、残りのＣＨ３ドメイン（修飾済み又は未修飾）が、５〜２０のアミノ酸スペーサーを有するヒンジ領域に結合された、適合性構築物が発現され得る。このようなスペーサーが付与されて、例えば、定常ドメインの調節要素が遊離して接近可能な状態にある、又はヒンジ領域が可撓性を維持している状態にあることを確実とすることができる。しかし、アミノ酸スペーサーは、一部の場合、免疫原性であることが判明しており、構築物に対する望まれない免疫応答を誘発する恐れがあることに留意すべきである。したがって、ある種の実施形態において、構築物に追加されたいずれのスペーサーも、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の所望の生化学的性質を維持するよう、相対的に非免疫原性となる、又は一緒に削除されることさえある。
【０１７２】
本開示の抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、数種のアミノ酸、又は単一アミノ酸でさえも、部分的に欠失又は置換させることにより得ることができることが理解される。例えば、ＣＨ２ドメインの選択された領域における単一アミノ酸の変異は、Ｆｃ結合を実質的に低減させるのに十分となり得、これにより、腫瘍の局在化が増大する。同様に、モジュレートされるエフェクター機能（例えば、補体Ｃ１Ｑ結合）を制御する、１つ以上の定常領域ドメインの一部を単に欠失させることが望ましいことがある。定常領域のこのような部分的欠失は、対象とする定常領域ドメインに関連する望ましい他の機能を無傷のままにすると同時に、抗体の選択された特性（血清半減期）を改善することができる。さらに、上で言及したように、開示される抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の定常領域は、得られた構築物のプロファイルを増強する１つ以上のアミノ酸の変異又は置換によって修飾され得る。この点において、抗体、この抗原結合断片、及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の立体配置及び免疫原性プロファイルを実質的に維持すると同時に、保存結合部位（例えば、Ｆｃ結合）によりもたらされる活性を撹乱することが可能となり得る。ある種の実施形態は、定常領域への１つ以上のアミノ酸の付加を含んで、エフェクター機能の低下又は向上のような望ましい特性を向上させることができる、又はより多くのグルココルチコイド受容体アゴニスト結合をもたらすことができる。このような実施形態において、選択された定常領域ドメインに由来する、特定の配列を挿入又は複製することが望ましいものとなり得る。
【０１７３】
本開示の抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、修飾されて、免疫原性を低下することができる、すなわち抗薬物免疫応答（ＡＤＡ）を低下させることができることが理解される。このように行う方法は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１５／０７３８８４に開示されている。
【０１７４】
本開示はさらに、本明細書において示されている、抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）に対して実質的に相同性のバリアント及び等価物を包含する。これらは、例えば、保存的置換変異、すなわち、類似アミノ酸による１つ以上のアミノ酸の置換を含むことができる。例えば、保存的置換とは、例えば、１つの酸性アミノ酸を別の酸性アミノ酸により、１つの塩基性アミノ酸を別の塩基性アミノ酸により、又は１つの中性アミノ酸を別の中性アミノ酸により置換するような、あるアミノ酸を同一の一般クラス内の別のアミノ酸により置換することを指す。保存的なアミノ酸置換により意図されるものは、当分野において周知である。
【０１７５】
本開示のポリペプチドは抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質の、組換えポリペプチド、天然ポリペプチド又は合成ポリペプチドとすることができる。本開示の一部のアミノ酸配列は、タンパク質の構造又は機能の有意な影響なしに、変え得ることは当分野において認識されている。したがって、本開示は、大きな活性を示す、又は抗体、この抗原結合断片若しくは抗ＴＮＦアルファタンパク質の領域を含む、ポリペプチドの変形をさらに含む。このような変異体には、欠失、挿入、反転、反復及びタイプ置換が含まれる。
【０１７６】
ポリペプチド及びアナログは、さらに修飾されて、通常、タンパク質の部分ではなく、追加的な化学部分を含有することができる。このような誘導された部分は、タンパク質の溶解度、生物学的半減期又は吸収を改善することができる。この部分はまた、タンパク質などの任意の望ましい副作用を低減又はなくすこともできる。これらの部分に関する総説は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２０００年）に見出され得る。
【０１７７】
本明細書に記載されている単離されたポリペプチドは、任意の好適な当分野において公知の方法によって生成され得る。このような方法は、直接的なタンパク質合成法から、単離したポリペプチド配列をコードして形質転換された好適な宿主におけるこのような配列を発現するＤＮＡ配列の構築にまで及ぶ。一部の実施形態において、ＤＮＡ配列は、目的の野生型タンパク質をコードするＤＮＡ配列を単離又は合成することによる、組換え技術を使用して構築される。任意選択的に、配列は、部位特異的突然変異誘発により、突然変異誘発されて、この機能的アナログを与えることができる。例えば、Ｚｏｅｌｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１巻：５６６２〜５０６６頁（１９８４年）及び米国特許第４，５８８，５８５号を参照されたい。
【０１７８】
一部の実施形態において、目的のポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド合成装置を使用する化学合成によって構築される。このようなオリゴヌクレオチドは、所望のポリペプチドのアミノ酸配列、及び目的の組換えポリペプチドが産生する宿主細胞に好都合のコドンの選択に基づいて設計され得る。標準法は、目的の単離されたポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド配列を合成するために適用され得る。例えば、完全アミノ酸配列を使用して、逆翻訳された遺伝子を構築することができる。さらに、特定の単離されたポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するＤＮＡオリゴマーが合成され得る。例えば、所望のポリペプチドの一部をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドが合成されて、次にライゲーションされ得る。それぞれのオリゴヌクレオチドは、一般的に、相補的集合体（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）のための５’又は３’オーバーハングを含む。
【０１７９】
一旦、集合すると（合成、部位特異的変異誘発又は別の方法による）、目的の単離された特定のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、発現ベクターに挿入され、所望の宿主におけるタンパク質の発現にとって適切な、発現調節配列に操作可能に連結される。適切な集合体は、好適な宿主における、ヌクレオチドの配列決定、制限マッピング、及び生物活性なポリペプチドの発現により確認され得る。当分野において周知の通り、宿主において、トランスフェクトされた遺伝子の高い発現レベルを得るために、遺伝子は、選択された発現宿主において機能的な転写及び翻訳発現調節配列に操作可能に連結されなければならない。
【０１８０】
ある種の実施形態において、組換え発現ベクターを使用して、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）をコードするＤＮＡを増幅及び発現させる。組換え発現ベクターは、哺乳動物、微生物、ウイルス又は昆虫遺伝子に由来する、好適な転写又は翻訳調節要素に操作可能に連結されている、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）のポリペプチド鎖をコードする、合成された又はｃＤＮＡ由来のＤＮＡ断片を有する、複製可能なＤＮＡ構築物である。転写単位は、一般に、（１）遺伝子発現における調節役割を有する遺伝要素（単数又は複数）、例えば転写プロモータ又はエンヘンサー、（２）ｍＲＮＡに転写されてタンパク質に翻訳される、構造配列又はコード配列、及び（３）適切な転写及び翻訳開始配列並びに終止配列からなる集合体を含む。このような調節要素は、転写を制御するオペレータ配列を含むことができる。元の複製によって通常、付与される宿主における複製能力、及び形質転換細胞の認識を容易にする選択遺伝子がさらに、取り込まれ得る。ＤＮＡ領域は、これらの領域が互いに機能的に関連している場合、操作可能に連結されている。例えば、シグナルペプチド（分泌リーダー（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｌｅａｄｅｒ））が、該ポリペプチドの分泌に関与する前駆体として発現される場合、このシグナルペプチドのＤＮＡは、ポリペプチドのＤＮＡに操作可能に連結されている。プロモータは、コード配列の転写を制御する場合、この配列に操作可能に連結されている。又は、リボソーム結合部位が、翻訳を可能にするよう位置されている場合、コード配列に操作可能に連結されている。酵母発現システムに使用するよう意図されている構造要素には、宿主細胞により翻訳されたタンパク質の細胞外分泌を可能にするリーダー配列が含まれる。代替的に、組換えタンパク質が、リーダー又はトランスポート配列なしに発現される場合、この組換えタンパク質は、Ｎ末端メチオニン残基を含むことができる。この残基は、続いて、発現された組換えタンパク質から任意選択的に開裂されて、最終産生物をもたらすことができる。
【０１８１】
発現調節配列及び発現ベクターの選択は、宿主の選択に依存する。幅広い発現宿主／ベクターの組合せが使用され得る。真核生物の宿主に有用な発現ベクターには、例えば、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス及びサイトメガロウイルスに由来する、発現調節配列を含むベクターが含まれる。細菌宿主に有用な発現ベクターには、ｐＣＲ１、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９及びこれらの誘導体を含めた、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）に由来するプラスミドのような既知の細菌プラスミド、Ｍ１３のような広宿主域プラスミド及び繊維状一本鎖ＤＮＡファージが含まれる。
【０１８２】
抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）を発現するのに好適な宿主細胞には、適切なプロモータの制御下、原核生物、酵母、昆虫又は高等な真核細胞が含まれる。原核生物には、グラム陰性生物又はグラム陽性生物、例えば、Ｅ．コリ又は桿菌が含まれる。高等真核細胞には、哺乳動物起源の確立された細胞系が含まれる。細胞不含の翻訳システムも使用され得る。細菌、真菌、酵母及び哺乳動物細胞の宿主を用いる使用に適切なクローニング及び発現ベクターは、Ｐｏｕｗｅｌｓら（Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８５年）により記載されている、この関連開示は、参照により本明細書に組み込まれている。抗体産生を含めた、タンパク質産生の方法に関する追加情報は、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、例えば、米国特許公開第２００８／０１８７９５４号、米国特許第６，４１３，７４６号及び同第６，６６０，５０１号、及び国際特許公開番号ＷＯ０４００９８２３に見出すことができる。
【０１８３】
様々な哺乳動物又は昆虫細胞培養物システムもまた、有利に使用されて、組換えタンパク質を発現する。哺乳動物細胞における組換えタンパク質は、一般に、正確にフォールディングされて、適切に修飾され、完全な機能があるので、このようなタンパク質の発現が行われ得る。好適な哺乳動物の宿主細胞系の例には、ＨＥＫ−２９３及びＨＥＫ−２９３Ｔ、Ｇｌｕｚｍａｎ（Ｃｅｌｌ  ２３巻：１７５頁、１９８１年）により記載されている、サル腎細胞のＣＯＳ−７系、及び例えば、Ｌ細胞、Ｃ１２７、３Ｔ３、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＨｅＬａ及びＢＨＫ細胞系を含めた、他の細胞系が含まれる。哺乳動物発現ベクターは、複製起源のような非転写要素、発現される遺伝子に連結されている好適なプロモータ及びエンヘンサー、並びに他の５’又は３’フランキング非転写配列、並びに必要なリボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスドナー部位及びアクセプター部位のような５’又は３’非翻訳配列、並びに転写終止配列を含むことができる。昆虫細胞における非相同性のタンパク質を産生するバキュロウィルスシステムが、Ｌｕｃｋｏｗ及びＳｕｍｍｅｒｓ、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６巻：４７頁（１９８８年）によって概説されている。
【０１８４】
形質転換宿主によって産生されたタンパク質は、任意の好適な方法に従って精製され得る。このような標準法には、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性カラムクロマトグラフィー及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、又はタンパク質精製用の他の任意の標準技法によるものが含まれる。ヘキサヒスチジンのような親和性タグ、マルトース結合ドメイン、インフルエンザコート配列及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼをタンパク質に結合させて、適切な親和性カラムに通すことにより、容易な精製が可能となり得る。単離されたタンパク質はまた、タンパク質分解、核磁気共鳴及びＸ線結晶学のような技法を使用して、物理的に特徴付けることができる。
【０１８５】
例えば、培養培地に組換えタンパク質を分泌する系に由来する上澄み液は、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ又はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎの限外ろ過ユニットを使用して、最初に濃縮することができる。濃縮工程の後に、濃縮物を好適な精製マトリックスに適用することができる。代替的に、陰イオン交換樹脂、例えば、ペンダントジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基を有するマトリックス又は基材が使用され得る。マトリックスは、アクリルアミド、アガロース、デキストラン、セルロース、又はタンパク質精製に一般に使用される他のタイプのものとすることができる。代替的に、陽イオン交換工程が使用され得る。好適な陽イオン交換体は、スルホプロピル基又はカルボキシメチル基を含む様々な不溶性マトリックスを含む。最後に、疎水的なＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば、ペンダントメチル又は他の脂肪族基を有するシリカゲルを使用する、１つ以上の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）工程を使用して、抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）をさらに精製することができる。上述の精製工程の一部又はすべても、様々に組み合わせて使用され、均一な組換えタンパク質を得ることができる。
【０１８６】
細菌の培養物中において産生された組換えタンパク質は、例えば、細胞ペレットから最初に抽出し、次いで、濃縮、塩析出、水性イオン交換又はサイズ排除クロマトグラフィー工程のうちの１つ以上により単離され得る。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、最終精製工程に使用することができる。組換えタンパク質の発現に使用される微生物細胞は、凍結−解凍サイクル、音波照射、機械的破壊、又は細胞溶解剤の使用を含めた、任意の便利な方法により破壊され得る。
【０１８７】
抗体、この抗原結合断片、及び抗ＴＮＦアルファタンパク質を精製するための当分野において公知の方法には、例えば、米国特許公開第２００８／０３１２４２５号、同第２００８／０１７７０４８号及び同第２００９／０１８７００５号に記載されているものも含まれ、これらの各々の全体を、参照により本明細書に組み込む。
【０１８８】
ＩＩＩ．グルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲート
グルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲートが、本明細書において提供される。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、Ｆｃガンマ受容体に結合する。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ（本明細書において使用する場合、「ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ」とは、以下の実施例７９に使用されているアッセイを指す）において活性である。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、Ｌ９２９アッセイ（本明細書において使用する場合、「Ｌ９２９アッセイ」とは、以下の実施例８２に使用されているアッセイを指す）において活性である。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲート中のタンパク質（例えば、抗体、この抗原結合断片、又は可溶性受容体）単独と比べて、免疫原性が低下（抗薬物免疫応答（ＡＤＡ）の低下）していることを示す。
【０１８９】
一実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ１      Ｉ−ａ
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基である。
【０１９０】
一実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ１      Ｉ−ａ
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ抗体、抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体又はアダリムバブであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基である。
【０１９１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭはグルココルチコステロイドの一価の基である。
【０１９２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、以下：
【０１９３】
【化１２】
0006843891.tif 000022
からなる群から選択される、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子は、グルココルチコステロイドのＣ環若しくはＤ環に直接又は間接的に結合しており、ＲはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子は、グルココルチコステロイドのＤ環に直接又は間接的に結合している。
【０１９４】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ａ：
【０１９５】
【化１３】
0006843891.tif 000023
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＯＨ（又はヒドロキシ）、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０１９６】
【化１４】
0006843891.tif 000024
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素及びアルキルからなる群から選択される、又は
Ｒ９ａは、
【０１９７】
【化１５】
0006843891.tif 000025
であり、
Ｒ９ｂは、水素又はメチルであり、
Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、
【０１９８】
【化１６】
0006843891.tif 000026
は単結合又は二重結合を表す。
【０１９９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ａを有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ９ａは、
【０２００】
【化１７】
0006843891.tif 000027
である。
【０２０１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ａ’：
【０２０２】
【化１８】
0006843891.tif 000028
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ及び
【０２０３】
【化１９】
0006843891.tif 000029
は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りである。
【０２０４】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｂ：
【０２０５】
【化２０】
0006843891.tif 000030
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ及び
【０２０６】
【化２１】
0006843891.tif 000031
は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りである。
【０２０７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｂ’：
【０２０８】
【化２２】
0006843891.tif 000032
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ及び
【０２０９】
【化２３】
0006843891.tif 000033
は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りである。
【０２１０】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｃ：
【０２１１】
【化２４】
0006843891.tif 000034
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ及び
【０２１２】
【化２５】
0006843891.tif 000035
は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りであり、
Ｗは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｗは−Ｓ−である。
【０２１３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｃ’：
【０２１４】
【化２６】
0006843891.tif 000036
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｗ及び
【０２１５】
【化２７】
0006843891.tif 000037
は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りである。
【０２１６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｄ：
【０２１７】
【化２８】
0006843891.tif 000038
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｗ及び
【０２１８】
【化２９】
0006843891.tif 000039
は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りである。
【０２１９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｄ’：
【０２２０】
【化３０】
0006843891.tif 000040
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｗ及び
【０２２１】
【化３１】
0006843891.tif 000041
は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りである。
【０２２２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｅ：
【０２２３】
【化３２】
0006843891.tif 000042
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及び
【０２２４】
【化３３】
0006843891.tif 000043
は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りであり、
Ｒ９ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｅからなる群から選択され、
Ｒ９ｄは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２２５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｅ’：
【０２２６】
【化３４】
0006843891.tif 000044
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及び
【０２２７】
【化３５】
0006843891.tif 000045
は、式ＩＩ−ｅに関連して定義されている通りである。
【０２２８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｆ：
【０２２９】
【化３６】
0006843891.tif 000046
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｗ及び
【０２３０】
【化３７】
0006843891.tif 000047
は、式ＩＩ−ｅに関連して定義されている通りである。
【０２３１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｆ’：
【０２３２】
【化３８】
0006843891.tif 000048
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｗ及び
【０２３３】
【化３９】
0006843891.tif 000049
は、式ＩＩ−ｅに関連して定義されている通りである。
【０２３４】
別の実施形態において、式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ２      Ｉ−ｂ
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ａ２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、以下のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基：
（１）  式ＩＩ−ｌ：
【０２３５】
【化４０】
0006843891.tif 000050
（２）  式ＩＩ−ｍ：
【０２３６】
【化４１】
0006843891.tif 000051
（３）  式ＩＩ−ｎ：
【０２３７】
【化４２】
0006843891.tif 000052
（４）  式ＩＩ−ｏ：
【０２３８】
【化４３】
0006843891.tif 000053
（５）  式ＩＩ−ｐ：
【０２３９】
【化４４】
0006843891.tif 000054
又は
（６）  式ＩＩ−ｑ：
【０２４０】
【化４５】
0006843891.tif 000055
であり、
式中、
Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０２４１】
【化４６】
0006843891.tif 000056
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−（ＥとＺ異性体の両方を含む）及び−Ｃ≡Ｃ−；（Ｘが、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−である場合、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｅｏａｔｏｍ）は、いずれかの６員環に結合され得、すなわち、−ＣＨ２Ｓ−は−ＳＣＨ２−と等価であり、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価であり、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−は−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）Ｎ（Ｈ）−と等価である）；からなる群から選択される、又は
Ｘは存在しない、すなわちＸは化学結合を表し、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又は
Ｙ２は存在しない、すなわちＹ２は化学結合を表し、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０２４２】
【化４７】
0006843891.tif 000057
は単結合又は二重結合を表す。
【０２４３】
別の実施形態において、式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ２      Ｉ−ｂ
が、本明細書において開示されており、
式中、
Ａ２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、以下のうちのいずれか１つを有する一価の基：
（１）  式ＩＩ−ｌ’：
【０２４４】
【化４８】
0006843891.tif 000058
（２）  式ＩＩ−ｍ’：
【０２４５】
【化４９】
0006843891.tif 000059
（３）  式ＩＩ−ｎ’：
【０２４６】
【化５０】
0006843891.tif 000060
（４）  式ＩＩ−ｏ’：
【０２４７】
【化５１】
0006843891.tif 000061
（５）  式ＩＩ−ｐ’：
【０２４８】
【化５２】
0006843891.tif 000062
又は
（６）  式ＩＩ−ｑ’：
【０２４９】
【化５３】
0006843891.tif 000063
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２５０】
【化５４】
0006843891.tif 000064
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りである。
【０２５１】
別の実施形態において、式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ２      Ｉ−ｂ
が、本明細書において開示されており、
式中、
Ａ２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、以下のうちのいずれか１つを有する一価の基：
（１）  式ＩＩ−ｌ”：
【０２５２】
【化５５】
0006843891.tif 000065
（２）  式ＩＩ−ｍ”：
【０２５３】
【化５６】
0006843891.tif 000066
（３）  式ＩＩ−ｎ”：
【０２５４】
【化５７】
0006843891.tif 000067
（４）  式ＩＩ−ｏ”：
【０２５５】
【化５８】
0006843891.tif 000068
（５）  式ＩＩ−ｐ”：
【０２５６】
【化５９】
0006843891.tif 000069
又は
（６）  式ＩＩ−ｑ”：
【０２５７】
【化６０】
0006843891.tif 000070
であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２５８】
【化６１】
0006843891.tif 000071
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２及びＸは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０２５９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ：
【０２６０】
【化６２】
0006843891.tif 000072
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０２６１】
【化６３】
0006843891.tif 000073
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又は
Ｙ２は存在せず、
Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０２６２】
【化６４】
0006843891.tif 000074
は単結合又は二重結合を表す。
【０２６３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｍ：
【０２６４】
【化６５】
0006843891.tif 000075
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２６５】
【化６６】
0006843891.tif 000076
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りである。
【０２６６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ又はＩｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｎ：
【０２６７】
【化６７】
0006843891.tif 000077
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２６８】
【化６８】
0006843891.tif 000078
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りである。
【０２６９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｏ：
【０２７０】
【化６９】
0006843891.tif 000079
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２７１】
【化７０】
0006843891.tif 000080
Ｒ６ａ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りであり、Ｒ６ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択される。
【０２７２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｐ：
【０２７３】
【化７１】
0006843891.tif 000081
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２７４】
【化７２】
0006843891.tif 000082
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｏに関連して定義されている通りである。
【０２７５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｑ：
【０２７６】
【化７３】
0006843891.tif 000083
を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０２７７】
【化７４】
0006843891.tif 000084
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｙ２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｏに関連して定義されている通りである。
【０２７８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、
【０２７９】
【化７５】
0006843891.tif 000085
は、二重結合を表す。
【０２８０】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【０２８１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ２は、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【０２８２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０２８３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、
Ｒ３は、
【０２８４】
【化７６】
0006843891.tif 000086
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。
【０２８５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ５及びＲ８ａは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。
【０２８６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｚは、＝ＣＨ−である。
【０２８７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｚは、＝Ｎ−である。
【０２８８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、水素である。
【０２８９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｙ２は−Ｎ（Ｒ７ａ）−である。別の実施形態において、Ｒ７ａは、水素及びメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ７ａは、水素である。別の実施形態において、Ｒ７ａは、メチルである。
【０２９０】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、
Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ８ａ）−からなる群から選択され、
ｔは、１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、又は、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ８ａは、水素及びメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：
【０２９１】
【化７７】
0006843891.tif 000087
からなる群から選択される。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：
【０２９３】
【化７８】
0006843891.tif 000088
からなる群から選択される。
【０２９４】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ若しくはＩＩ−ｎのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”若しくはＩＩ−ｎ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ６ｃは、水素、−Ｃｌ、−ＯＭｅ（又は−ＯＣＨ３）及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０２９５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ６ｂは、水素、−Ｃｌ、−ＯＭｅ（又は−ＯＣＨ３）及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０２９６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ９ｆは水素である。
【０２９７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ９ｆはメチルである。
【０２９８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１１ａは、水素及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０２９９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１１ｂは水素である。
【０３００】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｌが開裂可能なリンカーである、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、開裂可能なリンカーは、スクシンイミド、アミド、チオウレア、チオエーテル、オキシム若しくは自己崩壊基、又はこれらの組合せを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはペプチドを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはトリペプチドを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはジペプチドを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはリン酸エステルを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーは、ピロリン酸ジエステルを含む。
【０３０１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑが存在しない、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示される。
【０３０２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑがヘテロ二官能基である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３０３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑが、以下：
【０３０４】
【化７９】
0006843891.tif 000089
からなる群から選択されるヘテロ二官能基であり、式中、ｍが、１、２、３、４、５又は６である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｑは、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される。別の実施形態において、ｍは２である。
【０３０５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑがヘテロ三官能基である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３０６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、本明細書において開示されており、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑが、
【０３０７】
【化８０】
0006843891.tif 000090
であるヘテロ三官能基である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３０８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３０９】
【化８１】
0006843891.tif 000091
であり、。
ｍは、２又は３であり、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３１０】
【化８２】
0006843891.tif 000092
である。
【０３１１】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３１２】
【化８３】
0006843891.tif 000093
である。
【０３１３】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３１４】
【化８４】
0006843891.tif 000094
である。
【０３１５】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３１６】
【化８５】
0006843891.tif 000095
である。
【０３１７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３１８】
【化８６】
0006843891.tif 000096
であり、
ｍは、２又は３であり、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３１９】
【化８７】
0006843891.tif 000097
である。
【０３２０】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３２１】
【化８８】
0006843891.tif 000098
である。
【０３２２】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３２３】
【化８９】
0006843891.tif 000099
である。
【０３２４】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３２５】
【化９０】
0006843891.tif 000100
である。
【０３２６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｌが非開裂性リンカーである、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、リンカーは、１つ以上のポリエチレングリコール単位を含む。
【０３２７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３２８】
【化９１】
0006843891.tif 000101
であり、
ｍが、２又は３であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。
【０３２９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３３０】
【化９２】
0006843891.tif 000102
であり、
ｍが、２又は３であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。
【０３３１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３３２】
【化９３】
0006843891.tif 000103
であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が、本明細書において開示されている。
【０３３３】
−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３３４】
【化９４】
0006843891.tif 000104
であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０３３５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３３６】
【化９５】
0006843891.tif 000105
であり、
ｍが、１又は２であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３３７】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３３８】
【化９６】
0006843891.tif 000106
である。
【０３３９】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３４０】
【化９７】
0006843891.tif 000107
である。
【０３４１】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３４２】
【化９８】
0006843891.tif 000108
である。
【０３４３】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３４４】
【化９９】
0006843891.tif 000109
である。
【０３４５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３４６】
【化１００】
0006843891.tif 000110
であり、
ｍが、１又は２であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３４７】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３４８】
【化１０１】
0006843891.tif 000111
である。
【０３４９】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３５０】
【化１０２】
0006843891.tif 000112
である。
【０３５１】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３５２】
【化１０３】
0006843891.tif 000113
である。
【０３５３】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３５４】
【化１０４】
0006843891.tif 000114
である。
【０３５５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３５６】
【化１０５】
0006843891.tif 000115
であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３５７】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３５８】
【化１０６】
0006843891.tif 000116
である。
【０３５９】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３６０】
【化１０７】
0006843891.tif 000117
である。
【０３６１】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３６２】
【化１０８】
0006843891.tif 000118
である。
【０３６３】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３６４】
【化１０９】
0006843891.tif 000119
である。
【０３６５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：
【０３６６】
【化１１０】
0006843891.tif 000120
であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３６７】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３６８】
【化１１１】
0006843891.tif 000121
である。
【０３６９】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３７０】
【化１１２】
0006843891.tif 000122
である。
【０３７１】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３７２】
【化１１３】
0006843891.tif 000123
である。
【０３７３】
別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：
【０３７４】
【化１１４】
0006843891.tif 000124
である。
【０３７５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、表Ｉの化学構造のいずれか１つ：
【０３７６】
【表８】
0006843891.tif 000125
0006843891.tif 000126
である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。
【０３７７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、ｎが、２〜８である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｎは１〜５である。別の実施形態において、ｎは２〜５である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは４である。別の実施形態において、ｎは５である。別の実施形態において、ｎは６である。別の実施形態において、ｎは７である。別の実施形態において、ｎは８である。
【０３７８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、表ＩＩの化学構造のいずれか１つであるグルココルチコステロイドの一価の基である。
【０３７９】
【表９】
0006843891.tif 000127
0006843891.tif 000128
0006843891.tif 000129
0006843891.tif 000130
0006843891.tif 000131
0006843891.tif 000132
【０３８０】
別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、以下：
【０３８１】
【化１１５】
0006843891.tif 000133
からなる群から選択される、グルココルチコステロイドの一価の基である。
【０３８２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、抗体若しくはこの抗原結合断片である、又はＡ２は、抗体若しくはこの抗原結合断片である。
【０３８３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、ヒトＴＮＦアルファ及び／若しくはマウスＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、ヒトＴＮＦアルファ及び／若しくはマウスＴＮＦアルファに結合するタンパク質である。
【０３８４】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、可溶性ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、可溶性ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である。
【０３８５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、膜結合ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、膜結合ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である。
【０３８６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、抗ＴＮＦ抗体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、抗ＴＮＦ抗体を含むタンパク質である。
【０３８７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、抗ＴＮＦ受容体抗体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、抗ＴＮＦ受容体抗体を含むタンパク質である。
【０３８８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含むタンパク質である。
【０３８９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、抗ＴＮＦ受容体抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、抗ＴＮＦ受容体抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である。
【０３９０】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ若しくはｓｃＦｖ、ジスルフィド架橋Ｆｖ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トライアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ−Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２又はｓｃＦｖ−Ｆｃからなる群から選択される。
【０３９１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗体又はこの抗原結合断片は、マウス、キメラ、ヒト化又はヒトである。
【０３９２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、可溶性ＴＮＦ受容体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ２は、可溶性ＴＮＦ受容体を含むタンパク質である。別の実施形態において、可溶性ＴＮＦ受容体は、可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体である。
【０３９３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む、又はＡ２は、重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む。別の実施形態において、重鎖定常ドメイン又はこの断片は、（ａ）ＩｇＡ定常ドメイン、（ｂ）ＩｇＤ定常ドメイン、（ｃ）ＩｇＥ定常ドメイン、（ｄ）ＩｇＧ１定常ドメイン、（ｅ）ＩｇＧ２定常ドメイン、（ｆ）ＩｇＧ３定常ドメイン、（ｇ）ＩｇＧ４定常ドメイン及び（ｈ）ＩｇＭ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である。別の実施形態において、重鎖定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む。別の実施形態において、重鎖定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む。
【０３９４】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ又はＩＩ−ｑのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、軽鎖定常ドメイン又はこの断片を含む、又はＡ２は、軽鎖定常ドメイン又はこの断片を含む。別の実施形態において、軽鎖定常ドメイン又はこの断片は、（ａ）Ｉｇカッパ定常ドメイン及び（ｂ）Ｉｇラムダ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である。
【０３９５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する、又はＡ２は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する。
【０３９６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する、又はＡ２は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する。
【０３９７】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される。
【０３９８】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、又はＡ２は、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。
【０３９９】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む、又はＡ２は、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む。
【０４００】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１はＴＮＦベータに結合しない、又はＡ２はＴＮＦベータに結合しない。
【０４０１】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１はＴＮＦベータに結合する、又はＡ１はＴＮＦベータに結合する。
【０４０２】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、インビトロでのＬ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する、又はＡ２は、インビトロでのＬ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する。
【０４０３】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する、又はＡ２は、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する。
