(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グローコカリキシンＡ誘導体もしくはその医薬的に許容できる塩、或いはグローコカリキシンＡ誘導体もしくはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物の、乾癬治療用医薬の調製における使用であって、前記グローコカリキシンＡ誘導体は式Ｉに示す化合物である、使用。
【化１】
0006860677.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基である。）
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ピリジル基、ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基またはベンジル基である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記グローコカリキシンＡ誘導体は、式Ｉａ〜式Ｉｐのうちのいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせを有する、請求項１または２に記載の使用。
【化２】
0006860677.tif 000039
【化３】
0006860677.tif 000040
【化４】
0006860677.tif 000041
【化５】
0006860677.tif 000042
【化６】
0006860677.tif 000043
【化７】
0006860677.tif 000044
【化８】
0006860677.tif 000045
【化９】
0006860677.tif 000046
【化１０】
0006860677.tif 000047
【化１１】
0006860677.tif 000048
【化１２】
0006860677.tif 000049
【化１３】
0006860677.tif 000050
【化１４】
0006860677.tif 000051
【化１５】
0006860677.tif 000052
【化１６】
0006860677.tif 000053
【化１７】
0006860677.tif 000054
【請求項４】
前記医薬的に許容できる塩は、前記グローコカリキシンＡ誘導体の有機酸塩または無機酸塩であり、
好ましくは、前記有機酸塩は、酒石酸塩、ステアリン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ソルビン酸塩、アロマレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、樹脂酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、アミノ酸塩またはニコチン酸塩から選ばれるいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせであり、
好ましくは、前記無機酸塩は、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、臭素酸塩、または塩酸塩から選ばれるいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬組成物は、医薬的に許容できる補助材料を更に含み、
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、腸胃外投与製剤、または外用剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記乾癬は、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、または紅皮症性乾癬から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉ’に示す構造を有するグローコカリキシンＡ誘導体。
【化１８】
0006860677.tif 000055
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはヘテロアリール基である。）
【請求項８】
前記Ｒ１およびＲ２は独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ピリジル基、ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基、またはベンジル基である、請求項７に記載のグローコカリキシンＡ誘導体。
【請求項９】
式Ｉｆ、式Ｉｎ、式Ｉｏ、または式Ｉｐのうちのいずれか１種を含む、請求項７に記載のグローコカリキシンＡ誘導体。
【化１９】
0006860677.tif 000056
【化２０】
0006860677.tif 000057
【化２１】
0006860677.tif 000058
【化２２】
0006860677.tif 000059
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか１項に記載のグローコカリキシンＡ誘導体の医薬的に許容できる塩であって、前記医薬的に許容できる塩は、前記グローコカリキシンＡ誘導体の有機酸塩または無機酸塩である、ことを特徴とするグローコカリキシンＡ誘導体の医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
前記有機酸塩は、酒石酸塩、ステアリン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ソルビン酸塩、アロマレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、樹脂酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、アミノ酸塩、またはニコチン酸塩から選ばれるいずれか１つである、請求項１０に記載のグローコカリキシンＡ誘導体の医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
