(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物であって、フマル酸をさらに含み、
該フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、ＰＥＧ ３３５０、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタンおよび弁柄をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
３２ｗｔ％のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉ；
３６ｗｔ％の微結晶性セルロース；
２０ｗｔ％のラクトース一水和物；
５．０ｗｔ％のアルファ化デンプン；
１．０ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；および
５．０ｗｔ％のフマル酸
を含み、
該フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が錠剤の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、下記図１に記載されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物：
【化１】
0006979080.tif 000010
。
【請求項８】
ＪＡＫにより媒介される疾患または障害を処置するための、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患または障害が炎症性疾患または障害である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記炎症性疾患または障害が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、ブドウ膜炎、急性移植片対宿主病、皮膚ループス腎炎、膜性ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。フィルゴチニブは、ＪＡＫ１選択的阻害剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
概要
本開示は、治療有効量のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、８．２、１１．９、１６．４および１８．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図１に示されているのと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図２に示されているのと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図２に示されているのと実質的に同じサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図３に示されているのと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を特徴とする。
【０００３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フマル酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フマル酸およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フマル酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、フマル酸、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、ＰＥＧ  ３３５０、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタンおよび弁柄をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、錠剤の形態である。
【０００４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ＪＡＫにより媒介される疾患または障害を処置するために、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、炎症性疾患または障害を処置するために、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、ブドウ膜炎、急性移植片対宿主病、皮膚ループス腎炎、膜性ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される疾患または障害を処置するために、それを必要とする患者に投与される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
治療有効量のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む、医薬組成物。
（項目２）
フマル酸をさらに含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプンおよびコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目５）
ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、ＰＥＧ  ３３５０、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタンおよび弁柄をさらに含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目６）
約３２ｗｔ％のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉ；
約３６ｗｔ％の微結晶性セルロース；
約２０ｗｔ％のラクトース一水和物；
約５．０ｗｔ％のアルファ化デンプン；
約１．０ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
約１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；および
約５．０ｗｔ％のフマル酸
を含む、医薬組成物。
（項目７）
約２９ｗｔ％〜約３５ｗｔ％のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉ；
約３２ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の微結晶性セルロース；
約１８ｗｔ％〜約２２ｗｔ％のラクトース一水和物；
約４．５ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％のアルファ化デンプン；
約０．９ｗｔ％〜約１．１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
約１．３ｗｔ％〜約１．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；および
約４．５ｗｔ％〜約５．５ｗｔ％のフマル酸
を含む、医薬組成物。
（項目８）