【０４０４】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ１は、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する、又はＡ２は、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する。
【０４０５】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体はエタネルセプトである。
【０４０６】
別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗体はアダリムバブである。
【０４０７】
別の実施形態において、表ＩＩＩの化学構造のいずれか１つ：
【０４０８】
【表１０】
0006843891.tif 000134
0006843891.tif 000135
0006843891.tif 000136
0006843891.tif 000137
0006843891.tif 000138
0006843891.tif 000139
である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ｎは１〜５であり、Ａは、Ａ１又はＡ２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。
【０４０９】
別の実施形態において、表ＩＶの化学構造のいずれか１つ：
【０４１０】
【表１１】
0006843891.tif 000140
0006843891.tif 000141
0006843891.tif 000142
0006843891.tif 000143
0006843891.tif 000144
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0006843891.tif 000146
0006843891.tif 000147
0006843891.tif 000148
0006843891.tif 000149
である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ａは、Ａ１又はＡ２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。
【０４１１】
別の実施形態において、表ＩＶ−Ａの化学構造のいずれか１つ：
【０４１２】
【表１２】
0006843891.tif 000150
である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ａは、Ａ１又はＡ２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。
【０４１３】
別の実施形態において、表Ｖの化学構造のいずれか１つ：
【０４１４】
【表１３】
0006843891.tif 000151
である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ｎは１〜５であり、Ａは、Ａ１又はＡ２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。
【０４１５】
別の実施形態において、以下：
【０４１６】
【化１１６】
0006843891.tif 000152
からなる群から選択される、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ｎは２〜４であり、Ａは、Ａ１又はＡ２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。別の実施形態において、ｎは２又は４である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは４である。
ＩＶ．グルココルチコイド受容体アゴニスト
別の実施形態において、式ＶＩＩを有する化合物：
【０４１７】
【化１１７】
0006843891.tif 000153
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０４１８】
【化１１８】
0006843891.tif 000154
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ２（アミノ）及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｆからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−（ＥとＺ異性体の両方を含む）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｘが、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）−である場合、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）−のヘテロ原子は、いずれかの６員環に結合され得る、すなわち、−ＣＨ２Ｓ−は−ＳＣＨ２−と等価であり、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価であり、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−は−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）Ｎ（Ｈ）−と等価であり、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ＝Ｏ）−と等価であり、−ＯＣ（＝Ｏ）−は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と等価である）からなる群から選択される、又は
Ｘは存在しない、すなわちＸは化学結合を表し、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ｂは、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０４１９】
【化１１９】
0006843891.tif 000155
からなる群から選択される、又は
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０４２０】
【化１２０】
0006843891.tif 000156
を形成する、又は
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ニトロ（−ＮＯ２）基を形成し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌは、リンカーであり、
ＰＧは、保護基、例えばＢｏｃ、ＦＭＯＣであり、
Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０４２１】
【化１２１】
0006843891.tif 000157
は単結合又は二重結合を表す。別の実施形態において、Ｒ７ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、
【０４２２】
【化１２２】
0006843891.tif 000158
からなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０４２３】
別の実施形態において、式ＶＩＩ’を有する化合物：
【０４２４】
【化１２３】
0006843891.tif 000159
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４２５】
【化１２４】
0006843891.tif 000160
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４２６】
別の実施形態において、式ＶＩＩ”を有する化合物：
【０４２７】
【化１２５】
0006843891.tif 000161
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４２８】
【化１２６】
0006843891.tif 000162
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４２９】
別の実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ若しくは式ＶＩＩ−Ｂを有する化合物：
【０４３０】
【化１２７】
0006843891.tif 000163
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物が、本明細書において開示されており、式中、
Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０４３１】
【化１２８】
0006843891.tif 000164
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ２（アミノ）及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｆからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ｂは、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０４３２】
【化１２９】
0006843891.tif 000165
からなる群から選択される、又は
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０４３３】
【化１３０】
0006843891.tif 000166
を形成する、又は
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ニトロ（−ＮＯ２）基を形成し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌは、リンカーであり、
ＰＧは、保護基であり、
Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０４３４】
【化１３１】
0006843891.tif 000167
は単結合又は二重結合を表す。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、水素である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、
【０４３５】
【化１３２】
0006843891.tif 000168
からなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０４３６】
別の実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ’又は式ＶＩＩ−Ｂ’を有する化合物：
【０４３７】
【化１３３】
0006843891.tif 000169
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４３８】
【化１３４】
0006843891.tif 000170
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩ−Ａに関連して定義されている通りである。
【０４３９】
別の実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ”又は式ＶＩＩ−Ｂ”を有する化合物：
【０４４０】
【化１３５】
0006843891.tif 000171
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４４１】
【化１３６】
0006843891.tif 000172
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩ−Ａに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４４２】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩを有する化合物：
【０４４３】
【化１３７】
0006843891.tif 000173
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４４４】
【化１３８】
0006843891.tif 000174
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４４５】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ’を有する化合物：
【０４４６】
【化１３９】
0006843891.tif 000175
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４４７】
【化１４０】
0006843891.tif 000176
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４４８】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ”を有する化合物：
【０４４９】
【化１４１】
0006843891.tif 000177
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４５０】
【化１４２】
0006843891.tif 000178
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４５１】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ａを有する化合物：
【０４５２】
【化１４３】
0006843891.tif 000179
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４５３】
【化１４４】
0006843891.tif 000180
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４５４】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ａ’を有する化合物：
【０４５５】
【化１４５】
0006843891.tif 000181
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４５６】
【化１４６】
0006843891.tif 000182
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４５７】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ａ”を有する化合物：
【０４５８】
【化１４７】
0006843891.tif 000183
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４５９】
【化１４８】
0006843891.tif 000184
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４６０】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ｂを有する化合物：
【０４６１】
【化１４９】
0006843891.tif 000185
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４６２】
【化１５０】
0006843891.tif 000186
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４６３】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ｂ’を有する化合物：
【０４６４】
【化１５１】
0006843891.tif 000187
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４６５】
【化１５２】
0006843891.tif 000188
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４６６】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ｂ”を有する化合物：
【０４６７】
【化１５３】
0006843891.tif 000189
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４６８】
【化１５４】
0006843891.tif 000190
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４６９】
別の実施形態において、式ＩＸを有する化合物：
【０４７０】
【化１５５】
0006843891.tif 000191
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４７１】
【化１５６】
0006843891.tif 000192
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４７２】
別の実施形態において、式ＩＸ’を有する化合物：
【０４７３】
【化１５７】
0006843891.tif 000193
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４７４】
【化１５８】
0006843891.tif 000194
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４７５】
別の実施形態において、式ＩＸ”を有する化合物：
【０４７６】
【化１５９】
0006843891.tif 000195
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４７７】
【化１６０】
0006843891.tif 000196
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４７８】
別の実施形態において、式ＩＸ−ａを有する化合物：
【０４７９】
【化１６１】
0006843891.tif 000197
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４８０】
【化１６２】
0006843891.tif 000198
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４８１】
別の実施形態において、式ＩＸ−ａ’を有する化合物：
【０４８２】
【化１６３】
0006843891.tif 000199
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４８３】
【化１６４】
0006843891.tif 000200
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４８４】
別の実施形態において、式ＩＸ−ａ”を有する化合物：
【０４８５】
【化１６５】
0006843891.tif 000201
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４８６】
【化１６６】
0006843891.tif 000202
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４８７】
別の実施形態において、式ＩＸ−ｂを有する化合物：
【０４８８】
【化１６７】
0006843891.tif 000203
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４８９】
【化１６８】
0006843891.tif 000204
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４９０】
別の実施形態において、式ＩＸ−ｂ’を有する化合物：
【０４９１】
【化１６９】
0006843891.tif 000205
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４９２】
【化１７０】
0006843891.tif 000206
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。
【０４９３】
別の実施形態において、式ＩＸ−ｂ”を有する化合物：
【０４９４】
【化１７１】
0006843891.tif 000207
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
【０４９５】
【化１７２】
0006843891.tif 000208
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｆ、Ｒ１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。
【０４９６】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、
【０４９７】
【化１７３】
0006843891.tif 000209
は、単結合又は二重結合を表す。別の実施形態において、
【０４９８】
【化１７４】
0006843891.tif 000210
は二重結合を表す。
【０４９９】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ１は、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【０５００】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ２は、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【０５０１】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０５０２】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、
Ｒ３が、
【０５０３】
【化１７５】
0006843891.tif 000211
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。
【０５０４】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ５及びＲ８ａは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。
【０５０５】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’若しくはＩＸ−ｂ’のいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｚは＝ＣＨ−である。
【０５０６】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’のいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｚは＝Ｎ−である。
【０５０７】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ７ａは、水素及びメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ７ａは、水素である。別の実施形態において、Ｒ７ａは、メチルである。
【０５０８】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、
Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ８ａ）−からなる群から選択され、
ｔは、１であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、又は、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成する。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：
【０５０９】
【化１７６】
0006843891.tif 000212
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：
【０５１０】
【化１７７】
0006843891.tif 000213
からなる群から選択される。
【０５１１】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ１１ｂは水素である。
【０５１２】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ７ｂは水素である。
【０５１３】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素である。
【０５１４】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ６ｂは、水素、−Ｃｌ、−ＯＭｅ（又は−ＯＣＨ３）及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０５１５】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ９ｆは、水素である。
【０５１６】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ９ｆは、メチルである。
【０５１７】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ１１ａは、水素及び−ＯＨからなる群から選択される。
【０５１８】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ１１ｂは、水素である。
【０５１９】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−１である。別の実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０５２０】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ７ｂはＲ７ｂ−２であり、ＰＧはＢＯＣである。別の実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０５２１】
別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ７ｂはＲ７ｂ−３である。別の実施形態において、ｍは、２又は３であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０５２２】
別の実施形態において、表ＶＩの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。
【０５２３】
【表１４】
0006843891.tif 000214
0006843891.tif 000215
0006843891.tif 000216
【０５２４】
別の実施形態において、表ＶＩ−Ａの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。
【０５２５】
【表１５】
0006843891.tif 000217
0006843891.tif 000218
0006843891.tif 000219
0006843891.tif 000220
0006843891.tif 000221
【０５２６】
別の実施形態において、表ＶＩ−Ｂの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩ−Ａ若しくは式ＶＩＩ−Ｂを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。
【０５２７】
【表１６】
0006843891.tif 000222
【０５２８】
別の実施形態において、以下：
【０５２９】
【化１７８】
0006843891.tif 000223
からなる群から選択される、式ＶＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。
【０５３０】
別の実施形態において、表ＶＩＩの化合物のいずれか１つである、式ＩＸを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。
【０５３１】
【表１７】
0006843891.tif 000224
0006843891.tif 000225
0006843891.tif 000226
【０５３２】
別の実施形態において、以下：
【０５３３】
【化１７９】
0006843891.tif 000227
からなる群から選択される、式ＩＸ−ａを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。
【０５３４】
Ｖ．  イムノコンジュゲート及び合成中間体を作製する方法
本開示のイムノコンジュゲートの一般合成が、一般スキーム１に記載されている。
【０５３５】
【化１８０】
0006843891.tif 000228
【０５３６】
一般スキーム１において、ＳＭ−Ｎ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）は、−ＮＨ（Ｒ７ａ）基（式中、Ｒ７ａは水素又はＣ１〜４アルキル（ａｌｋｙ）である）を有するグルココルチコステロイド、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のいずれか１つを有する化合物、又は表９の化合物であり、ＨＳ−Ａは、限定数の還元された鎖間ジスルフィド結合を有する抗体又は抗原結合断片であり、Ｒ’及びＲ”は独立して、天然アミノ酸（例えば、メチル、イソプロピルである）、及び／又は非天然アミノ酸（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である）に見出される任意の側鎖であり、ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、ＰＧは、保護基、例えばＢＯＣである。例示目的のため、一般スキーム１は、抗体又は抗原結合断片中の、コンジュゲートのための利用可能なものとして、スルフヒドリルを１つだけ示している。
【０５３７】
別の実施形態において、式Ｉ−ｃを有する化合物：
【０５３８】
【化１８１】
0006843891.tif 000229
又は薬学的に許容されるこの塩（式中、
Ａは、Ａ１又はＡ２であり、
Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、
Ａ２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基、例えば、式ＩＩ−ａ〜ｑのいずれか１つを有する化合物の基である）
を作製する方法であって、
ａ）式Ｘを有する化合物：
【０５３９】
【化１８２】
0006843891.tif 000230
を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質又はタンパク質にコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）式Ｉ−ｃを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩を単離するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、本方法は、式Ｉ−ｃを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｄを有する化合物：
【０５４０】
【化１８３】
0006843891.tif 000231
を得るステップをさらに含む。
【０５４１】
別の実施形態において、式Ｉ−ｅを有する化合物：
【０５４２】
【化１８４】
0006843891.tif 000232
又は薬学的に許容されるこの塩（式中、
Ａは、Ａ１又はＡ２であり、
Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、
Ａ２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜１０であり、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基、例えば、式ＩＩ−ａ〜ｅ又はｌ−ｑのいずれか１つを有する化合物である）
を作製する方法であって、
ａ）式ＸＩを有する化合物：
【０５４３】
【化１８５】
0006843891.tif 000233
を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質又はタンパク質にコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）式Ｉ−ｅを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩を単離するステップを含む方法が本明細書において開示されている。別の実施形態において、本方法は、式Ｉ−ｅを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｆを有する化合物：
【０５４４】
【化１８６】
0006843891.tif 000234
を得るステップをさらに含む。
【０５４５】
別の実施形態において、式Ｉ−Ｇを有する化合物：
【０５４６】
【化１８７】
0006843891.tif 000235
（式中、
Ａは、アダリムバブであり、
ｎは、１〜１０である）
を作製する方法であって、
ａ）化合物番号８８：
【０５４７】
【化１８８】
0006843891.tif 000236
を一部が還元されているアダリムバブにコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）例えば、クロマトグラフィーにより、式Ｉ−Ｇを有する化合物を単離するステップ、
を含む方法が、本明細書において開示されている。
【０５４８】
別の実施形態において、式Ｉ−Ｈを有する化合物：
【０５４９】
【化１８９】
0006843891.tif 000237
（式中、
Ａは、アダリムバブであり、
ｎは、１〜１０である）
を作製する方法であって、
式Ｉ−Ｇを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−Ｈを得るステップを含む方法が、本明細書において開示されている。
【０５５０】
別の実施形態において、ｎが１〜７である、式Ｉ−Ｇ又は式Ｉ−Ｈを有する化合物を作製する方法が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｎは１〜５である。別の実施形態において、ｎは２〜４である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは１．５である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは２．５である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは３．５である。別の実施形態において、ｎは４である。別の実施形態において、ｎは４．５である。別の実施形態において、ｎは５である。
【０５５１】
別の実施形態において、式Ｉ−Ｈを有する化合物：
【０５５２】
【化１９０】
0006843891.tif 000238
が、本明細書において開示されており、式中、
Ａは、アダリムバブであり、
ｎは、１〜１０である。
【０５５３】
別の実施形態において、ｎが１〜７である、式Ｉ−Ｈを有する化合物が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｎは１〜５である。別の実施形態において、ｎは２〜４である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは１．５である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは２．５である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは３．５である。別の実施形態において、ｎは４である。別の実施形態において、ｎは４．５である。別の実施形態において、ｎは５である。別の実施形態において、ｎは５．５である。別の実施形態において、ｎは６である。別の実施形態において、ｎは６．５である。別の実施形態において、ｎは７である。別の実施形態において、ｎは７．５である。別の実施形態において、ｎは８である。
【０５５４】
本開示によれば、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）受容体アゴニストは、任意の方法により、及び抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質が、抗原（例えば、ＴＮＦアルファ）に結合するのを阻止しない、又はグルココルチコイド受容体アゴニストの活性を阻止しない任意の位置において、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結され得る。このような連結を実現するための方法は、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、例えば、Ｐａｎｏｗｓｋｉら、ｍＡｂｓ  ６巻：３４〜４５頁（２０１４年）、Ｊａｉｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．３２巻：３５２６〜３５４０頁（２０１５年）、Ｍａｃｋら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４１巻：６３７〜６５２頁（２０１４年）、米国出願公開第２００８／０３０５０４４号及び米国出願公開第２０１１／００９７３２２号に議論されている。
【０５５５】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、天然アミノ酸、例えば、求核性基を含む側鎖を有するアミノ酸を介して、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結され得る。
【０５５６】
例えば、グルココルチコイド受容体アゴニストは、リシン残基に連結され得る。リシンを介してコンジュゲートする方法が知られている。このような方法は、リンカーを、第１の化学反応において、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に結合させて、次に、このリンカーを、第２の化学反応において、グルココルチコイド受容体アゴニストと反応させる、２工程法を含む。別の方法においては、予め形成したリンカー−グルココルチコイド受容体アゴニストとの１工程反応により、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結されたグルココルチコイド受容体アゴニストを含有する、コンジュゲートを形成する。
【０５５７】
グルココルチコイド受容体アゴニストはまた、システイン残基にも連結され得る。システインを介してコンジュゲートする方法が知られている。ＩｇＧ１抗体は、４つの鎖間ジスルフィド結合を含有し、システインを介したコンジュゲートは、これらの結合の還元により、コンジュゲートに利用可能なスルフヒドリルを生成した後に行うことができる。
【０５５８】
グルココルチコイド受容体アゴニストは、部位特異的コンジュゲートにより、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結され得る。
【０５５９】
部位特異的コンジュゲートの方法の１つは、システインをベースとする部位特異的コンジュゲートである。この方法の一例は、Ｊｕｎｕｔｕｌａら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６巻：９２５〜９３５頁（２００８年）により報告されている。同様にＪｕｎｕｔｕｌａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３３２巻：４１〜５２頁（２００８年）を参照されたい。上記の各々の全体を参照により本明細書に組み込んでいる。この方法を使用して、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質は、反応性チオール基をもたらす追加のシステインにより操作されて、グルココルチコイド受容体アゴニストをコンジュゲートすることができる。これらの刊行物はまた、抗原結合を妨害しない、反応性システインの選択に関する指針を提供する。
【０５６０】
部位特異的コンジュゲートの別の方法は、セレノシステインを使用する。セレノシステインは、システインと類似しているが、システイン中に硫黄原子の代わりに、より反応性の高いセレン原子を含有する。セレノシステインが選択的に活性化される条件が使用され得る。その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｈｏｆｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８巻：１２０４７〜１２０５７頁（２００９年）は、この技法を例示する。
【０５６１】
部位特異的コンジュゲートの別の方法は、非天然アミノ酸、例えば、アセチルフェニルアラニン（ｐＡｃＰｈｅ）又はパラ−アジドフェニルアラニン（ｐＡＦ）を使用する。これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、Ｗａｎｇら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００巻：５６〜６１頁（２００３年）、Ａｘｕｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０９巻：１６１０１〜１６１０６頁（２０１２年）及びＫｅｒｎら、ＪＡＣＳ  １３８巻：１４３０〜１４４５頁（２０１６年）が、この技法を例示している。
【０５６２】
部位特異的コンジュゲートの別の方法は、例えば、グリコトランスフェラーゼ又はトランスグルタミナーゼによる、酵素手法を使用する。グリコトランスフェラーゼ変異体を使用して、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質上のグリコシル化部位に、化学的に活性な糖部分を結合させることができる。ヒトＩｇＧ抗体は、Ｆｃ断片の残基Ａｓｎ−２９７にＮ−グリコシル化部位を含有する。この残基に結合しているグリカンは、脱ガラクトシル化され得、その結果、グリコトランスフェラーゼ変異体は、ここに転移することができる。その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｂｏｅｇｇｅｍａｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２０巻：１２２８〜１２３６頁（２００９年）は、この技法を例示する。例えば、ストレプトベルティシリウム・モバランセ（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍｏｂａｒａｎｓｅ）に由来するトランスグルタミナーゼは、抗ＴＮＦアルファタンパク質に操作され得る、グルタミンタグ、例えばＬＬＱＧを認識する。その全体が参照により本明細書に組み込む、Ｊｅｇｅｒら、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４９巻：９９９５〜９９９７頁（２０１０年）は、この技法を例示する。
【０５６３】
発現されたタンパク質のライゲーションによる、Ｃ末端結合も使用され得る。例えば、インテインを媒介するＣ末端チオエステル形成が、Ｎ末端システインペプチドを含有する抗ＴＮＦアルファタンパク質との化学選択的ライゲーションに使用され得る。その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｃｈｉａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３６巻：３３７０〜３３７３頁（２０１４年）は、この技法を例示する。
【０５６４】
同様に、イムノコンジュゲートの調製に有用な合成中間体、例えば、式Ｘ及びＸＩを有する化合物が本明細書において提供される。
【０５６５】
一実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のいずれか１つを有する化合物であり、Ｒ７ｂは、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０５６６】
【化１９１】
0006843891.tif 000239
からなる群から選択される。
【０５６７】
別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表ＶＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である式ＶＩＩＩを有する化合物：
【０５６８】
【表１８】
0006843891.tif 000240
0006843891.tif 000241
0006843891.tif 000242
0006843891.tif 000243
又は薬学的に許容されるこの塩であり、式中、Ｒ７ｂは、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０５６９】
【化１９２】
0006843891.tif 000244
からなる群から選択される。
【０５７０】
別の実施形態において、Ｒ７ｂは、
【０５７１】
【化１９３】
0006843891.tif 000245
からなる群から選択される。
【０５７２】
別の実施形態において、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−４である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−５である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−６である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、表ＩＸの構造のいずれか１つである。
【０５７３】
【表１９】
0006843891.tif 000246
0006843891.tif 000247
【０５７４】
別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表Ｘの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩である。
【０５７５】
【表２０】
0006843891.tif 000248
0006843891.tif 000249
0006843891.tif 000250
0006843891.tif 000251
0006843891.tif 000252
0006843891.tif 000253
【０５７６】
別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表Ｘ−Ａの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩である。
【０５７７】
【表２１】
0006843891.tif 000254
0006843891.tif 000255
【０５７８】
別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表ＸＩの化学構造のいずれか１つ：
【０５７９】
【表２２】
0006843891.tif 000256
0006843891.tif 000257
0006843891.tif 000258
である、式ＩＸを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩であり、
式中、Ｒ７ｂは、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０５８０】
【化１９４】
0006843891.tif 000259
からなる群から選択される。
【０５８１】
別の実施形態において、Ｒ７ｂは、
【０５８２】
【化１９５】
0006843891.tif 000260
からなる群から選択される。
【０５８３】
別の実施形態において、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−４である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−５である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、Ｒ７ｂ−６である。別の実施形態において、Ｒ７ｂは、表ＩＸの化学構造のいずれか１つである。
【０５８４】
別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表ＸＩＩの化合物のいずれか１つである、式ＩＸを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩である。
【０５８５】
【表２３】
0006843891.tif 000261
0006843891.tif 000262
0006843891.tif 000263
【０５８６】
ＶＩ．使用方法及び医薬組成物
インビトロ又はインビボで使用され得る、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するコンジュゲート、並びに式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”（Ｒ７ｂは水素である）のいずれか１つを有するグルココルチコイド受容体アゴニストが、本明細書において提示されている。したがって、同様に、ある種のインビボ使用するための組成物、例えば医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｌ）組成物であって、生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤中に、所望の純度を有する、本明細書に記載されているコンジュゲート又はグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、組成物が本明細書において提供される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）。許容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、使用される投与量及び濃度において、レシピエントに無毒である。
【０５８７】
インビボ投与に使用される本組成物（例えば、医薬組成物）は、滅菌とすることができる。これは、ろ過により、例えば滅菌ろ過膜により容易に行われる。インビボ投与に使用される本組成物（例えば、医薬組成物）は、保存剤を含むことができる。
【０５８８】
本明細書において提供されているグルココルチコイド受容体アゴニストを含む医薬組成物は、例えば、点鼻スプレー、吸入エアゾール（例えば、経口吸入用）、又はカプセル剤、錠剤若しくは丸剤（例えば、経口投与用）として製剤化され得る。
【０５８９】
本明細書において提供されるグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ  ＡＤＣ）は、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）が約１〜約１０である化合物である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約２〜約６である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３〜約４である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．１である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．２である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．３である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．４である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．５である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．６である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．７である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．８である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．９である。
【０５９０】
本明細書に記載されているグルココルチコイド受容体アゴニスト、及びグルココルチコイド受容体アゴニストを含む医薬組成物は、サイトカイン放出の阻害（インビトロ又はインビボ）において、及び／又は自己免疫疾患若しくは炎症性疾患の治療に有用となり得る。本明細書に記載されているグルココルチコイド受容体アゴニスト、及びグルココルチコイド受容体アゴニストを含む医薬組成物は、喘息（例えば、気管支喘息）、クローン病（例えば、回腸及び／若しくは上行結腸を含む軽度から中程度の活動中のクローン病、並びに／又は回腸及び／若しくは上行結腸を含む軽度から中程度のクローン病の臨床的寛解の最大３カ月間の維持）、潰瘍性大腸炎（例えば、活動中の軽度から中程度の潰瘍性大腸炎を有する患者における寛解を誘発するため）、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性アレルギー性鼻炎及び／又は通年性アレルギー性鼻炎に伴う鼻の症状）の治療に使用され得る。
【０５９１】
ヒト患者への投与の場合、本明細書において提供されるグルココルチコイド受容体アゴニストの合計の１日分の用量は、投与形式に応じて、通常、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲、又は０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与、又は静脈内、筋肉内、関節内又は関節周囲の投与は、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は０．１ｍｇ〜１００ｍｇとなる合計の１日分の用量を必要とし得る。合計の１日分の用量は、単回用量又は分割用量で投与され得る。
【０５９２】
本明細書において提供されているコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、静脈内投与又は注入向けに製剤化され得る。
【０５９３】
本明細書に記載されているコンジュゲートを含むコンジュゲート及び医薬組成物は、ＴＮＦアルファの増加（例えば、滑膜液中のＴＮＦアルファの増加）を特徴とする疾患若しくは障害の治療のため、及び／又は自己免疫疾患若しくは炎症性疾患の治療のための、表面ＴＮＦアルファを発現する細胞の溶解（インビトロ又はインビボ）に有用となり得る。
【０５９４】
本明細書に記載されているグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃ）受容体アゴニスト又はコンジュゲートを含む医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）又は体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）のような脊椎関節症、成人クローン病（ＣＤ）、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、尋常性乾癬（Ｐｓ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、ブドウ膜炎、ベーチェット病又は尋常性乾癬を含めた乾癬の治療に使用される。
【０５９５】
ヒト患者への投与の場合、本明細書に記載されているコンジュゲートの１日分の用量の合計は、通常、体重１ｋｇあたり０．０１μｇ〜１００ｍｇの範囲にあり、毎日、毎週、毎月又は毎年、１回以上、投与され得る。
【０５９６】
本開示はまた、特定の実施形態として、実施形態（Ｅｍｂ）１〜２０９を提供する。実施形態において示されていないこれらの特定の実施形態を言及している式及び表は、上記に示されている。
【０５９７】
実施形態（Ｅｍｂ）１。式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ１      Ｉ−ａ
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、
Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭはグルココルチコステロイドの基である）。
【０５９８】
実施形態２。ＳＭがグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０５９９】
実施形態３。ＳＭが、以下：
【０６００】
【化１９６】
0006843891.tif 000264
（式中、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子は、グルココルチコステロイドのＣ環若しくはＤ環に直接又は間接的に結合しており、ＲはＣ１〜４アルキルである）からなる群から選択されるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６０１】
実施形態４。硫黄原子、酸素原子又は窒素原子が、グルココルチコステロイドのＤ環に直接又は間接的に結合している、実施形態３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６０２】
実施形態５。ＳＭが、式ＩＩ−ａを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、
Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０６０３】
【化１９７】
0006843891.tif 000265
からなる群から選択され、
Ｒ３ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ９ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択される、又はＲ９ａが、
【０６０４】
【化１９８】
0006843891.tif 000266
であり、
Ｒ９ｂが、水素又はメチルであり、
Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸが存在せず、ｔが１又は２であり、
Ｚが、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１１が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、
【０６０５】
【化１９９】
0006843891.tif 000267
が、単結合又は二重結合を表す、
実施形態２又は３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６０６】
実施形態６。ＳＭが、式ＩＩ−ｂを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６０７】
実施形態７。ＳＭが、式ＩＩ−ｃを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ９ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ９ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択される、又はＲ９ａが、
【０６０８】
【化２００】
0006843891.tif 000268
であり、
Ｒ９ｂが、水素であり、
Ｗが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸが存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１１が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、
【０６０９】
【化２０１】
0006843891.tif 000269
が、単結合又は二重結合を表す、
実施形態２〜４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６１０】
実施形態８。ＳＭが、式ＩＩ−ｄを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６１１】
実施形態９。ＳＭが、式ＩＩ−ｅを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ９ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｅからなる群から選択され、Ｒ９ｄが、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ９ｅが、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
【０６１２】
【化２０２】
0006843891.tif 000270
が、単結合又は二重結合を表す、実施形態２〜４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６１３】
実施形態１０。ＳＭが、式ＩＩ−ｆを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６１４】
実施形態１１。Ｗが−Ｓ−である、実施形態７〜１０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６１５】
実施形態１２。Ｗが−Ｏ−である、実施形態７〜１０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６１６】
実施形態１３。式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ２      Ｉ−ｂ
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、Ａ２は、タンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭは、以下：式ＩＩ−ｌ、式ＩＩ−ｍ、式ＩＩ−ｎ、式ＩＩ−ｏ、式ＩＩ−ｐ又は式ＩＩ−ｑのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０６１７】
【化２０３】
0006843891.tif 000271
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ２は存在せず、ｔは、１又は２であり、Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０６１８】