前記無機酸塩は、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、臭素酸塩、または塩酸塩から選ばれるいずれか１つである、請求項１０に記載のグローコカリキシンＡ誘導体の医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれか１項に記載のグローコカリキシンＡ誘導体の調製方法であって、２−臭素化グローコカリキシンＡとＮ，Ｎ−ジアルキルチオ尿素とを反応させ、式Ｉ’に示すグローコカリキシンＡ誘導体を得ることを含む、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は化学医薬分野に属し、グローコカリキシンＡ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、よく見られる慢性、再発性、炎症性皮膚疾患であり、患者の生活品質に大きく影響し、乾癬患者は、心血管疾患、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満、腸管感染、閉塞型睡眠時無呼吸、脂肪性肝炎、および精神異常等の疾患の罹患率が増加する。臨床症状により、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、および紅皮症性乾癬という４種類のタイプに分けることができる。そのうち、９０％以上の患者は尋常性乾癬である。乾癬の正確な病因および発症メカニズムは未だ不明である。乾癬は、世界人口の２〜４％に影響を及ぼし、臨床症状が肥厚鱗屑斑として表現され、これらの鱗屑斑は全身性疼痛、局所鈍痛および皮膚の痒みを引き起こす。皮疹の形式は、点滴状、コイン状、地図状、混合状等の様々なタイプを有することができる。乾癬患者の生活品質は一般的な人よりも低く、しかも複数種の疾患が同時に併発するリスクも増加する。
【０００３】
これから分かるように、乾癬は患者の健康に深刻な危害を与え、乾癬治療用の有効な医薬を探すことは非常に重要な意義がある。現在、乾癬治療用医薬の種類が多く、その作用メカニズムが複雑で、治療周期が長く、経過中に環境要因によって再発が誘発されることが多い等の要因により、ほとんどの患者は薬剤治療を持ち堪えられない。そのため、治療効果が速く、安全で耐性が良く、副作用が小さく、患者のコンプライアンスが強い新しい治療医薬の開発は至急に要望されている。
【０００４】
ＣＮ１０４３５６０９０Ａには、グローコカリキシンＡのチアゾール誘導体、その調製方法、およびその抗癌作用における使用が開示されているが、乾癬治療用医薬として使用できることが開示されていない。ＣＮ１０４７６１４６０ＡおよびＣＮ１０４８８７６５２Ａには、グローコカリキシンＡ環外二重結合を修飾した化合物が開示されているとともに、その抗腫瘍および抗自己免疫疾患における使用も開示されている。ＣＮ１５４１６４３Ａには、グローコカリキシンＡが自己免疫疾患を治療することができるが、グローコカリキシンＡの水溶性が悪く、極性が小さく、医薬として直接投与するのに不適であり、インビボでは薬効を発生させるために多くの用量と長い時間が必要であり、インビボにおいて消えるのが早く、半減期が短く、生物学的利用能が低く、未だ医薬として直接使用できないことが開示されている。
同時に、ＣＮ１０４７６１４６０ＡおよびＣＮ１０４８８７６５２Ａには、グローコカリキシンＡ環外二重結合を修飾した化合物が開示され、研究によると、グローコカリキシンＡの水溶性が悪い問題をある程度で克服したが、このようなグローコカリキシンＡ誘導体化合物は、一般的に安定性が悪く、水溶液および血漿でグローコカリキシンＡに加水分解して結晶析出しやすく、その有効性と安全性に大きく影響を及ぼし、同様に抗乾癬医薬として直接使用するのに不適であることが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＣＮ１０４３５６０９０Ａ号中国特許出願公開公報
【特許文献２】ＣＮ１０４７６１４６０Ａ号中国特許出願公開公報
【特許文献３】ＣＮ１０４８８７６５２Ａ号中国特許出願公開公報
【特許文献４】ＣＮ１５４１６４３Ａ号中国特許出願公開公報
【特許文献５】ＣＮ１０４７６１４６０Ａ号中国特許出願公開公報
【特許文献６】ＣＮ１０４８８７６５２Ａ号中国特許出願公開公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来技術の不足に対し、本願の目的は、グローコカリキシンＡ誘導体、その医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびこれらの乾癬治療用医薬の調製における使用を提供することである。この発明の目的を達成するために、本願は以下の技術案を採用する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様において、本願は、グローコカリキシンＡ誘導体もしくはその医薬的に許容できる塩、または医薬組成物の、乾癬治療用医薬の調製における使用を提供し、前記グローコカリキシンＡ誘導体は式Ｉに示す化合物である。
【化１】
0006860677.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アミノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である。）
【０００８】