前記組成物が錠剤の形態である、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、８．２、１１．９、１６．４および１８．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、図１に示されているのと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、図２に示されているのと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、図２に示されているのと実質的に同じサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉが、図３に示されているのと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
ＪＡＫにより媒介される疾患または障害を処置する方法であって、前記項目のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
（項目１５）
前記疾患または障害が炎症性疾患または障害である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記炎症性疾患または障害が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、ブドウ膜炎、急性移植片対宿主病、皮膚ループス腎炎、膜性ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、フィルゴチニブマレイン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【０００６】
【図２】図２は、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線および熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０００７】
【図３】図３は、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉのプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
フィルゴチニブは、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの化学名および以下の構造：
【化１】
0006979080.tif 000002
を有する。
【０００９】
フィルゴチニブならびにその調製および治療的使用の方法は、米国特許第８，５６３，５４５号に記載されている。フィルゴチニブを含む医薬組成物は、国際公開第２０１５／１１７９８０号に記載されている。特に、国際公開第２０１５／１１７９８０号には、フィルゴチニブの塩酸、より具体的には塩酸塩三水和物を含む製剤が記載されている。国際公開第２０１５／１１７９８０号には、フィルゴチニブ塩またはその溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物において滑沢化剤としてステアリン酸マグネシウムを使用した場合、安定性の問題に直面したことが記述されている。
【００１０】
フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉ
本開示は、治療有効量のフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、８．２、１１．９、１６．４および１８．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θからなる群より選択される１つまたはそれより多くのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θからなる群より選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多くのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θからなる群より選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して回折計で決定した場合に、２８．９、１６．４、８．２、１８．９、２０．０、１１．９、１４．９、１８．１、２０．５および２２．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図１に示されているのと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図２に示されているのと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図２に示されているのと実質的に同じサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする。いくつかの実施形態では、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、図３に示されているのと実質的に同じプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を特徴とする。
【００１１】
定義
本明細書で使用される場合、以下の単語および句は、一般に、それらが使用されている文脈が別途指示している範囲を除いて、以下に記載されている意味を有することが意図される。
【００１２】
「約」という用語は、特に指定がない限り、±１０％の範囲を指す。
【００１３】
例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムまたはＴＧＡグラフに言及する場合、「実質的に同じ」という用語は、本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者が検討した場合に実験誤差または偏差の限界内に入るパターン、サーモグラムまたはグラフを含む。
【００１４】
「治療有効量」という用語は、以下に定義される処置を、当該処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトに施した場合に達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体、被験体の体重および年齢、病状の重症度、投与方法などに応じて変わり、当業者により容易に決定され得る。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的上、有益なまたは所望の結果としては、限定されないが、症候の緩和ならびに／または疾患もしくは状態に関連する症候の程度の縮小、が挙げられる。一実施形態では、「処置」または「処置する」は、以下：ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくはそれより多くの症候の低減、および／または疾患もしくは状態の範囲の縮小）、ｂ）疾患または状態に関連する１つまたはそれより多くの症候の発生の減速または停止（例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延）、ならびにｃ）疾患または状態の軽減、例えば臨床症候の退縮を引き起こすこと、病態の寛解、疾患進行の遅延、生活の質の向上および／または生存の延長の１つまたはそれよりも多くを含む。