【化２０４】
0006843891.tif 000272
は単結合又は二重結合を表す）。
【０６１９】
実施形態１４。ＳＭが、式ＩＩ−ｌを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０６２０】
【化２０５】
0006843891.tif 000273
からなる群から選択され、
Ｒ３ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが、１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｙ２が、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ２は存在せず、Ｒ７ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ９ｆが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０６２１】
【化２０６】
0006843891.tif 000274
が単結合又は二重結合を表す、実施形態２〜４又は１３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６２２】
実施形態１５。ＳＭが、式ＩＩ−ｍを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６２３】
実施形態１６。ＳＭが、式ＩＩ−ｎを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６２４】
実施形態１７。ＳＭが、式ＩＩ−ｏを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０６２５】
【化２０７】
0006843891.tif 000275
からなる群から選択され、Ｒ３ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが、１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｙ２が、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ２は存在せず、Ｒ７ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ９ｆが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０６２６】
【化２０８】
0006843891.tif 000276
が単結合又は二重結合を表す、実施形態２〜４又は１３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６２７】
実施形態１８。ＳＭが、式ＩＩ−ｐを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６２８】
実施形態１９。ＳＭが、式ＩＩ−ｑを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６２９】
実施形態２０。
【０６３０】
【化２０９】
0006843891.tif 000277
が二重結合を表す、実施形態５〜１９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３１】
実施形態２１。Ｒ１が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態５〜２０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３２】
実施形態２２。Ｒ２が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態５〜２１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３３】
実施形態２３。Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態５、６又は１３〜２２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３４】
実施形態２４。Ｒ３が、以下：
【０６３５】
【化２１０】
0006843891.tif 000278
からなる群から選択され、Ｒ３ａが、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される、実施形態５、６若しくは１３〜２２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３６】
実施形態２５。Ｒ５及びＲ８ａが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、実施形態５〜８又は１１〜２４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３７】
実施形態２６。Ｚが＝ＣＨ−である、実施形態５〜８、１１〜２５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３８】
実施形態２７。Ｚが＝Ｎ−である、実施形態５〜８若しくは１１〜２５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６３９】
実施形態２８。Ｒ６ａ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが水素である、実施形態５〜８若しくは１１〜２７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４０】
実施形態２９。Ｙ２が−Ｎ（Ｒ７ａ）−である、実施形態１３〜２８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４１】
実施形態３０。Ｒ７ａが、水素及びメチルからなる群から選択される、実施形態２９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４２】
実施形態３１。Ｒ７ａが水素である、実施形態３０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４３】
実施形態３２。Ｒ７ａがメチルである、実施形態３０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４４】
実施形態３３。Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ８ａ）−からなる群から選択され、ｔが１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成し、Ｒ８ａが、水素及びメチルからなる群から選択される、実施形態５〜８若しくは１３〜３２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４５】
実施形態３４。Ｘが−ＣＨ２−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４６】
実施形態３５。Ｘが、以下：
【０６４７】
【化２１１】
0006843891.tif 000279
からなる群から選択される、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４８】
実施形態３６。Ｘが−Ｏ−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６４９】
実施形態３７。Ｘが−Ｓ−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５０】
実施形態３８。Ｘが−ＣＨ２Ｓ−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５１】
実施形態３９。Ｘが−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５２】
実施形態４０。Ｘが、以下：
【０６５３】
【化２１２】
0006843891.tif 000280
からなる群から選択される、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５４】
実施形態４１。Ｒ６ｃが、水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１３〜１６若しくは２０〜４０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５５】
実施形態４２。Ｒ６ｂが、水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１３若しくは１７〜４０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５６】
実施形態４３。Ｒ９ｆが水素である、実施形態１３〜４２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５７】
実施形態４４。Ｒ９ｆがメチルである、実施形態１３〜４２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５８】
実施形態４５。Ｒ１１ａが、水素及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１３〜４４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６５９】
実施形態４６。Ｒ１１ｂが水素である、実施形態１３〜４４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６０】
実施形態４７。Ｌが開裂可能なリンカーである、実施形態１〜４６のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６１】
実施形態４８。開裂可能なリンカーが、スクシンイミド、アミド、チオウレア、チオエーテル、オキシム若しくは自己崩壊基、又はこれらの組合せを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６２】
実施形態４９。開裂可能なリンカーがペプチドを含む、実施形態１〜４８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６３】
実施形態５０。開裂可能なリンカーがトリペプチドを含む、実施形態４９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６４】
実施形態５１。開裂可能なリンカーがジペプチドを含む、実施形態４９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６５】
実施形態５２。開裂可能なリンカーがリン酸エステルを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６６】
実施形態５３。開裂可能なリンカーがピロリン酸ジエステルを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６７】
実施形態５４。Ｑが存在しない、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６８】
実施形態５５。Ｑが、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３、Ｑ−４、Ｑ−５及びＱ−６からなる群から選択されるヘテロ二官能基であり、ｍが、１、２、３、４、５又は６である、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６６９】
実施形態５６。ＱがＱ−７である、ヘテロ三官能基である、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７０】
実施形態５７。Ｑが、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される、実施形態５５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７１】
実施形態５８。Ｑが、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される、実施形態５７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７２】
実施形態５９。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１であり、ｍが１又は２であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７３】
実施形態６０。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７４】
実施形態６１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７５】
実施形態６２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−４である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７６】
実施形態６３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−５である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７７】
実施形態６４。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−６であり、ｍが１又は２であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７８】
実施形態６５。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−７である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６７９】
実施形態６６。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−８である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８０】
実施形態６７。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−９である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８１】
実施形態６８。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１０である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８２】
実施形態６９。Ｌが非開裂性リンカーである、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８３】
実施形態７０。リンカーが、１つ以上のポリエチレングリコール単位を含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８４】
実施形態７１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１１であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８５】
実施形態７２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１２であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８６】
実施形態７３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１４であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８７】
実施形態７４。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１５である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８８】
実施形態７５。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１６である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６８９】
実施形態７６。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１７である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９０】
実施形態７７。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１８である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９１】
実施形態７８。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１９であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９２】
実施形態７９。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２０である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９３】
実施形態８０。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２１である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９４】
実施形態８１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２２である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９５】
実施形態８２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２３である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９６】
実施形態８３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１３であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９７】
実施形態８４。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２９であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９８】
実施形態８５。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２４であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０６９９】
実施形態８６。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２５である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７００】
実施形態８６Ａ。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２６である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０１】
実施形態８７。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２７である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０２】
実施形態８８。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２８である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０３】
実施形態８９。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３０であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０４】
実施形態９０。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３１である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０５】
実施形態９１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３２である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０６】
実施形態９２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３３である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０７】
実施形態９３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３４である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０８】
実施形態９４。ｍが２である、実施形態５５、５９〜６８若しくは７１〜８２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７０９】
実施形態９５。−Ｌ−Ｑ−が、表Ｉの化学構造のいずれか１つである、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１０】
実施形態９６。ｎが２〜８である、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１１】
実施形態９７。ｎが２〜５である、実施形態９６の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１２】
実施形態９８。ｎが２である、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１３】
実施形態９９。ｎが４である、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１４】
実施形態１００。ＳＭが、表ＩＩの化学構造のいずれか１つであるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１若しくは４７〜９９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１５】
実施形態１０１。ＳＭが、以下：
【０７１６】
【化２１３】
0006843891.tif 000281
からなる群から選択されるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１００の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１７】
実施形態１０２。Ａ１が、抗体若しくはこの抗原結合断片であり、又は、Ａ２が、抗体若しくはこの抗原結合断片である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１８】
実施形態１０３。Ａ１が、ヒトＴＮＦアルファ及び／若しくはマウスＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ２が、ヒトＴＮＦアルファ及び／又はマウスＴＮＦアルファに結合するタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７１９】
実施形態１０４。Ａ１が、可溶性ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ２が、可溶性ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２０】
実施形態１０５。Ａ１が、膜結合ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ２が、膜結合ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２１】
実施形態１０６。Ａ１が、抗ＴＮＦ抗体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ２が、抗ＴＮＦ抗体を含むタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２２】
実施形態１０７。Ａ１が、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ２が、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含むタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２３】
実施形態１０８。抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ若しくはｓｃＦｖ、ジスルフィド架橋Ｆｖ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トライアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ−Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２又はｓｃＦｖ−Ｆｃからなる群から選択される、実施形態１０２〜１０５若しくは１０７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２４】
実施形態１０９。抗体又はこの抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化又はヒトである、実施形態１〜１０８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２５】
実施形態１１０。Ａ１が、可溶性ＴＮＦ受容体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ２が、可溶性ＴＮＦ受容体を含むタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２６】
実施形態１１１。可溶性ＴＮＦ受容体が可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体である、実施形態１１０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２７】
実施形態１１２。Ａ１が、重鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含み、又は、Ａ２が、重鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２８】
実施形態１１３。重鎖定常ドメイン又はこの断片が、（ａ）ＩｇＡ定常ドメイン、（ｂ）ＩｇＤ定常ドメイン、（ｃ）ＩｇＥ定常ドメイン、（ｄ）ＩｇＧ１定常ドメイン、（ｅ）ＩｇＧ２定常ドメイン、（ｆ）ＩｇＧ３定常ドメイン、（ｇ）ＩｇＧ４定常ドメイン及び（ｈ）ＩｇＭ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である、実施形態１１２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７２９】
実施形態１１４。重鎖定常ドメインが、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む、実施形態１１３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３０】
実施形態１１５。重鎖定常ドメインがヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む、実施形態１１４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３１】
実施形態１１６。Ａ１が、軽鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含み、又は、Ａ２が、軽鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３２】
実施形態１１７。軽鎖定常ドメイン又はこの断片が、（ａ）Ｉｇカッパ定常ドメイン及び（ｂ）Ｉｇラムダ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である、実施形態１１６の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３３】
実施形態１１８。Ａ１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する、又はＡ２が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３４】
実施形態１１９。Ａ１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する、又はＡ２が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３５】
実施形態１２０。抗ＴＮＦアルファタンパク質又はタンパク質が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３６】
実施形態１２１。Ａ１が、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、又はＡ２が、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３７】
実施形態１２２。Ａ１が、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む、又はＡ２が、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３８】
実施形態１２３。Ａ１がＴＮＦベータに結合しない、又はＡ２がＴＮＦベータに結合しない、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７３９】
実施形態１２４。Ａ１がＴＮＦベータに結合する、又はＡ２がＴＮＦベータに結合する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４０】
実施形態１２５。Ａ１が、インビトロでの標準Ｌ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する、又はＡ２が、インビトロでの標準Ｌ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４１】
実施形態１２６。Ａ１が、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する、又はＡ２が、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４２】
実施形態１２７。Ａ１が、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する、又はＡ２が、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４３】
実施形態１２８。可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体がエタネルセプトである、実施形態１１１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４４】
実施形態１２９。抗体がアダリムバブである、実施形態１０２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４５】
実施形態１３０。Ａ１がＦｃガンマ受容体に結合する、又はＡ２がＦｃガンマ受容体に結合する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物。
【０７４６】
実施形態１３１。Ａ１が、ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ及び／若しくはＬ９２９アッセイにおいて活性である、又はＡ２が、ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ及び／若しくはＬ９２９アッセイにおいて活性な、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物。
【０７４７】
実施形態１３２。ｎが１〜５であり、ＡがＡ１又はＡ２である、表ＩＩＩの化学構造のいずれか１つである、実施形態１若しくは１０２〜１３１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４８】
実施形態１３３。ＡがＡ１又はＡ２である、表ＩＶの化学構造のいずれか１つである、実施形態１３２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７４９】
実施形態１３４。ｎが１〜５であり、ＡがＡ１又はＡ２である、表Ｖの化学構造のいずれか１つである、実施形態１若しくは１０２〜１３１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７５０】
実施形態１３５。ｎが２又は４である、実施形態１３４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７５１】
実施形態１３６。実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０７５２】
実施形態１３７。医薬組成物中の化合物が、Ａ１若しくはＡ２あたり、平均１〜１０のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、すなわちｎが１〜１０である、Ａ１若しくはＡ２あたり、２〜６のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、Ａ１若しくはＡ２あたり、３〜４のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、Ａ１若しくはＡ２あたり、約２のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、Ａ１若しくはＡ２あたり、約３のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、又はＡ１若しくはＡ２あたり、約４のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、実施形態１〜１３５のいずれか１つの複数の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【０７５３】
実施形態１３８。表面ＴＮＦアルファを発現する細胞を溶解する方法であって、該細胞を、実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は実施形態１３６若しくは１３７の医薬組成物に接触させるステップを含む、方法。
【０７５４】
実施形態１３９。自己免疫疾患の治療を必要としている患者において、自己免疫疾患を治療する方法であって、前記患者に、実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は実施形態１３６若しくは１３７の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０７５５】
実施形態１４０。前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬である、実施形態１３９の方法。
【０７５６】
実施形態１４１。滑膜液中のＴＮＦアルファの増加を特徴とする疾患又は障害のを治療を必要としている患者において、滑膜液中のＴＮＦアルファの増加を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、前記患者に、実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は実施形態１３６若しくは１３７の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０７５７】
実施形態１４２。Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０７５８】
【化２１４】
0006843891.tif 000282
からなる群から選択され、
Ｒ３ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ７ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ７ｂが、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０７５９】
【化２１５】
0006843891.tif 000283
からなる群から選択され、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｌが、リンカーであり、ＰＧが保護基であり、Ｒ９ｆが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０７６０】
【化２１６】
0006843891.tif 000284
が、単結合又は二重結合を表す、式ＶＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６１】
実施形態１４３。Ｒ７ｂが、Ｒ７ｂ−１、Ｒ７ｂ−２及びＲ７ｂ−３からなる群から選択され、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６２】
実施形態１４４。式ＶＩＩＩを有する、実施形態１４２若しくは１４３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６３】
実施形態１４５。式ＶＩＩＩ−ａを有する、実施形態１４４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６４】
実施形態１４６。式ＶＩＩＩ−ｂを有する、実施形態１４４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６５】
実施形態１４７。式ＩＸを有する、実施形態１４２若しくは１４３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６６】
実施形態１４８。式ＩＸ−ａを有する、実施形態１４７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６７】
実施形態１４９。式ＩＸ−ｂを有する、実施形態１４７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７６８】
実施形態１５０。
【０７６９】
【化２１７】
0006843891.tif 000285
が二重結合を表す、実施形態１４２〜１４９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７０】
実施形態１５１。Ｒ１が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７１】
実施形態１５２。Ｒ２が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７２】
実施形態１５３。Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７３】
実施形態１５４。Ｒ３が、以下：
【０７７４】
【化２１８】
0006843891.tif 000286
からなる群から選択され、
Ｒ３ａが、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される、実施形態１４２〜１５２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７５】
実施形態１５５。Ｒ５及びＲ８ａが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、実施形態１４２〜１５４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７６】
実施形態１５６。Ｚが＝ＣＨ−である、実施形態１４２〜１５５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７７】
実施形態１５７。Ｚが＝Ｎ−である、実施形態１４２〜１５５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７８】
実施形態１５８。Ｒ７ａが、水素及びメチルからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７７９】
実施形態１５９。Ｒ７ａが水素である、実施形態１５８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８０】
実施形態１６０。Ｒ７ａがメチルである、実施形態１５８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８１】
実施形態１６１。
【０７８２】
Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ８ａ）−からなる群から選択され、ｔが１であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成する、実施形態１４２〜１６０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８３】
実施形態１６２。Ｘが−ＣＨ２−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８４】
実施形態１６３。Ｘが、以下：
【０７８５】
【化２１９】
0006843891.tif 000287
からなる群から選択される、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８６】
実施形態１６４。Ｘが−Ｏ−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８７】
実施形態１６５。Ｘが−Ｓ−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８８】
実施形態１６６。Ｘが−ＣＨ２Ｓ−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７８９】
実施形態１６７。Ｘが−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物
実施形態１６８。Ｘが、以下：
【０７９０】
【化２２０】
0006843891.tif 000288
からなる群から選択される、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９１】
実施形態１６９。Ｒ１１ｂが水素である、実施形態１４２〜１６８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９２】
実施形態１７０。Ｒ７ｂが水素である、実施形態１４２〜１６９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９３】
実施形態１７１。Ｒ６ｂが、水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１４２〜１７０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９４】
実施形態１７２。Ｒ９ｆが水素である、実施形態１４２〜１７１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９５】
実施形態１７３。Ｒ９ｆがメチルである、実施形態１４２〜１７１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９６】
実施形態１７４。Ｒ１１ａが、水素及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１４２〜１７３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９７】
実施形態１７５。Ｒ１１ｂが水素である、実施形態１４２〜１７４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９８】
実施形態１７６。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−１である、実施形態１４３〜１７５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０７９９】
実施形態１７７。Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立して置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、実施形態１７６の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８００】
実施形態１７８。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−２であり、ＰＧがＢＯＣである、実施形態１４３〜１７５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０１】
実施形態１７９。Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立して置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、実施形態１７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０２】
実施形態１８０。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−３である、実施形態１４３〜１７５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０３】
実施形態１８１。ｍが１又は２であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、実施形態１８０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０４】
実施形態１８２。表ＶＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０５】
実施形態１８３。以下：
【０８０６】
【化２２１】
0006843891.tif 000289
からなる群から選択される、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０７】
実施形態１８４。Ｒ７ｂが、Ｒ７ｂ−４、Ｒ７ｂ−５及びＲ７ｂ−６からなる群から選択される、表ＶＩＩＩの化学構造のいずれか１つ以上である、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０８】
実施形態１８５。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−４である、実施形態１８４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８０９】
実施形態１８６。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−５である、実施形態１８４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１０】
実施形態１８７。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−６である、実施形態１８４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１１】
実施形態１８８。式中、Ｒ７ｂが、表ＩＸの化学構造のいずれか１つである、表ＶＩＩＩの化学構造のいずれか１つ以上である、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１２】
実施形態１８９。表Ｘの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１３】
実施形態１９０。表ＶＩＩの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１４】
実施形態１９１。以下：
【０８１５】
【化２２２】
0006843891.tif 000290
からなる群から選択される、実施形態１９０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１６】
実施形態１９２。式中、Ｒ７ｂが、Ｒ７ｂ−４、Ｒ７ｂ−５及びＲ７ｂ−６からなる群から選択される、表ＸＩの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１７】
実施形態１９３。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−４である、実施形態１９２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１８】
実施形態１９４。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−５である、実施形態１９２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８１９】
実施形態１９５。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−６である、実施形態１９２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８２０】
実施形態１９６。Ｒ７ｂが、表ＩＸの構造のいずれか１つである、
表ＸＩの化学構造のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８２１】
実施形態１９７。表ＸＩＩの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８２２】
実施形態１９８。Ｒ７ｂが水素である、実施形態１４２〜１９７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０８２３】
実施形態１９９。自己免疫疾患又は炎症性疾患の治療を必要としている患者において、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法であって、前記患者に、Ｒ７ｂが水素である、実施形態１４２〜１９７のいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物、又は実施形態１９８の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０８２４】
実施形態２００。前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬又は化膿性汗腺炎である、実施形態１９９の方法。
【０８２５】
実施形態２０１。Ａ１が抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌがリンカーであり、ｎが１〜１０であり、ＳＭが、グルココルチコステロイドの基である、式Ｉ−ｃを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を作製する方法であって、ａ）式Ｘを有する化合物を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質にコンジュゲートするステップ、及びｂ）式Ｉ−ｃを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を単離するステップを含む、方法。
【０８２６】
実施形態２０２。式Ｉ−ｃを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｄを有する化合物を得るステップをさらに含む、実施形態２０１の方法。
【０８２７】
実施形態２０３。Ａ１が、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌがリンカーであり、Ｒ７ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ｎが１〜１０であり、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、ＳＭが、グルココルチコステロイドの基である、式Ｉ−ｅを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を作製する方法であって、ａ）式ＸＩを有する化合物を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質にコンジュゲートするステップ、及びｂ）式Ｉ−ｅを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を単離するステップを含む、方法。
【０８２８】
実施形態２０４。式Ｉ−ｅを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｆを有する化合物を得るステップをさらに含む、実施形態２０３の方法。
【０８２９】
実施形態２０５。
【０８３０】
【化２２３】
0006843891.tif 000291
である、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８３１】
実施形態２０６。
【０８３２】
【化２２４】
0006843891.tif 000292
である、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８３３】
実施形態２０７。
【０８３４】
【化２２５】
0006843891.tif 000293
である、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８３５】
実施形態２０８。
【０８３６】
【化２２６】
0006843891.tif 000294
である、実施形態１８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８３７】
実施形態２０９。ＡがＡ１又はＡ２である、表ＩＶの化学構造のいずれか１つである、実施形態１３２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８３８】
本開示はまた、特定の実施形態として、実施形態Ｉ〜ＸＸＸＩＩＩを提供する。実施形態Ｉ〜ＸＸＸＩＩにおいて示されていないこのような特定の実施形態に言及している式及び表は、上記に示されている。
【０８３９】
実施形態Ｉ。式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ１      Ｉ−ａ
（式中、Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭはグルココルチコステロイドの一価の基である）。
【０８４０】
実施形態ＩＩ。式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）ｎ−Ａ２      Ｉ−ｂ
（式中、Ａ２はタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭは、式ＩＩ−ｍ又は式ＩＩ−ｐを有するグルココルチコステロイドの基であり、Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０８４１】
【化２２７】
0006843891.tif 000295
からなる群から選択され、Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、Ｙ２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ２は存在せず、ｔは１又は２であり、Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０８４２】
【化２２８】
0006843891.tif 000296
は単結合又は二重結合を表す）。
【０８４３】
実施形態ＩＩＩ。ＳＭが、式ＩＩ−ｍを有するグルココルチコステロイドの基であり、Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０８４４】
【化２２９】
0006843891.tif 000297
からなる群から選択され、Ｒ３ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、Ｙ２が、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ２は存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが＝ＣＨ−であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ７ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ９ｆが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、
【０８４５】
【化２３０】
0006843891.tif 000298
が、単結合又は二重結合を表す、実施形態Ｉ又はＩＩの化合物。
【０８４６】
実施形態ＩＶ。
【０８４７】
【化２３１】
0006843891.tif 000299
が、二重結合を表し、Ｒ１が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ
【０８４８】
【化２３２】
0006843891.tif 000300
からなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅが水素であり、Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｙ２が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚが＝ＣＨ−であり、Ｒ９ｆが水素であり、Ｒ１１ｂが水素である、実施形態ＩＩ又はＩＩＩの化合物。
【０８４９】
実施形態Ｖ。Ｌがジペプチドを含むリンカーである、実施形態Ｉ〜ＩＶのいずれか１つの化合物。
【０８５０】
実施形態ＶＩ。Ｑが、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択されるヘテロ二官能基であり、ｍが１、２、３又は４である、実施形態Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物。
【０８５１】
実施形態ＶＩＩ。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−７であり、ｍが２又は３であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物。
【０８５２】
実施形態ＶＩＩＩ。ｎが２〜５である、実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物。
【０８５３】
実施形態ＩＸ。ＳＭが、表ＩＩの化合物のいずれか１つであるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態Ｉ又はＩＩの化合物。
【０８５４】
実施形態Ｘ。Ａ１が、（ｉ）ヒトＴＮＦアルファに結合する抗体若しくはこの抗原結合断片、又は（ｉｉ）可溶性ＴＮＦ受容体である、実施形態Ｉ又はＩＩＩ〜ＩＸのいずれか１つの化合物。
【０８５５】
実施形態ＸＩ。Ａ１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される、実施形態Ｉ又はＩＩＩ〜Ｘのいずれか１つの化合物。
【０８５６】
実施形態ＸＩＩ。ｎが１〜５であり、ＡがＡ１  であり、Ａ１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される、表ＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態Ｉの化合物。
【０８５７】
実施形態ＸＩＩＩ。ｎが１〜５であり、ＡがＡ２であり、Ａ２が、抗体、この抗原結合断片、又は可溶性受容体タンパク質からなる群から選択される、表ＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＩＩの化合物。
【０８５８】
実施形態ＸＩＶ。以下：
【０８５９】
【化２３３】
0006843891.tif 000301
0006843891.tif 000302
からなる群から選択される化合物であって、
式中、ｎが１〜５であり、Ａが、それぞれ、配列番号６６及び配列番号７３の重鎖配列及び軽鎖配列を含む抗体である、化合物。
【０８６０】
実施形態ＸＶ。以下：
【０８６１】
【化２３４】
0006843891.tif 000303
0006843891.tif 000304
からなる群から選択される、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８６２】
実施形態ＸＶＩ。以下
【０８６３】
【化２３５】
0006843891.tif 000305
である、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８６４】
実施形態ＸＶＩＩ。以下
【０８６５】
【化２３６】
0006843891.tif 000306
である、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８６６】
実施形態ＸＶＩＩＩ。以下
【０８６７】
【化２３７】
0006843891.tif 000307
である、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８６８】
実施形態ＸＩＸ。以下
【０８６９】
【化２３８】
0006843891.tif 000308
である、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８７０】
実施形態ＸＸ。以下
【０８７１】
【化２３９】
0006843891.tif 000309