本願に係るグローコカリキシンＡ誘導体は、グローコカリキシンＡに対し、その水溶性が強化され、強い抗乾癬作用活性を有し、グローコカリキシンＡの極性が小さく、水溶性が悪く、医薬として直接投与するのに不適であり、且つ、グローコカリキシンＡがインビボで薬効を発生させるために多くの用量と長い時間が必要である可能性があるという欠陥を回避するものである。一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、Ｎ−３，４−ジクロロフェニル基、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロトリル基、２−ブロモ−５−トリフルオロトリル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル、４−プロピルフェニル基、Ｎ−ｐ−トリル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル基、アセチルチオアミノ基、Ｎ−アセチル基、１−ナフチル基、２−フェネチル、３，５−ジメチル１−ピラゾリル基、２−イソプロピルフェニル基、３−クロロ−４−メチルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、２−メトキシエチル基、２−モルホリノエチル基、２−フリルメチル基、２，４，５−トリフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、ピリジン−３−メチル基、３−モルホリノプロピル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−ピペリジンエチル基、３−ブロモフェニル、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、ｐ−メチルベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−フェノキシフェニル基、５−クロロ−２−メチルフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、ｐ−ジメチルアミノフェニル基、ｎ-デシル基、２，６−ジエチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、４−エトキシフェニル基、３−フェニルプロピル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２−メチル−３−クロロフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−メチルフェニル基、または２，５−���メチルフェニル基である。
【０００９】
一部の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基、またはベンジル基である。
【００１０】
一部のより好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基、またはベンジル基である。
【００１１】
本願の好ましい実施形態として、前記グローコカリキシンＡ誘導体は、式Ｉａ〜式Ｉｐのうちのいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせを有する。
【化２】
0006860677.tif 000003
【化３】
0006860677.tif 000004
【化４】
0006860677.tif 000005
【化５】
0006860677.tif 000006
【化６】
0006860677.tif 000007
【化７】
0006860677.tif 000008
【化８】
0006860677.tif 000009
【化９】
0006860677.tif 000010
【化１０】
0006860677.tif 000011
【化１１】
0006860677.tif 000012
【化１２】
0006860677.tif 000013
【化１３】
0006860677.tif 000014
【化１４】
0006860677.tif 000015
【化１５】
0006860677.tif 000016
【化１６】
0006860677.tif 000017
【化１７】
0006860677.tif 000018
【００１２】
好ましくは、前記医薬的に許容できる塩は、前記グローコカリキシンＡ誘導体の有機酸塩または無機酸塩である。
【００１３】
好ましくは、前記有機酸塩は、酒石酸塩、ステアリン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ソルビン酸塩、アロマレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、樹脂酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、アミノ酸塩、またはニコチン酸塩から選ばれるいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせである。
【００１４】
好ましくは、前記無機酸塩は、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、臭素酸塩、または塩酸塩から選ばれるいずれか１つまたは少なくとも２つの組み合わせである。
【００１５】
好ましくは、前記医薬組成物は、医薬的に許容できる補助材料を更に含む。
【００１６】
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、腸胃外投与製剤、または外用剤である。
【００１７】
本願において、前記乾癬は、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、または紅皮症性乾癬から選ばれる。本願において、式Ｉに示すグローコカリキシンＡ誘導体は、従来の調製技術に基づいて容易に得ることができ、例えば、ＣＮ１０４３５６０９０Ａに開示されたグローコカリキシンＡのチアゾール誘導体の調製方法に基づき、グローコカリキシンＡおよび対応するチオ尿素系化合物により、式Ｉ示すグローコカリキシンＡ誘導体を調製することができる。
【００１８】
本願において、前記グローコカリキシンＡ誘導体は、乾癬治療が必要な哺乳動物、好ましくは人間に投与することができ、治療有効量の式Ｉに示す化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与する。
【００１９】