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防する」は、疾患の臨床症候が発症しないように、疾患または障害の発生から保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、被験体において疾患の徴候が検出可能になる前に、治療を被験体に施すこと（例えば、治療物質を投与すること）（例えば、被検体において検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）の非存在下で治療物質を被験体に投与すること）に関する。被験体は、疾患または障害を発症するリスクがある個体、例えば疾患または障害の発症または発生に関連することが公知の１つまたはそれより多くのリスク因子を有する個体であり得る。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、過剰または異常な炎症を特徴とする状態の一群を指す。「炎症性疾患」または「炎症性障害」の症候は、慢性疼痛、発赤、腫脹、硬直および正常組織の損傷を含み得る。「炎症性疾患」または「炎症性障害」の非限定的な例としては、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、ブドウ膜炎、急性移植片対宿主病、皮膚ループス腎炎、膜性ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎が挙げられる。
【００１８】
医薬組成物
本明細書に記載される医薬組成物は、全般的に、経口投与のためのものである。経口投与を対象とする医薬組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、コーティング剤および／または保存剤をさらに含み得る。一実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態である。錠剤は、圧縮または成形により調製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械で自由流動形態（例えば粉末または顆粒など）の活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または保存剤と必要に応じて混合して、圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより作製され得る。錠剤は、必要に応じてコーティングまたはスコアリングされ得る。
【００１９】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされる活性成分の量は、処置される患者に応じて変わる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約１２７．２４ｍｇのフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約１２７．２ｍｇのフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約１２７ｍｇのフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約２５４．４８ｍｇのフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約２５４．５ｍｇのフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約２５４ｍｇのフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む。
【００２０】
使用方法
本明細書に開示される医薬組成物は、ＪＡＫにより媒介される疾患または障害を処置するための治療方法において投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、炎症性疾患または障害を処置するために、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、ブドウ膜炎、急性移植片対宿主病、皮膚ループス腎炎、膜性ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される疾患または障害を処置するために、それを必要とする患者に投与される。
【００２１】
併用療法
本明細書に開示される医薬組成物は、ＪＡＫにより媒介される疾患または障害を処置するために有効な１つまたはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせて、治療方法において投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、炎症性疾患または障害を処置するために有効な１つまたはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、円形脱毛症、ブドウ膜炎、急性移植片対宿主病、皮膚ループス腎炎、膜性ループス腎炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、強直性脊椎炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される疾患または障害を処置するために有効な１つまたはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。
【実施例】
【００２２】
実施例１：Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩（フィルゴチニブマレイン酸塩）形態Ｉの調製および特性評価
Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを２．１ｍｏｌ当量のマレイン酸と共にアセトン／水（９５：５  ｖ／ｖ）中、約５０℃で約１６時間加熱することにより、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを調製した。その後、反応内容物を約１．５時間かけて約２０℃に冷却し、約２０℃で約２時間維持した。次に、反応内容物を濾過した。ウェットケーキをアセトンで洗浄し、撹拌しながら真空下、約５０℃で乾燥させた。
【００２３】
また、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを２．１ｍｏｌ当量のマレイン酸とアセトニトリル／水（３：１容量）中、約５５℃で混合することにより、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを生成した。次に、少量のＮ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩形態Ｉを種晶として添加した。反応内容物を同じ温度で約４時間維持した。その後、反応内容物を約０．１℃／分で約０℃〜約５℃に冷却し、一晩維持した。次いで、固体を濾過し、琥珀色ボトルに保存した。
【００２４】
また、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを約１．１ｍｏｌ当量のマレイン酸と共にアセトニトリル／水に約７２℃で溶解させることにより、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩形態Ｉを生成した。次に、約２５ｍＬのアセトニトリル／水に溶解させた約１．０ｍｏｌ当量のマレイン酸からなる溶液を入れた。次いで、反応内容物を約６５℃に冷却し、少量のＮ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩形態Ｉを種晶として加え、撹拌しながら同じ温度で約４時間維持した。その後、反応内容物を約０．１℃／分で約０℃に冷却した。次に、反応内容物に対して２回加熱サイクルを行った。各加熱サイクルは、反応内容物を約１℃／分で約５０℃に加熱し、次いで、約０．１℃／分で約０℃に冷却することからなっていた。最後の冷却段階の後、反応内容物を撹拌しながら約０℃で約２４時間維持した。次に、反応内容物を濾過し、アセトニトリル／水で２回洗浄した。次いで、単離固体をＮ２パージしながら真空オーブン中、約５０℃で乾燥させた。