である、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８７２】
実施形態ＸＸＩ。以下
【０８７３】
【化２４０】
0006843891.tif 000310
である、実施形態ＸＩＶの化合物。
【０８７４】
実施形態ＸＸＩＩ。実施形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０８７５】
実施形態ＸＸＩＩＩ。自己免疫疾患の治療を必要としている患者において、自己免疫疾患を治療する方法であって、前記患者に、実施形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物、又は実施形態ＸＸＩＩの医薬組成物を投与するステップを含み、任意選択的に、前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬である、方法。
【０８７６】
実施形態ＸＸＩＶ。Ｒ１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０８７７】
【化２４１】
0006843891.tif 000311
からなる群から選択され、Ｒ３ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３ｂが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３ｃが、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ２（アミノ）及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｆからなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｆが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｘが、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ４ａ及びＲ４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５が、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ７ａが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ７ｂが、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０８７８】
【化２４２】
0006843891.tif 000312
からなる群から選択される、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０８７９】
【化２４３】
0006843891.tif 000313
を形成する、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ニトロ（−ＮＯ２）基を形成し、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｌがリンカーであり、ＰＧが保護基であり、Ｒ９ｆが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０８８０】
【化２４４】
0006843891.tif 000314
が、単結合又は二重結合を表す、式ＶＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８８１】
実施形態ＸＸＶ。式ＶＩＩ−Ａ若しくは式ＶＩＩ−Ｂを有する化合物：
【０８８２】
【化２４５】
0006843891.tif 000315
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｒ１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＮ
【０８８３】
【化２４６】
0006843891.tif 000316
からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＨ２（アミノ）及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｆからなる群から選択され、
Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｘは、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−、−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ｂは、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ
【０８８４】
【化２４７】
0006843891.tif 000317
からなる群から選択される、又は
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０８８５】
【化２４８】
0006843891.tif 000318
を形成し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌはリンカーであり、
ＰＧは保護基であり、
Ｒ９ｆは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、
【０８８６】
【化２４９】
0006843891.tif 000319
は単結合又は二重結合を表す）。
【０８８７】
実施形態ＸＸＶＩ。Ｒ７ｂが、Ｒ７ｂ−１、Ｒ７ｂ−２及びＲ７ｂ−３からなる群から選択され、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態ＸＸＩＶ又はＸＸＶの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８８８】
実施形態ＸＸＶＩＩ。式ＶＩＩＩ−ａを有する、実施形態ＸＸＩＶ又はＸＸＶＩの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８８９】
実施形態ＸＸＶＩＩＩ。
【０８９０】
【化２５０】
0006843891.tif 000320
が二重結合を表し、Ｒ１が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ２が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｃｌ、−ＳＣＨ２Ｆ
【０８９１】
【化２５１】
0006843891.tif 000321
からなる群から選択され、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され、Ｚが＝ＣＨ−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄが水素であり、Ｒ７ａが水素であり、Ｘが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−からなる群から選択され、Ｒ９ｆが水素であり、Ｒ１１ｂが水素である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９２】
実施形態ＸＸＩＸ。Ｒ７ｂが水素である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９３】
実施形態ＸＸＸ。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−１である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９４】
実施形態ＸＸＸＩ。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−２であり、ＰＧがＢＯＣである、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９５】
実施形態ＸＸＸＩＩ。Ｒ７ｂがＲ７ｂ−３である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９６】
実施形態ＸＸＸＩＩＩ。表ＶＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＸＸＩＸの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９７】
実施形態ＸＸＸＩＶ。表ＶＩＩの化合物のいずれか１つである、実施形態ＸＸＩＸの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０８９８】
実施形態ＸＸＸＶ。以下：
【０８９９】
【化２５２】
0006843891.tif 000322
である、実施形態ＸＸＸＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０９００】
実施形態ＸＸＸＶＩ。Ｒ７ｂが、Ｒ７ｂ−４、Ｒ７ｂ−５及びＲ７ｂ−６からなる群から選択される、表ＶＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＸＸＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０９０１】
実施形態ＸＸＸＶＩＩ。表Ｘの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＸＸＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０９０２】
実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ。以下：
【０９０３】
【化２５３】
0006843891.tif 000323
である、実施形態ＸＸＸＶＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。
【０９０４】
実施形態ＸＸＸＩＸ。式Ｉ−ｅを有する化合物：
【０９０５】
【化２５４】
0006843891.tif 000324
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、ＡはＡ１又はＡ２であり、Ａ１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ａ２はタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｒ７ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、ｎは１〜１０であり、ｍは１、２、３、４、５又は６であり、ＳＭは、グルココルチコステロイドの基である）を作製する方法であって、
ａ）式ＸＩを有する化合物：
【０９０６】
【化２５５】
0006843891.tif 000325
を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質又はタンパク質にコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）式Ｉ−ｅを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を単離するステップを含む、方法。
【０９０７】
実施形態ＸＬ。式Ｉ−ｅを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｆを有する化合物：
【０９０８】
【化２５６】
0006843891.tif 000326
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を得るステップをさらに含む、実施形態ＸＸＸＩＶの方法。
【０９０９】
実施形態ＸＬＩ。Ａがアダリムバブである、以下：
【０９１０】
【化２５７】
0006843891.tif 000327
の化合物。
【０９１１】
実施形態ＸＬＩＩ。実施形態ＸＬＩの化合物を含む組成物。
【０９１２】
本開示の実施形態は、以下の非限定実施例を参照することにより、さらに定義され得、これらの非限定実施例は、本開示のある種の抗体の調製及び本開示の抗体を使用する方法を詳細に説明する。物質と方法のどちらに対しても、本開示の範囲から逸脱することなく、多数の修正を行うことができることが当業者に明白である。
【実施例】
【０９１３】
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示目的に過ぎないこと、並びにこれらを踏まえて様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本開示の趣旨及び範囲内に包含されるべきことが理解される。
【０９１４】
化合物合成及び特性評価の分析方法
分析データは、一般手順の例示、又は実施例の表において、以下の手順内に含まれている。特に明記しない限り、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲデータはすべて、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ３００ＭＨｚ機器で採集し、化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記す。ＨＰＬＣ分析データは、表７に提示されている方法を使用して、実験内に詳述するか、又はＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣ条件の表を参照するかのどちらかである。
【０９１５】
【表２４】
0006843891.tif 000328
0006843891.tif 000329
0006843891.tif 000330
【０９１６】
この後の実施例において使用される略称は以下である：
【０９１７】
【表２５】
0006843891.tif 000331
0006843891.tif 000332
【０９１８】
［実施例１］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル）カルバメートの合成
【０９２０】
【化２５８】
0006843891.tif 000333
【０９２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（１１．８６ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３９．６ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、９０℃において５時間、撹拌した。追加のバイアルを１個、上記の通り、用意した。２つの反応混合物をすべて一緒にして、ＤＣＭ（３００ｍＬ）により希釈し、次に、水（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１により溶出）によって精製すると、目的化合物（２０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、６６．７％収率）が黄色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.91  (s,  1H),  9.45  (s,  1H),  7.90  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  7.54  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.11  -  7.02  (m,  4H),  1.48  (s,  9H).
【０９２２】
工程２：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９２３】
【化２５９】
0006843891.tif 000334
【０９２４】
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４．５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（６．５７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液を、２０℃において１時間、撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル）カルバメート（３．４２ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を１回で加えた。氷浴を使用して内温を２５℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（４．８４ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にしてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的化合物（７．５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、２８．８％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ａ、表７）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  7.27  (d,  J=10.1  Hz,  1H),  6.85  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  6.75  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  6.58  (d,  J=8.6  Hz,  2H),  6.29  (dd,  J=1.3,  10.1  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.76  -  5.65  (m,  1H),  5.62  -  5.57  (m,  1H),  5.54  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  5.44  (s,  1H),  5.12  (t,  J=5.8  Hz,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.94  (d,  J=4.9  Hz,  1H),  4.53  (dd,  J=6.4,  19.4  Hz,  1H),  4.26  -  4.14  (m,  2H),  2.72  -  2.58  (m,  1H),  2.34  -  2.17  (m,  2H),  2.04  (d,  J=13.7  Hz,  1H),  1.77  -  1.62  (m,  3H),  1.49  (s,  3H),  0.86  (s,  3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１  半分取ＨＰＬＣシステム、移動相：Ａ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５％  ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。
【０９２５】
【表２６】
0006843891.tif 000335
【０９２６】
［実施例２］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９２７】
工程１：４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０９２８】
【化２６０】
0006843891.tif 000336
【０９２９】
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、０℃において水素化ジイソブチルアルミニウム（１５３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を１時間かけて、滴下して加えた。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物をすべて一緒にした。この混合物溶液を１０％の水性ＨＣｌ（１．５Ｌ）に加えた。この混合物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、目的化合物（５０ｇ、収率８２％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  10.02  (s,  1H),  7.91  -  7.82  (m,  2H),  7.56  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  4.55  -  4.45  (m,  2H).
【０９３０】
工程２：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの合成
【０９３１】
【化２６１】
0006843891.tif 000337
【０９３２】
３−ブロモアニリン（４０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４８０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．６ｇ、４６５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（８．０７ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．５２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を、窒素下、８０℃において４時間、加熱した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にして濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）により精製すると、目的化合物（６０ｇ、収率５５．４％）が明黄色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.23  -  7.13  (m,  3H),  6.80  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  3.82  -  3.38  (m,  2H),  1.34  (s,  12H).
【０９３３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメートの合成
【０９３４】
【化２６２】
0006843891.tif 000338
【０９３５】
トルエン（６００ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８．９ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を１００℃において２４時間、混合した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にした。この褐色混合物を溶媒蒸発させてＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｘ２Ｌ）及びブライン（３Ｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（５０ｇ、収率５７％）が赤色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.63  (br.  s.,  2H),  7.48  (d,  J=7.1  Hz,  1H),  7.37  -  7.28  (m,  1H),  1.52  (s,  9H),  1.34  (s,  12H).
【０９３６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメートの合成
【０９３７】
【化２６３】
0006843891.tif 000339
【０９３８】
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２４．９４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（１３．７５ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（２０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃になるまで１２時間、加熱した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にした。この反応混合物を水（５００ｍＬ）により希釈した。水層をＥｔＯａｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（１５ｇ、収率３８．４％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.95  (s,  1H),  7.78  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.33  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.27  -  7.13  (m,  3H),  6.82  (d,  J=7.1  Hz,  1H),  6.47  (br.  s.,  1H),  4.00  (s,  2H),  1.48  (s,  9H).
【０９３９】
工程５：（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの合成
【０９４０】
【化２６４】
0006843891.tif 000340
【０９４１】
（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（２０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を４０％水性ＨＢＦ４（４４０ｍＬ）に懸濁させて、この混合物を２５℃において４８時間、撹拌した。反応が完了した後、２ＬのＨ２Ｏを加え、この固体をろ過により採集すると、白色固体が得られた。この固体をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）により洗浄すると、表題化合物（１１ｇ、収率６０．３％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.25  (d,  J=10.1  Hz,  1H),  6.28  (d,  J=10.1  Hz,  1H),  6.10  (s,  1H),  5.73  -  5.50  (m,  1H),  5.39  (br.  s.,  1H),  4.85  -  4.60  (m,  2H),  4.50  (d,  J=19.4  Hz,  1H),  4.20  -  4.04  (m,  2H),  2.46  -  2.06  (m,  6H),  1.87  -  1.75  (m,  1H),  1.56  -  1.30  (m,  6H),  0.83  (s,  3H).
【０９４２】
工程６：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９４３】
【化２６５】
0006843891.tif 000341
【０９４４】
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４．４ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（６．４２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液を、２０℃において１時間、撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（３．６５ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を１回で加えた。氷浴を使用して内温を２５℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（９．０１ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この混合物溶液を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（４．５ｇ、収率１４．２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｂ、表７）Ｒｔ＝２．６５分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.44  -  7.17  (m,  5H),  6.89  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  6.44  -  6.25  (m,  4H),  6.13  (br.  s.,  1H),  5.79  -  5.52  (m,  2H),  5.44  (s,  1H),  5.17  -  4.89  (m,  3H),  4.51  (d,  J=19.4  Hz,  1H),  4.25  -  4.05  (m,  2H),  3.73  (s,  2H),  3.17  (br.  s.,  1H),  2.75  -  2.55  (m,  1H),  2.36  -  1.97  (m,  3H),  1.76  -  1.64  (m,  3H),  1.59  -  1.39  (m,  4H),  0.94  -  0.78  (m,  3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；移動相：Ａ：ギ酸／Ｈ２Ｏ＝０．０１％  ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０＊２５  ５ミクロン；流速：２５ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。
【０９４５】
【表２７】
0006843891.tif 000342
【０９４６】
［実施例２Ａ］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（化合物番号４１）の合成
【０９４７】
工程１：４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの合成
【０９４８】
【化２６６】
0006843891.tif 000343
【０９４９】
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）中溶液に、０℃において水素化ジイソブチルアルミニウム（３８３ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を１時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物をすべて一緒にした。１０％水性ＨＣｌ（１．５Ｌ）を加え、次に、ＤＣＭ（３×１．５Ｌ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（１２０ｇ、８２％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  10.01  (s,  1H),  7.86  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.55  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  4.51  (s,  2H).
【０９５０】
工程２：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの合成
【０９５１】
【化２６７】
0006843891.tif 000344
【０９５２】
３−ブロモアニリン（８０ｇ、４６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９６０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７７ｇ、６９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１ｇ、９３０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１３．４５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１７．０３ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下、８０℃において４時間、加熱した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物を一緒にして濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（１５０ｇ、４６．６％）が明黄色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.23  -  7.13  (m,  3H),  6.80  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  3.82  -  3.38  (m,  2H),  1.34  (s,  12H).
【０９５３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメートの合成
【０９５４】
【化２６８】
0006843891.tif 000345
【０９５５】
トルエン（５００ｍＬ）中において、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４．８ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を１００℃において２４時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物を一緒にした。この褐色混合物を濃縮し、この残留物をＰＥにより洗浄すると、表題化合物（１２０ｇ、４９．５％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.62  (s,  2H),  7.48  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.35  -  7.29  (m,  1H),  6.46  (br.  s.,  1H),  1.52  (s,  9H),  1.34  (s,  12H).
【０９５６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメートの合成
【０９５７】
【化２６９】
0006843891.tif 000346
【０９５８】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２９．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．６３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（３０ｇ、９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４．９ｇ、４７０ｍｍｏｌ）からなる混合物を１２時間、８０℃まで加熱した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水（１Ｌ）により希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（３５．５ｇ、２７．３％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  9.97  (s,  1H),  7.80  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.35  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.26  (s,  2H),  7.24  -  7.13  (m,  2H),  6.84  (d,  J=7.1  Hz,  1H),  6.43  (br.  s.,  1H),  4.02  (s,  2H),  1.50  (s,  9H).
【０９５９】
工程５：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９６０】
【化２７０】
0006843891.tif 000347
【０９６１】
氷浴を使用して２５℃未満に内温を維持しながら、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（４．９６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（４．７９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×８００ｍＬ）により抽出した。この有機相を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（１０ｇ、２７．０％）が黄色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.31  (d,  J=10.1  Hz,  1H),  7.20  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  6.89  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  6.39  -  6.28  (m,  3H),  6.16  (dd,  J=1.5,  9.9  Hz,  1H),  5.93  (s,  1H),  5.39  (s,  1H),  5.08  (t,  J=5.7  Hz,  1H),  4.98  -  4.87  (m,  3H),  4.78  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  4.49  (dd,  J=6.2,  19.4  Hz,  1H),  4.29  (br.  s.,  1H),  4.17  (dd,  J=5.5,  19.6  Hz,  1H),  3.74  (s,  2H),  2.61  -  2.53  (m,  1H),  2.36  -  2.26  (m,  1H),  2.11  (d,  J=11.0  Hz,  1H),  2.07  (s,  1H),  2.02  (d,  J=12.8  Hz,  1H),  1.83  -  1.54  (m,  5H),  1.39  (s,  3H),  1.16  -  0.96  (m,  2H),  0.85  (s,  3H).ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．３６５分、９８％純度、ｍ／ｚ＝５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋  ＬＣ／ＭＳ（表７、方法ａ）
分取ＨＰＬＣの方法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム、移動相：Ａ：ＣＦ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５％  ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（２）Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕ、流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ、時間  Ｂ％    ０．０  ２８、２０．０    ４５、２０．１    ４５、２０．２    １００、３０．２    １００、０．３    ２８、３１．５    ２８。
【０９６２】
［実施例２Ｂ］
（２Ｒ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−２，７−ジヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【０９６３】
【化２７１】
0006843891.tif 000348
【０９６４】
−１０℃の（６Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−６，１１，１６，１７−テトラヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．５５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（実施例２由来、工程４）（１．１７６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２．２７３ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５．１ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．３４ｍｌ、１５．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、この反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）、次いで水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）により逐次、洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して溶媒を減圧下で除去した。４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、９０％純度の表題化合物が泡状物（８８０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、３９％の収率）として得られた。この生成物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８  ５ミクロンカラム（３０×１００ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することができた。流速４０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ５％、５．０〜１９．０分にＡ１５〜５５％の直線グラジエント）を使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝６０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  -  7.31  (m,  2H),  7.28  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.24  -  7.19  (m,  2H),  6.93  -  6.85  (m,  1H),  6.36  (d,  J  =  2.1  Hz,  2H),  6.35  (p,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.23  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.10  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  5.45  (s,  1H),  5.38  (s,  1H),  5.10  (s,  1H),  4.96  -  4.91  (m,  3H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.38  (s,  1H),  4.28  -  4.16  (m,  2H),  3.74  (s,  2H),  2.76  -  2.60  (m,  1H),  2.20  (td,  J  =  12.5,  6.3  Hz,  1H),  2.08  (s,  2H),  1.86  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  1.75  -  1.58  (m,  7H),  0.89  (s,  3H).
【０９６５】
［実施例３］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９６６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトフェニル）カルバメートの合成
【０９６７】
【化２７２】
0006843891.tif 000349
【０９６８】
過塩素酸亜鉛（０．４２２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）及び３−アミノベンゼンチオール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．６６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を、２５℃において１２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物を一緒にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１により溶出）によって精製すると、目的化合物（５０ｇ、収率６９．４％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.45  (br.  s.,  1H),  7.16  -  7.09  (m,  1H),  7.06  -  7.01  (m,  1H),  6.92  (d,  J=7.4  Hz,  1H),  6.55  (br.  s.,  1H),  3.46  (s,  1H),  1.52  (s,  9H).
【０９６９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成
【０９７０】
【化２７３】
0006843891.tif 000350
【０９７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、２５℃においてトリフェニルホスフィン（１１．６４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．４７ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ２下、２５℃で３０分間、撹拌した。１００℃において、この混合物を４−フルオロベンズアルデヒド（８．２６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を１００℃において１２時間、撹拌した。追加のバイアルを４個、上記の通り、用意した。５つの反応混合物を一緒にした。この混合物を水（２Ｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、目的化合物（５５ｇ、収率７５％）が黄色油状物として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.90  (s,  1H),  7.71  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.58  (s,  1H),  7.48  -  7.41  (m,  1H),  7.33  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  7.25  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.17  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  6.72  (br.  s.,  1H),  1.50  (s,  9H).45  (br.  s.,  1H),  7.16  -  7.09  (m,  1H),  7.06  -  7.01  (m,  1H),  6.92  (d,  J=7.4  Hz,  1H),  6.55  (br.  s.,  1H),  3.46  (s,  1H),  1.52  (s,  9H).
工程３：ナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネートの合成
【０９７２】
【化２７４】
0006843891.tif 000351
【０９７３】
アルデヒド（１５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、２５℃においてメタ重亜硫酸ナトリウム（１１．２５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の水溶液（９０ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃において４８時間、撹拌した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にした。この溶液をろ過して、固体を水（１５０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で乾燥すると、目的化合物（３２ｇ、収率８１％）が白色固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.45  (br.  s.,  1H),  7.54  -  7.49  (m,  1H),  7.47  -  7.35  (m,  3H),  7.33  -  7.17  (m,  3H),  6.85  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  5.97  (d,  J=4.9  Hz,  1H),  4.98  (d,  J=4.9  Hz,  1H),  1.45  (s,  9H).
【０９７４】
工程４：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９７５】
【化２７５】
0006843891.tif 000352
【０９７６】
氷浴を使用して、内温を２５℃未満に維持しながら、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（６ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）及びナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（４．７４ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（４．５８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）により抽出した。この有機相を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的化合物（９．５ｇ、２５．８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｂ、表７）Ｒｔ＝２．６８分；ｍ／ｚ＝５８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  -  7.26  (m,  3H),  7.21  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  6.89  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  6.43  -  6.30  (m,  3H),  6.23  (d,  J=10.1  Hz,  1H),  6.04  (s,  1H),  5.75  (s,  1H),  5.44  (s,  2H),  5.09  (t,  J=5.7  Hz,  1H),  4.93  (br.  s.,  3H),  4.50  (dd,  J=6.2,  19.4  Hz,  1H),  4.28  -  4.09  (m,  2H),  3.74  (s,  2H),  2.73  -  2.54  (m,  2H),  2.35  (d,  J=13.2  Hz,  1H),  2.25  -  2.12  (m,  1H),  2.05  (d,  J=15.0  Hz,  1H),  1.92  -  1.77  (m,  1H),  1.74  -  1.58  (m,  3H),  1.50  (s,  3H),  1.45  -  1.30  (m,  1H),  0.87  (s,  3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；移動相：Ａ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５％  ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×＊５０ｍｍ＊１０ミクロン；流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。
【０９７７】
【表２８】
0006843891.tif 000353
【０９７８】
［実施例４］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９７９】
【化２７６】
0006843891.tif 000354
【０９８０】
氷浴を使用して、内温を２５℃未満に維持しながら、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）及びナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（４．９６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（４．７９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）により抽出した。この有機相を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的化合物（１０ｇ、２７．０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｂ、表７）Ｒｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  7.31  (d,  J=10.1  Hz,  1H),  7.20  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  6.89  (t,  J=7.9  Hz,  1H),  6.39  -  6.28  (m,  3H),  6.16  (dd,  J=1.5,  9.9  Hz,  1H),  5.93  (s,  1H),  5.39  (s,  1H),  5.08  (t,  J=5.7  Hz,  1H),  4.98  -  4.87  (m,  3H),  4.78  (d,  J=3.1  Hz,  1H),  4.49  (dd,  J=6.2,  19.4  Hz,  1H),  4.29  (br.  s.,  1H),  4.17  (dd,  J=5.5,  19.6  Hz,  1H),  3.74  (s,  2H),  2.61  -  2.53  (m,  1H),  2.36  -  2.26  (m,  1H),  2.11  (d,  J=11.0  Hz,  1H),  2.07  (s,  1H),  2.02  (d,  J=12.8  Hz,  1H),  1.83  -  1.54  (m,  5H),  1.39  (s,  3H),  1.16  -  0.96  (m,  2H),  0.85  (s,  3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；移動相：Ａ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５％  ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×＊５０ｍｍ＊１０ミクロン；流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。
【０９８１】
【表２９】
0006843891.tif 000355
【０９８２】
［実施例５］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【０９８３】
【化２７７】
0006843891.tif 000356
【０９８４】
ステロイド（１０ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、２５℃において硫酸マグネシウム（１０．２１ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃において４時間、撹拌した。次に、上記の溶液に、０℃においてナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（１０．５１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（２０．４８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃において１時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物を一緒にした。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、２−ブタノン（１８０ｍＬ）を加えた。３０分間、撹拌した後、固体をろ過により採集し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（８．４ｇ、収率１７．５２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝２．６６分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  7.39  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.25  (d,  J=8.4  Hz,  3H),  7.03  (t,  J=7.7  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  6.53  (t,  J=8.2  Hz,  2H),  6.29  (dd,  J=1.5,  9.9  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  5.76  -  5.49  (m,  2H),  5.46  (s,  1H),  4.96  (d,  J=4.9  Hz,  1H),  4.52  (d,  J=19.4  Hz,  1H),  4.21  (d,  J=19.4  Hz,  2H),  2.74  -  2.53  (m,  2H),  2.34  -  2.13  (m,  2H),  2.09  -  1.96  (m,  1H),  1.79  -  1.62  (m,  3H),  1.57  -  1.43  (m,  4H),  0.86  (s,  3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ分取ＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０×＊５０ｍｍ＊１０ミクロン；移動相：ＡはＨ２Ｏ（０．０９％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）及びＢはＣＨ３ＣＮ；グラジエント：２０分でＢ２２％〜５２％；流速：８０ｍＬ／分；波長：２２０及び２５４ｎｍ。
【０９８５】
［実施例６］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【０９８６】
【化２７８】
0006843891.tif 000357
【０９８７】
０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．１６４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（０．１９３ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．１８９ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．１８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ×２）及びブラインの飽和水溶液（５ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製すると、表題化合物（１６３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、６４％収率）がワックス状固体として得られた。この物質の一部（約４８．９ｍｇ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜７０％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、オフホワイトの固体（１１．９ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝５８６．２６［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.27  (s,  1H),  9.04  (s,  2H),  7.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.94  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.17  -  6.07  (m,  1H),  5.90  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.37  (s,  1H),  4.89  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.46  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.26  (q,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  3.80  (s,  2H),  2.58  -  2.46  (m,  1H),  2.36  -  1.92  (m,  3H),  1.76  -  1.56  (m,  4H),  1.36  (s,  3H),  1.10  -  0.90  (m,  2H),  0.83  (s,  3H).