定義
特に断りのない限り、本願に使用される以下の用語は以下の意味を有する。１つの特定の用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明と見なされるべきではなく、本分野の一般的な意味で理解すべきである。本文に商品名が現れると、それに対応する商品またはその活性成分を指すことを意味する。
【００２０】
「アルキル基」という用語は、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を指し、該アルキル基は直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２−メチルペンチル基等）を指す。類似に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、およびアルキルチオ基のアルキル基の部分（すなわち、アルキル基）は、上記同じ定義を有する。
【００２１】
「アルケニル基」という用語は、炭素原子と水素原子からなる直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基の非限定的な例は、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、イソブテニル基、または１，３−ブタジエニル基等を含んでもよいが、それらに限定されない。
【００２２】
「アリール基」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環または縮合多環の芳香環基を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有してもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等を含んでもよいが、それらに限定されない。
【００２３】
「治療」という用語は、本願に係る化合物または製剤を投与することで、疾患または前記疾患に関連する１つまたは複数の症状を予防、改善または除去することを意味し、且つ、以下を含む。
【００２４】
（ｉ）疾患または疾患状態が哺乳動物に現れることを予防し、特に、このような哺乳動物が該疾患状態を患いしやすいが、未だ該疾患状態を既に患ったと診断されていない場合である。
【００２５】
（ｉｉ）疾患または疾患状態を抑制し、すなわち、その発展を抑制する。
【００２６】
（ｉｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち、該疾患または疾患状態を退行させる。
【００２７】
「医薬的に許容できる」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するものであり、信頼できる医学的判断の範囲内で、人間および動物の組織と接触して使用することに適用する一方、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な損益比に相応する。
【００２８】
医薬的に許容できる塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩、無機酸と形成した塩、有機酸と形成した塩、塩基性もしくは酸性アミノ酸と形成した塩等が挙げられる。前記無機酸は、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、臭素酸、または塩酸から選ばれ、前記有機酸は、酒石酸、ステアリン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、ソルビン酸、アロマレイン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、樹脂酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、アミノ酸、またはニコチン酸から選ばれる。
【００２９】
「医薬組成物」という用語は、１種または複数種の本願の化合物またはその塩と医薬的に許容できる補助材料とからなる混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体に本願の化合物を投与することに寄与することである。
【００３０】
「医薬的に許容できる補助材料」という用語は、生体に明らかな刺激作用がなく、更に、該活性化合物の生物活性および性能を損なわない補助材料を指す。適切な補助材料は当業者によく知られているものであり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶剤、水等である。
【００３１】
本願の医薬組成物は、本願の化合物と適切な医薬的に許容できる補助材料とを組み合わせすることにより調製でき、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、微小球、およびエアゾール等のような固体、半固体、液体または気体製剤に調製することができる。
【００３２】
本願の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、またはその医薬組成物を投与する典型的な経路は、経口、直腸、局所、吸入、腸胃外、舌下、膣内、鼻内、眼内、腹膜内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含んでもよいが、それらに限定されない。
【００３３】
本願の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、磨砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本分野で知られている方法を採用して製造することができる。
【００３４】
一部の実施形態において、医薬組成物は経口製剤の形式である。経口投与については、活性化合物と本分野でよく知られている医薬的に許容できる補助材料とを混合することにより、該医薬組成物を調製することができる。これらの補助材料は、本願の化合物を錠剤、丸剤、トローチ、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤等に調製し、患者への経口投与に用いることができる。