【００２５】
また、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、約１ｍｏｌ当量のマレイン酸およびＴＨＦを反応器に入れることにより、Ｎ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩形態Ｉを生成した。反応内容物を約５５℃に加熱した。次に、高純度水を反応容器に入れた。次いで、反応内容物を約６５℃に加熱した。次に、ＴＨＦを反応器に入れた。反応内容物を約６３℃に加熱し、透明溶液が観察された。次いで、マレイン酸溶液（約１．１ｍｏｌ当量の酸を含む水）、続いて水を反応容器に入れた。反応内容物を約６５℃で約１時間熟成させた。次に、反応内容物を約４５℃に冷却し、少量のＮ−（５−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドマレイン酸塩形態Ｉを種晶として添加した。次いで、反応内容物を約３時間かけて約５℃に冷却し、約５℃で一晩熟成させた。次いで、反応内容物を濾過し、約５℃のＴＨＦで洗浄した。次いで、固体を約５０℃で乾燥させた。
【００２６】
フィルゴチニブマレイン酸塩形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１に示されている。ＸＲＰＤパターンの主なピークを、表１に要約する。
【００２７】
【表１】
0006979080.tif 000003
【００２８】
フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉは、８．２、１１．９、１６．４および１８．９°２θ±０．２°２θにおけるＸＲＰＤピークに特徴付けられ得る。
【００２９】
フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線および熱重量分析（ＴＧＡ）は、図２に示されている。ＤＳＣ曲線はグラフ中の上の曲線であり、ＴＧＡ曲線はグラフ中の下の曲線である。
【００３０】
フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉのプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は図３に示されており、このプロトン核磁気共鳴スペクトルにより、フィルゴチニブ１分子当たり１分子のマレイン酸が存在することが実証されている。
【００３１】
以下の実験設定：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２〜４０°２θ、ステップサイズ０．０１６７°２θ、カウント時間：１５．８７５秒または４８．２６０秒を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計により、フィルゴチニブマレイン酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを収集した。約２〜３ｍｇの材料を使用して、（−３０℃）〜３００℃または２０℃〜３５０℃の典型的な範囲にわたって１０℃／分の加熱速度でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計により、ＤＳＣ分析を行った。約２〜５ｍｇの材料を使用して、２５℃〜３５０℃の典型的な範囲にわたって１０℃／分の加熱速度でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０およびＱ５０００熱重量分析装置により、ＴＧＡデータを得た。
【００３２】
実施例２：ファモチジン前処置イヌへの、フマル酸と共におよびフマル酸なしでフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物の経口投与後の薬物動態パラメータ
制酸剤（ＡＲＡ）の同時投与の効果を評価するために、ファモチジン前処置イヌにおいて、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む様々な製剤の薬物動態パラメータを試験した。フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物へのフマル酸の添加は、フマル酸を含有しない対照製剤と比較して、ファモチジン前処置イヌにおけるフィルゴチニブの曝露の増加をもたらすことが見出された。同様の結果がクエン酸で得られた。さらに、フマル酸およびフィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物は、国際公開第２０１５／１１７９８０号に記載されている製剤（「参照製剤」）と比べて、ファモチジン前処置イヌにおけるフィルゴチニブの優れた曝露をもたらした。結果を、表２に要約する。１００ｍｇ用量のフィルゴチニブを各製剤にて投与した。
【００３３】
【表２】
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平均値が報告されており、標準偏差がカッコ内である。
【００３４】
実施例３：フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉを含む医薬組成物
実施例２に示されているデータを考慮して臨床試験において使用するために、フィルゴチニブマレイン酸塩形態Ｉおよびフマル酸を含む医薬組成物を開発した。医薬組成物（「試験製剤」）中の成分および成分量は、表３に記載されている。
【００３５】
【表３】
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【００３６】
実施例４：第一相研究
試験製剤を用いて第一相単一施設非盲検複数コホート研究を行って、ヒトにおける参照製剤と比較した試験製剤の相対的バイオアベイラビリティと、ヒトにおけるフィルゴチニブの薬物動態に対する制酸剤（ＡＲＡ）の同時投与の効果とを評価した。研究設計は、以下に記載されている。
【００３７】
相対的バイオアベイラビリティ
スクリーニングの完了後、適格被験体をコホート内で処置シーケンスに無作為化した。施した処置は、以下のとおりであった：
処置Ａ：絶食でＡＭに単回２００ｍｇ用量のフィルゴチニブを含む参照製剤（２×１００ｍｇの錠剤）を投与する
処置Ｂ：絶食でＡＭに単回２００ｍｇ用量のフィルゴチニブを含む試験製剤（１×２００ｍｇの錠剤）を投与する
処置Ｃ：絶食でＡＭに単回１００ｍｇ用量のフィルゴチニブを含む参照製剤（１×１００ｍｇの錠剤）を投与する
処置Ｄ：絶食でＡＭに単回１００ｍｇ用量のフィルゴチニブ試験製剤（１×１００ｍｇの錠剤）を投与する
【００３８】
【表４】
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【００３９】
処置Ａ〜Ｄ：一晩絶食（水を除き、少なくとも８時間にわたって食物も飲料もなし）後の午前中に、研究処置を施した。治験薬投与に対して、４時間ＰＫサンプルの収集後まで、被験体は引き続き絶食した。加えて、研究処置と共に与えた２４０ｍＬの水を除いて、投与の１時間前から投与の２時間後まで、被験体は水消費を制限された。
【００４０】