【０９８８】
［実施例７］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【０９８９】
工程１：４−（（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メトキシベンゾニトリルの合成
【０９９０】
【化２７９】
0006843891.tif 000358
【０９９１】
０〜５℃の４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、８．３４ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。＜１０℃の温度に維持しながら、この反応物を、５時間、撹拌し、直ぐに、３−ブロモベンズアルデヒド（１．９７９ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この反応物を一晩で、室温までゆっくりと温めた。この反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）によりクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬＸ３）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ）により精製すると、表題化合物（１．７７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、５９％収率）がベージュ色のシロップ状物／油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８６分間；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１５．７［Ｍ−Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.67  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.47  (t,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  7.8,  1.5  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.40  -  7.36  (m,  1H),  7.28  (dt,  J  =  7.8,  1.5  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.10  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  5.94  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H).
【０９９２】
工程２：４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンゾニトリルの合成
【０９９３】
【化２８０】
0006843891.tif 000359
【０９９４】
室温のヨウ化ナトリウム（５．００ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８．５ｍＬ）中溶液にクロロトリメチルシラン（３．６３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、これにより、白色固体が直ちに沈殿した。次に、４−（（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メトキシベンゾニトリル（１．７７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８．５ｍＬ）中溶液を加え、直ちに、この反応混合物を６０分間、５５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この反応物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。層を分離した後、水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬＸ２）により抽出した。合わせた有機物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬＸ２）の１Ｍ水溶液、次いでブラインの飽和水溶液（３０ｍＬ）により逐次、洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。５〜４０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）により精製すると、表題化合物（１．５８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、９４％収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝１．０２分間；ＭＳ  ｍ／ｚ＝観測されず1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.42  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.39  -  7.30  (m,  4H),  7.22  (td,  J  =  7.6,  0.6  Hz,  1H),  7.18  (dt,  J  =  7.7,  1.4  Hz,  1H),  3.94  (s,  2H),  3.82  (s,  3H).
【０９９５】
工程３：４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成
【０９９６】
【化２８１】
0006843891.tif 000360
【０９９７】
＜６℃の温度に維持しながら、０℃の４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンゾニトリル（０．９９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（４．９ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、４．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。１０分後、この反応を０℃において、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。次に、ＤＣＭ（５０ｍＬＸ４）により抽出して、ブラインの飽和水溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。０〜４０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（７８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７８％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３０３．９、３０５．９（Ｍ＋）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.93  (s,  1H),  7.47  (dd,  J  =  7.5,  1.5  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.42  -  7.33  (m,  3H),  7.25  -  7.17  (m,  2H),  3.96  (s,  2H),  3.85  (s,  3H).
【０９９８】
工程４：４−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【０９９９】
【化２８２】
0006843891.tif 000361
【１０００】
０〜３℃の４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．７８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（塩化メチレン中１．０Ｍ、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃において３０分間、撹拌し、次に、室温において９０分間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた暗色油状物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）により処理すると、不均一混合物が得られた。均一溶液が得られるまでＭｅＣＮを加え（約１０ｍｌ）、この溶液を一晩、撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた水性懸濁液をＤＣＭ（２５ｍＬＸ３）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。１０〜５０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、４−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６６０ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ、８９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３０７．９８、３０９．９７［Ｍ＋ＮＨ４＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.07  (s,  1H),  9.83  (s,  1H),  7.39  (q,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.33  (ddt,  J  =  6.5,  4.4,  2.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  0.9  Hz,  2H),  7.25  (s,  1H),  7.25  -  7.15  (m,  2H),  3.92  (s,  2H).
【１００１】
工程５：４−（３−ブロモベンジル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成
【１００２】
【化２８３】
0006843891.tif 000362
【１００３】
室温の４−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６６０ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．６ｍＬ）中懸濁液に、イミダゾール（０．２３１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４１０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間、撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、１０分間、撹拌を継続し、この直後に、この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）及びブラインの飽和水溶液（２０ｍＬ）により、逐次、洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去すると、シロップ状物が得られた。０〜１０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、目的化合物（８２０ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ、８９％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２２．０７、４２４．０９［Ｍ＋ＮＨ４＋］。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.94  (s,  1H),  7.50  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  7.42  -  7.36  (m,  2H),  7.36  -  7.32  (m,  2H),  7.25  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.17  (ddd,  J  =  7.7,  1.7,  1.0  Hz,  1H),  4.01  (s,  2H),  0.92  (s,  9H),  0.26  (s,  6H).
【１００４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメートの合成
【１００５】
【化２８４】
0006843891.tif 000363
【１００６】
ｐ−ジオキサン（１６ｍＬ）中の４−（３−ブロモベンジル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（０．８２０ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３０２７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．００６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間、窒素を吹き付けた。第２世代のＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０９３７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、５分間、吹き付けを継続し、その直後、この反応物を４時間、１００℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）により処理し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。この残留物をＴＨＦ（１６ｍＬ、０．１２５Ｍ）に再溶解し、ＴＢＡＦ／ＳｉＯ２（１．０〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ、４．１３３８ｇ、４．１３〜６．２ｍｍｏｌ）により４５分間、処理し、その直後に、溶媒を減圧下で除去した。０〜７５％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメート（３８０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、５７％収率）がガム状の泡状物として単離した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３４５．０［Ｍ＋ＮＨ４＋］。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.04  (s,  1H),  9.86  (s,  1H),  9.25  (s,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.34  -  7.28  (m,  2H),  7.27  -  7.20  (m,  2H),  7.14  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.82  (dt,  J  =  7.7,  1.2  Hz,  1H),  3.89  (s,  2H),  1.45  (s,  9H).
【１００７】
工程７：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１００８】
【化２８５】
0006843891.tif 000364
【１００９】
反応温度を＜５℃に維持しながら、０℃の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．０５６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメート（０．０４９ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．０４９ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６０ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ×２）、次に、ブラインの飽和水溶液（３ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×３０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣにより精製。流速６０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ１５％、５．０〜２０．０分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。一緒にしたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、次に、凍結乾燥すると、表題化合物が白色アモルファス固体（６．７ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２．３９［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.51  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.89  -  6.81  (m,  2H),  6.75  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.37  -  6.24  (m,  4H),  6.11  (s,  1H),  5.63  (ddd,  J  =  49.2,  11.2,  6.4  Hz,  1H),  5.50  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  5.30  (s,  1H),  5.07  (s,  1H),  4.91  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.85  (s,  2H),  4.47  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  4.21  4.14  (m,  2H),  3.70  -  3.60  (m,  2H),  2.69  -  2.50  (m,  1H),  2.26  (s,  1H),  2.31  -  2.16  (m,  1H),  2.07  -  1.94  (m,  1H),  1.68  (q,  J  =  10.2,  8.9  Hz,  2H),  1.64  1.50  (m,  1H),  1.48  (s,  3H),  0.84  (s,  3H).
【１０１０】
［実施例８］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）−３−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０１１】
【化２８６】
0006843891.tif 000365
【１０１２】
反応温度を＜５℃に維持しながら、０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．２９６ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメート（０．２５１ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．３３２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３５ｍＬｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、次に、ブラインの飽和水溶液（５ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製すると、表題化合物（２３８．４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、５３％収率）が白色固体として得られた。この物質の一部（約７９．１ｍｇ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×３０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速６０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜６０％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物がオフホワイトの固体（４３．４ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.61  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.27  -  7.20  (m,  1H),  7.04  (dd,  J  =  7.7,  2.9  Hz,  2H),  6.95  -  6.91  (m,  2H),  6.90  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  6.79  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  6.15  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.92  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.29  (s,  1H),  4.88  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.79  (s,  1H),  4.45  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.28  (q,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.15  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  3.82  (s,  2H),  2.59  -  2.49  (m,  1H),  2.30  (dt,  J  =  13.0,  3.8  Hz,  1H),  2.16  -  2.05  (m,  1H),  2.07  -  1.98  (m,  1H),  1.75  (d,  J  =  3.0  Hz,  2H),  1.73  -  1.54  (m,  3H),  1.38  (s,  3H),  1.05  (qd,  J  =  12.9,  4.8  Hz,  1H),  0.97  (dd,  J  =  11.2,  3.6  Hz,  1H),  0.84  (s,  3H).
【１０１３】
［実施例９］  （Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成
【１０１４】
工程１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【１０１５】
【化２８７】
0006843891.tif 000366
【１０１６】
室温の（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（１．０３２７ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（０．７８２ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ×３）及びブラインの飽和水溶液（４ｍＬ）により逐次、洗浄した。７５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（０．９２６ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、５６％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝９７０．１８［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.85  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.89  (dd,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  2H),  7.76  -  7.69  (m,  2H),  7.55  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.49  -  7.16  (m,  13H),  6.94  -  6.88  (m,  1H),  6.30  (ddd,  J  =  10.1,  3.7,  1.9  Hz,  1H),  6.14  (dt,  J  =  2.6,  1.2  Hz,  1H),  5.74  -  5.55  (m,  1H),  5.53  (dt,  J  =  5.0,  2.5  Hz,  1H),  5.12  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.95  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.52  (dd,  J  =  19.4,  6.2  Hz,  1H),  4.38  (p,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.32  -  4.16  (m,  5H),  4.09  (p,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.65  -  2.60  (m,  1H),  2.33  -  2.20  (m,  1H),  2.05  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.77  -  1.63  (m,  3H),  1.50  (s,  3H),  1.28  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.23  (d,  J  =  7.1  Hz,  4H),  0.88  (d,  J  =  12.6  Hz,  3H).
【１０１７】
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０１８】
【化２８８】
0006843891.tif 000367
【１０１９】
室温の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．１８ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加え、これにより、黄色固体が直ちに沈殿した。このスラリーを９０分間、撹拌してろ過し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）により洗浄すると、黄色固体（８０２．７ｍｇ）が得られた。この物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０．０分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、２分間、保持、２２．０〜２２．５分に７５〜９５％に直線グラジエント、４分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮乾固し、次に、真空オーブン中、５０℃において一晩、乾燥した。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝７４８．５［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲにより、表題化合物は、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−カルボン酸との約１：１混合物であることを示す（合計０．１７０ｇ、０．１１５ｍｏｌ及び各化合物が１０％収率）。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.00  (d,  J  =  3.3  Hz,  2H),  8.42  (d,  J  =  34.2  Hz,  2H),  8.30  (s,  1H),  7.48  -  7.37  (m,  3H),  7.38  -  7.29  (m,  5H),  7.31  -  7.15  (m,  8H),  6.92  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  6.28  (ddd,  J  =  10.3,  6.6,  1.9  Hz,  3H),  6.12  (d,  J  =  3.7  Hz,  3H),  5.77  -  5.53  (m,  3H),  5.45  (d,  J  =  7.7  Hz,  3H),  5.04  -  4.99  (m,  1H),  4.94  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.50  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.40  (s,  3H),  4.23  -  4.12  (m,  2H),  3.54  (dq,  J  =  17.6,  6.9  Hz,  1H),  2.71  -  2.56  (m,  1H),  2.30  -  2.15  (m,  1H),  2.03  (d,  J  =  14.2  Hz,  2H),  1.94  (d,  J  =  14.3  Hz,  1H),  1.84  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  1.76  -  1.59  (m,  7H),  1.49  (d,  J  =  2.6  Hz,  8H),  1.39  -  1.10  (m,  13H),  1.00  (s,  4H),  0.86  (s,  3H).
【１０２０】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成
【１０２１】
【化２８９】
0006843891.tif 000368
【１０２２】
室温の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．１７０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（０．０６９１ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物のｐＨを、７％ＴＦＡの水溶液（１．２ｍＬ）を滴下添加することにより、４〜５に調節した。この粗製混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮し、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、白色固体（８５．２ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ、２１％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝８９９．９２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲデータは、表題化合物と（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−１，２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−８ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−カルボン酸との約１：１混合物であることと一致した（表題化合物の代替調製は実施例１０を参照されたい。この調製により、このような混合物が回避される）。ＭＳ分析により、この物質は、ｍ／ｚ＝８９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］及びｍ／ｚ＝８８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］を有する、２種の化合物の混合物であることが確認される。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.71  (s,  2H),  8.16  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  8.03  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.49  -  7.29  (m,  9H),  7.30  -  7.13  (m,  9H),  6.96  (s,  3H),  6.92  -  6.85  (m,  2H),  6.27  (dt,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  2H),  6.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  5.74  -  5.53  (m,  2H),  5.46  (d,  J  =  23.9  Hz,  4H),  4.93  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  4.32  (p,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.27  -  4.13  (m,  3H),  4.17  (s,  3H),  3.59  (t,  J  =  7.3  Hz,  4H),  2.69  -  2.53  (m,  2H),  2.38  (t,  J  =  7.3  Hz,  4H),  2.28  (s,  3H),  2.22  (s,  1H),  2.08  -  1.98  (m,  1H),  1.98  -  1.90  (m,  1H),  1.83  -  1.68  (m,  2H),  1.69  (s,  2H),  1.66  (s,  2H),  1.48  (d,  J  =  3.7  Hz,  8H),  1.25  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H),  1.15  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H),  0.99  (s,  3H),  0.84  (s,  3H).
【１０２３】
［実施例１０］  （Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成
【１０２４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【１０２５】
【化２９０】
0006843891.tif 000369
【１０２６】
室温のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（６４８．１ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（３３４ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。９時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ×３）、次いでブラインの飽和水溶液（４ｍＬ）により洗浄した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物（７７３．７ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、８５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝８４８．５３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１０２７】
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１０２８】
【化２９１】
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【１０２９】
室温のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．７６８３ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．９７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５０分後、溶媒を減圧下で除去すると、褐色シロップ状物が得られた。この残留物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、２分間、保持、２２．０〜２２．５分にＡ７５〜９５％の直線グラジエント、４分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮乾固し、残留物を真空オーブン中、５０℃において一晩、乾燥すると、表題化合物（２３０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、３４％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）主要アセタール異性体Ｒｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝７４８．７８［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (s,  1H),  8.62  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.04  (d,  J  =  5.4  Hz,  3H),  7.46  -  7.31  (m,  4H),  7.31  -  7.13  (m,  4H),  6.91  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.11  (s,  1H),  5.76  -  5.47  (m,  2H),  5.43  (s,  1H),  4.93  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.49  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  4.42  (q,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.23  -  4.13  (m,  2H),  2.72  -  2.54  (m,  1H),  2.33  -  2.16  (m,  2H),  2.02  (dt,  J  =  13.6,  3.6  Hz,  1H),  1.69  (h,  J  =  5.9,  5.1  Hz,  3H),  1.48  (s,  4H),  1.33  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  1.30  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  0.85  (s,  3H).
【１０３０】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成
【１０３１】
【化２９２】
0006843891.tif 000371
【１０３２】
室温の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．２２０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（０．０８６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物のｐＨを、７％ＴＦＡ水溶液（１．０ｍＬ）を滴下添加することにより、４〜５に調節した。この粗製混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮し、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、白色固体（１７５．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、６６％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝８９９．８７［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.70  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.47  -  7.35  (m,  2H),  7.32  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.26  -  7.10  (m,  4H),  6.95  (s,  1H),  6.87  (dt,  J  =  7.6,  1.3  Hz,  1H),  6.26  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.09  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  5.72  -  5.51  (m,  1H),  5.48  (s,  1H),  5.41  (s,  1H),  4.91  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.47  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.30  (p,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.25  -  4.11  (m,  3H),  3.85  (s,  2H),  3.57  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.71  -  2.48  (m,  1H),  2.36  (dd,  J  =  8.0,  6.7  Hz,  2H),  2.23  (ddt,  J  =  25.1,  12.2,  6.6  Hz,  2H),  2.01  (dt,  J  =  13.7,  3.7  Hz,  1H),  1.75  -  1.57  (m,  3H),  1.48  (p,  J  =  11.9  Hz,  1H),  1.46  (s,  3H),  1.24  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.13  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H),  0.83  (s,  3H).
【１０３３】
［実施例１１］  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成
【１０３４】
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸の２塩酸塩の合成
【１０３５】
【化２９３】
0006843891.tif 000372
【１０３６】
０℃の（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸（１．５５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（２．３１９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２３℃において４時間、撹拌した。次に、この混合物をＨＣｌ溶液によりｐＨ５へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により洗浄した。次に、無機層を凍結乾燥すると、表題化合物（ＮａＣｌを含む）（４．４４９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、９９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝２５６．２（Ｍ＋１）＋。
【１０３７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【１０３８】
【化２９４】
0006843891.tif 000373
【１０３９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸の２塩酸塩（１７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸の２塩酸塩（４４３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４５ｍＬ、１．９７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃において１０分間、撹拌し、１６時間、２５℃まで徐々に温めた。この後、この混合物を濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルによるＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）によって精製すると、表題化合物（１９４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、６９．９％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝９８５．３（Ｍ＋１）＋。1H  NMR:  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm:  0.82-0.89  (m,  10H),  1.12-1.18  (m,  9H),  1.23  (s,  9H),  1.68-1.71  (m,  2H),  2.20-2.33  (m,  2H),  3.86-3.88  (m,  2H),  4.18-4.29  (m,  4H),  4.36-4.39  (m,  1H),  4.49-4.54  (m,  1H),  4.94  (d,  J=  4.4  Hz,  1H),  5.13  (bs,  1H),  5.45  (s,  1H),  5.57-5.74  (m,  2H),  6.12(s,  1H),  6.29  (d,  J=  10.0  Hz,  1H),  6.91  (d,  J=  8.0  Hz,  1H),  7.01  (d,  J=  8.0  Hz,  1H),  7.10-7.25  (m,  4H),  7.29-7.37  (m,  3H),  7.44-7.49  (m,  2H),  8.06  (d,  J=  6.0  Hz,  1H).
【１０４０】
工程３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドの３トリフルオロ酢酸塩の合成
【１０４１】
【化２９５】
0006843891.tif 000374
【１０４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０℃において１時間、撹拌した。この後、この混合物をＤＣＭにより希釈して、約２５℃において真空で濃縮すると、表題化合物（１４９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、８４．９０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝８８５．３（Ｍ＋１）＋。
【１０４３】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成
【１０４４】
【化２９６】
0006843891.tif 000375
【１０４５】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドの３トリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（４８．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃においてＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を室温において２時間、撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；流速：２ｍＬ／分）により精製すると、表題化合物（１１．４ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ、７．４３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）ＲＴ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝１０５８．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。1H  NMR:  (400  MHz,  DMSO-d)  δ  ppm:  0.86  (s,  3H),  1.24-1.29  (m,  9H),  1.46-1.54  (m,  3H),  1.68-1.76  (m,  2H),  1.98-2.06  (m,  2H),  2.20-2.33  (m,  2H),  2.40-2.44  (m,  2H),  2.60-2.68  (m,  1H),  2.88-2.94  (m,  1H),  3.00-3.05  (m,  1H),  3.57  (t,  J=  7.4  Hz,  2H),  3.89  (s,  2H),  4.18-4.39  (m,  4H),  4.49-4.60  (m,  2H),  4.95  (d,  J=  4.8  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  5.54-5.74  (m,  2H),  6.13  (s,  1H),  6.30  (d,  J=  10.4  Hz,  1H),  6.92  (d,  J=  7.6  Hz,  1H),  7.00  (s,  2H),  7.20-7.28  (m,  4H),  7.35-7.46  (m,  5H),  8.16  (d,  J=  6.4  Hz,  1H),  8.23  (d,  J=  7.2  Hz,  1H),  8.31  (d,  J=  8.4  Hz,  1H),  8.96  (s,  1H),  9.89  (s,  1H).
【１０４６】
［実施例１２］  （Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（化合物番号８１）の合成
【１０４７】
工程１：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０４８】
【化２９７】
0006843891.tif 000376
【１０４９】
撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（６２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃においてＴＢＳ−Ｃｌ（４５．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度において３０分間、撹拌を継続した後、この混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：１）により精製すると、生成物（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６７．８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝２．１４４分、ｍ／ｚ  ７３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
【１０５１】
【化２９８】
0006843891.tif 000377
【１０５２】
撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（０．１４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．０７６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ３（０．０７５ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度において１時間、撹拌し、次に真空で濃縮して、この残留物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜９：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、４０％収率）が半固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝２．１５６分、ｍ／ｚ  ９０９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５３】
工程３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）プロパンアミドの合成
【１０５４】
【化２９９】
0006843891.tif 000378
【１０５５】
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ、１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．０９１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において２時間、撹拌し、次に、真空で濃縮すると、生成物である（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）プロパンアミド（７．２１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、８０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．６５３分、ｍ／ｚ  ６９５（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５６】
工程４：（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸の合成
【１０５７】
【化３００】
0006843891.tif 000379
【１０５８】
撹拌した（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（５３２ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温において撹拌を２時間、継続した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して水（２Ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１０〜１：１０）により精製すると、表題化合物（２０９ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、２９．５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．４９０分、ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０５９】
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタノエートの合成
【１０６０】
【化３０１】
0006843891.tif 000380
【１０６１】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ、１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）プロパンアミド（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（３０．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を室温で一晩、撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して、水（２Ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１０；１：１０）によって精製すると、表題化合物（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５０．５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝２．０５１分、ｍ／ｚ  １０３１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６２】
工程６：（Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸の合成
【１０６３】
【化３０２】
0006843891.tif 000381
【１０６４】
撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ、１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタノエート（１０．３１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２時間、継続した後、この反応混合物を真空で濃縮すると、表題化合物（６．８３ｍｇ、７．００μｍｏｌ、７０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．８７５分、ｍ／ｚ  ９７５（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６５】
［実施例１３］  Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミドの合成
【１０６６】
工程１：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０６７】
【化３０３】
0006843891.tif 000382
【１０６８】
撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６２ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＴＢＳ−Ｃｌ（２１６ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度において３０分間、撹拌を継続した後、この混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜９：１）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．８１２分、ｍ／ｚ  ７２２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３９−（（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−３９−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンチル）カルバメートの合成
【１０７０】
【化３０４】
0006843891.tif 000383
【１０７１】
撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−トリデカオキサ−５−アザテトラテトラコンタン−４４−酸（１４４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ３（０．０３７ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度において１時間、撹拌し、次に、真空で濃縮し、この残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＤ：ＤＣＭ＝０：１０〜１：１０）により精製すると、表題化合物（ｔｉｔｌｅ  ｃｏｍｏｕｎｄ）（１２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、４２．２％収率）が半固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝２．０６５分、ｍ／ｚ  １４２２（Ｍ＋Ｈ−１００）。
【１０７２】
工程３：１−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミドの合成
【１０７３】
【化３０５】
0006843891.tif 000384
【１０７４】
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３９−（（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ、１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−３９−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４、２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において２時間、撹拌し、次に、真空で濃縮すると、表題化合物（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６２．０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．５２１分、ｍ／ｚ  １２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７５】
工程４：Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミドの合成
【１０７６】
【化３０６】
0006843891.tif 000385
【１０７７】
１−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミド（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（７．９９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．９９μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１００〜１０：１００）によって精製すると、表題化合物（０．０１１ｇ、８．２０μｍｏｌ、４１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒｔ＝１．６７９分、ｍ／ｚ  １３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７８】
［実施例１４］  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサノエート（化合物番号７８）の合成
【１０７９】
【化３０７】
0006843891.tif 000386
【１０８０】
室温のビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）アジペート（０．２７３ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．０６０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。６０分後、この反応物を水中の７重量％のＴＦＡ溶液を添加することによりクエンチし、この反応混合物をｐＨ４〜５にした。この粗製反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）５ミクロンカラム（２５０×２１ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜１．０分にＡ１５％、１．０〜１１分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、１分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体（２１．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝１００５．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (DMSO)  δ  0.84  (s,  3H),  1.17  (d,  J  =  7.1Hz,  3H),  1.25  (d,  J  =  7.1Hz,  3H),  1.48  (s,  4H),  1.57  (q,  J  =  6.2Hz,  4H),  1.68  (dq,  J  =  13.7,  6.3Hz,  3H),  1.99-2.06  (m,  1H),  2.09-2.18  (m,  2H),  2.18-2.36  (m,  2H),  2.55-2.72  (m,  3H),  2.78  (s,  4H),  3.87  (s,  2H),  4.14-4.22  (m,  2H),  4.26  (p,  J  =  7.1Hz,  1H),  4.33  (p,  J  =  7.1Hz,  1H),  4.49  (d,  J  =  19.4Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  5.1Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.49  (d,  J  =  5.4Hz,  1H),  5.54-5.75  (m,  1H),  6.11  (s,  1H),  6.28  (dd,  J  =  10.2,  2.0Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  7.9Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  9.7Hz,  3H),  7.34  (d,  J  =  7.8Hz,  2H),  7.39  (s,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.1Hz,  1H),  7.99  (d,  J  =  7.2Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  7.3Hz,  1H),  9.77  (s,  1H);  MS  (ESI-)  m/z  =  971.
【１０８１】
［実施例１５］  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの合成
【１０８２】
【化３０８】
0006843891.tif 000387
【１０８３】
室温の（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン（５３．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ×３）水溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４ｍＬ）、次にブラインの飽和水溶液（４ｍＬ）により逐次、洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ）により生成物を精製すると、表題化合物（１４８．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、９１％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝８７５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  9.85  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H),  7.36  -  7.31  (m,  3H),  7.27  -  7.15  (m,  5H),  6.89  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.11  (s,  1H),  5.73  -  5.52  (m,  1H),  5.50  (dd,  J  =  4.5,  1.7  Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.07  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.49  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.37  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.25  -  4.12  (m,  2H),  3.87  (s,  2H),  3.80  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  2.73  -  2.53  (m,  1H),  2.23  (ddd,  J  =  18.7,  11.9,  6.0  Hz,  2H),  2.08  -  1.99  (m,  1H),  1.93  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.77  -  1.59  (m,  3H),  1.48  (s,  3H),  1.35  (s,  9H),  1.25  (d,  J  =  7.0  Hz,  3H),  0.89  -  0.74  (m,  9H).
【１０８４】
［実施例１６］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン及び（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０８５】
工程１：１−（４−（（４−ブロモフェニル）チオ）フェニル）エタノンの合成
【１０８６】
【化３０９】
0006843891.tif 000388
【１０８７】
４−ブロモベンゼンチオール（３．１ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２．１９ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加え、直ちに、この反応物を２０分間、１００℃に加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物（３．２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、６４％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３０７．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  2.50  (s,  3H).
【１０８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アセチルフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成
【１０８９】
【化３１０】
0006843891.tif 000389
【１０９０】
１，４−ジオキサン中の１−（４−（（４−ブロモフェニル）チオ）フェニル）エタノン（３．２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．４８３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．５０３ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間、窒素を吹き付けた。このフラスコを排気して、Ｎ２（３Ｘ）を逆充填した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２９０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を排気して、Ｎ２（３Ｘ）を逆充填した。この反応混合物を、１８時間、１００℃に加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水（７５ｍＬ）により処理して、次に、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）により抽出して脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５５％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３４４．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.62  (s,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.58  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  7.11  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  2.49  (s,  3H),  1.47  (s,  9H).
【１０９１】
工程３：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン及び（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０９２】
【化３１１】
0006843891.tif 000390
【１０９３】
０℃の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．４００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アセチルフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（０．３６６ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．３５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４３１ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（２５ｍＬ）により逐次、洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、次に、溶媒を減圧下で除去すると黄色泡状物が得られた。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、生成物がケタール異性体の混合物（４６０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、７４％収率）として得られた。この物質の一部を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０Ｘ５０ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜１８分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、次に５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを濃縮して、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、ケタール異性体が黄色固体として得られた。少量のケタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。黄色粉末（１０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝６３８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.33  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.23  (dd,  J  =  10.1,  1.5  Hz,  1H),  7.19  -  7.12  (m,  2H),  6.96  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.76  -  6.63  (m,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.10  (s,  1H),  5.66  -  5.45  (m,  2H),  5.14  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.65  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  4.22  -  4.07  (m,  2H),  2.48  -  2.35  (m,  1H),  2.14  -  2.04  (m,  1H),  2.02  -  1.91  (m,  1H),  1.77  -  1.64  (m,  2H),  1.63  -  1.56  (m,  1H),  1.50  (dd,  J  =  13.2,  6.3  Hz,  1H),  1.44  (s,  3H),  1.36  (s,  3H),  1.14  -  0.98  (m,  1H),  0.80  (s,  3H).