【００３５】
通常の混合、充填または打錠方法により固体経口組成物を調製することができる。例えば、前記活性化合物と固体補助材料とを混合し、得られた混合物を任意に磨り潰し、必要がある場合、他の適切な補助材料を添加した後、該混合物を顆粒に加工し、錠剤または糖衣錠のコアを得るという方法により取得することができる。適切な補助材料は、接着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料または矯味剤等を含んでもよいが、それらに限定されない。
【００３６】
医薬組成物は、適切な単位剤形の滅菌液剤、懸濁剤、または凍結乾燥製品のような腸胃外投与製剤の形式であってもよい。
【００３７】
本願の化合物は、当業者によく知られている様々な合成方法により調製でき、以下に挙げられる具体的な実施形態、それと他の化学的合成方法との結び付けによる実施形態、および当業者によく知られている均等な置換形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含んでもよいが、それらに限定されない。
【００３８】
本願の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶剤内で行われ、前記溶剤は、本願の化学変化およびそれに必要な試薬と材料に適しなければならない。本願の化合物を取得するために、当業者が既存の実施形態の基に、合成ステップまたは反応フローを修正したり、選択したりする必要がある場合がある。
【００３９】
本願に係るグローコカリキシンＡの誘導体、その医薬的に許容できる塩、および医薬組成物は、ヒト皮膚のケラチノサイトの増殖を抑制する強い活性を有し、すなわち、抗乾癬の活性を有する。
【００４０】
第２の態様において、本願は、式Ｉ’に示す構造を有することを特徴とするグローコカリキシンＡ誘導体を提供する。
【化１８】
0006860677.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である。）
【００４１】
本願のグローコカリキシンＡ誘導体或いはグローコカリキシンＡ誘導体が塩になった後、水溶性が良くなり、グローコカリキシンＡの水溶性が悪いという創薬可能性の問題を克服し、且つ、その乾癬治療用医薬の調製における良好な作用を初めて発見した。一方、式Ｉ’に示すグローコカリキシンＡ誘導体は、複素環側鎖の窒素原子が二重置換された後、活性が強化され、安全性が著しく改善され、ＣＮ１０４３５６０９０Ａで報告された本適応症（乾癬）の使用における化合物の不足、例えば、安定性が悪く、水溶液および血漿でグローコカリキシンＡに加水分解して結晶析出しやすく、その有効性および安全性に大きく影響を及ぼす等の問題を克服する。
【００４２】
本願において、窒素原子にＲ１およびＲ２の二重置換を行って得られたグローコカリキシンＡ誘導体は、窒素原子に単一置換もしくは無置換したグローコカリキシンＡ誘導体よりもより優れている乾癬治療効果を有し、薬理活性および安全性がより良好である。
【００４３】
一部の好ましい実施形態において、前記Ｒ１およびＲ２は独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基、またはベンジル基である。
【００４４】
一部の好ましい実施形態において、前記グローコカリキシンＡ誘導体は、式Ｉｆ、式Ｉｎ、式Ｉｏ、または式Ｉｐのうちのいずれか１つを有する。
【化１９】
0006860677.tif 000020
【化２０】
0006860677.tif 000021
【化２１】
0006860677.tif 000022
【化２２】
0006860677.tif 000023
【００４５】
第３の態様において、本願は、２−臭素化グローコカリキシンＡとＮ，Ｎ−ジアルキルチオ尿素と反応させ、式Ｉ’に示すグローコカリキシンＡ誘導体を得るという上述したようなグローコカリキシンＡ誘導体の調製方法を提供する。
【００４６】
本願において、前記反応の反応式は以下のとおりである。
【化２３】
0006860677.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、アミノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロアリール基である。）
【００４７】
好ましくは、前記Ｒ１およびＲ２は独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基、またはベンジル基である。
【００４８】
より好ましくは、前記Ｒ１およびＲ２は独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、またはイソプロピル基である。
【発明の効果】
【００４９】
従来技術と比べ、本願は以下の有益な効果を有する。
【００５０】
本願に係るグローコカリキシンＡの誘導体、その医薬的に許容できる塩、および医薬組成物は、ケラチノサイトの増殖を効果的に抑制し、γ−インターフェロンによるケラチノサイトの炎症反応を抑制することができ、マウスの急性炎症を抑制することができ、且つ、安全で耐性が良好である。本願のグローコカリキシンＡの誘導体、その医薬的に許容できる塩、および医薬組成物は、抗乾癬の医薬またはプロドラッグとして乾癬の治療に用いることができる。
【００５１】
本願の窒素原子にＲ１およびＲ２の二重置換を行って得られたグローコカリキシンＡ誘導体は、窒素原子に単一置換もしくは無置換したグローコカリキシンＡ誘導体よりも優れている乾癬治療効果を有し、薬理活性および安全性がより良好である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】式Ｉｆの化合物である臭化水素酸塩（化合物２３）がヒトのケラチノサイトの増殖に影響を及ぼす時間用量依存グラフである。