研究センターにおいて、午前中のほぼ同じ時間に毎日、２４０ｍＬの炭酸抜きの（無炭酸）水を用いてすべての研究処置を経口で施した。
【００４１】
以下の、１日目および１０日目：０（投与前）、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６および１２０時間の時点で、フィルゴチニブの午前投与に対して、集中的なＰＫサンプリングを行った。
【００４２】
有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、フィルゴチニブの血漿濃度を決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．４；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用してフィルゴチニブの非コンパートメントＰＫパラメータを推定し、各コホートについて処置別に記述統計学を使用して要約した。固定効果として処置、期間およびシーケンス、ならびに変量効果として被験体を用いた混合効果モデルを使用したパラメトリック（正規理論）分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、フィルゴチニブのＰＫパラメータ（ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘ）の自然対数変換にフィッティングした。試験製剤対参照製剤間の比較におけるＰＫパラメータの幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）の比と、比の両側９０％信頼区間（ＣＩ）とを計算した。
【００４３】
フィルゴチニブＰＫパラメータ、および試験製剤と参照製剤との間の関連統計比較を、以下の表に要約する。データは、試験製剤および参照製剤が、１００ｍｇおよび２００ｍｇの両方においてフィルゴチニブの同程度の血漿曝露（ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘ）をもたらしたこと、ならびにＧＬＳＭ比の９０％ＣＩが、７０％〜１４３％の事前指定された同程度の境界内に含まれることを実証している。フィルゴチニブの９０％ＣＩ（２００ｍｇにおけるＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘ；１００ｍｇにおけるＡＵＣｉｎｆ）も８０％〜１２５％の生物学的同等性境界内であった。両方の用量レベルにおいて試験製剤および参照製剤について、フィルゴチニブのＴｍａｘおよびｔ１／２も同程度であった。
【００４４】
【表５】
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AUCinf＝０から無限までの血漿濃度対時間曲線下面積；Cmax＝最大血漿濃度；Tmax＝Cmaxの時間；t1/2＝最終消失半減期；GLSM＝幾何最小二乗平均；CI＝信頼区間；ａ中央値（Q1、Q3）
【００４５】
ＡＲＡ効果
スクリーニングの完了後、以下の処置を適格被験体に投与した：
処置Ｍ：絶食でＡＭに単回２００ｍｇ用量のフィルゴチニブを含む試験製剤（１×２００ｍｇの錠剤）を投与する
処置Ｎ：ファモチジン４０ｍｇ（１×４０ｍｇの錠剤）を約１２時間あけて１日２回投与する
処置Ｏ：絶食状態でＡＭにファモチジン４０ｍｇ（１×４０ｍｇの錠剤）を投与し、続いて、ファモチジンのＡＭ投与の２時間後に単回用量のフィルゴチニブを含む試験製剤（１×２００ｍｇの錠剤）を投与し、フィルゴチニブのＡＭ投与の約１２時間後に午後用量のファモチジン４０ｍｇ（１×４０ｍｇの錠剤）を投与する
【００４６】
【表６】
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【００４７】
処置Ｍ：一晩絶食（水を除き、少なくとも８時間にわたって食物も飲料もなし）後に、フィルゴチニブを投与した。治験薬投与に対して、４時間ＰＫサンプルの収集後まで、被験体は引き続き絶食した。加えて、研究処置と共に与えた２４０ｍＬの水を除いて、投与の１時間前から投与の２時間後まで、被験体は水消費を制限された。
【００４８】
処置Ｎ：食物に関係なくファモチジンを投与した。
【００４９】
処置Ｏ：一晩絶食（水を除き、少なくとも８時間にわたって食物も飲料もなし）後に、ＡＭ用量のファモチジンを投与し、続いて、ファモチジンのＡＭ投与の２時間後に、単回用量のフィルゴチニブを投与した。フィルゴチニブ投与に対して、４時間ＰＫサンプルの収集後まで、被験体は引き続き絶食した。加えて、研究処置と共に与えた２４０ｍＬの水を除いて、ファモチジンのＡＭ投与の１時間前からフィルゴチニブ投与の２時間後まで、被験体は水消費を制限された。食物に関係なく午後用量のファモチジンを投与した。
【００５０】
研究センターにおいて、午前中のほぼ同じ時間に毎日、２４０ｍＬの炭酸抜きの（無炭酸）水を用いてすべての研究処置を経口で施した。
【００５１】
被験体が臨床研究施設に滞在する間に被験体に与えたすべての食事および／または間食は、すべての被験体について標準化されており、カロリーおよび脂肪含有量が同様であり、ほぼ同じ時間に毎日摂取された（例えば、０７：３０、１２：００および１８：００）。承認された食事スケジュールにしたがって個別の割当て（例えば、大さじ１杯）単位で、食事成分（例えば、マーガリン、ゼリー、パン）を被験体に与えた。一括による食事成分の提供（例えば、被験体によるゼリー瓶の共用）は実施されなかった。
【００５２】
以下の、１日目および１０日目：０（投与前）、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６および１２０時間の時点で、フィルゴチニブの午前投与に対して、集中的なＰＫサンプリングを行った。６日目の治験薬投与前に、１日目のフィルゴチニブ処置後の１２０時間ＰＫサンプルを収集した。
【００５３】
有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿フィルゴチニブ濃度を決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．４；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用してフィルゴチニブの非コンパートメントＰＫパラメータを推定し、各コホートについて処置別に記述統計学を使用して要約した。固定効果として処置、および変量効果として被験体を用いた混合効果モデルを使用したＡＮＯＶＡを、フィルゴチニブのＰＫパラメータ（ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘ）の自然対数変換にフィッティングする。ファモチジンと組み合わせて投与したフィルゴチニブと、単独で投与したフィルゴチニブとの間の比較におけるＰＫパラメータのＧＬＳＭの比と、比の両側９０％ＣＩとを計算した。
【００５４】
試験製剤の投与後のフィルゴチニブＰＫに対するファモチジンの効果を、以下の表に要約する。データは、（２時間ずらした）ファモチジンと試験製剤との共投与が、フィルゴチニブＰＫに対する臨床関連効果をもたらさなかったことを実証している。
【００５５】
【表７】
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CmaxおよびAUCinfは平均（％ＣＶ）で示されている；Tmaxおよびt1/2は中央値（Q1、Q3）で示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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