主要量のケタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。黄色粉末（１８．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝６３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.28  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  7.20  (dd,  J  =  8.4,  7.2  Hz,  4H),  6.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.73  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.31  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.75  -  5.57  (m,  1H),  5.53  (s,  1H),  5.00  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.06  -  3.80  (m,  4H),  2.72  -  2.55  (m,  1H),  2.39  -  2.27  (m,  1H),  2.17  -  2.02  (m,  2H),  1.79  -  1.56  (m,  3H),  1.50  (d,  J  =  12.4  Hz,  6H),  0.73  (s,  3H).
【１０９４】
［実施例１７］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン及び（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０９５】
【化３１２】
0006843891.tif 000391
【１０９６】
０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．２００ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アセチルフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（０．２０１ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．１９２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）、次にブラインの飽和水溶液（１０ｍＬ）により逐次、洗浄して脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去すると黄色泡状物が得られた。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製すると、生成物がケタール異性体の混合物（１９８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、６２％収率）として得られた。この物質の一部を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０Ｘ５０ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜１８分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、次に、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを濃縮して、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、ケタール異性体の両方が白色固体として得られた。主要量のケタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。白色粉末（１４．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝６０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.30  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.22  -  7.12  (m,  4H),  6.91  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.68  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.16  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.91  (s,  1H),  4.93  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.74  (brs,  2H),  4.30  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  4.02  -  3.79  (m,  4H),  2.53  (dt,  J  =  14.7,  7.6  Hz,  1H),  2.30  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.16  -  1.95  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  1.78  -  1.67  (m,  2H),  1.55  (td,  J  =  15.2,  13.3,  7.7  Hz,  2H),  1.50  (s,  3H),  1.37  (s,  3H),  1.13  -  0.97  (m,  2H),  0.70  (s,  3H).少量のケタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。白色粉末（１２．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝６０２．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.95  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.66  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.13  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.87  (s,  1H),  5.09  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.71  (brs,  1H),  4.62  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  4.11  (d,  J  =  19.2  Hz,  2H),  2.47  -  2.37  (m,  1H),  2.25  -  2.07  (m,  1H),  1.94  (qd,  J  =  11.3,  3.8  Hz,  1H),  1.87  -  1.75  (m,  1H),  1.70  (s,  2H),  1.59  -  1.44  (m,  2H),  1.32  (d,  J  =  5.1  Hz,  6H),  1.18  -  1.03  (m,  1H),  0.78  (s,  3H),  0.61  (dd,  J  =  11.2,  3.5  Hz,  1H),  0.50  (qd,  J  =  12.9,  4.8  Hz,  1H).
【１０９７】
［実施例１８］  ２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１０９８】
工程１：３−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドの合成
【１０９９】
【化３１３】
0006843891.tif 000392
【１１００】
バニリン（２．５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロニトロベンゼン（２．６１ｍＬ、２４．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃において一晩、撹拌した。冷却後、この混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。ヘプタン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物がわずかに黄色の固体（３．３７ｇ、７５％）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８８分；ｍ／ｚは観測されず1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.00  (s,  1H),  8.26  -  8.17  (m,  2H),  7.72  -  7.60  (m,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.12  -  7.03  (m,  2H),  3.82  (s,  3H).
【１１０１】
工程２：３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドの合成
【１１０２】
【化３１４】
0006843891.tif 000393
【１１０３】
−７８℃の３−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（６．０２ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃において１時間、撹拌し、次に、０℃において５時間、撹拌した。この混合物を氷と混合して、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。０〜３０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物が紫色油状物（５．５５ｇ、９７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８０分；ｍ／ｚは観測されず1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  8.22  -  8.14  (m,  2H),  7.36  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.15  -  7.07  (m,  2H),  7.02  -  6.96  (m,  2H).
【１１０４】
工程３：４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【１１０５】
【化３１５】
0006843891.tif 000394
【１１０６】
添加される３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（５．ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（１８．２９ｇ、９６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、塩化第一スズ（１８．２９ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、これを２時間、８０℃に加熱した。この混合物を冷却して、氷、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と注意深く混合し、次に、ＥｔＯＡｃにより複数回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、ろ液を濃縮すると、表題化合物が黄色固体（１．１８ｇ、２７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．４８分；ｍ／ｚ＝観測されず1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.90  -  9.87  (m,  1H),  10.90  -  9.26  (m,  2H),  8.66  -  8.56  (m,  1H),  7.66  -  7.61  (m,  1H),  7.50  -  7.46  (m,  1H),  7.46  -  7.38  (m,  2H),  7.38  -  7.29  (m,  4H),  7.16  -  6.99  (m,  6H);  MS(ESI-)  m/z  =  227.9  (M-H).
工程４：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１１０７】
【化３１６】
0006843891.tif 000395
【１１０８】
室温の４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６１１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（２．６４ｍＬ、２４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この反応物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより２回、抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、次にブラインの飽和水溶液により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して溶媒を減圧下で除去した。この物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）５ミクロンカラム（２５０×２１ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０．０〜１．０分にＡ１５％、１．０〜１０分にＡ６５％までの直線グラジエント、１分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題生成物が黄色固体（３３８．９ｍｇ、２３％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７２分間；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ６２４．２（Ｍ＋Ｈ）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.88  (s,  2H),  7.28  (dd,  1H),  7.27  -  7.22  (m,  2H),  7.07  (d,  1H),  7.00  (d,  1H),  6.96  -  6.88  (m,  3H),  6.30  (dd,  1H),  6.18  -  6.08  (m,  1H),  5.78  -  5.67  (m,  1H),  5.65  -  5.52  (m,  1H),  5.42  (s,  1H),  5.00  -  4.95  (m,  1H),  4.53  (d,  1H),  4.27  -  4.18  (m,  2H),  2.79  -  2.57  (m,  1H),  2.36  -  2.28  (m,  1H),  2.24  (td,  1H),  2.13  -  2.01  (m,  1H),  1.80  -  1.66  (m,  3H),  1.65  -  1.52  (m,  1H),  1.51  (s,  3H),  0.88  (s,  3H).
【１１０９】
［実施例１９］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１１１０】
工程１：４−（（４−ブロモフェニル）チオ）ベンゾニトリルの合成
【１１１１】
【化３１７】
0006843891.tif 000396
【１１１２】
４−ブロモベンゼンチオール（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（３．２０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間、１２０℃に加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ）により精製すると、表題化合物（６．８２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、８９％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝２９１．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.65  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H).
【１１１３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成
【１１１４】
【化３１８】
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【１１１５】
１，４−ジオキサン（２０７ｍｌ）中の４−（（４−ブロモフェニル）チオ）ベンゾニトリル（６．０ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．９１ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル（２’，４’，５’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８２０ｇ、２．０６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．１１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間、窒素を吹き付けた。このフラスコを排気して、Ｎ２（３Ｘ）を逆充填した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．５６８ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を排気して、Ｎ２（３回）を逆充填した。この反応混合物を、２８時間、１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、直ちに、水（２００ｍＬ）により処理して、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）により抽出して脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物（３．２０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、４７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝１．０分；ｍ／ｚ＝３４４．１  ［Ｍ＋ＮＨ４＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.67  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.14  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  1.49  (s,  9H).
【１１１６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメートの合成
【１１１７】
【化３１９】
0006843891.tif 000398
【１１１８】
室温のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（６３９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。３０分後、この反応物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。これらの層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物はブラインの飽和水溶液（５０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（３７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、７１％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝３７６．０  ［Ｍ＋ＮＨ４＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.92  (s,  1H),  8.06  (s,  4H),  7.87  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.66  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  1.45  (s,  9H).
【１１１９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ホルミルフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメートの合成
【１１２０】
【化３２０】
0006843891.tif 000399
【１１２１】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメート（０．７８０ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、５分間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム（６．５３ｍＬ、トルエン中の１．０Ｍ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ）（２．１７６ｍＬ、２．１７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃でさらに１時間、撹拌した。０℃において、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりこの反応物をクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｘ７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブラインの飽和水溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）により精製すると、表題化合物（０．２７５ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、３５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３５９．９  ［Ｍ＋Ｈ−］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.04  (s,  1H),  9.89  (s,  1H),  8.18  -  7.97  (m,  4H),  7.85  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  1.43  (s,  9H).
【１１２２】
工程５：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１１２３】
【化３２１】
0006843891.tif 000400
【１１２４】
０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ホルミルフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメート（０．１０６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．０９６ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、１，３２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）、次いでブラインの飽和水溶液（１０ｍＬ）により、洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で溶媒を除去すると、明黄色泡状物が得られ、これを、０〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製すると、無色ガラス状物が得られた。アセタール異性体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×３０ｍｍ）上の分取逆相ＨＰＬＣによって分離した。流速６０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜３．０分にＡ１５％、３．０〜１８分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、次に、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを濃縮し、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体（８．０ｍｇ、１８％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.12  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.89  (s,  1H),  5.47  (s,  1H),  4.91  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.73  (s,  1H),  4.48  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.24  (s,  1H),  4.13  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  2.51  (s,  2H),  2.32  -  2.22  (m,  1H),  2.13  -  2.01  (m,  1H),  2.02  -  1.88  (m,  1H),  1.78  -  1.56  (m,  5H),  1.35  (s,  3H),  1.11  -  0.96  (m,  2H),  0.82  (s,  3H).
【１１２５】
［実施例２０］  Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
【１１２６】
【化３２２】
0006843891.tif 000401
【１１２７】
室温の２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザテトラデカン−１４−酸（０．１００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（０．１９９ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．１２ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、この反応混合物を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製すると、表題化合物が明黄色泡状物（２２６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、８０％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝８６５．５  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  0.86  (s,  3H),  1.36  (s,  9H),  1.50  (s,  4H),  1.71  (ddt,  J  =  17.9,  13.3,  5.8  Hz,  3H),  1.94  -  2.14  (m,  2H),  2.18  -  2.39  (m,  1H),  2.55  -  2.74  (m,  1H),  3.03  (q,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.48  (hept,  J  =  3.1,  2.7  Hz,  4H),  3.66  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.88  (s,  2H),  4.13  -  4.26  (m,  2H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.94  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  5.45  (s,  1H),  5.52  (dd,  J  =  4.3,  1.7  Hz,  1H),  5.65  (dddd,  J  =  48.5,  11.4,  6.7,  2.0  Hz,  1H),  6.13  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.73  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  6.80  -  6.97  (m,  1H),  7.18  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.25  (td,  J  =  9.1,  8.2,  1.6  Hz,  3H),  7.32  -  7.39  (m,  3H),  7.45  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.11  -  8.85  (m,  1H),  9.83  (s,  1H).
工程２：３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）プロパンアミド
【１１２８】
【化３２３】
0006843891.tif 000402
【１１２９】
室温のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２２６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、揮発物を真空下で除去し、粗生成物は、１００％収率と見なして、さらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝７６５．４  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１１３０】
工程３：Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパンアミドの合成
【１１３１】
【化３２４】
0006843891.tif 000403
【１１３２】
室温の３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）プロパンアミド（０．２２６ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（０．０８７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、この粗製反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速８０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１８％、５．０〜２５．０分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１８％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝９１６．４  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  0.84  (s,  3H),  1.48  (s,  4H),  1.59  -  1.76  (m,  3H),  2.03  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  2.17  -  2.38  (m,  4H),  2.54  -  2.72  (m,  1H),  3.11  (q,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.31  -  3.35  (m,  4H),  3.42  -  3.51  (m,  4H),  3.57  (dd,  J  =  7.8,  6.8  Hz,  2H),  3.64  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.86  (s,  2H),  4.10  -  4.25  (m,  2H),  4.49  (dd,  J  =  19.5,  6.0  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  5.07  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.51  (s,  1H),  5.53  -  5.74  (m,  1H),  6.11  (s,  1H),  6.28  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.97  (s,  2H),  7.16  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.20  -  7.28  (m,  3H),  7.30  -  7.39  (m,  3H),  7.38  -  7.48  (m,  1H),  7.96  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  9.81  (s,  1H).
【１１３３】
［実施例２１］  Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
【１１３４】
【化３２５】
0006843891.tif 000404
【１１３５】
実施例２０と同じ手順によって調製した。白色固体（１７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝１０２６  ［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  0.85  (s,  3H),  1.22  (s,  8H),  1.49  (s,  3H),  1.61  -  1.77  (m,  2H),  2.03  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  2.12  -  2.40  (m,  3H),  2.55  -  2.66  (m,  1H),  3.12  (q,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.33  (s,  1H),  3.41  -  3.51  (m,  11H),  3.58  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.65  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.87  (s,  2H),  4.18  (d,  J  =  14.1  Hz,  2H),  4.42  -  4.61  (m,  1H),  4.93  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  5.07  (s,  1H),  5.44  (s,  1H),  5.50  (s,  1H),  5.6-5.7  (m,  1H),  6.28  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.98  (s,  2H),  7.17  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.24  (t,  J  =  9.8  Hz,  3H),  7.32  -  7.38  (m,  3H),  7.43  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  9.81  (s,  1H).
【１１３６】
［実施例２２］  Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド
【１１３７】
【化３２６】
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【１１３８】
実施例２０と同じ手順によって調製した。白色固体（２３．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２２％収率。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝１０９２．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  0.84  (s,  3H),  1.48  (s,  4H),  1.58  -  1.76  (m,  3H),  2.02  (dt,  J  =  14.0,  3.6  Hz,  1H),  2.17  -  2.37  (m,  4H),  2.62  (dtd,  J  =  24.1,  11.9,  4.4  Hz,  1H),  3.12  (q,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.40  -  3.52  (m,  23H),  3.57  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.64  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.86  (s,  2H),  4.10  -  4.25  (m,  2H),  4.49  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.92  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  5.08  (s,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.49  -  5.73  (m,  2H),  6.11  (s,  1H),  6.27  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.97  (s,  2H),  7.16  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  13.9,  9.0  Hz,  3H),  7.30  -  7.38  (m,  3H),  7.43  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.98  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  9.81  (s,  1H).
【１１３９】
［実施例２３］  Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミド
【１１４０】
【化３２７】
0006843891.tif 000406
【１１４１】
実施例２０と同じ手順によって調製した。無色のガラス状物として単離した（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１８％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝１３５６．４  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  0.84  (s,  3H),  1.48  (s,  4H),  1.67  (d,  J  =  14.3  Hz,  3H),  2.03  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.30  (q,  J  =  9.8,  8.5  Hz,  4H),  2.65  (s,  1H),  3.13  (q,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.34  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.39  -  3.54  (m,  46H),  3.57  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.64  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.86  (s,  2H),  4.18  (d,  J  =  14.6  Hz,  2H),  4.49  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  5.07  (s,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.50  (s,  1H),  5.62  (d,  J  =  41.1  Hz,  1H),  6.11  (s,  1H),  6.20  -  6.36  (m,  1H),  6.87  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.98  (s,  2H),  7.16  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  9.0  Hz,  3H),  7.34  (d,  J  =  8.4  Hz,  3H),  7.43  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  9.80  (s,  1H).
【１１４２】
［実施例２４］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド
【１１４３】
【化３２８】
0006843891.tif 000407
【１１４４】
４ｍＬのバイアルにおいて、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（４３．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解したＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を無溶媒で加えた。次に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（８０．８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、室温において２時間、振とうした。この反応物をＬＣ／ＭＳにより確認し、逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝７７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.61  -  7.57  (m,  1H),  7.49  -  7.44  (m,  1H),  7.43  -  7.37  (m,  2H),  7.34  -  7.22  (m,  4H),  7.06  -  7.02  (m,  1H),  6.92  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.14  -  6.09  (m,  1H),  5.72  -  5.52  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.98  -  4.93  (m,  1H),  4.52  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.26  -  4.14  (m,  2H),  3.73  -  3.71  (m,  2H),  3.69  -  3.65  (m,  2H),  2.73  -  2.55  (m,  1H),  2.35  -  2.26  (m,  1H),  2.25  -  2.12  (m,  1H),  2.03  -  1.95  (m,  1H),  1.79  -  1.62  (m,  3H),  1.55  -  1.39  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１４５】
［実施例２５］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド
【１１４６】
【化３２９】
0006843891.tif 000408
【１１４７】
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント５０〜８０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝８１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.68  -  7.65  (m,  1H),  7.53  -  7.49  (m,  1H),  7.42  -  7.38  (m,  2H),  7.33  -  7.24  (m,  4H),  7.04  -  7.01  (m,  1H),  6.91  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.14  -  6.10  (m,  1H),  5.72  -  5.53  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.96  -  4.92  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.24  -  4.15  (m,  2H),  3.38  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.70  -  2.54  (m,  1H),  2.35  -  2.11  (m,  5H),  2.03  -  1.96  (m,  1H),  1.76  -  1.61  (m,  3H),  1.59  -  1.41  (m,  8H),  1.24  -  1.13  (m,  2H),  0.85  (s,  3H).
【１１４８】
［実施例２６］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
【１１４９】
【化３３０】
0006843891.tif 000409
【１１５０】
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント５０〜８０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝８２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  8.02  -  7.97  (m,  2H),  7.88  -  7.85  (m,  1H),  7.77  -  7.73  (m,  1H),  7.52  -  7.47  (m,  2H),  7.44  -  7.36  (m,  3H),  7.35  -  7.30  (m,  2H),  7.29  -  7.23  (m,  1H),  7.15  (s,  2H),  7.14  -  7.10  (m,  1H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.15  -  6.09  (m,  1H),  5.71  -  5.54  (m,  1H),  5.47  (s,  1H),  4.97  -  4.94  (m,  1H),  4.52  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.24  -  4.14  (m,  2H),  2.70  -  2.57  (m,  1H),  2.37  -  2.27  (m,  1H),  2.24  -  2.12  (m,  1H),  2.03  -  1.97  (m,  1H),  1.75  -  1.64  (m,  3H),  1.54  -  1.42  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１５１】
［実施例２７］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【１１５２】
【化３３１】
0006843891.tif 000410
【１１５３】
４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント５０〜８０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝８４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.68  (t,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.54  -  7.49  (m,  1H),  7.42  -  7.37  (m,  2H),  7.35  -  7.22  (m,  4H),  7.04  -  7.01  (m,  1H),  6.95  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  5.71  -  5.53  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.99  -  4.93  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.25  -  4.15  (m,  2H),  3.26  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  2.73  -  2.58  (m,  1H),  2.35  -  2.14  (m,  3H),  2.03  -  1.96  (m,  1H),  1.83  -  1.62  (m,  7H),  1.59  -  1.40  (m,  5H),  1.37  -  1.24  (m,  2H),  0.98  -  0.87  (m,  2H),  0.85  (s,  3H).
【１１５４】
［実施例２８］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
【１１５５】
【化３３２】
0006843891.tif 000411
【１１５６】
１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝１０２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)    δ  7.70  -  7.66  (m,  1H),  7.55  -  7.50  (m,  1H),  7.43  -  7.37  (m,  2H),  7.34  -  7.23  (m,  4H),  7.06  -  7.01  (m,  1H),  6.92  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.14  -  6.11  (m,  1H),  5.72  -  5.53  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  5.00  -  4.92  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.26  -  4.15  (m,  2H),  3.66  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.59  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.51  -  3.40  (m,  11H),  3.33  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.12  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  2.70  -  2.58  (m,  1H),  2.51  -  2.47  (m,  3H),  2.36  -  2.25  (m,  3H),  2.24  -  2.13  (m,  1H),  2.04  -  1.97  (m,  1H),  1.75  -  1.65  (m,  3H),  1.56  -  1.42  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１５７】
［実施例２９］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
【１１５８】
【化３３３】
0006843891.tif 000412
【１１５９】
１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝９５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.69  -  7.66  (m,  1H),  7.54  -  7.49  (m,  1H),  7.42  -  7.37  (m,  2H),  7.35  -  7.24  (m,  4H),  7.06  -  7.01  (m,  1H),  6.93  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.17  -  6.10  (m,  1H),  5.71  -  5.55  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.98  -  4.93  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.24  -  4.16  (m,  2H),  3.66  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.56  -  3.51  (m,  2H),  3.50  -  3.36  (m,  14H),  2.71  -  2.60  (m,  1H),  2.51  -  2.48  (m,  2H),  2.33  -  2.27  (m,  1H),  2.18  (q,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.03  -  1.94  (m,  1H),  1.74  -  1.66  (m,  3H),  1.56  -  1.44  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１６０】
［実施例３０］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド
【１１６１】
【化３３４】
0006843891.tif 000413
【１１６２】
１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント１０〜１００％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  イオン化しなかった。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.69  -  7.66  (m,  1H),  7.55  -  7.50  (m,  1H),  7.44  -  7.37  (m,  2H),  7.34  -  7.24  (m,  4H),  7.06  -  7.01  (m,  1H),  6.94  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.69  -  5.55  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.97  -  4.93  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.23  -  4.16  (m,  2H),  3.66  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.56  -  3.38  (m,  22H),  2.70  -  2.63  (m,  1H),  2.54  -  2.53  (m,  2H),  2.51  -  2.48  (m,  2H),  2.33  -  2.26  (m,  1H),  2.18  (q,  J  =  10.3  Hz,  1H),  2.03  -  1.97  (m,  1H),  1.73  -  1.65  (m,  3H),  1.55  -  1.44  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１６３】
［実施例３１］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド
【１１６４】
【化３３５】
0006843891.tif 000414
【１１６５】
３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝９０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.69  -  7.66  (m,  1H),  7.54  -  7.51  (m,  1H),  7.42  -  7.38  (m,  2H),  7.34  -  7.24  (m,  4H),  7.06  -  7.02  (m,  1H),  6.93  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  5.68  -  5.55  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.98  -  4.94  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.24  -  4.16  (m,  2H),  3.64  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.55  -  3.50  (m,  2H),  3.47  -  3.37  (m,  9H),  2.69  -  2.66  (m,  1H),  2.54  -  2.53  (m,  1H),  2.50  -  2.47  (m,  2H),  2.32  -  2.25  (m,  1H),  2.21  -  2.14  (m,  1H),  2.03  -  1.97  (m,  1H),  1.74  -  1.65  (m,  3H),  1.54  -  1.43  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１６６】
［実施例３２］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド
【１１６７】
【化３３６】
0006843891.tif 000415
【１１６８】
３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝９３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.69  -  7.66  (m,  1H),  7.54  -  7.49  (m,  1H),  7.42  -  7.38  (m,  2H),  7.34  -  7.23  (m,  4H),  7.05  -  7.01  (m,  1H),  6.91  (s,  2H),  6.29  (dd,  J  =  10.2,  1.9  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.68  -  5.56  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.97  -  4.93  (m,  1H),  4.51  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.24  -  4.15  (m,  2H),  3.66  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.58  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.51  -  3.43  (m,  4H),  3.33  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.10  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.63-2.58(m,1H),  2.55  -  2.53  (m,  1H),  2.50  -  2.49  (m,  2H),  2.32  -  2.27  (m,  2H),  2.18  (q,  J  =  10.3  Hz,  1H),  2.03  -  1.97  (m,  1H),  1.73  -  1.63  (m,  3H),  1.54  -  1.42  (m,  4H),  0.85  (s,  3H).
【１１６９】
［実施例３３］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド
【１１７０】
【化３３７】
0006843891.tif 000416
【１１７１】
２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝７６１．７（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)  δ  7.65  -  7.61  (m,  1H),  7.52  -  7.47  (m,  1H),  7.44  -  7.39  (m,  2H),  7.36  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.33  -  7.25  (m,  3H),  7.11  -  7.08  (m,  1H),  7.07  (s,  2H),  6.32  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.15  (s,  1H),  5.72  -  5.55  (m,  1H),  5.47  (s,  1H),  5.00  -  4.92  (m,  1H),  4.53  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  4.30  -  4.17  (m,  4H),  2.72  -  2.61  (m,  1H),  2.38  -  2.28  (m,  1H),  2.19  (q,  J  =  10.3  Hz,  1H),  2.05  -  1.98  (m,  1H),  1.78  -  1.64  (m,  3H),  1.60  -  1.42  (m,  4H),  0.87  (s,  3H).
【１１７２】
［実施例３４］  Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド
【１１７３】
【化３３８】
0006843891.tif 000417
【１１７４】
３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４０〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝８６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6/D2O,  温度  =  27℃)δ  7.71  -  7.66  (m,  1H),  7.55  -  7.51  (m,  1H),  7.44  -  7.38  (m,  2H),  7.36  -  7.25  (m,  4H),  7.08  -  7.03  (m,  1H),  6.91  (s,  2H),  6.31  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.14  (s,  1H),  5.72  -  5.55  (m,  1H),  5.47  (s,  1H),  4.98  -  4.94  (m,  1H),  4.53  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.27  -  4.14  (m,  2H),  3.63  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.53  -  3.43  (m,  8H),  2.72  -  2.61  (m,  1H),  2.48  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  2.35  -  2.24  (m,  1H),  2.20  (q,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.05  -  1.96  (m,  1H),  1.76  -  1.65  (m,  3H),  1.57  -  1.41  (m,  4H),  0.87  (s,  3H).
【１１７５】
［実施例３４Ａ］  ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１１７６】
工程１：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１１７７】
【化３３９】
0006843891.tif 000418
【１１７８】
０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（７６５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０１ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．３７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応混合物にジエチルアミン（２．１８ｍＬ、２１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温において撹拌を３時間、継続し、直後に揮発性溶媒を減圧下で除去した。この残留物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。合わせた生成物フラクションを凍結乾燥すると、表題化合物がオフホワイトの固体（４４７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、６０％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝７１１．９  ［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.03  (s,  1H),  8.63  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  5.4  Hz,  3H),  7.44  -  7.38  (m,  2H),  7.38  -  7.34  (m,  2H),  7.29  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.23  -  7.16  (m,  3H),  6.90  (dt,  J  =  7.7,  1.3  Hz,  1H),  6.14  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.90  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.38  (s,  1H),  4.90  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  4.52  -  4.37  (m,  2H),  4.27  (q,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.16  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  3.87  (s,  2H),  2.58  -  2.49  (m,  1H),  2.28  (ddd,  J  =  13.4,  4.5,  2.1  Hz,  1H),  2.09  (dtd,  J  =  17.0,  10.6,  5.0  Hz,  1H),  2.00  (dd,  J  =  12.2,  5.7  Hz,  1H),  1.78  -  1.54  (m,  5H),  1.37  (s,  3H),  1.35  (s,  3H),  1.30  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.01  (ddd,  J  =  22.1,  11.9,  4.2  Hz,  2H),  0.84  (s,  3H).
【１１７９】
工程２：３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成
【１１８０】
【化３４０】
0006843891.tif 000419
【１１８１】
室温のＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（２５０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（４４５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３０分後、揮発性溶媒を減圧下で除去した。この残留物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）により希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ２５％、５．０〜２０分にＡ２５〜９０％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。合わせた生成物フラクションを凍結乾燥すると、表題化合物がオフホワイトの固体（２９５．１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、５５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝８６３．４  ［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.71  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  8.03  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  7.8,  1.1  Hz,  2H),  7.38  -  7.32  (m,  2H),  7.29  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.22  -  7.15  (m,  3H),  6.96  (s,  2H),  6.88  (dt,  J  =  7.8,  1.3  Hz,  1H),  6.13  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  5.90  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.37  (s,  1H),  4.90  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.32  (p,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.27  (q,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.21  (p,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.16  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  3.87  (s,  2H),  3.59  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.57  -  2.49  (m,  1H),  2.38  (dd,  J  =  8.0,  6.6  Hz,  2H),  2.32  -  2.24  (m,  1H),  2.15  -  2.04  (m,  1H),  2.04  -  1.95  (m,  1H),  1.80  -  1.54  (m,  5H),  1.37  (s,  3H),  1.26  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.15  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.02  (ddd,  J  =  21.2,  12.1,  4.2  Hz,  2H),  0.84  (s,  3H).