【図２】式Ｉｆの化合物である臭化水素酸塩（化合物２３）のキシレンによるマウス耳腫脹に対する抑制作用の結果図であり、ここで、横座標がグループを表し、左から右へのグループは順に空白対照グループ、デキサメタゾン（３０ｍｇ／ｋｇ）グループ、化合物２３（１０ｍｇ／ｋｇ）グループ、および化合物２３（５０ｍｇ／ｋｇ）グループである。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
以下、具体的な実施形態により、本願の技術案について更に説明する。当業者であれば、前記実施例は本願を理解するためのものに過ぎず、本願を具体的に限定するものではないことを理解すべきである。
【００５４】
実施例１（式Ｉｆの化合物である臭化水素酸塩の調製）
ステップ１：２−臭素化グローコカリキシンＡの調製
【化２４】
0006860677.tif 000025
【００５５】
室温で、ＤＭＦ（４ｍｌ）内のグローコカリキシンＡ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液にＰｙＢｒ３（９６．２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５ｈ撹拌した後、水に注ぎ、吸引濾過して乾燥し、２種類のエピマーの白い固体混合物を１０６．３３ｍｇ得て、収率が８６．１％である。分離する必要がなく、次の反応に直接投入する。ＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｈ＋］。
【００５６】
ステップ２：式Ｉｆの化合物である臭化水素酸塩の調製
【化２５】
0006860677.tif 000026
【００５７】
室温で、エタノール（４ｍｌ）内の２−臭素化グローコカリキシンＡ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルチオ尿素（１２．６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３ｈ加熱した。徐々に降温して固体を析出し、吸引濾過して乾燥し、白い固体粉末を４０．５４ｍｇ（化合物２３）得て、収率が６７．９１％である。ＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｈ＋］。
【００５８】
実施例２（式Ｉｎの化合物である臭化水素酸塩の調製）
【化２６】
0006860677.tif 000027
【００５９】
室温で、エタノール（４ｍｌ）内の２−臭素化グローコカリキシンＡ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジエチルチオ尿素（１５．８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３ｈ加熱した。徐々に降温して固体を析出し、吸引濾過して乾燥し、白い固体粉末を３８．２３ｍｇ得て、収率が６０．６２％である。ＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５［Ｈ＋］。
【００６０】
実施例３（式Ｉｏの化合物である臭化水素酸塩の調製）
【化２７】
0006860677.tif 000028
【００６１】
室温で、エタノール（４ｍｌ）内の２−臭素化グローコカリキシンＡ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジプロピルチオ尿素（１９．２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３ｈ加熱した。徐々に降温して固体を析出し、吸引濾過して乾燥し、白い固体粉末を３５．４８ｍｇ得て、収率が５３．４１％である。ＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｈ＋］。
【００６２】
実施例４（式Ｉｐの化合物である臭化水素酸塩の調製）
【化２８】
0006860677.tif 000029
【００６３】
室温で、エタノール（４ｍｌ）内の２−臭素化グローコカリキシンＡ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルチオ尿素（１９．２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３ｈ加熱した。徐々に降温して固体を析出し、吸引濾過して乾燥し、白い固体粉末を３０．１７ｍｇ得て、収率が４５．４１％である。ＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｈ＋］。
【００６４】
実施例５
本実施例では、本願のグローコカリキシンＡ誘導体およびその医薬的に許容できる塩のヒトのケラチノサイトの増殖に対する影響を考察し、本実施例において、表１に示すグローコカリキシンＡ誘導体を医薬として考察を行い、方法は以下のとおりである。
【００６５】
予め調製された細胞懸濁液を取り、８０００細胞／ウェル、１５０ｕｌ／ウェルで３枚の９６ウェルプレートに接種し、３７℃で５％のＣＯ２のインキュベータに置いて一晩培養した。翌日、調製された異なる濃度の被験薬液をウェルごとに５０ｕｌ添加した。各濃度に平行な３ウェルを設け、同時に溶媒対照グループ（医薬なし）、細胞対照グループ（医薬なし、溶媒なし）、および空白培地対照グループ（細胞なし、ウェルなし）を設け、４８ｈ培養し続けた。ＣＣＫ−８染色作動液を１１０ｕｌ／ウェルで添加し、１〜４ｈ培養し続けた。培養が終了すると、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ酵素結合免疫検出装置で４５０ｎｍにおける吸収値（ＯＤ４５０ｎｍ）を測定した。結果を平行なウェルＯＤ４５０ｎｍの平均値±標準偏差（x±ｓｄ）で表す。ｏｒｉｇｉｎ７．０ソフトウェアでグラフを作って分析した。各グループの細胞ウェルのＯＤ値／被験医薬の対数濃度でグラフを作り、フィッティング曲線を得て、更に、ＩＣ５０値を得た。
【００６６】
