(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
0006891183.tif 000015
式（I）
又は、薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、ここで：
R は、
【化２】
0006891183.tif 000016
である、
R1, R4, 及び R5はそれぞれ水素である、R2及び R3はそれぞれメトキシである；
【化３】
0006891183.tif 000017
は、二重結合である；
m = 0；
X1 は、O 若しくは NR6 である、
Yは、
【化４】
0006891183.tif 000018
である、
X2 は、 O 若しくは NR6C(O)である；
R6 は、水素若しくはアルキルである；
Z は 
【化５】
0006891183.tif 000019
である；
L1 は、 -CH2-C(O)- 若しくは -(CH2)2C(O)-である；
L2 は、 -OCO-CH=CH-(CH2)2N(Me)-である；
L3 は、 -CH2CH2- である；並びに、
前記エフェクター・ドメインは式（VIII）の構造を有する
-AA1-AA2-AA3-AA4-      (VIII)
ここで、AA1, AA2, AA3 及び AA4 は、それぞれ独立して、以下から選択される：
【化６】
0006891183.tif 000020
【化７】
0006891183.tif 000021
【化８】
0006891183.tif 000022
。
【請求項２】
X2 が O、及び L1 が -CH2-C(O)- である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
X2 が NR6C(O)、及び L1 が -(CH2)2C(O)- である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化９】
0006891183.tif 000023
ここで、前記エフェクター・ドメイン -AA1-AA2-AA3-AA4-（VIII）は、以下からなる群から選択される
【表１】
0006891183.tif 000024
。
【請求項５】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
0006891183.tif 000025
ここで、前記エフェクター・ドメイン -AA1-AA2-AA3-AA4-（VIII）は、以下からなる群から選択される
【表２】
0006891183.tif 000026
。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) による優先権の利益を 2016 年 2 月 4 日に出願された米国仮特許出願第 62/291,437 号に対して主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
助成金の情報
本発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の助成金 DP1CA174428 に基づく政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、広くハイブリッド環状分子に関するものであり、より具体的にはイムノフィリン・リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライブラリに関する。
【背景技術】
【０００４】
大員環天然物 FK506 及びラパマイシンは、重要な生物学的活性を有する承認された免疫抑制薬である。両方は T 細胞の活性化を阻害することが明らかにされているが、異なるメカニズムを有する。さらに、ラパマイシンは強力な抗増殖活性を有することが示されている。FK506及びラパマイシンは、特別な作用様式を共有する；即ち、それらは、豊富で広く発現している細胞内タンパク質であるプロリル・シス−トランス・イソメラーゼ FKBP を引き寄せることによって作用し、二量体複合体はその後、それぞれ標的タンパク質であるカルシニューリン及び mTOR に結合し、アロステリックに阻害する。構造的には、FK506 及びラパマイシンは、類似の FKBP 結合ドメインを共有するが、そのエフェクター・ドメインにおいては異なる。FK506 とラパマイシンにおいて、FK506 のエフェクター・ドメインをラパマイシンのエフェクター・ドメインに取り替えると、ターゲットをカルシニューリンからmTORに変更することが可能であることがわかってきている。FK506 及びラパマイシンの結合ドメインを含む大員環のラパフシン・ライブラリを作ることは、疾患の治療に使用される薬剤を開発するための新たなリードとして大きな可能性を有するはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒト・ゲノムの配列決定及びアノテーション（annotation）が完了したことに伴い、ゲノムにコードされたすべてのヒト・タンパク質の完全なカタログが今や利用可能である。しかし、これらのタンパク質の大部分の機能は未知のままである。これらのタンパク質の機能を解明する 1 つの方法は、目的のタンパク質に特異的に結合し、それらの生化学的及び細胞的な機能をかき乱す小分子リガンドを見出すことである。したがって、今日のケミカル・バイオロジストにとっての大きな課題は、新しいタンパク質の機能の解明を容易にするために、そのタンパク質に対する新しい低分子プローブを発見することである。タンパク質チップの開発における最近の進歩によって、ヒト・プロテオームのほぼ全体に対して化学物質ライブラリを同時にスクリーニングするという刺激的で新しい機会が提供されることになった。単一チップは（スライドガラスの形態で）、プロテオーム全体を二つ重複して並べて（in duplicate arrays）提示するのに十分である。最近、1 枚の単一スライド上に 17,000 個のヒト・タンパク質を有するタンパク質チップが製造された。スクリーニングにヒト・タンパク質チップを使用することの大きな利点は、提示されたプロテオーム全体を少量のアッセイ・バッファー（< 3 mL）で一度に調べることができることである。しかしながら、ヒト・タンパク質チップをスクリーニングすることは、これらのチップ上のタンパク質にリガンドが結合するのを検出するための、万能な読み取り方法が無いため、全てではないにしても、ほとんどの既存の化学物質ライブラリではまだ実現可能ではない。合成ライブラリ中の個々の化合物に人工タグを付加することは可能であるが、しばしば付加したタグ自体がリガンドの活性を妨害する。したがって、ヒト・プロテオームに対して化学物質ライブラリをスクリーニングするための新しい化合物及び方法が今もなお必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の 1 つの実施形態は、以下の構造の化合物を提供することである：
【化１】
0006891183.tif 000002
R1 及び R3 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
【化２】
0006891183.tif 000003
R2 及び R4 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
【化３】
0006891183.tif 000004
【０００７】
本発明の別の実施形態は以下の構造の化合物を提供することである：
【化４】
0006891183.tif 000005
R1、R2、R3 及び R4は上記に列記した化合物と同じ群から選択される。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、A15-34-2、A15-39-1、A15-39-2、A15-39-4、A15-39-6、A15-39-8、A15-39-15、A15-40-2、A15-40-4、A15-40-15、E15-32-2、E15-33-1、E15-33-2、E15-34-1、E15-34-2、E15-39-1、E15-39-2、E15-39-5、E15-40-2、E15-40-4、E15-S-19、E15-S-21 及び E15-S-22 を含む化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の実施形態はラパフシン・ライブラリを作るために「本発明の詳細な記載（“Detailed Description of the Invention”）」に要点を説明した合成方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ライブラリ中の化合物の数。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００１１】
本発明の詳細な説明（Detailed Description of the Invention）
スキーム１−アミド化 FKBD 及び エーテル化 FKBD を含むラパフシン分子の合成スキーム。
【化５】
0006891183.tif 000006
【００１２】
スキーム 1 中の R1 及び R3 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
【化６】
0006891183.tif 000007
【００１３】
スキーム 1 中の R2 及び R4 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
【化７】
0006891183.tif 000008
【００１４】
スキーム 1 中のアミド化 mFKBD の合成は以下の通りである：
【化８】
0006891183.tif 000009
【化９】
0006891183.tif 000010
【００１５】
スキーム 1 中のエーテル化 mFKBD の合成は以下の通りである：
【化１０】
0006891183.tif 000011
【００１６】
アミド化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「A」によって表わされる。
【化１１】
0006891183.tif 000012
【００１７】
エーテル化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「E」によって表わされる。
【化１２】
0006891183.tif 000013
【００１８】
「A」及び「E」の具体例をその特徴とともに表１に列記する。
【００１９】
【表１】
0006891183.tif 000014
【００２０】
およそ 45,000 化合物をラパフシン・ライブラリの一部として取得した（図１）。
【００２１】
本発明を上記の実施例を参照して説明したが、本発明の主旨及び範囲内において、改変及び変形が包含されることは理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００２２】
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に援用され、その全体が本明細書に組み込まれる。
１）  US 2014/0073581
【図１】
0006891183.tif 000027