【１１８２】
［実施例３５］
上記の方法を使用して以下の化合物を調製した。
【１１８３】
【表３０】
0006843891.tif 000420
0006843891.tif 000421
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【１１８４】
［実施例３６］  Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成
【１１８５】
工程１：塩化４−ホルミルベンゾイルの合成
【１１８６】
【化３４１】
0006843891.tif 000436
【１１８７】
０℃の４−ホルミル安息香酸（１５．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１７．５１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３８７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を室温まで温め、次に、さらに２時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、塩化４−ホルミルベンゾイル（１６．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【１１８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメートの合成
【１１８９】
【化３４２】
0006843891.tif 000437
【１１９０】
０℃の塩化４−ホルミルベンゾイル（１６．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６３．４ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメート（１８．９３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間、撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水して真空で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）２０ｍＬにおいて粉末にし、得られた沈殿物を採集すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメート（２７．８ｇ、８２ｍｍｏｌ、９０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｅ、表７）Ｒｔ＝２．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］。
【１１９１】
工程３：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成
【１１９２】
【化３４３】
0006843891.tif 000438
【１１９３】
撹拌した（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（９．４２ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメート（実施例２、工程５と類似の方法で作製した）（８．５１５ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１２．０４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１１．１１ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃において２時間、撹拌し、次に、室温まで温めて、さらに１６時間、撹拌した。この混合物をろ過してＴＨＦにより洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。この残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液により中和して、ｐＨ＝８にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水して真空で濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、粗生成物が得られ、これを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １０ミクロン（２５０×１９ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜１０．０分の直線グラジエントを２２〜３２％、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを冷凍して凍結乾燥すると、Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド（１．９７２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．３７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.01  -  7.92  (m,  3H),  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.55  -  7.40  (m,  3H),  7.05  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.27  (dd,  J  =  10.2,  1.8  Hz,  1H),  6.03  (s,  1H),  5.60  (s,  1H),  5.13  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.68  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.37  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  2.68  (dt,  J  =  14.5,  7.0  Hz,  1H),  2.41  (dd,  J  =  13.7,  10.2  Hz,  1H),  2.29  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.18  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  1.99  (dd,  J  =  13.8,  3.5  Hz,  1H),  1.94  -  1.80  (m,  2H),  1.82  -  1.69  (m,  2H),  1.52  (s,  3H),  1.14  (m,  J  =  16.8,  8.0  Hz,  2H),  1.02  (s,  3H).
【１１９４】
少量のアセタール異性体：黄色固体として、Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、０．９％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｅ、表７）Ｒｔ＝１．５３分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  7.90  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.48  (dd,  J  =  8.1,  3.5  Hz,  3H),  7.15  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.59  -  6.51  (m,  1H),  6.28  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.25  (s,  1H),  6.05  (s,  1H),  5.51  -  5.37  (m,  1H),  4.45  (s,  1H),  4.30  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  4.14  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  2.70  (t,  J  =  13.6  Hz,  1H),  2.43  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  2.22  (dd,  J  =  23.3,  12.5  Hz,  2H),  2.07  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.93  (q,  J  =  5.1,  3.5  Hz,  2H),  1.80  (d,  J  =  14.0  Hz,  2H),  1.53  (d,  J  =  1.7  Hz,  3H),  1.21  (dd,  J  =  41.7,  12.1  Hz,  2H),  1.03  (s,  3H).
【１１９５】
［実施例３７］  Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成
【１１９６】
【化３４４】
0006843891.tif 000439
【１１９７】
上の実施例３６と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．３５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.29  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  8.00  -  7.93  (m,  2H),  7.73  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.43  (s,  0H),  7.38  (s,  1H),  7.29  (dd,  J  =  10.0,  5.3  Hz,  2H),  6.81  (s,  1H),  6.24  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.05  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.62  (s,  1H),  5.49  (s,  1H),  5.03  -  4.96  (m,  1H),  4.58  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  4.23  (d,  J  =  19.6  Hz,  1H),  2.73  -  2.52  (m,  1H),  2.40  -  2.32  (m,  1H),  2.25  -  2.12  (m,  1H),  2.11  -  2.02  (m,  1H),  1.92  -  1.84  (m,  1H),  1.76  -  1.67  (m,  3H),  1.51  (s,  3H),  1.40  (tt,  J  =  14.3,  7.1  Hz,  1H),  0.90  (s,  3H).
【１１９８】
少量のアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、表７）Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm:  8.06  (s,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.54-7.41  (m,  5H),  7.09  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.34  (d,  J  =  10  Hz,  1H),  6.28  (s,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.49  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.34-4.13  (m,  3H),  2.79-2.24  (m,  5H),  1.74-1.63  (m,  2H),  1.60  (s,  3H),  1.04  (s,  3H).
【１１９９】
［実施例３８］  Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成
【１２００】
【化３４５】
0006843891.tif 000440
【１２０１】
上の実施例３６と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．３７６分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３５  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  7.96  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.88  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.3,  1.5  Hz,  2H),  7.48  -  7.42  (m,  1H),  7.39  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.98  (dt,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  1H),  6.41  -  6.26  (m,  2H),  5.71  -  5.45  (m,  2H),  5.14  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.44  -  4.28  (m,  2H),  2.73  (dt,  J  =  25.9,  12.1  Hz,  1H),  2.41  (td,  J  =  11.7,  6.9  Hz,  2H),  2.29  (dt,  J  =  14.0,  3.6  Hz,  1H),  1.91  -  1.67  (m,  4H),  1.60  (s,  4H),  1.02  (s,  3H).
【１２０２】
少量のアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法ｅ、表７）Ｒｔ＝１．５０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３５  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  7.90  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.35  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.65  -  6.48  (m,  1H),  6.41  -  6.27  (m,  3H),  5.76  -  5.39  (m,  2H),  4.42  -  4.22  (m,  2H),  4.15  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  2.66  (dd,  J  =  27.8,  13.4  Hz,  1H),  2.47  -  2.24  (m,  3H),  2.08  -  1.85  (m,  2H),  1.75  (t,  J  =  14.9  Hz,  2H),  1.61  (s,  3H),  1.03  (s,  3H).
【１２０３】
［実施例３９］  ３−アミノフェニル４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成
【１２０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメートの合成
【１２０５】
【化３４６】
0006843891.tif 000441
【１２０６】
３−アミノフェノール（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（２３．４０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃において１６時間、加熱し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。その後、この混合物を濃縮すると残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解して水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。この粗製物質をＰＥ（５０ｍＬ×２）により洗浄すると、表題化合物（１６．５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率８２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｇ、表７）Ｒｔ＝１．６６分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．１  ［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【１２０７】
工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル４−ホルミルベンゾエートの合成
【１２０８】
【化３４７】
0006843891.tif 000442
【１２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート（５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃において４−ホルミル安息香酸（３．５９ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５８４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度において、アルゴン雰囲気下、得られた混合物を１０分間、撹拌した。次に、この混合物を室温まで温め、撹拌を１６時間、継続した。この混合物を氷浴中で冷却した。副生成物であるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを沈殿物としてろ別し、透明なろ液を真空下で濃縮した。この粗製物質をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００％〜３０：１）により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（７．０ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、７８％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝２．１７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．０  ［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【１２１０】
工程３：３−アミノフェニル４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成
【１２１１】
【化３４８】
0006843891.tif 000443
【１２１２】
撹拌した、無水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２、工程５）（７．２４８ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル４−ホルミルベンゾエート（６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸（７．８ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を冷却水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び追加の水（３０ｍＬ）により洗浄して真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗製物質をＤＣＭ／ＭｍｅＯＨ（１００％〜４０：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ）によって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、表題化合物（主要なアセタール異性体）（２．１６６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．５４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.13  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.66  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.27  (dd,  J  =  10.1,  1.4  Hz,  1H),  7.06  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.48  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  6.40  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.34  (dd,  J  =  7.8,  2.2  Hz,  1H),  6.30  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  5.82  -  5.47  (m,  3H),  5.31  (s,  2H),  5.15  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  5.03  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.60  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.33  -  4.12  (m,  2H),  2.66  (ddd,  J  =  26.2,  13.7,  9.3  Hz,  1H),  2.31  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  2.21  (td,  J  =  12.4,  6.3  Hz,  1H),  2.12  -  1.98  (m,  1H),  1.84  -  1.64  (m,  3H),  1.50  (s,  4H),  0.89  (s,  3H).
少量のアセタール異性体である、３−アミノフェニル４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２、６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’、１’：４、５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート（１．０７３ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ、１０％収率）も白色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．５８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.13  -  8.06  (m,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.28  (dd,  J  =  10.1,  1.4  Hz,  1H),  7.06  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.52  -  6.44  (m,  1H),  6.43  -  6.28  (m,  4H),  6.14  (s,  1H),  5.80  -  5.48  (m,  2H),  5.39  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.31  (s,  2H),  5.04  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.26  -  4.15  (m,  2H),  4.05  (dd,  J  =  19.2,  5.9  Hz,  1H),  2.67  -  2.51  (m,  1H),  2.29  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  2.27  -  2.14  (m,  1H),  2.11  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.96  -  1.59  (m,  4H),  1.51  (s,  3H),  0.90  (s,  3H).
【１２１３】
［実施例４０］  ３−アミノフェニル４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成
【１２１４】
【化３４９】
0006843891.tif 000444
【１２１５】
上の実施例３９と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート．ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．５４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  8.19  (dd,  J  =  7.8,  1.9  Hz,  2H),  7.67  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.41  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.35  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.97  -  6.84  (m,  3H),  6.32  (dd,  J  =  10.1,  1.9  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  5.63  (s,  1H),  5.13  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.43  -  4.30  (m,  2H),  2.76  (td,  J  =  13.6,  5.8  Hz,  1H),  2.70  -  2.54  (m,  1H),  2.43  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  2.31  (ddd,  J  =  14.9,  11.6,  4.5  Hz,  2H),  2.01  -  1.92  (m,  1H),  1.89  -  1.69  (m,  3H),  1.62  (s,  4H),  1.03  (s,  3H).
【１２１６】
少量のアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート．ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．５８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.10  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J  =  9.8,  6.0  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.61  -  6.51  (m,  2H),  6.31  -  6.19  (m,  2H),  6.05  (s,  1H),  5.47  (s,  1H),  5.38  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  18.7  Hz,  2H),  4.04  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  2.66  (td,  J  =  13.9,  6.3  Hz,  1H),  2.48  -  2.33  (m,  1H),  2.17  -  2.05  (m,  2H),  1.87  (dt,  J  =  13.8,  7.0  Hz,  2H),  1.84  -  1.69  (m,  2H),  1.51  (s,  4H),  0.90  (s,  3H).
【１２１７】
［実施例４１］  ３−アミノフェニル４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成
【１２１８】
【化３５０】
0006843891.tif 000445
【１２１９】
上の実施例３９と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．８６分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  8.14  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.14  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  8.1,  2.2  Hz,  1H),  6.54  (q,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.48  (dd,  J  =  8.1,  2.2  Hz,  1H),  6.24  (dd,  J  =  10.0,  2.0  Hz,  1H),  6.00  (s,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.13  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.69  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.43  (q,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.37  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  2.66  (td,  J  =  13.4,  5.3  Hz,  1H),  2.38  (dd,  J  =  13.7,  4.1  Hz,  1H),  2.32  -  2.19  (m,  1H),  2.14  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  2.06  -  1.93  (m,  1H),  1.94  -  1.85  (m,  1H),  1.89  -  1.68  (m,  3H),  1.50  (s,  3H),  1.22  -  1.01  (m,  2H),  1.02  (s,  3H).
【１２２０】
少量のアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．８９分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９９．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  8.22  -  8.11  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.14  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1H),  6.55  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.53  -  6.45  (m,  1H),  6.33  -  6.24  (m,  2H),  6.05  (t,  J  =  1.6  Hz,  1H),  5.46  (t,  J  =  3.8  Hz,  1H),  4.46  (q,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.30  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  4.15  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  2.70  (td,  J  =  13.5,  5.4  Hz,  1H),  2.48  -  2.38  (m,  1H),  2.23  (ddd,  J  =  24.3,  12.6,  6.6  Hz,  2H),  2.12  -  2.03  (m,  1H),  2.02  -  1.89  (m,  2H),  1.89  -  1.77  (m,  2H),  1.53  (s,  3H),  1.26  (tt,  J  =  12.4,  6.3  Hz,  1H),  1.17  (dd,  J  =  11.1,  3.6  Hz,  1H),  1.03  (s,  3H).
【１２２１】
［実施例４２］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２２２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメートの合成
【１２２３】
【化３５１】
0006843891.tif 000446
【１２２４】
４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３４．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート（３６．２ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。次に、この黄色懸濁液を油浴中、２時間、８０℃において加熱した。この反応物を水（２００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４により脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルから８０：２０  ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶出）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート（４７．２７ｇ、１４４ｍｍｏｌ、８３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｈ、表７）Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］。
【１２２５】
工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２２６】
【化３５２】
0006843891.tif 000447
【１２２７】
撹拌した、０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１５．０６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート（１３．７５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１９．２６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１７．７６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、この反応混合物を２０℃まで温め、さらに２時間、撹拌した。この混合物をろ過してＴＨＦにより洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  水性ＮａＯＨによりｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。この残留物をフラッシュカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製した。得られた物質を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １０ミクロン（２５０×１９ｍｍのカラム）上の分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜１０．０分にＡ２２〜３２％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用すると、表題化合物（７．３３８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、３０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒｔ＝１．４７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  MeOD-d4)  δ  7.502-7.446  (m,  5H),  7.389-7.349  (m,  1H),  7.009,  6.988  (dd,  J1  =  2  Hz,  J2  =  8.4  Hz,  1H),  6.890-6.859  (m,  2H),  6.275,  6.250  (dd,  J1  =  1.2  Hz,  J2  =  8.8  Hz,  1H),  6.027  (s,  1H),  5.501  (s,  1H),  5.147  (s,  2H),  5.107,  5.078  (dd,  J1  =  6.8  Hz,  J2  =  11.6  Hz,  1H),  4.672  (d,  J  =  19.6  Hz,  1H),  4.436  (s,  1H),  4.370  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  2.706-2.671  (m,  1H),  2.652-2.265  (m,  3H),  2.002-1.700  (m,  5H),  1.512  (s,  3H),  1.151-1.112  (m,  1H),  1.054-1.009  (m,  4H).
【１２２８】
少量のアセタール異性体：少量のアセタール異性体である（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（３５４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、２％収率）も黄色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒｔ＝１．５１分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.416  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.332-7.276  (m,  3H),  6.879  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  6.185-6.115  (m,  5H),  5.948  (s,  1H),  5.319  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.041-5.014  (m,  3H),  4.980  (s,  2H),  4.791  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.302-4.239  (m,  2H),  4.056,  4.008  (dd,  J1  =  6  Hz,  J2  =  19.6  Hz,  1H),  2.552-2.540  (m,  1H),  2.337-2.304  (m,  1H),  2.075-2.005  (m,  2H),  1.884-1.736  (m,  5H),  1.395  (s,  3H),  1.219-1.045  (m,  2H),  0.892  (s,  3H).
【１２２９】
［実施例４３］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２３０】
【化３５３】
0006843891.tif 000448
【１２３１】
上の実施例４２と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン．ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒｔ＝１．７４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.48  -  7.49  (m,  4H),  7.44  -  7.33  (m,  2H),  7.02  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  6.96  -  6.84  (m,  2H),  6.32  (dd,  J  =  10.1,  1.8  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.52  (s,  1H),  5.16  (s,  2H),  5.08  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.65  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  4.46  -  4.27  (m,  2H),  2.84  -  2.50  (m,  2H),  2.45  -  2.27  (m,  3H),  2.01  -  1.90  (m,  1H),  1.80  -  1.70  (m,  3H),  1.62  (s,  3H),  1.55  (dd,  J  =  12.8,  4.8  Hz,  1H),  1.02  (s,  3H).
【１２３２】
少量のアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒｔ＝１．７７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.36  -  7.25  (m,  3H),  7.01  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.43  -  6.30  (m,  3H),  6.24  (dd,  J  =  10.1,  1.5  Hz,  1H),  6.12  (s,  1H),  6.04  (s,  1H),  5.47  (s,  1H),  5.35  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.02  (s,  2H),  4.31  -  4.14  (m,  2H),  4.04  (d,  J  =  19.2  Hz,  1H),  2.72  -  2.58  (m,  1H),  2.18  -  1.98  (m,  2H),  1.85  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.77  -  1.63  (m,  2H),  1.58  -  1.40  (m,  4H),  0.90  (s,  3H).
【１２３３】
［実施例４４］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２３４】
【化３５４】
0006843891.tif 000449
【１２３５】
上の実施例４２と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン．ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.44  (s,  4H),  7.27  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.87  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.30  (dd,  J  =  10.1,  1.5  Hz,  1H),  6.24  -  6.04  (m,  4H),  5.81  -  5.39  (m,  3H),  5.13  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  5.09  -  4.91  (m,  5H),  4.55  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.32  -  4.09  (m,  2H),  3.60  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.81  -  2.55  (m,  1H),  2.40  -  2.14  (m,  2H),  2.06  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  1.85  -  1.63  (m,  6H),  1.58  -  1.43  (m,  4H),  0.88  (s,  3H).
【１２３６】
少量のアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．４９分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.41  (d,  J  =  8.1  Hz,  3H),  7.35  -  7.20  (m,  3H),  6.88  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.31  (dd,  J  =  10.1,  1.6  Hz,  1H),  6.16  (dd,  J  =  13.9,  5.0  Hz,  6H),  5.77  -  5.45  (m,  2H),  5.36  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.35  -  4.13  (m,  2H),  4.05  (dd,  J  =  18.9,  4.9  Hz,  1H),  2.70  -  2.53  (m,  1H),  2.29  (s,  1H),  2.24  -  2.13  (m,  1H),  2.12  -  2.04  (m,  1H),  1.96  -  1.81  (m,  1H),  1.81  -  1.63  (m,  3H),  1.50  (s,  4H),  0.89  (s,  3H).
【１２３７】
［実施例４５］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメートの合成
【１２３９】
【化３５５】
0006843891.tif 000450
【１２４０】
（３−アミノフェニル）メタノール（８８．５ｇ、７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８４ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９（ｖ／ｖ）により溶出）によって精製すると、表題化合物（１６１．１ｇ、７２２ｍｍｏｌ、１００％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒｔ＝１．７７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６  ［Ｍ＋Ｎａ＋］。工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバメートの合成
【１２４１】
【化３５６】
0006843891.tif 000451
【１２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（１２０ｇ、４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−２０℃においてトリフェニルホスフィン（２５４ｇ、９６７ｍｍｏｌ）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１０３ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：１により溶出）により精製すると、表題化合物（１２５ｇ、４３７ｍｍｏｌ、９０％の収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０、２３２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］。
【１２４３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメートの合成
【１２４４】
【化３５７】
0006843891.tif 000452
【１２４５】
ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間、撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバメート（６０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、この温度で２時間、撹拌した。この混合物を５０ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、真空で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５００：１により溶出）によって精製すると、表題化合物（７２ｇ、２０９ｍｍｏｌ、１００％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２  ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］。
【１２４６】
工程４：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２４７】
【化３５８】
0006843891.tif 000453
【１２４８】
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の硫酸マグネシウム（１３．４３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（１０．９６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１０．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃においてトリフルオロメタンスルホン酸（１２．３８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温まで温めて、この温度で２時間、撹拌した。この混合物をろ過して、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５００ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）により洗浄し、真空で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝５０：１（ｖ／ｖ）により溶出）によって精製し、得られた生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、表題化合物（６．０４ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、３７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒｔ＝１．９１分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８６  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.35  (dd,  J  =  19.6,  9.4  Hz,  3H),  7.09  -  6.89  (m,  3H),  6.61  -  6.33  (m,  3H),  6.18  (dd,  J  =  10.1,  1.7  Hz,  1H),  5.95  (s,  1H),  5.38  (s,  1H),  5.16  -  5.01  (m,  3H),  5.02  -  4.85  (m,  3H),  4.80  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.50  (dd,  J  =  19.5,  6.3  Hz,  1H),  4.31  (s,  1H),  4.18  (dd,  J  =  19.4,  5.5  Hz,  1H),  2.33  (d,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.17  -  1.98  (m,  2H),  1.90  -  1.53  (m,  5H),  1.40  (s,  3H),  1.13  -  0.96  (m,  2H),  0.87  (s,  3H).
【１２４９】
［実施例４６］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２５０】
【化３５９】
0006843891.tif 000454
【１２５１】
上の実施例４５と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒｔ＝１．８９分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (dd,  J  =  17.3,  9.4  Hz,  3H),  7.10  -  6.94  (m,  3H),  6.65  -  6.35  (m,  3H),  6.25  (dd,  J  =  10.1,  1.7  Hz,  1H),  6.05  (s,  1H),  5.58  -  5.32  (m,  2H),  5.22  -  5.03  (m,  3H),  5.01  -  4.86  (m,  3H),  4.52  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.20  (dd,  J  =  19.4,  5.5  Hz,  2H),  2.78  -  2.56  (m,  1H),  2.44  -  2.31  (m,  1H),  2.19  (td,  J  =  12.0,  6.8  Hz,  1H),  2.06  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  1.95  -  1.81  (m,  1H),  1.68  (dd,  J  =  15.4,  9.7  Hz,  3H),  1.57  -  1.30  (m,  4H),  0.88  (s,  3H).
【１２５２】
［実施例４７］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２５３】
【化３６０】
0006843891.tif 000455
【１２５４】
上の実施例４５と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、表７）Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.57  -  7.29  (m,  6H),  7.24  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.45  -  6.23  (m,  2H),  5.69  -  5.49  (m,  1H),  5.46  (s,  1H),  5.16  (s,  2H),  5.06  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  4.64  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  4.43  -  4.15  (m,  2H),  2.89  -  2.56  (m,  1H),  2.52  -  2.32  (m,  2H),  2.28  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  1.87  -  1.62  (m,  4H),  1.60  (s,  3H),  1.00  (s,  3H).
少量のアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、表７）Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.41  -  7.13  (m,  3H),  7.08  -  6.90  (m,  3H),  6.61  (s,  1H),  6.52  (dd,  J  =  17.3,  7.5  Hz,  2H),  6.31  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  6.11  (d,  J  =  18.4  Hz,  2H),  5.79  -  5.56  (m,  1H),  5.53  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  5.34  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.18  -  5.00  (m,  3H),  4.93  (s,  2H),  4.28  (dd,  J  =  19.1,  6.2  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  19.1,  5.9  Hz,  1H),  3.60  (t,  J  =  6.2  Hz,  3H),  2.72  -  2.51  (m,  1H),  2.29  (s,  1H),  2.22  -  2.11  (m,  1H),  2.06  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  1.93  -  1.80  (m,  1H),  1.80  -  1.60  (m,  6H),  1.50  (s,  3H),  1.36  (s,  1H),  0.89  (s,  3H).
【１２５５】
［実施例４８］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２５６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメートの合成
【１２５７】
【化３６１】
0006843891.tif 000456
【１２５８】
撹拌した３−エチニルアニリン（５６．６ｇ、４８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３ｍｌ、５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、加熱して還流した。次に、この混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水して真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶出）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメート（９４ｇ、４３５ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ＋］。
【１２５９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメートの合成
【１２６０】
【化３６２】
0006843891.tif 000457
【１２６１】
５００ｍＬの丸底フラスコ中、４−ヨードベンズアルデヒド（３０．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．５６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４７６ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．４１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８１ｍＬ、１３００ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメート（２８．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を７５℃において１６時間、撹拌した。反応の完了後、揮発性溶媒を完全に除去した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３により溶出）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメート（３５．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、８５％収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝２．０８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１２６２】
工程３：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２６３】
【化３６３】
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【１２６４】
０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（３．７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメート（３．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４．８１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．４４ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を、さらに２時間、撹拌した。この混合物をろ過して、ＴＨＦにより洗浄した。このろ液を真空で濃縮した。この残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝８まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０により溶出）により精製すると、２．５ｇの粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１．４４９ｇ、２．５００ｍｍｏｌ、２５％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｌ、表７）Ｒｔ＝１．８６分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.65  -  7.41  (m,  4H),  7.32  (d,  J  =  9.9  Hz,  2H),  7.05  (dd,  J  =  9.8,  5.7  Hz,  1H),  6.85  -  6.49  (m,  4H),  6.29  -  6.05  (m,  1H),  6.01  -  5.83  (m,  1H),  5.63  -  5.40  (m,  1H),  5.26  (s,  2H),  5.12  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.82  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.63  -  4.41  (m,  1H),  4.37  -  4.08  (m,  2H),  2.40  -  1.91  (m,  5H),  1.87  -  1.52  (m,  6H),  1.40  (s,  4H),  1.14  -  0.95  (m,  2H),  0.88  (s,  3H).
【１２６５】
少量のアセタール異性体である、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンも黄色固体として単離された（８５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．５％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒｔ＝１．９３分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８０  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.51  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.42  -  7.21  (m,  3H),  7.05  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.83  -  6.45  (m,  3H),  6.29  -  6.07  (m,  2H),  5.95  (s,  1H),  5.47  -  5.14  (m,  3H),  4.82  (s,  1H),  4.38  -  4.14  (m,  2H),  4.03  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  2.33  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  2.15  -  1.96  (m,  1H),  1.93  -  1.68  (m,  5H),  1.40  (s,  3H),  1.33  -  0.97  (m,  3H),  0.89  (s,  3H).
【１２６６】
［実施例４９］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２６７】
【化３６４】
0006843891.tif 000459
【１２６８】
上の実施例４８と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.55  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.46  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.05  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.24  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.04  (s,  1H),  5.51  (d,  J  =  15.2  Hz,  2H),  5.26  (s,  2H),  4.97  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.55  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  19.5  Hz,  2H),  2.74  -  2.56  (m,  1H),  2.36  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  2.24  -  2.10  (m,  1H),  2.06  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  1.92  -  1.78  (m,  1H),  1.78  -  1.58  (m,  3H),  1.50  (s,  3H),  1.45  -  1.31  (m,  1H),  0.88  (s,  3H).
【１２６９】
少量のアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．６１分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５９８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.51  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.39  -  7.22  (m,  3H),  7.05  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.72  (s,  1H),  6.67  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.24  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  6.18  (s,  1H),  6.05  (s,  1H),  5.49  (s,  1H),  5.35  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.26  (s,  2H),  4.19  (d,  J  =  18.9  Hz,  2H),  4.04  (d,  J  =  19.1  Hz,  1H),  2.75  -  2.55  (m,  1H),  2.37  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.09  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.84  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.78  -  1.62  (m,  2H),  1.50  (s,  4H),  0.89  (s,  3H).
【１２７０】
［実施例５０］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２７１】
【化３６５】
0006843891.tif 000460
【１２７２】
上の実施例４８と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.55  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.05  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.30  (dd,  J  =  10.1,  1.4  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  5.80  -  5.58  (m,  1H),  5.55  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  5.26  (s,  2H),  5.14  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.99  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.56  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.23  (dd,  J  =  19.5,  5.4  Hz,  2H),  2.79  -  2.56  (m,  1H),  2.31  (s,  1H),  2.26  -  2.14  (m,  1H),  2.12  -  1.99  (m,  1H),  1.83  -  1.62  (m,  3H),  1.61  -  1.40  (m,  4H),  0.88  (s,  3H).