表１のＩＣ５０値から分かるように、被験濃度範囲内に、グローコカリキシンＡ誘導体およびその塩類がヒトのケラチノサイト（ＨａＣａＴ）に作用してから４８ｈ後、培養されたＨａＣａＴケラチノサイトの成長生存に明らかに影響を及ぼし、グローコカリキシンＡ誘導体がいずれもヒト表皮のケラチノサイトの増殖に明らかな用量依存性阻害作用を有することを示唆した。表１に各化合物のＩＣ５０値が示され、グローコカリキシンＡ誘導体（式Ｉ）の抗乾癬活性ＩＣ５０はいずれも１〜１０μＭ程度であり、活性剤量が相対的に低いことが分かった。表１のデータから分かるように、式Ｉ中のＲ１およびＲ２が全て置換されると、化合物の薬理活性は普遍的に強化され（ＣＮ１０４３５６０９０Ａに報告された窒素原子に単一置換もしくは無置換したグローコカリキシンＡ誘導体よりも優れている）、そのうち、化合物２３の活性は最も優れている。
【００６７】
【表１−１】
0006860677.tif 000030
【表１−２】
0006860677.tif 000031
【表１−３】
0006860677.tif 000032
【００６８】
そのうち、化合物３１のグローコカリキシンＡの構造は、
【化２９】
0006860677.tif 000033
であり、
例えば、ＣＮ１５４１６４３ＡにグローコカリキシンＡが開示されている。化合物３２におけるジメチルアミノグローコカリキシンＡ塩酸塩誘導体（ＣＮ１０４７６１４６０Ａに開示された）の構造は、
【化３０】
0006860677.tif 000034
である。
【００６９】
実施例６
本実施例において、グローコカリキシンＡの誘導体およびその医薬的に許容できる塩のヒトのケラチノサイトの細胞増殖に対する抑制率と医薬濃度との関係を考察し、表１における化合物２３を例示的な化合物とし、考察方法は以下のとおりである。
【００７０】
予め調製された細胞懸濁液を取り、８０００細胞／ウェル、１５０ｕｌ／ウェルで３枚の９６ウェルプレートに接種し、３７℃で５％のＣＯ２のインキュベータに置いて一晩培養した。翌日、調製された異なる濃度の被験薬液をウェルごとに５０ｕｌ添加した。各濃度に平行な３ウェルを設け、同時に溶媒対照グループ（医薬なし）、細胞対照グループ（医薬なし、溶媒なし）、および空白培地対照グループ（細胞なし、ウェルなし）を設け、２４ｈ、４８ｈ、および７２ｈ培養し続けた。ＣＣＫ−８染色作動液を１１０ｕｌ／ウェルで添加し、１〜４ｈ培養し続けた。培養が終了すると、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ酵素結合免疫検出装置で４５０ｎｍにおける吸収値（ＯＤ４５０ｎｍ）を測定した。結果を平行なウェルＯＤ４５０ｎｍの平均値±標準偏差（x±ｓｄ）で表す。Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈソフトウェアでグラフを作って分析した。同時に、各医薬濃度処理グループの平均値および溶媒対照グループの平均値に基づいて各グループの細胞抑制率を求め、すなわち、細胞抑制率（％）＝［１−（医薬処理グループの平均値−空白対照グループ）／（溶媒対照グループの平均値−空白対照グループ）］×１００％である。各グループの細胞抑制率／被験物の対数濃度（ＬｏｇＣ）でグラフを作り、フィッティング曲線を得て、ＩＣ５０値を得た。
【００７１】
化合物２３の測定結果を図１に示し、結果として、被験濃度範囲内に、化合物２３がヒトのケラチノサイト（ＨａＣａＴ）に作用してから２４ｈ、４８ｈ、および７２ｈ後、培養されたＨａＣａＴケラチノサイトの成長生存に明らかに影響を及ぼすことが示された。化合物２３のＨａＣａＴ細胞増殖に対する抑制は、用量−効果関係および時間−効果関係を有し、化合物２３がヒト表皮のケラチノサイトの増殖に明らかな用量依存性阻害作用を有し、且つ、抑制作用が医薬作用時間の延長により強化されることを示唆した。図１から分かるように、化合物２３の２４ｈ、４８ｈ、および７２ｈ作用したＩＣ５０値は、それぞれ１．９３５、０．９３３、および０．７８７μＭである。
【００７２】
実施例７
本実施例において、グローコカリキシンＡの誘導体およびその医薬的に許容できる塩のキシレンによるマウス耳腫脹に対する抑制作用を考察し、化合物２３を例示的な医薬とし、考察方法は以下のとおりである。
【００７３】
２０匹のマウスをランダムに４グループに分け、グループごとに５匹であり、それぞれ空白対照グループ、デキサメタゾン３０ｍｇ／ｋｇグループ、化合物２３（１０ｍｇ／ｋｇ）グループ、および化合物２３（５０ｍｇ／ｋｇ）グループである。毎日０．２５〜０．３ｍＬ（体重で換算する）胃内投与し、空白グループに同じ体積の５％のブドウ糖注射液を投与し、７日連続的に胃内投与し、８日目にキシレンを用いてマウスの右耳をモデリングし、それぞれのマウスの右耳の両面にそれぞれ１５ｕｌのキシレン炎症剤を塗布し、左耳を処理せずに正常な耳対照とし、１時間後、頸椎脱臼でマウスを殺し、耳介基線に沿って両耳を切り、直径８ｍｍのパンチでそれぞれ両耳の同一部位に耳片を取り出し、電子分析天秤でそれぞれのマウスの左、右耳の重量をそれぞれ量った。以下の数式に従って耳介腫脹率および耳介腫脹抑制率を計算した。腫脹率（％）＝（炎症側耳片の重量−非炎症側耳片の重量）／非炎症側耳片の重量×１００％であり、腫脹抑制率（％）＝（モデルグループの平均腫脹度−投与グループの平均腫脹度）／モデルグループの平均腫脹度×１００％である。
【００７４】
図２は、化合物２３のキシレンによるマウス耳腫脹に対する抑制率の結果を示し、図２より、１０ｍｇ／ｋｇの化合物２３および５０ｍｇ／ｋｇの化合物２３はいずれもマウスの耳腫脹を効果的に抑制することができ、化合物２３は急性抗炎症作用を有することが分かった。
【００７５】
実施例８
本実施例において、グローコカリキシンＡの誘導体およびその医薬的に許容できる塩のＣｏｎＡにより誘導されたマウス脾臓リンパ細胞の増殖への影響を考察し、化合物２３をそれぞれ例示的な医薬とし、考察方法は以下のとおりである。
【００７６】