【１２７３】
少量のアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒｔ＝１．６１分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.52  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.33  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.05  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.73  (s,  1H),  6.68  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  10.1,  1.7  Hz,  1H),  6.21  (s,  1H),  6.15  (s,  1H),  5.78  -  5.58  (m,  1H),  5.55  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  5.36  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.27  (s,  2H),  5.08  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  4.33  -  4.12  (m,  2H),  4.06  (dd,  J  =  19.1,  5.0  Hz,  1H),  2.72  -  2.53  (m,  1H),  2.29  (s,  1H),  2.23  -  2.02  (m,  2H),  1.92  -  1.82  (m,  1H),  1.82  -  1.61  (m,  3H),  1.51  (s,  4H),  0.90  (s,  3H).
【１２７４】
［実施例５１］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２７５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）カルバメートの合成
【１２７６】
【化３６６】
0006843891.tif 000461
【１２７７】
窒素をパージしたｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメート（１０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．７０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及びカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（２．６３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃において１６時間、加熱し、直ちに、減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００％〜１０：１）により溶出したクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題化合物（１３．２５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、８０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝２．１９分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ−ｔＢｕ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.33  (s,  12H),  1.54  (s,  9H),  6.17  (d,  J=  18.4  Hz,  1H),  6.49  (bs,  1H),  7.18  (d,  J=  7.6  Hz,  1H),  7.26-7.29  (m,  1H),  7.35-7.40  (m,  2H),  7.47  (s,  1H).
【１２７８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（４−ホルミルスチリル）フェニル）カルバメートの合成
【１２７９】
【化３６７】
0006843891.tif 000462
【１２８０】
Ｎ２下、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）カルバメート（６ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンズアルデヒド（３．３８ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）中溶液に、２０℃において、Ｋ２ＣＯ３（４．８０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．６０７ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において３２時間、撹拌した。この混合物を濃縮すると、残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解してろ過した。このろ液を濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜６：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、生成物が得られ、これをＰＥ（１０ｍＬ）によりさらに洗浄すると、表題化合物（３．４３ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、６０％収率）が緑色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝２．０８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１２８１】
工程３：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２８２】
【化３６８】
0006843891.tif 000463
【１２８３】
窒素下、０℃の撹拌した、無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２、工程５）（５．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルスチリル）フェニル）カルバメート（４．６１２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．３８ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を冷却水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、及び再度、水（３０ｍＬ）により洗浄し、真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗製物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％〜４０：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ）によって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１．４５ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ、１９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．４７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.61  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  7.03  (dd,  J  =  15.5,  7.6  Hz,  2H),  6.75  (dd,  J  =  8.0,  4.7  Hz,  2H),  6.50  (dd,  J  =  7.9,  1.3  Hz,  1H),  6.31  (dd,  J  =  10.1,  1.8  Hz,  1H),  6.15  (s,  1H),  5.79  -  5.46  (m,  3H),  5.13  (dd,  J  =  14.7,  8.7  Hz,  3H),  4.97  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.55  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.23  (dd,  J  =  19.4,  5.5  Hz,  2H),  2.73  -  2.56  (m,  1H),  2.40  -  2.21  (m,  2H),  2.15  -  2.02  (m,  1H),  1.82  -  1.64  (m,  3H),  1.61  -  1.44  (m,  4H),  0.88  (s,  3H).
【１２８４】
少量のアセタール異性体である、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（０．３０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、４％収率）も、白色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．５１分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)  δ  7.57  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  7.9  Hz,  3H),  7.18  -  6.97  (m,  3H),  6.75  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  6.50  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.31  (dd,  J  =  10.2,  1.6  Hz,  1H),  6.15  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  5.78  -  5.67  (m,  1H),  5.63  -  5.49  (m,  2H),  5.37  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.07  (dd,  J  =  12.0,  5.8  Hz,  3H),  4.33  -  4.15  (m,  2H),  4.06  (dd,  J  =  19.2,  5.7  Hz,  1H),  2.69  -  2.54  (m,  1H),  2.36  -  2.08  (m,  3H),  1.94  -  1.60  (m,  4H),  1.50  (s,  3H),  0.90  (s,  3H).
【１２８５】
［実施例５２］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２８６】
【化３６９】
0006843891.tif 000464
【１２８７】
上の実施例５１と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.88  (s,  3H),  1.00-1.09  (m,  2H),  1.40  (s,  3H),  1.63-1.79  (m,  5H),  2.04-2.15  (m,  2H),  2.32-2.34  (m,  1H),  2.55-2.60  (m,  1H),  4.20  (dd,  J=  20.2  Hz,  5.0  Hz,  1H),  4.31  (s,  1H),  4.54  (dd,  J=  19.2  Hz,  6.0  Hz,  1H),  4.82  (s,  1H),  4.94-4.95  (m,  1H),  5.10-5.14  (m,  3H),  5.46  (s,  1H),  5.95  (s,  1H),  6.18  (d,  J=  10.0  Hz,  1H),  6.50  (d,  J=  7.6  Hz,  1H),  6.73-6.76  (m,  2H),  7.00-7.14  (m,  3H),  7.32  (d,  J=  10.0  Hz,  1H),  7.45  (d,  J=  8.4  Hz,  2H),  7.59  (d,  J=  8.0  Hz,  2H).
【１２８８】
少量のアセタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．５２分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.89  (s,  3H),  1.05-1.31  (m,  3H),  1.40  (s,  3H),  1.74-1.89  (m,  5H),  2.05-2.07  (m,  2H),  2.31-2.34  (m,  1H),  2.54-2.59  (m,  1H),  4.00-4.06  (m,  1H),  4.23-4.31  (m,  2H),  4.80  (s,  1H),  5.05-5.09  (m,  3H),  5.31-5.32  (m,  1H),  5.95  (s,  1H),  6.12  (s,  1H),  6.18  (d,  J=  9.6  Hz,  1H),  6.49-6.50  (m,  1H),  6.74-6.76  (m,  2H),  7.00-7.14  (m,  3H),  7.26  (d,  J=  7.6  Hz,  2H),  7.32  (d,  J=  10.0  Hz,  1H),  7.57  (d,  J=  7.6  Hz,  2H).
【１２８９】
［実施例５３］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２９０】
【化３７０】
0006843891.tif 000465
【１２９１】
上の実施例５１と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６００．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.61  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  7.03  (dd,  J  =  15.6,  7.6  Hz,  2H),  6.79  -  6.70  (m,  2H),  6.50  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.25  (dd,  J  =  10.1,  1.4  Hz,  1H),  6.06  (s,  1H),  5.54  -  5.43  (m,  2H),  5.13  (t,  J  =  6.0  Hz,  3H),  4.95  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.55  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.22  (dd,  J  =  19.3,  5.4  Hz,  2H),  2.62  (m,  2H),  2.42  -  2.02  (m,  3H),  1.92  -  1.80  (m,  1H),  1.77  -  1.61  (m,  3H),  1.51  (s,  3H),  1.47  -  1.32  (m,  1H),  0.89  (s,  3H).
【１２９２】
少量のアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。
【１２９３】
ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６００．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.57  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.28  (dd,  J  =  12.2,  9.3  Hz,  3H),  7.18  -  6.97  (m,  3H),  6.75  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  6.50  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  6.25  (dd,  J  =  10.1,  1.2  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  6.05  (s,  1H),  5.46  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.35  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.06  (dd,  J  =  14.0,  7.9  Hz,  3H),  4.24  (dd,  J  =  19.3,  6.3  Hz,  2H),  4.05  (dd,  J  =  19.1,  5.8  Hz,  1H),  2.73  -  2.58  (m,  1H),  2.47  -  2.30  (m,  2H),  2.09  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H),  1.85  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.78  -  1.65  (m,  2H),  1.50  (s,  4H),  0.90  (s,  3H).
【１２９４】
［実施例５４］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１２９５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（４−（ヒドロキシメチル）スチリル）フェニル）カルバメートの合成
【１２９６】
【化３７１】
0006843891.tif 000466
【１２９７】
０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルスチリル）フェニル）カルバメート（実施例５１、工程２）（４．０ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．９３６ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃において１時間、撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によりクエンチして濃縮すると、残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３．２３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、５７％収率）が明赤色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．１  ［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【１２９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）フェニル）カルバメートの合成
【１２９９】
【化３７２】
0006843891.tif 000467
【１３００】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．６５７ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（ヒドロキシメチル）スチリル）フェニル）カルバメート（純粋）７（３．３５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素バルーンにより処理して、１．５時間、０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。この混合物をろ過した。追加のＰｄ／Ｃ（０．６５７ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。この混合物を、水素の雰囲気下でさらに１時間、撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。この混合物をろ過して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により洗浄した。このろ液を濃縮すると残留物が得られ、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝２．０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．０  ［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【１３０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルフェネチル）フェニル）カルバメートの合成
【１３０２】
【化３７３】
0006843891.tif 000468
【１３０３】
ＭｎＯ２（９．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）フェニル）カルバメート（２．９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素バルーンにより処理して、２時間、３０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。上記の混合物に追加のＭｎＯ２（０．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間、３０℃で撹拌した。この混合物をろ過して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮すると、表題化合物（２．９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、９７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝２．１４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.90  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.25  (s,  2H),  7.19  -  6.97  (m,  3H),  6.73  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  6.48  (s,  1H),  2.98  -  2.87  (m,  2H),  2.86  -  2.78  (m,  2H),  1.44  (s,  9H).
【１３０４】
工程４：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３０５】
【化３７４】
0006843891.tif 000469
【１３０６】
０℃の無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルフェネチル）フェニル）カルバメート（４．１８ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）及び（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（５．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．６１ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を冷却水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により洗浄して真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗製物質をジクロロメタン／メタノール（１００％〜４０：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ）によって精製すると生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（２．２１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２８％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．７５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.34  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.27  (t,  J  =  8.0  Hz,  3H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.43  (s,  1H),  6.36  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.31  (dd,  J  =  10.2,  1.8  Hz,  1H),  6.14  (s,  1H),  5.75  -  5.56  (m,  1H),  5.54  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  5.12  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.95  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.92  (s,  2H),  4.53  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.21  (dd,  J  =  19.4,  5.6  Hz,  2H),  2.83-2.79  (m,  2H),  2.73  -  2.57  (m,  3H),  2.275-2.25  (m,  2H),  2.08-2.04  (m,  1H),  1.79  -  1.62  (m,  3H),  1.67-1.50  (m,  4H),  0.87  (s,  3H).
【１３０７】
少量のアセタール異性体である、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（０．４５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、５％収率）も、白色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．７９分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.33-7.17  (m,  5H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.46  -  6.27  (m,  4H),  6.12  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.75  -  5.55  (m,  1H),  5.53  (s,  1H),  5.34  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.06  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.92  (s,  2H),  4.31  -  4.15  (m,  2H),  4.05  (dd,  J  =  19.2,  5.6  Hz,  1H),  2.83-2.79  (m,  2H),  2.72  -  2.54  (m,  3H),  2.29  (s,  1H),  2.21-2.13  (m,  1H),  2.09-2.05  (m,  1H),  1.93  -  1.81  (m,  1H),  1.79  -  1.60  (m,  3H),  1.50  (s,  3H),  0.88  (s,  3H).
【１３０８】
［実施例５５］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３０９】
【化３７５】
0006843891.tif 000470
【１３１０】
上の実施例５４と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．７４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.34  (dd,  J  =  16.7,  9.1  Hz,  3H),  7.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.42  (s,  1H),  6.36  (dd,  J  =  7.7,  1.6  Hz,  2H),  6.17  (dd,  J  =  10.1,  1.7  Hz,  1H),  5.95  (s,  1H),  5.41  (s,  1H),  5.11  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  5.4  Hz,  3H),  4.81  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.52  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.30  (s,  1H),  4.19  (dd,  J  =  19.5,  5.6  Hz,  1H),  2.87  -  2.77  (m,  2H),  2.73  -  2.64  (m,  2H),  2.62  -  2.52  (m,  1H),  2.32  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.18  -  1.98  (m,  2H),  1.83  -  1.58  (m,  5H),  1.40  (s,  3H),  1.24  -  0.97  (m,  2H),  0.87  (s,  3H).
【１３１１】
少量のアセタール異性体（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．７７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８３．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.19  (q,  J  =  8.2  Hz,  4H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.44  -  6.29  (m,  3H),  6.17  (dd,  J  =  10.1,  1.8  Hz,  1H),  6.07  (s,  1H),  5.95  (s,  1H),  5.29  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  5.03  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.92  (s,  2H),  4.78  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  4.34  -  4.19  (m,  2H),  4.02  (dd,  J  =  19.2,  5.9  Hz,  1H),  2.81  (dd,  J  =  9.5,  6.1  Hz,  2H),  2.68  (dd,  J  =  9.6,  6.0  Hz,  2H),  2.61  -  2.52  (m,  1H),  2.32  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.03  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  1.91  -  1.67  (m,  5H),  1.39  (s,  3H),  1.27  -  1.01  (m,  2H),  0.89  (s,  3H).
【１３１２】
［実施例５６］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３１３】
【化３７６】
0006843891.tif 000471
【１３１４】
上の実施例５４と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．７４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０１．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.26  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.43  (s,  1H),  6.36  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  6.24  (dd,  J  =  10.1,  1.7  Hz,  1H),  6.05  (s,  1H),  5.45  (s,  2H),  5.10  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.97  -  4.85  (m,  3H),  4.52  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.20  (dd,  J  =  19.2,  5.6  Hz,  2H),  2.85  -  2.76  (m,  2H),  2.72  -  2.54  (m,  3H),  2.36  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.20-2.18  (m,  1H),  2.04  (s,  1H),  1.91  -  1.80  (m,  1H),  1.73  -  1.61  (m,  3H),  1.50  (s,  3H),  1.40-1.38  (m,  1H),  0.87  (s,  3H).
【１３１５】
少量のアセタール異性体（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒｔ＝１．７７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０１．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.35  -  7.13  (m,  5H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.41  (s,  1H),  6.36  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H),  6.24  (dd,  J  =  10.1,  1.7  Hz,  1H),  6.06  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  5.44  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  5.33  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.04  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.91  (s,  2H),  4.27-4.21  (m,  2H),  4.04  (dd,  J  =  19.2,  5.9  Hz,  1H),  2.85  -  2.76  (m,  2H),  2.70-2.66  (m,  3H),  2.37-2.35  (m,  2H),  2.07-2.06  (m,  2H),  1.84  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.71  (t,  J  =  10.3  Hz,  2H),  1.50  (s,  4H),  0.90  (s,  3H).
【１３１６】
［実施例５７］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３１７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）アミノ）フェニル）カルバメートの合成
【１３１８】
【化３７７】
0006843891.tif 000472
【１３１９】
窒素下、トルエン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメート（３１．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３３．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６８４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（（ＲＳ）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（９．３４ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｇ、３００ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１６時間、還流した。室温まで冷却した後、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）により溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３２．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ、７０％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。
【１３２０】
工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３２１】
【化３７８】
0006843891.tif 000473
【１３２２】
０℃の、ＴＨＦ（５０．００ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１２．０５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１４．２１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を同一温度において、さらに２時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）により精製し、得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１．７２９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.01  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.87  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.36  (s,  1H),  5.94  (s,  1H),  5.32  (s,  1H),  5.10  (s,  1H),  5.02  -  4.87  (m,  3H),  4.80  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.51  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  4.31  (s,  1H),  4.20  (d,  J  =  17.8  Hz,  1H),  2.62  -  2.52  (m,  1H),  2.32  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  2.20  -  1.98  (m,  2H),  1.86  -  1.69  (m,  4H),  1.69  -  1.55  (m,  1H),  1.41  (s,  3H),  1.18  -  0.97  (m,  2H),  0.87  (s,  3H).
【１３２３】
白色固体として、少量のアセタール異性体（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（７８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．４％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.00  (s,  1H),  7.32  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.96  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.87  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.35  (s,  1H),  6.24  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.17  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  6.10  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.00  (s,  1H),  5.95  (s,  1H),  5.27  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  5.02  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.97  (s,  2H),  4.78  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.30  (s,  2H),  4.03  (dd,  J  =  19.1,  5.8  Hz,  1H),  2.65  -  2.52  (m,  1H),  2.32  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.14  -  1.95  (m,  2H),  1.89  -  1.63  (m,  5H),  1.39  (s,  3H),  1.28  -  1.11  (m,  1H),  1.05  (d,  J  =  10.7  Hz,  1H),  0.89  (s,  3H).
【１３２４】
［実施例５８］  （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３２５】
【化３７９】
0006843891.tif 000474
【１３２６】
上の実施例５７と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.02  (s,  1H),  7.30  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.87  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.36  (s,  1H),  6.31  -  6.16  (m,  2H),  6.10  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.04  (s,  1H),  5.45  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  5.35  (s,  1H),  5.11  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.97  (s,  2H),  4.91  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.51  (dd,  J  =  19.5,  6.3  Hz,  1H),  4.20  (dd,  J  =  19.2,  5.5  Hz,  2H),  2.74  -  2.58  (m,  1H),  2.36  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.27  -  2.13  (m,  1H),  2.06  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  1.93  -  1.78  (m,  1H),  1.78  -  1.57  (m,  3H),  1.51  (s,  3H),  1.42  (dd,  J  =  12.4,  4.5  Hz,  1H),  0.87  (s,  3H).
【１３２７】
少量のアセタール異性体、（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.01  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.97  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.87  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.35  (s,  1H),  6.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.10  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  18.4  Hz,  2H),  5.44  (s,  1H),  5.30  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  4.97  (s,  3H),  4.30  (d,  J  =  19.1  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.05  (d,  J  =  19.1  Hz,  1H),  2.78  -  2.56  (m,  1H),  2.36  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  2.06  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.83  (dd,  J  =  16.3,  10.0  Hz,  2H),  1.76  -  1.61  (m,  2H),  1.50  (s,  4H),  0.89  (s,  3H).
【１３２８】
［実施例５９］  （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３２９】
【化３８０】
0006843891.tif 000475
【１３３０】
上の実施例５７と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｌ、表７）Ｒｔ＝１．６２分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０７  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.02  (s,  1H),  7.25  (dd,  J  =  18.2,  9.4  Hz,  3H),  6.99  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.87  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.36  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  6.30  (dd,  J  =  10.1,  1.8  Hz,  1H),  6.25  -  6.19  (m,  1H),  6.14  (s,  1H),  6.09  (dd,  J  =  7.9,  1.3  Hz,  1H),  5.77  -  5.55  (m,  1H),  5.53  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  5.35  (s,  1H),  5.11  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.96  (s,  2H),  4.92  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.51  (dd,  J  =  19.5,  6.4  Hz,  1H),  4.21  (dd,  J  =  19.3,  5.6  Hz,  2H),  2.76  -  2.53  (m,  1H),  2.28  (dd,  J  =  12.6,  5.9  Hz,  2H),  2.06  (d,  J  =  12.0  Hz,  3H),  1.70  (dt,  J  =  20.2,  6.0  Hz,  3H),  1.60  -  1.40  (m,  4H),  0.86  (s,  3H).
【１３３１】
少量のアセタール異性体（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｌ、表７）Ｒｔ＝１．６５分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０７  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.01  (s,  1H),  7.27  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.97  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.88  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.41  -  6.19  (m,  3H),  6.20  -  6.07  (m,  2H),  6.03  (s,  1H),  5.65  (d,  J  =  46.4  Hz,  1H),  5.52  (s,  1H),  5.32  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  5.06  (s,  1H),  4.97  (s,  2H),  4.32  (dd,  J  =  19.1,  5.3  Hz,  1H),  4.19  (s,  1H),  4.06  (dd,  J  =  18.7,  4.8  Hz,  1H),  2.59  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  2.29  (s,  1H),  2.17  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.07  (s,  1H),  1.87  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  1.69  (dd,  J  =  23.7,  12.4  Hz,  3H),  1.50  (s,  4H),  0.89  (s,  3H).
【１３３２】
［実施例６０］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３３３】
工程１：４−（（３−ニトロベンジル）チオ）ベンズアルデヒドの合成
【１３３４】
【化３８１】
0006843891.tif 000476
【１３３５】
（３−ニトロフェニル）メタンチオール（３５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（５２．５ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（２２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７８ｇ、５６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、４時間、１００℃に加熱した。追加のバイアルを１個、上記の通り、用意した。２つの反応物を一緒にして、水（２Ｌ）により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水して濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（６２ｇ、８０％収率）がわずかに褐色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.54  (s,  2  H)  7.51  (d,  J=8.33  Hz,  2  H)  7.59  (s,  1  H)  7.77  (d,  J=8.33  Hz,  2  H)  7.87  (d,  J=7.89  Hz,  1  H)  8.05  -  8.10  (m,  1  H)  8.30  (s,  1  H)  9.87  (s,  1  H).
【１３３６】
工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１０−（４−（（３−ニトロベンジル）チオ）フェニル）−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３３７】
【化３８２】
0006843891.tif 000477
【１３３８】
０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（９ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）及び４−（（３−ニトロベンジル）チオ）ベンズアルデヒド（７．１９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２１．２３ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃において１時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応物をすべて一緒にして、水（２Ｌ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水して濃縮すると、残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（５．５７ｇ、１６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｎ、表７）：Ｒｔ＝３．２０分；ｍ／ｚ＝６３２．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.84  (s,  3  H)  0.93  -  1.08  (m,  2  H)  1.37  (s,  3  H)  1.52  -  1.76  (m,  5  H)  1.94  -  2.15  (m,  2  H)  2.29  (br  d,  J=11.91  Hz,  1  H)  2.50  -  2.58  (m,  1  H)  4.15  (dd,  J=19.40,  5.51  Hz,  1  H)  4.27  (br  d,  J=2.87  Hz,  1  H)  4.39  (s,  2  H)  4.48  (dd,  J=19.40,  6.39  Hz,  1  H)  4.77  (d,  J=3.09  Hz,  1  H)  4.89  (d,  J=4.63  Hz,  1  H)  5.07  (t,  J=5.95  Hz,  1  H)  5.38  (s,  1  H)  5.91  (s,  1  H)  6.15  (dd,  J=10.14,  1.76  Hz,  1  H)  7.25  -  7.38  (m,  5  H)  7.55  (t,  J=7.94  Hz,  1  H)  7.79  (d,  J=7.72  Hz,  1  H)  8.04  (dd,  J=8.16,  1.54  Hz,  1  H)  8.19  (d,  J=1.76  Hz,  1  H)
【１３３９】
少量のアセタール異性体である、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１０−（４−（（３−ニトロベンジル）チオ）フェニル）−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（０．３４ｇ、１％収率）も、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｎ、表７）：Ｒｔ＝３．２８分；ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３１．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  0.86  (s,  3  H)  0.98  -  1.05  (m,  1  H)  1.10  -  1.21  (m,  1  H)  1.37  (s,  3  H)  1.66  -  1.88  (m,  5  H)  1.94  -  2.08  (m,  2  H)  2.29  (br  dd,  J=13.23,  2.87  Hz,  1  H)  2.50  -  2.56  (m,  1  H)  3.99  (dd,  J=19.18,  5.95  Hz,  1  H)  4.20  (dd,  J=19.07,  6.28  Hz,  1  H)  4.27  (br  s,  1  H)  4.39  (s,  2  H)  4.77  (d,  J=3.09  Hz,  1  H)  4.99  (s,  1  H)  5.26  (d,  J=6.84  Hz,  1  H)  5.92  (s,  1  H)  6.04  (s,  1  H)  6.15  (dd,  J=10.03,  1.87  Hz,  1  H)  7.16  (d,  J=8.38  Hz,  2  H)  7.26  -  7.34  (m,  3  H)  7.55  (t,  J=7.94  Hz,  1  H)  7.75  (d,  J=7.72  Hz,  1  H)  8.05  (dd,  J=8.16,  1.54  Hz,  1  H)  8.21  (t,  J=1.76  Hz,  1  H).
【１３４０】
工程３：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３４１】
【化３８３】
0006843891.tif 000478
【１３４２】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１０−（４−（（３−ニトロベンジル）チオ）フェニル）−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、亜鉛（２１４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４ｍｌ、６．９９ｍｍｏｌ）からなる混合物を４０℃において２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望のアニリン生成物に一部変換されていることが示された。さらなる亜鉛（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｌ）を加え、４０℃においてさらに２時間、撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（３×）との間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨにより溶出したクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、表題化合物（６４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７７分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０１．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.35  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.32  -  7.24  (m,  3H),  6.89  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.56  (q,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.40  (ddd,  J  =  7.6,  2.6,  1.4  Hz,  1H),  6.15  (dd,  J  =  10.1,  1.8  Hz,  1H),  5.95  -  5.89  (m,  1H),  5.38  (s,  1H),  5.03  (d,  J  =  14.0  Hz,  3H),  4.90  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  4.77  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.54  -  4.44  (m,  1H),  4.28  (s,  1H),  4.16  (d,  J  =  20.6  Hz,  1H),  4.06  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  2.59  -  2.50  (m,  1H),  2.30  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.14  -  2.03  (m,  1H),  1.97  (s,  2H),  1.88  -  1.67  (m,  4H),  1.63  (td,  J  =  11.9,  10.4,  5.1  Hz,  1H),  1.37  (d,  J  =  1.9  Hz,  3H),  1.10  -  0.92  (m,  2H),  0.84  (s,  3H).
【１３４３】
［実施例６１］  （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３４４】
工程１：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（ブロモメチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成
【１３４５】
【化３８４】
0006843891.tif 000479
ｃ
【１３４６】
０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．０７３８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．５３９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１．３３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８ｍｌ）中懸濁液に、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．５３９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、７℃未満の温度を維持するように、滴下して加えた。この反応物を４分間、撹拌し、直ちに、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（１．５９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１００％収率）がオフホワイトの泡状物として得られた（アセタールジアステレオマーの９：１混合物）。特性評価は、主要なアセタール異性体に関して提供される：ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝１．０４分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５７．２、５５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  d  7.44  (s,  4H),  7.30  (dd,  J  =  10.1,  2.2  Hz,  1H),  6.15  (ddd,  J  =  10.1,  4.8,  1.9  Hz,  1H),  5.91  (t,  J  =  1.7  Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.07  (s,  1H),  4.93  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  4.77  (dd,  J  =  3.6,  0.9  Hz,  1H),  4.67  (s,  2H),  4.51  (dd,  J  =  19.4,  4.1  Hz,  1H),  4.31  4.26  (m,  1H),  4.17  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  2.58  2.49  (m,  1H),  2.30  (dd,  J  =  12.9,  4.7  Hz,  1H),  2.16  2.05  (m,  1H),  1.99  (d,  J  =  23.9  Hz,  1H),  1.89  1.71  (m,  2H),  1.75  1.65  (m,  1H),  1.67  1.57  (m,  1H),  1.38  (s,  3H),  1.11  0.91  (m,  2H),  0.85  (s,  3H).
【１３４７】
工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成
【１３４８】
【化３８５】
0006843891.tif 000480
【１３４９】
２０ｍＬのバイアルに、脱気したジオキサン（２．０ｍｌ）／水（０．２００ｍＬ）溶液中の（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（ブロモメチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０９９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を投入した。この懸濁液を排気して、乾燥Ｎ２（３Ｘ）を逆充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをここでもやはり、排気して、乾燥Ｎ２により逆充填した。この反応混合物を９０℃に加熱した。１．５時間後、出発原料が消費された。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）、次にブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水して溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、明黄褐色固体が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣによるさらなる精製。流速８０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、２０〜２５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．９０分、ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H  NMR  (501  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (s,  2H),  7.82  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.39  -  7.22  (m,  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