調製された２×１０７／ｍＬの細胞懸濁液を取り、最終濃度５μｇ／ｍＬで５μｇ／μＬのＣｏｎＡ貯蔵液を添加し、０．１ｍＬ／ウェルで９６ウェルプレートに接種した。また、調製された異なる濃度の被験薬液を０．１ｍＬ／ウェルで添加した。グループごとに平行な３〜４ウェルを設け、同時に溶媒対照グループ（医薬なし）、刺激剤対照グループ（ＣｏｎＡを含み、医薬を含まず、溶媒を含まず）、細胞対照グループ（ＣｏｎＡを含まず、医薬と溶媒を含まず）、および空白培地対照グループ（細胞なし、ウェルなし）を設けた。３７℃、５％のＣＯ２で４８ｈ培養した。濃度５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ液を２０ｕｌ／ウェルで添加し、４ｈ培養し続けた。培養プレートを取り出した後、１０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎで遠心した。各ウェルの上清を吸引除去し、ウェルごとにＳＤＳ細胞溶解液を１００μＬ添加し、一晩培養した。翌日、酵素結合免疫検出装置で５５０ｎｍにおける吸収値（ＯＤ５５０ｎｍ）を測定した。結果を平行なウェルＯＤ５５０ｎｍの平均値±標準偏差（x±ｓｄ）で表す。ＳＰＳＳ１７．０ソフトウェアで平均数の統計学的検定を行い、すなわち、各溶媒グループと刺激剤グループとをそれぞれ比較し、各医薬濃度試験グループと対応する溶媒対照グループとをそれぞれ比較した。また、医薬処理グループの平均値および溶媒対照グループの平均値に基づいて各グループの細胞生存率を求め、すなわち、細胞生存率（％）＝医薬処理グループの平均値／溶媒対照グループの平均値×１００％である。各グループ細胞生存率／被験医薬濃度でグラフを作り、直線回帰方程式を求め、且つ、相関係数の統計学的検定を行い、ＩＣ５０値を求めた。
【００７７】
表２は、化合物２３が４８ｈ作用した後、５μｇ／ｍＬのＣｏｎＡにより誘導されたマウス脾臓リンパ細胞の増殖への影響の結果データを示し、表３は、シクロスポリンＡが４８ｈ作用した後、５μｇ／ｍＬのＣｏｎＡにより誘導されたマウス脾臓リンパ細胞の増殖への影響の結果データを示し、表４は、トリプトライドが４８ｈに作用した後、５μｇ／ｍＬのＣｏｎＡにより誘導されたマウス脾臓リンパ細胞の増殖への影響の結果データを示す。表２〜４のデータから分かるように、被験濃度範囲内に、化合物２３が４８ｈ作用した後、５μｇ／ｍＬのＣｏｎＡにより刺激されたマウス脾臓リンパ細胞の増殖に明らかな影響を及ぼし、そのＩＣ５０値は約９．４１μＭである。対象医薬としてのシクロスポリンＡおよびトリプトライドは、異なる被験濃度で異なる程度の抑制作用も表した。
【００７８】
【表２】
0006860677.tif 000035
【００７９】
【表３】
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【００８０】
【表４】
0006860677.tif 000037
【００８１】
実施例９
本実施例において、化合物２３および化合物２４の急性毒性を考察し、方法は以下のとおりである。
【００８２】
試験方法：
【００８３】
実験方法：ＢＡＬＢ／ｃマウスを４０匹採用し、雄雌がそれぞれ半分となるようにし、動物の体重を量った後、ランダムにグループ分けし、個体の体重は平均体重±２０％の範囲内にあるべきである。試験前の動物は、まず少なくとも５日間環境に適応し、健康な（メスは妊娠していない必要がある）マウスを被験動物として選択する。適応期間の主な検査内容は、注文時に要求した品質指標と一致するか否か、一般的な状態検査、体重が試験に要求される体重範囲に達したか否かである。不合格の異常動物は本試験に使用されない。マウスの尾静脈に単回投与し、低、中、高用量で注射し、空白製剤の予備実験により、用量をそれぞれ５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇに調整し、別途に対照グループを設け、同じ体積の溶媒を静脈注射した。
【００８４】
観察方法：（１）一般的な状態の観察：動物を観察することは、マウスの外観と身体的徴候、投与部位（出血、発赤、うっ血、硬結、化膿、潰瘍があるか否か）、毛、一般的な行為活動、精神状態、腺分泌、皮膚と粘膜の色、呼吸状態、糞便性状、生殖器、死亡等の状況、および他の毒性症状を含んでもよいが、それらに限定されない。毎回投与してから約０〜２時間後に、４〜６時間後に、それぞれ１回観察した。毒性症状があれば、観察回数を増加してもよい。（２）肉眼解剖学的観察：試験の８日目に、各グループの全ての生存しているマウスを解剖して観察し、投与部位および肉眼解剖学的観察で発見した試料に関連する可能性のある異常臓器組織を撮像して記録した。（３）瀕死動物の取り扱い：マウスの状態及び観察時間を記録し、体重を測定した。（４）死亡動物の取り扱い：マウスの死亡時間または死亡が発見された時間を記録し、体重を測定した後、迅速に解剖して肉眼観察を行い、その死因を推測した。
【００８５】
実験結果：ＢＡＬＢ／ｃマウスに化合物２３（５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を一回静脈注射した後、顕著な毒副作用が現れず、顕著な体重低下および食事量低下の傾向が見られなかった。化合物２４（１０ｍｇ／ｋｇ）を一回静脈注射した後、動物は全て死亡した。化合物２４と比べて化合物２３がより良い安全性を有することが示された。
【００８６】
本願は上記実施例により、本願のグローコカリキシンＡ誘導体もしくはその医薬的に許容できる塩または医薬組成物、およびそれらの乾癬治療用医薬の調製における使用について説明したが、本願は上記実施例に限定するものではなく、すなわち、本願は上記実施例に依存して実施しなければならないことを意味するものではないことを、出願人より声明する。当業者であれば、本発明に対するいかなる改良、本発明に使用される原料に対する等価的な置換および補助成分の追加、具体的な形態の選択等は、全て本発明の保護範囲および開示範囲内に含まれることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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